(57)【要約】  本発明は、ＨＢＶ感染の阻害、抑制又は予防を要する個人においてＨＢＶ感染を阻害、抑制又は予防する方法であって、個人に治療有効量の少なくとも１種類の本発明の化合物を投与することを含む方法を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩａの化合物：
【化１】
2018504373.tif 000270
又は薬学的に許容されるその塩
［式中、
各Ｒ1は、ハロであり、
Ｒ2は、ハロであり、
Ｒ3は、ハロであり、
Ｒ4は、それぞれが独立してＣ（Ｏ）ＯＨで置換されてよいＣ3〜7シクロアルキル若しくは（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）であるか、又は
Ｒ4は、（Ｃ3〜7シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ5であり、
Ｒ5は、Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキルである。］。
【請求項２】
Ｒ5がモルホリニルである、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
下記のものからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【化２】
2018504373.tif 000271
【請求項４】
式ＩＶａの化合物：
【化３】
2018504373.tif 000272
又は薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ1は、ハロであり、
Ｒ3は、ハロであり、
Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）、及び（Ｃ1〜6アルキル）アリールから選択され、前記Ｃ3〜7シクロアルキル及び（Ｃ1〜6アルキル）アリール基は、場合によりＣ1〜6アルキルで置換される。］。
【請求項５】
下記のものからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【化４】
2018504373.tif 000273
【請求項６】
式Ｖの化合物：
【化５】
2018504373.tif 000274
又は薬学的に許容されるその塩
［式中、
各Ｒ1は、Ｈ、ハロ、及びＣ1〜6アルキルから独立して選択され、
Ｒ2は、ハロであり、
Ｒ3は、ハロであり、
Ｒ4は、それぞれが１個又は２個のＣ1〜6アルキルで独立して置換されてよいＣ1〜6ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、
Ｒ5は、Ｈであり、
ｎは、０又は１である。］。
【請求項７】
下記のものからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【化６】
2018504373.tif 000275
【請求項８】
少なくとも１種類の薬学的に許容される担体を更に含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはＮ−オキシドを含む、組成物。
【請求項９】
ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１０】
個人に、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、ＢＡＹ  ４１−４１０９、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、ＡＴ−６１（（Ｅ）−Ｎ−（１−クロロ−３−オキソ−１−フェニル−３−（ピペリジン−１−イル）プロプ−１−エン−２−イル）ベンズアミド）、及びＡＴ−１３０（（Ｅ）−Ｎ−（１−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロプ−１−エン−２−イル）−４−ニトロベンズアミド）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種類の更なる治療薬を投与することを更に含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＰＥＧ化インターフェロンが、ＰＥＧ化インターフェロンα（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロンλ（ＩＦＮ−λ）、又はＰＥＧ化インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記逆転写酵素阻害剤が、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンのうちの少なくとも１つである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＴＬＲアゴニストが、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）、及びＡＺＤ  ８８４８（メチル［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート）からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染の治療に使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記使用が、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、ＢＡＹ  ４１−４１０９、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、ＡＴ−６１（（Ｅ）−Ｎ−（１−クロロ−３−オキソ−１−フェニル−３−（ピペリジン−１−イル）プロプ−１−エン−２−イル）ベンズアミド）、及びＡＴ−１３０（（Ｅ）−Ｎ−（１−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロプ−１−エン−２−イル）−４−ニトロベンズアミド）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種類の更なる治療薬の投与を更に含む、請求項１４に記載の使用のための化合物。
【請求項１６】
前記ＰＥＧ化インターフェロンが、ＰＥＧ化インターフェロンα（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロンλ（ＩＦＮ−λ）、又はＰＥＧ化インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）である、請求項１５に記載の使用のための化合物。
【請求項１７】
前記逆転写酵素阻害剤が、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンのうちの少なくとも１つである、請求項１５に記載の使用のための化合物。
【請求項１８】
前記ＴＬＲアゴニストが、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）、及びＡＺＤ  ８８４８（メチル［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート）からなる群から選択される、請求項１５に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１４年１２月２日出願の米国仮特許出願第６２／０８６，３２３号、及び２０１４年１２月３０日出願の米国仮特許出願第６２／０９７，８５４号に基づく優先権を主張するものである。これらの出願の内容をその全体にわたって参照により本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
慢性肝炎Ｂ型ウイルス（ＨＢＶ）への感染は重要な世界的健康問題であり、世界人口の５％以上が感染している（世界中で３億５千万人以上、米国内では１２５万人の患者）。
【０００３】
予防的なＨＢＶワクチンが存在するものの、慢性ＨＢＶ感染の負担は、発展途上国の大部分では治療選択肢が最適とは言えず、また新たな感染の割合が依然高いことから、重要な未解決の世界的な医療上の問題であり続けている。現在の治療法は完治に結びつくものではなく、２つの部類の治療薬に限定されており（ウイルスポリメラーゼのインターフェロン及びヌクレオシドアナログ／阻害剤）、薬剤耐性、低い有効性、及び忍容性の問題によってそれらの効果は限定されている。ＨＢＶの低い治癒率は、感染した肝細胞の核内の共有結合閉環ＤＮＡ（covalently closed circular DNA）（ｃｃｃＤＮＡ）の存在及び残存に少なくとも一部起因している。しかしながら、ＨＢＶ  ＤＮＡの持続的な抑制は、肝臓疾患の進行を遅らせ、肝細胞癌の防止につながる。ＨＢＶ感染患者の現在の治療目標は、血清中のＨＢＶのＤＮＡを低いレベル、又は検出不能なレベルにまで低減させ、最終的には肝硬変及び肝細胞癌の発症を低下又は防止することにある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
当該技術分野において、ＨＢＶ感染を治療、改善、又は防止する新規な治療薬が求められている。ＨＢＶに感染した患者に対するこれらの治療薬の投与は、単独療法又は他のＨＢＶ治療薬若しくは補助治療薬との併用療法として、予後の大幅な改善をもたらし、疾患の進行を抑え、セロコンバージョン率を高めるものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する対象のＨＢＶ感染を治療するうえで有用な化合物である。
【０００６】
一態様では、本明細書では、式Ｉの化合物：
【０００７】
【化１】
2018504373.tif 000002
又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００８】
別の態様では、本明細書では、式ＩＩの化合物：
【０００９】
【化２】
2018504373.tif 000003
又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１０】
別の態様では、本明細書では、式ＩＩＩの化合物：
【００１１】
【化３】
2018504373.tif 000004
又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１２】
別の態様では、本明細書では、式ＩＶの化合物：
【００１３】
【化４】
2018504373.tif 000005
又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１４】
別の態様では、本明細書では、式Ｖの化合物：
【００１５】
【化５】
2018504373.tif 000006
又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１６】
別の態様では、本明細書では、式ＶＩの化合物：
【００１７】
【化６】
2018504373.tif 000007
又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１８】
本明細書では、本明細書で提供される化合物（本明細書では「本発明の化合物」とも呼ばれる）を含む組成物、又はその塩、溶媒和物、若しくはＮ−オキシドも提供される。一実施形態では、組成物は医薬品であり、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体を更に含む。
【００１９】
別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
更に別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染にともなうウイルス負荷の低減を要する個人においてＨＢＶ感染にともなうウイルス負荷を低減する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
更に別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染の再発の低減を要する個人においてＨＢＶ感染の再発を低減する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
本明細書では、ＨＢＶ感染の生理学的悪影響の低減を要する個人においてＨＢＶ感染の生理学的悪影響を低減する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法も提供する。
【００２３】
別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染による肝損傷の寛解の誘発を要する個人においてＨＢＶ感染による肝損傷の寛解を誘発する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
更に別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染の長期的抗ウイルス療法の生理学的影響の低減を要する個人においてＨＢＶ感染の長期的抗ウイルス療法の生理学的影響を低減する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２５】
更に別の態様では、本明細書では、潜伏性のＨＢＶ感染に罹患した、ＨＢＶ感染の予防的な治療を要する個人においてＨＢＶ感染を予防的に治療する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
上記の方法のいずれも、個人に少なくとも１種類の更なる治療薬を投与することを更に含んでよい。一実施形態では、更なる治療薬は、これらに限定されるものではないが、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ＰＥＧ化インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合モジュレーター、逆転写酵素阻害剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、ＨＢＶワクチン、及び異なる機序又は未知の機序を有する薬剤、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。
【００２７】
別の実施形態では、少なくとも１種類の更なる治療薬は、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合モジュレーター、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、及び異なる機序又は未知の機序を有する薬剤、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００２８】
更に別の実施形態では、更なる治療薬は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合モジュレーター、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、及び異なる機序又は未知の機序を有する薬剤、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００２９】
別の実施形態では、ＰＥＧ化インターフェロンは、ＰＥＧ化インターフェロンα（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロンλ（ＩＦＮ−λ）、又はＰＥＧ化インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）である。
【００３０】
更なる別の実施形態では、逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ（２’、３’−ジデオキシアデノシン）、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンのうちの少なくとも１つである。
【００３１】
更なる別の実施形態では、化合物と少なくとも１種類の更なる治療薬とは同時配合される。
【００３２】
更なる別の実施形態では、化合物と少なくとも１種類の更なる治療薬とは同時投与される。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】選択された本発明の化合物を調製するために用いられる一般的スキームを示す。
【図２】選択された本発明の化合物を調製するために用いられる第２の一般的スキームを示す。
【図３】選択された本発明の化合物を調製する際に用いられる中間体Ａ〜Ｆを示す。
【図４】選択された本発明の化合物を調製する際に用いられる中間体Ｈ〜Ｖを示す。
【図５】選択された本発明の化合物を調製するために用いられる第３の一般的スキームを示す。
【図６】選択された本発明の化合物を調製するために用いられる第４の一般的スキームを示す。
【図７】選択された本発明の化合物を調製するために用いられる第５の一般的スキームを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本明細書では、ヒトのＨＢＶの治療及び予防に有用な化合物を提供する。非限定的な一態様では、これらの化合物は、ＨＢＶウイルスの複製を調節又は妨害することによって毒性が大幅に低減された欠損ウイルス粒子を与える。本発明の化合物は、強力な抗ウイルス活性を有し、好ましい代謝プロファイル、組織分布プロファイル、安全性プロファイル、及び薬物プロファイルを示し、ヒトにおける使用に適している。
【００３５】
急性／慢性肝炎の病原体であるＨＢＶは、部分的に二本鎖の３．２ｋｂの環状ＤＮＡからなり、このＤＮＡからコア、ポリメラーゼ、表面抗原、及びＸ遺伝子産物の４種類のタンパク質が合成される。
【００３６】
固有の機能を有する４つのプロモーターがＨＢＶのゲノム内で同定されている。プレゲノム／コアプロモーターは、ウイルスによりコードされた遺伝情報のすべてを含む３．６ｋｂのｍＲＮＡの合成を導く。このＲＮＡは、複製中間体並びにコア及びポリメラーゼの合成の鋳型として機能する。Ｓプロモーター及びｐｒｅ−Ｓプロモーターは、ｐｒｅ−Ｓ１、ｐｒｅ−Ｓ２、及びＳタンパク質の生成に用いられる２．１及び２．４ｋｂのＲＮＡの合成を導く。Ｘプロモーターは、Ｘ遺伝子産物の合成に特異的な０．９ｋｂのＲＮＡの転写を導く。これらのプロモーターの肝臓特異的及び分化状態に特異的な利用は、２つのエンハンサーエレメント（すなわち、エンハンサーＩ（ＥＮＩ）及びエンハンサーＩＩ（ＥＮＩＩ））によって調節される。これらのエンハンサーは、ＨＮＦ−１（肝細胞核因子−１）とともに、肝細胞に対するＨＢＶの向性を生じる大きな要因となっている。
【００３７】
ＨＢＶ複製の機序は、レトロウイルスと同様、逆転写過程が関与している点で他のＤＮＡウイルスとは異なっている。肝細胞に感染すると、部分二本鎖ゲノムが完全な二本鎖の環状のスーパーコイルＤＮＡに変換される。これを鋳型として用いて、プレゲノムと呼ばれる３．６ｋｂのＲＮＡが転写される。このプレゲノムはヌクレオカプシド内にパッケージングされ、ポリメラーゼを開始プライマーとして用いて逆転写されてマイナス鎖の一本鎖ＤＮＡを生成する。第２の鎖の重合はゲノムの約半分が合成されるまで続き、部分二本鎖の環状ゲノムが生成すると、これがコーティングされて感染細胞によって分泌される。
【００３８】
一態様では、本発明の化合物は、正常なウイルスの複製を妨害、加速、低減、遅延、又は阻害し、これにより、異常なウイルス複製を誘発し、ビリオンの集合若しくは分解、ビリオン成熟、又はビリオン放出の妨害といった抗ウイルス作用につながることにより、ＨＢＶの治療に有用である。
【００３９】
一実施形態では、本発明の化合物は、ビリオンが未成熟である場合にウイルス複製を妨害する。別の実施形態では、本発明の化合物は、ビリオンが成熟している場合にウイルス複製を妨害する。更に別の実施形態では、本発明の化合物は、ウイルスが感染する際にウイルス複製を妨害する。更に別の実施形態では、ウイルス複製の妨害は、ＨＢＶの感染力を弱めるか又はウイルス負荷を低下させる。更に別の実施形態では、ウイルス複製の妨害、阻害、遅延、又は低減は、宿主生物からウイルスを根絶させる。更に別の実施形態では、宿主からのＨＢＶの根絶は、慢性的な長期治療の必要性をなくすか、又は長期治療の期間を有利に短縮する。
【００４０】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物は単独療法に適しており、天然又は自然のＨＢＶ株に対して、及び現在知られている薬剤に耐性を有するＨＢＶ株に対して、効果的である。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、併用療法に適している。
【００４１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ＨＢＶのｃｃｃＤＮＡの活性、安定性、機能、及びウイルス複製特性を調節（例えば阻害、妨害、又は加速）する方法において使用することができる。更に別の実施形態では、本発明の化合物は、ＨＢＶのｃｃｃＤＮＡの生成を減少させるか又は防止する方法において使用することができる。
【００４２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ＨＢＶのｃｃｃＤＮＡの活性を調節（例えば阻害、妨害、又は加速）する方法において使用することができる。更に別の実施形態では、本発明の化合物は、ＨＢＶのｃｃｃＤＮＡの生成を減少させるか又は防止する方法において使用することができる。
【００４３】
用語の定義
本明細書で使用するところの下記の用語のそれぞれは、この項でその用語に関連付けられる意味を有するものである。
【００４４】
別途定義されないかぎり、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を一般的に有する。一般的に、本明細書で使用される命名法、並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及びペプチド化学における実験手順は、当該技術分野では周知のものであり、一般的に用いられているものである。
【００４５】
本明細書で使用するところの冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、１乃至複数（すなわち少なくとも１つ）の冠詞の文法上の目的語を指す。例として「ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ」とは、１つの要素又は複数の要素を意味する。更に、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」なる用語、並びに「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」、及び「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）といった他の形の使用は限定的なものではない。
【００４６】
本明細書で使用するところの「約」なる用語は、当業者には理解されるものであり、この用語が用いられる文脈によってある程度異なる。量、及び持続時間などの測定可能な値を指す場合、本明細書で使用するところの「約」なる用語は、具体的な値から、±２０％又は±１０％、より好ましくは±５％、更により好ましくは±１％、いっそうより好ましくは±０．１％のばらつきを包含することを意味するが、かかるばらつきは、本開示の方法を実施するうえで適切なものである。
【００４７】
本明細書で使用するところの「カプシド集合モジュレーター」なる用語は、正常なカプシド集合（例えば成熟時の）及び／又は正常なカプシド分解（例えば感染時の）を妨害、及び／又は加速、及び／又は阻害、及び／又は阻止、及び／又は遅延、及び／又は低減、及び／又は改変し、かつ／又はカプシドの安定性を動揺させることにより、異常なカプシドの形態及び機能を誘発する化合物のことを指す。一実施形態では、カプシド集合モジュレーターは、カプシドの集合及び／又は分解を加速することにより、異常なカプシドの形態を誘発する。別の実施形態では、カプシド集合モジュレーターは、主要カプシド集合タンパク質（ＣＡ）と相互作用する（例えば、活性部位に結合する、アロステリック部位に結合する、フォールディングを改変及び／又は阻止するなど）ことにより、カプシド集合及び／分解を妨げる。更なる別の実施形態では、カプシド集合モジュレーターは、ＣＡの構造及び／又は機能（例えば、ＣＡが集合する、分解する、基質と結合する、適当なコンフォメーションに折り畳まれる能力など）の動揺をもたらすが、これはウイルスの感染性を減衰させ、かつ／又はウイルスにとって致死的である。
【００４８】
本明細書で使用するところの「文献に記載されるカプシド集合モジュレーター」なる用語は、本明細書の化合物ではないカプシド集合モジュレーターのことを指す。
【００４９】
本明細書で使用するところの「治療」又は「治療する」なる用語は、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、又はＨＢＶ感染を発症する可能性を治癒、緩和、軽減、改変、治療、改善、向上するか、又はこれらに影響を及ぼす目的で、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、又はＨＢＶ感染を発症する可能性を有する患者に治療薬、すなわち本発明の化合物を（単独で又は別の薬剤と併用して）適用若しくは投与すること、又はこうした患者から（例えば、診断又はエクスビボの用途のために）単離された組織又は細胞株に治療薬を適用若しくは投与することとして定義される。かかる治療は、医薬ゲノミクスの分野より得られる知識に基づいて具体的に調整又は改変することができる。
【００５０】
本明細書で使用するところの「予防する」又は「予防」なる用語は、疾患若しくは病気の発症が生じていない場合には疾患若しくは病気の発症がまったくないことを、又は既に疾患若しくは病気の発症があった場合には更なる疾患若しくは病気の発症がないことを意味する。疾患又は病気にともなう症状の一部又はすべてを予防する個人の能力も考慮される。
【００５１】
本明細書で使用するところの「患者」、「個人」、又は「対象」なる用語は、ヒト又は非ヒト哺乳動物のことを指す。非ヒト哺乳動物としては、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及びネズミ科の動物などの家畜及びペットが挙げられる。好ましくは、患者、対象、又は個人は、ヒトである。
【００５２】
本明細書で使用するところの「有効量」、「医薬有効量」、及び「治療有効量」なる用語は、無毒性であるが所望の生物学的結果をもたらすうえで充分な薬剤の量のことを指す。そのような結果は、病気の徴候、症状、又は原因の低減及び／又は緩和、又は生物学的な系の他のあらゆる望ましい変化であってよい。いずれの個別のケースにおける適当な治療量も、当業者によって通常の実験を用いて決定することができる。
【００５３】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、既存の酸又は塩基部分をその塩の形態に変換することによって親化合物が改質された開示される化合物の誘導体のことを指す。薬学的に許容される塩の例としては、これらに限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、及びカルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などが挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、無毒性の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の、従来の無毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を有する親化合物から合成することができる。一般的に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基を、水中若しくは有機溶媒中、又はその両方の混合物中で、化学量論的量の適切な塩基又は酸と反応させることにより、調製することができる。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。適当な塩のリストは、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５  ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、当該文献をそれぞれ、その全容にわたって参照により本明細書に援用するものである。
【００５４】
本明細書で使用するところの「薬学的に許容される」なる用語は、化合物の生物活性又は特性を損なわない、比較的無毒性の担体又は希釈剤などの材料を指す（すなわち、かかる材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、また、それが含まれる組成物の成分のいずれかと有害な反応をすることなく、個体に投与することができる）。
【００５５】
本明細書で使用するところの「薬学的に許容される担体」なる用語は、本発明の範囲内で有用な化合物を、その目的とする機能を行うことができるように患者の体内で、又は患者に、搬送若しくは輸送することに関係した、液体若しくは固体充填剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、又はカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物、又は担体を意味する。典型的には、かかる構築体は、１つの臓器、又は身体の部分から別の臓器、又は身体の部分へと搬送又は輸送される。それぞれの担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む、製剤の他の成分と適合性を有し、患者に有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類；コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルポキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブオイル、コーン油、及び大豆油などの油類；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル、及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬製剤に用いられる他の無毒性適合性物質が挙げられる。本明細書で使用するところの「薬学的に許容される担体」には、本発明の範囲内で有用な化合物の活性と適合性を有し、患者に対して生理学的に許容されるあらゆるコーティング、抗細菌及び抗真菌剤、並びに吸収遅延剤なども含まれる。補助的活性化合物を本組成物に添加することもできる。「薬学的に許容される担体」なる用語には、本発明の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩が更に含まれ得る。本発明を実施するうえで用いられる医薬組成物に含まれ得る他の更なる成分は当該技術分野では既知のものであり、例えば、本明細書に参照によって援用する、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９８５）Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。
【００５６】
本明細書で使用するところの「組成物」又は「医薬組成物」なる用語は、本発明の範囲内で有用な少なくとも１つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物のことを指す。医薬組成物は、患者又は対象への化合物の投与を容易にするものである。当該技術分野では、これらに限定されるものではないが、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与、及び局所投与を含む、化合物を投与するための多くの方法が存在している。
【００５７】
本明細書で使用するところの「アルキル」なる用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特に断らないかぎり、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ1〜6は、１個〜６個の炭素原子を意味する）を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素を意味し、直鎖、分枝鎖、又は環状置換基を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、及びシクロプロピルメチルが挙げられる。（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、特にエチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、及びシクロプロピルメチルが最も好ましい。
【００５８】
本明細書で使用するところの「ヘテロアルキル」なる用語は、それ自体で、又は別の用語と組み合わせて、記載される数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１種若しくは２種のヘテロ原子とからなる安定的な直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味し、窒素及び硫黄原子は場合により酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残りの部分とヘテロアルキル基が結合するフラグメントとの間、及びヘテロアルキル基の最も遠位の炭素原子に結合する場合を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置することができる。例としては、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、及び−ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ3が挙げられる。例えば、−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3、又は−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ3のように、２個以下のヘテロ原子が連続していてもよい。好ましいヘテロアルキル基は、１〜１０個の炭素を有する。
【００５９】
単独で、又は他の用語と組み合わせて用いられる、本明細書で使用するところの「アルコキシ」なる用語は、特に断らないかぎり、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ（イソプロポキシ）、並びにより高級なホモログ及び異性体などの、酸素原子を介して分子の残りの部分と連結された、上記に述べたような指定された数の炭素原子を有するアルキル基を意味する。（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、特にエトキシ及びメトキシが好ましい。
【００６０】
本明細書で使用するところの「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語は、単独で、又は別の置換基の一部として、特に断らないかぎり、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、又は臭素、より好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００６１】
本明細書で使用するところの「シクロアルキル」なる用語は、環を構成する原子のそれぞれ（すなわち骨格原子）が炭素原子である単環式又は多環式の非芳香族ラジカルを指す。一実施形態では、シクロアルキル基は飽和又は部分飽和している。別の実施形態では、シクロアルキル基は芳香族環と融合している。シクロアルキル基としては、３〜１０個の環原子を有する基が挙げられる。シクロアルキル基の代表的な例としては、これらに限定されるものではないが、以下の部分が挙げられる。すなわち、
【００６２】
【化７】
2018504373.tif 000008
【００６３】
単環式シクロアルキルとしては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキルとしては、これらに限定されるものではないが、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びテトラヒドロペンタレンが挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、アダマンチン及びノルボルナンが挙げられる。シクロアルキルなる用語には、「不飽和非芳香族カルボシクリル」又は「非芳香族不飽和カルボシクリル」基が含まれ、これらはいずれも、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合又は１個の炭素−炭素三重結合を含む、本明細書で定義される非芳香族炭素環を指す。
【００６４】
本明細書で使用するところの「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」なる用語は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含むヘテロ脂環式基を指す。一実施形態では、各ヘテロシクロアルキル基は、前記基の環が２個の隣り合ったＯ又はＳ原子を含まないものとして、その環系に４〜１０個の原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、芳香族環と融合している。一実施形態では、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されてよく、窒素原子は場合により四級化されてよい。ヘテロ環系は、特に断らないかぎり、安定した構造を与えるいずれのヘテロ原子又は炭素原子に結合してもよい。ヘテロ環は、本来、芳香族又は非芳香族であってよい。一実施形態では、ヘテロ環はヘテロアリールである。
【００６５】
３員のヘテロシクロアルキル基の一例としては、これに限定されるものではないが、アジリジンが挙げられる。４員のヘテロシクロアルキル基の例としては、これに限定されるものではないが、アゼチジン及びβラクタムが挙げられる。５員のヘテロシクロアルキル基の例としては、これに限定されるものではないが、ピロリジン、オキサゾリジン、及びチアゾリジンジオンが挙げられる。６員のヘテロシクロアルキル基の例としては、これに限定されるものではないが、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の他の非限定的な例としては以下のものがある。すなわち、
【００６６】
【化８】
2018504373.tif 000009
【００６７】
非芳香族ヘテロ環の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン、及びヘキサメチレンオキシドなどの単環基が挙げられる。
【００６８】
本明細書で使用するところの「芳香族」なる用語は、１個以上の多不飽和環を有し、芳香族特性を有する、すなわち、ｎが整数であるものとして（４ｎ＋２）個の非局在化したπ（ｐｉ）電子を有する炭素環又はヘテロ環を指す。
【００６９】
単独で、又は他の用語と組み合わせて用いられる、本明細書で使用するところの「アリール」なる用語は、特に断らないかぎり、１個以上の環（典型的には、１個、２個、又は３個の環）を有する炭素環式芳香族系を意味し、これらの環はビフェニルのようにペンダント式に互いに結合されるか、又はナフタレンのように縮合していてよい。アリール基の例としては、フェニル、アントラシル、及びナフチルが挙げられる。好ましい例としては、フェニル及びナフチルがあり、フェニルが最も好ましい。
【００７０】
本明細書で使用するところの「架橋Ｃn〜n'シクロアルキル」なる用語は、ｎが６、７、又は８であり、ｎ’が８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４であるものとして、ｎ〜ｎ’個の炭素を有する縮合環系、ｎ〜ｎ’個の炭素を有する架橋二環式環系、又はｎ〜ｎ’個の炭素を有するスピロ環系のことを指す。ｎ〜ｎ’個の例としては、これらに限定されるものではないが、６〜１４個、６〜１０個、６〜８個、７〜１４個、７〜１０個、７〜８個、８〜１４個、又は８〜１０個が挙げられる。
【００７１】
本明細書で使用するところの「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」なる用語は、芳香族特性を有するヘテロ環のことを指す。多環式ヘテロアリールは、部分飽和した１個以上の環を含むことができる。例としては以下の部分が挙げられる。すなわち、
【００７２】
【化９】
2018504373.tif 000010
【００７３】
ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（特に２−及び４−ピリミジニル）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル（特に２−ピロリル）、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル（特に３−及び５−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【００７４】
多環式ヘテロ環及びヘテロアリールの例としては、インドリル（特に３−，４−，５−，６−及び７−インドリル）、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル（特に１−及び５−イソキノリル）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル（特に２−及び５−キノキサリニル）、キナゾリニル、フタラジニル、１，８−ナフチリジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、１，５−ナフチリジニル、ベンゾフリル（特に３−、４−、５−、６−及び７−ベンゾフリル）、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２−ベンズイソキサゾリル、ベンゾチエニル（特に３−、４−、５−、６−及び７−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（特に２−ベンゾチアゾリル及び５−ベンゾチアゾリル）、プリニル、ベンズイミダゾリル（特に２−ベンズイミダゾリル）、ベンズトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、及びキノリジジニルが挙げられる。
【００７５】
本発明の化合物
本発明は、ヒトにおけるＨＢＶ感染の治療及び予防に有用な化合物の発見に関するものである。一態様では、本発明の化合物は、正常なＨＢＶウイルスの複製を妨害、加速、低減、遅延、又は阻害し、これにより、異常なウイルス複製を誘発し、ビリオンの集合若しくは分解、又はビリオン成熟、又はウイルス放出の妨害といった抗ウイルス作用につながることにより、ＨＢＶの治療に有用である。
【００７６】
本明細書に開示されるウイルス複製妨害剤は、ヒトにおけるＨＢＶ感染を治療するための単独療法又は新規なクラス横断的併用レジメンとして使用することができる。ウイルスの生活環の異なる段階で作用する異なる作用機序（ＭＯＡ）を示す薬剤との併用療法は、相加的又は相乗的抗ウイルス作用によってより高い効果を与えることができる。臨床評価が行われたＨＩＶ治療レジメンによって、併用療法がウイルス負荷の低減効果を高め、抗ウイルス耐性の出現を劇的に低下させることが示されている。Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）ウイルス感染に対する複合療法によっても、持続的な抗ウイルス反応及び根絶率の大幅な上昇がもたらされている。したがって、本発明のＨＢＶ複製阻害剤と、例えばＮＡ薬との併用により、現在の標準的治療と比較してより顕著な抗ウイルス作用及びより高い疾患根絶率が与えられる可能性が高い。
【００７７】
一態様では、薬剤耐性は慢性ＨＢＶ感染の現在の治療法に対する主要な脅威となっており、クラス横断的併用療法は、薬剤耐性株の出現を遅らせるための実証されている１つの方法である。本発明のウイルス複製妨害剤は、単独で、又は他のＨＢＶ治療薬と併用して投与される場合に薬剤耐性プロファイルを向上させ、慢性ＨＢＶの管理を改善するものである。
【００７８】
本発明の範囲内で有用な化合物は、有機合成の分野では周知の方法を用いて合成することができる。合成に必要とされる出発物質及び中間体は、市販の供給元から入手するか又は当業者には既知の方法にしたがって合成することができる。
【００７９】
一態様では、本発明の化合物は、式Ｉの化合物：
【００８０】
【化１０】
2018504373.tif 000011
又は薬学的に許容されるその塩である。
［式中、
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｇ1〜4は、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、及びＮＨからそれぞれ独立して選択され、Ｇ1〜4のうちの少なくとも２つは独立してＣ又はＣＨであり、
各Ｒ1は、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜6アルキル、及びＣ1〜6アルコキシから独立して選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜6アルキル）、ジ−ハロ（Ｃ1〜6アルキル）、トリ−ハロ（Ｃ1〜6アルキル）、及び（＝Ｏ）から選択され、
Ｒ3は、ハロであり、
Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ヘテロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）、（Ｃ3〜7シクロアルキル）−（Ｃ1〜6アルキル）、架橋Ｃ7〜8シクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜6アルキル）、及び（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル）から選択され、これらはいずれも、（＝Ｏ）、ＯＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、ハロ−（Ｃ1〜6アルキル）、ジ−ハロ（Ｃ1〜6アルキル）、トリ−ハロ（Ｃ1〜6アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ1〜6アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アリール、及びハロから選択される１個又は２個の基で場合により独立して置換されてよく、
又は、Ｒ4は、（Ｃ3〜7シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ5及び（架橋Ｃ7〜8シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ5から選択され、ただしＲ5は、Ｎ（Ｈ）Ｃ1〜6アルキル、Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2、ＮＳ（Ｏ）2−（Ｃ1〜6アルキル）、及びＣ3〜7ヘテロシクロアルキルから選択され、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、０又は１である。］
【００８１】
一実施形態では、環Ａは、
【００８２】
【化１１】
2018504373.tif 000012
である。
【００８３】
別の実施形態では、環Ａは、
【００８４】
【化１２】
2018504373.tif 000013
である。
【００８５】
更に別の実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、及びＣ1〜6から選択される。
【００８６】
更に別の実施形態では、Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ヘテロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、ＯＨ及びＣ1〜6アルキルから選択される１個又は２個の基で場合により独立して置換されてよい。
【００８７】
別の態様では、本発明の化合物は、式ＩＩの化合物：
【００８８】
【化１３】
2018504373.tif 000014
又は薬学的に許容されるその塩である。
［式中、
環Ａは、ヘテロアリールであり、
Ｇ1〜4のうちの３つは、Ｃ及びＣＨから選択され、Ｇ1〜4のうちの１つは、Ｎ及びＮＨから選択され、
各Ｒ1は、Ｈ及びハロから独立して選択され、
Ｒ2は、Ｈ及び（＝Ｏ）から選択され、
Ｒ3は、ハロであり、
Ｒ4は、ＯＨで場合により置換されたＣ3〜7シクロアルキルであり、
ｎは、０又は１である。］
【００８９】
一実施形態では、環Ａは、
【００９０】
【化１４】
2018504373.tif 000015
である。
【００９１】
別の実施形態では、環Ａは、
【００９２】
【化１５】
2018504373.tif 000016
である。
【００９３】
更に別の態様では、本発明の化合物は、式ＩＩＩの化合物：
【００９４】
【化１６】
2018504373.tif 000017
又は薬学的に許容されるその塩である。
［式中、
各Ｒ1は、Ｈ、ハロ、及びＣ1〜6アルキルから独立して選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜6アルキル）、ジ−ハロ（Ｃ1〜6アルキル）、及びトリ−ハロ（Ｃ1〜6アルキル）から選択され、
Ｒ3は、ハロであり、
Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ヘテロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）、（Ｃ3〜7シクロアルキル）−（Ｃ1〜6アルキル）、架橋Ｃ7〜8シクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜6アルキル）、及び（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル）から選択され、これらはいずれも、（＝Ｏ）、ＯＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、ハロ−（Ｃ1〜6アルキル）、ジ−ハロ（Ｃ1〜6アルキル）、トリ−ハロ（Ｃ1〜6アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、フェニル、及びハロから選択される１個又は２個の基で場合により独立して置換されてよく、
又は、Ｒ4は、（Ｃ3〜7シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ5及び（架橋Ｃ7〜8シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ5から選択され、ただしＲ5は、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＳ（Ｏ）2ＣＨ3、及びピペリジニルから選択される。］
【００９５】
一実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、及びＣＦ3から選択される。
【００９６】
別の実施形態では、Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ヘテロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）、及び（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル）から選択され、これらはいずれも、（＝Ｏ）、ＯＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びハロから選択される１個又は２個の基で場合により独立して置換されてよい。
【００９７】
別の実施形態では、各Ｒ1は、ハロ、及びＣ1〜6アルキルから独立して選択される。
【００９８】
別の実施形態では、各Ｒ1は、Ｈ及びハロから独立して選択される。
【００９９】
別の実施形態では、各Ｒ1は、ハロから独立して選択される。
【０１００】
別の実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、及びトリ−ハロ（Ｃ1〜6アルキル）から選択される。
【０１０１】
別の実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、及びＣＦ3から選択される。
【０１０２】
別の実施形態では、Ｒ2は、ハロである。
【０１０３】
別の実施形態では、Ｒ2は、Ｆである。
【０１０４】
別の実施形態では、Ｒ3は、Ｆである。
【０１０５】
別の実施形態では、Ｒ4は、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）、及び（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル）から選択され、これらはいずれも、（＝Ｏ）、ＯＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、フェニル、及びハロから選択される１個又は２個の基で場合により独立して置換されてよい。
【０１０６】
別の実施形態では、Ｒ4は、Ｃ3〜7シクロアルキル又は（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）であり、これらはそれぞれ、（＝Ｏ）、ＯＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はハロで置換される。
【０１０７】
別の実施形態では、Ｒ4は、Ｃ3〜7シクロアルキル又は（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）であり、これらはそれぞれ、Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換される。
【０１０８】
更に別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩａの化合物：
【０１０９】
【化１７】
2018504373.tif 000018
又は薬学的に許容されるその塩である。
［式中、
各Ｒ1は、Ｈ、ハロ、及びＣ1〜6アルキルから独立して選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜6アルキル）、ジ−ハロ（Ｃ1〜6アルキル）、及びトリ−ハロ（Ｃ1〜6アルキル）から選択され、
Ｒ3は、ハロであり、
Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ヘテロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）、（Ｃ3〜7シクロアルキル）−（Ｃ1〜6アルキル）、架橋Ｃ7〜8シクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜6アルキル）、及び（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル）から選択され、これらはいずれも、（＝Ｏ）、ＯＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、ハロ−（Ｃ1〜6アルキル）、ジ−ハロ（Ｃ1〜6アルキル）、トリ−ハロ（Ｃ1〜6アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、フェニル、及びハロから選択される１個又は２個の基で場合により独立して置換されてよく、
又は、Ｒ4は、（Ｃ3〜7シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ5及び（架橋Ｃ7〜8シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ5から選択され、ただしＲ5は、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＳ（Ｏ）2ＣＨ3、及びＣ3〜7ヘテロシクロアルキルから選択される。］
【０１１０】
式ＩＩＩａの一実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、及びＣＦ3から選択される。
【０１１１】
別の実施形態では、Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ヘテロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）、及び（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル）から選択され、これらはいずれも、（＝Ｏ）、ＯＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びハロから選択される１個又は２個の基で場合により独立して置換されてよい。
【０１１２】
更に別の実施形態では、各Ｒ1は、ハロ及びＣ1〜6アルキルから独立して選択される。
【０１１３】
更に別の実施形態では、各Ｒ1は、Ｈ及びハロから独立して選択される。
【０１１４】
別の実施形態では、各Ｒ1は、ハロから独立して選択される。
【０１１５】
式ＩＩＩａの更に別の実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、及びトリ−ハロ（Ｃ1〜6アルキル）から選択される。
【０１１６】
更に別の実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、及びＣＦ3から選択される。
【０１１７】
別の実施形態では、Ｒ2は、ハロである。
【０１１８】
更に別の実施形態では、Ｒ2は、Ｆである。
【０１１９】
更に別の実施形態では、Ｒ3は、Ｆである。
【０１２０】
式ＩＩＩａの別の実施形態では、Ｒ4は、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）、及び（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル）から選択され、これらはいずれも、（＝Ｏ）、ＯＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、フェニル、及びハロから選択される１個又は２個の基で場合により独立して置換されてよく、
又は、Ｒ4は、（Ｃ3〜7シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ5から選択され、ただしＲ5は、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＳ（Ｏ）2ＣＨ3、及びＣ3〜7ヘテロシクロアルキルから選択される。
【０１２１】
更に別の実施形態では、Ｒ4は、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）、及び（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル）から選択され、これらはいずれも、（＝Ｏ）、ＯＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、フェニル、及びハロから選択される１個又は２個の基で場合により独立して置換されてよく、
又は、Ｒ4は、（Ｃ3〜7シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ5から選択され、ただしＲ5は、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＳ（Ｏ）2ＣＨ3、及びＣ3〜7ヘテロシクロアルキルから選択される。
【０１２２】
更に別の実施形態では、Ｒ4は、Ｃ3〜7シクロアルキル又は（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）であり、これらはそれぞれ、（＝Ｏ）、ＯＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はハロで置換され、
又は、Ｒ4は、（Ｃ3〜7シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ5から選択され、ただしＲ5は、Ｎ（ＣＨ3）2、又はＣ3〜7ヘテロシクロアルキルである。
【０１２３】
別の実施形態では、Ｒ4は、Ｃ3〜7シクロアルキル又は（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）であり、これらはそれぞれ、Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換され、
又は、Ｒ4は、（Ｃ3〜7シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ5から選択され、ただし、Ｒ5は、Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキルである。
【０１２４】
更に別の実施形態では、Ｒ4は、（Ｃ3〜7シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ5から選択され、ただし、Ｒ5は、Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキルである。
【０１２５】
式ＩＩＩａ、又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、各Ｒ1は、ハロであり、Ｒ2は、ハロであり、Ｒ3は、ハロであり、Ｒ4は、それぞれが独立してＣ（Ｏ）ＯＨで置換されてよい、Ｃ3〜7シクロアルキル又は（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）であるか、又は、Ｒ4は、（Ｃ3〜7シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ5であり、Ｒ5は、Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキルである。
【０１２６】
別の実施形態では、Ｒ4は、それぞれが独立してＣ（Ｏ）ＯＨで置換されてよい、Ｃ3〜7シクロアルキル又は（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）であるか、又は、Ｒ4は、（Ｃ3〜7シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ5であり、Ｒ5は、モルホリニルである。
【０１２７】
式ＩＩＩａ、又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、化合物は、下記のものからなる群から選択される。すなわち、
【０１２８】
【化１８】
2018504373.tif 000019
【０１２９】
本明細書における本発明の説明は、化学結合の法則及び原理に準ずるものとして解釈されなければならない。場合により、任意の特定の位置に置換基を導入するために水素原子を除去することが必要な場合がある。
【０１３０】
薬学的に許容されるそれらの塩を含む式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、及び式ＩＩＩａの好ましい実施形態を下記表１に示すが、これらもまた、「本発明の化合物」とみなされる。表１の化合物の一部のものは、ヒドロキシル基に水素を有していないが、「−Ｏ」はこれらの位置におけるヒドロキシル置換基を示すものと理解される。
【０１３１】
【表１−１】
2018504373.tif 000020
【０１３２】
【表１−２】
2018504373.tif 000021
【０１３３】
【表１−３】
2018504373.tif 000022
【０１３４】
【表１−４】
2018504373.tif 000023
【０１３５】
【表１−５】
2018504373.tif 000024
【０１３６】
【表１−６】
2018504373.tif 000025
【０１３７】
【表１−７】
2018504373.tif 000026
【０１３８】
【表１−８】
2018504373.tif 000027
【０１３９】
別の態様では、本発明の化合物は、式ＩＶの化合物：
【０１４０】
【化１９】
2018504373.tif 000028
又は薬学的に許容されるその塩である。
［式中、
Ｇ1〜4のうちの３つは、Ｃ及びＣＨから独立して選択され、Ｇ1〜4のうちの１つは、Ｎであり、
各Ｒ1は、Ｈ、ハロ、及びＣＮから独立して選択され、
各Ｒ2は、それぞれについて独立して、ハロ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜6アルキル）、ジ−ハロ（Ｃ1〜6アルキル）、及びトリ−ハロ（Ｃ1〜6アルキル）から選択され、
Ｒ3は、ハロであり、
Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ヘテロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）、アリール、（Ｃ1〜6アルキル）アリール、Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、（Ｃ1〜6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜6アルキル）、及び（Ｃ1〜6アルキル）ヘテロアリールから選択され、これらはいずれも、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1〜6アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜6アルキル）、ＣＦ３、ベンジル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ1〜6アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜6アルキル）で場合により置換されてよく、
ｎは、０、１、又は２である。］
【０１４１】
一実施形態では、環Ａは、
【０１４２】
【化２０】
2018504373.tif 000029
である。
【０１４３】
別の実施形態では、環Ａは、
【０１４４】
【化２１】
2018504373.tif 000030
である。
【０１４５】
更に別の実施形態では、Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）、Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル）から選択され、これらはいずれも、ＯＨ又はＣ1〜6アルキルで場合により置換されてよい。
【０１４６】
一実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＶａの化合物：
【０１４７】
【化２２】
2018504373.tif 000031
又は薬学的に許容されるその塩である。
［式中、
Ｒ1は、ハロ、及びＣＮから選択され、
Ｒ3は、ハロであり、
Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ヘテロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）、アリール、（Ｃ1〜6アルキル）アリール、Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、（Ｃ1〜6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜6アルキル）、及び（Ｃ1〜6アルキル）ヘテロアリールから選択され、これらはいずれも、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1〜6アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜6アルキル）、ＣＦ3、ベンジル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ1〜6アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜6アルキル）で場合により置換されてよい。］
【０１４８】
式ＩＶａの一実施形態では、Ｒ3は、Ｆである。
【０１４９】
別の実施形態では、Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）、（Ｃ1〜6アルキル）アリール、Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル）から選択され、これらはいずれも、ＯＨ又はＣ1〜6アルキルで場合により置換されてよい。
【０１５０】
更に別の実施形態では、Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）、及び（Ｃ1〜6アルキル）アリールから選択され、これらはいずれも、Ｃ1〜6アルキルで場合により置換されてよい。
【０１５１】
更に別の実施形態では、Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）、及び（Ｃ1〜6アルキル）アリールから選択され、Ｃ3〜7シクロアルキル及び（Ｃ1〜6アルキル）アリールは、Ｃ1〜6アルキルで置換される。
【０１５２】
式ＩＶａ、又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ1は、ハロであり、Ｒ3は、ハロであり、Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ヘテロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）、（Ｃ1〜6アルキル）アリール、Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリールから選択され、これらはいずれも、ＯＨ又はＣ1〜6アルキルで置換されてよい。
【０１５３】
式Ｉａ、又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ1は、ハロであり、Ｒ3は、ハロであり、Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）、及び（Ｃ1〜6アルキル）アリールから選択され、Ｃ3〜7シクロアルキル及び（Ｃ1〜6アルキル）アリール基は、場合によりＣ1〜6アルキルで置換される。
【０１５４】
別の実施形態では、Ｒ4は、Ｃ2〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）、及び（Ｃ1〜6アルキル）アリールから選択され、Ｃ3〜7シクロアルキル及び（Ｃ1〜6アルキル）アリール基は、場合によりＣ1〜6アルキルで置換される。
【０１５５】
別の実施形態では、Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）、及び（Ｃ1〜6アルキル）アリールから選択され、Ｃ3〜7シクロアルキル及び（Ｃ1〜6アルキル）アリール基は、Ｃ1〜6アルキルで置換される。
【０１５６】
別の実施形態では、Ｒ4は、Ｃ2〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7シクロアルキル）、及び（Ｃ1〜6アルキル）アリールから選択され、Ｃ3〜7シクロアルキル及び（Ｃ1〜6アルキル）アリール基は、Ｃ1〜6アルキルで置換される。
【０１５７】
式ＩＶａ、又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、化合物は、下記のものからなる群から選択される。すなわち、
【０１５８】
【化２３】
2018504373.tif 000032
【０１５９】
別の態様では、本発明の化合物は、式Ｖの化合物：
【０１６０】
【化２４】
2018504373.tif 000033
である。［式中、
各Ｒ1は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロ−（Ｃ1〜6アルキル）、ジ−ハロ（Ｃ1〜6アルキル）、トリ−ハロ（Ｃ1〜6アルキル）、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜6アルキル）、Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜6アルキル）、Ｃ（Ｈ）（Ｃ1〜6アルキル）ＯＨ、Ｃ（Ｃ1〜6アルキル）2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜6アルキル）、及びＣ3〜7シクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ2は、ハロ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロ−（Ｃ1〜6アルキル）、ジ−ハロ（Ｃ1〜6アルキル）、トリ−ハロ（Ｃ1〜6アルキル）、（Ｃ1〜6アルキル）−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＦ3、及びＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜6アルキル）から選択され、
Ｒ3は、ハロであるか、
又は、Ｒ3と１個のＲ1とは、それらが結合した原子とともに、イソベンゾフラノンを形成し、
Ｒ4は、Ｃ1〜6ヘテロアルキル、Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−（Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、及び（Ｃ1〜6アルキル）ヘテロアリールから選択され、これらはいずれも、１個又は２個のＯＨ及びＣ1〜6アルキルで場合により独立して置換されてよく、
又は、Ｒ4は、場合によりＯＨで置換されたＣ3〜7ヘテロシクロアルキルであり、ただしヘテロ原子はＳ（Ｏ）2基であり、
Ｒ5は、Ｈ及びＣ1〜6アルキルから選択され、
ｎは、０又は１である。］
【０１６１】
式Ｖの一実施形態では、各Ｒ1は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜6アルキル、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、及びＣ3〜7シクロアルキルから独立して選択される。別の実施形態では、Ｒ2は、ハロ、Ｃ1〜6アルキル、（Ｃ1〜6アルキル）−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＯＣＦ3から選択される。更に別の実施形態では、Ｒ4は、Ｃ1〜6ヘテロアルキル、Ｃ3〜7ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらはいずれも、１個又は２個のＣ1〜6アルキルで場合により独立して置換されてよい。
【０１６２】
別の実施形態では、Ｒ3は、Ｆである。
【０１６３】
式Ｖの別の実施形態では、各Ｒ1は、Ｈ、ハロ、及びＣ1〜6アルキルから独立して選択される。
【０１６４】
更に別の実施形態では、１個のＲ1がＨであり、１個のＲ1が、Ｈ、ハロ、及びＣ1〜6アルキルから選択される。
【０１６５】
更に別の実施形態では、Ｒ2は、ハロである。
【０１６６】
別の実施形態では、Ｒ4は、Ｃ1〜6ヘテロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、１個又は２個のＣ1〜6アルキルで場合により独立して置換されてよい。
【０１６７】
更に別の実施形態では、ｎは１である。式Ｖ、又は薬学的に許容されるその塩の別の実施形態では、各Ｒ1は、Ｈ、ハロ、及びＣ1〜6アルキルから独立して選択され、Ｒ2は、ハロであり、Ｒ3は、ハロであり、Ｒ4は、それぞれが１個又は２個のＣ1〜6アルキルで独立して置換されてよいＣ1〜6ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、Ｒ5は、Ｈであり、ｎは、０又は１である。
【０１６８】
式Ｖ、又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、化合物は、下記のものからなる群から選択される。すなわち、
【０１６９】
【化２５】
2018504373.tif 000034
【０１７０】
更に別の態様では、本発明の化合物は、式ＶＩの化合物：
【０１７１】
【化２６】
2018504373.tif 000035
である。［式中、
環Ａは、ヘテロアリールであり、
Ｇ1〜4のうちの２つはＮであり、Ｇ1〜4のうちの２つはＣＨであり、
各Ｒ1は、Ｈ及びハロから独立して選択され、
Ｒ3は、ハロであり、
Ｒ4は、Ｃ3〜7シクロアルキルである。］
【０１７２】
一実施形態では、環Ａは、
【０１７３】
【化２７】
2018504373.tif 000036
である。
【０１７４】
本明細書における本発明の説明は、化学結合の法則及び原理に準ずるものとして解釈されなければならない。場合により、任意の特定の位置に置換基を導入するために水素原子を除去することが必要な場合がある。
【０１７５】
薬学的に許容されるそれらの塩を含む式ＩＶ、式ＩＶａ、式Ｖ、及び式ＶＩの好ましい実施形態を下記表２に示すが、これらもまた、「本発明の化合物」とみなされる。表２の化合物の一部のものは、ヒドロキシル基に水素を有していないが、「−Ｏ」はこれらの位置におけるヒドロキシル置換基を示すものと理解される。
【０１７６】
【表２−１】
2018504373.tif 000037
【０１７７】
【表２−２】
2018504373.tif 000038
【０１７８】
【表２−３】
2018504373.tif 000039
【０１７９】
【表２−４】
2018504373.tif 000040
【０１８０】
【表２−５】
2018504373.tif 000041
【０１８１】
【表２−６】
2018504373.tif 000042
【０１８２】
本発明は、更に、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａ、式ＩＶ、式ＩＶａ、式Ｖ、若しくは式ＶＩに基づく化合物、又はそれらの塩、溶媒和物、若しくはＮ−オキシドを含む組成物を更に含む。一実施形態では、組成物は医薬品であり、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体を更に含む。
【０１８３】
本明細書に記載される化合物には、同じ原子番号を有するが、通常自然界で見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子に１以上の原子が置き換えられた同位体標識化合物も含まれる。本明細書に記載される化合物に含有させるのに適した同位体の例としては、これらに限定されるものではないが、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、36Ｃｌ、18Ｆ、123Ｉ、125Ｉ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、32Ｐ、及び35Ｓが挙げられる。一実施形態では、同位体標識化合物は、薬剤及び／又は基質の組織分布の研究において有用である。別の実施形態では、重水素のようにより重い同位体による置換によって、高い代謝安定性がもたらされる（例えば、生体内での半減期の増大、又は必要な用量の低減）。更に別の実施形態では、11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ、及び13Ｎなどの陽電子放出同位体による置換が、基質による受容体の占有率を調べるための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）による研究において有用である。同位体標識化合物は、同位体標識化合物がない場合に用いられたであろう非標識試薬の代わりに適当な同位体標識を用いる任意の適当な方法又はプロセスによって調製される。
【０１８４】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、発色団若しくは蛍光部分、生物発光標識、又は化学発光標識の使用を含む（ただしこれらに限定されない）他の手段によって標識される。
【０１８５】
本明細書に記載される化合物、及び異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載される方法及び材料を用い、また、以下の文献に述べられるようにして合成される。すなわち、Ｆｉｅｓｅｒ’ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ‘ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）‘，１９９１），Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９），Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１），及びＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）（これらの文献をいずれも、その開示内容について参照により援用する）。本明細書に記載される化合物の一般的な調製方法は、本明細書に示される式に見られる様々な部分の導入に関して、適当な試薬及び条件の使用によって改変される。
【０１８６】
本明細書に記載される化合物は、商業的な販売元から入手可能な化合物を出発物質として任意の適当な手順を用いて合成されるか、又は本明細書に記載される手順を用いて調製される。
【０１８７】
治療方法
本発明は、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を含む。
【０１８８】
本発明は、ＨＢＶ感染にともなうウイルス負荷の低減を要する個人においてＨＢＶ感染にともなうウイルス負荷を低減する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法も含む。
【０１８９】
本発明は、ＨＢＶ感染の再発の低減を要する個人においてＨＢＶ感染の再発を低減する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を更に含む。
【０１９０】
本発明は、ＨＢＶ感染の生理学的悪影響の低減を要する個人においてＨＢＶ感染の生理学的悪影響を低減する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法も含む。
【０１９１】
本発明は、ＨＢＶ感染による肝損傷の寛解の誘発を要する個人においてＨＢＶ感染による肝損傷の寛解を誘発する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を更に含む。
【０１９２】
本発明は、ＨＢＶ感染の長期的抗ウイルス療法の生理学的影響の低減を要する個人においてＨＢＶ感染の長期的抗ウイルス療法の生理学的影響を低減する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法も含む。
【０１９３】
本発明は、潜伏性のＨＢＶ感染に罹患した、ＨＢＶ感染の予防的な治療を要する個人においてＨＢＶ感染を予防的に治療する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を更に含む。
【０１９４】
一実施形態では、本明細書に述べられる方法は、個人に、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合モジュレーター、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、及び異なる機序又は未知の機序を有する薬剤、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種類の更なる治療薬を投与することを含む。別の実施形態では、ＰＥＧ化インターフェロンは、ＰＥＧ化インターフェロンα（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロンλ（ＩＦＮ−λ）、又はＰＥＧ化インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）である。更なる別の実施形態では、逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンのうちの少なくとも１つである。更なる別の実施形態では、化合物と少なくとも１種類の更なる治療薬とは同時配合される。更なる別の実施形態では、化合物と少なくとも１種類の更なる治療薬とは同時投与される。
【０１９５】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の式ＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の式ＩＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の式ＩＩＩａの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１９６】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物１１０、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１９７】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物１１２Ａ、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１９８】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物１１２Ｂ、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１９９】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物１１６、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２００】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の式ＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の式ＩＶａの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の式Ｖの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の式ＶＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２０１】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物１２４、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２０２】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物１２８、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２０３】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物１３０、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２０４】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物１３１、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２０５】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物１３３、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２０６】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物１５０、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２０７】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物１６３、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２０８】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物１８０、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２０９】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物１８１、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２１０】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物１８８、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２１１】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物１８９、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２１２】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物１９４、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２１３】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物１９５、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２１４】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物１９７、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２１５】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物１９８、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２１６】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物１９９、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２１７】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物２００、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２１８】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物２０１、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２１９】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物２０２、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２２０】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物２０３、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２２１】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物２０４、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２２２】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物２０５、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２２３】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物２０６、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２２４】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する個人においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物２０７、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２２５】
併用療法
本発明の化合物は、ＨＢＶ感染の治療に有用な１以上の更なる化合物と併用する場合に有用であるように意図されている。これらの更なる化合物は、本発明の化合物、又はＨＢＶ感染の症状又は影響を治療、予防、若しくは低減することが知られている化合物を含み得る。そのような化合物としては、これらに限定されるものではないが、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献に記載されるカプシド集合モジュレーター、及び、ＨＢＶの生活環に影響するか、かつ／又はＨＢＶ感染の結果に影響する異なる機序又は未知の機序を有する他の薬剤が挙げられる。
【０２２６】
非限定的な例として、本発明の化合物は、以下のものからなる群から選択される１以上の薬剤（又はそれらの塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ）と併用することができる。すなわち、
ラミブジン（３ＴＣ、ゼフィックス、ヘプトビル、エピビル、及びエピビルＨＢＶ）、エンテカビル（バラクルード、エンタビル）、アデホビルジピボキシル（ヘプセラ、プリベオン、ビス−ＰＯＭ  ＰＭＥＡ）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ビリアード、ＴＤＦ又はＰＭＰＡ）を含むがこれらに限定されないＨＢＶ逆転写酵素阻害剤、並びにＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；
インターフェロンα（ＩＦＮ−α）、インターフェロンλ（ＩＦＮ−λ）、又はインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）を含むがこれらに限定されないインターフェロン；
ウイルス侵入阻害剤；
ウイルス成熟阻害剤；
ＢＡＹ  ４１−４１０９を含むがこれらに限定されない、文献に記載されるカプシド集合モジュレーター；
ＡＴ−６１（（Ｅ）−Ｎ−（１−クロロ−３−オキソ−１−フェニル−３−（ピペリジン−１−イル）プロプ−１−エン−２−イル）ベンズアミド）、ＡＴ−１３０（（Ｅ）−Ｎ−（１−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロプ−１−エン−２−イル）−４−ニトロベンズアミド）、及び類似のアナログを含むがこれらに限定されない、異なる機序又は未知の機序を有する化合物。
【０２２７】
別の実施形態では、更なる治療薬は、インターフェロンα２ａ若しくは２ｂなどのインターフェロンのクラス、又はＰＥＧ化インターフェロンα２ａ、α２ｂ、λなどの修飾インターフェロンに属する生物製剤を含む免疫調節剤又は免疫刺激剤療法；又は、ＴＬＲ−７アゴニスト若しくはＴＬＲ−９アゴニストのようなＴＬＲモジュレーター、又はウイルスの侵入若しくは成熟を阻害するか又はヌクレオシド若しくはヌクレオチド若しくは非ヌクレオシ（チ）ドポリメラーゼ阻害剤などのＨＢＶポリメラーゼを標的とした抗ウイルス剤、及び、ＨＢＶの複製又は維持に必要な他の不可欠なウイルスタンパク質又は宿主タンパク質の機能を妨害する薬剤を含む、異なる機序又は既知の機序を有する薬剤から選択される。
【０２２８】
併用療法の一実施形態では、逆転写酵素阻害剤及び／又はＤＮＡ及び／又はＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンである。
【０２２９】
併用療法の別の実施形態では、ＴＬＲ−７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）、及びＡＺＤ８８４８（メチル［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート）からなる群から選択される。
【０２３０】
相乗効果は、例えば、シグモイド−Ｅmax式（Sigmoid-Emax equation）（Ｈｏｌｆｏｒｄ  ＆  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９〜４５３）、Ｌｏｅｗｅ相加性式（the equation of Loewe additivity）（Ｌｏｅｗｅ  ＆  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３〜３２６）、及び半数影響濃度式（median-effect equation）（Ｃｈｏｕ  ＆  Ｔａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７〜５５）などの適当な方法を用いて計算することができる。上記に挙げたそれぞれの式を実験データに適用することによって、薬剤の併用の効果を評価する助けとなる対応したグラフを作成することができる。上記に挙げた式に関係付けられる対応するグラフは、それぞれ、濃度作用曲線、アイソボログラム曲線、及び併用係数曲線である。
【０２３１】
投与／用量／製剤
投与のレジメンは、有効量を構成する要素に影響し得る。治療用製剤は、ＨＢＶ感染の発生の前又はその後で患者に投与することができる。更に、複数の分割された用量、並びに時間的にずらした用量を、毎日若しくは順次投与するか、又は用量を連続的に注入するか若しくはボーラス注射することができる。更に、治療用製剤の用量を、治療的又は予防的状況の緊急性によって示されるように比例的に増大又は減少させることができる。
【０２３２】
患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに対する本発明の組成物の投与は、患者のＨＢＶ感染を治療するのに有効な用量で、かつ有効な期間にわたって、既知の手順を用いて行うことができる。治療効果を得るために必要な治療化合物の有効量は、患者の病気又は疾患の状態、患者の年齢、性別、及び体重、並びに患者のＨＢＶ感染を治療する治療化合物の能力などの因子によって異なり得る。投与レジメンは、最適な治療反応を与えるように調整することができる。例えば、複数の分割された用量を毎日投与するか、又は用量を治療的状況の緊急性によって示されるように、比例的に減少させることができる。本発明の治療化合物の有効用量範囲の非限定的な１つの例として、約１〜５０００ｍｇ／体重１ｋｇ／日がある。当業者であれば、関連する因子を調べ、不要な実験を行うことなく治療化合物の有効量に関する決定を行うことが可能であろう。
【０２３３】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルは、患者に対する毒性を示すことなく、特定の患者、組成、及び投与方法に対する所望の治療反応を実現するうえで有効な有効成分の量が得られるように変えることができる。
【０２３４】
詳細には、選択される用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、投与時間、化合物の排出速度、治療の期間、当該化合物と併用される他の薬剤、化合物、又は材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康及び既往歴、並びに医療分野では周知のこれらに類する因子を含む様々な因子によって決まる。
【０２３５】
当該技術分野における通常の技能を有する医師、例えば内科医又は獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を、容易に決定し、処方することができる。例えば、内科医又は獣医師は、医薬組成物中に用いられる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を得るために必要とされるよりも低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増大させることができる。
【０２３６】
特定の実施形態では、投与の簡便さ及び用量の均一性のため、化合物を単位剤形として製剤化することが特に有利である。本明細書で使用するところの単位剤形とは、治療される患者に対する単位用量として適した物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と合わせて望ましい治療効果を生じるように計算された所定量の治療化合物を含む。本発明の単位剤形の形態は、（ａ）治療化合物の固有の特性及び得ようとする特定の治療効果、並びに（ｂ）患者のＨＢＶ感染を治療するためのかかる治療化合物の配合／製剤化の技術分野に特有の制約によって規定され、また、直接依存する。
【０２３７】
一実施形態では、本発明の組成物は、１以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を用いて製剤化される。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む。
【０２３８】
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、これらの適当な混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒であってよい。例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、また、界面活性剤の使用によって、適当な流動性を維持することができる。例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどの各種の抗細菌剤及び抗真菌剤によって微生物の活動の防止を実現することができる。多くの場合で、例えば、糖類、塩化ナトリウム、又はマンニトール及びソルビトールなどの多価アルコールなどの等張剤を組成物中に含むことが好ましい。組成物中に、例えばモノステアリン酸アルミニウム又はゼラチンなどの吸収を遅らせる物質を添加することにより、注射可能な組成物の持続的吸収をもたらすことができる。一実施形態では、薬学的に許容される担体はＤＭＳＯ単独ではない。
【０２３９】
一実施形態では、本発明の組成物は、１日１回〜５回又はそれ以上の範囲の用量で患者に投与される。別の実施形態では、本発明の組成物は、これらに限定されるものではないが、１日１回、２日に１回、３日に１回〜週１回、及び２週に１回を含む用量の範囲で患者に投与される。本発明の異なる併用組成物の投与頻度は、年齢、治療される病気又は疾患、性別、全体的な健康状態、及び他の因子を含むがこれらに限定されない多くの因子によって個人間で異なることは当業者には直ちに明らかとなろう。したがって、本発明はいずれかの特定の投与レジメに限定されるものとして解釈されるべきではなく、任意の患者に投与される正確な用量及び組成は、患者に関する他のすべての因子を考慮する主治医によって決定されるものである。
【０２４０】
投与される本発明の化合物は、約１μｇ〜約１０，０００ｍｇ、約２０μｇ〜約９，５００ｍｇ、約４０μｇ〜約９，０００ｍｇ、約７５μｇ〜約８，５００ｍｇ、約１５０μｇ〜約７，５００ｍｇ、約２００μｇ〜約７，０００ｍｇ、約３０５０μｇ〜約６，０００ｍｇ、約５００μｇ〜約５，０００ｍｇ、約７５０μｇ〜約４，０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲、及びそれらの間のあらゆる全体的又は部分的範囲であってよい。
【０２４１】
特定の実施形態では、本発明の化合物の用量は、約１ｍｇ〜約２，５００ｍｇである。特定の実施形態では、本明細書に説明される組成物に使用される本発明の化合物の用量は、約１０，０００ｍｇ未満、又は約８，０００ｍｇ未満、又は約６，０００ｍｇ未満、又は約５，０００ｍｇ未満、又は約３，０００ｍｇ未満、又は約２，０００ｍｇ未満、又は約１，０００ｍｇ未満、又は約５００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満である。同様に、特定の実施形態では、本明細書に説明される第２の化合物（すなわちパーキンソン病の治療に用いられる薬剤）の用量は、約１，０００ｍｇ未満、又は約８００ｍｇ未満、又は約６００ｍｇ未満、又は約５００ｍｇ未満、又は約４００ｍｇ未満、又は約３００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約１００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満、又は約４０ｍｇ未満、又は約３０ｍｇ未満、又は約２５ｍｇ未満、又は約２０ｍｇ未満、又は約１５ｍｇ未満、又は約１０ｍｇ未満、又は約５ｍｇ未満、又は約２ｍｇ未満、又は約１ｍｇ未満、又は約０．５ｍｇ未満、及びそれらの間のあらゆる全体的又は部分的範囲である。
【０２４２】
一実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物が、単独で、又は第２の医薬品と組み合わせて入れられた容器と、患者のＨＢＶ感染の１以上の症状を治療、予防、又は低減するために化合物を使用するための使用説明書とを含む、パッケージングされた医薬組成物に関する。
【０２４３】
製剤は、従来の賦形剤、すなわち、経口、非経口、鼻腔内、静脈内、皮下、腸内、又は当該技術分野では既知の他の任意の適当な投与方法に適した薬学的に許容される有機又は無機担体物質との混合物として使用することができる。医薬製剤は滅菌することができ、必要に応じて例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧緩衝剤に影響するための塩、着色、香味及び／又は芳香物質などの助剤と混合することができる。これらは、必要に応じて例えば他の鎮痛剤などの他の活性剤と加え合わせることもできる。
【０２４４】
本発明の組成物のいずれのものの投与経路も、経口、鼻腔内、直腸内、膣内、非経口、口腔内、舌下、又は局所投与を含む。本発明で使用される化合物は、例えば、経口又は非経口投与、例えば経皮、経粘膜（例えば舌下、舌上、（経）口腔内、（経）尿道、膣内（例えば経膣及び膣周囲）、鼻腔（内）及び（経）直腸、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、及び局所投与に適した任意の経路によって投与されるように製剤化することができる。
【０２４５】
適当な組成物及び剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、ジェルキャップ、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、シロップ剤、粒剤、ビーズ、経皮パッチ、ジェル、散剤、ペレット、マグマ剤、ロゼンジ剤、クリーム、ペースト、プラスター剤、ローション、ディスク、坐剤、鼻腔内又は経口投与用の液体スプレー、吸入用の乾燥粉末又はエアロゾル化製剤、膀胱内投与用の組成物及び製剤などが挙げられる。本発明において有用な製剤及び組成物は、本明細書に記載される特定の製剤及び組成物に限定されない点は理解されなければならない。
【０２４６】
用量
本発明の化合物の治療有効量又は用量は、患者の年齢、性別、及び体重、患者の現時点の医学的状態、並びに治療される患者のＨＢＶ感染の進行状態によって決められる。当業者であれば、これらの因子及び他の因子に応じて適当な用量を決定することができるであろう。
【０２４７】
本発明の化合物の適当な用量は、約０．０１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ／日（例えば約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ／日）、例えば約１ｍｇ〜約５００ｍｇ／日（例えば約５ｍｇ〜約２５０ｍｇ／日）の範囲とすることができる。用量は、１回用量、又は複数回用量、例えば１日１〜４回又はそれ以上の回数で投与することができる。複数回用量が用いられる場合、各用量の量は同じであっても異なってもよい。例えば、１ｍｇ／日の用量を、２回の０．５ｍｇの用量として、約１２時間の投与間隔で投与することができる。
【０２４８】
１日当たりに投与される化合物量を、非限定的な例として、毎日、１日おき、２日に１回、３日に１回、４日に１回、又は５日に１回、投与することができる点は理解されるであろう。例えば、１日おきの投与では、５ｍｇ／日の用量を月曜日に開始し、第１の後続の５ｍｇ／日の用量を水曜日に投与し、第２の後続の５ｍｇ／日の用量を金曜日に投与する、といった要領で行うことができる。
【０２４９】
患者の状態の改善が見られた時点で、必要であれば維持用量を投与する。この後、投与の用量又は頻度、又はその両方を、ウイルス負荷の関数として、病気の改善状態が維持されるレベルにまで減らす。一実施形態では、患者は、症状及び／又は感染が再発した際には長期にわたった間欠的治療を必要とする。
【０２５０】
本発明の方法で使用される化合物は、単位剤形として製剤化することができる。「単位剤形」なる用語は、治療が行われる患者に対する単位用量として適当な物理的に個別の単位を指し、各単位は、場合により適当な医薬担体と合わせて望ましい治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含む。単位剤形は、単一の日用量、又は複数の日用量（例えば１日約１〜４回、又はそれ以上の回数）のうちの１つに合わせたものとすることができる。複数の日用量が使用される場合、単位剤形は各用量について同じであっても異なっていてもよい。
【０２５１】
そのような治療レジメンの毒性及び治療効果は、ＬＤ50（集団の５０％に致死的な用量）及びＥＤ50（集団の５０％において治療効果を示す用量）の決定を含め（ただしこれらに限定されない）、細胞培養又は実験動物において必要に応じて決定される。毒性効果と治療効果との用量比は治療指数であり、ＬＤ50とＥＤ50との比として表される。高い治療指数を示すカプシド集合阻害剤が好ましい。ヒトで使用するための用量の範囲を公式化するため、細胞培養アッセイ及び動物実験から得られたデータを必要に応じて用いる。かかるカプシド集合阻害剤の用量は、毒性が最小となる、ＥＤ50を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。用量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じてこの範囲内で場合により変動する。
【０２５２】
当業者であれば、通常の実験以上のことは行わずに、本明細書に記載される特定の手順、実施形態、特許請求の範囲、及び実施例に対する多くの均等物が認識されるか、又は確認することが可能である。そのような均等物は、本発明の範囲内にあり、また本明細書に添付された特許請求の範囲に包含されるものとみなされる。例えば、これらに限定されるものではないが、当該技術分野では認識されている代替手段による、通常の実験以上のことは用いない反応時間、反応規模／体積、並びに、溶媒、触媒、圧力、雰囲気条件（例えば窒素雰囲気）、還元／酸化剤などの実験試薬を含む反応条件の改変は、本出願の範囲内にあることは理解されるべきである。
【０２５３】
本明細書において値及び範囲が与えられる場合には、これらの値及び範囲に包含されるすべての値及び範囲は、本発明の範囲内に包含されるものとする。更に、これらの範囲内に含まれるすべての値、並びに値の範囲の上限値又は下限値もまた、本出願により考慮されるものである。
【０２５４】
以下の実施例は、本発明の態様を更に例示するものである。しかしながら、これらの実施例は、いかなる意味においても本明細書に記載される本発明の教示又は開示の限定となるものではない。
【実施例】
【０２５５】
次に本発明を以下の実施例を参照しながら説明する。これらの実施例はあくまで説明の目的で示されるものにすぎず、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、むしろ本明細書に示される教示の結果として明らかであるすべての変例を包含するものである。
【０２５６】
実施例本発明の化合物の調製
図１及び２は、選択された本発明の化合物を調製するために用いられる一般的スキームを示したものである。図３及び４は、選択された本発明の化合物の調製に用いられる中間体を示したものである。
【０２５７】
中間体Ａ：４−フルオロ−３−ヨード安息香酸（２．０ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−フルオロアニリン（１．１ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間混合した後、ＨＡＴＵ（３．５４ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水及び食塩水で更に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により白色固体を得た（２．８ｇ、収率９６％）。ＬＣ−ＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２５８】
中間体Ｂ：３，４−ジフルオロアニリンを使用して中間体Ａと同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２５９】
中間体Ｃ：３，４，５−トリフルオロアニリン及びＤＭＡＰを使用して中間体Ａと同様にして調製した。反応混合物はやはり５０℃に１３時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ：３９５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２６０】
中間体Ｄ：３−メチル−４−フルオロアニリンを使用して中間体Ａと同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２６１】
中間体Ｅ：ステップ１：中間体Ｃ（６２０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４５０ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、窒素で１５分間、表面下パージすることで激しく脱酸素化した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、及び３−メルカプトプロピオン酸２−エチルヘキシル（０．４５０ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密封して１００℃で１３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により所望の中間体を得た（７５７ｍｇ、収率８７％）。
【０２６２】
ステップ２：３−（（２−フルオロ−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）プロピオン酸２−エチルヘキシル（７５７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を０℃に冷却した後、ＫＯｔＢｕ（３８４ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を室温にまで昇温させた。反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。次いで有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により標題化合物を得た（４００ｍｇ、収率８５％）。ＬＣ−ＭＳ：３０２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２６３】
中間体Ｆ：３−ヨード安息香酸（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアミン（１０ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）、及び３−クロロ−４−フルオロアニリン（１．３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間混合した後、ＨＡＴＵ（４ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水及び食塩水で更に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により白色固体を得た（３ｇ、収率９４％）。ＬＣ−ＭＳ：３７５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２６４】
実施例１：２−（１−（（（２−フルオロ−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸
【０２６５】
【化２８】
2018504373.tif 000043
【０２６６】
中間体Ｃ（９０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９０ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）を加え、窒素で１５分間、表面下パージすることで激しく脱酸素化した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．５ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）、キサントホス（８ｍｇ、０．０１２９ｍｍｏｌ）、及び１−（メルカプトメチル）シクロプロピル酢酸（３８ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密封して１０２℃で１３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、１Ｎ  ＨＣＬ、水及び食塩水で順に洗浄した。次いで有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により所望の生成物を得た（９２ｍｇ、収率８６％）。ＬＣ−ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２６７】
実施例２：３−（シクロヘキシルチオ）−４−フルオロ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０２６８】
【化２９】
2018504373.tif 000044
【０２６９】
シクロヘキサンチオールを代わりに使用した以外は実施例１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３８４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２７０】
実施例３：３−（シクロペンチルチオ）−４−フルオロ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０２７１】
【化３０】
2018504373.tif 000045
【０２７２】
シクロペンタンチオールを代わりに使用した以外は実施例１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２７３】
実施例４：４−フルオロ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０２７４】
【化３１】
2018504373.tif 000046
【０２７５】
オキサン−４−チオールを代わりに使用した以外は実施例１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２７６】
実施例５：３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−フルオロ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０２７７】
【化３２】
2018504373.tif 000047
【０２７８】
２−メチル−２−プロパンチオールを代わりに使用した以外は実施例１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３５８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２７９】
実施例６：３−（ベンジルチオ）−４−フルオロ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０２８０】
【化３３】
2018504373.tif 000048
ベンジルメルカプタンを代わりに使用した以外は実施例１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２８１】
実施例７：４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）チオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０２８２】
【化３４】
2018504373.tif 000049
２−メルカプトエタノールを代わりに使用した以外は実施例１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３４６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２８３】
実施例８：３−（シクロヘキシルチオ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ベンズアミド
【０２８４】
【化３５】
2018504373.tif 000050
【０２８５】
中間体Ｄ及びシクロヘキサンチオールを代わりに使用した以外は実施例１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２８６】
実施例９：３−（シクロペンチルチオ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ベンズアミド
【０２８７】
【化３６】
2018504373.tif 000051
【０２８８】
中間体Ｄ及びシクロペンタンチオールを代わりに使用した以外は実施例１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３４８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２８９】
実施例１０：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−４−フルオロ−３−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）チオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０２９０】
【化３７】
2018504373.tif 000052
【０２９１】
ステップ１：４−メルカプトシクロヘキサノールを、Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６６，３１，１６６３に記載される手順にしたがって調製した。
【０２９２】
ステップ２：４−メルカプトシクロヘキサノールを代わりに使用した以外は実施例１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２９３】
実施例１１：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）チオ）ベンズアミド
【０２９４】
【化３８】
2018504373.tif 000053
【０２９５】
ステップ１：中間体Ｄを代わりに使用した以外は実施例１０と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２９６】
実施例１２：（±）−４−フルオロ−３−（（３−オキソシクロヘプチル）チオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０２９７】
【化３９】
2018504373.tif 000054
【０２９８】
中間体Ｅ（４０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、シクロヘプ−２−エン−１−オン（０．０１６ｍＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。次いで有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２９９】
実施例１３：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−３−（（３−オキソシクロヘプチル）チオ）ベンズアミド
【０３００】
【化４０】
2018504373.tif 000055
【０３０１】
ステップ１：３−クロロスルホニル−４−フルオロ−安息香酸（６．２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１８ｇ、９１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性化してから濾過した。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。次いで、合わせた有機物を食塩水で更に洗浄してから有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに４−フルオロ−３−メルカプト安息香酸を得た（３．５ｇ、収率８０％）。
【０３０２】
ステップ２：４−フルオロ−３−メルカプト安息香酸（４８ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、シクロヘプト−２−エン−１−オン（０．０３５ｍＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間、又は中間体４−フルオロ−３−（（３−オキソシクロヘプチル）チオ）安息香酸が生成するまで攪拌した。同じ反応容器内で３−クロロ−４−フルオロアニリン（４１ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、ＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１３時間攪拌した後、反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、合わせた有機物を食塩水で更に洗浄してから有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３０３】
実施例１４Ａ：（±）−４−フルオロ−３−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘプチル）チオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド及び１４Ｂ：（±）−４−フルオロ−３−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘプチル）チオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０３０４】
【化４１】
2018504373.tif 000056
【０３０５】
実施例１２（３５０ｍｇ、０．８５５）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した後、ＮａＢＨ4（５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１３時間かけて室温にまで昇温させた。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。次いで、合わせた有機物を食塩水で更に洗浄してから有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することでｃｉｓ（３５ｍｇ、収率１０％）及びｔｒａｎｓ（７９ｍｇ、２５％）の２種類の単離されたジアステレオマーを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３０６】
実施例１５：（±）−４−フルオロ−３−（（３−フルオロシクロヘプチル）チオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０３０７】
【化４２】
2018504373.tif 000057
【０３０８】
実施例１４（２４０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した後、ＤＡＳＴ（０．０７７ｍＬ、０．５８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１３時間かけて室温にまで昇温させた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機物を水及び食塩水で更に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により標題化合物を得た（９８ｍｇ、収率３％）。ＬＣ−ＭＳ：４１６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３０９】
実施例１６：（±）−４−フルオロ−３−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘプチル）チオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０３１０】
【化４３】
2018504373.tif 000058
【０３１１】
０℃に冷却した実施例１２（８６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、０．２１０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、混合物を室温まで昇温させてから、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  ＮａＯＨで順に洗浄し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。次いで、合わせた有機物を水及び食塩水で更に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１２】
実施例１７：４−フルオロ−３−（（３−ヒドロキシプロピル）チオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０３１３】
【化４４】
2018504373.tif 000059
【０３１４】
３−メルカプト−１−プロパノールを代わりに使用した以外は実施例１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３６０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１５】
実施例１８：（±）−４−フルオロ−３−（（３−ヒドロキシブチル）チオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０３１６】
【化４５】
2018504373.tif 000060
【０３１７】
ステップ１：実施例１７（２００ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（２３６ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＤＣＭで抽出してから、水及び食塩水で更に洗浄した。次いで有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によりアルデヒドを得た（８０ｍｇ、収率４２％）。
【０３１８】
ステップ２：このアルデヒドを上記のステップで中間体として使用した以外は実施例１６と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１９】
実施例１９：４−フルオロ−３−（（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）チオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０３２０】
【化４６】
2018504373.tif 000061
【０３２１】
実施例１８を中間体として使用した以外は実施例１８と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３２２】
実施例２０：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−３−（（３−オキソシクロヘキシル）チオ）ベンズアミド
【０３２３】
【化４７】
2018504373.tif 000062
【０３２４】
２−シクロヘキセン−１−オンを代わりに使用した以外は実施例１３と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３２５】
実施例２１：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−３−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）チオ）ベンズアミド
【０３２６】
【化４８】
2018504373.tif 000063
【０３２７】
実施例２０を中間体として使用した以外は実施例１４と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３２８】
実施例２２：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−３−（（３−オキソシクロペンチル）チオ）ベンズアミド
【０３２９】
【化４９】
2018504373.tif 000064
【０３３０】
シクロペント−２−エン−オンを代わりに使用した以外は実施例１３と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３３１】
実施例２３：４−フルオロ−３−（（４−ヒドロキシブチル）チオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０３３２】
【化５０】
2018504373.tif 000065
【０３３３】
４−メルカプト−１−ブタノールを代わりに使用した以外は実施例１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３３４】
実施例２４：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−３−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）チオ）ベンズアミド
【０３３５】
【化５１】
2018504373.tif 000066
【０３３６】
中間体Ａを代わりに使用した以外は実施例１０と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３３７】
実施例２５：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−３−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）チオ）ベンズアミド
【０３３８】
【化５２】
2018504373.tif 000067
【０３３９】
実施例２２を中間体として使用した以外は実施例２１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３８４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３４０】
実施例２６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）チオ）ベンズアミド
【０３４１】
【化５３】
2018504373.tif 000068
【０３４２】
中間体Ａを代わりに使用した以外は実施例７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３４４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３４３】
実施例２７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−３−（（３−ヒドロキシプロピル）チオ）ベンズアミド
【０３４４】
【化５４】
2018504373.tif 000069
【０３４５】
中間体Ａを代わりに使用した以外は実施例１７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３５８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３４６】
実施例２８Ａ：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−３−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘプチル）チオ）ベンズアミド
【０３４７】
【化５５】
2018504373.tif 000070
【０３４８】
中間体Ａを代わりに使用した以外は実施例１４Ａと同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３４９】
実施例２８Ｂ：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−３−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘプチル）チオ）ベンズアミド
【０３５０】
【化５６】
2018504373.tif 000071
【０３５１】
中間体Ａを代わりに使用した以外は実施例１４Ｂと同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３５２】
実施例２９：（±）−４−フルオロ−３−（（４−ヒドロキシペンチル）チオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０３５３】
【化５７】
2018504373.tif 000072
【０３５４】
実施例２３を中間体として代わりに使用した以外は実施例１８と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３５５】
実施例３０：４−フルオロ−３−（（４−オキソペンチル）チオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０３５６】
【化５８】
2018504373.tif 000073
【０３５７】
実施例２９を出発物質として代わりに使用した以外は実施例１８のステップ１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３８５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３５８】
実施例３１：４−フルオロ−３−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０３５９】
【化５９】
2018504373.tif 000074
【０３６０】
実施例３０を出発物質として代わりに使用した以外は実施例１９のステップ１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３６１】
実施例３２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−３−（（（１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）メチル）チオ）ベンズアミド
【０３６２】
【化６０】
2018504373.tif 000075
【０３６３】
ステップ１：０℃に冷却した２−（１−（（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸（中間体Ａを用いて実施例１と同様の経路で調製したもの。１７７ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１１５ｍＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（０．０５０ｍＬ、０．５１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１３時間かけて室温にまで昇温させた。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＮａＢＨ4（９７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、合わせた有機相を水及び食塩水で更に洗浄してからＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によりエステルを得た（１６３ｍｇ、収率８７％）。
【０３６４】
ステップ２：エステル（１７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ4（９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせた有機物を水及び食塩水で更に洗浄してからＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により標題化合物を得た（９８ｍｇ、収率６７％）。ＬＣ−ＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３６５】
実施例３３：４−フルオロ−３−（（（１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）メチル）チオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０３６６】
【化６１】
2018504373.tif 000076
【０３６７】
中間体Ｃを代わりに使用した以外は実施例３２と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３６８】
実施例３４：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）チオ）ベンズアミド
【０３６９】
【化６２】
2018504373.tif 000077
【０３７０】
中間体Ｆを代わりに使用した以外は実施例１０と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３８０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３７１】
実施例３５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（シクロヘキシルチオ）ベンズアミド
【０３７２】
【化６３】
2018504373.tif 000078
【０３７３】
中間体Ｆを代わりに使用した以外は実施例２と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３６４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３７４】
実施例３６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（（２−ヒドロキシエチル）チオ）ベンズアミド
【０３７５】
【化６４】
2018504373.tif 000079
【０３７６】
中間体Ｆを代わりに使用した以外は実施例７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３２６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３７７】
実施例３７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（シクロペンチルチオ）ベンズアミド
【０３７８】
【化６５】
2018504373.tif 000080
【０３７９】
中間体Ｆを代わりに使用した以外は実施例３と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３８０】
実施例３８：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（（３−オキソシクロヘプチル）チオ）ベンズアミド
【０３８１】
【化６６】
2018504373.tif 000081
【０３８２】
中間体Ｆを代わりに使用した以外は実施例１２と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３８３】
実施例３９Ａ：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘプチル）チオ）ベンズアミド
【０３８４】
【化６７】
2018504373.tif 000082
【０３８５】
中間体Ｆを代わりに使用した以外は実施例１４Ａと同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３８６】
実施例３９Ｂ：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘプチル）チオ）ベンズアミド
【０３８７】
【化６８】
2018504373.tif 000083
【０３８８】
中間体Ｆを代わりに使用した以外は実施例１４Ｂと同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３８９】
実施例４０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（（３−ヒドロキシプロピル）チオ）ベンズアミド
【０３９０】
【化６９】
2018504373.tif 000084
【０３９１】
中間体Ｆを代わりに使用した以外は実施例１７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３４０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３９２】
実施例４１：３−（（２−アミノエチル）チオ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロベンズアミド
【０３９３】
【化７０】
2018504373.tif 000085
【０３９４】
２−アミノエタンチオールを代わりに使用した以外は実施例２６と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３４３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３９５】
実施例４２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）ベンズアミド
【０３９６】
【化７１】
2018504373.tif 000086
【０３９７】
３，３，３−トリフルオロプロピルメルカプタンを代わりに使用した以外は実施例２６と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３９８】
実施例４３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（（シクロヘキシルメチル）チオ）ベンズアミド
【０３９９】
【化７２】
2018504373.tif 000087
【０４００】
シクロヘキサンメタンチオールを代わりに使用した以外は実施例３５と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４０１】
実施例４４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（（２−モルホリノエチル）チオ）ベンズアミド
【０４０２】
【化７３】
2018504373.tif 000088
【０４０３】
２−モルホリン−４−イルエタンチオールを代わりに使用した以外は実施例３５と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４０４】
実施例４５：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−３−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）チオ）ベンズアミド
【０４０５】
【化７４】
2018504373.tif 000089
【０４０６】
中間体Ａ（１１６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／グリコール（４ｍＬ／０．１ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１４４ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素で１５分間、表面下パージすることで激しく脱酸素化した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２１ｍｇ、０．０２９５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（８ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏｌ）、チオ硫酸ナトリウム（１１６ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）及び塩化テトラヒドロフルフリル（０．４７９ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密封し、１２０℃で１３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ、水及び食塩水で洗浄した。次いで有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た（１６ｍｇ、収率１４％）。ＬＣ−ＭＳ：３８４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４０７】
実施例４６：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−３−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）チオ）ベンズアミド
【０４０８】
【化７５】
2018504373.tif 000090
【０４０９】
３−（クロロメチル）テトラヒドロフランを代わりに使用した以外は実施例４５と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３８４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４１０】
実施例４７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）チオ）ベンズアミド
【０４１１】
【化７６】
2018504373.tif 000091
【０４１２】
４−（クロロメチル）テトラヒドロピランを代わりに使用した以外は実施例４５と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４１３】
実施例４８：５−（シクロペンチルチオ）−６−オキソ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【０４１４】
【化７７】
2018504373.tif 000092
【０４１５】
ステップ１：５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（９９２ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１ｍＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加えて攪拌した懸濁液を０℃に冷却し、塩化チオニル（０．３９７ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温に昇温させて、３０分間攪拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、３，４，５−トリフルオロアニリン（７０９ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加えた溶液で処理した後、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で洗浄した。次いで、有機抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、５−ブロモ−６−オキソ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１．１８ｇ、収率７５％）を得た。
【０４１６】
ステップ２：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、キサントホス（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及びシクロペンタンチオール（０．０８２ｍＬ、０．７６８ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−６−オキソ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２４２ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１８２ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に加えた。溶液を、窒素で１５分間、表面下パージすることで激しく脱酸素化した後、反応容器を密封し、１００℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄した。次いで、有機抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により標題化合物を得た。（１６５ｍｇ、収率６４％）ＬＣ−ＭＳ：３６９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４１７】
実施例４９：２−（１−（（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸
【０４１８】
【化７８】
2018504373.tif 000093
【０４１９】
中間体Ａを代わりに使用した以外は実施例１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４２０】
実施例５０：２−（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）−２−メチルプロピオン酸エチル
【０４２１】
【化７９】
2018504373.tif 000094
【０４２２】
ステップ１：実施例１３、ステップ１（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（０．１００ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を６０℃に１３時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、得られた残渣をエーテルと１０％  ＨＣｌ水溶液とに分配した。次いで、合わせた有機相を水及び食塩水で更に洗浄してからＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製は必要でなかった。
【０４２３】
ステップ２：単離された安息香酸（１６６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアミン（２ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−フルオロアニリン（９３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間混合した後、ＨＡＴＵ（２４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を一晩室温で攪拌した。反応混合物を水でクエンチしてからＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を水及び食塩水で更に洗浄してからＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により標題化合物を白色固体として得た（９０ｍｇ、収率３７％）。ＬＣ−ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４２４】
実施例５１：２−（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）−２−メチルプロピオン酸
【０４２５】
【化８０】
2018504373.tif 000095
【０４２６】
実施例５０（８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ）溶液に２Ｎ  ＬｉＯＨ（０．３００ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１３時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水及び食塩水で順に洗浄してから揮発性成分を減圧下で除去した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５０％アセトン／ヘキサン）により精製して白色発泡体を得た（６０ｍｇ、収率８５％）。ＬＣ−ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４２７】
実施例５２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（シクロヘプチルチオ）−４−フルオロベンズアミド
【０４２８】
【化８１】
2018504373.tif 000096
【０４２９】
ステップ１でブロモシクロヘプタンを代わりに使用した以外は実施例５０と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４３０】
実施例５３：（±）−３−（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）シクロペンタンカルボン酸
【０４３１】
【化８２】
2018504373.tif 000097
【０４３２】
ステップ１：３−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルを出発物質として使用した以外は実施例１４と同様にして調製した。
【０４３３】
ステップ２：アルコール（１．２９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（０．９３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１３時間かけて室温にまで昇温させた。反応液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、有機相を分離して乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに３−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロペンタンカルボン酸メチルを得た。
【０４３４】
ステップ３：５−ブロモ−２−フルオロベンゼンチオール（３３６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にＮ2パージ下で、ＮａＨ（６５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。４５分後、この混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）溶液としてメシラートに３分間かけて滴下した。次いで、得られた懸濁液を密封し、５０℃で４．５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、飽和ＮＨ3ＣＯ3でクエンチしてから、水及び食塩水で更に洗浄した。有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により３−（（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）チオ）シクロペンタンカルボン酸メチルを無色油状物として得た（３１０ｍｇ、収率８８％）。
【０４３５】
ステップ４：３−（（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）チオ）シクロペンタンカルボン酸メチル（１０３ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４９ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）及びキサントホス（５ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）を加え合わせ、バルーンを用いて容器を一酸化炭素で充填した。次いで、３−クロロ−４−フルオロアニリン（６７ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）溶液として加えてから、反応容器を密封し、８０℃で１３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。次いで有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して３−（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）シクロペンタンカルボン酸メチルを得た（１２ｍｇ、収率１０％）。
【０４３６】
ステップ５：上記のエステル（１２ｍｇ、０．０２８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ）溶液に２Ｎ  ＬｉＯＨ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１３時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水及び食塩水で順に洗浄してから揮発性成分を減圧下で除去した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を白色固体として得た（６．５ｍｇ、収率６０％）。ＬＣ−ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４３７】
実施例５４：（±）−３−（（２−フルオロ−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）シクロペンタンカルボン酸
【０４３８】
【化８３】
2018504373.tif 000098
【０４３９】
ステップ４において３，４，５−トリフルオロアニリンを代わりに使用した以外は実施例５３と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４４０】
実施例５５：（±）−３−（（５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）シクロペンタンカルボン酸
【０４４１】
【化８４】
2018504373.tif 000099
【０４４２】
ステップ４において３，４−ジフルオロアニリンを代わりに使用した以外は実施例５３と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４４３】
実施例５６：１−（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）シクロブタンカルボン酸
【０４４４】
【化８５】
2018504373.tif 000100
【０４４５】
ステップ１：５−ブロモ−２−フルオロベンゼンチオール（２０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）溶液に１−ブロモシクロブタンカルボン酸エチル（０．２４０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた懸濁液を密封して１００℃で７２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で順に洗浄した。次いで有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により１−（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）シクロブタンカルボン酸エチルを淡黄色の液体として得た（３０８ｍｇ、収率９２％）。
【０４４６】
ステップ２：１−（（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）チオ）シクロブタンカルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７１ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びキサントホス（７８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え合わせ、バルーンを介して容器を一酸化炭素で充填した。次いで、３−クロロ−４−フルオロアニリン（９８ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）溶液として加えてから、反応容器を密封し、８０℃で１３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。次いで有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して１−（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）シクロブタンカルボン酸エチルを得た（６０ｍｇ、収率３１％）。
【０４４７】
ステップ３：エステル（６０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ）溶液に２Ｎ  ＬｉＯＨ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１３時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水及び食塩水で順に洗浄してから揮発性成分を減圧下で除去した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ、収率６４％）。ＬＣ−ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４４８】
実施例５７：１−（（５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）シクロブタンカルボン酸
【０４４９】
【化８６】
2018504373.tif 000101
【０４５０】
ステップ２において３，４−ジフルオロアニリンを使用した以外は実施例５６と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４５１】
実施例５８：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−３−（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）シクロブタンカルボン酸
【０４５２】
【化８７】
2018504373.tif 000102
【０４５３】
ステップ１：５−ブロモ−２−フルオロベンゼンチオール（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に３−クロロシクロブタンカルボン酸メチル（２７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた懸濁液を密封して１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で順に洗浄した。次いで有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、３−（（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）チオ）シクロブタンカルボン酸メチルを淡黄色の液体として得た（１６０ｍｇ、収率４２％）。
【０４５４】
ステップ２：３−（（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）チオ）シクロブタンカルボン酸メチル（８５ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びキサントホス（３１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加え合わせ、バルーンを介して容器を一酸化炭素で充填した。次いで、３−クロロ−４−フルオロアニリン（５８ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）溶液として加えてから、反応容器を密封し、８０℃で１３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。次いで有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して３−（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）シクロブタンカルボン酸エチルを得た（９０ｍｇ、収率８２％）。
【０４５５】
ステップ３：エステル（９０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ）溶液に２Ｎ  ＬｉＯＨ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１３時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水及び食塩水で順に洗浄してから揮発性成分を減圧下で除去した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を白色固体として得た（８ｍｇ、収率９３％）。ＬＣ−ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４５６】
実施例５９：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−３−（（５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）シクロブタンカルボン酸
【０４５７】
【化８８】
2018504373.tif 000103
【０４５８】
ステップ２において３，４−ジフルオロアニリンを使用した以外は実施例５９と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４５９】
実施例６０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−３−（（オキセタン−３−イルメチル）チオ）ベンズアミド
【０４６０】
【化８９】
2018504373.tif 000104
【０４６１】
ステップ１において３−（クロロメチル）オキセタンを使用した以外は実施例５０と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４６２】
実施例６１：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−４−（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）シクロヘキサンカルボン酸
【０４６３】
【化９０】
2018504373.tif 000105
【０４６４】
ステップ１：０℃に冷却した４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ4（１．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１３時間かけて室温にまで昇温させた。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。次いで、合わせた有機物を食塩水で更に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルを無色油状物として得た（３．７８ｇ、収率７５％）。
【０４６５】
ステップ２：このアルコール（３．７８ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．９ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（２．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１３時間かけて室温にまで昇温させ、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機抽出液を分離してＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに４−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。
【０４６６】
ステップ３：５−ブロモ−２−フルオロベンゼンチオール（３．７０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液に４−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．０６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．４７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた懸濁液を密封して１００℃で７２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で順に洗浄した。次いで有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、４−（（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）チオ）シクロヘキサンカルボン酸メチルを淡黄色の油状物として得た（７４６ｍｇ、収率７２％）。
【０４６７】
ステップ４：４−（（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）チオ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）及びキサントホス（８３ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加え合わせ、バルーンを介して容器を一酸化炭素でパージした。次いで、３−クロロ−４−フルオロアニリン（１４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）溶液として加えてから、反応容器を密封し、一酸化炭素雰囲気下で８０℃で１３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。次いで有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して４−（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）シクロヘキサンカルボン酸メチルを得た（２００ｍｇ、収率６４％）。
【０４６８】
ステップ５：エステル（２００ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ）溶液に２Ｎ  ＬｉＯＨ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１３時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水及び食塩水で順に洗浄してから揮発性成分を減圧下で除去した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た（１００ｍｇ、収率５２％）。ＬＣ−ＭＳ：４２６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４６９】
実施例６２：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−４−（（２−フルオロ−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）シクロヘキサンカルボン酸
【０４７０】
【化９１】
2018504373.tif 000106
【０４７１】
ステップ４において３，４，５−トリフルオロアニリンを使用した以外は実施例６１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４７２】
実施例６３：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−４−（（５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）シクロヘキサンカルボン酸
【０４７３】
【化９２】
2018504373.tif 000107
【０４７４】
ステップ４において３，４−ジフルオロアニリンを使用した以外は実施例６１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４７５】
実施例６４：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チオ）ベンズアミド
【０４７６】
【化９３】
2018504373.tif 000108
【０４７７】
ステップ１：５−ブロモ−２−フルオロベンゼンチオール（３３５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液に３−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７９０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた懸濁液を密封して１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で順に洗浄した。次いで有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により３−（（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを無色油状物として得た（２９２ｍｇ、収率６２％）。
【０４７８】
ステップ２：３−（（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６５ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９０ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及びキサントホス（６５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え合わせ、バルーンを介して容器を一酸化炭素で充填した。次いで、３−クロロ−４−フルオロアニリン（１２３ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）溶液として加えてから、反応容器を密封し、ＣＯ雰囲気下で８０℃に１３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。次いで有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た（１００ｍｇ、収率４６％）。ＬＣ−ＭＳ：３８４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４７９】
実施例６５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−３−（オキセタン−３−イルチオ）ベンズアミド
【０４８０】
【化９４】
2018504373.tif 000109
【０４８１】
ステップ２において３−ブロモオキセタンを使用した以外は実施例６４と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４８２】
実施例６６：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ）ベンズアミド
【０４８３】
【化９５】
2018504373.tif 000110
【０４８４】
ステップ２において３−ブロモテトラヒドロフランを使用した以外は実施例６４と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４８５】
【化９６】
2018504373.tif 000111
【０４８６】
中間体Ｇ：窒素雰囲気下で（２−ブロモ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）イソニコチンアミド）：４−ブロモ−イソニコチン酸（８．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）及び２，３，４−トリフルオロアニリン（６．１ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１５０ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（１８．０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２１．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）、及び触媒量のＤＭＡＰ（４８８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を順に加えた。得られた溶液を一晩室温で攪拌した。反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水及び食塩水で更に洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）中で１５分間トリチュレートし、濾過した。フィルターケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により灰白色の固体を得た（６．９６ｇ、収率５０％）。ＬＣ−ＭＳ：３３２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４８７】
実施例６７：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−２−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）チオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）イソニコチンアミド
【０４８８】
【化９７】
2018504373.tif 000112
【０４８９】
中間体Ｇ（２−ブロモ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）イソニコチンアミド）（５３．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び４−メルカプトシクロヘキサノール（０．０２ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌｅ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、キサントホス（５．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（０．０５２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を順に加えた。得られた溶液を窒素で５分間表面下パージングすることにより脱酸素化した後、反応容器を密封し、１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、１Ｎ  ＨＣＬ、水及び食塩水で順に洗浄した。次いで有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により所望の生成物を得た（４３．８ｍｇ、収率７６％）。ＬＣ−ＭＳ：３８３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４９０】
中間体Ｈ：（（３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ベンズアミド）：３−クロロ−４−フルオロアニリン及び３−ヨード−４−メチル安息香酸を使用した以外は中間体Ｇと同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４９１】
中間体Ｉ：（（３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ベンズアミド）：３，４−ジフルオロアニリン及び３−ヨード−４−メチル安息香酸を使用した以外は中間体Ｇと同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４９２】
中間体Ｊ：（（３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド）：３，４−５−トリフルオロアニリン及び３−ヨード−４−メチル安息香酸を使用した以外は中間体Ｇと同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４９３】
中間体Ｋ：（（３−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ベンズアミド）：３−クロロ−４−フルオロアニリン及び３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸を使用した以外は中間体Ｇと同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３５９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４９４】
中間体Ｌ：（（３−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ベンズアミド）：３，４−ジフルオロアニリン及び３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸を使用した以外は中間体Ｇと同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３４３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４９５】
中間体Ｍ：（（３−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド）：３，４−５−トリフルオロアニリン及び３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸を使用した以外は中間体Ｇと同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３６１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４９６】
中間体Ｎ：（（３−ヨード−４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ベンズアミド）：３−クロロ−４−フルオロアニリン及び４−クロロ−３−ヨード安息香酸を使用した以外は中間体Ｇと同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４１１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４９７】
中間体Ｏ：（（３−ヨード−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ベンズアミド）：３，４−ジフルオロアニリン及び４−クロロ−３−ヨード安息香酸を使用した以外は中間体Ｇと同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４９８】
中間体Ｐ：（（３−ヨード−４−クロロ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド）：３，４−５−トリフルオロアニリン及び４−クロロ−３−ヨード安息香酸を使用した以外は中間体Ｇと同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４９９】
中間体Ｑ：（（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ベンズアミド）：３−クロロ−４−フルオロアニリン及び３−ブロモ−４−トリフルオロメチル安息香酸を使用した以外は中間体Ｇと同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５００】
中間体Ｒ：（（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ベンズアミド）：３，４−ジフルオロアニリン及び３−ブロモ−４−トリフルオロメチル安息香酸を使用した以外は中間体Ｇと同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３８１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５０１】
中間体Ｓ：（（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド）：３，４−５−トリフルオロアニリン及び３−ブロモ−４−トリフルオロメチル安息香酸を使用した以外は中間体Ｇと同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５０２】
中間体Ｔ：（（３−ブロモ−４−シアノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ベンズアミド）：３−クロロ−４−フルオロアニリン及び３−ブロモ−４−シアノ安息香酸を使用した以外は中間体Ｇと同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３５５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５０３】
中間体Ｕ：（（３−ブロモ−４−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ベンズアミド）：３，４−ジフルオロアニリン及び３−ブロモ−４−シアノ安息香酸を使用した以外は中間体Ｇと同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３３８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５０４】
中間体Ｖ：（（３−ブロモ−４−シアノ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド）：３，４−５−トリフルオロアニリン及び３−ブロモ−４−シアノ安息香酸を使用した以外は中間体Ｇと同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５０５】
実施例６８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（シクロヘキシルチオ）−４−メチルベンズアミド
【０５０６】
【化９８】
2018504373.tif 000113
【０５０７】
中間体Ｈ及びシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例６７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７７（ＭーＨ）+。
【０５０８】
実施例６９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（シクロヘキシルチオ）−４−メトキシベンズアミド
【０５０９】
【化９９】
2018504373.tif 000114
【０５１０】
中間体Ｋ及びシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例６７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５１１】
実施例７０：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）チオ）−４−メトキシベンズアミド
【０５１２】
【化１００】
2018504373.tif 000115
【０５１３】
中間体Ｋ及び４−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例６７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５１４】
実施例７１：４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（シクロヘキシルチオ）ベンズアミド
【０５１５】
【化１０１】
2018504373.tif 000116
【０５１６】
中間体Ｎ及びシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例６７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９７（ＭーＨ）+。
【０５１７】
実施例７２：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−３−（（２−フルオロシクロヘキシル）チオ）ベンズアミド
【０５１８】
【化１０２】
2018504373.tif 000117
【０５１９】
ステップ１において１−ブロモ−２−フルオロシクロヘキサンを使用した以外は実施例６４と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５２０】
実施例７３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）チオ）−４−フルオロベンズアミド
【０５２１】
【化１０３】
2018504373.tif 000118
【０５２２】
ステップ１：４，４−ジメチルシクロヘキサノール（２００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．９ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（０．３２４ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１３時間かけて室温にまで昇温させた。反応液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに４，４−ジメチルシクロヘキシルメタンスルホネートを得た。
【０５２３】
ステップ２：５−ブロモ−２−フルオロベンゼンチオール（１３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液に４，４−ジメチルシクロヘキシルメタンスルホネート（１９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３０６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた懸濁液を密封し、１００℃に７２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で順に洗浄した。次いで有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）スルファンを得た（１３１ｍｇ、収率６７％）。
【０５２４】
ステップ３：（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）スルファン（１３１ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６６ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）及びキサントホス（５ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）を加え、バルーンを介して容器を一酸化炭素で充填した。次いで３−クロロ−４−フルオロアニリン（９０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）溶液として加えてから反応容器を密封し、一酸化炭素雰囲気下で８０℃に１３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。次いで有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た（５５ｍｇ、収率３３％）。ＬＣ−ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５２５】
実施例７４：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）チオ）−４−メチルベンズアミド
【０５２６】
【化１０４】
2018504373.tif 000119
【０５２７】
中間体Ｈ及び４−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例６７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５２８】
実施例７５：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）チオ）ベンズアミド
【０５２９】
【化１０５】
2018504373.tif 000120
【０５３０】
中間体Ｎ及び４−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例６７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４１５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５３１】
実施例７６：３−（シクロヘキシルチオ）−４−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０５３２】
【化１０６】
2018504373.tif 000121
【０５３３】
中間体Ｊ及びシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例６７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３８０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５３４】
実施例７７：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−３−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）チオ）−４−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０５３５】
【化１０７】
2018504373.tif 000122
【０５３６】
中間体Ｊ及び４−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例６７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５３７】
実施例７８：３−（シクロヘキシルチオ）−４−メトキシ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０５３８】
【化１０８】
2018504373.tif 000123
【０５３９】
中間体Ｍ及びシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例６７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５４０】
実施例７９：４−クロロ−３−（シクロヘキシルチオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０５４１】
【化１０９】
2018504373.tif 000124
【０５４２】
中間体Ｐ及びシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例６７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９８（ＭーＨ）+。
【０５４３】
実施例８０：３−（シクロヘキシルチオ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシベンズアミド
【０５４４】
【化１１０】
2018504373.tif 000125
【０５４５】
中間体Ｌ及びシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例６７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５４６】
実施例８１：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−４−クロロ−３−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）チオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０５４７】
【化１１１】
2018504373.tif 000126
【０５４８】
中間体Ｐ及び４−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例６７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４１４（Ｍー１）。
【０５４９】
実施例８２：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（（３，３−ジメチルシクロヘキシル）チオ）−４−フルオロベンズアミド
【０５５０】
【化１１２】
2018504373.tif 000127
【０５５１】
ステップ１：０℃に冷却した３，３−ジメチルシクロヘキサノン（４５０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ4（２００ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１３時間かけて室温にまで昇温させた。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチしてＥｔＯＡｃで２回抽出し、次いで合わせた有機相を食塩水で更に洗浄してからＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに３，３−ジメチルシクロヘキサノールを無色油状物として得た（４５０ｍｇ、収率９８％）。
【０５５２】
ステップ２：アルコール（４５０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．７３０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（０．４６０ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１３時間かけて室温にまで昇温させた。反応液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、有機相を分離して乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに３，３−ジメチルシクロヘキシルメタンスルホネートを得た。
【０５５３】
ステップ３：５−ブロモ−２−フルオロベンゼンチオール（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液に、３，３−ジメチルシクロヘキシルメタンスルホネート（２２７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３５３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた懸濁液を密封し、１００℃で７２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で順に洗浄した。次いで有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（３，３−ジメチルシクロヘキシル）スルファンを無色油状物として得た（１００ｍｇ、収率４４％）。
【０５５４】
ステップ４：（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（３，３−ジメチルシクロヘキシル）スルファン（１００ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、０．００６３ｍｍｏｌ）及びキサントホス（４ｍｇ、０．００６３ｍｍｏｌ）を加え合わせ、バルーンを介して容器を一酸化炭素で充填した。次いで３−クロロ−４−フルオロアニリン（６８ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）溶液として加えてから反応容器を密封し、一酸化炭素雰囲気下で８０℃に１３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。次いで有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して４−（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）シクロヘキサンカルボン酸メチルを得た（６．５ｍｇ、収率５％）。ＬＣ−ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５５５】
実施例８３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）チオ）−４−フルオロベンズアミド
【０５５６】
【化１１３】
2018504373.tif 000128
【０５５７】
ステップ１において出発物質として４−ブロモ−１，１−ジフルオロシクロヘキサンを代わりに用いた以外は実施例６４と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４１８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５５８】
実施例８４：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−３−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）チオ）−４−メトキシ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０５５９】
【化１１４】
2018504373.tif 000129
【０５６０】
中間体Ｍ及び４−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例６７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５６１】
実施例８５：３−（シクロヘキシルチオ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
【０５６２】
【化１１５】
2018504373.tif 000130
【０５６３】
中間体Ｉ及びシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例６７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５６４】
実施例８６：４−クロロ−３−（シクロヘキシルチオ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ベンズアミド
【０５６５】
【化１１６】
2018504373.tif 000131
【０５６６】
中間体Ｏ及びシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例６７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５６７】
実施例８７：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）チオ）ベンズアミド
【０５６８】
【化１１７】
2018504373.tif 000132
【０５６９】
中間体Ｏ及び４−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例６７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５７０】
実施例８８：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）チオ）−４−メチルベンズアミド
【０５７１】
【化１１８】
2018504373.tif 000133
【０５７２】
中間体Ｉ及び４−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例６７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５７３】
実施例８９：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）チオ）−４−メトキシベンズアミド
【０５７４】
【化１１９】
2018504373.tif 000134
【０５７５】
中間体Ｌ及び４−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例６７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５７６】
実施例９０：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−３−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）チオ）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０５７７】
【化１２０】
2018504373.tif 000135
【０５７８】
中間体Ｓ及び４−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例６７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４４８（Ｍ−Ｈ）-。
【０５７９】
実施例９１：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）チオ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５８０】
【化１２１】
2018504373.tif 000136
【０５８１】
中間体Ｑ及び４−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例６７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４４６（Ｍ−１）。
【０５８２】
実施例９２：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）チオ）ベンズアミド
【０５８３】
【化１２２】
2018504373.tif 000137
【０５８４】
実施例８９の化合物（１０．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、三臭化ホウ素の溶液（２Ｍ  ＤＣＭ溶液、１．０ｍＬ）を窒素雰囲気下、室温で滴下した。反応フラスコを密封し、室温で一晩攪拌した。水性ワークアップ操作に続き、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による粗生成物の精製により、灰白色の固体を得た（４．２ｍｇ、収率４４％）。ＬＣ−ＭＳ：３８０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５８５】
実施例９３：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−４−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）チオ）ベンズアミド
【０５８６】
【化１２３】
2018504373.tif 000138
【０５８７】
中間体Ｕ及び４−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例６７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３８９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５８８】
実施例９４：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−４−シアノ−３−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）チオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０５８９】
【化１２４】
2018504373.tif 000139
【０５９０】
中間体Ｖ及び４−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例６７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４０５（Ｍ−Ｈ）-。
【０５９１】
実施例９５：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シアノ−３−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）チオ）ベンズアミド
【０５９２】
【化１２５】
2018504373.tif 000140
【０５９３】
中間体Ｔ及び４−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例６７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４０５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５９４】
実施例９６Ａ：（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）−１−エチルシクロブタンカルボン酸
【０５９５】
【化１２６】
2018504373.tif 000141
【０５９６】
ステップ１：窒素でフラッシングした、ＮａＨ（８２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）が入った容器にＴＨＦ（６ｍＬ）を加えてから、３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（０．３６０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を０℃で３５分間、次いで室温で４５分間攪拌した。窒素でフラッシングした別の丸底フラスコ中で、ジイソプロピルアミン（０．５６０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）を−７８℃に冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（２．０Ｍヘキサン、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。得られた懸濁液を−７８℃で３０分間、次いで０℃で３０分間攪拌した。次いでこのようにして生成されたＬＤＡをナトリウムアルコキシド懸濁液に−７８℃で滴下した。最後にヨウ化エチル（０．３２０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えてから、０℃で１５分間、次いで室温で２．５時間攪拌した。粗混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、エーテル中に抽出した。次いで、合わせた有機物を食塩水で更に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により１−エチル−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチルを得た。（２７７ｍｇ、収率５１％）。
【０５９７】
ステップ２：アルコール（１３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１６４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（０．０８５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１３時間かけて室温にまで昇温させた。反応液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに１−エチル−３−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロブタンカルボン酸メチルを得た。
【０５９８】
ステップ３：４−フルオロ−３−メルカプト安息香酸（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（１４６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２２２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた懸濁液を密封して１００℃で７２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で順に洗浄した。次いで有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、３−（（３−エチル−３−（メトキシカルボニル）シクロブチル）チオ）−４−フルオロ安息香酸を濃橙色の油状物として得た（４４ｍｇ、収率３１％）。
【０５９９】
ステップ４：この安息香酸（４４ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−フルオロアニリン（２１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間混合した後、ＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を一晩室温で攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水及び食塩水で更に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製によって２種類のジアステレオ異性体が分離された。
【０６００】
ステップ５：エステル（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ）溶液に２Ｎ  ＬｉＯＨ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１３時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水及び食塩水で順に洗浄してから揮発性成分を減圧下で除去した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た（２５ｍｇ、収率５２％）。ＬＣ−ＭＳ：４２６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６０１】
実施例９６Ｂ：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）−１−エチルシクロブタンカルボン酸
【０６０２】
【化１２７】
2018504373.tif 000142
【０６０３】
実施例９６Ａと同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４２６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６０４】
実施例９７：（±）−４−（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）シクロヘプタンカルボン酸
【０６０５】
【化１２８】
2018504373.tif 000143
【０６０６】
ステップ１において出発物質として４−オキシシクロヘプタンカルボン酸メチルを代わりに用いた以外は実施例８２と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６０７】
【化１２９】
2018504373.tif 000144
【０６０８】
中間体Ｗ：（４−フルオロ−３−メルカプト安息香酸）：濃ＨＣｌ（１２０．０ｍＬ）を３−クロロスルホニル−４−フルオロ安息香酸（３２．０ｇ、１３４．０ｍｍｏｌ）と塩化スズ二水和物（９０．０ｇ、４００ｍｍｏｌ）との未希釈混合物に加えた。この反応溶液を１００℃で一晩還流し、室温にまで冷却し、蒸留水（２００ｍＬ）で希釈してから１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液によりｐＨ１０に塩基性化した。得られた固体を濾別し、濾液を１Ｎ  ＨＣｌ溶液によりｐＨ１に酸性化した。白色固体を濾別し、水及びヘキサンで洗浄して標題化合物を得た（２３．２ｇ、定量的収率）。ＬＣ−ＭＳ：１７１（Ｍ−Ｈ）-。
【０６０９】
実施例９８：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−３−（（２−フルオロ−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
【０６１０】
【化１３０】
2018504373.tif 000145
【０６１１】
Ｓｔｅｐ１：中間体Ｗ（１７２．０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び３−（（メチルスルホニル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（２４８．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（６．０ｍＬ）に無水炭酸セシウム（９８６．４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を窒素で５分間、表面下パージすることにより脱酸素化した。フラスコを密封し、６０℃に４時間加熱してから室温にまで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。合わせた有機相を水及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物として３−（（６−（エトキシカルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）チオ）−４−フルオロ安息香酸）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３２３（Ｍ−Ｈ）-。
【０６１２】
ステップ２：上記の例で例示した粗生成物の３−（（６−（エトキシカルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）チオ）−４−フルオロ安息香酸と３，４，５−トリフルオロアニリンとのＨＡＴＵカップリングにより粗生成物の３−（（２−フルオロ−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸）エチルを得た。ＬＣ−ＭＳ：４５２（Ｍ−Ｈ）-。
【０６１３】
ステップ３：粗生成物の３−（（２−フルオロ−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸）エチルのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ／１５ｍＬ）溶液に２Ｎ  ＬｉＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１３時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水及び食塩水で順に洗浄してから揮発性成分を減圧下で除去した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を灰白色固体として得た（１０６．４ｍｇ、３つのステップの全体の収率２５％）。ＬＣ−ＭＳ：４２４（Ｍ−Ｈ）-。
【０６１４】
実施例９９：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−３−（（２−フルオロ−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド
【０６１５】
【化１３１】
2018504373.tif 000146
【０６１６】
実施例９８（３−（（２−フルオロ−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（５５５．０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に、Ｎ2雰囲気下でＤＭＡＰ（３１８．０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４０４．０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホンアミド（２４７．０ｍｇ２．６ｍｍｏｌ）を順に加えた。反応フラスコを密封し、室温で一晩攪拌した。減圧下で反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡを含む水中、３０〜１００％のアセトニトリル）により精製して標題化合物を灰白色固体として得た（１３６．０ｍｇ、収率２１％）。ＬＣ−ＭＳ：５０１（Ｍ−Ｈ）-。
【０６１７】
実施例１００：４−フルオロ−３−（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロヘキシル）チオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０６１８】
【化１３２】
2018504373.tif 000147
【０６１９】
ｔｒａｎｓ−４−（（トシルスルホニル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルを出発物質として使用した以外は実施例９８及び９９と同様にして調製して標題化合物を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：５０３（Ｍ−Ｈ）-。
【０６２０】
実施例１０１：（±）−２−（３−（（２−フルオロ−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）シクロペンチル）酢酸
【０６２１】
【化１３３】
2018504373.tif 000148
【０６２２】
Ｈｏｕｓｅ，Ｈ．Ｏ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，１６４３に記載される手順にしたがって調製した。
【０６２３】
ステップ２：２−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンのＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、３時間還流した。室温にまで冷却した後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で順に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに２−（３−ヒドロキシシクロペンチル）酢酸メチルを得た。
【０６２４】
ステップ３：このアルコール（８０６ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（０．５９０ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１３時間かけて室温にまで昇温させた。反応液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに２−（３−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロペンチル）酢酸メチルを得た。
【０６２５】
ステップ４：４−フルオロ−３−メルカプト安息香酸（１５０ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、２−（３−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロペンチル）酢酸メチル（２４６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４２５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）並びにヨウ化ナトリウム（触媒量）を加えた。次いで、得られた懸濁液を密封して８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で順に洗浄した。次いで有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、４−フルオロ−３−（（３−（メトキシカルボニル）シクロペンチル）チオ）安息香酸を白色固体として得た（５２ｍｇ、収率２０％）。
【０６２６】
ステップ４：４−フルオロ−３−（（３−（メトキシカルボニル）シクロペンチル）チオ）安息香酸（５２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）及び３，４，５−トリフルオロアニリン（２５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間混合した後、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水及び食塩水で更に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により３−（（２−フルオロ−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）シクロペンタンカルボン酸メチルを得た（２２ｍｇ、収率７３％）。
【０６２７】
ステップ６：エステル（２２ｍｇ、０．０４９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ）溶液に２Ｎ  ＬｉＯＨ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１３時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水及び食塩水で順に洗浄してから揮発性成分を減圧下で除去した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た（１５ｍｇ、収率７２％）。ＬＣ−ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６２８】
実施例１０２：（±）−２−（３−（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）シクロペンチル）酢酸
【０６２９】
【化１３４】
2018504373.tif 000149
【０６３０】
ステップ４において３−クロロ−４−フルオロアニリンを代わりに使用した以外は実施例１０２と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４２６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６３１】
実施例１０３：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−３−（（４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）チオ）−４−フルオロ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０６３２】
【化１３５】
2018504373.tif 000150
【０６３３】
実施例６２（３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（０．０４１ｍＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間混合した後、ＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．０９８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１３時間攪拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及び食塩水で更に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た（２５ｍｇ、収率６７％）。ＬＣ−ＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６３４】
実施例１０４：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−４−フルオロ−３−（（４−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）チオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０６３５】
【化１３６】
2018504373.tif 000151
【０６３６】
ピペリジンを使用した以外は実施例１０３と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６３７】
実施例１０５：（±）−２−（３−（（５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）シクロペンチル）酢酸
【０６３８】
【化１３７】
2018504373.tif 000152
【０６３９】
ステップ４において３，４−ジフルオロアニリンを使用した以外は実施例１０２と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６４０】
実施例１０６：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）シクロヘキシル）酢酸
【０６４１】
【化１３８】
2018504373.tif 000153
【０６４２】
ステップ１：２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチル（１．００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）に０℃で、ＴＥＡ（１．２１ｍＬ、８．７２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．０３５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及び４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．２２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで徐々に昇温させ、４８時間撹拌した。反応液を蒸発させてからＥｔＯＡｃで希釈し、クエン酸一水和物の２０％水溶液を加えた。有機物を分離し、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、０％〜５０％  ＥｔＯＡｃの溶媒勾配で溶出して純粋な２−（４−（トシルオキシ）シクロヘキシル）酢酸メチルを得た。
【０６４３】
ステップ２：表面下窒素でパージしながら４−フルオロ−３−メルカプト安息香酸（０．４０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、中間体Ｗ）及びＤＭＦ（２３ｍＬ）を０℃で攪拌した。得られた冷却溶液にＣｓ2ＣＯ3（１．５１ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）及び２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチル（０．８３ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、反応液を６０℃で１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、クエン酸一水和物の２０％水溶液を加えた。有機物を分離し、クエン酸一水和物の１０％水溶液、次いで水で２回洗浄し、減圧下で濃縮し、ヘプタンと共蒸発させた。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、１０％〜７０％アセトンの溶媒勾配で溶出して純粋な４−フルオロ−３−（（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル）チオ）安息香酸を得た。
【０６４４】
ステップ３：４−フルオロ−３−（（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル）チオ）安息香酸（０．１９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６ｍＬ）に加えた溶液に攪拌下で、ＨＡＴＵ（０．２７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（０．０９３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ及び０．５Ｍ  ＨＣｌで希釈した。次いで、有機物をもう１回０．５Ｍ  ＨＣｌで、水で２回洗浄し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと共蒸発させた。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、０％〜４０％  ＥｔＯＡｃの溶媒勾配で溶出して２−（４−（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）シクロヘキシル）酢酸メチルを得た。
【０６４５】
ステップ４：２−（４−（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）シクロヘキシル）酢酸メチル（０．１６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、１ＭＬｉＯＨ（２．８２ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）及び水（１．２ｍＬ）を室温で１６時間攪拌した。反応液を濃縮して、ＥｔＯＡｃで希釈し、クエン酸一水和物の２０％水溶液を加えた。有機相を分離し、水で３回洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた固体により、標題化合物が純粋な形態で得られた。ＬＣ−ＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６４６】
実施例１０７：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）シクロヘキシル）酢酸
【０６４７】
【化１３９】
2018504373.tif 000154
【０６４８】
ステップ３で３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、実施例１０６と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６４９】
実施例１０８：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−４−フルオロ−３−（（４−（ピペラジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）チオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０６５０】
【化１４０】
2018504373.tif 000155
【０６５１】
ステップ１：実施例６２（３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び１−ピペラジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間混合した後、ＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．０９８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１３時間攪拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水及び食塩水で更に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製によって４−（４−（（２−フルオロ−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、収率４２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６５２】
ステップ２：アミド（２０ｍｇ、０．０３３）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮してからＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。合わせた有機物を水及び食塩水で更に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、収率９４％）。ＬＣ−ＭＳ：４９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６５３】
実施例１０９：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−４−（（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸
【０６５４】
【化１４１】
2018504373.tif 000156
【０６５５】
ステップ１で４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルを使用し、実施例１０６と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６５６】
実施例１１０：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−４−（（（５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸
【０６５７】
【化１４２】
2018504373.tif 000157
【０６５８】
ステップ１で４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル及びステップ３で３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、実施例１０６と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６５９】
実施例１１１：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−４−（（２−フルオロ−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
【０６６０】
【化１４３】
2018504373.tif 000158
【０６６１】
ステップ１：中間体Ｅ（４−フルオロ−３−メルカプト−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド）（１００．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−４−（トシルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（３．０ｍＬ）に、無水炭酸セシウム（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を窒素で５分間、表面下パージングすることにより脱酸素化した後、反応容器を密封し、６０℃で一晩加熱した。室温にまで冷却した後、溶液を０．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して４−（（２−フルオロ−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルを粗エステルとして得た。ＬＣ−ＭＳ：４５６（Ｍ−Ｈ）-。
【０６６２】
ステップ２：ステップ１の粗残留物である４−（（２−フルオロ−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＬｉＯＨ（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１３時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水及び食塩水で順に洗浄してから揮発性成分を減圧下で除去した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を灰白色固体として得た（２５．０ｍｇ、２つのステップの全体の収率１７％）。ＬＣ−ＭＳ：４４２（Ｍ−Ｈ）-。
【０６６３】
実施例１１２Ａ：ｃｉｓ−４−（（２−フルオロ−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）シクロヘキサンカルボン酸
【０６６４】
【化１４４】
2018504373.tif 000159
【０６６５】
出発物質としてｔｒａｎｓ−４−（（トシルスルホニル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルを使用した以外は実施例１１１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４２８（Ｍ−Ｈ）-。
【０６６６】
実施例１１２Ｂ：ｔｒａｎｓ−４−（（２−フルオロ−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）シクロヘキサンカルボン酸
【０６６７】
【化１４５】
2018504373.tif 000160
【０６６８】
出発物質としてｃｉｓ−４−（（トシルスルホニル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルを使用した以外は実施例１１１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４２８（Ｍ−Ｈ）-。
【０６６９】
実施例１１３：（±）−３−（（２−フルオロ−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
【０６７０】
【化１４６】
2018504373.tif 000161
【０６７１】
ステップ１：９−ＢＢＮ（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液、４０．００ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、シクロヘキサ−１，４−ジエン（１．８８ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。得られた混合物を室温まで徐々に昇温させ、１６時間撹拌した。攪拌溶液に室温で３Ｍ  ＮａＯＨ（６ｍＬ）を加えた後、過酸化水素の３０％水溶液を滴下した。次いで、反応混合物を１時間還流してから室温にまで冷却し、Ｅｔ2Ｏ及び食塩水で希釈した。有機相を分離し、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、０％〜６０％  ＥｔＯＡｃの溶媒勾配で溶出してシクロヘキサ−３−エノールを得た。
【０６７２】
ステップ２：シクロヘキサ−３−エノール（０．９０ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）を０℃で攪拌し、ＴＥＡ（１．５３ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（１．０６ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を冷却下で５分間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．３８ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温まで徐々に昇温させ、１６時間撹拌した。反応液を蒸発させてからＥｔ2Ｏ及び１Ｍ  ＨＣｌで希釈した。有機物を分離し、１Ｍ  ＨＣｌ、水でもう１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチル（シクロヘキサ−３−エン−１−イルオキシ）ジメチルシランを含む得られた粗油状物を更に精製することなく次のステップで用いた。
【０６７３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（シクロヘキサ−３−エン−１−イルオキシ）ジメチルシラン（１．００ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に加えた溶液に攪拌下で四酢酸ジロジウム（０．０４２ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた後、２−ジアゾ酢酸エチル（８７％  ＤＣＭ溶液、０．６９ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）を極めてゆっくりと（注射器ポンプを介して６時間かけて）加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液を濾紙に通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、０％〜４０％  ＥｔＯＡｃの溶媒勾配で溶出して３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸エチルを得た。
【０６７４】
ステップ４：３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸エチル（０．８０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、５．３６ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４８時間攪拌した。反応液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機物を水でもう１回洗浄し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと共蒸発させた。３−ヒドロキシビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸エチルを含む得られた粗物質を更に精製を行わずに使用した。
【０６７５】
ステップ５：ステップ１で３−ヒドロキシビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸エチルを使用し、実施例１０６と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６７６】
実施例１１４：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−３−（（４−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）シクロヘキシル）チオ）−４−フルオロ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０６７７】
【化１４７】
2018504373.tif 000162
【０６７８】
実施例６２（３４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、シクロプロピルスルホンアミド（１４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た（２５ｍｇ、収率４５％）。ＬＣ−ＭＳ：５３１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６７９】
実施例１１５：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−３−（（４−（エチルカルバモイル）シクロヘキシル）チオ）−４−フルオロ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０６８０】
【化１４８】
2018504373.tif 000163
【０６８１】
エチルアミンを使用した以外は実施例１０４と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６８２】
実施例１１６：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−４−フルオロ−３−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）シクロヘキシル）チオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０６８３】
【化１４９】
2018504373.tif 000164
【０６８４】
モルホリンを使用した以外は実施例１０４と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：４９７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６８５】
実施例１１７：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−３−（（４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）シクロヘキシル）チオ）−４−フルオロ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
【０６８６】
【化１５０】
2018504373.tif 000165
【０６８７】
ステップ１において２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを代わりに使用した以外は実施例１０と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：５０８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６８８】
実施例１１８：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−１−エチル−４−（（２−フルオロ−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）シクロヘキサンカルボン酸
【０６８９】
【化１５１】
2018504373.tif 000166
【０６９０】
ステップ１：１−エチル−４−（トシルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルを使用した以外は実施例１１１（ステップ１）と同様にして調製し、中間体エステルである（１−エチル−４−（（２−フルオロ−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）シクロヘキサンカルボン酸）エチルを得た。ＬＣ−ＭＳ：４８４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６９１】
ステップ２：ステップ１の粗残渣である（１−エチル−４−（（２−フルオロ−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（３６．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液に、１２．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１６時間攪拌し、室温にまで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を灰白色固体として得た（１０．１ｍｇ、収率３０％）。ＬＣ−ＭＳ：４５６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６９２】
実施例１１９：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−４−（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸
【０６９３】
【化１５２】
2018504373.tif 000167
【０６９４】
ステップ１：０℃に冷却した１−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル（１．３８ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ4（４５０ｍｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１３時間かけて室温にまで昇温させた。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。次いで、合わせた有機物を食塩水で更に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。
【０６９５】
ステップ２：アルコール（６１０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．７３６ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（０．４１０ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１３時間かけて室温にまで昇温させた。反応液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに１−メチル−４−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。
【０６９６】
ステップ３：メシラート（８１２ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）溶液にヨウ化ナトリウム（４．８ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８０℃で暗所で１６時間攪拌した。次いで揮発性成分を減圧下で蒸発させてから、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。合わせた有機物を１０％  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液及び食塩水で更に洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに４−ヨード−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。
【０６９７】
ステップ４：４−フルオロ−３−メルカプト安息香酸（５５ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液に、４−ヨード−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（１１１ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５６ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた懸濁液を密封し、６０℃で１３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、１Ｎ  ＨＣＬ、水及び食塩水で順に洗浄した。次いで有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により４−フルオロ−３−（（４−（メトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル）チオ）安息香酸を得た。
【０６９８】
ステップ５：この安息香酸（３０ｍｇ、０．０９２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−フルオロアニリン（１３ｍｇ、０．０９２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌した後、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水及び食塩水で更に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により４−（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。（３０ｍｇ、収率６２％）。
【０６９９】
ステップ６：エステル（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ）溶液に２Ｎ  ＬｉＯＨ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１３時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水及び食塩水で順に洗浄してから揮発性成分を減圧下で除去した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た（２０ｍｇ、収率６８％）。ＬＣ−ＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７００】
実施例１２０：（±）−３−（（２−フルオロ−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸
【０７０１】
【化１５３】
2018504373.tif 000168
【０７０２】
ステップ１：窒素でフラッシングした、ＮａＨ（１５８ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）が入った容器にＴＨＦ（６ｍＬ）を加えてから、３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル（９５０ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を０℃で３５分間、次いで室温で４５分間攪拌した。窒素でフラッシングした別の丸底フラスコ中で、ジイソプロピルアミン（１．１ｍＬ、７．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン、３．１ｍＬ、７．９１ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。得られた懸濁液を−７８℃で３０分間、次いで０℃で３０分間攪拌した。次いでこのようにして生成されたＬＤＡをナトリウムアルコキシド懸濁液に−７８℃で滴下した。最後にヨウ化エチル（０．４９２ｍＬ、７．９１ｍｍｏｌ）を加えてから、０℃で１５分間、次いで室温で２．５時間攪拌した。粗混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、エーテル中に抽出した。次いで、合わせた有機物を食塩水で更に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により３−ヒドロキシ−１−メチルシクロペンタンカルボン酸メチルを得た（２００ｍｇ、収率２０％）。
【０７０３】
ステップ２：アルコール（１０２ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（１８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）溶液として滴下した。得られた混合物を１３時間かけて室温にまで昇温させた。反応液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水、及び食塩水で洗浄した。次いで分離した有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに１−メチル−３−（トシルオキシ）シクロペンタンカルボン酸メチルを得た。
【０７０４】
ステップ３：中間体Ｅ（６７ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、１−メチル−３−（トシルオキシ）シクロペンタンカルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４４ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた懸濁液を密封して６０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で順に洗浄した。次いで有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製によって３−（（２−フルオロ−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸メチルを得た（７０ｍｇ、収率７２％）。
【０７０５】
ステップ５：エステル（７０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ）溶液に２Ｎ  ＬｉＯＨ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１３時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水及び食塩水で順に洗浄してから揮発性成分を減圧下で除去した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た（４０ｍｇ、収率６０％）。ＬＣ−ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７０６】
実施例１２１Ａ：（±）−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）シクロヘキサンカルボン酸
【０７０７】
【化１５４】
2018504373.tif 000169
【０７０８】
ステップ１：３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１．２５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）に室温で塩化チオニル（１．２６ｍＬ、１７．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応液を室温にまで冷却し、蒸発させ、ＭｅＯＨと１回、及びＥｔＯＡｃと２回、順に共蒸発させることによって、純粋な３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。
【０７０９】
ステップ２：ステップ１で３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルを使用して実施例１０６と同様にして調製し、ジアステレオ異性体をクロマトグラフィーで分離することにより標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４２６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７１０】
実施例１２１Ｂ：（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）チオ）シクロヘキサンカルボン酸
【０７１１】
【化１５５】
2018504373.tif 000170
【０７１２】
ステップ１で３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルを使用して実施例１０６と同様にして調製し、ジアステレオ異性体をクロマトグラフィーで分離することにより標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４２６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７１３】
実施例１２２Ａ：（±）−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−フルオロ−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）シクロヘキサンカルボン酸
【０７１４】
【化１５６】
2018504373.tif 000171
【０７１５】
ステップ１で３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル及びステップ３で３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、実施例１０６と同様にして標題化合物を調製した。ジアステレオ異性体のクロマトグラフィーによる分離はステップ３で行った。ＬＣ−ＭＳ：４２６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７１６】
実施例１２２Ｂ：（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２−フルオロ−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）シクロヘキサンカルボン酸
【０７１７】
【化１５７】
2018504373.tif 000172
【０７１８】
ステップ１で３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル及びステップ３で３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、実施例１０６と同様にして標題化合物を調製した。ジアステレオ異性体のクロマトグラフィーによる分離はステップ３で行った。ＬＣ−ＭＳ：４２６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７１９】
図５〜７は、選択された本発明の化合物を調製するために用いられる一般的スキームを示したものである。
【０７２０】
中間体Ｇ：２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソニコチンアミド
【０７２１】
【化１５８】
2018504373.tif 000173
【０７２２】
２−ブロモイソニコチン酸（６．００ｇ、２９．７０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に加えた溶液に攪拌下で、ＨＡＴＵ（１３．５５ｇ、３５．６４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（４．５４ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１５．５６ｍＬ、８９．１０ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ及び食塩水で希釈した。次いで有機相を食塩水でもう１回、次いで０．５Ｍ  ＨＣｌ（２Ｘ）、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗固体をＤＣＭに懸濁し、２０分間攪拌してから濾過した。得られた固体により、標題化合物が純粋な形で得られた。ＬＣ−ＭＳ：３３０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７２３】
中間体Ｈ：２−ブロモ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）イソニコチンアミド
【０７２４】
【化１５９】
2018504373.tif 000174
【０７２５】
３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、中間体Ｇと同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３３２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７２６】
中間体Ｉ：２−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）イソニコチンアミド
【０７２７】
【化１６０】
2018504373.tif 000175
【０７２８】
３，４−ジフルオロアニリンを使用し、中間体Ｇと同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３１４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７２９】
中間体Ｊ：２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソニコチンアミド
【０７３０】
【化１６１】
2018504373.tif 000176
【０７３１】
２−アミノイソニコチン酸（５．００ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に加えた溶液に攪拌下で、ＨＡＴＵ（１６．５ｇ、３５．６４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（５．２７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１９ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（７５０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈した。次いで有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で部分的に濃縮した。得られた析出固体を濾過したところ、純粋な標題化合物であった。濾液を濃縮し、ｃ１８シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０．５％ギ酸を含んだ水中、５％〜１００％のＭｅＣＮの勾配で溶出した。生成物を含む画分を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して更なる標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２６６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７３２】
中間体Ｋ：２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）イソニコチンアミド
【０７３３】
【化１６２】
2018504373.tif 000177
【０７３４】
３，４−ジフルオロアニリンを使用し、中間体Ｄと同様にして調製した。
【０７３５】
中間体Ｌ：２−（シクロプロパンスルホンアミド）イソニコチン酸
【０７３６】
【化１６３】
2018504373.tif 000178
【０７３７】
ステップ１：２−アミノイソニコチン酸メチル（０．４０８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンスルホニルクロリド（０．２７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃に１６時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ  ＨＣｌで希釈した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（２Ｘ）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、０％〜１００％  ＥｔＯＡｃの溶媒勾配で溶出して２−（シクロプロパンスルホンアミド）イソニコチン酸メチルを得た。
【０７３８】
ステップ２：２−（シクロプロパンスルホンアミド）イソニコチン酸メチル（０．４００ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加えた溶液に、３Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、揮発性成分を減圧下で除去して標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２４３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７３９】
中間体Ｍ：５−（シクロプロパンスルホンアミド）ニコチン酸
【０７４０】
【化１６４】
2018504373.tif 000179
【０７４１】
出発物質として５−アミノニコチン酸メチルを使用し、中間体Ｌと同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：２４３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７４２】
中間体Ｎ：６−（シクロプロパンスルホンアミド）ピコリン酸
【０７４３】
【化１６５】
2018504373.tif 000180
【０７４４】
出発物質として６−アミノピコリン酸メチルを使用し、中間体Ｌと同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：２４３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７４５】
中間体Ｏ：３−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ベンズアミド
【０７４６】
【化１６６】
2018504373.tif 000181
【０７４７】
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、３−クロロ−４−フルオロアニリン（６１３ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４７ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．７６ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。触媒量のＤＭＡＰ（約２０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、有機相を分離、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。単離された固体をシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、ヘキサン中、０〜４０％のＥｔＯＡｃで溶出して中間体である（３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色固体として得た。これをジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、ＬＣＭＳ分析によって完全な反応が判定されるまで反応混合物を室温で攪拌した。次いで溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えてクエンチし、有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物を得た。
【０７４８】
化合物１２３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（シクロプロパンスルホンアミド）ピコリンアミド
【０７４９】
【化１６７】
2018504373.tif 000182
【０７５０】
出発物質として中間体Ｈを使用し、化合物１２４と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７５１】
化合物１２４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０７５２】
【化１６８】
2018504373.tif 000183
【０７５３】
丸底フラスコ（ＲＢＦ）中、窒素雰囲気下で、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６８ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルスルホンアミド（０．８０９ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（６０ｍＬ）、ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビスメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．３４４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソニコチンアミド（中間体Ｇ）（２．００ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素ガスで１０分間表面下パージした後、１００℃で１６時間加熱した。反応液を室温にまで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び０．５Ｍ  ＨＣｌで希釈した。有機相を０．５Ｍ  ＨＣｌで２回、次いで水（２Ｘ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗固体をＤＣＭに懸濁し、１時間攪拌してから濾過した。得られた固体により、標題化合物が純粋な形で得られた。ＬＣ−ＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７５４】
化合物１２５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロパンスルホンアミド）ニコチンアミド
【０７５５】
【化１６９】
2018504373.tif 000184
【０７５６】
中間体Ｇ（０．０７７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に加えた溶液に攪拌下で、ＨＡＴＵ（０．１５０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（０．０４６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中、０％〜１００％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７５７】
化合物１２６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）ピコリンアミド
【０７５８】
【化１７０】
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【０７５９】
出発物質として２−ブロモピリジン−４−アミンを使用し、化合物１３６と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７６０】
化合物１２７：２−（シクロプロパンスルホンアミド）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）イソニコチンアミド
【０７６１】
【化１７１】
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【０７６２】
出発物質として３，４，５−トリフルオロアニリン及び中間体Ｆを使用し、化合物１２５と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７６３】
化合物１２８：２−（シクロプロパンスルホンアミド）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）イソニコチンアミド
【０７６４】
【化１７２】
2018504373.tif 000187
【０７６５】
出発物質として３，４−ジフルオロアニリン及び中間体Ｆを使用し、化合物１２５と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３５４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７６６】
化合物１２９：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０７６７】
【化１７３】
2018504373.tif 000188
【０７６８】
出発物質として５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル及び中間体Ｆを使用し、化合物１２５と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３６１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７６９】
化合物１３０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルシクロプロパンスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０７７０】
【化１７４】
2018504373.tif 000189
【０７７１】
中間体Ｄ（０．１５０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５ｍＬ）溶液に、ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び１−メチルシクロプロパン−１−スルホニルクロリド（０．０８１ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃に１６時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ  ＨＣｌで希釈した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（２Ｘ）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、０％〜１００％  ＥｔＯＡｃの溶媒勾配で溶出して標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３８４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７７２】
化合物１３１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルシクロプロパンスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０７７３】
【化１７５】
2018504373.tif 000190
【０７７４】
出発物質としてエタンスルホニルクロリドを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３５８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７７５】
化合物１３２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０７７６】
【化１７６】
2018504373.tif 000191
【０７７７】
出発物質として３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリドを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４２６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７７８】
化合物１３３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（プロピルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０７７９】
【化１７７】
2018504373.tif 000192
【０７８０】
出発物質としてプロパン−１−スルホニルクロリドを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７８１】
化合物１３４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロヘキサンスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０７８２】
【化１７８】
2018504373.tif 000193
【０７８３】
出発物質としてシクロヘキサンスルホニルクロリドを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７８４】
化合物１３５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０７８５】
【化１７９】
2018504373.tif 000194
【０７８６】
出発物質としてｐ−トルエンスルホニルクロリドを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４２０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７８７】
化合物１３６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）−６−メチルイソニコチンアミド
【０７８８】
【化１８０】
2018504373.tif 000195
【０７８９】
ステップ１：４−クロロ−６−メチルピリジン−２−アミン（０．３３ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（６ｍＬ）溶液に０℃で、ジメチルアミノピリジン（０．０２９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンスルホニルクロリド（０．４１ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を冷却下で５分間攪拌した後、６０℃に１６時間加熱した。反応液を室温にまで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び１：１の１Ｍ  ＨＣｌ／食塩水で希釈した。有機物を１Ｍ  ＨＣｌで２回、食塩水（２Ｘ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、０％〜７０％  ＥｔＯＡｃの溶媒勾配で溶出してＮ−（４−クロロ−６−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドを得た。
【０７９０】
ステップ２：丸底フラスコ（ＲＢＦ）中で合わせたＮ−（４−クロロ−６−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド（０．１８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（０．１６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、キサントホス（０．０１８ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）2（０．００７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を攪拌し、一酸化炭素ガスでパージした。得られた混合物を一酸化炭素雰囲気下で攪拌し、９０℃に１６時間加熱した。反応液を室温にまで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び食塩水で希釈した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、１０％〜１００％  ＥｔＯＡｃの溶媒勾配で溶出して不純物を含む標題化合物を得た。このようにして得られた残渣を、溶離剤として７％メタノールを含むＤＣＭを使用した分取ＴＬＣプレートにより更に精製し、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３８４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７９１】
化合物１３７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）−６−フルオロイソニコチンアミド
【０７９２】
【化１８１】
2018504373.tif 000196
【０７９３】
ステップ１：２，６−ジフルオロイソニコチン酸（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２．８７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物からトリチュレートして無色固体を得て、これを濾過により単離し、減圧下で乾燥させ、更なる精製を行わずに使用した。
【０７９４】
ステップ２：密封可能な容器中で、単離されたＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロイソニコチンアミド（４００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液にＫ2ＣＯ3（４００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた後、容器を閉じて１１０℃で１８時間加熱した。冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離して水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して標題化合物を無色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７９５】
化合物１３８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−６−（フェニルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０７９６】
【化１８２】
2018504373.tif 000197
【０７９７】
ステップ２でベンゼンスルホンアミドを使用し、化合物１３７と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ）+４２４。
【０７９８】
化合物１３９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（フェニルメチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０７９９】
【化１８３】
2018504373.tif 000198
【０８００】
出発物質としてフェニルメタンスルホニルクロリドを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４２０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８０１】
化合物１４０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシエチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８０２】
【化１８４】
2018504373.tif 000199
【０８０３】
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソニコチンアミド（中間体Ｊ）（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエタンスルホニルクロリド（０．１１ｍＬ、０．９０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を攪拌し、８０℃に４８時間加熱した。反応液を室温にまで冷却し、減圧下で蒸発させた。有機物を１Ｍ  ＨＣｌで２回、食塩水（２Ｘ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、１０％〜１００％  ＥｔＯＡｃの溶媒勾配で溶出して標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８０４】
化合物１４１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チオフェン−２−スルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８０５】
【化１８５】
2018504373.tif 000200
【０８０６】
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソニコチンアミド（中間体Ｊ）（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５ｍＬ）溶液に、チオフェン−２−スルホニルクロリド（０．１７ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ及び１Ｍ  ＨＣｌで希釈した。有機物を２回、食塩水、水で洗浄し、ヘプタンと共蒸発させ、減圧下で濃縮した。生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭから析出させた。得られた濾過された固体により、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８０７】
化合物１４２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロヘキシルメチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８０８】
【化１８６】
2018504373.tif 000201
【０８０９】
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソニコチンアミド（中間体Ｊ）（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５ｍＬ）溶液、及びシクロヘキシルメタンスルホニルクロリド（０．１３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ及び１Ｍ  ＨＣｌで希釈した。有機物を２回、食塩水、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、１０％〜１００％  ＥｔＯＡｃの溶媒勾配で溶出して標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４２６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８１０】
化合物１４３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−フェニルエチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８１１】
【化１８７】
2018504373.tif 000202
【０８１２】
２−フェニルエタンスルホニルクロリドを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８１３】
化合物１４４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）−５−フルオロイソニコチンアミド
【０８１４】
【化１８８】
2018504373.tif 000203
【０８１５】
ステップ１：２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸（３．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とベンゼン（２０ｍＬ）との混合物に加えた溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン溶液、１４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。室温で１．５時間攪拌した後、溶液を乾燥状態にまで蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、０〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出して２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸メチルを無色固体として得た。
【０８１６】
ステップ２：シクロプロパンスルホンアミド（３１０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、キサントホス（５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸メチル（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を密封可能な容器中で混合した。この混合物にｐ−ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、懸濁液を窒素ガスで５分間、表面下スパージすることにより脱ガスした。次いで容器を密封し、１００℃で３時間加熱後に反応混合物は緑から赤色に変色した。冷却後、溶液を水とＥｔＯＡｃとに分配し、水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。1Ｈ  ＮＭＲ分析により、２−（シクロプロパンスルホンアミド）−５−フルオロイソニコチン酸メチルが無色固体として単離されたことが確認された。
【０８１７】
ステップ３：上記で単離された酸を使用して化合物１２５で述べたものと同じ手順にしたがい、得られたアミドをアセトン／ヘキサンからトリチュレートして精製することにより標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８１８】
化合物１４３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−シクロプロピルエチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８１９】
【化１８９】
2018504373.tif 000204
【０８２０】
出発物質として２−シクロプロピルエタンスルホニルクロリドを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８２１】
化合物１４６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（１−シアノシクロプロピル）メチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８２２】
【化１９０】
2018504373.tif 000205
【０８２３】
出発物質として（１−シアノシクロプロピル）メタンスルホニルクロリドを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４０９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８２４】
化合物１４７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３−メチルブチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８２５】
【化１９１】
2018504373.tif 000206
【０８２６】
出発物質として３−メチルブタン−１−スルホニルクロリドを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８２７】
化合物１４８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）−５−メトキシイソニコチンアミド
【０８２８】
【化１９２】
2018504373.tif 000207
【０８２９】
ステップ１：化合物１４４のステップ１から単離されたメチルエステル（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（２５重量％溶液、５ｍＬ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して２−ブロモ−５−メトキシイソニコチン酸メチルを無色固体として得た。
【０８３０】
ステップ２：カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、キサントホス（５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−メトキシイソニコチン酸メチル（５２７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を密封可能な容器中で混合した。この混合物にｐ−ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、懸濁液を窒素ガスで５分間、表面下スパージすることにより脱ガスした。次いで容器を密封し、１００℃で５時間加熱後に反応混合物は緑から赤色に変色した。冷却後、溶液を水とＥｔＯＡｃとに分配し、水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。単離された残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、０〜４０％のＥｔＯＡｃで溶出して２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メトキシイソニコチン酸メチルを無色固体として得た。
【０８３１】
ステップ３：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メトキシイソニコチン酸メチル（３００ｍｇ；１．０６ｍｍｏｌ）を、８ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液に溶解し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で乾燥状態にまで蒸発させて２−アミノ−５−メトキシイソニコチン酸メチルを得て、更なる分析又は精製を行わずに使用した。
【０８３２】
ステップ４：単離された２−アミノ−５−メトキシイソニコチン酸メチル（１．０６ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液にシクロプロパンスルホニルクロリド（１１０μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して２−（シクロプロパンスルホンアミド）−５−メトキシイソニコチン酸メチルを無色固体として得た。
【０８３３】
ステップ５：２−（シクロプロパンスルホンアミド）−５−メトキシイソニコチン酸メチル（１９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合物に溶解し、これにＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間攪拌した後、溶液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた２−（シクロプロパンスルホンアミド）−５−メトキシイソニコチン酸を、更なる精製を行わずに最後のステップに使用した。
【０８３４】
ステップ６：２−（シクロプロパンスルホンアミド）−５−メトキシイソニコチン酸（８０．０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１２５．０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、続いてヒューニッヒ塩基（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、３−クロロ−４−フルオロアニリン（５２ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間維持した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物とトリチュレートして標題化合物を無色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８３５】
化合物１４９：５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８３６】
【化１９３】
2018504373.tif 000208
【０８３７】
ステップ１：２−アミノ−５−クロロイソニコチン酸メチル（０．５０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１０ｍＬ）溶液に０℃で、触媒量のジメチルアミノピリジン及びシクロプロパンスルホニルクロリド（０．４４ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３５℃に１６時間加熱した。反応液を室温にまで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び食塩水で希釈した。有機相を１Ｍ  ＨＣｌ、食塩水、及び水で洗浄し、ヘプタンと共蒸発させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をＣ18カラムで精製し、水中、２０％〜１００％アセトニトリルの溶媒勾配で溶出して５−クロロ−２−（シクロプロパンスルホンアミド）イソニコチン酸メチルを得た。
【０８３８】
ステップ２：合わせた５−クロロ−２−（シクロプロパンスルホンアミド）イソニコチン酸メチル（０．２３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６．２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６．２ｍＬ）及び１Ｍ  ＬｉＯＨ（６．１９ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）を室温で１６時間攪拌した。反応液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び１Ｍ  ＨＣｌで希釈した。有機相を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。５−クロロ−２−（シクロプロパンスルホンアミド）イソニコチン酸を含む得られた粗物質をそのまま次のステップで使用した。
【０８３９】
ステップ３：ＨＡＴＵカップリング条件及び５−クロロ−２−（シクロプロパンスルホンアミド）イソニコチン酸を使用し、中間体Ｇと同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４０５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８４０】
化合物１５０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロペンチルメチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８４１】
【化１９４】
2018504373.tif 000209
【０８４２】
シクロペンチルメタンスルホニルクロリドを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８４３】
化合物１５１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（４−フルオロフェニル）メチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８４４】
【化１９５】
2018504373.tif 000210
【０８４５】
出発物質として（４−フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリドを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８４６】
化合物１５２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ｐ−トリルメチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８４７】
【化１９６】
2018504373.tif 000211
【０８４８】
出発物質としてｐ−トリルメタンスルホニルクロリドを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８４９】
化合物１５３：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（（４−フルオロフェニル）メチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８５０】
【化１９７】
2018504373.tif 000212
【０８５１】
出発物質としてｐ−トリルメタンスルホニルクロリド及び中間体Ｄを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８５２】
化合物１５４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８５３】
【化１９８】
2018504373.tif 000213
【０８５４】
出発物質として２−メチルプロパン−２−スルホンアミドを使用し、化合物１２４と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８５５】
化合物１５５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８５６】
【化１９９】
2018504373.tif 000214
【０８５７】
ステップ１：ベンジルアミン（４．００ｇ、３７．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に０℃で、メタンスルホニルクロリド（１．４４ｍＬ、１８．６６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を冷却下で１０分間攪拌した後、水で希釈した。有機相を水、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。Ｎ−ベンジルメタンスルホンアミドを含む得られた粗物質をそのまま次のステップで使用した。
【０８５８】
ステップ２：窒素雰囲気下、Ｎ−ベンジルメタンスルホンアミド（１．００ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、４．３２ｍＬ、１０．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で５分間攪拌した後、シクロブタノン（１．９２ｍＬ、２１．５６）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で２時間、室温で１時間攪拌し、１ｍＬの酢酸でクエンチした。反応液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ3の飽和溶液で希釈した。の有機物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液、食塩水、及び水でもう１回洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、ＤＣＭ中、０％〜９％  ＭｅＯＨの溶媒勾配で溶出して、不純物が夾雑したＮ−ベンジル−１−（１−ヒドロキシシクロブチル）メタンスルホンアミドを得た。得られた固体を１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタン中でからトリチュレートし、濾過して純粋な物質を得た。
【０８５９】
ステップ３：合わせたＮ−ベンジル−１−（１−ヒドロキシシクロブチル）メタンスルホンアミド（０．３４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）2（７０ｍｇ、２０％ｗｔ／ｗｔ）、ＭｅＯＨ（６．２ｍＬ）を水素雰囲気下、６０℃で１６時間攪拌した。反応液をセライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して（１−ヒドロキシシクロブチル）メタンスルホンアミドを得て、これをそのまま次のステップで使用した。
【０８６０】
ステップ４：（１−ヒドロキシシクロブチル）メタンスルホンアミド及びＣｕＩカップリング条件を使用し、化合物１２４と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８６１】
化合物１５６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８６２】
【化２００】
2018504373.tif 000215
【０８６３】
ステップ２でアセトンを使用し、実施例１５５と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８６４】
化合物１５７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（メチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８６５】
【化２０１】
2018504373.tif 000216
【０８６６】
メタンスルホンアミド及びＣｕＩカップリング条件を使用し、化合物１２４と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８６７】
化合物１５８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８６８】
【化２０２】
2018504373.tif 000217
【０８６９】
シクロプロピルメタンスルホニルクロリドを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３８４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８７０】
化合物１５９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８７１】
【化２０３】
2018504373.tif 000218
【０８７２】
（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンスルホニルクロリドを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８７３】
化合物１６０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８７４】
【化２０４】
2018504373.tif 000219
【０８７５】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホニルクロリドを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８７６】
化合物１６１：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロフラン−３−スルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８７７】
【化２０５】
2018504373.tif 000220
【０８７８】
テトラヒドロフラン−３−スルホニルクロリドを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８７９】
化合物１６２：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８８０】
【化２０６】
2018504373.tif 000221
【０８８１】
３−（クロロスルホニル）−２−メチルプロピオン酸メチルの後にＬｉＢＨ4還元を使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８８２】
化合物１６３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８８３】
【化２０７】
2018504373.tif 000222
【０８８４】
出発物質としてプロパン−２−スルホンアミドを使用し、化合物１２４と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８８５】
化合物１６４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロピルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８８６】
【化２０８】
2018504373.tif 000223
【０８８７】
出発物質として２，２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミドを使用し、化合物１２４と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８８８】
化合物１６５：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８８９】
【化２０９】
2018504373.tif 000224
【０８９０】
出発物質としてプロパン−２−スルホンアミド及び中間体Ｃを使用し、化合物１２４と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８９１】
化合物１６６：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８９２】
【化２１０】
2018504373.tif 000225
【０８９３】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホニルクロリド及び中間体Ｇを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８９４】
化合物１６７：（±）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロフラン−３−スルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８９５】
【化２１１】
2018504373.tif 000226
【０８９６】
テトラヒドロフラン−３−スルホニルクロリド及び中間体Ｇを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３８４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８９７】
化合物１６８：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０８９８】
【化２１２】
2018504373.tif 000227
【０８９９】
（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンスルホニルクロリドを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９００】
化合物１６９：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０９０１】
【化２１３】
2018504373.tif 000228
【０９０２】
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタンスルホニルクロリドを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９０３】
化合物１７０：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０９０４】
【化２１４】
2018504373.tif 000229
【０９０５】
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタンスルホンアミドを使用し、化合物１２４と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９０６】
化合物１７１：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキサンスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０９０７】
【化２１５】
2018504373.tif 000230
【０９０８】
ステップ１：０℃の氷浴中の丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、亜塩素酸ナトリウム（１．０３ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）及び無水アセトニトリル（１０ｍＬ）を加えてから濃ＨＣｌ（２．２７ｍＬ）を滴下した。冷却した攪拌混合物に４−メルカプトシクロヘキサノール（０．５０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、３ｍＬのアセトニトリルに溶解したもの）を滴下した。氷浴を外し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機相を水、食塩水で順に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホニルクロリドを含んだ得られた粗油状物をそのまま次のステップで使用した。
【０９０９】
ステップ２：４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホニルクロリド（０．７０ｇ、粗生成物）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、−７８℃で攪拌した。冷却した攪拌混合物に濃縮した液体アンモニア（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌し、０℃で２時間還流した後、室温に１６時間、昇温させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミドを含む得られた粗固体をそのまま次のステップで使用した。
【０９１０】
ステップ３：４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド及びＣｕＩカップリング条件を使用し、化合物１２４と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９１１】
化合物１７２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０９１２】
【化２１６】
2018504373.tif 000231
【０９１３】
出発物質として２−（ピリジン−２−イル）エタンスルホニルクロリドヒドロクロリドを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９１４】
化合物１７３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（４−メトキシフェニル）エチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０９１５】
【化２１７】
2018504373.tif 000232
【０９１６】
出発物質として２−（４−メトキシフェニル）エタンスルホニルクロリドを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９１７】
化合物１７４：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０９１８】
【化２１８】
2018504373.tif 000233
【０９１９】
出発物質として２−（ピリジン−２−イル）エタンスルホニルクロリドヒドロクロリド及び中間体Ｅを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４１９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９２０】
化合物１７５：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（４−メトキシフェニル）エチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０９２１】
【化２１９】
2018504373.tif 000234
【０９２２】
出発物質として２−（４−メトキシフェニル）エタンスルホニルクロリド及び中間体Ｅを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４４８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９２３】
化合物１７６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（４−シアノフェニル）メチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０９２４】
【化２２０】
2018504373.tif 000235
【０９２５】
出発物質として（４−シアノフェニル）メタンスルホニルクロリドを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４４５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９２６】
化合物１７７：２−（（４−シアノフェニル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）イソニコチンアミド
【０９２７】
【化２２１】
2018504373.tif 000236
【０９２８】
出発物質として（４−シアノフェニル）メタンスルホニルクロリド及び中間体Ｅを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４２９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９２９】
化合物１７８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０９３０】
【化２２２】
2018504373.tif 000237
【０９３１】
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンスルホンアミド（methanesulfonyamide）を使用し、化合物１２４と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９３２】
化合物１７９：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミド）イソニコチンアミド
【０９３３】
【化２２３】
2018504373.tif 000238
【０９３４】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミドを使用し、化合物１２４と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９３５】
化合物１８０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（４−エチルフェニル）メチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０９３６】
【化２２４】
2018504373.tif 000239
【０９３７】
（４−エチルフェニル）メタンスルホンアミドを使用し、化合物１２４と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４４８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９３８】
化合物１８１：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（（４−エチルフェニル）メチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０９３９】
【化２２５】
2018504373.tif 000240
【０９４０】
（４−エチルフェニル）メタンスルホンアミド及び中間体Ｃを使用し、化合物１２４と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４３２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９４１】
化合物１８２：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキサンスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０９４２】
【化２２６】
2018504373.tif 000241
【０９４３】
ステップ１：シクロヘキサ−２−エノン（２．００ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍＬ）溶液に室温で塩化インジウム（０．２３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びチオ酢酸（２．３８ｍＬ、３１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ及び食塩水で希釈した。有機物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、０％〜４０％  ＥｔＯＡｃの溶媒勾配で溶出して純粋なＳ−（３−オキソシクロヘキシル）エタンチオエートを油状物として得た。
【０９４４】
ステップ２：Ｓ−（３−オキソシクロヘキシル）エタンチオエート（１．００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＢＨ4（０．２７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１．５時間攪拌し、次いで、ＭｅＯＨの体積を窒素ガス流で減らした後、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機物を水で２回洗浄し、減圧下で濃縮した。Ｓ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）エタンチオエートを含む得られた粗物質をそのまま次のステップで使用した。
【０９４５】
ステップ３：Ｓ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）エタンチオエート（０．３６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）、水（４．２ｍＬ）、及び５Ｍ  ＮａＯＨ（３．３１ｍＬ、１６．５３ｍｍｏｌ）を合わせ、室温で４８時間攪拌した。反応をクエン酸一水和物の２０％水溶液でクエンチし、有機物を一部蒸発させ、残った溶液をＥｔＯＡｃ及び食塩水で希釈した。有機物を水で２回洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＥｔＯＡｃと共蒸発させて３−メルカプトシクロヘキサノールを油状物として得て、これをそのまま次のステップに使用した。
【０９４６】
ステップ４：０℃の氷浴中の丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、亜塩素酸ナトリウム（０．６７ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）及び無水アセトニトリル（１０ｍＬ）を加えてから濃ＨＣｌ（１．５０ｍＬ）を滴下した。冷却した攪拌混合物に３−メルカプトシクロヘキサノール（０．３３ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、３ｍＬのアセトニトリルに溶解したもの）を滴下した。氷浴を外し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機相を水、食塩水で順に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホニルクロリドを含んだ得られた無臭の粗油状物をそのまま次のステップで使用した。
【０９４７】
ステップ５：３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホニルクロリド（約０．４０ｇ、粗生成物）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃で攪拌した。冷却した攪拌混合物に濃縮した液体アンモニア（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌し、０℃で２時間還流した後、室温に１６時間、昇温させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃと共蒸発させ、３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミドを含む得られた粗固体をそのまま次のステップで使用した。
【０９４８】
ステップ６：３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド及びＣｕＩカップリング条件を使用し、化合物１２４と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９４９】
化合物１８３：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシシクロヘプタンスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０９５０】
【化２２７】
2018504373.tif 000242
【０９５１】
ステップ１でシクロヘプタ−２−エノンを使用し、実施例１８２と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９５２】
化合物１８４：２−（１−ベンジルシクロプロパンスルホンアミド）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソニコチンアミド
【０９５３】
【化２２８】
2018504373.tif 000243
【０９５４】
ステップ１：−２０℃に冷却したｔｅｒｔ−ブチルアミン（２９．６ｍＬ、０．２８２ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、３−クロロプロピルスルホニルクロリド（２５ｇ、０．１４１ｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。反応混合物を室温で１６時間激しく攪拌した後、真空下で濾過した。濾液を濃縮して無色油状物を得て、これをＤＣＭに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ、次いで水で順に洗浄し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をＤＣＭ／ヘキサン混合物からトリチュレートし、濾過及び減圧下での乾燥後にＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−クロロプロパン−１−スルホンアミドを無色固体として得た。
【０９５５】
ステップ２：−７８℃に冷却したＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−クロロプロパン−１−スルホンアミド（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１０ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にまで昇温し、１．５時間攪拌してから再び−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を更に添加した。更に室温にまで昇温させた後、溶液を再び−７８℃に冷却し、臭化ベンジル（１．５ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。最終溶液を室温で１２時間攪拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、濾過して１−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを無色固体として得た。
【０９５６】
ステップ３：１−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物を乾燥状態にまで蒸発させ、得られた残渣を最小量のＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物からトリチュレートして１−ベンジルシクロプロパン−１−スルホンアミドを無色固体として得た。
【０９５７】
ステップ４：調製した１−ベンジルシクロプロパン−１−スルホンアミドを使用し、化合物１２４と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４６０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９５８】
化合物１８５：２−（１−ベンジルシクロプロパンスルホンアミド）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）イソニコチンアミド
【０９５９】
【化２２９】
2018504373.tif 000244
【０９６０】
調製した１−ベンジルシクロプロパン−１−スルホンアミド及び中間体Ｃを使用し、化合物１２４と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４４４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９６１】
化合物１８６：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシシクロペンタンスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０９６２】
【化２３０】
2018504373.tif 000245
【０９６３】
ステップ１でシクロペンタ−２−エノンを使用し、実施例１８２と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９６４】
化合物１８７：３−（Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）スルファモイル）安息香酸
【０９６５】
【化２３１】
2018504373.tif 000246
【０９６６】
出発物質として（４−シアノフェニル）メタンスルホニルクロリドを使用し、化合物１３０と同様にして調製した後、標準的なエステル加水分解条件を使用して酸を得ることで標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４４８（Ｍ−Ｈ）-。
【０９６７】
化合物１８８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（４−イソプロピルフェニル）メチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０９６８】
【化２３２】
2018504373.tif 000247
【０９６９】
（４−イソプロピルフェニル）メタンスルホンアミドを使用し、化合物１２４と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４６２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９７０】
化合物１８９：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（（４−イソプロピルフェニル）メチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０９７１】
【化２３３】
2018504373.tif 000248
【０９７２】
出発物質として（４−イソプロピルフェニル）メタンスルホンアミド及び中間体Ｃを使用し、化合物１２４と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９７３】
化合物１９０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ナフタレン−２−イルメチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０９７４】
【化２３４】
2018504373.tif 000249
【０９７５】
出発物質としてナフタレン−２−イルメタンスルホニルクロリドを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４７０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９７６】
化合物１９１：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（ナフタレン−２−イルメチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０９７７】
【化２３５】
2018504373.tif 000250
【０９７８】
出発物質としてナフタレン−２−イルメタンスルホニルクロリド及び中間体Ｅを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４７０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９７９】
化合物１９２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（４−クロロフェニル）メチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０９８０】
【化２３６】
2018504373.tif 000251
【０９８１】
出発物質として（４−クロロフェニル）メタンスルホニルクロリドを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４５４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９８２】
化合物１９３：２−（（４−クロロフェニル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）イソニコチンアミド
【０９８３】
【化２３７】
2018504373.tif 000252
【０９８４】
出発物質として（４−クロロフェニル）メタンスルホニルクロリド及び中間体Ｅを使用し、化合物１３０と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９８５】
化合物１９４：２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソニコチンアミド
【０９８６】
【化２３８】
2018504373.tif 000253
【０９８７】
ステップ１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（クロロメチル）ベンゼン（１．０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−スルフィン酸ナトリウム（Ｂａｓｋｉｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｗａｎｇ，Ｚ．Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２００２，４３，８４７９を参照；１．１４ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を加え、１８時間激しく攪拌した。ＮａＯＭｅ（２５重量％；１．５ｍＬ）を加えて３０分間攪拌した後、氷浴中で溶液を冷却し、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（３．１ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１．７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）に加えて予め混合した溶液を加えた。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）メタンスルホンアミドを無色固体として得た。
【０９８８】
ステップ２：出発物質として（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）メタンスルホンアミドを使用し、化合物１２４と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４７６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９８９】
化合物１９５：２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）イソニコチンアミド
【０９９０】
【化２３９】
2018504373.tif 000254
【０９９１】
出発物質として（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）メタンスルホンアミド及び中間体Ｃを使用し、化合物１２４と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４６０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９９２】
化合物１９６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）メチルスルホンアミド）イソニコチンアミド
【０９９３】
【化２４０】
2018504373.tif 000255
【０９９４】
ステップ１：２−（ｐ−トリル）プロパン−２−オール（９０％  Ｔｅｃｈ；３．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）をＣＣｌ4に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．４８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（１００ｍｇ、触媒量）を加えた。反応混合物を加熱して４時間還流し、冷却して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、０〜１０％のＥｔＯＡｃで溶出して２−（４−（ブロモメチル）フェニル）プロパン−２−オールを無色油状物として得た。
【０９９５】
ステップ２：化合物１９４について述べたステップ１と同様にして（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを調製した。
【０９９６】
ステップ３：出発物質として（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを使用し、化合物１２４と同様にして標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４７８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９９７】
化合物１９７：４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド）ベンズアミド
【０９９８】
【化２４１】
2018504373.tif 000256
【０９９９】
ステップ１：３−アミノ−４−フルオロ安息香酸（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、４−フルオロ−３−メチルアニリン（９６８ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．６８ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３．２２ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間維持した後、水を加え、ジクロロメタンで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて１．３９ｇの３−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ベンズアミドを無色固体として得た。濾液をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中、０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出して更に１．０ｇの所望のアミドを得た。
【１０００】
ステップ２：０℃に冷却した３−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ベンズアミド（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、溶液をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。分取ＨＰＬＣにより残渣を精製して標題化合物を得た。
【１００１】
化合物１９８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチルスルホンアミド）ベンズアミド
【１００２】
【化２４２】
2018504373.tif 000257
【１００３】
出発物質として中間体Ｏ、及び２−メトキシエタンスルホニルクロリドを使用し、化合物７５のステップ２と同様にして調製した。
【１００４】
化合物１９９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（チオフェン−２−スルホンアミド）ベンズアミド
【１００５】
【化２４３】
2018504373.tif 000258
【１００６】
出発物質として中間体Ｏ、及びチオフェン−２−スルホニルクロリドを使用し、化合物７５のステップ２と同様にして調製した。
【１００７】
化合物２００：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド）ベンズアミド
【１００８】
【化２４４】
2018504373.tif 000259
【１００９】
出発物質として中間体Ｏ、及び１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドを使用し、化合物７５のステップ２と同様にして調製した。
【１０１０】
化合物２０１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド）ベンズアミド
【１０１１】
【化２４５】
2018504373.tif 000260
【１０１２】
出発物質として中間体Ｏ、及び３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドを使用し、化合物７５のステップ２と同様にして調製した。
【１０１３】
化合物２０２：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−スルホンアミド）ベンズアミド
【１０１４】
【化２４６】
2018504373.tif 000261
【１０１５】
出発物質として中間体Ｏ、及びテトラヒドロフラン−３−スルホニルクロリドを使用し、化合物７５のステップ２と同様にして調製した。
【１０１６】
化合物２０３：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルホンアミド）ベンズアミド
【１０１７】
【化２４７】
2018504373.tif 000262
【１０１８】
出発物質として中間体Ｏ、及び（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンスルホニルクロリドを使用し、化合物７５のステップ２と同様にして調製した。
【１０１９】
化合物２０４：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシ−１−メチルエチルスルホンアミド）ベンズアミド
【１０２０】
【化２４８】
2018504373.tif 000263
【１０２１】
出発物質として中間体Ｏ、及び１−メトキシプロパン−２−スルホニルクロリドを使用し、化合物７５のステップ２と同様にして調製した。
【１０２２】
化合物２０５：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−スルホンアミド）ベンズアミド
【１０２３】
【化２４９】
2018504373.tif 000264
【１０２４】
出発物質として中間体Ｏ、及び２−メチルテトラヒドロフラン−３−スルホニルクロリドを使用し、化合物７５のステップ２と同様にして調製した。
【１０２５】
化合物２０６：（±）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−スルホンアミド）ベンズアミド
【１０２６】
【化２５０】
2018504373.tif 000265
【１０２７】
出発物質として中間体Ｏ、及び４−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−３−スルホニルクロリド１，１−ジオキシドを使用し、化合物７５のステップ２と同様にして調製した。
【１０２８】
化合物２０７：３−（４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−スルホンアミド）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ベンズアミド
【１０２９】
【化２５１】
2018504373.tif 000266
【１０３０】
ステップ１：４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−スルホニルクロリドの調製。４−（ベンジルオキシ）ピペリジン塩酸塩（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加えた氷冷溶液に、トリエチルアミン（９２０μＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加えてから、クロロスルホン酸（１４６μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌して濃縮し、残渣をＥｔ2Ｏで洗浄して減圧下で乾燥させた。粗残渣をベンゼン（７ｍＬ）に懸濁し、ＰＣｌ5（４５８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えて加熱して２時間還流した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸溶液、飽和炭酸水素塩溶液、及び食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥後、粗物質を濃縮して４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−スルホニルクロリドを油状物として得て、これを更に精製することなく使用した。
【１０３１】
出発物質として中間体Ｏ、及び４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−スルホニルクロリドを使用し、化合物７５のステップ２と同様にして調製した。
【１０３２】
本発明の化合物は１以上の立体中心を有し得るものであり、それぞれの立体中心はＲ又はＳ配置で独立して存在し得る。一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、光学活性を有する形態、又はラセミ体として存在する。本明細書に記載される化合物には、ラセミ体、光学活性体、位置異性体、及び立体異性体、又は本明細書に記載される治療上有用な特性を有するこれらの組み合わせが含まれる点は理解されなければならない。
【１０３３】
光学活性体の調製は、再結晶化法によるラセミ体の分割、光学活性を有する出発物質からの合成、不斉合成、又はキラルな固定相を用いたクロマトグラフィー分離を非限定的な例として含む、任意の適当な方法で行われる。一実施形態では、１以上の異性体の混合物が、本明細書に記載される治療化合物として用いられる。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１以上の不斉中心を有する。これらの化合物は、立体選択的合成、エナンチオ選択的合成、並びに／又はエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの混合物の分離を含む任意の手段により調製される。化合物及びそれらの異性体の分割は、化学的プロセス、酵素的プロセス、分画結晶化、蒸留、及びクロマトグラフィーを非限定的な例として含む任意の手段によって行われる。
【１０３４】
本明細書に記載される方法及び製剤には、Ｎ−オキシドの使用（当てはまる場合）、結晶形（多型としても知られる）、溶媒和物、非晶相、及び／又は本発明のいずれかの化合物の構造を有する化合物の薬学的に許容される塩、並びに、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の代謝産物及び活性代謝産物が含まれる。溶媒和物としては、水、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）又はアルコール（例えばエタノール）溶媒和物、酢酸エステルなどが挙げられる。一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、水及びエタノールなどの薬学的に許容される溶媒と溶媒和された形態で存在する。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は非溶媒和形態で存在する。
【１０３５】
一実施形態では、本発明の化合物は、互変異性体として存在する場合もある。すべての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。
【１０３６】
材料：
特にそうでない旨が記載されないかぎり、すべての出発物質及び樹脂は、商業的な供給業者より入手したものを精製せずに使用した。
【１０３７】
実施例ＨＢＶ複製の阻害のドットブロットアッセイ
ＨＢＶ集合アッセイにおいて活性を示す化合物を、それらの活性及び毒性について細胞アッセイで試験する。第１の抗ウイルスアッセイでは、ドットブロット法を用いて、ＨＢＶ産生肝細胞癌細胞株におけるＨＢＶ複製を阻害する各化合物の能力の評価を行う。
【１０３８】
簡単に述べると、ＨｅｐＧ２−２．２．１５細胞のコンフルエンスに達した単層を異なる濃度の試験化合物を含んだ完全培地とインキュベートする。３日後、培地を、適当に希釈した試験化合物を含んだ新鮮な培地に置換する。試験化合物の最初の投与の６日後、細胞培養物の上清を回収し、細胞溶解を行う。試料をＮｙｌｏｓ膜上に塗布し、ＵＶ架橋によってＤＮＡを膜に固定化する。プレハイブリダイゼーションの後、ＨＢＶプローブを加え、一晩ハイブリダイゼーションを行う。この膜をＫＯＤＡＫフィルムに曝露し、ＨＢＶのＤＮＡレベルの低下から抗ウイルス活性を計算する（ＥＣ50）。抗ウイルス活性のＥＣ50を活性化合物の用量反応曲線から計算する。経時的なアッセイ性能を、標準ポジティブコントロール化合物であるＥＴＶ、ＢＡＹ  ４１−４１０９、及びＨＡＰ−１を使用して監視する。
【１０３９】
化合物の細胞毒性（ＴＣ50）をこの同じＨｅｐＧ２−２．２．１５細胞株で、ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ  ＢＬＵＥに基づいた細胞毒性アッセイを製造者（Ｐｒｏｍｅｇａ社）により推奨されるようにして用いて測定する。これらの結果を確認及び発展させるため、安定したＨＢＶ細胞株ＨｅｐＧ２．２．１５を用いて活性化合物に第２の抗ウイルスアッセイを行い、リアルタイムＰＣＲにより抗ＨＢＶ作用を、ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ  ＢＬＵＥにより細胞毒性を測定する。このアッセイでは、細胞の播種の２４時間後に、ＨｅｐＧ２−２．２．１５細胞を、ポジティブコントロールとして使用したＢＡＹ  ４１−４１０９及びＨＡＰ−１とともに異なる濃度の試験化合物を含んだ完全培地とインキュベートする。３日後、培地を、適当に希釈した試験化合物を含んだ新鮮な培地に置換する。細胞培養物を試験化合物の最初の投与の６日後に回収した後、ＱＩＡａｍｐ  ９６  ＤＮＡ  Ｂｌｏｏｄ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ社）を使用してＨＢＶのＤＮＡを抽出する。抽出したＨＢＶのＤＮＡを希釈し、リアルタイムＰＣＲにより分析する。ＨＢＶプラスミドスタンダードの量に対してＣｔ値をプロットすることにより標準曲線を作成する。色素取り込み法（ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ  ＢＬＵＥキット、Ｐｒｏｍｅｇａ社）を適用することにより上記の方法と同様にして細胞毒性を測定する。
【１０４０】
選択された化合物をそれらの活性及び毒性について細胞アッセイで試験する。第１の抗ウイルスアッセイでは、ドットブロット法を用いて、ＨＢＶ産生肝細胞癌細胞株におけるＨＢＶ複製を阻害する各化合物の能力の評価を行う。
【１０４１】
ＨｅｐＧ２−２．２．１５細胞のコンフルエンスに達した単層を異なる濃度の試験化合物を含んだ完全培地とインキュベートする。３日後、培地を、適当に希釈した試験化合物を含んだ新鮮な培地に置換する。試験化合物の最初の投与の６日後、細胞培養物の上清を回収し、細胞溶解を行った。試料をＮｙｌｏｓ膜上に塗布し、ＵＶ架橋によってＤＮＡを膜に固定化する。プレハイブリダイゼーションの後、ＨＢＶプローブを加え、一晩ハイブリダイゼーションを行う。この膜をＫＯＤＡＫフィルムに曝露し、ＨＢＶのＤＮＡレベルの低下から抗ウイルス活性を計算する（ＥＣ50）。抗ウイルス活性のＥＣ50を活性化合物の用量反応曲線から計算する。経時的なアッセイ性能を、標準ポジティブコントロール化合物であるＥＴＶ、ＢＡＹ  ４１−４１０９、及びＨＡＰ−１を使用して監視する。選択された本発明の化合物についての結果を、表３に示す。
【１０４２】
細胞毒性（ＣＣ50）を、この同じＨｅｐＧ２−２．２．１５細胞株でＣＥＬＬＴＩＴＥＲ  ＢＬＵＥに基づいた細胞毒性アッセイを製造者（Ｐｒｏｍｅｇａ社）により推奨されるようにして用いて測定する。
【１０４３】
実施例ＨＢＶ複製の阻害アッセイ
本発明の化合物によるＨＢＶ複製の阻害を、ＨＢＶに感染させるか若しくはＨＢＶをトランスフェクトした細胞で、又はＨｅｐＧ２．２．１５細胞（Ｓｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．１９８７）のような安定的にＨＢＶが組み込まれた細胞で測定することができる。この例では、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ジェネティシン、Ｌ−グルタミン、ペニシリン、及びストレプトマイシンを含んだ細胞培地中で維持する。ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、９６ウェルプレートに４０，０００細胞／ウェルの密度で播種し、最終ＤＭＳＯ濃度０．５％で連続希釈した化合物単独で、又はチェッカーボックス形式で薬剤を加えることにより組み合わせて処理した。細胞を、化合物と３日間インキュベートした後、培地を除去し、化合物を含んだ新鮮な培地を細胞に加えて更に３日間インキュベートした。６日目に上清を除去し、ＤＮアーゼにより３７℃で６０分間処理した後、７５℃で１５分間、酵素を不活化した。２．５μｇのプロテイナーゼＫを含んだ溶解バッファー（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＱＳ００１０）中、５０℃で４０分間インキュベートすることにより、カプシドに包み込まれたＨＢＶ  ＤＮＡがビリオンから放出され、ＨＢＶポリメラーゼと共有結合する。ＨＢＶ  ＤＮＡを０．２Ｍ  ＮａＯＨを加えることにより変性させ、分枝鎖ＤＮＡ（ｂＤＮＡ）ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅアッセイキットを製造者（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社）の推奨するところにしたがって使用して検出する。
【１０４４】
ＨＢＶ  ＤＮＡのレベルは、ＱＵＩＣＫＥＸＴＲＡＣＴ溶液（Ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）によるカプシド被包化ＨＢＶ  ＤＮＡ抽出物の増幅、及びＨＢＶ  ＤＮＡにハイブリダイズ可能なＨＢＶ特異的ＰＣＲプローブを用いたＨＢＶ  ＤＮＡの増幅、及び定量用の蛍光標識されたプローブに基づいたｑＰＣＴを用いて定量することもできる。更に、単独の、又は組み合わせた試験化合物とインキュベートしたＨｅｐＧ２．２．１５細胞の細胞生存率を、ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ試薬を製造者（Ｐｒｏｍｅｇａ社）のプロトコールにしたがって使用して測定する。培地のみを含むウェルからの平均のバックグラウンドシグナルを他のすべての試料から差し引き、各化合物濃度における阻害率（％）を、０．５％  ＤＭＳＯで処理したＨｅｐＧ２．２．１５細胞からのシグナルに対して式Ｅ１を用いて正規化することにより計算する。
【１０４５】
Ｅ１：阻害率（％）＝（ＤＭＳＯ平均−Ｘｉ）／ＤＭＳＯ平均×１００％
式中、ＤＭＳＯ平均は、ＤＭＳＯコントロール（阻害率０％のコントロール）で処理したウェルから計算された平均のシグナルであり、Ｘｉは、個々のウェルから測定されたシグナルである。５０％の阻害効果が得られた有効濃度であるＥＣ50値は、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）及び式Ｅ２を用いた非線形フィッティングにより求められる。
【１０４６】
Ｅ２：Ｙ＝Ｙ最小＋（Ｙ最大−Ｙ最小）／（１＋１０（ＬｏｇＥＣ50−Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）
式中、Ｙは阻害率（％）の値を表し、Ｘは化合物濃度の対数を表す。
【１０４７】
選択された本発明の化合物を上記に述べたようなＨＢＶ複製アッセイでアッセイし、これらの活性化合物の代表的な群を表４に示す。
【１０４８】
【表３−１】
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【１０４９】
【表３−２】
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【１０５０】
【表４】
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【１０５１】
本明細書に引用されるそれぞれ及びすべての特許、特許出願、及び刊行物の開示は、それらの全容を本明細書に参照によって援用する。
【１０５２】
以上、本明細書を特定の実施形態を参照して開示したが、当業者によれば、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく本発明の他の実施形態及び変形例を考案できることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのそのような実施形態及び同等の変形例を含むものとして解釈されることを意図している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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