(57)【要約】  本開示の化合物、ならびにその組成物および使用の方法。化合物は、ＴＥＡＤ転写因子の活性を阻害し、かつ例えば癌および他の疾患を含めたＴＥＡＤ転写因子の活性と関連する疾患の処置において有用である。
2018528246.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018528246.tif 000029
（式中、
Ｃｙは、式（Ｃｙ−Ａ）または（Ｃｙ−Ｂ）：
【化２】
2018528246.tif 000030
の基またはＣｙ−Ｃであり、Ｃｙ−Ｃは、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび４〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択される０個または１個の置換基、ならびにＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される０個、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、Ｃｙ−Ｃの前記Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキル置換基は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されており、
Ａ1は、ＮＲ1、ＯまたはＳであり、
Ｒ1は、ＨまたはＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1であり、Ｒ2を形成する前記Ｃ1〜6アルキル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニルまたは（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルのそれぞれは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されており、
Ａ3は、ＮまたはＣＲ3であり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択されるか、または
Ｒ2およびＲ3は、Ｒ2およびＲ3が付着している原子と一緒になって、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で任意選択で置換されている縮合ベンゾ環を一緒に形成し、
Ａ4は、ＮまたはＣＲ4であり、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択され、
Ｂは、不存在（結合）であるか、またはＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2から選択され、
Ｒ6は、ＨまたはＣ1〜6アルキルであり、
Ｄは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されているＣ1〜4アルキレンであるか、または
Ｄは、フェニレンまたは５〜６員ヘテロアリーレンであり、Ｄを形成する前記フェニレンまたは５〜６員ヘテロアリーレンは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｅは、ＮＲ7またはＯであり、
Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜6アルキルであるか、または
Ｒ7は、フェニル、５〜６員ヘテロアリールであり、Ｒ7を形成する前記フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃｙ1、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1からそれぞれ独立に選択され、
ただし、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12の２つ以下は、Ｃｙ1であり、
各Ｃｙ1は、Ｃ6〜14アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜14アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルから独立に選択され、Ｃｙ1を形成する前記Ｃ6〜14アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜14アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニルおよび（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルのそれぞれは、Ｃｙ2、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されており、
各Ｃｙ2は、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルから独立に選択され、Ｃｙ2を形成する前記Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニルおよび（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルのそれぞれは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒa1、Ｒb1、Ｒc1およびＲd1は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルおよびＣ2〜6アルキニルからそれぞれ独立に選択され、および
各Ｒe1は、独立に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＮまたはＮＯ2である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化３】
2018528246.tif 000031
（式中、
Ｃｙは、式（Ｃｙ−Ａ）または（Ｃｙ−Ｂ）：
【化４】
2018528246.tif 000032
の基であり、
Ａ1は、ＮＲ1、ＯまたはＳであり、
Ｒ1は、ＨまたはＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1であり、Ｒ2を形成する前記Ｃ1〜6アルキル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニルまたは（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルのそれぞれは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されており、
Ａ3は、ＮまたはＣＲ3であり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択されるか、または
Ｒ2およびＲ3は、Ｒ2およびＲ3が付着している原子と一緒になって、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で任意選択で置換されている縮合ベンゾ環を一緒に形成し、
Ａ4は、ＮまたはＣＲ4であり、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択され、
Ｂは、不存在（結合）であるか、またはＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2から選択され、
Ｒ6は、ＨまたはＣ1〜6アルキルであり、
Ｄは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されているＣ1〜4アルキレンであり、
Ｅは、ＮＲ7またはＯであり、
Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃｙ1、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1からそれぞれ独立に選択され、
ただし、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12の２つ以下は、Ｃｙ1であり、
各Ｃｙ1は、Ｃ6〜14アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜14アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルから独立に選択され、Ｃｙ1を形成する前記Ｃ6〜14アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜14アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニルおよび（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルのそれぞれは、Ｃｙ2、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されており、
各Ｃｙ2は、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルから独立に選択され、Ｃｙ2を形成する前記Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニルおよび（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルのそれぞれは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒa1、Ｒb1、Ｒc1およびＲd1は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルおよびＣ2〜6アルキニルからそれぞれ独立に選択され、および
各Ｒe1は、独立に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＮまたはＮＯ2である）
の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｃｙは、式（Ｃｙ−Ａ）の基である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｃｙは、式（Ｃｙ−Ｂ）の基である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｃｙは、Ｃｙ−Ｃである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ａ1は、ＮＲ1である、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ1は、Ｈである、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ1は、Ｃ1〜6アルキル、例えば、メチルまたはエチルである、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ａ1は、Ｏである、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ａ1は、Ｓである、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1であり、Ｒ2を形成する前記Ｃ1〜6アルキル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニルまたは（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルのそれぞれは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルであり、Ｒ2を形成する前記Ｃ1〜6アルキル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニルまたは（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルのそれぞれは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ2は、Ｈである、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ2は、Ｃ1〜6アルキルである、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ2は、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルであり、Ｒ2を形成する前記Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニルまたは（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルのそれぞれは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ2は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されているＣ6〜10アリール、例えば、フェニルである、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ2は、フェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、または２−ヒドロキシフェニルである、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ2は、５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｒ2は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ2は、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルであり、Ｒ2を形成する４〜１０員ヘテロシクロアルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルのそれぞれは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ2は、４−モルホリニルメチルである、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択される、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ2は、ＮＲc1Ｒd1、例えば、ＮＨ2である、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ａ3は、Ｎである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ａ3は、ＣＲ3である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択される、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ａ3は、ＣＲ3であり、およびＲ2およびＲ3は、Ｒ2およびＲ3が付着している原子と一緒になって、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で任意選択で置換されている縮合ベンゾ環を一緒に形成する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ａ4は、Ｎである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ａ4は、ＣＲ4である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ4は、Ｈである、請求項２８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ5は、Ｈである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｃｙ−Ｃは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されているフェニルである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｃｙ−Ｃは、３−トリフルオロメチルフェニルである、請求項３１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｂは、不存在（結合）である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｂは、Ｓである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｂは、Ｓ（Ｏ）2である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｂは、Ｏである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｂは、ＮＲ6である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ6は、Ｈである、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ6は、Ｃ1〜6アルキル、例えば、メチルである、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｄは、Ｃ1〜4アルキレン、例えば、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｄは、Ｃ1アルキレン、例えば、ＣＨ2である、請求項３６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｄは、Ｃ2アルキレン、例えば、ＣＨ2ＣＨ2である、請求項３６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
Ｄは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で任意選択で置換されているフェニレンである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｄは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で任意選択で置換されている５員または６員ヘテロアリーレンである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
Ｅは、ＮＲ7である、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
Ｒ7は、Ｈである、請求項４５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ｒ7は、Ｃ1〜6アルキル、例えば、メチルである、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
Ｒ7は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で任意選択で置換されているフェニルである、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
Ｒ7は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で任意選択で置換されている５〜６員ヘテロアリールである、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
Ｅは、Ｏである、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、例えば、メチル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択される、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
Ｒ8は、Ｈである、請求項５１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
Ｒ8は、ハロゲン、例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである、請求項５１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、例えば、メチル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択される、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
Ｒ9は、Ｈである、請求項５４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
Ｒ9は、Ｃｙ1である、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、例えば、メチル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択される、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５８】
Ｒ10は、Ｈである、請求項５７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
Ｒ10は、Ｃｙ1である、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
Ｃｙ1は、Ｃ6〜14アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、（Ｃ6〜14アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、または（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルであり、Ｃｙ1を形成する前記Ｃ6〜14アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、（Ｃ6〜14アリール）Ｃ1〜3アルキレニルまたは（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルのそれぞれは、Ｃｙ2、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されている、請求項５９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
Ｃｙ1は、Ｃｙ2、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されているＣ6〜14アリール、例えば、フェニルである、請求項６０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６２】
Ｃｙ1は、フェニル、１−もしくは２−ナフチル、１−、２−、３−、４−もしくは９−フェナントレニル、または１−、２−もしくは９−アントラセニルである、請求項６１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６３】
Ｃｙ1は、フェニル、４−シクロヘキシルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３，５−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−ｎ−プロピルフェニル、４−ｉ−プロピルフェニル、４−ｎ−ブチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、１，１’−ビフェニル−３−イル、１，１’−ビフェニル−４−イル、３，５−ジフェニルフェニルである、請求項６１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６４】
Ｃｙ1は、Ｃｙ2、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されているＣ3〜10シクロアルキルである、請求項５９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６５】
Ｃｙ1は、アダマンチルである、請求項６４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６６】
各Ｃｙ2は、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、および（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルから独立に選択され、Ｃｙ2を形成する前記Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、または（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルのそれぞれは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６７】
各Ｃｙ2は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されているＣ6〜10アリール、例えば、フェニルから独立に選択される、請求項６６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６８】
各Ｃｙ2は、フェニルである、請求項６７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
各Ｃｙ2は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されているＣ3〜10シクロアルキルから独立に選択される、請求項６６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７０】
各Ｃｙ2は、シクロヘキシルである、請求項６９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７１】
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、例えば、メチル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択される、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７２】
Ｒ11は、Ｈである、請求項７１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７３】
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、例えば、メチル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択される、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７４】
Ｒ12は、Ｈである、請求項７３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７５】
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12の１つ以下は、Ｃｙ1である、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７６】
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11の１つかつ１つのみは、Ｃｙ1である、請求項７５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７７】
Ｒa1、Ｒb1、Ｒc1およびＲd1は、ＨおよびＣ1〜6アルキル、例えば、メチルからそれぞれ独立に選択される、請求項１〜７６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７８】
各Ｒe1は、ＨまたはＣ1〜6アルキル、例えば、メチル、好ましくはＨである、請求項１〜７７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７９】
下記の式（Ｉ−１）〜（Ｉ−２４）：
【化５】
2018528246.tif 000033
【化６】
2018528246.tif 000034
【化７】
2018528246.tif 000035
の１つの化合物である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８０】
下記の式（Ｉ−２５）〜（Ｉ−３０）：
【化８】
2018528246.tif 000036
の１つの化合物であり、式中、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1からそれぞれ独立に選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８１】
下記の式：
【化９】
2018528246.tif 000037
【化１０】
2018528246.tif 000038
【化１１】
2018528246.tif 000039
の１つの化合物である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８２】
請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項８３】
ＴＥＡＤ転写因子のパルミトイル化を阻害する方法であって、前記ＴＥＡＤ転写因子を、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、または請求項８２に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項８４】
ＴＥＡＤ転写因子の活性と関連する疾患または状態を処置する方法であって、前記処理を必要としている患者に、治療有効量の請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項８２に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項８５】
癌を処置する方法であって、前記処置を必要としている患者に、治療有効量の請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項８２に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項８６】
前記癌は、固形腫瘍または血液癌である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記癌は、前立腺癌、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、肝癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭部もしくは頸部癌、甲状腺癌、神経膠芽腫、肉腫、膀胱癌、リンパ腫、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫である、請求項８５または８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記癌は、肝細胞癌、髄芽細胞腫、皮膚扁平上皮細胞癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、肝臓癌、結腸癌、黒色腫、またはブドウ膜黒色腫である、請求項８５または８６に記載の方法。
【請求項８９】
細胞におけるＴＥＡＤドメインを検出する方法であって、
前記細胞を化学プローブで標識して、標識された細胞を形成することと、
前記標識された細胞を溶解させることと、
前記溶解された細胞をビオチン−アジドで処理することと、
前記溶解された細胞のタンパク質を沈殿させることと、
緩衝液中の前記沈殿されたタンパク質を懸濁させて懸濁液を形成することと、
前記懸濁液をストレプトアビジンアガロースで濃縮して、タンパク質結合ストレプトアビジンアガロースビーズを形成することと、
前記タンパク質結合ストラプトアバジンアガロースビーズを懸濁緩衝液で洗浄することと、
前記結合されたタンパク質を溶出緩衝液で溶出させることと、
前記溶出されたタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料緩衝液でプロセスすることと
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、そのそれぞれの開示が全体として参照により本明細書中に組み込まれる２０１５年９月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／２２２，２３８号明細書および２０１６年３月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／３０６，４２１号明細書の利益を主張するものである。
【０００２】
政府支援
本発明は、米国国立衛生研究所によって交付された認可番号１ＲＯ１ＣＡ１８１５３７−０１Ａ１の下で政府支援により行われた。政府は、本発明において一部の権利を有する。
【０００３】
本出願は、薬学的に有用な化合物に関する。本開示は、新規な化合物ならびにその組成物および使用の方法を提供する。化合物は、ＴＥＡＤ転写因子の自己パルミトイル化を阻害し、かつしたがって、例えば癌および他の疾患を含めたＴＥＡＤ転写因子の活性と関連する疾患の処理において有用である。
【背景技術】
【０００４】
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達は、臓器サイズの制御および腫瘍抑制において重要な役割を果たしている。シグナル伝達は、ＭＳＴ１／２およびＬａｔｓ１／２キナーゼを含めたコアキナーゼカスケードが関与し、ＹＡＰ／ＴＡＺのリン酸化、細胞質保持および阻害をもたらす3。これらのキナーゼの生理学的または病理学的不活性化は、ＹＡＰ／ＴＡＺの脱リン酸化および核集積をもたらす。引き続いて、核のＹＡＰ／ＴＡＺはＴＥＡドメイン転写因子（哺乳動物においてＴＥＡＤ１〜４、およびショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）においてＳｃａｌｌｏｐｅｄ）に結合し、標的遺伝子発現を媒介する。ＴＥＡＤ−ＹＡＰ複合体は、皮膚、筋肉、肺および肝臓の正常な発生をレギュレートし、かつまた多くのヒト癌において増幅されている発癌因子である。ＴＥＡＤはまた、ＴＥＡＤ結合についてＹＡＰ／ＴＡＺと競合することによって腫瘍抑制物質として関係付けられてきたＶｇｌｌ４に結合することができる。したがって、ＴＥＡＤは、Ｈｉｐｐｏ経路の転写アウトプットをレギュレートすることにおいて必須である。ＴＥＡＤ−ＹＡＰを標的とすることは、レギュレートされていないＨｉｐｐｏ経路を伴う疾患のための有望な治療的なアプローチであり得るが、小分子で転写因子を直接的に阻害することは依然として難易度が高い。したがって、ＴＥＡＤのレギュレーションを理解することは、創薬のための新規な治療上の機会を明らかにし得る。
【０００５】
翻訳後Ｓ−パルミトイル化は、可逆的チオエステル結合によってシステイン残基へと１６個の炭素のパルミチン酸を付着させる。多数のパルミトイル化されたタンパク質がプロテオミクス研究を通して同定されてきた。動力学的Ｓ−パルミトイル化は、Ｓｒｃ−ファミリーキナーゼ、ＧＴＰアーゼ、およびシナプス接着分子を含めた多くのタンパク質の輸送、膜局在および機能をレギュレートすることにおいて重大な役割を果たしている。Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ（ＤＨＨＣ）ファミリータンパク質は、酵素によるＳ−パルミトイル化を媒介する進化的に保存されたタンパク質であるパルミトイルアシルトランスフェラーゼ（ＰＡＴ）である。さらに、いくつかのタンパク質は、パルミトイル−コエンザイムＡ（ＣｏＡ）に直接結合し、ＰＡＴ非依存性の自己パルミトイル化を受けることができる。しかし、自己パルミトイル化は、十分に特性決定されていない。自己パルミトイル化の報告された例の大部分は、非生理的な高濃度のパルミトイル−ＣｏＡ（＞１００μＭ）下で観察される。今日まで、酵母輸送体タンパク質Ｂｅｔ３を含めたごく僅かなタンパク質が生理的濃度のパルミトイル−ＣｏＡ（１〜１０μＭ）下で自己パルミトイル化されている。したがって、さらなる自己パルミトイル化されたタンパク質を明らかにし、かつこれらのレギュレーションおよび機能を理解することは重要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
2018528246.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、可変部分は、下で定義する通りである。
【０００７】
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【０００８】
本開示はまた、患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、癌および他の疾患を処置する方法を提供する。
【０００９】
１つまたは複数の実施形態の詳細を下記の記述において記載する。他の特徴、目的および利点は、記述および特許請求の範囲から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１−１】図１Ａは、ＴＥＡＤのパルミトイル化を示す、ＨＥＫ２９３Ａ細胞におけるプローブ１および２で標識されたｍｙｃ−ＴＥＡＤ１およびｍｙｃ−ＴＥＡＤ４のストレプトアビジンブロットである。
【図１−２】図１Ｂは、内在性ヒトＴＥＡＤ１〜４が全てパルミトイル化されていることを示す、ＴＥＡＤ１〜４のウエスタンブロットである。
【図１−３】図１Ｃは、Ｓ−パルミトイル化およびヒドロキシルアミン処理がＴＥＡＤ１のパルミトイル化レベルを劇的に減少させたことを示すストレプトアビジンブロットである。
【図１−４】図１Ｄは、ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）Ｓｃａｌｌｏｐｅｄタンパク質がパルミトイル化されていることを示すストレプドアビジンブロットである。
【図１−５】図１Ｅは、ＨＥＫ２９３Ａ細胞におけるプローブ３で標識されたＴＥＡＤ１の標識を示すブロットである。
【図２−１】図２Ａは、セリン残基への保存されたシステイン残基（Ｃ５３、Ｃ３２７およびＣ３５９）の変異が個々にＴＥＡＤ１のパルミトイル化をブロックしたことを示すストレプトアビジンブロットである。
【図２−２】図２Ｂは、セリン残基への保存されたシステイン残基（Ｃ５３、Ｃ３２７およびＣ３５９）の変異が組み合わせてＴＥＡＤ１のパルミトイル化をブロックしたことを示すストレプトアビジンブロットである。
【図２−３】図２Ｃは、組換えＴＥＡＤ２タンパク質（ＹＡＰ結合ドメイン、ＹＢＤ）がアルキンパルミトイル−ＣｏＡの存在下でｉｎ  ｖｉｔｒｏで自己パルミトイル化されていることを示すストレプトアビジンブロットである。
【図２−４】図２Ｄは、ＤＨＨＣ−ファミリーＰＡＴが細胞におけるＴＥＡＤ１のパルミトイル化レベルを有意に変化させなかったことを示す、ストレプトアビジンブロットおよび抗ｍｙｃ−ｃ−抗体ブロットの画像である。
【図２−５】図２Ｅは、ＴＥＡＤ２のパルミトイル化を示す組換えＴＥＡＤ２  ＹＢＤの質量分析である。
【図２−６】図２Ｆは、パルミトイル−ＣｏＡと共にｉｎ  ｖｉｔｒｏでインキュベートしたとき、組換えＴＥＡＤ２  ＹＢＤのパルミトイル化の増加を示す質量分析である。
【図２−７】図２Ｇは、組換えＴＥＡＤ２  ＹＢＤの自己パルミトイル化を確認するアシル−ビオチン交換（ＡＢＥ）アッセイのストレプトアビジンブロットである。
【図２−８】図２Ｈは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの組換えＴＥＡＤ２  ＹＢＤの時間依存的自己パルミトイル化を示すストレプトアビジンブロットである。
【図２−９】図２Ｉは、組換えＴＥＡＤ２  ＹＢＤのｉｎ  ｖｉｔｒｏでのパルミトイル−ＣｏＡの用量依存的自己パルミトイル化を示すストレプトアビジンブロットである。
【図２−１０】図２Ｊは、パルミトイル化の割合（ＡＵ）に対するパルミトイル−ＣｏＡの濃度（μＭ）のグラフである。ＴＥＡＤ２の自己パルミトイル化におけるパルミトイル−ＣｏＡのＫm値は約０．８μＭである。
【図３−１】図３Ａは、２．５σの輪郭レベルでのＴＥＡＤ２についてのＦo−Ｆcオミット電子密度マップである。    図３Ｂは、ＰＬＭが結合したＴＥＡＤ２  ＹＢＤ（ＰＤＢコード：５ＨＧＵ）のリボン図（左）および静電表面（右）である。
【図３−２】図３Ｃは、３σの輪郭レベルでの深い疎水性ポケット中の（ａ）およびｍＴＥＡＤ４−ｍＹＡＰ（ｂ）を示す、ＴＥＡＤ１−環状ＹＡＰについてのＦｏ−Ｆｃオミット電子密度マップである。    図３Ｄは、２．５σの輪郭レベルでのＴＥＡＤ１−ＹＡＰについてのＦo−Ｆcオミット電子密度マップである。パルミチン酸は、ＴＥＡＤ１のＣ３５９に共有結合的に連結している。
【図３−３】図３Ｅは、ＰＬＭが結合したＴＥＡＤ１−ＹＡＰ複合体のリボン図（左）および静電表面（右）である。２個の保存されたシステイン残基を示す。
【図４】ＴＥＡＤ２  Ｃ３８０変異体はｉｎ  ｖｉｔｒｏでパルミトイル化することができるが、ＴＥＡＤ２  ２ＣＳ変異体はｉｎ  ｖｉｔｒｏでパルミトイル化することができないことを示す、自己パルミトイル化条件に供した後の（ａ）ＴＥＡＤ２  Ｃ３８０および（ｂ）２ＣＳ変異体を示す質量分析の対である。
【図５】構造ＴＥＡＤ２およびＰＤＥδを比較する図である。左の図は、結合したパルミチン酸（ＰＬＭ）を有するＴＥＡＤ２を示す。右の図は、結合したファルネシル基（ＦＡＲ）を有するファルネシル化ＰＤＥδ（ＰＤＢコード：３Ｔ５Ｉ）を示す。
【図６−１】図６Ａは、ＴＥＡＤ１のパルミトイル化欠損変異体（Ｃ３５９Ｓ、Ｃ３２７／３５９Ｓ（２ＣＳ）、および３ＣＳ）が免疫共沈降（ｃｏ−ＩＰ）実験においてＹＡＰとの会合を減少させたことを示すウエスタンブロットである。
【図６−２】図６Ｂは、Ｇａｌ４応答性ルシフェラーゼアッセイにおいて、ＹＡＰがＧａｌ４−ＴＥＡＤ１野生型（ＷＴ）に結合し、これを有意に活性化することを示すグラフである。パルミトイル化欠損Ｇａｌ４−ＴＥＡＤ１変異体（Ｃ３５９Ｓ、２ＣＳおよび３ＣＳ）は、Ｇａｌ４応答性ルシフェラーゼレポーターを有意に阻害する。（データは平均±ＳＥＭ（ｎ＝３）として表す。両側ｔ検定を使用してＰ値を決定した。****、ｐ＜０．０００１、**、ｐ＜０．００５）。
【図６−３】図６Ｃは、ＴＥＡＤ１  ＷＴと比較して、ＴＥＡＤ１パルミトイル化欠損変異体（Ｃ３５９Ｓ、２ＣＳおよび３ＣＳ）がＹＡＰへの結合を減少させたことを示す、ＦＲＥＴをベースとする結合アッセイ（Ａｌｐｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ）の結果を示すグラフである。（データは平均±ＳＥＭ（ｎ＝３）として表す。両側ｔ検定を使用してＰ値を決定した。***、ｐ＜０．０００５）。
【図６−４】図６Ｄは、ＴＥＡＤ１のパルミトイル化欠損変異体（Ｃ３５９Ｓ、２ＣＳ、および３ＣＳ）が、ＴＥＡＤ結合配列によって推進されるルシフェラーゼレポーターアッセイ（８ＸＧＴＩＩＣ−ルシフェラーゼ）においてＴＥＡＤ転写活性を有意に減少させたことを示すグラフである。（データは平均±ＳＥＭ（ｎ＝３）として表す。両側ｔ検定を使用してＰ値を決定した。*、ｐ＜０．０５；**、ｐ＜０．００５）。
【図６−５】図６Ｅは、パルミトイル化がＴＥＡＤ１局在を変化させないことを示す蛍光顕微鏡画像を含む。画像は、パルミトイル化欠損ＴＥＡＤ１変異体（３ＣＳ）がＣ２Ｃ１２細胞（上）、ＨｅＬａ細胞（中）における細胞核において局在化したままであり、これはＹＡＰ局在を変化させない（下）ことを示す。内在性ＹＡＰの細胞局在を免疫染色によって可視化し、画像はＮｉｋｏｎ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｉｎｓｉｇｈｔ顕微鏡を使用して捕捉した。スケールバー：１００μｍ。
【図６−６】図６Ｆは、ＴＥＡＤ１のパルミトイル化欠損変異体（Ｃ３５９Ｓ、２ＣＳ、および３ＣＳ）が免疫共沈降（ｃｏ−ＩＰ）実験においてＶｇｌｌ４腫瘍抑制物質への結合を保持することを示すウエスタンブロットである。
【図６−７】図６Ｇは、ＴＥＡＤ１パルミトイル化欠損変異体（Ｃ３５９Ｓ、２ＣＳおよび３ＣＳ）ならびにＴＥＡＤ１  ＷＴが、Ｖｇｌｌ４に同様に結合することを示すＦＲＥＴをベースとする結合アッセイ（Ａｌｐｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ）の結果を示すグラフである（データは平均±ＳＥＭ（ｎ＝３）として表す。両側ｔ検定を使用してＰ値を決定した。Ｎ．Ｓ．、有意差なし）。
【図７−１】図７Ａは、Ｃ２Ｃ１２細胞のミオシン重鎖（ＭＨＣ）免疫染色の代表的な画像である。スケールバー：１００μｍ。
【図７−２】図７Ｂは、ＴＥＡＤ１  ３ＣＳ変異体が筋分化および筋管融合を有意に阻害したことを示すグラフである。分化および融合インデックスは、５つの異なる領域から得たデータを平均することによって計算した。（データは平均±ＳＥＭ（ｎ＝５）として表す。両側ｔ検定を使用してＰ値を決定した。**、ｐ＜０．００５）。
【図７−３】図７Ｃは、ＴＥＡＤ１  ３ＣＳ変異体が筋分化および筋管融合を有意に阻害したことを示すグラフである。分化および融合インデックスは、５つの異なる領域から得たデータを平均することによって計算した。（データは平均±ＳＥＭ（ｎ＝５）として表す。両側ｔ検定を使用してＰ値を決定した。**、ｐ＜０．００５）。
【図７−４】図７Ｄは、ＴＥＡＤ  ３ＣＳ変異体が、Ｃ２Ｃ１２細胞において筋原性マーカーであるＭｅｆ２Ｃ、ならびにＴＥＡＤ標的遺伝子（ＣＴＧＦおよびＣｙｒ６１）の発現をブロックしたことを示すグラフである（データは平均±ＳＥＭ（ｎ＝３）として表す。両側ｔ検定を使用してＰ値を決定した。**、ｐ＜０．０１）。
【図７−５】図７Ｅは、ＴＥＡＤ  ３ＣＳ変異体が、Ｃ２Ｃ１２細胞において筋原性マーカーであるＭｅｆ２Ｃ、ならびにＴＥＡＤ標的遺伝子（ＣＴＧＦおよびＣｙｒ６１）の発現をブロックしたことを示すグラフである（データは平均±ＳＥＭ（ｎ＝３）として表す。両側ｔ検定を使用してＰ値を決定した。**、ｐ＜０．０１）。
【図８−１】図８Ａは、遺伝子型ＧＭＲ−ｇａｌ４／＋からの複眼の画像である。スケールバー：１５０μｍ。    図８Ｂは、遺伝子型ＧＭＲ−ｇａｌ４／ＵＡＳ−ｓｄWTからの複眼の画像である。スケールバー：１５０μｍ。    図８Ｃは、遺伝子型ＧＭＲ−ｇａｌ４／ＵＡＳ−ｓｄ2CSからの複眼の画像である。スケールバー：１５０μｍ。    図８Ｄは、遺伝子型ＧＭＲ−ｇａｌ４、ＵＡＳ−ｙｋｉPDからの複眼の画像である。スケールバー：１５０μｍ。    図８Ｅは、遺伝子型ＧＭＲ−ｇａｌ４、ＵＡＳ−ｙｋｉPD／ＵＡＳ−ｓｄWTからの複眼の画像である。スケールバー：１５０μｍ。    図８Ｆは、遺伝子型ＧＭＲ−ｇａｌ４、ＵＡＳ−ｙｋｉPD／ＵＡＳ−ｓｄ2CSからの複眼の画像である。スケールバー：１５０μｍ。
【図８−２】図８Ｇは、ハエの眼の相対的サイズが示した遺伝子型において定量化されていることを示すグラフである。Ｓｄ  ＷＴおよびＳｄ  ２ＣＳハエを、統計的により小さい眼を有する野生型と比較する（データは各遺伝子型について平均±ＳＥＭ（ｎ＝１０）として表す。両側ｔ検定を使用してＰ値を決定した。*、ｐ＜０．０５；***、ｐ＜０．００１）。
【図８−３】図８Ｈは、下記の遺伝子型からの複眼の写真上面図を集めたものである。（ａ）ＧＭＲ−ｇａｌ４／＋、（ｂ）ＧＭＲ−ｇａｌ４／ＵＡＳ−ｓｄWT、（ｃ）ＧＭＲ−ｇａｌ４／ＵＡＳ−ｓｄ2CS、（ｄ）ＧＭＲ−ｇａｌ４、ＵＡＳ−ｙｋｉPD、（ｅ）ＧＭＲ−ｇａｌ４、ＵＡＳ−ｙｋｉPD／ＵＡＳ−ｓｄWT、（ｆ）ＧＭＲ−ｇａｌ４、ＵＡＳ−ｙｋｉPD／ＵＡＳ−ｓｄ2CS。画像は同じ拡大率で取った。野生型対照ハエにおける眼のサイズを青色の破線でマークし、全ての画像において同じ領域を示し、比較をしやすくする。スケールバー：１５０μｍ。
【図８−４】図８Ｉは、ｑＲＴ−ＰＣＲによる示したコンストラクトをトランスフェクトしたハエＳ２細胞におけるＹｋｉ−Ｓｄ標的遺伝子発現（Ｄｉａｐ１およびＥｘｐａｎｄｅｄ）のプロットである（データは平均±ＳＥＭ（ｎ＝３）として表す。両側ｔ検定を使用してＰ値を決定した。**、Ｐ＜０．０１）。
【図８−５】図８Ｊは、ｑＲＴ−ＰＣＲによる示したコンストラクトをトランスフェクトしたハエＳ２細胞におけるＹｋｉ−Ｓｄ標的遺伝子発現（Ｄｉａｐ１およびＥｘｐａｎｄｅｄ）のプロットである（データは平均±ＳＥＭ（ｎ＝３）として表す。両側ｔ検定を使用してＰ値を決定した。**、Ｐ＜０．０１）。
【図９】化合物４（ＭＧＨ−ＣＰ１）がＴＥＡＤ２  ＹＢＤの自己パルミトイル化をｉｎ  ｖｉｔｒｏで用量依存的に阻害することを示すストレプトアビジンプロットである。組換えＴＥＡＤ２  ＹＢＤを、対照（ＤＭＳＯ）または増加する０．５〜２０μＭの化合物４の存在下で１μＭのアルキンパルミトイル−ＣｏＡと共に１時間インキュベートした。ＴＥＡＤ２のパルミトイル化をストレプトアビジンブロットによって検出した。
【図１０】化合物４が結合したＴＥＡＤ２の結晶構造のリボン図であり、化合物４は灰色のスティックとして示す。
【図１１】ＴＥＡＤ２の化合物４結合部位のクロースアップ図を示す図である。水素結合を化合物４のカルボニル酸素およびＱ４１０のＮＨ2基間に示し、破線で示す。
【図１２】ＴＥＡＤ２−ＰＬＭ複合体およびＴＥＡＤ２−化合物４複合体の重ね合わせた構造を示す図である。結合したリガンド、ＰＬＭおよび化合物４（ＭＧＨ−ＣＰ１）はスティックとして示す。ＰＬＭとＣ３８０の骨格アミドとの間の可能な水素結合は破線で示す。
【図１３】Ｇａｌ４−ＴＥＡＤ１／ＹＡＰレポーターアッセイにおける化合物４によるＴＥＡＤ１−ＹＡＰ相互作用の阻害のプロットである。化合物４は、８３ｎＭのＩＣ50を伴って、Ｇａｌ４−ＴＥＡＤ１／ＹＡＰレポーターアッセイにおいてＴＥＡＤ１−ＹＡＰ相互作用を阻害する（データは、平均＋／−ＳＥＭ（ｎ＝３）として表す）。
【図１４】化合物４が癌細胞系（ＨｅＬａ）においてＹＡＰ−ＴＥＡＤ標的遺伝子発現を阻害することを示すグラフである。
【図１５】化合物４が肝臓癌細胞系（ＪＨＨ７）においてＴＥＡＤ−ＹＡＰ標的遺伝子発現を阻害することを示すグラフである。
【図１６】化合物４がヒト肝臓癌細胞系（ＨｕＨ７）においてＴＥＡＤ−ＹＡＰ標的遺伝子を阻害することを示すグラフである。
【図１７】化合物４がＹＡＰ形質転換ＭＣＦ１０Ａ細胞標的遺伝子発現を阻害することを示すグラフである。
【図１８】化合物４（１０μＭ）がＪＨＨ（５００個の細胞／ウェル）においてＹＡＰ依存性の癌細胞増殖を阻害することを示すグラフである。
【図１９】化合物４（「９００８９５３」）がＨｕＨ７（５００個の細胞／ウェル）においてＹＡＰ依存性の癌細胞増殖を阻害することを示すグラフである。
【図２０】化合物４がＭＣＦ１０Ａ＋ＹＡＰ（Ｇ）（５００個の細胞／ウェル）においてＹＡＰ依存性の癌細胞増殖を阻害することを示すグラフである。
【図２１】化合物４が細胞移動を阻害することを示すＬａｔｓ１／２ダブルノックアウトＭＥＦ細胞の細胞移動を示す画像の対である。
【図２２】ＴＥＡＤ−２に結合したパルミチン酸および化合物（４）（「ＭＧＨ−ＣＰ−１」）の共結晶構造を示すリボン図の対である。
【図２３】化合物（４）（「ＣＰ−１」）によるＴＥＡＤ２およびＴＥＡＤ４パルミトイル化の阻害を示す一連のブロットおよび対応するプロットである。
【図２４】化合物（４）（「ＣＰ−１」）による細胞におけるＴＥＡＤ１およびＴＥＡＤ４パルミトイル化の阻害を示す一連のブロットである。
【図２５】免疫共沈降アッセイにおける化合物（４）（「ＣＰ−１」）によるＴＥＡＤ４−ＹＡＰ相互作用の阻害を示す一連のブロットである。
【図２６】ＴＥＡＤ４−Ｖｇｌｌ４相互作用が化合物（４）（「ＣＰ−１」）によって阻害されないことを示す一連のブロットである。
【図２７】化合物（４）（「ＣＰ−１」）がＴＥＡＤ４を阻害するのに有効であるが、他のパルミトイルアシルトランスフェラーゼ（ＺＤＨＨＣタンパク質）を阻害しないことを示す一連のブロットである。
【図２８−１】一連のブロットおよび写真である。パネルＡ：化合物（４）（「ＣＰ−１」）がヒト肝細胞癌細胞系ＨｕＨ７およびＪＨＨ７の増殖を用量依存的に阻害することを示すプロット。パネルＢ：化合物（４）がＨｕＨ７およびＪＨＨ７細胞のコロニー形成を阻害することを示す写真。パネルＣ：化合物（４）が１．６μＭのＩＣ50を伴ってＨｕＨ７細胞増殖を阻害することを示すプロット；パネルＤ：化合物（４）が０．４μＭのＩＣ５０を伴って乳癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−４５３を阻害することを示すプロット。パネルＥ：化合物（４）がＨｕＨ７細胞においてＹＡＰ標的遺伝子発現を阻害することを示すプロット。パネルＦ：化合物（４）がＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞においてＹＡＰ標的遺伝子を阻害することを示すプロット。パネルＧおよびＨ：化合物（４）がＹＡＰ依存性の細胞系の増殖を阻害するが、ＹＡＰ非依存性のＨＣＣおよび乳癌細胞系の増殖の阻害においてより有効でないことを示すプロット。
【図２８−２】一連のブロットおよび写真である。パネルＡ：化合物（４）（「ＣＰ−１」）がヒト肝細胞癌細胞系ＨｕＨ７およびＪＨＨ７の増殖を用量依存的に阻害することを示すプロット。パネルＢ：化合物（４）がＨｕＨ７およびＪＨＨ７細胞のコロニー形成を阻害することを示す写真。パネルＣ：化合物（４）が１．６μＭのＩＣ50を伴ってＨｕＨ７細胞増殖を阻害することを示すプロット；パネルＤ：化合物（４）が０．４μＭのＩＣ５０を伴って乳癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−４５３を阻害することを示すプロット。パネルＥ：化合物（４）がＨｕＨ７細胞においてＹＡＰ標的遺伝子発現を阻害することを示すプロット。パネルＦ：化合物（４）がＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞においてＹＡＰ標的遺伝子を阻害することを示すプロット。パネルＧおよびＨ：化合物（４）がＹＡＰ依存性の細胞系の増殖を阻害するが、ＹＡＰ非依存性のＨＣＣおよび乳癌細胞系の増殖の阻害においてより有効でないことを示すプロット。
【図２９】化合物（４）、（２２）および（３６）によるＨｕＨ７癌細胞コロニー形成の阻害を示す一連の写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
用語「例えば」および「など」ならびにその文法的な均等物について、明示的に別の言及がなければ、語句「およびこれらに限定されないが」が続くことが理解される。
【００１２】
単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り、複数の参照対象を含む。
【００１３】
用語「約」は、「概ね」（例えば、示された値のプラスまたはマイナス概ね１０％）を意味する。
【００１４】
本発明者らは、酵素または自己パルミトイル化されたタンパク質の活性部位システインをアルキル化することによってパルミトイル化活性を阻害するＰＡＴ、２−ブロモパルミテート（２−ＢＰ）およびセルレニンの不可逆的阻害剤をベースとする、活性ベースの化学プローブを開発してきた。ＰＡＴおよび自己パルミトイル化されたタンパク質を共有結合的に標識およびプロファイルするための生体直交型化学レポーターとしての役割を果たす、アルキン尾部を有する２−ＢＰおよびセルレニンの類似体を合成した。プロテオミクスおよび生化学試験により、ＴＥＡＤ転写因子は、進化的に保存されたシステイン残基においてパルミトイル化されていることが同定されてきた。ＴＥＡＤは、生理的濃度のパルミトイル−ＣｏＡ下でＰＡＴ非依存性の自己パルミトイル化を受けることが見出されてきた。脂質結合ＴＥＡＤの結晶構造は、ＴＥＡＤにおける新規なリガンド結合部位を明らかにした。さらに、自己パルミトイル化は、ＴＥＡＤ−ＹＡＰの会合およびこれらの生理機能をｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでレギュレートすることにおいて重大な役割を果たしている。したがって、ＴＥＡＤのパルミトイル化は、Ｈｉｐｐｏ経路転写複合体をレギュレートすることにおいて重要な役割を果たしている。
【００１５】
ＴＥＡＤにおける新規なリガンド結合部位の発見は、ＴＥＡＤの自己パルミトイル化の小分子阻害剤の発見を可能とした。任意の理論に束縛されるものではないが、リガンドは、パルミチン酸結合疎水性ポケットに結合し、ＴＥＡＤ−ＹＡＰ相互作用、癌細胞の増殖および移動を阻害すると理解される。したがって、ＴＥＡＤの自己パルミトイル化活性の直接の阻害は、これらの発癌転写因子を阻害するのに有用である。
【００１６】
Ｉ．結果
Ａ．ＴＥＡＤ転写因子はパルミトイル化される
タンパク質のパルミトイル化を検出するために、パルミチン酸の類似体、例えば、１５−ヘキサデシン酸（１）は、パルミトイル化されたタンパク質（基質）を代謝的に標識する化学レポーターとして使用されてきた。ＰＡＴおよび自己パルミトイル化されたタンパク質を探究するために、活性ベースの化学プローブである２−ブロモヘキサデカ−１５−イン酸（２）およびｃｉｓ−２，３−エポキシ−４−オキソオクタデカ−１７−インアミド（３）を調製した。プローブで標識されたタンパク質の標識、濃縮およびプロテオミクス解析は、２および３が、いくつかの公知のＰＡＴおよびアシルトランスフェラーゼを含めた３００超のタンパク質を共有結合的に標識し得ることを示した。
【化２】
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【００１７】
ケモプロテオミクス研究からのヒットの中で、プロテオミクス研究において独特の適合するペプチドを有する、ＴＥＡドメイン（ＴＥＡＤ／ＴＥＦ）転写因子（ＴＥＡＤ１およびＴＥＡＤ３）を同定した。
【００１８】
ＴＥＡＤは、転写コアクチベーターＹＡＰ／ＴＡＺに結合し、かつ臓器サイズの制御、再生および腫瘍化において重大な役割を果たしているＨｉｐｐｏ経路の転写アウトプットをレギュレートする。ＴＥＡＤがパルミトイル化されていることを検証するために、Ｍｙｃ−ＴＥＡＤ１およびＴＥＡＤ４コンストラクトをＨＥＫ２９３Ａ細胞においてトランスフェクトし、次いで細胞を５０μＭの１または２で標識し、それに続いてビオチン−アジドによるＣｕ触媒１，３−双極子環化付加（クリック反応）、およびストレプトアビジンブロットによる検出を行った。Ｍｙｃ−ＴＥＡＤ１およびＴＥＡＤ４は、両方のプローブ（図１Ａ）によって実際に標識され、ＴＥＡＤがパルミトイル化されていることを示唆する。
【００１９】
内在性ＴＥＡＤタンパク質がパルミトイル化されているかどうかを特性決定するために、ＨＥＫ２９３ＡおよびＭＣＦ１０Ａ細胞を１で代謝的に標識し、それに続いてビオチン−アジドによるクリック反応を行った。次いで、パルミトイル化されたタンパク質をストレプトアビジンビーズプルダウンによって濃縮した。４種の内在性ヒトＴＥＡＤ（ＴＥＡＤ１〜４）の全ては、ウエスタンブロットによってプルダウン試料において検出され図１Ｂ）、これは、これらが細胞において実際にパルミトイル化されていることを示す。ＴＥＡＤ２および４は、場合によりこれらの低い存在量、および質量スペクトル分析のために使用されるストリンジェントな基準が原因で、化学プロテオミクス研究においてヒットの中にはなかった。それにも関わらず、詳細な生化学的実験により、全てのＴＥＡＤが細胞においてパルミトイル化されているはずであることを確認した。
【００２０】
ヒドロキシルアミンの処理は、ＴＥＡＤ１におけるパルミトイル化レベルを劇的に低減させたが、ＴＥＡＤは、可逆的チオエステル連結を介してＳ−パルミトイル化されていることを示唆する（図１Ｃ）。
【００２１】
ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）Ｓｃａｌｌｏｐｅｄタンパク質はパルミトイル化されており、ＴＥＡＤパルミトイル化が進化的に保存されていることを示唆することが示された。ＨＥＫ２９３Ａ細胞に空ベクターまたは野生型ＨＡ−Ｓｃａｌｌｏｐｅｄをトランスフェクトした。細胞を５０μＭのプローブ１で一晩標識し、溶解し、それに続いてクリック反応を行った。タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分解し、ビオチン連結タンパク質をストレプトアビジンブロットによって検出した。結果を図１Ｄに示す。
【００２２】
さらに、ＴＥＡＤ１は、３によって標識し得ることが示された。ＨＥＫ２９３Ａ細胞はトランスフェクトしないか、これに空ベクターまたは野生型Ｍｙｃ−ＴＥＡＤ１をトランスフェクトした。細胞を５μＭの３で一晩標識し、溶解し、それに続いてクリックケミストリー反応を行った。タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分解し、ビオチン連結タンパク質をストレプトアビジンブロットによって検出した。結果を図１Ｅに示す。
【００２３】
まとめると、結果は、ＴＥＡＤファミリー転写因子がＳ−パルミトイル化されていることを示す。
【００２４】
Ｂ．ＴＥＡＤは、保存されたシステイン残基においてパルミトイル化されている
ＴＥＡＤにおけるパルミトイル化の部位を同定するために、タンパク質のＴＥＡＤファミリーの配列を、ヒト、アフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）、ゼブラフィッシュ、ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）、およびシノラブディスエレガンス（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）を含めた異なる種にわたって配列比較した。進化的に保存されている３個のシステイン残基が見出された。これらの残基をヒトＴＥＡＤ１（Ｃ５３Ｓ、Ｃ３２７ＳおよびＣ３５９Ｓ）においてセリンに変異させ、変異がＴＥＡＤ１のパルミトイル化に影響を与えるかを試験した。Ｃ３５９Ｓ変異体は、パルミトイル化の最も大きい喪失を示し、Ｃ３２７ＳおよびＣ５３Ｓはまた、パルミトイル化の減少を示した（図２Ａ）。これらの結果は、Ｃ３５９がＴＥＡＤ１のパルミトイル化において重大な役割を果たしており、かつ修飾の主要な部位であり得ることを示唆する。さらに、３個のシステイン残基の全て、Ｃ５３／３２７／３５９Ｓ（３ＣＳ）の組合せ変異は、ＴＥＡＤ１のパルミトイル化を完全に除去し（図２Ｂ）、これらの残基がＴＥＡＤ１のパルミトイル化に実際に関与していることを示す。
【００２５】
Ｃ．ＴＥＡＤはＰＡＴ非依存性の自己パルミトイル化を受ける
ＴＥＡＤがプローブ２および３によって標識することができたという事実（図１Ｂ、図１Ｅ）は、ＴＥＡＤがパルミトイル化酵素様活性を有し、自己パルミトイル化を受け得ることを示唆した。精製した組換えＴＥＡＤ２タンパク質は、従前に報告されており（Ｔｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１０，１０７，７２９３−７２９８）、これはＴＥＡＤ２を使用したｉｎ  ｖｉｔｒｏでの実験が行われることを可能とする。ｈＴＥＡＤ２（完全長またはＹＡＰ結合ドメイン（ＹＢＤ）：ＴＥＡＤ２217〜447）を、中性ｐＨでｉｎ  ｖｉｔｒｏでパルミトイル−ＣｏＡのクリック反応可能な類似体（１５−ヘキサデシン酸ＣｏＡ）と共にインキュベートし、それに続いてビオチン−アジドおよびストレプトアビジンブロットによるクリック反応を行った。ＴＥＡＤ２の完全長およびＹＢＤの両方は、ＰＡＴの非存在下でｉｎ  ｖｉｔｒｏでパルミトイル化されていた（図２Ｃ）。
【００２６】
さらに、ＤＨＨＣ−ファミリーＰＡＴのそれぞれの過剰発現は、細胞においてＴＥＡＤ１のパルミトイル化レベルを有意に変化させなかったことが示された（図２Ｄ）。ＨＥＫ２９３Ａ細胞はトランスフェクトしないか、これに対照ベクター、野生型Ｍｙｃ−ＴＥＡＤ１および／またはＨＡ−ＤＨＨＣをトランスフェクトした。細胞を５０μＭのプローブ１で一晩標識し、溶解し、それに続いてクリックケミストリー反応を行った。タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分解し、ＴＥＡＤタンパク質をストレプトアビジンブロットおよび抗ｃ−ｍｙｃ抗体によって検出した。総ＤＨＨＣタンパク質を、抗ＨＡ抗体によって検出した。これにより、ＴＥＡＤパルミトイル化がＰＡＴと無関係であることが確認された。
【００２７】
組換えＴＥＡＤ２−ＹＢＤのインタクト質量分析を行った。２６４９７ダルトンでの無修飾ＴＥＡＤ２に対応するピークである。小さいサイドピークがまた、２６７３６ダルトンで観察され（図２Ｅ）、タンパク質へのパルミチン酸修飾と一致する。これらの結果は、組換えＴＥＡＤ２−ＹＢＤの小さい画分が、細菌において発現しているときにパルミトイル化されていることを示唆する。さらに、パルミトイル−ＣｏＡと共にｉｎ  ｖｉｔｒｏでインキュベートした後、パルミトイル化されたＴＥＡＤ２ピークの存在量（２６７３６ダルトン）が有意に増加した（図２Ｆ）ことを本発明者らは観察し、ＴＥＡＤ２は、自己パルミトイル化され得ることがさらに確認される。さらに、ＴＥＡＤ２  ＹＢＤの自己パルミトイル化は、検出のためにＳ−パルミトイル化を安定的なビオチン化に変換するアシル−ビオチン交換（ＡＢＥ）アッセイによって確認された（図２Ｇ）。中性のｐＨでの１μＭのパルミトイル−ＣｏＡを伴って、ＴＥＡＤ２  ＹＢＤは２分以内に自己パルミトイル化され、パルミトイル化レベルは、１０分後に飽和に達した（図２Ｈ）。パルミトイル−ＣｏＡの用量依存性を決定するために、組換えＴＥＡＤ２  ＹＢＤを様々な濃度のアルキンパルミトイル−ＣｏＡと共に３分間インキュベートし、ストレプトアビジンブロットの強度を定量化することによって反応速度を決定した（図２Ｉ）。ＴＥＡＤ２の自己パルミトイル化におけるパルミトイル−ＣｏＡの見かけのＫmは、約０．８μＭで推定し（図２Ｊ）、これはＤＨＨＣ−ファミリーＰＡＴのＫmに匹敵する。生理的パルミトイル−ＣｏＡ濃度は、細胞において１００ｎＭ〜１０μＭの範囲である。したがって、結果は、ＴＥＡＤパルミトイル化が正常な生理学的条件下で起こり得ることを示した。
【００２８】
Ｄ．ＴＥＡＤのパルミトイル化の構造分析
ＴＥＡＤの脂質修飾の構造的基礎を明らかにするために、Ｘ線結晶構造解析をＴＥＡＤ２  ＹＢＤ（残基２１７〜４４７）で行った。ヒトＴＥＡＤ２  ＹＢＤは、細菌から発現および精製し、その構造を、サーチモデルとしてセレノメチオニン標識ＴＥＡＤ２  ＹＢＤ（ＰＤＢコード３Ｌ１５）27による分子置換えによって２．０Åの解像度まで決定した（ＰＤＢコード５ＨＧＵ）（表１）。Ｃ３８０（ＴＥＡＤ１のＣ３５９に対応する）に隣接する深い疎水性ポケットにおいて余分な電子密度が明らかに観察され、ＴＥＡＤ２が未知の小分子リガンドに結合することを示す。化学生物学的方法および質量分析法によるＴＥＡＤ２パルミトイル化の結果と一致して（図２Ｅ）、余分な電子密度は、１６個の炭素の脂肪酸（パルミチン酸、ＰＬＭ）に対応する（図３Ａ）。パルミチン酸の脂質鎖は、疎水性ポケット中に深く挿入され、遊離カルボキシル基は、ＴＥＡＤ２のＣ３８０に向いているが、共有結合的に付着していない。これは、パルミチン酸が最初にＣ３８０に共有結合的に付着し得るが、変化しやすいチオエステル結合が精製および結晶化中に僅かに塩基性条件下で切断し得ることを示唆する。一貫して、ＴＥＡＤ２の表面の図は、Ｃ３８０に隣接する開口部を通してパルミチン酸のカルボキシル基が溶媒到達可能であることを明らかにする（図３Ｂ）。この開口部はまた、遊離パルミチン酸が疎水性ポケット中へと入り、かつ疎水性ポケットから拡散することが可能となるのに十分に大きい。僅かに異なる精製条件を使用したＴＥＡＤ２構造の最近の報告は、より高い収量のパルミトイル化されたＴＥＡＤ２をもたらし、共有結合は結晶構造において観察することができる。Ｎｏｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２０１６，２４，１−８。
【００２９】
共有結合性パルミトイル化が他のＴＥＡＤ構造において観察することができたかどうかを探究するために、ヒトＴＥＡＤ１−ＹＡＰ複合体（ＰＤＢコード３ＫＹＳ）、マウスＴＥＡＤ４−ＹＡＰ（ＰＤＢコード３ＪＵＡ）、およびヒトＴＥＡＤ１−環状ＹＡＰ（ＰＤＢコード４ＲＥ１）の従前に報告された結晶構造をまた調査した。同様の脂質様電子密度は、これらの構造の保存された深い疎水性ポケットの全てにおいて存在する。ｍＴＥＡＤ４−ＹＡＰ（３ＪＵＡ）において、電子密度はＴＥＡＤ４のＣ３６０に共有結合的に接続しているように思われる。しかし、３ＪＵＡおよび４ＲＥ１における電子密度はトランケートされ、パルミトイル化の従前の知識なしでＰＬＭに割り当てることが困難となる（図３Ｃ）。細菌において同時発現し、かつ複合体として精製されたＴＥＡＤ１−ＹＡＰ複合体（ＰＤＢコード３ＫＹＳ）は、疎水性ポケットにおいて最も高い質の電子密度を示した。構造を精密化したとき、電子密度が、ＴＥＡＤ１のＣ３５９に共有結合的に連結しているパルミチン酸に実際に相当することが見出された（図３Ｄ）。これらの結果は、ＴＥＡＤ１  Ｃ３５９がパルミトイル化されているという知見と一致する。ＴＥＡＤ２単独構造において観察される表面開口部は、ＴＥＡＤ１−ＹＡＰ複合体におけるＹＡＰペプチドのβ１セグメントによってブロックされる（図３Ｅ）。チオエステル結合は、複合体において溶媒が到達しにくいという事実は、穏やかな精製および結晶化条件と共に共有結合的連結を保存することを促進し得る。細菌において存在するＰＡＴは存在しないため、これらの知見はまた、ＴＥＡＤ１が自己パルミトイル化されていることを示す結果を確認した。まとめると、結果は、ＴＥＡＤが、パルミチン酸によって占有されている保存された疎水性ポケットを有し、これらの転写因子の新規な構造的特徴が明らかにされることを示す。脂質結合疎水性ポケットは、他のＴＥＡＤ中で高度に保存されている32。したがって、パルミチン酸結合は、全てのＴＥＡＤについての重要な調節性機序であり得る。
【００３０】
構造研究は、ＴＥＡＤ１  Ｃ３５９（ＴＥＡＤ２  Ｃ３８０に対応する）のパルミトイル化が安定的でありかつ結晶化し得ることを示唆した。しかし、結果は、Ｃ３２７（ＴＥＡＤ２  Ｃ３４８に対応する）が細胞において部分的または一過性にパルミトイル化され得る可能性を除外しない。組換えＴＥＡＤ２  Ｃ３８０ＳおよびＣ３４８／３８０Ｓ（２ＣＳ）変異体を精製した。図２Ａおよび図２Ｂにおける突然変異誘発研究と一致して、質量分析研究により、図４における結果によって示されるように、ＴＥＡＤ２  Ｃ３８０Ｓ変異体が依然としてｉｎ  ｖｉｔｒｏで自己パルミトイル化することができるが、ＴＥＡＤ２  ２ＣＳ変異体は自己パルミトイル化できないことが示された。結果は、ＴＥＡＤ２  Ｃ３８０変異体が依然としてｉｎ  ｖｉｔｒｏでパルミトイル化することができ、２７３０４のｍ／ｚを伴う質量ピークが無修飾Ｈｉｓ６−タグ付きＴＥＡＤ２  Ｃ３８０Ｓタンパク質（第１のＭｅｔを伴わない）を示し、２７５４２のｍ／ｚが、パルミトイル化されたＨｉｓ６−タグ付き−ＴＥＡＤ２  Ｃ３８０タンパク質を示すが、しかし、ＴＥＡＤ２  ２ＣＳ変異体がｉｎ  ｖｉｔｒｏでパルミトイル化することができ、２７３０４のｍ／ｚを伴う質量ピークが無修飾のＨｉｓ６−タグ付きＴＥＡＤ２  Ｃ３８０Ｓタンパク質（第１のＭｅｔを伴わない）を示し、２６４６５．３０のｍ／ｚが非パルミトイル化ＴＥＡＤ２  ２ＣＳタンパク質（第１のＭｅｔおよびＣ末端Ｈｉｓタグを伴わない）を示すことを示す。これらの結果は、Ｃ３４８およびＣ３８０の両方がパルミトイル化に関与しており、Ｃ３８０パルミトイル化がより安定的であることを示唆する。
【００３１】
ＴＥＡＤはホスホジエステラーゼδ（ＰＤＥδ、ＰＤＢコード１ＫＳＨＢおよび３Ｔ５Ｉ）に構造的に関連し、２つのβシートは互いに対してまとめられ、β−サンドイッチモチーフが形成されることが留意されてきた。興味深いことに、ＰＤＥδは、ＧＴＰアーゼのファルネシル鎖に結合するβ−サンドイッチモチーフ内に同様の疎水性ポケットを有する（図５）。このような構造モチーフは共通の脂質結合部位を表すことが可能であり、同様のモチーフを有する他のタンパク質はまた脂質リガンドに結合し得る。興味深いことに、ＰＤＥδの小分子阻害剤は、この疎水性ポケットに実際に結合し、ＰＤＥδおよびファルネシル化Ｒａｓタンパク質の会合を阻害し、Ｒａｓ活性の阻害をもたらすことができる。したがって、このような脂質結合部位を標的とすることは、重要な生物学的経路の新規な小分子阻害剤をもたらし得る。
【００３２】
Ｅ．ＴＥＡＤのパルミトイル化は、ＴＥＡＤ−ＹＡＰ／ＴＡＺの会合をレギュレートする
４種のＴＥＡＤタンパク質の全てはパルミトイル化されているが、ＴＥＡＤ１は、遍在的に発現している最も豊富なＴＥＡＤタンパク質の１つであるため、これを使用して機能研究を行った。パルミトイル化されたシステイン（ＴＥＡＤ１のＣ３５９）は、ＴＥＡＤ−ＹＡＰインターフェースの近くに位置しているため、本発明者らは、パルミトイル化がＴＥＡＤ−ＹＡＰの会合をアロステリックにレギュレートすることができるかを試験した。実際に、ＹＡＰがＷＴ  ＴＥＡＤ１と共に免疫沈降（ｃｏ−ＩＰ）することができたが、会合は、パルミトイル化欠損変異体（Ｃ３５９Ｓ、Ｃ３２７／３５９Ｓ（２ＣＳ）または３ＣＳ）によって有意に低減したことが見出された（図６Ａ）。
【００３３】
さらに、ＴＥＡＤ−ＹＡＰ／ＴＡＺ相互作用を、ＹＡＰまたはＴＡＺ結合によってＧａｌ４応答性ルシフェラーゼレポーターを活性化することができるＧａｌ４−ＴＥＡＤ１またはＴＥＡＤ２融合タンパク質を使用して試験した。Ｇａｌ４−ＴＥＡＤ１／２  ＷＴは、ＹＡＰまたはＴＡＺの存在下でＧａｌ４応答性ルシフェラーゼを活性化することができ、活性転写複合体の形成を示すことが見出された。しかし、パルミトイル化欠損変異体（Ｃ３５９Ｓ、２ＣＳおよび３ＣＳ）は、活性を有意に低減させた（図６Ｂ）が、ＴＥＡＤ  ２ＣＳおよび３ＣＳ変異体は、活性の大部分を失った。さらに、ＴＥＡＤ１およびＹＡＰ間のＦＲＥＴをベースとする結合アッセイ（Ａｌｐｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ）はまた、ＴＥＡＤ変異体（Ｃ３５９Ｓ）がＹＡＰとのより弱い会合を有し、パルミトイル化欠損変異体（２ＣＳおよび３ＣＳ）がＹＡＰへの結合を失ったことを確認した（図６Ｃ）。まとめると、これらの結果は、ＴＥＡＤのパルミトイル化が、転写コアクチベーターへのその結合をレギュレートすることにおいて重要な役割を果たしていることを示した。
【００３４】
ＴＥＡＤパルミトイル化の機能的役割をまた調査した。ＴＥＡＤ１  Ｃ３５９Ｓ変異体は、ＹＡＰにより誘発される転写活性において部分的に欠陥があることが観察された。一貫して、ＴＥＡＤ１  ２ＣＳまたは３ＣＳ変異体は、ＴＥＡＤ結合配列レポーター（８ｘＧＴＩＩＣ−Ｌｕｃ）アッセイにおいて活性を失い（図６Ｄ）、これは、ＴＥＡＤパルミトイル化をブロックすることがその転写活性を損なうことを示唆する。
【００３５】
さらに、ＴＥＡＤ１  ＷＴおよび３ＣＳ変異体の両方は、細胞核において同様に局在化し（図６Ｅ）、これは、パルミトイル化がＴＥＡＤ１局在を変化させないことを示唆する。これらの知見は、パルミチン酸がＴＥＡＤ内部の深い疎水性ポケットに結合するという本発明者らの観察と一致した。他のパルミトイル化されたタンパク質と異なり、パルミチン酸は、ＴＥＡＤについての膜アンカーとしての役割を果たし得ない。したがって、本発明者らの結果は、転写因子複合体をレギュレートすることにおけるタンパク質パルミトイル化の新規な機能を明らかにしてきた。
【００３６】
さらに、ＴＥＡＤ２  ２ＣＳ／３ＣＳ変異体は、正しくフォールドされたことが見出された。ＴＥＡＤは、ＴＥＡＤ結合についてＹＡＰと競合する腫瘍抑制物質であるＶｇｌｌ４に結合することができ、結果的にＹＡＰ発癌活性を阻害することが報告されてきた。ｃｏ−ＩＰアッセイにおいて、ＴＥＡＤ１  ＷＴおよびパルミトイル化欠損変異体（Ｃ３５９Ｓ、２ＣＳまたは３ＣＳ変異体）がＶｇｌｌ４に結合し得たことが見出された（図６Ｆ）。一貫して、ＦＲＥＴをベースとする（Ａｌｐｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ）結合アッセイにおいて、ＴＥＡＤ１  ＷＴ、Ｃ３５９Ｓ、２ＣＳおよび３ＣＳ変異体は全てＶｇｌｌ４に同様に結合する（図６Ｇ）。
【００３７】
まとめると、これらの結果は、パルミトイル化がＴＥＡＤ１−ＹＡＰ結合のために必要とされるが、ＴＥＡＤ１−Ｖｇｌｌ４結合にとって必要でないことを示す。さらに、ＴＥＡＤ１  Ｃ３５９Ｓ、２ＣＳおよび３ＣＳ変異体は依然としてＶｇｌｌ４に結合することができるため、ＹＡＰ結合の喪失はミスフォールディングによるものではない。
【００３８】
結晶構造において、パルミチン酸は、ＹＡＰと直接的に相互作用しない。したがって、パルミチン酸は、ＹＡＰ結合をアロステリックにレギュレートする。ＹＡＰは、３つのインターフェースを介してＴＥＡＤに結合することが示されてきた。インターフェースＩＩＩにおけるＴＥＡＤ残基の変異は、ＹＡＰを大いに阻害したが、Ｖｇｌｌ４結合を阻害せず、インターフェースＩＩＩは、ＹＡＰ結合にとってより重大な意味を有することを示唆する。これらの結果は、パルミトイル化がインターフェースＩＩＩにおいてまたはその近くでＴＥＡＤの立体配座をアロステリックに変化させ、このようにＹＡＰ結合をレギュレートするが、Ｖｇｌｌ４結合をレギュレートしないことを示唆する。本明細書に記載されている結果、および最近の報告（Ｎｏｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２０１６，２４，１−８）は、パルミチン酸の結合がＴＥＡＤの構造を硬直化させ、これは、ＹＡＰ結合のために必要とされる結合インターフェースＩＩＩの周りの局所の側鎖動力学に影響を与え得ることを示唆する。ＮＭＲ分光法を使用したさらなる構造研究およびタンパク質側鎖動力学的研究は、どのようにパルミチン酸がＴＥＡＤタンパク質動力学をアロステリックにレギュレートするかについてのさらなる詳細を提供する。脂肪酸アシル化は、タンパク質の機能をアロステリックにレギュレートすることが以前に示されてきた。例えば、ｃ−ＡｂｌのＮ末端ミリストイル修飾はキナーゼドメインに結合し、タンパク質の立体配座変化を誘発し、ｃ−Ａｂｌキナーゼ活性の自己阻害をもたらす。
【００３９】
Ｆ．パルミトイル化は、ＴＥＡＤの生理機能をレギュレートする
ＴＥＡＤパルミトイル化の生理学的役割をまた調査した。ＴＡＺは、ＴＥＡＤ１およびＴＥＡＤ４を通して骨格筋細胞の最終分化および筋管融合を促進することが示されてきた。ＹＡＰ／ＴＡＺ結合ドメインを欠いているＴＥＡＤ４変異体（ＴＥＡＤ４−ＤＢＤ）は、ドミナントネガティブ変異体として機能し、Ｃ２Ｃ１２筋芽細胞分化および筋管融合を阻害した。したがって、ＴＥＡＤ−ＴＡＺの会合は、筋発生にとって重大な意味を有する。ＴＥＡＤパルミトイル化はＴＡＺ結合のために必要とされるため、本発明者らは、ＴＥＡＤパルミトイル化の喪失が筋発生を損ない得ると推測する。
【００４０】
この仮説を試験するために、Ｃ２Ｃ１２筋芽細胞にＴＥＡＤ１  ＷＴまたは３ＣＳ変異体を安定的にトランスフェクトし、次いで分化を誘発した。ベクター対照（ｐＢａｂｅ  Ｈｙｇｒｏ）、ＴＥＡＤ１  ＷＴまたはＴＥＡＤ１  ３ＣＳ変異体を安定的に発現しているＣ２Ｃ１２細胞は、３日間分化を誘発した。細胞核をＤＡＰＩで染色した。筋分化は、ミオシン重鎖（ＭＨＣ）の免疫染色によって評価した。ＴＥＡＤ１  ３ＣＳは、ベクター対照およびＴＥＡＤ１  ＷＴと比較して筋分化および筋管融合を強力に阻害した（図７Ａ）。ＴＥＡＤ１  ３ＣＳを発現しているＣ２Ｃ１２細胞は、有意により低い分化指数および融合指数を示した（図７Ｂおよび７Ｃ）。
【００４１】
さらに、ＴＥＡＤ１  ３ＣＳ変異体の発現は、ｑＲＴ−ＰＣＲによって筋分化遺伝子（Ｍｅｆ２Ｃ、ＭｙｏＧ１、Ｍｙｈ４）、ならびにＴＥＡＤ特異的標的遺伝子（ＣＴＧＦおよびＣｙｒ６１）発現をブロックした（図７Ｄおよび７Ｅ）。その結果は、図７Ｄおよび７Ｅに示す実験において、ＴＥＡＤ１のベクター対照、野生型および３ＣＳ変異体を安定的に発現していたＣ２Ｃ１２のＲＮＡ試料を集め、それぞれのｃＤＮＡを合成し、ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎを使用して各遺伝子のｍＲＮＡレベルをｑＲＴ−ＰＣＲによって決定し、ＧＡＰＤＨに規準化した。まとめると、結果は、パルミトイル化がｉｎ  ｖｉｔｒｏでの筋分化におけるＴＥＡＤの正常な生理機能に必要とされていることを示唆した。
【００４２】
ＴＥＡＤパルミトイル化の機能的意義をさらに実証するために、組織の過成長を促進することにおいてＹｏｒｋｉｅ（Ｙｋｉ）と競合する野生型ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）Ｓｃａｌｌｏｐｅｄ（Ｓｄ）またはパルミトイル化欠損（２ＣＳ）変異体（導入遺伝子挿入の位置的な効果を回避するために、両方のコンストラクトは同じ遺伝子座を標的とする）の能力を、感受性のｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを使用して比較した。Ｙｋｉの差次的スプライシングは、２つのＷＷドメイン（Ｙｋｉ−ＰＧおよびＹｋｉ−ＰＦ、Ｆｌｙｂａｓｅ）または単一のＷＷドメイン（Ｙｋｉ−ＰＤ、Ｆｌｙｂａｓｅ）を含有する２つのアイソフォームをもたらす。その過剰発現が眼の過成長をもたらしたＹｋｉ−ＰＧと異なり5、Ｙｋｉ−ＰＤ単独の過剰発現は、僅かにのみより大きい眼のサイズをもたらしたが、このような変化は統計的に有意でない（図８Ａから８Ｄ）。それにも関わらず、Ｙｋｉ−ＰＤおよびＳｄ（ＷＴ）の同時発現は、眼のサイズの有意な拡大をもたらした（図８Ｅ）が、組織の過成長を推進することにおいてＳｄ−Ｙｋｉ複合体のための非常に感受性のアッセイを提供する。興味深いことに、この過成長表現型は、Ｙｋｉ−ＰＤがパルミトイル化欠損Ｓｄ（２ＣＳ）変異体と同時発現したときに有意に損なわれた（図８Ｆ）。Ｙｋｉ−ＰＤおよびＳｄ（ＷＴ）の同時発現によってもたらされる過成長表現型（粗い表面を伴う拡大した眼）（図８Ｅ）は、Ｙｋｉ−ＰＤがパルミトイル化欠損Ｓｄ（２ＣＳ）変異体と同時発現するときに損なわれる（図８Ｆ）。画像は同じ拡大率で取った。野生型対照ハエにおける眼のサイズは青色の破線でマークし、全ての画像において同じ領域を示す。
【００４３】
全てのハエにおける眼のサイズを定量化し、結果を統計解析に供した（図８Ｇ）。
【００４４】
さらに、ハエの上面図（図８Ｈ）は、異なる角度からの眼のサイズを示した。
【００４５】
Ｓｄ  ＷＴおよび２ＣＳ変異体の両方は、ＷＴハエと比較して眼の成長が統計的に有意に低減し（図８Ｂ、８Ｃ、および８Ｇ）、これはＳｄのデフォルトのリプレッサー機能と一致する。Ｓｄ  ＷＴおよび２ＣＳ変異体間の差異は、統計的に有意ではない。したがって、Ｓｄ（２ＣＳ）におけるパルミトイル化の喪失は、そのデフォルトのリプレッサー機能に影響を与えない可能性が高い。この結果は、ＴＥＡＤ１（２ＣＳ）がそれでもなお、Ｖｇｌｌ４に結合することができるというヒト細胞における知見と一致する。
【００４６】
標的遺伝子に対する効果をよりよく評価するために、２ＣＳ変異体またはＷＴ  Ｓｃａｌｌｏｐｅｄの発現を伴うハエＳ２細胞におけるＤｉａｐ１およびＥｘｐａｎｄｅｄのｑＲＴ−ＰＣＲ分析を行った。一貫して、ＹｋｉおよびＷＴ  Ｓｃａｌｌｏｐｅｄの発現は、両方の遺伝子の発現を誘発し、一方、ＹｋｉおよびＳｃａｌｌｏｐｅｄ  ２ＣＳ変異体の発現は、ハエ細胞における標的遺伝子発現を有意に損なった（図８Ｉおよび８Ｊ）。
【００４７】
まとめると、結果は、パルミトイル化がＴＥＡＤ転写因子の生理機能のために必要とされることを示唆する。
【００４８】
Ｇ．ＴＥＡＤの自己パルミトイル化の小分子阻害剤の同定
小分子ライブラリー（５０Ｋの化合物）を、ＴＥＡＤ結合配列ルシフェラーゼレポーター（８ｘＧＴＩＩ−Ｌｕｃ）およびＹＡＰを発現しているＨＥＫ２９３Ａ安定的細胞系を使用してスクリーニングした。化合物を、一次スクリーニングとしてレポーターアッセイを使用して５μＭの濃度でスクリーニングし、次いでＴＥＡＤ非依存性のレポーター系または毒性対照（Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ、Ｔｏｐｆｌａｓｈ−Ｌｕｃおよびｐ５３−Ｌｕｃ）においてカウンターアッセイとして化合物を評価した。ＴＥＡＤ−レポーターにおいて＞５０％の阻害を伴うが、対照アッセイにおいて＜２０％の阻害を伴う化合物を一次ヒットとして選択した。ＴＥＡＤパルミトイル化の阻害剤を同定するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＴＥＡＤ２自己パルミトイル化アッセイにおいて一次ヒットを試験し、ＴＥＡＤ２の自己パルミトイル化を阻害した化合物の同定がもたらされた。したがって、これらの化合物の作用機序は、ＴＥＡＤパルミトイル化の阻害を通してであり得る。
【００４９】
同定された化合物の１つは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＴＥＡＤ２の自己パルミトイル化、および細胞においてＴＥＡＤ１のパルミトイル化を濃度依存的様式で阻害した化合物４（「ＭＧＨ−ＣＰ１」）であった（図９）。
【化３】
2018528246.tif 000005
【００５０】
化合物４の作用機序を確認し、ＭＧＨ−ＣＰ１およびＴＥＡＤ間の詳細な分子の相互作用を解明するために、２．０Åの解像度でのＴＥＡＤ２に結合した化合物４の共結晶構造を決定した（表１）。阻害剤が結合したＴＥＡＤ２構造において、化合物４は、パルミチン酸によって従前に占有されている同じ疎水性ポケットに結合し、これは、化合物４がＴＥＡＤパルミトイル化を阻害するという本発明者らの観察と一致する（図１０）。化合物４のアダマタン部分は疎水性ポケット内で結合し、疎水性ポケット中の残基と共に疎水的相互作用が生じ、トリアゾール環は疎水性ポケットの開口部に隣接している（図１１）。さらに、カルボニル酸素は、Ｑ４１０の側鎖と共に水素結合を形成する（図１１）。
【００５１】
ＴＥＡＤ２に結合した化合物４の構造を、パルミチン酸が結合したＴＥＡＤ４のそれと比較し、化合物４はＴＥＡＤ２に結合したときにパルミチン酸と同様の立体配座を取ったことが見出された（図１２）。これらの結果により、化合物４がＴＥＡＤの小分子阻害剤であることを確認したが、これは保存された疎水性ポケットから脂肪酸を移動させた。さらに、阻害剤が結合した構造は、ＴＥＡＤ阻害剤のさらなる最適化のための構造的ガイダンスを提供することができた。
【００５２】
化合物４がＴＥＡＤの機能を阻害することができるかを試験するために、Ｇａｌ４−ＴＥＡＤ１レポーター系を使用したＴＥＡＤ−ＹＡＰ相互作用の阻害を評価した。ＭＧＨ−ＣＰ１が、このアッセイにおいて８３ｎＭのＩＣ50を伴ってＴＥＡＤ−ＹＡＰ相互作用を用量依存的に阻害したことが見出された（図１３）。
【００５３】
癌細胞系において、Ｈｉｐｐｏ経路における上流の腫瘍抑制物質の機能欠失は、ＴＥＡＤ−ＹＡＰ転写複合体の過剰活性化をもたらすことが多い。化合物４を、ＨｅＬａ（ＬＫＢ１変異）、ならびに肝細胞癌細胞ＪＨＨ７およびＨｕＨ７を含めた、活性化過剰ＹＡＰを有する細胞系において試験した（Ｍｓｔ１／２機能喪失およびＹＡＰ増幅）（Ｆｉｔａｍａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５；Ｍｏｈｓｅｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４；Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２；Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）。化合物４は、全てのこれらの細胞においてＴＥＡＤ−ＹＡＰ標的遺伝子発現（ＣＴＧＦおよびＣｙｒ６１）を阻害し得たことが見出された（図１４〜１７）が、化合物４によるＴＥＡＤパルミトイル化の阻害は、ＴＥＡＤ−ＹＡＰ転写活性を機能的に阻害し得たことを示唆する。
【００５４】
さらに、細胞を化合物４（１０μＭ）またはＤＭＳＯ対照で処理し、細胞生存率を評価した。化合物４は、ＹＡＰ依存性の癌細胞系の細胞増殖をｉｎ  ｖｉｔｒｏで効果的にブロックし得ることが見出された（図１８〜２０）。
【００５５】
ＹＡＰ／ＴＡＺは、細胞の浸潤および移動を促進し得たことが報告された（Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。化合物４がＹＡＰ／ＴＡＺ依存性の細胞浸潤を機能的に阻害することができるかを試験するために、Ｌａｔｓ１／２ダブルノックアウト（Ｌａｔｓ１／２ＤＫＯ）ＭＥＦ細胞をスクラッチアッセイにおいて使用した（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。細胞をＤＭＳＯ対照または２．５μＭのＭＧＨ−ＣＰ１で処理し、スクラッチした領域の閉鎖のブロッキングにおける化合物の活性を測定した。ＤＭＳＯ対照で処理した細胞は急速に移動し、１６〜２４時間以内にギャップを閉鎖した。対照的に、化合物４で処理した細胞は移動しなかった（図２１）。まとめると、本発明者らは、小分子が、ＴＥＡＤにおける保存された脂質結合疎水性ポケットに実際に結合し、ＴＥＡＤ−ＹＡＰ活性を阻害し得ることを示してきた。ＭＧＨ−ＣＰ１は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの試験について最適な特性を有さないことが留意される。したがって、ＭＧＨ−ＣＰ１のさらなる最適化は、化学的ツールまたは創薬のための「リード」化合物としての強力かつ特異的阻害剤を開発するために必要とされる。それにも関わらず、本発明者らは、ＴＥＡＤが実際に「ドラッガブル」であることを示してきた。
【００５６】
化合物４に加えて、化合物５〜５３をさらなるＴＥＡＤ阻害剤として調査した。アッセイデータを、実施例１５において提供する。
【化４】
2018528246.tif 000006
【化５】
2018528246.tif 000007
【化６】
2018528246.tif 000008
【化７】
2018528246.tif 000009
【００５７】
Ｈ．考察
要約すれば、化学的アプローチは、ＴＥＡＤが進化的に保存されたシステイン残基において特異的に自己パルミトイル化されていることを明らかにした。自己パルミトイル化は、表面システイン残基と高濃度のパルミトイル−ＣｏＡとの非特異的反応として考えられてきた。本研究は、酵母のＢｅｔ３タンパク質の研究と共に、自己パルミトイル化が生理学的条件下で起こり得、特定のシステイン残基が修飾されていることを示してきた。２３のＤＨＨＣ−ＰＡＴのみが存在するため、これらが細胞における全てのパルミトイル化活性に関与していることはあり得ない（１０００超のタンパク性基質はＳ−パルミトイル化されている）。したがって、多くのＳ−パルミトイル化されたタンパク質がＰＡＴ非依存性のプロセスによって修飾されており、自己パルミトイル化は、タンパク質機能のための重要なレギュレーションであり得ることが可能である。本研究は、化学的ツールを使用して初めて自己パルミトイル化されたタンパク質を系統的に同定することを示してきた。
【００５８】
パルミトイル化は、膜付着およびタンパク質の輸送と一般に関連付けられてきた。本結果は、パルミチン酸がタンパク質のコアにおける疎水性ポケットに結合し、タンパク質の膜結合をレギュレートしないことを示してきた。酵母のＢｅｔ３タンパク質の結晶構造において、共有結合的に付着したパルミチン酸はまた、タンパク質における疎水性ポケット中に結合することが留意されてきた。Ｂｅｔ３のパルミトイル化は、タンパク質を安定化させ、Ｂｅｔ３分解および共同因子結合をレギュレートすることにおいて関与している。したがって、膜結合部分として作用することに加えて、タンパク質のパルミトイル化は、実際に他の重要な機能を有する。
【００５９】
ＴＥＡＤ１  Ｃ３５９は、脂質結合疎水性ポケットの開口部に位置している、修飾の主要で安定的な部位であることが観察されてきた。パルミチン酸非含有ＴＥＡＤ２は精製および結晶化することができないため、パルミチン酸の結合がＴＥＡＤの立体配座を安定化させ、タンパク質が結晶化することが可能となった可能性は高い。それにも関わらず、ＴＥＡＤタンパク質は、細胞におけるパルミトイル化および非パルミトイル化種として存在し得る。ＴＥＡＤ２  Ｃ３８０Ｓは自己パルミトイル化されたままであるが、Ｃ３４８／３８０Ｓ変異体はそうではなく、これはＴＥＡＤ  ２ＣＳ／３ＣＳ変異体がＣ３８０Ｓよりも活性が有意に喪失したという観察と一致することが観察されてきた。Ｃ３４８の脂質修飾は、タンパク質の最も安定的な立体配座の単にスナップショットである結晶構造において観察されなかったが、Ｃ３４８およびＣ３８０の両方は、パルミトイル化に関与しているはずである。Ｃ３４８−パルミトイル化ＴＥＡＤ２は、異なる立体配座を有し、パルミチン酸が保存された深い疎水性ポケットに結合することが許容されることは可能である。さらに、表面近くの別の疎水性ポケットはＴＥＡＤ２構造におけるＣ３４８に近接しており、これは疎水性リガンド、例えば、ブロモフェナミン酸（ＢＦＡ）の結合を提供することができる。さらなる研究は、Ｃ３４８−パルミトイル化ＴＥＡＤ２のより詳細な構造を明らかにし得る。
【００６０】
ＴＥＡＤの自己パルミトイル化のレベルは、細胞中のパルミトイル−ＣｏＡ濃度と高度に関連する。細胞のパルミトイル−ＣｏＡプールは、ＴＥＡＤの活性およびＨｉｐｐｏ経路の上流レギュレーターであり得る。脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳＮ）は、アセチル−ＣｏＡおよびマロニル−ＣｏＡからパルミトイル−ＣｏＡを合成する重要な酵素である。ＦＡＳＮは、乳癌においてアップレギュレーされている潜在的な癌遺伝子として提示されてきており、その発現は予後不良と関連する。高レベルのＦＡＳＮは、高い細胞内のパルミトイル−ＣｏＡをもたらし、このようにＴＥＡＤ−ＹＡＰによって媒介される発癌プロセスを促進し得る。さらなる研究は、ＴＥＡＤ−ＹＡＰ活性がＦＡＳＮ過剰発現の癌細胞における腫瘍化に関与していることを明らかにし得る。
【００６１】
本研究はまた、相互作用インターフェースが浅くかつ表面上の大きい領域上に及ぶため、ＴＥＡＤ−ＹＡＰ相互作用を撹乱する強力および選択的な小分子阻害剤を開発することが可能であることが示してきた。ＴＥＡＤのパルミチン酸結合疎水性ポケットは深く疎水性であり、阻害剤結合のための部位を提供することができる。疎水性ポケットは小分子が到達可能であり、ＴＥＡＤの自己パルミトイル化を阻害する薬物候補の発見を可能とする。
【００６２】
ＩＩ．化合物
本開示は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化８】
2018528246.tif 000010
（式中、
Ｃｙは、式（Ｃｙ−Ａ）または（Ｃｙ−Ｂ）：
【化９】
2018528246.tif 000011
の基であるか、または
Ｃｙは、Ｃｙ−Ｃであり、Ｃｙ−Ｃは、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび４〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択される０個または１個の置換基、ならびにＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される０個、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、Ｃｙ−Ｃの前記Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキル置換基は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されており、
Ａ1は、ＮＲ1、ＯまたはＳであり、
Ｒ1は、ＨまたはＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1であり、Ｒ2を形成する前記Ｃ1〜6アルキル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニルまたは（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルのそれぞれは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されており、
Ａ3は、ＮまたはＣＲ3であり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択されるか、または
Ｒ2およびＲ3は、Ｒ2およびＲ3が付着している原子と一緒になって、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で任意選択で置換されている縮合ベンゾ環を一緒に形成し、
Ａ4は、ＮまたはＣＲ4であり、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択され、
Ｂは、不存在（結合）であるか、またはＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2から選択され、
Ｒ6は、ＨまたはＣ1〜6アルキルであり、
Ｄは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されているＣ1〜4アルキレンであるか、または
Ｄは、フェニレンまたは５〜６員ヘテロアリーレンであり、Ｄを形成する前記フェニレンまたは５〜６員ヘテロアリーレンは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｅは、ＮＲ7またはＯであり、
Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜6アルキルであるか、または
Ｒ7は、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、Ｒ7を形成する前記フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃｙ1、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1からそれぞれ独立に選択され、
ただし、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12の２つ以下は、Ｃｙ1であり、
各Ｃｙ1は、Ｃ6〜14アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜14アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルから独立に選択され、Ｃｙ1を形成する前記Ｃ6〜14アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜14アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニルおよび（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルのそれぞれは、Ｃｙ2、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されており、
各Ｃｙ2は、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルから独立に選択され、Ｃｙ2を形成する前記Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニルおよび（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルのそれぞれは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒa1、Ｒb1、Ｒc1およびＲd1は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルおよびＣ2〜6アルキニルからそれぞれ独立に選択され、および
各Ｒe1は、独立に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＮまたはＮＯ2である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６３】
本開示はさらに、式（Ｉ）：
【化１０】
2018528246.tif 000012
（式中、
Ｃｙは、式（Ｃｙ−Ａ）または（Ｃｙ−Ｂ）：
【化１１】
2018528246.tif 000013
の基であり、
Ａ1は、ＮＲ1、ＯまたはＳであり、
Ｒ1は、ＨまたはＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1であり、Ｒ2を形成する前記Ｃ1〜6アルキル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニルまたは（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルのそれぞれは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で任意選択で置換されており、
Ａ3は、ＮまたはＣＲ3であり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択されるか、または
Ｒ2およびＲ3は、Ｒ2およびＲ3が付着している原子と一緒になって、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で任意選択で置換されている縮合ベンゾ環を一緒に形成し、
Ａ4は、ＮまたはＣＲ4であり、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択され、
Ｂは、不存在（結合）であるか、またはＮＲ6、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2から選択され、
Ｒ6は、ＨまたはＣ1〜6アルキルであり、
Ｄは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されているＣ1〜4アルキレンであり、
Ｅは、ＮＲ7またはＯであり、
Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃｙ1、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1からそれぞれ独立に選択され、
ただし、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12の２つ以下は、Ｃｙ1であり、
各Ｃｙ1は、Ｃ6〜14アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜14アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルから独立に選択され、Ｃｙ1を形成する前記Ｃ6〜14アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜14アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニルおよび（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルのそれぞれは、Ｃｙ2、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されており、
各Ｃｙ2は、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルから独立に選択され、Ｃｙ2を形成する前記Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニルおよび（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルのそれぞれは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒa1、Ｒb1、Ｒc1およびＲd1は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルおよびＣ2〜6アルキニルからそれぞれ独立に選択され、および
各Ｒe1は、独立に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＮまたはＮＯ2である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６４】
一部の実施形態では、Ｃｙは、式（Ｃｙ−Ａ）の基である。
【００６５】
一部の実施形態では、Ｃｙは、式（Ｃｙ−Ｂ）の基である。
【００６６】
一部の実施形態では、Ｃｙは、Ｃｙ−Ｃである。
【００６７】
一部の実施形態では、Ａ1は、ＮＲ1である。一部のこのような実施形態では、Ｒ1は、Ｈである。一部のこのような実施形態では、Ｒ1は、Ｃ1〜6アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。
【００６８】
一部の実施形態では、Ａ1は、Ｏである。
【００６９】
一部の実施形態では、Ａ1は、Ｓである。
【００７０】
一部の実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1であり、Ｒ2を形成する前記Ｃ1〜6アルキル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニルまたは（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルのそれぞれは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されている。
【００７１】
一部の実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルであり、Ｒ2を形成する前記Ｃ1〜6アルキル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニルまたは（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルのそれぞれは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されている。
【００７２】
一部の実施形態では、Ｒ2は、Ｈである。
【００７３】
一部の実施形態では、Ｒ2は、Ｃ1〜6アルキル、例えば、メチルである。
【００７４】
一部の実施形態では、Ｒ2は、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルであり、Ｒ2を形成する前記Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ1〜3アルキレニルまたは（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルのそれぞれは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されている。
【００７５】
一部の実施形態では、Ｒ2は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されているＣ6〜10アリール、例えば、フェニルである。
【００７６】
一部の実施形態では、Ｒ2は、フェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、または２−ヒドロキシフェニルである。
【００７７】
一部の実施形態では、Ｒ2は、５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｒ2は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されている。
【００７８】
一部の実施形態では、Ｒ2は、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルであり、Ｒ2を形成する４〜１０員ヘテロシクロアルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルのそれぞれは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されている。
【００７９】
一部の実施形態では、Ｒ2は、４−モルホリニルメチルである。
【００８０】
一部の実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択される。
【００８１】
一部の実施形態では、ｎＲ2は、ＮＲc1Ｒd1、例えば、ＮＨ2である。
【００８２】
一部の実施形態では、Ａ3は、Ｎである。
【００８３】
一部の実施形態では、Ａ3は、ＣＲ3である。
【００８４】
一部の実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択される。
【００８５】
一部の実施形態では、Ａ3は、ＣＲ3であり、およびＲ2およびＲ3は、Ｒ2およびＲ3が付着している原子と一緒になって、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で任意選択で置換されている縮合ベンゾ環を一緒に形成する。
【００８６】
一部の実施形態では、Ａ4は、Ｎである。
【００８７】
一部の実施形態では、Ａ4は、ＣＲ4である。
【００８８】
一部の実施形態では、Ｒ4は、Ｈである。
【００８９】
一部の実施形態では、Ｒ5は、Ｈである。
【００９０】
一部の実施形態では、Ｃｙ−Ｃは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
【００９１】
一部の実施形態では、Ｃｙ−Ｃは、３−トリフルオロメチルフェニルである。
【００９２】
一部の実施形態では、Ｂは、不存在（結合）である。
【００９３】
一部の実施形態では、Ｂは、Ｓである。
【００９４】
一部の実施形態では、Ｂは、Ｓ（Ｏ）である。
【００９５】
一部の実施形態では、Ｂは、Ｓ（Ｏ）2である。
【００９６】
一部の実施形態では、Ｂは、Ｏである。
【００９７】
一部の実施形態では、Ｂは、ＮＲ6である。
【００９８】
一部の実施形態では、Ｒ6は、Ｈである。
【００９９】
一部の実施形態では、Ｒ6は、Ｃ1〜6アルキル、例えば、メチルである。
【０１００】
一部の実施形態では、Ｄは、Ｃ1〜4アルキレン、例えば、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2である。
【０１０１】
一部の実施形態では、Ｄは、Ｃ1アルキレン、例えば、ＣＨ2である。
【０１０２】
一部の実施形態では、Ｄは、Ｃ2アルキレン、例えば、ＣＨ2ＣＨ2である。
【０１０３】
一部の実施形態では、Ｄは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で任意選択で置換されているフェニレンである。一部の実施形態では、Ｅは、ＮＲ7である。Ｄは、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、または１，４−フェニレンでよい。Ｄは、非置換フェニレンでよい。
【０１０４】
一部の実施形態では、Ｄは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で任意選択で置換されているヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、Ｅは、ＮＲ7である。Ｄは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−または３，５−ピリジレンでよい。Ｄは、非置換ピリジレンでよい。
【０１０５】
一部の実施形態では、Ｒ7は、Ｈである。
【０１０６】
一部の実施形態では、Ｒ7は、Ｃ1〜6アルキル、例えば、メチルである。
【０１０７】
一部の実施形態では、Ｒ7は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で任意選択で置換されているフェニルである。Ｒ7は、例えば、非置換フェニルでよい。
【０１０８】
一部の実施形態では、Ｒ7は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で任意選択で置換されている５〜６員ヘテロアリールである。Ｒ7は、例えば、非置換ピリジルでよい。Ｒ7は、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルでよい。
【０１０９】
一部の実施形態では、Ｅは、Ｏである。
【０１１０】
一部の実施形態では、Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、例えば、メチル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択される。
【０１１１】
一部の実施形態では、Ｒ8は、Ｈである。
【０１１２】
一部の実施形態では、Ｒ8は、ハロゲン、例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。
【０１１３】
一部の実施形態では、Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、例えば、メチル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択される。
【０１１４】
一部の実施形態では、Ｒ9は、Ｈである。
【０１１５】
一部の実施形態では、Ｒ9は、Ｃｙ1である。
【０１１６】
一部の実施形態では、Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、例えば、メチル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択される。
【０１１７】
一部の実施形態では、Ｒ10は、Ｈである。
【０１１８】
一部の実施形態では、Ｒ10は、Ｃｙ1である。
【０１１９】
一部の実施形態では、Ｃｙ1は、Ｃ6〜14アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、（Ｃ6〜14アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、または（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルであり、Ｃｙ1を形成する前記Ｃ6〜14アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、（Ｃ6〜14アリール）Ｃ1〜3アルキレニルまたは（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルのそれぞれは、Ｃｙ2、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されている。
【０１２０】
一部の実施形態では、Ｃｙ1は、Ｃｙ2、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されているＣ6〜14アリール、例えば、フェニルである。
【０１２１】
一部の実施形態では、Ｃｙ1は、フェニル、１−もしくは２−ナフチル、１−、２−、３−、４−もしくは９−フェナントレニル、または１−、２−もしくは９−アントラセニルである。
【０１２２】
一部の実施形態では、Ｃｙ1は、フェニル、４−シクロヘキシルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３，５−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−ｎ−プロピルフェニル、４−ｉ−プロピルフェニル、４−ｎ−ブチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、１，１’−ビフェニル−３−イル、１，１’−ビフェニル−４−イル、３，５−ジフェニルフェニルである。
【０１２３】
一部の実施形態では、Ｃｙ1は、Ｃｙ2、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されているＣ3〜10シクロアルキルである。
【０１２４】
一部の実施形態では、Ｃｙ1は、アダマンチルである。
【０１２５】
一部の実施形態では、各Ｃｙ2は、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、および（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルから独立に選択され、Ｃｙ2を形成する前記Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10シクロアルキル、（Ｃ6〜10アリール）Ｃ1〜3アルキレニル、または（Ｃ3〜10シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキレニルのそれぞれは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されている。
【０１２６】
一部の実施形態では、各Ｃｙ2は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されているＣ6〜10アリール、例えば、フェニルから独立に選択される。
【０１２７】
一部の実施形態では、各Ｃｙ2は、フェニルである。
【０１２８】
一部の実施形態では、各Ｃｙ2は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意選択で置換されているＣ3〜10シクロアルキルから独立に選択される。
【０１２９】
一部の実施形態では、各Ｃｙ2は、シクロヘキシルである。
【０１３０】
一部の実施形態では、Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、例えば、メチル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択される。
【０１３１】
一部の実施形態では、Ｒ11は、Ｈである。
【０１３２】
一部の実施形態では、Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、例えば、メチル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から選択される。
【０１３３】
一部の実施形態では、Ｒ12は、Ｈである。
【０１３４】
一部の実施形態では、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12の１つ以下は、Ｃｙ1である。
【０１３５】
一部の実施形態では、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11の１つおよび１つのみは、Ｃｙ1である。
【０１３６】
一部の実施形態では、Ｒa1、Ｒb1、Ｒc1およびＲd1は、ＨおよびＣ1〜6アルキル、例えば、メチルからそれぞれ独立に選択される。
【０１３７】
一部の実施形態では、各Ｒe1は、ＨまたはＣ1〜6アルキル、例えば、メチル、好ましくはＨである。
【０１３８】
一部の実施形態では、化合物は、下記の式（Ｉ−１）〜（Ｉ−２４）：
【化１２】
2018528246.tif 000014
【化１３】
2018528246.tif 000015
【化１４】
2018528246.tif 000016
の１つの化合物であり、可変部分は、式（Ｉ）について上記に定義される通りか、またはその実施形態のいずれかでよい。
【０１３９】
一部の実施形態では、化合物は、下記の式（Ｉ−２５）〜（Ｉ−３０）：
【化１５】
2018528246.tif 000017
の１つの化合物であり、可変部分は、式（Ｉ）について上記に定義される通りか、またはその実施形態のいずれかでよく、式中、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（＝ＮＲe1）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb1、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb1およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1からそれぞれ独立に選択される。
【０１４０】
一部の実施形態では、化合物は、上記のように、下記の式（４）〜（５３）の１つの化合物である。
【０１４１】
明確にするために、別々の実施形態との関連で記載されている本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供し得ることがさらに認識される（一方では、実施形態は、多重従属形式で記載されているかのように合わされることを意図する）。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態との関連で記載されている本発明の様々な特徴はまた、別々にまたは任意の適切な部分組合せにおいて提供することができる。このように、式（Ｉ）の化合物の実施形態として記載される特徴は、任意の適切な組合せにおいて合わせ得ることが意図されている。
【０１４２】
本明細書における様々な箇所において、化合物の特定の特徴は、群または範囲で開示されている。このような開示は、このような群および範囲のメンバーの全ての個々の部分組合せを含むことが特に意図される。例えば、用語「Ｃ1〜6アルキル」は、（これらに限定されないが）メチル、エチル、Ｃ3アルキル、Ｃ4アルキル、Ｃ5アルキルおよびＣ6アルキルを個々に開示することが特に意図される。
【０１４３】
用語「ｎ員」（ｎは、整数である）は、典型的には、部分における環形成原子の数を説明し、ここで、環形成原子の数は、ｎである。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクロアルキル環の一例であり、ピラゾリルは、５員ヘテロアリール環の一例であり、ピリジルは、６員ヘテロアリール環の一例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員シクロアルキル基の一例である。
【０１４４】
本明細書の様々な箇所において、二価連結基を定義する可変部分を記載する。各連結置換基は、連結置換基の順方向および逆方向形態の両方を含むことが特に意図される。例えば、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）n−は、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）n−および−（ＣＲ’Ｒ’’）nＮＲ−の両方を含み、形態のそれぞれを個々に開示することを意図する。構造が連結基を必要とする場合、その基について列挙したマーカッシュ可変部分は、連結基であると理解される。例えば、構造がその可変部分リスト「アルキル」または「アリール」について連結基およびマーカッシュ群の定義を必要とする場合、「アルキル」または「アリール」は、それぞれ連結アルキレン基またはアリーレン基を表すことが理解される。
【０１４５】
用語「置換されている」は、原子または原子の群が、別の群に付着した「置換基」として水素を形式的に置き換えることを意味する。用語「置換されている」は、他に示さない限り、置換の任意のレベル、例えば、一置換、二置換、三置換、四置換または五置換を指し、このような置換は許容される。置換基は、独立に選択され、置換は、任意の化学的に到達可能な位置にあってよい。所与の原子における置換は、原子価によって限定されることを理解すべきである。用語「任意選択で置換されている」は、非置換であるか、または置換されていることを意味する。用語「置換されている」は、水素原子が除去され、置換基で置き換えられていることを意味する。単一の二価置換基、例えば、オキソは、２個の水素原子を置き換えることができる。
【０１４６】
用語「Ｃn〜m」は、エンドポイントを含む範囲を示し、式中、ｎおよびｍは、整数であり、炭素の数を示す。例は、Ｃ1〜4、Ｃ1〜6などを含む。
【０１４７】
用語「アルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、直鎖状または分岐状であり得る飽和炭化水素基を指す。用語「Ｃn〜mアルキル」は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、アルカンに形式的に相当し、１個のＣ−Ｈ結合は、化合物の残部へのアルキル基の付着点で置き換えられている。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例には、これらに限定されないが、化学基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；高級相同体、例えば、２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピルなどが含まれる。
【０１４８】
用語「アルケニル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、１個または複数の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基に対応する直鎖状または分岐状の炭化水素基を指す。アルケニル基は、アルケンに形式的に相当し、１個のＣ−Ｈ結合は、化合物の残部へのアルケニル基の付着点で置き換えられている。用語「Ｃn〜mアルケニル」は、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルケニル基を指す。一部の実施形態では、アルケニル部分は、２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例には、これらに限定されないが、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが含まれる。
【０１４９】
用語「アルキニル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、１個または複数の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基に対応する直鎖状または分岐状の炭化水素基を指す。アルキニル基は、アルキンに形式的に相当し、１個のＣ−Ｈ結合は、化合物の残部へのアルキル基の付着点で置き換えられている。用語「Ｃn〜mアルキニル」は、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルキニル基を指す。アルキニル基の例には、これらに限定されないが、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが含まれる。一部の実施形態では、アルキニル部分は、２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を含有する。
【０１５０】
用語「アルキレン」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、二価のアルキル連結基を指す。アルキレン基は、アルカンに形式的に相当し、２個のＣ−Ｈ結合は、化合物の残部へのアルキレン基の付着点で置き換えられている。用語「Ｃn〜mアルキレン」は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基の例には、これらに限定されないが、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイルなどが含まれる。
【０１５１】
用語「アルコキシ」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式−Ｏ−アルキルの基を指し、ここで、アルキル基は上記で定義されている通りである。用語「Ｃn〜mアルコキシ」は、アルコキシ基を指し、そのアルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素を有する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどを含む。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１５２】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用されて、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【０１５３】
用語「ハロアルキル」は、水素原子の１つまたは複数がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を指す。用語「Ｃn〜mハロアルキル」は、ｎ〜ｍ個の炭素原子、および同じまたは異なり得る少なくとも１個〜最大｛２（ｎ〜ｍ）＋１｝個のハロゲン原子を有するＣn〜mアルキル基を指す。一部の実施形態では、ハロゲン原子は、フルオロ原子である。一部の実施形態では、ハロアルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例は、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ＣＨＦ2、ＣＣｌ3、ＣＨＣｌ2、Ｃ2Ｃｌ5などを含む。一部の実施形態では、ハロアルキル基は、フルオロアルキル基である。
【０１５４】
用語「ハロアルコキシ」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式−Ｏ−ハロアルキルの基を指し、ここで、ハロアルキル基は上記で定義されている通りである。用語「Ｃn〜mハロアルコキシ」は、ハロアルコキシ基を指し、そのハロアルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素を有する。ハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシなどを含む。一部の実施形態では、ハロアルコキシ基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１５５】
用語「アミノ」は、式−ＮＨ2の基を指す。
【０１５６】
用語「カルバミル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2の基を指す。
【０１５７】
用語「カルボニル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、これはまたＣ（Ｏ）と記載し得る。
【０１５８】
用語「カルボニル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
【０１５９】
用語「カルボキシ」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの基を指す。
【０１６０】
用語「オキソ」は、二価置換基としての酸素を指し、カルボニル基を形成するか、またはヘテロ原子に付着して、スルホキシドもしくはスルホン基、またはＮ−オキシド基を形成する。
【０１６１】
用語「芳香族」は、芳香族の特徴を有する１個または複数の多価不飽和環を有する炭素環または複素環を指す（すなわち、（４ｎ＋２）個の非局在化π（パイ）電子（式中、ｎは、整数である）を有する）。
【０１６２】
用語「アリール」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、単環式または多環式（例えば、２個、３個または４個の縮合環を有する）であり得る芳香族炭化水素基を指す。用語「Ｃn〜mアリール」は、ｎ〜ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基は、例えば、フェニル、ナフチル、インデニルなどを含む。一部の実施形態では、アリール基は、６〜１０個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール基は、フェニルである。
【０１６３】
用語「アリールアルキレニル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、本明細書に定義されているようなアルキレン基に付着した、本明細書に定義されているようなアリール基を指す。用語「Ｃn〜mアリールＣo〜pアルキレニル」は、アリールアルキレニル基を指し、ｎ〜ｍ個の環炭素原子を有するアリール基は、ｏ〜ｐ個の炭素原子を有するアルキレン基に付着している。アリールアルキレニル基は、例えば、ベンジル、フェネチルなどを含む。
【０１６４】
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、硫黄、酸素および窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子環員を有する単環式または多環式の芳香族複素環を指す。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、単環式または二環式であり、かつ窒素、硫黄および酸素から独立に選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子環員を有する５〜１０員Ｃ1〜9ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリール部分における任意の環形成Ｎは、Ｎ−オキシドでよい。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、炭素原子を含む５〜１０個の環原子、ならびに窒素、硫黄および酸素から独立に選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子環員を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、５〜６個の環原子、ならびに窒素、硫黄および酸素から独立に選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子環員を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、５〜６個の環原子、ならびに窒素、硫黄および酸素から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子環員を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリール環である。ヘテロアリール基の例には、これらに限定されないが、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、アゾリル、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイソオキサゾール、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾール、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、プリン、フロピリジン（例えば、フロ［３，２−ｂ］ピリジン）、チエノピリジン（例えば、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン）などが含まれる。
【０１６５】
５員ヘテロアリール環は、５個の環原子を有するヘテロアリール基であり、ここで、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される。例示的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルを含む。
【０１６６】
６員ヘテロアリール環は、６個の環原子を有するヘテロアリール基であり、ここで、１個または複数（例えば、１個、２個または３個）の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される。例示的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【０１６７】
用語「ヘテロアリールアルキレニル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、本明細書に定義されているようなアルキレン基に付着した、本明細書に定義されているようなヘテロアリール基を指す。用語「ｎ〜ｍ員ヘテロアリールＣo〜pアルキレニル」は、ｏ〜ｐ個の炭素原子を有するアルキレン基に付着した、ｎ〜ｍ個の環原子を有するヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールアルキレニル基は、例えば、ピリジルメチル、ピリジルエチルなどを含む。
【０１６８】
用語「シクロアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、環化アルキルおよびアルケニル基を含む非芳香族、飽和、単環式、二環式または多環式の炭化水素環系を指す。用語「Ｃn〜mシクロアルキル」は、ｎ〜ｍ個の環員炭素原子を有するシクロアルキルを指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２個、３個または４個の縮合環を有する）基およびスピロ環を含むことができる。シクロアルキル基は、例えば、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個もしくは１０個の環形成炭素（Ｃ3〜10）、または３個、４個、５個、６個もしくは７個の環形成炭素（Ｃ3〜7）を有することができる。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜６個の環員、３〜５個の環員、または３〜４個の環員を有する。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式である。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式または二環式である。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ3〜6単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィドで任意選択で置換されることができる。シクロアルキル基はまた、シクロアルキリデンを含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、アダマンチルなどを含む。一部の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。シクロアルキルの定義においてまた含まれるのは、シクロアルキル環に縮合した（すなわち、これと共通した結合を有する）１個または複数の芳香族環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンのベンゾまたはチエニル誘導体など、例えば、インダニルまたはテトラヒドロナフチルである。縮合芳香族環を含有するシクロアルキル基は、縮合芳香族環の環形成原子を含めた任意の環形成原子を介して付着することができる。
【０１６９】
用語「アリールアルキレニル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、本明細書に定義されているようなアルキレン基に付着した、本明細書に定義されているようなシクロアルキル基を指す。用語「Ｃn〜mシクロアルキルＣo〜pアルキレニル」は、シクロアルキルアルキレニル基を指し、ｎ〜ｍ個の環炭素原子を有するシクロアルキル基は、ｏ〜ｐ個の炭素原子を有するアルキレン基に付着している。シクロアルキルアルキレニル基は、例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシルメチルなどを含む。
【０１７０】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、環構造の部分として１個または複数のアルケニレン基を任意選択で含有してもよく、窒素、硫黄、酸素およびリンから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子環員を有し、かつ４〜１０個の環員、４〜７個の環員または４〜６個の環員を有する、非芳香族環または環系を指す。ヘテロシクロアルキルに含まれるのは、単環式４員、５員、６員および７員ヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式（例えば、２個の縮合環または架橋環を有する）環系を含むことができる。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄および酸素から独立に選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する単環式基である。ヘテロシクロアルキル基の例は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、アゼパン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランなどを含む。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドで任意選択で置換することができる（例えば、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｓ）またはＳ（＝Ｏ）2など）か、または窒素原子は、四級化されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して付着することができる。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜３個の二重結合を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜２個の二重結合を含有する。ヘテロシクロアルキルの定義にまた含まれるのは、ヘテロシクロアルキル環に縮合した（すなわち、これと共通した結合を有する）１個または複数の芳香族環を有する部分、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピンのベンゾまたはチエニル誘導体などである。縮合芳香族環を含有するヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香族環の環形成原子を含めた任意の環形成原子を通して付着することができる。ヘテロシクロアルキル基の例は、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフラン、アゼチジン、アゼパン、ジアゼパン（例えば、１，４−ジアゼパン）、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロフラン、ならびにジ−およびテトラ−ヒドロピランを含む。
【０１７１】
用語「ヘテロシクロアルキルアルキレニル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、本明細書に定義されているようなアルキレン基に付着した、本明細書に定義されているようなヘテロシクロアルキル基を指す。用語「ｎ〜ｍ員ヘテロシクロアルキルＣo〜pアルキレニル」は、ｏ〜ｐ個の炭素原子を有するアルキレン基に付着した、ｎ〜ｍ個の環原子を有するヘテロシクロアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキレニル基は、例えば、テトラヒドロフリルメチルを含む。
【０１７２】
特定の箇所において、定義または実施形態は、特定の環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環など）を指す。他に示さない限り、これらの環は、任意の環員に付着することができるが、ただし、原子の原子価は超えない。例えば、アゼチジン環は、環の任意の位置において付着してもよく、他方でアゼチジン−３−イル環は３位において付着している。
【０１７３】
本明細書に記載されている化合物は、非対称的であり得る（例えば、１個または複数の立体中心を有する）。他に示さない限り、全ての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体が意図される。非対称的に置換されている炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体で単離することができる。光学不活性な出発材料から光学活性な形態をどのように調製するかの方法は、当技術分野において公知であり、例えば、ラセミ混合物の分割によるか、または立体選択的合成による。オレフィンの多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合などはまた、本明細書に記載されている化合物中に存在することができ、全てのこのような安定的な異性体が本発明において意図されている。本発明の化合物のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ幾何異性体を記載し、異性体の混合物としてまたは分離した異性体形態として単離し得る。
【０１７４】
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野において公知の多数の方法のいずれかによって行うことができる。１つの方法は、光学活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶化を含む。分別再結晶化方法のための適切な分割剤は、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または様々な光学活性なショウノウスルホン酸、例えば、β−ショウノウスルホン酸のＤ形態およびＬ形態である。分別結晶方法に適した他の分割剤は、α−メチルベンジルアミンの立体異性的に純粋な形態（例えば、Ｓ形態およびＲ形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどを含む。
【０１７５】
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）をパックしたカラム上の溶出によって行うことができる。適切な溶出溶媒組成は、当業者が決定することができる。
【０１７６】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、（Ｒ）−配置を有する。他の実施形態では、化合物は、（Ｓ）−配置を有する。複数のキラル中心を有する化合物において、化合物におけるキラル中心のそれぞれは、他に示さない限り、独立に、（Ｒ）または（Ｓ）であり得る。
【０１７７】
本発明の化合物はまた、互変異性形態を含む。互変異性形態は、プロトンの随伴する移動に加えて、隣接する二重結合との単結合のスワッピングに由来する。互変異性形態は、同じ実験式および総電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体を含む。プロトトロピー互変異性体の例は、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対、ならびにプロトンが複素環系の２つまたはそれよりも多い位置を占めることができる環状形態、例えば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドールならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールを含む。互変異性形態は、平衡状態でよいか、または適当な置換によって１形態に立体的にロックすることができる。
【０１７８】
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物中に生じる原子の全ての同位体を含むことができる。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有するそれらの原子を含む。例えば、水素の同位体は、トリチウムおよび重水素を含む。
【０１７９】
用語「化合物」は、示した構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体を含むことを意味する。
【０１８０】
全ての化合物およびその薬学的に許容される塩は、他の物質、例えば、水および溶媒（例えば、水和物および溶媒和物）と一緒に見出すことができるか、または単離することができる。固体状態にあるとき、本明細書に記載されている化合物およびその塩は、様々な形態で起こり得、例えば、水和物を含めた溶媒和物の形態を取り得る。化合物は、任意の固体状態形態、例えば、多形または溶媒和物でよく、他に明示しない限り、明細書において化合物およびその塩への言及は、化合物の任意の固体状態形態を包含すると理解すべきである。
【０１８１】
一部の実施形態では、本発明の化合物またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離されている」とは、化合物は、これが形成されるかまたは検出される環境から少なくとも部分的または実質的に分離されていることを意味する。部分的分離は、例えば、本発明の化合物が濃縮した組成物を含むことができる。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、もしくは少なくとも約９９重量％の本発明の化合物、またはその塩を含有する組成物を含むことができる。
【０１８２】
語句「薬学的に許容される」は本明細書において、合理的な利益／リスク比に見合った、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わない、正しい医学的判断の範囲内で人間および動物の組織と接触させる使用に適したそれらの化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
【０１８３】
表現「周囲温度」および「室温」は当技術分野で理解されており、一般に、温度、例えば、概ね反応が行われる部屋の温度、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度である反応温度を指す。
【０１８４】
本発明はまた、本明細書に記載されている化合物の塩、特に薬学的に許容される塩を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、現存する酸または塩基部分をその塩の形態に変換することによって修飾される、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、塩基性残基、例えば、アミンの鉱物塩または有機酸塩；酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリまたは有機塩などが含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば、無毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の無毒性塩を含む。本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基形態と、水もしくは有機溶媒、または２つの混合物中の化学量論量の適当な塩基または酸とを反応させることによって調製することができる。一般に、非水性媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはブタノール）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）が好ましい。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７th  Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，１９８５），ｐ．１４１８、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６（１），１−１９およびＳｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（Ｗｉｌｅｙ，２００２）において見出される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、Ｎ−オキシド形態を含む。
【０１８５】
下記の略語を、本明細書において使用し得る。ＡｃＯＨ（酢酸）；Ａｃ2Ｏ（無水酢酸）；Ａｌ2Ｏ3（酸化アルミニウム）；ａｑ．（水性）；ａｔｍ．（気圧）；Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）；Ｂｏｃ2Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）；ＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；ｂｒ（広幅化）；ｃ−Ｐｒ（シクロプロピル）；Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）；ｃａｌｃ．（計算値）；ＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏ（塩化セリウム（ＩＩＩ）七水化物）；Ｃｓ2ＣＯ3（炭酸セシウム）；ＣｕＩ（ヨウ化銅（Ｉ））；ｄ（二重線）；ｄｄ（二重線の二重線）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルメトキシカルボニル）；ｇ（グラム）；ｈ（時間）；Ｈ2（水素ガス）；Ｈ2Ｏ2（過酸化水素）；ＨＡＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＨＢｒ（臭化水素）；ＨＣｌ（塩酸または塩化水素）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；Ｈｚ（ヘルツ）；ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）；ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロピルアルコール）；Ｊ（結合定数）；ＫＯＡｃ（酢酸カリウム）；Ｋ3ＰＯ4（リン酸カリウム）；Ｋ3ＰＯ4・Ｈ2Ｏ（リン酸三カリウム水和物）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）；ＬｉＡｌＨ4（テトラヒドロアルミン酸リチウム）；ＬｉＢＨ4（テトラヒドロホウ酸リチウム）；ＬｉＯＨ（水酸化リチウム）；ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（水酸化リチウム一水和物）；ｍ（多重線）；Ｍ（モル）；ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭｇＳＯ4（硫酸マグネシウム）；ＭＳ（質量分析法）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍｉｎ．（分）；ｍＬ（ミリリットル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；Ｎ（ノルマル）；Ｎ2（窒素ガス）；ＮａＨＣＯ3（炭酸水素ナトリウム）；ＮａＩＯ4（メタ過ヨウ素酸ナトリウム）；ＮａＮ3（アジ化ナトリウム）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；Ｎａ2ＳＯ4（硫酸ナトリウム）；ｎ−Ｂｕ（ｎ−ブチル）；ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＮＨ4Ｃｌ（塩化アンモニウム）；ＮＨ4ＯＨ（水酸化アンモニウム）；ｎＭ（ナノモル）；ＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）；Ｐｄ（パラジウム）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）；Ｐｄ（ＯＡｃ）2（酢酸パラジウム）；Ｐｄ（ｔＢｕ3Ｐ）2（ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム）；ｐＭ（ピコモル）；Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））；ＰＰｈ3（トリフェニルホスフィン）；ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）；ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；ｓ（一重線）；ｔ（三重線または第三級）；ｔｅｒｔ（第三級���；ｔｔ（三重線の三重線）；ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）；ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；μｇ（マイクログラム）；μＬ（マイクロリットル）；μｍ（マイクロモル）；重量％（重量パーセント）。
【０１８６】
ＩＩＩ．合成
その塩を含めた本発明の化合物は、公知の有機合成技術を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれか、例えば、下記のスキームに示したものによって合成することができる。
【０１８７】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者が容易に選択することができる適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度で、出発材料（反応物）、中間体または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１種の溶媒または複数種の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応段階により、特定の反応段階のための適切な溶媒は、当業者が選択することができる。
【０１８８】
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護が関与し得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適当な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学反応は、例えば、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｔｈｉｅｍｅ，２００７）；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６th  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）；Ｐｅｔｕｒｓｓｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，１９９７，７４（１１），１２９７；およびＷｕｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ，２００６）に記載されている。
【０１８９】
反応は、当技術分野において公知の任意の適切な方法によってモニターすることができる。例えば、生成物形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、1Ｈもしくは13Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、紫外可視）、質量分析法により、またはクロマトグラフ法、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターすることができる。
【０１９０】
下記のスキームは、本発明の化合物を調製することに関連した一般的ガイダンスを提供する。スキームに示される調製物は、本発明の様々な化合物を調製するための有機化学の一般知識を使用して修飾または最適化し得ることを当業者は理解する。
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のカルボン酸誘導体と、式（ＩＩＩ）のアニリンまたは式（ＩＶ）のフェノールとをカップリングすることにより、スキーム１に示されるように調製することができる。式（ＩＩ）の化合物において、Ｌは、ＯＨ、ハロゲン、Ｏアルキル、Ｏアリール、ＯＣＯアルキル、またはＯＣＯアリールを含むことができる適切な脱離基である。適切なエステルまたはアミド形成手順は、適切な溶媒中の０〜１２０℃での式（ＩＩＩ）の化合物による式（ＩＩ）の化合物の処置が関与する。塩基の存在、またはＹ＝ＯＨであるときにカップリング剤の存在はまた、反応が起こるために必要であり得る。反応のための適切な塩基は、４−（ＮＮ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む。Ｌ＝ＯＨであるとき、適切なカップリング剤は、カルボジイミド、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ホスホニウム試薬、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；およびウロニウム試薬、例えば、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを含む。反応のための適切な溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、またはクロロホルムを含む。好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応は、典型的には、０〜５０℃の温度、例えば、２０〜３０℃の温度で行うことができる。
【化１６】
2018528246.tif 000018
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｌは、ハロゲンまたはスルホネート基（アルキルまたはアリールスルホネート、例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、またはナフタレンスルホネート）を含むことができる適切な脱離基である）と、式（ＶＩ）の適切なヒドロキシ（ＢＨ＝ＯＨ）、メルカプト（ＢＨ＝ＳＨ）またはアミノ化合物（ＢＨ＝ＮＨＲ6）とをカップリングすることにより、スキーム２に示すように代わりに調製することができる。適切な手順は、適切な溶媒中の０〜１２０℃での式（ＶＩ）の化合物による式（Ｖ）の化合物の処理が関与する。塩基の存在はまた、反応が起こるのに必要であり得る。反応のための適切な塩基は、４−（ＮＮ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、または水酸化ナトリウムを含む。反応のための適切な溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、またはクロロホルムを含む。好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応は、典型的には、０〜５０℃の温度、例えば、２０〜３０℃の温度で行うことができる。
【化１７】
2018528246.tif 000019
【０１９３】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、市販であるか、文献において公知であるか、または当業者に公知の方法によって調製し得る。
【０１９４】
記載されているプロセスは、それによって本発明の化合物を合成し得る独占的な手段ではなく、かつ合成有機反応の広範なレパートリーは、本発明の化合物の合成において潜在的に用いられることが可能であることを当業者は認識する。当業者は、どのように適当な合成経路を選択および実現するかを知っている。出発材料、中間体および生成物の適切な合成法は、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｓ．１−１０７（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９６３−２０１２）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌｓ．１−４９（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６４−２０１２）；Ｃａｒｒｅｉｒａ，ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｓ．１−４８（２００１−２０１０）およびＫｎｏｗｌｅｄｇｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ  ＫＵ２０１０／１−４；２０１１／１−４；２０１２／１−２（Ｔｈｉｅｍｅ，２００１−２０１２）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．）Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ＩＩ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２nd  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００４）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８４）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６）；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６th  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）；Ｔｒｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１）などの参照源を含めた文献を参照することにより同定し得る。
【０１９５】
ＩＶ．化合物の使用
本発明の化合物は、ＴＥＡＤ転写因子の自己パルミトイル化を阻害することができ、このようにＴＥＡＤ転写因子の活性と関連する疾患および障害の処置において有用である。本明細書に記載されている使用のために、その実施形態のいずれかを含めた本発明の化合物のいずれかを使用し得る。
【０１９６】
このように、本開示は、このような処置を必要とする個体に、治療有効量もしくは治療有効用量の式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物を投与することにより、個体（例えば、患者）においてＴＥＡＤ転写因子が関連する疾患または障害を処置する方法を提供する。本開示はまた、ＴＥＡＤ転写因子が関連する疾患または障害を処置することにおける使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物を提供する。ＴＥＡＤ転写因子が関連する疾患または障害を処置するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物の使用をまた提供する。疾患または障害は、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、またはＴＥＡＤ４と関連するものでよい。
【０１９７】
ＴＥＡＤ転写因子が関連する疾患は、過剰発現および／または異常な活性レベルを含めたＴＥＡＤ転写因子の発現または活性と直接的または間接的に関連している任意の疾患、障害または状態を含むことができる。異常な活性レベルは、正常な健常組織または細胞における活性レベルと、異常細胞における活性レベルとを比較することによって決定することができる。ＴＥＡＤ転写因子が関連する疾患はまた、ＴＥＡＤ転写因子活性をモジュレートすることによって予防、寛解、阻害または治癒することができる任意の疾患、障害または状態を含むことができる。一部の実施形態では、疾患は、ＴＥＡＤ転写因子の異常な活性または発現（例えば、過剰発現）によって特性決定される。ＴＥＡＤ転写因子が関連する疾患はまた、ＴＥＡＤ転写因子の発現または活性をモジュレートすることが有益である、任意の疾患、障害または状態を指すことができる。
【０１９８】
本発明の化合物を使用して処置することができるＴＥＡＤ転写因子が関連する疾患は、癌を含む。癌は、固形腫瘍、例えば、前立腺癌、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、肝癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭部もしくは頸部癌、甲状腺癌、神経膠芽腫、肉腫、膀胱癌などを含む。他のＴＥＡＤ転写因子が関連する疾患は、肝細胞癌、髄芽細胞腫、皮膚扁平上皮細胞癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、肝臓癌、結腸癌、黒色腫、またはブドウ膜黒色腫を含む。ＴＥＡＤ転写因子が関連する疾患はまた、血液癌、例えば、リンパ腫、白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性非ホジキンリンパ腫、難治性非ホジキンリンパ腫および再発性濾胞性非ホジキンリンパ腫を含めた）、ホジキンリンパ腫ならびに多発性骨髄腫を含む。
【０１９９】
癌は、癌の異常に増殖している細胞が１つまたは複数のＴＥＡＤを発現している癌、例えば、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、および／またはＴＥＡＤ４の１つまたは複数を発現している癌であり得る。方法は、１つまたは複数のＴＥＡＤ、例えば、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、および／またはＴＥＡＤ４の１つまたは複数の発現について個体の癌細胞を試験すること、ならびに癌がＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、および／またはＴＥＡＤ４を発現しているかの決定に基づいて、本明細書に記載の方法によって癌を処置することを含むことができる。
【０２００】
用語「個体」または「患者」は、互換的に使用されて、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを含めた任意の動物を指す。
【０２０１】
語句「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって探究されている、組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的応答または医薬応答を引き出す活性化合物または医薬品の量を指す。
【０２０２】
用語「処置すること」または「処置」は、（１）疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態または障害の病態または総体症状を経験または示している個体において疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病態および／または総体症状のさらなる発生を抑止すること）；ならびに（２）疾患を寛解させること、例えば、疾患、状態または障害の病態または総体症状を経験または示している個体において疾患、状態または障害を寛解させること（すなわち、病態および／または総体症状を反転させること）、例えば、疾患の重症度を減少させることの１つまたは複数を指す。一実施形態では、処置することまたは処置は、疾患を発生する危険性を予防または低減させること、例えば、疾患、状態または障害にかかりやすくてもよいが、疾患の病態または総体症状をまだ経験または示していない個体において疾患、状態または障害を発生する危険性を予防または低減させることを含む。
【０２０３】
併用療法
癌細胞の成長および生存は、複数のシグナル伝達経路によって影響され得る。このように、このような状態を処置する異なる化学療法剤を合わせることは有用である。併用療法の使用は、細胞集団において起こる薬物耐性の可能性を低減させ、かつ／または処置の毒性を低減させ得る。
【０２０４】
化合物は、１種または複数の抗癌薬、例えば、化学療法剤と組み合わせて投与することができる。化学療法剤の例は、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾンビ、ボルテゾミブ、静脈内ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロランブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フェンタニルクエン酸塩、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メソトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルクソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタットおよびゾレドロネートのいずれかを含む。
【０２０５】
複数種の医薬品が患者に投与されるとき、これらは、同時に、逐次的に、または組み合わせて（例えば、２種超の薬剤について）投与することができる。
【０２０６】
ＶＩ．製剤、剤形および投与
医薬品として用いられるとき、本発明の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。このように、本開示は、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその実施形態のいずれか、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。これらの組成物は、製薬技術において周知の様式で調製することができ、局所または全身的処置が示されているかどうかにより、および処置する領域によって種々の経路により投与することができる。投与は、局所（経皮的、表皮性、点眼用、ならびに鼻腔内、膣および直腸送達を含めた粘膜を含めた）、肺（例えば、ネブライザー（気管内または鼻腔内）によるものを含めた、粉末またはエアゾールの吸入または吹送による）、経口または非経口でよい。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋内もしくは注射もしくは注入；または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内もしくは脳室内の投与を含む。非経口投与は、単一の大量瞬時投与の形態でよいか、または例えば、連続灌流ポンプによってでよい。局所投与のための医薬組成物および製剤は、経皮パッチ、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液剤および散剤を含み得る。通常の医薬担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤などが必要であるかまたは望ましいことができる。
【０２０７】
本発明はまた、１種または複数の薬学的に許容される担体（添加剤）と組み合わせた、活性成分としての本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、局所投与に適している。本発明の組成物の作製において、活性成分は、典型的には、添加剤と混合されるか、添加剤で希釈されるか、または例えば、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態のこのような担体内に封入されている。添加剤が賦形剤としての役割を果たすとき、これは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する、固体、半固体、または液体材料でよい。このように、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール（固体としてまたは液体媒体中）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用溶液剤ならびに無菌パッケージ化散剤の形態でよい。
【０２０８】
製剤の調製において、活性化合物は、他の成分と合わせる前に粉砕して適当な粒径を実現することができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、これは２００メッシュ未満の粒径へと粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、粉砕によって調節して製剤中の実質的に均一な分布、例えば、約４０メッシュを実現することができる。
【０２０９】
本発明の化合物は、公知の粉砕手順、例えば、湿式粉砕を使用して粉砕して錠剤形成および他の製剤タイプに適した粒径を得てもよい。本発明の化合物の微粉化した（ナノ粒子状）調製物は、当技術分野において公知のプロセスによって調製することができる。例えば、国際公開第２００２／０００１９６号パンフレットを参照されたい。
【０２１０】
適切な添加剤のいくつかの例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースを含む。製剤は、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存料、例えば、メチル−およびプロピルヒドロキシ−ベンゾエート；甘味剤；ならびに香味剤をさらに含むことができる。本発明の組成物は、当技術分野において公知の手順を用いることにより、患者への投与の後に活性成分の急速、持続または遅延放出を実現するために製剤化することができる。
【０２１１】
一部の実施形態では、医薬組成物は、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）および本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、ケイ化微結晶性セルロースは、約９８ｗ／ｗ％の微結晶性セルロースおよび約２ｗ／ｗ％の二酸化ケイ素を含む。
【０２１２】
一部の実施形態では、組成物は、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む持続放出組成物である。一部の実施形態では、組成物は、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１種の構成要素を含む。一部の実施形態では、組成物は、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに微結晶性セルロース、ラクトース一水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。一部の実施形態では、組成物は、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに微結晶性セルロース、ラクトース一水和物およびポリエチレンオキシドを含む。一部の実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素をさらに含む。一部の実施形態では、微結晶性セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２（商標）である。一部の実施形態では、ラクトース一水和物は、Ｆａｓｔ−ｆｌｏ３１６（商標）である。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８Ｋ４Ｍ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標））および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８Ｋ１００ＬＶ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ００ＬＶ（商標））である。一部の実施形態では、ポリエチレンオキシドは、ポリエチレンオキシドＷＳＲ１１０５（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ１１０５（商標））である。
【０２１３】
一部の実施形態では、湿式造粒プロセスを使用して組成物を生成する。一部の実施形態では、乾式造粒プロセスを使用して組成物を生成する。
【０２１４】
組成物は、単位剤形で製剤化することができ、各投与量は、約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より通常には約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。一部の実施形態では、各投与量は、約１０ｍｇの活性成分を含有する。一部の実施形態では、各投与量は、約５０ｍｇの活性成分を含有する。一部の実施形態では、各投与量は、約２５ｍｇの活性成分を含有する。用語「単位剤形」は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投与量として適した物理的な個別単位を指し、各単位は、適切な医薬添加剤と関連した所望の治療効果を生じさせるために計算された所定の量の活性材料を含有する。
【０２１５】
医薬組成物を製剤化するために使用される構成要素は、高純度のものであり、潜在的に有害な汚染物質が実質的に非含有である（例えば、少なくとも、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｏｄグレード、一般に少なくとも、分析用、より典型的には、少なくとも、医薬グレード）。特に、ヒトの消費のために、組成物は、好ましくは、米国食品医薬品局の適用可能な規制に定義された通りの優良製造規範基準の下で製造または製剤化される。例えば、適切な製剤は、無菌および／もしくは実質的に等張性であり、かつ／または米国食品医薬品局の全ての優良製造規範の規制に完全に従っていてもよい。
【０２１６】
活性化合物は、広範な投与量範囲にわたり有効であり得、一般に治療有効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常、処置される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含めた関連性のある状況によって医師が決定することが理解される。
【０２１７】
本発明の化合物の治療的投与量は、例えば、そのために処置が行われる特定の使用、化合物の投与の様式、患者の健康および状態、ならびに処方する医師の判断によって変化することができる。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含めたいくつかの要因によって変化し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために、約０．１〜約１０ｗ／ｖ％の化合物を含有する生理的緩衝水溶液中で提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重である。一部の実施形態では、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与量は、疾患または障害の進行のタイプおよび程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、添加剤の配合、ならびにその投与経路などの可変要素によって決まる可能性が高い。有効用量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系に由来する用量応答曲線から推定することができる。
【０２１８】
固体組成物、例えば、錠剤を調製するために、主要な活性成分を医薬添加剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均質であると言及するとき、組成物を等しく有効な単位剤形、例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤へと容易に細分することができるように、活性成分を典型的には組成物にわたって均一に分散させる。次いで、この固体予備配合物を、例えば、約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記のタイプの単位剤形に細分する。
【０２１９】
本発明の錠剤または丸剤をコーティングするか、またはその他の方法で配合して、持続性作用の利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投与構成要素および外側の投与構成要素を含むことができ、後者は、前者上のエンベロープの形態である。２つの構成要素は、胃における崩壊に抵抗し、内側の構成要素が十二指腸へと未変化で通過するか、または放出が遅延することを可能とする役割を果たす腸溶層によって分離することができる。種々の材料をこのような腸溶層またはコーティングのために使用することができ、このような材料は、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料を伴う、いくつかのポリマー酸、およびポリマー酸の混合物を含む。
【０２２０】
本発明の化合物および組成物を経口的または注射による投与のために組み込むことができる液体形態は、水溶液、適切に風味を付けたシロップ剤、水性または油性懸濁剤、および食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、またはピーナッツ油を有する風味を付けた乳剤、ならびにエリキシル剤および同様の医薬ビヒクルを含む。
【０２２１】
吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容される、水性もしくは有機溶媒、またはこれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、上で記載したような適切な薬学的に許容される添加剤を含有し得る。一部の実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために経口または経鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスを使用して噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接的に吸い得るか、または噴霧装置をフェースマスク、テント、もしくは間欠的陽圧呼吸機器に付着させることができる。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適当な様式で製剤を送達する装置から経口または経鼻で投与することができる。
【０２２２】
局所製剤は、１種または複数の通常の担体を含有することができる。一部の実施形態では、軟膏剤は、水、および例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される１種または複数の疎水性担体を含有することができる。クリーム剤の担体組成物は、グリセロールおよび１種または複数の他の構成要素、例えば、グリセリンモノステアレート、ＰＥＧ−グリセリンモノステアレートおよびセチルステアリルアルコールと組み合わせた水に基づくことができる。ゲル剤は、他の構成要素、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどと適切に組み合わせたイソプロピルアルコールおよび水を使用して製剤化することができる。一部の実施形態では、局所製剤は、少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．２５重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％、または少なくとも約５重量％の本発明の化合物を含有する。局所製剤は、例えば、１００ｇのチューブ中で適切にパッケージすることができ、これは選択した適応症、例えば、乾癬または他の皮膚状態の処置のための説明書と任意選択で関連している。
【０２２３】
患者に投与される化合物または組成物の量は、何が投与されるか、投与の目的、例えば、予防または治療、患者の状態、投与の様式などによって変化する。治療用途において、組成物は、疾患およびその合併症の症状を治癒するか、または少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で、疾患を既に患っている患者に投与することができる。有効用量は、処置される疾患状態、ならびに要因、例えば、疾患の重症度、患者の年齢、体重および全身状態などに応じた担当の臨床医の判断によって決まる。
【０２２４】
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、通常の滅菌法によって無菌化することができるか、または無菌濾過し得る。水溶液は、そのままでの使用のためにパッケージするか、または凍結乾燥することができ、凍結乾燥した調製物を投与前に無菌水性担体と併せる。化合物調製物のｐＨは、典型的には、３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である。いくつかの上記の添加剤、担体または安定剤の使用は、医薬塩の形成をもたらすことが理解される。
【０２２５】
本発明の化合物の治療的投与量は、例えば、そのために処置が行われる特定の使用、化合物の投与の様式、患者の健康および状態、ならびに処方する医師の判断によって変化することができる。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含めたいくつかの要因によって変化し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために、約０．１〜約１０ｗ／ｖ％の化合物を含有する生理的緩衝水溶液中で提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重である。一部の実施形態では、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与量は、疾患または障害の進行のタイプおよび程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、添加剤の配合、ならびにその投与経路などの可変要素によって決まる可能性が高い。有効用量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系に由来する用量応答曲線から推定することができる。
【０２２６】
Ｖ．標識化合物およびアッセイ法
本発明の化合物は、正常および異常組織における生物学的過程の調査においてさらに有用であり得る。このように、本発明の別の態様は、イメージング技術においてだけでなく、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方のアッセイにおいても有用である、ヒトを含めた組織試料においてＴＥＡＤ転写因子を局在化および定量化するため、ならびに標識化合物の結合の阻害によるＴＥＡＤ転写因子リガンドを同定するための、本発明の標識化合物（放射性標識、蛍光標識など）に関する。したがって、本発明は、このような標識化合物を含有するアッセイを含む。
【０２２７】
本発明は、同位体標識された本発明の化合物をさらに含む。「同位体的」または「放射性標識」化合物は、１個または複数の原子が、典型的には天然に見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられるか、または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込み得る適切な放射性核種には、これらに限定されないが、3Ｈ（またトリチウムについてＴと記載される）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉおよび131Ｉが含まれる。本放射性標識化合物中に組み込まれている放射性核種は、その放射性標識化合物の特定の用途によって決まる。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの標識および競合アッセイのために、3Ｈ、14Ｃ、82Ｂｒ、125Ｉ、131Ｉ、35Ｓを組み込んでいる化合物が一般に最も有用である。放射線イメージング用途のために、11Ｃ、18Ｆ、125Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒまたは77Ｂｒが一般に最も有用である。
【０２２８】
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１種の放射性核種を組み込んでいる化合物であることを理解すべきである。一部の実施形態では、放射性核種は、3Ｈ、14Ｃ、125Ｉ、35Ｓおよび82Ｂｒからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物は、１個、２個または３個の重水素原子を組み込む。有機化合物中に放射性同位体を組み込むための合成法は、当技術分野において公知である。
【０２２９】
具体的には、本発明の標識化合物を、スクリーニングアッセイにおいて使用して、化合物を同定および／または評価することができる。例えば、標識されている新規に合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、標識のトラッキングにより、ＴＥＡＤ転写因子と接触したときの、その濃度変動をモニターすることにより、ＴＥＡＤ転写因子を結合するその能力について評価することができる。例えば、試験化合物（標識された）は、ＴＥＡＤ転写因子に結合することが公知である別の化合物（すなわち、標準的化合物）の結合を低減させるその能力について評価することができる。したがって、ＴＥＡＤ転写因子への結合について標準的化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性と直接相関する。逆に、いくつかの他のスクリーニングアッセイにおいて、標準的化合物は標識され、試験化合物は標識されていない。したがって、標識された標準的化合物の濃度は、標準的化合物および試験化合物間の競合を評価するためにモニターされ、試験化合物の相対的結合親和性はこのように確認される。
【０２３０】
ＶＩＩ．キット
本開示はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその実施形態のいずれかを含む医薬組成物を含有する１個または複数の容器を含む、例えば、ＴＥＡＤ転写因子が関連する疾患または障害、例えば、癌の処置または予防において有用な医薬キットを含む。このようなキットは、当業者に容易に明らかなように、様々な通常の医薬キット構成要素の１つまたは複数、例えば、１種または複数の薬学的に許容される担体を有する容器、さらなる容器などをさらに含むことができる。投与する構成要素の量を示すインサートまたはラベルとしての説明書、投与のためのガイドライン、および／または構成要素を混合するためのガイドラインをまた、キットに含めることができる。
【０２３１】
本発明を、具体例としてより詳細に記載する。下記の実施例は例示の目的のために提供し、いかなる方法によっても本発明を限定することを意図しない。当業者は、本質的に同じ結果を生じさせるために変更または修正することができる、種々の重大でないパラメーターを容易に認識する。
【実施例】
【０２３２】
本明細書において使用されるＨＥＫ２９３Ａ、Ｐｈｏｅｎｉｘ、ＭＣＦ１０ＡおよびＣ２Ｃ１２細胞系（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡから得る）は、５％ＣＯ2と共に３７℃で成長させた。ＨＥＫ２９３Ａ、Ｐｈｏｅｎｉｘ、およびＣ２Ｃ１２細胞系を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｔｈｅｒｍｏ／Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）および５０μｇ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンを補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で培養した。ＭＣＦ１０Ａ細胞は、５％ウマ血清、２０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦ、０．５μｇ／ｍＬのヒドロコルチゾン、１００ｎｇ／ｍＬのコレラ毒素、１０μｇ／ｍＬのインスリンおよび５０μｇ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で培養した。本明細書において使用される細胞系は、ＩＣＬＡＣによって維持される一般に誤同定された細胞系のデータベースにおいて全く列挙されていない。全ての細胞系は、マイコプラズマ汚染を含んでいない。
【０２３３】
メーカーの説明書に従って、プラスミドにｊｅｔＰＲＩＭＥ（Ｐｏｌｙｐｌｕｓトランスフェクション）またはＸｔｒｅｍｅＧｅｎｅ  ＨＰ（Ｒｏｃｈｅ）をトランスフェクトした。レトロウイルス産生のために、Ｐｈｏｅｎｉｘ細胞にＴＥＡＤ１野生型または３ＣＳ変異体ｃＤＮＡを含有するＶＳＶ−Ｇおよび空ｐＢａｂｅ  ｈｙｇｒｏ、またはｐＢａｂｅ  ｈｙｇｒｏをトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、上清を遠心分離によって集め、０．４５μｍのシリンジフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ）を通して濾過した。細胞を１０μｇ／ｍＬのポリブレン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の存在下で２ｍＬのウイルス上清に感染させた。細胞を２４〜４８時間インキュベートし、その後、選択培地へと分割した。
【０２３４】
試料サイズを事前決定するために統計的方法は使用しなかった。実験は無作為化しなかった。生化学的実験のために、本発明者らは、独立した少なくとも３回の実験を行った。本発明者らが代表的な画像を示した実験を少なくとも３回成功裏に独立して行った。試料または動物は分析から除外しなかった。調査者は実験および治療成績アセスメント中に割付けに対して知らされなかった。全てのＰ値は両側ｔ検定を使用して決定し、統計的有意性は、Ｐ＝０．０５で設定した。本発明者らが比較した群間で分散は同様であった。
【０２３５】
実施例１：標識、クリック反応およびストレプトアビジンプルダウン
ＨＥＫ２９３ＡまたはＭＣＦ１０Ａ細胞をＤＭＳＯまたはプローブ１、２もしくは３で一晩標識した。
【化１８】
2018528246.tif 000020
【０２３６】
細胞は溶解緩衝液（５０ｍＭのＴＥＡ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．２％ＳＤＳ、完全ＥＤＴＡ非含有プロテアーゼ阻害剤）に溶解し、それに続いてビオチン−アジドによるクリック反応を行った。Ｚｈｅｎｇ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１３，１３５，７０８２〜７０８５。タンパク質を９容の１００％メタノールで−２０℃において２時間または一晩沈殿させた。タンパク質を１０分間の１４，０００×ｇでの遠心分離によって回収し、沈殿剤を懸濁緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．７、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＥＤＴＡ、１％ＳＤＳ、０．５％ＮＰ−４０）に懸濁させた。標識された細胞タンパク質を、室温で一晩回転させながらストレプトアビジンアガロース（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して濃縮させた。タンパク質結合ストレプトアビジンアガロースビーズを、ＮＰ−４０を伴わない懸濁緩衝液で３回洗浄し、結合したタンパク質を溶出緩衝液（３０ｍＭのＤ−ビオチン、２％ＳＤＳ、６Ｍの尿素）で溶出した。試料をＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料緩衝液でプロセスし、タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分解した。
【０２３７】
これらの試料中のＴＥＡＤ１〜４を、ＴＥＡＤ特異的抗体およびストレプトアビジンＨＲＰを使用して検出した。図１Ａ、図１Ｂ、および図１Ｃを参照されたい。図１Ａは、ＴＥＡＤのパルミトイル化を示す、ＨＥＫ２９３Ａ細胞におけるプローブ１および２で標識されたｍｙｃ−ＴＥＡＤ１およびｍｙｃ−ＴＥＡＤ４のストレプトアビジンブロットである。図１Ｂは、内在性ヒトＴＥＡＤ１〜４が全てパルミトイル化されていることを示すＴＥＡＤ１〜４のウエスタンブロットである。ＨＥＫ２９３ＡおよびＭＣＦ１０Ａ細胞のパルミトイル化されたプロテオームを１で標識し、ストレプトアビジンビーズによって濃縮した。ＴＥＡＤ１〜４のウエスタンブロットを、抗ＴＥＡＤ１、２、３、４抗体を使用してプルダウン試料において行った。図１Ｃは、Ｓ−パルミトイル化およびヒドロキシルアミン処理がＴＥＡＤ１のパルミトイル化レベルを劇的に減少させたことを示すストレプトアビジンブロットである。ブロットを抗ＴＥＡＤ１（＃８５２６、１：１０００、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、抗ＴＥＡＤ２（＃８８７０、１：１０００、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、抗ＴＥＡＤ３（＃１３２２４、１：１０００、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、抗ＴＥＡＤ４（ａｂ５８３１０、１：１０００、Ａｂｃａｍ）およびストレプトアビジンＨＲＰ（１：５０００、Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）でプローブした。
【０２３８】
実施例２：免疫共沈降
ＨＥＫ２９３Ａ細胞に、上記で示したものをトランスフェクトした。４８時間後、細胞を溶解緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．３、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、ＰｈｏｓＳＴＯＰホスファターゼ阻害剤カクテル、完全ＥＤＴＡ非含有プロテアーゼ阻害剤カクテル）で溶解した。Ｆｌａｇ−ＹＡＰまたはＭｙｃ−ＴＥＡＤ１をそれぞれ抗ＦＬＡＧ  Ｍ２磁気ビーズ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）または抗ｃ−Ｍｙｃ抗体（Ｍ４４３９、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）で回転させながら４℃で一晩免疫沈降させた。タンパク質Ａ／Ｇ磁性樹脂（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用してＴＥＡＤ１を捕捉した。タンパク質結合樹脂を溶解緩衝液で３回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料緩衝液でプロセスした。ブロットを抗ｃ−Ｍｙｃ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、抗ＨＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、抗ＦＬＡＧ  Ｍ２（Ｆ１８０４、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）でプローブした。
【０２３９】
実施例３：ＦＲＥＴをベースとするＡｌｐｈａ  ｓｃｒｅｅｎ結合アッセイ
Ｍｙｃ−ＴＥＡＤ１およびＦｌａｇ−ＹＡＰまたはＦｌａｇ−ＶＧＬＬ４をＨＥＫ２９３Ａ細胞にトランスフェクトし、トランスフェクションの２４〜４８時間後、細胞を溶解緩衝液（２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、ＰｈｏｓＳＴＯＰホスファターゼ阻害剤カクテル、完全ＥＤＴＡ非含有プロテアーゼ阻害剤）で溶解した。抗ｃ−ｍｙｃアクセプタービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに加え、抗ＦＬＡＧドナービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）の添加前に２時間インキュベートした。試料を暗中一晩インキュベートし、アルファシグナルをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して記録した。
【０２４０】
実施例４：ルシフェラーゼアッセイ
Ｇａｌ−ＵＡＳ−Ｌｕｃ、ＹＡＰ、Ｇａｌ４−ＴＥＡＤ１、Ｇａｌ４−ＤＢＤまたはＭｙｃ−ＴＥＡＤ１およびウミシイタケルシフェラーゼ対照コンストラクトを２９３Ｔ細胞にトランスフェクトし、トランスフェクションの４８時間後、メーカーの説明書に従ってＤｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して細胞をプロセスした。ホタルルシフェラーゼおよびウミシイタケルシフェラーゼ活性の発光を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して定量化した。
【０２４１】
実施例５：Ｎｉ−ＮＴＡプルダウンおよびアシル−ビオチン交換
組換えＨｉｓ6ＴＥＡＤ２を、ＰＢＳ中のＮｉ−ＮＴＡ樹脂（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と共に４℃で１時間インキュベートした。タンパク質結合樹脂を洗浄し、次いで５０μＭのアルキンパルミトイル−ＣｏＡと共に２５℃で２時間インキュベートした。樹脂を２つの均等な反応物に分割し、ＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭのＮＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で４℃において一晩処理した。試料を、０．５Ｍのヒドロキシルアミン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を伴ってまたは伴わずに室温で１時間インキュベートし、次いで１μＭのビオチン−ＢＭＣＣ（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．）と共に室温で１時間インキュベートした。試料を洗浄し、ＳＤＳ−試料緩衝液と共にプロセスした。タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分解し、免疫ブロットによってストレプトアビジンＨＲＰ、抗Ｈｉｓ抗体（ＳＡＢ１３０６０８５、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）またはクマシーブルー染色で可視化した。
【０２４２】
実施例６：Ｃ２Ｃ１２細胞分化
Ｃ２Ｃ１２細胞は、ベクター対照（ｐＢａｂｅ  ｈｙｇｒｏ）、野生型または３ＣＳ  ＴＥＡＤ１を含有するレトロウイルスを使用して形質導入した。最初に６００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用し、次いで２週間にわたり３００μｇ／ｍＬに減少させて安定発現を選択した。分化を誘発するために、培養条件を分化培地（ＤＭＥＭ＋２％ウマ血清＋５０μｇ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシン）で置き換え、培地は毎日交換した。
【０２４３】
実施例７：免疫蛍光
細胞は４％パラホルムアルデヒドで固定し、次いで透過処理し、３％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ／ＰＢＳ＋０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で室温において３０分間ブロックした。細胞を抗ミオシン（骨格、速）鎖（Ｍ４２７６、１：４００、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、抗Ｙａｐ（１：１０００、Ａｂｇｅｎｔ）または抗ｃ−ｍｙｃ（１：５００、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）抗体で４℃において一晩免疫染色した。細胞をＰＢＳ＋０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で３回洗浄し、それに続いてＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ４８８コンジュゲート抗マウス二次抗体（１：５００、Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）およびＨｏｅｃｈｓｔ３３２５８（１：２５００、Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と共に室温で２時間インキュベートした。細胞を再び洗浄し、Ｎｉｋｏｎ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｓｉｇｈｔ顕微鏡を使用して画像を捕捉した。
【０２４４】
実施例８：ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）遺伝学
ＵＡＳ−ｙｋｉPDコンストラクトは、ｙｋｉ単一ＷＷドメインアイソフォーム（Ｙｋｉ−ＰＤ）ｃＤＮＡをｐＵＡＳＴベクター中にクローン化することによって生じさせた。ＵＡＳ−ｓｄWTおよびＵＡＳ−ｓｄ2CSコンストラクトは、野生型ｓｃａｌｌｏｐｅｄ（ｓｄ）またはｓｄパルミトイル化欠損（２ＣＳ）変異体ｃＤＮＡをｐＵＡＳＴ−ａｔｔＢベクター中にクローン化することによって生じさせた。ＵＡＳ−ｙｋｉPDトランスジェニックハエは、通常のトランスポゾンによって媒介される形質転換によって作製した。ＵＡＳ−ｓｄWTおよびＵＡＳ−ｓｄ2CSトランスジェニックハエは、５１ＣにおけるａｔｔＰ２部位を使用したｐｈｉＣ３１が媒介する部位特異的形質転換によって作製した。ＧＭＲ−Ｇａｌ４を過剰発現分析のために使用した。全てのクロスを２５℃で行った。ハエの眼の定量化を画像における眼の領域を分析することによって行い、対照野生型ハエに規準化した。各遺伝子型についてｎ＝１０。Ｄｉａｐ−１およびＥｘｐａｎｄｅｄのｑＲＴ−ＰＣＲ分析は、従前に報告されたプライマー配列を使用して行った。Ｓｏｒｒｅｎｔｉｎｏ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２０１４，１６，３５７〜３６６を参照されたい。
【０２４５】
実施例９：タンパク質の精製および結晶化
ヒトＴＥＡＤ２（残基２１７〜４４７、ＴＥＡＤ２217〜447）をコードするｃＤＮＡを、Ｃ末端Ｈｉｓ6−タグを含んだｐＥＴ２９ベクター（ＥＭＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中にクローン化した。コンストラクトは、ＤＮＡ配列決定によって検証した。タンパク質発現のために、ｐＥＴ２９−ＴＥＡＤ２217〜447プラスミドを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）株ＢＬ２１（ＤＥ３）−Ｔ１R細胞（Ｓｉｇｍａ）中に形質転換した。Ｈｉｓ6−タグ付きＴＥＡＤ２217〜447は、Ｎｉ2+−ＮＴＡアガロース樹脂（Ｑｉａｇｅｎ）と共に精製し、次いでｒｅｓｏｕｒｃｅ−Ｑカラムを伴うアニオン交換クロマトグラフィー、それに続いてＳｕｐｅｒｄｅｘ７５カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を伴うサイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。精製したＴＥＡＤ２217〜447を、２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＴＣＥＰおよび５％グリセロールを含有する緩衝液中で４ｍｇ／ｍｌに濃縮した。
【０２４６】
ＴＥＡＤ２217〜447の結晶は、０．１ＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）および２．４Ｍのギ酸ナトリウムを含有するレザバー溶液を伴うハンギングドロップ蒸気拡散法を使用して２０℃で成長させた。２５％グリセロールを補充したレザバー溶液と共に結晶を凍結保護し、次いで液体窒素中で瞬間冷却した。
【０２４７】
実施例１０：Ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのパルミトイル化
組換えＧＳＴ−ＴＥＡＤ２またはＨｉｓ6ＴＥＡＤ２（５００ｎｇ）タンパク質を、５０ｍＭのＭＥＳ、ｐＨ６．４中で示した濃度のアルキンパルミトイル−ＣｏＡ（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）と共に２時間または示した時間にわたりインキュベートした。反応物を１％ＳＤＳでクエンチし、それに続いて従前に記載したようなクリック反応を行った。試料をＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびストレプトアビジンＨＲＰによって分析した。ストレプトアビジンブロットから得たバンド強度は、Ｉｍａｇｅ  Ｊ（ＮＩＨ）を使用して定量化し、任意単位でのパルミトイル化の割合は、パルミトイル−ＣｏＡの濃度に対してプロットした。データは、Ｐｒｉｓｍ  ｖ．６．０（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用してミカエリスメンテン式にフィットさせた。質量分析のために、組換えＴＥＡＤ２ＹＢＤ（１ｍｇ／ｍｌ）を、５０ｍＭのＭＥＳ、ｐＨ６．４を含有する緩衝液中で１当量のパルミトイル−ＣｏＡと共に室温で３０分間インキュベートした。
【０２４８】
実施例１１：ＴＥＡＤパルミトイル化阻害剤としての化合物の効力を測定するＩｎ  ｖｉｔｒｏでのパルミトイル化アッセイ
組換えＨｉｓ6ＴＥＡＤ２（５００ｎｇ）タンパク質をＤＭＳＯ対照またはＴＥＡＤ阻害剤（ＭＧＨ−ＣＰ１およびその類似体）と共に５μＭで３０分間インキュベートした。次いで、３μＭのアルキンパルミトイル−ＣｏＡ（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を反応混合物中に加え、５０ｍＭのＭＥＳ、ｐＨ６．４中で２時間インキュベートした。反応物を１％ＳＤＳでクエンチし、それに続いてビオチン−アジドによるクリック反応を行った。試料はＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびストレプトアビジンＨＲＰによって分析した。ストレプトアビジンブロットから得たバンド強度を、Ｉｍａｇｅ  Ｊ（ＮＩＨ）を使用して定量化し、ＤＭＳＯ対照に規準化した。阻害の百分率を、ＤＭＳＯ対照および非パルミトイル化ＴＥＡＤ２と比較することによって決定した。阻害剤の用量依存性を決定するために、様々な濃度の化合物（１０ｎＭ〜２０μＭ）をＴＥＡＤ２タンパク質と共に３０分間インキュベートし、次いで３μＭのアルキンパルミトイル−ＣｏＡ（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を反応混合物中に加え、５０ｍＭのＭＥＳ、ｐＨ６．４中で２時間インキュベートした。次いで、反応物をクエンチし、上記と同様に分析した。次いで、パルミトイル化のレベルをストレプトアビジンブロットによって決定し、Ｐｒｉｓｍによってプロットして、ＩＣ50値を決定した。
【０２４９】
実施例１２：細胞増殖アッセイ
ヒト癌細胞系（ＨｕＨ７、ＪＨＨ７）、形質転換ＭＣＦ１０Ａ−ＹＡＰおよびマウスＬａｔｓ１／２ＤＫＯ細胞を５％ＦＢＳ含有培地中で培養した。細胞を５００個の細胞／ウェルで９６ウェルプレート中に播種した。様々な濃度の化合物（１０ｎＭ〜２０μＭ）またはＤＭＳＯ対照をウェルに加えた。細胞を２〜５日間、さらにインキュベートした。細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用することによって決定する。次いで、データをＤＭＳＯ対照で規準化し、Ｐｒｉｓｍソフトウェアでプロットした。ヒト黒色腫細胞Ａ３７５および皮膚線維芽細胞は対照細胞であり、同様に試験する。
【０２５０】
実施例１３：細胞ベースのＹＡＰ−レポーターアッセイ
ＴＥＡＤ結合配列レポーターコンストラクト（８ｘＧＴＩＩＣ−Ｌｕｃ）およびＹＡＰを安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３Ａ細胞をアッセイにおいて使用した。細胞を１０００個の細胞／ウェル密度で３８４ウェルプレートに播種する。様々な濃度の化合物（１０ｎＭ〜２０μＭ）またはＤＭＳＯ対照をウェル中に加えた。ルシフェラーゼシグナルは、ＢｒｉｇｈｔＧｌｏを使用して測定する。次いで、データをＤＭＳＯ対照で規準化し、Ｐｒｉｓｍソフトウェアでプロットした。
【０２５１】
実施例１４：データ収集および構造決定
回折データは、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｈｏｔｏｎ  Ｓｏｕｒｃｅ（Ａｒｇｏｎｎｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）においてビームライン１９−ＩＤ（ＳＢＣ−ＣＡＴ）で０．９７９１Åの波長で１００Ｋにおいて集め、ＨＫＬ３０００でプロセスした。サーチモデルとしてヒトＴＥＡＤ２（ＰＤＢコード：３Ｌ１５）の結晶構造を使用して、Ｐｈａｓｅｒによる分子置換えによって相を得た。それぞれＣＯＯＴおよびＰｈｅｎｉｘで反復モデル構築および精密化を行った。ＭｏｌＰｒｏｂｉｔｙを構造検証のために使用し、全てのモデルが良好な幾何学的配置を有することを示した。データ収集および構造精密化統計値を下記の表１において要約する。ラマチャンドラン統計（好適値／許容値／外れ値（％））は、９７．４／２．６／０．０である。パルミチン酸が結合したＴＥＡＤ１−ＹＡＰの結晶構造は、３ＫＹＳ構造因子から計算した電子密度マップを使用して、ＣＯＯＴと共にＴＥＡＤ１−ＹＡＰ（ＰＤＢコード：３ＫＹＳ）中に２個のチオエステル連結パルミチン酸分子を構築することによって得た。最終モデルは、Ｐｈｅｎｉｘで精密化した。
【０２５２】
【表１】
2018528246.tif 000021
【０２５３】
共結晶構造は、化合物（４）（「ＭＧＨ−ＣＰ−１」）が、パルミチン酸によって占有されている脂質結合疎水性ポケットにおいてＴＥＡＤ２に結合していることを示す（図２２）。
【０２５４】
実施例１５：ＴＥＡＤパルミトイル化阻害剤として活性な化合物
化合物（４）〜（５３）は、実施例１１のアッセイにおいてＴＥＡＤパルミトイル化を阻害する活性について試験した。５μＭの濃度での化合物によるＴＥＡＤ２パルミトイル化の阻害の百分率としての表２において提供する化合物についてのデータである。
【０２５５】
【表２】
2018528246.tif 000022
【０２５６】
【表３】
2018528246.tif 000023
【０２５７】
【表４】
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【０２５８】
【表５】
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【０２５９】
【表６】
2018528246.tif 000026
【０２６０】
【表７】
2018528246.tif 000027
【０２６１】
【表８】
2018528246.tif 000028
【０２６２】
実施例１６：ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの化合物（４）によるＴＥＡＤ２およびＴＥＡＤ４のパルミトイル化の阻害
アッセイを行って、精製したＴＥＡＤ２およびＴＥＡＤ４タンパク質、ならびに１μＭのアルキン−パルミトイル−ＣｏＡを使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＴＥＡＤ２およびＴＥＡＤ４パルミトイル化の阻害を測定した。化合物（４）（「ＣＰ−１」）を０〜１０μＭの範囲の濃度で試験し、パルミトイル化の量を定量化した。結果を図２３に示し、化合物（４）がｉｎ  ｖｉｔｒｏでＴＥＡＤ２およびＴＥＡＤ４の両方のパルミトイル化を用量依存的に阻害したことを示す。
【０２６３】
実施例１７：細胞における化合物（４）によるＴＥＡＤ２およびＴＥＡＤ４のパルミトイル化の阻害
アッセイを行ってＴＥＡＤ１およびＴＥＡＤ４タンパク質をトランスフェクトし、かつ１μＭのアルキン−パルミチン酸プローブで標識された細胞においてＴＥＡＤ１およびＴＥＡＤ４パルミトイル化の阻害を測定した。パルミトイル化を阻害する化合物（４）（「ＣＰ−１」）の能力を０〜１０μＭの範囲の濃度で試験し、パルミトイル化の量を定量化した。結果を図２４に示し、化合物（４）が細胞においてＴＥＡＤ１およびＴＥＡＤ４の両方のパルミトイル化を用量依存的に阻害したことを示す。
【０２６４】
実施例１８：ＴＥＡＤ４およびＹＡＰの免疫共沈降
ＴＥＡＤ４およびＹＡＰの免疫共沈降アッセイを行った。化合物（４）（「ＣＰ−１」）がＴＥＡＤ４−ＹＡＰ相互作用を阻害する能力を０〜１０μＭの範囲の濃度で試験した。結果を図２５に示し、化合物（４）がＹＡＰとのＴＥＡＤ４の相互作用を用量依存的に阻害したことを示す。
【０２６５】
実施例１９：ＴＥＡＤ１およびＶｇｌｌ４の免疫共沈降
ＴＥＡＤ１およびＶｇｌｌ４の免疫共沈降アッセイを行った。化合物（４）（「ＣＰ−１」）がＴＥＡＤ１−Ｖｇｌｌ４相互作用を阻害する能力を０〜１０μＭの範囲の濃度で試験した。結果を図２６に示し、化合物（４）がＴＥＡＤ１とＶｇｌｌ４との相互作用に影響を与えなかったことを示す。
【０２６６】
実施例２０：他のパルミトイルアシルトランスフェラーゼに対する、ＴＥＡＤ４パルミトイル化を阻害することにおける化合物（４）の選択性
アッセイを行って、他のパルミトイルアシルトランスフェラーゼ、ＤＨＨＣ４、ＤＨＨＣ７およびＤＨＨＣ１１と比較したＴＥＡＤ４パルミトイル化の阻害を測定した。パルミトイル化を阻害する化合物（４）（「ＣＰ−１」）の能力を０〜１０μＭの範囲の濃度で試験し、パルミトイル化の量を定量化した。結果を図２７に示し、化合物（４）が両方のＴＥＡＤ４のパルミトイル化を用量依存的に阻害したが、他のパルミトイルアシルトランスフェラーゼではパルミトイル化を阻害しなかったことを示す。
【０２６７】
実施例２１：化合物（４）による癌細胞増殖およびコロニー形成の阻害
アッセイを行って、化合物（４）による癌細胞増殖の阻害を測定した。化合物（４）（「ＣＰ−１」）が、ヒト肝細胞癌細胞系ＨｕＨ７およびＪＨＨ７における、ならびに乳癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−４５３における細胞増殖を阻害する能力である。化合物をまた、ＳＫ−ＨＥＰ−１（腺癌）、ＢＴ−４７４（乳房腫瘍）、ＯＣＵＢ−Ｍ（乳癌）、ＨＣＣ１１４３（腺管癌）、ＥＶＳＡ−Ｔ（腺管癌）およびＢＴ−２０（乳癌）細胞系に対して試験した。
【０２６８】
結果を図２８に示す。パネルＡにおけるプロットは、化合物（４）（「ＣＰ−１」）がヒト肝細胞癌細胞系ＨｕＨ７およびＪＨＨ７の増殖を用量依存的に阻害することを示す。パネルＢにおける写真は、化合物（４）がＨｕＨ７およびＪＨＨ７細胞のコロニー形成を阻害することを示す。パネルＣ〜Ｈにおけるプロットは、（Ｃ）化合物（４）が１．６μＭのＩＣ50を伴ってＨｕＨ７細胞増殖を阻害し、（Ｄ）化合物（４）が０．４μＭのＩＣ５０を伴って乳癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−４５３を阻害し、（Ｅ）化合物（４）がＨｕＨ７細胞においてＹＡＰ標的遺伝子発現を阻害し、（Ｆ）化合物（４）がＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞においてＹＡＰ標的遺伝子を阻害することを示す。（Ｇ）〜（Ｈ）化合物（４）は、ＹＡＰ依存性の細胞系の増殖を阻害するが、ＹＡＰ非依存性のＨＣＣおよび乳癌細胞系の増殖を阻害することにおいてより有効でない。
【０２６９】
実施例２１：化合物（４）、（２２）および（３６）による癌細胞コロニー形成の阻害
アッセイを行って、それぞれ０〜２０μＭで試験した化合物（４）、（２２）および（３６）による、ＨｕＨ７細胞における癌細胞増殖の阻害を測定した。
【０２７０】
結果を図２９に示す。結果は、化合物（４）（「ＭＧＨ−ＣＰ１」）および（２３）（「ＭＧＨ−ＣＰ１９」）がＨｕＨ７細胞において癌細胞増殖を阻害するのに有効であることを示す。ＴＥＡＤ２パルミトイル化のより低い阻害を示す化合物（３６）（「ＭＧＨ−ＣＰ３３」）は、より有効でない。
【０２７１】
参照文献
１  Ｈａｒｖｅｙ，Ｋ．Ｆ．，Ｚｈａｎｇ，Ｘ．＆Ｔｈｏｍａｓ，Ｄ．Ｍ．Ｔｈｅ  Ｈｉｐｐｏ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｃａｎｃｅｒ  １３，２４６−２５７（２０１３）．
２  Ｐａｎ，Ｄ．Ｈｉｐｐｏ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｏｒｇａｎ  ｓｉｚｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  ２１，８８６−８９７（２００７）．
３  Ｐａｎ，Ｄ．Ｔｈｅ  ｈｉｐｐｏ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ．Ｄｅｖ  Ｃｅｌｌ  １９，４９１−５０５（２０１０）．
４  Ｏｔａ，Ｍ．＆Ｓａｓａｋｉ，Ｈ．Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｔｅａｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｓ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｈｉｐｐｏ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １３５，４０５９−４０６９（２００８）．
５  Ｗｕ，Ｓ．，Ｌｉｕ，Ｙ．，Ｚｈｅｎｇ，Ｙ．，Ｄｏｎｇ，Ｊ．＆Ｐａｎ，Ｄ．Ｔｈｅ  ＴＥＡＤ／ＴＥＦ  ｆａｍｉｌｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃａｌｌｏｐｅｄ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｏｕｔｐｕｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｉｐｐｏ  ｇｒｏｗｔｈ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｐａｔｈｗａｙ．Ｄｅｖ  Ｃｅｌｌ  １４，３８８−３９８（２００８）．
６  Ｚｈａｏ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．ＴＥＡＤ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ＹＡＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｇｅｎｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｇｅｎｅｓ＆ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２２，１９６２−１９７１（２００８）．
７  Ｚｈａｎｇ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．ＶＧＬＬ４  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｓ  ａ  ｎｅｗ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｉｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｙ  ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＹＡＰ−ＴＥＡＤ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｃｏｍｐｌｅｘ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ２４，３３１−３４３（２０１４）．
８  Ｊｉａｏ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ  ＶＧＬＬ４  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｃｔｓ  ａｓ  ａ  ＹＡＰ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｇａｉｎｓｔ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２５，１６６−１８０（２０１４）．
９  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．＆Ｈａｌｄｅｒ，Ｇ．Ｔｈｅ  ｔｗｏ  ｆａｃｅｓ  ｏｆ  Ｈｉｐｐｏ：ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｈｉｐｐｏ  ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １３，６３−７９（２０１４）．
１０  Ｓｍｏｔｒｙｓ，Ｊ．Ｅ．＆Ｌｉｎｄｅｒ，Ｍ．Ｅ．Ｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ７３，５５９−５８７（２００４）．
１１  Ｒｏｔｈ，Ａ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｇｌｏｂａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｙｅａｓｔ．Ｃｅｌｌ  １２５，１００３−１０１３（２００６）．
１２  Ｗａｎ，Ｊ．，Ｒｏｔｈ，Ａ．Ｆ．，Ｂａｉｌｅｙ，Ａ．Ｏ．＆Ｄａｖｉｓ，Ｎ．Ｇ．Ｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ．Ｎａｔ  Ｐｒｏｔｏｃ  ２，１５７３−１５８４（２００７）．
１３  Ｍａｒｔｉｎ，Ｂ．Ｒ．＆Ｃｒａｖａｔｔ，Ｂ．Ｆ．Ｌａｒｇｅ−ｓｃａｌｅ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ６，１３５−１３８（２００９）．
１４  Ｙｏｕｎｔ，Ｊ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｐａｌｍｉｔｏｙｌｏｍｅ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｒｅｖｅａｌｓ  Ｓ−ｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＩＦＩＴＭ３．Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ６，６１０−６１４（２０１０）．
１５  Ｒｅｓｈ，Ｍ．Ｄ．Ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｂｙ  ｆａｔｔｙ−ａｃｙｌａｔｅｄ  ａｎｄ  ｐｒｅｎｙｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ２，５８４−５９０（２００６）．
１６  Ｆｕｋａｔａ，Ｙ．＆Ｆｕｋａｔａ，Ｍ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １１，１６１−１７５（２０１０）．
１７  Ｇｒｅａｖｅｓ，Ｊ．＆Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎ，Ｌ．Ｈ．ＤＨＨＣ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ：ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ（ｐａｔｈｏ）ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ  ３６，２４５−２５３（２０１１）．
１８  Ｋｕｍｍｅｌ，Ｄ．，Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ，Ｕ．＆Ｖｅｉｔ，Ｍ．Ｕｎｉｑｕｅ  ｓｅｌｆ−ｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｂｅｔ３：ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０３，１２７０１−１２７０６（２００６）．
１９  Ｄｕｎｃａｎ，Ｊ．Ａ．＆Ｇｉｌｍａｎ，Ａ．Ｇ．Ａｕｔｏａｃｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｌｐｈａ  ｓｕｂｕｎｉｔｓ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７１，２３５９４−２３６００（１９９６）．
２０  Ｙａｎｇ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｕｂｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌ−ＣｏＡ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ  ｔｈｉｏｅｓｔｅｒｉｆｙ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ２４４  ｉｎ  ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ−３−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ  ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，１１９０３−１１９１２（２００５）．
２１  Ｒｅｓｈ，Ｍ．Ｄ．Ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎａｌｏｇｓ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｔｏ  ｓｔｕｄｙ  ｔｈｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ４０，１９１−１９７（２００６）．
２２  Ｚｈｅｎｇ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．２−Ｂｒｏｍｏｐａｌｍｉｔａｔｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ａｓ  ａｃｔｉｖｉｔｙ−ｂａｓｅｄ  ｐｒｏｂｅｓ  ｔｏ  ｅｘｐｌｏｒｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １３５，７０８２−７０８５（２０１３）．
２３  Ｚｈｅｎｇ，Ｂ．，Ｚｈｕ，Ｓ．＆Ｗｕ，Ｘ．Ｃｌｉｃｋａｂｌｅ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｏｆ  ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ  ａｓ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｂｅ  ｔｏ  ｅｘｐｌｏｒｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎ．ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  １０，１１５−１２１（２０１５）．
２４  Ｈａｎｎｏｕｓｈ，Ｒ．Ｎ．Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｙｒｉｓｔｏｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｏｍｅｇａ−ａｌｋｙｎｙｌ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ８００，８５−９４（２０１２）．
２５  Ｈａｎｇ，Ｈ．Ｃ．＆Ｌｉｎｄｅｒ，Ｍ．Ｅ．Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｉｐｉｄａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ  １１１，６３４１−６３５８（２０１１）．
２６  Ｌｉｕ−Ｃｈｉｔｔｅｎｄｅｎ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＴＥＡＤ−ＹＡＰ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｔｈｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＹＡＰ．Ｇｅｎｅｓ＆ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２６，１３００−１３０５（２０１２）．
２７  Ｔｉａｎ，Ｗ．，Ｙｕ，Ｊ．，Ｔｏｍｃｈｉｃｋ，Ｄ．Ｒ．，Ｐａｎ，Ｄ．＆Ｌｕｏ，Ｘ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＹＡＰ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ＴＥＡＤ２．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０７，７２９３−７２９８（２０１０）．
２８  Ｊｅｎｎｉｎｇｓ，Ｂ．Ｃ．＆Ｌｉｎｄｅｒ，Ｍ．Ｅ．ＤＨＨＣ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓ−ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ  ｕｓｅ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｐｉｎｇ−ｐｏｎｇ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｂｕｔ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ａｃｙｌ−ＣｏＡ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８７，７２３６−７２４５（２０１２）．
２９  Ｆａｅｒｇｅｍａｎ，Ｎ．Ｊ．＆Ｋｎｕｄｓｅｎ，Ｊ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｌｏｎｇ−ｃｈａｉｎ  ｆａｔｔｙ  ａｃｙｌ−ＣｏＡ  ｅｓｔｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ３２３（Ｐｔ１），１−１２（１９９７）．
３０  Ｎｏｌａｎｄ，Ｃ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＴＥＡＤ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒｓ  Ｉｓ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｉｒ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｉｐｐｏ  Ｐａｔｈｗａｙ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２４，１−８（２０１６）．
３１  Ｌｉ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ＹＡＰ  ａｎｄ  ＴＥＡＤ  ｃｏｍｐｌｅｘ．Ｇｅｎｅｓ＆ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２４，２３５−２４０（２０１０）．
３２  Ｃｈｅｎ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ＹＡＰ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ＴＥＡＤ４  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｉｐｐｏ  ｐａｔｈｗａｙ．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  ２４，２９０−３００（２０１０）．
３３  Ｚｈｏｕ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｈｉｐｐｏ  ｐａｔｈｗａｙ  ｂｙ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ＹＡＰ−ＴＥＡＤ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｃｙｃｌｉｃ  ＹＡＰ−ｌｉｋｅ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ．Ｆａｓｅｂ  Ｊ  ２９，７２４−７３２（２０１５）．
３４  Ｉｓｍａｉｌ，Ｓ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ａｒｌ２−ＧＴＰ  ａｎｄ  Ａｒｌ３−ＧＴＰ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ａ  ＧＤＩ−ｌｉｋｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｆａｒｎｅｓｙｌａｔｅｄ  ｃａｒｇｏ．Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ７，９４２−９４９（２０１１）．
３５  Ｚｈａｎｇ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃＧＭＰ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｄｅｌｔａ  ｓｕｂｕｎｉｔ（ＰＤＥｄｅｌｔａ）ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｓ  ａ  ｐｒｅｎｙｌ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７９，４０７−４１３（２００４）．
３６  Ｃｈａｎｄｒａ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ＧＤＩ−ｌｉｋｅ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  ＰＤＥｄｅｌｔａ  ｓｕｓｔａｉｎｓ  ｔｈｅ  ｓｐａｔｉａｌ  ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｏｆ  Ｒａｓ  ｆａｍｉｌｙ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １４，１４８−１５８（２０１２）．
３７  Ｄｕｐｏｎｔ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＹＡＰ／ＴＡＺ  ｉｎ  ｍｅｃｈａｎｏｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ  ４７４，１７９−１８３（２０１１）．
３８  Ｎａｇａｒ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｕｔｏｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃ−Ａｂｌ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ．Ｃｅｌｌ  １１２，８５９−８７１（２００３）．
３９  Ｈａｎｔｓｃｈｅｌ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｍｙｒｉｓｔｏｙｌ／ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｓｗｉｔｃｈ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｃ−Ａｂｌ．Ｃｅｌｌ  １１２，８４５−８５７（２００３）．
４０  Ｂｅｎｈａｄｄｏｕ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ＴＥＡＤ４  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍｙｏｇｅｎｉｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｇｅｎｅｓ  ｄｕｒｉｎｇ  Ｃ２Ｃ１２  ｃｅｌｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ  １９，２２０−２３１（２０１２）．
４１  Ｙａｎｇ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ＴＡＺ  ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｔｈａｔ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｍｙｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｃ２Ｃ１２  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ  ｍｕｓｃｌｅ  ｒｅｐａｉｒ  ｉｎ  ａ  ｍｕｓｃｌｅ  ｉｎｊｕｒｙ  ｍｏｄｅｌ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ３４，１６０７−１６２１（２０１４）．
４２  Ｐａｒｋ，Ｇ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｎｏｖｅｌ  ＴＡＺ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｅｎｈａｎｃｅ  ｍｙｏｇｅｎｉｃ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｕｓｃｌｅ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １７１，４０５１−４０６１（２０１４）．
４３  Ｋｏｏｎｔｚ，Ｌ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  Ｈｉｐｐｏ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  Ｙｏｒｋｉｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｎｏｒｍａｌ  ｔｉｓｓｕｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｂｙ  ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ  ｓｃａｌｌｏｐｅｄ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｅｆａｕｌｔ  ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｄｅｖ  Ｃｅｌｌ  ２５，３８８−４０１（２０１３）．
４４  Ｔｕｒｎｂｕｌｌ，Ａ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｅｄ  ＢＥＴ３：ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ＴＲＡＰＰ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ａｎｄ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ．Ｅｍｂｏ  Ｊ  ２４，８７５−８８４（２００５）．
４５  Ｐｏｂｂａｔｉ，Ａ．Ｖ．ｅｔ  ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｏｃｋｅｔ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ  ＴＥＡＤ  ａｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２３，２０７６−２０８６（２０１５）．
４６  Ｍｅｎｅｎｄｅｚ，Ｊ．Ａ．＆Ｌｕｐｕ，Ｒ．Ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｌｉｐｏｇｅｎｉｃ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ７，７６３−７７７（２００７）．
４７  Ｃｈａｎ，Ｓ．Ｗ．，Ｌｉｍ，Ｃ．Ｊ．，Ｇｕｏ，Ｋ．，Ｎｇ，Ｃ．Ｐ．，Ｌｅｅ，Ｉ．，Ｈｕｎｚｉｋｅｒ，Ｗ．，Ｚｅｎｇ，Ｑ．，ａｎｄ  Ｈｏｎｇ，Ｗ．（２００８）．Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＴＡＺ  ｉｎ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ｉｎｖａｓｉｏｎ，ａｎｄ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６８，２５９２−２５９８．
４８．Ｆｉｔａｍａｎｔ，Ｊ．，Ｋｏｔｔａｋｉｓ，Ｆ．，Ｂｅｎｈａｍｏｕｃｈｅ，Ｓ．，Ｔｉａｎ，Ｈ．Ｓ．，Ｃｈｕｖｉｎ，Ｎ．，Ｐａｒａｃｈｏｎｉａｋ，Ｃ．Ａ．，Ｎａｇｌｅ，Ｊ．Ｍ．，Ｐｅｒｅｒａ，Ｒ．Ｍ．，Ｌａｐｏｕｇｅ，Ｍ．，Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１５）．ＹＡＰ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｒｅｓｔｏｒｅｓ  Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＨＣＣ，Ｌｅａｄｉｎｇ  ｔｏ  Ｔｕｍｏｒ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｃｅｌｌ  ｒｅｐｏｒｔｓ．
４９．Ｋｉｍ，Ｍ．，Ｋｉｍ，Ｍ．，Ｌｅｅ，Ｓ．，Ｋｕｎｉｎａｋａ，Ｓ．，Ｓａｙａ，Ｈ．，Ｌｅｅ，Ｈ．，Ｌｅｅ，Ｓ．，ａｎｄ  Ｌｉｍ，Ｄ．Ｓ．（２０１３）．ｃＡＭＰ／ＰＫＡ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｓ  ｔｈｅ  ＬＡＴＳ−ＹＡＰ  ｐａｔｈｗａｙ  ｔｏ  ｆｕｌｌｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ＹＡＰ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ａｃｔｉｎ  ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ  ｃｈａｎｇｅｓ．Ｅｍｂｏ  Ｊ  ３２，１５４３−１５５５．
５０．Ｍｏｈｓｅｎｉ，Ｍ．，Ｓｕｎ，Ｊ．，Ｌａｕ，Ａ．，Ｃｕｒｔｉｓ，Ｓ．，Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ，Ｊ．，Ｆｏｘ，Ｖ．Ｌ．，Ｗｅｉ，Ｃ．，Ｆｒａｚｉｅｒ，Ｍ．，Ｓａｍｓｏｎ，Ｏ．，Ｗｏｎｇ，Ｋ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１４）．Ａ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｓｃｒｅｅｎ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ａｎ  ＬＫＢ１−ＭＡＲＫ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ａｘｉｓ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｈｉｐｐｏ−ＹＡＰ  ｐａｔｈｗａｙ．Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １６，１０８−１１７．
５１．Ｎｇｕｙｅｎ，Ｈ．Ｂ．，Ｂａｂｃｏｃｋ，Ｊ．Ｔ．，Ｗｅｌｌｓ，Ｃ．Ｄ．，ａｎｄ  Ｑｕｉｌｌｉａｍ，Ｌ．Ａ．（２０１２）．ＬＫＢ１  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＡＭＰ  ｋｉｎａｓｅ／ｍＴＯＲ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｙａｐ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ  Ｏｃｔ．３ｒｄ，１０．１０３８／ｏｎｃ．２０１２．１４３１．
５２．Ｚｈｏｕ，Ｄ．，Ｃｏｎｒａｄ，Ｃ．，Ｘｉａ，Ｆ．，Ｐａｒｋ，Ｊ．Ｓ．，Ｐａｙｅｒ，Ｂ．，Ｙｉｎ，Ｙ．，Ｌａｕｗｅｒｓ，Ｇ．Ｙ．，Ｔｈａｓｌｅｒ，Ｗ．，Ｌｅｅ，Ｊ．Ｔ．，Ａｖｒｕｃｈ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（２００９）．Ｍｓｔ１  ａｎｄ  Ｍｓｔ２  ｍａｉｎｔａｉｎ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｑｕｉｅｓｃｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｙａｐ１  ｏｎｃｏｇｅｎｅ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １６，４２５−４３８．
５３．Ｓｏｒｒｅｎｔｉｎｏ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ＹＡＰ  ａｎｄ  ＴＡＺ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｍｅｖａｌｏｎａｔｅ  ｐａｔｈｗａｙ．Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１４，１６，３５７−３６６．
【０２７２】
本明細書に記載されているものに加えて、本発明の様々な修正形態が上記の記述から当業者に明らかであろう。このような修正形態はまた、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。本出願において引用した、これらに限定されないが、全ての特許、特許出願、および公開資料を含めた各参照文献は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれる。
【図１−１】
2018528246.tif 000040
【図１−２】
2018528246.tif 000041
【図１−３】
2018528246.tif 000042
【図１−４】
2018528246.tif 000043
【図１−５】
2018528246.tif 000044
【図２−１】
2018528246.tif 000045
【図２−２】
2018528246.tif 000046
【図２−３】
2018528246.tif 000047
【図２−４】
2018528246.tif 000048
【図２−５】
2018528246.tif 000049
【図２−６】
2018528246.tif 000050
【図２−７】
2018528246.tif 000051
【図２−８】
2018528246.tif 000052
【図２−９】
2018528246.tif 000053
【図２−１０】
2018528246.tif 000054
【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
2018528246.tif 000060
【図６−２】
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【図６−３】
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【図６−４】
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【図６−５】
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【図６−６】
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【図６−７】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【図７−４】
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【図７−５】
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【図８−１】
2018528246.tif 000072
【図８−２】
2018528246.tif 000073
【図８−３】
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【図８−４】
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【図８−５】
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【図９】
2018528246.tif 000077
【図１０】
2018528246.tif 000078
【図１１】
2018528246.tif 000079
【図１２】
2018528246.tif 000080
【図１３】
2018528246.tif 000081
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2018528246.tif 000084
【図１７】
2018528246.tif 000085
【図１８】
2018528246.tif 000086
【図１９】
2018528246.tif 000087
【図２０】
2018528246.tif 000088
【図２１】
2018528246.tif 000089
【図２２】
2018528246.tif 000090
【図２３】
2018528246.tif 000091
【図２４】
2018528246.tif 000092
【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
2018528246.tif 000095
【図２８−１】
2018528246.tif 000096
【図２８−２】
2018528246.tif 000097
【図２９】
2018528246.tif 000098
【国際調査報告】
2018528246.tif 000099
2018528246.tif 000100
2018528246.tif 000101