(57)【要約】  式（I）2018528159.tif 000480  の置換芳香族スルホンアミド、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用。
2018528159.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
2018528159.tif 000453
（式中、
AはCR5またはNを表し；
R1は
【化２】
2018528159.tif 000454
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R2はC3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル−C1〜C4−アルキル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−C1〜C4−アルキルを表し、
前記基は、互いに独立に、同じであるかまたは異なるR11で1〜4回場合により置換されている、または
R11aで1回置換され、互いに独立に同じであるかまたは異なるR11で1〜2回場合により置換されている、または
一緒になってメチレンジオキシ基を表す2個の隣接する置換基R11で置換されて5員環を形成する、または
1〜5個の重水素原子で置換され、互いに独立に同じであるかまたは異なるR11で1〜2回場合により置換されている、あるいは
R2は分岐（C1〜C4−アルキル）−C1〜C4−アルキルを表し；
R3は水素、重水素、フルオロまたはメチルを表し；
R4は水素、重水素またはフルオロを表し；
R5、R5aおよびR5bは同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、またはC1〜C4−ハロアルコキシを表し；
R6、R6a、R6bおよびR6cは同じであるかまたは異なり、互いに独立に、それぞれ、
R6は水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、またはF3C−S−を表し；
R6aは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−、または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R6bは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−、または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表すか；あるいは
互いに隣接するR6aおよびR6bが一緒になって、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−、または−O−CH2−CH2−O−から選択される基を表し；
R6cは水素またはハロゲンを表し；
R7aおよびR7bは同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−ハロアルキルを表し；
R8は各々の出現と独立に、C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、またはC1〜C4−ハロアルキルを表し；
R9およびR10は同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルキル）、フェニルまたはヘテロアリール基を表し、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、互いに独立に、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、またはC1〜C4−ハロアルコキシで1〜3回場合により置換されており、
R9aおよびR10aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員窒素含有複素環を形成し、前記環はO、NH、NRa（式中、RaはC1〜C6−アルキル−またはC1〜C6−ハロアルキル−基を表す）またはSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含有し、および、互いに独立に、ハロゲン、またはC1〜C4−アルキルで1〜3回場合により置換されており；
R11は互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−ハロアルキル）−S−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−、または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R11aはC3〜C6−シクロアルキル、モルホリノ、R9aR10aN−、R9aR10aN−C（O）−；場合によりメチルで置換されている5〜6員ヘテロアリールから選択される基を表すか、あるいは
【化３】
2018528159.tif 000455
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す）
の化合物または
前記化合物のN−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または前記N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項２】
請求項1に記載の式（Ia）
【化４】
2018528159.tif 000456
の化合物であって、
R1が
【化５】
2018528159.tif 000457
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R2がC3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル−C1〜C4−アルキル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−C1〜C4−アルキルを表し、
前記基が、互いに独立に、同じであるかまたは異なるR11で1〜4回場合により置換されている、または
R11aで1回置換され、互いに独立に同じであるかまたは異なるR11で1〜2回場合により置換されている、または
一緒になってメチレンジオキシ基を表す2個の隣接する置換基R11で置換されて5員環を形成する、または
1〜5個の重水素原子で置換され、互いに独立に同じであるかまたは異なるR11またはR11aで1〜2回場合により置換されている、あるいは
R2が分岐（C1〜C4−アルキル）−C1〜C4−アルキルを表し；
R3が水素、重水素、フルオロまたはメチルを表し；
R4が水素、重水素またはフルオロを表し；
R6、R6a、R6bおよびR6cが同じであるかまたは異なり、互いに独立に、それぞれ、
R6が水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、またはF3C−S−を表し；
R6aが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−、または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R6bが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−、または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表す；あるいは
互いに隣接するR6aおよびR6bが一緒になって、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−から選択される基を表し；
R6cが水素またはハロゲンを表し；
R7aおよびR7bが同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、またはC1〜C4−ハロアルキルを表し；
R8が各々の出現と独立に、C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、またはC1〜C4−ハロアルキルを表し；
R9およびR10が同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルキル）、フェニルまたはヘテロアリール基を表し、前記フェニルおよびヘテロアリール基が、互いに独立に、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−ハロアルコキシで1〜3回場合により置換されており、
R9aおよびR10aが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員窒素含有複素環を形成し、前記環がO、NH、NRa（式中、RaはC1〜C6−アルキル−またはC1〜C6−ハロアルキル−基を表す）またはSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含有し、および、互いに独立にハロゲンまたはC1〜C4−アルキルで1〜3回場合により置換されており；
R11が互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−ハロアルキル）−S−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−、または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R11aがC3〜C6−シクロアルキル、モルホリノ、R9aR10aN−、R9aR10aN−C（O）−；場合によりメチルで置換されている5〜6員ヘテロアリールから選択される基を表すか、あるいは
【化６】
2018528159.tif 000458
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表すことを特徴とする、
化合物、または、前記化合物のN−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または前記N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項３】
請求項1に記載の式（Ib）
【化７】
2018528159.tif 000459
の化合物であって、
R1が
【化８】
2018528159.tif 000460
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R2がC3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル−C1〜C4−アルキル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−C1〜C4−アルキルを表し、
前記基が、互いに独立に、同じであるかまたは異なるR11で1〜4回場合により置換されている、または
R11aで1回置換され、互いに独立に同じであるかまたは異なるR11で1〜2回場合により置換されている、または
一緒になってメチレンジオキシ基を表す2個の隣接する置換基R11で置換されて5員環を形成する、または
1〜5個の重水素原子で置換され、互いに独立に同じであるかまたは異なるR11で1〜2回場合により置換されている、あるいは
R2が分岐（C1〜C4−アルキル）−C1〜C4−アルキルを表し；
R3が水素、フルオロまたはメチルを表し；
R4が水素またはフルオロを表し；
R5aおよびR5bが同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−ハロアルコキシを表し；
R6、R6a、R6bおよびR6cが同じであるかまたは異なり、互いに独立に、それぞれ、
R6が水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、またはF3C−S−を表し；
R6aが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−、または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R6bが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−、または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表す；あるいは
互いに隣接するR6aおよびR6bが一緒になって、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−から選択される基を表し；
R6cが水素またはハロゲンを表し；
R7aおよびR7bが同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−ハロアルキルを表し；
R8が各々の出現と独立に、C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキルまたはC1〜C4−ハロアルキルを表し；
R9およびR10が同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルキル）、フェニルまたはヘテロアリール基を表し、前記フェニルおよびヘテロアリール基が、互いに独立に、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、またはC1〜C4−ハロアルコキシで1〜3回場合により置換されており；
R9aおよびR10aが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員窒素含有複素環を形成し、前記環がO、NH、NRa（式中、RaはC1〜C6−アルキル−またはC1〜C6−ハロアルキル−基を表す）またはSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含有し、および、互いに独立に、ハロゲンまたはC1〜C4−アルキルで1〜3回場合により置換されており；
R11が互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−ハロアルキル）−S−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−、または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R11aがC3〜C6−シクロアルキル、モルホリノ、R9aR10aN−、R9aR10aN−C（O）−；場合によりメチルで置換されている5〜6員ヘテロアリールから選択される基を表す、あるいは
【化９】
2018528159.tif 000461
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表すことを特徴とする、
化合物、または、前記化合物のN−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または前記N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項４】
請求項2に記載の式（Ia）
【化１０】
2018528159.tif 000462
の化合物であって、
R1が
【化１１】
2018528159.tif 000463
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R2がC3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル−C1〜C4−アルキル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−C1〜C4−アルキルを表し、
前記基が、互いに独立に、同じであるかまたは異なるR11で1〜4回場合により置換されている、または
R11aで1回置換され、互いに独立に同じであるかまたは異なるR11で1〜2回場合により置換されている、または
一緒になってメチレンジオキシ基を表す2個の隣接する置換基R11で置換されて5員環を形成する、または
1〜5個の重水素原子で置換され、互いに独立に、同じであるかまたは異なるR11で1〜2回場合により置換されており；
R3が水素、フルオロまたはメチルを表し；
R4が水素またはフルオロを表し；
R6、R6a、R6bおよびR6cが同じであるかまたは異なり、互いに独立に、それぞれ、
R6が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、C1〜C4−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−ヒドロキシ−エトキシ、2−メトキシ−エトキシまたはF3C−S−を表し；
R6aが水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、2−ヒドロキシ−エトキシ、2−メトキシ−エトキシ、またはR9R10N−C（O）−を表し；
R6bが水素、フルオロ、クロロまたはブロモを表す；あるいは
互いに隣接するR6aおよびR6bが一緒になって、−O−CH2−CH2−または−O−CH2−CH2−O−から選択される基を表し；
R6cが水素またはハロゲンを表し；
R7aおよびR7bが同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、クロロ、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し；
R8がメチルを表し；
R9およびR10が同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、メチル、シクロプロピルまたは2−メトキシ−エチルを表す、あるいは
R9aおよびR10aが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員窒素含有複素環を形成し、前記環がO、NH、NCH3またはSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含有し、および、互いに独立に、ハロゲンまたはメチルで1〜3回場合により置換されており；
R11が互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−ハロアルキル）−S−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−、または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R11aがC3〜C6−シクロアルキル、モルホリノ、R9aR10aN−、R9aR10aN−C（O）−；場合によりメチルで置換されている5〜6員ヘテロアリールから選択される基を表す、あるいは
【化１２】
2018528159.tif 000464
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表すことを特徴とする、
化合物、または、前記化合物のN−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または前記N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項５】
請求項2に記載の式（Ia）
【化１３】
2018528159.tif 000465
の化合物であって、
R1が
【化１４】
2018528159.tif 000466
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R2がC4〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキル−メチル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル−メチル、フェニル、フェニル−C1〜C2−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−メチルを表し、
前記基が、互いに独立に、同じであるかまたは異なるR11で1〜4回場合により置換されている、または
R11aで1回置換され、互いに独立に同じであるかまたは異なるR11で1〜2回場合により置換されている、または
一緒になってメチレンジオキシ基を表す2個の隣接する置換基R11で置換されて5員環を形成し；
R3が水素またはメチルを表し；
R4が水素を表し；
R6、R6aおよびR6bが同じであるかまたは異なり、互いに独立に、それぞれ、
R6が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、C1〜C4−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−ヒドロキシ−エトキシ、2−メトキシ−エトキシ、またはF3C−S−を表し；
R6aが水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、2−ヒドロキシ−エトキシ、2−メトキシ−エトキシ、またはR9R10N−C（O）−を表し；
R6bが水素、フルオロ、クロロまたはブロモを表す；あるいは
互いに隣接するR6aおよびR6bが一緒になって、−O−CH2−CH2−または−O−CH2−CH2−O−から選択される基を表し；
R6cが水素またはハロゲンを表し；
R9およびR10が同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、メチル、シクロプロピルまたは2−メトキシ−エチルを表す、あるいは
R9aおよびR10aが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員窒素含有複素環を形成し、前記環がO、NH、NRa（式中、RaはC1〜C6−アルキル−またはC1〜C6−ハロアルキル−基を表す）またはSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含有し、および、互いに独立に、ハロゲンまたはメチルで1〜3回場合により置換されており；
R11が互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−ハロアルキル）−S−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−、または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R11aがC3〜C6−シクロアルキル、モルホリノ、R9aR10aN−、R9aR10aN−C（O）−；場合によりメチルで置換されている5〜6員ヘテロアリールから選択される基を表す、あるいは
【化１５】
2018528159.tif 000467
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表すことを特徴とする、
化合物、または、前記化合物のN−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または前記N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項６】
R1が
【化１６】
2018528159.tif 000468
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R6、R6aおよびR6bが同じであるかまたは異なり、互いに独立に、それぞれ、
R6がハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、または（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−を表し；
R6aが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−、または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R6bが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−、または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R6cが水素を表す
ことを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R1が
【化１７】
2018528159.tif 000469
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R6、R6aおよびR6bが同じであるかまたは異なり、互いに独立に、それぞれ、
R6が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、C1〜C4−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−ヒドロキシ−エトキシ、2−メトキシ−エトキシ、またはF3C−S−を表し；
R6aが水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、2−ヒドロキシ−エトキシ、または2−メトキシ−エトキシを表し；
R6bが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−、または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R6cが水素を表す
ことを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R1が
【化１８】
2018528159.tif 000470
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R6、R6aおよびR6bが同じであるかまたは異なり、互いに独立に、それぞれ、
R6がフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、C1〜C4−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはF3C−S−を表し；
R6aが水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、2−ヒドロキシ−エトキシ、または2−メトキシ−エトキシを表し；
R6bが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−、または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R6cが水素を表す
ことを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R1が
【化１９】
2018528159.tif 000471
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R6が水素またはハロゲンを表し、
互いに隣接するR6aおよびR6bが一緒になって、−O−CH2−CH2−または−O−CH2−CH2−O−から選択される基を表し；
R6cが水素を表す
ことを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が
【化２０】
2018528159.tif 000472
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R7aおよびR7bが同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C4−アルキル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルを表す
ことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
R2が
【化２１】
2018528159.tif 000473
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R11が互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−ハロアルキル）−S−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−、または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表す
ことを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
R2が
【化２２】
2018528159.tif 000474
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R11およびR11aがそれぞれ、
R11が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−ハロアルキル）−S−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−、または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R11aが水素、C3〜C6−シクロアルキル、モルホリノ、R9aR10aN−；R9aR10aN−C（O）−；場合によりメチルで置換されている5〜6員ヘテロアリールから選択される基を表す、あるいは
【化２３】
2018528159.tif 000475
を表す
ことを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
R2が
【化２４】
2018528159.tif 000476
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R12が水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、メトキシ、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し；
R12aおよびR12bが互いに独立に、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、メトキシ、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表す
ことを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
R2が
【化２５】
2018528159.tif 000477
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R13が水素、ハロゲン、シアノまたはC1〜C4−アルキルを表す
ことを特徴とする、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
R5、R5aおよびR5bが同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、またはC1〜C4−ハロアルコキシを表す
ことを特徴とする、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
R8がC1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキルまたはC1〜C4−ハロアルキルを表す
ことを特徴とする、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
R9が互いに独立に、C1〜C4−アルキルまたはC3〜C6−シクロアルキルを表し；
R10が互いに独立に、水素またはC1〜C4−アルキルを表す
ことを特徴とする、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
R9aおよびR10aが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、O、NMeまたはNHから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する4〜6員窒素含有複素環を形成する
ことを特徴とする、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の式の請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物：
N−［4−（3−クロロ−5−シアノフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［3−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（2−クロロピリジン−4−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−イソプロピルフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−3−スルファモイル−4−［3−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−3−スルファモイル−4−［3−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニルアセトアミド
N−［4−（3−アセチルフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
N−［4−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−アセトアミドフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（2−フルオロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−フルオロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（4−フルオロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（ピリジン−2−イルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−（4−フェノキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−シアノフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［3−（メチルスルホニル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
3−（4−［（2−クロロフェニル）アセチル］アミノ−2−スルファモイルフェノキシ）ベンズアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−メチルフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（ピリミジン−5−イルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−3−スルファモイル−4−［3−（4H−1，2，4−トリアゾール−4−イル）フェノキシ］フェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−3−スルファモイル−4−［3−（1H−テトラゾール−5−イル）フェノキシ］フェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−メトキシフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（4−メトキシフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［3−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3，4−ジシアノフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［3−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−4−［（2−クロロフェニル）アセチル］ピペラジン−1−イルフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（ピリジン−3−イルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（5−クロロピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（4−シアノフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［3−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（2−メトキシフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3，5−ジシアノフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（5−シアノ−2−メトキシフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（2，5−ジクロロピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（5，6−ジクロロピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
3−（4−［（2−クロロフェニル）アセチル］アミノ−2−スルファモイルフェノキシ）−N−シクロプロピルベンズアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（3−クロロピリジン−2−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（4−クロロピリジン−2−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（6−クロロピリジン−2−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［3−（1−メチル−4，5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［4−（1H−イミダゾール−1−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［4−（2−オキソピロリジン−1−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（5−シアノ−2−メチルフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−シアノ−2−メチルフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−シアノ−4−フルオロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
N−4−［（5−クロロ−2−シアノピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［3−（ピペリジン−1−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［3−（2−オキソピロリジン−1−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［3−（2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−3−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［3−（モルホリン−4−イルカルボニル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メトキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メトキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メトキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−（3−スルファモイル−4−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］オキシフェニル）アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（2−イソプロピルピリミジン−5−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（2−シクロプロピル−4−メチルピリミジン−5−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
N−［4−（3−ブロモフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
N−［4−（4−ブロモフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［3−（2−メチル−1，3−チアゾール−4−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［4−（5−オキソピロリジン−2−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［4−（2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−3−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−3−スルファモイル−4−［4−（1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］フェニルアセトアミド
N−［4−（2−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［3−（ピペリジン−1−イルカルボニル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−3−スルファモイル−4−［4−（テトラヒドロフラン−3−イル）フェノキシ］フェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−シアノ−5−フルオロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
N−［4−（2−メトキシフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
N−［4−（2−メトキシフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
N−3−スルファモイル−4−［2−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル−2−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
N−［4−（2−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
2−フェニル−N−3−スルファモイル−4−［2−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（2−オキソ−1，2−ジヒドロピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
N−［4−（2−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
N−4−［（5−クロロピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル−2−フェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（2−クロロピリミジン−5−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（5−フルオロピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（6−クロロピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
N−［2−クロロ−4−（3−クロロフェノキシ）−5−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
N−［2−クロロ−4−（3−クロロフェノキシ）−5−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロ−3−フルオロフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（3−フルオロフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−イソプロピルフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−エトキシフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−（ジフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−2−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニルアセトアミド
2−（2−ブロモフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−メチルピリジン−3−イル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロピリジン−3−イル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）−2，2−ジフルオロアセトアミド
2−（2−クロロ−4−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロ−6−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロ−5−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロ−3−フルオロフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロ−5−フルオロフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロ−6−メトキシフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロ−5−メトキシフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，3−ジクロロフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，6−ジクロロフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2，2−ジフルオロ−2−フェニルアセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−クロロ−3−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−クロロ−6−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−クロロ−5−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，4−ジクロロフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4，6−ジクロロピリジン−3−イル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（3−クロロピリジン−2−イル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，5−ジクロロフェニル）アセトアミド
2−［6−クロロ−2，3−ジフルオロ−4−（トリフルオロメチル）フェニル］−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
2−（5−ブロモ−2−クロロフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（4−ブロモ−2−クロロ−5−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（3−クロロピリジン−4−イル）アセトアミド
2−（2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（6−クロロ−2−フルオロ−3−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロ−3，6−ジフルオロフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロ−4，5−ジフルオロフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，3−ジクロロ−6−フルオロフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，3，6−トリクロロフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，6−ジクロロ−4−メチルフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2，3−ジクロロ−6−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，6−ジクロロ−3−メチルフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，6−ジクロロ−3−シクロプロピルフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2，6−ジクロロ−3−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
2−（3−ブロモ−2，6−ジクロロフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（3−ブロモ−2−クロロ−6−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（3−ブロモ−6−クロロ−2−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−クロロ−5−（1，1，2，2−テトラフルオロエトキシ）フェニル］アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−クロロ−4−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−（4−［3−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（2−フルオロベンジル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（4−シアノベンジル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
N−4−［（3−クロロベンジル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（3−メトキシベンジル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
N−［4−（ベンジルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（3−シアノベンジル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（4−フルオロベンジル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
N−4−［（2−クロロベンジル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（2−シアノベンジル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
N−［4−（ベンジルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−（4−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（1−フェニルエトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（1−フェニルエトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（ピリジン−3−イルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（ピリジン−2−イルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（ピリジン−4−イルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
N−［4−（ピリジン−2−イルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（ピリミジン−4−イルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（ピリミジン−2−イルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（2−フェニルエトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［2−（3−クロロフェニル）エトキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（シクロブチルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（オキセタン−2−イルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（オキセタン−3−イルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（シクロペンチルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
2−（2−クロロ−5−フルオロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
2−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
2−（2−クロロ−3−フルオロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−5−スルファモイル−6−［3−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−3−イルアセトアミド
2−フェニル−N−5−スルファモイル−6−［3−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−3−イルアセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−フルオロ−5−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−フルオロ−5−スルファモイルフェニル］−2−（2−メチルフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−フルオロ−5−スルファモイルフェニル］−2−（3−メチルフェニル）アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［3−（3−オキソモルホリン−4−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［4−（3−オキソモルホリン−4−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［4−（2−オキソピペリジン−1−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［3−（2−オキソピペリジン−1−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［3−（プロパ−1−エン−2−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［2−（プロパ−1−エン−2−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−メチルフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−クロロフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（ピリジン−3−イル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−メチルフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（3−メチルフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルプロパンアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（ピリジン−2−イル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（3−クロロフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（ピリジン−4−イル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（6−メチルピリジン−2−イル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−メトキシフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（3−メトキシフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−メトキシフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（5−メチルピリジン−2−イル）アセトアミド
（2S）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルプロパンアミド
（2R）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルプロパンアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）プロパンアミド
2−（2−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アミノ−2−オキソエチル）−N−（2−メトキシエチル）−N−メチルベンズアミド
2−（2−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アミノ−2−オキソエチル）−N，N−ジメチルベンズアミド
N−［4−（シクロヘキシルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（シクロヘキシルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
3−（2−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アミノ−2−オキソエチル）−N−（2−メトキシエチル）ベンズアミド
3−（2−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アミノ−2−オキソエチル）−N，N−ジメチルベンズアミド
3−（2−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アミノ−2−オキソエチル）−N−メチルベンズアミド
N−［4−（シクロブチルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（シクロブチルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−フェニル−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
3−（2−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アミノ−2−オキソエチル）−N−（2−メトキシエチル）−N−メチルベンズアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（5−クロロピリジン−2−イル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［3−（2−メトキシエトキシ）フェニル］アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−（2−メトキシエトキシ）フェニル］アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［3−（2−ヒドロキシエトキシ）フェニル］アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−（2−ヒドロキシエトキシ）フェニル］アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−フルオロフェニル）アセトアミド
N−［4−（オキセタン−3−イルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（オキセタン−3−イルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
N−［4−（シクロペンチルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（シクロペンチルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
N−4−［（1−メチルピペリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル−2−フェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（1−メチルピペリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
N−4−［（1−メチルピロリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル−2−フェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（1−メチルピロリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−シアノフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−シアノフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（3−シアノフェニル）アセトアミド
N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−クロロフェニル）アセトアミド
N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−メトキシフェニル）アセトアミド
N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−フルオロフェニル）アセトアミド
2−（2−クロロ−4−フルオロフェニル）−N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［4−（ジフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
2−（2−クロロ−4−メトキシフェニル）−N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（1−メチルピペリジン−4−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−（4−［5−メチル−2−（ピリジン−3−イル）−1，3−チアゾール−4−イル］オキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−2−メチル−5−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（1−オキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2，6−ジクロロ−4−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，5−ジクロロ−4−シアノフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
N−［4−（シクロプロピルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
N−［4−（3，5−ジメチルフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
N−［4−（2，4−ジフルオロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
N−［4−（4−フルオロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
N−［4−（3−フルオロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
N−［4−（3−メトキシフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
N−［4−（2−フルオロ−5−メチルフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
2−フェニル−N−3−スルファモイル−4−［4−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニルアセトアミド
2−フェニル−N−3−スルファモイル−4−［3−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニルアセトアミド
N−［4−（3，5−ジメトキシフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
N−［4−（3−シアノフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
2−（2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］プロパンアミド
2−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，6−ジクロロフェニル）プロパンアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（2H5）フェニルオキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−（4−｛［4−クロロ（2H4）フェニル］オキシ｝−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−（4−｛［2−クロロ（2H4）フェニル］オキシ｝−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（2，2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メトキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（1R，5S，6r）−3−オキサビシクロ［3．1．0］ヘキサ−6−イルメトキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［（4−クロロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メトキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（1，4−ジオキサン−2−イルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−3−スルファモイル−4−［（2，2，6，6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）オキシ］フェニルアセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−メチル−5−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−メチル−5−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
メチル2−（4−［（2−クロロフェニル）アセチル］アミノ−2−スルファモイルフェノキシ）ベンゾエート
メチル4−（4−［（2−クロロフェニル）アセチル］アミノ−2−スルファモイルフェノキシ）ベンゾエート
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［3−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−4−［2−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニルアセトアミド
N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，3−ジヒドロ−1，4−ベンゾジオキシン−6−イル）アセトアミド
2−（7−クロロ−2，3−ジヒドロ−1，4−ベンゾジオキシン−6−イル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（5−クロロ−2，3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
2−（2−フルオロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）フェニル］−2−［2−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
2−［2−（ジフルオロメチル）フェニル］−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
2−（2−クロロ−4−フルオロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−（3−スルファモイル−4−｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］オキシ｝フェニル）−アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−（4−｛［5−クロロ−4−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］オキシ｝−3−スルファモイル−フェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニル（2H2）アセトアミド
N−｛4−［（6−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝−2−（2−クロロフェニル）−アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（4，4−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］−3−スルファモイル−フェニル｝アセトアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（1−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］−3−スルファモイルフェニル｝−アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−フルオロ−5−スルファモイルフェニル］−2−（2−フルオロフェニル）アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−フルオロ−5−スルファモイルフェニル］−2−［2−（ジフルオロメチル）−フェニル］アセトアミド
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−フルオロ−5−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
2−（2−クロロ−5−フルオロフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−フルオロ−5−スルファモイル−フェニル］アセトアミド
N−［6−（3−クロロフェノキシ）−5−スルファモイルピリジン−3−イル］−2−（2−フルオロフェニル）アセトアミド
N−［6−（3−クロロフェノキシ）−5−スルファモイルピリジン−3−イル］−2−［2−（トリフルオロメチル）フェニル］−アセトアミド
N−［6−（3−クロロフェノキシ）−5−スルファモイルピリジン−3−イル］−2−［2−（ジフルオロメチル）フェニル］−アセトアミド
2−（2−クロロ−5−フルオロフェニル）−N−［6−（3−クロロフェノキシ）−5−スルファモイルピリジン−3−イル］−アセトアミド。
【請求項２０】
医薬品を製造するための請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
尿生殖器、胃腸、増殖性または疼痛関連の疾患、状態または障害；がん；筋萎縮性側索硬化症（ALS）；肺線維症、心臓線維症、腎臓線維症および他の臓器の線維症などの線維性疾患；月経困難症、性交疼痛症、子宮内膜症および腺筋症；子宮内膜症関連疼痛；子宮内膜症関連症状（前記症状は、特に、子宮内膜症関連増殖、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である）などの婦人科疾患；子宮内膜症関連増殖；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎；前立腺痛；膀胱炎；突発性膀胱過敏症；過敏性腸症候群（IBS）、炎症性腸疾患（IBD）、胆石疝痛および他の胆汁障害、腎疝痛、下痢型IBS、胃食道逆流、胃腸膨張、クローン病などの胃腸障害；粥状動脈硬化；脂質障害；ならびに痛覚過敏、異痛症、過敏性腸症候群などの機能性腸障害、骨関節炎および関節リウマチなどの関節炎、火傷、偏頭痛または群発性頭痛、神経傷害、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、がん、外傷性神経傷害、骨折およびスポーツ傷害などの外傷後傷害、三叉神経痛、細線維神経障害、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連神経痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害、掻痒からなる群から選択される疼痛関連疾患；創傷治癒障害および骨格の疾患、例えば関節の変性、強直性脊椎炎である疾患の治療または予防に使用するための請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛などの疼痛症候群、炎症性疼痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、線維性疾患に関連する疼痛、中枢神経系疼痛、口腔灼熱症候群による疼痛、火傷による疼痛、偏頭痛、群発性頭痛による疼痛、神経傷害による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性傷害による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、がん疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌感染症による疼痛、外傷性神経傷害による疼痛、骨折およびスポーツ傷害などの外傷後傷害による疼痛、三叉神経痛による疼痛、細線維神経障害による疼痛、糖尿病性神経障害に関連する疼痛、慢性腰痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、胃腸膨張に関連する疼痛、慢性関節炎痛および関連神経痛、ならびにがんに関連する疼痛、化学療法に関連する疼痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害；ならびに痛覚過敏、異痛症、過敏性腸症候群などの機能性腸障害ならびに骨関節炎および関節リウマチなど関節炎から成る群から選択される疾患又は疾病に関連する疼痛の治療に使用するための、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
婦人科疾患、好ましくは月経困難症、性交疼痛症または子宮内膜症、腺筋症、子宮内膜症関連疼痛、または他の子宮内膜症関連症状（前記症状は特に、子宮内膜症関連増殖、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である）の治療に使用するための、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
少なくとも1種の薬学的に許容される補助剤と一緒に、請求項1から19のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２５】
疾患を予防または治療するための請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
請求項21から23に列挙される疾患を予防または治療するための医薬品を調製するための請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
式9
【化２６】
2018528159.tif 000478
の中間体であって、
R1、R3、R4、R5、R5aおよびR5bが請求項1から18のいずれか一項により定義され、Wが水素原子または保護基のいずれかに相当する、中間体。
【請求項２８】
式13または14
【化２７】
2018528159.tif 000479
の中間体であって、
R2、R3、R4、R5aおよびR5bが請求項1から18のいずれか一項により定義され、Wが水素原子または保護基のいずれかに相当する、中間体。
【請求項２９】
以下の式の中間体：
N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−フルオロ−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
2，4−ジクロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2，3−ジフルオロ−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド
2−（2−クロロ−3−フルオロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド
2−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド
5−ブロモ−2−ヒドロキシピリジン−3−スルホンアミド
5−アミノ−2−［3−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−3−スルホンアミド
N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−フルオロ−4−メチル−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−フルオロ−3−メチル−5−ニトロベンゼンスルホンアミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書で記載および定義される式（I）の置換芳香族スルホンアミド、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。本明細書で記載および定義される本発明は、P2X4のアンタゴニストまたは負のアロステリックモジュレーターである有効成分を含む医薬組成物および組み合わせに関する。単一薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせた、特に哺乳動物における疾患、例えばそれだけに限らないが、疼痛に関連する疾患を治療または予防するため、あるいは疼痛症候群（急性および慢性）、炎症誘発性疼痛、神経因性疼痛、骨盤痛、がん関連疼痛、子宮内膜症関連疼痛ならびに子宮内膜症自体、がん自体および増殖性疾患自体、例えば子宮内膜症を治療または予防するための医薬組成物を製造するためのこのような化合物の使用。
【背景技術】
【０００２】
それだけに限らないが、子宮内膜症および腺筋症の状態などの慢性炎症性疼痛は、組織損傷後の免疫系によって開始される炎症応答の結果として生じ、一般的に初期損傷が治癒したずっと後まで続く。炎症性疾患の患者の大部分が、現在入手可能な鎮痛薬に十分に反応しない、または耐え難い副作用に苦しむため、炎症状態／障害に対する代替治療の調査が正当化される。
【０００３】
アデノシン三リン酸ATPは、様々なサブタイプのプリン受容体を通して作用することにより、種々の生理学的および病態生理学的役割に関与する重要な神経伝達物質として広く認識されている（Burnstock 1993、Drug Dev Res 28：196〜206；Burnstock 2011、Prog Neurobiol 95：229〜274）。今日まで、P2X1〜7を含むP2Xファミリーの7つのメンバーがクローニングされている（Burnstock 2013、Front Cell Neurosci 7：227）。P2X4受容体は、具体的には単球、マクロファージ、肥満細胞およびミクログリア細胞を含む炎症／免疫過程に関与することが大いに知られている種々の細胞型で発現するリガンド依存性イオンチャネルである（Wangら、2004、BMC Immunol 5：16；Broneら、2007 Immunol Lett 113：83〜89）。細胞外ATPによるP2X4の活性化は、とりわけ、前炎症性サイトカインおよびプロスタグランジン（PGE2）の放出をもたらすことが知られている（Boら、2003 Cell Tissue Res 313：159〜165；Ulmannら、2010、EMBO Journal 29：2290〜2300；de Ribero Vaccariら、2012、J Neurosci 32：3058〜3066）。動物モデルを用いた文献中の多数の証拠は、P2X4受容体が侵害受容および疼痛に関与していることを示している。P2X4受容体を欠くマウスは、完全フロイントアジュバント、カラゲナンまたはホルマリンなどの多数の炎症誘発に応答して疼痛過敏症を発症しない（Ulmannら、2010、EMBO Journal 29：2290〜2300）。さらに、P2X4Rを欠くマウスは、末梢神経損傷後に機械的アロディニアを発症せず、神経因性疼痛状態におけるP2X4の重要な役割も示している（Tsudaら、2009、Mol Pain 5：28；Ulmannら、2008、J Neurocsci 28：11263〜11268）。
【０００４】
急性および慢性の疼痛関連疾患（TrangおよびSalter、2012、Purinergic Signalling 8：621〜628）におけるP2X4の顕著な役割に加えて、P2X4は、呼吸器疾患（例えば、喘息、COPD）、線維症を含む肺疾患、骨代謝、がんおよび粥状動脈硬化などの炎症性疾患の非常に重要なメディエータであると考えられている（Burnstockら、2012 Pharmacol Rev．64：834〜868）。
【０００５】
欧州特許第2597088号明細書は、P2X4受容体アンタゴニスト、特に式（III）のジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を記載している。前記文献は、侵害受容性、炎症性および神経因性疼痛を予防または治療するための薬剤として有効である、P2X4受容体拮抗作用を示す、式（I）、（II）、（III）によって表されるP2X4受容体アンタゴニストジアゼピン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩の使用をさらに開示した。より詳細には、欧州特許第2597088号明細書は、種々のがん、糖尿病性神経炎、ヘルペスなどのウイルス性疾患、および変形性関節症によって引き起こされる疼痛の予防または治療薬として有効であるP2X4受容体アンタゴニストを記載している。欧州特許第2597088号明細書による予防または治療薬は、オピオイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ、フェンタニル）、ナトリウムチャネル阻害薬（例えば、ノボカイン、リドカイン）またはNSAID（例えば、アスピリン、イブプロフェン）などの他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。がんによって引き起こされる疼痛に使用されるP2X4受容体アンタゴニストは、化学療法薬などの制癌剤と組み合わせて使用することもできる。さらなるP2X4受容体アンタゴニストおよびその使用が国際公開第2015005467号パンフレットおよび国際公開第2015005468号パンフレットに開示されている。
【０００６】
「疼痛を治療するための新規で、強力でかつ選択的なP2X4受容体アンタゴニストの発見および特徴付け」が2014年の北米神経科学会年次総会2014（Carrie A Bowenら；ポスターN．241．1）で提出された。前記ポスターは、種を越えてP2X4を阻害する新規で、強力でかつ選択的な小分子アンタゴニストを同定する方法、ならびに神経および炎症性疼痛の実験モデルにおいて選択された化合物を評価する方法を記載している。特に、ヒト、ラット、マウスP2X4R Fliprベースのスクリーニング、ヒトP2X4R電気生理学アッセイ、適切なマウスニューロパチーモデルおよびマウス炎症モデルのための方法が記載された。
【０００７】
国際公開第1998025893号パンフレットは、新規なアリールスルホンアミドを提供している。これらの化合物は、ホスホリパーゼA2活性、特にcPLA2（細胞質ホスホリパーゼA2）を阻害することが分かった。さらに、これらの化合物は、刺激された細胞中のサイトカインの放出を阻害する。なおさらに、これらの化合物は、哺乳動物の神経細胞集団における神経変性を阻害することが分かった。
【０００８】
国際公開第2009138758号パンフレットは、ロイコトリエンC4などのロイコトリエン産生の阻害剤として有用な、新規な薬学的に有用なビスアリール化合物を記載している。これらの化合物は、呼吸器および／または炎症性疾患の治療に潜在的に有用である。本発明はまた、医薬品としてのこのような化合物の使用、これらを含有する医薬組成物、およびこれらの製造のための合成経路に関する。
【０００９】
国際公開第2009136889号パンフレットは、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）阻害剤である置換イソインドール、同化合物を含有する医薬組成物、およびがん（例えば、乳房、結腸直腸、肺、前立腺および卵巣）を治療するための抗腫瘍剤として同化合物を使用する方法を記載している。
【００１０】
国際公開第2013192517号パンフレットは、真菌または寄生生物の増殖を阻害するのに有用な化合物、その薬学的に許容される塩、およびその医薬組成物を提供している。これらの化合物は、グリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）−アンカー生合成の阻害剤として、特に真菌Gwtl活性の阻害剤として有用である。
【００１１】
本明細書で記載および定義される一般式（I）の置換芳香族スルホンアミド、ならびに単一薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせた、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用、特に疼痛に関連する疾患を治療または予防するためまたは疼痛症候群（急性および慢性）、炎症誘発性疼痛、神経因性疼痛、骨盤痛、がん関連疼痛、子宮内膜症関連疼痛ならびに子宮内膜症自体、がん自体および増殖性疾患自体、例えば子宮内膜症を治療または予防するための一般式（I）の置換芳香族スルホンアミドの使用についての参考文献は先行技術に存在しない。
【００１２】
そのため、本発明のP2X4の阻害剤は、単一薬剤としてまたは他の薬物と組み合わせて、治療選択肢を補完する有益な化合物となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】欧州特許第2597088号明細書
【特許文献２】国際公開第2015005467号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2015005468号パンフレット
【特許文献４】国際公開第1998025893号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2009138758号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2009136889号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2013192517号パンフレット
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Burnstock 1993、Drug Dev Res 28：196〜206
【非特許文献２】Burnstock 2011、Prog Neurobiol 95：229〜274
【非特許文献３】Burnstock 2013、Front Cell Neurosci 7：227
【非特許文献４】Wangら、2004、BMC Immunol 5：16
【非特許文献５】Broneら、2007 Immunol Lett 113：83〜89
【非特許文献６】Boら、2003 Cell Tissue Res 313：159〜165
【非特許文献７】Ulmannら、2010、EMBO Journal 29：2290〜2300
【非特許文献８】de Ribero Vaccariら、2012、J Neurosci 32：3058〜3066
【非特許文献９】Tsudaら、2009、Mol Pain 5：28
【非特許文献１０】Ulmannら、2008、J Neurocsci 28：11263〜11268
【非特許文献１１】TrangおよびSalter、2012、Purinergic Signaling 8：621〜628
【非特許文献１２】Burnstockら、2012 Pharmacol Rev．64：834〜868
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、式（I）
【化１】
2018528159.tif 000003
（式中、
AはCR5またはNを表し；
R1は
【化２】
2018528159.tif 000004
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R2はC3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル−C1〜C4−アルキル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−C1〜C4−アルキルを表し、
前記基は、互いに独立に、同じであるかまたは異なるR11で1〜4回場合により置換されている、または
R11aで1回および互いに独立に、同じであるかまたは異なるR11で1〜2回場合により置換されている、または
一緒になってメチレンジオキシ基を表す2個の隣接する置換基R11で置換されて5員環を形成する、または
1〜5個の重水素原子および互いに独立に、同じであるかまたは異なるR11で1〜2回場合により置換されている、あるいは
R2は分岐（C1〜C4−アルキル）−C1〜C4−アルキルを表し；
R3は水素、重水素、フルオロまたはメチルを表し；
R4は水素、重水素またはフルオロを表し；
R5、R5aおよびR5bは同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−ハロアルコキシを表し；
R6、R6a、R6bおよびR6cは同じであるかまたは異なり、互いに独立に、それぞれ、
R6は水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、
C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−またはF3C−S−を表し；
R6aは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R6bは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表す；あるいは
互いに隣接するR6aおよびR6bが一緒になって、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−から選択される基を表し；
R6cは水素またはハロゲンを表し；
R7aおよびR7bは同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−ハロアルキルを表し；
R8は各々の出現と独立に、C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキルまたはC1〜C4−ハロアルキルを表し；
R9およびR10は同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルキル）、フェニルまたはヘテロアリール基を表し、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、互いに独立に、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−ハロアルコキシで1〜3回場合により置換されており、
R9aおよびR10aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員窒素含有複素環を形成し、前記環はO、NH、NRa（式中、RaはC1〜C6−アルキル−またはC1〜C6−ハロアルキル−基を表す）またはSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含有し、互いに独立に、ハロゲンまたはC1〜C4−アルキルで1〜3回場合により置換されており；
R11は互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−ハロアルキル）−S−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R11aはC3〜C6−シクロアルキル、モルホリノ、R9aR10aN−、R9aR10aN−C（O）−；場合によりメチルで置換されている5〜6員ヘテロアリールから選択される基を表す、あるいは
【化３】
2018528159.tif 000005
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す）
の化合物または
前記化合物のN−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または前記N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩
に関する。
【００１６】
第2の態様では、本発明は、特に式（Ia）
【化４】
2018528159.tif 000006
（式中、
R1は
【化５】
2018528159.tif 000007
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R2はC3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル−C1〜C4−アルキル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−C1〜C4−アルキルを表し、
前記基は、互いに独立に、同じであるかまたは異なるR11で1〜4回場合により置換されている、または
R11aで1回および互いに独立に、同じであるかまたは異なるR11で1〜2回場合により置換されている、または
一緒になってメチレンジオキシ基を表す2個の隣接する置換基R11で置換されて5員環を形成する、または
1〜5個の重水素原子および互いに独立に、同じであるかまたは異なるR11またはR11aで1〜2回場合により置換されている、あるいは
R2は分岐（C1〜C4−アルキル）−C1〜C4−アルキルを表し；
R3は水素、重水素、フルオロまたはメチルを表し；
R4は水素、重水素またはフルオロを表し；
R6、R6a、R6bおよびR6cは同じであるかまたは異なり、互いに独立に、それぞれ、
R6は水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−またはF3C−S−を表し；
R6aは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R6bは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表す；あるいは
互いに隣接するR6aおよびR6bが一緒になって、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−から選択される基を表し；
R6cは水素またはハロゲンを表し；
R7aおよびR7bは同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−ハロアルキルを表し；
R8は各々の出現と独立に、C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキルまたはC1〜C4−ハロアルキルを表し；
R9およびR10は同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルキル）、フェニルまたはヘテロアリール基を表し、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、互いに独立に、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−ハロアルコキシで1〜3回場合により置換されており、
R9aおよびR10aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員窒素含有複素環を形成し、前記環はO、NH、NRa（式中、RaはC1〜C6−アルキル−またはC1〜C6−ハロアルキル−基を表す）またはSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含有し、互いに独立に、ハロゲンまたはC1〜C4−アルキルで1〜3回場合により置換されており；
R11は互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−ハロアルキル）−S−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R11aはC3〜C6−シクロアルキル、モルホリノ、R9aR10aN−、R9aR10aN−C（O）−；場合によりメチルで置換されている5〜6員ヘテロアリールから選択される基を表す、あるいは
【化６】
2018528159.tif 000008
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す）
の化合物または
前記化合物のN−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または前記N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩
に関する。
【００１７】
第3の態様では、本発明は、特に式（Ib）
【化７】
2018528159.tif 000009
（式中、
R1は
【化８】
2018528159.tif 000010
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R2はC3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル−C1〜C4−アルキル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−C1〜C4−アルキルを表し、
前記基は、互いに独立に、同じであるかまたは異なるR11で1〜4回場合により置換されている、または
R11aで1回および互いに独立に、同じであるかまたは異なるR11で1〜2回場合により置換されている、または
一緒になってメチレンジオキシ基を表す2個の隣接する置換基R11で置換されて5員環を形成する、または
1〜5個の重水素原子および互いに独立に、同じであるかまたは異なるR11で1〜2回場合により置換されている、あるいは
R2は分岐（C1〜C4−アルキル）−C1〜C4−アルキルを表し；
R3は水素、フルオロまたはメチルを表し；
R4は水素またはフルオロを表し；
R5aおよびR5bは同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−ハロアルコキシを表し；
R6、R6a、R6bおよびR6cは同じであるかまたは異なり、互いに独立に、それぞれ、
R6は水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−またはF3C−S−を表し；
R6aは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R6bは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表す；あるいは
互いに隣接するR6aおよびR6bが一緒になって、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−から選択される基を表し；
R6cは水素またはハロゲンを表し；
R7aおよびR7bは同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−ハロアルキルを表し；
R8は各々の出現と独立に、C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキルまたはC1〜C4−ハロアルキルを表し；
R9およびR10は同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルキル）、フェニルまたはヘテロアリール基を表し、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、互いに独立に、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−ハロアルコキシで1〜3回場合により置換されており、
R9aおよびR10aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員窒素含有複素環を形成し、前記環はO、NH、NRa（式中、RaはC1〜C6−アルキル−またはC1〜C6−ハロアルキル−基を表す）またはSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含有し、互いに独立に、ハロゲンまたはC1〜C4−アルキルで1〜3回場合により置換されており；
R11は互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−ハロアルキル）−S−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R11aはC3〜C6−シクロアルキル、モルホリノ、R9aR10aN−、R9aR10aN−C（O）−；場合によりメチルで置換されている5〜6員ヘテロアリールから選択される基を表す、あるいは
【化９】
2018528159.tif 000011
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す）
の化合物または
前記化合物のN−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または前記N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩
に関する。
【００１８】
第4の態様では、本発明は、さらに特に
R1が
【化１０】
2018528159.tif 000012
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R2がC3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル−C1〜C4−アルキル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−C1〜C4−アルキルを表し、
前記基が、互いに独立に、同じであるかまたは異なるR11で1〜4回場合により置換されている、または
R11aで1回および互いに独立に、同じであるかまたは異なるR11で1〜2回場合により置換されている、または
一緒になってメチレンジオキシ基を表す2個の隣接する置換基R11で置換されて5員環を形成する、または
1〜5個の重水素原子および互いに独立に、同じであるかまたは異なるR11で1〜2回場合により置換されており；
R3が水素、フルオロまたはメチルを表し；
R4が水素またはフルオロを表し；
R6、R6a、R6bおよびR6cが同じであるかまたは異なり、互いに独立に、それぞれ、
R6が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、C1〜C4−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−ヒドロキシ−エトキシ、2−メトキシ−エトキシまたはF3C−S−を表し；
R6aが水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、2−ヒドロキシ−エトキシ、2−メトキシ−エトキシまたはR9R10N−C（O）−を表し；
R6bが水素、フルオロ、クロロまたはブロモを表す；あるいは
互いに隣接するR6aおよびR6bが一緒になって、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−から選択される基を表し；
R6cが水素またはハロゲンを表し；
R7aおよびR7bが同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、クロロ、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し；
R8がメチルを表し；
R9およびR10が同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、メチル、シクロプロピルまたは2−メトキシ−エチルを表し；
R9aおよびR10aが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員窒素含有複素環を形成し、前記環がO、NH、NCH3またはSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含有し、互いに独立に、ハロゲンまたはメチルで1〜3回場合により置換されており；
R11が互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−ハロアルキル）−S−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R11aがC3〜C6−シクロアルキル、モルホリノ、R9aR10aN−、R9aR10aN−C（O）−；場合によりメチルで置換されている5〜6員ヘテロアリールから選択される基を表す、あるいは
【化１１】
2018528159.tif 000013
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す、
上記の式（Ia）の化合物または
前記化合物のN−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または前記N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩
に言及する。
【００１９】
さらに、本発明の特定の態様によると、上記の式（Ia）の化合物は、
R1が
【化１２】
2018528159.tif 000014
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R2がC4〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキル−メチル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル−メチル、フェニル、フェニル−C1〜C2−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−メチルを表し、前記基が、互いに独立に、同じであるかまたは異なるR11で1〜4回場合により置換されている、または
R11aで1回および互いに独立に、同じであるかまたは異なるR11で1〜2回場合により置換されている、または
一緒になってメチレンジオキシ基を表す2個の隣接する置換基R11で置換されて5員環を形成し；
R3が水素またはメチルを表し；
R4が水素を表し；
R6、R6aおよびR6bが同じであるかまたは異なり、互いに独立に、それぞれ、
R6が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、C1〜C4−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−ヒドロキシ−エトキシ、2−メトキシ−エトキシまたはF3C−S−を表し；
R6aが水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、2−ヒドロキシ−エトキシ、2−メトキシ−エトキシまたはR9R10N−C（O）−を表し；
R6bが水素、フルオロ、クロロまたはブロモを表す；あるいは
互いに隣接するR6aおよびR6bが一緒になって、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−から選択される基を表し；
R6cが水素またはハロゲンを表し；
R9およびR10が同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、メチル、シクロプロピルまたは2−メトキシ−エチルを表し；
R9aおよびR10aが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員窒素含有複素環を形成し、前記環がO、NH、NRa（式中、RaはC1〜C6−アルキル−またはC1〜C6−ハロアルキル−基を表す）またはSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含有し、互いに独立に、ハロゲンまたはメチルで1〜3回場合により置換されており；
R11が互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−ハロアルキル）−S−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R11aがC3〜C6−シクロアルキル、モルホリノ、R9aR10aN−、R9aR10aN−C（O）−；場合によりメチルで置換されている5〜6員ヘテロアリールから選択される基を表す、あるいは
【化１３】
2018528159.tif 000015
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す、
化合物または
前記化合物のN−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または前記N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００２０】
特に、本発明はさらに、
R1が
【化１４】
2018528159.tif 000016
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R6、R6aおよびR6bが同じであるかまたは異なり、互いに独立に、それぞれ、
R6がハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−を表し；
R6aが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R6bが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R6cが水素を表す、
上記の式（I）、（Ia）および（Ib）の化合物に言及する。
【００２１】
さらなる代替によると、本発明は、
R1が
【化１５】
2018528159.tif 000017
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R6、R6aおよびR6bが同じであるかまたは異なり、互いに独立に、それぞれ、
R6が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、C1〜C4−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−ヒドロキシ−エトキシ、2−メトキシ−エトキシまたはF3C−S−を表し；
R6aが水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、2−ヒドロキシ−エトキシ、2−メトキシ−エトキシを表し；
R6bが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R6cが水素を表す、
上記の式（I）、（Ia）および（Ib）の化合物に言及する。
【００２２】
特に、本発明はさらに、
R1が
【化１６】
2018528159.tif 000018
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R6、R6aおよびR6bが同じであるかまたは異なり、互いに独立に、それぞれ、
R6がフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、C1〜C4−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはF3C−S−を表し；
R6aが水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、2−ヒドロキシ−エトキシ、2−メトキシ−エトキシを表し；
R6bが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R6cが水素を表す、
上記の式（I）、（Ia）および（Ib）の化合物に言及する。
【００２３】
特に、本発明はさらに、
R1が
【化１７】
2018528159.tif 000019
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R6が水素またはハロゲンを表し、
互いに隣接するR6aおよびR6bが一緒になって、−O−CH2−CH2−または−O−CH2−CH2−O−から選択される基を表し；
R6cが水素を表す、
上記の式（I）、（Ia）および（Ib）の化合物に言及する。
【００２４】
特に、本発明はさらに、
R1が
【化１８】
2018528159.tif 000020
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R7aおよびR7bが同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C4−アルキル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表す、
上記の式（I）、（Ia）および（Ib）の化合物に言及する。
【００２５】
本発明のさらなる態様によると、上記の式（I）、（Ia）および（Ib）の化合物は、
R2が
【化１９】
2018528159.tif 000021
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R11が互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−ハロアルキル）−S−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表す、
化合物である。
【００２６】
本発明のさらなる態様では、上記の式（I）、（Ia）および（Ib）の化合物は、
R2が
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
【化２０】
2018528159.tif 000022
から選択される基を表し；
R11が互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−ハロアルキル）−S−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表す、
化合物である。
【００２７】
本発明のさらに特定の態様によると、上記の式（I）、（Ia）および（Ib）の化合物は、
R2が
【化２１】
2018528159.tif 000023
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R11およびR11aがそれぞれ、
R11が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−ハロアルキル）−S−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R11aが水素、C3〜C6−シクロアルキル、モルホリノ、R9aR10aN−；R9aR10aN−C（O）−；場合によりメチルで置換されている5〜6員ヘテロアリールから選択される基を表す、あるいは
【化２２】
2018528159.tif 000024
を表す、
化合物である。
【００２８】
特に、本発明はさらに、
R2が
【化２３】
2018528159.tif 000025
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R12が水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、メトキシ、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し；
R12aおよびR12bが互いに独立に、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、メトキシ、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表す、
上記の式（I）、（Ia）および（Ib）の化合物に言及する。
【００２９】
本発明のさらなる態様によると、上記の式（I）、（Ia）および（Ib）の化合物は、
R2が
【化２４】
2018528159.tif 000026
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R13が水素、ハロゲン、シアノまたはC1〜C4−アルキルを表す、
以下の群を含む。
【００３０】
より具体的には、上記の本発明による式（I）、（Ia）および（Ib）の化合物は、
R5、R5aおよびR5bが同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−ハロアルコキシを表す、
以下の群を有する。
【００３１】
特に、本発明はさらに、
R8がC1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキルまたはC1〜C4−ハロアルキルを表す、
上記の式（I）、（Ia）および（Ib）の化合物に言及する。
【００３２】
本発明のさらなる態様によると、上記の式（I）、（Ia）および（Ib）の化合物は、
R9が互いに独立に、C1〜C4−アルキルまたはC3〜C6−シクロアルキルを表し；
R10が互いに独立に、水素またはC1〜C4−アルキルを表す、
化合物である。
【００３３】
特に、本発明はさらに、
R9aおよびR10aが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、O、NMeまたはNHから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する4〜6員窒素含有複素環を形成する、
上記の式（I）、（Ia）および（Ib）の化合物に言及する。
【００３４】
さらなる態様によると、本発明は、
R1が
【化２５】
2018528159.tif 000027
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R6、R6aおよびR6bが同じであるかまたは異なり、互いに独立に、それぞれ、
R6が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、C1〜C4−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−ヒドロキシ−エトキシ、2−メトキシ−エトキシまたはF3C−S−を表し；
R6aが水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、2−ヒドロキシ−エトキシ、2−メトキシ−エトキシを表し；
R6bが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R6cが水素を表し；
R2が
【化２６】
2018528159.tif 000028
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R11が互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−ハロアルキル）−S−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R3が水素またはメチルを表し；
R4が水素を表し、
R8がC1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキルまたはC1〜C4−ハロアルキルを表し；
R9が互いに独立に、C1〜C4−アルキルまたはC3〜C6−シクロアルキルを表し；
R10が互いに独立に、水素またはC1〜C4−アルキルを表す；
式（Ia）の化合物に関する。
【００３５】
さらなる態様によると、本発明は、
R1が
【化２７】
2018528159.tif 000029
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R6、R6aおよびR6bが同じであるかまたは異なり、互いに独立に、それぞれ、
R6が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、C1〜C4−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−ヒドロキシ−エトキシ、2−メトキシ−エトキシまたはF3C−S−を表し；
R6aが水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、2−ヒドロキシ−エトキシ、2−メトキシ−エトキシを表し；
R6bが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R6cが水素を表し；
R2が
【化２８】
2018528159.tif 000030
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R13が水素、ハロゲン、シアノまたはC1〜C4−アルキルを表し、R3が水素またはメチルを表し；
R4が水素を表し、
R8がC1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキルまたはC1〜C4−ハロアルキルを表し；
R9が互いに独立に、C1〜C4−アルキルまたはC3〜C6−シクロアルキルを表し；
R10が互いに独立に、水素またはC1〜C4−アルキルを表す；
式（Ia）の化合物に関する。
【００３６】
さらに、本発明による実施形態の特定の形態は、
R1が
【化２９】
2018528159.tif 000031
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R6、R6aおよびR6bが同じであるかまたは異なり、互いに独立に、それぞれ、
R6が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、C1〜C4−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−ヒドロキシ−エトキシ、2−メトキシ−エトキシまたはF3C−S−を表し；
R6aが水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、2−ヒドロキシ−エトキシ、2−メトキシ−エトキシを表し；
R6bが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R6cが水素を表し；
R2が
【化３０】
2018528159.tif 000032
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R12が水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、メトキシ、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し；
R12aおよびR12bが互いに独立に、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、メトキシ、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し；
R3が水素またはメチルを表し；
R4が水素を表し、
R8がC1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキルまたはC1〜C4−ハロアルキルを表し；
R9が互いに独立に、C1〜C4−アルキルまたはC3〜C6−シクロアルキルを表し；
R10が互いに独立に、水素またはC1〜C4−アルキルを表す；
式（Ia）の化合物、または
前記化合物のN−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または前記N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩
を含む。
【００３７】
特に、本発明はさらに、
R1が
【化３１】
2018528159.tif 000033
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R7aおよびR7bが同じであるかまたは異なり、互いに独立に、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C4−アルキル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し；
R2が
【化３２】
2018528159.tif 000034
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
R11が互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、HO−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−アルコキシ）−（C2〜C4−アルコキシ）−、（C1〜C4−ハロアルキル）−S−、R9R10N−、R8−C（O）−NH−、R8−C（O）−、R8−O−C（O）−、R9R10N−C（O）−または（C1〜C4−アルキル）−SO2−を表し；
R3が水素またはメチルを表し；
R4が水素を表し、
R8がC1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキルまたはC1〜C4−ハロアルキルを表し；
R9が互いに独立に、C1〜C4−アルキルまたはC3〜C6−シクロアルキルを表し；
R10が互いに独立に、水素またはC1〜C4−アルキルを表す；
上記の式（Ia）の化合物、または
前記化合物のN−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または前記N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩
に言及する。
【００３８】
本発明のさらなる態様では、上記の式（I）の化合物は、以下からなる群から選択される：
【００３９】
【表１Ａ】
2018528159.tif 000035
【表１Ｂ】
2018528159.tif 000036
【表１Ｃ】
2018528159.tif 000037
【表１Ｄ】
2018528159.tif 000038
【表１Ｅ】
2018528159.tif 000039
【表１Ｆ】
2018528159.tif 000040
【表１Ｇ】
2018528159.tif 000041
【表１Ｈ】
2018528159.tif 000042
【表１Ｉ】
2018528159.tif 000043
【表１Ｊ】
2018528159.tif 000044
【表１Ｋ】
2018528159.tif 000045
【表１Ｌ】
2018528159.tif 000046
【表１Ｍ】
2018528159.tif 000047
【表１Ｎ】
2018528159.tif 000048
【００４０】
または前記化合物のN−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または前記N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【００４１】
本発明の一態様は、標題の名称および構造ならびに実施例の化合物で具体的に開示される全ての残基の部分的組み合わせによって特徴付けられる、実施例に記載される式（I）、（Ia）、（Ib）の化合物である。
【００４２】
本発明の別の態様は、R1、R3、R4、R5、R5aおよびR5bが明細書および特許請求の範囲により定義され、Wが水素原子または保護基（例えば、N−（ジメチルアミノ）メチレンもしくは2，4−ジメトキシベンジル）のいずれかに相当する式9
【化３３】
2018528159.tif 000049
による中間体である。式9による中間体は、式（I）の化合物、特に式6の化合物および式（Ia）の化合物の合成に使用される。
【００４３】
さらに、本発明は、R2、R5aおよびR5bが明細書および特許請求の範囲により定義され、Arがアリールを表し、Wが水素原子または保護基（例えば、N−（ジメチルアミノ）メチレンもしくは2，4−ジメトキシベンジル）のいずれかに相当する式13または14
【化３４】
2018528159.tif 000050
による中間体に言及する。式13または14による中間体は、式（I）の化合物、特に式15の化合物および式（Ib）の化合物の合成に使用される。
【００４４】
本発明による式（I）の化合物を合成するための具体的な中間体は以下の通りである：
002  N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−フルオロ−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
003  2，4−ジクロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
004  N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2，3−ジフルオロ−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
008  2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド
009  2−（2−クロロ−3−フルオロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド
010  2−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド
011  5−ブロモ−2−ヒドロキシピリジン−3−スルホンアミド
013  5−アミノ−2−［3−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−3−スルホンアミド
057  N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−フルオロ−4−メチル−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
068  N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−フルオロ−3−メチル−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
【００４５】
本発明の別の態様は、本明細書で定義される式（I）の化合物または前記化合物のN−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または前記N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩を調製するための本明細書に記載される中間体のいずれかの使用に関する。
【００４６】
好ましい中間体は、以下に開示される中間体実施例である。
【００４７】
本発明のさらなる態様は、その塩として存在する式（I）、（Ia）および（Ib）の化合物である。
【００４８】
本発明は、上記の一般式（I）、（Ia）および（Ib）の化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意の部分的組み合わせに関することが理解されるべきである。
【００４９】
さらに、本発明は、下記の本文の実施例節で開示される一般式（I）、（Ia）および（Ib）の化合物を網羅する。
【００５０】
別の態様によると、本発明は、本明細書の実験節で記載されるステップを含む、本発明の化合物を調製する方法を網羅する。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、定義が以下に開示される好ましいもしくはより好ましい定義または例示される化合物の残基およびその部分的組み合わせにより限定される、特許請求の範囲の節で開示される請求項による化合物である。
【００５２】
定義
本明細書で明言される場合により置換されている成分は、別段の記載がない限り、いずれかの可能な位置で互いに独立に、1回または複数回置換されていてもよい。可変がいずれかの構成要素で複数回生じる場合、各定義は独立している。例えば、式（I）の任意の化合物において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Xおよび／またはYが複数回生じる場合、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、XおよびYの各定義は独立している。
【００５３】
1つの構成要素が2つ以上の部分で構成される場合、例えば、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル−の場合、考えられる置換基の位置は、任意の適切な位置のこれらの部分のいずれかであり得る。構成要素のはじめのハイフンは、分子の残りの部分との付着点を示す。環が置換されている場合、置換基は環の任意の適切な位置にあり得、適切であれば環窒素原子上にあってもよい。
【００５４】
さらに、2つ以上の部分で構成され、いくつかの化学残基を含む構成要素、例えば、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキルまたはフェニル−C1〜C4−アルキルは、最後の部分（前述の例ではC1〜C4−アルキル残基）上の分子残りとの付着点を伴って左から右へ読むべきである。
【００５５】
「含む」という用語は、本明細書において使用される場合、「からなる」を含む。
【００５６】
「上述のように」または「上述の」と本明細書の範囲内で言及される場合、それは前の頁のいずれかで本明細書の範囲内で行われる開示のいずれをもさす。
【００５７】
本発明の意味における「適切な」とは、当業者の知識の範囲内の方法によって化学的に可能であることを意味する。
本文で言及される用語は、好ましくは以下の意味を有する：
【００５８】
「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Hal−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素または塩素原子を意味するものと理解されるべきである。
【００５９】
「C1〜C4−アルキル」という用語は、好ましくは、1、2、3または4個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基、特に1、2または3個の炭素原子を有するもの（「C1〜C3−アルキル」）、例えばメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピル基を意味すると理解されるべきである。
【００６０】
「C1〜C4−ハロアルキル」という用語は、好ましくは「C1〜C4−アルキル」という用語が上で定義されるものであり、1個または複数の水素原子が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、すなわち、あるハロゲン原子は別のハロゲン原子から独立している直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記C1−C4−ハロアルキル基は、例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3または−CH2CF3である。
【００６１】
「C1〜C4−アルコキシ」という用語は、好ましくは「アルキル」という用語が上で定義されるものである式−O−アルキルの直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシもしくはsec−ブトキシ基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
【００６２】
「C1〜C4−ハロアルコキシ」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C4−アルコキシ基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記C1〜C4−ハロアルコキシ基は、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3または−OCH2CF3である。
【００６３】
「C1〜C4−ヒドロキシアルキル」という用語は、「C1〜C4−アルキル」という用語が上で定義されるものであり、1個または複数の水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられている直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1，2−ジヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、2，3−ジヒドロキシプロピル、1，3−ジヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル基を意味するものと理解されるべきである。
【００６４】
「C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル」という用語は、好ましくは「C1〜C4−アルキル」という用語が上に定義されるものである、水素原子の1個または複数が同一にまたは異なって上に定義されるC1〜C4−アルコキシ基によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価アルキル基、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソ−プロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソ−ブトキシアルキル、tert−ブトキシアルキルもしくはsec−ブトキシアルキル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
【００６５】
「C3〜C6−シクロアルキル」という用語は、3、4、5または6個の炭素原子を含む飽和一価単環式または二環式炭化水素環（「C3〜C6−シクロアルキル」）を意味するものと理解されるべきである。前記C3〜C6−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルまたは二環式炭化水素環である。
【００６６】
「4〜6員ヘテロシクロアルキル」または「4〜6員複素環式環」という用語は、3、4または5個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NH、NRa（式中、RaはC1〜C6−アルキル−もしくはC1〜C6−ハロアルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルキル基が炭素原子または存在する場合には窒素原子のいずれか1個を介して分子の残りに結合することが可能である。
【００６７】
特に、前記ヘテロシクロアルキルは、4個または5個の炭素原子と、1個または複数の上述のヘテロ原子含有基（「5〜6員ヘテロシクロアルキル」）とを含むことができる。
【００６８】
特に、これに限定されないが、前記ヘテロシクロアルキルは、例えば、4員環（アゼチジニル、オキセタニルなど）、または5員環（テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニルなど）、または6員環（テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはトリチアニルなど）であり得る。前記ヘテロシクロアルキルがベンゾ縮合していてもよい。
【００６９】
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の環原子（「5〜14員ヘテロアリール」基）、特に5、6、9または10個の環原子を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄などである）を含む、一価の、単環式、二環式または三環式芳香族環系を意味するものと理解される。さらに、前記環系はベンゾ縮合していてもよい。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリルおよびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル；またはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニルおよびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル（naphthpyridinyl）、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニル（oxepinyl）から選択される。
【００７０】
一般に、特に言及しない限り、ヘテロアリール基は、その全ての可能な異性体型、例えば、その位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的非制限的例について、ピリジルという用語は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルおよびピリジン−4−イルを含む；またはチエニルという用語は、チエン−2−イルおよびチエン−3−イルを含む。好ましくは、ヘテロアリール基はピリジル基である。
【００７１】
上記のように、前記窒素原子含有環は部分的不飽和であってもよい、すなわち、1個または複数の二重結合を含んでもよい、例えば、限定されないが、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、4，5−ジヒドロキサゾリルまたは4H−［1，4］チアジニル環である、またはベンゾ縮合していてもよい、例えば、限定されないが、ジヒドロイソキノリニル環である。
【００７２】
本文の全体にわたって、例えば、「C1〜C4−アルキル」、「C1〜C4−ハロアルキル」、「C1〜C4−アルコキシ」または「C1〜C4−ハロアルコキシ」の定義の文脈で使用される「C1〜C4」という用語は、1〜4個、すなわち、1、2、3または4個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C1〜C4」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C1〜C4、C2〜C4、C3〜C4、C1〜C2、C1〜C3、特にC1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、「C1〜C6−ハロアルキル」または「C1〜C4−ハロアルコキシ」の場合には一層さらに特にC1〜C2と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００７３】
さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C3〜C6−シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「C3〜C6」という用語は、3〜6個、すなわち、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C3〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C3〜C6、C4〜C5、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C5〜C6；特にC3〜C6と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００７４】
R9R10N−C（O）−基は、例えば−C（O）NH2、−C（O）N（H）CH3、−C（O）N（CH3）2、−C（O）N（H）CH2CH3、−C（O）N（CH3）CH2CH3または−C（O）N（CH2CH3）2を含む。
【００７５】
R9R10N−基は、例えば、−NH2、−N（H）CH3、−N（CH3）2、−N（H）CH2CH3および−N（CH3）CH2CH3を含む。R9aR10aN−の場合、R9aおよびR10aが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員窒素含有複素環を形成する場合、前記環はO、NH、NRa（式中、RaはC1〜C6−アルキル−またはC1〜C6−ハロアルキル−基、特にCH3を表す）またはSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含有し、互いに独立に、ハロゲンまたはC1〜C4−アルキル、特にCH3で1〜3回場合により置換されている。
【００７６】
「置換されている」という用語は、指定された原子上の1個または複数の水素が指示される基から選択されるものによって置き換えられており、但し、存在している状況下での指定された原子の通常の結合価を超えず、その置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００７７】
「置換されていてもよい」という用語は、指定される基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【００７８】
環系置換基は、例えば、環系上の利用可能な水素に取って代わる、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。
【００７９】
本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1個または複数の」という用語は、「1、2、3、4または5個、特に1、2、3または4個、さらに特に1、2または3個、一層さらに特に1または2個」を意味するものと理解される。
【００８０】
また、本発明には、本発明の化合物の全ての適した同位体の変形形態が含まれる。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129Iおよび131Iが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、3Hまたは14Cなどの1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち14C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素などの同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体の変形形態は、概して、例示の方法によって、または、以下の実施例に記載されている調製によってなど、適した試薬の適切な同位体の変形形態を用いて、当業者に既知の従来の手順により調製することができる。
【００８１】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。
【００８２】
「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化を生き延びるのに十分に堅牢である化合物が意味される。
【００８３】
本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含み得る。不斉炭素原子は、（R）または（S）配置で存在し得るので、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物、また複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらし得る。特定の例では、所与の結合、例えば、指定される化合物の2個の置換芳香環を接合する中心結合の周りの回転が制限されるために非対称が存在する場合もある。
【００８４】
環上の置換基はシス型またはトランス型のいずれで存在してもよい。全てのこのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が本発明の範囲に含まれることが意図されている。
【００８５】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。
【００８６】
光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、Daicelによって製造されており、例えば、数ある中でも全て日常的に選択可能なChiracel ODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。
【００８７】
異性体の異なる型を互いから限定するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。
【００８８】
本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体、例えば、R−もしくはS−異性体またはE−もしくはZ−異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成することができる。
【００８９】
さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、例えば、1H互変異性体もしくは2H互変異性体、または2種の互変異性体の任意の量の混合物としてさえ存在することができ、あるいはトリアゾール部分は、例えば、1H互変異性体、2H互変異性体もしくは4H互変異性体、または前記1H、2Hおよび4H互変異性体の任意の量の混合物、すなわち：
【化３５】
2018528159.tif 000051
としてさえ存在することができる。
【００９０】
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
【００９１】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されているという点で定義されるN−オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN−オキシドを含む。
【００９２】
本発明はまた、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物に関する。
【００９３】
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、（セミ−）、一−、セスキ−、二−、三−、四−、五−等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
【００９４】
さらに、本発明の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在することができる、または塩型で存在することができる。前記塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
【００９５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S．M．Berge等「Pharmaceutical Salts」、J．Pharm．Sci．1977、66、1〜19を参照されたい。
【００９６】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、鎖中または環内に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸による酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。
【００９７】
さらに、十分に酸性の本発明の化合物の別の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基による塩、例えば、N−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、1，6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、sovak塩基、1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールによる塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルならびにブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）；および硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルならびにステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの剤によって四級化され得る。
【００９８】
当業者であれば、請求される化合物の酸付加塩が、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製され得ることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。
【００９９】
本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
【０１００】
本文中、特に実験節において、本発明の中間体および実施例の合成について、化合物を対応する塩基または酸による塩型として言及する場合、それぞれの調製および／または精製工程によって得られる前記塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合、未知である。
【０１０１】
特に指定しない限り、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa＋」などの化学名または構造式の接尾辞は、化学量論的指定としてではなく、単なる塩型として理解されるべきである。
【０１０２】
合成中間体もしくは実施例化合物またはこれらの塩を、（定義する場合）未知の化学量論的組成の水和物などの溶媒和物として、調製および／または精製工程によって得た場合にもこれが同様に当てはまる。
【０１０３】
塩は、水不溶性塩および特に、水溶性塩を含む。
【０１０４】
さらに、生物系において式（I）の化合物およびその塩に変換される式（I）の化合物およびその塩の誘導体（生物学的前駆体またはプロドラッグ）が本発明によって網羅される。前記生物系は、例えば、哺乳類生物、特にヒト対象である。生物学的前駆体は、例えば、代謝プロセスによって式（I）の化合物またはその塩に変換される。
【０１０５】
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。
【０１０６】
本発明の化合物の特性の文脈において、「薬物動態プロファイル」という用語は、適切な実験で測定される、浸透性、生物学的利用能、曝露および薬力学パラメータ、例えば薬理学的効果の持続時間または大きさを含む、単一のパラメータまたはその組み合わせを意味する。改善された薬物動態プロファイルを有する化合物は、例えば、同じ効果を達成するために低用量で使用することができ、より長い作用時間を達成することができ、または両方の効果の組み合わせを達成することができる。
【０１０７】
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定した組み合わせ、固定していない組み合わせまたはパーツキット（kit−of−parts）として存在し得る。
【０１０８】
本発明における「固定した組み合わせ」は、当業者に知られているように使用され、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が1つの単位投与量または単一実体中に一緒に存在する組み合わせとして定義される。「固定した組み合わせ」の1つの例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が同時投与用の混和物、例えば、製剤中に存在する医薬組成物である。「固定した組み合わせ」の別の例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が混和していないが一単位中に存在する医薬組み合わせである。
【０１０９】
本発明における固定していない組み合わせまたは「パーツキット」は、当業者に知られているように使用され、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が2つ以上の単位中に存在する組み合わせとして定義される。固定していない組み合わせまたはパーツキットの1つの例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定していない組み合わせまたはパーツキットの成分は、別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは時差的交互的に（chronologically staggered）投与することができる。本発明の式（I）の化合物と以下に定義される抗がん剤との任意のこのような組み合わせは、本発明の実施形態である。
「（化学療法）抗がん剤」という用語には、それだけに限らないが、131I−chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンα、エポエチンβ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125種、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム103種、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、PEG−エポエチンβ（メトキシPEG−エポエチンβ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニル、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリドK、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム223、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、ラファメチニブ、ラゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロニシクリブ、サルグラモスチム、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、タリドミド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンが含まれる。
【０１１０】
本発明の前記化合物が驚くべきかつ有利な特性を有することがここで分かり、このことが本発明の基礎を構成している。
【０１１１】
特に、本発明による化合物は、驚くべきことに、P2X4のアンタゴニストまたは負のアロステリックモジュレーターとして有効に活性であることが分かった。
【０１１２】
アロステリックモジュレーターは、標的タンパク質、例えば受容体でのアゴニストまたはインバースアゴニストの効果に間接的に影響を及ぼす（調節する）物質である。アロステリックモジュレーターは、オルソステリックアゴニスト結合部位とは異なる部位に結合する。通常、これらはタンパク質構造内の立体構造変化を誘導する。負のモジュレーター（NAM）は、オルソステリックリガンドの効果を減少させるが、オルソステリックリガンドの非存在下では不活性である。
【０１１３】
商業的有用性および医学的適応症
上記のように、本発明の化合物は、驚くべきことに、P2X4のアンタゴニストまたは負のアロステリックモジュレーターとして有効に活性であることが分かった。
【０１１４】
本発明による化合物は医薬品の製造に使用される。
【０１１５】
本発明のさらなる態様は、有効量の式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物を投与するステップを含む、疾患を治療または予防するための式（I）、（Ia）または（Ib）による化合物の使用である。
【０１１６】
そのため、本発明の一態様によると、本発明は、疾患の治療または予防に使用するための、特に疾患の治療に使用するための、本明細書に記載および定義される一般式（I）、（Ia）もしくは（Ib）の化合物、前記化合物のN−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記N−オキシド、互変化異性体または立体異性体の塩、特にその薬学的に許容される塩、あるいはこれらの混合物に関する。
【０１１７】
好ましくは、本発明による化合物の使用は、疼痛症候群の治療または予防、特に、疼痛症候群が子宮内膜症に関連する治療ならびに子宮内膜症それ自体の治療に関するものである。
【０１１８】
式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物の使用の別の態様は、尿生殖器、胃腸、増殖性または疼痛関連の疾患、状態または障害；がん；線維性疾患（肺線維症、心臓線維症、腎臓線維症および他の臓器の線維症を含む）；月経困難症、性交疼痛症、子宮内膜症および腺筋症；子宮内膜症関連疼痛；子宮内膜症関連症状（前記症状は、特に、子宮内膜症関連増殖、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である）を含む婦人科疾患；子宮内膜症関連増殖；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎；前立腺痛；膀胱炎；突発性膀胱過敏症；過敏性腸症候群（IBS）、炎症性腸疾患（IBD）、胆石疝痛および他の胆汁障害、腎疝痛、下痢型IBS、胃食道逆流、胃腸膨張、クローン病などを含む胃腸障害；粥状動脈硬化；脂質障害；ならびに痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害（過敏性腸症候群など）、関節炎（骨関節炎および関節リウマチなど）、火傷、偏頭痛または群発性頭痛、神経傷害、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、がん、外傷性神経傷害、外傷後傷害（骨折およびスポーツ傷害を含む）、三叉神経痛、細線維神経障害、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連神経痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害、掻痒からなる群から選択される疼痛関連疾患；創傷治癒障害および骨格の疾患、例えば関節の変性、強直性脊椎炎の治療に関するものである（Burnstockら、2012 Pharmacol Rev．64：834〜868）。
【０１１９】
上で報告される本発明の特定の態様によると、式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物は、疼痛症候群（TrangおよびSalter、2012、Purinergic Signalling 8：621〜628；Burnstock、2013 Eur J Pharmacol 716：24〜40）（急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛を含む）、好ましくは炎症性疼痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、線維性疾患に関連する疼痛、中枢神経系疼痛、口腔灼熱症候群による疼痛、火傷による疼痛、偏頭痛、群発性頭痛による疼痛、神経傷害による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性傷害による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、がん疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌感染症による疼痛、外傷性神経傷害による疼痛、外傷後傷害（骨折およびスポーツ傷害を含む）による疼痛、三叉神経痛による疼痛、細線維神経障害に関連する疼痛、糖尿病性神経障害に関連する疼痛、慢性腰痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、胃腸膨張に関連する疼痛、慢性関節炎痛および関連神経痛、ならびにがんに関連する疼痛、化学療法に関連する疼痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害；ならびに痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害（過敏性腸症候群など）および関節炎（骨関節炎および関節リウマチなど）から成る群から選択される疾患又は疾病に関連する疼痛を治療するためのものである。
【０１２０】
上で報告される本発明のさらなる態様によると、式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物は、筋萎縮性側索硬化症を治療するためのものである。
【０１２１】
さらに、本発明による式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物は、婦人科疾患、好ましくは月経困難症、性交疼痛症または子宮内膜症、腺筋症、子宮内膜症関連疼痛、または他の子宮内膜症関連症状（前記症状は特に、子宮内膜症関連増殖、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である）の治療に使用するためのものである。
【０１２２】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、本発明の1種または複数の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって所望の薬理学的効果を達成することができる。本発明の目的のために、患者は、特定の状態または疾患についての治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。
【０１２３】
そのため、本発明は、薬学的に許容される担体または補助剤と、薬学的有効量の本発明の化合物またはその塩とで構成される医薬組成物を含む。
【０１２４】
本発明の別の態様は、上述の疾患を治療するため、特に血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移を治療するための、薬学的有効量の式（I）の化合物と、薬学的に許容される補助剤とを含む医薬組成物である。
【０１２５】
薬学的に許容される担体または補助剤は、好ましくは担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を無効にしないように、有効成分の有効な活性と調和した濃度で、患者に非毒性および無害である担体である。担体および補助剤は、組成物が投与に適するよう助けるあらゆる種類の添加剤である。
【０１２６】
化合物の薬学的有効量は、好ましくは、治療されている特定の状態に対して結果をもたらすまたは意図した影響を及ぼす量である。
【０１２７】
本発明の化合物は、即時、遅延および徐放製剤を含む任意の有効な従来の単位剤形を用いて、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体または補助剤を用いて経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、視覚的に、舌下に、直腸に、経膣的になどで投与することができる。
【０１２８】
経口投与のために、化合物を固体または液体製剤、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、メルト剤（melts）、散剤、液剤、懸濁剤または乳剤に製剤化することができ、医薬組成物を製造するための当技術分野で知られている方法により調製することができる。固体単位剤形は、補助剤、例えば、界面活性剤、潤滑剤および不活性賦形剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチを含む通常の硬または軟ゼラチン型であり得るカプセルであり得る。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、バインダー（アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど）、投与後の錠剤の崩壊および溶解を補助することを意図した崩壊剤（ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガントガム、アカシアなど）、錠剤顆粒の流動を改善し、錠剤材料が錠剤型および穿孔器の表面に付着するのを防ぐことを意図した潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛）、錠剤の審美的品質を向上させ、錠剤を患者にとってより許容可能なものにすることを意図した染料、着色剤ならびに香味剤（ペパーミント、ウィンターグリーン油またはサクサンボ香味など）と組み合わせた従来の錠剤基剤（乳糖、ショ糖およびコーンスターチなど）を用いて錠剤化され得る。経口液体剤形に使用するのに適した賦形剤には、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を添加したまたは添加しないリン酸二カルシウムおよび希釈剤（水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールなど）が含まれる。種々の他の材料は、コーティングとしてまたは投与量単位の物理的形態を修正するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、糖または両方でコーティングされ得る。
【０１３０】
分散性粉末および顆粒が水性懸濁剤を調製するのに適している。これらは分散または湿潤剤、懸濁化剤、および1種または複数の保存剤と混和した有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上で言及されているものによって示されている。追加の賦形剤、例えば、上記の甘味剤、香味剤および着色剤が存在してもよい。
【０１３１】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、流動パラフィンまたは植物油の混合物であり得る。適当な乳化剤は、（1）天然ガム、例えば、アラビアガムおよびトラガントガム、（2）天然ホスファチド、例えば、ダイズおよびレシチン、（3）脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、（4）前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含んでもよい。
【０１３２】
油性懸濁剤は、有効成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱物油、例えば、流動パラフィンに懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増稠剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。懸濁剤はまた、1種または複数の保存剤、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはn−プロピル；1種または複数の着色剤；1種または複数の香味剤；および1種または複数の甘味剤、例えば、ショ糖またはサッカリンを含んでもよい。
【０１３３】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖を用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、および保存剤、例えば、メチルおよびプロピルパラベン、ならびに香味剤および着色剤を含んでもよい。
【０１３４】
本発明の化合物はまた、非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、関節滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に、薬学的に許容される界面活性剤（石鹸もしくは洗剤など）、懸濁化剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースなど）、または乳化剤および他の薬学的アジュバントを用いてまたは用いないで、好ましくは滅菌液体または液体の混合物、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖液および関連する糖液、アルコール（エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコールなど）、グリコール（プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなど）、グリセロールケタノール（2，2−ジメチル−1，1−ジオキソラン−4−メタノールなど）、エーテル（ポリ（エチレングリコール）400など）、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドであり得る薬学的担体を含む生理学的に許容される希釈剤中の注射可能な投与量の化合物として投与することもできる。
【０１３５】
本発明の非経口製剤に使用することができる油の例には、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱物油がある。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が含まれる。適当な脂肪酸エステルには、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルがある。適当な石鹸には脂肪酸アルキル金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が含まれ、適当な洗剤には陽イオン性洗剤、例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよび酢酸アルキルアミン；陰イオン性洗剤、例えば、スルホン酸アルキル、アリールおよびオレフィン、硫酸アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド、ならびにスルホサクシネート；非イオン性洗剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシド共重合体；ならびに両性洗剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオネートおよび2−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。
【０１３６】
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約0．5重量％〜約25重量％の有効成分を含む。有利には保存剤および緩衝剤を使用してもよい。注射部位での刺激を最小化するまたは排除するために、このような組成物は、好ましくは約12〜約17の親水性−親油性バランス（HLB）を有する非イオン界面活性剤を含んでもよい。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約5重量％〜約15重量％に及ぶ。界面活性剤は上記HLBを有する単一成分であってもよいし、または所望のHLBを有する2種以上の成分の混合物であってもよい。
【０１３７】
非経口製剤に使用される界面活性剤の例には、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成されるエチレンオキシドと疎水性基剤の高分子量付加物がある。
【０１３８】
医薬組成物は、滅菌注射水性懸濁剤の形態であってもよい。このような懸濁剤は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアラビアガム；天然ホスファチド、例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである得る分散または湿潤剤を用いて既知の方法により製剤化することができる。
【０１３９】
滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用され得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー液、等張食塩水および等張グルコース溶液である。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用されている。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用することができる。
【０１４０】
本発明の組成物を、薬剤の直腸投与のために坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが、直腸温度で液体であり、それゆえ直腸内で溶融して薬剤を放出する適当な非刺激賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールがある。
【０１４１】
非経口投与用の制御放出製剤には、当技術分野で知られているリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤が含まれる。
【０１４２】
医薬組成物を、機械送達装置を介して患者に導入することが望ましいまたは必要となり得る。医薬剤を送達するための機械送達装置の構築および使用は当技術分野で周知である。投与、例えば、薬剤を脳に直接投与するための直接技術は、通常、薬剤送達カテーテルを患者の脳室系に配置して血液脳関門をバイパスすることを伴う。薬剤を体の特定の解剖学的領域に輸送するために使用される1つのこのような埋め込み型送達システムは、1991年4月30日に付与された米国特許第5011472号明細書に記載されている。
【０１４３】
本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望の通り一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の従来の薬学的に許容される配合剤を含むこともできる。適当な剤形のこのような組成物を調製するための従来手順を利用することができる。
【０１４４】
このような成分および手順には、その各々が参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に記載されているものが含まれる：Powell，M．F．ら、「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1998、52（5）、238〜311；Strickley，R．G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in United States（1999）−Part−1」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1999、53（6）、324〜349；およびNema，S．ら、「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1997、51（4）、166〜171。
【０１４５】
意図した投与経路のために組成物を製剤化するために適切に使用することができる一般的に使用されている医薬成分には以下のものが含まれる：
酸性化剤（例としては、それだけに限らないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる）；
アルカリ化剤（例としては、それだけに限らないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる）；
吸着剤（例としては、それだけに限らないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる）；
エアロゾル噴霧剤（例としては、それだけに限らないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が挙げられる）；
空気置換剤−例としては、それだけに限らないが、窒素およびアルゴンが挙げられる；
抗真菌保存剤（例としては、それだけに限らないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる）；
抗微生物保存剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる）；
抗酸化剤（例としては、それだけに限らないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムが挙げられる）；
結合材料（例としては、それだけに限らないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンならびにスチレン−ブタジエン共重合体が挙げられる）；
緩衝剤（例としては、それだけに限らないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる）；
運搬剤（例としては、それだけに限らないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱物油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性食塩注射剤および静菌性注射用水が挙げられる）；
キレート剤（例としては、それだけに限らないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる）；
着色剤（例としては、それだけに限らないが、FD＆C Red No．3、FD＆C Red No．20、FD＆C Yellow No．6、FD＆C Blue No．2、D＆C Green No．5、D＆C Orange No．5、D＆C Red No．8、カラメルおよび酸化鉄赤が挙げられる）；
清澄化剤（例としては、それだけに限らないが、ベントナイトが挙げられる）；
乳化剤（例としては、それだけに限らないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられる）；
カプセル化剤（例としては、それだけに限らないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる）、
香味剤（例としては、それだけに限らないが、アニス油、ケイヒ油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンが挙げられる）；
保湿剤（例としては、それだけに限らないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる）；
研和剤（例としては、それだけに限らないが、鉱物油およびグリセリンが挙げられる）；
油（例としては、それだけに限らないが、ラッカセイ油、鉱物油、オリーブ油、ラッカセイ油、ゴマ油および植物油が挙げられる）；
軟膏基剤（例としては、それだけに限らないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズウォーター軟膏が挙げられる）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、それだけに限らないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる）、
可塑剤（例としては、それだけに限らないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられる）；
溶媒（例としては、それだけに限らないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、オレイン酸、ラッカセイ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水が挙げられる）；
剛化剤（例としては、それだけに限らないが、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が挙げられる）；
坐剤基剤（例としては、それだけに限らないが、カカオ脂およびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられる）；
界面活性剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられる）；
懸濁化剤（例としては、それだけに限らないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガントおよびビーガム（veegum）が挙げられる）；
甘味剤（例としては、それだけに限らないが、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられる）；
錠剤抗付着剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる）；
錠剤バインダー（例としては、それだけに限らないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、ブドウ糖液、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられる）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤コーティング剤（例としては、それだけに限らないが、グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられる）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる）；
錠剤崩壊剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤滑剤（例としては、それだけに限らないが、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる）；
錠剤潤滑剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（opaquants）（例としては、それだけに限らないが、二酸化チタンが挙げられる）；
錠剤艶出し剤（例としては、それだけに限らないが、カルナウバロウおよび白蝋が挙げられる）；
増稠剤（例としては、それだけに限らないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる）；
等張化剤（例としては、それだけに限らないが、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられる）；
増粘剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガントが挙げられる）；および
湿潤剤（例としては、それだけに限らないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる）。
【０１４６】
本発明による医薬組成物を以下の通り示すことができる：
【０１４７】
滅菌i．v．溶液：本発明の所望の化合物の5mg／ml溶液を滅菌注射用水を用いて製造することができ、必要に応じてpHを調整する。この溶液を投与するために滅菌5％ブドウ糖を用いて1〜2mg／mlに希釈し、約60分間にわたってi．v．注入として投与する。
【０１４８】
i．v．投与用の凍結乾燥粉末：（i）凍結乾燥粉末としての本発明の所望の化合物100〜1000mg、（ii）32〜327mg／mlのクエン酸ナトリウムおよび（iii）Dextran 40 300〜3000mgを用いて滅菌製剤を調製することができる。製剤を滅菌注射用生理食塩水またはブドウ糖5％を用いて再構成して10〜20mg／mlの濃度にし、これをさらに生理食塩水またはブドウ糖5％を用いて希釈して0．2〜0．4mg／mlにし、15〜60分間にわたってIVボーラスまたはIV注入によって投与する。
筋肉内懸濁剤：筋肉内注射用に以下の溶液または懸濁液を調製することができる：
50mg／mlの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg／mlのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg／mlのTWEEN 80
9mg／mlの塩化ナトリウム
9mg／mlのベンジルアルコール
【０１４９】
硬カプセル剤：標準的ツーピース硬ガランチン（galantine）カプセルに、それぞれ粉末有効成分100mg、乳糖150mg、セルロース50mgおよびステアリン酸マグネシウム6mgを充填することによって多数の単位カプセル剤を調製する。
【０１５０】
軟ゼラチンカプセル剤：有効成分のダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの可消化油中混合物を調製し、容量型ポンプを用いて溶融ゼラチンに注射して有効成分100mgを含む軟ゼラチンカプセル剤を形成する。カプセル剤を洗浄し、乾燥させる。有効成分を、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解して水混和性薬剤混合物を調製することができる。
【０１５１】
錠剤：投与量単位が有効成分100mg、コロイド状二酸化ケイ素0．2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微結晶セルロース275mg、デンプン11mgおよび乳糖98．8mgとなるように従来手順によって多数の錠剤を調製する。適当な水性および非水性コーティングを施して嗜好性を増加させ、優雅さおよび安定性を改善する、または吸収を遅らせることができる。
【０１５２】
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは従来のおよび新規な方法によって製造される固体経口剤形である。これらの単位を、薬剤の即時溶解および送達のために水なしで経口的に服用させる。有効成分を、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤などの成分を含む液体に混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出技術によって固体錠剤またはカプレットに凝固する。薬剤化合物を粘弾性および熱弾性の糖およびポリマーまたは発泡性成分を用いて圧縮して、水を必要としない即時放出を意図した多孔質マトリックスを製造することができる。
【０１５３】
用量および投与
哺乳動物において上で同定された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬品の結果との比較による、疼痛症候群および特に子宮内膜症の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
【０１５４】
投与されるべき有効成分の総量は、一般的に約0．001mg／kg〜約200mg／kg体重／日、好ましくは約0．01mg／kg〜約20mg／kg体重／日に及ぶ。臨床的に有用な投与スケジュールは、1〜3回／日投与〜4週間に1度投与に及ぶ。さらに、患者が一定期間薬剤を投与されない「休薬日」が、薬理学的効果と耐容性との間の全体的なバランスに有益となり得る。単位投与量は約0．5mg〜約1500mgの有効成分を含み、1日1回もしくは複数回または1日1回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用のための平均1日投与量は、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日直腸投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日膣投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日局所投与レジメンは、好ましくは1日1〜4回、0．1〜200mg投与される。経皮濃度は、好ましくは0．01〜200mg／kgの1日量を維持するのに必要とされるものとなる。平均1日吸入投与レジメンは、好ましくは0．01〜100mg／kg総体重となる。
【０１５５】
当然、各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定される状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。
【０１５６】
併用療法
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定した組み合わせ、固定していない組み合わせまたはパーツキット（kit−of−parts）として存在し得る。
【０１５７】
本発明における「固定した組み合わせ」は、当業者に知られているように使用され、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が1つの単位投与量または単一実体中に一緒に存在する組み合わせとして定義される。「固定した組み合わせ」の1つの例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が同時投与用の混和物、例えば、製剤中に存在する医薬組成物である。「固定した組み合わせ」の別の例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が混和していないが一単位中に存在する医薬組み合わせである。
【０１５８】
本発明における固定していない組み合わせまたは「パーツキット」は、当業者に知られているように使用され、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が2つ以上の単位中に存在する組み合わせとして定義される。固定していない組み合わせまたはパーツキットの1つの例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定していない組み合わせまたはパーツキットの成分は、別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは時差的交互的に（chronologically staggered）投与することができる。
【０１５９】
本発明の化合物は、唯一の医薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種以上の他の医薬剤との組み合わせで投与することができる。本発明はまた、このような組み合わせに関する。
【０１６０】
これらの組み合わせられた医薬剤は、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移を治療するための抗増殖、抗侵害受容および／または抗炎症効果を有する他の薬剤ならびに／あるいは異なる疼痛症候群および／または望ましくない副作用を治療するための薬剤であり得る。本発明はまた、このような組み合わせに関する。
【０１６１】
本発明の組成物と共に使用するのに適した他の抗高増殖性薬剤には、それだけに限らないが、参照により本明細書に組み込まれる、GoodmanおよびGilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）、編者Molinoffら、McGraw−Hillにより出版、1225〜1287頁、（1996）において新生物疾患の治療に使用されることが認められている化合物、特に上に定義される（化学療法）抗がん剤が含まれる。
【０１６２】
さらに、本発明の化合物は、既知のホルモン治療剤と組み合わせることができる。
【０１６３】
特に、本発明の化合物は、ホルモン避妊薬と組み合わせて、または併用して投与することができる。ホルモン避妊薬は、例えば、混合経口避妊薬（COC）またはプロゲスチン単剤ピル（POP）またはホルモン含有デバイスである。
【０１６４】
COCには、それだけに限らないが、エストロゲン（エストラジオール）とプロゲストーゲン（プロゲスチン）との組み合わせを含む、避妊薬または避妊法が含まれる。エストロゲン部分は、COCエチニルエストラジオールのほとんどに含まれる。いくつかのCOCは、エストラジオールまたは吉草酸エストラジオールを含有する。
【０１６５】
前記COCは、プロゲスチンノルエチノドレル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、酢酸エチノジオール、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、デソゲストレル、ゲストデン、ドロスピレノン、ジエノゲストまたは酢酸ノメゲストロールを含有する。
【０１６６】
避妊薬には、例えば、それだけに限らないが、エチニルエストラジオールとドロスピレノンの両方を含有するYasmin、Yaz；レボノルゲストレルおよびエチニルエストラジオールを含有するMicrogynonまたはMiranova；エチニルエストラジオールおよびデソゲストレルを含有するMarvelon；エチニルエストラジオールおよびジエノゲストを含有するValette；エチニルエストラジオールおよび酢酸クロルマジノンを含有するBelaraおよびEnriqa；有効成分として吉草酸エストラジオールおよびジエノゲストを含有するQlaira；ならびにエストロジオールおよびノルメゲストロール（normegestrol）を含有するZoelyが含まれる。
【０１６７】
POPは、合成プロゲストーゲン（プロゲスチン）のみを含有し、エストロゲンを含有しない避妊ピルである。これらは口語的にミニピルとして知られている。
【０１６８】
POPには、それだけに限らないが、デソゲストレルを含有するCerazette；およびノルエチンドロンを含有するMicronorが含まれる。
【０１６９】
他のプロゲステロン単剤形態は、子宮内避妊具（IUD）、例えば、レボノルゲストレルを含有するMirena、または注射剤、例えば、酢酸メドロキシプロゲステロンを含有するDepo−Proveraである。
【０１７０】
本発明の好ましい実施形態は、上記のCOCまたはPOPまたは他のプロゲスチン単剤形態と組み合わせた一般式（I）の化合物の投与である。
【０１７１】
本発明の別の好ましい実施形態は、上記のCOCまたはPOPまたは他のプロゲスチン単剤形態と組み合わせた一般式（Ia）の化合物の投与である。
【０１７２】
特定の薬理学的または薬学的特性について試験する方法は当業者に周知である。
【０１７３】
本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を説明するのに役立つが、本発明は示される例に限定されない。
【０１７４】
当業者に理解されるように、本発明は本明細書に記載される特定の実施形態に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲内にある前記実施形態の全ての修正を包含する。
【０１７５】
以下の実施例は、本発明を制限することなく、より詳細に説明する。その調製が明示的に記載されていない本発明によるさらなる化合物は、類似の方法で調製することができる。
【０１７６】
実施例で言及される化合物およびその塩は、本発明の好ましい実施形態ならびに具体的な実施例により開示される式（I）の化合物の残基の全てのサブコンビネーションを網羅する請求項を表す。
【０１７７】
実験節内の「により」という用語は、言及された手順が「に類似して」使用されるという意味で使用される。
【図面の簡単な説明】
【０１７８】
【図１】細胞内溶液が（mM）135 CsF、10 NaCl、1 EGTA、10 HEPESを含み（CsOHによりpH7．2）、細胞外溶液（mM）が145 NaCl、4 KCl、0．5 MgCl2、1 CaCl2、10 HEPES、10グルコースを含む（NaOHによりpH7．4）、細胞全膜電位固定実験の適用プロトコルを表す図である。
【図２】本発明による化合物の拘束力のない説明の例として、マウスにおけるCFA誘発疼痛行動に対する実施例244の効果を表す図である；上で既に報告されているように、実施例244は、CFA誘発炎症の24〜48時間後のマウスにおける自発的疼痛行動を有意に減少させた。
【図３】CFA誘発炎症後のマウスにおけるPGE2レベルに対する実施例244の効果が示されている図である。このデータは、CFA注射後のマウスの炎症性肢におけるPGE2放出の阻害に対する実施例244の強力な有効性を示している。
【発明を実施するための形態】
【０１７９】
化合物の合成
以下のスキームおよび一般的手順は、本発明の一般式（I）の化合物への一般的な合成経路を示すが、限定的であることを意図していない。スキーム1〜2に例示されている変換の順序を様々に修正することができることが当業者に自明である。そのため、スキーム1〜2に例示されている変換の順序は限定的であることを意図していない。さらに、例示の変形の前および／または後で、置換基、例えば、残基R1、R2、R3、R4、R5、R5aおよびR5bの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。
【０１８０】
本発明の化合物を調製するために使用される全ての試薬は市販されている、文献で公知である、または記載されるように調製することができる。
【化３６】
2018528159.tif 000052
【０１８１】
スキーム1：式6に相当する一般式（I）の化合物を調製するための一般的な手順；R1、R2、R3、R4、R5、R5aおよびR5bは、本発明の明細書および特許請求の範囲で定義される通りであり、Wは水素原子または保護基PG（例えば、N−（ジメチルアミノ）メチレン、2，4−ジメトキシベンジル）に相当する。
【０１８２】
一般式6の化合物は、スキーム1に示されるように合成することができる。スルホニルクロリドから出発して、ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中でのアンモニアまたは任意のアミンの反応によって、対応するスルホンアミド2を得ることができる。ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中での、塩基、例えば炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムの存在下でのアルコールまたはフェノールによるその後の求核芳香族置換（SNar）反応によって、一般式3の中間体が得られる。例えばPd、PtまたはSn系触媒の存在下でのエタノールまたはテトラヒドロフランなどの極性溶媒中での水素化条件下でのその後の還元により、一般式4のアニリン誘導体が得られる。例えば、塩化アシルとの反応またはカップリング試薬、例えばHATUの存在下での対応するカルボン酸の反応などの全ての既知の手順を用いた標準的なペプチド結合形成による対応するアミドへのその後のアシル化、およびWが保護基である場合、例えばトリフルオロ酢酸（TFA）によるその後の脱保護により、一般式6の化合物が得られる。
【０１８３】
あるいは、DMFなどの種々の溶媒中での水酸化物との反応を通して中間体2から誘導され得る中間体7から出発して、塩基の存在下での臭化物などのアルキル化試薬によるアルキル化または適当な触媒、例えば酢酸銅（II）の存在下での対応するボロン酸との反応（例えば、Tetrahedron Letters、1998、39、2937〜2940参照）により3が得られ、上記手順により一般式6の最終化合物が得られる。さらに、中間体7を対応するアニリン誘導体8に変換し、アシル化およびアルキル化手順、引き続いて脱保護（W＝PGについて）によって、化合物6に変換することができる。
【化３７】
2018528159.tif 000053
【０１８４】
スキーム2：式15に相当する一般式（I）の化合物を調製するための一般的な手順；R1、R2、R3、R4、R5aおよびR5bは、本発明の明細書および特許請求の範囲で定義される通りであり、Wは水素または保護基（例えば、N−（ジメチルアミノ）メチレン、2，4−ジメトキシベンジル）に相当し、Arはアリールである。
【０１８５】
例えば、酸性水溶液中亜硝酸ナトリウムを用いた5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−アミンのジアゾ化および水中塩化チオニルなどのスルホニルクロリド源を用いた対応するスルホンアミドへのその後の変換、引き続いてアミノ化によって、中間体11が得られる（例えば、J．Med．Chem．、2014、57、5、2091〜2106参照）。塩基の存在下での芳香族求核置換を受ける任意の求核剤、例えば芳香族および脂肪族アルコールとの反応によって中間体12が得られる。保護および脱保護戦略を用いて、適切な触媒（例えば、国際公開第2011120026号パンフレット参照）の存在下でのBuchwaldアミノ化により中間体14が得られ、これを例えば、塩化アシルとの反応またはカップリング試薬、例えばHATUの存在下での対応するカルボン酸の反応などの全ての既知の手順を用いた標準的なペプチド結合形成による対応するアミドへのアシル化によって一般式15の最終化合物に変換することができる。
【０１８６】
本発明による化合物は、それ自体公知の様式で、例えば、真空中で溶媒を留去し、適切な溶媒から得られた残渣を再結晶する、またはこれを適切な支持材料上でのクロマトグラフィーなどの慣用的な精製方法の1つに供することによって単離および精製される。さらに、例えば、十分に塩基性または酸性の官能性を有する本発明の化合物の逆相分取HPLCによって、塩の形成、十分に塩基性の本発明の化合物の場合は例えばトリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩を、あるいは、十分に酸性の本発明の化合物の場合は例えばアンモニウム塩を得ることができる。この種の塩を、当業者に知られている種々の方法によって、それぞれその遊離塩基もしくは遊離酸型に変換することができるし、後の生物学的アッセイに塩として使用することもできる。さらに、本発明の化合物の単離の間の乾燥工程は、特にギ酸またはトリフルオロ酢酸などの微量の共溶媒を完全に除去して溶媒和物または包接複合体を得ることはできない。当業者は、どの溶媒和物または包接複合体が、その後の生物学的アッセイにおいて使用するために許容されるかを認識するだろう。本明細書に記載される単離される本発明の化合物の具体的な形態（例えば、塩、遊離塩基、溶媒和物、抱接複合体）は必ずしも具体的な生物学的活性を定量化するために前記化合物を生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態ではないことを理解すべきである。
【０１８７】
本発明による式（I）の化合物の塩は、遊離化合物を、所望の酸もしくは塩基を含有する、またはその後所望の酸もしくは塩基を添加する適切な溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトンもしくはメチルイソブチルケトンなどのケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル、塩化メチレンもしくはクロロホルムなどの塩素化炭化水素、またはメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールなどの低分子量脂肪族アルコール）に溶解することによって得ることができる。酸または塩基は、一塩基性または多塩基性の酸または塩基が関与するかどうか、あるいはどの塩が所望されるかに応じて、等モル量比またはそれとは異なる比で塩の調製に使用することができる。塩は、濾過、再沈殿、塩にとっての非溶媒による沈殿、または溶媒の蒸発によって得られる。得られた塩を、遊離化合物に変換し、今度はこれを塩に変換することができる。このようにして、例えば工業規模での製造においてプロセス生成物として得ることができる薬学的に許容されない塩を、当業者に公知の方法によって薬学的に許容される塩に変換することができる。特に好ましいのは、塩酸塩および実施例の節で使用される方法である。
【０１８８】
本発明による化合物および塩の純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーは、例えば、不斉合成、キラル出発化合物を合成に使用すること、ならびに合成で得られたエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物を分割することによって得ることができる。
【０１８９】
エナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、当業者に公知の方法によって純粋なエナンチオマーおよび純粋なジアステレオマーに分割することができる。好ましくは、ジアステレオマー混合物は、結晶化、特に分別結晶化またはクロマトグラフィーによって分離される。エナンチオマー混合物は、例えば、ジアステレオマーをキラル補助剤で形成し、得られたジアステレオマーを分離し、キラル補助剤を除去することによって分離することができる。キラル補助剤として、例えば、キラル酸を用いてエナンチオマー塩基を分離することができ、例えば、マンデル酸およびキラル塩基を用いてジアステレオマー塩の形成によってエナンチオマー酸を分離することができる。さらに、ジアステレオマー誘導体、例えばジアステレオマーエステルは、それぞれ、キラル補助剤として、キラル酸またはキラルアルコールを用いて、それぞれ、アルコールのエナンチオマー混合物または酸のエナンチオマー混合物から形成することができる。さらに、エナンチオマー混合物を分離するために、ジアステレオマー複合体またはジアステレオマー包接体を使用することができる。あるいは、クロマトグラフィーにおけるキラル分離カラムを用いてエナンチオマー混合物を分割することができる。エナンチオマーを単離するための別の適切な方法は、酵素分離である。
【０１９０】
本発明の1つの好ましい態様は、実施例による請求項1〜6の化合物の調製方法、ならびにそれらの調製に使用される中間体である。
【０１９１】
場合により、式（I）の化合物をそれらの塩に変換することができる、または場合により、式（I）の化合物の塩を遊離化合物に変換することができる。対応するプロセスは当業者にとって慣用的である。
【０１９２】
実験部
略語
以下の表は、この段落ならびに中間体実施例および実施例説で使用される略語が本文中で説明されていない限り、これらを列挙している。
【０１９３】
【表２Ａ】
2018528159.tif 000054
【表２Ｂ】
2018528159.tif 000055
【０１９４】
他の略語は、それ自体当業者にとって慣例の意味を有する。
【０１９５】
本出願に記載される本発明の種々の態様を以下の実施例によって示すが、これらは本発明を限定することを何ら意図していない。
【０１９６】
具体的な実験の説明
以下の具体的な実験の説明中のNMRピーク形態はスペクトルに現れる通りに言及し、考えられる高次効果は考慮しなかった。マイクロ波照射を使用する反応は、場合によりロボット装置を備えたBiotage Initator（登録商標）マイクロ波オーブンで行うことができる。マイクロ波加熱を使用する報告反応時間は、示された反応温度に達した後の固定反応時間として理解することを意図している。本発明の方法により製造された化合物および中間体は精製を必要とし得る。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同化合物を精製するいくつかの方法が存在し得る。いくつかの場合、精製は必要でない場合もある。いくつかの場合、結晶化によって化合物を精製することができる。いくつかの場合、適当な溶媒を用いて不純物を撹拌することができる。いくつかの場合、例えば、Separtis製の予備充填シリカゲルカートリッジ、例えば、Isolute（登録商標）FlashシリカゲルまたはIsolute（登録商標）Flash NH2シリカゲルをIsolera（登録商標）自動精製装置（Biotage）および溶離液、例えば、ヘキサン／酢酸エチルまたはDCM／メタノールの勾配と組み合わせて使用して、クロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって化合物を精製することができる。いくつかの場合、例えば、ダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えるWaters自動精製装置を適当な予備充填逆相カラムおよび溶離液、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水などの添加剤を含み得る水およびアセトニトリルの勾配と組み合わせて使用して、分取HPLCによって化合物を精製することができる。一部の例では、上記のような精製方法によって、例えば、十分に塩基性または酸性の官能性を有する本発明の化合物を塩の形態で、十分に塩基性の本発明の化合物の場合は例えばトリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩を、あるいは、十分に酸性の本発明の化合物の場合は例えばアンモニウム塩を得ることができる。この種の塩を、当業者に知られている種々の方法によって、それぞれその遊離塩基もしくは遊離酸型に変換することができるし、後の生物学的アッセイに塩として使用することもできる。本明細書に記載される単離される本発明の化合物の具体的な形態（例えば、塩
、遊離塩基など）は必ずしも具体的な生物学的活性を定量化するために前記化合物を生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態ではないことを理解すべきである。
【０１９７】
以下の実施例で報告される百分率収率は、最低モル量で使用された出発成分に基づく。ほとんどの反応条件は収率のために最適化しなかった。空気および水分に敏感な液体および溶液を注射器またはカニューレを介して移し、ゴム隔壁を通して反応容器に導入した。市販グレードの試薬および溶媒を、さらに精製することなく使用した。「真空中で濃縮」という用語は、約15mmHgの最低圧力でBuchiロータリーエバポレーターを使用することを指す。全ての温度は摂氏（℃）で補正しないで報告する。
【０１９８】
本発明をより良く理解することができるようにするために、以下の例を示す。これらの例は単なる例示の目的のためのものであり、本発明の範囲をいかなる方法でも限定するものと解釈されるべきでない。本明細書で言及される全ての刊行物は、全体が参照により組み込まれる。
【０１９９】
分析用LC−MSおよびUPLC−MS条件
後の具体的な実験の説明において与えられるLC−MSおよびUPLC−MSデータは、（別段の記載がない限り）以下の条件を指す：
【０２００】
方法A
機器：Waters Acquity UPLC MS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50×2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210〜400nm。
【０２０１】
方法B
機器：Waters Acquity UPLC MS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50×2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210〜400nm。
【０２０２】
方法C：
機器：Waters Acquity UPLC MS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50×2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1．7分1〜45％B、1．7〜1．72分45〜99％B、1．72〜2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210〜400nm。
【０２０３】
方法D
機器：Waters Acquity UPLC MS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50×2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜4．5分1〜99％B、4．5〜5．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210〜400nm。
【０２０４】
方法E（キラルHPLC）
機器：Agilent HPLC 1260；Saule：Chiralpak IA 3μ 100×4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；イソクラティック：60％A＋40％B；流量1．0ml／分；温度：25℃；注入：5μl；DAD 254nm
【０２０５】
方法F
機器：Waters Acquity UPLC MS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50×2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％トリフルオロ酢酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210〜400nm。
【０２０６】
方法G：
機器：Waters Acquity UPLC MS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50×2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜4．5分5〜95％B、4．5〜5．0分95％B；流量0．8ml／分；温度：50℃；DADスキャン：210〜400nm。
【０２０７】
方法H
機器：Waters Acquity UPLC MS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50×2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：メタノール；勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210〜400nm。
【０２０８】
方法I
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50×2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％トリフルオロ酢酸、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜4．5分5〜95％B、4．5〜5．0分95％B；流量0．8ml／分；温度：50℃；DADスキャン：210〜400nm。
【０２０９】
方法J
機器：Agilent 1290 UHPLCMS Tof；カラム：BEH C 18（Waters）1．7μm、50×2．1mm；溶離液A：水＋0．05体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル＋0．05％ギ酸；勾配：0〜1．7分98〜10％A、1．7〜2．0分10％A、2．0〜2．5分10〜98％A、流量1．2ml／分；温度：60℃； DADスキャン：210〜400nm。
【０２１０】
フラッシュカラムクロマトグラフィー条件
その後の具体的な実験の説明に記載されている「（フラッシュ）カラムクロマトグラフィーによる精製」とは、Biotage Isolera精製システムの使用を指す。技術仕様については、www．biotage．comの「Biotage製品カタログ」を参照されたい。
【０２１１】
旋光度条件の決定
旋光度は、波長589nm、温度20℃、積分時間10秒および経路長100mmでJASCO P2000偏光計を用いて測定した。溶媒および濃度は実施例で指定される。
【０２１２】
一般的な実験手順
【化３８】
2018528159.tif 000056
一般的な手順GP1．1（炭酸セシウムによる求核芳香族置換）
スルホンアミドA（1．29mmol）をアセトニトリル（10mL）に溶解し、炭酸セシウム（1．29mmol、1．0当量）および対応するアルコール（1．29mmol、1．0当量）を添加した。TLCが出発材料の消費を示すまで、攪拌を85〜100℃で続けた。溶媒を減圧下で除去し、引き続いて水およびジクロロメタンを添加した。その後、相を分離し、有機相を乾燥させ、これを真空中で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく使用した、または実施例に示されるように精製した。
【０２１３】
一般的な手順GP1．2（水素化ナトリウムによる求核芳香族置換）
スルホンアミドA（1．29mmol）をジメチルホルムアミド（20mL）に溶解し、対応するアルコール（1．94mmol、1．5当量）を添加し、引き続いて水素化ナトリウム（9．05mmol、1．5当量）を添加した。TLCが出発材料の消費を示すまで、脂肪族アルコールについては室温で、フェノールについては110℃で撹拌を続けた。反応混合物を0℃に冷却し、水および酢酸エチルを慎重に添加した。その後、相を分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく使用した、または実施例に示されるように精製した。
【０２１４】
一般的な手順GP1．3（炭酸カリウムによる求核芳香族置換）
スルホンアミドA（1．29mmol）をジメチルホルムアミド（20mL）に溶解し、対応するアルコール（1．94mmol、1．5当量）を添加し、引き続いて炭酸カリウム（9．05mmol、1．5当量）を添加した。TLCが出発材料の消費を示すまで、攪拌を100℃で続けた。反応混合物を0℃に冷却し、水および酢酸エチルを慎重に添加した。その後、相を分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく使用した、または実施例に示されるように精製した。
【化３９】
2018528159.tif 000057
【０２１５】
一般的な手順GP2．1（Pd／C上の水素による還元）
ニトロ化合物B（0．85mmol）をテトラヒドロフラン（25mL）に溶解し、Pd／C（0．09mmol、0．1当量）を添加した。フラスコを3回排気し、水素（1bar）を流し、室温で攪拌を続けた。反応の完了後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２１６】
一般的な手順GP2．2（塩化スズ（II）脱水物による還元）
ニトロ化合物B（1．29mmol）をジオキサン（6mL）に溶解し、塩化スズ（II）二水和物（6．46mmol、5．0当量）を添加し、反応混合物を70℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。濾液を、さらに精製することなく使用した、または実施例に示されるように精製した。
【０２１７】
一般的な手順GP2．3（鉄による還元）
ニトロ化合物B（2．6mmol）をテトラヒドロフラン／メタノール（40mL 1／1v／v）に溶解し、塩化アンモニウム（13mmol、5．0当量）および鉄粉（13mmol、5．0当量）の水（40mL）中溶液に添加した。反応混合物を80〜90℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をCeliteを介して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。粗物質を酢酸エチルに溶解し、有機相を水で洗浄した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【化４０】
2018528159.tif 000058
【０２１８】
一般的な手順GP3．1（HATUによるアシル化）
アミノ化合物C（0．17mmol）をジメチルホルムアミド（5mL）に溶解し、引き続いて対応する酸（0．2mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（0．15mL、0．8mmol）およびHATU（131mg、0．33mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した、またはTLCが出発材料の消費を示すまで50℃で加熱した。室温に冷却した後、酢酸エチルおよび水を反応混合物に添加し、相を分離した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２１９】
一般的な手順GP3．2（HATUによるアシル化）
置換アニリンC（1．29mmol）をジメチルホルムアミド（6mL）に溶解し、引き続いて対応する酸（1．42mmol、1．1当量）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（6．46mmol、5．0当量）およびHATU（2．07mmol、1．6当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した、またはTLCが出発材料の消費を示すまで50℃で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。酢酸エチルおよび水を添加し、有機相を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２２０】
一般的な手順GP3．3（HATUによるアシル化）
置換アニリンC（0．25mmol）、対応する酸（0．50mmol、2．0当量）、HATU（0．50mmol、2．0当量）およびN−メチルモルホリン（1．0mmol、2．0当量）をNMP（2．83mL、2．5％DMAP含有）に溶解し、室温で2時間撹拌し、引き続いて60℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２２１】
一般的な手順GP3．4（酸塩化物によるアシル化）
アミノ化合物C（0．17mmol）をジメチルホルムアミド（5mL）に溶解し、引き続いて対応する酸塩化物（0．6mmol）、炭酸カリウム（0．5mmol）を添加した。反応混合物をTLCが出発材料の消費を示すまで100℃で攪拌した。室温に冷却した後、ジクロロメタンおよび水を反応混合物に添加し、相を分離した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【化４１】
2018528159.tif 000059
【０２２２】
一般的な手順GP4（2，4−ジメトキシベンジルスルホンアミドの脱保護）
粗アミドD（1．29mmol）をジクロロメタン（5〜10mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（64．5mmol、50当量）を添加し、TLCが出発材料の消費を示すまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルおよび水を粗生成物に添加し、有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を実施例に示されるように精製した。水性抽出を用いない精製も可能であったが、HPLC精製をより困難にした。
【０２２３】
一般的な手順GP5（ヒドロキシアリールスルホンアミドのアルキル化）
【化４２】
2018528159.tif 000060
置換フェノールF（0．20mmol）をジメチルホルムアミド（3〜5mL）に溶解し、氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（純度55％、0．24mmol、1．2当量）で処理した。20分間撹拌した後、対応するハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジル（0．30mmol、1．5当量）を添加し、TLCが出発材料の消費を示すまで、反応混合物を加温させ、室温で撹拌した（特に指示がない限り）。水および酢酸エチルを添加し、有機相を水で2回洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を実施例に示されるように精製して、純粋な最終化合物を得た。
【０２２４】
中間体の合成
【０２２５】
中間体001
2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化４３】
2018528159.tif 000061
2−クロロ−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（10．8g、42．2mmol）のジクロロメタン（108mL）中溶液に、重炭酸ナトリウム（7．09g、84．4mmol）および1−（2，4−ジメトキシフェニル）メタンアミン（7．05g、42．2mmol）を添加した。混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、引き続いて水（75mL）および酢酸エチル（75mL）を添加した。10分間攪拌した後、得られた沈殿を濾過により分離し、これを40℃で一晩真空中で乾燥させると、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（14．1g、36．5mmol、収率86％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．17分
MS（ESIneg）：m／z＝385（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．56（s，3H），3．61（s，3H），4．08（s，2H），6．10（d，1H），6．26（dd，1H），7．04（d，1H），7．79（d，1H），8．19（d，1H），8．28（dd，1H），8．45（s，1H）．
【０２２６】
中間体002
N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−フルオロ−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化４４】
2018528159.tif 000062
1−（2，4−ジメトキシフェニル）メタンアミン（0．669g、4．00mmol）のジクロロメタン（40mL）中溶液に、氷冷下でN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン（1．29g、10．0mmol）を添加した。25分間にわたって、2−フルオロ−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（0．958g、4．00mmol）のジクロロメタン（10mL）中溶液をゆっくり添加した。氷冷下で2時間撹拌を続け、引き続いて室温で一晩撹拌した。これを水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。Biotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）でのカラムクロマトグラフィーによって、N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−フルオロ−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（400mg、1．08mmol、収率27％、純度70％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．12分
MS（ESIneg）：m／z＝369（M−H）＋
【０２２７】
中間体003
2，4−ジクロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化４５】
2018528159.tif 000063
2，4−ジクロロ−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（900mg、3．10mmol）および重炭酸ナトリウム（521mg、6．20mmol）のジクロロメタン（10mL）中懸濁液に、0℃で1−（2，4−ジメトキシフェニル）メタンアミン（518mg、3．10mmol）のジクロロメタン（10mL）中溶液を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、水を添加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で濃縮すると粗2，4−ジクロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（1．30g、定量的）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．26分
MS（neg）：m／z＝419（M−H）＋
【０２２８】
中間体004
N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2，3−ジフルオロ−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化４６】
2018528159.tif 000064
2，3−ジフルオロ−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（5．0g、19．3mmol）のジクロロメタン（50mL）中溶液に、重炭酸ナトリウム（3．25g、38．6mmol）および1−（2，4−ジメトキシフェニル）メタンアミン（3．23g、19．3mmol）を添加した。混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。n−ヘキサン／酢酸エチルからの結晶化によって、N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2，3−ジフルオロ−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（3．25g、8．37mmol、収率43％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．48分
MS（neg）：m／z＝387（M−H）＋
【０２２９】
中間体005
2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−3−フルオロ−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化４７】
2018528159.tif 000065
炭酸セシウム（2．73g、8．38mmol）および3−クロロフェノール（1．08g、8．38mmol）を0℃でN−（2，4−ジメトキシベンジル）−2，3−ジフルオロ−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（3．25g、8．38mmol）のアセトニトリル（50mL）中溶液に添加し、引き続いてTLCが出発材料の消費を示すまで室温で撹拌した。混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−3−フルオロ−5−ニトロベンゼンスルホンアミドが定量的収率で得られた（4．16g、8．38mmol）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．60分
MS（neg）：m／z＝495（M−H）＋
【０２３０】
中間体006
5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−3−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化４８】
2018528159.tif 000066
粗2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−3−フルオロ−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（4．16g、8．38mmol）のジオキサン（150mL）中溶液に、塩化スズ（II）二水和物（10．2g、45．1mmol）をゆっくり添加した。室温で一晩攪拌した後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。Biotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル勾配）でのクロマトグラフィーによって、純度約70％の5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−3−フルオロベンゼンスルホンアミドが得られ、これをさらに精製することなく以下のアシル化ステップに使用した。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．12分
MS（pos）：m／z＝317（M＋H）＋
【０２３１】
中間体007
5−アミノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
【化４９】
2018528159.tif 000067
2−ヒドロキシ−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（10．9g、50．0mmol）のメタノール（250mL）中溶液に、アルゴン下で、2M−HCl水溶液（25mL、50mmol）および10％Pd／C（1．5g）を添加した。水素雰囲気下で20時間撹拌した後、触媒をPTFE膜で濾過して除去し、濾液を真空中で濃縮して粗5−アミノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した（11．2g、0．499mmol、収率99％、純度95％）。
LC−MS（方法C）：Rt＝0．20分
MS（ESIneg）：m／z＝187（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，deuterium oxide）δ［ppm］：7．23（d，1H），7．57（dd，1H），7．83（d，1H）．
【０２３２】
中間体008
2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化５０】
2018528159.tif 000068
5−アミノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（2．25g、10．0mmol）のテトラヒドロフラン（75mL）中懸濁液に、（2−クロロフェニル）酢酸（1．88g、11mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（6．46g、50mmol）およびHATU（4．18g、11mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、引き続いて酢酸エチル／水から抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。Biotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール80／20）でのカラムクロマトグラフィーによって、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（1．60g、4．70mmol、収率47％、純度90％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．85分
MS（ESIpos）：m／z＝341（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．78（s，2H），6．85−6．95（m，3H），7．25−7．33（m，2H），7．36−7．46（m，2H），7．59（dd，1H），7．93（d，1H），10．17（s，1H），10．39（s，1H）．
【０２３３】
中間体009
2−（2−クロロ−3−フルオロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化５１】
2018528159.tif 000069
5−アミノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（0．450g、2．00mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）中懸濁液に、（2−クロロ−3−フルオロフェニル）酢酸（0．415g、2．20mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（1．29g、10．0mmol）およびHATU（0．837g、2．20mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、引き続いて真空中で濃縮し、酢酸エチル／水から抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。LC−MSが主にビスアシル化生成物を示したので、残渣をテトラヒドロフランに再溶解し、1M−NaOH水溶液（15mL）で24時間処理した。テトラヒドロフランを真空中で除去した後、これを希塩酸で中和し、引き続いて酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製すると、2−（2−クロロ−3−フルオロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（240mg、0．669mmol、収率33％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．86分
MS（ESIpos）：m／z＝359（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．86（s，2H），6．90−7．00（m，3H），7．24−7．41（m，3H），7．60（dd，1H），7．94（d，1H），10．24（s，1H），10．45（s，1H）．
【０２３４】
中間体010
2−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化５２】
2018528159.tif 000070
5−アミノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（1．24g、5．50mmol）のテトラヒドロフラン（55mL）中懸濁液に、（2−クロロ−6−フルオロフェニル）酢酸（1．14g、6．05mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（3．55g、27．5mmol）およびHATU（2．3g、6．05mmol）を添加した。反応混合物を室温で週末にわたって撹拌し、引き続いて真空中で濃縮し、酢酸エチル／水から抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。LC−MSが主にビスアシル化生成物を示したので、残渣をテトラヒドロフランに再溶解し、1M−NaOH水溶液（30mL）で24時間処理した。テトラヒドロフランを真空中で除去した後、これを希塩酸で中和し、引き続いて酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製すると、2−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（55mg、0．153mmol、収率3％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．85分
MS（ESIpos）：m／z＝359（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．85（d，2H），6．80−7．05（m，3H），7．21−7．27（m，1H），7．32−7．42（m，2H），7．58（dd，1H），7．93（d，1H），10．29（s，1H），10．35−10．68（m，1H）．
【０２３５】
中間体011
5−ブロモ−2−ヒドロキシピリジン−3−スルホンアミド
【化５３】
2018528159.tif 000071
水（50mL）を0℃に冷却し、1時間以内に塩化チオニル（13．6g、119mmol）を慎重に添加した。反応混合物を室温に加温させ、撹拌を一晩続けた。塩化銅（I）を添加し、反応混合物を−3℃に冷却した。
【０２３６】
別のフラスコで、濃塩酸（27．2mL）を、氷冷下で、3−アミノ−5−ブロモピリジン−2−オール（3．50g、16．9mmol）に温度が30℃未満のままである速度で慎重に添加した。その温度で15分間撹拌した後、これを−5℃に冷却し、温度を−5〜0℃に保ちながら、亜硝酸ナトリウム（2．05g、29．7mmol）の水（8mL）中溶液を45分間にわたって添加した。−5℃で10分間撹拌を続け、次いで、この橙色懸濁液を−5〜0℃で最初から30分間にわたって「塩化チオニル溶液」にゆっくり添加した。0℃で75分間攪拌を続け、白色沈殿を濾過によって単離すると、粗スルホニルクロリド3．5gが得られた。
【０２３７】
この粗スルホニルクロリドをメタノール（300mL）に溶解し、メタノール中アンモニア（4．20mL、33％）をゆっくり添加した。撹拌を1時間続けた後、真空中で濃縮した。残渣をn−ヘキサン／酢酸エチル（1／1）中で撹拌し、沈殿を濾別した。母液の溶媒を減圧下で除去することによって、5−ブロモ−2−ヒドロキシピリジン−3−スルホンアミドが十分な純度で得られた（953mg、5．51mmol、収率21％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．50分
MS（ESIpos）：m／z＝274（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：7．95（s，2H），8．45（d，1H），8．80（d，1H）．
【０２３８】
中間体012
5−ブロモ−2−［3−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−3−スルホンアミド
【化５４】
2018528159.tif 000072
3−トリフルオロメチルフェノール（475mg、2．93mmol）を水（1mL）中水酸化ナトリウム（1．17g、2．93mmol）に添加した。30分後、水を減圧下で除去し、得られたアルコラートを、5−ブロモ−2−ヒドロキシピリジン−3−スルホンアミド（795mg、2．93mmol）のアセトニトリル（10mL）中溶液に、炭酸カリウム（1．21g、8．78mmol）、炭酸セシウム（954mg、2．93mmol）および3−トリフルオロメチルフェノール（475mg、2．93mmol）と一緒に添加した。反応混合物を110℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。水およびジクロロメタンを抽出のために添加し、相を分離し、有機相を乾燥させ、真空中で濃縮した。Biotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）でのカラムクロマトグラフィーによって、5−ブロモ−2−［3−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−3−スルホンアミド（290mg、0．73mmol、収率25％、純度95％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．22分
MS（ESIpos）：m／z＝397／399（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DICHLOROMETHANE−d2）δ［ppm］：5．34（s，2H），7．40−7．47（m，1H），7．51（s，1H），7．57−7．66（m，2H），8．35（d，1H），8．45（d，1H）．
【０２３９】
中間体013
5−アミノ−2−［3−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−3−スルホンアミド
【化５５】
2018528159.tif 000073
5−ブロモ−2−［3−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−3−スルホンアミド（280mg、0．705mmol）を、1，1−ジメトキシ−N，N−ジメチルメタンアミン（168mg、1．41mmol）のジメチルホルムアミド（5mL）中溶液に添加し、引き続いて室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、これを酢酸エチルおよび水で抽出し、有機相を乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗5−ブロモ−N−［（ジメチルアミノ）メチレン］−2−［3−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−3−スルホンアミドが得られた。
【０２４０】
前のステップからの粗5−ブロモ−N−［（ジメチルアミノ）メチレン］−2−［3−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−3−スルホンアミドをジオキサン（5mL）に再溶解し、フラスコにアルゴンを流し、引き続いてキサントホス（38．4mg、0．0663mmol）、酢酸パラジウム（II）（7．45mg、0．0332mmol）、炭酸セシウム（648mg、1．99mmol）および1，1−ジフェニルメタンイミン（180mg、0．995mmol）を添加した。反応混合物に再びアルゴンを流し、引き続いて95℃で一晩撹拌した。これを室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を水および酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると粗
【０２４１】
N−［（ジメチルアミノ）メチレン］−5−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−2−［3−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−3−スルホンアミドが得られた。
【０２４２】
粗N−［（ジメチルアミノ）メチレン］−5−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−2−［3−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−3−スルホンアミドをエタノール（20mL）に再溶解し、ジオキサン中4N−HCl（165μL、662mmol）で処理し、引き続いて室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると、粗5−アミノ−2−［3−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−3−スルホンアミド（300mgの粗物質）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．97分
MS（ESIpos）：m／z＝334（M＋H）＋
【０２４３】
中間体014
N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロ−2−｛［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド
【化５６】
2018528159.tif 000074
一般的な手順GP1．1により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（96．7mg、0．25mmol）および2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−オール（41mg、0．25mmol）をN−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロ−2−｛［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミドに変換し、Biotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール80／20）でカラムクロマトグラフィーによって精製した（80mg、0．156mmol、収率62％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．27分
MS（ESIpos）：m／z＝515（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO--d6）δ［ppm］：3．55（s，3H），3．68（s，3H），4．85（s，2H），6．33（d，1H），6．43（dd，1H），7．11（d，1H），7．19（d，1H），8．32−8．37（m，2H），9．06（s，2H）．
【０２４４】
中間体015
2−（2−クロロフェニル）−N−（3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−｛［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミド
【化５７】
2018528159.tif 000075
一般的な手順GP2．2およびGP3．2により、精製したN−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロ−2−｛［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド（77．2mg、0．15mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（38．4mg、0．23mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−（3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−｛［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミドに変換し、これをBiotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配ジクロロメタン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって精製した（35mg、0．0549mmol、収率37％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．34分
MS（ESIpos）：m／z＝637（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．58（s，3H），3．69（s，3H），3．79（s，2H），4．84（s，2H），6．41−6．45（m，2H），6．96（d，1H），7．13（d，1H），7．26−7．32（m，2H），7．38−7．46（m，2H），7．69（dd，1H），8．05（d，1H），8．91（s，2H），10．25（s，1H），10．78（s，1H）．
【０２４５】
中間体016
2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−［（2−イソプロピルピリミジン−5−イル）オキシ］フェニル｝アセトアミド
【化５８】
2018528159.tif 000076
一般的な手順GP1．1、GP2．2およびGP3．2により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（96．7mg、0．25mmol）、2−イソプロピルピリミジン−5−オール（34．5mg、0．25mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（64．0mg、0．38mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−［（2−イソプロピルピリミジン−5−イル）オキシ］フェニル｝アセトアミドに変換し、これをBiotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配ジクロロメタン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって最後に精製した（50mg、0．0818mmol、3段階にわたる収率33％、純度90％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．35分
MS（ESIpos）：m／z＝611（M＋H）＋
【０２４６】
中間体017
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（2−シクロプロピル−4−メチルピリミジン−5−イル）オキシ］−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝アセトアミド
【化５９】
2018528159.tif 000077
一般的な手順GP1．1、GP2．2およびGP3．2により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（96．7mg、0．25mmol）、2−シクロプロピル−4−メチルピリミジン−5−オール（37．5mg、0．25mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（64．0mg、0．38mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（2−シクロプロピル−4−メチルピリミジン−5−イル）オキシ］−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝アセトアミドに変換し、これをBiotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配ジクロロメタン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって最後に精製した（50mg、0．0802mmol、3段階にわたる収率32％、純度90％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．35分
MS（ESIpos）：m／z＝623（M＋H）＋
【０２４７】
中間体018
N−｛4−（4−ブロモフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
【化６０】
2018528159.tif 000078
一般的な手順GP1．1、GP2．2およびGP3．2により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（2．90g、7．50mmol）、4−ブロモフェノール（1．30g、7．50mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（1．15g、6．75mmol）を、中間体を精製することなく、N−｛4−（4−ブロモフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（2−クロロフェニル）アセトアミドに変換した。少量をNMR特性評価のためにBiotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配ジクロロメタン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって最後に精製し、残りをさらに精製することなく次のステップに使用した（純度40％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．45分
MS（ESIneg）：m／z＝645（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．65（s，3H），3．71（s，3H），3．85（s，2H），4．03（d，2H），6．39−6．43（m，2H），6．89−6．94（m，2H），6．96（d，1H），7．10−7．14（m，1H），7．29−7．36（m，2H），7．42−7．49（m，2H），7．52−7．58（m，2H），7．73（t，1H），7．77（dd，1H），8．12（d，1H），10．50（s，1H）．
【０２４８】
中間体019
N−｛4−（3−ブロモフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
【化６１】
2018528159.tif 000079
一般的な手順GP1．1、GP2．2およびGP3．2により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（2．90g、7．50mmol）、3−ブロモフェノール（1．30g、7．50mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（1．28g、7．50mmol）を、中間体を精製することなく、N−｛4−（3−ブロモフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（2−クロロフェニル）アセトアミドに変換した。少量をNMR特性評価のためにBiotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配ジクロロメタン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって最後に精製し、残りをさらに精製することなく次のステップに使用した（純度40％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．43分
MS（ESIneg）：m／z＝645（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．66（s，3H），3．71（s，3H），3．86（s，2H），4．03（d，2H），6．38−6．42（m，2H），6．92−6．97（m，1H），7．01（d，1H），7．10−7．13（m，1H），7．14−7．16（m，1H），7．29−7．37（m，4H），7．42−7．49（m，2H），7．75（t，1H），7．79（dd，1H），8．13（d，1H），10．52（s，1H）．
【０２４９】
中間体020
メチル3−｛2−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−ニトロフェノキシ｝ベンゾエート
【化６２】
2018528159.tif 000080
2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（484mg、1．25mmol）をアセトニトリル（17．5mL）に溶解し、炭酸セシウム（407mg、1．25mmol）およびメチル3−ヒドロキシベンゾエート（190mg、1．25mmol）を添加した。反応混合物を密封バイアル中110℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をジクロロメタンおよび食塩水溶液で処理し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。Biotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配酢酸エチルからジクロロメタン／メタノール）でのクロマトグラフィーにより、メチル3−｛2−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−ニトロフェノキシ｝ベンゾエート（350mg、0．697mmol、収率56％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．32分
MS（ESIneg）：m／z＝501（M−H）＋
【０２５０】
中間体021
メチル2−｛2−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−ニトロフェノキシ｝ベンゾエート
【化６３】
2018528159.tif 000081
2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（484mg、1．25mmol）をアセトニトリル（17．5mL）に溶解し、炭酸セシウム（407mg、1．25mmol）およびメチル3−ヒドロキシベンゾエート（190mg、1．25mmol）を添加した。これを密封バイアル中110℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をジクロロメタンおよび食塩水溶液で処理し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。Biotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配酢酸エチルからジクロロメタン／メタノール）でのクロマトグラフィーにより、メチル2−｛2−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−ニトロフェノキシ｝ベンゾエート（350mg、0．697mmol、収率56％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．34分
MS（ESIneg）：m／z＝501（M−H）＋
【０２５１】
中間体022
メチル3−（4−｛［（2−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝−2−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェノキシ）ベンゾエート
【化６４】
2018528159.tif 000082
メチル3−｛2−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−ニトロフェノキシ｝ベンゾエート（350mg、0．70mmol）をジオキサン（5mL）に溶解し、塩化スズ（II）二水和物（786mg、3．48mmol）で処理した。反応混合物を密封バイアル中70℃で3時間撹拌し、室温に冷却し、PTFE膜で濾過した。濾液を濃縮し、テトラヒドロフラン（14mL）に再溶解した。（2−クロロフェニル）酢酸（179mg、1．05mmol）、
N，N−ジイソプロピルエチルアミン（1．36g、10．5mmol）およびHATU（399mg、1．05mmol）を添加し、室温で一晩撹拌した。これを真空中で濃縮し、粗生成物を抽出し、水およびジクロロメタンで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。Biotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配ジクロロメタン／酢酸エチル）でのクロマトグラフィーにより、メチル3−（4−｛［（2−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝−2−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェノキシ）ベンゾエート（150mg、0．240mmol、収率34％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．34分
MS（ESIneg）：m／z＝623（M−H）＋
【０２５２】
中間体023
メチル2−（4−｛［（2−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝−2−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェノキシ）ベンゾエート
【化６５】
2018528159.tif 000083
メチル2−｛2−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−ニトロフェノキシ｝ベンゾエート（350mg、0．70mmol）をジオキサン（5mL）に溶解し、塩化スズ（II）二水和物（786mg、3．48mmol）で処理した。反応混合物を密封バイアル中70℃で3時間撹拌し、室温に冷却し、PTFE膜で濾過した。濾液を濃縮し、テトラヒドロフラン（14mL）に再溶解した。（2−クロロフェニル）酢酸（179mg、1．05mmol）、
N，N−ジイソプロピルエチルアミン（1．36g、10．5mmol）およびHATU（399mg、1．05mmol）を添加し、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を抽出し、水およびジクロロメタンで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。Biotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配ジクロロメタン／酢酸エチル）でのクロマトグラフィーにより、メチル2−（4−｛［（2−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝−2−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェノキシ）ベンゾエート（100mg、0．160mmol、収率23％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．36分
MS（pos）：m／z＝625（M＋H）＋
【０２５３】
中間体024
2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−［3−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド
【化６６】
2018528159.tif 000084
メチル3−（4−｛［（2−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝−2−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェノキシ）ベンゾエート（125mg、0．20mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）中溶液に、0℃でメチルマグネシウムブロミド溶液（THF／トルエン中1．4M 4．29mL、6．0mmol）を添加した。撹拌を室温で5日間続けた。これを塩化アンモニウム溶液でクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、引き続いて水およびジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。Biotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配ジクロロメタン／酢酸エチル）でのクロマトグラフィーにより、2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−［3−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド（45mg、0．0720mmol、収率36％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．28分
MS（ESIneg）：m／z＝623（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：1．41（s，6H），3．66（s，3H），3．71（s，3H），3．84（s，2H），4．05（d，2H），5．09（s，1H），5．77（s，1H），6．39−6．43（m，2H），6．76（ddd，1H），6．84（d，1H），7．12−7．35（m，5H），7．41−7．48（m，2H），7．64（t，1H），7．74（dd，1H），8．12（d，1H），10．46（s，1H）．
【０２５４】
中間体025
2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−［2−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド
【化６７】
2018528159.tif 000085
メチル2−（4−｛［（2−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝−2−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェノキシ）ベンゾエート（68．8mg、0．11mmol）のテトラヒドロフラン（11mL）中溶液に、0℃でメチルマグネシウムブロミド溶液（THF／トルエン中1．4M 2．36mL、3．3mmol）を添加した。撹拌を室温で5日間続けた。これを塩化アンモニウム溶液でクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、引き続いて水およびジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。Biotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配ジクロロメタン／酢酸エチル）でのクロマトグラフィーにより、2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−［2−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド（35mg、0．0563mmol、収率51％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．32分
MS（ESIneg）：m／z＝623（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：1．48（s，6H），3．59（s，3H），3．73（s，3H），3．85（s，2H），4．00−4．08（m，2H），5．18（s，1H），5．77（s，1H），6．41−6．46（m，2H），6．61（dd，1H），6．74（d，1H），7．12−7．23（m，3H），7．29−7．36（m，2H），7．45（s，2H），7．65（t，1H），7．69−7．75（m，2H），8．18（d，1H），10．47（s，1H）．
【０２５５】
中間体026
2−（4−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化６８】
2018528159.tif 000086
2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（6．0g、16mmol）をアセトニトリル（60mL）に溶解し、炭酸セシウム（7．6g、23mmol）および4−クロロフェノール（3．0g、23mmol、1．5当量）を添加した。TLCが出発材料の消費を示すまで、攪拌を110℃で続けた。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その後、水および酢酸エチルを添加し、相を分離した。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２５６】
中間体027
5−アミノ−2−（4−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド
【化６９】
2018528159.tif 000087
GP2．2により、2−（4−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（8．4g、5．2mmol）を5−アミノ−2−（4−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドに変換し、これをBiotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーを介して精製した（2．8g、8．3mmol、収率40％）。
【０２５７】
中間体028
2−クロロ−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化７０】
2018528159.tif 000088
2−クロロ−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（5．0g、20mmol）をジオキサン（100mL）に溶解した。ピリジン（7．0g、98mmol、7．9mL）およびアンモニア（ジオキサン中33％溶液、39mmol、2．3mL）を添加した。反応が完了するまで、反応物を50℃で撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、水を添加した。懸濁液を濾過し、固体を乾燥させ、さらに精製することなく使用した（3．6g、15mmol、収率78％）。
【０２５８】
中間体029
2−（シクロブチルオキシ）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化７１】
2018528159.tif 000089
GP1．2により、2−クロロ−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、2．1mmol）をシクロブタノール（229mg、3．2mmol）および水素化ナトリウム（0．6g、15mmol、純度60％）と反応させた。粗生成物をBiotage Isolera（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって精製すると、純粋な2−（シクロヘキシルオキシ）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（670mg、2．5mmol、収率116％）が得られた。
【０２５９】
中間体030
5−アミノ−2−（シクロブチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
【化７２】
2018528159.tif 000090
GP2．1により、2−（シクロヘキシルオキシ）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（670mg、2．5mmol）を5−アミノ−2−（シクロブチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（470mg、1．9mmol、収率79％）に変換し、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２６０】
中間体031
2−（シクロヘキシルオキシ）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化７３】
2018528159.tif 000091
GP1．2により、2−クロロ−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、2．1mmol）をシクロヘキサノール（254mg、2．5mmol）および水素化ナトリウム（0．3g、7．4mmol、純度60％）と反応させた。粗生成物をBiotage Isolera（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって精製すると、純粋な2−（シクロヘキシルオキシ）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（430mg、1．43mmol、収率68％）が得られた。
【０２６１】
中間体032
5−アミノ−2−（シクロヘキシルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
【化７４】
2018528159.tif 000092
GP2．1により、2−（シクロヘキシルオキシ）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（430mg、1．43mmol）を5−アミノ−2−（シクロヘキシルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（360mg、1．3mmol、収率93％）に変換し、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２６２】
中間体033
5−ニトロ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
【化７５】
2018528159.tif 000093
GP1．2により、2−クロロ−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、2．1mmol）をテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール（324mg、3．2mmol）および水素化ナトリウム（0．6g、15mmol、純度60％）と反応させた。粗生成物をBiotage Isolera（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって精製すると、純粋な2−（シクロヘキシルオキシ）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（420mg、1．4mmol、収率66％）が得られた。
【０２６３】
中間体034
5−アミノ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
【化７６】
2018528159.tif 000094
GP2．1により、2−（シクロヘキシルオキシ）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（420mg、1．4mmol）を5−アミノ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（420mg、1．5mmol、定量的収率）に変換し、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２６４】
中間体035
tert−ブチル3−｛2−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−ニトロフェノキシ｝アゼチジン−1−カルボキシレート
【化７７】
2018528159.tif 000095
GP1．2により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．3mmol）をtert−ブチル3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート（336mg、1．9mmol）および水素化ナトリウム（217mg、9mmol）と反応させた。粗生成物をBiotage Isolera（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって精製すると、純粋なtert−ブチル3−｛2−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−ニトロフェノキシ｝アゼチジン−1−カルボキシレート（510mg、1．0mmol、収率75％）が得られた。
【０２６５】
中間体036
tert−ブチル3−｛4−アミノ−2−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェノキシ｝アゼチジン−1−カルボキシレート
【化７８】
2018528159.tif 000096
GP2．1により、tert−ブチル3−｛2−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−ニトロフェノキシ｝アゼチジン−1−カルボキシレート（510mg、1．0mmol）をtert−ブチル3−｛4−アミノ−2−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェノキシ｝アゼチジン−1−カルボキシレート（490mg、1．0mmol、収率100％）に変換し、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２６６】
中間体037
2−（シクロペンチルオキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化７９】
2018528159.tif 000097
GP1．2により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．3mmol）をシクロペンタノール（334mg、3．9mmol）および水素化ナトリウム（310mg、13mmol）と反応させた。粗生成物をBiotage Isolera（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって精製すると、純粋な2−（シクロペンチルオキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（470mg、1．0mmol、収率83％）が得られた。
【０２６７】
中間体038
5−アミノ−2−（シクロペンチルオキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド
【化８０】
2018528159.tif 000098
GP1．2により、2−（シクロペンチルオキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（470mg、1．0mmol）を5−アミノ−2−（シクロペンチルオキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（470mg、1．2mmol、定量的収率）に変換し、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２６８】
中間体039
N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロ−2−［（3S）−テトラヒドロチオフェン−3−イルオキシ］ベンゼンスルホンアミド
【化８１】
2018528159.tif 000099
GP1．2により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（1．6g、4．2mmol）をテトラヒドロチオフェン−3−オール（650mg、6．2mmol）および水素化ナトリウム（699mg、29mmol）と反応させた。粗生成物をBiotage Isolera（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって精製すると、純粋な2−（シクロペンチルオキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（1．2g、2．6mmol、収率63％）が得られた。
【０２６９】
中間体040
2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−［（3S）−テトラヒドロチオフェン−3−イルオキシ］フェニル｝アセトアミド
【化８２】
2018528159.tif 000100
GP2．3およびGP3．2により、2−（シクロペンチルオキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（1．2g、2．6mmol）を（2−クロロフェニル）酢酸（550mg、3．2 mmol）を用いて、2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−［（3S）−テトラヒドロチオフェン−3−イルオキシ］フェニル｝アセトアミドに変換し、Biotage Isolera（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって精製した（1．7g、3．0mmol、収率110％）。
【０２７０】
中間体041
2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−｛［（3S）−1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミド
【化８３】
2018528159.tif 000101
2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−［（3S）−テトラヒドロチオフェン−3−イルオキシ］フェニル｝アセトアミド（100mg、0．2mmol）をジクロロメタン（2mL）に溶解し、3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（119mg、0．52mmol、純度75％）を室温で添加した。攪拌を16時間続け、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを添加した。相を分離し、有機相を乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、粗生成物を分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製すると、2−（2−クロロフェニル）−N−（3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−｛［（3S）−1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミド（18mg、0．030mmol、収率17％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．17
MS（ESIpos）：m／z＝609（M＋H）＋
【０２７１】
中間体042
N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−｛［（3R）−1−メチルピロリジン−3−イル］オキシ｝−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化８４】
2018528159.tif 000102
GP1．2により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．3mmol）を1−メチルピロリジン−3−オール（196mg、1．9mmol）および水素化ナトリウム（217mg、9．0mmol）と反応させた。粗生成物をBiotage Isolera（シリカゲル、ジクロロメタン中エタノールの2％勾配）でカラムクロマトグラフィーによって精製すると、N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−｛［（3R）−1−メチルピロリジン−3−イル］オキシ｝−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（480mg、1．0mmol、収率82％）が得られた。
【０２７２】
中間体043
5−アミノ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−｛［（3R）−1−メチルピロリジン−3−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド
【化８５】
2018528159.tif 000103
GP2．1により、N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−｛［（3R）−1−メチルピロリジン−3−イル］オキシ｝−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（480mg、1．0mmol）を5−アミノ−2−（シクロペンチルオキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（450mg、1．1mmol、収率100％）に変換し、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２７３】
中間体044
5−アミノ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−［（1−メチルピペリジン−4−イル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド
【化８６】
2018528159.tif 000104
GP1．2およびGP2．1により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．3mmol）を1−メチルピペリジン−4−オール（223mg、1．9mmol）と反応させると、5−アミノ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−［（1−メチルピペリジン−4−イル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド（780mg、1．8mmol、2段階にわたる収率31％）が得られた。
【０２７４】
中間体045
N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−｛［（3R）−1−メチルピペリジン−3−イル］オキシ｝−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化８７】
2018528159.tif 000105
GP1．2により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．3mmol）を1−メチルピペリジン−3−オール（223mg、1．9mmol）および水素化ナトリウム（217mg、9．0mmol）と反応させた。粗生成物をBiotage Isolera（シリカゲル、ジクロロメタン中エタノールの2％勾配）でカラムクロマトグラフィーによって精製すると、N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−｛［（3R）−1−メチルピペリジン−3−イル］オキシ｝−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（470mg、1．0mmol、収率78％）が得られた。
【０２７５】
中間体046
5−アミノ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−｛［（3R）−1−メチルピペリジン−3−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド
【化８８】
2018528159.tif 000106
GP2．1により、N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−｛［（3R）−1−メチルピペリジン−3−イル］オキシ｝−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（470mg、1．0mmol）を5−アミノ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−｛［（3R）−1−メチルピペリジン−3−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド（480mg、1．1mmol、定量的収率）に変換し、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２７６】
中間体047
N−｛4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−フェニルアセトアミド
【化８９】
2018528159.tif 000107
5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（500mg、1．14mmol）を、GP3．2により、N−｛4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−フェニルアセトアミドに変換した。粗生成物をBiotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって精製した（550mg、631mmol、収率87％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．39分
MS（ESIpos）：m／z＝567（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．54−3．73（m，8H），4．01（d，2H），6．30−6．42（m，2H），6．80−6．92（m，1H），6．92−7．03（m，2H），7．04−7．15（m，1H），7．15−7．23（m，1H），7．23−7．31（m，1H），7．31−7．39（m，5H），7．63−7．75（m，1H），7．75−7．85（m，1H），8．08（d，1H），10．44（s，1H）．
【０２７７】
中間体048
N−｛4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（ピリジン−2−イル）アセトアミド
【化９０】
2018528159.tif 000108
5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（200mg、0．446mmol）を、GP3．2により、N−｛4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（ピリジン−2−イル）アセトアミドに変換した（定量的収率）。
【０２７８】
中間体049
N−｛4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（ピリジン−3−イル）アセトアミド
【化９１】
2018528159.tif 000109
5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（150mg、0．267mmol）を、GP3．2により、N−｛4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（ピリジン−3−イル）アセトアミドに変換した（定量的収率）。
【０２７９】
中間体050
N−｛4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（3−クロロフェニル）アセトアミド
【化９２】
2018528159.tif 000110
5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（170mg、0．284mmol）を、GP3．2により、N−｛4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（3−クロロフェニル）アセトアミドに変換した。粗生成物を分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した。
LC−MS（方法B）：Rt＝1．45分
MS（ESIneg）：m／z＝599（M−H）＋
【０２８０】
中間体051
N−｛4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
【化９３】
2018528159.tif 000111
5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（170mg、0．284mmol）を、GP3．2により、N−｛4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（2−クロロフェニル）アセトアミドに変換した。粗生成物を分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した（70mg、0．120mmol、収率42％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．29分
MS（ESIneg）：m／z＝580（M−H）＋
【０２８１】
中間体052
N−｛4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（4−メトキシフェニル）アセトアミド
【化９４】
2018528159.tif 000112
5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（175mg、0．292mmol）を、GP3．2により、N−｛4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（4−メトキシフェニル）アセトアミドに変換した。粗生成物を分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した（70mg、0．120mmol、収率40％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．34分
MS（ESIneg）：m／z＝595（M−H）＋
【０２８２】
中間体053
N−｛4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（3−メトキシフェニル）アセトアミド
【化９５】
2018528159.tif 000113
GP3．1により、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（175mg、0．29mmol）を（3−メトキシフェニル）酢酸（53mg、0．32mmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製すると、純粋なN−｛4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジルスルファモイル］フェニル｝−2−（3−メトキシフェニル）アセトアミド（70mg、0．12mmol、収率40％）が得られた。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．34分
MS（ESIneg）：m／z＝595（M−H）＋
【０２８３】
中間体054
N−｛4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（2−メトキシフェニル）アセトアミド
【化９６】
2018528159.tif 000114
GP3．1により、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（175mg、0．29mmol）を（2−メトキシフェニル）酢酸（53mg、0．32mmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製すると、純粋なN−｛4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジルスルファモイル］フェニル｝−2−（3−メトキシフェニル）アセトアミド（70mg、0．12mmol、収率40％）が得られた。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．36分
MS（ESIneg）：m／z＝595（M−H）＋
【０２８４】
中間体055
N−｛4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（5−メチルピリジン−2−イル）アセトアミド
【化９７】
2018528159.tif 000115
GP3．2により、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（150mg、0．334mmol）および（5−メチルピリジン−2−イル）酢酸（121mg、0．401mmol）をN−｛4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（5−メチルピリジン−2−イル）アセトアミドと反応させた。粗生成物を分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した（75mg、0．130mmol、収率45％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．29分
MS（ESIneg）：m／z＝580（M−H）＋
【０２８５】
中間体056
N−｛4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（ピリジン−4−イル）アセトアミド
【化９８】
2018528159.tif 000116
GP3．2により、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（170mg、0．284mmol）および（ピリジン−4−イル酢酸（42mg、0．312mmol）をN−｛4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（5−メチルピリジン−2−イル）アセトアミドと反応させた。粗生成物を分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した（70mg、0．120mmol、収率43％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝1．22分
MS（ESIneg）：m／z＝566（M−H）＋
【０２８６】
中間体057
N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−フルオロ−4−メチル−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化９９】
2018528159.tif 000117
2−フルオロ−4−メチル−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（1g、3．9mmol）のジクロロメタン（20mL）中溶液に、重炭酸ナトリウム（1．0g、4．3mmol）および1−（2，4−ジメトキシフェニル）メタンアミン（0．7g、4．3mmol）を0℃で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、全ての揮発性成分を真空中で除去し、引き続いて水および酢酸エチルを添加した。10分間攪拌した後、得られた沈殿を濾過により分離し、これを40℃で一晩真空中で乾燥させると、N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−フルオロ−4−メチル−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（1．5g、4．0mmol、収率100％）が得られた。中間体をさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．16分
MS（ESIneg）：m／z＝383（M−H）＋
【０２８７】
中間体058
［2−（2−メトキシエトキシ）フェニル］酢酸
【化１００】
2018528159.tif 000118
（2−ヒドロキシフェニル）酢酸（10g、66mmol）をジメチルホルムアミド（100mL）に溶解し、重炭酸塩（8．2g、98mmol）を添加した。ジメチルホルムアミド（5mL）中（ブロモメチル）ベンゼン（12．4g、72mmol）を滴加し、室温で18時間撹拌を続けた。水および酢酸エチルを添加し、相を分離した。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をn−ヘキサン／メチルtert−ブチルエーテルから再結晶するとベンジル（2−ヒドロキシフェニル）アセテート（12．7g、52mmol、収率80％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．14分
MS（ESIpos）：m／z＝243（M＋H）＋
【０２８８】
次のステップで、ベンジル（2−ヒドロキシフェニル）アセテート（1g、4．1mmol）および2−メトキシエチル4−メチルベンゼンスルホネート（2．4g、8．2mmol、純度80％）をジメチルホルムアミド（14mL）に溶解した。炭酸セシウム（2．7g、8．3mmol）を添加し、反応混合物を50℃で2日間撹拌した。室温に冷却した後、水およびジクロロメタンを添加し、相を分離した。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をBiotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ベンジル［2−（2−メトキシエトキシ）フェニル］アセテート（621mg、1．3mmol、収率50％、純度65％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．32分
MS（ESIpos）：m／z＝301（M＋H）＋
【０２８９】
ベンジル［2−（2−メトキシエトキシ）フェニル］アセテート（621mg、1．3mmol）を、GP2．1により、［2−（2−メトキシエトキシ）フェニル］酢酸に変換し、粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．79分
MS（ESIpos）：m／z＝211（M＋H）＋
【０２９０】
中間体059
｛3−［（2−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル］フェニル｝酢酸
【化１０１】
2018528159.tif 000119
（3−ブロモフェニル）酢酸（5．0g、23mmol）をテトラヒドロフラン（63mL）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（12g、58mmol）を0℃で添加した。1時間後、tert−ブタノール（22g、302mmol）を滴加し、TLCが出発材料の消失を示すまで反応物を室温で撹拌した。反応物を0℃に冷却し、飽和重炭酸塩水溶液（100mL）の添加によってクエンチした。酢酸エチルを添加し、相を分離した。有機相を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２９１】
tert−ブチル（3−ブロモフェニル）アセテート（1g、3．7mmol）、2−メトキシ−N−メチルエタンアミン（1g、11mmol）、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（53mg、0．184mmol）、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（106mg、0．369mmol）、酢酸パラジウム（II）（83mg、0．367mmol）、一酸化炭素−モリブデン（6：1）（1g、3．7mmol）および炭酸ナトリウム（1．2g、1．1mmol）をアルゴン雰囲気下、ジオキサン（29mL）に溶解した。水滴を添加し、反応物を100℃で18時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をBiotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、tert−ブチル｛3−［（2−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル］フェニル｝アセテート（100mg、0．325mmol、収率9％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．14分
MS（ESIpos）：m／z＝308（M＋H）＋
【０２９２】
tert−ブチル｛3−［（2−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル］フェニル｝アセテート（100mg、0．325mmol）を、GP4により、｛3−［（2−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル］フェニル｝酢酸（100mg、0．400mmol）に変換した。粗生成物をトルエンと2回共蒸留し、さらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．14分
MS（ESIpos）：m／z＝252（M＋H）＋
【０２９３】
中間体060
［3−（2−tert−ブトキシエトキシ）フェニル］酢酸
【化１０２】
2018528159.tif 000120
ベンジル（3−ヒドロキシフェニル）アセテート（0．7g、2．9mmol）、2−tert−ブトキシエチル4−メチルベンゼンスルホネート（1．6g、5．8mmol）および炭酸セシウム（1．9g、5．8mmol）をアルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド（9mL）に溶解し、50℃で72時間撹拌した。室温に冷却した後、ジクロロメタンおよび水を添加した。有機相を分離し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると、ベンジル［3−（2−tert−ブトキシエトキシ）フェニル］アセテート（1．6g、2．3mmol、純度50％）が得られた。
【０２９４】
ベンジル［3−（2−tert−ブトキシエトキシ）フェニル］アセテート（1．6g、2．3mmol）を、GP2．1により、［3−（2−tert−ブトキシエトキシ）フェニル］酢酸に変換した。精製をBiotage Isolera（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって行うと、1．32g（2．6mmol、純度50％）が得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．09分
MS（ESIneg）：m／z＝251（M−H）＋
【０２９５】
中間体061
［2−（2−tert−ブトキシエトキシ）フェニル］酢酸
【化１０３】
2018528159.tif 000121
（（2−ヒドロキシフェニル）酢酸（10g、66mmol）をジメチルホルムアミド（100mL）に溶解し、重炭酸塩（8．2g、98mmol）を添加した。ジメチルホルムアミド（5mL）中（ブロモメチル）ベンゼン（12．4g、72mmol）を滴加し、室温で18時間撹拌を続けた。水および酢酸エチルを添加し、相を分離した。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をn−ヘキサン／メチルtert−ブチルエーテルから再結晶するとベンジル（2−ヒドロキシフェニル）アセテート（12．7g、52mmol、収率80％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．14分
MS（ESIpos）：m／z＝243（M＋H）＋
【０２９６】
次のステップで、ベンジル（2−ヒドロキシフェニル）アセテート（1g、2．9mmol、純度70％）および2−tert−ブトキシエチル4−メチルベンゼンスルホネート（1．6g、5．8mmol）をジメチルホルムアミド（9mL）に溶解した。炭酸セシウム（1．9g、5．8mmol）を添加し、反応混合物を50℃で2日間撹拌した。室温に冷却した後、水およびジクロロメタンを添加し、相を分離した。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をBiotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ベンジル［2−（2−tert−ブトキシエトキシ）フェニル］アセテート（1g、1．5mmol、純度50％）が得られた。
【０２９７】
ベンジル［2−（2−tert−ブトキシエトキシ）フェニル］アセテート（1g、1．5mmol）を、GP2．1により、［2−（2−tert−ブトキシエトキシ）フェニル］酢酸に変換し、粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した（726mg、1．4mmol、純度50％）。
【０２９８】
中間体062
［3−（2−メトキシエトキシ）フェニル］酢酸
【化１０４】
2018528159.tif 000122
ベンジル（3−ヒドロキシフェニル）アセテート（500mg、2．1mmol）および2−メトキシエチル4−メチルベンゼンスルホネート（1．1g、4．1mmol）をジメチルホルムアミド（7mL）に溶解した。炭酸セシウム（1．4g、4．1mmol）を添加し、反応混合物を50℃で2日間撹拌した。室温に冷却した後、水およびジクロロメタンを添加し、相を分離した。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると、ベンジル［3−（2−メトキシエトキシ）フェニル］アセテート（360mg、1．2mmol、収率60％、純度80％）が得られた。
【０２９９】
ベンジル［3−（2−メトキシエトキシ）フェニル］アセテート（360mg、1．2mmol）を、GP2．1により、［3−（2−メトキシエトキシ）フェニル］酢酸に変換し、粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した（117mg、0．6mmol、収率47％）。
1H−NMR（CDCl3）δ［ppm］：3．46（s，3H），3．61（s，2H），3．73−3．78（m，2H），4．08−4．15（m，2H），6．82−6．91（m，3H），7．24（t，1H）．
【０３００】
中間体063
｛2−［（2−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル］フェニル｝酢酸
【化１０５】
2018528159.tif 000123
（2−ブロモフェニル）酢酸（15．0g、70mmol）をテトラヒドロフラン（45mL）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（25mL、36g、174mmol）を0℃で添加した。1時間後、tert−ブタノール（103g、1．4mol）を滴加し、TLCが出発材料の消失を示すまで反応物を室温で撹拌した。反応物を0℃に冷却し、飽和重炭酸塩水溶液（100mL）の添加によってクエンチした。酢酸エチルを添加し、相を分離した。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３０１】
tert−ブチル（2−ブロモフェニル）アセテート（500mg、1．8mmol）、2−メトキシ−N−メチルエタンアミン（493mg、5．5mmol）、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（53mg、0．184mmol）、酢酸パラジウム（II）（41mg、0．184mmol）、一酸化炭素−モリブデン（6：1）（486mg、1．8mmol）および炭酸ナトリウム（586mg、5．5mmol）をアルゴン雰囲気下、ジオキサン（29mL）に溶解した。水滴を添加し、反応物をマイクロ波（100W、4bar）中、140℃で20分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製すると、｛2−［（2−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル］フェニル｝酢酸（60mg、0．191mmol、収率10％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．12分
MS（ESIpos）：m／z＝308（M＋H）＋
【０３０２】
｛2−［（2−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル］フェニル｝酢酸（54mg、0．175mmol）を、GP4により、｛2−［（2−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル］フェニル｝酢酸（45mg、0．179mmol、定量的）に変換した。粗生成物をトルエンと2回共蒸留し、さらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．59分
MS（ESIpos）：m／z＝252（M＋H）＋
【０３０３】
中間体064
［3−（ジメチルカルバモイル）フェニル］酢酸
【化１０６】
2018528159.tif 000124
tert−ブチル（3−ブロモフェニル）アセテート（500mg、1．8mmol）、N−メチルメタンアミン（2．8mL、250mg、5．5mmol）、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（53mg、0．184mmol）、トランス−ビス（アセタト）ビス［o−（ジ−o−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（II）（173mg、0．184mmol）、一酸化炭素−モリブデン（6：1）（486mg、1．8mmol）および1，8−ジアザビシクロ（5．4．0）ウンデカ−7−エン（842mg、5．5mmol）をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（14mL）に溶解した。水滴を添加し、反応物をマイクロ波（100W、7bar）中、125℃で20分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製すると、tert−ブチル［3−（ジメチルカルバモイル）フェニル］アセテート（39mg、0．148mmol、収率8％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．07分
MS（ESIneg）：m／z＝262（M−H）＋
【０３０４】
tert−ブチル［3−（ジメチルカルバモイル）フェニル］アセテート（39mg、0．148mmol）を、GP4により、［3−（ジメチルカルバモイル）フェニル］酢酸（60mg、0．289mmol、定量的）に変換した。粗生成物をトルエンと2回共蒸留し、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３０５】
中間体065
［2−（ジメチルカルバモイル）フェニル］酢酸
【化１０７】
2018528159.tif 000125
tert−ブチル（3−ブロモフェニル）アセテート（500mg、1．8mmol）、N−メチルメタンアミン（2．8mL、250mg、5．5mmol）、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（53mg、0．184mmol）、トランス−ビス（アセタト）ビス［o−（ジ−o−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（II）（173mg、0．184mmol）、一酸化炭素−モリブデン（6：1）（486mg、1．8mmol）および炭酸ナトリウム（586mg、5．5mmol）をアルゴン雰囲気下、ジオキサン（10mL）に溶解した。水滴を添加し、反応物をマイクロ波（100W、7bar）中、140℃で20分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製すると、tert−ブチル［2−（ジメチルカルバモイル）フェニル］アセテート（127mg、0．48mmol、収率26％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．08分
MS（ESIpos）：m／z＝264（M＋H）＋
【０３０６】
tert−ブチル［2−（ジメチルカルバモイル）フェニル］アセテート（127mg、0．48mmol）を、GP4により、［2−（ジメチルカルバモイル）フェニル］酢酸（100mg、0．482mmol、定量的）に変換した。粗生成物をトルエンと2回共蒸留し、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３０７】
中間体066
｛3−［（2−メトキシエチル）カルバモイル］フェニル｝酢酸
【化１０８】
2018528159.tif 000126
tert−ブチル（3−ブロモフェニル）アセテート（250mg、0．9mmol）、2−メトキシエタンアミン（0．3mL、207mg、2．8mmol）、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（28mg、0．092mmol）、トランス−ビス（アセタト）ビス［o−（ジ−o−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（II）（86mg、0．092mmol）、一酸化炭素−モリブデン（6：1）（243mg、0．9mmol）および1，8−ジアザビシクロ（5．4．0）ウンデカ−7−エン（421mg、2．7mmol）をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（6mL）に溶解した。水滴を添加し、反応物をマイクロ波（100W、7bar）中、125℃で20分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製すると、tert−ブチル｛3−［（2−メトキシエチル）カルバモイル）フェニル｝アセテート（70mg、0．239mmol、収率26％）が得られた。
【０３０８】
tert−ブチル｛3−［（2−メトキシエチル）カルバモイル］フェニル｝アセテート（70mg、0．239mmol）を、GP4により、｛3−［（2−メトキシエチル）カルバモイル］フェニル｝酢酸（65mg、0．274mmol、定量的）に変換した。粗生成物をトルエンと2回共蒸留し、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３０９】
中間体067
［3−（メチルカルバモイル）フェニル］酢酸
【化１０９】
2018528159.tif 000127
tert−ブチル（3−ブロモフェニル）アセテート（500mg、1．8mmol）、メチルメタンアミン（2．8mL、172mg、5．5mmol）、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（53mg、0．184mmol）、トランス−ビス（アセタト）ビス［o−（ジ−o−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（II）（173mg、0．184mmol）および一酸化炭素−モリブデン（6：1）（486mg、1．8mmol）および1，8−ジアザビシクロ（5．4．0）ウンデカ−7−エン（842mg、5．5mmol）をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（14mL）に溶解した。水滴を添加し、反応物をマイクロ波（100W、7bar）中、125℃で20分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製すると、tert−ブチル［3−（メチルカルバモイル）フェニル］アセテート（30mg、0．120mmol、収率7％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．00分
MS（ESIneg）：m／z＝248（M−H）＋
【０３１０】
tert−ブチル［3−（メチルカルバモイル）フェニル］アセテート（30mg、0．120mmol）を、GP4により、［3−（メチルカルバモイル）フェニル］酢酸（60mg、0．310mmol、定量的）に変換した。粗生成物をトルエンと2回共蒸留し、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３１１】
中間体068
N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−フルオロ−3−メチル−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１１０】
2018528159.tif 000128
2−フルオロ−3−メチル−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（1．00g、3．94mmol）をジクロロメタン（500mL）に溶解し、重炭酸ナトリウム（662mg、7．89mmol）を添加した。これを0℃に冷却し、1−（2，4−ジメトキシフェニル）メタンアミン（659mg、3．94mmol）のジクロロメタン（250mL）中溶液をゆっくり添加した。反応混合物を撹拌し、一晩室温に加温させた。水を添加し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−フルオロ−3−メチル−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（1．51g、定量的）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．16分
MS（ESIneg）：m／z＝383（M−H）＋
【０３１２】
中間体069
5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−3−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１１１】
2018528159.tif 000129
炭酸セシウム（1．27g、3．90mmol）を粗N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−フルオロ−3−メチル−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（1．50g、3．90mmol）のアセトニトリル（20mL）中溶液に添加した。これを0℃に冷却し、3−クロロフェノール（502mg、3．90mmol）を添加した。反応混合物を撹拌し、一晩室温に加温させた。溶媒を真空中で除去し、水およびジクロロメタンを添加し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０３１３】
粗生成物をジオキサン（30mL）に再溶解し、塩化スズ（II）二水和物（4．58g、20．2mmol）を添加した。反応混合物を70℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮すると、粗5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−3−メチルベンゼンスルホンアミドが得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．26分
MS（ESIneg）：m／z＝461（M−H）＋
【０３１４】
中間体070
2，2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸
【化１１２】
2018528159.tif 000130
2，2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル（900mg、6．47mmol）を2N KOH水溶液中で一晩還流した。これを水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、この有機相を捨てた。水相を2N HCl溶液で酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。これらの有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗2，2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸（889mg、5．62mmol、収率87％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：1．13（s，3H），1．14（s，3H），1．26−1．45（m，2H），1．65−1．73（m，2H），2．59（tt，1H），3．54（td，1H），3．60（ddd，1H），12．20（s，1H）．
【０３１５】
中間体071
（2，2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メタノール
【化１１３】
2018528159.tif 000131
2，2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸（820mg、5．18mmol）をテトラヒドロフラン（16mL）に溶解した。0℃で、BH3−テトラヒドロフラン−錯体（668mg、7．78mmol）を添加し、0℃でさらに2時間撹拌した。これを飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、有機溶媒を真空中で除去し、水を添加し、これを酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０３１６】
GC−MSがわずか50％の転化率を示したので、同じ手順を繰り返して、粗（2，2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メタノール（491mg）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３１７】
中間体072
N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−［（2，2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メトキシ］−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１１４】
2018528159.tif 000132
（2，2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メタノール（200mg、1．39mmol）および2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（536mg、1．39mmol）をアセトニトリル（10mL）に溶解し、炭酸セシウム（452mg、1．39mmol）で処理した。反応混合物を110℃で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、水およびジクロロメタンを添加した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をBiotage Isoleraシステム（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって精製すると、N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−［（2，2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メトキシ］−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（154mg、0．311mmol、収率22％）が得られた。
【０３１８】
中間体073
メチル2−（4−｛［（2−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝−2−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェノキシ）ベンゾエート
【化１１５】
2018528159.tif 000133
一般的な手順GP1．1、GP2．1（溶媒としてメタノールを用いる）およびGP3．2により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（1．00g mg、2．59mmol）、メチル2−ヒドロキシベンゾエート（393mg、2．59mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（486mg、2．85mmol）を、中間体を精製することなく、メチル2−（4−｛［（2−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝−2−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェノキシ）ベンゾエートに変換し、Biotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチルおよびジクロロメタン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって最後に2回精製した（354mg、0．566mmol、3段階にわたる収率22％）。
【０３１９】
中間体074
メチル4−（4−｛［（2−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝−2−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェノキシ）ベンゾエート
【化１１６】
2018528159.tif 000134
一般的な手順GP1．1、GP2．1（溶媒としてメタノールを用いる）およびGP3．2により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（1．00g mg、2．59mmol）、メチル4−ヒドロキシベンゾエート（393mg、2．59mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（527mg、3．09mmol）を、中間体を精製することなく、メチル4−（4−｛［（2−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝−2−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェノキシ）ベンゾエートに変換し、Biotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって最後に精製した（441mg、0．705mmol、3段階にわたる収率27％）。
【０３２０】
中間体075
メチル3−（4−｛［（2−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝−2−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェノキシ）ベンゾエート
【化１１７】
2018528159.tif 000135
一般的な手順GP1．1、GP2．1（溶媒としてメタノールを用いる）およびGP3．2により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（1．00g mg、2．59mmol）、メチル3−ヒドロキシベンゾエート（393mg、2．59mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（324mg、1．90mmol）を、中間体を精製することなく、メチル3−（4−｛［（2−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝−2−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェノキシ）ベンゾエートに変換し、Biotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって最後に精製した（497mg、0．795mmol、3段階にわたる収率31％）。
【０３２１】
中間体076
メチル3−（4−｛［（2−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝−2−スルファモイルフェノキシ）ベンゾエート
【化１１８】
2018528159.tif 000136
GP4により、メチル3−（4−｛［（2−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝−2−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェノキシ）ベンゾエート（281mg、0．45mmol）をメチル3−4−｛［（2−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝−2−スルファモイルフェノキシ）ベンゾエートに変換し、さらに精製することなく次のステップに使用した（226mg）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．11分
MS（ESIpos）：m／z＝475（M＋H）＋
【０３２２】
中間体077
N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
【化１１９】
2018528159.tif 000137
2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（2．00g、5．17mmol）をジメチルホルムアミド（10mL）に溶解し、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタノール（901mg、7．76mmol）および水素化ナトリウム（1．58g、36．2mmol）で処理し、室温で2時間撹拌した。これを氷冷下、水／酢酸エチルでクエンチした。相を分離し、水相を酢酸エチルで3回再抽出し、全ての有機相を合わせ、乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、これを白色固体が沈殿するまで酢酸エチル／メチルtert−ブチルエーテル（1／2）と攪拌した。濾過によりN−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（2．20g、4．75mmol、収率91％、純度95％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．16分
MS（ESIneg）：m／z＝465（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：1．23−1．36（m，2H），1．70−1．77（m，2H），2．09−2．23（m，1H），3．29−3．39（m，2H），3．59（s，3H），3．65（s，3H），3．89（dd，2H），3．99（d，2H），4．08（s，2H），6．21（d，1H），6．30（dd，1H），7．01（d，1H），7．25（d，1H），7．42（s，1H），8．23（d，1H），8．31（dd，1H）．
【０３２３】
中間体078
5−アミノ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
【化１２０】
2018528159.tif 000138
N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（2．20g、4．75mmol）をメタノールに溶解し、Pd／C（10％充填）で処理し、水素雰囲気下、室温で3日間攪拌した。濾過後、濾液を真空中で濃縮すると、5−アミノ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（1．55g、3．54mmol、収率75％）が得られ、これをさらに精製することなく以下のステップに使用した。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．92分
MS（ESIpos）：m／z＝437（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：1．25（ddd，2H），1．63−1．70（m，2H），1．90−2．03（m，1H），3．25−3．33（m，2H），3．68−3．74（m，8H），3．85（dd，2H），3．94（d，2H），5．10（s，2H），6．40（dd，1H），6．46（d，1H），6．54（t，1H），6．72（dd，1H），6．84（d，1H），7．01（d，1H），7．05（d，1H）．
【０３２４】
中間体079
5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド
【化１２１】
2018528159.tif 000139
2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（62．4g、161mmol）をアセトニトリル（620mL）に溶解し、炭酸セシウム（52．6g、161mmol）および3−クロロフェノール（20．7g、 161 mmol）を添加した。反応混合物を110℃（浴温度）で一晩撹拌した。ジクロロメタン（620mL）を添加し、これを30分間撹拌した。沈殿を捨てた。濾液を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（500mL）に懸濁し、シリカ床（溶離液としてジクロロメタン）で精製した。真空中で濃縮した後、物質（53g）をアセトニトリル（530mL）とジクロロメタン（530mL）の混合物中に懸濁し、30分間撹拌した。沈殿を回収し、乾燥させると、2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（30．0g）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝1．39分
MS（ESIneg）：m／z＝477（M−H）−
【０３２５】
前のステップからの物質をトルエン（390mL）に懸濁した。水（390mL）、リン酸（pH3に達するまで40μL）および炭（10g）上白金／バナジウム（1％／2％）を添加した。反応混合物をオートクレーブ中、水素雰囲気（6．25bar）下、100℃で4時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を酢酸エチル／水で抽出した。水相を酢酸エチルで3回再抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。Biotage Isoleraシステム（ヘキサン／酢酸エチル1／1）による精製により、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（28．8g、64．2mmol、2段階にわたる収率40％）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝1．26分
MS（ESIpos）：m／z＝449（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．71（d，3H），3．72（d，3H），3．98（d，2H），5．46（s，2H），6．40−6．47（m，2H），6．75（dd，1H），6．79−6．85（m，2H），6．90（t，1H），7．04−7．10（m，2H），7．13（d，1H），7．31（t，1H），7．44（t，1H）．
【０３２６】
中間体080
5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−3−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化１２２】
2018528159.tif 000140
N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2，3−ジフルオロ−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（1．51g、3．88mmol）をアセトニトリル（50mL）に溶解した。氷冷下で、アセトニトリル（20mL）中炭酸セシウム（1．26g、3．88mmol）および3−クロロフェノール（499mg、3．88mmol）をゆっくり添加した。反応混合物を撹拌し、一晩室温に加温させた。真空中で濃縮した後、これを酢酸エチル／水で抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、再び真空中で濃縮すると、粗2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−3−フルオロ−5−ニトロベンゼンスルホンアミドが得られた。
【０３２７】
前のステップからの物質をジオキサン（15mL）に溶解し、70℃で2時間、塩化スズ（II）二水和物で処理した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、粗5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−3−フルオロベンゼンスルホンアミドが得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３２８】
中間体081
5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）ピリジン−3−スルホンアミド
【化１２３】
2018528159.tif 000141
3−クロロフェノール（1．89g、14．7mmol）を10％水酸化ナトリウム水溶液（5．36mL、14．7mmol）中で30分間撹拌し、引き続いて真空中で濃縮して対応するアルコラートを生成した。
【０３２９】
このアルコラート、さらに3−クロロフェノール（946mg、7．37mmol）、5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−スルホンアミド（2．00g、7．37mmol）、炭酸セシウム（4．8g、14．7mmol）および炭酸カリウム（4．07g、29．4mmol）のアセトニトリル（30mL）中懸濁液をマイクロ波で照射した（150℃、1時間）。その後、反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル／水で抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、Biotage Isoleraシステムで精製すると、5−ブロモ−2−（3−クロロフェノキシ）ピリジン−3−スルホンアミド（2．67g）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．11分
MS（ESIpos）：m／z＝363／365（M＋H）＋
【０３３０】
前のステップからの物質を、1，1−ジメトキシ−N，N−ジメチルメタンアミン（1．70g、14．3mmol）のDMF（30mL）中溶液に添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル／水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．18分
MS（ESIpos）：m／z＝418／420（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：2．91（s，3H），3．04（s，3H），7．07（ddd，1H），7．23（t，1H），7．34（ddd，1H），7．47（t，1H），8．25（s，1H），8．37（d，1H），8．51（d，1H）．
【０３３１】
前のステップからの物質をジオキサン（10mL）に溶解し、アルゴンを流した。キサントホス（4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテン）（138mg、0．239mmol）および酢酸パラジウム（II）（26．8mg、0．118mmol）を添加し、引き続いて第2のアルゴンを流した。次いで、炭酸セシウム（2．33g、7．16mmol）および1，1−ジフェニルメタンイミン（649mg、3．58mmol）を添加し、反応混合物を95℃で一晩撹拌した。真空中で濃縮した後、これを酢酸エチル／水で抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、再び真空中で濃縮すると、粗2−（3−クロロフェノキシ）−N−［（ジメチルアミノ）メチレン］−5−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−3−スルホンアミド（1．20g）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．39分
MS（ESIpos）：m／z＝519（M＋H）＋
【０３３２】
前のステップからの物質をエタノール（150mL）に溶解し、ジオキサン中4N HCl（5．78mL）を添加し、これを変換が完了するまで室温で撹拌した。真空中で濃縮した後、Biotage Isoleraシステムで精製すると、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）ピリジン−3−スルホンアミド（450mg、1．50mmol、4段階にわたる収率20％、純度85％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．82分
MS（ESIpos）：m／z＝300（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：5．59（s，2H），7．03（ddd，1H），7．12（t，1H），7．20（ddd，1H），7．39（t，1H），7．44（s，2H），7．54（d，1H），7．67（d，1H）．
【０３３３】
実施例の合成
【０３３４】
実施例001
N−［4−（3−クロロ−5−シアノフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
【化１２４】
2018528159.tif 000142
実施例1を、以下の通り、中間体を精製することなく、一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3およびGP4により合成した：
2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）をアセトニトリル（10mL）に溶解し、炭酸セシウム（421mg、1．29mmol）および3−クロロ−5−ヒドロキシベンゾニトリル（199mg、1．29mmol）を添加した。撹拌を一晩続けた。その後、全ての揮発性成分を真空中で除去し、引き続いて水およびジクロロメタンを添加した。相を分離し、有機相を除去し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗2−（3−クロロ−5−シアノフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミドが得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．33分
MS（ESIneg）：m／z＝502（M−H）＋
前のステップからの粗2−（3−クロロ−5−シアノフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミドのジオキサン（6mL）中溶液に塩化スズ（II）水和物（1．46g、6．46mmol）を添加した。反応混合物を70℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、得られた沈殿を濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮すると、粗5−アミノ−2−（3−クロロ−5−シアノフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドが得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．17分
MS（ESIpos）：m／z＝474（M＋H）＋
前のステップからの粗5−アミノ−2−（3−クロロ−5−シアノフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドのテトラヒドロフラン（10mL）中溶液に、（2−クロロフェニル）酢酸（330mg、1．94mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（1．67g、12．9mmol）およびHATU（736mg、1．94mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、引き続いて酢酸エチル／水から抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗N−｛4−（3−クロロ−5−シアノフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（2−クロロフェニル）アセトアミドが得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．34分
MS（ESIneg）：m／z＝624（M−H）＋
前のステップからの粗N−｛4−（3−クロロ−5−シアノフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（2−クロロフェニル）アセトアミドのジクロロメタン（10mL）中溶液に、トリフルオロ酢酸（7．36g、64．6mmol）を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。全ての揮発性成分を真空中で除去し、得られた残渣を分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製すると、N−［4−（3−クロロ−5−シアノフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド（97mg、純度95％、0．204mmol、4段階にわたる収率16％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．16分
MS（ESIpos）：m／z＝476（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．78（s，2H），6．88（d，1H），7．24−7．34（m，2H），7．34−7．47（m，4H），7．56−7．66（m，2H），8．06（d，1H），10．23（s，1H），10．75（s，2H）．
【０３３５】
実施例002
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１２５】
2018528159.tif 000143
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（1．06g、2．73mmol）、3−（ジメチルアミノ）フェノール（374mg、2．73mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（545mg、3．19mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、最後にBiotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって、引き続いて分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（30mg、0．0652mmol、4段階にわたる収率2％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．15分
MS（ESIpos）：m／z＝460（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：2．96（s，6H），3．88（s，2H），5．20（s，2H），6．37（dd，1H），6．47（t，1H），6．59（dd，1H），6．95（d，1H），7．24（t，1H），7．31−7．38（m，2H），7．40−7．52（m，3H），7．78（dd，1H），7．88（d，1H）．
【０３３６】
実施例003
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（2−クロロピリジン−4−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１２６】
2018528159.tif 000144
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（1．03mg、2．66mmol）、2−クロロピリジン−4−オール（344mg、2．63mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（681mg、3．99mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（2−クロロピリジン−4−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、最後にBiotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）でカラムクロマトグラフィーによって、引き続いて分取HPLC（Chromatorex C−18 C18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（45mg、0．0995mmol、4段階にわたる収率4％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．06分
MS（ESIpos）：m／z＝452（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．82（s，2H），6．91（d，1H），7．01（d，1H），7．05（s，1H），7．27−7．37（m，2H），7．40−7．48（m，2H），7．64（dd，1H），8．13（d，1H），8．18（d，1H），10．29（s，1H），10．71−11．27（m，2H）．
【０３３７】
実施例004
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−イソプロピルフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化１２７】
2018528159.tif 000145
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（1025mg、2．65mmol）、3−イソプロピルフェノール（361mg、2．65mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（499mg、2．93mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−イソプロピルフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、Biotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）によって最後に精製した（251mg、0．547mmol、4段階にわたる収率21％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．33分
MS（ESIpos）：m／z＝459（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：1．26（d，6H），2．93（sep，1H），3．86（s，2H），5．22（s，2H），6．86−6．90（m，2H），7．00（t，1H），7．12（d，1H），7．29−7．36（m，3H），7．39−7．49（m，2H），7．52（s，1H），7．78（dd，1H），7．88（d，1H）．
【０３３８】
実施例005
2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−スルファモイル−4−［3−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド
【化１２８】
2018528159.tif 000146
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（998mg、2．58mmol）、3−（トリフルオロメチル）フェノール（418mg、2．58mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（509mg、2．98mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−スルファモイル−4−［3−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミドに変換し、Biotage Isolera（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）によって最後に精製した（405mg、0．835mmol、4段階にわたる収率32％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．26分
MS（ESIpos）：m／z＝485（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：3．87（s，2H），5．26（s，2H），6．93（d，1H），7．24−7．28（m，1H），7．29−7．35（m，2H），7．37（s，1H），7．39−7．57（m，4H），7．68（s，1H），7．84（dd，1H），7．95（d，1H）．
【０３３９】
実施例006
2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−スルファモイル−4−［3−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド
【化１２９】
2018528159.tif 000147
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（1．03g、2．66mmol）、3−（トリフルオロメトキシ）フェノール（473mg、2．66mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（516mg、3．02mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−スルファモイル−4−［3−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝アセトアミドに変換し、Biotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）によって最後に精製した（227mg、0．453mmol、4段階にわたる収率17％、純度97％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．29分
MS（ESIpos）：m／z＝501（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：3．88（s，2H），5．18（s，2H），6．97（d，1H），6．99−7．01（m，1H），7．03（ddd，1H），7．07−7．12（m，1H），7．30−7．37（m，2H），7．40−7．52（m，4H），7．85（dd，1H），7．93（d，1H）．
【０３４０】
実施例007
N−［4−（3−アセチルフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
【化１３０】
2018528159.tif 000148
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、1−（3−ヒドロキシフェニル）エタノン（176mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、N−［4−（3−アセチルフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（15mg、0．0327mmol、4段階にわたる収率3％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．08分
MS（ESIpos）：m／z＝459（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：2．58（s，3H），3．86（s，2H），7．04（d，1H），7．27−7．36（m，3H），7．40（s，2H），7．42−7．48（m，2H），7．52−7．58（m，2H），7．74−7．78（m，1H），7．80（dd，1H），8．23（d，1H），10．53（s，1H）．
【０３４１】
実施例008
N−［4−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
【化１３１】
2018528159.tif 000149
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（1．03g、2．66mmol）、1，3−ベンゾジオキソール−5−オール（367mg、2．66mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（577mg、3．38mmol）を、中間体を精製することなく、N−［4−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミドに変換し、最後にBiotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって、引き続いて分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（65mg、0．141mmol、4段階にわたる収率5％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．10分
MS（ESIpos）：m／z＝461（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：3．88（s，2H），5．21（s，2H），6．04（s，2H），6．60（dd，1H），6．66（d，1H），6．83（d，1H），6．90（d，1H），7．31−7．39（m，2H），7．39−7．51（m，3H），7．79（dd，1H），7．87（d，1H）．
【０３４２】
実施例009
N−［4−（3−アセトアミドフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
【化１３２】
2018528159.tif 000150
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、N−（3−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（195mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、N−［4−（3−アセトアミドフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（15mg、0．0317mmol、4段階にわたる収率2％、純度94％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．99分
MS（ESIpos）：m／z＝474（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：2．02（s，3H），3．85（s，2H），6．71−6．77（m，1H），6．96（d，1H），7．26−7．40（m，7H），7．41−7．48（m，2H），7．75（dd，1H），8．19（d，1H），10．00（s，1H），10．48（s，1H）．
【０３４３】
実施例010
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（2−フルオロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化１３３】
2018528159.tif 000151
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、2−フルオロフェノール（145mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（239mg、1．40mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（2−フルオロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（65mg、0．0149mmol、4段階にわたる収率12％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．12分
MS（ESIpos）：m／z＝435（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．82（s，2H），6．80（d，1H），7．12−7．34（m，5H），7．35−7．47（m，5H），7．71（dd，1H），8．18（d，1H），10．43（s，1H）．
【０３４４】
実施例011
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−フルオロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化１３４】
2018528159.tif 000152
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、3−フルオロフェノール（145mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（239mg、1．40mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−フルオロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（66mg、0．0152mmol、4段階にわたる収率12％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．14分
MS（ESIpos）：m／z＝435（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．84（s，2H），6．81−6．91（m，2H），6．96（tdd，1H），7．07（d，1H），7．26−7．47（m，7H），7．78（dd，1H），8．20（d，1H），10．50（s，1H）．
【０３４５】
実施例012
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（4−フルオロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化１３５】
2018528159.tif 000153
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、4−フルオロフェノール（145mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（239mg、1．40mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（4−フルオロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（44mg、0．101mmol、4段階にわたる収率8％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．14分
MS（ESIpos）：m／z＝435（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．82（s，2H），6．92（d，1H），7．04−7．12（m，2H），7．18−7．26（m，2H），7．27−7．37（m，4H），7．38−7．46（m，2H），7．74（dd，1H），8．18（d，1H），10．45（s，1H）．
【０３４６】
実施例013
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（ピリジン−2−イルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化１３６】
2018528159.tif 000154
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、ピリジン−2−オール（123mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（239mg、1．40mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（ピリジン−2−イルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド（数ある異性体の中でも）に変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に2回精製した（27mg、0．646mmol、4段階にわたる収率5％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．99分
MS（ESIpos）：m／z＝418（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．85（s，2H），7．11（ddd，1H），7．15（d，1H），7．23（d，1H），7．26−7．34（m，4H），7．39−7．47（m，2H），7．79（dd，1H），7．83（ddd，1H），8．07（ddd，1H），8．17（d，1H），10．49（s，1H）．
【０３４７】
実施例014
2−（2−クロロフェニル）−N−（4−フェノキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化１３７】
2018528159.tif 000155
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、フェノール（127mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（240mg、1．41mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−フェノキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（67mg、0．161mmol、4段階にわたる収率12％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．12分
MS（ESIpos）：m／z＝417（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．83（s，2H），6．92（d，1H），7．02−7．08（m，2H），7．14（tt，1H），7．26−7．35（m，4H），7．35−7．47（m，4H），7．74（dd，1H），8．18（d，1H），10．45（s，1H）．
【０３４８】
実施例015
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−シアノフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化１３８】
2018528159.tif 000156
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（1．00g、2．59mmol）、3−ヒドロキシベンゾニトリル（308mg、2．59mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（485mg、2．84mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−シアノフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（112mg、0．253mmol、4段階にわたる収率10％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．09分
MS（ESIpos）：m／z＝442（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．85（s，2H），7．11（d，1H），7．27−7．35（m，3H），7．37−7．48（m，5H），7．53−7．60（m，2H），7．81（dd，1H），8．22（d，1H），10．53（s，1H）．
【０３４９】
実施例016
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（メチルスルホニル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１３９】
2018528159.tif 000157
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（1．00g、2．59mmol）、3−（メチルスルホニル）フェノール（445mg、2．59mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（485mg、2．84mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（メチルスルホニル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（50mg、0．101mmol、4段階にわたる収率4％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．02分
MS（ESIpos）：m／z＝495（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．21（s，3H），3．85（s，2H），7．13（d，1H），7．26−7．35（m，3H），7．40−7．47（m，4H），7．52−7．55（m，1H），7．61−7．68（m，2H），7．82（dd，1H），8．23（d，1H），10．53（s，1H）．
【０３５０】
実施例017
3−（4−｛［（2−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝−2−スルファモイルフェノキシ）ベンズアミド
【化１４０】
2018528159.tif 000158
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、3−ヒドロキシベンズアミド（177mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（240mg、1．41mmol）を、中間体を精製することなく、3−（4−｛［（2−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝−2−スルファモイルフェノキシ）ベンズアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（47mg、0．102mmol、4段階にわたる収率8％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．92分
MS（ESIpos）：m／z＝460（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．84（s，2H），6．98（d，1H），7．18（ddd，1H），7．26−7．37（m，4H），7．38−7．49（m，4H），7．51−7．56（m，1H），7．63−7−67（m，1H），7．76（dd，1H），7．98（s，1H），8．21（d，1H），10．48（s，1H）．
【０３５１】
実施例018
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−メチルフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化１４１】
2018528159.tif 000159
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、m−クレゾール（140mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−メチルフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（41mg、0．095mmol、4段階にわたる収率7％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．19分
MS（ESIpos）：m／z＝431（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：2．28（s，3H），3．83（s，2H），6．81−6．89（m，2H），6．92（d，1H），6．96（d，1H），7．23−7．34（m，5H），7．39−7．46（m，2H），7．73（dd，1H），8．17（d，1H），10．44（s，1H）．
【０３５２】
実施例019
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（ピリミジン−5−イルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化１４２】
2018528159.tif 000160
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、ピリミジン−5−オール（124mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（ピリミジン−5−イルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）、引き続いて別の分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（2mg、0．00477mmol、4段階にわたる収率0．4％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．89分
MS（ESIpos）：m／z＝419（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．85（m，2H），7．24（d，1H），7．28−7．34（m，2H），7．39−7．46（m，2H），7．49（s，2H），7．82（dd，1H），8．23（d，1H），8．52（s，2H），8．95（s，1H），10．56（s，1H）．
【０３５３】
実施例020
2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−スルファモイル−4−［3−（4H−1，2，4−トリアゾール−4−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド
【化１４３】
2018528159.tif 000161
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、3−（4H−1，2，4−トリアゾール−4−イル）フェノール（208mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−スルファモイル−4−［3−（4H−1，2，4−トリアゾール−4−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（17mg、0．0351mmol、4段階にわたる収率3％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．92分
MS（ESIpos）：m／z＝484（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．84（s，2H），6．99（ddd，1H），7．09（d，1H），7．27−7．34（m，2H），7．36（s，2H），7．40−7．46（m，2H），7．46−7．50（m，1H），7．51−7．57（m，2H），7．79（dd，1H），8．22（d，1H），9．13（s，2H），10．50（s，1H）．
【０３５４】
実施例021
2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−スルファモイル−4−［3−（1H−テトラゾール−5−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド
【化１４４】
2018528159.tif 000162
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、3−（1H−テトラゾール−5−イル）フェノール（210mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−スルファモイル−4−［3−（1H−テトラゾール−5−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（20mg、0．0412mmol、4段階にわたる収率3％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．98分
MS（ESIpos）：m／z＝485（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．85（s，2H），7．09（d，1H），7．23（ddd，1H），7．27−7．35（m，2H），7．37−7．47（m，4H），7．60（t，1H），7．69（t，1H），7．78−7．82（m，2H），8．23（d，1H），10．51（s，1H）．
【０３５５】
実施例022
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−メトキシフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化１４５】
2018528159.tif 000163
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、3−メトキシフェノール（160mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−メトキシフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（42mg、0．0940mmol、4段階にわたる収率7％、純度97％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．13分
MS（ESIpos）：m／z＝447（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．75（s，3H），3．85（s，2H），6．60（ddd，1H），6．67（t，1H），6．74（ddd，1H），6．99（d，1H），7．25−7．36（m，5H），7．41−7．49（m，2H），7．76（dd，1H），8．20（d，1H），10．48（s，1H）．
【０３５６】
実施例023
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（4−メトキシフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化１４６】
2018528159.tif 000164
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、4−メトキシフェノール（160mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（4−メトキシフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（38mg、0．0850mmol、4段階にわたる収率7％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．12分
MS（ESIpos）：m／z＝447（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．76（s，3H），3．83（s，2H），6．83（d，1H），6．95−7．07（m，4H），7．28−7．35（m，4H），7．39−7．48（m，2H），7．71（dd，1H），8．17（d，1H），10．43（s，1H）．
【０３５７】
実施例024
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１４７】
2018528159.tif 000165
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、3−（ジフルオロメトキシ）フェノール（207mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に2回精製した（29mg、0．0601mmol、4段階にわたる収率5％、純度97％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．18分
MS（ESIneg）：m／z＝481（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．85（s，2H），6．87（dd，1H），6．90（t，1H），6．93−6．96（dd，1H），7．07（d，1H），7．27（t，1H），7．29−7．35（m，2H），7．38（s，2H），7．40−7．48（m，3H），7．80（dd，1H），8．22（d，1H），10．52（s，1H）．
【０３５８】
実施例025
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3，4−ジシアノフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化１４８】
2018528159.tif 000166
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、4−ヒドロキシフタロニトリル（186mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3，4−ジシアノフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（18mg、0．0386mmol、4段階にわたる収率3％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．09分
MS（ESIneg）：m／z＝465（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．81（s，2H），6．89（d，1H），7．28−7．35（m，2H），7．40−7．48（m，3H），7．55（s，1H），7．63（dd，1H），7．94（d，1H），8．15（s，1H），10．27（s，1H），11．05（s，2H）．
【０３５９】
実施例026
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１４９】
2018528159.tif 000167
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、3−（モルホリン−4−イル）フェノール（232mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に2回精製した（18mg、0．0386mmol、4段階にわたる収率3％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．11分
MS（ESIpos）：m／z＝502（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．07−3．13（m，4H），3．69−3．75（m，4H），3．84（s，2H），6．46（dd，1H），6．69（t，1H），6．76（dd，1H），6．94（d，1H），7．22（t，1H），7．26−7．35（m，4H），7．41−7．47（m，2H），7．73（dd，1H），8．18（d，1H），10．45（s，1H）．
【０３６０】
実施例027
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−｛4−［（2−クロロフェニル）アセチル］ピペラジン−1−イル｝フェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化１５０】
2018528159.tif 000168
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、3−（ピペラジン−1−イル）フェノール（230mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−｛4−［（2−クロロフェニル）アセチル］ピペラジン−1−イル｝フェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（16mg、0．0245mmol、4段階にわたる収率2％、純度95％）。モノアシル化化合物は単離することができなかった。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．26分
MS（ESIneg）：m／z＝651（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．11−3．22（m，4H），3．59−3．72（m，4H），3．84（s，2H），3．86（s，2H），6．47（dd，1H），6．71（t，1H），6．76（dd，1H），6．95（d，1H），7．23（t，1H），7．26−7．35（m，7H），7．41−7．48（m，3H），7．74（dd，1H），8．18（d，1H），10．46（s，1H）．
【０３６１】
実施例028
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（ピリジン−3−イルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化１５１】
2018528159.tif 000169
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、ピリジン−3−オール（123mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（ピリジン−3−イルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（45mg、0．108mmol、4段階にわたる収率8％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．89分
MS（ESIneg）：m／z＝416（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．85（s，2H），7．07（d，1H），7．26−7．46（m，8H），7．80（dd，1H），8．22（d，1H），8．35（dd，1H），8．38（d，1H），10．52（s，1H）．
【０３６２】
実施例029
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（5−クロロピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１５２】
2018528159.tif 000170
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、5−クロロピリジン−3−オール（167mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（5−クロロピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）、引き続いて別の分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって最後に精製した（11．2mg、0．0248mmol、4段階にわたる収率2％、純度95％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝0．99分
MS（ESIpos）：m／z＝452（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，METHANOL-d4）δ［ppm］：3．90（s，2H），7．14（d，1H），7．25−7．33（m，2H），7．41（s，2H），7．51（t，1H），7．87（dd，1H），8．25（d，1H），8．29（d，1H），8．32（d，1H）．
【０３６３】
実施例030
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（4−シアノフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化１５３】
2018528159.tif 000171
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、4−ヒドロキシベンゾニトリル（154mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（4−シアノフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（10．6mg、0．0240mmol、4段階にわたる収率2％、純度97％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．06分
MS（ESIpos）：m／z＝442（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．80（s，2H），6．87（d，1H），7．19（d，2H），7．28−7．35（m，2H），7．40−7．48（m，2H），7．60（dd，1H），7．65（d，2H），8．11（d，1H），10．24（s，1H），10．80（s，2H）．
【０３６４】
実施例031
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１５４】
2018528159.tif 000172
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、3−（ジフルオロメチル）フェノール（186mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（22．5mg、0．0482mmol、4段階にわたる収率4％、純度97％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．17分
MS（ESIpos）：m／z＝467（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：3．89（s，2H），5．20（s，2H），6．69（t，1H），6．96（d，1H），7．20−7．61（m，8H），7．86（dd，1H），7．95（d，1H）．
【０３６５】
実施例032
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（2−メトキシフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化１５５】
2018528159.tif 000173
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、2−メトキシフェノール（160mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（331mg、1．94mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（2−メトキシフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（140mg、0．0313mmol、4段階にわたる収率24％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．13分
MS（ESIpos）：m／z＝447（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：3．79（s，3H），3．85（s，2H），5．39（s，2H），6．79（d，1H），7．04（td，1H），7．08（dd，1H），7．21（dd，1H），7．25−7．38（m，4H），7．40−7．50（m，2H），7．73（dd，1H），7．84（d，1H）．
【０３６６】
実施例033
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3，5−ジシアノフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化１５６】
2018528159.tif 000174
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、5−ヒドロキシイソフタロニトリル（186mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（330mg、1．94mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3，5−ジシアノフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（65mg、0．139mmol、4段階にわたる収11％、純度97％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．08分
MS（ESIpos）：m／z＝467（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．78（s，2H），6．88（d，1H），7．26−7．33（m，2H），7．38−7．45（m，2H），7．62（dd，1H），7．67（d，2H），8．02（s，1H），8．08（d，1H），10．23（s，1H），10．85（s，2H）．
【０３６７】
実施例034
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（5−シアノ−2−メトキシフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化１５７】
2018528159.tif 000175
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、3−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾニトリル（92mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（330mg、1．94mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（5−シアノ−2−メトキシフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（132mg、0．280mmol、4段階にわたる収率22％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．07分
MS（ESIpos）：m／z＝472（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．82（s，2H），3．84（s，3H），6．75（d，1H），7．25（s，2H），7．28−7．32（m，2H），7．34（d，1H），7．39−7．46（m，2H），7．48（d，1H），7．68（dd，1H），7．72（dd，1H），8．16（d，1H），10．42（s，1H）．
【０３６８】
実施例035
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（2，5−ジクロロピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１５８】
2018528159.tif 000176
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、2，5−ジクロロピリジン−3−オール（212mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（330mg、1．94mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（2，5−ジクロロピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（32mg、0．0657mmol、4段階にわたる収率5％、純度90％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．16分
MS（ESIpos）：m／z＝487／488（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．77（s，2H），6．91（d，1H），7．25−7．33（m，2H），7．36−7．46（m，2H），7．63（dd，1H），7．84（d，1H），7．96（d，1H），8．24（s，1H），9．92（s，1H），10．19（s，1H），10．71（s，1H）．
【０３６９】
実施例036
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（5，6−ジクロロピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１５９】
2018528159.tif 000177
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、5，6−ジクロロピリジン−3−オール（212mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（330mg、1．94mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（5，6−ジクロロピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（98mg、0．154mmol、4段階にわたる収率12％、純度93％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．24分
MS（ESIpos）：m／z＝487／488（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．83（s，2H），6．89（d，1H），7．06（d，1H），7．25−7．47（m，6 H），7．63（d，1H），7．75（dd，1H），8．22（d，1H），10．50（s，1H）．
【０３７０】
実施例037
3−（4−｛［（2−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝−2−スルファモイルフェノキシ）−N−シクロプロピルベンズアミド
【化１６０】
2018528159.tif 000178
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、N−シクロプロピル−3−ヒドロキシベンズアミド（229mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（121mg、0．707mmol）を、中間体を精製することなく、3−（4−｛［（2−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝−2−スルファモイルフェノキシ）−N−シクロプロピルベンズアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（9mg、0．0180mmol、4段階にわたる収率1％、純度97％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．02分
MS（ESIpos）：m／z＝500（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：0．53−0．59（m，2H），0．66−0．72（m，2H），2．79−2．87（m，1H），3．85（s，2H），6．98（d，1H），7．17（ddd，1H），7．28−7．35（m，2H），7．38（s，2H），7．41−7．48（m，3H），7．52（t，1H），7．59−7．63（m，1H），7．77（dd，1H），8．22（d，1H），8．50（d，1H），10．52（s，1H）．
【０３７１】
実施例038
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（3−クロロピリジン−2−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１６１】
2018528159.tif 000179
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（1500mg、3．88mmol）、3−クロロピリジン−2−オール（502mg、3．88mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（646mg、3．79mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（3−クロロピリジン−2−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド（数ある異性体の中でも）に変換し、分取HPLC（YMC−Triart C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）、引き続いて別の分取HPLC（Phenomenex Kinetex C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％トリフルオロ酢酸）によって最後に精製した（1．8mg、0．00398mmol、4段階にわたる収率0．1％、純度97％）。
LC−MS（方法D）：Rt＝2．12分
MS（ESIpos）：m／z＝452（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．87（s，2H），7．14−7．21（m，3H），7．25（d，1H），7．29−7．35（m，2H），7．41−7．48（m，2H），7．82（dd，1H），8．00−8．03（m，2H），8．21（d，1H），10．55（s，1H）．
【０３７２】
実施例039
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（4−クロロピリジン−2−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１６２】
2018528159.tif 000180
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（1500mg、3．88mmol）、4−クロロピリジン−2−オール（502mg、3．88mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（634mg、3．72mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（3−クロロピリジン−2−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド（数ある異性体の中でも）に変換し、分取HPLC（YMC−Triart C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）、引き続いて別の分取HPLC（Phenomenex Kinetex C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％トリフルオロ酢酸）によって最後に精製した（2．8mg、0．00619mmol、4段階にわたる収率0．2％、純度90％）。
LC−MS（方法D）：Rt＝2．17分
MS（ESIpos）：m／z＝452（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．87（s，2H），7．24（dd，1H），7．29−7．38（m，6H），7．40−7．49（m，2H），7．82（dd，1H），8．07（d，1H），8．18（d，1H），10．53（s，1H）．
【０３７３】
実施例040
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（6−クロロピリジン−2−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１６３】
2018528159.tif 000181
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（1500mg、3．88mmol）、6−クロロピリジン−2−オール（502mg、3．88mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（413mg、2．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（6−クロロピリジン−2−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド（数ある異性体の中でも）に変換し、分取HPLC（YMC−Triart C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（11．2mg、0．0248mmol、4段階にわたる収率0．6％、純度95％）。
LC−MS（方法D）：Rt＝2．20分
MS（ESIpos）：m／z＝452（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．86（s，2H），7．12（d，1H），7．22（d，1H），7．28−7．35（m，3H），7．38（s，2H），7．42−7．48（m，2H），7．84（dd，1H），7．89（t，1H），8．20（d，1H），10．55（s，1H）．
【０３７４】
実施例041
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（1−メチル−4，5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１６４】
2018528159.tif 000182
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、3−（1−メチル−4，5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル）フェノール（228mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（241mg、1．41mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（1−メチル−4，5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（5mg、0．100mmol、4段階にわたる収率1％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．83分
MS（ESIpos）：m／z＝499（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，METHANOL-d4）δ［ppm］：3．10（s，3H），3．92（s，2H），3．94−4．12（m，4H），7．12（d，1H），7．23−7．27（m，1H），7．28−7．35（m，2H），7．39−7．48（m，4H），7．65（t，1H），7．91（dd，1H），8．23（d，1H）．
【０３７５】
実施例042
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［4−（1H−イミダゾール−1−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１６５】
2018528159.tif 000183
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、4−（1H−イミダゾール−1−イル）フェノール（207mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（197mg、1．15mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［4−（1H−イミダゾール−1−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（6mg、0．0124mmol、4段階にわたる収率1％、純度97％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．82分
MS（ESIpos）：m／z＝483（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，METHANOL-d4）δ［ppm］：3．91（s，2H），7．06（d，1H），7．24−7．34（m，5H），7．40−7．45（m，2H），7．61−7．65（m，2H），7．69（t，1H），7．85（dd，1H），8．23（d，1H），8．46（s，1H）．
【０３７６】
実施例043
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［4−（2−オキソピロリジン−1−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１６６】
2018528159.tif 000184
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、1−（4−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−2−オン（229mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（213mg、1．25mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［4−（1H−イミダゾール−1−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（15mg、0．0300mmol、4段階にわたる収率2％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．03分
MS（ESIpos）：m／z＝500（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，METHANOL-d4）δ［ppm］：2．19（quin，2H），2．60（t，2H），3．88（s，2H），3．92（t，2H），6．91（d，1H），7．12−7．16（m，2H），7．25−7．32（m，2H），7．36−7．43（m，2H），7．60−7．64（m，2H），7．75（dd，1H），8．18（d，1H）．
【０３７７】
実施例044
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１６７】
2018528159.tif 000185
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、4−（モルホリン−4−イル）フェノール（231mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（224mg、1．31mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（33mg、0．0657mmol、4段階にわたる収率5％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．07分
MS（ESIpos）：m／z＝502（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，METHANOL-d4）δ［ppm］：3．09−3．16（m，4H），3．81−3．85（m，4H），3．87（s，2H），6．82（d，1H），7．00−7．08（m，4H），7．25−7．32（m，2H），7．37−7．43（m，2H），7．69（dd，1H），8．14（d，1H）．
【０３７８】
実施例045
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（5−シアノ−2−メチルフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化１６８】
2018528159.tif 000186
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、3−ヒドロキシ−4−メチルベンゾニトリル（172mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（5−シアノ−2−メチルフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（53mg、0．116mmol、4段階にわたる収率9％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．13分
MS（ESIpos）：m／z＝456（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：2．31（s，3H），3．85（s，2H），6．82（d，1H），7．27（d，1H），7．28−7．35（m，2H），7．40−7．48（m，4H），7．54（d，1H），7．60（dd，1H），7．74（dd，1H），8．23（d，1H），10．50（s，1H）．
【０３７９】
実施例046
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−シアノ−2−メチルフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化１６９】
2018528159.tif 000187
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、3−ヒドロキシ−2−メチルベンゾニトリル（172mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−シアノ−2−メチルフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（29mg、0．0636mmol、4段階にわたる収率5％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．13分
MS（ESIpos）：m／z＝456（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：2．42（s，3H），3．84（s，2H），6．81（d，1H），7．18（dd，1H），7．28−7．35（m，2H），7．39−7．48（m，5H），7．64（dd，1H），7．73（dd，1H），8．22（d，1H），10．48（s，1H）．
【０３８０】
実施例047
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−シアノ−4−フルオロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化１７０】
2018528159.tif 000188
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンゾニトリル（177mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（251mg、1．47mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−シアノ−4−フルオロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（46mg、0．100mmol、4段階にわたる収率8％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．12分
MS（ESIpos）：m／z＝460（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．86（s，2H），7．12（d，1H），7．30−7．35（m，2H），7．39−7．48（m，5H），7．55（t，1H），7．60（dd，1H），7．82（dd，1H），8．22（d，1H），10．55（s，1H）．
【０３８１】
実施例048
N−｛4−［（5−クロロ−2−シアノピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
【化１７１】
2018528159.tif 000189
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニトリル（200mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、N−｛4−［（5−クロロ−2−シアノピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝−2−（2−クロロフェニル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（23mg、0．0482mmol、4段階にわたる収率4％、純度90％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．12分
MS（ESIpos）：m／z＝477（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．81（s，2H），6．92（d，1H），7．28−7．35（m，2H），7．39−7．48（m，2H），7．64（dd，1H），7．69（d，1H），8．19（d，1H），8．39（d，1H），10．30（s，1H），10．92（s，1H），11．40（s，1H）．
【０３８２】
実施例049
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（ピペリジン−1−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１７２】
2018528159.tif 000190
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、3−（ピペリジン−1−イル）フェノール（229mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（ピペリジン−1−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（64mg、0．128mmol、4段階にわたる収率10％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．15分
MS（ESIpos）：m／z＝500（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：1．49−1．65（m，6H），3．09−3．18（m，4H），3．84（s，2H），6．39（dd，1H），6．66（t，1H），6．73（dd，1H），6．93（d，1H），7．18（t，1H），7．25−7．35（s，4H），7．41−7．48（m，2H），7．72（dd，1H），8．17（d，1H），10．44（s，1H）．
【０３８３】
実施例050
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（2−オキソピロリジン−1−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１７３】
2018528159.tif 000191
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、1−（3−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−2−オン（229mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（2−オキソピロリジン−1−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（15mg、0．0300mmol、4段階にわたる収率2％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．06分
MS（ESIpos）：m／z＝500（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：2．00−2．11（m，2H），one signal overlapped by solvent peak，3．82（t，2H），3．85（s，2H），6．75−6．82（m，1H），6．96（d，1H），7．28−7．40（m，6H），7．42−7．48（m，2H），7．57−7．58（m，1H），7．76（dd，1H），8．20（d，1H），10．49（s，1H）．
【０３８４】
実施例051
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−3−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１７４】
2018528159.tif 000192
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、3−（3−ヒドロキシフェニル）−1，3−オキサゾリジン−2−オン（231mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−3−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（42mg、0．0837mmol、4段階にわたる収率6％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．04分
MS（ESIpos）：m／z＝502（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．85（s，2H），4．05（dd，2H），4．44（dd，2H），6．77（ddd，1H），6．98（d，1H），7．26−7．48（m，9H），7．77（dd，1H），8．20（d，1H），10．49（s，1H）．
【０３８５】
実施例052
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（モルホリン−4−イルカルボニル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１７５】
2018528159.tif 000193
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、（3−ヒドロキシフェニル）（モルホリン−4−イル）メタノン（268mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（モルホリン−4−イルカルボニル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（65mg、0．123mmol、4段階にわたる収率10％、純度90％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．99分
MS（ESIpos）：m／z＝530（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．44−3．70（m，8H），3．85（s，2H），7．02（dd，1H），7．06（s，1H），7．13（ddd，1H），7．18（dt，1H），7．28−7．35（m，2H），7．39（s，2H），7．42−7．47（m，3H），7．78（dd，1H），8．22（d，1H），10．52（s，1H）．
【０３８６】
実施例053
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メトキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１７６】
2018528159.tif 000194
一般的な手順GP1．1により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）および（4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メタノール（168mg、1．29mmol）をN−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−［（4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メトキシ］−5−ニトロベンゼンスルホンアミドに変換し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製した（91mg、0．189mmol、収率15％）。
次いで、一般的な手順GP2．2、GP3．2およびGP4により、この粗N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−［（4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メトキシ］−5−ニトロベンゼンスルホンアミドおよび（2−クロロフェニル）酢酸（21．7mg、0．13mmol）を、さらなる中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メトキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、精製し、分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（4mg、0．00883mmol、4段階にわたる収率1％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．06分
MS（ESIpos）：m／z＝453（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：1．14（s，3H），1．34−1．43（m，2H），1．58−1．69（m，2H），3．50-3．60（m，2H），3．62−3．70（m，2H），3．82（s，2H），3．88（s，2H），6．83（s，2H），7．21（d，1H），7．26−7．36（m，2H），7．38−7．49（m，2H），7．77（dd，1H），8．04（d，1H），10．33（s，1H）．
【０３８７】
実施例054
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メトキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１７７】
2018528159.tif 000195
一般的な手順GP1．1により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）および（4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メタノール（173mg、1．29mmol）をN−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−［（4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メトキシ］−5−ニトロベンゼンスルホンアミドに変換し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製した（173mg、0．357mmol、収率28％）。
次いで、一般的な手順GP2．2、GP3．2およびGP4により、この粗N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−［（4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メトキシ］−5−ニトロベンゼンスルホンアミドおよび（2−クロロフェニル）酢酸（59．5mg、0．35mmol）を、さらなる中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メトキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（28mg、0．0613mmol、4段階にわたる収率5％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．16分
MS（ESIpos）：m／z＝457（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：1．81−1．96（m，4H），3．55−3．65（m，2H），3．74−3．82（m，2H），3．83（s，2H），4．26（d，2H），6．81（s，2H），7．23（d，1H），7．28−7．36（m，2H），7．40−7．48（m，2H），7．79（dd，1H），8．05（d，1H），10．37（s，1H）．
【０３８８】
実施例055
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メトキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１７８】
2018528159.tif 000196
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、4−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル（182mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（183mg、1．08mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メトキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））、引き続いて別の分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％アンモニア水（32％））によって最後に精製した（56mg、0．121mmol、4段階にわたる収率9％、純度95％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝0．93分
MS（ESIpos）：m／z＝464（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：1．72−1．85（m，2H），1．97−2．05（m，2H），3．53（t，2H），3．83（s，2H），3．91−4．00（m，2H），4．29（s，2H），6．82（s，2H），7．23（d，1H），7．28−7．36（m，2H），7．40-7．47（m，2H），7．82（dd，1H），8．07（d，1H），10．39（s，1H）．
【０３８９】
実施例056
2−（2−クロロフェニル）−N−（3−スルファモイル−4−｛［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミド
【化１７９】
2018528159.tif 000197
一般的な手順GP4により、精製2−（2−クロロフェニル）−N−（3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−｛［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミド（31．9mg、0．05mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−（3−スルファモイル−4−｛［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミドに変換し、Biotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配ジクロロメタン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって精製した（21mg、0．0431mmol、収率86％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．15分
MS（ESIpos）：m／z＝487（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．81（s，2H），6．91（d，1H），7．28−7．36（m，2H），7．40−7．47（m，2H），7．63（dd，1H），8．17（d，1H），8．71（s，2H），10．28（s，1H），10．78−11．35（m，2H）．
【０３９０】
実施例057
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（2−イソプロピルピリミジン−5−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１８０】
2018528159.tif 000198
一般的な手順GP4により、精製2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−［（2−イソプロピルピリミジン−5−イル）オキシ］フェニル｝アセトアミド（100mg、0．164mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（2−イソプロピルピリミジン−5−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、Biotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配ジクロロメタン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって精製した（13mg、0．0282mmol、収率17％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．10分
MS（ESIpos）：m／z＝461（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：1．28（d，6H），3．15（sep，1H），3．86（s，2H），7．20（d，1H），7．29−7．36（m，2H），7．41−7．52（m，4H），7．81（dd，1H），8．24（d，1H），8．47（s，2H），10．56（s，1H）．
【０３９１】
実施例058
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（2−シクロプロピル−4−メチルピリミジン−5−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１８１】
2018528159.tif 000199
一般的な手順GP4により、精製2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（2−シクロプロピル−4−メチルピリミジン−5−イル）オキシ］−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝アセトアミド（50mg、0．0802mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（2−シクロプロピル−4−メチルピリミジン−5−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、Biotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配ジクロロメタン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって精製した（25mg、0．0529mmol、収率66％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．11分
MS（ESIpos）：m／z＝473（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：0．94−0．99（m，2H），1．00−1．05（m，2H），2．15−2．23（m，1H），2．33（s，3H），3．84（s，2H），6．85（d，1H），7．28−7．35（m，2H），7．40−7．48（m，4H），7．73（dd，1H），8．18（s，1H），8．21（d，1H），10．47（s，1H）．
【０３９２】
実施例059
N−［4−（3−ブロモフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
【化１８２】
2018528159.tif 000200
一般的な手順GP4により、N−｛4−（3−ブロモフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド（400mg、純度40％）をN−［4−（3−ブロモフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミドに変換し、Biotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配ジクロロメタン／酢酸エチルおよびジクロロメタン／ジクロロメタン−メタノール）で2回のカラムクロマトグラフィーによって精製した（30mg、純度97％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．23分
MS（ESIpos）：m／z＝497（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．86（s，2H），7．00−7．06（m，1H），7．10（d，1H），7．22−7．24（m，1H），7．29−7．37（m，4H），7．39（s，2H），7．42−7．49（m，2H），7．80（dd，1H），8．22（d，1H），10．53（s，1H）．
【０３９３】
実施例060
N−［4−（4−ブロモフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
【化１８３】
2018528159.tif 000201
一般的な手順GP4により、N−｛4−（4−ブロモフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド（400mg、純度40％）をN−［4−（4−ブロモフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミドに変換し、Biotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配ジクロロメタン／酢酸エチルおよびジクロロメタンからジクロロメタン−メタノール）で2回のカラムクロマトグラフィーによって精製した（20mg、純度97％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．26分
MS（ESIpos）：m／z＝497（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．85（s，2H），6．97−7．02（m，2H），7．04（d，1H），7．29−7．36（m，2H），7．39（s，2H），7．41−7．48（m，2H），7．54−7．58（m，2H），7．78（dd，1H），8．21（d，1H），10．53（s，1H）．
【０３９４】
実施例061
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（2−メチル−1，3−チアゾール−4−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１８４】
2018528159.tif 000202
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、3−（2−メチル−1，3−チアゾール−4−イル）フェノール（247mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（215mg、1．26mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（2−メチル−1，3−チアゾール−4−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（43mg、0．0837mmol、4段階にわたる収率6％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．21分
MS（ESIpos）：m／z＝514（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：2．70（s，3H），3．85（s，2H），6．98−7．03（m，2H），7．30−7．35（m，2H），7．40（s，2H），7．42−7．48（m，3H），7．65（t，1H），7．71−7．80（m，2H），7．98（s，1H），8．22（d，1H），10．51（s，1H）．
【０３９５】
実施例062
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［4−（5−オキソピロリジン−2−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１８５】
2018528159.tif 000203
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、5−（4−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−2−オン（229mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（144mg、0．845mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（2−メチル−1，3−チアゾール−4−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（25．2mg、0．0504mmol、4段階にわたる収率4％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．96分
MS（ESIpos）：m／z＝500（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：1．69−1．81（m，1H），2．24（t，2H），one signal overlapped by solvent peak，3．85（s，2H），4．67（t，1H），6．95（d，1H），7．04（d，2H），7．23−7．38（m，6H），7．41−7．48（m，2H），7．76（dd，1H），8．10（s，1H），8．19（d，1H），10．50（s，1H）．
【０３９６】
実施例063
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［4−（2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−3−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１８６】
2018528159.tif 000204
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、3−（4−ヒドロキシフェニル）−1，3−オキサゾリジン−2−オン（232mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（220mg、1．29mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［4−（2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−3−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（79mg、0．157mmol、4段階にわたる収率12％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．01分
MS（ESIpos）：m／z＝502（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．84（s，2H），4．06（dd，2H），4．44（dd，2H），6．92（d，1H），7．07−7．14（m，2H），7．28−7．40（m，4H），7．41−7．48（m，2H），7．55−7．62（m，2H），7．75（dd，1H），8．19（d，1H），10．48（s，1H）．
【０３９７】
実施例064
2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−スルファモイル−4−［4−（1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド
【化１８７】
2018528159.tif 000205
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、4−（1，3−チアゾール−2−イル）フェノール（229mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（248mg、1．46mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−スルファモイル−4−［4−（1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（69mg、0．138mmol、4段階にわたる収率11％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．15分
MS（ESIpos）：m／z＝500（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．86（s，2H），7．10−7．17（m，3H），7．30−7．36（m，2H），7．40−7．48（m，4H），7．76（d，1H），7．81（dd，1H），7．91（d，1H），7．95−7．99（m，2H），8．24（d，1H），10．55（s，1H）．
【０３９８】
実施例065
N−［4−（2−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
【化１８８】
2018528159.tif 000206
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（600mg、1．55mmol）、2−クロロフェノール（199mg、1．55mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（146mg、0．858mmol）を、中間体を精製することなく、N−［4−（2−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（12．5mg、0．0277mmol、4段階にわたる収率2％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．17分
MS（ESIpos）：m／z＝451（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．84（s，2H），6．73（d，1H），7．12（dd，1H），7．26（td，1H），7．29−7．35（m，2H），7．35−7．40（m，3H），7．41−7．47（m，2H），7．62（dd，1H），7．72（dd，1H），8．21（d，1H），10．48（s，1H）．
【０３９９】
実施例066
N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
【化１８９】
2018528159.tif 000207
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（300mg、0．776mmol）、4−クロロフェノール（100mg、0．776mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（121mg、0．708mmol）を、中間体を精製することなく、N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（9mg、0．0199mmol、4段階にわたる収率3％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．21分
MS（ESIpos）：m／z＝451（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．85（s，2H），7．00−7．09（m，3H），7．28−7．35（m，2H），7．39（s，2H），7．41−7．48（m，4H），7．78（dd，1H），8．20（d，1H），10．52（s，1H）．
【０４００】
実施例067
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（ピペリジン−1−イルカルボニル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１９０】
2018528159.tif 000208
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、（3−ヒドロキシフェニル）（ピペリジン−1−イル）メタノン（265mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（ピペリジン−1−イルカルボニル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（38mg、0．0720mmol、4段階にわたる収率6％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．12分
MS（ESIpos）：m／z＝528（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：1．35−1．65（m，6H），3．18−3．32（m，2H），3．46−3．63（m，2H），3．85（s，2H），6．95−6．99（m，1H），7．05（d，1H），7．10−7．14（m，2H），7．28−7．35（m，2H），7．37−7．49（m，5H），7．78（dd，1H），8．22（d，1H），10．52（s，1H）．
【０４０１】
実施例068
2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−スルファモイル−4−［4−（テトラヒドロフラン−3−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド
【化１９１】
2018528159.tif 000209
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、4−（テトラヒドロフラン−3−イル）フェノール（212mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−スルファモイル−4−［4−（テトラヒドロフラン−3−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（45mg、0．0924mmol、4段階にわたる収率7％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．12分
MS（ESIpos）：m／z＝487（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：1．86−1．96（m，1H），2．25−2．35（m，1H），3．38（quin，1H），3．53（t，1H），3．80（q，1H），3．84（s，2H），3．95（td，1H），4．03（t，1H），6．94（d，1H），6．98−7．03（m，2H），7．28−7．36（m，6H），7．41−7．47（m，2H），7．74（dd，1H），8．19（d，1H），10．48（s，1H）．
【０４０２】
実施例069
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−シアノ−5−フルオロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化１９２】
2018528159.tif 000210
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、3−フルオロ−5−ヒドロキシベンゾニトリル（177mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（3−シアノ−5−フルオロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（50mg、0．109mmol、4段階にわたる収率8％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．11分
MS（ESIpos）：m／z＝460（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．80（s，2H），6．90（d，1H），7．20（dt，1H），7．25−7．35（m，3H），7．40−7．48（m，3H），7．63（dd，1H），8．10（d，1H），10．27（s，1H），10．82（s，2H）．
【０４０３】
実施例070
N−［4−（2−メトキシフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
【化１９３】
2018528159.tif 000211
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（300mg、0．776mmol）、2−メトキシフェノール（96mg、0．776mmol）およびフェニル酢酸（116mg、0．854mmol）を、中間体を精製することなく、N−［4−（2−メトキシフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（26mg、0．0630mmol、4段階にわたる収率8％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．07分
MS（ESIpos）：m／z＝413（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．62（s，2H），3．75（s，3H），6．63（d，1H），7．00（td，1H），7．10（dd，1H），7．17−7．29（m，5H），7．32−7．34（m，4H），7．66（dd，1H），8．13（d，1H），10．35（s，1H）．
【０４０４】
実施例071
N−［4−（2−メトキシフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化１９４】
2018528159.tif 000212
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（300mg、0．776mmol）、2−メトキシフェノール（96mg、0．776mmol）および［4−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（174mg、0．854mmol）を、中間体を精製することなく、N−［4−（2−メトキシフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（46mg、0．0957mmol、4段階にわたる収率12％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．21分
MS（ESIpos）：m／z＝481（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．75（s，5H），6．64（d，1H），7．00（td，1H），7．11（dd，1H），7．17−7．28（m，4H），7．55（d，2H），7．65（dd，1H），7．70（d，2H），8．13（d，1H），10．42（s，1H）．
【０４０５】
実施例072
N−｛3−スルファモイル−4−［2−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝−2−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化１９５】
2018528159.tif 000213
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（300mg、0．776mmol）、2−（トリフルオロメトキシ）フェノール（138mg、0．776mmol）および［4−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（176mg、0．854mmol）を、中間体を精製することなく、N−｛3−スルファモイル−4−［2−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝−2−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（6mg、0．0112mmol、4段階にわたる収率1％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．26分
MS（ESIpos）：m／z＝535（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．78（s，2H），6．84（d，1H），7．04（dd，1H），7．29（td，1H），7．33−7．43（m，3H），7．51−7．58（m，3H），7．71（d，2H），7．76（dd，1H），8．21（d，1H），10．54（s，1H）．
【０４０６】
実施例073
N−［4−（2−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化１９６】
2018528159.tif 000214
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（300mg、0．775mmol）、2−クロロフェノール（100mg、0．775mmol）および［4−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（175mg、0．857mmol）を、中間体を精製することなく、N−［4−（2−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（13mg、0．0268mmol、4段階にわたる収率3％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．20分
MS（ESIneg）：m／z＝483（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．77（s，2H），6．72（d，1H），7．11（dd，1H），7．26（td，1H），7．33−7．42（m，3H），7．56（d，2H），7．62（dd，1H），7．67−7．75（m，3H），8．19（d，1H），10．50（s，1H）．
【０４０７】
実施例074
2−フェニル−N−｛3−スルファモイル−4−［2−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド
【化１９７】
2018528159.tif 000215
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（300mg、0．776mmol）、2−（トリフルオロメトキシ）フェノール（138mg、0．776mmol）およびフェニル酢酸（117mg、0．854mmol）を、中間体を精製することなく、2−フェニル−N−｛3−スルファモイル−4−［2−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（6mg、0．0129mmol、4段階にわたる収率2％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．14分
MS（ESIneg）：m／z＝465（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．64（s，2H），6．84（d，1H），7．03（dd，1H），7．22−7．42（m，9H），7．50−7．55（m，1H），7．77（dd，1H），8．21（d，1H），10．46（s，1H）．
【０４０８】
実施例075
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（2−オキソ−1，2−ジヒドロピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化１９８】
2018528159.tif 000216
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、3−ヒドロキシピリジン−2（1H）−オン（143mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（243mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（2−オキソ−1，2−ジヒドロピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（3．5mg、0．0807mmol、4段階にわたる収率1％、純度85％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．88分
MS（ESIpos）：m／z＝434（M＋H）＋
【０４０９】
実施例076
N−［4−（2−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
【化１９９】
2018528159.tif 000217
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、2−クロロフェノール（166mg、1．29mmol）およびフェニル酢酸（193mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、N−［4−（2−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（28mg、0．0672mmol、4段階にわたる収率5％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．11分
MS（ESIpos）：m／z＝417（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．62（s，2H），6．71（d，1H），7．09（dd，1H），7．20−7．41（m，9H），7．59（dd，1H），7．71（dd，1H），8．18（d，1H），10．41（s，1H）．
【０４１０】
実施例077
N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
【化２００】
2018528159.tif 000218
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、4−クロロフェノール（166mg、1．29mmol）およびフェニル酢酸（193mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（25mg、0．0600mmol、4段階にわたる収率5％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．16分
MS（ESIpos）：m／z＝417（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，METHANOL-d4）δ［ppm］：［ppm］＝3．68（s，2H），6．93（d，1H），7．04−7．11（m，2H），7．22−7．40（m，7H），7．77（dd，1H），8．19（d，1H）．
【０４１１】
実施例078
N−｛4−［（5−クロロピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝−2−フェニルアセトアミド
【化２０１】
2018528159.tif 000219
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、5−クロロピリジン−3−オール（167mg、1．29mmol）およびフェニル酢酸（206mg、1．52mmol）を、中間体を精製することなく、N−｛4−［（5−クロロピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝−2−フェニルアセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）、引き続いて別の分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって最後に精製した（20．7mg、0．0495mmol、4段階にわたる収率4％、純度98％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝0．90分
MS（ESIpos）：m／z＝418（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．65（s，2H），7．18−7−27（m，2H），7．29−7．36（m，4H），7．45（s，2H），7．50（t，1H），7．84（dd，1H），8．21（d，1H），8．30（d，1H），8．38（d，1H），10．49（s，1H）．
【０４１２】
実施例079
N−｛4−［（5−クロロピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝−2−フェニルアセトアミド
【化２０２】
2018528159.tif 000220
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−フルオロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（185mg、0．50mmol）、2−クロロピリミジン−5−オール（65．3mg、0．50mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（51．2mg、0．30mmol）を、Biotage Isoleraシステムで中間体を精製することなく、N−｛4−［（5−クロロピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝−2−フェニルアセトアミドに変換し、分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（10mg、0．0221mmol、4段階にわたる収率4％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．03分
MS（ESIpos）：m／z＝453（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．80（s，2H），6．89（d，1H），7．27−7．36（m，2H），7．39−7．48（m，2H），7．61（dd，1H），8．07（d，1H），8．43（s，2H），10．25（s，1H），10．80（s，2H）．
【０４１３】
実施例080
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（5−フルオロピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化２０３】
2018528159.tif 000221
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）、5−フルオロピリジン−3−オール（146mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（5−フルオロピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）、引き続いて別の分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって最後に精製した（13．7mg、0．0314mmol、4段階にわたる収率2％、純度99％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝0．93分
MS（ESIpos）：m／z＝436（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．87（s，2H），7．23（d，1H），7．29−7．52（m，7H），7．84（dd，1H），8．24（d，1H），8．25−8．27（m，1H），8．38（d，1H），10．59（s，1H）．
【０４１４】
実施例081
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（6−クロロピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化２０４】
2018528159.tif 000222
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．29mmol）6−クロロピリジン−3−オール（167mg、1．29mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（242mg、1．42mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（6−クロロピリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）、引き続いて別の分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって最後に精製した（10．0mg、0．0221mmol、4段階にわたる収率2％、純度99％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝1．02分
MS（ESIpos）：m／z＝452（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．86（s，2H），7．18（d，1H），7．28−7．36（m，2H），7．40−7．55（m，6H），7．80−7．86（m，1H），8．20（d，1H），8．22−8．26（m，1H），10．57（s，1H）．
【０４１５】
実施例082
N−［2−クロロ−4−（3−クロロフェノキシ）−5−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
【化２０５】
2018528159.tif 000223
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2，4−ジクロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（157mg、0．373mmol）、3−クロロフェノール（43．1mg、0．335mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（69．8mg、0．410mmol）を、中間体を精製することなく、N−［2−クロロ−4−（3−クロロフェノキシ）−5−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（6．5mg、0．0134mmol、4段階にわたる収率4％、純度90％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．27分
MS（ESIpos）：m／z＝485（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．91（s，2H），7．07（ddd，1H），7．16（s，1H），7．23（t，1H），7．27−7．45（m，5H），7．48（t，1H），7．61（s，2H），8．75（s，1H），10．08（s，1H）．
【０４１６】
実施例083
N−［2−クロロ−4−（3−クロロフェノキシ）−5−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロ−3−フルオロフェニル）アセトアミド
【化２０６】
2018528159.tif 000224
一般的な手順GP1．1、GP2．2、GP3．2およびGP4により、2，4−ジクロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（157mg、0．373mmol）、3−クロロフェノール（43．1mg、0．335mmol）および（2−クロロ−3−フルオロフェニル）酢酸（77．3mg、0．410mmol）を、中間体を精製することなく、N−［2−クロロ−4−（3−クロロフェノキシ）−5−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロ−3−フルオロフェニル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって最後に精製した（3．8mg、0．00754mmol、4段階にわたる収率2％、純度85％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．27分
MS（ESIneg）：m／z＝501（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．97（s，2H），7．08（dd，1H），7．15−7．38（m，6H），7．48（t，1H），7．62（s，2H），8．74（s，1H），10．15（s，1H）．
【０４１７】
実施例084
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（3−フルオロフェニル）アセトアミド
【化２０７】
2018528159.tif 000225
一般的な手順GP3．3およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（112mg、0．25mmol）および（3−フルオロフェニル）酢酸（77．0mg、0．50mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（3−フルオロフェニル）アセトアミドに変換し、HPLCによって精製した（11．2mg、0．258mmol、収率10％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．13分
MS（ESIpos）：m／z＝435（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．70（s，2H），6．98（ddd，1H），7．07−7．13（m，3H），7．16−7．22（m，3H），7．35−7．42（m，4H），7．81（dd，1H），8．20（d，1H），10．50（s，1H）．
【０４１８】
実施例085
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド
【化２０８】
2018528159.tif 000226
一般的な手順GP3．3およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（112mg、0．25mmol）および（4−フルオロフェニル）酢酸（77．0mg、0．50mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミドに変換し、HPLCによって精製した（12．9mg、0．297mmol、収率12％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．12分
MS（ESIpos）：m／z＝435（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．65（s，2H），6．97（ddd，1H），7．07−7．11（m，2H），7．18（d，3H），7．34−7．43（m，5H），7．81（dd，1H），8．20（d，1H），10．48（s，1H）．
【０４１９】
実施例086
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化２０９】
2018528159.tif 000227
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および［2−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（35．0mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（62mg、0．128mmol、収率82％、純度97％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．28分
MS（ESIpos）：m／z＝485（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：3．93（s，2H），5．16（s，2H），6．96（d，1H），7．00（ddd，1H），7．10（t，1H），7．18−7．24（m，1H），7．31−7．38（m，2H），7．47−7．57（m，2H），7．60−7．67（m，1H），7．75（d，1H），7．82（dd，1H），7．92（d，1H）．
【０４２０】
実施例087
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−イソプロピルフェニル）アセトアミド
【化２１０】
2018528159.tif 000228
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（2−イソプロピルフェニル）酢酸（30．6mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−イソプロピルフェニル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（35mg、0．0763mmol、収率49％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．30分
MS（ESIpos）：m／z＝459（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：3．82（s，2H），5．15（s．，2H），6．95（d，1H），6．99（dd，1H），7．08−7．12（m，1H），7．18−7．30（m，4H），7．31−7．45（m，3H），7．78（dd，1H），7．85（d，1H）．
【０４２１】
実施例088
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−エトキシフェニル）アセトアミド
【化２１１】
2018528159.tif 000229
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（2−エトキシフェニル）酢酸（30．9mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−エトキシフェニル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（30mg、0．0651mmol、収率42％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．22分
MS（ESIpos）：m／z＝461（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：1．49（t，3H），3．72（s，2H），4．19（q，2H），5．14（s，2H），6．95（d，1H），6．97−7．02（m，3H），7．09（t，1H），7．20（ddd，1H），7．29−7．37（m，3H），7．81（dd，1H），7．88（d，1H），8．00（s，1H）．
【０４２２】
実施例089
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−（ジフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化２１２】
2018528159.tif 000230
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および［2−（ジフルオロメチル）フェニル］酢酸（31．9mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−（ジフルオロメチル）フェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（35mg、0．0750mmol、収率48％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．19分
MS（ESIpos）：m／z＝467（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：3．91（s，2H），5．16（s，2H），6．89（t，1H），6．95（d，1H），6．98−7．01（m，1H），7．10（t，1H），7．18−7．23（m，1H），7．35（t，1H），7．42−7．50（m，3H），7．52−7．58（m，1H），7．60（d，1H），7．81（dd，1H），7．91（d，1H）．
【０４２３】
実施例090
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−｛2−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝アセトアミド
【化２１３】
2018528159.tif 000231
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および｛2−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝酢酸（40．5mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−｛2−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（35mg、0．0677mmol、収率43％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．31分
MS（ESIpos）：m／z＝517（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：4．06（s，2H），5．17（s，2H），6．97（d，1H），6．99−7．03（m，1H），7．11（t，1H），7．19−7．23（m，1H），7．35（t，1H），7．45（td，1H），7．49（s，1H），7．52−7．60（m，2H），7．79−7．86（m，2H），7．95（d，1H）．
【０４２４】
実施例091
2−（2−ブロモフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２１４】
2018528159.tif 000232
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（2−ブロモフェニル）酢酸（36．9mg、0．172mmol）を2−（2−ブロモフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（35mg、0．0706mmol、収率45％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．21分
MS（ESIpos）：m／z＝497（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：3．89（s，2H），5．16（s，2H），6．96（d，1H），6．98−7．02（m，1H），7．11（t，1H），7．19−7．23（m，1H），7．25（td，1H），7．35（t，1H），7．39（td，1H），7．42−7．46（m，2H），7．66（dd，1H），7．85（dd，1H），7．92（d，1H）．
【０４２５】
実施例092
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−メチルピリジン−3−イル）アセトアミド
【化２１５】
2018528159.tif 000233
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（4−メチルピリジン−3−イル）酢酸（25．9mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−メチルピリジン−3−イル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（10mg、0．0232mmol、収率15％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．78分
MS（ESIpos）：m／z＝432（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：2．43（s，3H），3．64（s，2H），6．96（dd，1H），7．04−7．09（m，2H），7．16−7．23（m，2H），7．34−7．41（m，3H），7．62（dd，1H），7．79（dd，1H），8．17（d，1H），8．37（d，1H），10．47（s，1H）．
【０４２６】
実施例093
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロピリジン−3−イル）アセトアミド
【化２１６】
2018528159.tif 000234
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（2−クロロピリジン−3−イル）酢酸（29．4mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロピリジン−3−イル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（30mg、0．0663mmol、収率43％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．04分
MS（ESIpos）：m／z＝452（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：3．85（s，2H），5．23（s，2H），6．97（d，1H），7．01（dd，1H），7．11（t，1H），7．17−7．24（m，1H），7．29−7．38（m，2H），7．68−7．76（m，1H），7．78（dd，1H），7．85（dd，1H），7．98（d，1H），8．35（d，1H）．
【０４２７】
実施例094
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）−2，2−ジフルオロアセトアミド
【化２１７】
2018528159.tif 000235
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（2−クロロフェニル）（ジフルオロ）酢酸（35．4mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）−2，2−ジフルオロアセトアミドに変換し、分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（21mg、0．0431mmol、収率28％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．27分
MS（ESIneg）：m／z＝485（M−H）＋
1H−NMR（500MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：5．20（s，2H），7．01−7．08（m，2H），7．15（t，1H），7．23−7．26（m，1H），7．38（t，1H），7．46−7．56（m，3H），7．84（dd，1H），7．93（dd，1H），8．13（d，1H），8．48（s，1H）．
【０４２８】
実施例095
2−（2−クロロ−4−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２１８】
2018528159.tif 000236
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（50．0mg、0．111mmol）および（2−クロロ−4−メチルフェニル）酢酸（22．6mg、0．123mmol）を2−（2−クロロ−4−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（23mg、0．0494mmol、収率45％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．27分
MS（ESIpos）：m／z＝465（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：2．38（s，3H），3．83（s，2H），5．12（s，2H），6．97（d，1H），7．00（dd，1H），7．10（t，1H），7．14−7．18（m，1H），7．21（dd，1H），7．28−7．38（m，4H），7．83−7．90（m，2H）．
【０４２９】
実施例096
2−（2−クロロ−6−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２１９】
2018528159.tif 000237
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（50．0mg、0．111mmol）および（2−クロロ−6−メチルフェニル）酢酸（22．6mg、0．123mmol）を2−（2−クロロ−6−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（15．5mg、0．0333mmol、収率30％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．26分
MS（ESIpos）：m／z＝465（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：2．44（s，3H），3．97（s，2H），5．12（s，2H），6．97（d，1H），7．00（ddd，1H），7．10（t，1H），7．19−7．24（m，3H），7．33−7．37（m，3H），7．84（dd，1H），7．90（d，1H）．
【０４３０】
実施例097
2−（2−クロロ−5−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２２０】
2018528159.tif 000238
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（50．0mg、0．111mmol）および（2−クロロ−5−メチルフェニル）酢酸（22．6mg、0．123mmol）を2−（2−クロロ−5−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（19mg、0．0408mmol、収率37％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．27分
MS（ESIpos）：m／z＝465（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：2．37（s，3H），3．83（s，2H），5．13（s，2H），6．97（d，1H），7．00（ddd，1H），7．10（s，1H），7．15（dd，1H），7．21（dd，1H），7．25（d，1H），7．32−7．39（m，3H），7．85（dd，1H），7．91（d，1H）．
【０４３１】
実施例098
2−（2−クロロ−3−フルオロフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２２１】
2018528159.tif 000239
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（50．0mg、0．111mmol）および（2−クロロ−3−フルオロフェニル）酢酸（23．1mg、0．123mmol）を2−（2−クロロ−3−フルオロフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（19mg、0．0405mmol、収率36％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．22分
MS（ESIpos）：m／z＝469（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：3．91（s，2H），5．15（s．，2H），6．98（d，1H），7．01（ddd，1H），7．11（t，1H），7．17−7．23（m，2H），7．25（d，1H），7．31−7．38（m，2H），7．40（s，1H），7．85（dd，1H），7．94（d，1H）．
【０４３２】
実施例099
2−（2−クロロ−5−フルオロフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２２２】
2018528159.tif 000240
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（50．0mg、0．111mmol）および（2−クロロ−5−フルオロフェニル）酢酸（23．1mg、0．123mmol）を2−（2−クロロ−5−フルオロフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（16．5mg、0．0352mmol、収率31％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．22分
MS（ESIpos）：m／z＝469（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：3．85（s，2H），5．14（s，2H），6．97（d，1H），7．01（ddd，1H），7．04−7．09（m，1H），7．12（t，1H），7．17−7．24（m，2H），7．35（t，1H），7．43（s，1H），7．45（dd，1H），7．86（dd，1H），7．95（d，1H）．
【０４３３】
実施例100
2−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２２３】
2018528159.tif 000241
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（50．0mg、0．111mmol）および（2−クロロ−6−フルオロフェニル）酢酸（23．1mg、0．123mmol）を2−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（12mg、0．0256mmol、収率23％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．21分
MS（ESIpos）：m／z＝469（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：3．95（d，2H），5．14（s，2H），6．98（d，1H），7．01（ddd，1H），7．10−7．15（m，2H），7．22（ddd，1H），7．30−7．38（m，3H），7．43（s，1H），7．87（dd，1H），7．94（d，1H）．
【０４３４】
実施例101
2−（2−クロロ−6−メトキシフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２２４】
2018528159.tif 000242
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（50．0mg、0．111mmol）および（2−クロロ−6−メトキシフェニル）酢酸（24．6mg、0．123mmol）を2−（2−クロロ−6−メトキシフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（14mg、0．0291mmol、収率26％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．23分
MS（ESIpos）：m／z＝481（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：3．93（s，3H），3．94（s，2H），5．13（s，2H），6．94（d，1H），6．95−6．98（m，1H），7．00（ddd，1H），7．09−7．13（m，2H），7．20（ddd，1H），7．30（t，1H），7．35（t，1H），7．52（s，1H），7．85−7．88（m，2H）．
【０４３５】
実施例102
2−（2−クロロ−5−メトキシフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２２５】
2018528159.tif 000243
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（50．0mg、0．111mmol）および（2−クロロ−5−メトキシフェニル）酢酸（24．6mg、0．123mmol）を2−（2−クロロ−5−メトキシフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（15mg、0．0312mmol、収率28％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．22分
MS（ESIpos）：m／z＝481（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：3．83（s，2H），3．83（s，3H），5．14（s，2H），6．88（dd，1H），6．95−6．98（m，2H），7．01（ddd，1H），7．11（t，1H），7．21（ddd，1H），7．34（d，1H），7．37（d，1H），7．38（s，1H），7．85（dd，1H），7．91（d，1H）．
【０４３６】
実施例103
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，3−ジクロロフェニル）アセトアミド
【化２２６】
2018528159.tif 000244
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（50．0mg、0．111mmol）および（2，3−ジクロロフェニル）酢酸（25．1mg、0．123mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，3−ジクロロフェニル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（13mg、0．0268mmol、収率24％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．27分
MS（ESIpos）：m／z＝486（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：3．92（s，2H），5．14（s，2H），6．98（d，1H），7．01（ddd，1H），7．11（t，1H），7．22（ddd，1H），7．30（t，1H），7．33−7．38（m，2H），7．41（s，1H），7．51（dd，1H），7．85（dd，1H），7．95（d，1H）．
【０４３７】
実施例104
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，6−ジクロロフェニル）アセトアミド
【化２２７】
2018528159.tif 000245
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（50．0mg、0．111mmol）および（2，6−ジクロロフェニル）酢酸（25．1mg、0．123mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，6−ジクロロフェニル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（11mg、0．0268mmol、収率20％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．25分
MS（ESIpos）：m／z＝486（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：4．13（s，2H），5．15（s，2H），6．98（d，1H），7．01（ddd，1H），7．11（t，1H），7．21（ddd，1H），7．29（dd，1H），7．35（t，1H），7．40−7．45（m，3H），7．88（dd，1H），7．93（d，1H）．
【０４３８】
実施例105
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド
【化２２８】
2018528159.tif 000246
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および［2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］酢酸（37．8mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（32．5mg、0．0649mmol、収率42％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．26分
MS（ESIpos）：m／z＝501（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：3．80（s，2H），5．14（s，2H），6．97（d，1H），7．01（ddd，1H），7．11（t，1H），7．21（ddd，1H），7．32−7．50（m，6H），7．83（dd，1H），7．93（d，1H）．
【０４３９】
実施例106
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2，2−ジフルオロ−2−フェニルアセトアミド
【化２２９】
2018528159.tif 000247
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）およびジフルオロ（フェニル）酢酸（29．5mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2，2−ジフルオロ−2−フェニルアセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（18mg、0．0397mmol、収率25％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．24分
MS（ESIpos）：m／z＝453（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：5．18（s，2H），7．01（d，1H），7．03（ddd，1H），7．13（t，1H），7．24（ddd，1H），7．37（t，1H），7．49−7．61（m，3H），7．67−7．72（m，2H），7．91（dd，1H），8．09（d，1H），8．32（s，1H）．
【０４４０】
実施例107
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−クロロ−3−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化２３０】
2018528159.tif 000248
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および［2−クロロ−3−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（40．9mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−クロロ−3−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（19mg、0．0366mmol、収率23％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．29分
MS（ESIpos）：m／z＝519（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：3．96（s，2H），5．15（s，2H），6．98（d，1H），7．01（ddd，1H），7．11（t，1H），7．22（ddd，1H），7．36（t，1H），7．47（t，1H），7．50（s，1H），7．66（d，1H），7．74（dd，1H），7．85（dd，1H），7．98（d，1H）．
【０４４１】
実施例108
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−クロロ−6−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化２３１】
2018528159.tif 000249
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および［2−クロロ−6−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（40．9mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−クロロ−6−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（28mg、0．0549mmol、収率35％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．28分
MS（ESIpos）：m／z＝519（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：4．12（s，2H），5．14（s，2H），6．98（d，1H），7．01（ddd，1H），7．11（t，1H），7．21（ddd，1H），7．35（t，1H），7．37（s，1H），7．47（t，1H），7．72（dd，2H），7．86（dd，1H），7．92（d，1H）．
【０４４２】
実施例109
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−クロロ−5−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化２３２】
2018528159.tif 000250
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および［2−クロロ−5−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（40．9mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−クロロ−5−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（34mg、0．0655mmol、収率42％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．31分
MS（ESIpos）：m／z＝519（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：3．93（s，2H），5．15（s，2H），6．98（d，1H），7．01（ddd，1H），7．11（t，1H），7．22（ddd，1H），7．36（t，1H），7．50（s，1H），7．56−7．64（m，2H），7．70−7．72（m，1H），7．87（dd，1H），7．96（d，1H）．
【０４４３】
実施例110
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，4−ジクロロフェニル）アセトアミド
【化２３３】
2018528159.tif 000251
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（2，4−ジクロロフェニル）酢酸（35．2mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，4−ジクロロフェニル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（31mg、0．0638mmol、収率41％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．30分
MS（ESIpos）：m／z＝485（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：3．84（s，2H），5．16（s，2H），6．97（d，1H），7．01（ddd，1H），7．11（t，1H），7．21（ddd，1H），7．31−7．40（m，3H），7．45（s，1H），7．50（d，1H），7．84（dd，1H），7．94（d，1H）．
【０４４４】
実施例111
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4，6−ジクロロピリジン−3−イル）アセトアミド
【化２３４】
2018528159.tif 000252
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（4，6−ジクロロピリジン−3−イル）酢酸（35．3mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4，6−ジクロロピリジン−3−イル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（29．5mg、0．0606mmol、収率39％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．17分
MS（ESIpos）：m／z＝486（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：3．85（s，2H），5．22（s，2H），6．98（d，1H），7．01（ddd，1H），7．11（t，1H），7．22（ddd，1H），7．36（t，1H），7．47（s，1H），7．65（s，1H），7．87（dd，1H），7．95（d，1H），8．37（s，1H）．
【０４４５】
実施例112
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（3−クロロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化２３５】
2018528159.tif 000253
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（3−クロロピリジン−2−イル）酢酸（29．4mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（3−クロロピリジン−2−イル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（21mg、0．0464mmol、収率30％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．07分
MS（ESIpos）：m／z＝452（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：4．04（s，2H），6．98（ddd，1H），7．08−7．13（m，2H），7．20（ddd，1H），7．36−7．43（m，4H），7．79（dd，1H），7．95（dd，1H），8．23（d，1H），8．49（dd，1H），10．59（s，1H）．
【０４４６】
実施例113
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド
【化２３６】
2018528159.tif 000254
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および［2−（ジフルオロメトキシ）フェニル］酢酸（34．7mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（30mg、0．0621mmol、収率40％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．20分
MS（ESIpos）：m／z＝483（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：3．80（s，2H），5．17（s，2H），6．66（t，1H），6．98（d，1H），7．02（ddd，1H），7．12（t，1H），7．20−7．25（m，2H），7．27−7．47（m，4H），7．53（s，1H），7．84（dd，1H），7．96（d，1H）．
【０４４７】
実施例114
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，5−ジクロロフェニル）アセトアミド
【化２３７】
2018528159.tif 000255
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（2，5−ジクロロフェニル）酢酸（35．2mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，5−ジクロロフェニル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（28mg、0．0576mmol、収率37％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．28分
MS（ESIpos）：m／z＝485（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：3．86（s，2H），5．18（s，2H），6．99（d，1H），7．02（ddd，1H），7．13（t，1H），7．23（ddd，1H），7．33（dd，1H），7．37（t，1H），7．41−7．47（m，2H），7．49（s，1H），7．88（dd，1H），7．96（d，1H）．
【０４４８】
実施例115
2−［6−クロロ−2，3−ジフルオロ−4−（トリフルオロメチル）フェニル］−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２３８】
2018528159.tif 000256
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および［6−クロロ−2，3−ジフルオロ−4−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（47．1mg、0．172mmol）を2−［6−クロロ−2，3−ジフルオロ−4−（トリフルオロメチル）フェニル］−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（14mg、0．0252mmol、収率16％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．36分
MS（ESIpos）：m／z＝555（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：4．05（s，2H），6．99（ddd，1H），7．08−7．13（m，2H），7．21（ddd，1H），7．37−7．45（m，3H），7．77（dd，1H），7．88−7．92（m，1H），8．20（d，1H），10．75（s，1H）．
【０４４９】
実施例116
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化２３９】
2018528159.tif 000257
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および［4−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（35．0mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，5−ジクロロフェニル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（28mg、0．0577mmol、収率37％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．27分
MS（ESIpos）：m／z＝485（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：3．83（s，2H），5．20（s．，2H），6．98（d，1H），7．02（dd，1H），7．12（t，1H），7．23（ddd，1H），7．37（t，1H），7．47（s，1H），7．53（d，2H），7．69（d，2H），7．87（dd，1H），7．96（d，1H）．
【０４５０】
実施例117
2−（5−ブロモ−2−クロロフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２４０】
2018528159.tif 000258
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（5−ブロモ−2−クロロフェニル）酢酸（42．8mg、0．172mmol）を2−（5−ブロモ−2−クロロフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（14mg、0．0264mmol、収率17％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．30分
MS（ESIpos）：m／z＝531（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．87（s，2H），6．98（ddd，1H），7．08−7．12（m，2H），7．20（ddd，1H），7．36−7．45（m，4H），7．53（dd，1H），7．70（d，1H），7．79（dd，1H），8．21（d，1H），10．57（s，1H）．
【０４５１】
実施例118
2−（4−ブロモ−2−クロロ−5−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２４１】
2018528159.tif 000259
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（4−ブロモ−2−クロロ−5−メチルフェニル）酢酸（45．2mg、0．172mmol）を2−（4−ブロモ−2−クロロ−5−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（16mg、0．0294mmol、収率19％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．38分
MS（ESIpos）：m／z＝545（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DICHLOROMETHANE-d2）δ［ppm］：2．43（s，3H），3．81（s，2H），5．17（s，2H），6．98（d，1H），7．02（ddd，1H），7．12（t，1H），7．23（ddd，1H），7．31−7．40（m，2H），7．43（s，1H），7．67（s，1H），7．87（dd，1H），7．94（d，1H）．
【０４５２】
実施例119
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（3−クロロピリジン−4−イル）アセトアミド
【化２４２】
2018528159.tif 000260
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（3−クロロピリジン−4−イル）酢酸（35．7mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（3−クロロピリジン−4−イル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（25．8mg、0．0570mmol、収率37％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．03分
MS（ESIpos）：m／z＝452（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．93（s，2H），6．98（dd，1H），7．08−7．12（m，2H），7．20（ddd，1H），7．38−7．44（m，3H），7．50（d，1H），7．79（dd，1H），8．21（d，1H），8．50（d，1H），8．63（s，1H），10．64（s，1H）．
【０４５３】
実施例120
2−（2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２４３】
2018528159.tif 000261
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルフェニル）酢酸（34．8mg、0．172mmol）を2−（2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（9．5mg、0．0197mmol、収率13％、純度97％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．27分
MS（ESIpos）：m／z＝483（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：2．33（s，3H），3．91（d，2H），6．98（ddd，1H），7．07−7．12（m，2H），7．14−7．23（m，2H），7．35（dd，1H），7．38−7．43（m，3H），7．78（dd，1H），8．21（d，1H），10．62（s，1H）．
【０４５４】
実施例121
2−（6−クロロ−2−フルオロ−3−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２４４】
2018528159.tif 000262
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（6−クロロ−2−フルオロ−3−メチルフェニル）酢酸（34．8mg、0．172mmol）を2−（6−クロロ−2−フルオロ−3−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（24．7mg、0．0511mmol、収率33％、純度97％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．28分
MS（ESIneg）：m／z＝481（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：2．24（d，3H），3．89（d，2H），6．98（ddd，1H），7．08−7．12（m，2H），7．20（ddd，1H），7．22−7．29（m，2H），7．37−7．43（m，3H），7．78（dd，1H），8．21（d，1H），10．62（s，1H）．
【０４５５】
実施例122
2−（2−クロロ−3，6−ジフルオロフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２４５】
2018528159.tif 000263
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（2−クロロ−3，6−ジフルオロフェニル）酢酸（35．4mg、0．172mmol）を2−（2−クロロ−3，6−ジフルオロフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（33．6mg、0．0600mmol、収率44％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．23分
MS（ESIneg）：m／z＝485（M＋H）−
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．94（d，2H），6．98（ddd，1H），7．08−7．12（m，2H），7．20（ddd，1H），7．31−7．50（m，5H），7．77（dd，1H），8．20（d，1H），10．67（s，1H）．
【０４５６】
実施例123
2−（2−クロロ−4，5−ジフルオロフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２４６】
2018528159.tif 000264
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（6−クロロ−2，3−ジフルオロフェニル）酢酸（35．4mg、0．172mmol）を2−（2−クロロ−4，5−ジフルオロフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（19．5mg、0．0426mmol、収率27％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．25分
MS（ESIpos）：m／z＝487（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．85（s，2H），6．98（ddd，1H），7．08−7．11（m，2H），7．20（ddd，1H），7．37−7．43（m，3H），7．62（dd，1H），7．74（dd，1H），7．78（dd，1H），8．20（d，1H），10．54（s，1H）．
【０４５７】
実施例124
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，3−ジクロロ−6−フルオロフェニル）アセトアミド
【化２４７】
2018528159.tif 000265
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（2，3−ジクロロ−6−フルオロフェニル）酢酸（38．3mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，3−ジクロロ−6−フルオロフェニル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（17．9mg、0．0355mmol、収率23％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．28分
MS（ESIneg）：m／z＝501（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．97（d，2H），6．98（ddd，1H），7．08−7．12（m，2H），7．20（ddd，1H），7．33−7．43（m，4H），7．68（dd，1H），7．77（dd，1H），8．20（d，1H），10．67（s，1H）．
【０４５８】
実施例125
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，3，6−トリクロロフェニル）アセトアミド
【化２４８】
2018528159.tif 000266
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（2，3，6−トリクロロフェニル）酢酸（41．1mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，3，6−トリクロロフェニル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（5．9mg、0．0113mmol、収率7％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．32分
MS（ESIpos）：m／z＝520（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：4．14（s，2H），6．98（ddd，1H），7．08−7．12（m，2H），7．20（ddd，1H），7．38−7．43（m，3H），7．56（d，1H），7．66（d，1H），7．77（dd，1H），8．22（d，1H），10．67（s，1H）．
【０４５９】
実施例126
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，6−ジクロロ−4−メチルフェニル）アセトアミド
【化２４９】
2018528159.tif 000267
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（2，6−ジクロロ−4−メチルフェニル）酢酸（37．8mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，6−ジクロロ−4−メチルフェニル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（1．4mg、0．00280mmol、収率2％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．33分
MS（ESIpos）：m／z＝501（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：2．32（s，3H），4．00（s，2H），6．98（ddd，1H），7．08−7．12（m，2H），7．20（ddd，1H），7．34（s，2H），7．37−7．42（m，3H），7．77（dd，1H），8．21（d，1H），10．59（s，1H）．
【０４６０】
実施例127
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2，3−ジクロロ−6−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化２５０】
2018528159.tif 000268
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および［2，3−ジクロロ−6−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（46．8mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2，3−ジクロロ−6−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（11mg、0．0199mmol、収率13％、純度97％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．35分
MS（ESIpos）：m／z＝553（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：4．13（s，2H），6．98（ddd，1H），7．08−7．12（m，2H），7．20（ddd，1H），7．40（d，3H），7．73（dd，1H），7．80（d，1H），7．87（d，1H），8．21（d，1H），10．66（s，1H）．
【０４６１】
実施例128
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，6−ジクロロ−3−メチルフェニル）アセトアミド
【化２５１】
2018528159.tif 000269
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（2，6−ジクロロ−3−メチルフェニル）酢酸（37．6mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，6−ジクロロ−3−メチルフェニル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（17mg、0．0340mmol、収率22％、純度97％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．31分
MS（ESIpos）：m／z＝499（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：2．35（s，3H），4．08（s，2H），6．99（ddd，1H），7．08−7．12（m，2H），7．20（ddd，1H），7．34（dd，1H），7．37−7．43（m，4H），7．77（dd，1H），8．22（d，1H），10．63（s，1H）．
【０４６２】
実施例129
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，6−ジクロロ−3−シクロプロピルフェニル）アセトアミド
【化２５２】
2018528159.tif 000270
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（2，6−ジクロロ−3−シクロプロピルフェニル）酢酸（42．0mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，6−ジクロロ−3−シクロプロピルフェニル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（12mg、0．0228mmol、収率15％、純度97％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．37分
MS（ESIpos）：m／z＝525（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：0．69−0．73（m，2H），0．99−1．04（m，2H），2．11−2．17（m，1H），4．09（s，2H），6．98（ddd，1H），7．02（d，1H），7．07-7．10（m，2H），7．19（ddd，1H），7．36−7．41（m，4H），7．77（dd，1H），8．22（d，1H），10．63（s，1H）．
【０４６３】
実施例130
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2，6−ジクロロ−3−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化２５３】
2018528159.tif 000271
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および［2，6−ジクロロ−3−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（46．8mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2，6−ジクロロ−3−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（43mg、0．0777mmol、収率50％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．34分
MS（ESIpos）：m／z＝553（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：4．20（s，2H），6．99（ddd，1H），7．08−7．13（m，2H），7．20（ddd，1H），7．40（t，1H），7．42（s，2H），7．73−7．79（m，2H），7．86（d，1H），8．22（d，1H），10．73（s，1H）．
【０４６４】
実施例131
2−（3−ブロモ−2，6−ジクロロフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２５４】
2018528159.tif 000272
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（3−ブロモ−2，6−ジクロロフェニル）酢酸（49．1mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2，6−ジクロロ−3−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した（32mg、0．0567mmol、収率36％、純度95％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝1．33分
MS（ESIneg）：m／z＝563（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：4．16（s，2H），6．99（ddd，1H），7．08−7．12（m，2H），7．20（ddd，1H），7．37−7．43（m，3H），7．48（d，1H），7．74−7．80（m，2H），8．21（d，1H），10．67（m，1H）．
【０４６５】
実施例132
2−（3−ブロモ−2−クロロ−6−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２５５】
2018528159.tif 000273
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（3−ブロモ−2−クロロ−6−メチルフェニル）酢酸（45．2mg、0．172mmol）を2−（3−ブロモ−2−クロロ−6−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した（43mg、0．0777mmol、収率50％、純度99％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝1．32分
MS（ESIneg）：m／z＝543（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：2．31（s，3H），4．01（s，2H），6．98（ddd，1H），7．07−7．12（m，2H），7．17（dd，1H），7．20（ddd，1H），7．37−7．44（m，3H），7．60（d，1H），7．78（dd，1H），8．22（d，1H），10．61（s，1H）．
【０４６６】
実施例133
2−（3−ブロモ−6−クロロ−2−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２５６】
2018528159.tif 000274
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（3−ブロモ−6−クロロ−2−メチルフェニル）酢酸（45．2mg、0．172mmol）を2−（3−ブロモ−6−クロロ−2−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した（25mg、0．0459mmol、収率29％、純度90％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝1．34分
MS（ESIneg）：m／z＝543（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：2．42（s，3H），4．05（m，2H），6．98（dd，1H），7．07−7．14（m，2H），7．20（dd，1H），7．29（d，1H），7．37−7．44（m，3H），7．58（d，1H），7．77（dd，1H），8．22（d，1H），10．62（s，1H）．
【０４６７】
実施例134
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−クロロ−5−（1，1，2，2−テトラフルオロエトキシ）フェニル］アセトアミド
【化２５７】
2018528159.tif 000275
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および［2−クロロ−5−（1，1，2，2−テトラフルオロエトキシ）フェニル］酢酸（49．2mg、0．172mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−クロロ−5−（1，1，2，2−テトラフルオロエトキシ）フェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（11mg、0．0194mmol、収率12％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．31分
MS（ESIpos）：m／z＝567（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．92（s，2H），6．84（tt，1H），6．98（ddd，1H），7．08−7．13（m，2H），7．20（ddd，1H），7．27（dd，1H），7．37−7．46（m，4H），7．57（d，1H），7．80（dd，1H），8．22（d，1H），10．58（s，1H）．
【０４６８】
実施例135
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−クロロ−4−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化２５８】
2018528159.tif 000276
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（100mg、0．22mmol）および［2−クロロ−4−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（58．5mg、0．25mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−クロロ−4−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（49mg、0．0944mmol、収率43％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．32分
MS（ESIpos）：m／z＝519（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．98（s，2H），6．98（dd，1H），7．07−7．13（m，2H），7．20（ddd，1H），7．36−7．45（m，3H），7．67−7．75（m，2H），7．80（dd，1H），7．87−7．90（m，1H），8．21（d，1H），10．62（s，1H）．
【０４６９】
実施例136
2−（2−クロロフェニル）−N−（4−｛［3−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化２５９】
2018528159.tif 000277
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（68．2mg、0．20mmol）のジメチルホルムアミド（3mL）中溶液を氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（10．5mg、0．24mmol、純度55％）で処理した。20分間攪拌した後、1−（ブロモメチル）−3−（メチルスルホニル）ベンゼン（74．7mg、0．30mmol）を添加し、反応混合物を加温させ、室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを添加し、有機相を除去し、水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製すると、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−｛［3−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（55mg、0．108mmol、収率52％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．06分
MS（ESIpos）：m／z＝509（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．22（s，3H），3．81（s，2H），5．44（s，2H），7．17（s，2H），7．20（d，1H），7．27−7．35（m，2H），7．39−7．44（m，2H），7．66（t，1H），7．72（dd，1H），7．83−7．89（m，2H），8．07（d，1H），8．11−8．13（m，1H），10．33（s，1H）．
【０４７０】
実施例137
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（2−フルオロベンジル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化２６０】
2018528159.tif 000278
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（68．2mg、0．20mmol）および1−（ブロモメチル）−2−フルオロベンゼン（56．7mg、0．30mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（2−フルオロベンジル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（50mg、0．111mmol、収率56％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．14分
MS（ESIpos）：m／z＝449（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．81（s，2H），5．37（s，2H），7．04（s，2H），7．17−7．35（m，5H），7．36−7．47（m，3H），7．63（td，1H），7．74（dd，1H），8．08（d，1H），10．34（s，1H）．
【０４７１】
実施例138
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（4−シアノベンジル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化２６１】
2018528159.tif 000279
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（51．1mg、0．150mmol）および4−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（44．1mg、0．23mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（4−シアノベンジル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した（30mg、0．0658mmol、収率44％、純度99％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝1．04分
MS（ESIneg）：m／z＝454（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．79（s，2H），5．41（s，2H），7．10（d，1H），7．15（s，2H），7．25−7．33（m，2H），7．37−7．45（m，2H），7．65−7．71（m，3H），7．82−7．86（m，2H），8．05（d，1H），10．30（s，1H）．
【０４７２】
実施例139
N−｛4−［（3−クロロベンジル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
【化２６２】
2018528159.tif 000280
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（68．2mg、0．20mmol）および1−（ブロモメチル）−3−クロロベンゼン（61．6mg、0．30mmol）をN−｛4−［（3−クロロベンジル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝−2−（2−クロロフェニル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（40mg、0．0860mmol、収率43％、純度97％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．27分
MS（ESIpos）：m／z＝465（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，METHANOL−d4）δ［ppm］：3．87（s，2H），5．35（s，2H），7．14（d，1H），7．26−7．44（m，6H），7．46−7．50（m，1H），7．59（s，1H），7．75（dd，1H），8．09（d，1H）．
【０４７３】
実施例140
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（3−メトキシベンジル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化２６３】
2018528159.tif 000281
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（68．2mg、0．20mmol）および1−（ブロモメチル）−3−メトキシベンゼン（60．3mg、0．30mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（3−メトキシベンジル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（25mg、0．0542mmol、収率27％、純度97％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．20分
MS（ESIpos）：m／z＝461（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，METHANOL−d4）δ［ppm］：3．80（s，3H），3．87（s，2H），5．33（s，2H），6．87（dd，1H），7．08（d，1H），7．15（d，1H），7．17−7．20（m，1H），7．26−7．33（m，3H），7．37−7．46（m，2H），7．74（dd，1H），8．08（d，1H）．
【０４７４】
実施例141
N−［4−（ベンジルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
【化２６４】
2018528159.tif 000282
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（102mg、0．30mmol）および（ブロモメチル）ベンゼン（61．6mg、0．36mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（3−メトキシベンジル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）、引き続いてBiotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配ジクロロメタン／酢酸エチル）でカラムクロマトグラフィーによって精製した（20mg、0．0464mmol、収率15％、純度99％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝1．12分
MS（ESIpos）：m／z＝431（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，METHANOL−d4）δ［ppm］：3．87（s，2H），5．35（s，2H），7．16（d，1H），7．26−7．36（m，3H），7．36−7．45（m，4H），7．51−7．56（m，2H），7．75（dd，1H），8．08（d，1H）．
【０４７５】
実施例142
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（3−シアノベンジル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化２６５】
2018528159.tif 000283
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（68．1mg、0．20mmol）および3−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（58．8mg、0．30mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（3−シアノベンジル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（30mg、0．0658mmol、収率33％、純度97％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．14分
MS（ESIpos）：m／z＝456（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．81（s，2H），5．38（s，2H），7．16（d，1H），7．19（s，2H），7．27−7．35（m，2H），7．38−7．48（m，2H），7．60（t，1H），7．69−7．75（m，1H），7．78（d，1H），7．85（d，1H），7．98（s，1H），8．04−8．09（m，1H），10．33（s，1H）．
【０４７６】
実施例143
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（4−フルオロベンジル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化２６６】
2018528159.tif 000284
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（68．1mg、0．20mmol）および1−（ブロモメチル）−4−フルオロベンゼン（56．7mg、0．30mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（4−フルオロベンジル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（43mg、0．0958mmol、収率48％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．14分
MS（ESIpos）：m／z＝449（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．79（s，2H），5．29（s，2H），7．06（s，2H），7．11−7．22（m，3H），7．25−7．33（m，2H），7．37−7．46（m，2H），7．52−7．58（m，2H），7．69（dd，1H），8．03（d，1H），10．28（s，1H）．
【０４７７】
実施例144
N−｛4−［（2−クロロベンジル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
【化２６７】
2018528159.tif 000285
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（68．1mg、0．20mmol）および1−（ブロモメチル）−2−クロロベンゼン（61．6mg、0．30mmol）をN−｛4−［（2−クロロベンジル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝−2−（2−クロロフェニル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（50mg、0．107mmol、収率54％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．20分
MS（ESIpos）：m／z＝465（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．80（s，2H），5．35（s，2H），7．06（s，2H），7．12（d，1H），7．26−7．33（m，2H），7．33−7．38（m，2H），7．38−7．45（m，2H），7．47−7．53（m，1H），7．62−7．68（m，1H），7．72（dd，1H），8．09（d，1H），10．32（s，1H）．
【０４７８】
実施例145
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（2−シアノベンジル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化２６８】
2018528159.tif 000286
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（68．1mg、0．20mmol）および2−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（58．8mg、0．30mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（2−シアノベンジル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（50mg、0．110mmol、収率55％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．09分
MS（ESIpos）：m／z＝456（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．80（s，2H），5．46（s，2H），7．06（s，2H），7．20（d，1H），7．26−7．34（m，2H），7．38−7．45（m，2H），7．53（td，1H），7．70−7．82（m，3H），7．90（dd，1H），8．10（d，1H），10．34（s，1H）．
【０４７９】
実施例146
N−［4−（ベンジルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
【化２６９】
2018528159.tif 000287
一般的な手順GP5により、N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）−2−フェニルアセトアミド（153mg、0．50mmol）および（ブロモメチル）ベンゼン（103mg、0．60mmol）をN−［4−（ベンジルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミドに変換し、分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（35mg、0．0883mmol、収率18％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．10分
MS（ESIpos）：m／z＝397（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，METHANOL−d4）δ［ppm］：3．65（s，2H），5．32（s，2H），7．13（d，1H），7．28−7．40（m，8H），7．49−7．54（m，2H），7．72（dd，1H），8．05（d，1H）．
【０４８０】
実施例147
2−（2−クロロフェニル）−N−（4−｛［4−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化２７０】
2018528159.tif 000288
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（68．1mg、0．20mmol）および1−（ブロモメチル）−4−（メチルスルホニル）ベンゼン（74．7mg、0．30mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−（4−｛［4−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝−3−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（52mg、0．103mmol、収率51％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．00分
MS（ESIpos）：m／z＝509（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．20（s，3H），3．79（s，2H），5．43（s，2H），7．13（d，1H），7．15（s．，2H），7．25−7．33（m，2H），7．37−7．45（m，2H），7．70（dd，1H），7．75（d，2H），7．91（d，2H），8．06（d，1H），10．30（s，1H）．
【０４８１】
実施例148
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（1−フェニルエトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２７１】
2018528159.tif 000289
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（68．1mg、0．20mmol）および（1−ブロモエチル）ベンゼン（55．5mg、0．30mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（1−フェニルエトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、キラル分取HPLC（機器：Labomatic HD3000、AS−3000、Labcol Vario 4000 Plus、Knauer DAD 2600；カラム：Chiralpak IA 5μ 250×30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1％体積ジエチルアミン（99％）、溶離液B：エタノール；イソクラティック：60％A＋40％B；流量40．0mL／分；室温によって精製した。
【０４８２】
実施例148A
第1の溶出エナンチオマー：32mg、0．0719mmol、収率36％、純度99％、99％ee
LC（方法Eキラル）：Rt＝4．29分
LC−MS（方法A）：Rt＝1．18分
MS（ESIneg）：m／z＝443（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．61（d，3H），3．76（s，2H），5．63（q，1H），6．94（d，1H），6．99（s，2H），7．21−7．34（m，5H），7．36−7．43（m，2H），7．46−7．50（m，2H），7．56（dd，1H），8．02（d，1H），10．22（s，1H）．
【０４８３】
実施例148B
第2の溶出エナンチオマー：35mg、0．0787mmol、収率39％、純度98％、99％ee
LC（方法Eキラル）：Rt＝5．86分
LC−MS（方法A）：Rt＝1．18分
MS（ESIneg）：m／z＝443（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．61（d，3H），3．76（s，2H），5．63（q，1H），6．94（d，1H），6．99（s，2H），7．21−7．34（m，5H），7．36−7．43（m，2H），7．46−7．50（m，2H），7．56（dd，1H），8．02（d，1H），10．22（s，1H）．
【０４８４】
実施例149
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（ピリジン−3−イルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２７２】
2018528159.tif 000290
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（102mg、0．30mmol）および3−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（114mg、0．45mmol）／N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン（116mg、0．90mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（ピリジン−3−イルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し（室温で一晩攪拌し、引き続いて65℃で3時間攪拌した）、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した（15mg、0．0347mmol、収率12％、純度98％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝0．87分
MS（ESIpos）：m／z＝432（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．79（s，2H），5．36（s，2H），7．12（s，2H），7．19（d，1H），7．26−7．32（m，2H），7．37−7．45（m，3H），7．71（dd，1H），7．92（dt，1H），8．05（d，1H），8．50（dd，1H），8．71（d，1H），10．30（s，1H）．
【０４８５】
実施例150
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（ピリジン−2−イルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２７３】
2018528159.tif 000291
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（102mg、0．30mmol）および2−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（114mg、0．45mmol）／N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン（116mg、0．90mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（ピリジン−2−イルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し（室温で一晩攪拌し、引き続いて65℃で3時間攪拌した）、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した（45mg、0．104mmol、収率35％、純度99％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝0．94分
MS（ESIpos）：m／z＝432（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．80（s，2H），5．35（s，2H），7．20（d，1H），7．27−7．33（m，2H），7．33−7．38（m，3H），7．39−7．45（m，2H），7．57（d，1H），7．73（dd，1H），7．84（td，1H），8．06（d，1H），8．56−8．59（m，1H），10．32（s，1H）．
【０４８６】
実施例151
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（ピリジン−4−イルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２７４】
2018528159.tif 000292
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（102mg、0．30mmol）および4−（ブロモメチル）ピリジン（77．4mg、0．45mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（ピリジン−4−イルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した（23mg、0．0535mmol、収率18％、純度98％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝0．87分
MS（ESIpos）：m／z＝432（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．81（s，2H），5．38（s，2H），7．11（d，1H），7．20（s，2H），7．27−7．35（m，2H），7．39−7．47（m，2H），7．49（d，2H），7．71（dd，1H），8．08（d，1H），8．54−8．58（m，2H），10．33（s，1H）．
【０４８７】
実施例152
N−［4−（ピリジン−2−イルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化２７５】
2018528159.tif 000293
一般的な手順GP5により、N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）−2−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（112mg、0．30mmol）および2−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（114mg、0．45mmol）／N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン（116mg、0．90mmol）をN−［4−（ピリジン−2−イルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した（45mg、0．104mmol、収率35％、純度98％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝1．05分
MS（ESIpos）：m／z＝466（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．74（s，2H），5．35（s，2H），7．19（d，1H），7．32−7．37（m，3H），7．52−7．57（m，3H），7．68（d，2H），7．72（d，1H），7．83（td，1H），8．04（d，1H），8．55−8．58（m，1H），10．34（s，1H）．
【０４８８】
実施例153
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（ピリミジン−4−イルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２７６】
2018528159.tif 000294
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（102mg、0．30mmol）および4−（ブロモメチル）ピリミジン臭化水素酸塩（114mg、0．45mmol）／N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン（116mg、0．90mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（ピリミジン−4−イルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し（室温で一晩攪拌し、引き続いて65℃で3日間攪拌した）、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した（15mg、0．0347mmol、収率12％、純度98％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝0．82分
MS（ESIpos）：m／z＝433（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．81（s，2H），5．37（s，2H），7．19（d，1H），7．27（s，2H），7．28−7．33（m，2H），7．39−7．45（m，2H），7．69（dd，1H），7．74（dd，1H），8．09（d，1H），8．83（d，1H），9．18（d，1H），10．34（s，1H）．
【０４８９】
実施例154
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（ピリミジン−2−イルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２７７】
2018528159.tif 000295
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（102mg、0．30mmol）および2−（クロロメチル）ピリミジン塩酸塩（74．3mg、0．45mmol）／N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン（116mg、0．90mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（ピリミジン−2−イルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し（室温で一晩攪拌し、引き続いて65℃で2日間および120℃でさらに2日間攪拌した）、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した（19mg、0．0439mmol、収率15％、純度97％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝0．88分
MS（ESIpos）：m／z＝433（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．81（s，2H），5．46（s，2H），7．27−7．34（m，3H），7．40−7．45（m，2H），7．50（s，2H），7．52（t，1H），7．74（dd，1H），8．06（d，1H），8．88（d，2H），10．34（s，1H）．
【０４９０】
実施例155
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（2−フェニルエトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２７８】
2018528159.tif 000296
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（102mg、0．30mmol）および（2−ブロモエチル）ベンゼン（83．3mg、0．45mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（2−フェニルエトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（35mg、0．0787mmol、収率26％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．17分
MS（ESIpos）：m／z＝445（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．13（t，2H），3．81（s，2H），4．31（t，2H），6．69（s，2H），7．19−7．26（m，2H），7．28−7．39（m，6H），7．40−7．47（m，2H），7．77（dd，1H），8．03（d，1H），10．32（s，1H）．
【０４９１】
実施例156
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［2−（3−クロロフェニル）エトキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化２７９】
2018528159.tif 000297
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（102mg、0．30mmol）および1−（2−ブロモエチル）3−クロロベンゼン（98．8mg、0．45mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［2−（3−クロロフェニル）エトキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（25mg、0．0521mmol、収率17％、純度97％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．23分
MS（ESIpos）：m／z＝479（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．15（t，2H），3．81（s，2H），4．31（t，2H），6．79（s，2H），7．21（d，1H），7．27−7．36（m，5H），7．40−7．47（m，2H），7．48−7．51（m，1H），7．77（dd，1H），8．03（d，1H），10．31（s，1H）．
【０４９２】
実施例157
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（シクロブチルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２８０】
2018528159.tif 000298
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（51．1mg、0．15mmol）および（ブロモメチル）シクロブタン（33．5mg、0．23mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（シクロブチルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した（10mg、0．0245mmol、収率16％、純度98％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝1．13分
MS（ESIpos）：m／z＝409（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．78−1．93（m，4H），1．97−2．08（m，2H），2．73−2．87（m，1H），3．80（s，2H），4．08（d，2H），6．77（s，2H），7．16（d，1H），7．26−7．34（m，2H），7．38−7．45（m，2H），7．75（dd，1H），8．01（d，1H），10．28（s，1H）．
【０４９３】
実施例158
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（オキセタン−2−イルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２８１】
2018528159.tif 000299
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（51．1mg、0．15mmol）および2−（ブロモメチル）オキセタン（40．0mg、0．23mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（オキセタン−2−イルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した（6mg、0．0146mmol、収率10％、純度95％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝0．90分
MS（ESIpos）：m／z＝411（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．61−2．71（m，2H），3．81（s，2H），4．18（dd，1H），4．29（dd，1H），4．48−4．60（m，2H），5．05−5．14（m，1H），6．90（s，2H），7．25（d，1H），7．27−7．34（m，2H），7．39−7．46（m，2H），7．77（dd，1H），8．03（d，1H），10．33（s，1H）．
【０４９４】
実施例159
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（オキセタン−3−イルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２８２】
2018528159.tif 000300
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（51．1mg、0．15mmol）および3−（ブロモメチル）オキセタン（40．0mg、0．23mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（オキセタン−3−イルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した（20mg、0．0487mmol、収率32％、純度98％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝0．88分
MS（ESIneg）：m／z＝409（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．28-3．38（m，1H），3．81（s，2H），4．29（d，2H），4．44（t，2H），4．78（dd，2H），6．99（s，2H），7．21（d，1H），7．26−7．34（m，2H），7．39−7．46（m，2H），7．77（dd，1H），8．03（d，1H），10．31（s，1H）．
【０４９５】
実施例160
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（シクロペンチルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化２８３】
2018528159.tif 000301
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（51．1mg、0．15mmol）および（ブロモメチル）シクロペンタン（36．7mg、0．23mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（シクロペンチルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した（10mg、0．0236mmol、収率16％、純度98％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝1．19分
MS（ESIneg）：m／z＝421（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．26−1．41（m，2H），1．44−1．66（m，4H），1．69−1．83（m，2H），2．33−2．47（m，1H），3．80（s，2H），3．96（d，2H），6．78（s，2H），7．16（d，1H），7．26−7．33（m，2H），7．38−7．46（m，2H），7．74（dd，1H），8．01（d，1H），10．27（s，1H）．
【０４９６】
実施例161
2−（2−クロロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
【化２８４】
2018528159.tif 000302
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（51．1mg、0．15mmol）および2−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（37．1mg、0．23mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ）フェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した（3．5mg、0．00824mmol、収率5％、純度98％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝0．99分
MS（ESIneg）：m／z＝423（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．63−1．74（m，1H），1．77−1．94（m，2H），1．94−2．04（m，1H），3．65−3．72（m，1H），3．74−3．79（m，1H），3．80（s，2H），3．92−3．96（m，1H），4．19−4．27（m，2H），6．87（s，2H），7．21（d，1H），7．26−7．33（m，2H），7．39−7．46（m，2H），7．76（dd，1H），8．00（d，1H），10．31（s，1H）．
【０４９７】
実施例162
2−（2−クロロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
【化２８５】
2018528159.tif 000303
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（51．1mg、0．15mmol）および3−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（37．1mg、0．23mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ）フェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した（10mg、0．0235mmol、収率16％、純度98％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝0．94分
MS（ESIneg）：m／z＝423（M−H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．67−1．78（m，1H），1．98−2．11（m，1H），2．70−2．81（m，1H），3．56−3．75（m，3H），3．80（s，2H），3．82−3．89（m，1H），4．00（dd，1H），4．09（dd，1H），6．94（s，2H），7．16（d，1H），7．26−7．33（m，2H），7．37−7．45（m，2H），7．76（dd，1H），8．01（d，1H），10．29（s，1H）．
【０４９８】
実施例163
2−（2−クロロ−5−フルオロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
【化２８６】
2018528159.tif 000304
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロ−5−フルオロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（144mg、0．40mmol）および4−（ブロモメチル）テトラヒドロ−2H−ピラン（107mg、0．60mmol）を2−（2−クロロ−5−フルオロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）フェニル］アセトアミドに変換し（室温で一晩攪拌し、引き続いて50℃で6時間攪拌した）、分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（40mg、0．0875mmol、収率22％、純度98％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．03分
MS（ESIpos）：m／z＝457（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．29（ddd，2H），1．69−1．77（m，2H），2．10−2．24（m，1H），3．28−3．36（m，2H），3．83（s，2H），3．84−3．91（m，2H），3．95（d，2H），6．92（s，2H），7．15−7．23（m，2H），7．34（dd，1H），7．50（dd，1H），7．76（dd，1H），8．02（d，1H），10．33（s，1H）．
【０４９９】
実施例164
2−（2−クロロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
【化２８７】
2018528159.tif 000305
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（102mg、0．30mmol）および4−（ブロモメチル）テトラヒドロ−2H−ピラン（80．6mg、0．45mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）フェニル］アセトアミドに変換し（室温で一晩攪拌し、引き続いて65℃で25時間攪拌した）、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した（23mg、0．0524mmol、収率17％、純度80％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝0．94分
MS（ESIneg）：m／z＝437（M−H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．22−1．34（m，2H），1．70−1．77（m，2H），2．10−2．23（m，1H），3．27−3．35（m，2H），3．80（s，2H），3．83−3．88（m，2H），3．93（d，2H），6．88（s，2H），7．16（d，1H），7．27−7．33（m，2H），7．42（s，2H），7．73−7．77（m，1H），8．01（d，1H），10．28（s，1H）．
【０５００】
実施例165
2−（2−クロロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
【化２８８】
2018528159.tif 000306
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（102mg、0．30mmol）および3−（ブロモメチル）テトラヒドロ−2H−ピラン（80．6mg、0．45mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメトキシ）フェニル］アセトアミドに変換し（室温で一晩攪拌し、引き続いて65℃で7時間攪拌した）、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した（25mg、0．0570mmol、収率19％、純度97％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝0．98分
MS（ESIneg）：m／z＝437（M−H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．30−1．64（m，3H），1．78−1．88（m，1H），2．11−2．20（m，1H），3．24−3．43（m，2H），3．68−3．75（m，1H），3．80（s，2H），3．90−4．00（m，3H），6．92（s，2H），7．15（d，1H），7．27−7．33（m，2H），7．38−7．46（m，2H），7．75（dd，1H），8．01（d，1H），10．28（s，1H）．
【０５０１】
実施例166
2−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
【化２８９】
2018528159.tif 000307
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（53．8mg、0．15mmol）および4−（ブロモメチル）テトラヒドロ−2H−ピラン（40．3mg、0．23mmol）を2−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）フェニル］アセトアミドに変換し（室温で週末にわたって攪拌）、分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（3mg、0．00657mmol、収率4％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．02分
MS（ESIpos）：m／z＝457（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．22−1．37（m，2H），1．68−1．79（m，2H），2．09−2．24（m，1H），3．26−3．36（m，2H），3．87（s，4H），3．94（d，2H），6．92（s，2H），7．17（d，1H），7．25（ddd，1H），7．33−7．42（m，2H），7．74（dd，1H），8．02（d，1H），10．41（s，1H）．
【０５０２】
実施例167
2−（2−クロロ−3−フルオロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
【化２９０】
2018528159.tif 000308
一般的な手順GP5により、2−（2−クロロ−3−フルオロフェニル）−N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド（233mg、0．65mmol）および4−（ブロモメチル）テトラヒドロ−2H−ピラン（175mg、0．98mmol）を2−（2−クロロ−3−フルオロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）フェニル］アセトアミドに変換し（室温で週末にわたって攪拌）、分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（35mg、0．0766mmol、収率12％、純度99％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝1．00分
MS（ESIpos）：m／z＝457（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．22−1．35（m，2H），1．67−1．78（m，2H），2．10−2．24（m，1H），3．28−3．36（m，2H），3．88（m，4H），3．94（d，2H），6．92（s，2H），7．18（d，1H），7．26−7．41（m，3H），7．76（dd，1H），8．03（d，1H），10．36（s，1H）．
【０５０３】
実施例168
2−（2−クロロフェニル）−N−｛5−スルファモイル−6−［3−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド
【化２９１】
2018528159.tif 000309
粗5−アミノ−2−［3−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−3−スルホンアミド（150mg）をジメチルホルムアミド（3mL）に溶解し、引き続いて（2−クロロフェニル）酢酸（84．5mg、0．495mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（291mg、2．25mmol）およびHATU（274mg、0．720mmol）を添加した。反応混合物を50℃で4時間攪拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルおよび水を反応混合物に添加し、相を分離した。水相を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。Biotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）でのカラムクロマトグラフィー、引き続いて分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））により2−（2−クロロフェニル）−N−｛5−スルファモイル−6−［3−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド（4．6mg、0．00947mmol、4段階にわたる収率3％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝1．06分
MS（ESIpos）：m／z＝486（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DICHLOROMETHANE−d2）δ［ppm］：3．90（s，2H），5．34（s，2H），7．31−7．37（m，2H），7．40−7．45（m，2H），7．46−7．51（m，2H），7．54−7．64（m，2H），8．38−8．46（m，2H）．
【０５０４】
実施例169
2−フェニル−N−｛5−スルファモイル−6−［3−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド
【化２９２】
2018528159.tif 000310
粗5−アミノ−2−［3−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−3−スルホンアミド（150mg）をジメチルホルムアミド（3mL）に溶解し、引き続いてフェニル酢酸（67．4mg、0．495mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（291mg、2．25mmol）およびHATU（274mg、0．720mmol）を添加した。反応混合物を50℃で4時間攪拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルおよび水を反応混合物に添加し、相を分離した。水相を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。Biotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配n−ヘキサン／酢酸エチル）でのカラムクロマトグラフィー、引き続いて分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））により2−フェニル−N−｛5−スルファモイル−6−［3−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド（5．8mg、0．0128mmol、4段階にわたる収率4％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝0．99分
MS（ESIpos）：m／z＝452（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DICHLOROMETHANE−d2）δ［ppm］：3．79（s，2H），5．36（s，2H），7．30−7．48（m，6H），7．50（s，1H），7．56−7．66（m，2H），8．40−8．46（m，2H）．
【０５０５】
実施例170
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−フルオロ−5−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
【化２９３】
2018528159.tif 000311
5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−3−フルオロベンゼンスルホンアミド（166mg（70％）、0．366mmol）をジメチルホルムアミド（0．75mL）に溶解し、引き続いてフェニル酢酸（54．9mg、0．404mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（237mg、1．83mmol）およびHATU（223mg、0．587mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、酢酸エチルおよび水を反応混合物に添加し、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によりN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−フルオロ−5−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド（4．0mg、0．00920mmol、収率3％、純度85％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．33分
MS（ESIpos）：m／z＝435（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DICHLOROMETHANE−d2）δ［ppm］：3．69（s，2H），5．02（s，2H），6．97（dt，1H），7．03−7．45（m，10H），7．80（dd，1H）．
【０５０６】
実施例171
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−フルオロ−5−スルファモイルフェニル］−2−（2−メチルフェニル）アセトアミド
【化２９４】
2018528159.tif 000312
5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−3−フルオロベンゼンスルホンアミド（134mg（70％）、0．297mmol）をジメチルホルムアミド（0．75mL）に溶解し、引き続いて（2−メチルフェニル）酢酸（49．0mg、0．326mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（192mg、1．48mmol）およびHATU（181mg、0．475mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、酢酸エチルおよび水を反応混合物に添加し、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によりN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−フルオロ−5−スルファモイルフェニル］−2−（2−メチルフェニル）アセトアミド（14．5mg、0．0323mmol、収率11％、純度95％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．35分
MS（ESIpos）：m／z＝449（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DICHLOROMETHANE−d2）δ［ppm］：3．69（s，2H），5．03（s，2H），6．95−7．06（m，2H），7．11−7．15（m，2H），7．21−7．32（m，6H），7．78（dd，1H）．
【０５０７】
実施例172
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−フルオロ−5−スルファモイルフェニル］−2−（3−メチルフェニル）アセトアミド
【化２９５】
2018528159.tif 000313
5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−3−フルオロベンゼンスルホンアミド（160mg（70％）、0．353mmol）をジメチルホルムアミド（0．75mL）に溶解し、引き続いて（3−メチルフェニル）酢酸（58．4mg、0．389mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（229mg、1．77mmol）およびHATU（215mg、0．566mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、酢酸エチルおよび水を反応混合物に添加し、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によりN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−フルオロ−5−スルファモイルフェニル］−2−（3−メチルフェニル）アセトアミド（11．8mg、0．0263mmol、収率7％、純度95％）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝1．39分
MS（ESIpos）：m／z＝449（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DICHLOROMETHANE−d2）δ［ppm］：1．59（s，3H），3．63（s，2H），5．02（s，2H），6．97（dt，1H），7．03−7．22（m，6H），7．24−7．32（m，3H），7．80（dd，1H）．
【０５０８】
実施例173
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（3−オキソモルホリン−4−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化２９６】
2018528159.tif 000314
N−｛4−（3−ブロモフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド（129mg、0．20mmol）、炭酸セシウム（97．7mg、0．30mmol）、モルホリン−3−オン（24．3mg、0．24mmol）、キサントホス（2．3mg、0．004mmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（9．2mg、0．01mmol）をジオキサン（5mL）に溶解し、密封容器中、105℃で2．5時間攪拌した。次いで、同量のキサントホスおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）を添加し、105℃での攪拌を一晩続けた。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水およびジクロロメタンで処理した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、引き続いてBiotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配ジクロロメタン／酢酸エチル）でクロマトグラフィーを行った。次いで、残渣をジクロロメタン（10mL）に再溶解し、トリフルオロ酢酸（0．25mL）で処理し、室温で一晩撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下で除去し、引き続いて分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）により2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（3−オキソモルホリン−4−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド（5．2mg、0．0102mmol、収率5％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．97分
MS（ESIpos）：m／z＝516（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，METHANOL−d4）δ［ppm］：3．78−3．83（m，2H），3．90（s，2H），4．01−4．07（m，2H），4．29（s，2H），7．04（d，1H），7．08（ddd，1H），7．18（t，1H），7．21（ddd，1H），7．27−7．35（m，2H），7．39−7．51（m，3H），7．79（dd，1H），8．22（d，1H）．
【０５０９】
実施例174
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［4−（3−オキソモルホリン−4−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化２９７】
2018528159.tif 000315
N−｛4−（4−ブロモフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド（129mg、0．20mmol）、炭酸セシウム（97．7mg、0．30mmol）、モルホリン−3−オン（24．3mg、0．24mmol）、キサントホス（2．3mg、0．004mmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（9．2mg、0．01mmol）をジオキサン（5mL）に溶解し、密封容器中、105℃で2．5時間攪拌した。次いで、同量のキサントホスおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）を添加し、105℃での攪拌を一晩続けた。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水およびジクロロメタンで処理した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、引き続いてBiotage Isoleraシステム（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル勾配）でクロマトグラフィーを行った。次いで、残渣をジクロロメタン（10mL）に再溶解し、トリフルオロ酢酸（0．25mL）で処理し、室温で一晩撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下で除去し、引き続いて分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）により2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［4−（3−オキソモルホリン−4−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド（1．3mg、0．00252mmol、収率1％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．95分
MS（ESIpos）：m／z＝516（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，METHANOL−d4）δ［ppm］：3．77−3．82（m，2H），3．90（s，2H），4．04−4．09（m，2H），4．30（s，2H），7．01（d，1H），7．16−7．21（m，2H），7．27−7．34（m，2H），7．37−7．45（m，4H），7．79（dd，1H），8．22（d，1H）．
【０５１０】
実施例175
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［4−（2−オキソピペリジン−1−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化２９８】
2018528159.tif 000316
N−｛4−（4−ブロモフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド（129mg、0．20mmol）、炭酸セシウム（97．7mg、0．30mmol）、ピペリジン−2−オン（23．8mg、0．24mmol）、キサントホス（2．3mg、0．004mmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（9．2mg、0．01mmol）をジオキサン（5mL）に溶解し、密封容器中、105℃で2．5時間攪拌した。次いで、同量のキサントホスおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）を添加し、105℃での攪拌を一晩続けた。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水およびジクロロメタンで処理した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、引き続いてBiotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配ジクロロメタン／酢酸エチル）でクロマトグラフィーを行った。次いで、残渣をジクロロメタン（10mL）に再溶解し、トリフルオロ酢酸（0．25mL）で処理し、室温で一晩撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下で除去し、引き続いて分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）により2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［4−（2−オキソピペリジン−1−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド（1．0mg、0．00195mmol、収率1％、純度95％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．02分
MS（ESIpos）：m／z＝514（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，METHANOL−d4）δ［ppm］：1．93−2．05（m，4H），2．50−2．58（m，2H），3．66−3．72（m，2H），3．90（s，2H），7．01（s，1H），7．14−7．20（m，2H），7．27−7．35（m，4H），7．39−7．46（m，2H），7．78（dd，1H），8．22（d，1H）．
【０５１１】
実施例176
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（2−オキソピペリジン−1−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化２９９】
2018528159.tif 000317
N−｛4−（3−ブロモフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド（129mg、0．20mmol）、炭酸セシウム（97．7mg、0．30mmol）、ピペリジン−2−オン（23．8mg、0．24mmol）、キサントホス（2．3mg、0．004mmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（9．2mg、0．01mmol）をジオキサン（5mL）に溶解し、密封容器中、105℃で2．5時間攪拌した。次いで、同量のキサントホスおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）を添加し、105℃での攪拌を一晩続けた。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水およびジクロロメタンで処理した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、引き続いてBiotage Isoleraシステム（シリカゲル、勾配ジクロロメタン／酢酸エチル）でクロマトグラフィーを行った。次いで、残渣をジクロロメタン（10mL）に再溶解し、トリフルオロ酢酸（0．25mL）で処理し、室温で一晩撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下で除去し、引き続いて分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）により2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（2−オキソピペリジン−1−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド（0．75mg、0．00146mmol、収率1％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．03分
MS（ESIpos）：m／z＝514（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，METHANOL−d4）δ［ppm］：1．90−2．03（m，4H），2．49−2．55（m，2H），3．66−3．72（m，2H），3．90（s，2H），7．03−7．08（m，3H），7．11（ddd，1H），7．27−7．35（m，2H），7．39−7．48（m，3H），7．75−7．81（dd，1H），8．22（d，1H）．
【０５１２】
実施例177
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（プロパ−1−エン−2−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化３００】
2018528159.tif 000318
2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−［3−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド（40．6mg、0．07mmol）をジクロロメタン（10mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（0．2mL）で処理した。室温で3時間撹拌した後、全ての揮発性成分を真空中で除去し、残渣を分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製すると、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［3−（プロパ−1−エン−2−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド（5．8mg、0．0127mmol、収率18％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．24分
MS（ESIpos）：m／z＝457（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．10（s，3H），3．84（s，2H），5．12−5．16（m，1H），5．42−5．45（m，1H），6．94（ddd，1H），6．98（d，1H），7．23（t，1H），7．28−7．49（m，8H），7．75（dd，1H），8．21（d，1H），10．48（s，1H）．
【０５１３】
実施例178
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［2−（プロパ−1−エン−2−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化３０１】
2018528159.tif 000319
2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−［2−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド（31．3mg、0．05mmol）をジクロロメタン（10mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（0．2mL）で処理した。室温で3時間撹拌した後、全ての揮発性成分を真空中で除去し、残渣を分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製すると、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［2−（プロパ−1−エン−2−イル）フェノキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド（5．0mg、0．0109mmol、収率22％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．23分
MS（ESIpos）：m／z＝457（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．07（s，3H），3．82（s，2H），5．10−5．13（m，1H），5．22−5．24（m，1H），6．61（d，1H），6．95（dd，1H），7．21−7．47（m，9H），7．66（dd，1H），8．16（d，1H），10．42（s，1H）．
【０５１４】
実施例179
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−メチルフェニル）アセトアミド
【化３０２】
2018528159.tif 000320
GP3．4およびGP4により、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（150mg、0．267mmol）および（4−メチルフェニル）アセチルクロリド（50mg、0．294mmol）を反応させてN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−メチルフェニル）アセトアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））による精製後に純粋な化合物が得られた（23mg、0．053mmol、2段階にわたる収率21％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．18分
MS（ESIpos）：m／z＝431（M＋H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：2．27（s，3H），3．59（s，2H），6．94−7．00（m，1H），7．05−7．09（m，2H），7．11−7．15（m，2H），7．17−7．24（m，3H），7．32−7．43（m，3H），7．75−7．85（m，1H），8．15−8．23（m，1H），10．39（s，1H）．
【０５１５】
実施例180
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−クロロフェニル）アセトアミド
【化３０３】
2018528159.tif 000321
GP3．4およびGP4により、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（150mg、0．267mmol）および（4−クロロフェニル）アセチルクロリド（56mg、0．294mmol）を反応させてN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−クロロフェニル）アセトアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（24mg、0．054mmol、2段階にわたる収率22％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．20分
MS（ESIpos）：m／z＝451（M＋H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．66（s，2H），6．90−7．02（m，1H），7．05−7．13（m，2H），7．14−7．23（m，1H），7．35−7．42（m，7H），7．77−7．84（m，1H），8．14−8．23（m，1H），10．48（s，1H）．
【０５１６】
実施例181
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（ピリジン−3−イル）アセトアミド
【化３０４】
2018528159.tif 000322
GP4により、N−4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル−2−（ピリジン−3−イル）アセトアミド（150mg、0．264mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（ピリジン−3−イル）アセトアミドに変換した。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（10mg、0．025mmol、収率9％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝0．89分
MS（ESIpos）：m／z＝418（M＋H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．71（s，2H），6．95−7．00（m，1H），7．06−7．11（m，2H），7．17−7．22（m，1H），7．33−7．42（m，4H），7．72−7．83（m，2H），8．19（d，1H），8．44−8．49（m，1H），8．51−8．55（m，1H），10．53（s，1H）．
【０５１７】
実施例182
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−メチルフェニル）アセトアミド
【化３０５】
2018528159.tif 000323
GP3．4およびGP4により、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（150mg、0．267mmol）を（2−メチルフェニル）アセチルクロリド（50mg、0．294mmol）と反応させてN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−メチルフェニル）アセトアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（15mg、0．034mmol、2段階にわたる収率13％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．17分
MS（ESIneg）：m／z＝429（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：2．30（s，3H），3．68（s，2H），6．93−7．03（m，1H），7．05−7．28（m，7H），7．34−7．45（m，3H），7．76−7．86（m，1H），8．16−8．25（m，1H），10．44（s，1H）．
【０５１８】
実施例183
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（3−メチルフェニル）アセトアミド
【化３０６】
2018528159.tif 000324
GP3．4およびGP4により、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（150mg、0．267mmol）を（3−メチルフェニル）アセチルクロリド（50mg、0．294mmol）と反応させてN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（3−メチルフェニル）アセトアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（22mg、0．052mmol、2段階にわたる収率20％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．18分
MS（ESIneg）：m／z＝429（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：2．28（s，3H），3．59（s，2H），6．92−7．01（m，1H），7．03−7．26（m，7H），7．33−7．44（m，3H），7．77−7．87（m，1H），8．15−8．24（m，1H），10．44（s，1H）．
【０５１９】
実施例184
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルプロパンアミド
【化３０７】
2018528159.tif 000325
GP3．4およびGP4により、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（170mg、0．284mmol）および2−フェニルプロパノイルクロリド（57mg、0．340mmol）を反応させてN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルプロパンアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（17mg、0．038mmol、2段階にわたる収率15％、収率95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．17分
MS（ESIneg）：m／z＝429（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：1．42（d，3H），3．82（q，1H），6．96（dd，1H），7．03−7．10（m，2H），7．16−7．20（m，1H），7．21−7．27（m，1H），7．31−7．43（m，7H），7．81（dd，1H），8．20（d，1H），10．35（s，1H）．
【０５２０】
実施例185
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（ピリジン−2−イル）アセトアミド
【化３０８】
2018528159.tif 000326
GP4により、N−4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル−2−（ピリジン−2−イル）アセトアミド（260mg、0．457mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（ピリジン−2−イル）アセトアミドに変換した。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））により純粋な化合物が得られた（80mg、0．230mmol、収率51％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝0．92分
MS（ESIneg）：m／z＝416（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．85（s，2H），6．90−7．05（m，1H），7．06−7．15（m，2H），7．15−7．25（m，1H），7．25−7．34（m，1H），7．35−7．48（m，4H），7．67−7．89（m，2H），8．23（d，1H），8．50（dd，1H），10．56（s，1H）．
【０５２１】
実施例186
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（3−クロロフェニル）アセトアミド
【化３０９】
2018528159.tif 000327
GP4により、N−4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル−2−（4−クロロフェニル）アセトアミド（520mg、0．086mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（3−クロロフェニル）アセトアミドに変換した。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（12mg、0．026mmol、収率30％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．19分
MS（ESIneg）：m／z＝449（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．68（s，2H），6．95−6．99（m，1H），7．06−7．10（m，2H），7．17−7．22（m，1H），7．28−7．43（m，7H），7．80（dd，1H），8．19（d，1H），10．49（s，1H）．
【０５２２】
実施例187
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
【化３１０】
2018528159.tif 000328
GP3．4およびGP4により、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（175mg、0．292mmol）および（2−クロロフェニル）アセチルクロリド（66mg、0．350mmol）を反応させてN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（34mg、0．075mmol、収率26％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．16分
MS（ESIneg）：m／z＝449（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．86（s，2H），6．92−7．14（m，3H），7．17−7．23（m，1H），7．27−7．52（m，7H），7．73−7．86（m，1H），8．17−8．28（m，1H），10．53（s，1H）．
【０５２３】
実施例188
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（ピリジン−4−イル）アセトアミド
【化３１１】
2018528159.tif 000329
GP4により、N−4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル−2−（ピリジン−4−イル）アセトアミド（70mg、0．113mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（ピリジン−4−イル）アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した（7．3mg、0．017mmol、収率15％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝0．86分
MS（ESIneg）：m／z＝416（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．72（s，2H），6．94−7．00（m，1H），7．05−7．11（m，2H），7．17−7．22（m，1H），7．31−7．43（m，5H），7．80（dd，1H），8．19（d，1H），8．48−8．54（m，2H），10．55（s，1H）．
【０５２４】
実施例189
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（6−メチルピリジン−2−イル）アセトアミド
【化３１２】
2018528159.tif 000330
GP4により、N−4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド（70mg、0．111mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（6−メチルピリジン−2−イル）アセトアミドに変換した。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（24mg、0．056mmol、収率51％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．00分
MS（ESIneg）：m／z＝430（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：2．44（s，3H），3．80（s，2H），6．92−7．01（m，1H），7．05−7．22（m，5H），7．34−7．47（m，3H），7．61−7．70（m，1H），7．80（dd，1H），8．23（d，1H），10．55（s，1H）．
【０５２５】
実施例190
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−メトキシフェニル）アセトアミド
【化３１３】
2018528159.tif 000331
GP4により、N−4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル−2−（4−メトキシフェニル）アセトアミド（70mg、0．108mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−メトキシフェニル）アセトアミドに変換した。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（31mg、0．069mmol、収率64％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．09分
MS（ESIneg）：m／z＝445（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．56（s，2H），3．73（s，3H），6．84−6．93（m，2H），6．94−7．00（m，1H），7．04−7．11（m，2H），7．15−7．22（m，1H），7．22−7．29（m，2H），7．34−7．42（m，3H），7．80（dd，1H），8．18（d，1H），10．41（s，1H）．
【０５２６】
実施例191
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（3−メトキシフェニル）アセトアミド
【化３１４】
2018528159.tif 000332
GP4により、N−4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル−2−（3−メトキシフェニル）アセトアミド（70mg、0．108mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（3−メトキシフェニル）アセトアミドに変換した。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（17mg、0．037mmol、収率48％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．09分
MS（ESIneg）：m／z＝445（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．61（s，2H），3．73（s，3H），6．78−6．87（m，1H），6．87−6．94（m，2H），6．94−7．01（m，1H），7．03−7．15（m，2H），7．15−7．29（m，2H），7．33−7．45（m，3H），7．81（dd，1H），8．19（d，1H），10．44（s，1H）．
【０５２７】
実施例192
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−メトキシフェニル）アセトアミド
【化３１５】
2018528159.tif 000333
GP4により、N−4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル−2−（2−メトキシフェニル）アセトアミド（70mg、0．108mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−メトキシフェニル）アセトアミドに変換した。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（40mg、0．090mmol、84％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．11分
MS（ESIneg）：m／z＝445（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．63（s，2H），3．77（s，3H），6．86−6．95（m，1H），6．95−7．03（m，2H），7．06−7．13（m，2H），7．14−7．31（m，3H），7．34−7．44（m，3H），7．80（dd，1H），8．22（d，1H），10．36（s，1H）．
【０５２８】
実施例193
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（5−メチルピリジン−2−イル）アセトアミド
【化３１６】
2018528159.tif 000334
GP4により、N−｛4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−（5−メチルピリジン−2−イル）アセトアミド（200mg、0．344mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（5−メチルピリジン−2−イル）アセトアミドに変換した。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（16mg、0．037mmol、収率11％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝0．87分
MS（ESIneg）：m／z＝430（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：2．27（s，3H），3．80（s，2H），6．93−7．03（m，1H），7．05−7．13（m，2H），7．15−7．22（m，1H），7．24−7．33（m，1H），7．36−7．45（m，3H），7．52−7．64（m，1H），7．74−7．87（m，1H），8．18−8．26（m，1H），8．30−8．38（m，1H），10．51（s，1H）．
【０５２９】
実施例194
（2S）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルプロパンアミド
【化３１７】
2018528159.tif 000335
5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（250mg、0．557mmol）および（2S）−2−フェニルプロパン酸（100mg、0．668mmol）をGP3．2およびGP4により反応させて（2S）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルプロパンアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（114mg、0．264mmol、2段階にわたる収率47％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．17分
MS（ESIneg）：m／z＝429（M−H）
［α］D20 49．6＋／−0．28（c＝5．1mg／mL、DMSO）
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：1．42（d，3H），3．77−3．86（m，1H），6．89−6．99（m，1H），7．03−7．09（m，2H），7．14−7．21（m，1H），7．21−7．28（m，1H），7．29−7．43（m，7H），7．76−7．84（m，1H），8．20（d，1H），10．34（s，1H）．
【０５３０】
実施例195
（2R）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルプロパンアミド
【化３１８】
2018528159.tif 000336
GP3．2およびGP4により、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（250mg、0．557mmol）および（2R）−2−フェニルプロパン酸（100mg、0．668mmol）を（2R）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルプロパンアミドに変換した。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（114mg、0．266mmol、収率48％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．18分
MS（ESIneg）：m／z＝429（M−H）＋
［α］D20−41．7°＋／−0．88°（c＝5．0mg／mL、DMSO）
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：1．42（d，3H），3．82（q，1H），6．92−7．00（m，1H），7．04−7．11（m，2H），7．15−7．21（m，1H），7．21−7．29（m，1H），7．30−7．44（m，7H），7．81（dd，1H），8．20（d，1H），10．35（s，1H）．
【０５３１】
実施例196
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）プロパンアミド
【化３１９】
2018528159.tif 000337
GP3．2およびGP4により、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（170mg、0．379mmol）を（2−（2−クロロフェニル）プロパン酸（84mg、0．454mmol）と反応させてN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）プロパンアミドを得て、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した（24mg、0．048mmol、収率13％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．26分
MS（ESIneg）：m／z＝463（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：1．45（d，3H），4．20（q，1H），6．94−7．00（m，1H），7．05−7．11（m，2H），7．19（ddd，1H），7．27−7．42（m，5H），7．46（dd，2H），7．83（dd，1H），8．22（d，1H），10．43（s，1H）．
【０５３２】
実施例197
2−（2−｛［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アミノ｝−2−オキソエチル）−N−（2−メトキシエチル）−N−メチルベンズアミド
【化３２０】
2018528159.tif 000338
GP3．2およびGP4により、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（67mg、0．149mmol）を｛2−［（2−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル］フェニル｝酢酸（45mg、0．180mmol）と反応させて2−（2−｛［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アミノ｝−2−オキソエチル）−N−（2−メトキシエチル）−N−メチルベンズアミドを得て、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））によって精製した（17mg、0．033mmol、2段階にわたる収率20％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．10分
MS（ESIneg）：m／z＝530（M−H）＋
【０５３３】
実施例198
2−（2−｛［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アミノ｝−2−オキソエチル）−N，N−ジメチルベンズアミド
【化３２１】
2018528159.tif 000339
GP3．2およびGP4により、（5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（100mg、0．223mmol）および［2−（ジメチルカルバモイル）フェニル］酢酸（55mg、0．267mmol）を反応させて2−（2−｛［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アミノ｝−2−オキソエチル）−N，N−ジメチルベンズアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（58mg、0．118mmol、2段階にわたる収率50％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．06分
MS（ESIneg）：m／z＝486（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：2．77（s，3H），2．97（s，3H），3．68（s，2H），6．91−7．04（m，1H），7．04−7．15（m，2H），7．16−7．27（m，2H），7．28−7．46（m，6H），7．70−7．83（m，1H），8．12−8．23（m，1H），10．46（s，1H）．
【０５３４】
実施例199
N−［4−（シクロヘキシルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
【化３２２】
2018528159.tif 000340
GP3．2により、5−アミノ−2−（シクロヘキシルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（180mg、0．7mmol）およびフェニル酢酸（109mg、0．8mmol）を変換した。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）後に純粋なN−［4−（シクロヘキシルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミドが得られた（107mg、0．27mmol、収率40％、純度99％）。
LC−MS（方法D）：Rt＝1．14分
MS（ESIneg）：m／z＝387（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：1．21−1．44（m，3H），1．44−1．54（m，1H），1．54−1．66（m，2H），1．66−1．79（m，2H），1．79−1．96（m，2H），3．60（s，2H），4．37−4．56（m，1H），6．75（s，2H），7．16−7．27（m，2H），7．32（d，4H），7．74（dd，1H），8．01（d，1H），10．24（s，1H）．
実施例200
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（シクロヘキシルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化３２３】
2018528159.tif 000341
GP3．2により、5−アミノ−2−（シクロヘキシルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（180mg、0．7mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（136mg、0．8mmol）を変換した。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）後に純粋な2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（シクロヘキシルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドが得られた（155mg、0．37mmol、収率55％、収率99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．16分
MS（ESIpos）：m／z＝422（M＋H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：1．16−1．42（m，3H），1．44−1．56（m，1H），1．57−1．69（m，2H），1．69−1．82（m，2H），1．83−1．96（m，2H），3．81（s，2H），4．41−4．57（m，1H），6．76（s，2H），7．20（d，1H），7．26−7．36（m，2H），7．38−7．51（m，2H），7．74（dd，1H），8．03（d，1H），10．29（s，1H）．
【０５３５】
実施例201
3−（2−｛［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アミノ｝−2−オキソエチル）−N−（2−メトキシエチル）ベンズアミド
【化３２４】
2018528159.tif 000342
GP3．2およびGP4により、（5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（102mg、0．228mmol）および｛3−［（2−メトキシエチル）カルバモイル］フェニル｝酢酸（65mg、0．273mmol）を反応させて3−（2−｛［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アミノ｝−2−オキソエチル）−N−（2−メトキシチル）ベンズアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（46mg、0．089mmol、2段階にわたる収率37％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝0．95分
MS（ESIneg）：m／z＝516（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．25（s，3H），3．38−3．51（m，4H），3．71（s，2H），6．90−7．03（m，1H），7．03−7．10（m，2H），7．15−7．23（m，1H），7．29−7．45（m，4H），7．44−7．52（m，1H），7．68−7．78（m，1H），7．79−7．87（m，2H），8．14−8．25（m，1H），8．45−8．54（m，1H），10．49（s，1H）．
【０５３６】
実施例202
3−（2−｛［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アミノ｝−2−オキソエチル）−N，N−ジメチルベンズアミド
【化３２５】
2018528159.tif 000343
GP3．2およびGP4により、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（67mg、0．149mmol）および［3−（ジメチルカルバモイル）フェニル］酢酸（37mg、0．179mmol）を反応させて3−（2−｛［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アミノ｝−2−オキソエチル）−N，N−ジメチルベンズアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（11mg、0．022mmol、2段階にわたる収率9％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝0．96分
MS（ESIneg）：m／z＝486（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：2．86−3．04（m，6H），3．70（s，2H），6．92−7．03（m，1H），7．03−7．13（m，2H），7．15−7．25（m，1H），7．25−7．34（m，1H），7．34−7．48（m，6H），7．73−7．88（m，1H），8．20（d，1H），10．49（s，1H）．
【０５３７】
実施例203
3−（2−｛［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アミノ｝−2−オキソエチル）−N−メチルベンズアミド
【化３２６】
2018528159.tif 000344
GP3．2およびGP4により、（5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（100mg、0．223mmol）および［3−（メチルカルバモイル）フェニル］酢酸（52mg、0．267mmol）を反応させて3−（2−｛［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アミノ｝−2−オキソエチル）−N−メチルベンズアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（34mg、0．072mmol、2段階にわたる収率28％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝0．90分
MS（ESIneg）：m／z＝472（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：2．78（d，3H），3．71（s，2H），6．92−7．00（m，1H），7．04−7．12（m，2H），7．16−7．23（m，1H），7．34−7．54（m，5H），7．65−7．75（m，1H），7．78−7．88（m，2H），8．20（d，1H），8．36−8．48（m，1H），10．51（s，1H）．
【０５３８】
実施例204
N−［4−（シクロブチルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
【化３２７】
2018528159.tif 000345
GP3．2により、5−アミノ−2−（シクロブチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（156mg、0．6mmol）をフェニル酢酸（105mg、0．8mmol）と反応させた。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、メタノール／水＋0．1％ギ酸）後に純粋なN−［4−（シクロブチルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミドが得られた（140mg、0．39mmol、収率60％、純度99％）。
LC−MS（方法H）：Rt＝1．16分
MS（ESIpos）：m／z＝360（M＋H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：1．49−1．70（m，1H），1．70−1．86（m，1H），2．09−2．29（m，2H），2．29−2．45（m，2H），3．60（s，2H），4．79（t，1H），6．85−7．05（m，3H），7．17−7．41（m，5H），7．74（dd，1H），8．01（d，1H），10．25（s，1H）．
【０５３９】
実施例205
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（シクロブチルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化３２８】
2018528159.tif 000346
GP3．2により、5−アミノ−2−（シクロブチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（156mg、0．6mmol）を（2−クロロフェニル）酢酸（132mg、0．8mmol）と反応させた。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、メタノール／水＋0．1％ギ酸）後に純粋な2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（シクロブチルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドが得られた（137mg、0．34mmol、収率54％、純度99％）。
LC−MS（方法H）：Rt＝1．22分
MS（ESIpos）：m／z＝394（M＋H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：1．51−1．70（m，1H），1．70−1．86（m，1H），2．07−2．29（m，2H），2．31−2．46（m，2H），3．79（s，2H），4．70−4．86（m，1H），6．85−7．06（m，3H），7．23−7．35（m，2H），7．37−7．51（m，2H），7．72（dd，1H），8．01（d，1H），10．29（s，1H）．
【０５４０】
実施例206
2−フェニル−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
【化３２９】
2018528159.tif 000347
GP3．2により、5−アミノ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（140mg、0．5mmol）をフェニル酢酸（84mg、0．6mmol）と反応させた。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 150×50mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）後に純粋な2−フェニル−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）フェニル］アセトアミドが得られた（58mg、0．15mmol、収率29％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．89分
MS（ESIpos）：m／z＝390（M＋H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：1．63−1．85（m，2H），1．85−1．99（m，2H），3．40−3．53（m，2H），3．61（s，2H），3．77−3．97（m，2H），4．63−4．81（m，1H），6．86（s，2H），7．16−7．43（m，6H），7．76（dd，1H），8．02（d，1H），10．26（s，1H）．
【０５４１】
実施例207
2−（2−クロロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
【化３３０】
2018528159.tif 000348
GP3．2により、5−アミノ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（140mg、0．5mmol）を（2−クロロフェニル）酢酸（105mg、0．6mmol）と反応させた。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 150×50mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）後に純粋な2−（2−クロロフェニル）−N−［3−スルファモイル−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）フェニル］アセトアミドが得られた（115mg、0．27mmol、収率53％、純度99％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．96分
MS（ESIpos）：m／z＝424（M＋H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：1．68−1．86（m，2H），1．87−2．00（m，2H），3．39−3．54（m，2H），3．72−3．95（m，4H），4．63−4．81（m，1H），6．87（s，2H），7．17−7．36（m，3H），7．37−7．52（m，2H），7．75（dd，1H），8．04（d，1H），10．31（s，1H）．
【０５４２】
実施例208
3−（2−｛［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アミノ｝−2−オキソエチル）−N−（2−メトキシエチル）−N−メチルベンズアミド
【化３３１】
2018528159.tif 000349
GP3．2およびGP4により、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（150mg、0．334mmol）および｛3−［（2−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル］フェニル｝酢酸（101mg、0．401mmol）を反応させて3−（2−｛［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アミノ｝−2−オキソエチル）−N−（2−メトキシチル）−N−メチルベンズアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））、引き続いて分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）後に純粋な化合物が得られた（1．5mg、0．003mmol、2段階にわたる収率0．8％、収率95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．05分
MS（ESIpos）：m／z＝532（M＋H）＋
【０５４３】
実施例209
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（5−クロロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化３３２】
2018528159.tif 000350
GP3．2およびGP4により、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（150mg、0．334mmol）および（5−クロロピリジン−2−イル）酢酸（67mg、0．401mmol）を反応させてN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（5−クロロピリジン−2−イル）アセトアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（52mg、0．115mmol、2段階にわたる収率30％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．05分
MS（ESIneg）：m／z＝450（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．87（s，2H），6．93−7．03（m，1H），7．05−7．13（m，2H），7．16−7．24（m，1H），7．34−7．44（m，3H），7．44−7．50（m，1H），7．80（dd，1H），7．91（dd，1H），8．21（d，1H），8．56（d，1H），10．54（s，1H）．
【０５４４】
実施例210
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［3−（2−メトキシエトキシ）フェニル］アセトアミド
【化３３３】
2018528159.tif 000351
GP3．2およびGP4により、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（150mg、0．334mmol）および［3−（2−メトキシエトキシ）フェニル］酢酸（84mg、0．401mmol）を反応させてN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［3−（2−メトキシエトキシ）フェニル］アセトアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（13mg、0．025mmol、2段階にわたる収率7％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．10分
MS（ESIneg）：m／z＝489（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．30（s，3H），3．55−3．71（m，4H），4．00−4．16（m，2H），6．78−6．87（m，1H），6．87−6．93（m，2H），6．93−7．00（m，1H），7．06−7．12（m，2H），7．15−7．29（m，2H），7．36−7．48（m，3H），7．81（dd，1H），8．19（d，1H），10．45（s，1H）．
【０５４５】
実施例211
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−（2−メトキシエトキシ）フェニル］アセトアミド
【化３３４】
2018528159.tif 000352
GP3．2およびGP4により、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（170mg、0．379mmol）および［2−（2−メトキシエトキシ）フェニル］酢酸（159mg、0．454mmol、純度60％）を反応させてN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−（2−メトキシエトキシ）フェニル］アセトアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（125mg、0．254mmol、2段階にわたる収率67％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．14分
MS（ESIneg）：m／z＝489（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．22（s，3H），3．56−3．72（m，4H），4．03−4．13（m，2H），6．86−6．95（m，1H），6．95−7．04（m，2H），7．05−7．14（m，2H），7．17−7．27（m，3H），7．32−7．47（m，3H），7．81（dd，1H），8．23（d，1H），10．31（s，1H）．
【０５４６】
実施例212
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［3−（2−ヒドロキシエトキシ）フェニル］アセトアミド
【化３３５】
2018528159.tif 000353
GP3．2およびGP4により、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（150mg、0．334mmol）および［3−（2−tert−ブトキシエトキシ）フェニル］酢酸（169mg、0．401mmol、純度60％）を反応させてN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［3−（2−ヒドロキシエトキシ）フェニル］アセトアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（18mg、0．040mmol、2段階にわたる収率11％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．06分
MS（ESIneg）：m／z＝475（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．60（s，2H），3．67−3．74（m，1H），3．97（t，2H），4．85（t，1H），6．80−6．85（m，1H），6．87−6．94（m，2H），6．95−6．99（m，1H），7．05−7．11（m，2H），7．16−7．28（m，2H），7．30−7．43（m，3H），7．81（dd，1H），8．19（d，1H），10．44（s，1H）．
【０５４７】
実施例213
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−（2−ヒドロキシエトキシ）フェニル］アセトアミド
【化３３６】
2018528159.tif 000354
GP3．2およびGP4により、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（170mg、0．379mmol）および［2−（2−tert−ブトキシエトキシ）フェニル］酢酸（229mg、0．454mmol、純度50％）を反応させてN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2−（2−ヒドロキシエトキシ）フェニル］アセトアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（42mg、0．090mmol、2段階にわたる収率23％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．02分
MS（ESIneg）：m／z＝475（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．63−3．74（m，4H），4．00（t，2H），4．82（t，1H），6．88−6．95（m，1H），6．96−7．02（m，2H），7．06−7．14（m，2H），7．16−7．27（m，3H），7．36−7．44（m，3H），7．80（dd，1H），8．22（d，1H），10．29（s，1H）．
【０５４８】
実施例214
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−フルオロフェニル）アセトアミド
【化３３７】
2018528159.tif 000355
GP3．1およびGP4により、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（300mg、0．668mmol）および（2−フルオロフェニル）酢酸（124mg、0．802mmol）を反応させてN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−フルオロフェニル）アセトアミドを得た。分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）後に純粋な化合物が得られた。（246mg、0．56mmol、収率85％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．18分
MS（ESIneg）：m／z＝433（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．74（s，2H），6．94−7．01（m，1H），7．05−7．10（m，2H），7．14−7．22（m，4H），7．29−7．42（m，4H），7．79（dd，1H），8．20（d，1H），10．52（s，1H）．
【０５４９】
実施例215
N−［4−（オキセタン−3−イルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
【化３３８】
2018528159.tif 000356
GP3．2およびGP4により、5−アミノ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（100mg、0．3mmol）を、フェニル酢酸（41mg、0．3mmol）を用いて、N−［4−（オキセタン−3−イルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミドに変換した。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％トリフルオロ酢酸）後に純粋な化合物が得られた（14mg、0．040mmol、2段階にわたる収率4％、純度94％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．81分
MS（ESIpos）：m／z＝362（M＋H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．81（s，2H），4．65−4．75（m，2H），4．89（t，2H），5．28−5．41（m，1H），6．78（d，1H），7．12（s，2H），7．29−7．32（m，2H），7．39−7．46（m，3H），7．73（dd，1H），8．06（d，1H），10．34（s，1H）．
【０５５０】
実施例216
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（オキセタン−3−イルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化３３９】
2018528159.tif 000357
GP3．2およびGP4により、5−アミノ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（100mg、0．3mmol）を、（2−クロロフェニル）酢酸（52mg、0．3mmol）を用いて、2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（オキセタン−3−イルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換した。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％トリフルオロ酢酸）後に純粋な化合物が得られた（7mg、0．020mmol、2段階にわたる収率2％、純度90％）。
LC−MS（方法F）：Rt＝0．86分
MS（ESIpos）：m／z＝396（M＋H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．61（s，2H），4．69（dd，2H），4．88（t，2H），5．28−5．39（m，1H），6．76（d，1H），7．12（s，2H），7．20−7．29（m，1H），7．31−7．33（m，3H），7．74（dd，1H），8．05（d，1H），10．28（s，1H）．
【０５５１】
実施例217
N−［4−（シクロペンチルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
【化３４０】
2018528159.tif 000358
GP3．2およびGP4により、5−アミノ−2−（シクロペンチルオキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（75mg、0．2mmol）を、フェニル酢酸（30mg、0．2mmol）を用いて、N−［4−（シクロペンチルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミドに変換した。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）後に純粋な化合物が得られた（14mg、0．040mmol、収率6％、純度96％）。
LC−MS（方法D）：Rt＝1．07分
MS（ESIneg）：m／z＝373（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：1．47−1．63（m，2H），1．67−1．79（m，2H），1．85（d，4H），3．60（s，2H），4．90−5．00（m，1H），6．75（s，2H），7．16（s，1H），7．20−7．29（m，1H），7．32（d，4H），7．71−7．80（m，1H），8．00（d，1H），10．23（s，1H）．
【０５５２】
実施例218
2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（シクロペンチルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化３４１】
2018528159.tif 000359
GP3．2およびGP4により、5−アミノ−2−（シクロペンチルオキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（75mg、0．2mmol）を、（2−クロロフェニル）酢酸（38mg、0．2mmol）を用いて、2−（2−クロロフェニル）−N−［4−（シクロペンチルオキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換した。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）後に純粋な化合物が得られた（11mg、0．030mmol、収率3％、純度97％）。
LC−MS（方法D）：Rt＝1．13分
MS（ESIneg）：m／z＝407（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：1．47−1．62（m，2H），1．68−1．81（m，2H），1．85（br． s．，4H），3．80（s，2H），4．91−5．01（m，1H），6．76（s，2H），7．11−7．19（m，1H），7．31（s，2H），7．39−7．49（m，2H），7．70−7．81（m，1H），8．02（d，1H），10．25−10．33（m，1H）．
【０５５３】
実施例219
N−｛4−［（1−メチルピペリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝−2−フェニルアセトアミド
【化３４２】
2018528159.tif 000360
GP3．2およびGP4により、5−アミノ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−｛［（3R）−1−メチルピペリジン−3−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド（90mg、0．2mmol）を、フェニル酢酸（34mg、0．2mmol）を用いて、N−｛4−［（1−メチルピペリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝−2−フェニルアセトアミドに変換した。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）後に純粋な化合物が得られた（9．2mg、0．020mmol、収率3％、純度97％）。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．71分
MS（ESIneg）：m／z＝402（M−H）＋
1H−NMR（CD3OD）δ［ppm］：1．65−1．89（m，2H），2．03−2．27（m，2H），2．41−2．62（m，3H），2．65−2．97（m，3H），3．03−3．27（m，2H），3．67（s，2H），7．23−7．28（m，2H），7．34（s，4H），7．77−7．85（m，1H），8．04−8．11（m，1H）．
【０５５４】
実施例220
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（1−メチルピペリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化３４３】
2018528159.tif 000361
GP3．2およびGP4により、5−アミノ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−｛［（3R）−1−メチルピペリジン−3−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド（90mg、0．2mmol）を、（2−クロロフェニル）酢酸（42mg、0．2mmol）を用いて、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（1−メチルピペリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換した。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）後に純粋な化合物が得られた（16mg、0．040mmol、収率5％、純度97％）。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．77分
MS（ESIneg）：m／z＝436（M−H）＋
1H−NMR（CD3OD）δ［ppm］：1．64−1．88（m，2H），2．05−2．22（m，2H），2．37−2．64（m，4H），2．70−2．89（m，1H），2．95−3．18（m，2H），3．87（s，2H），4．88−4．97（m，1H），7．23−7．34（m，3H），7．38−7．44（m，2H），7．77−7．86（m，1H），8．02−8．12（m，1H）．
【０５５５】
実施例221
N−｛4−［（1−メチルピロリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝−2−フェニルアセトアミド
【化３４４】
2018528159.tif 000362
GP3．2およびGP4により、5−アミノ−2−（シクロペンチルオキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（90mg、0．2mmol）を、フェニル酢酸（34mg、0．3mmol）を用いて、N−｛4−［（1−メチルピロリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝−2−フェニルアセトアミドに変換した。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）後に純粋な化合物が得られた（7mg、0．020mmol、収率2％、純度93％）。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．68分
MS（ESIneg）：m／z＝388（M−H）＋
1H−NMR（CD3OD）δ［ppm］：2．27−2．41（m，1H），2．41−2．56（m，1H），2．87（s，3H），3．11−3．24（m，1H），3．35（s，1H），3．52−3．64（m，2H），3．67（s，2H），5．27−5．35（m，1H），7．17（d，1H），7．26（d，1H），7．29−7．38（m，4H），7．82（dd，1H），8．08（d，1H）．
【０５５６】
実施例222
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（1−メチルピロリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化３４５】
2018528159.tif 000363
GP3．2およびGP4により、5−アミノ−2−（シクロペンチルオキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（90mg、0．2mmol）を、（2−クロロフェニル）酢酸（44mg、0．3mmol）を用いて、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（1−メチルピロリジン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換した。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）後に純粋な化合物が得られた（9mg、0．020mmol、収率3％、純度97％）。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．75分
MS（ESIneg）：m／z＝422（M−H）＋
1H−NMR（CD3OD）δ［ppm］：2．25−2．37（m，1H），2．41−2．55（m，1H），2．79（s，3H），2．95−3．08（m，1H），3．16−3．26（m，1H），3．43−3．58（m，2H），3．87（s，2H），5．24−5．32（m，1H），7．14−7．21（m，1H），7．27−7．35（m，2H），7．36−7．44（m，2H），7．77−7．87（m，1H），8．03−8．11（m，1H）．
【０５５７】
実施例223
N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド
【化３４６】
2018528159.tif 000364
GP3．1およびGP4により、5−アミノ−2−（4−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（150mg、0．334mmol）を（4−フルオロフェニル）酢酸（77mg、0．501mmol）と反応させてN−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（16mg、0．036mmol、収率11％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．12分
MS（ESIneg）：m／z＝433（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．65（s，2H），6．99−7．07（m，3H），7．13−7．20（m，2H），7．34−7．40（m，4H），7．41−7．46（m，2H），7．78（dd，1H），8．18（d，1H），10．45（s，1H）．
【０５５８】
実施例224
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−シアノフェニル）アセトアミド
【化３４７】
2018528159.tif 000365
GP3．1およびGP4により、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（75mg、0．167mmol）を（4−シアノフェニル）酢酸（33mg、0．200mmol）と反応させてN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−シアノフェニル）アセトアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）後に純粋な化合物が得られた（6．0mg、0．013mmol、2段階にわたる収率8％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．10分
MS（ESIpos）：m／z＝442（M＋H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．79（s，2H），6．93−7．02（m，1H），7．06−7．12（m，2H），7．17−7．23（m，1H），7．35−7．45（m，3H），7．54（d，2H），7．81（d，3H），8．18（d，1H），10．54（s，1H）．
【０５５９】
実施例225
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−シアノフェニル）アセトアミド
【化３４８】
2018528159.tif 000366
GP3．1およびGP4により、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（75mg、0．167mmol）を（2−シアノフェニル）酢酸（32mg、0．200mmol）と反応させてN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−シアノフェニル）アセトアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（11mg、0．024mmol、2段階にわたる収率15％、純度95％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝1．06分
MS（ESIpos）：m／z＝442（M＋H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．96（s，2H），6．92−7．02（m，1H），7．05−7．13（m，2H），7．17−7．23（m，1H），7．34−7．43（m，3H），7．48（d，1H），7．58（s，1H），7．69（d，1H），7．76−7．87（m，2H），8．21（d，1H），10．61（s，1H）．
【０５６０】
実施例226
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（3−シアノフェニル）アセトアミド
【化３４９】
2018528159.tif 000367
GP3．1およびGP4により、5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（75mg、0．167mmol）および（3−シアノフェニル）酢酸（34mg、0．200mmol）をN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（3−シアノフェニル）アセトアミドに変換した。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）後に純粋な化合物が得られた（18mg、0．039mmol、2段階にわたる収率23％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．11分
MS（ESIneg）：m／z＝440（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．76（s，2H），6．92−7．02（m，1H），7．04−7．13（m，2H），7．16−7．24（m，1H），7．34−7．44（m，3H），7．56（s，1H），7．79（d，4H），8．19（d，1H），10．50（s，1H）．
【０５６１】
実施例227
N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化３５０】
2018528159.tif 000368
GP3．1およびGP4により、5−アミノ−2−（4−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（150mg、0．334mmol）を［4−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（102mg、0．401mmol）と反応させてN−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（24mg、0．049mmol、2段階にわたる収率15％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．24分
MS（ESIneg）：m／z＝483（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．74−3．81（m，2H），6．98−7．07（m，3H），7．34−7．47（m，4H），7．56（d，2H），7．70（d，2H），7．77（dd，1H），8．18（d，1H），10．51（s，1H）．
【０５６２】
実施例228
N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−クロロフェニル）アセトアミド
【化３５１】
2018528159.tif 000369
GP3．1およびGP4により、5−アミノ−2−（4−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（150mg、0．334mmol）を（4−クロロフェニル）酢酸（85mg、0．501mmol）と反応させてN−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−クロロフェニル）アセトアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（13mg、0．028mmol、2段階にわたる収率8％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．20分
MS（ESIneg）：m／z＝449（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．66（s，2H），6．98−7．10（m，3H），7．34−7．46（m，8H），7．78（dd，1H），8．18（d，1H），10．46（s，1H）．
【０５６３】
実施例229
N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−メトキシフェニル）アセトアミド
【化３５２】
2018528159.tif 000370
GP3．1およびGP4により、5−アミノ−2−（4−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（150mg、0．334mmol）を（4−メトキシフェニル）酢酸（83mg、0．501mmol）と反応させてN−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−メトキシフェニル）アセトアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（17mg、0．038mmol、収率11％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．10分
MS（ESIneg）：m／z＝445（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．55（s，2H），3．73（s，3H），6．86−6．95（m，2H），6．96−7．07（m，3H），7．20−7．29（m，2H），7．33−7．40（m，2H），7．40−7．47（m，2H），7．78（dd，1H），8．17（d，1H），10．33−10．43（m，1H）．
【０５６４】
実施例230
N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−フルオロフェニル）アセトアミド
【化３５３】
2018528159.tif 000371
GP3．1およびGP4により、5−アミノ−2−（4−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（150mg、0．334mmol）を（2−フルオロフェニル）酢酸（77mg、0．501mmol）と反応させてN−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2−フルオロフェニル）アセトアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（37mg、0．086mmol、収率25％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．12分
MS（ESIneg）：m／z＝433（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．65−3．77（m，2H），6．98−7．06（m，3H），7．13−7．20（m，2H），7．26−7．46（m，6H），7．76（dd，1H），8．18（d，1H），10．46（s，1H）．
【０５６５】
実施例231
2−（2−クロロ−4−フルオロフェニル）−N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化３５４】
2018528159.tif 000372
GP3．1およびGP4により、5−アミノ−2−（4−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（150mg、0．334mmol）を（2−クロロ−4−フルオロフェニル）酢酸（94mg、0．501mmol）と反応させて2−（2−クロロ−4−フルオロフェニル）−N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（51mg、0．109mmol、2段階にわたる収率32％、純度95％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．19分
MS（ESIneg）：m／z＝467（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．83（s，2H），6．98−7．11（m，3H），7．21（td，1H），7．36（s，2H），7．40−7．51（m，4H），7．76（dd，1H），8．19（d，1H），10．48（s，1H）．
【０５６６】
実施例232
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化３５５】
2018528159.tif 000373
GP4により、2−（2−クロロフェニル）−N−（3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−｛［（3S）−1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミド（26mg、0．043mmol）を2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換し、HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（7．3mg、0．020mmol、収率37％、純度97％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．90分
MS（ESIneg）：m／z＝457（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．17−3．28（m，1H），3．34−3．40（m，1H），3．43−3．53（m，1H），3．55−3．63（m，1H），3．82（s，2H），5．39−5．50（m，1H），6．91−7．03（m，2H），7．21−7．37（m，3H），7．38−7．49（m，2H），7．76−7．86（m，1H），8．02−8．10（m，1H），10．33−10．42（m，1H）．
【０５６７】
実施例233
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化３５６】
2018528159.tif 000374
一般的な手順GP1．3、GP2．1、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（200mg、0．5mmol）、1−メチル−1H−ピラゾール−4−オール（152mg、1．6mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（127mg、0．7mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換した。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（24mg、0．058mmol、4段階にわたる収率6％、純度96％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝0．83分
MS（ESIneg）：m／z＝419（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．79−3．84（m，5H），7．04（d，1H），7．28−7．33（m，4H），7．36（d，1H），7．40−7．46（m，2H），7．69−7．75（m，2H），8．12（d，1H），10．40（s，1H）．
【０５６８】
実施例234
N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［4−（ジフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化３５７】
2018528159.tif 000375
GP3．1およびGP4により、5−アミノ−2−（4−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（150mg、0．334mmol）を（［4−（ジフルオロメチル）フェニル］酢酸（93mg、0．501mmol）と反応させてN−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［4−（ジフルオロメチル）フェニル］アセトアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（15mg、0．046mmol、収率15％、純度98％）。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．13分
MS（ESIneg）：m／z＝465（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．69−3．75（m，2H），6．85−7．17（m，4H），7．33−7．39（m，2H），7．41（s，4H），7．51−7．57（m，2H），7．73−7．82（m，1H），8．14−8．20（m，1H），10．49（s，1H）．
【０５６９】
実施例235
2−（2−クロロ−4−メトキシフェニル）−N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化３５８】
2018528159.tif 000376
GP3．1およびGP4により、5−アミノ−2−（4−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（150mg、0．334mmol）を（2−クロロ−4−メトキシフェニル）酢酸（106mg、0．501mmol）と反応させて2−（2−クロロ−4−メトキシフェニル）−N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％トリフルオロ酢酸）後に純粋な化合物が得られた（19mg、0．039mmol、2段階にわたる収率10％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．20分
MS（ESIneg）：m／z＝479（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．58（s，2H），3．83（s，3H），6．96−7．08（m，3H），7．10（d，1H），7．22−7．30（m，1H），7．33−7．48（m，5H），7．73−7．82（m，1H），8．17（d，1H），10．40（s，1H）．
【０５７０】
実施例236
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化３５９】
2018528159.tif 000377
一般的な手順GP1．3、GP4、GP2．1およびGP3．2により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（250mg、0．6mmol）、1−メチル−1H−ピラゾール−3−オール（190mg、1．9mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（374mg、2．2mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換した。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（19mg、3．6mmol、2段階にわたる収率7％、純度98％）。
LC−MS（方法G）：Rt＝1．71分
MS（ESIneg）：m／z＝419（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．75（s，3H），3．83（s，2H），5．86（d，1H），7．11（d，1H），7．21−7．37（m，4H），7．39−7．50（m，2H），7．64（d，1H），7．69−7．76（m，1H），8．13（d，1H），10．42（s，1H）．
【０５７１】
実施例237
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化３６０】
2018528159.tif 000378
一般的な手順GP1．3、GP2．1、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．3mmol）、1−メチル−1H−ピラゾール−5−オール（380mg、3．9mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（176mg、1．0mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換した。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 150×50mm、アセトニトリル／水／10％ギ酸／アセトニトリル）後に純粋な化合物が得られた（266mg、0．6mmol、4段階にわたる収率86％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．92分
MS（ESIpos）：m／z＝421（M＋H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．77−3．86（m，5H），7．04（d，1H），7．23−7．34（m，4H），7．36（d，1H），7．39−7．49（m，2H），7．66−7．77（m，2H），8．12（d，1H），10．39（s，1H）．
【０５７２】
実施例238
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（1−メチルピペリジン−4−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化３６１】
2018528159.tif 000379
GP3．2およびGP4により、5−アミノ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−［（1−メチルピペリジン−4−イル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド（100mg、0．2mmol）を、（2−クロロフェニル）酢酸（47mg、0．3mmol）を用いて、2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（1−メチルピペリジン−4−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミドに変換した。HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）後に純粋な化合物が得られた（42mg、0．090mmol、2段階にわたる収率40％、純度97％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．75分
MS（ESIneg）：m／z＝436（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：1．89−2．09（m，4H），2．57（s，2H），2．78−2．96（m，2H），3．01−3．14（m，3H），3．80（s，2H），4．71−4．81（m，1H），7．02（s，2H），7．24（s，1H），7．27−7．35（m，2H），7．38−7．46（m，2H），7．71−7．80（m，1H），8．05（d，1H），10．32（s，1H）．
【０５７３】
実施例239
2−（2−クロロフェニル）−N−（4−｛［5−メチル−2−（ピリジン−3−イル）−1，3−チアゾール−4−イル］オキシ｝−3−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化３６２】
2018528159.tif 000380
一般的な手順GP1．3、GP2．3、GP3．2およびGP4により、2−クロロ−N−（2，4−ジメトキシベンジル）−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1．3mmol）、5−メチル−2−（ピリジン−3−イル）−1，3−チアゾール−4−オール（373mg、1．9mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（52mg、0．3mmol）を、中間体を精製することなく、2−（2−クロロフェニル）−N−（4−｛［5−メチル−2−（ピリジン−3−イル）−1，3−チアゾール−4−イル］オキシ｝−3−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変換した。HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）後に純粋な化合物が得られた（8mg、0．015mmol、4段階にわたる収率5％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．06分
MS（ESIneg）：m／z＝513（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：2．33（s，3H），3．84（s，2H），6．86−6．96（m，1H），7．25−7．39（m，2H），7．40−7．51（m，4H），7．51−7．57（m，1H），7．68−7．76（m，1H），8．17−8．26（m，2H），8．62−8．71（m，1H），9．02−9．10（m，1H），10．42−10．50（m，1H）．
【０５７４】
実施例240
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−2−メチル−5−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミド
【化３６３】
2018528159.tif 000381
一般的な手順GP1．1、GP2．1、GP3．2およびGP4により、N−（2，4−ジメトキシベンジル）−2−フルオロ−4−メチル−5−ニトロベンゼンスルホンアミド（100mg、0．260mmol）、3−クロロフェノール（38mg、0．286mmol）および（2−クロロフェニル）酢酸（97mg、0．6mmol）を、中間体を精製することなく、N−［4−（3−クロロフェノキシ）−2−メチル−5−スルファモイルフェニル］−2−（2−クロロフェニル）アセトアミドに変換した。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％トリフルオロ酢酸）後に純粋な化合物が得られた（26mg、0．057mmol、4段階にわたる収率8％、純度96％）。
LC−MS（方法I）：Rt＝2．66分
MS（ESIpos）：m／z＝465（M＋H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：2．22（s，3H），3．89（s，2H），6．98（s，2H），7．11（s，1H），7．17−7．24（m，1H），7．29−7．50（m，7H），7．92（s，1H），9．70（s，1H）．
【０５７５】
実施例241
2−（2−クロロフェニル）−N−｛4−［（1−オキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル）オキシ］−3−スルファモイルフェニル｝アセトアミド
【化３６４】
2018528159.tif 000382
塩化鉄（III）（20mg、0．123mmol）をアセトニトリル（0．5mL）に溶解し、アセトニトリル（25mL）中2−（2−クロロフェニル）−N−｛3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−［（3S）−テトラヒドロチオフェン−3−イルオキシ］フェニル｝アセトアミド（560mg、1．0mmol）に添加した。15分後、過ヨウ素酸（243mg、1．1mmol）を添加し、TLCが出発材料の消失を示すまで、室温で30分間撹拌を続けた。飽和重炭酸塩水溶液および酢酸エチルを添加し、相を分離した。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をBiotage Isoleraシステム（シリカゲル、ジクロロメタン中エタノールの1％勾配）でカラムクロマトグラフィーによって精製すると、2−（2−クロロフェニル）−N−（3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］−4−｛［（1R，3S）−1−オキシテトラヒドロヒドロチオフェン−3−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミド（100mg、0．230mmol、収率23％、純度95％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．86分
MS（ESIneg）：m／z＝441（M−H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：2．23−2．35（m，1H），2．52−2．60（m，1H），2．86−2．96（m，1H），3．41−3．51（m，1H），3．80（s，2H），5．60−5．67（m，1H），7．22（s，2H），7．28−7．35（m，3H），7．38−7．49（m，2H），7．77−7．84（m，1H），7．98−8．02（m，1H），10．30（s，1H）．
【０５７６】
実施例242
N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2，6−ジクロロ−4−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化３６５】
2018528159.tif 000383
GP3．1およびGP4により、5−アミノ−2−（4−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（150mg、0．334mmol）を［2，6−ジクロロ−4−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（137mg、0．501mmol）と反応させてN−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−［2，6−ジクロロ−4−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドを得た。分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）後に純粋な化合物が得られた（37mg、0．064mmol、2段階にわたる収率19％、純度95％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝1．35分
MS（ESIpos）：m／z＝553（M＋H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：4．15（s，2H），6．97−7．09（m，3H），7．36（s，2H），7．40−7．48（m，2H），7．73（dd，1H），7．94−7．99（m，2H），8．19（d，1H），10．65（s，1H）．
【０５７７】
実施例243
N−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，5−ジクロロ−4−シアノフェニル）アセトアミド
【化３６６】
2018528159.tif 000384
GP3．1およびGP4により、5−アミノ−2−（4−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（150mg、0．334mmol）を（2，5−ジクロロ−4−シアノフェニル）酢酸（115mg、0．501mmol）と反応させてN−［4−（4−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（2，5−ジクロロ−4−シアノフェニル）アセトアミドを得た。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％トリフルオロ酢酸）後に純粋な化合物が得られた（33mg、0．065mmol、2段階にわたる収率20％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．22分
MS（ESIpos）：m／z＝509（M＋H）＋
1H−NMR（DMSO−d6）δ［ppm］：3．97（s，2H），6．97−7．09（m，3H），7．33−7．48（m，4H），7．69−7．78（m，1H），7．90（s，1H），8．12−8．18（m，1H），8．24（s，1H），10．57（s，1H）．
【０５７８】
実施例244
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
【化３６７】
2018528159.tif 000385
N−｛4−（3−クロロフェノキシ）−3−［（2，4−ジメトキシベンジル）スルファモイル］フェニル｝−2−フェニルアセトアミド（150mg、0．264mmol）を、GP4により、N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミドに変換した。分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．2％アンモニア水（32％））後に純粋な化合物が得られた（28mg、0．066mmol、収率25％、純度95％）。
LC−MS（方法B）：Rt＝1．12分
MS（ESIpos）：m／z＝417（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．65（s，2H），6．92−7．00（m，1H），7．04−7．11（m，2H），7．15−7．22（m，1H），7．22−7．30（m，1H），7．30−7．45（m，7H），7．77−7．85（m，1H），8．16−8．23（m，1H），10．46（s，1H）．
【０５７９】
実施例245
N−［4−（シクロプロピルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
【化３６８】
2018528159.tif 000386
一般的な手順GP5により、N−（4−ヒドロキシ−3−スルファモイルフェニル）−2−フェニルアセトアミド（153mg、0．5mmol）および（ヨードメチル）シクロプロパン（109mg、0．6mmol）をN−［4−（シクロプロピルメトキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミドに変換し、分取HPLC（Chromatorex C−18 10μm、125×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製した（30mg、0．0832mmol、収率17％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．03分
MS（ESIpos）：m／z＝361（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，METHANOL−d4）δ［ppm］：0．36−0．46（m，2H），0．60−0．68（m，2H），1．32−1．41（m，1H），3．66（s，2H），4．03（d，2H），7．13（d，1H），7．22−7．26（m，1H），7．29−7．37（m，4H），7．77（dd，1H），8．02（d，1H）．
【０５８０】
実施例246
N−［4−（3，5−ジメチルフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
【化３６９】
2018528159.tif 000387
LC−MS（方法J）：Rt＝1．16分
MS（ESIpos）：m／z＝411（M＋H）＋
【０５８１】
実施例247
N−［4−（2，4−ジフルオロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
【化３７０】
2018528159.tif 000388
LC−MS（方法J）：Rt＝1．03分
MS（ESIpos）：m／z＝419（M＋H）＋
【０５８２】
実施例248
N−［4−（4−フルオロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
【化３７１】
2018528159.tif 000389
LC−MS（方法J）：Rt＝1．03分
MS（ESIpos）：m／z＝401（M＋H）＋
【０５８３】
実施例249
N−［4−（3−フルオロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
【化３７２】
2018528159.tif 000390
LC−MS（方法J）：Rt＝1．04分
MS（ESIpos）：m／z＝401（M＋H）＋
【０５８４】
実施例250
N−［4−（3−メトキシフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
【化３７３】
2018528159.tif 000391
LC−MS（方法J）：Rt＝1．03分
MS（ESIpos）：m／z＝413（M＋H）＋
【０５８５】
実施例251
N−［4−（2−フルオロ−5−メチルフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
【化３７４】
2018528159.tif 000392
LC−MS（方法J）：Rt＝1．09分
MS（ESIpos）：m／z＝415（M＋H）＋
【０５８６】
実施例252
2−フェニル−N−｛3−スルファモイル−4−［4−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド
【化３７５】
2018528159.tif 000393
LC−MS（方法J）：Rt＝1．19分
MS（ESIpos）：m／z＝466（M−H）＋
【０５８７】
実施例253
2−フェニル−N−｛3−スルファモイル−4−［3−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド
【化３７６】
2018528159.tif 000394
LC−MS（方法J）：Rt＝1．16分
MS（ESIpos）：m／z＝451（M＋H）＋
【０５８８】
実施例254
N−［4−（3，5−ジメトキシフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
【化３７７】
2018528159.tif 000395
LC−MS（方法J）：Rt＝1．06分
MS（ESIpos）：m／z＝443（M＋H）＋
【０５８９】
実施例255
N−［4−（3−シアノフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド
【化３７８】
2018528159.tif 000396
LC−MS（方法J）：Rt＝0．97分
MS（ESIpos）：m／z＝408（M＋H）＋
【０５９０】
実施例256
N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
【化３７９】
2018528159.tif 000397
無菌増殖培地（20mL）を含有する100mLのErlenmeyerフラスコに、クンニングアメラ・バイニエリ（Cunninghamella bainieri）（ATCC9244）のDMSO凍結培養液（0．2mL）を接種した。D−（＋）−グルコース一水和物（30g／L）、コーンスティープリカー（10g／L）、硝酸ナトリウム（2g／L）、リン酸一カリウム（1g／L）、リン酸二カリウム（2g／L）、塩化カリウム（0．5g／L）、硫酸マグネシウム七水和物（0．5g／L）および硫酸鉄（II）七水和物（20mg／L）からなる増殖培地を、水酸化ナトリウム溶液（水中16％）でpH6に調整し、121℃で20分間滅菌した。接種後、増殖フラスコを回転シェーカー（165rpm）上27℃で65時間振盪した。同じ無菌増殖培地（100mL、同じ条件下で調製した）を含有する500mLのErlenmeyerフラスコに、前培養液（10mL）を接種した。次いで、フラスコを回転シェーカー（rpm165）上27℃で48時間振盪した。
10Lの発酵槽に同じ増殖培地（9．3L）を充填し、pH6に調整した。シリコーン油（0．5mL）およびSynperonic（登録商標）（0．5mL）を添加し、これを121℃で40分間滅菌した。500mLのErlenmeyerフラスコの培養物を無菌条件下で発酵槽に添加した。発酵槽をゲージ圧（0．7bar）下で操作し、空気（5L／分）を通気し、27℃で撹拌した（350rpm）。10時間後、DMF（25mL）に溶解したN−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−フェニルアセトアミド（200mg、0．48mmol）を添加し、115．5時間発酵を続けた。
培養液をメチルイソブチルケトン（15L）で18時間抽出した。有機相を濃縮乾固した。残渣をメタノール（150mL）および水（15mL）で処理した。この溶液をn−ヘキサン（100mL）で2回抽出した。メタノール／水層を濃縮乾固した。残渣を、Biotage Isoleraシステム（シリカゲル、n−ヘキサン／酢酸エチル勾配）、引き続いて分取HPLC（Phenomenex Kinetex C18 5μ、100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）でカラムクロマトグラフィーによって精製すると、N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］−2−（4−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（2．5mg、0．00578mmol、収率1％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．11分
MS（ESIpos）：m／z＝417（M＋H）＋
1H−NMR（600MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：3．50（s，2H），6．71（d，2H），6．94−6．99（m，1H），7．05−7．09（m，2H），7．12（d，2H），7．16−7．20（m，1H），7．34−7．41（m，3H），7．79−7．83（m，1H），8．18−8．20（m，1H），9．27（s，1H），10．37（s，1H）．
【０５９１】
実施例257
2−（2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミド
【化３８０】
2018528159.tif 000398
一般的な手順GP3．2およびGP4により、精製5−アミノ−2−（3−クロロフェノキシ）−N−（2，4−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（70．0mg、0．156mmol）および（2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルフェニル）酢酸（36．8mg、0．172mmol）を2−（2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルフェニル）−N−［4−（3−クロロフェノキシ）−3−スルファモイルフェニル］アセトアミドに変換し、分取HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm、アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって2回精製した（1．4mg、0．00283mmol、収率2％、純度95％）。
LC−MS（方法A）：Rt＝1．28分
MS（ESIpos）：m／z＝495（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO-d6）δ［ppm］：2．31（s，3H），3．76−躼ㄸ볯消볯㖌覼볯㚌볯㢎銈躼㔸볯消볯ㆌ覼볯㚌볯㢎銈躼ㄹ볯消볯ㆌ覼볯㚌볯㦎銈躼〰볯消볯ㆌ覼볯㞌볯ゎ銈躼〱볯消볯㊌覼볯㞌볯ㆎ銈躼㈲볯消볯ㆌ覼볯㞌볯㎎袼貼䠳볯貼躼㐷裢㞒볯㢎袼貼䠱볯貼躼㔱裢㢒볯㊎袼貼䠱볯貼〱볯㒎銈〱볯㒎袼貼䠱볯躼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设㔲㰸牢ਾ†銈볯㊈裢꾂菣궃裢㚒裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢互裢뮼銈볯㎈裢꾂菣궃菣Ꞃ菣궂苣覼裢㎒裢릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㠲㔱⸹楴≦㈾㄰㔸㠲㔱⸹楴쉦゠〰㤳㰹愯㰾䐯噉ਾ 肸裨蒚臣讉ꃩ䞆㍐볯㊎臣袂臣䞳㑐臣袂苣膀닧붣銈苣龃菣銈銈볯㎈裢꾂菣궃菣Ꞃ菣궂苣覼裢互裢袼貼銈苣ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼〱洰膀躼㈲洳潭覼臣袂臣㊳裢袼銈苣궃菣銈銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅볯㒈躼洶膀躼㐲洵潭覼苣㊒裢袼銈苣궃菣銈銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈銈볯㒻裢袼銈苣궃菣閃苣躃苣랂볯銈銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣閃苣讃菣붼菣궃菣뎃苣龃菣ꮁꓥ鮏臣膀裥随偈䍌볯垈瑡牥⁳䉘楲摧⁥ㅃ‸층₼〱쌰㎗洰膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦讼躼薼苣뢅볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣袼ㄶ杭胣め볯ㆎ㘲浭汯胣躏軧㖇薼胣钴뫥㦦薼볯芀戼㹲 䰠銈卍볯릖돦䆕볯骼瑒볯㆝볯㎎蚈戼㹲 䴠袼卅灉獯볯骼込鶼㠴袼讼覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰戼㹲 㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前볯㒈〰䡍貼䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢볯캉뮼灰붼볯㆚볯㒎袼貼䠳볯貼躼㐲볯熈볯ㆌ覼볯㚌볯㦎銈躼㌰볯消볯ㆌ覼볯㞌볯ゎ銈躼ㄱ볯消볯㊌覼볯㞌볯ㆎ銈躼㠲볯消볯㊌覼볯㞌볯㎎銈躼㘴볯消볯㖌覼볯㞌볯㢎袼摤볯ㆌ覼볯㢌볯ㆎ袼貼䠱볯貼躼㔹볯玈볯ㆌ覼볯઎⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤㊋㤵戼㹲 ㈠裢袼銈苣궃菣銈貼銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢互裢뮼銈볯㎈裢꾂菣궃菣Ꞃ菣궂苣覼裢㎒裢릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㈵ㄸ㤵琮晩㸢〲㠱㈵ㄸ㤵琮晩ꃂ〰㐰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤겈髧ꪁ触蚠假躼誁苣뎁假ꮁ苣誂胣뺲ꏨ㖽裢ꊂ菣躃裢㊒裢袼銈苣궃菣閃苣躃苣랂볯銈銈볯㊈볯㒌裢뢂菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ㆈ〰杭胣め볯㊎㌲浭汯볯誁苣뎁볯㊈裢꾂菣궃裢㒒볯㚌裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊅ藩袼〵볯㚎杭胣め볯㊎㔴浭汯볯銂銈볯㊈裢꾂菣궃裢㒒볯㚌裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈銈볯㒻裢袼銈苣궃菣閃苣躃苣랂볯銈銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣閃苣讃菣붼苣뮂菣ꊂ菣覃臣覤迦鞁胣蚈迥䢖䱐袼慗整獲堠牂杩敤䌠㠱㔠볎ㄠ〰韃〳浭胣���苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯る볯ㆎ볯꺂藩覼胣閼臣骶臣ꚁ裥꺁裥随偈䍌볯垈瑡牥⁳䉘楲摧⁥ㅃ‸층₼〱쌰㎗洰膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦讼躼薼苣뎃菣讃苣뒰볯㎈薼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁볯㊈洱膀躼㐰ㄳ浭汯胣躏軧ㆇ薼胣钴뫥㦦薼볯芀戼㹲 䰠銈卍볯릖돦䊕볯骼瑒볯㆝볯ㆎ蚈戼㹲 䴠袼卅灉獯볯骼込鶼㠴袼讼覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰戼㹲 㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前볯㒈〰䡍貼䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢볯캉뮼灰붼볯㎚볯㢎袼貼䠲볯貼躼㌹裢㞒볯ゎ袼貼䠱볯貼躼㔰裢㞒볯ㆎ袼貼䠲볯貼躼㔱裢㞒볯㊎袼貼䠱볯貼躼㈳裢㞒볯㒎袼貼䠵볯貼躼ㄷ裢㞒볯㢎袼貼䠱볯貼躼〲볯撈볯ㆌ覼볯ㆌ躼㈶볯玈볯ㆌ覼볯઎⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤㊋〶戼㹲 丠裢뮼銈볯㎈裢꾂菣궃菣Ꞃ菣궂苣覼裢㎒裢릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈銈볯㊈볯㚌裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼菣궃菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㈵ㄸ㤵琮晩㸢〲㠱㈵ㄸ㤵琮晩ꃂ〰㐰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤겈髧ꪁ触蚠假躼誁苣뎁假ꮁ苣誂胣뺲ꏨ㖽裢ꊂ菣躃裢㊒裢袼銈苣궃菣閃苣躃苣랂볯銈銈볯㊈볯㒌裢뢂菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ㆈ〰杭胣め볯㊎㌲浭汯볯誁苣뎁銈볯㊈볯㚌裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼菣궃菣뎃藩袼㌵볯㞎杭胣め볯㊎㔴浭汯볯銂銈볯㒻裢袼銈苣궃菣閃苣躃苣랂볯銈銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣閃苣讃菣붼裢㊒裢袼貼銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃臣覤迦鞁胣蚈迥䢖䱐袼慗整獲堠牂杩敤䌠㠱㔠볎ㄠ〰韃〳浭胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯る볯ㆎ볯꺂藩覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁볯㎈洲膀躼㘰〴浭汯胣躏軧㊇薼胣钴뫥㦦薼볯芀戼㹲 䰠銈卍볯릖돦䆕볯骼瑒볯㆝볯㎎蚈戼㹲 䴠袼卅灉獯볯骼込鶼㤴袼讼覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰戼㹲 㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前볯㒈〰䡍貼䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢볯캉뮼灰붼볯㆚볯㒎袼貼䠳볯貼躼㘳裢㒒볯㖎袼貼䠱볯貼躼㌹裢㞒볯ゎ袼貼䠱볯貼躼㈰裢㞒볯ㆎ袼貼䠲볯貼躼㜱裢㞒볯㊎袼貼䠱볯貼躼㤲裢㞒볯㒎袼貼䠴볯貼躼㘴裢㞒볯㖎袼貼䠲볯貼躼㜸볯撈貼䠱볯貼躼ㄱ볯撈볯ㆌ覼볯㦌볯㚎袼貼䠱볯躼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设㘲㰱牢ਾ†銈볯㊈裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈銈뷯㒛裢뮼볯㲈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢볯閃苣讃菣ꪂ苣랂볯銈銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣閃苣讃菣鶽苣뮂菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㠲㔱⸹楴≦㈾㄰㔸㠲㔱⸹楴쉦゠〰〴㰲愯㰾䐯噉ਾ 肸裨蒚臣讉ꃩ䞆ㅐ볯ㆎ胣䞁㉐볯㊎胣䞁㍐볯㊎臣袂臣䞳㑐臣袂苣���膀銈苣궃菣銈銈볯㊈볯㒌裢뢂菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈銈菣袃菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯㖈〰杭胣ㆁ볯㊎洹潭覼胣袼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵覼菣Ꞃ菣벃菣袼㈱洸膀躼㤲浭汯볯誁苣뎁볯㊈裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊅ藩袼㈲洰膀躼㤲浭汯볯銂胣궸雩鎽苣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣膀銈볯㊈裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈銈뷯㒛裢뮼볯㲈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢볯閃苣讃菣ꪂ苣랂볯銈銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣閃苣讃菣鶽苣뮂菣ꊂ菣覃臣覤迦鞁胣蚈迥䢖䱐袼慗整獲堠牂杩敤䌠㠱㔠볎ㄠ〰韃〳浭胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯る볯ㆎ볯꺂藩覼臣袂臣ꚁ鳦貾臣뺲ꏨ鞁臣袼洹膀躼㈰㌱浭汯胣㒁껦躚臣辂臣讂迥螎薼胣钴뫥㦦薼볯芀戼㹲 䰠銈卍볯릖돦䆕볯骼瑒볯㆝볯ㆎ蚈戼㹲 䴠袼卅灉獯볯骼込鶼㈴袼讼覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰戼㹲 㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前볯㒈〰䡍貼䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢볯캉뮼灰붼볯㎚볯㢎袼貼䠲볯貼躼㐹볯撈볯ㆌ覼볯㞌볯㊎銈躼㜳볯消볯㒌覼볯㞌볯㒎銈躼㠴볯消볯㊌覼볯㞌볯㞎袼摤볯ㆌ覼볯㢌볯ㆎ袼貼䠱볯貼〱볯㒎袼貼䠱볯躼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设㘲㰲牢ਾ†銈볯㊈裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈銈볯㒈裢鮽볯㒻裢꾂菣궃볯㲈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢볯閃苣讃菣붼苣궂苣鶽裢㎒裢릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㈵ㄸ㤵琮晩㸢〲㠱㈵ㄸ㤵琮晩ꃂ〰㐰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤겈髧ꪁ触蚠假躼膀假躼膀假躼誁苣뎁假ꮁ苣誂胣㊁裢꾂菣궃裢互裢袼貼銈苣ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼裢㖒裢讃菣궃菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼〵洰膀躼㤲浭汯볯膀銈苣궃菣銈볯㲈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢볯閃苣躃菣ꮃ볯ㆈㄷ杭胣ㆁ볯㊎洹潭覼臣袂臣袼銈苣궃菣閃苣讃菣覼藩뢅볯㊈〲杭胣ㆁ볯㊎洹潭覼苣膀룤鎖뷤銂닧붣臣讂臣ꢁ臣辁胣㊁裢袼銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢互裢袼銈뷯뮼銈苣궃菣袼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣閃苣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃臣覤迦鞁胣蚈迥䢖䱐袼慗整獲堠牂杩敤䌠㠱㔠볎ㄠ〰韃〳浭胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯る볯ㆎ볯꺂藩覼臣袂臣ꚁ鳦貾臣뺲ꏨ鞁臣袼㐱杭胣め볯ゎ〳洷潭膀떮髩ꮁ苣龁苣躏軧㊇볯膀듧ꚺ㤹볯覼胣㲂牢ਾ†䍌裢䶒袼雦閳覼볯劚鶼躼ㄲ裥㲆牢ਾ†卍볯䖈䥓潰覼볯涚볯窏볯㒝㔵볯䶈볯䢋볯㲉畳⁰浸���㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵㰾牢ਾ†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎袼〴䴰穈볯䒌卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵覼듎볯炻浰볯骼躼㐸볯玈볯㊌覼볯㞌볯ゎ袼貼䠱볯貼躼㘲裢㞒볯㎎袼貼䠲볯貼躼㠳볯玈볯㊌覼볯㞌볯㒎銈躼㜴볯消볯㊌覼볯㞌볯㞎袼摤볯ㆌ覼볯㢌볯㊎袼貼䠱볯貼〱볯㖎袼貼䠱볯躼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设㘲㰳牢ਾ†銈볯㊈裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈銈볯㒈裢鮽볯㊻裢꾂菣궃볯㲈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢볯閃苣讃菣붼苣궂苣鶽裢㎒裢릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㈵ㄸ㤵琮晩㸢〲㠱㈵ㄸ㤵琮晩ꃂ〰㐰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤겈髧ꪁ触蚠假躼膀假躼膀假躼誁苣뎁假ꮁ苣誂胣㊁裢꾂菣궃裢互裢袼貼銈苣ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼裢㖒裢讃菣궃菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼〵洰膀躼㤲浭汯볯膀銈苣궃菣銈볯㲈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢볯閃苣躃菣ꮃ볯ㆈㄷ杭胣ㆁ볯㊎洹潭覼臣袂臣袼銈苣궃菣閃苣讃菣覼藩뢅볯㊈〲杭胣ㆁ볯㊎洹潭覼苣膀룤鎖뷤銂닧붣臣讂臣ꢁ臣辁胣㊁裢袼銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢互裢袼銈뷯뮼銈苣궃菣袼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣閃苣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃臣覤迦鞁胣蚈迥䢖䱐袼慗整獲堠牂杩敤䌠㠱㔠볎ㄠ〰韃〳浭胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯る볯ㆎ볯꺂藩覼臣袂臣ꚁ鳦貾臣뺲ꏨ鞁臣袼洹膀躼㄰㠹浭汯胣㒁껦躚臣辂臣讂迥螎薼胣钴뫥㦦薼볯芀戼㹲 䰠銈卍볯릖돦䆕볯骼瑒볯㆝볯ㆎ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