(57)【要約】  アルデヒド、特にアセトアルデヒドの存在を除去又は制御又は定量する方法を記載する。このような方法は、医薬品の貯蔵寿命を延ばすために有用である。【選択図】図１
2018504369.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルデヒドスカベンジャーを医薬製剤と組合せるステップを含む、医薬製剤中のアセトアルデヒドの形成を定量、除去又は制御するための方法。
【請求項２】
アルデヒドスカベンジャーがアミノ−オキシ末端を有する分子である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アルデヒドスカベンジャーが以下の構造を有する、請求項１に記載の方法。
【化１】
2018504369.tif 000008
【請求項４】
医薬製剤が放射性医薬品及び溶媒を含む、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
放射性医薬品が陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
放射性医薬品が18Ｆ  ＰＥＴトレーサである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
放射性医薬品が以下の化合物の群から選択される、請求項６に記載の方法。
【化２】
2018504369.tif 000009
【請求項８】
溶媒がアルコールを含む、請求項４乃至請求項７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
アルコールが、エタノール、イソプロパノール及びバイオアルコールからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
アルコールがエタノールである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
アルデヒドスカベンジャーと放射性医薬品と溶媒とを含む組成物。
【請求項１２】
アルデヒドスカベンジャーがアミノ−オキシ末端を有する分子である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
アルデヒドスカベンジャーが以下の構造を有する、請求項１１に記載の組成物。
【化３】
2018504369.tif 000010
【請求項１４】
放射性医薬品が陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサである、請求項１１乃至請求項１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
放射性医薬品が18Ｆ  ＰＥＴトレーサである、請求項１１乃至請求項１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
放射性医薬品が以下の化合物の群から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【化４】
2018504369.tif 000011
【請求項１７】
溶媒がアルコールを含む、請求項１１乃至請求項１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
アルコールがエタノール、イソプロパノール又はバイオアルコールである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
アルコールがエタノールである、請求項１８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルデヒドの形成を除去又は制御するための方法、及びその定量方法に関する。特に、本発明は、アセトアルデヒドの形成を除去及び／又は制御及び／又は定量するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アセトアルデヒドは、放射性医薬品の最終製剤に頻繁に見出される。アセトアルデヒドの形成速度は、放射活性の増加とともに増加する。アセトアルデヒドの形成の供給源はいくつかあり、エタノールは最も重要な供給源の一つである。アセトアルデヒドは、エタノールの酸化によって形成される可能性が最も高い。この酸化は、放射性環境において増加する。最悪の場合、アセトアルデヒドの形成は、可能な最大放射化学濃度（ＲＡＣ）を制限することがあり、したがって、患者用量の数及び製品貯蔵寿命の両方を制限する可能性がある。さらに、アセトアルデヒドレベルは、放射性医薬品の貯蔵寿命にわたって経時的に増加する。したがって、アセトアルデヒドのレベルは、放射性医薬品自体の製造プロセスによって制御することができない。
【０００３】
したがって、確実にアセトアルデヒドレベルを許容限界内にとどめて、放射性医薬品の貯蔵寿命を延ばすために、アセトアルデヒドの形成を定量及び／又は除去及び／又は制御する方法が当該分野で必要とされている。本発明はこのような必要性に応えるものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０７６６９７号
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、最終放射性医薬製剤中のアセトアルデヒドのレベルが許容限界内（すなわち、１２０μｇ／１０μｌ；Ｍｕｌｌｅｒら、Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４４、（２００６）、１９８−２１１）にあるように、定量及び／又は除去及び／又は制御する方法を提供する。特に、本発明は、アルデヒドスカベンジャーを導入することによって、放射性医薬品の貯蔵寿命の際にアセトアルデヒドのレベルを定量及び／又は除去及び／又は制御する方法を提供する。本発明の本方法はまた、最終放射性医薬製剤中に見出される他の副生成物（例えば、他のアルデヒド、ケトン）を測定及び除去するために使用することができる。
【０００６】
本発明の方法は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）の代替物として、放射性医薬製剤中の微量のアセトアルデヒドを品質管理（ＱＣ）目的で決定するために特に使用することができる。ＧＣによる残留アセトアルデヒドの測定は、その比較的大きなピークに起因する医薬製剤中のエタノールの存在によって複雑であり、本発明の方法はこの問題を克服する。本発明の方法は、エタノール中のアセトアルデヒドの決定にも使用できる。アミノオキシとアルデヒド又はケトンとの反応から得られる誘導体は、感度と分離の両方を増加させる分子となるように設計することができる。
【０００７】
本発明の方法によってアセトアルデヒドの形成を定量及び／又は除去及び／又は制御することにより、本明細書で定義される医薬製剤中のアセトアルデヒドのレベルは許容可能な基準限界内にとどまり、したがって放射化学濃度（ＲＡＣ）の増加が達成され、放射性医薬製剤の単一バッチからの患者用量の数を最大化することができる。本発明は、様々な医薬製剤中に見られる微量のアルデヒド及びケトンの決定のための品質管理（ＱＣ）方法の簡素化及び改善を可能にする。
【０００８】
本発明のこれら及び他の態様は、図と併せて好ましい実施形態の以下の詳細な説明から明らかになると思われる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】アルデヒドスカベンジャーＡＨ１１１６９５を用いたクエンチによる、フルシクラチド（Fluciclatide）（18Ｆ）注射液のＲＣＰに対する効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
特許請求した発明の主題をより明確かつ簡潔に説明し、指摘するために、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用される特定の用語についての定義を以下に提供する。本明細書における特定の用語の例示は、非限定的な例としてみなされるべきである。
【００１１】
「含む」という用語は、本出願を通じてその慣習的な意味を有し、薬剤又は組成物が列挙された本質的な特徴又は成分を有さなければならないが、他の特徴又は成分が存在してもよいことを意味する。「含む」という用語は、組成物が他の特徴又は成分が存在することなく列挙された成分を有することを意味する「本質的に〜からなる」という好ましいサブセットを含む。
【００１２】
本発明は、医薬製剤中のアセトアルデヒドの形成を定量及び／又は除去及び／又は制御するための方法を提供する。
【００１３】
本発明は、アルデヒドスカベンジャーを医薬製剤と組合せるステップを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明は、アルデヒドスカベンジャーを、放射性医薬品及び溶媒を含む医薬製剤と組合せるステップを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明は、アルデヒドスカベンジャー、放射性医薬品及び溶媒を含む組成物を提供する。
【００１６】
アルデヒドスカベンジャー
本発明では、アルデヒドスカベンジャーは、アミノ−オキシ末端を有する分子であり得る。アミノ−オキシ官能基は極めて反応性であることが知られており、例えば、１ｐｐｍの濃度でアセトンを室温においてほぼ完全に変換することができる。
【００１７】
本発明では、アルデヒドスカベンジャーは、アセトアルデヒドレベルを定量及び／又は制御することができ、及び／又はそれによりアセトアルデヒドレベルが許容可能な業界基準範囲内になるまで、医薬製剤からアセトアルデヒドを除去することができる。本発明では、アルデヒドスカベンジャーは、医薬製剤中に見出される他の副生成物（例えば、フルオロベンズアルデヒド（ＦＢＡ）などの他のアルデヒド、ケトン）にも等しく適用することができる。
【００１８】
本発明の一実施形態では、アルデヒドスカベンジャーは次式の化合物である（本明細書では「ＡＨ１１１６９５」ともいう。分子量１７０９．９２）。
【００１９】
【化１】
2018504369.tif 000003
本発明では、アセトアルデヒドスカベンジャーは、様々な様式で医薬製剤に提供することができる。例えば、アセトアルデヒドスカベンジャーは、
（ｉ）医薬製剤中の遊離アミノオキシ含有賦形剤、
（ｉｉ）医薬製剤を通過させる、結合アミノキシ含有官能基を含有する固相材料、
（ｉｉｉ）個々の用量／ＱＣ／マイクロ／保持試料バイアルの初回分配の際に使用される分配流体経路の一部としてのカートリッジ／濾過ユニットの一部、
（ｉｖ）臨床使用の直前の分配に使用される分配流体経路の一部としてのカートリッジ／濾過ユニットの一部、
（ｖ）放射性トレーサの製造直後に、患者用量投与のためにシリンジを充填するときに医薬製剤を通過させるカートリッジ／濾過ユニットの一部、及び／又は
（ｖｉ）臨床使用の直前に、患者用量投与のためにシリンジを充填するときに医薬製剤を通過させるカートリッジ／濾過ユニット
として提供することができる。
【００２０】
本発明では、アルデヒドスカベンジャーは、あらかじめ製造された製剤バイアル中の賦形剤として添加することもできる。ＰＥＴトレーサのような放射性医薬品は、一般に、自動合成機（例えば、ＦＡＳＴｌａｂ（商標））から、充填済み製剤バイアルに移され、製剤の製造が行われる。本発明のこの態様によれば、アルデヒドスカベンジャーは、賦形剤としてこの充填済み製剤バイアルの一部であり得る。
【００２１】
本発明では、アルデヒドスカベンジャーは、賦形剤として臨床バイアルに添加することもできる。本明細書に記載の医薬製剤は、製剤化後に異なるバイアルに分配される。アルデヒドスカベンジャーが固体粒子である場合、この分配ステップには滅菌濾過が含まれるので、アルデヒドスカベンジャーは分配することができない。これに対する解決策は、補足剤を賦形剤として臨床バイアル（患者バイアル）に提供することである。
【００２２】
本発明の定量化実施形態の文脈において、アミノオキシとアルデヒドとの間の反応で形成されるイミンは、例えば、本明細書に記載のＰＥＴトレーサのフルシクラチドでは、ＵＶにより０．１ナノモルに等しい０．２μｇ／ｍｌ未満までの低下を検出することができる（質量分析による感度はさらに高い）。０．１ナノモルのアセトアルデヒドは０．００４８μｇ／ｍｌのアセトアルデヒド又は０．００４８ｐｐｍ＝４．８ｐｐｂのアセトアルデヒドに相当する。以下は、アセトアルデヒドの定量のためのモデル反応を例示する。
【００２３】
【化２】
2018504369.tif 000004
得られた分子３は、ＧＣ又はＨＰＬＣのいずれかによって分析することができる。２から３の分離は、極性の大きな違いのために容易であると考えられる。
【００２４】
以下に例示するＡＨ１１１９３０は、本明細書に記載のアルデヒドスカベンジャーＡＨ１１１６９５とアセトアルデヒドとの生成物である。
【００２５】
【化３】
2018504369.tif 000005
ＡＨ１１１９３０は、本明細書に記載のフルシクラチドの合成中に形成され、例えば、工程中に使用するエタノール中のアセトアルデヒド含量に応じて様々な量で粗反応混合物中に見出される。ＡＨ１１１９３０は、典型的には、最終精製ステップの終了後に１〜２μｇ／ｍｌ未満に低減される。最終生成物中のＡＨ１１１９３０の量は、フルシクラチド（18Ｆ）注射液の放出の際にＱＣ  ＨＰＬＣ法によって決定する。すべての未反応ＡＨ１１１６９５は精製の際に除去され、したがってアセトアルデヒドが精製後に形成された場合、未反応のままであると思われる。医薬製剤の保存中に形成されるアセトアルデヒドの量は、いくらかのＡＨ１１１６９５を試料に添加し、１０分間加熱することによって決定できる。次いで、ＱＣ  ＨＰＬＣ法を用いて試料を分析し、ＡＨ１１１９３０の含有量を定量し、放出分析と比較することができる。ＡＨ１１１９３０は、２１６ｎｍにおいて標準として使用されるフルシクラチドよりも低い応答を有するかもしれないが、２つの間の応答比は決定することができ、ＡＨ１１１５８５もなお基準として使用される。
【００２６】
医薬製剤
本発明では、医薬製剤は最終放射性医薬製剤を指すものとする。一実施形態では、医薬製剤は、哺乳動物投与に適切な形態であり、無菌で、発熱物質非含有の、毒性及び有害事象を起こす化合物を含まない、生体適合性のｐＨ（およそｐＨ４．０から１０．５）において製剤化された製剤を意味する。このような製剤は、インビボで塞栓を引き起こし得るリスクのある微粒子を含まず、生物学的流体（例えば血液）との接触において沈降を起こさないように製剤化される。このような製剤はさらに、生物学的に適合性の賦形剤、好ましくは等張性の賦形剤だけを含有する。本発明では、医薬製剤は放射性医薬品及び溶媒を含み、各々は本明細書に記載されている。医薬製剤は、限定するものではないが、自動合成機（例えば、ＦＡＳＴｌａｂ（登録商標））を含む当分野で公知の任意の手段によって製造することができる。
【００２７】
放射性医薬品
本発明では、放射性医薬品は、インビトロ又はインビボイメージングに適切な任意の放射標識化合物を含むことができる。本発明の一実施形態では、放射標識化合物は、インビボイメージングに適切である。インビボイメージングに適切であるために、放射性医薬品は哺乳動物投与に適した形態で適切に提供され、哺乳動物対象単独をイメージングすることによって得られる画像よりも、目的の領域又は器官においてより鮮明な画像の提供を支援する。好ましい実施形態では、放射性医薬品は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサである。好ましい実施形態では、放射性医薬品は、18Ｆ  ＰＥＴトレーサである。適切な18Ｆ  ＰＥＴトレーサの非限定的な例としては、以下の［18Ｆ］フルシクラチド、［18Ｆ］フルテメタモール、及び［18Ｆ］ＧＥ１８０が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
【化４】
2018504369.tif 000006
［18Ｆ］フルシクラチドの製造に適切な方法及び［18Ｆ］フルシクラチドを含む製剤は、国際公開第２００４０８０４９２号、国際公開第２００６０３０２９１号、国際公開第２０１２０７６６９７号及び米国特許出願公開第２０１３０２０９３５８号に記載されている。本発明の態様の一実施形態では、18Ｆ  ＰＥＴトレーサは、［18Ｆ］フルシクラチドである。
【００２９】
［18Ｆ］フルタメタモール及び［18Ｆ］フルタメタモールを含む製剤の製造に適切な方法は、国際公開第２００７０２０４００号、国際公開第２００９０２７４５２号及び国際公開第２０１１０４４４０６号に記載されている。本発明の態様の一実施形態では、18Ｆ  ＰＥＴトレーサは、［18Ｆ］フルタメタモールである。
【００３０】
［18Ｆ］ＧＥ１８０及び［18Ｆ］ＧＥ１８０を含む組成物の製造に適切な方法は、国際公開第２０１０１０９００７号、国際公開第２０１１１１７４２１号及び国際公開第２０１２０８０３４９号に記載されている。本発明の態様の一実施形態では、18Ｆ  ＰＥＴトレーサは［18Ｆ］ＧＥ１８０である。
【００３１】
溶媒
本発明では、溶媒は、医薬製剤における使用に適切な、当分野において公知の任意の有機溶媒を含んでよい。好ましい実施形態では、溶媒はアルコールを含む。好ましい実施形態では、溶媒はエタノール、イソプロパノール又はバイオアルコールである。好ましい実施形態では、溶媒はエタノールである。
【００３２】
本明細書は、最良の様式を含む本発明を開示するため、及びどのような当業者も、任意の装置又は系の製造及び使用並びに任意の組み込まれた方法の実行を含む本発明の実践を可能にするために、実施例を使用している。本発明の特許となり得る範囲は特許請求の範囲により規定され、当業者が思いつく他の実施例を含み得る。このような他の実施例は、特許請求の範囲の文面と異ならない構造要素を有する場合、又は特許請求の範囲の文面と非実質的な相違を有する等価の構造要素を含む場合、特許請求の範囲内であることが意図される。本文に述べられたすべての特許及び特許出願は、それらが個別に組み込まれたかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００３３】
実施例１
ＨＰＬＣを使用してフルシクラチド（18Ｆ）注射液試料中のアセトアルデヒド含有量を分析する実験において、アセトアルデヒドを、ＡＨ１１１６９５を用いてＵＶ吸収性フルシクラチド類似体ＡＨ１１１９３０に誘導化した（スキーム１）。
【００３４】
【化５】
2018504369.tif 000007
１０時間の崩壊後、フルシクラチド（18Ｆ）注射液の０．５ｍｌ試料を０．５ｍｌの１．６ｍＭ  ＡＨ１１１６９５／７７．２ｍＭアニリンＨＣｌ水溶液と混合し、６０℃で３０分間加熱した。ＡＨ１１１９３０のモル含有量をＨＰＬＣにより測定し、ＡＨ１１１６９５によりクエンチされたアセトアルデヒドの量は７．６μｇ／ｍｌであることが判明した。対照的に、非クエンチ（すなわち、アルデヒドスカベンジャーＡＨ１１１６９５を添加しなかった）対照試料中のアセトアルデヒドの量を、ＧＣ分析によって６．９μｇであると後で判定した。ＨＰＬＣとＧＣの結果との間の偏差は、ＧＣ法よりＨＰＬＣ法の感度が高いことに起因する。結果は、アルデヒドスカベンジャーＡＨ１１１６９５の添加によりアセトアルデヒドの完全なクエンチが達成されたことを示す。
【００３５】
フルシクラチド（18Ｆ）注射液のクエンチされた試料もまた、放射性不純物４−［18Ｆ］フルオロベンズアルデヒド（［18Ｆ］ＦＢＡ）の含有量について分析し、結果を非クエンチ試料と比較した。結果は、アルデヒドスカベンジャーＡＨ１１１６９５が［18Ｆ］ＦＢＡと反応して［18Ｆ］フルシクラチドを生成し、生成物から［18Ｆ］ＦＢＡ放射性不純物を除去することを示した。これは放射化学的純度（ＲＣＰ）に大きな影響を与えた。９時間の非クエンチ試料を分析すると、９２．５％のＲＣＰ（初期ＲＡＣは１０３０ＭＢｑ／ｍｌである）が得られた。アルデヒドスカベンジャーＡＨ１１１６９５の添加後、ＲＣＰは（シス及びトランス異性体を合わせて）９４．５％に増加した。クエンチ前後のラジオクロマトグラムのオーバーレイを図１に示す。２つの主要な放射性不純物は、［18Ｆ］ＦＢＡがクエンチ試料で検出されなかった場所に示されている。
【００３６】
図１は、アルデヒドの形成を制御する方法の有効性を明らかに示している。（１）一番下のトレースは９時間後にアルデヒドスカベンジャーＡＨ１１１６９５でクエンチされたフルシクラチド（18Ｆ）であり、（２）中間のトレースはブランクであり、（３）一番上のトレースは、非クエンチの、すなわち、９時間後にアルデヒドスカベンジャーＡＨ１１１６９５を添加しなかったフルシクラチド（18Ｆ）注射液である。
【図１】
2018504369.tif 000012
【国際調査報告】
2018504369.tif 000013
2018504369.tif 000014