(57)【要約】  シンデカン−２のモジュレータ、例えば細胞表面上でシンデカン−２に架橋するシンデカン−２の抗体、又はシンデカン−２受容体結合を妨害するシンデカン−２ポリペプチドが使用され、それにより、自己免疫疾患、線維症、又は癌などのＴｈ１７媒介性疾患を調節する。【選択図】図８Ｄ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己免疫疾患、線維症、および癌からなるリストから選択される少なくとも１つの障害の処置で使用されるシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項２】
Ｔｈ１７細胞活性を阻害する、請求項１に記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項３】
細胞表面のシンデカン−２と結合する、請求項１または２に記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項４】
細胞表面のシンデカン−２と架橋する、請求項１−３のいずれかに記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項５】
ＮＦκＢを阻害する、請求項１−４のいずれかに記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項６】
シンデカン−２の抗体である、請求項１−５のいずれかに記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項７】
シンデカン−２に結合する第１の部分と、ホモ二量体化ドメインを含む第２の部分とを含む、請求項１−５のいずれかに記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項８】
シンデカン−２細胞外のドメインの少なくとも４０の連続した残基のセグメントに８０％の同一性を有するポリペプチドを含む第１の部分を含む、請求項１に記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項９】
フラグメントはシンデカン−２の細胞外領域の少なくとも４０の連続した残基を含むポリペプチドを含む、請求項８に記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項１０】
シンデカン−２のフラグメントはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４−１３の配列から選択されたアミノ酸配列を有する、請求項８に記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項１１】
シンデカン−２のフラグメントは二量体化ドメインを含む第２の部分を有する、請求項８−１０のいずれかに記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項１２】
二量体化ドメインはＦｃ部分を含む、請求項１１に記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項１３】
シンデカン−２のモジュレーターは、第１の部分と第２の部分とを含み、第１の部分と第２の部分はシンデカン−２に結合する、請求項１−４のいずれかに記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項１４】
シンデカン−２のフラグメントである、請求項１−４のいずれかに記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項１５】
シンデカン−２のフラグメントはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４−１３から選択されたアミノ酸配列を有する、請求項１４に記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項１６】
少なくとも３０％のシンデカン−２陽性細胞を含む投与された幹細胞の母集団と組み合わせて使用される、請求項１に記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項１７】
少なくとも４０％のシンデカン−２陽性細胞を含む投与された幹細胞の母集団と組み合わせて使用される、請求項１に記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項１８】
少なくとも１つのＴ細胞と組み合わせて使用され、障害は自己免疫疾患である、請求項１に記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項１９】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、イブプロフェン、ナプロキセン、メロキシカム、エトドラク、ナブメトン、スリンダク、トレメンチン、サリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナク、ジフルシナル、インドメタシン、ケトプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、ピロキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、コルチコステロイド、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド、ＴＮＦａ阻害剤、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、アナキンラ、シクロスポリン、抗胸腺細胞グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、およびシクロホスファミドからなるリストから選択された少なくとも１つのアジュバントと組み合わせて自己免疫疾患を処置するために使用される、請求項１に記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項２０】
腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、幹中央記憶Ｔ細胞、ＣＡＲ−Ｔ細胞、ＴＣＲ−Ｔ細胞、およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞からなるリストから選択される少なくとも１つの抗癌細胞と組み合わせて癌を処置するために使用される、請求項１に記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項２１】
メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標）、アメトプテリン）、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、サリドマイド（ＴＨＡＬＩＤＯＭＩＤ（登録商標））、アクリジンカルボキサミド、ａｃｔｉｍｉｄ（登録商標）、アクチノマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アミノプテリン、アムサクリン、アントラサイクリン、抗悪性腫瘍薬、アンチネオプラストン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＬ２２、ベンダムスチン、ビリコダル、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブリオスタチン、ブスルファン、カリクリン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エリブリン、エストラムスチン、エトポシド、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ホスフェストロール、ホテムスチン、ガンシクロビル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、ＩＴ−１０１、イダルビシン、イホスファミド、イミキモド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラニクイダル、ラパチニブ、レナリドミド、ロムスチン、ラルトテカン、マホスファミド、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネララビン、ニロチニブ、オブリメルセン、オキサリプラチン、ＰＡＣ−１、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピポブロマン、ピクサントロン、プリカマイシン、プロカルバジン、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）、ラルチトレキセド、レベッカマイシン、ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サトラプラチン、ストレプトゾトシン、スウェインソニン、タリクイダル、タキサン、テガフール−ウラシル、テモゾロミド、テストラクトン、チオＴＥＰＡ、チオグアニン、トポテカン、トラベクテジン、トレチノイン、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、およびゾスキダルからなる群から選択される少なくとも１つの抗癌剤と組み合わせて癌を処置するために使用される、請求項１に記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項２２】
ニンテダニブ、ピルフェニドン、コルチコステロイド、アルブテロール、レバブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、フロベント、およびパルミコートからなる群から選択された少なくとも１つの線維症用治療を施すことを含む線維性疾患の処置に使用される、請求項１に記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項２３】
静脈内投与のために構成される、請求項１に記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項２４】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に対して少なくとも８０％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項１に記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項２５】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に対して少なくとも９０％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項１に記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項２６】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に対して少なくとも９５％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項１に記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項２７】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の少なくとも２０の連続した残基を有するポリペプチドを含む、請求項１に記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項２８】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の少なくとも５０の連続した残基を有するポリペプチドを含む、請求項１に記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項２９】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１−１３の少なくとも１つのポリペプチドを含む、請求項１に記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項３０】
二量体化ドメインを含む、請求項２４−２９のいずれか１つに記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【請求項３１】
Ｆｃドメインを含む、請求項２４−２９のいずれか１つに記載のシンデカン−２のモジュレーター。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願＞
本出願は、２０１５年３月２０日に出願されたヨーロッパ出願第１５１６０１８１．２号の利益を主張するものであり、この文献の内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
＜配列表＞
本出願にはＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表が伴う。これは参照により全体として本明細書に組み込まれる。２０１６年３月１６日に作成された上記のＡＳＣＩＩコピーは、４９７０７−７０２．６０１＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、１８，１９８バイトの大きさである。
【背景技術】
【０００３】
本明細書では、シンデカン−２のモジュレーターとその使用、とりわけ、特定の治療で使用されるシンデカン−２抗体とその他のシンデカン−２結合組成物、および、モジュレーター、例えば、アンタゴニスト、特に抗体を使用する治療方法と併用療法が提供される。
【０００４】
免疫系は様々なメカニズムを使用して病原体に応答する能力を有する。病原体が第１防衛線を超えることに成功し、身体に入った場合、先天性の免疫反応は活性化される。それは感染因子に対する迅速であるがほとんどが非特異的な反応を含む。適応免疫応答は、病原体に対する緩慢ではあるがより特異的な応答である。
【０００５】
適応性のある免疫系のＴリンパ球の表面上の糖タンパク質（ＣＤ４とＣＤ８）は、ＣＤ４＋Ｔ細胞とＣＤ８＋Ｔ細胞として知られている細胞を生じさせる。こうしたＣＤ分子は他の糖タンパク質、細胞の表面上の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）と相互に作用し、これは場合によっては適応免疫系の刺激を引き起こす。抗原提示細胞はＴ細胞受容体と相互に作用し、抗原を提示し、かつＣＤ４＋Ｔ細胞活性化をもたらす。ＡＰＣによって活性化されると、ＣＤ４＋Ｔ細胞はエフェクター細胞に分化し、かつさらなる免疫機能を備える潜在性を有している。
【０００６】
ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞は、ナイーブ細胞が抗原に晒される際にそれがどのようなパターンのシグナル（例えばサイトカイン）を受け取るかに依存して、明確な機能を備えた様々なタイプのエフェクター細胞へとさらに分化する潜在性を有している。これらの細胞のタイプのもっともよく記載されるものは、Ｔｈ１、Ｔｈ２、Ｔｈ１７、およびＴｒｅｇの細胞である。
【０００７】
免疫系は一般に潜在的な病原体、例えば、細菌、ウイルス、原生動物、および真菌に対する防衛として作用する。免疫系は、血液中で通常運ばれる複数の特定のタイプの細胞を含む様々な特異的および非特異的な防衛を含む。こうした防衛に含まれているのは、リンパ球、とりわけＴ細胞であり、これは細胞を媒介とした免疫系に関与している。Ｔ細胞には２つの主要なサブタイプ；すなわち、細胞傷害性Ｔ細胞（Ｔｃ細胞）とヘルパーＴ細胞（Ｔｈ細胞）がある。Ｔ細胞は主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）と共に抗原を認識する。Ｔｈ細胞の活性化により、細胞はサイトカインと他の刺激性のシグネチャを放出し、これらはマクロファージ、樹状細胞、好中球、ナチュラルキラー細胞、またはナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ）の活性を刺激して抗原クリアランスを促し、同様に、Ｂ細胞を刺激することで体液性応答を刺激し、Ｂ細胞はその後と抗原特異性抗体を産生する。
【０００８】
特定の疾患では、免疫系は過活動になり、こうした疾患は自己免疫疾患を含む。これらの疾患では、免疫系は正確に「自己」と「非自己」を正確には識別せず、病原体ではなく、または病原体に加えて、身体の各部を攻撃する。このような疾患の例としては、セリアック病、１型糖尿病、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、チャーグ−ストラウス症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、特発性血小板減少性紫斑病、アジソン病、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性筋炎（ＰＭ）、および皮膚筋炎（ＤＭ）が挙げられる。これらや他の自己免疫疾患の新しい治療が絶えず求められている。
【０００９】
Ｔｈ１７細胞はＴｈ細胞のサブタイプであり、主として炎症誘発性サイトカイン：ＩＬ−６、ＴＮＦ、ＩＬ−２１、およびＩＬ−２２に加えて、そのシグネチャサイトカインインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）を産生する。Ｔｈ１７細胞は、細菌と真菌に抗して日和見感染を防ぐＧ−ＣＳＦとＣＸＣＬ１などのサイトカインを産生するために  上皮細胞を刺激することにより宿主防御応答中に病原性の感染を取り除くことに主として関与する。
【００１０】
しかしながら、こうした細胞も組織の炎症をもたらす自己免疫疾患に関与する。ＩＬ−１７の発現は、ヒト自己免疫疾患で増加するように思われる。
【００１１】
慢性炎症も癌の発生に関連している。炎症性のサイトカインの増大は、癌細胞が増大して他の組織に拡大することができる環境を築く。したがって、シンデカン−２のモジュレーターや阻害剤によるなどのＴｈ１７細胞のような炎症性のＴ細胞の調節は、癌の処置に役立つ。
【００１２】
疾患の線維症は線維性結合組織の過剰な形成である。これは、場合によっては、修復的であり、つまり、損傷に応じる（結合組織が瘢痕として知られている場合）か、あるいは反応的であり、つまり、疾患の状態に起因する。
【００１３】
いくつかの疾患は線維症、例えば、嚢胞性線維症、硬変、およびクローン病に関連し、多くの場合、実際の原因または初発は未知のままである。
【００１４】
修復性の線維症は、線維症促進性および抗線維症のサイトカインとタンパク質を含む相互作用の複雑なセットによって調節される。タンパク質は、線維症促進性のタンパク質、とりわけ、形質転換増殖因子β（ＴＧＦβ）と、な結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）と、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）やインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）のよう抗線維症タンパク質を含む。
【００１５】
ＴＧＦβは細胞間マトリックスの最も重要な誘導物質であると一般に考えられており、線維症における主たる媒介物質であると考えられる。ＴＧＦβは、線維芽細胞の増殖を活性化および刺激し、それは細胞間マトリックスとコラーゲンを合成して結合組織を形成する。
【００１６】
ＴＧＦβはさらに内皮細胞中のＣＴＧＦの分泌を引き起こし、線維芽細胞に対するＴＧＦβの効果の下流の媒介物質と考えられる。
【００１７】
さらに、ＴＧＦβは、マトリックスタンパク質フィブロネクチン（ＥＤ−Ａ  ＦＮ）のＥＤ−Ａ形態の発現を引き起こす。これはα−ＳＭＡとＩ型コラーゲンの発現のＴＧＦβ１により誘発された増強に必要とされる。炎症性サイトカインＴＮＦ−αはマトリックス遺伝子の発現を抑えるため抗線維症であり、正常な創傷治癒応答のあいだにマクロファージによって発現される。さらに、損傷直後にＴ細胞により放出された炎症性サイトカインＩＦＮ−γはコラーゲン合成を抑える。
【００１８】
加えて、ＴＧＦβは、Ｔヘルパー（Ｔｈ）細胞分化の制御に関与する。他のサイトカイン（ＩＬ−６、ＩＬ−１、またはＩＬ−２３）と組み合わせたＴＧＦβの存在または不在は、制御性およびエフェクターヘルパーＴ細胞の開発プログラムと抗感染性の応答、病原性、または抑制能力の観点から見た最終結果には必要不可欠である。ＴＧＦβはＴｈ１とＴｈ２の分化を阻害する。対照的に、ＩＬ−６やＩＬ−２１と組み合わせたＴＧＦβは、誘発されたＦｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞のＴｈ１７細胞への進行を促す。ＴＧＦβは白血球と間質細胞から放出され、設定によっては、マクロファージと樹状細胞からも放出される。最近の発見は、線維芽細胞、マクロファージ、およびＣＤ４  Ｔ細胞の間の伝達が創傷治癒と宿主防衛のプロセスを統合するという説を強化する。マクロファージと線維芽細胞との間のシグナルは、特定の条件下で、線維症を悪化させるか、抑制するか、覆す。線維芽細胞とマクロファージはＴ細胞によって活性化されるが、その活性化も、とりわけＴｈ２サイトカインＩＬ−１３が病状の原因であるときには、免疫反応を抑制することにより線維症を減少させるネガティブフィードバックループを作動させる。したがって、線維芽細胞、マクロファージ、およびＣＤ４  Ｔ細胞の間の相互作用は、実験的および臨床的な両方の条件下で線維症を開始、永続化、および消散させる際に基本的かつ重大な役割を果たす。それは抗線維症治療を改善することが望ましい。
【００１９】
マクロファージはさらに単球と好中球の補充と活性化により炎症を促進し、ＣＤ４Ｔ細胞に抗原を供給し、同時刺激とサイトカインにより細胞応答を調節する。ＣＤ４Ｔ細胞はサイトカインにより免疫反応を調整して、ＩＬ−１７Ａにより好中球の補充を増強し、ＩＬ−４およびＩＬ−１３またはＩＦＮ−γによりマクロファージを活性化し、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、および恐らくＴＧＦ−βにより線維芽細胞によるコラーゲン産生を引き起こす。炎症性の環境、マクロファージ、およびＣＤ４  Ｔ細胞からのシグナルを活性化する組み合わせは、線維芽細胞を刺激して、細胞間マトリックスを構築および再構築するコラーゲン、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、およびメタロプロテイナーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）を増殖および合成し、線維症を引き起こす。
【００２０】
シンデカンは、多くの哺乳動物細胞タイプの細胞表面上で発現されたヘパラン硫酸プロテオグリカンのファミリーである。そのファミリーはそれぞれ細胞外ドメインと膜貫通ドメインを含む。膜貫通ドメインはインビボでの内因性のシンデカン−２二量化に必要である。ＳＤＣ２座によってコード化され、しばしば代替的にＳＤＣ２、Ｓ２、ＣＤ３６２、またはフィブログリカンと呼ばれるシンデカン−２は、線維芽細胞中で主として発現され、神経組織、間充織の間質細胞（ＭＳＣ）、および間葉細胞タイプを発育させるこのファミリーのメンバーである。シンデカン−２は、免疫系におけるその役割に加えて、成長因子受容体の活性化と細胞間接着など、身体において果たすべき多くの役割を持っている。
【発明の概要】
【００２１】
本開示は自己免疫疾患、線維症、および癌のための薬剤と治療を提供する。開示の特定の実施形態の目的は、シンデカン−２のモジュレーターの標的とされる細胞の作用に基づいて、上記の薬剤と治療を提供することである。
【００２２】
本明細書に記載の実施形態は、場合によっては、自己免疫疾患、線維症、およびいくつかの癌の重要な要素を減少させるか覆すシンデカン−２（ＳＤＣ２）の発現および／または活性を調節する。これに応じて、本開示は、ＳＤＣ２のフラグメント、ＳＤＣ２に結合する抗体、ＳＤＣ２に対するアンタゴニスト、および自己免疫疾患、線維症、および癌の処置で使用されるそのような活性な薬剤を含む組成物を含む、ＳＤＣ２のモジュレーターを提供する。本開示は、ＳＤＣ２モジュレーターと本明細書に開示されるようなＴｈ１７モジュレーターを投与する工程を含む、自己免疫疾患と線維症の治療法を提供する。多くの場合、投与は静脈投与である。
【００２３】
いくつかの態様において、自己免疫疾患の処置で使用されるシンデカン−２のモジュレーターが本明細書で提供される。こうしたモジュレーターの様々な実施形態は以下に詳述され、別々にまたは組み合わせて企図される。いくつかの実施形態では、モジュレーターはＴｈ１７細胞活性を阻害する。いくつかの実施形態では、モジュレーターは細胞表面のシンデカン−２と結合する。いくつかの実施形態では、モジュレーターは細胞表面のシンデカン−２と架橋する。いくつかの実施形態では、モジュレーターはＮＦκＢを阻害する。いくつかの実施形態では、モジュレーターはシンデカン−２の抗体である。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、シンデカン−２に結合する第１の部分と、ホモ二量体化ドメインを含む第２の部分とを含む。いくつかの実施形態では、第１の部分はシンデカン−２のフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、フラグメントはシンデカン−２の細胞外領域のフラグメントである。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のフラグメントは以下から選択されるアミノ酸配列を有する：
ＭＲＲＡＷＩＬＬＴＬＧＬＶＡＣＶＳＡＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、
ＭＲＲＡＷＩＬＬＴＬＧＬＶＡＣＶＳＡＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ５）、
ＭＲＲＡＷＩＬＬＴＬＧＬＶＡＣＶＳＡＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ６）、
ＭＲＲＡＷＩＬＬＴＬＧＬＶＡＣＶＳＡＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ７）、
ＭＲＲＡＷＩＬＬＴＬＧＬＶＡＣＶＳＡＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥＶＬＡＡＶＩＡＧＧＶＩＧＦＬＦＡＩＦＬＩＬＬＬＶＹ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ８）、
ＴＬＧＬＶＡＣＶＳＡＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ９）、
ＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  １０）、
ＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  １１）、
ＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥＶＬＡＡＶＩＡＧＧＶＩＧＦＬＦＡＩＦＬＩＬＬＬＶＹ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  １２）、および、
ＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥＶＬＡＡＶＩＡＧＧＶＩＧＦＬＦＡＩＦＬＩＬＬＬＶＹＲＭＲＫＫＤＥＧＳＹＤＬＧＥＲＫＰＳＳＡＡＹＱＫＡＰＴＫＥＦＹＡ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  １３）。
いくつかの実施形態では、第２の部分は、そのフラグメントのＦｃ部分を含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、両方ともシンデカン−２に結合する第１と第２部分を含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターはシンデカン−２のフラグメントである。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のフラグメントはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４−１３からなるリストから選択されたアミノ酸配列を有する。
【００２４】
いくつかの態様では、自己免疫疾患の処置で使用されるシンデカン−２のアンタゴニストも本明細書で提供される。こうしたモジュレーターの様々な実施形態は以下に詳述され、別々にまたは組み合わせて企図される。いくつかの実施形態では、アンタゴニストはＴｈ１７細胞活性を阻害する。いくつかの実施形態では、アンタゴニストは細胞表面のシンデカン−２に結合する。いくつかの実施形態では、アンタゴニストは細胞表面のシンデカン−２と架橋する。いくつかの実施形態では、アンタゴニストはＮＦκＢを阻害する。いくつかの実施形態では、アンタゴニストはシンデカン−２に対する抗体である。いくつかの実施形態では、アンタゴニストはシンデカン−２のフラグメントである。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のフラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する。
【００２５】
いくつかの態様では、自己免疫疾患の処置で使用されるシンデカン−２のフラグメントも本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のフラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、フラグメントはＴｈ１７細胞活性を阻害する。いくつかの実施形態では、フラグメントは細胞表面のシンデカン−２に結合する。いくつかの実施形態では、フラグメントは細胞表面のシンデカン−２と架橋する。いくつかの実施形態では、フラグメントはＮＦκＢ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性呼吸窮迫症候群、および多発性硬化症から選択される。いくつかの実施形態では、モジュレーター、アンタゴニスト、またはフラグメントは、自己免疫疾患の処置のために使用される。いくつかの実施形態では、モジュレーター、アンタゴニスト、またはフラグメントを含む組成物は、Ｔｈ１７細胞活性の阻害により自己免疫疾患の処置のために使用される。
【００２６】
さらなる態様では、自己免疫疾患の少なくとも１つの症状を緩和する方法も提供され、該方法は、有効な量のシンデカン−２のモジュレーターまたはシンデカン−２のアンタゴニストを、それを必要としている個体へ投与する工程を含む。さらに、自己免疫疾患の少なくとも１つの症状を緩和する方法も提供され、該方法は、Ｔｈ１７細胞活性を阻害するために、有効な量のシンデカン−２のモジュレーターまたはシンデカン−２のアンタゴニストをそれを必要としている個体へ投与する工程を含む。こうした方法の様々な実施形態は以下に詳述され、別々にまたは組み合わせて企図される。いくつかの実施形態では、モジュレーターまたはアンタゴニストは細胞表面のシンデカン−２に結合する。いくつかの実施形態では、モジュレーターまたはアンタゴニストはシンデカン−２と架橋する。いくつかの実施形態では、モジュレーターまたはアンタゴニストはＮＦκＢ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、方法はシンデカン−２の抗体を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法はシンデカン−２のフラグメントを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のフラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性呼吸窮迫症候群、および多発性硬化症から選択される。
【００２７】
さらなる態様では、線維症の処置で使用されるシンデカン−２のモジュレーターが提供される。こうしたモジュレーターの様々な実施形態は以下に詳述され、別々にまたは組み合わせて企図される。いくつかの実施形態では、モジュレーターはＴｈ１７活性を阻害する。いくつかの実施形態では、モジュレーターは細胞表面のシンデカン−２と結合する。いくつかの実施形態では、モジュレーターは細胞表面のシンデカン−２と架橋する。いくつかの実施形態では、モジュレーターはＮＦκＢ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、モジュレーターはシンデカン−２の抗体である。いくつかの実施形態では、モジュレーターはシンデカン−２のフラグメントである。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のフラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、シンデカン−２に結合する第１の部分と、それ自体でホモ二量体を形成する第２の部分とを含む。いくつかの実施形態では、第１の部分はシンデカン−２のフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、フラグメントはシンデカン−２の細胞外領域のフラグメントである。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のフラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、第２の部分は、そのフラグメントのＦｃ部分を含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、両方ともシンデカン−２に結合する第１と第２部分を含む。
【００２８】
さらなる態様では、線維症の処置で使用されるシンデカン−２のアンタゴニストが提供される。こうしたモジュレーターの様々な実施形態は以下に詳述され、別々にまたは組み合わせて企図される。いくつかの実施形態では、アンタゴニストはＴｈ１７細胞活性を阻害する。いくつかの実施形態では、アンタゴニストは細胞表面のシンデカン−２に結合する。いくつかの実施形態では、アンタゴニストは細胞表面のシンデカン−２と架橋する。いくつかの実施形態では、アンタゴニストはＮＦκＢ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、アンタゴニストはシンデカン−２の抗体である。いくつかの実施形態では、アンタゴニストはシンデカン−２のフラグメントである。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のフラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する。
【００２９】
いくつかの態様では、線維症の処置で使用されるシンデカン−２のフラグメントもさらに提供される。これらのフラグメントの様々な実施形態は以下に詳述され、別々にまたは組み合わせて企図される。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のフラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、フラグメントはＴｈ１７細胞活性を阻害する。いくつかの実施形態では、フラグメントは細胞表面のシンデカン−２に結合する。いくつかの実施形態では、フラグメントは細胞表面のシンデカン−２と架橋する。いくつかの実施形態では、フラグメントはＮＦκＢ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、線維症は、肺の線維性疾患、肝臓の線維性疾患、および心臓の線維性疾患から選択される。いくつかの実施形態では、線維症の処置のために、本明細書に記載されるモジュレーター、アンタゴニスト、またはフラグメントを含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、モジュレーター、アンタゴニスト、およびフラグメントはＴｈ１７細胞活性を阻害する。
【００３０】
特定の態様では、線維症の少なくとも１つの症状を緩和する方法が本明細書で提供され、該方法は、有効な量のシンデカン−２のモジュレーター、シンデカン−２のアンタゴニスト、またはシンデカン−２のフラグメントを、それを必要としている個体へ投与する工程を含む。これらのフラグメントの様々な実施形態は以下に詳述され、別々にまたは組み合わせて企図される。いくつかの実施形態では、方法は、Ｔｈ１７細胞活性を阻害するために、シンデカン−２のモジュレーターまたはシンデカン−２のアンタゴニストを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、モジュレーター、アンタゴニスト、またはフラグメントは細胞表面のシンデカン−２に結合する。いくつかの実施形態では、モジュレーター、アンタゴニスト、またはフラグメントはシンデカン−２と架橋する。いくつかの実施形態では、モジュレーター、アンタゴニスト、またはフラグメントはＮＦκＢ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、方法はシンデカン−２の抗体を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法はシンデカン−２のフラグメントを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のフラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する。
【００３１】
さらにいくつかの態様では、癌の処置で使用されるシンデカン−２のモジュレーターが本明細書で提供される。こうしたモジュレーターの様々な実施形態は以下に詳述され、別々にまたは組み合わせて企図される。いくつかの実施形態では、モジュレーターはＴｈ１７細胞活性を阻害する。いくつかの実施形態では、モジュレーターは細胞表面のシンデカン−２に結合する。いくつかの実施形態、モジュレーターは細胞表面のシンデカン−２と架橋する。いくつかの実施形態では、モジュレーターはＮＦκＢ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、モジュレーターはシンデカン−２の抗体である。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、シンデカン−２に結合する第１の部分と、それ自体でホモ二量体を形成する第２の部分とを含む。いくつかの実施形態では、第１の部分はシンデカン−２のフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、フラグメントはシンデカン−２の細胞外領域のフラグメントである。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のフラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、第２の部分は、そのフラグメントのＦｃ部分を含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、両方ともシンデカン−２に結合する第１と第２部分を含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターはシンデカン−２のフラグメントである。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のフラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する。
【００３２】
さらなる態様では、癌の処置で使用されるシンデカン−２のアンタゴニストが提供される。これらのアンタゴニストの様々な実施形態は以下に詳述され、別々にまたは組み合わせて企図される。いくつかの実施形態では、アンタゴニストはＴｈ１７細胞活性を阻害する。いくつかの実施形態では、アンタゴニストは細胞表面のシンデカン−２に結合する。いくつかの実施形態では、アンタゴニストは細胞表面のシンデカン−２と架橋する。いくつかの実施形態では、アンタゴニストはＮＦκＢ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、アンタゴニストはシンデカン−２の抗体である。いくつかの実施形態では、アンタゴニストはシンデカン−２のフラグメントである。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のフラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する。
【００３３】
いくつかの態様では、癌の処置で使用されるシンデカン−２のフラグメントが本明細書で提供される。これらのフラグメントの様々な実施形態は以下に詳述され、別々にまたは組み合わせて企図される。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のフラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、フラグメントはＴｈ１７細胞活性を阻害する。いくつかの実施形態では、フラグメントは細胞表面のシンデカン−２に結合する。いくつかの実施形態では、フラグメントは細胞表面のシンデカン−２と架橋する。いくつかの実施形態では、フラグメントはＮＦκＢ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、非ホジキンリンパ腫、白血病、リンパ腫、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、脳癌、膀胱癌、子宮内膜癌、腎癌、膵癌、甲状腺癌、および黒色腫から選択される。いくつかの実施形態では、モジュレーター、アンタゴニスト、またはフラグメントは癌の処置のために使用される。いくつかの実施形態では、モジュレーター、アンタゴニスト、またはフラグメントはＴｈ１７細胞活性を阻害する。
【００３４】
いくつかの態様では、癌の少なくとも１つの症状を緩和する方法が提供され、該方法は、有効な量のシンデカン−２のモジュレーターまたはシンデカン−２のアンタゴニストをそれを必要としている個体へ投与する工程を含む。さらなる態様では、癌の少なくとも１つの症状を緩和する方法が提供され、該方法は、Ｔｈ１７細胞活性を阻害するために、有効な量のシンデカン−２のモジュレーターまたはシンデカン−２のアンタゴニストをそれを必要としている個体へ投与する工程を含む。これらのフラグメントの様々な実施形態は以下に詳述され、別々にまたは組み合わせて企図される。いくつかの実施形態では、モジュレーターまたはアンタゴニストは細胞表面のシンデカン−２に結合する。いくつかの実施形態では、モジュレーターまたはアンタゴニストはシンデカン−２と架橋する。いくつかの実施形態では、方法はシンデカン−２の抗体を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法はシンデカン−２のフラグメントを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のフラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、非ホジキンリンパ腫、白血病、リンパ腫、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、脳癌、膀胱癌、子宮内膜癌、腎癌、膵癌、甲状腺癌、および黒色腫から選択される。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のモジュレーターまたはアンタゴニストは、その少なくとも３０％がシンデカン−２に陽性である哺乳動物細胞の集団と組み合わせて、自己免疫疾患の処置で使用される。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のモジュレーターまたはアンタゴニストは、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞を含む哺乳動物細胞の集団と組み合わせて、自己免疫疾患の処置で使用される。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のモジュレーターまたはアンタゴニストは、それらの少なくとも３０％がシンデカン−２に陽性である哺乳動物細胞の集団と組み合わせて、線維症の処置で使用される。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のモジュレーターまたはアンタゴニストは、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞を含む哺乳動物細胞の集団と組み合わせて、線維症の処置で使用される。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のモジュレーターまたはアンタゴニストは、その少なくとも３０％がシンデカン−２に陽性である哺乳動物細胞の集団と組み合わせて、癌の処置で使用される。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のモジュレーターまたはアンタゴニストは、ＣＡＲ  Ｔ細胞を含む哺乳動物細胞の集団と組み合わせて、癌の処置で使用される。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のモジュレーターまたはアンタゴニストは、単離された腫瘍浸潤リンパ球を含む哺乳動物細胞の集団と組み合わせて、癌の処置で使用される。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のモジュレーターまたはアンタゴニストは、ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ＋中央記憶Ｔ細胞を含む哺乳動物細胞の集団と組み合わせて、癌の処置で使用される。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のモジュレーターまたはアンタゴニストは、ナチュラルキラー細胞を含む哺乳動物細胞の集団と組み合わせて、癌の処置で使用される。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞の５０％以上はシンデカン−２に陽性である。
【００３５】
さらにいくつかの態様では、シンデカン−２のフラグメントが提供され、フラグメントは以下の配列を有するポリペプチドの少なくとも一部を含むアミノ酸配列を有する：
ＭＲＲＡＷＩＬＬＴＬＧＬＶＡＣＶＳＡＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥＶＬＡＡＶＩＡＧＧＶＩＧＦＬＦＡＩＦＬＩＬＬＬＶＹＲＭＲＫＫＤＥＧＳＹＤＬＧＥＲＫＰＳＳＡＡＹＱＫＡＰＴＫＥＦＹＡ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）
これらのフラグメントの様々な実施形態は以下に詳述され、別々にまたは組み合わせて企図される。いくつかの実施形態では、フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１中の残基の少なくとも７０％を含む連続した残基を含む。いくつかの実施形態では、フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、または１６０のアミノ酸を有する野性型シンデカン−２の少なくとも一部を含む。いくつかの実施形態では、フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、または１６０のアミノ酸を有する野性型シンデカン−２の一部からなる。いくつかの実施形態では、フラグメントは、以下のシンデカン−２ポリペプチドの細胞外のドメインの少なくとも一部を含む：
ＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）．
いくつかの実施形態では、フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４−１３から選択された配列を有するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、フラグメントはシンデカン−２活性を阻害する。いくつかの実施形態では、フラグメントはＮＦκＢ活性を阻害する。
【００３６】
さらにいくつかの態様では、第１の部分と第２の部分を含む融合ポリペプチドが本明細書で提供され、第１の部分はシンデカン−２タンパク質に結合する。これらの融合ポリペプチドの様々な実施形態は以下に詳述され、別々にまたは組み合わせて企図される。いくつかの実施形態では、第１の部分は、シンデカン−２の上記のフラグメントのいずれかを含む。いくつかの実施形態では、第１の部分は、抗−シンデカン−２抗体またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、第１の部分は、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ−ＣＤＲ１、ＶＨ−ＣＤＲ２、ＶＨ−ＣＤＲ３、ＶＬ−ＣＤＲ１、ＶＬ−ＣＤＲ２、ＶＬ−ＣＤＲ３ドメイン、またはその組み合わせの少なくとも一部を含む。いくつかの実施形態では、第１の部分は、シンデカン−２への単一ドメイン抗体結合を含む。いくつかの実施形態では、第２の部分は、二量体化ドメインを含む。いくつかの実施形態では、第２の部分は、Ｆｃポリペプチドとロイシンジッパーポリペプチドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは修飾され、修飾はグリコシル化とリン酸化からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、フラグメント、融合ポリペプチド、または修飾ポリペプチド、および薬学的に許容可能なバッファーまたは賦形剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なバッファーまたは賦形剤は、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ヒスチジン（ｈｉｓｔａｄｉｎｅ）、グリシン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、水、デキストロース、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および界面活性剤ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエートからなる群の少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、自己免疫疾患、線維症、または癌を処置するための追加の治療薬を含む。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患を処置するための追加の治療薬は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、イブプロフェン、ナプロキセン、メロキシカム、エトドラク、ナブメトン、スリンダク、トレメンチン（ｔｏｌｅｍｅｎｔｉｎ）、サリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナク、ジフルシナル、インドメタシン、ケトプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、ピロキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、コルチコステロイド、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド、ＴＮＦａ阻害剤、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、アナキンラ、シクロスポリン、抗胸腺細胞グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、およびシクロホスファミドからなる群の少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、線維症を治療するための追加の治療薬は、ニンテダニブ、ピルフェニドン、コルチコステロイド、アルブテロール、レバブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、フロベント（ｆｌｏｖｅｎｔ）、およびパルミコートからなる群の少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、癌を処置するための追加の治療薬は、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標）、アメトプテリン）シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、サリドマイド（ＴＨＡＬＩＤＯＭＩＤ（登録商標））、アクリジンカルボキサミド、ａｃｔｉｍｉｄ（登録商標）、アクチノマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アミノプテリン、アムサクリン、アントラサイクリン、抗悪性腫瘍薬、アンチネオプラストン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＬ２２、ベンダムスチン、ビリコダル、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブリオスタチン、ブスルファン、カリクリン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、クロラムブチル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エリブリン、エストラムスチン、エトポシド、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ホスフェストロール、ホテムスチン、ガンシクロビル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、ＩＴ−１０１、イダルビシン、イホスファミド、イミキモド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラニクイダル、ラパチニブ、レナリドミド、ロムスチン、ルトテカン、マホスファミド、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネララビン、ニロチニブ、オブリメルセン、オキサリプラチン、ＰＡＣ−１、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピポブロマン、ピクサントロン、プリカマイシン、プロカルバジン、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）、ラルチトレキセド、レベッカマイシン、レブラミド（登録商標）、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サトラプラチン、ストレプトゾトチン、スウェインソニン、タリキダール、タキサン、テガフール−ウラシル、テモゾロミド、テストラクトン、チオ（ｔｈｉｏ）ＴＥＰＡ、チオグアニン、トポテカン、トラベクテジン、トレチノイン、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、およびゾスキダルからなる群の少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、癌を処置するための追加の治療薬は、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルホン、フェンタニル、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ドロペリドール、ハロペリドール、メトクロプラミド、プロクロルペラジン、プロメタジン、ロラゼパム、アルプラゾラム、ドロナビノール、ナビロン、アプレピタント、ロラピタント、エポエチン、ダルベポエチン、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、およびサルグラモスチムからなる群の少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、その少なくとも３０％がシンデカン−２に陽性である哺乳動物細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＣＡＲ  Ｔ細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、単離した腫瘍浸潤リンパ球の集団を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ＋中央記憶Ｔ細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ナチュラルキラー細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞の集団を含む。
【００３７】
さらなる態様では、自己免疫疾患の被験体の少なくとも１つの症状を低減させる方法が提供され、該方法は、自己免疫疾患の被験体を特定する工程と、自己免疫疾患の少なくとも１つの症状を低減させるのに十分なシンデカン−２の有効な量のモジュレーターを投与する工程を含む。こうした方法の様々な実施形態は以下に詳述され、別々にまたは組み合わせて企図される。いくつかの実施形態では、方法は自己免疫疾患の少なくとも１つの症状の改善のために被験体をモニタリングする工程を含む。いくつかの実施形態では、症状は、Ｔｈ１７細胞数、Ｔｈ１７細胞活性、Ｔｈ１７サイトカインレベル、およびＩＬ−１７レベルの上昇からなる群から選択された症状を含む。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のモジュレーターは、Ｔｈ１７細胞活性の阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、細胞表面のシンデカン−２に結合するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、細胞表面のシンデカン−２と架橋するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、シンデカン−２に対する抗体、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、シンデカン−２に結合するポリペプチドを含む第１の部分と、二量体化ドメインを含む第２の部分とを含む融合タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、第１の部分はシンデカン−２のフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のフラグメントは、以下の配列の少なくとも一部を含むシンデカン−２の細胞外領域のフラグメントである：
ＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）
いくつかの実施形態では、シンデカン−２のフラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、第２の部分は、そのフラグメントのＦｃ部分を含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、第１の部分と第２の部分とを含む融合タンパク質を含み、第１の部分と第２の部分はそれぞれ、シンデカン−２に結合するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、以下の配列の少なくとも一部を含むシンデカン−２のフラグメントを含む：
ＭＲＲＡＷＩＬＬＴＬＧＬＶＡＣＶＳＡＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥＶＬＡＡＶＩＡＧＧＶＩＧＦＬＦＡＩＦＬＩＬＬＬＶＹＲＭＲＫＫＤＥＧＳＹＤＬＧＥＲＫＰＳＳＡＡＹＱＫＡＰＴＫＥＦＹＡ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）．
いくつかの実施形態では、フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１中の残基の少なくとも７０％を含む連続した残基を含む。いくつかの実施形態では、フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、または１６０のアミノ酸を有する野性型シンデカン−２の少なくとも一部を含む。いくつかの実施形態では、フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、または１６０のアミノ酸を有する野性型シンデカン−２の少なくとも一部からなる。いくつかの実施形態では、フラグメントは、以下のシンデカン−２ポリペプチドの細胞外ドメインの少なくとも一部を含む。
ＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）．
いくつかの実施形態では、フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、シンデカン−２のアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性呼吸窮迫症候群、および多発性硬化症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、モジュレーターと、少なくとも１つの薬学的に許容可能なバッファー、担体、または賦形剤とを含む医薬組成物として被験体に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、その少なくとも３０％がシンデカン−２に陽性である哺乳動物細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞の集団を含む。
【００３８】
さらにいくつかの態様では、線維症の被験体の少なくとも１つの症状を低減させる方法が提供され、該方法は、線維症を抱える被験体を特定する工程と、線維症の少なくとも１つの症状を低減させるのに十分なシンデカン−２の有効な量のモジュレーターを投与する工程を含む。こうした方法の様々な実施形態は以下に詳述され、別々にまたは組み合わせて企図される。いくつかの実施形態では、方法は線維症の少なくとも１つの症状の改善のために被験体をモニタリングする工程を含む。いくつかの実施形態では、症状は、Ｔｈ１７細胞数、Ｔｈ１７細胞活性、Ｔｈ１７サイトカインレベル、およびＩＬ−１７レベルの上昇からなる群から選択された症状を含む。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のモジュレーターは、Ｔｈ１７細胞活性の阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、細胞表面のシンデカン−２に結合するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、細胞表面のシンデカン−２と架橋するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、シンデカン−２に対する抗体、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、シンデカン−２に結合するポリペプチドを含む第１の部分と、二量体化ドメインを含む第２の部分とを含む融合タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、第１の部分はシンデカン−２のフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のフラグメントは、以下の配列の少なくとも一部を含むシンデカン−２の細胞外領域のフラグメントである：
ＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）．
いくつかの実施形態では、シンデカン−２のフラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、第２の部分は、そのフラグメントのＦｃ部分を含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、第１の部分と第２の部分とを含む融合タンパク質を含み、第１の部分と第２の部分はそれぞれ、シンデカン−２に結合するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、以下の配列の少なくとも一部を含むシンデカン−２のフラグメントを含む：
ＭＲＲＡＷＩＬＬＴＬＧＬＶＡＣＶＳＡＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥＶＬＡＡＶＩＡＧＧＶＩＧＦＬＦＡＩＦＬＩＬＬＬＶＹＲＭＲＫＫＤＥＧＳＹＤＬＧＥＲＫＰＳＳＡＡＹＱＫＡＰＴＫＥＦＹＡ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）．
いくつかの実施形態では、フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１中の残基の少なくとも７０％を含む連続した残基を含む。いくつかの実施形態では、フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、または１６０のアミノ酸を有する野性型シンデカン−２の少なくとも一部を含む。いくつかの実施形態では、フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、または１６０のアミノ酸を有する野性型シンデカン−２の一部からなる。いくつかの実施形態では、フラグメントは、シンデカン−２ポリペプチドの細胞外のドメインの少なくとも１０の連続した残基を含む。
ＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）．
いくつかの実施形態では、フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、シンデカン−２のアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、線維症は、肺の線維性疾患、肝臓の線維性疾患、および心臓の線維性疾患からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、モジュレーターと、少なくとも１つの薬学的に許容可能なバッファー、担体、または賦形剤とを含む医薬組成物として被験体に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、その少なくとも３０％がシンデカン−２に陽性である哺乳動物細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞の集団を含む。
【００３９】
さらにいくつかの態様では、癌の被験体の少なくとも１つの症状を低減させる方法が提供され、該方法は、癌を抱える被験体を特定する工程と、癌の少なくとも１つの症状を低減させるのに十分なシンデカン−２の有効な量のモジュレーターを投与する工程を含む。こうした方法の様々な実施形態は以下に詳述され、別々にまたは組み合わせて企図される。いくつかの実施形態では、方法は癌の少なくとも１つの症状の改善のために被験体をモニタリングする工程を含む。いくつかの実施形態では、症状は、Ｔｈ１７細胞数、Ｔｈ１７細胞活性、Ｔｈ１７サイトカインレベル、およびＩＬ−１７レベルの上昇からなる群から選択された症状を含む。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のモジュレーターは、Ｔｈ１７細胞活性の阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、細胞表面のシンデカン−２に結合するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、細胞表面のシンデカン−２と架橋するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、シンデカン−２に対する抗体、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、シンデカン−２に結合するポリペプチドを含む第１の部分と、二量体化ドメインを含む第２の部分とを含む融合タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、第１の部分はシンデカン−２のフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、シンデカン−２のフラグメントは、以下の配列の少なくとも一部を含むシンデカン−２の細胞外領域のフラグメントである：
ＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）．
いくつかの実施形態では、第２の部分は、そのフラグメントのＦｃ部分を含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、第１の部分と第２の部分とを含む融合タンパク質を含み、第１の部分と第２の部分はそれぞれ、シンデカン−２に結合するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、ポリペプチド配列の少なくとも１０の連続した残基の配列を含むシンデカン−２のフラグメントを含む。
ＭＲＲＡＷＩＬＬＴＬＧＬＶＡＣＶＳＡＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥＶＬＡＡＶＩＡＧＧＶＩＧＦＬＦＡＩＦＬＩＬＬＬＶＹＲＭＲＫＫＤＥＧＳＹＤＬＧＥＲＫＰＳＳＡＡＹＱＫＡＰＴＫＥＦＹＡ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）．
いくつかの実施形態では、フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１中の残基の少なくとも７０％を含む連続した残基を含む。いくつかの実施形態では、フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、または１６０のアミノ酸を有する野性型シンデカン−２の少なくとも一部を含む。いくつかの実施形態では、フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、または１６０のアミノ酸を有する野性型シンデカン−２の一部からなる。いくつかの実施形態では、フラグメントは、以下のシンデカン−２ポリペプチドの細胞外ドメインの少なくとも一部を含む。
ＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）．
いくつかの実施形態では、フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、シンデカン−２のアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、非ホジキンリンパ腫、白血病、リンパ腫、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、脳癌、膀胱癌、子宮内膜癌、腎癌、膵癌、甲状腺癌、および黒色腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、モジュレーターと、少なくとも１つの薬学的に許容可能なバッファー、担体、または賦形剤とを含む医薬組成物として被験体に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、その少なくとも３０％がシンデカン−２に陽性である哺乳動物細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＣＡＲ  Ｔ細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、単離した腫瘍浸潤リンパ球の集団を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ＋中央記憶Ｔ細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ナチュラルキラー細胞の集団を含む。
【００４０】
さらなる態様では、シンデカン−２結合ドメインを含むポリペプチドと、生理学的に許容可能なバッファーとを含む組成物が提供される。これらの組成物の様々な実施形態は以下に詳述され、別々にまたは組み合わせて企図される。いくつかの実施形態では、シンデカン−２結合ドメインは、少なくとも１つの哺乳動物のシンデカン−２タンパク質を結合する抗体可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗体可変ドメインはヒトシンデカン−２と結合する。いくつかの実施形態では、抗体可変ドメインはヒト以外の哺乳動物のシンデカン−２と結合する。いくつかの実施形態では、抗体可変ドメインはヒトシンデカン−２と特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗体可変ドメインはキメラである。いくつかの実施形態では、抗体可変ドメインはヒト化される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは二量体化ドメインを含む。いくつかの実施形態では、二量体化ドメインはホモ二量体化ドメインである。いくつかの実施形態では、二量体化ドメインはＦｃドメインを含む。いくつかの実施形態では、生理学的に許容可能なバッファーは、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ヒスチジン、グリシン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、水、デキストロース、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および界面活性剤ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエートからなる群から選択された少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態では、生理学的に許容可能なバッファーは静脈内投与に適している。いくつかの実施形態では、組成物は追加の治療薬を含む。いくつかの実施形態では、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、イブプロフェン、ナプロキセン、メロキシカム、エトドラク、ナブメトン、スリンダク、トレメンチン、サリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナク、ジフルシナル、インドメタシン、ケトプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、ピロキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、コルチコステロイド、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド、ＴＮＦａ阻害剤、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、アナキンラ、シクロスポリン、抗胸腺細胞グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、およびシクロホスファミドからなる群から選択された少なくとも１つの自己免疫疾患用薬剤を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ニンテダニブ、ピルフェニドン、コルチコステロイド、アルブテロール、レバブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、フロベント、およびパルミコートからなる群から選択された少なくとも１つの線維性疾患用薬剤を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標）、アメトプテリン）シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、サリドマイド（ＴＨＡＬＩＤＯＭＩＤ（登録商標））、アクリジンカルボキサミド、ａｃｔｉｍｉｄ（登録商標）、アクチノマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アミノプテリン、アムサクリン、アントラサイクリン、抗悪性腫瘍薬、アンチネオプラストン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＬ２２、ベンダムスチン、ビリコダル、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブリオスタチン、ブスルファン、カリクリン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、クロラムブチル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エリブリン、エストラムスチン、エトポシド、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ホスフェストロール、ホテムスチン、ガンシクロビル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、ＩＴ−１０１、イダルビシン、イホスファミド、イミキモド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラニクイダル、ラパチニブ、レナリドミド、ロムスチン、ルトテカン、マホスファミド、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネララビン、ニロチニブ、オブリメルセン、オキサリプラチン、ＰＡＣ−１、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピポブロマン、ピクサントロン、プリカマイシン、プロカルバジン、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）、ラルチトレキセド、レベッカマイシン、レブラミド（登録商標）、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サトラプラチン、ストレプトゾトチン、スウェインソニン、タリキダール、タキサン、テガフール−ウラシル、テモゾロミド、テストラクトン、チオＴＥＰＡ、チオグアニン、トポテカン、トラベクテジン、トレチノイン、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、およびゾスキダルからなる群から選択された少なくとも１つの癌用薬剤を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルホン、フェンタニル、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ドロペリドール、ハロペリドール、メトクロプラミド、プロクロルペラジン、プロメタジン、ロラゼパム、アルプラゾラム、ドロナビノール、ナビロン、アプレピタント、ロラピタント、エポエチン、ダーベポエチン、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、およびサルグラモスチムからなる群から選択された少なくとも１つの癌用薬剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、その少なくとも３０％がシンデカン−２に陽性である哺乳動物細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＣＡＲ  Ｔ細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、単離した腫瘍浸潤リンパ球の集団を含む。���くつかの実施形態では、組成物は、ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ＋中央記憶Ｔ細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ナチュラルキラー細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞の集団を含む。
【００４１】
いくつかの態様では、第１のシンデカン−２結合ドメインと第２のシンデカン−２結合ドメインとを含むポリペプチドを含む組成物も本明細書で提供される。これらの組成物の様々な実施形態は以下に詳述され、別々にまたは組み合わせて企図される。いくつかの実施形態では、第１のシンデカン−２結合ドメインは、少なくとも１つの哺乳動物のシンデカン−２タンパク質と結合する抗体可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗体可変ドメインはヒトシンデカン−２と結合する。いくつかの実施形態では、抗体可変ドメインはヒト以外の哺乳動物のシンデカン−２と結合する。いくつかの実施形態では、抗体可変ドメインはヒトシンデカン−２と特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗体可変ドメインはキメラである。いくつかの実施形態では、抗体可変ドメインはヒト化される。いくつかの実施形態では、第２のシンデカン−２結合ドメインは、第１のシンデカン−２結合ドメインと同一である。いくつかの実施形態では、第２のシンデカン−２結合ドメインは、第１のシンデカン−２結合ドメインアミノ酸残基配列と同一のアミノ酸残基配列を含む。いくつかの実施形態では、第２のシンデカン−２結合ドメインは、第１のシンデカン−２結合ドメインとは異なる。いくつかの実施形態では、第２のシンデカン−２結合ドメインは、第１のシンデカン−２結合ドメインアミノ酸残基配列とは異なるアミノ酸残基配列を含む。いくつかの実施形態では、組成物は生理学的に許容可能なバッファーを含む。いくつかの実施形態では、生理学的に許容可能なバッファーは、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ヒスチジン、グリシン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、水、デキストロース、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および界面活性剤ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエートからなる群から選択された少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態では、生理学的に許容可能なバッファーは静脈内投与に適している。いくつかの実施形態では、組成物は追加の治療薬を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、イブプロフェン、ナプロキセン、メロキシカム、エトドラク、ナブメトン、スリンダク、トレメンチン、サリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナク、ジフルシナル、インドメタシン、ケトプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、ピロキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、コルチコステロイド、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド、ＴＮＦａ阻害剤、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、アナキンラ、シクロスポリン、抗胸腺細胞グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、およびシクロホスファミドからなる群から選択された少なくとも１つの自己免疫疾患用薬剤を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ニンテダニブ、ピルフェニドン、コルチコステロイド、アルブテロール、レバブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、フロベント、およびパルミコートからなる群から選択された少なくとも１つの線維性疾患用薬剤を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標）、アメトプテリン）シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、サリドマイド（ＴＨＡＬＩＤＯＭＩＤ（登録商標））、アクリジンカルボキサミド、ａｃｔｉｍｉｄ（登録商標）、アクチノマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アミノプテリン、アムサクリン、アントラサイクリン、抗悪性腫瘍薬、アンチネオプラストン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＬ２２、ベンダムスチン、ビリコダル、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブリオスタチン、ブスルファン、カリクリン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、クロラムブチル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エリブリン、エストラムスチン、エトポシド、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ホスフェストロール、ホテムスチン、ガンシクロビル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、ＩＴ−１０１、イダルビシン、イホスファミド、イミキモド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラニクイダル、ラパチニブ、レナリドミド、ロムスチン、ルトテカン、マホスファミド、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネララビン、ニロチニブ、オブリメルセン、オキサリプラチン、ＰＡＣ−１、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピポブロマン、ピクサントロン、プリカマイシン、プロカルバジン、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）、ラルチトレキセド、レベッカマイシン、レブラミド（登録商標）、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サトラプラチン、ストレプトゾトチン、スウェインソニン、タリキダール、タキサン、テガフール−ウラシル、テモゾロミド、テストラクトン、チオ（ｔｈｉｏ）ＴＥＰＡ、チオグアニン、トポテカン、トラベクテジン、トレチノイン、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、およびゾスキダルからなる群から選択された少なくとも１つの癌用薬剤を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルホン、フェンタニル、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ドロペリドール、ハロペリドール、メトクロプラミド、プロクロルペラジン、プロメタジン、ロラゼパム、アルプラゾラム、ドロナビノール、ナビロン、アプレピタント、ロラピタント、エポエチン、ダーベポエチン、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、およびサルグラモスチムからなる群から選択された少なくとも１つの癌用薬剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、その少なくとも３０％がシンデカン−２に陽性である哺乳動物細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＣＡＲ  Ｔ細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、単離した腫瘍浸潤リンパ球の集団を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ＋中央記憶Ｔ細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ナチュラルキラー細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞の集団を含む。
【００４２】
さらなる態様では、哺乳動物のシンデカン−２タンパク質ポリペプチドに少なくとも８０％の同一性を有する少なくとも２０の連続した残基を含むポリペプチドと、薬学的に許容可能なバッファーとを含む組成物が提供される。これらの組成物の様々な実施形態は以下に詳述され、別々にまたは組み合わせて企図される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、哺乳動物のシンデカン−２細胞外のドメインに少なくとも８０％の同一性を有する少なくとも５０の連続した残基を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、哺乳動物のシンデカン−２細胞外のドメインに少なくとも８０％の同一性を有するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、哺乳動物のシンデカン−２細胞外のドメインに少なくとも９０％の同一性を有するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、哺乳動物のシンデカン−２細胞外のドメインに少なくとも９５％の同一性を有するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ヒトのシンデカン−２細胞外のドメインに少なくとも９５％の同一性を有するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ヒトのシンデカン−２細胞外のドメインを有するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、生理学的に許容可能なバッファーは、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ヒスチジン、グリシン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、水、デキストロース、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および界面活性剤ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエートからなる群から選択された少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態では、生理学的に許容可能なバッファーは静脈内投与に適している。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは完全長の哺乳動物のシンデカン−２タンパク質を含まない。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは完全長の哺乳動物のシンデカン−２タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは二量体化ドメインを含む。いくつかの実施形態では、二量体化ドメインはＦｃドメインを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは追加の治療薬を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、イブプロフェン、ナプロキセン、メロキシカム、エトドラク、ナブメトン、スリンダク、トレメンチン、サリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナク、ジフルシナル、インドメタシン、ケトプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、ピロキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、コルチコステロイド、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド、ＴＮＦａ阻害剤、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、アナキンラ、シクロスポリン、抗胸腺細胞グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、およびシクロホスファミドからなる群から選択された少なくとも１つの自己免疫疾患用薬剤を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ニンテダニブ、ピルフェニドン、コルチコステロイド、アルブテロール、レバブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、フロベント、およびパルミコートからなる群から選択された少なくとも１つの線維性疾患用薬剤を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標）、アメトプテリン）シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、サリドマイド（ＴＨＡＬＩＤＯＭＩＤ（登録商標））、アクリジンカルボキサミド、ａｃｔｉｍｉｄ（登録商標）、アクチノマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アミノプテリン、アムサクリン、アントラサイクリン、抗悪性腫瘍薬、アンチネオプラストン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＬ２２、ベンダムスチン、ビリコダル、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブリオスタチン、ブスルファン、カリクリン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、クロラムブチル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エリブリン、エストラムスチン、エトポシド、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ホスフェストロール、ホテムスチン、ガンシクロビル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、ＩＴ−１０１、イダルビシン、イホスファミド、イミキモド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラニクイダル、ラパチニブ、レナリドミド、ロムスチン、ルトテカン、マホスファミド、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネララビン、ニロチニブ、オブリメルセン、オキサリプラチン、ＰＡＣ−１、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピポブロマン、ピクサントロン、プリカマイシン、プロカルバジン、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）、ラルチトレキセド、レベッカマイシン、レブラミド（登録商標）、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サトラプラチン、ストレプトゾトチン、スウェインソニン、タリキダール、タキサン、テガフール−ウラシル、テモゾロミド、テストラクトン、チオ（ｔｈｉｏ）ＴＥＰＡ、チオグアニン、トポテカン、トラベクテジン、トレチノイン、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、およびゾスキダルからなる群から選択された少なくとも１つの癌用薬剤を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルホン、フェンタニル、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ドロペリドール、ハロペリドール、メトクロプラミド、プロクロルペラジン、プロメタジン、ロラゼパム、アルプラゾラム、ドロナビノール、ナビロン、アプレピタント、ロラピタント、エポエチン、ダーベポエチン、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、およびサルグラモスチムからなる群から選択された少なくとも１つの癌用薬剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、その少なくとも３０％がシンデカン−２に陽性である哺乳動物細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、組成物はＣＡＲ  Ｔ細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、単離した腫瘍浸潤リンパ球の集団を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ＋中央記憶Ｔ細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ナチュラルキラー細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、組成物はＴｈ１７誤制御を含む病気の処置の際に使用される。いくつかの実施形態では、組成物は自己免疫障害と癌からなるリストから選択された少なくとも１つの病気を治療する際に使用される。
【００４３】
本明細書では、自己免疫障害、線維症、および癌からなるリストから選択された少なくとも１つの病気を処置する方法も提供され、該方法は、自己免疫障害、線維症、および癌からなるリストから選択された少なくとも１つの病気の処置を必要としている被験体を特定する工程と、被験体へＴｈ１７阻害剤の投与レジメンを行う工程とを含む。これらの組成物の様々な実施形態は以下に詳述され、別々にまたは組み合わせて企図される。いくつかの実施形態では、上記投与レジメンを行う工程は静脈内に投与レジメンを行う工程を含む。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１７阻害剤は、上記の組成物のいずれかとのシンデカン結合を含む。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１７阻害剤は、上記のシンデカン結合組成物のいずれかを含む。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１７阻害剤は、上記のシンデカン−２ポリペプチド組成物のいずれかを含む。いくつかの実施形態では、上記方法は、上記病気をモニタリングする工程と、上記被験体からの反応に従って上記投与レジメンを調節する工程とを含む。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１７阻害剤はＮＦκＢ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１７阻害剤は追加の治療薬を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、その少なくとも３０％がシンデカン−２に陽性である哺乳動物細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＣＡＲ  Ｔ細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、分離された腫瘍浸潤リンパ球の集団を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ＋中央記憶Ｔ細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ナチュラルキラー細胞の集団を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞の集団を含む。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
本発明の関連する特徴は、とりわけ添付の請求項で説明されている。本開示の特徴と利点のさらなる理解は、本発明の原則が用いられている例証的な実施形態を説明する以下の詳細な記載と添付の図面とを参照することにより得られる。
【図１】Ｔｈ１、Ｔｈ１７、およびＴｒｅｇの細胞の培養物で見られた増殖の概略図を例証する。
【図２】生存可能なＴ細胞の頻度として表されるＴｈ１、Ｔｈ１７、およびＴｒｅｇの細胞の培養物で見られた成熟マーカー（ＣＤ２５発現）の概略図を例証する。
【図３】生存可能なＴ細胞の頻度として表されるＴｈ１、Ｔｈ１７、およびＴｒｅｇの細胞の培養物で見られる成熟マーカー（ＣＤ８０発現）の概略図を例証する。
【図４】アイソタイプ対照またはα−シンデカン−２抗体による処置後のＴｈ１培養物の４日間のインキュベーション後に除去された上清中のＩＦＮ−γの濃度の概略図を例証する。
【図５】アイソタイプ対照またはα−シンデカン−２抗体による処置後のＴｈ１７培養物の４日間のインキュベーション後に除去された上清中のＩＬ−１７の濃度の概略図を例証する。
【図６】マウスとヒトの組織から間質細胞（ＳＣ）を同定するための新規なマーカーとしてのＳＤＣ２を例証する。図６の左図では、ヒトとマウスの骨髄からのＳｄｃ２＋ＣＤ２７１＋ＣＤ４５−およびＳｄｃ２＋Ｓｃａ１＋ＣＤ４５−の単核細胞それぞれのフローサイトメトリー分析が例証される。図６の中央図では、フローサイトメトリー分析による、マウスのリンパ節と胸腺中のＳｄｃ２＋ｇｐ３８＋ＣＤ４５−間質細胞の同定が例証される。図６の右図では、フローサイトメトリー分析による、マウスの脂肪と筋組織中のＳｄｃ２＋Ｓｃａ１＋ＣＤ４５−間質細胞の同定が例証される。
【図７Ａ】Ｓｄｃ２が乳癌の間質、上皮、および血清に存在することを例証する。図７Ａは、ＰｙＭＴ−ＣｈＯＶＡマウスから切開された乳房腫瘍のフローサイトメトリーを例証しており、Ｓｄｃ２＋上皮（ｍＣｈｅｒｒｙ＋ｖｅ、ＣＤ４５−ｖｅ）とＳｄｃ２＋ＳＣ（ｍＣｈｅｒｒｙ−ｖｅ、ＣＤ４５−ｖｅ、ＧＰ３８＋ｖｅ）を明らかにしている。
【図７Ｂ】Ｓｄｃ２が乳癌の間質、上皮、および血清に存在することを例証する。図７Ｂは、ヒト乳房腫瘍中のＳｄｃ２タンパク質のレベルの増加を明らかにする免疫組織化学を例証する。
【図７Ｃ】Ｓｄｃ２が乳癌の間質、上皮、および血清に存在することを例証する。図７Ｃは、基底様乳癌患者の血清中で高レベルのＳｄｃ２タンパク質を実証するＥＬＩＳＡデータを例証する。
【図８Ａ】Ｓｄｃ２が乳癌細胞移動を増強し、Ｔ細胞増殖を阻害することを例証する。図８Ａは、間質細胞調整培地（ＳＣ−ＣＭ）で高レベルのＳｄｃ２を実証するＥＬＩＳＡデータを例証する。
【図８Ｂ】Ｓｄｃ２が乳癌細胞移動を増強し、Ｔ細胞増殖を阻害することを例証する。図８Ｂは、ＳＣ−ＣＭがＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞（ＢＣＣ）の移動を増強し、組み換えＳｄｃ２によるＢＣＣのプレインキュベーションがＳＣ−ＣＭへの移動を増強することを例証する。
【図８Ｃ】Ｓｄｃ２が乳癌細胞移動を増強し、Ｔ細胞増殖を阻害することを例証する。図８Ｃは、Ｓｄｃ２のノックダウンが、血清含有培地へ移動するＢＣＣの能力を阻害することを例証する。
【図８Ｄ】Ｓｄｃ２が乳癌細胞移動を増強し、Ｔ細胞増殖を阻害することを例証する。図８Ｄは、ＣＦＳＥで標識されたＣＤ４＋Ｔ細胞のフローサイトメトリーを例証しており、ＣＤ３／ＣＤ２８媒介性の増殖刺激がＳｄｃ２を過剰発現するＳＣによって阻害されることを明らかにしている。
【図９Ａ】Ｓｄｃ２がＴＧＦ−βにより誘発される上皮間葉転換（ＥＭＴ）に必要とされることを例証する。図９Ａは、ＡｄｓｈＳｄｃ２を導入されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を例証し、空のベクター（ＥＶ）を発現する対照細胞と比較して、ＳＭＡＤ７、ＰＡＩ−１、およびＣＴＦＧ  ＲＮＡのＴＧＦβにより誘発された増大が和らいだことを示している。ＲＴ−ｑＰＣＲは、Ｓｄｃ２の効率的なノックダウンを実証する。
【図９Ｂ】Ｓｄｃ２がＴＧＦ−βにより誘発される上皮間葉転換（ＥＭＴ）に必要とされることを例証する。図９Ｂは、Ｓｄｃ２ノックダウンがＥＭＴマーカー、ＳＮＡＩＬ−１、およびフィブロネクチンのそれぞれのＴＧＦβ媒介性の誘発を減ずることを実証する、ＲＴ−ｑＰＣＲとウエスタンブロット解析を例証する。
【図１０Ａ】Ｓｄｃ２ペプチドがインビトロで遊走性および抗炎症性の特性を有することを例証する。図１０Ａは、Ｓｄｃ２の様々な機能ドメインを含む欠失変異体の生成を例証する。フラグメント１−６はシグナルペプチドを含んでいるが、フラグメント７−８は含んでいない。
【図１０Ｂ】Ｓｄｃ２ペプチドがインビトロで遊走性および抗炎症性の特性を有することを例証する。図１０Ｂは、様々なＳｄｃ２機能性フラグメントがシス中のＳＣ−ＣＭへ向かうＭＤＡ−ＭＢ−２３１の移動を阻害することを例証する。
【図１０Ｃ】Ｓｄｃ２ペプチドがインビトロで遊走性および抗炎症性の特性を有することを例証する。図１０Ｃは、様々なＳｄｃ２機能性フラグメントがトランス中のＳＣ−ＣＭへ向かうＭＤＡ−ＭＢ−２３１の移動を阻害することを例証する。（両側スチューデントｔ検定  ＊ｐ＜０．０５）
【図１０Ｄ】Ｓｄｃ２ペプチドがインビトロで遊走性および抗炎症性の特性を有することを例証する。図１０Ｄは、様々なＳｄｃ２フラグメントがＴＮＦ−α／ＩＬ−１βにより誘発されたＮＦ−κＢ活性化を著しく阻害することを例証する。
【図１１】Ｓｄｃ２ペプチドがＴＧＦ−βの調節遺伝子のアップレギュレーションを低減することを例証する。ＲＴ−ｑＰＣＲ分析は、Ｓｄｃ２−フラグメント１とＳｄｃ２−フラグメント２がＴＧＦβ媒介性のＳＭＡＤ７、Ｓｅｒｐｉｎｅ−１、およびＣＴＧＦの誘発の減少を引き起こすことを実証する。
【図１２】Ｓｄｃ２ｆｌ／ｆｌマウスの耳パンチからのＤＮＡの遺伝子型決定結果を例証する。
【図１３】Ｓｄｃ２ｆｌ／ｆｌマウスから単離したＭＳＣにおけるシンデカン−２ノックダウンを例証する。
【図１４】乳癌のマウス型におけるＳｄｃ２ノックダウンのインビボ試験の概略図を例証する。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
自己免疫疾患、線維症、および癌のための代替的な薬剤と治療が本開示で提供される。シンデカン−２のモジュレーターを含む薬剤と治療が本明細書で企図される。本明細書では、シンデカン−２（ＳＤＣ２）発現および／または活性の修飾が自己免疫疾患、線維症、および癌の重要な要素を減少させるまたは覆す効果を有している。
【００４６】
シンデカン−２のモジュレーターと阻害剤が本明細書で提供される。いくつかのそのようなモジュレーターとしては、限定されないが、シンデカン−２の少なくとも１つのエピトープと、シンデカン−２のモジュレーターまたは阻害剤として作用するシンデカン−２のフラグメントとに結合する抗体が挙げられる。シンデカン−２のモジュレーターは、限定されないが、自己免疫疾患、線維症、癌、および異常なＴｈ１７細胞活性が疑われる他の疾患を含む疾患の処置に役立つ。
【００４７】
＜シンデカン−２のモジュレーター＞
詳細に下に記載される特定の例において、シンデカン−２のモジュレーターが開示される。場合によっては、モジュレーターは、細胞の表面上でシンデカン−２に結合するように、シンデカン−２結合ドメインを含む。場合によっては、モジュレーターは、シンデカン−２に対する抗体のすべてまたは一部を含む。シンデカン−２のモジュレーターは、場合によっては、シンデカン−２に結合する第１の部分と、それ自体でホモ二量体を形成する第２の部分とを含む。使用時、モジュレーターは細胞表面のシンデカン−２に結合して、第２の部分を露出させ、近くの細胞表面のシンデカン−２に結合する別のモジュレーターに結合することが可能である。ホモ二量体形成は、場合によっては、細胞の表面上でのシンデカン−２タンパク質の「架橋結合」をもたらす。代替的な実施形態は、ホモ二量体化ドメインのない状態でシンデカン−２と結合する。
【００４８】
第１の部分は、シンデカン−２のフラグメント、シンデカン−２の細胞外のドメインのフラグメントを適切に含む。こうしたフラグメントの例としては、Ｃ末端欠失フラグメント、内部フラグメント、およびＮ末端基欠失フラグメントが挙げられ、特定の例としては、ヒトＳＤＣ−２のアミノ酸１−７９；１−８７；１−１００；１−１４４；１−１６９；１−２０１；９−７９；１９−８７；１９−１００；１９−１４４；１９−１６９；および１９−２０１に対応するペプチドが挙げられる。第２の部分は、モジュレーターに含まれている場合、モジュレーター二量体の形成を促すために、抗体のそのフラグメントのＦｃ部分のような二量体化ドメインを含む。代替的なモジュレーターは第１と第２の部分を含み、これらは両方ともシンデカン−２に結合する。こうした構造の結果として、場合によっては、モジュレーターは、個々にまたは全体として、シンデカン−２の表面のタンパク質部分へ結合し、および随意に単一細胞表面上で、または複数の細胞でそのような部分を互いに「架橋」するためにそのような部分を互いに結合する。
【００４９】
ＳＤＣ２ポリペプチドの使用の例からのデータは、天然のＳＤＣ２の活性の優性ネガティブ阻害剤としての、シンデカン−２ポリペプチドのフラグメントのようなＳＤＣ２の役割を実証する。従って、本発明はとりわけ、本明細書に記載されているような使用のためのＳＤＣ２ポリペプチドまたはＳＤＣ２に対する抗体の少なくとも一部のようなＳＤＣ２アンタゴニストを提供する。
【００５０】
他の実施形態では、シンデカン−２のモジュレーターは、ＲＮＡｉ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、またはｓｈＲＮＡポリヌクレオチドのようなシンデカン−２の阻害ポリヌクレオチドである。シンデカン−２のポリヌクレオチドモジュレーターのそのような例は、場合によっては、シンデカン−２のｍＲＮＡ転写レベルまたはその翻訳の速度を減少させ、それによりシンデカン−２を阻害する。
【００５１】
＜抗−シンデカン−２抗体＞
本明細書では、本明細書に記載されるような使用のためのシンデカン−２（ＳＤＣ２）の抗体、ＳＤＣ２の抗体を使用する治療方法、ＳＤＣ２の抗体の使用、および、免疫病または線維症の処置において本明細書で記載されるような使用のためのＳＤＣ２の抗体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。シンデカン−２抗体は細胞表面上のシンデカン−２タンパク質の少なくとも１つのエピトープに結合するように本明細書で企図される。特定の抗−シンデカン−２抗体は、抗−シンデカン−２抗体、Ｂｉｏｒｂｙｔ  Ｌｔｄ（１２  Ｐｅｍｂｒｏｋｅ  Ａｖｅｎｕｅ，  Ｄｅｎｎｙ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｅｎｔｒｅ，  Ｗａｔｅｒｂｅａｃｈ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  ＣＢ２５  ９ＱＲ，  ＵＫ）から入手可能な、少なくともヒト、マウス、およびラットと反応するｏｒｂ１３４８１、および、ヒト、マウス、ラット、ウマ、ウサギ、およびブタと反応する、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃから入手可能なＳＤＣ２抗体、カタログ番号：ＭＡＢ２９６５１（クローン３０５５０７）を含んでいる。
【００５２】
本明細書に記載される使用と治療法のために、可変ドメインなどのシンデカン−２抗体のフラグメントや、ｏｒｂ１３４８１またはＭＡＢ２９６５１のＶＨドメインまたはＶＬドメインのような、ｏｒｂ１３４８１とＭＡＢ２９６５１のそのシンデカン−２結合部分が本明細書で企図される。代替的に、抗−シンデカン−２抗体は、ｏｒｂ１３４８１またはＭＡＢ２９６５１のＣＤＲドメイン、例えば、ｏｒｂ１３４８１またはＭＡＢ２９６５１のＶＨ−ＣＤＲ１、ＶＨ−ＣＤＲ２、ＶＨ−ＣＤＲ３、ＶＬ−ＣＤＲ１、ＶＬ−ＣＤＲ２、またはＶＬ−ＣＤＲ３ドメインを含む。さらに、既知の抗−シンデカン−２抗体結合ドメインまたは結合活性部分を保持するキメラ抗体とヒト化抗体が本明細書で企図され、ここで、これらは、抗体抗原性を減少させるか、最小限に抑えるために、ヒトまたは他のレシピエント種の抗体の足場に挿入されるか、他の方法で導入される。ＳＤＣ２に結合し、ＳＤＣ２に拮抗する本質的な機能を保持する本明細書で開示されるようなＳＤＣ２の抗体とそのフラグメントも、抗ＳＤＣ２抗体という用語に包含される。
【００５３】
さらに、第１の部分と第２の部分を含む融合タンパク質も本明細書で企図され、第１の部分は抗−シンデカン−２抗体のシンデカン−２結合フラグメントを含み、第２の部分は二量体化ドメインを含む。シンデカン−２結合フラグメントを含む第１の部分は、抗−シンデカン−２抗体のＶＨドメインまたはＶＬドメインの少なくとも一部、例えば、ＶＨ−ＣＤＲ１、ＶＨ−ＣＤＲ２、ＶＨ−ＣＤＲ３、ＶＬ−ＣＤＲ１、ＶＬ−ＣＤＲ２、ＶＬ−ＣＤＲ３ドメイン、またはその組み合わせを含むことが本明細書で企図される。さらに、第２の部分は、Ｆｃドメイン、ロイシンジッパードメイン、または当該技術分野で知られている他の二量化のような二量体化ドメインを含むことが本明細書で企図される。シンデカン−２抗体のシンデカン−２結合フラグメントを含む融合タンパク質はさらに、第１の部分と第２の部分を含み、シンデカン−２結合フラグメントを含む第１の部分と第２の部分は、抗−シンデカン−２抗体のＶＨドメインまたはＶＬドメインの少なくとも一部、例えば、ＶＨ−ＣＤＲ１、ＶＨ−ＣＤＲ２、ＶＨ−ＣＤＲ３、ＶＬ−ＣＤＲ１、ＶＬ−ＣＤＲ２、ＶＬ−ＣＤＲ３ドメイン、またはその組み合わせを含む。
【００５４】
本明細書で使用されるような用語「抗体」は、結合特異性を保持し、好ましくは、例えば、少なくとも２つの細胞表面のシンデカン−２タンパク質を架橋することによってシンデカン−２を調節または阻害する能力を保持する、誘導体またはその機能性フラグメントを含む。抗体の産生のための技術は当該技術分野で知られており、例えば、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ  “Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ”，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８８  ａｎｄ  Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ  “Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ”  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，  １９９９に記載されている。用語「抗体」はさらに、様々なクラス（つまり、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＥ）とサブクラス（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２などの）の免疫グロブリン（Ｉｇ）を含む。
【００５５】
用語「抗体」はさらに、抗体フラグメント、とりわけ、ＦＡｂフラグメントと同様に、キメラの単鎖およびヒト化抗体のような実施形態を含んでいる。抗体フラグメントまたは誘導体はさらに、ＶＨまたはＶＬであり得る１つの可変ドメインのみを含む、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖフラグメントまたは単一ドメイン抗体、他のＶ領域またはドメインとは無関係に抗原またはエピトープに特異的に結合する、単一可変ドメイン抗体または免疫グロブリン単一可変ドメインを含んでいる。こうした免疫グロブリン単一可変ドメインは、単離された抗体の単一可変ドメインポリペプチドだけでなく、抗体の単一可変ドメインポリペプチド配列の１つ以上のモノマーを含むより大きなポリペプチドも包含する。シンデカン−２に結合する抗体を保持し、シンデカン−２の架橋結合をもたらす二量体を形成する分子は、本発明の抗体の定義に含まれている。
【００５６】
＜シンデカン−２フラグメントポリペプチド＞
シンデカン−２活性を調節または阻害するシンデカン−２フラグメントポリペプチドが本明細書で企図される。調節または阻害は、例えば、細胞表面のシンデカン−２に結合することにより達成される。シンデカン−２フラグメントポリペプチドは、場合によっては、細胞の表面でのシンデカン−２タンパク質の架橋結合によって、随意に、同じ細胞または異なる細胞の表面上の１つ以上のシンデカン−２タンパク質に対して、従ってＴｈ１７と所望の治療効果の阻害に対して作用する。場合によっては、シンデカン−２フラグメントポリペプチドは細胞表面のシンデカン−２に結合して、受容体またはリガンドと相互作用するその能力を妨げる。代替的に、または、組み合わせて、シンデカン−２フラグメントポリペプチドは、シンデカン受容体またはリガンドに結合することによって作用し、受容体またはリガンドが発現される完全長のシンデカン−２と相互作用して、細胞表面上で少なくとも部分的に露出されることを防ぐ。
【００５７】
シンデカン−２のフラグメント、例えば、細胞外ドメインの少なくとも一部を含むシンデカン−２のフラグメントが本明細書で提供される。シンデカン−２のフラグメントは、以下に提示されるようなシンデカン−２ポリペプチド配列の一部といったシンデカン−２ポリペプチド配列の一部を含む少なくとも連続した一連のアミノ酸残基を含む：
【００５８】
【化１】
2018510879.tif 000003
シンデカン−２のフラグメント阻害剤は、完全長のポリペプチド中の残基の少なくとも９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７９％、７８％、７７％、７６％、７５％、７４％、７３％、７２％、７１％、７０％、６９％、６８％、６７％、６６％、６５％、６４％、６３％、６２％、６１％、６０％、５９％、５８％、５７％、５６％、５５％、５４％、５３％、５２％、５１％、５０％、４９％、４８％、４７％、４６％、４５％、４４％、４３％、４２％、４１％、４０％、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％を含むシンデカン−２ポリペプチドの一部を有するポリペプチドを含む。場合によっては、残基は連続しているか、または完全長のポリペプチドの残基と同一線上にある。代替的に、場合によっては、領域は完全長のポリペプチド中の互いの位置に対して再配置される。シンデカン−２のフラグメントは、限定されないが様々な位置のアミノ酸を含み、または、１−２００、１−１９９、１−１９８、１−１９７、１−１９６、１−１９５、１−１９４、１−１９３、１−１９２、１−１９１、１−１９０、１−１８９、１−１８８、１−１８７、１−１８６、１−１８５、１−１８４、１−１８３、１−１８２、１−１８１、１−１８０、１−１７９、１−１７８、１−１７７、１−１７６、１−１７５、１−１７４、１−１７３、１−１７２、１−１７１、１−１７０、１−１６９、１−１６８、１−１６７、１−１６６、１−１６５、１−１６４、１−１６３、１−１６２、１−１６１、１−１６０、１−１５９、１−１５８、１−１５７、１−１５６、１−１５５、１−１５４、１−１５３、１−１５２、１−１５１、１−１５０、１−１４９、１−１４８、１−１４７、１−１４６、１−１４５、１−１４４、１−１４３、１−１４２、１−１４１、１−１４０、１−１３９、１−１３８、１−１３７、１−１３６、１−１３５、１−１３４、１−１３３、１−１３２、１−１３１、１−１３０、１−１２９、１−１２８、１−１２７、１−１２６、１−１２５、１−１２４、１−１２３、１−１２２、１−１２１、１−１２０、１−１１９、１−１１８、１−１１７、１−１１６、１−１１５、１−１１４、１−１１３、１−１１２、１−１１１、１−１１０、１−１０９、１−１０８、１−１０７、１−１０６、１−１０５、１−１０４、１−１０３、１−１０２、１−１０１、１−１００、１−９９、１−９８、１−９７、１−９６、１−９５、１−９４、１−９３、１−９２、１−９１、１−９０、１−８９、１−８８、１−８７、１−８６、１−８５、１−８４、１−８３、１−８２、１−８１、１−８０、１−７９、１−７８、１−７７、１−７６、１−７５、１−７４、１−７３、１−７２、１−７１、１−７０、１−６９、１−６８、１−６７、１−６６、１−６５、１−６４、１−６３、１−６２、１−６１、１−６０、１−５９、１−５８、１−５７、１−５６、１−５５、１−５４、１−５３、１−５２、１−５１、１−５０、１−４９、１−４８、１−４７、１−４６、１−４５、１−４４、１−４３、１−４２、１−４１、１−４０、１−３９、１−３８、１−３７、１−３６、１−３５、１−３４、１−３３、１−３２、１−３１、１−３０、１−２９、１−２８、１−２７、１−２６、１−２５、１−２４、１−２３、１−２２、１−２１、１−２０、１−１９、１−１８、１−１７、１−１６、１−１５、１−１４、１−１３、１−１２、１−１１、１−１０、１−９、１−８、１−７、１−６、１−５、１−２０１のフラグメントのカルボキシ末端に対応するカルボキシ末端のシンデカン−２残基配列を有し、あるいは、ヒトのシンデカン−２の、または別の哺乳動物のシンデカン−２ファミリーメンバーの２−２０１、３−２０１、４−２０１、５−２０１、６−２０１、７−２０１、８−２０１、９−２０１、１０−２０１、１１−２０１、１２−２０１、１３−２０１、１４−２０１、１５−２０１、１６−２０１、１７−２０１、１８−２０１、１９−２０１、２０−２０１、２１−２０１、２２−２０１、２３−２０１、２４−２０１、２５−２０１、２６−２０１、２７−２０１、２８−２０１、２９−２０１、３０−２０１、３１−２０１、３２−２０１、３３−２０１、３４−２０１、３５−２０１、３６−２０１、３７−２０１、３８−２０１、３９−２０１、４０−２０１、４１−２０１、４２−２０１、４３−２０１、４４−２０１、４５−２０１、４６−２０１、４７−２０１、４８−２０１、４９−２０１、５０−２０１、５１−２０１、５２−２０１、５３−２０１、５４−２０１、５５−２０１、５６−２０１、５７−２０１、５８−２０１、５９−２０１、６０−２０１、６１−２０１、６２−２０１、６３−２０１、６４−２０１、６５−２０１、６６−２０１、６７−２０１、６８−２０１、６９−２０１、７０−２０１、７１−２０１、７２−２０１、７３−２０１、７４−２０１、７５−２０１、７６−２０１、７７−２０１、７８−２０１、７９−２０１、８０−２０１、８１−２０１、８２−２０１、８３−２０１、８４−２０１、８５−２０１、８６−２０１、８７−２０１、８８−２０１、８９−２０１、９０−２０１、９１−２０１、９２−２０１、９３−２０１、９４−２０１、９５−２０１、９６−２０１、９７−２０１、９８−２０１、９９−２０１、１００−２０１、１０１−２０１、１０２−２０１、１０３−２０１、１０４−２０１、１０５−２０１、１０６−２０１、１０７−２０１、１０８−２０１、１０９−２０１、１１０−２０１、１１１−２０１、１１２−２０１、１１３−２０１、１１４−２０１、１１５−２０１、１１６−２０１、１１７−２０１、１１８−２０１、１１９−２０１、１２０−２０１、１２１−２０１、１２２−２０１、１２３−２０１、１２４−２０１、１２５−２０１、１２６−２０１、１２７−２０１、１２８−２０１、１２９−２０１、１３０−２０１、１３１−２０１、１３２−２０１、１３３−２０１、１３４−２０１、１３５−２０１、１３６−２０１、１３７−２０１、１３８−２０１、１３９−２０１、１４０−２０１、１４１−２０１、１４２−２０１、１４３−２０１、１４４−２０１、１４５−２０１、１４６−２０１、１４７−２０１、１４８−２０１、１４９−２０１、１５０−２０１、１５１−２０１、１５２−２０１、１５３−２０１、１５４−２０１、１５５−２０１、１５６−２０１、１５７−２０１、１５８−２０１、１５９−２０１、１６０−２０１、１６１−２０１、１６２−２０１、１６３−２０１、１６４−２０１、１６５−２０１、１６６−２０１、１６７−２０１、１６８−２０１、１６９−２０１、１７０−２０１、１７１−２０１、１７２−２０１、１７３−２０１、１７４−２０１、１７５−２０１、１７６−２０１、１７７−２０１、１７８−２０１、１７９−２０１、１８０−２０１、１８１−２０１、１８２−２０１、１８３−２０１、１８４−２０１、１８５−２０１、１８６−２０１、１８７−２０１、１８８−２０１、１８９−２０１、１９０−２０１、１９１−２０１、１９２−２０１、１９３−２０１、１９４−２０１、１９５−２０１、および、１９６−２０１のシンデカン−２フラグメントのアミノ末端に対応するアミノ末端シンデカン−２フラグメントに対応し、またはこれを有する、シンデカン−２ポリペプチドの任意の部分を含む。さらに、シンデカン−２フラグメントポリペプチドは、完全長のシンデカン−２ポリペプチドの少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または１９０を超えるアミノ酸を有する、例えば、上記のような、または本明細書のいずれかで記載されるようなアミノ末端とカルボキシ末端を有する、少なくとも一部の野生型のシンデカン−２の少なくとも一部を含むことも企図される。さらに、シンデカン−２フラグメントポリペプチドは、完全長のシンデカン−２ポリペプチドの少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または１９０を超えるアミノ酸を有する野性型のシンデカン−２の一部を含むことが企図される。さらに、シンデカン−２フラグメントポリペプチドは、完全長のシンデカン−２ポリペプチドのせいぜい１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または１９０を超えるアミノ酸を有する野性型のシンデカン−２の一部を含むことが企図される。シンデカン−２フラグメントは、場合によっては、シンデカン−２分子、または、ヒトまたは他の哺乳動物のシンデカン−２タンパク質のようなシンデカン−２ファミリー分子に一意的にマッピングされるフラグメントのみを指す。代替的に、シンデカン−２フラグメントは、場合によっては、ヒトのシンデカン−２のような単一種にマッピングされるフラグメントのみを指す。代替的に、シンデカン−２フラグメントは、場合によっては、フラグメントが非シンデカン−２ポリペプチドにもマッピングされるかどうかに関係なく、任意のシンデカン−２を指す。シンデカン−２フラグメントは、場合によっては、ヒトまたは他の哺乳動物のシンデカン−２タンパク質の４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４，１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、または２００の連続した残基を含む。シンデカン−２フラグメントポリペプチドは、完全長の野性型シンデカン−２の残基１９−１４４を含むシンデカン−２ポリペプチド、例えば、以下の配列を有するポリペプチドの細胞外ドメインを含むように随意に企図される：
【００５９】
【化２】
2018510879.tif 000004
随意に、本明細書で開示されるシンデカン−２のフラグメントは、本明細書で列挙される特定のフラグメントに限定されない。ヒト以外の哺乳動物のシンデカン−２のオルソログも、すべて、および、ヒトのシンデカン−２について上のように本明細書に記載されるフラグメントとして、同様に熟考される。
【００６０】
完全長のシンデカン−２とシンデカン−２のフラグメントは、シンデカン−２の変異体を含むように本明細書では理解される。本明細書に記載の変異体とは、限定されないが、当業者によって知られているシンデカン−２フラグメントの溶解性、安定性、効能、および他の望ましい形質を改善するために一連の結果として生じた分子を変えることもあることが分かっている、シンデカン−２のアミノ酸配列の変化を含む。シンデカン−２のフラグメントの変異体は、（ｉ）少なくとも１つのアミノ酸残基が遺伝子コードによってコードされるものではないアミノ酸残基で置換され、（ｉｉ）成熟なポリペプチドが当該技術分野で知られているポリエチレングリコールまたは他のポリペプチド残基修飾のような別の化合物と融合され、あるいは（ｉｉｉ）追加のアミノ酸がリーダーまたは分泌配列、あるいはポリペプチドの精製のための配列などのシンデカン−２フラグメントに融合された、誘導体またはアナログを包含する。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、シンデカン−２フラグメントポリペプチドの高親和性ホモログまたは変異体を組み込む。これに応じて、本明細書で提示される実施形態は、同一ではないが、野性型シンデカン−２フラグメントポリペプチドのアミノ酸配列に類似した配列を有するシンデカン−２フラグメントポリペプチドを包含する。したがって、さらに、実施形態の範囲内で企図される、提供された、例えば、ＮＣＢＩウェブページで提供されるデフォルトパラメータ値のＮＣＢＩ  ＢＬＡＳＴを用いて、野性型シンデカン−２と直線的に位置合わせされたシンデカン−２フラグメントの長さにわたって配列同一性を有するシンデカン−２フラグメントポリペプチドは、野性型シンデカン−２フラグメントポリペプチドの一部の配列と比較して、例えば、パーセント同一性を実証する、わずか、または、まさに、およそまたはちょうど９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、または８０％しか／もの％同一性を実証する。いくつかのシンデカン−２フラグメントポリペプチドは、配列を有するポリペプチドを含めるように企図され、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４，１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、または２００、もしくはそれ以上の連続した残基は、野性型シンデカン−２の一部に対して、１００％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、または８０％の同一性を有する���複数のシンデカン−２フラグメントポリペプチドは、以下の配列を有するポリペプチドを含めるように企図され、わずかに４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４，１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、または２００、もしくはそれ以上に過ぎない連続した残基は、野性型シンデカン−２の一部に対して、１００％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、または８０％の同一性を有する。変異体のシンデカン−２フラグメントポリペプチドは、野性型シンデカン−２フラグメントポリペプチドと同じかよりよい効能を備えたシンデカン−２活性を阻害する変異体のシンデカン−２フラグメントポリペプチドを含めるように企図される。
【００６２】
完全長ポリペプチドまでを含むシンデカン−２フラグメントの典型的な修飾は、限定されないが、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチド又はヌクレオチド誘発体の共有結合、脂質又は脂質誘発体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋結合、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合の架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタミン酸塩の形成、ホルミル化、ガンマカルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解性プロセシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化（ｓｅｌｅｎｏｙｌａｔｉｏｎ）、硫酸化、アルギニル化（ａｒｇｉｎｙｌａｔｉｏｎ）などのアミノ酸のタンパク質への転移ＲＮＡ媒介性の添加、及びユビキチン化を含む。
【００６３】
修飾は、ペプチドバックボーン、側鎖、及びアミノ末端或いはカルボキシル末端を含む、シンデカン−２フラグメントのポリペプチド中の多くの領域に行われる。シンデカン−２フラグメントのポリペプチドの修飾に有用な特定の一般的なペプチド修飾は、グリコシル化、脂質付着、硫酸化、グルタミン酸残基のガンマ−カルボキシル化、ヒドロキシル化、共有結合性修飾によるポリペプチド中のアミノ基又はカルボキシル基、或いはその両方の遮断、及びＡＤＰ−リボシル化を含む。随意に、シンデカン−２フラグメントのポリペプチド、例えばＯ結合ヘパリン硫酸は残基４１、５５、及び／又は５７にて、及び／又はＯ結合アセチルガラクトサミンは残基１０１にてグリコシル化され；例えば残基１１５及び／又は１８７ではリン酸化される。
【００６４】
更に、コア配列の１以上のアミノ酸は、必要な結合が維持又は増大されるような保存的な方法で、変更される。典型的な置換は、以下の群のアミノ酸の中で行われる：（ａ）Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、及びＩ；（ｂ）ＧとＰ；（ｃ）Ｓ、Ｃ、Ｔ、Ｍ；（ｄ）Ｆ、Ｙ、及びＷ；（ｅ）Ｈ、Ｋ、及びＲ；及び（ｆ）Ｄ、Ｅ、Ｎ、及びＱ。他の置換は以下の群を含む：（ｉ）ＳとＴ；（ｉｉ）ＰとＧ；及び（ｉｉｉ）Ａ、Ｖ、Ｌ、及びＩ。
【００６５】
ポリペプチドが、通常関連していない別のポリペプチドに結合される（例えば、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）−融合タンパク質、ベータ−ガラクトシダーゼ融合、酵母ツーハイブリッドＧＡＬ融合、ポリ−Ｈｉｓ融合、Ｉｇ融合など）、シンデカン−２ポリペプチドの修飾も、本明細書に提供される実施形態の範囲内で考慮される。故に、シンデカン−２−２フラグメントのポリペプチドは随意に、そのＮ末端又はＣ末端の何れかにて、シンデカン−２フラグメントのポリペプチドに実質的に相同しないアミノ酸配列を持つ異種のポリペプチドへと、効果的に結合される。「効果的に結合される」は、シンデカン−２フラグメントのポリペプチド及び異種のポリペプチドが共にインフレームであることを示す。そのような融合タンパク質は、シンデカン−２活性を調節するために、シンデカン−２フラグメントのポリペプチドの能力、又はその機能的な変異体を変更する（例えば、増強する、衰えさせる）。そのような融合タンパク質は代替的に、ヒト患者又は実験動物におけるシンデカン−２フラグメントのポリペプチドの薬物動態学的な半減期を変更する（増強する、衰えさせる）。融合タンパク質は場合によっては、シンデカン−２フラグメントのポリペプチドが、食作用とＡＤＣＣを含む骨髄細胞活性に与える活性を変更する。
【００６６】
典型的なシンデカン−２フラグメントのポリペプチド融合タンパク質モジュレーター及び阻害剤は、例えば、シンデカン−２フラグメントのポリペプチドを含む第１の部分と、ホモ二量体化の第２の部分とを含む、融合タンパク質を含んでいる。場合によっては、第１の部分は細胞表面シンデカン−２に結合し、第２の部分を晒したままにして、付近で細胞表面シンデカン−２に結合する別のモジュレーターへの結合を可能にする。ホモ二量体化による結果として、細胞表面上のシンデカン−２、又は２以上の細胞上のシンデカン−２の架橋結合が再びもたらされる。
【００６７】
随意に、第１の部分は、シンデカン−２のフラグメント、適切なものとしてはその細胞外ドメイン（例えばアミノ酸１９−１４４）のフラグメントを含む。そのようなフラグメントの例は、Ｃ末端欠失フラグメント、内部フラグメント、及びＮ末端欠失フラグメントを含み、具体例は例えば、ヒトＳＤＣ−２のアミノ酸１−７９；１−８７；１−１００；１−１４４；１−１６９；１−２０１；９−７９；１９−８７；１９−１００；１９−１４４；１９−１６９；１９−２０１に対応するペプチドである。
【００６８】
随意に、第２の部分は二量体化ドメインを含む。二量体化ドメインの例は、抗体のＦｃ部分又はそのフラグメント、ロイシンジッパー二量体化ドメイン、又はホモ二量体化或いはヘテロ二量体化に十分な他のドメインを含む。
【００６９】
代替的なモジュレーターは、第１の部分と第２の部分を含み、その両方はシンデカン−２のフラグメントであり、場合によってはシンデカン−２に結合し、単一のモジュレーターは細胞上でＳＤＣ−２表面タンパク質に架橋するか、又は２以上の隣接する細胞を結合する。
【００７０】
＜シンデカン−２阻害ポリヌクレオチド＞
本明細書には、シンデカン−２阻害ポリヌクレオチドを含むシンデカン−２のモジュレーターが提供される。本明細書中の阻害ポリヌクレオチドは、限定されないがＲＮＡｉ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡなどを含む。そのような阻害ポリヌクレオチドは、シンデカン−２ ｍＲＮＡなどの標的遺伝子のｍＲＮＡのレベルを減少させ、それによりシンデカン−２などの標的遺伝子を阻害すると、当該技術分野で知られている。阻害ポリヌクレオチドは、シンデカン−２ ｍＲＮＡ配列に少なくとも部分的に逆相補性を含む配列を含んでいる。逆転写されたシンデカン−２ ｍＲＮＡに対応するｃＤＮＡは以下のように提示される：
【００７１】
【化３】
2018510879.tif 000005
【００７２】
阻害ポリヌクレオチドは、二本鎖ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ）、又はヘアピン構造（ｓｈＲＮＡ）を形成するＲＮＡを発現するベクターとして提供される。阻害ポリヌクレオチドは通常、標的細胞又は組織への阻害ポリヌクレオチドの送達を可能にし、血清半減期と安定性を増大させる、リポソームナノ粒子製剤及び他の製剤において処方される。同様に、阻害ポリヌクレオチドは、上述のヒトＳＤＣ２転写物の、又は代替的に哺乳動物シンデカン−２オルソログのシンデカン−２転写物の、少なくとも、最大、約、又は正確に、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７９％、７８％、７７％、７６％、７５％、７４％、７３％、７２％、７１％、７０％、６９％、６８％、６７％、６６％、６５％、６４％、６３％、６２％、６１％、６０％、５９％、５８％、５７％、５６％、５５％、５４％、５３％、５２％、５１％、５０％、４９％、４８％、４７％、４６％、４５％、４４％、４３％、４２％、４１％、４０％、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％に及ぶ連続する塩基の範囲を含むと考慮される。場合によっては、連続する塩基の範囲は、一意的にヒトのシンデカン−２にマッピングされる。場合によっては、連続する塩基の範囲は、一意的に非ヒト哺乳動物のシンデカン−２オルソログにマッピングされる。場合によっては、連続する塩基の範囲はまた、一意的に哺乳動物のシンデカン−２ファミリーにマッピングされる。場合によっては、連続する塩基の範囲はまた、一意的に非シンデカン−２配列にマッピングされる。
【００７３】
＜シンデカン−２モジュレーター組成物＞
本明細書には、被験体への投与に適切な、本明細書に記載されるシンデカン−２モジュレーター又はアンタゴニストと、薬学的に許容可能な担体などの１以上の薬学的に許容可能な成分とを含む、シンデカン−２モジュレーター及びアンタゴニストの組成物が考慮される。バッファー、塩、及び賦形剤などの薬学的に許容可能な担体は、生理学的に適合可能である、任意の及び全ての溶媒、分散液媒体、コーティング、抗菌性且つ抗真菌性の薬剤、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒｓ）、及び吸収遅延剤を含む。薬学的に許容可能な担体の例は、水、食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどの１以上、同様にそれらの組み合わせを含む。薬学的に許容可能な担体は随意に、シンデカン−２モジュレーター及びアンタゴニストの自己生命又は有効性を増強する、湿潤剤又は乳化剤、防腐剤、又はバッファーなどの物質を含む。薬学的に許容可能なバッファーは、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ヒスチジン（ｈｉｓｔａｄｉｎｅ）、グリシン、及びそれらの組み合わせを含むと考慮される。薬学的に許容可能な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、及びそれらの組み合わせを含むと考慮される。薬学的に許容可能な賦形剤は、水、デキストロース、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコール、モノエチルエーテル、界面活性剤ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレアート、及びそれらの組み合わせを含むと考慮される。大抵、投与は静脈内投与であり；従って、好ましい担体は、静脈内投与と一致する薬学的に許容可能な担体である。
【００７４】
シンデカン−２モジュレーター及びアンタゴニストの組成物は、治療上有効な量のシンデカン−２モジュレーター又はアンタゴニストを随意に含むと考慮される。治療上有効な量又は投与量は、０．０１ｍｇ〜２０ｍｇの投与量、例えば、０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、１０ｍｇ、１０．１ｍｇ、１０．２ｍｇ、１０．３ｍｇ、１０．４ｍｇ、１０．５ｍｇ、１０．６ｍｇ、１０．７ｍｇ、１０．８ｍｇ、１０．９ｍｇ、１１ｍｇ、１１．１ｍｇ、１１．２ｍｇ、１１．３ｍｇ、１１．４ｍｇ、１１．５ｍｇ、１１．６ｍｇ、１１．７ｍｇ、１１．８ｍｇ、１１．９ｍｇ、１２ｍｇ、１２．１ｍｇ、１２．２ｍｇ、１２．３ｍｇ、１２．４ｍｇ、１２．５ｍｇ、１２．６ｍｇ、１２．７ｍｇ、１２．８ｍｇ、１２．９ｍｇ、１３ｍｇ、１３．１ｍｇ、１３．２ｍｇ、１３．３ｍｇ、１３．４ｍｇ、１３．５ｍｇ、１３．６ｍｇ、１３．７ｍｇ、１３．８ｍｇ、１３．９ｍｇ、１４ｍｇ、１４．１ｍｇ、１４．２ｍｇ、１４．３ｍｇ、１４．４ｍｇ、１４．５ｍｇ、１４．６ｍｇ、１４．７ｍｇ、１４．８ｍｇ、１４．９ｍｇ、１５ｍｇ、１５．１ｍｇ、１５．２ｍｇ、１５．３ｍｇ、１５．４ｍｇ、１５．５ｍｇ、１５．６ｍｇ、１５．７ｍｇ、１５．８ｍｇ、１５．９ｍｇ、１６ｍｇ、１６．１ｍｇ、１６．２ｍｇ、１６．３ｍｇ、１６．４ｍｇ、１６．５ｍｇ、１６．６ｍｇ、１６．７ｍｇ、１６．８ｍｇ、１６．９ｍｇ、１７ｍｇ、１７．１ｍｇ、１７．２ｍｇ、１７．３ｍｇ、１７．４ｍｇ、１７．５ｍｇ、１７．６ｍｇ、１７．７ｍｇ、１７．８ｍｇ、１７．９ｍｇ、１８ｍｇ、１８．１ｍｇ、１８．２ｍｇ、１８．３ｍｇ、１８．４ｍｇ、１８．５ｍｇ、１８．６ｍｇ、１８．７ｍｇ、１８．８ｍｇ、１８．９ｍｇ、１９ｍｇ、１９．１ｍｇ、１９．２ｍｇ、１９．３ｍｇ、１９．４ｍｇ、１９．５ｍｇ、１９．６ｍｇ、１９．７ｍｇ、１９．８ｍｇ、１９．９ｍｇ、又は２０ｍｇを含むと考慮される。治療上有効な量又は投与量は、場合によっては、０．１ｍｇ〜２．０ｍｇの投与量を含むと考慮される。
【００７５】
シンデカン−２モジュレーター及びアンタゴニストの組成物は、治療上有効な量のシンデカン−２モジュレーター又はアンタゴニストを随意に含むと考慮される。治療上有効な量又は投与量は、約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの投与量、例えば、約０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、１０ｍｇ、１０．１ｍｇ、１０．２ｍｇ、１０．３ｍｇ、１０．４ｍｇ、１０．５ｍｇ、１０．６ｍｇ、１０．７ｍｇ、１０．８ｍｇ、１０．９ｍｇ、１１ｍｇ、１１．１ｍｇ、１１．２ｍｇ、１１．３ｍｇ、１１．４ｍｇ、１１．５ｍｇ、１１．６ｍｇ、１１．７ｍｇ、１１．８ｍｇ、１１．９ｍｇ、１２ｍｇ、１２．１ｍｇ、１２．２ｍｇ、１２．３ｍｇ、１２．４ｍｇ、１２．５ｍｇ、１２．６ｍｇ、１２．７ｍｇ、１２．８ｍｇ、１２．９ｍｇ、１３ｍｇ、１３．１ｍｇ、１３．２ｍｇ、１３．３ｍｇ、１３．４ｍｇ、１３．５ｍｇ、１３．６ｍｇ、１３．７ｍｇ、１３．８ｍｇ、１３．９ｍｇ、１４ｍｇ、１４．１ｍｇ、１４．２ｍｇ、１４．３ｍｇ、１４．４ｍｇ、１４．５ｍｇ、１４．６ｍｇ、１４．７ｍｇ、１４．８ｍｇ、１４．９ｍｇ、１５ｍｇ、１５．１ｍｇ、１５．２ｍｇ、１５．３ｍｇ、１５．４ｍｇ、１５．５ｍｇ、１５．６ｍｇ、１５．７ｍｇ、１５．８ｍｇ、１５．９ｍｇ、１６ｍｇ、１６．１ｍｇ、１６．２ｍｇ、１６．３ｍｇ、１６．４ｍｇ、１６．５ｍｇ、１６．６ｍｇ、１６．７ｍｇ、１６．８ｍｇ、１６．９ｍｇ、１７ｍｇ、１７．１ｍｇ、１７．２ｍｇ、１７．３ｍｇ、１７．４ｍｇ、１７．５ｍｇ、１７．６ｍｇ、１７．７ｍｇ、１７．８ｍｇ、１７．９ｍｇ、１８ｍｇ、１８．１ｍｇ、１８．２ｍｇ、１８．３ｍｇ、１８．４ｍｇ、１８．５ｍｇ、１８．６ｍｇ、１８．７ｍｇ、１８．８ｍｇ、１８．９ｍｇ、１９ｍｇ、１９．１ｍｇ、１９．２ｍｇ、１９．３ｍｇ、１９．４ｍｇ、１９．５ｍｇ、１９．６ｍｇ、１９．７ｍｇ、１９．８ｍｇ、１９．９ｍｇ、又は２０ｍｇを含むと考慮される。治療上有効な量又は投与量は、場合によっては、約０．１ｍｇ〜約２．０ｍｇの投与量を含むと考慮される。本明細書で使用されるように、「約」は、表示値のプラス又はマイナス１０％の値を含むと理解される。
【００７６】
シンデカン−２モジュレーター及びアンタゴニストの組成物はまた、自己免疫疾患の処置に有用な少なくとも１つの付加的な治療剤を随意に含むと考慮される。自己免疫疾患の処置に有用な治療剤は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、イブプロフェン、ナプロキセン、メロキシカム、エトドラク、ナブメトン、スリンダク、トレメンチン（ｔｏｌｅｍｅｎｔｉｎ）、サリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナク、ジフルシナル、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈｅｓｃｉｎ）、ケトプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、ピロキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、コルチコステロイド、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド、ＴＮＦａ阻害剤、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｕｚｕｍａｂ）、アナキンラ、シクロスポリン、抗胸腺細胞グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、及びシクロホスファミドを含むが、これらに限定されない。
【００７７】
シンデカン−２モジュレーター及びアンタゴニストの組成物はまた、線維症の処置に有用な少なくとも１つの付加的な治療剤を随意に含むと考慮される。線維症を処置するのに有用な治療剤は、ニンテダニブ、ピルフェニドン、コルチコステロイド、アルブテロール、レバブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、フロベント、及びパルミコートを含むが、これらに限定されない。
【００７８】
シンデカン−２モジュレーター及びアンタゴニストの組成物はまた、癌の処置に有用な少なくとも１つの付加的な治療剤を随意に含むと考慮される。癌を処置するのに有用な治療剤は、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標）、アメトプテリン）、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、サリドマイド（ＴＨＡＬＩＤＯＭＩＤ（登録商標））、アクリジンカルボキサミド、ａｃｔｉｍｉｄ（登録商標）、アクチノマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アミノプテリン、アムサクリン、アントラサイクリン、抗悪性腫瘍薬、アンチネオプラストン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＬ２２、ベンダムスチン、ビリコダル、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブリオスタチン、ブスルファン、カリクリン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エリブリン、エストラムスチン、エトポシド、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ホスフェストロール、ホテムスチン、ガンシクロビル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、ＩＴ−１０１、イダルビシン、イホスファミド、イミキモド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラニクイダル、ラパチニブ、レナリドミド、ロムスチン、ラルトテカン、マホスファミド、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネララビン、ニロチニブ、オブリメルセン、オキサリプラチン、ＰＡＣ−１、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピポブロマン、ピクサントロン、プリカマイシン、プロカルバジン、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）、ラルチトレキセド、レベッカマイシン、ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サトラプラチン、ストレプトゾトシン、スウェインソニン、タリクイダル、タキサン、テガフール−ウラシル、テモゾロミド、テストラクトン、チオＴＥＰＡ、チオグアニン、トポテカン、トラベクテジン、トレチノイン、四硝酸トリプラチン（ｔｒｉｐｌａｔｉｎ ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ）、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾスキダルを含むが、これらに限定されない。随意に、シンデカン−２モジュレーター及びアンタゴニストの組成物は、抗癌治療の少なくとも１つの副作用を軽減するのに有用な治療剤を含むか、又はそれと共に放送され、そのような治療剤の幾つかは、ヒドロモルホン、レボルファノール、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルホン、フェンタニル、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ドロペリドール、ハロペリドール、メトクロプラミド、プロ��ロルペラジン、プロメタジン、ロラゼパム、アルプラゾラム、ドロナビノール、ナビロン、アプレピタント、ロラピタント、エポエチン、ダーベポエチン、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、及びサルグラモスチムを含む。
【００７９】
本発明のモジュレーター及びアンタゴニストは随意に、各種疾患の細胞治療と組み合わせても使用される。従って、本発明は更に、少なくとも３０％がシンデカン−２に陽性である哺乳動物細胞の集団と組み合わせて、自己免疫疾患又は線維症の処置において本発明の初期の態様に従った使用のために組み合わされる、シンデカン−２のモジュレーター又はアンタゴニストを含む組成物を提供する。同様に、場合によっては、本明細書における組成物は例えば、特に自己免疫性の指標のための治療として、ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、Ｆｏｘｐ３＋制御性細胞などの制御性Ｔ細胞を含む。同様に、場合によっては、本明細書における組成物は例えば、特に腫瘍学指標のための治療として、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）細胞を含む。同様に、場合によっては、本明細書における組成物は例えば、特に腫瘍学指標のための治療として、設計された幹中央記憶Ｔ（ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２＋）細胞を含む。同様に、場合によっては、本明細書における組成物は例えば、特に腫瘍学指標のための治療として、例えば幹中央記憶Ｔ（ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ＋）細胞などに由来する、設計されたＣＤ８＋Ｔ細胞クローンを含む。同様に、場合によっては、本明細書における組成物は例えば、特に腫瘍学指標のための治療として、設計されたＣＡＲ−Ｔ細胞治療細胞を含む。同様に、場合によっては、本明細書における組成物は例えば、特に腫瘍学指標のための治療として、設計されたＴＣＲ−Ｔ細胞治療細胞を含む。同様に、場合によっては、本明細書における組成物は例えば、特に腫瘍学指標のための治療として、設計されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞治療細胞を含む。代替的に、組成物は、別々にではあるが、処置レジメンの一部として上述のような細胞と組み合わせて投与される。
【００８０】
治療に使用される細胞は通常、マウス、ラット、ウマ、又はヒトの細胞、好ましくはヒト細胞である。そのような治療の実施形態において、哺乳動物細胞集団の４０％以上、５０％以上、又は７５％以上は、シンデカン−２に陽性である。本明細書におけるモジュレーター／アンタゴニスト治療と組み合わせて使用される、適切な細胞治療の更なる要素は、全体において引用により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１３／１１７７６１、及び全体において引用により本明細書に組み込まれる２０１４年１２月４日公開のＵＳ２０１４／０３５６３９８に記載される。そのような治療の幾つかの実施形態において、治療細胞は例えば、ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞などの制御性Ｔ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）細胞、ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ＋細胞などの幹中央記憶Ｔ細胞、中央記憶細胞由来のｃｄ８＋ｔ細胞クローン、ＣＡＲ−Ｔ細胞、ＴＣＲ−Ｔ細胞、又はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む。
【００８１】
組成物は場合によっては細胞を含み、或いは場合によっては、本明細書に開示されるような細胞と共に同時投与される。組成物は様々に、少なくとも１００の細胞、１，０００の細胞、１０，０００の細胞、１００，０００の細胞、１，０００，０００の細胞、１０，０００，０００の細胞、１００，０００，０００の細胞、１，０００，０００，０００の細胞、又は１０億を超える細胞を含む。同時投与は様々に、少なくとも１００の細胞、１，０００の細胞、１０，０００の細胞、１００，０００の細胞、１，０００，０００の細胞、１０，０００，０００の細胞、１００，０００，０００の細胞、１，０００，０００，０００の細胞、又は１０億を超える細胞の投与を含む。
【００８２】
＜自己免疫性疾患及び炎症性疾患の処置における方法と組成物＞
本明細書には、自己免疫性疾患及び炎症性疾患などの疾患の処置を必要とすると特定された患者における、そのような疾患の処置に使用されるシンデカン−２モジュレーターが提供される。シンデカン−２のそのようなモジュレーターは、自己免疫性疾患又は炎症性疾患の少なくとも１つの症状を緩和、縮小、又は排除する。シンデカン−２のモジュレーターは、Ｔｈ１７細胞活性の阻害により少なくとも部分的に作用する。
【００８３】
細胞表面シンデカン−２への結合により作用する、モジュレーター化合物、分子、又は組成物を使用して、処置は本明細書における実施形態で達成される。このことは、本明細書における幾つかの例において、細胞表面シンデカン−２の架橋結合、従ってＴｈ１７の阻害及び所望の治療効果に通じることが、観察された。場合によっては、モジュレーター化合物は、細胞表面シンデカン−２に結合し、受容体又はリガンドと相互に作用する能力に干渉する。場合によっては、モジュレーター化合物は、少なくとも１つのシンデカン−２結合タンパク質又は受容体に結合し、シンデカン−２と相互に作用する能力に干渉する。
【００８４】
モジュレーターは場合によっては、シンデカン−２に対する抗体であることが、以下でより詳細に記載される。代替的に、モジュレーターは、ヒトのシンデカン−２、又は哺乳動物のシンデカン−２オルソログに特異的に結合する、可変ドメイン又は可変ドメイン領域を含む。また本明細書には、シンデカン−２のフラグメント、例えば、完全長の野生型シンデカン−２のアミノ酸１９−１４４を含む細胞外ドメインの少なくとも一部を含んでいる、シンデカン−２のフラグメントを含む、シンデカン−２のモジュレーターが考慮される。シンデカン−２のフラグメントの例は、Ｃ末端欠失フラグメント、内部フラグメント、及びＮ末端欠失フラグメントを含み、具体例は例えば、ヒトＳＤＣ−２のアミノ酸１−７９；１−８７；１−１００；１−１４４；１−１６９；１−２０１；９−７９；１９−８７；１９−１００；１９−１４４；１９−１６９；１９−２０１に対応するペプチドである。
【００８５】
阻害を行う他の組成物も本明細書に開示され、例えば、シンデカン−２のフラグメントを含む融合タンパク質である。シンデカン−２のモジュレーターは、シンデカン−２に結合する第１の部分、及びヘテロ二量体化第２の部分を含む。使用時に、第１の部分は細胞表面シンデカン−２に結合し、第２の部分を晒したままにして、付近で細胞表面シンデカン−２に結合する別のモジュレーターへの結合を可能にする。ホモ二量体化の結果、細胞表面上にシンデカン−２の架橋結合が再びもたらされる。
【００８６】
随意に、第１の部分は、シンデカン−２のフラグメント、適切なものとしてはその細胞外ドメイン（例えばアミノ酸１９−１４４）のフラグメントを含む。そのようなフラグメントの例は、Ｃ末端欠失フラグメント、内部フラグメント、及びＮ末端欠失フラグメントを含み、具体例は例えば、ヒトＳＤＣ−２のアミノ酸１−７９；１−８７；１−１００；１−１４４；１−１６９；１−２０１；９−７９；１９−８７；１９−１００；１９−１４４；１９−１６９；１９−２０１に対応するペプチドである。
【００８７】
随意に、第２の部分は二量体化ドメインを含む。二量体化ドメインの例は、ホモ二量体化に十分な抗体のＦｃ部分又はそのフラグメントを含む。
【００８８】
代替的なモジュレーターは、第１の部分と第２の部分を含み、その両方はシンデカン−２に結合し、それにより、単一のモジュレーターは、細胞上で２つのＳＤＣ−２表面タンパク質と架橋し、又はそれらの表面でＳＤＣ２又はシンデカン−２タンパク質を持つ２以上の隣接細胞に結合する。
【００８９】
本明細書に提供される実施形態において、モジュレーターの効果はシンデカン−２の活性に逆らうことである。従って、本明細書には、シンデカン−２活性の阻害剤などの、シンデカン−２のアンタゴニストが提供される。シンデカン−２のそのようなアンタゴニストは、Ｔｈ１７細胞活性の阻害を介して処置或いは緩和されるものなどの自己免疫疾患の症状の処置又は緩和において有益である。アンタゴニスト活性は、場合によっては、細胞表面シンデカン−２タンパク質への結合を介して、及び場合によっては、細胞表面シンデカン−２の間に二重結合された又は二量体化された「架橋」の作成を介して達成されると考慮される。
【００９０】
本明細書で提供されるモジュレーターは、自己免疫疾患、例えば、Ｔｈ１７リンパ球及びＩＬ−１７タンパク質のレベルの上昇を特徴とする自己免疫性疾患及び炎症性疾患の症状を処置又は緩和する。より具体的には、処置される自己免疫疾患は、乾癬、関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリトマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、喘息、急性呼吸窮迫症候群、及び多発性硬化症の少なくとも１つから選択される。本明細書で提供されるモジュレーターは代替的に自己免疫疾患を処置するためにも使用され、自己免疫疾患は、強直性脊椎炎、１型糖尿病、橋本甲状腺炎、リウマチ性多発筋痛、反応性関節炎（ライター症候群）、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、化膿性汗腺炎、脳脊髄炎、重症筋無力症、自己免疫性甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、皮膚紅斑性狼瘡、強皮症、膣炎、直腸炎、癩性結節性紅斑、自己免疫性ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、急性壊死出血性脳障害、再性不良性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少症、多発性軟骨炎、ヴェゲナー肉芽腫症、慢性活動性肝炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、扁平苔癬、グレーブス病、サルコイドーシス、後部ブドウ膜炎、自己免疫性多発内分泌腺症候群、自己免疫性アジソン病、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、疱疹状皮膚炎、自己免疫性脱毛症、尋常性白斑、自己免疫溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、悪性貧血、ギラン−バレー症候群、スティッフマン症候群、急性リウマチ熱、交感性眼炎、グッドパスチャー症候群、全身性壊死性血管炎、抗リン脂質症候群、及びベーチェット病を含むが、これらに限定されない。
【００９１】
本明細書で提供される幾つかの処置は、自己免疫疾患の少なくとも１つの症状を和らげる又は緩和する。自己免疫疾患の症状は、自己免疫疾患のタイプに依存して変動する。幾つかのそのような症状は当該技術分野で既知であり、限定されないが疼痛、腫れ、発熱、発疹、疲労、倦怠感、下痢症、腹部膨満、気体、低血球数、骨粗鬆症、口内乾燥、眼乾燥、視力喪失、協調運動障害、脊椎柔軟性の低下、血糖増加、口渇感増強、頻尿、空腹、霧視、脱毛症、体重減少、筋肉痛、関節痛、頭痛、呼吸困難、及び顎痛の少なくとも１つを含む。
【００９２】
本明細書に開示されるモジュレーターを含む組成物が考慮される。これら組成物は、開示された処置、明確に列挙された自己免疫疾患において使用される。
【００９３】
また本明細書には、Ｔｈ１７細胞活性を阻害するのに有効な量のシンデカン−２モジュレーター又はシンデカン−２アンタゴニストを、必要としている患者に投与する工程を含む、自己免疫疾患の処置方法が提供される。特異的な自己免疫疾患は他の場所に列挙されるようなものである。モジュレーターとアンタゴニストは同様に、他の場所に列挙されるようなものであり；従って、例えばモジュレーター又はアンタゴニストは、細胞表面シンデカン−２に結合し、シンデカン−２の架橋結合を結果としてもたらす。幾つかの方法は、シンデカン−２に抗体を投与する工程を含む。大抵、投与は静脈内投与である。
【００９４】
自己免疫疾患又は障害の処置方法は、症状の緩和を必要とする患者への本明細書における組成物の投与を含む。大抵、被験体は、自己免疫障害の主症状であると確認され、本明細書に開示されるような組成物を含む処置を受けるために選択される。本明細書に列挙された組成物が、被験体に投与される。多くの好ましい実施形態において投与は静脈内であるが、表面投与、又はその他の標的組織への直接接触などの代替的な投与経路も、考慮される。静脈内投与の代わりに、場合によっては組成物は、局所又は全身で、軟膏、ローション、又はエマルジョンとして投与されるか、注入されるか、外科的に導入されるか、摂取されるか、局所、経口、頬側（ｂｕｃａｌｙ）、経鼻で投与されるか、又は被験体の腔へと導入される。組成物は、単独で、又は時間的経過にわたって（例えば、毎日、週に複数回、毎週、隔週、毎月、又は低頻度）投与される。組成物は、単独で、又は、栄養の補給又は調節、運動、又は他の処置などの、場合によっては障害の処置に関連付けられる付加的な手段と合わせて投与される。投与は食事中、又は食間に行われ、毎日の投与のタイミング（例えば、朝の投与、夜の投与、又は睡眠、食事、或いは運動に対する複数回の投与）には依存しないか、又は代替的に依存している。
【００９５】
場合によっては、処置を必要とする被験体は、本明細書に提示されるような組成物の投与前にモニタリングされる。症状が確認され、その重症度が評価される。本明細書に記載されるような組成物は、単独で、又は、付加的な手段と組み合わせて、単回、或いは、本明細書に議論され又は当業者に知られるように経時的に複数回、投与される。被験体は随意に、処置レジメンの効果が判定されるようにモニタリングされる。随意に、処置レジメンは、前処置の結果に応じて修正され、それにより、処置の用量又は頻度、或いは用量及び頻度が、症状緩和、副作用減少、又は症状緩和と副作用減少の組み合わせの観点から所望のレベルの被験体応答を達成するように変更される。場合によっては、処置レジメンの前、間、後の何れか、或いは処置レジメンの前、間、及び後にレポートが製作され、医師、医療関係者、保険業者、及び／又は被験体或いは被験体の代理人に提供される。
【００９６】
本明細書に開示されるモジュレーター及びアンタゴニストは随意に、各種疾患の細胞治療と組み合わせても使用される。従って、少なくとも３０％がシンデカン−２に陽性である哺乳動物細胞の集団と組み合わせて、シンデカン−２のモジュレーター又はアンタゴニストを含む組成物が、更に提供される。また本明細書には、ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞などの、治療細胞の集団と組み合わされるシンデカン−２のモジュレーター又はアンタゴニストが提供される。場合によっては、細胞は、本明細書に開示されるモジュレーター又はアンタゴニストと組み合わせて単一の組成物として投与される。代替的に又は組み合わせで、場合によっては細胞は、別々に、又は、本明細書に開示されるモジュレーター又はアンタゴニストに関する別個の投与経路を介して投与される。
【００９７】
治療に使用される細胞は通常、マウス、ラット、ウマ、又はヒトの細胞、好ましくはヒト細胞である。そのような治療の実施形態において、哺乳動物細胞集団の４０％以上、５０％以上、又は７５％以上は、シンデカン−２に陽性である。本明細書におけるモジュレーター／アンタゴニスト治療と組み合わせて使用される、適切な細胞治療の更なる要素は、全体において引用により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１３／１１７７６１に記載される。
【００９８】
シンデカン−２モジュレーター及びアンタゴニストの組成物は、治療上有効な量のシンデカン−２モジュレーター又はアンタゴニストを随意に含むと考慮される。治療上有効な量又は投与量は、０．０１ｍｇ〜２０ｍｇの投与量、例えば、０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、１０ｍｇ、１０．１ｍｇ、１０．２ｍｇ、１０．３ｍｇ、１０．４ｍｇ、１０．５ｍｇ、１０．６ｍｇ、１０．７ｍｇ、１０．８ｍｇ、１０．９ｍｇ、１１ｍｇ、１１．１ｍｇ、１１．２ｍｇ、１１．３ｍｇ、１１．４ｍｇ、１１．５ｍｇ、１１．６ｍｇ、１１．７ｍｇ、１１．８ｍｇ、１１．９ｍｇ、１２ｍｇ、１２．１ｍｇ、１２．２ｍｇ、１２．３ｍｇ、１２．４ｍｇ、１２．５ｍｇ、１２．６ｍｇ、１２．７ｍｇ、１２．８ｍｇ、１２．９ｍｇ、１３ｍｇ、１３．１ｍｇ、１３．２ｍｇ、１３．３ｍｇ、１３．４ｍｇ、１３．５ｍｇ、１３．６ｍｇ、１３．７ｍｇ、１３．８ｍｇ、１３．９ｍｇ、１４ｍｇ、１４．１ｍｇ、１４．２ｍｇ、１４．３ｍｇ、１４．４ｍｇ、１４．５ｍｇ、１４．６ｍｇ、１４．７ｍｇ、１４．８ｍｇ、１４．９ｍｇ、１５ｍｇ、１５．１ｍｇ、１５．２ｍｇ、１５．３ｍｇ、１５．４ｍｇ、１５．５ｍｇ、１５．６ｍｇ、１５．７ｍｇ、１５．８ｍｇ、１５．９ｍｇ、１６ｍｇ、１６．１ｍｇ、１６．２ｍｇ、１６．３ｍｇ、１６．４ｍｇ、１６．５ｍｇ、１６．６ｍｇ、１６．７ｍｇ、１６．８ｍｇ、１６．９ｍｇ、１７ｍｇ、１７．１ｍｇ、１７．２ｍｇ、１７．３ｍｇ、１７．４ｍｇ、１７．５ｍｇ、１７．６ｍｇ、１７．７ｍｇ、１７．８ｍｇ、１７．９ｍｇ、１８ｍｇ、１８．１ｍｇ、１８．２ｍｇ、１８．３ｍｇ、１８．４ｍｇ、１８．５ｍｇ、１８．６ｍｇ、１８．７ｍｇ、１８．８ｍｇ、１８．９ｍｇ、１９ｍｇ、１９．１ｍｇ、１９．２ｍｇ、１９．３ｍｇ、１９．４ｍｇ、１９．５ｍｇ、１９．６ｍｇ、１９．７ｍｇ、１９．８ｍｇ、１９．９ｍｇ、又は２０ｍｇを含むと考慮される。治療上有効な量又は投与量は、場合によっては、０．１ｍｇ〜２．０ｍｇの投与量を含むと考慮される。
【００９９】
シンデカン−２モジュレーター及びアンタゴニストの組成物は、治療上有効な量のシンデカン−２モジュレーター又はアンタゴニストを随意に含むと考慮される。治療上有効な量又は投与量は、約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの投与量、例えば、約０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、１０ｍｇ、１０．１ｍｇ、１０．２ｍｇ、１０．３ｍｇ、１０．４ｍｇ、１０．５ｍｇ、１０．６ｍｇ、１０．７ｍｇ、１０．８ｍｇ、１０．９ｍｇ、１１ｍｇ、１１．１ｍｇ、１１．２ｍｇ、１１．３ｍｇ、１１．４ｍｇ、１１．５ｍｇ、１１．６ｍｇ、１１．７ｍｇ、１１．８ｍｇ、１１．９ｍｇ、１２ｍｇ、１２．１ｍｇ、１２．２ｍｇ、１２．３ｍｇ、１２．４ｍｇ、１２．５ｍｇ、１２．６ｍｇ、１２．７ｍｇ、１２．８ｍｇ、１２．９ｍｇ、１３ｍｇ、１３．１ｍｇ、１３．２ｍｇ、１３．３ｍｇ、１３．４ｍｇ、１３．５ｍｇ、１３．６ｍｇ、１３．７ｍｇ、１３．８ｍｇ、１３．９ｍｇ、１４ｍｇ、１４．１ｍｇ、１４．２ｍｇ、１４．３ｍｇ、１４．４ｍｇ、１４．５ｍｇ、１４．６ｍｇ、１４．７ｍｇ、１４．８ｍｇ、１４．９ｍｇ、１５ｍｇ、１５．１ｍｇ、１５．２ｍｇ、１５．３ｍｇ、１５．４ｍｇ、１５．５ｍｇ、１５．６ｍｇ、１５．７ｍｇ、１５．８ｍｇ、１５．９ｍｇ、１６ｍｇ、１６．１ｍｇ、１６．２ｍｇ、１６．３ｍｇ、１６．４ｍｇ、１６．５ｍｇ、１６．６ｍｇ、１６．７ｍｇ、１６．８ｍｇ、１６．９ｍｇ、１７ｍｇ、１７．１ｍｇ、１７．２ｍｇ、１７．３ｍｇ、１７．４ｍｇ、１７．５ｍｇ、１７．６ｍｇ、１７．７ｍｇ、１７．８ｍｇ、１７．９ｍｇ、１８ｍｇ、１８．１ｍｇ、１８．２ｍｇ、１８．３ｍｇ、１８．４ｍｇ、１８．５ｍｇ、１８．６ｍｇ、１８．７ｍｇ、１８．８ｍｇ、１８．９ｍｇ、１９ｍｇ、１９．１ｍｇ、１９．２ｍｇ、１９．３ｍｇ、１９．４ｍｇ、１９．５ｍｇ、１９．６ｍｇ、１９．７ｍｇ、１９．８ｍｇ、１９．９ｍｇ、又は２０ｍｇを含むと考慮される。治療上有効な量又は投与量は、場合によっては、約０．１ｍｇ〜約２．０ｍｇの投与量を含むと考慮される。本明細書で使用されるように、「約」は、表示値のプラス又はマイナス１０％の値を含むと理解される。
【０１００】
＜線維症の処置における方法と組成物＞
本明細書で提供されるものなどのシンデカン−２モジュレーターは、疾患に関連するものなどの線維症に対する治療のために考慮される。従って、本明細書には、線維症の処置に使用されるシンデカン−２のモジュレーターが提供される。例において、モジュレーターはＴｈ１７活性の阻害により疾患の線維症を処置する際に作用することが、以下により詳細に説明される。
【０１０１】
具体的に、処置は、細胞表面シンデカン−２などのシンデカン−２への結合により作用する、少なくとも１つのモジュレーターの化合物、分子、又は組成物を使用して、本明細書における幾つかの実施形態において達成される。このことは、例えば、細胞表面シンデカン−２の架橋結合、従ってＴｈ１７の阻害及び所望の治療上の抗線維症効果に通じることが、観察された。
【０１０２】
本明細書では、モジュレーターの効果はシンデカン−２の活性に逆らうことであると考慮されている。従って、Ｔｈ１７細胞活性の阻害による線維症の処置に使用される、シンデカン−２のアンタゴニストが提供される。アンタゴニスト活性は典型的に、細胞表面シンデカン−２への結合、及び細胞表面シンデカン−２の間の架橋結合を介して達成される。本明細書に別記されるように、抗体はアンタゴニストとして使用される。また本明細書では、本開示に記載されるように、モジュレーター及びアンタゴニストとして随意に使用されるシンデカン−２のフラグメントが、考慮される。
【０１０３】
本明細書で提供されるように使用するためのシンデカン−２のモジュレーター又はアンタゴニストは、肺の線維症疾患、肝臓の線維症疾患、及び心臓の線維症疾患の１以上などの、一般的な線維症の処置のためのものである。
【０１０４】
肺の線維症の例は、肺線維症、特発性肺線維症、及び膵嚢胞性線維症を含む。肝臓線維症の例は肝硬変である。心臓線維症の例は、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞、及び心房性線維症を含む。本発明により処置可能な線維症を含む他の疾患は、縦隔洞線維症、骨髄線維症（骨髄）、後腹膜線維症（後腹膜の軟組織）、進行性塊状線維症（肺の中、石炭労働者じん肺症の複雑化）、腎原性全身性線維症（皮膚に影響を及ぼす）、クローン病（腸に影響を及ぼす）、皮膚のケロイド疾患、強皮症／全身性硬化症（皮膚と肺に影響を及ぼす）、関節線維性癒着（膝、肩、他の関節）、ペイロニー病（陰茎）、デュピュイトラン拘縮（手、指）、及び癒着性関節嚢炎の幾つかの形態（肩）を含む。
【０１０５】
本明細書で提供される幾つかの処置は、線維症の少なくとも１つの症状を和らげる又は低減する。線維症の症状は、線維症のタイプに依存して変動する。幾つかのそのような症状は当該技術分野で既知であり、限定されないが、息切れ、頻発性の空咳、浅呼吸、体重減少、疲労、関節痛、筋肉痛、指及び／又はつま先の撥指形成、肝機能障害、心臓機能不全、及び線維症による他の臓器不全を含む。
【０１０６】
モジュレーターを含む組成物が本発明により更に提供される。これらは、開示された線維症の処置、具体的には列挙された線維症の疾患の処置に使用するものである。
【０１０７】
本発明はまた、Ｔｈ１７細胞活性を阻害するのに有効な量のシンデカン−２モジュレーター又はシンデカン−２アンタゴニストを、必要としている患者に投与する工程を含む、線維症の処置方法を提供する。大抵、投与は静脈内投与である。特異的な線維症疾患は他の場所に列挙されるようなものである。モジュレーターとアンタゴニストは同様に、他の場所に列挙されるようなものであり；従って、例えばモジュレーター又はアンタゴニストは、細胞表面シンデカン−２に結合し、シンデカン−２の架橋結合を結果としてもたらす。１つの方法は、シンデカン−２に抗体を投与する工程を含む。
【０１０８】
線維症疾患又は障害の処置方法は、症状の緩和を必要とする患者への本明細書における組成物の投与を含む。大抵、被験体は、線維症疾患又は障害の主症状であると確認され、本明細書に開示されるような組成物を含む処置を受けるために選択される。本明細書に列挙された組成物が、被験体に投与される。多くの好ましい実施形態において投与は静脈内であるが、表面投与、又はその他の標的組織への直接接触などの代替的な投与経路も、考慮される。組成物は、局所又は全身で、軟膏、ローション、又はエマルジョンとしてされるか、注入されるか、外科的に導入されるか、摂取されるか、局所、経口、頬側、経鼻で投与されるか、又は被験体の腔へと導入される。組成物は、単独で、又は時間的経過にわたって（例えば、毎日、週に複数回、毎週、隔週、毎月、又は低頻度）投与される。組成物は、単独で、又は、栄養の補給又は調節、運動、又は他の処置などの、場合によっては障害の処置に関連付けられる付加的な手段と合わせて投与される。投与は食事中、又は食間に行われ、毎日の投与のタイミング（例えば、朝の投与、夜の投与、又は睡眠、食事、或いは運動に対する複数回の投与）には依存しないか、又は代替的に依存している。
【０１０９】
場合によっては、処置を必要とする被験体は、本明細書に提示されるような組成物の投与前にモニタリングされる。症状が確認され、その重症度が評価される。本明細書に記載されるような組成物は、単独で、又は、付加的な手段と組み合わせて、単回、或いは、本明細書に議論され又は当業者に知られるように経時的に複数回、投与される。被験体は随意に、処置レジメンの効果が判定されるようにモニタリングされる。随意に、処置レジメンは、前処置の結果に応じて修正され、それにより、処置の用量又は頻度、或いは用量及び頻度が、症状緩和、副作用減少、又は症状緩和と副作用減少の組み合わせの観点から所望のレベルの被験体応答を達成するように変更される。場合によっては、処置レジメンの前、間、後の何れか、或いは処置レジメンの前、間、及び後にレポートが製作され、医師、医療関係者、保険業者、及び／又は被験体或いは被験体の代理人に提供される。
【０１１０】
本明細書に開示されるモジュレーター及びアンタゴニストは随意に、各種疾患の細胞治療と組み合わせても使用される。従って、少なくとも３０％がシンデカン−２に陽性である哺乳動物細胞の集団と組み合わせて、線維症の処置において本明細書における初期の態様に従った使用のために組み合わされる、シンデカン−２のモジュレーター又はアンタゴニストを含む組成物が更に提供される。また本明細書には、ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞の集団と組み合わされるシンデカン−２のモジュレーター又はアンタゴニストを含む組成物が提供される。場合によっては、細胞は、本明細書に開示されるモジュレーター又はアンタゴニストと組み合わせて単一の組成物として投与される。代替的に又は組み合わせで、場合によっては細胞は、別々に、又は、本明細書に開示されるモジュレーター又はアンタゴニストに関する別個の投与経路を介して投与される。
【０１１１】
治療に使用される細胞は通常、マウス、ラット、ウマ、又はヒトの細胞、好ましくはヒト細胞である。そのような治療の実施形態において、哺乳動物細胞集団の４０％以上、５０％以上、又は７５％以上は、シンデカン−２に陽性である。本明細書におけるモジュレーター／アンタゴニスト治療と組み合わせて使用される、適切な細胞治療の更なる要素は、全体において引用により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１３／１１７７６１に記載される。
【０１１２】
シンデカン−２モジュレーター及びアンタゴニストの組成物は、治療上有効な量のシンデカン−２モジュレーター又はアンタゴニストを随意に含むと考慮される。治療上有効な量又は投与量は、０．０１ｍｇ〜２０ｍｇの投与量、例えば、０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、１０ｍｇ、１０．１ｍｇ、１０．２ｍｇ、１０．３ｍｇ、１０．４ｍｇ、１０．５ｍｇ、１０．６ｍｇ、１０．７ｍｇ、１０．８ｍｇ、１０．９ｍｇ、１１ｍｇ、１１．１ｍｇ、１１．２ｍｇ、１１．３ｍｇ、１１．４ｍｇ、１１．５ｍｇ、１１．６ｍｇ、１１．７ｍｇ、１１．８ｍｇ、１１．９ｍｇ、１２ｍｇ、１２．１ｍｇ、１２．２ｍｇ、１２．３ｍｇ、１２．４ｍｇ、１２．５ｍｇ、１２．６ｍｇ、１２．７ｍｇ、１２．８ｍｇ、１２．９ｍｇ、１３ｍｇ、１３．１ｍｇ、１３．２ｍｇ、１３．３ｍｇ、１３．４ｍｇ、１３．５ｍｇ、１３．６ｍｇ、１３．７ｍｇ、１３．８ｍｇ、１３．９ｍｇ、１４ｍｇ、１４．１ｍｇ、１４．２ｍｇ、１４．３ｍｇ、１４．４ｍｇ、１４．５ｍｇ、１４．６ｍｇ、１４．７ｍｇ、１４．８ｍｇ、１４．９ｍｇ、１５ｍｇ、１５．１ｍｇ、１５．２ｍｇ、１５．３ｍｇ、１５．４ｍｇ、１５．５ｍｇ、１５．６ｍｇ、１５．７ｍｇ、１５．８ｍｇ、１５．９ｍｇ、１６ｍｇ、１６．１ｍｇ、１６．２ｍｇ、１６．３ｍｇ、１６．４ｍｇ、１６．５ｍｇ、１６．６ｍｇ、１６．７ｍｇ、１６．８ｍｇ、１６．９ｍｇ、１７ｍｇ、１７．１ｍｇ、１７．２ｍｇ、１７．３ｍｇ、１７．４ｍｇ、１７．５ｍｇ、１７．６ｍｇ、１７．７ｍｇ、１７．８ｍｇ、１７．９ｍｇ、１８ｍｇ、１８．１ｍｇ、１８．２ｍｇ、１８．３ｍｇ、１８．４ｍｇ、１８．５ｍｇ、１８．６ｍｇ、１８．７ｍｇ、１８．８ｍｇ、１８．９ｍｇ、１９ｍｇ、１９．１ｍｇ、１９．２ｍｇ、１９．３ｍｇ、１９．４ｍｇ、１９．５ｍｇ、１９．６ｍｇ、１９．７ｍｇ、１９．８ｍｇ、１９．９ｍｇ、又は２０ｍｇを含むと考慮される。治療上有効な量又は投与量は、場合によっては、０．１ｍｇ〜２．０ｍｇの投与量を含むと考慮される。
【０１１３】
シンデカン−２モジュレーター及びアンタゴニストの組成物は、治療上有効な量のシンデカン−２モジュレーター又はアンタゴニストを随意に含むと考慮される。治療上有効な量又は投与量は、約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの投与量、例えば、約０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、１０ｍｇ、１０．１ｍｇ、１０．２ｍｇ、１０．３ｍｇ、１０．４ｍｇ、１０．５ｍｇ、１０．６ｍｇ、１０．７ｍｇ、１０．８ｍｇ、１０．９ｍｇ、１１ｍｇ、１１．１ｍｇ、１１．２ｍｇ、１１．３ｍｇ、１１．４ｍｇ、１１．５ｍｇ、１１．６ｍｇ、１１．７ｍｇ、１１．８ｍｇ、１１．９ｍｇ、１２ｍｇ、１２．１ｍｇ、１２．２ｍｇ、１２．３ｍｇ、１２．４ｍｇ、１２．５ｍｇ、１２．６ｍｇ、１２．７ｍｇ、１２．８ｍｇ、１２．９ｍｇ、１３ｍｇ、１３．１ｍｇ、１３．２ｍｇ、１３．３ｍｇ、１３．４ｍｇ、１３．５ｍｇ、１３．６ｍｇ、１３．７ｍｇ、１３．８ｍｇ、１３．９ｍｇ、１４ｍｇ、１４．１ｍｇ、１４．２ｍｇ、１４．３ｍｇ、１４．４ｍｇ、１４．５ｍｇ、１４．６ｍｇ、１４．７ｍｇ、１４．８ｍｇ、１４．９ｍｇ、１５ｍｇ、１５．１ｍｇ、１５．２ｍｇ、１５．３ｍｇ、１５．４ｍｇ、１５．５ｍｇ、１５．６ｍｇ、１５．７ｍｇ、１５．８ｍｇ、１５．９ｍｇ、１６ｍｇ、１６．１ｍｇ、１６．２ｍｇ、１６．３ｍｇ、１６．４ｍｇ、１６．５ｍｇ、１６．６ｍｇ、１６．７ｍｇ、１６．８ｍｇ、１６．９ｍｇ、１７ｍｇ、１７．１ｍｇ、１７．２ｍｇ、１７．３ｍｇ、１７．４ｍｇ、１７．５ｍｇ、１７．６ｍｇ、１７．７ｍｇ、１７．８ｍｇ、１７．９ｍｇ、１８ｍｇ、１８．１ｍｇ、１８．２ｍｇ、１８．３ｍｇ、１８．４ｍｇ、１８．５ｍｇ、１８．６ｍｇ、１８．７ｍｇ、１８．８ｍｇ、１８．９ｍｇ、１９ｍｇ、１９．１ｍｇ、１９．２ｍｇ、１９．３ｍｇ、１９．４ｍｇ、１９．５ｍｇ、１９．６ｍｇ、１９．７ｍｇ、１９．８ｍｇ、１９．９ｍｇ、又は２０ｍｇを含むと考慮される。治療上有効な量又は投与量は、場合によっては、約０．１ｍｇ〜約２．０ｍｇの投与量を含むと考慮される。本明細書で使用されるように、「約」は、表示値のプラス又はマイナス１０％の値を含むと理解される。
【０１１４】
＜癌の処置における方法と組成物＞
本明細書で提供されるシンデカン−２のモジュレーターは、癌に対する治療のために熟考される。それ故、本明細書には、癌の処置に使用されるシンデカン−２のモジュレーターが提供される。例において、モジュレーターは、炎症及び癌細胞の移動の減少によりの癌を処置する際に作用することが、以下により詳細に説明される。
【０１１５】
具体的には、処置は、細胞表面シンデカン−２などのシンデカン−２に結合し、それにより炎症及び癌細胞の移動を阻害することにより作用する、モジュレーターの化合物、分子、又は組成物を使用する、本明細書における実施形態において達成される。
【０１１６】
本明細書では、モジュレーターの効果はシンデカン−２の活性に逆らうことであると考慮されている。故に、炎症及び癌細胞の移動の阻害による癌の処置に使用される、シンデカン−２のアンタゴニストが提供される。アンタゴニスト活性は典型的に、細胞表面シンデカン−２への結合を介して達成される。
【０１１７】
本明細書で提供されるシンデカン−２のモジュレーターは、一般的な癌及び複数のタイプの癌の処置のために熟考される。シンデカン−２−２のモジュレーターにより処置可能な癌は、限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病；副腎皮質癌；ＡＩＤＳ関連癌；エイズ関連リンパ腫；肛門癌；虫垂癌；星細胞腫；小児期小脳又は大脳癌（ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ｏｒ ｃｅｒｅｂｒａｌ）；基底細胞癌；胆管癌；肝外（肝内胆管癌を参照）；膀胱癌；骨腫瘍；骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳幹神経膠腫；脳癌；脳腫瘍；小脳星細胞腫；脳腫瘍；大脳星細胞腫／悪性神経膠腫；脳腫瘍；上衣腫；脳腫瘍；髄芽細胞腫；脳腫瘍；テント上原始神経外胚葉性腫瘍；脳腫瘍；視覚路及びと視床下部膠腫；乳癌；気管支腺腫／カルチノイド；バーキットリンパ腫；カルチノイド腫瘍、小児期；カルチノイド腫瘍、胃腸管系；原発巣不明の癌；中枢神経系リンパ腫、原発性；小脳星細胞腫、小児期；大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、小児期；子宮頚癌；小児期癌；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖症候群；結腸癌；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；線維形成性小円形細胞腫瘍；子宮内膜癌；上衣腫；食道癌；腫瘍のユーイングファミリーにおけるユーイング肉腫；頭蓋外の胚細胞腫瘍、小児期；性腺外の胚細胞腫瘍；肝臓外胆管癌；眼癌；眼球内黒色腫；眼癌、網膜芽細胞腫；胆嚢癌；胃（腹部）癌；消化管カルチノイド腫瘍間質性腫瘍；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞腫瘍：頭蓋外、性腺外、又は卵巣；栄養膜腫瘍；脳幹の神経膠腫；神経膠腫、小児期大脳星細胞腫；神経膠腫、小児期視覚路及び視床下部；胃カルチノイド；有毛細胞白血病；頭頚部癌；心臓癌；肝細胞（肝臓）癌；ホジキンリンパ腫；下咽頭癌；視床下部及び視神経膠腫、小児期；眼球内黒色腫；島細胞癌（内分泌膵臓）；カポジ肉腫；腎臓癌（腎細胞癌）；喉頭癌；白血病；白血病、急性リンパ芽球性（急性リンパ性白血病とも呼ばれる）；白血病、急性脊髄性（急性骨髄性白血病とも呼ばれる）；白血病、慢性リンパ球性（慢性リンパ性白血病とも呼ばれる）；白血病、慢性骨髄性（慢性骨髄白血病とも呼ばれる）；白血病、毛様細胞；口唇癌及び口腔癌；脂肪肉腫；肝臓癌（原発性）；肺癌、非小細胞；肺癌、小細胞；リンパ腫；リンパ腫、ＡＩＤＳ関連；リンパ腫、バーキット；リンパ腫、皮膚Ｔ細胞；リンパ腫、ホジキン；リンパ腫、非ホジキン（ホジキン以外の全てのリンパ腫の古い分類）；リンパ腫、原発性中枢神経系；マクログロブリン血症、ワルデンストレーム；骨／骨肉腫の悪性線維性組織球腫；髄芽細胞腫、小児期；黒色腫；黒色腫、眼内（目）；メルケル細胞癌；中皮腫、成人悪性；髄芽細胞腫、小児期；潜在性原発性を伴う転移性鱗状頚部癌；口腔癌（Ｍｏｕｔｈ  Ｃａｎｃｅｒ）；多発性内分泌腺腹、小児期；多発性骨髄腫／形質細胞腫；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；骨髄異形成性／骨髄増殖性疾患；骨肉腫性白血病、慢性；骨髄性白血病、成人急性；骨髄性白血病、小児期急性；骨髄腫、多発性（骨髄の癌）；骨髄増殖性障害、慢性；鼻腔癌及び副鼻腔癌；上咽頭癌；神経芽腫；非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺癌；口腔癌（Ｏｒａｌ Ｃａｎｃｅｒ）；口腔咽頭癌；骨の骨肉腫／悪性線維性組織球腫；卵巣癌；卵巣上皮癌（表皮−間質腫瘍）；卵巣胚細胞腫瘍；低悪性度卵巣腫瘍；膵臓癌；膵臓癌、島細胞；副鼻腔癌及び鼻腔癌；副甲状腺癌；陰茎癌；咽頭癌；褐色細胞腫；松果体星細胞腫；松果体胚腫；松果体芽腫及びテント上未分化神経外胚葉性腫瘍、小児期；下垂体腺腫；形質細胞新生物／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；原発性中枢神経系リンパ腫；前立腺癌；直腸癌；腎細胞癌（腎臓癌）；尿管、移行細胞癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫、小児期；唾液腺癌；肉腫、腫瘍のユーイングファミリー）；肉腫、カポジ；肉腫、軟部組織；肉腫、子宮；セザリー症候群；皮膚癌（非黒色腫）；皮膚癌（黒色腫）；皮膚癌、メルケル細胞；肺小細胞癌；小腸癌；軟部組織肉腫；扁平上皮癌；鱗状頚部癌、転移性；胃癌；テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、小児期；Ｔ細胞リンパ腫、皮膚；精巣癌；咽喉癌；胸腺腫、小児期；胸腺腫及び胸腺癌；甲状腺癌；甲状腺癌、小児期；腎盂及び尿管の移行上皮癌；絨毛性腫瘍、妊娠性；成人の未知の原発性部位の癌腫；小児期の未知の原発性部位の癌；腎盂及び腎盤、移行細胞癌；尿道癌；子宮癌、子宮内膜；子宮肉腫；膣癌；視覚路及びと視床下部膠腫、小児期；外陰癌；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、及びウィルムス腫瘍（腎臓癌）、小児期を含む癌を含む。
【０１１８】
本明細書で提供される幾つかの処置は、癌の少なくとも１つの症状を和らげる又は低減する。癌の症状は、癌のタイプに依存して変動する。幾つかのそのような症状は当該技術分野で既知であり、疲労、体重減少、発熱、疼痛、便秘、下痢症、稀な出血、及び早期死亡を含む癌の他の兆候及び症状を含むが、これらに限定されない。
【０１１９】
本明細書に記載される処置方法は、局所的に進行した、転移性、及び／又は再発性であるステージを含む、癌の様々なステージを処置する。癌のステージにおいて、局所的な進行は通常、局部から近くの組織及び／又はリンパ節にまで広がった癌として定められる。ローマ数字によるステージ分けシステムにおいて、局所的な進行は通常、ステージＩＩ又はＩＩＩに分類される。転移性の癌は、癌が身体全体にわたって遠くの組織及び器官に広がるステージである（ステージＩＶ）。再発性ものとして通常指定された癌は、癌の再発時、通常は一定期間の経過後、寛解の後、又は目に見えるほど腫瘍が除かれた後に、定められる。再発は、局所性（即ち、本来のものと同じ位置に現われる）、又は遠位性（即ち、身体の異なる部分に現われる）のどちらかである。特定の例において、本明細書に記載される併用療法により処置可能な癌は、切除不能であるか、又は外科手術により除去することができない。
【０１２０】
そのような実施形態の幾つかにおいて、本明細書に記載される処置方法は、個体のために処方された他の癌治療に補助療法を提供する。従って、幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるデコイポリペプチドは、他の抗癌剤による処置と組み合わせて投与され、前記他の抗癌剤は、限定されないが、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標）、アメトプテリン）、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、サリドマイド（ＴＨＡＬＩＤＯＭＩＤ（登録商標））、アクリジンカルボキサミド、ａｃｔｉｍｉｄ（登録商標）、アクチノマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アミノプテリン、アムサクリン、アントラサイクリン、抗悪性腫瘍薬、アンチネオプラストン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＬ２２、ベンダムスチン、ビリコダル、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブリオスタチン、ブスルファン、カリクリン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エリブリン、エストラムスチン、エトポシド、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ホスフェストロール、ホテムスチン、ガンシクロビル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、ＩＴ−１０１、イダルビシン、イホスファミド、イミキモド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラニクイダル、ラパチニブ、レナリドミド、ロムスチン、ラルトテカン、マホスファミド、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネララビン、ニロチニブ、オブリメルセン、オキサリプラチン、ＰＡＣ−１、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピポブロマン、ピクサントロン、プリカマイシン、プロカルバジン、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）、ラルチトレキセド、レベッカマイシン、ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サトラプラチン、ストレプトゾトシン、スウェインソニン、タリクイダル、タキサン、テガフール−ウラシル、テモゾロミド、テストラクトン、チオＴＥＰＡ、チオグアニン、トポテカン、トラベクテジン、トレチノイン、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾスキダルなどを含む。
【０１２１】
追加の実施形態において、本明細書に記載される処置方法、即ち本明細書に記載されるシンデカン−２のモジュレーターは、下痢止め剤、抗催吐薬、鎮痛薬、オピオイド、及び／又は非ステロイド性抗炎症剤と組み合わせて投与される。
【０１２２】
本明細書に開示されるモジュレーター及びアンタゴニストは随意に、各種疾患の細胞治療と組み合わせても使用される。従って、少なくとも３０％がシンデカン−２に陽性である哺乳動物細胞の集団と組み合わせて、癌の処置において本明細書における初期の態様に従った使用のために組み合わされる、シンデカン−２のモジュレーター又はアンタゴニストを含む組成物が更に提供される。また本明細書には、ＣＡＲ−Ｔ細胞の集団と組み合わされるシンデカン−２のモジュレーター又はアンタゴニストを含む組成物が提供される。本明細書には更に、分離された腫瘍浸潤リンパ球の集団と組み合わされるシンデカン−２のモジュレーター又はアンタゴニストを含む組成物が考慮される。代替的に、本明細書には、ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ＋中央記憶Ｔ細胞の集団と組み合わされるシンデカン−２のモジュレーター又はアンタゴニストを含む組成物が提供される。加えて、ナチュラルキラー細胞の集団と組み合わされるシンデカン−２のモジュレーター又はアンタゴニストを含む組成物が提供される。場合によっては、細胞は、本明細書に開示されるモジュレーター又はアンタゴニストと組み合わせて単一の組成物として投与される。代替的に又は組み合わせで、場合によっては細胞は、別々に、又は、本明細書に開示されるモジュレーター又はアンタゴニストに関する別個の投与経路を介して投与される。
【０１２３】
治療に使用される細胞は通常、マウス、ラット、ウマ、又はヒトの細胞、好ましくはヒト細胞である。そのような治療の実施形態において、哺乳動物細胞集団の４０％以上、５０％以上、又は７５％以上は、シンデカン−２に陽性である。本明細書におけるモジュレーター／アンタゴニスト治療と組み合わせて使用される、適切な細胞治療の更なる要素は、全体において引用により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１３／１１７７６１に記載される。
【０１２４】
上記実施形態の幾つかにおいて、本明細書に記載されるデコイポリペプチド（例えば、シンデカン−２のモジュレーターを含む組成物）による処置は、癌に悩む個体の寿命を延ばし、及び／又は生存率を増大させる。上記実施形態の幾つかにおいて、本明細書に記載されるシンデカン−２のモジュレーター（例えば、抗−シンデカン−２抗体又はシンデカン−２フラグメントのポリペプチドを含む組成物）による処置は、癌に悩む個体（例えば、本明細書に記載のデコイポリペプチドにより個体が処置される場合に、副作用を引き起こす、より低用量の抗癌剤を必要とする個体）のクオリティオブライフを改善する。
【０１２５】
本開示は更に、Ｔｈ１７活性により引き起こされるか、又はＴｈ１７活性の関連的な増加をもたらすと知られる疾患の治療を提供するが、これは自己免疫疾患でも線維症疾患でもない。従って、本発明は、バレット食道、鬱病、線維筋痛（ＦＭ）、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、高血圧症、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能不全、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、間質性膀胱炎（ＩＣ）、腎結石、多種化学物質過敏症（ＭＣＳ）、片頭痛、Ｍｏｒｇｅｌｌｏｎ症候群、レイノー症候群／現象、下肢不安症候群反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、副鼻腔炎、季節性感情障害（ＳＡＤ）、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、回転性目まい、慢性疲労症候群（ＣＦＳ／ＣＦＩＤＳ／ＭＥ）、慢性ライム病（ボレリア症）、ロフグレン症候群、及び前立腺炎から選択される疾患の処置に使用される、本明細書の他の場所に記載されるようなモジュレーター又はアンタゴニストを提供する。
【０１２６】
本明細書における例におけるデータにより新しく実証されるように、シンデカン−２はＴｈ１７細胞に対する調節効果を持つため、本発明の方法及び組成物は、シンデカン−２を標的とするモジュレーターにより自己免疫疾患を処置する。処置は、Ｔｈ１７細胞が疾患の自己免疫性の態様に関係することを教示する分野に一貫している。関節リウマチ、ブドウ膜炎、及び乾癬を含むヒト炎症性疾患の処置としての抗−ＩＬ−１７抗体による臨床試験は、成功を示した。また、喘息、ＣＯＰＤ、及び一部の癌（特に結腸癌）を伴うＴｈ１７細胞の機能的な連結が知られている。
【０１２７】
Ｔｈ１７細胞の標的化は、関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、アレルギー、及び喘息を含む自己免疫性疾病を処置すると提唱された。本明細書における組成物と方法は、Ｔｈ１７細胞の標的化及び阻害を実証する。
【０１２８】
Ｔｈ１７細胞は線維症疾患に関係する。それ故、シンデカン−２はＴｈ１７に対する調節効果をもつため、シンデカン−２を標的とするアンタゴニストによりこれらの疾患を処置することは妥当である。例えば、Ｔｈ１７サイトカインは、ヒト好酸球からの線維症促進性（ｐｒｏ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ）サイトカインの放出を誘発することが知られている。Ｔｈ１７サイトカインの効果を遮断することにより線維症促進性サイトカインの放出を防ぐことは、現在、本発明の化合物及び組成物の標的とされた抗−Ｔｈ１７活性が原因で、本明細書における組成物と方法によって可能である。
【０１２９】
癌、又は細胞周期、細胞増殖、或いは細胞死に関連する疾患又は障害の処置方法は、症状の緩和を必要とする患者への本明細書における組成物の投与を含む。大抵、被験体は、癌、又は細胞周期、細胞増殖、或いは細胞死に関連する疾患又は障害の主症状であると確認され、本明細書に開示されるような組成物を含む処置を受けるために選択される。本明細書に列挙された組成物が、被験体に投与される。多くの好ましい実施形態において投与は静脈内であるが、表面投与、又はその他の標的組織への直接接触などの代替的な投与経路も、考慮される。組成物は、局所又は全身で、軟膏、ローション、又はエマルジョンとしてされるか、注入されるか、外科的に導入されるか、摂取されるか、局所、経口、頬側、経鼻で投与されるか、又は被験体の腔へと導入される。組成物は、単独で、又は時間的経過にわたって（例えば、毎日、週に複数回、毎週、隔週、毎月、又は低頻度）投与される。組成物は、単独で、又は、栄養の補給又は調節、運動、又は他の処置などの、場合によっては障害の処置に関連付けられる付加的な手段と合わせて投与される。投与は食事中、又は食間に行われ、毎日の投与のタイミング（例えば、朝の投与、夜の投与、又は睡眠、食事、或いは運動に対する複数回の投与）には依存しないか、又は代替的に依存している。
【０１３０】
場合によっては、処置を必要とする被験体は、本明細書に提示されるような組成物の投与前にモニタリングされる。症状が確認され、その重症度が評価される。本明細書に記載されるような組成物は、単独で、又は、付加的な手段と組み合わせて、単回、或いは、本明細書に議論され又は当業者に知られるように経時的に複数回、投与される。被験体は随意に、処置レジメンの効果が判定されるようにモニタリングされる。随意に、処置レジメンは、前処置の結果に応じて修正され、それにより、処置の用量又は頻度、或いは用量及び頻度が、症状緩和、副作用減少、又は症状緩和と副作用減少の組み合わせの観点から所望のレベルの被験体応答を達成するように変更される。場合によっては、処置レジメンの前、間、後の何れか、或いは処置レジメンの前、間、及び後にレポートが製作され、医師、医療関係者、保険業者、及び／又は被験体或いは被験体の代理人に提供される。
【０１３１】
シンデカン−２モジュレーター及びアンタゴニストの組成物は、治療上有効な量のシンデカン−２モジュレーター又はアンタゴニストを随意に含むと考慮される。治療上有効な量又は投与量は、０．０１ｍｇ〜２０ｍｇの投与量、例えば、０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、１０ｍｇ、１０．１ｍｇ、１０．２ｍｇ、１０．３ｍｇ、１０．４ｍｇ、１０．５ｍｇ、１０．６ｍｇ、１０．７ｍｇ、１０．８ｍｇ、１０．９ｍｇ、１１ｍｇ、１１．１ｍｇ、１１．２ｍｇ、１１．３ｍｇ、１１．４ｍｇ、１１．５ｍｇ、１１．６ｍｇ、１１．７ｍｇ、１１．８ｍｇ、１１．９ｍｇ、１２ｍｇ、１２．１ｍｇ、１２．２ｍｇ、１２．３ｍｇ、１２．４ｍｇ、１２．５ｍｇ、１２．６ｍｇ、１２．７ｍｇ、１２．８ｍｇ、１２．９ｍｇ、１３ｍｇ、１３．１ｍｇ、１３．２ｍｇ、１３．３ｍｇ、１３．４ｍｇ、１３．５ｍｇ、１３．６ｍｇ、１３．７ｍｇ、１３．８ｍｇ、１３．９ｍｇ、１４ｍｇ、１４．１ｍｇ、１４．２ｍｇ、１４．３ｍｇ、１４．４ｍｇ、１４．５ｍｇ、１４．６ｍｇ、１４．７ｍｇ、１４．８ｍｇ、１４．９ｍｇ、１５ｍｇ、１５．１ｍｇ、１５．２ｍｇ、１５．３ｍｇ、１５．４ｍｇ、１５．５ｍｇ、１５．６ｍｇ、１５．７ｍｇ、１５．８ｍｇ、１５．９ｍｇ、１６ｍｇ、１６．１ｍｇ、１６．２ｍｇ、１６．３ｍｇ、１６．４ｍｇ、１６．５ｍｇ、１６．６ｍｇ、１６．７ｍｇ、１６．８ｍｇ、１６．９ｍｇ、１７ｍｇ、１７．１ｍｇ、１７．２ｍｇ、１７．３ｍｇ、１７．４ｍｇ、１７．５ｍｇ、１７．６ｍｇ、１７．７ｍｇ、１７．８ｍｇ、１７．９ｍｇ、１８ｍｇ、１８．１ｍｇ、１８．２ｍｇ、１８．３ｍｇ、１８．４ｍｇ、１８．５ｍｇ、１８．６ｍｇ、１８．７ｍｇ、１８．８ｍｇ、１８．９ｍｇ、１９ｍｇ、１９．１ｍｇ、１９．２ｍｇ、１９．３ｍｇ、１９．４ｍｇ、１９．５ｍｇ、１９．６ｍｇ、１９．７ｍｇ、１９．８ｍｇ、１９．９ｍｇ、又は２０ｍｇを含むと考慮される。治療上有効な量又は投与量は、場合によっては、０．１ｍｇ〜２．０ｍｇの投与量を含むと考慮される。
【０１３２】
シンデカン−２モジュレーター及びアンタゴニストの組成物は、治療上有効な量のシンデカン−２モジュレーター又はアンタゴニストを随意に含むと考慮される。治療上有効な量又は投与量は、約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの投与量、例えば、約０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、１０ｍｇ、１０．１ｍｇ、１０．２ｍｇ、１０．３ｍｇ、１０．４ｍｇ、１０．５ｍｇ、１０．６ｍｇ、１０．７ｍｇ、１０．８ｍｇ、１０．９ｍｇ、１１ｍｇ、１１．１ｍｇ、１１．２ｍｇ、１１．３ｍｇ、１１．４ｍｇ、１１．５ｍｇ、１１．６ｍｇ、１１．７ｍｇ、１１．８ｍｇ、１１．９ｍｇ、１２ｍｇ、１２．１ｍｇ、１２．２ｍｇ、１２．３ｍｇ、１２．４ｍｇ、１２．５ｍｇ、１２．６ｍｇ、１２．７ｍｇ、１２．８ｍｇ、１２．９ｍｇ、１３ｍｇ、１３．１ｍｇ、１３．２ｍｇ、１３．３ｍｇ、１３．４ｍｇ、１３．５ｍｇ、１３．６ｍｇ、１３．７ｍｇ、１３．８ｍｇ、１３．９ｍｇ、１４ｍｇ、１４．１ｍｇ、１４．２ｍｇ、１４．３ｍｇ、１４．４ｍｇ、１４．５ｍｇ、１４．６ｍｇ、１４．７ｍｇ、１４．８ｍｇ、１４．９ｍｇ、１５ｍｇ、１５．１ｍｇ、１５．２ｍｇ、１５．３ｍｇ、１５．４ｍｇ、１５．５ｍｇ、１５．６ｍｇ、１５．７ｍｇ、１５．８ｍｇ、１５．９ｍｇ、１６ｍｇ、１６．１ｍｇ、１６．２ｍｇ、１６．３ｍｇ、１６．４ｍｇ、１６．５ｍｇ、１６．６ｍｇ、１６．７ｍｇ、１６．８ｍｇ、１６．９ｍｇ、１７ｍｇ、１７．１ｍｇ、１７．２ｍｇ、１７．３ｍｇ、１７．４ｍｇ、１７．５ｍｇ、１７．６ｍｇ、１７．７ｍｇ、１７．８ｍｇ、１７．９ｍｇ、１８ｍｇ、１８．１ｍｇ、１８．２ｍｇ、１８．３ｍｇ、１８．４ｍｇ、１８．５ｍｇ、１８．６ｍｇ、１８．７ｍｇ、１８．８ｍｇ、１８．９ｍｇ、１９ｍｇ、１９．１ｍｇ、１９．２ｍｇ、１９．３ｍｇ、１９．４ｍｇ、１９．５ｍｇ、１９．６ｍｇ、１９．７ｍｇ、１９．８ｍｇ、１９．９ｍｇ、又は２０ｍｇを含むと考慮される。治療上有効な量又は投与量は、場合によっては、約０．１ｍｇ〜約２．０ｍｇの投与量を含むと考慮される。本明細書で使用されるように、「約」は、表示値のプラス又はマイナス１０％の値を含むと理解される。
【０１３３】
図面に戻り、以下を参照する。図１は、３回より多く分割される細胞のパーセンテージとして表される増殖を伴う、Ｔｈ１細胞、Ｔｈ１７細胞、及びＴｒｅｇ細胞のドナー１培養物に見られる、増殖の概略図を示す。ＣＦＳＥレベルにおける、左のパネルに示されるような有意差のヒストグラムは、増殖があまりないことを示すより大きなレベル（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）を持つ、アイソタイプ対照及びα−シンデカン−２抗体により刺激されるＴｈ１７培養物中のＦＩＴＣ蛍光色素上に表示される。
【０１３４】
図１は、アイソタイプ対照抗体又はα−シンデカン−２抗体の何れかの存在下で抗−ＣＤ３がＴｈ１、Ｔｈ１７、及びＴｒｅｇの細胞を刺激した時の、前記細胞の増殖を比較する。α−シンデカン−２抗体による細胞の処置の結果、Ｔｈ１７細胞の増殖に有意な減少がもたらされた。この有意差は、示されるヒストグラムにおいてＦＩＴＣ蛍光色素上でのＣＦＳＥ希釈により表わされる（右）。
【０１３５】
図２は、Ａ）生存可能なＴ細胞の頻度として表わされるＴｈ１、Ｔｈ１７、及びＴｒｅｇの細胞のドナー１培養物に見られる、成熟マーカー、ＣＤ２５発現の概略図を示す（左）。アイソタイプ対照及びα−シンデカン−２抗体により刺激されるＴｈ１７培養物中のＣＤ２５における、左のパネルに示されるような、有意差のヒストグラム。Ｂ）ドナー２細胞から生成されるデータ（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。
【０１３６】
図２は、アイソタイプ対照抗体又はα−シンデカン−２抗体の何れかの存在下で抗−ＣＤ３がＴｈ１、Ｔｈ１７、及びＴｒｅｇの細胞を刺激した時の、前記細胞上での突然変異マーカーｍＣＤ２５の発現を比較する。各ドナーにおいて、α−シンデカン−２抗体による処置の結果、Ｔｈ１７細胞上でのＣＤ２５の発現の有意な減少がもたらされることを、確認できる。しかし、最も有意な結果はドナー１の場合に見られる。この有意差は、示されるヒストグラム（右）においてＡＰＣ蛍光色素上で表わされる。
【０１３７】
図３は、Ａ）生存可能なＴ細胞の頻度として表わされるＴｈ１、Ｔｈ１７、及びＴｒｅｇの細胞のドナー１培養物に見られる、成熟マーカー、ＣＤ８０発現の概略図を示す（左）。アイソタイプ対照及びα−シンデカン−２抗体により刺激されるＴｈ１７培養物中のＰＥＣｙ７上で表示されるＣＤ２５における、左のパネルに示されるような、有意差のヒストグラム。Ｂ）ドナー２細胞から生成されるデータ（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。
【０１３８】
図３は、生存可能なＴ細胞の頻度として提示されるデータを伴う、アイソタイプ対照抗体又はα−シンデカン−２抗体の何れかにより刺激された時の、Ｔｈ１、Ｔｈ１７、及びＴｒｅｇの細胞上での成熟マーカー、ＣＤ８０の発現を比較する。ドナー１において、α−シンデカン−２抗体による処置の結果、Ｔｈ１７細胞上でのＣＤ８０の発現の有意な減少がもたらされることを、確認できる。この有意差は、Ｔｈ１７細胞についてＰＥＣｙ７蛍光色素上で表わされる。
【０１３９】
図４は、Ａ）アイソタイプ対照又はα−シンデカン−２抗体による処置の後、ドナー１のＴｈ１培養物の４日間のインキュベーションの後に除去される上清中のＩＮＦ−γの濃度の概略図、Ｂ）アイソタイプ対照又はα−シンデカン−２抗体による処置の後、ドナー２のＴｈ１培養物の４日間のインキュベーションの後に除去される上清中のＩＮＦ−γの濃度の概略図を示す。
【０１４０】
図４は、対照のアイソタイプ抗体又はα−シンデカン−２抗体の何れかによる処置後のＴｈ１培養物のＩＦＮ−γ濃度を比較する。ドナーにおけるα−シンデカン−２抗体の処置後のＩＦＮ−γの濃度の何れにおいても、著しい変化は観察されなかった。
【０１４１】
図５は、Ａ）アイソタイプ対照又はα−シンデカン−２抗体により処置の後、ドナー１のＴｈ１７培養物の４日間のインキュベーションの後に除去される上清中のＩＬ−１７の濃度の概略図、Ｂ）ドナー２細胞から生成されたデータを示す。
【０１４２】
図５は、対照のアイソタイプ抗体又はα−シンデカン−２抗体の何れかによる処置後のＴｈ１７培養物のＩＬ−１７濃度を比較する。α−シンデカン−２抗体による処置後、ＩＬ−１７濃度は両方のドナーにおいて著しく減少したことが観察できる。しかし、最も有意な結果はドナー１の場合に観察される。
【０１４３】
ＳＤＣ２は、マウス組織及びヒト組織の間質細胞（ＳＣ）の同定のための新しいマーカーである。図６の左には、ヒト及びマウスの骨髄からのＳｄｃ２＋ＣＤ２７１＋ＣＤ４５−及びＳｄｃ２＋Ｓｃａ１＋ＣＤ４５−単核細胞それぞれのフローサイトメトリー分析が示される。フローサイトメトリー分析により、マウスのリンパ節及び胸腺におけるＳｄｃ２＋ｇｐ３８＋ＣＤ４５−間質細胞を同定する（図６の中央）。最終的に、フローサイトメトリー解析により、マウスの脂肪組織及び筋組織におけるＳｄｃ２＋Ｓｃａ１＋ＣＤ４５−間質細胞を同定する（図６の右）。これは、Ｓｄｃ２が標準組織及び腫瘍組織から間質細胞を分離するために使用され得る新しいマーカーであることを示している。
【０１４４】
Ｓｄｃ２は、乳癌の間質、上皮、及び血清に存在する。これは、ＰｙＭＴ−ＣｈＯＶＡマウスから解剖された乳房腫瘍のフローサイトメトリーにより示され（図７Ａ）、Ｓｄｃ２＋上皮（ｍＣｈｅｒｒｙ＋ｖｅ、ＣＤ４５−ｖｅ）、及びＳｄｃ２＋ＳＣ（ｍＣｈｅｒｒｙ−ｖｅ、ＣＤ４５−ｖｅ、ＧＰ３８＋ｖｅ）を明らかにする。免疫組織化学（図７Ｂ）は、ヒト乳房腫瘍におけるＳｄｃ２タンパク質のレベルの増加を明らかにした。ＥＬＩＳＡは、基底様乳癌の患者の血清における高レベルのＳｄｃ２タンパク質を実証した（図７Ｃ）。
【０１４５】
Ｓｄｃ２は乳癌細胞移動を増強し、Ｔ細胞の増殖を阻害する。ＥＬＩＳＡは、間質細胞調整培地（ＳＣ−ＣＭ）における高レベルのＳｄｃ２を実証した（図８Ａ）。ＳＣ−ＣＭは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞（ＢＣＣ）の移動を増強し、組み換えＳｄｃ２によるＢＣＣのプレインキュベーションは、ＳＣ−ＣＭへの移動を増強する（図８Ｂ）。この場合における、Ｓｄｃ２のノックダウンによるＳｄｃ２活性の阻害は、ＢＣＣが血清含有培地の方へと移動する能力を阻害した（図８Ｃ）。ＣＦＳＥで標識されたＣＤ４＋Ｔ細胞のフローサイトメトリーは、ＣＤ３／ＣＤ２８媒介性の増殖刺激が、Ｓｄｃ２を過剰発現するＳＣにより阻害されることを明らかにした（図８Ｄ）。故に、例えばシンデカン−２細胞外ドメイン、又はシンデカン−２結合ドメインを持つポリペプチドを使用する、Ｓｄｃ２の阻害は、ＢＣＣ移動を阻害し、故に癌を処置する方法である。
【０１４６】
Ｓｄｃ２は、ＴＧＦ−βにより誘発された上皮間葉転換（ＥＭＴ）に必要とされる。ＡｄｓｈＳｄｃ２により形質導入されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞は、空のベクター（ＥＶ）を発現する対照細胞と比較して、ＳＭＡＤ７、ＰＡＩ−１、及びＣＴＦＧ ＲＮＡの、ＴＧＦβにより誘発された増加が弱まったことを示した。ＲＴ−ｑＰＣＲは、Ｓｄｃ２の効果的なノックダウンを実証した（図９Ａ）。ＲＴ−ｑＰＣＲ及びウエスタンブロット解析は、Ｓｄｃ２ノックダウンが、ＥＭＴマーカー、ＳＮＡＩＬ−１、及びフィブロネクチンそれぞれのＴＧＦβ媒介性の誘発を弱めることを実証した（図９Ｂ）。
【０１４７】
Ｓｄｃ２ペプチドは、インビトロで抗遊走性及び抗炎症特性を持つ。Ｓｄｃ２の様々な機能ドメインを含有する欠失変異体の生成。フラグメント１−６はシグナルペプチドを含有する一方、フラグメント７−８は含有していない（図１０Ａ）。様々なＳｄｃ２機能性フラグメントは、シスにおいてＳＣ−ＣＭの方へのＭＤＡ−ＭＢ−２３１の移動を阻害した（図１０Ｂ）。様々なＳｄｃ２機能性フラグメントは、トランスにおいてＳＣ−ＣＭの方へのＭＤＡ−ＭＢ−２３１の移動を阻害した（図１０Ｃ）（両側スチューデントｔ検定＊ｐ＜０．０５）。様々なＳｄｃ２フラグメントが、ＴＮＦ−α／ＩＬ−１βにより誘発されたＮＦ−κＢ活性化を著しく阻害した（図１０Ｄ）。
【０１４８】
Ｓｄｃ２ペプチドは、ＴＧＦ−β調節遺伝子のアップレギュレーションを弱めた。ＲＴ−ｑＰＣＲ分析は、Ｓｄｃ２−フラグメント１及びＳｄｃ２−フラグメント２が、ＴＧＦβ−媒介性のＳＭＡＤ７、Ｓｅｒｐｉｎｅ−１、及びＣＴＧＦの誘発の減少を引き起こしたことを実証した（図１１）。
【０１４９】
Ｓｄｃ２ ｆｌ／ｆｌマウスは、当業者に既知の標準技術を用いて作られた。Ｓｄｃ２ ｆｌ／ｆｌマウスの耳パンチからのＤＮＡの遺伝子型決定の結果は、図１２に示される。
【０１５０】
間葉系幹細胞（ＭＳＣ）は、Ｓｄｃ２ｆｌ／ｆｌマウスから分離され、ｃｒｅリコンビナーゼを過剰発現するアデノウイルスで処置される。処置された細胞の幾つかにおいて、ランタンがトランスフェクションに加えられた。シンデカン−２発現は、処置された細胞において測定された（図１３）。シンデカン−２は、ｃｒｅリコンビナーゼで処置されたＭＳＣにおける発現の減少を示し、ランタンはこの効果を更に増大した。
【０１５１】
図１４は、乳癌のマウスモデルにおけるＳｄｃ２ノックダウンのインビボ試験の概略図を示す。
【０１５２】
＜特定の定義＞
本明細書で使用されるように、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「処置される（ｔｒｅａｔｅｄ）」は治療上の処置を指し、ここで、目的は、望まれない生理学的な疾病、障害、又は疾患の進行を遅くすること（減じること）、それらの進行を止めること、それらの進行を逆転すること、又はそれらを和らげる或いは緩和すること、それらの少なくとも１つの症状を緩和することであり、更には望まれない生理学的疾病を解決又は「治癒」すること、或いは、有益な又は所望の臨床結果を得ることである。本明細書に記載される目的のために、有益な又は所望の臨床結果は、限定されないが、検知可能又は不能であろうと、症状の緩和；疾病、障害、又は疾患の範囲の減少；疾病、障害、又は疾患の状態の安定化；疾病、障害、又は疾患の発症又は進行の遅延；疾病、障害、又は病状の改善；及び、寛解（部分的又は総合的の何れか）を含み、又は疾病、障害、又は疾患の向上或いは改善を含む。処置は、過剰なレベルの副作用がない、臨床的に著しい反応を誘発することを含む。処置はまた、処置を受けない場合に予期される生存と比較して生存を延ばすことを含む。「処置」、「処置すること」、又は「処置される」は随意に予防対策を指し、ここで、目的は、例えば疾患に罹患した人（例えば、乳癌など疾患の遺遺伝子マーカーを持つ個体）の望まれない生理学的な疾病、障害、又は疾患の発症を遅延すること、又はその重症度を減らすことである。
【０１５３】
用語「レシピエント」、「個体」、「被験体」、「宿主」、及び「患者」は、本明細書で互換的に使用されるものであり、診断、処置、又は治療が望ましい任意の哺乳動物、特にヒトを指す。処置の目的のための「哺乳動物」は、ヒト、飼育動物及び家畜、並びに、研究所、動物園、スポーツ、又はペット動物を含む哺乳動物として分類される動物を指し、イヌ、ウマ、ネコ、カウ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サルなどを含む。幾つかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【０１５４】
「〜と組み合わせて」、「併用療法」、及び「組み合せの生成物」は、特定の実施形態において、第１の治療薬及び本明細書で使用されるような化合物の患者への同時発生投与を指す。組み合わせで投与されると、各成分は代替的に、同時に、又は、異なる時点で任意の順番で連続して投与される。ゆえに、各成分は場合によっては、所望の治療効果をもたらすために、別々にではあるが、十分に近い時間で投与される。
【０１５５】
「薬学的に許容可能な賦形剤」は医薬組成物の調製に有用な賦形剤を意味し、これは通常、安全で、無毒で、且つ望ましいものであり、獣医学的用途と同様にヒトへの医療用途にも許容可能な賦形剤も含む。このような賦形剤は代替的に、固形、液体、半固形、又はエアロゾル組成物の場合には気体である。
【０１５６】
用語「薬学的に許容可能な」、「生理学的に許容可能な」、及びこれらの文法上の変形は、それらが組成物、担体、賦形剤、及び試薬を指す際に、互換的に使用されるものであり、組成物の投与を禁止する程度に望ましくない生理学的効果を生じさせることなく材料をヒトに（ｔｏ ｏｒ ｏｎｔｏ）投与することが可能であることを表す。
【０１５７】
「治療上有効な量」は、疾患を処置するために被験体に投与された時に、疾患の処置を達成するのに十分な量を意味する。
【０１５８】
用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、具体的には、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、ペプチボディ（ｐｅｐｔｉｂｏｄｉｅｓ）、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ抗体（ラクダ単一ドメイン抗体を含む）、代替的なスキャフォールド抗体（例えば、アフィボディ（ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ）、ａｖｉｍｅｒ、Ｆｎ３ドメイン、ＤＡＲＰｉｎｓ、Ｋｕｎｉｔｚドメイン、ＳＭＩＰ、ドメイン抗体、ＢｉＴＥ、Ａｄｎｅｃｔｉｎｓ、Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ、Ｓｔａｂｌｅ ｓｃＦｖｓ、Ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ）、及び、これらが所望の生物活性を示すのと同程度の長さの抗体フラグメントを含む。「抗体」（Ａｂ）及び「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、同じ構造特性を有する糖タンパク質である。抗体は特異性抗原に結合特異性を示す一方で、免疫グロブリンは、抗原特異性を欠く抗体及び他の抗体様の分子の両方を含む。
【０１５９】
本明細書で使用されるように、用語「約」の付く量は、その量のプラス又はマイナス１０％の量を指す。
【０１６０】
本開示は、下に示されるような番号が付けられた実施形態の部分的なリストを参照してさらに明確にされる。
１．自己免疫疾患の処置に使用するためのシンデカン−２のモジュレーター。
２．Ｔｈ１７細胞活性の阻害による自己免疫疾患の処置における実施形態１に記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
３．細胞表面シンデカン−２への結合による、実施形態１または２に記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
４．細胞表面シンデカン−２に架橋する、実施形態１〜３のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
５．ＮＦκＢを阻害する、実施形態１〜４のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
６．シンデカン−２に対する抗体である、実施形態１〜５のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
７．シンデカン−２に結合する第１の部分およびホモ二量体化ドメインを含む第２の部分を含む、実施形態１〜５のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
８．第１の部分がシンデカン−２のフラグメントを含む、実施形態７に記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
９．フラグメントがシンデカン−２の細胞外領域のフラグメントである、実施形態８に記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
１０．シンデカン−２のフラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−１３から選択されるアミノ酸配列を有する、実施形態８に記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
１１．第２の部分が、そのフラグメントのＦｃ部分を含む、実施形態７〜１０のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
１２．第１および第２部分を含み、その両方がシンデカン−２に結合する、実施形態１〜４のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
１３．シンデカン−２のフラグメントである、実施形態１〜４のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
１４．シンデカン−２のフラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−１３から成るリストから選択されるアミノ酸配列を有する、実施形態１３に記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
１５．自己免疫疾患の処置に使用するためのシンデカン−２のアンタゴニスト。
１６．Ｔｈ１７細胞活性の阻害による自己免疫疾患の処置に使用するための実施形態１５のシンデカン−２のアンタゴニスト。
１７．細胞表面シンデカン−２への結合による、実施形態１５または１６に記載の使用のためのシンデカン−２のアンタゴニスト。
１８．細胞表面シンデカン−に架橋する、実施形態１５〜１７のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のアンタゴニスト。
１９．ＮＦκＢを阻害する、実施形態１５〜１８のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のアンタゴニスト。
２０．シンデカン−２に対する抗体である、実施形態１５〜１９のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のアンタゴニスト。
２１．シンデカン−２のフラグメントである、実施形態１５〜１９のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のアンタゴニスト。
２２．シンデカン−２のフラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する、実施形態２１に記載の使用のためのシンデカン−２のアンタゴニスト。
２３．自己免疫疾患の処置に使用するためのシンデカン−２のフラグメント。
２４．シンデカン−２のフラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する、実施形態２３に記載の使用のためのシンデカン−２のフラグメント。
２５．Ｔｈ１７細胞活性の阻害による、実施形態２３または２４に記載の使用のためのシンデカン−２のフラグメント。
２６．細胞表面シンデカン−２への結合による、実施形態２３〜２５のいずれか１つに記載の使用のためのシンデカン−２のフラグメント。
２７．細胞表面シンデカン−２に架橋する、実施形態２３〜２６のいずれか１つに記載の使用のためのシンデカン−２のフラグメント。
２８．ＮＦκＢ活性を阻害する、実施形態２３〜２６のいずれか１つに記載の使用のためのシンデカン−２のフラグメント。
２９．自己免疫疾患が、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性呼吸窮迫症候群および多発性硬化症から選択される、実施形態１〜２８のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーターまたはアンタゴニスト。
３０．自己免疫疾患の処置のための、実施形態１〜２８のいずれかに記載の使用のためのモジュレーター、アンタゴニスト、またはフラグメントを含む組成物。
３１．Ｔｈ１７細胞活性の阻害による自己免疫疾患の処置のための、実施形態１〜２８のいずれかに記載の使用のためのモジュレーター、アンタゴニスト、またはフラグメントを含む組成物。
３２．自己免疫疾患の少なくとも１つの症状を緩和する方法であって、有効な量のシンデカン−２のモジュレーターまたはシンデカン−２のアンタゴニストをそれを必要とする個体に投与する工程を含む、方法。
３３．自己免疫疾患の少なくとも１つの症状を緩和する方法であって、Ｔｈ１７細胞活性を阻害するために、有効な量のシンデカン−２のモジュレーターまたはシンデカン−２のアンタゴニストをそれを必要とする個体に投与する工程を含む、方法。
３４．モジュレーターまたはアンタゴニストが、細胞表面シンデカン−２に結合する、実施形態３２または３３に記載の方法。
３５．モジュレーターまたはアンタゴニストが、シンデカン−２に架橋する、実施形態３２〜３４のいずれかに記載の方法。
３６．モジュレーターまたはアンタゴニストが、ＮＦκＢ活性を阻害する、実施形態３２〜３５のいずれかに記載の方法。
３７．シンデカン−２に対する抗体を投与する工程を含む、実施形態３２〜３５のいずれかに記載の方法。
３８．シンデカン−２のフラグメントを投与する工程を含む、実施形態３２〜３５のいずれかに記載の方法。
３９．シンデカン−２のフラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する、実施形態３８に記載の方法。
４０．自己免疫疾患が、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性呼吸窮迫症候群および多発性硬化症から選択される、実施形態３２〜３９のいずれかに記載の方法。
４１．線維症の処置に使用するためのシンデカン−２のモジュレーター。
４２．Ｔｈ１７活性の阻害による線維症の処置のための、実施形態４１に記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
４３．細胞表面シンデカン−２への結合による線維症の処置のための、実施形態４１または４２に記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
４４．細胞表面シンデカン−２に架橋する、実施形態４１〜４３のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
４５．ＮＦκＢ活性を阻害する、実施形態４１〜４４のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
４６．シンデカン−２に対する抗体である、実施形態４１〜４４のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
４７．シンデカン−２のフラグメントである、実施形態４１〜４４のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
４８．シンデカン−２のフラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する、実施形態４７に記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
４９．シンデカン−２に結合する第１の部分およびホモ二量体をそれ自体で形成する第２の部分を含む、実施形態４１〜４８のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
５０．第１の部分が、シンデカン−２のフラグメントを含む、実施形態４９に記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
５１．フラグメントが、シンデカン−２の細胞外領域のフラグメントである、実施形態５０に記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
５２．シンデカン−２のフラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する、実施形態５０または５１に記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
５３．第２の部分が、そのフラグメントのＦｃ部分を含む、実施形態４９〜５２のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
５４．第１および第２の部分を含み、その両方がシンデカン−２に結合する、実施形態４１〜４９のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
５５．線維症の処置に使用するためのシンデカン−２のアンタゴニスト。
５６．Ｔｈ１７細胞活性の阻害による実施形態５５に記載の使用のためのシンデカン−２のアンタゴニスト。
５７．細胞表面シンデカン−２への結合による線維症の処置のための、実施形態５５または５６による使用のためのシンデカン−２のアンタゴニスト。
５８．細胞表面シンデカン−２に架橋する、実施形態５５〜５７のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のアンタゴニスト。
５９．ＮＦκＢ活性を阻害する、実施形態５５〜５８のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のアンタゴニスト。
６０．シンデカン−２に対する抗体である、実施形態５５〜５８のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のアンタゴニスト。
６１．シンデカン−２のフラグメントである、実施形態５５〜５８のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のアンタゴニスト。
６２．シンデカン−２のフラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する、実施形態６２に記載の使用のためのシンデカン−２のアンタゴニスト。
６３．線維症の処置に使用するためのシンデカン−２のフラグメント。
６４．シンデカン−２のフラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する、実施形態６３に記載の使用のためのシンデカン−２のフラグメント。
６５．Ｔｈ１７細胞活性の阻害による、実施形態６３または６４に記載の使用のためのシンデカン−２のフラグメント。
６６．細胞表面シンデカン−２への結合による、実施形態６３〜６５のいずれか１つに記載の使用のためのシンデカン−２のフラグメント。
６７．細胞表面シンデカン−２に架橋する、実施形態６３〜６６のいずれか１つに記載の使用のためのシンデカン−２のフラグメント。
６８．ＮＦκＢ活性を阻害する、実施形態６３〜６７のいずれか１つに記載の使用のためのシンデカン−２のフラグメント。
６９．線維症が、肺の線維性疾患、肝臓の線維性疾患および心臓の線維性疾患から選択される、実施形態４１〜６７のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター、アンタゴニスト、またはフラグメント。
７０．線維症の処置のための、実施形態４１〜６７のいずれかに記載の使用のためのモジュレーター、アンタゴニスト、またはフラグメントを含む組成物。
７１．Ｔｈ１７細胞活性の阻害による線維症の処置のための実施形態７０に記載の使用のためのモジュレーター、アンタゴニスト、またはフラグメントを含む組成物。
７２．線維症の少なくとも１つの症状を緩和する方法であって、有効な量のシンデカン−２のモジュレーター、シンデカン−２のアンタゴニスト、またはシンデカン−２のフラグメントをそれを必要とする個体に投与する工程を含む、方法。
７３．Ｔｈ１７細胞活性を阻害するために、シンデカン−２のモジュレーターまたはシンデカン−２のアンタゴニストを投与する工程を含む、実施形態７２に記載の線維症の少なくとも１つの症状を緩和する方法。
７４．モジュレーター、アンタゴニスト、またはフラグメントが、細胞表面シンデカン−２に結合する、実施形態７２または７３に記載の方法。
７５．モジュレーター、アンタゴニスト、またはフラグメントが、シンデカン−２に架橋する、実施形態７２〜７４のいずれかに記載の方法。
７６．モジュレーター、アンタゴニスト、またはフラグメントが、ＮＦκＢ活性を阻害する、実施形態７２〜７４のいずれかに記載の方法。
７７．シンデカン−２に対する抗体を投与する工程を含む、実施形態７２〜７５のいずれかに記載の方法。
７８．シンデカン−２のフラグメントを投与する工程を含む、実施形態７２〜７５のいずれかに記載の方法。
７９．シンデカン−２のフラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する、実施形態７８に記載の方法。
８０．癌の処置に使用するためのシンデカン−２のモジュレーター。
８１．Ｔｈ１７細胞活性の阻害による癌の処置に使用するための実施形態８０のシンデカン−２のモジュレーター。
８２．細胞表面シンデカン−２への結合による、実施形態８０または８１に記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
８３．細胞表面シンデカン−２に架橋する、実施形態８０〜８２のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
８４．ＮＦκＢ活性の阻害による、実施形態８０〜８３のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
８５．シンデカン−２に対する抗体である、実施形態８０〜８３のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
８６．シンデカン−２に結合する第１の部分およびホモ二量体をそれ自体で形成する第２の部分を含む、実施形態８０〜８３のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
８７．第１の部分が、シンデカン−２のフラグメントを含む、実施形態８６に記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
８８．フラグメントが、シンデカン−２の細胞外領域のフラグメントである、実施形態８７に記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
８９．シンデカン−２のフラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する、実施形態８７または８８に記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
９０．第２の部分が、そのフラグメントのＦｃ部分を含む、実施形態８６〜８９のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
９１．第１および第２の部分を含み、その両方がシンデカン−２に結合する、実施形態８０〜８３のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
９２．シンデカン−２のフラグメントである、実施形態８０〜８３のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
９３．シンデカン−２のフラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する、実施形態９２に記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーター。
９４．癌の処置に使用するためのシンデカン−２のアンタゴニスト。
９５．Ｔｈ１７細胞活性の阻害による癌の処置に使用するための、実施形態９４のシンデカン−２のアンタゴニスト。
９６．細胞表面シンデカン−２への結合による、実施形態９４または９５に記載の使用のためのシンデカン−２のアンタゴニスト。
９７．細胞表面シンデカン−２に架橋する、実施形態９４〜９６のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のアンタゴニスト。
９８．ＮＦκＢ活性の阻害による実施形態９４〜９７のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のアンタゴニスト。
９９．シンデカン−２に対する抗体である、実施形態９４〜９７のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のアンタゴニスト。
１００．シンデカン−２のフラグメントである、実施形態９４〜９７のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のアンタゴニスト。
１０１．シンデカン−２のフラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する、実施形態１００に記載の使用のためのシンデカン−２のアンタゴニスト。
１０２．癌の処置に使用するためのシンデカン−２のフラグメント。
１０３．シンデカン−２のフラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する、実施形態１０２に記載の使用のためのシンデカン−２のフラグメント。
１０４．Ｔｈ１７細胞活性の阻害による、実施形態１０２または１０３に記載の使用のためのシンデカン−２のフラグメント。
１０５．細胞表面シンデカン−２への結合による、実施形態１０２〜１０４のいずれか１つに記載の使用のためのシンデカン−２のフラグメント。
１０６．細胞表面シンデカン−２に架橋する、実施形態１０２〜１０５のいずれか１つに記載の使用のためのシンデカン−２のフラグメント。
１０７．ＮＦκＢ活性の阻害による、実施形態１０２〜１０６のいずれか１つに記載の使用のためのシンデカン−２のフラグメント。
１０８．癌が、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、非ホジキンリンパ腫、白血病、リンパ腫、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、脳癌、膀胱癌、子宮内膜癌、腎臓癌、膵臓癌、甲状腺癌、および黒色腫から選択される、実施形態１〜１０７に記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーターまたはアンタゴニスト。
１０９．癌の処置のための、実施形態８０〜１０７のいずれかに記載の使用のためのモジュレーター、アンタゴニスト、またはフラグメントを含む組成物。
１１０．Ｔｈ１７細胞活性の阻害による自己免疫疾患の処置のための、実施形態８０〜１０７のいずれかに記載の使用のためのモジュレーター、アンタゴニスト、またはフラグメントを含む組成物。
１１１．癌の少なくとも１つの症状を緩和する方法であって、有効な量のシンデカン−２のモジュレーターまたはシンデカン−２のアンタゴニストをそれを必要とする個体に投与する工程を含む、方法。
１１２．癌の少なくとも１つの症状を緩和する方法であって、Ｔｈ１７細胞活性を阻害するために、有効な量のシンデカン−２のモジュレーターまたはシンデカン−２のアンタゴニストをそれを必要とする個体投与する工程を含む、方法。
１１３．モジュレーターまたはアンタゴニストが、細胞表面シンデカン−２に結合する、実施形態１１１または１１２に記載の方法。
１１４．モジュレーターまたはアンタゴニストが、シンデカン−２に架橋する、実施形態１１１〜１１３のいずれかに記載の方法。
１１５．シンデカン−２に対する抗体を投与する工程を含む、実施形態１１１〜１１４のいずれかに記載の方法。
１１６．シンデカン−２のフラグメントを投与する工程を含む、実施形態１１１〜１１４のいずれかに記載の方法。
１１７．シンデカン−２のフラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する、実施形態１１６に記載の方法。
１１８．癌が、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、非ホジキンリンパ腫、白血病、リンパ腫、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、脳癌、膀胱癌、子宮内膜癌、腎臓癌、膵臓癌、甲状腺癌、および黒色腫から選択される、実施形態１１１〜１１７のいずれかに記載の方法。
１１９．少なくとも３０％がシンデカン−２に対して陽性である哺乳動物細胞の集団と組み合わせた、自己免疫疾患の処置における実施形態１〜４０のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーターまたはアンタゴニスト。
１２０．ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞を含む哺乳動物細胞の集団と組み合わせた、自己免疫疾患の処置における実施形態１〜４０のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーターまたはアンタゴニスト。
１２１．少なくとも３０％がシンデカン−２に対して陽性である哺乳動物細胞の集団と組み合わせた、線維症の処置における実施形態４１〜７１のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーターまたはアンタゴニスト。
１２２．ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞を含む哺乳動物細胞の集団と組み合わせた、線維症の処置における実施形態４１〜７１のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーターまたはアンタゴニスト。
１２３．少なくとも３０％がシンデカン−２に対して陽性である哺乳動物細胞の集団と組み合わせた、癌の処置における実施形態８０〜１１０に記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーターまたはアンタゴニスト。
１２４．ＣＡＲ Ｔ細胞を含む哺乳動物細胞の集団と組み合わせた，癌の処置における実施形態８０〜１１０に記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーターまたはアンタゴニスト。
１２５．単離された腫瘍浸潤リンパ球を含む哺乳動物細胞の集団と組み合わせた，癌の処置における実施形態８０〜１１０に記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーターまたはアンタゴニスト。
１２６．ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ＋中央記憶Ｔ細胞を含む哺乳動物細胞の集団と組み合わせた、癌の処置における実施形態８０〜１１０に記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーターまたはアンタゴニスト。
１２７．ナチュラルキラー細胞を含む哺乳動物細胞の集団と組み合わせた、癌の処置における実施形態８０〜１１０に記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーターまたはアンタゴニスト。
１２８．哺乳動物細胞の５０％以上が、シンデカン−２に対して陽性である、実施形態１〜４０、４１〜７１、または８０〜１１０のいずれかに記載の使用のためのシンデカン−２のモジュレーターまたはアンタゴニスト。
１２９．シンデカン−２のフラグメントであって、配列ＭＲＲＡＷＩＬＬＴＬＧＬＶＡＣＶＳＡＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥＶＬＡＡＶＩＡＧＧＶＩＧＦＬＦＡＩＦＬＩＬＬＬＶＹＲＭＲＫＫＤＥＧＳＹＤＬＧＥＲＫＰＳＳＡＡＹＱＫＡＰＴＫＥＦＹＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を有するポリペプチドの少なくとも一部を含むアミノ酸配列を有する、シンデカン−２のフラグメント。
１３０．ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に残基の少なくとも７０％を含む連続する残基を含む、実施形態１２９のフラグメント。
１３１．フラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、または１６０のアミノ酸を有する野生型シンデカン−２の少なくとも一部を含む、実施形態１２９〜１３０のいずれか１つのフラグメント。
１３２．フラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、または１６０のアミノ酸を有する野生型シンデカン−２の一部から成る、実施形態１２９〜１３０のいずれか１つのフラグメント。
１３３．フラグメントが、シンデカン−２ポリペプチドＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）の細胞外ドメインの少なくとも一部を含む、実施形態１２９のフラグメント。
１３４．フラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−１３から選択される配列を有するポリペプチドを含む、実施形態１２９のフラグメント。
１３５．フラグメントが、シンデカン−２活性を阻害する、実施形態１２９〜１３４のいずれか１つのフラグメント。
１３６．フラグメントが、ＮＦκＢ活性を阻害する、実施形態１２９〜１３５のいずれか１つのフラグメント。
１３７．第１の部分および第２の部分を含む融合ポリペプチドであって、第１の部分が、シンデカン−２タンパク質に結合する、融合ポリペプチド。
１３８．第１の部分が、実施形態１２９〜１３５のいずれか１つのフラグメントを含む、実施形態１３６の融合ポリペプチド。
１３９．第１の部分が、抗シンデカン−２抗体またはそのフラグメントを含む、実施形態１３６の融合ポリペプチド。
１４０．第１の部分が、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ−ＣＤＲ１、ＶＨ−ＣＤＲ２、ＶＨ−ＣＤＲ３、ＶＬ−ＣＤＲ１、ＶＬ−ＣＤＲ２、ＶＬ−ＣＤＲ３のドメイン、またはそれらの組み合わせの少なくとも一部を含む、実施形態１３６または１３９の融合タンパク質。
１４１．第１の部分が、シンデカン−２への単一ドメイン抗体の結合を含む、実施形態１３６、１３９または１４０のいずれか１つの融合タンパク質。
１４２．第２の部分が、二量体化ドメインを含む、実施形態１３６〜１４１のいずれか１つの融合ポリペプチド。
１４３．第２の部分が、Ｆｃポリペプチドおよびロイシンジッパーポリペプチドから成る群から選択される、実施形態１３６〜１４２のいずれか１つの融合ポリペプチド。
１４４．実施形態１２９〜１３５のいずれか１つのフラグメントまたは実施形態１３６〜１４３のいずれか１つの融合ポリペプチドを含む、修飾ポリペプチドであって、修飾が、グリコシル化およびリン酸化から成る群から選択される、修飾ポリペプチド。
１４５．実施形態１２９〜１３５のいずれか１つのフラグメント、実施形態１３６〜１４３のいずれか１つの融合ポリペプチド、または実施形態１４４の修飾ポリペプチド、および薬学的に許容可能なバッファーまたは賦形剤を含む医薬組成物。
１４６．薬学的に許容可能なバッファーまたは賦形剤が、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ヒスチジン、グリシン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、水、デキストロース、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および界面活性剤ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエートから成る群の少なくとも１つを含む、実施形態１４５の医薬組成物。
１４７．自己免疫疾患、線維症、または癌を処置するための追加の治療薬を含む、実施形態１４６の医薬組成物。
１４８．自己免疫疾患を処置するための追加の治療薬が、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、イブプロフェン、ナプロキセン、メロキシカム、エトドラク、ナブメトン、スリンダク、トレメンチン、サリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナク、ジフルシナル、インドメタシン、ケトプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、ピロキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、コルチコステロイド、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド、ＴＮＦα阻害剤、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、アナキンラ、シクロスポリン、抗胸腺細胞グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、およびシクロホスファミドから成る群の少なくとも１つを含む、実施形態１４７の医薬組成物。
１４９．線維症を処置するための追加の治療薬が、ニンテダニブ、ピルフェニドン、コルチコステロイド、アルブテロール、レバブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、フロベント、およびパルミコートから成る群の少なくとも１つを含む、実施形態１４７の医薬組成物。
１５０．癌を処置するための追加の治療薬が、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標）、アメトプテリン）シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、サリドマイド（ＴＨＡＬＩＤＯＭＩＤ（登録商標））、アクリジンカルボキサミド、ａｃｔｉｍｉｄ（登録商標）、アクチノマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アミノプテリン、アムサクリン、アントラサイクリン、抗悪性腫瘍薬、アンチネオプラストン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＬ２２、ベンダムスチン、ビリコダル、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブリオスタチン、ブスルファン、カリクリン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、クロラムブチル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、ドセタセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エリブリン、エストラムスチン、エトポシド、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ホスフェストロール、ホテムスチン、ガンシクロビル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、ＩＴ−１０１、イダルビシン、イホスファミド、イミキモド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラニクイダル、ラパチニブ、レナリドミド、ロムスチン、ラルトテカン、マホスファミド、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネララビン、ニロチニブ、オブリメルセン、オキサリプラチン、ＰＡＣ−１、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピポブロマン、ピクサントロン、プリカマイシン、プロカルバジン、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）、ラルチトレキセド、レベッカマイシン、レブリミド（登録商標）、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サトラプラチン、ストレプトゾトシン、スウェインソニン、タリキダル、タキサン、テガフール−ウラシル、テモゾロミド、テストラクトン、チオＴＥＰＡ、チオグアニン、トポテカン、トラベクテジン、トレチノイン、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、およびゾスキダルから成る群の少なくとも１つを含む、実施形態１４７の医薬組成物。
１５１．癌を処置するための追加の治療薬が、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルホン、フェンタニル、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロン、ドロペリドール、ハロペリドール、メトクロプラミド、プロクロルペラジン、プロメタジン、ロラゼパム、アルプラゾラム、ドロナビノール、ナビロン、アプレピタント、ロラピタント、エポエチン、ダーベポエチン、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、およびサルグラモスチムから成る群の少なくとも１つを含む、実施形態１４７または１５０の医薬組成物。
１５２．少なくとも３０％がシンデカン−２に対して陽性である哺乳動物細胞の集団を含む、実施形態１４５〜１５１のいずれか１つの医薬組成物。
１５３．ＣＡＲ Ｔ細胞の集団を含む、実施形態１４５〜１５１のいずれか１つの医薬組成物。
１５４．単離された腫瘍浸潤リンパ球の集団を含む、実施形態１４５〜１５１のいずれか１つの医薬組成物。
１５５．ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ＋中央記憶Ｔ細胞の集団を含む、実施形態１４５〜１５１のいずれか１つの医薬組成物。
１５６．ナチュラルキラー細胞の集団を含む、実施形態１４５〜１５１のいずれか１つの医薬組成物。
１５７．ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞の集団を含む、実施形態１４５〜１５１のいずれか１つの医薬組成物。
１５８．自己免疫疾患の被験体において少なくとも１つの症状を軽減する方法であって、自己免疫疾患を有する被験体を特定する工程、および自己免疫疾患の少なくとも１つの症状を低減するのに十分な有効な量のシンデカン−２のモジュレーターを投与する工程を含む、方法。
１５９．自己免疫疾患の少なくとも１つの症状の改善のために被験体をモニタリングする工程を含む、実施形態１５２の方法。
１６０．症状が、高まったＴｈ１７細胞数、Ｔｈ１７細胞活性、Ｔｈ１７サイトカインレベル、およびＩＬ−１７レベルから成る群から選択される症状を含む、実施形態１５２または１５９の方法。
１６１．シンデカン−２のモジュレーターが、Ｔｈ１７細胞活性の阻害剤を含む、実施形態１５２〜１６０のいずれか１つの方法。
１６２．モジュレーターが、細胞表面シンデカン−２に結合するポリペプチドを含む、実施形態１５２〜１６１のいずれか１つの方法。
１６３．モジュレーターが、細胞表面シンデカン−２に架橋するポリペプチドを含む、実施形態１５２〜１６２のいずれか１つの方法。
１６４．モジュレーターが、シンデカン−２に対する抗体、またはそのフラグメントを含む、実施形態１５２〜１６３のいずれか１つの方法。
１６５．モジュレーターが、シンデカン−２に結合するポリペプチドを含む第１の部分、および二量体化ドメインを含む第２の部分を含む、融合タンパク質を含む、実施形態１５２〜１６４のいずれか１つの方法。
１６６．第１の部分が、シンデカン−２のフラグメントを含む、実施形態１６５の方法。
１６７．シンデカン−２のフラグメントが、配列ＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）の少なくとも一部を含むシンデカン−２の細胞外領域のフラグメントである、実施形態１６６の方法。
１６８．シンデカン−２のフラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する、実施形態１６６また１６７の方法。
１６９．第２の部分が、そのフラグメントのＦｃ部分を含む、実施形態１６５〜１６８のいずれか１つの方法。
１７０．モジュレーターが、第１の部分および第２の部分を含む融合タンパク質を含み、第１の部分および第２の部分が各々、シンデカン−２に結合するポリペプチドを含む、実施形態１５２〜１６４のいずれか１つの方法。
１７１．モジュレーターが、配列ＭＲＲＡＷＩＬＬＴＬＧＬＶＡＣＶＳＡＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥＶＬＡＡＶＩＡＧＧＶＩＧＦＬＦＡＩＦＬＩＬＬＬＶＹＲＭＲＫＫＤＥＧＳＹＤＬＧＥＲＫＰＳＳＡＡＹＱＫＡＰＴＫＥＦＹＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の少なくとも一部を含むシンデカン−２のフラグメントを含む、実施形態１５２〜１６４のいずれか１つの方法。
１７２．フラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に残基の少なくとも７０％を含む連続する残基を含む、実施形態１７１の方法。
１７３．フラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、または１６０のアミノ酸を有する野生型シンデカン−２の少なくとも一部を含む、実施形態１７１または１７２の方法。
１７４．フラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、または１６０のアミノ酸を有する野生型シンデカン−２の一部から成る、実施形態１７１または１７２の方法。
１７５．フラグメントが、シンデカン−２ポリペプチドＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）の細胞外ドメインの少なくとも一部を含む、実施形態１７１の方法。
１７６．フラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する、実施形態１７１の方法。
１７７．モジュレーターが、シンデカン−２のアンタゴニストを含む、実施形態１５２〜１７６のいずれか１つの方法。
１７８．自己免疫疾患が、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性呼吸窮迫症候群、および多発性硬化症から成る群から選択される、実施形態１５２〜１７７のいずれか１つの方法。
１７９．モジュレーターが、モジュレーター、および少なくとも１つの薬学的に許容可能なバッファー、担体または賦形剤を含む医薬組成物として被験体に投与される、実施形態１５２〜１７８のいずれか１つの方法。
１８０．少なくとも３０％がシンデカン−２に対して陽性である哺乳動物細胞の集団を含む、実施形態１７９の医薬組成物。
１８１．ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞の集団を含む、実施形態１７９の医薬組成物。
１８２．線維症の被験体において少なくとも１つの症状を低減する方法であって、線維症を有する被験体を特定する工程、および線維症の少なくとも１つの症状を低減するのに十分な有効な量のシンデカン−２のモジュレーターを投与する工程を含む、方法。
１８３．線維症の少なくとも１つの症状の改善のために被験体をモニタリングする工程を含む、実施形態１８０の方法。
１８４．症状が、高まったＴｈ１７細胞数、Ｔｈ１７細胞活性、Ｔｈ１７サイトカインレベル、およびＩＬ−１７レベルから成る群から選択される症状を含む、実施形態１８０または１８３の方法。
１８５．シンデカン−２のモジュレーターが、Ｔｈ１７細胞活性の阻害剤を含む、実施形態１８０〜１８４のいずれか１つの方法。
１８６．モジュレーターが、細胞表面シンデカン−２に結合するポリペプチドを含む、実施形態１８０〜１８５のいずれか１つの方法。
１８７．モジュレーターが、細胞表面シンデカン−２に架橋するポリペプチドを含む、実施形態１８０〜１８６のいずれか１つの方法。
１８８．モジュレーターが、シンデカン−２に対する抗体、またはそのフラグメントを含む、実施形態１８０〜１８７のいずれか１つの方法。
１８９．モジュレーターが、シンデカン−２に結合するポリペプチドを含む第１の部分および二量体化ドメインを含む第２の部分を含む、融合タンパク質を含む、実施形態１８０〜１８７のいずれか１つの方法。
１９０．第１の部分が、シンデカン−２のフラグメントを含む、実施形態１８９の方法。
１９１．シンデカン−２のフラグメントが、配列ＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）の少なくとも一部分を含むシンデカン−２の細胞外領域のフラグメントである、実施形態１９０の方法。
１９２．シンデカン−２のフラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する、実施形態１９０または１９１の方法。
１９３．第２の部分が、そのフラグメントのＦｃ部分を含む、実施形態１８９〜１９２のいずれか１つの方法。
１９４．モジュレーターが、第１の部分および第２の部分を含む融合タンパク質を含み、第１の部分および第２の部分が各々、シンデカン−２に結合するポリペプチドを含む、実施形態１８０〜１８７のいずれか１つの方法。
１９５．モジュレーターが、配列ＭＲＲＡＷＩＬＬＴＬＧＬＶＡＣＶＳＡＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥＶＬＡＡＶＩＡＧＧＶＩＧＦＬＦＡＩＦＬＩＬＬＬＶＹＲＭＲＫＫＤＥＧＳＹＤＬＧＥＲＫＰＳＳＡＡＹＱＫＡＰＴＫＥＦＹＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の少なくとも一部を含むシンデカン−２のフラグメントを含む、実施形態１８０〜１８７のいずれか１つの方法。
１９６．フラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に残基の少なくとも７０％を含む連続する残基を含む、実施形態１９５の方法。
１９７．フラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、または１６０のアミノ酸を有する野生型シンデカン−２の少なくとも一部を含む、実施形態１９５または１９６の方法。
１９８．フラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、または１６０のアミノ酸を有する野生型シンデカン−２の一部から成る、実施形態１９５または１９６の方法。
１９９．フラグメントが、シンデカン−２ポリペプチドＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）の細胞外ドメインの少なくとも１０の連続する残基を含む、実施形態１９５の方法。
２００．フラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する、実施形態１９５の方法。
２０１．モジュレーターが、シンデカン−２のアンタゴニストを含む、実施形態１９５〜２００のいずれか１つの方法。
２０２．線維症が、肺の線維性疾患、肝臓の線維性疾患、および心臓の線維性疾患から成る群から選択される、実施形態１８０〜２０１のいずれか１つの方法。
２０３．モジュレーターが、モジュレーター、および少なくとも１つの薬学的に許容可能なバッファー、担体または賦形剤を含む医薬組成物として被験体に投与される、実施形態１８０〜２０２のいずれか１つの方法。
２０４．少なくとも３０％がシンデカン−２に対して陽性である哺乳動物細胞の集団を含む、実施形態２０３の医薬組成物。
２０５．ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞の集団を含む、実施形態２０３の医薬組成物。
２０６．癌の被験体において少なくとも１つの症状を低減する方法であって、癌を有する被験体を特定する工程、および癌の少なくとも１つの症状を低減するのに十分な有効な量のシンデカン−２のモジュレーターを投与する工程を含む、方法。
２０７．癌の少なくとも１つの症状の改善のために被験体をモニタリングする工程を含む、実施形態２０４の方法。
２０８．症状が、高まったＴｈ１７細胞数、Ｔｈ１７細胞活性、Ｔｈ１７サイトカインレベル、およびＩＬ−１７レベルから成る群から選択される症状を含む、実施形態２０４または２０７の方法。
２０９．シンデカン−２のモジュレーターが、Ｔｈ１７細胞活性の阻害剤を含む、実施形態２０４〜２０８のいずれか１つの方法。
２１０．モジュレーターが、細胞表面シンデカン−２に結合するポリペプチドを含む、実施形態２０４〜２０９のいずれか１つの方法。
２１１．モジュレーターが、細胞表面シンデカン−２に架橋するポリペプチドを含む、実施形態２０４〜２１０のいずれか１つの方法。
２１２．モジュレーターが、シンデカン−２に対する抗体、またはそのフラグメントを含む、実施形態２０４〜２１１のいずれか１つの方法。
２１３．モジュレーターが、シンデカン−２に結合するポリペプチドを含む第１の部分および二量体化ドメインを含む第２の部分を含む、融合タンパク質を含む、実施形態２０４〜２１１のいずれか１つの方法。
２１４．第１の部分が、シンデカン−２のフラグメントを含む、実施形態２１３の方法。
２１５．シンデカン−２のフラグメントが、配列ＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）の少なくとも一部を含むシンデカン−２の細胞外領域のフラグメントである、実施形態２１４の方法。
２１６．第２の部分が、そのフラグメントのＦｃ部分を含む、実施形態２１３〜１９１のいずれか１つの方法。
２１７．モジュレーターが、第１の部分および第２の部分を含む融合タンパク質を含み、第１の部分および第２の部分が各々、シンデカン−２に結合するポリペプチドを含む、実施形態２０４〜２１１のいずれか１つの方法。
２１８．モジュレーターが、ポリペプチド配列ＭＲＲＡＷＩＬＬＴＬＧＬＶＡＣＶＳＡＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥＶＬＡＡＶＩＡＧＧＶＩＧＦＬＦＡＩＦＬＩＬＬＬＶＹＲＭＲＫＫＤＥＧＳＹＤＬＧＥＲＫＰＳＳＡＡＹＱＫＡＰＴＫＥＦＹＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の少なくとも１０の連続する残基の配列を含むシンデカン−２のフラグメントを含む、実施形態２０４〜２１１のいずれか１つの方法。
２１９．フラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に残基の少なくとも７０％を含む連続する残基を含む、実施形態２１８の方法。
２２０．フラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、または１６０のアミノ酸を有する野生型シンデカン−２の少なくとも一部を含む、実施形態２１８または２１９の方法。
２２１．フラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、または１６０のアミノ酸を有する野生型シンデカン−２の一部から成る、実施形態２１８または２１９の方法。
２２２．フラグメントが、シンデカン−２ポリペプチドＥＳＲＡＥＬＴＳＤＫＤＭＹＬＤＮＳＳＩＥＥＡＳＧＶＹＰＩＤＤＤＤＹＡＳＡＳＧＳＧＡＤＥＤＶＥＳＰＥＬＴＴＳＲＰＬＰＫＩＬＬＴＳＡＡＰＫＶＥＴＴＴＬＮＩＱＮＫＩＰＡＱＴＫＳＰＥＥＴＤＫＥＫＶＨＬＳＤＳＥＲＫＭＤＰＡＥＥＤＴＮＶＹＴＥＫＨＳＤＳＬＦＫＲＴＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）の細胞外ドメインの少なくとも一部を含む、実施形態２１８の方法。
２２３．フラグメントが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−１３のアミノ酸配列を有する、実施形態２１８の方法。
２２４．モジュレーターが、シンデカン−２のアンタゴニストを含む、実施形態２０４〜２２３のいずれか１つの方法。
２２５．癌が、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、非ホジキンリンパ腫、白血病、リンパ腫、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、脳癌、膀胱癌、子宮内膜癌、腎臓癌、膵臓癌、甲状腺癌、および黒色腫から成る群から選択される、実施形態２０４〜２２４のいずれか１つの方法。
２２６．モジュレーターが、モジュレーター、および少なくとも１つの薬学的に許容可能なバッファー、担体または賦形剤を含む医薬組成物として被験体に投与される、実施形態２０４〜２２５のいずれか１つの方法。
２２７．少なくとも３０％がシンデカン−２に対して陽性である哺乳動物細胞の集団を含む、実施形態２２６の医薬組成物。
２２８．ＣＡＲ Ｔ細胞の集団を含む、実施形態２２６の医薬組成物。
２２９．単離された腫瘍浸潤リンパ球の集団を含む、実施形態２２６の医薬組成物。
２３０．ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ＋中央記憶Ｔ細胞の集団を含む、実施形態２２６の医薬組成物。
２３１．ナチュラルキラー細胞の集団を含む、実施形態２２６の医薬組成物。
２３２．シンデカン−２結合ドメインおよび生理学的に許容可能なバッファーを含むポリペプチドを含む、組成物。
２３３．シンデカン−２結合ドメインが、少なくとも１つの哺乳動物のシンデカン−２タンパク質を結合する抗体可変ドメインを含む、実施形態２３２の組成物。
２３４．抗体可変ドメインが、ヒトのシンデカン−２を結合する、実施形態２３３の組成物。
２３５．抗体可変ドメインが、ヒト以外の哺乳動物のシンデカン−２を結合する、実施形態２３４の組成物。
２３６．抗体可変ドメインが、ヒトのシンデカン−２を特異的に結合する、実施形態２３４の組成物。
２３７．抗体可変ドメインが、キメラである、実施形態２３３〜２３６のいずれか１つの組成物。
２３８．抗体可変ドメインが、ヒト化される、実施形態２３３〜２３６のいずれか１つの組成物。
２３９．ポリペプチドが、二量体化ドメインを含む、実施形態２３２〜２３８のいずれか１つの組成物。
２４０．二量体化ドメインが、ホモ二量体化ドメインである、実施形態２３９の組成物。
２４１．二量体化ドメインが、Ｆｃドメインを含む、実施形態２３９または２４０の組成物。
２４２．生理学的に許容可能なバッファーが、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ヒスチジン、グリシン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、水、デキストロース、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および界面活性剤ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエートから成る群から選択される、少なくとも１つの化合物を含む、実施形態２３２−２４１のいずれか１つの組成物。
２４３．生理学的に許容可能なバッファーが、静脈内投与に適している、実施形態２２７〜２４２のいずれか１つの組成物。
２４４．追加の治療薬を含む、実施形態２２７〜２４３のいずれか１つの組成物。
２４５．追加の治療薬が、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、イブプロフェン、ナプロキセン、メロキシカム、エトドラク、ナブメトン、スリンダク、トレメンチン、サリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナク、ジフルシナル、インドメタシン、ケトプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、ピロキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、コルチコステロイド、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド、ＴＮＦα阻害剤、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、アナキンラ、シクロスポリン、抗胸腺細胞グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、およびシクロホスファミドから成る群から選択される、少なくとも１つの自己免疫疾患用の薬剤を含む、実施形態２４４の組成物。
２４６．追加の治療薬が、ニンテダニブ、ピルフェニドン、コルチコステロイド、アルブテロール、レバブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、フロベント、およびパルミコートから成る群から選択される、少なくとも１つの線維性疾患用の薬剤を含む、実施形態２４４の組成物。
２４７．追加の治療薬が、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標）、アメトプテリン）シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、サリドマイド（ＴＨＡＬＩＤＯＭＩＤ（登録商標））、アクリジンカルボキサミド、ａｃｔｉｍｉｄ（登録商標）、アクチノマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アミノプテリン、アムサクリン、アントラサイクリン、抗悪性腫瘍薬、アンチネオプラストン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＬ２２、ベンダムスチン、ビリコダル、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブリオスタチン、ブスルファン、カリクリン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、クロラムブチル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、ドセタセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エリブリン、エストラムスチン、エトポシド、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ホスフェストロール、ホテムスチン、ガンシクロビル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、ＩＴ−１０１、イダルビシン、イホスファミド、イミキモド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラニクイダル、ラパチニブ、レナリドミド、ロムスチン、ラルトテカン、マホスファミド、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネララビン、ニロチニブ、オブリメルセン、オキサリプラチン、ＰＡＣ−１、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピポブロマン、ピクサントロン、プリカマイシン、プロカルバジン、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）、ラルチトレキセド、レベッカマイシン、レブリミド（登録商標）、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミド  Ａ、サトラプラチン、ストレプトゾトシン、スウェインソニン、タリキダル、タキサン、テガフール・ウラシル、テモゾロミド、テストラクトン、チオＴＥＰＡ、チオグアニン、トポテカン、トラベクテジン、トレチノイン、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、およびゾスキダルから成る群から選択される、少なくとも１つの癌用の薬剤を含む、実施形態２４４の組成物。
２４８．追加の治療薬が、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルホン、フェンタニル、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロン、ドロペリドール、ハロペリドール、メトクロプラミド、プロクロルペラジン、プロメタジン、ロラゼパム、アルプラゾラム、ドロナビノール、ナビロン、アプレピタント、ロラピタント、エポエチン、ダーベポエチン、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチムおよびサルグラモスチムから成る群から選択される、少なくとも１つの癌用の薬剤を含む、実施形態２４４の組成物。
２４９．少なくとも３０％がシンデカン−２に対して陽性である哺乳動物細胞の集団を含む、実施形態２４４〜２４８のいずれか１つの組成物。
２５０．ＣＡＲ Ｔ細胞の集団を含む、実施形態２４４〜２４８のいずれか１つの組成物。
２５１．単離された腫瘍浸潤リンパ球の集団を含む、実施形態２４４〜２４８のいずれか１つの組成物。
２５２．ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ＋中央記憶Ｔ細胞の集団を含む、実施形態２４４〜２４８のいずれか１つの組成物。
２５３．ナチュラルキラー細胞の集団を含む、実施形態２４４〜２４８のいずれか１つの組成物。
２５４．ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞の集団を含む、実施形態２４４〜２４８のいずれか１つの組成物。
２５５．第１のシンデカン−２結合ドメインおよび第２のシンデカン−２結合ドメインを含むポリペプチドを含む、組成物。
２５６．第１のシンデカン−２結合ドメインが、少なくとも１つの哺乳動物のシンデカン−２タンパク質を結合する抗体可変ドメインを含む、実施形態２４９の組成物。
２５７．抗体可変ドメインが、ヒトのシンデカン−２を結合する、実施形態２５６の組成物。
２５８．抗体可変ドメインが、ヒト以外の哺乳動物のシンデカン−２を結合する、実施形態２５７の組成物。
２５９．抗体可変ドメインが、ヒトのシンデカン−２を特異的に結合する、実施形態２５７の組成物。
２６０．抗体可変ドメインが、キメラである、実施形態２５６〜２５９のいずれか１つの組成物。
２６１．抗体可変ドメインが、ヒト化される、実施形態２５６〜２５９のいずれか１つの組成物。
２６２．第２のシンデカン−２結合ドメインが、第１のシンデカン−２結合ドメインと同一である、実施形態２４９の組成物。
２６３．第２のシンデカン−２結合ドメインが、第１のシンデカン−２結合ドメインのアミノ酸残基配列と同一であるアミノ酸残基配列を含む、実施形態２４９の組成物。
２６４．第２のシンデカン−２結合ドメインが、第１のシンデカン−２結合ドメインとは異なる、実施形態２４９の組成物。
２６５．第２のシンデカン−２結合ドメインが、第１のシンデカン−２結合ドメインのアミノ酸残基配列とは異なるアミノ酸残基配列を含む、実施形態２４９の組成物。
２６６．生理学的に許容可能なバッファーを含む、実施形態２４９−２６５のいずれか１つの組成物。
２６７．生理学的に許容可能なバッファーが、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ヒスチジン、グリシン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、水、デキストロース、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および界面活性剤ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエートから成る群から選択される、少なくとも１つの化合物を含む、実施形態２６６の組成物。
２６８．生理学的に許容可能なバッファーが、静脈内投与に適している、実施形態２６６または２６７の組成物。
２６９．追加の治療薬を含む、実施形態２４９〜２６８のいずれか１つの組成物。
２７０．追加の治療薬が、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、イブプロフェン、ナプロキセン、メロキシカム、エトドラク、ナブメトン、スリンダク、トレメンチン、サリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナク、ジフルシナル、インドメタシン、ケトプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、ピロキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、コルチコステロイド、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド、ＴＮＦα阻害剤、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、アナキンラ、シクロスポリン、抗胸腺細胞グロブリン、ミコフェノール酸モフェチルおよびシクロホスファミドから成る群から選択される、少なくとも１つの自己免疫疾患用の薬剤を含む、実施形態２６９の組成物。
２７１．追加の治療薬が、ニンテダニブ、ピルフェニドン、コルチコステロイド、アルブテロール、レバブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、フロベント、およびパルミコートから成る群から選択される、少なくとも１つの線維性疾患用の薬剤を含む、実施形態２６９の組成物。
２７２．追加の治療薬が、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標）、アメトプテリン）シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、サリドマイド（ＴＨＡＬＩＤＯＭＩＤ（登録商標））、アクリジンカルボキサミド、ａｃｔｉｍｉｄ（登録商標）、アクチノマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アミノプテリン、アムサクリン、アントラサイクリン、抗悪性腫瘍薬、アンチネオプラストン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＬ２２、ベンダムスチン、ビリコダル、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブリオスタチン、ブスルファン、カリクリン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、クロラムブチル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、ドセタセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エリブリン、エストラムスチン、エトポシド、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ホスフェストロール、ホテムスチン、ガンシクロビル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、ＩＴ−１０１、イダルビシン、イホスファミド、イミキモド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラニクイダル、ラパチニブ、レナリドミド、ロムスチン、ラルトテカン、マホスファミド、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネララビン、ニロチニブ、オブリメルセン、オキサリプラチン、ＰＡＣ−１、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピポブロマン、ピクサントロン、プリカマイシン、プロカルバジン、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）、ラルチトレキセド、レベッカマイシン、レブリミド（登録商標）、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミド  Ａ、サトラプラチン、ストレプトゾトシン、スウェインソニン、タリキダル、タキサン、テガフール・ウラシル、テモゾロミド、テストラクトン、チオＴＥＰＡ、チオグアニン、トポテカン、トラベクテジン、トレチノイン、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、およびゾスキダルから成る群から選択される、少なくとも１つの癌用の薬剤を含む、実施形態２６９の組成物。
２７３．追加の治療薬が、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルホン、フェンタニル、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロン、ドロペリドール、ハロペリドール、メトクロプラミド、プロクロルペラジン、プロメタジン、ロラゼパム、アルプラゾラム、ドロナビノール、ナビロン、アプレピタント、ロラピタント、エポエチン、ダーベポエチン、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、およびサルグラモスチムから成る群から選択される、少なくとも１つの癌用の薬剤を含む、実施形態２６９の組成物。
２７４．少なくとも３０％がシンデカン−２に対して陽性である哺乳動物細胞の集団を含む、実施形態２６９〜２７３のいずれか１つの組成物。
２７５．ＣＡＲ Ｔ細胞の集団を含む、実施形態２６９〜２７３のいずれか１つの組成物。
２７６．単離された腫瘍浸潤リンパ球の集団を含む、実施形態２６９〜２７３のいずれか１つの組成物。
２７７．ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ＋中央記憶Ｔ細胞の集団を含む、実施形態２６９〜２７３のいずれか１つの組成物。
２７８．ナチュラルキラー細胞の集団を含む、実施形態２６９〜２７３のいずれか１つの組成物。
２７９．ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞の集団を含む、実施形態２６９〜２７３のいずれか１つの組成物。
２８０．哺乳動物のシンデカン−２タンパク質ポリペプチドに対して少なくとも８０％の同一性を有している少なくとも２０の連続する残基を含むポリペプチド、および薬学的に許容可能なバッファーを含む、組成物。
２８１．ポリペプチドが、哺乳動物のシンデカン−２細胞外ドメインに対して少なくとも８０％の同一性を有している少なくとも５０の連続する残基を含む、実施形態２７４の組成物。
２８２．ポリペプチドが、哺乳動物のシンデカン−２細胞外ドメインに対して少なくとも８０％の同一性を有しているポリペプチドを含む、実施形態２８１の組成物。
２８３．ポリペプチドが、哺乳動物のシンデカン−２細胞外ドメインに対して少なくとも９０％の同一性を有しているポリペプチドを含む、実施形態２８１の組成物。
２８４．ポリペプチドが、哺乳動物のシンデカン−２細胞外ドメインに対して少なくとも９５％の同一性を有しているポリペプチドを含む、実施形態２８１の組成物。
２８５．ポリペプチドが、ヒトのシンデカン−２細胞外ドメインに対して少なくとも９５％の同一性を有しているポリペプチドを含む、実施形態２８１の組成物。
２８６．ポリペプチドが、ヒトのシンデカン−２細胞外ドメインを有するポリペプチドを含む、実施形態２８１の組成物。
２８７．生理学的に許容可能なバッファーが、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ヒスチジン、グリシン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、水、デキストロース、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および界面活性剤ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエートから成る群から選択される、少なくとも１つの化合物を含む、実施形態２７４〜２８６の組成物。
２８８．生理学的に許容可能なバッファーが、静脈内投与に適している、実施形態２７４〜２８７のいずれか１つの組成物。
２８９．ポリペプチドが、完全長の哺乳動物のシンデカン−２タンパク質を含まない、実施形態２７４〜２８８のいずれか１つの組成物。
２９０．ポリペプチドが、全長の哺乳動物のシンデカン−２タンパク質を含む、実施形態２７４〜２８８のいずれか１つの組成物。
２９１．二量体化ドメインを含む、実施形態２７４〜２９０のいずれか１つの組成物。
２９２．二量体化ドメインが、Ｆｃドメインを含む、実施形態２９１の組成物。
２９３．追加の治療薬を含む、実施形態２７４〜２９２のいずれか１つの組成物。
２９４．追加の治療薬が、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、イブプロフェン、ナプロキセン、メロキシカム、エトドラク、ナブメトン、スリンダク、トレメンチン、サリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナク、ジフルシナル、インドメタシン、ケトプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、ピロキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、コルチコステロイド、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド、ＴＮＦα阻害剤、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、アナキンラ、シクロスポリン、抗胸腺細胞グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、およびシクロホスファミドから成る群から選択される、少なくとも１つの自己免疫疾患用の薬剤を含む、実施形態２９３の組成物。
２９５．追加の治療薬が、ニンテダニブ、ピルフェニドン、コルチコステロイド、アルブテロール、レバブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、フロベント、およびパルミコートから成る群から選択される、少なくとも１つの線維性疾患用の薬剤を含む、実施形態２９３の組成物。
２９６．追加の治療薬が、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標）、アメトプテリン）シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、サリドマイド（ＴＨＡＬＩＤＯＭＩＤ（登録商標））、アクリジンカルボキサミド、ａｃｔｉｍｉｄ（登録商標）、アクチノマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アミノプテリン、アムサクリン、アントラサイクリン、抗悪性腫瘍薬、アンチネオプラストン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＬ２２、ベンダムスチン、ビリコダル、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブリオスタチン、ブスルファン、カリクリン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、クロラムブチル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、ドセタセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エリブリン、エストラムスチン、エトポシド、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ホスフェストロール、ホテムスチン、ガンシクロビル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、ＩＴ−１０１、イダルビシン、イホスファミド、イミキモド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラニクイダル、ラパチニブ、レナリドミド、ロムスチン、ラルトテカン、マホスファミド、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネララビン、ニロチニブ、オブリメルセン、オキサリプラチン、ＰＡＣ−１、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピポブロマン、ピクサントロン、プリカマイシン、プロカルバジン、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）、ラルチトレキセド、レベッカマイシン、レブリミド（登録商標）、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミド  Ａ、サトラプラチン、ストレプトゾトシン、スウェインソニン、タリキダル、タキサン、テガフール・ウラシル、テモゾロミド、テストラクトン、チオＴＥＰＡ、チオグアニン、トポテカン、トラベクテジン、トレチノイン、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、およびゾスキダルから成る群から選択される、少なくとも１つの癌用の薬剤を含む、実施形態２９３の組成物。
２９７．追加の治療薬が、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルホン、フェンタニル、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロン、ドロペリドール、ハロペリドール、メトクロプラミド、プロクロルペラジン、プロメタジン、ロラゼパム、アルプラゾラム、ドロナビノール、ナビロン、アプレピタント、ロラピタント、エポエチン、ダーベポエチン、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、およびサルグラモスチムから成る群から選択される、少なくとも１つの癌用の薬剤を含む、実施形態２９３の組成物。
２９８．少なくとも３０％がシンデカン−２に対して陽性である哺乳動物細胞の集団を含む、実施形態２９３〜２９７のいずれか１つの組成物。
２９９．ＣＡＲ Ｔ細胞の集団を含む、実施形態２９３〜２９７のいずれか１つの組成物。
３００．単離された腫瘍浸潤リンパ球の集団を含む、実施形態２９３〜２９７のいずれか１つの組成物。
３０１．ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ＋中央記憶Ｔ細胞の集団を含む、実施形態２９３〜２９７のいずれか１つの組成物。
３０２．ナチュラルキラー細胞の集団を含む、実施形態２９３〜２９７のいずれか１つの組成物。
３０３．ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞の集団を含む、実施形態２９３〜２９７のいずれか１つの組成物。
３０４．Ｔｈ１７誤制御を含む障害の処置に使用するための、実施形態２３２−３０３のいずれか１つの組成物。
３０５．自己免疫疾患および癌から成るリストから選択される少なくとも１つの障害の処置に使用するための、実施形態２３２−３０３のいずれか１つの組成物。
３０６．自己免疫疾患、線維症および癌から成るリストから選択される少なくとも１つの障害を処置する方法であって、自己免疫疾患、線維性障害および癌から成るリストから選択される少なくとも１つの障害に対する処置を必要としている被験体を特定する工程、およびＴｈ１７阻害剤の投与レジメンを被験体に行う工程を含む、方法。
３０７．行う工程が、投与レジメンを静脈内に行う工程を含む、実施形態３０６の方法。
３０８．Ｔｈ１７阻害剤が、実施形態２２７−２４８のいずれか１つのシンデカン結合組成物を含む、実施形態３０６の方法。
３０９．Ｔｈ１７阻害剤が、実施形態２４９−２７３のいずれか１つのシンデカン結合組成物を含む、実施形態３０６の方法。
３１０．Ｔｈ１７阻害剤が、実施形態２７４−３０５のいずれか１つのシンデカン−２ポリペプチド組成物を含む、実施形態３０６の方法。
３１１．前記障害をモニタリングする工程、および前記被験体からの反応に従って投与レジメンを調節する工程を含む、実施形態３０６の方法。
３１２．Ｔｈ１７阻害剤が、ＮＦκＢ活性を阻害する、実施形態３０６の方法。
３１３．Ｔｈ１７阻害剤が、追加の治療薬を含む、実施形態３０６の方法。
３１４．追加の治療薬が、少なくとも３０％がシンデカン−２に対して陽性である哺乳動物細胞の集団を含む、実施形態３１３の方法。
３１５．追加の治療薬が、ＣＡＲ Ｔ細胞の集団を含む、実施形態３１３の方法。
３１６．追加の治療薬が、単離された腫瘍浸潤リンパ球の集団を含む、実施形態３１３の方法。
３１７．追加の治療薬が、ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ＋中央記憶Ｔ細胞の集団を含む、実施形態３１３の方法。
３１８．追加の治療薬が、ナチュラルキラー細胞の集団を含む、実施形態３１３の方法。
３１９．追加の治療薬が、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞の集団を含む、実施形態３１３の方法。
【実施例】
【０１６１】
実施例１：シンデカン−２に対するアンタゴニストはＴ細胞分化を抑制する
＜導入＞
１．１  以下の実施例を、シンデカン−２に対するアンタゴニスト、抗シンデカン−２抗体とのシンデカン−２の特異的な架橋、抑制されたＴ細胞分化について例証するために実行した。
【０１６２】
＜材料および方法＞
＜使用されるドナー＞
３人のドナーを本試験の目的に使用した。血液を３人の個体の各々から分離し、実験の各セットを、各ドナーから採取したＣＤ４＋細胞上で３回実行した。ドナー１は２０代の男性の喫煙者、ドナー２は２０代の女性の喫煙者であり、一方で被験体３は４０代の男性の喫煙者であった。
【０１６３】
＜ＣＤ４＋Ｔ細胞単離＞
使用する各ドナーに対して、血液を、ＢＤ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ ＥＤＴＡのチューブに収集し、処理の準備ができるまで室温のままにした。
【０１６４】
各ケースにおいて、血液をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で１：１に希釈し、２．５ｍｌのＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ（商標）の試薬を、使用する各ファルコンチューブに加えた。これに続いて、８ｍｌの血液を、この密な試薬上でそっと層状にした。その後、各チューブを、チューブの底で赤血球の大きなペレット（ｐｅｌｌｅｔ）を妨害しないようにブレーキ（ｂｒａｋｅ）がない状態で、室温で２５分間、７００ｒｃｆ（相対遠心力）で遠心分離にかけた。遠心分離後、ＰＢＭＣを含有しているバフィーコートが形成された。このバフィーコートを、ピペットを使用してそっと除去し、できるだけ少ないＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ（商標）の試薬をＰＢＭＣとともに吸収することを確かなものとした。その後、細胞を、ＰＢＳ中に洗浄し、５分間４００ｒｃｆで再び遠心分離にかけた。遠心分離後、不用なＰＢＳを処分し、ＰＢＭＣペレットを１ｍｌのＰＢＳ中に再懸濁した。１ｍｌの総細胞容積から、１０μｌの細胞を、９８０μｌのＰＢＳおよび１０μｌのトリパンブルー染料に加え、細胞の１／１００希釈を行った。この１０μｌの溶液を、血球計算器へとピペットで移し、顕微鏡上で１０ｘ倍率で調べた。細胞を数えるために以下の方程式を使用した：
【０１６５】
【数１】
2018510879.tif 000006
【０１６６】
式中、Ｓ＝数えたスクエアチャンバーの数、Ｎ＝希釈係数、およびｎ＝目に見える生細胞の数。この細胞カウント後に、細胞を、ＰＢＳ中に再び洗浄し、１０分間３００ｒｃｆで遠心分離にかけた。
【０１６７】
遠心分離中に形成されたペレットを、１０７または１０００万の細胞当たり４０μｌのＭＡＣＳバッファー中に再懸濁した。これに続いて、１０７の細胞当たり１０μｌのＣＤ４＋Ｔ細胞ビオチン抗体カクテル（Ｂｉｏｔｉｎ−Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃｏｃｋｔａｉｌ）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を加え、混合物を４℃で冷蔵庫中に５分間インキュベートした。インキュベーション後、１０７の細胞当たり２０μｌのＣＤ４＋マイクロビーズカクテル（Ｍｉｃｒｏｂｅａｄ Ｃｏｃｋｔａｉｌ）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）とともに、１０７の細胞当たり３０μｌのＭＡＣＳバッファーを加え、４℃で冷蔵庫中に１０分間インキュベートした。このインキュベーション時間の間に、スチールウールメッシュ（ｉｒｏｎ ｗｏｏｌ ｍｅｓｈ）を含有しているＬＳカラムを、磁場に入れ、３ｍｌのＭＡＣＳバッファーで洗浄した。インキュベーションに続いて、細胞懸濁液を、追加の３ｍｌのＭＡＣバッファーとともにカラムに適用し、素通り画分を収集した。素通り画分を、ＰＢＳ中で洗浄し、５分間４００ｒｃｆで遠心分離にかけた。遠心分離中に形成されたペレットを、１ｍｌのＰＢＳ中に再懸濁した。ＰＢＳ中に懸濁されたこの１ｍｌの細胞１０μｌを、４８０μｌのＰＢＳおよび１０μｌのトリパンブルー色素に加え、細胞の１／５０希釈を行った。この１０μｌの溶液を、血球計算器へとピペットで移し、上に概説された方程式を使用して再びカウントした。すべての実験において、３ウェルの無染色対照を含み、それ故、この時点で、３００，０００の細胞を、ＣＦＳＥ染色前に細胞のチューブから除去して、各ウェルが１００，０００の細胞を含有することを可能にした。
【０１６８】
これに続いて、細胞を、広く使用される蛍光細胞染色用の色素である、ＣＦＳＥ（カルボキシフルオレスセインスクシンイミジルエステル）で染色した（Ｐａｒｉｓｈ， １９９９）。この染色によって、細胞の細胞増殖を分析することが可能となり、色素の量が、すべての分裂後に各娘細胞中の累進的に半分にされ、それ故、細胞の増殖事象の数を、フローサイトメトリーを使用して記録することができる（切片ｉｖ）（Ｌｙｏｎｓ ａｎｄ Ｐａｒｉｓｈ， １９９４）。
【０１６９】
ＭＡＣＳによって単離されたＣＤ４＋Ｔ細胞を、その後、各々の５×１０７細胞に対して１ｍｌの溶液を使用して、０．１％のＢＳＡを補足した予め暖めたＰＢＳ中に再懸濁した。ＣＦＳＥの各バイアルに、８μｌのＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を補足し、３０秒間ボルテックスした。このバイアルから、２μｌ／ｍｌを、細胞を含有しているチューブに加えた。その後、このチューブを、６分間水浴中で３７℃でインキュベートした。このインキュベーションに続いて、ＢＳＡ／ＰＢＳ溶液と同じ量の氷冷の１０％の完全培地を加えた。その後、細胞のチューブを、５分間４００ｒｃｆで遠心分離にかけ、１０ｍｌのＴ細胞培地（ＴＣＭ）中に再懸濁した。この素通り画分を、ＴＣＭ中で再び洗浄し、５分間４００ｒｃｆで遠心分離にかけた。遠心分離中に形成されたペレットを、１ｍｌのＰＢＳ中に再懸濁した。この溶液から、１０μｌを、４８０μｌのＰＢＳおよび１０μｌのトリパンブルー色素に加え、細胞の１／５０希釈を行った。この１０μｌの溶液を、血球計算器へとピペットで移し、上に概説された方程式を使用して再びカウントした。
【０１７０】
各ケースにおいて、これらのＣＤ４＋Ｔ細胞を、その後、一晩コーティングされていた、抗体をコーティングしたプレートへの追加のために調製した。過剰な抗体を処分し、ウェルを細胞の追加前にＰＢＳ中で洗浄した。１ウェル当たり１００，０００の細胞または１ｘ１０６の細胞／ｍｌを達成するために、Ｔ細胞培地を細胞に加えた。
【０１７１】
＜プロジェクトの最適化段階＞
４つのＴヘルパー細胞のサブセット、つまり、Ｔｈ１、Ｔｈ２、Ｔｈ１７およびＴｒｅｇに分化するためのナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞の活性化および刺激には、抗体（α−ＣＤ３およびα−ＣＤ２８）およびサイトカインの追加を必要とする。しかしながら、Ｔヘルパー細胞のサブセットはそれぞれ、最適な分化、生存および増殖を得るために、抗体の特有の濃度と組み合わせたサイトカインの特有の組み合わせを必要とする。それ故、この実験を最適化する際に、Ｔヘルパーのサブセットの各々に対する最適な結果を得るために、サイトカインの広い範囲および組み合わせを使用した。この実験の最適化段階の結果によって、実験の実験段階に移るための抗体およびサイトカインの最良の濃度および組み合わせが判定された。
【０１７２】
＜プロジェクトの実験段階＞
３人のドナーを、実験の実験段階に使用した。１人のドナーの血液を、一度に使用した、つまり、次のドナーに移る前に、血液を抽出し、細胞を単離し、刺激し、その後、分析した。各ドナーに対して、Ｔヘルパー細胞のサブセットの各々に対するプレートを、抗体でコーティングした。プレートの幾つかのウェルを抗ＣＤ３（α−ＣＤ３）単独でコーティングし、一方で他のウェルをアイソタイプ対照抗体またはα−シンデカン−２抗体のいずれかとともにα−ＣＤ３でコーティングした。この目的は、結合した（ｅｎｇａｇｅｄ）シンデカン−２と結合していない（ｕｎ−ｅｎｇａｇｅｄ）シンデカン−２との比較によるＴヘルパー細胞サブセットへのナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞の分化に対するシンデカン−２の効果を観察することであった。「ＰＣＲに対する２４、４８、７２および９６時間のサンプル」と標識されたウェルへの抗体の追加の際に、０．５μｇ／ｍｌの濃度のα−ＣＤ３を、ＰＢＳとともに１ウェルにつき加え、１ウェル当たり１００μｌの最終容量を構成した。０．５μｇ／ｍｌの濃度のα−ＣＤ３を、ＰＢＳとともに「無染色対照」に加え、ＣＦＳＥ染色前に除去された細胞を含有している１００μｌを構成した。０．５μｇ／ｍｌの濃度のα−ＣＤ３とともに５μｇ／ｍｌのアイソタイプ対照抗体を、アイソタイプに割り当てられたウェルに加えた。０．５μｇ／ｍｌの濃度のα−ＣＤ３とともに５μｇ／ｍｌのアイソタイプ対照抗体を、アイソタイプに割り当てられたウェルに加えた。プレートを冷蔵庫に４℃で一晩静置させ、抗体がプレートに付着することを可能にした。
【０１７３】
一晩のインキュベーションに続いて、ＣＤ４＋Ｔ細胞を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ（商標）およびＭＡＣＳを使用して、ドナーから単離した。ＣＤ４＋Ｔ細胞の１ウェル当たり１００，０００の細胞を含有している１００μｌを、割り当てられたウェルに加えた。その後、１ウェル当たり１００μｌの培地を加えた。加えた培地を、各々のＴ細胞のサブセットに特異的なサイトカインで構成し、それ故、各ドナーのケースにおいてこれらのサブセットの各々に対するプレートが存在したため、各プレートに対して構成された特異的な培地が存在した。抗ＩＬ−１７、抗ＩＬ−１０、抗ＩＬ−４および抗ＩＦＮ−γを加える目的は、Ｔヘルパー細胞のサブタイプの刺激に対する特定のサイトカインのあらゆる阻害作用を予防することにあった。各ウェルの全容積は２００μｌであった。その後、これらのプレートを、４日間３７℃でインキュベーターに入れた。インキュベーター中のプレートを入れたこの時点から２４、４８、７２および９６時間後に、サンプルを取り除いた。これらのサンプルを、５分間４００ｒｃｆで遠心分離にかけて、細胞のペレットの形成および細胞からの培地の分離を可能にした。各時間点およびＴヘルパー細胞のサブセットに関して、培地を、ＥＬＩＳＡを使用して培地に存在するサイトカインの分析のために保存し、一方で細胞を、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によるシンデカン−２動態（ｋｉｎｅｔｉｃｓ）の分析のために１００μｌのＲＮＡ ｌａｔｅｒ（登録商標）中に保存した。必要とされるまで、培地および細胞を、−８０℃の冷凍装置中で保存した。
【０１７４】
＜ＣＤ４＋Ｔ細胞の活性化、増殖および分化の分析＞
この試験では、ＭＡＣＳはＣＤ４＋Ｔ細胞の単離を促進し、この試験での分析目的にフローサイトメトリーを使用した。９６時間３７℃でインキュベートしたプレートを、インキュベーターから取り除いた。それらの含有量をカウントし、５００，０００の細胞／ｍｌで再懸濁した。それ故、２００μｌそれぞれが、１００，０００の細胞を含有していた。これに続いて、成熟マーカー、表面のシンデカン−２および細胞内のシンデカン−２の分析および染色を行った。
【０１７５】
＜（ａ）表面のシンデカン−２分析＞
表面のシンデカン−２分析に備える際に、細胞を５時間再度刺激した。この目的は、フローサイトメトリーによる分析前に細胞を再度刺激することにあった。これの基礎となる理由は、サイトカインのプロファイルが、これらのケースで分析されていたということである。サイトカイン分析前の再刺激によって、Ｔヘルパー細胞のサブセットは、９６時間のインキュベーション時間にわたって減少したかもしれないサイトカイン産生の割合を増大させる。表面のシンデカン−２レベルを分析するために使用されている細胞を、５μｇ／ｍｌのμ−ＣＤ３抗体を用いて冷蔵庫において４℃で一晩コーティングされたプレートに結合したα−ＣＤ３で５時間再度刺激した。細胞を、１００，０００の細胞／ウェルで再刺激のために加えた。再刺激に続いて、細胞を、Ｖ底プレート（ｖｅｅ−ｂｏｔｔｏｍｅｄ ｐｌａｔｅ）に移し、ＰＢＳ中で洗浄し、５分間４００ｒｃｆで遠心分離にかけ、９０μｌのＰＢＳ中に再懸濁した。その後、以下の試薬の１０μｌの溶液をＶ底プレートの各ウェルに加えることによって、表面のシンデカン−２染色を実行した。
【０１７６】
【表１】
2018510879.tif 000007
【０１７７】
プレートを３０分間４℃で冷蔵庫に入れた。冷蔵に続いて、１ウェル当たり１００μｌのＦＡＣＳバッファーを加えた。プレートを５分間４００ｒｃｆで遠心分離にかけた。培地を処分して、プレートに細胞のペレットを残し、１ウェル当たり１００μｌのきれいなＦＡＣＳバッファーを加えた。ＦＡＣＳチューブを、プレートに含有された各ウェルに従って標識した。フローサイトメトリーによる分析のために、１本のチューブ当たり１ウェルの内容物とともに、ＦＡＣＳチューブ当たり１００μｌのＦＡＣＳバッファーを加えた。
【０１７８】
＜（ｂ）成熟マーカー発現の分析＞
成熟マーカーの発現の分析を行なう際に、成熟マーカーＣＤ２５およびＣＤ８０の発現に対するシンデカン−２の効果を分析するために、シンデカン−２を抗シンデカン−２抗体に架橋した。細胞を、１００，０００細胞／ウェルで９６時間の培養物からＶ底プレートに加え、ＰＢＳ中で洗浄し、５分間４００ｒｃｆで遠心分離にかけ、９０μｌのＰＢＳ中に再懸濁した。その後、以下の試薬の１０μｌの溶液をＶ底プレートの各ウェルに加えることによって、成熟マーカー染色を実行した。
【０１７９】
【表２】
2018510879.tif 000008
【０１８０】
プレートを３０分間４℃で冷蔵庫に入れた。冷蔵に続いて、１ウェル当たり１００μｌのＦＡＣＳバッファーを加えた。プレートは５分間４００  ｒｃｆで遠心分離機にかけられた。培地を処分して、プレートに細胞のペレットを残し、１ウェル当たり１００μｌのきれいなＦＡＣＳバッファーを加えた。ＦＡＣＳチューブを、プレートに含有された各ウェルに従って標識した。フローサイトメトリーによる分析のために、１本のチューブ当たり１ウェルの内容物とともに、ＦＡＣＳチューブ当たり１００μｌのＦＡＣＳバッファーを加えた。
【０１８１】
＜（ｃ）細胞内のシンデカン−２の分析＞
細胞内のシンデカン−２の分析に備える際に、細胞を５時間再度刺激した。細胞内のシンデカン−２レベルを分析するために使用されている細胞を、１００，０００の細胞／ウェルで、５μｇ／ｍｌのα−ＣＤ３抗体を用いて冷蔵庫において４℃で一晩コーティングされたプレートに結合したμ−ＣＤ３で再度刺激した。細胞内のシンデカン−２およびサイトカインの分析に割り当てられたウェルは、追加の工程−ＧｏｌｇｉＰｌｕｇ（商標）の追加を必要とした。ブレフェルジンＡを含有しているタンパク質輸送阻害剤である、ＢＤ ＧｏｌｇｉＰｌｕｇ（商標）の、インビトロまたはインビボで刺激されたリンパ球系細胞への追加によって、それらの細胞内タンパク質の輸送過程をブロックする。これは、結果としてゴルジ複合体におけるサイトカインの堆積をもたらし、これは、フローサイトメトリーによる免疫蛍光染色および分析でのサイトカインを産生する細胞の検出力を増強する。培地の１ｍｌ当たり１μｌのＧｏｌｇｉＰｌｕｇ（商標）を、α−ＣＤ３コーティングしたプレートへと加え、５．５時間再度刺激したままにした。その後、細胞を、Ｖ底プレートに移し、ＰＢＳ中に洗浄し、５分間４００ｒｃｆで遠心分離にかけ、９０μｌのＰＢＳ中に再懸濁した。その後、以下の試薬の１０μｌの溶液をＶ底プレートの各ウェルに加えることによって、細胞内のシンデカン−２染色を実行した。これらのウェルは、１００μｌのＢＤ Ｆｉｘ／Ｐｅｒｍ（商標）を受け、シンデカン−２またはサイトカインの細胞内染色のための抗体の進入を促進するべく、細胞を固定させて透過性にするために、これを、２０分間４℃で冷蔵庫に入れた。ＢＤ Ｐｅｒｍ／Ｗａｓｈ（商標）を使用して、冷凍後に細胞を洗浄した。
【０１８２】
【表３】
2018510879.tif 000009
【０１８３】
これに続いて、５０μｌのＢＤ Ｐｅｒｍ／Ｗａｓｈ（商標）を、１ウェル当たりの上記の試薬を含有しているＰＢＳの７μｌの溶液を含有している１０μｌのＦＡＣＳとともに加えた（表２．７）。プレートを３０分間４℃で冷蔵庫に入れて、細胞への抗体の進入を可能にした。これに続いて、細胞を、再びＢＤ Ｐｅｒｍ／Ｗａｓｈ（商標）を使用して洗浄した。最終的に、これらの最終的なウェルの内容物を、ＦＡＣＳチューブに移し、ＦＡＣＳを使用して分析した。ＢＤ−ＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏ（登録商標）マシンと互換性のあるソフトウェア、ＦｌｏｗＪｏ（登録商標）を使用して、結果をコンパイルした。
【０１８４】
分化されたＴ細胞の存在を、それらが生成するサイトカインに関して試験することによって判定するために、何回かのＥＬＩＳＡを実行した。ＩＦＮ−γはＴｈ１細胞の存在の指標であり、ＩＬ−４はＴｈ２細胞の存在を示し、ＩＬ−１７はＴｈ１７細胞の存在を示し、ＩＬ−１０はＴｒｅｇ細胞の存在の指標である。この試験においてＥＬＩＳＡを実行するのに使用したキットは、試験されている各サイトカインに特有な、Ｒ＋Ｄ ＳｙｓｔｅｍｓによるＤｕｏＳｅｔ（登録商標）ＥＬＩＳＡの開発システムであった。実行される各ＥＬＩＳＡにおいて、試験されているサイトカインの各々に対して、別々のプレートを使用した。
【０１８５】
９６ウェルのＮｕｎｃ Ｍａｘｉｓｏｒｐのプレートを、室温でＰＢＳ中に一晩希釈した捕捉抗体で一晩コーティングした。各ケースにおいて、４μｇ／ｍｌの濃度の抗体を構成した。各ウェルに１００μｌを加え、一晩静置した。プレートの一晩のコーティングに続いて、各ウェルを、２００μｌの洗浄バッファー（ＰＢＳ中に０．０５％のＴｗｅｅｎ）で３回洗浄した。洗浄に続いて、各プレートから、すべての過剰液を紙で吸い取り、除去した。これに続いて、プレートを、室温で１時間２００μｌの試薬希釈剤（製造業者のガイドラインに従って構成された濃度を有するＰＢＳ中のＢｏｖｉｎの血清アルブミン（Ｂｏｖｉｎ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ）（ＢＳＡ））でブロックした。このブロッキング（ｂｌｏｃｋｉｎｇ）に続いて、プレートを、毎回２００μｌの洗浄バッファーを使用して、再び３回洗浄した。
【０１８６】
この時点で、標準物質（ｓｔａｎｄａｒｄｓ）およびサンプルを、室温で２時間加えた。連続希釈によって標準物質を構成し、１００μｌの標準物質またはサンプルを各ウェルに加えた。ＰＢＳ中の１％のＢＳＡを含有している試薬希釈剤を、ｈＩＦＮ−γおよびＩＬ−４のＥＬＩＳＡに使用し、ＰＢＳ中の０．１％のＢＳＡを、ｈＩＬ−１７およびｈＩＬ−１０のＥＬＩＳＡに使用した。
【０１８７】
２時間のサンプルおよび標準物質の追加に続いて、プレートを、毎回２００μｌの洗浄バッファーで再び３回洗浄した。これに続いて、１００μｌの検出抗体を、室温で２時間加えた。各サイトカインに特有の１６６μｌの検出抗を、１０ｍｌの試薬希釈剤に加え、各９６ウェルのプレートの各ウェルに１００μｌを加えた（ｈＩＦＮ−γＲＤを、２％の熱失活した正常なヤギ血清とともに補足した）。この２時間のインキュベーション時間後に、プレートを再び洗浄した。この時点で、試薬希釈剤中に希釈した１００μｌのストレプトアビジン（ｓｔｒｅｐｔａｖａｄｉｎ）−ＨＲＰを、室温で２０分間加えた（１：２００の希釈を行うための５０μｌのＳａｖ−ＨＲＰ＋９９５０μｌ ＲＤ）。これに続いて、プレートを再び洗浄した。１００μｌの基質試薬を、室温で２０分間加え、光から保護した。この後、５０μｌの停止液（１Ｍの硫酸）を加えた。プレートを４５０ｎｍおよび５５０ｎｍで読み取って、サイトカイン濃度を分析し、各サイトカインに対して標準曲線を構築し、そこから上清からのサイトカインの未知の濃度を測定することができた。
【０１８８】
＜結果＞
＜最適化段階＞
＜最適な抗体濃度の判定＞
最適な抗体の組み合わせおよび濃度を判定する際に、各抗体、α−ＣＤ３およびα−ＣＤ２８の様々な濃度を、この実験において試験した。
【０１８９】
０．５μｇ／ｍｌのα−ＣＤ３は、ＣＤ４＋Ｔ細胞の最適な増殖を刺激した。０μｇ／ｍｌのα−ＣＤ３を受ける細胞の生存率と０．５μｇ／ｍｌのα−ＣＤ３を受ける細胞の生存率との統計的な差はなく、それ故、この濃度での処理は、細胞の生存率には影響しなかった。それ故、０．５μｇ／ｍｌのα−ＣＤ３および０μｇ／ｍｌα−ＣＤ２８を、ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を引き起こし、細胞の生存率に対する副作用がなかった、抗体の濃度として選択しる。
【０１９０】
＜サイトカインの最適な組み合わせおよび濃度の判定＞
サイトカインの多くの濃度および組み合わせを、結果としてＴヘルパーの分化中に最も高い増殖および生存率をもたらすサイトカインの最適の組み合わせおよび濃度の判定に使用した。増殖をＣＦＳＥ色素を使用して測定し、一方で生存率をＦＶＤを使用して測定し、その後、分析をフローサイトメトリーを使用して行った。Ｔヘルパーのサブセット上でＥＬＩＳＡを実行して、各サブセットによって産生されたエフェクターサイトカインを測定した；Ｔｈ１細胞はＩＦＮ−γを産生し、Ｔｈ２細胞はＩＬ−４を産生し、Ｔｈ１７細胞はＩＬ−１７を産生し、およびＴｒｅｇ細胞はＩＬ−１０を産生する。条件間のサイトカイン濃度の差の有意性の判定にＴｕｋｅｙの多重比較法を使用した。
【０１９１】
【表４】
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【０１９２】
【表５】
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【０１９３】
【表６】
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【０１９４】
【表７】
2018510879.tif 000013
【０１９５】
Ｔｈ１培養物：ＩＬ−２の最大濃度は、最も有意なサイトカイン産生をもたらし、一方で組み換えのＩＬ−１２およびＩＦＮ−γの最大濃度は、それらのより少ない濃度と比べてサイトカイン産生に対する効果がない。それ故、Ｃ９の増殖が他の条件より著しく低かったため、Ｃ１０をプロジェクトの実験段階に最適なサイトカイン濃度として選択した。
【０１９６】
Ｔｈ２培養物：条件はすべて、条件間で見られる有意差のない類似した生存率を有している。したがって、Ｔｈ２細胞が更なる最適化を必要とすることは明らかである。
【０１９７】
Ｔｈ１７培養物：２５ｎｇ／ｍｌの組み換えのＩＬ−６およびＩＬ−２３の追加後にＩＬ−１７の最も有意なレベルがもたらされたため、Ｃ２２を、Ｔｈ１７細胞の分化を刺激するためのサイトカインの最適な濃度として選択した。
【０１９８】
Ｔｒｅｇ培養物：Ｃ２７およびＣ２８のケースにおいて、これらの条件間の有意差なしで、最適な結果が見られたため、Ｃ２７をプロジェクトの実験段階に最適なサイトカイン濃度として選択した。
【０１９９】
＜Ｔ細胞分化中のシンデカン−２の動態＞
細胞内および表面のシンデカン−２を、フローサイトメトリーを使用して分析した。シンデカン−２の動態を分析する際に、様々なゲートを使用しなければならなかった。ゲートの追加によって、他の細胞から特定の細胞を選択することが可能となった。細胞に適用した第１のゲートによって、ＡＰＣ Ｃｙ７蛍光色素上に置かれた生存率用色素を使用して、他の細胞から生細胞を選択することが可能となった。前方散乱面積に対する前方散乱高さ上にデータをプロットすることによって、第２のゲートは、生細胞から単細胞を選択した。このゲートを、高さと面積との間の直線関係の原則に基づいて利用し、それ故、この線の外のあらゆる細胞を、二重線（ｄｕｂｌｅｔｓ）または互いに付着した細胞として分類することができる。第３のゲートは、単一の生細胞のそのそれぞれの世代（ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）への分離を促進し、その世代を、ＦＩＴＣ蛍光色素上に置いたＣＦＳＥによって分析した。このことから、細胞内および表面のシンデカン−２の平均蛍光強度を測定および分析し、ここでシンデカン−２をＡＰＣ蛍光色素上に置いた。
【０２００】
５時間再度刺激したＴｈ１培養物中の細胞内のシンデカン−２レベルと表面のシンデカン−２レベルとを比較した。各ドナーにおける細胞の各世代において、著しくより高いレベルの細胞内のシンデカン−２が見られた（＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。
【０２０１】
５時間再度刺激したＴｈ１７培養物中の細胞内のシンデカン−２レベルと表面のシンデカン−２レベルとを比較した。各ドナーにおける細胞の各世代において、著しくより高いレベルの細胞内のシンデカン−２が見られた。
【０２０２】
５時間再度刺激したＴｒｅｇ培養物中の細胞内のシンデカン−２レベルと表面のシンデカン−２レベルとを比較した。ドナー１におけるＴｒｅｇ細胞の各世代において、著しくより高いレベルの細胞内のシンデカン−２が見られ、一方でＧ１とは別のドナー２のすべての世代において、著しくより高いレベルの細胞内のシンデカン−２が見られた。
【０２０３】
各培養物の世代にわたって著しくより高いレベルの細胞内のシンデカン−２が観察されることが分かった。しかしながら、シンデカン−２の動態の分析において、別の傾向も観察された。Ｔ細胞が分化し、エフェクターＴ細胞のサブセットへと増殖すると、シンデカン−２は、その発現が増加した。
【０２０４】
シンデカン−２のｍＲＮＡレベルを、ｑＰＣＲによって測定した。いずれのドナーにおいても有意差は見られなかった。しかしながら、データにおいて幾らかの傾向が見られた。各ドナー、特にドナー２において、培養物にわたる２４時間の時間点で増加が見られた。特に４８時間の時間点で、各ドナーにおけるＴｈ１７細胞中のｍＲＮＡレベルの増加に対する別の傾向も見られた。
【０２０５】
＜シンデカン−２の架橋の分析＞
＜ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖＞
図１は以下を例証する：３回を超えて分離した胞のパーセンテージとして表わされた増殖とともに、Ｔｈ１、Ｔｈ１７およびＴｒｅｇの細胞のドナー１の培養物にわたって見られた増殖の概略（左）。より少ない増殖を示す、より高いレベルを有してアイソタイプ対照およびα−シンデカン−２抗体によって刺激されたＴｈ１７培養物において、ＦＩＴＣ蛍光色素上で表わされたＣＦＳＥレベルの（左パネルに示された）有意差のヒストグラム（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。
【０２０６】
図１は、抗ＣＤ３が、アイソタイプ対照抗体またはα−シンデカン−２抗体のいずれかの存在下でＴｈ１、Ｔｈ１７およびＴｒｅｇの細胞を刺激したときのそれらの増殖を比較している。α−シンデカン−２抗体での細胞の処置は、結果としてＴｈ１７細胞の増殖の著しい減少をもたらした。この有意差は、示されたヒストグラムにおけるＦＩＴＣ蛍光色素上のＣＦＳＥ希釈によって表わされる（右）。
【０２０７】
＜成熟マーカーの分析 − ＣＤ２５＞
図２は、Ａ）生存可能なＴ細胞の出現頻度（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）として表わされるＴｈ１、Ｔｈ１７およびＴｒｅｇの細胞のドナー１の培養物にわったて見られた、成熟マーカー、ＣＤ２５発現の概略を例証する（左）。アイソタイプ対照およびα−シンデカン−２抗体によって刺激されたＴｈ１７培養物中のＣＤ２５の（左パネルに示された）有意差のヒストグラム。図２はまた、Ｂ）ドナー２の細胞から作成されたデータを例証する（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。
【０２０８】
図２は、抗ＣＤ３が、アイソタイプ対照抗体またはα−シンデカン−２抗体のいずれかの存在下でＴｈ１、Ｔｈ１７およびＴｒｅｇの細胞を刺激したときのそれらの上の成熟マーカー、ＣＤ２５の発現を比較している。各ドナーにおいて、α−シンデカン−２抗体での処置が、結果としてＴｈ１７細胞上のＣＤ２５の発現の著しい減少をもたらしたことが分かった。しかしながら、最も有意な結果は、ドナー１のケースで見られた。この有意差は、示されたヒストグラムにおいてＡＰＣ蛍光色素上で表わされる（右）。
【０２０９】
＜成熟マーカーの分析 − ＣＤ８０＞
図３は、Ａ）生存可能なＴ細胞の出現頻度として表わされるＴｈ１、Ｔｈ１７およびＴｒｅｇの細胞のドナー１の培養物にわったて見られた、成熟マーカー、ＣＤ８０発現の概略を例証する（左）。アイソタイプ対照およびα−シンデカン−２抗体によって刺激されたＴｈ１７培養物中のＣＤ８０の（左パネルに示された）有意差のヒストグラム。図３はまた、Ｂ）ドナー２の細胞から作成されたデータを例証する（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。
【０２１０】
図３は、生存可能なＴ細胞の出現頻度として表わされるデータとともに、アイソタイプ対照抗体またはα−シンデカン−２抗体のいずれかによって刺激されたときの、Ｔｈ１、Ｔｈ１７およびＴｒｅｇの細胞上の成熟マーカー、ＣＤ８０の発現を比較している。ドナー１において、α−シンデカン−２抗体での処置が、結果としてＴｈ１７細胞上のＣＤ８０の発現の著しい減少をもたらしたことが分かった。この有意差は、ＰＥＣｙ７蛍光色素上で表わされる。
【０２１１】
＜ＥＬＩＳＡによるサイトカイン産生の分析＞
＜Ｔｈ１培養物＞
図４は、Ａ）アイソタイプ対照またはα−シンデカン−２抗体での処置後のドナー１のＴｈ１培養物の４日間のインキュベーションに続いて除去された上清中のＩＦＮ−γの濃度の概略、およびＢ）アイソタイプ対照またはα−シンデカン−２抗体での処置後のドナー２のＴｈ１培養物の４日間のインキュベーションに続いて除去された上清中のＩＦＮ−γの濃度の概略を示す。
【０２１２】
図４は、アイソタイプ対照抗体またはα−シンデカン−２抗体いずれかでの処置後のＴｈ１培養物中のＩＦＮ−γの濃度を比較している。いずれのドナーにおいてもα−シンデカン−２抗体での処置後にＩＦＮ−γの濃度の有意な変化は観察されなかった。
【０２１３】
＜サイトカインレベルの分析＞
＜Ｔｈ１７培養物＞
図５は、Ａ）アイソタイプ対照またはα−シンデカン−２抗体での処置後のドナー１のＴｈ１培養物の４日間のインキュベーションに続いて除去された上清中のＩＬ−１７の濃度の概略、およびＢ）ドナー２の細胞から作成されたデータを例証する。
【０２１４】
図５は、アイソタイプ対照抗体またはα−シンデカン−２抗体いずれかでの処置後のＴｈ１７培養物中のＩＬ−１７の濃度を比較している。α−シンデカン−２抗体での処置後に、両方のドナーにおいてＩＬ−１７の濃度が著しく低下したことが観察された。しかしながら、最も有意な結果は、供血者１のケースで観察された。
【０２１５】
＜結論＞
＜最適化段階＞
最適化段階の結果は、プレートに結合されたα−ＣＤ２８抗体がＴ細胞活性化に必要とされないことを示したが、多くの刊行物で、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞を活性化する際に、可溶性のα−ＣＤ２８抗体とα−ＣＤ３抗体との組み合わせが使用されている（Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１１， Ｎｉｓｈ ｅｔ ａｌ．， ２０１４）。それ故、細胞の増殖に対するプレートに結合されたα−ＣＤ３刺激単独の相加効果を有していないα−ＣＤ２８抗体の追加が要因で、それはプロジェクトから省かれた。
【０２１６】
Ｔヘルパーのサブセットにおけるサイトカインの最適な濃度および組み合わせの判定において、Ｔｈ２細胞の最適化は失敗した。それ故、Ｔｈ２細胞を試験から除外した。
【０２１７】
＜Ｔ細胞分化中のシンデカン−２の動態＞
シンデカン−２は、細胞内およびＴヘルパーのサブセットの細胞表面上の両方で発現される。しかしながら、細胞内のシンデカン−２のＭＦＩは、表面のシンデカン−２と比較したときに、各ドナーからの細胞のほとんどの世代において著しくより高い。シンデカン−２の細胞内の存在は、Ｌａｍｂａｅｒｔｓ ｅｔ ａｌによって示唆されるようなシンデカンのエンドサイトーシス経路の機構が要因であり得る（Ｌａｍｂａｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．， ２００９）。活性化およびクラスター化に続いて、シンデカンは、クラスリンおよびカベオリン非依存性の機構によって内部移行されるように見えることが報告されている。シンデカンの内部移行におけるマクロピノサイトーシスの発生が示唆された。しかしながら、シンデカン−１および−２は、ポストエンドサイトーシス遺伝子送達に対する対抗する効果を媒介すると示された。ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）は、遺伝子移入のための非ウイルスベクターであり、シンデカンなどのＨＳプロテオグリカンは、ＰＥＩ−ＤＮＡ複合体（ポリプレックス）のための受容体であると示唆された。Ｐａｒｉｓ ｅｔ ａｌは、シンデカン−１および−２がポリプレックス結合に直接関与すること、およびシンデカン−２が、ポリプレックスのエンドサイトーシスを強く遅らせ、ＰＥＩ媒介性の遺伝子発現に対する阻害作用を有していることを示した（Ｐａｒｉｓ ｅｔ ａｌ．， ２００８）。しかしながら、内部移行に続く運命（ｆａｔｅ）シンデカンは、完全には理解されていない。
【０２１８】
ｑＰＣＲは、シンデカン−２のｍＲＮＡレベルを測定することに関与していた。それ故、これは、シンデカン−２のｍＲＮＡの一般的措置であり、細胞内または表面のｍＲＮＡのいずれにも特化していなかった。データにおいて幾らかの傾向が見られた。増加は各供血者中の培養物にわたって２４時間の時間点で特に供血者２で見られた。Ｔｈ１７細胞で見られた傾向は、特に４８時間の時間点での、シンデカン−２のｍＲＮＡのレベルの増加を示す。シンデカン−２の増加に対するこの傾向は、Ｔｈ１７細胞に対するシンデカン−２の阻害効果に対応し得る。Ｔｈ１７細胞に対するこれらの効果は、シンデカン−２が４８時間の時間点でその最高レベルにあるときに生じ得る。
【０２１９】
＜抗シンデカン−２抗体とのシンデカン−２の架橋の効果＞
アイソタイプ対照抗体と比較した、α−シンデカン−２抗体とのシンデカンの架橋は、Ｔｈ１７細胞の増殖の著しい減少につながる。ＣＤ２５発現もまた、α−シンデカン−２との架橋の結果としてＴｈ１７細胞において著しく減少した。別の成熟マーカー、ＣＤ８０もまた、ドナー１のＴｈ１７細胞において著しく減少した。ＣＤ２５およびＣＤ８０は成熟マーカーであり、それ故、これらのマーカーにおける著しい減少は、α−シンデカン−２がＴｈ１７細胞の成長および成熟を阻害することを示唆するだろう。さらに、ＥＬＩＳＡの結果は、α−シンデカン−２抗体との架橋の結果として両方のドナーにおいてＴｈ１７細胞中のＩＬ−１７の濃度が著しく低下したことを示す。それ故、α−シンデカン−２での抗体処置もまた、Ｔｈ１７エフェクター細胞の分化を阻害した。
【０２２０】
Ｔｒｅｇ培養物中のα−シンデカン−２抗体とのシンデカンの架橋は、増殖またはＣＤ２５発現に対する有意な効果を有していない。α−シンデカン−２抗体とのＴｒｅｇ培養物の架橋の効果は、Ｔｈ１７培養物中で見られた効果に対抗するＣＤ８０に対する効果を有し得る。
【０２２１】
Ｔｈ１培養物中のα−シンデカン−２抗体とのシンデカンの架橋は、増殖、ＣＤ２５発現、ＣＤ８０発現、またはＩＦＮ−γ産生に対する有意な効果を有していなかった。これは、シンデカン−２がＴｈ１極性化において役割を果たさず、したがって、Ｔｈ１７およびＴｒｅｇの細胞に対する効果が特有なものであり得ることを示唆している。これは、ＴＧＦ−βが、Ｔｈ１ではなくＴｈ１７とＴｒｅｇの両方の細胞を分化するために使用されたために、Ｔｈ１７およびＴｒｅｇの細胞の極性化におけるＴＧＦ−βの役割に関連し得る。シンデカン−２は、ＴＧＦ−βシグナル伝達において阻害の役割を果たすと示されており、それ故、Ｔｈ１７増殖、成熟マーカーおよびサイトカイン産生に対するα−シンデカン−２での処置の阻害効果において役割を果たし得る（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， ２０１３， Ｍｙｔｉｌｉｎａｉｏｕ ｅｔ ａｌ．， ２０１３）。シンデカン−２の治療薬の投与は、ＴＧＦ−βシグナル伝達を阻害ことによってマウス中のＴＧＦ−β依存性の肺線維症を抑止すると示された（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， ２０１３）。
【０２２２】
＜ドナー間の個体間変動＞
ＴＣＲ刺激に対する個々のＴ細胞の反応は様々であり得る。すべてのケースにおいて、ドナー１のＴｈ１７培養物は、α−シンデカン−２抗体の刺激に特に敏感であるようである。結果は、ドナー２の結果と比較したときに、増殖、ＣＤ２５発現、ＣＤ８０発現、およびＩＬ−１７産生でも見られた低下の点から、ドナー１のＴｈ１７細胞のケースではより統計的に有意である。
【０２２３】
元来、この試験の実験計画には、３人の献血者の参加を含んだ。細胞を、ドナー１−３の血液から単離し、まさに同じ方法で刺激した。しかしながら、ドナー３の細胞の大部分は、フローサイトメトリーによる分析後に活性化または増殖しなかった。しかしながら、ＩＬ−２で処置された培養物（Ｔｈ１およびＴｒｅｇの培養物）において観察された増殖の割合は、非常に少なかった。それ故、このドナーからのＣＤ４＋Ｔ細胞は、この刺激に特に敏感であり得、これらの細胞におけるシンデカン−２の特性の分析のための十分な増殖に対するＩＬ−２のはるかに高い濃度を必要とし得る。別の可能性として、ドナー３の細胞は、α−ＣＤ２８抗体による刺激を必要とし得る。しかしながら、成長および増殖を促進するために刺激を変更してドナー３の実験を繰り返すことには、実験計画を変更することも伴い、それ故、結果をドナー１および２と比較することができないかもしれない。それ故、ドナー３を試験から除外した。
【０２２４】
＜結論＞
シンデカン−２が実際にＴ細胞の分化において役割を果たすことが結論付けられる。シンデカン−２は、Ｔヘルパー細胞のサブタイプが分化し、増殖すると、細胞内および細胞表面上で発現された。抗シンデカン−２抗体との架橋は、Ｔｈ１７増殖、成熟およびサイトカイン産生を抑制した。
【０２２５】
したがって、本発明は、本明細書に開示および記載されたようなシンデカン−２およびシンデカン−２のアンタゴニストに対する抗体の治療上および診断上の使用を提供する。
【０２２６】
実施例２：シンデカン−２は癌において炎症を促進する
ＳＤＣ２は、ネズミおよびヒトの組織からの間質細胞（ＳＣ）の特定のための新規のマーカーである。ヒトおよびマウスの骨髄からの、それぞれ、Ｓｄｃ２＋ＣＤ２７１＋ＣＤ４５−単核細胞およびＳｄｃ２＋Ｓｃａ１＋ＣＤ４５−単核細胞の（図６の左に示される）フローサイトメトリー分析。フローサイトメトリー分析によるマウスのリンパ節および胸腺におけるＳｄｃ２＋ｇｐ３８＋ＣＤ４５−間質細胞（図６の中央）の特定。最後に、フローサイトメトリー解析によるマウスの脂肪および筋組織におけるＳｄｃ２＋Ｓｃａ１＋ＣＤ４５−間質細胞（図６の右）の特定。これは、Ｓｄｃ２が、間質細胞を正常な腫瘍組織から単離するために使用され得る新規のマーカーであることを例証している。
【０２２７】
Ｓｄｃ２は、乳癌の間質、上皮および血清に存在する。これは、ＰｙＭＴ−ＣｈＯＶＡマウスから切開された乳房腫瘍（図７Ａ）のフローサイトメトリーによって示され、Ｓｄｃ２＋上皮（ｍＣｈｅｒｒｙ＋ｖｅ、ＣＤ４５−ｖｅ）、およびＳｄｃ２＋ＳＣ（ｍＣｈｅｒｒｙ−ｖｅ、ＣＤ４５−ｖｅ、ＧＰ３８＋ｖｅ）を明らかにする。免疫組織化学的検査（図７Ｂ）は、ヒトの乳房腫瘍中のＳｄｃ２タンパク質のレベルの増加を明らかにした。ＥＬＩＳＡは、基底様乳癌の患者の血清における高レベルのＳｄｃ２タンパク質を実証した（図７Ｃ）。
【０２２８】
Ｓｄｃ２は、乳癌細胞の移動を増強し、Ｔ細胞増殖を阻害する。ＥＬＩＳＡは、間質細胞調整培地（ＳＣ−ＣＭ）における高レベルのＳｄｃ２を実証した（図８Ａ）。ＳＣ−ＣＭは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞（ＢＣＣ）の移動を増強し、組み換えＳｄｃ２でのＢＣＣのプレインキュベーションは、ＳＣ−ＣＭへの移動を増強する（図８Ｂ）。Ｓｄｃ２のノックダウンは、血清含有培地へと移動するＢＣＣの能力を阻害した（図８Ｃ）。ＣＦＳＥ標識したＣＤ４＋Ｔ細胞のフローサイトメトリーは、増殖のＣＤ３／ＣＤ２８媒介性の刺激が、Ｓｄｃ２を過剰発現するＳＣによって阻害されることを明らかにした（図８Ｄ）。
【０２２９】
Ｓｄｃ２は、ＴＧＦ−β誘発性の上皮間葉転換（ＥＭＴ）に必要とされる。ＡｄｓｈＳｄｃ２で形質導入されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞は、空のベクター（ＥＶ）を発現する対照細胞と比較したときの、ＳＭＡＤ７、ＰＡＩ−１およびＣＴＦＧ ＲＮＡにおけるＴＧＦβ誘発性の増加が弱まることを示した。ＲＴ−ｑＰＣＲは、Ｓｄｃ２の効果的なノックダウンを実証した（図９Ａ）。ＲＴ−ｑＰＣＲおよびウエスタンブロット解析は、それぞれ、Ｓｄｃ２ノックダウンが、ＥＭＴマーカー、ＳＮＡＩＬ−１およびフィブロネクチンのＴＧＦβ媒介性の誘発を弱めることを実証した（図９Ｂ）。
【０２３０】
Ｓｄｃ２ペプチドは、インビトロで抗遊走性および抗炎症性の特性を有する。Ｓｄｃ２の異なる機能ドメインを含有している欠失変異体の生成。フラグメント１−６はシグナルペプチドを含有しているが、フラグメント７−８は含有していない（図１０Ａ）。様々なＳｄｃ２機能性フラグメントは、シスにおいてＳＣ−ＣＭへのＭＤＡ−ＭＢ−２３１の移動を阻害した（図１０Ｂ）。様々なＳｄｃ２機能性フラグメントは、トランスにおいてＳＣ−ＣＭへのＭＤＡ−ＭＢ−２３１の移動を阻害した（図１０Ｃ）。（両側ステューデントｔ検定 ＊ｐ＜０．０５）様々なＳｄｃ２フラグメントは、ＴＮＦ−α／ＩＬ−１β誘発性のＮＦ−κＢ活性化を著しく阻害した（図１０Ｄ）。
【０２３１】
Ｓｄｃ２ペプチドは、ＴＧＦ−β調節遺伝子のアップレギュレーションを弱めた。ＲＴ−ｑＰＣＲ分析は、Ｓｄｃ２−フラグメント１およびＳｄｃ２−フラグメント２が、ＴＧＦβ媒介性のＳＭＡＤ７、Ｓｅｒｐｉｎｅ−１およびＣＴＧＦの誘発の減少を引き起こしたことを実証した（図１１）。
【０２３２】
当業者に既知の標準技術を使用して、Ｓｄｃ２ ｆｌ／ｆｌマウスを作製した。Ｓｄｃ２ ｆｌ／ｆｌマウスの耳パンチからのＤＮＡの遺伝子型決定の結果を、図１２に示す。
【０２３３】
間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を、Ｓｄｃ２ｆｌ／ｆｌマウスから単離し、ｃｒｅリコンビナーゼを過剰発現するアデノウイルスで処置した。処置した細胞の幾つかにおいて、ランタンをトランスフェクションに加えた。シンデカン−２発現を、処置した細胞において測定した（図１３）。シンデカン−２は、ｃｒｅリコンビナーゼで処置したＭＳＣ中の発現の減少を示し、ランタンはこの効果をさらに増大させた。
【０２３４】
図１４は、乳癌のマウスモデルにおけるＳｄｃ２ノックダウンのインビボ試験の概略を例証する。
【０２３５】
実施例３：Ｓｄｃ２フラグメントの治療薬
Ｓｄｃ２のフラグメントが、インビトロでシンデカン−２活性を阻害するそれらの能力によって選択される。幾つかのそのようなフラグメントは、本明細書に示されるような配列を有するペプチドを含む。Ｓｄｃ２フラグメントは、シンデカン−２活性の阻害剤での処置を必要としている被験体への投与のための製剤として提供される。
【０２３６】
インビトロでの効果を例証するために、Ｓｄｃ２フラグメントは、腫瘍移動アッセイにおいてインキュベーションの試験を受ける。
【０２３７】
治療効果を例証するために、コラーゲン誘発性の関節炎などの関節炎のマウスモデルにＳｄｃ２フラグメントが投与される。
【０２３８】
実施例４：抗Ｓｄｃ２抗体の治療薬
シンデカン−２活性を阻害する能力を有している抗Ｓｄｃ２抗体は、シンデカン−２活性の阻害剤での処置を必要としている被験体への投与のための治療に有用である。
【０２３９】
インビトロでの効果を例証するために、抗Ｓｄｃ２抗体は、腫瘍移動アッセイにおいてインキュベーションの試験を受ける。
【０２４０】
治療効果を例証するために、コラーゲン誘発性の関節炎などの関節炎のマウスモデルに抗Ｓｄｃ２抗体が投与される。
【０２４１】
実施例５：異種移植片腫瘍モデルの処置
実施例３のＳｄｃ２フラグメントが、異種移植片モデルにおいて評価される。
【０２４２】
雌の免疫不全ＮＯＤ／ｓｃｉｄマウスを、致死量以下で照射し（２ Ｇｙ）、４×１０６のＲａｍｏｓ ＲＡ１細胞を右背側側腹部へと皮下に接種させる。腫瘍が１００〜２００ｍｍ３に達すると、動物を３つの処置群へと割り当てる。群２および３（各々８匹の動物）に、１．５×１０７の活性化したヒトＴ細胞を腹腔内に注入する。３日後、群３からの動物を、実施例３の合計９回の静脈内投与量の５０μｇのＳｄｃ２フラグメントで処置する（ｑｄｘ９ｄ）。群１および２をビヒクルのみで処置する。体重および腫瘍容積を３０日間測定する。
【０２４３】
実施例３のＳｄｃ２フラグメントで処置した動物は、それぞれのビヒクル処置した対照群と比較して、腫瘍成長の統計的に有意な遅れを有している。
【０２４４】
実施例６：癌の処置（第Ｉ／ＩＩ相）
これは、結腸癌に対する処置としての実施例３のＳｄｃ２フラグメントを試験するための第Ｉ／ＩＩ相臨床試験である。
試験転帰：
一次：実施例３のＳｄｃ２フラグメントの最大耐用量
二次：実施例３のＳｄｃ２フラグメントのインビトロでの反応が臨床反応に関連付けられるかどうかを判定する。
【０２４５】
第Ｉ相
最大耐用量（ＭＴＤ）は、試験の第Ｉ相のセクションで判定される。
１．１  最大耐用量（ＭＴＤ）は、試験の第Ｉ相のセクションで判定される。
１．２  適格基準を満たす患者は、実施例３のＳｄｃ２フラグメントに対する試験に参加する。
１．３  目標は、参加者の重度の又は対処不可能な副作用なしで安全に投与することができる実施例３のＳｄｃ２フラグメントの最大用量を特定することである。与えられる投与量は、先の試験に登録された参加者の数および投与量に対してどれほど耐性があるかに依存する。すべての参加者が同じ投与量を受けるとは限らない。
第ＩＩ相
２．１  続く第ＩＩ相のセクションでは、実施例３のＳｄｃ２フラグメントの治療の結果が少なくとも２０％の反応率となるかどうかを判定することを目標としてＭＴＤで処置が行われる。
【０２４６】
第ＩＩ相に対する一次転帰  −−−  実施例３のＳｄｃ２フラグメントの治療の結果、患者の少なくとも２０％が、臨床反応（爆発的な反応、わずかな反応、部分的な反応、または完全な反応）を達成するかどうかを判定する
適格性：
２００１年〜２００７年までの、現行のＷｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎによって組織学的に確認された新しく診断された侵襲性の結腸癌。
疾患のあらゆる段階。
Ｒ−ＣＨＯＰまたはＲ−ＣＨＯＰ様のレジメンによる処置（＋／−移植）。
年齢≧１８歳
カルノフスキー・パフォーマンス・ステータス≧５０％またはＥＣＯＧパフォーマンス・ステータス０−２
平均余命≧６週間
【０２４７】
実施例７：自己免疫疾患の処置
これは、関節リウマチに対する処置としての実施例３のＳｄｃ２フラグメントを試験するための第Ｉ／ＩＩ相臨床試験である。
試験転帰：
一次：実施例３のＳｄｃ２フラグメントの最大耐用量
二次：実施例３のＳｄｃ２フラグメントのインビトロでの反応が臨床反応に関連付けられるかどうかを判定する。
【０２４８】
第Ｉ相
最大耐用量（ＭＴＤ）は、試験の第Ｉ相のセクションで判定される。
１．１  最大耐用量（ＭＴＤ）は、試験の第Ｉ相のセクションで判定される。
１．２  適格基準を満たす患者は、実施例３のＳｄｃ２フラグメントに対する試験に参加する。
１．３  目標は、参加者の重度の又は対処不可能な副作用なしで安全に投与することができる実施例３のＳｄｃ２フラグメントの最大用量を特定することである。与えられる投与量は、先の試験に登録された参加者の数および投与量に対してどれほど耐性があるかに依存する。すべての参加者が同じ投与量を受けるとは限らない。
【０２４９】
第ＩＩ相
２．１  続く第ＩＩ相のセクションでは、実施例３のＳｄｃ２フラグメントの治療の結果が少なくとも２０％の反応率となるかどうかを判定することを目標としてＭＴＤで処置が行われる。
【０２５０】
第ＩＩ相に対する一次転帰  −−−  実施例３のＳｄｃ２フラグメントの治療の結果、患者の少なくとも２０％が、臨床反応（爆発的な反応、わずかな反応、部分的な反応、または完全な反応）を達成するかどうかを判定する
適格性：
２年未満関節リウマチを患う及び４回以上関節が罹患した１８歳以上の患者は、この１年の試験に適格であり得る。患者は、完全な成功なしで過去にメトトレキサート処置を受けていなければならず、抗胸腺細胞治療で以前に処置されていてはならない。
【０２５１】
実施例８：線維症の処置
これは、特発性肺線維症に対する処置としての実施例３のＳｄｃ２フラグメントを試験するための第Ｉ／ＩＩ相臨床試験である。
試験転帰：
一次：実施例３のＳｄｃ２フラグメントの最大耐用量
二次：実施例３のＳｄｃ２フラグメントのインビトロでの反応が臨床反応に関連付けられるかどうかを判定する。
第Ｉ相
最大耐用量（ＭＴＤ）は、試験の第Ｉ相のセクションで判定される。
１．１  最大耐用量（ＭＴＤ）は、試験の第Ｉ相のセクションで判定される。
１．２  適格基準を満たす患者は、実施例３のＳｄｃ２フラグメントに対する試験に参加する。
１．３  目標は、参加者の重度の又は対処不可能な副作用なしで安全に投与することができる実施例３のＳｄｃ２フラグメントの最大用量を特定することである。与えられる投与量は、先の試験に登録された参加者の数および投与量に対してどれほど耐性があるかに依存する。すべての参加者が同じ投与量を受けるとは限らない。
【０２５２】
第ＩＩ相
２．１  続く第ＩＩ相のセクションでは、実施例３のＳｄｃ２フラグメントの治療の結果が少なくとも２０％の反応率となるかどうかを判定することを目標としてＭＴＤで処置が行われる。
【０２５３】
第ＩＩ相に対する一次転帰  −−−  実施例３のＳｄｃ２フラグメントの治療の結果、患者の少なくとも２０％が、臨床反応（爆発的な反応、わずかな反応、部分的な反応、または完全な反応）を達成するかどうかを判定する
適格性：
包含基準：
試験への参加前のＩＣＨ−ＧＣＰおよび地域の法律と矛盾しないインフォームドコンセントへの署名；
訪問１で≧４０歳の男性または女性の患者；
訪問１の５年以内の、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ （ＡＴＳ）／Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ （ＥＲＳ） ／Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ （ＪＲＳ）／Ｌａｔｉｎ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ （ＡＬＡＴ） ＩＰＦ ２０１１のガイドラインに基づいたＩＰＦ診断；
酸化炭素拡散能（ＤＬＣＯ）（ヘモグロビン（Ｈｂ）に関して補正された）：訪問１での、臨床現場の制度上の基準による３０％−７９％の正常予測；
努力肺活量（ＦＶＣ）≧訪問１での、臨床現場の制度上の基準による５０％の正常予測。
【０２５４】
実施例９：癌の処置（第ＩＩＩ相）
この無作為化した第ＩＩＩ相試験は、手術後の残存する（残留している）基底様の三種陰性乳癌の患者の処置の観察と比較して、実施例３のＳｄｃ２フラグメントがどれほど作用するかを試験する。実施例３のＳｄｃ２フラグメントが、手術後の残存する（残留している）基底様の三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）の患者の処置の観察よりも有効であるかどうかは、まだ知られていない。最も有効な投与量を判定するために、患者に０．１ｍｇから２ｍｇの範囲の静脈内投与量を与える。
【０２５５】
一次評価項目：
基底様のＴＮＢＣを患う患者の侵襲性の無病生存（ＩＤＦＳ）（時間枠：無作為化から、試験開始後８６か月までで評価された、文書化された、疾患再発（局在、局所及び／又は遠位）、侵襲性の対側乳癌、侵襲性の他の二次発癌、または死の最も早い発生時まで）
【０２５６】
ＩＤＦＳの分布は、カプラン・マイヤー法を使用して推測され、Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄの式を使用して９５％の信頼区間（ＣＩ）が計算される。２つの処置群（ａｒｍｓ）間のＩＤＦＳ比較の一次分析を、無作為化層別因子上で層別化する、層別化されたログランク検定を使用して実行する。支持的分析としてのＩＤＦＳのための処置効果に対するハザード比率を推測するために、層別化したコックス比例ハザードモデルも構築する。
【０２５７】
副次的評価項目：
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ＣＴＣＡＥ ｖ． ４．０を使用して類別された毒性の発生率（時間枠：試験開始後８６か月まで）
【０２５８】
実験室的測定に基づいた処置で発生した及びベースラインの有害事象および血液／生化学的毒性はすべて、実施例３のＳｄｃ２フラグメントで処置された患者のために要約される。死および処置で発生した重篤有害事象の発生率は、二項分布に基づいてちょうど９５％のＣＩとともに計算される。また、化学療法の中止及び／又は試験からの撤退につながる有害事象の発生率も、同様に要約され、リストされる。
【０２５９】
ネオアジュバント化学療法後に残存病変を有する基底様ＴＮＢＣを患う患者の全生存（ＯＳ）（時間枠：無作為化から、試験開始後１１６か月までで評価された、あらゆる原因からの死亡までの期間）
【０２６０】
ＯＳの分布は、カプラン・マイヤー法を使用して推測され、Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄの式を使用して９５％のＣＩが計算される。２つの処置群間のＯＳ比較の一次分析を、無作為化層別因子上で層別化する、層別化されたログランク検定を使用して実行する。
【０２６１】
デジタルｍＲＮＡ定量化によるＰＡＭ５０分析を使用する、基底様遺伝子発現の比率（時間枠：ベースライン）。
【０２６２】
すべてのスクリーニングされたＴＮＢＣ患者における基底様ＴＮＢＣの割合は、二項分布に基づいてちょうど９５％のＣＩで計算される。
【０２６３】
無病生存（ＤＦＳ）（時間枠：試験開始後８６か月まで）
【０２６４】
ＤＦＳの分布は、カプラン・マイヤー法を使用して推測され、Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄの式を使用して９５％のＣＩが計算される。２つの処置群間のＤＦＳ比較の一次分析を、無作為化層別因子上で層別化する、層別化されたログランク検定を使用して実行する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
2018510879.tif 000029
【図１０Ｂ】
2018510879.tif 000030
【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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