(57)【要約】  本発明の主題は、補綴成形品の表面に少なくとも領域的に、フルオロアパタイト、ヒドロキシアパタイトまたはこれらの混合物から選択されるバイオミメティックアパタイトの少なくとも１つの層を備え、この場合、この成形品の表面は、少なくもこの領域内に、アパタイトと表面との機械的な結合の改善のためにマイクロメカニカル固定サイトを備える、補綴成形品である。同様に、本発明の主題は、歯牙喪失の際の歯科的補綴修復物のために、殊に細胞と補綴成形品との細胞性付着のために使用するための成形品である。さらに、本発明の主題は、補綴成形品を製造する方法である。
2018510038.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
補綴成形品表面の少なくとも一部の領域に、フルオロアパタイト、ヒドロキシアパタイトまたはこれらの混合物から選択されるバイオミメティックアパタイトの少なくとも１つの層を備えており、前記表面は少なくとも前記領域内で、マイクロメカニカル固定サイトを備えていることを特徴とする、補綴成形品。
【請求項２】
少なくとも１つのアパタイト層の層厚は、少なくとも１μｍであることを特徴とする、請求項１記載の成形品。
【請求項３】
前記成形品は、骨内インプラント（１）、歯科用骨内（intraossaer）インプラント（１）、接続エレメント（２）、取付エレメント（３）、歯科用スリーブ、アバットメント（２）、上部構造（２）、歯科用補綴物の部分、歯科用全体補綴物、整形外科用補綴物またはその部分、人工歯、前装、インレー、アンレー、歯科用支持構造（２、３）、ブリッジ（４）、クラウン（４）、裏装、鞍状補綴物、骨補綴物、関節補綴物、修復−全体−関節エンドプロステーシスおよび／またはスペーサーであることを特徴とする、請求項１または２記載の成形品。
【請求項４】
前記成形品は、接続エレメント（２）、取付エレメント（３）、歯科用骨内歯牙インプラント（１）および／またはインプラント支柱（２）であることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の成形品。
【請求項５】
前記成形品は、チタン、チタン合金、酸化チタン、コバルト・クロム合金、ＣｏＣｒＭｏ合金、金、歯科用セラミック、酸化ジルコニウム、二ケイ酸リチウム、ポリマー、ポリマー混合物、歯科用補綴プラスチックから形成されていることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の成形品。
【請求項６】
前記バイオミメティックアパタイトは、アミノ酸、アミノ酸誘導体、タンパク質、変性されたコラーゲンを含むことを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の成形品。
【請求項７】
前記成形品の表面の少なくとも１つの領域は、多孔質表面トポグラフィーおよび／または粗面化された表面トポグラフィーを含むマイクロメカニカル固定サイトを備えていることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項記載の成形品。
【請求項８】
ａ）前記補綴成形品の表面は、後に歯茎（６）の領域内に配置される領域内で、一部の領域にマイクロメカニカル固定サイトを備えており、
ｂ）前記補綴成形品の表面は、後に上皮細胞、歯茎、歯肉、歯肉上皮細胞、繊維芽細胞の領域、または歯頚部粘膜上皮の領域内に配置されている領域内で、一部の領域にマイクロメカニカル固定サイトを備えており、前記補綴成形品は、接続エレメント（２）、取付エレメント（３）、アバットメント、インプラント（１）、上部の外部補綴構造（４）、クラウン（４）、上部構造（４）、骨内インプラント（１）、歯科用骨内（intraossaer）インプラント（１）、歯科用スリーブ、歯科用補綴物の部分、骨補綴物の部分、歯科用全体補綴物、外科用補綴物またはその部分、人工歯、前装、インレー、アンレー、歯科用支持構造（２、３）、ブリッジ（４）、裏装、鞍状補綴物、骨補綴物、関節補綴物、修正−全体−関節エンドプロステーシスおよび／またはスペーサーから選択されることを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項記載の成形品。
【請求項９】
前記バイオミメティックアパタイトは、フルオロアパタイト、ヒドロキシアパタイトまたはこれらの混合物から選択されており、かつ少なくとも０．２５〜２．５質量％の範囲の炭素含有率を示すことを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項記載の成形品。
【請求項１０】
補綴成形品上に、フルオロアパタイト、ヒドロキシアパタイトまたはこれらの混合物から選択されるバイオミメティックアパタイトを析出させる方法において、次の工程
（ｉ．ａ）補綴成形品の表面の少なくとも１つの領域がマイクロメカニカル固定サイトを備えている補綴成形品を準備すること、または
（ｉ．ｂ）補綴成形品の表面の少なくとも１つの領域を処理し、かつマイクロメカニカル固定サイトを得ること、および任意に
（ｉｉ）補綴成形品の表面の少なくとも１つの領域を、定義されたｐＨ値を示す前処理組成物で処理すること、
（ｉｉｉ）マイクロメカニカル固定サイトを備えている前記補綴成形品の少なくとも前記領域を、ゲル形成剤を含むリン酸塩イオンを含む組成物と接触させてゲル層を形成させること、
（ｉｖ）任意に、第１のゲル層を、ゲル形成剤を含む別の組成物と接触させて、別のゲル層を形成して別の層を施すこと、
（ｖ）前記第１のゲル層または前記別の層を、カルシウムイオンを含む組成物と接触させてゲル層を形成させること、
（ｖｉ）前記補綴成形品の表面に、フルオロアパタイト、ヒドロキシアパタイトまたはこれらの混合物から選択されるバイオミメティックアパタイトを析出させること、
を含む、バイオミメティックアパタイトを析出させる方法。
【請求項１１】
（ａ）前記リン酸塩イオンを含む組成物が、
（ａ．１）少なくとも１種のゲル形成剤、
（ａ．２）水溶性ホスファート、または水溶性リン酸塩イオンに加水分解可能なホスファート、
（ａ．３）任意に、フッ化物、
（ａ．４）任意に、ｐＨ４〜７のカルボン酸または緩衝剤系、
（ａ．５）任意に、グリセリンを含み、かつ
（ｂ）前記カルシウムイオンを含む組成物が、
（ｂ．１）少なくとも１種のゲル形成剤、
（ｂ．２）カルシウムイオン、
（ｂ．３）任意に、グリセリンを含むことを特徴とする、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記成形品表面の処理は、機械的処理、化学的処理、電気化学的処理、および／またはプラズマ法による処理、または前記方法の組合せによる処理を含み、かつマイクロメカニカル固定サイトを備えている前記補綴成形品表面の領域を得て、かつ任意に、前記表面は、化学的方法、電気化学的方法および／またはプラズマ法により活性化されることを特徴とする、請求項１０または１１記載の方法。
【請求項１３】
前記リン酸塩イオンを含む組成物および／または前記カルシウムイオンを含む組成物は、それぞれ無関係に、アミノ酸、アミノ酸の誘導体、タンパク質、コラーゲンまたは変性されたコラーゲンを含むことを特徴とする、請求項１０から１２までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
前記ゲル形成剤はゼラチンを含むことを特徴とする、請求項１０から１３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
前記リン酸塩イオンを含む組成物および／または前記カルシウムイオンを含む組成物は、それぞれ無関係に、水を含有していることを特徴とする、請求項１０から１４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
補綴成形品を含む中間製品において、前記補綴成形品は、前記補綴成形品表面の少なくとも一部の領域で、リン酸塩イオンを含む組成物の少なくとも１つのゲル層、および任意にその上に他のゲル層、および任意にカルシウムイオンを含む組成物のゲル層を備えていることを特徴とする、補綴成形品を含む中間製品。
【請求項１７】
請求項１０から１５までのいずれか１項記載の方法により得られる補綴成形品。
【請求項１８】
補綴成形品を少なくとも領域的に被覆するための、バイオミメティックアパタイトの使用。
【請求項１９】
マイクロメカニカル固定サイトを備えているか、もしくは析出の前に、機械的に、化学的に、電気化学的に、および／またはプラズマ処理により活性化された補綴成形品表面上に、アパタイトをバイオミメティックに析出させるための、または請求項１６記載の中間製品を製造するための、請求項１０から１５までのいずれか１項記載のリン酸塩イオンを含む組成物およびカルシウムイオンを含む組成物、または前記組成物を含む調製物の使用。
【請求項２０】
バイオミメティックアパタイトを少なくとも一部の領域的で析出させること、および／または前記領域内にアパタイトをほぼ均一に析出させることを特徴とする、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
歯牙喪失の際の歯科的補綴修復物または外科的修復物のために使用するための、殊に成形品と接触する領域で半接着斑もしくは他の生物学的メカニズムを介した歯茎の細胞または歯茎の粘膜細胞の細胞性付着のために使用するための、請求項１から９までのいずれか１項、または請求項１６記載の成形品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、補綴成形品の表面に少なくとも領域的に、フルオロアパタイト、ヒドロキシアパタイトまたはこれらの混合物から選択されるバイオミメティックアパタイトの少なくとも１つの層を備え、この場合、成形品の表面は、少なくともこの領域内に、アパタイトと表面との機械的な結びつきの改善のためにマイクロメカニカル固定サイトを備える、補綴成形品である。同様に、本発明の主題は、歯牙喪失の際の歯科的補綴修復物のために、殊に細胞と補綴成形品との細胞性付着のために、好ましくは半接着斑を介した細胞の付着のために使用するための成形品である。さらに、本発明の主題は、補綴成形品を製造する方法である。
【０００２】
インプラントにより支持された補綴修復物のような固定された持続的な義歯の問題は、頻繁に、インプラント支台とその周囲の歯茎との間に隙間が残ることである。この隙間を出発点として、骨およびその周囲の軟組織の感染が繰り返し引き起こされる。この問題は、ペリインプラントタイティスまたはインプラント周囲感染の専門概念の下で公知である。感染のリスクを最小化するためには、植え込みの後に、インプラントとその周囲の骨組織（骨芽細胞／骨細胞）との間で直接、機能的および構造的な結合が生じるように努められる。この種の癒合したインプラントは骨に組み込まれている。したがって、インプラントの組込を促進するために、インプラント表面での骨芽細胞の付着および活性化を向上させるべきである。骨へのインプラントの組込は、超音波およびＸ線によって検査することができる。さらに、骨に組み込まれたインプラントは不動である。
【０００３】
EP0125203は、インプラント支柱に被せることができる焼結された多孔質ヒドロキシアパタイトスリーブを開示している。このスリーブブランクは、圧縮された非晶質材料の、恐らくリン酸カルシウム（Ｃａ3（ＰＯ4）2）から製造され、かつ次いでこの非晶質材料を結晶質材料に変換するために焼結される。骨組織および外皮が多孔質の結晶質ヒドロキシアパタイト層内へ入り込んで成長することが行われることが強調される。EP0125203の方法により製造された結晶質アパタイトは、バイオミメティックに析出されたアパタイトよりもかなり大きな結晶サイズを示す。
【０００４】
欧州特許出願公開第０６５７１７８号明細書（EP0657178A2）は、ヒドロキシアパタイトを備えるインプラントセラミック材料の製造方法を開示している。ここでも、使用されるべき材料が焼結される方法が開示されている。出発材料は、ウシの関節領域の海綿状材料である。関節の無機材料は、６５０〜１２５０℃の高温で焼結される。この極めて高い温度は、結晶成長を促進するために必要である。
【０００５】
国際公開第２０１１／０２２６４２号（WO2011/022642A1）は、整形外科用インプラントへのＥＳＣ析出を用いて施されるＺｎＯと混合した形の、ナノスケールのヒドロキシアパタイト被覆（ＨＡｐ）に関する。この文献は、持続的被覆の許容可能な特性を示す鉱物表面にＨＡｐを製造する多数の試みを指摘している。非晶質リン酸カルシウムの本質的な欠点は、体液中で溶解性であることであり、ＨＡｐは時間の経過と共に分解される。この国際公開第２０１１／０２２６４２号（WO2011/022642）の方法は、ボールミルおよびジェットミルの「supersonic jet miling（超音波ジェットミル）」を用いた研磨工程を含む方法を開示している。ナノ粒子状の粒子の析出は、静電場中での吹き付け（エレクトロスプレー塗布）によって行われる。引き続き、この被覆は焼結される。
【０００６】
国際公開第２０１１／０４９９１５号（WO2011/049915A2）は、水溶液からインプラントへのヒドロキシアパタイトの電気化学的析出を開示している。この方法は、導電性材料表面に限定される。
【０００７】
本発明の課題は、先行技術の欠点を示さない、補綴成形品を提供することであった。さらに、この課題は、歯茎の細胞または歯茎の粘膜細胞が、これらと接触する補綴物の領域で、半接着斑または他の生物学的メカニズムを介して細胞性付着を許容する補綴成形品を提供することにあった。したがって、この課題は、補綴成形品を取り囲む細胞との生物学的結合または生物学的付着を可能にする補綴成形品を提供することであった。他の課題は、補綴成形品上に、殊に非導電性表面上に、周囲の細胞、殊に歯茎または上皮細胞、繊維芽細胞および／または骨芽細胞と生物学的に結合することができる、結晶質のバイオミメティックアパタイトを提供することであった。
【０００８】
本発明の課題は、請求項１に記載の補綴成形品、および請求項９に記載の補綴成形品の製造方法、およびこのような補綴成形品の使用により解決される。本発明の好ましい実施形態は、従属請求項、および明細書に詳細に開示されている。本発明による補綴成形品は、外科的成形品も含む。全く特に好ましい補綴成形品は、インプラント、インプラント取付部、およびインプラントと接続することができる全ての構成要素である。
【０００９】
本発明の主題は、補綴成形品の表面に少なくとも領域的に、フルオロアパタイト、ヒドロキシアパタイトまたはこれらの混合物から選択されるバイオミメティックアパタイトの少なくとも１つの層を備え、ここで、この表面は、少なくともこの領域内に、マイクロメカニカル固定サイトを備える補綴成形品である。好ましくは、この表面は、この領域内にさらに、この表面が活性化されていると見なされる化学的固定サイトを備える。アパタイトのバイオミメティックな結晶化を促進する表面上の領域、例えばヒドロキシル基を有する表面の領域が、化学的固定サイトであると見なされる。
【００１０】
同様に、本発明の主題は、バイオミメティックアパタイトが、殊に多孔質表面の形のマイクロメカニカル固定サイトと機械的に癒合されている成形品である。同様に、補綴成形品の表面が、殊にマイクロメカニカル固定サイトの領域内に、ＴｉＮおよび／またはＺｒＮまたは他の生理学的に認容性の窒化物を備えている場合が好ましい。例えば、窒化ホウ素、窒化ケイ素、窒化アルミニウムが挙げられる。
【００１１】
マイクロメカニカル固定サイトは、アパタイトと表面との機械的な結びつきの改善のために用いられる。例えば、バイオミメティックアパタイトは、多孔質表面内にまたは粗面化された表面上で入り込んで結晶化することができ、表面上でのアパタイトの機械的固定を引き起こす。
【００１２】
本発明の主題は、歯牙喪失の際の歯科的補綴修復物のために、殊に細胞接着と同義の細胞の細胞性付着のために、好ましくは半接着斑を介した補綴成形品の付着のために使用するための成形品である。上皮細胞または繊維芽細胞のような細胞の、補綴成形品との付着のために使用することが特に好ましい。患者におけるインプラントの持続的生物学的組込のために、細胞の、半接着斑または他の生物学的メカニズムを介した補綴成形品との細胞性付着がなされるように努められる。歯科的補綴成形品の歯科的な半接着斑による付着は、このようにインプラントとの持続的な生物学的結合を形成しかつ周囲の隙間を最小化するために、上皮増殖に基づく歯肉／歯茎の再生にとって、およびこれらの補綴成形品との付着にとって重要である。半接着斑は、上皮細胞と細胞外マトリックスとの接着を媒介する付着複合体である。半接着斑の付着複合体は、細胞内裏打ちタンパク質、中間径フィラメント、および膜貫通接触タンパク質からなる典型的な構造を示す。
【００１３】
植え込みの後に、インプラント周囲組織が、インプラント表面と、つまり補綴成形品の表面と生物学的に結びつくことができるように努められる。この結びつきは、身体にとって異物の材料に対する身体の拒絶反応に基づき、通常の補綴成形品では達成されない。それに対して、バイオミメティックに析出されたアパタイトは、細胞の細胞性付着のための理想的な基礎を提供する、というのも、バイオミメティックアパタイトは、歯肉の上皮細胞または繊維芽細胞および周縁の歯周組織によって、ほぼ「自身の」組織と見なされるためである。ヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイトおよびこれらの混合物を含むバイオミメティックアパタイトは、細胞、殊に歯肉上皮細胞および／または繊維芽細胞から、「天然の歯の表面」と認識される。アパタイトを基礎とする代用骨素材の場合、代用骨素材（ＫＥＷ）の溶解および再石灰化が望まれるが、インプラント被覆の場合には、細胞がアパタイト表面を身体に似ていると認識し、かつ溶解しないことが重要である、そうでないとインプラント（ここではチタン）が再び露出されかねないためである。フルオロアパタイトは、ヒトのエナメル質によく似ているため、身体に似ていると認識されるが、溶解されない。
【００１４】
本発明の場合に、ヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイトおよびこれらの混合物を含むバイオミメティックアパタイトは結晶質である。針状晶のバイオミメティックアパタイトが得られ、その際、アパタイトの層の間にまたは空洞内に、ゲル形成剤の有機化合物、好ましくはゼラチンが挿入されている。アパタイト中のゲル形成剤の含有率は、バイオミメティックアパタイトの全組成物を基準として、０．００１〜１０質量％、殊に０．５〜５質量％であることができる。バイオミメティックアパタイトは、歯のエナメル質のアパタイトに類似する。
【００１５】
本発明による、バイオミメティックに析出されたアパタイトで被覆された成形品により、歯肉上皮細胞、繊維芽細胞または他の細胞の半接着斑または他の生物学的メカニズムを介した、妨害されない細胞性付着に基づき、インプラント周囲の軟組織の堆積が可能となるため、成形品と歯茎との移行部を閉じることができる。本発明の場合に、このようにして、細胞性付着により生物学的バリアを作り出すことができ、この生物学的バリアが細菌によるインプラント周囲炎のリスクを明らかに低減する。
【００１６】
本発明の場合に、本発明による方法の適用により、アパタイトのモルホロジーおよび成長配向を天然の歯のエナメル質に相応して作成することができる。バイオミメティックアパタイトは、好ましくは、歯のエナメル質の場合に表面近傍で観察されるような針状晶の結晶子の平行な配向を示す。バイオミメティックに析出されたアパタイトの結晶子サイズおよび配向は、例示的に図１１に示されている。基本的に結晶子サイズは変化することができ、この場合、比較的大きな結晶子は、約１００〜２５０ｎｍの直径および約５００〜１０００ｎｍの長さを示す。一般に、この結晶子サイズは、結晶化条件に応じて、下方にも上方にも逸脱しうる。本発明の別の態様の場合に、（歯頚部粘膜上皮に向かい合う）アパタイト表面の表面粗さを低減するために、補綴成形品上で成長しているバイオミメティックアパタイト表面が研磨される場合が好ましいことがある。研磨されたアパタイト表面は、好ましくは±０．００５〜１０μｍ、殊に０．０５〜５μｍ、特に好ましくは０．００５〜２μｍの僅かな粗さを示すが、研磨されていないアパタイト表面は、１０．５μｍより大きい粗さを示すことができる。例えば、成長されたアパタイト層の高さで約３５〜４０μｍの差を示す試料を測定した。これは、アパタイト表面への細菌の付着を最小化するために行われる。
【００１７】
本発明の特に好ましい実施形態の場合に、バイオミメティックアパタイトは、電気分解により析出されたアパタイトまたはスパッタリングされたアパタイト中では出現しないＣ、Ｈ、Ｎ原子の総含有率を含む。好ましくは、Ｃ、Ｈ、Ｎ原子の総含有率は、０．０１質量％〜１０質量％、殊に０．０５〜５．０質量％の範囲に、特に好ましくは±０．５質量％の変動幅を示す約２．３質量％にある。このバイオミメティックアパタイトは、コラーゲンから生物石灰化されたアパタイトとして析出することもでき、かつコラーゲン、変性されたコラーゲン、アミノ酸誘導体またはタンパク質の成分を含むことができる。好ましくはバイオミメティックアパタイトは、アパタイト層の間におよび／または空洞内に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、タンパク質、変性されたコラーゲンを含む。同様に、このアパタイトは、アパタイト層の間におよび／または空洞内に、コラーゲン、変性されたコラーゲン、ゼラチン、タンパク質鎖および／またはゼラチン−グリセリン−ゲルの成分を含むことができる。好ましくは、バイオミメティックアパタイトは、コラーゲン、変性されたコラーゲン、タンパク質および／またはアミノ酸誘導体を、全組成物を基準として０．００１質量％〜１５質量％、殊に０．０１質量％〜１０質量％、好ましくは０．１〜５質量％、特に好ましくは０．５〜５質量％含む。特に好ましい別の態様の場合に、この成形品は、炭素の含有率を示すおよび任意に窒素の含有率を示すバイオミメティックアパタイトまたはフルオロアパタイトを含む。好ましくは炭素の含有率は、０．２５〜２．５質量％、好ましくは０．２５〜１．０質量％の範囲にあり、かつ任意に窒素の含有率は、０．０９〜０．９質量％の範囲にある。変性されたコラーゲン、またはゼラチンの含有率は、例えば元素分析を用いて、炭素含有率および／または窒素含有率の決定によって検出することができる。ゲル形成剤、殊にゼラチンの、アパタイト層の間またはアパタイトの空洞内への挿入が行われることが仮定される。例えば、ＤＴＡ−ＭＳ分析によって、ゼラチンの分解生成物である１８および４４（ＣＯ2および水）の分子量を示すＭＭピークを示す断片を検出することができた。１０００℃までの層の加熱は、黒色化を引き起こすことがある、というのもゼラチンが燃焼して炭素になるためである。結晶質アパタイトまたは結晶質フルオロアパタイトの検出は、ＸＲＤを用いて行うことができる。
【００１８】
補綴成形品は、好ましくは、後に上皮細胞、繊維芽細胞、他の細胞、歯茎、歯肉、例えば歯肉上皮細胞と接触する領域に、または歯頚部粘膜上皮（Saumepithel）の領域と接触する領域内にアパタイト層を備える。このアパタイト層は、１つまたは多数のアパタイト層、例えば１、２、３〜５０から限りなく多くの層を備えていてよい。製造方法に応じて、１つのアパタイト層または複数のアパタイト層が、成形品の領域に施される。本発明の場合に、補綴成形品は、アパタイト層の領域で、歯頚部粘膜上皮として歯肉により取り囲まれるので、インプラントまたは補綴成形品の植え込み箇所は閉鎖される。
【００１９】
本発明の特に好ましい実施形態の場合に、少なくとも１つまたは複数のアパタイト層を含むバイオミメティックアパタイトの層厚は、１００ｎｍ〜１ｍｍ、殊に５００ｎｍ〜８００μｍ、好ましくは１μｍ〜５００μｍであり、特に好ましくは１０μｍ〜５００μｍの層厚である。バイオミメティックアパタイトからなる別の層厚は、１０μｍ〜１００μｍ、２０μｍ〜２００μｍ、５０μｍ〜１００μｍ、１００μｍ〜２００μｍ、１００μｍ〜４００μｍ、または１μｍ〜５０μｍの範囲である。さらに好ましくは、バイオミメティックアパタイトの平均層厚は、５μｍ〜２００μｍ、好ましくは１０μｍ〜２００μｍの範囲にある。
【００２０】
本発明による補綴成形品は、一般に全ての補綴成形品、例えば医学的、整形外科的、歯科矯正学的、歯科的成形品、ならびに固定のための補綴成形品、例えばインプラント、ねじ、鋲、外科的プレート、ならびに代用骨としての補綴成形品、例えば整形外科的補綴物、関節補綴物、例えば関節−エンドプロステーシス、修復−全体−関節−エンドプロステーシス（Revisions-Total-Gelenk-Endoprothesen）、骨補綴物、錐体、突起部またはその部分を含む。好ましい補綴成形品は、骨内インプラント、歯科用骨内（intraossaer）インプラント、接続エレメント、取付エレメント、歯科用スリーブ、アバットメント、上部構造／上位構造（Suprastruktur）、歯科用補綴物の部分、歯科用全体補綴物、整形外科用補綴物またはその部分、人工歯、前装、インレー、アンレー、歯科用支持構造、ブリッジ、クラウン、裏装、鞍状補綴物および／またはスペーサーを含む。特に成形品として骨内インプラント；殊に歯科用骨内歯牙インプラント、インプラント支柱、インプラント用の接続エレメント、取付エレメント、例えば歯科用インプラント用のアバットメント、ならびに外科用インプラントおよびインプラントまたは上部構造に属する全ての部分が好ましい。当業者には、本発明の場合に、補綴成形品として、各々の生理学的に適切な材料からなる全ての適切な成形品に、バイオミメティックアパタイト層を備え付けることができることは明らかである。
【００２１】
一般に、補綴成形品は全ての適切な生理学的に認容性の材料から製造されていてよい。特に好ましくは、成形品は、金属素材、合金、歯科用合金、セラミック、ハイブリッド素材を含むことができる。好ましくは、成形品は、チタン、チタン合金、酸化チタン、コバルト−クロム合金、ＣｏＣｒＭｏ合金、金、歯科用セラミック、酸化ジルコニウム、殊にＺｒＯ2、二ケイ酸リチウム、ポリマー、ポリマー混合物、歯科用補綴プラスチックから形成されていてよい。
【００２２】
同様に、成形品は、バイオミメティックに閉じ込められた、またはアパタイトの沈殿または結晶化によりその結晶内にまたは結晶間に閉じ込められた、主に生物学的成分、例えばタンパク質、コラーゲン、変性されたコラーゲンの他に、アミノ酸を含む場合が好ましい。したがって、本発明の主題は、アミノ酸、アミノ酸誘導体、タンパク質、変性されたコラーゲンおよび／またはゼラチン−グリセリン−ゲルを含む、バイオミメティックアパタイトの層を含む成形品でもある。
【００２３】
さらに、この成形品は、この成形品の表面に少なくとも領域的に、表面トポグラフィー中のマイクロメカニカル固定サイトとして微小保持部（Mikroretentionen）を備えていてよい。この微小保持部は、機械的結合サイトとして利用され、かつ好ましくは多孔質の、亀裂状の、および／または粗い表面トポグラフィーを含む。特に好ましくは、この表面は、少なくともこの領域内で、または全体の表面にいたるまで多孔質である。この表面トポグラフィーまたは機械的結合サイトは、成形品の表面の少なくとも１つの領域を、機械的に、特に、例えばコランダム、ヘーゼルナッツまたは他の慣用の媒体を用いたサンドブラストにより処理することにより作成することができる。同様に、この表面を、化学的に、例えば酸またはアルカリを用いるエッチングにより、電気化学的に、例えば電気分解法でおよび／またはプラズマ法で処理および／または活性化することができる。同様に、この表面を、上述の複数の方法を組み合わせた方法で処理および／または活性化することができ、この場合、この処理によりマイクロメカニカル固定サイトが形成される。特に、付加的に化学的に活性化されたマイクロメカニカル固定サイトの形成が好ましい。これは、例えば多孔質および／または粗い表面を形成し、引き続き化学的固定サイトの形成下で、化学的にエッチングすることを含むことができる。この化学的固定サイトは、アパタイトのバイオミメティックな結晶化、ならびにその成形品への強固な結合を促進することができる。
【００２４】
さらに別の態様の場合に、成形品は、加法的方法または減法的方法で、表面がマイクロメカニカル固定サイトを備えるように製造することもできる。固定サイトを備える表面、例えば好ましくは多孔質表面を得るために、可能な加法的方法は、レーザー焼結を含み、減法的方法は、任意に電気分解法と組み合わせたフライス加工を含む。一般的に、二酸化チタンまたは他の金属合金を、電気化学的にガスの形成下で、または合金の分解下で処理することができる。少なくとも領域的にマイクロメカニカル固定サイトを備える表面は、好ましくは粗いおよび／または多孔質の表面トポグラフィーを示す。したがって、固定サイトを備える表面は、補綴成形品の残りの部分とは異なる化学的性質を示すことができる。これについての例は、領域的に多孔質の酸化物系の表面を備えるチタン合金であることができる。好ましくは、表面がアンダーカットおよび／または細孔を示す場合の表面は、多孔質であると見なされる。
【００２５】
バイオミメティックアパタイトは、本発明の理論によると（この理論に拘束される必要はないが）、表面の固定サイトで、好ましくは多孔質表面中におよび／または多孔質表面上で、本発明による方法により析出されるので、バイオミメティックアパタイトは、表面の固定サイトと、殊に多孔質表面と強固に癒合されている。
【００２６】
さらに、本発明の主題は、
ａ）後に歯茎の領域内、つまり口腔から顎内への貫通箇所に配置されている領域内に少なくとも領域的に、マイクロメカニカル固定サイト、殊に表面トポグラフィーにおける微小保持部、および／または化学的固定サイトを備える表面、
ｂ）後に上皮細胞、繊維芽細胞、歯茎、歯肉、殊に歯肉上皮細胞の領域内、または歯頚部粘膜上皮の領域内に配置されている領域内に少なくとも領域的に、マイクロメカニカル固定サイトを備える表面を備え、
その際、補綴成形品が、接続エレメント、取付エレメント、アバットメント、インプラント、上方の外側補綴構造、ならびに他の挙げられた補綴部分から選択される、補綴成形品またはその部分である。
【００２７】
補綴成形品上にバイオミメティックに析出されたアパタイト層は、本発明の別の態様によると、表面的に平滑化および／または研磨されてよい。当業者には、歯科分野において、平滑化および／または研磨のための通常の手段は公知である。
【００２８】
同様に、本発明の主題は、次の工程：
（ｉ．ａ）補綴成形品の表面の少なくとも１つの領域が、マイクロメカニカル固定サイトを備え、好ましくはこのマイクロメカニカル固定サイトは、機械的処理、化学的処理、電気化学的処理、プラズマ処理、エッチング、析出またはこれらの挙げられた処理の組合せにより得られる、補綴成形品を準備すること、または
（ｉ．ｂ）補綴成形品の表面の少なくとも１つの領域を処理し、この処理は、好ましくは機械的処理、化学的処理、電気化学的処理、プラズマ処理、エッチング、析出またはこれらの挙げられた処理の組合せにより得られ、かつマイクロメカニカル固定サイト、殊にマイクロメカニカル固定サイトおよび任意に化学的固定サイトを得ること、および任意に
（ｉｉ）補綴成形品の表面の少なくとも１つの領域を、定義されたｐＨ値、殊にｐＨ８〜１０を示す前処理組成物で処理すること、
（ｉｉｉ）マイクロメカニカル固定サイトを備える補綴成形品の少なくともこの領域を、殊に処理された表面の領域を、ゲル形成剤、好ましくはゼラチンを含むリン酸塩イオンを含む組成物と接触させ、この際にゲル層を形成させ、好ましくはこの表面のゲルによる少なくとも部分的な被覆を行い、この際、この表面の被覆された領域は、ゲル層、殊に０．００１ｍｍ〜１０ｍｍ、好ましくは約１ｍｍ〜５ｍｍのゲル層によりほぼ完全にかつ均一に覆われること、
（ｉｖ）任意に、殊に第１のゲル層を、ゲル形成剤を含む、殊にリン酸塩イオン、カルシウムおよび／またはフッ化物イオン不含の別の組成物と接触させる殊により、別のゲル層の形成下で別の層を施し、好ましくはこのゲル層は、０．００１ｍｍ〜１０ｍｍ、特に約１ｍｍ〜５ｍｍの厚さを示すこと、
（ｖ）第１のゲル層または別の層を、カルシウムイオンを含む組成物と接触させ、この際にゲル層を形成させること、
（ｖｉ）補綴成形品の表面に、フルオロアパタイト、ヒドロキシアパタイトまたはこれらの混合物から選択されるバイオミメティックアパタイト、殊に結晶質バイオミメティックアパタイトを析出させること、
を含む、フルオロアパタイト、ヒドロキシアパタイトまたはこれらの混合物から選択されるバイオミメティックアパタイトを、補綴成形品、殊に歯科的補綴成形品に析出させる方法である。さらに、本発明の主題は、本発明による方法により得られる補綴成形品である。アパタイトの析出のための作用時間は、１〜４８時間続けることができ、それぞれ１〜１０時間の１回または複数回の適用が好ましい。この場合、この方法を、２０〜４０℃、好ましくは３０〜３９℃の温度で実施する場合が特に好ましい。
【００２９】
ゲル層との接触は、例えばゲル糸またはゲルストリップをインプラントに巻き付け、かつ相互に並んだ多数のゲル糸が１つのゲル層を形成する殊により行うことができる。この糸は、例えば糸巻きと同様に、補綴成形品に巻き付けられてよい。同様に、吹き付け、刷毛による塗布、ノズルからの塗布、またはゲル層の印刷も可能である。
【００３０】
好ましくは、少なくとも１μｍ、好ましくは１μｍ〜５００μｍ、特に２μｍ〜２００μｍ、特に好ましくは５μｍ〜１００μｍの層厚を示すバイオミメティックアパタイトの析出が行われる。
【００３１】
補綴成形品の表面の処理は、特に好ましくは、前処理組成物を用いたマイクロメカニカル固定サイトを備える表面の付加的処理を含む。この組成物を表面に施すことができ、かつこの表面に作用させることができる。この前処理組成物上に、リン酸塩イオンを含む組成物を施すことができる。あるいは、この前処理組成物は、所定の作用時間の後に除去されてよい。
【００３２】
リン酸塩イオンを含む組成物（第１のゲル）中でのホスファートの有用性は、好ましくは、付加的に塩基性基を有するアミノ酸の添加により高めることができる。溶解度の向上のために、さらに、カルシウムイオンおよびリン酸塩イオンを沈殿させないか、または人体に毒性に作用せずに、カルシウムイオンおよびリン酸塩イオンに対する結合箇所を提供する全ての物質が適している。これには、例えばビタミン（例えばアスコルビン酸）、オリゴペプチド、カルボン酸、殊に果実酸、例えばリンゴ酸、クエン酸、乳酸またはピルビン酸、またはＥＤＴＡのような錯生成剤が含まれる。本発明の場合に、１〜３層の異なるゲル層を組み合わせることが提案され、その際、この順序は確定されている。
【００３３】
二層ゲル法が提案され、この場合、上層ゲルは、石灰化を誘導する作用を示す。予め製造された薄いゲルフィルムの使用は、工業的方法の場合に比較的経済的である。このゲルフィルムを、例えば補綴成形品に巻き付けることができる。あるいは、補綴成形品は、組成物を経由するように案内することができ、この場合、それぞれの組成物は、成形品の表面の定義された領域または既に施された組成物の領域に付着して留まる。好ましくは、成形品は、加熱された組成物、つまり液化した組成物と接触する。この組成物を、冷却により成形品上で固化することができる。あるいは、この成形品に、温められた液状のゲル溶液を吹き付けることができる。同様に、成形品に、予め製造されたゲル糸またはゲルストリップを巻き付けることが好ましい。
【００３４】
ホスファート−ゲル層またはリン酸カルシウムゲル層の層厚は、好ましくは５０μｍ〜１ｃｍ、殊に１００μｍ〜１０００μｍ、特に１５０μｍ〜５００μｍである。組成物中のリン酸塩イオンの濃度は、０．０１ｍｏｌ／ｌ〜２ｍｏｌ／ｌ、特に０．０８ｍｏｌ／ｌ〜０．３ｍｏｌ／ｌである。フッ化物イオンの濃度は、０ｍｏｌ／ｌ〜０．３ｍｏｌ／ｌ、特に０．０００１ｍｏｌ／ｌ〜０．０５ｍｏｌ／ｌである。カルシウムイオンの濃度は、組成物中で、好ましくは０．０００１ｍｏｌ／ｌ〜０．１ｍｏｌ／ｌである。カルシウムゲルの層厚は、好ましくは５０μｍ〜５ｍｍ、好ましくは３００μｍ〜２５００μｍ、特に３００μｍ〜１５００μｍである。
【００３５】
意外にも、カルシウム不含の、アルカリ性のフッ化物イオンを含む前処理組成物が、アパタイト層の形成について成長促進する効果を示すことが見出された。この組成物にゲル状のコンシステンシーを付与し、かつ表面との付着を改善するために、この組成物にゼラチンを添加することができる。
【００３６】
好ましくはマイクロメカニカル固定サイトを作成するために、補綴成形品の表面の少なくとも１つの領域の処理は、機械的処理、化学的処理、電気化学的処理、および／またはプラズマ法による処理を含むことができる。この処理に引き続き、作成されたマイクロメカニカル固定サイトを化学的に活性化および／または清浄化するために、酸性または好ましくはアルカリ性の前処理組成物を用いた別の処理を行うことができる。
【００３７】
本発明の場合に、マイクロメカニカル固定サイトは、一方で、好ましくは成形品の表面上での前処理組成物の均一な分配を可能にするために必要であり、かつ／または他方で、成形品の多孔質表面内へとアパタイトが結晶化して入り込む殊により、バイオミメティックに析出されたアパタイトと成形品との強固で持続的な機械的固定が可能になるために必要である。成形品の表面は、好ましくは多孔質表面の形で存在するマイクロメカニカル固定サイトを備える。さらに、表面内の固定サイトとして通路状構造が形成されていてよい。補綴成形品、殊に隆線下部領域内のインプラントの多孔質表面の細孔直径は、好ましくは約０．５〜１５０μｍの範囲にあり、特に好ましくは、別の態様による細孔直径は、５０〜１２０μｍ、好ましくは６５〜１０５μｍである。他の別の態様の場合に、補綴成形品の細孔直径は、バイオミメティックアパタイトの析出のために、結晶子直径の倍数である場合が好ましい。これは、多孔質表面内へのバイオミメティックアパタイトの結晶化による入り込みを容易にし、かつそれにより強固な機械的固定を生じさせる。したがって、同様に、細孔直径が、０．２μｍ〜７０μｍの範囲で、好ましくは０．２μｍ〜５０μｍ、特に好ましくは０．２μｍ〜２０μｍ、殊に０．５μｍ〜１０μｍ、または０．５μｍ〜５μｍの範囲で若干小さい場合が十分でありかつ好ましいことがある。さらに、１μｍ〜１０μｍの範囲が好ましい。マイクロメカニカル固定サイトを備える領域の表面の平均粗さは、０．７５より大きく４μｍまで、殊に１．０〜４．０μｍ、１．０〜３．０μｍのＲa（平均粗さ、線形プロフィール２Ｄ）の範囲にある。ＣＮＣフライス盤を用いて製造された成形品は、約０．２９μｍのＲa値を示す。マイクロメカニカル固定サイトを備える表面の平均粗さＳa（面積プロフィール、３Ｄ）は、好ましくはマイクロメカニカル固定点を備える表面の場合、１．２μｍより大きく４．０μｍまで、殊に１．２５μｍより大きく３．０μｍまでである。ＣＮＣフライス盤を用いて製造された表面の平均面積粗さは、０．７５μｍ未満である。
【００３８】
本発明による前処理組成物は、好ましくはマイクロメカニカル固定点を備える表面を活性化するか、または表面の材料に応じて、エッチングによりマイクロメカニカル固定点を形成することができるので、アパタイトおよび／またはフルオロアパタイトのバイオミメティックな析出を改善することができる。この活性化は、酸化物系の領域の形成、ヒドロキシ基の形成および／または表面の清浄化を含むことができる。
【００３９】
アルカリ性の前処理組成物は、殊に８〜１４のｐＨ値、殊に９〜１４、好ましくは約１４のｐＨ値を示すアルカリ性の前処理組成物を含むことができる。特に、ＮａＦ  ０．０１ｍｏｌ〜３．０ｍｏｌを含むようなフッ化ナトリウム溶液またはフッ化ナトリウムゲルが好ましい。好ましくは、この前処理組成物は、ＮａＦ約０．１ｍｏｌ〜２．０ｍｏｌを含み、特にｐＨ１４に調節されており、かつゼラチンの含有率を示す０．５ｍｏｌのフッ化ナトリウム溶液が好ましく、好ましくはゼラチンの含有率は、１〜２０質量％、殊に５〜１０質量％であり、さらにゼラチン約７．５質量％が好ましい。このアルカリ性の前処理組成物は、補綴成形品の表面上に残留する。この前処理組成物上に、引き続き、まずリン酸塩イオンを含むゲルが、次いでカルシウムイオンを含むゲルが施される。
【００４０】
本発明の場合に、本発明の方法において、さらに前処理組成物は、殊にマイクロメカニカル固定点を備える表面の活性化のためまたはマイクロメカニカル固定点の形成のために使用され、この場合、前処理組成物は、８〜１４のｐＨ値、殊にｐＨ８〜１０、またはｐＨ１２〜１４を示し、かつ好ましくはＮａＦ、ＮＨ4Ｆまたは他の可溶性フッ化アミンのようなフッ化物イオンを含む。ｐＨ値の調節のために、ＮａＯＨ、ＫＯＨのようなアルカリ水酸化物、またはＣａ（ＯＨ）2のようなアルカリ土類水酸化物などを使用することができる。
【００４１】
アルカリ性の前処理組成物の使用により、補綴成形品の表面上に再現可能に極めて薄い皮膜が形成され、この皮膜が初期の石灰化を特に促進する。リン酸塩イオンおよび／またはカルシウムイオンを含む組成物、つまり第１のゲルまたは第２のゲルのイオン含有率に応じて、前処理組成物は、カルシウムイオン０．５ｍｏｌ／ｌ〜３ｍｏｌ／ｌ、またはリン酸塩イオン０．０ｍｏｌ／ｌ〜１ｍｏｌ／ｌ、殊に０．００１ｍｏｌ／ｌ、および／またはフッ化物イオン０ｍｏｌ／ｌ〜１ｍｏｌ／ｌを含むことができる。このｐＨ値は、８〜１４であってよく、殊にｐＨ８〜１０であってよい。
【００４２】
同様に、ｐＨ１４に調節されており、かつ任意にゼラチン約０．１〜７．５質量％を含む、０．５ｍｏｌの水性フッ化ナトリウム組成物を含むアルカリ性の前処理組成物が好ましい。同様に、ｐＨ１４に調節されている、０．５〜３．０ｍｏｌの、好ましくは１．０〜３．０ｍｏｌの、水性の、カルシウムイオンを含む組成物を含むアルカリ性の前処理組成物を使用することもできる。補綴成形品は、領域的に表面にこの組成物が塗り付けられ、かつこの水分は、引き続きその後で吹き飛ばされる。
【００４３】
好ましい方法の別の態様の場合に、本発明による方法において、（ａ）リン酸塩イオンを含む組成物が使用され、この組成物は、
（ａ．１）少なくとも１種のゲル形成剤、
（ａ．２）水溶性ホスファートまたは水溶性リン酸塩イオンに加水分解可能なホスファート、殊にリン酸塩イオンまたはリン酸水素塩イオン、
（ａ．３）任意に、フッ化物、（ａ．３．１）任意に１種または数種のアミノ酸、
（ａ．４）任意に、ｐＨ４〜７のカルボン酸または緩衝剤系、
（ａ．５）任意に、グリセリン
を含む。この組成物は、第１のゲルということもできる。
【００４４】
さらに、好ましい方法の別の態様の場合に、本発明による方法において、（ｂ）カルシウムイオンを含む組成物が使用され、この組成物は、
（ｂ．１）少なくとも１種のゲル形成剤、
（ｂ．２）カルシウムイオン
（ｂ．３）任意に、グリセリン
を含む。この組成物は、第２のゲルということもできる。
【００４５】
この組成物は、好ましくは２〜９、特に３〜８、特に好ましくは４〜７、さらに好ましくは４〜６のｐＨ値を示す。
【００４６】
本発明による組成物は、それぞれ無関係に、アミノ酸、アミノ酸の誘導体、タンパク質、または変性されたコラーゲンを含むことができる。
【００４７】
ゲル形成剤は、変性されたコラーゲン、ゼラチン、ゼラチン−グリセリン−ゲル、親水コロイド、ポリペプチド、タンパク質水解物、多糖、ポリアクリラート、または上述のゲル形成剤の少なくとも２種を含む混合物から選択することができる。好ましくは、この組成物は、それぞれ無関係に、ゼラチンおよびポリオール、好ましくはグリセリン、これらの付加物および／またはこれらの反応生成物を含む。
【００４８】
本発明による組成物、殊にリン酸塩イオンおよび／またはカルシウムイオンを含む組成物、前処理組成物は、好ましくはそれぞれ無関係に水の含有率を示す。水の含有率は、全組成物を基準としてそれぞれ、リン酸塩イオンを含む組成物中で、殊にゲル中で、約４５から５５質量％まで変化することができ、かつカルシウムイオンを含む組成物中で、特にゲル中で、約３０から４０質量％まで変化することができる。
【００４９】
成形品の表面の処理は、マイクロメカニカル固定サイトを備える補綴成形品の表面の少なくとも１つの領域の形成下で、機械的処理、化学的処理、電気化学的処理および／またはプラズマ法での処理、またはこれらの方法の組合せを含む。この表面処理は、表面積の拡大を引き起こし、殊に多孔質表面を形成する。このように処理された表面は、微小保持性であるので、バイオミメティックアパタイトは持続的に表面構造と癒合することができる。さらに、本発明による方法において、成形品の表面は、付加的に、機械的に、化学的に、電気化学的に、および／またはプラズマ法で、またはこれらの方法の組合せにより活性化することができる。
【００５０】
同様に、本発明の主題は、補綴成形品の少なくとも領域的な被覆のためのバイオミメティックアパタイトの使用である。バイオミメティックアパタイトとは、本発明の場合に、ゼラチンまたはコラーゲンから析出されたアパタイトであると解釈され、このアパタイトは、ゼラチン、コラーゲン、変性されたコラーゲン、アミノ酸誘導体またはタンパク質の成分を含む。好ましくは、バイオミメティックアパタイトは、全組成物を基準として、コラーゲン、変性されたコラーゲン、タンパク質および／またはアミノ酸誘導体を０．００１質量％〜１５質量％、殊に０．０１質量％〜１０質量％、好ましくは０．１〜５質量％、特に好ましくは１〜１０質量％含む。バイオミメティックアパタイトの析出の検出は、焼結したアパタイトには示されない炭素含有率および／または窒素含有率の検出を介して行うことができる。さらに、バイオミメティックアパタイトまたはフルオロアパタイトは、微結晶質の平面的な結晶構造を形成し、この結晶構造の細孔および空間内に、ゼラチンが挿入されている、というのもこの結晶質相は、湿ったゼラチンから析出されたためである。それに対して、アパタイト粉末から、その後の焼結を経て製造されたアパタイトは、バイオミメティックなマクロ構造を示さない。焼結されたアパタイトは、身体により、歯肉上皮細胞、繊維芽細胞または他の細胞の半接着斑または他の生物学的メカニズムを介した、妨害されない細胞性付着に基づくインプラント周囲の軟組織の堆積のために認識されない。さらに、とりわけ、インプラントの場合に約１２５０℃の上述の高い焼結温度に基づいて、インプラント基本骨格の寸法の歪みが生じるので、焼結されたインプラントの接続寸法の適合精度はもはや適合しなくなる。
【００５１】
さらに、本発明の主題は、補綴成形品の表面上でのアパタイトのバイオミメティックな析出のための、リン酸塩イオンおよびカルシウムイオンを含む組成物、例えば第１のゲルおよび第２のゲル、またはこれらの組成物を含む調製物の使用であり、この場合、この表面は、マイクロメカニカル固定サイトを備え、かつ／またはこの成形品の表面は、この析出の前に、機械的に、化学的に、電気化学的に、および／またはプラズマ処理によって活性化される。この活性化された表面は、官能基のような化学的固定サイトを備え、この化学的固定サイトは、例えば酸化物系またはヒドロキシ官能性であってよい。
【００５２】
さらに、本発明の主題は、バイオミメティックアパタイトの少なくとも領域的な析出のための、および／またはアパタイトの少なくとも領域的な、殊にこの領域内での、ほぼ均一な析出のための、上述の組成物の使用である。ほぼ均一とは、補綴成形品の表面の関心のある領域が、少なくとも８０％まで、好ましくは９０％、特に好ましくは９０〜１００％アパタイト層で覆われている場合のアパタイトの析出であると見なされる。
【００５３】
本発明による特に好ましい実施形態の場合に、リン酸塩イオンを含む組成物は次のものを含む：（ｉ）水溶性ホスファートまたは水溶性リン酸塩イオンに加水分解可能なホスファート、殊にＮａ2ＨＰＯ4、好ましくはこの組成物中のホスファートの含有率は、１〜１０質量％、好ましくは２〜８質量％、特に好ましくは５〜８質量％である、（ｉｉ）水または水と有機溶媒との混合物の含有率、（ｉｉｉ）任意に、少なくとも１種のカルボン酸、殊にヒドロキシカルボン酸、例えば乳酸、および／または緩衝剤系、殊に緩衝剤系は、２〜８、殊に３．５〜８、好ましくは３．５〜６の範囲、特に好ましくは４．５±１．０、殊に±０．５のｐＨ値を調節するために存在する。この含有率は、正味の（ＨＰＯ4）2-の濃度に関する。
【００５４】
本発明による特に好ましい実施形態の場合に、カルシウムイオンを含む組成物は次のものを含む：（ｉ）カルシウムイオンまたはカルシウムイオンを遊離する化合物、殊に塩化カルシウムまたはその水和物、好ましくは、付加的に硫酸カルシウム、ナノアパタイト、炭酸ナトリウムまたはシュウ酸カルシウム、好ましくはこの組成物中のカルシウムの含有率は、１〜１０質量％、好ましくは１．５超〜７．５質量％である、（ｉｉ）任意に、水または水と有機溶媒の混合物、および（ｉｉｉ）任意に、少なくとも１種のカルボン酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えば乳酸、および／または緩衝剤系。緩衝剤を製造するために、好ましくは果実酸およびアルカリ塩を使用する。この含有率は、カルシウム（Ｃａ2+）に関する。ｐＨ値は、好ましくは５．５±０．５に調節される。
【００５５】
さらに、この組成物が少なくとも１種の、フッ化物イオンを有する水溶性フッ化物（Ｆ-）またはフッ化物を遊離する化合物を含む場合が好ましい。特に好ましくは、リン酸塩イオンを含む組成物は、他の成分（ｉｖ）として、少なくとも１種の水溶性フッ化物またはフッ化物を放出する化合物を含む。
【００５６】
本発明の好ましい実施態様の場合に、少なくとも１種の水溶性フッ化物または少なくとも１種のフッ化物を放出する化合物は、（ｉｖ）少なくとも１種の非置換のまたは置換されたアルキル基を有する、好ましくは４箇所置換されたアルキル基を有する、第４級のモノアンモニウム化合物またはポリアンモニウム化合物を含み、この場合、少なくとも１種の置換されたアルキル基は、１〜２５のＣ原子を有するヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アミノアルキル基、またはヘテロ原子で中断された５０までのＣ原子を有する有機官能性基を含む。好ましいアンモニウム化合物は、１〜２０の第４級アンモニウム官能基、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８つのアンモニウム官能基を含むことができ、特にオラフルル（Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ′−オクタデシル−１，３−ジアミノプロパンジヒドロフルオリド）が水溶性フッ化物として使用される。同様に、フッ化アミン、例えばオラフルル、デカフルル、エタノールアミン−ヒドロフルオリド、フッ化物を遊離する有機官能性アミノ化合物、または有機官能性アミノ化合物を基礎とするフッ化物を遊離する殺菌剤、例えば殊にＮ−オクチル−１−［１０−（４−オクチルイミノピリジン−１−イル）デシル］ピリジン−４−イミンのフッ化物、セチルピリジニウムフルオリド、または水溶性無機フッ化物、例えばアルカリフッ化物、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化スズ、フッ化アンモニウム、またはフッ化物を遊離する無機フッ化物、例えばフッ化亜鉛、ヒドロキシフッ化亜鉛が好ましい。
【００５７】
本発明によるゲル形成剤として、好ましくは、ゼラチン、変性されたコラーゲン、親水コロイド、ポリペプチド、タンパク質水解物、合成ポリアミノ酸、多糖、または挙げられたゲル形成剤の少なくとも２種を含む混合物から選択される少なくとも１種のゲル形成剤が、それぞれの組成物中に存在することができる。好ましくは、ゼラチンが使用され、これに、本発明の場合に、グリセリンまたは他のポリオールのような可塑剤が添加されている。可塑剤の添加は、ゼラチンの取り扱い特性を改善する。本発明による組成物は、好ましくは、ゲル形成剤として、ゼラチンおよびポリオール、例えばグリセリンおよび／またはこれらの反応生成物を、任意に、水の存在で含む。あるいは、ゼラチンおよび可塑剤、例えばソルビトールを使用してもよい。この可塑剤は、分子間の水素架橋結合の形成により融点範囲の上昇を引き起こす。
【００５８】
ゲル形成剤として、本発明によるゼラチン、好ましくは（変性されたコラーゲン、動物性タンパク質、タンパク質）、特に好ましくは、酸により加水分解されたコラーゲン、またはゼラチンおよびポリオール、例えばグリセリンが使用される。あるいは、カゼイン、デンプン、セルロース、ＨＰＭＣ、アラビアゴム、ガラクトマンナン、グアー豆粉、コンニャク、キサンタン、アルギン酸カルシウム、デキストラン、スクレログルカン、ペクチン、カラギナン（κ−、ι−およびλ−カラギナン）、寒天、アルギナート、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、トラガカントをゲル形成剤として使用してもよく、この場合、ゼラチンまたはゼラチンとの混合物が好ましい。
【００５９】
カルボン酸は、好ましくは果実酸、例えばα−ヒドロキシカルボン酸、例えばリンゴ酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸および酒石酸；アミノ酸、脂肪酸、ヒドロキシカルボン酸、ジカルボン酸、および挙げられた酸の少なくとも２種を含む混合物から選択され、かつ／または緩衝剤系は、アルキルカルボン酸のカルボキシラート、脂肪酸、果実酸、フマラート、アミノ酸、ヒドロキシカルボン酸、ジカルボン酸、および挙げられた酸の少なくとも２種を含む混合物、またはホスファート緩衝剤を含む。緩衝剤系について、好ましくはアルカリ塩および／またはアルカリ土類塩または亜鉛塩が使用される。
【００６０】
この緩衝剤系は、ＥＤＴＡ、ＴＲＩＳ：トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（ｐＨ７．２〜９．０用）、ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ｐＨ６．８〜８．２用）、ＨＥＰＰＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−プロパンスルホン酸（ｐＨ７．３〜８．７用）、バルビタール・アセタート緩衝剤、ＭＥＳ：２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ｐＨ５．２〜６．７用）、炭酸・ビカルボナート系（ｐＨ６．２〜８．６用）；中性、炭酸・シリカート緩衝剤（ｐＨ５．０〜６．２用）；弱酸性、酢酸・アセタート緩衝剤（ｐＨ３．７〜５．７用）、ホスファート緩衝剤：ＮａＨ2ＰＯ4＋Ｎａ2ＨＰＯ4（ｐＨ５．４〜８．０用）、アンモニア緩衝剤ＮＨ3＋Ｈ2Ｏ＋ＮＨ4Ｃｌ（ｐＨ８．２〜１０．２用）、クエン酸緩衝剤またはシトラート塩緩衝剤を含む。特に好ましい緩衝剤系は、乳酸緩衝剤系、ＥＤＴＡ、またはバルビタール・アセタート緩衝剤、およびＴＲＩＳ（トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン）緩衝剤を含む。
【００６１】
ホスファートを含む石灰化マトリックスの製造のための本発明により使用可能なホスファートは、ａ）アルカリリン酸塩、アルカリ土類リン酸塩、リン酸二水素塩、リン酸二水素ナトリウム、ＮａＨ2ＰＯ4、リン酸二水素カリウム、ＫＨ2ＰＯ4、リン酸水素塩、リン酸水素二カリウム、Ｋ2ＨＰＯ4、リン酸水素二ナトリウム、Ｎａ2ＨＰＯ4、リン酸エステル、リン酸のモノエステル、ジエステルおよびトリエステル、リン酸ナトリウム、Ｎａ3ＰＯ4、リン酸カリウム、Ｋ3ＰＯ4、リン酸二水素カルシウム、Ｃａ（Ｈ2ＰＯ4）2、リン酸水素カルシウム、ＣａＨＰＯ4のモノエステル、ジエステルおよびトリエステル、リン酸カルシウム、Ｃａ3（ＰＯ4）2を含む、ホスファート、ヒドロゲンホスファート、または水溶性リン酸塩イオンに加水分解可能なホスファートを含み、および／または
ｂ）カルシウムイオンまたはカルシウムイオンを遊離する化合物は、塩化カルシウム、塩化カルシウム二水和物、アルキルカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、ジカルボン酸、果実酸、アミノ酸を含むカルボン酸のカルシウム塩、例えば乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、ラクト−グルコン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、Ｌ−アスコルビン酸カルシウム、好ましくは１００μｍ未満、特に約１０μｍ、特に好ましくは５μｍ以下の、例えば１μｍまで、または５０ｎｍまでの粒子サイズを示す硫酸カルシウム、カルシウムアパタイト、炭酸カルシウム、シュウ酸カルシウム、リン酸カルシウム、アルギン酸カルシウムを含む水に難溶性のカルシウムイオンを遅延して遊離する化合物、または好ましくは水溶性のカルシウムイオンと水に難溶性のカルシウムイオンまたはカルシウムイオンを遊離する化合物との混合物を含む。水に難溶性のカルシウムイオンを遅延して遊離する化合物は、良好に水溶性のカルシウムイオンを含む組成物の部分的に粘着性のゲルのテクスチャー改善のために添加される。組成物の全組成物を基準として、水に難溶性のカルシウムを遊離する化合物１〜５０質量％を使用することができ、好ましくは５〜３０質量％を使用することができる。
【００６２】
リン酸塩イオンを含む組成物は、とりわけ水溶性リン酸塩を含む。例えばアルカリ塩、例えばリン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、リン酸水素塩、またはリン酸二水素塩が適している。この列挙は包括的であるが、排他的ではない。組成物中のリン酸塩の濃度は、組成物、殊にゲル１リットル当たり、０．０５ｍｏｌ／ｌ〜４ｍｏｌ／ｌ、好ましくは０．５ｍｏｌ／ｌ〜１．５ｍｏｌ／ｌ、特に好ましくは約１ｍｏｌ／ｌ±０．５ｍｏｌ／ｌである。リン酸塩イオンを含む組成物はさらに、水溶性フッ化物塩、例えばアルカリ塩、またはフッ化スズ、またはオラフルルを含む。この列挙は包括的であるが、排他的ではない。フッ化物の濃度は、組成物中で、０〜６０００質量ｐｐｍ、好ましくは２００〜４０００質量ｐｐｍ、特に好ましくは２５００〜４０００質量ｐｐｍ、または約３０００質量ｐｐｍ±５００質量ｐｐｍである。ホスファート組成物のｐＨ値は、好ましくは、２．０〜８．０、特に３．５〜５．５であり、かつ適切な緩衝剤系を用いて調節される。特にカルボン酸、例えばアスコルビン酸、ピルビン酸、酒石酸、酢酸、乳酸またはリンゴ酸、また全ての他の緩衝剤系が適している。緩衝剤の濃度は、０．２５ｍｏｌ／ｌ〜４．０ｍｏｌ／ｌ、好ましくは０．５ｍｏｌ／ｌ〜１．５ｍｏｌ／ｌである。
【００６３】
ゲル形成剤を含む組成物の製造のために、その都度の組成物にゼラチンおよびグリセリンを添加することができる。組成物中の、殊に水を含む組成物中の全組成物を基準として、ゼラチンの量は、好ましくは２５〜４０質量％であり、グリセリンの量は５〜２０質量％である。成分を均一に混合するため、この組成物は４０〜９０℃、好ましくは５０〜７０℃に温められる。この方法中のリン酸塩イオン組成物または中間製品上のこの組成物の層厚は、この場合、５０μｍ〜３０００μｍ、好ましくは２００μｍ〜２０００μｍ、特に好ましくは３００μｍ〜１５００μｍである。
【００６４】
好ましい別の態様の場合に、組成物はそれぞれ無関係に、全組成を基準として、ゼラチン５〜５０質量％、および全組成物を基準として、グリセリン０〜３０質量％、好ましくは、リン酸塩イオンを含む組成物中で、ゼラチン２５〜４０質量％、およびグリセリン５〜２０質量％、カルシウムイオンを含む組成物中で、ゼラチン２０〜４０質量％、およびグリセリン１５〜２５質量％を含む。ゼラチンを含む組成物は、成分を均一に混合するため、好ましくは４０〜９０℃に温められ、５０〜７０℃の温度が好ましい。引き続き、この組成物は冷却され、この場合、この組成物は固化する。
【００６５】
カルシウムイオンを含む組成物は、好ましくは水溶性カルシウム塩、例えば塩化カルシウムまたは乳酸カルシウムまたはグルコン酸カルシウムまたはラクト−グルコン酸カルシウムを含む。この列挙は包括的であるが、排他的ではない。この濃度は０．１ｍｏｌ／ｌ〜２．０ｍｏｌ／ｌ、好ましくは０．５ｍｏｌ／ｌ〜１．５ｍｏｌ／ｌである。４．０〜１４．０、好ましくは６．０〜１１．０のｐＨ値は、適切な緩衝剤系で調節される。特にカルボン酸、例えばアスコルビン酸、ピルビン酸、酒石酸、酢酸、乳酸またはリンゴ酸、また適切なｐｋｓ値を示す全ての他の緩衝剤系が適している。
【００６６】
緩衝剤の濃度は０．１ｍｏｌ／ｌ〜３．０ｍｏｌ／ｌ、好ましくは０．２５ｍｏｌ／ｌ〜１．０ｍｏｌ／ｌである。この組成物中で、全組成物を基準として、ゼラチンの含有率は好ましくは２０〜４０質量％であり、かつグリセリンの量は１５〜２５質量％である。カルシウム・ゼラチン組成物は、ゲル化後でも極めて粘着性であり、それにより取り扱いが不快であるため、テクスチャー改善のために難溶性のカルシウム塩が添加される。特に硫酸カルシウム、カルシウムアパタイト、炭酸カルシウム、シュウ酸カルシウムが適している。この列挙は、包括的であるが、排他的ではない。
【００６７】
カルシウムイオンを含む組成物の層厚は、本発明による方法においてまたは中間製品において、好ましくは１０μｍ〜１ｃｍ、殊に１０μｍ〜５ｍｍまたは〜３０００μｍ、好ましくは１００μｍ〜３０００μｍ、特に好ましくは５００μｍ〜３０００μｍ、好ましくは５００μｍ〜１５００μｍである。
【００６８】
中間製品の製造のため、またはこの方法の実施のために、まだ固化されていない組成物、殊に第１のゲル、第２のゲルおよび任意の他のゲルを成形し、引き続き固化する。
【００６９】
本発明によるリン酸塩イオン、カルシウムイオンおよびフッ化物イオンを含む組成物は、欧州特許出願公開第１５０９１８９号明細書（EP 1509189 A1）、欧州特許出願公開第１９２７３３８号明細書（EP 1927338 A1）、欧州特許出願公開第１９２７３３４号明細書（EP 1927334 A1）および／または欧州特許出願公開第１８０９２３３号明細書（EP 1809233 A1） に開示されたように製造することができる。
【００７０】
したがって本発明の主題は同様に、少なくとも１つの工程で、それぞれ固化されていない組成物を補綴成形品の領域に施し、任意に、さらに固化されていない他の組成物をこの組成物に施す方法である。
【００７１】
本発明の主題は同様に、補綴成形品を含む中間製品であり、この場合、成形品は、この成形品の表面で少なくとも領域的に、リン酸塩イオンを含む組成物の少なくとも１つのゲル層（第１のゲル層）を備える。好ましくは、中間製品は、任意に、第１のゲル層上に、他のゲル層、および任意に、カルシウムイオンを含む組成物のゲル層を備える。したがって、本発明による中間製品は、リン酸塩イオンを含む第１のゲル層、第２のゲル層、およびカルシウムイオンを含む第３のゲル層を備えることができる。あるいはリン酸塩イオンを含む第１のゲル層とカルシウムイオンを含む第２のゲル層とを備えるか、またはこれとは別に、リン酸塩イオンおよびカルシウムイオンを含む１つのゲル層を備える。上述されたようなフッ化物は、これらの組成物の少なくとも１つに含まれていてよい。
【００７２】
本発明を、図面を用いて詳細に説明するが、本発明は、これらの図面の対象に限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１ａ】クラウン４が嵌め込まれるべき歯牙喪失領域０、
【図１ｂ】接続エレメント２を備えるインプラント１が骨内に導入された歯牙喪失領域、
【図１ｃ】接続エレメント２、取付エレメント３およびクラウン４を備えるインプラント１。
【図２】歯茎５ａ、歯肉５ａ、および歯頚部粘膜上皮の歯茎５ａ内に接続エレメント２またはインプラント１（それぞれ補綴成形品）の領域６を示す顎骨５ｂを含む顎領域の断面図（透視図法ではない）。
【図３】インプラント１、接続エレメント２、上方の外側補綴構造４、例えば歯牙クラウン、任意に外側被覆を備える上位構造、領域６、殊に歯茎内のインプラントおよび／または接続エレメントの領域（歯頚部粘膜上皮）、ならびに固定ねじ７を含む補綴歯牙修復物８の典型的な構造。
【図４】接続エレメント２を備えた、または備えていない、顎骨内のインプラント１の多様な取付状態を表す。
【図５】場合により接続ねじを備えた接続エレメント２（アバットメント、スペーサー、支台、支柱、インプラントショルダーなど）のような本発明による成形品を含むクラウン４を備える多数の補綴修復物を示す。
【図６】接続エレメント２を備えた、または備えていない、顎骨内のインプラント１の多様な取付状態を示し、ここでは、Ａで印された接続エレメントの表面は、バイオミメティックに析出されたアパタイト層を備えるマイクロメカニカル固定サイトを備えている。
【図７】歯茎５ａ、歯肉５ａ、および歯頚部粘膜上皮の歯茎５ａ内に接続エレメント２またはインプラント１（それぞれ補綴成形品）の領域６を示す顎骨５ｂを含み、ここで、Ａで印された接続エレメントの表面は、バイオミメティックに析出されたアパタイト層を備えるマイクロメカニカル固定サイトを備える、顎領域の断面図（透視図法ではない）。
【図８ａ】拡大されていないチタン表面。
【図８ｂ】拡大されたチタン表面（スケールバー＝１０００マイクロメートル（μｍ））。
【図８ｃ】拡大されたチタン表面（スケールバー＝５０マイクロメートル（μｍ））。
【図８ｄ】拡大されたチタン表面（スケールバー＝３０マイクロメートル（μｍ））。
【図８ｅ】拡大されたチタン表面（スケールバー＝２０マイクロメートル（μｍ））。
【図９ａ】半分の７回の被覆、層厚１４〜３０μｍ。
【図９ｂ】バイオミメティックアパタイト層の層厚：Ｘ１：約１４μｍ、Ｘ２：約３０μｍ。
【図１０】バイオミメティックアパタイト層のＲＥＭ写真（ほぼ垂直の針状晶の十分に平行の配置；スケールバー＝５０μｍ）。
【図１１】析出されたバイオミメティックアパタイト層の拡大図。
【図１２】ゼラチンを含むフルオロアパタイトとしてゼラチンから結晶化されたフルオロアパタイトのＸＲＤ回折図を示す（放射源：銅（Ｃｕ））。
【００７４】
実施例
次に、実施された実験におけるゲルの製造が記載されている。基本的に、ＧＤＡ（グルタルジアルデヒド）による架橋は、in vitro被覆のためには必要ないが、任意に可能である。
【００７５】
２ｋ法の例：（マイクロメカニカル固定サイトを備えたＴｉ小板を被覆するための配合）。
【００７６】
前処理組成物：
前処理組成物について、１ｍｏｌの塩化カルシウム溶液に、トリス−緩衝剤０．１ｍｏｌを添加し、９．０のｐＨ値に調節する。
【００７７】
Ｃａイオンを含む組成物：
（ｉ）Ｃａ−ゲルについて：ＣａＣｌ2×２Ｈ2Ｏ  １４７ｇを、乳酸４７．５ｇと一緒に水８００ｍｌに溶かす。５Ｎ  ＮａＯＨ  １０６ｍｌで、１０．５のｐＨ値を調節する。ゲルの製造のために、この溶液１８ｍｌを、グリセリン６ｇおよび硫酸カルシウム８ｇおよび３００ブルームのゼラチン１３．６ｇと混合し、加熱する。この液状のゲルを、ブレードを用いて、１ｍｍの厚みに塗り伸ばすか、または１ｍｍの壁厚を示すテンプレート内でプレスする。固化後に、このストランドを１×１ｃｍのサイズの正方形に切断する。
【００７８】
（ｉｉ）２５％のＧＤＡ溶液（グルタルジアルデヒド）２ｇを水で１００ｍｌまで満たし、正方形のゲルをその中に２０秒浸す。引き続き、付着する液体を注意深く吹き飛ばす。このゲルを、他の側から同様に処理する。この正方形のゲルを、アルミニウム袋中に密閉し、使用直前に個別に取り出す。
【００７９】
リン酸塩イオンを含む組成物：
（ｉ）Ｎａ2ＨＰＯ4  ５９ｇを、乳酸９１ｇ、オラフルル６．６ｇ、５Ｎ  ＮａＯＨ  ６ｍｌ、水３００ｍｌで、４．０のｐＨ値に調節し、５００ｍｌまで満たす。この溶液２４ｍｌを、グリセリン６ｇおよび３００ブルームのブタ皮ゼラチン１０ｇで、加熱しながら加工して粘稠溶液にする。５００μｍの壁厚を示すテンプレート中に若干の液体を導入し、２ｂａｒの圧力でプレスする。固化後に、このストランドをテンプレートから取り出し、１×１ｃｍのサイズの正方形に切断する。
【００８０】
（ｉｉ）２５％のＧＤＡ溶液１．５ｇを水で１００ｍｌまで満たし、正方形のゲルをその中に２０秒浸す。引き続き、付着する液体を注意深く吹き飛ばす。このゲルを、他の側から同様に処理する。この正方形のゲルを、アルミニウム袋中に密閉し、使用直前に個別に取り出す。
【００８１】
Ｔｉ小板の被覆：
Ｔｉ小板の表面を、予め非熱プラズマ（低温プラズマ）で処理した。図８ａ〜８ｅは、チタン表面を示しており、図８ａは拡大されておらず、図８ｂ〜８ｅは、著しく多孔質の表面を拡大して示す（スケールバー＝１０００μｍ（図８ｂ）、＝５０μｍ（図８ｃ）、＝３０μｍ（図８ｄ）、および＝２０μｍ（図８ｅ））。これらの表面は、平面的に覆うように分配されたマイクロメカニカル固定サイトを多孔質表面の形で備える。細孔直径は約０．５μｍ〜２０μｍの範囲にある。
【００８２】
石灰化活性の評価のために、それぞれ６枚のチタン小板を前処理組成物で処理し、かつそれぞれ一片のホスファートゲルで、および一片のカルシウムゲルで覆う。チタン表面のモルホロジー変化を明らかにするために、この薄片を予め半分まで剥がしておいたので、この薄片は半分だけ再石灰化することができる。この試料を、保管庫内で３７℃および９５％の空気湿度で貯蔵し、８〜１２時間後にぬるま湯と柔らかい歯ブラシで清浄化する。
【００８３】
７、１０、１２および１７回の交換サイクル後に、３Ｄ顕微鏡（Keyence）を用いて表面の画像を撮影し、かつ被覆された側と未被覆の側の間の高低差から層厚を決定した。引き続き、この試料を４０００の研磨紙で注意深く高光沢に研磨し、改めて層厚を決定した。被覆の完全性を、ＲＥＭを用いて調査した。
【００８４】
【表１】
2018510038.tif 000003
*  １７回の交換サイクル後に研磨を行い、引き続きさらに４回の交換サイクルを行う
【００８５】
図８ａ〜８ｅでは、マイクロメカニカル固定サイトを備えるまだ被覆されていないチタン表面が、１〜７μｍの細孔直径（図８ｅ参照）を示す著しく多孔質の表面構造の形で、多様な拡大図で示されている。図９ａおよび９ｂは、半分の側が、７回の交換サイクル後のアパタイトで被覆されたチタン表面を示す。アパタイト層の層厚は１４〜３０μｍである。図１０は、本発明によるバイオミメティックに析出されたアパタイト層のＲＥＭ写真およびほぼ垂直の針状晶の十分に平行な配列を示す。バイオミメティックアパタイトのアパタイト層に対する針状結晶子の配列は、図１１のＲＥＭ写真で良好に認識することができる。
【００８６】
バイオミメティックに析出したフルオロアパタイト層から、ＸＲＤ回折図（５°〜１００°（２θ））をX′Pert Pro MPDを用いた反射で記録し、この回折図は、明確に結晶質フルオロアパタイトに分類することができる。図１２は、ゼラチンを含むフルオロアパタイトとしてゼラチンから結晶化されたフルオロアパタイトのＸＲＤ回折図を示す（放射源：銅（Ｃｕ））。このＸＲＤ線は、明確にＣａ5（ＰＯ4）3Ｆ、フルオロアパタイト（六方晶）に分類することができる。引き続き、この試料を、元素分析器LECO ”RC-612”で、バイオミメティックに析出されたフルオロアパタイト中に存在するゼラチンに関して調査した。バイオミメティックに析出されたフルオロアパタイト中の炭素含有率は、約０．５質量％に決定することができた。
【符号の説明】
【００８７】
０  顎内の歯牙喪失領域
１  インプラント
２  場合により接続ねじを備える、接続エレメント（アバットメント、スペーサー、支台、支柱、インプラントショルダー等）
３  取付エレメント
４  上部の外部補綴構造、例えば歯牙クラウン、任意に外側被覆を備える上部構造
５  歯茎および顎骨を含む顎領域
５ａ  歯茎、歯肉；  ５ｂ  骨
６  歯茎内のインプラントおよび／または接続エレメントの領域
７  固定ねじ
８  １、２、任意に３、ならびに４、６および７を含む補綴修復物
Ａ  例えば多孔質領域、粗面化された、エッチングされたまたは固体粒子で機械的に処理された領域のようなマイクロメカニカル固定サイト、および少なくとも１つのバイオミメティックに析出されたアパタイト層を備える表面
【００８８】
好ましくは患者の歯頚部粘膜上皮内に配置されている、アパタイト層を含む本発明による補綴成形品は、図１ａ中に示されたように、歯牙喪失領域０を、クラウン４を支えるインプラント１（図１ｂおよび１ｃ）と持続的に、かつ長寿命で生物的に結合するために利用される。この結合は動的結合である。したがって、この結合は開けることができ、かつ改めて結合させることができる。本発明による補綴成形品により、この成形品を、半接着斑によって歯頚部粘膜上皮内の歯肉−上皮細胞に付着させることができる。この措置により、インプラントの領域内での細菌混入を避けることができ、かつこの接触箇所での生物学的結合を得ることができる。図２はアパタイト層のない状況を示し、本発明によるアパタイト層を備えた状況を図７に示す。歯頚部粘膜上皮６の歯茎５ａの領域で、本発明による補綴成形品、ここでは接続エレメント２は、本発明によるバイオミメティックに析出されたアパタイト層を備えている。このバイオミメティックに析出されたアパタイト層は、好ましくはアミノ酸、アミノ酸誘導体、タンパク質、変性されたコラーゲンを含有し、殊にアパタイトは、アパタイトが析出される組成物からのコラーゲン、変性されたコラーゲン、ゼラチン、タンパク質鎖、ゼラチン−グリセリン−ゲルの成分を含む。
【００８９】
図４および６は、異なる接続エレメント２を備えるインプラント１の多様な取付状況を示し、この場合、図６では、接続エレメント２は、Ａで印される表面の多様な領域を備える。この領域Ａは、例えば多孔質領域、粗面化された、エッチングされた、または固体粒子で機械的に処理された領域のようなマイクロメカニカル固定サイトを示す。このマイクロメカニカル固定サイトには、少なくとも１μｍ（マイクロメートル）から１００μｍまで、または１ｍｍまでのバイオミメティックアパタイト層が成長させられている。本発明によると、バイオミメティックアパタイト層は、上述の組成物、殊にゲルからのアパタイトの結晶化により得られる。バイオミメティックアパタイトは、後に患者の口内で細胞性付着により、特に半接着斑を介して、歯肉の上皮細胞と、殊に歯頚部粘膜上皮と結合される。
【００９０】
図３および５は、補綴歯牙修復物の典型的な成形品を表し、この場合、図３は、個別の成形品を表し、図５は、上顎内に取り付けるための集められた補綴成形品を示す。
【００９１】
本発明により、補綴成形品として、各々の生理学的に適切な材料からなる全ての適切な成形品にバイオミメティックアパタイト層を備え付けることができることは、当業者に明らかである。補綴成形品として、同様に吸収可能な成形品を使用することもできる。
【図１ａ】
2018510038.tif 000004
【図１ｂ】
2018510038.tif 000005
【図１ｃ】
2018510038.tif 000006
【図２】
2018510038.tif 000007
【図３】
2018510038.tif 000008
【図４】
2018510038.tif 000009
【図５】
2018510038.tif 000010
【図６】
2018510038.tif 000011
【図７】
2018510038.tif 000012
【図８ａ】
2018510038.tif 000013
【図８ｂ】
2018510038.tif 000014
【図８ｃ】
2018510038.tif 000015
【図８ｄ】
2018510038.tif 000016
【図８ｅ】
2018510038.tif 000017
【図９ａ】
2018510038.tif 000018
【図９ｂ】
2018510038.tif 000019
【図１０】
2018510038.tif 000020
【図１１】
2018510038.tif 000021
【図１２】
2018510038.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】平成29年10月5日(2017.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
補綴成形品表面の少なくとも一部の領域に、フルオロアパタイト、ヒドロキシアパタイトまたはこれらの混合物から選択されるバイオミメティックアパタイトの少なくとも１つの層を備えており、前記表面は少なくとも前記領域内で、マイクロメカニカル固定サイトを備えていることを特徴とする、補綴成形品。
【請求項２】
少なくとも１つのアパタイト層の層厚は、少なくとも１μｍであることを特徴とする、請求項１記載の成形品。
【請求項３】
前記成形品は、骨内インプラント（１）、歯科用骨内（intraossaer）インプラント（１）、接続エレメント（２）、取付エレメント（３）、歯科用スリーブ、アバットメント（２）、上部構造（２）、歯科用補綴物の部分、歯科用全体補綴物、整形外科用補綴物またはその部分、人工歯、前装、インレー、アンレー、歯科用支持構造（２、３）、ブリッジ（４）、クラウン（４）、裏装、鞍状補綴物、骨補綴物、関節補綴物、修復−全体−関節エンドプロステーシスおよび／またはスペーサーであることを特徴とする、請求項１または２記載の成形品。
【請求項４】
前記成形品は、接続エレメント（２）、取付エレメント（３）、歯科用骨内歯牙インプラント（１）および／またはインプラント支柱（２）であることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の成形品。
【請求項５】
前記成形品は、チタン、チタン合金、酸化チタン、コバルト・クロム合金、ＣｏＣｒＭｏ合金、金、歯科用セラミック、酸化ジルコニウム、二ケイ酸リチウム、ポリマー、ポリマー混合物、歯科用補綴プラスチックから形成されていることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の成形品。
【請求項６】
前記バイオミメティックアパタイトは、アミノ酸、アミノ酸誘導体、タンパク質、変性されたコラーゲンを含むことを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の成形品。
【請求項７】
前記成形品の表面の少なくとも１つの領域は、多孔質表面トポグラフィーおよび／または粗面化された表面トポグラフィーを含むマイクロメカニカル固定サイトを備えていることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項記載の成形品。
【請求項８】
ａ）前記補綴成形品の表面は、後に歯茎（６）の領域内に配置される領域内で、一部の領域にマイクロメカニカル固定サイトを備えており、
ｂ）前記補綴成形品の表面は、後に上皮細胞、歯茎、歯肉、歯肉上皮細胞、繊維芽細胞の領域、または歯頚部粘膜上皮の領域内に配置されている領域内で、一部の領域にマイクロメカニカル固定サイトを備えており、前記補綴成形品は、接続エレメント（２）、取付エレメント（３）、アバットメント、インプラント（１）、上部の外部補綴構造（４）、クラウン（４）、上部構造（４）、骨内インプラント（１）、歯科用骨内（intraossaer）インプラント（１）、歯科用スリーブ、歯科用補綴物の部分、骨補綴物の部分、歯科用全体補綴物、外科用補綴物またはその部分、人工歯、前装、インレー、アンレー、歯科用支持構造（２、３）、ブリッジ（４）、裏装、鞍状補綴物、骨補綴物、関節補綴物、修正−全体−関節エンドプロステーシスおよび／またはスペーサーから選択されることを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項記載の成形品。
【請求項９】
前記バイオミメティックアパタイトは、フルオロアパタイト、ヒドロキシアパタイトまたはこれらの混合物から選択されており、かつ少なくとも０．２５〜２．５質量％の範囲の炭素含有率を示すことを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項記載の成形品。
【請求項１０】
補綴成形品上に、フルオロアパタイト、ヒドロキシアパタイトまたはこれらの混合物から選択されるバイオミメティックアパタイトを析出させる方法において、次の工程
（ｉ．ａ）補綴成形品の表面の少なくとも１つの領域がマイクロメカニカル固定サイトを備えている補綴成形品を準備すること、または
（ｉ．ｂ）補綴成形品の表面の少なくとも１つの領域を処理し、かつマイクロメカニカル固定サイトを得ること、および任意に
（ｉｉ）補綴成形品の表面の少なくとも１つの領域を、定義されたｐＨ値を示す前処理組成物で処理すること、
（ｉｉｉ）マイクロメカニカル固定サイトを備えている前記補綴成形品の少なくとも前記領域を、ゲル形成剤を含むリン酸塩イオンを含む組成物と接触させてゲル層を形成させること、
（ｉｖ）任意に、第１のゲル層を、ゲル形成剤を含む別の組成物と接触させて、別のゲル層を形成して別の層を施すこと、
（ｖ）前記第１のゲル層または前記別の層を、カルシウムイオンを含む組成物と接触させてゲル層を形成させること、
（ｖｉ）前記補綴成形品の表面に、フルオロアパタイト、ヒドロキシアパタイトまたはこれらの混合物から選択されるバイオミメティックアパタイトを析出させること、
を含む、バイオミメティックアパタイトを析出させる方法。
【請求項１１】
（ａ）前記リン酸塩イオンを含む組成物が、
（ａ．１）少なくとも１種のゲル形成剤、
（ａ．２）水溶性ホスファート、または水溶性リン酸塩イオンに加水分解可能なホスファート、
（ａ．３）任意に、フッ化物、
（ａ．４）任意に、ｐＨ４〜７のカルボン酸または緩衝剤系、
（ａ．５）任意に、グリセリンを含み、かつ
（ｂ）前記カルシウムイオンを含む組成物が、
（ｂ．１）少なくとも１種のゲル形成剤、
（ｂ．２）カルシウムイオン、
（ｂ．３）任意に、グリセリンを含むことを特徴とする、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記成形品表面の処理は、機械的処理、化学的処理、電気化学的処理、および／またはプラズマ法による処理、または前記方法の組合せによる処理を含み、かつマイクロメカニカル固定サイトを備えている前記補綴成形品表面の領域を得て、かつ任意に、前記表面は、化学的方法、電気化学的方法および／またはプラズマ法により活性化されることを特徴とする、請求項１０または１１記載の方法。
【請求項１３】
前記リン酸塩イオンを含む組成物および／または前記カルシウムイオンを含む組成物は、それぞれ無関係に、アミノ酸、アミノ酸の誘導体、タンパク質、コラーゲンまたは変性されたコラーゲンを含むことを特徴とする、請求項１０から１２までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
前記ゲル形成剤はゼラチンを含むことを特徴とする、請求項１０から１３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
前記リン酸塩イオンを含む組成物および／または前記カルシウムイオンを含む組成物は、それぞれ無関係に、水を含有していることを特徴とする、請求項１０から１４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
補綴成形品を含む中間製品において、前記補綴成形品は、前記補綴成形品表面の少なくとも一部の領域で、リン酸塩イオンを含む組成物の少なくとも１つのゲル層、および任意にその上に他のゲル層、および任意にカルシウムイオンを含む組成物のゲル層を備えていることを特徴とする、補綴成形品を含む中間製品。
【請求項１７】
請求項１０から１５までのいずれか１項記載の方法により得られる補綴成形品。
【請求項１８】
補綴成形品を少なくとも領域的に被覆するための、バイオミメティックアパタイトの使用。
【請求項１９】
マイクロメカニカル固定サイトを備えているか、もしくは析出の前に、機械的に、化学的に、電気化学的に、および／またはプラズマ処理により活性化された補綴成形品表面上に、アパタイトをバイオミメティックに析出させるための、または請求項１６記載の中間製品を製造するための、請求項１０から１５までのいずれか１項記載のリン酸塩イオンを含む組成物およびカルシウムイオンを含む組成物、または前記組成物を含む調製物の使用。
【請求項２０】
バイオミメティックアパタイトを少なくとも一部の領域的で析出させること、および／または前記領域内にアパタイトをほぼ均一に析出させることを特徴とする、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
歯牙喪失の際の歯科的補綴修復物または外科的修復物のために使用するための、成形品と接触する領域で半接着斑もしくは他の生物学的メカニズムを介した歯茎の細胞または歯茎の粘膜細胞の細胞性付着のために使用するための、請求項１から９までのいずれか１項、または請求項１６記載の成形品。
【国際調査報告】
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