【手続補正書】
【提出日】平成26年6月16日(2014.6.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及びそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種以上よりなる肌荒れ予防又は改善剤。
【化１】
2013001658.tif 000001
（１）
[式中、Ｒ1は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ2は、水素原子、炭素数１
〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ3は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐の
アルキル基を表す。]
【請求項２】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の肌荒れ予防又は改善剤。
【化２】
2013001658.tif 000002
（２）
[式中、Ｒ4は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ5は、炭素数１〜４の直鎖
もしくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表す。]
【請求項３】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の肌荒れ予防又は改善剤。
【化３】
2013001658.tif 000003
（３）
[式中、Ｒ6は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ7は、炭素数１〜４の直鎖
又は分岐のアルキル基を表す。]
【請求項４】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の肌荒れ予防又は改善剤。
【化４】
2013001658.tif 000004
（４）
[式中、Ｒ8は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。]
【請求項５】
前記一般式（４）に表される化合物が、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６
）及びN−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）からなる群より選択される１
種以上であることを特徴とする、請求項４に記載の肌荒れ予防又は改善剤。
【化５】
2013001658.tif 000005
N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）
【化６】
2013001658.tif 000006
N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）
【化７】
2013001658.tif 000007
N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）
【化８】
2013001658.tif 000008
N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）
【化９】
2013001658.tif 000009
N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）
【化１０】
2013001658.tif 000010
N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）
【化１１】
2013001658.tif 000011
N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）
【請求項６】
前記一般式（３）に表される化合物が、N−（p−メチルベンゾイル）セリン メチルエス
テル（化合物８）及び／又はN−（２−ナフトイル）セリン メチルエステル（化合物９）であることを特徴とする、請求項３に記載の肌荒れ予防又は改善剤。
【化１２】
2013001658.tif 000012
N−（p−メチルベンゾイル）セリン メチルエステル（化合物８）
【化１３】
2013001658.tif 000013
N−（２−ナフトイル）セリン メチルエステル（化合物９）
【請求項７】
前記一般式（２）に表される化合物が、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１０
）、N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン（化合物１２）及びN−（２−ナフトイル）−Ｏ−メチ
ルセリン（化合物１３）からなる群より選択される１種以上であることを特徴とする、請求項２に記載の肌荒れ予防又は改善剤。
【化１４】
2013001658.tif 000014
N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１０）
【化１５】
2013001658.tif 000015
N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）
【化１６】
2013001658.tif 000016
N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン（化合物１２）
【化１７】
2013001658.tif 000017
N−（２−ナフトイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１３）
【請求項８】
前記肌荒れ予防又は改善作用が、経皮水分蒸散量（TEWL：Transepidermal water loss）
亢進に対する抑制作用であることを特徴とする、請求項１〜７の何れか１項に記載の肌荒れ予防又は改善剤。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の肌荒れ予防又は改善剤を含有することを特徴とする、肌荒れ予防又は改善用の皮膚外用剤。
【請求項１０】
請求項１〜８の何れか１項に記載の肌荒れ予防又は改善剤を、皮膚外用剤全量に対し０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、請求項９に記載の肌荒れ予防又は改善用の皮膚外用剤。
【請求項１１】
化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の肌荒れ予防又は改善用の皮膚外用剤。
【請求項１２】
前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及びそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種又は２種以上を含有する、肌荒れ予防又は改善用の皮膚外用剤。
【請求項１３】
更に、抗炎症成分を含有することを特徴とする、請求項９〜１２の何れか１項に記載の肌荒れ予防又は改善用の皮膚外用剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）に好適な肌荒れ予防又は改善剤、並びに、当該肌荒れ予防又は改善剤を含有する肌荒れ予防又は改善用の皮膚外用剤に関し、詳しくは、下記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる肌荒れ予防又は改善剤、並びに、当該成分を含有する肌荒れ予防又は改善用の皮膚外用剤に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
【化１−１】
2013001658.tif 000018
（１）
[式中、Ｒ1は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ3は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表す。]
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
皮膚は、物理的な衝撃、温度、紫外線又は化学物質の暴露などの外部刺激から生体を保護するバリア機能に加え、生体内部の水分蒸散を防ぐ保湿機能を発揮することにより、生体維持に重要な役割を果たしている。バリア及び保湿機能などの皮膚バリア機能の低下は、紫外線暴露等の長年に渡る物理的刺激の蓄積、遺伝的要因、加齢などの要因により常態化し、乾燥肌、角質細胞の剥離等の肌荒れ症状として顕在化する。また、この様な肌荒れ症状は、花粉症などのアレルギー症状に伴って表われることもあり、自己免疫疾患の一発現形態であるとの説も存在する。この様に、多面的な側面を有する肌荒れ症状は、その発症要因及び発症過程の複雑さなどの理由により、これまで十分な治療効果が得られているとは言い難い。このため、肌荒れ症状は、難治性の疾患と言えなくもない。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
【非特許文献１】老化防止・美白・保湿化粧料の開発技術、CMCテクニカルライブラリー、鈴木正人 監修
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
この様な状況を鑑みて、本発明者等は、新規な肌荒れ予防又は改善剤を求め鋭意努力、研究を重ねた結果、下記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に、優れた肌荒れ予防又は改善作用が存することを見出し、本発明を完成させるに至った。本発明は、以下に示す通りである。
＜１＞  下記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及びそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種以上よりなる肌荒れ予防又は改善剤。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
【化１−２】
2013001658.tif 000019
（１）
[式中、Ｒ1は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ3は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表す。]
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
＜２＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物であることを特徴とする、＜１＞に記載の肌荒れ予防又は改善剤。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
【化２】
2013001658.tif 000020
（２）
[式中、Ｒ4は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ5は、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表す。]
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
＜３＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物であることを特徴とする、＜１＞に記載の肌荒れ予防又は改善剤。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
【化３】
2013001658.tif 000021
（３）
[式中、Ｒ6は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ7は、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
＜４＞  前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物であることを特徴とする、＜１＞に記載の肌荒れ予防又は改善剤。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
【化４】
2013001658.tif 000022
（４）
[式中、Ｒ8は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。]
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
＜５＞  前記一般式（４）に表される化合物が、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（
化合物６）及びN−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）からなる群より選択される１種以上であることを特徴とする、＜４＞に記載の肌荒れ予防又は改善剤。
＜６＞  前記一般式（３）に表される化合物が、N−（p−メチルベンゾイル）セリン メチルエステル（化合物８）及び／又はN−（２−ナフトイル）セリン メチルエステル（化合物９）であることを特徴とする、＜３＞に記載の肌荒れ予防又は改善剤。
＜７＞  前記一般式（２）に表される化合物が、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１０）、N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン（化合物１２）及びN−（２−ナフトイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１３）からなる群より選択される１種以上であることを特徴とする、＜２＞に記載の肌荒れ予防又は改善剤。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
【化１４】
2013001658.tif 000023
N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１０）
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
【化１５】
2013001658.tif 000024
N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
【化１６】
2013001658.tif 000025
N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン（化合物１２）
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
【化１７】
2013001658.tif 000026
N−（２−ナフトイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１３）
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
＜８＞  前記肌荒れ予防又は改善作用が、経皮水分蒸散量（TEWL：Transepidermal water
loss）亢進に対する抑制作用であることを特徴とする、＜１＞〜＜７＞の何れかに記載の肌荒れ予防又は改善剤。
＜９＞  ＜１＞〜＜８＞の何れかに記載の肌荒れ予防又は改善剤を含有することを特徴とする、肌荒れ予防又は改善用の皮膚外用剤。
＜１０＞  ＜１＞〜＜８＞の何れかに記載の肌荒れ予防又は改善剤を、皮膚外用剤全量に対し０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、＜９＞に記載の肌荒れ予防又は改善用の皮膚外用剤。
＜１１＞  化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、＜９＞又は＜１０＞に記載の肌荒れ予防又は改善用の皮膚外用剤。
＜１２＞  前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及びそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種又は２種以上を含有する、肌荒れ予防又は改善用の皮膚外用剤。
＜１３＞  更に、抗炎症成分を含有することを特徴とする、＜９＞〜＜１２＞の何れかに記載の肌荒れ予防又は改善用の皮膚外用剤。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
＜本発明の肌荒れ予防又は改善剤＞
本発明の肌荒れ予防又は改善剤は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなることを特徴とする。本発明の肌荒れ予防又は改善剤が有する肌荒れ予防又は改善作用としては、通常の肌荒れ予防又は改善作用に加え、保湿作用も包含される。本発明の肌荒れ予防又は改善剤としては、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であり、肌荒れ予防又は改善作用であれば特段の限定なく適用することが出来る。本発明の肌荒れ予防又は改善剤が示す肌荒れ予防又は改善作用としては、皮膚バリア機能低下による経皮水分蒸散量（TEWL：Transepidermal water loss）の亢進により生じる肌荒れ症
状に対する肌荒れ予防又は改善作用が好適に例示出来、さらに好ましくは、経皮水分蒸散量の亢進の結果生じる肌表面形状の異常による肌荒れに対する肌荒れ予防又は改善作用が好適に例示出来る。前記の肌表面形状の異常による肌荒れとしては、痂皮形成、落屑等を伴うことのある肌荒れ等が好適に例示出来る。この様な肌荒れにおいては、皮膚微小循環の不全等により皮膚表面形態の維持が困難になるほか、インターロイキン等の炎症因子が放出され、二次的炎症を生じる場合も存在する。かかる炎症は、皮膚表面形状の変化異常を改善させないままでは治癒し難いとされるため、この様な炎症症状を伴う肌荒れの予防又は改善の意味においても、肌荒れを予防又は改善することは重要である。また、前記の肌荒れは、経皮水分蒸散量（TEWL：Transepidermal water loss）の亢進により生じる肌荒れと定義することが出来るため、本発明の肌荒れ改善剤は、経皮水分蒸散量の亢進により生じる肌荒れを対象とすることが好ましい。本発明における経皮水分蒸散量の亢進により生じる肌荒れとは、通常のTEWLの値に対し１５％以上、より好ましくは、２５％以上の経皮水分蒸散量の亢進を以て、本発明の経皮水分蒸散量の亢進により生じる肌荒れ状態にあると定義する。
本発明の肌荒れ予防又は改善剤の内、特に好ましいものを具体的に例示すれば、後述する実施例１に記載の「肌荒れ改善試験」において、５質量％ラウリル硫酸ナトリウム（SDS）水溶液処置による経皮水分蒸散量の亢進が、コントロール群に比較し抑制される成分、即ち、五日目の被験サンプル投与群のTEWL測定値が、五日目のコントロール群のTEWL測定値に比較し低い値を示す成分が好適に例示出来、さらに好ましくは、一日目のコントロール群及び被験サンプル投与群の５質量％SDS水溶液処置前のTEWL値と、五日目のTEWL値の差に相当するΔTEWL値を算出した場合に、被験物質投与群のΔTEWL値が、コントロール群のΔTEWL値と比較し、９０％以下に抑制される成分が好適に例示出来る。また、自然治癒による経皮水分蒸散量の抑制効果が肌荒れ予防又は改善作用評価に影響を及ぼさない時期であれば、肌荒れ予防又は改善作用評価のための試験期間及びTEWL測定日に付いては特段の限定はない。また、肌荒れの如何に関わらず、ΔTEWL値を低下させる作用を有する成分を肌荒れ改善作用と定義する。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、新規な肌荒れ予防又は改善剤であり、皮膚外用剤に含有させることにより優れた肌荒れ予防又は改善効果を発揮する。本発明の前記一般式（１）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、前記一般式（２）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、前記一般式（３）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、前記一般式（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。また、かかる化合物の内、特に好ましい化合物を具体的に例示すれば、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（p−メチルベンゾイル）セリン メチルエステル（化合物８）、N−（２−ナフトイル）セリン メチルエステル（化合物９）、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１０）、N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン（化合物１２）、N−（２−ナフトイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物
３）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
また、前記一般式（１）に表される化合物に付いては、その化学構造中に不斉炭素を有するため、（Ｌ）体、（Ｄ）体又はラセミ体、更には、（Ｌ）体及び（Ｄ）体が任意の混合比率であるラセミ混合物等の様々な存在形態が考えられる。本発明の前記一般式（１）に表される化合物は、（Ｄ）体、（Ｌ）体、ラセミ体、ラセミ混合物等の存在可能な形態を全て包含する。また、前記一般式（１）に表される化合物及びその光学異性体の内、特に好ましいものとしては、（Ｌ）体が好適に例示出来る。これは、肌荒れ予防又は改善作用の薬効面、安全性面などの性質に優れるためである。また、本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の１種又は２種以上を選択し、本発明の皮膚外用剤に含有させることが出来る。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
ここで前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べれば、式中、Ｒ1は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ3は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ1は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、具体例を挙げれば、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、N−メチルアミノフェニル基、N−エチルアミノフェニル基、N−プロピルアミノフェニル基、N−ブチルアミノフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエチルアミノフェニル基、N，N−ジプロピルアミノフェニル基、N，N−ジブチルアミノフェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、プロピルオキシカルボニルフェニル基、ブチルオキシカルボニルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、ブチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ブチルオキシピリジル基、N−メチルアミノピリジル基、N−エチルアミノピリジル基、N−プロピルアミノピリジル基、N−ブチルアミノピリジル基、N，N−ジメチルアミノピリジル基、N，N−ジエチルアミノピリジル基、N，N−ジプロピルアミノピリジル基、N，N−ジブチルアミノピリジル基、アセチルピリジル基、プロピオニルピリジル基、ブチリルピリジル基、メトキシカルボニルピリジル基、エトキシカルボニルピリジル基、プロピルオキシカルボニルピリジル基、ブチルオキシカルボニルピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、ブロモピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、ブチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ブチルオキシナフチル基、Ｎ−メチルアミノナフチル基、N−エチルアミノナフチル基、N−プロピルアミノナフチル基、N−ブチルアミノナフチル基、N，N−ジメチルアミノナフチル基、N，N−ジエチルアミノナフチル基、N，N−ジプロピルアミノナフチル基、N，N−ジブチルアミノナフチル基、アセチルナフチル基、プロピオニルナフチル基、ブチリルナフチル基、メトキシカルボニルナフチル基、エトキシカルボニルナフチル基、プロピルオキシカルボニルナフチル基、ブチルオキシカルボニルナフチル基、フルオロナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、プロピルビフェニル基、ブチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基、プロピルオキシビフェニル基、ブチルオキシビフェニル基、N−メチルアミノビフェニル基、N−エチルアミノビフェニル基、N−プロピルアミノビフェニル基、Nブチルアミノビフェニル基、N，N−ジメチルアミノビフェニル基、N，N−ジエチルアミノビフェニル基、N，N−ジプロピルアミノビフェニル基、N，N−ジブチルアミノビフェニル基、アセチルビフェニル基、プロピオニルビフェニル基、ブチリルビフェニル基、メトキシカルボニルビフェニル基、エトキシカルボニルビフェニル基、プロピルオキシカルボニルビフェニル基、ブチルオキシカルボニルビフェニル基、フルオロビフェニル基、クロロビフェニル基、ブロモビフェニル基、トリフルオロメチルビフェニル基、ヒドロキシビフェニル基、アミノビフェニル基等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基などが好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、前記Ｒ1がメチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基である化合物は、特に、肌荒れ予防又は改善効果に優れる。前記Ｒ1の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ1の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、芳香族環のセリン構造が結合したアミド結合に対し、パラ位が好ましい。前記Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、アセチル基が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、前記Ｒ2が水素原子、メチル基、エチル基、アセチル基である化合物は、特に、肌荒れ予防又は改善効果に優れる。前記Ｒ3は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、前記Ｒ3が水素原子、メチル基である化合物は、特に、肌荒れ予防又は改善効果に優れる。
前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（p−メチルベンゾイル）セリン メチルエステル（化合物８）、N−（２−ナフトイル）セリン メチルエステル（化合物９）、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１０）、N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン（化合物１２）、N−（２−ナフトイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１３）、その光学異性体及び／又はそれの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（１）〜（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、経皮水分蒸散量（TEWL値）測定により優れた肌荒れ予防又は改善作用、保湿作用が認められる。また、かかる化合物は、親水性又は親油性媒体に対する溶解性に優れ、皮膚外用剤の製剤化が容易である。さらに、製剤中における安定性及び皮膚貯留性に優れ、皮膚外用剤に配合した場合には、高い肌荒れ予防又は改善作用、保湿作用を発揮する。また、前記一般式（１）〜（４）に表される化合物は、化合物自身が優れた安全性を有するほか、皮膚外用剤に含有させた場合にも、感作性、皮膚刺激性等に対する皮膚安全性が極めて高い。加えて、後述する抗炎症成分と共に皮膚外用剤に配合することにより、肌の肌表面形状の異常による肌荒れを対象とした肌荒れ予防又は改善に対し優れた効果を発揮する。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
ここで前記一般式（２）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べれば、式中、Ｒ4は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ5は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表す。前記Ｒ4は、無置換又
は置換基を有する芳香族基を表し、好ましいものとしては、前記一般式（１）に表される化合物の置換基Ｒ1と同様の置換基が好適に例示出来、より好ましい置換基を具体的に例示すれば、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。前記Ｒ4の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ4の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、パラ位が好ましい。また、前記Ｒ5は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、アセチル基が好適に例示出来る。ここで前記一般式（２）に表される化合物及びその光学異性体の内、前記一般式（４）に表される化合物及びその光学異性体に含まれない化合物を具体的に例示すれば、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（エチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（アミノベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（クロロベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−Ｏ−メチルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−Ｏ−メチルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−Ｏ−メチルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−Ｏ−メチルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−Ｏ−メチルセリン、N−（ナフトイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（メチルナフトイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（エチルナフトイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（メトキシナフトイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（エトキシナフトイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−Ｏ−メチルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−Ｏ−メチルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−Ｏ−メチルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−Ｏ−メチルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−Ｏ−メチルセリン、N−ベンゾイル−Ｏ−エチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（エチルベンゾイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル��−Ｏ−エチルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（アミノベンゾイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（クロロベンゾイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−Ｏ−エチルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−Ｏ−エチルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−Ｏ−エチルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−Ｏ−エチルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−Ｏ−エチルセリン、N−（ナフトイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（メチルナフトイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（エチルナフトイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（メトキシナフトイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（エトキシナフトイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−Ｏ−エチルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−Ｏ−エチルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−Ｏ−エチルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−Ｏ−エチルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−Ｏ−エチルセリン、N−ベンゾイル−Ｏ−アセチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（エチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（アミノベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（クロロベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（ナフトイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（メチルナフトイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（エチルナフトイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（メトキシナフトイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（エトキシナフトイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−Ｏ−アセチルセリン、N−ベンゾイル−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（メチルベンゾイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（エチルベンゾイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（ヒド��キシベンゾイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（アミノベンゾイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（クロロベンゾイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（ナフトイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（メチルナフトイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（エチルナフトイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（メトキシナフトイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（エトキシナフトイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−Ｏ−プロピオニルセリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物、その光学異性体の内、より好ましい化合物を挙げれば、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（ナフトイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１０）、N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン（化合物１２）、N−（２−ナフトイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１３）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
ここで前記一般式（３）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べれば、式中、Ｒ6は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ7は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ6は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、好ましいものとしては、前記一般式（１）に表される化合物の置換基Ｒ1と同様の置換基が好適に例示出来、さらに好ましい置換基を具体的に例示すれば、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。前記Ｒ6の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ6の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、パラ位が好ましい。また、前記Ｒ7は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、アセチル基が好適に例示出来る。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
ここで前記一般式（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べれば、式中、Ｒ8は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。前記Ｒ8は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、好ましいものとしては、前記一般式（１）に表される化合物の置換基Ｒ1と同様の置換基が好適に例示出来、さらに好ましい置換基を具体的に例示すれば、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。前記Ｒ8の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ8の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、芳香族環上のセリン構造が結合したアミド結合に対しパラ位が好ましい。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
前記一般式（１）〜（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、市販されているセリン又はセリン誘導体を出発原料とし、下記の製造方法に従い合成することも出来るし、「ペプチド合成の基礎と実験（丸善）」等に記載の方法に従い、製造することも出来る。かかる化合物は、そのまま本発明の皮膚外用剤に含有させ使用することも出来るが、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノールアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
＜製造例１： N−（p−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物１のＬ体）の製造方法
＞
[工程１] p−メチルベンゾイルクロリドの合成
十分に乾燥させたナスフラスコにp−トルイル酸（１００ｇ、０．７３４mol）（東京化成工業株式会社）とトルエン（５００mL）（和光純薬工業株式会社）を入れ、p−トルイル酸を溶解させた。この溶液に塩化チオニル（１３２．４mL、 １．８４mol）（和光純薬工業株式会社）を１時間掛け滴下した。滴下後、２時間加熱還流を行った。反応後、室温まで冷却した後、ロータリーエバポレータで残存する塩化チオニル及びトルエンを留去した。濃縮液にトルエン（２００mL）を添加し、濃縮を２回繰り返した。最終的に得られた残渣をテトラヒドロフラン（２００mL）（和光純薬工業株式会社）に溶解し、次工程に付した。
[工程２] N−（p−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリンの合成
ナスフラスコにＬ−セリン（１００ｇ、０．９５２mol）（和光純薬工業株式会社）、炭酸カリウム（１３１．５g、０．９５２mol）（和光純薬工業株式会社）、水（1L）を入れ、激しく撹拌した。この溶液に、工程１で調製したp−メチルベンゾイルクロリドをテトラヒドロフラン（和光純薬工業株式会社）に溶解し、３０分掛けて滴下した。途中、炭酸カリウムを追添加しながら、ｐＨ８付近を維持した。滴下終了後、１時間撹拌した。反応液を別容器に準備した水（１L）に添加後、塩酸にてpＨ３以下にし、４℃に冷却した。析出した結晶をろ過した後、エタノール（和光純薬工業株式会社）/水＝６／４の混合溶媒にて再結晶し、目的物を１０６．０ｇ（収率 ６４．７％）で得た。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
＜製造例８： 化合物６のＬ体の製造方法＞
Ｌ−セリン（２．００g、１９．０mmol）（株式会社ペプチド研究所）をテトラヒドロフラン（１９mL）（和光純薬工業株式会社）に分散し、氷冷下、撹拌しながら、２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１９mL）を加えた。ついで、２−ナフトイルクロリド（３．６４g、１９．１mmol）（東京化成工業株式会社）を加えた。水浴をはずし、室温に戻して１６時間撹拌後、減圧下にてテトラヒドロフランを留去した。氷冷下、撹拌しながら、塩酸（４mL）（和光純薬工業株式会社）を加え、pH２以下にした。固体を濾取し、これを水にてよく洗浄した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０mL）（東京化成工業株式会社）を加え、不溶物を濾取した。これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにて徹底的に洗浄した。更に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：酢酸エチル（＝４：１）及びｎ−ヘキサンにて順次洗浄し、化合物６のＬ体を２．９２g（収率 ５９．２％）で得た。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
【化２９】
2013001658.tif 000027
N−ベンゾイル−ＤＬ−Ｏ−メチルセリン（化合物１０のラセミ体）
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
＜製造例１２： 化合物１０のラセミ体の製造方法＞
ベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＤＬ−Ｏ−メチルセリン（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１０のラセミ体を合成した。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
【化３０】
2013001658.tif 000028
N−（４−メチルベンゾイル）−ＤＬ−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
＜製造例１３： 化合物１１のラセミ体の製造方法＞
p−メチルベンゾイルクロリド（シグマアルドリッチ社）及びＤＬ−Ｏ−メチルセリン
（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１１のラセミ体を合成した。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
【化３１】
2013001658.tif 000029
N−（ｐ−メチルベンゾイル）−Ｏ−アセチル−Ｌ−セリン （化合物１２のＬ体）
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
＜製造例１４： 化合物１２のＬ体の製造方法＞
p−メチルベンゾイルクロリド（シグマアルドリッチ社）及びＯ−アセチル−Ｌ−セリン塩酸塩（シグマアルドリッチ社）用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１２のＬ体を合成した。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
【化３２】
2013001658.tif 000030
N−（２−ナフトイル）−DL−Ｏ−メチルセリン （化合物１３のラセミ体）
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
＜製造例１５： 化合物１３のラセミ体の製造方法＞
２−ナフトイルクロリド（東京化成工業株式会社）及びＤＬ−Ｏ−メチルセリン（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１３のラセミ体を合成した。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
＜本発明の抗炎症成分＞
本発明の肌荒れ予防又は改善剤は、前記一般式（１）で表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる肌荒れ予防又は改善剤である。また、本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる肌荒れ予防又は改善剤は、皮膚外用剤に含有することにより優れた肌荒れ予防又は改善効果を発揮する。また、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する抗炎症成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより、肌荒れ予防又は改善効果、取り分け、皮膚バリア機能の低下による肌表面形状の異常による肌荒れに対する予防又は改善効果が向上する。前記の肌表面形状の異常を伴う肌荒れとしては、痂皮形成、落屑等を伴うことのある肌荒れ等が好適に例示出来、この様な肌荒れにおいては、皮膚微小循環の不全等により皮膚表面形態の維持が困難になるほか、インターロイキン等の炎症因子が放出され、二次的炎症を生じる場合も存する。かかる炎症は、皮膚表面形状の変化異常を改善させないままでは治癒し難いとされるため、この様な炎症症状を伴う肌荒れの予防又は改善の意味においても、肌荒れを予防又は改善することは重要である。また、本発明の抗炎症作用を有する成分としては、純粋な化学物質、動植物由来の抽出物等の形態が好適に例示出来る。ここで、動植物由来の抽出物とは、動物又は植物より抽出される抽出物自体、動物又は植物抽出物を分画、精製した分画、動物又は植物抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する。かかる抗炎症作用を有する成分を本発明の皮膚外用剤に含有させる場合には、下記抗炎症作用を有する成分を唯１種のみを含有させることも出来るし、２種以上を組み合わせて含有させることも出来る。
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
本発明の前記一般式（１）に表される化合物と共に皮膚外用剤に含有される抗炎症成分としては、抗炎症作用を有する成分であれば特段の限定なく適応出来る。かかる抗炎症作用を有する成分の内、好ましいものとしては、キク科カミツレ属カミツレ（カモミール）の抽出物、キク科ゴボウ属ゴボウの抽出物、マメ科クララ属クジンの抽出物、カバノキ科カバノキ属シラカバの抽出物、クルミ科コウキの抽出物、マメ科カンゾウ属カンゾウの抽出物などの抗炎症作用を有する植物抽出物、クラリノン、グラブリジン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸及びその誘導体などの抗炎症植物抽出物の主要な成分などが好ましく例示出来、より好ましくは、キク科ゴボウ属ゴボウの抽出物、マメ科クララ属クジンの抽出物、カバノキ科カバノキ属シラカバの抽出物、クルミ科コウキの抽出物、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸誘導体及びその誘導体から選択されるものが好適に例示出来、さらに好ましくは、グリチルリチン酸及び／又はその薬理学的に許容される塩、グリチルレチン酸及び／又はその薬理学的に許容される塩、グリチルレチン酸アルキル及びその薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
また、本発明の抗炎症作用を有する成分の内、植物抽出物は、水やエタノールなどの低級アルコールを溶媒として、植物体乃至はその加工物に１〜２０倍量加え、所望により攪拌を適宜加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬し、不溶物を濾過などで除去した後、所望により、減圧溜去等で溶媒を除去し、場合によっては「ダイアイオンHP２０」等を担体としてカラムクロマトグラフィー等で精製分画くし、使用することができる。植物抽出物を作製するのに好ましい部位としては、キク科カミツレ属カモミ−ルであれば、花蕾、キク科ゴボウであれば根部、マメ科クララ属クジンであれば、地下茎部、カバノキ科カバノキ属シラカバであれば樹皮、クルミ科コウキであれば葉部、マメ科カンゾウ属カンゾウであれば、地下茎が好ましく例示出来る。本発明の抗炎症作用を有する成分の内、植物抽出物である抗炎症成分は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた肌荒れ予防又は改善効果を発揮する。本発明の植物抽出物よりなる抗炎症成分が、前記効果を奏するためには、皮膚外用剤全量に対し、総量で０．００００１質量％〜１５質量％、より好ましくは、０．０００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０１質量％〜５質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記薬理効果が低下する傾向にあり、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向があるため、処方の自由度が低下する恐れがある。
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
本発明の抗炎症成分は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた肌荒れ予防又は改善作用を発揮する。本発明の皮膚外用剤は、皮膚バリア機能低下による経皮水分蒸散量（TEWL：Transepidermal water loss）の亢進の結果生じる肌荒れ症状に対する肌荒れ予防又は改善作用を有する成分であることが好ましく、より好ましくは、経皮水分蒸散量の亢進の結果生じる肌表面形状の異常による肌荒れに対する肌荒れ予防又は改善作用を有する成分であることがより好ましい。皮膚バリア機能の低下の結果生じる肌表面形状の異常による肌荒れとしては、痂皮形成、落屑等を伴うことのある肌荒れ等が好適に例示出来る。この様な肌荒れにおいては、皮膚微小循環の不全等により皮膚表面形態の維持が困難になるほか、インターロイキン等の炎症因子が放出され、二次的炎症を生じる場合も存する。かかる炎症は、皮膚表面形状の変化異常を改善させないままでは治癒し難いとされるため、この様な炎症症状を伴う肌荒れの予防又は改善の意味においても、肌荒れを予防又は改善することは重要である。このため、本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に、抗炎症成分を含有することが好ましい。
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
＜本発明の皮膚外用剤＞
本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）〜（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる肌荒れ予防又は改善剤を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤においては、前記必須成分以外に、通常化粧料で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックスなどの炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス、オレイン酸オクチルドデシルなどのエステル類、オリーブ油、牛脂、椰子油などのトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、レチノイン酸などの脂肪酸、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール、スルホコハク酸エステルやポリオキシエチレンアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類、アルキルベタイン塩等の両性界面活性剤類、ジアルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、これらのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色剤、防腐剤、粉体等を含有することができる。製造は、常法に従い、これらの成分を処理することにより、困難なく、為しうる。
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
前記の任意成分の内、特に好ましい成分としては、肌荒れ予防又は改善に従前より使用されてきた、ヒアルロン酸及び／又はその薬理学的に許容される塩、（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンなどの保湿性高分子類、トレハロース、硫酸化トレハロース、プルラン、マルトース、カルボキシメチルデキストランなどの糖類誘導体などが好適に例示出来る。前記（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとは、メタアクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとを統括した用語であり、この様な、（メタ）アクリル酸のアミノ酸乃至はアミン誘導体を構成モノマーとする、ホモポリマー乃至はコポリマーとしては、例えば、（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンホモポリマー、（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・（メタ）アクリル酸ブチルコポリマー、（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・（メタ）アクリル酸ステアリルコポリマー、ポリ（メタ）アクリロイルリジン、ポリ（メタ）アクリロイルグリシンなどが好適に例示できる。この様なものには、既に市販されているものが存し、この様な市販品を購入して利用することが出来る。好ましい市販品としては、例えば、リピジュアＨＭ（メタアクリロイルオキシエチルホスホリルコリンホモポリマー（分子量１０００００）；日本油脂株式会社製）、リピジュアＰＭＢ（メタアクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・（メタ）アクリル酸ブチルコポリマー（分子量６０００００）；日本油脂株式会社製）、ＰＭリジン（ポリメタアクリロイルリジン；岐阜シェラック株式会社製）等が好適に例示できる。かかる成分は、それぞれ０．００１質量％〜３質量％、より好ましくは、０．０５質量％〜１質量％、さらに好ましくは、０．０１〜０．１質量％含有することが好ましい。さらに、保湿性油剤、例えば、N−アシルグルタミン酸エステルなどを含有することも好ましい。かかる成分の含有量は、０．０１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．１質量％〜５質量％含有することが好ましい。
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
本発明の皮膚外用剤は前記の必須成分を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、化粧料の領域で知られているものであれば特段の限定はなく、ローション製剤、水中油乳化製剤、油中水乳化製剤、複合エマルション乳化製剤等に剤形が好適に例示出来、前記乳化剤形の形態としては、油中水乳化剤形でも、水中油乳化剤形でも構わないが、油中水乳化剤形が特に好ましい。ここで、油中水乳化剤形とは外相に油相を有する乳化剤形を総合して称する言葉であり、内相に水相を含有していても良いし、水中油エマルションなどの乳化物を有していても良い。
【手続補正４４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
これらの必須成分、任意成分を常法に従って処理し、ローション、乳液、エッセンス、クリーム、パック化粧料、洗浄料などに加工することにより、本発明の皮膚外用剤は製造できる。皮膚に適応させることの出来る剤型であれば、いずれの剤型でも可能であるが、有効成分が皮膚に浸透して効果を発揮することから、皮膚への馴染みの良い、ローション、乳液、クリーム、エッセンスなどの剤型がより好ましい。
【手続補正４５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
＜試験例１： 肌荒れ改善試験１＞
男子従業員（年齢２５〜４５歳）３名を用いて、５質量％ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）水溶液で誘発させた肌荒れモデルを用い、表１に示した被験サンプル（検体１〜２）及びコントロール（４０％ＰＥＧ４００水溶液）を表２に示すスケジュールに従い投与し、本発明の肌荒れ予防又は改善剤の肌荒れ改善効果を評価した。即ち、前腕内側部に１．５cmφの部位を２つ設け、インテグラル社製の「テヴァメータ」で経皮的散逸水分量（TEWL）を測定した後、５質量％SLS水溶液を絆創膏にしみこませ１日目、２日目、３日目及び４日目に３０分間貼付した。被験サンプル（１〜４回目）は、１日目から４日目の５質量％SLS水溶液貼付後にSLS水溶液と同じ部位に１日３回塗布した。５日目にTEWLを測定した。５日目のTEWL値から試験開始日のTEWL値を差し引いた値を「ΔTEWL」とし、この値を評価対象とした。表２に、前記の作業手順を、表３に、試験結果を示す。表３の結果より、本発明の前記一般式（１）に表される化合物よりなる肌荒れ予防又は改善剤は、顕著な肌荒れ予防又は改善効果を有することが判る。尚、表３中のΔTEWL比（％）は、肌荒れ改善度合いを表し、具体的には、コントロ−ル群及び被験サンプル投与群の一日目の５質量％SLS水溶液処置前のTEWL測定値と、五日目の５質量％SDS水溶液処置後のTEWL値の差に相当するΔTEWL値を算出し、コントロ−ル群のΔTEWL値に対する被験サンプル投与群のΔTEWL値として算出される。
【手続補正４６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
表３の結果より、化粧料１〜２には、コントロール（４０％ＰＥＧ４００水溶液）に比較し、顕著な肌荒れ予防又は改善作用が認められた。表３の結果より、本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる肌荒れ予防又は改善剤には、肌荒れ予防又は改善作用が存することが確認された。
【手続補正４７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
＜製造例１６： 本発明の皮膚外用剤の製造方法１＞
以下の表４及び表５に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤（クリーム剤型、化粧料１〜２）を作製した。即ち、ロの成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させた後、１０％（質量％）の水酸化カリウム水溶液を適量加え、pHを６．５に調整した。最後に水を追加し、総重量が５２４．５gとなるようにした（混合物Aとする）。また、イの成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させた（混合物Bとする）。８０℃に加熱した混合物Aを混合物Bに徐々に攪拌しながら加え、乳化し、ホモジナイザーで粒子を均一化した後、撹拌冷却し皮膚外用剤（クリーム剤型、化粧料1〜２）を作製した。同様の操作により表６の、「本発明の肌荒れ予防又は改善剤」を「水」に置換した比較例１を作製した。
【手続補正４８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
＜試験例２： 肌荒れ改善試験２＞
前記の製造例１６に記載の方法に従い作製した化粧料１〜２、比較例１に付いて、試験例１に記載の方法に従い肌荒れ改善試験を実施した。結果を表６に示す。本発明の皮膚外用剤（化粧料１〜２）は、優れた肌荒れ予防又は改善作用を示した。かかる作用は、「前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる肌荒れ予防又は改善剤」を含有させた効果による。
【手続補正４９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
＜製造例１７： 本発明の皮膚外用剤の製造方法２＞
下記の表７に記載の処方成分の本発明の皮膚外用剤（クリーム剤型、化粧料３）を作製し、実施例３に記載の方法に従い肌荒れ改善試験を実施した。化粧料３に関しΔＴＥＷＬ値を測定したところ、測定値は１５．６であり、優れた肌荒れ予防又は改善作用を示した。かかる作用は、「前記一般式（１）に表される化合物（化合物１）」及び「抗炎症成分（グリチルレチン酸ステアリル）」を含有させた効果による。