(57)【要約】  本発明は、アプレミラストヘミトルエン溶媒和物、アプレミラスト水和物、及びアプレミラスト無水物の新規結晶形態並びにアプレミラストのアモルファス形態、並びにこれら形態の調製方法を提供する。
2018528948.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アプレミラストを調製する方法であって、前記方法が、
a) 混合物を形成するためトルエン及び酢酸中の（S）-1-（3-エトキシ-4-メトキシフェニル）-2-（メチルスルホニル）エタンアミン及び3-アセトアミドフタル酸無水物を、昇温状態で接触させる段階; 及び
b) 段階a)の混合物からアプレミラストを単離する段階、
を含む方法。
【請求項２】
前記昇温状態が、80〜100℃である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記昇温状態が、90℃である、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記アプレミラストが、アプレミラストヘミトルエン溶媒和物として単離される、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記単離する段階が、段階a)の混合物を濾過する段階を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
前記トルエン及び酢酸が、15/1〜5/1(v/v)の比である、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
前記トルエン及び酢酸が、約7.5/1(v/v)の比である、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
前記アプレミラストが、>99.5％の純度及び>99.5％eeで> 90％の収率で単離される、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
アプレミラストのアモルファス形態。
【請求項１０】
請求項9のアプレミラストのアモルファス形態を調製する方法であって、前記方法が、
a) 均質な溶液を得るためにアセトニトリル中でアプレミラストを加熱する段階;
b) スラリーを得るために混合溶液を冷却する段階;
c) 前記スラリーから個体を回収し、続いてアモルファスアプレミラストを得るために60〜100℃で乾燥する段階、
を含む方法。
【請求項１１】
請求項9のアプレミラストのアモルファス形態を調製する方法であって、前記方法が、
a) 均質な溶液を得るためにアプレミラストをジメチルスルホキシドに溶解する段階; 及び
b) アモルファスアプレミラストを得るために段階a)からの溶液を水に加える段階、
を含む方法。
【請求項１２】
以下のピークリスト: 5.4、7.4、8.4、9.8、12.0、14.0、14.9、16.3、16.6、16.9、17.6、18.8、19.6、20.9、21.5、22.3、22.8、23.9、24.4、25.2、25.5、27.2及び28.8±0.2 2θ-d(2θ); から選択される少なくとも7ピークを有する粉末X線回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる、アプレミラスト水和物の結晶形態(形態4)。
【請求項１３】
前記ピークリストから選択される少なくとも11ピークを有するXRPDパターンを有する、請求項12に記載のアプレミラスト水和物の結晶形態(形態4)。
【請求項１４】
実質的に図9に提供されるようなXRPDパターンを有する、請求項12に記載のアプレミラスト水和物の結晶形態(形態4)。
【請求項１５】
他のアプレミラスト又はアモルファス形態を実質的に含まない、請求項12に記載のアプレミラスト水和物の結晶形態(形態4)。
【請求項１６】
請求項12に記載のアプレミラスト水和物の結晶形態(形態4)を調製する方法であって、前記方法が、
a) 均質な溶液を得るためにアセトン中のアプレミラストを加熱する段階;
b) 懸濁液を形成するために濾液を0℃〜10℃で水と混合する段階
c) フィルターケーキを得るために懸濁液を濾過する段階;
d) 第2懸濁液を得るために0〜30℃でフィルターケーキをMeOH/H2O共溶液に加える段階;
e) 5時間以上0〜30℃で第2懸濁液を撹拌する段階; 及び
f) アプレミラストの結晶形態4を得るために第2懸濁液を濾過する段階、
を含む方法。
【請求項１７】
段階f)をさらに含む請求項16の方法であって、前記方法が、
f-i) ウェットケーキを形成するために段階e)の第2懸濁液を濾過する段階; 及び
f-iii) 単離されたアプレミラストの結晶形態4を得るためにウェットケーキを乾燥する段階、
を含む方法。
【請求項１８】
段階a)の加熱温度が、20〜70℃の範囲である、請求項16に記載の方法。
【請求項１９】
段階a)の加熱温度が、約45〜65℃の範囲である、請求項16に記載の方法。
【請求項２０】
段階a)の加熱温度が、約55℃である、請求項16に記載の方法。
【請求項２１】
段階b)の懸濁液が、約1/3〜1/12(v/v)の比のアセトン/水を含む、請求項16に記載の方法。
【請求項２２】
段階b)の懸濁液が、約1/5(v/v)の比のアセトン/水を含む、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
段階c）の前に、懸濁液を20〜30℃の温度に加熱し、約7〜24時間撹拌する、請求項16に記載の方法。
【請求項２４】
段階c）の前に、懸濁液を25℃の温度に加熱し、約10〜16時間撹拌する、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
乾燥が約25℃の温度で行われる、請求項17に記載の方法。
【請求項２６】
アプレミラストのアモルファス形態を調製する方法であって、前記方法が、
a) 均質な溶液を得るために溶媒中でアプレミラストを加熱する段階;
b) 懸濁液を形成するために均質な溶液を、逆溶剤と混合する段階;
c) ウェットケーキを形成するために懸濁液を濾過する段階; 及び
d) アモルファスアプレミラストを得るためにウェットケーキを20〜60℃で乾燥する段階、
を含む方法。
【請求項２７】
さらに以下を含む、請求項26に記載の方法であって、前記方法が、
a-i) 段階a-i)を、段階b)の前に行う、均質な溶液を濾過する段階、
を含む方法。
【請求項２８】
段階a)における溶媒が、アセトン、DMSO又はそれらの混合物である、請求項26に記載の方法。
【請求項２９】
段階a)の加熱温度が、10〜70℃の範囲である、請求項26に記載の方法。
【請求項３０】
段階a)の加熱温度が、15〜65℃の範囲である、請求項26に記載の方法。
【請求項３１】
段階a)の加熱温度が、約20〜25℃の範囲である、請求項26に記載の方法。
【請求項３２】
段階a)の加熱温度が、約50〜55℃の範囲である、請求項26に記載の方法。
【請求項３３】
段階a)の加熱温度が、約55℃である、請求項26に記載の方法。
【請求項３４】
逆溶剤が、水である、請求項26に記載の方法。
【請求項３５】
段階(b)が、-5〜30℃で行われる、請求項26に記載の方法。
【請求項３６】
段階(b)が、0〜10℃で行われる、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
段階(b)が、20〜25℃で行われる、請求項35に記載の方法。
【請求項３８】
段階(b)の懸濁液中の溶媒/逆溶剤(v/v)の比が、約1/7〜1/14である、請求項26に記載の方法。
【請求項３９】
前記比が約1/9である、請求項26に記載の方法。
【請求項４０】
前記比が約2/23である、請求項26に記載の方法。
【請求項４１】
段階(c)が、0〜10℃で行われる、請求項26に記載の方法。
【請求項４２】
段階(c)が、20〜25℃で行われる、請求項26に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、35 U.S.C. § 119(e)の基、2015年8月28日に出願された米国仮出願第62 / 211,280号及び2016年1月15日に出願された米国仮特許出願第62 / 279,147号に優先権を主張し、これらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦支援の研究開発の下でなされた発明に関する権利に関する声明
該当なし
【０００３】
コンパクトディスクで提出した「配列表」、表、又はコンピュータプログラムの付属物一覧への参照
該当なし
【０００４】
アプレミラスト(Apremilast)は、（1）活動的な乾癬性関節炎を有する成人患者、及び(2)光線療法又は全身療法の候補である中等度から重度の尋常性乾癬患者の治療のために示されたホスホジエステラーゼ4（PDE4）阻害剤である。
【０００５】
米国特許6,962,940 B2において、Muller達は、アプレミラストを、HOAc（酢酸）中、還流温度（約118℃）、一晩で3-アセトアミドフタル酸無水物2とのS）-1-（3-エトキシ-4-メトキシフェニル）-2-（メチルスルホニル）エタンアミンN-Ac-L-ロイシン塩1を加熱することによって生産することを開示した(スキーム1)。
【０００６】
スキーム1: アプレミラストの調製(米国特許6,962,940 B2)
【化１】
2018528948.tif 000003
【０００７】
HOAcの大部分を減圧下での蒸留により除去し、EtOAcを濃縮物に加えて均質な溶液を得た。溶液をH2O（2回）、飽和NaHCO3(aq)（2回）、飽和NaCl(aq)（2回）で連続して洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。混合物を濾過し、EtOAcの大部分を減圧下で蒸留により除去し、粗製のアプレミラストを得た。アセトン/ EtOHの混合物からの再結晶の後、純粋なアプレミラストが収率75％で98％eeで得られた。得られたアプレミラストの純度及び多形についての情報は報告されていない。
【０００８】
d3-（S）-アミノスルホンN-Ac-L-ロイシン塩d3-1を最初に中和して、さらに精製することなくそれに対応するd3-（S）-アミノスルホンを得ることが、密接に関連した例が米国特許第20140081032 A1に開示された。d3-（S）-アミノスルホンは、アプレミラスト形成に直接用いられた（スキーム2）。
【０００９】
スキーム2: U2014081032A1におけるd3-アプレミラストの調製
【化２】
2018528948.tif 000004
【００１０】
d3-（S）-アミノスルホン及び3-アセトアミドフタル酸無水物2を含む混合物をHOAc/THFの混合物中、還流温度（約70℃）で24時間加熱した。反応が完了した後、混合物をTHF及びIPAcで希釈した。得られた混合物を10％NaH2PO4(aq)（3回）及びH2O（3回）で順次洗浄した。洗浄した混合物を、減圧下で濃縮し租d3-アプレミラストを得た。IPAc/MTBEの混合物及びアセトン/EtOHの混合物から連続的に再結晶した後、純度99.9％及び99.0％eeで79％収率で精製d3-アプレミラストが得られた。得られたアプレミラストの多形に関する情報は入手できなかった。
【００１１】
米国特許7,893,101 B2及び8,093,283 B2において、Celgene社は、形態A、B、C、D、E、F及びGを含むいくつかの多形体のアプレミラストを開示した。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、アプレミラストの調製方法、並びに新規な結晶形態のアプレミラストヘミトルエン溶媒和物、無水物及び水和物を提供する。アプレミラストのアモルファス形態もまた提供される。これらの結晶及びアモルファス形態の製造方法もまた提供される。結晶形態のアプレミラストヘミトルエン溶媒和物、無水物及び水和物は、形態I及びII、形態3及び形態4と称される。
【００１３】
上記のアモルファス及び結晶形態は、XRPD（粉末X線回折）分析、TGA（熱重量分析）分析及びDSC（示差走査熱量測定）分析によって特徴付けられている。
【００１４】
当技術分野で開示されている調製方法と比較して、本開示における反応は、より低い温度（118℃と比較して90℃）でHOAc/トルエン中で行われ、溶媒の置換及び水性処理(aqueous workup)を行わずに冷却中に粗製のアプレミラストが沈殿する。すなわち、より低い反応温度が使用され、長々しい溶媒置換及び水性処理は必要とされない。沈殿から直接得られるアプレミラストは、アプレミラストヘミトルエン（形態I）の結晶形である。
【００１５】
US8093293に開示された形態Fと比較して、本開示における形態3及び形態4は、調製するために必要な方法の時間がより短く、40℃/75％RHで4週間安定でもある。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図1は、粉末X線回折計で約7.4、9.0、9.6、11.2、11.9、13.1、13.9、15.3、16.3、17.7、19.3、20.2、20.7、21.3、22.4、23.4、24.7、25.4、26.3、27.5、28.9、29.8、34.4、34.6及び39.2±0.2 2θ-dのピークによって特徴付けられる、アプレミラストヘミトルエン溶媒和物(形態I)の結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図２】図２は、結晶形態のアプレミラストヘミトルエン溶媒和物（形態I）のTGA及びDSCサーモグラムを示す。
【図３】図３は、粉末X線回折計で約7.6、9.1、10.0、11.3、14.3、15.5、16.5、17.9、19.7、20.5、21.5、22.8、23.7、25.0、25.8、26.6、27.8、29.2及び30.2±0.2 2θ-dのピークによって特徴付けられる、無水アプレミラスト(形態II)の結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図４】図４は、無水アプレミラスト(形態II)の結晶形態のTGA及びDSCサーモグラムを示す。
【図５】図５A及び５Bは、無水アプレミラスト(形態II)の結晶形態の動的蒸気吸着プロットを示す。
【図６】図６は、粉末X線回折計で約10.7、11.2、11.5、12.6、13.1、13.5、13.8、14.7、16.2、17.9、18.7、20.3、20.7、21.5、22.0、22.8、23.5、25.1、25.4、25.7、26.6、27.0、27.5及び28.2±0.2 2θ-dのピークによって特徴付けられる、無水アプレミラスト(形態3)の結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図７】図７は、アプレミラストの結晶形態3のTGAサーモグラムを示す。
【図８】図８は、アプレミラストの結晶形態3のDSCサーモグラムを示す。
【図９】図９は、アプレミラスト水和物(形態4)の結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図１０】図１０は、アプレミラストの結晶形態4のTGAサーモグラムを示す。
【図１１】図１１は、アプレミラストの結晶形態4のDSCサーモグラムを示す。
【図１２】図１２は、アプレミラストの結晶形態4のDVS等温線を示す。
【図１３】図１３は、アプレミラストのアモルファス形態のXRPDパターンを示す。
【図１４】図１４は、アプレミラストのアモルファス形態のTGA及びDSCサーモグラムを示す。
【図１５】図１５は、アプレミラストのアモルファス形態のDVS等温線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
スキーム3に示すように、アプレミラストを調製するための簡潔な方法が開発されている。（S）-1-（3-エトキシ-4-メトキシフェニル）-2-（メチルスルホニル）エタンアミン 3(> 99.9% ee)及び3-アセトアミドフタル酸無水物 2を、HOAcの存在下、反応が完了するまで昇温状態でトルエン中において加熱した。
【００１８】
スキーム3: アプレミラスト形態Iの新規調製
【化３】
2018528948.tif 000005
【００１９】
また、本明細書では、アプレミラストヘミトルエン溶媒和物、アプレミラストの水和物及び無水物の結晶形態並びにアモルファス形態を提供する。上記の結晶形態及びアモルファス形態は、本明細書に記載の方法によって製造することができ、いくつかの実施形態では、他の結晶形を実質的に含まない。用語「実質的に含まない」とは、他の形態の10％又は以下の量、好ましくは8％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、又はそれ以下の他の形態を指す。
【００２０】
アプレミラストの調製
一態様では、（S）-1-（3-エトキシ-4-メトキシフェニル）-2-（メチルスルホニル）エタンアミン 3(> 99.9% ee)及び3-アセトアミドフタル酸無水物 2が、HOAcの存在下、反応が完了するまで昇温状態でトルエン中において加熱される、アプレミラスト（本質的に上記のスキーム3に示される）の調製方法を提供する。冷却すると、濾過により混合物からアプレミラストを回収することができる。
【００２１】
より詳細には、トルエン中の（S）-1-（3-エトキシ-4-メトキシフェニル）-2-（メチルスルホニル）エタンアミン 3(> 99.9% ee)が、3-アセトアミドフタル酸無水物 2と結合され得、反応を完了させるために約90℃約3時間加熱され得る。アプレミラスト固体は、20〜30℃に冷却した混合物から沈殿する。混合物を約0〜10℃にさらに冷却し、約30分〜約2時間、又は約1時間攪拌することにより、アプレミラストヘミトルエン溶媒和物が得られる。固体のアプレミラストヘミトルエン溶媒和物は、好ましくは濾過によって集められ、> 99.5％純度及び> 99.5％eeで> 90％収率で得られ、並びにいくつかの実施形態において99.94％の純度及び> 99.9％eeで91％の収率で得ることができる。いくつかの実施形態において、得られたアプレミラストは、アプレミラストヘミトルエン溶媒和物（形態I）として単離される。
【００２２】
簡潔に、アプレミラストの調製のための方法は以下を含む:
a) （S）-1-（3-エトキシ-4-メトキシフェニル）-2-（メチルスルホニル）エタンアミン及び3-アセトアミドフタル酸無水物を、トルエン及びHOAcの存在下、混合物を形成するため昇温状態で接触させる段階; 及び
b) 段階a)の混合物からアプレミラストを単離する段階。
【００２３】
いくつかの実施形態において、昇温状態は、80℃〜100℃であり、他の実施形態において、昇温状態は、約90℃である。上記のように、単離されたアプレミラストは、典型的には、アプレミラストヘミトルエン溶媒和物である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、段階b）の単離段階は、段階a）の混合物を濾過する段階を含む。
【００２５】
トルエンとHOAcとの比（v/v）は、一般に約5/1〜約15/1であり、より具体的には約7.5 / 1（v / v）の比を使用することができる。
【００２６】
アプレミラストヘミトルエン溶媒和物の結晶形態(形態I)
他の実施形態において、結晶形態のアプレミラストヘミトルエン溶媒和物(以下、形態Iを指す)は、提供され及び約7.4、9.0、9.6、11.2、11.9、13.1、13.9、15.3、16.3、17.7、19.3、20.2、20.7、21.3、22.4、23.4、24.7、25.4、26.3、27.5、28.9、29.8、34.4、34.6及び39.2 ± 0.2 2θ-d(2θ)のピークを有する粉末X線回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる。形態Iはまた、図1に実質的に示される粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、アプレミラストヘミトルエン溶媒和物(形態I)の結晶形態は、上記で提供されたリストから少なくとも5個のピーク、少なくとも7個のピーク、少なくとも9個のピーク、又は少なくとも11個のピークによって特徴付けられ、実質的に図1に提供されるピーク強度を有する。
【００２７】
形態Iは、熱重量分析(「TGA」)によって測定され、230℃までの温度で約9％の重量損失によってさらに特徴付けられる。図2にTGAトレースを示す。
【００２８】
形態Iは、さらに、100℃〜190℃を超える範囲の吸熱イベントを含むDSCプロットによって特徴付けられる。図2にDSCトレースを示す。
【００２９】
形態Iを調製するための方法は、以下を含む:
a) トルエン中の3-アセトアミドフタル酸無水物及び（S）-1-（3-エトキシ-4-メトキシフェニル）-2-（メチルスルホニル）エタンアミンを、酢酸の存在下で反応が完了するまで加熱する段階;
b) スラリーを得るために混合物を冷却する段階;
c) 形態Iのアプレミラストを得るために固体を濾過及び乾燥する段階。
【００３０】
アプレミラスト無水物の結晶形態(形態II)
他の実施形態において、アプレミラスト無水物の結晶形態(以下、形態IIを指す)は、約7.6、9.1、10.0、11.3、14.3、15.5、16.5、17.9、19.7、20.5、21.5、22.8、23.7、25.0、25.8、26.6、27.8、29.2及び30.2±0.2 2θ-d(2θ)のピークを有する粉末X線回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる。形態IIはまた、図3に実質的に示される粉末X線回折パターンにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、アプレミラスト無水物の結晶形態(形態II)は、上記で提供されたリストから少なくとも5個のピーク、少なくとも7個のピーク、少なくとも9個のピーク、又は少なくとも11個のピークによって特徴付けられ、実質的に図3に提供されるピーク強度を有する。
【００３１】
形態IIのTGAトレースを図4に示す。図4に示すように、120℃までの温度で約2.2％の重量損失がある。重量損失は、形態IIの表面に吸着された水によるものである。これは、図5A及び5Bに示す動的蒸気吸着（DVS）プロットによってさらに支持される。図5Aを参照すると、形態IIの含水量は、環境中の相対湿度（RH）が増加するにつれて増加するだけでなく、RHが減少するにつれて減少する。図5Bを参照すると、RHが90％であるとき、含水率は4.5％と高い。しかし、真空中において40℃以下で水は除去され得る。上記の観点から、形態IIは吸湿性である。
【００３２】
形態IIは、約83.3℃の開始温度を有する吸熱イベントを含むDSCプロットによってさらに特徴付けられる。図4にDSCトレースを示す。
【００３３】
形態IIを調製するための方法は以下を含む:
a) 均質な溶液を得るためにアセトニトリル中でアプレミラストを加熱する段階;
b) スラリーを得るために均質な溶液を冷却する段階; 及び
c) 形態IIのアプレミラストを得るために35〜55℃で固体を濾過及び乾燥する段階。
【００３４】
結晶アプレミラスト無水物(形態3)
他の実施形態において、アプレミラスト無水物の新規結晶形態(以下、形態3を指す)は、約10.7、11.2、11.5、12.6、13.1、13.5、13.8、14.7、16.2、17.9、18.7、20.3、20.7、21.5、22.0、22.8、23.5、25.1、25.4、25.7、26.6、27.0、27.5及び28.2±0.2 2θ-d(2θ)のピークを有する粉末X線回折(XRPD)パターンによって特徴付けられることにより、提供される。形態3はまた、約11.2、11.5、13.1、13.5、13.8、14.7、16.2、17.9、18.7、20.3、21.5、22.0、22.8、25.1、25.4、25.7、26.6、27.0及び28.2±0.2 2θ-d(2θ)のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。形態3は、好ましくは、図6に実質的に示される粉末X線回折パターンにより特徴付けられる。
【００３５】
形態3は、熱重量分析（「TGA」）によって測定され、120℃までの温度で約0.33％の重量損失をさらに特徴とする。図7にTGAトレースを示す。
【００３６】
形態3はさらに、140℃〜155℃を超える範囲の吸熱イベントを含むDSCプロットによって特徴付けられる。図8にDSCトレースを示す。
【００３７】
アプレミラストの結晶形態3を調製するための方法は、以下を含む:
a) 均質な溶液を得るためにアセトン中でアプレミラストを加熱する段階;
b) 懸濁液を形成するために均質な溶液を0〜10℃で、水と混合する段階; 及び
c) アプレミラストの結晶形態3を得るために懸濁液を加熱する段階。
【００３８】
いくつかの実施形態において、アプレミラストの結晶形態3を調製する方法は、さらに以下を含む:
d) ウェットケーキを形成するために段階c)の懸濁液を濾過する段階; 及び
e) 単離されたアプレミラストの結晶形態3を生産するためにウェットケーキを乾燥する段階。
【００３９】
いくつかの実施形態において、段階b)におけるアセトン/水（v/v）の比は、約1/4.5〜1/12、約1/4〜1/10又は約1/8〜1/10の範囲である。いくつかの実施形態において、アセトン/水の比（v/v）は約5/42.5である。いくつかの実施形態において、アセトン/水の比（v/v）は約1/9である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、段階b）の温度は、-5〜15℃の範囲の温度で実施される。いくつかの実施形態において、段階b）の温度は、0〜10℃の範囲の温度で実施される。いくつかの実施形態において、段階b）の温度は、約5℃である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、加熱の温度は、約20〜30℃の範囲である。いくつかの実施形態において、加熱の温度は、約25℃である。
【００４２】
結晶アプレミラスト水和物(形態4)
他の実施形態において、アプレミラスト水和物の新規結晶形態(以下、形態4を指す)は、約5.4、7.4、8.4、9.8、12.0、14.0、14.9、16.3、16.6、16.9、17.6、18.8、19.6、20.9、21.5、22.3、22.8、23.9、24.4、25.2、25.5、27.2及び28.8±0.2 2θ-d(2θ)のピークを有する粉末X線回折(XRPD)パターンによって特徴付けられることにより、提供される。形態4は、また約5.4、7.4、8.4、9.8、12.0、14.0、14.9、16.3、16.6、16.9、17.6、18.8、19.6、20.9、21.5、22.3、22.8、23.9、24.4、25.2、25.5、27.2及び28.8±0.2 2θ-d(2θ)のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。形態4は、好ましくは、図9に実質的に示される粉末X線回折パターンにより特徴付けられる。
【００４３】
形態4は、熱重量分析（「TGA」）によって測定され、110℃までの温度で約3.298％の重量損失をさらに特徴とする。図10にTGAトレースを示す。
【００４４】
形態4はさらに、62.16℃及び104.25℃の最高温度点の2つの吸熱イベントを含むDSCプロットによって特徴付けられる。図11にDSCトレースを示す。
【００４５】
形態4は、さらに吸湿性を特徴とする。相対湿度（RH）の機能(function)としての水分摂取及び水分放出の動的蒸気収着（DVS）分析は、0％〜90％RHの間のサイクルで得られた。重量の約3.3%が、10%RHで直ちに増加されたことが判明し、この結果は、形態4は、水和物材料であることを示す。加えて、湿度を10％RHから90％RHに増加させた場合、試料重量の有意な変化は得られず、この結果は、形態4が非吸湿性であることを示した（図12参照）。
【００４６】
アプレミラストの結晶形態4を調製するための方法は、以下を含む;
a) 均質な溶液を得るためにアセトン中のアプレミラストを加熱する段階;
b) 懸濁液を形成するために濾液を0℃〜10℃で水と混合する段階
c) フィルターケーキを得るために懸濁液を濾過する段階;
d) 第2懸濁液を得るために0〜30℃でフィルターケーキをMeOH/H2O共溶液に加える段階;
e) 5時間以上0〜30℃で第2懸濁液を撹拌する段階; 及び
f) アプレミラストの結晶形態4を得るために第2懸濁液を濾過する段階。
【００４７】
いくつかの実施形態において、段階e)の撹拌は、5時間以上0〜10℃で行われる。いくつかの実施形態において、段階e)の撹拌は、48時間以上約25℃で行われる。
【００４８】
いくつかの実施形態において、アプレミラストの結晶形態4を調製するための方法における段階f)は、さらに以下を含む:
f-i) ウェットケーキを形成するために段階e)の第2懸濁液を濾過する段階; 及び
f-iii) 単離されたアプレミラストの結晶形態4を得るためにウェットケーキを乾燥する段階。
【００４９】
いくつかの実施形態において、アプレミラストの結晶形態4を調製するための方法は、さらに以下を含む:
f-ii) 段階f-ii)を段階f-iii)より前に行う、メタノール/水でウェットケーキを洗浄する段階。
【００５０】
いくつかの実施形態において、該方法はさらに以下を含む:
a-i) 段階a-i)を段階b)より前に行う、濾液を得るために段階a)の溶液を濾過する段階。
段階b)は、その後、懸濁液を形成するために0〜10℃の水を濾液と混合することを含む。
【００５１】
いくつかの実施形態において、段階b）におけるアセトン/水の比（v/v）は、約1/3〜1/12、約1/4〜1/10又は約1/5の範囲である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、段階b)の温度は-5℃〜15℃の温度で実施される。いくつかの実施形態において、段階b)の温度は0℃〜10℃の温度で実施される。いくつかの実施形態において、段階b)の温度は約5℃である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、段階b)の懸濁液を、一晩(例えば7〜24時間)加熱及び撹拌する。いくつかの実施形態において、段階b)の懸濁液を、約20〜30℃の温度に加熱、及び7〜18時間撹拌する。いくつかの実施形態において、段階b)の懸濁液を、約25℃の温度に加熱、及び約10〜16時間撹拌する。
【００５４】
アプレミラストのアモルファス形態
アプレミラストのアモルファス形態は、鋭い回折ピークのないXRPDパターンによって特徴付けられる。アプレミラストのアモルファス形態は、図13に実質的に示されるXRPDパターンによっても特徴付けられる。
【００５５】
アプレミラストのアモルファス形態は、熱重量分析（「TGA」）によって測定され、120℃までの温度で約1.1％の重量損失をさらに特徴とする。図14にTGAトレースを示す。
【００５６】
アプレミラストのアモルファス形態は、約77.5℃の開始温度を有する吸熱イベントを含むDSCプロットによってさらに特徴付けられる。図14にDSCトレースを示す。
【００５７】
アプレミラストのアモルファス形態は、さらに吸湿性を特徴とする。相対湿度（RH）の機能(function)としての水分摂取及び水分放出の動的蒸気収着（DVS）分析は、0％〜90％RHの間のサイクルで得られた。図15の代表的なアモルファスDVS等温線で示されるように、最大取り込みは、試料の全質量の約2.5％であった。特定の実施形態において、アモルファスアプレミラストは、吸湿性である。
【００５８】
アプレミラストのアモルファス形態を調製するための方法は、以下を含む:
a) 均質な溶液を得るために溶媒中でアプレミラストを加熱する段階;
b) 懸濁液を形成するために均質な溶液を、逆溶剤と混合する段階;
c) ウェットケーキを形成するために懸濁液を濾過する段階; 及び
d) アモルファスアプレミラストを得るためにウェットケーキを20〜60℃で乾燥する段階。
【００５９】
いくつかの実施形態において、段階a)の溶媒は、アセトン、DMSO又は混合物自身である。いくつかの実施形態において、アセトン又はDMSO（g/mL）に対するアプレミラストの比は、約1/3〜1/14、約1/4〜1/14、又はより好ましくは約1/5の範囲である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、逆溶剤は水である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、段階b)の温度は、0〜25℃の範囲の温度で行われる。いくつかの実施形態において、段階b)の温度は、0〜10℃の範囲の温度で行われる。いくつかの実施形態において、段階b)の温度は、約5℃である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、段階c)の温度は、0〜25℃の範囲の温度で行われる。いくつかの実施形態において、段階c)の温度は、0〜10℃の範囲の温度で行われる。いくつかの実施形態において、段階c)の温度は、20〜25℃の範囲の温度で行われる。いくつかの実施形態において、段階c)の温度は、約5℃である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、アセトン/水又はDMSO/水(v/v)の比は、約1/7〜1/14、約1/8〜1/12、又は好ましくは約1/9の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、アセトン/水又はDMSO/水(v/v)の比は、約2/23である。
【００６４】
さらに他の実施形態において、以下を含む方法が、アプレミラストのアモルファス形態を調製するため提供される:
a) 均質な溶液を得るためにアセトニトリル中でアプレミラストを加熱する段階;
b) スラリーを得るために混合物を冷却する段階;
c) アモルファスアプレミラストを得るためにスラリーを濾過し、60〜100℃で生産した固体を乾燥する段階。
【００６５】
アプレミラストのアモルファス形態を調製するための別の方法は、以下を含む:
a) 均質な溶液を得るためにアプレミラストをジメチルスルホキシドに溶解する段階; 及び
b) アモルファスアプレミラストを得るために段階a)からの溶液を水に加える段階。
【実施例】
【００６６】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するために提供されるものであって、本発明を限定するものではない。
【００６７】
実験的方法論
粉末X線回折パターンは、Cu Kα1放射(40 kV, 40 mA)、θ-2θゴニオメーター、並びに10mmスリットの発散、Geモノクロメーター及びLynxEye検出器を用いたBruker AXS D8アドバンス回折計を用いて収集した。代表的なXRPDパターンを周囲条件下で収集した。
スキャンパラメータの詳細は次の通りである:
角度範囲: 5〜40°
ステップサイズ: 0.02°
スキャン速度: 0.6秒/ステップ
【００６８】
熱重量分析:
TGAデータは、TA機器Q500TGAで収集した。各試料を、事前計量した白金るつぼ上に載せ、バランス(balance)及び炉を、それぞれ40±5及び60±5mL/分に設定された流速で分析前に窒素でパージした。加熱方法は、周囲温度から開始し10℃/分のランプを用い300℃で停止するようにプログラムした。
【００６９】
示差走査熱量測定
DSCデータは、TA Instrument MDSC Q200で収集した。各試料を、蓋にピンホールを有する密閉皿上に載せ、一定流量の窒素（60mL /分）下で分析を行った。加熱プロセスは、30℃から開始し、10℃/分のランプを用い290℃で停止するようにプログラムした。
【００７０】
動的蒸気吸着(DVS)
試料をDVS試料皿に入れ、25℃（0％RH）で乾燥窒素気流の下、乾燥させた。水蒸気を徐々にシステム内に10％RHで90%までの増加量で導入し、湿度を脱着段階についても同様の傾向で減少させた。収着及び脱着データを、dm/dt 0.004％/分に設定した平衡化で5分/段階で収集した。各段階の最小及び最大時間は10及び360分に設定した。2回の収着/脱着サイクルを行った。
【００７１】
実施例1
アプレミラストの形態Iの調製
（S）-1-（3-エトキシ-4-メトキシフェニル）-2-（メチルスルホニル）エタンアミンN-Ac-L-Leu 1（37.4g、83.8mmol、> 99.9％ee）及びDCM(374mL)を含む混合物を、NaOH(aq) (17%、37 mL)で中和した。分離した有機部分をトルエン（747mL）で溶媒チェイス(chase)した。HOAc（112mL）及び3-アセトアミドフタル酸無水物2（18g、87.7mmole、1.05当量）を加えた後、混合物を90℃で3時間加熱して反応を完了させた。20〜30℃に冷却すると、アプレミラスト固体が沈殿した。混合物を0〜10℃に冷却し、1時間撹拌した。混合物を濾過して純度99.94％及び>99.9％eeで91％の収率でアプレミラストヘミトルエン溶媒和物を得た。
【００７２】
実施例2
アプレミラストの形態Iの調製
（S）-1-（3-エトキシ-4-メトキシフェニル）-2-（メチルスルホニル）エタンアミンN-Ac-L-Leu 1（4.9 g、11.0mmole、> 99.9% ee）、3-アセトアミドフタル酸無水物2（2.36g、11.5mmole、1.05当量）、HOAc(20mL)のトルエン(147mL)を、90℃で3時間加熱して反応を完了させた。20〜30℃に冷却すると、アプレミラスト固体が沈殿した。混合物を0〜10℃に冷却し、1時間撹拌した。混合物を濾過して純度99.97％及び>99.9％eeで86％の収率で3.3％のN-アセチル-L-ロイシンを含むアプレミラストヘミトルエン溶媒和物を得た。
【００７３】
実施例3
アプレミラストの形態IIの調製
アプレミラスト（5.04g）とアセトニトリル（10mL）を含む混合物を40℃で加熱し、均質な溶液を得た。溶液を濾過し、濾液を25℃に冷却した。2時間撹拌した後、スラリーを濾過し、フィルターケーキを窒素で2時間パージして、形態E中にアプレミラスト（4.37g）を生成した。形態Eのアプレミラストをオーブン中で150トール下、40℃、111時間加熱し、形態IIのアプレミラストを得た。これに対して、形態Eのアプレミラストをオーブン中で150トール下、100℃、17時間加熱してアモルファスアプレミラストを得た。
【００７４】
実施例4
アプレミラストの形態3の調製
アプレミラスト（5g）とアセトン（60mL）を24℃で加熱し、均質な溶液を得た。溶液を濾過して濾液を形成し、濾液を水（250mL）に0〜10℃で加えた。得られた溶液は懸濁液を形成した。懸濁液をマグネチックスターラーで25℃に加熱し、一晩攪拌した。懸濁液を濾過しウェットケーキを得た。ウェットケーキを25℃、窒素下で1時間乾燥させ、アプレミラスト形態3を得た。
【００７５】
実施例5
アプレミラストの形態3の調製
アプレミラスト（20g）とアセトン（80mL）を、55℃で加熱し、均質な溶液を得た。この溶液を濾過し、約20mLのアセトンリンスで洗浄して濾液を形成した。濾液を0〜10℃で水（850mL）に加えた。得られた溶液は懸濁液を形成した。懸濁液の一部を濾過してウェットケーキを得た。懸濁液のもう一方の部分をウェットケーキに加え、約23℃に加熱し、1時間熟成して別の懸濁液を形成した。得られた懸濁液を濾過してウェットケーキを得た。ウェットケーキを25℃、窒素下で乾燥させて、アプレミラスト形態3を得た。
【００７６】
実施例6
アプレミラストの形態3の調製
アプレミラスト（20g）とアセトン（80mL）を、55℃で加熱し、均質な溶液を得た。この溶液を濾過し、約20mLのアセトンリンスで洗浄して濾液を形成した。濾液を0〜10℃で水（850mL）に加えた。得られた溶液は懸濁液を形成した。懸濁液をマグネチックスターラーで25℃に加熱し、3時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過してウェットケーキを得た。ウェットケーキを25℃、窒素下で乾燥させて、アプレミラスト形態3を得た。
【００７７】
実施例7
アプレミラストの形態4の調製
5gのアプレミラスト形態B及び20mLのアセトンを適切な反応器に加えた。得られた混合物を約55℃で攪拌して溶解させた後、濾過し、アセトン（5mL、1容量、0〜10℃）でリンスした。濾液を約0〜10℃に温度を維持しながら300rpmで0.5時間、精製されたプロセス水（PPW、225mL、45vol）にゆっくりと加えた。添加後、混合物を0〜10℃、1時間300rpmで撹拌し、室温で一晩攪拌した。その後、混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノール/水共溶液（25mL、v/v=1/9、5容量）で洗浄した。ウェットケーキをその後、MeOH/H2O共溶液(25mL、v/v=1/9、5容量)に加え、0〜10℃で5時間撹拌した。得られたスラリーを、濾過し、MeOH/H2O共溶液(25mL、v/v=1/9、5容量)で洗浄した。ウェットケーキを1時間吸引乾燥させた後、約60℃で8時間真空乾燥して、4.03gのアプレミラストの形態4を得た。
【００７８】
実施例8
アプレミラストのアモルファス形態の調製
形態Bのアプレミラスト(5g)及びアセトニトリル(10mL)を含む混合物を、50℃で加熱し、均質な溶液を得た。溶液を濾過し、濾液を25℃に冷却した。2時間撹拌した後、スラリーを濾過し、フィルターケーキを窒素で2時間パージして、形態E中にアプレミラスト（4.28g）を生成した。形態Eのアプレミラストをオーブン中で150トール下、60℃で65時間乾燥させ、アモルファスアプレミラストを得た。
【００７９】
実施例9
アプレミラストのアモルファス形態の調製
アプレミラスト（7.52g）及びジメチルスルホキシド（45mL）を混合して均質な溶液を得た。この溶液を376mLの水に加え、約0.5時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を約600mLの水で洗浄して、ウェットケーキを得た。ウェットケーキを乾燥させてアモルファスアプレミラストを得た(6.81g)。
【００８０】
実施例10
アプレミラストのアモルファス形態の調製
アプレミラスト(8.4g)及びアセトン(40mL)を55℃で加熱し、均質な溶液を得た。溶液を濾過し、約10mLのアセトンリンスで洗浄して、濾液を形成した。濾液を0〜10℃で水（450mL）に加え、0〜10℃で1時間撹拌した。得られた溶液は懸濁液を形成した。懸濁液を濾過して、ウェットケーキを得た。ウェットケーキを40℃のオーブン中、窒素下で22時間、次いで60℃のオーブン中、窒素下で19時間乾燥させて、アモルファスアプレミラストを得た。
【００８１】
上記の発明は、理解を明確にするために、例示及び実施例によって幾分詳細に記載されているが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲内で特定の変更及び修正を実施できることを理解し得る。加えて、本明細書中に提供される各参照は、各参照が別々に参照により組み込まれる場合と同程度に、その全体が参照により組み込まれる。インスタントアプリケーションと本明細書で提供される参照との間に矛盾が存在する場合、インスタントアプリケーションが優位であるものとする。
【図１】
2018528948.tif 000006
【図２】
2018528948.tif 000007
【図３】
2018528948.tif 000008
【図４】
2018528948.tif 000009
【図５Ａ】
2018528948.tif 000010
【図５Ｂ】
2018528948.tif 000011
【図６】
2018528948.tif 000012
【図７】
2018528948.tif 000013
【図８】
2018528948.tif 000014
【図９】
2018528948.tif 000015
【図１０】
2018528948.tif 000016
【図１１】
2018528948.tif 000017
【図１２】
2018528948.tif 000018
【図１３】
2018528948.tif 000019
【図１４】
2018528948.tif 000020
【図１５】
2018528948.tif 000021
【国際調査報告】
2018528948.tif 000022
2018528948.tif 000023
2018528948.tif 000024