(57)【要約】本発明は、新規の細胞結合剤細胞傷害性薬剤複合体に関し、該細胞結合剤（ＣＢＡ）は、抗体ＣＢＡの重鎖ＣＨ３ドメインのＥＵ／ＯＵナンバリング４４２番目に相当する位置の改変Ｃｙｓ（またはＣ４４２）などの改変Ｃｙｓを介して該細胞傷害性薬剤に共有結合している。本発明はまた、本発明の複合体を調製する方法を提供する。本発明は、さらに、本発明の複合体を用いて哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害し、または増殖性障害を治療するのに有用な組成物及び方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2018528162.tif 000130
（式中、
Ａｂは、その重鎖のＥＵ／ＯＵナンバリング４４２番目にシステイン残基を有する抗体であり、前記システイン残基のチオール基Ｓ４４２を介して連結部分ＪＣＢ’に共有結合しており、
Ｄは、ＪＣＢ’に共有結合しているリンカーＬに共有結合している細胞傷害性薬剤であり、
ｗは、１または２である）
で表される抗体細胞傷害性薬剤複合体またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
４４２番目のシステイン残基は、組換えにより前記Ａｂに導入されている、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
ＪＣＢ’は、
【化２】
2018528162.tif 000131
であり、
ｓ１は、システイン残基に共有結合している部位であり、ｓ２は、基Ｌに共有結合している部位であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｅは、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルである、
請求項１または請求項２に記載の複合体。
【請求項４】
ＪＣＢ’は、
【化３】
2018528162.tif 000132
であり、
ｓ１は、システイン残基に共有結合している部位であり、ｓ２は、基Ｌに共有結合している部位であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｅは、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルである、
請求項１または請求項２に記載の複合体。
【請求項５】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｅは、それぞれＨである、請求項３または請求項４に記載の複合体。
【請求項６】
ＪＣＢ’は、
【化４】
2018528162.tif 000133
である、請求項１に記載の複合体。
【請求項７】
−Ｌ−は、構造式
【化５】
2018528162.tif 000134
で表され、式中、
ｓ３は、ＪＣＢ’に共有結合している部位であり、ｓ４は、Ｄに共有結合している部位であり、
Ｅは、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
Ｚは、不存在、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ｐは、１〜２４の整数であり、
Ｑは、Ｈ、荷電置換基、またはイオン化可能基であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルであり、
ｑ及びｒは、各出現で、独立して０〜１０の整数である、
請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項８】
Ｅは、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−である、請求項７に記載の複合体。
【請求項９】
Ｅは、
【化６】
2018528162.tif 000135
である、請求項７に記載の複合体。
【請求項１０】
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項７〜請求項９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１１】
Ｒ９は、−Ｈである、請求項１０に記載の複合体。
【請求項１２】
Ｑは、
ｉ）Ｈ；
ｉｉ）−ＳＯ３Ｈ、−Ｚ’−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｚ’−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは−Ｚ’−ＮＲ１４Ｒ１５、またはその製薬上許容される塩；または、
ｉｉｉ）−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘ−または−Ｚ’−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘ−であり、
Ｚ’は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、または置換されていてもよいフェニレンであり、
Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、それぞれ独立して置換されていてもよいアルキルであり、
Ｘ−は、製薬上許容される陰イオンである、
請求項７〜請求項１１のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１３】
Ｚ’は、置換されていてもよいアルキレンである、請求項１２に記載の複合体。
【請求項１４】
Ｑは、Ｈまたは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である、請求項７〜請求項１１のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１５】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、すべてＨであり、ｑ及びｒは、それぞれ独立して１〜６の整数である、請求項７〜請求項１４のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１６】
−ＪＣＢ’−Ｌ−は、構造式
【化７】
2018528162.tif 000136
のいずれか１つで表され、式中、ＭはＨ＋または製薬上許容される陽イオンである、
請求項１または請求項２に記載の複合体。
【請求項１７】
−Ｌ−は、構造式
【化８】
2018528162.tif 000137
で表され、式中、
ｓ３は、ＪＣＢ’に共有結合している部位であり、ｓ４は、Ｄに共有結合している部位であり、
Ｒ１９〜Ｒ２２は、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルであり、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０〜１０の整数であり、
Ｒｈは、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルであり、
Ｐは、置換されていてもよいアルキレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｊ−（式中、酸素原子は、Ｐに連結されている−（Ｃ＝Ｏ）−基に連結されている）、アミノ酸残基、または２〜２０アミノ酸残基を含むペプチドであり、
ｊは、１〜２４の整数である、
請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１８】
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれＨであり、ｍ及びｎは、それぞれ独立して１〜６の整数である、請求項１７に記載の複合体。
【請求項１９】
Ｐは、アミノ酸残基、または２〜１０アミノ酸残基を含むペプチドである、請求項１７または請求項１８に記載の複合体。
【請求項２０】
Ｐは、２〜５アミノ酸残基を含むペプチドである、請求項１９に記載の複合体。
【請求項２１】
各アミノ酸残基は、天然のアミノ酸、合成アミノ酸、アミノ酸アナログ、及び天然のアミノ酸と同様に機能するアミノ酸模倣体から独立して選択されるアミノ酸の残基である、請求項１７〜請求項２０のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２２】
各アミノ酸残基は、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、セリン、チロシン、Ｎ−メチル−ヒスチジン、Ｎ−メチル−アラニン、Ｎ−メチル−イソロイシン、Ｎ−メチル−アルギニン、Ｎ−メチル−ロイシン、Ｎ−メチル−アスパラギン、Ｎ−メチル−リジン、Ｎ−メチル−アスパラギン酸、Ｎ−メチル−メチオニン、Ｎ−メチル−システイン、Ｎ−メチル−フェニルアラニン、Ｎ−メチル−グルタミン酸、Ｎ−メチル−スレオニン、Ｎ−メチル−グルタミン、Ｎ−メチル−トリプトファン、Ｎ−メチル−グリシン、Ｎ−メチル−バリン、Ｎ−メチル−プロリン、Ｎ−メチル−セリン、Ｎ−メチル−チロシン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタマート、セリノシステイン、Ｏ−ホスホセリン、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウム、シトルリン、オルニチン、システインスルホン酸、システインスルフィン酸、３−アミノアラニン、３−ジメチルアミノアラニン、２−アミノ−４−（ジメチルアミノ）ブタン酸、２，４−ジアミノブタン酸、２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）ヘキサン酸、２−アミノ−５−（ジメチルアミノ）ペンタン酸、及びβ−アラニンからなる群（それぞれ独立してＬまたはＤ異性体として）より独立して選択されるアミノ酸の残基である、請求項２１に記載の複合体。
【請求項２３】
各アミノ酸残基は、独立して選択されるグリシンまたはアラニンの残基である、請求項２２に記載の複合体。
【請求項２４】
Ｐは、プロテアーゼで切断可能なペプチドである、請求項１７〜請求項２３のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２５】
Ｐは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１４）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１５）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１６）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、及びＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ．、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ、及びβ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙからなる群より選択される、請求項１７に記載の複合体。
【請求項２６】
Ｐは、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ、またはβ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙである、請求項２５に記載の複合体。
【請求項２７】
−ＪＣＢ’−Ｌ−は、構造式
【化９】
2018528162.tif 000138
で表される、請求項１７に記載の複合体。
【請求項２８】
−Ｌ−は、構造式
【化１０】
2018528162.tif 000139
で表され、式中、
ｓ３は、ＪＣＢ’に共有結合している部位であり、ｓ４は、Ｄに共有結合している部位であり、
Ｒ２３及びＲ２４は、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルであり、
ｍ’は、０〜１０の整数であり、
Ｒｈ’は、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルである、
請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２９】
Ｒ２３及びＲ２４は、どちらもＨであり、ｍ’は、１〜６の整数である、請求項２８に記載の複合体。
【請求項３０】
Ｒｈ’はＨである、請求項２８または請求項２９に記載の複合体。
【請求項３１】
−ＪＣＢ’−Ｌ−は、構造式
【化１１】
2018528162.tif 000140
で表される、請求項２８に記載の複合体。
【請求項３２】
Ｄは、ベンゾジアゼピン化合物である、請求項１〜請求項３１のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項３３】
Ｄは、インドリノベンゾジアゼピン化合物である、請求項３２に記載の複合体。
【請求項３４】
Ｄは、構造式
【化１２】
2018528162.tif 000141
で表されるか、またはその製薬上許容される塩であり、式中、
ＮとＣの間の二重線
【化１３】
2018528162.tif 000142
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘは不存在であり、Ｙは−Ｈであり、単結合である場合は、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護基から選択され、Ｙは、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２Ｍ、または−ＯＳＯ３Ｍから選択され、Ｍは、−Ｈまたは陽イオンであり、
Ｒは、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃであり、ｎは、１〜２４の整数であり、Ｒｃは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、
Ｒ’及びＲ”は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＲＲｇ’、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、６〜１８個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＰから選択される１〜６個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３〜１８員複素環、ＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃからそれぞれ独立して選択され、Ｒｇ’は、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃであり、
Ｘ’は、−Ｈ、−ＯＨ、１〜１０個の炭素原子を有する置換または未置換の直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、フェニル、及びアミン保護基からなる群より選択され、
Ｙ’は、−Ｈ、オキソ基、１〜１０個の炭素原子を有する置換または未置換の直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択され、
Ａ及びＡ’は、−Ｏ−及び−Ｓ−から選択され、
Ｗ’は、不存在か、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−Ｓ−、もしくは−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲｅ−から選択され、
Ｒｘは、不存在か、または１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキルから選択され、
Ｒｅは、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり、Ｒｋは、−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ（たとえば−ＮＨＲ１０１）基または三級アミノ（−ＮＲ１０１Ｒ１０２）基または窒素を含む５もしくは６員複素環を有していてもよく、Ｒ１０１及びＲ１０２は、それぞれ独立して１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｇは、−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンである、
請求項１〜請求項２７のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項３５】
Ｄは、構造式
【化１４】
2018528162.tif 000143
で表される、請求項３４に記載の複合体。
【請求項３６】
ＮとＣの間の二重線
【化１５】
2018528162.tif 000144
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘは不存在であり、Ｙは−Ｈであり、単結合である場合は、Ｘは−Ｈであり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍであり、
Ｍは、−Ｈまたは製薬上許容される陽イオンであり、
Ｘ’及びＹ’は、どちらも−Ｈであり、
Ａ及びＡ’は、どちらも−Ｏ−であり、
Ｒ６は、−ＯＭｅであり、
Ｒｘは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである、
請求項３４または請求項３５に記載の複合体。
【請求項３７】
Ｄは、構造式
【化１６】
2018528162.tif 000145
で表されるか、またはその製薬上許容される塩である、請求項３４に記載の複合体。
【請求項３８】
Ｙは、−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である、請求項３４〜請求項３７のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項３９】
Ｄは、構造式
【化１７】
2018528162.tif 000146
で表されるか、またはその製薬上許容される塩であり、式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’のうちの１つは、式
−Ｚ１−Ｐ１−Ｚ２−Ｒｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ａ’）、または
−Ｎ（Ｒｅ）−Ｒｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｄ’）
で表され、
他の２つは、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からそれぞれ独立して選択され、
Ｚ１及びＺ２のうちの１つは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、もう１つは、−ＮＲ５−であり、
Ｐ１は、アミノ酸残基または２〜２０アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Ｒｘ１は、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒｅは、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり、Ｒｋは、−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ（たとえば−ＮＨＲ１０１）基または三級アミノ（−ＮＲ１０１Ｒ１０２）基または窒素を含む５もしくは６員複素環を有していてもよく、Ｒ１０１及びＲ１０２は、それぞれ独立して１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
ＮとＣの間の二重線
【化１８】
2018528162.tif 000147
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘ１は不存在であり、Ｙ１は−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、単結合である場合は、Ｘ１は−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙ１は、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｒ’’、窒素を含む置換されていてもよい５もしくは６員複素環、−ＮＲ’（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’で表されるグアニジウム、アミノ酸、または−ＮＲＣＯＰ’で表されるペプチド、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＳＯ３Ｈ（またはその塩）、亜硫酸（−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２Ｈまたはその塩）、メタ重亜硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ５またはその塩）、モノ−、ジ−、トリ−、及びテトラ−チオリン酸（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ２、ＰＯＳ３Ｈ２、ＰＳ４Ｈ２またはその塩）、チオリン酸エステル（ＲｉＯ）２ＰＳ（ＯＲｉ）、ＲｉＳ−、ＲｉＳＯ、ＲｉＳＯ２、ＲｉＳＯ３、チオ硫酸（ＨＳ２Ｏ３またはその塩）、亜ジチオン酸（ＨＳ２Ｏ４またはその塩）、ジチオリン酸（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲｋ’）（Ｓ）（ＯＨ）またはその塩）、ヒドロキサム酸（Ｒｋ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨまたはその塩）、及びホルムアルデヒドスルホキシラート（ＨＯＣＨ２ＳＯ２−またはその塩）またはそれらの混合物から選択される脱離基であり、Ｒｉは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、及び−ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、Ｒｉは、さらに、本明細書で説明するアルキルの置換基で置換されていてもよく、Ｒｊは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、Ｒｋ’は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｐ’は、アミノ酸残基または２〜２０アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Ｒは、各出現で、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５〜１８員ヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい３〜１８員複素環からなる群より独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ならびにＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３〜１８員複素環からそれぞれ独立して選択され、
Ｒｃは、−Ｈまたは１〜４個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖もしくは分岐アルキルであり、
ｎは、１〜２４の整数であり、
Ｘ１’は、−Ｈ、アミン保護基、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５〜１８員ヘテロアリール環、ならびにＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい３〜１８員複素環から選択され、
Ｙ１’は、−Ｈ、オキソ基、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、置換されていてもよい６〜１８員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５〜１８員ヘテロアリール環、１〜６個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３〜１８員複素環から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’は、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｇは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ａ及びＡ’は、同じかまたは異なっており、−Ｏ−、オキソ（−Ｃ（＝Ｏ）−）、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−ＮＲ５、及び−ＣＲＲ’Ｎ（Ｒ５）−から独立して選択され、
Ｒ５は、各出現で、独立して−Ｈまたは１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖もしくは分岐アルキルである、
請求項１〜請求項６及び請求項２８〜請求項３１のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項４０】
Ｄは、構造式
【化１９】
2018528162.tif 000148
で表されるか、またはその製薬上許容される塩である、請求項３９に記載の複合体。
【請求項４１】
Ｌ’、Ｌ”及びＬ’”のうちの１つは、式（Ａ’）または（Ｄ’）で表され、他の２つは−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＯ２である、請求項３９または請求項４０に記載の複合体。
【請求項４２】
Ｌ’は、式（Ａ’）で表され、Ｌ”及びＬ’”はどちらも−Ｈである、請求項４１に記載の複合体。
【請求項４３】
Ｌ’は、（Ｄ’）で表され、Ｌ”及びＬ’”はどちらも−Ｈである、請求項３９または請求項４０に記載の複合体。
【請求項４４】
Ｒｘ１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Ｑで置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルである、請求項３９〜請求項４３のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項４５】
Ｌ’は、式
−ＮＲ５−Ｐ１−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｂ１’）；
−ＮＲ５−Ｐ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｙ−（ＣＲａＲｂ）ｓ１’−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｂ２’）；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１−ＮＲ５−（ＣＲａＲｂ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｃ１’）、または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１−ＮＲ５−Ｃｙ−（ＣＲａＲｂ）ｓ１’−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｃ２’）
で表され、式中、
Ｒａ及びＲｂは、各出現で、それぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Ｑであり、
ｓは、１〜６の整数であり、
ｓ１’は、０または１〜６の整数であり、
Ｃｙは、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい、５または６環炭素原子を有する環式アルキルである、
請求項４２〜請求項４４のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項４６】
Ｒａ及びＲｂは、どちらもＨであり、式（Ｂ２’）及び式（Ｃ２’）のＣｙは、シクロヘキサンであり、Ｒ５は、ＨまたはＭｅである、請求項４５に記載の複合体。
【請求項４７】
ｓ１’は、０または１である、請求項４５または請求項４６に記載の複合体。
【請求項４８】
荷電置換基またはイオン化可能基Ｑは、ｉ）−ＳＯ３Ｈ、−Ｚ’−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｚ’−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは−Ｚ’−ＮＲ１１Ｒ１２、またはその製薬上許容される塩、またはｉｉ）−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘ−または−Ｚ’−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘ−であり、Ｚ’は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、または置換されていてもよいフェニレンであり、Ｒ１４〜Ｒ１６は、それぞれ独立して置換されていてもよいアルキルであり、Ｘ−は、製薬上許容される陰イオンである、請求項３９〜請求項４７のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項４９】
Ｑは、−ＳＯ３Ｈまたはその製薬上許容される塩である、請求項４８に記載の複合体。
【請求項５０】
Ｐ１は、２〜１０アミノ酸残基を含むペプチドである、請求項３９〜請求項４９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項５１】
Ｐ１は、２〜５アミノ酸残基を含むペプチドである、請求項５０に記載の複合体
【請求項５２】
Ｐ１は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１４）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１５）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１６）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、またはＭｅｔ−Ａｌａである、請求項５１に記載の複合体。
【請求項５３】
Ｐ１は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである、請求項５２に記載の複合体。
【請求項５４】
ＮとＣの間の二重線
【化２０】
2018528162.tif 000149
は、二重結合を表す、請求項３９〜請求項５３のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項５５】
ＮとＣの間の二重線
【化２１】
2018528162.tif 000150
は、単結合を表し、Ｘ１は、−Ｈまたはアミン保護基であり、Ｙ１は、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、窒素を含む置換されていてもよい５または６員複素環、−ＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２Ｍ、及び−ＯＳＯ３Ｍから選択され、Ｍは、Ｈ＋または製薬上許容される陽イオンである、請求項３９〜請求項５３のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項５６】
Ｙ１は、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、または−ＮＨＯＨから選択される、請求項５５に記載の複合体。
【請求項５７】
Ｙ１は、−ＳＯ３Ｍまたは−ＯＨであり、Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である、請求項５６に記載の複合体。
【請求項５８】
Ｘ１’は、−Ｈ、−ＯＨ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、及びフェニルからなる群より選択される、請求項３９〜請求項５７のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項５９】
Ｘ１’は、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはフェニルである、請求項５８に記載の複合体。
【請求項６０】
Ｘ１’は、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｍｅである、請求項５９に記載の複合体。
【請求項６１】
Ｘ１’は−Ｈである、請求項５９に記載の複合体。
【請求項６２】
Ｙ１’は、−Ｈ、オキソ基、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択される、請求項３９〜請求項６１のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項６３】
Ｙ１’は、−Ｈ、オキソ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項６２に記載の複合体。
【請求項６４】
Ｙ１’は、−Ｈまたはオキソである、請求項６２に記載の複合体。
【請求項６５】
Ｙ１’は−Ｈである、請求項６２に記載の複合体。
【請求項６６】
Ａ及びＡ’は、同じかまたは異なっており、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−、及びオキソ−（Ｃ＝Ｏ）−から選択される、請求項３９〜請求項６５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項６７】
Ａ及びＡ’は、同じかまたは異なっており、−Ｏ−及び−Ｓ−から選択される、請求項６６に記載の複合体。
【請求項６８】
Ａ及びＡ’は、−Ｏ−である、請求項６７に記載の複合体。
【請求項６９】
Ｒ６は、−ＯＭｅである、請求項３９〜請求項６８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項７０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、独立して−Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３−）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、請求項３９〜請求項６９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項７１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、すべて−Ｈである、請求項７０に記載の複合体。
【請求項７２】
Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ５は、それぞれ独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項３９〜請求項７１のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項７３】
ＮとＣの間の二重線
【化２２】
2018528162.tif 000151
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘ１は不存在であり、Ｙ１は−Ｈであり、単結合である場合は、Ｘ１は−Ｈであり、Ｙ１は−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、すべて−Ｈであり、
Ｒ６は、−ＯＭｅであり、
Ｘ１’及びＹ１’は、どちらも−Ｈであり、
Ａ及びＡ’は、−Ｏ−であり、
Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である、
請求項３９〜請求項５３のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項７４】
Ｄは、構造式
【化２３】
2018528162.tif 000152
【化２４】
2018528162.tif 000153
で表され、式中、Ｍは、Ｈ＋または製薬上許容される陽イオンである、
請求項３９に記載の複合体。
【請求項７５】
構造式
【化２５】
2018528162.tif 000154
【化２６】
2018528162.tif 000155
【化２７】
2018528162.tif 000156
【化２８】
2018528162.tif 000157
で表されるか、またはその製薬上許容される塩であり、式中、Ａｂは、抗体であり、Ｍは、Ｈ＋または製薬上許容される陽イオンである、
請求項１に記載の複合体。
【請求項７６】
Ｍは、存在する場合は、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である、請求項１〜請求項７５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項７７】
ｗは２である、請求項１〜請求項７６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項７８】
構造式
Ｄ−Ｌ−ＪＣＢ
（式中、
Ｄは、構造式
【化２９】
2018528162.tif 000158
で表されるか、またはその製薬上許容される塩であり、式中、
ＮとＣの間の二重線
【化３０】
2018528162.tif 000159
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘは不存在であり、Ｙは−Ｈであり、単結合である場合は、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護基から選択され、Ｙは、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２Ｍ、または−ＯＳＯ３Ｍから選択され、Ｍは、−Ｈまたは陽イオンであり、
Ｒは、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃであり、ｎは１〜２４の整数であり、Ｒｃは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、
Ｒ’及びＲ”は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＲＲｇ’、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、６〜１８個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＰから選択される１〜６個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３〜１８員複素環、ＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃからそれぞれ独立して選択され、Ｒｇ’は、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃであり、
Ｘ’は、−Ｈ、−ＯＨ、１〜１０個の炭素原子を有する置換または未置換の直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、フェニル、及びアミン保護基からなる群より選択され、
Ｙ’は、−Ｈ、オキソ基、１〜１０個の炭素原子を有する置換または未置換の直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択され、
Ａ及びＡ’は、−Ｏ−及び−Ｓ−から選択され、
Ｗ’は、不存在か、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−Ｓ−もしくは−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲｅ−から選択され、
Ｒｘは、不存在か、または１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキルから選択され、
Ｒｅは、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり、Ｒｋは、−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ（たとえば−ＮＨＲ１０１）基または三級アミノ（−ＮＲ１０１Ｒ１０２）基または窒素を含む５もしくは６員複素環を有していてもよく、Ｒ１０１及びＲ１０２は、それぞれ独立して１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｇは、−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
−Ｌ−は、構造式
【化３１】
2018528162.tif 000160
で表され、式中、
ｓ３は、ＪＣＢに共有結合している部位であり、ｓ４は、Ｄに共有結合している部位であり、
Ｅは、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
Ｚは、不存在、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ｐは、１〜１０００の整数であり、
Ｑは、Ｈ、荷電置換基、またはイオン化可能基であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルであり、
ｑ及びｒは、各出現で、独立して０〜１０の整数であり、
ＪＣＢは、
【化３２】
2018528162.tif 000161
Ｘ’−ＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｘ’−ＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−、
【化３３】
2018528162.tif 000162
である）
で表される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７９】
ＪＣＢは、
【化３４】
2018528162.tif 000163
Ｘ’−ＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｘ’−ＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−、
【化３５】
2018528162.tif 000164
である、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｄは、構造式
【化３６】
2018528162.tif 000165
で表されるか、またはその製薬上許容される塩である、請求項７８または請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｅは、それぞれＨである、請求項７８、請求項７９、または請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
ＪＣＢは、
【化３７】
2018528162.tif 000166
である、請求項７８または請求項７９に記載の化合物。
【請求項８３】
ＮとＣの間の二重線
【化３８】
2018528162.tif 000167
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘは不存在であり、Ｙは−Ｈであり、単結合である場合は、Ｘは−Ｈであり、Ｙは−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍであり、
Ｍは、−Ｈまたは製薬上許容される陽イオン（たとえばＮａ＋）であり、
Ｘ’及びＹ’は、どちらも−Ｈであり、
Ａ及びＡ’は、どちらも−Ｏ−であり、
Ｒ６は、−ＯＭｅであり、
Ｒｘは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである、
請求項７８〜請求項８２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｄは、構造式
【化３９】
2018528162.tif 000168
で表されるか、またはその製薬上許容される塩である、請求項７８または請求項７９に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｙは、−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である、請求項７８〜請求項８４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｅは、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−である、請求項７８〜請求項８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｅは、
【化４０】
2018528162.tif 000169
である、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項７８〜請求項８７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ９は−Ｈである、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｑは、
ｉ）Ｈ；
ｉｉ）−ＳＯ３Ｈ、−Ｚ’−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｚ’−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは−Ｚ’−ＮＲ１４Ｒ１５、またはその製薬上許容される塩；または、
ｉｉｉ）−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘ−または−Ｚ’−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘ−であり、
Ｚ’は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、または置換されていてもよいフェニレンであり、
Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、それぞれ独立して置換されていてもよいアルキルであり、
Ｘ−は、製薬上許容される陰イオンである、
請求項７８〜請求項８９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｚ’は、置換されていてもよいアルキレンである、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｑは、Ｈまたは−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である、請求項７８〜請求項８９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、すべてＨであり、ｑ及びｒは、それぞれ独立して１〜６の整数である、請求項７８〜請求項９２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９４】
−Ｌ−ＪＣＢは、構造式
【化４１】
2018528162.tif 000170
で表され、Ｍは、Ｈ＋または製薬上許容される陽イオンである、請求項７８〜請求項８５に記載の化合物。
【請求項９５】
構造式
【化４２】
2018528162.tif 000171
【化４３】
2018528162.tif 000172
で表されるか、またはその製薬上許容される塩である、請求項７８に記載の化合物。
【請求項９６】
構造式
Ｄ−Ｌ−ＪＣＢ
（式中、
Ｄは、構造式
【化４４】
2018528162.tif 000173
または
【化４５】
2018528162.tif 000174
で表されるか、またはその製薬上許容される塩であり、式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’のうちの１つは、式
−Ｚ１−Ｐ１−Ｚ２−Ｒｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ａ’）、または
−Ｎ（Ｒｅ）−Ｒｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｄ’）；
で表され、他の２つは、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からそれぞれ独立して選択され、
Ｚ１及びＺ２のうちの１つは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、もう１つは、−ＮＲ５−であり、
Ｐ１は、アミノ酸残基または２〜２０アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Ｒｘ１は、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒｅは、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり、Ｒｋは、−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ（たとえば−ＮＨＲ１０１）基または三級アミノ（−ＮＲ１０１Ｒ１０２）基または窒素を含む５もしくは６員複素環を有していてもよく、Ｒ１０１及びＲ１０２は、それぞれ独立して１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
ＮとＣの間の二重線
【化４６】
2018528162.tif 000175
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘ１は不存在であり、Ｙ１は−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、単結合である場合は、Ｘ１は−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙ１は、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｒ’’、窒素を含む置換されていてもよい５もしくは６員複素環、−ＮＲ’（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’で表されるグアニジウム、アミノ酸、または−ＮＲＣＯＰ’で表されるペプチド、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＳＯ３Ｈ（またはその塩）、亜硫酸（−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２Ｈまたはその塩）、メタ重亜硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ５またはその塩）、モノ−、ジ−、トリ−、及びテトラ−チオリン酸（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ２、ＰＯＳ３Ｈ２、ＰＳ４Ｈ２またはその塩）、チオリン酸エステル（ＲｉＯ）２ＰＳ（ＯＲｉ）、ＲｉＳ−、ＲｉＳＯ、ＲｉＳＯ２、ＲｉＳＯ３、チオ硫酸（ＨＳ２Ｏ３またはその塩）、亜ジチオン酸（ＨＳ２Ｏ４またはその塩）、ジチオリン酸（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲｋ’）（Ｓ）（ＯＨ）またはその塩）、ヒドロキサム酸（Ｒｋ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨまたはその塩）、及びホルムアルデヒドスルホキシラート（ＨＯＣＨ２ＳＯ２−またはその塩）、またはそれらの混合物から選択される脱離基であり、Ｒｉは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、及び−ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、Ｒｉは、さらに、本明細書で説明するアルキルの置換基で置換されていてもよく、Ｒｊは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、Ｒｋ’は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｐ’は、アミノ酸残基または２〜２０アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Ｒは、各出現で、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５〜１８員ヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、Ｎ、及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい３〜１８員複素環からなる群より独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ならびにＯ、Ｓ、Ｎ、及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３〜１８員複素環からそれぞれ独立して選択され、
Ｒｃは、−Ｈまたは１〜４個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖または分岐アルキルであり、
ｎは、１〜２４の整数であり、
Ｘ１’は、−Ｈ、アミン保護基、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５〜１８員ヘテロアリール環、ならびにＯ、Ｓ、Ｎ、及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい３〜１８員複素環から選択され、
Ｙ１’は、−Ｈ、オキソ基、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、置換されていてもよい６〜１８員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５〜１８員ヘテロアリール環、１〜６個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３〜１８員複素環から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｇは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ａ及びＡ’は、同じかまたは異なっており、−Ｏ−、オキソ（−Ｃ（＝Ｏ）−）、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−ＮＲ５、及び−ＣＲＲ’Ｎ（Ｒ５）−から独立して選択され、
Ｒ５は、各出現で、独立して−Ｈまたは１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖もしくは分岐アルキルであり、
−Ｌ−は、構造式
【化４７】
2018528162.tif 000176
で表され、式中、
ｓ３は、ＪＣＢ’に共有結合している部位であり、ｓ４は、Ｄに共有結合している部位であり、
Ｒ２３及びＲ２４は、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルであり、
ｍ’は、０〜１０の整数であり、
Ｒｈ’は、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルであり、
ＪＣＢは、
【化４８】
2018528162.tif 000177
Ｘ’−ＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｘ’−ＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−、
【化４９】
2018528162.tif 000178
で表される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項９７】
ＪＣＢは、
【化５０】
2018528162.tif 000179
Ｘ’−ＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｘ’−ＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−、
【化５１】
2018528162.tif 000180
である、請求項９６に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｄは、構造式
【化５２】
2018528162.tif 000181
で表されるか、またはその製薬上許容される塩である、請求項９６または請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｅは、それぞれＨである、請求項９６、請求項９７、または請求項９８に記載の化合物。
【請求項１００】
ＪＣＢは、
【化５３】
2018528162.tif 000182
である、請求項９６〜請求項９９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｌ’、Ｌ”、及びＬ’”のうちの１つは、式（Ａ’）または式（Ｄ’）で表され、他の２つは、−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＯ２である、請求項９６〜請求項１００のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｌ’は、式（Ａ’）で表され、Ｌ”及びＬ’”は、どちらも−Ｈである、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０３】
特定の実施形態では、Ｌ’は、式（Ｄ’）で表され、Ｌ”及びＬ’”は、どちらも−Ｈである、請求項９６〜請求項１００のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒｘ１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Ｑで置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルである、請求項９６〜請求項１０３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｌ’は、式
−ＮＲ５−Ｐ１−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｂ１’）；
−ＮＲ５−Ｐ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｙ−（ＣＲａＲｂ）ｓ１’−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｂ２’）；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１−ＮＲ５−（ＣＲａＲｂ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｃ１’）、または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１−ＮＲ５−Ｃｙ−（ＣＲａＲｂ）ｓ１’−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｃ２’）
で表され、式中、
Ｒａ及びＲｂは、各出現で、それぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Ｑであり、
ｓは、１〜６の整数であり、
ｓ１’は、０または１〜６の整数であり、
Ｃｙは、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい５または６環炭素原子を有する環式アルキルである、
請求項９６〜請求項１０４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒａ及びＲｂは、どちらもＨであり、式（Ｂ２’）及び式（Ｃ２’）のＣｙは、シクロヘキサンであり、Ｒ５は、ＨまたはＭｅである、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０７】
ｓ１’は、０または１である、請求項１０５または請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
荷電置換基またはイオン化可能基Ｑは、ｉ）−ＳＯ３Ｈ、−Ｚ’−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｚ’−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは−Ｚ’−ＮＲ１１Ｒ１２、またはその製薬上許容される塩、またはｉｉ）−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘ−または−Ｚ’−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘ−であり、Ｚ’は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、または置換されていてもよいフェニレンであり、Ｒ１４〜Ｒ１６は、それぞれ独立して置換されていてもよいアルキルであり、Ｘ−は、製薬上許容される陰イオンである、請求項９６〜請求項１０７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｑは、ＳＯ３Ｈまたはその製薬上許容される塩である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｐ１は、２〜１０アミノ酸残基を含むペプチドである、請求項９６〜請求項１０９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｐ１は、２〜５アミノ酸残基を含むペプチドである、請求項１１０に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｐ１は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１４）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１５）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１６）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、及びＭｅｔ−Ａｌａから選択される、請求項１１１に記載の化合物
【請求項１１３】
Ｐ１は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、及びＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである、請求項１１２に記載の化合物。
【請求項１１４】
ＮとＣの間の二重線
【化５４】
2018528162.tif 000183
は、二重結合を表す、請求項９６〜請求項１１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１５】
ＮとＣの間の二重線
【化５５】
2018528162.tif 000184
は、単結合を表し、Ｘ１は、−Ｈまたはアミン保護基であり、Ｙ１は、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、窒素を含む置換されていてもよい５または６員複素環、−ＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２Ｍ、及び−ＯＳＯ３Ｍから選択され、Ｍは、Ｈ＋または製薬上許容される陽イオンである、請求項９６〜請求項１１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｙ１は、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、または−ＮＨＯＨから選択される、請求項１１５に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｙ１は、−ＳＯ３Ｍまたは−ＯＨであり、Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である、請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｘ１’は、−Ｈ、−ＯＨ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、及びフェニルからなる群より選択される、請求項９６〜請求項１１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｘ１’は、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはフェニルである、請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｘ１’は、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｍｅである、請求項１１９に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｘ１’は、−Ｈである、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｙ１’は、−Ｈ、オキソ基、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択される、請求項９６〜請求項１２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｙ１’は、−Ｈ、オキソ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項１２２に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｙ１’は、−Ｈまたはオキソである、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｙ１’は−Ｈである、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２６】
Ａ及びＡ’は、同じかまたは異なっており、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−、及びオキソ−（Ｃ＝Ｏ）−から選択される、請求項９６〜請求項１２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２７】
Ａ及びＡ’は、同じかまたは異なっており、−Ｏ−及び−Ｓ−から選択される、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１２８】
Ａ及びＡ’は、−Ｏ−である、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｒ６は、−ＯＭｅである、請求項９６〜請求項１２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、独立して−Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３−）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、請求項９６〜請求項１２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、すべて−Ｈである、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ５は、それぞれ独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項９６〜請求項１３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３３】
ＮとＣの間の二重線
【化５６】
2018528162.tif 000185
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘ１は不存在であり、Ｙ１は−Ｈであり、単結合である場合は、Ｘ１は−Ｈであり、Ｙは−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、すべて−Ｈであり、
Ｒ６は−ＯＭｅであり、
Ｘ１’及びＹ１’は、どちらも−Ｈであり、
Ａ及びＡ’は、−Ｏ−であり、
Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である、
請求項９６〜請求項１１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｄは、構造式
【化５７】
2018528162.tif 000186
【化５８】
2018528162.tif 000187
で表されるか、またはその製薬上許容される塩である、請求項９６に記載の化合物。
【請求項１３５】
Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である、請求項９６〜請求項１３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３６】
Ｒ２３及びＲ２４は、どちらもＨであり、ｍ’は、１〜６の整数である、請求項９６〜請求項１３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３７】
Ｒｈ’は、Ｈである、請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１３８】
−Ｌ−ＪＣＢは、構造式
【化５９】
2018528162.tif 000188
で表される、請求項９６〜請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１３９】
構造式
【化６０】
2018528162.tif 000189
で表され、Ｍは、Ｈ＋または製薬上許容される陽イオンである、
請求項９６に記載の化合物。
【請求項１４０】
Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４１】
請求項１〜請求項７７のいずれか１項に記載の複合体、及び製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４２】
哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するか、または増殖性障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜請求項７７のいずれか１項に記載の複合体、及び任意選択による第２の治療剤を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１４３】
増殖性障害は、癌である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
癌は、血液癌または固形腫瘍である、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
血液癌は、白血病（たとえば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性Ｂリンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）などの急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））、またはリンパ腫である、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
固形腫瘍は、黒色腫、肺癌（たとえば肺非小細胞癌）、卵巣癌、子宮内膜癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、または子宮頚癌である、請求項１４４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）のもと、２０１５年６月２９日に出願された米国特許仮出願第６２／１８６，２５４号、及び２０１６年５月１８日に出願された同第６２／３３８，２４５号の出願日の利益を主張し、これら両出願の全文を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、広くは、システイン改変抗体の複合体（コンジュゲート）に関する。本発明はまた、そのような複合体を癌などの疾患の治療に用いる方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
抗体細胞傷害性薬剤複合体（または「抗体薬物複合体（ＡＤＣ）」）や細胞結合剤薬物複合体は、様々な癌に極めて有効な抗腫瘍剤の分類として台頭しつつある。（各種ＡＤＣなどの）細胞結合剤薬物複合体は通常、細胞結合剤（たとえば抗体）、リンカー、細胞傷害性部分の３要素で構成される。一般に、細胞傷害性薬物部分を共有結合により抗体のリジンに付着させて、抗体分子の様々な位置に付着した様々な数の薬物を有するＡＤＣの異質性混合物である複合体を生じさせる。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、部位特異的な抗体細胞傷害性薬剤複合体を提供し、該細胞傷害性薬剤は、該抗体の１つ以上のシステイン残基に共有結合により付着している。具体的には、システイン残基は、ＥＵ／ＯＵナンバリングにおける重鎖（複数可）の４４２番目に位置する。本発明の部位特異的な抗体細胞傷害性薬剤複合体は、リジン連結複合体と比べると、同様の力価でありながら意外なほど高い耐容性があり、したがって治療指数（最小有効用量に対する最大耐容用量の比率）もより高い（２０１５年４月１８〜２２日開催のＡＡＣＲ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇのアブストラクト＃６４５）。
【０００５】
したがって、本発明の一態様は、式
【化１】
2018528162.tif 000002
（式中、
Ａｂは、その重鎖の４４２番目にシステイン残基を有する抗体であり（ＥＵ／ＯＵナンバリング）、該システイン残基のチオール基Ｓ４４２を介して連結部分ＪＣＢ’に共有結合しており、
Ｄは、ＪＣＢ’に共有結合しているリンカーＬに共有結合している細胞傷害性薬剤であり、
ｗは、１または２である）
で表される抗体細胞傷害性薬剤複合体、またはその製薬上許容される塩を提供する。
【０００６】
特定の実施形態では、ｗは２である。あるいは、ｗは１である。
【０００７】
特定の実施形態では、４４２番目のシステイン残基は、組換えにより該Ａｂに導入されている。
【０００８】
特定の実施形態では、ＪＣＢ’は、
【化２】
2018528162.tif 000003
であり、式中、
ｓ１は、システイン残基に共有結合している部位であり、ｓ２は、基Ｌに共有結合している部位であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｅは、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルであり、好ましくは、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｅは、それぞれＨである。
【０００９】
特定の実施形態では、ＪＣＢ’は、
【化３】
2018528162.tif 000004
である。
【００１０】
特定の実施形態では、−Ｌ−は、構造式
【化４】
2018528162.tif 000005
で表され、式中、
ｓ３は、ＪＣＢ’に共有結合している部位であり、ｓ４は、Ｄに共有結合している部位であり、
Ｅは、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
Ｚは、不存在、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ｐは、１〜２４の整数であり、
Ｑは、Ｈ、荷電置換基、またはイオン化可能基であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルであり、
ｑ及びｒは、各出現で、独立して０〜１０の整数である。
【００１１】
特定の実施形態では、Ｅは、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−である。
【００１２】
特定の実施形態では、Ｅは、
【化５】
2018528162.tif 000006
である。
【００１３】
特定の実施形態では、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、特定の実施形態では、Ｒ９は、−Ｈである。
【００１４】
特定の実施形態では、Ｑは、
ｉ）Ｈ；
ｉｉ）−ＳＯ３Ｈ、−Ｚ’−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｚ’−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは−Ｚ’−ＮＲ１４Ｒ１５、またはその製薬上許容される塩；または
ｉｉｉ）−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘ−または−Ｚ’−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘ−であり、
Ｚ’は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、または置換されていてもよいフェニレンであり、好ましくは、Ｚ’は置換されていてもよいアルキレンであり、
Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキルであり、
Ｘ−は、製薬上許容される陰イオンである。
【００１５】
特定の実施形態では、Ｑは、Ｈまたは−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である。
【００１６】
特定の実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、すべてＨであり、ｑ及びｒは、それぞれ独立して、１〜６の整数である。
【００１７】
特定の実施形態では、−ＪＣＢ’−Ｌ−は、構造式
【化６】
2018528162.tif 000007
のいずれか１つで表され、式中、
Ｍは、Ｈ＋または製薬上許容される陽イオンである。
【００１８】
特定の実施形態では、−Ｌ−は、構造式
【化７】
2018528162.tif 000008
で表され、式中、
ｓ３は、ＪＣＢ’に共有結合している部位であり、ｓ４は、Ｄに共有結合している部位であり、
Ｒ１９〜Ｒ２２は、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルであり、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０〜１０の整数であり、
Ｒｈは、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルであり、
Ｐは、置換されていてもよいアルキレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｊ−（式中、酸素原子は、Ｐに連結した−（Ｃ＝Ｏ）−基に連結している）、アミノ酸残基、または２〜２０アミノ酸残基を含むペプチドであり、
ｊは、１〜２４の整数である。
【００１９】
特定の実施形態では、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、それぞれＨであり、ｍ及びｎは、それぞれ独立して１〜６の整数である。
【００２０】
特定の実施形態では、Ｐは、アミノ酸残基、または２〜１０アミノ酸残基を含むペプチドであり、好ましくは、Ｐは、２〜５アミノ酸残基を含むペプチドである。
【００２１】
特定の実施形態では、各アミノ酸残基は、天然のアミノ酸、合成アミノ酸、アミノ酸アナログ、及び天然のアミノ酸と同様に機能するアミノ酸模倣体から独立して選択されるアミノ酸の残基である。
【００２２】
特定の実施形態では、各アミノ酸残基は、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、セリン、チロシン、Ｎ−メチル−ヒスチジン、Ｎ−メチル−アラニン、Ｎ−メチル−イソロイシン、Ｎ−メチル−アルギニン、Ｎ−メチル−ロイシン、Ｎ−メチル−アスパラギン、Ｎ−メチル−リジン、Ｎ−メチル−アスパラギン酸、Ｎ−メチル−メチオニン、Ｎ−メチル−システイン、Ｎ−メチル−フェニルアラニン、Ｎ−メチル−グルタミン酸、Ｎ−メチル−スレオニン、Ｎ−メチル−グルタミン、Ｎ−メチル−トリプトファン、Ｎ−メチル−グリシン、Ｎ−メチル−バリン、Ｎ−メチル−プロリン、Ｎ−メチル−セリン、Ｎ−メチル−チロシン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタマート、セリノシステイン、Ｏ−ホスホセリン、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウム、シトルリン、オルニチン、システインスルホン酸、システインスルフィン酸、３−アミノアラニン、３−ジメチルアミノアラニン、２−アミノ−４−（ジメチルアミノ）ブタン酸、２，４−ジアミノブタン酸、２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）ヘキサン酸、２−アミノ−５−（ジメチルアミノ）ペンタン酸、及びβ−アラニンからなる群（それぞれ独立してＬまたはＤ異性体として）より独立して選択されるアミノ酸の残基である。好ましくは、各アミノ酸残基は、独立して選択されるグリシンまたはアラニンの残基である。
【００２３】
特定の実施形態では、Ｐは、プロテアーゼで切断可能なペプチドである。
【００２４】
特定の実施形態では、Ｐは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１４）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１５）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１６）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ、及びβ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙからなる群より選択される。たとえば、Ｐは、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ、またはβ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙであってもよい。
【００２５】
特定の実施形態では、−ＪＣＢ’−Ｌ−は、構造式
【化８】
2018528162.tif 000009
で表される。
【００２６】
特定の実施形態では、−Ｌ−は、構造式
【化９】
2018528162.tif 000010
で表され、式中、
ｓ３は、ＪＣＢ’に共有結合している部位であり、ｓ４は、Ｄに共有結合している部位であり、
Ｒ２３及びＲ２４は、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルであり、
ｍ’は、０〜１０の整数であり、
Ｒｈ’は、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルである。
【００２７】
特定の実施形態では、Ｒ２３及びＲ２４は、どちらもＨであり、ｍ’は、１〜６の整数である。
【００２８】
特定の実施形態では、Ｒｈ’は、Ｈである。
【００２９】
特定の実施形態では、−ＪＣＢ’−Ｌ−は、構造式
【化１０】
2018528162.tif 000011
で表される。
【００３０】
特定の実施形態では、Ｄは、インドリノベンゾジアゼピン化合物などのベンゾジアゼピン化合物である。
【００３１】
特定の実施形態では、Ｄは、構造式
【化１１】
2018528162.tif 000012
で表されるか、またはその製薬上許容される塩であり、式中、
ＮとＣの間の二重線
【化１２】
2018528162.tif 000013
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘは不存在であり、Ｙは−Ｈであり、単結合である場合は、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護基から選択され、Ｙは、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２Ｍまたは−ＯＳＯ３Ｍから選択され、Ｍは、−Ｈまたは陽イオンであり、
Ｒは、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃであり、ｎは、１〜２４の整数であり、Ｒｃは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、
Ｒ’及びＲ”は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＲＲｇ’、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、６〜１８個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから選択される１〜６個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３〜１８員複素環、ＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃからそれぞれ独立して選択され、Ｒｇ’は、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃであり、
Ｘ’は、−Ｈ、−ＯＨ、置換または未置換の１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、フェニル、及びアミン保護基からなる群より選択され、
Ｙ’は、−Ｈ、オキソ基（すなわちＹ’はそれが付着する炭素原子と一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成する）、置換または未置換の１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択され、
Ａ及びＡ’は、−Ｏ−及び−Ｓ−から選択され、
Ｗ’は、不存在か、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−Ｓ−もしくは−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲｅ−から選択され、
Ｒｘは、不存在か、または１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキルから選択され
Ｒｅは、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり、Ｒｋは、−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ（たとえば−ＮＨＲ１０１）基または三級アミノ（−ＮＲ１０１Ｒ１０２）基または窒素を含む５もしくは６員複素環を有していてもよく、Ｒ１０１及びＲ１０２は、それぞれ独立して１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｇは、−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンである。
【００３２】
特定の実施形態では、Ｄは、構造式
【化１３】
2018528162.tif 000014
で表される。
【００３３】
特定の実施形態では、
ＮとＣの間の二重線
【化１４】
2018528162.tif 000015
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘは不存在であり、Ｙは−Ｈであり、単結合である場合は、Ｘは、−Ｈであり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍであり、
Ｍは、−Ｈまたは製薬上許容される陽イオンであり、
Ｘ’及びＹ’は、どちらも−Ｈであり、
Ａ及びＡ’は、どちらも−Ｏ−であり、
Ｒ６は、−ＯＭｅであり、
Ｒｘは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである。
【００３４】
特定の実施形態では、Ｄは、構造式
【化１５】
2018528162.tif 000016
で表されるか、またはその製薬上許容される塩であり、式中、ＮとＣの間の二重線
【化１６】
2018528162.tif 000017
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘは不存在であり、Ｙは−Ｈであり、単結合である場合は、Ｘは、−Ｈであり、Ｙは、−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、Ｈ＋または製薬上許容される陽イオンである。
【００３５】
特定の実施形態では、Ｙは、−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である。
【００３６】
特定の実施形態では、Ｄは、構造式
【化１７】
2018528162.tif 000018
で表されるか、またはその製薬上許容される塩であり、式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’のうちの１つは、式
−Ｚ１−Ｐ１−Ｚ２−Ｒｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ａ’）、または
−Ｎ（Ｒｅ）−Ｒｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｄ’）
で表され、
他の２つは、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からそれぞれ独立して選択され、
Ｚ１及びＺ２のうちの１つは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、もう１つは、−ＮＲ５−であり、
Ｐ１は、アミノ酸残基または２〜２０アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Ｒｘ１は、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒｅは、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり、Ｒｋは、−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ（たとえば−ＮＨＲ１０１）基または三級アミノ（−ＮＲ１０１Ｒ１０２）基または窒素を含む５もしくは６員複素環を有していてもよく、Ｒ１０１及びＲ１０２は、それぞれ独立して１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
ＮとＣの間の二重線
【化１８】
2018528162.tif 000019
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘ１は不存在であり、Ｙ１は−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、単結合である場合は、Ｘ１は−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙ１は、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｒ’’、窒素を含む置換されていてもよい５もしくは６員複素環、−ＮＲ’（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’で表されるグアニジウム、アミノ酸、または−ＮＲＣＯＰ’で表されるペプチド、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＳＯ３Ｈ（またはその塩）、亜硫酸（−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２Ｈまたはその塩）、メタ重亜硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ５またはその塩）、モノ−、ジ−、トリ−、及びテトラ−チオリン酸（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ２、ＰＯＳ３Ｈ２、ＰＳ４Ｈ２またはその塩）、チオリン酸エステル（ＲｉＯ）２ＰＳ（ＯＲｉ）、ＲｉＳ−、ＲｉＳＯ、ＲｉＳＯ２、ＲｉＳＯ３、チオ硫酸（ＨＳ２Ｏ３またはその塩）、亜ジチオン酸（ＨＳ２Ｏ４またはその塩）、ジチオリン酸（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲｋ’）（Ｓ）（ＯＨ）またはその塩）、ヒドロキサム酸（Ｒｋ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨまたはその塩）、及びホルムアルデヒドスルホキシラート（ＨＯＣＨ２ＳＯ２−またはその塩）またはそれらの混合物から選択される脱離基であり、Ｒｉは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、及び−ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、Ｒｉは、さらに、本明細書で説明するアルキルの置換基で置換されていてもよく、Ｒｊは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、Ｒｋ’は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｐ’は、アミノ酸残基または２〜２０アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Ｒは、各出現で、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５〜１８員ヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい３〜１８員複素環からなる群より独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ならびにＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３〜１８員複素環からそれぞれ独立して選択され、
Ｒｃは、−Ｈまたは１〜４個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖または分岐アルキルであり、
ｎは、１〜２４の整数であり、
Ｘ１’は、−Ｈ、アミン保護基、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５〜１８員ヘテロアリール環、ならびにＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい３〜１８員複素環から選択され、
Ｙ１’は、−Ｈ、オキソ基（すなわちＹ１’はそれが付着する炭素原子と一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成する）、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、置換されていてもよい６〜１８員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５〜１８員ヘテロアリール環、１〜６個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３〜１８員複素環から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’は、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｇは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ａ及びＡ’は、同じかまたは異なっており、−Ｏ−、オキソ（−Ｃ（＝Ｏ）−）、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−ＮＲ５、及び−ＣＲＲ’Ｎ（Ｒ５）−から独立して選択され、
Ｒ５は、各出現で、独立して−Ｈまたは１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖もしくは分岐アルキルである。
【００３７】
特定の実施形態では、Ｄは、構造式
【化１９】
2018528162.tif 000020
で表されるか、またはその製薬上許容される塩である。
【００３８】
特定の実施形態では、Ｌ’、Ｌ”及びＬ’”のうちの１つは、式（Ａ’）または（Ｄ’）で表され、他の２つは−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＯ２である。
【００３９】
特定の実施形態では、Ｌ’は、式（Ａ’）で表され、Ｌ”及びＬ’”はどちらも−Ｈである。
【００４０】
特定の実施形態では、Ｌ’は、（Ｄ’）で表され、Ｌ”及びＬ’”はどちらも−Ｈである。
【００４１】
特定の実施形態では、Ｒｘ１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Ｑで置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルである。
【００４２】
特定の実施形態では、Ｌ’は、式
−ＮＲ５−Ｐ１−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｂ１’）、
−ＮＲ５−Ｐ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｙ−（ＣＲａＲｂ）ｓ１’−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｂ２’）、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１−ＮＲ５−（ＣＲａＲｂ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｃ１’）、または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１−ＮＲ５−Ｃｙ−（ＣＲａＲｂ）ｓ１’−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｃ２’）
で表され、式中、
Ｒａ及びＲｂは、各出現で、それぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Ｑであり、
ｓは、１〜６の整数であり、
ｓ１’は、０または１〜６の整数であり、
Ｃｙは、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい、５または６環炭素原子を有する環式アルキルである。
【００４３】
特定の実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、どちらもＨであり、式（Ｂ２’）及び式（Ｃ２’）のＣｙは、シクロヘキサンであり、Ｒ５は、ＨまたはＭｅである。
【００４４】
特定の実施形態では、ｓ１’は、０または１である。
【００４５】
特定の実施形態では、荷電置換基またはイオン化可能基Ｑは、ｉ）−ＳＯ３Ｈ、−Ｚ’−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｚ’−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは−Ｚ’−ＮＲ１１Ｒ１２、またはその製薬上許容される塩、またはｉｉ）−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘ−または−Ｚ’−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘ−であり、Ｚ’は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、または置換されていてもよいフェニレンであり、Ｒ１４〜Ｒ１６は、それぞれ独立して置換されていてもよいアルキルであり、Ｘ−は、製薬上許容される陰イオンである。
【００４６】
特定の実施形態では、Ｑは、−ＳＯ３Ｈまたはその製薬上許容される塩である。
【００４７】
特定の実施形態では、Ｐ１は、２〜１０アミノ酸残基を含むペプチドである。たとえば、Ｐ１は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、またはＭｅｔ−Ａｌａなどの２〜５アミノ酸残基を含むペプチドであってもよい。特定の実施形態では、Ｐ１は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである。
【００４８】
特定の実施形態では、ＮとＣの間の二重線
【化２０】
2018528162.tif 000021
は、二重結合を表す。
【００４９】
特定の実施形態では、ＮとＣの間の二重線
【化２１】
2018528162.tif 000022
は、単結合を表し、Ｘ１は、−Ｈまたはアミン保護基であり、Ｙ１は、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、窒素を含む置換されていてもよい５または６員複素環、−ＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２Ｍ、及び−ＯＳＯ３Ｍから選択され、Ｍは、Ｈ＋または製薬上許容される陽イオンである。
【００５０】
特定の実施形態では、Ｙ１は、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、または−ＮＨＯＨから選択される。
【００５１】
特定の実施形態では、Ｙ１は、−ＳＯ３Ｍまたは−ＯＨであり、Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である。
【００５２】
特定の実施形態では、Ｘ１’は、−Ｈ、−ＯＨ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、及びフェニルからなる群より選択される。
【００５３】
特定の実施形態では、Ｘ１’は、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはフェニルである。好ましくは、Ｘ１’は、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｍｅである。特定の実施形態では、Ｘ１’は−Ｈである。
【００５４】
特定の実施形態では、Ｙ１’は、−Ｈ、オキソ基、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択される。特定の実施形態では、Ｙ１’は、−Ｈ、オキソ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。特定の実施形態では、Ｙ１’は、−Ｈまたはオキソである。特定の実施形態では、Ｙ１’は−Ｈである。
【００５５】
特定の実施形態では、Ａ及びＡ’は、同じかまたは異なっており、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−、及びオキソ−（Ｃ＝Ｏ）−から選択される。特定の実施形態では、Ａ及びＡ’は、同じかまたは異なっており、−Ｏ−及び−Ｓ−から選択される。特定の実施形態では、Ａ及びＡ’は、−Ｏ−である。
【００５６】
特定の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＭｅである。
【００５７】
特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、独立して−Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３−）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、すべて−Ｈである。
【００５８】
特定の実施形態では、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ５は、それぞれ独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００５９】
特定の実施形態では、
ＮとＣの間の二重線
【化２２】
2018528162.tif 000023
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘ１は不存在であり、Ｙ１は−Ｈであり、単結合である場合は、Ｘ１は−Ｈであり、Ｙ１は−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、すべて−Ｈであり、
Ｒ６は、−ＯＭｅであり、
Ｘ１’及びＹ１’は、どちらも−Ｈであり、
Ａ及びＡ’は、−Ｏ−であり、
Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である。
【００６０】
特定の実施形態では、Ｄは、構造式
【化２３】
2018528162.tif 000024
【化２４】
2018528162.tif 000025
で表され、式中、ＮとＣの間の二重線
【化２５】
2018528162.tif 000026
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘは不存在であり、Ｙは−Ｈであり、単結合である場合は、Ｘは−Ｈであり、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、Ｈ＋または製薬上許容される陽イオンであり、Ｍは、Ｈ＋または製薬上許容される陽イオンである。
【００６１】
特定の実施形態では、複合体は、構造式
【化２６】
2018528162.tif 000027
【化２７】
2018528162.tif 000028
【化２８】
2018528162.tif 000029
【化２９】
2018528162.tif 000030
【化３０】
2018528162.tif 000031
で表されるか、またはその製薬上許容される塩であり、式中、ＮとＣの間の二重線
【化３１】
2018528162.tif 000032
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘは不存在であり、Ｙは−Ｈであり、単結合である場合は、Ｘは−Ｈであり、Ｙは、−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、Ｈ＋または製薬上許容される陽イオンである。
【００６２】
特定の実施形態では、Ｍは、存在する場合は、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である。
【００６３】
本発明の別の態様は、構造式
Ｄ−Ｌ−ＪＣＢ
で表される化合物またはその製薬上許容される塩を提供し、
Ｄは、構造式
【化３２】
2018528162.tif 000033
で表されるか、またはその製薬上許容される塩であり、式中、
ＮとＣの間の二重線
【化３３】
2018528162.tif 000034
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘは不存在であり、Ｙは−Ｈであり、単結合である場合は、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護基から選択され、Ｙは、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２Ｍ、または−ＯＳＯ３Ｍから選択され、Ｍは、−Ｈまたは陽イオンであり、
Ｒは、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃであり、ｎは１〜２４の整数であり、Ｒｃは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、
Ｒ’及びＲ”は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＲＲｇ’、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、６〜１８個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＰから選択される１〜６個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３〜１８員複素環、ＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃからそれぞれ独立して選択され、Ｒｇ’は、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃであり、
Ｘ’は、−Ｈ、−ＯＨ、１〜１０個の炭素原子を有する置換または未置換の直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、フェニル、及びアミン保護基からなる群より選択され、
Ｙ’は、−Ｈ、オキソ基、１〜１０個の炭素原子を有する置換または未置換の直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択され、
Ａ及びＡ’は、−Ｏ−及び−Ｓ−から選択され、
Ｗ’は、不存在か、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−Ｓ−もしくは−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲｅ−から選択され、
Ｒｘは、不存在か、または１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキルから選択され、
Ｒｅは、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり、Ｒｋは、−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ（たとえば−ＮＨＲ１０１）基または三級アミノ（−ＮＲ１０１Ｒ１０２）基または窒素を含む５もしくは６員複素環を有していてもよく、Ｒ１０１及びＲ１０２は、それぞれ独立して１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｇは、−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
−Ｌ−は、構造式
【化３４】
2018528162.tif 000035
で表され、式中、
ｓ３は、ＪＣＢに共有結合している部位であり、ｓ４は、Ｄに共有結合している部位であり、
Ｅは、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
Ｚは、不存在、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ｐは、１〜１０００の整数であり、
Ｑは、Ｈ、荷電置換基、またはイオン化可能基であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルであり、
ｑ及びｒは、各出現で、独立して０〜１０の整数であり、
ＪＣＢは、
【化３５】
2018528162.tif 000036
Ｘ’−ＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｘ’−ＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−、
【化３６】
2018528162.tif 000037
である。
【００６４】
特定の実施形態では、Ｄは、構造式
【化３７】
2018528162.tif 000038
で表されるか、またはその製薬上許容される塩である。
【００６５】
特定の実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｅは、それぞれＨである。
【００６６】
特定の実施形態では、ＪＣＢは、
【化３８】
2018528162.tif 000039
である。
【００６７】
特定の実施形態では、
ＮとＣの間の二重線
【化３９】
2018528162.tif 000040
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘは不存在であり、Ｙは−Ｈであり、単結合である場合は、Ｘは−Ｈであり、Ｙは−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍであり、
Ｍは、−Ｈまたは製薬上許容される陽イオン（たとえばＮａ＋）であり、
Ｘ’及びＹ’は、どちらも−Ｈであり、
Ａ及びＡ’は、どちらも−Ｏ−であり、
Ｒ６は、−ＯＭｅであり、
Ｒｘは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである。
【００６８】
特定の実施形態では、Ｄは、構造式
【化４０】
2018528162.tif 000041
または
【化４１】
2018528162.tif 000042
で表されるか、またはその製薬上許容される塩である。
【００６９】
特定の実施形態では、Ｙは、−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である。
【００７０】
特定の実施形態では、Ｅは、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−である。
【００７１】
特定の実施形態では、Ｅは、
【化４２】
2018528162.tif 000043
である。
【００７２】
特定の実施形態では、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−である。特定の実施形態では、Ｒ９は−Ｈである。
【００７３】
特定の実施形態では、Ｑは、
ｉ）Ｈ；
ｉｉ）−ＳＯ３Ｈ、−Ｚ’−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｚ’−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは−Ｚ’−ＮＲ１４Ｒ１５、またはその製薬上許容される塩；または
ｉｉｉ）−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘ−または−Ｚ’−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘ−であり、
Ｚ’は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、または置換されていてもよいフェニレンであり、
Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、それぞれ独立して置換されていてもよいアルキルであり、
Ｘ−は、製薬上許容される陰イオンである。
【００７４】
特定の実施形態では、Ｚ’は、置換されていてもよいアルキレンである。
【００７５】
特定の実施形態では、Ｑは、Ｈまたは−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である。
【００７６】
特定の実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、すべてＨであり、ｑ及びｒは、それぞれ独立して１〜６の整数である。
【００７７】
特定の実施形態では、−Ｌ−ＪＣＢは、構造式
【化４３】
2018528162.tif 000044
で表され、Ｍは、Ｈ＋または製薬上許容される陽イオンである。
【００７８】
特定の実施形態では、化合物は、構造式
【化４４】
2018528162.tif 000045
【化４５】
2018528162.tif 000046
【化４６】
2018528162.tif 000047
で表されるか、またはその製薬上許容される塩であり、式中、ＮとＣの間の二重線
【化４７】
2018528162.tif 000048
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘは不存在であり、Ｙは−Ｈであり、単結合である場合は、Ｘは−Ｈであり、Ｙは、−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、Ｈ＋または製薬上許容される陽イオンである。
【００７９】
本発明の別の態様は、構造式
Ｄ−Ｌ−ＪＣＢ
（式中、
Ｄは、構造式
【化４８】
2018528162.tif 000049
で表されるか、またはその製薬上許容される塩であり、式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’のうちの１つは、式
−Ｚ１−Ｐ１−Ｚ２−Ｒｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ａ’）、または
−Ｎ（Ｒｅ）−Ｒｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｄ’）
で表され、他の２つは、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からそれぞれ独立して選択され、
Ｚ１及びＺ２のうちの１つは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、もう１つは、−ＮＲ５−であり、
Ｐ１は、アミノ酸残基または２〜２０アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Ｒｘ１は、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒｅは、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり、Ｒｋは、−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ（たとえば−ＮＨＲ１０１）基または三級アミノ（−ＮＲ１０１Ｒ１０２）基または窒素を含む５もしくは６員複素環を有していてもよく、Ｒ１０１及びＲ１０２は、それぞれ独立して１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
ＮとＣの間の二重線
【化４９】
2018528162.tif 000050
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘ１は不存在であり、Ｙ１は−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、単結合である場合は、Ｘ１は−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙ１は、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｒ’’、窒素を含む置換されていてもよい５もしくは６員複素環、−ＮＲ’（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’で表されるグアニジウム、アミノ酸、または−ＮＲＣＯＰ’で表されるペプチド、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＳＯ３Ｈ（またはその塩）、亜硫酸（−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２Ｈまたはその塩）、メタ重亜硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ５またはその塩）、モノ−、ジ−、トリ−、及びテトラ−チオリン酸（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ２、ＰＯＳ３Ｈ２、ＰＳ４Ｈ２またはその塩）、チオリン酸エステル（ＲｉＯ）２ＰＳ（ＯＲｉ）、ＲｉＳ−、ＲｉＳＯ、ＲｉＳＯ２、ＲｉＳＯ３、チオ硫酸（ＨＳ２Ｏ３またはその塩）、亜ジチオン酸（ＨＳ２Ｏ４またはその塩）、ジチオリン酸（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲｋ’）（Ｓ）（ＯＨ）またはその塩）、ヒドロキサム酸（Ｒｋ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨまたはその塩）、及びホルムアルデヒドスルホキシラート（ＨＯＣＨ２ＳＯ２−またはその塩）、またはそれらの混合物から選択される脱離基であり、Ｒｉは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、及び−ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、Ｒｉは、さらに、本明細書で説明するアルキルの置換基で置換されていてもよく、Ｒｊは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、Ｒｋ’は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｐ’は、アミノ酸残基または２〜２０アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Ｒは、各出現で、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５〜１８員ヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、Ｎ、及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい３〜１８員複素環からなる群より独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ならびにＯ、Ｓ、Ｎ、及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３〜１８員複素環からそれぞれ独立して選択され、
Ｒｃは、−Ｈまたは１〜４個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖または分岐アルキルであり、
ｎは、１〜２４の整数であり、
Ｘ１’は、−Ｈ、アミン保護基、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５〜１８員ヘテロアリール環、ならびにＯ、Ｓ、Ｎ、及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい３〜１８員複素環から選択され、
Ｙ１’は、−Ｈ、オキソ基、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、置換されていてもよい６〜１８員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５〜１８員ヘテロアリール環、１〜６個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３〜１８員複素環から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｇは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ａ及びＡ’は、同じかまたは異なっており、−Ｏ−、オキソ（−Ｃ（＝Ｏ）−）、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−ＮＲ５、及び−ＣＲＲ’Ｎ（Ｒ５）−から独立して選択され、
Ｒ５は、各出現で、独立して−Ｈまたは１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖もしくは分岐アルキルであり、
−Ｌ−は、構造式
【化５０】
2018528162.tif 000051
で表され、式中、
ｓ３は、ＪＣＢ’に共有結合している部位であり、ｓ４は、Ｄに共有結合している部位であり、
Ｒ２３及びＲ２４は、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルであり、
ｍ’は、０〜１０の整数であり、
Ｒｈ’は、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルであり、
ＪＣＢは、
【化５１】
2018528162.tif 000052
Ｘ’−ＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｘ’−ＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−、
【化５２】
2018528162.tif 000053
である）
で表される化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。
【００８０】
特定の実施形態では、Ｄは、構造式
【化５３】
2018528162.tif 000054
で表されるか、またはその製薬上許容される塩である。
【００８１】
特定の実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｅは、それぞれＨである。
【００８２】
特定の実施形態では、ＪＣＢは、
【化５４】
2018528162.tif 000055
である。
【００８３】
特定の実施形態では、Ｌ’、Ｌ”、及びＬ’”のうちの１つは、式（Ａ’）または式（Ｄ’）で表され、他の２つは、−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＯ２である。
【００８４】
特定の実施形態では、Ｌ’は、式（Ａ’）で表され、Ｌ”及びＬ’”は、どちらも−Ｈである。
【００８５】
特定の実施形態では、Ｌ’は、式（Ｄ’）で表され、Ｌ”及びＬ’”は、どちらも−Ｈである。
【００８６】
特定の実施形態では、Ｒｘ１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Ｑで置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキルである。
【００８７】
特定の実施形態では、Ｌ’は、式
−ＮＲ５−Ｐ１−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｂ１’）、
−ＮＲ５−Ｐ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｙ−（ＣＲａＲｂ）ｓ１’−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｂ２’）、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１−ＮＲ５−（ＣＲａＲｂ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｃ１’）、または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１−ＮＲ５−Ｃｙ−（ＣＲａＲｂ）ｓ１’−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｃ２’）
で表され、式中、
Ｒａ及びＲｂは、各出現で、それぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Ｑであり、
ｓは、１〜６の整数であり、
ｓ１’は、０または１〜６の整数であり、
Ｃｙは、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい５または６環炭素原子を有する環式アルキルである。
【００８８】
特定の実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、どちらもＨであり、式（Ｂ２’）及び式（Ｃ２’）のＣｙは、シクロヘキサンであり、Ｒ５は、ＨまたはＭｅである。
【００８９】
特定の実施形態では、ｓ１’は、０または１である。
【００９０】
特定の実施形態では、荷電置換基またはイオン化可能基Ｑは、ｉ）−ＳＯ３Ｈ、−Ｚ’−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｚ’−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは−Ｚ’−ＮＲ１１Ｒ１２、またはその製薬上許容される塩、またはｉｉ）−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘ−または−Ｚ’−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘ−であり、Ｚ’は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、または置換されていてもよいフェニレンであり、Ｒ１４〜Ｒ１６は、それぞれ独立して置換されていてもよいアルキルであり、Ｘ−は、製薬上許容される陰イオンである。
【００９１】
特定の実施形態では、Ｑは、ＳＯ３Ｈまたはその製薬上許容される塩である。
【００９２】
特定の実施形態では、Ｐ１は、２〜１０アミノ酸残基を含むペプチドである。たとえば、Ｐ１は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１４）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１５）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１６）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、及びＭｅｔ−Ａｌａなどの２〜５アミノ酸残基を含むペプチドであってもよい。特定の実施形態では、Ｐ１は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、及びＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである。
【００９３】
特定の実施形態では、ＮとＣの間の二重線
【化５５】
2018528162.tif 000056
は、二重結合を表す。
【００９４】
特定の実施形態では、ＮとＣの間の二重線
【化５６】
2018528162.tif 000057
は、単結合を表し、Ｘ１は、−Ｈまたはアミン保護基であり、Ｙ１は、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、窒素を含む置換されていてもよい５または６員複素環、−ＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２Ｍ、及び−ＯＳＯ３Ｍから選択され、Ｍは、Ｈ＋または製薬上許容される陽イオンである。特定の実施形態では、Ｙ１は、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、または−ＮＨＯＨから選択される。特定の実施形態では、Ｙ１は、−ＳＯ３Ｍまたは−ＯＨであり、Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である。
【００９５】
特定の実施形態では、Ｘ１’は、−Ｈ、−ＯＨ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、及びフェニルからなる群より選択される。特定の実施形態では、Ｘ１’は、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはフェニルである。特定の実施形態では、Ｘ１’は、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｍｅである。特定の実施形態では、Ｘ１’は、−Ｈである。
【００９６】
特定の実施形態では、Ｙ１’は、−Ｈ、オキソ基、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択される。特定の実施形態では、Ｙ１’は、−Ｈ、オキソ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。特定の実施形態では、Ｙ１’は、−Ｈまたはオキソである。特定の実施形態では、Ｙ１’は−Ｈである。
【００９７】
特定の実施形態では、Ａ及びＡ’は、同じかまたは異なっており、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−、及びオキソ−（Ｃ＝Ｏ）−から選択される。特定の実施形態では、Ａ及びＡ’は、同じかまたは異なっており、−Ｏ−及び−Ｓ−から選択される。特定の実施形態では、Ａ及びＡ’は、−Ｏ−である。
【００９８】
特定の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＭｅである。
【００９９】
特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、独立して−Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３−）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、すべて−Ｈである。
【０１００】
特定の実施形態では、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ５は、それぞれ独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【０１０１】
特定の実施形態では、
ＮとＣの間の二重線
【化５７】
2018528162.tif 000058
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘ１は不存在であり、Ｙ１は−Ｈであり、単結合である場合は、Ｘ１は−Ｈであり、Ｙは−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、すべて−Ｈであり、
Ｒ６は−ＯＭｅであり、
Ｘ１’及びＹ１’は、どちらも−Ｈであり、
Ａ及びＡ’は、−Ｏ−であり、
Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である。
【０１０２】
特定の実施形態では、Ｄは、構造式
【化５８】
2018528162.tif 000059
【化５９】
2018528162.tif 000060
で表されるか、またはその製薬上許容される塩であり、式中、ＮとＣの間の二重線
【化６０】
2018528162.tif 000061
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘは不存在であり、Ｙは−Ｈであり、単結合である場合は、Ｘは−Ｈであり、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、Ｈ＋または製薬上許容される陽イオンである。
【０１０３】
特定の実施形態では、Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である。
【０１０４】
特定の実施形態では、Ｒ２３及びＲ２４は、どちらもＨであり、ｍ’は、１〜６の整数である。特定の実施形態では、Ｒｈ’は、Ｈである。
【０１０５】
特定の実施形態では、−Ｌ−ＪＣＢは、構造式
【化６１】
2018528162.tif 000062
で表される。
【０１０６】
特定の実施形態では、化合物は、構造式
【化６２】
2018528162.tif 000063
または
【化６３】
2018528162.tif 000064
で表され、式中、ＮとＣの間の二重線
【化６４】
2018528162.tif 000065
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘは不存在であり、Ｙは−Ｈであり、単結合である場合は、Ｘは−Ｈであり、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、Ｈ＋または製薬上許容される陽イオンである。
【０１０７】
特定の実施形態では、Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である。
【０１０８】
本発明の別の態様は、本発明の複合体及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１０９】
本発明の別の態様は、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するか、または増殖性障害、自己免疫障害、破壊的骨障害、感染性疾患、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性障害、膵臓もしくは腎臓の疾患を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の本発明の複合体及び任意選択による第２の治療剤を該哺乳動物に投与することを含む。
【０１１０】
特定の実施形態では、方法は、異常な細胞増殖を阻害するか、または増殖性障害を治療する。特定の実施形態では、増殖性障害は、血液癌や固形腫瘍などの癌である。例示的血液癌としては、白血病及びリンパ腫が挙げられる。白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性Ｂリンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）などの急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の場合もある。固形腫瘍は、黒色腫、肺癌（たとえば肺非小細胞癌）、卵巣癌、子宮内膜癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、または子宮頚癌の場合もある。
【０１１１】
本明細書で説明するどの実施形態でも、本発明の１つの態様だけで説明し他の態様では説明しないものも含めて、また実施例でしか記載していないものも含めて、特に否定もせず不適切でもない限り、任意の１つ以上の他の実施形態と組み合わせることができることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
【図１Ａ】ＵＶ−Ｖｉｓにより平均２ｍｏｌ  ＤＭ１／ｍｏｌ抗体を有することが、またＳＥＣにより９９．３％のモノマーを有することが、それぞれ判明し、ＨＰＬＣによりＨＩＳＥＰカラムで未結合ＤＭ１は検出されなかった、脱グリコシル複合体ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｍａｌ−ＣＸ１−１−ＤＭ１のＬＣ−ＭＳの図である。
【図１Ｂ】ＵＶ−Ｖｉｓにより平均２ｍｏｌ  ＤＭ４／ｍｏｌ抗体を有すること、ＳＥＣにより９９．５％のモノマーを有すること、またＨＰＬＣによりＨＩＳＥＰカラムで０．８％の未結合ＤＭ４があることが、それぞれ判明した、脱グリコシル複合体ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｍａｌ−ＳＰＤＢ−ＤＭ４のＬＣ−ＭＳの図である。
【図１Ｃ】ＵＶ−Ｖｉｓにより平均２ｍｏｌ  Ｄ５／ｍｏｌ抗体を有すること、ＳＥＣにより９４．６％のモノマーを有すること、またＳＥＣ／逆相ＨＰＬＣにより０．８％の未結合Ｄ５があることが、それぞれ判明した、脱グリコシル複合体ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ５のＬＣ−ＭＳの図である。
【図１Ｄ】ＵＶ−Ｖｉｓにより平均２ｍｏｌ  Ｄ４／ｍｏｌ抗体を有すること、またＳＥＣにより９３．６％のモノマーを有することが、それぞれ判明した、脱グリコシル複合体ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ４のＬＣ−ＭＳの図である。
【図１Ｅ】ＵＶ−Ｖｉｓにより平均２ｍｏｌ  Ｄ７／ｍｏｌ抗体を有すること、ＳＥＣにより９７．２％のモノマーを有すること、またＳＥＣ／逆相ＨＰＬＣにより１．９％の未結合Ｄ７があることが、それぞれ判明した、脱グリコシル複合体ｈｕＣＤ１２３−６Ｇｖ１．１Ｓ２−Ｃ４４２−Ｄ７のＬＣ−ＭＳの図である。
【図１Ｆ】ＵＶ−Ｖｉｓにより平均２ｍｏｌ  Ｄ５／ｍｏｌ抗体を有すること、またＳＥＣにより９４．８％のモノマーを有することがそれぞれ判明した、脱グリコシル複合体ｈｕＣＤ１２３−６Ｇｖ４．７−Ｃ４４２−Ｄ５のＬＣ−ＭＳの図である。
【図１Ｇ】ＵＶ−Ｖｉｓにより平均１．８ｍｏｌ  Ｄ４／ｍｏｌ抗体を有すること、またＳＥＣにより９７．４％のモノマーを有することがそれぞれ判明した、脱グリコシル複合体ｈｕＣＤ１２３−６Ｇｖ４．７−Ｃ４４２−Ｄ４のＬＣ−ＭＳの図である。
【図２】Ｃｙｓ連結複合体が、複合体の抗体が認識する抗原（すなわちＣＤ１２３）を発現する複数の標的細胞株（たとえばＡＭＬ細胞株ＥＯＬ−１、Ｂ−ＡＬＬ細胞株ＫＯＰＮ−８、及びＣＭＬ細胞株ＭＯＬＭ−１）で、少なくともＬｙｓ連結複合体と同じくらい活性があることを示す図である。白四角及び白丸をつなぐデータ曲線は、それぞれ黒四角及び黒丸をつなぐデータ曲線の過剰な未結合競合抗体（すなわちｃｈＣＤ１２３−６）の対照を表す。
【図３−１】図３Ａ〜図３Ｃは、Ｃｙｓ連結複合体が、複合体の抗体（すなわちＭ９３４６ＡｍまたはＭｏｖ１９）が認識する抗原（すなわちＦＲα）を発現する複数の標的細胞株（たとえばそれぞれＫＢ細胞、Ｔ４７Ｄ細胞、及びＫＢ細胞）で、少なくともＬｙｓ連結複合体と同じくらい活性があることを示す図である。「＋Ｂ」と称されるデータ曲線は、過剰な未結合競合抗体（すなわち未結合Ｍ９３４６Ａ抗体）のそれぞれの対照を表す。
【図３−２】図３Ａ〜図３Ｃは、Ｃｙｓ連結複合体が、複合体の抗体（すなわちＭ９３４６ＡｍまたはＭｏｖ１９）が認識する抗原（すなわちＦＲα）を発現する複数の標的細胞株（たとえばそれぞれＫＢ細胞、Ｔ４７Ｄ細胞、及びＫＢ細胞）で、少なくともＬｙｓ連結複合体と同じくらい活性があることを示す図である。「＋Ｂ」と称されるデータ曲線は、過剰な未結合競合抗体（すなわち未結合Ｍ９３４６Ａ抗体）のそれぞれの対照を表す。
【図４】図４Ａ〜図４Ｂは、Ｃｙｓ連結ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ５複合体とＬｙｓ連結ｈｕＭＯＶ１９−Ｄ２複合体が、３００．１９細胞において、ほとんど同じバイスタンダー殺滅力価を有することを示す図である。
【図５】Ｃｙｓ連結ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ５複合体とＬｙｓ連結ｈｕＭＯＶ１９−Ｄ２複合体が、結合の種類（たとえばＬｙｓ連結に対しＣｙｓ連結）に関わらず、ＮＣＩ−Ｈ２１１０  ＮＳＣＬＣ異種移植片モデルにおいて同様の活性をもつことを示す図である。全てのマウスは、異種移植腫瘍のサイズが約１００ｍｍ３に達した後、それぞれのＡＤＣを記載の用量で単回静脈内投与された。
【図６】ＣＤ１マウスにおける２８日間のｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ５  ＡＤＣの薬物動態を示す図である。
【図７Ａ】２００μｇ／ｋｇのＣｙｓＭａｂ部位特異的ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ５で処置した雌ＣＤ−１マウスの個々の体重変化％を示す図である。
【図７Ｂ】２５０μｇ／ｋｇのＣｙｓＭａｂ部位特異的ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ５で処置した雌ＣＤ−１マウスの個々の体重変化％を示す図である。
【図７Ｃ】１００μｇ／ｋｇのＬｙｓ連結ｈｕＭＯＶ１９−Ｄ２で処置した雌ＣＤ−１マウスの個々の体重変化％を示す図である。
【図７Ｄ】ビヒクル対照、または１７５μｇ／ｋｇ，２００μｇ／ｋｇ、もしくは２５０μｇ／ｋｇの部位特異的ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ５複合体で処置した雌ＣＤ−１マウスの個々の体重変化％を示す図である。
【図８】Ｃｙｓ連結を介してのｈｕＣＤ１２３−６Ｇｖ４．７抗体のＤ４またはＤ５化合物との結合は、複合体の結合親和性にさほど大きな影響がなかったことを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１１３】
次に、本発明の特定の実施形態を詳しく参照していく。それらの諸例を添付の構造式及び式に例示する。本発明は、以下に挙げる実施形態に関して説明されるが、そういった実施形態は本発明の範囲をそれらに限定するものではないことを理解されたい。むしろ本発明は、請求項に定める本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替形態、変更形態、及び等価形態を網羅するものである。当業者であれば、本発明の実施に使用できる、本明細書で説明するものと同様または等価の多くの方法及び材料に気づくであろう。
【０１１４】
本明細書で説明するどの実施形態でも、本発明の種々の態様（たとえば化合物、化合物リンカー分子、複合体、組成物、製造と使用の方法）で説明するものや本明細書の様々な部分で説明するもの（実施例でしか説明していない実施形態も含めて）も含めて、特に否定もせず不適切でもない限り、本発明の任意の１つ以上の他の実施形態と組み合わせることができることを理解されたい。実施形態の組合せは、請求項の複数の従属項で主張している特定の組合せに限定されない。
【０１１５】
定義
本明細書では、「アルキル」または「直鎖または分岐アルキル」は、炭素原子数１〜２０の、飽和直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素の遊離基を指す。アルキルの例としては、限定ではないが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、１−ペンチル、２−ペンチル  ３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル）、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられる。好ましくは、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキルは１〜４個の炭素原子を有する。
【０１１６】
「アルケニル」または「直鎖または分岐アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素の二重結合をもつ、炭素原子数２〜２０の直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素遊離基を指し、アルケニル遊離基には、「シス」「トランス」の向き、あるいは「Ｅ」「Ｚ」の向きをもつ遊離基も含まれる。例としては、限定ではないが、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられる。好ましくは、アルケニルは、２〜１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキルは、２〜４個の炭素原子を有する。
【０１１７】
「アルキニル」または「直鎖または分岐アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素の三重結合をもつ、炭素原子数２〜２０の直鎖または分岐の一価の炭化水素遊離基を指す。例としては、限定ではないが、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。好ましくは、アルキニルは、２〜１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する。
【０１１８】
「環式アルキル」及び「シクロアルキル」という用語は、交換可能に使用される場合がある。これらの用語は、一価の飽和炭素環遊離基を指す。好ましくは、環式アルキルは、３〜７員の一価の環式遊離基である。より好ましくは、環式アルキルは、シクロヘキシルである。
【０１１９】
「シクロアルキルアルキル」（ｃｙｃｌｏａｌｋｌａｌｋｙｌ）という用語は、シクロアルキル基で置換されている上述のアルキル基を指す。
【０１２０】
「環式アルケニル」という用語は、その環構造中に少なくとも１つの二重結合を有する炭素環遊離基を指す。
【０１２１】
「環式アルキニル」という用語は、その環構造中に少なくとも１つの三重結合を有する炭素環遊離基を指す。
【０１２２】
「アリール」は、親芳香環系の１つの炭素原子からの水素原子１個の除去により誘導される、炭素原子数６〜１８の一価の芳香族炭化水素遊離基を意味する。いくつかのアリール基は例示的構造式では「Ａｒ」として示されている。アリールには、飽和もしくは部分不飽和環、または芳香族炭素環もしくは複素環に縮合した芳香環で構成される二環式遊離基も含まれる。典型的なアリール基には、限定ではないが、ベンゼンから誘導される遊離基（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが含まれる。好ましくは、アリールはフェニル基である。
【０１２３】
「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」「ヘテロシクリル」及び「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、３〜１８環原子（このうち少なくとも１つの環原子が窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである）の飽和または部分不飽和（すなわち１つ以上の二重結合及び／または三重結合を環中に有する）の炭素環遊離基を指し、１つ以上の環原子は、独立して、以下に説明する置換基の１つ以上で置換されていてもよい。複素環は、３〜７環員（２〜６個の炭素原子、及びＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子）を有する単環式、または７〜１０環員（４〜９個の炭素原子、及びＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１〜６個のヘテロ原子）を有する二環式、たとえばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系であってもよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，  Ｌｅｏ  Ａ．；  “Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  （Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９６８）の、特に第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、及び第９章；“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９５０から現在まで）の、特に第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、及び第２８巻；ならびにＪ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  （１９６０）  ８２：５５６６で説明されている。「ヘテロシクリル」には、複素環遊離基が飽和もしくは部分不飽和環、または芳香族炭素環もしくは複素環と縮合している遊離基も含まれる。複素環の例には、限定ではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、チジオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが含まれる。この定義範囲には、スピロ部分も含まれる。環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されているヘテロ環基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。
【０１２４】
本明細書では、「窒素を含む５〜６員複素環」は、少なくとも１個の窒素環原子を有する複素環を指す。任意選択によりさらに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３ヘテロ原子を含むこともできる。
【０１２５】
「ヘテロアリール」という用語は、５〜６員環の一価の芳香族遊離基を指し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５〜１８原子の縮合環系（少なくともそのうちの１つは芳香族）も含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（たとえば、２−ヒドロキシピリジニルなど）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（たとえば、４−ヒドロキシピリミジニルなど）、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。
【０１２６】
複素環またはヘテロアリール基は、それが可能なところで炭素付着（炭素連結）または窒素付着（窒素連結）していてもよい。非限定的な例としては、炭素結合の複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２位、３位、４位、５位、または６位で、ピラジンの３位、４位、５位、または６位で、ピリミジンの２位、４位、５位、または６位で、ピラジンの２位、３位、５位、または６位で、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、またはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位、または５位で、オキサゾール、イミダゾール、またはチアゾールの２位、４位、または５位で、イソオオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３位、４位、または５位で、アジリジンの２位または３位で、アゼチジンの２位、３位、または４位で、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位で、またはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位で、結合されている。
【０１２７】
非限定的な例としては、窒素結合の複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位で、イソインドールまたはイソインドリンの２位で、モルホリンの４位で、及びカルバゾールまたはＯ−カルボリンの９位で結合されている。
【０１２８】
ヘテロアリールまたはｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌに存在するヘテロ原子には、ＮＯ、ＳＯ、及びＳＯ２などの酸化型のものも含まれる。
【０１２９】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【０１３０】
本明細書では、「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義するハロ基の１つ以上で置換されている、本明細書で定義するアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはポリハロアルキルであってもよい。モノハロアルキルは、１つのフルオロ置換基、クロロ置換基、ブロモ置換基、またはヨード置換基を有することができる。ジハロアルキルまたはポリハロアルキルは、２つの同じハロ原子または異なるハロ基の組合せで置換されていてもよい。ハロアルキルの例としては、限定ではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロアメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエーチル（ｄｉｆｌｕｏｒｏｅｈｔｈｙｌ）、ジフロソロプロピル、ジクロロエチル、及びジクロロプロピルが挙げられる。
【０１３１】
本明細書では、「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を指し、アルキルは既に定義したとおりである。アルコキシの例としては、限定ではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
【０１３２】
上述したアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、環式アルキル、環式アルケニル、環式アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、１つ以上（たとえば２、３、４、５、６、またはそれ以上）の置換基で置換されていてもよい。
【０１３３】
置換基が「置換（されている）」と記載されている場合は、該置換基の炭素、酸素、硫黄、または窒素上の水素置換基が非水素置換基で置き換えられている。したがって、たとえば、置換（されている）アルキル置換基は、少なくとも１つの非水素置換基で１つの水素置換基が置き換えられているアルキル置換基である。例示すると、モノフルオロアルキルは、フルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２つのフルオロ置換基で置換されているアルキルである。１つの置換基に２つ以上の置換がある場合、それぞれの非水素置換基は（特に断らない限り）同一でも異なっていてもよいことを理解されたい。
【０１３４】
置換基が「置換されていてもよい」と説明されている場合は、置換基は、（１）置換されていないか、（２）置換されているかのどちらでもよい。置換基の炭素が一連の置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよいと説明されている場合、炭素上の（存在する範囲内の）１つ以上の水素は、別々に及び／または一緒に、独立して選択された任意選択の置換基で置換されていてもよい。置換基の窒素が一連の置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよいと説明されている場合、窒素上の（存在する範囲内の）１つ以上の水素は、別々に及び／または一緒に、独立して選択された任意選択の置換基で置換されていてもよい。１つの例示的置換基として−ＮＲ’Ｒ’’という表現ができ、ここでＲ’とＲ’’はそれらが付着している窒素原子と一緒に複素環を形成することができる。Ｒ’とＲ’’が付着している窒素原子と一緒に形成した複素環は、部分的または完全に飽和であってよい。一実施形態では、複素環は、３〜７原子からなる。別の実施形態では、複素環は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、及びチアゾリルからなる群より選択される。
【０１３５】
本明細書では、「置換基」、「遊離基」、及び「基」という用語を交換可能に用いる。
【０１３６】
一群の置換基が、一連の置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよいと、まとめて説明されている場合、その群には、（１）置換できない置換基、（２）任意選択の置換基で置換されていない、置換できる置換基、及び／または（３）任意選択の置換基の１つ以上で置換されている、置換できる置換基が含まれる。
【０１３７】
ある置換基が、ある特定の最大数までの非水素置換基で置換されていてもよいと説明されている場合、その置換基は、（１）置換されていないか、または（２）その具体的な最大数までの非水素置換基で置換されている、もしくはその置換基の置換可能部位の最大数まで置換されていてもよい（どちらか数が少ないほう）。したがって、たとえば、ある置換基が最大３つまでの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールとして説明されている場合、３つ未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールは、そのヘテロアリールの置換可能位置の数と同じ数までの非水素置換基でしか置換できない。そのような置換基の非限定的な例は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｃｌｙｌ）、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ１００、ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＯ２、−ＮＲ１０１ＣＯＲ１０２、−ＳＲ１００、−ＳＯＲ１０１で表されるスルホキシド、−ＳＯ２Ｒ１０１で表されるスルホン、スルホナート−ＳＯ３Ｍ、スルファート−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ１０１Ｒ１０２で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ１０１、−ＯＣＯＲ１０１、−ＯＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２、及びポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＲ１０１から選択することができ、Ｍは、Ｈまたは陽イオン（Ｎａ＋またはＫ＋など）であり、Ｒ１０１、Ｒ１０２、及びＲ１０３は、Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０４（ｎは１〜２４の整数）、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、３〜１０個の炭素原子を有する複素環、及び５〜１０個の炭素原子を有するヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、Ｒ１０４は、Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、及びＲ１０４で表される基におけるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び１〜４個の炭素原子を有する未置換の直鎖もしくは分岐アルキルから独立して選択される１つ以上の（たとえば２、３、４、５、６、またはそれ以上の）置換基で置換されていてもよい。好ましくは、上述の置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、環式アルキル、環式アルケニル、環式アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＦ３、−ＯＲ１０１、アリール、ヘテロアリール、ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｃｌ、−ＳＲ１０１、−ＳＯＲ１０１、−ＳＯ２Ｒ１０１、及び−ＳＯ３Ｍが挙げられる。
【０１３８】
１つの基における炭素原子数は、本明細書では、接頭辞的な「Ｃｘ−ｘｘ」または「Ｃｘ−Ｃｘｘ」（ｘ及びｘｘは、整数である）によって特定することができる。たとえば、「Ｃ１−４アルキル」または「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。
【０１３９】
「化合物」または「細胞傷害性化合物」、「細胞傷害性ダイマー」及び「細胞傷害性ダイマー化合物」という用語は、交換可能に用いられる。これらの用語には、本発明でその構造または式またはその任意の誘導体が開示されている化合物、あるいはその構造または式またはその任意の誘導体が参照により援用されている化合物も含まれるものとする。これらの用語には、本発明で開示するすべての式の化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、塩（たとえば製薬上許容される塩）及びプロドラッグ、ならびにプロドラッグ塩も含まれる。これらの用語には、上記のもののあらゆる溶媒和物、水和物、及び多形も含まれる。本願で説明する本発明の特定の態様で「立体異性体」、「幾何異性体」、「互変異性体」、「溶媒和物」、「代謝物」、「塩」「プロドラッグ」、「プロドラッグ塩」、「複合体」、「複合体塩」、「溶媒和物」、「水和物」、または「多形」などと具体的に記載したからといって、このような形態を記載せずに「化合物」という用語を用いている本発明の他の態様においてこれらが省略されると解釈してはならない。
【０１４０】
本明細書では、「複合体」という用語は、細胞結合剤に連結された本明細書で説明する化合物またはその誘導体を指す。
【０１４１】
本明細書では、「細胞結合剤に連結可能な」という用語は、本明細書で説明する化合物またはその誘導体であって、これらの化合物またはその誘導体を細胞結合剤に結合させるのに好適な少なくとも１つの連結基またはその前駆物質を含んでいる、化合物またはその誘導体を指す。
【０１４２】
所与の基の「前駆物質」という用語は、あらゆる脱保護、化学修飾、またはカップリング反応によりその基にすることができる、任意の基を指す。
【０１４３】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーと重ね合わせることができない特性をもつ分子を指し、「アキラル」という用語は、鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子を指す。
【０１４４】
「立体異性体」という用語は、化学構成及び結合性は同一であるが、空間における原子の向きが異なるので単結合を中心とする回転によって相互転換することができない化合物を指す。
【０１４５】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有し、分子が互いに鏡像関係にない立体異性体を指す。ジアステレオマー同士は、たとえば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性などの物理的特性が異なる。ジアステレオマー混合物は、結晶化、電気泳動、及びクロマトグラフィーなどの高解像度解析法により分離することができる。
【０１４６】
「エナンチオマー」は、化合物の２つの立体異性体が、互いに重ね合わせられない鏡像関係にあるものを指す。
【０１４７】
本明細書で用いる立体化学の定義等は概ね、Ｓ．  Ｐ．  Ｐａｒｋｅｒ，  Ｅｄ．，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ  （１９８４）  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，  Ｅ．  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．，  “Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４を踏襲している。本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含む場合があるので、種々の立体異性体の形態で存在する。本発明の化合物のあらゆる立体異性体の形態、限定ではないがジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、ならびにそれらの混合物、たとえばラセミ混合物も、本発明の一部を形成するものとする。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在する。すなわち、平面偏光の面を回転する能力がある。光学活性化合物を説明する場合、分子のキラル中心（複数可）を中心とする絶対配置を示す接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳが用いられる。化合物による平面偏光の回転の符号を示す接頭辞ｄ及びＩ、または（＋）及び（−）も用いられ、（−）またはＩは、その化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄが前についた化合物は、右旋性である。所与の化学構造では、これらの立体異性体は、互いに鏡像関係である以外は同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと呼ばれることもあり、そのような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。５０：５０のエナンチオマー混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、化学反応や過程において立体選択や立体特異性がない場合に生じることができる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性のない２つのエナンチオマー種の等モルの混合物を指す。
【０１４８】
「互変異性体」または「互変異性体型」という用語は、低エネルギーのバリアにより相互転換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。たとえば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）には、ケト−エノールやイミン−エナミン異性体化など、プロトンの移動による相互転換が含まれる。原子価互変異性体には、一部の結合電子の再編成による相互転換が含まれる。
【０１４９】
本発明のプロドラッグの１つの好ましい形態として、本発明の（リンカー基を有するかまたは有しない）化合物及び複合体であって、該化合物／複合体のイミン結合とイミン反応性試薬の間に形成された付加体を含むものが挙げられる。本発明のプロドラッグの別の好ましい形態として、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物などの化合物が挙げられ、式中のＮとＣの間の二重線
【化６５】
2018528162.tif 000066
が単結合を表す場合、Ｘは、Ｈまたはアミン保護基であり、化合物はプロドラッグになる。本発明のプロドラッグは、本明細書で説明するプロドラッグの一方または両方の形態を含むことができる（たとえば、化合物／複合体のイミン結合とイミン反応性試薬の間に形成された付加体を含み、かつ／またはＸが−Ｈである場合はＹ脱離基を含む）。
【０１５０】
「イミン反応性試薬」という用語は、イミン基と反応することができる試薬を指す。イミン反応性試薬の例としては、限定ではないが、亜硫酸（Ｈ２ＳＯ３、Ｈ２ＳＯ２、または陽イオンを用いて形成されるＨＳＯ３−、ＳＯ３２−もしくはＨＳＯ２−の塩）、メタ重亜硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ５、または陽イオンを用いて形成されるＳ２Ｏ５２−の塩）、モノ−、ジ−、トリ−、及びテトラ−チオリン酸（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ３、ＰＯＳ３Ｈ３、ＰＳ４Ｈ３、または陽イオンを用いて形成されるＰＯ３Ｓ３−、ＰＯ２Ｓ２３−、ＰＯＳ３３−もしくはＰＳ４３−の塩）、チオリン酸エステル（（ＲｉＯ）２ＰＳ（ＯＲｉ）、ＲｉＳＨ、ＲｉＳＯＨ、ＲｉＳＯ２Ｈ、ＲｉＳＯ３Ｈ）、様々なアミン（ヒドロキシルアミン（たとえばＮＨ２ＯＨ）、ヒドラジン（たとえばＮＨ２ＮＨ２）、ＮＨ２Ｏ−Ｒｉ、Ｒｉ’ＮＨ−Ｒｉ、ＮＨ２−Ｒｉ）、ＮＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ２、チオ硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ３、または陽イオンを用いて形成されるＳ２Ｏ３２−の塩）、亜ジチオン酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ４、または陽イオンを用いて形成されるＳ２Ｏ４２−の塩）、ジチオリン酸（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲｋ）（ＳＨ）（ＯＨ）、または陽イオンを用いて形成されるその塩）、ヒドロキサム酸（ＲｋＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、または陽イオンを用いて形成される塩）、ヒドラジド（ＲｋＣＯＮＨＮＨ２）、ホルムアルデヒドスルホキシラート（ＨＯＣＨ２ＳＯ２Ｈ、または陽イオンを用いて形成されるＨＯＣＨ２ＳＯ２−の塩、たとえばＨＯＣＨ２ＳＯ２−Ｎａ＋）、糖化ヌクレオチド（たとえばＧＤＰ−マンノース）、フルダラビンまたはそれらの混合物が挙げられ、Ｒｉ及びＲｉ’は、それぞれ独立して１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであって、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、及び−ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、Ｒｉ及びＲｉ’は、さらに、本明細書で説明するアルキルの置換基で置換されていてもよく、Ｒｊは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、Ｒｋは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである（好ましくは、Ｒｋは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、より好ましくは、Ｒｋは、メチル、エチル、またはプロピルである）。好ましくは、陽イオンは、Ｎａ＋またはＫ＋などの一価の陽イオンである。好ましくは、イミン反応性試薬は、亜硫酸、ヒドロキシルアミン、尿素、及びヒドラジンから選択される。より好ましくは、イミン反応性試薬は、ＮａＨＳＯ３またはＫＨＳＯ３である。
【０１５１】
本明細書では、「ベンゾジアゼピン」化合物は、ベンゾジアゼピンのコア構造を有する化合物である。ベンゾジアゼピンのコアは、１つ以上の環構造で置換されかつ／または１つ以上の環構造と縮合していてもよい。リンカーで連結されている２つのベンゾジアゼピンコアを有する化合物も含まれる。ベンゾジアゼピンコアの一部としてのイミン官能基（−Ｃ＝Ｎ−）は還元されていてもよい。
【０１５２】
本明細書では、「インドリノベンゾジアゼピン」（ＩＢＤ）化合物は、インドリノベンゾジアゼピンのコア構造を有する化合物である。インドリノベンゾジアゼピンは、置換されていてもよい。リンカーで連結されている２つのインドリノベンゾジアゼピンコアを有する化合物も含まれる。インドリノベンゾジアゼピンコアの一部としてのイミン官能基（−Ｃ＝Ｎ−）は還元されていてもよい。
【０１５３】
本明細書では、「製薬上許容される塩」という語句は、本発明の化合物の製薬上許容される有機塩または無機塩を指す。例示的な塩としては、限定ではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））、アルカリ金属（たとえばナトリウムやカリウム）塩、アルカリ土類金属（たとえばマグネシウム）塩、及びアンモニウム塩が挙げられる。製薬上許容される塩には、別の分子、たとえば酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどが含有される場合もある。対イオンは、親化合物の電荷を安定させるどのような有機または無機部分でもよい。さらに、製薬上許容される塩は、その構造中に２つ以上の荷電原子を有する場合もある。複数の荷電原子が製薬上許容される塩の一部である場合、複数の対イオンが含まれる場合がある。したがって、製薬上許容される塩は、１つ以上の荷電原子及び／または１つ以上の対イオンを有する場合がある。
【０１５４】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の製薬上許容される塩は、当業界で利用される任意の好適な方法で調製することができる。たとえば、遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸、あるいは酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸やガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸や酒石酸などのアルファヒドロキシ酸、アスパラギン酸やグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸や桂皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸やエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸で処理することができる。
【０１５５】
本発明の化合物が酸である場合、所望の製薬上許容される塩は、任意の好適な方法で調製することができる。たとえば、遊離酸を無機塩基または有機塩基で、たとえば（一級、二級、または三級）アミン、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化物などで処理することができる。好適な塩の例示としては、限定ではないが、グリシンやアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、一級、二級、もしくは三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリン、及びピペラジンなどの環式アミンから誘導された有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから誘導された無機塩が挙げられる。
【０１５６】
本明細書では、「溶媒和物」という用語は、非共有結合の分子間力で結合している化学量論的または非化学量論的な量の溶媒、たとえば水、イソプロパノール、アセトン、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンジクロロメタン、２−プロパノールなどをさらに含む化合物を意味する。化合物の溶媒和物または水和物は、少なくとも１モル当量のヒドロキシル溶媒、たとえばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、または水を化合物に加えてイミン部分の溶媒和または水和をもたらすことによって、容易に調製される。
【０１５７】
「異常な細胞増殖」及び「増殖性障害」という用語は、本願では交換可能に用いられる。本明細書では、「異常な細胞増殖」は、特に断らない限り、正常な調節機構から独立した細胞増殖を指す（たとえば接触阻害の喪失）。これには、たとえば、（１）変異チロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）異常なチロシンキナーゼの活性化が生じる他の増殖性疾患の良性細胞及び悪性細胞、（３）受容体チロシンキナーゼにより増殖するあらゆる腫瘍、（４）異常なセリン／スレオニンキナーゼの活性化により増殖するあらゆる腫瘍、ならびに（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼの活性化が生じる他の増殖性疾患の良性細胞及び悪性細胞の異常増殖が含まれる。
【０１５８】
「癌」及び「癌性」という用語は、非制御下の細胞増殖を一般に特徴とする哺乳動物における生理的状態を指すかまたは説明する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞及び／または良性もしくは前癌性の細胞を含んでいる。
【０１５９】
「治療剤」は、抗体、ペプチド、タンパク質、酵素、または化学治療剤などの生物学的製剤を包含する。治療剤はまた、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）などの、細胞結合剤（ＣＢＡ）と化学物質の免疫複合体も包含する。複合体中の薬物は、本明細書で説明するような細胞傷害性薬剤であってもよい。
【０１６０】
「化学治療剤」は、癌治療に有用な化学物質である。
【０１６１】
「代謝産物」または「異化産物」は、特定の化合物、その誘導体、またはその複合体、またはその塩の体内での代謝や異化の産物である。化合物の代謝物、その誘導体、またはその複合体は、当業界で既知の通常の技法により特定し、本明細書で説明するような試験によって活性を決定することができる。そのような産物は、たとえば投与された化合物の酸化、ヒドロキシル化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断などの結果として得ることができる。したがって、本発明は、本発明の化合物の代謝物、その誘導体、またはその複合体を含み、これには、本発明の化合物の代謝物、その誘導体、またはその複合体をその代謝産物が生じるのに十分な期間にわたって哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって生産される化合物、その誘導体、またはその複合体も含まれる。
【０１６２】
「製薬上許容される」という語句は、物質または組成物が、製剤を構成している他の成分と、及び／またはそれで治療される哺乳動物と、化学的及び／または毒物学的に適合しなければならないことを示す。
【０１６３】
「保護基」または「保護部分」という用語は、化合物、その誘導体、またはその複合体の特定の官能基のブロックまたは保護（その他の官能基は反応させる）に広く用いられている置換基を指す。たとえば、「アミン保護基」または「アミノ保護部分」は、化合物中のアミノ官能基をブロックまたは保護するために、アミノ基に付着させる置換基である。そのような基は当業界では周知であり（たとえばＰ．  Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  ２００７，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ７，  Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＮＪを参照されたい）、例示としては、各種カルバミン酸、たとえばカルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、ＦＭＯＣ、置換カルバミン酸エチル、１，６−β−脱離により切断されたカルバミン酸（「自己崩壊」とも称される）、尿素、アミド、ペプチド、アルキル誘導体、及びアリール誘導体などがある。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチレノキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。保護基に関する一般的な説明とそれらの用途については、Ｐ．  Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ＆  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００７を参照されたい。
【０１６４】
「脱離基」という用語は、置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）または置換（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）の間に離れる荷電部分または非荷電部分の基を指す。そのような脱離基は当業界では周知であり、限定ではないが、ハロゲン、エステル、アルコキシ、ヒドロキシル、トシラート、トリフラート、メシラート、ニトリル、アジド、カルバマート、ジスルフィド、チオエステル、チオエーテル、及びジアゾニウム化合物などがある。
【０１６５】
「二官能性架橋剤」、「二官能性リンカー」、または「架橋剤」という用語は、一方は細胞結合剤と反応することができ他方は細胞傷害性化合物と反応する２つの反応基を有して、２つの部分を連結する修飾剤を指す。そのような二官能性架橋リンカーは、当業界では周知である（たとえば、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  ｐ２１８−３６３のＩｓａｌｍ  ａｎｄ  Ｄｅｎｔ，  Ｇｒｏｖｅｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９を参照されたい）。たとえば、チオエーテル結合を介する連結を可能にする二官能性架橋剤としては、マレイミド基を導入するＮ−スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシラート（ＳＭＣＣ）、またはヨードアセチル基を導入するＮ−スクシンイミジル−４−（ヨードアセチル）−アミノベンゾアート（ＳＩＡＢ）が挙げられる。マレイミド基またはハロアセチル基を細胞結合剤上に導入するその他の二官能性架橋剤は、当業界では周知であり（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社（米国６１１０５イリノイ州ロックランド私書箱１１７）から入手可能な米国特許出願第２００８／００５０３１０号、同第２００５０１６９９３３号）、たとえば限定ではないが、ビス−マレイミドポリエチレングリコール（ＢＭＰＥＯ）、ＢＭ（ＰＥＯ）２、ＢＭ（ＰＥＯ）３、Ｎ−（β−マレイミドプロピルオキシ）スクシンイミドエステル（ＢＭＰＳ）、γ−マレイミド酪酸Ｎ−スクシンイミジルエステル（ＧＭＢＳ）、ε−マレイミドカプロン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、５−マレイミド吉草酸ＮＨＳ、ＨＢＶＳ、Ｎ−スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシ−（６−アミドカプロアート）（これはＳＭＣＣの「長鎖」アナログである（ＬＣ−ＳＭＣＣ））、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、４−（４−Ｎ−マレイミドフェニル）−酪酸ヒドラジドまたはＨＣｌ塩（ＭＰＢＨ）、Ｎ−スクシンイミジル３−（ブロモアセトアミド）プロピオナート（ＳＢＡＰ）、Ｎ−スクシンイミジルヨードアセタート（ＳＩＡ）、κ−マレイミドウンデカン酸Ｎ−スクシンイミジルエステル（ＫＭＵＡ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（ｐ−マレイミドフェニル）−ブチラート（ＳＭＰＢ）、スクシンイミジル−６−（β−マレイミドプロピオンアミド）ヘキサノアート（ＳＭＰＨ）、スクシンイミジル−（４−ビニルスルホニル）ベンゾアート（ＳＶＳＢ）、ジチオビス−マレイミドエタン（ＤＴＭＥ）、１，４−ビス−マレイミドブタン（ＢＭＢ）、１，４ビスマレイミジル−２，３−ジヒドロキシブタン（ＢＭＤＢ）、ビス−マレイミドヘキサン（ＢＭＨ）、ビス−マレイミドエタン（ＢＭＯＥ）、スルホスクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミド−メチル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート（スルホ−ＳＭＣＣ）、スルホスクシンイミジル（４−ヨード−アセチル）アミノベンゾアート（スルホ−ＳＩＡＢ）、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル（スルホ−ＭＢＳ）、Ｎ−（γ−マレイミドブトリルオキシ）スルホｓｕｃｃｉｎｉｍｄｅエステル（スルホ−ＧＭＢＳ）、Ｎ−（ε−マレイミドカプロイルオキシ）スルホｓｕｃｃｉｍｉｄｏエステル（スルホ−ＥＭＣＳ）、Ｎ−（κ−マレイミドウンデカノイルオキシ）スルホスクシンイミドエステル（スルホ−ＫＭＵＳ）、及びスルホスクシンイミジル４−（ｐ−マレイミドフェニル）ブチラート（スルホ−ＳＭＰＢ）などが挙げられる。
【０１６６】
ヘテロ二官能性架橋剤は、２つの異なる反応基を有する二官能性架橋剤である。アミン反応性Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド基（ＮＨＳ基）とカルボニル反応性ヒドラジン基の両方を含有するヘテロ二官能性架橋剤を、本明細書で説明する細胞傷害性化合物を細胞結合剤（たとえば抗体）と連結するのに用いることができる。市販されているそのようなヘテロ二官能性架橋剤の例としては、スクシンイミジル６−ヒドラジノニコチンアミドアセトンヒドラゾン（ＳＡＮＨ）、スクシンイミジル４−ヒドラジドテレフタラートヒドロクロリド（ＳＨＴＨ）、及びスクシンイミジルヒドラジニウムニコチナートヒドロクロリド（ＳＨＮＨ）が挙げられる。酸不安定結合を有する複合体は、本発明のヒドラジンを有するベンゾジアゼピン誘導体を用いて調製することもできる。使用可能な二官能性架橋剤の例としては、スクシンイミジル−ｐ−ホルミルベンゾアート（ＳＦＢ）及びスクシンイミジル−ｐ−ホルミルフェノキシアセタート（ＳＦＰＡ）が挙げられる。
【０１６７】
ジスルフィド結合を介しての細胞結合剤と細胞傷害性化合物との連結を可能にする二官能性架橋剤は当業界では既知であり、ジチオピリジル基を導入するＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオナート（ＳＰＤＰ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）ペンタノアート（ＳＰＰ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）ブタノアート（ＳＰＤＢ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）２−スルホブタノアート（スルホ−ＳＰＤＢ）などがある。ジスルフィド基を導入するのに使用可能な他の二官能性架橋剤は当業界では既知であり、米国特許第６，９１３，７４８号、同第６，７１６，８２１号、及び米国特許公開第２００９０２７４７１３号及び同第２０１００１２９３１４号に開示されており、これらすべてを参照により本明細書に援用する。あるいは、チオール基を導入する２−イミノチオラン、ホモシステインチオラクトン、またはＳ−アセチルコハク酸無水物などの架橋剤も使用することができる。
【０１６８】
「リンカー」、「リンカー部分」、または「連結基」は、本明細書の定義では、細胞結合剤と細胞傷害性化合物などの２つの基を１つに連結する部分を指す。一般に、リンカーは、これが連結している２つの基が連結されている条件下では実質的に不活性である。二官能性架橋剤は、リンカー部分の両端にそれぞれ１つずつ、２つの反応基を備えることができるので、一方の反応基は最初に細胞傷害性化合物と反応してリンカー部分を有する化合物を生じさせることができ、次いで第２の反応基が細胞結合剤と反応することができる。あるいは、二官能性架橋剤の一方の端部を最初に細胞結合剤と反応させてリンカー部分を有する細胞結合剤を生じさせてから、第２の反応基を細胞傷害性化合物と反応させることもできる。連結部分は、細胞傷害性部分の放出を可能にする化学結合を特定の部位に含むことができる。好適な化学結合は当業界では周知であり、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、酸不安定結合、感光性結合、ペプチダーゼ不安定結合、及びエステラーゼ不安定結合が挙げられる（たとえば米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４７５，０９２号、同第６，４４１，１６３号、同第６，７１６，８２１号、同第６，９１３，７４８号、同第７，２７６，４９７号、同第７，２７６，４９９号、同第７，３６８，５６５号、同第７，３８８，０２６号、及び同第７，４１４，０７３号を参照されたい）。好ましくは、ジスルフィド結合、チオエーテル及びペプチダーゼ不安定結合である。本発明で使用可能な他のリンカーとしては、米国公報第２００５０１６９９３３号で詳しく説明されているような非切断リンカー、またはＵＳ２００９／０２７４７１３、ＵＳ２０１０／０１２９３１４０、及びＷＯ２００９／１３４９７６で説明されているような荷電リンカーもしくは親水性リンカーが挙げられる（これらすべてを参照により本明細書に明白に援用する）。
【０１６９】
一実施形態では、反応性エステルなどの反応基が一端に付着した連結基は、以下の
−Ｏ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２６＝ＣＲ２７）ｍ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（アルキニル）ｎ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ピペラジノ）ｔ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ピロロ）ｔ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍＡ”ｍ”（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２６＝ＣＲ２７）ｍ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（アルキニル）ｎ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ピペラジノ）ｔ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ピロロ）ｔ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍＡ”ｍ”（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−ＮＲ３３（Ｃ＝Ｏ）ｐ”（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−ＮＲ３３（Ｃ＝Ｏ）ｐ”（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２６＝ＣＲ２７）ｍ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−ＮＲ３３（Ｃ＝Ｏ）ｐ”（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（アルキニル）ｎ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ−（ＣＯ）ｔＸ’’、
−ＮＲ３３（Ｃ＝Ｏ）ｐ”（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ピペラジノ）ｔ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−ＮＲ３３（Ｃ＝Ｏ）ｐ”（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ピロロ）ｔ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ−（ＣＯ）ｔＸ’’、
−ＮＲ３３（Ｃ＝Ｏ）ｐ”（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍＡ”ｍ”（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２６＝ＣＲ２７）ｍ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（アルキニル）ｎ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ピペラジノ）ｔ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍＡ”ｍ”（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２９＝Ｎ−ＮＲ３０）ｎ”（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２９＝Ｎ−ＮＲ３０）ｎ”（ＣＲ２６＝ＣＲ２７）ｍ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２９＝Ｎ−ＮＲ３０）ｎ”（アルキニル）ｎ’（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ−（ＣＯ）ｔＸ’’、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ（ＣＲ２９＝Ｎ−ＮＲ３０）ｎ”Ａ”ｍ”（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＣＲ４０Ｒ４１）ｐ”Ｙ’’（ＣＲ２４Ｒ２５）ｑ（ＣＯ）ｔＸ’’、
から選択され、式中、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｍ’、ｎ’、ｔ’は、１〜１０の整数であるか、または０であってもよく、
ｔ、ｍ”、ｎ”、及びｐ”は、０または１であり、
Ｘ”は、ＯＲ３６、ＳＲ３７、ＮＲ３８Ｒ３９から選択され、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９は、Ｈ、または１〜２０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎであり、Ｒ３７は、ｔ＝１の場合にチオール保護基であってもよく、ＣＯＸ’’は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホ−スクシンイミドエステル、パラ−ニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、及びそれらの誘導体から選択される反応性エステルを形成し、該誘導体はアミド結合の形成を促進し、
Ｙ’’は、不存在か、またはＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、もしくはＮＲ３２から選択され、Ｒ３２は、上記のＲのものと同じ定義を有し、あるいは、
Ｙ”がＳ−Ｓではなく、ｔ＝０である場合、Ｘ”は、マレイミド基、ハロアセチル基、またはＳＲ３７から選択され、Ｒ３７は、上記と同じ定義を有し、
Ａ”は、アミノ酸残基または２〜２０アミノ酸単位を含むポリペプチドであり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７は、同じかまたは異なっており、−Ｈまたは１〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、
Ｒ２９及びＲ３０は、同じかまたは異なっており、−Ｈまたは炭素原子数１〜５のアルキルであり、
Ｒ３３は、−Ｈ、または炭素原子数１〜１２の直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位Ｒ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であり、あるいはＲ３３は、−ＣＯＲ３４、−ＣＳＲ３４、−ＳＯＲ３４、または−ＳＯ２Ｒ３４であり、Ｒ３４は、Ｈ、または１〜２０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４０及びＲ４１のうちの一方は、マイナスかプラスの荷電官能基であってもよく、他方はＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルである。
【０１７０】
上述のどの連結基でも、本明細書で説明する式のいずれかの連結基を置換することも含めて、本発明のあらゆる化合物、薬物リンカー化合物、または複合体中に存在することができる。
【０１７１】
「アミノ酸」という用語は、天然のアミノ酸、または非天然のアミノ酸を指す。一実施形態では、アミノ酸は、ＮＨ２−Ｃ（Ｒａａ’Ｒａａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで表され、Ｒａａ及びＲａａ’は、それぞれ独立してＨ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、あるいはＲａａとＮ末端窒素原子は一緒に複素環（ｈｅｔｅｒｏｙｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）（たとえばプロリンのように）を形成することもできる。「アミノ酸残基」という用語は、−ＮＨ−Ｃ（Ｒａａ’Ｒａａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−などの、１個の水素原子がアミノ酸のアミン末端及び／またはカルボキシ末端から除去された場合に相当する残基を指す。
【０１７２】
「陽イオン」という用語は、プラスの電荷をもつイオンを指す。陽イオンには、一価（たとえばＮａ＋、Ｋ＋など）、二価（たとえばＣａ２＋、Ｍｇ２＋など）、または多価（たとえばＡｌ３＋など）がある。好ましくは、陽イオンは一価である。
【０１７３】
「治療有効量」という用語は、対象において所望の生物学的反応を引き出す活性化合物または複合体の量を意味する。そのような反応としては、治療中の疾患や障害の症状の緩和、疾患の症状や疾患そのものの再発の予防、阻害、もしくは遅延、疾患の症状や疾患そのものの治療、または進行の予防、阻害、もしくは遅延をしなかった場合と比較しての対象の寿命の延長が挙げられる。有効量の決定は、当業者であれば、特に本明細書の詳細な開示に鑑み、十分に可能である。化合物または複合体の毒性及び治療有効性は、標準的な製薬上の手順により細胞培養や実験動物で判定することができる。対象に投与される本発明の化合物もしくは複合体または他の治療剤の有効量は、多発性骨髄腫の段階、分類、及び状態、ならびに対象の特徴、たとえば総合的な健康状態、年齢、性別、体重、及び薬物耐容性による。投与される本発明の化合物もしくは複合体または他の治療剤の有効量は、投与経路及び剤形にもよる。用量及び間隔は、所望の治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿レベルが得られるように、個別に調節することができる。
【０１７４】
「システイン改変抗体」という用語には、抗体の軽鎖または重鎖の所与の残基には通常存在しない少なくとも１つのＣｙｓを有する抗体が含まれる。そのようなＣｙｓは、「改変Ｃｙｓ（ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  Ｃｙｓ）」と呼ばれることもあり、たとえば標準的な組換え技術（たとえば、標的残基の非Ｃｙｓ残基のコード配列をＣｙｓコード配列で置換すること）によって導入することができる。特定の実施形態では、本発明のＣｙｓ改変抗体は、重鎖に改変Ｃｙｓを有する。特定の実施形態では、改変Ｃｙｓは、重鎖のＣＨ３ドメインまたはその近傍にある。特定の実施形態では、改変Ｃｙｓは、重鎖の残基４４２にある（ＥＵ／ＯＵナンバリング）。
【０１７５】
本明細書では、本明細書で説明するすべての抗体のアミノ酸残基を、ＥＵ  ｉｎｄｅｘ，  Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  ＮＩＨ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ９１−３２４２，  １９９１（ＥＵ／ＯＵナンバリング、全文を参照により本明細書に援用）にしたがい番号付けする。共通のアイソタイプは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ４などとして言及する。
【０１７６】
以下の特定の例では、様々なヒト化抗ＣＤ１２３抗体に言及するので、そのような抗体の命名法についてここで簡単に説明する。あるクラスのｈｕＣＤ１２３−６抗体は、マウス抗ＣＤ１２３抗体ｍｕＣＤ１２３−６の重鎖及び軽鎖由来の６ＣＤＲをグラフトすることによりヒト化されている。そのような抗体では、クローンの識別子（すなわちｈｕＣＤ１２３−６）の直後に文字「Ｇ」がきて、その後ろにヒト軽鎖及び重鎖可変領域配列の起源を示すバージョン番号がくる。したがって、ｈｕＣＤ１２３−６Ｇｖ４．６は、対応するｍｕＣＤＲ１２３−６抗体由来の６ＣＤＲ領域をヒト軽鎖可変領域Ｇｖ４及び重鎖可変領域Ｇｖ６にグラフト（「Ｇ」）したことに基づくヒト化ＣＤ１２３抗体を指す。同様に、−Ｇｖ４．７は、ヒト軽鎖可変領域Ｇｖ４及び重鎖可変領域Ｇｖ７を含んでいる。
【０１７７】
別のクラスのｈｕＣＤ１２３−６抗体は、表面改変（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）によりヒト化されている。表面改変重鎖配列ｈｕＣＤ１２３−６ｒｈｖ１．１及び表面改変軽鎖配列ｈｕＣＤ１２３−６ｒｌｖ１．０を有する表面改変抗体は、ｈｕＣＤ１２３−６Ｒｖ１．１である。
【０１７８】
抗ＣＤ１２３抗体が上述の改変Ｃｙｓ残基を含む場合、該抗体は、ｈｕＣＤ１２３−６Ｇｖ４．７−Ｃ４４２など、ＣｙｓＭａｂまたはＣ４４２という識別子を含むことができる。Ｃ４４２残基は、該Ｃ４４２残基の遊離チオール基がたとえば細胞傷害性薬物のチオール反応性因子（たとえばマレイミド基）と反応することにより、細胞傷害性薬物／薬剤と結合できる。チオール反応基を有するそのような細胞傷害性薬物の代表的なリスト（Ｄ４〜Ｄ７）及びそれらの合成について実施例１で説明し、以下の表に挙げる。Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、及びＤ７のコア構造とそれぞれ同じコア構造をもつが、チオール反応基をもたない、さらなる関連化合物Ｄ１、Ｄ２、ＤＧＮ４６２、及びＤ３も以下に挙げる。Ｄ１〜Ｄ３及びＤＧＮ４６２は、マレイミドチオール反応基がないため、Ｃ４４２に連結できない。
【表１−１】
2018528162.tif 000067
【表１−２】
2018528162.tif 000068
【０１７９】
本発明の抗体とＤ４−Ｄ７との遊離チオール基を介する複合体は、単純に、抗体の名前及び連結している細胞傷害性薬物を名乗る。たとえば、ｈｕＣＤ１２３−６Ｇｖ４．７−Ｃ４４２−Ｄ５は、化合物Ｄ５とｈｕＣＤ１２３−６Ｇｖ４．７とのＣ４４２チオール基を介する複合体であり、ｈｕＭｏｖ１９−Ｃ４４２−Ｄ５は、化合物Ｄ５とｈｕＭｏｖ１９抗体とのＣ４４２チオール基を介する複合体である。特定の実施形態では、Ｄ１などの化合物は、抗体のＬｙｓ側鎖アミノ基などに結合するために、追加のリンカー（たとえばスルホ−ＳＰＤＢリンカー、またはｓＳＰＤＢ）を要する。Ｌｙｓ連結複合体ｈｕＣＤ１２３−６Ｇｖ４．７−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｄ１（またはｈｕＣＤ１２３−６Ｇｖ４．７−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｄ１）の構造を以下に示す。
【化６６】
2018528162.tif 000069
【０１８０】
なお、特定のＣＤ１２３抗体またはその免疫複合体の名称中の「Ｓ２」及び／または「Ｓ３」と、化学式中の結合部位や共有結合形成部位を表す「ｓ２」や「ｓ３」などの識別子とを混同しないよう注意されたい。
【０１８１】
本発明の複合体及び化合物
第１の態様では、本発明は、細胞結合剤と細胞傷害性薬剤の複合体を提供し、細胞結合剤（ＣＢＡ）は、該ＣＢＡ上のチオール（−ＳＨ）基を介して細胞傷害性薬剤に共有結合している。特定の実施形態では、遊離チオール基は、抗体の重鎖ＣＨ３領域の該重鎖のＥＵ／ＯＵナンバリング４４２番目にある改変Ｃｙｓ残基（または省略してＣ４４２）上にある。
【０１８２】
したがって、一実施形態では、本発明の抗体細胞傷害性薬剤複合体は、システイン残基（たとえば重鎖のＥＵ／ＯＵナンバリング４４２番目）を有する抗体と細胞傷害性薬剤とを含み、該抗体は、該システイン残基（たとえばＣ４４２）を介して該細胞傷害性薬剤に共有結合している。この複合体は、式
【化６７】
2018528162.tif 000070
で表され、式中、
Ａｂは、重鎖の４４２番目（ＥＵ／ＯＵナンバリング）にシステイン残基を有する抗体であり、
Ｓ４４２は、ＪＣＢ’基に共有結合している抗体の重鎖の４４２番目のシステイン残基のチオール基を表し、
ＪＣＢ’は、システイン残基を基Ｌと連結している連結部分であり、
Ｌは、細胞傷害性薬剤とＪＣＢ’部分とを連結しているリンカーであり、
Ｄは、基Ｌに共有結合している細胞傷害性薬剤であり、
ｗは、１または２である。
【０１８３】
一実施形態では、４４２番目のシステイン残基は、組換えにより該Ａｂに導入されている。
【０１８４】
第２の態様では、本発明は、遊離システイン残基を有する本発明の抗体と反応して本発明の複合体を形成することができる、細胞傷害性薬剤リンカー化合物を提供する。
【０１８５】
一実施形態では、本発明の細胞傷害性薬剤リンカー化合物は、構造式
Ｄ−Ｌ−ＪＣＢ（ＩＩ）
で表され、式中、
ＪＣＢは、本明細書で説明する抗体と共有結合を形成することができる連結基であり、
Ｌは、Ｄで表される細胞傷害性薬剤とＪＣＢ基とを連結しているリンカーであり、
Ｄは、基Ｌに共有結合している細胞傷害性薬剤である。
【０１８６】
一実施形態では、ＪＣＢは、チオール反応基である。
【０１８７】
次に、本発明の第１の態様及び第２の態様の特定の具体的な諸実施形態を説明する。
【０１８８】
第１の実施形態では、本発明の第１の態様の式（Ｉ）の複合体で、ＪＣＢ’は、
【化６８】
2018528162.tif 000071
であり、
式中、ｓ１は、抗体のシステイン残基に共有結合している部位であり、ｓ２は、基Ｌに共有結合している部位であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｅは、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルであり、残りの変数は式（Ｉ）で上述したとおりである。ある特定の実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｅは、各出現で、独立してＨまたはＣ１−３アルキルである。別の特定の実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｅは、すべてＨである。
【０１８９】
また、第１の実施形態では、本発明の第２の態様の式（ＩＩ）の化合物で、ＪＣＢは、
【化６９】
2018528162.tif 000072
Ｘ’−ＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｘ’−ＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−、
【化７０】
2018528162.tif 000073
であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｅは、各出現で，独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルであり、残りの変数は式（ＩＩ）で上述したとおりである。
【０１９０】
第２の実施形態では、本発明の第１の態様の式（Ｉ）の複合体で、ＪＣＢ’は、
【化７１】
2018528162.tif 000074
であり、式中、ｓ１は、抗体のシステイン残基に共有結合している部位であり、ｓ２は、基Ｌに共有結合している部位であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｅは、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルであり、残りの変数は第１の実施形態の式（Ｉ）で上述したとおりである。ある特定の実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｅは、各出現で、独立してＨまたはＣ１−３アルキルである。別の特定の実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｅは、すべてＨである。
【０１９１】
また、第２の実施形態では、本発明の第２の態様の式（ＩＩ）の化合物で、ＪＣＢは、
【化７２】
2018528162.tif 000075
Ｘ’−ＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｘ’−ＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−、
【化７３】
2018528162.tif 000076
であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｅは、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルであり、残りの変数は第１の実施形態の式（ＩＩ）で上述したとおりである。
【０１９２】
第３の実施形態では、本発明の第１の態様の式（Ｉ）の複合体で、ＪＣＢ’は、
【化７４】
2018528162.tif 000077
であり、残りの変数は式（Ｉ）で上述したとおりである。
【０１９３】
また、第３の実施形態では、本発明の第２の態様の式（ＩＩ）の化合物で、ＪＣＢ’は、
【化７５】
2018528162.tif 000078
であり、残りの変数は式（ＩＩ）で上述したとおりである。
【０１９４】
第４の実施形態では、本発明の第１の態様の式（Ｉ）の複合体及び本発明の第２の態様の式（ＩＩ）の化合物で、−Ｌ−は、構造式
【化７６】
2018528162.tif 000079
で表され、式中、
ｓ３は、ＪＣＢ’基に共有結合している部位であり、ｓ４は基Ｄに共有結合している部位であり、
Ｅは、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
Ｚは、不存在、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ｐは、１〜２４の整数であり、
Ｑは、Ｈ、荷電置換基、またはイオン化可能基であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルであり、
ｑ及びｒは、各出現で、独立して０〜１０の整数である。
【０１９５】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の残りの変数は、第１の実施形態で、第１の、第２の、もしくは第３の実施形態、またはその中で説明した任意のさらなる特定の実施形態で、上述したとおりである。
【０１９６】
ある特定の実施形態では、ｑ及びｒは、独立して１〜６の整数であり、より具体的には、１〜３である。
【０１９７】
別の特定の実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、各出現で、独立してＨまたはＣ１−３アルキルである。より具体的には、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、すべてＨである。
【０１９８】
別の特定の実施形態では、ｐは、２〜１４の整数である。より具体的には、ｐは、２〜８、２〜６、または２〜４の整数である。
【０１９９】
ある特定の実施形態では、Ｅは、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−であり、式（Ｌ１）の残りの変数は、第４の実施形態で上述したとおりである。
【０２００】
別の特定の実施形態では、Ｅは、
【化７７】
2018528162.tif 000080
であり、式（Ｌ１）の残りの変数は、第４の実施形態で上述したとおりである。
【０２０１】
さらに別の特定の実施形態では、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、式（Ｌ１）の残りの変数は、第４の実施形態、またはさらなる特定の実施形態で上述したとおりである。さらに具体的には、Ｒ９は、ＨまたはＭｅである。あるいは、Ｒ９はＨである。
【０２０２】
さらに別の特定の実施形態では、Ｑは、ｉ）Ｈ；ｉｉ）−ＳＯ３Ｈ、−Ｚ’−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｚ’−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ１４Ｒ１５、もしくは−Ｚ’−ＮＲ１４Ｒ１５、またはその製薬上許容される塩；または、ｉｉｉ）−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘ−または−Ｚ’−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘ−であり、Ｚ’は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、または置換されていてもよいフェニレンであり、Ｒ１４〜Ｒ１６は、それぞれ独立して置換されていてもよいアルキルであり、Ｘ−は、製薬上許容される陰イオンであり、式（Ｌ１）の残りの変数は、第４の実施形態、またはさらなる特定の実施形態で上述したとおりである。一実施形態では、Ｚ’は、置換されていてもよいアルキレンである。さらに別の実施形態では、Ｚ’は、Ｃ１−３アルキレン（たとえば−ＣＨ２）であり、Ｒ１４〜Ｒ１６は、それぞれ独立してＣ１−４アルキルである。
【０２０３】
さらに別の特定の実施形態では、Ｑは、Ｈまたは−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは製薬上許容される陽イオン（たとえばＨ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋）であり、式（Ｌ１）の残りの変数は、第４の実施形態、またはさらなる特定の実施形態で上述したとおりである。
【０２０４】
第５の実施形態では、本発明の第１の態様の式（Ｉ）の複合体で、−ＪＣＢ’−Ｌ−は、構造式
【化７８】
2018528162.tif 000081
のいずれか１つで表され、式中、ｑ及びｒは、それぞれ独立して１〜６の整数であり、Ｍは、製薬上許容される陽イオンであり、残りの変数は、式（Ｉ）で上述したとおりである。より具体的には、ｑ及びｒは、それぞれ独立して１〜３の整数である。別のさらに特定の実施形態では、Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である。
【０２０５】
また、第５の実施形態では、本発明の第２の態様の式（ＩＩ）の化合物で、ＪＣＢ−Ｌ−は、構造式
【化７９】
2018528162.tif 000082
のいずれか１つで表され、式中、ｑ及びｒは、それぞれ独立して１〜６の整数であり、Ｍは、製薬上許容される陽イオンであり、残りの変数は、式（ＩＩ）で上述したとおりである。より具体的には、ｑ及びｒは、それぞれ独立して１〜３の整数である。別のさらに特定の実施形態では、Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である。
【０２０６】
第６の実施形態では、第１の態様の式（Ｉ）の複合体で、−ＪＣＢ’−Ｌ−は、構造式
【化８０】
2018528162.tif 000083
のいずれか１つで表され、式中、Ｍは、製薬上許容される陽イオンであり、残りの変数は、式（Ｉ）で上述したとおりである。より具体的には、Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である。
【０２０７】
また、第６の実施形態では、第２の態様の式（Ｉ）の化合物で、ＪＣＢ−Ｌ−は、構造式
【化８１】
2018528162.tif 000084
のいずれか１つで表され、式中、Ｍは、製薬上許容される陽イオンであり、残りの変数は、式（ＩＩ）で上述したとおりである。より具体的には、Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である。
【０２０８】
第７の特定の実施形態では、第１の態様の式（Ｉ）の複合体及び第２の態様の式（ＩＩ）の化合物で、−Ｌ−は、構造式
【化８２】
2018528162.tif 000085
で表され、式中、
ｓ３は、ＪＣＢ’基に共有結合している部位であり、ｓ４は、基Ｄに共有結合している部位であり、
Ｒ１９〜Ｒ２２は、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルであり、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０〜１０の整数であり、
Ｒｈは、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルであり、
Ｐは、置換されていてもよいアルキレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｊ−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｊ−、アミノ酸残基、または２〜２０アミノ酸残基を含むペプチドであり、
ｊは、１〜２４の整数であり、
残りの変数は式（Ｉ）または式（ＩＩ）、第１の、第２の、もしくは第３の実施形態、またはその中で説明した任意のさらなる特定の実施形態で上述したとおりである。
【０２０９】
第８の実施形態では、式（Ｌ２）で、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、それぞれＨまたはＣ１−３アルキルであり、ｍ及びｎは、それぞれ独立して１〜６の整数であり、残りの変数は、第７の実施形態で上述したとおりである。より具体的には、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、すべてＨである。さらに具体的には、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、すべてＨであり、ｍ及びｎは、それぞれ独立して１〜３の整数である。
【０２１０】
第９の特定の実施形態では、式（Ｌ２）で、Ｐは、アミノ酸残基または２〜１０アミノ酸残基を含むペプチドであり、残りの変数は、第７の実施形態または第８の実施形態で上述したとおりである。より具体的には、Ｐは、２〜５アミノ酸残基を含むペプチドである。
【０２１１】
一実施形態では、各アミノ酸残基は、天然のアミノ酸、合成アミノ酸、アミノ酸アナログ、及び天然のアミノ酸と同様に機能するアミノ酸模倣体から独立して選択されるアミノ酸の残基である。
【０２１２】
別の実施形態では、各アミノ酸残基は、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、セリン、チロシン、Ｎ−メチル−ヒスチジン、Ｎ−メチル−アラニン、Ｎ−メチル−イソロイシン、Ｎ−メチル−アルギニン、Ｎ−メチル−ロイシン、Ｎ−メチル−アスパラギン、Ｎ−メチル−リジン、Ｎ−メチル−アスパラギン酸、Ｎ−メチル−メチオニン、Ｎ−メチル−システイン、Ｎ−メチル−フェニルアラニン、Ｎ−メチル−グルタミン酸、Ｎ−メチル−スレオニン、Ｎ−メチル−グルタミン、Ｎ−メチル−トリプトファン、Ｎ−メチル−グリシン、Ｎ−メチル−バリン、Ｎ−メチル−プロリン、Ｎ−メチル−セリン、Ｎ−メチル−チロシン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタマート、セリノシステイン、Ｏ−ホスホセリン、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウム、シトルリン、オルニチン、システインスルホン酸、システインスルフィン酸、３−アミノアラニン、３−ジメチルアミノアラニン、２−アミノ−４−（ジメチルアミノ）ブタン酸、２，４−ジアミノブタン酸、２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）ヘキサン酸、２−アミノ−５−（ジメチルアミノ）ペンタン酸、及びβ−アラニンからなる群（それぞれ独立してＬまたはＤ異性体として）より独立して選択されるアミノ酸の残基である。より具体的には、各アミノ酸残基は、独立して選択されるグリシンまたはアラニンの残基である。
【０２１３】
別の実施形態では、Ｐは、プロテアーゼで切断可能なペプチドである。より具体的には、Ｐは、腫瘍組織で発現するプロテアーゼで切断可能なペプチドである。あるいは、Ｐは、リソソームプロテアーゼで切断可能なペプチドである。
【０２１４】
さらに別の実施形態では、Ｐは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１４）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１５）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１６）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ、及びβ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙからなる群より選択される。より具体的には、Ｐは、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ、またはβ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙである。
【０２１５】
第１０の実施形態では、第１の態様の式（Ｉ）の複合体で、−ＪＣＢ’−Ｌ−は、構造式
【化８３】
2018528162.tif 000086
で表され、残りの変数は式（Ｉ）で上述したとおりである。
【０２１６】
また、第１０の実施形態では、第２の態様の式（ＩＩ）の化合物で、ＪＣＢ−Ｌ−は、構造式
【化８４】
2018528162.tif 000087
で表され、残りの変数は式（ＩＩ）で上述したとおりである。
【０２１７】
第１１の実施形態では、式（Ｉ）の複合体及び式（ＩＩ）の化合物で、−Ｌ−は、構造式
【化８５】
2018528162.tif 000088
で表され、式中、
ｓ３は、ＪＣＢ’に共有結合している部位であり、ｓ４は、Ｄに共有結合している部位であり、
Ｒ２３及びＲ２４は、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルであり、
ｍ’は、０〜１０の整数であり、
Ｒｈ’は、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルであり、
残りの変数は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）、第１の、第２の、もしくは第３の実施形態、またはその中で説明した任意のさらなる特定の実施形態で上述したとおりである。
【０２１８】
ある特定の実施形態では、ｍ’は、１〜６の整数である。さらに具体的には、ｍ’は、１〜３の整数である。
【０２１９】
別の特定の実施形態では、Ｒ２３及びＲ２４は、各出現で、独立してＨまたはＣ１−３アルキルである。さらに具体的には、Ｒ２３及びＲ２４は、どちらもＨである。
【０２２０】
別の特定の実施形態では、Ｒｈ’は、ＨまたはＣ１−３アルキルである。より具体的には、Ｒｈ’はＨである。
【０２２１】
別の特定の実施形態では、Ｒ２３及びＲ２４は、どちらもＨであり、ｍ’は、１〜６の整数である。さらに具体的には、ｍ’は、１〜３の整数である。
【０２２２】
第１２の実施形態では、第１の態様の式（Ｉ）の複合体で、−ＪＣＢ’−Ｌ−は、構造式
【化８６】
2018528162.tif 000089
で表され、残りの変数は式（Ｉ）で上述したとおりである。
【０２２３】
また、第１２の実施形態では、第２の態様の式（ＩＩ）の化合物で、ＪＣＢ−Ｌ−は、構造式
【化８７】
2018528162.tif 000090
で表され、残りの変数は式（ＩＩ）で上述したとおりである。
【０２２４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の複合体または式（ＩＩ）の化合物で、Ｄで表される細胞傷害性薬剤はマイタンシノイドであり、残りの変数は、式（Ｉ）または（ＩＩ）、上述の第１〜第１２の実施形態のいずれか、またはその中で説明した任意のさらなる特定の実施形態で上述したとおりである。
【０２２５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の複合体または式（ＩＩ）の化合物で、Ｄで表される細胞傷害性薬剤はベンゾジアゼピンであり、残りの変数は、式（Ｉ）または（ＩＩ）、上述の第１〜第１２の実施形態のいずれか、またはその中で説明した任意のさらなる特定の実施形態で上述したとおりである。
【０２２６】
第１３の実施形態では、式（Ｉ）の複合体または式（ＩＩ）の化合物で、Ｄは、構造式
【化８８】
2018528162.tif 000091
で表されるマイタンシノイドであり、式中、
ＲＭ、ＲＭ’、及びＲＭ”は、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、各出現で、独立してＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
ｉは、０〜１５の整数であり、
残りの変数は、式（Ｉ）または（ＩＩ）、上述の第１〜第１０の実施形態のいずれか、またはその中で説明した任意のさらなる特定の実施形態で上述したとおりである。
【０２２７】
より具体的には、Ｄは、構造式
【化８９】
2018528162.tif 000092
で表され、式中、ｉは、１または２であり、Ｒ１’及びＲ２’は、それぞれ独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり、残りの変数は、第１３の実施形態で説明したとおりである。
【０２２８】
第１４の特定の実施形態では、式（Ｉ）の複合体または式（ＩＩ）の化合物で、Ｄは、構造式
【化９０】
2018528162.tif 000093
で表されるマイタンシノイドであり、残りの変数は、式（Ｉ）または（ＩＩ）、上述の第１〜第１０の実施形態のいずれか、またはその中で説明した任意のさらなる特定の実施形態で上述したとおりである。
【０２２９】
第１５の実施形態では、式（Ｉ）の複合体または式（ＩＩ）の化合物で、Ｄは、構造式
【化９１】
2018528162.tif 000094
で表されるか、またはその製薬上許容される塩であり、式中、
ＮとＣの間の二重線
【化９２】
2018528162.tif 000095
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘは不存在であり、Ｙは−Ｈであり、単結合である場合は、Ｘは−Ｈまたはアミン保護基から選択され（好ましくはＸは−Ｈである）、Ｙは、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２Ｍ、または−ＯＳＯ３Ｍから選択され、Ｍは−Ｈまたは陽イオン（たとえばＮａ＋またはＫ＋）であり、
Ｒは、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃであり、ｎは１〜２４の整数であり、Ｒｃは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、
Ｒ’及びＲ”は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＲＲｇ’、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、６〜１８個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＰから選択される１〜６個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３〜１８員複素環、ＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃからそれぞれ独立して選択され、Ｒｇ’は、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃであり、
Ｘ’は、−Ｈ、−ＯＨ、１〜１０個の炭素原子を有する置換または未置換の直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、フェニル、及びアミン保護基からなる群より選択され、
Ｙ’は、−Ｈ、オキソ基、１〜１０個の炭素原子を有する置換または未置換の直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択され、
Ａ及びＡ’は、−Ｏ−及び−Ｓ−から選択され、
Ｗ’は、不存在か、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−Ｓ−もしくは−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲｅ−から選択され、
Ｒｘは、不存在か、または１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキルから選択され
Ｒｅは、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり、Ｒｋは、−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ（たとえば−ＮＨＲ１０１）または三級アミノ（−ＮＲ１０１Ｒ１０２）基またはピペリジンもしくはモルホリンなどの窒素を含む５もしくは６員複素環を有していてもよく、Ｒ１０１及びＲ１０２は、それぞれ独立して１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｇは、−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
残りの変数は、式（Ｉ）または（ＩＩ）、上述の第１〜第１０の実施形態のいずれか、またはその中で説明した任意のさらなる特定の実施形態で上述したとおりである。
【０２３０】
ある特定の実施形態では、Ｄは、上の式（ＩＢＤ１）で表されるか、またはその製薬上許容される塩である。
【０２３１】
別の特定の実施形態では、式（ＩＢＤ１）〜（ＩＢＤ６）で、
ＮとＣの間の二重線
【化９３】
2018528162.tif 000096
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘは不存在であり、Ｙは−Ｈであり、単結合である場合は、Ｘは−Ｈであり、Ｙは−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍであり、
Ｍは、−Ｈまたは製薬上許容される陽イオン（たとえばＮａ＋）であり、
Ｘ’及びＹ’は、どちらも−Ｈであり、
Ａ及びＡ’は、どちらも−Ｏ−であり、
Ｒ６は、−ＯＭｅであり、
Ｒｘは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである。
【０２３２】
第１６の実施形態では、式（Ｉ）の複合体または式（ＩＩ）の化合物で、Ｄは、構造式
【化９４】
2018528162.tif 000097
【化９５】
2018528162.tif 000098
で表されるか、またはその製薬上許容される塩であり、式中、ＮとＣの間の二重線
【化９６】
2018528162.tif 000099
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘは不存在であり、Ｙは−Ｈであり、単結合である場合は、Ｘは−Ｈであり、Ｙは−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍであり、残りの変数は、式（Ｉ）または（ＩＩ）、上述の第１〜第１０の実施形態のいずれか、またはその中で説明した任意のさらなる特定の実施形態で上述したとおりである。
【０２３３】
ある特定の実施形態では、上の各式（ＩＢＤ７）〜（ＩＢＤ１０）及び（ＩＢＤ７ａ）及び（ＩＢＤ９ａ）で、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である。
【０２３４】
第１７の実施形態では、式（Ｉ）の複合体または式（ＩＩ）の化合物で、Ｄは、構造式
【化９７】
2018528162.tif 000100
で表されるか、またはその製薬上許容される塩であり、式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’のうちの１つは、式
−Ｚ１−Ｐ１−Ｚ２−Ｒｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ａ’）、または
−Ｎ（Ｒｅ）−Ｒｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｄ’）
で表され、他の２つは、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からそれぞれ独立して選択され
Ｚ１及びＺ２のうちの１つは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、もう１つは、−ＮＲ５−であり、
Ｐ１は、アミノ酸残基または２〜２０アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Ｒｘ１は、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒｅは、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり、Ｒｋは、−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ（たとえば−ＮＨＲ１０１）基または三級アミノ（−ＮＲ１０１Ｒ１０２）基またはピペリジンもしくはモルホリンなどの窒素を含む５もしくは６員複素環を有していてもよく、Ｒ１０１及びＲ１０２は、それぞれ独立して１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
ＮとＣの間の二重線
【化９８】
2018528162.tif 000101
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘ１は不存在であり、Ｙ１は−Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、単結合である場合は、Ｘ１は−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙ１は、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｒ’’、窒素を含む置換されていてもよい５もしくは６員複素環（たとえばピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなどで、窒素原子を介して付着している）、−ＮＲ’（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’で表されるグアニジウム、アミノ酸、または−ＮＲＣＯＰ’で表されるペプチド、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＳＯ３Ｈ（またはその塩）、亜硫酸（−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２Ｈまたはその塩）、メタ重亜硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ５またはその塩）、モノ−、ジ−、トリ−、及びテトラ−チオリン酸（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ２、ＰＯＳ３Ｈ２、ＰＳ４Ｈ２またはその塩）、チオリン酸エステル（ＲｉＯ）２ＰＳ（ＯＲｉ）、ＲｉＳ−、ＲｉＳＯ、ＲｉＳＯ２、ＲｉＳＯ３、チオ硫酸（ＨＳ２Ｏ３またはその塩）、亜ジチオン酸（ＨＳ２Ｏ４またはその塩）、ジチオリン酸（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲｋ’）（Ｓ）（ＯＨ）またはその塩）、ヒドロキサム酸（Ｒｋ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨまたはその塩）、及びホルムアルデヒドスルホキシラート（ＨＯＣＨ２ＳＯ２−またはその塩）、またはそれらの混合物から選択される脱離基であり、Ｒｉは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、及び−ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、Ｒｉは、さらに、本明細書で説明するアルキルの置換基で置換されていてもよく、Ｒｊは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、Ｒｋ’は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｐ’は、アミノ酸残基または２〜２０アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Ｒは、各出現で、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５〜１８員ヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、Ｎ、及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい３〜１８員複素環からなる群より独立して選択され、
Ｒ’及びＲ’’は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ならびにＯ、Ｓ、Ｎ、及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３〜１８員複素環からそれぞれ独立して選択され、
Ｒｃは、−Ｈまたは１〜４個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖もしくは分岐アルキルであり、
ｎは、１〜２４の整数であり、
Ｘ１’は、−Ｈ、アミン保護基、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５〜１８員ヘテロアリール環、ならびにＯ、Ｓ、Ｎ、及びＰから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい３〜１８員複素環から選択され、
Ｙ１’は、−Ｈ、オキソ基、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、置換されていてもよい６〜１８員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５〜１８員ヘテロアリール環、１〜６個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３〜１８員複素環から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’は、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ｇは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ａ及びＡ’は、同じかまたは異なっており、−Ｏ−、オキソ（−Ｃ（＝Ｏ）−）、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−ＮＲ５、及び−ＣＲＲ’Ｎ（Ｒ５）−から独立して選択され、
Ｒ５は、各出現で、独立して−Ｈまたは１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖もしくは分岐アルキルであり、
残りの変数は、式（Ｉ）または（ＩＩ）、第１の、第２の、第３の、第１１の、もしくは第１２の特定の実施形態、またはその中で説明した任意のさらなる特定の実施形態で説明したとおりである。
【０２３５】
さらに特定の実施形態では、Ｄは、式（ＩＢＤ１１）で表される。
【０２３６】
別のさらに特定の実施形態では、式（ＩＢＤ１１）〜（ＩＢＤ１６）で、Ｌ’、Ｌ”及びＬ’”のうちの１つは、式（Ａ’）または式（Ｄ’）で表され、他の２つは、−Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＯ２である。
【０２３７】
別のさらに特定の実施形態では、式（ＩＢＤ１１）〜（ＩＢＤ１６）で、Ｌ’は式（Ａ’）で表され、Ｌ”及びＬ’”はどちらも−Ｈである。
【０２３８】
別のさらに特定の実施形態では、式（ＩＢＤ１１）〜（ＩＢＤ１６）で、Ｌ’は式（Ｄ’）で表され、Ｌ”及びＬ’”はどちらも−Ｈである。
【０２３９】
別のさらに特定の実施形態では、式（ＩＢＤ１１）〜（ＩＢＤ１６）で、Ｒｘ１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Ｑで置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルである。
【０２４０】
第１８の特定の実施形態では、式（ＩＢＤ１１）〜（ＩＢＤ１６）で、Ｌ’は、式
−ＮＲ５−Ｐ１−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｂ１’）、
−ＮＲ５−Ｐ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｙ−（ＣＲａＲｂ）ｓ１’−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｂ２’）、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１−ＮＲ５−（ＣＲａＲｂ）ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｃ１’）、または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１−ＮＲ５−Ｃｙ−（ＣＲａＲｂ）ｓ１’−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｃ２’）
で表され、式中、
Ｒａ及びＲｂは、各出現で、それぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Ｑであり、
ｓは、１〜６の整数であり、
ｓ１’は、０または１〜６の整数であり、
Ｃｙは、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい５または６環炭素原子を有する環式アルキルであり、
残りの変数は、第１７の特定の実施形態またはその中で説明した任意のさらなる特定の実施形態で上述したとおりである。
【０２４１】
さらに特定の実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、どちらもＨであり、式（Ｂ２’）及び式（Ｃ２’）のＣｙは、シクロヘキサンであり、Ｒ５は、ＨまたはＭｅである。さらに具体的には、ｓ１’は、０または１である。
【０２４２】
第１９の実施形態では、式（ＩＢＤ１１）〜（ＩＢＤ１６）で、Ｐ１は、２〜１０アミノ酸残基を含むペプチドであり、残りの変数は、第１７または第１８の特定の実施形態で説明したとおりである。
【０２４３】
ある特定の実施形態では、Ｐ１は、２〜５アミノ酸残基を含むペプチドである。
【０２４４】
別の特定の実施形態では、Ｐ１は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１４）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１５）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１６）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、またはＭｅｔ−Ａｌａである。さらに具体的には、Ｐは、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである。
【０２４５】
第２０の実施形態では、式（ＩＢＤ１１）〜（ＩＢＤ１６）で、ＮとＣの間の二重線
【化９９】
2018528162.tif 000102
は二重結合を表し、残りの変数は、第１７の、第１８の、または第１９の実施形態で上述したとおりである。
【０２４６】
第２１の実施形態では、式（ＩＢＤ１１）〜（ＩＢＤ１６）で、ＮとＣの間の二重線
【化１００】
2018528162.tif 000103
は単結合を表し、Ｘ１は、−Ｈまたはアミン保護基であり、Ｙ１は、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、窒素を含む置換されていてもよい５もしくは６員複素環、−ＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２Ｍ、または−ＯＳＯ３Ｍであり、Ｍは、Ｈ＋または製薬上許容される陽イオンであり、残りの変数は、第１７の、第１８の、または第１９の実施形態で上述したとおりである。具体的には、Ｙ１は、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、または−ＮＨＯＨから選択される。より具体的には、Ｙ１は、−ＳＯ３Ｍまたは−ＯＨであり、Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である。
【０２４７】
特定の実施形態では、式（ＩＢＤ１１）〜（ＩＢＤ１６）で、Ｘ１’は、−Ｈ、−ＯＨ、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、及びフェニルからなる群より選択され、残りの変数は、第１７の、第１８の、第１９の、第２０の、または第２１の特定の実施形態で上述したとおりである。より具体的には、Ｘ１’は、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはフェニルである。別のさらに特定の実施形態では、Ｘ１’は、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｍｅである。さらに具体的には、Ｘ１’は−Ｈである。
【０２４８】
特定の実施形態では、式（ＩＢＤ１１）〜（ＩＢＤ１６）で、Ｙ１’は、−Ｈ、オキソ基、１〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択され、残りの変数は、第１７の、第１８の、第１９の、第２０の、または第２１の特定の実施形態で上述したとおりである。より具体的には、Ｙ１’は、−Ｈ、オキソ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。別のさらに特定の実施形態では、Ｙ１’は、−Ｈまたはオキソである。さらに具体的には、Ｙ１’は−Ｈである。
【０２４９】
特定の実施形態では、式（ＩＢＤ１１）〜（ＩＢＤ１６）で、Ａ及びＡ’は、同じかまたは異なっており、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−、またはオキソ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、残りの変数は、第１７の、第１８の、第１９の、第２０の、または第２１の特定の実施形態で上述したとおりである。より具体的には、Ａ及びＡ’は、同じかまたは異なっており、−Ｏ−または−Ｓ−である。さらに具体的には、Ａ及びＡ’は、−Ｏ−である。
【０２５０】
特定の実施形態では、式（ＩＢＤ１１）〜（ＩＢＤ１６）で、Ｒ６は、−ＯＭｅであり、残りの変数は、第１７の、第１８の、第１９の、第２０のまたは第２１の実施形態で上述したとおりである。
【０２５１】
特定の実施形態では、式（ＩＢＤ１１）〜（ＩＢＤ１６）で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、それぞれ独立して−Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３−）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、残りの変数は説明したとおりである。より具体的には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、すべて−Ｈである。
【０２５２】
特定の実施形態では、式（ＩＢＤ１１）〜（ＩＢＤ１６）で、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ５は、それぞれ独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、残りの変数は、第１７の、第１８の、第１９の、第２０のまたは第２１の実施形態で上述したとおりである。
【０２５３】
第２２の実施形態では、式（ＩＢＤ１１）〜（ＩＢＤ１６）で、
ＮとＣの間の二重線
【化１０１】
2018528162.tif 000104
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘ１は不存在であり、Ｙ１は−Ｈであり、単結合である場合は、Ｘ１は−Ｈであり、Ｙ１は−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、すべて−Ｈであり、
Ｒ６は、−ＯＭｅであり、
Ｘ１’及びＹ１’は、どちらも−Ｈであり、
Ａ及びＡ’は、−Ｏ−であり、
Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋であり、残りの変数は、第１７の、第１８の、第１９の、第２０の、または第２１の特定の実施形態で上述したとおりである。より具体的には、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ５は、それぞれ独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。さらに具体的には、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ５は、すべて−Ｈである。
【０２５４】
第２３の実施形態では、式（Ｉ）の複合体または式（ＩＩ）の化合物で、Ｄは、構造式
【化１０２】
2018528162.tif 000105
【化１０３】
2018528162.tif 000106
で表され、ＮとＣの間の二重線
【化１０４】
2018528162.tif 000107
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘは不存在であり、Ｙは−Ｈであり、単結合である場合は、Ｘは−Ｈであり、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、Ｈ＋または製薬上許容される陽イオンであり、残りの変数は、第１７の実施形態で上述したとおりである。
【０２５５】
第２４の実施形態では、式（Ｉ）の複合体で、該複合体は、構造式
【化１０５】
2018528162.tif 000108
【化１０６】
2018528162.tif 000109
【化１０７】
2018528162.tif 000110
【化１０８】
2018528162.tif 000111
【化１０９】
2018528162.tif 000112
または
【化１１０】
2018528162.tif 000113
で表されるか、またはその製薬上許容される塩であり、式中、ＮとＣの間の二重線
【化１１１】
2018528162.tif 000114
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘは不存在であり、Ｙは−Ｈであり、単結合である場合は、Ｘは−Ｈであり、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、Ｈ＋または製薬上許容される陽イオンである。より具体的には、Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋である。
【０２５６】
また、第２４の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物で、該化合物は、構造式
【化１１２】
2018528162.tif 000115
【化１１３】
2018528162.tif 000116
【化１１４】
2018528162.tif 000117
で表されるか、またはその製薬上許容される塩であり、式中、ＮとＣの間の二重線
【化１１５】
2018528162.tif 000118
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘは不存在であり、Ｙは−Ｈであり、単結合である場合は、Ｘは−Ｈであり、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、Ｈ＋または製薬上許容される陽イオンである。
【０２５７】
第２５の実施形態では、第１の実施形態、または第１〜第２４の実施形態のいずれかで説明した複合体で、ｗは２である。あるいは、ｗは１である。
【０２５８】
特定の実施形態では、上記の各実施形態で説明した荷電置換基またはイオン化可能基Ｑは、ｉ）−ＳＯ３Ｈ、−Ｚ’−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｚ’−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは−Ｚ’−ＮＲ１１Ｒ１２、またはその製薬上許容される塩；またはｉｉ）−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘ−または−Ｚ’−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘ−であり、Ｚ’は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、または置換されていてもよいフェニレンであり、Ｒ１４〜Ｒ１６は、それぞれ独立して置換されていてもよいアルキルであり、Ｘ−は、製薬上許容される陰イオンである。より具体的には、Ｑは、−ＳＯ３Ｈまたはその製薬上許容される塩である。
【０２５９】
特定の実施形態では、本発明の複合体における抗体は、改変されたシステイン残基（たとえば重鎖（複数可）のＥＵ／ＯＵナンバリング４４２番目）を有する抗体である。この改変Ｃｙｓ残基は、抗体の重鎖の片方もしくは両方に、または抗体の軽鎖の片方もしくは両方に、あるいはその抗原結合部分に、あるいはそれらの組合せに位置することができる。一実施形態では、Ｃｙｓ残基は抗体重鎖（複数可）のＥＵ／ＯＵナンバリング４４２番目に位置する。特定の実施形態では、抗体は、本明細書で説明するシステイン改変抗体である。
【０２６０】
特定の実施形態では、本発明の抗体は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、再表面改変抗体、またはヒト抗体である。
【０２６１】
他の実施形態では、細胞結合剤は、抗体、一本鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、一本鎖モノクローナル抗体、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片（または「抗原結合部分」）、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片（または「抗原結合部分」）、ドメイン抗体（たとえばｓｄＡｂ）、または標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片である。
【０２６２】
特定の実施形態では、細胞結合剤は、ヒト化抗体、ヒト化一本鎖抗体、またはヒト化抗体断片（または「抗原結合部分」）である。ある特定の実施形態では、ヒト化抗体は、ｈｕＭｙ９−６、または米国特許第７，３４２，１１０号及び同第７，５５７，１８９号で説明されている別の関連抗体である。別の特定の実施形態では、ヒト化抗体は、米国特許第８，５５７，９６６号で説明されている抗葉酸受容体抗体である。さらに別の特定の実施形態では、ヒト化抗体は、２０１５年６月２９日出願の“ＡＮＴＩ−ＣＤ１２３  ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ  ＡＮＤ  ＣＯＮＪＵＧＡＴＥＳ  ＡＮＤ  ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ”と題される米国特許仮出願第６２／１８６，１６１号で説明されている抗ＣＤ１２３抗体である。これらすべての出願の教示を参照によりそのまま本明細書に援用する。
【０２６３】
特定の実施形態では、細胞結合剤は、表面改変抗体、表面改変一本鎖抗体、表面改変抗体断片（または「抗原結合部分」）、または二特異性抗体である。
【０２６４】
本発明のさらに別の態様は、本明細書で説明する主題の組換え抗体のいずれかひとつの重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはその抗原結合部分に由来する重鎖、軽鎖、またはその抗原結合部分の成熟プロセス配列を含む組換え抗体を提供する。
【０２６５】
たとえば、組換え抗体は、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、Ｆｃａｂ、ｍＡｂ２、ｓｍａｌｌ  ｍｏｄｕｌａｒ  ｉｍｍｕ−ｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ（ＳＭＩＰ）、Ｇｅｎｍａｂ／ユニボディもしくはデュオボディ、ミニボディ、ＩｇＧΔＣＨ２、ＤＶＤ−Ｉｇ、プロボディ、イントラボディ、または多特異性抗体を含んでいてもいなくてもよい。
【０２６６】
ＤｕｏＢｏｄｙ（登録商標）は、二特異性修飾ＩｇＧ１抗体ヘテロダイマーである。ＩｇＧ１ヒンジ領域は一般に、（ｉ）ＣＰＰＣ配列を含む、インビボのＦａｂアーム交換を許容しない安定したヒンジ領域、及び（ｉｉ）インビボのＦａｂアーム交換を許容するようＦ４０５Ｌ及びＫ４０９Ｒ残基を含むように修飾されているＩｇＧ４様ＣＨ３ドメインを含んでいる（たとえば、ＷＯ２００８１１９３５３及びＷＯ２０１１１３１７４６を参照されたい）。
【０２６７】
特定の実施形態では、組換え抗体は、本明細書で説明する主題の組換え抗体のいずれかひとつの重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはその抗原結合部分に由来する重鎖、軽鎖、またはその抗原結合部分の成熟プロセス配列を１つ、２つ、３つ、または４つ含むことができる。
【０２６８】
特定の実施形態では、組換え抗体は、第１の重鎖ポリペプチド及び第２の重鎖ポリペプチドを含むヘテロダイマー抗体であってもよく、第１の重鎖ポリペプチドのＦｃ領域と第２の重鎖ポリペプチドのＦｃ領域とは界面で合い、第２の重鎖ポリペプチドのＦｃ領域の界面には、第１の重鎖ポリペプチドのＦｃ領域の界面の空洞に収まる隆起がある。特定の実施形態では、二特異性抗体における重鎖の特異的な対合を促進するｋｎｏｂ−ｉｎｔｏ−ｈｏｌｅ技術は、たとえばＧｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ社のＣｒｏｓｓＭａｂ技術を基本として、軽鎖の誤対合をさらに削減または排除するように、たとえばＣＨ１とカッパ定常領域をスワップすることにより、さらに改良することができる。
【０２６９】
あるいは、同様の結果を、完全に二特異性である抗体の開発において通常の軽鎖、ドメイン抗体、及び一本鎖フォーマットを含めその他の多様な生物製剤のアプローチを完全に補うＺｙｍｅｗｏｒｋｓ社のＡｚｙｍｅｔｒｉｃ（商標）ヘテロダイマーＩｇＧ１軽鎖プラットフォーム技術などの、ＬＣヘテロダイマーを用いて得ることもできる。
【０２７０】
特定の実施形態では、第２の重鎖ポリペプチドのＦｃ領域は、隆起をコードするようにテンプレート／オリジナルのポリペプチドから改変されており、あるいは、第１の重鎖ポリペプチドのＦｃ領域は、空洞をコードするようにテンプレート／オリジナルのポリペプチドから改変されており、あるいはその両方である。
【０２７１】
特定の実施形態では、隆起及び空洞は、それぞれ天然のアミノ酸残基を含んでいる。
【０２７２】
特定の実施形態では、隆起を含んでいる第２の重鎖ポリペプチドのＦｃ領域は、テンプレート／オリジナルのポリペプチドの界面のもとの残基を、それよりも大きい側鎖量のインポート残基で置換することによって生成される。
【０２７３】
特定の実施形態では、隆起を含んでいる第２の重鎖ポリペプチドのＦｃ領域は、該ポリペプチドの界面のもとの残基をコードする核酸を、もとの残基よりも大きい側鎖量のインポート残基をコードする核酸で置換するステップを含む方法により生成される。
【０２７４】
特定の実施形態では、抗体には、二特異性抗体、多特異性抗体、及び単一特異性のバリアントが含まれ、各抗体バリアントは、抗原結合領域及び重鎖定常ドメインを含んでおり、重鎖定常ドメインは、ＥＵ／ＯＵナンバリングの４４２番目にＣｙｓを含むように修飾されている。
【０２７５】
特定の実施形態では、抗体は、細胞表面受容体を含む、細胞表面リガンドなどの標的細胞のリガンドに結合することができる。
【０２７６】
具体的かつ例示的な抗原またはリガンドとしては、レニン；成長ホルモン（たとえばヒト成長ホルモンやウシ成長ホルモン）；成長ホルモン放出因子；副甲状腺ホルモン；甲状腺刺激ホルモン；リポタンパク質；アルファ−１−アンチトリプシン；インスリンＡ鎖；インスリンＢ鎖；プロインスリン；濾胞刺激ホルモン；カルシトニン；黄体化ホルモン；グルカゴン；凝固因子（たとえば因子ｖｍｃ、因子ＩＸ、組織因子、及びｖｏｎ  Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄｓ因子）；抗凝固因子（たとえばプロテインＣ）；心房性ナトリウム利尿因子；肺界面活性因子；プラスミノーゲン活性因子（たとえばウロキナーゼ、ヒト尿または組織タイプのプラスミノーゲン活性因子）；ボンベシン；トロンビン；造血成長因子；腫瘍壊死因子アルファ及びベータ；エンケファリナーゼ；ＲＡＮＴＥＳ（すなわち、ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｏｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｎｏｒｍａｌｌｙ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ（活性化すると制御され、正常Ｔ細胞で発現、分泌される）の頭字語）；ヒトマクロファージ炎症性タンパク質−１−アルファ；血清アルブミン（ヒト血清アルブミン）；Ｍｕｅｌｌｅｒｉａｎ阻害物質；リラキシンＡ鎖；リラキシンＢ鎖；プロリラキシン；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；微生物タンパク質（ベータ−ラクタマーゼ）；ＤＮａｓｅ；ＩｇＥ；細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原（たとえばＣＴＬＡ−４）；インヒビン；アクチビン；血管内皮増殖因子；ホルモンまたは増殖因子の受容体；プロテインＡまたはＤ；リウマチ因子；神経栄養因子（たとえば骨由来の神経栄養因子、ニューロトロフィン−３、−４、−５、または−６）、神経増殖因子（たとえばＮＧＦ−β）；血小板由来増殖因子；線維芽細胞増殖因子（たとえばａＦＧＦ及びｂＦＧＦ）；線維芽細胞増殖因子受容体２；上皮増殖因子；形質転換増殖因子（たとえばＴＧＦ−アルファ、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＴＧＦ−β４、及びＴＧＦ−β５）；インスリン様増殖因子Ｉ及びＩＩ；ｄｅｓ（１−３）−ＩＧＦ−Ｉ（脳ＩＧＦ−Ｉ）；インスリン様増殖因子結合タンパク質；メラノトランスフェリン；ＥｐＣＡＭ；ＧＤ３；ＦＬＴ３；ＰＳＭＡ；ＰＳＣＡ；ＭＵＣ１；ＭＵＣ１６；ＳＴＥＡＰ；ＣＥＡ；ＴＥＮＢ２；ＥｐｈＡ受容体；ＥｐｈＢ受容体；葉酸受容体；ＦＯＬＲ１；メソセリン；クリプト；アルファｖベータ６；インテグリン；ＶＥＧＦ；ＶＥＧＦＲ；ＥＧＦＲ；トランスフェリン受容体；ＩＲＴＡ１；ＩＲＴＡ２；ＩＲＴＡ３；ＩＲＴＡ４；ＩＲＴＡ５；ＣＤタンパク質（たとえばＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ８、ＣＤ１１、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５２、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５９、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＣＤ８０．ＣＤ８１、ＣＤ１０３、ＣＤ１０５、ＣＤ１２３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、及びＣＤ１５２）、１種以上の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体（米国公開第２００８／０１７１０４０号または米国公開第２００８／０３０５０４４号、その全文を参照として本明細書に援用する）；エリス��ポエチン；骨誘導因子；免疫毒素；骨形成タンパク質；インターフェロン（たとえばインターフェロン−アルファ、−ベータ、及び−ガンマ）；コロニー刺激因子（たとえばＭ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、及びＧ−ＣＳＦ）；インターロイキン（たとえばＩＬ−１からＩＬ−１０）；スーパーオキシドジスムターゼ；Ｔ細胞受容体；表面膜タンパク質；崩壊促進因子；ウイルス抗原（たとえばＨＩＶエンベロープの一部）；輸送タンパク質、ホーミング受容体；アドレシン；調節タンパク質；インテグリン（たとえばＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１８、ＩＣＡＭ、ＶＬＡ−４、及びＶＣＡＭ；）腫瘍関連抗原（たとえばＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４受容体）；エンドグリン；ｃ−Ｍｅｔ；ｃ−ｋｉｔ；１ＧＦ１Ｒ；ＰＳＧＲ；ＮＧＥＰ；ＰＳＭＡ；ＰＳＣＡ；ＴＭＥＦＦ２；ＬＧＲ５；Ｂ７Ｈ４；及び上述のポリペプチドいずれかの断片を挙げることができる。
【０２７７】
一実施形態では、細胞結合剤は、抗葉酸受容体抗体である。より具体的には、抗葉酸受容体抗体は、ヒト葉酸受容体１に特異的に結合するヒト化抗体であり、該抗体は、（ａ）ＧＹＦＭＮ（配列番号１）を含む重鎖ＣＤＲ１；ＲＩＨＰＹＤＧＤＴＦＹＮＱＸａａ１ＦＸａａ２Ｘａａ３（配列番号２）を含む重鎖ＣＤＲ２；及びＹＤＧＳＲＡＭＤＹ（配列番号３）を含む重鎖ＣＤＲ３；ならびに（ｂ）ＫＡＳＱＳＶＳＦＡＧＴＳＬＭＨ（配列番号４）を含む軽鎖ＣＤＲ１；ＲＡＳＮＬＥＡ（配列番号５）を含む軽鎖ＣＤＲ２；及びＱＱＳＲＥＹＰＹＴ（配列番号６）を含む軽鎖ＣＤＲ３を含み、Ｘａａ１は、Ｋ、Ｑ、Ｈ、及びＲから選択され；Ｘａａ２は、Ｑ、Ｈ、Ｎ、及びＲから選択され；Ｘａａ３は、Ｇ、Ｅ、Ｔ、Ｓ、Ａ、及びＶから選択される。好ましくは、重鎖ＣＤＲ２配列は、ＲＩＨＰＹＤＧＤＴＦＹＮＱＫＦＱＧ（配列番号７）を含む。
【０２７８】
別の実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、アミノ酸配列ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＧＹＦＭＮＷＶＫＱＳＰＧＱＳＬＥＷＩＧＲＩＨＰＹＤＧＤＴＦＹＮＱＫＦＱＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＮＴＡＨＭＥＬＬＳＬＴＳＥＤＦＡＶＹＹＣＴＲＹＤＧＳＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＣＬＳＰＧ（配列番号８）を有する重鎖を含む、ヒト葉酸受容体１に特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合断片である。
【０２７９】
別の実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、アミノ酸配列ＤＩＶＬＴＱＳＰＬＳＬＡＶＳＬＧＱＰＡＩＩＳＣＫＡＳＱＳＶＳＦＡＧＴＳＬＭＨＷＹＨＱＫＰＧＱＱＰＲＬＬＩＹＲＡＳＮＬＥＡＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＫＴＤＦＴＬＮＩＳＰＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＳＲＥＹＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号９）；またはＤＩＶＬＴＱＳＰＬＳＬＡＶＳＬＧＱＰＡＩＩＳＣＫＡＳＱＳＶＳＦＡＧＴＳＬＭＨＷＹＨＱＫＰＧＱＱＰＲＬＬＩＹＲＡＳＮＬＥＡＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＫＴＤＦＴＬＴＩＳＰＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＳＲＥＹＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）を有する軽鎖を含む、ヒト葉酸受容体１に特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合断片である。
【０２８０】
別の実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号９または配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、ヒト葉酸受容体１に特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合断片である。好ましくは、抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む（ｈｕＭｏｖ１９）。
【０２８１】
別の実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、改変Ｃｙｓ残基（たとえばＣ４４２）、及びＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＧＹＦＭＮＷＶＫＱＳＰＧＱＳＬＥＷＩＧＲＩＨＰＹＤＧＤＴＦＹＮＱＫＦＱＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＮＴＡＨＭＥＬＬＳＬＴＳＥＤＦＡＶＹＹＣＴＲＹＤＧＳＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号１１）と少なくとも約９０％、９５％、９９％、もしくは１００％同一である重鎖可変ドメイン、及びＤＩＶＬＴＱＳＰＬＳＬＡＶＳＬＧＱＰＡＩＩＳＣＫＡＳＱＳＶＳＦＡＧＴＳＬＭＨＷＹＨＱＫＰＧＱＱＰＲＬＬＩＹＲＡＳＮＬＥＡＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＫＴＤＦＴＬＮＩＳＰＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＳＲＥＹＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１２）；またはＤＩＶＬＴＱＳＰＬＳＬＡＶＳＬＧＱＰＡＩＩＳＣＫＡＳＱＳＶＳＦＡＧＴＳＬＭＨＷＹＨＱＫＰＧＱＱＰＲＬＬＩＹＲＡＳＮＬＥＡＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＫＴＤＦＴＬＴＩＳＰＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＳＲＥＹＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）と少なくとも約９０％、９５％、９９％、もしくは１００％同一である軽鎖可変ドメインを含むヒト化抗体またはその抗原結合断片である。
【０２８２】
ある特定の実施形態では、ヒト化抗体は、ｈｕＭｙ９−６、または米国特許第７，３４２，１１０号及び同第７，５５７，１８９号で説明されている別の関連抗体である。別の特定の実施形態では、ヒト化抗体は、米国特許第８，５７７，９６６号で説明されている抗葉酸受容体抗体（たとえばｈｕＭｏｖ１９）である。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、米国特許第８，７６５，９１７号で説明されている抗ＣＤ３７抗体（たとえば抗ＣＤ３７−３）である。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、米国特許第８，７９０，６４９号で説明されている抗ＥＧＦＲ抗体である。別の実施形態では、抗体は、抗ＥＧＦＲ抗体である。一実施形態では抗ＥＧＦＲ抗体は、非アンタゴニスト抗体であり、たとえばＷＯ２０１２０５８５９２（本明細書に参照により援用する）で説明されている抗体などである。別の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、非機能的抗体であり、たとえば、ヒト化ＭＬ６６である。より具体的には、抗ＥＧＦＲ抗体は、ｈｕＭＬ６６である。
【０２８３】
一実施形態では、抗体は、抗ＣＤ１２３抗体であり、たとえば２０１５年６月２９日出願の“ＡＮＴＩ−ＣＤ１２３  ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ  ＡＮＤ  ＣＯＮＪＵＧＡＴＥＳ  ＡＮＤ  ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ”と題される米国特許仮出願第６２／１８６，１６１号（配列や図面をすべて含む全文を参照により本明細書に援用する）で説明されているような抗ＣＤ１２３抗体である。
【０２８４】
本発明の複合体を調製する方法
上述の免疫複合体（たとえば式（Ｉ）の免疫複合体、あるいは第１〜第２５の実施形態のいずれか、またはその中で説明した任意の特定の実施形態の免疫複合体）は、１つ以上の遊離システインを有する抗体を、本明細書で説明するチオール反応基を有する化合物と反応させることによって、調製することができる。
【０２８５】
一実施形態では、チオール反応基を有する化合物は、式（ＩＩ）で表される化合物、あるいは第１〜第２５の実施形態のいずれか、またはその中で説明した任意の特定の実施形態の化合物である。
【０２８６】
特定の実施形態では、ＣＢＡとチオール反応基を有する化合物との反応には、化合物を可溶化するための有機溶媒が用いられる。例示的有機溶媒としては、限定ではないが、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、プロピレングリコールなどが挙げられる。一実施形態では、ＣＢＡと化合物の反応は、ＤＭＡとプロピレングリコールの存在下で実施される。
【０２８７】
組成物及び使用方法
本発明には、本明細書で説明する新規のベンゾジアゼピン化合物（たとえばインドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン）、その誘導体、またはその複合体、（及び／またはその溶媒和物、その水和物及び／またはその塩）、及び担体（製薬上許容される担体）を含む組成物（たとえば医薬組成物）が含まれる。本発明には、本明細書で説明する新規のベンゾジアゼピン化合物、その誘導体、その複合体、（及び／またはその溶媒和物、その水和物及び／またはその塩）、及び担体（製薬上許容される担体）を含み、さらに第２の治療剤を含む組成物（たとえば医薬組成物）も含まれる。この組成物は、哺乳動物（たとえばヒト）における異常な細胞増殖の阻害や増殖性障害の治療に有用である。本発明には、哺乳動物（たとえばヒト）における異常な細胞増殖を阻害するかまたは増殖性障害を治療する方法が含まれ、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の治療剤または組成物、たとえば本明細書で説明する新規のベンゾジアゼピン化合物（たとえばインドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン）、その誘導体、その複合体、（及び／またはその溶媒和物及びその塩）またはその組成物を、単独かまたは第２の治療剤と併用で、投与することを含む。
【０２８８】
一実施形態では、増殖性障害は、癌である。癌には血液癌や固形腫瘍がある。より具体的には、癌は、白血病（たとえば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性Ｂリンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）などの急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））またはリンパ腫、黒色腫、肺癌（たとえば肺非小細胞癌）、卵巣癌、子宮内膜癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、及び子宮頚癌である。
【０２８９】
本発明は、治療を必要とする対象に、有効量の上述の複合体のいずれかを投与することを含む治療方法も提供する。
【０２９０】
同様に、本発明は、選択された細胞集団において細胞死を誘導する方法を提供し、該方法は、標的細胞または標的細胞を含む組織に、本発明のいずれかの細胞傷害性化合物−細胞結合剤（たとえば細胞結合剤と連結させたインドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピンダイマー）、その塩または溶媒和物を含む有効量の細胞傷害性薬剤を接触させることを含む。標的細胞は、細胞結合剤が結合できる細胞である。
【０２９１】
所望により、他の抗腫瘍剤などの他の活性因子を複合体と一緒に投与してもよい。
【０２９２】
好適な製薬上許容される担体、希釈剤、及び賦形剤は当業者には周知であり、臨床状況に応じて決定することができる。好適な担体、希釈剤及び／または賦形剤の例としては、（１）約１ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのヒト血清アルブミンを含有するかまたは含有しないＤｕｌｂｅｃｃｏリン酸緩衝食塩水、ｐＨ約７．４、（２）０．９％食塩水（０．９％ｗ／ｖ  ＮａＣｌ）、及び（３）５％（ｗ／ｖ）デキストロースが挙げられ、トリプタミンなどの抗酸化剤やＴｗｅｅｎ２０などの安定化剤も含有することができる。
【０２９３】
選択された細胞集団で細胞死を誘導する方法は、インビトロ、インビボ、またはエクスビボで実施することができる。
【０２９４】
インビトロの使用の例としては、患者本人への自家骨髄移植前の処理で、罹患しているまたは悪性の細胞を殺滅するため；移植前の骨髄の処理で、コンピテントＴ細胞を殺滅し、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を予防するため；細胞培養液の処理で、標的抗原を発現しない所望のバリアント以外の全細胞を殺滅するため；または所望しない抗原を発現するバリアントを殺滅するため、などが挙げられる。非臨床的なインビトロの使用の条件は、当業者によって容易に決定される。
【０２９５】
臨床的なエクスビボの使用の例としては、癌治療や自己免疫疾患治療で自家移植前に腫瘍細胞やリンパ系細胞を骨髄から除去すること、あるいはＧＶＨＤ予防のために移植前にＴ細胞や他のリンパ系細胞を自己または同種の骨髄または組織から除去することである。処理は、以下のようにして行うことができる。患者または他の個体から骨髄を採取し、次に血清含有培地に本発明の細胞傷害性薬剤を約１０μＭ〜１ｐＭの濃度で加えたものの中で、約３０分〜約４８時間、約３７ｏＣでインキュベーションする。インキュベーションの濃度や時間といった正確な条件、すなわち用量は、当業者であれば容易に決定できる。インキュベーション後、骨髄細胞を血清含有培地で洗って、既知の静脈内投与法により患者に戻す。骨髄採取から処理済み細胞の再注入までの間に、患者が切除を伴う化学療法や全身放射線などの他の治療を受ける場合は、処理済み細胞を標準的な医療装置を用いて液体窒素中で凍結保存する。
【０２９６】
臨床的なインビボの使用では、本発明の細胞傷害性薬剤は、滅菌性やエンドトキシンレベルなどの試験済みの溶液または凍結乾燥粉末として供給される。投与経路、賦形剤、希釈剤、用量、時間などに関する具体的な臨床プロトコルは、当業者であれば臨床状況に応じて決定することができる。
【０２９７】
選択された細胞集団で細胞死を誘導するインビボまたはエクスビボの方法で治療することができる医学的状態の例としては、あらゆる種類の悪性のもの、たとえば、癌；自己免疫疾患、たとえば全身性狼瘡、関節リウマチ、及び多発性硬化症；移植片拒絶反応、たとえば腎移植拒絶反応、肝移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、心移植拒絶反応、及び骨髄移植拒絶反応；移植片対宿主疾患；ウイルス感染症、たとえばＣＭＶ感染症、ＨＩＶ感染症、ＡＩＤＳなど；及び寄生虫感染症、たとえばジアルジア症、アメーバ症、住血吸虫症、及び当業者により決定されるその他のものが挙げられる。
【０２９８】
投与経路、賦形剤、希釈剤、用量、時間などに関する具体的な臨床プロトコルは、当業者であれば臨床状況に応じて決定することができる。
【０２９９】
癌治療薬及びそれらの用量、投与経路、ならびに推奨される使用法は、当業界では既知であり、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）などの文献でも説明されている。ＰＤＲには、様々な癌治療で使用されている薬剤の用量が開示されている。先述した治療効果のある化学療法薬物の用量計画及び用量は、治療中の具体的な癌、疾患の範囲、及び医師には周知の他の要因に左右されるものであり、医師ならば決定することができる。ＰＤＲの全文を参照により本明細書に明白に援用する。当業者であれば、ＰＤＲを読み、以下のパラメーターを１つ以上使って、本発明の教示により使用可能な化学治療剤及び複合体の用量計画及び用量を決定することができる。これらのパラメーターとしては、以下のものが挙げられる。
総合診断指標
・製造者によるパラメーター
・製品（企業製品名または商標薬物名）
・分類指標
・ジェネリック／化学指標（商標名ではない一般の薬物名）
・医薬品のカラーイメージ
・ＦＤＡ表示に従う製品情報
・化学情報
・機能／作用
・適応症及び禁忌症
・臨床研究、副作用、警句
【実施例】
【０３００】
実施例１  抗体と結合させるためのリンカーエフェクター試薬の調製
以下の溶媒、試薬、保護基、部分、その他の識別子は、括弧内の略称で記述される場合もある。
【表２−１】
2018528162.tif 000119
【表２−２】
2018528162.tif 000120
【０３０１】
Ａ．Ｎ−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−１１−（３−（（（（Ｓ）−８−メトキシ−６−オキソ−１１，１２，１２ａ，１３−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−イル）オキシ）メチル）−５−（（（（Ｓ）−８−メトキシ−６−オキソ−１２ａ，１３−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−イル）オキシ）メチル）フェニル）−１３，１３−ジメチル−２，５，８−トリオキサ−１４，１５−ジチア−１１−アザノナデカン−１９−アミドの合成、化合物Ｄ６
【化１１６】
2018528162.tif 000121
遊離チオール６ａ（４０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）とＮＨＳ４−（２−ピリジルジチオ）ブタナート（３５ｍｇ、純度８０％、０．０８５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、無水ジイソプロピルエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を分液漏斗で分離した。有機層を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下でストリップした。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣで精製した（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）。精製産物を含む画分を合わせ、冷凍し、凍結乾燥させて所望のＮＨＳエステル、６ｂを得た（２９．７ｍｇ、収率６０％）。ＬＣＭＳ＝９．１分（１５分方式）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１５７．３（Ｍ＋１）＋。
【化１１７】
2018528162.tif 000122
ＮＨＳエステル、６ｂ（１２．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、及びＮ−（２−アミノエチル）マレイミドヒドロクロリド（２．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（０．３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．００２２ｍＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌してから、減圧下でストリップした。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣで精製した（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）。精製産物を含む画分を合わせ、冷凍し、凍結乾燥させて所望のマレイミド、化合物Ｄ６を得た（１０ｍｇ、収率８０％）。ＬＣＭＳ＝８．３分（１５分方式）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１８１．８（Ｍ＋１）＋。
【０３０２】
Ｂ．Ｎ１−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−Ｎ６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（（（（Ｓ）−８−メトキシ−６−オキソ−１１，１２，１２ａ，１３−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−イル）オキシ）メチル）−５−（（（（Ｓ）−８−メトキシ−６−オキソ−１２ａ，１３−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−イル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アジプアミドの合成、化合物Ｄ５
【化１１８】
2018528162.tif 000123
ＮＨＳエステル５ａ（８．２ｍｇ、７．６μｍｏｌ）と１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンヒドロクロリド（２．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を室温で無水ジクロロメタン（３０５μＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（２．６６μＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮しＲＰＨＰＬＣで精製した（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、グラジエント、３５％から５５％）。所望の産物の画分を冷凍し、凍結乾燥させて、マレイミド、化合物Ｄ５を固形白色粉末として得た（５．３ｍｇ、収率５８％）。ＬＣＭＳ＝５．１１分（８分方式）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１００．６（Ｍ＋１）＋。
【０３０３】
Ｃ．１−（（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）アミノ）−４−（（５−（（３−（（（（Ｓ）−８−メトキシ−６−オキソ−１１，１２，１２ａ，１３−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−イル）オキシ）メチル）−５−（（（（Ｓ）−８−メトキシ−６−オキソ−１２ａ，１３−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−イル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−２−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）ジスルファニル）−１−オキソブタン−２−スルホン酸の合成、化合物Ｄ４
【化１１９】
2018528162.tif 000124
遊離チオール、４ａ（８８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、及び１−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）−１−オキソ−４−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ブタン−２−スルホン酸（６４．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２．１０ｍＬ）懸濁液に、窒素下、室温でＤＩＰＥＡ（５５．０μＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌した後、１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンヒドロクロリド（５５．６ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、無水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに５時間室温で撹拌し、次いで反応物を真空中で濃縮した。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製した（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）。所望の産物を含む画分を冷凍し、凍結乾燥させて、マレイミド、化合物Ｄ４を白色の固形として得た（２０ｍｇ、収率１６％）。ＬＣＭＳ＝４．９２分（８分方式）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１５８．６（Ｍ＋１）＋。
【０３０４】
Ｄ．Ｎ−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−１１−（３−（（（（Ｓ）−８−メトキシ−６−オキソ−１１，１２，１２ａ，１３−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−イル）オキシ）メチル）−５−（（（（Ｓ）−８−メトキシ−６−オキソ−１２ａ，１３−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−イル）オキシ）メチル）フェニル）−２，５，８−トリオキサ−１１−アザペンタデカン−１５−アミドの合成、化合物Ｄ７
【化１２０】
2018528162.tif 000125
ＮＨＳエステル、７ａ（５ｍｇ、４．８２μｍｏｌ）、及び１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンヒドロクロリド（１．７ｍｇ、９．６４μｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２００μＬ）溶液に、窒素下でＤＩＰＥＡ（１．５１２μＬ、８．６８μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した後、真空中で濃縮した。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製した（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）。所望の産物を含む画分を冷凍して、凍結乾燥させてマレイミド、化合物Ｄ７を得た（３．５ｍｇ、収率６８％）。ＬＣＭＳ＝４．６１分（１５分方式）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０６２．８（Ｍ＋１）＋。
【０３０５】
実施例２  抗体と例示的リンカーエフェクター試薬の結合
抗体試薬
上述のヒト化ＭＯＶ１９抗体（ｈｕＭＯＶ１９、米国特許第８，５５７，９６６号、参照により援用）の重鎖をコードする発現ベクターを、発現するタンパク質が重鎖ＣＨ３ドメインのＥＵ／ＯＵナンバリング４４２番目にシステイン残基を含むように、標準的なクローン化手順を用いて変異誘発した。ｈｕＭＯＶ１９−ＨＣ−Ｃ４４２  ＩｇＧ１バリアント（または略してｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２）を、ヒトＩｇＧ１抗体の既成の手順により、哺乳動物細胞内で発現させ、精製した。同様の手順により、同じシステイン４４２変異を有する複数のｈｕＣＤ１２３−６Ｇ抗体バリアントをクローン化し、発現させ、精製した（たとえばｈｕＣＤ１２３−６Ｇｖ１．１−Ｃ４４２及びｈｕＣＤ１２３−６Ｇｖ４．７−Ｃ４４２）。これらのｈｕＣＤ１２３−６抗体は、２０１５年６月２９日出願の“ＡＮＴＩ−ＣＤ１２３  ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ  ＡＮＤ  ＣＯＮＪＵＧＡＴＥＳ  ＡＮＤ  ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ”と題される米国特許仮出願第６２／１８６，１６１号で詳しく説明されており、すべてのタンパク質及び核酸配列ならびに図面を含め、その全文を参照により本明細書に援用する。
【０３０６】
Ａ．ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｍａｌ−ＣＸ１−１−ＤＭ１
還元型の２つの未対合システイン残基（重鎖ＣＨ３領域のＣ４４２位置）を有するｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２抗体を標準的なタンパク質化学の手順で調製した。この中間体のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、５ｍＭのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ｐＨ６．０溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）及び原液としてＤＭＡ中８モル当量のＭａｌ−ＣＸ１−１−ＤＭ１（ＷＯ２０１４／１３４４８６を参照されたい）を加え、最終溶媒組成がＰＢＳ  ５ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ６．０中１０％ｖ／ｖ  ＤＭＡである反応混合物を得た。これを一晩２５℃で放置して反応を進行させた。
【化１２１】
2018528162.tif 000126
【０３０７】
上の図に示すＣ４４２残基の遊離チオール基とＭａｌ−ＣＸ１−１−ＤＭ１のマレイミド（Ｍａｌ）基の共有結合が形成されると、ＳｅｐｈａｄｅｘＧ２５脱塩カラムを用いて１０ｍＭスクシナート、２５０ｍＭグリシン、０．５％スクロース、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０  ｐＨ５．５製剤緩衝液中に複合体を精製し、１０ｋＤａ分子量カットオフのメンブレンで限外濾過して濃縮し、０．２２μｍのシリンジフィルターでろ過した。次に複合体を同じ緩衝液に対し１０ｋＤａ分子量カットオフのメンブレンを用いて透析した。
【０３０８】
この複合体は、ＵＶ−Ｖｉｓにより平均２ｍｏｌ  ＤＭ１／ｍｏｌ抗体を有することが、またＳＥＣにより９９．３％のモノマーを有することが、それぞれ判明し、ＨＰＬＣによりＨＩＳＥＰカラムで未結合ＤＭ１は検出されなかった。脱グリコシル複合体のＬＣ−ＭＳを図１Ａに示す。
【０３０９】
Ｂ．ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｍａｌ−ＳＰＤＢ−ＤＭ４
還元型の２つの未対合システイン残基（重鎖ＣＨ３領域のＣ４４２位置）を有するｈｕＭＯＶ１９抗体を標準的な手順で調製した。この中間体のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、５ｍＭのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ｐＨ６．０溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）及び原液としてＤＭＡ中６モル当量のＭａｌ−ＳＰＤＢ−ＤＭ４（ＷＯ２０１４／１３４４８３を参照されたい）を加え、最終溶媒組成がＰＢＳ  ５ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ６．０中１０％ｖ／ｖ  ＤＭＡである反応混合物を得た。これを一晩２５℃で放置して反応を進行させた。
【化１２２】
2018528162.tif 000127
【０３１０】
ＳｅｐｈａｄｅｘＧ２５脱塩カラムを用いて１０ｍＭスクシナート、２５０ｍＭグリシン、０．５％スクロース、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０  ｐＨ５．５製剤緩衝液中に複合体を精製し、１０ｋＤａ分子量カットオフのメンブレンで限外濾過して濃縮し、０．２２μｍのシリンジフィルターでろ過した。次に複合体を同じ緩衝液に対し１０ｋＤａ分子量カットオフのメンブレンを用いて透析した。
【０３１１】
この複合体は、ＵＶ−Ｖｉｓにより２ｍｏｌ  ＤＭ４／ｍｏｌ抗体を有すること、ＳＥＣにより９９．５％のモノマーを有すること、またＨＰＬＣによりＨＩＳＥＰカラムで０．８％の未結合ＤＭ４があることが、それぞれ判明した。脱グリコシル複合体のＬＣ−ＭＳを図１Ｂに示す。
【０３１２】
Ｃ．ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ５
還元型の２つの未対合システイン残基（重鎖ＣＨ３領域のＣ４４２位置）を有するｈｕＭＯＶ１９抗体を標準的な手順で調製した。この中間体のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、５ｍＭのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ｐＨ６．０溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、プロピレングリコール、及び原液としてＤＭＡ中８モル当量の化合物Ｄ５を加え、最終溶媒組成がＰＢＳ  ５ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ６．０中２％ｖ／ｖ  ＤＭＡ及び３８％ｖ／ｖプロピレングリコールである反応混合物を得た。これを２４時間２５℃で放置して反応を進行させた。
【０３１３】
ＳｅｐｈａｄｅｘＧ２５脱塩カラムを用いて、２０ｍＭヒスチジン、５０ｍＭ塩化ナトリウム、８．５％スクロース、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、５０μＭ亜硫酸水素ナトリウム  ｐＨ６．２製剤緩衝液中に複合体を精製し、１０ｋＤａ分子量カットオフのメンブレンで限外濾過して濃縮し、０．２２μｍのシリンジフィルターでろ過した。次に複合体を同じ緩衝液に対し１０ｋＤａ分子量カットオフのメンブレンを用いて透析した。
【０３１４】
この複合体は、ＵＶ−Ｖｉｓにより平均２ｍｏｌ  Ｄ５／ｍｏｌ抗体を有すること、ＳＥＣにより９４．６％のモノマーを有すること、またＳＥＣ／逆相ＨＰＬＣにより０．８％の未結合Ｄ５があることが、それぞれ判明した。脱グリコシル複合体のＬＣ−ＭＳを図１Ｃに示す。
【０３１５】
Ｄ．ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ４
還元型の２つの未対合システイン残基（重鎖ＣＨ３領域のＣ４４２位置）を有するｈｕＭＯＶ１９抗体を標準的な手順で調製した。この中間体のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、５ｍＭのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ｐＨ６．０溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、プロピレングリコール、及び原液としてＤＭＡ中６モル当量のＤ４を加え、最終溶媒組成がＰＢＳ  ５ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ６．０中２％ｖ／ｖ  ＤＭＡ及び３８％ｖ／ｖプロピレングリコールである反応混合物を得た。これを２４時間２５℃で放置して反応を進行させた。
【０３１６】
ＳｅｐｈａｄｅｘＧ２５脱塩カラムを用いて、２０ｍＭヒスチジン、５０ｍＭ塩化ナトリウム、８．５％スクロース、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、５０μＭ亜硫酸水素ナトリウム  ｐＨ６．２製剤緩衝液中に複合体を精製し、１０ｋＤａ分子量カットオフのメンブレンで限外濾過して濃縮し、０．２２μｍのシリンジフィルターでろ過した。次に複合体を同じ緩衝液に対し１０ｋＤａ分子量カットオフのメンブレンを用いて透析した。
【０３１７】
この複合体は、ＵＶ−Ｖｉｓにより平均２ｍｏｌ  Ｄ４／ｍｏｌ抗体を有すること、ＳＥＣにより９２．１％のモノマーを有すること、またＳＥＣ／逆相ＨＰＬＣにより０．３％の未結合Ｄ４があることが、それぞれ判明した。脱グリコシル複合体のＬＣ−ＭＳを図１Ｄに示す。
【０３１８】
Ｅ．ｈｕＣＤ１２３−６Ｇｖ１．１Ｓ２−Ｃ４４２−Ｄ７
還元型の２つの未対合システイン残基（重鎖ＣＨ３領域のＣ４４２位置）（及び重鎖上の操作されたＮ末端Ｓｅｒ）を有するｈｕＣＤ１２３抗体を標準的な手順で調製した。この中間体のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、５ｍＭのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ｐＨ６．０溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、プロピレングリコール、及び原液としてＤＭＡ中１０モル当量の化合物Ｄ７を加え、最終溶媒組成がＰＢＳ  ５ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ６．０中２％ｖ／ｖ  ＤＭＡ及び３８％ｖ／ｖプロピレングリコールである反応混合物を得た。これを２４時間２５℃で放置して反応を進行させた。
【０３１９】
ＳｅｐｈａｄｅｘＧ２５脱塩カラムを用いて、２０ｍＭヒスチジン、５０ｍＭ塩化ナトリウム、８．５％スクロース、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、５０μＭ亜硫酸水素ナトリウム  ｐＨ６．２製剤緩衝液中に複合体を精製し、１０ｋＤａ分子量カットオフのメンブレンで限外濾過して濃縮し、０．２２μｍのシリンジフィルターでろ過した。次に複合体を同じ緩衝液に対し１０ｋＤａ分子量カットオフのメンブレンを用いて透析した。
【０３２０】
この複合体は、ＵＶ−Ｖｉｓにより２ｍｏｌ  Ｄ７／ｍｏｌ抗体を有すること、ＳＥＣにより９７．２％のモノマーを有すること、またＳＥＣ／逆相ＨＰＬＣにより１．９％の未結合Ｄ７があることが、それぞれ判明した。脱グリコシル複合体のＬＣ−ＭＳを図１Ｅに示す。
【０３２１】
Ｆ．ｈｕＣＤ１２３−６Ｇｖ４．７−Ｃ４４２−Ｄ５／ｈｕＣＤ１２３−６Ｇｖ４．６−Ｃ４４２−Ｄ５
還元型の２つの未対合システイン残基を有するｈｕＣＤ１２３抗体（ｈｕＣＤ１２３−６Ｇｖ４．７−Ｃ４４２またはｈｕＣＤ１２３−６Ｇｖ４．６−Ｃ４４２）を標準的な手順で調製した。両ｈｕＣＤ１２３抗体は重鎖ＣＨ３領域のＥＵ／ＯＵナンバリング４４２番目に改変Ｃｙｓ残基を有し、重鎖Ｎ−末端から２番目の残基だけが互いに異なっている（すなわちｈｕＣＤ１２３−６Ｇｖ４．７−Ｃ４４２はＶａｌであり、ｈｕＣＤ１２３−６Ｇｖ４．６−Ｃ４４２はＰｈｅである）。
【０３２２】
この中間体のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、５ｍＭのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ｐＨ６．０溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、プロピレングリコール、及び原液としてＤＭＡ中１０モル当量の化合物Ｄ５を加え、最終溶媒組成がＰＢＳ  ５ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ６．０中２％ｖ／ｖ  ＤＭＡ及び３８％ｖ／ｖプロピレングリコールである反応混合物を得た。これを２４時間２５℃で放置して反応を進行させた。
【０３２３】
ＳｅｐｈａｄｅｘＧ２５脱塩カラムを用いて、２０ｍＭヒスチジン、５０ｍＭ塩化ナトリウム、８．５％スクロース、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、５０μＭ亜硫酸水素ナトリウム  ｐＨ６．２製剤緩衝液中に複合体を精製し、１０ｋＤａ分子量カットオフのメンブレンで限外濾過して濃縮し、０．２２μｍのシリンジフィルターでろ過した。次に複合体を同じ緩衝液に対し１０ｋＤａ分子量カットオフのメンブレンを用いて透析した。
【０３２４】
この複合体は、ＵＶ−Ｖｉｓにより平均２ｍｏｌ  Ｄ５／ｍｏｌ抗体を有すること、またＳＥＣにより９４．８％のモノマーを有することがそれぞれ判明した。脱グリコシル複合体のＬＣ−ＭＳを図１Ｆに示す。
【０３２５】
Ｇ．ｈｕＣＤ１２３−６Ｇｖ４．７−Ｃ４４２−Ｄ４／ｈｕＣＤ１２３−６Ｇｖ４．６−Ｃ４４２−Ｄ４
還元型の２つの未対合システイン残基を有するｈｕＣＤ１２３抗体（ｈｕＣＤ１２３−６Ｇｖ４．７−Ｃ４４２及びｈｕＣＤ１２３−６Ｇｖ４．６−Ｃ４４２、上記を参照のこと）を標準的な手順で調製した。
【０３２６】
この中間体のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、５ｍＭのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ｐＨ６．０溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、プロピレングリコール、及び原液としてＤＭＡ中５モル当量の化合物Ｄ４を加え、最終溶媒組成がＰＢＳ  ５ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ６．０中２％ｖ／ｖ  ＤＭＡ及び３８％ｖ／ｖプロピレングリコールである反応混合物を得た。これを６時間２５℃で放置して反応を進行させた。
【０３２７】
ＳｅｐｈａｄｅｘＧ２５脱塩カラムを用いて、２０ｍＭヒスチジン、５０ｍＭ塩化ナトリウム、８．５％スクロース、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、５０μＭ亜硫酸水素ナトリウム  ｐＨ６．２製剤緩衝液中に複合体を精製し、１０ｋＤａ分子量カットオフのメンブレンで限外濾過して濃縮し、０．２２μｍのシリンジフィルターでろ過した。次に複合体を同じ緩衝液に対し１０ｋＤａ分子量カットオフのメンブレンを用いて透析した。
【０３２８】
この複合体は、ＵＶ−Ｖｉｓにより１．８ｍｏｌ  Ｄ４／ｍｏｌ抗体を有すること、またＳＥＣにより９７．４％のモノマーを有することがそれぞれ判明した。脱グリコシル複合体のＬＣ−ＭＳを図１Ｇに示す。
【０３２９】
図８は、Ｃｙｓ連結を介してのｈｕＣＤ１２３−６Ｇｖ４．７抗体のＤ４及びＤ５化合物との結合は、複合体の結合親和性にさほど大きな影響がなかったことを示している。
【０３３０】
実施例３  ＣＤ１２３発現細胞に対するｈｕＣＤ１２３−６Ｒｖ１．１−Ｃ４４２−Ｄ５のインビトロの力価
ｈｕＣＤ１２３−６Ｒｖ１．１−Ｃ４４２−Ｄ５がＣＤ１２３を表面に発現する細胞を殺滅する能力を、インビトロ細胞傷害性アッセイを用いて、同じ抗体及びペイロードを含むリジン結合複合体（ｈｕＣＤ１２３−６Ｒｖ１．１−Ｄ２）と比較した。
【０３３１】
キメラ抗ＣＤ１２３抗体（ｃｈＣＤ１２３）として、マウスＣＤ１２３抗体で確定された可変領域アミノ酸配列が、Ｂｌｕｅ  Ｈｅｒｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社によってコドン最適化され、合成され、ヒト抗体定常領域とインフレームでクローン化されて、ヒトＩｇＧ１配列とカッパ定常配列をそれぞれ重鎖と軽鎖に用いたキメラバージョンのＣＤ１２３抗体が作製された。
【０３３２】
細胞の供給元（ＡＴＣＣまたはＤＳＭＺ）が推奨するようにして、細胞株を培地で培養した。平底９６ウェルプレートの各ウェルに１００μＬの培地中２，０００〜１０，０００個の細胞を加えた。細胞表面のＦｃ受容体をブロックするために、培地に１００ｎＭのｃｈＫＴＩ抗体（同じアイソタイプの抗体）を補充した。複合体を３倍希釈系列で培地に希釈し、各ウェルに１００μＬ加えた。ＣＤ１２３とは無関係の細胞傷害性の貢献度を決定するために、被験複合体を加える前に、ＣＤ１２３ブロック抗体（１００ｎＭのｃｈＣＤ１２３−６抗体）をいくつかのウェルに加えた。細胞と培地は含むが複合体は含まないネガティブ対照のウェル、ならびに培地しか含まないウェルを各アッセイプレートに含めた。各データポイントにつき三連のアッセイを実施した。プレートは、３７℃で、６％ＣＯ２の加湿インキュベーターで、４〜７日間インキュベートした。次いで各ウェルの生存細胞の相対数をＷＳＴ−８ベースのＣｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８（Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、メリーランド州ロックビル）を用いて決定した。各ウェル内の細胞の見かけの生存画分を、まずは培地バックグラウンド吸光度について補正し、次いで各値を対照ウェル（未処理細胞）の平均値で割ることにより、計算した。細胞の生存画分は、セミ対数プロットで複合体濃度に対してプロットした。
【０３３３】
データによると、ｈｕＣＤ１２３−６Ｒｖ１．１−Ｃ４４２−Ｄ５複合体は、複数の細胞株で、リジン連結ｈｕＣＤ１２３−６Ｒｖ１．１−Ｄ２複合体と少なくとも同じくらいの活性があった。ＡＭＬ細胞株ＥＯＬ−１、Ｂ−ＡＬＬ細胞株ＫＯＰＮ−８、及びＣＭＬ細胞株ＭＯＬＭ−１を用いたいくつかの細胞傷害性アッセイの例を図２に示す。
【０３３４】
どちらの複合体も、用量依存的に細胞を殺滅し、ＥＯＬ−１細胞、ＫＯＰＮ−８細胞、及びＭＯＬＭ−１細胞のＩＣ５０値はそれぞれおよそ０．００２ｎＭ、０．００５ｎＭ、及び０．０２ｎＭであった。ＣＤ１２３抗原が未結合ｃｈＣＤ１２３−６抗体によりブロックされた場合は複合体の細胞に対する毒性が少なくとも１００倍は低かったため、この殺滅はＣＤ１２３依存的であった。
【０３３５】
実施例３ａ  ＣＤ１２３発現細胞に対するｈｕＣＤ１２３−６Ｒｖ１．１−Ｃ４４２−Ｄ５’のインビトロの力価
ＤＮＡクロスリンカーのＤ５’のｈｕＣＤ１２３複合体を、実施例２で説明したのと同様の手順により調製した。得られた複合体のインビトロの力価を様々なＡＭＬ前駆細胞に対して試験した。ＩＣ５０中央値はピコモルの範囲である。
【０３３６】
実施例４．ＦＲα＋細胞株に対するｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２複合体のインビトロの力価
ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ５及びｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ４が葉酸受容体アルファ（ＦＲα）を表面に発現する細胞を殺滅する能力を、インビトロ細胞傷害性アッセイを用いて、同じ抗体及びペイロードを含むリジン結合複合体（ｈｕＭＯＶ１９−Ｄ２及びｈｕＭＯＶ１９−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｄ１）と比較した。細胞の供給元（ＡＴＣＣまたはＤＳＭＺ）が推奨するようにして、細胞株を培地で培養した。平底９６ウェルプレートの各ウェルに１００μＬの培地中１，０００〜２，０００個の細胞を加えた。複合体を３倍希釈系列で培地に希釈し、各ウェルに１００μＬ加えた。ＦＲαとは無関係の細胞傷害性の貢献度を決定するために、複合体を加える前にいくつかのウェルの細胞を２μＭのｈｕＭＯＶ１９抗体と一緒にインキュベートした（「ブロックした」または「＋Ｂ」）。細胞と培地は含むが複合体は含まない対照ウェル、ならびに培地しか含まないウェルを各アッセイプレートに含めた。各データポイントにつき三連のアッセイを実施した。プレートは、３７℃で、６％ＣＯ２の加湿インキュベーターで、５〜６日間インキュベートした。次いで各ウェルの生存細胞の相対数を、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ試薬をメーカー（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）のプロトコルに従って用いて、またはＷＳＴ−８ベースのＣｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８（Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、メリーランド州ロックビル）を用いて決定した。各ウェル内の細胞の見かけの生存画分を、まずは培地バックグラウンド吸光度について補正し、次いで各値を対照ウェル（未処理細胞）の平均値で割ることにより、計算した。細胞の生存画分は、セミ対数プロットで複合体濃度に対してプロットした。
【０３３７】
Ｃｙｓ連結ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ５複合体は、複数の細胞株で、Ｌｙｓ連結ｈｕＭＯＶ１９−Ｄ２複合体と少なくとも同じくらいの活性があった。子宮頸癌ＫＢ細胞株と転移乳癌Ｔ４７Ｄ細胞株を用いた細胞傷害性アッセイの２例を図３Ａ及び図３Ｂに示す。どちらの複合体も、用量依存的に細胞を殺滅し、およそのＩＣ５０値はＫＢが０．００７〜０．０１ｎＭであり、Ｔ４７Ｄが０．０１〜０．０２ｎＭであった（モル抗体ベース）。ＦＲα抗原が未結合ｈｕＭＯＶ１９抗体によりブロックされた場合は複合体の細胞に対する毒性が少なくとも１００倍は低かったため、この殺滅はＦＲα依存的であった。
【０３３８】
同様に、ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ４複合体をＫＢ細胞に対して試験し、リジン連結ｈｕＭＯＶ１９−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｄ１複合体と少なくとも同じくらいの活性があることが判明した。例示的な細胞傷害性アッセイのデータを図３Ｃに示す。どちらの複合体も、用量依存的に細胞を殺滅し、ＩＣ５０値はおよそ０．００９〜０．０１ｎＭであった。ＦＲα抗原が未結合ｈｕＭＯＶ１９抗体によりブロックされた場合は複合体の細胞に対する毒性が少なくとも１００倍は低かったため、この殺滅はＦＲα依存的であった。
【０３３９】
実施例５．バイスタンダー活性
約５０μＬ／ウェルの複合体（Ｃｙｓ連結ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ５複合体またはＬｙｓ連結ｈｕＭＯＶ１９−Ｄ２複合体のいずれか）をそれぞれＲＰＭＩ−１６４０（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）で希釈し、熱失活１０％ＦＢＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）、０．１ｍｇ／ｍＬゲンタマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）及びβＭＥ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を加え、９６ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ、丸底）で、濃度１×１０−１０Ｍ及び４×１０−１０Ｍの、６連とした。組換えＦＯＬＲ１（ＦＲ１＃１４）または無発現ベクター（親）を発現する３００．１９細胞（マウス）はいずれもヘマトサイトメーターで計数した。５０μＬ／ｍＬのＦＲ１＃１４細胞１０００個／ウェルを、複合体を含むウェルまたは培地のみのウェルに加え、５０μＬ／ｍＬの親細胞２０００個／ウェルを、複合体を含むウェルまたは培地のみのウェルに加え、また、ＦＲ１＃１４と親細胞を両方一緒に、複合体を含むウェルまたは培地のみのウェルに加えた。プレートはすべて３７ｏＣ、５％ＣＯ２のインキュベーターで４日間インキュベートした。全量は１５０μＬ／ウェルであった。インキュベーション後、７５μＬ／ウェルのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を加えて３０分かけて発光させて細胞生存率を解析した。蛍光発光をルミノメーターで読み取り、培地のみを含むウェルのバックグラウンドを全値から減じた。各細胞処理の平均の棒グラフをＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて作成した。
【０３４０】
図４Ａ及び図４Ｂに示すように、Ｃｙｓ連結ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ５複合体及びＬｙｓ連結ｈｕＭＯＶ１９−Ｄ２複合体はどちらも、近接する抗原ネガティブ細胞の強力なバイスタンダー殺滅を示した。
【０３４１】
実施例６．ＮＣＩ−Ｈ２１１０マウス異種移植モデルにおけるｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ５のインビボ有効性
ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ５の抗腫瘍活性を、既成の肺非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）皮下異種移植モデルで評価した。
【０３４２】
ＳＣＩＤマウス（２４匹）の右側腹部に皮下注射でＮＣＩ−Ｈ２１１０ヒトＮＳＣＬＣ細胞（１×１０７細胞／動物）を接種した。腫瘍サイズが約１００ｍｍ３に達すると（腫瘍細胞の接種から６日後）、以下の表のように、腫瘍体積に基づきマウスを無作為に６匹ずつの処置群に分け、ｈｕＭＯＶ１９−Ｄ２またはｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ５をそれぞれ２用量で単回静脈内投与した。
１．ビヒクル対照
２．ｈｕＭＯＶ１９−Ｄ２（Ｌｙｓ連結）  ２．７μｇ／ｋｇ、単回静脈内投与
３．ｈｕＭＯＶ１９−Ｄ２（Ｌｙｓ連結）  ８．９μｇ／ｋｇ、単回静脈内投与
４．ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ５  ２．６μｇ／ｋｇ、単回静脈内投与
５．ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ５  ８．７μｇ／ｋｇ、単回静脈内投与
【０３４３】
各用量は、Ｄ２またはＤ５の濃度に基づき投与された。高用量では、全ＡＤＣのＮＣＩ−Ｈ２１１０異種移植片に対する活性は同じくらい高く（２２日目の平均Ｔ／Ｃ＝１〜２％）６匹中６匹に完全な退縮があった。低用量では、両ＡＤＣは同程度の活性があり、ｈｕＭＯＶ１９−Ｄ２は平均Ｔ／Ｃ＝３２％（２２日目）、ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ５は平均Ｔ／Ｃ＝３９％（２２日目）という結果であった。
【０３４４】
下の表に結果の概要を示す。図５も参照されたい。
【表３】
2018528162.tif 000128
【０３４５】
これらの結果は、試験したすべての複合体が、結合の種類や部位に関係なく、ＮＣＩ−Ｈ２１１０ＮＳＣＬＣ異種移植モデルにおいて同様に活性があることを示している。
【０３４６】
実施例７．マウスにおけるｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ５の薬物動態
ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ５の薬物動態を雌のＣＤ１マウスで評価した。およそ７週齢の雌のＣＤ１マウス（９匹）に、２．５ｍｇ／ｋｇのｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ５を単回静脈投与した。その後、２分、３０分、２時間、４時間、８時間、１日、２日、３日、５日、７日、１０日、１４日、２１日、及び２８日の各時点で眼窩後から血液を採取した。各時点の試料採取は、それぞれ３匹ずつのローテーションで行い、同じ動物から２４時間以内に３回以上採取しなかった。血液試料を遠心分離し、ポリプロピレンチューブに血漿をデカントし、次いで解析までの間−８０℃で保存した。
【０３４７】
ｈｕＭＯＶ１９抗体の血漿濃度を、ＥＬＩＳＡアッセイで、ヤギ抗ヒトＩｇＧでコーティングしたプレートを使って捕捉し、西洋わさびペルオキシダーゼに連結した抗ヒトＩｇＧ  Ｆｃで検出して決定した。このアッセイの定量化限界は、１．６ｎｇ／ｍＬであった。ヒトＩｇＧに連結したＤ５の血漿濃度を、ＥＬＩＳＡアッセイで、抗インドリノベンゾジアゼピン化合物抗体でコーティングしたプレートを使い、上記のアッセイと同じ抗ヒトＩｇＧ  Ｆｃ／西洋わさびペルオキシダーゼ試薬で検出して決定した。このアッセイの定量化限界（ＬＯＱ）は、１．０ｎｇ／ｍＬであった。各時点について、３匹の動物の試料の平均血漿濃度が報告されている。
【０３４８】
図６に示すように、複合体は、未結合抗体と同様の薬物動態プロファイルを有している。
【０３４９】
実施例８  雌ＣＤ−１マウスにおける単回用量ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ５の急性耐性
７週齢の雌のＣＤ−１マウスをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社から入手した。到着から実験開始まで少なくとも７日間にわたりマウスを収容して環境に順応させた。ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ５をＤ５の濃度に基づき１７５μｇ／ｋｇ（図７Ａ）または２１８μｇ／ｋｇ（図７Ｂ）の用量で、１群あたり２匹のマウスで耐性のパイロット実験を行い、本番の最大耐量（ＭＴＤ）試験の適正な用量を決定した。
【０３５０】
ＭＴＤ試験では、動物を体重に基づき無作為に各群に振り分けた（ｎ＝８）。マウスには、単回静脈内投与でビヒクル対照（０．１ｍＬ／マウス）またはｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ５をＤ５濃度に基づき１５３μｇ／ｋｇ、１７５μｇ／ｋｇ、もしくは２１８μｇ／ｋｇ与えた。薬物は、２７ゲージの１／２インチの針を付けた１．０ｍＬのシリンジで静脈内投与した。体重は、少なくとも１週間は毎日測定し、その後の実験期間は少なくとも毎週２回測定した。マウスの体重（ＢＷ）を、処置前の体重からの体重変化％として、次式
ＢＷ変化％＝［（処置後ＢＷ／ＢＷ処置前）−１］×１００
（式中、「処置後ＢＷ」は処置後の体重であり、「処置前ＢＷ」は処置前の開始体重である）で表した。
【０３５１】
最下点の体重減少（ＢＷＬ）％を、処置後の体重変化の平均として表した。試験のいずれかの時点で体重が初期の２０％以上減少した場合、動物を安楽死させた（１）。また、（２）マウスの一方または両方の後肢が麻痺した場合、あるいは（３）動物が餌や水も摂れないほど衰弱した場合にも安楽死させた。
【０３５２】
以下の表は、ｈｕＭＯＶ１９−Ｃ４４２−Ｄ５の静脈内投与で処置した雌のＣＤ−１マウスのＭＴＤ試験の処置群、用量／スケジュール、及び最下点の体重減少％の概要である。
【表４】
2018528162.tif 000129
【図１Ａ】
2018528162.tif 000190
【図１Ｂ】
2018528162.tif 000191
【図１Ｃ】
2018528162.tif 000192
【図１Ｄ】
2018528162.tif 000193
【図１Ｅ】
2018528162.tif 000194
【図１Ｆ】
2018528162.tif 000195
【図１Ｇ】
2018528162.tif 000196
【図２】
2018528162.tif 000197
【図３−１】
2018528162.tif 000198
【図３−２】
2018528162.tif 000199
【図４】
2018528162.tif 000200
【図５】
2018528162.tif 000201
【図６】
2018528162.tif 000202
【図７Ａ】
2018528162.tif 000203
【図７Ｂ】
2018528162.tif 000204
【図７Ｃ】
2018528162.tif 000205
【図７Ｄ】
2018528162.tif 000206
【図８】
2018528162.tif 000207
【配列表】
2018528162000001.app
【国際調査報告】
2018528162.tif 000208
2018528162.tif 000209
2018528162.tif 000210
2018528162.tif 000211
2018528162.tif 000212