(57)【要約】  本発明は、良性前立腺過形成に関連する排尿障害のための治療剤に有用であるシロドシンの生成のための工業的方法を提供する。シロドシンの生成は、（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−（２−（２−（２、２、２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−７−カルボニトリル（Ｖ）とＮ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸とを混合することで、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸塩を産出すること、続いてＮ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸塩を中和することおよび同塩を加水分解すること、およびこのために使用される中間体を製造すること、によって特徴付けられる。本発明はまた、シロドシンアルファ、ベータおよびガンマ結晶形態の工業的生成方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（ＶＩＩＩ）：
【化１】
2018528233.tif 000020
の１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの製造方法であって、
構造式（Ｖ）：
【化２】
2018528233.tif 000021
の１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルを、カルボン酸塩へ変換すること、
続いて中和および加水分解することで、構造式（ＶＩＩＩ）の１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを産出すること
を含む、前記製造方法。
【請求項２】
構造式（ＶＩＩＩ）：
【化３】
2018528233.tif 000022
の１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの、請求項１に記載の製造方法であって、
構造式（Ｖ）：
【化４】
2018528233.tif 000023
の１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルを、Ｎ−アセチルグルタミン酸と混合することで、構造式（ＶＩ）：
【化５】
2018528233.tif 000024
の１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルＮ−アセチルモノグルタマートを産出すること、
続いて前記グルタマートを中和および加水分解することで、構造式（ＶＩＩＩ）の１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを産出すること
を含む、前記製造方法。
【請求項３】
１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルＮ−アセチルモノグルタマートを中和して、構造式（ＶＩＩ）：
【化６】
2018528233.tif 000025
の１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルにすること
を含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
構造式（ＶＩＩＩ）：
【化７】
2018528233.tif 000026
の１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの結晶ガンマ形態としての製造のためのワンポットプロセスであって、
ａ）１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（ＶＩＩ）：
【化８】
2018528233.tif 000027
を、酸化剤の存在下、より低い温度にてアルカリ溶液と反応させること、
ｂ）ステップａ）の反応塊を亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチすること、
ｃ）ステップｂ）の反応塊をハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒で希釈すること、および水層の除去、
ｄ）ステップｃ）の有機層を芳香族炭化水素溶媒で希釈すること、およびハロゲン化脂肪族炭化水素の除去、
ｅ）ステップｄ）の溶液を室温まで冷却すること、
ｆ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族エーテルの、ステップｅ）の芳香族炭化水素溶液への添加、
ｇ）ガンマ結晶形態としてのシロドシンを濾過すること
を含む、前記プロセス。
【請求項５】
請求項４に記載の、構造式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2018528233.tif 000028
の１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを結晶ガンマ形態として製造するためのワンポットプロセスであって、
ａ）１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（ＶＩＩ）：
【化１０】
2018528233.tif 000029
を、過酸化水素の存在下、５〜１０℃にて水酸化ナトリウム水溶液と反応させること、
ｂ）ステップａ）の反応塊を亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチすること、
ｃ）ステップｂ）の反応塊をジクロロメタンで希釈すること、および水層の除去、
ｄ）ステップｃ）の有機層をトルエンで希釈すること、およびジクロロメタンの除去、
ｅ）ステップｄ）の溶液を室温まで冷却すること、
ｆ）メチル三級ブチルエーテルの、ステップｅ）の溶液への添加、
ｇ）ガンマ結晶形態としてのシロドシンを濾過すること
を含む、前記プロセス。
【請求項６】
Ｃ−１〜Ｃ−６アルコールと芳香族炭化水素との混合物に、シロドシンを、任意に高温にて、溶解すること、
その後により低い温度にて逆溶媒、好ましくはエーテルの添加が続くこと、
その後に撹拌および濾過が続くこと
を含む、ガンマ結晶形態のシロドシンの製造のためのプロセス。
【請求項７】
Ｃ−１〜Ｃ−６アルコールが、イソプロパノール、メタノール、エタノールおよびプロパノールである、請求項６に記載の製造の方法。
【請求項８】
Ｃ−１〜Ｃ−６アルコールが、イソプロパノールである、請求項７に記載の製造の方法。
【請求項９】
芳香族炭化水素溶媒が、トルエン、ベンゼン、エチルベンゼンおよびキシレンである、請求項６に記載の製造の方法。
【請求項１０】
炭化水素溶媒が、トルエンである、請求項９に記載の製造の方法。
【請求項１１】
エーテルが、メチル三級ブチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテルおよびメチルフェニルエーテルである、請求項６に記載の製造の方法。
【請求項１２】
エーテルが、メチル三級ブチルエーテルである、請求項１１に記載の製造の方法。
【請求項１３】
請求項６に記載の、ガンマ結晶形態のシロドシンの製造のためのプロセスであって、以下のステップ：
ａ）周囲温度にてまたはより低い温度にて、エーテル、好ましくはメチル三級ブチルエーテルにガンマ結晶形態のシロドシンを懸濁化すること、その後に撹拌および濾過が続くこと、
ｂ）結果として生じる化合物を乾燥すること、
ｃ）８９０ｐｐｍ未満のトルエン含有量を有する多形形態ガンマのシロドシンを単離すること
を含むプロセスによって得られるとおり、残留トルエン含有量が、８９０ｐｐｍ未満である、前記製造のためのプロセス。
【請求項１４】
１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）−プロピル］２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルＮ−アセチルモノグルタマート。
【請求項１５】
５．３８、６．６９、８．５５、１２．０、１５．０８、１６．３８、１７．３５、１８．８０、１９．４２、２０．１２、２１．１７、２１．８７、２２．１８、２３．７、２４．８７、２５．２６、２６．１９、２６．９８、２７．５１、２９．１０±０．２度２θにて強いピークをもつＸＲＤパターンによって特徴付けられる、１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）−プロピル］２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルＮ−アセチルモノグルタマートの結晶形態。
【請求項１６】
図１に描かれるとおりのＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項１５に記載の１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）−プロピル］２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルＮ−アセチルモノグルタマートの結晶形態。
【請求項１７】
構造式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2018528233.tif 000030
の１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを結晶ベータ形態として製造するためのワンポットプロセスであって、
ａ）１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（ＶＩＩ）：
【化１２】
2018528233.tif 000031
を、酸化剤の存在下、より低い温度にてアルカリ水溶液と反応させること、
ｂ）反応塊を亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチすること、
ｃ）反応塊をハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒で希釈すること、および水層の除去、
ｄ）有機層を芳香族炭化水素溶媒で希釈すること、およびハロゲン化脂肪族炭化水素の除去、
ｅ）高温での、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族エーテルの、芳香族炭化水素溶液への添加、
ｆ）ステップｅ）の溶液を部分的に冷却すること、ベータシロドシン結晶を播種すること、
ｇ）室温までゆっくり冷却すること、およびベータ結晶形態としてのシロドシンを濾過すること
を含む、前記プロセス。
【請求項１８】
請求項１７に記載の、構造式（ＶＩＩＩ）：
【化１３】
2018528233.tif 000032
の１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを結晶ベータ形態として製造するためのワンポットプロセスであって、
ａ）１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（ＶＩＩ）：
【化１４】
2018528233.tif 000033
を、過酸化水素の存在下、５〜１０℃にて水酸化ナトリウム水溶液と反応させること、
ｂ）反応塊を亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチすること、
ｃ）反応塊をジクロロメタンで希釈すること、および水層の除去、
ｄ）有機層をトルエンで希釈すること、およびジクロロメタンの除去、
ｅ）７５〜８０℃での、メチル三級ブチルエーテルの、ステップｄ）の有機層への添加、
ｆ）ステップｅ）の溶液を部分的に６５〜７０℃に冷却すること、ベータシロドシン結晶を播種すること、
ｇ）室温までゆっくり冷却すること、およびベータ結晶形態としてのシロドシンを濾過すること
を含む、前記プロセス。
【請求項１９】
シロドシン結晶ガンマ形態からシロドシン結晶ベータ形態を製造するためのプロセスであって、以下のステップ：
ａ）高温にて芳香族炭化水素溶媒にシロドシン結晶ガンマ形態を溶解すること、
ｂ）高温でのＣ１〜Ｃ６脂肪族エーテル溶媒の、ステップａ）の芳香族炭化水素溶液への添加、
ｃ）ステップｂ）の溶液を部分的に冷却すること、ベータシロドシン結晶を播種すること、
ｄ）室温までゆっくり冷却すること、およびベータ結晶形態としてのシロドシンを濾過すること
を含む、前記プロセス。
【請求項２０】
請求項１９に記載の、シロドシン結晶ガンマ形態からシロドシン結晶ベータ形態を製造するためのプロセスであって、以下のステップ：
ａ）７５℃にてトルエンにシロドシン結晶ガンマ形態を溶解すること、
ｂ）７５℃でのメチル三級ブチルエーテルの、ステップａ）の溶液への添加、
ｃ）ステップｂ）の溶液を６０℃まで部分的に冷却すること、ベータシロドシン結晶を播種すること、
ｄ）室温までゆっくり冷却すること、およびベータ結晶形態としてのシロドシンを濾過すること
を含む、前記プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願：
本出願は、我々の2015年9月23日に出願された印国特許出願第5079/CHE/2015号＆2016年5月19日に出願された第201641017352号の優先権の利益を主張するものであり、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、インドリン化合物およびインドリンの新規塩の生成のための方法に関する。より具体的には、本発明は、以下の構造式
【化１】
2018528233.tif 000002
によって表され、良性前立腺過形成の対症処置のための治療剤として有用であるインドリン化合物（一般名：シロドシン）の生成方法と、その生成に有用なインドリンの新規Ｎ−アセチルグルタミン酸塩とに関する。
【背景技術】
【０００３】
本開示の背景および先行技術
シロドシンは、アルファ−アドレナリン（AL-fa ad-ren-ER-jik）ブロッカーと呼ばれる薬物の群に属する。シロドシンは、前立腺および膀胱頸部の筋肉の弛緩を助け、排尿をより容易にさせる。シロドシンは、良性前立腺過形成（前立腺肥大）の男性における排尿を改善するのに使用される。
【０００４】
シロドシンの生成のための有効的かつ効率的な方法として、以下の一般式：
【化２】
2018528233.tif 000003
（式中Ｒ１は、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す）によって表される光学活性アミン化合物が、以下の一般式：
【化３】
2018528233.tif 000004
（式中Ｘは、脱離基を表し、任意に脱保護される）によって表されるフェノキシエタン化合物と反応することができ、およびシアノ基は、カルバモイル基へ変換されることが、提案または報告されている（特許文献３および４を参照）。
【０００５】
しかしながら、上に述べられた生成のための方法において、以下の一般式：
【化４】
2018528233.tif 000005
（式中Ｒ１は、水素原子またはヒドロキシ保護基を表す）によって表されるジアルキル化合物（化合物Ｚ）は、１分子の光学活性アミン化合物と２分子のフェノキシエタン化合物との反応により、副生成物として生み出されることもある。再結晶または同種のものなどの一般的な工業的生成に使用される生成方法によって副生成物を除去することは困難であることから、副生成物を除去するための一般的なクロマトグラフィーまたは同種のものなどの精製方法を使用することが必要となる。したがって、精製プロセスは複雑になる傾向にあり、工業的生成のための満足のいく方法ではない。
【０００６】
WO 2006/046499 A1に開示のとおり３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾアートモノシュウ酸塩を１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルへ加水分解する方法もまた、相当量のジアルキル不純物（化合物Ｚ−ａおよび化合物Ｚ−ｂ）に悩まされていた。
【０００７】
多形は、同じ製剤原料の異なる結晶形態の発生を指す。それは、溶媒和生成物および非晶形態を包含する。それはしばしば、結晶格子中の分子の異なる配置および／または配座を有する２以上の結晶相としての製剤原料の存在能として特徴付けられる。
【０００８】
異なる多形形態の形成は、様々な条件の下で、異なる溶媒から化合物を結晶化することによって達成され得る。多形の形成は、溶液の温度、撹拌の速度、沈殿の速度、混合の仕方および溶媒の混合および撹拌の時間の添加の速度に影響される。一般的に使用される結晶化のための技術は、溶媒蒸発、溶液の徐冷または急冷、溶媒／無溶媒拡散、逆溶媒、ｐＨ変化(shifting)、蒸気拡散、昇華およびこれらのプロセスに対する多くの変形(variations)を包含する。
【０００９】
シロドシンは、多形といわれる異なる物理形態で存在することが知られている。
欧州特許第EP 1,541,554 B1号は、シロドシンの３つの異なる結晶形態、すなわち、（１）２θとして５．５°±０．２°、６．１°±０．２°、９．８°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、１９．７°±０．２°および２０．０°±０．２°の主ピークによって特徴付けられる結晶［以下、結晶アルファ（α）シロドシンという］；（２）２θとして７．０°±０．２°、１２．５°±０．２°、１８．５°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．７°±０．２°および２１．１°±０．２°の主ピークによって特徴付けられる結晶［以下、結晶ベータ（β）シロドシンという］；および（３）２θとして６．０°±０．２°、１０．６°±０．２°、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、１７．９°±０．２°、２０．７°±０．２°および２３．７°±０．２°の主ピークによって特徴付けられる結晶［以下、結晶ガンマ（γ）シロドシンという］を開示する。
【００１０】
EP ‘554は、結晶ベータシロドシンが、その粗結晶(crude crystals)を適切な量のメタノールに加熱下で溶解すること、石油エーテル溶媒を加えること、結晶が強制的かつ急に沈殿するように混合物を激しく撹拌することによって製造され得ることを開示する。結晶ベータシロドシンはまた、その粗結晶をエタノールまたは１−プロパノールに溶解すること、および速く冷却することによっても製造され得る。
【００１１】
CN 103360298は、粗シロドシンを、クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロメタンからなる群から選択される第１溶媒に溶解すること、およびシクロヘキサン、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ブタノン、ｎ−ヘキサンからなる群から選択される第２溶媒を加えることおよび濾過、濾過物を０〜５℃まで冷却し０〜２時間の結晶化、結晶は濾過によって収集および乾燥されて結晶形態βシロドシンを与えたことによる、結晶ベータシロドシンの製造のためのプロセスを開示する。
【００１２】
WO2012147107は、粗シロドシンを酢酸イソプロピル中７０〜７５℃にて処置すること、その後に室温まで冷却することが続き、その後に濾過が続くことによる、結晶ベータシロドシンの製造のためのプロセスを開示する。メチルイソブチルケトンを用いる、結晶ベータシロドシンの製造のための類似のプロセスもまた開示される。
よって、工業的生成のためのより適用可能な精製方法の開発が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】日本国特許刊行物H6-220015
【特許文献２】日本国特許刊行物2000-247998
【特許文献３】日本国特許刊行物2001-199956
【特許文献４】日本国特許刊行物2002-265444
【特許文献５】米国特許刊行物7,834,193 B2
【発明の概要】
【００１４】
本開示は、シロドシンの工業的生成のための方法を提供することを目的とする。
本発明は、ベータ結晶形態のシロドシンの製造のためのワンポットプロセスを提供する。
本発明はまた、経済的かつ工業的に実現可能なガンマ結晶形態のシロドシンの製造のためのプロセスをも提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
添付の図の簡単な記載
本開示が容易に理解され得および実際に施行され得るために、これから、添付の図の参照により説明するとおり、例示態様について申し述べる。図は下の詳細な記載と一緒に、本明細書に組み込まれかつ本明細書の一部を形成し、および本開示に従い、態様をさらに説明するのにかつ多様な原理および利点を解説するのに役立ち、ここで：
【００１６】
【図１−１】図１−１は、結晶性固体（２Ｒ）−１−（７−シアノ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）プロパン−２−アミニウム（Ｒ）−４−アセトアミド−４−カルボキシブタノアート（化合物ＶＩ）のＸＲＤを示す。
【図１−２】図１−２は、結晶性固体（２Ｒ）−１−（７−シアノ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）プロパン−２−アミニウム（Ｒ）−４−アセトアミド−４−カルボキシブタノアート（化合物ＶＩ）のＸＲＤを示す。
【００１７】
【図２】図２は、結晶性固体（２Ｒ）−１−（７−シアノ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）プロパン−２−アミニウム（Ｒ）−４−アセトアミド−４−カルボキシブタノアート（化合物ＶＩ）のＤＳＣを示す。
【００１８】
【図３】図３は、結晶性固体（２Ｒ）−１−（７−シアノ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）プロパン−２−アミニウム（Ｒ）−４−アセトアミド−４−カルボキシブタノアート（化合物ＶＩ）のＴＧＡを示す。
【００１９】
【図４−１】図４−１は、結晶性固体１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（化合物ＶＩＩＩ）のガンマ形態のＸＲＤを示す。
【図４−２】図４−２は、結晶性固体１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（化合物ＶＩＩＩ）のガンマ形態のＸＲＤを示す。
【００２０】
【図５−１】図５−１は、結晶性固体１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（化合物ＶＩＩＩ）のベータ形態のＸＲＤを示す。
【図５−２】図５−２は、結晶性固体１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（化合物ＶＩＩＩ）のベータ形態のＸＲＤを示す。
【００２１】
【図６】図６は、結晶性固体１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（化合物ＶＩＩＩ）のアルファ形態のＸＲＤを示す。
【００２２】
【図７−１】図７−１は、（Ｒ）−１−（１−（３−（ベンゾイルオキシ）プロピル）−７−シアノインドリン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）プロパン−２−アミニウム（Ｓ）−４−アセトアミド−４−カルボキシブタノアート（ＩＶ−ａ）のＸＲＤスペクトルを示す。
【図７−２】図７−２は、（Ｒ）−１−（１−（３−（ベンゾイルオキシ）プロピル）−７−シアノインドリン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）プロパン−２−アミニウム（Ｓ）−４−アセトアミド−４−カルボキシブタノアート（ＩＶ−ａ）のＸＲＤスペクトルを示す。    上のとおり図中に表される化合物の分析の方法は、下のとおりである：
【００２３】
ＰＸＲＤ分析
約３００ｍｇの粉末試料が、試料ホルダー上へ取られ、スライドガラスを用いて均一に試料ホルダー上で密集されて、粉末Ｘ線回折が、４０ｋＶおよび３０ｍＡにてＣｕ−Ｋα Ｘ放射線（λ＝１．５４０６Å）を使用するBruker D8 Advance回折計（Bruker-AXS、Karlsruhe、Germany）に記録された。粉末Ｘ線回折パターンは、１°／分のスキャン速度にて、２θ範囲３〜５０°にわたって収集された。
【００２４】
ＤＳＣ分析
ＤＳＣは、Mettler Toledo DSC 822eモジュールで実施された。４〜６ｍｇの試料が、波形に加工されているが通気孔が設けられた(crimped but vented)アルミニウム試料パンに置かれた。温度範囲は、３０℃から２５０℃まで＠１０℃／分であった。試料は、８０ｍＬ／分にて流れる窒素流によってパージされた。
【００２５】
ＴＧＡ分析
ＴＧＡは、Mettler Toledo TGA/SDTA 851eモジュールで実施された。約４〜６ｍｇの試料が、陶製るつぼに取られ、はかりの上に慎重に置かれ、段階的な加熱による試料の重量減少が測定された。温度範囲は、３０℃から３５０℃まで＠１０℃／分であった。試料は、８０ｍＬ／分にて流れる窒素流によってパージされた。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本開示の詳細な記載
本開示は、以下の構造式（ＩＶ）によって表される３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−プロピルベンゾアートおよび構造式（Ｖ）の１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル：
【化５】
2018528233.tif 000006
を、Ｎ−アセチルグルタミン酸塩へ変換すること、および同塩を結晶化によって単離することによって、式：
【化６】
2018528233.tif 000007
によって表される副生成物（化合物Ｚ−ａおよび化合物Ｚ−ｂ）が除去され得、それによって本発明の基礎原料(the basis)を形成することを提供する。
【００２７】
つまり、本発明は、構造式（ＶＩＩＩ）：
【化７】
2018528233.tif 000008
によって表される１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの生成のための方法に関し、これは、以下の式（Ｖ）：
【化８】
2018528233.tif 000009
によって表される（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−７−カルボニトリルを、Ｎ−アセチルグルタミン酸と混合することで、（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−７−カルボニトリルモノＮ−アセチルグルタマートを産出すること、続いてそのＮ−アセチルグルタマートを中和して構造式（ＶＩＩ）：
【化９】
2018528233.tif 000010
によって表される（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−７−カルボニトリルを産出すること、および構造式（ＶＩＩ）によって表される化合物を加水分解すること、および生成のための方法において使用される中間体を製造することを含む。
【００２８】
本発明はまた、図４中に表される構造式（ＶＩＩＩ）によって表される結晶ガンマ形態のシロドシンの製造のためのプロセスをも提供する。
【化１０】
2018528233.tif 000011
【００２９】
つまり、本発明は、結晶ガンマ形態のシロドシンの生成のためのプロセスに関し、前記プロセスは以下を含む：Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アルコールおよび芳香族炭化水素溶媒の、粗シロドシンへの添加、および６０〜９０℃にて溶解するまで撹拌され、および反応塊を室温まで徐冷させること、その後に室温にて１〜２ｈ撹拌することが続くこと。Ｃ１〜Ｃ５アルキルエーテルを反応塊へ加えること、および１〜２ｈＲＴにて撹拌すること、結晶化固体を濾別することで（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−７−カルボキサミド（ＶＩＩＩ）を産出すること。そのウェットケーキをＣ１〜Ｃ５アルキルエーテルで懸濁化すること、および濾別し真空下で乾燥することで、シロドシンを結晶ガンマ形態で産出すること。
【００３０】
本発明はまた、結晶ベータ形態のシロドシンの生成のためのワンポットプロセスをも提供する。
【００３１】
つまり、本発明は、構造式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2018528233.tif 000012
によって表される１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの結晶ベータ形態の生成のためのワンポットプロセスに関し、前記プロセスは以下を含む：より低い温度、好ましくは０〜１５℃の間でのアルカリ溶液の、ＤＭＳＯ中の（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−７−カルボニトリル（ＶＩＩ）（７．０ｇ）溶液への添加、反応混合物を室温まで加温すること、および反応が完了するまでの間(for the reaction completion)（およそ５〜８ｈ）撹拌すること。亜硫酸ナトリウムの溶液を反応塊へ加えること、およびＣ１〜Ｃ３ハロゲン化炭化水素溶媒で希釈すること。層を分離すること、有機層を芳香族炭化水素溶媒で希釈すること、および有機層が５０〜６５℃にて濃縮されて、Ｃ１〜Ｃ３ハロゲン化炭化水素を完全に除去すること、および７０〜９０℃にて撹拌すること。Ｃ１〜Ｃ５アルキルエーテル溶液を有機層へ加えること、それを３０分撹拌すること、反応塊を６０±１０℃まで部分的に(partially)冷却すること、および１％ ベータシロドシンを播種すること。反応混合物をＲＴにて１ｈｒ撹拌すること、濾別し真空下で乾燥することで、シロドシンを結晶ベータ形態で産出すること。
【００３２】
本発明はまた、結晶ガンマ形態のシロドシンから、結晶ベータ形態のシロドシンを生成するためのプロセスをも提供する。
【００３３】
つまり、本発明は、構造式（ＶＩＩＩ）：
【化１２】
2018528233.tif 000013
によって表される１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの結晶ベータ形態の生成のためのプロセスに関し、前記プロセスは以下を含む：高温にて結晶ガンマ形態のシロドシンを芳香族炭化水素溶媒に溶解すること、その後にＣ１〜Ｃ５アルキルエーテル溶液の添加が続き、および同温度にて１〜２ｈ撹拌すること、６０℃まで部分的に冷却すること。１％シロドシンベータ形態を播種すること、およびＲＴにて１ｈ撹拌すること、固体を濾別することでシロドシンを結晶ベータ形態で産出すること。
【００３４】
本発明はまた、図６中に表される構造式（ＶＩＩＩ）によって表される結晶アルファ形態のシロドシンの製造のためのプロセスをも提供する。
【化１３】
2018528233.tif 000014
【００３５】
つまり、本発明は、構造式（ＶＩＩＩ）：
【化１４】
2018528233.tif 000015
によって表される１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの結晶アルファ形態の生成のためのプロセスに関する。
【００３６】
粗固体（ＶＩＩＩ）をＣ１〜Ｃ４アルキルエステル溶媒に溶解すること、溶解のため約４０〜６０℃の高温にて撹拌すること、次いでＲＴにて撹拌すること、固体を濾別することでシロドシンを結晶アルファ形態で産出することを含む。
【００３７】
本明細書に論じられるとき、用語「Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アルコール」は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール等から選択されるアルコールを指す；「芳香族炭化水素」は、ベンゼン、トルエン、キシレン等を指す；「Ｃ１〜Ｃ５アルキルエーテル」は、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、メチル三級ブチルエーテル等を指す；「アルカリ溶液」は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム等の水溶液を指す；「Ｃ１〜Ｃ３ハロゲン化炭化水素」は、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロエタン、ジクロロエタン等を指す；「アルキルエステル」は、酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等を指す。
【００３８】
本発明の効果
本発明の生成のための方法における中間体として生み出される（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−７−カルボニトリルモノＮ−アセチルグルタマートは、充分に結晶化し、副生成物（化合物Ｚ−ｂ）からの分離が容易であり、および扱いやすい。したがって、このＮ−アセチルグルタミン酸塩は、工業的生成のための方法において優れた中間体である。
【００３９】
例
【化１５】
2018528233.tif 000016
【００４０】
試薬：Ａ）水酸化ナトリウム／水／酢酸エチル；Ｂ）炭酸ナトリウム／ｔ−ブタノール；Ｃ）水酸化カリウム／メタノール；Ｄ）Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸／ＩＰＡ；Ｅ）水酸化ナトリウム／水／酢酸エチル；Ｆ）過酸化水素／ＤＭＳＯ／水酸化ナトリウム
【化１６】
2018528233.tif 000017
【００４１】
試薬：Ａ）水酸化ナトリウム／水／酢酸エチル；Ｂ）炭酸ナトリウム／ｔ−ブタノール；Ｃ）Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸／ＩＰＡ；Ｄ）水酸化ナトリウム／水／酢酸エチル；Ｅ）水酸化カリウム／メタノール；Ｆ）過酸化水素／ＤＭＳＯ／水酸化ナトリウム
【００４２】
スキームは、以下の例によって表される。
これらの例は、説明のためだけのものであり、それゆえ本発明の範囲の限定として解釈されるべきものではない。
【００４３】
例１：（Ｒ）−３−（５−（２−アミノプロピル）−７−シアノインドリン−１−イル）プロピルベンゾアート（ＩＩ）の製造
（Ｒ）−１−（１−（３−（ベンゾイルオキシ）プロピル）−７−シアノインドリン−５−イル）プロパン−２−アミニウム（２Ｓ，３Ｓ）−３−カルボキシ−２，３−ジヒドロキシプロパノアート（Ｉ）（５．０ｋｇ）を、水（２５Ｌ）および酢酸エチル（４０Ｌ）に溶解し、２５％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化することでｐＨ１０に調整し、層を分離し、有機層を水で洗浄し、その後にブライン溶液で続けて洗浄し、有機層を濃いシロップ状になるまで濃縮することで、（Ｒ）−３−（５−（２−アミノプロピル）−７−シアノインドリン−１−イル）プロピルベンゾアート（ＩＩ）（３．５ｋｇ）が産出された。
【００４４】
例２：（Ｒ）−３−（７−シアノ−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−１−イル）プロピルベンゾアート（ＩＶ）の製造
（Ｒ）−３−（５−（２−アミノプロピル）−７−シアノインドリン−１−イル）プロピルベンゾアート（ＩＩ）（３．５ｋｇ）をｔ−ＢｕＯＨ（５０Ｌ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（１．１２ｅｑ．）をその塊へ加え、１０分撹拌し、２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルメタンスルホナート（ＩＩＩ）（１．５ｅｑ．）を反応塊へ加え、反応塊を、８１℃にて反応が完了するまでの間、およそ４０〜５０ｈｒｓ撹拌した。水（２５Ｌ）およびトルエン（２５Ｌ）を反応塊へ加え、それを１０分撹拌し、層を分離し、有機層を重炭酸塩(bicarbonate)溶液で洗浄し、その後にブライン溶液で続けて洗浄した。有機層を、濃いシロップ状になるまで完全に濃縮することで、（Ｒ）−３−（７−シアノ−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−１−イル）プロピルベンゾアート（ＩＶ）（４．６ｋｇシロップ）が産出された。
【００４５】
例３：（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−７−カルボニトリル（Ｖ）の製造
（Ｒ）−３−（７−シアノ−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−１−イル）プロピルベンゾアート（ＩＶ）（１１．５ｇ）をメタノール（７５ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（４ｅｑ．）溶液（水に溶解されている）を反応混合物へ加え、６５℃にて反応が完了するまでの間（およそ５ｈｒｓ）撹拌した。反応塊を完全に濃縮することでメタノールを除去した。水（７５ｍＬ）およびＤＣＭ（７５ｍＬ）を加え、１０分撹拌し、層を分離し、有機層を重炭酸塩溶液およびブライン溶液で洗浄し、有機層を完全に濃縮することで、濃いシロップとして（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−７−カルボニトリル（Ｖ）（９．５ｇ）が産出された。
【００４６】
例４：（２Ｒ）−１−（７−シアノ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）プロパン−２−アミニウム（Ｒ）−４−アセトアミド−４−カルボキシブタノアート（ＶＩ）の製造
（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−７−カルボニトリル（Ｖ）（９．５ｇシロップ）をＩＰＡ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸（１．０ｅｑ．，）をそれへ加え、反応塊を２５℃にて５ｈ、次いで５〜１０℃にて１ｈｒ撹拌し、固体を濾別し、真空下４０℃にて乾燥し、（２Ｒ）−１−（７−シアノ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）プロパン−２−アミニウム（Ｒ）−４−アセトアミド−４−カルボキシブタノアート（ＶＩ）（１０．５ｇ）が産出された。
【００４７】
1H-NMR (DMSO-d6) δppm:1.0 (6H、d、J=6.1Hz)、1.8 (6H、m)、2.2 (2H、t),2.4 (1H、dd)、2.7 (1H、dd)、2.9 (2H、t)、3.1 (2H、m)、3.5 (4H、m)、3.7 (1H、m、J=6.7Hz)、4.1 (2H、m)、4.7 (2H、q、J=9.8Hz)、6.9-7.1 (5H、m)、7.9 (1H、d).
【００４８】
【表１】
2018528233.tif 000018
【００４９】
例５：（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−７−カルボニトリル（ＶＩＩ）の製造
（２Ｒ）−１−（７−シアノ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）プロパン−２−アミニウム（Ｒ）−４−アセトアミド−４−カルボキシブタノアート（ＶＩ）（１０．５ｇシロップ）を、水（７５ｍＬ）およびＤＣＭ（７５ｍＬ）中で撹拌し、反応塊のｐＨを、水酸化ナトリウム溶液を使用して１０〜１１へ調整し、層を分離した。ＤＣＭ層を濃縮することで、（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−７−カルボニトリル（ＶＩＩ）（７．５ｇ）が産出された。
【００５０】
例６：（Ｒ）−１−（１−（３−（ベンゾイルオキシ）プロピル）−７−シアノインドリン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）プロパン−２−アミニウム（Ｓ）−４−アセトアミド−４−カルボキシブタノアート（ＩＶ−ａ）の製造
（Ｒ）−３−（７−シアノ−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−１−イル）プロピルベンゾアート（ＩＶ）（４．６ｋｇシロップ）をＩＰＡ（５０Ｌ）に溶解し、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸を加え（１．０ｅｑ．，）、反応塊を２５℃にて５ｈ、次いで５〜１０℃にて１時間撹拌し、固体を濾過し、そのウェットケーキをＩＰＡで５５℃〜７５℃にて懸濁化し、２５℃にて１ｈ撹拌＆濾過した。ウェット原料を真空下４０℃にて乾燥することで、（Ｒ）−１−（１−（３−（ベンゾイルオキシ）プロピル）−７−シアノインドリン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）プロパン−２−アミニウム（Ｓ）−４−アセトアミド−４−カルボキシブタノアート（ＩＶ−ａ）（４．７３ｋｇ）が産出された。
【００５１】
1H-NMR (DMSO-d6) δppm:1.0 (3H、d、J=6.1Hz)、1.8 (1H、m)、1.9 (3H、s)、1.9 (1H、m)、2.1 (2H、t)、2.2-2.3 (2H、t)、2.4 (1H、t)、2.8 (1H、bd)、2.9 (2H、t)、3.2 (3H、bs)、3.6 (2H、t)、3.7 (2H、t、J=6.7Hz)、4.2 (3H、bd)、4.4 (2H、bd)、4.7 (2H、q、J=9.8Hz)、6.9 (1H、d)、7.0 (2H、t)、7.1 (3H、t)、7.5 (2H、t)、7.6 (1H、m、J=7.3Hz)、7.9 (1H、d、J=7.9Hz)、8.0 (2H、d)、9.1 (2H、bs).
【００５２】
【表２】
2018528233.tif 000019
【００５３】
例７：（Ｒ）−３−（７−シアノ−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−１−イル）プロピルベンゾアート（ＩＶ−ｂ）の製造
（Ｒ）−１−（１−（３−（ベンゾイルオキシ）プロピル）−７−シアノインドリン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）プロパン−２−アミニウム（Ｓ）−４−アセトアミド−４−カルボキシブタノアート（ＩＶ−ａ）（４．０ｋｇ）を、水（２０Ｌ）および酢酸エチル（２０Ｌ）中で撹拌し、反応塊のｐＨを、ＮａＯＨを使用して１０〜１１へ調整し、層を分離した。酢酸エチル層を濃縮することで、（Ｒ）−３−（７−シアノ−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−１−イル）プロピルベンゾアート（ＩＶ−ｂ）（２．７ｋｇ）が産出された。
【００５４】
例８：（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−７−カルボニトリル（ＶＩＩ）の製造
（Ｒ）−１−（１−（３−（ベンゾイルオキシ）プロピル）−７−シアノインドリン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）プロパン−２−アミニウム（Ｓ）−４−アセトアミド−４−カルボキシブタノアート（ＩＶ−ｂ）（２．７ｋｇ）をメタノール（１９Ｌ）に溶解し、水酸化カリウム（４ｅｑ．）溶液（水に溶解されている）を反応塊へ加え、反応塊を６５℃にて反応が完了するまでの間（およそ５ｈｒｓ）撹拌した。反応塊を完全に濃縮することでメタノールを除去し、水（１９Ｌ）および酢酸エチル（１９Ｌ）を加えて１０分撹拌した。層を分離し、有機層を重炭酸塩溶液およびブライン溶液で洗浄した。有機層を完全に濃縮することで、（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−７−カルボニトリル（ＶＩＩ）（１．８５ｋｇ）が産出された。
【００５５】
例９：（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−７−カルボキサミド（ＶＩＩＩ）の製造
（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−７−カルボニトリル（ＶＩＩ）（１．８５ｋｇ）のシロップをＤＭＳＯに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム（１．８５Ｌ）溶液を５〜１０℃にて加え、３０％Ｈ２Ｏ２（８４５ｍＬ）溶液を５〜１０℃にて滴加し、反応塊を室温にて反応が完了するまでの間（およそ５ｈｒｓ）撹拌した。亜硫酸ナトリウム（３６Ｌの水中０．９５ｋｇ）溶液を反応塊へ加え、その後にＤＣＭ（９Ｌ）を続けて加え、１０分撹拌し、層を分離した。トルエン（１３Ｌ）を有機層へ加え、有機層を５４℃にて濃縮することで完全にＤＣＭを除去し、次いでトルエン層をＲＴにて１ｈｒ撹拌し、ＭＴＢＥ（１９Ｌ）を固体へ加え、それを１ｈｒ撹拌し、シロドシン粗製物としての固体を濾過した。
【００５６】
例１０：ガンマ結晶形態のシロドシンの製造：
ＩＰＡ（２．６Ｌ）およびトルエン（２１．６Ｌ）を粗製固体（ＶＩＩＩ）（１．８ｋｇ）へ加え、７２℃にて溶解するまでほぼ３０分間撹拌し、次いで反応塊をＲＴにて１ｈｒ撹拌し、ＭＴＢＥ（９Ｌ）を加え、ＲＴにて１ｈｒ撹拌し、固体を濾別することで、（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−７−カルボキサミド（ＶＩＩＩ）（１．４ｋｇ）が産出された。そのウェットケーキを２５℃にて９Ｌ ＭＴＢＥで懸濁化し、２ｈ撹拌し、濾別し、真空乾燥機中、真空下６０℃にて乾燥した。
【００５７】
例１１：アルファ結晶形態のシロドシンの製造：
酢酸エチル（８４ｍＬ）を粗固体（ＶＩＩＩ）（７．０ｇ）へ加え、溶解のため５４℃にて３０分撹拌し、次いでそれをＲＴにて１ｈｒ撹拌し、固体を濾過することで、（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−７−カルボキサミド（ＶＩＩＩ）（５．５ｇ）が産出された。
【００５８】
例１２：（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−７−カルボキサミド（ＶＩＩＩ）の、結晶ベータ（β）形態としての製造
（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−７−カルボニトリル（ＶＩＩ）（７．０ｇ）のシロップをＤＭＳＯに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム（７ｍＬ）溶液を５〜１０℃にて加え、３０％Ｈ２Ｏ２（３．２ｍＬ）溶液を５〜１０℃にて滴加し、反応塊を室温にて反応が完了するまでの間（およそ５ｈｒｓ）撹拌し、亜硫酸ナトリウム（１３５ｍＬの水中３．６ｇ）溶液を反応塊へ加え、その後にＤＣＭ（３５ｍＬ）を続けて加え、１０分撹拌し、層を分離した。トルエン（４２ｍＬ）を有機層へ加え、この有機層を５４℃にて濃縮することでＤＣＭを完全に除去し、次いでトルエン層を７５±５℃にて１ｈｒ撹拌し、メチル三級ブチルエーテル（８４ｍＬ）をその澄明な溶液へ加え、それを３０分撹拌し、その塊を６５±５℃まで冷却し、１％ベータシロドシンを播種すること、ＲＴにて１ｈｒ撹拌し、固体をシロドシンの結晶ベータ（β）形態として濾過した。
【００５９】
例１３：シロドシンのガンマ結晶形態からベータ結晶形態の製造：
シロドシン（ガンマ）４０ｇを、２８０ｍＬトルエンに７５℃にて、澄明な溶液が観察されるまで溶解した。４８０ｍＬのＭＴＢＥを加え、１ｈ同じ温度にて撹拌し、６０℃まで冷却し、１％シロドシンベータ形態を播種した。撹拌をＲＴにて１ｈ継続し、固体を濾別することで、（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）インドリン−７−カルボキサミド（ＶＩＩＩ）（３０ｇ）のベータ形態が産出された。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図６】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【国際調査報告】
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