(57)【要約】  本発明は、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸と称される化合物又はその互変異性体のＬ−酒石酸複合体、酸付加塩、塩基付加塩及びその医薬組成物に関し、更に、特にＨＢＶ感染症を予防し、処置し、治療し又は軽減する際の使用のための医薬の製造における前記化合物又は医薬組成物の使用に関する。本発明の複合体、酸付加塩又は塩基付加塩は、結晶形、実質的に結晶形、多形体、非晶質、水和物又は溶媒和物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−酒石酸及び式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：
【化１】
2018504414.tif 000036
から生成される複合体。
【請求項２】
前記複合体が、結晶形Ｉ（Ａ）を有するＬ−酒石酸複合体であり、前記式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物対Ｌ−酒石酸塩のモル比は、前記Ｌ−酒石酸複合体の結晶形Ｉ（Ａ）において１：１であり、前記結晶形Ｉ（Ａ）は、２θの度で表して、１７．８２±０．２°、１９．５１±０．２°、２１．６１±０．２°、２２．５６±０．２°、２３．３６±０．２°、２３．５４±０．２°、２３．７９±０．２°及び３１．０７±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
前記複合体が、結晶形Ｉ（Ａ）を有するＬ−酒石酸複合体であり、前記結晶形Ｉ（Ａ）は、２θの度で表して、９．２９±０．２°、１７．８２±０．２°、１９．５１±０．２°、２０．８０±０．２°、２１．６１±０．２°、２２．５６±０．２°、２３．３６±０．２°、２３．５４±０．２°、２３．７９±０．２°及び３１．０７±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す請求項２に記載の複合体。
【請求項４】
前記複合体が、結晶形Ｉ（Ａ）を有するＬ−酒石酸複合体であり、前記結晶形Ｉ（Ａ）は、２θの度で表して、７．３０°±０．２°、７．３１°±０．２°、７．６１°±０．２°、９．２９°±０．２°、１１．６０°±０．２°、１４．６９°±０．２°、１５．３３°±０．２°、１７．２２°±０．２°、１７．８２°±０．２°、１８．０８°±０．２°、１８．４２°±０．２°、１９．５１°±０．２°、２０．５１°±０．２°、２０．８０°±０．２°、２１．６１°±０．２°、２２．５６°±０．２°、２３．０５°±０．２°、２３．３６°±０．２°、２３．５４°±０．２°、２３．７９°±０．２°、２４．３９°±０．２°、２４．８１°±０．２°、２５．７８°±０．２°、２６．０７°±０．２°、２７．３４°±０．２°、２８．２５°±０．２°、２８．８７°±０．２°、２９．７２°±０．２°、３０．２２°±０．２°、３１．０７°±０．２°、３１．５５°±０．２°、３２．２５°±０．２°、３２．８５°±０．２°、３３．２４°±０．２°、３４．２４°±０．２°、３５．０３°±０．２°、３５．２２°±０．２°、３６．０３°±０．２°、３６．８８°±０．２°、３７．３３°±０．２°、３７．８６°±０．２°及び３８．３６°±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す請求項２に記載の複合体。
【請求項５】
前記複合体が、結晶形Ｉ（Ａ）を有するＬ−酒石酸複合体であり、前記結晶形Ｉ（Ａ）は、１８６．９４℃±３℃又は１９３．７８℃±３℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量サーモグラム、及び／又は５１、７１、１１５、１４４、１５８、１８０、１９６、２３４、３０３、４２７、６８８、７４６、７６７、８１８、８３７、９０５、１００１、１０６２、１０７５、１１２８、１１３７、１１６５、１１７９、１１９３、１２３０、１２６９、１２８９、１３２４、１３３７、１３４６、１３５７、１４０１、１４３８、１４５３、１４７７、１５１７、１５４１、１６０７及び１６７９ｃｍ−１における吸収ピークを含むラマンスペクトログラムを有し、吸収ピークの許容誤差は、±２ｃｍ−１である請求項２に記載の複合体。
【請求項６】
前記複合体が、結晶形Ｉ（Ａ）を有するＬ−酒石酸複合体であり、前記結晶形Ｉ（Ａ）は、以下の特徴：
（１）図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、又は
（２）図２又は図３に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラム、又は
（３）図４に示されるものと実質的に同じラマンスペクトログラム
の少なくとも１つを有する請求項２に記載の複合体。
【請求項７】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：
【化２】
2018504414.tif 000037
の塩であり、
前記塩は、薬学的に許容され得る酸付加塩である塩。
【請求項８】
前記塩は、無機酸塩又は有機酸塩であり、前記無機酸塩は、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、一価リン酸塩、二価リン酸塩、過塩素酸塩、過硫酸塩、ヘミ硫酸塩、重硫酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、ピロリン酸塩、メタリン酸塩、又はそれらの組み合わせであり、前記有機酸塩は、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、安息香酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、プロパンスルホン酸塩、クエン酸塩、４−ニトロ安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、リンゴ酸塩、プロピオール酸塩、２−テトロール酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ビニル酢酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、フマル酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、ミューテート、グルセプチン酸塩、マンデル酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、金属トリフラート、アジピン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，６−ジカルボン酸塩、グリコール酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、エリソルビン酸塩、アスパラギン酸塩、Ｌ−アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩、２−フェノキシ安息香酸塩、４’−ヒドロキシベンゾフェノン−２−カルボン酸塩、アセト酢酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ホウ酸塩、クロロ安息香酸塩、樟脳酸塩、イタコン酸塩、カンファースルホン酸塩，（−）−カンファースルホン酸塩、トルイル酸塩、ジニトロ安息香酸塩、スルファミン酸塩、ラクトビオン酸塩、ガラクツロン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、アクリル酸塩、シピオン酸塩、グリセロリン酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジグルコン酸塩、グルコン酸塩、エナント酸塩、カプロン酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ピバル酸塩、グルクロン酸塩、ラウリン酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、ニコチン酸塩、ケイ皮酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、フタル酸塩、グルタル酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ピバル酸塩、ピクリン酸塩、ステアリン酸塩酸塩、２，２−ジクロロ酢酸塩、アシル化アミノ酸塩、アルギン酸塩、４−アセトアミドベンゼンスルホン酸塩、デカン酸塩、コール酸塩、カプリル酸塩、ペラルゴン酸塩、シクラミン酸塩、フタル酸塩、システイン塩酸塩、ソルビン酸塩、パモ酸塩、ムチン酸塩、グリシン塩酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、シスタミン二塩酸塩、ウンデカン酸塩、ポリビニルスルホン酸塩、スルホサリチル酸塩、フェニル酪酸塩、４−ヒドロキシ酪酸塩、ポリビニル硫酸塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、吉草酸塩、又はそれらの組み合わせである、請求項７に記載の塩。
【請求項９】
前記塩は、結晶形Ｉ（Ｂ）を有する塩酸塩であり、前記結晶形Ｉ（Ｂ）は、２θの度で表して、１５．７３±０．２°、１７．２１±０．２°、２０．４４±０．２°、２２．０４±０．２°、２３．４４±０．２°、２８．３９±０．２°、３０．８６±０．２°及び３３．６１±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示すか、又は
前記塩は、結晶形ＩＩを有する塩酸塩であり、前記結晶形ＩＩは、２θの度で表して、１１．９０±０．２°、２１．０４±０．２°、２１．９６±０．２°、２３．３０±０．２°、２４．６０±０．２°、２７．２０±０．２°、２８．７５±０．２°及び３９．２１±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す請求項７又は８に記載の塩。
【請求項１０】
前記塩は、結晶形Ｉ（Ｂ）を有する塩酸塩であり、前記結晶形Ｉ（Ｂ）は、２θの度で表して、１５．７３°±０．２°、１７．２１°±０．２°、２０．４４°±０．２°、２２．０４°±０．２°、２３．４４°±０．２°、２４．７３°±０．２°、２８．３９°±０．２°、３０．８６°±０．２°、３１．７３°±０．２°、３２．７８°±０．２°、３３．６１°±０．２°、３５．６３°±０．２°、３７．１６°±０．２°及び３８．１３°±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示すか、又は
前記塩は、結晶形ＩＩを有する塩酸塩であり、前記結晶形ＩＩは、２θの度で表して、１１．９０±０．２°、１８．５３±０．２°、２１．０４±０．２°、２１．９６±０．２°、２３．３０±０．２°、２４．６０±０．２°、２７．２０±０．２°、２８．７５±０．２°、３３．６２±０．２°及び３９．２１±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す請求項７又は８に記載の塩。
【請求項１１】
前記塩は、結晶形ＩＩを有する塩酸塩であり、前記結晶形ＩＩは、２θの度で表して、６．３９±０．２°、１１．２０±０．２°、１１．９０±０．２°、１２．６８±０．２°、１３．６８±０．２°、１５．０６±０．２°、１５．６５±０．２°、１６．２７±０．２°、１８．５３±０．２°、１９．００±０．２°、２０．２１±０．２°、２１．０４±０．２°、２１．６１±０．２°、２１．９６±０．２°、２２．２４±０．２°、２３．３０±０．２°、２４．００±０．２°、２４．６０±０．２°、２５．５０±０．２°、２６．４８±０．２°、２７．２０±０．２°、２８．３２±０．２°、２８．７５±０．２°、２９．５１±０．２°、３０．３１±０．２°、３１．３９±０．２°、３１．８７±０．２°、３２．４０±０．２°、３３．６２±０．２°、３４．５３±０．２°、３５．１２±０．２°、３５．８０±０．２°、３６．２８±０．２°、３６．７６±０．２°、３７．４８±０．２°、３７．７４±０．２°、３８．４４±０．２°及び３９．２１±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示すか、及び／又は１５６．０８℃±３℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量サーモグラムを有する請求項７又は８に記載の塩。
【請求項１２】
前記塩は、図５に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する結晶形Ｉ（Ｂ）を有する塩酸塩であるか、又は
前記塩は、図６に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有するか、及び／又は図７に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する結晶形ＩＩを有する塩酸塩である、請求項７又は８に記載の塩。
【請求項１３】
前記塩は、結晶形Ｉ（Ｃ）を有する臭化水素酸塩であり、前記結晶形Ｉ（Ｃ）は、２θの度で表して、２０．６９±０．２°、２１．６１±０．２°、２３．１８±０．２°、２４．２０±０．２°、２７．０９±０．２°、２８．０５±０．２°、２８．５９±０．２°及び３３．１３±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す請求項７又は８に記載の塩。
【請求項１４】
前記塩は、結晶形Ｉ（Ｃ）を有する臭化水素酸塩であり、前記結晶形Ｉ（Ｃ）は、２θの度で表して、１４．８７±０．２°、２０．６９±０．２°、２１．６１±０．２°、２３．１８±０．２°、２４．２０±０．２°、２５．３８±０．２°、２７．０９±０．２°、２８．０５±０．２°、２８．５９±０．２°及び３３．１３±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す請求項７又は８に記載の塩。
【請求項１５】
前記塩は、結晶形Ｉ（Ｃ）を有する臭化水素酸塩であり、前記結晶形Ｉ（Ｃ）は、２θの度で表して、６．２９±０．２°、１０．０４±０．２°、１０．９９±０．２°、１１．８３±０．２°、１４．８７±０．２°、１５．４４±０．２°、１６．０５±０．２°、１８．４１±０．２°、１８．７９±０．２°、１９．１２±０．２°、２０．０６ ±０．２°、２０．６９±０．２°、２１．３０±０．２°、２１．６１±０．２°、２２．０２±０．２°、２２．９３±０．２°、２３．１８±０．２°、２３．６７±０．２°、２４．２０±０．２°、２５．３８±０．２°、２６．１４±０．２°、２６．７３±０．２°、２７．０９±０．２°、２７．８３±０．２°、２８．０５±０．２°、２８．５９±０．２°、２９．０６±０．２°、２９．９２±０．２°、３１．０５±０．２°、３１．６３±０．２°、３２．２９±０．２°、３２．７６±０．２°、３３．１３±０．２°、３３．６３±０．２°、３４．１０±０．２°、３４．５５±０．２°、３５．４２±０．２°、３５．９９±０．２°、３６．３６±０．２°、３７．０２±０．２°、３７．９３±０．２°、３８．４９±０．２°、３８．７２±０．２°及び３９．１０±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示すか、及び／又は１５８．９５℃±３℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量サーモグラムを有する請求項７又は８に記載の塩。
【請求項１６】
前記塩は、図８に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、及び／又は図９に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する結晶形Ｉ（Ｃ）を有する臭化水素酸塩である、請求項７又は８に記載の塩。
【請求項１７】
前記塩は、結晶形Ｉ（Ｅ）を有するメシル酸塩であり、前記結晶形Ｉ（Ｅ）は、２θの度で表して、５．５８°±０．２°、１０．７３°±０．２°、１７．１０°±０．２°、１７．９６°±０．２°及び２３．９８°±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示すか、又は
前記塩は、結晶形ＩＩを有するメシル酸塩であり、メシル酸塩の結晶形ＩＩにおける式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物対メシル酸塩のモル比は、３：１であり、前記結晶形ＩＩは、２θの度で表して、８．２８°±０．２°、１９．７０°±０．２°、２０．００°±０．２°、２４．７８°±０．２°及び２５．６６°±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す請求項７又は８に記載の塩。
【請求項１８】
前記塩は、結晶形Ｉ（Ｅ）を有するメシル酸塩であり、前記結晶形Ｉ（Ｅ）は、２θの度で表して、５．５８°±０．２°、１０．７３°±０．２°、１７．１０°±０．２°、１７．９６°±０．２°、１９．２０°±０．２°、２２．２０°±０．２°、２２．５０°±０．２°、２３．９８°±０．２°、２４．２４°±０．２°及び２６．８７°±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示すか、又は
前記塩は、結晶形ＩＩを有するメシル酸塩であり、結晶形ＩＩは、２θの度で表して、８．２８°±０．２°、９．１１°±０．２°、１１．３６°±０．２°、１７．０７°±０．２°、１７．６７°±０．２°、１９．７０°±０．２°、２０．００°±０．２°、２４．７８°±０．２°、２５．６６°±０．２°及び２６．１０°±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す請求項７又は８に記載の塩。
【請求項１９】
前記塩は、結晶形Ｉ（Ｅ）を有するメシル酸塩であり、前記結晶形Ｉ（Ｅ）は、２θの度で表して、５．５８°±０．２°、９．５９°±０．２°、１０．７３°±０．２°、１１．１３°±０．２°、１４．４３°±０．２°、１４．７１°±０．２°、１６．６２°±０．２°、１７．１０°±０．２°、１７．９６°±０．２°、１８．５９°±０．２°、１９．２０°±０．２°、１９．７７°±０．２°、２０．１２°±０．２°、２０．３３°±０．２°、２０．９５°±０．２°、２１．５６°±０．２°、２２．２０°±０．２°、２２．５０°±０．２°、２３．５４°±０．２°、２３．９８°±０．２°、２４．２４°±０．２°、２４．５１°±０．２°、２４．８３°±０．２°、２５．５０°±０．２°、２６．３２°±０．２°、２６．８７°±０．２°、２７．７０°±０．２°、２８．１０°±０．２°、２８．３６°±０．２°、２８．８９°±０．２°、２９．４９°±０．２°、３０．０２°±０．２°、３０．５８°±０．２°、３１．２２°±０．２°、３１．６５°±０．２°、３２．０２°±０．２°、３２．４３°±０．２°、３２．９４°±０．２°、３３．５２°±０．２°、３４．５０°±０．２°、３４．８８°±０．２°、３５．５９°±０．２°、３６．００°±０．２°、３６．４６°±０．２°、３６．９２°±０．２°、３７．７１°±０．２°及び３８．８８°±０．２°おける特徴的なＸ線粉末回析ピークを示すか、及び／又は１５５．４８℃±３℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量サーモグラムを有するか、又は
前記塩は、結晶形ＩＩを有するメシル酸塩であり、前記結晶形ＩＩは、２θの度で表して、７．８１°±０．２°、８．２８°±０．２°、９．１１°±０．２°、９．８５°±０．２°、１１．３６°±０．２°、１２．５６°±０．２°、１４．３７°±０．２°、１４．７２°±０．２°、１５．３３°±０．２°、１６．４８°±０．２°、１７．０７°±０．２°、１７．６７°±０．２°、１８．５１°±０．２°、１９．７０°±０．２°、２０．００°±０．２°、２０．１７°±０．２°、２１．１７°±０．２°、２１．６０°±０．２°、２１．９７°±０．２°、２２．４７°±０．２°、２２．８０°±０．２°、２３．２２°±０．２°、２４．１０°±０．２°、２４．７８°±０．２°、２５．６６°±０．２°、２６．１０°±０．２°、２６．４４°±０．２°、２７．０５°±０．２°、２７．４８°±０．２°、２８．２１°±０．２°、２８．７９°±０．２°、２９．６０°±０．２°、３０．４６°±０．２°、３１．２２°±０．２°、３２．８９°±０．２°、３３．３７°±０．２°、３３．６１°±０．２°、３４．３９°±０．２°、３５．０９°±０．２°、３６．３２°±０．２°、３６．９４°±０．２°、３７．５９°±０．２°及び３８．４１°±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す、及び／又は１２８．２６℃±３℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量サーモグラムを有する請求項７又は８に記載の塩。
【請求項２０】
前記塩は、図２６に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、及び／又は図２７に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する結晶形Ｉ（Ｅ）を有するメシル酸塩であるか、又は
前記塩は、図２８に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、及び／又は図２９に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する結晶形ＩＩを有するメシル酸塩である、請求項７又は８に記載の塩、。
【請求項２１】
前記塩は、図１０に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質の塩酸塩であるか、又は
前記塩は、図１１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質のベンゼンスルホン酸塩であるか、又は
前記塩は、図１２に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質のベンゼントシル酸塩であるか、又は
前記塩は、図１３に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質のシュウ酸塩であるか、又は
前記塩は、図１４に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質のベンゼンクエン酸塩であるか、又は
前記塩は、図１５に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質のマレイン酸塩であるか、又は
前記塩は、図１６に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質の臭化水素酸塩であるか、又は
前記塩は、図１７に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質の硫酸塩であるか、又は
前記塩は、図１８に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質の硝酸塩であるか、又は
前記塩は、図１９に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質のＬ−酒石酸塩であるか、又は
前記塩は、図２０に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質のサリチル酸塩である、請求項７又は８に記載の塩。
【請求項２２】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：
【化３】
2018504414.tif 000038
の塩であり
前記塩は、薬学的に許容され得る塩基付加塩である塩。
【請求項２３】
前記塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、アンモニウム塩、又はそれらの組み合わせであるか、又は前記塩は、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、２−エチルアミノエタノール、ピリジン、メチルピリジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、トリエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、リジン、アルギニン、Ｌ−アルギニン、ヒスチジン、Ｌ−ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、１，６−ヘキサメチレンジアミン、グルカミン、サルコシン、セリノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アミノプロパンジオール、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオール、Ｌ−リジン、オルニチン、又はそれらの組み合わせとともに式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物から生成される塩である請求項２２に記載の塩。
【請求項２４】
前記塩は、結晶形Ｉ（Ｄ）を有するカルシウム塩であり、前記結晶形Ｉ（Ｄ）は、２θの度で表して、９．１４±０．２°、１３．１３±０．２°、１７．３１±０．２°、１８．３３±０．２°、１９．０７±０．２°、２３．０２±０．２°、２３．８８±０．２°及び２７．７１±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す請求項２２又は２３に記載の塩。
【請求項２５】
前記塩は、結晶形Ｉ（Ｄ）を有するカルシウム塩であり、前記結晶形Ｉ（Ｄ）は、２θの度で表して、４．５４±０．２°、９．１４±０．２°、１３．１３±０．２°、１７．３１±０．２°、１８．３３±０．２°、１９．０７±０．２°、２３．０２±０．２°、２３．８８±０．２°、２７．７１±０．２°及び３１．７５±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す請求項２２又は２３に記載の塩。
【請求項２６】
前記塩は、結晶形Ｉ（Ｄ）を有するカルシウム塩であり、結晶形Ｉ（Ｄ）は、２θの度で表して、４．５４°±０．２°、９．１４°±０．２°、１１．０９°±０．２°、１１．７９°±０．２°、１３．１３°±０．２°、１３．７５°±０．２°、１４．２９°±０．２°、１６．４３°±０．２°、１６．７８°±０．２°、１７．３１°±０．２°、１８．３３°±０．２°、１９．０７°±０．２°、２０．４５°±０．２°、２０．８１°±０．２°、２２．０１°±０．２°、２３．０２°±０．２°、２３．８８°±０．２°、２４．８７°±０．２°、２５．４８°±０．２°、２６．４３°±０．２°、２７．７１°±０．２°、２８．８０°±０．２°、３０．８７°±０．２°、３１．７５°±０．２°、３２．４８°±０．２°、３３．５５°±０．２°、３５．０４°±０．２°、３６．１８°±０．２°、３６．７６°±０．２°、３８．７３°±０．２°及び３９．１６°±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示すか、及び／又は５２、８２、１０７、１３９、１９４、２３５、２５４、３０１、３５５、３９０、４２５、４４０、４９７、５５１、６００、６２２、６５６、６９０、７２０、７４９、７７３、８０２、８２４、８５２、９００、９５３、１００９、１０６９、１０９３、１１１３、１１６７、１２１１、１２４２、１３０９、１３３６、１３６９、１４２６、１４９４及び１５９７ｃｍ−１における吸収ピークを含むラマンスペクトログラムを有し、吸収ピークの許容誤差は、±２ｃｍ−１である請求項２２又は２３に記載の塩。
【請求項２７】
前記塩は、結晶形Ｉ（Ｄ）を有するカルシウム塩であり、前記結晶形Ｉ（Ｄ）は、図２１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、又は／及び図２２に示されるものと実質的に同じラマンスペクトログラムを有する請求項２２又は２３に記載の塩。
【請求項２８】
前記塩は、図２３に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質のナトリウム塩であるか、又は
前記塩は、図２４に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質のカルシウム塩であるか、又は
前記塩は、図２５に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質のＬ−リジン塩である、請求項２２又は２３に記載の塩。
【請求項２９】
請求項１〜２８の何れか１項に記載の複合体及び塩、並びに薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組み合わせを含む医薬組成物。
【請求項３０】
ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための薬剤の製造における請求項１〜２８の何れか１項に記載の複合体及び塩又は請求項２９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３１】
前記ウイルス性疾患又は前記ＨＢＶ性疾患は、Ｂ型肝炎感染症又はＢ型肝炎感染症に起因する疾患である請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記Ｂ型肝炎感染症に起因する疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
罹患体におけるウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減する方法であって、請求項１〜２８の何れか１項に記載の塩又は請求項２９に記載の医薬組成物の治療有効量を罹患体に投与することを含む方法。
【請求項３４】
前記ウイルス性疾患又は前記ＨＢＶ性疾患は、Ｂ型肝炎感染症又はＢ型肝炎感染症に起因する疾患である請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記Ｂ型肝炎感染症に起因する疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減することにおいて使用するための請求項１〜２８の何れか１項に記載の塩及び請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記ウイルス性疾患又は前記ＨＢＶ性疾患は、Ｂ型肝炎感染症又はＢ型肝炎感染症に起因する疾患である請求項３６に記載の塩。
【請求項３８】
前記Ｂ型肝炎感染症に起因する疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である請求項３７に記載の塩。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
この出願は、その全体が参照により本明細書に援用される、２０１５年２月７日に出願された中国特許出願第２０１５１００６８２５８．Ｘ号についての利益を主張する。
【分野】
【０００２】
本発明は、医薬の分野に属する。この発明は、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸と称される化合物（Ｉ）又はその互変異性体（Ｉａ）のＬ−酒石酸複合体、酸付加塩、塩基付加塩及びその医薬組成物に関し、更に、特にＨＢＶ感染症を予防し、処置し、治療し又は軽減する際の使用のための薬剤の製造における前記塩又は医薬組成物の使用に関する。本発明の複合体、酸付加塩又は塩基付加塩は、結晶形、実質的な結晶、多形、非晶質、水和物又は溶媒和物である。
【背景】
【０００３】
Ｂ型肝炎ウイルスは、ヘパドナウイルス科に属する。それは、急性的及び／又は持続的に若しくは進行的に慢性疾患を引き起こし得る。病理学的形態における多くの他の臨床症状も、ＨＢＶにより引き起こされ、それは特に、慢性肝炎、肝硬変及び肝細胞癌である。加えて、Ｄ型肝炎ウイルスとの同時感染は、該疾患の経過に悪影響を有し得る。
【０００４】
慢性肝炎を治療するために用いられることが承認された従来の薬剤は、インターフェロン及びラミブジンである。しかしながら、インターフェロンは、穏やかな活性を有するが、有害な副反応を有する。ラミブジンは良好な活性を有するが、治療中にその耐性が急速に生じ、治療を停止した後に、しばしば再発作用が現れる。ラミブジン（３−ＴＣ）のＩＣ５０値は、３００ｎＭである（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００３、２９９、８９３−８９６）。
【０００５】
デレス（Ｄｅｒｅｓ）らは、Ｂａｙ４１−４１０９及びＢａｙ３９−５４９３を含むヘテロアリール置換ジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）化合物を報告し、これらの化合物は、ウイルスのコア粒子（ヌクレオカプシド）の適切な形成を防止することによりＨＢＶの複製を阻止することにおいて役割を果たす。Ｂａｙ４１−４１０９は、臨床研究においてより良好な薬物代謝指標を実証した（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００３、２９９、８９３−８９６）。これらの化合物の作用機構の研究は、コアタンパクの１１３−１４３のアミノ酸残基との反応によって、ヘテロアリール置換ジヒドロピリミジン化合物がヌクレオカプシドを形成し得る二量体間の角度を変え、不安定に拡張したヌクレオカプシドの形成をもたらし、これがコアタンパクの分解を促進することを示した（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３、６６、２２７３−２２７９）。
【０００６】
特許出願ＷＯ２０１４０２９１９３及びＣＮ２０１３１０３７３００３．５は、ＨＢＶウイルスの複製を阻止する効果を有する多くのジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）化合物を開示していおり、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）の化合物は、より良好な活性を有する。
【化１】
2018504414.tif 000002
【０００７】
本発明において、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸と称される式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩｂ）の化合物から単離した。
【化２】
2018504414.tif 000003
【０００８】
（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸と称される化合物の調製プロセスの間に、泡状の個体としての前記化合物が、低い流動性及びある程度の吸湿性を有し、そのために保持及び計量に不利であり、多くの不便さを伴うことが見いだされた。それ故、より良好なドラッガビリティを有する固体形態を見出すために、出願人は、多くの実験研究を通して化合物（Ｉ）を種々の酸付加塩及び塩基付加塩へと発展させ、造塩化合物は、有意に改善された純度、製剤化を容易にする物理的挙動、保持及び計量を容易にする低い吸湿性及び改善された溶解性を有することを見出した。驚くべきことに、出願人は、実験の間に化合物（Ｉ）及びＬ−酒石酸から生成された複合体も得た。複合体は、スケールアッププロセスを容易にする単純な調製プロセスだけではなく、製剤化を容易にする物理的挙動、高い純度及び良好な溶解性も有する。更に、複合体は高温、高湿度及び照明条件下で実質的に変化しない純度を保つのに優れた安定性を有し、それが優れたドラッガビリティをもたらす。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸と称される化合物（Ｉ）又はその互変異性体（Ｉａ）の複合体、酸付加塩、塩基付加塩及びその医薬組成物に関し、更に、特にＨＢＶ感染症を予防し、処置し、治療し又は軽減する際の使用のための薬剤の製造における前記塩又は医薬組成物の使用に関する。本発明の複合体、酸付加塩又は塩基付加塩は、結晶形、実質的に結晶形、多形、非晶質、水和物又は溶媒和物である。
【００１０】
１つの側面において、本発明は、Ｌ−酒石酸及び式（Ｉ）又は（Ｉａ）：
【化３】
2018504414.tif 000004
【００１１】
の化合物から生成される複合体に関する。
【００１２】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される複合体は、結晶形Ｉ（Ａ）を有するＬ−酒石酸複合体であり、結晶形Ｉ（Ａ）を有するＬ−酒石酸複合体における式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物対Ｌ−酒石酸のモル比は、１：１であり、ここで、Ｌ−酒石酸複合体の結晶形Ｉ（Ａ）は、以下の特徴を有する：
（１）Ｌ−酒石酸複合体の結晶形Ｉ（Ａ）は、２θの度で表して、１７．８２±０．２°、１９．５１±０．２°、２１．６１±０．２°、２２．５６±０．２°、２３．３６±０．２°、２３．５４±０．２°、２３．７９±０．２°及び３１．０７±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示すか、又は
（２）Ｌ−酒石酸複合体の結晶形Ｉ（Ａ）は、以下の単位格子パラメータを有する：
単位格子仕様：ａ＝１１．７６４９（３）Å、ｂ＝９．７５３５２（１９）Å、ｃ＝１２．３２９４（２）Å、α＝９０°、β＝１０２．５８１（２）°、γ＝９０°；
空間群：単斜晶系、Ｐ２１；
単位格子体積：１３８０．８３（５）Å３；
単位格子内の非対称単位数Ｚ：２；及び
密度：１．５５１ｇ／ｃｍ３。
【００１３】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される複合体は、結晶形Ｉ（Ａ）を有するＬ−酒石酸複合体であり、結晶形Ｉ（Ａ）は、２θの度で表して、９．２９±０．２°、１７．８２±０．２°、１９．５１±０．２°、２０．８０±０．２°、２１．６１±０．２°、２２．５６±０．２°、２３．３６±０．２°、２３．５４±０．２°、２３．７９±０．２°及び３１．０７±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す。
【００１４】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される複合体は結晶形Ｉ（Ａ）を有するＬ−酒石酸複合体であり、結晶形Ｉ（Ａ）は、２θの度で表して、７．３０°±０．２°、７．３１°±０．２°、７．６１°±０．２°、９．２９°±０．２°、１１．６０°±０．２°、１４．６９°±０．２°、１５．３３°±０．２°、１７．２２°±０．２°、１７．８２°±０．２°、１８．０８°±０．２°、１８．４２°±０．２°、１９．５１°±０．２°、２０．５１°±０．２°、２０．８０°±０．２°、２１．６１°±０．２°、２２．５６°±０．２°、２３．０５°±０．２°、２３．３６°±０．２°、２３．５４°±０．２°、２３．７９°±０．２°、２４．３９°±０．２°、２４．８１°±０．２°、２５．７８°±０．２°、２６．０７°±０．２°、２７．３４°±０．２°、２８．２５°±０．２°、２８．８７°±０．２°、２９．７２°±０．２°、３０．２２°±０．２°、３１．０７°±０．２°、３１．５５°±０．２°、３２．２５°±０．２°、３２．８５°±０．２°、３３．２４°±０．２°、３４．２４°±０．２°、３５．０３°±０．２°、３５．２２°±０．２°、３６．０３°±０．２°、３６．８８°±０．２°、３７．３３°±０．２°、３７．８６°±０．２°及び３８．３６°±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す。
【００１５】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される複合体は結晶形Ｉ（Ａ）を有するＬ−酒石酸複合体であり、結晶形Ｉ（Ａ）は、１８６．９４℃±３℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量サーモグラム、及び／又は５１、７１、１１５、１４４、１５８、１８０、１９６、２３４、３０３、４２７、６８８、７４６、７６７、８１８、８３７、９０５、１００１、１０６２、１０７５、１１２８、１１３７、１１６５、１１７９、１１９３、１２３０、１２６９、１２８９、１３２４、１３３７、１３４６、１３５７、１４０１、１４３８、１４５３、１４７７、１５１７、１５４１、１６０７及び１６７９ｃｍ−１における吸収ピークを含むラマンスペクトログラムを有し、吸収ピークの許容誤差は±２ｃｍ−１である。
【００１６】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される複合体は結晶形Ｉ（Ａ）を有するＬ−酒石酸複合体であり、結晶形Ｉ（Ａ）は、１９３．７８℃±３℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量サーモグラム、及び／又は５１、７１、１１５、１４４、１５８、１８０、１９６、２３４、３０３、４２７、６８８、７４６、７６７、８１８、８３７、９０５、１００１、１０６２、１０７５、１１２８、１１３７、１１６５、１１７９、１１９３、１２３０、１２６９、１２８９、１３２４、１３３７、１３４６、１３５７、１４０１、１４３８、１４５３、１４７７、１５１７、１５４１、１６０７及び１６７９ｃｍ−１における吸収ピークを含むラマンスペクトログラムを有し、吸収ピークの許容誤差は±２ｃｍ−１である。
【００１７】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される複合体は結晶形Ｉ（Ａ）を有するＬ−酒石酸複合体であり、結晶形Ｉ（Ａ）は、以下の特徴の少なくとも１つを有する：
（１）図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、又は
（２）図２又は３に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラム、又は
（３）図４に示されるものと実質的に同じラマンスペクトログラム。
【００１８】
１つの側面において、本発明は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：
【化４】
2018504414.tif 000005
【００１９】
の塩に関し、ここで、塩は、薬学的に許容され得る酸付加塩である。
【００２０】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される塩は、無機酸塩又は有機酸塩であり、無機酸塩は、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、一価リン酸塩、二価リン酸塩、過塩素酸塩、過硫酸塩、ヘミ硫酸塩、重硫酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、ピロリン酸塩、メタリン酸塩、又はそれらの組み合わせであり、有機酸塩は、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、安息香酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、プロパンスルホン酸塩、クエン酸塩、４−ニトロ安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、リンゴ酸塩、プロピオール酸塩、２−テトロール酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ビニル酢酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、フマル酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、ミューテート、グルセプチン酸塩、マンデル酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、金属トリフラート、アジピン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，６−ジカルボン酸塩、グリコール酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、エリソルビン酸塩、アスパラギン酸塩、Ｌ−アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩、２−フェノキシ安息香酸塩、４’−ヒドロキシベンゾフェノン−２−カルボン酸塩、アセト酢酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ホウ酸塩、クロロ安息香酸塩、樟脳酸塩、イタコン酸塩、カンファースルホン酸塩、（−）−カンファースルホン酸塩、トルイル酸塩、ジニトロ安息香酸塩、スルファミン酸塩、ラクトビオン酸塩、ガラクツロン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、アクリル酸塩、シピオン酸塩、グリセロリン酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジグルコン酸塩、グルコン酸塩、エナント酸塩、カプロン酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ピバル酸塩、グルクロン酸塩、ラウリン酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、ニコチン酸塩、ケイ皮酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、フタル酸塩、グルタル酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ピバル酸塩、ピクリン酸塩、ステアリン酸塩酸塩、２，２−ジクロロ酢酸塩、アシル化アミノ酸塩、アルギン酸塩、４−アセトアミドベンゼンスルホン酸塩、デカン酸塩、コール酸塩、カプリル酸塩、ペラルゴン酸塩、シクラミン酸塩、フタル酸塩、システイン塩酸塩、ソルビン酸塩、パモ酸塩、ガラクタル酸塩、グリシン塩酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、シスタミン二塩酸塩、ウンデカン酸塩、ポリビニルスルホン酸塩、スルホサリチル酸塩、フェニル酪酸塩、４−ヒドロキシ酪酸塩、ポリビニル硫酸塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、吉草酸塩、又はそれらの組み合わせである。
【００２１】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される塩は、結晶形Ｉ（Ｂ）を有する塩酸塩であり、結晶形Ｉ（Ｂ）は、２θの度で表して、１５．７３±０．２°、１７．２１±０．２°、２０．４４±０．２°、２２．０４±０．２°、２３．４４±０．２°、２８．３９±０．２°、３０．８６±０．２°及び３３．６１±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す。
【００２２】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される塩は、結晶形ＩＩを有する塩酸塩であり、結晶形ＩＩは、２θの度で表して、１１．９０±０．２°、２１．０４±０．２°、２１．９６±０．２°、２３．３０±０．２°、２４．６０±０．２°、２７．２０±０．２°、２８．７５±０．２°及び３９．２１±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す。
【００２３】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される塩は、結晶形Ｉ（Ｂ）を有する塩酸塩であり、結晶形Ｉ（Ｂ）は、２θの度で表して、１５．７３°±０．２°、１７．２１°±０．２°、２０．４４°±０．２°、２２．０４°±０．２°、２３．４４°±０．２°、２４．７３°±０．２°、２８．３９°±０．２°、３０．８６°±０．２°、３１．７３°±０．２°、３２．７８°±０．２°、３３．６１°±０．２°、３５．６３°±０．２°、３７．１６°±０．２°及び３８．１３°±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す。
【００２４】
幾つかの実施形態において本明細書に開示される塩は、結晶形ＩＩを有する塩酸塩であり、結晶形ＩＩは、２θの度で表して、１１．９０±０．２°、１８．５３±０．２°、２１．０４±０．２°、２１．９６±０．２°、２３．３０±０．２°、２４．６０±０．２°、２７．２０±０．２°、２８．７５±０．２°、３３．６２±０．２°及び３９．２１±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す。
【００２５】
幾つかの実施形態において本明細書に開示される塩は、結晶形ＩＩを有する塩酸塩であり、結晶形ＩＩは、２θの度で表して、６．３９±０．２°、１１．２０±０．２°、１１．９０±０．２°、１２．６８±０．２°、１３．６８±０．２°、１５．０６±０．２°、１５．６５±０．２°、１６．２７±０．２°、１８．５３±０．２°、１９．００±０．２°、２０．２１±０．２°、２１．０４±０．２°、２１．６１±０．２°、２１．９６±０．２°、２２．２４±０．２°、２３．３０±０．２°、２４．００±０．２°、２４．６０±０．２°、２５．５０±０．２°、２６．４８±０．２°、２７．２０±０．２°、２８．３２±０．２°、２８．７５±０．２°、２９．５１±０．２°、３０．３１±０．２°、３１．３９±０．２°、３１．８７±０．２°、３２．４０±０．２°、３３．６２±０．２°、３４．５３±０．２°、３５．１２±０．２°、３５．８０±０．２°、３６．２８±０．２°、３６．７６±０．２°、３７．４８±０．２°、３７．７４±０．２°、３８．４４±０．２°及び３９．２１±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示すか、及び／又は１５６．０８℃±３℃における吸熱ピークを含むその示差走査熱量サーモグラムを有する。
【００２６】
幾つかの実施形態において本明細書に開示される塩は、図５に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する結晶形Ｉ（Ｂ）を有する塩酸塩であるか、又は
前記塩は、図６に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、及び／又は図７に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する結晶形ＩＩを有する塩酸塩である。
【００２７】
幾つかの実施形態において本明細書に開示される塩は、結晶形Ｉ（Ｃ）を有する臭化水素酸塩であり、結晶形Ｉ（Ｃ）は、２θの度で表して、２０．６９±０．２°、２１．６１±０．２°、２３．１８±０．２°、２４．２０±０．２°、２７．０９±０．２°、２８．０５±０．２°、２８．５９±０．２°及び３３．１３±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す。
【００２８】
幾つかの実施形態において本明細書に開示される塩は、結晶形Ｉ（Ｃ）を有する臭化水素酸塩であり、結晶形Ｉ（Ｃ）は、２θの度で表して、１４．８７±０．２°、２０．６９±０．２°、２１．６１±０．２°、２３．１８±０．２°、２４．２０±０．２°、２５．３８±０．２°、２７．０９±０．２°、２８．０５±０．２°、２８．５９±０．２°及び３３．１３±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す。
【００２９】
幾つかの実施形態において本明細書に開示される塩は、結晶形Ｉ（Ｃ）を有する臭化水素酸塩であり、結晶形Ｉ（Ｃ）は、２θの度で表して、６．２９±０．２°、１０．０４±０．２°、１０．９９±０．２°、１１．８３±０．２°、１４．８７±０．２°、１５．４４±０．２°、１６．０５±０．２°、１８．４１±０．２°、１８．７９±０．２°、１９．１２±０．２°、２０．０６ ±０．２°、２０．６９±０．２°、２１．３０±０．２°、２１．６１±０．２°、２２．０２±０．２°、２２．９３±０．２°、２３．１８±０．２°、２３．６７±０．２°、２４．２０±０．２°、２５．３８±０．２°、２６．１４±０．２°、２６．７３±０．２°、２７．０９±０．２°、２７．８３±０．２°、２８．０５±０．２°、２８．５９±０．２°、２９．０６±０．２°、２９．９２±０．２°、３１．０５±０．２°、３１．６３±０．２°、３２．２９±０．２°、３２．７６±０．２°、３３．１３±０．２°、３３．６３±０．２°、３４．１０±０．２°、３４．５５±０．２°、３５．４２±０．２°、３５．９９±０．２°、３６．３６±０．２°、３７．０２±０．２°、３７．９３±０．２°、３８．４９±０．２°、３８．７２±０．２°及び３９．１０±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示すか、及び／又は１５８．９５℃±３℃における吸熱ピークを含むその示差走査熱量サーモグラムを有する。
【００３０】
幾つかの実施形態において本明細書に開示される塩は、図８に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、及び／又は図９に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する結晶形Ｉ（Ｃ）を有する臭化水素酸塩である。
【００３１】
幾つかの実施形態において本明細書に開示される塩は、結晶形Ｉ（Ｅ）を有するメシル酸塩であり、結晶形Ｉ（Ｅ）は、２θの度で表して、５．５８°±０．２°、１０．７３°±０．２°、１７．１０°±０．２°、１７．９６°±０．２°及び２３．９８°±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す。
【００３２】
幾つかの実施形態において本明細書に開示される塩は、結晶形ＩＩを有するメシル酸塩であり、結晶形ＩＩを有するメシル酸塩における式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物対メシル酸塩のモル比は、３：１であり、結晶形ＩＩは、２θの度で表して、８．２８°±０．２°、１９．７０°±０．２°、２０．００°±０．２°、２４．７８°±０．２°及び２５．６６°±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す。
【００３３】
幾つかの実施形態において本明細書に開示される塩は、結晶形Ｉ（Ｅ）を有するメシル酸塩であり、結晶形Ｉ（Ｅ）は、２θの度で表して、５．５８°±０．２°、１０．７３°±０．２°、１７．１０°±０．２°、１７．９６°±０．２°、１９．２０°±０．２°、２２．２０°±０．２°、２２．５０°±０．２°、２３．９８°±０．２°、２４．２４°±０．２°及び２６．８７°±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す。
【００３４】
幾つかの実施形態において本明細書に開示される塩は、結晶形ＩＩを有するメシル酸塩であり、結晶形ＩＩは、２θの度で表して、８．２８°±０．２°、９．１１°±０．２°、１１．３６°±０．２°、１７．０７°±０．２°、１７．６７°±０．２°、１９．７０°±０．２°、２０．００°±０．２°、２４．７８°±０．２°、２５．６６°±０．２°及び２６．１０°±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す。
【００３５】
幾つかの実施形態において本明細書に開示される塩は、結晶形Ｉ（Ｅ）を有するメシル酸塩であり、結晶形Ｉ（Ｅ）は、２θの度で表して、５．５８°±０．２°、９．５９°±０．２°、１０．７３°±０．２°、１１．１３°±０．２°、１４．４３°±０．２°、１４．７１°±０．２°、１６．６２°±０．２°、１７．１０°±０．２°、１７．９６°±０．２°、１８．５９°±０．２°、１９．２０°±０．２°、１９．７７°±０．２°、２０．１２°±０．２°、２０．３３°±０．２°、２０．９５°±０．２°、２１．５６°±０．２°、２２．２０°±０．２°、２２．５０°±０．２°、２３．５４°±０．２°、２３．９８°±０．２°、２４．２４°±０．２°、２４．５１°±０．２°、２４．８３°±０．２°、２５．５０°±０．２°、２６．３２°±０．２°、２６．８７°±０．２°、２７．７０°±０．２°、２８．１０°±０．２°、２８．３６°±０．２°、２８．８９°±０．２°、２９．４９°±０．２°、３０．０２°±０．２°、３０．５８°±０．２°、３１．２２°±０．２°、３１．６５°±０．２°、３２．０２°±０．２°、３２．４３°±０．２°、３２．９４°±０．２°、３３．５２°±０．２°、３４．５０°±０．２°、３４．８８°±０．２°、３５．５９°±０．２°、３６．００°±０．２°、３６．４６°±０．２°、３６．９２°±０．２°、３７．７１°±０．２°及び３８．８８°±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示し、及び／又は１５５．４８℃±３℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量サーモグラムを有する。
【００３６】
幾つかの実施形態において本明細書に開示される塩は、結晶形ＩＩを有するメシル酸塩であり、結晶形ＩＩは、２θの度で表して、７．８１°±０．２°、８．２８°±０．２°、９．１１°±０．２°、９．８５°±０．２°、１１．３６°±０．２°、１２．５６°±０．２°、１４．３７°±０．２°、１４．７２°±０．２°、１５．３３°±０．２°、１６．４８°±０．２°、１７．０７°±０．２°、１７．６７°±０．２°、１８．５１°±０．２°、１９．７０°±０．２°、２０．００°±０．２°、２０．１７°±０．２°、２１．１７°±０．２°、２１．６０°±０．２°、２１．９７°±０．２°、２２．４７°±０．２°、２２．８０°±０．２°、２３．２２°±０．２°、２４．１０°±０．２°、２４．７８°±０．２°、２５．６６°±０．２°、２６．１０°±０．２°、２６．４４°±０．２°、２７．０５°±０．２°、２７．４８°±０．２°、２８．２１°±０．２°、２８．７９°±０．２°、２９．６０°±０．２°、３０．４６°±０．２°、３１．２２°±０．２°、３２．８９°±０．２°、３３．３７°±０．２°、３３．６１°±０．２°、３４．３９°±０．２°、３５．０９°±０．２°、３６．３２°±０．２°、３６．９４°±０．２°、３７．５９°±０．２°及び３８．４１°±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示し、及び／又は１２８．２６℃±３℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量サーモグラムを有する。
【００３７】
幾つかの実施形態において本明細書に開示される塩は、図２６に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、及び／又は図２７に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する結晶形Ｉ（Ｅ）を有するメシル酸塩である。
【００３８】
幾つかの実施形態において本明細書に開示される塩は、図２８に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、及び／又は図２９に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する結晶形ＩＩを有するメシル酸塩である。
【００３９】
幾つかの実施形態において本明細書に開示される塩は、図１０に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質の塩酸塩であるか、又は
本明細書に開示される塩は、図１１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質のベンゼンスルホン酸塩であるか、又は
本明細書に開示される塩は、図１２に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質のベンゼントシル酸塩であるか、又は
本明細書に開示される塩は、図１３に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質のシュウ酸塩であるか、又は
本明細書に開示される塩は、図１４に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質のベンゼンクエン酸塩であるか、又は
本明細書に開示される塩は、図１５に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質のマレイン酸塩であるか、又は
本明細書に開示される塩は、図１６に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質の臭化水素酸塩であるか、又は
本明細書に開示される塩は、図１７に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質の硫酸塩であるか、又は
本明細書に開示される塩は、図１８に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質の硝酸塩であるか、又は
本明細書に開示される塩は、図１９に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質のＬ−酒石酸塩であるか、又は
本明細書に開示される塩は、図２０に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質のサリチル酸塩である。
【００４０】
他の側面において、本発明は式（Ｉ）又は（Ｉａ）：
【化５】
2018504414.tif 000006
【００４１】
の化合物の塩に関し、前記塩は、薬学的に許容され得る塩基付加塩である。
【００４２】
幾つかの実施形態において本明細書に開示される塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、アンモニウム塩、又はそれらの組み合わせであり、或いは本明細書に開示される塩は、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、２−エチルアミノエタノール、ピリジン、メチルピリジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、トリエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、リジン、アルギニン、Ｌ−アルギニン、ヒスチジン、Ｌ−ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、１，６−ヘキサメチレンジアミン、グルカミン、サルコシン、セリノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アミノプロパンジオール、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオール、Ｌ−リジン、オルニチン、又はそれらの組み合わせとともに、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物から生成される。
【００４３】
幾つかの実施形態において本明細書に開示される塩は、結晶形Ｉ（Ｄ）を有するカルシウム塩であり、結晶形Ｉ（Ｄ）は、２θの度で表して、９．１４±０．２°、１３．１３±０．２°、１７．３１±０．２°、１８．３３±０．２°、１９．０７±０．２°、２３．０２±０．２°、２３．８８±０．２°及び２７．７１±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す。
【００４４】
幾つかの実施形態において本明細書に開示される塩は、結晶形Ｉ（Ｄ）を有するカルシウム塩であり、結晶形Ｉ（Ｄ）は、２θの度で表して、４．５４±０．２°、９．１４±０．２°、１３．１３±０．２°、１７．３１±０．２°、１８．３３±０．２°、１９．０７±０．２°、２３．０２±０．２°、２３．８８±０．２°、２７．７１±０．２°及び３１．７５±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示す。
【００４５】
幾つかの実施形態において本明細書に開示される塩は、結晶形Ｉ（Ｄ）を有するカルシウム塩であり、結晶形Ｉ（Ｄ）は、２θの度で表して、４．５４°±０．２°、９．１４°±０．２°、１１．０９°±０．２°、１１．７９°±０．２°、１３．１３°±０．２°、１３．７５°±０．２°、１４．２９°±０．２°、１６．４３°±０．２°、１６．７８°±０．２°、１７．３１°±０．２°、１８．３３°±０．２°、１９．０７°±０．２°、２０．４５°±０．２°、２０．８１°±０．２°、２２．０１°±０．２°、２３．０２°±０．２°、２３．８８°±０．２°、２４．８７°±０．２°、２５．４８°±０．２°、２６．４３°±０．２°、２７．７１°±０．２°、２８．８０°±０．２°、３０．８７°±０．２°、３１．７５°±０．２°、３２．４８°±０．２°、３３．５５°±０．２°、３５．０４°±０．２°、３６．１８°±０．２°、３６．７６°±０．２°、３８．７３°±０．２°及び３９．１６°±０．２°において特徴的なＸ線粉末回析ピークを示し、及び／又は５２、８２、１０７、１３９、１９４、２３５、２５４、３０１、３５５、３９０、４２５、４４０、４９７、５５１、６００、６２２、６５６、６９０、７２０、７４９、７７３、８０２、８２４、８５２、９００、９５３、１００９、１０６９、１０９３、１１１３、１１６７、１２１１、１２４２、１３０９、１３３６、１３６９、１４２６、１４９４及び１５９７ｃｍ−１における吸収ピークを含むラマンスペクトログラムを有し、吸収ピークの許容誤差は±２ｃｍ−１である。
【００４６】
幾つかの実施形態において本明細書に開示される塩は、結晶形Ｉ（Ｄ）を有するカルシウム塩であり、結晶形Ｉ（Ｄ）は、図２１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、又は／及び図２２に示されるものと実質的に同じラマンスペクトログラムを有する。
【００４７】
幾つかの実施形態において本明細書に開示される塩は、図２３に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質のナトリウム塩であるか、又は
前記塩は、図２４に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質のカルシウム塩であるか、又は
前記塩は、図２５に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する非晶質のＬ−リジン塩である。
【００４８】
他の側面において、本明細書にはＬ−酒石酸と式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物との複合体、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を調製する方法が提供され、本明細書に開示される前記方法は以下の工程を含む：（１）式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を第１の有機溶媒に溶解すること、（２）制御された温度下で混合物に対イオン溶液を添加して沈殿物を得るか、又は（３）第２の有機溶媒を添加して固体を沈殿させること、（４）沈殿した固体を回収すること、（５）乾燥すること。更に、第１の有機溶媒及び第２の有機溶媒の各々は、独立に、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル、イソプロピルエーテル、石油エーテル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、メチル第三級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ｎ−ヘプタン、体積比が１０：９０から９０：１０までのエタノール−水混合物、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、酢酸エチル、エチレングリコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの組み合わせである。更に、反応中の制御された温度は、２０℃から８０℃までであり、幾つかの実施形態において反応中の制御された温度は、２０℃から７０℃までであり、幾つかの他の実施形態において反応中の制御された温度は、−２０℃、−１５℃、−１０℃、０℃、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃等である。
【００４９】
他の側面において、本明細書には、本明細書に開示された式（Ｉ）又は（Ｉａ）を有する化合物の複合体、酸付加塩又は塩基付加塩或いはそれらの組み合わせ、及び薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント又はそれらの組み合わせを含む医薬組成物が提供される。
【００５０】
他の側面において、本明細書には、本明細書に開示される式（Ｉ）又は（Ｉａ）を有する化合物の複合体、酸付加塩又は塩基付加塩或いは医薬組成物のウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための薬剤の製造における使用が提供される。使用は、本明細書に開示される複合体、酸付加塩又は塩基付加塩或いはその組成物の治療有効量の罹患体への投与を含む。
【００５１】
本明細書に開示される使用の幾つかの実施形態において、前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患は、Ｂ型肝炎感染症又はＢ型肝炎感染症に起因する疾患である。本明細書に開示される使用の幾つかの他の実施形態において、前記Ｂ型肝炎感染症に起因する疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である。
【００５２】
他の側面において、本明細書には、罹患体におけるウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減する方法が提供される。当該方法は、本明細書に開示される酸付加塩又は塩基付加塩或いは医薬組成物の治療有効量を罹患体へ投与することを含む。
【００５３】
幾つかの実施形態において、前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患は、Ｂ型肝炎感染症又はＢ型肝炎感染症に起因する疾患である。
【００５４】
幾つかの実施形態において、前記Ｂ型肝炎感染症に起因する疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である。
【００５５】
更に他の側面において、本明細書に開示される式（Ｉ）又は（Ｉａ）を有する化合物の酸付加塩又は塩基付加塩或いは医薬組成物は、ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するために使用される。
【００５６】
幾つかの実施形態において、前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患は、Ｂ型肝炎感染症又はＢ型肝炎感染症に起因する疾患である。
【００５７】
幾つかの実施形態において前記Ｂ型肝炎感染症に起因する疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である。
【００５８】
別段の定義がない限り、本明細書で用いられる全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を持つ。本明細書で言及された全ての特許及び刊行物は、参照によってその全てが本明細書に含まれる。当業者は、本明細書に記載されているものと類似又は同一の方法及び材料の何れもを使用することができ、それは本発明の実施又は試験で使用することができるが、本発明は好ましい方法、設備及び材料において記載される。
【００５９】
本明細書に記載される場合、「室温」は、約１０℃から約４０℃までの温度をいう。幾つかの実施形態において「室温」は、約２０℃から約３０℃までの温度をいい、他の幾つかの実施形態において、「室温」は、約２５℃から約３０℃までの温度をいい、更に他の実施形態において、「室温」は、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃等をいう。
【００６０】
本明細書で用いられる用語、「薬学的に許容され得る」は、医薬用途のための毒物学の観点から許容可能であり、有効成分と有害に相互作用することのない物質を意味する。
【００６１】
「薬学的に許容され得る塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及び下等動物組織と接触させて使用するのに適しており、非常に合理的な利益／リスク比を有する塩をいう。それらは、当該技術分野でよく知られている。例えば、バーグ（Ｂｅｒｇｅ）らは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ、６６（１９７７）、１−１９において、薬学的に許容され得る塩を詳細に説明しており、それは参照により本明細書に援用される。
【００６２】
本明細書で用いられる用語、「多結晶形」または「多形」は、同じ化学分子に対して少なくとも２つの異なる結晶配置が存在する可能性として定義される。
【００６３】
本明細書で用いられる用語、「多形体」、「結晶修飾」、「結晶形（crystal form）」、「結晶変態」、「多形体形態」及び「結晶形（crystaline form）」は、それらの複合体、酸付加塩又は塩基付加塩の固体結晶形である同義語として理解され、限定されるものではないが、化合物の単一成分又は複数成分の結晶及び／又は多形、溶媒和物、水和物、クラスレート、共晶、塩、塩の溶媒和物、塩の水和物を含む。
【００６４】
本明細書で用いられる用語、「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、無機酸又は有機酸とともに式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物によって生成される付加塩をいう。好適な無機酸塩は、限定されるものではないが、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、一価リン酸塩、二価リン酸塩、過塩素酸塩、過硫酸塩、ヘミ硫酸塩、重硫酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、ピロリン酸塩、メタリン酸塩を含み、好適な有機酸塩は、限定されるものではないが、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、安息香酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、プロパンスルホン酸塩、クエン酸塩、４−ニトロ安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、リンゴ酸塩、プロピオール酸塩、２−テトロール酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ビニル酢酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、フマル酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、ミューテート、グルセプチン酸塩、マンデル酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、金属トリフラート、アジピン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，６−ジカルボン酸塩、グリコール酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、エリソルビン酸塩、アスパラギン酸塩、Ｌ−アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩、２−フェノキシ安息香酸塩、４’−ヒドロキシベンゾフェノン−２−カルボン酸塩、アセト酢酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ホウ酸塩、クロロ安息香酸塩、樟脳酸塩、イタコン酸塩、カンファースルホン酸塩，（−）−カンファースルホン酸塩、トルイル酸塩、ジニトロ安息香酸塩、スルファミン酸塩、ラクトビオン酸塩、ガラクツロン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、アクリル酸塩、シピオン酸塩、グリセロリン酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジグルコン酸塩、グルコン酸塩、エナント酸塩、カプロン酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ピバル酸塩、グルクロン酸塩、ラウリン酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、ニコチン酸塩、ケイ皮酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、フタル酸塩、グルタル酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ピバル酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ステアリン酸塩酸塩、２，２−ジクロロ酢酸塩、アシル化アミノ酸塩、アルギン酸塩、４−アセトアミドベンゼンスルホン酸塩、デカン酸塩、コール酸塩、カプリル酸塩、ペラルゴン酸塩、シクラミン酸塩、フタル酸塩、システイン塩酸塩、ソルビン酸塩、パモ酸塩、ガラクタル酸塩、グリシン塩酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、シスタミン二塩酸塩、ウンデカン酸塩、ポリビニルスルホン酸塩、スルホサリチル酸塩、フェニル酪酸塩、４−ヒドロキシ酪酸塩、ポリビニル硫酸塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩及び吉草酸塩を含む。
【００６５】
本明細書で用いられる用語、「薬学的に許容され得る塩基付加塩」は、塩基とともに式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物によって生成される付加塩である。好適な塩基付加塩は、限定されるものではないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、鉄塩、第一鉄塩、マンガン塩、第一マンガン塩、第二銅塩、亜鉛塩及びアンモニウム塩であるか、又は、塩基付加塩は、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、２−エチルアミノエタノール、ピリジン、メチルピリジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、トリエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、リジン、アルギニン、Ｌ−アルギニン、ヒスチジン、Ｌ−ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、１，６−ヘキサメチレンジアミン、グルカミン、ベタイン、カフェイン、コリン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、アミノエタノール、Ｎ−エチルモルホリン、グルコサミン、イソプロピルアミン、メチルグルカミン、ポリアミン樹脂、プロカイン、テオブロミン、トリプロピルアミン、トロメタモール、グリシン、サルコシン、セリノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アミノプロパンジオール、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオール、Ｌ−リジン及びオルニチンから選択される塩基とともに式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物によって生成される。  
用語「結晶形」は、高度に規則的な化学構造を有する固体をいい、限定されるものではないが、単一成分又は複数成分の結晶、及び／又は多形体、溶媒和物、水和物、クラスレート、共結晶、塩、塩の溶媒和物、塩の水和物を含む。物質の結晶形は、当技術分野で知られている多くの方法によって得ることができる。そのような方法は、限定されるものではないが、溶融結晶化、溶融冷却、溶媒結晶化、ナノ細孔又は毛細管などの限定された空間での結晶化、ポリマー上のような表面又は型板上での結晶化、添加剤、例えば、共結晶カウンター分子の存在下での結晶化、脱溶媒和、脱水、急速な蒸発、急冷、徐冷、蒸気拡散、昇華、反応晶析、逆溶剤の添加、研削及び溶剤滴下研削等を含む。
【００６６】
「非晶質」又は「非晶質形」は、三次元空間に非周期的に配置されている粒子（例えば、分子、原子、イオン）によって生成されるものをいい、鋭いピークのない拡散されたＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。非晶質は固体物質の特殊な物理的形態であり、非晶質の物質の一部における規則的な構造特性は、非晶質の物質と結晶物質との間に無数の結合が存在することを意味する。非晶質の物質は、当該技術分野で知られている多くの方法によって得ることができる。それらの方法は、限定されるものではないが、急速冷凍法、逆溶剤凝集法、ボールミル粉砕法、噴霧乾燥法、凍結乾燥法、湿式造粒法及び固体分散技術等を含む。
【００６７】
用語「溶媒」は、本明細書で用いられる場合、物質（典型的には液体）であって、他の物質（典型的には固体）を完全に又は部分的に溶解することができる物質をいう。本明細書で使用される溶媒は、限定されるものではないが、水、酢酸、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、石油エーテル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びヘプタン、体積比が１０：９０から９０：１０までのエタノール−水混合物、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ギ酸、ヘキサン、イソ−プロパノール、メタノール、メチルエチルケトン、１−メチル−２−ピロリドン、メシチレン、ニトロメタン、ポリエチレングリコール、ｎ−プロパノール、２−アセトン、ピリジン、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、トルエン、キシレン、それらの混合物等を含む。
【００６８】
用語「逆溶剤」は、生成物の溶媒（又は生成物の前駆体）からの析出を促進する流体をいう。逆溶剤は、低温ガス、或いは化学反応を介して析出を促進する流体又は溶媒中の生成物の溶解度を低下させる流体を含み得、それは、温度が異なるが、溶媒と同じ液体であってもよく、又は溶媒とは異なる液体であってもよい。
【００６９】
用語「溶媒和物」は、本明細書で用いられる場合、表面、格子の中、又は表面及び格子の中に溶媒が存在することを意味し、前記溶媒は、水、酢酸、酢酸ｎ−プロピル、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ギ酸、ヘプタン、ヘキサン、イソプロパノール、メタノール、メチルエチルケトン、メチルピロリドン、メシチレン、ニトロメタン、ポリエチレングリコール、プロパノール、２−アセトン、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、それらの混合物等であり得る。溶媒和物の具体的な例は、水和物であり、ここで、表面、格子の中、又は表面及び格子の中の溶媒は水である。水和物は、物質の表面、格子の中、又は表面及び格子の中に水以外の溶媒を有していてもよいし、有していなくてもよい。
【００７０】
結晶形又は非晶質は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、赤外分光法（ＩＲ）、融点法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、核磁気共鳴法、ラマン分光法、Ｘ線単結晶回折、溶液熱量測定、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、定量分析、溶解度、溶解速度等の複数の技術的方法によって同定することができる。
【００７１】
本明細書に開示された複合体、酸付加塩又は塩基付加塩或いはその結晶形は、溶媒を含み得る。幾つかの場合において、複合体、酸付加塩、塩基付加塩又はその結晶形に含まれる溶媒は、内部安定性を補助し、共通溶媒は、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、酢酸ｎ−プロピル、テトラヒドロフラン、アセトン、イソプロピルエーテル、エーテル、酢酸イソプロピル、ｎ−ヘプタン、酢酸エチル等を含む。本明細書に開示される複合体、酸付加塩、塩基付加塩又はその結晶形の何れかの特徴を有する、一定の量の水又は他の溶媒を含む、複合体、酸付加塩、塩基付加塩又はその結晶形は、本発明の範囲内であるとみなされることが企図される。
【００７２】
結晶形の変化、結晶性、結晶構造状態等のような幾つかの情報は、結晶形を同定するために用いられる普通の方法であるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の検出によって得ることができる。ＸＲＰＤパターンのピークの位置は、主に結晶構造に依存し、実験の詳細には比較的影響を受けず、相対的なピークの高さは、試料の調製及び機器の幾何学形状に関連する多くの要因に依存する。従って、幾つかの実施形態において、本明細書に開示されている結晶形は、特定の位置において幾つかのピークを持つＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、それは本発明の添付の図面に提示されたＸＲＰＤパターンと実質的に同じである。一方、ＸＲＰＤパターンにおける２θの測定は、幾つかの実験誤差を有し得、例えば、ＸＲＰＤパターンにおける２θの測定値は、異なる機器及び異なる試料のためにわずかに異り得る。従って、２θの値は絶対的なものではない。本明細書で開示される実験用の機器の状態に従い、回折ピークの２θの許容誤差は、±０．２°である。
【００７３】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、試料と不活性の基準化合物（通常はα−Ａｌ２Ｏ３）との間のエネルギーの差異を、プログラム制御下での一定の加熱又は冷却によって実行される温度の関数として測定するために使用される技術である。ＤＳＣサーモグラムの溶解ピークの高さは、試料の調製及び機器の幾何学的形状に関連する多くの要因に依存し、ピークの位置は実験の詳細には比較的影響を受けない。従って、幾つかの実施形態において、本明細書に開示される結晶形は、本発明の添付の図面に示されるＤＳＣサーモグラムと実質的に同じである、特定の位置に幾つかのピークを有するＤＳＣサーモグラムによって特徴づけられる。一方、ＤＳＣサーモグラムは、幾つかの実験誤差を有し得、例えば、ＤＳＣサーモグラムのピークの位置及びピーク値は、異なる機器及び異なる試料のためにわずかに異なり得る。従って、ＤＳＣサーモグラムにおけるピークの位置及びピーク値は絶対的なものではない。本明細書に開示される実験用の機器の状態に従い、溶解ピークの許容誤差は±３℃である。
【００７４】
ガラス転移とは、物質の固有の性質であるエラストマー状態とガラス状態との間の非晶質物質の転移をいい、対応する転移温度は非晶質物質の重要な物理的特性であるガラス転移温度（Ｔｇ）である。ガラス転移は、分子運動に関連する現象である。従って、ガラス転移温度（Ｔｇ）は主に物質の構造に依存し、実験の詳細には比較的影響を受けない。本明細書に開示される実験用の機器の状態に従い、溶解ピークの許容誤差は±３℃である。
【００７５】
示差走検熱量測定（ＤＳＣ）は、結晶形において結晶転移又は混粒現象があるかどうかの検出及び分析においても使用される。
【００７６】
同じ化学組成を有する固体は、通常、異なる熱力学的条件下で異なる結晶構造を有する多形体、又は変種と呼ばるものを生成し、この現象は、多形又は多相と呼ばれる。温度及び圧力の条件が変わるとき、変種の間に変化が起こり得、それは結晶転移と呼ばれる。力学、電気学、磁気学などの結晶形の性質は、結晶転移のために大きく変化した。結晶転移の過程は、転移温度が測定可能な範囲内である場合、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムで観察され得、それは、この転移を反映する吸熱ピーク及びそれぞれ転移の前と後とで異なる結晶形の特徴的な吸熱ピークである２以上の吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムによって特徴づけられる。
【００７７】
熱重量分析（ＴＧＡ）は、プログラム制御下の温度の関数としての物質の量的変化を決定するための技術であり、試料の結晶又は昇華及び解離における溶媒損失のプロセスを検出するのに適しており、結晶中に含まれている結晶水及び結晶溶媒の状態を、前記検出の結果の分析によって推測することができる。ＴＧＡ曲線に表される特性の変化は、試料の調製及び機器に関連する多くの要因に依存し、ＴＧＡによって検出される量的変化は、異なる機器及び異なる試料のためにわずかに異なり得る。本明細書に開示される実験用の機器の状態に従い、特性変化の許容誤差は±０．１％である。
【００７８】
ラマン分光法は、１つの系で、分子の振動モード及び回転モード、並びに他の低周波モードを研究するために使用される分光光度法である。同じ分子の異なる空間構造は、異なるラマン活性を有する。従って、ラマン分光法は、結晶形又は非晶質の決定及び同定に用いることができる。ラマン分光法のピークの位置は、主に物質の構造に関係し、実験の詳細に対して比較的影響を受けず、ピークの強度は、試料の調製及び機器のような要因に依存する。従って、幾つかの実施形態において、本明細書に開示される結晶形又は非晶質は、本発明の添付の図面に示されるラマンスペクトログラムと実質的に同じである、特定の位置に特徴的なピークを有するラマンスペクトログラムによって特徴づけられる。一方、ラマンスペクトログラムは、幾つかの実験誤差を有し得、ラマンスペクトログラムのピークの位置及びピーク値は、異なる機器及び異なる試料のためにわずかに異なり得る。従って、ラマンスペクトログラムにおけるピークの位置及びピーク値は絶対的なものではない。本明細書に開示される実験用の機器の状態に従い、吸収ピークの許容誤差は±２ｃｍ−１である。
【００７９】
同じ分子の異なる空間構造における特定の化学結合の結合長さ及び結合角は異なり、それが、分子の振動−回転遷移のエネルギーレベルの相違及び吸収帯の周波数、ピーク形状、ピークの位置、ピーク強度などの、対応する赤外分光法の主な特徴における相違を引き起こす。従って、幾つかの実施形態において、本明細書に開示される結晶形又は非晶質は、本発明の添付の図面に示されるフーリエ赤外スペクトログラムと実質的に同じである、特定の位置に特徴的なピークを有すフーリエ赤外（ＦＴ−ＩＲ）スペクトログラムによって特徴づけられる。一方、フーリエ赤外スペクトログラムは、幾つかの実験誤差を有し得、フーリエ赤外スペクトログラムのピークの位置及びピーク値は、異なる機器及び異なる試料のためにわずかに異なり得る。従って、フーリエ赤外スペクトログラムにおけるピークの位置及びピーク値は絶対的なものではない。本明細書に開示される実験用の機器の状態に従い、吸収ピークの許容誤差は±２ｃｍ−１である。
【００８０】
本明細書で用いられる場合、Ｘ線粉末回折パターンに表された２θの値は度（°）で記録される。
【００８１】
本明細書で用いられる場合、用語「図に示されたものと実質的に同じである」は、図に示されたピークの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、又は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、又はラマンスペクトログラム、又はフーリエ変換赤外スペクトログラムをいう。
【００８２】
本明細書で用いられる場合、スペクトルについて及び／又は図に提供されたデータについて言及する場合には、用語「ピーク」は、当業者が認識し、バックグラウンドノイズに起因しない特徴をいう。
【００８３】
本明細書で用いられる場合、用語「実質的に純粋」は、１種以上の他の結晶形を実質的に含まない結晶形をいい、即ち、前記結晶形は、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９３％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、又は少なくとも約９９．９％の純度を有するか、又は前記結晶形は、他の結晶形を含み、前記他の結晶形の総体積又は総重量における割合は、２０％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、又は０．０１％未満である。
【００８４】
本明細書で用いられる場合、用語「実質的に含まない」は、総体積又は総重量における１種以上の他の結晶形の割合が、２０％未満、１０％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、又は０．０１％未満であることをいう。
【００８５】
本明細書で用いられる場合、用語「相対強度」は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、全ての回折ピークの中で最強のピークの強度が１００％である場合の他のピークと最強ピークとの間の強度の比率のことをいう。
【００８６】
本発明の文脈において用いられる場合、単語「約」が用いられているかどうかにかかわらず、これは、与えられた値又は範囲の１０％以内、好ましくは５％以内及び特に１％以内を意味する。或いは、用語「約」は、当業者にとって許容可能な平均の標準誤差の範囲内にあることを意味する。従って、値Ｎを有する数値が開示された時はいつでも、Ｎ＋／−１％、Ｎ＋／−２％、Ｎ＋／−３％、Ｎ＋／−５％、Ｎ＋／−７％、Ｎ＋／−８％又はＮ＋／−１０％の範囲内の値を有する何れもの数値が具体的に開示され、ここで、「＋／−」は、プラス又はマイナスをいう。
【００８７】
特に明記しない限り、本明細書に記載されている構造は、また、その構造のすべての異性（例えば、鏡像異性、ジアステレオ異性、及び幾何異性（又は配座異性）形態を含むことを意味し、例えば各不斉中心についてのＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体である。従って、本化合物の単独の立体化学異性体並びに鏡像異性、ジアステレオ異性、又は幾何異性（又は配座異性）混合物は、本明細書に開示されている範囲内にある。
【００８８】
特に明記しない限り、本明細書に開示されている化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内にある。さらに、特に明記しない限り、本明細書に記載した構造は、また、１種又はそれ以上の同位体富化原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味している。同位体富化化合物は、一つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本発明の式によって記載された構造を有する。本発明の化合物に組込まれ得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体を含む。
【００８９】
他の側面において、本発明の化合物は、本明細書に規定した同位体富化化合物、例えば、その中に３Ｈ、１４Ｃ及び１８Ｆのような放射性同位体が存在するか、又は２Ｈ及び１３Ｃの化合物のような非放射性同位体が存在するものを含む。そのような同位体富化化合物は、代謝の研究（１４Ｃを用いるもの）、反応動力学研究（例えば２Ｈ若しくは３Ｈを用いるもの）、薬剤若しくは基質の生体内分布アッセイを含むポジトロン断層法（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のような検出若しくはイメージング技術、或いは罹患体の放射線治療において有用である。１８Ｆ富化化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴの研究において特に好ましい。同位体富化された式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、一般的に、当業者に知られた従来の技術によって、又は先に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いた添付の例及び調製方法に記載された方法に類似する方法によって調製され得る。
【００９０】
更に、重同位体、特に重水素（即ち、２Ｈ又はＤ）による置換は、代謝安定性が高いことに起因する、一定の治療上の利益を提供し得る。例えば、インビボにおける半減期が増えること又は必要投与量が減ること或いは、治療指数の改善である。この文脈における重水素は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのような重同位体、特に重水素の濃縮は、同位体富化係数によって同定され得る。用語「同位体富化係数」は、本明細書で用いられる場合、特定の同位体の同位体存在度及び天然存在度間の比率を意味する。本発明の化合物における置換基が、重水素であることが示されている場合、そのような化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００（各選定された重水素原子において５２．５％の重水素導入）、少なくとも４０００（６０％の重水素導入）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素導入）、少なくとも５０００（７５％の重水素導入）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素導入）、少なくとも６０００（９０％の重水素導入）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素導入）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素導入）、少なくとも６６００（９９％の重水素導入）、少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素導入）の同位体富化係数を有する。本発明による薬学的に許容され得る溶媒和物は、結晶溶媒が同位体置換されていない、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ＤＭＳＯ−ｄ６であるものを含む。
【００９１】
本明細書で使用している立体化学の定義及び約束事は、一般に、Ｓ．Ｐ．パーカー（Ｐａｒｋｅｒ）ら編、マグローヒル化学用語の辞典（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ）（１９８４）マグローヒル・ブック・カンパニー（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ニューヨーク；並びにエリエール（Ｅｌｉｅｌ），Ｅ．及びＷｉｌｌｅｎ（ウィレン），Ｓ．、「有機化合物の立体化学」（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、ジョン・ワイリー＆サンズ社、ニューヨーク、１９９４に従っている。本明細書に開示される化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体形態で存在する。本明細書に開示された化合物の全ての立体異性体形態は、限定されるものではないが、ジアステレオ異性体、鏡像異性体及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物のようなそれらの混合物が、本発明の部分を生成するものであることが企図されている。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述するに際し、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、分子の、そのキラル中心に関する絶対配置を表示するために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために使用され、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に付された化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体は、また、鏡像異性体ということもでき、かかる異性体の混合物は、しばしば鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又は混合ラセミ体といわれ、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性が存在しなかった場合に生じる。用語「ラセミ混合物」又は「混合ラセミ体」は、２種の鏡像異性体種の等モル混合物をいい、光学活性を欠く。
【００９２】
上に記載したように、本明細書に開示した薬学的に許容され得る組成物は、さらに、ここで使用されるとき、所望の個々の投与形態に適した、あらゆる溶媒、希釈剤、又は他の液状ビヒクル、分散若しくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増稠若しくは乳化剤、防腐剤、固体バインダー、潤滑剤等を含む薬学的に許容され得る担体、アジュバント、又は賦形剤を含む。以下の文献：レミントン：薬学の化学と実践（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）２１版、２００５、編Ｄ．Ｂ．トロイ（Ｔｒｏｙ）、リッピンコット・ウイリアムズ＆ウィルキンズ、フィラデルフィア、並びに薬理学テクノロジー百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、編Ｊ．スワーブリック（Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ）及びＪ．Ｃ．ボイラン（Ｂｏｙｌａｎ）、１９８８−１９９９年版、マーセル・デッカー、ニューヨーク（これらの両方が参照によってその全てが本明細書に援用される）に記載されているように、薬学的に許容され得る組成物を処方する上で使用される種々の担体及びその調製のための既知の技術を開示している。例えば何れかの望ましくない生物学的効果を生じるか、又は薬学的に許容され得る組成物の何れかの他の成分と有害な様式で相互作用することによって、何れかの通常のアジュバントが本明細書に開示した化合物と相容性でないことを除いて、その使用が本発明の範囲内であることが企図されている。
【００９３】
本明細書に開示された化合物の複合体、酸付加塩又は塩基付加塩或いはその医薬組成物は、感染性肝炎の急性及び慢性ウイルス感染症の治療に適しており、特にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を効果的に阻害することができ、罹患体におけるウイルスによって誘発される疾患、特に急性及び慢性の持続性ＨＢＶ感染症を治療し又は軽減することにおいて適している。ＨＢＶによって誘発される慢性ウイルス性疾患は死亡率を悪化させ得、慢性ＨＢＶ感染症は、多くの場合、肝硬変及び／又は肝細胞癌を引き起こし得る。
【００９４】
薬学的に許容され得るアジュバントとして役立ち得る物質のいくつかの非限定的な例は、限定されないが、担体、例えばイオン交換体；アルミニウム；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；血清アルブミン、例えばヒト血清アルブミン；緩衝物質、例えばホスファート；グリシン；ソルビン酸；ソルビン酸カリウム；飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物；水；塩又は電解質、例えばプロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム及び亜鉛塩；コロイダルシリカ；三ケイ酸マグネシウム；ポリビニルピロリドン；ポリアクリラート；ワックス；ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー；羊毛脂；糖例えばラクトース、グルコース及びスクロース；スターチ、例えばコーンスターチ及びポテトスターチ；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びセルロースアセタート；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；油、例えば落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール；ホスファート緩衝液；並びに他の非毒性相溶性潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム；着色剤；放出剤；コーティング剤；甘味剤；着香剤；芳香剤；防腐剤及び抗酸化剤；賦形剤、例えばシロップ、アラビアガム、ソルビトール、トラガント又はポリビニルピロリドン等の結合剤及び希釈剤を含む。
【００９５】
本明細書に開示した化合物を含む複合体、酸付加塩又は塩基付加塩の医薬組成物は、次の経路の何れにおいても投与することができる：経口、噴霧による吸入、直腸内、鼻腔内、局所、膣内、非経口例えば皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨内又は頭蓋内注射又は輸液、或いは外植レザーバを用いて投与される。経口、筋肉内、腹腔内又は静脈内注射の経路による投与が好ましい。
【００９６】
本明細書に開示した化合物の複合体、酸付加塩又は塩基付加塩或いはその薬学的に許容され得る組成物は、単位投与形態で投与することができる。投与形態は、液体形態にあっても、固形形態にあってもよい。液体形態は、真溶液、コロイド、粒状物、懸濁液を含む。他の投与形態は、錠剤、カプセル、滴下ピル、エアゾール、ピル、散剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒、座剤、注射用凍結乾燥粉末、クラスレート、インプラント、パッチ、リニメント等を含む。
【００９７】
経口錠剤及びカプセルは、賦形剤、例えば、バインダー例えばシロップ、アラビアガム、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン；フィラー、例えばラクトース、スクロース、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ；崩壊剤、例えばポテトスターチ；又は許容され得る保湿剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含み得る。錠剤は、薬剤学で知られている方法を用いることにより被覆することができる。
【００９８】
経口液は、水と油の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤又はエリキシル剤として、又は使用前に水又は他の適切な媒体を添加する乾燥製品として作ることができる。この液状製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤例えばソルビトール、セルロースメチルエーテル、グルコースシロップ、ゲル、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用グリース；乳化剤例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアガム；又は非水性担体（食用油を含み得る）例えばアーモンド油、グリース例えばグリセリン、エチレングリコール、又はエタノール；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、ソルビン酸を含み得る。所望ならば、着香剤又は着色剤を添加してもよい。
【００９９】
座剤は、通常の座剤基質、例えばココアバター又は他のグリセリドを含み得る。
【０１００】
非経口投与のために、液状投与形態は、通常、本化合物と滅菌担体とで作られる。好ましい担体は、水である。選んだ担体及び薬の濃度の違いに従って、本化合物を担体に溶解させるか、又は上清液にすることができる。注射液を作る場合、本化合物をまず水に溶かした後、濾過し、滅菌してから、密閉ボトル又はアンプルに詰める。
【０１０１】
皮膚上での局所適用のために、本明細書に開示した化合物は、好適な形態の軟膏剤、ローション剤又はクリーム剤に調製することができ、ここで、活性成分は、１種以上の担体に懸濁又は溶解される。軟膏剤の調製のために使用される担体は、限定されるものではないが、鉱油、液体ワセリン、ホワイトワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス、水を含み、ローション剤及びクリーム剤のために使用される担体は、限定されるものではないが、鉱油、ソルビタンのモノステアリン酸エステル、ツイーン６０、セチルエステルワックス、ヘキサデシレン芳香族アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、水を含む。
【０１０２】
一般に、ヒト用薬であれ、動物用薬であれ、本明細書に開示した活性化合物の合計投与量は、２４時間毎に約０．５〜５００ｍｇ、好ましくはｋｇ体重当たり１〜１００ｍｇであることが有利であることが証明されている。適切であれば、所望の効果を達成するために薬は単回投与によって複数回投与される。単回投与における活性化合物の量は、ｋｇ体重当り好ましくは約１〜８０ｍｇ、より好ましくは１〜５０ｍｇである。それにもかかわらず、投与量は、治療する対象の種類及び体重、疾患の種類及び重症度、製剤のタイプ及び薬剤の投与の方法、並びに投与の時期及び時間間隔に従って変化し得る。
【０１０３】
本明細書に提供される医薬組成物は、抗ＨＢＶ剤を更に含み、抗ＨＢＶ剤は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤又はインターフェロンである。
【０１０４】
上記抗ＨＢＶ剤は、ラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビルジピボキシル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、フェロン、ヘパテクトＣＰ、インテフェン、インターフェロンα−１ｂ、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンα−２、インターロイキン−２、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、リバビリン、ロフェロン−Ａ、シゾフィラン、ユーホラバク（ｅｕｆｏｒａｖａｃ）、ベルドナ（ｖｅｌｄｏｎａ）、リンタトリモド、ホスファジド、ヘプリサブ（ｈｅｐｌｉｓａｖ）、インターフェロンα−２ｂ、レバミゾール又はプロパゲルマニウム等である。
【０１０５】
他の側面において、本明細書には、罹患体に薬学的に有効量を投与することを含む、罹患体におけるＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減するための薬剤の製造における本明細書に開示された化合物の複合体、酸付加塩又は塩基付加塩或いは医薬組成物の使用が提供される。ＨＢＶ性疾患は、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変又は肝細胞癌を含む、Ｂ型肝炎感染症又はＢ型肝炎感染症により引き起こされる肝臓疾患である。急性Ｂ型肝炎感染症の症状は、無症候性であるか、又は急性肝炎の症状として現れ得る。慢性ウイルス感染症にかかっている罹患体は、肝硬変及び肝臓癌へと進行し得る活性疾患を患い得る。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】図１は、Ｌ−酒石酸及び式（Ｉａ）の化合物の結晶形Ｉ（Ａ）を有する複合体のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。
【図２】図２は、Ｌ−酒石酸及び式（Ｉａ）の化合物の結晶形Ｉ（Ａ）を有する複合体（調製方法３によって得られた）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを提供する。
【図３】図３は、Ｌ−酒石酸及び式（Ｉａ）の化合物の結晶形Ｉ（Ａ）を有する複合体（調製方法１又は２によって得られた）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを提供する。
【図４】図４は、Ｌ−酒石酸及び式（Ｉａ）の化合物の結晶形Ｉ（Ａ）を有する複合体のラマンスペクトログラムを提供する。
【図５】図５は、結晶形Ｉ（Ｂ）を有する式（Ｉａ）の化合物の塩酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。
【図６】図６は、結晶形ＩＩを有する式（Ｉａ）の化合物の塩酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。
【図７】図７は、結晶形ＩＩを有する式（Ｉａ）の化合物の塩酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを提供する。
【図８】図８は、結晶形Ｉ（Ｃ）を有する式（Ｉａ）の化合物の臭化水素酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。
【図９】図９は、結晶形Ｉ（Ｃ）を有する式（Ｉａ）の化合物の臭化水素酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを提供する。
【図１０】図１０は、式（Ｉａ）の化合物の非晶質の塩酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。
【図１１】図１１は、式（Ｉａ）の化合物の非晶質のベンゼンスルホン酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。
【図１２】図１２は、式（Ｉａ）の化合物の非晶質のトシル酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。
【図１３】図１３は、式（Ｉａ）の化合物の非晶質のシュウ酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。
【図１４】図１４は、式（Ｉａ）の化合物の非晶質のクエン酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。
【図１５】図１５は、式（Ｉａ）の化合物の非晶質のマレイン酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。
【図１６】図１６は、式（Ｉａ）の化合物の非晶質の臭化水素酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。
【図１７】図１７は、式（Ｉａ）の化合物の非晶質の硫酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。
【図１８】図１８は、式（Ｉａ）の化合物の非晶質の硝酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。
【図１９】図１９は、式（Ｉａ）の化合物の非晶質のＬ−酒石酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。
【図２０】図２０は、式（Ｉａ）の化合物の非晶質のサリチル酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。
【図２１】図２１は、結晶形Ｉ（Ｄ）を有する式（Ｉａ）の化合物のカルシウム塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。
【図２２】図２２は、結晶形Ｉ（Ｄ）を有する式（Ｉａ）の化合物のカルシウム塩のラマンスペクトログラムを提供する。
【図２３】図２３は、式（Ｉａ）の化合物の非晶質のナトリウム塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。
【図２４】図２４は、式（Ｉａ）の化合物の非晶質のカルシウム塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。
【図２５】図２５は、式（Ｉａ）の化合物の非晶質のＬ−リジンのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。
【図２６】図２６は、結晶形Ｉ（Ｅ）を有する式（Ｉａ）の化合物のメシル酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。
【図２７】図２７は、結晶形Ｉ（Ｅ）を有する式（Ｉａ）の化合物のメシル酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを提供する。
【図２８】図２８は、結晶形ＩＩを有する式（Ｉａ）の化合物のメシル酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。
【図２９】図２９は、結晶形ＩＩを有する式（Ｉａ）の化合物のメシル酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを提供する。
【図３０】図３０は、化合物（Ｉａ）及びＬ−酒石酸の複合体の結晶形Ｉ（Ａ）のＸ線単結晶回折パターンを提供する。
【発明を実施するための形態】
【０１０７】
一般的な合成手法
以下に記載する例において、別段の言及がない限り、全ての温度は、セルシウス度（℃）で記載されている。試薬は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー、アルコ・ケミカル・カンパニー及びアルファ・ケミカル・カンパニーのような供給業者から購入し、別段の言及がない限り、更なる精製なしに使用した。共通溶媒は、シャントウ・シーロン・ケミカル・ファクトリー、ガンドン・グアンフア・リージェント・ケミカル・ファクトリー社、グワンジョウ・リージェント・ケミカル・ファクトリー、ティエンジン・ユウユウ・ファイン・ケミカル社、チンタオ・テンロン・リージェント・ケミカル社及びチンタオ・オ
ーシャン・ケミカル・ファクトリーのような供給業者から購入した。
【０１０８】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、溶液としてのＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＤ３ＯＤ又はｄ６−アセトン（ｐｐｍ単位で報告）を用いて、参照標準として及びＴＭＳ（０ｐｐｍ）又はクロロホルム（７．２５ｐｐｍ）を用いてブルカーアバンス（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ）４００ＭＨｚスペクトロメーター又はブルカーアバンスＩＩＩ ＨＤ ６００スペクトロメーターによって記録された。ピークの多重性を報告する場合、以下の略語を用いている：ｓ（一重線）、ｓ，ｓ（一重線、一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広幅化）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｄｄ（二重の二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）、ｄｄｔ（二重の二重の三重線）、ｔｄ（三重の二重線）、及びｂｒ．ｓ（広幅一重線）。結合定数が与えられる場合、ヘルツ（Ｈｚ）単位で報告された。
【０１０９】
本明細書に開示されるＸ線粉末回折分析方法は：粉末Ｘ線回折図は、Ｃｕ−Ｋα線（４５ＫＶ、４０ｍＡ）を用いてエンピリアン（Ｅｍｐｙｒｅａｎ）回折で記録した。粉末試料から薄層を単結晶シリコンサンプルホルダー上に作製し、それをロータリー試料容器上に置き、０．０１６８°のステップサイズで３°から４０°までの範囲にわたり分析した。データをデータコレクタ（Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ）ソフトウェアで収集し、ハイスコアプラス（ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ）ソフトウェアで処理し、データビューワー（Ｄａｔａ Ｖｉｅｗｅｒ）ソフトウェアで読み取った。
【０１１０】
本明細書に開示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析方法は：示差走査熱量測定サーモグラムは、熱分析コントローラを有するＴＡ Ｑ２０００機器で記録した。データを収集し、ＴＡインスツルメント（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）サーマル・ソリューションズ（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）ソフトウェアで解析した。カバー蓋を有する特別のアルミニウムるつぼに約１〜５ｍｇの試料を正確に量り入れ、線形加熱装置を用いて１０℃／分で加熱し、室温から約２５０℃まで分析した。使用中、ＤＳＣキャビンを乾燥窒素でパージした。
【０１１１】
本明細書に開示される熱重量分析（ＴＧＡ）方法は：熱重量分析曲線は、熱分析コントローラを有するＴＡ Ｑ５００モジュールで記録した。データを収集し、ＴＡインスツルメントサーマル・ソリューションズソフトウェアで解析した。蓋を有する特別のアルミニウムるつぼに約１１０ｍｇの試料を正確に量り入れ、線形加熱装置を用いて１０℃／分で加熱し、室温から約３００℃まで分析した。使用中、ＴＧＡオーブンチャンバを乾燥窒素でパージした。
【０１１２】
本明細書に開示されるラマンスペクトル分析方法は：ラマンスペクトログラムをＴｈｅｒｍｏ ＤＸＲ共焦点レーザーラマン分光計で記録した。データを収集し、ＭＯＮＩＣソフトウェアによって分析した。レーザー波長は７８０ｎｍであり、レーザーエネルギーは２４Ｍｗであり、検出範囲は３５００ｃｍ−１から５０ｃｍ−１までであり、スキャン回数は２０回であり、分解能比は４．７ｃｍ−１から８．７ｃｍ−１までである。
【０１１３】
開示されたフーリエ変換赤外スペクトル（ＦＴ−ＩＲ）分析方法は：フーリエ変換赤外スペクトログラムをＴＥＮＳＯＲ２７ Ｇｅｒｍａｎｉｃ Ｂｒｕｋｅｒ赤外分光計で記録した。データを収集し、ＯＰＵＳソフトウェアによって分析した。ＫＢｒディスクを作製し、走査回数は１６回であり、波数範囲は４０００ｃｍ−１から４００ｃｍ−１までであり、分解能は２ｃｍ−１からである。
【０１１４】
単結晶Ｘ線回折分析法：ＣｕＫα線（λ＝１．５４１８Å）を用いてＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｇｅｍｉｎｉ Ａ Ｕｌｔｒａシリアル回折計でデータを収集した。測定した強度データの指数化及び処理は、ＣｒｙｓＡｌｉｓ ＰＲＯ手順を用いて行った。構造は、ＳＨＥＬＸ−９７（シェルドリック（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ），Ｇ．Ｍ．ＳＨＥＬＸＴＬ−９７、結晶構造解析と精密化（Crystal Structure Solution and Refinement）;ゲッティンゲン大学：ゲッティンゲン、ドイツ、１９９７）を用いた直接的な方法によって解析した。導出された原子パラメータ（座標及び温度係数）を、完全行列最小二乗法により精密化した。精密化において最小化された関数はΣｗ（｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜）２であった。Ｒは、Σ｜｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜｜／Σ｜Ｆｏ｜として定義され、一方で、Ｒｗ＝［Σｗ（｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜）２／Σｗ｜Ｆｏ｜２］１/２であり、ここで、ｗは、観測された強度の誤差に基づく適切な重み付け関数である。差分マップを、精密化のすべての段階で検査した。窒素と酸素上の水素の位置は、フーリエ差電子密度マップに位置していた。全ての他の水素原子は、等方的な熱的パラメータが固定された計算位置に置かれ、フルマトリックス最小二乗法精密化の最終段階の構造因子計算に含まれていた。シミュレートされた粉末Ｘ線パターンは、水銀法を用いて生成された。単結晶は、単結晶回折分析により０．４×０．３８×０．２３ｍｍ単結晶を測定することによって選択した。選択した結晶を少量の軽いベースラインを有する薄いガラス繊維に貼り付け、Ｇｅｍｉｎｉ Ａ Ｕｌｔｒａ単結晶回折計（アジレント・テクノロジー）に取り付けた。
【０１１５】
本明細書に開示された溶解度は、Ａｇｌｉｅｎｔ １２００高速液体クロマトグラフＶＷＤ検出器によって測定された。クロマトグラフィーカラムモデルは、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）である。検出波長は２５０ｎｍであり、流量は１．０ｍＬ／分であり、カラム温度は３５℃であり、移動相はアセトニトリル水（ｖ／ｖ＝４０／６０）であった。
【０１１６】
低分解能質量スペクトル（ＭＳ）データは、Ｇ１３１２Ａバイナリポンプ及びＧ１３１６Ａ ＴＣＣ（カラムは３０℃で動作させた）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６３２０ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ−ＭＳスペクトロメーターで測定した。分析には、Ｇ１３２９Ａ オートサンプラー及びＧ１３１５Ｂ ＤＡＤ検出器を用い、ＥＳＩソースをＬＣ−ＭＳスペクトロメーターにおいて使用した。
【０１１７】
低分解能質量スペクトル（ＭＳ）データは、Ｇ１３１２Ａバイナリポンプ及びＧ１３１６Ａ ＴＣＣ（カラムは３０℃で動作させた）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ−ＭＳスペクトロメーターによって測定した。分析には、Ｇ１３２９Ａオートサンプラー及びＧ１３１５Ｄ ＤＡＤ検出器を用い、ＥＳＩソースをＬＣ−ＭＳスペクトロメーターにおいて使用した。
【０１１８】
ＬＣ−ＭＳスペクトロメーターの両方は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、５μｍカラムを備えていた。注入体積は、試料の濃度によって決定した。流量は、０．６ｍＬ／分であった。ＨＰＬＣのピークは、２１０ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ−Ｖｉｓ波長によって記録した。移動相は、ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ギ酸（移動相Ａ）及び超純水中の０．１％ギ酸中（移動相Ｂ）であった。勾配溶離の条件を表１に示した。
【表１】
2018504414.tif 000007
【０１１９】
化合物の純度は、２１０ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ検出（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、４μｍ、１０分、０．６ｍＬ／分の流量、（Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸）中の５〜９５％（ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ギ酸）において、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により評価した。カラムは、４０℃で動作させた。
【０１２０】
分取クロマトグラフィーによる化合物の精製は、２７８ｎｍでのＵＶ検出（Ｃａｌｅｓｉｌ ＯＤＳ−１２０、４．６×２５０ｍｍ、１２０Ａ、１０μｍ）、１．０ｍＬ／分の流量において、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｓｅｒｉｅｓの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により実行し、移動相は、（１０ｍＭのＺｎＳＯ４＋２０ｍＭのＬ−バリン）緩衝溶液−メタノール（Ｖ／Ｖ＝５０／５０）であった。カラムは、３０℃で動作させた。
【０１２１】
例
本明細書中に開示される以下の例は、本発明をさらに説明するために提供される。しかしながら、これらの例は、本発明の範囲を限定するために使用されるべきではない。
【０１２２】
例１：非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（Ｉ）の調製
【化６】
2018504414.tif 000008
【０１２３】
（３Ｓ）−４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸と称される化合物（１０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を用い、特許ＷＯ２０１４０２９１９３の例３２）に記載された方法を参照して（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸と称される化合物を調製し、それを分取クロマトグラフィーによって精製し、黄色の泡状個体を得た（３．８ｇ、生産性：３８％）。当該化合物は、以下の分光学的データによってキャラクタライズされた：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．５２（ｂｒ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔｄ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、１Ｈ）、４．０６−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄｄ、１Ｈ）、３．７３−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．１０−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３９（ｍ、１Ｈ）。
【０１２４】
例２：非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸トシル酸塩の調製及び同定
【化７】
2018504414.tif 000009
【０１２５】
１．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸トシル酸塩の調製：
イソプロピルエーテル（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（１００ｍｇ）の溶液に酢酸イソプロピル（０．５ｍＬ）中のｐ−トルンスルホン酸一水和物（４２ｍｇ）の溶液を７０℃で添加した。得られた混合物を７０℃で１５時間反応させ、次いで室温へと冷却し、濾過した。濾過ケーキを酢酸イソプロピル（２．０ｍＬ）で洗浄し、２５℃で真空乾燥し、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸トシル酸塩と称される化合物を黄色の固体として得た（５７ｍｇ、生産性：４２．３％）。当該化合物は、以下の分光学的データによってキャラクタライズされた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０８（ｓ、２Ｈ）、７．５５−７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。
【０１２６】
２．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸トシル酸塩の同定：
ＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα放射線によるエンピリアンＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて分析及び同定し、実験結果を図１２に示す。
【０１２７】
例３：非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸サリチル酸塩の調製及び同定
１．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸サリチル酸塩の調製
【化８】
2018504414.tif 000010
【０１２８】
エーテル（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（１００ｍｇ）の溶液に、エーテル（０．５ｍＬ）中のサリチル酸（３４ｍｇ）の溶液を室温で滴下した。滴下の後、混合物にエーテル（１．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を加熱し、２２時間反応させ、次いで溶媒を取り除いた。残分にｎ−ヘプタン（１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをｎ−ヘプタン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、２５℃で真空乾燥し、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸サリチル酸塩と称される化合物を黄色の固体として得た（７５ｍｇ、生産性：５８．６％）。当該化合物は、以下の分光学的データによってキャラクタライズされた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝２３．８、１１．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．１３−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、１Ｈ）、２．４１（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１２９】
２．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸サリチル酸塩の同定
ＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα放射線によるエンピリアンＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて分析及び同定し、実験結果を図２０に示す。
【０１３０】
例４：非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩の調製及び同定
１．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩の調製
【化９】
2018504414.tif 000011
【０１３１】
イソプロピルエーテル（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（１０１ｍｇ）の溶液に、酢酸イソプロピル（０．５ｍＬ）中のベンゼンスルホン酸（３８ｍｇ）の溶液を７０℃で添加した。添加の後、得られた混合物を加熱し、１５時間反応させ、次いで室温へと冷却し、濾過した。濾過ケーキを酢酸イソプロピル（２．０ｍＬ）で洗浄し、２５℃で真空乾燥し、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩と称される化合物を黄色の固体として得た（８０ｍｇ、生産性：６０．３％）。当該化合物は、以下の分光学的データによってキャラクタライズされた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０８（ｓ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、１Ｈ）。
【０１３２】
２．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩の同定
ＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα放射線によるエンピリアンＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて分析及び同定し、実験結果を図１１に示す。
【０１３３】
例５：（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸及びＬ−酒石酸の複合体の結晶形Ｉ（Ａ）の調製及び同定
【化１０】
2018504414.tif 000012
【０１３４】
１．（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸及びＬ−酒石酸の複合体の結晶形Ｉ（Ａ）の調製
結晶形Ｉ（Ａ）を有するＬ−酒石酸複合体の調製方法１：
１Ｌの四口フラスコに、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（４８．５ｇ、９８ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（３４０ｍＬ）を順に添加した。混合物を室温で完全に溶解するまで撹拌し、次いで５０℃へと冷却した。混合物に無水エタノール（１４６ｍＬ）中のＬ−酒石酸塩（１５．４ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）の調製溶液を滴下した。滴下時間は約３０分以内に制御した。添加の後、混合物を更に３０分間撹拌したところで、加熱を停止し、次いで混合物を自然に２５±５℃へと冷却し結晶化させ、その温度に保持し、１２±４時間連続的に撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを無水エタノール（１５０ｍＬ）で洗浄し、得られた生成物を空気中で３０分間乾燥し、次いで室温で１〜２時間真空乾燥した後、６０℃で８〜１２時間真空乾燥し、加熱を停止し、固体を室温へと自然に冷却し、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸と称される化合物及びＬ−酒石酸の複合体の結晶形Ｉ（Ａ）を黄色の結晶固体として得た（４９．５ｇ、生産性：７８．３％）。
【０１３５】
結晶形Ｉ（Ａ）を有するＬ−酒石酸複合体の調製方法２：
乾いたフラスコにＬ−酒石酸（１０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）、水（５０ｍＬ）、アセトン（２５ｍＬ）を順に添加し、均一になるまで撹拌した後、混合物を固体が完全に溶解するまで６０℃へと加熱し、混合物に（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（１０ｇ、２０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、その温度に保持して３０分間撹拌し、加熱を停止し、混合物を２５±５℃へと冷却し、その温度に保持して８時間撹拌した。混合物を濾過し、水（３５ｍＬ）で洗浄した。生成物を７０℃で１６時間真空乾燥し（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸と称される化合物及びＬ−酒石酸の複合体の結晶形Ｉ（Ａ）を黄色の結晶固体として得た（９．５７ｇ、生産性：７３．４％）。
【０１３６】
結晶形Ｉ（Ａ）を有するＬ−酒石酸複合体の調製方法３：
イソプロパノール（０．８ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（１００ｍｇ）の溶液にイソプロパノール（１．８ｍＬ）中のＬ−酒石酸（６１ｍｇ）の溶液を室温で滴下した。滴下の後、得られた混合物を室温で２７時間反応させ、次いで濾過した。濾過ケーキをイソプロパノール（５．０ｍＬ×２）で洗浄し、６０℃で真空乾燥し、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸と称される化合物及びＬ−酒石酸の複合体の結晶形Ｉ（Ａ）を黄色の結晶固体として得た（７８ｍｇ、生産性：５９．９％）。当該化合物は、以下の分光学的データによってキャラクタライズされた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｔ、Ｊ＝９．０、４．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４− ３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１３７】
２．（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸及びＬ−酒石酸の複合体の結晶形Ｉ（Ａ）の同定
（１）結晶形Ｉ（Ａ）を有するＬ−酒石酸塩を、Ｃｕ−Ｋα放射線によるエンピリアンＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて分析及び同定し、上記３つの方法によって得られた結晶形Ｉ（Ａ）を有するＬ−酒石酸複合体の、同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図１に示し、２θの度で表して、７．３０°、７．３１°、７．６１°、９．２９ °、１１．６０°、１４．６９°、１５．３３°、１７．２２°、１７．８２°、１８．０８°、１８．４２°、１９．５１°、２０．５１°、２０．８０°、２１．６１°、２２．５６°、２３．０５°、２３．３６°、２３．５４°、２３．７９°、２４．３９°、２４．８１°、２５．７８°、２６．０７°、２７．３４°、２８．２５°、２８．８７°、２９．７２°、３０．２２°、３１．０７°、３１．５５°、３２．２５°、３２．８５°、３３．２４°、３４．２４°、３５．０３°、３５．２２°、３６．０３°、３６．８８°、３７．３３°、３７．８６°及び３８．３６°において特徴的な回折ピークを有する。特徴的なピークの２θにおける許容誤差は、±０．２°である。
【０１３８】
（２）調製方法３によって得られた結晶形Ｉ（Ａ）を有するＬ−酒石酸複合体を、走査速度１０℃／分でＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて同定し、実験結果を図２に示すが、１８６．９４℃における吸熱ピークを含む。吸熱ピークの許容誤差は、±３℃であり、調製方法１及びの調製方法２によって得られた結晶形Ｉ（Ａ）を有するＬ−酒石酸複合体を、走査速度１０℃／分でＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて同定し、同じ実験結果を図３に示すが、１９３．７８℃における吸熱ピークを含む。吸熱ピークの許容誤差は、±３℃である。
【０１３９】
（３）結晶形Ｉ（Ａ）を有するＬ−酒石酸塩を、Ｔｈｅｒｍｏ ＤＸＲ共焦点レーザーラマン分光計を用いて決定し、上記３つの調製方法により得られた結晶形Ｉ（Ａ）を有するＬ−酒石酸複合体のラマンスペクトログラムは同じであり、実験結果を図４に示すが、５１、７１、１１５、１４４、１５８、１８０、１９６、２３４、３０３、４２７、６８８、７４６、７６７、８１８、８３７、９０５、１００１、１０６２、１０７５、１１２８、１１３７、１１６５、１１７９、１１９３、１２３０、１２６９、１２８９、１３２４、１３３７，１３４６、１３５７、１４０１、１４３８、１４５３、１４７７、１５１７、１５４１、１６０７及び１６７９ｃｍ−１における吸収ピークを有し、吸収ピークの許容誤差は±２ｃｍ−１である。
【０１４０】
（４）単結晶Ｘ線調査
結晶形Ｉ（Ａ）を有するＬ−酒石酸複合体は、以下の表２に報告されたものとほぼ等しい単位格子パラメータによってキャラクタライズされた。単位格子パラメータは約１５０（２）Ｋの温度で測定した。
【表２】
2018504414.tif 000013
【０１４１】
結晶構造は、単位格子において２つの式単位を有する単斜晶系の空間群Ｐ２１に属する。この構造は、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸及びＬ−酒石酸を含み、それらのモル比は、１：１である。Ｌ−酒石酸複合体の結晶形Ｉ（Ａ）の原子座標パラメーター（×１０４）を以下の表３に示す。解析構造の後、化合物（Ｉａ）及びＬ−酒石酸から生成された複合体の結晶形Ｉ（Ａ）が、図３０に示すとおりであると証明された。
【表３−１】
2018504414.tif 000014
【表３−２】
2018504414.tif 000015
【０１４２】
例６：非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸硫酸塩の調製及び同定
【化１１】
2018504414.tif 000016
【０１４３】
１．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸硫酸塩の調製
エタノール（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（１０１ｍｇ）の溶液に硫酸（２４．７ｍｇ、Ｍｗ＝９８％）及びエタノール（０．５ｍＬ）の混合溶液を室温で滴下した。滴下の後、得られた混合物を加熱し、１２時間反応させ、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸硫酸塩と称される化合物を黄色の固体として得た（８７ｍｇ、生産性：７１．９％）。当該化合物は、以下の分光学的データによってキャラクタライズされた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．５２（ｂｒ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔｄ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、１Ｈ）、４．０６−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄｄ、１Ｈ）、３．７３−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．１０−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３９（ｍ、１Ｈ）。
【０１４４】
２．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸硫酸塩の同定
ＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα放射線によるエンピリアンＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて分析及び同定し、実験結果を図１７に示す。
【０１４５】
例７：非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸臭化水素酸塩の調製及び同定
【化１２】
2018504414.tif 000017
【０１４６】
１．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸臭化水素酸塩の調製
イソプロパノール（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（１０６ｍｇ）の溶液に、臭化水素酸（４０．０ｍｇ、Ｍｗ＝４８％）及びイソプロパノール（１．０ｍＬ）の混合溶液を室温で滴下した。滴下の後、得られた混合物を加熱し、１２時間反応させ、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸臭化水素酸塩と称される化合物を黄色の固体としてを得た（８５ｍｇ、生産性：６８．９％）。当該化合物は、以下の分光学的データによってキャラクタライズされた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．５２（ｂｒ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔｄ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、１Ｈ）、４．０６−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄｄ、１Ｈ）、３．７３−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．１０−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３９（ｍ、１Ｈ）。
【０１４７】
２．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸臭化水素酸塩の同定
ＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα放射線によるエンピリアンＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて分析及び同定し、実験結果を図１６に示す。
【０１４８】
例８：（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸臭化水素酸塩の結晶形Ｉ（Ｃ）の調製及び同定
【化１３】
2018504414.tif 000018
【０１４９】
１．（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸臭化水素酸塩の結晶形Ｉ（Ｃ）の調製
１００ｍＬの三口フラスコに、水（８０ｍＬ）及びアセトン（１６ｍＬ）を順に添加し、次いで臭化水素酸水溶液を撹拌しながら添加し、６０℃へと加熱し、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（１０ｇ、２０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を一部ずつ添加し、固体が完全に溶解した後、混合物をその温度に保持し、３０分間撹拌し、加熱を停止し、次いで混合物を２５〜３５℃へと冷却し、その温度に保持して１２時間撹拌し、濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、２５〜３５℃で１時間真空乾燥し、次いで７０℃で１２時間真空乾燥し、結晶形Ｉ（Ｃ）を有する（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸臭化水素酸塩と称される化合物を黄色の固体として得た（７．７ｇ、生産性：６６．２％）。
【０１５０】
２．（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸臭化水素酸塩の結晶形Ｉ（Ｃ）の同定
（１）結晶形Ｉ（Ｃ）のＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα放射線によるエンピリアンＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて分析及び同定し、実験結果を図８に示すが、２θの度で表して、６．２９°、１０．０４°、１０．９９°、１１．８３°、１４．８７°、１５．４４°、１６．０５°、１８．４１°、１８．７９°、１９．１２°、２０．０６°、２０．６９°、２１．３０°、２１．６１°、２２．０２°、２２．９３°、２３．１８°、２３．６７°、２４．２０°、２５．３８°、２６．１４°、２６．７３°、２７．０９°、２７．８３°、２８．０５°、２８．５９°、２９．０６°、２９．９２°、３１．０５°、３１．６３°、３２．２９°、３２．７６°、３３．１３°、３３．６３°、３４．１０°、３４．５５°、３５．４２°、３５．９９°、３６．３６°、３７．０２°、３７．９３°、３８．４９°、３８．７２°及び３９．１０°において特徴的なピークを有する。特徴的なピークの２θにおける許容誤差は、±０．２°である。
【０１５１】
（２）結晶形Ｉ（Ｃ）のＤＳＣサーモグラムを、走査速度１０℃／分で、ＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて分析及び同定し、実験結果を図９に示すが、１５８．９５℃における吸熱ピークを含む。吸熱ピークの許容誤差は、±３℃である。
【０１５２】
例９：非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸シュウ酸塩の調製及び同定
【化１４】
2018504414.tif 000019
【０１５３】
１．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸シュウ酸塩の調製
酢酸エチル（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（１０４ｍｇ）の溶液に、酢酸エチル（１．０ｍＬ）中のシュウ酸塩二水和物（２７ｍｇ）の溶液を室温で滴下した。滴下の後、得られた混合物を室温で１１時間反応させ、次いでｎ−ヘプタン（１５ｍＬ）を滴下した。混合物を撹拌し、結晶が析出した。得られた混合物を吸引によって濾過した。濾過ケーキをｎ−ヘプタン（５．０ｍＬ×２）で洗浄し、２５℃で真空乾燥し、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸シュウ酸塩と称される化合物を黄色の固体として得た（９０ｍｇ、生産性：７３．２％）。当該化合物は、以下の分光学的データによってキャラクタライズされた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．５２（ｂｒ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔｄ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、１Ｈ）、４．０６−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄｄ、１Ｈ）、３．７３−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．１０− ３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３９（ｍ、１Ｈ）。
【０１５４】
２．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸シュウ酸塩の同定
ＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα放射線によるエンピリアンＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて分析及び同定し、実験結果を図１３に示す。
【０１５５】
例１０：非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸マレイン酸塩の調製及び同定
【化１５】
2018504414.tif 000020
【０１５６】
１．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸マレイン酸塩の調製
イソプロパノール（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（１０３ｍｇ）の溶液に、イソプロパノール（１．０ｍＬ）中のマレイン酸（２８ｍｇ）の溶液を室温で滴下した。添加の後、得られた混合物を室温で１９時間撹拌し、次いでｎ−ヘプタン（１５ｍＬ）を滴下した。混合物を撹拌し、結晶が析出した。得られた混合物を吸引によって濾過した。濾過ケーキをｎ−ヘプタン（５．０ｍＬ×２）で洗浄し、２５℃で真空乾燥し、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸マレイン酸塩と称される化合物を黄色の固体として得た（６７ｍｇ、生産性：５２．８％）。当該化合物は、以下の分光学的データによってキャラクタライズされた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．８７（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｔ、Ｊ＝１０．３、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、２Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、７．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．１５−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、１Ｈ）、２．４３（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１５７】
２．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸マレイン酸塩の調製
ＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα放射線によるエンピリアンＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて分析及び同定し、実験結果を図１５に示す。
【０１５８】
例１１：非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸クエン酸塩の調製及び同定
【化１６】
2018504414.tif 000021
【０１５９】
１．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸クエン酸塩の調製
酢酸エチル（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（１０３ｍｇ）の溶液に、酢酸エチル（１．０ｍＬ）中のクエン酸一水和物（５１ｍｇ）の溶液を室温で滴下した。添加の後、得られた混合物を室温で２２．５時間撹拌し、次いでｎ−ヘプタン（１５ｍＬ）を滴下した。混合物を撹拌し、結晶が析出した。得られた混合物を吸引によって濾過した。濾過ケーキをｎ−ヘプタン（５．０ｍＬ×２）で洗浄し、２５℃で真空乾燥し、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸クエン酸塩と称される化合物を黄色の固体として得た（１２７ｍｇ、生産性：８８．８％）。当該化合物は、以下の分光学的データによってキャラクタライズされた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｔ、Ｊ＝８．７、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、７．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．１４−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、１Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６０】
２．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸クエン酸塩の同定
ＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα放射線によるエンピリアンＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて分析及び同定し、実験結果を図１４に示す。
【０１６１】
例１２：非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩の調製及び同定
【化１７】
2018504414.tif 000022
【０１６２】
１．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩の調製
酢酸エチル（４．０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（６５０ｍｇ）の溶液に、酢酸エチル中の塩酸の溶液（０．６３５ｍＬ、３．１１ｍｏｌ／Ｌ）を室温で滴下した。添加の後、追加の酢酸エチル（４．０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで溶媒を取り除き、残分を２５℃で真空乾燥し、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩と称される化合物を黄色の固体として得た（６５０ｍｇ、生産性：９３．１％）。当該化合物は、以下の分光学的データによってキャラクタライズされた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．５２（ｂｒ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔｄ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、１Ｈ）、４．０６−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄｄ、１Ｈ）、３．７３−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．１０− ３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３９（ｍ、１Ｈ）。
【０１６３】
２．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩の同定
ＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα放射線によるエンピリアンＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて分析及び同定し、実験結果を図１０に示す。
【０１６４】
例１３：（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩の結晶形Ｉ（Ｂ）の調製及び同定
【化１８】
2018504414.tif 000023
【０１６５】
１．（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩の結晶形Ｉ（Ｂ）の調製
酢酸エチル（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（１００ｍｇ）の溶液に、酢酸エチル（０．１３ｍＬ、３．１１ｍｏｌ／Ｌ）中の塩酸の溶液を室温で滴下した。滴下の後、更に酢酸エチル（１．０ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で７時間撹拌し、次いで溶媒を取り除き、追加の酢酸エチル（４．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を６０℃で４．５時間撹拌し、次いで室温へと冷却した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、濾過し、残分を真空乾燥し、結晶形Ｉ（Ｂ）を有する（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩と称される化合物を黄色の固体として得た（８ｍｇ、生産性：７．５％）。当該化合物は、以下の分光学的データによってキャラクタライズされた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．５２（ｂｒ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔｄ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、１Ｈ）、４．０６−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄｄ、１Ｈ）、３．７３−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．１０− ３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３９（ｍ、１Ｈ）。
【０１６６】
２．（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩の結晶形Ｉ（Ｂ）の同定
ＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα放射線によるエンピリアンＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて分析及び同定し、実験結果を図５に示すが、２θの度で表して１５．７３°、１７．２１°、２０．４４°、２２．０４°、２３．４４°、２４．７３°、２８．３９°、３０．８６°、３１．７３°、３２．７８°、３３．６１°、３５．６３°、３７．１６°及び３８．１３°において特徴的なピークを有する。特徴的なピークの２θにおける許容誤差は、±０．２°である。
【０１６７】
例１４：（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩の結晶形ＩＩの調製及び同定
【化１９】
2018504414.tif 000024
【０１６８】
１．（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩の結晶形ＩＩの調製
５０ｍＬの三口フラスコに、水（３６ｍＬ）及び塩酸水溶液（３７．５％、４．５ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら順に添加し、混合物を６０℃へと加熱し、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（４．５ｇ、９ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、固体が完全に溶解した後、混合物をその温度に保持し、３０分間撹拌し、加熱を停止し、混合物を自然に２５〜３５℃へと冷却し、その温度に保持して１２時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（２５ｍＬ）で洗浄し、２５〜３５℃で１時間真空乾燥し、次いで７０℃で１２時間真空乾燥し、結晶形ＩＩを有する（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩と称される化合物を黄色の固体として得た（２．６ｇ、生産性：５５％）。
【０１６９】
２．（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩の結晶形ＩＩの同定
（１）ＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα放射線によるエンピリアンＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて分析及び同定し、実験結果を図６に示すが、２θの度で表して６．３９°、１１．２０°、１１．９０°、１２．６８°、１３．６８°、１５．０６°、１５．６５°、１６．２７°、１８．５３°、１９．００°、２０．２１°、２１．０４°、２１．６１°、２１．９６°、２２．２４°、２３．３０°、２４．００°、２４．６０°、２５．５０°、２６．４８°、２７．２０°、２８．３２°、２８．７５°、２９．５１°、３０．３１°、３１．３９°、３１．８７°、３２．４０°、３３．６２°、３４．５３°、３５．１２°、３５．８０°、３６．２８°、３６．７６°、３７．４８°、３７．７４°、３８．４４°及び３９．２１°において、特徴的なピークを有する。特徴的なピークの２θにおける許容誤差は、±０．２°である。
【０１７０】
（２）ＤＳＣサーモグラムは、走査速度１０℃／分で、ＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて分析及び同定し、実験結果を図７に示すが、１５６．０８℃における吸熱ピークを含む。吸熱ピークの許容誤差は、±３℃である。
【０１７１】
例１５：非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸硝酸塩の調製及び同定
【化２０】
2018504414.tif 000025
【０１７２】
１．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸硝酸塩の調製
エタノール（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（１０１ｍｇ）の溶液に、硝酸（３８．０ｍｇ、Ｍｗ＝６５％）及びエタノール（０．５ｍＬ）の混合溶液を室温で滴下した。滴下の後、得られた混合物を室温で１２時間反応させ、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して２５℃で真空乾燥し（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸硝酸塩と称される化合物を黄色の固体として得た（７２ｍｇ、生産性：６３．８％）。
【０１７３】
２．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸硝酸塩の同定
ＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα放射線によるエンピリアンＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて分析及び同定し、実験結果を図１８に示す。
【０１７４】
例１６：非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸Ｌ−リジン塩の調製及び同定
【化２１】
2018504414.tif 000026
【０１７５】
１．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸Ｌ−リジン塩の調製
エタノール（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（２０１ｍｇ）の溶液に、水（１．０ｍＬ）中のＬ−リジン（６０ｍｇ）の溶液を室温で滴下した。滴下の後、混合物を室温で１２時間反応させ、次いで溶媒を取り除いた。残分にエーテル（２０．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで溶媒を取り除いた。残分を２５℃で真空乾燥し、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸Ｌ−リジン塩と称される化合物を黄色の固体として得た（１５０ｍｇ、生産性：５７．６％）。当該化合物は、以下の分光学的データによってキャラクタライズされた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｔ、Ｊ＝９．０、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１−２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．２７（ｍ、６Ｈ）。
【０１７６】
２．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸Ｌ−リジン塩の同定
ＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα放射線によるエンピリアンＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて分析及び同定し、実験結果を図２５に示す。
【０１７７】
例１７：非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸ナトリウム塩の調製及び同定
【化２２】
2018504414.tif 000027
【０１７８】
１．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸ナトリウム塩の調製
イソプロパノール（１９．０ｍＬ）及びｎ−ヘプタン（８．０ｍＬ）の混合溶液中の（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（６５０ｍｇ）の溶液に、イソプロパノール（８．０ｍＬ）中のイソオクタン酸ナトリウム（１．０８ｍｇ）の溶液を室温で滴下した。添加の後、得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、吸引によって濾過した。濾過ケーキをｎ−ヘプタン（１０．０ｍＬ×２）で洗浄し、６０℃で真空乾燥し、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸ナトリウム塩と称される化合物を黄色の固体として得た（１．７２ｍｇ、生産性：６６．７％）。当該化合物は、以下の分光学的データによってキャラクタライズされた：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．４６（ｍ、５Ｈ）、３．４５−３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｔｄ、Ｊ＝１１．３、３．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１７９】
２．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸ナトリウム塩の同定
ＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα放射線によるエンピリアンＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて分析及び同定し、実験結果を図２３に示す。
【０１８０】
例１８：非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸カルシウム塩の調製及び同定
【化２３】
2018504414.tif 000028
【０１８１】
１．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸カルシウム塩の調製
エタノール（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（１．５ｇ）の溶液に、水（１．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１２０ｍｇ）の溶液を室温で滴下し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで混合物に、水（１．０ｍＬ）中の塩化カルシウム（５００ｍｇ）の溶液を添加した。添加の後、追加の水（５．０ｍＬ）を混合物に添加し、室温で２時間撹拌し、次いで得られた混合物を吸引によって濾過した。濾過ケーキを水（５．０ｍＬ×２）で洗浄し、２５℃で真空乾燥し（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸カルシウム塩と称される化合物を黄色の固体として得た（１．３５ｍｇ、生産性：８３．３％）。当該化合物は、以下の分光学的データによってキャラクタライズされた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、１Ｈ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８２】
２．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸カルシウム塩の同定
ＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα放射線によるエンピリアンＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて分析及び同定し、実験結果を図２４に示す。
【０１８３】
例１９：（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸カルシウム塩の結晶形Ｉ（Ｄ）の調製及び同定
【化２４】
2018504414.tif 000029
【０１８４】
１．（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸カルシウム塩の結晶形Ｉ（Ｄ）の調製
アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（２４７ｍｇ）の溶液に、水（１．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４８ｍｇ）の溶液を室温で滴下した。滴下の後、得られた混合物を室温で１時間反応させた。次いで混合物に、水（１．０ｍＬ）中の塩化カルシウム（２９ｍｇ）の溶液を滴下した。添加の後、得られた混合物を３時間撹拌し、次いで吸引によって濾過した。濾過ケーキを水（５．０ｍＬ×２）で洗浄し、６０℃で８時間真空乾燥し、結晶形Ｉ（Ｄ）を有する（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸カルシウム塩と称される化合物を黄色の固体として得た（１３０ｍｇ、生産性：４８．８％）。当該化合物は、以下の分光学的データによってキャラクタライズされた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、１Ｈ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８５】
２．（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸カルシウム塩の結晶形Ｉ（Ｄ）の同定
（１）ＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα放射線によるエンピリアンＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて分析及び同定し、図２１に示すが、２θの度で表して４．５４°、９．１４°、１１．０９°、１１．７９°、１３．１３°、１３．７５°、１４．２９°、１６．４３°、１６．７８°、１７．３１°、１８．３３°、１９．０７°、２０．４５°、２０．８１°、２２．０１°、２３．０２°、２３．８８°、２４．８７°、２５．４８°、２６．４３°、２７．７１°、２８．８０°、３０．８７°、３１．７５°、３２．４８°、３３．５５°、３５．０４°、３６．１８°、３６．７６°、３８．７３°及び３９．１６°において特徴的なピークを有する。特徴的なピークの２θにおける許容誤差は、±０．２°である。
【０１８６】
（２）ラマンスペクトログラムは、Ｔｈｅｒｍｏ ＤＸＲ共焦点レーザーラマン分光計を用いて分析及び同定し、図２２に示すように、５２、８２、１０７、１３９、１９４、２３５、２５４、３０１、３５５、３９０、４２５、４４０、４９７、５５１、６００、６２２、６５６、６９０、７２０、７４９、７７３、８０２、８２４、８５２、９００、９５３、１００９、１０６９、１０９３、１１１３、１１６７、１２１１、１２４２、１３０９、１３３６、１３６９、１４２６、１４９４及び１５９７ｃｍ−１において吸収ピークを有した。吸収ピークの許容誤差は±２ｃｍ−１である。
【０１８７】
例２０：非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸Ｌ−酒石酸塩の調製及び同定
【化２５】
2018504414.tif 000030
【０１８８】
１．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸Ｌ−酒石酸塩の調製
メタノール（４．０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（１００ｍｇ）の溶液に、メタノール（６．０ｍＬ）中のＬ−酒石酸（３２ｍｇ）の溶液を滴下した。滴下の後、得られた混合物を室温で１７時間反応させた。次いで溶媒を取り除き、２５℃で真空乾燥し、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸Ｌ−酒石酸塩と称される化合物を黄色の固体として得た（１３０ｍｇ、生産性：９９．８％）。当該化合物は、以下の分光学的データによってキャラクタライズされた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｔ、Ｊ＝９．０、４．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４− ３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８９】
２．非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸Ｌ−酒石酸塩の同定
ＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα放射線によるエンピリアンＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて分析及び同定し、実験結果を図１９に示す。
【０１９０】
例２１：（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸メシル酸塩の結晶形Ｉ（Ｅ）の調製及び同定
１．（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸メシル酸塩の結晶形Ｉ（Ｅ）の調製
乾いたフラスコに（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を順に撹拌しながら２５℃で添加し、固体が完全に溶解した後、混合物にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチルスルホン酸（０．３９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下の後、得られた混合物を８時間撹拌した。撹拌を停止し、混合物を３０分間静置した。上清を注ぎ出し、この操作を３回繰り返した。酢酸ｎ−プロピル（２０ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで吸引によって濾過した。濾過ケーキを酢酸ｎ−プロピル（１０ｍＬ×２）で洗浄し、一首フラスコに素早く移し、次いで５０℃で１２時間真空乾燥し、結晶形Ｉ（Ｅ）を有する（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸メシル酸塩と称される化合物を黄色の固体として得た（１．８３ｇ、生産性：７７％）。
【化２６】
2018504414.tif 000031
【０１９１】
２．（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸メシル酸塩の結晶形Ｉ（Ｅ）の同定
１）ＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα放射線によるエンピリアンＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて分析及び同定し、図２６に示すように、２θの度で表して５．５８°、９．５９°、１０．７３°、１１．１３°、１４．４３°、１４．７１°、１６．６２°、１７．１０°、１７．９６°、１８．５９°、１９．２０°、１９．７７°、２０．１２°、２０．３３°、２０．９５°、２１．５６°、２２．２０°、２２．５０°、２３．５４°、２３．９８°、２４．２４°、２４．５１°、２４．８３°、２５．５０°、２６．３２°、２６．８７°、２７．７０°、２８．１０°、２８．３６°、２８．８９°、２９．４９°、３０．０２°、３０．５８°、３１．２２°、３１．６５°、３２．０２°、３２．４３°、３２．９４°、３３．５２°、３４．５０°、３４．８８°、３５．５９°、３６．００°、３６．４６°、３６．９２°、３７．７１°及び３８．８８°において特徴的なピークを有する。特徴的なピークの２θにおける許容誤差は、±０．２°である。
【０１９２】
（２）ＤＳＣサーモグラムは、走査速度１０℃／分で、ＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて分析及び同定し、実験結果を図２７に示すが、１５５．４８℃における吸熱ピークを含む。吸熱ピークの許容誤差は、±３℃である。
【０１９３】
例２２：（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸メシル酸塩の結晶形ＩＩの調製及び同定
１．（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸メシル酸塩の結晶形ＩＩの調製
乾いたフラスコに、水（４ｍＬ）及びメシル酸塩（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を順に添加した。混合物を均一となるまで室温で撹拌し、６０℃へと加熱した。混合物に、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸を一部ずつ添加した。固体が完全に溶解した後、混合物を３０分間静置し、次いで２５℃へと冷却した。沈殿した固体を濾過により除去し、次いで得られた濾液を４８時間放置して失透させた。混合物を濾過し、得られた濾過ケーキを水（４ｍＬ）で洗浄し、次いで７０℃で１２時間真空乾燥し、結晶形ＩＩを有する（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸メシル酸塩と称される化合物を黄色の固体として得た（０．１ｇ、生産性：１７％）。当該化合物は、以下の分光学的データによってキャラクタライズされた：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９５．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、１Ｈ）、７．０６（ｔｄ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、１Ｈ）、４．１６−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９６−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５３−３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、１Ｈ）。
【化２７】
2018504414.tif 000032
【０１９４】
２．（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸メシル酸塩の結晶形ＩＩの同定
（１）ＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα放射線によるエンピリアンＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて分析及び同定し、図２８に示すように、２θの度で表して７．８１°、８．２８°、９．１１°、９．８５°、１１．３６°、１２．５６°、１４．３７°、１４．７２°、１５．３３°、１６．４８°、１７．０７°、１７．６７°、１８．５１°、１９．７０°、２０．００°、２０．１７°、２１．１７°、２１．６０°、２１．９７°、２２．４７°、２２．８０°、２３．２２°、２４．１０°、２４．７８°、２５．６６°、２６．１０°、２６．４４°、２７．０５°、２７．４８°、２８．２１°、２８．７９°、２９．６０°、３０．４６°、３１．２２°、３２．８９°、３３．３７°、３３．６１°、３４．３９°、３５．０９°、３６．３２°、３６．９４°、３７．５９°及び３８．４１°において特徴的なピークを有する。特徴的なピークの２θにおける許容誤差は、±０．２°である。
【０１９５】
（２）ＤＳＣサーモグラムは、走査速度１０℃／分で、ＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて分析及び同定し、実験結果を図２９に示すが、１２８．２６℃における吸熱ピークを含む。吸熱ピークの許容誤差は、±３℃である。
【０１９６】
例２３：高温、高湿度及び照明条件下での（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸のＬ−酒石酸複合体並びにその種々の塩形態の安定性の研究
高温試験：適切な量の試料を、６０℃の温度下で１０日間、≦５ｍｍの薄い層の形態で秤量瓶に入れた。試料の外観、不純物及び純度をそれぞれ１０日目に試験した。６０℃で試料が有意に変化した場合、変化した試料を同じ方法で４０℃で再試験する必要がある。６０℃で試料が有意に変化しなかった場合、４０℃の条件下での試験をする必要はない。
【０１９７】
高温試験：適切な量の試料を、２５℃の温度で１０日間、≦５ｍｍの薄い層の形態で秤量瓶に入れた。外観、不純物及び純度をそれぞれ１０日目に試験した。試料の吸湿重量が５％を超えて増加した場合、試料を２５℃及びＲＨ７５％±５％の条件下で同じ方法で再試験する必要がある。試料の吸湿重量が５％未満増加し、他の結果が要求を満たしている場合、それ以上実験を行う必要はない。（注：高湿度試験の前に、秤量瓶を恒湿器（又は硝酸カリウムの飽和溶液を含む乾燥機）に入れることによって、１日間、予め飽和させる必要があり、次いで試料及び秤量瓶を一緒にして秤量し、重量を記録する。）
高温試験：適切な量の試料を、６０℃の温度で１０日間、≦５ｍｍの薄い層の形態で秤量瓶に入れた。試料の外観、不純物及び純度をそれぞれ１３日目に試験した。
【０１９８】
高温、高湿度及び照明条件下での（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸の化合物の非晶質及び（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸及びＬ−酒石酸の複合体並びにその種々の塩形態の安定性の研究の実験結果を表４に示す。
【表４−１】
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【表４−２】
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【０１９９】
表４のデータ分析から分かるように、
（ａ）（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸の結晶形Ｉ（Ａ）及びＬ−酒石酸を有する複合体、結晶形Ｉ（Ｃ）を有する臭化水素酸塩、及び結晶形ＩＩを有する塩酸塩は、非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸よりも良好な調製純度を有し、Ｌ−酒石酸複合体の結晶形Ｉ（Ａ）の調製純度は、９９．８５％であり、酸化物不純物は、０．２％未満である。
【０２００】
（ｂ）（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸の結晶形Ｉ（Ａ）及びＬ−酒石酸を有する複合体、結晶形Ｉ（Ｃ）を有する臭化水素酸塩、及び結晶形ＩＩを有する塩酸塩は、高温、高湿度及び照明条件下で、非晶質（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸よりも良好な安定性を有する。結晶形Ｉ（Ａ）を有するＬ−酒石酸複合体は、最も高い安定性を有し、高温、高湿度及び照明条件下で外見及び純度が基本的に変化しなかった。
【０２０１】
例２４：ビーグルにおける試験化合物のＰＫアッセイ
１．実験方法
試験化合物を、ビーグルへ、１０ｍｇ／ｋｇ又は５ｍｇ／ｋｇの投薬量で胃内投与するか、或いは静脈内注射によって１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与した。
【０２０２】
投与の後、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間の時点で、眼窩静脈の血液試料を採取し、ＥＤＴＡ−Ｋ２を含む抗凝固チューブ中に集めた。試験化合物を、液体−液体抽出によって血漿試料から抽出した。次いで定量分析を、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）を用いて三連四重極タンデム質量分析計で行った。薬物動態パラメータをＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．１ソフトウェアを用いて非区画モデル法で計算した。
【０２０３】
例２５：吸湿性の実験的研究
実験の１日前に、栓を有する乾燥ガラス秤量瓶を２５℃±１℃の適当な恒温乾燥機（塩化アンモニウムおよび硫酸アンモニウムの飽和溶液を底に置いた）に入れ、正確に秤量した。試料の適量を秤量瓶に入れ、試料の厚さは典型的には約１ｍｍであり、正確に秤量した（ｍ２）。秤量瓶を開けて、栓とともに上記の一定の温湿度条件下に２４時間置いた。栓をした秤量瓶を正確に秤量し（ｍ３）、重量増加率を計算した（％）。
【０２０４】
試験方法：ｔｈｅ Ｐｈ．Ｅｕｒ．＜５．１１＞；Ｃｈ．Ｐ．２０１０；ＩＩａｐｐｅｎｄｉｘ ＸＩＸ Ｊに従う；
吸湿の重量パーセント（％）＝（ｍ３−ｍ２）／（ｍ２−ｍ１）×１００％
吸湿特性：吸湿の重量パーセント
吸湿性結果の判定：
（１）自然消化：液体を生成するのに十分な水の吸収
（２）非常に吸湿性：１５％以上
（３）吸湿性：２％以上１５％未満
（４）少し吸湿性：０．２％以上２％未満
（５）非又はわずかに吸湿性：０．２％未満。
【０２０５】
高温、高湿度及び照明条件下での（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸の化合物の非晶質及び（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸及びＬ−酒石酸の複合体並びにその種々の塩形態の吸湿性試験の実験結果を表５に示す。
【表５】
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【０２０６】
表５のデータ分析から分かるように、化合物（Ｉａ）及びＬ−酒石酸の複合体の結晶形Ｉ（Ａ）の吸湿の重量パーセントは、非又はわずかに吸湿性の０．０２９％であり、化合物（Ｉ）の吸湿の重量パーセントは、１．４４１％であった。化合物（Ｉａ）及びＬ−酒石酸の複合体の結晶形Ｉ（Ａ）の吸湿性は、例１で調製した非晶質の化合物（Ｉ）のものよりも非常に小さかった。
【０２０７】
本発明は、一般的な説明、実施形態の記載及びアッセイによって詳細に記載されているが、本発明から逸脱することなく特定の変更及び改変を行うことができることが当業者には自明であろうし、したがって、全てのそのような変更及び改変は特許請求の範囲内にある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【国際調査報告】
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