(57)【要約】  本発明は、患者の眼窩周囲の皮膚に薬物を投与することにより眼内圧亢進または緑内障に苦しむ患者の眼内圧を低下させ、眼の疾病を処置する方法を対象とする。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼内圧亢進に苦しむ患者の眼内圧を低下させる方法であって、プロスタノイドＥＰ２アゴニストを含む組成物を患者の眼の眼窩周囲の皮膚に投与する工程を含む、ことを特徴とする方法。
【請求項２】
ＥＰ２アゴニストが、３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物が、眼内圧を効果的に低下させるために、７日毎に一回、患者の各眼の眼窩周囲の皮膚に適用される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物が、溶液である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物が、エマルジョンである、請求項２の方法。
【請求項６】
３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物が、クリームである、請求項２の方法。
【請求項７】
３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物が、一回投与で最大１４日間にわたって眼内圧亢進を低下させる、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
事前に選択される投薬量をおよそ均等に放出するデバイスから、患者の眼窩周囲の皮膚上へと組成物が投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルが、個人の少なくとも１つの眼の眼窩周囲の皮膚に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
方法が、上眼瞼の上、および下眼瞼の下の眼窩周囲の皮膚に組成物を投与する工程を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
緑内障に苦しむ患者の眼内圧を低下させる方法であって、３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物を、患者の眼の眼窩周囲の皮膚に投与する工程を含む、ことを特徴とする方法。
【請求項１２】
組成物が、最大５日間にわたって患者の眼窩周囲の皮膚に毎日適用され、その後７日毎に一回適用され、それによって正常なレベルにＩＯＰを低下させる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
組成物が、溶液、エマルジョン、分散液、および懸濁液から成る群から選択される組成物の形態である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
組成物が、送達デバイスの使用により眼の眼窩周囲の皮膚に適用され、患者が各眼の眼窩周囲の皮膚に組成物を少なくとも１回適用し、その適用が一回投与を構成する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
組成物が、送達デバイスの使用により眼の眼窩周囲の皮膚に適用され、患者が、各眼の眼窩周囲の皮膚に組成物を少なくとも２回適用し、その適用が一回投与を構成する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
組成物が、塗り薬、ゲル、ヒドロゲル、有機ゲル、キセロゲル、ローション、ナノコンポジットヒドロゲル、フォーム、および有機溶媒の溶液から成る群から選択される組成物の形態である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
組成物が、最大５日間にわたって患者の眼窩周囲の皮膚に毎日適用され、その後７日毎に一回適用され、それによって正常なレベルにＩＯＰを低下させる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
組成物がクリームであり、眼窩周囲の皮膚に適用され、その適用が一回投与を構成する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
クリームが、５、６または７日から成る群から選択された日数毎に、夜寝る前に両眼の眼窩周囲の皮膚に適用される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
眼内圧亢進に苦しむ患者の眼内圧を正常なレベルまで低下させる方法であって、３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物を、患者の眼の眼窩周囲の皮膚に投与する工程を含む、ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼内圧（「ＩＯＰ」）亢進および緑内障を処置するための化合物、組成物、および投与の方法を対象とし、ＩＯＰ低下薬の一回投与および／または複数回投与から長期間のＩＯＰ減少を提供する。本発明は、眼の眼球（ｂｕｌｂｕｓ  ｏｃｕｌｉ）または眼球（ｇｌｏｂｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｙｅ）を取り囲む眼窩周囲の皮膚の表面に治療薬を適用することによる、眼科疾病の新規な治療法も対象とする。本発明は、眼窩周囲の皮膚を介して眼に薬物を投与するための新規なデバイスも対象とする。
【背景技術】
【０００２】
眼の前眼部および眼の表面の疾病の処置は、従来から、薬液または他のビヒクルから眼の表面へ、局所用の点眼薬を自己適用することによって処置される。しかしながら、疾病または疾患を効果的に処置するために、点眼剤を、毎日、または１日に複数回自己投与しなければならないため、眼への点眼剤の自己投与は、特に高齢患者および小児患者には不便で非効率的である。多くの患者は、局所用の点眼剤を自己投与することに対して嫌悪感を持つ。薬物が懸濁液またはエマルジョンの形態である場合において、一時性の視力障害は、しばしば投与に起因する。局所的に適用された薬物は、また全身不快感、「炎症」、「刺痛感」、眼の表面の発赤、充血および異物感などの望まれない眼の副作用を結果として生じさせる可能性もある。これらの因子はすべて、治療的介入が一生涯で継続的である緑内障の場合には特に、眼の薬物療法における局所用の点眼剤の投薬が遵守されなくなってしまう一因となる。
【０００３】
データは、多くの患者、特に高齢患者および小児患者が、疾病または疾患を効果的に処置するように点眼剤を自己投与することができないことを実証している。Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  Ａ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．”Ａ  Ｖｉｄｅｏ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｄｒｏｐ  Ｉｎｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｏｔｈ  Ｇｌａｕｃｏｍａ  ａｎｄ  Ｒｅｔｉｎａ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ．”Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１１；１５２（６）：９８２−９８８．患者アンケートは、患者が、正確におよび医師によって指示されたように、点眼剤を効果的に自己投薬および投与することができないことを示している。Ｒｏｂｉｎ，ｅｔ  ａｌ．”Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ  ｉｎ  ｇｌａｕｃｏｍａ：ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｏｎｃｅ−ｄａｉｌｙ  ａｎｄ  ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  ｕｓｅ．”Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００７；１４４（４）：５３３−５４０．これらの研究は、２０４人の緑内障患者のうち７１％しか点眼薬を眼へ適切に投与することができず、また３９％の患者しかボトルで眼の表面に触れることなく投与することができないことも実証している。Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  Ａ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．”Ａ  Ｖｉｄｅｏ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｄｒｏｐ  Ｉｎｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｏｔｈ  Ｇｌａｕｃｏｍａ  ａｎｄ  Ｒｅｔｉｎａ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ．”Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１１；１５２（６）：９８２−９８．
【０００４】
高眼圧症またはＩＯＰ亢進は、眼の内部の圧力が正常より高いときに生じる。眼の圧力は、水銀柱ミリメートル（ｍｍＨｇ）またはｋＰａで通常表わされる。正常な眼の圧力は１２から２１ｍｍＨｇの間であると一般的に考えられ、この「正常な」の上限は、患者集団においては２２ｍｍＨｇに変わる可能性がある。健康な眼において、眼房水と呼ばれる透き通った液体が、眼の正面（３０、図１Ａ、１Ｃ参照）部分の内部で循環している。健康な眼の一定の圧力を維持するために、眼は断続的に少量の眼房水を生成する一方、等量のこの液体が、眼から流れ出る。液体は、排水隅角（ｄｒａｉｎａｇｅ  ａｎｇｌｅ）と呼ばれる領域の細胞と組織の複雑な網絡を通って眼から流れ出る。これらは線維柱帯とシュレム管の内皮細胞を含み、それらは圧力依存の眼房水の排出を一緒に制御する（図１Ｃの２２を参照）。眼房水を排出するための圧力に依存しない経路は、毛様体筋の前方部分に位置する（図１Ｃの２４を参照）。眼房水が前房隔角を適切に流れない場合、液体の圧力が眼の中で高まり、その結果、高眼圧症またはＩＯＰ亢進が引き起こされる。眼があまりにも多くの眼房水を生成する場合、高眼圧症も結果として生じる可能性がある。特定の眼疾病が起こしうるように、眼への損傷も高眼圧症を引き起こす可能性がある。高眼圧症に最もかかりやすい個体群は、高眼圧症または緑内障の家族歴を持つ患者、糖尿病の患者、４０歳を超える患者、アフリカ系の人々、および近視の患者のである。
【０００５】
高眼圧症またはＩＯＰ亢進は、緑内障と同様ではない。緑内障は、高い眼内圧によって通常引き起こされる眼の疾病群を指す。しかしながら、患者はＩＯＰ亢進を患っているが、緑内障に苦しまないこともある。緑内障は、一般的に開放隅角緑内障と閉塞隅角緑内障に分類される。開放隅角慢性緑内障は、一般的に多く見られ、通常無痛であって、徐々に経時的に発症し、その疾病が著しく進行するまで大抵疾患が現れない。開放隅角緑内障は、眼内圧を低下させるための緑内障の治療薬によって、通常処置される。閉塞隅角緑内障は、眼内圧の突然のスパイク（ａ  ｓｕｄｄｅｎ  ｓｐｉｋｅ  ｉｎ  ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）に起因する突然の眼痛を伴い、医学的緊急事態として処置される。緑内障は、もし未処置のままにすると、まず周辺視覚を低下させ、次に可能性として盲目をもたらすことにより、障害を受けた眼の視覚に恒久的な害を与える可能性がある。
【０００６】
高い眼内圧（２１ｍｍＨｇまたは２．８ｋＰａを超える）は、緑内障に対して最も重要で、唯一変更可能なリスクファクターである。用語、「低眼圧」または「正常眼圧緑内障」は、視神経損傷および関連する視野欠損を持った患者であるが、正常な眼内圧または低い眼内圧であることを指す。緑内障は、視力喪失が大抵長い期間にわたって徐々に発生し、その疾病が完全に進行してしまった場合に限って疾患が大抵発生するので、「沈黙の視力泥棒（ｓｉｌｅｎｔ  ｔｈｉｅｆ  ｏｆ  ｓｉｇｈｔ）」と呼ばれてきた。視力は、一旦失われたら通常回復不可能であるため、治療は、さらなる欠損を防止することを目的とする。世界的に、緑内障は、白内障に続いて、盲目の第２の主要原因である。
【０００７】
高眼圧症および緑内障は、ＩＯＰ亢進を制御するために、一日に一回か二回局所用の点眼剤を投与して通常処置される。これらの点眼剤は、通常、αアゴニスト、β−遮断薬、コリン作動薬、プロスタグランジン類似体、およびこれらの組成物の組み合わせなどの組成物から成る。これらの組成物がＩＯＰの低下に効果的である一方、これらの組成物は、一日に一回か二回、眼の前面（図１Ａおよび図１Ｃの３０）に自己投与によって局所的に適用しなければならないという短所を有する。患者の深刻な投薬遵守の問題に加えて、そのような組成物の毎日の使用は、患者に薬物の使用を中断させる原因となる表面の充血、または眼の発赤などの副作用を大抵結果として生じさせる。薬物療法によるＩＯＰの最大低下は、典型的にはＩＯＰ亢進における最高３０％の低下である。
【０００８】
眼のインプラントは、ＩＯＰ亢進を低下させる別の方法である。眼のインプラントは、眼に外科的に埋め込まれ、通常、３から６か月の期間にわたって継続的にＩＯＰ低下薬を放出し、その後、その移植組織は交換されなければならない。
【０００９】
眼のインプラントの利点は、一回眼に挿入されると、その薬物が自動的に投与されることである。眼のインプラントの短所は、それらが外科的に侵襲性であって、３から６か月ごとに交換する必要があるということであり、それは付加的な外科手術となる。多くの患者もまた、眼への眼のインプラントの注入に対して嫌悪感を持っており、局所用の点適薬を好む。
【００１０】
ＩＯＰの低下を示す別のクラスの組成物は、プロスタノイドＥＰ２アゴニストである。多くのプロスタノイドＥＰ２アゴニストは、ＩＯＰ亢進および緑内障を患う患者のＩＯＰを低下させるのに効果的である一方、毎日投与される薬物としてのそれらの使用を不可能にする、角膜上皮の肥厚および眼房水への細胞浸潤などのＥＰ２アゴニストに関連する深刻な副作用が存在する。これらの副作用は、ＥＰ２アゴニストが、毎日および継続的に眼に局所的に適用されるときに、頻繁に発生する。これらの副作用の問題を克服することができた場合、ＩＯＰ低下薬としてのＥＰ２アゴニストの使用は、他の市販されている組成物に対する魅力的な代替案となるだろう。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、ＩＯＰを低下させる、または緑内障を処置するために有益なＥＰ２アゴニストである組成物を対象とする。本発明のＥＰアゴニストは、ジフルオロビフェニル部分を含む以下の一般構造を有し：
【００１２】
【化１】
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【００１３】
式中Ｒは、以下のものから成る群から選択されてもよい：
【００１４】
【化２】
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【００１５】
であって、式中Ｒが、多少不安定であってもよいＣｌまたはＢｒ、ＣＦ３、アルキル、および非常に安定しているＨであってもよいもの；
【００１６】
【化３】
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【００１７】
であって、式中Ｒが、メチル、イソブチル、
【００１８】
【化４】
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【００１９】
であるもの。
【００２０】
本発明のいくつかの組成物は、以下のものを含んでもよい：
【００２１】
【化５】
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【００２２】
【化６】
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【００２３】
、
およびそれらの塩。
【００２４】
より詳細に、本発明は、以下のＥＰ２アゴニスト、その遊離酸、エステル、および塩、ならびにＩＯＰの長く続く低下を結果としてもたらす、眼窩周囲の皮膚へのその投与を対象とする。ＥＰ２アゴニストは、３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル：
【００２５】
【化７】
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【００２６】
である。その遊離酸は：
【００２７】
【化８】
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【００２８】
である。可能な塩は：
【００２９】
【化９】
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【００３０】
である。
【００３１】
局所的に眼の表面（３０）、または眼の眼瞼（１２または２６）よりもむしろ、眼の眼窩周囲の皮膚（図１Ａ−図１Ｃの１０を参照）を介して眼に適用されたとき（図１Ａ−図１Ｃを参照）、上記の組成物の製剤は、一回投与で最大７から１４日間にわたって、および／または一連の一回投与（最大５回の毎日の連続的または継続的な投与、その後週に一回）の後にＩＯＰを低下させるのに効果的であると判明した。その結果は、眼（３０）の前面に対するＩＯＰ低下剤の毎日の局所適用による望まれない副作用、ならびに角膜上皮の肥厚、細胞浸潤、および充血などのＥＰ２アゴニストの局所的な投与で見られる副作用がない、大きなＩＯＰ低下効果である。
【００３２】
本発明の組成物は、眼窩周囲の組織に適用されたとき、最大７日、および７日を超える期間にわたってＩＯＰを低下させる一回投与量を含む、素晴らしいＩＯＰ低下薬として作用し、それによって、週に一回の投与を可能にし、毎日の使用、または毎日の複数回の適用を必要としない。
【００３３】
本発明は、眼の眼窩周囲の組織にわたって薬物を適用することにより眼の疾病を処置する方法も対象とする。
【００３４】
本発明は、眼の眼窩周囲の表面に点眼薬を送達する様々な機構も対象とする。
【００３５】
本発明のいくつかの実施形態は、制限されないが、以下のものを含む。
１）患者の各眼の眼窩周囲の皮膚にＥＰ２アゴニストを含む組成物を投与する工程を含む、高い眼内圧または緑内障に苦しむ患者における眼内圧を低下させる方法。
２）ＥＰ２アゴニストが３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルである実施形態１の方法。
３）効果的に、眼内圧を低下させるため、または緑内障を治療するために、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０日から成る群から選択される日数ごとに一回、患者の各眼の眼窩周囲の皮膚に３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物が適用される、実施形態１および２の方法。
４）３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物が、溶液、エマルジョン、懸濁液および分散液から成る群から選択される１つの形態をしており、患者の眼窩周囲の皮膚にわたって具体的に投薬される量の組成物を投与するデバイスにより、眼の眼窩周囲の皮膚に局所的に適用される、実施形態１および２の方法。
５）デバイスが、薬物を送達するために少なくとも一回、二回、または三回から成る群から選択される回数、眼窩周囲の皮膚にわたって領域をトレースする実施形態４の方法。
６）組成物が、塗り薬、ゲル、ヒドロゲル、有機ゲル、キセロゲル、ローション、ナノコンポジットヒドロゲル、フォーム、および有機溶媒の溶液から成る群から選択される１つの形態である、実施形態１および２の方法。
７）組成物が、各眼の上部および下部の眼窩周囲の皮膚に適用され、上眼瞼または下眼瞼、または眼瞼辺縁に適用されない、実施形態６の方法。
８）組成物が、睡眠の前に各眼の上部または下部の眼窩周囲の皮膚にわたって適用される、実施形態６の方法。
９）３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物が、溶液またはエマルジョンである実施形態４の方法。
１０）３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物が、眼窩周囲の皮膚に、最大５日連続で適用された後、週に一回適用され、投薬の間の最大１週間にわたって、眼内圧亢進を正常なレベルまで低下させる実施形態１および２の方法。
１１）３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物が、一回適用され、一回投与で最大７から１４日間にわたって眼内圧亢進を低下させる、実施形態１および２の方法。
１２）３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物が、上眼瞼の眼窩周囲の皮膚に適用される、実施形態２の方法。
１３）３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物が、上眼瞼および下眼瞼の眼窩周囲の皮膚に適用される、実施形態２の方法。
１４）眼窩周囲の皮膚上でおよそ均等に事前に選択される投薬量を放出するデバイスから、組成物が投与される、実施形態４の方法。
１５）眼窩周囲の皮膚をトレースする楕円形の線に、組成物が送達される、実施形態１４の方法。
１６）組成物が５、６または７日毎に一回投薬され、その結果、患者のＩＯＰが、１２から２２ｍｍＨｇまたは１２から２１ｍｍＨｇの間で維持される、実施形態１および２の方法。
１７）組成物が５日毎に一回投薬され、その結果、患者のＩＯＰが、１２から２２ｍｍＨｇまたは１２から２１ｍｍＨｇの間で維持される、実施形態１および２の方法。
１８）組成物が６日毎に一回投薬され、その結果、患者のＩＯＰが、１２から２２ｍｍＨｇまたは１２から２１ｍｍＨｇの間で維持される、実施形態１および２の方法。
１９）組成物が７日毎に一回投薬され、その結果、患者のＩＯＰが、１２から２２ｍｍＨｇまたは１２から２１ｍｍＨｇの間で維持される、実施形態１および２の方法。
２０）ＥＰ１アゴニストが、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１０％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、および１０％ｗ／ｖまたはｗ／ｗから成る群から選択される濃度で組成物中に存在する実施形態１および２の方法。
２１）組成物が、同じ投薬量、および同じ投与の頻度での局所的な投与による眼の前面に直接適用される同じ組成物よりも、少ない副作用しか持たない、実施形態１および２の方法。
２２）組成物が、ＩＯＰ亢進を処置するのに有益である、実施形態１または２の方法。
２３）組成物が、緑内障を処置するのに有益である、実施形態１または２の方法。
２４）組成物が、同じ投薬量、および同じ投与の頻度での局所的な投与による眼の前面に、局所的に適用される同じ組成物よりも、著しく充血を抑える、実施形態１または２の方法。
２５）組成物が、同じ投薬量、および同じ投与の頻度での局所的な投与による眼の前面に、局所的に適用される同じ組成物よりも、はるかに小さな角膜肥厚しかもたらさない、実施形態１および２の方法。
２６）組成物が、一回投与に対して少なくとも一回、上部および下部の眼窩周囲の皮膚に適用される、実施形態１および２の方法。
２７）組成物が、一回投与に対して少なくとも二回、眼の上部および下部の眼窩周囲の皮膚に適用される、実施形態１および２の方法。
２８）組成物が、一回投与に対して少なくとも三回、眼の上部および下部の眼窩周囲の皮膚に適用される、実施形態１および２の方法。
２９）組成物が、一回投与に対して少なくとも四回、眼の上部および下部の眼窩周囲の皮膚に適用される、実施形態１および２の方法。
３０）組成物が、一回投与に対して五回、眼の上部および下部の眼窩周囲の皮膚に適用される、実施形態１および２の方法。
３１）５、６または７日の群から選択される日数毎に１回、各眼瞼の上および下の眼窩周囲の皮膚に、３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを投与するステップを含む、ＩＯＰ亢進または緑内障の処置ための３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル。
３２）ＩＯＰ亢進または緑内障を処置するための薬剤の製造ための、３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルの使用であって、その薬剤は調製され、眼の眼瞼の上および下の眼窩周囲の皮膚に５、６または７日から成る群から選択される日数ごとに一回の頻度で投与され、正常なレベルのＩＯＰを維持する。
３３）患者のＩＯＰが、投薬の間に正常なレベルで維持される、実施形態３１または３２の使用。
３４）３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルが、溶液、懸濁液、分散液、エマルジョン、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、有機ゲル、キセロゲル、ローション、ナノコンポジットヒドロゲル、フォーム、および有機溶媒中の溶液から成る群から選択される組成物である、実施形態３１、３２または３３。
３５）ＩＯＰ亢進または緑内障の処置のための薬剤の製造のための３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルの使用であって、その薬剤が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０日から成る群から選択される日数毎に少なくとも一回、各眼の眼窩周囲の皮膚に適用され、そして結果としてＩＯＰを正常なレベルまで低下させる。
３６）点眼薬送達の方法、ならびに薬物の眼窩周囲の投与による眼の表面および前眼部の組織における治療効果を達成する方法。
３７）眼窩を取り囲む眼窩周囲の皮膚にローラー／リザーバーデバイス、ブラシ、または塗布具から成る群から選択されるものによって、薬物を適用することにより、眼の疾病を処置する方法。
３８）薬物がドライアイを処置するように意図される、実施形態３６および３７の方法。
３９）薬物がシクロスポリンである、実施形態３８の方法。
４０）薬物が、シクロスポリン、そのアイソフォーム、類似体、およびプロドラッグを含む誘導体から成る群から選択される、実施形態３８の方法。
４１）薬物が眼のアレルギーを処置するように意図される、実施形態３６および３７の方法。
４２）薬物が感染性結膜炎を処置するように意図される、実施形態３６および３７の方法。
４３）薬物が、眼部不快感、疼痛、かゆみ、および関連する感覚モダリティから成る群から選択される少なくとも１つを処置するように意図される、実施形態３６および３７の方法。
４４）薬物が外科的な補助剤である、実施形態３６および３７の方法。
４５）薬物が、眼の眼窩周囲領域の脂肪沈着および／または体液貯留を減少させることにより、「腫れた」眼を処置するように意図される、実施形態３６および３７の方法。「腫れ」の外観もまた、結合組織の回復により処置され可能性がある。
４６）薬物が、抗炎症性および／または免疫抑制性の特性を有する、実施形態３６および３７の方法。
４７）ビヒクルが有機疎水性の実体（ｅｎｔｉｔｙ）、クリーム、エマルジョン、もしくは水性基剤であり、所望の効果を発揮するために十分な薬物の組成物を含む、実施形態６の方法。
４８）製剤が、オレイルアルコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）およびポリエチレングリコールから成る群から選択される透過促進剤を含む、実施形態６の方法。
４９）リザーバーが、特定の薬物／組成物の眼窩周囲の皮膚への送達量をモニタリングし送達するために目盛りを付けられた、ローラー／リザーバーデバイス。
５０）眼窩周囲の皮膚に測定された投薬送達を提供するために、回転ラチェットまたは垂直ラチェットと嵌合したリザーバー中に、薬物組成物が含まれている、実施形態４９のデバイス。
５１）眼窩周囲の皮膚への送達デバイスのインターフェースに、選択肢のリザーバーのデザインに嵌合するのに適したファイバチップ、フェルトチップ、または特殊なブラシデバイスが用いられている、実施形態４９および５０のデバイス。
５２）１００％の有機溶媒を含む製剤が、保存薬と共に、または保存薬なしで使用されることを可能にする、眼窩周囲の皮膚への局所的な送達の方法。
５３）熱傷／刺痛感、羞明、および眼球に直接投与される点眼薬に関係する他の望まれない副作用を伴わない、眼の疾病の処置のための眼窩周囲の皮膚への局所的な送達の方法。
５４）薬物がエイコサノイドである、実施形態３６および３７の方法。
５５）薬物がプロスタノイドＥＰ２受容体アゴニストである、実施形態１および３６の方法。
５６）薬物が涙腺刺激薬／分泌促進物質である、実施形態３６の方法。
５７）薬物が免疫抑制剤である、実施形態３６および３７の方法。
５８）薬物がグルココルチコイドである、実施形態３６および３７の方法。
５９）薬物が抗ヒスタミン剤である、実施形態３６および３７の方法。
６０）薬物がアドレナリン作用薬である、実施形態３６および３７の方法。
６１）薬物が肥満細胞安定剤である、実施形態３６および３７の方法。
６２）薬物が抗生物質である、実施形態３６および３７の方法。
６３）薬物が抗ウイルス剤である、実施形態３６および３７の方法。
６４）薬物が、非ステロイド性の抗炎症薬またはプロスタノイドＥＰ２受容体アゴニストである実施形態３６および３７の方法。
６５）薬物がプロスタグランジン受容体アンタゴニストである、実施形態３６および３７の方法。
６６）薬物がプロスタノイドまたはプロスタミドである、実施形態３６および３７の方法。
６７）薬物が抗悪性腫瘍薬である、実施形態３６および３７の方法。
６８）眼の表面および前眼房の副作用が低減される、実施形態３６および３７の方法。
６９）薬物が、抗アレルギー薬物であって、アルカフタジン、クロモリン、デキサメタゾン、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、ロテプレドノール、リメキソロン、アゼラスチン、エピナスチン、フマル酸エメダスチン、オロパタジン、眼のクロモリン（ｃｒｏｍｏｌｙｎ  ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ）、ロドキサミド、ネドクロミル、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラク、ネパフェナク、ロラタジン（ｌｏｒａｄａｔｉｎｅ）、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、塩酸アゼラスチンブロムフェニラミン、シプロヘプタジン、テルフェナジン、クレマスチン、レボカバスチン、トリプロリジン、カルビノキサミン、ジフェニルピラリン、フェニンダミン、アザタジン、トリペレナミン、デクスクロルフェニラミン、デクスブロムフェニラミン、メトジラジン、トリメプラジン（ｔｒｉｍｐｒａｚｉｎｅ）ドキシラミン、フェニラミン、ピリラミン、ペミロラスト、クロルシクリジン（ｃｈｉｏｒｃｙｃｌｉｚｉｎｅ）、トンジルアミン、および／またはそれらの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される、実施形態３６、３７および５９の方法。
７０）薬物が、抗悪性腫瘍薬であって、シスプラチン、エトポシド、インターフェロン、カンプトテシンおよびその誘導体、フェネステリン、タキソールおよびその誘導体、タキソテールおよびその誘導体、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、エトポシド、ピポスルファン、シクロホスファミド、フルタミド、アドリアマイシン、シクロホスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン（ｄｕａｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、メトトレキセート、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、メチルＣＣＮＵ、ならびに／またはそれらの少なくとも２つの混合物から成る群から選択される、実施形態３６、３７および６７の方法。
７１）薬物が、抗生物質であって、アンピシリン、アモキシシリン、シクラシリン、アンピシリン、セファゾリン、セフラジン、セファクロル、セファピリン、セフチゾキシム、セフォペラゾン、セフォテタン、セフトキシム（ｃｅｆｕｔｏｘｉｍｅ）、セフォタキシム、セファドロキシル、セフタジジム、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール、セフォキシチン、セフォニシド、セフォラニド、セフトリアキソン、セファドロキシル、セフラジン、セフロキシム、シクロスポリン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ベシフロキサシン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、アジスロマイシン、エリスロマイシン、バシトラシン、バシトラシン／ポリミキシン、ナタマイシン、ネオマイシン／ポリミキシンＢ／バシトラシン、ネオマイシン／ポリミキシンＢ／グラミシジン、ポリミキシンＢ／トリメトプリム、ペニシリンＧ、ペニシリンＶカリウム、ピペラシリン、オキサシリン、バカンピシリン、クロキサシリン、チカルシリン、アズロシリン、カルベニシリン、メチシリン、ナフシリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン塩酸塩、クリンダマイシン、メトロニダゾール、ゲンタマイシン、リンコマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、ポリミキシンＢ硫酸塩、コリスティメタート、コリスチン、アジスロマイシン、オーグメンチン、スルファメトキサゾール、およびトリメトプリム、ならびに／またはそれらの少なくとも２つの混合物の群から選択される、実施形態３６、３７および６２の方法。
７２）薬物がβ−アドレナリン受容体遮断剤であって、アセブトロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、プロプラノロール、チモロールマレイン酸塩、および／またはそれらの少なくとも２つの混合物から成る群から選択される、実施形態３６および３７の方法。
７３）薬物が、ステロイド、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）、ＣＯＸ阻害剤、または単一または複数の受容体を遮断するプロスタノイド受容体阻害剤を含む抗炎症薬である、実施形態３６および３７の方法。コルチゾン、プレドニゾロン、フルオロメトロン（ｆｌｕｒｏｍｅｔｈｏｌｏｎｅ）、デキサメタゾン、メドリゾン、ロテプレドノールフルアザコルト（ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンヘキサセトニド（ｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ｈｅｘａｃａｔｏｎｉｄｅ）、酢酸パラメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロン、およびトリアムシノロンなどのコルチコイド（Ｃｏｒｔｉｃｏａｎｄｓ）；アスピリン、ジクロフェナク、ロフェコキシブ、イブプロフェン、インドメタシンなどの非ステロイド性抗炎症剤；ＰＧアンタゴニスト、および／またはそれらの少なくとも２つの混合物。
７４）免疫抑制剤が、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキセート、およびタクロリムス、ならびに／またはそれらの少なくとも２つの混合物から成る群から選択される、実施形態３６、３７および５７の方法。
７５）抗ウイルス剤が、インターフェロンガンマ、ジドブジン、アマンタジン塩酸塩、リバビリン、アシクロビル、バラシクロビル（ｖａｌｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ジデオキシシチジン、ホスホノギ酸、ガンシクロビル、および／またはそれらの少なくとも２つの混合物の群から選択される、実施形態３６、３７および６３の方法。
７６）薬物が、フェントラミン、テストステロン、デキサメタゾン、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ピロカルピン、ブリモニジン酒石酸塩、および／またはそれらの少なくとも２つの混合物から成る群から選択される、実施形態３６および３７の方法。
７７）患者が、加齢黄斑変性、アレルギー、弱視、瞳孔不同症（ａｎｉｓｃｏｒｉａ）、乱視、細菌性角膜炎、眼瞼炎、網膜静脈分枝閉塞症、白内障、霰粒腫、脈絡膜新生血管膜の増殖、結膜炎、角膜擦過傷、角膜裂傷、角膜潰瘍、サイトメガロウイルス網膜炎、糖尿病網膜症、ドルーゼン、ドライアイ、眼癌、眼のリンパ腫、遠視、フックスジストロフィー、真菌性角膜炎、緑内障、グレーブス病、ヘルペス性角膜炎、ヒストプラスマ症／眼ヒストプラスマ症候群、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、虹彩角膜の前房出血症候群（ｈｙｐｈｅｍａ  ｉｒｉｄｏｃｏｒｎｅａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、虚血性視神経症、若年性黄斑変性、角膜炎、円錐角膜、低視力、黄斑浮腫、黄斑円孔、黄斑の毛細血管拡張症、毛細血管の脳神経麻痺、夜盲症または乏しい夜間視力、重症筋無力症、母斑症、眼振、眼の黒色腫、視神経炎、眼痛、光線角膜炎、色素散乱症候群、瞼裂斑、老視、下垂症、網膜色素変性、網膜芽細胞腫、未熟児網膜症（ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  ｏｆ  ｐｒｅｍｔｕｒｉｔｉｓ）、強膜炎、帯状疱疹、シュタルガルト病、斜視、結膜下出血（ｓｕｂｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ）、網膜剥離、トラコーマ多毛症、アッシャー症候群、ブドウ膜炎、およびビタミンＡ欠乏症から成る群から選択される疾病または疾患を患っている、実施形態３６および３７の方法。
７８）局所用の点適薬による患者の眼の前面、または眼の移植組織中の眼の後部に、３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む局所的組成物を投与する工程を含む、眼内圧亢進または緑内障に患う患者の眼内圧を低下させる方法。
７９）眼窩周囲の皮膚に、ヒアルロン酸、アロエベラ、ビタミンＣおよびレチノールを投与することにより、腫れた眼、または眼窩周囲の腫脹を処置する方法。加えて、交感神経刺激の（Ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、メトキシフェナミン、ヨヒンビン、チロシン、ドーパミン、カフェイン、テオブロミン、パパベリン、トラニルシプロミン、アミトリプチリン、イプリンドール、テオフィリン、アンフェタミン、プソイドエフェドリン、ノルシュードエフェドリン、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、コルフェンテルミン（ｃｈｏｒｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）、アミノレックスなどの交感神経刺激剤を投与すること；ノルエピネフリン、クロニジン、デクスメデトミジン（ｄｅｘｍｅｔｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）、アプラクロニジン、チザニジン、ブリモニジン、キシロメタゾリン、テトラヒドロゾリン、オキシメタゾリン、グアンファシン、グアナベンズ、キシラジン、モクソニジン（ｔｎｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、リルメニジン、Ｂ−ＨＴ９３３、Ｂ−ＨＴなどの、α−アドレナリンアゴニストを投与すること；およびエピネフリン、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、カルモテロール、クレンブテロール、イブテロール、スルホンテロール、イソプロテレノール、トリメトキノール、ホルモテロール、デスフォテロテロール（ｄｅｓｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）、ヘキソプレナリン、イブテロール、インダカテロール、イソエタリン、イソプレナリン、イソプロテレノール、レブアルブテロール、メタプロテレノール、ピクメテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トリメトキノール、ツロブテロール、ＴＡ−２００５（８−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル−）アミノ）エチル）−カルボスチリル塩酸塩）、ＱＡＢ−１４９（ノバルティス）、ＴＡ−２００５、ＧＳＫ−１５９７９７、またはＧＳＫ−６４２４４４、Ｌ  ＢＩ１Ｔ９２０、ミバゼロール、オクトパミン、チザニジンなどの、β−アドレナリンアゴニストを投与することにより、腫れた眼を処置する方法。
８０）眼窩周囲の皮膚に、ノルエピネフリン、およびブリモニジンなどのα−アドレナリン作用薬、エピネフリン、ノルエピネフリン、サルブタモール、およびサルメテロールなどのβ−アドレナリン作用薬、ならびにヒアルロン酸、アロエベラ、ビタミンＣ、およびレチノールを投与する工程を含む、眼窩周囲の境界線を処置する方法。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、人間の眼への薬物の眼窩周囲の投与の部位を示す。
【図２】図２は、３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルの５回投与後の長期間のＩＯＰ低下を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
用語「約」「およその」そして「およそ」は、数値を修正し、かつその値のまわりの定義された範囲を示すために、本明細書中に使用される。「Ｘ」が値である場合、「約Ｘ」、または「Ｘにおよそ等しい」は、一般に０．９０Ｘから１．１０Ｘまでの値を示すだろう。「約Ｘ」に対するいかなる言及も、少なくとも、値Ｘ、０．９０Ｘ、０．９１Ｘ、０．９２Ｘ、０．９３Ｘ、０．９４Ｘ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、１．０５Ｘ、１．０６Ｘ、１．０７Ｘ、１．０８Ｘ、１．０９Ｘ、および１．１０Ｘを最小限示している。したがって、「約Ｘ」は、例えば「０．９８Ｘ」を開示するに意図される。「約」が数の範囲の始めに適用される時、それはその範囲の両端部に適用される。したがって、「約６から８．５」は、「約６から約８．５」に等しい。「約」が値のセットの最初の値に適用されると、それはそのセットのすべての値に適用される。したがって、「約７、９または１１％」は、「約７％、約９％、または約１１％」に等しい。「約」はまた、ＦＤＡまたはＥＭＥＡなどの規制機関による生物学的同等治療効果をもたらす引用される数に近い数を指すこともある。
【００３８】
用語「活性の」、「活性薬剤」、「医薬品有効成分」、「ＡＰＩ」および「薬物」は、組成物の有効成分を指す。ＡＰＩは典型的には化学物質または化学物質の混合物である。そのような物質は、眼の疾病の診断、治癒、緩和、処置または予防において薬理学的活性または他の直接的な効果を供給するように意図される。
【００３９】
用語「毎日の」は、毎日を意味し、１日当たり１回、またはＢＩＤまたはＴＩＤ投薬などの１日あたり複数回、を指してもよい。
【００４０】
用語「有効な量」、「治療上有効な量」または「薬学的に有効な量」は、検出可能な量の改善から、症状の実質的な軽減／改善または疾病または疾患の治癒まで、の範囲の効果を含む、眼内圧亢進または緑内障、あるいは他の眼の疾病、を処置することに効果的な活性薬剤の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因が減少および／または軽減であるか、または、生物系の任意の他の所望の変化でありうる。たとえば、治療上の使用に「有効な量」は、眼の疾患を臨床的に著しく減少するのに必要とされる、本明細書にて説明されるような薬剤を含む組成物の量である。例えば、所与の態様（例えば発症の長さ）については、治療上有効な量は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％または１００％の増加または減少を示すだろう。治療の効果も「倍」の増加または減少として表現しうる。例えば、治療上有効な量は、対照に対し、少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍またはそれ以上の効果を有する。任意の固体における適切な「有効な」量は、投薬量増加試験などの技術を使用して定められてもよい。
【００４１】
「眼内圧亢進」は、２１−２２ｍｍＨｇ以上の眼内圧を意味するものとする。
【００４２】
「エマルジョン」は、限定されないが、水中油型エマルジョン、油中水型エマルジョン、１０−９の粒子サイズのマイクロエマルジョン、を意味する。
【００４３】
「ＥＰ２アゴニスト」は、プロスタグランジンＥ２受容体のアゴニストを指すものとする。
【００４４】
「製剤」および「組成物」は、製薬用途に適している（すなわち、治療効果を生み出し、ならびに、許容可能な薬物動態学的および毒物学的な特性を所有する）物質の組成物と等しく、かつそれを指すように意図される。
【００４５】
「眼窩周囲の投与」は、図面１Ａ―１Ｃで示されるような眼窩周囲の皮膚（１０）への投与を含んでおり、特に上眼瞼（１２）、下眼瞼（２６）および眼瞼辺縁（２８）への投与は除く。
【００４６】
「薬学的に許容可能な」は、生理学上許容可能な、と等しいものとして使用される。特定の実施形態では、薬学的に許容可能な組成物または調製は、保管中の緩衝作用および保存のための薬剤を含み、かつ、投与ルートに応じて、適切な送達のための緩衝剤および担体を含みうる。
【００４７】
「予め選択された投薬量」は、投与に先立って選択された投薬量を意味するものとする。
【００４８】
本明細書に使用されるように、用語は「予防する」また、「処置する」は、絶対的な用語であるとは意図されない。処置は、発病における任意の遅れ、例えば、症状の頻発または重症度の低減、症状の改良、患者の安楽さの改善、ＩＯＰの低減、緑内障の処置など、を指すことができる。治療の効果は、所与の処置を受けない個人またはそれらの個人の集団（ｐｏｏｌ）、または、処置前または処置の停止後の同じ患者と比較することができる。
【００４９】
用語「被験体」、「患者」、「個人」は、限定を意図せず、一般的に互換性を有することができる。すなわち、「患者」と記載される個人は必ずしも所与の疾病を有しておらず、単に医学的な助言を求めていてもよい。本明細書中に使用される用語「被験体」は、示された障害に苦しむ傾向のある動物界の全構成員を含む。いくつかの態様では、被験体は哺乳動物であり、いくつかの態様では、被験体はヒトである。
【００５０】
本明細書中に使用される「処置すること」または「処置」は、臨床の結果を含む、被験体の有益なまたは所望の状態を得るための任意のアプローチを含む。有益または所望の臨床の結果には、限定されないが、１つ以上の症状または疾患の緩和または改良、疾病の範囲の減少、疾病の状態の安定化（すなわち、悪化させないこと）、疾病の進行の遅延または遅滞、改良、疾病の再発の減少、が含まれうる。処置は、疾病の症状の緩和、疾病の根底にある原因の完全または部分的な除去、疾病の期間の短縮、または、上記の組み合わせを行うことから生じる疾病を予防しうる。
【００５１】
本明細書中に使用される「処置すること」または「処置」はまた、予防の処置を含む。処置方法は、被験体に治療上有効な量の活性薬剤を投与する工程を含む。投与工程は、単一の投与からなってもよく、または一連の投与を含んでもよい。処置期間の長さは、症状の重症度、患者の年齢、活性薬剤の濃度、処置において使用される組成物の活性、またはその組み合わせなどの、様々な要因に依存する。特定の処置または予防処置レジームの間、処置または予防処置に使用される薬剤の有効薬量は増加または減少してもよいことも、認識されるだろう。投薬量の変化は、当該技術で既知の標準的な診断アッセイによってもたらされ、明白になってもよい。いくつかの場合には、慢性的な投与が必要になることがある。例えば、組成物は、患者を処置するのに十分な期間および量で被験体に投与される。
【００５２】
本明細書中に使用されるように、「局所的な」、「局所適用」、「局所投与」、および「局所的に投与すること」は、互換的に本明細書中で使用され、被験体の眼の前面への投与を含む。局所適用または局所投与は眼への活性薬剤の送達をもたらしてもよい。
【００５３】
「局所用の製剤」および「局所用の医薬組成物」は互換的に本明細書中で使用され、眼への局所適用に適する製剤を含む。局所用の製剤は、例えば、そのユーザへの治療上の利益を与えるために使用されてもよい。
【００５４】
本明細書中に使用されるように、「薬学的に許容可能な塩類」というフレーズは、活性化合物と同じ薬理学的活性を所有し、生物学的にも他の方法でも望ましくないことはない活性化合物の塩類を指す。塩は、例えば、有機酸または無機酸で形成され得る。適切な酸の非限定的な例としては、酢酸、アセチルサリチル酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、重亜硫酸（ｂｉｓｕｌｆｉｃ  ａｃｉｄ）、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、炭酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸（ｄｉｇｌｕｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グリセリン酸、グリセロリン酸、グリシン、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、ヘミ硫酸酸（ｈｅｍｉｓｕｌｆｉｃ  ａｃｉｄ）、ヘプタン酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフチレンスルホン酸（ｎａｐｈｔｈｙｌａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ナフチレン酸（ｎａｐｈｔｈｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ニコチン酸、亜硝酸、シュウ酸、ペラルゴン、リン酸、プロピオン酸、サッカリン、サリチル酸、ソルビン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、チオグリコール酸、トシル酸、ウンデシレン酸、天然由来および合成由来のアミノ酸がある。
【００５５】
塩基性塩（ｂａｓｅ  ｓａｌｔｓ）の非限定的な例としては、アンモニウム塩；ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩とマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基を備えた塩；メチル−Ｄ−グルカミン；および、アルギニン、リジンなどのアミノ酸を備えた塩がある。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のなどの低級アルキルハロゲン化物；ジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩、ジブチル硫酸塩およびジアミル硫酸塩などのジアルキル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；ベンジルおよびフェネチルブロミドなどの喘息ハロゲン化物（ａｓｔｈｍａ  ｈａｌｉｄｅｓ）；および、その他で四級化される。
【００５６】
組成物は、眼内圧亢進または緑内障または他の眼の疾病または疾患の進行に先立って、またはそれと同時に、またはそれの後に、投与することができる。組成物は、所望の結果を達成するのに必要な期間の間、１週間１回から２回の間で投与することができ、この期間は、数日から数ヶ月または継続的であることがある。組成物は、所望の効果に応じて、１日に１回または数回（２回、３回、４回またはそれ以上）投与することができる。特定の実施形態では、組成物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、および３０日ごとに投与しうる。別の実施形態では、組成物は、１、２、３、または４週ごとに１回以上投与しうる。投与は１月単位または隔月単位である場合がある。さらに、組成物は１、２、３、６、９、または１２か月間、または連続的に、投与され得る。特定の実施形態では、組成物は所望の結果を維持するために、継続的な方式で投与することができる。組成物は、１日に１回、１日に２回、１日に３回、および１日に４回まで投与しうる。
【００５７】
本明細書中に使用されるように、「担体」、「許容可能な担体」および「ビヒクル」は、互換的に使用され、所望の組成物を提供するために本開示の化合物と結合してもよい担体を指してもよい。一実施形態によれば、組成物は眼科学的に許容可能なビヒクルまたは担体を含んでいる。ビヒクルは、組成物を調製するのに使用されてもよく、例えば水溶液、分散液、エマルジョン、懸濁液または軟膏を含んでもよい。
【００５８】
本開示によれば、本発明の眼科の組成物は、随意に、限定されないが、乳化剤、湿潤剤、浸透圧調節剤、防腐剤、緩衝剤、酸化防止剤およびフラボノイドなどの１つ以上の薬剤を含むことができる。本開示の医薬組成物に有用な浸透圧調節剤は、限定されないが、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールまたは、グリセリン、および他の薬学的に受理可能な浸透圧調節剤などの塩類を含む。本明細書中に記載された医薬組成物に有用な防腐剤は、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）および硝酸フェニル水銀を含む。様々な緩衝剤およびｐＨを調節するための手段は、医薬組成物を調製するために使用することができ、限定されないが、緩衝酢酸溶液、クエン酸塩緩衝剤、リン酸緩衝剤およびホウ酸塩緩衝剤を含む。同様に、医薬組成物に有用な酸化防止剤は、当該技術分野において公知であり、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエンを含む。フラボノイドは、多様な有益な生化学的作用および抗酸化作用を有することが周知である、植物中にある化合物である。フラボノイドの下位範疇には：フラボン、フラボノール、フラバノン（ｆｌａｖａｎｏｎｓｅ）およびフラバノール（ｆｌａｖａｎｏｎｏｌｓ）が含まれる。フラボノイドの例としては：ルテオリン、アピゲニン、タンゲレチン、ケルセチン、ケンフェロール、ミリセチン、フィセチン、イソラムネチン、パキポドール、ラムナジン、ヘスペレチン、ナリンゲニン、エリオジクチオール、ホモエリオジクチオール、タキシフォリン、ジヒドロケルセチン、ジヒドロケンフェロール、タンニン酸、タンニン（ｔａｎｎｉｓ）、縮合タンニン（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  ｔａｎｎｉｓ）および加水分解性タンニン（ｈｙｄｒｏｌｙｓａｂｌｅ  ｔａｎｎｉｓ）。
【００５９】
本明細書中に記載される化合物および組成物は、所望の治療効果を達成するために必要な、少なくとも最小限の量で投与されてもよい。一般に、そのような投薬量は、１日あたりまたは投薬あたり５０−１００μｌの範囲であり、または約０．００５ｍｇ／日から約１ｍｇ／日の範囲であってもよい。別の例示的な実施形態では、化合物または活性薬剤は、一連の約５０−１０００μｌ／週または０．００５−１０ｍｇ／週の範囲で、組成物または製剤中にあってもよい。しかしながら、任意の所与のケースで投与される化合物の実際の量は、患者の年齢および体重、患者の一般的な健康状態、眼内圧亢進、緑内障、または他の眼の疾患または疾病の重症度などの、関連する状況を医者が考慮することにより決定されるだろう。いくつかの場合には、投薬はケースバイケースの原則上で評価される。
【００６０】
眼窩周囲の皮膚表面への簡便な送達を達成するため、ローラー／リザーバーデバイスが薬物組成物の分配のために使用されてもよい。頭を後ろに傾け、眼を無理に開け、そして眼の表面上に点眼するためにボトルを絞る代わりに、ローラー適用には多くの非常に単純な長所がある。ローラーによる適用は、眼窩周囲の皮膚との単純な接触を可能にする。眼を閉じたままにしておく必要があり、これは患者にさらなる簡便さを提供する：すなわち、眼を無理に開けることなく、薬物溶液の注入時に反射的に眼を閉じることがない。角膜または結膜からの望ましくない侵害受容感覚は生じない。薬物製剤を包含するリザーバー上のラチェットデバイス／メカニズムによって、測定された投薬量が投与されてもよい。これは、有利なことに、厄介な自己投与、流出、接触による閉眼すべてが一般的な問題である「眼への点眼」と比較すると正確である。ローラーボールまたは円筒形デバイスの代わりに、眼窩周囲の皮膚接触は、ファイバチップ、フェルトチップ、およびブラシデバイスによって達成されてもよい。
【００６１】
多くの患者は眼の治療薬中の防腐剤の使用を望まない。点眼薬溶液は水性であり、典型的には防腐剤を含む。ローラー／リザーバーデバイスによる適用については、水溶液または懸濁液は必要ではない。可溶化物質は、水性、部分的に水性または１００パーセント有機溶媒系のいずれかから選択することができる。１００パーセント有機的な薬物溶液の場合には、抗感染性防腐剤が必要でないことがある。薬物物質の適用およびそれらを眼窩周囲の皮膚に適用することでの固有の利点は、評価されないままだった。点眼薬が１世紀以上にわたり緑内障および他の眼の疾病を処置するために使用されてきた一方で、眼内圧を低減し、それによって緑内障を処置する効果的な方法としての眼窩周囲の薬物適用は、特に驚くべきものである。眼窩周囲の皮膚への薬物送達はまた、眼の表面への直接の適用には許容できない濃度で、広範囲の可溶化剤および賦形剤が使用されることを可能にする。要するに、眼窩周囲の皮膚への適用により、薬物溶媒および担体のはるかに広いレパートリーを使用できるようになる。
【００６２】
開示された組成物のｐＨは、約３から約８．０まで、または約６．５から約７．５までであることができる。特定の実施形態では、製剤のｐＨは約７．０から約７．４まで、または約７．１から約７．３までである。
【００６３】
加えて、組成物は、所与の期間にわたる化合物の放出を遅延させるように、または、処置の過程の間の所定の時間に放出される化合物の量を注意深く制御するように設計されてもよい。
【００６４】
表Ｉは、３−［（３’−（フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルの溶液の形態で可能な水性ビヒクル製剤を列挙しているが、しかし、本明細書中で参照される任意の薬物が含まれうることが意図される（「活性薬剤」）。
【００６５】
【表１】
2018528169.tif 000012
表ＩおよびＩＩのビヒクル用かつ、本出願の全体にわたって記載される組成物中の浸透促進剤は、以下のものと置換されてもよい。
【００６６】
アルコール：エタノール；１−プロパノール；１−ブタノール；１−ペンタノール；１−ヘキサノール；１−クロロベンジル；１−クロロベンジル；１−クロロベンジル；１−クロロベンジル；オレイルアルコール；２−ヘキサノール；３−ヘキサノール；２−ヘプタノール；３−ヘプタノール；４−ヘプタノール；２−オクタノール；３−オクタノール；４−オクタノール；２−ノナノール；３−ノナノール；４−ノナノール；５−ノナノール；ｃｉｓ−３−ペンテン−１−オール；ｃｉｓ−３−ヘキセン−１−オール；ｃｉｓ−３−オクテン−１−オール；ｃｉｓ−３−ノネン−１−オール；および、ｔｒａｎｓ−３−ヘキセン−１−オール；
【００６７】
アミド：ｔｒａｎｓ−ヒドロキシプロリン−Ｎデカンアミド（ｔｒａｎｓ−Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ−Ｎｄｅｃａｎａｍｉｄｅ）；Ｃ−エチルアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサンアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタンアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタンアミド；およびＮ，Ｎ−ジメチルノナンアミド；
【００６８】
芳香環アルコール：ベンジルアルコール；２−フェノキシエタノール；および、２−フェニルエタノール；
【００６９】
芳香環安息香酸塩：パディメートＯ；
【００７０】
芳香環：ヒドロキシアニソール；ブチルヒドロキシアニソールおよび、ヒドロキシアニソール；
【００７１】
芳香環サリチル酸塩：２−エチルヘキシルサリチル酸塩；サリチルアルデヒドサリチル酸塩；
【００７２】
アゾン：１−ブチル２−アザシクロヘプタノン；１−ヘキシル−２−アザシクロヘプタノン；１−オクチル−２−アザシクロヘプタノン；ラウロカプラム（アゾン）；
【００７３】
ジオール：１，２−ヘキサンジオール；１，２−オクタンジオール；および、１，２−デカンジオール；
【００７４】
ジオキサラン（Ｄｉｏｘａｌａｎｅ）：２−（１−ブチル）−２−メチル−１，３ジオキソラン；および、２−（１−ヘキシル）−２−メチル−１，３ジオキソラン；
【００７５】
エステル：イソプロピルミリステート；
【００７６】
脂肪酸：デカン酸；ウンデカン酸；ローリー酸（Ｌａｕｒｉｅ  ａｃｉｄ）；トリデカン酸；ミリスチン酸；ペンタデカン酸；パルミチン酸；ステアリン酸；リノール酸；リノレン酸オレイン酸；および、リシノール酸；
【００７７】
グルコシド：１−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；および、１−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；
【００７８】
モノグリセリド：１２−ジヒドロキシプロピルオクタノエート（１２−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｏｃｔａｎｏａｔｅ）；および１、２−ジヒドロキシプロピルデカノエート（１，２−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｄｅｃａｎｏａｔｅ）；
【００７９】
ピペリドン：１−ブチル−２−ピペリジノン；１−ヘキシル２−ピペリジノン；および、１−オクチル−２−ピペリジノン；
【００８０】
ピロリドン：１−エチル２−ピロリジノン；１−ブチル−２−ピロリジノン；１−ヘキシル２−ピロリジノン；１−オクチル−２−ピロリジノン；１−デシル−２−ピロリジノン；および、１−ドデシル−２−ピロリジノン；
【００８１】
テルペン：チモール；メントール；メントン；カルバクロール；およびシネオール；
【００８２】
トリオール：１２３−ノナントリオール；
【００８３】
浸透促進剤はまた、油を含んでもよく、例えば、ニアウリ油、ユーカリ油、アルピニアオキシフィラ（ａｌｐｉｎｉａ  ｏｘｙｐｈｙｌｌａ）油、テレビン油スイートバジル油、トゥルシー（ｔｕｌｓｉ）油、カルダモン油、ハッカ油、茴香油、ブラッククミン油、Ｄリモネン、メントール、カルボン、ゲラニオール、ｃｉｎｅｏｌｅ  Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、ＤＭＳＯ、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クレモフォールＲＨ−４０、魚油、リン脂質、オレイン酸、イソプロピルミリステート、オキシブチニン、およびモノラウレート、キトサン、アロエベラ、カプサイシンおよびビタミンＥである。
【００８４】
表ＩとＩＩのビヒクル、および本出願の全体にわたる組成物中の防腐剤は、％ｗ／ｖまたは％ｗ／ｗで表現される、以下の防腐剤と置換されてもよい。
【００８５】
Ｎａ−ホウ酸塩／ホウ酸  １．５％−１．９％；
ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）  ０．０００１％から０．０２％；パラベン（パラヒドロキシ安息香酸誘導体；
硝酸フェニル水銀；塩化ベンザルコニウム  ０．００４％−０．０２％；
塩化ベンゼトニウム  ０．０１％まで；
クロルヘキシジン  ０．００５％から０．０１％；
クロルブタノール  ０．５％まで；
メチルパラベン  ０．０３−０．１％；
フェニルエチルアルコール  ０．５％まで；
酢酸フェニル水銀  ０．００２−０．００４％；
硝酸フェニル水銀  ０．００２−０．００４％；
プロピルパラベン  ０．０１％まで；
チメロソール（ｔｈｉｍｅｒｏｓｏｌ）  ０．０１％まで；
【００８６】
表ＩＩは、眼窩周囲への投与のためのクリームおよびゲルの可能な組成物を列挙している。表ＩＩは、３−［（３’−（フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルのクリームまたはゲルの形態で可能なビヒクル組成物を列挙しているが、しかし、本明細書中で参照される任意の薬物が含まれうることが意図される（「活性薬剤」）。
【００８７】
【表２】
2018528169.tif 000013
【００８８】
活性薬剤は、明細書中に参照される任意の薬物であってもよく、約０．０１から約０．１５、約０．０２から約０．１５、約０．０３から約０．１５、約０．０４から約０．１５、約０．０５から約０．１５、約０．０６から約０．１５、約０．０７から約０．１５、約０．０８から約０．１５、約０．０９から約０．１５、約０．１から約０．１５、約０．１１から約０．１５、約０．１１５から約０．１５、約０．１２０から約０．１５、および、約０．１２５から約０．１５、約０．１２５から約０．１４５、約０．１２５から約０．１４、約０．０２から約０．０８、約０．０３から約０．０８、約０．０４から約０．０８、約０．０５から約０．０８、約０．０６から約０．０８、約０．０７から約０．０８、約０．０２から約０．０７、約０．０３から約０．０７、約０．０４から約０．０７、約０．０５から約０．０７、約０．０６から約０．０７、約０．０２から約０．０６、約０．０３から約０．０６、約０．０４から約０．０６、約０．０５から約０．０６、約０．０２から約０．０５、約０．０３から約０．０５、約０．０４から約０．０５、約０．０２から約０．０４、約０．０３から約０．０４、または、約０．０２から約０．０３％ｗ／ｖまたは％ｗ／ｗの濃度で存在しうる。他の実施形態では、活性薬剤は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、または、０．１、０．１１、０．１２、０．１２１、０．１２２、０．１２５、０．１３、０．１３５、０．１４０、０．１４５、０．１５０、０．１５５、０．１６０、０．１６５、０．１７０、０．１７５、０．１８０、０．１８５、０．１９０、０．１９５、０．２、０．２５、０．３０、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５および１０．０（％ｗ／ｖ）または（％ｗ／ｗ）で存在してもよい。
【００８９】
図１Ａは開いた眼の前面の図式表示である。網掛けされた領域（１０）は、眼窩周囲の薬物の適用の領域を表す。上眼瞼は（１２）で示される。涙腺は（１４）で示される。眼の表面は（３０）で示される。図１Ｂは閉じた眼の前面の図式表示である。網掛けされた領域（１０）は、眼窩周囲の薬物の適用の領域を表す。上眼瞼は斜線領域（１２）で示される。上眼瞼と眼窩周囲組織の間のおよその境界区域は、（３２）で表わされる。涙腺は（１４）で示される。上眼瞼辺縁および下眼瞼は、それぞれ（２８）と（２６）で表わされる。図１Ｃは、眼の前面の側面断面の図式表示である。眼窩周囲の適用用の領域はセクション（１０）で表わされる。上眼瞼の適用用の領域はセクション（１２）で示される。下眼瞼の適用用の領域はセクション（２６）で示される。眼の表面は、点眼薬が典型的に適用され、（３０）で表わされる。涙腺は（１４）で示される。圧力に依存して房水が流出する前房隔角が（２２）で示される。圧力に依存せず房水が流出する毛様体の前部は、（２４）で示される。
【００９０】
組成物は、図１Ａ−１Ｃで示されるような円形状に眼窩周囲の皮膚に適用されてもよく、または上眼瞼の上および下眼瞼の下の眼窩周囲の皮膚（１０、図１Ａ−１Ｃ）に別々に適用されてもよい。抗緑内障薬剤の送達のために、化合物製剤は、眼窩周囲の領域をトレースする楕円形の線（図１Ａ−１Ｃ）において送達されるべきである。線維柱帯およびシュレム管（２２、図１Ｃ）は、眼から房水が出るのを可能にする重要な構造であり、それらは前部前房隔角にある。強膜は、毛様体（２４および図１Ｃ）の前部の上に位置し、これは、ぶどう膜強膜流出と無関係な圧力を増加させる、多くのプロスタグランジンなどの薬物が作用する部位である。（Ｒｉｃｈｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．４４：  ４４１９−４４２６，  ２００３）。ぶどう膜強膜流出経路を標的とするため、薬物溶液またはクリーム／ゲルは、眼窩の上にある皮膚の外側の範囲を示す楕円軌道に適用されるだろう（図１Ａ−１Ｂを参照）。
【００９１】
眼窩周囲の適用の非常に単純なガイドは、以下のように提供される。上眼瞼は、閉じられた時、基底構造（例えば、虹彩および瞳孔）の頂部として視覚化することができる角膜の頂部で終わる。同じ境界線が下眼瞼に当てはまる。眼瞼および眼窩周囲領域を区別する実際的な方法は、約１ｃｍ幅の尖っていない棒（例えば人差し指）を眼に対して垂直に保持することである。閉じた眼の上に人差し指を走らせ、指（棒）の先端で眼球だけを感じることができる場合は、眼瞼領域の中である。棒または人差し指を垂直に保ち、それを上下およびどちらか横に動かした場合、棒の側面に骨があると感じた時に、棒の先端は眼窩周辺領域にある。
【００９２】
抗緑内障治療薬は本発明によれば眼の表面には直接適用されないので、侵害受容性の副作用、眼の表面の発赤、角膜の薄膜化または肥厚化、および、点眼薬に関連する炎症はすべて減少するか回避されるだろう。角膜の場合には、緑内障およびドライアイなどの眼の疾病を処置する時、不必要に眼瞼（１２、図１Ｂ−１Ｃ）上に薬を適用する必要はないだろう。
【００９３】
ＩＯＰの低下における３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸の作用の正確なメカニズムは知られていない。眼窩周囲の皮膚に薬を適用する際に、薬物は皮膚科における薬物の局所適用の典型的な方法で皮膚を通り抜けるだろう。したがって、角質層と急速に接触し、かつ表皮へ急速に移動する。その後、真皮に到達するだろう。眼窩を取り囲む眼窩周囲の皮膚は「緩く」、連続的に眼球に付着していないため、眼球と眼窩周囲の皮膚との間に空間ができる。これにより、眼窩周囲の皮膚から直接的にその下にある眼球へと薬物溶液の通過を増大させうる。他のほとんどの身体領域の皮膚は、下にある組織、例えば、骨格筋、皮下脂肪、および腹膜の基礎組織に連続的に付着している。
【００９４】
緑内障の疾病の処置に加えて、眼の前部および表面の他の疾病（実施形態７７を参照）は、上にある眼窩周囲の皮膚領域への局所適用によって処置されてもよい。「眼窩周囲」は「眼周囲」と対照的であり、後者の用語は眼球内およびその周囲を指す。ドライアイ疾病および関連疾患の場合には、薬物は、涙を生成する涙腺（１４、図１Ａ−１Ｃ）に特に向けられてもよい。したがって、眼窩に重なる眼窩周囲の皮膚（１０、図１Ｂ）の右眼の１２時から２時の位置と、左眼の１０時から１２時の位置（鏡で見た場合）の間に、薬物組成物を適用することにより、薬物は両方の涙腺（１４、図１Ａ−１Ｃ）に達することができる。２つの涙腺（１４）は、上部眼窩に関連し、上部の眼窩周囲の皮膚の下にある。マイボーム腺機能障害はまた、上にある眼窩の皮膚、すなわち上眼瞼辺縁に薬物製剤を適用することによって処置することができる。マイボーム腺は脂質含有潤滑溶液を分泌し、その機能不全はドライアイ状態および関連症状に関係しており、かつ、眼瞼炎に寄与することが示唆されている。異なる治療上の意味では、眼窩周囲の脂肪沈着および／または浮腫、および、眼窩周囲の発赤および準最適外観に由来する「腫れぼったい眼」は、肥大したおよび／または罹患した組織領域の上にある領域への、眼窩周囲の皮膚（１０）についての適用によって処置され得る。これらは、眼に関する眼窩周囲の送達の非限定的な例として意図される。眼に適用することに加えて、半径方向または垂直方向に操作されるラチェットを使用することによる、薬物の計量／測定された局所送達は、末梢ニューロンの症状などの症状を治療するために、および顎下の脂肪およびセルライトの減少のために、他の領域に拡大してもよい。
【００９５】
上眼瞼（１２）表面への薬物適用は、眼瞼疾患を処置する方法として使用または示唆されている（米国特許７６５５６２５  Ｂ２、米国特許８９００６２６  Ｂ２、欧州出願２７２０７４８）。筋肉束状化剤（ｍｕｓｃｌｅ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）および血管作用性化合物を含有する組成物が、局所および全身のバイオアベイラビリティ両方に関わる眼および他の疾患を処置するための薬物の持続放出のために示唆されている（米国特許第８６８５４３９、欧州出願２０５６８０９、欧州出願２４９３４７５）。眼球の上で閉じる上眼瞼（１２）への適用は、眼球または前部組織の表面への薬物の配達には最適ではない。上眼瞼への適用は角膜および結膜への送達を助長し、結果として副作用の可能性がより高くなる。眼瞼（１２）は、上眼瞼とは異なる別個の構造と見なすことができる（国際公開２０１４／０４５３００  Ａ２）。
【００９６】
本明細書を通しての特許および印刷された刊行物に対するすべての言及は、参照によりその全体が個々に本明細書に組み込まれる。本明細書中に開示される本発明の実施形態は、本発明の原理の例証であることが理解されるべきである。使用されうる他の修正は本発明の範囲内にある。したがって、限定ではなく例として、本発明の代替的な構成を本明細書の教示に従って利用することができる。従って、示され記載されるように、本発明はそれに正確に制限されてはいない。
【００９７】
実施例Ｉ
実験のプロトコルは以下のとおりだった。
１日目；緑内障研究のために好まれる動物モデルである、カニクイザル８匹を研究に割り当てた。眼内圧は両目において測定された。最も高い眼内圧を備えた６匹の動物が研究のために選択された。
【００９８】
【表３】
2018528169.tif 000014
【００９９】
すべてのカニクイザル実験は、眼および視覚の研究における動物の使用のためのＡＲＶＯの声明に従い、および実験動物のケアおよび使用のためのガイドの推奨に従った。
【０１００】
２日目、選択した６匹の動物の両眼において眼圧を測定した。カニクイザルに投薬する前に、ローラーボールアプリケータボトルからのビヒクル（ポリエチレングリコール４００）および化合物（３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル）の送達を、液体がローラーボールから自由に流れるまで、固体表面（例えば、ガラスまたはプラスチック）に沿ってローラーボールを転がすことによってチェックした。その後、ローラーボールを各サルの左の眼窩を囲む皮膚のまわりにゆっくりと転がすことによって、３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルの製剤を直ちに適用した。ローラーボールをこの領域のまわりを各サルにつき５回転がした。同じ薬物適用手順を、各サルの右の眼窩へのビヒクル（ポリエチレングリコール４００）について実施した。眼内圧は、薬物およびビヒクル適用の３時間後、および薬物およびビヒクル適用の５時間後に再度、両眼で測定された。両目の結膜は毎日の実験時間の終わりに発赤についてチェックされた。
３日目；２日目の操作を繰り返す。
４日目；２日目の操作を繰り返す。
５日目；２日目の操作を繰り返す。
６日目および７日目、薬を投与しなかった。
８日目；眼内圧は両目において測定され、結膜は赤色／充血についてチェックされた。
１５日目；眼内圧は両目において測定され、結膜は赤色／充血についてチェックされた。
【０１０１】
ＩＯＰが正常ベースラインレベルから著しく低いレベルまで効果的に低下し、薬物投与後数日間は低いままであることを、データは実証している（図２参照）。たいていのＩＯＰ低下薬は連続的にＩＯＰを低下させるために毎日投与されているように、これは非常に珍しいことである。以下の結果が得られ、次のグラフの中で提供される。眼内圧における統計的に有意な低減は、薬物によって達成された（表ＩＩＩおよび図２）。
【０１０２】
【表４】
2018528169.tif 000015
【０１０３】
【表５】
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【０１０４】
表ＩＶで示されるように、２頭のサルのうち、７日目の非常にわずかな発赤を除いて、カニクイザルのいずれにおいても表面充血はほとんどなかった。
【０１０５】
実施例ＩＩ
５５歳のアフリカ系アメリカ人の男性は高眼圧症に苦しんでおり、かつ、患者の眼科医は、患者の眼内圧亢進が正常なレベルまで下がらない場合、彼の症状は緑内障に進行しうると懸念している。患者は、０．１％ｗ／ｖの３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル（式５、表Ｉ）の溶液を、各眼のまわりの眼窩周囲の皮膚に、３日間、各眼にローラーデバイスアプリケータを使用することにより適用した。２日後、患者のＩＯＰは正常なレベルまで下がり始めるだろう。３日後、次に、患者は、週に一度患者の各目のまわりの眼窩周囲の皮膚に薬を投与するだろう。患者のＩＯＰは正常レベルに降下し、患者が１週間に１回、溶液を投与し続ける限り、正常なレベルにとどまる。
【０１０６】
実施例ＩＩＩ
７２歳の白人の女性は眼内圧亢進を有する開放隅角緑内障に苦しむ。眼の検査の後、患者の眼科医は、０．２％ｗ／ｗの３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル（組成物４、表ＩＩ）を含むクリームを処方する。患者は両眼の眼窩周囲の皮膚のまわりに週に１回クリームを適用し、最初の適用の２４時間後に患者のＩＯＰは正常レベルに低下する。患者が毎週組成物を投与し続ける限り、患者のＩＯＰは正常なレベルにとどまる。
【０１０７】
実施例ＩＶ
４１歳のアジア人男性は、２７ｍｍＨｇに近いＩＯＰ亢進を有すると診断されている。患者は、０．２％ｗ／ｗの３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルクリーム（組成物２、表ＩＩ）を上眼瞼の上および下眼瞼の下の、両眼の眼窩周囲の皮膚に適用する。患者は、眼窩周囲の皮膚に所定量の組成物を投与する分注デバイスを用いて、クリームを適用する。患者はＩＯＰを制御するため、１週間に１回エマルジョンを適用し続ける。
【０１０８】
実施例Ｖ
６１歳の白人男性は、β遮断薬の単独療法では制御できない、ＩＯＰ亢進に苦しんでいる。患者は、０．３％ｗ／ｗの３−［（３’−ｃ（フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルのクリーム（組成物３、表ＩＩ）を、約５０μｇのクリームを各眼の周りに分配するディスペンサーからクリームを分配することにより、両眼の眼窩皮膚に投与する。これは、１回目と２回目の投与の間に５分間待った後、それぞれの２回、眼窩周囲の皮膚にクリームを投与することによって達成される。そして、患者は１日１回４日間、その後は１週間に１回、クリームを適用する。患者のＩＯＰは正常なレベルに戻り、クリームが週に１回適用される限り、正常なレベルで維持される。
【０１０９】
実施例ＶＩ
異常に高いＩＯＰおよび緑内障の症状を有する７２歳のアフリカ系アメリカ人の女性は、０．０３％ｗ／ｖの３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル溶液（式３、表Ｉ）を両眼の眼窩周囲の皮膚に２４時間以内に投与し、彼女のＩＯＰは正常なレベル近くまで戻るだろう。１週間後、患者は、彼女の眼窩周囲の皮膚に別の投薬量を適用し、彼女のＩＯＰは正常なレベルに低下する。
【０１１０】
実施例ＶＩＩ
２７歳の白人の女性は、人工涙での処置に反応しないドライアイに苦しんでいる。患者は、１週間に１回、両眼の眼窩周囲の皮膚に、ドライアイ症状を軽減する０．１％ｗ／ｗのシクロスポリン（組成物６、表ＩＩ）のクリームを適用する。
【０１１１】
実施例ＶＩＩＩ
７歳のアジア人の小児科の患者は彼の右目の中のバクテリアの結膜炎に苦しんでいる。細菌感染が消滅するまで、０．３％ｗ／ｗのシプロフロキサシンクリーム（組成物３、表ＩＩ）を右眼の眼窩周囲の皮膚に毎日添加する。
【０１１２】
実施例ＩＸ
７３歳のアフリカ系アメリカ人の男性は白内障手術後、眼／痛み炎症に苦しんでいる。患者は、１日１回、５日間、０．１％ｗ／ｖのプレドニゾロン（式５、表Ｉ）溶液を両眼の眼窩周囲の皮膚に適用し、痛みおよび炎症を軽減する。
【０１１３】
実施例Ｘ
８０歳の白人の男性は緑内障および高い眼内圧に苦しんでおり、０．０２％ｗ／ｖの３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルの点眼薬（式２、表Ｉ）を、週１回、両眼の眼窩周囲の皮膚に、緑内障および眼内圧亢進を処置するため、適用する。２日後、患者の眼内圧は正常なレベルに戻る。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【国際調査報告】
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