(57)【要約】  本明細書に記載されているのは、式（Ｉ）のエストロゲン受容体モジュレーターである化合物、及びその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩であり、式中、ＳＥＲＭＦは、本明細書に記載されている置換基及び構造的特色を有する選択的エストロゲン受容体モジュレーター断片である。記載されているのはまた、本明細書に記載されている化合物が含まれる薬学的組成物及び医薬、並びにエストロゲン受容体媒介性又は依存性である疾患又は状態を治療するためにこうしたエストロゲン受容体モジュレーターを単独でも他の化合物と組み合わせても使用する方法である。2018504384.tif 000290【選択図】なし
2018504384.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の以下の構造：
2018504384.tif 000262
は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター断片であり、
Ｚ１及びＺ２は、−Ｏ−、−（ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合から独立して選択され、
Ｃｙは、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル又はＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、
Ｘは、−（ＣＨ２）−又は−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、
ここで、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イル、及びモルホリノから独立して選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい）
を有する化合物、
及びその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
2018504384.tif 000263
（式中、
2018504384.tif 000264
は、単結合又は二重結合を示し、ここで、１つの
2018504384.tif 000265
は二重結合であり、１つの
2018504384.tif 000266
は単結合であり、
Ｙ１はＣＲ６であり、Ｙ２はＮである；Ｙ１はＳであり、Ｙ２はＣである；又はＹ１はＮＲ７であり、Ｙ２はＣであり、
各Ｒ２及び各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、−ＳＯ２Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール及びＣ６−Ｃ２０アリールから選択され、
Ｒ７は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩａ）：
2018504384.tif 000267
の構造を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が−ＣＨ３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩｂ）：
2018504384.tif 000268
の構造を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ１が−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＩｃ）：
2018504384.tif 000269
の構造を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７がＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が−ＣＨ３である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ１が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）：
2018504384.tif 000270
（式中、
2018504384.tif 000271
は、単結合又は二重結合を示し、
各Ｒ２及び各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択され、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩＩａ）：
2018504384.tif 000272
の構造を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ１が−Ｏ−である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩＩｂ）：
2018504384.tif 000273
の構造を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚ１が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩＩｃ）：
2018504384.tif 000274
の構造を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚ１が結合である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式（ＩＶ）：
2018504384.tif 000275
（式中、
各Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択される、又は２つのＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わされて、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル又はＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、
2018504384.tif 000276
であり、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリルである、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わされて、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリルを形成し、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
式（ＩＶａ）：
2018504384.tif 000277
（式中、各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択される）
の構造を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）及び（ＩＶｄ）：
2018504384.tif 000278
から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ６がＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリルであり、Ｚ１が結合である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式（Ｖ）：
2018504384.tif 000279
（式中、
各Ｒ２及び各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択され、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｚ１が結合である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式（ＶＩ）：
2018504384.tif 000280
（式中、
Ｚ３は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、
各Ｒ２及び各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリルであり、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚ１が結合である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
式（ＶＩＩ）：
2018504384.tif 000281
（式中、
Ｚ３は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、
各Ｒ２及び各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリルであり、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｚ１が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚ３が−Ｏ−；又は−Ｓ−である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
式（ＶＩＩＩ）：
2018504384.tif 000282
（式中、
Ｚ１は、−（ＣＨ２）−であり、
Ｚ２は、−Ｏ−、−（ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）−及び結合から選択され、
各Ｒ２及び各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択され、
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
式（ＩＸ）：
2018504384.tif 000283
（式中、
各Ｒ２及び各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択され、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
式（Ｘ）：
2018504384.tif 000284
（式中、
各Ｒ２及び各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択され、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２又は３である）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｃｙがフェニル又はＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｚ１が−（ＣＨ２）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｚ２が−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘが−（ＣＨ２）−又は−（ＣＨ２ＣＨ２）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１がＨ又は−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
構造：
2018504384.tif 000285
2018504384.tif 000286
2018504384.tif 000287
2018504384.tif 000288
2018504384.tif 000289
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
表１ａから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
表１ｂから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項４２】
請求項１に記載の化合物を１種又は複数の薬学的に許容される不活性成分と組み合わせることを含む、薬学的組成物を作製するためのプロセス。
【請求項４３】
ＥＲ関連の疾患又は状態を有する患者に、請求項４１に記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含む、患者におけるＥＲ関連の疾患又は障害を治療する方法。
【請求項４４】
ＥＲ関連の疾患又は障害が、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌及び子宮癌から選択される癌である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
癌が乳癌である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
抗炎症薬、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス−エンハンサー、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、肝臓疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス薬、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
ａ）請求項４１に記載の薬学的組成物、及び
ｂ）使用説明書
を含む、エストロゲン受容体によって媒介される状態を治療するためのキット。
【請求項４８】
治療的活性物質としての使用のための、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４９】
ＥＲ関連の疾患又は障害の治療における使用のための、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５０】
ＥＲ関連の疾患又は障害の治療のための、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５１】
ＥＲ関連の疾患又は障害の治療において有用な医薬の調製のための、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願とのクロスリファレンス
３７  ＣＦＲ  §１．５３（ｂ）下で出願されたこの非仮出願は、２０１４年１２月１８日に出願された米国仮出願番号６２／０９３９２９及び２０１５年２月２日に出願された米国仮出願番号６２／１１０９９８の３５  ＵＳＣ  §１１９（ｅ）下の利益を主張し、それらの全内容が出典明示により援用される。
【０００２】
本明細書に記載されているのは、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝物、プロドラッグを含めた化合物、こうした化合物を作製する方法、こうした化合物を含む薬学的組成物、及びエストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性である疾患又は状態を治療、予防又は診断するためにこうした化合物を使用する方法である。
【背景技術】
【０００３】
エストロゲン受容体（「ＥＲ」）は、内因性エストロゲンとの相互作用を介して様々な生物学的効果の誘発を媒介するリガンド活性化転写制御タンパク質である。内因性エストロゲンとしては、１７β−エストラジオール及びエストロンが挙げられる。ＥＲは、２つのアイソフォーム、ＥＲ−α及びＥＲ−βを有することが見出されている。
【０００４】
エストロゲン及びエストロゲン受容体は、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、肺癌、並びに他の疾患又は状態などのいくつもの疾患又は状態に関与している。
【発明の概要】
【０００５】
一態様において、本明細書において示されているのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり、これらは、エストロゲン受容体を用いてエストロゲンの効果を減弱する及び／又はエストロゲン受容体の濃度を低下させ、そのため、エストロゲン及び／又はエストロゲン受容体の作用が疾患若しくは状態の病因若しくは病理学に関与する又は疾患若しくは状態の少なくとも１つの症状に寄与するとともにエストロゲン及び／若しくはエストロゲン受容体のこうした作用が望ましくない疾患又は状態の治療又は予防のための薬剤として有用である。一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダー化合物である。
【０００６】
一態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、以下に限定されないが、癌（例えば骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、肺癌）と関連するＥＲ−α機能不全を含めたＥＲ関連疾患又は状態の治療に有用である。
【０００７】
一態様において、本明細書に記載されているのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝物及びプロドラッグである。本明細書に記載されている化合物は、エストロゲン受容体モジュレーターである。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーである。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニスト並びにエストロゲン受容体ディグレーダーである。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物は、最小又は全くないエストロゲン受容体アゴニスト活性を呈する。一部の実施態様において、癌を治療する状況において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物は、完全な若しくはより長く続く腫瘍縮小、治療に対する耐性の発生率若しくは発達速度の低下及び／又は腫瘍侵襲性における低減によって特徴を明らかにされる治療活性の改善を提供することができる。
【０００８】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、エストロゲン受容体に対して高い特異性を有し、望ましい組織選択的薬理活性を有する。望ましい組織選択的薬理活性としては、以下に限定されないが、乳房細胞におけるＥＲアンタゴニスト活性及び子宮細胞における全くないＥＲアゴニスト活性が挙げられる。一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、ごくわずかな又は最小のエストロゲン受容体アゴニスト活性とともに完全エストロゲン受容体アンタゴニスト活性を呈するエストロゲン受容体ディグレーダーである。
【０００９】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーである。一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、最小又は無視できるエストロゲン受容体アゴニスト活性を有する。
【００１０】
一部の実施態様において、本明細書において示されているのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物の活性代謝物、互変異性体、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグから選択される化合物である。
【００１１】
一態様において、本明細書に記載されているのは、式（Ｉ）：
2018504384.tif 000003
は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター断片であり、
Ｚ１及びＺ２は、−Ｏ−、−（ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合から独立して選択され、
Ｃｙは、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル又はＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、
Ｘは、−（ＣＨ２）−又は−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、
ここで、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イル、及びモルホリノから独立して選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい）
の化合物、及びその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩である。
【００１２】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
2018504384.tif 000004
（式中、
2018504384.tif 000005
は、単結合又は二重結合を示し、ここで、１つの
2018504384.tif 000006
は二重結合であり、１つの
2018504384.tif 000007
は単結合であり、
Ｙ１はＣＲ６であり、Ｙ２はＮである；Ｙ１はＳであり、Ｙ２はＣである；又はＹ１はＮＲ７であり、Ｙ２はＣであり、
各Ｒ２及び各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、−ＳＯ２Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール及びＣ６−Ｃ２０アリールから選択され、
Ｒ７は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
の構造を有する。
【００１３】
一部の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）：
2018504384.tif 000008
の構造を有する。
【００１４】
一部の実施態様においては、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ６が−ＣＨ３である式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−（ＣＨ２）−である式（ＩＩａ）の化合物である。
【００１５】
一部の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）：
2018504384.tif 000009
の構造を有する。
【００１６】
一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｏ−である式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＩｂ）の化合物である。
【００１７】
一部の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｃ）：
2018504384.tif 000010
の構造を有する。
【００１８】
一部の実施態様においては、Ｒ７がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ７が−ＣＨ３である式（ＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＩｃ）の化合物である。
【００１９】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
2018504384.tif 000011
（式中、
2018504384.tif 000012
は、単結合又は二重結合を示し、
各Ｒ２及び各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択され、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
の構造を有する。
【００２０】
一部の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）：
2018504384.tif 000013
の構造を有する。
【００２１】
一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｏ−である式（ＩＩＩａ）の化合物である。
【００２２】
一部の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ）：
2018504384.tif 000014
の構造を有する。
【００２３】
一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｏ−である式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＩＩｂ）の化合物である。
【００２４】
一部の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｃ）：
2018504384.tif 000015
の構造を有する。
【００２５】
一部の実施態様においては、Ｚ１が結合である式（ＩＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＩｂ）の化合物である。
【００２６】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
2018504384.tif 000016
（式中、
各Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択される、又は２つのＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わされて、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル又はＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールを形成し、
Ｒ４は、
2018504384.tif 000017
であり、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリルである、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わされて、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリルを形成し、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
の構造を有する。
【００２７】
一部の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）：
2018504384.tif 000018
（式中、各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択される）
の構造を有する。
【００２８】
一部の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶｂ）：
2018504384.tif 000019
（式中、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリルである）
の構造を有する。
【００２９】
一部の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶｃ）：
2018504384.tif 000020
の構造を有する。
【００３０】
一部の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶｄ）：
2018504384.tif 000021
（式中、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリルである）
の構造を有する。
【００３１】
一部の実施態様においては、Ｚ１が結合である式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、又は（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ３である式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、又は（ＩＶｄ）の化合物である。
【００３２】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：
2018504384.tif 000022
（式中、
各Ｒ２及び各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択され、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
の構造を有する。
【００３３】
一部の実施態様においては、Ｚ１が結合である式（Ｖ）の化合物である。
【００３４】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）：
2018504384.tif 000023
（式中、
Ｚ３は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、
各Ｒ２及び各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリルであり、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
の構造を有する。
【００３５】
一部の実施態様においては、Ｚ１が結合である式（ＶＩ）の化合物である。
【００３６】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
2018504384.tif 000024
（式中、
Ｚ３は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、
各Ｒ２及び各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリルであり、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
の構造を有する。
【００３７】
一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＶＩＩ）の化合物である。
【００３８】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
2018504384.tif 000025
（式中、
Ｚ１は、であり−（ＣＨ２）−、
Ｚ２は、−Ｏ−、−（ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）−及び結合から選択され、
各Ｒ２及び各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択され、
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
の構造を有する。
【００３９】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）：
2018504384.tif 000026
（式中、
各Ｒ２及び各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択され、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
の構造を有する。
【００４０】
一部の実施態様においては、Ｚ１が結合である式（ＩＸ）の化合物である。
【００４１】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）：
2018504384.tif 000027
（式中、
各Ｒ２及び各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択され、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
の構造を有する。
【００４２】
一部の実施態様においては、Ｚ１が結合である式（Ｘ）の化合物である。
【００４３】
一部の実施態様においては、各Ｒ３がハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１である式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２である式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物である。
【００４４】
一部の実施態様においては、ｍが０である式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、ＣｙがＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ２が−Ｏ−である式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２）−である式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ１がＨである式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ１が−ＣＨ３である式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物である。
【００４５】
別の態様において、本明細書に記載されているのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物の薬学的に許容される塩である。一部の実施態様において、該化合物の薬学的に許容される塩は、酸付加塩である。一部の実施態様において、該化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタリン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプタン酸塩、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、第３級ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、酪酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩又はバルプロ酸塩である。一部の実施態様において、該化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。一部の実施態様において、該化合物の薬学的に許容される塩は、該合物を無機酸と反応させることによって形成される。一部の実施態様において、該化合物の薬学的に許容される塩は、該化合物を無機酸と反応させることによって形成され、ここで無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸又はメタリン酸である。一部の実施態様において、該化合物の薬学的に許容される塩は、該化合物を有機酸と反応させることによって形成される。一部の実施態様において、該化合物の薬学的に許容される塩は、該化合物を有機酸と反応させることによって形成され、ここで有機酸は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、マレイン酸、シュウ酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、Ｌ−酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸又はバルプロ酸である。一部の実施態様において、本明細書に記載されているのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の構造を有する化合物の塩酸塩である。
【００４６】
別の態様において、本明細書に記載されているのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物のプロドラッグである。なお別の態様において、本明細書に記載されているのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物のプロドラッグの薬学的に許容される塩である。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物のプロドラッグの薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
【００４７】
なお別の態様において、本明細書に記載されているのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを含む薬学的組成物である。一部の実施態様において、薬学的組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与又は局所投与のために製剤化される。一部の実施態様において、薬学的組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、ゲル剤、分散剤、溶液剤、乳剤、軟膏剤又はローション剤である。
【００４８】
本明細書にさらに記載されているのは、哺乳動物における癌の治療における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用である。一部の実施態様においては、哺乳動物における癌の治療における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用であり、ここで癌は、エストロゲン受容体モジュレーターを用いる治療を受け入れ可能である。一部の実施態様において、哺乳動物における癌の治療における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用であり、ここで癌は、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌又は肺癌である。
【００４９】
一部の実施態様において、本明細書に記載されている薬学的組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物に加えて、コルチコステロイド、抗催吐剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、及びアロマターゼ阻害剤から選択される１種又は複数の追加の治療的活性薬剤をさらに含む。
【００５０】
一部の実施態様において、本明細書において提供されているのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体媒介性又はエストロゲン受容体依存性である疾患又は状態を有するヒトに投与することを含む方法である。一部の実施態様において、ヒトは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ以外の１種又は複数の追加の治療的活性薬剤をすでに投与されている。一部の実施態様において、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ以外の１種又は複数の追加の治療的活性薬剤を投与することをさらに含む。
【００５１】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ以外の１種又は複数の追加の治療的活性薬剤は、コルチコステロイド、抗催吐剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、及びアロマターゼ阻害剤から選択される。
【００５２】
本明細書に記載されている薬学的製剤は、以下に限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、頬側、局所又は経皮の投与経路を含めた様々なやり方で哺乳動物に投与される。本明細書に記載されている薬学的製剤としては、以下に限定されないが、水性液体分散剤、自己乳化する分散剤、固溶体、リポソーム分散剤、固体剤形、散剤、即時放出製剤、制御放出製剤、急速溶融製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多微粒子製剤、並びに混合即時及び制御放出製剤が挙げられる。
【００５３】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、経口的に投与される。
【００５４】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、全身的に投与される。
【００５５】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、静脈内に投与される。
【００５６】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、皮下に投与される。
【００５７】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、局所的に投与される。こうした実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、様々な局所投与可能な組成物、例えば溶液剤、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、シャンプー、スクラブ、ラブ、スメア、薬用スティック、薬用包帯、バーム、クリーム剤又は軟膏剤中に製剤化される。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、哺乳動物の皮膚に局所的に投与される。
【００５８】
別の態様においては、疾患、障害又は状態を治療するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの化合物の使用であり、ここで、エストロゲン受容体の活性は、該疾患又は状態の病理学及び／又は症状に寄与する。一態様において、疾患又は状態は、本明細書において特定される疾患又は状態のいずれかである。
【００５９】
別の態様においては、疾患、障害又は状態を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用であり、ここで、エストロゲン受容体の活性は、該疾患又は状態の病理学及び／又は症状に寄与する。一態様において、疾患又は状態は、本明細書において特定される疾患又は状態のいずれかである。
【００６０】
上記の態様においては、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はそのプロドラッグの有効量が、（ａ）哺乳動物に全身的に投与される、及び／又は（ｂ）哺乳動物に経口的に投与される、及び／又は（ｃ）哺乳動物に静脈内に投与される、及び／又は（ｄ）哺乳動物に注射によって投与される、及び／又は（ｅ）哺乳動物に局所的に投与される、及び／又は（ｆ）哺乳動物に非全身的に若しくは局所的に投与される、さらなる実施態様である。
【００６１】
上記の態様のいずれかにおいては、（ｉ）化合物が１回投与される、（ｉｉ）化合物が１日の期間にわたり複数回、哺乳動物に投与される、（ｉｉｉ）持続的に投与される、又は（ｉｖ）連続的に投与されるさらなる実施態様を含めて、化合物の有効量の単回投与を含むさらなる実施態様である。
【００６２】
上記の態様のいずれかにおいては、（ｉ）化合物が単回用量における通りに連続的に又は断続的に投与される、（ｉｉ）複数投与間の時間が６時間毎である、（ｉｉｉ）化合物が哺乳動物に８時間毎に投与される、（ｉｖ）化合物が哺乳動物に１２時間毎に投与される、（ｖ）化合物が哺乳動物に２４時間毎に投与されるさらなる実施態様を含めて、化合物の有効量の複数投与を含むさらなる実施態様である。さらなる又は代替実施態様において、該方法は休薬日を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断される又は投与されている化合物の用量は一時的に低減され、休薬日の最後に、化合物の投薬は再開される。一実施態様において、休薬日の長さは２日から１年まで様々である。
【００６３】
さらに提供されるのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の構造を有する少なくとも１種の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＥＲ活性化を低減する方法である。一部の実施態様において、該方法は、哺乳動物において乳房細胞、肺細胞、卵巣細胞、結腸細胞、前立腺細胞、子宮内膜細胞又は子宮細胞におけるＥＲ活性化を低減することを含む。一部の実施態様において、該方法は、哺乳動物において乳房細胞、卵巣細胞、結腸細胞、前立腺細胞、子宮内膜細胞又は子宮細胞におけるＥＲ活性化を低減することを含む。一部の実施態様において、哺乳動物においてＥＲ活性化を低減する方法は、哺乳動物においてエストロゲン受容体へのエストロゲンの結合を低減することを含む。一部の実施態様において、哺乳動物においてＥＲ活性化を低減する方法は、哺乳動物においてＥＲ濃度を低減することを含む。
【００６４】
一態様においては、哺乳動物において子宮の疾患又は状態の治療又は予防における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用である。一部の実施態様において、子宮の疾患又は状態は、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜過形成又は子宮内膜症である。一部の実施態様において、子宮の疾患又は状態は、子宮の癌性疾患又は状態である。一部の他の実施態様において、子宮の疾患又は状態は、子宮の非癌性疾患又は状態である。
【００６５】
一態様においては、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性である疾患又は状態の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用である。一部の実施態様において、疾患又は状態は、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌又は肺癌である。一部の実施態様において、疾患又は状態は本明細書に記載されている。
【００６６】
一部の場合において、本明細書に開示されているのは、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性である疾患又は状態の治療又は予防における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用である。一部の実施態様において、疾患又は状態は本明細書に記載されている。
【００６７】
本明細書に開示されている実施態様のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。
【００６８】
一部の実施態様において、本明細書において提供されている化合物は、エストロゲン受容体の活性を減弱、低減又は除去するために使用される。
【００６９】
包装材料；包装材料内の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物、又は薬学的に許容される塩、活性代謝物、プロドラッグ、若しくはその薬学的に許容される溶媒和物、又はその組成物；及び該化合物又は薬学的に許容される塩、活性代謝物、プロドラッグ、又はその薬学的に許容される溶媒和物、又はその組成物、又はその組成物が、エストロゲン受容体の効果を低減、減弱若しくは除去するために、又はエストロゲン受容体活性の低減若しくは除去から利益を得る疾患若しくは状態の１つ若しくは複数の症状の治療、予防若しくは改善のために使用されることを示す標識が含まれる製造物品が提供される。
【００７０】
本明細書に記載されている化合物、方法及び組成物の他の目的、特色及び利点は、以下の詳細な記載から明らかになる。しかしながら、詳細な記載及び具体例は、特定の態様を示しながら、例示だけの目的で与えられていることが理解されるべきであり、それは、現開示の趣旨及び範囲内の様々な変化及び修飾は、この詳細な記載から当業者に明らかになるからである。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
エストロゲン受容体アルファ（ＥＲ−α；ＮＲ３Ａ１）及びエストロゲン受容体ベータ（ＥＲ−β；ＮＲ３Ａ２）は、大きな核内受容体スーパーファミリーのメンバーであるステロイドホルモン受容体である。核内受容体は、ＤＮＡ結合性ドメイン（ＤＢＤ）及びリガンド結合性ドメイン（ＬＢＤ）が最小限に含まれる共通のモジュラー構造を共有する。ステロイドホルモン受容体は、リガンド調節転写因子として作用する可溶型の細胞内タンパク質である。脊椎動物は、広いスペクトルの生殖活性、代謝活性及び発達活性を調節する５つの密接に関連するステロイドホルモン受容体（エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体、ミネラルコルチコイド受容体）を含有する。ＥＲの活性は、１７β−エストラジオール及びエストロンを含めた内因性エストロゲンの結合によって制御される。
【００７２】
ＥＲ−α遺伝子は、６ｑ２５．１上に位置し、５９５ＡＡタンパク質をコード化する。ＥＲ−β遺伝子は、染色体１４ｑ２３．３上に存在し、５３０ＡＡタンパク質を産生する。しかしながら、選択的スプライシング及び翻訳開始部位により、これらの遺伝子の各々は、複数のアイソフォームを生じ得る。ＤＮＡ結合性ドメイン（Ｃドメインと呼ばれる）及びリガンド結合性ドメイン（Ｅドメイン）に加えて、これらの受容体は、Ｎ末端（Ａ／Ｂ）ドメイン、Ｃ及びＥドメインを連結するヒンジ（Ｄ）ドメイン、並びにＣ末端延長（Ｆドメイン）（Gronemeyer及びLaudet; Protein Profile 2: 1173-1308、1995）を含有する。ＥＲ−α及びＥＲ−βのＣ及びＥドメインは、大部分保存される（それぞれ９５％及び５５％のアミノ酸同一性）一方で、Ａ／Ｂ、Ｄ及びＦドメインの保存は乏しい（３０％未満のアミノ酸同一性）。両受容体は、女性生殖管の調節及び発達に関与するが、中枢神経系、心血管系及び骨代謝において様々な役割も果たす。
【００７３】
ステロイドホルモン受容体のリガンド結合ポケットは、リガンド結合性ドメイン内に深く埋まっている。結合で、該リガンドは、このドメインの疎水性コアの一部になる。その結果として、大部分のステロイドホルモン受容体は、ホルモンの非存在下で不安定であり、ホルモン結合適格性を維持するためにＨｓｐ９０などのシャペロンからの補助を必要とする。Ｈｓｐ９０との相互作用はまた、これらの受容体の核転座を制御する。リガンド結合は、受容体を安定化し、逐次の立体配座変化を惹起し、この立体配座変化は、シャペロンを放出し、様々な受容体ドメイン間の相互作用を変更し、タンパク質相互作用表面をリモデリングし、このタンパク質相互作用表面は、これらの受容体が核中に転座するのを可能にし、ＤＮＡを結合し、クロマチンリモデリング複合体との相互作用及び転写機構に関与する。ＥＲはＨｓｐ９０と相互作用することができるが、この相互作用はホルモン結合に必要とされず、細胞状況に依存して、アポＥＲは細胞質及び核の両方であり得る。生物物理学的研究は、リガンド結合よりもむしろＤＮＡ結合が受容体の安定性に寄与することを示した（Greenfield等、Biochemistry 40: 6646-6652、2001）。
【００７４】
ＥＲは、エストロゲン応答要素（ＥＲＥ）と呼ばれる特定のＤＮＡ配列モチーフに結合することによって（古典的な経路）直接的に、又はタンパク質−タンパク質相互作用を介して間接的に（非古典的経路）（Welboren等、Endocrine-Related Cancer 16: 1073-1089、2009）のいずれかで、ＤＮＡと相互作用することができる。非古典的経路において、ＥＲは、ＳＰ−１、ＡＰ−１及びＮＦ−ｋＢを含めた他の転写因子に繋留することが示された。これらの相互作用は、細胞増殖及び分化を調節するためのＥＲの能力において重大な役割を果たすと思われる。
【００７５】
ＥＲ  ＤＮＡ相互作用の両型は、それぞれのＥＲ−ＥＲＥ複合体によって動員される転写共調節因子に依存性の遺伝子活性化又は抑圧をもたらし得る（Klinge、Steroid 65: 227-251、2000）。共調節因子の動員は、２つのタンパク質相互作用表面、ＡＦ２及びＡＦ１によって主に媒介される。ＡＦ２はＥＲ  Ｅドメインに位置し、その立体配座は、リガンドによって直接調節される（Brzozowski等、Nature 389: 753-758、1997）。完全アゴニストはコアクチベーターの動員を促進すると思われ、一方で、弱アゴニスト及びアンタゴニストはコリプレッサーの結合を容易にする。ＡＦ１を用いるタンパク質の調節はあまりよく理解されていないが、セリンリン酸化によって制御することができる（Ward及びWeigel、Biofactors 35: 528-536、2009）。関与するリン酸化部位の１つ（Ｓ１１８）は、乳癌の治療において重要な役割を果たすタモキシフェンなどのアンタゴニストの存在下でＥＲの転写活性を制御すると思われる。完全アゴニストは、ある特定の立体配座においてＥＲを停止させると思われる一方で、弱アゴニストは、異なる立体配座間でＥＲを平衡状態に維持する傾向があり、共制御因子レパートリーにおける細胞依存性差異が細胞依存方式においてＥＲの活性をモジュレートすることを可能にする（Tamrazi等、Mol. Endocrinol. 17: 2593-2602、2003）。ＤＮＡとのＥＲの相互作用は動的であり、以下に限定されないが、プロテアソームによるＥＲの分解が挙げられる（Reid等、Mol Cell 11: 695-707、2003）。リガンドを用いるＥＲの分解は、利用可能な抗ホルモン治療に対してエストロゲン感受性及び／又は抵抗性である疾患又は状態のための魅力的な治療戦略を提供する。
【００７６】
ＥＲシグナル伝達は、乳房を含めた女性生殖器の発達及び維持、排卵、並びに子宮内膜の肥厚にとって重要である。ＥＲシグナル伝達は、骨質量、脂質代謝、癌などにおける役割も有する。乳癌の約７０％は、ＥＲ−α（ＥＲ−α陽性）を発現し、成長及び生存のためにエストロゲンに依存性である。例えば卵巣及び子宮内膜癌など、他の癌も、成長及び生存のためにＥＲ−αシグナル伝達に依存性であると考えられる。ＥＲ−αアンタゴニストタモキシフェンは、閉経前及び閉経後の両方の女性における早期及び進行型のＥＲ−α陽性の乳癌を治療するために使用されてきた。ステロイドベースのＥＲアンタゴニストであるフルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））は、タモキシフェンを用いる治療にもかかわらずに進行した女性における乳癌を治療するために使用される。ステロイド性及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤も、ヒトにおける癌を治療するために使用される。一部の実施態様において、ステロイド性及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、閉経後の女性においてアンドロステンジオン及びテストステロンからのエストロゲンの産生をブロックし、それによって、癌におけるＥＲ依存性成長をブロックする。これらの抗ホルモン剤に加えて、進行性ＥＲ陽性乳癌は、一部の場合において、例えばアントラシリン、プラチン、タキサンなど様々な他の化学療法薬で治療される。一部の場合において、ＥＲＢ−Ｂ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ受容体の遺伝子の増幅を抱えるＥＲ陽性乳癌は、モノクローナル抗体トラスツズマブ（ハーセプチン（商標））又は小分子ｐａｎ−ＥＲＢ−Ｂ阻害剤ラパチニブで治療される。一連の抗ホルモン治療、化学療法治療並びに小分子及び抗体ベースの標的化治療にもかかわらず、ＥＲ−α陽性乳房を有する多くの女性は、進行性の転移性疾患を発展させ、新たな治療を必要とする。重要なことに、現存の抗ホルモン治療並びに他の治療で進行するＥＲ陽性腫瘍の大部分は、成長及び生存のために依然としてＥＲ−αに依存性であると考えられる。したがって、転移性疾患及び獲得抵抗性の状況において活性を有する新たなＥＲ−標的化剤の必要がある。一態様において、本明細書に記載されているのは、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である化合物である。特定の実施態様において、本明細書に記載されているＳＥＲＭは、選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ）である。一部の実施態様において、細胞ベースのアッセイにおいて、本明細書に記載されている化合物は、定常状態ＥＲ−αレベル（即ちＥＲ分解）における低減をもたらし、エストロゲン感受性疾患若しくは状態、及び／又は抗ホルモン治療に対する抵抗性を発達させた疾患若しくは状態の治療において有用である。
【００７７】
乳癌の発達及び進行におけるＥＲ−αの中心的役割を前提として、本明細書に開示されている化合物は、単独で、又は以下に限定されないが、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、ｅｒＢ−Ｂ２及び３、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ軸、ＨＳＰ９０、ＰＡＲＰ若しくはヒストンデアセチラーゼを標的化するものを含めて、乳癌における他の重大な経路をモジュレートすることができる他の薬剤と組み合わせて、乳癌の治療において有用である。
【００７８】
乳癌の発達及び進行におけるＥＲ−αの中心的役割を前提として、本明細書に開示されている化合物は、単独で、又は以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤、アントラシリン、プラチン、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、タキサンを含めて、乳癌を治療するために使用される他の薬剤と組み合わせて、乳癌の治療において有用である。乳癌を治療するために使用される例示的な薬剤としては、以下に限定されないが、パクリタキセル、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン、イクサベピロン、並びに本明細書に記載されている他のものが挙げられる。
【００７９】
ＥＲ関連の疾患又は状態としては、癌（例えば、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌及び肺癌）と関連するＥＲ−α機能不全が挙げられる。
【００８０】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、哺乳動物におけるエストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態の治療において使用される。
【００８１】
一部の実施態様において、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態は癌である。
【００８２】
一部の実施態様において、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態は、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌及び肺癌から選択される。
【００８３】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、哺乳動物において癌を治療するために使用される。一部の実施態様において、癌は、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌又は肺癌である。一部の実施態様において、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌又は子宮癌である。一部の実施態様において、癌は乳癌である。一部の実施態様において、癌はホルモン依存性癌である。一部の実施態様において、癌は、エストロゲン受容体依存性癌である。一部の実施態様において、癌は、エストロゲン感受性癌である。一部の実施態様において、癌は、抗ホルモン治療に抵抗性である。一部の実施態様において、癌は、抗ホルモン治療に抵抗性であるエストロゲン感受性癌又はエストロゲン受容体依存性癌である。一部の実施態様において、癌は、抗ホルモン治療に抵抗性であるホルモン感受性癌又はホルモン受容体依存性癌である。一部の実施態様において、抗ホルモン治療には、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド性アロマターゼ阻害剤、及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも１種の薬剤を用いる治療が含まれる。
【００８４】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、抗エストロゲン治療に続いて疾患進行を有する閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性の転移性乳癌を治療するために使用される。
【００８５】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、哺乳動物において乳房又は生殖管のホルモン依存性の良性又は悪性疾患を治療するために使用される。一部の実施態様において、良性又は悪性疾患は乳癌である。
【００８６】
一部の実施態様において、本明細書に記載されている方法のいずれかにおいて使用される化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーであり、エストロゲン受容体アンタゴニストであり、最小又は無視できるエストロゲン受容体アゴニスト活性を有する、又はそれらの組合せである。
【００８７】
一部の実施態様において、本明細書に記載されている化合物を用いる治療の方法は、哺乳動物に放射線療法を投与することを含む治療レジメンを含む。
【００８８】
一部の実施態様において、本明細書に記載されている化合物を用いる治療の方法は、外科手術より前に又はそれに続いて化合物を投与することを含む。
【００８９】
一部の実施態様において、本明細書に記載されている化合物を用いる治療の方法は、少なくとも１種の追加の抗癌剤を哺乳動物に投与することを含む。
【００９０】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、化学療法を受けていない哺乳動物において癌を治療するために使用される。
【００９１】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、哺乳動物における癌の治療において使用される。一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、少なくとも１種の抗癌剤で癌について治療されている哺乳動物における癌を治療するために使用される。一実施態様において、癌は、ホルモン難治性癌である。
【００９２】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、哺乳動物において子宮の疾患又は状態の治療又は予防において使用される。一部の実施態様において、子宮の疾患又は状態は、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜過形成又は子宮内膜症である。一部の実施態様において、子宮の疾患又は状態は、子宮の癌性疾患又は状態である。一部の他の実施態様において、子宮の疾患又は状態は、子宮の非癌性疾患又は状態である。
【００９３】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、哺乳動物における子宮内膜症の治療において使用される。
【００９４】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、哺乳動物における平滑筋腫の治療において使用される。一部の実施態様において、平滑筋腫は、子宮平滑筋腫、食道平滑筋腫、皮膚平滑筋腫、又は小腸平滑筋腫である。一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、哺乳動物における類線維腫の治療において使用される。一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、哺乳動物における子宮類線維腫の治療において使用される。
【００９５】
化合物
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、及び（Ｘ）の化合物は、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、活性代謝物及び薬学的に許容される溶媒和物を含めて、エストロゲン受容体モジュレーターである。特定の実施態様において、該化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーである。特定の実施態様において、該化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。特定の実施態様において、該化合物は、最小又は全くないエストロゲン受容体アゴニスト活性を有するエストロゲン受容体ディグレーダー及びエストロゲン受容体アンタゴニストである。
【００９６】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、エストロゲン受容体アゴニズムを示さない；及び／又は乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌細胞株に対して抗増殖活性を示す；及び／又はインビトロでの乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸部細胞株に対して最大の抗増殖有効性を示す；及び／又はヒトの子宮内膜（Ｉｓｈｉｋａｗａ）細胞株において最小アゴニズムを示す；及び／又はヒトの子宮内膜（Ｉｓｈｉｋａｗａ）細胞株においてアゴニズムを示さない；及び／又はインビボでの未成熟ラット子宮アッセイにおいてアゴニズムを示さない；及び／又はインビボでの未成熟ラット子宮アッセイにおいてインバースアゴニズムを示す；及び／又は乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌細胞株における、インビボでの、若しくはこれらの癌の他のげっ歯類モデルでの異種移植アッセイにおいて抗腫瘍活性を示す、エストロゲン受容体ディグレーダー及びエストロゲン受容体アンタゴニストである。
【００９７】
一部の実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、ｈＥＲＧ（ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子）チャネルとの相互作用の低減若しくは最小の相互作用を有し、並びに／又はＱＴ延長の潜在性の低減及び／若しくは多形性心室頻拍のような心室性頻脈性不整脈のリスクの低減を示す。
【００９８】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物は、視床下部にアクセスする潜在性の低減又は最小の潜在性を有し、及び／又は視床下部−下垂体−卵巣（ＨＰＯ）軸をモジュレートする潜在性の低減又は最小の潜在性を有し、及び／又は卵巣の過刺激を引き起こす潜在性の低減を示し、及び／又は卵巣毒性の潜在性の低減を示す。
【００９９】
一部の実施態様において、閉経前の女性における疾患又は状態の治療における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物は、視床下部にアクセスする潜在性の低減又は最小の潜在性を有し、及び／又は視床下部−下垂体−卵巣（ＨＰＯ）軸をモジュレートする潜在性の低減又は最小の潜在性を有し、及び／又は卵巣の過刺激を引き起こす潜在性の低減を示し、及び／又は卵巣毒性の潜在性の低減を示す。一部の実施態様において、閉経前の女性における疾患又は状態は、子宮内膜症である。一部の実施態様において、閉経前の女性における疾患又は状態は、子宮の疾患又は状態である。
【０１００】
一態様において、本明細書に記載されているのは、式（Ｉ）：
2018504384.tif 000028
は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター断片であり、
Ｚ１及びＺ２は、−Ｏ−、−（ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合から独立して選択され、
Ｃｙは、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル又はＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、
Ｘは、−（ＣＨ２）−又は−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、
ここで、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イル、及びモルホリノから独立して選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０１０１】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
2018504384.tif 000029
2018504384.tif 000030
2018504384.tif 000031
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり、
（ｈ）Ａｒは、Ｒ１１２及びＲ１１３で置換されていてもよい（ヘテロ）芳香族環であり、
Ｚ１及びＺ２は、−Ｏ−、−（ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合から独立して選択され、
Ｃｙは、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル又はＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、
Ｘは、−（ＣＨ２）−又は−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、
Ｒ１０２及びＲ１０３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＣＦ３又は−ＣＮから独立して選択され、
Ｒ１０４及びＲ１０７は、Ｈ、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、−ＣＦ３又は−ＣＮから独立して選択され、
Ｒ１１２は、Ｈ、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、−ＣＮ又はヒドロキシルであり、
Ｒ１１３は、Ｈ、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＣＦ３又は−ＣＮであり、
Ｒ１０６は、Ｈ、ヒドロキシル、アミン又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ１０６及びＲ１０２は、連結されることで、フッ素、塩素又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい（ヘテロ）芳香族環を形成することができ、
Ｒ１１４は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、又は１つ若しくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルケニルであり、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩を有する。
【０１０２】
一部の実施態様においては、Ｚ１が結合である式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−（ＣＨ２）−である式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ２が結合である式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ２が−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ２が−（ＣＨ２）−である式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ２が−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、ＣｙがＣ６−Ｃ２０アリールである式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがフェニルである式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、ＣｙがＣ３−Ｃ１２カルボシクリルである式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがシクロヘキシルである式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、ＣｙがＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリルである式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがピラジニルである式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがピペリジニルである式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、ＣｙがＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがチアゾリルである式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがオキサゾリルである式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがピリジルである式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ１がＨである式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ１が−ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２）−である式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物である。
【０１０３】
一部の実施態様においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、及びＲ１がＨである式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物である。
【０１０４】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の以下の構造：
2018504384.tif 000032
（式中、
2018504384.tif 000033
は、単結合又は二重結合を示し、ここで、１つの
2018504384.tif 000034
は二重結合であり、１つの
2018504384.tif 000035
は単結合であり、
Ｙ１はＣＲ６であり、Ｙ２はＮである；Ｙ１はＳであり、Ｙ２はＣである；又はＹ１はＮＲ７であり、Ｙ２はＣであり、
各Ｒ２及び各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、−ＳＯ２Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール及びＣ６−Ｃ２０アリールから選択され、
Ｒ７は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１０５】
一部の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）の以下の構造：
2018504384.tif 000036
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１０６】
一部の実施態様においては、ｎが１である式（ＩＩａ）の化合物である。
【０１０７】
一部の実施態様においては、以下の構造：
2018504384.tif 000037
の１つを有する、ｎが１である式（ＩＩａ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０１０８】
一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＯＨである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＣｌである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＮである式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＨ３である式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＳＯ２ＣＨ３である式（ＩＩａ）の化合物である。
【０１０９】
一部の実施態様においては、ｎが２である式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦである式（ＩＩａ）の化合物である。
【０１１０】
一部の実施態様においては、ｎが３である式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦである式（ＩＩａ）の化合物である。
【０１１１】
上記の実施態様の一部においては、Ｒ６がＨである式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ６がハロゲンである式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ６がＣｌである式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ６がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ６が−ＣＨ３である式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ３である式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが０である式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１である式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がハロゲンである式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＦである式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＣｌである式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２が−ＣＨ３である式（ＩＩａ）の化合物である。
【０１１２】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合である式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が−Ｏ−である式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が−（ＣＨ２）−である式（ＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が結合である式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｏ−である式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−（ＣＨ２）−である式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ６−Ｃ２０アリールである式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがフェニルである式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ３−Ｃ１２カルボシクリルである式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがシクロヘキシルである式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリルである式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピラジニルである式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピペリジニルである式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがチアゾリルである式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがオキサゾリルである式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピリジルである式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ１がＨである式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２）−である式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＩａ）の化合物である。
【０１１３】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＩａ）の化合物である。
【０１１４】
一部の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の以下の構造：
2018504384.tif 000038
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１１５】
一部の実施態様においては、ｎが１である式（ＩＩｂ）の化合物である。
【０１１６】
一部の実施態様においては、以下の構造：
2018504384.tif 000039
の１つを有する、ｎが１である式（ＩＩｂ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０１１７】
一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＯＨである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＣｌである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＮである式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＨ３である式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＳＯ２ＣＨ３である式（ＩＩｂ）の化合物である。
【０１１８】
一部の実施態様においては、ｎが２である式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦである式（ＩＩｂ）の化合物である。
【０１１９】
一部の実施態様においては、ｎが３である式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦである式（ＩＩｂ）の化合物である。
【０１２０】
上記の実施態様の一部においては、ｍが０である式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１である式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がハロゲンである式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＦである式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＣｌである式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２が−ＣＨ３である式（ＩＩｂ）の化合物である。
【０１２１】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合である式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が−Ｏ−である式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が−（ＣＨ２）−である式（ＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が結合である式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｏ−である式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−（ＣＨ２）−である式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ６−Ｃ２０アリールである式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがフェニルである式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ３−Ｃ１２カルボシクリルである式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがシクロヘキシルである式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリルである式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピラジニルである式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピペリジニルである式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがチアゾリルである式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがオキサゾリルである式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピリジルである式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ１がＨである式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２）−である式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＩｂ）の化合物である。
【０１２２】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＩｂ）の化合物である。
【０１２３】
一部の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｃ）の以下の構造：
2018504384.tif 000040
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１２４】
一部の実施態様においては、ｎが１である式（ＩＩｃ）の化合物である。
【０１２５】
一部の実施態様においては、以下の構造：
2018504384.tif 000041
の１つを有する、ｎが１である式（ＩＩｃ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０１２６】
一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦである式（ＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＯＨである式（ＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＣｌである式（ＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＮである式（ＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＨ３である式（ＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＳＯ２ＣＨ３である式（ＩＩｃ）の化合物である。
【０１２７】
一部の実施態様においては、ｎが２である式（ＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦである式（ＩＩｃ）の化合物である。
【０１２８】
一部の実施態様においては、ｎが３である式（ＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦである式（ＩＩｃ）の化合物である。
【０１２９】
上記の実施態様の一部においては、Ｒ７がＨである式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ７がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ７が−ＣＨ３である式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ７が−ＣＨ２ＣＨ３である式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが０である式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１である式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がハロゲンである式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＦである式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＣｌである式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２が−ＣＨ３である式（ＩＩｃ）の化合物である。
【０１３０】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合である式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が−Ｏ−である式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が−（ＣＨ２）−である式（ＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が結合である式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｏ−である式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−（ＣＨ２）−である式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ６−Ｃ２０アリールである式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがフェニルである式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ３−Ｃ１２カルボシクリルである式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがシクロヘキシルである式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリルである式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピラジニルである式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピペリジニルである式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがチアゾリルである式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがオキサゾリルである式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピリジルである式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ１がＨである式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２）−である式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＩｃ）の化合物である。
【０１３１】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＩｃ）の化合物である。
【０１３２】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の以下の構造：
2018504384.tif 000042
（式中、
2018504384.tif 000043
は、単結合又は二重結合を示し、
各Ｒ２及び各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択され、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１３３】
一部の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の以下の構造：
2018504384.tif 000044
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１３４】
一部の実施態様においては、ｎが１である式（ＩＩＩａ）の化合物である。
【０１３５】
一部の実施態様においては、以下の構造：
2018504384.tif 000045
の１つを有する、ｎが１である式（ＩＩＩａ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０１３６】
一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＯＨである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＣｌである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＮである式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＨ３である式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＳＯ２ＣＨ３である式（ＩＩＩａ）の化合物である。
【０１３７】
一部の実施態様においては、ｎが２である式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦである式（ＩＩＩａ）の化合物である。
【０１３８】
一部の実施態様においては、ｎが３である式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦである式（ＩＩＩａ）の化合物である。
【０１３９】
上記の実施態様の一部においては、ｍが０である式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１である式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がハロゲンである式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＦである式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＣｌである式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２が−ＣＨ３である式（ＩＩＩａ）の化合物である。
【０１４０】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合である式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が−Ｏ−である式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が−（ＣＨ２）−である式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が結合である式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｏ−である式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−（ＣＨ２）−である式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ６−Ｃ２０アリールである式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがフェニルである式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ３−Ｃ１２カルボシクリルである式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがシクロヘキシルである式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリルである式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピラジニルである式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピペリジニルである式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがチアゾリルである式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがオキサゾリルである式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピリジルである式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ１がＨである式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２）−である式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＩＩａ）の化合物である。
【０１４１】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＩＩａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＩＩａ）の化合物である。
【０１４２】
一部の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ）の以下の構造：
2018504384.tif 000046
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１４３】
一部の実施態様においては、ｎが１である式（ＩＩＩｂ）の化合物である。
【０１４４】
一部の実施態様においては、以下の構造：
2018504384.tif 000047
の１つを有する、ｎが１である式（ＩＩＩｂ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０１４５】
一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＩＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＩＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＯＨである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＣｌである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＮである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＨ３である式（ＩＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＳＯ２ＣＨ３である式（ＩＩＩｂ）の化合物である。
【０１４６】
一部の実施態様においては、ｎが２である式（ＩＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＩＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＩＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。
【０１４７】
一部の実施態様においては、ｎが３である式（ＩＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＩＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＩＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。
【０１４８】
上記の実施態様の一部においては、ｍが０である式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１である式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がハロゲンである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＦである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＣｌである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２が−ＣＨ３である式（ＩＩＩｂ）の化合物である。
【０１４９】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合である式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が−Ｏ−である式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が−（ＣＨ２）−である式（ＩＩＩｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が結合である式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｏ−である式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−（ＣＨ２）−である式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ６−Ｃ２０アリールである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがフェニルである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ３−Ｃ１２カルボシクリルである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがシクロヘキシルである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリルである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピラジニルである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピペリジニルである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがチアゾリルである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがオキサゾリルである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピリジルである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ１がＨである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２）−である式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＩＩｂ）の化合物である。
【０１５０】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＩＩｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＩＩｂ）の化合物である。
【０１５１】
一部の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｃ）の以下の構造：
2018504384.tif 000048
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１５２】
一部の実施態様においては、ｎが１である式（ＩＩＩｃ）の化合物である。
【０１５３】
一部の実施態様においては、以下の構造：
2018504384.tif 000049
の１つを有する、ｎが１である式（ＩＩＩｃ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０１５４】
一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＩＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＩＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＯＨである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＣｌである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＮである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＨ３である式（ＩＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＳＯ２ＣＨ３である式（ＩＩＩｃ）の化合物である。
【０１５５】
一部の実施態様においては、ｎが２である式（ＩＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＩＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＩＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。
【０１５６】
一部の実施態様においては、ｎが３である式（ＩＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＩＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＩＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。
【０１５７】
上記の実施態様の一部においては、Ｒ７がＨである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ７がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ７が−ＣＨ３である式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ７が−ＣＨ２ＣＨ３である式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが０である式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１である式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がハロゲンである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＦである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＣｌである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２が−ＣＨ３である式（ＩＩＩｃ）の化合物である。
【０１５８】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合である式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が−Ｏ−である式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が−（ＣＨ２）−である式（ＩＩＩｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が結合である式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｏ−である式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−（ＣＨ２）−である式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ６−Ｃ２０アリールである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがフェニルである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ３−Ｃ１２カルボシクリルである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがシクロヘキシルである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリルである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピラジニルである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピペリジニルである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがチアゾリルである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがオキサゾリルである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピリジルである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ１がＨである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２）−である式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＩＩｃ）の化合物である。
【０１５９】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＩＩｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＩＩｃ）の化合物である。
【０１６０】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の以下の構造：
2018504384.tif 000050
（式中、
各Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択される、又は２つのＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わされて、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル又はＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールを形成し、ここで、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリルで置換されていてもよく、
Ｒ４は
2018504384.tif 000051
であり、Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキルである、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わされて、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリルを形成し、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１６１】
一部の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）の以下の構造：
2018504384.tif 000052
（式中、各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択される）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１６２】
一部の実施態様においては、ｎが０である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｍが０である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｍが０であり、ｎが０である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｍが１である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｍが１であり、ｎが０である式（ＩＶａ）の化合物である。
【０１６３】
一部の実施態様においては、以下の構造：
2018504384.tif 000053
の１つを有する式（ＩＶａ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０１６４】
一部の実施態様においては、Ｒ５がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ５が−ＣＨ３である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ３である式（ＩＶａ）の化合物である。
【０１６５】
一部の実施態様においては、Ｚ１が結合である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｏ−である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−（ＣＨ２）−である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ２が結合である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ２が−Ｏ−である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ２が−（ＣＨ２）−である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ２が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ＣｙがＣ６−Ｃ２０アリールである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがフェニルである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ＣｙがＣ３−Ｃ１２カルボシクリルである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがシクロヘキシルである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ＣｙがＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリルである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがピラジニルである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがピペリジニルである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ＣｙがＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがチアゾリルである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがオキサゾリルである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがピリジルである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ１がＨである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２）−である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＶａ）の化合物である。
【０１６６】
一部の実施態様においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＶａ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＶａ）の化合物である。
【０１６７】
一部の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶｂ）の以下の構造：
2018504384.tif 000054
（式中、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリルである）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１６８】
一部の実施態様においては、ｎが０である式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｍが０である式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｍが０であり、ｎが０である式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｍが１である式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｍが１であり、ｎが０である式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ６がＨである式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ６がハロゲンである式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ６がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ６が−ＣＨ３である式（ＩＶｂ）の化合物である。
【０１６９】
一部の実施態様においては、構造：
2018504384.tif 000055
を有する式（ＩＶｂ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０１７０】
一部の実施態様においては、Ｒ５がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ５が−ＣＨ３である式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ３である式（ＩＶｂ）の化合物である。
【０１７１】
一部の実施態様においては、Ｚ１が結合である式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｏ−である式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−（ＣＨ２）−である式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ２が結合である式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ２が−Ｏ−である式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ２が−（ＣＨ２）−である式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ２が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ＣｙがＣ６−Ｃ２０アリールである式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがフェニルである式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ＣｙがＣ３−Ｃ１２カルボシクリルである式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがシクロヘキシルである式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ＣｙがＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリルである式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがピラジニルである式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがピペリジニルである式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ＣｙがＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがチアゾリルである式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがオキサゾリルである式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがピリジルである式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ１がＨである式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２）−である式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＶｂ）の化合物である。
【０１７２】
一部の実施態様においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＶｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＶｂ）の化合物である。
【０１７３】
一部の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶｃ）の以下の構造：
2018504384.tif 000056
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１７４】
一部の実施態様においては、ｎが０である式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｍが０である式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｍが０であり、ｎが０である式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｍが１である式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｍが１であり、ｎが０である式（ＩＶｃ）の化合物である。
【０１７５】
一部の実施態様においては、以下の構造：
2018504384.tif 000057
の１つを有する式（ＩＶｃ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０１７６】
一部の実施態様においては、Ｒ５がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ５が−ＣＨ３である式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ３である式（ＩＶｃ）の化合物である。
【０１７７】
一部の実施態様においては、Ｚ１が結合である式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｏ−である式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−（ＣＨ２）−である式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ２が結合である式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ２が−Ｏ−である式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ２が−（ＣＨ２）−である式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ２が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ＣｙがＣ６−Ｃ２０アリールである式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがフェニルである式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ＣｙがＣ３−Ｃ１２カルボシクリルである式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがシクロヘキシルである式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ＣｙがＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリルである式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがピラジニルである式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがピペリジニルである式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ＣｙがＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがチアゾリルである式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがオキサゾリルである式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがピリジルである式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ１がＨである式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２）−である式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＶｃ）の化合物である。
【０１７８】
一部の実施態様においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＶｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＶｃ）の化合物である。
【０１７９】
一部の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶｄ）の以下の構造：
2018504384.tif 000058
（式中、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリルである）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１８０】
一部の実施態様においては、ｎが０である式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｍが０である式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｍが０であり、ｎが０である式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｍが１である式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｍが１であり、ｎが０である式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ６がＨである式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ６がハロゲンである式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ６がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ６が−ＣＨ３である式（ＩＶｄ）の化合物である。
【０１８１】
一部の実施態様においては、構造：
2018504384.tif 000059
を有する式（ＩＶｄ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０１８２】
一部の実施態様においては、Ｒ５がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ５が−ＣＨ３である式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ３である式（ＩＶｄ）の化合物である。
【０１８３】
一部の実施態様においては、Ｚ１が結合である式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｏ−である式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−（ＣＨ２）−である式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ２が結合である式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ２が−Ｏ−である式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ２が−（ＣＨ２）−である式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ２が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、ＣｙがＣ６−Ｃ２０アリールである式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがフェニルである式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、ＣｙがＣ３−Ｃ１２カルボシクリルである式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがシクロヘキシルである式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、ＣｙがＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリルである式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがピラジニルである式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがピペリジニルである式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、ＣｙがＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがチアゾリルである式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがオキサゾリルである式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｃｙがピリジルである式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ１がＨである式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２）−である式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＶｄ）の化合物である。
【０１８４】
一部の実施態様においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＶｄ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＶｄ）の化合物である。
【０１８５】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の以下の構造：
2018504384.tif 000060
（式中、
各Ｒ２及び各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択され、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１８６】
一部の実施態様においては、ｎが１である式（Ｖ）の化合物である。
【０１８７】
一部の実施態様においては、以下の構造：
2018504384.tif 000061
の１つを有する、ｎが１である式（Ｖ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０１８８】
一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（Ｖ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（Ｖ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＯＨである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＣｌである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＮである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＨ３である式（Ｖ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＳＯ２ＣＨ３である式（Ｖ）の化合物である。
【０１８９】
一部の実施態様においては、ｎが２である式（Ｖ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（Ｖ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（Ｖ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（Ｖ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（Ｖ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦである式（Ｖ）の化合物である。
【０１９０】
一部の実施態様においては、ｎが３である式（Ｖ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（Ｖ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（Ｖ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（Ｖ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（Ｖ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦである式（Ｖ）の化合物である。
【０１９１】
上記の実施態様の一部においては、ｍが０である式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１である式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がハロゲンである式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＦである式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＣｌである式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２が−ＣＨ３である式（Ｖ）の化合物である。
【０１９２】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合である式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が−Ｏ−である式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が−（ＣＨ２）−である式（Ｖ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が結合である式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｏ−である式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−（ＣＨ２）−である式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ６−Ｃ２０アリールである式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがフェニルである式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ３−Ｃ１２カルボシクリルである式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがシクロヘキシルである式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリルである式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピラジニルである式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピペリジニルである式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがチアゾリルである式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがオキサゾリルである式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピリジルである式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ１がＨである式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ１が−ＣＨ３である式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２）−である式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（Ｖ）の化合物である。
【０１９３】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（Ｖ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（Ｖ）の化合物である。
【０１９４】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）の以下の構造：
2018504384.tif 000062
（式中、
Ｚ３は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、
各Ｒ２及び各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリルであり、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１９５】
一部の実施態様においては、ｎが１である式（ＶＩ）の化合物である。
【０１９６】
一部の実施態様においては、以下の構造：
2018504384.tif 000063
の１つを有する、ｎが１である式（ＶＩ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０１９７】
一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＶＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＶＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦである式（ＶＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＯＨである式（ＶＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＣｌである式（ＶＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＮである式（ＶＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＨ３である式（ＶＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＳＯ２ＣＨ３である式（ＶＩ）の化合物である。
【０１９８】
一部の実施態様においては、ｎが２である式（ＶＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＶＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＶＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＶＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＶＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦである式（ＶＩ）の化合物である。
【０１９９】
一部の実施態様においては、ｎが３である式（ＶＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＶＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＶＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＶＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＶＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦである式（ＶＩ）の化合物である。
【０２００】
上記の実施態様の一部においては、ｍが０である式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１である式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がハロゲンである式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＦである式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＣｌである式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２が−ＣＨ３である式（ＶＩ）の化合物である。
【０２０１】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合である式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が−Ｏ−である式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が−（ＣＨ２）−である式（ＶＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が結合である式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｏ−である式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−（ＣＨ２）−である式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ６−Ｃ２０アリールである式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがフェニルである式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ３−Ｃ１２カルボシクリルである式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがシクロヘキシルである式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリルである式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピラジニルである式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピペリジニルである式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがチアゾリルである式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがオキサゾリルである式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピリジルである式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ１がＨである式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２）−である式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ３が−Ｏ−である式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ３が−Ｓ−である式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ３が−Ｎ（Ｒ４）−である式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ３が−Ｎ（Ｈ）−である式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ３が−Ｎ（ＣＨ３）−である式（ＶＩ）の化合物である。
【０２０２】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｚ３が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｚ３が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｚ３が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＶＩ）の化合物である。
【０２０３】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｚ３が−Ｓ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｚ３が−Ｓ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｚ３が−Ｓ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＶＩ）の化合物である。
【０２０４】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｚ３が−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｚ３が−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＶＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｚ３が−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＶＩ）の化合物である。
【０２０５】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の以下の構造：
2018504384.tif 000064
（式中、
Ｚ３は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、
各Ｒ２及び各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリルであり、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０２０６】
一部の実施態様においては、ｎが１である式（ＶＩＩ）の化合物である。
【０２０７】
一部の実施態様においては、以下の構造：
2018504384.tif 000065
の１つを有する、ｎが１である式（ＶＩＩ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０２０８】
一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＶＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＶＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦである式（ＶＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＯＨである式（ＶＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＣｌである式（ＶＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＮである式（ＶＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＨ３である式（ＶＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＳＯ２ＣＨ３である式（ＶＩＩ）の化合物である。
【０２０９】
一部の実施態様においては、ｎが２である式（ＶＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＶＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＶＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＶＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＶＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦである式（ＶＩＩ）の化合物である。
【０２１０】
一部の実施態様においては、ｎが３である式（ＶＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＶＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＶＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＶＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＶＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦである式（ＶＩＩ）の化合物である。
【０２１１】
上記の実施態様の一部においては、ｍが０である式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１である式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がハロゲンである式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＦである式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＣｌである式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２が−ＣＨ３である式（ＶＩＩ）の化合物である。
【０２１２】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合である式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が−Ｏ−である式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が−（ＣＨ２）−である式（ＶＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が結合である式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｏ−である式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−（ＣＨ２）−である式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ６−Ｃ２０アリールである式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがフェニルである式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ３−Ｃ１２カルボシクリルである式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがシクロヘキシルである式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリルである式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピラジニルである式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピペリジニルである式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがチアゾリルである式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがオキサゾリルである式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピリジルである式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ１がＨである式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２）−である式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ３が−Ｏ−である式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ３が−Ｓ−である式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ３が−Ｎ（Ｒ４）−である式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ３が−Ｎ（Ｈ）−である式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ３が−Ｎ（ＣＨ３）−である式（ＶＩＩ）の化合物である。
【０２１３】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｚ３が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｚ３が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｚ３が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＶＩＩ）の化合物である。
【０２１４】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｚ３が−Ｓ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｚ３が−Ｓ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｓ−であり、Ｚ３が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＶＩＩ）の化合物である。
【０２１５】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｚ３が−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｚ３が−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＶＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｚ３が−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＶＩＩ）の化合物である。
【０２１６】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の以下の構造：
2018504384.tif 000066
（式中、
Ｚ１は、−（ＣＨ２）−であり、
Ｚ２は、−Ｏ−、−（ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）−及び結合から選択され、
各Ｒ２及び各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択され、
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０２１７】
一部の実施態様においては、ｎが０である式（ＶＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１である式（ＶＩＩＩ）の化合物である。
【０２１８】
一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＶＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＶＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＯＨである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＣｌである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＮである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＨ３である式（ＶＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＳＯ２ＣＨ３である式（ＶＩＩＩ）の化合物である。
【０２１９】
一部の実施態様においては、ｎが２である式（ＶＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＶＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＶＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＶＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＶＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。
【０２２０】
一部の実施態様においては、ｎが３である式（ＶＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＶＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＶＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＶＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＶＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。
【０２２１】
上記の実施態様の一部においては、Ｒ８がＨである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ８がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ８が−ＣＨ３である式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ８が−ＣＨ２ＣＨ３である式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが０である式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１である式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２が−ＯＨである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２が−ＯＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２が−ＯＣＨ３である式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がハロゲンである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＦである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＣｌである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２が−ＣＨ３である式（ＶＩＩＩ）の化合物である。
【０２２２】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が結合である式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｏ−である式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−（ＣＨ２）−である式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ６−Ｃ２０アリールである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがフェニルである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ３−Ｃ１２カルボシクリルである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがシクロヘキシルである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリルである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピラジニルである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピペリジニルである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがチアゾリルである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがオキサゾリルである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピリジルである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ１がＨである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２）−である式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＶＩＩＩ）の化合物である。
【０２２３】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＶＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＶＩＩＩ）の化合物である。
【０２２４】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）の以下の構造：
2018504384.tif 000067
（式中、
各Ｒ２及び各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択され、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０２２５】
一部の実施態様においては、ｎが１である式（ＩＸ）の化合物である。
【０２２６】
一部の実施態様においては、以下の構造：
2018504384.tif 000068
の１つを有する、ｎが１である式（ＩＸ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０２２７】
一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＩＸ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＩＸ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦである式（ＩＸ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＯＨである式（ＩＸ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＣｌである式（ＩＸ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＮである式（ＩＸ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＨ３である式（ＩＸ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＳＯ２ＣＨ３である式（ＩＸ）の化合物である。
【０２２８】
一部の実施態様においては、ｎが２である式（ＩＸ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＸ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＸ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＩＸ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＩＸ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦである式（ＩＸ）の化合物である。
【０２２９】
一部の実施態様においては、ｎが３である式（ＩＸ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＸ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＸ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＩＸ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＩＸ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦである式（ＩＸ）の化合物である。
【０２３０】
上記の実施態様の一部においては、ｍが０である式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１である式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がハロゲンである式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＦである式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＣｌである式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２が−ＣＨ３である式（ＩＸ）の化合物である。
【０２３１】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合である式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が−Ｏ−である式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が−（ＣＨ２）−である式（ＩＸ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が結合である式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｏ−である式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−（ＣＨ２）−である式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ６−Ｃ２０アリールである式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがフェニルである式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ３−Ｃ１２カルボシクリルである式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがシクロヘキシルである式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリルである式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピラジニルである式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピペリジニルである式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがチアゾリルである式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがオキサゾリルである式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピリジルである式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ１がＨである式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２）−である式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＸ）の化合物である。
【０２３２】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（ＩＸ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＸ）の化合物である。
【０２３３】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の以下の構造：
2018504384.tif 000069
（式中、
各Ｒ２及び各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ２−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＨＲ１２から独立して選択され、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０２３４】
一部の実施態様においては、ｎが１である式（Ｘ）の化合物である。
【０２３５】
一部の実施態様においては、以下の構造：
2018504384.tif 000070
の１つを有する、ｎが１である式（Ｘ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０２３６】
一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＦである式（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＯＨである式（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３がＣｌである式（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＮである式（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＨ３である式（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ３が−ＳＯ２ＣＨ３である式（Ｘ）の化合物である。
【０２３７】
一部の実施態様においては、ｎが２である式（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ３がＦである式（Ｘ）の化合物である。
【０２３８】
一部の実施態様においては、ｎが３である式（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ３がＦである式（Ｘ）の化合物である。
【０２３９】
上記の実施態様の一部においては、ｍが０である式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１である式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がハロゲンである式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＦである式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＣｌである式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ２が−ＣＨ３である式（Ｘ）の化合物である。
【０２４０】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合である式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が−Ｏ−である式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が−（ＣＨ２）−である式（Ｘ）の化合物である。一部の実施態様においては、Ｚ１が−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が結合である式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｏ−である式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−（ＣＨ２）−である式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ２が−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ６−Ｃ２０アリールである式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがフェニルである式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ３−Ｃ１２カルボシクリルである式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがシクロヘキシルである式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリルである式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピラジニルである式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピペリジニルである式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ＣｙがＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがチアゾリルである式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがオキサゾリルである式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｃｙがピリジルである式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ１がＨである式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ１が−ＣＨ３である式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２）−である式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（Ｘ）の化合物である。
【０２４１】
上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１がＨである式（Ｘ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｚ１が結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（Ｘ）の化合物である。
【０２４２】
一部の実施態様においては、構造
2018504384.tif 000071
2018504384.tif 000072
2018504384.tif 000073
2018504384.tif 000074
2018504384.tif 000075
を有する化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０２４３】
生物学的評価
酵素活性（又は他の生物活性）の阻害剤としての式Ｉ化合物の相対的効力は、各化合物が活性を所定の程度まで阻害する濃度を決定すること、及び次いで結果を比較することによって確立することができる。典型的に、好ましい決定は、生化学的アッセイにおいて活性の５０％を阻害する濃度、即ち、５０％阻害濃度又は「ＩＣ５０」である。ＩＣ５０値の決定は、当該技術分野で知られている従来技術を使用して達成することができる。一般に、ＩＣ５０は、研究中の阻害剤の様々な濃度の存在下で所与の酵素の活性を測定することによって決定することができる。酵素活性の実験的に得られた値は、次いで、使用された阻害剤濃度に対してプロットされる。５０％酵素活性（任意の阻害剤の非存在下での活性と比較される通り）を示す阻害剤の濃度は、ＩＣ５０値として受け取られる。類似して、他の阻害濃度は、活性の適切な決定を介して定義することができる。例えば、一部の場合において、９０％阻害濃度、即ちＩＣ９０、などを確立することが望ましくあり得る。
【０２４４】
式Ｉ化合物の細胞増殖、細胞傷害性及び細胞生存能力は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存能力アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．）によって測定することができる。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存能力アッセイは、代謝活性細胞の指標である存在ＡＴＰの定量化に基づく培養中の生細胞の数を決定する均一方法である。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、マルチウェルフォーマットでの使用のために設計され、自動化高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）、細胞増殖及び細胞傷害性アッセイのためにそれを理想的にしている。均一アッセイ手順は、血清補充培地中で培養された細胞に直接、単一試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を添加することを伴う。細胞洗浄、培地の除去及び複数のピペッティングの工程は必要とされない。該系は、試薬を添加し、混合した１０分後に、３８４ウェルフォーマット中でわずか１５細胞／ウェルを検出する。
【０２４５】
表１ａ及び１ｂにおける例示的な式Ｉ化合物は、実施例９０１−９１４のアッセイ、プロトコール及び手順に従って作製し、特徴を明らかにし、ＥＲα（エストロゲン受容体アルファ）への結合及び生物活性について試験した。表２におけるＥＲ−アルファＭＣＦ７  ＨＣＳ  Ｓｉｎｆ（％）値は、実施例９０１の乳癌細胞ＥＲα高含有量蛍光イメージング分解アッセイによって測定した。表２ａ及び２ｂにおけるＥＲ−アルファＭＣＦ７  ＨＣＳ  ＥＣ５０（μＭ）値は、実施例９０１に記載されているインビトロ細胞増殖アッセイによって測定した。実施例９１３及び９１４のラット子宮湿重量アッセイは、天然ＥＲリガンドエストラジオール、即ちアンタゴニストモードに対して競合しながら、ＥＲ応答性組織（未成熟ラット子宮）における化合物アンタゴニスト活性の急速な決定を可能にする（Ashby, J.等(1997) Regulatory toxicology and pharmacology : RTP、25 (3):226-31）。表１ａ及び１ｂにおける例示的な式Ｉ化合物は、以下の構造、対応する名称（ChemBioDraw、Version 12.0.2、CambridgeSoft Corp.、Cambridge MA）、及び生物活性を有する。１つを超える名称が式Ｉ化合物又は中間体と関連する場合、化学構造が化合物を定義する。
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【０２４６】
化合物の合成
本明細書に記載されている化合物は、標準合成技術を使用して、又は当該技術分野で知られている方法を、本明細書に記載されている方法との組合せで使用して合成される。加えて、本明細書において示されている溶媒、温度及び他の反応条件は変動し得る。
【０２４７】
本明細書に記載されている化合物の合成のために使用される出発物質は、合成されるか、又は以下に限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ及びＡｌｆａ  Ａｅｓａｒなど市販の供給源から得られるかのいずれかである。本明細書に記載されている化合物、及び異なる置換基を有する他の関連の化合物は、Ｍａｒｃｈ、ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ第４版、（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ及びＳｕｎｄｂｅｒｇ、ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ第４版、Ｖｏｌｓ．Ａ及びＢ（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００、２００１）、並びにＧｒｅｅｎ及びＷｕｔｓ、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ第３版、（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）に見出されるものを含めて、本明細書に記載されている又はそうでなければ知られている技法及び材料を使用して合成される。化合物の調製のための一般の方法は、本明細書において提供されている通りの式に見出される様々な部分の導入のための適切な試薬及び条件の使用によって修飾することができる。
【０２４８】
一態様において、本明細書に記載されている化合物は、実施例で概説されている通りに合成される。
【０２４９】
本明細書の全体にわたって、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物を提供するために当分野の技術者によって選択される。
【０２５０】
保護基の創出及びそれらの除去に適用可能な技法の詳細な記載は、こうした開示のために本明細書に出典明示により援用されるＧｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９９、及びＫｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ、Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９４に記載されている。
【０２５１】
化合物のさらなる形態
一態様において、本明細書に記載されている化合物は、ラセミ混合物として、又は鏡像異性的に濃縮された若しくは鏡像異性的に純粋な形態で存在する。ある特定の実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて１対のジアステレオ異性体化合物／塩を形成すること、ジアステレオマーを分離させること、及び光学的に純粋な光学異性体を回収することによって、それらの個体立体異性体として調製される。一部の実施態様において、光学異性体の分解は、本明細書に記載されている化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用して実施される。別の実施態様において、ジアステレオマーは、溶解度の差異に基づく分離／分解技法によって分離される。ある特定の実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、酵素分解によって、それらの個体立体異性体として調製される。一部の実施態様において、個体立体異性体の分解は、リパーゼ又はエステラーゼを使用して実施される。一部の実施態様において、個体立体異性体の分解は、リパーゼ又はエステラーゼで触媒される不斉性脱アシル化によって実施される。他の態様において、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、あるいはジアステレオマー塩を形成すること及び再結晶化若しくはクロマトグラフィーによる分離、又はそれらの任意の組合せによって実施される。Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９８１。一部の実施態様において、立体異性体は、立体選択的合成によって得られる。
【０２５２】
（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、あるいは（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグが含まれる組成物の使用への言及は、以下に限定されないが、光学的に純粋な化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含めて、該組成物における該化合物の（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの任意の光学純度を指す。一部の実施態様において、該化合物の（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９０：１０よりも大きい。一部の実施態様において、該化合物の（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９５：５よりも大きい。一部の実施態様において、該化合物の（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９９：１よりも大きい。一部の実施態様において、該化合物の（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、光学的に純粋である。（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、あるいは（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグが含まれる組成物の使用への言及は、以下に限定されないが、光学的に純粋な化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含めて、組成物における化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの任意の光学純度を指す。一部の実施態様において、化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９０：１０よりも大きい。一部の実施態様において、化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９５：５よりも大きい。一部の実施態様において、化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９９：１よりも大きい。一部の実施態様において、化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９９：１よりも大きい。一部の実施態様において、化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、光学的に純粋である。
【０２５３】
本明細書に記載されている方法及び組成物には、非晶質形態並びに結晶性形態（多形体としても知られている）の使用が含まれる。一態様において、本明細書に記載されている化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。同様に、同じ型の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物は、本開示の範囲に含まれる。加えて、本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和形態、並びに水及びエタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いる溶媒和形態で存在することができる。本明細書において示されている化合物の溶媒和形態も、本明細書に開示されていると考えられる。
【０２５４】
一部の実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグはしばしば有用であり、なぜならば、一部の状況において、それらは親薬物よりも投与するのが簡便であり得るからである。それらは例えば経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親はそうでない。プロドラッグは、親薬物よりも薬学的組成物において改善された溶解度を有することもある。一部の実施態様において、プロドラッグの設計は、有効な水溶解度を増加させる。プロドラッグの限定しない例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが次いで代謝加水分解されて活性実体を提供する本明細書に記載されている化合物である。一部の実施態様において、活性実体は、本明細書に記載されている通りのフェノール化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸基に結合している短いペプチド（ポリアミノ酸）であり得、ここで、ペプチドは代謝されて、活性部分を暴露する。ある特定の実施態様において、インビボ投与で、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的又は治療的活性形態に、化学的に変換される。ある特定の実施態様において、プロドラッグは、１つ又は複数の工程又はプロセスによって、該化合物の生物学的に、薬学的又は治療的活性形態に、酵素的に代謝される。
【０２５５】
本明細書に記載されている化合物のプロドラッグとしては、以下に限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第３級アミンの第４級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル及びスルホン酸エステルが挙げられる。例えば、各々が本明細書に出典明示により援用されるＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５及びＭｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．等、編集；Ａｃａｄｅｍｉｃ、１９８５、４２巻、ｐ３０９−３９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、編集、１９９１、５章、ｐ１１３−１９１；並びにＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ、１９９２、８、１−３８を参照されたい。一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物におけるヒドロキシル基は、プロドラッグを形成するために使用され、ここでヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル及びエーテルなどに組み込まれる。一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物におけるヒドロキシル基（複数可）は、プロドラッグを形成するために使用され、ここでヒドロキシル基（複数可）は、アルキルエステルに組み込まれる。一部の実施態様において、アルキルエステルは、イソプロピルエステル又はｔｅｒｔ−ブチルエステルである。一部の実施態様において、アルキルエステルはイソプロピルエステルである。
【０２５６】
プロドラッグがインビボで代謝されて、本明細書において説明されている通りの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物を生成する、本明細書に記載されている化合物のプロドラッグ形態は、請求項の範囲内に含まれる。一部の場合において、本明細書に記載されている化合物の一部は、別の誘導体又は活性化合物のためのプロドラッグであり得る。
【０２５７】
一部の実施態様において、本明細書に記載されている化合物の芳香族環部分上の部位は、様々な代謝反応に感受性である。芳香族環構造上での適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を低減、最小化又は除去する。特定の実施態様において代謝反応に対する芳香族環の感受率を減少又は除去するための適切な置換基は、例だけとして、ハロゲン、重水素又はアルキル基である。
【０２５８】
別の実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、同位体的に（例えば、放射性同位体を用いる）、あるいは以下に限定されないが、発色団若しくは蛍光部分、生物発光標識又は化学発光標識の使用を含めた別の他の手段によって、標識される。
【０２５９】
本明細書に記載されている化合物には、１個又は複数の原子が、自然界に通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられるという事実を別にして、本明細書において示されている様々な式及び構造において列挙されているものと同一である同位体標識化化合物が含まれる。本化合物に組み込むことができる同位体の例としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなど、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位体が挙げられる。一態様において、本明細書に記載されている同位体標識化化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。一態様において、重水素などの同位体での置換は、例えばインビボ半減期の増加又は投与量要求の低減など、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療的利点を与える。一部の実施態様において、本明細書に記載されている化合物に存在する１個又は複数の水素原子は、１個又は複数の重水素原子で置き換えられる。
【０２６０】
追加の又はさらなる実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、必要とする生物体への投与で代謝されて、代謝物を生成し、この代謝物は次いで、所望の治療効果を含めた所望の効果を生成するために使用される。
【０２６１】
「薬学的に許容される」は、本明細書で使用される場合、化合物の生物活性又は特性を消失させないとともに相対的に非毒性である担体又は希釈剤などの材料を指し、即ち、材料は、望ましくない生物学的影響を引き起こすことなく、又はそれが含有される組成物の成分のいずれかと有害な方式で相互作用することなく、個体に投与することができる。
【０２６２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物体に著しい刺激作用を引き起こさないとともに化合物の生物活性及び特性を消失させない化合物の製剤を指す。一部の実施態様において、薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されている化合物を酸と反応することによって得られる。薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されている化合物を塩基と反応して塩を形成することによっても得られる。
【０２６３】
本明細書に記載されている化合物は、薬学的に許容される塩として形成及び／又は使用することができる。薬学的に許容される塩の型は、以下に限定されないが、（１）化合物の遊離塩基形態を、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩及びメタリン酸塩など、塩を形成するための薬学的に許容される無機酸と反応することによって形成される酸付加塩；又は、例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプタン酸塩、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、第３級ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、酪酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、バルプロ酸塩など、塩を形成するための有機酸と反応されることによって形成される酸付加塩、（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えばリチウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類イオン（例えばマグネシウム塩又はカルシウム塩）、又はアルミニウムイオン（例えばアルミニウム塩）によって置き換えられる場合に形成される塩が挙げられる。一部の場合において、本明細書に記載されている化合物は、有機塩基が配位されたことで、以下に限定されないが、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トロメタミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩などの塩を形成することができる。他の場合において、本明細書に記載されている化合物は、以下に限定されないが、アルギニン塩及びリジン塩など、アミノ酸と塩を形成することができる。酸性プロトンが含まれる化合物と塩を形成するために使用される許容される無機塩基としては、以下に限定されないが、アルミニウム水酸化物、カルシウム水酸化物、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
【０２６４】
薬学的に許容される塩への言及には、溶媒添加形態が含まれることが理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水及びエタノールなど薬学的に許容される溶媒を用いる結晶化のプロセス中に形成することができる。溶媒が水である場合に水和物が形成され、又は溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。本明細書に記載されている化合物の溶媒和物は、簡便には、本明細書に記載されているプロセス中に調製又は形成することができる。加えて、本明細書において提供されている化合物は、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在することができる。
【０２６５】
定義
別途指定のない限り、本明細書及び請求項を含めて、この出願書において使用される以下の用語は、下に与えられている定義を有する。本明細書及び添付の請求項において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」には、別途状況が明らかに指示していない限り、複数の参照対象が含まれることが留意されなければならない。別途指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術及び薬理の従来の方法が用いられる。この出願書において、「又は」又は「及び」の使用は、別途明記されていない限り、「及び／又は」を意味する。さらに、「含める（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語並びに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。本明細書において使用されているセクション表題は、構成目的だけのためであり、記載されている主題を限定すると解釈されるべきでない。
【０２６６】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、分岐鎖又は直鎖であってよい。「アルキル」基は、１個から６個の炭素原子を有することができる（それが本明細書に現れる場合は常に、「１から６」などの数値範囲は、所与の範囲における各整数を指し、例えば、「１個から６個の炭素原子」は、アルキル基が、６個の炭素原子を含めて最大それまでの、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などからなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない場合に「アルキル」という用語の出現も包含する）。典型的なアルキル基としては、決して以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ネオペンチル及びヘキシルなどが挙げられる。一部の実施態様において、アルキルの１個又は複数の水素原子は、１個又は複数の重水素原子で置き換えられる。
【０２６７】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香族環を指す。アリール基は置換されていてもよい。一態様において、アリールはフェニル又はナフタレニルである。一態様において、アリールはフェニルである。一態様において、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造に依存して、アリール基はモノラジカル又はジラジカル（即ち、アリーレン基）であってよい。一部の実施態様において、アリールの１個又は複数の水素原子は、１個又は複数の重水素原子で置き換えられる。
【０２６８】
「カルボシクリル」という用語は、環を形成する原子（即ち、骨格原子）の各々が炭素原子である単環式又は多環式の脂肪族、非芳香族ラジカルを指す。カルボシクリルは、飽和又は部分的不飽和であってよい。カルボシクリルは、芳香族環と縮合されていてよく、結合点は、芳香族環炭素原子でない炭素である。カルボシクリル基としては、３個から１２個の環原子を有する基が挙げられる。一部の実施態様において、カルボシクリル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルの中から選択される。カルボシクリル基は、置換又は非置換であってよい。構造に依存して、カルボシクリル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、カルボシクリレン基、例えば、以下に限定されないが、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル及びシクロヘプタン−１，１−ジイルなど）であってよい。一態様において、カルボシクリルはＣ３−Ｃ６カルボシクリルである。
【０２６９】
「フルオロアルキル」という用語は、１個又は複数の水素原子がフッ素原子によって置き換えられるアルキルを指す。一態様において、フルオロアルキルはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。一部の実施態様において、フルオロアルキルは、アルキルの１個の水素原子がフッ素原子によって置き換えられるモノフルオロアルキルである。一部の実施態様において、フルオロアルキルは、アルキルの２個の水素原子がフッ素原子によって置き換えられるジフルオロアルキルである。一部の実施態様において、フルオロアルキルは、アルキルの３個の水素原子がフッ素原子によって置き換えられるトリフルオロアルキルである。一部の実施態様において、フルオロアルキルはモノフルオロアルキル、ジフルオロアルキル又はトリフルオロアルキルである。一部の実施態様において、モノフルオロアルキルは−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣＨ３ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２又は−ＣＦ（ＣＨ３）２である。
【０２７０】
「フルオロカルボシクリル」という用語は、１個又は複数の水素原子がフッ素原子によって置き換えられるカルボシクリルを指す。
【０２７１】
「ハロ」又は代替として「ハロゲン」若しくは「ハロゲン化物」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を意味する。
【０２７２】
「ヘテロアリール」又は代替として「複素芳香族」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は複数の環ヘテロ原子並びに１個から２０個の炭素原子が含まれるアリール基を指す。ヘテロアリール基の例示的な例としては、以下の部分
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などが挙げられる。
【０２７３】
単環式ヘテロアリールとしては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル及びフラザニルが挙げられる。一部の実施態様において、ヘテロアリールは、環中に０−３個のＮ原子を含有する。一部の実施態様において、ヘテロアリールは、環中に１−３個のＮ原子を含有する。一部の実施態様において、ヘテロアリールは、環中に０−３個のＮ原子、０−１個のＯ原子、及び０−１個のＳ原子を含有する。一部の実施態様において、ヘテロアリールは単環式又は二環式ヘテロアリールである。一部の実施態様において、ヘテロアリールはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。一部の実施態様において、単環式ヘテロアリールはＣ１−Ｃ５ヘテロアリールである。一部の実施態様において、単環式ヘテロアリールは５員又は６員のヘテロアリールである。一部の実施態様において、二環式ヘテロアリールはＣ６−Ｃ９ヘテロアリールである。構造に依存して、ヘテロアリール基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、ヘテロアリーレン基）であってよい。
【０２７４】
「ヘテロシクリル」基又は「ヘテロ脂環式」基は、カルボシクリルの炭素原子の少なくとも１個が窒素（非置換又は置換、例えば−ＮＨ−、−ＮＲ２３−）、酸素（−Ｏ−）、又は硫黄（例えば−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−）で置き換えられるカルボシクリル基を指す。該ラジカルは、アリール又はヘテロアリールと縮合されていてよい。一部の実施態様において、ヘテロシクリルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択される。ヘテロシクリルという用語には、以下に限定されないが、単糖類、二糖類及びオリゴ糖を含めて、糖の全ての環形態も含まれる。一態様において、ヘテロシクリルはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリルである。別の態様において、ヘテロシクリルはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクリルである。一部の実施態様において、ヘテロシクリルは、環中に０−２個のＮ原子を含有する。一部の実施態様において、ヘテロシクリルは、環中に０−２個のＮ原子、０−２個のＯ原子及び０−１個のＳ原子を含有する。
【０２７５】
「結合」又は「単結合」という用語は、２個の原子の間の化学結合を、又は結合によって接合された原子がより大きいサブ構造の一部と考えられる場合には２つの部分の間の化学結合を指す。一態様において、本明細書に記載されている基が結合である場合、言及されている基は存在せず、それによって、残留している同定基の間に結合が形成されるのを可能にする。
【０２７６】
「部分」という用語は、特定のセグメント又は分子の官能基を指す。化学的部分は、しばしば、分子に包埋又は付加された化学実体と認識される。
【０２７７】
本明細書に記載されている方法及び製剤には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の構造を有する化合物の、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶性形態（多形体としても知られている）又は薬学的に許容される塩、並びに同じ型の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用が含まれる。一部の状況において、化合物は、互変異性体として存在することができる。全ての互変異性体は、本明細書において示されている化合物の範囲内に含まれる。特定の実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、水及びエタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いる溶媒和形態で存在する。他の態様において、本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和形態で存在する。
【０２７８】
「光学異性体比」という用語は、混合物中における１つの光学異性体対他の光学異性体の百分率の比を指す。一部の実施態様において、本明細書に開示されている組成物には、少なくとも８０％−（Ｓ）：２０％−（Ｒ）、少なくとも８５％−（Ｓ）：１５％−（Ｒ）、少なくとも９０％−（Ｓ）：１０％−（Ｒ）、少なくとも９５％−（Ｓ）：５％−（Ｒ）、少なくとも９９％−（Ｓ）：１％−（Ｒ）、又は９９％−（Ｓ）：１％−（Ｒ）よりも大きい光学異性体比を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグが含まれる。一部の実施態様において、本明細書に記載されている組成物には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の鏡像異性的に純粋な化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグが含まれる。
【０２７９】
製剤、組成物又は成分に関して「許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、治療されている対象の全体的な健康に対して持続的有害効果を有さないことを意味する。
【０２８０】
「モジュレートする」という用語は、本明細書で使用される場合、例だけとして、標的の活性を増強すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、又は標的の活性を延長することを含めて、標的の活性を変更するために直接的又は間接的のいずれかで標的と相互作用することを意味する。
【０２８１】
「モジュレーター」という用語は、本明細書で使用される場合、直接的又は間接的のいずれかで標的と相互作用する分子を指す。相互作用としては、以下に限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニスト、ディグレーダー、又はそれらの組合せの相互作用が挙げられる。一部の実施態様において、モジュレーターはアンタゴニストである。一部の実施態様において、モジュレーターはディグレーダーである。
【０２８２】
「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」又は「ＳＥＲＭ」は、本明細書で使用される場合、異なる組織におけるエストロゲン受容体の活性を示差的にモジュレートする分子を指す。例えば、一部の実施態様において、ＳＥＲＭは、一部の組織中でＥＲアンタゴニスト活性及び他の組織中でＥＲアゴニスト活性を呈する。一部の実施態様において、ＳＥＲＭは、一部の組織でＥＲアンタゴニスト活性及び他の組織で最小又は全くないＥＲアゴニスト活性を呈する。一部の実施態様において、ＳＥＲＭは、乳房組織、卵巣組織、子宮内膜組織及び／又は子宮頸部の組織中ではＥＲアンタゴニスト活性を呈するが、子宮組織中で最小又は全くないＥＲアゴニスト活性を呈する。
【０２８３】
「選択的エストロゲン受容体モジュレーター断片」又は「ＳＥＲＭＦ」は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター分子からのサブ構造又は構造モチーフである。例えば、企図されたＳＥＲＭＦは、ラロキシフェンの置換ベンゾチオフェン、ラソフォキシフェンの置換テトラヒドロナフタレン、バゼドキシフェンの置換インドール、タモキシフェンの置換ｔｒａｎｓ−１，２−ジフェニルブタ−１−エンなどである。追加のＳＥＲＭＦは、本明細書に記載されている（例えば、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）を参照されたい）。追加のＳＥＲＭＦが企図される。多様な適当なＳＥＲＭ断片に対する概説については、Ｊ．Ｗ．Ｕｌｌｒｉｃｈ及びＣＰ．Ｍｉｌｌｅｒ、ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１６（２００６）５５９−５７２を参照されたい。
【０２８４】
「アンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、核ホルモン受容体に結合するとともに引き続いて核ホルモン受容体のアゴニスト誘導転写活性を減少させる小分子薬剤を指す。
【０２８５】
「アゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、核ホルモン受容体に結合するとともに引き続いて公知アゴニストの非存在下で核ホルモン受容体転写活性を増加させる小分子薬剤を指す。
【０２８６】
「逆アゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、核ホルモン受容体に結合するとともに引き続いて公知アゴニストの非存在下で存在する核ホルモン受容体転写活性の基底レベルを減少させる小分子薬剤を指す。
【０２８７】
「ディグレーダー」という用語は、本明細書で使用される場合、核ホルモン受容体に結合するとともに引き続いて前記受容体の定常状態タンパク質レベルを低下させる小分子薬剤を指す。一部の実施態様において、本明細書に記載されている通りのディグレーダーは、定常状態エストロゲン受容体レベルを、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％又は少なくとも９５％低下させる。一部の実施態様において、本明細書に記載されている通りのディグレーダーは、定常状態エストロゲン受容体レベルを少なくとも６５％低下させる。一部の実施態様において、本明細書に記載されている通りのディグレーダーは、定常状態エストロゲン受容体レベルを少なくとも８５％低下させる。
【０２８８】
「選択的エストロゲン受容体ディグレーダー」又は「ＳＥＲＤ」という用語は、本明細書で使用される場合、他の受容体と対比してエストロゲン受容体に優先的に結合するとともに引き続いて定常状態エストロゲン受容体レベルを低下させる小分子薬剤を指す。
【０２８９】
「ＥＲ依存性」という用語は、本明細書で使用される場合、出現しない又はエストロゲン受容体の非存在下で同じ程度に出現しない疾患又は状態を指す。
【０２９０】
「ＥＲ媒介」という用語は、本明細書で使用される場合、エストロゲン受容体の非存在下では出現しないが、エストロゲン受容体の存在下で出現し得る疾患又は状態を指す。
【０２９１】
「ＥＲ感受性」という用語は、本明細書で使用される場合、出現しない又はエストロゲンの非存在下で同じ程度に出現しない疾患又は状態を指す。
【０２９２】
「癌」という用語は、本明細書で使用される場合、制御されていないやり方で増殖するとともに一部の場合において転移（伝播）する傾向がある細胞の異常成長を指す。癌の型としては、以下に限定されないが、転移の有無における疾患の任意のステージでの固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、子宮、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓又は他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（メラノーマ又は基底細胞癌）のものなど）、又は血液腫瘍（白血病及びリンパ腫など）が挙げられる。
【０２９３】
癌の追加の非限定的例としては、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形様の／横紋筋肉腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（骨肉腫及び悪性線維性組織球腫）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳及び脊髄腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼癌、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃腸管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫（内分泌性膵臓）、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、メラノーマ、中皮腫、口癌、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、乳頭腫症、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間分化の松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫及びテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体部腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、中枢神経系原発リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、カポジ、セザリー症状群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌、テント上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮の肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０２９４】
「同時投与」などの用語は、本明細書で使用される場合、単一患者への選択治療剤の投与を包含すると意味され、薬剤が同じ若しくは異なる投与経路によって又は同じ若しくは異なる時間に投与される治療レジメンが含まれると意図される。
【０２９５】
「有効量」又は「治療的有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、治療されている疾患又は状態の症状のうちの１つ又は複数をある程度軽減する、投与されている薬剤又は化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の兆候、症状若しくは原因の低減及び／若しくは緩和、又は生物学的系の任意の他の所望の変更であり得る。例えば、治療的使用のための「有効量」は、病徴における臨床的に著しい減少を提供するのに必要とされる本明細書に開示されている通りの化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効な」量は、用量増大研究などの技法を使用して決定することができる。
【０２９６】
「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」又は「増強する（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」という用語は、本明細書で使用される場合、所望の効果を力価又は持続期間のいずれかにおいて増加又は延長させることを意味する。したがって、治療剤の効果を増強することに関して、「増強する（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」という用語は、系に対する他の治療剤の効果を力価又は持続期間のいずれかにおいて増加又は延長させるための能力を指す。「増強有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の系における別の治療剤の効果を増強するのに適切な量を指す。
【０２９７】
「医薬品組合せ」という用語は、本明細書で使用される場合、１種を超える活性成分の混合又は組合せから得られる生成物を意味し、活性成分の固定及び非固定組合せの両方が含まれる。「固定組合せ」という用語は、活性成分、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び共薬剤が、両方とも、単一実体又は投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定組合せ」という用語は、活性成分、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び共薬剤が、特定の介入時間限度なく同時に、平行して又は逐次に、のいずれかで、別々の実体として患者に投与されることを意味し、ここで、こうした投与は、患者の身体において２種の化合物の有効なレベルを提供する。後者は、カクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０２９８】
「キット」及び「製造品」という用語は、同義語として使用される。
【０２９９】
本明細書に開示されている化合物の「代謝物」は、化合物が代謝される時に形成される化合物の誘導体である。「活性代謝物」という用語は、化合物が代謝される時に形成される化合物の生物活性誘導体を指す。「代謝される」という用語は、本明細書で使用される場合、特別な物質が生物体によって変化されるプロセス（以下に限定されないが、加水分解反応、及び酵素によって触媒される反応を含める）の総和を指す。したがって、酵素は、化合物に特定の構造変化を生成することができる。例えば、シトクロムＰ４５０は様々な酸化的及び還元的反応を触媒し、一方、ウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素は、活性化グルクロン酸分子から芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン及び遊離スルフヒドリル基への転移を触媒する。本明細書に開示されている化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び宿主からの組織試料の分析によって、又はインビトロで肝細胞を用いる化合物のインキュベーション及び得られた化合物の分析によってのいずれかで、任意選択により同定される。
【０３００】
「対象」又は「患者」という用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、以下に限定されないが、ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、並びに他の類人猿及びモンキー種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ及びネコなどの家庭動物、ラット、マウス及びモルモットなどのげっ歯類を含めた実験室動物など、哺乳動物クラスの任意のメンバーが挙げられる。一態様において、哺乳動物はヒトである。
【０３０１】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語には、本明細書で使用される場合、疾患若しくは状態の少なくとも１つの症状を緩和、緩解若しくは改善すること、追加の症状を予防すること、疾患若しくは状態を阻害すること、例えば、疾患若しくは状態の発症を停止させること、疾患若しくは状態を軽減すること、疾患若しくは状態の後退を引き起こすこと、疾患若しくは状態によって引き起こされる状態を軽減すること、又は予防的及び／若しくは治療的のいずれかで疾患若しくは状態の症状を止めることが含まれる。
【０３０２】
投与の経路
適当な投与経路としては、以下に限定されないが、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、点眼、肺、経粘膜、経皮、腟内、耳、鼻腔、及び局所の投与が挙げられる。加えて、例だけとして、非経口送達としては、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注射、並びに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ管内及び鼻腔内の注射が挙げられる。
【０３０３】
ある特定の実施態様において、本明細書に記載されている通りの化合物は、全身方式よりもむしろ局所方式で、例えば、器官に直接的に化合物の注射を介して、しばしば持効性製剤又は徐放性製剤で投与される。特定の実施態様において、長く作用する製剤は、埋め込み（例えば、皮下に又は筋肉内に）によって又は筋肉内注射によって投与される。さらに、他の態様において、該薬物は、標的化薬物送達系において、例えば、器官特異的抗体でコートされたリポソームにおいて送達される。こうした実施態様において、リポソームは器官を標的にし、器官によって選択的に取り上げられる。なお他の実施態様において、本明細書に記載されている通りの化合物は、速放性製剤の形態で、拡張放出製剤の形態で、又は中間放出製剤の形態で提供される。なお他の実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、局所的に投与される。
【０３０４】
薬学的組成物／製剤
一部の実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、薬学的組成物中に製剤化される。薬学的組成物は、薬学的に使用することができる調製物への活性化合物の加工を容易にする１種又は複数の薬学的に許容される不活性成分を使用する従来の方式で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載されている薬学的組成物の要約は、例えば、こうした開示のために出典明示により本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９編集（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ、Ｈ．Ａ。及びＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．、Ｅｄｓ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；並びにＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７編集（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見出すことができる。
【０３０５】
本明細書において提供されているのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される不活性成分が含まれる薬学的組成物である。一部の実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、併用療法における通りに、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が他の活性成分と混合されている薬学的組成物として投与される。他の態様において、薬学的組成物には、他の医薬剤若しくは薬学的薬剤、担体、アジュバント、保存剤、安定化剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶液プロモーター、浸透圧を調節するための塩、及び／又はバッファーが含まれる。なお他の実施態様において、薬学的組成物には、他の治療的に貴重な物質が含まれる。
【０３０６】
薬学的組成物は、本明細書で使用される場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、他の化学的成分（即ち、薬学的に許容される不活性成分）、例えば担体、賦形剤、バインダー、充填薬剤、懸濁剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤化剤、可塑剤、安定剤、浸透エンハンサー、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、又はそれらの１つ又は複数の組合せとの混合物を指す。薬学的組成物は、哺乳動物への該化合物の投与を容易にする。
【０３０７】
治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康、使用される化合物の力価、及び他の因子に依存して、広く変動し得る。該化合物は、単一で、又は混合物の成分としての１種又は複数の治療剤との組合せで使用することができる。
【０３０８】
本明細書に記載されている薬学的製剤は、以下に限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸又は経皮の投与経路を含めて、適切な投与経路によって対象に投与される。本明細書に記載されている薬学的製剤としては、以下に限定されないが、水性液体分散体、自己乳化性分散体、固溶体、リポソーム分散体、エアロゾル、固体剤形、粉末、即時放出製剤、制御放出製剤、高速溶融製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多微粒子製剤、並びに混合された即時及び制御放出製剤が挙げられる。
【０３０９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含めた薬学的組成物は、従来の方式において、例えば、例だけとして、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入又は圧縮のプロセスの手段によって製造される。
【０３１０】
該薬学的組成物には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の少なくとも１種の化合物が、遊離酸若しくは遊離塩基の形態における又は薬学的に許容される塩形態における活性成分として含まれる。加えて、本明細書に記載されている方法及び薬学的組成物には、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶性形態、非晶質相、並びに同じ型の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用が含まれる。一部の実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和形態で、又は水及びエタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いる溶媒和形態で存在する。本明細書において示されている化合物の溶媒和形態も本明細書に開示されていると考えられる。
【０３１１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が含まれる本明細書に記載されている薬学的組成物は、以下に限定されないが、水性経口分散体、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁剤、固体経口剤形、制御放出製剤、高速溶融製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、ドラジェ、カプセル剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多微粒子製剤、並びに混合即時放出及び制御放出製剤を含めて、任意の適当な剤形に製剤化される。
【０３１２】
経口的に投与される薬学的調製物としては、ゼラチンで作製されている押込嵌めカプセル剤、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で作製されている軟密封カプセル剤が挙げられる。押込嵌めカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどのバインダー、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、並びに任意選択により安定剤との混和で活性成分を含有する。一部の実施態様において、押込嵌めカプセル剤には、カプセル殻及び活性成分以外に任意の他の成分が含まれない。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコールなど適当な液体中に溶解又は懸濁させる。一部の実施態様において、安定剤が添加される。
【０３１３】
経口投与の全ての製剤は、こうした投与に適当な投与量である。
【０３１４】
一態様において、固体経口剤形は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、抗酸化剤、香味剤、及び担体材料、例えばバインダー、懸濁剤、崩解剤、充填薬剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤及び希釈剤のうちの１種又は複数と混合することによって調製される。
【０３１５】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている固体剤形は、錠剤、（懸濁錠剤、高速溶融錠剤、咬合崩解錠剤、急速崩解錠剤、発泡性錠剤又はカプレットを含める）、丸剤、粉末、カプセル剤、固体分散体、固溶体、生体内分解性剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多微粒子剤形、ビーズ、ペレット、顆粒の形態である。他の態様において、薬学的製剤は粉末の形態である。また他の実施態様において、薬学的製剤は錠剤の形態である。他の態様において、薬学的製剤はカプセルの形態である。
【０３１６】
一部の実施態様において、固体剤形、例えば、錠剤、発泡性錠剤及びカプセル剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の粒子を、１つ又は複数の薬学的賦形剤と混合してバルクブレンド組成物を形成することによって調製される。バルクブレンドは、錠剤、丸剤及びカプセル剤など、同等に有効な単位投与形態に容易に細分される。一部の実施態様において、個体単位投与量としては、フィルムコーティング剤が挙げられる。これらの製剤は、従来の製剤技法によって製造される。
【０３１７】
従来の製剤技法には、例えば、以下の方法（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）製粉、（４）乾燥若しくは非水性顆粒化、（５）湿式顆粒化、又は（６）融合の１つ又は組合せが含まれる。他の方法には、例えば、スプレー乾燥、パンコーティング、溶融顆粒化、顆粒化、流動床スプレー乾燥又はコーティング（例えば、ウルスターコーティング）、接線コーティング、トップスプレー化、錠剤化及び押し出しなどが含まれる。
【０３１８】
一部の実施態様において、錠剤には、最終の圧縮錠剤を囲むフィルムが含まれる。一部の実施態様において、フィルムコーティングは、製剤からの、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の遅延放出を提供することができる。他の態様において、フィルムコーティングは、患者コンプライアンス（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング又は糖コーティング）に役立つ。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含めたフィルムコーティングは、典型的に、錠剤重量の約１％から約３％を範囲とする。
【０３１９】
カプセル剤は、例えば、上に記載されている化合物の製剤のバルクブレンドを、カプセルの内側に置くことによって調製することができる。一部の実施態様において、製剤（非水性懸濁剤及び液剤）は、軟ゼラチンカプセルに入れられる。他の態様において、製剤は、標準ゼラチンカプセル又は非ゼラチンカプセル、例えば、ＨＰＭＣを含むカプセルに入れられる。他の態様において、製剤はスプリンクルカプセルに入れられ、ここで、カプセル剤は丸ごと嚥下されるか、又はカプセルは開口され、食べる前に含有物が食物に撒かれる。
【０３２０】
各種実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の粒子及び１種又は複数の賦形剤は、乾燥ブレンドされ、経口投与後約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満又は約６０分未満内に実質的に崩解することによって製剤を胃腸液中に放出する薬学的組成物を提供するのに充分な硬さを有する錠剤などの塊に圧縮される。
【０３２１】
また他の実施態様において、発泡性粉末も調製される。発泡性塩は、経口投与のために水中に薬を分散するために使用されてきた。
【０３２２】
一部の実施態様において、医薬固体経口剤形は、活性化合物の制御放出を提供するために製剤化される。制御放出は、剤形からの活性化合物の放出を指し、ここで、それは長時間期間かけて所望のプロファイリングに従って組み込まれる。制御放出特性には、例えば、徐放性、延長放出、パルス放出及び遅延放出のプロファイリングが挙げられる。即時放出組成物と対照的に、制御放出組成物は、所定のプロファイリングに従って長時間期間かけて対象への薬剤の送達を可能にする。こうした放出速度は、長時間期間に薬剤の治療有効レベルを提供し、それによって、より長い期間の薬理応答を提供しながら、従来の急速放出剤形と比較した場合に副作用を最小化することができる。こうしたより長い期間の応答は、対応する短作用の即時放出調製物で達成されない多くの本来の利益を提供する。
【０３２３】
一部の実施態様において、本明細書に記載されている固体剤形は、腸溶コーティング遅延放出経口剤形として、即ち、小腸又は大腸における放出に影響する腸溶コーティングを利用する本明細書に記載されている通りの薬学的組成物の経口剤形として製剤化される。一態様において、腸溶コーティング剤形は、それら自体コーティング又は非コーティングされている活性成分及び／又は他の組成物成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ又は粒子を含有する圧縮又は成形又は押し出しされた錠剤／成形物（コーティング又は非コーティング）である。一態様において、腸溶コーティング経口剤形は、ペレット、ビーズ又は顆粒を含有するカプセル剤の形態である。
【０３２４】
スプレー又はパンコーティングなど、従来のコーティング技法は、コーティングを適用するために使用される。コーティング厚は、経口剤形が、腸管における局所送達の所望の部位に達するまで無傷のままであるのを確実にするのに充分でなければならない。
【０３２５】
他の態様において、本明細書に記載されている製剤は、パルス剤形を使用して送達される。パルス剤形は、制御ラグ時間後の所定の時点で又は特定部位で１つ又は複数の即時放出パルスを提供できる。例示的パルス剤形及びそれらの製造の方法は、米国特許第５０１１６９２号、同５０１７３８１号、同５２２９１３５号、同５８４０３２９号及び同５８３７２８４号に開示されている。一実施態様において、パルス剤形には、各々が本明細書に記載されている製剤を含有する少なくとも２つの群の粒子（即ち多微粒子）が含まれる。第１群の粒子は、哺乳動物による経口摂取で活性化合物の実質的即時用量を提供する。第１群の粒子は、非コーティングであるか又はコーティング及び／若しくはシーラントが含まれるかのいずれかであり得る。一態様において、第２群の粒子は、コーティング粒子を含む。第２群の粒子上のコーティングは、第２用量の放出前の経口摂取に続いて約２時間から約７時間の遅延を提供する。薬学的組成物のための適当なコーティングは、本明細書又は当該技術分野に記載されている。
【０３２６】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の粒子及び対象への経口投与のための少なくとも１種の分散剤又は懸濁剤が含まれる薬学的製剤が提供される。製剤は、懸濁剤のための粉末及び／又は顆粒であってよく、水との混和で、実質的に均一な懸濁剤が得られる。
【０３２７】
一態様において、経口投与のための液体製剤剤形は、以下に限定されないが、薬学的に許容される水性の経口分散体、乳剤、液剤、エリキシル剤、ゲル剤及びシロップ剤を含めた群から選択される水性懸濁剤の形態である。例えば、Ｓｉｎｇｈら、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第２版、ｐ７５４−７５７（２００２）を参照されたい。式（Ｉ）の化合物の粒子に加えて、液体剤形には、（ａ）崩壊剤、（ｂ）分散剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）少なくとも１種の防腐剤、（ｅ）粘度増強剤、（ｆ）少なくとも１種の甘味剤、及び（ｇ）少なくとも１種の香味剤などの添加剤が含まれる。一部の実施態様において、水性分散体には、結晶性阻害剤がさらに含まれ得る。
【０３２８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が含まれる頬側製剤は、当該技術分野で知られている様々な製剤を使用して投与される。例えば、こうした製剤としては、以下に限定されないが、米国特許第４２２９４４７号、同４５９６７９５号、同４７５５３８６号及び同５７３９１３６号が挙げられる。加えて、本明細書に記載されている頬側剤形には、頬側粘膜に剤形を付着させる働きもする生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体がさらに含まれ得る。頬側又は舌下投与のため、該組成物は、従来の方式で製剤化された錠剤、ロゼンジ剤又はゲル剤の形態を取ることができる。
【０３２９】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、経皮剤形として調製される。一実施態様において、本明細書に記載されている経皮製剤には、（１）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の製剤、（２）浸透エンハンサー、及び（３）水性アジュバントの少なくとも３つの成分が含まれる。一部の実施態様において、経皮製剤には、以下に限定されないが、ゲル化剤並びにクリーム及び軟膏基剤などの追加の成分が含まれる。一部の実施態様において、経皮製剤には、吸収を増強するとともに皮膚から経皮製剤の除去を予防する織又は不織の裏当て材料がさらに含まれる。他の態様において、本明細書に記載されている経皮製剤は、皮膚中への拡散を促進する飽和又は過飽和状態を維持することができる。
【０３３０】
一態様において、本明細書に記載されている化合物の経皮投与に適当な製剤は、経皮送達装置及び経皮送達パッチを使用し、ポリマー又は接着剤中に溶解及び／又は分散させた親油性乳剤又は緩衝水溶液であってよい。一態様において、こうしたパッチは、薬学的薬剤の連続的なパルス又はオンデマンド送達のために構築される。またさらに、本明細書に記載されている化合物の経皮送達は、イオントフォレーシスパッチなどの手段によって達成することができる。一態様において、経皮パッチは、活性化合物の制御送達を提供する。一態様において、経皮装置は、裏当てメンバー、任意選択により担体とともに化合物を含有するリザーバー、任意選択により、延長時間期間かけて制御及び所定されている速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御用障壁、並びに皮膚に装置を取り付ける手段を含む包帯の形態である。
【０３３１】
一態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、筋肉内、皮下又は静脈内の注射に適当な薬学的組成物中に製剤化される。一態様において、筋肉内、皮下又は静脈内の注射に適当な製剤には、生理的に許容される滅菌水溶液若しくは非水溶液、分散体、懸濁液又は乳剤、及び滅菌注射用溶液又は分散体への再構成のための滅菌粉末が含まれる。適当な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレン−グリコール、グリセロール及びクレモファーなど）、植物油及び有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。一部の実施態様において、皮下注射に適当な製剤は、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分注剤などの添加剤を含有する。注射可能な医薬形態の延長吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなど、吸収を遅延させる薬剤の使用によってもたらされ得る。
【０３３２】
静脈内注射のため、本明細書に記載されている化合物は、水溶液中で、好ましくは生理学的に適合するバッファー、例えばハンク溶液、リンゲル溶液又は生理的食塩水バッファー中で製剤化される。
【０３３３】
経粘膜投与のため、透過される障壁に適切な浸透剤が製剤中に使用される。こうした浸透剤は、当該技術分野で一般に知られている。他の非経口注射のため、適切な製剤には、好ましくは生理学的に適合するバッファー又は賦形剤を有する水溶液若しくは非水溶液が含まれる。こうした賦形剤は知られている。
【０３３４】
非経口注射は、ボーラス注射又は連続的注入を伴うことがある。注射の製剤は、添加された防腐剤とともに、例えばアンプル中又は多用量容器中の単位投与形態で提供され得る。本明細書に記載されている薬学的組成物は、油性又は水性ビヒクル中の滅菌懸濁剤、溶液剤又は乳剤として非経口注射に適当な形態であってよく、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤などの調合剤を含有することができる。一態様において、活性成分は、使用前には、適当なビヒクル、例えば滅菌ピロゲンフリー水を用いる構成のための粉末形態であってよい。
【０３３５】
ある特定の実施態様において、例えばリポソーム及び乳剤などの薬学的化合物のための送達系が使用され得る。ある特定の実施態様において、本明細書において提供されている組成物には、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチル共重合体、アルギン酸ナトリウム及びデキストランの中から選択される粘膜付着性ポリマーも含まれ得る。
【０３３６】
一部の実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、局所に投与することができ、溶液剤、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、香膏剤、クリーム剤又は軟膏剤など、様々な局所投与可能な組成物中に製剤化することができる。こうした薬学的化合物は、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、バッファー及び防腐剤を含有することができる。
【０３３７】
投薬する方法及び治療レジメン
一実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、エストロゲン受容体活性の低減から利益を得る哺乳動物における疾患又は状態の治療のための医薬の調製において使用される。こうした治療を必要とする哺乳動物において、本明細書に記載されている疾患又は状態のいずれかを治療するための方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の少なくとも１種の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、プロドラッグ若しくは薬学的に許容される溶媒和物が治療的有効量で含まれる薬学的組成物の、前記哺乳動物への投与を伴う。
【０３３８】
ある特定の実施態様において、本明細書に記載されている化合物（複数可）を含有する組成物は、予防的及び／又は治療的処置のために投与される。ある特定の治療用途において、該組成物は、疾患又は状態をすでに患う患者に、疾患又は状態の症状の少なくとも１つを治癒する又は少なくとも部分的に停止するのに充分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患又は状態の重症度及び過程、以前の治療、患者の健康状態、体重及び薬物への応答、並びに治療している医師の判断に依存する。治療的有効量は、任意選択により、これに限定されないが、用量増大臨床治験を含めた方法によって決定される。
【０３３９】
予防的適用において、本明細書に記載されている化合物を含有する組成物は、特別な疾患、障害又は状態に感受性の、又はそうでなければそのリスクがある患者に投与される。こうした量は、「予防的有効量又は用量」であると定義される。この使用において、正確な量は、患者の健康状態及び体重などにも依存する。患者において使用される場合、この使用のための有効量は、疾患、障害又は状態の重症度及び過程、以前の治療、患者の健康状態、及び薬物への応答、並びに治療している医師の判断に依存する。一態様において、予防処置には、治療されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、現在は寛解している哺乳動物に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与して、疾患又は状態の症状の復活を予防することが含まれる。
【０３４０】
患者の状態が改善しないある特定の実施態様において、医師の裁量で、化合物の投与は、患者の疾患又は状態の症状を良くする又はそうでなければ制御又は制限するために、慢性的に、つまり、患者人生の持続期間の全体にわたることを含めて長時間期間行われる。
【０３４１】
患者の状態が改善するある特定の実施態様において、投与されている薬物の用量は、ある特定の時間長さの間、一時的に低減する又は一時的に中断することができる（即ち、「休薬日」）。特定の実施態様において、休薬日の長さは、例だけとして２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、又は２８日超えを含めて、２日から１年の間である。休薬日中の減量は、例だけとして１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％を含めて、例だけとして１０％−１００％である。
【０３４２】
患者の状態の改善が一旦出現すると、必要ならば維持量が投与される。引き続いて、特定の実施態様において、投与量若しくは投与頻度又はその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害又は状態が保持されるレベルに低減される。しかしながら、ある特定の実施態様において、患者は、症状の任意の再発で長期的に間欠的治療を必要とする。
【０３４３】
こうした量に対応する所与の薬剤の量は、特別な化合物、疾患状態及びそれの重症度、治療を必要とする対象又は宿主の同一性（例えば、体重、性別）などの因子に依存して変動するが、それでもなお、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、治療されている状態、及び治療されている対象又は宿主を含めて、症例を囲む特別な状況に従って決定することができる。
【０３４４】
しかしながら一般に、成人ヒト治療のために使用される用量は、典型的に、１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇの範囲である。一態様において、成人ヒト治療のために使用される用量は、１日当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇである。一部の実施態様において、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適切な１日投与量は、１日当たり約１ｍｇから１日当たり約１０００ｍｇである。一部の実施態様において、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適切な１日投与量は、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約１０００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約９００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約８００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約７００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約６００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約５００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇから１日当たり約５００ｍｇ、又は１日当たり約１００ｍｇから１日当たり約４００ｍｇである。一部の実施態様において、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適切な１日投与量は、１日当たり約５０ｍｇから１日当たり約３００ｍｇである。一部の実施態様において、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適切な１日投与量は、約１日当たり約１ｍｇ、１日当たり約５ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇ、１日当たり約２０ｍｇ、１日当たり約３０ｍｇ、１日当たり約４０ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇ、１日当たり約６０ｍｇ、１日当たり約７０ｍｇ、１日当たり約８０ｍｇ、１日当たり約９０ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ、１日当たり約１１０ｍｇ、１日当たり約１２０ｍｇ、１日当たり約１３０ｍｇ、１日当たり約１４０ｍｇ、１日当たり約１５０ｍｇ、１日当たり約１６０ｍｇ、１日当たり約１７０ｍｇ、１日当たり約１８０ｍｇ、１日当たり約１９０ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約２１０ｍｇ、１日当たり約２２０ｍｇ、１日当たり約２３０ｍｇ、１日当たり約２４０ｍｇ、１日当たり約２５０ｍｇ、１日当たり約２６０ｍｇ、１日当たり約２７０ｍｇ、１日当たり約２８０ｍｇ、１日当たり約２９０ｍｇ、１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約３１０ｍｇ、１日当たり約３２０ｍｇ、１日当たり約３３０ｍｇ、１日当たり約３４０ｍｇ、１日当たり約３５０ｍｇ、１日当たり約３６０ｍｇ、１日当たり約３７０ｍｇ、１日当たり約３８０ｍｇ、１日当たり約３９０ｍｇ、１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約４１０ｍｇ、１日当たり約４２０ｍｇ、１日当たり約４３０ｍｇ、１日当たり約４４０ｍｇ、１日当たり約４５０ｍｇ、１日当たり約４６０ｍｇ、１日当たり約４７０ｍｇ、１日当たり約４８０ｍｇ、１日当たり約４９０ｍｇ、１日当たり約５００ｍｇ、１日当たり約５１０ｍｇ、１日当たり約５２０ｍｇ、１日当たり約５３０ｍｇ、１日当たり約５４０ｍｇ、１日当たり約５５０ｍｇ、１日当たり約５６０ｍｇ、１日当たり約５７０ｍｇ、１日当たり約５８０ｍｇ、１日当たり約５９０ｍｇ、１日当たり約６００ｍｇ、１日当たり約６１０ｍｇ、１日当たり約６２０ｍｇ、１日当たり約６３０ｍｇ、１日当たり約６４０ｍｇ、１日当たり約６５０ｍｇ、１日当たり約６６０ｍｇ、１日当たり約６７０ｍｇ、１日当たり約６８０ｍｇ、１日当たり約６９０ｍｇ、１日当たり約７００ｍｇ、１日当たり約７１０ｍｇ、１日当たり約７２０ｍｇ、１日当たり約７３０ｍｇ、１日当たり約７４０ｍｇ、１日当たり約７５０ｍｇ、１日当たり約７６０ｍｇ、１日当たり約７７０ｍｇ、１日当たり約７８０ｍｇ、１日当たり約７９０ｍｇ、１日当たり約８００ｍｇ、１日当たり約８１０ｍｇ、１日当たり約８２０ｍｇ、１日当たり約８３０ｍｇ、１日当たり約８４０ｍｇ、１日当たり約８５０ｍｇ、１日当たり約８６０ｍｇ、１日当たり約８７０ｍｇ、１日当たり約８８０ｍｇ、１日当たり約８９０ｍｇ、１日当たり約９００ｍｇ、１日当たり約９１０ｍｇ、１日当たり約９２０ｍｇ、１日当たり約９３０ｍｇ、１日当たり約９４０ｍｇ、１日当たり約９５０ｍｇ、１日当たり約９６０ｍｇ、１日当たり約９７０ｍｇ、１日当たり約９８０ｍｇ、１日当たり約９９０ｍｇ、又は１日当たり約１０００ｍｇである。一実施態様において、所望の用量は、単回用量で、あるいは同時に又は適切な間隔で、例えば１日当たり２つ、３つ、４つ若しくはそれ以上のサブ用量として投与される分割用量で簡便に提供される。
【０３４５】
一部の実施態様において、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適切な１日投与量は、１日１回、１日２回又は１日３回投与される。一部の実施態様において、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適切な１日投与量は、１日１回投与される。一部の実施態様において、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適切な１日投与量は、１日２回投与される。
【０３４６】
一実施態様において、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適切な１日投与量は、体重当たり約０．０１ｍｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施態様において、１日投与量又は剤形における活性量は、個体治療計画に関する多数の可変物に基づき、本明細書において示されている範囲よりも低い、又は高い。各種実施態様において、１日投与量及び単位投与量は、以下に限定されないが、使用される化合物の活性、治療される疾患又は状態、投与様式、個体対象の要件、治療されている疾患又は状態の重症度、及び施術者の判断を含めて、多数の可変物に依存して変更される。
【０３４７】
こうした治療的レジメンの毒性及び治療有効性は、以下に限定されないが、ＬＤ５０及びＥＤ５０の決定を含めて、細胞培養物又は実験動物における標準的医薬手順によって決定される。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療指数であり、それはＬＤ５０とＥＤ５０との間の比として表される。ある特定の実施態様において、細胞培養物アッセイ及び動物研究から得られるデータは、ヒトを含めた哺乳動物における使用のための、治療的有効１日投与量範囲及び／又は治療的有効単位投与量を公式化する際に使用される。一部の実施態様において、本明細書に記載されている化合物の１日投与量は、最小の毒性を有するＥＤ５０が含まれる循環濃度の範囲内にある。ある特定の実施態様において、１日投与量範囲及び／又は単位投与量は、使用される剤形及び利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動する。
【０３４８】
一部の実施態様において、ＣＡ−１２５血中レベルは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与されるヒト（即ち治療のための対象者として考えられる）においてモニタリングされる。ＣＡ−１２５（ムチン１６としても知られている）は、ヒトにおける糖タンパク質である。一部の実施態様において、ＣＡ−１２５レベルは、ある特定の型の癌を有する患者の血中で上昇される。一部の実施態様において、ＣＡ−１２５は、ある特定の型の癌を有する患者における血清バイオマーカーとして使用される。一部の実施態様において、ある特定の型の癌としては、以下に限定されないが、乳癌、卵巣癌、子宮内膜（子宮）癌、前立腺癌及び肺癌が挙げられる。一部の実施態様において、血中のモニタリングＣＡ−１２５レベルは、ヒトにおける腫瘍負荷を決定するために使用される。一部の実施態様において、血中のモニタリングＣＡ−１２５レベルは、ヒトに抗癌治療（例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）をいつ与えるのかを決定するために使用される。一部の実施態様において、血中のモニタリングＣＡ−１２５レベルは、ヒトが抗癌治療（例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）にどのように応答しているかを決定するために使用される。一部の実施態様において、ＣＡ−１２５は、卵巣癌の診断及び管理のためのバイオマーカーとして使用される。検出可能な転移がない放射線療法又は外科手術後のＣＡ−１２５の上昇レベルは、再発卵巣癌及び抗癌治療を開始する必要を示し得る。
【０３４９】
ある特定の実施態様において、ＣＡ−１２５レベルは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を用いる治療のための、癌を有する患者を選択するために使用される。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、癌と診断されたヒトに投与され、ここで、ヒトからの血液試料におけるＣＡ−１２５レベルは上昇している。一部の実施態様において、癌は乳癌又は卵巣癌又は子宮内膜癌である。一部の実施態様において、癌は卵巣癌である。一部の実施態様において、卵巣癌を有するヒトは、子宮摘出術及び／又は両側卵管卵巣摘除術を以前に受けている。一部の実施態様において、卵巣癌患者は、化学療法で以前に治療されている。一部の実施態様において、卵巣癌は、再発卵巣癌である。一部の実施態様において、再発卵巣癌は、転移が発症するとともに化学療法を用いる治療が必要とされる前に、内分泌療法（例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）で治療される。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を用いる治療は、遠隔転移の発症を遅延させる。
【０３５０】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、癌及び１０日未満、２０日未満、３０日未満、４０日未満、５０日未満、６０日未満、７０日未満、８０日未満、９０日未満又は１００日未満のＣＡ−１２５血清濃度倍加時間を有すると診断されたヒトに投与される。一部の実施態様において、ＣＡ−１２５倍加時間は４０日未満である。一部の実施態様において、癌は乳癌、卵巣癌、子宮内膜（子宮）癌、前立腺癌又は肺癌である。一部の実施態様において、癌は卵巣癌である。
【０３５１】
併用治療
ある特定の例において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の少なくとも１種の化合物又はその薬学的に許容される塩を１種又は複数の他の治療剤との組合せで投与することが適切である。
【０３５２】
一実施態様において、本明細書に記載されている化合物の１種の治療効率は、アジュバントの投与によって増強される（即ち、それ自体によって、アジュバントは最小の治療的利益を有し得るが、別の治療剤との組合せで、患者への全体的な治療的利益は増強される）。又は、一部の実施態様において、患者によって経験された利益は、本明細書に記載されている化合物の１種を、治療的利益も有する別の治療剤（これには治療的レジメンも含まれる）とともに投与することによって増加される。
【０３５３】
特定の一態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、第２の治療剤と共投与され、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び第２の治療剤は、治療されている疾患、障害又は状態の異なる態様をモジュレートし、それによって、単独でのいずれかの治療剤の投与よりも大きい全体的利益を提供する。
【０３５４】
任意の場合において、治療されている疾患、障害又は状態にかかわらず、患者によって経験される全体的利益は単純に２種の治療剤の付加であり得るか、又は患者は相乗的利益を経験し得る。
【０３５５】
ある特定の実施態様において、本明細書に開示されている化合物の異なる治療的有効投与量は、本明細書に開示されている化合物が、追加の治療的有効薬物又はアジュバントなどの１種又は複数の追加の薬剤との組合せで投与される場合、薬学的組成物を製剤化する際に及び／又は治療レジメンにおいて利用される。併用治療レジメンにおける使用のための薬物及び他の薬剤の治療的有効投与量は、活性物自体のために上文に説明されているものと同様の手段によって決定することができる。さらに、本明細書に記載されている予防／治療の方法は、メトロノミック投薬の使用を包含し、即ち、有毒な副作用を最小化するためにより頻繁なより低い用量を提供する。一部の実施態様において、併用治療レジメンは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与が、本明細書に記載されている第２の薬剤を用いる治療前、治療中又は治療後に惹起されるとともに第２の薬剤を用いる治療中又は第２の薬剤を用いる治療の終了後の任意の時間まで続く治療レジメンを包含する。それには、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び組合せで使用される第２の薬剤が、同時に若しくは異なる時間に、及び／又は治療期間中に減少する若しくは増加する間隔で投与される治療も含まれる。併用治療には、患者の臨床的管理を補助するために様々な時間に開始及び中止する定期的治療がさらに含まれる。
【０３５６】
軽減が求められる状態（複数可）を治療、予防又は良くするための投与レジメンは、様々な因子（例えば、対象が患う疾患、障害又は状態；対象の年齢、体重、性別、食事及び病状）に従って改変されることが理解される。したがって、一部の例において、実際に使用される投与レジメンは変動し、一部の実施態様において、本明細書に説明されている投与レジメンから逸脱する。
【０３５７】
本明細書に記載されている併用療法のため、共投与化合物の投与量は、使用された共薬物の型に、使用される特定の薬物に、治療されている疾患又は状態に、及びその他に依存して変動する。追加の実施態様において、１種又は複数の他の治療剤と共投与される場合、本明細書において提供されている化合物は、１種又は複数の他の治療剤と同時又は逐次のいずれかで投与される。
【０３５８】
併用療法において、複数の治療剤（そのうちの１種は、本明細書に記載されている化合物の種）は、任意の順序で又は同時でも投与される。同時であるならば、複数の治療剤は、例だけとして、単一の統合形態で又は複数の形態で（例えば、単一の丸剤として又は２種の別々の丸剤として）提供される。
【０３５９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに併用療法は、疾患又は状態の出現前、出現中又は出現後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変動する。したがって、一実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、予防薬として使用され、状態又は疾患を発症する傾向を有する対象に連続的に投与されて、疾患又は状態の出現を予防する。別の実施態様において、該化合物及び組成物は、症状の発現中又は発現後可能な限り早く対象に投与される。特定の実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、疾患又は状態の発現が検出された又は疑われた後に実践可能な限り早く、及び疾患の治療のために必要な時間長さの間投与される。一部の実施態様において、治療のために必要とされる長さは変動し、治療長さは、各対象の特定の必要性に合わせて調整される。例えば、特定の実施態様において、本明細書に記載されている化合物又は化合物を含有する製剤は、少なくとも２週、約１カ月から約５年の間投与される。
【０３６０】
併用療法における使用のための例示的薬剤
一部の実施態様において、癌を含めた増殖性疾患などのエストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の状態又は疾患の治療のための方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の追加の治療剤との組合せで、哺乳動物へ投与することを含む。
【０３６１】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、コルチコステロイド、抗催吐剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、免疫系のモジュレーター、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤及びアロマターゼ阻害剤から選択される１種又は複数の追加の治療的活性薬剤との組合せで使用される。
【０３６２】
ある特定の例において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の少なくとも１種の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１種又は複数の他の治療剤との組合せで投与することが適切である。ある特定の実施態様において、１種又は複数の他の治療剤は、抗癌剤（複数可）である。
【０３６３】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、アロマターゼ阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ  ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、化学療法、又はそれらの任意の組合せとの組合せで使用される。
【０３６４】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ホルモンブロック治療、化学療法、放射線療法、モノクローナル抗体、又はそれらの組合せとの組合せで使用される。
【０３６５】
ホルモンブロック治療には、エストロゲンの産生をブロックする又はエストロゲン受容体をブロックする薬剤の使用が含まれる。一部の実施態様において、ホルモンブロック治療には、エストロゲン受容体モジュレーター及び／又はアロマターゼ阻害剤の使用が含まれる。エストロゲン受容体モジュレーターとしては、トリフェニルエチレン誘導体（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、３−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、ＴＡＴ−５９（４−ヒドロキシタモキシフェンのリン酸化誘導体）及びＧＷ５６３８（タモキシフェンのカルボン酸誘導体））；非ステロイド性エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、ラロキシフェン、ＬＹ３５３３８１（ＳＥＲＭ３）及びＬＹ３５７４８９）；ステロイド性エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、ＩＣＩ−１８２，７８０）が挙げられる。アロマターゼ阻害剤としては、ステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤が挙げられる。ステロイド性アロマターゼ阻害剤としては、これに限定されないが、こうしたエキセメスタンが挙げられる。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤としては、以下に限定されないが、アナストロゾ−ル及びレトロゾールが挙げられる。
【０３６６】
化学療法には、抗癌剤の使用が含まれる。
【０３６７】
モノクローナル抗体としては、これに限定されないが、トラスツズマブ（ハーセプチン）が挙げられる。
【０３６８】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、アビラテロン；アバレリクス；アドリアマイシン；アクチノマイシン；アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アロプリノール；アリトレチノイン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アミノレブリン酸；アミホスチン；アムサクリン；アナストロゾ−ル；アントラマイシン；アプレピタント；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；ＡＺＤ６２４４；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；塩酸ベンダムスチン；ベンゾデパ；ベバシズマブ；ベキサロテン；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；ブレオマイシン；硫酸ブレオマイシン；ボルテゾミブ；ボスチニブ；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カボザンチニブ；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメル；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；カペシタビン；セデフィンゴール；セツキシマブ；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダサチニブ；塩酸ダウノルビシン；ダクチノマイシン；ダルベポエチンアルファ；デシタビン；デガレリクス；デニロイキンジフチトクス；ジナシクリブ；デキソルマプラチン；塩酸デクスラゾキサン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクォン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エルトロンボパグオラミン；エンロプラチン；ＥＮＭＤ−２０７６；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エポエチンアルファ；エルブロゾール；塩酸エルロチニブ；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；エバロリムス；エキセメスタン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォレチニブ；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；フルベストラント；ゲフィチニブ；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ゲムシタビン−シスプラチン；ゲムツズマブオゾガミシン；酢酸ゴセレリン；ＧＳＫ１１２０２１２；酢酸ヒストレリン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモホシン；イブリツモマブチウキセタン；イダルビシン；イホスファミド；メシル酸イマチニブ；イミキモド；インターロイキンＩｌ（組換えインターロイキンＩＩ又はｒｌＬ２を含める）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−ｌａ；インターフェロンガンマ−ｌｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；イクサベピロン；酢酸ランレオチド；ラパチニブ；レナリドミド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；ロイコボリンカルシウム；酢酸ロイプロリド；レバミソール；リポソームシタラビン；塩酸リアロゾール；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトキサレン；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシンＣ；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ＭＭ−１２１；ミコフェノール酸；フェンプロピオン酸ナンドロロン；ネララビン；ニロチニブ；ノコダゾール；ノフェツモマブ；ノガラマイシン；オファツムマブ；オナルツズマブ；オプレルベキン；オルマプラチン；オキサリプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；パルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１）；パリフェルミン；塩酸パロノセトロン；パミドロネート；ペグフィルグラスチム；ペメトレキセド二ナトリウム；ペントスタチン；パニツムマブ；塩酸パゾパニブ；ペメトレキセド二ナトリウム；プレリキサフォル；プララトレキセート；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；キナクリン；塩酸ラロキシフェン；ラスブリカーゼ；組換えＨＰＶ二価ワクチン；組換えＨＰＶ四価ワクチン；リボプリン；ログレチミド；リツキシマブ；ロミデプシン；ロミプロスチム；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；サラカチニブ；サルグラモスチム；セリシクリブ；セムスチン；シムトラゼン；シプロイセルＴ；ソラフェニブ；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；リンゴ酸スニチニブ；タリソマイシン；クエン酸タモキシフェン；テコガランナトリウム；ＴＡＫ−７３３；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモゾロミド；テモポルフィン；テムシロリムス；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；サリドマイド；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ及びＩ  １３１ヨウ素トシツモマブ；トラスツズマブ；酢酸トレストロン；トレチノイン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；Ｕ３−１２８７；ウラシルマスタード；ウレデパ；バルルビシン；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン；硫酸ビンブラスチン；硫酸���ンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボリノスタット；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾレドロン酸；又は塩酸ゾルビシン、から選択される少なくとも１種の追加の治療剤との組合せで使用される。
【０３６９】
一部の実施態様において、少なくとも１種の追加の化学療法剤は、例だけとして、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ＰＥＧ化又は非ＰＥＧ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、白金ベースの化合物、例えばシスプラチン、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、又はホルモン（抗エストロゲン薬、抗アンドロゲン、若しくはゴナドトロピン放出ホルモンアナログ）、インターフェロン、例えばアルファインターフェロン、ナイトロジェンマスタード、例えばブスルファン若しくはメルファラン若しくはメクロレタミン、レチノイド、例えばトレチノイン、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばイリノテカン若しくはトポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィチニブ若しくはイマチニブを含めた薬物のクラス、又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含めて、こうした治療によって誘導される兆候若しくは症状を治療するための薬剤から選択される。
【０３７０】
一態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１種又は複数の抗癌剤との組合せで投与又は製剤化される。一部の実施態様において、抗癌剤のうちの１種又は複数は、アポトーシス促進剤である。抗癌剤の例としては、以下に限定されないが、ゴシポール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全トランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２、又はＰＤ１８４３５２、パクリタキセル、及びパクリタキセルのアナログのいずれかが挙げられる。共通の構造特色として基本タキサン骨格を有する化合物は、安定化微小管によりＧ２−Ｍ相における細胞を停止させる能力を有するとも示されており、本明細書に記載されている化合物との組合せで癌を治療するのに有用であり得る。
【０３７１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩との組合せにおける使用のための抗癌剤のさらなる例としては、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマニン又はＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；及び抗体（例えば、リツキサン）が挙げられる。
【０３７２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩との組合せにおける使用のための抗癌剤のさらなる例としては、アロマターゼ阻害剤が挙げられる。アロマターゼ阻害剤としては、ステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤が挙げられる。ステロイド性アロマターゼ阻害剤としては、これに限定されないが、エキセメスタンが挙げられる。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤としては、以下に限定されないが、アナストロゾ−ル及びレトロゾールが挙げられる。一部の実施態様において、アロマターゼ阻害剤はアナストロゾ−ル、レトロゾール又はエキセメスタンである。
【０３７３】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＣＤＫ  ４／６阻害剤との組合せで投与される。一部の実施態様において、ＣＤＫ  ４／６阻害剤はパルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１）、ＬＥＥ０１１又はＬＹ２８３５１９である。一部の実施態様において、ＣＤＫ  ４／６阻害剤はＬＥＥ０１１である。一部の実施態様において、ＬＥＥ０１１は、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約１０００ｍｇの用量で投与される。一部の実施態様において、ＬＥＥ０１１は、１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約５００ｍｇ、又は１日当たり約６００ｍｇの用量で投与される。一部の実施態様において、ＬＥＥ０１１の日用量は経口投与される。一部の実施態様において、ＬＥＥ０１１の日用量は１日１回３週間経口投与され、その後、ＬＥＥ０１１が投与されない１週の休薬日が続く。
【０３７４】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤との組合せで投与される。一部の実施態様において、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤は、エバロリムス、テムシロリムス、ＢＥＺ２３５、ＢＹＬ７１９、ＧＤＣ００３２、ＢＫＭ１２０、ＢＧＴ２２６、ＧＤＣ００６８、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ０９４１、ＩＮＫ１２８（ＭＬＮ０１２８）、ＩＮＫ１１１７、ＯＳＩ−０２７、ＣＣ−２２３、ＡＺＤ８０５５、ＳＡＲ２４５４０８、ＳＡＲ２４５４０９、ＰＦ０４６９１５０２、ＷＹＥ１２５１３２、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＢＡＹ８０６９４６、ＰＦ−０５２１２３８４、ＳＦ１１２６、ＰＸ８６６、ＡＭＧ３１９、ＺＳＴＫ４７４、Ｃａｌ１０１、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵ−９０６、ＡＺＤ−２０１４又はＣＵＤＣ−９０７である。一部の実施態様において、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤はエバロリムスである。一部の実施態様において、エバロリムスは、１日当たり約１ｍｇから１日当たり約２０ｍｇの用量で投与される。一部の実施態様において、エバロリムスは、１日当たり約２．５ｍｇ、１日当たり約５ｍｇ、又は１日当たり約１０ｍｇの用量で投与される。一部の実施態様において、エバロリムスの日用量は、１日１回投与される。一部の実施態様において、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤はＢＫＭ１２０である。一部の実施態様において、ＢＫＭ１２０は、１日当たり約５ｍｇから１日当たり約５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施態様において、ＢＫＭ１２０は、１日当たり約５０ｍｇから１日当たり約１００ｍｇの用量で投与される。一部の実施態様において、ＢＫＭ１２０は、１日当たり約１００ｍｇの用量で投与される。一部の実施態様において、ＢＫＭ１２０の日用量は、１日１回投与される。一部の実施態様において、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤はＢＹＬ７１９である。一部の実施態様において、ＢＹＬ７１９は、１日当たり約２５ｍｇから１日当たり約１０００ｍｇの用量で投与される。一部の実施態様において、ＢＹＬ７１９は、１日当たり約２５０ｍｇ又は１日当たり約３５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施態様において、ＢＹＬ７１９の日用量は、１日１回投与される。
【０３７５】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）との組合せで投与される。一部の実施態様において、ＨＤＡＣ阻害剤はエンチノスタット、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、パノビノスタット又はモセチノスタットである。一部の実施態様において、ＨＤＡＣ阻害剤はエンチノスタットである。一部の実施態様において、エンチノスタットは、１日当たり約０．１ｍｇから１日当たり約１００ｍｇの用量で投与される。一部の実施態様において、エンチノスタットは、１日当たり約４ｍｇから１日当たり約１５ｍｇの用量で投与される。一部の実施態様において、エンチノスタットは、２８日サイクルの１日目及び１５日目に経口的に投与される。一部の実施態様において、エンチノスタットは、４週サイクルにおいて、３週間毎週経口的に投与され、その後１週の中断が続く。一部の実施態様において、エンチノスタットは、２８日サイクルの３日目及び１０日目に経口的に投与される。一部の実施態様において、エンチノスタットは、１日目、８日目、１５日目、２２日目及び２９日目に１日１回投与される。一部の実施態様において、エンチノスタット１０ｍｇ又は１５ｍｇが隔週に、又は１５ｍｇが２８日ごとに１日目、８日目及び１５日目に投与される。一部の実施態様において、エンチノスタットは、１日目及び８日目に、４ｍｇから８ｍｇの間の用量で経口投与される。一部の実施態様において、エンチノスタット５ｍｇが毎週約１回経口投与される。
【０３７６】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＥＲ−２阻害剤との組合せで投与される。一部の実施態様において、ＨＥＲ−２阻害剤はトラスツズマブ、ペルツズマブ又はＴＤＭ−１である。
【０３７７】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤との組合せで投与される。一部の実施態様において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、カネルチニブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ＯＳＩ−６３２、バンデタニブ、アファチニブ、ＭＰ−４１２、ＡＥＥ−７８８、ネラチニブ、ＸＬ−６４７、ダコミチニブ、ＡＺＤ−８９３１、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＰ−２６１１３、ＭＥＨＤ７９４５Ａ又はＣＯ−１６８６である。
【０３７８】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、抗血管新生剤との組合せで投与される。一部の実施態様において、抗血管新生剤はＶＥＧＦＲ阻害剤である。一部の実施態様において、抗血管新生剤は多種キナーゼ標的剤である。一部の実施態様において、抗血管新生剤はベバシズマブ、ＡＢＲ−２１５０５０（タスキニモド）、ＣＨＩＲ−２５８（ドビチニブ）、ＥＸＥＬ−７６４７、ＯＳＩ−９３０、ＢＩＢＦ−１１２０、ＢＡＹ−７３−４５０６、ＢＭＳ−５８２６６４（ブリバニブ）、ＲＯ−４９２９０９７、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＡＺＤ−２１７１（セジラニブ）、ソラフェニブ、アフリベルセプト、エンザスタウリン、ＡＧ−０１３７３６（アキシチニブ）、ＧＳＫ−７８６０３４（パゾパニブ）、ＡＰ−２３５７３又はスニチニブである。
【０３７９】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、抗ＰＤ−１薬剤との組合せで投与される。一部の実施態様において、抗ＰＤ−１薬剤はＭＫ−３４７５、ニボルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ又はＭＥＤＩ４７３６である。
【０３８０】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＡＫＴ阻害剤との組合せで投与される。一部の実施態様において、ＡＫＴ阻害剤はＧＤＣ００６８、ＭＫ−２２０６、ＡＴ７８６７、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、ＡＺＤ５３６３又はＧＳＫ６９０６９３である。
【０３８１】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＩＧＦＲ阻害剤との組合せで投与される。一部の実施態様において、ＩＧＦＲ阻害剤はシクスツムマブ、ダロツズマブ、ＢＭＳ−７５４８０７又はＭＥＤＩ−５７３である。
【０３８２】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＦＧＦＲ阻害剤との組合せで投与される。一部の実施態様において、ＦＧＦＲ阻害剤はＣＨＩＲ−２５８（ドビチニブ）、Ｅ−３８１０又はＡＺＤ４５４７である。
【０３８３】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ドキソルビシン、シクロホスファミド、カペシタビン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドキセタキセル又はシスプラチンとの組合せで投与される。
【０３８４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩との組合せにおける使用のための、なお他の抗癌剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然生成物、又はホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア類（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）、又はトリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられる。代謝拮抗剤の例としては、以下に限定されないが、葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート）、又はピリミジンアナログ（例えば、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられる。
【０３８５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩との組合せにおける使用のための天然生成物の例としては、以下に限定されないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、又は生物学的応答修飾剤（例えば、インターフェロンアルファ）が挙げられる。
【０３８６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩との組合せにおける使用のためのアルキル化剤の例としては、以下に限定されないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア類（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、又はトリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられる。
【０３８７】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、第２の抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、エンザルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（例えば、ロイプロリド）との組合せで癌を治療するために使用される。
【０３８８】
癌の治療又は予防のための、本明細書に記載されている方法及び組成物において使用することができる他の薬剤としては、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が挙げられる。
【０３８９】
安定化微小管によりＧ２−Ｍ相において細胞を停止させることによって作用する抗癌剤の例としては、以下に限定されないが、以エルブロゾール、ドラスタチン１０、イセチオン酸ミボブリン、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ジスコデルモライド、ＡＢＴ−７５１、アルトリルチン（アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣなど）、スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、及びスポンギスタチン９など）、塩酸セマドチン、エポシロン（エポシロンＡ、エポシロンＢ、エポシロンＣ、エポシロンＤ、エポシロンＥ、エポシロンＦ、エポシロンＢ  Ｎ−オキシド、エポシロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポシロンＢ、２１−アミノエポシロンＢ、２１−ヒドロキシエポシロンＤ、２６−フルオロエポシロンなど）、アウリスタチンＰＥ、ソブリドチン、硫酸ビンクリスチン、クリプトフィシン５２、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン、オンコシジンＡ１フィジアノリドＢ、ラウリマライド、ナルコシン、ナスカピン、ヘミアステリン、アセチルアセトン酸バナドセン、インダノシンエリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスアセチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡ及びＺ−エリュテロビンなど）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、ジアゾナミドＡ、タッカロノリドＡ、ジオゾスタチン、（−）−フェニラヒスチン、ミオセベリンＢ、リン酸レスベラスタチンナトリウムなどの、市場に出ている薬物及び開発中の薬物が挙げられる。
【０３９０】
一態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼアニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、又は組織プラスミノーゲン活性化因子）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシレート）、因子Ｘａ阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７又はＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、又はＢＩＢＲ  １０４８と共投与される。
【０３９１】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、抗催吐剤との組合せで使用されて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、抗癌剤（複数可）及び／又は放射線療法の使用に起因し得る吐き気又は催吐症を治療する。
【０３９２】
抗催吐剤としては、以下に限定されないが、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、及びザチセトロンなど）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（バクロフェンなど）、コルチコステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロンなど、又はその他）、ドーパミンアンタゴニスト（以下に限定されないが、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミドなど）、抗ヒスタミン（Ｈ１ヒスタミン受容体アンタゴニスト、例えば、以下に限定されないが、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジン）、カンナビノイド（以下に限定されないが、大麻、マリノール、ドロナビノールなど）、及びその他（以下に限定されないが、トリメトベンズアミド；ショウガ、エメトロール、プロポフォールなど）が挙げられる。
【０３９３】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、貧血の治療において有用な薬剤との組合せで使用される。こうした貧血治療剤は、例えば、持続性エリスロポエチン受容体活性化剤（エポエチン−αなど）である。
【０３９４】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、好中球減少症の治療において有用な薬剤との組合せで使用される。好中球減少症の治療において有用な薬剤の例としては、以下に限定されないが、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）など、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子が挙げられる。Ｇ−ＣＳＦの例としては、フィルグラスチムが挙げられる。
【０３９５】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、コルチコステロイドとともに投与される。コルチコステロイドとしては、以下に限定されないが、ベタメサゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメサゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン及びウロベタゾールが挙げられる。
【０３９６】
一実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との組合せで哺乳動物に投与される。ＮＳＡＩＤとしては、以下に限定されないが、アスピリン、サリチル酸、ゲンチジン酸、コリンマグネシウムサリチレート、コリンサリチレート、コリンマグネシウムサリチレート、コリンサリチレート、マグネシウムサリチレート、ナトリウムサリチレート、ジフルニサル、カプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナメート、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（以下に限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７及びＮＳ３９８など）が挙げられる。
【０３９７】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、鎮痛剤と同時投与される。
【０３９８】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、放射線療法（ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）（又は放射線療法（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ））との組合せで使用される。放射線療法は、電離放射線を用いる癌及び他の疾患の治療である。放射線療法は、皮膚、舌、喉頭、脳、乳房、前立腺、結腸、子宮及び／又は頸部の癌などの局在化固形腫瘍を治療するために使用することができる。それは、白血病及びリンパ腫（それぞれ、血液形成細胞及びリンパ系の癌）を治療するために使用することもできる。
【０３９９】
癌細胞への照射を送達するための技法は、腫瘍又は体腔に直接的に放射性インプラントを入れることである。これは、内部放射線療法（近接照射療法、間質性照射及び腔内照射は、内部放射線療法の種類である）と呼ばれる。内部放射線療法を使用して、照射用量は、小領域において濃縮され、患者は数日間病院に入院する。内部放射線療法は、舌、子宮、前立腺、結腸及び頸部の癌のために頻繁に使用される。
【０４００】
「放射線療法」又は「電離放射線」という用語には、以下に限定されないがα、β及びγ照射並びに紫外光を含めて、照射の全ての形態が含まれる。
【０４０１】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、乳癌のための少なくとも１つの追加の治療選択肢との組合せで乳癌の治療において使用される。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又は以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤、アントラシリン、プラチン、ナイトロジェンマスタード、アルキル化剤、タキサン、ヌクレオシドアナログ、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ  ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤及びＨＳＰ９０阻害剤を含めて、乳癌を治療するために使用される他の薬剤との組合せで、のいずれかが使用される。乳癌を治療するために使用される例示的な薬剤としては、以下に限定されないが、フルベストラント、タモキシフェン、アナストロゾ−ル、レトロゾール、エキセメスタン、ＧＤＣ００３２、ゴセレリン、ロイプロリド、ラロキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、バゼドキシフェン、シスプラチン、カルボプラチン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、フィルグラスチム、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イクサベピロン、ＬＥＥ０１１、ＬＹ２８３５２１９、ミトキサントロン、メトトレキサート、パクリタキセル、パミドロネート、ビノレルビン、ペグフィルグラスチム、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ラパチニブ、エバロリムス、ベバシズマブ、テムシロリムス及びそれらの組合せ、並びに本明細書に記載されている他のものが挙げられる。乳癌の治療のための、追加の非限定的な例示的薬剤は、本明細書において他所で提供されている。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で又は乳癌外科手術と組み合わせて使用される。一部の実施態様において、乳癌外科手術は、腫瘍摘出手術、乳房切除術、センチネルリンパ節生検又は腋窩リンパ節郭清を含む。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又���その薬学的に許容される塩は、単独で又は放射線療法と組み合わせて使用される。一部の実施態様において、照射は、外部ビーム照射又は近接照射療法を含む。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で又はホルモン治療（即ち、ホルモンブロック治療）と組み合わせて使用される。一部の実施態様において、ホルモン治療は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、タモキシフェン）、アロマターゼ阻害剤又はフルベストラントの使用を含む。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で又は卵巣を除去するための外科手術若しくは卵巣がエストロゲンを作製するのを止めるための薬物療法と組み合わせて使用される。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で又はトラスツズマブ、ラパチニブ若しくはベバシズマブと組み合わせて使用される。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で又は乳癌再発を予防するための骨を作る薬物（例えば、ゾレドロン酸（Ｒｅｃｌａｓｔ、Ｚｏｍｅｔａ））と組み合わせて使用される。
【０４０２】
キット／製造物品
本明細書に記載されている治療用途における使用のため、キット及び製造物品も本明細書に記載されている。こうしたキットは、キャリア、パッケージ、又はバイアル及びチューブなど１つ若しくは複数の容器を受けるために区画化された容器を含むことができ、容器（複数可）の各々は、本明細書に記載されている方法において使用されるべき別々の要素の１つを含む。適当な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ及び試験管が挙げられる。容器は、例えばガラス又はプラスチックを含めて、任意の許容される材料から形成される。
【０４０３】
例えば、容器（複数可）は、本明細書に記載されている１つ又は複数の化合物を、任意選択により組成物中に又は本明細書に開示されている通りの別の薬剤との組合せで含むことができる。容器（複数可）は、任意選択により、滅菌アクセスポートを有する（例えば、容器は、皮下注射針による穿刺可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってよい）。こうしたキットは、任意選択により、本明細書に記載されている方法におけるそれの使用に関する識別記載又はラベル又は説明書とともに化合物を含む。
【０４０４】
キットは、１つ又は複数の追加の容器を典型的に含み、各々が、商業的及び使用者の見地から、本明細書に記載されている化合物の使用に望ましい様々な材料（任意選択により濃縮形態における試薬及び／又は装置など）のうちの１つ又は複数を有する。こうした材料の非限定的な例としては、以下に限定されないが、バッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；含有物及び／又は使用説明書を列挙しているキャリア、パッケージ、容器、バイアル及び／又はチューブのラベル、並びに使用説明書を有する添付文書が挙げられる。説明書一式も典型的に含まれる。
【０４０５】
ラベルは、容器上にあるか、又は容器に関連させることができる。ラベルは、ラベルを形成する文字、数字又は他の記号が容器自体に付着、成形又は刻印されている場合には容器上にあってよく、ラベルは、それが例えば添付文書として、容器も保持するレセプタクル又はキャリア内に存在する場合には容器に関連させることができる。ラベルは、含有物が特定の治療用途のために使用されるべきであることを示すために使用することができる。ラベルは、本明細書に記載されている方法などにおける含有物の使用についての指示を示すこともできる。
【実施例】
【０４０６】
これらの実施例は例証の目的のみのために提供するものであり、本明細書に提供された特許請求の範囲を制限するものではない。
中間体１  ２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エタノール
2018504384.tif 000089
【０４０７】
ステップ１：  ３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2018504384.tif 000090
塩化メタンスルホニル（３２ｍＬ、４０１ｍｍｏｌ）を、０℃で３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ、２６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７４ｍＬ、５３４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５００ｍＬ）の溶液に３０分かけて加えた。得られた濁オレンジ色混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相を洗浄（１０％クエン酸水溶液２００ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ３  ２００ｍＬ、次いで水１００ｍＬ）した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、標題化合物を暗オレンジ色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.33 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
【０４０８】
ステップ２：  ３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2018504384.tif 000091
３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｇ、２６７ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、５００ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）の溶液を１時間還流し、次いで室温に冷却した。溶媒の半分を回転蒸発器上で除去した。得られた濃厚油状物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、次いで洗浄（ブライン２×２００ｍＬ）した。混合したブライン層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、洗浄（水２００ｍＬ）した。この水性相を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物（４２ｇ、２ステップで８３％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.52 (dd, J = 47.3, 5.3 Hz, 2H), 3.94-3.83 (m, 2H), 3.66-3.52 (m, 2H), 2.94-2.77 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
【０４０９】
ステップ３：  ３−（フルオロメチル）アゼチジン塩酸塩
2018504384.tif 000092
ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、１１１ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）を、０℃で３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｇ、２２２ｍｍｏｌ）及びメタノール（４５０ｍＬ）の溶液にゆっくり加えた。反応物を終夜撹拌し（浴を切って室温に昇温）、次いで濃縮した。濃厚油状物が得られるまで、残留水を回転蒸発器上にてメタノール（３×４００ｍＬ）を用いて共沸除去した。この油状物は高真空下で固化して、標題化合物（２７ｇ、９７％）を吸湿性の白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (br s, 2H), 4.56 (dd, J = 47.6, 5.3 Hz, 2H), 4.03-3.92 (m, 2H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.19-3.00 (m, 1H).
【０４１０】
ステップ４：  ２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エタノール
2018504384.tif 000093
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２２０ｍＬ、１．４７ｍｏｌ）を、３−（フルオロメチル）アゼチジン塩酸塩（６２．０ｇ、４９４ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１Ｌ）の懸濁液に激しく撹拌しながら加えた。１５分後、２−ブロモエタノール（７０ｍＬ、９８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３時間激しく撹拌し、酢酸エチル（７５０ｍＬ）で希釈し、更に１５−３０分間撹拌し、次いで濾過した。含水の濾過ケーキを酢酸エチル（５５０ｍＬ）に再度懸濁し、濾過し、更に酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、高真空下１５分間置き、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、１５−３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、他のバッチと混合し、蒸留（１ｔｏｒｒにてｂｐ〜５５℃）して、約４０ｇ（バッチ毎、６１％）の２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エタノールを澄んだ液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.48 (dd, J = 47.6, 6.4 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.31-3.30 (m, 2H), 3.23 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz 2H), 2.90 (dd, J = 7.1, 6.1 Hz, 2H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.40 (t, J = 6.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 83.7 (J = 163.0 Hz), 61.2, 59.2, 55.9 (J = 8.0 Hz), 30.8 (J = 19.0 Hz).
【０４１１】
２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エタノールを、シリカゲルクロマトグラフィー［酢酸エチル／ヘキサン（１０：７）→酢酸エチル／ヘキサン／メタノール／トリエチルアミン（１０：７：２：１）］により精製することもできる。
【０４１２】
中間体２  （Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン塩酸塩
2018504384.tif 000094
ステップ１：  （Ｒ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2018504384.tif 000095
（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中混合物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（１２．５ｍＬ、１６０．５ｍｍｏｌ）を添加漏斗により滴下添加し、得られた混合物を０℃で撹拌し、次いで３時間かけて室温に徐々に昇温した。１０％クエン酸水溶液を加え、層を分離した。有機層を洗浄（１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブライン）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、回転蒸発器上で濃縮して、標題化合物（３０ｇ、定量的）をオレンジ色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.26-4.11 (m, 2H), 3.44-3.28 (m, 2H), 3.26-3.14 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.05-2.93 (m, 1H), 2.62-2.49 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.72-1.56 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０４１３】
ステップ２：  （Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2018504384.tif 000096
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、５３０ｍＬ、５３０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｇ）の混合物を終夜還流した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を１０％クエン酸水溶液とＤＣＭとの間で分配した。有機層を洗浄（水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０から５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物（１４．３ｇ、２ステップで６６％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.49-4.41 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.67-1.54 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
【０４１４】
ステップ３：  （Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン塩酸塩
2018504384.tif 000097
（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．３ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中溶液を、氷浴中で冷却した。ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、４４ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を加え、得られたピンク色溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテルを残留物に加えた。混合物を真空下で濃縮して、標題化合物（９．５ｇ、９７％）をピンク色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩): δ 9.35 (br s, 2H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 3.33-3.10 (m, 3H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H).
【０４１５】
中間体３  （Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール
2018504384.tif 000098
ステップ１：  （Ｒ）−１−（トリチルオキシ）プロパン−２−オール
2018504384.tif 000099
ジメチルアミノピリジン（１６５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、０℃で（Ｒ）−プロパン−１，２−ジオール（１０．３ｇ、１３５．４ｍｍｏｌ）及び塩化トリチル（３８．１ｇ、１３６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液に加えた。次いでトリエチルアミン（４７．２ｍＬ、３３８．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下添加した。溶液を室温に昇温し、終夜撹拌した。反応混合物を１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３６．４ｇ、８４％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.76-7.21 (m, 15H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０４１６】
ステップ２：  （Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−（（Ｓ）−１−（トリチルオキシ）プロパン−２−イル）ピロリジン
2018504384.tif 000100
トリフリン酸無水物（ＤＣＭ中１．０Ｍ、５１．８ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ）を、−７８℃で（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）プロパン−２−オール（１５．０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３２．８ｍＬ、１８８．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１９０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次いで中間体２（７．９ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温に昇温し、終夜撹拌した。水（２００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）を混合物に加え、層を分離した。水層をＤＣＭ（２回）で抽出した。混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、次のステップ用に粗物質を得た。
【０４１７】
ステップ３：  （Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール
2018504384.tif 000101
（Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−（（Ｓ）−１−（トリチルオキシ）プロパン−２−イル）ピロリジン（１９．０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）、ギ酸（１５１ｍＬ）及びジエチルエーテル（３８ｍＬ）の混合物を室温で８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、得られた溶液を洗浄（飽和Ｋ２ＣＯ３、次いでブライン）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０：７酢酸エチル／ヘキサンから１０：７：２：１酢酸エチル／ヘキサン／メタノール／トリエチルアミン）により精製して、標題化合物（３．９ｇ、２ステップで５１％）を暗オレンジ色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.38-4.32 (m, 2H), 4.22-4.20 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.29-2.24 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.38-1.30 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０４１８】
中間体４  （Ｒ）−２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エタノール
2018504384.tif 000102
２−ブロモエタノール（１．０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）、中間体２（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２４ｍＬ）中混合物を、８０℃で終夜加熱した。不溶物を濾別し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（６０３ｍｇ、５７％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.37-4.18 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.49-2.37 (m, 5H), 2.30 (dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 1H).
【０４１９】
中間体５  （２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェノール
2018504384.tif 000103
ステップ１：  ３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェノキシ）エチル）アゼチジン
2018504384.tif 000104
２−（４−ヨードフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５１０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、中間体１（３２７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５８ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びブチロニトリル（３．３ｍＬ）の混合物を、真空／窒素サイクル（３回）で脱気した。混合物を１３０℃で終夜加熱し、室温に冷却し、次いで酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。混合物を洗浄（水３０ｍＬ、次いでブライン３０ｍＬ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３５６ｍｇ、６９％）を茶褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.30 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 47.7, 5.0 Hz, 2H), 3.84 (br, 2H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.45-3.18 (br, 2H), 3.18-2.89 (br, 2H), 2.81-2.65 (m, 3H), 1.92-1.65 (m, 3H), 1.64-1.46 (m, 3H).
【０４２０】
ステップ２：  ４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェノール
2018504384.tif 000105
３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェノキシ）エチル）アゼチジン（６７４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０％酢酸／水（２１ｍＬ）中室温で７時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３×３０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（１２９ｍｇ、３０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (s, 1H), 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.50 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
【０４２１】
中間体６  ４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェノール
2018504384.tif 000106
ステップ１：  （Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）プロパン−２−イル）−３−（フルオロメチル）ピロリジン
2018504384.tif 000107
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．２０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体３（０．４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を５分間撹拌し、トリフルオロメタンスルホン酸４−（ベンジルオキシ）フェニル（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を洗浄（水２×３０ｍＬ）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−２％メタノール）により精製して、標題化合物（０．５０ｇ、４２％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44-7.29 (m, 5H), 6.92-6.82 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.82-2.47 (m, 5H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.57-1.49 (m, 1H), 1.23 (d, J = 8.4 Hz, 3H).
【０４２２】
ステップ２：  ４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェノール
2018504384.tif 000108
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）プロパン−２−イル）−３−（フルオロメチル）ピロリジン（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（０．４ｇ）及びメタノール（４０ｍＬ）の混合物を、水素（５０ｐｓｉ）下５０℃で１８時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再度溶解し、洗浄（飽和ＮａＨＣＯ３  ２０ｍＬ）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮して、標題化合物（１．０ｇ、定量的）を茶褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.36-4.33 (m, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 2.73-2.54 (m, 4H), 2.45-2.39 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.40-1.34 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０４２３】
中間体７  （Ｒ）−４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェノール
2018504384.tif 000109
中間体６に概説した手順に従って、２−（４−ヨードフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン及び中間体４から標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (s, 1H), 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.39-4.18 (m, 2H), 3.94 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.59-2.40 (m, 3H), 2.40-2.35 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.44-1.32 (m, 1H).
【０４２４】
中間体８  （４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ベンズアルデヒド
2018504384.tif 000110
４−ヨードベンズアルデヒド（３．１８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、中間体１（２．７５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．９５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２６６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びｍ−キシレン（１４ｍＬ）の混合物を、真空／窒素サイクル（３回）で脱気した。混合物を１４０℃で終夜加熱し、室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３．０３ｇ、９３％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.86 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.50 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.73-2.65 (m, 1H).
【０４２５】
実施例１  １−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
2018504384.tif 000111
ステップ１：  ５−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
2018504384.tif 000112
５−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−ヨードベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（２５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、合成に関して米国特許５７８０４９７号参照）、中間体１（８１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びブチロニトリル（１ｍＬ）の混合物を、真空／窒素サイクル（３回）で脱気した。混合物を１３０℃で終夜加熱し、室温に冷却し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を洗浄（水３０ｍＬ、次いでブライン３０ｍＬ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１６６ｍｇ、６５％）を黄色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50-7.45 (m, 4H), 7.44 (m, 8H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 3H), 6.81 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.76-6.69 (m, 4H), 5.16 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 47.6, 6.3 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.65 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H); LCMS: 641.1 [M+H]+.
【０４２６】
ステップ２：  １−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
2018504384.tif 000113
５−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（１５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（７４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２．６ｍＬ）及びエタノール（０．７ｍＬ）の混合物を、水素の雰囲気下６時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物（１１１ｍｇ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.66 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.77-6.69 (m, 4H), 6.57 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 47.6, 6.3 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.65 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, HCl塩): δ 157.2, 156.4, 150.9, 138.0, 131.5, 131.3, 130.7, 129.2, 127.3, 122.0, 115.4, 114.4, 111.3, 110.7, 106.5, 102.5, 82.4 (J = 164.0 Hz), 63.1, 55.4 (J = 7.9 Hz), 52.9, 46.0, 29.7 (J = 20.4 Hz), 9.4; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+C28H29FN2O3の計算値, 461.2240; 実測値, 461.2234.
【０４２７】
実施例２  １−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンジル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
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実施例１に概説した手順に従って、５−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−ヨードベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール及び中間体３から標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 4H), 6.57 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.34-4.14 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 9.4, 6.2 Hz, 1H), 2.72-2.51 (m, 4H), 2.45-2.32 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.41-1.27 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, HCl塩): δ 157.2, 156.4, 150.9, 138.0, 131.6, 131.3, 130.7, 129.2, 127.4, 122.0, 115.4, 114.6, 111.3, 110.7, 106.5, 102.5, 83.9 (J = 165.5 Hz), 83.5 (J = 165.5 Hz), 67.5, 67.4, 58.5, 58.4, 52.6 (J = 6.2 Hz), 52.1 (J = 5.7 Hz), 51.5, 50.5, 46.0, 36.8 (J = 19.6 Hz), 36.0 (J = 19.6 Hz), 25.4 (J = 6.9 Hz), 24.1 (J = 6.9 Hz), 13.4, 13.2, 9.4（窒素がプロトン化されているジアステレオマーのため、側鎖の各炭素に関して２種の共振がある）；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ２Ｏ３としての計算値４８９．２５５３；実測値、４８９．２５５０。
【０４２８】
実施例３  １−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
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ステップ１：  ５−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
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（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（６３８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、濃ＨＣｌ（１２Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流状態で６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に再度溶解し、水（３０ｍＬ）及び飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−３％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（４００ｍｇ、３０％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (s, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 4H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 3H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
【０４２９】
ステップ２：  ５−（ベンジルオキシ）−１−（４−ブロモベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
2018504384.tif 000117
５−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（０．４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、７２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（０．４５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（５８０ｍｇ、８１％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 - 7.46 (m, 4H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 3H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 3H), 6.93 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.24 (s, 3H); LCMS: 500.2 [M+H]+.
【０４３０】
ステップ３：  ４−（（５−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェノール
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５−ベンジルオキシ−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−インドール（４８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中溶液に、水酸化カリウム（０．１４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［３−（２，４，６−トリイソ−プロピルフェニル）フェニル］ホスファン（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下９０℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−９％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（２５０ｍｇ、７１％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 3H), 6.93 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 2.24 (s, 3H).
【０４３１】
ステップ４：  ２−（４−（（５−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェノキシ）−エタノール
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４−［［５−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−インドール−１−イル］メチル］フェノール（０．３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０．４７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、続いて２−ブロモエタノール（０．４３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−２０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．２７ｇ、６５％）を薄黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 3H), 6.92 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.03 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 2.24 (s, 3H).
【０４３２】
ステップ５：  メタンスルホン酸２−（４−（（５−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェノキシ）−エチル
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２−［４−［［５−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−インドール−１−イル］メチル］フェノキシ］エタノール（０．２７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（１２５μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を、続いて塩化メタンスルホニル（４３μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−１８％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．２ｇ、８０％）を薄黄色油状物として得た。
【０４３３】
ステップ６：  ５−（ベンジルオキシ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
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メタンスルホン酸２−［４−［［５−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−インドール−１−イル］メチル］フェノキシ］エチル（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び３−（フルオロメチル）アゼチジン塩酸塩（０．１１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソ−プロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物を薄黄色油状物として得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：５５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
ステップ７：  １−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
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粗製の２−［４−［［５−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−インドール−１−イル］メチル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素雰囲気下２５℃で６時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（水中０．２％ギ酸を含む２６−５６％アセトニトリル）により精製して、標題化合物（１８ｍｇ、３０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 4H), 6.62 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.45 (dd, J = 49.6, 6.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 3H), 2.11 (s, 3H). LCMS: 463.2 [M+H]+.
【０４３５】
実施例４  １−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）−３−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール
2018504384.tif 000123
ステップ１：  ３−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール
2018504384.tif 000124
フェニルヒドラジン（５ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（５．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）及びプロピオフェノン（６．８２ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）のエタノール（２５．０ｍＬ）中溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、エタノールを減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次いで水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（１０ｇ、定量的）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05 (brs, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 2.48 (s, 3H).
【０４３６】
ステップ２：  １−（４−ヨードベンジル）−３−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール
2018504384.tif 000125
３−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール（１０．０ｇ、４８．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、２．５１ｇ、６２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２０分間撹拌した後、１−（ブロモメチル）−４−ヨード−ベンゼン（１８．６２ｇ、６２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０℃で更に４．５時間撹拌した。反応物を水（１０００ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を濾過して、標題化合物（１３ｇ、６２％）を茶褐色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 3H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
【０４３７】
ステップ３：  １−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）−３−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール
2018504384.tif 000126
１−［（４−ヨードフェニル）メチル］−３−メチル−２−フェニル−インドール（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルＸｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、中間体１（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１６．２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）中混合物に、２０℃で酢酸パラジウム（５．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下１００℃で１８時間撹拌した。２０℃に冷却した後、反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（１−２８％アセトニトリル／水中０．２％ギ酸）により精製して、標題化合物（７．２ｍｇ、７％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 6.81 - 6.71 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.27 - 3.24 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 3H), 2.27 (s, 3H). LCMS: 429.2 [M+H]+.
【０４３８】
実施例５  ４−（１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）フェノール
2018504384.tif 000127
ステップ１：  ２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
2018504384.tif 000128
１−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン−１−オン（５．０ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）及びフェニルヒドラジン（２．７ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（２．８ｍＬ、３３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、標題化合物（６．１３ｇ、７７％）を茶褐色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
ステップ２：  ２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−ヨードベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
2018504384.tif 000129
２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（２．４ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％分散体、０．３８ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。得られた混合物に１−（ブロモメチル）−４−ヨード−ベンゼン（２．２４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を加え、次いで得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を濾過した。濾過ケーキを水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、標題化合物（１．９３ｇ、５８％）を茶褐色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.32 (m, 5H), 7.24 - 7.11 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
【０４４０】
ステップ３：  ２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
2018504384.tif 000130
２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−ヨードベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、中間体１（７５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のｏ−キシレン（５ｍＬ）中混合物を、１３０℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を調製用ＴＬＣ（石油エーテル中７０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（５５ｍｇ、５３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
ステップ４：  ４−（１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）フェノール
2018504384.tif 000131
２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−［［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−３−メチル−インドール（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ炭素（５５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（３５−６５％アセトニトリル／水中０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、標題化合物（１８．８ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 - 6.71 (m, 4H), 5.17 (s, 2H), 4.46 (dd, J = 47.6, 5.6 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.21 - 3.17 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 3H), 2.22 (s, 3H). LCMS: 445.2 [M+H]+.
【０４４２】
実施例６  （４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン
2018504384.tif 000132
ステップ１：  ４−ヨード−３−ニトロフェノール
2018504384.tif 000133
濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）に溶解した４−アミノ−３−ニトロフェノール（１０．０ｇ、６４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水（２０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（８．９５ｇ、１２９．７７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。０℃で１時間撹拌した後、水（４０ｍＬ）中のヨウ化カリウム（２１．５ｇ、１２９．７７ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下添加した。得られた混合物を２６℃で１６時間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空乾固して、標題化合物（１５ｇ、８７％）を赤オレンジ色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.61 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H).
【０４４３】
ステップ２：  ４−（ベンジルオキシ）−１−ヨード−２−ニトロベンゼン
2018504384.tif 000134
４−ヨード−３−ニトロフェノール（５．０ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中混合物に、臭化ベンジル（３．６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２６℃で１６時間撹拌した。固体を濾別した。得られた残留物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（６ｇ、８９％）を茶褐色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 5H), 7.13 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H).
【０４４４】
ステップ３：  ５−（ベンジルオキシ）−２−ヨードアニリン
2018504384.tif 000135
４−（ベンジルオキシ）−１−ヨード−２−ニトロベンゼン（２．０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）、活性炭素（２７０ｍｇ、２２．５ｍｍｏｌ）及びＦｅＣｌ３（９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下１０分間加熱還流した。反応混合物にヒドラジン一水和物（１．２２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を更に８時間還流した。室温に冷却した後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでセライトに通して濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（１．６ｇ、８７％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.43 - 7.27 (m, 6H), 6.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.98 (s, 2H).
【０４４５】
ステップ４：  Ｎ−（５−（ベンジルオキシ）−２−ヨードフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
2018504384.tif 000136
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−アニリン（５ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．４ｍＬ、４６．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（２．６ｍＬ、１８．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（６．２ｇ、９５％）を白色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.23 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 5H), 7.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H).
【０４４６】
ステップ５：  Ｎ−（５−（ベンジルオキシ）−２−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
2018504384.tif 000137
Ｎ−（５−（ベンジルオキシ）−２−ヨードフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５．０ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）、１−（ベンジルオキシ）−４−エチニルベンゼン（３．７ｇ、１７．８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．９ｍＬ、３５．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１１３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物を、２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−３０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（４ｇ、６１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 13H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.10 (s, 2H).
【０４４７】
ステップ６：  （６−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）メタノン
2018504384.tif 000138
Ｎ−（５−（ベンジルオキシ）−２−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（５００ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヨードフェノキシ）ジメチルシラン（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を、ＣＯ雰囲気（１５ｐｓｉ）下２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−３０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（４００ｍｇ、６３％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.71 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 12H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 - 6.90 (m, 1H), 6.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 0.77 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【０４４８】
ステップ７：  （６−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン
2018504384.tif 000139
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、５６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中懸濁液に、０℃でＴＨＦ（３ｍＬ）中の［６−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−［４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−フェニル］メタノン（０．６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。０℃で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．０７ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で更に１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−５０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．４ｇ、７９％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.02 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.44 - 7.28 (m, 11H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.95 - 6.84 (m, 3H), 6.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.60 (s, 3H).
【０４４９】
ステップ８：  （６−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）メタノン
2018504384.tif 000140
［６−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−メチル−インドール−３−イル］−（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（２５０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び中間体１（９２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に、０℃でアゾジカルボン酸ジイソ−プロピル（０．２８ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（２００ｍｇ、６６％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：６５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
ステップ９：  （４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン
2018504384.tif 000141
（６−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）メタノン（１００ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下２５℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル６５％／水中０．１％ギ酸））により精製して、標題化合物（２．６ｍｇ、３％）を黒色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (br. s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.70 - 6.59 (m, 5H), 4.58 - 4.38 (m, 2H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29 - 3.27 (m, 3H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 - 2.64 (m, 4H), 2.39 - 2.35 (m, 1H).
【０４５１】
実施例７
５−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェノキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ナフタレン−２−オール
2018504384.tif 000142
ステップ１：  ５−ブロモ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ナフタレン−２−オール
2018504384.tif 000143
三臭化ホウ素（０．７３ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を、−７８℃で１−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ナフタレン（１．４８ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、合成に関して国際公開第２００４／００９０８６Ａ１号参照）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を０℃に昇温し、２時間撹拌し、−７８℃に再度冷却し、次いでメタノール（４ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル／ＤＣＭ（１：２）で抽出した。有機層を洗浄（飽和ＮａＨＣＯ３  ４０ｍＬ、次いでブライン４０ｍＬ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１．４３ｇ、１００％）をピンク色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 3.31 (s, 3H).
【０４５２】
ステップ２：  ２−（（５−ブロモ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ナフタレン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
2018504384.tif 000144
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１９１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ナフタレン−２−オール（１．４３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、洗浄（水３０ｍＬ、次いでブライン３０ｍＬ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．３４ｇ、７７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.73-5.71 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.00-1.78 (m, 3H), 1.73-1.52 (m, 3H).
【０４５３】
ステップ３：  ３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）オキシ）フェノキシ）エチル）アゼチジン
2018504384.tif 000145
２−（（５−ブロモ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ナフタレン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、中間体５（１１６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２９３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びジグライム（１．６ｍＬ）の混合物を、真空／窒素サイクル（３回）で脱気した。混合物を１４０℃で終夜加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。混合物を洗浄（水２×２０ｍＬ、次いでブライン２０ｍＬ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１０３ｍｇ、６６％）をベージュ色固体として得た。ＬＣＭＳ：６０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
ステップ４：  ５−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェノキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ナフタレン−２−オール
2018504384.tif 000146
３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）オキシ）フェノキシ）エチル）アゼチジン（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の８０％酢酸／水（１．７ｍＬ）中溶液を、室温で６．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。有機層を洗浄（飽和ＮａＨＣＯ３  ３×２０ｍＬ、次いでブライン２０ｍＬ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（６５ｍｇ、７３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.47 (dd, J = 47.6, 6.3 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, HCl塩): δ 156.5, 152.9, 152.3, 147.0, 142.7, 139.1, 136.6, 129.8, 128.1, 126.8, 125.8, 124.3, 124.3, 124.2, 121.6, 119.7, 115.7, 109.2, 82.4 (J = 164.1 Hz), 63.6, 55.4 (J = 8.0 Hz), 53.1, 43.4, 29.6 (J = 21.3 Hz). HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C29H28FNO5Sの計算値, 522.1750; 実測値, 522.1748.
【０４５５】
実施例８
（Ｒ）−５−（４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェノキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ナフタレン−２−オール
2018504384.tif 000147
実施例７に概説した手順に従って、２−（（５−ブロモ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ナフタレン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン及び中間体７から標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.06 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.36-4.14 (m, 2H), 3.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.54-2.37 (m, 3H), 2.33 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 1H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 1H). LCMS: 536.0 [M+H]+.
【０４５６】
実施例９
（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メタノン
2018504384.tif 000148
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を含む２５ｍＬの丸底フラスコに、室温で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、１７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、続いて中間体１（５２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を入れた。室温で１０分間撹拌した後、（４−フルオロフェニル）−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾチオフェン−３−イル］メタノン（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、Tetrahedron Lett. 1999, 40, 675における手順に従って調製した）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４５ｍｇ、７２％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 2H), 7.67 - 7.62 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 2.3, 0.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 0.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 6.91 - 6.87 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.69 - 6.65 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.3 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 2H), 2.98 (dd, J = 7.3, 5.9 Hz, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 3H). LCMS: 478.2 [M+H]+.
【０４５７】
実施例１０
（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）（２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メタノン。
2018504384.tif 000149
ステップ１：  ２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンチオアミド
2018504384.tif 000150
０℃に冷却した無水ＴＨＦ（２７ｍＬ）に、ジイソプロピルアミン（４．０４ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチルリチウム（２５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を加えた。０℃で１５分後、反応混合物を−７８℃に冷却した。次いで４−メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、続いてＮ，Ｎ−ジメチルチオホルムアミド（３．５６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３時間維持し、次いで０℃に昇温した後、塩化アンモニウムの飽和溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（３．０３ｇ、３６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.30 (m, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.11 (s, 3H).
【０４５８】
ステップ２：  ６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン
2018504384.tif 000151
２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−チオアセトアミド（３．１０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、メタンスルホン酸（４．５ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた赤色溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下で濃縮した。粗製の残留物をヘプタン中０−１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．４５ｇ、４６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.96 (s, 6H). LCMS: 208.1 [M+H]+.
【０４５９】
ステップ３：  （２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン
2018504384.tif 000152
塩化アルミニウム（９８６ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を室温で無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に懸濁し、塩化４−フルオロベンゾイル（１．０８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を注射器によりゆっくり加えた。得られた薄黄色溶液を０℃で冷却し、６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゾチオフェン−２−アミン（１．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温に昇温した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を氷水と１Ｎ  ＨＣｌとの混合物中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン、次いで水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（１．１９ｇ、５５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.9, 0.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 3H), 6.83 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.86 (s, 6H). LCMS: 329.8 [M+H]+.
【０４６０】
ステップ４：  （２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）メタノン
2018504384.tif 000153
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、４３６ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、室温で無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、続いて中間体１（１．４５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、［２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシ−ベンゾチオフェン−３−イル］−（４−フルオロフェニル）メタノン（１．０９ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を７０℃で２時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物（１．２０ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ：４４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
ステップ５：  （４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）（２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メタノン
2018504384.tif 000154
冷却した［２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシ−ベンゾチオフェン−３−イル］−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］メタノン（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、５℃でＴＨＦ中１Ｍブロモ−（４−フルオロフェニル）マグネシウム溶液（０．３７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に２時間昇温した後、ＮＨ４Ｃｌの水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗生成物（１０５ｍｇ）を得、これを更には精製せずに次のステップに続けて使用した。ＬＣＭＳ：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
ステップ６：  （４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）（２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メタノン。
2018504384.tif 000155
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−［２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−ベンゾチオフェン−３−イル］メタノン（１０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を−５℃に冷却し、三臭化ホウ素のジクロロメタン中１Ｍ溶液（０．４２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、氷水中に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３６ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 8.8, 0.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.92 - 6.87 (m, 3H), 4.48 (dd, J = 47.6, 6.3 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.29 - 3.25 (m, 2H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 3H). LCMS: 480.2 [M+H]+.
【０４６３】
実施例１１
３−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェノキシ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール
2018504384.tif 000156
ステップ１：  ３−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシド
2018504384.tif 000157
３−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾチオフェン（４．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２６４．５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、過酸化水素（１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、重亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液を加え、１５分間激しく撹拌を続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで濃縮して、粗製の標題化合物（３．８７ｇ）を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
【０４６４】
ステップ２：  ３−（４−ヨードフェノキシ）−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシド
2018504384.tif 000158
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に懸濁した後、４−ヨードフェノール（６６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで３−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾチオフェン１−オキシド（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで得られた混合物を７０℃に２時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０−４０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．８ｇ、５９％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
ステップ３：  ３−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェノキシ）−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシド
2018504384.tif 000159
３−（４−ヨードフェノキシ）−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾチオフェン１−オキシド（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、中間体１（５２．８ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１５．１ｍｇ、０．０７９３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８２．２ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）のブチロニトリル（２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下１１５℃で２４時間加熱し、この時点で反応をＬＣＭＳによりモニターすると完全に転化していた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、濾過した。緑色濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０−１００％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（６０ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ：５１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
ステップ４：  ３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェノキシ）エチル）アゼチジン
2018504384.tif 000160
０℃に冷却した３−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェノキシ］−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾチオフェン１−オキシド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中４Ｍ溶液（０．０４５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を減圧下で濃縮して、粗製の標題化合物（４１ｍｇ）を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：４９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
ステップ５：  ３−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェノキシ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール
2018504384.tif 000161
−５℃で冷却した３−（フルオロメチル）−１−［２−［４−［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾチオフェン−３−イル］オキシフェノキシ］エチル］アゼチジン（４１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素のジクロロメタン中１Ｍ溶液（０．１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−５℃で４時間撹拌した後、氷水中に注ぎ入れた。反応混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２０ｍｇ、５２％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 2.1, 0.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.6, 0.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 4H), 6.81 - 6.76 (m, 3H), 4.55 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.98 (dd, J = 7.3, 5.9 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 2.70 - 2.66 (m, 3H). LCMS: 466.1 [M+H]+.
【０４６８】
実施例１２  ３−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェノキシ）−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール
2018504384.tif 000162
ステップ１：  ６−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン
2018504384.tif 000163
臭化ベンジル（４．４９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）を、２−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール（６．７５ｇ、２２ｍｍｏｌ、合成に関して国際公開第２０１０／１３２６０１Ａ１号参照）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を８０℃で２時間加熱し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をヘキサンで洗浄して、所望の化合物（７．３ｇ、８４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78-7.76 (m, 2H), 7.74-7.34 (m, 8H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 5.15 (s, 2H).
【０４６９】
ステップ２：  ６−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン
2018504384.tif 000164
Ｎ−ブロモアセトアミド（２．７２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を、６−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（７．３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（水、次いでブライン）、次いで濃縮した。酢酸エチルから再結晶化して、標題化合物（４．４ｇ、４５％）を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62-7.30 (m, 11H), 7.25-7.00 (m, 1H), 5.12 (s, 2H).
【０４７０】
ステップ３：  ６−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシド
2018504384.tif 000165
トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を、６−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（４．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。過酸化水素（３０％、２．３ｍＬ）を反応物に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を重亜硫酸ナトリウム（水５ｍＬ中５００ｍｇ）を加えることによりクエンチし、１５分間激しく撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭで希釈した。混合物を注意深く洗浄（飽和ＮａＨＣＯ３）し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ＤＣＭ／石油エーテル）により精製して、標題化合物（２．６ｇ、５７％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.85-7.79 (m, 3H), 7.51-7.34 (m, 8H), 7.20 (m, 1H), 5.24 (s, 2H).
【０４７１】
ステップ４：  ６−（ベンジルオキシ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェノキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシド
2018504384.tif 000166
水素化ナトリウム（１７０ｍｇ、６０％、油中分散体）を、中間体６（０．９ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に２０分内で３回に分けて加えた。６−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシド（１．９ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、洗浄（水）した。水性相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で逆抽出し、混合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、標題化合物（０．９５ｇ、２４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 7H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.56-3.61 (m, 4H), 3.32-3.04 (m, 5H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.27 (d, J = 8.4 Hz, 3H).
【０４７２】
ステップ５：  （Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−（（６−（ベンジルオキシ）−２−（４−ブロモフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェノキシ）プロパン−２−イル）−３−（フルオロメチル）ピロリジン
2018504384.tif 000167
６−（ベンジルオキシ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェノキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシド（０．９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（エーテル中１Ｍ、１５．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、次いでＴＨＦ（１５ｍＬ）に再度溶解した。クロロトリメチルシラン（１．４７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、洗浄（飽和ＮａＨＣＯ３）し、再度濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０：１ＤＣＭ／メタノール）により精製して、所望の化合物（０．４５ｇ、５１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56-7.31 (m, 11H), 7.06-7.00 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.28-4.14 (m, 2H), 4.04-3.83 (m, 2H), 2.96-2.51 (m, 6H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.55-1.53 (m, 1H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【０４７３】
ステップ６：  （Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−（（６−（ベンジルオキシ）−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェノキシ）プロパン−２−イル）−３−（フルオロメチル）ピロリジン
2018504384.tif 000168
ナトリウムメトキシド（３．１２ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−（（６−（ベンジルオキシ）−２−（４−ブロモフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェノキシ）プロパン−２−イル）−３−（フルオロメチル）ピロリジン（４５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４．８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０．５ｍＬ）及び酢酸エチル（０．２８ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間加熱し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、洗浄（ブライン）し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（３２０ｍｇ、７７％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.25 (m, 11H), 7.05-6.95 (m, 3H), 6.84-6.81 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.41-4.28 (m, 2H), 4.05-3.84 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.97-2.57 (m, 6H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【０４７４】
ステップ７：  ３−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェノキシ）−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール
2018504384.tif 000169
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−（（６−（ベンジルオキシ）−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェノキシ）プロパン−２−イル）−３−（フルオロメチル）ピロリジン（０．３５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．１ｇ）及びギ酸アンモニウム（０．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を、１２時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（４８ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.60 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 4H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.45-2.37 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.43-1.31 (m, 1H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C29H30FNO4Sの計算値, 508.1958; 実測値, 508.1955.
【０４７５】
実施例１３
６−（２−（エチル（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2018504384.tif 000170
ステップ１：  ピバル酸６−（２−（エチル（４−（−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル
2018504384.tif 000171
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、ピバル酸６−（２−（エチルアミノ）−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル（２１５ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ、合成に関して米国特許７６１２１１４号参照）、中間体８（４０５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２４ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、洗浄（飽和ＮａＨＣＯ３  ２５ｍＬ、次いでブライン２５ｍＬ）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２２７ｍｇ、６７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84-6.78 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 47.7, 6.3 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.61-3.50 (m, 1H), 3.30 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.87 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.76-2.54 (m, 5H), 1.80-1.66 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 603.3 [M+H]+.
【０４７６】
ステップ２：  ６−（２−（エチル（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2018504384.tif 000172
ピバル酸６−（２−（エチル（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル（２２０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２５５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（３．７ｍＬ）中懸濁液を、室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を洗浄（飽和ＮａＨＣＯ３  ２０ｍＬ、次いでブライン２０ｍＬ）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ）により精製した。得られた物質を酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基化して、標題化合物（９５ｍｇ、５０％）を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.66 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.52-6.47 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 47.7, 6.3 Hz, 2H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.31(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.79-2.64 (m, 5H), 2.63-2.51 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 1H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 157.6, 157.3, 155.0, 149.5, 136.7, 136.4, 130.9, 129.7, 129.4, 127.2, 127.2, 114.8, 113.9, 112.9, 110.1, 109.1, 84.6 (J = 164.0 Hz), 66.2, 58.2, 57.2, 56.0 (J = 7.6 Hz), 54.9, 48.5, 38.9, 32.8, 30.7 (J = 20.0 Hz), 30.4, 30.0, 12.3. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C32H39FN2O3の計算値, 519.3023; 実測値, 519.3015.
【０４７７】
実施例１４
４−（３−（２−クロロフェニル）−４−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェノール
2018504384.tif 000173
ステップ１：  ４−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）イソオキサゾール
2018504384.tif 000174
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５０７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．３ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を、４−（４−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェノール（３．７９ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ、合成に関して国際公開第２０１２／０５２３９５Ａ１号参照）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、洗浄（飽和ＮａＨＣＯ３  ２００ｍＬ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３．９０ｇ、８３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.67-7.54 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.65-5.61 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 1.97-1.73 (m, 3H), 1.70-1.50 (m, 3H). LCMS: 349.5 [(M-THP)+H]+.
【０４７８】
ステップ２：  ４−（３−（２−クロロフェニル）−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）フェノール
2018504384.tif 000175
４−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）イソオキサゾール（９０９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（９２１ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４一水和物（１．４４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（７６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２１ｍＬ）の混合物を、真空／窒素サイクル（３回）で脱気した。反応混合物を９０℃で２５時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、洗浄（水３０ｍＬ、次いでブライン３０ｍＬ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３６６ｍｇ、３９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.59 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.55-5.51 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 1.92-1.67 (m, 3H), 1.67-1.46 (m, 3H).
【０４７９】
ステップ３：  ３−（２−クロロフェニル）−４−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）イソオキサゾール
2018504384.tif 000176
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３２ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を、室温で４−（３−（２−クロロフェニル）−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）フェノール（３６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、中間体１（１９２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４２７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２７６ｍｇ、６１％）を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.54-7.45 (m, 5H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.53-5.50 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.77-2.64 (m, 3H), 1.93-1.68 (m, 3H), 1.66-1.46 (m, 3H). LCMS: 563.1 [M+H]+.
【０４８０】
ステップ４：  ４−（３−（２−クロロフェニル）−４−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェノール
2018504384.tif 000177
３−（２−クロロフェニル）−４−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）イソオキサゾール（２６４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の８０％酢酸／水（１．７ｍＬ）中混合物を、室温で７時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解した。有機層を洗浄（飽和ＮａＨＣＯ３  ３×２０ｍＬ、次いでブライン２０ｍＬ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１６９ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.07 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78-2.63 (m, 3H). LCMS: 479.0 [M+H]+.
【０４８１】
実施例１５
（Ｒ）−４−（３−（２−クロロフェニル）−４−（４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェノール
2018504384.tif 000178
実施例１４に概説した手順に従って、４−（３−（２−クロロフェニル）−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）フェノール及び中間体４から標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.07 (s, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39-4.17 (m, 2H), 4.00 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 3H), 2.37 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 1H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.42-1.33 (m, 1H). LCMS: 493.0 [M+H]+.
【０４８２】
実施例１６
４−（３−（２−クロロ−フェニル）−４−｛３−フルオロ−４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−イソチアゾール−５−イル）−フェノール
2018504384.tif 000179
ステップ１：  ３−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−イソチアゾール
2018504384.tif 000180
酸化白金（５７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の変性エタノール（２ｍＬ）中懸濁液を、水素の雰囲気下５分間撹拌した。容器を排気し窒素で再充填（×３）した後、３−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール（国際公開第２０１２０８４７１１号における手順に従って調製した）（３００ｍｇ）の変性エタノール（８ｍＬ）中懸濁液を加えた。容器を排気し水素で再充填（３回）し、得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。固体をセライトのパッドに通して濾別し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をトルエン（１０ｍＬ）に懸濁し、ｐ−クロルアニル（２５８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＰ２Ｓ５（３５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１．５時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。混合物を酢酸エチル（３回）及びＤＣＭ（３回）で抽出した。混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗物質をシクロヘキサン中０％−２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（９５ｍｇ、３０％）をオレンジ色ゴム状物として得た。ＬＣＭＳ：３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
ステップ２：  ４−ブロモ−３−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−イソチアゾール
2018504384.tif 000181
３−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−イソチアゾール（１８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。更にＮ−ブロモスクシンイミド（１３９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５時間撹拌した。反応物をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３回）で抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗物質をシクロヘキサン中０％−１５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を琥珀色ゴム状物として得た（６８ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ：３７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
ステップ３：  ４−［４−ブロモ−３−（２−クロロ−フェニル）−イソチアゾール−５−イル］−フェノール
2018504384.tif 000182
４−ブロモ−３−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−イソチアゾール（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、０．８９ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を室温に昇温し、２０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで希釈した。相を相分離器で分離し、有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで減圧下で濃縮した。粗物質をＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４３ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
ステップ４：  ４−ブロモ−３−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−イソチアゾール
2018504384.tif 000183
４−［４−ブロモ−３−（２−クロロ−フェニル）−イソチアゾール−５−イル］−フェノール（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４３μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物を、１．２時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３回）で抽出した。混合した有機層を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシクロヘキサン中０％−１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物（３３ｍｇ、６１％）を無色ガラス状物として得た。ＬＣＭＳ：４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８６】
ステップ５：  ４−｛３−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−イソチアゾール−４−イル｝−２−フルオロ−フェノール
2018504384.tif 000184
バイアルに、４−ブロモ−３−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−イソチアゾール（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルボロン酸（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）を入れた。容器を排気し、アルゴンで再度充填（３回）し、次いで１１０℃で１８時間撹拌した。混合物に３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。黒色反応混合物を１１０℃で更に４時間撹拌した後、冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。有機物をブライン（３回）で洗浄し、水溶液を酢酸エチル（２回）で抽出した。混合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗物質をシクロヘキサン中０％−２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物（１６ｍｇ、４７％）を無色ガラス状物として得た。ＬＣＭＳ：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
ステップ６：  ４−（３−（２−クロロ−フェニル）−４−｛３−フルオロ−４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−イソチアゾール−５−イル）−フェノール
2018504384.tif 000185
４−｛３−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−イソチアゾール−４−イル｝−２−フルオロ−フェノール（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、中間体１（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物に、ＤＩＡＤ（１３μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗物質をＤＣＭ中０％−５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られたゴム状物をアセトニトリル（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．２５ｍＬ）及び酢酸（２ｍＬ）の混合物に溶解し、室温で１８時間撹拌した。更に酢酸（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）を加え、４時間撹拌を続けた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を酢酸エチル中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２回）で洗浄した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗物質をＤＣＭ中０％−８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.20 (m, 4H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.81-6.75 (m, 2H), 6.74-6.62 (m, 3H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.93-2.77 (m, 3H). LCMS: 513.2 [M+H]+.
【０４８８】
実施例１７
［３−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−｛３−フルオロ−４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−メタノン
2018504384.tif 000186
ステップ１：  １−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピノン
2018504384.tif 000187
塩化３，４−ジフルオロベンゾイル（４．３ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）、１−エチニル−４−メトキシ−ベンゼン（３．２２ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（１７１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中混合物に、窒素の雰囲気下トリエチルアミン（１０．２ｍＬ、７３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を超音波処理して得られた沈殿物を粉砕し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。固体を濾別し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をシクロヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をベージュ色固体として得た（５．９ｇ、８９％）。ＬＣＭＳ：２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
ステップ２：  ［３−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
2018504384.tif 000188
１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピノン（４２３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（８ｍＬ）中懸濁液を、塩化２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイル（１９６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（８ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．１７３ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を１時間かけて滴下添加した。添加が完了した時点で、混合物を室温に昇温し、６５時間撹拌した。反応物を水を加えることによりクエンチし、ブラインを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をシクロヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３５３ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
ステップ３：  ［３−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
2018504384.tif 000189
三臭化ホウ素（４．１４ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ）を、−７８℃で［３−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（３５３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、周囲温度に昇温し、１８時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、次いで水でクエンチした後、ＤＣＭ（３回）で抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで−７８℃に冷却した後、三臭化ホウ素（４．１４ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ）で滴下処理した。反応混合物を周囲温度に昇温し、６５時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、次いで水でクエンチし、ＤＣＭ（３回）で抽出した。混合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗物質をＤＣＭ中０％−４％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物を灰白色泡状物として得た（２３８ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
ステップ４：  ｛３−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イル｝−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
2018504384.tif 000190
［３−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（２３８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７９μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した後、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１５８μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブスを更に加えた。反応物を１８時間撹拌した後、反応物を濾過し、ＤＣＭ中０％−４％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物を無色ガラス状物として得た（１８０ｍｇ、６３％）。ＬＣＭＳ：４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
ステップ５：  ｛３−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イル｝−｛３−フルオロ−４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−メタノン
2018504384.tif 000191
｛３−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イル｝−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、中間体１（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５０２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中混合物を、２時間加熱還流した。混合物を周囲温度に冷却し、更に２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エタノール（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間加熱還流し、次いで周囲温度に冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチル（３回）で抽出し、混合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗物質をＤＣＭ中０％−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物を無色ガラス状物として得た（５１ｍｇ、３８％）。ＬＣＭＳ：６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
ステップ６：  ［３−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−｛３−フルオロ−４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−メタノン
2018504384.tif 000192
｛３−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イル｝−｛３−フルオロ−４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−メタノン（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）、水（０．２５ｍＬ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）の混合物を１８時間撹拌した。酢酸（１ｍＬ）を反応物に加え、混合物を更に４時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗物質をＤＣＭ中０％−８％２Ｍメタノール性アンモニアで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物を淡黄色固体として得た（６ｍｇ、１０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.52 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.38-7.31 (m, 4H), 6.78-6.71 (m, 2H), 6.64 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97-2.79 (m, 3H). LCMS: 525.1 [M+H]+.
【０４９４】
実施例１８
４−（シクロヘキシリデン−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−メチル）−フェノール
2018504384.tif 000193
ステップ１：  ４−［シクロヘキシリデン−（４−ヨード−フェニル）メチル］−フェノール
2018504384.tif 000194
四塩化チタン（１０．８ｇ，５６．６ｍｍｏｌ）を、冷却（０℃）した亜鉛（７．５ｇ，１１５．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中撹拌懸濁液に滴下添加した。添加が完了した時点で、混合物を７０℃で３０分間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。（４−ヒドロキシ−フェニル）−（４−ヨード−フェニル）−メタノン（J.Med.Chem.52, (15), 4694-2009における手順に従って調製した）（５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサノン（０．１５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液を、１５分かけて滴下添加した。混合物を７０℃で１５分間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。反応物を水（２００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、得られた水性相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）中に抽出した。混合した抽出物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発乾固した。得られた油状物をシクロヘキサン中１０−４０％酢酸エチルで溶出するシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をクリーム色固体として得た（４．７ｇ、７８％）。ＬＣＭＳ：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
ステップ２：  （４−ヨード−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−メタノン
2018504384.tif 000195
ｐ−トルエンスルホン酸（１５０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、（４−ヨード−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−メタノン（２．４ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロピラン（１．４ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を、室温で１５分間撹拌した。混合物を炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物をシクロヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して固体を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、標題化合物をクリーム色固体として得た（１．２ｇ、４１％）。
【０４９６】
ステップ３：  （シクロヘキシリデン−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−メチル）−フェノール
2018504384.tif 000196
脱気した（４−ヨード−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−メタノン（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、中間体１（１６８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及び１，１０フェナントロリン（０．４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のブチロニトリル（１０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波照射下１４０℃で１時間、次いで１６０℃で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、メタノール及び酢酸エチルで希釈し、ＳＣＸカートリッジに適用した。カートリッジをメタノール続いてメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。適切な塩基性フラクションを混合し、蒸発させて、標題化合物の遊離塩基を澄んだ油状物として得た。遊離塩基をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、フマル酸（０．５当量）で処理し、次いで蒸発させて固体を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、クリーム色固体を得た（２．６ｍｇ、５％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87-6.82 (m, 4H), 6.68-6.64 (m, 3H), 4.58 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.15-2.99 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 4H), 1.64-1.51 (m, 6H).  LCMS: 396.2 [M+H]+.
【０４９７】
実施例１９
（Ｒ，Ｚ）−１−（２−（４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−３−（フルオロメチル）ピロリジン
2018504384.tif 000197
ステップ１：  ４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノール
2018504384.tif 000198
プロピオフェノン（８．１２ｇ、６０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌混合物に、−５℃でＴｉＣｌ４（１１ｍＬ、１００．９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を７０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、４−ヒドロキシベンゾフェノン（１０．０ｇ、５０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液及び亜鉛粉体（１６．４９ｇ、２５２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で更に４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（１４．２ｇ、６６％、Ｚ／Ｅ＝１／１の混合物）を薄黄色固体として得た。
【０４９８】
ステップ２：  （Ｒ，Ｚ）−１−（２−（４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−３−（フルオロメチル）ピロリジン
2018504384.tif 000199
中間体４（０．２９ｇ、２ｍｍｏｌ）、４−［１，２−ジフェニルブタ−１−エニル］フェノール（Ｚ／Ｅ異性体の１：１混合物、０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．７９ｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６１ｇ、３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中４０％酢酸エチル）により精製し、次いで逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル７４−１００％／水中０．２％ＮＨ４ＯＨ）により更に精製して、標題化合物（１５ｍｇ、４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.36 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.09 (m, 6H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.38 - 4.36 (m, 1H), 4.26 - 4.24 (m, 1H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 3H), 2.72 - 2.42 (m, 6H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.56 - 1.51 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 430.2 [M+H]+.
【０４９９】
実施例２０
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｚ）−１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）−３−（フルオロメチル）ピロリジン
2018504384.tif 000200
ステップ２、実施例１９に示した手順と同様の手順に従って、中間体３から標題化合物を白色固体として収率３％で調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.35 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.11 (m, 6H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.44 - 4.29 (m, 2H), 3.96 - 3.95 (m, 2H), 3.14 - 2.62 (m, 6H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 3H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: 444.2 [M+H]+.
【０５００】
実施例２１
（Ｚ）−１−（２−（４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）−３−（フルオロメチル）アゼチジン
2018504384.tif 000201
ステップ２、実施例１９に示した手順と同様の手順に従って、中間体１から標題化合物を白色固体として収率１０％で調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.35 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.09 (m, 6H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 3H), 248 - 2.42 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS: 416.2 [M+H]+.
【０５０１】
実施例２２
（Ｒ，Ｚ）−４−（１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノール
2018504384.tif 000202
ステップ１：  ピバル酸（Ｒ、Ｅ）−４−（１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル
2018504384.tif 000203
ピバル酸（Ｅ）−４−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル（０．２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、中間体４（１４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下０℃でアゾジカルボン酸ジイソ−プロピル（０．３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に昇温し、１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を調製用ＴＬＣ（酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．１ｇ、３８％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
ステップ２：  （Ｒ、Ｚ）−４−（１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノール
2018504384.tif 000204
ピバル酸（Ｒ、Ｅ）−４−（１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（水中１６−４６％アセトニトリル）により精製して、標題化合物（２７ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (s, 1H), 7.17 - 7.15 (m, 2H), 7.09 - 7.08 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.33 - 4.32 (m, 1H), 4.21 - 4.20 (m, 1H), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 4H), 1.83 - 1.79 (m, 1H), 1.38 - 1.34 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 446.2 [M+H]+.
【０５０３】
実施例２３
（（Ｚ）−４−（１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノール
2018504384.tif 000205
ステップ２、実施例２２に示した手順と同様の手順に従って、中間体１から標題化合物を収率９％で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.17 - 7.12 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.48 (dd, J = 47.6, 6.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 3H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 432.2 [M+H]+.
【０５０４】
実施例２４
４−（（Ｚ）−１−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノール
2018504384.tif 000206
ステップ２、実施例２２に示した手順と同様の手順に従って、中間体３から標題化合物を収率３％で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.19 - 7.17 (m, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 4H), 2.41 - 2.35 (m, 4H), 1.80 - 1.77 (m, 1H), 1.36 - 1.33 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H); LCMS: 460.3 [M+H]+.
【０５０５】
実施例２５
（Ｅ）−５−（１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
2018504384.tif 000207
ステップ１：  ５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール
2018504384.tif 000208
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２０ｇ、１０１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体、６．１ｇ、１５２．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。３０分間撹拌した後、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２７ｍＬ、１５２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃に昇温し、１５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、澄んだ黄色溶液を得、これを冷水中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−１０％酢酸エチルで溶出）により精製して、標題化合物（３５．３ｇ、８５％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 5.73 (s, 2H), 3.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.07 (s, 9H).
【０５０６】
ステップ２：  （４−ヨードフェニル）（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール
2018504384.tif 000209
２−［（５−ブロモインダゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（３５．３ｇ、８６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３８ｍＬ、９４．９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物溶液を３０分間撹拌した。次いで反応混合物に、４−ヨードベンズアルデヒド（２２ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を加え、−７８℃で更に２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−１７％酢酸エチルで溶出）により精製して、標題化合物（２１ｇ、５１％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.07 (s, 9H).
【０５０７】
ステップ３：  （４−ヨードフェニル）（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノン
2018504384.tif 000210
（４−ヨードフェニル）−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−５−イル］メタノール（２１ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中溶液に、二酸化マンガン（３８ｇ、４３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物（２０ｇ、９６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.58 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 8.4 Hz, 2H), -0.05 (s, 9H).
【０５０８】
ステップ４：  ５−（１−（４−ヨードフェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
2018504384.tif 000211
亜鉛粉体（５４７ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。得られた懸濁液に、窒素雰囲気下ＴｉＣｌ４（０．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を１５℃に昇温し、次いで７０℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、（４−ヨードフェニル）−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−５−イル］メタノン（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びプロピオフェノン（０．４４ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）の乾燥したＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を遮光中窒素雰囲気下７０℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−３０％酢酸エチルで溶出）により、続いて調製用ＴＬＣ（石油エーテル中３０％酢酸エチルで溶出）により精製して、標題化合物（Ｅ及びＺ異性体の混合物、３００ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。
【０５０９】
ステップ５：  ５−（１−（４−ヨードフェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール
2018504384.tif 000212
５−［１−（４−ヨードフェニル）−２−フェニル−ブタ−１−エニル］−１Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％分散体、４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．１８ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃に昇温し、更に１５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、これを冷水中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×２）により抽出した。混合した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を調製用ＴＬＣ（石油エーテル中１９％酢酸エチルで溶出）により精製して、標題化合物（１８０ｍｇ、４４％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：５８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
ステップ６：  ５−（１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール
2018504384.tif 000213
２−［［５−［１−（４−ヨードフェニル）−２−フェニル−ブタ−１−エニル］インダゾール−１−イル］メトキシ］エチル−トリ−メチル−シラン（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、中間体１（１２４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のｏ−キシレン（５ｍＬ）中混合物を、１３０℃に１５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を調製用ＴＬＣ（石油エーテル中７５％酢酸エチルで溶出）により精製して、標題化合物（Ｅ及びＺ異性体の混合物、１００ｍｇ、４７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：５８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
ステップ７：  （Ｅ）−５−（１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
2018504384.tif 000214
５−（１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に１５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル５５−８５％／水中０．０５％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、標題化合物（５．２ｍｇ、８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.04 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 6H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.45 (dd, J = 47.6, 5.6 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 2H), 3.19 - 3.15 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 3H), 2.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 456.2 [M+H]+.
【０５１２】
実施例２６
（Ｒ，Ｅ）−５−（２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−シクロブチル−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ビニル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
2018504384.tif 000215
ステップ１：  （Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）ピロリジン
2018504384.tif 000216
１，４−ジヨードベンゼン（４．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、中間体４（１ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及びブチロニトリル（２７ｍＬ）の混合物を、真空／窒素サイクル（３回）で脱気し、次いで１２５℃で２日間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、洗浄（水、次いでブライン）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１．１８ｇ、５０％）を茶褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.38-4.17 (m, 2H), 4.02 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.56-2.40 (m, 3H), 2.38 -2.35 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.41-1.33 (m, 1H). LCMS: 350.0 [M+H]+.
【０５１３】
ステップ２：  ５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−（４−（２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ビニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
2018504384.tif 000217
５−（シクロブチルエチニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、合成に関して国際公開第２０１３／１４２２６６Ａ１号参照）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（３９７．５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びエチレンビス（トリフェニルホスフィン）白金（０）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．４ｍＬ）中混合物を、真空／窒素サイクル（３回）で脱気した。混合物を１００℃で２時間加熱し、室温に冷却し、次いで１，４−ジオキサン（３．４ｍＬ）で希釈した。炭酸セシウム（１．０９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、水（０．０６７ｍＬ）、（Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）ピロリジン（５８５．２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（５８．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を真空／窒素サイクル（３回）で脱気し、室温で２時間撹拌し、水で希釈し、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を洗浄（水、次いでブライン）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、標題化合物（１．２ｇ、定量的）を茶褐色泡状物として得た。ＬＣＭＳ：６３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
ステップ３：  ５−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−シクロブチル−１−（４−（２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ビニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
2018504384.tif 000218
５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−（４−（２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ビニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシベンゼン（３１５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３．８ｍＬ）及び４Ｍ  ＫＯＨ水溶液（１．４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、真空／窒素サイクル（３回）で脱気し、次いで９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、次いでジエチルエーテルで抽出した。混合した抽出物を洗浄（水、次いでブライン）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（４０１ｍｇ、６４％）を灰白色泡状物として得た。ＬＣＭＳ：６６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
ステップ４：  （Ｒ，Ｅ）−５−（２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−シクロブチル−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ビニル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
2018504384.tif 000219
５−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−シクロブチル−１−（４−（２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ビニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４０１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の８０％酢酸／水（２ｍＬ）中溶液を、８０℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、洗浄（飽和ＮａＨＣＯ３、水、次いでブライン）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（５５−６５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡを含む水）により精製した。アセトニトリルを減圧下で除去し、残った水性相を飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。水性相を酢酸エチルで抽出し、次いで有機相を洗浄し（水、次いでブライン）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、標題化合物（３８ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.60 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86-6.83 (m, 3H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.32-4.30 (m, 1H), 4.20-4.18 (m, 1H), 3.88 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.10-2.85 (br, 1H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.41 (br, 2H), 2.33-2.32 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 4H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.38-1.34 (m, 2H). LCMS: 578.0 (M+H)+.
【０５１６】
実施例２７
（Ｒ，Ｅ）−５−（２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−シクロブチル−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ビニル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
2018504384.tif 000220
実施例２６に概説した手順に従って、５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−（４−（２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ビニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール及び２−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.66 (s, 1H), 9.05-9.04 (m, 1H), 8.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.10-2.90 (br, 1H), 2.66-2.55 (m, 3H), 2.40-2.32 (m, 3H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 3H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.40-1.34 (m, 2H). LCMS: 616.9 [M+H]+.
【０５１７】
実施例２８
２−（４−（２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン−６−オール
2018504384.tif 000221
ステップ１：  ５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−２−オン
2018504384.tif 000222
チオ尿素（１０．５６ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＨＣｌ（１４０ｍＬ）中溶液に、ベンゾキノン（１０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の酢酸（１４０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで窒素雰囲気下１１０℃に３時間加熱した。反応物を氷浴中で冷却し、０℃で１６時間貯蔵した。得られた沈殿物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２００ｍＬ）に再度溶解した。有機溶液を水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１５．６ｇ、８４％）を白色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H).
【０５１８】
ステップ２：  ５−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−２−オン
2018504384.tif 000223
５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−２−オン（１１ｇ、６５．４１ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）中溶液に、０℃でヨウ化カリウム（１０．６８ｇ、６５．４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８．０８ｇ、１３０．８２ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１３．９８ｍｍｏｌ、８７．７６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に昇温し、１６時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−１０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（１１ｇ、６５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 - 7.39 (m, 5H), 7.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H).
【０５１９】
ステップ３：  ４−（ベンジルオキシ）−２−メルカプトフェノール
2018504384.tif 000224
５−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−２−オン（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、２０分間窒素でパージした後、５Ｎ  ＮａＯＨ（３．１ｍＬ）を加えた。窒素を吹き込み続けながら、反応物を室温で撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを中性にした。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、標題化合物（８００ｍｇ、８９％）を緑色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 7.40 - 7.35 (m, 5H), 7.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.96 (brs, 1H).
【０５２０】
ステップ４：  １，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）エタノン
2018504384.tif 000225
１，２−ビス（４−メトキシフェニル）エタノン（２０ｇ、７８．０３ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（６３ｇ、５４６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２００℃に５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１７ｇ、９５％）を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.13 (s, 1H).
【０５２１】
ステップ５：  ２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）エタノン
2018504384.tif 000226
化合物１，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（１０ｇ、４３．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃でクロロメチルメチルエーテル（４．９９ｍＬ、６５．７２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソ−プロピルエチルアミン（９．２ｍＬ、５２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２６℃で１８時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−２０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（１１ｇ、９２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.26 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.15 (s, 2H).
【０５２２】
ステップ６：  １−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−（４−（（トリイソ−プロピルシリル）オキシ）フェニル）エタノン
2018504384.tif 000227
２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］エタノン（１１ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃でクロロトリイソ−プロピルシラン（１５．５８ｇ、８０．７９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（５．５ｇ、８０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２６℃で１６時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）により抽出した。混合した有機層を水（１５０ｍＬ×６）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−１０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（１５ｇ、８７％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.27 - 7.04 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.48 (s, 3H). 1.28 - 1.21 (m, 3H), 1.08 - 1.06 (m, 18H).
【０５２３】
ステップ７：  ２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（（トリイソ−プロピルシリル）オキシ）フェニル）エタノン
2018504384.tif 000228
１−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−２−（４−トリイソ−プロピルシリルオキシフェニル）エタノン（５．７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液に、０℃で三臭化トリメチルフェニルアンモニウム（５．５ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を℃で１０分間撹拌し、次いで２６℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（６ｇ、９７％）を黄色油状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０５２４】
ステップ８：  ２−（（５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル）チオ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（（トリイソ−プロピルシリル）オキシ）フェニル）エタノン
2018504384.tif 000229
４−ベンジルオキシ−２−メルカプト−フェノール（３ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシルフェニル）−２−（４−トリイソ−プロピルシリルオキシフェニル）エタノン（６ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソ−プロピルエチルアミン（３．３ｍＬ、１９．３７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次いで２６℃で３時間撹拌した。反応物をＨＣｌ（１Ｎ）でクエンチしてｐＨを中性に調節し、次いで水（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（５．２ｇ、６６％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.20 (m, 9H), 6.86 - 6.18 (m, 7H), 6.17 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 1.25 - 1.19 (m, 3H), 1.08 - 1.01 (m, 18H).
【０５２５】
ステップ９：  ４−（（２Ｓ，３Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−３−（４−（（トリイソ−プロピルシリル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン−２−イル）フェノール
2018504384.tif 000230
２−（（５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル）チオ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（（トリイソ−プロピルシリル）オキシ）フェニル）エタノン（５．０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（６．１ｍＬ、８１．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（５．２ｍＬ、３２．５３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−２０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（ｃｉｓ−エナンチオマーの混合物、３ｇ、６２％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 - 7.40 (m, 5H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 3H), 6.77 (d. J = 8.0 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.66 - 6.63 (m, 4H), 5.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.27 - 1.19 (m, 3H), 1.09 - 1.07 (m, 18H).
【０５２６】
ステップ１０：  ２−（４−（２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン−６−オール
2018504384.tif 000231
トリフェニルホスフィン（０．６６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下０℃でアゾジカルボン酸ジイソ−プロピル（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次いで４−［６−ベンジルオキシ−３−（４−トリイソ−プロピルシリルオキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノール（ｃｉｓ異性体の混合物、０．５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び中間体４（０．３８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液を、混合物に滴下添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−５０％酢酸エチル）により精製し、次いで調製用ＴＬＣ（酢酸エチル）により更に精製して、標題化合物（ｃｉｓ−エナンチオマーの混合物、０．８ｇ、７９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：７２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
ステップ１１：２−（４−（２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン−６−オール
2018504384.tif 000232
［４−［６−ベンジルオキシ−２−［４−［２−［（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−３−イル］フェノキシ］−トリイソ−プロピルシラン（０．２５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でトリブロモボラン（０．５２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０−６０％／水中０．１％ギ酸）により精製して、標題化合物（ｃｉｓ−エナンチオマーの混合物、６．９ｍｇ、２．８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (s, 1H), 6.99 - 6.80 (m, 2H), 6.78 - 6.72 (m, 5H), 6.54 - 6.49 (m, 4H), 5.38 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.01 - 3.98 (m, 2H), 2.76 - 2.74 (m, 2H), 2.65 - 2.64 (m, 1H), 2.58 - 2.56 (m,2H), 2.41 - 2.38 (m, 2H), 1.86 - 1.83 (m, 1H), 1.41 - 1.36 (m, 1H); LCMS: 482.2 [M+H]+.
【０５２８】
実施例２９
２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン−６−オール
2018504384.tif 000233
実施例２８のステップ１０及び１１に記載した手順と同様の手順に従って、中間体１から標題化合物を収率１４％で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.29 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 2H), 6.80 - 6.72 (m, 5H), 6.53 - 6.48 (m, 4H), 5.39 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 2.99 - 2.96 (m, 3H), 2.87 - 2.82 (m, 2H). LCMS: 468.1 [M+H]+.
【０５２９】
実施例３０
２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン−６−オール
2018504384.tif 000234
実施例２８のステップ１０及び１１に記載した手順と同様の手順に従って、中間体３から標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 - 6.71 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 6.48 - 6.46 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 4.52 - 4.50 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.40 - 4.38 (m, 2H), 4.09 (s, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 2.20 - 2.13 (m, 2H); LCMS: 496.2 [M+H]+.
【０５３０】
実施例３１
２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン−６−オール
2018504384.tif 000235
ステップ１：  １−（２−（４−（６−（ベンジルオキシ）−３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン−２−イル）フェノキシ）エチル）−３−（フルオロメチル）アゼチジン
2018504384.tif 000236
６−ベンジルオキシ−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2004, 101, 5776におけるスキームに従って調製した）及び中間体１（５２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソ−プロピルビフェニル（３．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間窒素で脱気し、メタンスルホナト（２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（６．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出）により精製して、標題化合物（ｃｉｓ異性体の混合物、１００ｍｇ、純度７２％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：６４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
ステップ２：  ２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン−６−オール
2018504384.tif 000237
１−［２−［４−［（２Ｓ，３Ｒ）−６−ベンジルオキシ−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］エチル］−３−（フルオロメチル）アゼチジン（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下−７８℃でトリブロモボラン（０．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を調製用ＨＰＬＣ（アセトニトリル１０−４０％／水中０．２％ギ酸）により精製して、標題化合物（ｃｉｓ−エナンチオマーの混合物、１５ｍｇ、２７％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.47 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 4H), 6.60 - 6.52 (m, 4H), 6.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.21 - 4.02 (m, 5H), 3.48 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.20 - 3.14 (m, 1H). LCMS: 468.1 [M+H]+.
【０５３２】
実施例３２
（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メタノン
2018504384.tif 000238
ステップ１：  （４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メタノン
2018504384.tif 000239
（４−ヒドロキシフェニル）−［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタノン（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、J.Med.Chem.1992, 35, 931における手順に従って調製した）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、中間体１（０．１４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．４１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素雰囲気で２分間パージし、次いでアゾジカルボン酸ジイソ−プロピル（０．３１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物を調製用ＴＬＣ（酢酸エチルで溶出）により精製して、標題化合物（２００ｍｇ、７７％）を無色油状物として得た。
【０５３３】
ステップ２：  （４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メタノン及び１１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−１１Ｈ−ベンゾ［ａ］フルオレン−３，９−ジオール
2018504384.tif 000240
［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタノン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、−４０℃でトリブロモボラン（ＤＣＭ中１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−４０℃で５時間撹拌した。反応物を−４０℃にてＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（２０−５０％アセトニトリル／水中０．２％ギ酸）により精製して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ）により更に精製して、純粋な生成物を薄黄色固体として得た（５．５ｍｇ、６％）、1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 - 6.68 (m, 2H), 6.55 - 6.48 (m, 3H), 4.88 (s, 1H), 4.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 4H), 2.96 - 2.92 (m, 4H), 2.76 - 2.72 (m, 1H). LCMS: 474.2 [M+H]+.
【０５３４】
実施例３３  ８−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｃ］クロメン−５，１１−ジオール
2018504384.tif 000241
ステップ１：  ５，１１−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｃ］クロメン−８−オール
2018504384.tif 000242
５，１１−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｃ］クロメン−８（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、J.Med.Chem. 2009, 52, 7544における手順に従って調製した）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下−２０℃でジ−イソ−ブチルアルミニウム水素化物（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を−２０℃で１．５時間撹拌した。反応物を４０％酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を４０％酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−３％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（９０ｍｇ、１８％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 - 6.58 (m, 2H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.64 - 4.47 (m, 2H), 3.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 1.00 (s, 18H), 0.24 (s, 12H).
【０５３５】
ステップ２：  １−（２−（４−（５，１１−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［２，３］オキセピノ［４、５−ｃ］クロメン−８−イル）フェノキシ）エチル）−３−（フルオロメチル）アゼチジン
2018504384.tif 000243
１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−３−（フルオロメチル）アゼチジン（２６３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下−７８℃でヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．４５ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで５，１１−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｃ］クロメン−８−オール（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。次いで得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、標題化合物（３８０ｍｇ、純度４８％）を薄黄色油状物として得た。
【０５３６】
薄黄色油状物のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、１６℃で濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を１６℃で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、反応混合物を水（３ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−３％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、７６％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：７１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
ステップ３：  ８−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｃ］クロメン−５，１１−ジオール
2018504384.tif 000244
１−（２−（４−（５，１１−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｃ］クロメン−８−イル）フェノキシ）エチル）−３−（フルオロメチル）アゼチジン（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をブライン（３ｍＬ×５）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨで溶出）により、続いて逆相クロマトグラフィー（２７−５７％アセトニトリル／水中０．０５％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、標題化合物（１９ｍｇ、１８％）を薄ピンク色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.48 - 6.45 (m, 1H), 6.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 2H), 4.50 (dd, J = 47.2, 4.4 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 3.09 - 2.94 (m, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 2H). LCMS: 490.2 [M+H]+.
【０５３８】
実施例３４  ｃｉｓ−５−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2018504384.tif 000245
ステップ１：  ３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（ｃｉｓ−６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ）エチル）アゼチジン
2018504384.tif 000246
４−（ｃｉｓ−６−メトキシ−２−フェニル−テトラリン−１−イル）フェノール（７５．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、J.Med Chem. 1969, 12, 881における手順に従って調製した）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、中間体１（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１７９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気で２分間パージし、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１３８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応物を１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨで溶出）により精製して、標題化合物（ｃｉｓ−エナンチオマーの混合物、６４ｍｇ、６３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
ステップ２：  ｃｉｓ−５−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2018504384.tif 000247
３−（フルオロメチル）−１−［２−［４−［（１Ｒ，２Ｓ）−６−メトキシ−２−フェニル−テトラリン−１−イル］フェノキシ］エチル］アゼチジン（ｃｉｓ−エナンチオマーの混合物、４０．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、−４０℃で三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を−４０℃で５時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル５０−８０％／水中０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、標題化合物（ｃｉｓ−エナンチオマーの混合物、２．７ｍｇ、４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.19 - 7.10 (m, 3H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.70 - 6.65 (m, 2H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.25 (m, 3H), 3.03 - 2.87 (m, 5H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 1.77 - 1.75 (m, 1H). LCMS: 431.9 [M+H]+.
【０５４０】
実施例７２  ［３−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソチアゾール−４−イル］−｛３−フルオロ−４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−メタノン
ステップ１：  ３−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル
2018504384.tif 000248
（４−メトキシ−フェニル）−プロピン酸メチルエステル（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及び塩化２−クロロベンゾヒドロキシイミノイル（６６６ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１８ｍＬ）中混合物に、０℃でトリエチルアミン（５８６μＬ、４．２１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）中溶液を１時間かけて少しずつ加えた。得られた混合物を室温に昇温し、１８時間撹拌し、次いでＨ２Ｏを加えることによりクエンチした。反応混合物をジエチルエーテル（３回）で抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗物質をシクロヘキサン中０％−２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（６６３ｍｇ、５５％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．２、ＲＴ＝４．０５分。
【０５４１】
ステップ２：  ３−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
2018504384.tif 000249
酸化白金（１０１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＩＭＳ（４ｍＬ）中懸濁液を、水素の雰囲気下５分間撹拌した。容器を排気し、窒素で再度充填（３回）した後、３−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（７６６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＩＭＳ（１６ｍＬ）中懸濁液を加えた。容器を排気し、水素で再度充填（３回）し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。黒色反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、次いでＰ２Ｓ５（１．４８ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（４１０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）及びｐ−クロルアニル（１．２０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６５時間撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗物質をシクロヘキサン中０％−８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を油状白色固体として得た（２９８ｍｇ、３７％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．１、ＲＴ＝４．１１分。
【０５４２】
ステップ３：  ３−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−イソチアゾール−４−カルボン酸
2018504384.tif 000250
３−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２９８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（２．０７ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を、５０℃で１８時間加熱した。更に２Ｎ  ＬｉＯＨ（２．０７ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を反応物に加え、混合物を５０℃で２０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗物質をＤＣＭ中０％−８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（１７３ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．９、ＲＴ＝３．４５分。
【０５４３】
ステップ４：  ［３−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−イソチアゾール−４−イル］−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
2018504384.tif 000251
３−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−イソチアゾール−４−カルボン酸（８６０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（８４２μＬ、９．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水浴中に置いた後、ＤＭＦ（１滴）を加えた。反応物を室温で４．５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。溶液に３，４−ジフルオロフェニルマグネシウム臭化物（２４．９ｍＬ、１２．４５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）を滴下添加した。添加が完了した時点で、反応混合物を室温にゆっくり昇温し、６時間撹拌した。反応物を氷浴上で冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、室温に昇温し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシクロヘキサン中０％−２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物を黄色ガラス状物として得た（５８９ｍｇ、５４％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．８、ＲＴ＝４．２７分。
【０５４４】
ステップ５：  ［３−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソチアゾール−４−イル］−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
2018504384.tif 000252
［３−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−イソチアゾール−４−イル］−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（５８９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、−７８℃でＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ溶液、１３．３３ｍＬ、１３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、室温に昇温し、２０時間撹拌した。反応物を氷浴上で冷却した後、Ｈ２Ｏでクエンチし、次いで室温に昇温した。混合物をＤＣＭ／Ｈ２Ｏで希釈し、相を分離した。水性相をＤＣＭ（２回）で抽出し、混合した有機層をＨ２Ｏで洗浄し、相分離器に通した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシクロヘキサン中０％−４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物を淡黄色固体として得た（３７１ｍｇ、６５％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．８、ＲＴ＝３．８８分。
【０５４５】
ステップ６：  ｛３−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−イソチアゾール−４−イル｝−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
2018504384.tif 000253
［３−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソチアゾール−４−イル］−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（３７１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３１８μＬ、３．４８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、次いでＤＣＭ（３回）で抽出し、混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシクロヘキサン中０％−２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物を無色ガラス状物として得た（３６４ｍｇ、８２％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．９、ＲＴ＝４．６３分。
【０５４６】
ステップ７：  ｛３−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−イソチアゾール−４−イル｝−｛３−フルオロ−４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−メタノン
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｛３−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−イソチアゾール−４−イル｝−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（３６４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エタノール（１４２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．６２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中混合物を、２０時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ中０％−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物を琥珀色ゴム状物として得た（３２７ｍｇ、７４％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８．０、ＲＴ＝２．７６分。
【０５４７】
ステップ８：  ［３−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソチアゾール−４−イル］−｛３−フルオロ−４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−メタノン
｛３−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−イソチアゾール−４−イル｝−｛３−フルオロ−４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−メタノン（３２７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、酢酸（２０ｍＬ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７ｍＬ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。混合物をブラインで希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ中０％−８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた残留物をＥｔ２Ｏで摩砕し、次いでＥｔＯＡｃから再結晶化した。これにより標題化合物を白色固体として得た（４８ｍｇ、１７％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．２、ＲＴ＝３．５４分。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H, J = 2.1, 11.5 Hz), 7.35-7.27 (m, 4H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.69 - 6.59 (m, 3H), 4.55 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.43 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.57 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.26 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.97-2.80 (m, 3H).
【０５４８】
実施例８２：  ５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］ブタ−１−エニル］−１Ｈ−インダゾール
ステップ１：  （Ｚ）−５−（１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール及び（Ｅ）−５−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
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５−［（Ｚ）−１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（J.Med.Chem. 2015, 58, 4888-4904における中間体２８、２．０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−３−（フルオロメチル）アゼチジン（１１３４ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下５０℃で１６時間激しく撹拌した。反応混合物を精製せずに次のステップに直接使用した。
【０５４９】
ステップ２：  （Ｅ）−５−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール及び（Ｚ）−５−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
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（Ｚ）−５−（１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール及び（Ｅ）−５−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールのジオキサン中混合物（ステップ１から）に、ＫＯＨ（６５６ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−フルオロヨードベンゼン（１．１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ）で精製して、（Ｅ）−５−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール及び（Ｚ）−５−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの混合物（１．６ｇ、単離収率７０％、２種の異性体１：１）を薄黄色油状物として得た。
【０５５０】
ステップ３：  （Ｅ）−５−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
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（Ｅ）−５−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール及び（Ｚ）−５−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（ステップ２から）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（２５−５５％アセトニトリル／水中０．２５％ギ酸）で、続いて更に逆相クロマトグラフィー（６５−９５％アセトニトリル／水中０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して、（Ｅ）−５−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（２７０ｍｇ、３９％）を灰白色固体として得た。LCMS: 508.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.56 - 4.38 (m, 2H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 - 2.59 (m, 3H), 2.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０５５１】
実施例９０１：  乳癌細胞ＥＲα高含有量蛍光画像化アッセイ（Ｆ１０）
１日目に、１ウェル当たり１０，０００細胞の密度で３８４ウェルのポリ−リジンコーティング組織培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ番号Ｔ−３１０１−４）において、１０％のＦＢＳ（木炭ストリップ）、Ｌ−グルタミンを含有する５０ｕｌ／ウェルのＲＰＭＩ（フェノールレッド不含）中に、ＭＣＦ７乳癌細胞を播種した。２日目に、化合物を２つの化合物供給源濃度：１００ｕＭ及び１ｕＭ（最終的に、２つの重複する滴定曲線を与えるため）で、Ｌａｂｃｙｔｅ低死容積プレートにおいて、１０ｕｌ／ウェルで、及び１０ｕｌのＤＭＳＯをバックフィルのための指定ウェルにおいて、及び５ｕＭのフルベストラント（コントロール化合物）を指定ウェルにおいて調製する。Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏアコースティックディスペンサーを使用して、化合物及びコントロールを分注することで、前定義されている段階希釈（１．８×、１０ポイント、デュプリケートにて）を有する化合物、及び適切なバックフィル、及びコントロール化合物（移動された最終合計体積は４１７．５ｎｌであり、化合物分注体積は、２．５ｎｌから４１７．５ｎｌを範囲とする；０．８４％のＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）最終）を分注し、最終的に、０．０５ｎＭから８３５ｎＭの濃度範囲を生成した。細胞プレートを３７℃で４時間インキュベートした。Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６プレート洗浄器及びディスペンサーを使用して以下の通りに、固定及び透過処理を実施した。１６％のパラホルムアルデヒド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ番号１５７１０−Ｓ）１５ｕｌの添加によって、各ウェル中５０ｕｌの細胞培養培地に直接的に、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６上のぜん動ポンプ５ｕｌカセットを使用して細胞を固定した（ホルムアルデヒドの最終濃度は３．７％ｗ／ｖであった）。試料を３０分インキュベートした。ウェル含有物を吸引し、０．５％ｗ／ｖのウシ血清アルブミン、０．５％ｖ／ｖのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（抗体希釈バッファー）を含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）５０ｕｌ／ウェルを、各ウェルに添加した。試料を３０分間インキュベートした。ウェル含有物を吸引し、１００ｕｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６プレート洗浄器及びディスペンサーを使用して以下の通りに、エストロゲン受容体アルファ（ＥＳＲ１）の免疫蛍光染色を実施した。ウェル上清をウェルから吸引し、抗体希釈バッファー中の１：１０００に希釈された抗ＥＳＲ１  ｍＡｂ（Ｆ１０）（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ｓｃ−８００２）２５ｕｌ／ウェルを分注した。試料を２時間室温でインキュベートした。試料を１００ｕｌ／ウェルのＰＢＳで４回洗浄した。１：１０００に希釈された二次抗体溶液（Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ  ４８８コンジュゲート抗マウスＩｇＧ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ番号Ａ２１２０２）２５ｕｌ／ウェル及び抗体希釈バッファー中に希釈されたＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２  １ｕｇ／ｍｌ）を各ウェル中に分注した。試料を２時間室温でインキュベートした。Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６を使用して、試料を１００ｕｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  ＶＴＩ  Ａｒｒａｙｓｃａｎ  Ｖ（Ｔｈｅｒｍｏ）を使用して、ＥＳＲ１の定量的蛍光イメージングを実施した。両チャネルについて２５％標的飽和に設定された「ピーク標的百分位」を設定する自動露出（ＤＭＳＯコントロールウェルに基づく）を使用する生物学的応用「コンパートメント分析」を使用するＣｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ａｒｒａｙｓｃａｎを使用して、試料の蛍光画像（チャネル１：ＸＦ５３  Ｈｏｅｃｈｓｔ（ＤＮＡ染色）；チャネル２：ＸＦ５３  ＦＩＴＣ（ＥＳＲ１染色））を獲得した。チャネル１（ＤＮＡ染色）を使用して、核領域（Ｃｉｒｃ）を定義した。核領域内のＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ  ４８８蛍光強度（ＥＳＲ１）である「Ｍｅａｎ＿ＣｉｒｃＡｖｇＩｎｔＣｈ２」の測定値を細胞ごとのベースで測定し、全ての測定細胞にわたり平均した。Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用し、ＤＭＳＯ及び５ｎＭのフルベストラント処置試料が使用されて、データ分析を実施して、ＥＳＲ１中の０％及び１００％変化を定義した。「ロバストフィット」方法を使用して、曲線の変曲点（ＥＣ５０）及び最大効果のプラトー（Ｓｉｎｆ）を定義した。
【０５５２】
表１ａ及び１ｂからの代表的化合物についての例示的な生物学データは、それぞれ表２ａ及び２ｂに示されている。
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【０５５３】
実施例９０２：  ＥＲαコアクチベーターアッセイ（ＰＧＣ１ａ）
ＥＲαコアクチベーターペプチドアンタゴニストアッセイ：試験化合物をジメチルスルホキシド中１ｍＭで調製し、３８４ウェルの澄んだＶ底ポリプロピレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｃａｔ番号７８１２８０）中のＢｉｏｍｅｋ  ＦＸを使用して１２ポイントにおいて１倍から３倍の滴定で段階希釈した。化合物段階希釈の各濃度１ｍｌを、ＴＲ−ＦＲＥＴ共調節因子バッファーＥ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰＶ４５４０）３２．３ｍｌと混合することによって、３×化合物中間希釈を調製した。Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを使用して、３×化合物中間希釈２ｍｌを１５３６ウェル（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＭａＫＯ  １５３６黒色プレート、番号０００２８９０５）に移動した。Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｂｉｏｒａｐｔｒ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒを使用して、以下に分注する：１ウェル当たり２ｍｌの「３×ＥＲα溶液」：７．５ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）を含有するＴＲ−ＦＲＥＴ共調節因子バッファーＥ中２２ｎＭのＥＲα（ヒトエストロゲン受容体アルファ、ＧＳＴタグ付きＥＳＲ１リガンド結合性ドメイン、貫通残基Ｓ２８２−Ｖ５９５、野生型配列又は突然変異：Ｙ５３７Ｓ又はＤ５３８Ｇを含有するかのいずれか）；及びＴＲ−ＦＲＥＴ共調節因子バッファーＥ（７．５ｍＭのＤＴＴとともに）中の３×アッセイミックス（７５０ｎＭのフルオレセイン−ＰＧＣ１ａペプチド（配列：ＥＡＥＥＰＳＬＬＫＫＬＬＬＡＰＡＮＴＱ；Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰＶ４４２１）２μｌ、１２ｎＭのエストラジオール、１５ｎＭの抗ＧＳＴＴｂ−標識化抗体）。「受容体なし」コントロールウェルは、ＧＳＴ−ＥＲαタンパク質がないバッファーを受けた。プレートを１８００ｒｐｍで２０秒間、Ｖ回転遠心分離機において遠心分離し、２時間室温で、プレートを覆ってインキュベートした。ＴＲ−ＦＲＥＴセッティングを使用するＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｒｅａｄｅｒを使用して、測定値を作成した（トップミラー：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｎｃｅ／ＤＥＬＦＩＡ  Ｄｕａｌ放出（ＰＥ番号２１００−４１６０）；励起フィルター：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＵＶ（ＴＦＲ）３４０ｎｍ（ＰＥ番号２１００−５０１０）；放出フィルター：Ｃｈｒｏｍａ  ４９５ｎｍ／１０ｎｍ及び５２０ｎｍ／２５ｎｍ（ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎについてはＣｈｒｏｍａ番号ＰＶ００３フィルター、ＥｎＶｉｓｉｏｎについては２５ｍｍの直径）；励起光：１００％；遅延：１００ｕｓ；ウィンドウ時間：２００；順次ウィンドウ数：１；フラッシュ間の時間：２０００ｕｓ；フラッシュ数：１００；フラッシュ数（第２検出器）：１００）。阻害百分率値を、化合物なし（ジメチルスルホキシドのみ）コントロール及び「ＥＲαなしコントロール」に比して算出した。Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアを使用して、曲線フィッティング及びＩＣ５０算出を実施した。
【０５５４】
実施例９０３：  Ｉｓｈｉｋａｗａ子宮細胞アルカリホスファターゼアッセイ
５％の木炭デキストラン処理ＦＢＳ及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＤＭＥＭ：ＨａｍのＦ−１２の５０：５０フェノールレッド不含基礎培地からなるエストロゲン不含基礎培地（ＥＦＢＭ）中で２４時間、Ｔ２２５におけるサブコンフルエントなＩｓｈｉｋａｗａ細胞をインキュベートする。細胞を翌日にＥＦＢＭ中にて透明な３８４ウェルプレートにおいて、１ｍＬ当たり２．５×１０５細胞、１ウェル当たり１６μＬ（１ウェル当たり４０００細胞）の濃度で平板培養する。各化合物の１２ポイント半対数希釈をＤＭＳＯ中で実施し、引き続いてＥＦＢＭ中で希釈する。細胞を平板培養した後直ちに、ＥＦＢＭ中に等体積の化合物を添加し、細胞を３日間インキュベートする。細胞を５％のホルマリンで固定し、ＰＢＳで濯ぐ。アルカリホスファターゼ基質４−ニトロフェニルホスフェート二ナトリウム塩６水和物を、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１Ｍのジエタノールアミンを含有する溶液に添加し（１ｍｇ／ｍＬの最終濃度）、ｐＨ９．０に調整する。基質溶液を細胞培養物に添加し（１ウェル当たり１６μＬ）、１−３０ｎＭの濃度範囲の１７β−エストラジオールで処理された細胞の４０５ｎｍ波長での光学濃度が１．０−１．２吸光度単位に達した時に、ＯＤ４０５をマルチウォールプレート分光光度計にて測定した。ＤＭＳＯ単独で処理された細胞は、バックグラウンドコントロールとして働く。バックグラウンド減算試料におけるパーセント活性を以下の通りに測定する：％活性＝１７β−エストラジオール処理細胞のＯＤ４０５試料／ＯＤ４０５最大×１００。
【０５５５】
実施例９０４：  卵巣癌細胞生存能力アッセイ
１０％のＦＢＳ及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＲＰＭＩに、ＢＧ−１細胞を希釈する。細胞懸濁液１６マイクロリットルを３８４ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を終夜インキュベートする。翌日、各化合物の１１ポイント段階半対数希釈を細胞に１６μＬ中にて０．３−０．０００００３μＭを範囲とする最終濃度で添加する。５日から７日の化合物曝露後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧＬｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）１６μＬを細胞に添加し、各ウェルの相対発光ユニット（ＲＬＵ）を決定する。細胞不含培地３２μＬに添加されたＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを使用して、バックグラウンド値を得る。各試料のパーセント生存能力を以下の通りに決定する：（ＲＬＵ試料−ＲＬＵバックグラウンド／ＲＬＵ未処理細胞−ＲＬＵバックグラウンド）×１００＝％生存能力。
【０５５６】
Ａ１８４７、ＳＫＯＶ３、ＳＷ６２６、Ａ２７８０を含めて、追加のＥＲ＋卵巣癌細胞株における生存能力効果は、実施例３８と同様のアッセイにおいてプロファイリングすることができる。
【０５５７】
実施例９０５：  細胞ウエスタンアッセイにおける卵巣癌細胞ＥＲ−α
１０％の木炭ストリップＦＢＳ及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＲＰＭＩ中で、ＢＧ−１細胞を希釈する。細胞懸濁液１６マイクロリットルをポリ−Ｄ−リジン３８４ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を終夜インキュベートする。翌日、各化合物の１１ポイント段階半対数希釈を細胞に１６μＬ中にて０．３−０．０００００３μＭを範囲とする最終濃度で添加する。化合物添加後４時間又は２４時間で、細胞を２０分間固定する（ＰＢＳ中１０％のホルマリン）。固定に続いて、細胞をＰＢＳ、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ中に浸透させ、ＬＩＣＯＲブロッキングバッファー（５０μｌ／ウェル、９０’）でブロックする。ＬＩＣＯＲブロッキングバッファー／０．１％のツイーン２０中に１：１０００で希釈されたＳＰ１ウサギモノクローナルＡｂ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、ウェルを次いで終夜４℃でインキュベートする。ツイーンを有するが抗体不含ブロッキングバッファーで処理されたウェルをバックグラウンドコントロールとして使用する。全てのウェルを０．１％のツイーン２０／ＰＢＳで洗浄し、次いで、０．１％のツイーン２０及び０．０１％のＳＤＳを含有するＬＩＣＯＲブロッキングバッファー中に希釈されたヤギ抗マウスＩＲＤｙｅ（商標）８００ＣＷ（ＬＩＣＯＲ  Ｉｎｃ．；１：１００００）及びＤＲＡＱ５  ＤＮＡ染料（２ｍＭのストックについては１：２０００）中で６０分間インキュベートする。細胞を次いで０．１％のツイーン２０／ＰＢＳ中で洗浄する（各々５０μｌ／ウェル、５’）。プレートをＬＩＣＯＲ  Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外イメージングシステム上で走査する。８００ｎｍチャネル及び７００ｎｍチャネルにおける積分強度を測定して、それぞれＥＲ及びＤＮＡのレベルを決定する。パーセントＥＲレベルを以下の通りに決定する。
（積分強度８００ｎｍ試料／積分強度７００ｎｍ試料）／（積分強度８００ｎｍ未処理細胞／積分強度７００ｎｍ未処理細胞）×１００＝％ＥＲレベル。
【０５５８】
Ａ１８４７、ＳＫＯＶ３、ＳＷ６２６、Ａ２７８０を含めて、追加のＥＲ＋卵巣癌細胞株におけるＥＲ−αの定常状態レベルに対する効果は、実施例３９と同様のアッセイにおいてプロファイリングすることができる。
【０５５９】
本明細書に記載されている化合物を試験するために企図される他の癌細胞株としては、ＥＲ陽性子宮内膜細胞株（Ｉｓｈｉｋａｗａ、ＥＣＣ１、ＨＥＣ−１、ＥｎＣａ−１０１）及びＥＲ陽性子宮頸部細胞株（Ｃａｓｋｉ、ＨｅＬａ、ＳｉＨａ）が挙げられる。
【０５６０】
実施例９０６：  ＰＥＯ細胞生存能力アッセイ
ＰＥＯ−１、ＰＥＯ−４及びＰＥＯ−６卵巣癌細胞株を、１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ中で１ｍＬ当たり２０，０００細胞の濃度に調整した。細胞懸濁液（３２０細胞）１６マイクロリットルを３８４ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を終夜インキュベートして、細胞が付着するのを可能にした。翌日、各化合物の１０ポイント段階１：５希釈を細胞に１６μＬ中にて１−０．００００００５μＭを範囲とする最終濃度で添加した。７日の化合物曝露後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧＬｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）１６μＬを細胞に添加し、各ウェルの相対発光ユニット（ＲＬＵ）を決定した。細胞不含培地３２μＬに添加されたＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを使用して、バックグラウンド値を得た。各試料のパーセント生存能力を以下の通りに決定した。（ＲＬＵ試料−ＲＬＵバックグラウンド／ＲＬＵ未処理細胞−ＲＬＵバックグラウンド）×１００＝％生存能力。
【０５６１】
実施例９０７：  ＰＥＯ  ＥＲウエスタン分析
５％のＣＳＳを有するＲＰＭＩ中にて４８時間、細胞を平板培養し、次いで、化合物で４時間又は２４時間処理した。Ｈａｌｔプロテアーゼ＆ホスファターゼ使い捨て阻害剤カクテル（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃａｔ番号７８４４２）を含有する修飾放射性免疫沈降バッファー（ｍＲＩＰＡ；１０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％（ｖ／ｖ）のＮＰ−４０、０．５％のデオキシコーレート、０．１％のＳＤＳ、５ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中に、細胞を溶解した。清澄化溶解物の総タンパク質を、Ｌｏｗｒｙアッセイ（Ｂｉｏｒａｄ  ＤＣタンパク質アッセイ）によって定量化した。ＮｕＰＡＧＥ（登録商標）ＬＤＳ試料バッファー及び試料還元剤を溶解物に添加し、７０℃に１０分間加熱した。総細胞タンパク質１５ｕｇを、ＭＯＰＳ  ＳＤＳランニングバッファー中のＮｕＰＡＧＥ  ４−１２％ビストリスゲルにおいて電気泳動的に分離し、次いで、移動バッファー中のニトロセルロース膜に、ＸＣｅｌｌ  ＩＩブロットモジュールを使用して移動した。膜をブロッキングバッファー（ＬＩ−ＣＯＲ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）中で３０分間室温でインキュベートし、その後、ＥＲアルファ（ＳＰ−１、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃａｔ番号ＲＭ−９１０１）、ＥＲベータ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｃａｔ番号５５１３）に対してウサギ抗体、又はアルファチューブリン（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ番号Ｔ６１９９）に対してマウス抗体を用いる６０分のインキュベーションが続いた。ＩＲＤｙｅ（登録商標）コンジュゲート化ヤギ抗マウス又は抗ウサギＩｇＧ（ＬＩ−ＣＯＲ）を用いるインキュベーションに続いて、Ｏｄｙｓｓｅｙ（登録商標）赤外イメージングシステムを使用して、タンパク質バンドを定量化した。Ｇｒａｐｈｐａｄ  ＰＲＩＳＭ（登録商標）ソフトウェアを使用して、ＥＲレベルを決定するためのデータのグラフ化を実施した。％ＥＲレベルを以下の通りに算出した。
％ＥＲ＝（試料ｂｋｇｒｄの蛍光ＥＲバンド／試料ｂｋｇｒｄの蛍光チューブリンバンド）／
（未処理細胞ｂｋｇｒｄの蛍光ＥＲバンド／未処理細胞ｂｋｇｒｄの蛍光チューブリン）
【０５６２】
実施例９０８：  乳癌モデル；異種移植アッセイ（ＭＣＦ−７）
０．７２ｍｇの１７−βエストラジオールを含有する時間放出ペレットをｎｕ／ｎｕマウスに皮下埋め込みした。１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ中で５％のＣＯ２、３７℃にて、ＭＣＦ−７細胞を成長させた。細胞をスピンダウンし、５０％のＲＰＭＩ（血清不含）及び５０％のマトリゲル中に１×１０７細胞／ｍＬで再懸濁した。ＭＣＦ−７細胞を右側腹部上にペレット埋め込みの２−３日後に皮下注射した（１００μＬ／動物）。腫瘍体積（長さ×幅２／２）を隔週でモニタリングした。腫瘍が〜２００ｍｍ３の平均体積に達した時、動物をランダム化し、治療を開始した。動物をビヒクル又は化合物で４週間毎日治療した。腫瘍体積及び体重を研究全体にわたって隔週でモニタリングした。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料を、それぞれ薬物動態学的及び薬力学的分析のために採取した。
【０５６３】
実施例９０９：  乳癌モデル；異種移植アッセイ（ＭＣＦ−７誘導体）
ＭＣＦ−７腫瘍（平均腫瘍体積２００ｍｍ３）を保有する雌性ｎｕ／ｎｕマウス（補足の１７−βエストラジオールペレットを用いる；０．７２ｍｇ；６０日の緩徐放出）を、経口経管栄養によってタモキシフェン（シトレート）で治療した。腫瘍体積（長さ×幅２／２）及び体重を毎週２回モニタリングした。腫瘍体積が依然として静止している著しい抗腫瘍縮小効果に続いて、明らかな腫瘍増殖が、およそ１００日の治療で最初に観察された。１２０日の治療で、タモキシフェン用量を増加させた。急速に成長する腫瘍をタモキシフェン抵抗性と見なし、新たな宿主動物中へのインビボ継代のために選択した。タモキシフェン抵抗性腫瘍からの腫瘍断片（〜１００ｍｍ３／動物）を、雌性ｎｕ／ｎｕマウスの右側腹部に皮下埋め込みした（１７−βエストラジオールペレットを用いる（０．７２ｍｇ；６０日の緩徐放出））。継代された腫瘍を定常タモキシフェン選択下で維持し、腫瘍体積（長さ×幅２／２）を毎週モニタリングした。腫瘍体積が〜１５０−２５０ｍｍ３に達した時、動物を治療群（平均腫瘍体積２００ｍｍ３）にランダム化し、タモキシフェン処置を終了した（タモキシフェンコントロールアームを除く）。動物をビヒクル又は化合物で４週間毎日治療した。腫瘍体積及び体重を研究の持続期間に毎週２回モニタリングした。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料を、それぞれ薬物動態学的及び薬力学的分析のために採取した。
【０５６４】
実施例９１０：  卵巣癌モデル；異種移植アッセイ（ＢＧ−１）
時間放出ペレット（０．７２ｍｇの１７−βエストラジオール／６０日）を雌性ｎｕ／ｎｕマウスに皮下埋め込みする。１０％のＦＢＳ、１０ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭの非必須アミノ酸を含有する５０／５０のＤＭＥＭ：ＨａｍのＦ−１２中にて５％のＣＯ２、３７℃で、ＢＧ−１細胞を成長させる。注射前に、細胞をトリプシン処理し、５０％のＤＭＥＭ：ＨａｍのＦ−１２（血清不含）及び５０％のマトリゲル中に５×１０７細胞／ｍＬで懸濁させる。ＢＧ−１細胞をペレット埋め込みの２−３日後に右側腹部上に皮下注射する（１００μＬ／動物）。腫瘍体積（長さ×幅２／２）を隔週でモニタリングする。腫瘍が〜２５０ｍｍ３の平均体積に達した時、動物をランダム化し、治療を開始する。動物をビヒクル又は化合物で毎日治療する。腫瘍体積及び体重を研究の全体にわたって隔週でモニタリングする。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料を、それぞれ薬物動態学的及び薬力学的分析のために採取する。
【０５６５】
実施例９１１：  子宮内膜癌モデル；異種移植アッセイ（ＥＣＣ−１）
１０％のＦＢＳ、１％の非必須アミノ酸及び１００単位のペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ（フェノールレッド、４．５ｇ／Ｌのグルコース及びＬ−グルタミン）中にて１０％のＣＯ２、３７℃で、ＥＣＣ−１細胞を成長させた。細胞をスピンダウンし、５０％のＤＭＥＭ（血清不含）及び５０％のマトリゲル（ＢＤ、高濃度）中に５×１０７細胞／ｍＬで再懸濁した。時間放出ペレット（０．７２ｍｇの１７−βエストラジオール／６０日）を雌性ｎｕ／ｎｕマウスに皮下埋め込みした。ＥＣＣ−１細胞をペレット埋め込みの２−３日後に右側腹部上に皮下注射した（１００μＬ／動物）。腫瘍体積をモニタリングし、腫瘍が移植のための適当なサイズに達した時、それらを切除した。切除された腫瘍を小片（〜１００ｍｍ３）に切断し、２−３日間、エストラジオールペレット（０．７２ｍｇの１７−βエストラジオール／６０日）を含有する雌性ｎｕ／ｎｕに段階的に移植した（１０Ｇのトロカール、右側腹部）。腫瘍体積（長さ×幅×幅／２）をモニタリングし、触診可能の腫瘍が観察された時、動物をランダム化し、治療を開始した。動物をビヒクル又は化合物で４週間毎日、又は腫瘍体積が２０００ｍｍ３に達するまで治療した（どちらか早く達したほう）。腫瘍体積及び体重を研究の全体にわたって隔週でモニタリングした。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料を、それぞれ薬物動態学的及び薬力学的分析のために採取した。
【０５６６】
実施例９１２：  未成熟子宮湿重量−アンタゴニストモード
雌性未成熟ＣＤ−ＩＧＳラット（到着時２１日齢）を３日間治療した。動物に３日間毎日投薬した。ビヒクル又は試験化合物を経管栄養によって経口的に投与し、その後、１５分後に０．１ｍｇ／ｋｇのエチニルエストラジオールの経口用量が続いた。第４日目に、投薬の２４時間後、血漿を薬物動態学的分析のために回収した。血漿回収に続いて直ちに、動物を安楽死させ、子宮を除去及び秤量した。
【０５６７】
実施例９１３：  未成熟子宮湿重量−アゴニストモード
雌性未成熟ＣＤ−ＩＧＳラット（到着時２１日齢）を３日間治療した。動物に３日間毎日投薬した。ビヒクル又は試験化合物を経管栄養によって経口的に投与した。第４日目に、投薬の２４時間後、血漿を薬物動態学的分析のために回収した。血漿回収に続いて直ちに、動物を安楽死させ、子宮を除去及び秤量した。
【０５６８】
実施例９１４：  成体子宮湿重量−１０日
雌性ＣＤ−ＩＧＳラット（６９日齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を購入し、群分けした。群１を供給元（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で６０日齢に卵巣摘出し、研究を外科手術の２週後に開始したが、群２−８は無傷であった。ビヒクル又は試験化合物を１０日間経口的に投与した。第１０及び最終投薬の２時間後、心穿刺を実施し、血清を薬物動態学的及びエストラジオール分析のために回収した。血清回収に続いて直ちに、動物を安楽死させ、子宮及び卵巣を除去及び秤量した。１群当たり２匹の動物からの子宮及び卵巣を、１０％の中性緩衝ホルマリン中に固定し、パラフィン包埋、切片化、及びＨ＆Ｅ（ＳＤＰａｔｈ）について染色するために送付した。染色組織をラボラトリ内で分析し、次いで、有資格の病理学者によって読み取るために送付した。１群当たり４匹の動物からの子宮及び卵巣を転写分析のための液体Ｎ２中でフラッシュ凍結して、エストロゲン受容体によってモジュレートされた遺伝子の選択セットを検査した。
【０５６９】
実施例９１５：  乳癌臨床治験
目的：この研究の目的は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性の転移性乳癌の第一又は第二選択治療としての有効性を判定すること、化合物が引き起こし得る任意の副作用についての情報を収集すること、及び化合物の薬物動態学的特性を評価することである。
【０５７０】
介入：患者は、１日当たり１回又は２回、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩１−５０ｍｇ／ｋｇを投与される。
【０５７１】
評価項目：主要評価項目：腫瘍縮小効果及び／又は病勢コントロール。
【０５７２】
副次評価項目：（ａ）副作用、（ｂ）薬物動態学的特性、（ｃ）定義されている時点で完全若しくは部分奏功又は安定を有する患者の割合、（ｄ）無増悪期間及び全生存期間、及び（ｅ）臨床応答の予測的なバイオマーカー。
【０５７３】
詳細な記載：患者は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、経口的に１日１回又は２回与えられる。各投薬サイクルより前に、身体検査、血液検査、及び任意の副作用の判定を実施する。１２週毎に、患者の癌をＣＴ走査又はＭＲＩのいずれかで再評価して、治療が効いているのかどうか決定する。この研究への参加は、増悪又は許容されない毒性が生じるまで続く。
【０５７４】
適格性：１８歳以上である女性対象。
【０５７５】
組み入れ基準：侵襲的乳癌、ステージＩＶ疾患の組織学的又は細胞学的に確認された診断；局所治療で以前に治療したことがない、ＲＥＣＩＳＴによって定義されている通りの少なくとも１つの測定可能な標的病変；閉経後の状態；ＥＲ陽性乳癌；ＨＥＲ２陰性乳癌；進行型又は転移性疾患のための最大１つまでの事前ホルモン治療；ＥＣＯＧ活動状態０−１；平均寿命＞１２週；適切な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常のＰＴ及びＰＴＴ；事前照射から、及び治療関連毒性から回復して少なくとも２週。
【０５７６】
除外基準：ＨＥＲ２−陽性乳癌；転移性疾患のための事前化学療法レジメン；脳転移の病歴又は存在；平行治験薬治療；事前の骨髄又は幹細胞移植；頸部又は非メラノーマ皮膚癌の治癒的に治療された上皮内癌腫を含めない、最近５年以内の他の悪性腫瘍の病歴；制御されていない感染；活動性出血、又は輸血を必要とする出血の病歴；活動性心疾患；重篤な医学的又は精神的疾病。
【０５７７】
実施例９１６：  子宮内膜癌臨床治験
目的：この研究の目的は、進行型又は転移性子宮内膜癌の治療における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性を判定すること、化合物が引き起こし得る任意の副作用についての情報を収集すること、及び化合物の薬物動態学的特性を評価することである。
【０５７８】
介入：患者は、１日当たり１回又は２回、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩１−５０ｍｇ／ｋｇを投与される。
【０５７９】
評価項目：主要評価項目：腫瘍縮小効果及び／又は病勢コントロール。
【０５８０】
副次評価項目：（ａ）副作用、（ｂ）薬物動態学的特性、（ｃ）定義されている時点で完全若しくは部分奏功又は安定を有する患者の割合、（ｄ）無増悪期間及び全生存期間、及び（ｅ）臨床応答の予測的なバイオマーカー。
【０５８１】
詳細な記載：患者は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、経口的に１日１回又は２回与えられる。各投薬サイクルより前に、身体検査、血液検査、及び任意の副作用の判定を実施する。１２週毎に、患者の癌をＣＴ走査又はＭＲＩのいずれかで再評価して、治療が効いているのかどうか決定する。この研究への参加は、増悪又は許容されない毒性が生じるまで続く。
【０５８２】
適格性：１８歳以上である女性対象。
【０５８３】
組み入れ基準：進行型又は転移性子宮内膜癌の組織学的又は細胞学的に確認された診断；局所治療で以前に治療したことがない、ＲＥＣＩＳＴによって定義されている通りの少なくとも１つの測定可能な標的病変；ホルモン受容体陽性子宮内膜癌；ＥＣＯＧ活動状態０−１；平均寿命＞１２週；適切な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常のＰＴ及びＰＴＴ；事前照射から、及び事前外科手術又は治療関連毒性から回復して少なくとも２週。
【０５８４】
除外基準：脳転移の病歴又は存在；平行治験薬治療；事前の骨髄又は幹細胞移植；頸部又は非メラノーマ皮膚癌の治癒的に治療された上皮内癌腫を含めない、最近５年以内の他の悪性腫瘍の病歴；制御されていない感染；活動性出血、又は輸血を必要とする出血の病歴；活動性心疾患；重篤な医学的又は精神的疾病。
【０５８５】
実施例９１７：  卵巣癌臨床治験
目的：この研究の目的は、進行型卵巣癌の治療における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性を判定すること、化合物が引き起こし得る任意の副作用についての情報を収集すること、及び化合物の薬物動態学的特性を評価することである。
【０５８６】
介入：患者は、１日当たり１回又は２回、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩１−５０ｍｇ／ｋｇを投与される。
【０５８７】
評価項目：主要評価項目：腫瘍縮小効果及び／又は病勢コントロール
【０５８８】
副次評価項目：（ａ）副作用、（ｂ）薬物動態学的特性、（ｃ）定義されている時点で完全若しくは部分奏功又は安定を有する患者の割合、（ｄ）無増悪期間及び全生存期間、及び（ｅ）臨床応答の予測的なバイオマーカー。
【０５８９】
詳細な記載：患者は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、経口的に１日１回又は２回与えられる。各投薬サイクルより前に、身体検査、血液検査（腫瘍マーカー、例えば、ＣＡ−１２５を含める）、及び任意の副作用の判定を実施する。１２週毎に、患者の癌をＣＴ走査又はＭＲＩのいずれかで再評価して、治療が効いているのかどうか決定する。この研究への参加は、増悪又は許容されない毒性が生じるまで続く。
【０５９０】
適格性：１８歳以上である女性対象。
【０５９１】
組み入れ基準：進行型卵巣癌の組織学的又は細胞学的に確認された診断；局所治療で以前に治療したことがない、ＲＥＣＩＳＴによって定義されている通りの少なくとも１つの測定可能な標的病変；ＥＲ陽性卵巣癌；ＥＣＯＧ活動状態０−１；平均寿命＞１２週；適切な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常のＰＴ及びＰＴＴ；事前照射から、及び事前外科手術又は治療関連毒性から回復して少なくとも２週。
【０５９２】
除外基準：脳転移の病歴又は存在；平行治験薬治療；事前の骨髄又は幹細胞移植；頸部又は非メラノーマ皮膚癌の治癒的に治療された上皮内癌腫を含めない、最近５年以内の他の悪性腫瘍の病歴；制御されていない感染；活動性出血、又は輸血を必要とする出血の病歴；活動性心疾患；重篤な医学的又は精神的疾病。
【０５９３】
実施例９１８：  ＥＲ陽性のＮＳＣＬＣ臨床治験
目的：この研究の目的は、進行型又は転移性エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療における単一の薬剤としての又は組合せでの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性を判定すること、化合物が単一の薬剤として又は組合せで引き起こし得る任意の副作用についての情報を収集すること、及び単一の薬剤としての又は組合せでの化合物の薬物動態学的特性を評価することである。
【０５９４】
介入：患者は、単一の薬剤として又は組合せで、１日当たり１回又は２回、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩１−５０ｍｇ／ｋｇを投与される。
【０５９５】
評価項目：主要評価項目：腫瘍縮小効果及び／又は病勢コントロール。副次評価項目：（ａ）副作用、（ｂ）薬物動態学的特性、（ｃ）定義されている時点で完全若しくは部分奏功又は安定を有する患者の割合、（ｄ）無増悪期間及び全生存期間、及び（ｅ）臨床応答の予測的なバイオマーカー。
【０５９６】
詳細な記載：患者は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、経口的に１日１回又は２回、単一の薬剤として又は組合せで与えられる。各投薬サイクルより前に、身体検査、血液検査、及び任意の副作用の判定を実施する。１２週毎に、患者の癌をＣＴ走査又はＭＲＩのいずれかで再評価して、治療が効いているのかどうか決定する。この研究への参加は、増悪又は許容されない毒性が生じるまで続く。
【０５９７】
適格性：１８歳以上である男性及び女性対象。
【０５９８】
組み入れ基準：進行型又は転移性ＥＲ陽性ＮＳＣＬＣの組織学的又は細胞学的に確認された診断；局所治療で以前に治療したことがない、ＲＥＣＩＳＴによって定義されている通りの少なくとも１つの測定可能な標的病変；ＥＣＯＧ活動状態０−１；平均寿命＞１２週；適切な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常のＰＴ及びＰＴＴ；事前照射から、及び事前外科手術又は治療関連毒性から回復して少なくとも２週。
【０５９９】
除外基準：脳転移の病歴又は存在；平行治験薬治療；事前の骨髄又は幹細胞移植；頸部又は非メラノーマ皮膚癌の治癒的に治療された上皮内癌腫を含めない、最近５年以内の他の悪性腫瘍の病歴；制御されていない感染；活動性出血、又は輸血を必要とする出血の病歴；活動性心疾患；重篤な医学的又は精神的疾病。
【０６００】
実施例９１９：  子宮内膜症臨床治験
目的：この研究の目的は、症状性の／重篤な子宮内膜症を有する患者の治療における、単一の薬剤としての又は組合せでの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性を判定すること、化合物が単一の薬剤として又は組合せで引き起こし得る任意の副作用についての情報を収集すること、及び単一の薬剤としての又は組合せでの化合物の薬物動態学的特性を評価すること。
【０６０１】
介入：患者は、１日当たり１回又は２回、単一の薬剤として又は組合せで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩１−５０ｍｇ／ｋｇを投与される。
【０６０２】
評価項目：この研究の評価項目は、症状改善及び／又は疼痛軽減、並びに子宮内膜組織の収縮である。
【０６０３】
詳細な記載：患者は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、経口的に１日１回又は２回、単一の薬剤として又は組合せで与えられる。各投薬サイクルより前に、身体検査、血液検査、及び任意の副作用の判定を実施する。
【０６０４】
適格性：１８歳以上である女性対象。
【０６０５】
組み入れ基準：症状性子宮内膜症の診断；閉経前又は閉経期前後の状態；ＥＣＯＧ活動状態０−１；適切な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常のＰＴ及びＰＴＴ；事前外科手術又は治療関連毒性から少なくとも２週。
【０６０６】
除外基準：妊娠又は授乳中；頸部又は非メラノーマ皮膚癌の治癒的に治療された上皮内癌腫を含めない、最近５年以内の他の悪性腫瘍の病歴；平行治験薬治療；制御されていない感染；活動性心疾患；様々な医学的又は精神的疾病。
【０６０７】
実施例９２０：  子宮平滑筋腫臨床治験
目的：この研究の目的は、症状性子宮平滑筋腫を有する患者の治療における、単一の薬剤としての又は組合せでの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性を判定すること、化合物が単一の薬剤として又は組合せで引き起こし得る任意の副作用についての情報を収集すること、及び単一の薬剤としての又は組合せでの化合物の薬物動態学的特性を評価すること。
【０６０８】
介入：患者は、１日当たり１回又は２回、単一の薬剤として又は組合せで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩１−５０ｍｇ／ｋｇを投与される。
【０６０９】
評価項目：この研究の評価項目は、症状改善及び／又は疼痛軽減、並びに平滑筋腫の収縮である。
【０６１０】
詳細な記載：患者は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、経口的に１日１回又は２回、単一の薬剤として又は組合せで与えられる。各投薬サイクルより前に、身体検査、血液検査、及び任意の副作用の判定を実施する。
【０６１１】
適格性：１８歳以上である女性対象。
【０６１２】
組み入れ基準：症状性子宮平滑筋腫の診断；閉経前又は閉経期前後の状態；ＥＣＯＧ活動状態０−１；適切な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常のＰＴ及びＰＴＴ；事前外科手術又は治療関連毒性から少なくとも２週。
【０６１３】
除外基準：妊娠又は授乳中；頸部又は非メラノーマ皮膚癌の治癒的に治療された上皮内癌腫を含めない、最近５年以内の他の悪性腫瘍の病歴；平行治験薬治療；制御されていない感染；活動性心疾患；重篤な医学的又は精神的疾病。
【０６１４】
実施例９２１：  非経口薬学的組成物
注射による投与（皮下、静脈内）に適当な非経口薬学的組成物を調製するため、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の水溶性化合物又はその薬学的に許容される塩１００ｍｇを、滅菌水中に溶解させ、次いで、０．９％の滅菌生理食塩水１０ｍＬと混合する。混合物を、注射による投与に適当な投与単位形態に組み込む。
【０６１５】
別の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩１．２ｇ、酢酸ナトリウムバッファー溶液（０．４Ｍ）２．０ｍＬ、ＨＣｌ（１Ｎ）又はＮａＯＨ（１Ｍ）（適当なｐＨになるまで適量）、水（蒸留、滅菌）（２０ｍＬになるまで適量）の成分を混合して、注射可能な製剤を形成する。水を除く上記の成分の全てを混合し、必要ならば、わずかに加熱しながら撹拌する。充分な定量の水を次いで添加する。
【０６１６】
実施例９２２：  経口溶液剤
経口送達のための薬学的組成物を調製するため、２０％のプロピレングリコール水溶液を調製する。これに、十分な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を添加して、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を提供する。
【０６１７】
実施例９２３：  経口カプセル剤
経口送達のための薬学的組成物を調製するため、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩１０−１５００ｍｇをデンプンと混合する。混合物を、経口投与に適当である硬ゼラチンカプセルなどの経口投与量単位に組み込む。
【０６１８】
別の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩１０−１５００ｍｇを、サイズ４のカプセル又はサイズ１のカプセル（ヒプロメロース又は硬ゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。
【０６１９】
実施例９２４：  経口錠剤
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩４８重量％、微結晶性セルロース４５重量％、低置換ヒドロキシプロピルセルロース５重量％、及びステアリン酸マグネシウム２重量％を混合することによって、錠剤を調製する。錠剤を直接圧縮によって調製する。圧縮錠剤の総重量を２５０−５００ｍｇで維持する。
【０６２０】
実施例９２５：  局所ゲル組成物
薬学的局所ゲル組成物を調製するため、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル及び精製アルコールＵＳＰと混合する。得られたゲル混合物を次いで、局所投与に適当であるチューブなどの容器に組み込む。
【０６２１】
前述の発明は、理解の明瞭さの目的で、例示及び実施例を経て一部詳細に記載されてきたが、記載及び実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。本明細書において引用されている全ての特許及び化学文献の開示は、それらの全内容が出典明示により明確に援用される。
【国際調査報告】
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