(57)【要約】  イミダゾールおよびチアゾール化合物、ならびにその医薬組成物および使用方法が開示される。１の実施態様は、Ｘ、Ａ、Ｚ、Ｒ１およびＲ’が本明細書に記載されるとおりである、構造式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグおよびＮ−オキシド（およびその水和物および溶媒和物）である。ある実施態様において、本明細書に開示の化合物はＴＧＦ−βを阻害し、ＴＧＦ−βのシグナル伝達を遮断することにより疾患を治療するのに使用され得る。2018510857.tif 000507
2018510857.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ°）：
【化１】
2018510857.tif 000450
［式中
Ｘは−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ’）−であり；
Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−（Ｃ０−Ｃ１２アルキル）−Ｃａｋまたは−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、その各々が、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲＳ０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲＳ０’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ０２、−ＲＳ０またはシアノである、部分で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ０は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−ＯＲＳ１、−ＮＲＳ１２、−ＳＲＳ１または−Ｎ（ＲＳ１）Ｃ（Ｏ）ＲＳ１であり、その各々が、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノである、部分で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ１は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
あるいはＲ’とＲ１は、それらの結合する原子と一緒に合わさって、５ないし８員の環を形成し；
Ａは１ないし５個のＲ２基で置換されてもよいフェニルであり、ここで
Ｒ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−ＯＲＳ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒまたは−ＣＮであり、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１、２、３または４個の、夫々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲＳ２、−ＳＲＳ２、−ＮＲＳ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、基で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
Ｚは、式：
【化２】
2018510857.tif 000451
（式中
環ＡはＡｒまたは５員もしくは６員のＨｅｔであり、
環Ｂは５または６員のＨｅｔである）
で示される縮合した二環式環であり、
ここで
Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−ＯＲＳ３、−ＳＲＳ３、−ＮＲＳ３２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｃ（ＮＲＳ３）ＮＲＳ３ＯＲＳ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３ｆ）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）である、−ＲＺ基で置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは１または２個の−ＲＺ２基で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ３は、各々独立して、水素、−ＮＲＳ３２、−ＯＲＳ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２またはシアノで置換されてもよく；および
−ＲＺ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲＳ４、−ＳＲＳ４、−ＮＲＳ４２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）であり；および
ここで、ＲＳ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよい；
ただし、
（ａ）環ＡがＡｒである場合、環Ｂはトリアゾリルまたはイミダゾリジン−２−オニル以外の基であり；および
（ｂ）Ｚは
【化３】
2018510857.tif 000452
以外の基である］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
構造式（Ｉ）：
【化４】
2018510857.tif 000453
［式中
Ｘは−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ’）−であり；
Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシであり、その各々は、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノである、部分によって置換されてもよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−ＯＲＳ１、−ＮＲＳ１２、−ＳＲＳ１であり、その各々は、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノである、部分によって置換されてもよく；
ここで、ＲＳ１は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
Ａは、１ないし５個のＲ２基で置換されてもよいフェニルであり、ここで
Ｒ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２または−ＣＮであり、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１、２、３または４個の、夫々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲＳ２、−ＳＲＳ２、−ＮＲＳ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、基で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
Ｚは、式：
【化５】
2018510857.tif 000454
（式中
環ＡはＡｒまたは５員または６員のＨｅｔであり、
環Ｂは５員または６員のＨｅｔである）
で示される縮合した二環式環であり；
ここで
Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲＳ３、−ＳＲＳ３、−ＮＲＳ３２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）である、−ＲＺ基で置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは１または２個の−ＲＺ２基で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；および
−ＲＺ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲＳ４、−ＳＲＳ４、−ＮＲＳ４２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）であり；
ここで、ＲＳ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよい；
ただし、
（ａ）環ＡがＡｒである場合、環Ｂはトリアゾリルまたはイミダゾリジン−２−オニル以外の基であり；および
（ｂ）Ｚは
【化６】
2018510857.tif 000455
以外の基である］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物：
【請求項３】
Ｚが、
（ａ）式：
【化７】
2018510857.tif 000456
［式中
（１）環Ａは−Ａｒであり、および
環Ｂは６員のＨｅｔであるか；または
（２）環Ａは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは５員のＨｅｔである］
で示される縮合した二環式環であるか、あるいは
（ｂ）式：
【化８】
2018510857.tif 000457
［式中
ｚはＣＨ、Ｏ、ＳまたはＮであり；
ｙはＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり；および
ｘはＣＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒａ）である；
ただし、ｚがＮであり、ｘがＮ（Ｒａ）である場合、ｙはＮ以外の基であり；
ここで、Ｒａは水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２であり；
ここで、Ｒは、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここで、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよい］
で示される基であり；
ここで、Ｚが１または２個の−ＲＺ基で置換されてもよい
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが
（ａ）式：
【化９】
2018510857.tif 000458
［式中
（１）環Ａは−Ａｒであり、および
環Ｂは６員のＨｅｔであるか；または
（２）環Ａは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは５員のＨｅｔである］
で示される縮合した二環式環であるか、あるいは
（ｂ）式：
【化１０】
2018510857.tif 000459
［式中
ｚはＣＨ、Ｏ、ＳまたはＮであり；
ｙはＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり；および
ｘはＣＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒａ）である；
ただし、ｚがＮであり、ｘがＮ（Ｒａ）である場合、ｙはＮ以外の基であり；
ここで、Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲＳ３、−ＳＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）である、−ＲＺ基で置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１または２個の−ＲＺ２基で置換されてもよい
請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが
【化１１】
2018510857.tif 000460
であり；
ここで、Ｚが１または２個の−ＲＺ基で置換されてもよい
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
構造式（Ｉａ）：
【化１２】
2018510857.tif 000461
で示される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
構造式（Ｉｂ）：
【化１３】
2018510857.tif 000462
で示される、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
構造式（Ｉｅ）：
【化１４】
2018510857.tif 000463
で示される、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
構造式（Ｉｆ）：
【化１５】
2018510857.tif 000464
で示される、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
構造式（Ｉｇ）：
【化１６】
2018510857.tif 000465
で示される、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
構造式（Ｉｈ）：
【化１７】
2018510857.tif 000466
で示される、請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
５−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−（４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
５−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；
５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
１−メチル−６−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
６−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；
６−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；
５−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；
５−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
６−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
５−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；
６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン；
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン；
６−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン；
６−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノロン；
５−（１−メチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１−メチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
１−メチル−６−（１−メチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
６−（１−メチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（１−メチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；
６−（１−メチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン；
６−（１−メチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；
５−（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
５−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
５−（１,２−ジメチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１,２−ジメチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１,２−ジメチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
６−（１,２−ジメチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
５−（４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
５−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；
５−（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；
５−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
６−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；
６−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；
５−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；
６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン；
６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；
５−（２−メチル−４−（３,４,５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（２−メチル−４−（３,４,５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（２−メチル−４−（３,４,５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；
６−（２−メチル−４−（３,４,５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（２−メチル−４−（３,４,５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；
６−（２−メチル−４−（３,４,５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン；
６−（２−メチル−４−（３,４,５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；
５−（２−メチル−４−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（２−メチル−４−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；
６−（２−メチル−４−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（２−メチル−４−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン；
５−（４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；
６−（４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；
６−（４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン；
５−（２−エチル−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（２−エチル−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（２−エチル−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；
６−（２−エチル−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（２−エチル−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；
６−（２−エチル−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン；
６−（２−エチル−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；
５−（２−エチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（２−エチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（２−エチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；
６−（２−エチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（２−エチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；
６−（２−エチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；
５−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；
６−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；
５−（４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；
６−（４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；
６−（４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン；
６−（４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；
５−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；
６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；
６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；
６−（２−エチル−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；
６−（２−エチル−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（２−エチル−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；
５−（４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；
５−（２−エチル−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（２−エチル−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（２−エチル−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；
６−（２−エチル−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（２−エチル−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；
６−（２−エチル−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；
５−（４−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；
６−（４−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；
６−（２−イソプロピル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；
５−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（ｍ−トリル）チアゾール；
５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（ｍ−トリル）チアゾール；
４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）チアゾール−２−アミン；
４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チアゾール；
５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン；
４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）チアゾール−２−アミン；
４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）チアゾール；
４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チアゾール−２−アミン；
６−（４−（ｍ−トリル）チアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）チアゾール−２−アミン；
５−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン；
４−（３−クロロフェニル）−５−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）チアゾール−２−アミン；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）チアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）チアゾール；
４−（３−クロロフェニル）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チアゾール−２−アミン；
４−（３−クロロフェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）チアゾール−２−アミン；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）チアゾール−２−アミン；
５−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン；
４−（３−クロロフェニル）−５−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）チアゾール−２−アミン；
５−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン；
４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）チアゾール−２−アミン；
５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン；
５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン；
５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン；
５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−（３−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン；
４−（３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チアゾール−２−アミン；
５−（キノキサリン−６−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン；
６−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
４−（４−メトキシフェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）チアゾール−２−アミン；
４−（３−フルオロフェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）チアゾール−２−アミン；
５−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン；
５−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン；
５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン；
４−（３−フルオロフェニル）−５−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）チアゾール−２−アミン；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−アミン；
である化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１３】
構造式（ＩＩ）：
【化１８】
2018510857.tif 000467
［式中
Ｒ’は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、各々独立して、水素、ハロゲンまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚは
（ａ）式：
【化１９】
2018510857.tif 000468
（式中
環Ａは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは５員のＨｅｔである）
で示される縮合した二環式環であるか、または
（ｂ）式：
【化２０】
2018510857.tif 000469
（式中
ｚはＣＨ、Ｏ、ＳまたはＮであり；
ｙはＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり；および
ｘはＣＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒａ）である；
ただし、ｚがＮであり、ｘがＮ（Ｒａ）である場合、ｙはＮ以外の基であり；
ここで、Ｒａは水素または−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
で示される基である］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１４】
Ｚが、式：
【化２１】
2018510857.tif 000470
（式中
環Ａは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは５員のＨｅｔである）
で示される縮合した二環式環である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが、
【化２２】
2018510857.tif 000471
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚが、式：
【化２３】
2018510857.tif 000472
（式中
ｚはＣＨ、Ｏ、ＳまたはＮであり；
ｙはＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり；および
ｘはＣＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒａ）である；
ここで、Ｒａは水素または−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
で示される基である：
ただし、ｚがＮであり、ｘがＮ（Ｒａ）である場合、ｙはＮ以外の基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚが
【化２４】
2018510857.tif 000473
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚが
【化２５】
2018510857.tif 000474
であり、ここでＲａは、各々独立して、水素または−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚが
【化２６】
2018510857.tif 000475
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚが
【化２７】
2018510857.tif 000476
であり、ここでＲａは、各々独立して、水素または−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
構造式（ＩＩａ）：
【化２８】
2018510857.tif 000477
で示される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２２】
構造式（ＩＩｃ）：
【化２９】
2018510857.tif 000478
で示される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２３】
構造式（ＩＩｄ）：
【化３０】
2018510857.tif 000479
で示される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２４】
構造式（ＩＩｅ）：
【化３１】
2018510857.tif 000480
で示される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２５】
５−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−（４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
５−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
１−メチル−６−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
６−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
５−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
５−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
５−（１−メチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１−メチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
−（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−（４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
５−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（２−メチル−４−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；
６−（２−メチル−４−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；
６−（２−エチル−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；
６−（４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；
６−（４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
である、請求項１３に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２６】
構造式（ＩＩＩ）：
【化３２】
2018510857.tif 000481
［式中
Ｒ’は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、各々独立して、水素、ハロゲンまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｚはＣＨ、Ｏ、ＳまたはＮであり；
ｙはＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり；および
ｘはＣＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒａ）であって；
ここで、Ｒａは水素または−Ｃ１−Ｃ６アルキルである：
ただし、ｚがＮで、ｘがＮ（Ｒａ）である場合、ｙはＮ以外の基である］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２７】
Ｚが
【化３３】
2018510857.tif 000482
であり、ここでＲａは、各々独立して、水素または−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、
請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
構造式（ＩＩＩｅ）：
【化３４】
2018510857.tif 000483
で示される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
構造式（ＩＩＩｆ）：
【化３５】
2018510857.tif 000484
で示される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
構造式（ＩＩＩｇ）：
【化３６】
2018510857.tif 000485
で示される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
構造式（ＩＩＩｈ）：
【化３７】
2018510857.tif 000486
で示される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３２】
構造式（ＩＩＩｉ）：
【化３８】
2018510857.tif 000487
で示される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３３】
構造式（ＩＩＩｊ）：
【化３９】
2018510857.tif 000488
で示される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３４】
５−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
５−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
５−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−（１−メチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１−メチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−（４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
である、請求項２５に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３５】
５−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
である、請求項２５に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３６】
医薬的に許容される希釈剤、担体または賦形剤と、請求項２−３５のいずれか一項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項３７】
疾患または症状の治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、効果的な量の化合物を投与することを含み、ここで該化合物が、構造式（Ｉ）：
【化４０】
2018510857.tif 000489
［式中
Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシであり、その各々が、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノである、部分で置換されてもよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−ＯＲＳ１、−ＮＲＳ１２、−ＳＲＳ１であり、その各々が、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノである、部分で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ１は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
Ａは１ないし５個のＲ２基で置換されてもよいフェニルであり、ここで
Ｒ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２または−ＣＮであり、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１、２、３または４個の、夫々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲＳ２、−ＳＲＳ２、−ＮＲＳ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、基によって置換されてもよく；
ここで、ＲＳ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
Ｚは、式：
【化４１】
2018510857.tif 000490
（式中
環ＡはＡｒまたは５員もしくは６員のＨｅｔであり、
環Ｂは５員または６員のＨｅｔである）
で示される縮合した二環式環であり、
ここで
Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲＳ３、−ＳＲＳ３、−ＮＲＳ３２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）である、−ＲＺ基で置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１または２個の−ＲＺ２基で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；および
−ＲＺ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲＳ４、−ＳＲＳ４、−ＮＲＳ４２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）であり；および
ここで、ＲＳ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよい］
で示される化合物であるか、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物である、方法。
【請求項３８】
化合物が請求項２−３５のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３６に記載の組成物に使用される化合物である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
疾患または症状が、ＧＤＦ−８の介在する、または関与する、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
疾患または症状が、ＴＧＦ−βの介在する、または関与する、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４１】
疾患または症状が、肺高血圧、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎疾患、鬱血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎障害、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜または皮下癒着、腎線維症、肺線維症、特発性肺線維症、肝線維症、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、アルコール誘発性肝炎、がん、血色素症、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、がん、骨機能障害、炎症性障害、皮膚の瘢痕化および光老化である、請求項３７−４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
疾患または症状が、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の良性または悪性腫瘍、癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化管がん、結腸がんまたは結腸直腸がん、頸頭部腫瘍、上皮過増殖、黒色腫、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮形質の新生物、白血病、リンパ腫、乳がんまたは乳腺白血病である、請求項３７−４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
疾患または症状が、コーデン症候群、レルミット・デュクロ病、およびバナヤン−ゾナナ症候群、あるいはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される他の疾患である、請求項３７−４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
がんの治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、ＴＧＦ−βスーパーファミリーを阻害するのに効果的な量の構造式（Ｉ）：
【化４２】
2018510857.tif 000491
［式中
Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシであり、その各々が、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノである、部分で置換されてもよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−ＯＲＳ１、−ＮＲＳ１２、−ＳＲＳ１であり、その各々が、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノである、部分で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ１は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
Ａは１ないし５個のＲ２基で置換されてもよいフェニルであり、ここで
Ｒ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２または−ＣＮであり、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１、２、３または４個の、夫々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲＳ２、−ＳＲＳ２、−ＮＲＳ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、基により置換されてもよく；
ここで、ＲＳ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
Ｚは、式：
【化４３】
2018510857.tif 000492
（式中
環ＡはＡｒあるいは５員または６員のＨｅｔであり、
環Ｂは５員または６員のＨｅｔである）
で示される縮合した二環式環であり、
ここで
Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲＳ３、−ＳＲＳ３、−ＮＲＳ３２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）である、−ＲＺ基で置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１または２個の−ＲＺ２基で置換されてもよく；
ここでＲＳ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；および
−ＲＺ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲＳ４、−ＳＲＳ４、−ＮＲＳ４２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）であり；および
ここで、ＲＳ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよい］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物を投与し、治療的に効果的な量の１または複数の化学療法剤を組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項４５】
１または複数の化学療法剤が、抗代謝剤、アルキル化剤、共同作用性化合物、白金錯体、ＤＮＡ連結化合物、転写酵素阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパクキナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＤＮＡ小溝結合化合物、ビンカアルカロイド、タキサン、抗腫瘍抗生物質、ホルモン、アロマターゼ阻害剤、酵素、成長因子受容体抗体、サイトカイン、細胞表面マーカー抗体、ＨＤＡＣ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、Ｂ−ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびモノクローナル抗体からなる群より独立して選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ＢＣＬ−２阻害剤がＡＢＴ−１９９である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
１または複数の化学療法剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、メトトレキサート、フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、メカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、チオグアニン、アザチオプリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、コルヒチン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ブレオマイシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、プレドニゾン、デキサメタゾン、アミノグルテチミド、ホルメスタン、アナストロゾール、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、メドロキシプロゲステロン、タモキシフェン、アムサクリン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、ダブラフェニブ、エボロリムス、イブルチニブ、ＬＤＫ３７８、ＬＧＸ８１８、ＭＥＫ１６２、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポマチニブ、セマキサニブ、シロリムス、スニチニブ、テムシロリムス、バタラニブ、バンデタニブ、抗Ｈｅｒ２抗体、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、インターフェロン２、ＧＭ  ＣＳＦ、抗ＣＴＬＡ４抗体、リツキシマブ、抗ＣＤ３３抗体、ＭＧＣＤ０１０３、ボリノスタット、１７−ＡＡＧ、タリドミド、レナリドミド、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９、ドキソルビシン、ゲムシタビン、メルファラン、ＮＰＩ０５２、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素−１３１トシツモマブ、トラスツズマブ、アド−トラスツズマブ・エムタンシン、オビヌツズマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、および抗−ＴＲＡＩＬ細胞死受容体抗体からなる群より独立して選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
構造式（Ｉｗ）：
【化４４】
2018510857.tif 000493
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
構造式（Ｉ）：
【化４５】
2018510857.tif 000494
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−シス−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（３,３−ジフルオロシクロブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（３,３−ジフルオロシクロペンチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
（Ｓ）−６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２−フルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロポキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（１−シクロプロピル−２−メトキシエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（３,３−ジフルオロプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２,２−ジフルオロプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（ビシクロ［１.１.１］ペンタン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
（Ｒ）−６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（４,４,４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
（Ｓ）−６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（４,４,４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（tert−ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（（シス）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−シクロブチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
（Ｓ）−６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３,３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２,２−ジフルオロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（ビシクロ［１.１.１］ペンタン−１−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
（Ｒ）−６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３,３−ジフルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
（Ｓ）−６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３,３−ジフルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−シクロブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（１−（３,３−ジフルオロシクロブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（１−（sec−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
（Ｒ）−６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
（Ｒ）−６−（１−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（１−（シクロブチルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（１−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（１−（１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（１−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（１−（１−シクロプロピルエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
（Ｓ）−６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２−エトキシエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
（Ｓ）−６−（１−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３,３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（１−（３−フルオロシクロブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
（Ｓ）−６−（１−（１−フルオロブタン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（１−（３,３−ジフルオロシクロブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（１−（３,３−ジフルオロシクロペンチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（１−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（１−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（１−（２−フルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３,３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３,３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−シス−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロポキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
（Ｓ）−６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（１−（３−フルオロシクロブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
（Ｓ）−６−（１−（１−フルオロブタン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（１−（１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（１−（１−シクロプロピル−２−メトキシエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（１−（ビシクロ［１.１.１］ペンタン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（１−（２,２−ジフルオロプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（（１s,３s）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
（Ｓ）−６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−シクロブチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２,２−ジフルオロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
（Ｒ）−６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（１−（シクロブチルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
（Ｓ）−６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（１−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
（Ｓ）−６−（１−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
（Ｒ）−６−（１−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（１−（１−シクロプロピルエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（１−（１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（１−シクロブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（１−（sec−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（１−（２−エトキシエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（１−（３,３−ジフルオロシクロブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３,３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
（Ｒ）−６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３,３−ジフルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
（Ｓ）−６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３,３−ジフルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
１−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル
６−（１−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン
メチル  ３−（５−（３−シアノイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
６−（１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
Ｎ−（tert−ブチル）−３−（５−（３−シアノイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシアミド
６−（１−（１−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（１−（tert−ブチルカルバモイル）アゼチジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタナミン
Ｎ−（（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）アセトアミド
Ｎ−（（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）シクロプロパンカルボキシアミド
１−（tert−ブチル）−３−（（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）尿素
メチル  （（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）カルバマート
イソプロピル  （（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）カルバマート
Ｎ−（（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）ピバラミド
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシイミダミド
２−（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）プロパン−２−オール
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボヒドラジド
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
Ｎ−シクロプロピル−６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−メトキシイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノール
メチル  （６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）カルバマート
Ｎ−（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）アセトアミド
１−（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２,２,２−トリフルオロエタノール
１−（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）エタノール
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン
５−（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）オキサゾール
２−（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）エタノール
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（２,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
６−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
６−（４−（５−クロロ−２,４−ジフルオロフェニル）−１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（２,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（４−（５−クロロ−２,４−ジフルオロフェニル）−１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（２,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（５−クロロ−２,４−ジフルオロフェニル）−１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（４−（３−シアノフェニル）−１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３,５−ジクロロフェニル）−１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
Ｎ−（２−（５−（３−シアノイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
６−（４−（３−アミノフェニル）−１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
Ｎ−（３−（５−（３−シアノイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）アセトアミド
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）−１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
２−（５−（３−シアノイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド
Ｎ−（３−（５−（３−シアノイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
３−（５−（３−シアノイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（［１,１’−ビフェニル］−３−イル）−１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−シアノフェニル）−１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−アミノフェニル）−１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２−シアノエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（（１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ,７Ｓ）−３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
５−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール
１−（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）エタノール
Ｎ−（（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）−２,２−ジフルオロエタナミン
Ｎ−（（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）−３,３−ジフルオロシクロブタンアミン
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
１−（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）エタノール
Ｎ−シクロプロピル−６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン
７−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン
６−（２−（４−フルオロフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
メチル  （６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）カルバマート
３−シクロプロピル−６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
２−（６−（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）プロパン−２−オール
２−（６−（１−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）プロパン−２−オール
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−フルオロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
４−（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）モルホリン
６−（２−（４−フルオロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
メチル  ３−（３−カルバモイルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−５,６−ジヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート
６−（７−アセチル−２−（４−フルオロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
６−（７−（２,２−ジフルオロエチル）−２−（４−フルオロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド
１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
Ｎ−（５−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド
６−（２−アミノ−１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
tert−ブチル  ３−（５−（３−カルバモイルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
６−（１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタナミン
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−ビニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
エチル  ６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール
６−（２−（４−フルオロフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］イミダゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−アミン
である、化合物。
【請求項５１】
医薬的に許容される希釈剤、担体または賦形剤と、請求項１および４８−５０のいずれか一項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項５２】
構造式（ＩＩ°）：
2018510857.tif 000495
［式中
Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ１２アルキル）−Ｃａｋまたは−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、その各々は、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲＳ０、−ＯＲＳ０、−ＲＳ０またはシアノである、部分によって置換されてもよく；
ここで、ＲＳ０は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；あるいは
Ｒ’とＲ１が、それらの結合する原子と合わさって、５ないし８員のＨｃａを形成し；  Ｒ２は、各々独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲＳ２または−ＯＲＳ２であり；
Ｚは、式：
【化４６】
2018510857.tif 000496
（式中
環Ａは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは５員のＨｅｔである）
で示される縮合した二環式環であり；
Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−ＯＲＳ３、−ＳＲＳ３、−ＮＲＳ３２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｃ（ＮＲＳ３）ＮＲＳ３ＯＲＳ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３ｆ）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）である、−ＲＺ基によって置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１または２個の−ＲＺ２基で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ３は、各々独立して、水素、−ＮＲＳ３２、−ＯＲＳ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２またはシアノで置換されてもよく；および
−ＲＺ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲＳ４、−ＳＲＳ４、−ＮＲＳ４２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）であり；および
ここで、ＲＳ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよい］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
【請求項５３】
構造式（ＩＩｊ）：
【化４７】
2018510857.tif 000497
で示される、請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
構造式（ＩＩＩ°）：
【化４８】
2018510857.tif 000498
［式中
Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ１２アルキル）−Ｃａｋまたは−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、その各々は、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲＳ０、−ＯＲＳ０、−ＲＳ０またはシアノである、部分によって置換されてもよく；
ここで、ＲＳ０は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；
あるいはＲ’とＲ１は、それらが結合する原子と合わさって、５ないし８員のＨｃａを形成し；
Ｒ２は、各々独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲＳ２または−ＯＲＳ２であり；および
ＲＺはハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−ＯＲＳ３、−ＳＲＳ３、−ＮＲＳ３２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｃ（ＮＲＳ３）ＮＲＳ３ＯＲＳ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３ｆ）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）であり、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１または２個の−ＲＺ２基で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ３は、各々独立して、水素、−ＮＲＳ３２、−ＯＲＳ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２またはシアノで置換されてもよく；および
−ＲＺ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲＳ４、−ＳＲＳ４、−ＮＲＳ４２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）であり；および
ここで、ＲＳ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよい］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
【請求項５５】
疾患または症状の治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、効果的な量の化合物を投与することを含み、ここで該化合物が、構造式（Ｉ°）：
【化４９】
2018510857.tif 000499
［式中
Ｘは−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ’）−であり；
Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−（Ｃ０−Ｃ１２アルキル）−Ｃａｋまたは−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、その各々が、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲＳ０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲＳ０’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ０２、−ＲＳ０またはシアノである、部分で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ０は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−ＯＲＳ１、−ＮＲＳ１２、−ＳＲＳ１または−Ｎ（ＲＳ１）Ｃ（Ｏ）ＲＳ１であり、その各々が、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノである、部分で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ１は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
あるいはＲ’とＲ１は、それらの結合する原子と一緒に合わさって、５ないし８員の環を形成し；
Ａは１ないし５個のＲ２基で置換されてもよいフェニルであり、ここで
Ｒ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−ＯＲＳ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒまたは−ＣＮであり、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１、２、３または４個の、夫々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲＳ２、−ＳＲＳ２、−ＮＲＳ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、基で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
Ｚは、式：
【化５０】
2018510857.tif 000500
（式中
環ＡはＡｒまたは５員もしくは６員のＨｅｔであり、
環Ｂは５または６員のＨｅｔである）
で示される縮合した二環式環であり、
ここで
Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−ＯＲＳ３、−ＳＲＳ３、−ＮＲＳ３２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｃ（ＮＲＳ３）ＮＲＳ３ＯＲＳ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３ｆ）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）である、−ＲＺ基で置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは１または２個の−ＲＺ２基で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ３は、各々独立して、水素、−ＮＲＳ３２、−ＯＲＳ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２またはシアノで置換されてもよく；および
−ＲＺ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲＳ４、−ＳＲＳ４、−ＮＲＳ４２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）であり；および
ここで、ＲＳ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよい］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物である、方法。
【請求項５６】
化合物が請求項１または５０に記載の化合物、または請求項５１に記載の組成物に使用される化合物である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
疾患または症状が、ＧＤＦ−８の介在する、または関与する、請求項５５または５６に記載の方法。
【請求項５８】
疾患または症状が、ＴＧＦ−βの介在する、または関与する、請求項５５または５６に記載の方法。
【請求項５９】
疾患または症状が、肺高血圧、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎疾患、鬱血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎障害、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜または皮下癒着、腎線維症、肺線維症、特発性肺線維症、肝線維症、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、アルコール誘発性肝炎、がん、血色素症、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、がん、骨機能障害、炎症性障害、皮膚の瘢痕化および光老化である、請求項５２−５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
疾患または症状が、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の良性または悪性腫瘍、癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化管がん、結腸がんまたは結腸直腸がん、頸頭部腫瘍、上皮過増殖、黒色腫、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮形質の新生物、白血病、リンパ腫、乳がんまたは乳腺白血病である、請求項５５−５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
疾患または症状が、コーデン症候群、レルミット・デュクロ病、およびバナヤン−ゾナナ症候群、あるいはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される他の疾患である、請求項５５−５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
がんの治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、ＴＧＦ−βスーパーファミリーを阻害するのに効果的な量の構造式（Ｉ°）：
【化５１】
2018510857.tif 000501
［式中
Ｘは−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ’）−であり；
Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−（Ｃ０−Ｃ１２アルキル）−Ｃａｋまたは−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、その各々が、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲＳ０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲＳ０’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ０２、−ＲＳ０またはシアノである、部分で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ０は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−ＯＲＳ１、−ＮＲＳ１２、−ＳＲＳ１または−Ｎ（ＲＳ１）Ｃ（Ｏ）ＲＳ１であり、その各々が、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノである、部分で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ１は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
あるいはＲ’とＲ１は、それらの結合する原子と一緒に合わさって、５ないし８員の環を形成し；
Ａは１ないし５個のＲ２基で置換されてもよいフェニルであり、ここで
Ｒ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−ＯＲＳ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒまたは−ＣＮであり、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１、２、３または４個の、夫々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲＳ２、−ＳＲＳ２、−ＮＲＳ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、基で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
Ｚは、式：
【化５２】
2018510857.tif 000502
（式中
環ＡはＡｒまたは５員もしくは６員のＨｅｔであり、
環Ｂは５または６員のＨｅｔである）
で示される縮合した二環式環であり、
ここで
Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−ＯＲＳ３、−ＳＲＳ３、−ＮＲＳ３２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｃ（ＮＲＳ３）ＮＲＳ３ＯＲＳ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３ｆ）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）である、−ＲＺ基で置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは１または２個の−ＲＺ２基で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ３は、各々独立して、水素、−ＮＲＳ３２、−ＯＲＳ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２またはシアノで置換されてもよく；および
−ＲＺ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲＳ４、−ＳＲＳ４、−ＮＲＳ４２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）であり；および
ここで、ＲＳ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよい］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物を投与し、治療的に効果的な量の１または複数の化学療法剤を組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項６３】
１または複数の化学療法剤が、抗代謝剤、アルキル化剤、共同作用性化合物、白金錯体、ＤＮＡ連結化合物、転写酵素阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパクキナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＤＮＡ小溝結合化合物、ビンカアルカロイド、タキサン、抗腫瘍抗生物質、ホルモン、アロマターゼ阻害剤、酵素、成長因子受容体抗体、サイトカイン、細胞表面マーカー抗体、ＨＤＡＣ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、Ｂ−ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびモノクローナル抗体からなる群より独立して選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
ＢＣＬ−２阻害剤がＡＢＴ−１９９である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
１または複数の化学療法剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、メトトレキサート、フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、メカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、チオグアニン、アザチオプリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、コルヒチン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ブレオマイシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、プレドニゾン、デキサメタゾン、アミノグルテチミド、ホルメスタン、アナストロゾール、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、メドロキシプロゲステロン、タモキシフェン、アムサクリン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、ダブラフェニブ、エボロリムス、イブルチニブ、ＬＤＫ３７８、ＬＧＸ８１８、ＭＥＫ１６２、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポマチニブ、セマキサニブ、シロリムス、スニチニブ、テムシロリムス、バタラニブ、バンデタニブ、抗Ｈｅｒ２抗体、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、インターフェロン２、ＧＭ  ＣＳＦ、抗ＣＴＬＡ４抗体、リツキシマブ、抗ＣＤ３３抗体、ＭＧＣＤ０１０３、ボリノスタット、１７−ＡＡＧ、タリドミド、レナリドミド、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９、ドキソルビシン、ゲムシタビン、メルファラン、ＮＰＩ０５２、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素−１３１トシツモマブ、トラスツズマブ、アド−トラスツズマブ・エムタンシン、オビヌツズマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、および抗−ＴＲＡＩＬ細胞死受容体抗体からなる群より独立して選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
がんの治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、ＴＧＦ−βスーパーファミリーを阻害するのに効果的な量の構造式（Ｉ°）：
【化５３】
2018510857.tif 000503
［式中
Ｘは−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ’）−であり；
Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−（Ｃ０−Ｃ１２アルキル）−Ｃａｋまたは−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、その各々が、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲＳ０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲＳ０’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ０２、−ＲＳ０またはシアノである、部分で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ０は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−ＯＲＳ１、−ＮＲＳ１２、−ＳＲＳ１または−Ｎ（ＲＳ１）Ｃ（Ｏ）ＲＳ１であり、その各々が、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノである、部分で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ１は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
あるいはＲ’とＲ１は、それらの結合する原子と一緒に合わさって、５ないし８員の環を形成し；
Ａは１ないし５個のＲ２基で置換されてもよいフェニルであり、ここで
Ｒ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−ＯＲＳ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒまたは−ＣＮであり、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１、２、３または４個の、夫々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲＳ２、−ＳＲＳ２、−ＮＲＳ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、基で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
Ｚは、式：
【化５４】
2018510857.tif 000504
（式中
環ＡはＡｒまたは５員もしくは６員のＨｅｔであり、
環Ｂは５または６員のＨｅｔである）
で示される縮合した二環式環であり、
ここで
Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−ＯＲＳ３、−ＳＲＳ３、−ＮＲＳ３２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｃ（ＮＲＳ３）ＮＲＳ３ＯＲＳ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３ｆ）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）である、−ＲＺ基で置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは１または２個の−ＲＺ２基で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ３は、各々独立して、水素、−ＮＲＳ３２、−ＯＲＳ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２またはシアノで置換されてもよく；および
−ＲＺ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲＳ４、−ＳＲＳ４、−ＮＲＳ４２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）であり；および
ここで、ＲＳ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよい］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物を投与し、治療的に効果的な量の１または複数の免疫腫瘍剤を組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項６７】
がんに罹患している対象の治療方法であって、該対象に治療的に効果的な量の
ａ）構造式（Ｉ°）：
【化５５】
2018510857.tif 000505
［式中
Ｘは−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ’）−であり；
Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−（Ｃ０−Ｃ１２アルキル）−Ｃａｋまたは−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、その各々が、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲＳ０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲＳ０’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ０２、−ＲＳ０またはシアノである、部分で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ０は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−ＯＲＳ１、−ＮＲＳ１２、−ＳＲＳ１または−Ｎ（ＲＳ１）Ｃ（Ｏ）ＲＳ１であり、その各々が、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノである、部分で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ１は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
あるいはＲ’とＲ１は、それらの結合する原子と一緒に合わさって、５ないし８員の環を形成し；
Ａは１ないし５個のＲ２基で置換されてもよいフェニルであり、ここで
Ｒ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−ＯＲＳ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒまたは−ＣＮであり、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１、２、３または４個の、夫々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲＳ２、−ＳＲＳ２、−ＮＲＳ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、基で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
Ｚは、式：
【化５６】
2018510857.tif 000506
（式中
環ＡはＡｒまたは５員もしくは６員のＨｅｔであり、
環Ｂは５または６員のＨｅｔである）
で示される縮合した二環式環であり、
ここで
Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−ＯＲＳ３、−ＳＲＳ３、−ＮＲＳ３２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｃ（ＮＲＳ３）ＮＲＳ３ＯＲＳ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３ｆ）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）である、−ＲＺ基で置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは１または２個の−ＲＺ２基で置換されてもよく；
ここで、ＲＳ３は、各々独立して、水素、−ＮＲＳ３２、−ＯＲＳ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２またはシアノで置換されてもよく；および
−ＲＺ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲＳ４、−ＳＲＳ４、−ＮＲＳ４２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）であり；および
ここで、ＲＳ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよい］
で示されるＴＧＦ−ベータ阻害剤、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物；および
ｂ）プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体と特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する、抗体またはその抗原結合部分である、抗がん剤
を投与することからなる、方法
【請求項６８】
ＰＤ−１阻害剤が注入により投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである、請求項６７または６８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、該化合物を含む医薬組成物、ならびに該化合物および組成物の使用方法に関する。本発明は、さらに具体的には、イミダゾールおよびチアゾール化合物ならびにその医薬組成物、ＴＧＦ−βの該化合物による阻害方法、疾患の該化合物での治療および／または防止方法の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミオスタチンとしても知られる成長および分化因子−８（ＧＤＦ−８）およびＴＧＦ−β１は、構造的に関連付けられる成長因子の形質転換増殖因子−β（ＴＧＦ−β）スーパーファミリーの構成員であり、そのすべてが生理学的に重要な成長調節および形態形成特性を有する（Kingsleyら（1994） Genes Dev., 8：133-46；Hoodlessら（1998） Curr. Topics Microbiol. Immunol., 228：235-72）。例えば、ＴＧＦ−β１シグナル伝達の活性化および細胞外マトリックスの拡張は、慢性腎疾患および血管疾患に関与するなどの、線維性障害の発症および進行に至る初期かつ続的な病因である。Border W. A.ら、N. Engl. J. Med., 1994；331（19）, 1286-92を参照のこと。ＧＤＦ−８は骨格筋量の負の調節因子である。例えば、ＧＤＦ−８は発達中および成熟した骨格筋にて高度に発現される。遺伝子導入マウスにおけるＧＤＦ−８ヌル変異は骨格筋の著しい肥大および過形成を特徴とする（McPherronら（1997） Nature, 387：83-80）。骨格筋量の同様の増加がウシでのＧＤＦ−８の自然に生じる変異でも明らかである（Ashmoreら（1974） Growth, 38：501-507；SwatlandおよびKieffer（1994） J. Anim. Sci., 38：752-757；McPherronおよびLee（1997） Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94：12457-12461；およびKambadurら（1997） Genome Res., 7：910-915）。ＧＤＦ−８は発達中および成熟した筋肉の両方で発現されるため、それが発育の間に、または成熟してから筋量を調節するかどうかは明らかでない。最近の研究でもＨＩＶ感染に付随するヒトにおける筋肉の消耗がＧＤＦ−８タンパク質発現の増加に伴って起こることが明らかにされた（Gonzalez-Cadavidら（1998） PNAS, 95：14938-43）。さらには、ＧＤＦ−８は筋特異的酵素（例えば、クレアチンキナーゼ）の生成を調節し、筋芽細胞増殖を調節し得る（ＷＯ００／４３７８１）。
【０００３】
ヒトおよび動物の多くの障害が、筋ジストロフィー、筋萎縮、鬱血性閉塞性肺疾患、筋肉疲労症候群、サルコペニアおよび悪液質を含む、筋組織の喪失または機能損傷と関連付けられる。今日に至るまで、これらの障害に対して信頼できる、または効果的な療法はほとんどない。しかしながら、これらの障害に付随するひどい徴候は、その障害に罹患している患者の筋組織の量を増やす療法を用いることにより実質的に減らすことができる。その症状を治せないが、かかる療法はこれらの患者の生活の質を向上させ、これらの疾患のいくつかの作用を改善することができた。
【０００４】
骨格筋におけるその成長調節および形態形成特性に加えて、ＧＤＦ−８はまた、２型糖尿病の進行におけるグルコース恒常性および肥満などの脂肪組織障害を含む、他の多数の生理学的プロセスと関連付けられる。例えば、ＧＤＦ−８は前含脂肪細胞の含脂肪細胞への分化を調節する（Kimら（2001） BBRC, 281：902-906）。
【０００５】
ＴＧＦ−βシグナル伝達の変化は、線維症、炎症、骨格、筋肉および心血管障害、ならびにがんを含む、多種多様なヒト障害と関連付けられる（Harradineら、2006, Annals of Medicine 38：403-14）。ヒトのがんにおいては、ＴＧＦ−βシグナル伝達の変化が、生殖細胞系列において起こり得、あるいは種々の型のがんにおいて自発的に発生し得る。ＴＧＦ−βはまた、強力な血管形成誘発剤であり、充実性腫瘍についての臨界的サポートシステムならびに腫瘍細胞の播種についての作用機序を提供する（Buijsら、2011, Curr Pharmaceutical Biotech, 12: 2121-37）。したがって、ＴＧＦ−βシグナル伝達を阻害する多数の方法が種々の病態にてうまく利用されてきた。
【０００６】
また、特に年配のおよび／または閉経後の婦人において、骨粗鬆症を含む骨量減少に付随して多くの症状がある。現行の利用可能な療法はこれらの症状に対して骨吸収を阻害することで対処する。
【０００７】
ＴＧＦ−β−１、−２および−３と同様に、ＧＤＦ−８タンパク質は、アミノ末端プロペプチドおよびカルボキシ末端成熟ドメインからなる前駆体のタンパク質として合成される（McPherronおよびLee（1997） Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94：12457-12461）。切断の前に、前駆体のＧＤＦ−８タンパク質はホモダイマーを形成する。次にアミノ末端プロペプチドが成熟ドメインから切断される。その切断されたプロペプチドは成熟ドメインダイマーとの非共有結合を保持し、その生物学的活性を不活化してもよい（Miyazonoら（1988） J. Biol. Chem., 263：6407-6415；Wakefieldら（1988） J. Biol. Chem., 263；7646-7654；およびBrownら（1990） Growth Factors, 3：35-43）。２つのＧＤＦ−８プロペプチドがＧＤＦ−８の成熟ダイマーと結合すると考えられる（Thiesら（2001） Growth Factors, 18：251-259）。この不活化特性のため、該プロペプチドは、「潜在関連ペプチド」（ＬＡＰ）として知られており、成熟ドメインとプロペプチドとの複合体は一般に「小型潜在的複合体（small latent complex）」とも称される（GentryおよびNash（1990） Biochemistry, 29：6851-6857；Derynckら（1995） Nature, 316：701-705；およびMassague（1990） Ann. Rev. Cell Biol., 12：597-641）。他のタンパク質はまたＧＤＦ−８または構造的に関連するタンパク質と結合し、その生物学的活性を阻害することが知られている。かかる阻害性タンパク質として、ホリスタチン、可能性として、ホリスタチン関連タンパク質が挙げられる（Gamerら（1999） Dev. Biol., 208：222-232）。成熟ドメインは、プロペプチドが取り外されると、ホモダイマーとして活性であると考えられる。
【０００８】
ＧＤＦ−８は生物種間の遺伝子配列および機能にて高度に保存される。ネズミおよびヒトＧＤＦ−８のアミノ酸配列は、そのままでｍＲＮＡ発現のパターンであり、同一である（McPherronら（1997） Nature 387：83-90；Gonzalez-Cadavidら（1998） Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95：14938-14943）。この配列および機能の保存は、ヒトにおけるＧＤＦ−８の阻害がマウスにおけるＧＤＦ−８の阻害と類似する効果を有する可能性のあることを示唆する。
【０００９】
米国特許第７,３２０,７８９号は、ＧＤＦ−８抗体がマウス実験にて筋力を増大させ（例えば、サルコペニアの治療）、ジストロフィー筋の筋量および強度を増大させ（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療）、骨量および骨密度を増加させ（例えば、骨粗鬆症の予防および治療）、骨の治癒を向上させ（例えば、確立された筋肉または骨退化性疾患（例、骨折修復および脊椎固定）の治療）、エストロゲン欠乏に伴う骨量、骨微細構造および強度の減少を防止し、骨梁密度を増加させることができ、２型糖尿病、耐糖能異常、代謝性症候群（例、シンドロームＸ）、外傷（例、火傷）により誘発されるインスリン耐性、および脂肪組織障害（例、肥満）などの代謝性障害の治療に有用である。
【発明の概要】
【００１０】
上記の事項を考慮して、本発明者らは、ＴＧＦ−βスーパーファミリーの１または複数の構成員の活性を阻害する新規な治療剤が、筋肉組織の増加が治療に有益であるヒトまたは動物の障害、特に筋肉および脂肪組織障害、骨変性疾患、神経筋障害、および糖尿病の治療に有用であり、ひいては望ましい可能性のあることを理解した。
【００１１】
したがって、本発明は、インビトロおよびインビボの両方においてＴＧＦ−βスーパーファミリー活性を阻害し、ＴＧＦ−βスーパーファミリー活性を阻害することにより疾患を治療および／または予防するための化合物、該化合物を含む医薬組成物、およびそれらを用いる方法を含む。
【００１２】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2018510857.tif 000003
［式中、Ｘ、Ａ、Ｚ、Ｒ１およびＲ’は本明細書に記載されるとおりである］
で示される化合物
【００１３】
およびその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、およびＮ−オキシド（ならびにその溶媒和物および水和物）が本明細書において開示される。
【００１４】
医薬組成物も本明細書にて開示される。かかる組成物物の例として、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、および／または賦形剤を、本明細書に記載される化合物、医薬的に許容される塩、プロドラッグまたはＮ−オキシド（あるいは溶媒和物または水和物）と一緒に有する組成物が挙げられる。
【００１５】
本発明のもう一つ別の態様は、ＧＤＦ８、ＴＧＦ−β、アクチビンまたはそれらの組み合わせを遮断することにより、疾患を治療および／または防止する方法を含む。従って、本発明はまた、本発明において開示される化合物および医薬組成物を用いて疾患を治療する方法を含む。
【００１６】
本発明のもう一つ別の態様は、生物学的プロセスにおけるＴＧＦ−βスーパーファミリーの役割を研究するために、インビトロおよびインビボでのその活性を遮断するように本明細書に記載の化合物を用いることである。
【００１７】
本明細書において引用されるすべての刊行物は、本明細書に記載の教示と矛盾しない範囲までは、出典明示によりその内容がすべて組み込まれるものとする。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
１の態様において、本発明はＴＧＦ−βを阻害する化合物を含む。
【００１９】
この第１の態様の実施態様Ｉ°１において、該化合物は、構造式（Ｉ°）：
【化２】
2018510857.tif 000004
【００２０】
［式中
Ｘは−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ’）−であり；
Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−（Ｃ０−Ｃ１２アルキル）−Ｃａｋまたは−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、その各々が、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲＳ０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲＳ０’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ０２、−ＲＳ０またはシアノである、部分で所望により置換されてもよく；
ここで、ＲＳ０は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−ＯＲＳ１、−ＮＲＳ１２、−ＳＲＳ１または−Ｎ（ＲＳ１）Ｃ（Ｏ）ＲＳ１であり、その各々が、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノである、部分で所望により置換されてもよく；
ここで、ＲＳ１は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよく；
あるいはＲ’とＲ１は、それらの結合する原子と一緒に合わさって、５ないし８員の環を形成し；
Ａは１ないし５個のＲ２基で所望により置換されてもよいフェニルであり、ここで
Ｒ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−ＯＲＳ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒまたは−ＣＮであり、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲＳ２、−ＳＲＳ２、−ＮＲＳ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである１、２、３または４個の基で所望により置換されてもよく；
ここで、ＲＳ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよく；
Ｚは、式：
【化３】
2018510857.tif 000005
（式中
環ＡはＡｒまたは５員または６員のＨｅｔであり、
環Ｂは５または６員のＨｅｔである）
で示される縮合した二環式環であり、
ここで
Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−ＯＲＳ３、−ＳＲＳ３、−ＮＲＳ３２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｃ（ＮＲＳ３）ＮＲＳ３ＯＲＳ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３ｆ）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）である、−ＲＺ基で所望により置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは１または２個の−ＲＺ２基で所望により置換されてもよく；
ここで、ＲＳ３は、各々独立して、水素、−ＮＲＳ３２、−ＯＲＳ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２またはシアノで所望により置換されてもよく；および
−ＲＺ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲＳ４、−ＳＲＳ４、−ＮＲＳ４２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）であり；および
ここで、ＲＳ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい］
で示される化合物であり、
【００２１】
あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物である。
【００２２】
実施態様Ｉ°’において、該化合物は実施態様Ｉ°１の化合物である：ただし、該化合物は、「BenzothiazoleＢased Inhibitors of p38a MAP Kinase」Liu, C.ら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008), 18 (6), 1874-1879；国際公開番号ＷＯ２００４０１４９００Ａ１；国際公開番号ＷＯ２００２０７２５７６Ａ１；または「Potent, Orally Active Heterocycle-Based Combretastatin A-4 Analogues: Synthesis, Structure-Activity Relationship」 Wang, L.ら、Journal of Medicinal Chemistry (2002), 45 (8), 1697-1711において明確に引用されるいずれの化合物でもないものとする。
【００２３】
実施態様Ｉ°２において、該化合物は実施態様Ｉ°１の化合物である：ただし、該化合物は：
６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−メチル−６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール；
６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−イソプロピル−６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール；
Ｎ−ベンジル−６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
１−エチル−６−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール；
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール；
１−エチル−６−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール；
１−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１,３−ジメチル−５−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
Ｎ−イソプロピル−６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−メチル−６−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール；
１−エチル−６−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１,３−ジメチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１,３−ジエチル−５−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−イソプロピル−６−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール；
５−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール；
３−エチル−１−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−エチル−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−フェニル−６−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１,３−ジエチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−イソプロピル−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
３−イソプロピル−１−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
３−メチル−１−フェニル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
３−エチル−１−イソプロピル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
６−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１,３−ジプロピル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１,３−ジイソプロピル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１,３−ジエチル−５−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
３−メチル−１−（ｍ−トリル）−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−シクロプロピル−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−（イソプロピルスルホニル）−５−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
１−（イソプロピルスルホニル）−６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
１−シクロブチル−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−シクロヘキシル−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
３−メチル−１−（ｏ−トリル）−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
５−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−メチル−１−フェニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−シクロペンチル−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−Ｎ−（sec−ブチル）−６−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（３,４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１,３−ジエチル−５−（５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−シクロブチル−３−エチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−シクロペンチル−３−エチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
６−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
１,３−ビス（シクロプロピルメチル）−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
６−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−（３,４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
３−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
Ｎ−ベンジル−１−（イソプロピルスルホニル）−６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
６−（５−（２,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
６−（５−（２,３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
１−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−（イソプロピルスルホニル）−６−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（３,４,５−トリメトキシフェニル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
またはその医薬的に許容される塩以外の化合物である。
【００２４】
実施態様Ｉ°３において、該化合物は実施態様Ｉ°１の化合物である：ただし、
（ａ）環ＡがＡｒである場合、環Ｂはトリアゾリルまたはイミダゾリジン−２−オニル以外の基であり；および
（ｂ）Ｚは
【化４】
2018510857.tif 000006
以外の基である。
【００２５】
実施態様Ｉ°４において、該化合物は実施態様Ｉ°１の化合物である：ただし、
（ａ）環ＡがＡｒである場合、環Ｂはトリアゾリルまたはイミダゾリジン−２−オニル以外の基であり；および
（ｂ）Ｚは
【化５】
2018510857.tif 000007
以外の基である。
【００２６】
実施態様Ｉ°５において、該化合物は実施態様Ｉ°１の化合物であり、ここで
Ｚは、
（ａ）式：
【化６】
2018510857.tif 000008
［式中
（１）環Ａは−Ａｒであり、および
環Ｂは６員のＨｅｔであるか；または
（２）環Ａは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは５員のＨｅｔである］
で示される縮合した二環式環であるか、または
（ｂ）式：
【化７】
2018510857.tif 000009
［式中
ｚはＣＨ、Ｏ、ＳまたはＮであり；
ｙはＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり；および
ｘはＣＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒａ）である；
ただし、ｚがＮで、ｘがＮ（Ｒａ）である場合、ｙはＮ以外の基であり；
ここで、Ｒａは水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２であり；
ここで、Ｒは、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここで、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい］
で示される基であり；
ここで、Ｚは１または２個の−ＲＺ基で所望により置換されてもよい。
【００２７】
実施態様Ｉ°６において、該化合物は、実施態様Ｉ°１の化合物であり、ここで
Ｚは、
（ａ）式：
【化８】
2018510857.tif 000010
［式中
（１）環Ａは−Ａｒであり、および
環Ｂは６員のＨｅｔであるか；または
（２）環Ａは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは５員のＨｅｔである］
で示される縮合した二環式環であるか、または
（ｂ）式：
【化９】
2018510857.tif 000011
［式中
ｚはＣＨ、Ｏ、ＳまたはＮであり；
ｙはＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり；および
ｘはＣＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒａ）である；
ただし、ｚがＮで、ｘがＮ（Ｒａ）である場合、ｙはＮ以外の基であり；
ここで
Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲＳ３、−ＳＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）である、−ＲＺ基で所望により置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは１または２個の−ＲＺ２基で所望により置換されてもよい。
【００２８】
実施態様Ｉ°７において、該化合物は、実施態様Ｉ１−Ｉ６またはＩ’のいずれか一つに記載に化合物であり、ここで
Ｒ’は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００２９】
実施態様Ｉ８において、該化合物は、実施態様Ｉ°１−Ｉ°６またはＩ°’のいずれか一つに記載の化合物であり、ここでＸは−Ｓ−である。
【００３０】
実施態様Ｉ°８において、該化合物は、実施態様Ｉ°１−Ｉ°６またはＩ°’のいずれか一つに記載の化合物であり、ここでＸは−Ｎ（Ｒ’）−である。
【００３１】
この第１の態様の実施態様Ｉ１において、該化合物は、構造式（Ｉ）：
【化１０】
2018510857.tif 000012
［式中
Ｘは−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ’）−であり；
Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシであり、その各々は、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノである、部分によって所望により置換されてもよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−ＯＲＳ１、−ＮＲＳ１２、−ＳＲＳ１であり、その各々は、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノである、部分によって所望により置換されてもよく；
ここで、ＲＳ１は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよく；
Ａは、１ないし５個のＲ２基で所望により置換されてもよいフェニルであり、ここで
Ｒ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２または−ＣＮであり、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１、２、３または４個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲＳ２、−ＳＲＳ２、−ＮＲＳ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、基で所望により置換されてもよく；
ここで、ＲＳ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよく；
Ｚは、式：
【化１１】
2018510857.tif 000013
［式中
環ＡはＡｒまたは５員または６員のＨｅｔであり、
環Ｂは５員または６員のＨｅｔである］
で示される縮合した二環式環であり；
ここで
Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲＳ３、−ＳＲＳ３、−ＮＲＳ３２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３ｆ）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）である−ＲＺ基で所望により置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは１または２個の−ＲＺ２基で所望により置換されてもよく；
ここで、ＲＳ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよく；および
−ＲＺ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲＳ４、−ＳＲＳ４、−ＮＲＳ４２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）であり；および
ここで、ＲＳ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい］
で示されるか、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物である。
【００３２】
式（Ｉ°）および（Ｉ）のある実施態様において、ＲＳ０、ＲＳ１、ＲＳ２、ＲＳ３およびＲＳ４は、１個のＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい。
【００３３】
実施態様Ｉ’において、該化合物は実施態様Ｉ１の化合物である：ただし、該化合物は、「BenzothiazoleＢased Inhibitors of p38a MAP Kinase」Liu, C.ら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008), 18 (6), 1874-1879；国際公開番号ＷＯ２００４０１４９００Ａ１；国際公開番号ＷＯ２００２０７２５７６Ａ１；または「Potent, Orally Active Heterocycle-Based Combretastatin A-4 Analogues: Synthesis, Structure-Activity Relationship」 Wang, L.ら、Journal of Medicinal Chemistry (2002), 45 (8), 1697-1711において明確に引用されるいずれの化合物でもないものとする。
【００３４】
実施態様Ｉ２において、該化合物は実施態様Ｉ１の化合物である：ただし、その化合物は
６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−メチル−６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール；
６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−イソプロピル−６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール；
Ｎ−ベンジル−６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
１−エチル−６−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール；
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール；
１−エチル−６−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール；
１−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１,３−ジメチル−５−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
Ｎ−イソプロピル−６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−メチル−６−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール；
１−エチル−６−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１,３−ジメチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１,３−ジエチル−５−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−イソプロピル−６−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール；
５−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール；
３−エチル−１−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−エチル−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−フェニル−６−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１,３−ジエチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−イソプロピル−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
３−イソプロピル−１−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
３−メチル−１−フェニル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
３−エチル−１−イソプロピル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
６−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１,３−ジプロピル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１,３−ジイソプロピル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１,３−ジエチル−５−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
３−メチル−１−（ｍ−トリル）−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−シクロプロピル−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−（イソプロピルスルホニル）−５−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
１−（イソプロピルスルホニル）−６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
１−シクロブチル−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−シクロヘキシル−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
３−メチル−１−（ｏ−トリル）−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
５−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−メチル−１−フェニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−シクロペンチル−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−Ｎ−（sec−ブチル）−６−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（３,４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１,３−ジエチル−５−（５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−シクロブチル−３−エチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−シクロペンチル−３−エチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
６−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
１,３−ビス（シクロプロピルメチル）−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
６−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−（３,４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
３−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
Ｎ−ベンジル−１−（イソプロピルスルホニル）−６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
６−（５−（２,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
６−（５−（２,３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
１−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）−３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
１−（イソプロピルスルホニル）−６−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
３−メチル−５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（３,４,５−トリメトキシフェニル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン
またはその医薬的に許容される塩以外の化合物である。
【００３５】
実施態様Ｉ３において、該化合物は実施態様Ｉ１の化合物である：ただし、
（ａ）  環ＡがＡｒである場合、環Ｂはトリアゾリルまたはイミダゾリジン−２−オニル以外の基であり；および
（ｂ）  Ｚは
【化１２】
2018510857.tif 000014
以外の基である。
【００３６】
実施態様Ｉ４において、該化合物は実施態様Ｉ１の化合物である：ただし、
（ａ）  環ＡがＡｒである場合、環Ｂはトリアゾリルまたはイミダゾリジン−２−オニル；および
（ｂ）  Ｚは
【化１３】
2018510857.tif 000015
以外の基である。
【００３７】
実施態様Ｉ５において、該化合物は実施態様Ｉ１の化合物であり、ここで
Ｚは、
（ａ）式：
【化１４】
2018510857.tif 000016
［式中
（１）環Ａは−Ａｒであり、および
環Ｂは６員のＨｅｔであるか；または
（２）環Ａは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは５員のＨｅｔである］
で示される縮合した二環式環であるか、あるいは
（ｂ）式：
【化１５】
2018510857.tif 000017
［式中
ｚはＣＨ、Ｏ、ＳまたはＮであり；
ｙはＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり；および
ｘはＣＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒａ）である；
ただし、ｚがＮであり、ｘがＮ（Ｒａ）である場合、ｙはＮ以外の基であり；
ここで、Ｒａは水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２であり；
ここで、Ｒは、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここで、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい］
で示される基であり；
ここで、Ｚは１または２個の−ＲＺ基で所望により置換されてもよい。
【００３８】
実施態様Ｉ６において、該化合物は実施態様Ｉ１の化合物であり、ここで
Ｚは
（ａ）式：
【化１６】
2018510857.tif 000018
［式中
（１）環Ａは−Ａｒであって、
環Ｂは６員のＨｅｔであるか；または
（２）環Ａは６員のＨｅｔであって、
環Ｂは５員のＨｅｔである］
で示される縮合した二環式環であるか；あるいは
（ｂ）式
【化１７】
2018510857.tif 000019
［式中
ｚはＣＨ、Ｏ、Ｓ、またはＮであり；
ｙはＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり；および
ｘはＣＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒａ）である；
ただし、ｚがＮであり、ｘがＮ（Ｒａ）である場合、ｙはＮ以外の基である］
であり；
ここで
Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲＳ３、−ＳＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）である−ＲＺで所望により置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは１または２個の−ＲＺ２基で所望により置換されてもよい。
【００３９】
実施態様Ｉ７において、該化合物は実施態様Ｉ１−Ｉ６またはＩ’のいずれか１つに記載の化合物であり、ここで
Ｒ’は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００４０】
実施態様Ｉ８において、該化合物は実施態様Ｉ１−Ｉ６またはＩ’のいずれか１つに記載の化合物であり、ここでＸは−Ｓ−である。
【００４１】
実施態様Ｉ８において、該化合物は実施態様Ｉ１−Ｉ６またはＩ’のいずれか１つに記載の化合物であり、ここでＸは−Ｎ（Ｒ’）−である。
【００４２】
本発明はさらには、構造式（Ｉ）中、Ａ、Ｚ、Ｒ’およびＲ１が、後記されるいずれかの基、または基の組み合わせである、下位群の式（Ｉ）を含む（例えば、化合物が上記される実施態様のいずれかで定義される構造式（Ｉ）の化合物である時には、Ａは１個のＲ２基で所望により置換されてもよいフェニルであり、ここでＲ２はハロゲンであるか；または該化合物が式（Ｉｂ）の化合物である時には、Ａは群（１ｃ）であり、Ｚは群（２ｂ）であり、Ｒ’は群（３ｉ）であり、Ｒ１は群（４ａ）である）。
【００４３】
式（Ｉ）の下位にある構造式（Ｉａ）−（Ｉｘ）：
【表１】
2018510857.tif 000020
2018510857.tif 000021
【００４４】
Ａは以下の群（１ａ）−（１ｄｄｄ）の１つから選択される：
（１ａ）Ａは１ないし５個のＲ２基で所望により置換されてもよいフェニルであり、ここで
Ｒ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２または−ＣＮであり、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１、２、３または４個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲＳ２、 ＳＲＳ２、−ＮＲＳ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ２２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｎ（ＲＳ２）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである基で所望により置換されてもよく；
ここで、ＲＳ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい。
（１ｂ）（１ａ）の群であって、その場合にはＡが１ないし５個のＲ２基で置換されるフェニルである。
（１ｃ）（１ａ）の群であって、その場合にはＡが１ないし３個のＲ２基で置換されるフェニルである。
（１ｄ）（１ａ）の群であって、その場合にはＡが１または２個のＲ２基で置換されるフェニルである。
（１ｅ）（１ａ）の群であって、その場合にはＡが１個のＲ２基で置換されるフェニルである。
（１ｆ）（１ａ）の群であって、その場合にはＡが置換されていないフェニルである。  （１ｇ）（１ａ）−（１ｅ）のいずれかの群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２または−ＣＮである。
（１ｈ）（１ａ）−（１ｅ）のいずれかの群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。
（１ｉ）（１ａ）−（１ｅ）のいずれかの群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、−ＮＯ２または−ＣＮである。
（１ｊ）（１ａ）−（１ｅ）のいずれかの群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。
（１ｋ）（１ａ）−（１ｅ）のいずれかの群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、ハロゲンまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
（１ｌ）（１ａ）−（１ｅ）のいずれかの群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、ハロゲンである。
（１ｍ）（１ａ）−（１ｅ）のいずれかの群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、フルオロまたはクロロである。
（１ｎ）（１ａ）−（１ｅ）のいずれかの群であって、その場合にはＲ２は、各々、フルオロである。
（１ｏ）（１ａ）−（１ｅ）のいずれかの群であって、その場合にはＲ２は、各々、クロロである。
（１ｐ）（１ａ）−（１ｅ）のいずれかの群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
（１ｑ）（１ａ）−（１ｅ）のいずれかの群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルである。
（１ｒ）（１ａ）−（１ｅ）のいずれかの群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、メチルまたはエチルである。
（１ｓ）（１ａ）−（１ｅ）のいずれかの群であって、その場合にはＲ２は、各々、メチルである。
（１ｔ）（１ａ）−（１ｅ）のいずれかの群であって、その場合にはＲ２は、各々、エチルである。
（１ｕ）（１ａ）−（１ｅ）のいずれかの群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。
（１ｖ）（１ａ）−（１ｅ）のいずれかの群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、メトキシまたはエトキシである。
（１ｗ）（１ａ）−（１ｅ）のいずれかの群であって、その場合にはＲ２は、各々、メトキシである。
（１ｘ）（１ａ）−（１ｅ）のいずれかの群であって、その場合にはＲ２は、各々、エトキシである。
（１ｙ）（１ｂ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２または−ＣＮである。
（１ｚ）（１ｂ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。
（１ａａ）（１ｂ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、−ＮＯ２または−ＣＮである。
（１ｂｂ）（１ｂ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。
（１ｃｃ）（１ｂ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、ハロゲンまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
（１ｄｄ）（１ｂ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、ハロゲンである。
（１ｅｅ）（１ｂ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
（１ｆｆ）（１ｂ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。
（１ｇｇ）（１ｃ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２または−ＣＮである。
（１ｈｈ）（１ｃ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。
（１ｉｉ）（１ｃ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、−ＮＯ２または−ＣＮである。
（１ｊｊ）（１ｃ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。
（１ｋｋ）（１ｃ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、ハロゲンまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
（１ｌｌ）（１ｃ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、ハロゲンである。
（１ｍｍ）（１ｃ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
（１ｎｎ）（１ｃ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。
（１ｏｏ）（１ｄ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２または−ＣＮである。
（１ｐｐ）（１ｄ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。
（１ｑｑ）（１ｄ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、−ＮＯ２または−ＣＮである。
（１ｒｒ）（１ｄ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。
（１ｓｓ）（１ｄ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、ハロゲンまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
（１ｔｔ）（１ｄ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、ハロゲンである。
（１ｕｕ）（１ｄ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
（１ｖｖ）（１ｄ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。
（１ｗｗ）（１ｅ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２または−ＣＮである。
（１ｘｘ）（１ｅ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。
（１ｙｙ）（１ｅ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、−ＮＯ２または−ＣＮである。
（１ｚｚ）（１ｅ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。
（１ａａａ）（１ｅ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、ハロゲンまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
（１ｂｂｂ）（１ｅ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、ハロゲンである。
（１ｃｃｃ）（１ｅ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
（１ｄｄｄ）（１ｅ）の群であって、その場合にはＲ２は、各々独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。
【００４５】
Ｚは、次の群（２ａ）−（２ｃｃｃ）の１つより選択される：
（２ａ）Ｚは、式：
【化１８】
2018510857.tif 000022
［式中
環ＡはＡｒまたは５員または６員のＨｅｔであり、
環Ｂは５員または６員のＨｅｔである］
で示される縮合した二環式環であり、
ここで
Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲＳ３、−ＳＲＳ３、−ＮＲＳ３２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）である、−ＲＺ基により所望により置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１または２個の−ＲＺ２基により所望により置換されてもよく；
ここで、ＲＳ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであって、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよく；および
−ＲＺ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲＳ４、−ＳＲＳ４、−ＮＲＳ４２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）であり；
ここで、ＲＳ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい。
（２ｂ）  Ｚは（２ａ）に記載されるとおりである：ただし、Ｚは
【化１９】
2018510857.tif 000023
またはその置換アナログ以外の基である。
（２ｃ）  Ｚは（２ａ）に記載されるとおりである：ただし、Ｚは
【化２０】
2018510857.tif 000024
またはその置換アナログ以外の基である。
（２ｄ）  Ｚは（２ａ）に記載されるとおりである：ただし、Ｚは
【化２１】
2018510857.tif 000025
またはその置換アナログ以外の基である。
（２ｅ）  Ｚは（２ａ）に記載されるとおりである：ただし、Ｚは
【化２２】
2018510857.tif 000026
またはその置換アナログ以外の基であるか、または
【化２３】
2018510857.tif 000027
以外の基であり、ここでＸＰは−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、または−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２ｉＰｒ］−であり、ＲＰはＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−Ｎ（Ｈ）ｉＰｒまたは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｅｔである。
（２ｆ）  Ｚは（２ａ）に記載されるとおりである：ただし、Ｚは
【化２４】
2018510857.tif 000028
以外の基であり、ここでＸＰは−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、または−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２ｉＰｒ］−であり、ＲＰは−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−Ｎ（Ｈ）ｉＰｒまたは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｅｔである。
（２ｇ）Ｚは、式：
【化２５】
2018510857.tif 000029
［式中
環ＡはＡｒまたは５員または６員のＨｅｔであり；
環Ｂは５員または６員のＨｅｔである］
で示される縮合した二環式環であって、
上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｈ）Ｚは、式：
【化２６】
2018510857.tif 000030
［式中
環ＡはＡｒであり；および
環Ｂは５員または６員のＨｅｔである］
で示される縮合した二環式環であって、
上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｉ）  Ｚは、式：
【化２７】
2018510857.tif 000031
［式中
環ＡはＡｒであり；および
環Ｂは５員のＨｅｔである］
で示される縮合した二環式環であって、
上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｊ）  Ｚは、式：
【化２８】
2018510857.tif 000032
［式中
環ＡはＡｒであり；および
環Ｂは６員のＨｅｔである］
で示される縮合した二環式環であって、 ここで
上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｋ）  Ｚは、式：
【化２９】
2018510857.tif 000033
［式中
環Ａは５員のＨｅｔであり；および
環Ｂは５員または６員のＨｅｔである］
で示される縮合した二環式環であって、
上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｌ）  Ｚは、式：
【化３０】
2018510857.tif 000034
［式中
環Ａは５員のＨｅｔであり；および
環Ｂは５員のＨｅｔである］
で示される縮合した二環式環であって、
上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｍ）  Ｚは、式：
【化３１】
2018510857.tif 000035
［式中
環Ａは５員のＨｅｔであり；および
環Ｂは６員のＨｅｔである］
で示される縮合した二環式環であって、
上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｎ）  Ｚは、式：
【化３２】
2018510857.tif 000036
［式中
環Ａは６員のＨｅｔであり；および
環Ｂは５員または６員のＨｅｔである］
で示される縮合した二環式環であって、
上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｏ）  Ｚは、式：
【化３３】
2018510857.tif 000037
［式中
環Ａは６員のＨｅｔであり；および
環Ｂは５員のＨｅｔである］
で示される縮合した二環式環であって、
上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｐ）  Ｚは、式：
【化３４】
2018510857.tif 000038
［式中
環Ａは６員のＨｅｔであり；および
環Ｂは６員のＨｅｔである］
で示される縮合した二環式環であって、
上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｑ）  Ｚは
【化３５】
2018510857.tif 000039
であり；
ここで環ＡおよびＢは（２ａ）において記載されるとおりであり、Ｚは上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｒ）  Ｚは
【化３６】
2018510857.tif 000040
であり、ここで環Ｂは（２ａ）に記載されるとおりであり、Ｚは上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｓ）  Ｚは
【化３７】
2018510857.tif 000041
であり、ここで環Ａは（２ａ）に記載されるとおりであり、Ｚは上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｔ）  Ｚは
【化３８】
2018510857.tif 000042
であり、ここで環Ｂは（２ａ）に記載されるとおりであり、Ｚは上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｕ）  Ｚは
【化３９】
2018510857.tif 000043
であり、ここで環Ａは（２ａ）に記載されるとおりであり、Ｚは上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｖ）  Ｚは
【化４０】
2018510857.tif 000044
であり、ここで環Ａは（２ａ）に記載されるとおりであり、Ｚは上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｗ）  Ｚは
【化４１】
2018510857.tif 000045
であり、ここで環Ａは（２ａ）に記載されるとおりであり、Ｚは上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｘ）  Ｚは
【化４２】
2018510857.tif 000046
であり、ここで環Ａは（２ａ）に記載されるとおりであり、Ｚは上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｙ）  Ｚは
【化４３】
2018510857.tif 000047
であり，各々、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｚ）  Ｚは
【化４４】
2018510857.tif 000048
であり、各々、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ａａ）  Ｚは
【化４５】
2018510857.tif 000049
であり、ここでＲＺは、各々独立して、水素または−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
（２ｂｂ）  Ｚは
【化４６】
2018510857.tif 000050
であり、各々、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｃｃ）  Ｚは
【化４７】
2018510857.tif 000051
であり、各々、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｄｄ）  Ｚは
【化４８】
2018510857.tif 000052
であり、各々、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｅｅ）  Ｚは
【化４９】
2018510857.tif 000053
であり、各々、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｆｆ）  Ｚは
【化５０】
2018510857.tif 000054
であり、ここでＲＺは、各々独立して、水素または−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
（２ｇｇ）  Ｚは
【化５１】
2018510857.tif 000055
である。
（２ｈｈ）  Ｚは
【化５２】
2018510857.tif 000056
であって、ここでＲＺは、各々独立して、水素または−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
（２ｉｉ）  Ｚは
【化５３】
2018510857.tif 000057
であって、（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｊｊ）  Ｚは
【化５４】
2018510857.tif 000058
である。
（２ｋｋ）  Ｚは
【化５５】
2018510857.tif 000059
であって、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｌｌ）  Ｚは
【化５６】
2018510857.tif 000060
である。
（２ｍｍ）  Ｚは
【化５７】
2018510857.tif 000061
であって、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｎｎ）  Ｚは
【化５８】
2018510857.tif 000062
である。
（２ｏｏ）  Ｚは
【化５９】
2018510857.tif 000063
であって、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｐｐ）  Ｚは
【化６０】
2018510857.tif 000064
であって、ここでＲＺは、各々独立して、水素または−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
（２ｑｑ）  Ｚは
【化６１】
2018510857.tif 000065
であって、ＲＺは、各々、メチルである。
（２ｒｒ）  Ｚは
【化６２】
2018510857.tif 000066
である。
（２ｓｓ）  Ｚは
【化６３】
2018510857.tif 000067
であって、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｔｔ）  Ｚは
【化６４】
2018510857.tif 000068
である。
（２ｕｕ）  Ｚは
【化６５】
2018510857.tif 000069
であり、ここでＲＺは（２ａ）に記載されるとおりである。
（２ｖｖ）  Ｚは
【化６６】
2018510857.tif 000070
である。
（２ｗｗ）  Ｚは
【化６７】
2018510857.tif 000071
であって、ここで環ＡおよびＢは（２ａ）に記載されるとおりであり、Ｚは上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｘｘ）  Ｚは
【化６８】
2018510857.tif 000072
であり、ここで環Ｂは（２ａ）に記載されるとおりであり、Ｚは上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｙｙ）  Ｚは
【化６９】
2018510857.tif 000073
であり、各々、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｚｚ）  Ｚは
【化７０】
2018510857.tif 000074
であって、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ａａａ）  Ｚは
【化７１】
2018510857.tif 000075
であって、ここでＲＺは、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２またはＣ１−６アルキル−ＯＲＳ３である。
（２ｂｂｂ）  Ｚは
【化７２】
2018510857.tif 000076
であって、ここでＲＺはシアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２またはＣ１−６アルキル−ＯＲＳ３である。
（２ｃｃｃ）  Ｚは
【化７３】
2018510857.tif 000077
であって、ここでＲＺはシアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ１−６アルキル−ＯＨである。
【００４６】
Ｒ’は次の群（３ａ）−（３ｋｋ）から選択される：
（３ａ）  Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシであり、その各々は、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノである、部分により所望により置換されてもよい。
（３ｂ）  Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシであり、その各々は、１または２個の、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノである、部分により所望により置換されてもよい。
（３ｃ）  Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシであり、その各々は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい。
（３ｄ）  Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシであり、その各々は、１ないし３個の、夫々独立して、ハロゲンまたはシアノである、部分により所望により置換されてもよい。
（３ｅ）  Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシであり、その各々は、１ないし３個の、各ハロゲンである、部分で所望により置換されてもよい。
（３ｆ）  Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルオキシである。
（３ｇ）  Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
（３ｈ）  Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルオキシである。
（３ｉ）  Ｒ’は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
（３ｊ）  Ｒ’は水素である。
（３ｋ）  Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキルである。
（３ｌ）  Ｒ’は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルである。
（３ｍ）  Ｒ’は水素またはメチルである。
（３ｎ）  Ｒ’は水素またはエチルである。
（３ｏ）  Ｒ’はメチルである。
（３ｐ）  Ｒ’はエチルである。
（３ｑ）  Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−（Ｃ０−Ｃ１２アルキル）−Ｃａｋまたは−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであって、その各々は、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲＳ０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲＳ０’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ０２、−ＲＳ０またはシアノである、部分によって所望により置換されてもよく、
ここで、ＲＳ０は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい。
（３ｒ）  Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−（Ｃ０−Ｃ１２アルキル）−Ｃａｋまたは−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、その各々は、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲＳ０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲＳ０’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ０２、−ＲＳ０またはシアノである、部分によって所望により置換されてもよく；
ここで、各ＲＳ０は上記の（３ａ）に記載されるとおりである。
（３ｓ）  Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−（Ｃ０−Ｃ１２アルキル）−Ｃａｋまたは−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、その各々は、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲＳ０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲＳ０’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ０２、−ＲＳ０またはシアノである、部分によって所望により置換されてもよく；
ここで、各ＲＳ０は上記の（３ｑ）に記載されるとおりである。
（３ｔ）  Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−（Ｃ０−Ｃ１２アルキル）−Ｃａｋまたは−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであって、その各々は、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲＳ０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲＳ０’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ０２またはシアノである、部分によって所望により置換されてもよく；
ここで、各ＲＳ０は上記の（３ｑ）に記載されるとおりである。
（３ｕ）  Ｒ’は水素、−（Ｃ０−Ｃ１２アルキル）−Ｃａｋまたは−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、その各々は、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲＳ０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲＳ０’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ０２、−ＲＳ０またはシアノである、部分によって所望により置換されてもよく；
ここで、各ＲＳ０は上記の（３ｑ）に記載されるとおりである。
（３ｖ）  Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−（Ｃ０−Ｃ１２アルキル）−Ｃａｋまたは−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、その各々は、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲＳ０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲＳ０’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ０２、−ＲＳ０またはシアノである、部分によって所望により置換されてもよく；
ここで、各ＲＳ０は上記の（３ｑ）に記載されるとおりである。
（３ｗ）  Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、その各々は、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲＳ０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲＳ０’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ０２、−ＲＳ０またはシアノである、部分によって所望により置換されてもよく；
ここで、各ＲＳ０は上記の（３ｑ）に記載されるとおりである。
（３ｘ）  群（３ｑ）−（３ｗ）のいずれかであって、その場合にはＲＳ０は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋまたは−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは置換されていない。
（３ｙ）  群（３ｑ）−（３ｗ）のいずれかであって、その場合にはＲＳ０は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい。
（３ｚ）  群（３ｑ）−（３ｗ）のいずれかであって、その場合にはＲＳ０は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＣａｋ、Ｈｃａおよびアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい。
（３ａａ）  群（３ｑ）−（３ｗ）のいずれかであって、その場合にはＲＳ０は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＣａｋ、Ｈｃａおよびアルキルは置換されていない。
（３ｂｂ）  群（３ｑ）−（３ｗ）のいずれかであって、その場合にはＲＳ０は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
（３ｃｃ）  Ｒ’およびＲ１は、それらが結合する原子と一緒に合わさって、５ないし８員環を形成する。
（３ｄｄ）  Ｒ’およびＲ１は、それらが結合する原子と合わさって、５ないし８員のＨｃａを形成し、その各々は、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲＳ０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲＳ０’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ０２またはシアノである、部分によって所望により置換されてもよい。
（３ｅｅ）  Ｒ’およびＲ１は、それらが結合する原子と合わさって、５ないし８員のＨｃａを形成し、その各々は、１または２個の、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲＳ０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲＳ０’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ０２またはシアノである、部分によって所望により置換されてもよい。
（３ｆｆ）  Ｒ’およびＲ１は、それらが結合する原子と合わさって、５ないし８員のＨｃａを形成し、その各々は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲＳ０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲＳ０’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ０２またはシアノで所望により置換されてもよい。
（３ｇｇ）  Ｒ’およびＲ１は、それらが結合する原子と合わさって、５ないし８員のＨｃａを形成し、その各々は、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ０２またはシアノである、部分によって所望により置換されてもよい。
（３ｈｈ）  Ｒ’およびＲ１は、それらが結合する原子と合わさって、５ないし８員のＨｃａを形成し、その各々は、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ０または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ０２である、部分によって所望により置換されてもよい。
（３ｉｉ）  Ｒ’およびＲ１は、それらが結合する原子と合わさって、５ないし８員のＨｃａを形成し、その各々は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ０２またはシアノで所望により置換されてもよい。
（３ｊｊ）  Ｒ’およびＲ１は、それらが結合する原子と合わさって、５ないし８員のＨｃａを形成し、その各々は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ０、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ０または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ０２で所望により置換されてもよい。
（３ｋｋ）  Ｒ’およびＲ１は、それらが結合する原子と合わさって、置換されていない５ないし８員のＨｃａを形成する。
【００４７】
Ｒ１は以下の群（４ａ）−（４ｇｇ）より選択される：
（４ａ）  Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−ＯＲＳ１、−ＮＲＳ１２、−ＳＲＳ１であり、その各々は、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノである、部分によって所望により置換されてもよい。
（４ｂ）  Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−ＯＲＳ１、−ＮＲＳ１２、−ＳＲＳ１であり、その各々は、１または２個の、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノである、部分によって所望により置換されてもよい。
（４ｃ）  Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−ＯＲＳ１、−ＮＲＳ１２、−ＳＲＳ１であり、その各々は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノによって所望により置換されてもよい。
（４ｄ）  Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−ＯＲＳ１、−ＮＲＳ１２、−ＳＲＳ１であり、その各々は、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロゲンである、部分によって所望により置換されてもよい。
（４ｅ）  Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−ＯＲＳ１、−ＮＲＳ１２、−ＳＲＳ１であり、その各々は、シアノによって所望により置換されてもよい。
（４ｆ）  Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−ＯＲＳ１、−ＮＲＳ１２または−ＳＲＳ１である。
（４ｇ）  Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−ＯＲＳ１、−ＮＲＳ１２または−ＳＲＳ１である。
（４ｈ）  Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルオキシである。
（４ｉ）  Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルオキシである。
（４ｊ）  Ｒ１は水素、−ＯＲＳ１、−ＮＲＳ１２または−ＳＲＳ１である。
（４ｋ）  Ｒ１は−ＯＲＳ１、−ＮＲＳ１２または−ＳＲＳ１である。
（４ｌ）  Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＮＲＳ１２である。
（４ｍ）  Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルまたは−ＮＲＳ１２である。
（４ｎ）  Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＯＲＳ１である。
（４ｏ）  Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルまたは−ＯＲＳ１である。
（４ｐ）  Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＳＲＳ１である。
（４ｑ）  Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルまたは−ＳＲＳ１である。
（４ｒ）  Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
（４ｓ）  Ｒ１は水素または−ＮＲＳ１２である。
（４ｔ）  Ｒ１は−ＮＲＳ１２である。
（４ｕ）  Ｒ１は水素である。
（４ｖ）  Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。
（４ｗ）  Ｒ１は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルである。
（４ｘ）  Ｒ１は水素またはメチルである。
（４ｙ）  Ｒ１は水素またはエチルである。
（４ｚ）  Ｒ１はメチルである。
（４ａａ）  Ｒ１はエチルである。
（４ｂｂ）  Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、−ＯＲＳ１、−ＮＲＳ１２、−ＳＲＳ１または−Ｎ（ＲＳ１’）Ｃ（Ｏ）ＲＳ１’であり、その各々は、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノである、部分によって所望により置換されてもよい。
（４ｃｃ）  （４ａ）−（４ｑ）のいずれかの群であって、その場合にはＲＳ１は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい。
（４ｄｄ）  （４ａ）−（４ｑ）のいずれかの群であって、その場合にはＲＳ１は、各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
（４ｅｅ）  （４ａ）−（４ｑ）のいずれかの群であって、その場合にはＲＳ１は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは置換されていない。
（４ｆｆ）  （４ａ）−（４ｑ）のいずれかの群であって、その場合にはＲＳ１は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、ここでアルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい。
（４ｇｇ）  （４ａ）−（４ｑ）のいずれかの群であって、その場合にはＲＳ１は、各々独立して、水素、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａおよびアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい。
本発明のこの態様の特定の実施態様は、式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉａ）−（Ｉｘ）のいずれか１つで示される化合物（各々、以下の表中の各列に規定されるとおり）（あるいはその医薬的許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物）を含み、ここで各記入は上記の群番号であり（例えば、（４ｚ）はＲ１がメチルであることをいう）、およびダッシュ「−」は変数が実施態様Ｉ１にて定義されるとおりであるか、あるいは適用可能な変数定義（１ａ）−（１ｄｄｄ）、（２ａ）−（２ｃｃｃ）、（３ａ）−（３ｋｋ）および（４ａ）−（４ｇｇ）のいずれか１つに従って定義されること［例えば、Ｒ１がダッシュである場合、それは実施態様Ｉ１−Ｉ７のいずれか、または定義（４ａ）−（４ｇｇ）のいずれか１つで定義され得ること］を意味する。
【表２】
2018510857.tif 000078
【表３】
2018510857.tif 000079
【表４】
2018510857.tif 000080
【表５】
2018510857.tif 000081
【表６】
2018510857.tif 000082
【表７】
2018510857.tif 000083
【００４８】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉａ）−（Ｉｘ）の化合物は、以下の化合物（あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物）の一つである：
【表８】
2018510857.tif 000084
【表９】
2018510857.tif 000085
【表１０】
2018510857.tif 000086
【表１１】
2018510857.tif 000087
【表１２】
2018510857.tif 000088
【表１３】
2018510857.tif 000089
【表１４】
2018510857.tif 000090
【表１５】
2018510857.tif 000091
【表１６】
2018510857.tif 000092
【表１７】
2018510857.tif 000093
【表１８】
2018510857.tif 000094
【表１９】
2018510857.tif 000095
【表２０】
2018510857.tif 000096
【表２１】
2018510857.tif 000097
【表２２】
2018510857.tif 000098
【表２３】
2018510857.tif 000099
【表２４】
2018510857.tif 000100
【表２５】
2018510857.tif 000101
【表２６】
2018510857.tif 000102
【表２７】
2018510857.tif 000103
【表２８】
2018510857.tif 000104
【表２９】
2018510857.tif 000105
【表３０】
2018510857.tif 000106
【表３１】
2018510857.tif 000107
【表３２】
2018510857.tif 000108
【表３３】
2018510857.tif 000109
【表３４】
2018510857.tif 000110
【表３５】
2018510857.tif 000111
【表３６】
2018510857.tif 000112
【表３７】
2018510857.tif 000113
【表３８】
2018510857.tif 000114
【表３９】
2018510857.tif 000115
【表４０】
2018510857.tif 000116
【表４１】
2018510857.tif 000117
【表４２】
2018510857.tif 000118
【表４３】
2018510857.tif 000119
【表４４】
2018510857.tif 000120
【表４５】
2018510857.tif 000121
【表４６】
2018510857.tif 000122
【表４７】
2018510857.tif 000123
【表４８】
2018510857.tif 000124
【表４９】
2018510857.tif 000125
【表５０】
2018510857.tif 000126
【表５１】
2018510857.tif 000127
【表５２】
2018510857.tif 000128
【表５３】
2018510857.tif 000129
【表５４】
2018510857.tif 000130
【表５５】
2018510857.tif 000131
【表５６】
2018510857.tif 000132
【表５７】
2018510857.tif 000133
【表５８】
2018510857.tif 000134
【表５９】
2018510857.tif 000135
【表６０】
2018510857.tif 000136
【表６１】
2018510857.tif 000137
【表６２】
2018510857.tif 000138
【表６３】
2018510857.tif 000139
【表６４】
2018510857.tif 000140
【表６５】
2018510857.tif 000141
【表６６】
2018510857.tif 000142
【表６７】
2018510857.tif 000143
【表６８】
2018510857.tif 000144
【表６９】
2018510857.tif 000145
【表７０】
2018510857.tif 000146
【表７１】
2018510857.tif 000147
【表７２】
2018510857.tif 000148
【表７３】
2018510857.tif 000149
【表７４】
2018510857.tif 000150
【表７５】
2018510857.tif 000151
【表７６】
2018510857.tif 000152
【表７７】
2018510857.tif 000153
【表７８】
2018510857.tif 000154
【表７９】
2018510857.tif 000155
【表８０】
2018510857.tif 000156
【表８１】
2018510857.tif 000157
【表８２】
2018510857.tif 000158
【表８３】
2018510857.tif 000159
【表８４】
2018510857.tif 000160
【表８５】
2018510857.tif 000161
【表８６】
2018510857.tif 000162
【表８７】
2018510857.tif 000163
【表８８】
2018510857.tif 000164
【表８９】
2018510857.tif 000165
【００４９】
この態様の実施態様ＩＩ°において、本発明は、構造式（ＩＩ°）：
2018510857.tif 000166
［式中
Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ１２アルキル）−Ｃａｋまたは−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、その各々は、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲＳ０、−ＯＲＳ０、−ＲＳ０またはシアノである、部分によって所望により置換されてもよく；
ここで、ＲＳ０は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよく；
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；あるいは
Ｒ’とＲ１が、それらの結合する原子と合わさって、５ないし８員のＨｃａを形成し；  Ｒ２は、各々独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲＳ２または−ＯＲＳ２であり；
Ｚは、式：
【化７４】
2018510857.tif 000167
（式中
環Ａは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは５員のＨｅｔである）
で示される縮合した二環式環であり；
Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−ＯＲＳ３、−ＳＲＳ３、−ＮＲＳ３２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｃ（ＮＲＳ３）ＮＲＳ３ＯＲＳ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３ｆ）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）である、−ＲＺ基によって所望により置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１または２個の−ＲＺ２基で所望により置換されてもよく；
ここで、ＲＳ３は、各々独立して、水素、−ＮＲＳ３２、−ＯＲＳ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２またはシアノで所望により置換されてもよく；および
−ＲＺ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲＳ４、−ＳＲＳ４、−ＮＲＳ４２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）であり；および
ここで、ＲＳ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物を含む。
【００５０】
この態様の実施態様ＩＩ１において、本発明は、構造式（ＩＩ）：
【化７５】
2018510857.tif 000168
［式中
Ｒ’は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、各々独立して、水素、ハロゲンまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚは
（ａ）式：
【化７６】
2018510857.tif 000169
（式中
環Ａは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは５員のＨｅｔである）
で示される縮合した二環式環であるか、または
（ｂ）式：
【化７７】
2018510857.tif 000170
（式中
ｚはＣＨ、Ｏ、ＳまたはＮであり；
ｙはＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり；および
ｘはＣＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒａ）である；
ただし、ｚがＮであり、ｘがＮ（Ｒａ）である場合、ｙはＮ以外の基であり；
ここで、Ｒａは水素または−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
で示される基である］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物を含む。
【００５１】
この態様の実施態様ＩＩ２において、本発明は、
Ｚが、式：
【化７８】
2018510857.tif 000171
［式中
環Ａは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは５員のＨｅｔである］
で示される縮合した二環式環である、実施態様ＩＩ１の化合物を含む。
【００５２】
この態様の実施態様ＩＩ３において、本発明は、
Ｚが、式
【化７９】
2018510857.tif 000172
［式中
ｚはＣＨ、Ｏ、ＳまたはＮであり；
ｙはＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり；および
ｘはＣＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒａ）であり；
ここで、Ｒａは水素または−Ｃ１−Ｃ６アルキルである；
ただし、ｚがＮであり、ｘがＮ（Ｒａ）である場合、ｙはＮ以外の基である］
で示される、実施態様ＩＩ１の化合物を含む。
【００５３】
実施態様ＩＩ４において、本発明の化合物は、式（ＩＩａ）−（ＩＩｊ）：
【表９０】
2018510857.tif 000173
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’およびＺは、上記の実施態様ＩＩ°およびＩＩ１−ＩＩ３において定義されるとおりである）
で示される化合物である。
【００５４】
本発明のこの態様の特定の実施態様は、式（ＩＩ°）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）−（ＩＩｊ）のいずれか１つで示される化合物（各々、以下の表中の各列に規定されるとおり）（あるいはその医薬的許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物）を含み、ここで各記入は上記の群番号であり（例えば、（４ｚ）はＲ１がメチルであることをいう）、およびダッシュ「−」は変数が実施態様Ｉ１にて定義されるとおりであるか、あるいは適用可能な変数定義（１ａ）−（１ｄｄｄ）、（２ａ）−（２ｃｃｃ）、（３ａ）−（３ｋｋ）および（４ａ）−（４ｇｇ）のいずれか１つに従って定義されること［例えば、Ｒ１がダッシュである場合、それは実施態様ＩＩ１−ＩＩ４のいずれか、または適用可能な定義（４ａ）−（４ｇｇ）のいずれか１つで定義され得ること］を意味する。
【表９１】
2018510857.tif 000174
【表９２】
2018510857.tif 000175
【表９３】
2018510857.tif 000176
【表９４】
2018510857.tif 000177
【表９５】
2018510857.tif 000178
【表９６】
2018510857.tif 000179
【００５５】
ある実施態様において、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩｊ）の化合物は、以下の化合物：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１５、１６、１７、１８、２２、２３、２４、２５、２７、２８、３１、３２、３３、３４、４１、４２、４８、６０、６１、６２、６３、６４、７１、９８、９９、１０２、１０４、１０８、１２５、１２６（あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物）の一つである。
【００５６】
この態様の実施態様ＩＩＩ°において、本発明は、式（ＩＩＩ°）：
【化８０】
2018510857.tif 000180
［式中
Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ１２アルキル）−Ｃａｋまたは−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、その各々は、１ないし３個の、夫々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲＳ０、−ＯＲＳ０、−ＲＳ０またはシアノである、部分によって所望により置換されてもよく；
ここで、ＲＳ０は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよく；
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；
あるいはＲ’とＲ１は、それらが結合する原子と合わさって、５ないし８員のＨｃａを形成し；
Ｒ２は、各々独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲＳ２または−ＯＲＳ２であり；および
ＲＺはハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−ＯＲＳ３、−ＳＲＳ３、−ＮＲＳ３２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｃ（ＮＲＳ３）ＮＲＳ３ＯＲＳ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ３、−Ｎ（ＲＳ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ３２、−Ｎ（ＲＳ３ｆ）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ３）であり、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１または２個の−ＲＺ２基で所望により置換されてもよく；
ここで、ＲＳ３は、各々独立して、水素、−ＮＲＳ３２、−ＯＲＳ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２またはシアノで所望により置換されてもよく；および
−ＲＺ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲＳ４、−ＳＲＳ４、−ＮＲＳ４２、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＳ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ４、−Ｎ（ＲＳ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ４２、−Ｎ（ＲＳ４）Ｓ（Ｏ）２ＲＳ４、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ４）であり；および
ここで、ＲＳ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物を含む。
【００５７】
この態様の実施態様ＩＩＩ１において、本発明は、構造式（ＩＩＩ）：
【化８１】
2018510857.tif 000181
［式中
Ｒ’は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、各々独立して、水素、ハロゲンまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｚはＣＨ、Ｏ、ＳまたはＮであり；
ｙはＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり；および
ｘはＣＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒａ）であって；
ここで、Ｒａは水素または−Ｃ１−Ｃ６アルキルである：
ただし、ｚがＮで、ｘがＮ（Ｒａ）である場合、ｙはＮ以外の基である］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物を含む。
【００５８】
実施態様ＩＩＩ２において、本発明の化合物は、式（ＩＩＩａ）−（ＩＩＩｊ）：
【表９７】
2018510857.tif 000182
（式中、Ｒ２、Ｒ’、ｘ、ｙ、ｚおよびＲａは、上記の実施態様ＩＩＩ１において定義されるとおりである）
で示される化合物である。
【００５９】
本発明のこの態様の特定の実施態様は、式（ＩＩＩ°）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）−（ＩＩＩｊ）のいずれか１つで示される化合物（各々、以下の表中の各列に規定されるとおり）（あるいはその医薬的許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物）を含み、ここで各記入は上記の群番号であり（例えば、（３ｏ）はＲ’がメチルであることをいう）、「Ｘ」は可変基が実施態様においてもう一つ別の基でにより定義される（例えば、下記の実施態様（３）−９において、Ｚは（ＩＩＩｉ）にて定義される）ことを意味し、およびダッシュ「−」は変数が実施態様Ｉ１にて定義されるとおりであるか、あるいは適用可能な変数定義（１ａ）−（１ｄｄｄ）、（２ａ）−（２ｃｃｃ）、（３ａ）−（３ｋｋ）および（４ａ）−（４ｇｇ）のいずれか１つに従って定義されること［例えば、Ｒ’がダッシュである場合、それは実施態様ＩＩＩ１−ＩＩＩ２のいずれか、または適用可能な定義（３ａ）−（３ｋｋ）のいずれか１つで定義され得ること］を意味する。
【表９８】
2018510857.tif 000183
【表９９】
2018510857.tif 000184
【表１００】
2018510857.tif 000185
【表１０１】
2018510857.tif 000186
【表１０２】
2018510857.tif 000187
【００６０】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｖ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）−（ＩＩｉ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）−（ＩＩＩｊ）の化合物は、以下の化合物：３、４、５、７、１０、１１、１５、１６、１８、２２、２３、２４、２５、２７、２８、３１、４１、４２、６０、６１、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１（あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物）の一つである。
【００６１】
ある実施態様において、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）−（ＩＩＩｊ）の化合物は、以下の化合物：３、４、５、７、１０、１１、１５、１６、１８、２２、２３、２４、２５、２７、２８、３１、４１、４２、６０、６１（あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物）の一つである。
【００６２】
ある実施態様において、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）−（ＩＩＩｊ）の化合物は、以下の化合物：３、４、５、２２、２３、２４（あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物）の一つである。
【００６３】
ある実施態様において、式（Ｉ°）、（Ｉｗ）−（Ｉｘ）、（ＩＩ°）、（ＩＩｊ）および（ＩＩＩ°）の化合物は、以下の化合物：２’、１２’、１４’、２４’、３２’、１０５’および２０４’（あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物）の一つである。
【００６４】
もう一つ別の態様において、本発明は、本発明の上記したいずれか１つの態様またはそのいずれかの実施態様に記載の化合物と、医薬的許容される賦形剤、希釈剤または担体とを含む医薬組成物を含む。
【００６５】
もう一つ別の態様において、本発明は、本発明の上記したいずれか１つの態様またはそのいずれかの実施態様に記載の化合物をサイトカインのシグナル伝達を阻害することで利益を得る疾患または病態の治療のための医薬を調製することを含む。この態様にて予期される病態は本明細書に記載のすべての疾患および症状を包含する。
【００６６】
上記した式（Ｉ°）、（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｘ）、（ＩＩ°）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）−（ＩＩｊ）、（ＩＩＩ°）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）−（ＩＩＩｊ）の化合物は、キナーゼ阻害剤および／またはサイトカインシグナル伝達阻害剤として有用である。本発明にて開示される化合物により阻害される典型的なキナーゼは、ＡＣＶＲ１；ＡＣＶＲ１Ｂ（ＡＬＫ−４）；ＡＣＶＲ１Ｃ；ＡＣＶＲ２Ａ；ＡＣＶＲ２Ｂ；ＡＣＶＲＬ１；ＢＭＰＲ１Ａ；ＢＭＰＲ１Ｂ；ＢＭＰＲ２；ＴＧＦＢＲ１（ＡＬＫ−５）、ＰＩ３ＫおよびＭＡＰ４Ｋ４（ＨＧＫ）を包含するが、これに限定されない。本発明の化合物によりそのシグナル伝達が阻害される典型的なサイトカインは、ＴＧＦ−βスーパファミリー（アクチビン（Activin）、ノダル（Nodal）、ＴＧＦ−β１、およびＧＤＦ−８を含む）を包含するが、これに限定されない。１の態様にて、本発明の化合物は１または複数のキナーゼおよび／またはサイトカインシグナル伝達経路に対して選択的である。例えば、典型的な化合物はＴＧＦ−β１シグナル伝達系、ＧＤＦ−８シグナル伝達系またはその両方を阻害する。１の態様において、本発明の化合物はＴＧＦ−β１シグナル伝達系と比べてＧＤＦ−８シグナル伝達系を優先的に阻害し、それでＧＤＦ−８シグナル伝達系は、少なくとも１.５倍以上強く、あるいは約１.１倍から約２５倍以上強く阻害される。１の実施態様において、特定の化合物はＧＤＦ−８シグナル伝達系を、約８倍ないし約５０倍のように少なくとも約５倍以上強く、または約１５倍ないし約３００倍以上のように少なくとも約１０倍以上強く阻害する。
【００６７】
特に、本発明の化合物は、肺高血圧、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎疾患、鬱血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎障害、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜および皮下癒着、腎線維症、特発性肺線維症を含む肺線維症および肝線維症、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、アルコール誘発性肝炎、がん、血色素症、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、がん、骨機能障害、炎症性障害、皮膚の瘢痕化および光老化などの障害を治療するのに使用され得る。
【００６８】
本発明の化合物で治療され得る特定の増殖性疾患として、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の良性または悪性腫瘍、癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化管がん、特に結腸がんまたは結腸直腸がんまたは頸頭部腫瘍、上皮過増殖、黒色腫、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮形質の新生物、白血病およびリンパ腫、乳がんまたは乳腺白血病より選択される疾患が挙げられる。他の疾患として、コーデン症候群、レルミット・デュクロ病、およびバナヤン−ゾナナ（Bannayan-Zonana）症候群、あるいはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患が挙げられる。
【００６９】
本明細書に記載の化合物はまた、１または複数の原子が自然界に一般的に見られる原子量と異なる原子量を有する同位体で標識された化合物も包含する。本明細書に開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ等が挙げられるが、これらに限定されない。かくして、その開示の化合物は、かかる同位体の天然存在度と比べて、１または複数のこれらの同位体に富んでいてもよい。当業者に公知であるように、かかる同位体に富む化合物は種々の目的に有用である。例えば、重水素（２Ｈ）などの重い同位体と置き換えることで、代謝的安定性が大きいことに起因する特定の治療上の利点を得ることができる。１８Ｆなどの陽電子放出同位体で置換することで陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）の研究に有用であり得る。例として、重水素（２Ｈ）の天然存在度は約０.０１５％である。従って、自然界において存在する約６,５００個の水素原子に１個の割合で重水素原子が存在する。具体的には、本明細書において１または複数の位置で重水素に富む化合物が予想される。かくして、その開示の重水素を含有する化合物は（場合によっては）１または複数の位置で重水素を０.０１５％よりも大きな存在度で有する。
【００７０】
もう一つ別の態様にて、本発明は、前がん状態および悪性新生物の両方を含む、がんの治療のための併用療法を含む。この態様において、本発明は、本明細書に開示の化合物をがんの療法的治療剤と併せて対象に投与することを含むがんの治療方法を含む。本発明のある実施態様において、本明細書に開示の化合物はがんの標準治療の増殖抑制治療剤と併用して使用される。その併用療法に使用される本明細書に開示の化合物の量は、がん幹細胞の生存および／または分化を促進し、それにより療法的治療の効能を高める、ＴＧＦ−βスーパーファミリーのメンバー（ノダルおよびアクチビンなど）によるシグナル伝達を阻害するのに十分な量である。かくして、本発明の化合物での治療はがん幹細胞の能力を遮断し、標準治療での処置により腫瘍の破壊を繰り返す。治療の効能は、例えば、腫瘍増殖の遅延、阻害または退行を含め、特定のがんを治療するのに汎用されるいずれかの分野にて認識された方法により決定され得る。
【００７１】
本明細書に開示の化合物ともう一つ別の療法的治療剤と「併せて」用いる「併用療法」および治療への言及は、得られる治療効果がいずれか単独での治療よりも効果的であるように、該化合物および他の療法的治療剤を同時にまたは連続して投与し得ることを意味する。
【００７２】
対象においてがんを治療する一の実施態様は、上記の量の本明細書に開示の化合物を治療的に効果的な量の１または複数の化学療法剤の投与と組み合わせてその必要な対象に投与することを含むものであり、ここでその１または複数の化学療法剤は、抗代謝剤、アルキル化剤、共同作用性化合物、白金錯体、ＤＮＡ連結化合物、転写酵素阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパクキナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＤＮＡ小溝結合化合物、ビンカアルカロイド、タキサン、抗腫瘍抗生物質、ホルモン、アロマターゼ阻害剤、酵素、成長因子受容体抗体、サイトカイン、細胞表面マーカー抗体、ＨＤＡＣ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、Ｂ−ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびモノクローナル抗体からなる群より選択される。
【００７３】
ＢＣＬ−２阻害剤の中で、本発明において有用な阻害剤はＡＢＴ−１９９である。
【００７４】
対象を治療する方法のもう一つ別の実施態様は、対象に（上記される）一定量の本明細書に開示の化合物を、治療的に効果的な量の１または複数の化学療法剤と組み合わせて投与すること含むものであり、ここで１または複数の化学療法剤は、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、メトトレキサート、フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、メカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、チオグアニン、アザチオプリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、コルヒチン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ブレオマイシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、プレドニゾン、デキサメタゾン、アミノグルテチミド、ホルメスタン、アナストロゾール、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、メドロキシプロゲステロン、タモキシフェン、アムサクリン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、ダブラフェニブ、エボロリムス、イブルチニブ、ＬＤＫ３７８、ＬＧＸ８１８、ＭＥＫ１６２、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポマチニブ、セマキサニブ、シロリムス、スニチニブ、テムシロリムス、バタラニブ、バンデタニブ、抗Ｈｅｒ２抗体、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、インターフェロン２、ＧＭ  ＣＳＦ、抗ＣＴＬＡ４抗体、リツキシマブ、抗ＣＤ３３抗体、ＭＧＣＤ０１０３、ボリノスタット、１７−ＡＡＧ、タリドミド、レナリドミド、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９、ドキソルビシン、ゲムシタビン、メルファラン、ＮＰＩ０５２、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素−１３１トシツモマブ、トラスツズマブ、アド−トラスツズマブ・エムタンシン、オビヌツズマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、および抗−ＴＲＡＩＬ細胞死受容体抗体からなる群より独立して選択される。
【００７５】
ＣＴＬＡ４抗体の中でも、本発明において使用され得る抗体は、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ（Bristol-Myers Squibb）がヤーボイ（YERVOY）（登録商標）で市販するイピリムマブである。
【００７６】
他の化学療法剤は、チェックポイント経路阻害剤、例えば、ニボルマブおよびラムブロリズマブなどのＰＤ−１阻害剤、ペムブロリズマブ、ＭＥＤＩ−４７３６およびＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６などのＰＤ−Ｌ１阻害剤を包含する。本明細書に開示の化合物と組み合わせるためのさらなるチェックポイント阻害剤としてＢＭＳ−９８６０１６（ＭＤＸ−１４０８）などの抗ＬＡＧ−３剤が挙げられる。
【００７７】
本明細書に開示のＴＧＦ−βシグナル伝達阻害剤と組み合わせるためのさらなる化学療法剤は、ヒト化モノクローナル抗体のエロツズマブ（ＢＭＳ−９０１６０８）などの抗ＳＬＡＭＦ７剤、抗ＫＩＲモノクローナル抗体のリリルマブ（ＢＭＳ−９８６０１５）などの抗ＫＩＲ剤、および完全ヒトモノクローナル抗体のウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３）などの抗ＣＤ１３７剤を包含する。
【００７８】
次表は、本発明の併用療法にて治療可能な典型的ながん、および本明細書に開示の化合物と一緒に用いるための治療的薬物および／または他の治療法を表示する。
【表１０３】
2018510857.tif 000188
【００７９】
さらには、本発明の化合物を１または複数の免疫腫瘍剤と一緒に投与する治療方法が本明細書において提供される。がんの免疫療法としても知られる、本明細書にて使用される免疫腫瘍剤は、対象において免疫応答を亢進、刺激および／またはアップレギュレートするのに効果的である。１の態様において、本発明の化合物を免疫腫瘍剤と一緒に投与することは腫瘍増殖を阻害するにおいて相乗作用を有する。
【００８０】
１の態様において、本発明の化合物は、免疫腫瘍剤を投与する前に、連続的に投与される。もう一つ別の態様において、本発明の化合物は免疫腫瘍剤と同時に投与される。さらにもう一つ別の態様において、本発明の化合物は、免疫腫瘍剤が投与された後に、連続的に投与される。
【００８１】
もう一つ別の態様において、本発明の化合物は免疫腫瘍剤と共同処方（co-formulate）されてもよい。
【００８２】
免疫腫瘍剤として、例えば、小分子薬、抗体、あるいは他の生体分子または小分子が挙げられる。生物学的免疫腫瘍剤の例として、限定されるものではないが、がんワクチン、抗体およびサイトカインが挙げられる。１の態様において、抗体はモノクローナル抗体である。もう一つ別の態様において、モノクローナル抗体はヒト化抗体である。
【００８３】
１の態様において、免疫腫瘍剤は、（ｉ）Ｔ細胞にある刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニストまたは（ｉｉ）抑制（共抑制を含む）シグナルのアンタゴニストであり、それらは共に抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす（時に、免疫チェックポイントレギュレーターとも称される）。
【００８４】
刺激および抑制分子のいくつかは免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）の構成員である。共刺激または共抑制受容体と結合する膜結合リガンドの一の重要なファミリーがＢ７ファミリーであり、それらはＢ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ１（ＰＤ−Ｌ１）、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）およびＢ７−Ｈ６を包含する。共刺激または共抑制受容体と結合する膜結合リガンドのもう一つ別のファミリーが、関連したＴＮＦ受容体ファミリーの構成員と結合する分子のＴＮＦファミリーであり、それらはＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα  １β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを包含する。
【００８５】
もう一つ別の態様において、免疫腫瘍剤は、Ｔ細胞の活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制性サイトカイン）あるいは免疫応答を刺激するのにＴ細胞の活性化を刺激するサイトカインである。
【００８６】
１の態様において、Ｔ細胞応答は、本発明の化合物と、１または複数の（ｉ）ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ガレクチン（Galectin）９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１およびＴＩＭ−４などの、Ｔ細胞の活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例、免疫チェックポイント阻害剤）、および（ｉｉ）Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈなどの、Ｔ細胞の活性化を刺激するタンパク質のアゴニストとを組み合わせることにより刺激され得る。
【００８７】
がんの治療のために本発明の化合物と組み合わせることのできる他の試剤は、ＮＫ細胞上にある抑制性受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞上にある活性化受容体のアゴニストを包含する。例えば、本発明の化合物は、リリルマブなどのＫＩＲのアンタゴニストと組み合わせることができる。
【００８８】
併用療法のためのさらに別の試剤として、ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ−００８（ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７）を含むＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体などのＣＳＦ−１Ｒアンタゴニストを含むが、これらに限定されない、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇させる、試剤が挙げられる。
【００８９】
もう一つ別の態様において、本発明の化合物は、１または複数の、ポジティブ共刺激受容体をライゲートするアゴニスト剤、抑制受容体、アンタゴニストを通してシグナル伝達を弱める遮断剤、ならびに１または複数の、抗腫瘍Ｔ細胞の発現頻度を組織的に増大させる試剤、腫瘍微小環境内にある別個の免疫抑制経路を克服する（例えば、抑制性受容体会合（例、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１相互作用）を遮断するか、Ｔｒｅｇを（例、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例、ダクリズマブ）を用いて）またはエクスビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇により）枯渇または阻害するか、ＩＤＯなどの代謝性酵素を阻害するか、あるいはＴ細胞免疫不応答または消耗を逆転／防止する）試剤、および先天的免疫活性化および／または腫瘍部位での炎症を誘因する試剤と共に使用され得る。
【００９０】
１の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＣＴＬＡ−４抗体などのＣＴＬＡ−４アンタゴニストである。適切なＣＴＬＡ−４抗体として、例えば、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブが挙げられる。
【００９１】
もう一つ別の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＰＤ−１抗体などの、ＰＤ−１アンタゴニストである。適切なＰＤ−１抗体は、例えば、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）またはＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）を包含する。免疫腫瘍剤はまた、そのＰＤ−１結合との特異性について問題はあるが、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）を包含する。ＰＤ−１受容体を標的とするもう一つ別の解決方法が、ＡＭＰ−２２４と称される、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）の細胞外ドメインからなる組換えタンパク質である。
【００９２】
もう一つ別の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体などの、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである。適切なＰＤ−Ｌ１抗体は、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、ヅルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）を包含する。
【００９３】
もう一つ別の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＬＡＧ−３抗体などの、ＬＡＧ−３アンタゴニストである。適切なＬＡＧ３抗体は、例えば、ＢＭＳ−９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）またはＩＭＰ−７３１またはＩＭＰ−３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ０９／４４２７３）を包含する。
【００９４】
もう一つ別の態様において、免疫腫瘍剤は、アゴニストＣＤ１３７抗体などの、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニストである。適切なＣＤ１３７抗体は、例えば、ウレルマブおよびＰＦ−０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）を包含する。
【００９５】
もう一つ別の態様において、免疫腫瘍剤は、アゴニストＧＩＴＲ抗体などの、ＧＩＴＲアゴニストである。適切なＧＩＴＲ抗体は、例えば、ＢＭＳ−９８６１５３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ−５１８（ＷＯ０６／１０５０２１、ＷＯ０９／００９１１６）およびＭＫ−４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）を包含する。
【００９６】
もう一つ別の態様において、免疫腫瘍剤はＩＤＯアンタゴニストである。適切なＩＤＯアンタゴニストは、例えば、ＩＮＣＢ−０２４３６０（ＷＯ２００６／１２２１５０、ＷＯ０７／７５５９８、ＷＯ０８／３６６５３、ＷＯ０８／３６６４２）、インドキシモド、またはＮＬＧ−９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ０９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）を包含する。
【００９７】
もう一つ別の態様において、免疫腫瘍剤は、アゴニストＯＸ４０抗体などの、ＯＸ４０アゴニストである。適切なＯＸ４０抗体は、例えば、ＭＥＤＩ−６３８３またはＭＥＤＩ−６４６９を包含する。
【００９８】
もう一つ別の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＯＸ４０抗体などの、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。適切なＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、例えば、ＲＧ−７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）を包含する。
【００９９】
もう一つ別の態様において、免疫腫瘍剤は、アゴニストＣＤ４０抗体などの、ＣＤ４０アゴニストである。さらにもう一つ別の実施態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＣＤ４０抗体などのＣＤ４０アンタゴニストである。適切なＣＤ４０抗体は、例えば、ルカツムマブまたはダセツズマブを包含する。
【０１００】
もう一つ別の態様において、免疫腫瘍剤は、アゴニストＣＤ２７抗体などの、ＣＤ２７アゴニストである。適切なＣＤ２７抗体は、例えば、バルリルマブを包含する。
【０１０１】
もう一つ別の態様において、免疫腫瘍剤はＭＧＡ２７１（ないしＢ７−Ｈ３）（ＷＯ１１／１０９４００）である。
【０１０２】
もう一つ別の態様において、本発明は、がんに罹患した対象を治療する方法であって、該対象に治療的に効果的な量の：
ａ）ＴＧＦ−ベータ阻害剤；および
ｂ）プログラム死−１（Programmed Death-1）（ＰＤ−１）受容体と特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する、抗体またはその抗原結合部分である、抗がん剤
を投与することからなる、方法を含む。
【０１０３】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は注入により投与される。
【０１０４】
ある実施態様において、抗−ＰＤ−１抗体はニボルマブである。
【０１０５】
もう一つ別の態様において、本発明は、がん、より具体的には腫瘍を同定するために、本明細書に開示の化合物の、ノダルおよびアクチビンなどのＴＧＦ−βスーパーファミリーのメンバーによるシグナル伝達系を阻害する能力を決定し、測定する方法を含む。１の実施態様において、かかる併用療法に感受的な新生物は、当業者に公知の技法、例えば、Leonardo,E.ら（2011）Cell Stem Cell 9, 433-446（出典明示によりその内容を本明細書の一部とする）に記載のアッセイを用いてノダルおよびアクチビンのシグナル伝達活性を試験することにより同定され得る。この実施態様にて任意ではあるが、試験化合物が、その試験された新生物にてノダルおよびアクチビンなどのＴＧＦ−βスーパーファミリーのメンバーのシグナル伝達系を阻害することが判明した場合、該化合物は本明細書に記載されるようにその新生物の治療用の併用療法にて続いて使用される。
【０１０６】
定義
本明細書で使用される用語は、シングルダッシュ「−」またはダブルダッシュ「＝」の前方にあっても、および／または後方にあってもよく、指定された置換基とその親部分との間の結合の結合次数をいい；シングルダッシュは単結合をいい、ダブルダッシュは二重結合またはスピロ置換基の場合には単結合の対をいう。シングルダッシュまたはダブルダッシュのない時には、置換基とその親部分との間に単結合が形成されていると理解され；さらには、ダッシュが特記されない限り、置換基は「左から右に」読むものとする。例えば、アリールアルキル、アリールアルキル−、および−アルキルアリールは、同じ官能基を指す。
【０１０７】
簡潔にするために、化学的部分は、基本的には全体を通して、一価の化学的部分（例えば、アルキル、アリール等）をいうものと定義される。それにもかかわらず、かかる用語はまた、当業者に明らかな適当な構造の状況下で対応する多価の部分を伝えるのに使用される。例えば、「アルキル」部分は一価の基（例、ＣＨ３−ＣＨ２−）をいうことができるが、ある状況では二価の結合部分を「アルキル」とすることができ、その場合には、当業者はアルキルが二価の基（例、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であり、「アルキレン」なる語と同等であると理解するであろう。（同様に、二価の部分を必要とし、そこに「アリール」であると記載されている状況では、当業者は「アリール」なる語が対応する二価の部分、アリーレンをいうものと理解するであろう。）すべての原子は結合形成のためにその正常数の原子価（すなわち、炭素では４、Ｎでは３、Ｏでは２、およびＳではＳの酸化状態に応じて２、４または６）を有すると解される。本明細書に開示の化合物中の窒素は超原子価の、例えばＮ−オキシドまたは四置換アンモニウム塩の状況であり得る。時に、部分は、例えば、（Ａ）ａ−Ｂ（ここでａは０または１である）と定義されてもよい。そのような状況では、ａが０の場合、該部分はＢ−であり、ａが１の場合、該部分はＡ−Ｂ−である。
【０１０８】
本明細書にて用いられる際の「アルキル」なる語は、炭素数１ないし６（すなわち、１および６を含む）、１ないし６個の炭素、１ないし３個の炭素、あるいは１、２、３、４、５または６個の炭素などの所定の数の炭素原子のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を包含する。「Ｃｍ−Ｃｎアルキル」なる語は、炭素数ｍないしｎ（すなわち、ｍおよびｎを含む）のアルキル基を意味する。「Ｃｍ−Ｃｎアルキル」なる語は、ｍないしｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基である。アルキルおよびアルキル基は直鎖であっても分岐鎖であってもよく、文脈に応じて一価の基であっても、二価の基（すなわち、アルキレン基）であってもよい。炭素数が０のアルキルまたはアルキル基（すなわち、「Ｃ０アルキル」）の場合には、その基が二価の基であるならば、それは単に一つの共有結合であり、あるいは一価の基であるならば、それは水素原子である。例えば、部分「−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒ」は、所望により置換されてもよいアリールが単結合または炭素数１ないし６のアルキレン架橋を介して結合することを意味する。「アルキル」の例として、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、iso-、sec-およびtert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、３−ヘキセニルおよびプロパルギルが挙げられる。炭素原子の数が特定されていないなら、対象となる「アルキル」または「アルキル」部分は１ないし６個の炭素を有する。
【０１０９】
「ハロアルキル」なる語は、１または複数のハロゲン原子、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩで置換されるアルキル基をいう。より具体的な語、例えば、「フルオロアルキル」は１または複数のフッ素原子で置換されたアルキル基である。「フルオロアルキル」の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘキサフルオロイソプロピル等が挙げられる。本明細書に開示の化合物の特定の実施態様において、ハロアルキルは、各々、フルオロアルキルである。
【０１１０】
「アリール」または「Ａｒ」なる語は、単環（例えば、フェニル）が所望により他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に縮合してもよい、芳香族環系をいう。「アリール」は複数の縮合環を有する環系であって、その内の少なくとも１つが炭素環式の芳香族環（例えば、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）である環系を包含する。アリール基の例として、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニルおよび６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルが挙げられる。ある例では、アリール基として第１の炭素環式芳香族環が芳香族または脂肪族ヘテロ環に縮合した基、例えば、２,３−ジヒドロベンゾフラニルが挙げられる。アリール基は、本明細書にて、置換されていなくても、あるいは「所望により置換されてもよい」と記載されている場合、特に明記しない限り、下記に示されるように、１または複数の置換可能な位置で種々の基で置換され得る。
【０１１１】
「ヘテロアリール」または「Ｈｅｔ」なる語は、芳香族環中に窒素、酸素および硫黄より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族環系をいう。最も一般的には、ヘテロアリール基は１、２、３または４個のヘテロ原子を有するであろう。ヘテロアリールは１または複数の非芳香族環、例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合してもよく、ここでシクロアルキル（Ｃａｋ）およびヘテロシクロアルキル（Ｈｃａ）環は本明細書に記載されるとおりである。本発明の化合物の１の実施態様において、ヘテロアリール基はヘテロアリール基の芳香族環にある原子を介して残りの構造物に結合する。もう一つ別の実施態様において、ヘテロアリール基は非芳香族環の原子を介して残りの構造物に結合する。ヘテロアリール基の例として、例えば、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［１,４］オキサジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、キノリニル−Ｎ−オキシド、インドリル−Ｎ−オキシド、インドリニル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、インドリジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド、ベンズイミダゾリル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチオピラニル−Ｓ−オキシド、ベンゾチオピラニル−Ｓ,Ｓ−ジオキシドが挙げられる。好ましいヘテロアリール基として、ピ���ジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニルおよびイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルが挙げられる。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、各々、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、およびテトラゾリル−Ｎ−オキシドより選択される。好ましいヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルを包含する。ヘテロアリール基は、本明細書にて、置換されていなくても、あるいは「所望により置換されてもよい」と記載されている場合、特に明記しない限り、下記に示されるように、１または複数の置換可能な位置で種々の基で置換され得る。
【０１１２】
「ヘテロシクロアルキル」または「Ｈｃａ」なる語は、好ましくは、窒素、酸素および硫黄より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する非芳香族環または環系をいい、ここで該ヘテロ原子は非芳香族環にある。ヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４個のヘテロ原子を有してもよい。ヘテロシクロアルキルは飽和（すなわち、ヘテロシクロアルキル）であっても、部分的に不飽和（すなわち、ヘテロシクロアルケニル）であってもよい。ヘテロシクロアルキルは、３ないし８個の環原子の単環基、ならびに架橋および縮合系を含む二環式および多環式環系であって、各環が３ないし８個の環原子を含む環系を包含する。ヘテロシクロアルキル環は、所望により、別のヘテロシクロアルキル環および／または非芳香族炭化水素環および／またはフェニル環に縮合してもよい。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は単環中に３ないし７個の環原子を有する。別の実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は単環中に５または６個の環原子を有する。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は単環中に３、４、５、６または７個の環原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例として、例えば、アザビシクロ［２.２.２］オクチル（その都度、「キヌクリジニル」またはキヌクリジン誘導体でもある）、アザビシクロ［３.２.１］オクチル、２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプチル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル  Ｓ−オキシド、チオモルホリニル  Ｓ,Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジノニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、イソインドリンジオニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル  Ｓ,Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、イミダゾリドニル、テトラヒドロチエニル  Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル  Ｓ,Ｓ−ジオキシドおよびホモチオモルホリニル  Ｓ−オキシドが挙げられる。特に望ましいヘテロシクロアルキル基として、モルホリニル、３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アザビシクロ［２.２.２］オクチル、γ−ブチロラクトニル（すなわち、オキソ置換のテトラヒドロフラニル）、γ−ブチロラクタミル（すなわち、オキソ置換のピロリジン）、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル  Ｓ,Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、イミダゾリドニル、イソインドリンジオニル、ピペラジノニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書にて、置換されていなくても、あるいは「所望により置換されてもよい」と記載されている場合、特に明記しない限り、下記に示されるように、１または複数の置換可能な位置で種々の基で置換され得る。
【０１１３】
「シクロアルキル」または「Ｃａｋ」なる語は、非芳香族炭素環式環または環系をいい、それは飽和（すなわち、シクロアルキル）であっても、部分的に不飽和（すなわち、シクロアルケニル）であってもよい。シクロアルキル環は、所望により、他のシクロアルキル環に縮合しても、さもなければ結合（例えば、架橋系）してもよい。開示の化合物中に存するある種のシクロアルキル基は、単環にて５または６個の環原子を有するなどの、単環にて３ないし７個の環原子を有する。ある実施態様において、シクロアルキル基は、単環にて３、４、５、６または７員の環原子を有する。シクロアルキル基の例として、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロナフチルおよびビシクロ［２.２.１］ヘプタンが挙げられる。シクロアルキル基は、本明細書にて、置換されていなくても、あるいは「所望により置換されてもよい」と記載されている場合、１または複数の置換可能な位置で種々の基で置換されてもよい。
【０１１４】
「環系」なる語は、単環、ならびに縮合および／または架橋多環を包含する。
【０１１５】
「オキサ」なる語は、鎖中にある二価の酸素基を意味し、時に−Ｏ−と表される。
【０１１６】
「オキソ」なる語は、二重結合の酸素を意味し、時に＝Ｏと表されるか、あるいは例えばカルボニルの記載において、オキソ置換の炭素を示すのに「Ｃ（Ｏ）」が用いられてもよい。
【０１１７】
「電子求引基」なる語は、水素原子が結合した時よりも、同様にしてある基が結合した時に構造物から電子密度を引き寄せる基を意味する。例えば、電子求引基は、ハロ（例、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）、シアノ、−（Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、ＮＯ２および−Ｃ（Ｏ）−Ｈｃａ（ここで、Ｈｃａは−Ｃ（Ｏ）−が結合している窒素原子を含む）からなる群より選択することができ、ここでアルキル、フルオロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはいずれも、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない。
【０１１８】
「置換」なる語は、特定の基を修飾するのに用いられる場合、特定の基の１または複数の水素原子が、相互に各々独立して、特に限定されない限り、以下に定義される同一または異なる置換基で置き換えられていることを意味する。
【０１１９】
特定の基での飽和炭素原子上で水素の代わりに使用される置換基は、特に限定されない限り、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、＝Ｓ、−ＮＲ８０Ｒ８０、＝ＮＲ７０、＝Ｎ−ＯＲ７０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０である。Ｒ６０は、各々独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群独立して選択され、その各々は、所望により、１、２、３、４または５個のハロ、−Ｏ−Ｍ＋、＝Ｏ、−ＯＲ７１、−ＳＲ７１、−Ｓ−Ｍ＋、＝Ｓ、−ＮＲ８１Ｒ８１、＝ＮＲ７１、＝Ｎ−ＯＲ７１、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７１、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７１、−ＯＳＯ２Ｒ７１、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７１、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７１）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７１、−Ｃ（ＮＲ７１）Ｒ７１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８１Ｒ８１、−Ｃ（ＮＲ７１）ＮＲ８１Ｒ８１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７１、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）Ｒ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｓ）Ｒ７１、−ＮＲ７１ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７１ＣＯ２Ｒ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｓ）ＯＲ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８１Ｒ８１、−ＮＲ７１Ｃ（ＮＲ７１）Ｒ７１および−ＮＲ７１Ｃ（ＮＲ７１）ＮＲ８１Ｒ８１からなる群より選択される基で置換されてもよい。各Ｒ７０は独立して水素またはＲ６０であり；各Ｒ８０は独立してＲ７０であるか、あるいはまた２個のＲ８０が、それらの結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１ないし４個の同一または異なるさらなるヘテロ原子を所望により含んでもよい５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成し、その内のＮは−ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル置換基を有してもよく；およびＭ＋は、各々、正味の単一正電荷を有する対イオンである。Ｒ７１は、各々独立して、水素またはＲ６１であり、ここでＲ６１はアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルであり、その各々は、１、２、３、４または５個の、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、＝Ｏ、−ＯＲ７２、−ＳＲ７２、−Ｓ−Ｍ＋、＝Ｓ、−ＮＲ８２Ｒ８２、＝ＮＲ７２、＝Ｎ−ＯＲ７２、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７１、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７２、−ＯＳＯ２Ｒ７２、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７２）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７２、−Ｃ（ＮＲ７２）Ｒ７２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８２、−Ｃ（ＮＲ７２）ＮＲ８２Ｒ８２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７２、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７２、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｏ）Ｒ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｓ）Ｒ７２、−ＮＲ７２ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７２ＣＯ２Ｒ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｓ）ＯＲ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８２、−ＮＲ７２Ｃ（ＮＲ７２）Ｒ７２および−ＮＲ７２Ｃ（ＮＲ７２）ＮＲ８２Ｒ８２からなる群より選択される基で所望により置換されてもよく；Ｒ８１は、各々独立して、Ｒ７１であるか、あるいはまた、２個のＲ８１が、その結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１ないし４個の同一または異なるさらなるヘテロ原子を所望により含んでもよい５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成し、その内のＮは−ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル置換基を有してもよい。Ｒ７２は、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または（Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル）であり；Ｒ８２は、各々独立して、Ｒ７２であるか、あるいはまた、２個のＲ８２が、その結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１、２、３または４個の同一または異なるさらなるヘテロ原子を所望により含んでもよい５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成し、その内のＮは−ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル置換基を有してもよい。Ｍ＋は、各々独立して、例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋などのアルカリイオン；＋Ｎ（Ｒ６０）４などのアンモニウムイオン；あるいは［Ｃａ２＋］０.５、［Ｍｇ２＋］０.５、または［Ｂａ２＋］０.５などのアルカル土類金属イオン（「下付き文字の０.５」は、例えば、そのような二価のアルカリ土類の対イオンの一つが本明細書に開示の化合物のイオン化形態であり、他方がクロリドなどの典型的な対イオンであるか、または２個のイオン化された本発明の分子がそのような二価のアルカル土類金属イオンの対イオンとして供するか、または二重にイオン化された化合物がそのような二価のアルカル土類金属イオンの対イオンとして供しうることを意味する）であってもよい。具体例として、−ＮＲ８０Ｒ８０は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４−メチル−ピペ��ジン−１−イルおよびＮ−モルホリニルを包含するものとする。
【０１２０】
「置換された」アルケン、アルキン、アリールおよびヘテロアリール基において、不飽和炭素原子での水素に代わる置換基は、特記されない限り、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−ＰＯ３−２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２−Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２−Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、ここでＲ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋は、上記されたとおりである。
【０１２１】
「置換された」ヘテロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基において、窒素原子での水素に代わる置換基は、特記されない限り、−Ｒ６０、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、ここでＲ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋は上記されたとおりである。
【０１２２】
本明細書に開示の化合物の特定の実施態様において、置換される基は、１、２、３または４個の置換基、１、２または３個の置換基、１または２個の置換基、あるいは１個の置換基を有する。
【０１２３】
ある実施態様において、「置換された」アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基での置換基は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｏ（Ｃ０−Ｃ４アルキル）および−ＮＯ２であり、ここでアルキルはさらに置換されない。
【０１２４】
本明細書に開示の化合物はまた、医薬的に許容される塩として提供されてもよい。「医薬的に許容される塩」または「その医薬的に許容される塩」なる語は、無機酸および塩基および有機酸および塩基を含め、医薬的に許容される非毒性の酸または塩基より調製される塩をいう。化合物が塩基性である場合、塩は医薬的に許容される非毒性の酸より調製されてもよい。かかる塩は、例えば、少なくとも１つの以下の酸：ベンゼンスルホン酸、クエン酸、α−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、リン酸、プロパン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（ｄ、ｌまたはｄｌ）、トシル酸（tosic acid）（トルエンスルホン酸）、吉草酸、パルミチン酸、パモ酸、セバシン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、酢酸、アジピン酸、炭酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、エチルコハク酸、フマル酸、ガラクタル酸（粘液酸）、Ｄ−グルクロン酸、２−オキソグルタル酸、グリセロリン酸、馬尿酸、イセチオン酸（エタノールスルホン酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、１,５−ナフタレンジスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ピバリン酸、テレフタル酸、チオシアン酸、コール酸、ｎ−ドデシル硫酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、オレイン酸、ウンデシレン酸、アスコルビン酸、（＋）−カンフル酸、ｄ−カンフルスルホン酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸塩、塩酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、シュウ酸、ピクリン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン、サリチル酸、ゲンチジン酸、および／または４−アセトアミド安息香酸の酸付加塩であってもよい。
【０１２５】
本明細書に記載の化合物はまた、プロドラッグの形態でも提供され得る。「プロドラッグ」は、体内などの使用の条件下で変形して活性な薬物を放出する、活性な化合物（薬物）の誘導体をいう。プロドラッグは、必ずというわけではないが、高い頻度で、活性な薬物に変換されるまで薬理学的に不活性である。プロドラッグは、典型的には、プロ基を用いて活性に部分的に必要と思われる薬物における官能基をマスキングし、プロ部分を形成し、それを官能基の放出、すなわち活性な薬物の放出に使用される具体的な条件下で切断するなどの変形に供する。プロ部分の切断は、加水分解反応によるなどの方法で自発的に進行するか、あるいは酵素によるか、光によるか、酸によるか、または温度の変化などの物理的もしくは環境パラメーターへの暴露の変化によるかなどのもう一つ別の作用因子により触媒作用に供されるか、または誘発され得る。その作用因子は、プロドラッグが投与される細胞中に存在する酵素、または胃の酸性条件などの使用条件に内因的であるか、あるいは該因子は外因的に供給され得る。プロドラッグを生成するのに活性な薬物の官能基をマスキングするのに適する多種多様なプロ基ならびにその得られるプロ部分は当該分野にて周知である。例えば、ヒドロキシル官能基はスルホン酸エステルまたはカルボナートのプロ部分としてマスキングされ、それがインビボにて加水分解されてヒドロキシル基を提供し得る。アミノ官能基はアミド、カルバマート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルまたはするフェニルのプロ部分としてマスキングされ、それがインビボにて加水分解されてアミノ基を提供し得る。カルボキシル基はエステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミドまたはヒドラジドのプロ部分としてマスキングすることができ、それがインビボにて加水分解されてカルボキシル基を提供し得る。適切なプロ基およびその個々のプロ部分の具体例は当業者に明らかである。
【０１２６】
本明細書に開示の化合物はＮ−オキシドとしても提供され得る。
【０１２７】
本明細書に開示の化合物、塩、プロドラッグおよびＮ−オキシドは、例えば、溶媒和物または水和物の形態にて提供され得る。
【０１２８】
医薬品化学の分野の当業者にも、開示される構造が本発明の化合物を同位体に富む形態にて含まれるものとすることは明らかであろう。本明細書にて使用されるように、「同位体」は、原子番号は同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。当業者にとって明らかなように、水素などのある原子は異なる同位体の形態にて存在する。例えば、水素は３種の形態、プロチウム、重水素および三重水素を包含する。本発明の化合物を考慮する際に当業者に明らかなように、ある化合物は、所定の位置でその位置にある原子の特定の同位体が濃縮され得る。例えば、フッ素原子を有する化合物は、放射性活性のフッ素の同位体１８Ｆに濃縮された形態にて合成され得る。同様に、化合物は、水素の重同位体：重水素および三重水素に富んでいてもよく；同様にして、１３Ｃなどの炭素の放射性同位体に濃縮することもできる。そのような同位体の可変化合物は異なる代謝経路を経て、例えば、疾患におけるユビキチン化経路およびその役割を研究するのに有用であり得る。
【０１２９】
本明細書にて用いられる場合の、「細胞」なる語は、インビトロ、エクスビボまたはインビボにある細胞をいうものとする。ある実施態様において、エクスビボ細胞は哺乳類などの有機体から摘出された組織試料の一部とすることができる。ある実施態様において、インビトロ細胞は細胞培養物にある細胞であり得る。ある実施態様において、インビボ細胞は哺乳類などの有機体にある細胞である。
【０１３０】
本明細書にて用いられる場合の、「接触させる」なる語は、指示される部分をインビトロ系またはインビボ系にて一つにすることをいう。例えば、酵素を化合物と「接触させる」とは、本明細書に記載の化合物をヒトなどの個体または患者に投与すること、ならびに、例えば、化合物を細胞含有の試料に、または酵素含有の精製調製物に導入することをいう。
【０１３１】
本明細書にて用いられる場合の、互換的に使用される「個体」、「患者」または「対象」なる語は、哺乳類、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、馬または霊長類、最も好ましくはヒトを含む、いずれの動物をもいう。
【０１３２】
本明細書にて用いられる場合の、「治療的に効果的な量」なる語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって組織、システム、動物、個体またはヒトにて求められる生物学または薬剤応答を誘発する活性な化合物または医薬の量をいう。
【０１３３】
ある実施態様において、治療的に効果的な量は、
（１）疾患を防止するのに適する；例えば、疾患、症状または障害に罹りやすいか、さもなければ感受的であり得るが、まだ該疾患の病状または症候を経験または発症していない、個体において該疾患、症状または障害を防止するのに適する量；
（２）疾患を阻害するのに適する；例えば、疾患、症状または障害の病状または症候を経験または発症している、個体において該疾患、症状または障害を阻害するのに適する量；または
（３）疾患（その徴候を含む）を改善するのに適する；例えば、疾患、症状または障害の病状または症候を経験または発症している、個体において該疾患、症状または障害の重度を軽減するなどの該疾患を改善する（すなわち、該病状または症候を反転させる）のに適する量であり得る。
【０１３４】
本明細書にて用いられる場合の、「治療」および「治療する」なる語は、（ｉ）例えば、疾患またはその徴候の重度を軽減する等の、疾患、症状または障害の病状または症候を経験または発症している、個体において該疾患、症状または障害を改善する（すなわち、該病状および／または症候を反転または好転させる）などの、その言及される病態、症状または障害（あるいはその徴候）を改善すること；あるいは（ｉｉ）言及される生物学的効果を誘発すること（例えば、ＧＤＦ−８またはＴＧＦ−β１を調節または阻害すること）を意味する。
【０１３５】
ＧＤＦ−８またはＴＧＦ−β１を阻害することによって病態の改善が現れるには、がんの場合には抗腫瘍剤、あるいはウイルス疾患の場合には抗レトロウイルス剤などのさらなる治療剤を同時投与または連続投与する必要があるかもしれない。例えば、がんの治療でＧＤＦ−８およびＴＧＦ−β１阻害剤の投与は、それが単剤として用いられた場合には、必ずしも直接的な抗腫瘍作用をもたらすとは限らない。しかしながら、化学療法剤（抗腫瘍剤）と併用されると、その各々を単独で用いた効果を合計したよりも観察される抗腫瘍作用は大きい。
【０１３６】
本明細書にて用いられる場合の、「触媒ポケット」、「触媒部位」、「活性部位」なる語は、集合的かつおおまかに、基質結合（電荷、疎水性、立体障害）に関与するアミノ酸残基を含有し、かつプロトンのドナーまたはアクセプターとして作用するか、あるいは共同因子との結合に関与し、化学反応の触媒作用に関与する触媒性アミノ酸残基を含有する酵素の領域をいう。
【０１３７】
本明細書にて用いられる場合の、「医薬的に許容される塩」なる語は、医薬的に許容される酸および塩基付加塩と、溶媒和物の両方をいう。かかる医薬的に許容される塩は、塩酸、リン酸。臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸、例えば、酢酸、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０−４）等などの酸の塩を包含する。非毒性の医薬的な塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム等などの塩基の塩を包含する。当業者は多種多様な非毒性の医薬的に許容される付加塩を認識するであろう。
【０１３８】
医薬製剤および剤形
構造式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、１または複数の医薬的許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する投与単位製剤にて、経口的、局所的、吸入剤または噴霧剤によって非経口的に、あるいは経直腸的に投与され得る。本明細書にて用いられる場合の「非経口的」なる語は、経皮的、皮下的、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、またはくも膜下への注射または注入技法等を包含する。
【０１３９】
医薬組成物は本発明に開示の化合物を用いて製造され得る。例えば、１の実施態様において、医薬組成物は、医薬的許容される担体、希釈剤または賦形剤、および構造式（Ｉ）−（ＩＩＩ）に関連して上記される化合物を含む。
【０１４０】
本明細書に開示の医薬組成物において、構造式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の１または複数の化合物は、１または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と、必要とあれば、他の活性な成分と併せて配合されてもよい。構造式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性散剤または顆粒、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセル、あるいはシロップまたはエリキシルとして経口的に用いるのに適する形態であってもよい。
【０１４１】
経口使用を意図とする組成物は医薬組成物を製造するのに適するいずれかの方法に従って調製され、かかる組成物は、医薬的に洗練されて口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１または複数の剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に許容される賦形剤と合わさって含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉またはアルギン酸；結合剤、例えば、澱粉、ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、被覆されなくても、既知の方法で被覆されてもよい。ある場合には、かかる被覆を適切な技法により調製し、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたる徐放性作用を提供することができる。例えば、グリセリル・モノステアラートまたはグリセリル・ジステアラートなどの時間遅延材料が利用され得る。
【０１４２】
経口用製剤は、ハードゼラチンカプセル（ここで、活性成分は不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される）として、あるいはソフトゼラチンカプセル（ここで、活性成分は水または油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される）として提供され得る。
【０１４３】
経口用製剤はまた、ロゼンジとしても提供され得る。
【０１４４】
水性懸濁液は、活性材料を、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と合わさって含有する。これらの賦形剤は、沈殿防止剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；天然に存するホスファチドなどの分散剤または湿潤剤、例えば、レシチン、または酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアラート、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、または酸化エチレンと、ポリオキシエチレンソルビトール・モノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールより誘導される部分エステルとの縮合生成物、または酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタン・モノオレアートであり得る。水性懸濁液はまた、１または複数の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１または複数の着色剤、１または複数の矯味矯臭剤、およびシュークロースまたはサッカリンなどの１または複数の甘味剤を含有してもよい。
【０１４５】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油または落花生油、あるいは流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることで処方され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。甘味剤および矯味矯臭剤を添加して口当たりのよい経口用製剤を提供してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することで保存されてもよい。
【０１４６】
水を添加することで水性懸濁液を調製するのに適する分散性散剤および顆粒は、活性成分を分散剤または湿潤剤、沈殿防止剤および１または複数の保存剤と混合して提供される。適切な分散または湿潤剤あるいは沈殿防止剤は上記に具体的に記載されるとおりである。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤も配合され得る。
【０１４７】
医薬組成物は水中油型エマルジョンの形態とすることもできる。油相は植物油または鉱油あるいはこれらの混合油であり得る。適切な乳化剤は、天然に存するガム、例えばアカシアガムまたはトラガカントガム、天然に存するホスファチド、例えば大豆粉末、レシチン、および脂肪酸とヘキシトールとから誘導されるエステルまたは部分エステル、無水物、例えばソルビタン・モノオレアート、および該部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトール・モノオレアートであり得る。エマルジョンもまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含有し得る。
【０１４８】
ある実施態様において、医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤は水以外の物質である。他の実施態様において、水が組成物の５０％未満を占める。ある実施態様において、５０％未満の水を含む組成物は、少なくとも１％、２％、３％、４％または５％の水を含む。他の実施態様において、組成物中の水分量は微量である。
【０１４９】
ある実施態様において、医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤はアルコール以外の物質である。他の実施態様において、アルコールが組成物の５０％未満を占める。ある実施態様において、５０％未満のアルコールを含む組成物は、少なくとも１％、２％、３％、４％または５％のアルコールを含む。他の実施態様において、組成物中のアルコール含量は微量である。
【０１５０】
シロップおよびエリキシルは甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコースまたはシュークロースと一緒に処方され得る。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、矯味矯臭剤および着色剤を含有し得る。医薬組成物は滅菌注射可能な水性または油性懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上記されるような、それらの適切な分散または湿潤剤および沈殿防止剤を用いて既知の操作に従って処方され得る。その滅菌注射可能な製剤は非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌性の注射可能な溶液または懸濁液とすることもでき、例えば１,３−ブタンジオール中溶液として提供され得る。許容され得る媒体および溶媒の中で、利用され得るのは、水、リンガー溶液、および生理食塩液である。加えて、滅菌した固定油が溶媒または沈殿防止媒体として利用され得る。この目的には、合成モノまたはジグリセリドを含め、どのような口当たりのよい固定油も利用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に有用であることが判明した。
【０１５１】
構造式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、薬物を経直腸投与するための坐剤の形態にて投与され得る。これらの組成物は、化合物を、常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、かくして直腸中で融解し、薬物を放出するであろう、適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製され得る。かかる材料として、カカオ脂およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１５２】
構造式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の化合物はまた、滅菌媒体中にて非経口的に投与され得る。薬物は、使用される媒体および濃度に応じて、媒体に懸濁または溶解させるかのいずれかとすることができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤などのアジュバントを媒体に溶かすことができる。
【０１５３】
組成物は、各剤形が約５〜約１００ｍｇ、より一般的には約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含有する、単位剤形に処方され得る。「単位剤形」なる語は、各単位が適切な医薬品賦形剤と関連して所望の治療的効果をもたらすように計算された所定量の活性材料を含有する、ヒト対象および他の哺乳類用の単一の剤形として適する物理的に別々の単位をいう。
【０１５４】
活性な化合物は、広範な投与範囲にわたって効果的とすることができ、一般に、薬学的に効果的な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常は、治療される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重篤度等を含む、関連する状況に従って、医師により決定されることが認識されよう。
【０１５５】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主成分としての活性成分を医薬品賦形剤と混合し、本明細書に記載の化合物の均質な混合物を含有する前処方の固形組成物を形成する。これらの前処方の組成物が均質と言われる時には、その活性成分は、典型的には、組成物全体を通して均一に分散しており、その結果、組成物は錠剤、ピルおよびカプセルなどの等しく効果的な単位剤形に容易に細分割され得る。次にこの固形前処方剤は、例えば、０.１〜約５００ｍｇの活性成分の本明細書に記載の化合物を含有する上記の型の単位剤形に細分割される。
【０１５６】
錠剤またはピルは被覆され、あるいは別の方法で混ぜ合わせて、持続性作用の利点を付与する剤形を提供することができる。例えば、錠剤またはピルは、内側投与成分と外側投与成分とから構成され、後者は前者を上から包む包装の形態とすることができる。２つの成分は、胃内での崩壊に耐えるのに供し、内側成分が無傷の状態で十二指腸に入るか、放出を遅らせることを可能とする腸溶層により分けることができる。かかる腸溶層または被覆用に種々の材料を用いることができ、そのような材料として多くのポリマー酸およびポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
【０１５７】
患者に投与される化合物または組成物の量は、何が投与されるか、予防を目的とするか、または治療を目的とするかなどの投与の目的、患者の状態、投与方法等に応じて変化するであろう。治療で用いる場合には、組成物が、疾患およびその合併症を治癒または少なくとも部分的に阻むのに十分な量にて既にその疾患に罹患している患者に投与され得る。効果的な用量は、治療されるべき病態、ならびにその疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全身状態などの要因に応じて担当医の判断によって決まるであろう。
【０１５８】
患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態とすることができる。これらの組成物は、従来の滅菌技法により滅菌処理することができ、あるいは滅菌濾過に供されてもよい。水溶液をそのままで用いるのにパッケージするか、あるいは凍結乾燥させることができ、その凍結乾燥させた調製物は投与前に滅菌水性担体と合わせられる。その化合物の調製物のｐＨは、典型的には、３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８であろう。上記した特定の賦形剤、担体または安定化剤を用いることで、医薬的に許容される塩の形成がもたらされることが理解されよう。
【０１５９】
化合物の治療用量は、例えば、処理がなされるための特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康状態、処方医師の判断に従って、変化し得る。本明細書に記載の化合物の医薬組成物中の割合または濃度は、投与量、化学特性（例えば、疎水性）および投与経路を含む、多数の要因に応じて変化し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、非経口投与では、約０.１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する生理緩衝水溶液にて提供され得る。ある典型的な用量範囲は、１日当たり体重１ｋｇに付き約１μｇ〜約１ｇである。ある実施態様において、用量範囲は、１日当たり体重１ｋｇに付き約０.０１ｍｇ〜約１００ｍｇである。投与量は、疾患または障害の型および進行の程度、個々の患者の総合的な健康状態、選択された化合物の生物学的相対効率、賦形剤の処方、およびその投与経路などの変数によって決まる可能性が高い。効果的な用量は、インビトロまたは動物実験検査システムより誘導される用量応答曲線から推定され得る。
【０１６０】
本明細書に記載の化合物はまた、抗ウイルス剤、ワクチン、免疫促進剤、免疫抑制剤、抗炎症剤等などのいずれの医薬品をも含み得る、１または複数のさらなる活性成分と組み合わせて処方され得る。
【０１６１】
実施例
一般的合成方法
開示される化合物を合成するのに有用な周知の化学的合成スキームおよび条件を提供する多数の一般的な参考文献が利用可能である（例えば、SmithおよびMarch、March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001；またはVogel、A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York：Longman, 1978を参照のこと）。
【０１６２】
本明細書に記載の化合物は、ＨＰＬＣ、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン排除クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー手段を含む、当該分野にて公知のいずれかの手段により精製され得る。順相および逆相ならびにイオン樹脂を含む、適切ないずれかの固定相を用いることができる。最も典型的には、この開示の化合物はシリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーを通して精製され得る。例えば、Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd Edition, L.R.SnyderおよびJ. J. Kirkland編、John Wiley and Sons, 1979；およびThin Layer Chromatography, E.Stahl編, Springer-Verlag, New York, 1969を参照のこと。
【０１６３】
目的とする化合物を調製するいずれかの工程の間において、関連するいずれかの分子上の感受性または反応性に富む基を保護することが必要および／または望ましい可能性がある。このことは、J. F. W. McOmie、「有機化学の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」、Plenum Press, London and New York 1973；T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「有機合成の保護基」、Third edition、Wiley, New York 1999；「ペプチド（The Peptides）」：Volume 3（E. GrossおよびJ. Meienhofer編）, Academic Press, London and New York 1981；「有機化学の方法（Methoden der organischen Chemie）」, Houben-Weyl, 4.sup.th edition, Vol. 15/l、Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974；H.-D. JakubkeおよびH. Jescheit、「アミノ酸、ペプチド、タンパク質（Aminosauren, Peptide, Proteine）」 Verlag Chemie, Weinheim、Deerfield BeachおよびBasel 1982；および／またはJochen Lehmann、「炭水化物：単糖類および誘導体の化合物（Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate）」 Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などの標準的な文献に記載されるように、通常の保護基を用いて達成され得る。保護基は、その後の都合のよい段階で当業者に公知の方法を用いて除去され得る。
【０１６４】
本明細書に開示の化合物は、当業者によく知られており、本明細書に記載されるような操作を用いて製造され得る。例えば、構造式（Ｉ）の化合物は、スキーム１−３または同様の合成スキームに従って調製され得る。
【０１６５】
当業者は、所望の標的分子に適合するように、スキーム１および２の反応式を適応させることができる。もちろん、ある状況において、当業者は異なる試薬を用いて、１または複数の個々の工程に作用させるか、あるいは特定の置換基の保護形態を用いるであろう。加えて、当業者は、構造式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の化合物が全く異なる経路を用いて合成され得ることを理解するであろう。
【０１６６】
本明細書に開示される医薬組成物にて用いるのに適する化合物として、上記の表Ａの化合物が挙げられる。これらの化合物は、上記の一般的スキームに従って、例えば以下の実施例にて記載される操作と同様の操作を用いて製造され得る。
【０１６７】
以下の実施例は特定の実施態様をさらに説明するものとし、本明細書に開示される化合物の範囲を限定するものではない。
実施例１：合成および特徴付け
スキーム１：４,５−ジアリールイミダゾールの一般的合成
【化８２】
2018510857.tif 000189
【０１６８】
工程１：４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（１.０ｇ、６.８ミリモル）、（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（１.１ｇ、７.１ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.６３ｇ、０.５５ミリモル）および水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、４ｍＬ、８.０ミリモル）のＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７：３：２、１０ｍＬ）の混合液中溶液から気体を抜き、窒素を補充した（３サイクル）。次に、得られた反応混合物にマイクロ波を１５０℃で５０分間照射し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して黒色の残留物を得た。その残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精製し、４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１.１ｇ、９２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６９】
工程２：４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１.１ｇ、６.２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１.２ｇ、６.７ミリモル）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌させ、ついで氷水の攪拌溶液（５０ｍＬ）に滴下して移した。得られた黄色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で一夜乾燥させ、５−ブロモ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１.２ｇ、７４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７０】
工程３：５−ブロモ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（５０ｍｇ、０.２ミリモル）、インダゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（６０ｍｇ,０.２５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０.０２ミリモル）および水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０.３ｍＬ）のＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７：３：２、１.０ｍＬ）混合液中の脱気処理に付した溶液に、マイクロ波を１５０℃で５０分間照射した。その反応混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して黒色の残留物を得、それをＨＰＬＣに付して精製し、５−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾールを得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７１】
スキーム２：１−メチル−４,５−ジアリールイミダゾールの一般的合成
【化８３】
2018510857.tif 000190
【０１７２】
工程１：４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１.０ｇ、６.２ミリモル）、（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（１.０ｇ、６.５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０.６ｇ、０.５２ミリモル）および水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、４ｍＬ、８.０ミリモル）のＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７：３：２、１０ｍＬ）混合液中溶液から気体を抜き、ついで窒素を補充した（３サイクル）。ついで、得られた反応混合物にマイクロ波を１５０℃で５０分間照射し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して黒色の残留物を得、それをＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精製し、４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０.６ｇ、５１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１９１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７３】
工程２：４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０.６ｇ、３.２ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０.６２ｇ、３.５ミリモル）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌させ、ついで氷水の攪拌溶液（５０ｍＬ）に滴下して移した。ついで氷水の攪拌溶液（５０ｍＬ）に滴下して移した。得られた黄色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で一夜乾燥させ、５−ブロモ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０.６ｇ、７１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７４】
工程３：５−ブロモ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５０ｍｇ、０.２ミリモル）、インダゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（６０ｍｇ、０.２５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０.０２ミリモル）および水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０.３ｍＬ）のＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７：３：２、１.０ｍＬ）混合液中の脱気処理に付した溶液に、マイクロ波を１５０℃で５０分間照射した。その反応混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して黒色の残留物を得、それをＨＰＬＣに付して精製し、５−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾールを得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７５】
スキーム３：２−メチル−４,５−ジアリールイミダゾールの一般的合成
【化８４】
2018510857.tif 000191
工程１：４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１.０ｇ、６.２ミリモル）、（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（１.１ｇ、７.１ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.３３ｇ、０.３ミリモル）のＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ、２０ミリモル）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合液中溶液から気体を抜き、窒素を補充した（３サイクル）。得られた反応混合物を１００℃で一夜攪拌させ、室温にまで冷却し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して黒色の残留物を得た。ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精製し、４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１.１ｇ、９３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１９１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７６】
工程２：４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１.１ｇ、５.８ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０.６２ｇ、３.５ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌させ、ついで氷水の攪拌溶液（５０ｍＬ）に滴下して移した。得られた黄色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で一夜乾燥させ、５−ブロモ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０.８９ｇ、５７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７７】
工程３：５−ブロモ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５０ｍｇ、０.２ミリモル）、インダゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（６０ｍｇ、０.２５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０.０２ミリモル）および水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０.３ｍＬ）のＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７：３：２、１.０ｍＬ）の混合液中の脱気処理に付した溶液にマイクロ波を１５０℃で５０分間照射した。次にその反応混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して黒色の残留物を得、それをＨＰＬＣに付して精製し、５−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾールを得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７８】
スキーム４：１,２−ジメチル−４,５−ジアリールイミダゾールの一般的合成
【化８５】
2018510857.tif 000192
工程１：４−ブロモ−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（１.０ｇ、５.７ミリモル）、（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（０.９２ｇ、６.０ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０.３３ｇ、０.３ミリモル）および水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、１０ｍＬ、２０ミリモル）のトルエン（１０ ml）中溶液から気体を抜き、次に窒素を補充した（３サイクル）。次に得られた反応混合物を１００℃で一夜攪拌させ、室温にまで冷却し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して黒色の残留物を得た。ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに付し、４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（０.８８ｇ、７５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７９】
工程２：４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（０.８８ｇ、４.３ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０.８１ｇ、４.５ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌させ、ついで氷水の攪拌溶液（５０ｍＬ）に滴下して移した。その得られた白色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で一夜乾燥させ、５−ブロモ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（０.９４ｇ、７７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８０】
工程３：５−ブロモ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（５０ｍｇ、０.２ミリモル）、インダゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（６０ｍｇ、０.２５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０.０２ミリモル）および水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０.３ｍＬ）のＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７：３：２、１.０ｍＬ）混合液中の脱気処理に付した溶液に、マイクロ波を１５０℃で５０分間照射した。次に反応混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して黒色の残留物を得、それをＨＰＬＣに付して精製し、５−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾールを得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８１】
スキーム５：２−エチル−４,５−ジアリールイミダゾールの一般的合成
【化８６】
2018510857.tif 000193
工程１：４−ブロモ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール（１.０ｇ、５.７ミリモル）、（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（０.９７ｇ、６.３ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.３３ｇ、０.３ミリモル）および水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、１０ｍＬ、２０ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）中溶液から気体を抜き、窒素を補充した（３サイクル）。ついで得られた反応混合物を１００℃で一夜攪拌させ、室温にまで冷却し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して黒色の残留物を得た。ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、２−エチル−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾールを無色の油状物（０.９５ｇ、８１％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８２】
工程２：４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール（０.９５ｇ、４.７ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０.８７ｇ、４.９ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌させ、濃縮し、水（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加した。次に有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、５−ブロモ−２−エチル−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０.３４ｇ、２６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８３】
工程３：５−ブロモ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール（５０ｍｇ、０.２ミリモル）、インダゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（６０ｍｇ、０.２５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０.０２ミリモル）および水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０.３ｍＬ）のＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７：３：２、１.０ｍＬ）混合液中の脱気処理に付した溶液にマイクロ波を１５０℃で５０分間照射した。次に反応混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して黒色の残留物を得、それをＨＰＬＣに付して精製し、５−（２−エチル−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾールを得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８４】
スキーム６：４,５−ジアリール−２−トリフルオロメチルイミダゾールの一般的合成
【化８７】
2018510857.tif 000194
工程１：２−ブロモ−３’−フルオロアセトフェノン（１.０ｇ、４.３ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、２,２,２−トリフルオロアセトイミダミド（３ｇ、２６.８ミリモル）の遊離塩基を添加した。得られた溶液を室温で４時間攪拌させ、その後で酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。次に得られた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（０.３８ｇ、３６％）を得た、ＭＳ  ｍ／ｅ：２４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８５】
工程２：４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（０.３８ｇ、１.５ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０.３３ｇ、１.９ミリモル）を加えた。その得られた反応混合物を室温で１時間攪拌させ、濃縮し、水（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加した。次に有機層を分離し、その水層をジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、５−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（０.２５ｇ、５０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８６】
工程３：５−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（３５ｍｇ、０.１ミリモル）、６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１,２,４］トリアゾロ−［１,５−ａ］ピリジン（３２ｍｇ、０.１３ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０.０２ミリモル）および水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０.３ｍＬ）のＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７：３：２、１.０ｍＬ）混合液中の脱気処理に付した溶液にマイクロ波を１００℃で３０分間照射した。次に反応混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して黒色の残留物を得、それをＨＰＬＣに付して精製し、６−（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８７】
スキーム７：４,５−ジアリール−２−イソプロピルイミダゾールの一般的合成
【化８８】
2018510857.tif 000195
工程１：４−ブロモ−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（１.０ｇ、５.３ミリモル）、ｍ−トリルボロン酸（１.２ｇ、８.８ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.３３ｇ、０.３ミリモル）および水性Ｎａ２ＣＯ３（４Ｍ、１０ｍＬ、４０ミリモル）のトルエン（２０ｍｌ）中溶液から気体を抜き、ついで窒素で補充した（３サイクル）。次に得られた反応混合物を１００℃で一夜攪拌させ、室温にまで冷却し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して黒色の残留物を得た。ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、２−イソプロピル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール（０.４３ｇ、４１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８８】
工程２：２−イソプロピル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール（０.４３ｇ、２.１ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０.４２ｇ、２.４ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌させ、濃縮し、水（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加した。次に有機層を分離し、その水層をジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、５−ブロモ−２−イソプロピル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール（０.４５ｇ、７５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８９】
工程３：５−ブロモ−２−イソプロピル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール（５０ｍｇ、０.１８ミリモル）、６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン（５５ｍｇ、０.２２ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０.０２ミリモル）および水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０.３ｍＬ）のＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７：３：２、１.０ｍＬ）混合液中の脱気処理に付した溶液にマイクロ波を１５０℃で５０分間照射した。次に反応混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して黒色の残留物を得、それをＨＰＬＣに付して精製し、６−（２−イソプロピル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９０】
スキーム８：チアゾールの一般的合成
【化８９】
2018510857.tif 000196
工程１：２’,４’,５’−トリフルオロアセトフェノン（２.４ｇ、１４ミリモル）のジクロロメタン（１６ｍＬ）中溶液に、臭素（２.２ｇ、１３.９ミリモル）のジクロロメタン（７ｍＬ）中溶液を室温で滴下して加えた。添加終了後に得られた溶液を室温で１時間攪拌した。次に氷水を反応フラスコに加え、その混合物を１５分間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して２−ブロモ−１−（２,４,５−トリフルオロフェニル）エタン−１−オン（３.０ｇ、８５％）を淡黄色の固体として得た。
【０１９１】
工程２：２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタン−１−オン（０.５ｇ、２.１ミリモル）およびチオ尿素（０.２ｇ、２.３ミリモル）の無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合液を還流温度で１時間加熱した。その後で、溶媒を真空下で除去し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した。次に該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−アミン（０.４ｇ、９３％）を固体として得た。
【０１９２】
工程３：４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−アミン（０.４ｇ、２.０ミリモル）の酢酸（２ｍＬ）中溶液に、臭素（０.１ｇ、２.２ミリモル）を室温にて添加した。その混合物を室温で２分間攪拌し、固化させた。その混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で注意して塩基性にし、次にジクロロメタンで抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それを酢酸エチル／ヘキサン（１／４）で溶出するクロマトグラフィーに付して精製し、５−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−アミン（０.５ｇ、９２％）を白色の固体として得た。
【０１９３】
工程４：５−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−アミン（０.０４ｇ、０.１４ミリモル）、６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（０.０５ｇ、０.１８ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０２ｇ、０.０２ミリモル）、および２.０Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（０.２ｍＬ）の１,２−ジメトキシエタン（１.４ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０.６ｍＬ）および水（０.４ｍＬ）混合物にマイクロ波を１５０℃で０.５時間照射した。次にその混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、それを酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付して精製し、５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−アミン（０.０３ｇ、５５％）を淡白色の固体として得た。.
【０１９４】
工程５：５−ブロモ−４−（ｍ−トリル）チアゾール−２−アミン（０.４ｇ、１.６ミリモル）およびtert−ブチルニトリル（０.３ｇ、２.４ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を５０℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それを酢酸エチル／ヘキサン（１／９）で溶出するクロマトグラフィーに付して精製し、５−ブロモ−４−（ｍ−トリル）チアゾール（０.１３ｇ、３３％）を得た。
【０１９５】
化合物１：５−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.０１（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝１.６、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄｔ，Ｊ＝８.７、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.３４−７.２６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９６】
化合物２：６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.０２（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.５、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｑ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.２７（ｍ，３Ｈ）、７.２３（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９７】
化合物３：５−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.０３（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝１.５、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄｔ，Ｊ＝８.７、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝７.５、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.１８（ｍ，１Ｈ）、６.９６（ｄｄ，Ｊ＝９.７、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.２０（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９８】
化合物４：６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.０２（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｑ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝７.５、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.１８（ｍ，２Ｈ）、６.９９（ｄｄ，Ｊ＝９.７、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.２１（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９９】
化合物５：６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.１０（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄｄ，Ｊ＝１.５、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄｔ，Ｊ＝８.６、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.１２−７.０７（ｍ，１Ｈ）、６.７９（ｄｄ，Ｊ＝９.７、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｓ，３Ｈ）、２.１０（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２００】
化合物６：５−（４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.０４（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝１.６、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄｔ，Ｊ＝８.７、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.２９（ｄｔ，Ｊ＝８.８、２.４、２.１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０１】
化合物７：６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄｄ，Ｊ＝８.３、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｑ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄ，Ｊ＝７.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５−７.０９（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｔ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.１４（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０２】
化合物８：６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.３、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝１.５、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄｄ，Ｊ＝７.３、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３−７.０３（ｍ，１Ｈ）、６.８０（ｔ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.５７（ｓ，３Ｈ）、２.１１（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０３】
化合物９：６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ９.３３（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｄｄ，Ｊ＝８.５、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄｄ，Ｊ＝１.７、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄｄ，Ｊ＝７.６、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０−７.０５（ｍ，１Ｈ）、６.８２（ｄｄ，Ｊ＝９.７、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０４】
化合物１０：５−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.０３（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝１.６、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｔ，Ｊ＝８.７、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.３６（ｍ，３Ｈ）、７.１０−６.９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０５】
化合物１１：６−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.０２（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.４、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｑ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.２０（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３−７.００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０６】
化合物１２：６−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６−６.９１（ｍ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０７】
化合物１３：６−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ９.２２（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.１３−７.０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０８】
化合物１４：６−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.５２（ｄｄ，Ｊ＝１.７、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.４１（ｍ，３Ｈ）、７.２９（ｄｄ，Ｊ＝９.４、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０９】
化合物１５：５−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.０２（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝１.６、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄｔ，Ｊ＝８.７、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.２３−７.１５（ｍ，２Ｈ）、７.１３−７.０９（ｍ，１Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１０】
化合物１６：６−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.０２（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄｄ，Ｊ＝８.４、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｑ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.２６−７.１９（ｍ，３Ｈ）、７.１６−７.０８（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１１】
化合物１７：１−メチル−６−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２１−７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.１３−７.０７（ｍ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１２】
化合物１８：６−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：２９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１３】
化合物１９：６−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.５０（ｄｄ，Ｊ＝１.７、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.２４−７.１９（ｍ，２Ｈ）、７.１６−７.１２（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１４】
化合物２０：６−（４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.８２（ｓ，２Ｈ）、８.１９（ｄｄ，Ｊ＝１.８、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄｄ，Ｊ＝８.８、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.３６−７.１５（ｍ，４Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１５】
化合物２１：６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.９３（ｑ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，２Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄｄ，Ｊ＝７.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｄｄｄ，Ｊ＝７.６、４.９、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄｄ，Ｊ＝９.５、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、２.１３（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１６】
化合物２２：５−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.０４（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝１.６、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｄｔ，Ｊ＝８.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.２６−７.２１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１７】
化合物２３：６−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.０５（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.４、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｑ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.３８−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.２９−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１８】
化合物２４：６−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.５１−７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.２４（ｍ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１９】
化合物２５：６−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ９.２３（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.２５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２０】
化合物２６：６−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.２７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２１】
化合物２７：５−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：２７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】
化合物２８：６−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：２７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２３】
化合物２９：６−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.６５−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.１３（ｍ，４Ｈ）、７.０２−６.９１（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２４】
化合物３０：６−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ９.２８（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｄｄ，Ｊ＝１.７、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.１、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄｔ，Ｊ＝７.８、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.０９−７.０２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２５】
化合物３１：５−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.０６（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝１.６、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄｔ，Ｊ＝８.７、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.２４−７.１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２６】
化合物３２：６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.０５（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.５、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｑ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.２４−７.１６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２７】
化合物３３：６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝１.７、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.１０（ｍ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２８】
化合物３４：６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ９.２５（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｄｄ，Ｊ＝１.７、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.６、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.２５−７.１６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２９】
化合物３５：６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.５５（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９−７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄｔ，Ｊ＝９.４、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄ，Ｊ＝９.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.２１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３０】
化合物３６：６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.８４（ｄｄ，Ｊ＝４.４、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｄｄ，Ｊ＝８.５、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.３、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.２６−７.１９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３１】
化合物３７：６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.９１（ｄｄ，Ｊ＝４.４、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.５、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝８.３、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄｄ，Ｊ＝７.６、２.３、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０−７.０５（ｍ，１Ｈ）、６.８１（ｄｄ，Ｊ＝９.７、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｓ，３Ｈ）、２.１０（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３２】
化合物３８：６−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.８０（ｄｄ，Ｊ＝４.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄｄ，Ｊ＝８.５、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.４、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.１４−７.０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３３】
化合物３９：６−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.８２（ｄｄ，Ｊ＝４.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.４６（ｍ，３Ｈ）、７.３４−７.２８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３４】
化合物４０：６−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.８２（ｄｄ，Ｊ＝４.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.３、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.１６（ｍ，２Ｈ）、７.０８−７.０１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３５】
化合物４１：５−（１−メチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.０８（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄｔ，Ｊ＝８.６、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.０５（ｍ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６−６.９１（ｍ，１Ｈ）、３.５４（ｓ，３Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３６】
化合物４２：６−（１−メチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.１５（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝８.４、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｑ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２−７.０９（ｍ，１Ｈ）、７.０２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.００−６.９５（ｍ，１Ｈ）、３.６１（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３７】
化合物４３：１−メチル−６−（１−メチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.８１−７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝１.６、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２７（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２−７.０７（ｍ，１Ｈ）、７.０２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８−６.４２（ｍ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.５７（ｓ，３Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３８】
化合物４４：６−（１−メチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ９.３３（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｄｄ，Ｊ＝８.４、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄｄ，Ｊ＝１.７、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.１０−６.９７（ｍ，３Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３９】
化合物４５：６−（１−メチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；ＭＳ  ｍ／ｅ：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４０】
化合物４６：６−（１−メチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３００（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４１】
化合物４７：６−（１−メチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４２】
化合物４８：−（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４３】
化合物４９：６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４４】
化合物５０：６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４５】
化合物５１：６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４６】
化合物５２：５−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４７】
化合物５３：６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４８】
化合物５４：６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４９】
化合物５５：６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５０】
化合物５６：５−（１,２−ジメチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５１】
化合物５７：６−（１,２−ジメチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５２】
化合物５８：６−（１,２−ジメチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５３】
化合物５９：６−（１,２−ジメチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５４】
化合物６０：５−（４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５５】
化合物６１：６−（４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５６】
化合物６２：６−（４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５７】
化合物６３：６−（４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５８】
化合物６４：５−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５９】
化合物６５：６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６０】
化合物６６：６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６１】
化合物６７：６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６２】
化合物６８：６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６３】
化合物６９：５−（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６４】
化合物７０：６−（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６５】
化合物７１：５−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６６】
化合物７２：６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６７】
化合物７３：６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６８】
化合物７４：６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６９】
化合物７５：６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.８２（ｄｄ，Ｊ＝４.４、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.３、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝７.５、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝９.７、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７０】
化合物７６：６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７１】
化合物７７：５−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７２】
化合物７８：６−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７３】
化合物７９：６−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７４】
化合物８０：６−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７５】
化合物８１：６−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；ＭＳ  ｍ／ｅ：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７６】
化合物８２：６−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７７】
化合物８３：５−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７８】
化合物８４：６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７９】
化合物８５：６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８０】
化合物８６：６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８１】
化合物８７：６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８２】
化合物８８：６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８３】
化合物８９：６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８４】
化合物９０：５−（２−メチル−４−（３,４,５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８５】
化合物９１：６−（２−メチル−４−（３,４,５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８６】
化合物９２：６−（２−メチル−４−（３,４,５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８７】
化合物９３：６−（２−メチル−４−（３,４,５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８８】
化合物９４：６−（２−メチル−４−（３,４,５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８９】
化合物９５：６−（２−メチル−４−（３,４,５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９０】
化合物９６：６−（２−メチル−４−（３,４,５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９１】
化合物９７：５−（２−メチル−４−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９２】
化合物９８：６−（２−メチル−４−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９３】
化合物９９：６−（２−メチル−４−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９４】
化合物１００：６−（２−メチル−４−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９５】
化合物１０１：５−（４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９６】
化合物１０２：６−（４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９７】
化合物１０３：６−（４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９８】
化合物１０４：６−（４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９９】
化合物１０５：６−（４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３００】
化合物１０６：５−（２−エチル−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０１】
化合物１０７：６−（２−エチル−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０２】
化合物１０８：６−（２−エチル−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０３】
化合物１０９：６−（２−エチル−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０４】
化合物１１０：６−（２−エチル−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０５】
化合物１１１：６−（２−エチル−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０６】
化合物１１２：６−（２−エチル−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０７】
化合物１１３：５−（２−エチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０８】
化合物１１４：６−（２−エチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０９】
化合物１１５：６−（２−エチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８.８２（ｄｄ，Ｊ＝１.５、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、７.７７−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.１９（ｍ，２Ｈ）、２.８５（ｑ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.４１（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１０】
化合物１１６：６−（２−エチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１１】
化合物１１７：６−（２−エチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１２】
化合物１１８：６−（２−エチル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１３】
化合物１１９：５−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１４】
化合物１２０：６−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１５】
化合物１２１：６−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１６】
化合物１２２：６−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１７】
化合物１２３：６−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１８】
化合物１２４：５−（４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１９】
化合物１２５：６−（４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２０】
化合物１２６：６−（４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２１】
化合物１２７：６−（４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２２】
化合物１２８：６−（４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２３】
化合物１２９：６−（４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２４】
化合物１３０：５−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２５】
化合物１３１：６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２６】
化合物１３２：６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２７】
化合物１３３：６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２８】
化合物１３４：６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２９】
化合物１３５：６−（４−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３０】
化合物１３６：６−（２−エチル−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３１】
化合物１３７：６−（２−エチル−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３２】
化合物１３８：６−（２−エチル−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３３】
化合物１３９：５−（４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３４】
化合物１４０：６−（４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３５】
化合物１４１：６−（４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３６】
化合物１４２：５−（２−エチル−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３７】
化合物１４３：６−（２−エチル−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３８】
化合物１４４：６−（２−エチル−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３９】
化合物１４５：６−（２−エチル−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４０】
化合物１４６：６−（２−エチル−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４１】
化合物１４７：６−（２−エチル−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４２】
化合物１４８：５−（４−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４３】
化合物１４９：６−（４−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４４】
化合物１５０：６−（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４５】
化合物１５１：６−（４−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４６】
化合物１５２：６−（２−イソプロピル−４−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４７】
化合物１５３：５−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（ｍ−トリル）チアゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  ９.０４（ｍ，１Ｈ）、８.０５（ｍ，１Ｈ）、７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｍ，４Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：２９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４８】
化合物１５４：５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（ｍ−トリル）チアゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  ８.９８（ｍ，１Ｈ）、８.０３（ｍ，１Ｈ）、７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｍ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：２９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４９】
化合物１５５：４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）チアゾール−２−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）  ８.５４（ｍ，１Ｈ）、７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｂｓ，２Ｈ）、７.１３（ｍ，１Ｈ）、６.９６（ｍ，２Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５０】
化合物１５６：４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チアゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）  ９.１４（ｍ，１Ｈ）、８.０８（ｍ，１Ｈ）、７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.１５（ｍ，１Ｈ）、７.００（ｍ，１Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５１】
化合物１５７：５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン
【０３５２】
ＭＳ  ｍ／ｅ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５３】
化合物１５８：４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）チアゾール−２−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  ８.８１（ｍ，２Ｈ）、７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.１９（ｍ，１Ｈ）、６.９５（ｍ，１Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５４】
化合物１５９：４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）チアゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ） ９.２６（ｍ，１Ｈ）、９.０６（ｍ，１Ｈ）、８.０６（ｍ，１Ｈ）、８.０１（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｍ，１Ｈ）、６.９３（ｍ，１Ｈ）、２.１７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５５】
化合物１６０：４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チアゾール−２−アミン
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  ７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｍ，１Ｈ）、６.８６（ｍ，１Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５７】
化合物１６１：６−（４−（ｍ−トリル）チアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  ９.０３（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｍ，１Ｈ）、７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.０８（ｍ，１Ｈ）、６.９３（ｍ，１Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５８】
化合物１６２：５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）チアゾール−２−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）  ９.３５（ｍ，１Ｈ）、８.０５（ｍ，１Ｈ）、７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｂｓ，２Ｈ）、７.０８（ｍ，１Ｈ）、６.９６（ｍ，１Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５９】
化合物１６３：５−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２３（Ｍ＋Ｈ+）
【０３６０】
化合物１６４：４−（３−クロロフェニル）−５−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）チアゾール−２−アミン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６１】
化合物１６５：６−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）チアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  ９.２７（ｍ，１Ｈ）、９.０６（ｍ，１Ｈ）、８.０８（ｍ，１Ｈ）、８.０２（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.１６（ｍ，２Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６２】
化合物１６６：５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  ９.２８（ｍ，１Ｈ）、８.０３（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６３】
化合物１６７：４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）チアゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６４】
化合物１６８：４−（３−クロロフェニル）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チアゾール−２−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ） ８.００（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.２１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６５】
化合物１６９：４−（３−クロロフェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）チアゾール−２−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ） ８.８２（ｍ，２Ｈ）、７.９３（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６６】
化合物１７０：４−（４−フルオロフェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）チアゾール−２−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  ８.８１（ｍ，２Ｈ）、７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.０５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６７】
化合物１７１：５−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）  ８.６１（ｍ，１Ｈ）、７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.５７（ｍ，３Ｈ）、７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｂｓ，２Ｈ）、６.９７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６８】
化合物１７２：４−（３−クロロフェニル）−５−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）チアゾール−２−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  ８.０５（ｍ，１Ｈ）、７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.０２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６９】
化合物１７３：５−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７０】
化合物１７４：４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）チアゾール−２−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  ７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.２２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７１】
化合物１７５：５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  ８.００（ｍ，１Ｈ）、７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｍ，１Ｈ）、６.８６（ｍ，１Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７２】
化合物１７６：５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ） ９.２３（ｍ，１Ｈ）、７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７３】
化合物１７７：５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）  １３.１（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.１５（ｍ，１Ｈ）、７.０８（ｍ，３Ｈ）、６.９３（ｍ，２Ｈ）、６.７４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７４】
化合物１７８：５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−（３−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  ９.２２（ｍ，１Ｈ）、７.９６（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｍ，３Ｈ）、６.９９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７６】
化合物１７９：４−（３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チアゾール−２−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  ８.０５（ｍ，１Ｈ）、７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.１７（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７７】
化合物１８０：５−（キノキサリン−６−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）  ８.８９（ｍ，２Ｈ）、７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｍ，３Ｈ）、７.４８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７８】
化合物１８１：６−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７９】
化合物１８２：４−（４−メトキシフェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）チアゾール−２−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  ８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｍ，２Ｈ）、６.９７（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８０】
化合物１８３：４−（３−フルオロフェニル）−５−（キノキサリン−６−イル）チアゾール−２−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）  ８.８８（ｍ，２Ｈ）、７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.１９（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８１】
化合物１８４：５−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８２】
化合物１８５：５−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  ８.０６（ｍ，１Ｈ）、７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.０１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｅ：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８３】
化合物１８６：５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８４】
化合物１８７：４−（３−フルオロフェニル）−５−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）チアゾール−２−アミン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８５】
化合物１８８：４−（４−フルオロフェニル）−５−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−アミン；ＭＳ  ｍ／ｅ：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８６】
実施例２：アルファスクリーン（AlphaＳcreen）（登録商標）シュアファイア（ＳureFire）（登録商標）ＳＭＡＤ３（ｐ‐Ｓｅｒ４２３／４２５）アッセイ
内在性細胞のｐ−ＳＭＡＤ−３（Ｓｅｒ４２３／４２５）の細胞溶解液中のリン酸化を測定するのに、受容体活性化の両方のモジュレータ（例えば、アゴニストおよびアンタゴニスト）ならびに上流の事象の小型分子の阻害剤などの細胞内で作用する試剤をスクリーニングするためのシステムである、ｐ−ＳＭＡＤ−３（Ｓｅｒ４２３／４２５）シュアファイア（登録商標）アッセイが設計された。該アッセイはクローン化または内在性のいずれかの受容体によるｐ−ＳＭＡＤ−３（Ｓｅｒ４２３／４２５）の活性化を測定し、初代細胞に適用され得る。
【０３８７】
ｐ−ＳＭＡＤ−３（Ｓｅｒ４２３／４２５）シュアファイア（登録商標）アッセイプロトコル
工程Ａ：バッファの調製
１Ｘ溶解バッファ：５Ｘ溶解バッファ（１ｍｌ）を滅菌水（４ｍｌ）で希釈した。希釈した後に、余剰分の１Ｘ溶解バッファは活性を喪失することなく５回まで凍結と解凍を行うことができる。
【０３８８】
活性化バッファ：該バッファは３７℃までゆっくりと加温処理に付され、それを静かに混合して再び懸濁させた。活性化バッファは活性を喪失することなく室温で貯蔵され得る。
【０３８９】
反応バッファ：該バッファは使用中において４℃に保持された。
【０３９０】
アルファスクリーン（登録商標）プロテインＡ  ＩｇＧキット：該キットは４℃の暗所で貯蔵された。
【０３９１】
反応バッファ＋活性化バッファ＋アルファスクリーン（登録商標）アクセプタビーズ：反応バッファ（４０部）、活性化バッファ（１０部）およびアクセプタビーズ（１部）を混合し、その混合物を室温で貯蔵してその日のうちに用いた。混合物を３８４−ウェルプレートに加え、余分な混合物は廃棄した。
【０３９２】
希釈バッファ＋アルファスクリーン（登録商標）ドナービーズ：希釈バッファ（２０部）およびドナービーズ（１部）を混合し、その混合物を室温で貯蔵してその日のうちに用いた。余分な混合物は廃棄した。
【０３９３】
アッセイ対照サンプル：水（２５０μｌ）で復元した後、溶解物は−２０℃で単回使用のアリコートにて保持された。
【０３９４】
工程Ｂ：サンプルおよび細胞の調製
２９３ＦＴおよびＲＭＳ１３接着細胞についての９６ウェルアッセイプロトコルが、手動で、あるいは液体処理ロボットを用いてハイスループットにて実施され得る。
【０３９５】
細胞（９６ウェルプレートに付き８０μＬの細胞）をコラーゲン被覆の組織培養プレート中のＲＰＭＩまたはフリースタイル（FreeStyle）培地（Invitrogen）に入れ、一夜インキュベートした。手分析では、ＧＤＦ８について６枚のプレート、ＴＧＦβについて６枚のプレート、そして任意のＡｌｋ５ｃａ（構成的に活性なＡｌｋ５）について６枚のプレートを用いた。
【０３９６】
化合物の希釈プレートは次のようにして調製された：ＤＭＳＯ（１２μＬ）を９６ウェルプレートの第１列に移し、ＤＭＳＯ（１６μＬ）を９６ウェルプレートの第２〜１２列に移した。１２μＬの化合物の溶液をＤＭＳＯ含有の９６ウェルプレートの第１列に移した。ＤＭＳＯ含有の９６ウェルプレートの第１０列まで３倍希釈を行った。
【０３９７】
工程Ｃ：処理および解析
細胞含有のプレートを化合物で約１０分間処理し、次にリガンドを加えた。ＧＤＦ８またはＴＧＦｂをプレートに加えて刺激させた。２９３ＦＬ細胞を３７℃で９０分間刺激させ、ＲＭＳ１３細胞を３７℃で６０分間刺激させた。次に細胞から培地を取り除き、１Ｘ溶解バッファ（約２５μＬ）を添加し、そのプレートをプレート振盪器で５−１０分間静かに揺り動かした。
【０３９８】
溶解物（５μＬ）を３８４ウェルの浅いプレートに入れ、気泡の発生を回避した。これに、反応バッファ＋活性化バッファ＋アルファスクリーン（登録商標）アクセプタービーズの混合物（５μＬ）を加えた。該プレートを付着性カバーで密封し、光を（例えば、金属ホイルで）遮断し、プレート振盪器で２時間にわたって室温で静かに揺り動かした。
【０３９９】
次に、希釈バッファ＋アルファスクリーン（登録商標）ドナービーズ（２μＬ）を加え、そのプレートをプレート振盪器上でさらに１.５時間インキュベートさせた。終了後、該プレートをシナジー（Synergy）−４またはエンスピアー（Enspire）プレートリーダーでアルファスクリーン（登録商標）ｐＳＭＡＤ３（登録商標）セッティングを用いて読み取った。
【０４００】
ＧＤＦ８（データ＝ＧＤＦ  ｐＳＭＡＤ（ＭＰＣ１１）（μＭ））およびＴＧＦ−β（データ＝ＴＧＦ−β  ｐＳＭＡＤ（ＭＰＣ−１１）（μＭ））のシグナル伝達の阻害についての代表的結果を次の表に示す：
【表１０４】
2018510857.tif 000197
【表１０５】
2018510857.tif 000198
【表１０６】
2018510857.tif 000199
【０４０１】
各実施例および中間体について報告される分析用ＬＣ−ＭＳ／ＨＰＬＣ保持時間は、次の一般的な分析用ＬＣ−ＭＳ／ＨＰＬＣ条件の一つを用いる：
【０４０２】
方法Ａ：カラム：ウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ  粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％  ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％  ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０４０３】
方法Ｂ：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ  粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０４０４】
方法Ｃ：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ  粒子；移動相Ａ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.１分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０４０５】
方法Ｄ：カラム：フェノメネックス（Phenomenex）ルナ（LUNA）Ｃ１８、３０ｘ２、３μｍ  粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０４０６】
方法Ｅ：フェノメネックス・ルナ（Phenomenex Luna）２.０ｘ５０ｍＭ  ３μｍカラム；移動相Ａ：１０：９０  メタノール：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０  メタノール：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１.０分間保持する；流速０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０４０７】
方法Ｆ：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）、１.７μ；移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：０.１％ＴＦＡ／アセトニトリル；勾配＝１.１分間にわたって２０−９０％Ｂとし、次に９０％Ｂで０.６分間保持する；温度：５０℃；流速：０.７ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０４０８】
方法Ｇ：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）、１.７μ、移動相Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／水：アセトニトリル（９５：５）；移動相Ｂ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／水：アセトニトリル（５：９５）、勾配＝１.１分間にわたって２０−９０％Ｂとし、次に９０％Ｂで０.６分間保持する；温度：５０℃；流速：０.７ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０４０９】
方法Ｈ：カラム：アズセンティス・エクスプレス（Ascentis Express）Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）、２.７μ；移動相Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／水：アセトニトリル（９５：５）、移動相Ｂ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／水：アセトニトリル（５：９５）、勾配＝３分間にわたって０−１００％Ｂとする；温度：５０℃；流速：１.１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０４１０】
方法Ｉ：カラム：アズセンティス・エクスプレス  Ｃ１８（５０ｘ２.１）ｍｍ、２.７μ；移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：５）、移動相Ｂ：水中０.１％ＴＦＡ：アセトニトリル（５：９５）、勾配＝３分間にわたって０−１００％Ｂとする；温度：５０℃；流速：１.１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０４１１】
方法Ｊ：カラム：キネテックス（Kinetex）ＸＢ−Ｃ１８（７５ｘ３ｍｍ）  ２.６μ；移動相Ａ：１０ｍＭ  ＨＣＯ２ＮＨ４／水：アセトニトリル（９８：２）、移動相Ｂ：１０ｍＭ  ＨＣＯ２ＮＨ４／水：アセトニトリル（２：９８）、勾配＝４分間にわたって２０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.６分間保持する；温度：２７℃；流速：１.０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０４１２】
方法Ｋ：カラム：ゾルバックス（ZORBAX）−ＳＢＣ１８（５０ｘ４.６ｍｍ）  ５μ；移動相Ａ：１０ｍＭ  ＨＣＯ２ＮＨ４／水：アセトニトリル（９８：２）、移動相Ｂ：１０ｍＭ  ＨＣＯ２ＮＨ４／水：アセトニトリル（２：９８）、勾配＝４分間にわたって２０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.６分間保持する；温度：２７℃；流速：１.５ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０４１３】
方法Ｌ：カラム：ウォーターズ・エックス・ブリッジ（Waters X-Bridge）Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５分間にわたって１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１５ｍＬ／分
【０４１４】
方法Ｍ：カラム：イナートシル（Inertsil）ＯＤＳ、２５０ｘ２０ｍｍ  ＩＤ、５μ；移動相Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／水；移動相Ｂ：メタノール；勾配：２５分間にわたって１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１７ｍＬ／分
【０４１５】
方法Ｎ：カラム：イナートシル・ＯＤＳ、１５０ｘ４.６ｍｍ、５μ；移動相Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１８分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１７ｍＬ／分
【０４１６】
方法Ｏ：カラム：サンファイア（Sunfire）Ｃ１８、１５０ｘ１９ｍｍ  ＩＤ、５μ；移動相Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１８分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１７ｍＬ／分
【０４１７】
方法Ｐ：カラム：ウォーターズ・エックス・ブリッジＣ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μ；移動相Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１８分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１７ｍＬ／分
【０４１８】
方法Ｑ：カラム：イナートシル・ＯＤＳ、２５０ｘ２０ｍｍ  ＩＤ、５μ；移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５分間にわたって１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１７ｍＬ／分
【０４１９】
方法Ｒ：カラム：シンメトリー（Symmetry）  Ｃ８、３００ｘ１９ｍｍ  ＩＤ、７μ；移動相Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１８分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１７ｍＬ／分
スキーム１
【化９０】
2018510857.tif 000200
中間体１Ａ’：Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミダミド
【化９１】
2018510857.tif 000201
【０４２０】
６−クロロピリダジン−３−アミン（７.３ｇ、５６ミリモル）の１,１−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタナミン（７.９ｇ、６２ミリモル）中懸濁液を１０５℃で２時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濃縮して１Ａ’（１０.３ｇ、１００％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１８５／１８７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  ０.３８分間（ＨＰＬＣ方法Ｃ）
【０４２１】
中間体１Ｂ’：６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化９２】
2018510857.tif 000202
１Ａ’（１０.３ｇ、５６ミリモル）のアセトニトリル（７５ｍＬ）中懸濁液に、ブロモアセトニトリル（１０.２ｇ、８０.５ミリモル）を添加した。その反応混合物を８５℃で６時間加熱した。その懸濁液は溶液となり、次に再び懸濁液（ＨＢｒ塩）となった。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、ヒューニッヒ塩基（１９.６４ｍＬ、１１２ミリモル）で処理し、得られた溶液を室温で１時間攪拌し、濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇレジセップ（RediSep）（登録商標）カラム、ヘキサン中０−５５％勾配のＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製した。生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させて中間体１Ｂ’（１０.２ｇ、収率５０.８％）を淡褐色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１７９／１８１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  ０.６３分間（ＨＰＬＣ方法Ｃ）
【０４２２】
中間体１Ｃ’：６−ビニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化９３】
2018510857.tif 000203
圧力ボトルに、トリブチル（ビニル）スタンナン（１１.６３ｇ、３６.７ミリモル）、１Ｂ’（２.２ｇ、１２.２２ミリモル）およびトルエン（１５ｍＬ）に添加した。該溶液に窒素を２分間パージし、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１.４１ｇ、１.２２２ミリモル）を加えた。反応混合物を１０５℃で一夜加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇレジセップ（登録商標）カラム、ヘキサン中０−８５％勾配のＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製した。生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させて中間体１Ｃ’（１.３４ｇ、収率６４.４％）を淡褐色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１７１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  ０.６６分間（ＨＰＬＣ方法Ｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８.２３（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄｄ，Ｊ＝１７.８、１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.２８（ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８５（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）
【０４２３】
中間体１Ｄ’：６−ホルミルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化９４】
2018510857.tif 000204
中間体１Ｃ’（２９０ｍｇ、１.７０４ミリモル）の１,４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中溶液に、２,６−ルチジン（０.３９７ｍＬ、３.４１ミリモル）、過ヨウ素酸ナトリウム（１４５８ｍｇ、６.８２ミリモル）および４％四酸化オスミウム水溶液（０.４０１ｍＬ、０.０５１ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で４時間攪拌し、水およびＤＣＭで希釈した。層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇレジセップ（登録商標）カラム、ヘキサン中１５−６５％勾配のＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製した。生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させて中間体１Ｄ’（２１０ｍｇ、収率７１.６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５７.２；ＨＰＬＣ  保持時間  ２.７１１（ＨＰＬＣ方法Ｅ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １０.１８（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｄｄ，Ｊ＝９.４、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）
【０４２４】
中間体１Ｅ’：６−（（（２,２−ジフルオロエチル）イミノ）メチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化９５】
2018510857.tif 000205
中間体１Ｄ’（２１０ｍｇ、１.２２ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、無水硫酸マグネシウム（１１７５ｍｇ、９.７６ミリモル）および２,２−ジフルオロエタナミン（１０９ｍｇ、１.３４２ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で４時間攪拌して濾過した。濾液を濃縮し、その粗生成物を精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  １.４３分間（ＨＰＬＣ方法Ｄ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.１８−８.０２（ｍ，２Ｈ）、６.１９（ｔ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.９、４.３、１.５Ｈｚ，２Ｈ）
【０４２５】
実施例１’：６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化９６】
2018510857.tif 000206
中間体１Ｅ’（２６ｍｇ、０.１１１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、１−フルオロ−４−（イソシアノ（トシル）メチル）ベンゼン（３２ｍｇ、０.１１１ミリモル）および炭酸カリウム（２０ｍｇ、１.４４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮した。その粗生成物をＤＭＦとメタノールの混合液に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、真空下で乾燥させて実施例１’（１８.１ｍｇ、収率４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  １.３２２および１.５３２分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８.２９（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.５６−７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.１８−７.０４（ｍ，３Ｈ）、６.３８（ｔ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１（ｄｄ，Ｊ＝１３.９、３.６Ｈｚ，２Ｈ）
【０４２６】
スキーム２
【化９７】
2018510857.tif 000207
中間体２Ａ’：６−（（（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）イミノ）メチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化９８】
2018510857.tif 000208
中間体１Ｄ’（２８０ｍｇ、１.６２７ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、シス−３−アミノシクロブタノール・塩酸塩（２２０ｍｇ、１.７８０ミリモル）およびＴＥＡ（３４０μＬ、２.４４０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で６時間攪拌した。それは２時間後に懸濁液となった。該反応混合物を濃縮して残留物を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  １.２０分間（ＨＰＬＣ方法Ｄ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８.３８（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.１６−８.０２（ｍ，２Ｈ）、４.２９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.００−３.８４（ｍ，１Ｈ）、２.９６−２.７８（ｍ，２Ｈ）、２.２８−２.１４（ｍ，２Ｈ）
【０４２７】
実施例２’：６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−シス−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化９９】
2018510857.tif 000209
中間体２Ａ’（２００ｍｇ、０.８２９ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、１−フルオロ−４−（イソシアノ（トシル）メチル）ベンゼン（２４０ｍｇ、０.８２９ミリモル）および炭酸カリウム（１１５ｍｇ、０.８２９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。その濾液を濃縮し、その粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、真空下で乾燥させて実施例２’（１５２ｍｇ、収率４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７５.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  ０.９９７および１.２１８分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.３０（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.８５−２.７３（ｍ，２Ｈ）、２.３８−２.１８（ｍ，３Ｈ）
【０４２８】
表１に示される化合物は、仮にアミンが遊離塩基であるならば、実施例１’と同様の方法にて調製され、アミンがＨＣｌ塩であるならば、中間体１Ｄ’および１−フルオロ−４−（イソシアノ（トシル）メチル）ベンゼンを用いて実施例２’と同様の方法にて調製された。
【表１０７】
2018510857.tif 000210
【表１０８】
2018510857.tif 000211
【表１０９】
2018510857.tif 000212
【表１１０】
2018510857.tif 000213
【表１１１】
2018510857.tif 000214
【表１１２】
2018510857.tif 000215
【０４２９】
スキーム３
【化１００】
2018510857.tif 000216
中間体３２Ａ’：４−メチルベンゼンスルフィン酸
【化１０１】
2018510857.tif 000217
４−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム（２５ｇ、１４０ミリモル）を水（１７５ｍＬ）に溶かし、２０分間攪拌した。その溶液をＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌ（１１.６９ｍＬ、１４０ミリモル）で処理した。得られた混合物を２０分間攪拌し、２層を分離した。トルエン（約１５０ｍＬ）を有機層に加え、その有機層を大部分の溶媒が除去されるまで濃縮した（水浴温度＜３５℃）。次にヘプタン（約１００ｍＬ）をその残留物に加え、白色の固体を沈降させた。固体を濾過し、濾過ケーキを適量のさらなるヘプタンで洗浄し、高真空下で乾燥させ、中間体３２Ａ’（１２.９ｇ、収率５８.９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２.３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６３−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.３２（ｍ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）
【０４３０】
中間体３２Ｂ’：Ｎ−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（トシル）メチル）ホルムアミド
【化１０２】
2018510857.tif 000218
３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（７.０ｍＬ、５９.６ミリモル）のトルエン（２７.４ｍＬ）およびアセトニトリル（２７.４ｍＬ）中溶液に、ホルムアミド（５.９３ｍＬ、１４９ミリモル）、ＴＭＳ−Ｃｌ（８.３８ｍＬ、６５.６ミリモル）および中間体３２Ａ’（１２.６６ｇ、８１ミリモル）を添加した。その反応混合物を油浴にて５０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、水（約２０ｍＬ）を添加することでクエンチさせ、沈殿物を生成した。次に該混合物にＭＴＢＥ（約１５ｍＬ）を加え、該混合物を数分間攪拌し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、次に風乾させた。それをシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇレジセップ（登録商標）カラム、ヘキサン中５−９０％勾配のＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製した。生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させて中間体３２Ｂ’（１２.９ｇ、収率６３.３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４１.９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９.７５（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.７９−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.６７−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.５３−７.４１（ｍ，３Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.４６−２.３９（ｍ，３Ｈ）
【０４３１】
中間体３２Ｃ’：２−クロロ−１−フルオロ−４−（イソシアノ（トシル）メチル）ベンゼン
【化１０３】
2018510857.tif 000219
中間体３２Ｂ’（１２.５８ｇ、３６.８ミリモル）のＴＨＦ（１８４ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（８.５８ｍＬ、９２ミリモル）を室温で添加した。その反応混合物を３０分間攪拌し、０℃に冷却し、２,６−ルチジン（２７.９ｍＬ、２３９ミリモル）で処理した。得られた混合物を０℃で１時間、ついで室温で１６時間攪拌した。反応物を氷冷したＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１２５ｍＬ）。有機層を合わせ、１Ｎ水性ＨＣｌで、つづいてＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮して固体を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇレジセップ（登録商標）カラム、ヘキサン中０−２５％勾配のＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製した。生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させて中間体３２Ｃ’（８.５ｇ、収率７１.３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２２.２［Ｍ−Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  ２.６７分間（ＨＰＬＣ方法Ｄ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７.７１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，３Ｈ）、７.６６−７.５５（ｍ，３Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝６.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄｔ，Ｊ＝４.３、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）
【０４３２】
中間体３２Ｄ’：６−（（（２−ヒドロキシエチル）イミノ）メチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化１０４】
2018510857.tif 000220
２−アミノエタノール（０.２５７ｍＬ、４.２５ミリモル）のエタノール（１９.３ｍＬ）およびＤＣＭ（１９.３ｍＬ）中溶液に、中間体１Ｄ’（０.６６５ｇ、３.８６ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で１６時間攪拌し、減圧下で濃縮乾固させ（水浴温度＜２５℃）、中間体３２Ｄ’（０.８４ｇ、粗製物）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１６.０４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  １.４６分間（ＨＰＬＣ方法Ｄ）。中間体は、さらに精製することなく、次の工程に直接的に使用するのに十分に純粋であった。
【０４３３】
実施例３２’：６−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化１０５】
2018510857.tif 000221
中間体３２Ｄ’（０.８４ｇ、粗製物）に、炭酸カリウム（０.６９４ｇ、５.０２ミリモル）および中間体３２Ｃ’（１.２５ｇ、３.８６ミリモル）のＤＭＦ（約１０ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。次に得られた沈殿物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭで濯いだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗シロップを得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇレジセップ（登録商標）カラム、ＥｔＯＡｃ中１−５％勾配のＭｅＯＨで溶出）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを蒸発させて実施例３２’（１.４ｇ、収率９４％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８３.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  １.２７分間および１.３６分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝７.３、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.２８（ｍ，３Ｈ）、４.８４（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０−４.１５（ｍ，３Ｈ）、３.４５（ｄｄ，Ｊ＝７.０、５.３Ｈｚ，１Ｈ）
【０４３４】
表２に示される化合物は、仮にアミンが遊離塩基であるならば、実施例１’と同様の方法にて調製され、アミンがＨＣｌ塩であるならば、中間体１Ｄ’および３２Ｃ’を用いて実施例２’と同様にして調製された。
【表１１３】
2018510857.tif 000222
【表１１４】
2018510857.tif 000223
【表１１５】
2018510857.tif 000224
【表１１６】
2018510857.tif 000225
【表１１７】
2018510857.tif 000226
【表１１８】
2018510857.tif 000227
【表１１９】
2018510857.tif 000228
【表１２０】
2018510857.tif 000229
【０４３５】
スキーム４
【化１０６】
2018510857.tif 000230
中間体６５Ａ’：Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミダミド
【化１０７】
2018510857.tif 000231
５−ブロモピリジン−２−アミン（１２ｇ、６９.４ミリモル）および１,１−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタナミン（１２.８４ｍＬ、９０ミリモル）のＭｅＯＨ（７２.２ｍＬ）中溶液を油浴中７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で略乾固するまで蒸発させて油状物を得た。その油状物をヘキサンに溶かし、その溶液を蒸発乾固させ、中間体６５Ａ’（１５.６６ｇ、収率＞９９％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２８／２３０.０［Ｍ＋Ｈ］＋。その固体をさらに精製することなく環化工程にて直接的に用いた。
【０４３６】
中間体６５Ｂ’：６−ブロモイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１０８】
2018510857.tif 000232
中間体６５Ａ’（１２.０ｇ、５２.６ミリモル）および重炭酸ナトリウム（１３.２６ｇ、１５８ミリモル）の２−プロパノール（１３３ｍＬ）中懸濁液に、２−ブロモアセトニトリル（９.４６ｍＬ、１３２ミリモル）を添加した。反応混合物を油浴中にて１００℃で１２時間加熱した。次に該反応物を水（約２５０ｍＬ）中に注ぎ、該混合物を室温で１時間攪拌した。固体を濾過し、その濾過ケーキを濾液の色が明黄色となるまで水で洗浄した。該固体を高真空下で乾燥させ、中間体６５Ｂ’（８.０ｇ、収率６８.５％）を暗色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２２／２２４.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３７】
中間体６５Ｃ’：６−ビニルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１０９】
2018510857.tif 000233
中間体６５Ｃ’は、中間体６５Ｂ’をトリブチル（ビニル）スタンナンとカップリングさせることにより中間体１Ｃ’と同様にして合成された。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇレジセップ（登録商標）カラム、ヘキサン中１０−６０％勾配のＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて中間体６５Ｃ’（１.６２５ｇ、収率８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１７０.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝９.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄｄ，Ｊ＝１７.８、１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０５（ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.４５（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）
【０４３８】
中間体６５Ｄ’：６−ホルミルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１１０】
2018510857.tif 000234
中間体６５Ｄ’は、中間体６５Ｃ’をＯｓＯ４／ＮａＩＯ４で処理することにより中間体１Ｄ’と同様にして調製された。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇレジセップ（登録商標）カラム、ヘキサン中４０−６０％勾配のＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて中間体６５Ｄ’（０.２４ｇ、収率９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１７２.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０.１４（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、９.５２（ｄｄ，Ｊ＝１.６、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.０１−７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.９１−７.８２（ｍ，１Ｈ）
【０４３９】
実施例６５’：６−（１−シクロブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１１１】
2018510857.tif 000235
実施例６５’は、中間体６５Ｄ’をシクロブタンアミンで処理して、まずイミン中間体６５Ｅ’を形成し、つづいて中間体６５Ｅ’を１−フルオロ−４−（イソシアノ（トシル）メチル）ベンゼンと反応させることにより、実施例１’（スキーム１）と同様にして合成された。その粗生成物はプレパラティブＨＰＬＣを介して精製された。生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させて実施例６５’（５６.２ｍｇ、収率６３.１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５８.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  １.０９９分間および１.６６６分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９.１８（ｓ，１Ｈ）、８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７−７.４１（ｍ，３Ｈ）、７.３１−７.１２（ｍ，２Ｈ）、４.６９（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４６（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.２６−２.１２（ｍ，２Ｈ）、１.８２−１.６５（ｍ，２Ｈ）
【０４４０】
表３に示される化合物は、仮にアミンが遊離塩基であるならば、実施例１’と同様の方法にて調製され、アミンがＨＣｌ塩であるならば、アルデヒド中間体６５Ｄ’および１−フルオロ−４−（イソシアノ（トシル）メチル）ベンゼンを用いて実施例２’と同様の方法にて調製された。
【表１２１】
2018510857.tif 000236
【表１２２】
2018510857.tif 000237
【表１２３】
2018510857.tif 000238
【表１２４】
2018510857.tif 000239
【表１２５】
2018510857.tif 000240
【０４４１】
表４に示される化合物は、仮にアミンが遊離塩基であるならば、実施例１’と同様の方法にて調製され、アミンがＨＣｌ塩であるならば、中間体アルデヒド６５Ｄ’および３２Ｃ’を用いて実施例２’と同様の方法にて調製された。
【表１２６】
2018510857.tif 000241
【表１２７】
2018510857.tif 000242
【０４４２】
スキーム５
【化１１２】
2018510857.tif 000243
実施例１０２’：６−（１−（３−フルオロシクロブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化１１３】
2018510857.tif 000244
実施例２’（１４４ｍｇ、０.３８５ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０.２０３ｍＬ、１.５３９ミリモル）を−７８℃の窒素下で添加した。反応混合物を一夜にわたって徐々に室温まで加温させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でゆっくりとクエンチさせた。該混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、その粗生成物をＤＭＦとメタノールの混合液に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣを通して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、真空下で乾燥させて実施例１０２’（３１.５ｍｇ、収率２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７７.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  １.１８６分間および１.５２４分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.４０−８.２２（ｍ，２Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.５２−５.２９（ｍ，１Ｈ）、５.１６（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.０３−２.８４（ｍ，２Ｈ）、２.８４−２.６８（ｍ，２Ｈ）
【０４４３】
表５に示される化合物はＤＡＳＴを用いて実施例１０２’と同様の方法にて調製された。実施例１０３’は実施例６’より、実施例１０４’は実施例３９’より合成された。
【表１２８】
2018510857.tif 000245
【０４４４】
スキーム６
【化１１４】
2018510857.tif 000246
実施例１０５’：６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
【化１１５】
2018510857.tif 000247
バイアルに、ＴＦＡ（０.０６３ｍＬ、０.８１５ミリモル）および濃硫酸（０.０１４ｍＬ、０.２７２ミリモル）を添加した。得られた混合物を５分間攪拌させ、つづいて実施例１’（２５ｍｇ、０.０６８ミリモル）のＴＦＡ（０.５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を８５℃で２時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却して濃縮した。残留物ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、ＤＣＭで希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。その粗生成物をＤＭＦおよびメタノールの混合液に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて実施例１０５’（９ｍｇ、収率３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８７.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  １.６７９分間および１.７６３分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.５６−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.１８−６.８９（ｍ，３Ｈ）、６.０７（ｔ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.９３（ｔ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１（ｄｄ，Ｊ＝１４.８、３.０Ｈｚ，２Ｈ）
【０４４５】
表６に示される化合物は対応するシアノ化合物をＴＦＡおよび硫酸と一緒に加熱することにより実施例１０５’と同様の方法にて調製された。
【表１２９】
2018510857.tif 000248
【表１３０】
2018510857.tif 000249
【０４４６】
表７に示される化合物は対応するシアノ化合物をＴＦＡおよび硫酸と一緒に加熱することにより実施例１０５’と同様の方法にて調製された。
【表１３１】
2018510857.tif 000250
【表１３２】
2018510857.tif 000251
【０４４７】
表８に示される化合物は対応するシアノ化合物をＴＦＡおよび硫酸と一緒に加熱することにより実施例１０５’と同様の方法にて調製された。
【表１３３】
2018510857.tif 000252
【０４４８】
スキーム７
【化１１６】
2018510857.tif 000253
実施例１２３’：６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−シス−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
【化１１７】
2018510857.tif 000254
実施例２’（５０ｍｇ、０.１３４ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨの４Ｍ溶液（２滴）およびＨ２Ｏ２の３０％水溶液（０.０４１ｍＬ、１.３３６ミリモル）を滴下して加えた。該反応混合物を室温で１時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌの１Ｎ溶液で中和し、ＤＣＭで希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮した。その粗生成物をＤＭＦとメタノールとの混合液に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて実施例１２３’（１２.５ｍｇ、収率２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９３.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  ０.９５４分間および１.０９６分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，２Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.３０−４.１９（ｍ，２Ｈ）、１.７２−１.５２（ｍ，２Ｈ）、０.９６（ｓ，６Ｈ）
【０４４９】
表９に示される化合物は、水酸化カリウム、過酸化水素および対応するシアノ化合物を用いて、実施例１２３’と同様の方法にて調製された。
【表１３４】
2018510857.tif 000255
【表１３５】
2018510857.tif 000256
【表１３６】
2018510857.tif 000257
【０４５０】
表１０に示される化合物は、水酸化カリウム、過酸化水素および対応するシアノ化合物を用いて、実施例１２３’と同様の方法にて調製された。
【表１３７】
2018510857.tif 000258
【表１３８】
2018510857.tif 000259
【表１３９】
2018510857.tif 000260
【０４５１】
表１１に示される化合物は、水酸化カリウム、過酸化水素および対応するシアノ化合物を用いて、実施例１２３’と同様の方法にて調製された。
【表１４０】
2018510857.tif 000261
【表１４１】
2018510857.tif 000262
【表１４２】
2018510857.tif 000263
【表１４３】
2018510857.tif 000264
【表１４４】
2018510857.tif 000265
【０４５２】
表１２に示される化合物は、仮にアミンが遊離塩基であるならば、実施例２’と同様の方法にて調製され、アミンがＨＣｌ塩であるならば、イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒドおよび中間体３２Ｃ’を用いて調製された。
【表１４５】
2018510857.tif 000266
【表１４６】
2018510857.tif 000267
【０４５３】
スキーム８
【化１１８】
2018510857.tif 000268
中間体１８８Ａ’：１−（（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）シクロプロパンカルボニトリル
【化１１９】
2018510857.tif 000269
２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（３.０ｇ、１３.８２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（７.２４ｍＬ、４１.５ミリモル）のＮＭＰ（５５.３ｍＬ）中溶液に、１−アミノシクロプロパンカルボニトリル・ＨＣｌ（１.８５９ｇ、１５.２０ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。出発物質の消費が完全でないため、その混合物を油浴にて７０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下（水浴温度約２５℃）で濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇレジセップ（登録商標）カラム、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）に付して精製した。生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させて中間体１８８Ａ’（１.６６ｇ、収率５４.９７％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１９.１５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  ２.９０３分間（ＨＰＬＣ方法Ｅ）
【０４５４】
中間体１８８Ｂ’：Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）ホルムアミド
【化１２０】
2018510857.tif 000270
酢酸ギ酸無水物（参考文献：Journal of Organic Chemistry, 2007, 72（16）, 6135-6142）：無水酢酸（３７.０ｍＬ）およびギ酸（１８.０７ｍＬ）を油浴（浴温度  ５５℃）にて２時間加熱し、酢酸ギ酸無水物を形成させ、それを何ら精製または解析することなく、反応に用いた。
【０４５５】
上記の酢酸ギ酸無水物を中間体１８８Ａ’（１.６６ｇ、７.６１ミリモル）に加え、得られた反応混合物の加熱を５５−６０℃で１４時間続けた。次に該混合物を氷浴中で冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で細心の注意を払ってｐＨを約８の塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、中間体１８８Ｂ’（１.７８７ｇ、収率９５％、粗製物）を半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６９.１［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  ２.５７５分間（ＨＰＬＣ方法Ｅ）；それをさらに精製することなく次の工程に直接用いた。
【０４５６】
中間体１８８Ｃ’：１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル
【化１２１】
2018510857.tif 000271
中間体１８８Ｂ’（１.７８７ｇ、７.２６ミリモル）およびＮＨ４ＯＡｃ（５.６５ｇ、７２.６ミリモル）のキシレン（７２.６ｍＬ）中溶液を、密封した試験管中、油浴にて１４０℃で２時間加熱した。溶媒の体積を１／２に濃縮し、濃縮した反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇレジセップ（登録商標）カラム、４０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて中間体１８８Ｃ’（０.９７ｇ、収率５８.８％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２８.１２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  ２.５０３分間（ＨＰＬＣ方法Ｅ）
【０４５７】
中間体１８８Ｄ’：１−（５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル
【化１２２】
2018510857.tif 000272
中間体１８８Ｃ’（０.１２５ｇ、０.５５０ミリモル）のＤＣＭ（５.５０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（０.１０９ｇ、０.６０５ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で４５分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇレジセップ（登録商標）カラム、２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出）に付して精製し、中間体１８８Ｄ’（０.１４６ｇ、収率８７％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０６／３０８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  ３.４４５分間（ＨＰＬＣ方法Ｅ）
【０４５８】
実施例１８８’：１−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル
【化１２３】
2018510857.tif 000273
中間体１８８Ｄ’（０.０３ｇ、０.０９８ミリモル）および６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（参考文献：ＵＳ２０１５／００３８５０６Ａ１）（０.０４８ｇ、０.１９６ミリモル）のＫ３ＰＯ４の２Ｍ水溶液（０.１４７ｍＬ、０.２９４ミリモル）および１,４−ジオキサン（１.０ｍＬ）中の脱気処理に付した懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７.１７ｍｇ、９.８０マイクロモル）を添加した。該混合物を２分間再び脱気処理に供し、次に油浴中にて８５℃で１６時間加熱した。該反応混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をＤＣＭで抽出した（３ｘ５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、その粗残留物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させ実施例１８８’（０.０２６ｇ、収率６４.４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４５.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  １.０１分間および１.３７４分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝８.６、５.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.８５−１.７０（ｍ，４Ｈ）
【０４５９】
スキーム９
【化１２４】
2018510857.tif 000274
中間体１８９Ａ’：１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロパンカルバルデヒド・２ＴＦＡ
【化１２５】
2018510857.tif 000275
中間体１８８Ｃ’（０.６５ｇ、２.８６ミリモル）の−７８℃でのトルエン（２２.８８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（５.７２ｍＬ、５.７２ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴下して加えた。該反応混合物をその温度で３０分間攪拌し、次に室温で１時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨおよびＮａ２ＳＯ４飽和水溶液でクエンチさせた。得られた混合物を３０分間攪拌させ、その無機物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせ、分離漏斗に移し、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、その残留物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて中間体１８９Ａ’（０.３６８ｇ、収率２８.１％）をビス−ＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３１.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  ３.０５３分間（ＨＰＬＣ方法Ｄ）
【０４６０】
中間体１８９Ｂ’：１−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化１２６】
2018510857.tif 000276
中間体１８９Ａ’（０.３４３ｇ、０.７４８ミリモル）のＤＣＭ（７.５ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０.３ｍＬ、２.２４５ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で４時間攪拌した。その混合物をいくらかの氷水でクエンチさせた。２層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ１０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇレジセップ（登録商標）カラム、３０−５０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出）に付して精製した。生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させて中間体１８９Ｂ’（０.１５ｇ、収率７９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５３.０９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  ２.５４８分間（ＨＰＬＣ方法Ｅ）
【０４６１】
中間体１８９Ｃ’：５−ブロモ−１−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化１２７】
2018510857.tif 000277
中間体１８９Ｂ’（０.１５ｇ、０.５９５ミリモル）のＤＣＭ（５.９５ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（０.１１８ｇ、０.６５４ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇレジセップ（登録商標）カラム、２５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出）に直に付して精製した。生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させて中間体１８９Ｃ’（０.１５８ｇ、収率８０％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３１／３３３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  ０.９７分間（ＨＰＬＣ方法Ｃ）
【０４６２】
実施例１８９’：６−（１−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン
【化１２８】
2018510857.tif 000278
実施例１８９’が、中間体１８９Ｃ’と６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジンとの間のスズキカップリングを通して、実施例１８８’と同様にして合成された。残留物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて実施例１８９’（０.００７ｇ、収率１６.９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７０.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  １.１１６分間および１.５５１分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.２８（ｓ，１Ｈ）、１.３９（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.３０−１.２１（ｍ，２Ｈ）
【０４６３】
スキーム１０
【化１２９】
2018510857.tif 000279
中間体１９０Ａ’：tert−ブチル  ３−（（（３−シアノイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチｒエン）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシラート
【化１３０】
2018510857.tif 000280
中間体１Ｄ’（０.８１ｇ、４.７１ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、硫酸マグネシウム（５.６６ｇ、４７.１ミリモル）およびtert−ブチル  ３−アミノアゼチジン−１−カルボキシラート（０.８５１ｇ、４.９４ミリモル）を加えた。その懸濁液を室温で一夜攪拌し、濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮してその粗生成物を精製することなく次の工程において直に用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２５.２［Ｍ−Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  １.５７３分間（ＨＰＬＣ方法Ｄ）
【０４６４】
中間体１９０Ｂ’：tert−ブチル  ３−（５−（３−シアノイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【化１３１】
2018510857.tif 000281
中間体１９０Ａ’（１.５２ｇ、４.７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０.７８０ｇ、５.６５ミリモル）および１−フルオロ−４−（イソシアノ（トシル）メチル）ベンゼン（１.３６１ｇ、４.７１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を濃縮し、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇレジセップ（登録商標）カラム、ＤＣＭ中１０−１００％勾配のＢで溶出（Ｂ：ＤＣＭ中１０％））に付して精製した。生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させて中間体１９０Ｂ’（１.１ｇ、収率５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６０.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  ０.７８分間（ＨＰＬＣ方法Ｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.０３（ｍ，３Ｈ）、５.４０（ｄｄｄ，Ｊ＝７.８、５.１、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.２５（ｄｄ，Ｊ＝９.８、５.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.５０（ｓ，９Ｈ）
【０４６５】
中間体１９０Ｃ’：６−（１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化１３２】
2018510857.tif 000282
中間体１９０Ｂ’（５００ｍｇ、１.００８ミリモル）のＤＣＭ中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌し、濃縮した。残留物をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を濃縮し、その粗生成物を次の工程に用いた。少量のその粗材料をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、真空下で乾燥させ、実施例１９０Ｃ’を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６０.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  １.０７６分間および１.０９２分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）
【０４６６】
実施例１９０’：メチル  ３−（５−（３−シアノイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【化１３３】
2018510857.tif 000283
実施例１９０Ｃ’（４５ｍｇ、０.１１４ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（０.０６０ｍＬ、０.３４１ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、メチル  カルボノクロリダート（１２.８９ｍｇ、０.１３６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し て濃縮した。残留物をＤＭＦとメタノールの混合液に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、真空下で乾燥させて実施例１９０’（１５.８ｍｇ、収率３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１８.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  １.２６分間および１.４０４分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.２８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）
【０４６７】
実施例１９１’：６−（１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化１３４】
2018510857.tif 000284
中間体１９０Ｃ’（４５ｍｇ、０.０６４ミリモル）のＴＨＦ中溶液に、ピリジン（３１.１μＬ、０.３８５ミリモル）および塩化アセチル（１５.１１ｍｇ、０.１９２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、次に濃縮した。残留物をＤＭＦとメタノールとの混合液に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、真空下で乾燥させて実施例１９１’（１０.５ｍｇ、収率３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０２.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  １.０６６分間および１.２４４分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝８.６、５.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.２７（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５−４.５１（ｍ，２Ｈ）、４.３５−４.２４（ｍ，２Ｈ）、１.８１（ｓ，３Ｈ）
【０４６８】
実施例１９２’：６−（１−（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化１３５】
2018510857.tif 000285
中間体１９０Ｃ’（４５ｍｇ、０.１２５ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０.０５１ｍＬ、０.６２６ミリモル）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（１３.０９ｍｇ、０.１２５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、次に濃縮した。その残留物をＤＭＦとメタノールの混合液に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、真空下で乾燥させて実施例１９２’（１０.５ｍｇ、収率３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２８.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  １.１８６分間および１.４０２分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.３４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１−４.７０（ｍ，１Ｈ）、４.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３２（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.６３−１.４７（ｍ，１Ｈ）、０.８１−０.６４（ｍ，４Ｈ）
【０４６９】
実施例１９３’：Ｎ−（tert−ブチル）−３−（５−（３−シアノイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシアミド
【化１３６】
2018510857.tif 000286
中間体１９０Ｃ’（４０ｍｇ、０.１０１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ヒューニッヒ塩基（０.０５３ｍＬ、０.３０３ミリモル）および２−イソシアナト−２−メチルプロパン（１５.０３ｍｇ、０.１５２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。その残留物をＤＭＦとメタノールの混合液に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、真空下で乾燥させて実施例１９３’（２１.４ｍｇ、収率４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５９.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  １.４分間および１.５７６分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、５.１９（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.１０（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
【０４７０】
実施例１９４’：６−（１−（１−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化１３７】
2018510857.tif 000287
中間体１９０Ｃ’（４５ｍｇ、０.１２５ミリモル）のＤＭＦ中溶液に、２−ブロモアセトニトリル（４５.１ｍｇ、０.３７６ミリモル）および炭酸カリウム（３４.６ｍｇ、０.２５０ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で一夜攪拌し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、その残留物をＤＭＦとメタノールの混合液に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、真空下で乾燥させて実施例１９４’（２５.６ｍｇ、収率５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９９.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  １.１２分間および１.３８４分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.０３（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８−３.７１（ｍ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，２Ｈ）、３.７１−３.５２（ｍ，２Ｈ）
【０４７１】
スキーム１１
【化１３８】
2018510857.tif 000288
中間体１９５Ａ’：tert−ブチル  ３−（５−（３−カルバモイルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【化１３９】
2018510857.tif 000289
中間体１９０Ｂ’（３００ｍｇ、０.６５３ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、水酸化カリウムの４Ｍ溶液（０.３２６ｍＬ、１.３０６ミリモル）およびＨ２Ｏ２の３０％溶液（０.６６７ｍＬ、６.５３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌して濃縮した。その残留物を１Ｎ  ＨＣｌで注意してｐＨ７に中和し、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＤＭＦとメタノールの混合液に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、真空下で乾燥させて実施例１９５Ａ’（２４８ｍｇ、収率７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７８.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  １.１６２分間および１.３８７分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.２７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，４Ｈ）、１.３８（ｓ，９Ｈ）
【０４７２】
中間体１９５Ｂ’：６−（１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
【化１４０】
2018510857.tif 000290
中間体１９５Ａ’（２４８ｍｇ、０.５２ミリモル）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌して濃縮した。その粗材料をＤＭＦとメタノールの混合液に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、真空下で乾燥させて実施例１９５Ｂ’（２４８ｍｇ、収率７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７８.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  ０.８２５分間および０.９６２分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｂｒｓ，２Ｈ、ＮＨ２）、７.８１（ｂｒｓ，１Ｈ、ＮＨ）、７.５４−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.０８（ｍ，２Ｈ）、５.２４−５.１２（ｍ，１Ｈ）、３.８７−３.７６（ｍ，２Ｈ）、３.７６−３.６０（ｍ，２Ｈ）
【０４７３】
実施例１９５’：６−（１−（１−（tert−ブチルカルバモイル）アゼチジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
【化１４１】
2018510857.tif 000291
実施例１９５Ｂ’（３０ｍｇ、０.０４２ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（５.８１μＬ、０.０４２ミリモル）および２−イソシアナト−２−メチルプロパン（４.１３ｍｇ、０.０４２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、真空下で乾燥させて実施例１９５’（１５.７ｍｇ、収率７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７７.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  １.０５８分間および１.２５２分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.３６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，２Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，２Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.２４（ｓ，１Ｈ）、４.２２−４.０７（ｍ，２Ｈ）、４.０２（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.２８−１.１３（ｍ，９Ｈ）
【０４７４】
スキーム１２
【化１４２】
2018510857.tif 000292
中間体１９６Ａ’：（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタナミン
【化１４３】
2018510857.tif 000293
実施例１’（１１０ｍｇ、０.２９９ミリモル）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中懸濁液（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３溶液）に、窒素下にてラニーニッケルを添加した。反応混合物を室温にて５０ｐｓｉ水素に一夜曝した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドに通し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、その粗材料をＭｅＯＨに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、真空下で乾燥させて中間体１９６Ａ’を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７３.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  ０.９２６分間および１.１０３分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.１３−７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.４、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.４１（ｔ，Ｊ＝１４.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.７７（ｔ，Ｊ＝１４.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１１（ｂｒｓ，２Ｈ）
【０４７５】
実施例１９６’：（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタナミン
【化１４４】
2018510857.tif 000294
中間体１９６Ａ’（３５ｍｇ、０.０７２ミリモル）のギ酸エチル（２６７ｍｇ、３.６０ミリモル）中溶液を７０℃で６時間加熱し、室温に冷却して濃縮した。その残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。ＢＨ３−ジメチルスルフィド（０.０１４ｍＬ、０.１４４ミリモル）を加え、その反応混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで注意してクエンチした。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ついで濃縮した。その粗材料をＤＭＦとメタノールの混合液に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、真空下で乾燥させて実施例１９６’（１０.４ｍｇ、収率３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８７.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  ０.９５２分間および１.０６３分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.０９−７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.８６−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１７（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.４１（ｍ，１Ｈ）、４.８５−４.６７（ｍ，２Ｈ）、４.０７（ｓ，１Ｈ）、３.１（ｓ，３Ｈ）
【０４７６】
実施例１９７’：Ｎ−（（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）アセトアミド
【化１４５】
2018510857.tif 000295
中間体１９６Ａ’（３０ｍｇ、０.０８１ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０.０１４ｍＬ、０.１７７ミリモル）および無水酢酸（９.８７ｍｇ、０.０９７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ＭｅＯＨでクエンチさせて濃縮した。残留物をＤＭＦとメタノールの混合液に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、真空下で乾燥させて実施例１９７’（１９.８ｍｇ、収率５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１５.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  ０.９８２分間および１.２４７分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.０９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.５６−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.３９（ｍ，１Ｈ）、４.９０−４.７４（ｍ，２Ｈ）、４.６６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.８６（ｓ，３Ｈ）
【０４７７】
実施例１９８’：Ｎ−（（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）シクロプロパンカルボキシアミド
【化１４６】
2018510857.tif 000296
１９６Ａ’（３０ｍｇ、０.０８１ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０.０１４ｍＬ、０.１７７ミリモル）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（１０.１１ｍｇ、０.０９７ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌し、ＭｅＯＨでクエンチして濃縮した。その残留物をＤＭＦとメタノールの混合液に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、真空下で乾燥させて実施例１９８’（２５ｍｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４１.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  １.０６６分間および１.３７８分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.０９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.３５（ｍ，１Ｈ）、４.８８−４.７４（ｍ，２Ｈ）、４.７０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.６５−１.５１（ｍ，１Ｈ）、０.７３−０.６３（ｍ，４Ｈ）
【０４７８】
実施例１９９’：１−（tert−ブチル）−３−（（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）尿素
【化１４７】
2018510857.tif 000297
中間体１９６Ａ’（２５ｍｇ、０.０６７ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、２−イソシアナト−２−メチルプロパン（６.６６ｍｇ、０.０６７ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、ＭｅＯＨでクエンチさせて濃縮した。その残留物をＤＭＦとメタノールの混合液に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、真空下で乾燥させて実施例１９９’（１４.４ｍｇ、収率４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７２.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  １.２０３分間および１.５１５分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.１３−７.９６（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.３９（ｍ，１Ｈ）、６.１８（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６（ｓ，１Ｈ）、４.８９−４.７２（ｍ，２Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.２１（ｓ，９Ｈ）
【０４７９】
実施例２００’：メチル  （（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）カルバマート
【化１４８】
2018510857.tif 000298
【０４８０】
中間体１９６Ａ’（３０ｍｇ、０.０８１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ヒューニッヒ塩基（０.０２８ｍＬ、０.１６１ミリモル）およびメチル  カルボノクロリダート（１１.４２ｍｇ、０.１２１ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌して濃縮した。残留物をＤＭＦとメタノールの混合液に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、真空下で乾燥させ、実施例２００’（２１.２ｍｇ、収率６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３１.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  １.０４６分間および１.３６２分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.１４−７.９６（ｍ，２Ｈ）、７.８２−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.３７（ｍ，１Ｈ）、４.８８−４.７２（ｍ，２Ｈ）、４.６２（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）
【０４８１】
実施例２０１’：イソプロピル  （（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）カルバマート
【化１４９】
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中間体１９６Ａ’（３０ｍｇ、０.０８１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ヒューニッヒ塩基（０.０２８ｍＬ、０.１６１ミリモル）およびイソプロピル  カルボノクロリダート（０.１２１ｍＬ、０.１２１ミリモル、トルエン中１Ｍ溶液）を添加した。該反応混合物を室温で一夜攪拌し、ＭｅＯＨでクエンチさせて濃縮した。その残留物をＤＭＦとメタノールの混合液に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、真空下で乾燥させて、実施例２０１’（２５.６ｍｇ、収率６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５９.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  １.２２３分間および１.５６８分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.１４−７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.３８（ｍ，１Ｈ）、４.８９−４.７３（ｍ，３Ｈ）、４.６０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.３９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）
【０４８２】
実施例２０２’：Ｎ−（（６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）ピバラミド
【化１５０】
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中間体１９６Ａ’（３０ｍｇ、０.０８１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０.０１３ｍＬ、０.１６１ミリモル）および塩化ピバロイル（１４.５７ｍｇ、０.１２１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＭｅＯＨでクエンチさせて濃縮した。その残留物をＤＭＦとメタノールの混合液に溶かし、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、真空下で乾燥させて実施例２０２’（２２.５ｍｇ、収率６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５７.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間  １.２１分間および１.５７９分間（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.０９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５−７.９６（ｍ，２Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.６、５.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.７９（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.６８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１１（ｓ，９Ｈ）
【０４８３】
スキーム１３
【化１５１】
2018510857.tif 000301
実施例２０３’：６−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５裢ꒂ菣覼裢꺼裢銃菣궃苣랂苣龃菣뺂볯醼銼裢芽볯钃菣肃苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣랂苣龃菣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱ㄵ㠰㜵琮晩㸢〲㠱ㄵ㠰㜵琮晩ꃂ〰㌰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤㲋⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馀⼼㹵볯邼邼볯閼뷯膀볯⺐볯銼볯龃菣ꊃ菣覼臣ꖼ뷯꾼볯袼볯⺑볯趽볯覼룤뢇뿦늶臣膀볯ꖼ볯袼볯⺐볯銼볯趽볯膀볯⺐볯颼볯龃菣ꊃ菣覼臣袂臣銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃菣ꦡ藩ꦡ볯馼鎼볯趽뷯膀볯⺐볯鎼볯龃菣ꊃ菣覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩ꪔ详鞁胣ꆬ臣鞃菣醃菣蚃苣隃볯낼볯ꎼ臣颻臣ꚁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ郥覜臣閃菣꾂苣ꞃ菣銂郥辂臣膀鋨몙臣鮁臣龮雦设甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯鎼胢㲙甯袼볯⺐볯钼볯螽胣躏軧颼볯薼볯銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯骼뷯込뷯鶼볯邼볯⺒볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ꢼ볯겼볯₣鶿賦芙雩ₓ邼馼볯鎼裥鎖臣袂臣醼銼볯馼裥鎖볯蒐胣膀볯낼볯ꎼ雦閳볯誁苣뎁볯覼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼†듎†뷯邽뷯₍颼醼볯袼뷯貼볯鶼볯⺙볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺘볯钼볯蒽볯ꪼ볯颼钼볯骽볯銼볯覼胣鞼閼볯袼뷯蒽볯䪌㴠볯⺘볯膀볯⺕볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺗볯颼볯钽볯ꪼ볯颼颼볯骽볯銼볯覼胣鞼邼볯袼뷯貼볯鶼볯⺙볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺖볯隼볯鎽볯醼볯覼胣隼邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺔볯隼볯钽볯ꪼ볯醼볯⺕볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯ઉ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ苣궂菣ꂃ볯钼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸〱㔸⸷楴≦㈾㄰㔸〱㔸⸷楴쉦゠〰〳㰳愯㰾䐯噉ਾ궸雩鎽볯邼볯ꆼ胢骼볯銈볯醼裢袼볯Ⲓ볯銈苣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣龃菣뺂볯醼銼裢芽볯钃菣肃苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣鎼볯ꚼ볯㲡牢ਾ䐼噉邀賥醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱ㄵ㠰㜵琮晩㸢〲㠱ㄵ㠰㜵琮晩ꃂ〰㌰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤㲋⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馀⼼㹵볯醼醼볯閼뷯膀볯⺓볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁뿦ꢼ볯貽볯邼鞼볯趽볯膀볯⺙볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯궸뫦늶苣릲뗦궸볯邼볯莄臣醼駦鎖諥놆臣龁胣ꆬ臣鶁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀냦Ꞁ苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꞁ룥袇臣膀胩뢛苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯銼볯邼뷯蚀鯧뎂菣螃苣蚃菣袼潃浭摯瑩覼볯뮙賩蚕꣦覼苣ꦃ菣膀볯⺐볯��볯ꚼ볯銂郥覜臣讂볯銈볯邼볯뺋藩꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦ꞁ뫦몇볯ꮁ믤鞁臣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧ꮐ鳦꺁菣ꦃ苣랂菣뎃苣袐苣鮁胣뢒駧閁臣ꚁ껥붖뻤㲋⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼볯ꆼ胢㲙甯袼볯⺑볯馼뷯膀迥螎볯鞼볯覼苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯覼볯趽볯骽볯鎼볯颼邼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鮼볯낼볯ꎼ†뿤膌駦鎖†볯⺑볯鎼볯蚈雩袼볯낼볯ꎼ雦閳볯覼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯邼볯ꊼ胢骼菣膃菣₫隼裢袼볯銈볯銼銼裢뢂菣ꮃ苣궃苣膃菣覼裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ菣肃苣뮼볯ⲑ볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸〱㔸⸷楴≦㈾㄰㔸〱㔸⸷楴쉦゠〰〳㰵愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯钼볯馀⼼㹵볯邼醼뷯膀볯⺐볯閼볯龃菣ꊃ菣覼臣꒼볯궼볯醼鎼뷯겼볯誁苣뎁볯薽볯ꢼ볯醼鎼뷯겼볯궸蟦膿뛦ꮁ胣뒼볯뎼裢뢂苣뺂菣뾂菣袼볯⺐볯鞼볯趽볯膀볯⺑볯钼볯龃菣ꊃ菣膀菣궂苣뎃룤銼볯뚺뛦覼苣뮷諥鞁臣芀럦ꂊ臣鎖臣膀냦ꆳ臣몙铧貁ꛨ龯臣貂胣趏뿥랷郥ꦉ臣螝룤ꮁ臣ꎁ臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩ꪔ详鞁胣ꆬ臣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯螽菣뢂苣莃菣袼駧늌闥馨볯ꮂ菣ꂃ胣颃苣떂菣궸볯隼裢醼볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽臣뚺蟥覼臣颻臣ꚁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ郥覜臣閃菣꾂苣ꞃ菣銂郥辂臣膀鋨몙臣鮁臣궸雩鎽甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯钼볯馀⼼㹵볯邼邼볯鎼뷯膀迥螎볯醼볯覼苣ꆷ믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯骼뷯込뷯鶼볯邼볯⺒볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ꢼ볯겼볯₣鶿賦芙雩ₓ邼鞼볯蚈雩袼볯낼볯ꎼ雦閳볯覼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯馀볯銼裢袼볯銈볯醼裢袼볯Ⲓ볯銈苣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣龃菣뺂볯醼銼裢芽볯钃菣肃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸〱㔸⸷楴≦㈾㄰㔸〱㔸⸷楴쉦゠〰〳㰶愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯钼볯馀⼼㹵볯邼邼볯閼뷯膀볯⺐볯醼볯龃菣ꊃ菣覼臣銈볯颼蓢ꞁ臣뒼볯ꚼ볯醼醼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣궇賥ꆃ菣ꮃ菣낂菣랂苣ꂃ볯邼醼볯鞼뷯겼胣邼閼볯醼菣ꪃ菣ꮃ胣ꖼ뷯銼볯궸볯궼뫦늶볯銂믦许臣ꚁ諥袁臣芀臣��迥鲿럦袐觧銂뻥薀臣꒮룦뺁臣꺁諥ꦸ臣鮾臣膀볯颼駦鎖铦貋臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽ꏩ貒냦뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣鮁臣芀뻥覂苣龁볯꒱苣蚈鯩鞁胣鶁臣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ胩붊蟥鞁臣袼볯颽볯邼뷯겼볯芀鳦龩뇥銂郥辂臣膀냦誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣릲諧ꦉ苣鞾胣鶁苣銂菣것菣ꦃ菣ꎂ菣ꢼ볯겼볯ꮁ믤鞁臣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧ꮐ鳦꺁菣ꦃ苣랂菣뎃苣袐苣鮁胣뢒駧閁臣ꚁ껥붖뻤㲋⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼볯馀⼼㹵볯邼邼볯螽胣躏軧鞼볯⺑볯薼볯銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯骼뷯込뷯鶼볯邼볯⺒볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ꢼ볯겼볯₣鶿賦芙雩ₓ醼邼볯钼裥鎖臣袂臣醼鎼볯隼裥鎖볯蒐胣膀볯낼볯ꎼ雦閳볯誁苣뎁볯覼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼†듎†뷯邽뷯₍颼邼볯袼뷯貼볯鶼볯⺙볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺘볯鎼볯鎽볯醼볯覼胣鞼鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺗볯鎼裢鞼钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺗볯鞼볯钽볯ꪼ볯颼颼볯骽볯銼볯覼胣隼馼볯袼뷯貼볯鶼볯⺙볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺖볯颼볯鎽볯醼볯覼胣钼颼볯銈볯⺔볯邼볯趽볯銼볯覼胣醼隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ઉ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ苣궂菣ꂃ볯閼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸〱㔸⸷楴≦㈾㄰㔸〱㔸⸷楴쉦゠〰〳㰷愯㰾䐯噉ਾ龮雦设볯邼볯馀볯隼裢袼볯銈볯銼銼裢뢂菣ꮃ苣궃苣膃菣覼裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ菣肃苣뮼볯ⲑ볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣銃菣ꦃ苣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸〱㔸⸷楴≦㈾㄰㔸〱㔸⸷楴쉦゠〰〳㰸愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯钼볯馀⼼㹵볯邼邼볯閼뷯膀볯⺐볯隼볯龃菣ꊃ菣覼胣銃菣ꦃ苣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯⺘볯閼뷯螽胣邼醼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯ꆼ볯떼볯邼邼볯鞼뷯膀볯⺐볯銼볯龃菣ꊃ菣覼臣袂臣꒼볯낼볯ꆼ볯邼邼볯閼뷯겼胣邼鎼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯궼볯袼볯⺐볯銼뷯겼볯궸뫦늶苣꒮룦ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀臣蒁臣鶁臣랷郥ꦉ苣鞃菣醃菣蚃苣隃볯낼볯ꎼ臣颻臣ꚁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ郥覜臣閃菣꾂苣ꞃ菣銂郥辂臣膀鋨몙臣鮁臣龮雦设甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯閼胢㲙甯袼볯⺐볯醼볯螽胣躏軧钼볯⺑볯薼볯銂뻥龁胣궼볯袼볯��볯骼뷯込뷯鶼볯邼볯⺒볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ꢼ볯겼볯₣鶿賦芙雩ₓ邼馼볯颼裥鎖臣袂臣醼銼볯钼裥鎖볯蒐胣膀볯낼볯ꎼ雦閳볯誁苣뎁볯覼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼†듎†뷯邽뷯₍颼鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺘볯銼볯蒽볯ꪼ볯馼閼볯骽볯醼볯覼胣颼邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺗볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯⺘볯膀볯⺕볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺗볯銼裢鞼邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺔볯隼裢钼隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺔볯钼볯鎽볯銼볯覼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꢡ볯鎼臣몤臣貂苣隌郥ꦉ臣膀룤鎖뷤㲓⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼볯ꆼ胢㲙甯ꢁ꿥鲿臣讂苣龃菣ꢁ臣鎖臣ꊂ菣覃뗧袐苣莃菣ꪃ菣낂臣袂臣ꚁ胣龮雦设甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯閼胢㲙甯ꮁ郥颧臣鞁臣袐裦閁苣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱ㄵ㠰㜵琮晩㸢〲㠱ㄵ㠰㜵琮晩ꃂ〰㌰㤰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ苣궂菣ꂃ볯隼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸〱㔸⸷楴≦㈾㄰㔸〱㔸⸷楴쉦゠〰ㄳ㰰愯㰾䐯噉ਾ龮雦设볯醼볯馀볯袼볯銈볯醼裢袼볯Ⲓ볯銈苣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣龃菣뺂볯醼銼裢芽볯钃菣肃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뾂菣벃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱ㄵ㠰㜵琮晩㸢〲㠱ㄵ㠰㜵琮晩ꃂ〰㌰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤㲓⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼볯ꊼ胢㲙甯袼볯⺐볯鎼볯螽胣邼鎼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯莄臣꺁볯ꎼ볯袼볯⺓볯醼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯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