(57)【要約】オナプリストンの合成における中間体を製造するための方法およびシステムが提供される。態様は、狭帯域周波数光源を用いたオナプリストン合成中間体の光変換を含む。
2018528944.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物に、約２９５ｎｍから約３２０ｎｍの波長の、エキシマＤＢＤ光源およびＬＥＤからなる群から選択されるランプからの狭帯域周波数光を照射することを含む、式ＩＩの化合物を製造する方法。
【化１】
2018528944.tif 000007
式中、Ｘは、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏからなる群より選択される。
【請求項２】
狭帯域周波数光の波長が、エキシマＤＢＤ光源からの約３０８ｎｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ランプが、エキシマＤＢＤ光源である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｘが、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉと式ＩＩとの比が、約２０：８０である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉの化合物に、約２９５ｎｍから約３２０ｎｍの波長の、エキシマＤＢＤ光源およびＬＥＤからなる群から選択されるランプからの狭帯域周波数光を照射することを含む、ステロイド２の製造方法。
【化２】
2018528944.tif 000008
【請求項７】
狭帯域周波数光の波長が、約３０８ｎｍである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ランプが、エキシマＤＢＤ光源である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉと式ＩＩとの比が、約５〜１０：９０〜９５％である、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年９月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／２３３，１６６号に対する優先権を主張する。上記参照された仮特許出願は、完全に再掲されたように、参照により本明細書に組み込まれる。これらに限定されないが、特許および特許出願を含む、本明細書中に引用される全ての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
【０００２】
これらに限定されないが、特許および特許出願を含む、本明細書中に引用される全ての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
オナプリストン（ＯＮＡ）は、元々は避妊用に開発された抗プロゲスチン薬およびプロゲステロン受容体拮抗薬である。しかし、それは進行した乳癌において実質的な活性を示した。ＯＮＡはプロゲステロン受容体（ＰＲ）に結合し、PRがDNAに結合するのを防ぎ、それによりＰＲ誘導性転写を阻害または排除すると考えられている。例えば、Klijnら、Progesterone antagonists and progesterone receptor modulation in the treatment of breast cancer, Steroids, 第65巻, 第825-830頁 (2000); Jonatら、 The clinical efficacy of progesterone antagonists in breast cancer, Endocrine Therapy of Breast Cancer,第117-124頁を参照。
【０００４】
オナプリストンは非晶質化合物であることが知られている。例えば、オナプリストンの（3-アシルオキシプロピル）誘導体は、親化合物と比較して結晶性である。Neef, G.; Wiechert, R.; Beier, S.; Elger, W.; Henderson, D. UP 4,780461, 1988。オナプリストンは、以前はアモルファス固体および黄色油として単離されていた。Neef, G.; Wiechert, R.; Beier, S.; Elger, W.; Henderson, D. Steroids, 1984, 44, 349; Neef, G Sauer, G.; Wiechert, R.; Beier, S.; Elger, W.; Henderson, D.; Rohde, R. DE3321826, 1984。
【０００５】
米国特許第4,843,157号は、光化学変換により所望の異性体の立体選択のための方法について言及している。この方法では、放射線源として「従来の水銀高圧ランプ」を用いて光化学変換が行われる。好ましい波長は、約250〜約350nmの範囲であると特定されている。しかし、米国特許第4,843,157号（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載された方法は、45〜60％の範囲の収率を達成した。プロゲステロン受容体拮抗薬の合成における中間体の光変換もまた、250〜580nmの波長で水銀ランプを用いて行われている。 例えば、Guohuaら、Synthesis of Progesterone Receptor Antagonist ZK98299, Zhongguo Yaoke Daxue Xuebao (1992), 23(4), 209-12を参照。
【０００６】
必要とされるのは、より少量の不純物、より少ないおよびより単純な工程で、オナプリストンおよび関連化合物を製造、形成または合成するための、改良されたより安価な方法である。
【発明の概要】
【０００７】
一態様では、本明細書で、式Ｉの化合物の、式ＩＩの化合物への光変換の方法が、記載される。
【化１】
2018528944.tif 000003
式中、Ｘは、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏからなる群より選択される。
【０００８】
一態様では、式Ｉの化合物は、以下の化合物である。
【化２】
2018528944.tif 000004
【０００９】
この化合物、（５Ｒ，１１Ｒ，１３Ｓ）−１１−（ジメチルアミノ）フェニル−５−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７（４Ｈ）−オンは、本明細書においてステロイド１とも呼ばれる。
【００１０】
一態様では、式ＩＩの化合物は、以下の化合物である。
【化３】
2018528944.tif 000005
【００１１】
この化合物、（５−Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ）−１１−（ジメチルアミノ）フェニル−５−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７（４Ｈ）−オン）は、本明細書ではステロイド２とも呼ばれる。
【００１２】
一態様では、ランプからの狭い帯域光（例えば、エキシマ誘電体バリア放電放射源（ＤＢＤ）、（発光ダイオード）ＬＥＤランプ、ＯＬＥＤ（有機発光ダイオード）ランプ、または中圧水銀ランプ（任意にフィルターを用いておよび約２８０ｎｍ〜約３３０ｎｍの波長で））が、式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物に変換する（例えば、Ｃ１３メチル基をＳ配置からＲ配置へシフトする）ために式Ｉの化合物に照射するために使用され、その結果、式Ｉと式ＩＩの混合物が、約５〜１０％：９０〜９５％の比で得られる。別の態様では、波長は約３００ｎｍ〜約３１５ｎｍである。さらに別の態様では、波長は約３０５ｎｍ〜約３１０ｎｍである。別の態様では、波長は約３０８ｎｍであり、光はエキシマＤＢＤ（誘電体バリア放電）源から放射される。
【００１３】
得られた混合物をさらに精製して式ＩＩの化合物のパーセンテージを増加させ（例えば、官能化およびカラムクロマトグラフィーによって）、オナプリストンを含むステロイドの合成方法で使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、式Ｉの化合物のＣ１３メチル基の式ＩＩの化合物への光変換のための例示的スキームを示す。
【発明の実施の形態】
【００１５】
本明細書に記載されたいくつかの例示的な態様を説明する前に、本発明は、以下の説明に記載される構成または方法ステップの詳細に限定されないことが理解される。本明細書に記載の態様は、様々な方法で実施することができ、実行することができる。
【００１６】
本明細書に記載の態様は、例えばＣ１３メチル基をＳ位からＲ位に（図１）シフトさせるための光変換を通じて式ＩＩの化合物を合成するための方法およびシステムを提供する。
【００１７】
一態様では、方法およびシステムは、式IIの化合物のより高い収率をもたらし、これは、式IIの化合物に由来する化合物の合成における、例えばオナプリストンの合成における、効率を高め、コストを低減する。
【００１８】
別の態様では、式Ｉの化合物は、例えば、３０８ｎｍでのエキシマＤＢＤ光源によって生成された狭帯域周波数（例えば、約２９５ｎｍ〜約３２０ｎｍ）の光の使用を通じて、式ＩＩの化合物に光変換される。
【００１９】
別の態様では、用語「光変換」は、ある立体配座から別の立体配座（例えば、分子上の置換基の位置）へ化学化合物の構造を変化させる、変化させる、または変換するための光の使用を指す。
【００２０】
この態様では、光反応器装置内に配置されたガラスセルに、式Ｉの化合物を入れる。適切な光反応器としては、限定されるものではないが、Kappe, O,ら J.Org. Chem, 2014,79,8486; Schlogl S.ら J. App. Polymer Science, 2012, 124, 3478; および Puma, G. L., Cat. Today, 2007, 124が挙げられる。
【００２１】
別の態様では、光反応器はバッチまたは連続モードで稼動させることができる。光反応器を連続モードで作動させることによって、例えば、逆混合または過剰反応を回避することができる。
【００２２】
別の態様では、光反応器は、溶媒および化合物を含むことができるガラスセルと、単色光源とを含む。別の態様では、光反応器は、８０μｍの層間隔を有する石英ガラスセル、１つのエキシマＤＢＤ光源（３０８ｎｍ、電力１×１００Ｗ）、および任意に、３５０〜４１０ｎｍの間で開いた帯域フィルターを有する中圧水銀ランプを含む。
【００２３】
一態様では、ガラスセルは、例えば、石英製である。式Ｉの化合物は、溶媒（例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ジオキサン、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔブチルエーテル）、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル）と約１：１０体積〜約１：５００体積の範囲の濃度で混合することができる。
【００２４】
あるいは、光反応器は、（石英）ガラスシリンダーのまわりに巻かれた適当な直径のプラスチックチューブを含む。この態様では、ガラスシリンダー内に挿入された光源から、またはガラスシリンダの周囲に適当な距離および角度で配置されたいくつかの光源から照射を行うことができる。
【００２５】
この態様では、任意の適当なランプからの単色光への式Ｉの化合物の暴露は、Ｃ１３（Ｒ）メチルまたはアルキル基を、式ＩＩの化合物を形成するＣ１３（Ｓ）メチルまたはアルキル基へ変換する。適切なランプは、例えば、Heraeus Noblelightから入手可能なエキシマ放射源（例えば、放射ライン３０８ｎｍ）が挙げられる。他の適当なランプには、エキシマＤＢＤ、ＬＥＤなどが挙げられる。別の態様では、ランプは、約２５０ｎｍ〜約３５０ｎｍの波長の単色光を放出する。
【００２６】
本明細書に記載の態様は、式Ｉの化合物に、約２９５ｎｍ〜約３２０ｎｍの波長のエキシマＤＢＤ、ＬＥＤからなる群から選択されたランプからの単色光を照射することによって、式ＩＩの化合物を製造する方法を提供する。
【化４】
2018528944.tif 000006
この態様において、Ｘは、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏからなる群より選択することができる。
【００２７】
別の態様では、単色光の波長は約３０８ｎｍである。さらに別の態様では、ランプはエキシマＤＢＤ光源である。別の態様では、ＸはＯＣＨ２ＣＨ２Ｏである。
【実施例】
【００２８】
以下の非限定的な実施例は、本明細書に記載の局面を例示する。ここに記載されているすべての要素が必要とは限らない。実際、当業者は、本明細書に記載された方法の多くの追加的な用途および変形を見出し、本発明者らは請求項によってのみ限定されることを意図する。本明細書中に引用される全ての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
【００２９】
実施例１−光変換
【００３０】
（５Ｒ，１１Ｒ，１３Ｓ）−１１−（ジメチルアミノ）フェニル−５−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７（４Ｈ）−オン（ステロイド１）。
【００３１】
出発物質（式Ｉ）（例えば、出発物質１を２００ｇ含む３．５Ｌ）を６．５ＬのＴＨＦ（テトラヒドロフラン）に溶解し、溶液を出発物質フラスコに移す。洗浄された流下薄膜反応器を準備し、システム全体をアルゴンガスで満たす。最初のクリオスタット（クリオスタット１）を−３０℃で開始する。第２のクリオスタット（クリオスタット２）を始動させ、ポンプをセットして出発物質溶液を流下薄膜反応器に流し、安定した薄膜を形成させる。次に、３０８ｎｍに設定されたエキシマＤＢＤ光源を起動し、１時間ごとに試料を採取して反応の進行を監視する。出発物質がほとんどまたは全く検出されない場合（すなわち、出発物質の１０％未満が検出された場合）に反応を停止させる。ランプを消灯した後、残っている液相を捕集フラスコに圧送する。系をＴＨＦで洗浄し、溶液を捕集フラスコに加える。
【００３２】
この態様では、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を分離するプロセスは、以前の方法よりも簡単である。理論に束縛されるものではないが、狭帯域光源を使用すると、より少ない、より極性の不純物が生成され、式Ｉおよび式ＩＩの化合物の分離に伴う時間およびコストを単純化および低減すると考えられる。
【００３３】
上記の説明は特定の態様に言及しているが、これらの態様は単なる例示であることを理解されたい。当業者には、本明細書中に記載される多型形態および方法に対して様々な改変および変形がなされ得ることは明らかであろう。したがって、本説明は、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内にある変更および変形を含むことが意図される。
【図１】
2018528944.tif 000009
【国際調査報告】
2018528944.tif 000010