(57)【要約】本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する個体がベドリズマブ治療に反応する可能性があるか否かを予測する方法を提供する。クローン病又は潰瘍性大腸炎等のＩＢＤを有する個体がベドリズマブに対する自己抗体を発現するか否かを予測する方法も提供される。本発明は、抗α４β７インテグリン薬剤を投与する前にベドリズマブに対する反応の１つ又は複数の予測マーカーのレベルを測定するステップを含むＩＢＤ患者のための治療計画も提供する。【選択図】  図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象が抗α４β７インテグリン薬剤治療に対する臨床的反応性を有することを予測する方法であって、
（ａ）前記対象から得た試料中のＴＮＦα、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＶＥＧＦ、アンジオポエチン−１（ＡＮＧ−１）、アンジオポエチン−２（ＡＮＧ−２）、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）、血清α４β７インテグリン、ＩＬ−１２ｐ４０、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、マトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを検出するステップ、並びに
（ｂ）対応する参照値と比較した、前記少なくとも１つの予測マーカーの高いレベル又は低いレベルに基づく予測マーカーのプロファイルに従って抗α４β７インテグリン薬剤治療への反応群又は非反応群として前記対象を分類するステップ
を含む方法。
【請求項２】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎（ＵＣ）又はクローン病（ＣＤ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
分類するステップが、前記予測マーカーのプロファイルに統計的解析を適用して、前記対象が抗α４β７インテグリン薬剤治療に対する反応群であるか非反応群であるかを判定するステップを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの予測マーカーが、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又はそれ以上の予測マーカーを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ＡＮＧ−１、ＡＤＡ、ＨＳＡ、ＩＬ−１２ｐ４０、ＭＭＰ９、ＩＣＡＭ−１、及び／又は血清α４β７インテグリンの前記レベルが対応する参照値より高い場合に、前記対象は反応群と分類される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ＭａｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１及び／又はＴＮＦαの前記レベルが対応する参照値より低い場合に、前記対象は反応群と分類される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ＴＮＦα、ＶＥＧＦ、ＡＮＧ−２、ＣＲＰ、及び／又はＶＣＡＭ−１の前記レベルが対応する参照値より高い場合に、前記対象は非反応群と分類される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを検出するステップが、近接二重検出アッセイ又は免疫アッセイを実施するステップを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記近接二重検出アッセイが、協調的酵素増強反応免疫アッセイ（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ（ＣＥＥＲ（商標）））である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗α４β７インテグリン薬剤がＥＮＴＹＶＩＯ（登録商標）（ベドリズマブ）である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記試料が全血、血清又は血漿試料からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が抗ＴＮＦα薬剤に対して不十分な反応を有していたか、反応を喪失していたか、又は非耐性であった、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ＴＮＦα薬剤がＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）（インフリキシマブ）、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）（エタネルセプト）、ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）（アダリムマブ）、ＣＩＭＺＩＡ（登録商標）（セルトリズマブペゴル）、ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標）（ゴリムマブ）、ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標）（ウステキヌマブ）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象が、以前に前記抗α４β７インテグリン薬剤の投与を受けていない、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記予測マーカーのプロファイルに統計的解析を適用して、前記対象が前記抗α４β７インテグリン薬剤に対する自己抗体を発現するか否かを予測するステップをさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象が抗α４β７インテグリン薬剤に対する自己抗体を発現する可能性がある否かを予測する方法であって、
（ａ）前記対象から得た試料中のＴＮＦα、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＶＥＧＦ、アンジオポエチン−１（ＡＮＧ−１）、アンジオポエチン−２（ＡＮＧ−２）、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）、血清α４β７インテグリン、ＩＬ−１２ｐ４０、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、マトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを検出するステップ、並びに
（ｂ）ステップ（ａ）の前記少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルに統計的解析を適用して予測マーカーのプロファイルを作成し、前記対象が前記自己抗体を発現する可能性がある否かを判定するステップ
を含む方法。
【請求項１７】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎（ＵＣ）又はクローン病（ＣＤ）である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの予測マーカーが、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３個又はそれ以上の予測マーカーを含む、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを検出するステップが、近接二重検出アッセイ又は免疫アッセイを実施するステップを含む、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記近接二重検出アッセイが協調的酵素増強反応免疫アッセイ（ＣＥＥＲ（商標））である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＡＮＧ−１、ＡＤＡ、ＨＳＡ、ＩＬ−１２ｐ４０、ＭＭＰ９、ＩＣＡＭ−１、及び／又は血清α４β７インテグリンの前記レベルが対応する参照値より高い場合に、前記対象は自己抗体を発現する可能性がない、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ＭａｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１及び／又はＴＮＦαの前記レベルが対応する参照値より低い場合に、前記対象は自己抗体を発現する可能性がない、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
ＴＮＦα、ＶＥＧＦ、ＡＮＧ−２、ＣＲＰ、及び／又はＶＣＡＭ−１の前記レベルが対応する参照値より高い場合に、前記対象は自己抗体を発現する可能性がある、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象が以前に前記抗α４β７インテグリン薬剤の投与を受けている、請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象から得た前記試料中の自己抗体の存在又はレベルを決定するステップをさらに含む、請求項１６〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象が自己抗体を発現する可能性がない場合に、前記対象が前記抗α４β７インテグリン薬剤を維持するか、又は維持するように推奨される、請求項１６〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記対象が自己抗体を発現する可能性がある場合に、前記対象が前記抗α４β７インテグリン薬剤を維持しないか、又は維持しないように推奨される、請求項１６〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記試料が全血、血清又は血漿試料からなる群から選択される、請求項１６〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記対象が抗ＴＮＦα薬剤に対して不十分な反応を有していたか、反応を喪失していたか、又は非耐性であった、請求項１６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗ＴＮＦα薬剤がＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）（インフリキシマブ）、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）（エタネルセプト）、ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）（アダリムマブ）、ＣＩＭＺＩＡ（登録商標）（セルトリズマブペゴル）、ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標）（ゴリムマブ）、ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標）（ウステキヌマブ）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗α４β７インテグリン薬剤がＥＮＴＹＶＩＯ（登録商標）（ベドリズマブ）である、請求項１６〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象が抗α４β７インテグリン薬剤による治療コース中の後の時点において抗α４β７インテグリン薬剤に対する自己抗体を発現するか否かを予測する方法であって、
（ａ）前記対象から得た試料において第１の時点で少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを測定して、第１の予測マーカーのプロファイルを決定するステップであって、前記少なくとも１つの予測マーカーが、ＴＮＦα、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＶＥＧＦ、アンジオポエチン−１（ＡＮＧ−１）、アンジオポエチン−２（ＡＮＧ−２）、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）、血清α４β７インテグリン、ＩＬ−１２ｐ４０、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、マトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、及びそれらの組合せからなる群から選択される、ステップ、
（ｂ）前記対象から得た第２の試料において後の時点で同じ少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを測定して、第２の予測マーカーのプロファイルを決定するステップ、並びに
（ｃ）前記第１及び第２の予測マーカーのプロファイルに統計的解析を適用して、前記対象が前記治療コース中に前記抗α４β７インテグリン薬剤に対する自己抗体を発現するか否かを判定するステップ
を含む方法。
【請求項３３】
前記少なくとも１つの予測マーカーが、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又はそれ以上の予測マーカーを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを検出するステップが、近接二重検出アッセイ又は免疫アッセイを実施するステップを含む、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記近接二重検出アッセイが協調的酵素増強反応免疫アッセイ（ＣＥＥＲ（商標））である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗α４β７インテグリン薬剤がＥＮＴＹＶＩＯ（登録商標）（ベドリズマブ）である、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記後の時点が前記治療コース中の２、４、６、８、１０、１２、１６、２４、３２、４０、４８、又は５２週目である、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有し、抗α４β７インテグリン薬剤の誘導治療を受けた後の対象に臨床的寛解を誘導する方法であって、
ＩＢＤを有し、対応するベースラインレベルと比較して血清α４β７インテグリンの高いレベル及び／又はＭａｄＣＡＭ−１の低いレベルを有する対象に抗α４β７インテグリン薬剤の維持療法を実施するステップを含む方法。
【請求項３９】
前記維持療法が前記治療コース中、８週ごとに前記抗α４β７インテグリン薬剤の用量を投与するステップを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象に臨床的寛解を誘導する方法であって、
ＩＢＤを有し、対応する参照レベルと比較してＡＮＧ−１、ＡＤＡ、ＨＳＡ、ＩＬ−１２ｐ４０、ＭＭＰ９、ＩＣＡＭ−１、及び／又は血清α４β７インテグリンの高いレベル、及び／又はＭａｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１及び／又はＴＮＦαの低いレベルを有する対象に抗α４β７インテグリン薬剤の誘導治療を実施するステップを含む方法。
【請求項４１】
前記誘導治療が前記治療コース中に０、２、及び６週目で約３００ｍｇの前記抗α４β７インテグリン薬剤の用量を投与するステップを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有し、抗α４β７インテグリン薬剤の誘導治療を受けた後の対象に臨床的寛解を誘導する方法であって、
ＩＢＤを有し、対応するベースラインレベルと比較して血清α４β７インテグリンの高いレベル及び／又はＭａｄＣＡＭ−１の低いレベルを有する対象に抗α４β７インテグリン薬剤の維持療法を実施するステップを含む方法。
【請求項４３】
前記維持療法が前記治療コース中、８週ごとに約３００ｍｇの前記抗α４β７インテグリン薬剤の用量を投与するステップを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
抗α４β７インテグリン薬剤を用いる治療計画であって、
対象から得た試料中のＴＮＦα、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＶＥＧＦ、アンジオポエチン−１（ＡＮＧ−１）、アンジオポエチン−２（ＡＮＧ−２）、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）、血清α４β７インテグリン、ＩＬ−１２ｐ４０、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＭＭＰ９、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを測定するステップ、並びに
対応する参照値と比較した、前記少なくとも１つの予測マーカーの高いレベル又は低いレベルに基づく予測マーカーのプロファイルに従って前記抗α４β７インテグリン薬剤の治療計画を実施するステップ
を含む治療計画。
【請求項４５】
前記ＡＮＧ−１、ＡＤＡ、ＨＳＡ、ＩＬ−１２ｐ４０、ＭＭＰ９、ＩＣＡＭ−１及び／又は血清α４β７インテグリンのレベルが対応する参照値より高く、及び／又は前記ＭａｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、及び／又はＴＮＦαのレベルが対応する参照値より低い場合に、前記抗α４β７インテグリン薬剤の前記治療計画を実施する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＴＮＦα、ＶＥＧＦ、ＡＮＧ−２、ＣＲＰ、及び／又はＶＣＡＭ−１のレベルが対応する参照値より高い場合に、前記治療計画を実施しない、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記治療計画が誘導治療計画を含む、請求項４５又は４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＭａｄＣＡＭ−１のレベルが対応する参照値より低く、及び／又は血清α４β７インテグリンのレベルが対応する参照値より高い場合に、前記抗α４β７インテグリン薬剤の前記治療計画を実施する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記治療計画が維持治療計画を含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗α４β７インテグリン薬剤がＥＮＴＹＶＩＯ（登録商標）（ベドリズマブ）である、請求項３８〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願への相互参照
[0001]本出願は２０１４年１２月２日に出願した米国特許仮出願第６２／０８６５４９号及び２０１５年５月６日に出願した米国特許仮出願第６２／１５７９０３号の優先権を主張する。該特許仮出願の内容はあらゆる目的のため参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
[0002]炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は世界中で発生し、何百万もの人々を苦しめている。これは未知の病因による３つの消化器障害、即ちクローン病（ＣＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、及び未確定大腸炎（ＩＣ）を説明するために用いられる総称である。ＩＢＤは、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）とともに、全アメリカ人の半分がその生涯の間に罹患し、ＩＢＤに関しては２６億ドルを超え、ＩＢＳに関しては８０億ドルを超える費用がかかっている。このように高い医療コストの一次的な決定要因は、消化器系疾患の診断及びこれらの疾患がどのように進行するかの診断が困難であることである。ＩＢＤ及びＩＢＳの費用には、これらの障害に罹患した患者が全国平均よりも年間で少なくとも８日多く労働できないことによる生産性の喪失も加わっている。
【０００３】
[0003]ＩＢＤの治療における抗ＴＮＦα治療の成功にも拘わらず、患者のある部分集団は治療に抵抗性があり、新規な治療に対する医学的必要性が満たされていないことが目立っている。ベドリズマブは腸特異的なα４β７インテグリン中和性モノクローナル抗体で、末梢血球数に影響せず、全身的作用はないと思われる。ベドリズマブは治療抵抗性の患者の管理のための新規な抗炎症治療の選択肢である。
【０００４】
[0004]当技術において、薬剤の有効性をモニターし、それに従って治療を最適化するための個別化された手法を用いて潰瘍性大腸炎及びクローン病等の疾患を治療管理する方法に対する必要性がある。本方法は、疾患の経過、並びに薬物動態、疾患活動性インデックス、疾患負荷、及び炎症バイオマーカー等の臨床的パラメーターを評価するステップを含む必要がある。患者がベドリズマブ治療に反応するか否かを予測するための必要性がある。本発明はこれらの必要性を満たす。
【発明の概要】
【０００５】
[0005]本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象が抗α４β７インテグリン薬剤治療に反応するか否かを予測する方法を提供する。本方法には、（ａ）対象から得た試料中のＴＮＦα、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＶＥＧＦ、アンジオポエチン−１（ＡＮＧ−１）、アンジオポエチン−２（ＡＮＧ−２）、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）、血清α４β７インテグリン、ＩＬ−１２ｐ４０、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、マトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、又はそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを検出するステップ、並びに（ｂ）対応する参照値と比較した、少なくとも１つの予測マーカーの高いレベル又は低いレベルに基づく予測マーカーのプロファイルに従って抗α４β７インテグリン薬剤治療への反応群又は非反応群として対象を分類するステップが含まれる。いくつかの実施形態においては、分類するステップには、予測マーカーのプロファイルに統計的解析を適用して、対象が抗α４β７インテグリン薬剤治療に対する反応群であるか非反応群であるかを判定するステップが含まれる。いくつかの実施形態においては、少なくとも１つの予測マーカーは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又はそれ以上の予測マーカーを含む。いくつかの実施形態においては、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎（ＵＣ）又はクローン病（ＣＤ）である。
【０００６】
[0006]いくつかの実施形態においては、ＡＮＧ−１、ＡＤＡ、ＨＳＡ、ＩＬ−１２ｐ４０、ＭＭＰ９、ＩＣＡＭ−１、及び／又は血清α４β７インテグリンのレベルが対応する参照値より高い場合に、対象は反応群と分類される。いくつかの例においては、ＭａｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１及び／又はＴＮＦαのレベルが対応する参照値より低い場合に、対象は反応群と分類される。他の実施形態においては、ＴＮＦα、ＶＥＧＦ、ＡＮＧ−２、ＣＲＰ、及び／又はＶＣＡＭ−１のレベルが対応する参照値より高い場合に、対象は非反応群と分類される。
【０００７】
[0007]いくつかの実施形態においては、少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを検出するステップは、近接二重検出アッセイ（ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  ｄｕａｌ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）又は免疫アッセイを実施するステップを含む。いくつかの例においては、近接二重検出アッセイは協調的酵素増強反応免疫アッセイ（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ（ＣＥＥＲ（商標）））である。
【０００８】
[0008]いくつかの実施形態においては、抗α４β７インテグリン薬剤はＥＮＴＹＶＩＯ（登録商標）（ベドリズマブ）である。
【０００９】
[0009]いくつかの実施形態においては、試料は全血、血清又は血漿試料からなる群から選択される。
【００１０】
[0010]いくつかの実施形態においては、対象は抗ＴＮＦα薬剤に対して不十分な反応を有していたか、反応を喪失していたか、又は非耐性であった。抗ＴＮＦα薬剤はＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）（インフリキシマブ、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）（エタネルセプト）、ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）（アダリムマブ）、ＣＩＭＺＩＡ（登録商標）（セルトリズマブペゴル）、ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標）（ゴリムマブ）、ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標）（ウステキヌマブ）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーであってもよい。他の実施形態においては、対象は以前に抗α４β７インテグリン薬剤の投与を受けていない。
【００１１】
[0011]いくつかの例においては、本方法には予測マーカーのプロファイルに統計的解析を適用して、対象が抗α４β７インテグリン薬剤に対する自己抗体を発現するか否かを予測するステップがさらに含まれる。
【００１２】
[0012]本明細書においては、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象が抗α４β７インテグリン薬剤に対する自己抗体を発現する可能性がある否かを予測する方法も提供される。本方法には、（ａ）対象から得た試料中のＴＮＦα、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＶＥＧＦ、アンジオポエチン−１（ＡＮＧ−１）、アンジオポエチン−２（ＡＮＧ−２）、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）、血清α４β７インテグリン、ＩＬ−１２ｐ４０、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＭＭＰ９、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを検出するステップ、並びに（ｂ）ステップ（ａ）の少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルに統計的解析を適用して予測マーカーのプロファイルを作成し、対象が抗α４β７インテグリン薬剤に対する自己抗体を発現する可能性がある否かを判定するステップが含まれる。１つの実施形態においては、本方法には対象から得た試料中の抗薬剤抗体の存在又はレベルを決定するステップがさらに含まれる。いくつかの実施形態においては、抗α４β７インテグリン薬剤はＥＮＴＹＶＩＯ（登録商標）（ベドリズマブ）である。
【００１３】
[0013]いくつかの実施形態においては、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎（ＵＣ）又はクローン病（ＣＤ）である。
【００１４】
[0014]少なくとも１つの予測マーカーは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３個又はそれ以上の予測マーカーを含み得る。いくつかの実施形態においては、少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを検出するステップは、近接二重検出アッセイ又は免疫アッセイを実施するステップを含む。１つの実施形態においては、近接二重検出アッセイは協調的酵素増強反応免疫アッセイ（ＣＥＥＲ（商標））である。
【００１５】
[0015]いくつかの実施形態においては、ＡＮＧ−１、ＡＤＡ、ＨＳＡ、ＩＬ−１２ｐ４０、ＭＭＰ９、ＩＣＡＭ−１、及び／又は血清α４β７インテグリンのレベルが対応する参照値より高い場合に、対象は自己抗体を発現する可能性がない。他の実施形態においては、ＭａｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１及び／又はＴＮＦαのレベルが対応する参照値より低い場合に、対象は自己抗体を発現する可能性がない。他の実施形態においては、ＴＮＦα、ＶＥＧＦ、ＡＮＧ−２、ＣＲＰ、及び／又はＶＣＡＭ−１のレベルが対応する参照値より高い場合に、対象は自己抗体を発現する可能性がある。
【００１６】
[0016]いくつかの実施形態においては、対象は以前に抗α４β７インテグリン薬剤の投与を受けている。いくつかの例においては、対象は抗α４β７インテグリン薬剤の投与を受けていない。
【００１７】
[0017]いくつかの実施形態においては、対象が自己抗体を発現する可能性がない場合に、対象は抗α４β７インテグリン薬剤を維持するか、又は維持するように推奨される。対象は抗α４β７インテグリン薬剤を投与され得る。
【００１８】
[0018]他の実施形態においては、対象が自己抗体を発現する可能性がある場合に、対象は抗α４β７インテグリン薬剤を維持しないか、又は維持しないように推奨される。対象は抗α４β７インテグリン薬剤を投与されない。
【００１９】
[0019]いくつかの実施形態においては、試料は全血、血清又は血漿試料からなる群から選択される。
【００２０】
[0020]いくつかの実施形態においては、抗α４β７インテグリン薬剤はＥＮＴＹＶＩＯ（登録商標）（ベドリズマブ）である。
【００２１】
[0021]いくつかの実施形態においては、対象は抗ＴＮＦα薬剤に対して不十分な反応を有していたか、反応を喪失していたか、又は非耐性であった。抗ＴＮＦα薬剤はＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）（インフリキシマブ）、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）（エタネルセプト）、ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）（アダリムマブ）、ＣＩＭＺＩＡ（登録商標）（セルトリズマブペゴル）、ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標）（ゴリムマブ）、ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標）（ウステキヌマブ）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーであってもよい。
【００２２】
[0022]本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象が抗α４β７インテグリン薬剤による治療コース中の後の時点において抗α４β７インテグリン薬剤に対する自己抗体を発現するか否かを予測する方法も提供する。本方法には、（ａ）対象から得た試料において第１の時点で少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを測定して、第１の予測マーカーのプロファイルを決定するステップであって、少なくとも１つの予測マーカーがＴＮＦα、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＶＥＧＦ、アンジオポエチン−１（ＡＮＧ−１）、アンジオポエチン−２（ＡＮＧ−２）、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）、血清α４β７インテグリン、ＩＬ−１２ｐ４０、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＭＭＰ９、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、及びそれらの組合せからなる群から選択される、ステップ、（ｂ）対象から得た第２の試料において後の時点で同じ少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを測定して、第２の予測マーカーのプロファイルを決定するステップ、並びに（ｃ）第１及び第２の予測マーカーのプロファイルに統計的解析を適用して、対象が治療コース中に抗α４β７インテグリン薬剤に対する自己抗体を発現するか否かを判定するステップが含まれる。
【００２３】
[0023]いくつかの実施形態においては、少なくとも１つの予測マーカーは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又はそれ以上の予測マーカーを含む。
【００２４】
[0024]いくつかの実施形態においては、少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを検出するステップは、近接二重検出アッセイ又は免疫アッセイを実施するステップを含む。いくつかの例においては、近接二重検出アッセイは協調的酵素増強反応免疫アッセイ（ＣＥＥＲ（商標））である。
【００２５】
[0025]いくつかの実施形態においては、抗α４β７インテグリン薬剤はＥＮＴＹＶＩＯ（登録商標）（ベドリズマブ）である。
【００２６】
[0026]いくつかの実施形態においては、後の時点は治療コース中の２、４、６、８、１０、１２、１６、２４、３２、４０、４８、又は５２週目である。
【００２７】
[0027]本明細書においては、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有し、抗α４β７インテグリン薬剤の誘導治療を受けた後の対象に臨床的寛解を誘導する方法が提供される。本方法には、ＩＢＤを有し、対応するベースラインレベルと比較して血清α４β７インテグリンの高いレベル及びＭａｄＣＡＭ−１の低いレベルを有する対象に抗α４β７インテグリン薬剤の維持療法を実施するステップが含まれる。いくつかの実施形態においては、臨床的寛解はクローン病活性インデックス（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ、ＣＤＡＩ）１５０以下のスコアに対応する。維持療法には治療コース中、８週ごとに約３００ｍｇの抗α４β７インテグリン薬剤、たとえばベドリズマブの用量を投与するステップが含まれる。或いは、維持療法には計画の４週ごとに約３００ｍｇのＥＮＴＹＶＩＯ（登録商標）（ベドリズマブ）の用量を投与するステップが含まれる。
【００２８】
[0028]本明細書においては、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象に臨床的寛解を誘導する方法であって、ＩＢＤを有し、対応する参照値と比較してＡＮＧ−１、ＡＤＡ、ＨＳＡ、ＩＬ−１２ｐ４０、ＭＭＰ９、ＩＣＡＭ−１、及び／又は血清α４β７インテグリンの高いレベル、及び／又はＭａｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１及び／又はＴＮＦαの低いレベルを有する対象に抗α４β７インテグリン薬剤の誘導治療を実施するステップを含む方法が提供される。いくつかの実施形態においては、誘導治療には治療コース中に０、２、及び６週目で約３００ｍｇの抗α４β７インテグリン薬剤、たとえばベドリズマブの用量を投与するステップが含まれる。いくつかの実施形態においては、臨床的反応はＣＤＡＩスコアにおける７０ポイント以上の減少に対応する。他の実施形態においては、ＣＤを有する対象の臨床的反応はＣＤＡＩスコアにおける１００ポイント以上の減少に対応する。いくつかの実施形態においては、ＵＣを有する対象の臨床的反応はＵＣについての直腸出血スコア０又は１における少なくとも１ポイントの減少を伴うメイヨークリニカルスコア（Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｃｏｒｅ）の少なくとも３ポイントの低減及びベースラインスコアからの少なくとも３０％の減少に対応する。
【００２９】
[0029]本発明は抗α４β７インテグリン薬剤を用いる治療計画を提供し、該治療計画には、対象から得た試料中のＴＮＦα、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＶＥＧＦ、アンジオポエチン−１（ＡＮＧ−１）、アンジオポエチン−２（ＡＮＧ−２）、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）、血清α４β７インテグリン、ＩＬ−１２ｐ４０、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＭＭＰ９、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを測定するステップ、並びに対応する参照値と比較した、少なくとも１つの予測マーカーの高いレベル又は低いレベルに基づく予測マーカーのプロファイルに従って抗α４β７インテグリン薬剤の治療計画を実施するステップが含まれる。
【００３０】
[0030]いくつかの実施形態において、ＭａｄＣＡＭ−１及び／又はＴＮＦαのレベルが対応する参照値より低い場合に、抗α４β７インテグリン薬剤の治療計画が実施される。他の実施形態においては、ＴＮＦα、ＶＥＧＦ、ＡＮＧ−２、ＣＲＰ、及び／又はＶＣＡＭ−１のレベルが対応する参照値より高い場合に、治療計画は実施されない。いくつかの例においては、治療計画は誘導治療計画である。たとえば、ＥＮＴＹＶＩＯ（登録商標）（ベドリズマブ）の誘導治療計画には、計画の０、２及び６週目で約３００ｍｇの抗α４β７インテグリン薬剤の用量を投与するステップが含まれる。
【００３１】
[0031]いくつかの実施形態においては、ＭａｄＣＡＭ−１のレベルが対応する参照値より低く、及び／又は血清α４β７インテグリンのレベルが対応する参照値より高い場合に、抗α４β７インテグリン薬剤の治療計画が実施される。いくつかの例においては、治療計画は維持治療計画である。たとえば、ＥＮＴＹＶＩＯ（登録商標）（ベドリズマブ）の維持治療計画には、計画の８週ごとに約３００ｍｇの抗α４β７インテグリン薬剤の用量を投与するステップが含まれる。他の例においては、ＥＮＴＹＶＩＯ（登録商標）（ベドリズマブ）の維持治療計画には計画の４週ごとに約３００ｍｇの抗α４β７インテグリン薬剤の用量を投与するステップが含まれる。
【００３２】
[0032]これらの及びその他の態様、対象、実施形態は、以下の詳細な説明及び図面を読むことによってより明確になる。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１Ａ】ＣＤ又はＵＣの患者におけるＴＮＦαのレベルとベドリズマブとの関連を示す図である。図１Ａは、ベースラインにおける高いＴＮＦαレベルの結果、６週目においてベドリズマブが低くなることを示す本発明の例示的な実施形態の図である。
【図１Ｂ】ＣＤ又はＵＣの患者におけるＴＮＦαのレベルとベドリズマブとの関連を示す図である。図１Ｂは、２週目における高いＴＮＦαレベルの結果、６週目においてベドリズマブが低くなることを示す本発明の例示的な実施形態の図である。
【図２】ベースラインにおける高いＶＥＧＦレベルの結果、６週目においてベドリズマブが低くなることを示す本発明の例示的な実施形態を示す図である。
【図３Ａ】２つの血管形成マーカー、ＡＮＧ−１及びＡＮＧ−２とベドリズマブのレベルとの関連を示す図である。図３Ａは、ベースラインにおける高いＡＮＧ−２レベルの結果、６週目においてベドリズマブが低くなることを示す本発明の例示的な実施形態の図である。
【図３Ｂ】２つの血管形成マーカー、ＡＮＧ−１及びＡＮＧ−２とベドリズマブのレベルとの関連を示す図である。図３Ｂは、ベースラインにおける高いＡＮＧ−１レベルの結果、６週目においてベドリズマブが高くなることを示す本発明の例示的な実施形態の図である。
【図４Ａ】治療中のアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）のレベルとベドリズマブとの関係を示す図である。図４Ａは、ベースラインにおける高いＡＤＡレベルの結果、６週目においてベドリズマブが高くなることを示す本発明の例示的な実施形態の図である。
【図４Ｂ】治療中のアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）のレベルとベドリズマブとの関係を示す図である。図４Ｂは、２週目における高いＡＤＡレベルの結果、６週目においてベドリズマブが高くなることを示す本発明の例示的な実施形態の図である。
【図５Ａ】特定のバイオマーカーがベドリズマブのレベルと関連しているか否かを判定するために用いた二変量近似対数グラフを示す図である。図５Ｂは、６週目におけるベドリズマブとベースラインにおけるヘモグロビン（ＨＧＢ）の間に関連がないことを示す。
【図５Ｂ】特定のバイオマーカーがベドリズマブのレベルと関連しているか否かを判定するために用いた二変量近似対数グラフを示す図である。図５Ａは、ベースラインにおける高いアルブミンレベルの結果、６週目においてベドリズマブが高くなることを示す。
【図６Ａ】ＩＬ１２ｐ４０又はＭＭＰ９とベドリズマブとの関係を示す図である。図６Ａは、６週目におけるベドリズマブとベースラインにおけるＩＬ−１２ｐ４０のレベルとの正の関連を示す。
【図６Ｂ】ＩＬ１２ｐ４０又はＭＭＰ９とベドリズマブとの関係を示す図である。図６Ｂは、６週目におけるベドリズマブと２週目におけるＭＭＰ９のレベルとの正の関連を示す。
【図７Ａ】図７Ａは、６週目におけるベドリズマブと２週目におけるＭＡｄＣＡＭ−１との正の関連を示す。
【図７Ｂ】図７Ｂは６週目におけるベドリズマブとベースラインにおけるＣＲＰとの関連を示す。
【図８Ａ】ベドリズマブによる治療の結果、血清α４β７インテグリンのレベルが増大し（図８Ａ）、ＭＡｄＣＡＭ−１のレベルが減少する（図８Ｂ）ことを示す本発明の例示的な実施形態を示す図である。
【図８Ｂ】ベドリズマブによる治療の結果、血清α４β７インテグリンのレベルが増大し（図８Ａ）、ＭＡｄＣＡＭ−１のレベルが減少する（図８Ｂ）ことを示す本発明の例示的な実施形態を示す図である。
【図９】ベドリズマブ治療コース（たとえばベースライン、０週目の後、２週目、及び６週目）の間の、試験した試料中の血清α４β７インテグリンレベルの変化を示す図である。
【図１０】ベドリズマブ治療コース（たとえばベースライン、０週目の後、２週目、及び６週目）の間の、試験した試料中の血清ＭＡｄＣＡＭ−１レベルの低下を示す図である。
【図１１Ａ】ベドリズマブ治療のベースラインにおける２つの予測バイオマーカーと６週目におけるベドリズマブのレベルとの相関を評価するために用いた多重回帰モデルのグラフを示す図である。図１１Ａは、６週目におけるベドリズマブレベルを予測するためのベースラインにおけるＶＣＡＭ−１及びα４β７インテグリンを表す。
【図１１Ｂ】ベドリズマブ治療のベースラインにおける２つの予測バイオマーカーと６週目におけるベドリズマブのレベルとの相関を評価するために用いた多重回帰モデルのグラフを示す図である。図１１Ｂは、６週目におけるベドリズマブを予測するためのＶＣＡＭ−１とＭＡｄＣＡＭ−１との相互作用（ベースライン）がある多重回帰モデルを示す。
【図１２Ａ】ＭＡｄＣＡＭ−１のレベルとＩＣＡＭ−１又はＶＣＡＭ−１との二変量近似対数グラフを示す図である。図１２Ａは、ベースラインのＭＡｄＣＡＭ−１レベルが可溶性ＩＣＡＭ−１レベルと負に相関していることを示す。
【図１２Ｂ】ＭＡｄＣＡＭ−１のレベルとＩＣＡＭ−１又はＶＣＡＭ−１との二変量近似対数グラフを示す図である。図１２Ｂは、ベースラインにおけるＭＡｄＣＡＭ−１とベースラインにおける可溶性ＶＣＡＭ−１との負の相関を示す。
【図１３】ベドリズマブ誘導治療の間のＭａｄＣＡＭ−１のレベルの長期的変化及びペアワイズＰ値を示す図である。
【図１４】ベドリズマブ誘導治療の間にＶＣＡＭ−１レベルが変化しないことを示す図である。
【図１５】ベドリズマブ誘導治療の間の血清α４β７インテグリンレベルの長期的変化を示す図である。
【図１６】誘導治療にわたるベドリズマブの安定なレベルを示す図である。
【図１７】ベドリズマブに反応する患者の通院中のＭＡｄＣＡＭ−１の長期的変化を示す図である。Ｐ値は誘導治療から維持治療までのそれぞれの通院についてのベースラインからの変化について計算する。差異は統計学的に有意である。
【図１８】ベドリズマブに反応する患者の通院中の血清α４β７インテグリンの長期的変化を示す図である。Ｐ値は誘導治療から維持治療までのそれぞれの通院についてのベースラインからの変化について計算する。差異は統計学的に有意である。
【図１９Ａ】血清アルブミンのレベルとベドリズマブのレベルとを比較した二変量近似対数グラフを示す図である。図１９Ａは、ベースラインにおける高いレベルの血清アルブミンが６週目における高いレベルのベドリズマブと関連していることを示す。
【図１９Ｂ】血清アルブミンのレベルとベドリズマブのレベルとを比較した二変量近似対数グラフを示す図である。図１９Ｂは、ベースラインにおける高いレベルの血清アルブミンが１４週目における高いレベルのベドリズマブと関連していることを示す。
【図２０Ａ】ＴＮＦαのレベルとベドリズマブのレベルとを比較した二変量近似対数グラフを示す図である。図２０Ａは、（ベースラインにおける）低いレベルのＴＮＦαが２週目における高いレベルのベドリズマブと関連していることを示す。
【図２０Ｂ】ＴＮＦαのレベルとベドリズマブのレベルとを比較した二変量近似対数グラフを示す図である。図２０Ｂは、ベースラインにおける高いレベルのＴＮＦαが６週目における低いレベルのベドリズマブと関連していることを示す。
【図２１】医師包括的評価（ＰＧＡ）によって決定されたベドリズマブの臨床的反応群と非反応群とのｓ−α４β７インテグリンレベルの変化のグラフを示す図である。グラフは、ベドリズマブ治療における臨床的反応群又は非反応群の０週目（ベースライン）〜２週目（「１」）、０週目〜６週目（「２」）、及び０週目〜１４週目（「３」）のレベルの変化を示す。ｓ−α４β７インテグリンレベルの変化は、後の時点のレベルから前の時点のレベルを差し引くことによって決定した。この研究における患者は、ベドリズマブの標準的な誘導治療及び維持治療を受けた。
【図２２】ステロイド治療の中止によって決定されたベドリズマブの臨床的反応群と非反応群とのｓ−α４β７インテグリンレベルの変化のグラフを示す図である。グラフは、ベドリズマブ治療における臨床的反応群又は非反応群の０週目（ベースライン）〜２週目（「１」）、０週目〜６週目（「２」）、及び０週目〜１４週目（「３」）のレベルの変化を示す。ｓ−α４β７インテグリンレベルの変化は、後の時点のレベルから前の時点のレベルを差し引くことによって決定した。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
［発明の詳細な説明］
Ｉ．定義
[0055]「炎症性腸疾患」又は「ＩＢＤ」という用語には、たとえばクローン病（ＣＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、及び未確定大腸炎（ＩＣ）等の消化器障害が含まれる。炎症性腸疾患（たとえばＣＤ、ＵＣ、及びＩＣ）は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を含む消化器管の他の障害、症候群、及び異常とは区別される。
【００３５】
[0056]本明細書において用いる「試料」という用語には、患者から得られた任意の生物学的検体が含まれる。試料には、これだけに限らないが、全血、血漿、血清、赤血球、白血球（たとえば末梢血単核球細胞（ＰＢＭＣ）、多形核（ＰＭＮ）細胞、管洗浄液、乳頭吸引液、リンパ（たとえばリンパ節の播種性腫瘍細胞）、骨髄吸引液、唾液、尿、大便（即ち糞便）、痰、気管洗浄液、涙液、微細針吸引液（たとえばランダム乳輪周囲微細針吸引によって採取）、その他の任意の体液、炎症部位の生検（たとえば針生検）等の組織試料、並びにそれらの細胞抽出液が含まれる。いくつかの実施形態においては、試料は全血又は血漿、血清、若しくは細胞ペレット等の血液の部分成分である。他の実施形態においては、試料は当技術で公知の任意の手法を用いてＰＢＭＣ及び／又はＰＭＮ細胞を単離することによって得られる。さらに他の実施形態においては、試料はたとえば消化管又は滑膜組織の一部等の炎症部位から得られる組織生検である。
【００３６】
[0057]「マーカー」又は「バイオマーカー」という用語には、任意の生化学的マーカー、血清学的マーカー、遺伝子マーカー、又は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象がベドリズマブ治療に反応するか否かを予測するために用いることができる他の臨床的又は超音波画像特性が含まれる。マーカーは、対象からの試料がベドリズマブ治療に反応性か非反応性かを分類するために用いることができる。いくつかの実施形態においては、マーカーは統計的解析と組み合わせて、個体におけるＩＢＤの予測を提供するために用いることができる。
【００３７】
[0058]「分類する」という用語には、試料を疾患の状態と「関連付ける」又は「類別する」ことが含まれる。ある例においては、「分類すること」は統計的証拠、経験的証拠、又はその両方に基づいている。ある実施形態においては、分類する方法及びシステムは、既知の病態を有する、いわゆる試料の訓練セットを用いる。一旦確立すれば、訓練データセットは、試料の未知の病態を分類するために未知の試料の特徴を比較する基礎、モデル、又はテンプレートとして役立つ。ある例においては、試料を分類することは、試料の病態を診断することと同義である。他のある例においては、試料を分類することは、試料の病態を別の病態と区別することと同義である。
【００３８】
[0059]本発明は、個体から得られた試料中の少なくとも１つのマーカーの存在（又は非存在）又はレベル（たとえば濃度）を決定することに部分的に依拠している。本明細書において用いる「少なくとも１つのマーカーの存在を検出する」という用語には、当業者には公知の任意の定量的又は定性的アッセイを用いて目的のそれぞれのマーカーの存在を決定するステップが含まれる。ある例においては、特定の形質、変数、遺伝子型、及び／又は生化学的若しくは血清学的物質（たとえばタンパク質又は抗体）の存在又は非存在を決定する定性的アッセイは、それぞれの目的のマーカーを検出するために適している。他のある例においては、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、抗体、又は活性の存在又は非存在を決定する定量的アッセイは、それぞれの目的のマーカーを検出するために適している。本明細書において用いる「少なくとも１つのマーカーのレベルを検出する」という用語には、当業者には公知の任意の直接的又は間接的な定量的アッセイを用いて目的のそれぞれのマーカーのレベルを決定するステップが含まれる。ある例においては、たとえばＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、抗体、又は活性の相対量又は絶対量を決定する定量的アッセイは、それぞれの目的のマーカーのレベルを検出するために適している。当業者は、マーカーのレベルを検出するために有用な任意のアッセイは、マーカーの存在又は非存在を検出するためにも有用であることを認識する。
【００３９】
[0060]「予測プロファイル」という用語には、個体の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０又はそれ以上のマーカー（複数可）が含まれ、マーカー（複数可）は血清学的マーカー、タンパク質マーカー、遺伝子マーカー、その他であってよい。いくつかの実施形態においては、マーカープロファイルは統計的解析とともに医師及び介護者に貴重な診断的洞察を提供することができる。他の実施形態においては、マーカープロファイルは任意選択で統計的解析とともに病状の予測（たとえばＩＢＤ又はＣＤ）を提供する。統計的解析と組み合わせて多種のマーカー（たとえば血清学的、炎症、タンパク質、その他）を用いることにより、本明細書に記載したアッセイは、ＩＢＤ又はその臨床的サブタイプの患者を同定すること、合併疾患の進行のリスクを予測すること、病状の進行速度（たとえば合併疾患又は手術への進行速度）の評価を補助すること、並びに治療の選択を補助することによる診断、予測及び治療の価値を提供する。
【００４０】
[0061]「個体」、「対象」、又は「患者」という用語は、典型的にはヒトを意味するが、たとえば他の霊長類、げっ歯類、イヌ科動物、ネコ科動物、ウマ科動物、ヒツジ科動物、ブタ科動物、その他を含む他の動物も意味する。
【００４１】
[0062]「予測」という用語には、ＵＣ若しくはＣＤのありそうな経過及び転帰又は疾患からの回復の可能性を予想することが含まれる。
【００４２】
[0063]「ＵＣ又はＣＤの進行又は退縮のモニタリング」という用語には、個体の病状（たとえばＵＣの重篤度）を判定するための本発明の方法の使用が含まれる。いくつかの態様においては、本発明の方法は、たとえば試料中の少なくとも１つのマーカーの存在又はレベルに基づいて個体においてＵＣが速く、又は遅く進行する可能性を判定することによってＵＣ又はＣＤの進行を予測するためにも用いることができる。他の態様においては、本発明の方法は、たとえば試料中の少なくとも１つのマーカーの存在又はレベルに基づいて個体においてＵＣが速く、又は遅く退縮する可能性を判定することによってＵＣの退縮を予測するためにも用いることができる。
【００４３】
[0064]「治療コース」という用語には、ＵＣ又はＣＤに関連する１つ又は複数の症状を緩和し又は予防するために取られる任意の治療的手法が含まれる。この用語はＵＣを有する個体の健康を改善するために有用な任意の化合物、薬剤、手順、又は治療計画を実施するステップを包含しており、任意の治療用薬剤並びに手術を含む。当業者は、たとえば本発明の方法に基づいて治療コース又は現在の治療コースの用量を変化させてもよいことを認識する。
【００４４】
[0065]「治療コースを決定する」等の語句には、経験に由来するインデックス、スコア又は解析を、選択のため、たとえば薬剤の用量の選択、好適な薬剤、又は治療コース若しくは長さ、治療計画、又は現在の薬剤若しくは用量の維持の選択のために用いるステップが含まれる。ある態様においては、治療コースを決定するために、導かれた又は測定したインデックスを用いることができる。
【００４５】
[0066]本明細書において用いる「後の時点において」という語句には、「後の時点までに」及び「後の時点以内に」等の語句が含まれる。たとえば、治療コース中の後の時点において対象が抗α４β７インテグリン薬剤（たとえばベドリズマブ）に対する自己抗体を発現するか否かを予測する方法には、治療コース中の後の時点までに対象が抗α４β７インテグリン薬剤に対する自己抗体を発現するか否かを予測する方法、並びに治療コース中の後の時点以内に対象が抗α４β７インテグリン薬剤に対する自己抗体を発現するか否かを予測する方法が含まれる。
【００４６】
[0067]「四分位解析」においては、ある範囲のデータを４つの等しい部分に分割する３つの数（値）が存在する。第１の四分位値（「下位四分位値」とも呼ばれる）は、その下にデータの下位２５％が存在する数である。第２の四分位値（「中央値」）は、範囲を中央で分割し、その下にデータの５０％が存在する。第３の四分位値（「上位四分位値」とも呼ばれる）は、その下にデータの７５％及びその上にデータの上位２５％が存在する。非限定的な例として、四分位解析は本明細書に記載した抗体又はその他のタンパク質マーカー等のマーカーの濃度レベルに適用することができ、第１の四分位値（＜２５％）におけるマーカーレベルには１の値が割り当てられ、第２の四分位値（２５〜５０％）におけるマーカーレベルには２の値が割り当てられ、第３の四分位値（５１％〜＜７５％）におけるマーカーレベルには３の値が割り当てられ、第４の四分位値（７５％〜１００％）におけるマーカーレベルには４の値が割り当てられる。
【００４７】
ＩＩ．実施形態の詳細な説明
[0068]本発明は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象がベドリズマブ治療に反応するか否かを予測する方法を提供し、本方法には
（ａ）対象から得た試料中の少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを検出することによって予測マーカーのプロファイルを決定するステップ、及び
（ｂ）ベドリズマブ治療への反応群又は非反応群として試料を分類するステップ
が含まれる。
【００４８】
[0069]本発明は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象が抗α４β７インテグリン薬剤（たとえばベドリズマブ）に対する抗薬剤抗体（自己抗体）を発現するか否かを予測する方法も提供し、本方法には
（ａ）対象から得た試料中の少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを検出することによって予測マーカーのプロファイルを決定するステップ、及び
（ｂ）予測マーカーのプロファイルに統計的解析を適用して、対象が抗薬剤抗体を発現する可能性がある否かを判定するステップ
が含まれる。
【００４９】
[0070]さらに、本発明は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象が抗α４β７インテグリン薬剤による治療コース中の後の時点で抗α４β７インテグリン薬剤（たとえばベドリズマブ）に対する抗薬剤抗体（自己抗体）を発現するか否かを予測する方法も提供し、本方法には
（ａ）対象から得た試料中の第１の時点における少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを測定して、第１の予測マーカーのプロファイルを決定するステップ、
（ｂ）対象から得た試料中の後の時点における同じ少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを測定して、第２の予測マーカーのプロファイルを決定するステップ、及び
（ｃ）第１及び第２の予測マーカーのプロファイルに統計的解析を適用して、対象が治療コース中に抗α４β７インテグリン薬剤に対する自己抗体を発現するか否かを判定するステップ
が含まれる。
【００５０】
[0071]ある態様においては、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療に対して不十分な反応を有していたか、反応を喪失していたか、若しくは非耐性であった、又は臨床的反応を誘導し維持するため、臨床的寛解を誘導し維持するため、粘膜の内視鏡外観を改善するため、及びコルチコステロイド不使用の寛解を達成するためのコルチコステロイドに対して不十分な反応を有していたか、非耐性であったか、又は依存性を示していた、中度から重度に活性の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）又はクローン病（ＣＤ）の成人患者において、ベドリズマブ（ＥＮＴＹＶＩＯ（登録商標））が指示される。
【００５１】
[0072]ベドリズマブは静脈内注入として３０分かけて投与することができる。潰瘍性大腸炎又はクローン病の成人について推奨される用量は、０週、２週及び６週（０、２及び６週は誘導治療として）及びその後８週ごと（維持治療として１４週、２２週等）の静脈内注入による３００ｍｇの投与である。或いは、維持治療には４週ごとのベドリズマブの投与が含まれてもよい。１４週目までに治療効果の証拠が見られない患者については治療を中止してもよい。
【００５２】
Ａ．炎症性腸疾患（ＩＢＤ）
[0073]炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は大腸及び小腸の炎症性病態の群である。ＩＢＤの主な形態はクローン病（ＣＤ）及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。その他のあまり一般的でないＩＢＤの形態には、たとえば未確定大腸炎（ＩＣ）、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置性大腸炎、ベーチェット症候群、感染性大腸炎等が含まれる。「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された米国特許出願公開第２００８／０１３１４３９号が、あらゆる目的のため参照により本明細書に組み込まれる。
【００５３】
１．クローン病
[0074]クローン病（ＣＤ）は、消化管のいかなる部分をも侵襲する可能性がある慢性炎症疾患である。一般に、小腸の遠位部分、即ち回腸、及び盲腸が罹患する。他の例においては、この疾患は小腸、結腸、又は肛門直腸領域に限局される。ＣＤは時には十二指腸及び胃、より稀には食道及び口腔を侵襲することがある。
【００５４】
[0075]ＣＤの臨床的兆候は様々であるが、これは部分的にはこの疾患の解剖学的局在が変化するためである。ＣＤの最も頻度が高い症状は腹痛、下痢、及び再発する発熱である。ＣＤは一般に腸閉塞又は瘻孔、罹患した腸のループの間の通過異常を伴う。ＣＤには眼、関節、及び皮膚の炎症、肝疾患、腎結石、並びにアミロイドーシス等の合併症も含まれる。さらに、ＣＤは腸がんのリスクの増大を伴う。
【００５５】
[0076]いくつかの特徴がＣＤの病理学に特有である。貫粘膜性炎症として知られるＣＤに伴う炎症は、腸壁の全ての層を侵襲する。たとえば肥厚化及び浮腫は、疾患が長期化した場合に存在する線維化とともに、典型的には腸壁全体にわたって見られる。ＣＤに特有の炎症は不連続であり、「スキップ病巣」として知られる、炎症を起こした組織のセグメントが一見正常な腸によって分離されている。さらに、直線状の潰瘍化、浮腫、及び介在組織の炎症によって、腸粘膜の外観が「小石」状になる。これがＣＤの特徴である。
【００５６】
[0077]ＣＤの顕著な特徴は肉芽腫として知られる炎症細胞の離散した凝集物の存在であり、これは一般に粘膜下層に見られる。いくつかのＣＤの例では典型的な離散した肉芽腫が見られ、一方他の例では瀰漫性肉芽腫性反応又は非特異的貫壁性炎症が見られる。結果として、離散した肉芽腫の存在はＣＤの指標であるが、肉芽腫がない場合もこの疾患と矛盾しない。したがって、肉芽腫の存在よりもむしろ貫壁性又は不連続な炎症がＣＤの好ましい診断指標である（Ｒｕｂｉｎ及びＦａｒｂｅｒ、Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（第２版）、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９４））。
【００５７】
[0078]クローン病はそれが進行する際の疾患の挙動によって分類される。これはクローン病のウィーン分類によって定式化された。Ｇａｓｃｈｅら、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．、６巻：８〜１５頁（２０００）参照。クローン病の症状には３つのカテゴリーがある。（１）狭窄性、（２）浸潤性、（３）炎症性。狭窄性疾患は腸管の狭隘化を引き起こし、これが腸閉塞又は糞便の径の変化に繋がる。浸潤性疾患は腸管と、皮膚等の他の構造との間の異常な通路（瘻孔）を作り出す。炎症性疾患（非狭窄性、非浸潤性疾患としても知られている）は、狭窄又は瘻孔を引き起こさずに炎症を引き起こす。
【００５８】
[0079]したがって、クローン病は消化管を侵し、同様の症状を引き起こすいくつかの異質な疾患のサブタイプの代表的なものである。ＣＤに関連して本明細書において用いる「臨床的サブタイプ」という用語には、ＣＤの１つの分類を他から区別する臨床的基準の組によって定義されるＣＤの分類が含まれる。非限定的な例として、ＣＤの対象は、本明細書に記載した狭窄性（たとえば内部狭窄性）、浸潤性（たとえば内部浸潤性）、又は炎症性疾患を有するとして分類することができ、或いはこれらの対象は線維狭窄性疾患、小腸疾患、内部穿孔性疾患、肛門周囲瘻管疾患、ＵＣ様疾患、小腸手術の必要性、ＵＣの特徴の非存在、又はそれらの組合せを有するとして、追加的に又は代替的に分類することができる。
【００５９】
[0080]ある例においては、ＣＤの対象は合併したＣＤ、即ち狭窄性又は浸潤性の表現型によって特徴付けられる臨床的サブタイプを有するとして分類することができる。他のある例においては、ＣＤの対象は以下の１つ又は複数の合併症、即ち線維狭窄、内部穿孔性疾患、及び小腸手術の必要性によって特徴付けられるＣＤの形態を有するとして分類することができる。さらなる例においては、ＣＤの患者は小腸手術を必要とする悪性の形態の線維狭窄性疾患を有するとして分類することができる。これらのサブタイプに関する基準は、たとえばＧａｓｃｈｅら、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．、６巻：８〜１５頁（２０００）；Ａｂｒｅｕら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１２３巻：６７９〜６８８頁（２００２）；Ｖａｓｉｌｉａｕｓｋａｓら、Ｇｕｔ、４７巻：４８７〜４９６頁（２０００）；Ｖａｓｉｌｉａｕｓｋａｓら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１１０巻：１８１０〜１８１９頁（１９９６）；及びＧｒｅｅｎｓｔｅｉｎら、Ｇｕｔ、２９巻：５８８〜５９２頁（１９８８）に記載されている。
【００６０】
[0081]ＣＤの「線維狭窄サブタイプ」は、線維狭窄性疾患の１つ又は複数の一般に認められた特徴によって特徴付けられるＣＤの分類である。線維狭窄性疾患のそのような特徴には、これだけに限らないが、確認された持続性腸閉塞又は腸閉塞のための腸切除が含まれる。ＣＤの線維狭窄性サブタイプは、穿孔、膿瘍、又は瘻孔等の他の症状を伴うことがあり、吐き気、嘔吐、腹部膨満、及び固体食品の食事不能等の腸閉塞の持続的症状によってさらに特徴付けられる。ＣＤの線維狭窄性サブタイプを有する患者の腸管Ｘ線によって、たとえば閉塞した部位の手前における腸の膨満を見ることができる。
【００６１】
[0082]ＣＤの線維狭窄性サブタイプを有する対象における小腸手術の必要性は、このサブタイプのより悪性の形態を示すことがある。ＣＤのさらなるサブタイプは当技術において知られており、定義された臨床的基準を用いて同定することができる。たとえば、内部穿孔性疾患は、腸管−腸管若しくは腸管−小嚢瘻孔、腹部内膿瘍、又は小腸穿孔の現在若しくは過去の証拠によって定義されるＣＤの臨床的サブタイプである。肛門周囲穿孔性疾患は、肛門周囲瘻孔若しくは膿瘍又は直腸膣瘻孔の現在若しくは過去の証拠によって定義されるＣＤの臨床的サブタイプである。ＣＤのＵＣ様臨床的サブタイプは、左側結腸病変、出血若しくは緊急症状、及び結腸生検における腺窩膿瘍の現在若しくは過去の証拠によって定義することができる。疾患の場所は、１つ又は複数の内視鏡、放射線、又は病理研究に基づいて分類することができる。
【００６２】
[0083]当業者は、ＣＤの臨床的サブタイプの間に重複が存在し、ＣＤの患者はＣＤの２つ以上の臨床的サブタイプを有し得ることを理解する。たとえば、ＣＤの患者はＣＤの線維狭窄性サブタイプを有し、かつ小腸手術の必要性又は内部穿孔性疾患のサブタイプによって特徴付けられる臨床的サブタイプについての臨床的基準に合致することもある。同様に、本明細書に記載したマーカーは、ＣＤの２つ以上の臨床的サブタイプを伴うことがある。
【００６３】
２．潰瘍性大腸炎
[0084]潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は、痙攣、腹痛、直腸出血、血液、膿若しくは粘液の緩い排泄を伴う慢性下痢によって特徴付けられる大腸疾患である。ＵＣの兆候は極めて幅広い。ＵＣ患者の約７０％の臨床コースにおいては再燃と寛解のパターンが典型的であるが、いくらかのＵＣ患者においては寛解のない慢性的症状が存在する。ＵＣの局所的及び全身的合併症には、関節炎、ブドウ膜炎等の眼の炎症、皮膚潰瘍、及び肝疾患が含まれる。さらに、ＵＣ、特にこの疾患の長期の延長した形態は、結腸癌のリスクの増大を伴う。
【００６４】
[0085]ＵＣは通常、直腸の最遠位の部分から一定しない距離で近位に向かって延びる瀰漫性疾患である。「左側結腸炎」という用語は、結腸の遠位部を侵襲し、脾湾曲部まで遠くに延びる炎症を説明している。直腸を含まないこと又は結腸の右側（近位部）のみの侵襲は、ＵＣでは普通ではない。ＵＣの炎症プロセスは結腸に限定され、たとえば小腸、胃、又は食道は侵襲しない。さらに、ＵＣは一般に腸壁の深い層には達しない粘膜の表面的な炎症によって識別される。変性した腸腺窩が好中球で満たされた腺窩膿瘍もＵＣに典型的である（Ｒｕｂｉｎ及びＦａｒｂｅｒ、上記）。
【００６５】
[0086]ある例においては、ＵＣに関して、症状の変化は、疾患の範囲（即ち炎症を生じた結腸及び直腸の量）及び炎症の強度の相違を反映している。疾患は直腸で始まり、結腸を「上に」移動し、さらなる臓器を侵襲する。ＵＣは侵襲された結腸の量によって分類することができる。典型的には、直腸及び直腸付近の結腸の短いセグメントに限局された炎症を有する患者は、結腸により広がった炎症を有する患者よりも穏和な症状及び良好な予後を有する。
【００６６】
[0087]直腸を侵襲することが少ない不連続な疾患であるＣＤに比べて、ＵＣは通常近位よりも遠位の方が重篤な結腸の連続的炎症によって特徴付けられる。ＵＣにおける炎症は通常粘膜層に限定され、好中球及び腺窩膿瘍を伴う急性炎症性浸潤によって特徴付けられるという点で表面的である。対照的に、ＣＤは常にではないがしばしば肉芽腫を伴って腸壁の全厚さを侵す。回盲弁において、又はそれより遠位の結腸内で終息する疾患はＵＣの指標であり、一方回腸終端部の侵襲、小石状外観、遠位部の潰瘍、又は瘻孔は、ＣＤを示唆する。
【００６７】
[0088]潰瘍性大腸炎の種々のタイプは、炎症の場所及び範囲によって分類される。ＵＣに関して本明細書で用いる「臨床的サブタイプ」という用語には、ＵＣの１つの分類を他から区別する臨床的基準の組によって定義されるＵＣの分類が含まれる。非限定的な例として、ＵＣの患者は、潰瘍性直腸炎、直腸Ｓ字結腸炎、左側結腸炎、汎大腸炎、劇症大腸炎、及びそれらの組合せを有するとして分類することができる。これらのサブタイプに関する基準は、たとえばＫｏｒｎｂｌｕｔｈら、Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、９９巻：１３７１〜８５頁（２００４）に記載されている。
【００６８】
[0089]潰瘍性直腸炎は、直腸に限局した炎症によって定義されるＵＣの臨床的サブタイプである。直腸Ｓ字結腸炎は、直腸及びＳ字結腸を侵すＵＣの臨床的サブタイプである。左側結腸炎は、直腸から結腸が脾臓付近で屈曲して上腹部を横切って走行し始める場所（脾湾曲部）までの結腸の左側全体を侵すＵＣの臨床的サブタイプである。汎大腸炎は結腸全体を侵すＵＣの臨床的サブタイプである。劇症大腸炎は稀であるが、重篤な汎大腸炎の一形態である。劇症大腸炎の患者は脱水、重篤な腹痛、出血を伴う長期の下痢、及びショックさえも伴い、極めて重症である。
【００６９】
[0090]いくつかの実施形態においては、ＵＣの臨床的サブタイプの分類は、有効な治療のコースを計画する上で重要である。潰瘍性直腸炎、直腸Ｓ字結腸炎、及び左側結腸炎は、ステロイド系又はその他の浣腸剤及び発泡剤を含む局所薬剤を肛門から導入することによって治療できるが、汎大腸炎は活性成分が結腸の病変部全てに到達するように経口薬で治療しなければならない。
【００７０】
[0091]当業者は、ＵＣの臨床的サブタイプの間に重複が存在し、ＵＣの患者はＵＣの２つ以上の臨床的サブタイプを有し得ることを理解する。同様に、本明細書に記載した予後マーカーは、ＵＣの２つ以上の臨床的サブタイプを伴うことがある。
【００７１】
３．ＣＤ又はＵＣの患者
[0092]いくつかの実施形態においては、本明細書に開示した方法の対象は、中度から重度のＣＤ又はクローン病活性インデックスのスコアが約２２０〜４５０の患者である（ＣＤＡＩは０〜約６００の範囲であり、高いスコアは高い疾患活性を示す）。他の実施形態においては、対象は中度から重度のＵＣ又は約６〜１２の範囲のメイヨークリニックスコアを有し（メイヨークリニックスコアは０〜１２の範囲であり、高いスコアは活性疾患を示す）、Ｓ字結腸鏡検査のサブスコアは少なくとも２で、肛門縁から１５ｃｍ以上延びる疾患を有している。
【００７２】
[0093]いくつかの実施形態においては、対象は抗α４β７インテグリン薬剤（たとえばベドリズマブ）を受けていない。いくつかの実施形態においては、対象は抗ＴＮＦα治療を受けていない。対象は抗ＴＮＦα薬剤に非反応性と予測され得る。他の実施形態においては、対象は抗ＴＮＦα薬剤に対する非耐性を発現している。いくつかの例においては、対象は抗ＴＮＦα薬剤に対して不十分な反応を有していた。他の例においては、対象は抗ＴＮＦα薬剤に対して反応を喪失していた。
【００７３】
[0094]本発明のいくつかの態様においては、本方法はベースラインにおいて（たとえば抗α４β７インテグリン薬剤を受ける前に）実施される。本明細書に記載した１つ又は複数の予測マーカーの存在又はレベルは、単一の時点で検出され又は定量される。他の態様においては、本方法は誘導治療の間（たとえば抗α４β７インテグリン薬剤治療の０週目〜６週目）に実施される。いくつかの実施形態においては、１つ又は複数の予測マーカーの存在又はレベルは、誘導治療の間の１つ又は複数の時点で測定される。さらに他の態様においては、本方法は維持治療の間（たとえば抗α４β７インテグリン薬剤治療の８週目又はそれ以降）に実施される。いくつかの例においては、１つ又は複数の予測マーカーの存在又はレベルは、維持治療の間の１つ又は複数の時点で測定される。
【００７４】
Ｂ．ベドリズマブへの反応を予測するためのマーカー
[0095]生化学的マーカー、血清学的マーカー、タンパク質マーカー、遺伝子マーカー、及び他の臨床的又は超音波画像特性を含む種々のＩＢＤマーカーは、ベドリズマブ治療への反応を予測するための本発明の方法における使用に適している。ある態様においては、本明細書に記載した予測方法は、ＵＣ又はＣＤの患者がベドリズマブ治療に反応するか否かに関する予測を助け又は補助するために、１つ又は複数のマーカーについて決定した存在又は濃度レベルにアルゴリズム（たとえば統計的解析）を適用することを利用している。
【００７５】
[0096]以下の予測マーカーは、本発明における使用に適している。マーカーによってマーカープロファイルを作成することができる。好適なマーカーには、これだけに限らないが、ＴＮＦα、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＶＥＧＦ、アンジオポエチン−１（ＡＮＧ−１）、アンジオポエチン−２（ＡＮＧ−２）、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）、血清α４β７インテグリン、ＩＬ−１２ｐ４０、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＭＭＰ９、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、及びＩＣＡＭ−１が含まれる。
【００７６】
[0097]いくつかの実施形態においては、本明細書で提供する方法には、１つ又は複数の、たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又はそれ以上の予測マーカーの存在又はレベルを測定／検出するステップが含まれる。いくつかの実施形態においては、本方法には血清α４β７インテグリン及びＭＡｄＣＡＭ−１の存在又はレベルを検出するステップが含まれる。いくつかの実施形態においては、本方法には血清α４β７インテグリン及びＴＮＦαの存在又はレベルを検出するステップが含まれる。いくつかの実施形態においては、本方法には血清α４β７インテグリン及びＨＳＡの存在又はレベルを検出するステップが含まれる。いくつかの実施形態においては、本方法には血清α４β７インテグリン及びＡＮＧ−１の存在又はレベルを検出するステップが含まれる。いくつかの実施形態においては、本方法には血清α４β７インテグリン及びＡＮＧ−２の存在又はレベルを検出するステップが含まれる。いくつかの実施形態においては、本方法には血清α４β７インテグリン及びＩＬ１２ｐ４０の存在又はレベルを検出するステップが含まれる。いくつかの実施形態においては、本方法には血清α４β７インテグリン及びＣＲＰの存在又はレベルを検出するステップが含まれる。いくつかの実施形態においては、本方法には血清α４β７インテグリン及びＭＭＰ９の存在又はレベルを検出するステップが含まれる。他の実施形態においては、本方法には血清α４β７インテグリン及びＩＣＡＭ−１の存在又はレベルを検出するステップが含まれる。他の実施形態においては、本方法には血清α４β７インテグリン及びＶＣＡＭ−１の存在又はレベルを検出するステップが含まれる。いくつかの態様においては、本方法には血清α４β７インテグリン、ＭＡｄＣＡＭ−１、及び本明細書に提供する１つ又は複数の追加的なマーカーの存在又はレベルを検出するステップが含まれる。
【００７７】
[0098]いくつかの実施形態においては、本方法にはＭＡｄＣＡＭ−１及びＶＣＡＭ−１の存在又はレベルを検出するステップが含まれる。他の実施形態においては、本方法にはＭＡｄＣＡＭ−１及びＩＣＡＭ−１の存在又はレベルを検出するステップが含まれる。いくつかの実施形態においては、本方法にはＭＡｄＣＡＭ−１及びＴＮＦαの存在又はレベルを検出するステップが含まれる。
【００７８】
[0099]いくつかの実施形態においては、本方法にはＡＮＧ−１、ＡＤＡ、ＨＳＡ、ＩＬ−１２ｐ４０、ＭＭＰ９、ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、及び血清α４β７インテグリンの存在又はレベルを検出するステップが含まれる。いくつかの実施形態においては、本方法にはＡＮＧ−１、ＡＤＡ、ＨＳＡ、ＩＬ−１２ｐ４０、ＭＭＰ９、ＩＣＡＭ−１、及びＶＣＡＭ−１の存在又はレベルを検出するステップが含まれる。いくつかの実施形態においては、本方法にはＡＮＧ−１、ＡＤＡ、ＨＡＳ、ＩＬ−１２ｐ４０、ＭＭＰ９、ＩＣＡＭ−１、及びＶＣＡＭ−１の存在又はレベルを検出するステップが含まれる。
【００７９】
[0100]いくつかの実施形態においては、本方法には１つ又は複数の、たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の時点において１つ又は複数の、たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又はそれ以上の予測マーカーの存在又はレベルを測定／検出するステップが含まれる。いくつかの実施形態においては、本方法には、たとえばベースライン（ベドリズマブの投与前）、０週目の後（薬剤の最初の投与の直後）、薬剤治療の２週目、４週目、６週目、８週目、１０週目、１２週目、１４週目、１６週目、１８週目、２０週目、２２週目、２４週目、２６週目、２８週目、３０週目、３２週目、３４週目、３６週目、３８週目、４０週目、４２週目、４４週目、４６週目、４８週目、５０週目、５２週目、又はそれらの任意の組合せにおいて１つ又は複数の、たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又はそれ以上の予測マーカーの存在又はレベルを検出するステップが含まれる。他の例においては、１つ又は複数の予測マーカー、たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又はそれ以上の予測マーカーの存在又はレベルは、治療のコースの間、週１回又はそれより少ない回数、測定される。
【００８０】
[0101]いくつかの実施形態においては、１つ又は複数の、たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又はそれ以上の予測マーカーの存在又はレベルがベースラインにおいて検出される。いくつかの実施形態においては、１つ又は複数の、たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又はそれ以上の予測マーカーの存在又はレベルが２週目において検出される。いくつかの実施形態においては、１つ又は複数の、たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又はそれ以上の予測マーカーの存在又はレベルが４週目において検出される。いくつかの実施形態においては、１つ又は複数の、たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又はそれ以上の予測マーカーの存在又はレベルが６週目において検出される。いくつかの実施形態においては、１つ又は複数の、たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又はそれ以上の予測マーカーの存在又はレベルが抗薬剤抗体の発現の前に検出される。その他の実施形態においては、１つ又は複数の、たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又はそれ以上の予測マーカーの存在又はレベルが維持治療の間の任意の時点で抗薬剤抗体の発現の前に検出される。
【００８１】
[0102]ある例においては、特定のバイオマーカーの存在又はレベルは、たとえばハイブリダイゼーションアッセイ又は増幅に基づくアッセイ等のアッセイによって、ｍＲＮＡ発現のレベルで検出される。他のある例においては、特定のバイオマーカーの存在又はレベルは、たとえば免疫アッセイ（たとえばＥＬＩＳＡ）、免疫組織化学アッセイ又は近接二重検出アッセイを用いて、タンパク質発現のレベルで検出される。血清、血漿、唾液、又は尿試料等の試料中のバイオマーカーの存在又はレベルを決定するための好適なＥＬＩＳＡキットは、たとえばＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）、Ｎｅｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＫＹ）、Ａｌｐｃｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｓａｌｅｍ，ＮＨ）、Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ｉｎｃ．（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＣＨＥＭＩＣＯＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．、（Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ）、Ａｎｔｉｇｅｎｉｘ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＹ）、ＱＩＡＧＥＮ  Ｉｎｃ．（Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）及び／又はＢｅｎｄｅｒ  ＭｅｄＳｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．（Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）から入手可能である。いくつかの実施形態においては、近接二重検出アッセイはＣＥＥＲ（商標）（協調的酵素増強反応免疫アッセイ）アッセイであり、抗体マイクロアレイ系プラットフォームを利用して、試料中で使用可能性が制限される分析物質を測定することができるユニークな「三重抗体酵素チャネリング」免疫複合体を形成させる。ＣＥＥＲ（商標）の詳細な説明は、たとえば米国特許第８１６３４９９号に見られ、該特許はあらゆる目的のため参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【００８２】
１．増殖因子
[0103]試料中の１つ又は複数の増殖因子の存在又はレベルの決定も、本発明において有用である。本明細書において用いる「増殖因子」という用語には、細胞の増殖及び／又は細胞の分化を刺激することができる種々の任意のペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質が含まれる。ある態様においては、これだけに限らないが、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を含む少なくとも１つの増殖因子の存在又はレベル。
【００８３】
[0104]「ＶＥＧＦ」又は「血管内皮細胞増殖因子」という用語は、本明細書でさらに説明するように、（１）以下に示すヒトＶＥＧＦ配列に対して好ましくは少なくとも約５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、４１０又はそれ以上のアミノ酸の領域にわたって約６０％を超えるアミノ酸配列の同等性、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、好ましくは９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％又はそれ以上のアミノ酸配列の同等性を有するアミノ酸配列を有し、（２）抗体、たとえば以下に示すアミノ酸配列を含む免疫原に対して産生されたポリクローナル抗体、又はその保存的に修飾されたバリアントと結合し、（３）ＶＥＧＦ結合タンパク質と結合し、（４）ＶＥＧＦリガンド結合タンパク質に結合する天然産生のＶＥＧＦリガンドと競合し、（５）膜結合ＶＥＧＦ結合タンパク質を有する細胞における脈管形成及び／又は血管形成を誘導し、（６）厳しいハイブリダイゼーション条件下で以下に示す核酸配列又はその保存的に修飾されたバリアントと特異的にハイブリダイズし、（７）ヒトＶＥＧＦ  ｍＲＮＡ配列に対して、好ましくは少なくとも約１００、２００、３００、４００又はそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって約９０％を超え、好ましくは約９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上のヌクレオチド配列の同等性を有する核酸配列を有し、及び／又は（８）ヒトＶＥＧＦポリペプチド配列の少なくとも２５、しばしば５０、７５、１００、１２５又は１４３の連続的なアミノ酸残基を有する、単離された核酸、ポリペプチド及び多形バリアント、対立遺伝子、ミュータント、並びにその種間相同物を意味する。
【００８４】
[0105]ヒトＶＥＧＦポリペプチド配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１０２０５３７、ＮＰ＿００１０２０５３８、ＮＰ＿００１０２０５３９、ＮＰ＿００１０２０５４０、ＮＰ＿００１０２０５４１、ＮＰ＿００１０２８９２８、ＮＰ＿００１１６５０９３、ＮＰ＿００１１６５０９４、ＮＰ＿００１１６５０９５、ＮＰ＿００１１６５０９６、ＮＰ＿００１１６５０９７、ＮＰ＿００１１６５０９８、ＮＰ＿００１１６５０９９、ＮＰ＿００１１６５１００、ＮＰ＿００１１６５１０１、ＮＰ＿００１１９１３１３、及びＮＰ＿００１１９１３１４で説明されている。ヒトＶＥＧＦ  ｍＲＮＡ（コーディング）配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１０２５３６６、ＮＭ＿００１０２５３６７、ＮＭ＿００１０２５３６８、ＮＭ＿００１０２５３７０、ＮＭ＿００１０２５３５６、ＮＭ＿００１０３３７５６、ＮＭ＿００１１７１６２２、ＮＭ＿００１１７１６２３、ＮＭ＿００１１７６２４、ＮＭ＿００１１７１６２５、ＮＭ＿００１１７１６２６、ＮＭ＿００１１７１６２７、ＮＭ＿００１１７１６２８、ＮＭ＿００１１７１６２９、ＮＭ＿００１１７１６３０、ＮＭ＿００１２０４３８４、ＮＭ＿００１２０４３８５、及びＮＭ＿００３３７６で説明されている。当業者は、ＶＥＧＦが血管内皮細胞増殖因子、ＶＥＧＦ１、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦＡ、ＶＰＦ、血管透過因子、及びＭＶＣＤ１としても知られていることを理解する。当業者はＶＥＧＦのバリアント、アイソフォーム、代替の配列も本発明において有用であることを理解する。
【００８５】
２．細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）
[0106]「ＩＣＡＭ−１」又は「細胞間接着分子１」という用語は、本明細書でさらに説明するように、（１）以下に示すヒトＩＣＡＭ−１配列に対して好ましくは少なくとも約５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、５２５又はそれ以上のアミノ酸の領域にわたって約６０％を超えるアミノ酸配列の同等性、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、好ましくは９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％又はそれ以上のアミノ酸配列の同等性を有するアミノ酸配列を有し、（２）抗体、たとえば以下に示すアミノ酸配列を含む免疫原に対して産生されたポリクローナル抗体、又はその保存的に修飾されたバリアントと結合し、（３）ＩＣＡＭ−１結合タンパク質と結合し、（４）厳しいハイブリダイゼーション条件下で以下に示す核酸配列又はその保存的に修飾されたバリアントと特異的にハイブリダイズし、（５）ヒトＩＣＡＭ−１  ｍＲＮＡ配列に対して、好ましくは少なくとも約１００、２００、３００、４００又はそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって約９０％を超え、好ましくは約９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上のヌクレオチド配列の同等性を有する核酸配列を有し、及び／又は（６）ヒトＩＣＡＭ−１ポリペプチド配列の少なくとも２５、しばしば５０、７５、１００、１２５又は１４３の連続的なアミノ酸残基を有する、単離された核酸、ポリペプチド及び多形バリアント、対立遺伝子、ミュータント、並びにその種間相同物を意味する。ヒトＩＣＡＭ−１ポリペプチド配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００１９２で説明されている。ヒトＩＣＡＭ−１  ｍＲＮＡ（コーディング）配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００２０１で説明されている。当業者はＩＣＡＭ−１のバリアント、アイソフォーム、代替の配列も本発明において有用であることを理解する。
【００８６】
[0107]ＩＣＡＭ−１は白血球及び内皮細胞の膜に低濃度で連続的に存在する膜貫通細胞接着タンパク質である。サイトカイン刺激によって濃度は大幅に増大する。ＩＣＡＭ−１はＩＬ−１及びＴＮＦαによって誘導することができ、血管内皮細胞、マクロファージ、及びリンパ球によって発現する。ＩＢＤにおいては、炎症性サイトカインがＩＣＡＭ−１等の接着分子の発現を上方調節することによって炎症を引き起こす。接着分子の発現の増大によってより多くのリンパ球が感染組織に動員され、組織炎症を起こす（Ｇｏｋｅら、Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、３２巻：４８０頁（１９９７）及びＲｉｊｃｋｅｎら、Ｇｕ、５１巻：５２９頁（２００２）参照）。ＩＣＡＭ−１は細胞間接着分子１遺伝子によってコードされており（ＩＣＡＭ１；Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ：３３８３；Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００２０１）、細胞間接着分子１前駆体ポリペプチド（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００１９２）のプロセッシングの後で産生される。
【００８７】
３．血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）
[0108]「ＶＣＡＭ−１」又は「血管細胞接着分子１」という用語は、本明細書でさらに説明するように、（１）以下に示すヒトＶＣＡＭ−１配列に対して好ましくは少なくとも約５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、７２０、７３０又はそれ以上のアミノ酸の領域にわたって約６０％を超えるアミノ酸配列の同等性、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、好ましくは９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％又はそれ以上のアミノ酸配列の同等性を有するアミノ酸配列を有し、（２）抗体、たとえば以下に示すアミノ酸配列を含む免疫原に対して産生されたポリクローナル抗体、又はその保存的に修飾されたバリアントと結合し、（３）ＶＣＡＭ−１結合タンパク質と結合し、（４）厳しいハイブリダイゼーション条件下で以下に示す核酸配列又はその保存的に修飾されたバリアントと特異的にハイブリダイズし、（５）ヒトＶＣＡＭ−１  ｍＲＮＡ配列に対して、好ましくは少なくとも約１００、２００、３００、４００又はそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって約９０％を超え、好ましくは約９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上のヌクレオチド配列の同等性を有する核酸配列を有し、及び／又は（６）ヒトＶＣＡＭ−１ポリペプチド配列の少なくとも２５、しばしば５０、７５、１００、１２５又は１４３の連続的なアミノ酸残基を有する、単離された核酸、ポリペプチド及び多形バリアント、対立遺伝子、ミュータント、並びにその種間相同物を意味する。
【００８８】
[0109]ＶＣＡＭ−１はリンパ球、単球、好酸球、及び好塩基球の血管内皮への接着を媒介する膜貫通細胞接着タンパク質である。サイトカインによる内皮細胞内のＶＣＡＭ−１の上方調節は（たとえば腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）に反応した）遺伝子転写の増大の結果として起こる。ＶＣＡＭ−１は血管細胞接着分子１遺伝子（ＶＣＡＭ１；Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ：７４１２）によってコードされており、トランスクリプト（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１０７８（バリアント１）又はＮＭ＿０８０６８２（バリアント２））の選択的スプライシング及び前駆体ポリペプチドスプライスアイソフォーム（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１０６９（アイソフォームａ）又はＮＰ＿５４２４１３（アイソフォームｂ））のプロセッシングの後に産生される。
【００８９】
[0110]ある例においては、ＩｇＳＦ  ＣＡＭの存在又はレベルは、たとえばハイブリダイゼーションアッセイ又は増幅に基づくアッセイ等のアッセイによって、ｍＲＮＡ発現のレベルで検出される。他のある例においては、ＩＣＡＭ−１又はＶＣＡＭ−１等のＩｇＳＦ  ＣＡＭの存在又はレベルは、たとえば免疫アッセイ（たとえばＥＬＩＳＡ又は免疫電気化学発光アッセイ）又は免疫組織化学アッセイによってタンパク質発現のレベルで検出される。組織試料、生検、血清、血漿、唾液、尿、又は糞便等の試料中のＩＣＡＭ−１及び／又はＶＣＡＭ−１の存在又はレベルを決定するための好適な抗体及び／又はＥＬＩＳＡキットは、たとえばＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，  ＣＡ）、及び／又はＡｂｃａｍ  Ｉｎｃ．（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）から入手可能である。
【００９０】
４．急性相タンパク質
[0111]試料中の１つ又は複数の急性相タンパク質の存在又はレベルの決定も、本発明において有用である。急性相タンパク質は、その血漿中濃度が炎症に反応して増大（陽性の急性相タンパク質）又は減少（陰性の急性相タンパク質）するタンパク質の種類である。この反応は急性相反応と呼ばれる（急性相応答とも呼ばれる）。陽性の急性相タンパク質の例には、これだけに限らないが、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）が含まれる。
【００９１】
[0112]「ＣＲＰ」又は「Ｃ反応性タンパク質」という用語は、本明細書でさらに説明するように、（１）以下に示すヒトＣＲＰ配列に対して好ましくは少なくとも約５０、７５、１００、１５０、２００、２１０、２２０又はそれ以上のアミノ酸の領域にわたって約６０％を超えるアミノ酸配列の同等性、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、好ましくは９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％又はそれ以上のアミノ酸配列の同等性を有するアミノ酸配列を有し、（２）抗体、たとえば以下に示すアミノ酸配列を含む免疫原に対して産生されたポリクローナル抗体、又はその保存的に修飾されたバリアントと結合し、（３）ＣＲＰ結合タンパク質と結合し、（４）厳しいハイブリダイゼーション条件下で以下に示す核酸配列又はその保存的に修飾されたバリアントと特異的にハイブリダイズし、（５）ヒトＣＲＰ  ｍＲＮＡ配列に対して、好ましくは少なくとも約１００、２００、３００、４００又はそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって約９０％を超え、好ましくは約９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上のヌクレオチド配列の同等性を有する核酸配列を有し、及び／又は（６）ヒトＣＲＰポリペプチド配列の少なくとも２５、しばしば５０、７５、１００、１２５又は１４３の連続的なアミノ酸残基を有する、単離された核酸、ポリペプチド及び多形バリアント、対立遺伝子、ミュータント、並びにその種間相同物を意味する。
【００９２】
[0113]ＣＲＰは炎症への反応において血液中に見出されるタンパク質（急性相タンパク質）である。ＣＲＰは典型的には肝及び肥満細胞（アジポサイト）によって産生される。これはタンパク質のペントラキシンファミリーの一員である。ヒトＣＲＰポリペプチド配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００５５８で説明されている。ヒトＣＲＰ  ｍＲＮＡ（コーディング）配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００５６７で説明されている。当業者は、ＣＲＰがＰＴＸ１、ＭＧＣ８８２４４、及びＭＧＣ１４９８９５としても知られていることを認識する。
【００９３】
[0114]ある例においては、特定の急性相タンパク質の存在又はレベルは、たとえばハイブリダイゼーションアッセイ又は増幅に基づくアッセイ等のアッセイによって、ｍＲＮＡ発現のレベルで検出される。他のある例においては、特定の急性相タンパク質の存在又はレベルは、たとえば免疫アッセイ（たとえばＥＬＩＳＡ）又は免疫組織化学アッセイによってタンパク質発現のレベルで検出される。たとえば、Ａｌｐｃｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｓａｌｅｍ，ＮＨ）から入手可能なサンドイッチ比色ＥＬＩＳＡアッセイを用いて血清、血漿、尿、又は糞便の試料中のＣＲＰのレベルを決定することができる。同様に、Ｂｉｏｍｅｄａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）から入手可能なＥＬＩＳＡキットを用いて試料中のＣＲＰレベルを検出することができる。試料中のＣＲＰレベルを決定するための他の方法は、たとえば米国特許第６８３８２５０号、６４０６８６２号、及び７４３９０１９号、並びに米国特許出願公開第２００６／００１９４１０号に記載されている。ＣＲＰレベルを決定するための追加的な方法には、たとえば免疫比濁アッセイ、急速免疫拡散アッセイ、及び目視凝集アッセイが含まれる。血清、血漿、唾液、尿、又は糞便等の試料中のＳＡＡの存在又はレベルを決定するための好適なＥＬＩＳＡキットは、たとえばＡｎｔｉｇｅｎｉｘ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＹ）、Ａｂａｚｙｍｅ（Ｎｅｅｄｈａｍ，ＭＡ）、ＵＳＣＮ  Ｌｉｆｅ（Ｍｉｓｓｏｕｒｉ  Ｃｉｔｙ，ＴＸ）、及び／又はＵ．Ｓ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ（Ｓｗａｍｐｓｃｏｔｔ，ＭＡ）から入手可能である。
【００９４】
５．粘膜アドレシン細胞接着分子（ＭＡｄＣＡＭ−１）
[0115]「粘膜アドレシン細胞接着分子」又は「ＭＡｄＣＡＭ−１」という用語は、本明細書でさらに説明するように、（１）以下に示すヒトＭＡｄＣＡＭ−１配列に対して好ましくは少なくとも約５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、２８１、２９０又はそれ以上のアミノ酸の領域にわたって約６０％を超えるアミノ酸配列の同等性、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、好ましくは９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％又はそれ以上のアミノ酸配列の同等性を有するアミノ酸配列を有し、（２）抗体、たとえば以下に示すアミノ酸配列を含む免疫原に対して産生されたポリクローナル抗体、又はその保存的に修飾されたバリアントと結合し、（３）ＭＡｄＣＡＭ−１結合タンパク質と結合し、（４）厳しいハイブリダイゼーション条件下で以下に示す核酸配列又はその保存的に修飾されたバリアントと特異的にハイブリダイズし、（５）ヒトＭＡｄＣＡＭ−１  ｍＲＮＡ配列に対して、好ましくは少なくとも約１００、２００、３００、４００又はそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって約９０％を超え、好ましくは約９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上のヌクレオチド配列の同等性を有する核酸配列を有し、及び／又は（６）ヒトＭＡｄＣＡＭ−１ポリペプチド配列の少なくとも２５、しばしば５０、７５、１００、１２５又は１４３の連続的なアミノ酸残基を有する、単離された核酸、ポリペプチド及び多形バリアント、対立遺伝子、ミュータント、並びにその種間相同物を意味する。
【００９５】
[0116]ＭＡｄＣＡＭ−１は慢性炎症組織への白血球の浸潤の媒介において重要な予測マーカーであり、Ｔリンパ球の腸へのホーミングに枢要な役割を果たす。ヒトＭＡｄＣＡＭ−１ポリペプチド配列はたとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿５７０１１８で説明されている。ヒトＭＡｄＣＡＭ−１  ｍＲＮＡ（コーディング）配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿１３０７６２で説明されている。当業者は、ＭＡｄＣＡＭ−１のバリアント、アイソフォーム、代替配列も本発明において有用であることを認識する。
【００９６】
[0117]ＭＡｄＣＡＭ−１は腸内皮細胞によって発現され、その発現は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の状況を含む炎症の条件下で増大する。この分子は尿及び血清等の体液中でサンドイッチＥＬＩＳＡアッセイによって検出されたが、これが内皮表面から解離して可溶性（ｓ）−ＭＡｄＣＡＭ−１として循環中に放出される機構は十分明らかになっていない。ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１は、ベドリズマブ、即ち潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）の治療のために承認された新規なアルファ−４ベータ−７（α４β７）アンタゴニストによる治療の間に検出された。
【００９７】
６．ＴＮＦα
[0118]「ＴＮＦα」又は「腫瘍壊死因子α」という用語は、本明細書でさらに説明するように、（１）以下に示すヒトＴＮＦα配列に対して好ましくは少なくとも約５０、７５、１００、１５０、２００、２２５、２３０又はそれ以上のアミノ酸の領域にわたって約６０％を超えるアミノ酸配列の同等性、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、好ましくは９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％又はそれ以上のアミノ酸配列の同等性を有するアミノ酸配列を有し、（２）抗体、たとえば以下に示すアミノ酸配列を含む免疫原に対して産生されたポリクローナル抗体、又はその保存的に修飾されたバリアントと結合し、（３）ＴＮＦα結合タンパク質と結合し、（４）ＴＮＦαリガンド結合タンパク質に結合する天然産生のＴＮＦαリガンドと競合し、（５）膜結合ＴＮＦα結合タンパク質を有する細胞におけるアポトーシスを誘導し、（６）厳しいハイブリダイゼーション条件下で以下に示す核酸配列又はその保存的に修飾されたバリアントと特異的にハイブリダイズし、（７）ヒトＴＮＦα  ｍＲＮＡ配列に対して、好ましくは少なくとも約１００、２００、３００、４００又はそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって約９０％を超え、好ましくは約９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上のヌクレオチド配列の同等性を有する核酸配列を有し、及び／又は（８）ヒトＴＮＦαポリペプチド配列の少なくとも２５、しばしば５０、７５、１００、１２５又は１４３の連続的なアミノ酸残基を有する、単離された核酸、ポリペプチド及び多形バリアント、対立遺伝子、ミュータント、並びにその種間相同物を意味する。ヒトＴＮＦαポリペプチド配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００５８５で説明されている。ヒトＴＮＦα  ｍＲＮＡ（コーディング）配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００５９４で説明されている。当業者は、ＴＮＦαのバリアント、アイソフォーム、代替の配列も本発明において有用であることを理解する。
【００９８】
[0119]他の実施形態においては、サンドイッチアッセイ又はＥＬＩＳＡ等の免疫アッセイを用いてＴＮＦαを測定することができる。非限定的な例には、Ｈｕｍａｎ  ＴＮＦα  Ｈｉｇｈ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ＥＬＩＳＡ（Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＭＳ２２３ＨＳ，ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｅｒｅｎｎａ  Ｈｕｍａｎ  ＴＮＦα  イムノアッセイ（Ｃａｔ．Ｎｏ．０３−００２２−ｘｘ，Ｓｉｎｇｕｌｅｘ，Ａｌａｍｅｄａ，ＣＡ）、Ｈｕｍａｎ  ＴＮＦα  サイトカインアッセイ（Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｋ１５１ＢＨＡ−５，Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（ＭＳＤ），Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ及びマルチマーカーイムノアッセイ（たとえば米国特許第８４５００６９号に記載、Ｓｉｎｇｕｌｅｘ）が含まれる。
【００９９】
７．ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）
[0120]「ヒト血清アルブミン」又は「ＨＳＡ」という用語は、本明細書でさらに説明するように、（１）以下に示すヒトＨＳＡ配列に対して好ましくは少なくとも約５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、２８１、３００、４００、５００、６００又はそれ以上のアミノ酸の領域にわたって約６０％を超えるアミノ酸配列の同等性、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、好ましくは９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％又はそれ以上のアミノ酸配列の同等性を有するアミノ酸配列を有し、（２）抗体、たとえば以下に示すアミノ酸配列を含む免疫原に対して産生されたポリクローナル抗体、又はその保存的に修飾されたバリアントと結合し、（３）ＨＳＡ結合タンパク質と結合し、（４）厳しいハイブリダイゼーション条件下で以下に示す核酸配列又はその保存的に修飾されたバリアントと特異的にハイブリダイズし、（５）ヒトＨＳＡ  ｍＲＮＡ配列に対して、好ましくは少なくとも約１００、２００、３００、４００又はそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって約９０％を超え、好ましくは約９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上のヌクレオチド配列の同等性を有する核酸配列を有し、及び／又は（６）ヒトＨＳＡポリペプチド配列の少なくとも２５、しばしば５０、７５、１００、１２５又は１４３の連続的なアミノ酸残基を有する、単離された核酸、ポリペプチド及び多形バリアント、対立遺伝子、ミュータント、並びにその種間相同物を意味する。ヒトＨＳＡポリペプチド配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００４６８で説明されている。ヒトＨＳＡ  ｍＲＮＡ（コーディング）配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００４７７で説明されている。当業者は、ＨＳＡのバリアント、アイソフォーム、代替配列も本発明において有用であることを認識する。
【０１００】
８．アンジオポエチン−１及び−２（ＡＮＧ−１及びＡＮＧ−２）
[0121]「アンジオポエチン−１」又は「ＡＮＧ−１」という用語は、本明細書でさらに説明するように、（１）以下に示すヒトＡＮＧ−１配列に対して好ましくは少なくとも約５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、２８１、３００、４００、４５０、４７５又はそれ以上のアミノ酸の領域にわたって約６０％を超えるアミノ酸配列の同等性、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、好ましくは９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％又はそれ以上のアミノ酸配列の同等性を有するアミノ酸配列を有し、（２）抗体、たとえば以下に示すアミノ酸配列を含む免疫原に対して産生されたポリクローナル抗体、又はその保存的に修飾されたバリアントと結合し、（３）ＡＮＧ−１結合タンパク質と結合し、（４）ＡＮＧ−１リガンド結合タンパク質に結合する天然産生のＡＮＧ−１リガンドと競合し、（５）膜結合ＡＮＧ−１結合タンパク質を有する細胞における脈管形成を誘導し、（６）厳しいハイブリダイゼーション条件下で以下に示す核酸配列又はその保存的に修飾されたバリアントと特異的にハイブリダイズし、（７）ヒトＡＮＧ−１  ｍＲＮＡ配列に対して、好ましくは少なくとも約１００、２００、３００、４００又はそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって約９０％を超え、好ましくは約９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上のヌクレオチド配列の同等性を有する核酸配列を有し、及び／又は（８）ヒトＡＮＧ−１ポリペプチド配列の少なくとも２５、しばしば５０、７５、１００、１２５又は１４３の連続的なアミノ酸残基を有する、単離された核酸、ポリペプチド及び多形バリアント、対立遺伝子、ミュータント、並びにその種間相同物を意味する。ヒトＡＮＧ−１ポリペプチド配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１１３７及びＮＰ＿００１１４６で説明されている。ヒトＡＮＧ−１  ｍＲＮＡ（コーディング）配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１１４６及びＮＭ＿００１１９９８５９で説明されている。当業者は、ＡＮＧ−１のバリアント、アイソフォーム、代替の配列も本発明において有用であることを理解する。
【０１０１】
[0122]「アンジオポエチン−２」又は「ＡＮＧ−２」という用語は、本明細書でさらに説明するように、（１）以下に示すヒトＡＮＧ−２配列に対して好ましくは少なくとも約５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、又は２８１のアミノ酸の領域にわたって約６０％を超えるアミノ酸配列の同等性、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、好ましくは９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％又はそれ以上のアミノ酸配列の同等性を有するアミノ酸配列を有し、（２）抗体、たとえば以下に示すアミノ酸配列を含む免疫原に対して産生されたポリクローナル抗体、又はその保存的に修飾されたバリアントと結合し、（３）ＡＮＧ−２結合タンパク質と結合し、（４）ＡＮＧ−２リガンド結合タンパク質に結合する天然産生のＡＮＧ−２リガンドと競合し、（５）膜結合ＡＮＧ−２結合タンパク質を有する細胞における脈管形成を誘導し、（６）厳しいハイブリダイゼーション条件下で以下に示す核酸配列又はその保存的に修飾されたバリアントと特異的にハイブリダイズし、（７）ヒトＡＮＧ−２  ｍＲＮＡ配列に対して、好ましくは少なくとも約１００、２００、３００、４００又はそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって約９０％を超え、好ましくは約９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上のヌクレオチド配列の同等性を有する核酸配列を有し、及び／又は（８）ヒトＡＮＧ−２ポリペプチド配列の少なくとも２５、しばしば５０、７５、１００、１２５又は１４３の連続的なアミノ酸残基を有する、単離された核酸、ポリペプチド及び多形バリアント、対立遺伝子、ミュータント、並びにその種間相同物を意味する。ヒトＡＮＧ−２ポリペプチド配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１１１２３５９、ＮＰ＿００１１１２３６０及びＮＰ＿００１１３８で説明されている。ヒトＡＮＧ−２  ｍＲＮＡ（コーディング）配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１１１８８８７、ＮＭ＿００１１１８８８８及びＮＭ＿００１１４７で説明されている。当業者は、ＡＮＧ−２のバリアント、アイソフォーム、代替の配列も本発明において有用であることを理解する。
【０１０２】
９．アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）
[0123]「アデノシンデアミナーゼ」又は「ＡＤＡ」という用語は、本明細書でさらに説明するように、（１）以下に示すヒトＡＤＡ配列に対して好ましくは少なくとも約５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、２８１のアミノ酸の領域にわたって約６０％を超えるアミノ酸配列の同等性、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、好ましくは９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％又はそれ以上のアミノ酸配列の同等性を有するアミノ酸配列を有し、（２）抗体、たとえば以下に示すアミノ酸配列を含む免疫原に対して産生されたポリクローナル抗体、又はその保存的に修飾されたバリアントと結合し、（３）ＡＤＡ結合タンパク質と結合し、（４）厳しいハイブリダイゼーション条件下で以下に示す核酸配列又はその保存的に修飾されたバリアントと特異的にハイブリダイズし、（５）ヒトＡＤＡ  ｍＲＮＡ配列に対して、好ましくは少なくとも約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００又はそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって約９０％を超え、好ましくは約９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上のヌクレオチド配列の同等性を有する核酸配列を有し、及び／又は（６）ヒトＡＤＡポリペプチド配列の少なくとも２５、しばしば５０、７５、１００、１２５又は１４３の連続的なアミノ酸残基を有する、単離された核酸、ポリペプチド及び多形バリアント、対立遺伝子、ミュータント、並びにその種間相同物を意味する。ヒトＡＤＡポリペプチド配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００００１３で説明されている。ヒトＡＤＡ  ｍＲＮＡ（コーディング）配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００００２２で説明されている。当業者はＡＤＡのバリアント、アイソフォーム、代替の配列も本発明において有用であることを理解する。
【０１０３】
１０．α４β７インテグリン
[0124]「α４β７インテグリン」という用語は、本明細書でさらに説明するように、（１）以下に示すヒトα４β７インテグリン配列に対して好ましくは少なくとも約５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、又は２８１のアミノ酸の領域にわたって約６０％を超えるアミノ酸配列の同等性、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、好ましくは９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％又はそれ以上のアミノ酸配列の同等性を有するアミノ酸配列を有し、（２）抗体、たとえば以下に示すアミノ酸配列を含む免疫原に対して産生されたポリクローナル抗体、又はその保存的に修飾されたバリアントと結合し、（３）α４β７インテグリン結合タンパク質と結合し、（４）厳しいハイブリダイゼーション条件下で以下に示す核酸配列又はその保存的に修飾されたバリアントと特異的にハイブリダイズし、（５）ヒトα４β７インテグリンｍＲＮＡ配列に対して、好ましくは少なくとも約１００、２００、３００、４００又はそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって約９０％を超え、好ましくは約９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上のヌクレオチド配列の同等性を有する核酸配列を有し、及び／又は（６）ヒトα４β７インテグリンポリペプチド配列の少なくとも２５、しばしば５０、７５、１００、１２５又は１４３の連続的なアミノ酸残基を有する、単離された核酸、ポリペプチド及び多形バリアント、対立遺伝子、ミュータント、並びにその種間相同物を意味する。ヒトα４β７インテグリンポリペプチド配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００８７６及びＮＰ＿０００８８０で説明されている。ヒトα４β７インテグリンｍＲＮＡ（コーディング）配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００８８５及びＮＭ＿０００８８９で説明されている。当業者は、α４β７インテグリンのバリアント、アイソフォーム、代替配列も本発明において有用であることを認識する。
【０１０４】
１１．ヘモグロビン（Ｈｇｂ）
[0125]「ヘモグロビン」又は「Ｈｂ」又は「Ｈｇｂ」という用語は、本明細書でさらに説明するように、（１）以下に示すヒトＨｂ配列に対して好ましくは少なくとも約５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、又は２８１のアミノ酸の領域にわたって約６０％を超えるアミノ酸配列の同等性、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、好ましくは９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％又はそれ以上のアミノ酸配列の同等性を有するアミノ酸配列を有し、（２）抗体、たとえば以下に示すアミノ酸配列を含むＨｂ免疫原に対して産生されたポリクローナル抗体、又はその保存的に修飾されたバリアントと結合し、（３）Ｈｂ結合タンパク質と結合し、（４）厳しいハイブリダイゼーション条件下で以下に示す核酸配列又はその保存的に修飾されたバリアントと特異的にハイブリダイズし、（５）ヒトＨｂサブユニットα、β、δ及び／又はγ  ＲＮＡ配列に対して、好ましくは少なくとも約１００、２００、３００、４００又はそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって約９０％を超え、好ましくは約９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上のヌクレオチド配列の同等性を有する核酸配列を有し、及び／又は（６）ヒトＨｂサブユニットα、β、δ及び／又はγポリペプチド配列の少なくとも２５、しばしば５０、７５、１００、１２５又は１４３の連続的なアミノ酸残基を有する、単離された核酸、ポリペプチド及び多形バリアント、対立遺伝子、ミュータント、並びにその種間相同物を意味する。
【０１０５】
[0126]ヒトヘモグロビンαポリペプチド配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００５５８で説明されている。ヒトヘモグロビンα  ｍＲＮＡ（コーディング）配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００５４９で説明されている。ヒトヘモグロビンβポリペプチド配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００５０９で説明されている。ヒトヘモグロビンβ  ｍＲＮＡ（コーディング）配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００５１８で説明されている。ヒトヘモグロビンδポリペプチド配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００５１０で説明されている。ヒトヘモグロビンδ  ｍＲＮＡ（コーディング）配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００５１９で説明されている。ヒトヘモグロビンγポリペプチド配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００５５０及びＮＰ＿０００１７５で説明されている。ヒトヘモグロビンγ  ｍＲＮＡ（コーディング）配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００５５９及びＮＭ＿０００１８４で説明されている。当業者は、ヘモグロビンα、β、δ及びγサブユニットのバリアント、アイソフォーム、代替配列も本発明において有用であることを認識する。
【０１０６】
１２．マトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）
[0127]「ＭＭＰ９」又は「マトリクスメタロプロテイナーゼ９」という用語は、本明細書でさらに説明するように、（１）以下に示すヒトＭＭＰ９配列に対して好ましくは少なくとも約５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、又は７０７のアミノ酸の領域にわたって約６０％を超えるアミノ酸配列の同等性、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、好ましくは９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％又はそれ以上のアミノ酸配列の同等性を有するアミノ酸配列を有し、（２）抗体、たとえば以下に示すアミノ酸配列を含むＭＭＰ９免疫原に対して産生されたポリクローナル抗体、又はその保存的に修飾されたバリアントと結合し、（３）ＭＭＰ９結合タンパク質と結合し、（４）厳しいハイブリダイゼーション条件下で以下に示す核酸配列又はその保存的に修飾されたバリアントと特異的にハイブリダイズし、（５）ヒトＭＭＰ９  ｍＲＮＡ配列に対して、好ましくは少なくとも約１００、２００、３００、４００、５００、１０００、１５００、２０００、２３００、又はそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって約９０％を超え、好ましくは約９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上のヌクレオチド配列の同等性を有する核酸配列を有し、及び／又は（６）ヒトＭＭＰ９ポリペプチド配列の少なくとも２５、しばしば５０、７５、１００、１２５又は１４３又はそれ以上の連続的なアミノ酸残基を有する、単離された核酸、ポリペプチド及び多形バリアント、対立遺伝子、ミュータント、並びにその種間相同物を意味する。
【０１０７】
[0128]ヒトＭＭＰ９ポリペプチド配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００４９８５で説明されている。ヒトＭＭＰ９  ｍＲＮＡ（コーディング）配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００４９９４で説明されている。当業者は、ＭＭＰ９のバリアント、アイソフォーム、代替配列も本発明において有用であることを認識する。
【０１０８】
１３．ＩＬ−１２ｐ４０
[0129]「ＩＬ−１２ｐ４０」又は「ＩＬ−１２サブユニットｐ４０」という用語は、本明細書でさらに説明するように、（１）以下に示すヒトＩＬ−１２ｐ４０配列に対して好ましくは少なくとも約５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、又は３２８のアミノ酸の領域にわたって約６０％を超えるアミノ酸配列の同等性、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、好ましくは９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％又はそれ以上のアミノ酸配列の同等性を有するアミノ酸配列を有し、（２）抗体、たとえば以下に示すアミノ酸配列を含むＩＬ−１２ｐ４０免疫原に対して産生されたポリクローナル抗体、又はその保存的に修飾されたバリアントと結合し、（３）ＩＬ−１２ｐ４０結合タンパク質と結合し、（４）厳しいハイブリダイゼーション条件下で以下に示す核酸配列又はその保存的に修飾されたバリアントと特異的にハイブリダイズし、（５）ヒトＩＬ−１２ｐ４０  ｍＲＮＡ配列に対して、好ましくは少なくとも約１００、２００、３００、４００、５００、６００、１０００、２０００、２３００、又はそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって約９０％を超え、好ましくは約９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上のヌクレオチド配列の同等性を有する核酸配列を有し、及び／又は（６）ヒトＩＬ−１２ｐ４０ポリペプチド配列の少なくとも２５、しばしば５０、７５、１００、１２５又は１４３の連続的なアミノ酸残基を有する、単離された核酸、ポリペプチド及び多形バリアント、対立遺伝子、ミュータント、並びにその種間相同物を意味する。
【０１０９】
[0130]ヒトＩＬ−１２ｐ４０ポリペプチド配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２１７８で説明されている。ヒトＩＬ−１２ｐ４０ｍＲＮＡ（コーディング）配列は、たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００２１８７で説明されている。当業者は、ＩＬ−１２ｐ４０のバリアント、アイソフォーム、代替配列も本発明において有用であることを認識する。
【０１１０】
１４．ベドリズマブへの反応又は非反応の予測
[0131]いくつかの実施形態においては、ベドリズマブ治療のベースライン又は２週目における患者血清中のカットオフ値と比較して高いレベルのＴＮＦαの存在は、６週目における患者のベドリズマブレベルがカットオフ値と比較して低下する可能性があることを示している。他の実施形態においては、患者がベースライン又は２週目でカットオフ値と比較して高いレベルのＶＥＧＦを有している場合に、６週目における患者のベドリズマブレベルはカットオフ値と比較して低下する可能性がある。さらに他の実施形態においては、患者がベースライン又は２週目でカットオフ値と比較して高いレベルのＡＮＧ−２を有している場合に、６週目における患者のベドリズマブレベルはカットオフ値と比較して低下する可能性がある。さらに他の実施形態においては、患者がベースライン又は２週目でカットオフ値と比較して高いレベルのＣＲＰを有している場合に、６週目における患者のベドリズマブレベルはカットオフ値と比較して低下する可能性がある。いくつかの実施形態においては、患者がベースライン又は２週目でカットオフ値と比較して高いレベルのＶＣＡＭ−１を有している場合に、６週目における患者のベドリズマブレベルはカットオフ値と比較して低下する可能性がある。いくつかの例においては、６週目における低いベドリズマブレベルの存在は、患者がベドリズマブに対する自己抗体を有していることを示している。特定の予測マーカーに対するカットオフ値は、６週目において高いベドリズマブレベルを有する可能性がある対象の参照集団から確立することができる。いくつかの場合においては、参照集団にはベドリズマブに対する臨床的反応（たとえばＣＤについてＣＤＡＩスコアの７０ポイント以上の減少、ＵＣについての直腸出血スコア０又は１における少なくとも１ポイントの減少を伴うメイヨークリニカルスコアの少なくとも３ポイントの低減及びベースラインスコアからの少なくとも３０％の減少）があった対象が含まれる。低いベドリズマブレベルは、臨床的反応があったか、臨床的寛解状態にあるか、又はベドリズマブに対する自己抗体を有しない患者からの試料中のベドリズマブのレベルと関連するか、比較され得る。いくつかの実施形態においては、ＣＤ又はＵＣの対象についての血清ベドリズマブの低いレベルは約３３〜３４μｇ／ｍＬ未満である。
【０１１１】
[0132]いくつかの実施形態においては、ベースラインにおける患者血清中のカットオフ値と比較して高いレベルのＡＮＧ−１の存在は、６週目における患者のベドリズマブレベルがカットオフ値と比較して高くなる可能性があることを示している。いくつかの実施形態においては、患者がベドリズマブ治療のベースライン又は２週目でカットオフ値と比較して高いレベルのＡＤＡを有している場合に、患者はカットオフ値と比較して高いレベルのベドリズマブを有している。他の実施形態においては、患者が２週目でカットオフ値と比較して高いレベルの血清アルブミンを有している場合に、患者はカットオフ値と比較して高いレベルのベドリズマブを有している可能性がある。別の実施形態においては、患者がベドリズマブ治療のベースライン又は２週目でカットオフ値と比較して高いレベルのＩＬ−１２ｐ４０を有している場合に、患者はカットオフ値と比較して高いレベルのベドリズマブを有している。さらに他の実施形態においては、患者がベースライン又は２週目でカットオフ値と比較して高いレベルのＭＭＰ９を有している場合に、患者はカットオフ値と比較して高いレベルのベドリズマブを有している可能性がある。いくつかの実施形態においては、患者がベースライン又は２週目でカットオフ値と比較して高いレベルのＩＣＡＭ−１を有している場合に、患者はカットオフ値と比較して高いレベルのベドリズマブを有している可能性がある。１つの実施形態においては、患者がベースライン又は２週目でカットオフ値と比較して高いレベルの血清α４β７を有している場合に、患者はカットオフ値と比較して高いレベルのベドリズマブを有している可能性がある。いくつかの例においては、６週目における高いベドリズマブレベルの存在は、患者がベドリズマブに対する自己抗体を有していないことを示している。いくつかの例においては、特定の予測マーカーに対するカットオフ値は、対象の参照集団を用いて決定される。いくつかの例においては、参照集団にはベドリズマブに対する臨床的反応（たとえばＣＤＡＩスコアの７０ポイント以上の減少、ＵＣについての直腸出血スコア０又は１における少なくとも１ポイントの減少を伴うメイヨークリニカルスコアの少なくとも３ポイントの低減及びベースラインスコアからの少なくとも３０％の減少）がなかった対象が含まれる。高いレベルのベドリズマブは、ベドリズマブに対する自己抗体を有する患者からの試料中のベドリズマブレベルに関連し得る。いくつかの実施形態においては、ＣＤ又はＵＣの対象についての血清ベドリズマブの高いレベルは約３３〜３４μｇ／ｍＬ又はそれ以上である。
【０１１２】
[0133]いくつかの実施形態においては、患者がベースライン又は２週目でカットオフ値と比較して低いレベルのＭａｄＣＡＭ−１を有している場合に、患者はカットオフ値と比較して高いレベルのベドリズマブを有している可能性がある。他の実施形態においては、患者がベースライン又は２週目でカットオフ値と比較して低いレベルのＴＮＦαを有している場合に、患者はカットオフ値と比較して高いレベルのベドリズマブを有している可能性がある。いくつかの例においては、参照集団にはベドリズマブに対する臨床的反応（たとえばＣＤについてのＣＤＡＩスコアの７０ポイント以上の減少、ＵＣについての直腸出血スコア０又は１における少なくとも１ポイントの減少を伴うメイヨークリニカルスコアの少なくとも３ポイントの低減及びベースラインスコアからの少なくとも３０％の減少）がなかった対象が含まれる。高いレベルのベドリズマブは、ベドリズマブに対する自己抗体を有する患者からの試料中のベドリズマブレベルに関連し得る。いくつかの実施形態においては、ＣＤ又はＵＣの対象についての血清ベドリズマブの高いレベルは約３３〜３４μｇ／ｍＬ又はそれ以上である。
【０１１３】
[0134]いくつかの実施形態においては、６週目におけるベドリズマブのレベルとベースラインにおけるＩＬ−１２ｐ４０のレベルとの間に正の関連（相関）がある。いくつかの実施形態においては、６週目におけるベドリズマブのレベルと２週目におけるＭＭＰ９のレベルとの間に正の関連（相関）がある。他の実施形態においては、ベースラインにおけるＣＲＰレベルは、薬剤治療の６週目におけるベドリズマブレベルと関連しない。
【０１１４】
[0135]たとえば治療６週目においてベドリズマブに対する臨床的反応の可能性がある患者についてのいくつかの実施形態においては、ベドリズマブ治療コースの間に血清α４β７インテグリンのレベルが増大し、ＭａｄＣＡＭ−１のレベルが減少する。たとえば、ＣＤ又はＵＣの患者は、ベースラインと比較して血清α４β７インテグリンのレベルが増大し、ＭａｄＣＡＭ−１のレベルが減少すれば、ベドリズマブ誘導治療計画の開始後６週目で臨床的反応が得られる。
【０１１５】
[0136]たとえば治療６週目又は５２週目において臨床的寛解が得られる可能性がある患者（たとえばＣＤ又はＵＣの患者）についてのいくつかの実施形態においては、第１の時点から後の時点まで等の治療の間、血清α４β７インテグリンのレベルは増大し、ＭａｄＣＡＭ−１のレベルは減少する。いくつかの例においては、ＣＤ又はＵＣの患者は、ベースラインレベルと比較して血清α４β７インテグリンレベルの増大及びＭａｄＣＡＭ−１レベルの減少があれば、ベドリズマブ維持治療計画を受けることによって臨床的寛解が得られる。
【０１１６】
[0137]いくつかの実施形態においては、患者がベースラインにおいて高いレベル（複数可）のＴＮＦα、ＶＥＧＦ、ＡＮＦ−２、ＣＲＰ、及び／又はＶＣＡＭ−１を有していれば、患者はベドリズマブに対する自己抗体を発現する可能性がある。誘導治療の間、高いレベルのＴＮＦαを有する患者は、自己抗体を発現することが予測される。たとえば、高いベースラインレベルのＴＮＦαを有する患者は、２週目及び６週目においてベドリズマブに対する自己抗体を有する可能性がある。
【０１１７】
[0138]低いレベル（複数可）のＭａｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、及び／又はＴＮＦαを有する患者は、そのような自己抗体を発現すると予測されない。他の実施形態においては、ベースラインにおいて高いレベル（複数可）のＡＮＧ−１、ＡＤＡ、ＨＳＡ、ＩＬ−１２ｐ４０、ＭＭＰ９、ＩＣＡＭ−１及び／又は血清α４β７インテグリンを有する患者は、抗α４β７インテグリン薬剤に対する自己抗体を発現する可能性がない。たとえば、高いＨＳＡレベルを有する患者は、６週目又は１４週目においてベドリズマブに対する自己抗体を発現しないと予測される。
【０１１８】
[0139]抗α４β７インテグリン薬剤に対する自己抗体を有する患者は、自己抗体を有しない患者と比較して、ベースライン又は治療２週目で高いレベルのＴＮＦα、ＶＧＥＦ、ＡＮＧ−２、ＣＲＰ、ＶＣＡＭ−１又はそれらの任意の組合せを有していた可能性がある。自己抗体を有しない患者は、自己抗体を有する患者と比較して、ベースライン又は２週目で低いレベルのＭａｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、及びＴＮＦα、並びに高いレベルのＡＮＧ−１、ＡＤＡ、ＨＳＡ、ＩＬ−１２ｐ４０、ＭＭＰ９、ＩＣＡＭ−１、血清α４β７インテグリン、又はそれらの任意の組合せを有していた可能性がある。
【０１１９】
[0140]本明細書において、ＣＤ又はＵＣを有する対象をベドリズマブ等の抗α４β７インテグリン薬剤で治療する方法が提供される。本方法には、ＣＤ又はＵＣを有し、対応する参照値よりも高いレベルのＡＮＧ−１、ＡＤＡ、ＨＳＡ、ＩＬ−１２ｐ４０、ＭＭＰ９、ＩＣＡＭ−１及び／又は血清α４β７インテグリンを有する対象に薬剤を投与するステップが含まれる。或いは、本方法には、ＣＤ又はＵＣを有し、対応する参照値よりも低いレベルのＭａｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１又はＴＮＦαを有する対象に薬剤を投与するステップが含まれる。いくつかの場合においては、ベドリズマブを投与されたＵＣの対象は、粘膜の治癒を得ることがある。他の場合においては、薬剤を受けたＣＤ又はＵＣの対象は、ステロイド治療から離脱し、又はグルココルチコイド不使用の寛解（グルココルチコイド治療なしの臨床的寛解）を得ることがある。
【０１２０】
Ｃ．カットオフ値の設定
[0141]ヒト対象からの試料（複数可）を上記の基準についてアッセイすれば、ベドリズマブへの臨床的反応（たとえばＣＤ又はＵＣに関する医師包括的評価（ＰＧＡ）、クローン病活性インデックス、メイヨークリニックスコア、又はＩＢＳについての他の任意の標準的アセスメント基準又はスケールによって定義される）の可能性又は臨床的寛解（たとえばＣＤ又はＵＣに関する医師包括的評価（ＰＧＡ）、クローン病活性インデックス、メイヨークリニックスコア、又はＩＢＳについての他の任意の標準的アセスメント基準又はスケールによって定義される）が得られる可能性を予測するための値が生成される。本明細書に記載した方法において２つ以上の予測マーカー又は他の基準を用いる場合に、それぞれのマーカーのレベルを重みづけして組み合わせることができる。したがって、試験値は、（ａ）それぞれのマーカーの決定したレベルを所定の係数で重みづけし、（ｂ）重みづけしたレベルを組み合わせて試験値を提供することによって得られる。組み合わせるステップは、そのまま合計するか、若しくは平均する（即ち等価に重みづけする）ことによって、又は予め定義した異なった係数によって行うことができる。
【０１２１】
[0142]生成すれば、試料からの値を１つ又は複数のカットオフ又は閾値（複数可）と比較して、臨床的反応又は臨床的寛解の可能性を提供することができる。本方法を実施するためのカットオフ値を確立するために、対象の参照集団を用いることができる。いくつかの実施形態においては、ＣＤ又はＵＣの患者の集団を用いることができる。いくつかの例においては、患者はベドリズマブへの臨床的反応を有していた。他の例においては、患者はベドリズマブへの臨床的反応を有していなかったか、ベドリズマブに対する自己抗体を有していた。或いは、患者は抗α４β７インテグリン薬剤に対する臨床的反応を有していることがある。いくつかの実施形態においては、患者はＣＤからの臨床的寛解又はＵＣからの臨床的寛解の状態にある。
【０１２２】
[0143]いくつかの実施形態においては、これらの患者は、適用可能であれば、本開示の方法を用いてＣＤ又はＵＣをスクリーニングし及び／又はモニタリングする目的のために適切なパラメーターの範囲内にある。任意選択で患者は同様の年齢又は同様の民族的バックグラウンドを有する。選択された患者の状況は、個体の一般的な健康診断及び医学的履歴の一般的な検討を含むがそれに限定されない、十分に確立され日常用いられる方法によって確認することができる。さらに、選択された患者の群は一般に十分な大きさであり、したがって、その群から得られた試料の平均値が特定の適応を表すこと、たとえばＣＤ又はＵＣの再発を示すこと、又は治療後一定の期間（たとえば２年）後ではないことは妥当と考えることができる。
【０１２３】
[0144]選択された群のそれぞれの対象において見出された個別の値に基づいて平均値が確立すれば、この平均値又は中央値又は代表値又はプロファイルを、カットオフ値として用いることができる。たとえば、カットオフ値を超える試料の値は、用いた予測マーカーに応じて臨床的反応又は臨床的寛解の平均を超える可能性を示し得る。いくつかの実施形態においては、同じプロセスの中で標準偏差も決定される。いくつかの例においては、年齢、性、又は民族的バックグラウンド等の異なった特性を有する個別に定義された群について個別のカットオフ値を確立してもよい。
【０１２４】
[0145]本明細書に記載した方法によれば、試料を１つ又は複数の参照値又は閾値と比較する。いくつかの実施形態においては、試料値が参照値の対象より標準偏差の少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０倍又はそれ以上大きければ、試料値は「高値」と考えられる。他の実施形態においては、試料値が参照又は閾値より標準偏差の少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０倍又はそれ以上低ければ、試料値は閾値未満である。
【０１２５】
[0146]いくつかの実施形態においては、本明細書に記載した検出方法によって生成した生データ（たとえば所与のマーカー（単数又は複数）の存在、非存在、又は量）を臨床家への予測値のスコアに翻訳するためにコンピューターに基づく解析プログラムが用いられる。
【０１２６】
[0147]上記の方法によって決定した予測マーカープロファイル又はスコアによって、患者が臨床的反応又は寛解の平均以上の可能性を有しているかを予測することができる。いくつかの例においては、患者は臨床的反応又は寛解の高い可能性を有している。スコアによって、患者が臨床的反応又は寛解の平均又は平均未満の可能性を有していることも予測できる。そのような例においては、患者は臨床的反応又は寛解の低い又は中程度の可能性を有することがある。
【０１２７】
Ｄ．抗α４β７インテグリン薬剤及び抗薬剤抗体（ＡＤＡ）レベルを測定するためのマーカー
[0148]いくつかの実施形態においては、本方法は複数の時点、たとえば治療コースの前、その間、及び／又はその後において患者試料（たとえば抗α４β７インテグリン薬剤治療の患者からの血清試料）中の抗α４β７インテグリン薬剤（たとえばベドリズマブ等の遊離の抗α４β７インテグリン治療抗体のレベル）及び／又は抗薬剤抗体（ＡＤＡ）（たとえばＨＡＨＡ等の抗α４β７インテグリン薬剤に対する自己抗体のレベル）の存在及び／又はレベルを決定するステップを含む。
【０１２８】
[0149]いくつかの実施形態においては、抗α４β７インテグリン薬剤及び／又はＡＤＡの存在及び／又はレベルは、サイズ排除クロマトグラフィーを用いる均一移動度シフトアッセイ（ＨＭＳＡ）によって決定される。これらの方法は米国特許第８５７４８５５号及び第８８６５４１７号並びに米国特許出願公開第２０１４／００５１１８４号及び第２０１４／０１４１９８３号に記載されており、その開示はあらゆる目的のため参照により全体として本明細書に組み込まれる。本方法はα４β７インテグリンインヒビター並びにそれらに対して産生された自己抗体（たとえばＨＡＣＡ、ＨＡＨＡ、その他）の存在又はレベルを測定するために特に有用である。
【０１２９】
[0150]他の実施形態においては、抗α４β７インテグリン薬剤及び／又はＡＴＶの存在及び／又はレベルは、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）等の免疫アッセイによって決定される。さらに他の実施形態においては、抗α４β７インテグリン薬剤及び／又はＡＴＶの存在及び／又はレベルは、ＦＡＣＳ等のフローサイトメトリーアッセイによって決定される。
【０１３０】
Ｅ．統計的解析
[0151]いくつかの態様においては、本発明は１つ又は複数の統計的アルゴリズムを１つ又は複数の（たとえば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又はそれ以上の組合せ）薬力学的及び／又は予測マーカーに適用することによって、抗α４β７インテグリン薬剤治療を選択し、抗α４β７インテグリン薬剤治療を最適化し、抗α４β７インテグリン薬剤治療に伴う毒性を低減し、及び／又は抗α４β７インテグリン薬剤治療の有効性をモニターする方法を提供する。特定の実施形態においては、抗α４β７インテグリン薬剤治療を受けている患者に対する治療の決定を導くために、分位値解析が１つ又は複数のマーカーの存在及び／又はレベルに適用される。他の実施形態においては、抗α４β７インテグリン薬剤治療を受けている患者に対する治療の決定を導くために、１つ又は２つ若しくはそれ以上の組合せの学習統計分類システムが１つ又は複数のマーカーの存在及び／又はレベルに適用される。本発明の方法の統計的解析は有利に、いつ又はどのように抗α４β７インテグリン薬剤の今後の用量を調節又は変化（増大又は減少）させるか、抗α４β７インテグリン薬剤を（たとえば用量を増大させ、減少させ、又は同じにして）メソトレキセート（ＭＴＸ）又はアザチオプリン（ＡＺＡ）等の１つ又は複数の免疫抑制剤と組み合わせるか、及び／又は現在の治療コースを変更する（たとえば異なった抗α４β７インテグリン薬剤に切り替える）かを決定するための助けとなる。
【０１３１】
[0152]「統計的解析」又は「統計的アルゴリズム」又は「統計的プロセス」という用語には、変数の間の関係を決定するために用いられる任意の種々の統計的方法及びモデルが含まれる。本発明においては、変数は少なくとも１つの目的のマーカーの存在又はレベルである。本明細書に記載した統計的解析を用いて任意の数のマーカーを解析することができる。たとえば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、又はそれ以上のマーカーの存在又はレベルを統計的解析に含ませることができる。１つの実施形態においては、ロジスティック回帰が用いられる。別の実施形態においては、直線回帰が用いられる。さらに別の実施形態においては、最小二乗回帰又は無条件ロジスティック回帰が用いられる。ある好ましい実施形態においては、本発明の統計的解析には、たとえば所与の集団の中の１つ又は複数のマーカーの変位値測定が変数として含まれる。変位値は、データの試料を（可能な限り）同じ観測数を含む群に分割する「カット点」の組である。たとえば、四分位値は、データの試料を（可能な限り）同じ観測数を含む４つの群に分割する値である。下位四分位値は、並べられたデータの組を下から四分の一上がったデータ値であり、上位四分位値は、並べられたデータの組を上から四分の一下がったデータ値である。五分位値は、データの試料を（可能な限り）同じ観測数を含む５つの群に分割する値である。本発明には、統計的解析における変数として（連続変数と全く同様に）、マーカーレベルのパーセンタイル範囲（たとえば三分位値、四分位値、五分位値、その他）又はその累積インデックス（たとえば五分位合計スコア（ＱＳＳ）を得るためのマーカーレベルの五分位合計、その他）の使用が含まれてよい。
【０１３２】
[0153]ある実施形態においては、本発明には四分位値解析を用いた１つ又は複数の目的のマーカーの存在及び／又はレベル（たとえばマグニチュード）を検出又は決定するステップが含まれる。この種類の統計的解析においては、目的のマーカーのレベルは、試料の参照データベースに関して第１の四分位値（＜２５％）、第２の四分位値（２５〜５０％）、第３の四分位値（５１％〜＜７５％）、第４の四分位値（７５〜１００％）にあると定義される。これらの四分位値にはそれぞれ１、２、３、及び４の四分位スコアが割り当てられる。ある例においては、試料中に検出されないマーカーには０又は１の四分位スコアが割り当てられ、試料中に検出される（たとえば存在する）マーカー（たとえば試料はそのマーカーについて陽性である）には４の四分位値が割り当てられる。いくつかの実施形態においては、四分位値１は最小マーカーレベルの試料を表し、四分位値４は最大マーカーレベルの試料を表す。試料の参照データベースには、たとえばＩＢＤ等のＴＮＦα媒介疾患又は障害を有する患者の大きなスペクトルが含まれ得る。そのようなデータベースから、四分位カットオフを確立することができる。本発明における使用に適した四分位解析の非限定的な例は、たとえばＭｏｗら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１２６巻：４１４〜２４頁（２００４）に記載されている。
【０１３３】
[0154]いくつかの実施形態においては、本発明の統計的解析には、１つ又は複数の学習統計分類システムが含まれる。本明細書において用いる「学習統計分類システム」という用語には、複雑なデータの組（たとえば目的のマーカーのパネル）に適合させ、そのようなデータの組に基づいて決定することができる機械学習アルゴリズム手法が含まれる。いくつかの実施形態においては、決定／分類ツリー（たとえばランダムフォレスト（ＲＦ））又は分類回帰ツリー（Ｃ＆ＲＴ））等の単一の学習統計分類システムが用いられる。他の実施形態においては、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の学習統計分類システムの組合せが、好ましくはタンデムで用いられる。学習統計分類システムの例には、これだけに限らないが、帰納的学習（たとえばランダムフォレスト等の決定／分類ツリー、分類及び回帰ツリー（Ｃ＆ＲＴ）、ブーステドツリー、その他）、Ｐｒｏｂａｂｌｙ  Ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ  Ｃｏｒｒｅｃｔ（ＰＡＣ）学習、コネクショニスト学習（たとえばニューラルネットワーク（ＮＮ）、人工的ニューラルネットワーク（ＡＮＮ）、ニューロファジーネットワーク（ＮＦＮ）、ネットワーク構造、Ｃｏｘ  Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ−Ｈａｚａｒｄｓ  Ｍｏｄｅｌ（ＣＰＨＭ）、多層パーセプトロン等のパーセプトロン、多層フィードフォワードネットワーク、ニューラルネットワークの応用、信念ネットワークにおけるＢａｙｅｓｉａｎ学習、その他）、強化学習（たとえばナイーブ学習、適応動的学習、及び時間差学習等の既知の環境における受動的学習、未知の環境における受動的学習、未知の環境における能動的学習、学習行動値関数、強化学習の応用、その他）、並びに遺伝子アルゴリズム及び進化的プログラミングを用いるものが含まれる。その他の学習統計分類システムには、サポートベクターマシン（たとえばＫｅｒｎｅｌ法）、多変量適応回帰スプライン（ＭＡＲＳ）、Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズム、Ｇａｕｓｓ−Ｎｅｗｔｏｎアルゴリズム、Ｇａｕｓｓｉａｎの混合、勾配降下アルゴリズム、及び学習ベクター量子化（ＬＶＱ）が含まれる。
【０１３４】
[0155]ランダムフォレストは、Ｌｅｏ  Ｂｒｅｉｍａｎ及びＡｄｅｌｅ  Ｃｕｔｌｅｒによって開発されたアルゴリズムを用いて構築された学習統計分類システムである。ランダムフォレストは多数の個別の決定ツリーを用いて、個別のツリーによって決定されたものとしてクラスの（たとえば最も高頻度で起こる）モードを選択することによってクラスを決定する。ランダムフォレスト解析は、たとえばＳａｌｆｏｒｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から入手可能なＲａｎｄｏｍＦｏｒｅｓｔｓソフトウェアを用いて実施することができる。ランダムフォレストの説明については、たとえばＢｒｅｉｍａｎ，Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ，４５巻：５〜３２頁（２００１）、及びｈｔｔｐ：／／ｓｔａｔ−ｗｗｗ．ｂｅｒｋｅｌｅｙ．ｅｄｕ／ｕｓｅｒｓ／ｂｒｅｉｍａｎ／ＲａｎｄｏｍＦｏｒｅｓｔｓ／ｃｃ＿ｈｏｍｅ．ｈｔｍを参照されたい。
【０１３５】
[0156]分類回帰ツリーは、古典的な回帰モデルの近似をコンピューターを駆使して代替する代表的な方法で、典型的には１つ又は複数の予測因子に基づいて目的のカテゴリー応答又は連続応答のための最適可能モデルを決定するために用いられる。分類回帰ツリー解析は、たとえばＳａｌｆｏｒｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なＣ＆ＲＴ  ｓｏｆｔｗａｒｅ又はＳｔａｔＳｏｆｔ，Ｉｎｃ．（Ｔｕｌｓａ，ＯＫ）から入手可能なＳｔａｔｉｓｔｉｃａデータ解析ソフトウェアを用いて実施することができる。分類回帰ツリーの説明は、たとえばＢｒｅｉｍａｎら、「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  Ｔｒｅｅｓ」、Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）及びＳｔｅｉｎｂｅｒｇら、「ＣＡＲＴ：Ｔｒｅｅ−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  Ｎｏｎ−Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ」、Ｓａｌｆｏｒｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ（１９９５）に見られる。
【０１３６】
[0157]ニューラルネットワークは、計算へのコネクショニスト手法に基づく情報プロセッシングのための数学的又はコンピューターモデルを用いる人工ニューロンの相互連結したグループである。典型的には、ニューラルネットワークはネットワークを通して流動する外部情報又は内部情報に基づいてその構造を変化させる適合システムである。ニューラルネットワークの特定の例には、パーセプトロン、単層パーセプトロン、多層パーセプトロン、バックプロパゲーションネットワーク、ＡＤＡＬＩＮＥネットワーク、ＭＡＤＡＬＩＮＥネットワーク、Ｌｅａｒｎｍａｔｒｉｘネットワーク、ラジアルベース関数（ＲＢＦ）ネットワーク、及び自己組織化マップ又はＫｏｈｏｎｅｎ自己組織化ネットワーク等のフィードフォワードニューラルネットワーク；単純リカレントネットワーク及びＨｏｐｆｉｅｌｄネットワーク等のリカレントニューラルネットワーク；Ｂｏｌｔｚｍａｎｎマシン等のストキャスティックニューラルネットワーク；コミッティーオブマシンズ及びアソシエーティブニューラルネットワーク等のモジュラーニューラルネットワーク；並びに迅速訓練ニューラルネットワーク、スパイキングニューラルネットワーク、ダイナミックニューラルネットワーク、及びカスケードニューラルネットワーク等の他の種類のネットワークが含まれる。ニューラルネットワーク解析は、たとえばＳｔａｔＳｏｆｔ，Ｉｎｃ．から入手可能なＳｔａｔｉｓｔｉｃａデータ解析ソフトウェアを用いて実施することができる。ニューラルネットワークの説明のため、たとえばＦｒｅｅｍａｎら、「Ｎｅｕｒａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ：Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ」、Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９１）；Ｚａｄｅｈ、Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ、８巻：３３８〜３５３頁（１９６５）；Ｚａｄｅｈ、「ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ．ｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ」、３巻：２８〜４４頁（１９７３）；Ｇｅｒｓｈｏら、「Ｖｅｃｔｏｒ  Ｑｕａｎｔｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ」、Ｋｌｕｙｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ、Ｌｏｎｄｏｎ（１９９２）；及びＨａｓｓｏｕｎ、「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ」、ＭＩＴ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、Ｌｏｎｄｏｎ（１９９５）を参照されたい。
【０１３７】
[0158]サポートベクターマシンは、分類及び回帰のために用いられる関連した教師あり学習手法の組であり、たとえばＣｒｉｓｔｉａｎｉｎｉら、「Ａｎ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｖｅｃｔｏｒ  Ｍａｃｈｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｋｅｒｎｅｌ−Ｂａｓｅｄ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ（２０００）に記載されている。サポートベクターマシン解析は、たとえばＴｈｏｒｓｔｅｎ  Ｊｏａｃｈｉｍｓ（Ｃｏｒｎｅｌｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）によって開発されたＳＶＭｌｉｇｈｔソフトウェアを用いて、又はＣｈｉｈ−Ｃｈｕｎｇ  Ｃｈａｎｇ及びＣｈｉｈ−Ｊｅｎ  Ｌｉｎ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｉｗａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）によって開発されたＬＩＢＳＶＭソフトウェアを用いて実施することができる。
【０１３８】
[0159]本明細書に記載した種々の統計的方法及びモデルは、健常な個体及びたとえばＩＢＤ（たとえばＣＤ及び／又はＵＣ）又はリウマチ性関節炎等のＴＮＦα媒介疾患又は障害を有する患者からの試料（たとえば血清学的及び／又は遺伝子試料）のコホートを用いて訓練し、試験することができる。たとえば、医師、好ましくは消化器医によって、生検、直腸鏡、又はたとえば米国特許第６２１８１２９号に記載された免疫アッセイを用いてＩＢＤ又はその臨床的サブタイプを有すると診断された患者からの試料は、本発明の統計的方法及びモデルの訓練及び試験における使用に適している。ＩＢＤと診断された患者からの試料も、たとえば米国特許第５７５０３５５号及び第５８３０６７５号に記載された免疫アッセイを用いてクローン病又は潰瘍性大腸炎に階層化することができる。健常な個体からの試料は、ＩＢＤ試料として同定されなかった試料を含んでよい。本発明の統計的方法及びモデルの訓練及び試験に用いることができる患者試料のコホートを得るための追加的な手法及び診断基準は、当業者には知られている。
【０１３９】
Ｆ．予測モデリング
[0160]ある態様においては、本発明は抗薬剤抗体の発現の可能性を予測するための薬力学的モデルを提供する。
【０１４０】
[0161]薬力学的モデルは、インビボにおける薬剤の運命を数学的に理解するための方法である。１コンパートメントモデルにおいては、薬剤濃度と時間のプロファイルは単相応答を示し、単一指数によって記述される。さらに、生体は薬剤が即時に分布する均一なユニットであると仮定される。１コンパートメントモデルは、血漿中のログ濃度（Ｃｐ）と時間の間に直線関係を示す。
【０１４１】
[0162]２コンパートメントモデルでは生体を２つのユニット、即ち中枢ユニットと末梢ユニットとに分割する。２コンパートメントモデルにおいては血漿中のログ濃度（Ｃｐ）と時間のプロファイルは二相である。二相モデルにおいては、薬剤濃度は最初急速に低下し、その後より遅く低下する。Ｄ．Ｔｅｒｎａｎｔら、Ｔｈｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｍｏｎｉｔ、３０（４）巻、５２３〜５２９頁（２００８）は、インフリキシマブの薬力学は２コンパートメントモデルに従い、排出半減期は約３週であることを示した。
【０１４２】
[0163]他の態様においては、本発明は抗α４β７インテグリン薬剤に対する患者の反応を予測するためのアルゴリズムモデルを提供する。本モデルではサイトカイン及びケモカイン等、シグナル分子、急性相タンパク質、細胞接着分子及びそれらの組合せ等を含む炎症マーカー等の１つ又は複数のマーカーが用いられる。マーカーにはＡＤＡの存在又は非存在、α４β７インテグリンのレベル、ＭＡｄＣＡＭ−１のレベル、抗α４β７インテグリン薬剤の濃度又はレベル、その他も含まれる。
【０１４３】
[0164]アルゴリズムモデルには、変数の間の関係を決定するために用いられる種々の統計的方法及びモデルのいずれかが含まれる。本発明においては、変数は目的の少なくとも１つのマーカーの存在又はレベルである。本明細書に記載した統計的解析を用いて任意の数のマーカーを解析することができる（「統計的解析」の節を参照）。たとえば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５又はそれ以上のマーカーの存在又はレベルを統計的解析に含ませることができる。
【０１４４】
[0165]特定の実施形態においては、抗α４β７インテグリン薬剤治療を受けている患者に対する治療の決定を導くために、分位値解析が１つ又は複数のマーカーの存在及び／又はレベルに適用される。他の実施形態においては、抗α４β７インテグリン薬剤治療を受けている患者に対する治療の決定を導くために、１つ又は２つ若しくはそれ以上の組合せの学習統計分類システムが１つ又は複数のマーカーの存在及び／又はレベルに適用される。本発明の方法の統計的解析は有利に、いつ又はどのように抗α４β７インテグリン薬剤の今後の用量を調節又は変化（増大又は減少）させるか、抗α４β７インテグリン薬剤を（たとえば用量を増大させ、減少させ、又は同じにして）メソトレキセート（ＭＴＸ）又はアザチオプリン（ＡＺＡ）等の１つ又は複数の免疫抑制剤と組み合わせるか、及び／又は現在の治療コースを変更する（たとえば異なった抗α４β７インテグリン薬剤に切り替える）かを決定するための助けとなる。
【０１４５】
[0166]アルゴリズムモデルには、学習統計アルゴリズム等の統計アルゴリズムとともに１つ又は複数のマーカーのレベル又は濃度が含まれる。ある例においては、モデルは試料の訓練セットコホートを用いた既知の転帰を用いて訓練されてきた。次いでアルゴリズムはバリデーションコホートを用いてバリデートされる。次いで訓練したアルゴリズムに基づいて患者の未知の試料を予測することができる。
【０１４６】
[0167]いくつかの態様においては、本発明は抗α４β７インテグリン薬剤による治療コース中の後の時点における対象の抗α４β７インテグリン薬剤のレベルを予測するシステムを提供する。他の態様においては、本発明は抗α４β７インテグリン薬剤による治療コース中の後の時点において対象が抗α４β７インテグリン薬剤に対する自己抗体を発現するか否かを予測するシステムを提供する。さらに他の態様においては、本発明は抗α４β７インテグリン薬剤による治療コース中の後の時点における対象の臨床転帰を予測するシステムを提供する。
【０１４７】
[0168]ある実施形態においては、本システムには、治療コース中の早い時点において、及び／又は治療コースの開始に先立って決定される対象の１つ又は複数の予測変数を含むデータの組を生成するように構成されたデータ取得モジュール、データの組に統計的解析を適用することによってデータの組を処理して、抗α４β７インテグリン薬剤のレベルを予測し、又は対象が抗α４β７インテグリン薬剤に対する自己抗体を発現するか否かを予測し、又は１つ又は複数の予測変数に基づいて抗α４β７インテグリン薬剤を受けている対象の臨床転帰を予測する統計的に誘導された決定を行うように構成されたデータプロセッシングモジュール、並びに統計的に誘導された決定を表示するように構成されたディスプレイモジュールが含まれる。
【０１４８】
[0169]いくつかの実施形態においては、本システムにはプロセッサー及びメモリーモジュールを有するコンピューター等の知能モジュールが含まれる。知能モジュールには、１つ又は複数の直接接続（たとえばＵＳＢ、ファイアワイヤ、又はその他のインターフェース）及び１つ又は複数のネットワーク接続（たとえばモデム又は他のネットワークインターフェースデバイスを含む）を介して情報を発信し受信するための通信モジュールも含まれる。メモリーモジュールには、内部メモリーデバイス及び１つ又は複数の外部メモリーデバイスが含まれてよい。知能モジュールには、モニター、スクリーン、又はプリンター等のディスプレイモジュールも含まれる。１つの態様においては、知能モジュールは直接接続を通して、又はネットワークを介して、検査システム等のデータ取得モジュールから患者の検査結果等のデータを受信する。たとえば、検査システムは１つ又は複数の患者試料について多検体検査を行い、検査結果を自動的に知能モジュールに提供するように構成されてよい。データは使用者による直接入力によって知能モジュールに提供してもよく、コンパクトディスク（ＣＤ）又はデジタルバーサタイルディスク（ＤＶＤ）等の持ち運び可能な媒体からダウンロードしてもよい。検査システムは知能モジュールに統合してもよく、知能モジュールに直接連結してもよく、又はネットワークを介して知能モジュールに遠隔連結してもよい。知能モジュールは、よく知られているように、ネットワークを介して１つ又は複数のクライアントシステムとデータを通信してもよい。たとえば、要求する医師又は医療提供者は、検査室又は病院内に存在し得る知能モジュールからクライアントシステムを用いてレポートを入手し閲覧することができる。
【０１４９】
[0170]ネットワークはＬＡＮ（ローカルエリアネットワーク）、ＷＡＮ（ワイドエリアネットワーク）、ワイヤレスネットワーク、ポイントツーポイントネットワーク、スターネットワーク、トークンリングネットワーク、ハブネットワーク、又はその他の構成であってよい。現在用いられている最も一般的な種類のネットワークとしては、本明細書において多くの実施例で用いる、しばしば大文字の「Ｉ」を用いて「Ｉｎｔｅｒｎｅｔ」と称されるネットワークの世界的インターネットワーク等のＴＣＰ／ＩＰ（Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ及びＩｎｔｅｒｎｅｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ）ネットワークがある。しかし、ＴＣＰ／ＩＰは現在のところ好ましいプロトコルではあるが、本発明で用いる可能性があるネットワークはそれに限定されないことを理解されたい。
【０１５０】
[0171]システム中のいくつかの要素には従来からの周知の要素が含まれ、これらは本明細書において詳細に説明する必要はない。たとえば、知能モジュールはデスクトップパソコン、ワークステーション、メインフレーム、ラップトップ等として実装することができる。それぞれのクライアントシステムには、デスクトップパソコン、ワークステーション、ラップトップ、携帯電話、タブレット、ＰＤＡ、若しくは任意のＷＡＰ可能なデバイス、又はＩｎｔｅｒｎｅｔ若しくは他のネットワーク接続に直接又は間接にインターフェースすることができる他の任意のコンピューターデバイスが含まれ得る。クライアントシステムは典型的にはＨＴＴＰクライアント、たとえばＭｉｃｒｏｓｏｆｔのＩｎｔｅｒｎｅｔ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（商標）ブラウザ、ＧｏｏｇｌｅのＣｈｒｏｍｅ（商標）ブラウザ、又はＷＡＰ可能なブラウザ等のブラウジングプログラム、又は携帯電話、タブレット、ＰＤＡ、若しくは他のワイヤレスデバイスその他の場合にはモバイルアプリケーションを管理し、それによりクライアントシステムの使用者はネットワークを介して知能モジュールから利用可能な情報及びページにアクセスし、加工し、閲覧することができる。それぞれのクライアントシステムには、典型的には知能モジュールによって提供されるページ、フォーム、及びその他の情報と関連してブラウザによってディスプレイ（たとえばモニタースクリーン、携帯電話又はタブレットのスクリーン、ＬＣＤディスプレイ等）上に提供されるグラフィカルユーザーインターフェース（ＧＵＩ）と相互作用するためのキーボード、マウス、タッチスクリーン、ペン、その他の１つ又は複数のユーザーインターフェースデバイスも含まれる。上記のように、本発明はネットワークの特定の世界的インターネットワークを意味するＩｎｔｅｒｎｅｔにおける使用に適している。しかしイントラネット、エクストラネット、バーチャルプライベートネットワーク（ＶＰＮ）、非ＴＣＰ／ＩＰ系ネットワーク、任意のＬＡＮ若しくはＷＡＮ、又はその他の、他のネットワークもＩｎｔｅｒｎｅｔの代わりに用いることができることを理解されたい。
【０１５１】
[0172]１つの実施形態によれば、それぞれのクライアントシステム及びその全てのコンポーネントは、Ｉｎｔｅｌ（登録商標）Ｐｅｎｔｉｕｍ（登録商標）プロセッサー等の中央処理装置を用いたコンピューターコードランを含む、ブラウザ等のアプリケーションを用いてオペレーターによって構成することができる。同様に、知能モジュール及びその全てのコンポーネントは、Ｉｎｔｅｌ（登録商標）Ｐｅｎｔｉｕｍ（登録商標）プロセッサー等、又は複数のプロセッサーユニット等の中央処理装置を用いたコンピューターコードランを含むアプリケーション（複数可）を用いてオペレーターによって構成することができる。本明細書に記載したようにデータ及び検査結果を処理するために知能モジュールを操作し構成するためのコンピューターコードは、ダウンロードしてハードディスクに保存することが好ましいが、プログラムコードの全体又はその部分は、ＲＯＭ又はＲＡＭ等の周知の任意の他の揮発性若しくは非揮発性のメモリー媒体又はデバイスに保存してもよく、又はコンパクトディスク（ＣＤ）媒体、デジタルバーサタイルディスク（ＤＶＤ）媒体、フロッピーディスク、ＲＯＭ、ＲＡＭ等のプログラムコードを保存できる他の任意のコンピューター読み取り可能な媒体に提供してもよい。
【０１５２】
[0173]本発明の種々の態様及び実施形態を実行するためのコンピューターコードは、たとえばＣ、Ｃ＋＋、Ｃ＃、ＨＴＭＬ、Ｊａｖａ、ＪａｖａＳｃｒｉｐｔ等のコンピューターシステム上で実施することができる任意のプログラム言語、又はＶＢＳｃｒｉｐｔ等の他の任意のスクリプト言語で実行することができる。さらに、プログラムコードの全体又はその部分は、周知の任意の通信媒体及びプロトコル（たとえばＴＣＰ／ＩＰ、ＨＴＴＰ、ＨＴＴＰＳ、Ｅｔｈｅｒｎｅｔ等）を用いて、Ｉｎｔｅｒｎｅｔを介して又は周知の他の任意の従来のネットワーク接続（たとえばエクストラネット、ＶＰＮ、ＬＡＮ等）を介して、ソフトウェアソース（たとえばサーバー）から通信されダウンロードされるキャリアシグナルとして具現化することができる。
【０１５３】
ＩＩＩ．実施例
[0174]本発明を特定の実施例によってより詳細に説明する。以下の実施例は説明のために提供され、いかなる様式でも本発明を限定する意図はない。当業者であれば、実質的に同じ結果が得られるように変化させ又は変更することができる種々の非臨界的なパラメーターを容易に認識する。
【０１５４】
実施例１：患者試料中の１つ又は複数のバイオマーカーの存在又はレベルに基づいてベドリズマブへの反応を予測する方法
[0175]本実施例の目的は、ベドリズマブで治療されたＩＢＤ患者における治療に対する反応が１つ又は複数のマーカーによって予測できるか否かを判定することであった。試験したマーカーにはベドリズマブ、ベドリズマブに対する抗体、ＴＮＦα、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＶＥＧＦ、アンジオポエチン−１（ＡＮＧ−１）、アンジオポエチン−２（ＡＮＧ−２）、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）、血清α４β７インテグリン（α４β７）、マトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）、ＭＡｄＣＡＭ−１、ヘモグロビン（Ｈｂ）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＶＣＡＭ−１、及びＩＣＡＭ−１が含まれていた。
【０１５５】
[0176]ベドリズマブ治療の開始前（潰瘍性大腸炎患者５名及びクローン病患者７名）及びベドリズマブ治療の開始後（２週目及び６週目）に、ＩＢＤ患者から血清を得た。ｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１、ＴＮＦα、血清α４β７インテグリン、ベドリズマブ、及びベドリズマブに対する抗体の濃度を、協調的酵素増強反応免疫アッセイ（ＣＥＥＲ（商標））、超高感度酵素免疫測定法、及び均一移動度シフトアッセイ（ＨＭＳＡ）によって測定した。Ｗａｎｇら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、３８２巻：１７７〜１８８頁（２０１２）；Ｋｉｍら、Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｓｃｉ、９巻：７５頁、２０１１；Ｔａｏら、Ｓｃｉ  Ｓｉｇｎａｌ、７巻：ｒｓ２９頁、２０１４；及びＥｌｋａｂｅｔｓら、Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ、５巻：１９６ｒａ９９頁（２０１３）を参照されたい。さらに、マーカーヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＶＥＧＦ、アンジオポエチン−１（ＡＮＧ−１）、アンジオポエチン−２（ＡＮＧ−２）、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）、ＭＭＰ９、ヘモグロビン（Ｈｂ）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＴＷＥＡＫ、及びＩＬ−２０ｐ４０もＥＬＩＳＡ又はＣＥＥＲ（商標）によって測定した。
【０１５６】
[0177]結果：ＩＢＤ患者の平均年齢は４２．８歳、平均ベースラインアルブミンは３．９ｇ／ｄＬ、ヘモグロビンは１２．２ｇ／ｄＬ、ＣＲＰは６７ｍｇ／Ｌであった。ＩＢＤ患者のベドリズマブ開始前のｓ−ＭＡｄＣＡＭ−１の平均濃度は２５，８４３ｐｇ／ｍＬであり、ベドリズマブの２回の誘導用量の後６週目で３２８８ｐｇ／ｍＬに減少した。可溶性α４β７の濃度はベースラインにおける平均１３６０ｐｇ／ｍＬから６週目における３８８０ｐｇ／ｍＬに増大した。平均ベドリズマブ濃度は２週目で３８．３μｇ／ｍＬ、６週目で２９．０μｇ／ｍＬであった。ベドリズマブによる誘導治療の間、ＣＲＰ又はＴＮＦαの濃度に有意の変化はなかった。ベースラインにおける高いアルブミン濃度は６週目における高いベドリズマブ濃度と相関した（調整後Ｒ平方＝０．３４）。しかし、ベースラインにおけるＴＮＦαの濃度は６週目における低いベドリズマブ濃度と相関した（調整後Ｒ平方＝０．８７）。ベースライン及び２週目における特定のマーカーペアの間の相関を表１に示す。
【０１５７】
【表１】
2018504584.tif 000003
【０１５８】
[0178]誘導治療６週目におけるベドリズマブレベルを予測することができるマーカーを同定するために、単変量回帰解析を行った。ベースラインＴＮＦαレベルは、６週目におけるベドリズマブレベルが低い試料で高かった（図１Ａ）。また、２週目におけるＴＮＦαレベルは、６週目におけるベドリズマブレベルが低い試料で高かった（図１Ｂ）。ベースラインにおけるＶＥＧＦレベルは、６週目における薬剤濃度が低い試料で高かった（図２）。同様に、ベースラインにおけるＡＮＧ−１レベルは、６週目におけるベドリズマブ濃度が高い試料で高かった（図３Ｂ）。ベースラインにおける高いＣＲＰレベルは、６週目における低い薬剤レベルと関連していた（図７Ｂ）。ベースラインにおけるＡＮＧ−２レベルは、６週目におけるベドリズマブレベルが低い試料で高かった（図３Ａ）。ベースライン及び２週目における高いＡＤＡレベルも、６週目における高い薬剤レベルをもたらした（図４Ａ及び図４Ｂ）。ベースラインにおける高いヒト血清アルブミンレベルは、６週目におけるベドリズマブレベルが高いときに検出された（図５Ａ）。データは、６週目における抗α４β７インテグリン薬剤と、ベースラインにおけるＩＬ１２−ｐ４０のレベル（図６Ａ）、２週目におけるＭＭＰ９のレベル（図６Ｂ）、及び２週目におけるＭＡｄＣＡＭ−１（図７Ａ）との間の正の関連を示した。換言すれば、ベースラインにおけるＩＬ１２−ｐ４０の高いレベルは、６週目におけるベドリズマブの高いレベルと相関した。９週目におけるＭＭＰ９の高いレベルも、６週目における薬剤の高いレベルと相関した。ベースラインにおけるヘモグロビンレベルについては、そのような関連は計算されなかった（図５Ｂ）。治療のコースの間のα４β７インテグリンのレベル又はＭＡｄＣＡＭ−１関連薬剤レベルを検討するため、さらなる解析を行った。ベドリズマブ治療によって経時的に血清α４β７インテグリンが増大し（図８Ａ及び図９）、ＭＡｄＣＡＭ−１レベルが減少した（図８Ｂ及び図１０）。試験したマーカーの間の相関のまとめを表２に示す。
【０１５９】
【表２】
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【０１６０】
[0179]多重回帰モデルを用いて、ベールラインにおけるＶＣＡＭ−１及びα４β７インテグリンのレベルと６週目におけるベドリズマブレベルの予測との間に相互作用（相関）があることが判定された（図１１Ａ）。さらに、ベースラインにおけるＶＣＡＭ−１及びＭａｄＣＡＭ−１と６週目におけるベドリズマブレベルとの間の相互作用も確立された（図１１Ｂ）。ベースライン（第１の時点）における１つ又は複数（たとえば２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上）のマーカーの存在又はレベルは、治療コース中の将来の時点（第２の時点）における薬剤レベルを予測するために用いることができることがデータから示唆された。ベースラインにおけるＶＣＡＭ−１及びα４β７インテグリンのレベルによって、６週目におけるベドリズマブの存在及び薬剤に対する自己抗体の非存在を予測することができることが結果から示された。
【０１６１】
[0180]ＭＡｄＣＡＭ−１のレベルはＩＣＡＭ−１のレベル（図１２Ａ）及びＶＣＡＭ−１のレベル（図１２Ｂ）と負に相関することが結果から示された。
【０１６２】
[0181]マーカーのレベル及びベドリズマブのレベルの長期的な解析（たとえばベースライン、治療の０週目の後、２週目の後、及び６週目の後における解析）を行った。ＭＡｄＣＡＭ−１のレベルは治療コース中、初期相及び誘導相（図１３）並びに維持相（図１７）において減少した。ＶＣＡＭ−１レベルは経時的に統計的に有意には変化しなかった（図１４）。血清α４β７インテグリンレベルはベースラインにおいては低く、誘導治療の間に増大し（図１５）、維持治療の間は高値を保っていた（図１８）。これらの試料において、ベドリズマブのレベルは誘導治療の間、ほぼ同一であった（図１６）。解析の結果、患者はベドリズマブに対する自己抗体を発現しなかったことが示される。誘導治療の前後におけるＭａｄＣＡＭ−１のレベルの減少及び血清４β７インテグリンレベルの増大により、ＣＤ又はＵＣの患者は治療６週目でベドリズマブに対する臨床的反応を有する可能性があることが予測されることがデータから示される。患者は維持治療の間に臨床的寛解を得る可能性もある。
【０１６３】
[0182]さらなる解析により、ベースラインにおけるヒト血清アルブミンのレベルと治療６週目（誘導相）及び１４週目（維持相）におけるベドリズマブのレベルとの間に正の相関があることが分かった（図１９Ａ及び図１９Ｂ）。ベースラインにおけるＴＮＦαのレベルと治療２週目及び６週目におけるベドリズマブのレベルとの間には負の相関があった（図２０Ａ及び図２０Ｂ）。
【０１６４】
[0183]表３に、ベドリズマブ対ＴＮＦα（図１Ａ及び図１Ｂ）、ベドリズマブ対ＶＥＧＦ（図２）、ベドリズマブ対ＡＮＧ−２（図３Ａ）、及びベドリズマブ対ＡＮＧ−１（図３Ｂ）を解析した二変量近似グラフのデータを示す。
【０１６５】
【表３】
2018504584.tif 000005
【０１６６】
[0184]表４に、ベドリズマブ対ＡＤＡ（図４Ａ及び図４Ｂ）、ベドリズマブ対アルブミン（図５Ａ）、及びベドリズマブ対ヘモグロビン（図５Ｂ）を解析した二変量近似グラフのデータを示す。
【０１６７】
【表４】
2018504584.tif 000006
【０１６８】
[0185]表５に、ベドリズマブ対ＩＬ１２−ｐ４０（図６Ａ）、ベドリズマブ対２週目におけるＭａｄＣＡＭ−１（図７Ａ）、ベドリズマブ対２週目におけるＭＭＰ９（図６Ｂ）、ＭａｄＣＡＭ−１対可溶性ＩＣＡＭ−１（図１２Ａ）、及びＭａｄＣＡＭ−１対可溶性ＶＣＡＭ−１（図１２Ｂ）を解析した二変量近似グラフのデータを示す。
【０１６９】
【表５】
2018504584.tif 000007
【０１７０】
[0186]表６に、ベドリズマブ対ＣＲＰ（図７Ｂ）、ベドリズマブ対アルブミン（図１９Ａ及び図１９Ｂ）、及びベドリズマブ対ＴＮＦα（図２０Ａ及び図２０Ｂ）を解析した二変量近似グラフのデータを示す。
【０１７１】
【表６】
2018504584.tif 000008
【０１７２】
[0187]表７に、（ａ）ベースラインにおけるαβインテグリン及びベースラインにおける可溶性ＶＣＡＭ−１（図１１Ａ）、又は（ｂ）ベースラインにおける可溶性ＶＣＡＭ−１及びベースラインにおけるＭａｄＣＡＭ−１（図１１Ｂ）と関連付けた６週目におけるベドリズマブレベルの多変量回帰解析のデータを示す。
【０１７３】
【表７】
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【０１７４】
[0188]ベドリズマブへの反応群及びα４β７インテグリンのレベルをさらに解析したところ、医師包括的評価（ＰＧＡ）に基づく臨床的反応があった患者は、非反応群の患者と比較してα４β７インテグリンレベルに大きな変化又は増大があった。図２１に、０週目と２週目（「１」と表示したバー）、０週目と６週目（「２」と表示したバー）、及び０週目と１４週目（「３」と表示したバー）におけるレベルの増大を示す。０週目と６週目（「２」）及び０週目と１４週目（「３」）で比較すると、反応群と非反応群との間のレベルの増大の相違は統計的に有意であった。
【０１７５】
[0189]臨床的反応をステロイド治療からの離脱と定義すれば、臨床的反応群とα４β７インテグリンレベルの増大との間にも相関が見られた。図２２は、０週目と１４週目との間の変化を計算すると、臨床的反応群においてα４β７インテグリンレベルのより高い又は大きな増大があったことを示す。反応群と非反応群との間の相違は、０週目における増大レベルと１４週目における増大レベルの間で統計的に有意であった（ｐ値＝０．０１０７）。したがって、ＰＧＡ及びステロイド治療からの離脱に基づけば、ベドリズマブ治療の存在下におけるｓ−α４β７インテグリンレベルの増大は、臨床的反応群において非反応群よりも大きいと思われる。ｓ−α４β７インテグリンのベースラインの変化は、ベドリズマブに対する反応性の効果的なバイオマーカーとして役立ち得る。
【０１７６】
[0190]以上まとめると、ＴＮＦα、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＶＥＧＦ、アンジオポエチン−１（ＡＮＧ−１）、アンジオポエチン−２（ＡＮＧ−２）、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）、α４β７インテグリン（α４β７）、ＭＡｄＣＡＭ−１、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、マトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）、ＶＣＡＭ−１、及びＩＣＡＭ−１等の１つ又は複数のマーカーは、ベドリズマブによる治療を受けた患者における治療への反応を予測するために用いることができる。
【０１７７】
[0191]本明細書に引用した全ての出版物及び特許出願は、それぞれの個別の出版物又は特許出願が参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。上記の発明は理解を明確にする目的のための説明及び実施例によってある程度詳細に記述したが、本発明の教示に照らして、添付した特許請求の範囲の精神及び範囲から逸脱することなく、ある種の変化及び改変をこれに加えることができることは、当業者には容易に明らかになる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
2018504584.tif 000017
【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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