【手続補正書】
【提出日】平成25年12月6日(2013.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において乳癌を治療するための組成物であって、組成物は、ｐａｎ−ＥｒｂＢチロシンキナーゼ阻害剤を含み、ここで、対象は、対象からのサンプルにおいて、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子増幅、ＰＩＫ３ＣＡの変異、およびＰＴＥＮタンパク質発現の減少の１つまたは複数の存在または不在を検出することにより、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子増幅、ＰＩＫ３ＣＡの変異、およびＰＴＥＮタンパク質発現の減少の１つまたは複数の存在に関して陽性であると決定されている、組成物。
【請求項２】
ｐａｎ−ＥｒｂＢチロシンキナーゼ阻害剤が、不可逆性であり、ＰＩＫ３ＣＡがＥｒｂＢの細胞内部分に結合するのを妨げる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
不可逆性ｐａｎ−ＥｒｂＢチロシンキナーゼ阻害剤が、ネラチニブである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
ＰＩＫ３ＣＡの変異が、エクソン９において、成熟タンパク質配列の５４２位でＥがＫで置換されている点変異、アミノ酸５４５でＥがＫまたはＤで置換されている点変異、およびエクソン２０において、成熟タンパク質配列のアミノ酸１０４７でＨがＲで置換されている点変異の１つまたは複数を含む、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
ＰＩＫ３ＣＡの変異を検出する方法が、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイ、またはＰＩＫ３ＣＡ遺伝子に特異的な核酸プローブによる直接核酸配列決定もしくはハイブリダイゼーションを含む、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
ＰＴＥＮ発現の検出が、逆相タンパク質アレイ、ウェスタンブロッティング、半定量的または定量的免疫組織化学（ＩＨＣ）法の１つまたは複数を含む、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
対象がＰＩＫ３ＣＡ遺伝子増幅、ＰＩＫ３ＣＡの変異、およびＰＴＥＮタンパク質発現の減少の１つまたは複数の存在に関して陽性である場合、組成物が、手術、放射線、またはレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、およびエキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）を含めたアロマターゼ阻害剤；ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、およびリポソーム化ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ）を含めたアントラサイクリン；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、およびタンパク質結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）を含めたタキサン；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）および５フルオロウラシル（５ＦＵ）；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ラパチニブ、ＢＩＢＷ２９９２、ＰＩ３Ｋ阻害剤（たとえば、ＸＬ１４７、ＰＸ−８６６）、ｍＴＯＲ阻害剤（たとえば、テムシロリムス、エベロリムス）、およびデュアルＰＩ３Ｋ−ｍＴＯＲ阻害剤（たとえば、ＢＥＺ２３５）の１種または複数から選択される追加の化学療法剤のうちの１種または複数と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
対象のサンプルが、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子増幅、ＰＩＫ３ＣＡの変異、およびＰＴＥＮタンパク質発現の減少に関して陰性である場合、対象にトラスツズマブが投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子増幅、ＰＩＫ３ＣＡの変異、およびＰＴＥＮタンパク質発現の減少の１つまたは複数の存在または不在を、乳癌を有する対象がネラチニブによる治療の候補であるかどうかの指標とする方法であって、
対象からのサンプルにおいてＰＩＫ３ＣＡ遺伝子増幅、ＰＩＫ３ＣＡの変異、およびＰＴＥＮタンパク質発現の減少の存在または不在を検出するステップを含み、
対象がＰＩＫ３ＣＡ遺伝子増幅、ＰＩＫ３ＣＡの変異、およびＰＴＥＮタンパク質発現の減少の１つまたは複数の存在に関して陽性である場合、対象がｐａｎ−ＥｒｂＢチロシンキナーゼ阻害剤による治療の候補として示される方法。
【請求項１０】
ｐａｎ−ＥｒｂＢチロシンキナーゼ阻害剤が、不可逆性であり、ＰＩＫ３ＣＡがＥｒｂＢの細胞内部分に結合するのを妨げる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
不可逆性ｐａｎ−ＥｒｂＢチロシンキナーゼ阻害剤が、ネラチニブである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＰＩＫ３ＣＡの変異が、エクソン９において、タンパク質配列の５４２位でＥがＫで置換されている点変異、アミノ酸５４５でＥがＫまたはＤで置換されている点変異、およびエクソン２０において、アミノ酸１０４７でＨがＲで置換されている点変異から選択される、請求項９から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
ＰＩＫ３ＣＡの変異を検出する方法が、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイ、直接ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子配列決定、患者のサンプルから生じるｃＤＮＡの配列決定を含む、請求項９から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
ＰＴＥＮ発現の検出が、逆相タンパク質アレイ、ウェスタンブロッティング、半定量的または定量的ＩＨＣの１つまたは複数を含む、請求項９から１３のいずれかに記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
いくつかの実施形態において、対象がｐａｎ−ＥｒｂＢチロシンキナーゼ阻害剤、またはたとえばネラチニブによる治療の候補であるかどうかを判定する方法は、逆相タンパク質アレイ、ウェスタンブロッティング、半定量的または定量的ＩＨＣの１つまたは複数による、ＰＴＥＮ発現の検出を含む。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
対象において乳癌を治療する方法であって、
ａ）対象からサンプルを得るステップ、
ｂ）ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子増幅、ＰＩＫ３ＣＡの変異、およびＰＴＥＮタンパク質発現の減少の１つまたは複数の存在または不在を検出するステップ、ならびに
ｐａｎ−ＥｒｂＢチロシンキナーゼ阻害剤を対象に投与することによって、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子増幅、ＰＩＫ３ＣＡの変異、およびＰＴＥＮタンパク質発現の減少の１つまたは複数の存在に関して陽性である対象を治療するステップを含む方法。
（項目２）
ｐａｎ−ＥｒｂＢチロシンキナーゼ阻害剤が、不可逆性であり、ＰＩＫ３ＣＡがＥｒｂＢの細胞内部分に結合するのを妨げる、項目１に記載の方法。
（項目３）
不可逆性ｐａｎ−ＥｒｂＢチロシンキナーゼ阻害剤が、ネラチニブである、項目２に記載の方法。
（項目４）
ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の変異が、エクソン９において、成熟タンパク質配列の５４２位でＥがＫで置換されている点変異、アミノ酸５４５でＥがＫまたはＤで置換されている点変異、およびエクソン２０において、成熟タンパク質配列のアミノ酸１０４７でＨがＲで置換されている点変異の１つまたは複数を含む、項目１から３のいずれかに記載の方法。
（項目５）
ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の変異を検出する方法が、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイ、またはＰＩＫ３ＣＡ遺伝子に特異的な核酸プローブによる直接核酸配列決定もしくはハイブリダイゼーションを含む、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目６）
ＰＴＥＮ発現の検出が、逆相タンパク質アレイ、ウェスタンブロッティング、半定量的または定量的免疫組織化学（ＩＨＣ）法の１つまたは複数を含む、項目１から５のいずれかに記載の方法。
（項目７）
対象がＰＩＫ３ＣＡ遺伝子増幅、ＰＩＫ３ＣＡの変異、およびＰＴＥＮタンパク質発現の減少の１つまたは複数の存在に関して陽性である場合、対象に１種または複数の組成物または療法：手術、放射線、またはレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、およびエキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）を含めたアロマターゼ阻害剤；ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、およびリポソーム化ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ）を含めたアントラサイクリン；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、およびタンパク質結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）を含めたタキサン；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）および５フルオロウラシル（５ＦＵ）；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ラパチニブ、ＢＩＢＷ２９９２、ＰＩ３Ｋ阻害剤（たとえば、ＸＬ１４７、ＰＸ−８６６）、ｍＴＯＲ阻害剤（たとえば、テムシロリムス、エベロリムス）、およびデュアルＰＩ３Ｋ−ｍＴＯＲ阻害剤（たとえば、ＢＥＺ２３５）の１種または複数から選択される追加の化学療法剤を投与するステップをさらに含む、項目１から６のいずれかに記載の方法。
（項目８）
対象のサンプルが、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子増幅、ＰＩＫ３ＣＡの変異、およびＰＴＥＮタンパク質発現の減少に関して陰性である場合、対象にトラスツズマブを投与する、項目１に記載の方法。
（項目９）
乳癌を有する対象がネラチニブによる治療の候補であるかどうかを判定する方法であって、
ａ）対象からサンプルを得るステップ、
ｂ）ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子増幅の存在または不在を検出するステップを含み、
対象がＰＩＫ３ＣＡ遺伝子増幅、ＰＩＫ３ＣＡの変異、およびＰＴＥＮタンパク質発現の減少の１つまたは複数の存在に関して陽性である場合、対象をｐａｎ−ＥｒｂＢチロシンキナーゼ阻害剤による治療の候補として同定する方法。
（項目１０）
ｐａｎ−ＥｒｂＢチロシンキナーゼ阻害剤が、不可逆性であり、ＰＩＫ３ＣＡがＥｒｂＢの細胞内部分に結合するのを妨げる、項目９に記載の方法。
（項目１１）
不可逆性ｐａｎ−ＥｒｂＢチロシンキナーゼ阻害剤が、ネラチニブである、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の変異が、エクソン９において、タンパク質配列の５４２位でＥがＫで置換されている点変異、エクソン９において、アミノ酸５４５でＥがＫまたはＤで置換されている点変異、およびエクソン２０において、アミノ酸１０４７でＨがＲで置換されている点変異から選択される、項目９から１１のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の変異の検出が、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイ、直接ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子配列決定、患者のサンプルから生じるｃＤＮＡの配列決定を含む、項目９から１２のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
ＰＴＥＮ発現の検出が、逆相タンパク質アレイ、ウェスタンブロッティング、半定量的または定量的ＩＨＣの１つまたは複数を含む、項目９から１３のいずれかに記載の方法。