(57)【要約】  式Ｉの新規クラスのフッ素化誘導体を調製したところ、癌及び他のＥＧＦＲ関連疾患の治療に有用であることが明らかになった。
2018504441.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2018504441.tif 000106
式中、
Ｒ１は、非置換または置換アリール及び非置換または置換ヘテロアリールから選択され、Ｒ１の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＳ（Ｏ）Ｒ４、ＯＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４（ＯＲ５）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＳＲ４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＳ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−６アルキレンＳＯ２Ｒ４、Ｃ１−６アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−６アルキレンＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＯＳ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−６アルキレンＯＳＯ２Ｒ４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ４（ＯＲ５）、Ｃ１−６アルキレンＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＮＲ６Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルキニレンＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ２−６アルキニレンＯＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＳＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニレンＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニレンＳ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ２−６アルキニレンＳＯ２Ｒ４、Ｃ２−６アルキニレンＯＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ２−６アルキニレンＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニレンＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニレンＯＳ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ２−６アルキニレンＯＳＯ２Ｒ４、Ｃ２−６アルキニレンＮＲ４（ＯＲ５）、Ｃ２−６アルキニレンＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニレンＮＲ６Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニレンＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルのうちの１つ以上から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ６−２０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０アルキレンＣ６−２０アリール、Ｃ１−１０アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキレンＣ３−２０シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６−２０アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ１−２０アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ６−２０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ３−２０シクロアルキル、及びＣ（Ｏ）ＮＲ６ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ２及びＲ３は、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換ＯＣ１−６アルキル、ハロ置換ＳＣ１−６アルキルハロ置換Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキレンＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキレンＳＯ２Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキレンＯハロ置換Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるが、但し、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、少なくとも１つのフッ素原子を含むものとし、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ａ１及びＡ２は、独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２  ＮＨ、及びＮＲ５から選択される、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１は、非置換または置換アリール及び非置換または置換ヘテロアリールから選択され、Ｒ１の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルキニレンＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ２−６アルキニレンＯＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニレンＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、及び５〜６員ヘテロシクロアルキルのうちの１〜４個から選択され、この場合、Ｒ４及びＲ５は、独立して、ハロＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、非置換または置換アリールから選択され、Ｒ１の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルキニレンＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ２−６アルキニレンＯＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニレンＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、及び５〜６員ヘテロシクロアルキルのうちの１〜４個から選択され、この場合、Ｒ４及びＲ５は、独立して、ハロＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、置換アリールから選択され、Ｒ１の置換基は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、及びＣ２−６アルキニルのうちの１〜４個から選択され、この場合、Ｒ４及びＲ５は、独立して、フルオロＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、置換アリールから選択され、Ｒ１の置換基は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、及びＣ２−６アルキニルのうちの１〜３個から選択され、この場合、Ｒ４及びＲ５は、独立して、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ３から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、置換アリールから選択され、Ｒ１の置換基は、Ｃｌ、Ｆ、及びＣ２−６アルキニルのうちの１〜３個から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、置換ヘテロアリールから選択され、Ｒ１の置換基は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、及びＣ２−６アルキニルのうちの１〜３個から選択され、Ｒ４及びＲ５は、独立して、フルオロＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１９アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ５−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ５−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ３−１０シクロアルキル、及びＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ２及びＲ３は、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換ＯＣ１−６アルキル、フルオロ置換ＳＣ１−６アルキルフルオロ置換Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキレンＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキレンＳＯ２Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキレンＯフルオロ置換Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されるが、但し、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、少なくとも１つのフッ素原子を含むものとする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１９アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ５−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ５−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ３−１０シクロアルキル、及びＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ２及びＲ３は、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換ＯＣ１−６アルキル、フルオロ置換ＳＣ１−６アルキルフルオロ置換Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキレンＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキレンＳＯ２Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキレンＯフルオロ置換Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるが、但し、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、少なくとも１つのフッ素原子を含むものとする、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２及びＲ３は、独立して、
【化２】
2018504441.tif 000107
から選択され、Ｒ７及びＲ７’は、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、及びＣ１−６アルキルから選択され、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＣ１−６アルキルであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、同じかまたは異なり、Ｈ、ハロ、及びＣ１−６アルキルから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７及びＲ７’は、独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され、Ａは、ＣＨ２またはＯであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、同じかまたは異なり、Ｈ、Ｆ、及びＣ１−４アルキルから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７及びＲ７’は、独立して、Ｈ及びＣＨ３から選択され、Ａは、ＣＨ２またはＯであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、同じかまたは異なり、Ｈ及びＦから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２及びＲ３は、独立して、
【化３】
2018504441.tif 000108
から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２及びＲ３の両方が、
2018504441.tif 000109
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２及びＲ３の一方は、
2018504441.tif 000110
であり、Ｒ２及びＲ３の他方は、ＣＨ３である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルから選択される、請求項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ３から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ１及びＡ２は、独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、及びＮＣＨ３から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ１及びＡ２の両方がＯであるか、またはＡ１及びＡ２の一方がＯであり、Ａ１及びＡ２の他方がＮＨである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
【化４−１】
2018504441.tif 000111
【化４−２】
2018504441.tif 000112
【化４−３】
2018504441.tif 000113
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
構造
【化５】
2018504441.tif 000114
を有し、式中、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、及びＣ≡ＣＨから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び／もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体及び／または希釈剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項２３】
追加の治療薬をさらに含む、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
有効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び／もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＥＧＦＲによって媒介される１つ以上の疾患、障害、または状態を治療する方法。
【請求項２５】
前記疾患、障害、または状態は、新生物疾患である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記新生物疾患は、癌である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記癌は、乳癌、皮膚癌、前立腺癌、結腸癌、膵癌、腎癌、卵巣癌、肺癌、及び脳癌である、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年２月３日に出願された同時係属米国仮特許出願第ＳＮ６２／１１１，２４０号からの優先権の利益を主張するものであり、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は、新規フッ素化誘導体、それらの調製のためのプロセス、それらを含む組成物、及び治療におけるそれらの使用に関する。より具体的には、本出願は、上皮増殖因子受容体によって媒介される疾患、障害、または状態の治療に有用な化合物に関する。そのような化合物及びその塩は、多数の異なる癌の治療または予防に有用であり得る。本出願はまた、化合物及びその塩、特に、これらの化合物及び塩の有用な多形体を含む薬学的組成物、化合物の製造に有用な中間体、ならびに化合物及びその塩を使用する、種々の異なる形態のＥＧＦＲによって媒介される疾患の治療の方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、ＥｒｂＢ受容体ファミリーの膜貫通型タンパク質チロシンキナーゼである。上皮増殖因子（ＥＧＦ）等の増殖因子リガンドに結合すると、該受容体は、別のＥＧＦＲ分子とホモ二量体化することができるか、またはＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）、もしくはＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）等の他のファミリーメンバーとヘテロ二量体化することができる。ＥｒｂＢ受容体のホモ二量体化及び／またはヘテロ二量体化は、細胞内ドメインにおける重要なチロシン残基のリン酸化を引き起こし、細胞の増殖及び生存に関与する多数の細胞内シグナル伝達経路の刺激を誘発する。ＥｒｂＢファミリーシグナル伝達の調節解除は、増殖、浸潤、転移、血管形成、及び腫瘍細胞の生存を促進し、肺癌、頭部癌、頸部癌、及び乳癌を含む多くのヒト癌において記述されている。したがって、ＥｒｂＢファミリーは、抗癌剤開発の合理的標的であり、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（商標））、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（商標））、及びラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（商標）、ＴＹＶＥＲＢ（商標））を含む、ＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ２を標的とする多くの薬剤が、現在、臨床的に利用可能である。ＥｒｂＢ受容体シグナル伝達、及び腫瘍形成へのその関与に関する詳細な考察は、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００８）Ｖｏｌ．３５８，１１６０−７４及びＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  （２００４）Ｖｏｌ．３１９，Ｉ−ＩＩに提供されている。２００４年には、ＥＧＦＲの活性化突然変異が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）におけるゲフィチニブ治療に対する応答と相関していると報告された（Ｓｃｉｅｎｃｅ［２００４］Ｖｏ１．３０４，１４９７−５００及びＮｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ［２００４］Ｖｏｌ．３５０，２１２９−３９）。
【０００４】
最も一般的なＥＧＦＲ活性化突然変異であるＬ８５８Ｒ及びｄｅ１Ｅ７４６＿Ａ７５０は、野生型（ＷＴ）ＥＧＦＲと比較して、ゲフィチニブ及びエルロチニブ等の小分子チロシンキナーゼ阻害剤に対する親和性を増大させ、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に対する親和性を低下させる。最終的には、例えば、臨床的に耐性を示す患者の５０％に検出されると報告されているゲートキーパー残基Ｔ７９０Ｍの突然変異によって、ゲフィチニブまたはエルロチニブを用いた治療に対する獲得耐性が生じる。この突然変異は、ゲフィチニブまたはエルロチニブのＥＧＦＲへの結合を立体的に妨害するとは考えられず、これはＡＴＰに対する親和性をＷＴ  ＥＧＦＲに相当するレベルまで変化させるに過ぎない。ＥＧＦＲを標的とする既存の治療に対する耐性におけるこの突然変異の重要性を考慮すると、ゲートキーパー突然変異を内部に有するＥＧＦＲを阻害する薬剤が、癌の治療において特に有用であり得る。活性化変異型のＥＧＦＲ（例えば、Ｌ８５８Ｒ  ＥＧＦＲ突然変異、もしくはｄｅ１Ｅ７４６＿Ａ７５０突然変異、もしくはＥｘｏｎ１９欠失ＥＧＦＲ突然変異）及び／または耐性変異型のＥＧＦＲ（例えば、Ｔ７９０Ｍ  ＥＧＦＲ突然変異）と比べてＷＴ  ＥＧＦＲに対する有利な効力を示し、かつ／あるいは他の酵素受容体よりも優れた選択性を示す化合物の必要性が依然として存在する。これに関連して、特定の活性化変異型または耐性変異型ＥＧＦＲのより高い阻害を示す一方で、同時にＷＴ  ＥＧＦＲの比較的低い阻害を示す化合物の必要性が依然として存在する。そのような化合物は、ＷＴ  ＥＧＦＲの阻害に関連する毒性の低下に起因して、特に、癌の治療のための治療薬として、より適していると予想される。そのような毒性は、皮膚発疹及び／または下痢としてヒトに現れることが知られている。本出願者は、意外にも、１つ以上のフッ素系化合物がＥＧＦＲに対して高い効力を有することを発見した。
【０００５】
多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）は、最も攻撃的な悪性星細胞腫であり、成人において最も一般的な頭蓋内腫瘍である。ＥＧＦＲは、少なくとも５０％のＧＢＭ症例において過剰発現され、かつ／または変異しており、動物モデルにおいて腫瘍維持に必要とされるが、ＥＧＦＲ阻害剤は、これまでのところ、ＧＢＭ患者に有意な反応をもたらすことはできていない。ＧＢＭにおける固有の耐性機構の１つは、ホスホイノシチド−３’−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達の活性化に冗長性をもたらす、複数の受容体チロシンキナーゼの同時活性化である。第１０染色体上で欠失したホスファターゼ及びテンシン相同体（ＰＴＥＮ）腫瘍抑制剤は、ＧＢＭ臨床試料において、保存されたチロシン残基Ｙ２４０で頻繁にリン酸化される。Ｙ２４０のリン酸化は、ＧＢＭ患者において全生存率及びＥＧＦＲ阻害剤治療に対する耐性に関連しており、インビトロでのＥＧＦＲ阻害に対する耐性を媒介する上で積極的な役割を果たす。Ｙ２４０のリン酸化は、線維芽細胞増殖因子受容体及びＳＲＣファミリーキナーゼ（ＳＦＫ）の両方によって媒介され得るが、ＰＩ３Ｋシグナル伝達を拮抗するＰＴＥＮの能力には影響しない。これらの知見は、遺伝的損失及びＰＴＥＮの突然変異に加えて、チロシンリン酸化によるその調節が、ＧＢＭの発症及び治療に重要な意味を有することを示している。
【０００６】
フッ素は、この十年で生物有機化学及び構造化学において関心を集め、薬物設計の有用な特徴となった。小さな、電気陰性度の高いフッ素原子は、医薬品化学において有用な役割を果たし得る。治療用または診断用小分子候補へのフッ素の選択的導入は、代謝安定性の改善及び膜透過性の強化等の多数の有用な薬物動態学的及び／または物理化学的特性を付与し得る。標的タンパク質に対するフッ素化薬剤候補の結合親和性の増加もまた、いくつかの症例において確認されている。さらなる新しいフッ素原子の用途は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）による高感度な画像化技術における放射標識トレーサー原子としての１８Ｆ同位元素の使用である。
【０００７】
フッ素置換は、生物学的活性を増強し、かつ／または化学安定性及び／もしくは代謝安定性を増強する手段として、医薬品研究において調査されてきた。フッ素含有化合物を合成する際に考慮すべき要因は、（ａ）水素（ファンデルワールス半径１．２０Å）に相当するフッ素原子の比較的小さいサイズ（ファンデルワールス半径１．４７Å）、（ｂ）電子吸引性が高いフッ素の性質、（ｃ）Ｃ−Ｈ結合と比較してより高いＣ−Ｆ結合の安定性、及び（ｄ）水素と比較してより高いフッ素の親油性を含む。
【０００８】
フッ素は水素よりもやや大きいという事実にもかかわらず、いくつかの研究により、フッ素原子が、受容体または酵素への化合物の結合様式に関して最小限の立体的摂動を伴う妥当な水素模倣物であることが示されている［Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００１，４１，４４３−４７０］。しかしながら、フッ素原子の導入は、その高い電気陰性度に起因して、化合物の物理化学的特性を著しく変化させる可能性がある。したがって、この種類の修飾は、分子の生物学的応答の変化を誘発し得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
式Ｉの新規クラスのフッ素化誘導体を調製したところ、癌及び他のＥＧＦＲ関連疾患の治療に有用であることが明らかになった。
【００１０】
本出願の化合物（複数可）はまた、他の既知のＥＧＦＲ／ＥＧＦＲ変異阻害剤と比較して、有利な物理的特性（例えば、より高い透過性、高いＣＮＳ浸透性、及び／もしくはより低い血漿タンパク質結合性）及び／または好ましい毒性プロファイル（例えば、ｈＥＲＧ遮断傾向の低下）及び／または好ましい代謝プロファイルを示す。したがって、いくつかの実施形態において、本出願の化合物は、ＥＧＦＲ及び／またはＥＧＦＲの活性化突然変異及び／またはＥＧＦＲの耐性突然変異が関与する病態、例えば、癌の治療に特に有用である。
【００１１】
したがって、本出願は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含み、
【化１】
2018504441.tif 000003
式中、
Ｒ１は、非置換または置換アリール及び非置換または置換ヘテロアリールから選択され、Ｒ１の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＳ（Ｏ）Ｒ４、ＯＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４（ＯＲ５）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＳＲ４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＳ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−６アルキレンＳＯ２Ｒ４、Ｃ１−６アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−６アルキレンＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＯＳ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−６アルキレンＯＳＯ２Ｒ４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ４（ＯＲ５）、Ｃ１−６アルキレンＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＮＲ６Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルキニレンＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ２−６アルキニレンＯＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＳＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニレンＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニレンＳ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ２−６アルキニレンＳＯ２Ｒ４、Ｃ２−６アルキニレンＯＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ２−６アルキニレンＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニレンＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニレンＯＳ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ２−６アルキニレンＯＳＯ２Ｒ４、Ｃ２−６アルキニレンＮＲ４（ＯＲ５）、Ｃ２−６アルキニレンＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニレンＮＲ６Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニレンＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルのうちの１つ以上から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ６−２０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０アルキレンＣ６−２０アリール、Ｃ１−１０アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキレンＣ３−２０シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６−２０アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ１−２０アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ６−２０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ３−２０シクロアルキル、及びＣ（Ｏ）ＮＲ６ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ２及びＲ３は、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換ＯＣ１−６アルキル、ハロ置換ＳＣ１−６アルキルハロ置換Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキレンＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキレンＳＯ２Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキレンＯハロ置換Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるが、但し、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、少なくとも１つのフッ素原子を含むものとし、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ａ１及びＡ２は、独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２  ＮＨ、及びＮＲ５から選択される。
【００１２】
本出願はまた、本出願の１つ以上の化合物及び担体を含む組成物も含む。一実施形態において、組成物は、本出願の１つ以上の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物である。
【００１３】
本出願の化合物は、ＥＧＦＲタンパク質の機能を阻害できることが示された。したがって、本出願の化合物は、ＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、または状態を治療するのに有用である。そのため、本出願はまた、治療有効量の本出願の１つ以上の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、または状態を治療する方法も含む。
【００１４】
さらなる実施形態において、本出願の化合物は、薬物として使用される。そのため、本出願はまた、薬物として使用される本出願の化合物も含む。
【００１５】
本出願はまた、ＥＧＦＲの阻害による疾患、障害、または状態の治療のための本出願の１つ以上の化合物の使用、及び、ＥＧＦＲの阻害による疾患、障害、または状態の治療のための薬物の調製のための本出願の１つ以上の化合物の使用も含む。本出願はさらに、ＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、または状態の治療に使用するための本出願の１つ以上の化合物を含む。
【００１６】
一実施形態において、ＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、または状態は、新生物疾患である。一実施形態において、治療は、新生物疾患の少なくとも１つ症状を寛解させるために、例えば、そのような治療を必要とする対象における細胞増殖の低下または腫瘍量の減少に有効な量である。
【００１７】
一実施形態において、疾患、障害、または状態は、癌である。
【００１８】
一実施形態において、疾患、障害、または状態は、ＥＧＦＲによって直接的にまたは間接的に影響を受ける無制御かつ／または異常な細胞活性に関連する疾患、障害、または状態である。別の実施形態において、ＥＧＦＲによって直接的にまたは間接的に影響を受ける無制御かつ／または異常な細胞活性は、細胞における増殖活性である。
【００１９】
本出願はまた、有効量の本出願の１つ以上の化合物を細胞に投与することを含む、細胞における増殖活性を阻害する方法も含む。
【００２０】
さらなる実施形態において、ＥＧＦＲ媒介性の疾患、障害、または状態は癌であり、本出願の１つ以上の化合物が、１つ以上の追加の治療と組み合わせて投与される。別の実施形態において、さらなる癌治療は、放射線療法、化学療法、標的療法、例えば、抗体療法及びチロシンキナーゼ阻害剤等の小分子療法、免疫療法、ホルモン療法、及び抗血管新生療法から選択される。
【００２１】
本出願はさらに、本出願の化合物の調製のためのプロセスを提供する。一般的なプロセス及び具体的なプロセスが、後により詳細に論じられ、後述の実施例に記載される。
【００２２】
本出願の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明及び特定の例は、本出願の実施形態を示しているが、例として与えられているに過ぎず、特許請求の範囲の範囲はこれらの実施形態によって制限されるべきではなく、全体として本明細書と一致する広義な解釈が与えられるべきであることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
次に、本出願の実施形態を、添付の図面を参照してより詳細に説明する。
【００２４】
【図１】ラットに５０ｍｇ／ｋｇを投与（ＰＯ投与）した４時間後の、例示的な化合物２Ａ．ＨＣｌ及び２Ｄ．ＨＣｌと比較したエルロチニブの脳内最大ピーク濃度を示す。
【図２】エフリン受容体キナーゼＥＰＨＡ６に対する例示的な化合物２Ａ．ＨＣｌ及び２Ｄ．ＨＣｌの結合親和性値（Ｋｄ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
定義
【００２６】
当業者には理解されるように、別段の指示のない限り、本項及び他の項に記載される定義及び実施形態は、それらが好適である本明細書に記載される本出願の全ての実施形態及び態様に適用可能であることが意図される。本出願内で別段の指定のない限り、または当業者が別様に理解しない限り、本出願において使用される名称は、例えば、「Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９７９），Ｓｅｃｔｉｏｎｓ  Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ａｎｄ  Ｈに記載される例及び規則に概ね従う。任意選択的に、化合物の名称は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０９／Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００１（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）等の化学命名プログラムを使用して作製されてもよい。
【００２７】
本明細書で使用される「本出願（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）の化合物」または「本出願（ｐｒｅｓｅｎｔ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）の化合物」等の用語は、式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び／またはその放射標識形態を指す。
【００２８】
本明細書で使用される「本出願（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）の組成物」または「本出願（ｐｒｅｓｅｎｔ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）の組成物」等の用語は、１つ以上の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び／もしくはその放射標識形態を含む薬学的組成物等の組成物を指す。
【００２９】
本明細書で使用される「及び／または」という用語は、列挙される項目が、個別にまたは組み合わされて存在するかまたは使用されることを意味する。事実上、この用語は、列挙される項目のうち「少なくとも１つ」または「１つ以上」が、使用されるかまたは存在することを意味する。その薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／またはプロドラッグに関する「及び／または」という用語は、本出願の化合物が、個々の塩、水和物、またはプロドラッグとしてだけではなく、例えば、本出願の化合物の溶媒和物の塩、または本出願の化合物の化合物のプロドラッグの塩としても存在することを意味する。
【００３０】
本出願において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含む実施形態は、１つの化合物、または２つ以上の追加の化合物を伴う特定の態様を意味することを理解されたい。
【００３１】
「さらなる」または「第２の」構成要素、例えば、さらなるまたは第２の化合物を含む実施形態において、本明細書で使用される第２の構成要素は、他の構成要素または第１の構成要素とは化学的に異なる。「第３の」構成要素は、他の構成要素、第１の構成要素、及び第２の構成要素とは異なり、さらに列挙されるまたは「さらなる」構成要素も同様に異なる。
【００３２】
本出願において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含む実施形態は、１つの化合物、または２つ以上の追加の化合物を伴う特定の態様を意味することを理解されたい。
【００３３】
「さらなる」または「第２の」構成要素、例えば、さらなるまたは第２の化合物を含む実施形態において、本明細書で使用される第２の構成要素は、他の構成要素または第１の構成要素とは化学的に異なる。「第３の」構成要素は、他の構成要素、第１の構成要素、及び第２の構成要素とは異なり、さらに列挙されるまたは「さらなる」構成要素も同様に異なる。
【００３４】
本出願の範囲を理解する上で、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（ならびに「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」等のｃｏｍｐｒｉｓｅの任意の形態）、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」（ならびに、「ｈａｖｅ」及び「ｈａｓ」等のｈａｖｉｎｇの任意の形態）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（ならびに「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」及び「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」等のｉｎｃｌｕｄｉｎｇの任意の形態）、または「含有する「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」」（ならびに「ｃｏｎｔａｉｎ」及び「ｃｏｎｔａｉｎｓ」等のｃｏｎｔａｉｎｉｎｇの任意の形態）という用語は、包括的、またはオープンエンドな用語であり、記述されていない追加の要素または処理ステップを排除しない。
【００３５】
本明細書で使用される「〜からなる」という用語及びその派生語は、記述される特徴、要素、構成要素、群、整数、及び／またはステップの存在を特定するクローズド型の用語であることが意図され、同時に記述されていない他の特徴、要素、構成要素、群、整数、及び／またはステップの存在を排除する。
【００３６】
本明細書で使用される「〜から本質的になる」という用語は、記述される特徴、要素、構成要素、群、整数、及び／またはステップの存在、ならびに特徴、要素、構成要素、群、整数、及び／またはステップの基本的な及び新規の特徴（複数可）に実質的に影響を及ぼさないものを特定することが意図される。
【００３７】
本明細書で使用される「好適な」という用語は、特定の化合物または条件の選択が、行われる特定の合成操作、変換される分子（複数可）の同一性、及び／または化合物の特定の用語に依存するが、その選択は、十分に当業者の技術の範囲内であることを意味する。
【００３８】
本出願の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、少なくとも１つの不斉中心を有してもよい。化合物が１つより多くの不斉中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして存在することができる。全てのそのような異性体及び任意の割合のその混合物が、本出願の範囲内に包含されることを理解されたい。化合物の立体化学は本明細書に列挙される任意の所与の化合物に示される通りであり得るが、そのような化合物は、特定の量の（例えば、２０％未満、好適には１０％未満、より好適には５％未満）の代替的な立体化学を有する本出願の化合物を含有してもよいことをさらに理解されたい。任意の光学異性体が、分離された、純粋なもしくは部分的に精製された光学異性体、またはそのラセミ混合物として、本出願の範囲内に含まれることが意図される。
【００３９】
本出願の化合物はまた、異なる互変異性形態で存在してもよく、化合物が形成する任意の互変異性形態、及びその混合物が、本出願の範囲内に含まれることが意図される。
【００４０】
本出願の化合物はさらに、様々な多形体で存在してもよく、形成する任意の多形体及びその混合物が、本出願の範囲内に含まれることが意図される。
【００４１】
本明細書で使用される「実質的に」、「約」、及び「およそ」等の程度に関する用語は、最終的な結果が著しく変化しないように修飾された用語の妥当な偏差量を意味する。これらの程度に関する用語は、修飾された用語の少なくとも±５％の偏差が、修飾する語の意味を否定しない場合、または内容的に当業者に別段の示唆のない限り、この偏差を含むと解釈されるべきである
【００４２】
本明細書に開示される反応または処理ステップに関連して本明細書で使用される「十分な程度まで進行する」という表現は、反応または処理ステップが、出発物質または基質の生成物への変換が最大化される程度まで進行することを意味する。変換は、出発物質または基質の約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００％超が生成物に変換されたときに最大化され得る。
【００４３】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、単独で使用される場合でも、または別の基の一部として使用される場合でも、直鎖または分岐鎖の飽和アルキル基を意味する。言及されるアルキル基に存在し得る炭素原子の数は、「Ｃｎ１−ｎ２」という接頭辞によって示される。例えば、Ｃ１−６アルキルという用語は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００４４】
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、単独で使用される場合でも、または別の基の一部として使用される場合でも、直鎖または分岐鎖の飽和アルキレン基、すなわち、その２つの末端に置換基を含有する飽和炭素鎖を意味する。言及されるアルキレン基に存在し得る炭素原子の数は、「Ｃｎ１−ｎ２」という接頭辞によって示される。例えば、Ｃ１−６アルキレンという用語は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。
【００４５】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、単独で使用される場合でも、または別の基の一部として使用される場合でも、少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖または分岐鎖の不飽和アルキル基を意味する。言及されるアルキレン基に存在し得る炭素原子の数は、「Ｃｎ１−ｎ２」という接頭辞によって示される。例えば、Ｃ２−６アルケニルという用語は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。
【００４６】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、単独で使用される場合でも、または別の基の一部として使用される場合でも、少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖または分岐鎖の不飽和アルキル基を意味する。言及されるアルキリン基に存在し得る炭素原子の数は、「Ｃｎ１−ｎ２」という接頭辞によって示される。例えば、Ｃ２−６アルキニルという用語は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。
【００４７】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１つ以上（全てを含む）の水素原子がハロゲン原子によって置き換えられたアルキル基を指す。一実施形態において、ハロゲンはフッ素であり、その場合、ハロアルキルは、本明細書において「フルオロアルキル」基と称される。別の実施形態において、ハロアルキルは、少なくとも１つの−ＣＨＦ２基を含む。
【００４８】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合でも、または別の基の一部として使用される場合でも、「アルキル−Ｏ−」基または「−Ｏ−アルキル」基を指す。Ｃ１−１０アルコキシという用語は、酸素原子に結合した１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例示的なアルコキシ基として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、及びイソブトキシが挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合でも、または別の基の一部として使用される場合でも、多数の炭素元素及び１つ以上の環を含有する飽和炭素環式基を意味する。言及されるシクロアルキル基に存在し得る炭素原子の数は、「Ｃｎ１−ｎ２」という数接頭辞によって示される。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルという用語は、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００５０】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単独で使用される場合でも、または別の基の一部として使用される場合でも、６〜２０個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香環を含有する環状基を指す。本出願の一実施形態において、フェニル、ナフチル、またはインダニル等のアリール基は、６、９、または１０個の原子を含有する。
【００５１】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合でも、または別の基の一部として使用される場合でも、３〜２０個の原子、好適には３〜１０個の原子、及び少なくとも１つの非芳香環を含有する環状基を指し、原子の１つ以上が、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、及びＮＣ１−６アルキルから選択されるヘテロ部分である。ヘテロシクロアルキル基は、飽和または不飽和（すなわち、１つ以上の二重結合を含有する）のいずれかであり、１つまたは１つ以上の環を含有する（すなわち、多環式である）。ヘテロシクロアルキル基が１つ以上の環を含有する場合、環は、縮合、架橋、スピロ縮合、または結合によって連結されてもよい。ヘテロシクロアルキル基が接頭辞「Ｃｎ１−ｎ２」を含有する場合、この接頭辞は、対応する炭素環式基の炭素原子の数を示しており、環原子の１つ以上、好適には１〜５個が、上で定義したようなヘテロ部分で置き換えられている。
【００５２】
第１の環基が第２の環基と「縮合している」は、第１の環と第２の環とがそれらの間に少なくとも２つの原子を共有していることを意味する。
【００５３】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、５〜２０個の原子、好適には５〜１０個の原子、少なくとも１つの芳香環、及びＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、及びＮＣ１−６アルキルから選択される少なくとも１つのヘテロ部分を含有する環状基を指す。ヘテロアリール基は、１つまたは１つ以上の環を含有する（すなわち、多環式である）。ヘテロアリール基が１つ以上の環を含有する場合、環は、縮合、架橋、スピロ縮合、または結合によって連結されてもよい。ヘテロアリール基が接頭辞「Ｃｎ１−ｎ２」を含有する場合、この接頭辞は、対応する炭素環式基の炭素原子の数を示しており、環原子の１つ以上、好適には１〜５個が、上で定義したようなヘテロ部分で置き換えられている。
【００５４】
５員ヘテロアリールは、５個の環原子を有する環を有するヘテロアリールであり、１個、２個、または３個の環原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、及びＮＣ１−６アルキルから選択されるヘテロ部分である。例示的な５員ヘテロアリールとして、限定されないが、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【００５５】
６員ヘテロアリールは、６個の環原子を有する環を有するヘテロアリールであり、１個、２個、または３個の環原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、及びＮＣ１−６アルキルから選択されるヘテロ部分である。例示的な６員ヘテロアリールとして、限定されないが、ピリドニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、及びピリダジニルが挙げられる。
【００５６】
接頭辞として、本明細書で使用される「置換」は、１つ以上の利用可能な水素原子が１つ以上の他の化学基で置き換えられた構造、分子、または基を指す。一実施形態において、化学基は、Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態において、化学基は、Ｃ１−１アルキルであるか、またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する化学基である。１つ以上のヘテロ原子を含有する例示的な化学基として、ヘテロシクリルｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−Ｒ’ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｒ’ＮＲ２、オキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ）、チオ（＝Ｓ）、及びオキシミノ（＝Ｎ−ＯＲ）が挙げられ、式中、各「Ｒ」は水素またはＣ１−１２アルキルであり、「Ｒ」はＣ１−１２アルキレンである。例えば、置換フェニルとは、ニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル等を指してもよく、この場合、ニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロ、及びアミノ基は、フェニル環上の任意の利用可能な水素と置き換わることができる。
【００５７】
接尾辞として、第１の構造、分子、または基に関連して本明細書で使用され、その後に化学基の１つ以上の変数または名称が続く「置換」は、第１の構造、分子、または基の１つ以上の利用可能な水素を、１つ以上の変数または命名された化学基で置き換えることから得られる第２の構造、分子、または基を指す。例えば、例えば、「ニトロで置換されたフェニル」は、ニトロフェニルを指す。
【００５８】
「利用可能な水素」または「利用可能な原子」におけるような「利用可能な」という用語は、置換基による置き換えが可能であることが当業者に知られている原子を指す。
【００５９】
「任意選択的に置換された」という用語は、非置換であるか、または１つ以上の置換基で置換されているかのいずれかである基、構造、または分子を指す。
【００６０】
本明細書で使用される「アミン」または「アミノ」という用語は、単独で使用される場合でも、または別の基の一部として使用される場合でも、一般式−ＮＲＲ’のラジカルを指し、式中、Ｒ及びＲ’は各々、独立して、水素またはアルキル基、例えば、Ｃ１−６アルキルから選択される。
【００６１】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独で使用される場合でも、または別の基の一部として使用される場合でも、ハロゲン原子を指し、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。
【００６２】
本明細書で使用されるａｃａｃは、アセチルアセトネートを指す。
【００６３】
本明細書で使用される「ａｔｍ」という用語は、大気を指す。
【００６４】
本明細書で使用される「ａｑ．」という用語は、水性を指す。
【００６５】
本明細書で使用される「Ｂｏｃ」及び「ｔ−Ｂｏｃ」という用語は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を指す。
【００６６】
本明細書で使用されるＤＣＭは、ジクロロメタンを指す。
【００６７】
本明細書で使用されるＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを指す。
【００６８】
本明細書で使用されるＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを指す。
【００６９】
本明細書で使用されるＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを指す。
【００７０】
本明細書で使用されるＥＤＣＩ．ＨＣｌは、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを指す。
【００７１】
本明細書で使用されるＥＤＣは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを指す。
【００７２】
本明細書で使用されるＥｔ２Ｏは、ジエチルエーテルを指す。
【００７３】
本明細書で使用されるＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを指す。
【００７４】
本明細書で使用されるＥｔは、エチル基を指す。
【００７５】
本明細書で使用されるＦｍｏｃは、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基を指す。
【００７６】
本明細書で使用される「ｈｒ（ｓ）」という用語は、時間（複数可）を指す。
【００７７】
本明細書で使用される「ｍｉｎ（ｓ）」という用語は、分（複数可）を指す。
【００７８】
本明細書で使用されるＨＯＢｔは、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを指す。
【００７９】
本明細書で使用されるＨＢＴＵは、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを指す。
【００８０】
本明細書で使用されるＭｅＯＨは、メタノールを指す。
【００８１】
本明細書で使用されるＭｅは、メチル基を指す。
【００８２】
本明細書で使用されるｔ−ＢｕＬｉは、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムを指す。
【００８３】
本明細書で使用されるＯＮは、一晩を指す。
【００８４】
本明細書で使用されるＲＴは、室温を指す。
【００８５】
本明細書で使用されるＴＥＡは、トリエチルアミンを指す。
【００８６】
本明細書で使用されるＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を指す。
【００８７】
本明細書で使用されるＴＨＦは、テトラヒドロフランを指す。
【００８８】
本明細書で使用されるｔ−Ｂｕは、三級ブチル基を指す。
【００８９】
本明細書で使用されるＳＰＥは、例えば、ミニクロマトグラフィー用のシリカゲルを含むカラムを使用する固相抽出を指す。
【００９０】
本明細書で使用される「保護基」または「ＰＧ」等の用語は、分子の異なる部分を操作するかまたは反応させる一方で、分子の反応性部分における副反応を防止するために、分子の反応性部分を保護するかまたは遮蔽する化学部分を指す。操作または反応が終了した後、保護基は、分子の残りの部分を劣化または分解させない条件下で除去される。好適な保護基の選択は、当業者によって行われ得る。例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」ＭｃＯｍｉｅ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３，ｉｎ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９、及びＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ（Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｓ）に記載されるように、多くの従来の保護基が当該技術分野で既知である。
【００９１】
本明細書で使用される「細胞」という用語は、単一の細胞または複数の細胞を指し、細胞培養液中または対象中の細胞を含む。
【００９２】
本明細書で使用される「対象」という用語は、哺乳動物を含む動物界の全ての構成員を含み、好適にはヒトを指す。したがって、本出願の方法は、ヒト治療用途及び獣医学用途の両方に適用可能である。一実施形態において、対象は哺乳動物である。別の実施形態において、対象はヒトである。
【００９３】
「薬学的に許容される」という用語は、対象、例えば、ヒトの治療に適合することを意味する。
【００９４】
「薬学的に許容される担体」という用語は、薬学的組成物、すなわち対象への投与が可能な剤形の形成を可能にするために活性成分と混合される、無毒の溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバント、または他の材料を意味する。そのような担体の１つの非限定的な例は、通常は非経口投与に使用される薬学的に許容される油である。
【００９５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象の治療に好適であるかまたは適合する酸付加塩または塩基付加塩のいずれかを意味する。
【００９６】
対象の治療に好適であるかまたは適合する酸付加塩は、任意の塩基性化合物の任意の無毒の有機または無機酸付加塩である。酸付加塩を形成する塩基性化合物として、例えば、アミン基を含む化合物が挙げられる。好適な塩を形成する例示的な無機酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸、ならびにオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウム等の酸性金属塩が挙げられる。好適な塩を形成する例示的な有機酸として、モノ−、ジ−、及びトリカルボン酸が挙げられる。そのような有機酸の例は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ならびに他のスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸である。一酸塩または二酸塩のいずれかを形成することができ、そのような塩は、水和、溶媒和、または実質的に無水の形態のいずれかで存在し得る。一般に、酸付加塩は、それらの遊離塩基形態と比較すると、水及び種々の親水性有機溶媒中でより可溶性が高く、概してより高い融点を示す。適切な塩の選択基準は、当業者に既知であろう。限定されないがシュウ酸等の他の薬学的に許容されない塩が、例えば、研究用途のための本出願の化合物の単離において、またはそれに続く薬学的に許容される酸付加塩への変換のために、使用されてもよい。
【００９７】
対象の治療に好適であるかまたは適合する塩基付加塩は、任意の酸性化合物の任意の無毒の有機または無機塩基付加塩である。塩基付加塩を形成する酸性化合物として、例えば、カルボン酸基を含む化合物が挙げられる。好適な塩を形成する例示的な無機塩として、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、または水酸化バリウム、及びアンモニアが挙げられる。好適な塩を形成する例示的な有機塩として、脂肪族、脂環式、または芳香族有機アミン、例えば、イソプロピルアミン、メチルアミン、トリメチルアミン、ピコリン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミンリジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等が挙げられる。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインが挙げられる。［例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａＩ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照されたい］。適切な塩の選択は、存在する場合は、化合物の他の箇所のエステル基が加水分解されないように有用であり得る。適切な塩の選択基準は、当業者に既知である。
【００９８】
一般に、プロドラッグは、それが名目上由来する化合物にインビボで容易に変換可能である本出願の化合物の官能性誘導体である。本出願の化合物のプロドラッグは、利用可能なヒドロキシル基及び／またはアミノ基をとともに形成される従来のエステルであってもよい。例えば、本出願の化合物に利用可能なＯＨ及び／またはＮＨ２は、塩基の存在下で、また任意選択的に不活性溶媒（例えば、ピリジン中の酸塩化物）中で、活性化された酸を使用してアシル化されてもよい。プロドラッグとして利用されてきたいくつかの一般的なエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ８−Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバミン酸エステル、及びアミノ酸エステルである。特定の場合、本出願の化合物のプロドラッグは、化合物中のヒドロキシル基及び／またはアミノ基が、インビボでヒドロキシル基及び／またはアミノ基に変換され得る基としてマスキングされているプロドラッグである。好適なプロドラッグの選択及び調整のための従来の手順については、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載される。
【００９９】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、好適な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれた化合物、または化合物の塩もしくはプロドラッグを意味する。好適な溶媒は、投与される投薬量で生理学的に認容性である。好適な溶媒の例は、エタノール、水等である。水が溶媒である場合、分子は「水和物」と称される。本出願の化合物の溶媒和物の形成は、化合物及び溶媒和物に応じて異なる。一般に、溶媒和物は、化合物を適切な溶媒に溶解し、冷却によってまたは貧溶媒の使用によって溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は、典型的には、周囲条件下で乾燥または共沸混合される。特定の溶媒和物を形成するための好適な条件の選択は、当業者によって行われ得る。
【０１００】
本明細書で使用され、かつ当該技術分野で十分に理解されている「治療すること」または「治療」という用語は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るための手法を意味する。有益なまたは所望の臨床結果として、限定されないが、検出可能であろうと検出不能であろうと、１つ以上の症状または状態の軽減または寛解、疾患の程度の低減、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しないこと）、疾患の広がりの予防、疾患進行の遅延または原則、疾患状態の寛解または緩和、疾患の再発の減少、及び緩解（部分寛解であろうと完全寛解であろうと）を挙げることができる。「治療すること」及び「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して延長された生存期間を意味することもできる。本明細書で使用される「治療すること」及び「治療」はまた、予防的治療も含む。例えば、早期癌の対象は、進行を予防するために治療を受けることができるか、または代替として、緩解期の対象は、再発を防止するために本発明に記載される化合物または組成物を用いた治療を受けることができる。治療方法は、対象に治療有効量の本出願の化合物の１つ以上を投与することを含み、任意選択的に、単回投与からなるか、または代替として連続投与を含む。例えば、本出願の化合物は、少なくとも週に１回投与される。しかしながら、別の実施形態において、化合物は、２週間、３週間、または１ヶ月に約１回から対象に投与される。別の実施形態において、化合物は、約週に１回〜約１日１回投与される。別の実施形態において、化合物は、１日に２、３、４、５、または６回投与される。治療期間の長さは、疾患、障害、もしくは状態の重症度、対象の年齢、本出願の化合物の濃度及び／もしくは活性、ならびに／またはそれらの組み合わせ等の様々な要因に依存する。また、治療に使用される化合物の有効投与量は、特定の治療計画の過程にわたって増加または減少し得ることも理解されたい。投与量の変化は、当該技術分野で既知の標準的な診断アッセイの結果として生じる場合があり得、またその結果明らかになり得る。場合によっては、長期投与が必要とされる場合がある。例えば、化合物は、患者を治療するのに十分な量及び期間で対象に投与される。
【０１０１】
疾患、障害、または状態を「緩和すること」は、障害を治療しない場合と比較して、疾患、障害、または状態の程度及び／または望ましくない臨床症状が、低減される、かつ／または経時的な進行が減速されるかまたは長期化されることを意味する。
【０１０２】
本明細書で使用される「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」もしくは「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」という用語、またはその同義語は、患者が、疾患、障害、もしくは状態に苦しむ、または疾患、障害、もしくは状態に関連する症状を現すリスクまたは可能性の低下を指す。
【０１０３】
本明細書で使用される「疾患、障害、または状態」は、ＥＧＦＲ活性の阻害によって、特に、本明細書に記載される本出願の化合物等のＥＧＦＲ阻害剤を使用することによって、治療可能な疾患、障害、または状態を指す。
【０１０４】
本明細書で使用される「ＥＧＦＲによって媒介される」は、治療される疾患、障害、または状態が、ＥＧＦＲの異常な活性、特に、ＥＧＦＲ活性の増加、または、例えば、突然変異またはスプライス変異等に起因する、ＥＧＦＲ活性の低下を含む、直接的または間接的のいずれかである何らかの生物学的基盤によって影響を受けるか、調節されるか、かつ／またはそれを有することを意味する。これらの疾患は、その疾患に関連するＥＧＦＲ活性が本発明の化合物の１つ以上によってブロックされた場合に有利に応答する。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、「有効量」または「治療有効量」という用語は、所望の結果を達成するために必要な投与量及び期間において有効な本出願の１つ以上の化合物の量を意味する。例えば、疾患、障害、または状態を治療する状況において、有効量は、例えば、１つ以上の化合物の投与なしでの阻害と比較してＥＧＦＲ活性を阻害する量である。一実施形態において、有効量は、対象の疾患状態、年齢、性別、及び／または体重等の要因に応じて異なる。さらなる実施形態において、有効量に相当する所与の化合物（単数または複数）の量は、投与される薬物（複数可）または化合物（複数可）、医薬製剤、投与経路、状態のタイプ、疾患または障害、治療を受ける対象の独自性等の要因に依存して異なるが、それにもかかわらず、当業者によって日常的に決定され得る。有効量は、それを用いた治療後に、任意の疾患症状における改善または軽減として現れる量である。疾患が癌である場合、有効な量は、腫瘍の数、増殖率、サイズ、及び／または分布の低減を引き起こすことができる。
【０１０６】
本明細書で使用される「投与された」という用語は、細胞培養液中または対象中のいずれかの細胞への治療有効量の本出願の１つ以上の化合物または組成物の投与を意味する。
【０１０７】
本明細書で使用される「新生物疾患」という用語は、自律増殖または自律複製の能力を有する細胞によって特徴付けられる疾患、障害、または状態、例えば、増殖性細胞増殖によって特徴付けられる異常な状況または状態を指す。本明細書で使用される「新生物」という用語は、新生物疾患を有する対象における細胞の異常な増殖及び／または分裂から生じる組織の塊を指す。新生物は、良性（子宮筋腫及び色素性母斑等）、潜在的に悪性（上皮内癌等）、または悪性（すなわち、癌）であり得る。例示的な新生物疾患として、限定されないが、癌腫、肉腫、転移性障害（例えば、前立腺から生じる腫瘍）、造血新生物疾患（例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び他の悪性形質細胞障害）、転移性腫瘍、ならびに、他の癌が挙げられる。
【０１０８】
本明細書で使用される「癌」という用語は、細胞増殖性疾患の状態を指す。
【０１０９】
ＩＩ．本出願の化合物及び組成物
本出願の化合物を調製したところ、ＥＧＦＲタンパク質によって直接的にまたは間接的に影響を受ける無制御かつ／または異常な細胞活性を阻害することが明らかになった。具体的には、本出願の化合物は、ＥＧＦＲ阻害剤としての活性を呈し、したがって、例えば、癌等の新生物疾患の治療のための療法に有用である。
【０１１０】
したがって、本出願の１つの態様は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくはプロドラッグを含み、
【化２】
2018504441.tif 000004
式中、
Ｒ１は、非置換または置換アリール及び非置換または置換ヘテロアリールから選択され、Ｒ１の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＳ（Ｏ）Ｒ４、ＯＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４（ＯＲ５）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＳＲ４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＳ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−６アルキレンＳＯ２Ｒ４、Ｃ１−６アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−６アルキレンＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＯＳ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−６アルキレンＯＳＯ２Ｒ４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ４（ＯＲ５）、Ｃ１−６アルキレンＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＮＲ６Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルキニレンＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ２−６アルキニレンＯＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＳＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニレンＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニレンＳ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ２−６アルキニレンＳＯ２Ｒ４、Ｃ２−６アルキニレンＯＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ２−６アルキニレンＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニレンＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニレンＯＳ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ２−６アルキニレンＯＳＯ２Ｒ４、Ｃ２−６アルキニレンＮＲ４（ＯＲ５）、Ｃ２−６アルキニレンＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニレンＮＲ６Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニレンＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルのうちの１つ以上から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ６−２０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０アルキレンＣ６−２０アリール、Ｃ１−１０アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキレンＣ３−２０シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６−２０アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ１−２０アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ６−２０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ３−２０シクロアルキル、及びＣ（Ｏ）ＮＲ６ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ２及びＲ３は、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換ＯＣ１−６アルキル、ハロ置換ＳＣ１−６アルキルハロ置換Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキレンＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキレンＳＯ２Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキレンＯハロ置換Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるが、但し、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、少なくとも１つのフッ素原子を含むものとし、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ａ１及びＡ２は、独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２  ＮＨ、及びＮＲ５から選択される。
【０１１１】
一実施形態において、Ｒ１は、非置換または置換アリール及び非置換または置換ヘテロアリールから選択され、Ｒ１の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルキニレンＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ２−６アルキニレンＯＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニレンＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、及び５〜６員ヘテロシクロアルキルのうちの１〜４個から選択され、この場合、Ｒ４及びＲ５は、独立して、ハロＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルから選択される。
【０１１２】
一実施形態において、Ｒ１は、非置換または置換アリールから選択され、Ｒ１の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルキニレンＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ２−６アルキニレンＯＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−６アルキニレンＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ２−６アルキニレンＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、及び５〜６員ヘテロシクロアルキルのうちの１〜４個から選択され、この場合、Ｒ４及びＲ５は、独立して、ハロＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルから選択される。
【０１１３】
一実施形態において、Ｒ１は、置換アリールから選択され、Ｒ１の置換基は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、及びＣ２−６アルキニルのうちの１〜４個から選択され、この場合、Ｒ４及びＲ５は、独立して、フルオロＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ１は、置換アリールから選択され、Ｒ１の置換基は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、及びＣ２−６アルキニルのうちの１〜３個から選択され、この場合、Ｒ４及びＲ５は、独立して、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ３から選択される。別の実施形態において、Ｒ１は、置換アリールから選択され、Ｒ１の置換基は、Ｃｌ、Ｆ、及びＣ２−６アルキニルのうちの１〜３個から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ１は、置換ヘテロアリールから選択され、Ｒ１の置換基は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、及びＣ２−６アルキニルのうちの１〜３個から選択され、Ｒ４及びＲ５は、独立して、フルオロＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルから選択される。
【０１１４】
一実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１９アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ５−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ５−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ３−１０シクロアルキル、及びＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ２及びＲ３、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換ＯＣ１−６アルキル、フルオロ置換ＳＣ１−６アルキルフルオロ置換Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキレンＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキレンＳＯ２Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキレンＯフルオロ置換Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個または４個の置換基で置換されるが、但し、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、少なくとも１つのフッ素原子を含むものとする。
【０１１５】
一実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１９アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ５−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ５−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ３−１０シクロアルキル、及びＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ２及びＲ３は、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換ＯＣ１−６アルキル、フルオロ置換ＳＣ１−６アルキルフルオロ置換Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキレンＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキレンＳＯ２Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキレンＯフルオロ置換Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるが、但し、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、少なくとも１つのフッ素原子を含むものとする。
【０１１６】
一実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、独立して、
【化３】
2018504441.tif 000005
から選択され、式中、Ｒ７及びＲ７’は、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、及びＣ１−６アルキルから選択され、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＣ１−６アルキルであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、同じかまたは異なり、Ｈ、ハロ、及びＣ１−６アルキルから選択される。一実施形態において、Ｒ７及びＲ７’は、独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され、Ａは、ＣＨ２またはＯであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、同じかまたは異なり、Ｈ、Ｆ、及びＣ１−４アルキルから選択される。一実施形態において、Ｒ７及びＲ７’は、独立して、Ｈ及びＣＨ３から選択され、Ａは、ＣＨ２またはＯであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、同じかまたは異なり、Ｈ及びＦから選択される。
【０１１７】
一実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、独立して、
【化４】
2018504441.tif 000006
から選択される。
【０１１８】
一実施形態において、Ｒ２及びＲ３の両方が、
2018504441.tif 000007
である。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３の一方は、
2018504441.tif 000008
であり、Ｒ２及びＲ３の他方は、ＣＨ３である。
【０１１９】
一実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルから選択される。一実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ３から選択される。
【０１２０】
一実施形態において、Ａ１及びＡ２は、独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、及びＮＣＨ３から選択される。一実施形態において、Ａ１及びＡ２の両方がＯである。一実施形態において、Ａ１及びＡ２の一方がＯであり、Ａ１及びＡ２の他方がＮＨである。
【０１２１】
一実施形態において、本出願の化合物は、
【化５−１】
2018504441.tif 000009
【化５−２】
2018504441.tif 000010
【化５−３】
2018504441.tif 000011
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択される。
【０１２２】
前述のように、全ての立体異性体が、本出願の範囲内に含まれる。したがって、特定の立体化学が上記化合物において示されているが、本出願は、代替的な立体化学を有する化合物、及び任意の割合のその混合物を含む。
【０１２３】
本出願の一実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグも含まれ、
【化６】
2018504441.tif 000012
式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール（任意選択的に、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される１つ以上の置換基を有する）であり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、
【化７】
2018504441.tif 000013
から選択され、
Ｒ４及びＲ４’は、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、及びＣ１−６アルキルから選択され、
そのため
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、同じかまたは異なり、Ｈ、ハロ、及び低級アルキルから選択される。
【０１２４】
一実施形態において、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ２は、
【化８】
2018504441.tif 000014
から選択され、
Ｒ３は、
【化９】
2018504441.tif 000015
から選択される。
【０１２５】
別の実施形態において、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ３は、
【化１０】
2018504441.tif 000016
から選択され、
Ｒ２は、
【化１１】
2018504441.tif 000017
である。
【０１２６】
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ１は、ハロゲンで任意選択的に置換されたアリールを現す。
【０１２７】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化１２】
2018504441.tif 000018
であり、式中、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、及びＣ≡ＣＨから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチル基である。
【０１２８】
一実施形態において、本出願の化合物は、表１中の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択される。
【０１２９】
化合物の調製
本出願の化合物は、種々の合成プロセスによって調製することができる。特定の構造的特徴及び／または置換基の選択が、別のプロセスに勝る一方のプロセスの選択に影響を及ぼし得る。所与の式Ｉの化合物を調製するための特定のプロセスの選択は、当業者の認識範囲内である。本出願の化合物を調製するためのいくつかの出発物質は、商業的な化学供給源から入手可能である。他の出発物質、例えば後に記載するような出発物質は、当該技術分野で周知の簡単な変換を用いて、入手可能な前駆体から容易に調製される。
【０１３０】
式Ｉの化合物は、概して、スキームＩに示すプロセスに従って調製することができる。以下のスキーム内の変数は、別段の指示のない限り、式Ｉについて上で定義された通りである。
【化１３】
2018504441.tif 000019
【０１３１】
スキーム１に示すように、本出願の化合物は、市販のキナゾリンＡの酸媒介性エーテル開裂により中間体Ｂを生じさせることによって調製することができる。それに続くピバロイルクロリドを用いた中間体Ｂのアシル化によりジエステルＣを生じさせる。ＰＯＣｌ３を用いたＣの塩素化により、クロロ−クナゾリンＤを得る。アニリンを用いたクロロ−の求核置換により中間体Ｅを得る。アンモニアを用いたＥの加水分解によりジフェノールＦを生じさせた後、同時または逐次的なアルキル化、アシル化、またはカルバモイル化により式Ｉの化合物を得る。
【化１４】
2018504441.tif 000020
【０１３２】
スキームＩＩに示すように、本出願の化合物は、ピバロイルクロリドを用いた市販のＧのアシル化によりエステルＨを生じさせることによって調製することができる。ＰＯＣｌ３を用いたＨの塩素化によりクロロ−キナゾリンＩを得る。アニリンを用いたクロロ−の求核置換により中間体Ｊを得る。アンモニアを用いたＪの加水分解によりフェノールＫを生じさせた後、アルキル化、アシル化、またはカルバモイル化により式Ｉの化合物を得る。
【化１５】
2018504441.tif 000021
【０１３３】
スキームＩＩＩに示すように、本出願の化合物は、市販のフルオロ−ニトロ−Ｋの塩素化後に、好適なアニリンを用いたクロリド置換によりＭを生じさせることによって調製することができる。フッ化物Ｎをメトキシドで置換してＮを生じさせ、それをラネーニッケルで還元してアニリンＯを生じさせる。尿素形成により式ＩＩの化合物を生じさせる。
【０１３４】
アミンは、市販の供給源から得られるか、または当該技術分野で既知の方法によって調製される。
【０１３５】
本明細書に記載のプロセスを通じて、必要に応じて、当業者に容易に理解される様式で、種々の反応物及び中間体に好適な保護基が加えられ、その後で除去されると理解されたい。そのような保護基を使用するための従来の手順、及び好適な保護基の例は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）に記載されている。また、化学操作による基または置換基の別の基または置換基への変換は、最終生成物への合成経路上の任意の中間体または最終生成物に対して行うことができ、可能な変換の種類は、その段階で分子によって保有される他の官能基の、変換に用いられる条件または試薬との固有の不適合性によってのみ限定されると理解されたい。そのような固有の不適合性、及び適切な変換及び合成ステップを好適な順序で行うことによってそれらを回避する方法は、当業者に容易に理解されるであろう。変換の例は本明細書に提供されているが、記載される変換は、その変換が例証される一般的な基または置換基にのみ限定されるものではないことを理解されたい。他の好適な変換に関する参考文献及び説明は「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＨＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９８９）に提供される。他の好適な反応に関する参考文献及び説明は、有機化学の教本、例えば「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  ｅｄ．ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ（１９９２）、または「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｓｍｉｔｈ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，（１９９４）に記載されている。中間体及び最終生成物の精製のための技術は、例えばカラムまたは回転板上の順相及び逆相クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、ならびに液液抽出または固液抽出を含み、それらは当業者に容易に理解されるであろう。
【０１３６】
組成物
本出願の化合物は、１つ以上の担体を使用する組成物として従来の様式で好適に製剤化される。したがって、本出願はまた、本出願の１つ以上の化合物及び担体を含む組成物を含む。本出願の化合物は、インビボでの投与に好適な生物学的に適合性の形態で対象に投与するための薬学的組成物として好適に製剤化される。したがって、本出願は、本出願の１つ以上の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物をさらに含む。本出願の実施形態において、薬学的組成物は、本明細書に記載される疾患、障害、または状態のいずれかの治療に使用される。
【０１３７】
当業者に理解されるように、本出願の化合物は、選択された投与経路に応じて様々な形態で対象に投与される。例えば、本出願の化合物は、経口、吸入、非経口、頬側、舌下、経鼻、直腸、膣内、パッチ、ポンプ、局所、または経皮投与によって投与され、それに応じて薬学的組成物が製剤化される。いくつかの実施形態において、投与は、定期送達または連続送達用のポンプによる。好適な組成物の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０００−２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）及びＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：  Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ  ２４  ＮＦ１９）（１９９９年出版）に記載される。
【０１３８】
非経口投与は、消化管（ＧＩ）以外の全身送達経路を含み、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内（例えば、エアロゾルの使用による）、くも膜下腔内、直腸、及び局所（パッチまたは他の経皮送達デバイスの使用を含む）投与方法が挙げられる。非経口投与は、選択された期間にわたる持続注入によるものであってもよい。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、本出願の化合物は、例えば、不活性希釈剤もしくは同化可能な食用担体とともに経口投与されるか、または硬質もしくは軟質シェルゼラチンカプセル剤に封入されるか、または錠剤として圧縮されるか、または食事とともに直接取り込まれる。いくつかの実施形態において、化合物は、賦形剤とともに組み込まれ、経口摂取用錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、カプレット剤、ペレット剤、顆粒剤、舐剤、チューインガム剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、オブラート剤、水溶液剤、及び懸濁剤等の形態で使用される。錠剤の場合、使用される担体は、ラクトース、コーンスターチ、クエン酸ナトリウム、及びリン酸の塩を含む。薬学的に許容される賦形剤は、結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、結晶セルロース、もしくはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、もしくはシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプンもしくはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を含む。実施形態において、錠剤は、当該技術分野で周知の方法によってコーティングされる。経口投与用の錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ペレット剤、または顆粒剤の場合、活性成分の放出を制御するように設計されたＥｕｄｒａｇｉｔｓ（商標）等のｐＨ感受性腸溶コーティングが、任意選択的に使用される。また、経口剤形は、調節放出製剤、例えば、即時放出製剤及び時限放出製剤が挙げられる。調節放出製剤の例として、例えば、コーティング錠、浸透圧送達デバイス、コーティングカプセル、マイクロカプセル化微粒子、凝集粒子、例えばモレキュラーシーブ型粒子、または中空透過性の微細な繊維束、または凝集しているかもしくは繊維パケット内に保持された中空透過性の裁断繊維の形態で用いられる、持続放出（ＳＲ）、長期放出（ＥＲ、ＸＲ、もしくはＸＬ）、時間放出もしくは時限放出、制御放出（ＣＲ）、または持続放出（ＣＲもしくはＣｏｎｔｉｎ）が挙げられる。時限放出組成物は、例えば、リポソームとして、または活性化合物が、例えば、マイクロカプセル化、複数コーティング等による差次的に分解可能なコーティングで保護された組成物として、製剤化される。リポソーム送達系は、例えば、小単層小胞、大単層小胞、及び多層小胞を含む。いくつかの実施形態において、リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリン等の様々なリン脂質から形成される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な担体または希釈剤は、ラクトース及び乾燥コーンスターチを含む。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、経口投与用の液体調製物は、例えば、液剤、シロップ剤、もしくは懸濁剤の形態を取るか、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として好適に提示される。水性懸濁剤及び／または乳剤が経口投与される場合、本出願の化合物は、乳化剤及び／または懸濁化剤と組み合わせた油相に好適に懸濁または溶解される。所望の場合、特定の甘味剤及び／または香味剤及び／または着色剤が加えられる。そのような経口投与用の液体調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、または硬化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油性エステル、またはエチルアルコール）；及び／または保存剤（例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、またはソルビン酸）等の薬学的に許容される添加剤とともに、従来の手段によって調製される。有用な希釈剤は、ラクトース及び／または高分子量ポリエチレングリコールを含む。
【０１４１】
また、本出願の化合物を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば、注射用生成物の調製に使用することも可能である。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、本出願の化合物は、非経口投与される。例えば、本出願の化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と好適に混合された水中で調製される。いくつかの実施形態において、分散液が、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、及びアルコールを含むかまたは含まないそれらの混合物中、ならびに油中で調製される。通常の保存及び使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。当業者は、好適な製剤の調製の仕方を知っている。非経口投与の場合、通常、本出願の化合物の滅菌溶液が調製され、溶液のｐＨが好適に調整及び緩衝される。静脈内用途の場合、溶液の全濃度は、調製物を等張性にするように制御されるべきである。眼内投与の場合、軟膏または点眼用の液体は、例えば、アプリケータまたは点眼剤等の当該技術分野で既知の眼内送達システムによって送達される。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、免疫模倣物、例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／またはポリビニルアルコール、保存剤、例えば、ソルビン酸、ＥＤＴＡ、または塩化ベンジルクロム等、ならびに通常の量の希釈剤または担体を含む。経肺投与の場合、希釈剤及び／または担体は、エアロゾルの形成を許容するのに適切であるように選択される。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、本出願の化合物は、従来のカテーテル留置技術または点滴の使用を含む注入による非経口投与のために製剤化される。注入用の製剤は、例えば、保存剤を加えたアンプルまたは複数用量容器内に、単位剤形として提示される。いくつかの実施形態において、組成物は、水性または油性ビヒクル中の滅菌懸濁剤、液剤、または乳剤等の形態を取り、懸濁剤、安定剤、及び／または分散剤等の配合剤を含有する。全ての場合において、形態は、滅菌されていなければならず、また容易な注射可能性が存在する程度まで流体でなければならない。代替として、本出願の化合物は、好適には、使用前に好適なビヒクルで、例えば、滅菌パイロジェンフリー水で、再構成するための滅菌粉末形態である。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、経鼻投与用の組成物は、エアロゾル、点鼻剤、ゲル、及び散剤として都合よく製剤化される。鼻腔内投与または吸入による投与の場合、本出願の化合物は、患者によって圧搾もしくはポンプ輸送されるポンプスプレー容器からの液剤、乾燥粉末製剤、もしくは懸濁剤の形態で、または加圧容器もしくはネブライザーからのエアロゾルスプレーの状態として、都合よく送達される。エアロゾル製剤は、典型的には、生理学的に許容される水性または非水性溶媒中に活性物質の溶液または微細懸濁液を含み、通常、例えば、噴霧デバイスを伴う使用のためのカートリッジまたはリフィルの形態を取る、密封容器内の滅菌形態として単回または複数投与量で提示される。代替として、密封容器は、使用後の廃棄を意図した定量弁を備える、単回用量経鼻吸入器またはエアロゾル分中器等の一体型分中デバイスである。剤形がエアロゾル分中器を含む場合、分中器は、噴霧剤、例えば、圧縮空気等の圧縮ガス、またはフルオロクロロ炭化水素等の有機噴霧剤を収容する。好適な噴霧剤は、限定されないが、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヘプタフルオロアルカン、二酸化炭素、または別の好適なガスを含む。加圧エアロゾルの場合、計量された量を送達するための弁を設けることによって投与単位が好適に決定される。いくつかの実施形態において、加圧容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を収容する。吸入器または吹送器中で使用されるカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンでできている）は、例えば、本出願の化合物とラクトースまたはデンプン等の好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化される。エアロゾル剤形はポンプ噴霧器の形態も取ることができる。
【０１４５】
頬側または舌下投与に好適な組成物は、錠剤、舐剤、及びパステル剤を含み、本出願の化合物は、糖、アカシア、トラガカント、またはゼラチン、及びグリセリン等の担体とともに製剤化される。直腸投与用の組成物は、好都合には、カカオバター等の従来の坐剤用基剤を含有する坐剤の形態である。
【０１４６】
本出願の化合物の坐剤形態は、膣内、経尿道、及び直腸投与に有用である。そのような坐剤は、概して、室温では固体であるが、体温で溶解する物質の混合物から構築される。そのようなビヒクルを作製するための一般的に使用される物質は、限定されないが、カカオ脂（カカオバターとしても知られる）、グリセリンゼラチン、他のグリセリド、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを含む。坐剤剤形に関するさらなる考察については、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８０，ｐｐ．１５３０−１５３３を参照されたい。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、本出願の化合物は、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングされる。そのようなポリマーは、例えば、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを含む。さらに、いくつかの実施形態において、本出願の化合物は、薬物の制御放出を実現する際に有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングされる。
【０１４８】
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／またはプロドラッグを含む本出願の化合物は、それ自体で好適に使用されるが、概して、本出願の１つ以上の化合物（活性成分）が薬学的に許容される担体と会合している薬学的組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、薬学的組成物は、約０．０５重量％〜約９９重量％または約０．１０重量％〜約７０重量％の活性成分と、約１重量％〜約９９．９５重量％または約３０重量％〜約９９．９０重量％の薬学的に許容される担体を含む（全ての重量パーセントは、全組成物に基づく）。
【０１４９】
本出願の化合物は、単独で使用されるか、またはＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、または状態、及びＥＧＦＲ阻害剤を用いて治療可能な疾患、障害、または状態を治療するのに有用な他の既知の薬剤と組み合わせて使用される。ＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、または状態を治療するのに有用な他の薬剤と組み合わせて使用される場合、本出願の化合物がそれらの薬剤と同時に投与されることが一実施形態である。本明細書で使用される場合、対象への２つの物質の「同時投与」とは、２つの物質が個体内で両方とも同時に活性であるようにそれらの各々を提供することを意味する。投与の正確な詳細は、互いの存在下における２つの物質の薬物動態に依存し、薬物動態が好適である場合、２つの物質を互いから数時間以内に投与すること、または一方の物質の投与から２４時間以内に他方の物質を投与することを含み得る。好適な投与計画の設計は、当業者には日常的である。特定の実施形態において、２つの物質は、実質的に同時に、すなわち、互いから数分以内に投与されるか、または両方の物質を含有する単一の組成物として投与される。薬剤の組み合わせが非同時様式で対象に投与されることが本出願のさらなる実施形態である。一実施形態において、本出願の化合物は、別の治療薬と同時に、または別々の単位剤形で逐次的に、または単一の単位剤形で一緒に投与される。したがって、本出願は、本出願の１つ以上の化合物、追加の治療薬、及び薬学的に許容される担体を含む単一の単位剤形を提供する。
【０１５０】
本出願の化合物の投与量は、化合物の薬力学的特性、投与方法、レシピエントの年齢、健康、及び体重、症状の性質及び程度、治療頻度、ならびに、存在する場合は同時治療の種類、及び治療を受ける対象内における化合物クリアランス速度等の多くの要因に応じて異なる。当業者は、上記要因に基づいて適切な投与量を決定することができる。いくつかの実施形態において、本出願の化合物は、最初に好適な投与量で投与され、臨床応答に応じて、必要に応じて調節される。投与量は、概して、本出願の化合物の血清レベルを約０．０１μｇ／ｃｃ〜約１０００μｇ／ｃｃ、または約０．１μｇ／ｃｃ〜約１００μｇ／ｃｃに維持するように選択される。代表的な例として、本出願の１つ以上の化合物の経口投与量は、成人の場合、１日当たり約１ｍｇ〜１日当たり約１０００ｍｇ、好適には１日当たり約１ｍｇ〜１日当たり約５００ｍｇ、より好適には、１日当たり約１ｍｇ〜１日当たり約２００ｍｇの範囲である。非経口投与の場合、代表的な量である約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇが投与される。経口投与の場合、代表的な量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。坐剤形態の投与の場合、代表的な量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。本出願の一実施形態において、組成物は、経口投与用に製剤化され、１つ以上の化合物は、好適には、錠剤当たり０．２５、０．５、０．７５、１．０、５．０、１０．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、７５．０、８０．０、９０．０、１００．０、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態である。本出願の実施形態において、本出願の１つ以上の化合物は、単回の１日用量、１週間、もしくは１ヶ月用量で投与されるか、または全１日用量が、２回、３回、または４回の１日用量に分割される。
【０１５１】
上記において、「化合物」という用語はまた、１つ以上の化合物が減給される実施形態も含む。
【０１５２】
ＩＩＩ．本出願の方法及び使用
本出願の化合物は、ＥＧＦＲ活性を阻害することができることが示された。
【０１５３】
したがって、本出願は、有効量の本出願の１つ以上の化合物を細胞に投与することを含む、生物試料中または患者内のいずれかで、細胞内のＥＧＦＲを阻害するための方法を含む。本出願はまた、細胞内のＥＧＦＲを阻害するための本出願の１つ以上の化合物の使用、及び細胞内のＥＧＦＲを阻害するための薬物の調製のための本出願の１つ以上の化合物の使用も含む。本出願は、細胞内のＥＧＦＲを阻害する際に使用するための本出願の１つ以上の化合物もさらに含む。
【０１５４】
本出願の化合物は、ＥＧＦＲタンパク質活性を阻害できることが示されているため、本出願の化合物は、ＥＧＦＲの阻害によって疾患、障害、または状態を治療するのに有用である。したがって、本出願の化合物は、薬物として有用である。そのため、本出願は、薬物として使用される本出願の化合物を含む。
【０１５５】
本出願はまた、治療有効量の本出願の１つ以上の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＥＧＦＲの阻害によって疾患、障害、または状態を治療する方法も含む。
【０１５６】
本出願はまた、ＥＧＦＲの阻害による疾患、障害、または状態の治療のための本出願の１つ以上の化合物の使用、及び、ＥＧＦＲの阻害による疾患、障害、または状態の治療のための薬物の調製のための本出願の１つ以上の化合物の使用も含む。本出願はさらに、ＥＧＦＲの阻害による疾患、障害、または状態の治療に使用するための本出願の１つ以上の化合物を含む。
【０１５７】
一実施形態において、疾患、障害、または状態は、新生物疾患である。したがって、本出願はまた、治療有効量の本出願の１つ以上の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、新生物疾患を治療する方法も含む。本出願はまた、新生物疾患の治療のための本出願の１つ以上の化合物の使用、及び新生物疾患治療のための薬物の調製のための本出願の１つ以上の化合物の使用も含む。本出願はさらに、新生物疾患の治療に使用するための本出願の１つ以上の化合物を含む。一実施形態において、治療は、新生物疾患の少なくとも１つ症状を寛解させるために、例えば、そのような治療を必要とする対象における、特に、細胞増殖の低下または腫瘍量の減少に有効な量である。
【０１５８】
本出願の化合物は、６０個のヒト腫瘍細胞株パネルの細胞株に対して有効であることが実証された。したがって、本出願の別の実施形態において、ＥＧＦＲの阻害を必要とする疾患、障害、または状態は、癌である。したがって、本出願はまた、治療有効量の本出願の１つ以上の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌を治療する方法も含む。本出願はまた、癌の治療のための本出願の１つ以上の化合物の使用、及び癌の治療のための薬物の調製のための本出願の１つ以上の化合物の使用も含む。本出願は、癌の治療に使用するための本出願の１つ以上の化合物をさらに含む。一実施形態において、化合物は、癌の素因を有する哺乳動物等の対象における癌の予防のために投与される。
【０１５９】
一実施形態において、癌は、固形癌またはいわゆる液体癌であり、皮膚、血液、前立腺、結腸直腸、膵臓、腎臓、卵巣、乳房（例えば、乳腺）、肝臓、舌、及び肺の癌から選択され得る。別の実施形態において、癌は、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫から選択される。癌の標的は、特に、他のＥＧＦＲ阻害剤に関する規制当局の承認が既に認められているものを含む。これらの癌は、結腸直腸癌、頭頸部癌、膵癌、非小細胞肺癌、及び神経膠腫を含む。
【０１６０】
一実施形態において、疾患、障害、または状態は、ＥＧＦＲタンパク質活性の変化によって直接的にまたは間接的に影響を受ける無制御かつ／または異常な細胞活性に関連する疾患、障害、または状態である。別の実施形態において、ＥＧＦＲタンパク質活性の変化によって直接的にまたは間接的に影響を受ける無制御かつ／または異常な細胞活性は、細胞における増殖活性である。したがって、本出願はまた、有効量の本出願の１つ以上の化合物を細胞に投与することを含む、細胞における増殖活性を阻害する方法も含む。本出願はまた、細胞における増殖活性の阻害のための本出願の１つ以上の化合物の使用、及び細胞における増殖活性の阻害のための薬物の調製のための本出願の１つ以上の化合物の使用も含む。本出願はさらに、細胞における増殖活性を阻害する際に使用するための本出願の１つ以上の化合物を含む。
【０１６１】
本出願はまた、有効量の本出願の１つ以上の化合物を細胞に投与することを含む、生物試料中または対象内のいずれかで、細胞内のＥＧＦＲタンパク質によって直接的にまたは間接的に影響を受ける無制御かつ／または異常な細胞活性を阻害する方法も含む。本出願は、細胞内のＥＧＦＲタンパク質によって直接的にまたは間接的に影響を受ける無制御かつ／または異常な細胞活性の阻害のための本出願の１つ以上の化合物の使用、及び細胞内のＥＧＦＲタンパク質阻害によって直接的にまたは間接的に影響を受ける無制御かつ／または異常な細胞活性の阻害のための薬物の調製のための本出願の１つ以上の化合物も含む。本出願はさらに、ＥＧＦＲによって直接的にまたは間接的に影響を受ける無制御かつ／または異常な細胞活性を阻害する際に使用するための本出願の１つ以上の化合物を含む。したがって、本出願はまた、治療有効量の本出願の１つ以上の化合物をそのような治療に有用な別の既知の薬剤と組み合わせて投与することを含む、ＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、または状態を治療する方法も含む。本出願はまた、ＥＧＦＲの阻害によって媒介される疾患、障害、または状態の治療のための、ＥＧＦＲの阻害によって媒介される疾患、障害、または状態の治療に有用な別の既知の薬剤と組み合わせた本出願の１つ以上の化合物の使用、及びＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、または状態の治療のための薬物の調製のための、ＥＧＦＲによって媒介される疾患、障害、または状態の治療に有用な別の既知の薬剤と組み合わせた本出願の１つ以上の化合物の使用も含む。本出願は、ＥＧＦＲによって媒介される疾患、障害、または状態の治療に使用するために、ＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、または状態の治療に有用な別の既知の薬剤と組み合わせて本出願の１つ以上の化合物をさらに含む。一実施形態において、ＥＧＦＲの阻害によって治療可能な疾患、障害、または状態は、多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、卵巣癌、脳癌、肺癌、及び膵癌等の多発性骨髄腫である。したがって、治療可能なＥＧＦＲ媒介性の癌は、良性または悪性腫瘍（例えば、腎臓、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰、及び甲状腺）；肝癌；肉腫；神経膠芽腫；ならびに特に頭頸部癌、特に頭頸部扁平上皮癌を含む種々の頭頸部腫瘍、結腸直腸癌、消化器癌、神経膠芽腫を含む脳腫瘍、及び非小細胞肺癌を含む肺腫瘍、乳房、膵臓、食道、腎臓、卵巣、子宮頸部、及び前立腺の腫瘍を含む。
【０１６２】
さらなる実施形態において、ＥＧＦＲによって媒介される疾患、障害、または状態は癌であり、本出願の１つ以上の化合物が、１つ以上の追加の治療と組み合わせて投与される。別の実施形態において、さらなる癌治療は、放射線療法、化学療法、標的療法、例えば、抗体療法及びチロシンキナーゼ阻害剤等の小分子療法、免疫療法、ホルモン療法、及び抗血管新生療法から選択される。
【０１６３】
【実施例】
【０１６４】
以下の非限定的な例は、本出願を説明するものである。
【０１６５】
分子中にフッ素原子を導入すると、親分子の物理的及び／または化学的特性に変化をもたらす場合があり、例えば、薬物動態学的特性及び／または生物学的活性の増強を引き起こし得る。また、水素原子の置換も、熱安定性及び代謝安定性の改善をもたらし得る。インビボでの分解が毒性効果を生じる可能性が存在するため、改善された代謝安定性は、概して望ましい特徴である。フッ素原子の特性は、その小さいサイズ、低い分極率、高い電気陰性度、及び炭素と強力な結合を形成するその能力を含む。したがって、−ＯＣＨＦ２等のフッ素化基を含有する生理活性化合物が有用である。
【０１６６】
アルコキシまたはアリールオキシ基とフッ素原子とのジェミナルな組み合わせは、結合／非結合共鳴の可能性を提供し、これは、共有結合構造とイオン極限構造との重ね合わせとして形式的に表される。この現象は，炭素−ハロゲン結合を伸長しかつ弱化すること、及び炭素−酸素結合を短縮しかつ強化することとして明らかになり、一般化アノマー効果として知られている［Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００５，１０５，８２７−８５６］。
【０１６７】
例１
Ａ．一般的方法
本明細書で使用した全ての出発物質は、市販されているかまたは先に文献に記載されている。別段の指示のない限り、溶媒としての重水素化クロロホルム中、ＴＭＳまたは残留溶媒を内部基準として用いて、１Ｈ  ＮＭＲの場合、それぞれ３００、４００、及び４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  ３００、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００、またはＶａｒｉａｎ＋４００分光計のいずれかで１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを記録した。報告された全ての化学シフトは、デルタスケール上で、ｐｐｍで表され、記録に見られるシグナルの細かい分裂は、一般的に以下のように示される：例えば、ｓ：一重線、ｂｒ  ｓ：幅広い一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線。別段の指示のない限り、下記の表中、１Ｈ  ＮＭＲデータは、４００ＭＨｚでＣＤＣｌ３を溶媒として使用して得た。
【０１６８】
生成物の精製は、Ｃｈｅｍ  Ｅｌｕｔ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｌｕｍｎｓ（Ｖａｒｉａｎ、カタログ番号１２１９−８００２）、Ｍｅｇａ  ＢＥ−ＳＩ（Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  Ｓｉｌｉｃａ）ＳＰＥ  Ｃｏｌｕｍｎｓ（Ｖａｒｉａｎ、カタログ番号１２２５６０１８；１２２５６０２６；１２２５６０３４）を使用して、またはシリカ充填ガラスカラム内のフラッシュクロマトグラフィーにより行った。
【０１６９】
例２：式Ｉの化合物の代表的な合成
クロロキナゾリン中間体の合成：
【化１６】
2018504441.tif 000022
（ｉ）６，７−ジヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を、４８％ＨＢｒ（１５０ｍＬ）中、１２０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキを水中で撹拌し、水酸化アンモニウムで処理してｐＨ＝８とし、混合物を濾過した。濾過ケーキをアセトン中で撹拌し、得られた混合物を濾過した。濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、所望の生成物を微細な淡色粉末として得た（２１ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １１．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．１３（ｓ，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０１７０】
（ｉｉ）［７−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−６−イル］２，２−ジメチルプロパノエート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６，７−ジヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（１７．０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）、続いてピバロイルクロリド（２０．３ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を３０分の期間にわたって徐々に加えた。混合物をさらに３０分間室温で撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。混合物を、水（１ｘ）、ＮａＨＣＯ３（１ｘ）、水（２ｘ）、及び鹹水（１ｘ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いでヘキサン中で撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、所望の生成物を微細な白色粉末として回収した（１０ｇ、５１％）。
【０１７１】
（ｉｉｉ）［４−クロロ−７−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）キナゾリン−６−イル］２，２−ジメチルプロパノエート
［７−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−６−イル］２，２−ジメチルプロパノエート（６．３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（６０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１０ｍＬ、７２．４ｍｍｏｌ）とともに撹拌し、次いでＰＯＣｌ３（５．１ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を７０〜８０℃で３時間撹拌し、次いで氷水浴中で冷却し、氷及び水の添加により反応を停止した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。併せた有機物を鹹水（１ｘ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、粗生成物を得て次の反応に直接使用した（定量的収率６．６ｇ）。
【０１７２】
アニリンの組み込み
【化１７】
2018504441.tif 000023
［４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）キナゾリン−６−イル］２，２−ジメチルプロパノエート
ＤＣＥ（６０ｍＬ）中の［４−クロロ−７−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）キナゾリン−６−イル］２，２−ジメチルプロパノエート（６．６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（９ｍＬ）を加えた後、３，４−ジクロロ−２−フルオロ−アニリン（３．１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。得られた懸濁液を濾過して所望の生成物を回収した（８．５ｇ、９２％）。
【０１７３】
以下の化合物を同様の様式で作製した。
【表１−１】
2018504441.tif 000024
【表１−２】
2018504441.tif 000025
【０１７４】
［７−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−４−（３−エチニルアニリノ）キナゾリン−６−イル］２，２−ジメチルプロパノエート：所望の生成物を白色固体として得た（１．０ｇ、９５％）。
【化１８】
2018504441.tif 000026
【０１７５】
［４−（３−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）−７−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）キナゾリン−６−イル］２，２−ジメチルプロパノエート：所望の生成物を白色固体として得た（１．０ｇ、９５％）。
【化１９】
2018504441.tif 000027
【０１７６】
［４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリノ）−７−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）キナゾリン−６−イル］２，２−ジメチルプロパノエート：所望の生成物を黄色結晶として得た（定量的収率１．６ｇ）。
【化２０】
2018504441.tif 000028
【０１７７】
［４−（４−クロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）キナゾリン−６−イル］２，２−ジメチルプロパノエート：所望の生成物を乳白色固体として得た（定量的収率１．７ｇ）。
【化２１】
2018504441.tif 000029
【０１７８】
［７−アセトキシ−４−（２−クロロアニリノ）キナゾリン−６−イル］アセテート
【化２２】
2018504441.tif 000030
【０１７９】
ＤＣＥ（７ｍＬ）中の、（７−アセトキシ−４−クロロ−キナゾリン−６−イル）アセテート（６５０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．１５ｍＬ）の撹拌懸濁液に、２−クロロアニリン（２９５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、次いでジエチルエーテル中で撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、所望の生成物をベージュ色固体として回収した（定量的収率９４５ｍｇ）。
【０１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６９−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．４２（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０１８１】
［７−アセトキシ−４−［２−（トリフルオロメチル）アニリノ］キナゾリン−６−イル］アセテート
【化２３】
2018504441.tif 000031
【０１８２】
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の［（７−アセトキシ−４−クロロ−キナゾリン−６−イル）アセテート（６００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．０６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２−（トリフルオロメチル）アニリン（３４４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮し、次いでヘキサン中０〜４０％の酢酸エチル中でクロマトグラフィーにかけた。生成物をエーテル及びヘキサンで粉砕し、所望の生成物を得た（２５０ｍｇ、２９％）。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．８７（ｓ，１Ｈ）、８．４４−８．３６（ｍ，２Ｈ）、７．８８−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６４−７．５１（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１８４】
［４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］２，２−ジメチルプロパノエート
【化２４】
2018504441.tif 000032
【０１８５】
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の（７−メトキシ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−６−イル）２，２−ジメチルプロパノエート（１．０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（１．４６ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＰＯＣｌ３（１．６６ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０〜９０℃で３時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、氷の添加により反応を停止し、ＤＣＭで希釈した。有機相を分離し、水相をＤＣＭで再抽出した。併せたＤＣＭ抽出物を鹹水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、ベージュ色固体を得た。固体物質をＤＣＥ（１０ｍＬ）中で撹拌し、３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリン（０．５６ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）で処理した後、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．４５ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を８０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテルとともに撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、所望の生成物を得た（１．４ｇ、９３％）。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．７８（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．２７（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０１８７】
［４−（３−クロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］２，２−ジメチルプロパノエート
【化２５】
2018504441.tif 000033
【０１８８】
（４−クロロ−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル）２，２−ジメチルプロパノエート（６４０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（４ｍＬ）中で撹拌し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．０８ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）で処理した後、３−クロロ−２−フルオロ−アニリン（３１６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテル中で撹拌して白色懸濁液を得、それを濾過して所望の生成物を得た（定量的収率８７０ｍｇ）。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １１．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０１９０】
［４−（３−ブロモ−２−フルオロ−アニリノ）−７−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）キナゾリン−６−イル］２，２−ジメチルプロパノエート
【化２６】
2018504441.tif 000034
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １０．０１（ｍ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）。
【０１９２】
ジエステルからキナゾリン−６，７−ジオールへの加水分解：
【化２７】
2018504441.tif 000035
４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロ−アニリノ）キナゾリン−６，７−ジオール：
【化２８】
2018504441.tif 000036
【０１９３】
［４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）キナゾリン−６−イル］２，２−ジメチルプロパノエート（８．５ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）中で撹拌した。得られた懸濁液を水酸化アンモニウム（２５ｍＬ）で処理して透明な溶液を得、それを一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、水で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水及びジエチルエーテルで洗浄した。濾過ケーキを乾燥させ、所望の生成物を白色固体として得た（５．４ｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．６６−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０１９４】
以下の化合物を同様の様式で作製した。
【表２−１】
2018504441.tif 000037
【表２−２】
2018504441.tif 000038
【０１９５】
４−（３−エチニルアニリノ）キナゾリン−６，７−ジオール：所望の生成物を黄色固体として得た（定量的収率０．６６ｇ）。
【化２９】
2018504441.tif 000039
【０１９６】
４−（３−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）キナゾリン−６，７−ジオール：所望の生成物を乳白色固体として得た（０．６１ｇ、９５％）。
【化３０】
2018504441.tif 000040
【０１９７】
４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリノ）キナゾリン−６，７−ジオール：所望の生成物を白色固体として得た（０．８９３ｇ、９３％）。
【化３１】
2018504441.tif 000041
【０１９８】
４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリノ）キナゾリン−６，７−ジオール：所望の生成物を白色固体として得た（０．７８１ｇ、８０％）。
【化３２】
2018504441.tif 000042
【０１９９】
４−（２−クロロアニリノ）キナゾリン−６，７−ジオール：
【化３３】
2018504441.tif 000043
【０２００】
メタノール（１６ｍＬ）中の１６−９９［７−アセトキシ−４−（２−クロロアニリノ）キナゾリン−６−イル］アセテート（９４５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、濃縮アンモニア（２ｍＬ）を加えた。固体物質を徐々に溶解させた。得られた混合物を一晩撹拌した（沈殿形態）。混合物を真空で濃縮し、次いでジエチルエーテル及び水中で撹拌し、次いで濾過して所望の生成物を回収した（５７０ｍｇ、８６％）。
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０２０２】
４−［２−（トリフルオロメチル）アニリノ］キナゾリン−６，７−ジオール：
【化３４】
2018504441.tif 000044
【０２０３】
［７−アセトキシ−４−［２−（トリフルオロメチル）アニリノ］キナゾリン−６−イル］アセテート（２４０ｍｇ）をメタノール中２Ｍのアンモニア中で、一晩室温で撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテル中で撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、所望の生成物を回収した（１８０ｍｇ、９５％）。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８２−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５８−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０２０５】
４−（３−クロロ−２−フルオロ−アニリノ）キナゾリン−６，７−ジオール：
【化３５】
2018504441.tif 000045
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０２０７】
４−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］キナゾリン−６，７−ジオール：
【化３６】
2018504441.tif 000046
【０２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２０９】
４−（２−フルオロアニリノ）キナゾリン−６，７−ジオール：
【化３７】
2018504441.tif 000047
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０２１１】
４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−オール：
【化３８】
2018504441.tif 000048
【０２１２】
［４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］２，２−ジメチルプロパノエート（１．４ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）をメタノール中２Ｍのアンモニア（７０ｍＬ）中で、一晩室温で撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテル中で撹拌し、得られた懸濁液を濾過し、所望の生成物を得た（定量的収率１．１６ｇ）。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １１．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６５−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０２１４】
４−（３−クロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−オール：
【化３９】
2018504441.tif 000049
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０２１６】
４−（２，６−ジフルオロアニリノ）キナゾリン−６，７−ジオール：
【化４０】
2018504441.tif 000050
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０２１８】
４−（２，４，６−トリフルオロアニリノ）キナゾリン−６，７−ジオール：
【化４１】
2018504441.tif 000051
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２２０】
４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−オール：
【化４２】
2018504441.tif 000052
【０２２１】
［４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］２，２−ジメチルプロパノエート（８７３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をメタノール中で撹拌し、最小量の水に溶解させた水酸化ナトリウム（８２．８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６０で撹拌し、得られた混合物を６０℃で３０分間撹拌した。混合物を水及びジエチルエーテルで希釈し、ＨＣｌで中和し、濾過した。固体物質をジエチルエーテル及びメタノール中で撹拌し、濾過して所望の生成物を回収した（６９０ｍｇ、９８％）。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １１．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６５−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０２２３】
４−（３−エチニル−２−フルオロ−アニリノ）キナゾリン−６，７−ジオール：
【化４３】
2018504441.tif 000053
【０２２４】
メタノール（２０ｍＬ）中の［７−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−４−［２−フルオロ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）アニリノ］キナゾリン−６−イル］２，２−ジメチルプロパノエート（５３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（５５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、水で希釈し、ＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、所望の生成物を得た（定量的収率３２８ｍｇ）。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，１Ｈ）。
【０２２６】
２−（ジフルオロメトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネートの合成：
【化４４】
2018504441.tif 000054
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（５．５２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（９７２ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で撹拌し、２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルホニル−酢酸をアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液として３０分の期間にわたって滴下して処理した（混合物は、徐々に暗赤色に変化する）。得られた混合物を無水硫酸ナトリウム（５ｍｇ）で処理し、さらに３０分間撹拌を続けた（安定したガスの放出が観察され、色が黄色に褪色する）。次いで、混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、鹹水（１ｘ）、鹹水：水の１：１混合物（２ｘ）、及び鹹水（１ｘ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いで、ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチル中でクロマトグラフィーにかけた。画分を含有する生成物を真空で濃縮し、所望の生成物を透明な液体として得た（４．２ｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１−４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．０２−３．９６（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０２２７】
式Ｉの代表的な化合物の合成：
【化４５】
2018504441.tif 000055
（ａ）Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，７−ビス［２（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−４−アミン
ＤＭＦ中の［４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）キナゾリン−６−イル］２，２−ジメチルプロパノエート（３４０．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた後、２−（ジフルオロメトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．０６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３ｘ）及び鹹水（１ｘ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いでジエチルエーテルで粉砕した。得られた懸濁液を濾過して所望の生成物を淡色固体として回収した（１７０ｍｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１−４．２０（ｍ，８Ｈ）ＭＷ（ＭＨ＋）：５２９．３。
【０２２８】
塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １１．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．７１−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、６．７６（２ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８−４．３９（ｍ，４Ｈ）、４．３２−４．２４（ｍ，４Ｈ）。
【０２２９】
以下の化合物を同様の様式で作製した。
【０２３０】
（ｂ）：６，７−ビス［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−Ｎ−（３−エチニルフェニル）キナゾリン−４−アミン
【化４６】
2018504441.tif 000056
白色固体、５０％１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．９９−７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１−４．３３（ｍ，４Ｈ）、４．３１−４．２０（ｍ，４Ｈ）、４．１９（ｓ，１Ｈ）、ＭＷ（ＭＨ＋）：４６６．４。
【０２３１】
（ｃ）：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６，７−ビス［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−４−アミン
【化４７】
2018504441.tif 000057
（白色固体５５％）１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１−４．４３（ｍ，４Ｈ）、４．３０−４．２１（ｍ，４Ｈ）、ＭＷ（ＭＨ＋）：４９４．８。
【０２３２】
（ｄ）：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−６，７−ビス［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−４−アミン
【化４８】
2018504441.tif 000058
（白色固体、２０％）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．９４−６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．３７（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６−４．２２（ｍ，８Ｈ）、ＭＷ（ＭＨ＋）：５１２．８０。
【０２３３】
（ｅ）：Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，７−ビス［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−４−アミン
【化４９】
2018504441.tif 000059
（白色固体）１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０−４．３０（ｍ，４Ｈ）、４．３０−４．２０（ｍ，４Ｈ）、ＭＷ（ＭＨ＋）：４９４．８１。
【０２３４】
同様の様式で、以下の本出願の追加の化合物を調製した。
【０２３５】
（ｇ）：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，７−ビス［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−４−アミン
【化５０】
2018504441.tif 000060
（白色固体、５２％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．３０−４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＷ（ＭＨ＋）：４９４．８。
【０２３６】
（ｉ）：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン−４−アミン
【化５１】
2018504441.tif 000061
（白色固体、５６％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．３０−４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＷ（ＭＨ＋）：４１４．８。
【０２３７】
（Ｋ）：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン−４−アミン
【化５２】
2018504441.tif 000062
８０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−オール（５８０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７１０ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２−（ジフルオロメトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（６８６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３ｘ）及び鹹水（１ｘ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過及び濃縮し、次いでヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチル中でクロマトグラフィーにかけた。画分を含有する生成物をジエチルエーテル及びヘキサンで粉砕し、所望の生成物を白色固体として得た（４１３ｍｇ、５５％）。
【０２３８】
（白色固体、５６％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６０−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｔｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．３０−４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＷ（ＭＨ＋）：４３２．８。
【０２３９】
（Ｑ）：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［３−［４−（ジフルオロメトキシ）−１−ピペリジル］プロポキシ］−７−メトキシ−キナゾリン−４−アミン
【化５３】
2018504441.tif 000063
（白色固体、４１％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．６１（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６１−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０−４．０２（ｍ，２Ｈ）、４．００−３．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ，２Ｈ）。ＭＷ（ＭＨ＋）：５３０．０。
【０２４０】
（Ｗ）：［４−（３−クロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］４−（ジフルオロメトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５４】
2018504441.tif 000064
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９−４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．０８−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．８０（ｍ，１Ｈ）、１．９９−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０２４１】
（Ｘ）：［４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］４−（ジフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５５】
2018504441.tif 000065
（白色固体、２０％）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．７３（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．５９−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９−４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．９７−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７９−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．５１（ｍ，２Ｈ）。ＭＷ（ＭＨ＋）：５１５．９。
【０２４２】
（Ｂｂ）：［４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化５６】
2018504441.tif 000066
（白色固体、３％）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １０．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６１−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３−５．００（ｍ，１Ｈ）、４．５９−４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．４３−４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．０２−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０２４３】
（Ｄｄ）：［４−（２−クロロアニリノ）−７−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）キナゾリン−６−イル］２，２−ジメチルプロパノエート
【化５７】
2018504441.tif 000067
８０℃のＤＭＦ（６ｍＬ）中の［４−（２−クロロアニリノ）−７−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）キナゾリン−６−イル］２，２−ジメチルプロパノエート（５６７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２−（ジフルオロメトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．３１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル及びジエチルエーテルで希釈し、鹹水（２ｘ）、水（１ｘ）、及び鹹水（１ｘ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いでヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル中でクロマトグラフィーにかけた。画分を含有する生成物を濃縮し、ヘキサン中で撹拌し、所望の生成物を白色固体として得た（２５０ｍｇ、２６％）。
【０２４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．７６−８．６８（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０−４．３５（ｍ，４Ｈ）、４．３５−４．２９（ｍ，４Ｈ）。ＭＷ（ＭＨ＋）：４７６．８。
【０２４５】
（Ｅｅ）：６，７−ビス［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］キナゾリン−４−アミン
【化５８】
2018504441.tif 000068
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−［２−（トリフルオロメチル）アニリノ］キナゾリン−６，７−ジオール（１７７ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３８０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２−（ジフルオロメトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３６６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル及びジエチルエーテルで希釈し、鹹水（２ｘ）、水（１ｘ）、及び鹹水（１ｘ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いでヘキサン中２５〜７５％の酢酸エチル中でクロマトグラフィーにかけた。画分を含有する生成物を真空で濃縮し、ヘキサン／ジエチルエーテル中で撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、所望の生成物を白色固体として回収した（９３ｍｇ、３３％）。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０−４．２９（ｍ，４Ｈ）、４．２９−４．２０（ｍ，４Ｈ）。ＭＷ（ＭＨ＋）：５１０．４。
【０２４７】
（Ｆｆ）：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，７−ビス［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］キナゾリン−４−アミン
【化５９】
2018504441.tif 000069
（白色固体、４２％）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１−４．３１（ｍ，４Ｈ）、４．３０−４．２１（ｍ，４Ｈ）。ＭＷ（ＭＨ＋）：４９４．９。
【０２４８】
（Ｇｇ）：６，７−ビス［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］キナゾリン−４−アミン
【化６０】
2018504441.tif 000070
（白色固体、３５％）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２−４．３３（ｍ，４Ｈ）、４．３２−４．２０（ｍ，４Ｈ）。ＭＷ（ＭＨ＋）：５１０．３。
【０２４９】
（Ｈｈ）：６，７−ビス［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−Ｎ−（２−フルオロフェニル）キナゾリン−４−アミン
【化６１】
2018504441.tif 000071
（白色固体、５３％）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．５８−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．１６（ｍ，４Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２−４．３０（ｍ，４Ｈ）、４．３０−４．１９（ｍ，４Ｈ）。ＭＷ（ＭＨ＋）：４６０．４。
【０２５０】
（Ｋｋ）：６，７−ビス［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−アミン
【化６２】
2018504441.tif 000072
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．１７（ｍ，３Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０−４．３０（ｍ，４Ｈ）、４．３０−４．１９（ｍ，４Ｈ）。
【０２５１】
（Ｌｌ）：６，７−ビス［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）キナゾリン−４−アミン
【化６３】
2018504441.tif 000073
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０−４．２９（ｍ，４Ｈ）、４．３０−４．２０（ｍ，４Ｈ）。
【０２５２】
（Ｍｍ）：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［３−［４−（ジフルオロメトキシ）−１−ピペリジル］プロポキシ］−７−メトキシ−キナゾリン−４−アミン
【化６４】
2018504441.tif 000074
４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−オール（９４．２ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモプロピル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピペリジン（１１４ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１１６ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）を、８０℃のＤＭＦ中で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、鹹水（１ｘ）、水（１ｘ）、及び鹹水（１ｘ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いで酢酸エチル中０〜５０％のＴＨＦ中でクロマトグラフィーにかけた。画分を含有する生成物を濃縮し、ヘキサン中で撹拌し、得られた懸濁液を濾過し、所望の生成物を白色固体として回収した（６０ｍｇ、４１％）。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．６１（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６１−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０−４．０２（ｍ，２Ｈ）、４．００−３．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０２５４】
（Ｎｎ）：（６，７−ビス［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−Ｎ−（３−エチニル−２−フルオロ−フェニル）キナゾリン−４−アミン
【化６５】
2018504441.tif 000075
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，１Ｈ）、４．４５−４．３４（ｍ，４Ｈ）、４．３４−４．２４（ｍ，４Ｈ）。
【０２５５】
（Ｏｏ）：［４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］４−（ジフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６６】
2018504441.tif 000076
ＤＣＭ中の４−（ジフルオロメトキシ）ピペリジン塩酸塩（８９ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（１４０．７ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下−７８℃で撹拌し、ピリジン（１５０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で撹拌し、室温まで徐々に加温し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−オール（１６０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３１ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）と混合し、室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、鹹水（１ｘ）、水（１ｘ）、及び鹹水（１ｘ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いでヘキサン中０〜７０％の酢酸エチル中でクロマトグラフィーにかけた。画分を含有する生成物を真空で濃縮し、ヘキサンで粉砕し、所望の生成物を白色固体として得た（５０ｍｇ、２０％）。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．７３（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．５９−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９−４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．９７−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７９−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０２５７】
（Ｐｐ）：［４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］（３Ｓ）−３−（ジフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６７】
2018504441.tif 000077
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．７５（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．６０−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５−４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，１Ｈ）、３．８５−３．５５（ｍ，３Ｈ）、３．５４−３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．４３（ｍ，１Ｈ）、ＭＳ：  ５１５．６（ＭＨ＋）。
【０２５８】
（Ｑｑ）：［４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］（３Ｒ）−３−（ジフルオロメトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化６８】
2018504441.tif 000078
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．７４（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８−４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．０６−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，１Ｈ）、３．６６−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．１７−１．８２（ｍ，４Ｈ）、ＭＳ：５１５．７（ＭＨ＋）。
【０２５９】
（Ｒｒ）：［４−（３−クロロ−２−フルオロ−アニリノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化６９】
2018504441.tif 000079
（白色固体、３％）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．７４（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２−５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．４３−４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．０７−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０２６０】
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ）
【化７０】
2018504441.tif 000080
０℃に冷却したＴＨＦ中の４−（３−エチニルアニリノ）キナゾリン−６，７−ジオール（０．７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．６４ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）、及び２−メトキシエタノール（１０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（１０．１０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。得られた混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、鹹水、水、及び鹹水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いでヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル中でクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物を白色固体として得た（５５０ｍｇ、５５％）。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ，３Ｈ）、４．２７−４．２１（ｍ，４Ｈ）、３．８３−３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）。ＭＨ＋  ３９４．２。
【０２６２】
表１は、式Ｉの代表的な化合物のＬＣＭＳによる特徴付けの概要を提供する。
【０２６３】
例３：Ｘ１がＮＨである式Ｉの化合物の代表的な合成
４−クロロ−７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン
【化７１】
2018504441.tif 000081
【０２６４】
７−フルオロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（５ｇ、２３．９１ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）中で撹拌し、ＤＭＦ（１滴）で処理した。得られた混合物を還流温度で３時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、粗生成物を淡黄色固体として得た（次の反応に直接使用した）。
【０２６５】
Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−アミン塩酸塩
【化７２】
2018504441.tif 000082
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン（５．４ｇ、２３．７２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリン（４．２７ｇ、２６．１０ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液として加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した（穏やかな発熱が観察された）。混合物をほぼ乾燥するまで濃縮し、ジエチルエーテル中で撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、所望の生成物を淡黄色固体として回収した（定量的収率９．３ｇ）。
【０２６６】
Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−メトキシ−６−ニトロ−キナゾリン−４−アミン
【化７３】
2018504441.tif 000083
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−アミン塩酸塩の撹拌された撹拌懸濁液に、ナトリウムメトキシド（３．３２ｇ、６１．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、Ｈ２Ｏ中で撹拌し、ＨＣｌで中和した。混合物を室温で撹拌し、次いで濾過し、所望の生成物を淡黄色固体として回収した（定量的収率３．７ｇ）。
【０２６７】
Ｎ４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−メトキシ−キナゾリン−４，６−ジアミン
【化７４】
2018504441.tif 000084
ＴＨＦ中のＮ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−メトキシ−６−ニトロ−キナゾリン−４−アミン（３．７ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ラネーニッケル（１．０ｇ）を加え、得られた混合物を水素雰囲気下（バルーン圧）にて室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮し、次いでジエチルエーテル及びヘキサンで粉砕し、所望の生成物を得た（３．２６ｇ、９６％）。
【０２６８】
（Ａ）：Ｎ−［４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−４−（ジフルオロメトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【化７５】
2018504441.tif 000085
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−メトキシ−キナゾリン−４，６−ジアミン（１６５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びピリジン（１９３ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルクロロホルメート（２３０ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、４−（ジフルオロメトキシメチル）ピペリジン塩酸塩（１３０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、鹹水（１ｘ）、水（１ｘ）、及び鹹水（１ｘ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いでヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチル中でクロマトグラフィーにかけた。画分を含有する生成物を真空で濃縮し、ジエチルエーテル及びヘキサンで粉砕し、所望の生成物を淡橙色固体として得た（１０ｍｇ、４％）。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｔ，Ｊ＝７８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４−１．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０２７０】
（Ｂ）：Ｎ−［４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−カルボキサミド
【化７６】
2018504441.tif 000086
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−メトキシ−キナゾリン−４，６−ジアミン（１６５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びピリジン（１９３ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルクロロホルメート（２３０ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン塩酸塩（１３０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、鹹水（１ｘ）、水（１ｘ）、及び鹹水（１ｘ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いでヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチル中でクロマトグラフィーにかけた。画分を含有する生成物を真空で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕し、所望の生成物を淡橙色固体として得た（２５ｍｇ、１１％）。
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．７７（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４−４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．０３−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０２７２】
表１ａは、式ＩＩの代表的な化合物のＬＣＭＳによる特徴付けの概要を提供する。
例４：生物学的試験
（Ａ）ＨＣＣ−８２７異種移植片モデルにおける腫瘍増殖に対するインビボ有効性
エルロチニブならびに化合物２Ａ．ＨＣｌ及び２Ｄ．ＨＣｌを、ＨＣＣ−８２７で形質転換した雄ＣＤ１マウスに投与した。投与プロトコルを表２（ａ）に提供する。結果を表３に示す。
【０２７３】
（Ｂ）脳内における本出願の化合物とエルロチニブとの濃度の比較
材料及び方法
動物
雄ＳＤラットは、Ｖｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒ，Ｃｏ．Ｌｔｄ（Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ）から購入した。動物は、６〜８週齢であり、投与日の体重は２００〜２５０ｇであった。動物を１２時間の明暗サイクル環境で飼育し、食餌及び水は自由に摂取させた。投与前には全ての動物に食餌を与えた。この実験は、Ｐｈａｒｍａｒｏｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）から承認された。
【０２７４】
実験デザイン
全部で１２匹の雄ＳＤラットを下に示すように１つの群に割り当てた。化合物２Ａ．ＨＣｌを、１０ｍＬ／ｋｇの投与容量で経口胃管栄養（５０ｍｇ／ｋｇ）により１回投与した。脳試料及び血漿試料を経口投与後の各時点に採取した。
【表３】
2018504441.tif 000087
【０２７５】
製剤の調製
ＰＯ投与用の服用量の調製
４２．１４４ｍＬの「水中０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０中０．２％ＣＭＣ」に、２２５．７３ｍｇの化合物２Ｄ．ＨＣｌを、ボルテックス及び超音波処理しながら加え、５ｍｇ／ｍＬの濃度の２Ａ．ＨＣｌの懸濁液を得た。
【０２７６】
４１．３２４ｍＬの「水中０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０中０．２％ＣＭＣ」に、２２０．８８ｍｇの化合物２Ａ．ＨＣｌを、ボルテックス及び超音波処理しながら加え、５ｍｇ／ｍＬの濃度の２Ｄ．ＨＣｌの懸濁液を得た。
【０２７７】
４１．３２４ｍＬの「水中０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０中０．２％ＣＭＣ」に、２３０．３４ｍｇのエルロチニブを、ボルテックス及び超音波処理しながら加え、５ｍｇ／ｍＬの濃度のエルロチニブの懸濁液を得た。
【０２７８】
試料採取
血液試料及び脳試料は、投与後０．５、１、２、及び４時間目に各動物から採取した。
【０２７９】
血液試料は、心臓穿刺により各動物から採取した。これらの血液試料を、Ｋ２ＥＤＴＡを含む試験管に入れた。全血の入った試験管を数回反転させ、次いで４℃で５分間、２０００ｇで遠心分離して血漿を得た。血漿試料は、分析まで−７５±１５℃で凍結保存した。
【０２８０】
脳試料は、動物を完全に放血させた後に採取した。手順：胸腔を開き、心房を切開し、血液の除去を促進するために、４５度の角度で動物の頭を下に配置した状態で、生理食塩水の静注により緩やかな灌流を行った（食塩水灌流体積は約２０ｍＬ）。採取した脳試料を生理食塩水で洗浄し、清潔な手術用ガーゼで乾燥させ、次いで２ｍＬエッペンドルフチューブに入れて瞬間凍結した。脳試料は、分析まで−７５±１５℃で凍結保存した。
【０２８１】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のための標準溶液の調製
約１ｍｇの化合物２Ｄ．ＨＣｌ標準物質を計量し、ＤＭＳＯに溶解させて、ＤＭＳＯ中に１ｍｇ／ｍＬの標準ストック溶液を得た。５０％アセトニトリル中の標準ストック溶液の段階希釈により、検量線用標準溶液を１０、２０、１００、５００、１０００、５０００、１００００、及び２００００ｎｇ／ｍＬの濃度で調製した。５０％アセトニトリル中の標準ストック溶液の段階希釈により、３０、１００、１０００、８０００、及び１６０００ｎｇ／ｍＬの濃度の品質管理用標準溶液を調製した。
【０２８２】
約１ｍｇの化合物２Ａ．ＨＣｌ標準物質を計量し、ＤＭＳＯに溶解させて、ＤＭＳＯ中に１ｍｇ／ｍＬの標準ストック溶液を得た。５０％アセトニトリル中の標準ストック溶液の段階希釈により、検量線用標準溶液を１０、２０、１００、５００、１０００、５０００、１００００、及び２００００ｎｇ／ｍＬの濃度で調製した。５０％アセトニトリル中の標準ストック溶液の段階希釈により、３０、１００、１０００、８０００、及び１６０００ｎｇ／ｍＬの濃度の品質管理用標準溶液を調製した。
【０２８３】
約１ｍｇのエルロチニブ標準物質を計量し、ＤＭＳＯに溶解させて、ＤＭＳＯ中に１ｍｇ／ｍＬの標準ストック溶液を得た。５０％アセトニトリル中の標準ストック溶液の段階希釈により、検量線用標準溶液を１０、２０、１００、５００、１０００、５０００、及び１００００ｎｇ／ｍＬの濃度で調製した。５０％アセトニトリル中の標準ストック溶液の段階希釈により、３０、１００、１０００、及び８０００ｎｇ／ｍＬの濃度の品質管理用標準溶液を調製した。
【０２８４】
試料処理
全ての脳試料は、ホモジナイズする前に、１：３のＰＢＳ体積（ｍＬ）に対する脳重量（ｇ）の比を用いて水で希釈した。
【０２８５】
５μＬの各検量線用標準溶液（１００、５００、１０００、５０００、１００００、２００００ｎｇ／ｍＬ）を５０μＬのＳＤラットブランク血漿（またはＳＤラットブランク脳ホモジネート）に加え、全体積５５μＬの１０〜２０００ｎｇ／ｍＬ（１０、５０、１００、５００、１０００、２０００ｎｇ／ｍＬ）の検量線用標準を得た。１０ｎｇ／ｍＬ（低）、１００ｎｇ／ｍＬ（中）、８００ｎｇ／ｍＬ（高−１）、及び１６００ｎｇ／ｍＬ（高−２）の品質管理用（ＱＣ）試料を、検量線用標準と同じ方法でＱＣ標準溶液から調製した。５５μＬの標準、５５μＬのＱＣ試料、及び５５μＬの未知の試料（５μＬの５０％アセトニトリルを含む５０μＬの血漿または脳ホモジネート）を、２００μＬのアセトニトリルに加えてタンパク質を沈殿させた。次いで、試料を３０秒間ボルテックスした。４℃で１５分、４０００ｒｐｍで遠心分離した後、上清を水で２回希釈し、次いで、定量分析のために、１０μＬの希釈懸濁液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。
【０２８６】
全ての試料は氷上で処理した。
【０２８７】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ条件
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムは、２台のＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−３０ＡＤポンプ、ＤＧＵ−２０Ａ５脱気装置、ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ  ＨＴＣ  ＰＡＬ  Ｓｙｓｔｅｍ、及びＡＢ  ＡＰＩ４０００  ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ質量分析計から構成されていた。
【０２８８】
クロマトグラフィーによる分離は、室温で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３μ  Ｃ１８  １００Ａ（３０×２．００ｍｍ）カラム上で行った。移動相は、Ａ：５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）；Ｂ：９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）からなっていた。流量は０．５ｍＬ／分であった。注入体積は１０μＬであった。
【０２８９】
Ｔｕｒｂｏ  Ｖ（登録商標）イオン源上でポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を行い、化合物２Ａ．ＨＣｌ、２Ｂ．ＨＣｌ、エルロチニブ、及びデキサメタゾン（ＩＳ）のプロトン化イオンを得た。定量分析のために多重反応モニタリング（ＭＲＭ）法を選択した。
【０２９０】
データの受け入れ基準
検量線用標準試料の受け入れ基準
検量線を得るためには、少なくとも６つの試料が分析されるべきである。検量線用標準の受け入れは、正常濃度の８０％〜１２０％以内の計算濃度を必要とする。検量線用標準の７５％が、許容範囲内でなければならない。
【０２９１】
品質管理用試料の受け入れ基準
少なくとも３つの濃度の品質管理用試料（ＱＣ）が、１回の操作で分析されるべきである。各濃度は、少なくとも２つの個々の試料を含むべきである。ＱＣの受け入れは、正常濃度の８０％〜１２０％以内の計算濃度を必要とする。ＱＣは、全ての未知の試料に対して分析されるべきであり、１回の分析操作における各濃度レベルの少なくとも１つの試料を含むＱＣの２／３が許容範囲内でなければならない。
【０２９２】
未知の試料の受け入れ基準
分析種の正常なピーク形状及び検量線範囲内の計算濃度を有する未知の試料は、許容されるべきである。ＬＬＯＱ８０％未満の計算濃度を有する試料は、ＢＬＯＱとして記録されるべきである。ＵＬＯＱ１２０％超の計算濃度を有する試料は、ブランク血漿で希釈して再検定するべきである。再検定した濃度に希釈係数を乗じて最終データを得るべきである。機器の故障、停電、試料処理の失敗、及び／または試料注入の失敗等の異常が起こった場合、個々の分析操作において再検定が行われるべきである。
【０２９３】
統計分析
データの取得は、Ｓｃｉｅｘ  Ａｎａｌｙｓｔ  １．５．２ソフトウェア（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ、Ｆｏｒｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）によって行った。全ての濃度は、有効数字３桁を用いて報告した。Ｅｘｃｅｌ  ２００３ソフトウェアを使用してデータの統計を行った。ＰｈｏｅｎｉｘＴＭ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）によるノンコンパートメント手法を用いて被験体の薬物動態パラメータを算出した。
【０２９４】
結果
エルロチニブ、化合物２Ａ及び２Ｄの最大ピーク濃度を、５０ｍｇ／ラット１ｋｇ（ＰＯ投与）の脳組織において評価した。化合物２Ａ及び２Ｄの両方が、投与後４時間までエルロチニブと比較して４倍〜５倍高いピーク濃度を有していた（図１、表４〜５を参照）。
【０２９５】
（Ｃ）ＥＰＨＡ６への結合
ほとんどのキナーゼアッセイの場合、キナーゼタグ付きのＴ７ファージ株を、ＢＬ２１株に由来する大腸菌宿主中で調製した。大腸菌を対数期まで増殖させ、Ｔ７ファージに感染させ、溶解するまで３２℃で振盪しながらインキュベートした。溶解物を遠心分離し、濾過して細胞片を除去した。残りのキナーゼは、ＨＥＫ−２９３細胞内で生成し、続いてｑＰＣＲ検出のためにＤＮＡでタグ付けした。ストレプトアビジンでコーティングした磁気ビーズを、３０分間室温で、ビオチン化した小分子リガンドで処理し、キナーゼアッセイのための親和性レジンを作製した。リガンド結合したビーズを、過剰なビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％  ＢＳＡ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）で洗浄し、未結合のリガンドを除去し、非特異的結合を減少させた。１ｘ結合緩衝液（２０％  ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７ｘＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭ  ＤＴＴ）中で、キナーゼ、リガンド結合した親和性ビーズ、及び試験化合物を組み合わせることによって結合反応を組み立てた。全ての反応は、最終体積０．１３５ｍＬで、ポリスチレン９６ウェルプレート内で行った。アッセイプレートを、１時間振盪しながら室温でインキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液（１ｘＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。次いで、溶出緩衝液（１ｘＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０、及び０．５μＭ非ビオチン化親和性リガンド）中にビーズを再懸濁させ、３０分間振盪しながら室温でインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲにより測定した。
【０２９６】
各試験化合物の１１ポイントの３倍段階希釈物を、最終試験濃度の１００倍になるように１００％  ＤＭＳＯ中で調製し、続いて、アッセイにおいて１倍に希釈した（最終ＤＭＳＯ濃度＝１％）。ほとんどのＫｄは、化合物の最大濃度である３０，０００ｎＭを用いて決定した。決定された初期Ｋｄが＜０．５ｎＭ（最低試験濃度）である場合、より低い最大濃度から出発する段階希釈を用いて測定を繰り返した。４０，０００ｎＭと報告されたＫｄ値は、Ｋｄが＞３０，０００ｎＭであると決定されたことを示す。
【０２９７】
結合定数（Ｋｄ’ｓ）
結合定数（Ｋｄ’ｓ）は、Ｈｉｌｌの方程式を用いて標準用量反応曲線で算出した。
反応＝バックグラウンド＋シグナル−バックグラウンド
１＋（ＫｄＨｉｌｌ勾配／ＤｏｓｅＨｉｌｌ勾配）
【０２９８】
Ｈｉｌｌ勾配は−１に設定した。
【０２９９】
非線形最小二乗近似を用いて、曲線をＬｅｖｅｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムに適合させた。
ＥＰＨＡ６の結果
【０３００】
図２は、例示的な化合物２Ａ．ＨＣｌ及び２Ｄ．ＨＣｌのエフリン受容体キナーゼＥＰＨＡ６に対する結合親和性値（Ｋｄ）を示す。化合物２Ａ．ＨＣｌ及び２Ｄ．ＨＣｌは、それぞれ、９．１ｎＭのＫｄ及び２．５ｎＭのＫｄを有していた（表６及び図２）。
【０３０１】
（Ｄ）キナーゼ活性の決定：ＩＣ５０
ＷＴ  ＥＧＦＲ、突然変異ＥＧＦＲ、及びエフリン受容体チロシンキナーゼに対する選択性
キナーゼアッセイ
ほとんどのアッセイの場合、キナーゼタグ付きのＴ７ファージ株を、ＢＬ２１株に由来する大腸菌宿主中で２４ウェルブロック内で平行に増殖させた。大腸菌を対数期まで増殖させ、凍結ストックからのＴ７ファージに感染させ（感染多重度＝０．４）、溶解するまで３２℃で振盪しながらインキュベートした（９０〜１５０分）。溶解物を遠心分離し（６，０００ｘｇ）、濾過して（０．２μｍ）細胞片を除去した。残りのキナーゼは、ＨＥＫ−２９３細胞内で生成し、続いてｑＰＣＲ検出のためにＤＮＡでタグ付けした。ストレプトアビジンでコーティングした磁気ビーズを、３０分間室温で、ビオチン化した小分子リガンドで処理し、キナーゼアッセイのための親和性レジンを作製した。リガンド結合したビーズを、過剰なビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％  ＢＳＡ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）で洗浄し、未結合のリガンドを除去し、非特異的ファージ結合を減少させた。１ｘ結合緩衝液（２０％  ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７ｘＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭ  ＤＴＴ）中で、キナーゼ、リガンド結合した親和性ビーズ、及び試験化合物を組み合わせることによって結合反応を組み立てた。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中の４０ｘストックとして調製し、アッセイにおいて直接希釈した。全ての反応は、最終体積０．０４ｍＬで、ポリプロピレン３８４ウェルプレート内で行った。アッセイプレートを、１時間振盪しながら室温でインキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液（１ｘＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。次いで、溶出緩衝液（１ｘＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭ非ビオチン化親和性リガンド）中にビーズを再懸濁させ、３０分間振盪しながら室温でインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲにより測定した。
【０３０２】
結果及び考察
エルロチニブ、化合物２Ａ．ＨＣｌ、及び２Ｄ．ＨＣｌを、１１個のＷＴ  ＥＧＦＲ、突然変異ＥＧＦＲ、及びエフリン受容体チロシンキナーゼのパネルに対して評価した。超高感度定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）を用いて、３００ｎＭのエロロチニブ、化合物２Ａ．ＨＣｌ、及び２Ｄ．ＨＣｌで処理した後の固定化キナーゼのレベルを測定した。３つ全ての化合物は、ＷＴ  ＥＧＦＲ及び突然変異ＥＧＦＲキナーゼに対して選択性を示さなかった。しかしながら、化合物２Ａ．ＨＣｌ及び２Ｄ．ＨＣｌは、エフリン受容体キナーゼＥＰＨＡ６に対してエルロチニブを超える選択性を示した（表６を参照）。
【０３０３】
（Ｅ）Ｐ−ｇｐ排出の評価
Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）は、細胞膜を横切って物質を輸送するＡＢＣトランスポーターファミリーのメンバーであり、細胞から薬物を押し出すエネルギー依存性の排出ポンプとして作用する。癌細胞におけるＰｇｐの発現増加は、癌抵抗性及び化学療法の主要な機序の１つであり、したがってＰｇｐは、薬物の吸収及び分布の薬物動態に対して重要な役割を果たす。
【０３０４】
プロトコル
ヒト上皮Ｃａｃｏ−２細胞（ＣＲＬ−２１０２（Ｃ２ＢＢｅ１））を、４０，０００細胞／ウェルの密度で高密度ＰＥＴ膜インサート（孔径１．０μｍ、表面積０．３１ｃｍ２）に播種し、２１日目または２２日目（播種後）に用いた。この増殖段階では、細胞単層は、十分に極性化及び分化していた。
【０３０５】
透過性アッセイ緩衝液は、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び１５ｍＭグルコースを含有するハンクス平衡塩類溶液（ｐＨ７．４）であった。投与緩衝液は、５μＭメトプロロール（陽性対照）、５μＭアテノロール（陰性対照）、及び１００μＭルシファーイエローを含有していた。受容チャンバ内の緩衝液は、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）も含有していた。投与溶液の濃度は、アッセイ緩衝液中５μＭであった。ジゴキシン（２０μＭ）をＰｇｐ基質対照として使用した。
【０３０６】
疑わしいＰｇｐ基質については、既知のＰｇｐ阻害剤（例えば、ベラパミルまたはケトコナゾール）を用いて及び用いずにアッセイを行った。５０μＭの既知のＰｇｐ阻害剤を、５μＭの化合物と同時投与した。
【０３０７】
細胞単層のアピカル側（ＡからＢ）またはバソラテラル側（ＢからＡ）に投与し、振盪機（６５ｒｐｍ）内で、３７℃でインキュベートした。１２０分で供給チャンバ及び受容チャンバから試料を取り出した。各決定は、２回繰り返して行った。
【０３０８】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｅｖｏ四重極飛行時間型（ＱＴｏｆ）質量分析計を使用して、この実験からの全ての試料について狭い質量抽出範囲を用いたＬＣ／ＭＳ分析を行い、親化合物の相対ピーク面積を決定した。輸送された薬物のパーセントは、初期の投与濃度と比較して、これらのピーク面積に基づいて算出した。
【０３０９】
結果
結果を表７に示す。見てわかるように、化合物２Ａ．ＨＣｌ及び２Ｄ．ＨＣｌは、エルロチニブと比較した場合に標的器官で濃度の増加を示す。
【０３１０】
（Ｆ）Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）スクリーニングパネル
ＮＣＩパネル内での化合物２Ｄ．ＨＣｌ及びエルロチニブのスクリーニング
化合物２Ｄ．ＨＣｌ及びエルロチニブを、白血病［ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＬ−６０（ＴＢ）、Ｋ−５６２、ＭＯＬＴ−４、ＳＲ］、メラノーマ［ＬＯＸ  ＩＭＶＩ、ＭＡＬＭＥ−３Ｍ、Ｍ１４、ＳＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＳＫ−ＭＥＬ−５、ＵＡＣＣ−２５７、及びＵＡＣＣ−６２］、ならびに肺［Ａ５４９／ＡＴＣＣ、ＥＫＶＸ、ＨＯＰ−６２、ＨＯＰ−９３、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ３２２Ｍ、ＮＣＩ−Ｈ４６０］、結腸［ＣＯＬＯ  ２０５、ＨＣＴ−１１６、ＨＣＴ−１５、ＨＴ２９、ＫＭ１２、ＳＷ−６２０］、脳［ＳＦ−２６８、ＳＦ−２９５、ＳＦ−５３９、ＳＮＢ−１９、ＳＮＢ−７５、Ｕ２５１］、卵巣［ＩＧＲＯＶ１、ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−４、ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８、ＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ、ＳＫ−ＯＶ−３］、乳房［ＭＣＦ７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＢＴ−５４９、Ｔ−４７Ｄ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８］、前立腺［ＰＣ−３、ＤＵ−１４５］、及び腎臓［７８６−０、Ａ４９８、ＡＣＨＮ、ＣＡＫＩ−１、ＲＸＦ−３９３、ＳＮ１２Ｃ、ＴＫ−１０、ＵＯ−３１］の癌を代表する、６０個の異なるヒト腫瘍細胞株のパネルからなるＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）のスクリーニングパネルを使用してスクリーニングした。
【０３１１】
薬物添加時（Ｔｚ）の各細胞株について細胞集団の測定値を示すために、２４時間後、各細胞株の２つのプレートを、ＴＣＡを用いてインサイチュで固定する。実験薬を所望の最終最大試験濃度の４００倍でジメチルスルホキシドに可溶化し、使用まで凍結保存する。薬物添加時に、凍結濃縮物のアリコートを解凍し、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを含有する完全培地で所望の最終最大試験濃度の２倍に希釈する。さらに４つの１０倍または１／２対数段階希釈物を作製し、合計で５つの薬物濃度及び対照を提供する。これらの異なる薬物希釈物の１００μｌのアリコートを、既に１００μｌの培地を含有する適切なマイクロタイターウェルに加え、必要な最終薬物濃度を得る。
【０３１２】
薬物の添加後、３７℃、ＣＯ２  ５％、空気９５％、及び相対湿度１００％で、さらに４８時間プレートをインキュベートする。接着細胞の場合、冷ＴＣＡ（トリクロロ酢酸）の添加によりアッセイを終了させる。５０μｌの冷５０％（ｗ／ｖ）ＴＣＡ（最終濃度１０％ＴＣＡ）を穏やかに加えることにより細胞をインサイチュで固定し、４℃で６０分間インキュベートする。上清を廃棄し、プレートを水道水で５回洗浄し、空気乾燥させる。１％酢酸中０．４％（ｗ／ｖ）のスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）溶液（１００μｌ）を各ウェルに加え、プレートを室温で１０分間インキュベートする。染色後、１％酢酸で５回洗浄することによって未結合の染料を除去し、プレートを空気乾燥させる。続いて、結合した染料を１０ｍＭトリズマ塩基で可溶化し、自動プレート読み取り装置上で波長５１５ｎｍで吸光度を読み取る。懸濁細胞の場合、５０μｌの８０％ＴＣＡを穏やかに加えることによってウェルの底に沈殿した細胞を固定することでアッセイを終了させること（最終濃度１６％ＴＣＡ）を除いて、方法は同じである。７回の吸光度測定［ゼロ時（Ｔｚ）、対照増殖（Ｃ）、及び５つの濃度レベルの薬物の存在下における試験増殖（Ｔｉ）］を用いて、それぞれの薬物濃度レベルで増殖率を算出する。増殖阻害率は、次のように算出される：Ｔｉ＞／＝Ｔｚである濃度の場合は［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００、Ｔｉ＜Ｔｚである濃度の場合は［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００。
【０３１３】
各実験薬剤について３つの用量応答パラメータを算出する。５０％の増殖阻害（ＧＩ５０）は、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００＝５０から算出されるが、これは、薬物のインキュベーション中に対照細胞における正味のタンパク質増加（ＳＲＢ染色により測定）に５０％の減少をもたらす薬物濃度である。全増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらす薬物濃度は、Ｔｉ＝Ｔｚから算出される。処理後の細胞の純損失を意味するＬＣ５０（薬物処理の終了時に測定されるタンパク質に、処理開始時と比較して５０％の減少をもたらす薬物の濃度）は、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００＝−５０から算出される。活性のレベルに達した場合、これら３つのパラメータの各々について値を算出する。しかしながら、効果に達しない場合または効果を超過する場合、そのパラメータの値は、試験最大濃度または最小濃度より大きいかまたは小さい値として表される。
【０３１４】
この試験から得られた結果は、化合物２Ｄ．ＨＣｌが６０個のヒト腫瘍細胞株パネルの細胞株に対して効果的であることを示す。化合物２Ｄによるインビトロでのヒト癌細胞株の阻害を表８に示す。
【０３１５】
（Ｇ）Ｋｉｎａｓｅ  ＨｏｔＳｐｏｔによるプロファイリング（Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ社）
試薬
基本反応緩衝液；２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％  Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、１％  ＤＭＳＯ
＊必要な補因子は、各キナーゼ反応に個別に加えられる。
【０３１６】
反応手順
１．指示された基質を新しい基本反応緩衝液中で調製した。
【０３１７】
２．任意の必要な補因子を上記の基質溶液に加えた。
【０３１８】
３．指示されたキナーゼを基質溶液に加え、穏やかに混合した。
【０３１９】
４．ＤＭＳＯ中の化合物を音響技術（Ｅｃｈｏ５５０、ナノリットルの範囲）によりキナーゼ反応混合物に加え、室温で２０分間インキュベートした。
【０３２０】
５．３３Ｐ−ＡＴＰ（比活性１０μＣｉ／μｌ）を反応混合物に加えて反応を開始させた。
【０３２１】
６．キナーゼ反応物を室温で２時間インキュベートした。
【０３２２】
７．反応物をＰ８１イオン交換紙にスポッティングした。
【０３２３】
８．キナーゼ活性をフィルタ結合法により検出した。
【０３２４】
結果及び考察
式Ｉの代表的な化合物を、ＷＴ  ＥＧＦＲ及び突然変異ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ及びＬ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）キナーゼに対して評価した。ＩＣ５０濃度を表９に示す。
【０３２５】
（Ｈ）ヒト及びマウスのミクロソーム安定性
プロトコル
第一相分析のために、本出願の代表的な化合物（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック）を１μＭの最終濃度（この濃度は線形反応条件を保証するためにＫｍ値より十分に低いことが想定される）でインキュベートした。標準ストックを、最初に０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液中４０．０μＭの濃度に希釈した後、反応バイアルに加えた。プールしたマウス（ＣＤ−１、雄）またはヒト（５０人のドナー）肝ミクロソームを０．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度で用いた。各時点（０分及び３０分）で複製ウェルを使用した。反応は、振盪機内で３７℃で行い、ＤＭＳＯの最終濃度を０．０１％で一定に維持した。各反応の最終体積は１００μＬであり、それにはＮＡＤＰＨ再生溶液（ＮＲＳ）混合液の添加が含まれていた。このＮＲＳ混合液は、アッセイ混合物中のグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（０．４Ｕ／ｍＬ）、ＮＡＤＰ＋（１．３ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（３．３ｍＭ）、及びグルコース６−ホスフェート（３．３ｍＭ）からなる。３０分の時点が終了したところで、０．５％ギ酸を含む１．５体積（１５０μＬ）の氷冷アセトニトリル及び内部標準の添加により反応を停止した。次いで、試料を４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、細片及び沈殿したタンパク質を除去した。続いて、ＬＣ／ＭＳ分析のために、約１５０μＬの上清を新しい９６ウェルマイクロプレートに移した。
【０３２６】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｅｖｏ四重極飛行時間型（ＱＴｏｆ）質量分析計及びＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣシステムを使用して、全ての試料について狭い質量抽出範囲を用いたＬＣ／ＭＳ分析を行い、親化合物の相対ピーク面積を決定した。
【０３２７】
【数１】
2018504441.tif 000088
【０３２８】
結果及び考察
ヒト及びマウス肝ミクロソームは、多種多様な薬物代謝酵素を含有し、インビトロＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝、及び排泄）試験を支持するために一般的に使用されている。これらのミクロソームは、経口投与された薬物の潜在的な初回通過による代謝副産物を調査するために使用される。本出願の代表的な化合物を、ヒト及びマウス肝ミクロソームにおける安定性について評価した。本出願の化合物の大半は、ヒト及びマウス肝ミクロソームの両方において３０分の期間内に回復されたことから、本化合物が急速に排出されないことが示唆される（表１０を参照）。
【０３２９】
例を参照して本出願について説明してきたが、特許請求の範囲は、例中に記載される実施形態によって限定されるものではなく、全体として本記載と一致する最も広義の解釈が与えられるべきであることを理解されたい。
【０３３０】
全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各々の個々の刊行物、特許、または特許出願が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれると具体的にかつ個々に示されている場合と同じ程度に、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本出願中のある用語が、参照により本明細書に組み込まれるある文書において異なって定義されていることが明らかになった場合、本明細書において提供される定義がその用語の定義として機能するものとする。
【表４−１】
2018504441.tif 000089
【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
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【表４−５】
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【表４−６】
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【表４−７】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１−１】
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【表１１−２】
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【表１２】
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【表１３】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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