(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）（式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｙ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、明細書中に定義されるとおりである）を有する新規な化合物、該化合物を含む組成物、及び該化合物を使用する方法を提供する。
2018528243.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018528243.tif 000035
［式中、
Ｒ１は、置換されているフェニル、置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換されているフェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換されているフェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換されているフェニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換されているピリジニル、置換されているピリジニル−Ｃ１−６−アルキル、置換されているピリジニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換されているピリジニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換されているチオフェニル、置換されているチオフェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換されているチオフェニル−Ｃ２−６−アルケニル、又は置換されているチオフェニル−Ｃ２−６−アルキニルであり、ここで、置換されているフェニル、置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換されているフェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換されているフェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換されているフェニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換されているピリジニル、置換されているピリジニル−Ｃ１−６−アルキル、置換されているピリジニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換されているピリジニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換されているチオフェニル、置換されているチオフェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換されているチオフェニル−Ｃ２−６−アルケニル、及び置換されているチオフェニル−Ｃ２−６−アルキニルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されており；
Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−ＣＲ６Ｒ７−であり；
Ｒ２は、環系Ｂ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｏ、Ｚ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＪ、ＡＮ、ＡＯ、ＡＰ、ＡＱ、ＡＲ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＵ及びＡＶ
【化２】
2018528243.tif 000036
2018528243.tif 000037
から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、又はヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、又はヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであり；
Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであり；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、独立して、１又は２から選択され；
ｒは、１、２又は３である］
で示される化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル、又は置換されているピリジニルであり、ここで、置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル、及び置換されているピリジニル−Ｃ１−６−アルキルが、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されており；
Ｙが、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が、環系Ｏ、ＡＪ、ＡＮ及びＡＯから選択され；
Ｒ３が、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又はテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ４が、Ｈ、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであり；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１である；
請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル、又は置換されているピリジニルであり、ここで、置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル、及び置換されているピリジニル−Ｃ１−６−アルキルが、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、環系Ｏ、ＡＪ、ＡＮ及びＡＯから選択される、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、環系ＡＪ及びＡＯから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又はテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｈ、又はＣ３−８−シクロアルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、Ｈである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７が、Ｈである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９が、Ｃ１−６−アルコキシである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル、又は置換されているピリジニルであり、ここで、置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル、及び置換されているピリジニル−Ｃ１−６−アルキルが、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されており；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が、環系ＡＪ及びＡＯから選択され；
Ｒ３が、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又はテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ４が、Ｈ、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ７が、Ｈであり；
Ｒ９が、Ｃ１−６−アルコキシであり；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１である、
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
以下
trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−３ａ−フルオロ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
trans−１−［５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
trans−［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）メタノン；
trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−３ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
trans−５−［３ａ−メトキシ−２−［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパノイル］−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
trans−５−［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
trans−［３ａ−メトキシ−５−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノン；
trans−１−［３ａ−メトキシ−５−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
trans−１−［５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
trans−［５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノン；
trans−［３ａ−メトキシ−５−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノン；
trans−［５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノン；
（＋）−trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−３ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（−）−trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
trans−［５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノン；
（−）−trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−３ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（＋）−trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
以下
trans−１−［５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
trans−［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）メタノン；
trans−［５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノン；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩＩ）で示される化合物の存在下での、式（ＩＩ）で示される化合物の反応を含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセス
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、請求項１〜２２のいずれか一項に定義されるとおりであり、そして、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−である］。
【化３】
2018528243.tif 000038
【請求項１８】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
眼症状を処置又は予防するための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
眼症状を処置又は予防するための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
眼症状を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、眼症状を処置又は予防するための方法。
【請求項２４】
請求項２６に記載のプロセスにより製造される場合の、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
本明細書中に上述される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における治療又は予防に有用な有機化合物に、そして、特に、腎臓症状、肝臓症状、炎症性の症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管の及び心血管の症状、線維性疾患、ガン、眼症状、代謝性の症状、胆汁うっ滞性の及び他の形態の慢性掻痒症、並びに急性の及び慢性の臓器移植拒絶を処置又は予防するためのオートタキシン（ＡＴＸ）阻害剤（リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）産生の阻害剤であり、したがって、ＬＰＡレベル及び関連するシグナル伝達のモジュレーターである）に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2018528243.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、置換されているフェニル、置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換されているフェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換されているフェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換されているフェニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換されているピリジニル、置換されているピリジニル−Ｃ１−６−アルキル、置換されているピリジニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換されているピリジニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換されているチオフェニル、置換されているチオフェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換されているチオフェニル−Ｃ２−６−アルケニル、又は置換されているチオフェニル−Ｃ２−６−アルキニルであり、ここで、置換されているフェニル、置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換されているフェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換されているフェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換されているフェニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換されているピリジニル、置換されているピリジニル−Ｃ１−６−アルキル、置換されているピリジニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換されているピリジニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換されているチオフェニル、置換されているチオフェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換されているチオフェニル−Ｃ２−６−アルケニル、及び置換されているチオフェニル−Ｃ２−６−アルキニルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されており；
Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−ＣＲ６Ｒ７−であり；
Ｒ２は、環系Ｂ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｏ、Ｚ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＪ、ＡＮ、ＡＯ、ＡＰ、ＡＱ、ＡＲ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＵ及びＡＶ
【化２】
2018528243.tif 000004
2018528243.tif 000005
から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、又はヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、又はヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであり；
Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであり；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、独立して、１又は２から選択され；
ｒは、１、２又は３である］
で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【背景技術】
【０００３】
オートタキシン（ＡＴＸ）は、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を生物活性シグナル伝達分子のリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に変換するために重要な、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２、又はリゾホスホリパーゼＤとも呼ばれる分泌酵素である。血漿ＬＰＡレベルは、ＡＴＸ活性とよく相関することが示されているので、ＡＴＸは、細胞外ＬＰＡの重要なソースであると考えられている。プロトタイプＡＴＸ阻害剤を用いた初期実験では、そのような化合物がマウス血漿においてＬＰＡ合成活性を阻害できることが示された。１９７０年代及び１９８０年代初頭に行われた研究は、ＬＰＡが広範な細胞応答（平滑筋細胞の収縮、血小板の活性化、細胞の増殖、ケモタキシス、及びその他を含む）を誘発できることを示した。ＬＰＡは、幾つかのＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）（最初のメンバーは、元来、Ｅｄｇ（内皮細胞分化遺伝子）受容体又は脳室帯遺伝子−１（ｖｚｇ−１）という名称であったが、現在は、ＬＰＡ受容体と呼ばれている）に対するシグナル伝達を介してその作用を媒介する。プロトタイプ群は、現在、ＬＰＡ１／Ｅｄｇ−２／ＶＺＧ−１、ＬＰＡ２／Ｅｄｇ−４、及びＬＰＡ３／Ｅｄｇ−７からなっている。近年、３つの更なるＬＰＡ受容体であるＬＰＡ４／ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３、ＬＰＡ５／ＧＰＲ９２、及びＬＰＡ６／ｐ２Ｙ５が報告され、それらは、プロトタイプのＬＰＡ１〜３受容体よりもヌクレオチド選択的なプリン受容体に、より密接に関係している。ＡＴＸ−ＬＰＡシグナル伝達軸は、例えば、神経系の機能、血管の発達、心血管の生理機能、生殖、免疫系の機能、慢性炎症、腫瘍の転移及び進行、臓器線維症、並びに肥満症及び／又はその他の代謝性疾患（例えば、糖尿病）を含む、広範囲にわたる生理学的な及び病態生理学的な機能に関与している。したがって、ＡＴＸの活性増大及び／又はＬＰＡのレベル増大、ＬＰＡ受容体の発現の変化、並びにＬＰＡに対する応答の変化は、ＡＴＸ／ＬＰＡ軸に関する多くの様々な病態生理学的な症状の発症、進行及び／又はアウトカムに寄与し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明によれば、式（Ｉ）で示される化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルは、オートタキシンの活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生物活性に関連する疾患、障害又は症状を処置又は予防するために用いられ得る。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書中における式（Ｉ）で示される化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルは、オートタキシン活性を阻害し、そのため、ＬＰＡ産生を阻害し、そして、ＬＰＡレベル及び関連するシグナル伝達を調節する。本明細書中に記載されるオートタキシン阻害剤は、ＡＴＸ活性及び／若しくはＬＰＡシグナル伝達が関与するか、疾患の病因若しくは病理に関与しているか又はその他の点で疾患の少なくとも１つの徴候に関連している疾患又は症状を、処置又は防止するための薬剤として有用である。ＡＴＸ−ＬＰＡ軸は、例えば、血管新生、慢性炎症、自己免疫疾患、線維性疾患、ガンの及び腫瘍の転移及び進行、眼症状、代謝性の症状（例えば、肥満症及び／又は糖尿病）、胆汁うっ滞性の又は他の形態の慢性掻痒症のような症状、並びに急性の及び慢性の臓器移植拒絶に関連付けられてきた。
【０００６】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物並びにそれらの前述の塩及びエステル、並びに、治療活性物質としてのそれらの使用；該化合物を製造するためのプロセス；中間体；医薬組成物；該化合物、それらの薬学的に許容し得る塩又はエステルを含む医薬；ＡＴＸの活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生物活性に関連する障害又は症状を処置又は予防するための（特に、腎臓症状、肝臓症状、炎症性の症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管の及び心血管の症状、線維性疾患、ガン、眼症状、代謝性の症状、胆汁うっ滞性の及び他の形態の慢性掻痒症、並びに急性の及び慢性の臓器移植拒絶の処置又は予防における）該化合物、塩又はエステルの使用；並びに、腎臓症状、肝臓症状、炎症性の症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管の及び心血管の症状、線維性疾患、ガン、眼症状、代謝性の症状、胆汁うっ滞性の及び他の形態の慢性掻痒症、並びに急性の及び慢性の臓器移植拒絶を処置又は予防するための医薬を製造するための、該化合物、塩又はエステルの使用である。より特には、式（Ｉ）で示される化合物並びにそれらの前述の塩及びエステル、並びに、治療活性物質としてのそれらの使用；該化合物を製造するためのプロセス；中間体；医薬組成物；該化合物、それらの薬学的に許容し得る塩又はエステルを含む医薬；眼症状（更に特には、緑内障）を処置又は予防するための、該化合物、塩又はエステルの使用である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−６−アルキル基である）で示される基を示す。Ｃ１−６−アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシを含む。特定の例は、メトキシである。
【０００８】
用語「Ｃ２−６−アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖の又は分岐の炭化水素基を示す。特定の例は、エチレニルである。
【０００９】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がＣ１−６−アルコキシ基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。特定の例は、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、イソプロポキシメチル及びイソプロポキシエチルである。
【００１０】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子の一価の直鎖の又は分岐の飽和炭化水素基を示す。Ｃ１−６−アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びペンチルを含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びsec−ブチルを含む。
【００１１】
用語「Ｃ１−６−アルキルアミノ」：式−ＮＨ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−６−アルキル基である）で示される基。特定のＣ１−６−アルキルアミノは、式−ＮＨ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ter−ブチルである）で示される基である。
【００１２】
用語「Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ」は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−６−アルキル基である）で示される基を示す。特定のＣ１−６−アルキルカルボニルアミノは、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ter−ブチルである）で示される基である。
【００１３】
用語「Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル」は、１個のＣ１−６−アルキル基で置換されているテトラゾリル基を示す。特定のＣ１−６−アルキルテトラゾリルは、メチルテトラゾリルである。
【００１４】
用語「Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がＣ１−６−アルキルテトラゾリル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。特定の例は、メチルテトラゾリルメチルである。
【００１５】
用語「Ｃ２−６−アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖の又は分岐の炭化水素基を示す。
【００１６】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を示す。
【００１７】
用語「アミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基を示す。
【００１８】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を示す。
【００１９】
用語「Ｃ３−８−シクロアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ３−８−シクロアルキルである）で示される基を示す。
【００２０】
用語「Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がＣ３−８−シクロアルコキシ基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。
【００２１】
用語「Ｃ３−８−シクロアルキル」は、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和の単環式の又は二環式の炭化水素基を示す。二環式は、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式シクロアルキルについての例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式Ｃ３−８−シクロアルキルについての例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特定のＣ３−８−シクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００２２】
用語「Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がＣ３−８−シクロアルキル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルコキシ基を示す。
【００２３】
用語「Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がＣ３−８−シクロアルキル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。
【００２４】
用語「Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ」は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ３−８−シクロアルキル基である）で示される基を示す。
【００２５】
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個が同一の又は異なるハロゲン原子により置き換えられている、Ｃ１−６−アルコキシ基を示す。特定の例は、トリフルオロメトキシである。
【００２６】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書中で互換可能に使用され、そして、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示す。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。
【００２７】
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が同一の又は異なるハロゲン原子により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。特定の例は、トリフルオロメチルである。
【００２８】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和の又は部分不飽和の単環式又は二環式の環系を示す。二環式は、２個の環原子を共有する２個の環からなること（即ち、２個の環を分離する架橋が、単結合、又は１若しくは２個の環原子の鎖のいずれかであること）を意味する。単環式飽和ヘテロシクロアルキルについての例は、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルについての例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルについての例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキル基の特定の例は、テトラヒドロピラニルである。
【００２９】
用語「ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がヘテロシクロアルキル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルコキシ基を示す。ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシの特定の例は、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシ、より特には、テトラヒドロピラニルメトキシである。
【００３０】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を示す。
【００３１】
用語「ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がヒドロキシ基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。特定の例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルである。
【００３２】
用語「フェノキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、フェニル基である）で示される基を示す。
【００３３】
用語「フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がフェノキシ基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。
【００３４】
用語「フェニル−Ｃ２−６−アルケニル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がフェニル基により置き換えられている、Ｃ２−６−アルケニル基を示す。フェニル−Ｃ２−６−アルケニルの特定の例は、フェニルエテニルである。
【００３５】
用語「フェニル−Ｃ１−６−アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がフェニル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。フェニル−Ｃ１−６−アルキルの特定の例は、フェニルメチル及びフェニルエチルである。
【００３６】
用語「フェニル−Ｃ２−６−アルキニル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がフェニル基により置き換えられている、Ｃ２−６−アルキニル基を示す。
【００３７】
用語「ピリジニル−Ｃ２−６−アルケニル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がピリジニル基により置き換えられている、Ｃ２−６−アルケニル基を示す。
【００３８】
用語「ピリジニル−Ｃ１−６−アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がピリジニル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルの特定の例は、ピリジニルメチル、より特には、２−ピリジニルメチルである。
【００３９】
用語「ピリジニル−Ｃ２−６−アルキニル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がピリジニル基により置き換えられている、Ｃ２−６−アルキニル基を示す。
【００４０】
用語「チオフェニル−Ｃ２−６−アルケニル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がチオフェニル基により置き換えられている、Ｃ２−６−アルケニル基を示す。
【００４１】
用語「チオフェニル−Ｃ１−６−アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がチオフェニル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。
【００４２】
用語「チオフェニル−Ｃ２−６−アルキニル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がチオフェニル基により置き換えられている、Ｃ２−６−アルキニル基を示す。
【００４３】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも非所望ではないそれらの塩を指す。該塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に、塩酸）、及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等）と形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加することにより調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、限定されるものではないが、ナトリウムの、カリウムの、リチウムの、アンモニウムの、カルシウムの、マグネシウムの塩等を含む。有機塩基から誘導される塩は、限定されるものではないが、第一級の、第二級の及び第三級のアミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等）の塩を含む。式（Ｉ）で示される化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００４４】
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）で示される化合物が、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に変換して戻ることが可能な誘導体を提供し得ることを意味する。そのような化合物の例は、生理学的に許容し得、かつ、代謝的に不安定なエステル誘導体（例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、及びピバロイルオキシメチルエステル）を含む。加えて、インビボで一般式（Ｉ）で示される親化合物を生成することが可能な代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）で示される化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体も本発明の範囲内である。
【００４５】
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それと関連する意味において、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去され得る。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）基である。更なる特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
【００４６】
略語uMは、マイクロモーラーを意味し、そして、記号μMに相当する。
【００４７】
略語uLは、マイクロリットルを意味し、そして、記号μLに相当する。
【００４８】
略語ugは、マイクログラムを意味し、そして、記号μgに相当する。
【００４９】
式（Ｉ）で示される化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体等）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体、又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００５０】
Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ順位則により、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置であり得る。
【００５１】
また、本発明の実施態様は、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）よる化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩又はエステル、特に、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩、より特には、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物である。
【００５２】
本発明の特定の実施態様は、
Ｒ１が、置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル、又は置換されているピリジニルであり、ここで、置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル、及び置換されているピリジニル−Ｃ１−６−アルキルが、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されており；
Ｙが、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が、環系Ｏ、ＡＪ、ＡＮ及びＡＯから選択され；
Ｒ３が、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又はテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ４が、Ｈ、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであり；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１である；
本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００５３】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１が、置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル、又は置換されているピリジニルであり、ここで、置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル、及び置換されているピリジニル−Ｃ１−６−アルキルが、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されている、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
【００５４】
本発明の特定の実施態様は、Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−である、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
【００５５】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２が、環系Ｏ、ＡＪ、ＡＮ及びＡＯから選択される、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
【００５６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、環系ＡＪ及びＡＯから選択される、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
【００５７】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３が、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又はテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシである、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
【００５８】
本発明の別の実施態様は、Ｒ４が、Ｈ、又はＣ３−８−シクロアルキルである、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
【００５９】
本発明の別の実施態様は、Ｒ５が、Ｈである、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）よる化合物を提供する。
【００６０】
本発明の別の実施態様は、Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
【００６１】
本発明の別の実施態様は、Ｒ７が、Ｈである、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
【００６２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ９が、Ｃ１−６−アルコキシである、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
【００６３】
本発明の別の実施態様は、ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１である、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
【００６４】
本発明の特定の実施態様は、
Ｒ１が、置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル、又は置換されているピリジニルであり、ここで、置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル、及び置換されているピリジニル−Ｃ１−６−アルキルが、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されており；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が、環系ＡＪ及びＡＯから選択され；
Ｒ３が、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又はテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ４が、Ｈ、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ７が、Ｈであり；
Ｒ９が、Ｃ１−６−アルコキシであり；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１である、
本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００６５】
本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物の特定例は、以下
trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−３ａ−フルオロ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
trans−１−［５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
trans−［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）メタノン；
trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−３ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
trans−５−［３ａ−メトキシ−２−［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパノイル］−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
trans−５−［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
trans−［３ａ−メトキシ−５−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノン；
trans−１−［３ａ−メトキシ−５−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
trans−１−［５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
trans−［５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノン；
trans−［３ａ−メトキシ−５−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノン；
trans−［５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノン；
（＋）−trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−３ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（−）−trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
trans−［５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノン；
（−）−trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−３ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（＋）−trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される。
【００６６】
本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物の更なる特定例は、以下
trans−１−［５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
trans−［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）メタノン；
trans−［５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノン；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される。
【００６７】
本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物を製造するためのプロセスは、本発明の目的である。
【００６８】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、逐次的な又は収束的な合成経路で実施され得る。本発明の合成は、以下の一般スキームに示される。該反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技能は、当業者には公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書中に記載されているか又は当業者に公知の方法（例えば、（キラル）クロマトグラフィー又は結晶化等）によって分離され得る。プロセスの以下の記載において使用される置換基及び表示は、本明細書中に与えられる意味を有する。
【００６９】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、当技術分野において周知の方法を使用して、アミン前駆体１及び適切な試薬から合成され得る。
【００７０】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、逐次的な又は収束的な合成経路で実施され得る。本発明の合成は、以下の一般スキームに示される。該反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技能は、当業者には公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書中に記載されているか又は当業者に公知の方法（例えば、（キラル）クロマトグラフィー又は結晶化等）によって分離され得る。プロセスの以下の記載において使用される置換基及び表示は、本明細書中に与えられる意味を有する。
【００７１】
本発明は、式（Ｉ）で示される新規な化合物を提供する
【化３】
2018528243.tif 000006
【００７２】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、アミン前駆体１及び適切な試薬から、当技術分野において周知の方法を使用して合成され得る。
【化４】
2018528243.tif 000007
【００７３】
例えば、アミン１を、式Ｒ１−ＣＯＯＨ（２）で示される好適なカルボン酸と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）をもたらす。該反応は、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物）中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下又は非存在下で行われる。
【００７４】
また、アミン１を、好適なアシル化試薬（例えば、式Ｒ１−ＣＯＣｌ（３）で示される塩化アシル）と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）をもたらすこともできる。該反応は、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリン）の存在下、０℃〜８０℃の間の温度で行われる。
【００７５】
或いは、アミン１を、式Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（４）で示される好適なクロロギ酸エステルと、又は式（３）で示されるイミダゾール−１−カルボン酸エステルと反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−である）をもたらす。
【化５】
2018528243.tif 000008
【００７６】
該反応は、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム）の存在下、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で行われる。
【００７７】
クロロギ酸エステル４は、市販されているか、又は文献に記載されているように、式Ｒ１−ＯＨで示される対応するアルコールから、ホスゲン若しくはホスゲン等価体（例えば、ジホスゲン、トリホスゲン）との反応により合成され得る。
【００７８】
イミダゾール−１−カルボン酸エステル５は、式Ｒ１−ＯＨで示される対応するアルコールから、１，１’−カルボニルジイミダゾールとの反応により合成される。該反応は、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリル）中、室温で行われる。イミダゾール−１−カルボン酸エステル５は、上記されるとおり、典型的には、単離されずにアミン１と直接反応させる。
【００７９】
式Ｒ１−ＯＨで示されるアルコールは、市販されているか、又は本明細書中に記載されているか若しくは当技術分野において公知の方法によって製造され得る。
【００８０】
カルボン酸（２）及びハロゲン化アシル（３）は、市販されているか、又は本明細書中に若しくは文献に記載されているように調製され得る。
【００８１】
一般式１で示されるアミンは、好適に保護された前駆体６から合成される。
【化６】
2018528243.tif 000009
【００８２】
好適な保護基（ＰＧ）は、tert−ブトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルである。中間体６の脱保護は、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して行われ得る。
【００８３】
例えば、ＰＧがベンジルオキシカルボニルである場合、脱保護は、１bar〜１００barの間の圧力で、好適な触媒（例えば、パラジウム担持活性炭）の存在下、２０℃〜１５０℃の間の温度で、溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中で水素化することにより行われ得る。
【００８４】
或いは、ＰＧがtert−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、好適な酸（例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸）の存在下、溶媒（例えば、水、２−プロパノール、ジクロロメタン又は１，４−ジオキサン）中、０℃〜３０℃の間の温度で行われ得る。
【００８５】
中間体６（式中、Ａは、Ｎである）は、一般構造式６Ａにより表される。
【化７】
2018528243.tif 000010
【００８６】
ＰＧは、好適な保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニル）である。
【００８７】
中間体６Ａは、一般式７で示されるアミン前駆体から、当技術分野において公知の方法を使用して、適切な試薬との反応により製造され得る。
【化８】
2018528243.tif 000011
【００８８】
例えば、７を、一般式Ｘ−ＣＲ６Ｒ７−Ｒ２（８）で示されるアルキル化剤（式中、Ｘは、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＨ３）である）と反応させて、６Ａ（式中、Ｗは、−ＣＲ６Ｒ７−である）をもたらす。この反応は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、トリエチルアミン又は炭酸カリウム）の存在下、０℃〜１００℃の間の温度で行われる。
【００８９】
或いは、式６Ａで示される化合物（式中、Ｗは、−ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｒ６は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そして、Ｒ７は、Ｈである）については、アミン７を、一般式Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２（９）で示されるアルデヒド又はケトンと、還元的アミノ化反応において反応させ、６Ａをもたらす。この反応は、好適な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、溶媒（例えば、メタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、又はそれらの混合物）中、０℃〜５０℃の間の温度で行われる。
【００９０】
或いは、アミン７を、式Ｒ２−ＣＯＯＨ（１０）で示される好適なカルボン酸と反応させて、式６Ａで示される化合物（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−である）をもたらす。該反応は、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物）中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下又は非存在下で行われる。
【００９１】
或いは、アミン７を、式Ｒ２−ＳＯ２Ｃｌ（１１）で示される好適な塩化スルホニルと反応させて、式６Ａで示される化合物（式中、Ｗは、−Ｓ（Ｏ２）−である）をもたらす。該反応は、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム）の存在下、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で行われる。
【００９２】
或いは、アミン７を、式Ｒ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（１２）で示される好適なＮ−（クロロカルボニル）アミンと反応させて、式６Ａ（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０である）で示される化合物をもたらすか、又は式Ｒ２−ＮＣＯ（１３）で示されるイソシアナートと反応させて、式６Ａ（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｈである）で示される化合物をもたらす。
【００９３】
或いは、アミン７を、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン）の存在下において、溶媒（例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン）中で、ホスゲン又はホスゲン等価体（ジホスゲン、トリホスゲン）と反応させて、式１４で示される対応するＮ−（クロロカルボニル）アミンを提供し、次いで、これを、塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下において、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、式ＨＮ（Ｒ１０）Ｒ２（１５）で示されるアミンと反応させて、式６Ａ（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０−である）で示される化合物をもたらす。
【化９】
2018528243.tif 000012
【００９４】
或いは、アミン７を、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン）の存在下において、溶媒（例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン）中で、ホスゲン又はホスゲン等価体（ジホスゲン、トリホスゲン）と反応させて、式１４で示される対応するＮ−（クロロカルボニル）アミンにし、次いで、これを、塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下において、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、式Ｈ−Ｏ又はＨ−ＡＯで示されるアミンと反応させて、式６Ａ（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２は、Ｏ又はＡＯである）で示される化合物をもたらす。
【００９５】
或いは、アミン７を、式Ｒ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（１６）で示される好適なクロロホルマートと又はイミダゾール−１−カルボン酸エステル（１７）と反応させて、式６Ａ（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である）で示される化合物をもたらす。該反応を、好適な溶媒（例えば、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中において、場合により塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）の存在下で、０℃〜１００℃の間の温度で行う。
【化１０】
2018528243.tif 000013
【００９６】
クロロホルマート１６は、市販されているか、又は本明細書中に若しくは文献に記載されているように、式Ｒ２−ＯＨで示される対応するアルコールから、ホスゲン又はホスゲン等価体（例えば、ジホスゲン、トリホスゲン）との反応により調製され得る。
【００９７】
イミダゾール−１−カルボン酸エステル１７は、本明細書中に又は文献に記載されているように、式Ｒ２−ＯＨで示される対応するアルコールから、１，１’−カルボニルジイミダゾールとの反応により調製され得る。
【００９８】
Ｎ−（クロロカルボニル）アミン１２を、文献に記載されているように、対応するアミン１５から、ホスゲン又はホスゲン等価体（ジホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール）との反応により合成する。
【００９９】
イソシアナート１３は、市販されているか、又は文献に記載されているように、式Ｒ２−ＮＨ２で示される対応するアミンから、ホスゲン又はホスゲン等価体（例えば、ジホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール）との反応により調製され得る。
【０１００】
アミン７、アルキル化剤８、アルデヒド／ケトン９、カルボン酸１０、塩化スルホニル１１及びアミン１５は、市販されているか、又は本明細書中に若しくは文献に記載されているように合成され得る。
【０１０１】
カルバマート６（式中、Ａは、ＣＨであり、そして、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）である）は、一般式６Ｂ（式中、Ｒ１４は、Ｎ（Ｒ１０）Ｒ２である）により表される。また、カルバマート６（式中、Ａは、ＣＨであり、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−であり、そして、Ｒ２は、Ｏ又はＡＯである）は、一般式６Ｂ（式中、Ｒ１４は、Ｏ又はＡＯである）により表される。
【化１１】
2018528243.tif 000014
【０１０２】
アミド６Ｂを、カルボン酸１８から、式ＨＮ（Ｒ１０）Ｒ２（１５）で示されるアミン、Ｈ−Ｏ又はＨ−ＡＯとのカップリング反応により製造する。
【化１２】
2018528243.tif 000015
【０１０３】
該反応を、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物）中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下又は非存在下で行う。
【０１０４】
カルボン酸１８は市販されているか、又は文献に記載されているように製造され得る。
【０１０５】
式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ａは、Ｎである）は、一般式１９で示されるアミン前駆体から、当技術分野において公知の方法を使用して、適切な試薬との反応により製造され得る。
【化１３】
2018528243.tif 000016
【０１０６】
例えば、式１９で示されるアミンを、一般式Ｘ−ＣＲ６Ｒ７−Ｒ２（８）で示されるアルキル化剤（式中、Ｘは、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＨ３）である）と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ａは、Ｎであり、Ｗは、−ＣＲ６Ｒ７−である）をもたらす。この反応は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、トリエチルアミン又は炭酸カリウム）の存在下、０℃〜１００℃の間の温度で行われる。
【０１０７】
或いは、式１９で示されるアミンを、一般式Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２（９）で示されるアルデヒド又はケトンと、還元的アミノ化反応において反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ａは、Ｎであり、Ｗは、−ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｒ６は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そして、Ｒ７は、Ｈである）をもたらす。この反応は、好適な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、溶媒（例えば、メタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、又はそれらの混合物）中、０℃〜５０℃の間の温度で行われる。
【０１０８】
或いは、アミン１９を、式Ｒ２−ＣＯＯＨ（１０）で示される好適なカルボン酸と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ａは、Ｎであり、そして、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−である）をもたらす。該反応は、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物）中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下又は非存在下で行われる。
【０１０９】
或いは、アミン１９を、式Ｒ２−ＳＯ２Ｃｌ（１１）で示される好適な塩化スルホニルと反応させて、（Ｉ）（式中、Ａは、Ｎであり、そして、Ｗは、−Ｓ（Ｏ２）−である）をもたらす。該反応は、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム）の存在下、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で行われる。
【０１１０】
或いは、アミン１９を、式Ｒ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（１２）で示される好適なＮ−（クロロカルボニル）アミンと反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０である）で示される化合物をもたらすか、又は式Ｒ２−ＮＣＯ（１３）で示されるイソシアナートと反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０であり、そして、Ｒ１０は、Ｈである）で示される化合物をもたらす。該反応を、好適な溶媒（例えば、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、場合により塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）の存在下において、０℃〜１００℃の間の温度で行う。
【０１１１】
或いは、アミン１９を、式Ｒ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（１６）で示される好適なクロロホルマートと又はイミダゾール−１−カルボン酸エステル（１７）と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である）で示される化合物をもたらす。該反応を、好適な溶媒（例えば、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、場合により塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）の存在下において、０℃〜１００℃の間の温度で行う。
【０１１２】
或いは、アミン１９を、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン）の存在下において、溶媒（例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン）中で、ホスゲン又はホスゲン等価体（ジホスゲン、トリホスゲン）と反応させて、式２０で示される対応するＮ−（クロロカルボニル）アミンを提供し、次いで、これを、塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下において、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、式ＨＮ（Ｒ１０）Ｒ２（１５）で示されるアミンと反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０−である）で示される化合物をもたらす。
【化１４】
2018528243.tif 000017
【０１１３】
或いは、アミン１９を、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン）の存在下において、溶媒（例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン）中で、ホスゲン又はホスゲン等価体（ジホスゲン、トリホスゲン）と反応させて、式２０で示される対応するＮ−（クロロカルボニル）アミンにし、次いで、これを、塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下において、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、式Ｈ−Ｏ又はＨ−ＡＯで示されるアミンと反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−であり、そして、Ｒ２は、Ｏ又はＡＯである）で示される化合物をもたらす。
【０１１４】
アミン１９は、式２１で示されるそれらのtert−ブチルカルバマート誘導体から、カルバマート脱保護により合成され得る。脱保護は、好適な酸（例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸）の存在下、溶媒（例えば、水、２−プロパノール、ジクロロメタン又は１，４−ジオキサン）中、０℃〜３０℃の間の温度で行われ得る。
【化１５】
2018528243.tif 000018
【０１１５】
tert−ブチルカルバマート２１は、当技術分野において周知の方法を使用して、式２２で示されるアミン前駆体及び適切な試薬から合成され得る。
【化１６】
2018528243.tif 000019
【０１１６】
例えば、アミン２２を、式Ｒ１−ＣＯＯＨ（２）で示される好適なカルボン酸と反応させて、式２１で示される化合物（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）をもたらす。該反応は、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物）中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下又は非存在下で行われる。
【０１１７】
また、アミン２２を、好適なアシル化試薬（例えば、式Ｒ１−ＣＯＣｌ（３）で示される塩化アシル）と反応させて、式２１で示される化合物（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）を得ることもできる。該反応は、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリン）の存在下、０℃〜８０℃の間の温度で行われる。
【０１１８】
或いは、アミン２２を、式Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（４）で示される好適なクロロギ酸エステルと、又は式５で示されるイミダゾール−１−カルボン酸エステルと反応させて、式２１で示される化合物（式中、Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−である）をもたらす。該反応は、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム）の存在下、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で行われる。
【０１１９】
或いは、アミン２２を、塩基（例えば、ピリジン）の存在下、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、−７８℃〜＋２０℃の間の温度で、ホスゲン又はホスゲン等価体（例えば、トリホスゲン）と反応させて、対応するＮ−クロロカルボニルアミン２２Ａにすることができる。次いで、Ｎ−クロロカルボニルアミン２２Ａを、式Ｒ１−ＯＨで示されるアルコールと反応させて、式２１で示される化合物（式中、Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−である）をもたらす。この反応は、好適な溶媒（例えば、アセトニトリル又は（of）ジクロロメタン）中、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、ピリジン、又はポリスチレン結合２−tert−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン）の存在下、２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で行われる。
【化１７】
2018528243.tif 000020
【０１２０】
式２２で示されるアミンは、市販されているか、又は本明細書中に若しくは文献に記載されているように製造され得る。
【０１２１】
式２２で示されるアミンは、市販されているか、又は本明細書中に若しくは文献に記載されているように製造され得る。
【０１２２】
式（Ｉ）（式中、Ａは、ＣＨであり、そして、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０−である）で示される化合物を、一般式２３で示されるカルボン酸前駆体から、一般式ＨＮ（Ｒ１０）Ｒ２（１５）で示される適切なアミン試薬との反応により製造することができる。同様に、式（Ｉ）（式中、Ａは、ＣＨであり、Ｗは、Ｃ（Ｏ）であり、そして、Ｒ２は、Ｏ又はＡＯである）で示される化合物を、一般式１９で示されるカルボン酸前駆体から、一般式Ｈ−Ｏ又はＨ−ＡＯで示される適切なアミン試薬との反応により、当技術分野において公知の方法を使用して製造することができる。
【化１８】
2018528243.tif 000021
【０１２３】
例えば、この反応を、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下において、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物）中で、−４０℃〜８０℃の間の温度で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下又は非存在下において行う。
【０１２４】
式（Ｉ）（式中、Ａは、ＣＨであり、そして、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である）で示される化合物は、一般式２３で示されるカルボン酸前駆体から、一般式Ｒ２−ＯＨで示される適切なアルコールとの反応により、当技術分野において公知の方法を使用して製造され得る。
【０１２５】
例えば、この反応を、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下において、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物）中で、−４０℃〜８０℃の間の温度で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下又は非存在下において行う。
【０１２６】
或いは、該反応を、２工程で行い、ここで、まず、カルボン酸１９を、当技術分野において公知の方法及び試薬（例えば、塩化チオニル又は塩化オキサリル）を使用して、酸クロリド２４に変換する。次いで、酸クロリド２４を、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン又はアセトニトリル）中、場合により触媒（例えば、ピリジン又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下において、−４０℃〜＋１００℃の間の温度で、アルコールＲ２−ＯＨと反応させる。
【化１９】
2018528243.tif 000022
【０１２７】
カルボン酸２３を、対応するエステル前駆体２５（式中、Ｒａは、低級アルキル（例えば、メチル又はエチル）である）から、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して製造することができる。例えば、該反応を、塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム）の存在下、溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物）中、２０℃〜１００℃の間の温度において行う。
【化２０】
2018528243.tif 000023
【０１２８】
式２５で示される化合物を、式２６で示されるアミン前駆体及び適切な試薬から、当技術分野において周知の方法を使用して合成することができる。
【化２１】
2018528243.tif 000024
【０１２９】
例えば、アミン２１を、式Ｒ１−ＣＯＯＨ（２）で示される適切なカルボン酸と反応させて、式２５（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）で示される化合物をもたらす。該反応を、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下において、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物）中で、−４０℃〜８０℃の間の温度で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下又は非存在下において行う。
【０１３０】
また、アミン２５を、式Ｒ１−ＣＯＣｌ（３）で示される塩化アシル等の好適なアシル化試薬と反応させて、式２６（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）で示される化合物をもたらすことができる。該反応を、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリン）の存在下において、０℃〜８０℃の間の温度で行う。
【０１３１】
或いは、アミン２６を、式Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（４）で示される好適なクロロギ酸エステルと又は式５で示されるイミダゾール−１−カルボン酸エステルと反応させて、式２５（式中、Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−である）で示される化合物をもたらす。該反応を、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム）の存在下において、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で行う。
【０１３２】
或いは、アミン２６を、塩基（例えば、ピリジン）の存在下において、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、−７８℃〜＋２０℃の間の温度において、ホスゲン又はホスゲン等価体（例えば、トリホスゲン）と反応させて、対応するＮ−クロロカルボニルアミン２６Ａにすることができる。次いで、Ｎ−クロロカルボニルアミン２６Ａを、式Ｒ１−ＯＨで示されるアルコールと反応させて、式２５（式中、Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−である）で示される化合物をもたらす。この反応を、好適な溶媒（例えば、アセトニトリル又は（of）ジクロロメタン）中で、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、ピリジン、又はポリスチレン結合２−tert−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン）の存在下において、２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で行う。
【化２２】
2018528243.tif 000025
【０１３３】
一般式２６で示されるアミンを、好適に保護された前駆体２７から合成する。
【化２３】
2018528243.tif 000026
【０１３４】
適切な保護基（ＰＧ）は、tert−ブトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルである。中間体２７の脱保護を、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して行うことができる。
【０１３５】
例えば、ＰＧがベンジルオキシカルボニルである場合、脱保護は、好適な触媒（例えば、パラジウム担持活性炭）の存在下、２０℃〜１５０℃の間の温度で、溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中、１bar〜１００barの間の圧力での水素化により行われ得る。
【０１３６】
或いは、ＰＧがtert−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、好適な酸（例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸）の存在下、溶媒（例えば、水、２−プロパノール、ジクロロメタン又は１，４−ジオキサン）中、０℃〜３０℃の間の温度で行われ得る。
【０１３７】
エステル２７（式中、Ｒａは、メチル又はエチルである）を、カルボン酸１８から、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して製造する。例えば、１８を、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、−２０℃〜＋３０℃で、ヨウ化メチル又は臭化エチルを用いてアルキル化して、それぞれ、メチル又はエチルエステル２７をもたらす。
【０１３８】
また、本発明の実施態様は、式（ＩＩＩ）で示される化合物の存在下での、式（ＩＩ）で示される化合物の反応を含む、上記に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物を調製するためのプロセスである；
【化２４】
2018528243.tif 000027
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、上記に定義されるとおりであり、そして、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−である］。
【０１３９】
特に、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート、特に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物、特に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下又は非存在下、特に、４−メチルモルホリンの存在下、そして、−７８℃〜還流の間、特に、−１０℃〜室温の間からなる温度。
【０１４０】
また、本発明の目的は、治療活性物質として使用するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物である。
【０１４１】
同様に、本発明の目的は、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
【０１４２】
本発明の特定の実施態様は、眼症状（特に、緑内障）を処置又は予防するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物である。
【０１４３】
本発明はまた、眼症状（特に、緑内障）を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物の使用に関する。
【０１４４】
また、本発明の目的は、有効量の本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、眼症状（特に、緑内障）を処置又は予防するための方法である。
【０１４５】
腎臓症状は、これらに限定されるものではないが、タンパク尿症を伴う及び伴わない、急性腎臓損傷及び慢性腎疾患（末期腎疾患（ＥＳＲＤ）を含む）を含む。より詳細には、これは、低下したクレアチニンクリアランス及び低下した糸球体ろ過速度、微量アルブミン尿症、アルブミン尿症及びタンパク尿症、著しい細胞過形成を有するか又は有さない網状化した糸球体間質マトリックスの膨張を伴う糸球体硬化症（特に、糖尿病性腎症及びアミロイドーシス）、糸球体毛細血管の局所性血栓症（特に、血栓性微少血管症）、全節性のフィブリノイド壊死（global fibrinoid necrosis）、虚血性病変、悪性腎硬化症（例えば、虚血性退縮、減少した腎血流及び腎臓動脈症）、糸球体腎炎の実体におけるような、毛細血管内（内皮及び糸球体間質）及び／又は毛細血管外（半月体）細胞の膨潤及び増殖、局所分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、血管炎／全身性疾患、並びに急性の及び慢性の腎臓移植拒絶を含む。
【０１４６】
肝臓症状は、これらに限定されるものではないが、肝硬変、肝臓うっ血、掻痒症を含む胆汁うっ滞性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、並びに急性の及び慢性の肝臓移植拒絶を含む。
【０１４７】
炎症性の症状は、限定されるものではないが、関節炎、変形性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、異常な排泄障害等、並びに炎症性気道疾患（例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は慢性気管支喘息）を含む。
【０１４８】
呼吸器系の更なる症状は、限定されるものではないが、医原性の薬物誘発性線維症、職業誘発性の及び／又は環境誘発性の線維症、全身性の疾患及び血管炎、肉芽腫症（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、膠原血管病、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝病（ヘルマンスキー−パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患）、放射線誘発性の線維症、珪肺症、アスベスト誘発性の肺線維症、又は急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、様々な病因の他の間質性肺疾患（diffuse parenchymal lung diseases）を含む。
【０１４９】
神経系の症状は、限定されるものではないが、神経因性疼痛、統合失調症、神経炎症（例えば、アストログリオーシス）、末梢及び／又は自律性（糖尿病性）ニューロパチー等を含む。
【０１５０】
血管疾患は、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、血栓性の血管症、並びに血栓性微小血管症、増殖性動脈症（例えば、粘液性の細胞外マトリックスによって取り囲まれている膨潤した筋内膜（myointimal）細胞、及び結節の肥厚）、アテローム性動脈硬化症、血管コンプライアンスの低下（例えば、硬直、心室コンプライアンスの低下、及び血管コンプライアンスの低下）、内皮の機能不全等を含む。
【０１５１】
心血管の症状は、限定されるものではないが、急性冠症候群、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、動脈性及び肺高血圧症、心不整脈（例えば、心房細動）、脳卒中、並びにその他の血管損傷を含む。
【０１５２】
線維性疾患は、限定されるものではないが、心筋の及び血管の線維症、腎線維症、肝線維症、肺線維症、皮膚線維症、強皮症、及び被嚢性腹膜炎を含む。
【０１５３】
ガン、及びガン転移は、限定されるものではないが、乳ガン、卵巣ガン、肺ガン、前立腺ガン、中皮腫、神経膠腫、肝臓の癌腫、消化器ガン、並びにそれらの進行及び転移の攻撃性を含む。
【０１５４】
眼症状は、限定されるものではないが、増殖性及び非増殖性（糖尿病性）の網膜症、ドライ型及びウエット型の加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、黄斑浮腫、中枢動脈／静脈閉塞、外傷、緑内障等を含む。特に、眼症状は、緑内障である。
【０１５５】
代謝性の症状は、限定されるものではないが、肥満症及び糖尿病を含む。
【０１５６】
また、本発明の実施態様は、記載されるプロセスのいずれか１つにより製造される場合の、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１５７】
アッセイ手順
Ｈｉｓタグを有するヒト完全長ＡＴＸ及びＨｉｓタグを有しないヒト完全長ＡＴＸの生成
オートタキシン（ＡＴＸ−ＥＮＰＰ２）のクローニング：ｃＤＮＡを市販のヒト造血細胞全ＲＮＡから調製し、そして、オーバーラップＰＣＲにおいてテンプレートとして用いて、３’−６×Ｈｉｓタグを有するか又は有しない完全長ヒトＥＮＰＰ２ ＯＲＦを生成した。これら完全長インサートを、ｐｃＤＮＡ３．１Ｖ５−Ｈｉｓ ＴＯＰＯ（Invitrogen）ベクターにクローニングした。幾つかの単一クローンのＤＮＡ配列を確認した。正確な完全長クローンからのＤＮＡを用いてタンパク質の発現を確認するために、Ｈｅｋ２９３細胞にトランスフェクトした。コード化ＥＮＰＰ２の配列は、追加のＣ末端６×Ｈｉｓタグを有するか又は有しないＳｗｉｓｓｐｒｏｔに登録されているＱ１３８２２に一致する。
【０１５８】
ＡＴＸの発酵：２０Ｌの制御型撹拌タンクバイオリアクター（Sartorius）における大規模一過性トランスフェクションによって、組み換えタンパク質を生成した。細胞の増殖及びトランスフェクション中、温度、撹拌速度、ｐＨ及び溶存酸素濃度を、それぞれ、３７℃、１２０rpm、７．１及び３０％ＤＯに維持した。ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ ２９３−Ｆ細胞（Invitrogen）を、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ ２９３培地（Invitrogen）の懸濁液中で培養し、そして、錯化剤としてＸ−ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ Ｒｏ−１５３９（市販品、Roche Diagnostics）を用いて、上記プラスミドＤＮＡを有する約１〜１．５×１０Ｅ６細胞／mLでトランスフェクトした。細胞に濃縮栄養素溶液（J Immunol Methods, 194, (1996), 19, 1-199 (page 193)）を供給し、そして、細胞を、トランスフェクションの７２時間後に酪酸ナトリウム（２mM）によって誘導し、そして、トランスフェクションの９６時間後に回収した。ウエスタンブロット、酵素アッセイ及び／又は分析ＩＭＡＣクロマトグラフィーによって、発現を分析した。フロースルー熱交換器内で細胞懸濁液を４℃まで冷却した後、Ｚｅｔａ Ｐｌｕｓ ６０Ｍ０２ Ｅ１６（Cuno）及びＳａｒｔｏｐｏｒｅ ２ ＸＬＧ（Sartorius）フィルターユニットに通して濾過することによって、細胞分離及び上清の滅菌濾過を行った。上清を、精製の前に４℃で保存した。
【０１５９】
ＡＴＸの精製：０．０２％の最終濃度になるようにＢｒｉｊ ３５を添加することによって、かつ、１M ＨＣｌを用いてｐＨを７．０に調整することによって、２０リットルの培養上清を限外濾過用に調整した。次いで、まず上清を０．２  m Ｕｌｔｒａｎ−Ｐｉｌｏｔ Ｏｐｅｎ Ｃｈａｎｎｅｌ ＰＥＳフィルター（Whatman）に通してマイクロ濾過し、その後、３０kDaの分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）を有するＵｌｔｒａｎ−Ｐｉｌｏｔ Ｓｃｒｅｅｎ Ｃｈａｎｎｅｌ ＰＥＳフィルター（Whatman）に通して１リットルに濃縮した。ＩＭＡＣクロマトグラフィーの前に、１mMの最終濃度になるようにＮｉＳＯ４を添加した。次いで、きれいにした上清を、５０mM Ｎａ２ＨＰＯ４（ｐＨ７．０）、０．５M ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３で予め平衡化しておいたＨｉｓＴｒａｐカラム（GE Healthcare）に適用した。該カラムを、それぞれ、２０mM、４０mM及び５０mM イミダゾールを含有する同じバッファーを用いて段階的に洗浄した。次いで、１５カラム容量での０．５M イミダゾールへの直線勾配を用いて、タンパク質を溶離した。ＡＴＸを含有する画分をプールし、そして、３０kDaのＰＥＳフィルター膜を備えるＡｍｉｃｏｎセルを用いて濃縮した。２０mM ＢＩＣＩＮＥ（ｐＨ８．５）、０．１５M ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３中、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ Ｓ−２００ ｐｒｅｐ ｇｒａｄｅ（ＸＫ ２６／１００）（GE Healthcare）でのサイズ排除クロマトグラフィーによって、該タンパク質を更に精製した。精製後のタンパク質の最終収量は、培養上清１リットル当たりＡＴＸ ５〜１０mgであった。該タンパク質を−８０℃で保存した。
【０１６０】
ヒトＡＴＸ酵素阻害アッセイ
特異的に標識した基質アナログ（ＭＲ１２１基質）を用いた蛍光消光アッセイにより、ＡＴＸ阻害を測定した。このＭＲ１２１基質を得るために、ＢＯＣ及びＴＢＳで保護された６−アミノヘキサン酸（Ｒ）−３−（｛２−［３−（２−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロピオニルアミノ］−エトキシ｝−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルエステル（Ferguson et al., Org Lett, 2006, 8 (10), 2023）のエタノールアミン側の遊離アミンをＭＲ１２１フルオロフォア（CAS 185308-24-1、１−（３−カルボキシプロピル）−１１−エチル−１，２，３，４，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｉ］フェノキサジン−１３−イウム）で標識し、次いで、脱保護の後、アミノヘキサン酸側をトリプトファンで続いて標識した。
【０１６１】
アッセイワーキング溶液を以下のとおり調製した：
アッセイバッファー（５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１４０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、１mM ＣａＣｌ２、１mM ＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、ｐＨ８．０；
ＡＴＸ溶液：ＡＴＸ（ヒトＨｉｓタグ化）ストック溶液（２０mM ビシン（ｐＨ８．５）、０．１５M ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３中 １．０８mg/mL）、アッセイバッファー中 １．４〜２．５×最終濃度に希釈；
ＭＲ１２１基質溶液：ＭＲ１２１基質ストック溶液（ＤＭＳＯ中 ８００μM ＭＲ１２１基質）、アッセイバッファー中 ２〜５×最終濃度に希釈。
【０１６２】
試験化合物（ＤＭＳＯ中 １０mMストック、８μL）を３８４ウェルサンプルプレート（Corning Costar #3655）中に入れ、そして、ＤＭＳＯ ８μLで希釈した。Ｏ行に至るまでｃｐｄ溶液 ８μLを次の行に移すことによって、行方向の段階希釈液を調製した。化合物溶液及び対照溶液を５回混合し、そして、２μLを３８４ウェルアッセイプレート（Corning Costar #3702）に移した。次いで、１５μLの４１．７nM ＡＴＸ溶液を添加（最終濃度 ３０nM）し、５回混合し、次いで、３０℃で１５分間インキュベートした。ＭＲ１２１基質溶液 １０μLを添加（最終濃度 １μM）し、３０回混合し、次いで、３０℃で１５分間インキュベートした。次いで、蛍光を、２分毎に１時間測定し（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒプレート：ビジョンマルチモードリーダー）；光強度：２．５％；露光時間：１．４秒、フィルター：Ｆｌｕｏ＿６３０／６９０nm）、そして、これら計測値からＩＣ５０値を計算した。
【０１６３】
【表１】
2018528243.tif 000028
【０１６４】
本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩又はエステルは、０．００００１μM〜１０００μMの間のＩＣ５０値を有し、特定の化合物は、０．０００５μM〜５００μMの間のＩＣ５０値を有し、更なる特定の化合物は、０．０００５μM〜５０μMの間のＩＣ５０値を有し、より特定の化合物は、０．０００５μM〜５μMの間のＩＣ５０値を有する。これら結果は、上記酵素アッセイを用いることによって得られた。
【０１６５】
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、（例えば、医薬調製物の形態で）医薬として使用され得る。医薬調製物は、体内に（例えば、経口的に（例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で）、経鼻的に（例えば、点鼻スプレーの形態で）、直腸的に（例えば、坐剤の形態で）、又は局所的に眼に（液剤、軟膏剤、ゲル剤又は水溶性ポリマーインサートの形態で））投与され得る。しかし、投与は、非経口的に（例えば、筋肉内、静脈内又は眼内に（例えば、無菌の注射液剤の形態で））も達成され得る。
【０１６６】
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤、注射液剤又は局所的な製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機の又は有機の補助剤と共に加工され得る  乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用され得る。
【０１６７】
軟ゼラチンカプセル剤に好適な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液状ポリオール等である。
【０１６８】
液剤及びシロップ剤の製造に好適な補助剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【０１６９】
注射液剤に好適な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【０１７０】
坐剤に好適な補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体の又は液体のポリオール等である。
【０１７１】
局所眼科製剤に好適な補助剤は、例えば、シクロデキストリン、マンニトール、又は当技術分野で公知のその他の多くの担体及び賦形剤である。
【０１７２】
更に、医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、増粘物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤、又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、更なる他の治療的に価値のある物質を含有することもできる。
【０１７３】
用量は、広い範囲で変えることができ、当然ながら、各特定の症例における個々の要求に適合される。一般的に、経口投与の場合には、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg（好ましくは、体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、一人当たり約３００mg））の一日用量を、好ましくは１〜３回の個々の用量に分割し、それは例えば、適切であるならば、同じ量からなることができる。局所投与の場合には、製剤は０．００１重量％〜１５重量％の医薬を含有することができ、必要とされる用量（０．１〜２５mgの間であることができる）を、１日当たりに若しくは１週間当たりに１回の用量によるか、又は１日当たりに複数回の用量（２〜４回）によるか、或いは１週間当たりに複数回の用量によるかのいずれかで、投与することができる  しかし、それが必要であることが示される場合、本明細書中に与えられた上限又は下限を超えることができることは明らかである。
【０１７４】
本発明を、本明細書中の以下に実施例により説明するが、これらは限定的な性質を有するものではない。
【０１７５】
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーを、本明細書中に記載される方法により、又は当業者に公知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化等）により得ることができる。
【０１７６】
実施例
そうではないと特定されない場合、全ての実施例及び中間体を窒素雰囲気下で調製した。
【０１７７】
略語：ａｑ．＝水性；ＣＡＳ−ＲＮ＝Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ登録番号；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＭＳ＝質量スペクトル；ＰＳ−ＢＥＭＰ＝ポリスチレン結合２−tert−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン；ｓａｔ．＝飽和
【実施例】
【０１７８】
実施例１
trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−３ａ−フルオロ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル
【化２５】
2018528243.tif 000029
trans−３ａ−フルオロ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル塩酸塩（中間体４．０１；１３９mg、３６１μmol）、４−メチルモルホリン（１８３mg、１．８１mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ−ＲＮ  ２３８１４−１２−２；５８．９mg、３６１μmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中懸濁液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（１３７mg、３６１μmol）を室温で加え、次に、１６時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチル／２メチルテトラヒドロフラン ４：１との間で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）で、標題化合物（１５８mg、８９％）を得た。淡黄色の泡状物、ＭＳ：４９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
以下の実施例を、trans−３ａ−フルオロ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル塩酸塩を適切なアミンにより置き換え、かつ１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸を適切なカルボン酸により置き換えて、実施例１と同様にして製造した。
【表２】
2018528243.tif 000030
2018528243.tif 000031
【０１８０】
実施例２
trans−［３ａ−メトキシ−５−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノン
【化２６】
2018528243.tif 000032
【０１８１】
工程１：trans−２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニルクロリド
（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）（trans−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン二塩酸塩（中間体６；２８８mg、５７７μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８６mg、１．４４mmol）のジクロロメタン（１０mL）中溶液に、トリホスゲン（８５．６mg、２８８μmol）のジクロロメタン（１０mL）中溶液を０℃で加えた。１時間半後、氷浴を取り外し、次に、更に２時間半後、反応混合物を１M 塩酸水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして、標題化合物（２３０mg、８６％）を得、これを次の工程においてそのまま用いた。白色の固体。
【０１８２】
工程２：trans−［３ａ−メトキシ−５−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノン
trans−２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニルクロリド（１４０mg、３０２μmol）のジクロロメタン（１０mL）中の澄明な無色の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１７mg、９０５μmol）及び４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（ＣＡＳ−ＲＮ  ７０６７５７−０５−３；３７．５mg、３０２μmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中溶液を室温で加え、次に、１５時間後、反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）で、標題化合物（８５mg、５１％）を得た。白色の固体。ＭＳ：５５０．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８３】
以下の実施例を、（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）（trans−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン二塩酸塩を適切なアミン１により置き換え、かつ、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを適切なアミン２により置き換えて、実施例２と同様にして製造した。
【表３】
2018528243.tif 000033
【０１８４】
実施例３及び４
trans−［３ａ−メトキシ−５−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノン、エナンチオマー１及びエナンチオマー２
ラセミのtrans−［３ａ−メトキシ−５−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノン（実施例２；８５mg、１５４μmol）を、固定相としてＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ及び溶離剤としてヘプタン／エタノール／酢酸アンモニウム ６０：４０：０．００４を用いる分取ＨＰＬＣにより分離した。これで、より速く溶離するエナンチオマー１（実施例３；２２mg、２６％；淡黄色の泡状物、ＭＳ：５５２．４（Ｍ＋Ｈ）＋）及びより遅く溶離するエナンチオマー２（実施例４；１６mg、１９％；白色の泡状物、ＭＳ：５５２．４（Ｍ＋Ｈ）＋）を製造した。
【０１８５】
以下の実施例を、下記に示されるとおりの固定相及び溶離剤を用いて、それらのラセミ体のキラルＨＰＬＣ分離により、実施例３及び４と同様にして製造した。
【表４】
2018528243.tif 000034
【０１８６】
中間体
中間体１
３ａ−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸trans−tert−ブチル
【０１８７】
工程１：trans−１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３，４−ジカルボン酸ジメチル
Ｎ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（ＣＡＳ−ＲＮ  ９３１０２−０５−７；１．７４ｇ、１７．０mmol）のジクロロメタン（５mL）中溶液を、２−メチルフマル酸ジメチル（ＣＡＳ−ＲＮ  ６１７−５３−８；１．００ｇ、６．３２mmol）及びトリフルオロ酢酸（７９．３mg、６９６μmol）のジクロロメタン（１０mL）中の氷冷混合物に０〜５℃で加えた。得られた黄色の溶液を、２０時間かけて室温に達するにまかせ、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％ アンモニア水溶液 ９５：５：０．２５）で、標題化合物（１．６１ｇ、８７％）を得た。淡黄色の油状物、ＭＳ：２９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
工程２：trans−３−メチルピロリジン−１，３，４−トリカルボン酸 １−tert−ブチル３，４−ジメチル
trans−１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３，４−ジカルボン酸ジメチル（１．５６ｇ、５．３５mmol）及び二炭酸ジ−tert−ブチル（１．２９ｇ、５．８９mmol）のメタノール（２０mL）中溶液を、パラジウムの存在下（１０％担持活性炭、１６５mg、１．５５mmol）、水素雰囲気下（１bar）、室温で撹拌した。３時間後、珪藻土に通す濾過により不溶性物質を除去し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ヘプタン〜酢酸エチル／ヘプタン １：１）で、標題化合物（１．４７ｇ、９１％）を得た。無色の油状物、ＭＳ：２０２．１（Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ３ＣＯＣＯ）＋。
【０１８９】
工程３：trans−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
trans−３−メチルピロリジン−１，３，４−トリカルボン酸 １−tert−ブチル３，４−ジメチル（１．４７ｇ、４．８７mmol）のテトラヒドロフラン（１２mL）中溶液を０℃まで冷却し、水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中 ２M、５．４７mL、１０．９mmol）で処理し、次に、３０分後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で撹拌した。１８時間後、ｐＨ１まで１M 塩酸水溶液を０℃でゆっくり加えることにより、過剰な試薬を破壊した。得られた澄明な溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル 勾配）で、標題化合物（１．０５ｇ、８８％）を得た。無色の粘性油状物、ＭＳ：１９０．１（Ｍ＋Ｈ−イソブテン）＋。
【０１９０】
工程４：trans−３−メチル−３，４−ビス（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
メタンスルホニルクロリド（１．４１ｇ、１２．４mmol）を、trans−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．０１ｇ、４．１２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１９ｇ、２４．７mmol）の０℃まで冷却したジクロロメタン（１０mL）中の澄明な無色の溶液に、０℃で滴下して加えた。３０分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル 勾配）で、標題化合物（１．５３ｇ、９２％）を得た。黄色の粘性油状物、ＭＳ：３４６．１（Ｍ＋Ｈ−イソブテン）＋。
【０１９１】
工程５：trans−５−ベンジル−３ａ−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
trans−３−メチル−３，４−ビス（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．５２ｇ、３．７９mmol）のトルエン（２０mL）中溶液に、トリエチルアミン（１．１５ｇ、１１．４mmol）及びベンジルアミン（８１１mg、７．５７mmol）を加えた。反応混合物を加熱還流し、次に、２０時間後、追加の部分のトリエチルアミン（１．１５ｇ、１１．４mmol）及びベンジルアミン（８１１mg、７．５７mmol）を加え、次に、更に２０時間還流した後、反応混合物を１M 水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル 勾配）で、標題化合物（８７５mg、７３％）を得た。淡黄色の固体、ＭＳ：３１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
工程６：trans−３ａ−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
（３ａＲ，６ａＲ）−５−ベンジル−３ａ−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（８７０mg、２．７５mmol）のメタノール（１０mL）中溶液を、パラジウム（１０％担持活性炭、１４６mg、１．３７mmol）の存在下、水素雰囲気下（１bar）、室温で撹拌し、次に、５時間後、不溶性物質を、珪藻土に通す濾過により除去した。濾液をエバポレートして、約１０％のメタノールを含む標題化合物（６４０mg、９３％）を得た。無色の粘性油状物、ＭＳ：２２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
中間体２
trans−３ａ−フルオロヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
標題化合物を、中間体１と同様にして、２−メチルフマル酸ジメチルを２−フルオロフマル酸ジエチル（ＣＡＳ−ＲＮ  ４４９５−７７−６）により置き換えて、製造した。無色の粘性油状物、ＭＳ：２３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
中間体３
trans−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
標題化合物を、中間体１と同様にして、２−メチルフマル酸ジメチルを２−メトキシフマル酸ジメチル（ＣＡＳ−ＲＮ  ２２１５−０５−６）により置き換えて、製造した。無色の粘性油状物、ＭＳ：２４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
中間体４
trans−３ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル塩酸塩
【０１９６】
工程１：trans−５−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）３ａ−メチルテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボン酸２−tert−ブチル
（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（４７４mg、２．４７mmol）のアセトニトリル（２０mL）中溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４１３mg、２．４７mmol）を加え、反応混合物を５０℃まで加熱し、次に、３時間後、トリエチルアミン（１．２５ｇ、１２．３mmol）及びtrans−３ａ−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（中間体１；６２１mg、２．４７mmol）を加えて、反応混合物を加熱還流した。１５時間後、反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％ アンモニア水溶液 ９５：５：０．２５）で、標題化合物（８２１mg、７５％）を得た。淡黄色の油状物、ＭＳ：３８９．２（Ｍ＋Ｈ−イソブテン）＋。
【０１９７】
工程２：trans−３ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル塩酸塩
trans−５−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）３ａ−メチルテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボン酸 ２−tert−ブチル（８１２mg、１．８３mmol）及び塩酸溶液（２−プロパノール中 ５〜６M、１０．２mL、５１．２mmol）の２−プロパノール（５mL）中溶液を、室温で１５時間撹拌し、次に、濃縮乾固した。残留物をtert−ブチルメチルエーテル中でトリチュレートし、沈殿物を濾過により集めて、標題化合物（６６２mg、９５％）を製造した。白色の固体、ＭＳ：３４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
中間体４．０１
trans−３ａ−フルオロ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル
標題化合物を、中間体４と同様にして、trans−３ａ−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチルをtrans−３ａ−フルオロヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（中間体２）により置き換えて、製造した。白色の固体、ＭＳ：３４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
中間体５
trans−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル二塩酸塩
【０２００】
工程１：trans−５−（クロロカルボニル）−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
trans−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（中間体３；４４０mg、１．８２mmol）及びピリジン（６４６mg、８．１７mmol）のジクロロメタン（５mL）中溶液に、トリホスゲン（２４２mg、８１７μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を０℃で滴下して加えた。３０分後、氷浴を取り外し、次に、４時間後、反応混合物をジクロロメタンと１M 塩酸水溶液との間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして、標題化合物（３７２mg、６７％）を淡黄色の泡状物として得た。
【０２０１】
工程２：trans−５−（（３−ピバルアミド−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）３ａ−メトキシテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボン酸 ２−tert−ブチル
trans−５−（クロロカルボニル）−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（３７０mg、１．２１mmol）のアセトニトリル（２５mL）中溶液に、Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピバルアミド（中間体８；３３５mg、１．２１mmol）及びＰＳ−ＢＥＭＰ（ＣＡＳ−ＲＮ  １４４６４２４−８６−７；１．５ｇ、１．２１mmol）を加えた。橙色の懸濁液を２１時間加熱還流して、次に、不溶性物質を濾過により除去した。濾液に、ＰＳ−トリスアミン（ＣＡＳ−ＲＮ  １２２６４９２−１０−９；３１５mg、１．２１mmol）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に、不溶性物質を濾過により除去して、濾液をエバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％ アンモニア水溶液 ９５：５：０．２５）で、標題化合物（３３３mg、５０％）を製造した。白色の泡状物、ＭＳ：５４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
工程３：trans−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル二塩酸塩
trans−５−（（３−ピバルアミド−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）３ａ−メトキシテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボン酸 ２−tert−ブチル（３２５mg、５９７μmol）及び塩酸溶液（２−プロパノール中 ５〜６M、３．３４mL、１６．７mmol）の２−プロパノール（２mL）中溶液を、室温で１８時間撹拌し、次に、反応混合物を濃縮乾固した。残留物をtert−ブチルメチルエーテル中でトリチュレートし、沈殿物を濾過により集めて、標題化合物（２９１mg、９４％）を得た。白色の固体、ＭＳ：４４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
中間体６
trans−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン二塩酸塩
【０２０４】
工程１：trans−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
trans−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（５００mg、２．０６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０mL）中溶液に、２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸（中間体７；５７２mg、２．０６mmol）及び４−メチルモルホリン（１．０４ｇ、１０．３mmol）を加えた。次に、溶液を０℃まで冷却した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（８２４mg、２．１７mmol）を加えた。氷浴を取り外し、次に、９６時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチル／２−メチルテトラヒドロフラン ４：１との間で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％ アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）で、標題化合物（９７７mg；９４％）を得た。黄色の粘性油状物、ＭＳ：５０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
工程２：trans−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン二塩酸塩
trans−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（９７７mg、１．９５mmol）及び塩酸溶液（２−プロパノール中 ５〜６M、８．５７mL、４２．８mmol）の２−プロパノール（８mL）中溶液を、室温で１６時間撹拌し、次に、反応混合物を濃縮乾固した。残留物をtert−ブチルメチルエーテル中でトリチュレートし、沈殿物を濾過により集めて、標題化合物（８５８mg、８８％）を得た。白色の固体、ＭＳ：４０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
中間体６．０１
trans−１−（３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オン二塩酸塩
標題化合物を、実施例６と同様にして、２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸を３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸により置き換えて、製造した。褐色の粘性油状物、ＭＳ：３５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
中間体７
２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸
【０２０８】
工程１：６−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸メチル
６−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸（ＣＡＳ−ＲＮ  １５０１９０−２８−６；４００mg、２．２３mmol）のメタノール（４mL）中懸濁液及び硫酸（１２μL）を加え、７０℃で４８時間加熱し、次に、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０mL）中に懸濁し、次に、不溶性物質を濾過により除去し、濾液をエバポレートして、標題化合物（４２７mg、９９％）を製造した。淡褐色の半固体、ＭＳ：１９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
工程２：２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸メチル
６−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸メチル（２１２mg、１．１mmol）のアセトニトリル（５mL）中の撹拌した懸濁液に、炭酸カリウム（４５５mg、３．２９mmol）及び４−（ヨードメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＣＡＳ−ＲＮ  １０１６９１−９４−５；７４４mg、３．２９mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、次に、減圧下でエバポレートした。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル 勾配）で精製して、標題化合物（１８８mg、５９％）を製造した。無色の油状物、ＭＳ：２９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
工程３：２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸
２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸メチル（１８４mg、６３２μmol）のテトラヒドロフラン（２mL）及び水（２mL）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（５３．０mg、１．２６mmol）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。テトラヒドロフランを除去するために、混合物を部分的にエバポレートした。水相を１M 塩酸水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして、標題化合物（２１８mg、定量）を得た。無色の油状物、ＭＳ：２７６．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１１】
中間体８
Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピバルアミド
【０２１２】
工程１：３−ピバルアミド−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸メチル
３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸メチル（ＣＡＳ−ＲＮ  ８６６７７５−１７−９；２．００ｇ、８．６３mmol）のピリジン（２５mL）中の褐色の溶液に、塩化ピバロイル（２．０８ｇ、１７．３mmol）を０℃で加えた。２０分後、氷浴を取り外し、次に、５時間後、反応混合物を１M 塩酸水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル 勾配）で、標題化合物（２．４６ｇ、９２％）を得た。淡黄色の固体、ＭＳ：３０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
工程２：Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピバルアミド
３−ピバルアミド−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸メチル（２．４５ｇ、８．０５mmol）のテトラヒドロフラン（６０mL）中の澄明な淡黄色の溶液に、塩化カルシウム（１．７９ｇ、１６．１mmol）のエタノール（６０mL）中溶液を加え、次に、水素化ホウ素ナトリウム（９１４mg、２４．２mmol）を、３０分間かけて３回に分けて加えた。白色の懸濁液を室温で９０分間撹拌し、次に、水と飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル 勾配）で、標題化合物（１．９７ｇ；８９％）を得た。淡黄色の粘性油状物、ＭＳ：２７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
中間体９
３−フルオロ−４−（trans−３ａ−フルオロオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０２１５】
工程１：trans−３ａ−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
標題化合物を、中間体６、工程１と同様にして、trans−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチルをtrans−３ａ−フルオロヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチルにより置き換え、かつ、２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸を２−フルオロ−４−スルファモイル安息香酸（ＣＡＳ−ＲＮ  ７１４９６８−４２−０）により置き換えて、製造した。淡黄色の泡状物、ＭＳ：４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
工程２：３−フルオロ−４−（trans−３ａ−フルオロオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
標題化合物を、中間体６、工程２と同様にして、trans−３ａ−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチルから、製造した。白色の固体、ＭＳ：３３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
実施例Ａ
式（Ｉ）で示される化合物は、自体公知の方法で、以下の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用され得る：
１錠当たり
活性成分                                      ２００mg
微結晶セルロース                              １５５mg
トウモロコシデンプン                            ２５mg
タルク                                          ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ２０mg
４２５mg
【０２１８】
実施例Ｂ
式（Ｉ）で示される化合物は、自体公知の方法で、以下の組成のカプセル剤を製造するための活性成分として使用され得る：
１カプセル当たり
活性成分                                  １００．０mg
トウモロコシデンプン                        ２０．０mg
乳糖                                        ９５．０mg
タルク                                        ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                      ０．５mg
２２０．０mg
【国際調査報告】
2018528243.tif 000039
2018528243.tif 000040
2018528243.tif 000041