(57)【要約】      （修正有）【課題】双方同時の等線量に時間分割化したパルスＵＶＡを正確に送出して強膜および角膜組織などの眼組織の治療のため酸素の存在下であるクラスのリボフラビン／コラーゲン混合物に照射するためのシステムを提供する。【解決手段】このシステムは、溶解したリボフラビンを眼組織の表面上のコラーゲンに導入するためのノズル３６、３８と、酸素を豊富に含むガスを眼組織に導入するためのポートと、レンズ・ホルダー２４、２６内に装着されている一対の光コリメータ挿入部とを嵌められている、顔面に装着するためのオキュラー・トライアル・フレーム１２を使用し、コリメータ挿入部は、眼球標的におけるＵＶＡ放射線のパターンを制御するために焦点上の絞りのところの光学経路内にマスクを有し、コリメータ挿入部は、関連する方法に従って動作可能な制御ＵＶＡ放射線源に結合された光入力ポート７０、７２をさらに有する。【選択図】図１
0003158398.tif 000002
【実用新案登録請求の範囲】
【請求項１】
紫外線の放射線源に関連して眼組織の治療を行うためのシステムであって、
レンズ・マウントを有する一対のオキュラー・トライアル・フレームと、
第１および第２のホルダー内に取り付けられ、頭部に装着し両眼に対し位置合わせするためにフレームに対し各眼球位置の前にそれぞれが配置されている第１および第２のコリメータと、
溶解したリボフラビンを導入して前記眼球の眼組織上のコラーゲンと接触させてコラーゲン／架橋剤混合物を形成するため各第１および第２のホルダーに取り付けられる第１および第２のノズルと、
酸素を前記眼球内のコラーゲン／架橋剤と接触させるための各第１および第２のホルダー内の第１および第２の開口部と、
前記紫外線を受け入れるための前記第１および第２のコリメータ用の第１および第２の光入力ポートとを備えるシステム。
【請求項２】
前記各第１および第２のコリメータの光経路内に配置されている第１および第２のマスク用の第１および第２のマスク・ホルダーをさらに備える請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記第１および第２の入力ポートに結合されている第１および第２の光ファイバー導管と、
紫外線を前記第１および第２の光ファイバー導管に供給するための紫外線の放射線源と、
所望の物理特性を持つゲル化を引き起こすのに十分な選択された曝露期間にわたって選択された分割化デューティ・サイクルで等線量に時間分割化したパルスによる同時双方照射を制御するため紫外線源に結合されているコントローラとをさらに備える請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記各第１および第２のコリメータの光経路内に配置されている第１および第２のマスク用の第１および第２のマスク・ホルダーをさらに備える請求項３に記載のシステム。
【考案の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本考案は、一般に、眼組織の治療に用いる器具に関するものである。
【０００２】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００８年１２月１日に出願した米国仮出願第６１／１１８，８９７号の米国特許法第１１９条（ｅ）項のもとでの利益を主張するものである。
【０００３】
本考案は、一般に、眼組織の治療に用いる器具に関するものであり、より具体的には、角膜、強膜、および網膜眼組織を増大し、前処理および再形成などにより眼組織を治療し、最終的に屈折矯正手術を行うための治療実施装置に関する。
【背景技術】
【０００４】
強膜の構造的脆弱性などの角膜および他の眼球の構造的脆弱性は、遺伝性、医原性、事故、および望ましい外科的矯正の欠点を含む複数の要因に起因しうる。さらに、潰瘍形成、融解などは、局部的整復を必要とする場合がある。屈折矯正は、角膜再形成外科手術または補綴（インレー／オンレー／窩洞増大）またはこれらの何らかの組み合わせの追加を含むものとしてもよい。局部整復は、現在、生体適合性のあるホスト組織およびドナー組織の正確なｉｎ  ｓｉｔｕ（インサイチュ）での「適合」ならびに滑らかな接合面およびその後の生体適合性の維持を必要とするラメラー・サージェリー（ｌａｍｅｌｌａｒ  ｓｕｒｇｅｒｙ）によって行われているが、すべて重要な問題である。レーザーを使用するサーフェス・シェービング手術（ｓｕｒｆａｃｅ  ｓｈａｖｉｎｇ  ｓｕｒｇｅｒｙ）はよく知られている。縫合は、組織の接着と同様、それ独自の問題および欠点がいくつかある。
【０００５】
上記の同時係属非仮特許出願では、紫外線の存在下でビタミンＢ２とも呼ばれるリボフラビンに曝されたコラーゲンを使用して軟骨欠損を再建するための細胞足場として有用な架橋を形成し、眼組織を効果的に治療するための方法が教示されている。この新しい技術は、リボフラビンの存在下で時間分割化したパルスＵＶＡ照射を行うことにより標的眼組織とともにｉｎ  ｓｉｔｕでコラーゲンに放射線を照射することを伴う。しかし、デリバリー・システムに関して眼の位置決めに対する制御能力がないため知られているデリバリー・システムには問題がある。
【考案の概要】
【考案が解決しようとする課題】
【０００６】
２００６年１２月７日に出願された仮特許出願第６０／８６９，０４８号に明記され、２００７年１２月７日に出願された非仮特許出願第１１／９５２，８０１号に現在は記載されている、さらには、２００８年１１月１８日に出願された上記の非仮特許出願第１２／２７３，４４４号、および２００７年１２月７日に出願されたその優先仮特許出願第６１／０１２，３３３号にも記載されている、本考案の考案者による研究において（従来技術としてではなく）、コラーゲン／リボフラビン混合物の照射を伴うｉｎ  ｓｉｔｕ角膜構造増大のためのさまざまな手法および材料が開示されている。
本考案は、そのような治療に有用なデリバリー・システムの提供をすることにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本考案によれば、双方同時の等線量に時間分割化したパルスＵＶＡ（ｂｉｌａｔｅｒａｌ  ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ｅｑｕｉ−ｄｏｓｅｄ  ｔｉｍｅ−ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ  ｐｕｌｓｅｄ  ＵＶＡ）を正確に送出して大量の酸素の存在下であるクラスのリボフラビン／コラーゲン混合物に照射し、ｉｎ  ｓｉｔｕでリボフラビン／コラーゲン混合物のゲル化をもたらす急速な架橋形成を引き起こし、また下部構造、特に強膜および角膜組織などの眼組織への接着を生じさせるためのシステムが実現される。本考案の一実施形態によるシステムは、１）溶解したリボフラビンを眼組織の表面上のコラーゲンに導入するためのノズルと、２）酸素を豊富に含むガスを眼組織に導入するためのポートと、３）レンズ・ホルダー内に装着されている一対の光コリメータ挿入部とを嵌められている、顔面に装着するためのオキュラー・トライアル・フレーム（ｏｃｕｌａｒ  ｔｒｉａｌ  ｆｒａｍｅｓ）を備え、コリメータ挿入部は、眼球標的におけるＵＶＡ放射線のパターンを制御するために焦点上の絞りのところの光学経路内にマスクを有し、コリメータ挿入部は、関連する考案の方法に従って動作可能な制御ＵＶＡ放射線源に結合された光入力ポートをさらに有する。この装置は、リボフラビンおよび酸素の存在下でＵＶＡ放射線による特異的標的化コラーゲン強化眼組織（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｏｃｕｌａｒ  ｔｉｓｓｕｅ）の双方同時治療（ｂｉｌａｔｅｒａｌ  ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）を促進する。対象用途は、円錐角膜（ＫＣＮ）、拡張症、潰瘍／融解などの進行性角膜疾患の安定化を高めるために使用されうるような、眼組織の構造増大である。
【０００８】
正確なパターン形成パルスＵＶＡ放射線を使用することで、短時間のうちに、コラーゲン架橋形成が著しく強固に（深さの面で）、また安全に形成される。
【０００９】
アドオン式光学系および流体もしくは薬物送達様式を用いる殺菌可能なオキュラー・トライアル・フレームを備える、開示されているシステムは、典型的な状況のうちでも特に円錐角膜、拡張症、術後安定化、進行性近視、増大、潰瘍、ＰＭＤ、融解、水疱性角膜症（ＢＫ）、および抗菌感染症の処置を行う従来の架橋形成（ＸＬ）、増大を伴う架橋形成（ＸＬＡ）、高速架橋形成または高強度架橋形成（ＲＸＬ）、パルス架橋形成または高周波ＵＶＡ架橋（ＰＸＬ）、および分割化架橋形成またはＵＶＡ曝露中止（ＦＸＬ）による角膜／強膜／網膜送達を行うための眼球曝露技術を実現する。
【００１０】
本考案は、付属の図面および関連する説明を参照することよく理解される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本考案に関係する方法により角膜増大をもたらすためのヘッドピースを示す斜視図である。
【図２】本考案の各要素を示す断面図である。
【図３Ａ】本考案による代表的マスクを示す図である。
【図３Ｂ】本考案による代表的マスクを示す図である 。
【考案を実施するための形態】
【００１２】
本考案の特定の一実施形態によれば、図１および２を参照すると、眼球治療用のシステム１０は、顔面に装着するための、眼１４の上にぴったりと覆い被さるように配置される、オキュラー・トライアル・フレーム１２を備えている。オプティカル・トライアル・フレームは、トライアル・フレーム１２のレンズ・ホルダー２４、２６と連動するエンド・マウント２０、２２を有する一対の光コリメータ１６、１８を取り付けられる。アーム２８、３０、３２、３４は、コリメータのチューブをエンド・マウント２０、２２に接続する。アーム２８、３０、３２、３４は、治療対象の半分囲まれている領域を定める。アームは、チュービング４０、４２、４４からインジェクタ４６を介して溶解したリボフラビンを、眼組織５０の表面に塗布されているコラーゲン４８に導入するための１つまたは複数のノズル３６、３８を取り付けられる十分な幅を有する。標準のルアー・ロックを試用するようにノズル３６、３８を適合させることができる。同じ構造を使用して、必要に応じて局所麻酔薬、光線感作物質、架橋剤、触媒、および他の生体材料または医薬品をデリバリーすることができる。アームとアームの間に、酸素を豊富に含むガスを眼組織に導入するための開口部またはポートがある。酸素源は、外気とすることもでき、したがって、ポートは大きいか、または酸素ガス、加熱、冷却、加湿、または除湿されたガスもしくは空気を眼組織に供給するためにノズル３６、３８のものと似たノズルにチュービングを介して結合されている別の酸素源を備えてもよい。さらに、ガスポートおよび流体ポートは、取り替え可能なような構造を持つものとしてもよい。
【００１３】
光コリメータ挿入部１６、１８のそれぞれは、眼球標的におけるＵＶＡ放射線のパターンを制御するためにさまざまなマスク６０、６２（図２および３Ａおよび３Ｂ）を焦点上の絞り６６のところで光経路６４内に取り付けることができるマスク・ホルダー５６、５８を備える。マスク６０は、眼レンズ領域に向けられた放射線を遮断するためのものであり、したがって、円環形である開口部を有する。マスク６２は、空間的に隔てられている数列の放射線を通すためのものである。コリメータ挿入部１６、１８は、さらに、光ファイバー８２が埋め込まれている光ファイバー・ケーブル７８、８０の端部上でカップリング７４、７６と係合する光入力ポート７０、７２を有する。
【００１４】
図２を参照すると、光ファイバー８２の端部には、集束レンズ端部８４が取り付けられており、これにより、ＵＶＡ放射線を絞り６６のところの焦点に集束させる。絞り６６は、眼の標的領域６８内に像を形成し、マスクはマスク６０、６２のパターンと一致するが、眼組織上に配置されているコラーゲン材料４８にぶつかるパターンを有する。眼球上でファイバー先端のイメージングを行うので、角膜および／または強膜組織上のＵＶの空間パターンをきわめて正確に制御することができる。
【００１５】
それぞれの光ファイバー・ケーブル７８、８０の入力端部は、コントローラ８６に結合されており、コントローラ８６は、関連する考案の方法により動作可能な、ＵＶＡレーザーなどのＵＶＡ放射線源を備える。ＵＶＡ出力ポート８８、９０は、光ファイバー７８、８０を受け入れる。ファイバー結合が使用されるので、ビームの均一性は、より綿密に制御されうる。コントローラ８６は、治療持続時間９２、時間分割化した出力を発生するためのＵＶＡ  ９４のデューティ・サイクル、放射線強度９６、およびパルス持続時間９６のための調節要素を備える。パルス持続時間および強度については、キャリブレーションを考慮したうえでプリセットできる。
【００１６】
コラーゲン４８を配置し、ノズル３６、３８を通して流体を数滴注入するか、または噴霧することにより生成されるコラーゲン／リボフラビン混合物に、ＵＶＡ放射線を、コントローラ８６によって指定されるような特定のタイミング・パターンで、またマスク・ホルダー５６内の選択されたマスク６０によって指示されているような空間パターンで照射する。それぞれの眼球を標的とする酸素の存在下における分割化デューティ・サイクルでのパルスの特定のパターンは、同時に、活性酸素種を発生し、所望の形態のゲル化を引き起こす、つまり、眼組織の安定性、長寿命、剛性、光学的透明性、低収縮性、および基材への高接着性に関してロバスト性を持つゲル化を引き起こす。本考案により治療におけるＵＶＡ曝露の時間を短縮するか、またはＵＶＡ強度を最小にすることで、ｉｎ  ｓｉｔｕのコラーゲン・ゲルの増大または生成時に生じる望ましくない細胞変化が最小になる傾向がある。
【００１７】
曝露の調節は、形成されるゲルの性質に影響を及ぼす。一方法として等線量条件を使用し、ＵＶＡを時間分割化したパルスで非晶質ゲルの形態のコラーゲン／リボフラビン混合物に照射する。コラーゲン／リボフラビン混合物は、５：１００の比でリボフラビン・ベースの架橋剤を含むｐＨ  ５．５および６．５の６％の牛由来のコラーゲン溶液を使用して、２００６年１２月７日に出願された仮特許出願第６０／８６９，０４８号、およびその対応する本考案の考案者の名前による「Ｍｅｔｈｏｄ  Ａｎｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ｆｏｒ  Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｃｏｒｎｅａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ」という表題の非仮特許出願（米国特許出願第１１／９５２，８０１号）においてすでに説明されているように調製されたが、さまざまな濃度の混合物が考えられ、またゲル化の速度にも著しい影響を及ぼす。
【００１８】
本考案の一実施形態によれば、コラーゲン／リボフラビン混合物は、コリメータ１６、１８を通して双方に向かうパルスＵＶＡの分割化された線量に酸素の存在下のこの混合物を曝して、有益な結果をもたらす一重項酸素の活性酸素種を発生することにより高速ゲル化され、意図したロバスト性を有するようになる。ＵＶＡは、デューティ・サイクルのＯＮ部分では１ｍＷ／ｃｍ2から３０ｍＷ／ｃｍ2までの瞬間的フルエンス（強度／平方センチメートル）、好ましくは、１５ｍＷ／ｃｍ2の公称最適値を有し、これは、実験目的に関しては１％から１００％まで変化しうるが、実働時には１００％未満であり、好ましくはＯＦＦ時間が６分の間に約３０秒であるとして２０％または１：５の公称最適デューティ・サイクルで数秒間オンとなる。しかし、実験では、オフ時間が１２分の間に約３０秒であるとして、２：１（５０％オン）から３：１（６７％オン）までの範囲のデューティ・サイクルが事実上使用されている。
【００１９】
使用時に、セラピスト・ユーザーまたは外科医は、治療中または外科手術中に視覚的アクセス（ｖｉｓｕａｌ  ａｃｃｅｓｓ）を行うことができ、装置は、患者快適さ／インターフェイスを高めつつ均質なトップハット型アライメント耐性ビーム（ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ，ｔｏｐ  ｈａｔ  ａｎｄ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔ−ｔｏｌｅｒａｎｔ  ｂｅａｍ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）を送出する一方向および双方同時機能を有する。この結果、治療精度が向上し、さまざまなマスクを使った投影パターン選択などの患者カスタマイズ可能パラメータが利用可能になる。図３Ａおよび３Ｂに示されているマスクは、単なる提案にすぎない。円環およびスポットの形以外の他の好適なパターンとしては、ボウタイ型ならびに意図した曝露の領域と一致するさまざまなスポット・サイズ（最大約１２ｍｍまで）および形状がある。他の制御可能なパラメータとしては、瞳孔間距離、頂点制御、および同様のもの（最新技術のオキュラー・トライアル・フレームによってもたらされる特性）、波長選択（青色／ＵＶＡなど）、および重要なものとして、プログラム可能な放射照度、曝露期間、連続的またはパルス時限露光の選択が挙げられ、これらは、眼球毎に１回ずつ、または同時に処理されうる。
【００２０】
このシステムは、コントローラおよびセンサーに接続され、光入力、医薬品デリバリー、および同様の操作を監視するための画像表示装置などの手動フィードバック機構を備えることができる。これは、同様に、システムを無効化し、望ましくない、または安全でない状態に関する警告をユーザーに対し発する安全システムも装備することができる。
【００２１】
このシステムは、二重光源と単一流体デリバリー・システムとを備えるように図に示されているが、単一光源と二重流体デリバリー・システムとを備えることは本考案からの逸脱とはならない。
【００２２】
本考案は、特定の実施形態および実施例に関して説明されている。他の実施形態も、当業者には明白である。したがって、付属の請求項に従うことを除き、本考案は限定されないことが意図されている。
【符号の説明】
【００２３】
１０  眼球治療用のシステム；  １４  眼１４；  
１２  オキュラー・トライアル・フレーム；  １６、１８  コリメータ；  
２０、２２  エンド・マウント；  ２４、２６  レンズ・ホルダー；  
２８、３０、３２、３４  アーム；  ３６、３８  ノズル；  
４０、４２、４４  チュービング；  ４６  インジェクタ；  
４８  コラーゲン材料；  ５０  眼組織；  ６０、６２  マスク；  
６４  光経路；  ６６  絞り；  ７０、７２  光入力ポート；  
７４、７６  カップリング；  ７８、８０  光ファイバー；  
８６  コントローラ；  ８８、９０  ＵＶＡ出力ポート。
【図１】
0003158398.tif 000003
【図２】
0003158398.tif 000004
【図３Ａ】
0003158398.tif 000005
【図３Ｂ】
0003158398.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成22年1月19日(2010.1.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】実用新案登録請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
紫外線の放射線源に関連して眼組織の治療を行うためのシステムであって、
レンズ・マウントを有する一対のオキュラー・トライアル・フレームと、
第１および第２のホルダーと、
前記第１および第２のホルダー内に取り付けられ、頭部に装着し両眼に対し位置合わせするためにフレームに対し各眼球位置の前にそれぞれが配置されている第１および第２のコリメータと、
溶解したリボフラビンを導入して前記眼球の眼組織上のコラーゲンと接触させてコラーゲン／架橋剤混合物を形成するため前記の各第１および第２のホルダーに取り付けられる第１および第２のノズルと、
酸素を前記眼球内のコラーゲン／架橋剤と接触させるための前記の各第１および第２のホルダー内の第１および第２の開口部と、
前記紫外線を受け入れるための前記第１および第２のコリメータ用の第１および第２の光入力ポートとを備えるシステム。
【手続補正２】
【補正対象書類名】実用新案登録請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３】
前記第１および第２の光入力ポートに結合されている第１および第２の光ファイバー導管と、
紫外線を前記第１および第２の光ファイバー導管に供給するための紫外線の放射線源と、
所望の物理特性を持つゲル化を引き起こすのに十分な選択された曝露期間にわたって選択された分割化デューティ・サイクルで等線量に時間分割化したパルスによる同時双方照射を制御するため紫外線源に結合されているコントローラとをさらに備える請求項１に記載のシステム。