(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のクロモンオキシム誘導体を提供する；それは神経興奮性アミノ酸であるグルタミン酸に対して感受性である神経系受容体のモジュレーターであり、レボドパ誘発性ジスキネジアの治療または防止のために経口投与した際に有利に高い脳曝露を示す。本発明はまた、式（Ｉ）のクロモンオキシム誘導体をレボドパと併用する改良されたパーキンソン病療法を提供する。2018528205.tif 000031【選択図】  なし
2018528205.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レボドパ誘発性ジスキネジアの治療または防止に使用するための、下記の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018528205.tif 000021
またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
化合物が式（Ｉ）に含まれるオキシム基において（Ｅ）−立体配置を有する、請求項１の記載に従って使用するための化合物。
【請求項３】
化合物が塩酸塩の形態である、請求項１または２の記載に従って使用するための化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容できる賦形剤を含む、レボドパ誘発性ジスキネジアの治療または防止に使用するための医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項の記載に従って使用するための化合物、または請求項４の記載に従って使用するための医薬組成物であって、経口投与されるものである化合物または医薬組成物。
【請求項６】
パーキンソン病の治療または防止に使用するための、下記の式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2018528205.tif 000022
またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、レボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと組み合わせて投与されるものである化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ）に含まれるオキシム基において（Ｅ）−立体配置を有する、請求項６の記載に従って使用するための化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が塩酸塩の形態である、請求項６または７の記載に従って使用するための化合物。
【請求項９】
請求項６〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および医薬的に許容できる賦形剤を含む、パーキンソン病の治療または防止に使用するための医薬組成物であって、レボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと組み合わせて投与されるものである医薬組成物。
【請求項１０】
パーキンソン病の治療または防止に使用するためのレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、下記の式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2018528205.tif 000023
またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと組み合わせて投与されるものである、レボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ）に含まれるオキシム基において（Ｅ）−立体配置を有する、請求項１０の記載に従って使用するためのレボドパ。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が塩酸塩の形態である、請求項１０または１１の記載に従って使用するためのレボドパ。
【請求項１３】
レボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および医薬的に許容できる賦形剤を含む、パーキンソン病の治療または防止に使用するための医薬組成物であって、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと組み合わせて投与されるものである医薬組成物。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが、同時に投与されるものである、請求項６〜８のいずれか１項の記載に従って使用するための化合物、または請求項１０〜１２のいずれか１項の記載に従って使用するためのレボドパ、または請求項９もしくは１３の記載に従って使用するための医薬組成物。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが、単一医薬組成物中において提供される、請求項１４の記載に従って使用するための化合物、または請求項１４の記載に従って使用するためのレボドパ、または請求項１４の記載に従って使用するための医薬組成物。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが、別個の医薬組成物中において提供される、請求項１４の記載に従って使用するための化合物、または請求項１４の記載に従って使用するためのレボドパ、または請求項１４の記載に従って使用するための医薬組成物。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが、逐次投与されるものである、請求項６〜８のいずれか１項の記載に従って使用するための化合物、または請求項１０〜１２のいずれか１項の記載に従って使用するためのレボドパ、または請求項９もしくは１３の記載に従って使用するための医薬組成物。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが経口投与されるものである、請求項６〜８および１４〜１７のいずれか１項の記載に従って使用するための化合物、または請求項１０〜１２および１４〜１７のいずれか１項の記載に従って使用するためのレボドパ、または請求項９および１３〜１７のいずれか１項の記載に従って使用するための医薬組成物。
【請求項１９】
パーキンソン病の治療または防止に使用するための医薬組成物であって、
・下記の式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2018528205.tif 000024
またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；
・レボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；および
・医薬的に許容できる賦形剤
を含む医薬組成物。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ）に含まれるオキシム基において（Ｅ）−立体配置を有する、請求項１９の記載に従って使用するための医薬組成物。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物が塩酸塩の形態である、請求項１９または２０の記載に従って使用するための医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１９〜２１のいずれか１項の記載に従って使用するための医薬組成物であって、経口投与されるものである化合物または医薬組成物。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが、レボドパデカルボキシラーゼ阻害薬および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬と組み合わせて投与されるものである、請求項６〜８および１４〜１８のいずれか１項の記載に従って使用するための化合物、または請求項１０〜１２および１４〜１８のいずれか１項の記載に従って使用するためのレボドパ、または請求項９および１３〜２２のいずれか１項の記載に従って使用するための医薬組成物。
【請求項２４】
レボドパデカルボキシラーゼ阻害薬およびＣＯＭＴ阻害薬の両方が投与されるものである、請求項２３の記載に従って使用するための化合物、または請求項２３の記載に従って使用するためのレボドパ、または請求項２３の記載に従って使用するための医薬組成物。
【請求項２５】
レボドパデカルボキシラーゼ阻害薬がカルビドパ、ベンセラジド、α−メチルドパ、α−ジフルオロメチルドパ、またはこれらの薬剤のいずれかの医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物である、請求項２３もしくは２４の記載に従って使用するための化合物、または請求項２３もしくは２４の記載に従って使用するためのレボドパ、または請求項２３もしくは２４の記載に従って使用するための医薬組成物。
【請求項２６】
ＣＯＭＴ阻害薬がエンタカポン、トルカポン、ニテカポン、オピカポン、またはこれらの薬剤のいずれかの医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物である、請求項２３〜２５のいずれか１項の記載に従って使用するための化合物、または請求項２３〜２５のいずれか１項の記載に従って使用するためのレボドパ、または請求項２３〜２５のいずれか１項の記載に従って使用するための医薬組成物。
【請求項２７】
処置される対象がヒトである、請求項１〜３、５〜８、１４〜１８および２３〜２６のいずれか１項の記載に従って使用するための化合物、または請求項１０〜１２、１４〜１８および２３〜２６のいずれか１項の記載に従って使用するためのレボドパ、または請求項４、５、９および１３〜２６のいずれか１項の記載に従って使用するための医薬組成物。
【請求項２８】
レボドパ誘発性ジスキネジアの治療または防止のための医薬を製造するための、下記の式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2018528205.tif 000025
またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２９】
化合物が式（Ｉ）に含まれるオキシム基において（Ｅ）−立体配置を有する、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
化合物が塩酸塩の形態である、請求項２８または２９に記載の使用。
【請求項３１】
医薬が経口投与用である、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３２】
パーキンソン病の治療または防止のための医薬を製造するための、下記の式（Ｉ）の化合物：
【化６】
2018528205.tif 000026
またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用であって、その医薬がレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと組み合わせて投与されるものである使用。
【請求項３３】
パーキンソン病の治療または防止のための医薬を製造するための、レボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用であって、その医薬が下記の式（Ｉ）の化合物：
【化７】
2018528205.tif 000027
またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと組み合わせて投与されるものである使用。
【請求項３４】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ）に含まれるオキシム基において（Ｅ）−立体配置を有する、請求項３２または３３に記載の使用。
【請求項３５】
式（Ｉ）の化合物が塩酸塩の形態である、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３６】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが、同時に投与されるものである、請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３７】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが、単一医薬中において提供される、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが、別個の医薬中において提供される、請求項３６に記載の使用。
【請求項３９】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが、逐次投与されるものである、請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４０】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む医薬（単数または複数）が、経口投与用である、請求項３２〜３９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４１】
パーキンソン病の治療または防止のための医薬を製造するための第１化合物および第２化合物の使用であって、
第１化合物が下記の式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2018528205.tif 000028
またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり、
第２化合物がレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである使用。
【請求項４２】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ）に含まれるオキシム基において（Ｅ）−立体配置を有する、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
式（Ｉ）の化合物が塩酸塩の形態である、請求項４１または４２に記載の使用。
【請求項４４】
医薬が経口投与用である、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４５】
医薬（単数または複数）がレボドパデカルボキシラーゼ阻害薬および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬と組み合わせて投与されるものである、請求項３２〜４４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４６】
医薬（単数または複数）がレボドパデカルボキシラーゼ阻害薬およびＣＯＭＴ阻害薬と組み合わせて投与されるものである、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
レボドパデカルボキシラーゼ阻害薬がカルビドパ、ベンセラジド、α−メチルドパ、α−ジフルオロメチルドパ、またはこれらの薬剤のいずれかの医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物である、請求項４５または４６に記載の使用。
【請求項４８】
ＣＯＭＴ阻害薬がエンタカポン、トルカポン、ニテカポン、オピカポン、またはこれらの薬剤のいずれかの医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物である、請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４９】
医薬（単数または複数）がヒトに投与するためのものである、請求項２８〜４８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５０】
レボドパ誘発性ジスキネジアを治療または防止する方法であって、下記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ：
【化９】
2018528205.tif 000029
を投与の必要がある対象に投与することを含む方法。
【請求項５１】
化合物が式（Ｉ）に含まれるオキシム基において（Ｅ）−立体配置を有する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
化合物が塩酸塩の形態である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
方法が、化合物を対象に経口投与することを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
対象がヒトである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
パーキンソン病を処置する方法であって、下記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ：
【化１０】
2018528205.tif 000030
を、レボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと組み合わせて、投与の必要がある対象に投与することを含む方法。
【請求項５６】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ）に含まれるオキシム基において（Ｅ）−立体配置を有する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
式（Ｉ）の化合物が塩酸塩の形態である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
方法が、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、同時に投与することを含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、単一医薬中において提供する、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、別個の医薬中において提供する、請求項５５に記載の方法。
【請求項６１】
方法が、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、逐次投与することを含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項６２】
方法が、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む医薬（単数または複数）を経口投与することを含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項６３】
方法が、さらにレボドパデカルボキシラーゼ阻害薬を対象に投与することを含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項６４】
方法が、さらにカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬を対象に投与することを含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項６５】
方法がさらに、レボドパデカルボキシラーゼ阻害薬およびカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬を対象に投与することを含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項６６】
レボドパデカルボキシラーゼ阻害薬がカルビドパ、ベンセラジド、α−メチルドパ、α−ジフルオロメチルドパ、ならびにその医薬的に許容できる塩類および溶媒和物からなる群から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
ＣＯＭＴ阻害薬がエンタカポン、トルカポン、ニテカポン、オピカポン、ならびにその医薬的に許容できる塩類および溶媒和物からなる群から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
対象がヒトである、請求項５５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下にさらに記載および定義する式（Ｉ）のクロモンオキシム誘導体を提供する；それは神経興奮性アミノ酸であるグルタミン酸(glutamate)に対して感受性である神経系受容体のモジュレーターであり、レボドパ誘発性ジスキネジア（運動障害）の治療または防止のために経口投与した際に有利に高い脳曝露を示す。本発明はまた、式（Ｉ）のクロモンオキシム誘導体をレボドパと併用する改良されたパーキンソン病療法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は多数の神経機能に関与することが知られている。したがって、特に神経インパルスの伝導、シナプス可塑性、神経系の発達、学習および記憶に関して重要な役割が、グルタミン酸作動性受容体(glutamatergic receptor)に起因する。
【０００３】
グルタミン酸は主要な内因性神経毒でもあり、虚血、低酸素、てんかん性発作、または脳の外傷性傷害の後にみられる、神経死に関与する。したがって、グルタミン酸受容体は明らかに神経系の種々の障害および神経変性疾患に関与していると考えられる。
【０００４】
グルタミン酸作動系には、グルタミン酸の受容体およびトランスポーター、ならびにグルタミン酸代謝酵素が含まれる。２つの主要タイプのグルタミン酸作動性受容体が解明されている：イオンチャネル型(ionotropic)受容体（ｉＧｌｕＲ）および代謝型(metabotropic)受容体（ｍＧｌｕＲ）。イオンチャネル型グルタミン酸受容体(glutamate receptor)は、それらの薬理作用に基づいて同定され、その後、分子生物学により同定された。ｉＧｌｕＲファミリーにはＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）、ＡＭＰＡ（アルファ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）、およびカイニン酸受容体(cainate receptor)サブファミリーが含まれ、それらのサブファミリーメンバーに選択的に結合するアゴニスト化合物にちなんでそのように命名された。ｉＧｌｕＲは、グルタミン酸が結合した際にカチオンを流入させる電位依存性イオンチャネル(voltage-gated ion channel)である。それらは活動電位の発生に直接関与し、それらはＣＮＳにおける神経可塑性(neuroplastic)変化を開始させ、慢性疼痛を含めた多くの疾患に関与する。代謝型グルタミン酸受容体は７回膜貫通ドメイン  Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のファミリーである。これまでに８種類のｍＧｌｕＲサブタイプ（ｍＧｌｕＲ１〜ｍＧｌｕＲ８）が同定され、配列相同性、伝達メカニズムおよび薬理学的プロフィールに基づいて３グループ（Ｉ〜ＩＩＩ）に分類された。ｍＧｌｕＲはＧＰＣＲスーパーファミリーのファミリー３に属し、したがってそれらは大きな細胞外アミノ末端ドメイン（ＡＴＤ）を特徴とし、そこにグルタミン酸結合部位がある。ｍＧｌｕＲは神経系（中枢および末梢）全体に存在し、多くの臓器系においてホメオスタシスにおける役割を果たすことが示された。それらは、特にシナプス伝達の長期増強(long-term potentiation)（ＬＴＰ）および長期抑制(long-term depression)（ＬＴＤ）の誘導において、圧受容器反射(baroceptive reflex)の調節、空間学習、運動学習、体位および運動の統合において、重要な役割を果たすことが見出され、急性または慢性の変性疾患、たとえばパーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳失調、てんかんまたはハンチントン病、ならびに神経精神障害、たとえば不安、うつ病、自閉症スペクトラム障害、外傷後ストレス障害および統合失調症に関与すると考えられる。
【０００５】
よって、グルタミン酸作動経路が多数の神経損傷および傷害の生理病態に関与していることが明らかに立証された。てんかん、ならびに慢性または急性変性プロセス、たとえばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症を含めた、多くの神経系障害(Mattson MP., Neuromolecular Med., 3(2), 65-94, 2003)だけでなく、エイズ誘導型認知症、多発性硬化症、脊髄筋萎縮症、網膜障害、卒中、虚血、低酸素症、低血糖症、および種々の外傷性脳傷害も、グルタミン酸レベルの不均衡により引き起こされる神経細胞死を伴なう。薬物誘発性神経毒性、たとえば線条体ドーパミン作動性ニューロンに対するメタンフェタミン（ＭＥＴＨ）の神経毒作用が実際にグルタミン酸受容体の過剰刺激により仲介される可能性があることも示された(Stephans SE and Yamamoto BK, Synapse 17(3), 203-9, 1994)。グルタミン酸に作用する化合物の抗うつ作用および抗不安様作用もマウスにおいて観察され、これはグルタミン酸伝達が情動障害、たとえばうつ病、双極性障害、統合失調症、不安、自閉症スペクトラム障害、および他の神経発達障害の病態生理に関与していることを示唆する(Palucha A et al., Pharmacol.Ther. 115(1), 116-47, 2007; Cryan JF et al., Eur. J. Neurosc. 17(11), 2409-17, 2003; Conn PJ et al., Trends Pharmacol. Sci. 30(1), 25-31, 2009; Nurnberger JI et al., JAMA Psychiatry 71:657-664, 2014; Narayanan B et al., Transl Psychiatry 5:e588, 2015; Chiocchetti AG et al., J.Neural Transm. 121(9):1081-106, 2014; Soto D. et al., Commun Integr. Biol. 7(1):e27887, 2014)。したがって、グルタミン酸作動性のシグナル伝達または機能を調節できる化合物はいずれも、多くの神経系障害に対する有望な療法化合物となるであろう。
【０００６】
さらに、グルタミン酸レベルまたはシグナル伝達を調節する化合物は、グルタミン酸レベルおよび／またはグルタミン酸受容体機能異常によって直接には仲介されないけれどもグルタミン酸レベルまたはシグナル伝達の変化によって影響される可能性のある疾患および／または障害にとって大きな療法価値があるであろう。
【０００７】
アミノ酸であるＬ−グルタミン酸（本明細書中では単にグルタミン酸と呼ぶ）は、哺乳動物の中枢および末梢神経系（それぞれ、ＣＮＳおよびＰＮＳ）における主要な興奮性神経伝達物質である。それは神経系のすべての機能に関与し、ニューロンの移動、分化および死からシナプスの形成および排除までのすべての段階で神経系の発達に影響を及ぼす。グルタミン酸は神経系に広範に高濃度で分布し、実質的にすべての生理的機能、たとえば学習および記憶、運動制御、シナプス可塑性の発達、感覚認知、視覚、呼吸、ならびに心血管機能調節に関与する(Meldrum, 2000)。グルタミン酸作動系における異常は、神経毒作用、ならびに神経伝達、神経エネルギー機構および細胞生存性に対する他の有害作用を招くことが知られている。したがって、グルタミン酸作動系と神経障害または精神障害との潜在的な関連性を調べるためにかなりの数の研究が行なわれてきた。
【０００８】
グルタミン酸は２クラスの受容体を介して作動する(Braeuner-Osborne H et al., J. Med. Chem. 43(14), 2609-45, 2000)。第１クラスのグルタミン酸受容体はニューロンの細胞膜にあるカチオンチャネルの開口に直接カップリングしている。したがって、それらはイオンチャネル型グルタミン酸受容体（ｉＧｌｕＲ）と呼ばれる。ｉＧｌｕＲは３つのサブタイプに分類され、それらの選択的アゴニスト：Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾール−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、およびカイニン酸（ＫＡ）に従って命名されている。第２クラスのグルタミン酸受容体は、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）と呼ばれるＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）からなる。これらのｍＧｌｕＲはシナプス前とシナプス後の両方にある。それらは多数の第２メッセンジャー系にカップリングし、それらの役割は、ＧＴＰを結合するＧタンパク質を介して、イオンチャネル、または第２メッセンジャーを産生する酵素の活性を調節することである(Conn PJ and Pin JP., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 37, 205-37, 1997)。それらは一般に高速シナプス伝達に直接関与してはいないが、ｍＧｌｕＲは、シナプス後チャネルおよびそれらの受容体、またはグルタミン酸のシナプス前放出もしくは再捕獲のいずれかを調節することにより、シナプスの効率を変調する。したがって、ｍＧｌｕＲは、多様な生理的プロセス、たとえばシナプス伝達の長期増強（ＬＴＰ）および長期抑制（ＬＴＤ）、圧受容器反射の調節、空間学習、運動学習、ならびに体位と運動の統合において重要な役割を果たす。
【０００９】
現在までに８種類のｍＧｌｕＲがクローニングされ、それらの配列相同性、薬理学的特性およびシグナル伝達メカニズムに従って３グループに分類された。グループＩはｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５を含み、グループＩＩはｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３を含み、グループＩＩＩはｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８を含む(Pin JP and Acher F., Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord., 1(3), 297-317, 2002; Schoepp DD et al., Neuropharmacology, 38(10), 1431-76, 1999)。
【００１０】
ｍＧｌｕＲリガンド／モジュレーターは、それらと受容体との相互作用部位に応じて２ファミリーに分類できる(概説についての参照：Braeuner-Osborne H et al., J. Med. Chem. 43(14), 2609-45, 2000)。第１ファミリーは、受容体の大きな細胞外Ｎ末端部分（約５６０アミノ酸）にある、ｍＧｌｕＲのグルタミン酸結合部位と相互作用できるオルソステリックリガンド（または競合リガンド）に含まれる。オルソステリックリガンドの例は、グループＩ  ｍＧｌｕＲについてはＳ−ＤＨＰＧまたはＬＹ−３６７３８５、グループＩＩ  ｍＧｌｕＲについてはＬＹ−３５４７４０または（２Ｒ−４Ｒ）−ＡＰＤＣ、グループＩＩＩ  ｍＧｌｕＲについてはＡＣＰＴ−ＩまたはＬ−ＡＰ４である。第２ファミリーのｍＧｌｕＲリガンドは、受容体の細胞外活性部位とは異なる部位と相互作用するアロステリックリガンド／モジュレーターに含まれる(概説についての参照：Bridges TM et al., ACS Chem Biol, 3(9), 530-41, 2008)。それらの作用の結果、内因性リガンドであるグルタミン酸により誘導される作用が調節される。そのようなアロステリックモジュレーターの例は、グループＩ  ｍＧｌｕＲについてはＲｏ−６７４８５３、ＭＰＥＰまたはＪＮＪ１６２５９６８５、グループＩＩ  ｍＧｌｕＲについてはＣＢｉＰＥＳ、ＬＹ１８１８３７またはＬＹ４８７３７９である。
【００１１】
アロステリックモジュレーターの例が、ｍＧｌｕＲサブタイプ４（ｍＧｌｕＲ４）について記載された。ＰＨＣＣＣ、ＭＰＥＰおよびＳＩＢ１８９３(Maj M et al., Neuropharmacology, 45(7), 895-903, 2003; Mathiesen JM et al., Br. J. Pharmacol. 138(6), 1026-30, 2003)は、２００３年に記載された最初のものであった。より最近になって、より有効なポジティブアロステリックモジュレーターが文献(Niswender CM et al., Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008; Niswender CM et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 18(20), 5626-30, 2008; Williams R et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 19(3), 962-6, 2009; Engers DW et al., J. Med. Chem. May 27 2009)、ならびにアミドおよびヘテロ芳香族化合物のファミリーを記載した２つの特許公報(WO 2009/010454およびWO 2009/010455)に報告された。
【００１２】
神経保護におけるｍＧｌｕＲモジュレーター適用の可能性を多数の研究が既に記載している(概説についての参照：Bruno V et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 21(9), 1013-33, 2001)。たとえば、グループＩ  ｍＧｌｕＲのアンタゴニスト化合物は不安および虚血後神経傷害の動物モデルにおいて興味深い結果を示し(Pilc A et al., Neuropharmacology, 43(2), 181-7, 2002; Meli E et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 73(2), 439-46, 2002)、グループＩI  ｍＧｌｕＲのアゴニストはパーキンソン病および不安の動物モデルにおいて良好な結果を示した(Konieczny J et al., Naunyn-Schmiederbergs Arch. Pharmacol., 358(4), 500-2, 1998)。
【００１３】
グループＩＩＩ  ｍＧｌｕＲのモジュレーターは、統合失調症(Palucha-Poniewiera A et al., Neuropharmacology, 55(4), 517-24, 2008)および慢性疼痛(Goudet C et al., Pain, 137(1), 112-24, 2008; Zhang HM et al., Neuroscience, 158(2), 875-84, 2009)の幾つかの動物モデルにおいて陽性結果を示した。
【００１４】
グループＩＩＩ  ｍＧｌｕＲは、アルツハイマー病において起きる神経病理および免疫老化(immunosenescence)に関与するホモシステインおよびホモシステイン酸の興奮毒作用を及ぼすことも示された(Boldyrev AA and Johnson P, J. Alzheimers Dis. 11(2), 219-28, 2007)。
【００１５】
さらに、グループＩＩＩ  ｍＧｌｕＲモジュレーターはパーキンソン病および神経変性の動物モデルにおいて有望な結果を示した(概説については、Conn PJ et al., Nat. Rev. Neuroscience, 6(10), 787-98, 2005; VernonAC et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 320(1), 397-409, 2007; Lopez S et al., Neuropharmacology, 55(4), 483-90, 2008; Vernon AC et al., Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008; 概説については、Williams CJ et al., J. Neurochem., 129(1), 4-20, 2014)。さらに、選択的リガンドを用いて、これらの抗パーキンソン病および神経保護の作用に関与するｍＧｌｕＲサブタイプはｍＧｌｕＲ４であることが立証された(Marino MJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100(23), 13668-73, 2003; Battaglia G et al., J. Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006; Niswender CM et al., Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008)。特異的ｍＧｌｕＲ４ポジティブアロステリックモジュレーターであるＬｕ  ＡＦ２１９３４、およびＬ−ドパを用いる組合わせ処置が、さらにヘミパーキンソン病ラット(hemiparkinsonian rat)において調べられた(Bennouar KE et al. Neuropharmacology. 2013;66:158-69)。
【００１６】
ｍＧｌｕＲ４モジュレーターは不安除去活性(Stachowicz K et al., Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004)および抗うつ作用(Palucha A et al., Neuropharmacology 46(2), 151-9, 2004; Klak K et al., Amino Acids 32(2), 169-72, 2006)を及ぼすことも示された。
【００１７】
最近、ｍＧｌｕＲ４ポジティブアロステリックモジュレーターであるＶＵ０１５５０４１がミューオピオイド受容体ヌルマウス(Mu opioid receptor null mice)、すなわち自閉症スペクトラム障害(Autism Spectrum Disorder)の新規動物モデルにおいて自閉様症候群(autistic-like syndrome)を軽減することが示された(Becker JA et al., Neuropsychopharmacology 39(9):2049-60, 2014)。したがって、ｍＧｌｕＲ４モジュレーターはＡＳＤの処置のために有望な役割をもつ。
【００１８】
そのほか、ｍＧｌｕＲ４はグルカゴン分泌阻害に関与することも示された(Uehara S., Diabetes 53(4), 998-1006, 2004)。したがって、ｍＧｌｕＲ４のオルソステリックまたはポジティブアロステリックモジュレーターは、それの血糖降下作用により２型糖尿病の処置についての可能性をもつ。
【００１９】
さらに、ｍＧｌｕＲ４は前立腺癌細胞系(Pessimissis N et al., Anticancer Res. 29(1), 371-7, 2009)または結腸直腸癌(Chang HJ et al., Cli. Cancer Res. 11(9), 3288-95, 2005)に発現することが示され、またＰＨＣＣＣによるそれの活性化は神経髄芽細胞腫の増殖を阻害することが示された(Iacovelli L et al., J. Neurosci. 26(32) 8388-97, 2006)。したがって、ｍＧｌｕＲ４モジュレーターは癌の処置に有望な役割をもつ可能性もある。
【００２０】
最後に、味覚組織に発現する旨味受容体はｍＧｌｕＲ４受容体のバリアントであることが示された(Eschle BK., Neuroscience, 155(2), 522-9, 2008)。したがって、ｍＧｌｕＲ４モジュレーターは調味料、香料、芳香増強剤または食品添加物として有用な可能性もある。
【００２１】
医薬活性化合物を得るためのクロモン由来コア構造体が特許出願WO 2004/092154に記載された。この出願には、それらがプロテインキナーゼの阻害剤として開示されている。
EP-A-0 787 723は、ｍＧｌｕＲアンタゴニスト活性をもつとされる特定のシクロプロパクロメンカルボン酸誘導体に関する。
【００２２】
代謝型グルタミン酸受容体の新規クラスのリガンドがWO 2011/051478に記載されている。この文書に提示されているクロモンオキシム誘導体は、有効性の高いｍＧｌｕＲモジュレーター、特にｍＧｌｕＲ４のポジティブアロステリックモジュレーターであり、医薬として、特に急性および慢性の神経および／または精神障害の治療または防止に有利に使用できる。
【００２３】
最近、意外にもWO 2011/051478に記載された化合物クラスに属する新規クロモンオキシム誘導体がｍＧｌｕＲのポジティブアロステリックモジュレーターとして有効な活性を示すだけでなく、きわめて有利な薬物動態特性も備えていることが見出された(未公開のEuropean patent application EP 14 18 2468.0)。特に、この式（Ｉ）の新規化合物は、さらに後記に示すように、経口投与後にWO 2011/051478に教示された化合物と比較して改善された脳曝露を示すことが見出された；これにより、それはパーキンソン病を含めた神経障害に対する医薬としてきわめて適切なものになる。
【００２４】
パーキンソン病（ＰＤ）の治療はレボドパ（すなわち、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン；“Ｌ−ドパ”とも呼ばれる）の開発によって革命がもたらされ、それは１９５６年以来、パーキンソン病を治療するためのゴールドスタンダードであり、実質的にすべてのＰＤ患者に有益となる。今日ですら、それは特に進行期ＰＤにおいて依然として選択薬物である。
【００２５】
【化１】
2018528205.tif 000003
【００２６】
しかし、レボドパ療法の主な欠点は、レボドパ誘発性ジスキネジア（“Ｌ−ドパ誘発性ジスキネジア”または“ＬＩＤ”とも呼ばれる）の発現である；それは特にレボドパの長期投与後にレボドパ治療の副作用として生じ、冒された患者にとって重篤な機能障害となる(Thanvi B et al., Postgrad Med J. 2007;83(980):384-8; Fahn S. Ann Neurol. 2000;47(4 Suppl 1):S2-11; Brotchie JM et al. J Neural Transm. 2005;112(3):359-91;およびFox SH & Brotchie JM (eds.), Levodopa-Induced Dyskinesia in Parkinson's Disease, Springer London, 2014)。レボドパ誘発性ジスキネジアは、レボドパによる５〜１０年間の治療後に５０％を超えるＰＤ患者に起き(Obeso JA et al. Neurology. 2000;55(11 Suppl 4):S13-23)、レボドパで治療したほぼすべてのＰＤ患者を疾患経過中のある時点で冒す(Rascol O et al. Mov Disord. 2015;30(11):1451-60)。レボドパ誘発性ジスキネジアを管理するために種々の試みがなされた(Del Sorbo F et al. J Neurol. 2008;255 Suppl 4:32-41; Tambasco N et al., Parkinsons Dis. 2012;2012:745947; Thanvi B et al., 前掲;およびRascol O et al., 前掲)が、レボドパ療法を受けている多くの患者にとってこの障害は依然として破壊的であることが分かっている。したがって、世界中で８６％のＰＤ患者が現在レボドパ治療を受けているので、新規な改良されたレボドパ誘発性ジスキネジア療法に対する緊急のアンメットメディカルニーズが依然としてある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】WO 2009/010454
【特許文献２】WO 2009/010455
【特許文献３】WO 2004/092154
【特許文献４】EP-A-0 787 723
【特許文献５】WO 2011/051478
【特許文献６】EP 14 18 2468.0
【非特許文献】
【００２８】
【非特許文献１】Mattson MP., Neuromolecular Med., 3(2), 65-94, 2003
【非特許文献２】Stephans SE and Yamamoto BK, Synapse 17(3), 203-9, 1994
【非特許文献３】Palucha A et al., Pharmacol.Ther. 115(1), 116-47, 2007
【非特許文献４】Cryan JF et al., Eur. J. Neurosc. 17(11), 2409-17, 2003
【非特許文献５】Conn PJ et al., Trends Pharmacol. Sci. 30(1), 25-31, 2009
【非特許文献６】Nurnberger JI et al., JAMA Psychiatry 71:657-664, 2014
【非特許文献７】Narayanan B et al., Transl Psychiatry 5:e588, 2015
【非特許文献８】Chiocchetti AG et al., J.Neural Transm. 121(9):1081-106, 2014
【非特許文献９】Soto D. et al., Commun Integr. Biol. 7(1):e27887, 2014
【非特許文献１０】Braeuner-Osborne H et al., J. Med. Chem. 43(14), 2609-45, 2000
【非特許文献１１】Conn PJ and Pin JP., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 37, 205-37, 1997
【非特許文献１２】Pin JP and Acher F., Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord., 1(3), 297-317, 2002
【非特許文献１３】Schoepp DD et al., Neuropharmacology, 38(10), 1431-76, 1999
【非特許文献１４】Bridges TM et al., ACS Chem Biol, 3(9), 530-41, 2008
【非特許文献１５】Maj M et al., Neuropharmacology, 45(7), 895-903, 2003
【非特許文献１６】Mathiesen JM et al., Br. J. Pharmacol. 138(6), 1026-30, 2003
【非特許文献１７】Niswender CM et al., Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008
【非特許文献１８】Niswender CM et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 18(20), 5626-30, 2008
【非特許文献１９】Williams R et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 19(3), 962-6, 2009
【非特許文献２０】Engers DW et al., J. Med. Chem. May 27 2009
【非特許文献２１】Bruno V et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 21(9), 1013-33, 2001
【非特許文献２２】Pilc A et al., Neuropharmacology, 43(2), 181-7, 2002
【非特許文献２３】Meli E et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 73(2), 439-46, 2002
【非特許文献２４】Konieczny J et al., Naunyn-Schmiederbergs Arch. Pharmacol., 358(4), 500-2, 1998
【非特許文献２５】Palucha-Poniewiera A et al., Neuropharmacology, 55(4), 517-24, 2008
【非特許文献２６】Goudet C et al., Pain, 137(1), 112-24, 2008
【非特許文献２７】Zhang HM et al., Neuroscience, 158(2), 875-84, 2009
【非特許文献２８】Boldyrev AA and Johnson P, J. Alzheimers Dis. 11(2), 219-28, 2007
【非特許文献２９】Conn PJ et al., Nat. Rev. Neuroscience, 6(10), 787-98, 2005
【非特許文献３０】Vernon AC et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 320(1), 397-409, 2007
【非特許文献３１】Lopez S et al., Neuropharmacology, 55(4), 483-90, 2008
【非特許文献３２】Vernon AC et al., Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008
【非特許文献３３】Williams CJ et al., J. Neurochem., 129(1), 4-20, 2014
【非特許文献３４】Marino MJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100(23), 13668-73, 2003
【非特許文献３５】Battaglia G et al., J. Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006
【非特許文献３６】Bennouar KE et al. Neuropharmacology. 2013;66:158-69
【非特許文献３７】Stachowicz K et al., Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004
【非特許文献３８】Palucha A et al., Neuropharmacology 46(2), 151-9, 2004
【非特許文献３９】Klak K et al., Amino Acids 32(2), 169-72, 2006
【非特許文献４０】Becker JA et al., Neuropsychopharmacology 39(9):2049-60, 2014
【非特許文献４１】Uehara S., Diabetes 53(4), 998-1006, 2004
【非特許文献４２】Pessimissis N et al., Anticancer Res. 29(1), 371-7, 2009
【非特許文献４３】Chang HJ et al., Cli. Cancer Res. 11(9), 3288-95, 2005
【非特許文献４４】Iacovelli L et al., J. Neurosci. 26(32) 8388-97, 2006
【非特許文献４５】Eschle BK., Neuroscience, 155(2), 522-9, 2008
【非特許文献４６】Thanvi B et al., Postgrad Med J. 2007;83(980):384-8
【非特許文献４７】Fahn S. Ann Neurol. 2000;47(4 Suppl 1):S2-11
【非特許文献４８】Brotchie JM et al. J Neural Transm. 2005;112(3):359-91
【非特許文献４９】Fox SH & Brotchie JM (eds.), Levodopa-Induced Dyskinesia in Parkinson's Disease, Springer London, 2014
【非特許文献５０】Obeso JA et al. Neurology. 2000;55(11 Suppl 4):S13-23
【非特許文献５１】Rascol O et al. Mov Disord. 2015;30(11):1451-60
【非特許文献５２】Del Sorbo F et al. J Neurol. 2008;255 Suppl 4:32-41
【非特許文献５３】Tambasco N et al., Parkinsons Dis. 2012;2012:745947
【発明の概要】
【００２９】
本発明に関して、ＭＰＴＰサルモデルにおいても立証されたように、以下に記載および定義する式（Ｉ）の化合物がレボドパ誘発性ジスキネジアの防止および／または治療にきわめて有効であることが意外にも見出された（参照：実施例３および５）。よって本発明は、レボドパ誘発性ジスキネジアの療法介入のための新規かつ有効な手段を提供するという問題を解決する。さらに本発明は、特に有利な副作用プロフィールをもつ改善されたパーキンソン病療法を提供するという問題をも解決する（参照：実施例３および４）。本発明による式（Ｉ）の化合物はさらに、脳透過に関してきわめて有益な薬物動態特性を示す（参照：実施例２）。
【００３０】
よって本発明は、レボドパ誘発性ジスキネジアの治療または防止に使用するための、下記の式（Ｉ）の化合物：
【００３１】
【化２】
2018528205.tif 000004
【００３２】
またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。本発明はさらに、レボドパ誘発性ジスキネジアの治療または防止に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを医薬的に許容できる賦形剤と併せて含む医薬組成物に関する。式（Ｉ）の化合物は、本明細書中で“ＰＸＴ００２３３１”とも呼ばれる。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１：ラットに経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）した後のＰＸＴ００２３３１およびＰＸＴ００１８５８の脳曝露。
【図２】図２：ラットに経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）した後のＰＸＴ００２３３１およびＰＸＴ００１８５８の血漿濃度。
【図３】図３：ラットに経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）した後のＰＸＴ００２３３１およびＰＸＴ００１８５８の脳レベル。
【図４】図４：ラットに経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）した後のＰＸＴ００２３３１およびＰＸＴ００１８５８の脳／血漿比。
【図５−１】図５：１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）パーキンソン病のマカク(macaque)モデルにおけるＰＸＴ００２３３１の抗パーキンソン病効力の評価（参照：実施例３）。
【図５−２】図５：１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）パーキンソン病のマカク(macaque)モデルにおけるＰＸＴ００２３３１の抗パーキンソン病効力の評価（参照：実施例３）。
【図５−３】図５：１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）パーキンソン病のマカク(macaque)モデルにおけるＰＸＴ００２３３１の抗パーキンソン病効力の評価（参照：実施例３）。
【図５−４】図５：１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）パーキンソン病のマカク(macaque)モデルにおけるＰＸＴ００２３３１の抗パーキンソン病効力の評価（参照：実施例３）。
【図５−５】図５：１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）パーキンソン病のマカク(macaque)モデルにおけるＰＸＴ００２３３１の抗パーキンソン病効力の評価（参照：実施例３）。
【図５−６】図５：１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）パーキンソン病のマカク(macaque)モデルにおけるＰＸＴ００２３３１の抗パーキンソン病効力の評価（参照：実施例３）。
【図５−７】図５：１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）パーキンソン病のマカク(macaque)モデルにおけるＰＸＴ００２３３１の抗パーキンソン病効力の評価（参照：実施例３）。
【図６】図６：ＰＸＴ００２３３１の存在下または非存在下での変動性応答遅れ(Variable Delayed Response)（ＶＤＲ）タスクにおけるＣＬＤ  ＭＰＴＰサルの認知パフォーマンス（参照：実施例４）。
【図７−１】図７：大部分の認知障害ＣＬＤ  ＭＰＴＰサルの認知パフォーマンスにおけるＰＸＴ００２３３１のポジティブ効果（参照：実施例４）。
【図７−２】図７：大部分の認知障害ＣＬＤ  ＭＰＴＰサルの認知パフォーマンスにおけるＰＸＴ００２３３１のポジティブ効果（参照：実施例４）。
【図８】図８：ＰＸＴ００２３３１（２５ｍｇ／ｋｇ）とＬ−ドパの共投与が初期および進行期ＰＤのＭＰＴＰマカクモデルのジスキネジアに及ぼす効果（参照：実施例４）。
【図９】図９：ＰＸＴ００２３３１とＬ−ドパの組合わせ処置がＭＰＴＰマカクモデルのＬ−ドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）のジスキネジアに及ぼす効果（参照：実施例５）。
【図１０】図１０：ＭＰＴＰマカクモデルのＬ−ドパ誘発性ジスキネジアにおけるＰＸＴ００２３３１の効果の確実性（参照：実施例５）。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
したがって、本発明は、レボドパ誘発性ジスキネジアの治療または防止に使用するための、化合物６−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン  オキシムまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいはこれらのいずれかを医薬的に許容できる賦形剤と併せて含む医薬組成物に関する。
【００３５】
本発明はまた、レボドパ誘発性ジスキネジアの治療または防止のための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関する。さらに、本発明はレボドパ誘発性ジスキネジアを治療または防止する方法を提供し、その方法は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいはこれらのいずれかを医薬的に許容できる賦形剤と併せて含む医薬組成物を、投与の必要がある対象（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）に投与することを含む。本発明はさらに、抗ジスキネジア活性を及ぼすことによりレボドパ誘発性ジスキネジアの治療または防止に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいはこれらのいずれかを医薬的に許容できる賦形剤と併せて含む医薬組成物に関する。
【００３６】
さらに、本発明は式（Ｉ）の化合物をレボドパと併用する、パーキンソン病の治療または防止に関する。実施例５においても立証するように、この共療法はレボドパ処置の副作用として起きるレボドパ誘発性ジスキネジアを防止または軽減できるので特に有利である。式（Ｉ）の化合物とレボドパとの組合わせ投与によってさらに、より低い用量のレボドパの投与が可能になり、一方ではより高い用量のレボドパ単独によるものに匹敵する抗パーキンソン病効果が得られ（参照：実施例３）、それはレボドパ誘発性ジスキネジアの抑制または軽減を含めてこの療法組合わせの有利に改善された副作用プロフィールにも寄与する。なお、式（Ｉ）の化合物はより低い用量のレボドパの投与を可能にするだけでなく、有効な抗ジスキネジア効果自体をも発揮し（参照：実施例５）、それによってこの化合物はレボドパとの組合わせでパーキンソン病の治療または防止にきわめて有利なものになる。
【００３７】
よって本発明はまた、パーキンソン病の治療または防止に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関するものであり、その際、その化合物はレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと組み合わせて投与されるものである。同様に本発明は、パーキンソン病の治療または防止に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを医薬的に許容できる賦形剤と併せて含む医薬組成物に関するものであり、その際、その医薬組成物はレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと組み合わせて投与されるものである。
【００３８】
本発明はさらに、パーキンソン病の治療または防止に使用するためのレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関するものであり、その際、レボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと組み合わせて投与されるものである。本発明はまた、パーキンソン病の治療または防止に使用するためのレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物に関するものであり、その際、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと組み合わせて投与されるものである。
【００３９】
さらに、本発明はパーキンソン病の治療または防止に使用するための医薬組成物を提供し、その際、医薬組成物は下記のものを含む：（ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；（ｉｉ）レボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；および（ｉｉｉ）医薬的に許容できる賦形剤。
【００４０】
本発明はさらに、パーキンソン病の治療または防止のための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関するものであり、その際、医薬はレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと組み合わせて投与されるものである。本発明はまた、パーキンソン病の治療または防止に用いる医薬の製造のための、レボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関するものであり、その際、医薬は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと組み合わせて投与されるものである。さらに、本発明はパーキンソン病を治療または防止する方法を提供し、その方法は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグをレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと組み合わせて、投与の必要がある対象（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）に投与することを含む。
【００４１】
本発明による式（Ｉ）の化合物はWO 2011/051478の例127による構造関連化合物の有効な療法活性を実質的に保持し、一方で予想外に、実施例２にも示すように著しく改善された薬物動態特性、特に、大幅に改善された脳曝露を示すことが見出された。
【００４２】
【化３】
2018528205.tif 000005
【００４３】
これらの改善された薬物動態特性によって、式（Ｉ）の化合物は医薬として、特に脳透過医薬として、きわめて有利になる。この有利な薬物動態プロフィールによって、式（Ｉ）の化合物は、実施例３に詳述するように、ＭＰＴＰパーキンソン病のマカクモデルにおいて、特に経口投与により２５ｍｇ／ｋｇ以下の用量で、有効な抗パーキンソン病効力を示すことがさらに立証された。
【００４４】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は脳透過性の神経系ｍＧｌｕＲモジュレーターとして、特に脳透過性のｍＧｌｕＲ４ポジティブアロステリックモジュレーターとして有用である。
【００４５】
レボドパ誘発性ジスキネジアは、レボドパへの長期曝露により引き起こされることが認識された明確な病的状態である。ジスキネジアは、レボドパ投与の開始時および終了時または投与間で、レボドパのピーク作用時に起きる可能性がある。レボドパは主にパーキンソン病を処置するために用いられ、大部分のＰＤ患者により摂取されるので、ＰＤ患者は特にこの状態を発症しやすい。レボドパ誘発性ジスキネジアに冒されている患者は、多様な無制御運動、特に舞踏病性(choreic)、ジストニー性(dystonic)、アテトーゼ様(athetoid)および／またはバリスティック(ballistic)運動を示す可能性がある。幾つかの異なるタイプのレボドパ誘発性ジスキネジアがＰＤ患者において記載されており、それらはＰＤ患者のオン−オフサイクルに関連した彼らの外観に基づいて分類される(参照：たとえばFox SH & Brotchie JM (eds.), Levodopa-Induced Dyskinesia in Parkinson's Disease, Springer London, 2014)。本発明は、特にパーキンソン病に罹患している患者／対象においてレボドパ誘発性ジスキネジアを治療または防止することに関するものであり、それには具体的にオン期(on-period)レボドパ誘発性ジスキネジア(たとえば、ピーク用量(peak-dose)レボドパ誘発性ジスキネジア、または方形波(square-wave)レボドパ誘発性ジスキネジア)、オフ期(off-period)レボドパ誘発性ジスキネジア、および二相性(diphasic)レボドパ誘発性ジスキネジアのうちのそれぞれが含まれる。
【００４６】
本発明の範囲は式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できるすべての塩形態を包含し、それらは、当技術分野で周知のように、たとえばプロトン化しやすい孤立電子対を保有する原子、たとえばアミノ基を無機酸または有機酸でプロトン化することにより、あるいはヒドロキシ基と生理的に許容できるカチオンとの塩として形成できる。代表的な塩基付加塩には、たとえば下記のものが含まれる：アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩またはマグネシウム塩；アンモニウム塩；脂肪族アミン塩、たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロカイン塩、メグルミンの塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩；アラルキルアミン塩、たとえばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩、ベネタミン塩；複素環式芳香族アミン塩、たとえばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩またはイソキノリン塩；第四級アンモニウム塩、たとえばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩またはテトラブチルアンモニウム塩；および塩基性アミノ酸塩、たとえばアルギニン塩またはリジン塩。代表的な酸付加塩には、たとえば下記のものが含まれる：鉱酸塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩（たとえば、リン酸塩、リン酸水素塩、またはリン酸二水素塩）、炭酸塩、炭酸水素塩または過塩素酸塩；有機酸塩、たとえば酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、オクタン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、ニコチン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩またはアスコルビン酸塩；スルホン酸塩、たとえばメタンメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、２−ナフタレンスルホン酸塩、３−フェニルスルホン酸塩またはカンファースルホン酸塩；および酸性アミノ酸塩、たとえばアスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩。式（Ｉ）の化合物の好ましい医薬的に許容できる塩類には、塩酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、およびリン酸塩が含まれる。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい医薬的に許容できる塩は塩酸塩である。したがって、式（Ｉ）の化合物は塩酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩の形態であることが好ましい。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は塩酸塩の形態である。よりさらに好ましくは、式（Ｉ）の化合物は二塩酸塩・１水和物の形態である（すなわち、・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ）。
【００４７】
さらに、本発明の範囲はいずれかの溶媒和された固体形態の式（Ｉ）の化合物を包含し、それにはたとえば水との溶媒和物、たとえば水和物、または有機溶媒、たとえばメタノール、エタノールもしくはアセトニトリルとの溶媒和物、すなわちそれぞれメタノレート、エタノレートまたはアセトニトリレートとして；あるいはいずれかの多型の形態が含まれる。式（Ｉ）の化合物のそのような溶媒和物には式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩の溶媒和物も含まれることを理解すべきである。
【００４８】
さらに、本発明はすべての可能な異性体を包含し、それには式（Ｉ）の化合物の立体配置異性体または立体配座異性体の混合物または実質的に純粋な形態のものが含まれる。特に式（Ｉ）の化合物は、下記に示すようにオキシム基（＝Ｎ−ＯＨ）において（Ｅ）−立体配置または（Ｚ）−立体配座をもつ可能性があり、本発明は式（Ｉ）の化合物の（Ｅ）−異性体、式（Ｉ）の化合物の（Ｚ）−異性体、および式（Ｉ）の化合物の（Ｅ）−異性体と（Ｚ）−異性体の混合物を包含する。
【００４９】
【化４】
2018528205.tif 000006
【００５０】
式（Ｉ）の化合物が（Ｅ）−異性体であることが好ましく、それはそれの活性に関して特に有利である。したがって、式（Ｉ）の化合物の少なくとも７０ｍｏｌ−％、より好ましくは少なくとも８０ｍｏｌ−％、よりさらに好ましくは少なくとも９０ｍｏｌ−％、よりさらに好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ−％、よりさらに好ましくは少なくとも９８ｍｏｌ−％、よりさらにいっそう好ましくは少なくとも９９ｍｏｌ−％が（Ｅ）−異性体の形態で存在することが好ましい。同様に、本発明の医薬組成物に含有される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも７０ｍｏｌ−％、より好ましくは少なくとも８０ｍｏｌ−％、よりさらに好ましくは少なくとも９０ｍｏｌ−％、よりさらに好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ−％、よりさらに好ましくは少なくとも９８ｍｏｌ−％、よりさらにいっそう好ましくは少なくとも９９ｍｏｌ−％が（Ｅ）−異性体の形態であること、すなわち式（Ｉ）の化合物に含まれるオキシム基において（Ｅ）−立体配置をもつことが好ましい。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できるプロドラッグは、化学的に、または代謝により開裂できる基をもち、インビボで加溶媒分解により、または生理的条件下において、医薬として有効な式（Ｉ）の化合物になる誘導体である。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、常法により、化合物の官能基、たとえばヒドロキシ基について形成できる。プロドラッグ誘導体の形態は、哺乳動物においてしばしば溶解性、組織適合性または遅延放出の利点を提供する(参照：Bundgaard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985)。そのようなプロドラッグには、たとえば式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル基を適切なアシルハライドまたは適切な酸無水物と反応させることにより製造されたアシルオキシ誘導体が含まれる。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシ誘導体は、-ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ３Ｈ７、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１５Ｈ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３または−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２である。したがって、医薬的に許容できるプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物においてオキシム−ＯＨ基がＯ−アシル−オキシム（またはアシルオキシ誘導体）、たとえば−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ３Ｈ７、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１５Ｈ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３または−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２の形態であるものであってもよい。式（Ｉ）の化合物のオキシム−ＯＨ基は、Ｏ−アルキル−オキシム、たとえば−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−Ｃ３Ｈ７または−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）の形態であってもよい。式（Ｉ）の化合物のオキシム−ＯＨ基はまた、Ｏ−ジアルキルホスフィニルオキシ、たとえば−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）−［Ｏ−（ＣＨ３）２］、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）−［Ｏ−（Ｃ２−Ｃ５）２］、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）−［Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）２］もしくは−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）−［Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）２］の形態、またはＯ−リン酸  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）−（ＯＨ）２の形態、またはＯ−硫酸  −Ｏ−ＳＯ２−ＯＨの形態であってもよい。よって、本発明による医薬的に許容できるプロドラッグは、好ましくはオキシム−ＯＨ基がＯ−アシル−オキシム基、Ｏ−アルキル−オキシム基、Ｏ−ジアルキルホスフィニルオキシ基、Ｏ−リン酸基、またはＯ−硫酸基の形態である式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
本発明の範囲はさらに、すべての医薬的に許容できる塩形態のレボドパを包含し、それらはたとえばレボドパに含まれるアミノ基を無機酸または有機酸でプロトン化することにより、あるいはレボドパに含まれるカルボン酸基および／または一方もしくは両方のヒドロキシ基と生理的に許容できるカチオンとの塩として形成できる。代表的な塩基付加塩には、たとえば下記のものが含まれる：アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩またはマグネシウム塩；アンモニウム塩；脂肪族アミン塩、たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロカインの塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩；アラルキルアミン塩、たとえばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩、ベネタミン塩；複素環式芳香族アミン塩、たとえばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩またはイソキノリン塩；第四級アンモニウム塩、たとえばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩またはテトラブチルアンモニウム塩；および塩基性アミノ酸塩、たとえばアルギニン塩またはリジン塩。代表的な酸付加塩には、たとえば下記のものが含まれる：鉱酸塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩（たとえば、リン酸塩、リン酸水素塩、またはリン酸二水素塩）、炭酸塩、炭酸水素塩または過塩素酸塩；有機酸塩、たとえば酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、オクタン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、ニコチン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩またはアスコルビン酸塩；スルホン酸塩、たとえばメタンメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、２−ナフタレンスルホン酸塩、３−フェニルスルホン酸塩またはカンファースルホン酸塩；および酸性アミノ酸塩、たとえばアスパラギン酸またはグルタミン酸塩。好ましい医薬的に許容できるレボドパ塩は、塩酸レボドパである(たとえば、WO 2007/011701に記載)。
【００５３】
本発明の範囲は、いずれか溶媒和された形態（水との溶媒和物、たとえば水和物、または有機溶媒、たとえばメタノール、エタノールまたはアセトニトリルとの溶媒和物、すなわちそれぞれメタノレート、エタノレートまたはアセトニトリレートが含まれる）;またはいずれかの多型の形態の固体状レボドパをも包含する。そのような溶媒和物にはレボドパの医薬的に許容できる塩の溶媒和物も含まれることを理解すべきである。
【００５４】
レボドパの医薬的に許容できるプロドラッグは当技術分野で既知であり、たとえばDi Stefano A et al. Curr Pharm Des. 2011;17(32):3482-93, Di Stefano A et al. Molecules. 2008;13(1):46-68, Karaman R. Chem Biol Drug Des. 2011;78(5):853-63、およびそれらに引用された参考文献に記載されている。一般にレボドパのプロドラッグはこの活性薬剤の化学修飾された形態であり、それらは活性薬剤レボドパを放出するためにはインビボで酵素変換および／または化学変換を受けなければならず、それによって直接投与したレボドパより増大した吸収および延長した薬理活性を達成できる。特に、レボドパの医薬的に許容できるプロドラッグには、レボドパのカルボキシ基がエステルの形態であるもの、レボドパのアミノ基がアミドの形態であるもの、レボドパの一方または両方のヒドロキシ基（単数または複数）がエステルの形態であるもの、およびそのいずれかの組合わせ（以下に述べる特定のプロドラッグ基のいずれかの組合わせも含まれる）、ならびにそのようなプロドラッグの医薬的に許容できる塩類および溶媒和物が含まれる。たとえば、レボドパの３−ヒドロキシ基および／または４−ヒドロキシ基は基−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ０−４アルキレン）−アリール、または−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ０−４アルキレン）−ヘテロアリール、たとえば−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＯ−（ｎ−ブチル）、−Ｏ−ＣＯ−ヘキセニル、−Ｏ−ＣＯ−フェニル、−Ｏ−ＣＯ−ベンジル、または−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルの形態であってもよい。レボドパのカルボキシ基は、基−ＣＯＯ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＯ−（Ｃ２−６アルケニル）、−ＣＯＯ−（Ｃ０−４アルキレン）−アリール、または−ＣＯＯ−（Ｃ０−４アルキレン）−ヘテロアリール、たとえば−ＣＯＯ−ＣＨ３、−ＣＯＯ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯ−（ｎ−ブチル）、−ＣＯＯ−ヘキセニル、−ＣＯＯ−フェニル、−ＣＯＯ−ベンジル、または−ＣＯＯ−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルの形態であってもよい。レボドパのアミノ基は、基−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−６アルキル）、たとえば−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３または−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ３の形態であってもよい。さらに、レボドパのカルボキシ基および／またはアミノ基は、アミノ酸と、ジペプチドと、またはトリペプチドと形成されるアミドの形態であってもよい（たとえば、レボドパのカルボキシ基はアミノ酸の、ジペプチドの、またはトリペプチドのアミノ基とアミドを形成してもよく、および／またはレボドパのアミノ基はアミノ酸の、ジペプチドの、またはトリペプチドのカルボキシ基とアミドを形成してもよい）。レボドパのグリコシル誘導体も使用できる。さらに、Di Stefano A et al. Curr Pharm Des. 2011;17(32):3482-93、Di Stefano A et al. Molecules. 2008;13(1):46-68、またはKaraman R. Chem Biol Drug Des. 2011; 78(5): 853-63に述べられたいずれかのプロドラッグまたはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物も、本発明によるレポドパの医薬的に許容できるプロドラッグとして使用できる。レポドパの医薬的に許容できるプロドラッグをメレボドパ(melevodopa)、エチレボドパ(etilevodopa)、ＸＰ２１２７９、ならびにその医薬的に許容できる塩類および溶媒和物から選択することが特に好ましい。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、場合によりレボドパと組み合わせて、それ自体で投与でき、あるいは医薬として配合することができる。前記に定義した式（Ｉ）の化合物を有効成分として含む医薬組成物は本発明の範囲に含まれる。医薬組成物は、場合により１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤、たとえばキャリヤー、希釈剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、着色剤、色素、安定剤、保存剤、または抗酸化剤を含むことができる。
【００５６】
医薬組成物は、当業者に既知の手法、たとえばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Editionに公表された手法により配合できる。医薬組成物は、経口、非経口、たとえば筋肉内、静脈内、皮下、皮内、動脈内、直腸、鼻、局所、エアゾールまたは膣投与用の剤形として配合できる。経口投与用の剤形には、コーティングしたおよびコーティングしていない錠剤、ソフトゼラチンカプセル剤、ハードゼラチンカプセル剤、ロゼンジ、トローチ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤、再構成用の散剤および顆粒剤、分散性の散剤および顆粒剤、薬用ガム、咀嚼錠、ならびに発泡錠が含まれる。非経口投与用の剤形には、液剤、乳剤、懸濁液剤、分散液剤、ならびに再構成用の散剤および顆粒剤が含まれる。乳剤は非経口投与用の好ましい剤形である。直腸および膣への投与用の剤形には、坐剤および膣坐剤(ovula)が含まれる。鼻腔投与用の剤形は、たとえば計量インヘラーによる吸入および吹入により投与することができる。局所投与用の剤形には、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤(ointment)、軟膏(salve)、パッチ剤および経皮送達システムが含まれる。
【００５７】
本発明による式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を含む前記の医薬組成物は、全身／末梢または希望する作用部位であっても、いずれか好都合な投与経路により対象に投与でき、それには下記のうち１以上が含まれるが、それらに限定されない：経口（たとえば、錠剤、カプセル剤として、または摂取可能な液剤として）、局所（たとえば、経皮、鼻腔内、眼、口腔、および舌下）、非経口（たとえば注射法または注入法を使用；たとえば注射により、たとえば皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内(intrathecal)、脊髄内、嚢内(intracapsular)、被膜下(subcapsular)、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下(subarachnoid)または胸骨内に、たとえば皮下または筋肉内へのデポー剤の埋込みにより）、肺（たとえば吸入または吹入療法により、たとえばエアゾール剤を用い、たとえば口または鼻を通して）、胃腸、子宮内、眼内、皮下、眼（硝子体内または眼房内を含む）、直腸、および膣。本発明による式（Ｉ）の化合物または本発明の医薬組成物を経口投与することが特に好ましい。
【００５８】
前記の化合物または医薬組成物を非経口投与する場合、そのような投与の例には下記のうち１以上が含まれるが、それらに限定されない：化合物または医薬組成物の静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内もしくは皮下投与、および／または注入法の使用による。非経口投与のためには、化合物または医薬組成物を無菌水性液剤の形態で用いるのが最良であり、それは他の物質、たとえば液剤を血液と等張にするのに十分な塩類またはグルコースを含有してもよい。水性液剤は、必要ならば適切に緩衝化すべきである（好ましくは、３〜６のｐＨにまで）。無菌条件下での適切な非経口配合物の調製は、当業者に周知の標準的な医薬手法によって容易に達成できる。
【００５９】
前記の化合物または医薬組成物は、即時−、遅延−、改変−、持続−、パルス−、または制御−放出用の錠剤、カプセル剤、卵形錠剤(ovule)、エリキシル剤、液剤または懸濁液剤の形態で経口投与することもでき、それらは矯味矯臭剤または着色剤を含有してもよい。本発明による化合物または医薬組成物の経口投与が特に好ましい。
【００６０】
錠剤は賦形剤、たとえば微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムおよびグリシン、崩壊剤、たとえばデンプン（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカのデンプン）、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよびある種の複合ケイ酸塩、ならびに造粒結合剤、たとえばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムを含有することができる。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクを含有することができる。同様なタイプの固体組成物を、ゼラチンカプセル内の充填物としても使用できる。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトース(lactose)、デンプン、セルロース、乳糖(milk sugar)、または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液剤および／またはエリキシル剤については、薬剤を種々の甘味剤または矯味矯臭剤、着色剤もしくは色素と、乳化剤および／または懸濁化剤と、ならびに希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン、ならびにその組合わせと混和することができる。
【００６１】
あるいは、前記の化合物または医薬組成物を坐剤もしくはペッサリーの形態で投与することができ、またはそれをゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤もしくは散粉剤の形態で局所適用することができる。本発明の化合物は、たとえば皮膚パッチの使用により皮膚投与または経皮投与することもできる。
【００６２】
前記の化合物または医薬組成物を、肺経路、直腸経路、または眼経路で投与することもできる。眼科用としては、それらを等張のｐＨ調整した無菌塩類溶液中のミクロ懸濁液剤として、または好ましくは等張のｐＨ調整した無菌塩類溶液中の液剤として、場合により塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と組み合わせて配合することができる。あるいは、それらを軟膏、たとえばワセリン中に配合できる。
【００６３】
皮膚に局所適用するために、前記の化合物または医薬組成物は、たとえば下記のうち１種類以上との混合物中に懸濁または溶解した有効化合物を含有する適切な軟膏剤として配合できる：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、乳化性ろう、および水。あるいは、それらはたとえば下記のうち１種類以上の混合物中に懸濁または溶解した適切なローション剤またはクリーム剤として配合できる：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。
【００６４】
一般に、個々の対象に最適と思われる実際の用量を医師が決定するであろう。いずれか特定の個々の対象に対する具体的な用量および投与頻度は異なる可能性があり、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排出速度、薬物組合わせ、その状態の重症度、ならびに療法を受ける個々の対象を含めた、多様な要因に依存するであろう。
【００６５】
ヒト（約７０ｋｇの体重）に投与するために提示するけれども限定ではない式（Ｉ）の化合物の用量は、単位量当たり０．０５〜２０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの有効成分であってもよい。単位量を、たとえば１日１〜４回投与することができる。用量は投与経路に依存するであろう。哺乳類（たとえば、ヒト）に経口投与するための式（Ｉ）の化合物のさらなる特に好ましい用量は、約１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重（たとえば、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または２５ｍｇ／ｋｇ）であり、その用量をたとえば１日１、２、３または４回（好ましくは１日２回）投与することができる。よりさらに好ましくは、式（Ｉ）の化合物を対象（たとえば哺乳類、好ましくはヒト）に１日２回、それぞれの投与当たり２〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。患者／対象の年齢および体重ならびに処置すべき状態の重症度に応じてルーティンな投与量変更を行なう必要がありうることは認識されるであろう。厳密な投与量および投与経路は最終的に担当する医師または獣医の裁量によるであろう。
【００６６】
本発明による式（Ｉ）の化合物を単独療法でレボドパ誘発性ジスキネジアの治療または防止のために投与できる（たとえば、レボドパ誘発性ジスキネジアに対するいずれかのさらなる療法薬を同時に投与することなく）。しかし、レボドパ誘発性ジスキネジアの治療または防止のために式（Ｉ）の化合物を１種類以上の他の療法薬と組み合わせて投与することもできる。式（Ｉ）の化合物をレボドパ誘発性ジスキネジアの治療または防止のためにこの同一の状態に対して有効な第２の療法薬と併用する場合、それぞれの化合物の用量は、その対応する化合物を単独で用いる場合とは異なる可能性がある。式（Ｉ）の化合物と１種類以上の他の療法薬との組合わせは、式（Ｉ）の化合物と他の療法薬（単数または複数）の同時／共投与（単一の医薬配合物中で、または別個の医薬配合物中で）、または式（Ｉ）の化合物と他の療法薬（単数または複数）の逐次投与／個別投与を含むことができる。
【００６７】
本発明に従ってレボドパ誘発性ジスキネジアを治療または防止すべき対象は、一般に、たとえば式（Ｉ）の化合物の投与前、投与と同時、または投与後に、レボドパの摂取を継続する。よって本発明はまた、レボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを摂取している対象（好ましくは、ヒト）においてレボドパ誘発性ジスキネジアの治療または防止に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいはそれらのいずれかを医薬的に許容できる賦形剤と併せて含む医薬組成物に関する。本発明はまた、レボドパ誘発性ジスキネジアの治療または防止に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいはそれらのいずれかを医薬的に許容できる賦形剤と併せて含む医薬組成物に関するものであり、その際、その化合物はレボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと組み合わせて投与されるものである。式（Ｉ）の化合物（またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）およびレボドパ（またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）を単一医薬配合物中または別個の医薬配合物中において同時／共投与することができ、あるいはそれらを逐次投与することができる。式（Ｉ）の化合物とレボドパを同時に投与すること、あるいは式（Ｉ）の化合物を最初に投与し、続いてレボドパを投与することが好ましい。式（Ｉ）の化合物およびレボドパを前記のいずれか好都合な経路で投与することができ、好ましくは両方を経口投与する。
【００６８】
前記のように、本発明は特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、レボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと併用する、パーキンソン病の治療または防止に関する。よって本発明は、パーキンソン病の治療または防止に使用するための式（Ｉ）の化合物に関するものであり、その際、式（Ｉ）の化合物はレボドパと組み合わせて投与されるものである。式（Ｉ）の化合物（またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）とレボドパ（またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）を同時／共投与、または逐次投与することができる。逐次投与の場合、式（Ｉ）の化合物を最初に投与し、続いてレボドパを投与することができる（たとえば、第１投与の少なくとも約５分後、好ましくは第１投与の少なくとも約５分〜約３時間後、より好ましくは第１投与の少なくとも約１０分〜約１時間後）。レボドパを最初に投与し、続いて式（Ｉ）の化合物を投与することもできる（たとえば、第１投与の少なくとも約５分後、好ましくは第１投与の少なくとも約５分〜約３時間後、より好ましくは第１投与の少なくとも約１０分〜約１時間後）。同時投与の場合、式（Ｉ）の化合物とレボドパを同一の医薬組成物中または２つの異なる／別個の医薬組成物中において投与することができる。それらを同一医薬剤形の２つの異なる／別個のコンパートメント内において提供することもできる。式（Ｉ）の化合物とレボドパを同時に投与すること、あるいは式（Ｉ）の化合物を最初に投与し、続いてレボドパを投与することが好ましい。式（Ｉ）の化合物およびレボドパを前記のいずれか好都合な経路で投与することができ、好ましくは両方を経口投与する。
【００６９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、レボドパまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと併用する、パーキンソン病の治療または防止に関するものであり、その際、式（Ｉ）の化合物およびレボドパは１種類以上のさらなる療法薬と組み合わせて、好ましくはレボドパデカルボキシラーゼ（レボドパ脱炭酸酵素）阻害薬および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬と組み合わせて投与されるものである。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物およびレボドパをレボドパデカルボキシラーゼ阻害薬（“Ｌ−ドパ  デカルボキシラーゼ阻害薬”または“ＤＤＣ阻害薬”とも呼ばれる）と組み合わせて投与することは、それにより患者の体内でのＬ−ドパ  デカルボキシラーゼによるレボドパの望ましくない末梢脱炭酸、すなわちレボドパが血液脳関門を通過する前の脱炭酸が阻止または低減されるので有利である。酵素Ｌ−ドパ  デカルボキシラーゼ（“ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ”、“芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ”、“トリプトファンデカルボキシラーゼ”、または“５−ヒドロキシトリプトファンデカルボキシラーゼ”とも呼ばれる；ＥＣ番号：４．１．１．２８）は、レボドパ（Ｌ−ドパ）を脱炭酸してドパミンとＣＯ２にするのを触媒するリアーゼである。レボドパは血液脳関門を通過でき、一方、ドパミンは通過できないので、レボドパが末梢脱炭酸されると脳に到達できないドパミンが形成され、それによってレボドパ処置の有効性が低減する。よって、レボドパデカルボキシラーゼ阻害薬の組合わせ投与は、より大きな割合の外部投与レボドパを脳に到達させて有益な療法効果を及ぼすことができる。
【００７１】
レボドパおよび式（Ｉ）の化合物と組み合わせて投与されるものであるレボドパデカルボキシラーゼ阻害薬は、好ましくは末梢レボドパデカルボキシラーゼ阻害薬、すなわち血液脳関門を通過できないレボドパデカルボキシラーゼ阻害薬である。そのようなレボドパデカルボキシラーゼ阻害薬は当技術分野で既知であり(参照：たとえば“Dopa decarboxylase inhibitors”, Br Med J. 1974; 4(5939):250-1)、それにはたとえばカルビドパ(carbidopa)、ベンセラジド(benserazide)(“セラジド(serazide)”または“Ｒｏ  ４−４６０２”とも呼ばれる）、α−メチルドパ(α-methyldopa)（“メチルドパ”またはＬ−α−メチル−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンとも呼ばれる）、α−ジフルオロメチルドパ（“ジフルオロメチルドパ”または“ＤＦＭＤ”とも呼ばれる）、ならびにその医薬的に許容できる塩類および溶媒和物が含まれる。より好ましくは、レボドパデカルボキシラーゼ阻害薬はカルビドパ、ベンセラジド、またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和（たとえば、カルビドパ・１水和物または塩酸ベンセラジド）である。よりさらに好ましくは、レボドパデカルボキシラーゼ阻害薬はカルビドパまたはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和である。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物およびレボドパをカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害薬（ＣＯＭＴ阻害薬）と組み合わせた投与は、酵素カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ；ＥＣ番号：２．１．１．６）の阻害により、レボドパがメチル化されて３−メトキシ−４−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニンになるのを阻止するので有利である。結果的に、これによってレボドパの生物学的利用能が増大し、療法効果が延長される。ＣＯＭＴ阻害薬は、好ましくはエンタカポン(entacapone)、トルカポン(tolcapone)、ニテカポン(nitecapone)、オピカポン(opicapone)、ならびにその医薬的に許容できる塩類および溶媒和物から選択される。より好ましくは、ＣＯＭＴ阻害薬はエンタカポン、トルカポン、オピカポン、またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和である。よりさらに好ましくは、ＣＯＭＴ阻害薬はエンタカポン、またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和である。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物（またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）およびレボドパ（またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）を、レボドパデカルボキシラーゼ阻害薬（好ましくはカルビドパ）およびＣＯＭＴ阻害薬（好ましくはエンタカポン）の両方と組み合わせて投与するのが特に好ましい。
【００７４】
（ｉ）式（Ｉ）の化合物（またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）および（ｉｉ）レボドパ（またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）を、（ｉｉｉ）レボドパデカルボキシラーゼ阻害薬および／または（ｉｖ）ＣＯＭＴ阻害薬と同時／共投与することができ、あるいはいずれか適切な順序で逐次投与することができる。逐次投与の場合、たとえば式（Ｉ）の化合物を最初に投与し、続いてレボドパをレボドパデカルボキシラーゼ阻害薬および／またはＣＯＭＴ阻害薬と組み合わせて含む単一医薬組成物を投与することができる（たとえば、第１投与の少なくとも約５分後、好ましくは第１投与の少なくとも約５分〜約３時間後、より好ましくは第１投与の少なくとも約１０分〜約１時間後）。あるいは、レボドパをレボドパデカルボキシラーゼ阻害薬および／またはＣＯＭＴ阻害薬と組み合わせて含む対応する医薬組成物を最初に投与し、続いて式（Ｉ）の化合物を投与することができる（たとえば、第１投与の少なくとも約５分後、好ましくは第１投与の少なくとも約５分〜約３時間後、より好ましくは第１投与の少なくとも約１０分〜約１時間後）。同時投与の場合、式（Ｉ）の化合物およびレボドパならびにレボドパデカルボキシラーゼ阻害薬および／またはＣＯＭＴ阻害薬を同一の医薬組成物中または２以上の異なる／別個の医薬組成物中において投与することができる。投与は好ましくは同時であるか、あるいは式（Ｉ）の化合物を最初に投与する。よって、式（Ｉ）の化合物と、レボドパをレボドパデカルボキシラーゼ阻害薬および／またはＣＯＭＴ阻害薬と組み合わせて含む医薬組成物とを同時に投与するか、あるいは式（Ｉ）の化合物を最初に投与し、続いてレボドパをレボドパデカルボキシラーゼ阻害薬および／またはＣＯＭＴ阻害薬と組み合わせて含む医薬組成物を投与することが好ましい。
【００７５】
レボドパの当技術分野で既知の医薬組合わせ配合物も使用できる：たとえば、レボドパとカルビドパの組合わせ医薬配合物（たとえば、延長放出カルビドパ−レボドパ配合物ＩＰＸ０６６；参照：たとえばHauser RA. Expert Rev Neurother. 2012;12(2):133-40)、レボドパとベンセラジドの組合わせ医薬配合物（たとえばレボドパおよび塩酸ベンセラジドをレボドパ対ベンセラジド  約４：１の比率で含む配合物；たとえばＭａｄｏｐａｒ（登録商標））、またはレボドパ、カルビドパおよびエンタカポンの組合わせ医薬配合物（たとえば、Ｓｔａｌｅｖｏ（登録商標）；参照：たとえばSeeberger LC et al. Expert Rev Neurother. 2009;9(7):929-40)。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物およびレボドパを、前記に述べたレボドパデカルボキシラーゼ阻害薬およびＣＯＭＴ阻害薬以外の、またはそれらに加えて、１種類以上のさらなる療法薬と組み合わせて投与することもできる。そのようなさらなる療法薬には、特にさらなる抗パーキンソン病薬、たとえばドロキシドパ(droxidopa)、アポモルフィン、プラミペキソール(pramipexole)、アプリンドア(aplindore)、ブロモクリプチン(bromocriptine)、カベルゴリン(cabergoline)、シラドパ(ciladopa)、ジヒドロエルゴクリプチン(dihydroergocryptine)、リスリド(lisuride)、パルドプルノックス(pardoprunox)、ペルゴリド(pergolide)、ピリベジル(piribedil)、ロピニロール(ropinirole)、ロチゴチン(rotigotine)、ラドスチギル(ladostigil)、ラザベミド(lazabemide)、モフェギリン(mofegiline)、パルギリン(pargyline)、ラサギリン(rasagiline)、セレギリン(selegiline)、ベンザトロピン(benzatropine)、ブペリデン(biperiden)、ボルナプリン(bornaprine)、クロルフェノキサミン(chlorphenoxamine)、シクリミン(cycrimine)、デキサチミド(dexetimide)、ジメンヒドリネート(dimenhydrinate)、ジフェンヒドラミン(diphenhydramine)、エタナウチン(etanautine)、エチベンザトロピン(etybenzatropine)、マザチコール(mazaticol)、メチキセン(metixene)、オルフェナドリン(orphenadrine)、フェングルタルイミド(phenglutarimide)、ピロヘプチン(piroheptine)、プロシクリジン(procyclidine)、プロフェナミン(profenamine)、トリヘキシフェニジル(trihexyphenidyl)、トロパテピン(tropatepine)、アマンタジン(amantadine)、ブディピン(budipine)、メマンチン(memantine)、メチルキサンチン類、リマタジン(rimantadine)、ＵＷＡ−１０１、サフィナミド(safinamide)、ならびにこれらの薬剤のいずれかの医薬的に許容できる塩類および溶媒和物が含まれる。
【００７７】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、放射性同位体である少なくとも１個の原子を含む前駆物質を用いてそれの合成を（たとえば、実施例１に記載するように）実施することにより、放射性標識することもできる。好ましくは、炭素原子、水素原子、硫黄原子またはヨウ素原子の放射性同位体、たとえば１４Ｃ、３Ｈ、３５Ｓまたは１２５Ｉを用いる。３Ｈ（トリチウム）で標識した化合物は、式（Ｉ）の化合物を、水素交換反応、たとえばトリチウム化酢酸（すなわち、１Ｈの代わりに３Ｈを含む酢酸）中での白金触媒による交換反応、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒による交換反応、またはトリチウムガスとの不均一触媒交換反応させることによっても製造できる。合成化学の分野の専門家には、式（Ｉ）の化合物を放射性標識するための、またはこの化合物の放射性標識誘導体を製造するための種々のさらなる方法が自明である。当技術分野で既知の方法に従って式（Ｉ）の化合物に蛍光標識を結合させることもできる。
【００７８】
本発明に従って処置される対象または患者は、動物（たとえば、非ヒト動物）、脊椎動物、哺乳類、げっ歯類（たとえば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ（たとえば、マウス）、犬(canine)（たとえば、イヌ）、猫(feline)（たとえば、ネコ）、馬(equine)（たとえば、ウマ）、霊長類、猿(simian)（たとえば、サル(monkey)または類人猿(ape)）、サル（たとえば、マカク、マーモセット、ヒヒ(baboon)）、類人猿（たとえば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル(gibbon)）、またはヒトであってもよい。本発明に関して、経済的、農業的または科学的に重要な動物を処置することを特に考慮する。科学的に重要な生物には、マウス、ラット、マカク、マーモセット、イヌおよびウサギが含まれるが、これらに限定されない。農業的に重要な動物の限定ではない例はヒツジ、ウシおよびブタであり、一方、たとえばネコおよびイヌは経済的に重要な動物とみなすことができる。好ましくは、対象／患者は哺乳類である；より好ましくは、対象／患者はヒトである。
【００７９】
本明細書中で用いる障害または疾患の“治療”という用語は当技術分野で周知である。障害または疾患の“治療”は、患者／対象に障害または疾患が疑われ、あるいは診断されていることを表わす。障害または疾患に罹患している疑いのある患者／対象は、一般に当業者が容易に特定の病理学的状態に配属する（すなわち、障害または疾患を診断する）ことができる特定の臨床症状および／または病理学的症状を示す。
【００８０】
障害または疾患の“治療”は、たとえばその障害もしくは疾患の進行の停止（たとえば、症状が悪化しない）、または障害もしくは疾患の進行の遅延（進行の停止が一過性のものにすぎない場合）をもたらすことができる。障害または疾患の“治療”は、その障害または疾患に罹患している対象／患者の部分的応答（たとえば、症状の改善）または完全応答（たとえば、症状の消失）をもたらすこともできる。したがって、障害または疾患の“治療”は、障害または疾患の改善を表わすこともでき、それはたとえば障害もしくは疾患の進行の停止または障害もしくは疾患の進行の遅延をもたらす可能性がある。そのような部分的または完全な応答に続いて再発が起きる可能性がある。対象／患者が治療に対して広範な応答（たとえば、上記に述べた代表的応答）を生じる可能性があることを理解すべきである。
【００８１】
障害または疾患の治療は、とりわけ、治癒治療（好ましくは、障害または疾患の完全応答、場合によっては治癒をもたらすもの）および対症治療（症状軽減を含む）を含むことができる。
【００８２】
本明細書中で用いる、障害または疾患の“防止(prevention)”または“予防(prophylaxis)”という用語は当技術分野で周知である。本明細書中で定める障害または疾患に罹患しやすい疑いのある患者／対象には、その障害または疾患の防止／予防が特に有益な可能性がある。その対象／患者は障害または疾患に対する感受性または素因（遺伝性の素因を含むが、それに限定されない）をもつ可能性がある。そのような素因は、たとえば遺伝子マーカーまたは表現型指標を用いる標準アッセイ法により判定できる。そのような患者／対象において、本発明に従って防止すべき障害または疾患は診断されていないか、あるいは診断できないことを理解すべきである（たとえば、その患者／対象は何ら臨床症状または病理学的症状を示していない）。よって、用語“防止”または“予防”は、担当医が何らかの臨床症状もしくは病理学的症状を診断もしくは判定する前または診断もしくは判定できる前に本発明化合物を使用することを含む。用語“予防”と“防止”は本明細書中で互換性をもって用いられる。
【００８３】
本明細書中で用いる用語“アルキル”は、一価飽和の非環式(acyclic)（すなわち、環状ではない(non-cyclic))炭化水素基（すなわち、炭素原子および水素原子からなる基）を表わし、それらは直鎖または分枝鎖であってよい。したがって、“アルキル”基はいかなる炭素−炭素二重結合またはいかなる炭素−炭素三重結合も含まない。“Ｃ１−６アルキル”は１〜６個の炭素原子をもつアルキル基を表わす。好ましい代表的アルキル基は、メチル、エチル、プロピル（たとえば、ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、またはブチル（たとえば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。
【００８４】
用語“アルケニル”は、一価、不飽和の非環式炭化水素基を表わし、それらは直鎖または分枝鎖であってよく、１以上（たとえば、１または２）の炭素−炭素二重結合を含むが、それは炭素−炭素三重結合を含まない。用語“Ｃ２−６アルケニル”は、２〜６個の炭素原子をもつアルケニル基を表わす。好ましい代表的アルケニル基は、エテニル、プロペニル（たとえば、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、またはプロパ−２−エン−１−イル）、ブテニル、ブタジエニル（たとえば、ブタ−１，３−ジエン−１−イルまたはブタ−１，３−ジエン−２−イル）、ペンテニル、またはペンタジエニル（たとえば、イソプレニル）である。
【００８５】
用語“アルキレン”は、アルカンジイル基、すなわち二価、飽和の非環式炭化水素基を表わし、それらは直鎖または分枝鎖であってよい。“Ｃ１−４アルキレン”は、１〜４個の炭素原子をもつアルキレン基を表わし、用語“Ｃ０−４アルキレン”は共有結合（選択肢“Ｃ０アルキレン”に対応する）またはＣ１−４アルキレンが存在することを示す。好ましい代表的アルキレン基は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（たとえば、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ（−ＣＨ３）−）、プロピレン（たとえば、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（−ＣＨ３）−、または−ＣＨ（−ＣＨ３）−ＣＨ２−）、またはブチレン（たとえば、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）である。
【００８６】
用語“アリール”は、芳香族炭化水素環基を表わし、それには単環式芳香族環、ならびに少なくとも１つの芳香族環を含む架橋環系および／または縮合環系（たとえば、２または３つの縮合環から構成される環系であって、これらの縮合環のうち少なくとも１つが芳香族であるもの；または２または３つの環から構成される架橋環系であって、これらの架橋環のうち少なくとも１つが芳香族であるもの）が含まれる。“アリール”は、たとえばフェニル、ナフチル、ジアリニル（すなわち、１，２−ジヒドロナフチル）、テトラリニル（すなわち、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、インダニル、インデニル（たとえば、１Ｈ−インデニル）、アントラセニル、フェナントレニル、９Ｈ−フルオレニル、またはアズレニルを表わすことができる。別に定義しない限り、“アリール”は好ましくは６〜１４個の環原子、より好ましくは６〜１０個の環原子をもち、よりさらに好ましくはフェニルまたはナフチルを表わし、最も好ましくはフェニルを表わす。
【００８７】
用語“ヘテロアリール”は、芳香族環基を表わし、それには単環式芳香族環、ならびに少なくとも１つの芳香族環を含む架橋環系および／または縮合環系（たとえば、２または３つの縮合環から構成される環系であって、これらの縮合環のうち少なくとも１つが芳香族であるもの；または２または３つの環から構成される架橋環系であって、これらの架橋環のうち少なくとも１つが芳香族であるもの）が含まれ、その芳香族環基は独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１個以上（たとえば１、２、３または４個）の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子であり、その際、１個以上のＳ環原子（存在するならば）および／または１個以上のＮ環原子（存在するならば）が場合により酸化されていてもよく、さらに１個以上の炭素環原子が場合により酸化されていてもよい（すなわち、オキソ基を形成する）。たとえば、その芳香族環基に含まれる各ヘテロ原子含有環は１もしくは２個のＯ原子および／または１もしくは２個のＳ原子（酸化されていてもよい）および／または１、２、３もしくは４個のＮ原子（酸化されていてもよい）を含むことができ、ただし、対応するヘテロ原子含有環中のヘテロ原子の総数は１〜４であり、対応するヘテロ原子含有環中に少なくとも１個の炭素環原子（酸化されていてもよい）がある。“ヘテロアリール”は、たとえば下記のものを表わすことができる：チエニル（すなわち、チオフェニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル（すなわち、フラニル）、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル（たとえば、２Ｈ−１−ベンゾピラニルまたは４Ｈ−１−ベンゾピラニル）、イソクロメニル（たとえば、１Ｈ−２−ベンゾピラニル）、クロモニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル（たとえば、２Ｈ−ピロリル）、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル（すなわち、ピリジニル；たとえば２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル（たとえば、３Ｈ−インドリル）、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル（たとえば、［１，１０］フェナントロリニル、［１，７］フェナントロリニル、または［４，７］フェナントロリニル）、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル（すなわち、フラザニル）、または１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（たとえば、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、または１，３，４−チアジアゾリル）、フェノキサジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル（たとえば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、���ンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（すなわち、ベンゾチエニル）、トリアゾリル（たとえば、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、または４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）、ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、トリアジニル（たとえば、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、または１，３，５−トリアジニル）、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ジヒドロフロピリジニル（たとえば、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジニルまたは１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジニル）、イミダゾピリジニル（たとえば、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルまたはイミダゾ［３，２−ａ］ピリジニル）、キナゾリニル、チエノピリジニル、テトラヒドロチエノピリジニル（たとえば、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル）、ジベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル（たとえば、１，３−ベンゾジオキサニルまたは１，４−ベンゾジオキサニル）、またはクマリニル。別に定義しない限り、用語“ヘテロアリール”は、好ましくは５〜１４員（より好ましくは５〜１０員）単環式環または縮合環系を表わし、それは独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１個以上（たとえば１、２、３または４個）の環ヘテロ原子を含み、その際、１個以上のＳ環原子（存在するならば）および／または１個以上のＮ環原子（存在するならば）が場合により酸化されていてもよく、１個以上の炭素環原子が場合により酸化されていてもよい；よりさらに好ましくは、“ヘテロアリール”は５または６員の単環式環を表わし、それは独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１個以上（たとえば１、２または３個）の環ヘテロ原子を含み、その際、１個以上のＳ環原子（存在するならば）および／または１個以上のＮ環原子（存在するならば）が場合により酸化されていてもよく、１個以上の炭素環原子が場合により酸化されていてもよい。さらに、別に定義しない限り、用語“ヘテロアリール”は特に好ましくはピリジニル（たとえば、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジル）、イミダゾリル、チアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、チエニル（すなわち、チオフェニル）、またはピリミジニルを表わす。
【００８８】
用語“アミノ酸”または“アミノ酸残基”は、２０種類の標準的なタンパク質源α−アミノ酸（すなわち、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、およびＶａｌ）のいずれか１つを表わすが、非ンパク質源および／または非標準的なα−アミノ酸（たとえばオルニチン、シトルリン、ホモリジン、ピロリジン、４−ヒドロキシプロリン、ノルバリン、ノルロイシン、テルロイシン（ｔｅｒｔ−ロイシン）、または側鎖において環状基などで置換されたアラニンもしくはグリシン、たとえばシクロペンチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、ピリジルアラニン、チエニルアラニン、シクロヘキシルグリシン、またはフェニルグリシン）ならびにβ−アミノ酸（たとえば、β−アラニン）、γ−アミノ酸（たとえば、γ−アミノ酪酸）およびδ−アミノ酸をも表わす。別に定義しない限り、“アミノ酸”はα−アミノ酸から、より好ましくは２０種類の標準的なタンパク質源α−アミノ酸（それらはＬ−異性体またはＤ−異性体として存在することができ、好ましくはＬ−異性体として存在する）から選択されることが好ましい。
【００８９】
用語“ジペプチドおよび“トリペプチド”は、それぞれアミノ酸２および３個のオリゴマーを表わし、それらにおいてアミノ酸は１つのアミノ酸のアミノ基（好ましくは、α−アミノ基）と他のアミノ酸のカルボキシル基（好ましくは、α−カルボキシル基）との間で形成されたアミド結合により連結している。
【００９０】
本明細書中で特許出願および科学文献を含む多数の文書を引用する。これらの文書の開示内容が本発明の特許性に関係するとは考えないが、それらを全体として本明細書に援用する。より具体的には、すべての参考文書を、それぞれ個々の文書を援用すると具体的かつ個別に指示したと同程度に援用する。
【００９１】
本明細書におけるいずれかの先行刊行物（またはそれから得られる情報）への言及は、対応する先行刊行物（またはそれから得られる情報）が本明細書の関係する技術分野における共通の一般的知識の一部を構成することの認容もしくは承認または何らかの形の示唆ではなく、そのように解釈すべきではない。さらに、本明細書の冒頭部分における未公開European patent application EP 14 18 2468.0または式（Ｉ）の化合物への言及は、その出願、式（Ｉ）の化合物または何らかの関連情報が当技術分野で既知であることまたは当業者に自明の技術水準に属することの認容もしくは承認または何らかの形の示唆ではなく、そのように解釈すべきではない。
【００９２】
本発明を下記の具体的な図面によっても記載する。添付の図面は下記を示す：
図１：ラットに経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）した後のＰＸＴ００２３３１およびＰＸＴ００１８５８の脳曝露。
【００９３】
図２：ラットに経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）した後のＰＸＴ００２３３１およびＰＸＴ００１８５８の血漿濃度。
図３：ラットに経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）した後のＰＸＴ００２３３１およびＰＸＴ００１８５８の脳レベル。
【００９４】
図４：ラットに経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）した後のＰＸＴ００２３３１およびＰＸＴ００１８５８の脳／血漿比。
図５：１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）パーキンソン病のマカクモデルにおけるＰＸＴ００２３３１の抗パーキンソン病効力の評価（参照：実施例３）。（Ａ）単独処置としてのＰＸＴ００２３３１；１日２回、４日間の経口投与、４日目にパーキンソン病スコアの査定；データは２時間にわたる観察の平均＋ｓ．ｅ．ｍ．である（ｎ＝７；最初に用いた８匹のサルのうち１匹を除外した）；“Ｖｅｈ”＝ビヒクル；“ＬＤｏｐｔ”＝Ｌ−ドパ最適用量”；＊＝Ｐ＜０．０５  対ビヒクル；＊＊＊＝Ｐ＜０．００１  対ビヒクル；統計解析：フリードマン検定(Friedman)に続いてダン検定(Dunn’s)。（Ｂ）ＰＸＴ００２３３１（２５ｍｇ／ｋｇ）＋低用量Ｌ−ドパ（４〜９ｍｇ／ｋｇ）を用いた組合わせ処置  −  パーキンソン症候群タイムコース；１日２回、４日間の経口投与、４日目に査定；Ｌ−ドパ最適用量（“ＬＤｏｐｔ”）：平均１９ｍｇ／ｋｇ；Ｌ−ドパ最適以下用量(suboptimal dose)（“ＬＤｓｏ”）：平均７ｍｇ／ｋｇ；Ｌ−ドパ（最適以下用量）とＰＸＴ００２３３１の組合わせ投与：１日２回／４日間。表はレボドパ投与後１３５分間にわたる組合わせ処置（ＬＤｓｏ＋２５ｍｇ／ｋｇ  ＰＸＴ００２３３１）の統計解析を提示する。二元配置反復測定ＡＮＯＶＡ(Two-way repeated measures ANOVA)、続いてボンフェローニ多重比較(Bonferroni's multiple comparison)。Ｐ＜０．０５の場合に統計的有意性を割り当てた。（Ｃ）ＰＸＴ００２３３１＋低用量Ｌ−ドパを用いた組合わせ処置  −  低用量Ｌ−ドパおよびＰＸＴ００２３３１で処置したサルについてのパーキンソン病スコアを低用量Ｌ−ドパ単独と比較した差、および最適用量Ｌ−ドパと比較した差；４日目に、Ｌ−ドパ投与後１〜２時間（すなわち、ＰＸＴ００２３３１投与後２〜３時間）に査定；ＰＸＴ００２３３１  ＋  Ｌ−ドパで処置したすべてのサルがパーキンソン病スコアの有意の改善を示した。（Ｄ）ＰＸＴ００２３３１＋低用量Ｌ−ドパを用いた組合わせ処置  −  種々の用量のＰＸＴ００２３３１についての用量−応答評価；４日目にパーキンソン病スコアの査定；“Ｖｅｈ”＝ビヒクル；“ｌｏｗ  ＬＤ”＝低用量Ｌ−ドパ；“ＬＤｏｐｔ”＝最適用量Ｌ−ドパ；＊＝低用量ＬＤに対してＰ＜０．０５；統計解析：ノンパラメトリック一元配置反復測定ＡＮＯＶＡ(non-parametric one-way repeated, measures ANOVA)（フリードマン検定）、続いてダンの多重比較(Dunn’s multiple comparison)；Ｎ＝７。（Ｅ）経口投与した際のＬ−ドパ（低用量または最適用量）と組み合わせたＰＸＴ００２３３１についての、長期低用量(chronic low dose)ＭＰＴＰ（ＣＬＤ  ＭＰＴＰ）初期ＰＤマカクモデルにおけるコンピューター処理歩行活動；＊＝Ｐ＜０．０５  対ビヒクル；＊＊＝Ｐ＜０．０１  対ビヒクル；＊＊＊＝Ｐ＜０．００１  対ビヒクル；統計解析：フリードマン検定に続いてダネット検定(Dunnett’s)；Ｎ＝５（６匹のサル／１匹は除外）。（Ｆ）初期ＰＤマカクモデルにおけるＰＸＴ００２３３１＋最適用量Ｌ−ドパを用いた組合わせ処置  −  機能障害スコアおよびジスキネジアスコア。（Ｇ）ＭＰＴＰ初期ＰＤマカクモデルにおけるＰＸＴ００２３３１の作用の確実性。２５ｍｇ／ｋｇのＰＸＴ００２３３１を最適用量Ｌ−ドパ（ＬＤｏｐｔ��に添加する前と後の個々のＣＬＤ  ＭＰＴＰ病変マカクそれぞれ個々の歩行活動(locomotor activity)（ＬＭＡ）の総数。明らかに、この試験に含まれたすべての動物がＰＸＴ００２３３１による処置に対して確かに応答した（Ｎ＝５）。
【００９５】
図６：ＰＸＴ００２３３１の存在下または非存在下での変動性応答遅れ(Variable Delayed Response)（ＶＤＲ）タスクにおけるＣＬＤ  ＭＰＴＰサルの認知パフォーマンス（参照：実施例４）。２５ｍｇ／ｋｇのＰＸＴ００２３３１を単独で、またはＬ−ドパ（３３、６６、１００：それぞれ、最適用量の３３％、６６％および１００％のＬ−ドパ）との組合わせで投与した後のＣＬＤ  ＭＰＴＰ病変マカクにおける、グローバルＶＤＲタスクにおける適正応答のパーセント（Ａ）および潜伏時間（Ｂ）。データをグループの平均（棒）および個々のパフォーマンス（記号；Ｎ＝４；それぞれ４０回の試験）として表わし、フリードマン検定、続いてダンの多重比較検定を用いて解析した。
【００９６】
図７：大部分の認知障害ＣＬＤ  ＭＰＴＰサルの認知パフォーマンスにおけるＰＸＴ００２３３１のポジティブ効果（参照：実施例４）。最適量のＬ−ドパ単独（Ａ，Ｃ）または２５ｍｇ／ｋｇのＰＸＴ００２３３１との組合わせを投与した後（Ｂ，Ｄ）のＣＬＤ  ＭＰＴＰ病変マカクにおける、ＶＤＲタスクにおける遅れ(delay)当たりの無応答(omission)（Ａ，Ｂ）および適正応答（Ｃ，Ｄ）のパーセント。データをグループの平均（棒）および個々のパフォーマンス（記号；Ｎ＝４；遅れ当たり８回の試験）として表わす。明らかに、１匹の動物のパフォーマンスが、タスクの注意コンポーネント(attentional component)（短期遅れにおいて）および記憶コンポーネント(memory component)（長期遅れ）の両方において、ＰＸＴ００２３３１による処置によって改善された。“Ｄ１”〜“Ｄ５”：それぞれ遅れ１〜５。
【００９７】
図８：ＰＸＴ００２３３１（２５ｍｇ／ｋｇ）とＬ−ドパの共投与が初期および進行期ＰＤのＭＰＴＰマカクモデルのジスキネジアに及ぼす効果（参照：実施例４）。初期ＰＤのモデルにおいて、Ｌ−ドパ投与後４時間にわたって観察した最高ジスキネジアスコアを示した（図の左半分，左Ｙ軸）。進行期ＰＤのモデルにおいて、各ドットは、Ｌ−ドパ投与後２時間にわたって測定した個々の平均ジスキネジアスコアを表わす（図の右半分，右Ｙ軸）。
【００９８】
図９：ＰＸＴ００２３３１とＬ−ドパの組合わせ処置がＭＰＴＰマカクモデルのＬ−ドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）のジスキネジアに及ぼす効果（参照：実施例５）。（Ａ）２時間にわたるＭＰＴＰマカクの平均ジスキネジアスコアおよび（Ｂ）対応する歩行活動。Ｖｅｈ：ビヒクル，Ｈｉｇｈ  ＬＤ：高用量Ｌ−ドパ（１１〜２５ｍｇ／ｋｇ），Ｌｏｗ  ＬＤ：低用量Ｌ−ドパ（４〜１０ｍｇ／ｋｇ），ＰＸＴ（−３０ｍｉｎ）：Ｌ−ドパの３０分前にＰＸＴ００２３３１を投与，ＰＸＴ（０ｍｉｎ）：ＰＸＴ００２３３１とＬ−ドパを同時に投与；Ｄａｙ  １：ＰＸＴ００２３３１（２５ｍｇ／ｋｇ）とレボドパ（低用量）による組合わせ処置の短期投与；Ｄａｙ  ８：８日目に測定した準長期処置の効果（ＰＸＴ００２３３１を１日２回、連続８日間投与）。低用量Ｌ−ドパと比較した場合、＊  Ｐ＜０．０５，＊＊  Ｐ＜０．０１（ノンパラメトリック一元配置ＲＭ  ＡＮＯＶＡ（フリードマン検定）に続いてダンの多重比較）。
【００９９】
図１０：ＭＰＴＰマカクモデルのＬ−ドパ誘発性ジスキネジアにおけるＰＸＴ００２３３１の効果の確実性（参照：実施例５）。２５ｍｇ／ｋｇのＰＸＴ００２３３１を追加する前および後のそれぞれ個々のＭＰＴＰ病変マカクのジスキネジアスコア；準長期処置の１日目（Ａ）および８日目（Ｂ）。低用量Ｌ−ドパと比較した場合、＊  Ｐ＜０．０５，＊＊  Ｐ＜０．０１（ノンパラメトリック一元配置ＲＭ  ＡＮＯＶＡ（フリードマン検定）に続いてダンの多重比較）。明らかに、すべてのジスキネジア動物がＰＸＴ００２３３１による処置に確かに応答した（Ｎ＝４）。２匹のサルはＰＸＴ００２３３１の存在下と非存在下の両方でジスキネジアを呈しなかった（スコア＝０）。
【０１００】
下記の例を参照して以下に本発明を記載する；それらは説明のためのものにすぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【０１０１】
実施例１：式（Ｉ）の化合物の製造
１）一般的な合成経路
本発明による式（Ｉ）の化合物（すなわち、ＰＸＴ００２３３１）は、容易に入手できる出発物質から、溶液相もしくは固相化学プロトコルまたは溶液相および固相混合プロトコルを用いる幾つかの合成法により製造できる。たとえば、式（Ｉ）の化合物は下記に示す合成スキームを用いて製造できる。
【０１０２】
【化５】
2018528205.tif 000007
【０１０３】
市販のブロモアセトフェノンＩと市販のチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  メチルエステルＩＩを、溶媒、たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、弱塩基、たとえばカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＫ）の存在下に反応させて、中間体ジケトンＩＩＩを得る。この方法はベーカー・ベンカタラマン転位(Baker Venkataraman rearrangement)として知られる(Baker, W., J.Chem.Soc, 1933, 1381)。
【０１０４】
中間体ジケトンＩＩＩを次いで酸性条件下で、強力な脱水剤、たとえば硫酸（Ｈ２ＳＯ４）の存在下に、還流酢酸（ＡｃＯＨ）中において環化して、クロモンＩＶを得る。
【０１０５】
【化６】
2018528205.tif 000008
【０１０６】
Reflux : 還流 ; Pyridine : ピリジン ; MW : マイクロ波 ; Dioxane : ジオキサン ; Advanced Intermediate : 高次中間体
オキシムの導入は、誘導体ＩＶとヒドロキシルアミン塩酸塩（ＨＯＮＨ２，ＨＣｌ）をピリジンまたはエタノール中においてマイクロ波条件下で反応させてクロモンオキシム高次中間体を直接得ることにより達成でき、それは数工程の反応でＰＸＴ００２３３１になる。ＰＸＴ００２３３１になるこの高次中間体は、上記に示した２工程法を用いて、エタノール中でｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（ｔＢｕＯＮＨ２，ＨＣｌ）を用い、続いて塩酸（ＨＣｌ）などの酸性条件下で、極性溶媒、たとえばＴＨＦおよび酢酸の混合物中においてｔｅｒｔ−ブチル基を脱保護することによる後続工程で得ることもできる。
【０１０７】
【化７】
2018528205.tif 000009
【０１０８】
Morpholine : モルホリン
アルキレン側鎖の導入は、パラジウム触媒によるクロスカップリング反応、たとえば市販の亜鉛試薬および適宜な配位子／パラジウム触媒系を用いる根岸クロスカップリングにより達成される。後続の官能化、続いて弱い還元剤、たとえばトリアセトキシボロヒドリドを用いる標準的な還元アミノ化により、高次中間体ＶＩＩが良好な収率で得られる。酸性条件下でのオキシム保護基の最終的な脱保護により、式（Ｉ）の化合物、すなわちＰＸＴ００２３３１になる。
【０１０９】
２）式（Ｉ）の化合物の合成
下記の実験の記載に用いた市販の出発物質は、別にレポートしない限りＡｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ、ＡＣＲＯＳまたはＡＢＣＲから購入された。
【０１１０】
以下に記載する化合物は、プログラムＡｕｔｏＮｏｍ  ｖ１．０．１．１（ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）で用いている基準に従って命名された。
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ分析は、ＢＲＵＫＥＲ  ＮＭＲ，モデル  ＤＰＸ−４００  ＭＨｚ  ＦＴ−ＮＭＲを用いて実施された。ジュウテリウム化溶媒の残留信号を内部基準として用いた。化学シフト（δ）を残留溶媒信号（１Ｈ  ＮＭＲについてＤＭＳＯ−ｄ６中でδ＝２．５０、ＣＤＣｌ３中で７．２６）に対するｐｐｍでレポートする。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（多重線）、ｂｒ（ブロード）。実験の部で、ある化合物は種々の比率のＥ／Ｚ−異性体の混合物として存在する。Ｅ／Ｚ−異性体比は、最終化合物ＰＸＴ００２３３１について良好に決定された。
【０１１２】
ここに示すＭＳデータは下記に従って得られた：質量分析：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ（ＥＳＩ）。
ＨＰＬＣ分析は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ８  ５０ｍｍ×４．６ｍｍカラムを用いて下記に従って得られた：流速２ｍＬ／分；８分の勾配  Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＴＦＡ  １００：０：０．１％から０：１００：０．０５％まで，ＵＶ検出付き（２５４ｎｍ）。
【０１１３】
質量分析−分取ＨＰＬＣ(mass directed preparative HPLC)精製は、別にレポートしない限り、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム  １９×１００ｍｍ  ５μｍを備えた、Ｗａｔｅｒｓからの質量分析−自動精製(mass directed auto purification)Ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｌｙｎｘで実施された。すべての精製をＡＣＮ／Ｈ２ＯまたはＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ（０．１％）の勾配で実施した。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物を下記の反応スキームに示すように製造した：
反応スキーム
【０１１５】
【化８】
2018528205.tif 000010
【０１１６】
Reflux : 還流 ; Dioxane : ジオキサン ; Morpholine : モルホリン
工程１および２：  ６−ブロモ−２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（３）
【０１１７】
【化９】
2018528205.tif 000011
【０１１８】
カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１５６．０ｇ，１．３９ｍｏｌ，３．０ｅｑ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中における懸濁液に、０℃で５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン（１００．０ｇ，０．４７ｍｏｌ，１ｅｑ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中における溶液を添加した。反応混合物を１０分間、激しく撹拌した。チエノピリジンエステル（９８ｇ，０．５１ｍｏｌ，１．１ｅｑ）の、ＴＨＦ（１．０Ｌ）中における溶液を、反応混合物に添加した。得られた赤色懸濁液を１時間還流し、その時点でＬＣ／ＭＳ分析は反応の完了を示した。反応混合物を室温（ＲＴ）に冷却すると濃厚な橙色懸濁液が得られ、それを氷水（５．０Ｌ）に注入した。水層を激しい撹拌下でＨＣｌ水溶液（１．５Ｎ）の添加により中和した。得られた黄色固体を濾過により採集し、水で洗浄し、吸引下で乾燥させた。粗製素材を減圧下に４５℃で１６時間、再びさらに一夜乾燥させ、それにより１５６ｇの黄色固体を得た。
【０１１９】
黄色固体（１５６ｇ）を次いで室温で氷酢酸（１．０Ｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）に懸濁した。この混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応混合物は褐色懸濁液になった。反応の完了を確認した後（ＬＣ／ＭＳにより）、粗製素材を氷水（２．０Ｌ）に懸濁し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）の添加により中和した。得られた沈殿したベージュ色固体を濾過により採集し、水で洗浄し、吸引下で乾燥させた。この物質をさらに一夜、５０℃で高真空下に乾燥させて、１４０．０ｇの表題化合物をベージュ色固体として得た；
収率：83%.
LC/MS:質量 実測値(m/z, M+1, 358.0),面積94.78%.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.32 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.06 (m, 1H), 7.84 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H)。
【０１２０】
工程３：  ６−ブロモ−２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン  Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（４）
【０１２１】
【化１０】
2018528205.tif 000012
【０１２２】
密閉チューブ内で、６−ブロモ−２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（２０．０ｇ，５６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）およびＯ−ｔｅｒｔ−ブチル  ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．０ｇ，１１２ｍｍｏｌ，２ｅｑ）の、無水ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中における懸濁液を、１１５℃で２０時間加熱した。反応の完了をＴＬＣにより確認した後、反応混合物を濾過し、黄色固体を冷ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で２回洗浄し、真空下で乾燥させて、２０ｇの表題化合物を黄色固体として得た；
収率：83%.
LC/MS:質量 実測値(m/z, M+1, 429.0),面積97.83%.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.25 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 1.40 (s, 9H)。
【０１２３】
工程４：  ６−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン  Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（５）
【０１２４】
【化１１】
2018528205.tif 000013
【０１２５】
６−ブロモ−２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン  Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（１００．０ｇ，２３３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４．９ｇ，１１．６ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）の、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中における脱ガス溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．６ｇ，１１．６ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）、続いて２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル  亜鉛ブロミド溶液（０．５Ｍ，ＴＨＦ中，６５２ｍＬ，３６２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を１００℃で１４時間加熱した。反応の完了をＬＣ／ＭＳにより確認した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で停止し、真空下で濃縮した。得られた粗製の黄色油をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル（８０／２０）を溶離剤として用いて精製して、８５ｇの表題化合物を黄色固体として得た；
収率：82%
HPLC: 93.00% (254nm), RT: 2.50分.
LC/MS:質量 実測値(m/z, M+1, 451.0),面積93.96%.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.27 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.05 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.39 (s, 9H)。
【０１２６】
工程５：  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ−２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−クロメン−６−イル）−プロピオンアルデヒド（６）
【０１２７】
【化１２】
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【０１２８】
６−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン  Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（１００．０ｇ，２２２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の、ＴＨＦ（１．０Ｌ）中における溶液に、ＨＣｌ水溶液（３Ｎ，１．０Ｌ）を徐々に添加した。得られた黄色混合物を室温で２４時間撹拌すると、濃厚な黄色エマルジョンが得られた。反応の完了後（ＬＣ／ＭＳ）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５．０Ｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせてブライン（２．０Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して８９ｇの表題化合物を黄色固体として得た。得られた黄色固体をさらに精製することなく粗製のまま次の工程に用いた；
収率：92%
LC/MS:質量 実測値(m/z, M+1, 407.3),面積91%.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.79 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.37 (s, 9H)。
【０１２９】
工程６：  ６−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン  Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル  オキシム（７）
【０１３０】
【化１３】
2018528205.tif 000015
【０１３１】
３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ−（２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−クロメン−６−イル）−プロピオンアルデヒド（１００．０ｇ，２４６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、モルホリン（５０ｍＬ，４９２ｍｍｏｌ，２ｅｑ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０Ｌ）およびメタノール（５００ｍＬ）中における混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０４ｇ，４９２ｍｍｏｌ，２ｅｑ）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる反応完了後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５．０Ｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせてブライン（２．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、濃密な褐色固体を得た。得られた粗製の褐色固体をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、７３．０ｇの表題化合物を黄色固体として得た；
収率：63%.
HPLC: 95.97% (254nm).
LC/MS:質量 実測値(m/z, M+1, 478.3),面積96.62%.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.24 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.03 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.28 (m, 6H), 1.73 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
【０１３２】
工程７：  ６−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン  オキシム
【０１３３】
【化１４】
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【０１３４】
６−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン  Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル  オキシム（１０．０ｇ，２１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の、酢酸（１００ｍＬ）中における撹拌溶液に、ジオキサン−ＨＣｌ溶液（４Ｍ，１５０ｍＬ，３ｅｑ）を室温で不活性雰囲気下に添加した。反応混合物を８０℃で１４時間加熱した（ＬＣ／ＭＳモニタリングは１００％の転化率を示した）。有機溶媒を真空下で濃縮すると固体素材が沈殿し始めた。黄色固体を濾別し、ジオキサン（２００ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄して、８ｇの黄色固体をＨＣｌ塩として得た；
収率：90%
HPLC純度: 98.44% (254nm). E/Z比=97.54% / 1.75%.
LC/MS:質量 実測値(m/z, M+, 422.3),面積97.3%.
1H NMR (DMSO, 400MHz) δ 11.06 (brs, 1H), 10.72 (brs, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.07 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.47-7.41 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.42, (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 2.10 (m, 2H)。
【０１３５】
実施例２：式（Ｉ）の化合物の生物学的評価
本発明による式（Ｉ）の化合物（すなわち、ＰＸＴ００２３３１）を、WO 2011/051478の例171に記載されたカルシウムアッセイを用いて、ヒトｍＧｌｕＲ４に対するそれのアゴニストおよび／またはポジティブアロステリックモジュレーター活性について試験した。ＰＸＴ００２３３１はｐＥＣ５０＝７．１２の力価（約０．０７６μＭのＥＣ５０に相当する）をもつことが認められ、それは７．４４のｐＥＣ５０（約０．０３６μＭのＥＣ５０に相当する）をもつWO 2011/051478の例127の化合物（すなわち、“ＰＸＴ００１８５８”）のものに匹敵する。
【０１３６】
【化１５】
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【０１３７】
ＰＸＴ００２３３１のインビトロＡＤＭＥプロフィールは、下記に関してもきわめて類似していた：第Ｉ相代謝安定性：ＣＬ（ｈ／ｒ）：５５／１０１μｌ／分／ｍｇタンパク質、および腸吸収：ＣａＣｏ−２（Ａ−Ｂ，ｐｇｐ）：４．１１．１０−６ｃｍ／ｓ，外向きフラックスなし。
【０１３８】
両方の場合、すなわちＰＸＴ００２３３１およびＰＸＴ００１８５８において、遊離画分１％未満で血漿タンパク質結合が高く、化合物は塩酸塩として溶解度不足がない（水中でｓ＞１０ｍｇ／ｍｌ）。
【０１３９】
しかし、物理化学的特性およびＡＤＭＥプロフィールがきわめて類似するにもかかわらず、ＰＸＴ００２３３１はＰＸＴ００１８５８と比較した場合、下記に示すように予想外のきわめて有利な経口インビボＰＫプロフィールを示すことが認められた。
【０１４０】
インビボ薬物動態評価：
ＰＸＴ００２３３１およびＰＸＴ００１８５８を１０ｍｇ／ｋｇで雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに経口投与（ｐ．ｏ．）した。投与体積は１０ｍｌ／ｋｇであった。並行してＰＸＴ００２３３１を１ｍｇ／ｋｇで２ｍｌ／ｋｇの投与体積により静脈内（ｉ．ｖ．）にも投与した。血液試料（２００μｌ）を、経口投与については１５分から２４時間まで、静脈内投与については５分から２４時間までの範囲の時点で、０．２％  Ｋ２ＥＤＴＡを入れた氷冷チューブに採集した。チューブを１０，０００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心した。血漿（上清）を別のチューブに分離し、分析するまで−８０℃で保存した。動物３匹の２グループをそれぞれの投与経路に用いた：１グループにおいては２４時間の期間にわたって血液試料を採集して血漿曝露を決定し、第２グループにおいては血液と脳を最後の１時点で採集して（０．５、１．０、１．５、２．０、４．０時間目）、脳曝露の動態および脳／血漿比を決定した。
【０１４１】
化合物分析：
血漿試料および脳ホモジェネート中の親化合物（遊離塩基）それぞれをＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により分析した。濃度をｎｇ／ｍｌ血漿またはｎｇ／ｇ脳組織で表示する。
【０１４２】
結果：
１０ｍｇ／ｋｇで、同じビヒクル（Ｔｗｅｅｎ−８０／エタノール／３０％  ＨＰＢＣＤ（２／１０／８８））を用いて、ＰＸＴ００２３３１はそれのＡＵＣ（１．１倍）およびＣｍａｘ（０．７倍）に反映されるようにＰＸＴ００１８５８に匹敵する血漿曝露を示した。この実験におけるＰＸＴ００２３３１の経口による生物学的利用能は３９％であった。それらの経口吸収が類似するにもかかわらず、ＰＸＴ００２３３１は、ＰＸＴ００１８５８と比較した場合、より高い脳／血漿比（６．５対２．０，Ｔ＝１．５時間目；図４を参照）をもち、脳ＡＵＣの３倍改善をもたらす。帰納的に、可能性のある１つの仮説は、経口吸収に際しての腸および肝臓における第ＩＩ相コンジュゲーションの相異を拠りどころとすることができた。両方の化合物をインビトロでＵＧＴ（ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ）の存在下でアッセイすると、ＰＸＴ００２３３１はＰＸＴ００１８５８と比較してはるかに低いレベルのグルクロニデーションを示した（参照：下記の表）。それにもかかわらず、インビトロでみられたこの相異自体ではＰＸＴ００２３３１について得られた予想外に有利なＰＫ結果を説明することはできない。これらの実験で得られた結果を下記の表１〜３および図１〜４にまとめる。
【０１４３】
【表１】
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【０１４４】
【表２】
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【０１４５】
【表３】
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【０１４６】
これらの結果は、本発明による式（Ｉ）の化合物、すなわちＰＸＴ００２３３１が、WO 2011/051478の例127の化合物（“ＰＸＴ００１８５８”）と比較してきわめて有利な薬物動態特性をもち、著しく改善された脳曝露を示すことを立証する。これらの特性は式（Ｉ）の化合物を、たとえば神経障害および／または精神障害の治療または防止のための療法薬として特に適したものにする。
【０１４７】
実施例３：ＭＰＴＰパーキンソン病サルモデルにおける式（Ｉ）の化合物のインビボ評価
本発明による式（Ｉ）の化合物（すなわち、ＰＸＴ００２３３１）の抗パーキンソン病効力を、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）パーキンソン病のマカクモデル（カニクイザル(Macaca fascicularis)の種のマカクを使用）を用いて評価した；これはパーキンソン病の臨床的および病理学的特徴の大部分を再現し、“ゴールドスタンダード”とみなされる（ＭＰＴＰモデルについては、Porras G et al., Cold Spring Harb Perspect Med., 2(3):a009308, 2012 およびそれに引用された参考文献を参照)。
【０１４８】
進行期ＰＤのＭＰＴＰマカクモデルにおいて実施した試験の結果を図５Ａ〜５Ｇにまとめる。特に、単独処置としてのＰＸＴ００２３３１はＭＰＴＰ処理したマカクにおいて有効な抗パーキンソン病活性を示し、１日２回、２〜２５ｍｇ／ｋｇの経口（ｐ．ｏ．）投与量で最適なパーキンソン病スコア改善を伴なうことが認められた（参照：図５Ａ）。この実験では、ＰＸＴ００２３３１を１日２回、４日間、経口投与し、４日目に２時間にわたる観察でパーキンソン病スコアを査定した（データは平均値＋平均の標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ．）である；ｎ＝７匹のサル）。
【０１４９】
ＰＸＴ００２３３１（２５ｍｇ／ｋｇ）の抗パーキンソン病効力を、低（最適以下）用量Ｌ−ドパ（レボドパ；４〜９ｍｇ／ｋｇ）との併用でさらに評価した（参照：図５Ｂおよび５Ｃ）。このモデルにおいて、レボドパメチルエステルを、固定用量のベンセラジド（合計５０ｍｇ）、すなわち末梢作用性レボドパデカルボキシラーゼ阻害薬と一緒に皮下投与した。ＰＸＴ００２３３１の用量を１日２回、４日間、経口投与し、パーキンソン病スコアの査定を４日目（Ｌ−ドパ投与後１〜２時間、すなわちＰＸＴ００２３３１投与後２〜３時間）に行なった。同様に図５Ｂに示すように、ＰＸＴ００２３３１と最適以下用量Ｌ−ドパとの組合わせ投与は、Ｌ−ドパ（最適以下用量）単独投与と比較してパーキンソン病スコアの著しい改善をもたらすことが認められた。これらのデータはさらに、Ｌ−ドパと組み合わせたＰＸＴ００２３３１により達成される“オン”時間(“on”-time)の増大を指摘する；“オン”時間は第３相におけるパーキンソン病患者の臨床効力の査定のためのエンドポイントであるという事実にも反映されるように、これは臨床関連性の高い利点である。明らかに、処置したすべてのサルがパーキンソン病スコアの有意の改善を示し、これはＰＸＴ００２３３１の抗パーキンソン病効果の確実性が高いことを指摘する（参照：図５Ｃ）。これらの結果により、ＰＸＴ００２３３１を追加処置(add-on treatment)としてＬ−ドパ（レボドパ）と一緒に有利に使用できることが確認される。
【０１５０】
ＰＸＴ００２３３１（２ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇまでの用量）とＬ−ドパ（低用量）の組合わせの用量応答評価の結果を図５Ｄに示す（４日目にパーキンソン病スコアの査定を行なった）。Ｌ−ドパと組み合わせたＰＸＴ００２３３１は広範囲の異なる用量にわたる経口投与に際してきわめて有効な抗パーキンソン病効果を示すことが認められた。最適な抗パーキンソン病効力は２ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの投与量のＰＸＴ００２３３１で達成された。
【０１５１】
同様に図５Ｅに示すように、低用量Ｌ−ドパまたは最適用量Ｌ−ドパのいずれかと組み合わせて経口投与したＰＸＴ００２３３１（２５ｍｇ／ｋｇ）について、歩行活動の有意の改善をさらに立証できた（初期ＰＤサルモデル；Ｎ＝５）。このモデルにおいては、末梢作用性レボドパデカルボキシラーゼ阻害薬である塩酸ベンセラジドを含有するＭａｄｏｐａｒ（４：１の比率のレボドパ：ベンセラジド）としてレボドパを経口投与した。この実験では、各サルに運動検知器を取り付け、あらゆるタイプの運動を識別するために２４の光ビームおよびビデオトラックレコーダーで信号を収集した。各サルの運動を５分毎にコンピューターベースの活動モニターを用いて定量した。４時間にわたる全体値を提示する。試験に含めたあらゆるサルがこの処置に応答したので、Ｌ−ドパと組み合わせたＰＸＴ００２３３１により達成された歩行活動に対する有利な効果は確実であった（参照：図５Ｇ）。
【０１５２】
図５Ｆに示すように、Ｌ−ドパ（最適用量）と組み合わせた漸増用量のＰＸＴ００２３３１は、ジスキネジアを誘発することなく機能障害スコアの改善をもたらすことがさらに認められた。機能障害スコアにおける特に有利な改善は、Ｌ−ドパ（最適用量）と組み合わせた２５ｍｇ／ｋｇのＰＸＴ００２３３１を用いて達成できた。さらに、試験したＰＸＴ００２３３１（２５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇまでの用量）と最適（高）用量Ｌ−ドパとの組合わせはいずれも、Ｌ−ドパによる処置に際して一般に起きる望ましくない有害作用であるジスキネジアの誘発を生じなかった。
【０１５３】
これらの所見により、ＰＸＴ００２３３１は単独療法（さらなる抗パーキンソン病薬の併用なしに）、およびさらなる抗パーキンソン病薬、たとえばＬ−ドパ（レボドパ）を用いる共療法の両方において、パーキンソン病の治療または防止に使用するためにきわめて有利であることが確認される。これらの実験において、１日２回投与する２ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇのＰＸＴ００２３３１用量が特に有効であることが認められた。
【０１５４】
実施例４：ＭＰＴＰパーキンソン病のマカクモデルにおける式（Ｉ）の化合物の副作用の査定
マカクにおいて実施した各試験（参照：実施例３）に際してＰＸＴ００２３３１の有害事象および副作用を分析した。
【０１５５】
全般的行動
単独またはＬ−ドパを伴うＰＸＴ００２３３１が行動に何ら明らかな有害な変化を誘発することはなかった（旋回（circling)、興奮(excitement)、無気力(lethargy)、眠気などのいずれも）。よって、これらの処置は高用量ですらすべての被験ＭＰＴＰマカクによって良好に耐容され、何ら明らかな有害作用を伴うことなく増強された抗パーキンソン病応答が有益となる。
【０１５６】
認知パフォーマンス
長期低用量ＭＰＴＰ投与を受けたサル（ＣＬＤ  ＭＰＴＰマカクモデル）は、変動性応答遅れ（ＶＤＲ）タスクで測定して、認知障害を発現する。したがって、認知症状に対する副作用の可能性を査定するために、これらの動物において認知に対するＰＸＴ００２３３１の影響を評価することを決定した。
【０１５７】
グローバルパフォーマンスを考慮するか、あるいはそれぞれの遅れを個別に、またはすべての遅れを同時に考慮するかにかかわらず、ＰＸＴ００２３３１による処置は、単独またはＬ−ドパと組み合わせた場合のいずれも、図６にも示すように何ら動物の認知パフォーマンスの増悪を誘発しなかった。
【０１５８】
まとめると、ＰＸＴ００２３３１による処置はいずれも、マカクの認知パフォーマンスに対する負の影響をもたなかった（たとえばＬ−ドパと対照的に）。さらに、４匹の被検動物のうち１匹について、ＰＸＴ００２３３１がＶＤＲタスクにおける認知パフォーマンスに対して有益な効果すらもっていたことは注目に値する。この動物は最適量のＬ−ドパ投与後にほぼ１００％の無応答を示した（認知パフォーマンス増悪）。それの無応答率は、最適量のＬ−ドパ処置にＰＸＴ００２３３１（２５ｍｇ／ｋｇ）を添加した場合に半減し、それの適正応答のパーセントがそれに応じて増大した（参照：図７）。
【０１５９】
ジスキネジア
単独またはＬ−ドパと組み合わせたＰＸＴ００２３３１の投与がジスキネジアを誘発することはなかった。実際に、単独またはいずれかの試験用量のＬ−ドパと組み合わせたＰＸＴ００２３３１の投与後、ＣＬＤ  ＭＰＴＰマカクにジスキネジアは誘発されなかった。初期ＰＤのこのモデルにおいてはＬ−ドパ単独ですらジスキネジアを誘発しなかったことに注目すべきである（参照：図８，左半分）。
【０１６０】
より進行した病期のＰＤのモデルにおいて、ＰＸＴ００２３３１単独ではいずれの試験用量においてもジスキネジアを誘発しなかった。同様に図８（右半分）に示すように、ジスキネジアは最適以下用量Ｌ−ドパでは弱いかまたは存在せず、ＰＸＴ００２３３１処置（いずれの試験用量においても）によって増大しなかった。これらの動物においては、低い平均ジスキネジアスコアにより示されるように、最高用量のＬ−ドパですらジスキネジアはきわめて緩和であった（参照：図８，右半分）。実施例５に記載するように、より顕著なジスキネジアを呈している、より進行した病期の動物において、Ｌ−ドパ誘発性ジスキネジアに対するＰＸＴ００２３３１の作用を調べることを決定した。
【０１６１】
実施例５：ＭＰＴＰマカクモデルのＬ−ドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）における式（Ｉ）の化合物の抗ジスキネジア効力の査定
ＰＤ患者と同様に、ＭＰＴＰマカクはそれらの長期Ｌ−ドパ療法の副作用を示し、それにはＬ−ドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）が含まれる。これは、この実験で用いた進行期パーキンソン症候群のＭＰＴＰマカクに該当していた。ＰＸＴ００２３３１をこれらのサルにおいて２５ｍｇ／ｋｇの用量でＬ−ドパと併用して試験した。
【０１６２】
明らかに、ＰＸＴ００２３３１の存在下でジスキネジアの明瞭な軽減がみられた（参照：図９Ａ）。これは、Ｌ−ドパの３０分前および同時の両方のＰＸＴ００２３３１投与にみられた。さらに、これはＰＸＴ００２３３１の短期投与に相当する１日目に既にみられ、準長期処置（１日２回，連続８日間）後にも維持される。重要なことに、図９Ｂに示すように、パーキンソン症候群（振戦、姿勢、運動性）軽減に対するＬ−ドパの効力はＰＸＴ００２３３１投与に伴って維持された。
【０１６３】
実施例３および４で測定した抗パーキンソン病効果と同様に、この場合も、試験に含めたあらゆるジスキネジアのサルがこの処置に応答したので、ＰＸＴ００２３３１の抗ジスキネジア効果はきわめて確実であったことに注目すべきである（参照：図１０）。
【０１６４】
これらの結果は、ＬＩＤのＭＰＴＰマカクモデルで立証されたように、式（Ｉ）の化合物、すなわちＰＸＴ００２３３１が、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）の防止または軽減においてきわめて有効であることを示す。さらに、ＰＸＴ００２３３１はレボドパ誘発性ジスキネジアに対する短期または長期投薬として使用でき、それによってそれはこの病理学的状態の治療または防止に特に適切になる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図５−３】
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【図５−４】
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【図５−５】
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【図５−６】
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【図５−７】
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【図６】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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