【手続補正書】
【提出日】平成26年8月18日(2014.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ヒトＩＬ−１２抗体を結晶化するためのバッチ晶析方法であって、
（ａ）結晶化剤としての約４００から１０，０００の平均分子量を有する少なくとも１種のポリアルキレングリコールと混合した抗体の水溶液を有する水性結晶化混合物を準備する段階、ここで、抗体濃度は約０．５ｍｇ／ｍｌから２８０ｍｇ／ｍｌである；及び
（ｂ）長さ約２から５００μｍの抗体の結晶が形成されるまで、ｐＨ約４からｐＨ約６．５で４℃から３７℃の温度にて水性結晶化混合物を温置する段階
を含む晶析方法。
【請求項２】
水性結晶化混合物が緩衝液を含有している請求項１に記載の晶析方法。
【請求項３】
緩衝液が酢酸緩衝液を含む請求項２に記載の晶析方法。
【請求項４】
緩衝液が酢酸ナトリウムを含む請求項３に記載の晶析方法。
【請求項５】
水性結晶化混合物中の緩衝液濃度が０．５Ｍまでである請求項２〜４のいずれか１項に記載の晶析方法。
【請求項６】
ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールである請求項１〜５のいずれか１項に記載の晶析方法。
【請求項７】
結晶化混合物中のポリアルキレングリコール濃度が５から３０％（ｗ／ｖ）の範囲である請求項１〜６のいずれか１項に記載の晶析方法。
【請求項８】
温置を１時間から２５０日間実施する請求項１〜７のいずれか１項に記載の晶析方法。
【請求項９】
結晶を乾燥する段階を更に含む請求項１〜８のいずれか１項に記載の晶析方法。
【請求項１０】
結晶化母液を人工母液と交換する段階を更に含む請求項１〜９のいずれか１項に記載の晶析方法。
【請求項１１】
１ｍｌから２０，０００リットルのバッチ用量で行われる請求項１〜１０のいずれか１項に記載の晶析方法。
【請求項１２】
ポリアルキレングリコールを更に添加することにより結晶の収率を上げる段階を更に含む請求項１〜１１のいずれか１項に記載の晶析方法。
【請求項１３】
ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールである請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ポリアルキレングリコールを連続的に添加する請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
反応にｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ（ＡＢＴ−８７４）を種晶添加する段階を更に含む請求項１〜１４のいずれか１項に記載の晶析方法。
【請求項１６】
配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）とを含む無傷のＩｇＧ抗ヒトＩＬ−１２抗体の結晶であって、約２〜５００μｍの長さをもつ、結晶。
【請求項１７】
前記抗体が、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体及びＩｇＧ４抗体からなる群から選択される請求項１６に記載の結晶。
【請求項１８】
前記抗体が、ＩｇＧ１群の抗ヒトＩＬ−１２抗体である請求項１７に記載の結晶。
【請求項１９】
表面プラズモン共鳴法により測定した場合に、１×１０−１０Ｍ以下のＫｄと１×１０−３ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度定数でヒトＩＬ−１２から解離する単離ヒト抗体から調製される請求項１８に記載の結晶。
【請求項２０】
前記抗体がｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ（ＡＢＴ−８７４）である請求項１６に記載の結晶。
【請求項２１】
剣状形状をとる請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項２２】
針状形状をとり、約１〜１００の１／ｄ比を有する請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項２３】
約１００〜３００μｍの長さの針状形状であり、約１〜１００の１／ｄ比をとる請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項２４】
バッチ晶析法により取得され得る請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項２５】
蒸気拡散晶析法により取得され得る請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項２６】
（ａ）結晶化剤として少なくとも１種のポリアルキレングリコールと混合された抗体の水溶液を有する水性結晶化混合物を準備するステップと、
（ｂ）抗体の結晶が形成されるまで、前記水性結晶化混合物を温置するステップと
を含む晶析方法により取得され得る請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項２７】
前記水性結晶化混合物のｐＨが、ｐＨ約４〜約６．５の範囲である請求項２６に記載の結晶。
【請求項２８】
前記水性結晶化混合物が、緩衝液を含む請求項２６に記載の結晶。
【請求項２９】
前記緩衝液が酢酸緩衝液を含む請求項２８に記載の結晶。
【請求項３０】
前記緩衝液が酢酸ナトリウムを含む請求項２９に記載の結晶。
【請求項３１】
前記水性結晶化混合物の緩衝液濃度が約０．５Ｍまでである請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項３２】
ポリアルキレングリコールが約４００〜約１０，０００の範囲の平均分子量を有する請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項３３】
ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールである請求項３２に記載の結晶。
【請求項３４】
前記結晶化混合物中のポリアルキレングリコールの濃度が約５〜３０％（ｗ／ｖ）の範囲である請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項３５】
ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールである請求項３４に記載の結晶。
【請求項３６】
以下の付加的な結晶化条件
ａ）温置が約１時間から約２５０日間実施される、
ｂ）温置が約４℃〜約３７℃の温度で実施される、及び
ｃ）抗体濃度が約０．５〜約２８０ｍｇ／ｍｌの範囲である
のうちの少なくとも１つの条件を満たす、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項３７】
晶析方法が、結晶の乾燥ステップをさらに含む請求項２６に記載の結晶。
【請求項３８】
晶析方法が、結晶母液を人工母液と交換するステップをさらに含む請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項３９】
バッチ容量が約１ｍｌから約２０，０００リットルの範囲である請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項４０】
医薬として使用するための請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項４１】
抗体がポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体である請求項１６〜４０のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項４２】
抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体、非糖鎖付加抗体、ヒト抗体及びマウス抗体から構成される群から選択される請求項４１に記載の結晶。
【請求項４３】
（ａ）請求項１６〜４２のいずれか１項に記載の結晶と、（ｂ）少なくとも１種の医薬賦形剤とを含む医薬組成物であって、固体、半固体、又は液体の製剤として提供され、各製剤は結晶形態の抗体を含有する、医薬組成物。
【請求項４４】
（ａ）請求項１６〜４２のいずれか１項に記載の結晶と、（ｂ）前記結晶を包埋又は封入する少なくとも１種の医薬賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項４５】
約１ｍｇ／ｍｌよりも高い抗体濃度を有する請求項４３又は４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
約２００ｍｇ／ｍｌよりも高い抗体濃度を有する請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
生分解性ポリマー担体、非生分解性ポリマー担体、油類担体及び脂質担体からなる群から選択される少なくとも１種の担体を含む請求項４３又は４４に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
ポリマー担体が、ポリ（アクリル酸）、ポリ（シアノアクリレート）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（酸無水物）、ポリ（デプシペプチド）、ポリ（エステル）、ポリ（乳酸）、乳酸・グリコール酸コポリマー即ちＰＬＧＡ、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、ポリ（オルガノ）ホスファゼン、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、無水マレイン酸・アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギン酸塩、セルロース及びセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリサミノグリカン、硫酸化多糖、これらの混合物及びコポリマーからなる群の１種以上から選択されるポリマーである請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
約１０〜約４００ｍｇ／ｍｌの範囲の抗体濃度を有する請求項１６〜４２のいずれか１項に記載の結晶を含む注射可能な液体組成物。
【請求項５０】
約１００ｍｇ／ｍｌより高い抗体濃度を有する請求項１６〜４２のいずれか１項に記載の結晶を含む結晶スラリー組成物。