【手続補正書】
【提出日】平成26年7月17日(2014.7.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
内部区画を有するリポソームナノ粒子を含む癌を治療する医薬配合物であって、
そして該内部区画は、以下の構造：
【化１Ａ】
2014101382.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩で表されるドセタキセル誘導体を含み
−Ｃ（＝Ｏ）−（スペーサー）−［Ｎ］は、
【化２Ａ】
2014101382.tif 000002
からなる群より選択され、
該癌は、卵巣癌、乳癌、および前立腺癌からなる群から選択される、医薬配合物。
【請求項２】
内部区画を有するリポソームナノ粒子を含む医薬配合物であって、
該内部区画は、以下の構造：
【化３Ａ】
2014101382.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩で表されるドセタキセル誘導体を含み、
−Ｃ（＝Ｏ）−（スペーサー）−［Ｎ］は、
【化４Ａ】
2014101382.tif 000004
からなる群から選択される、医薬配合物。
【請求項３】
前記リポソームナノ粒子は、飽和Ｃ１４〜Ｃ２２炭素鎖を含有するホスファチジルコリンを含む、請求項１または２に記載の医薬配合物。
【請求項４】
前記リポソームナノ粒子は、ステロールをさらに含む、請求項３に記載の医薬配合物。
【請求項５】
前記リポソームナノ粒子は、０．１：１から１：１のモル比において前記ステロールおよび前記ホスファチジルコリンを含む、請求項４に記載の医薬配合物。
【請求項６】
前記内部区画は、水性の、低ｐＨのバッファーを含む、請求項１または２に記載の医薬配合物。
【請求項７】
前記低ｐＨのバッファーは、クエン酸を含む、請求項６に記載の医薬配合物。
【請求項８】
前記内部区画は、硫酸アンモニウムを含有する水溶液を含む、請求項１または２に記載の医薬配合物。
【請求項９】
前記リポソームナノ粒子における前記ドセタキセル誘導体の前記脂質に対する比は、重量で約０．０１：１から約１０：１である、請求項１または２に記載の医薬配合物。
【請求項１０】
前記配合物の脂質濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬである、請求項１または２に記載の医薬配合物。
【請求項１１】
前記脂質濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１０に記載の医薬配合物。
【請求項１２】
前記リポソームナノ粒子は、大きさが約０．１ミクロンと約０．５ミクロンとの間である、請求項１または２に記載の医薬配合物。
【請求項１３】
前記リポソームナノ粒子は、水、緩衝化した水、０．９％等張性食塩水からなる群から選択される媒体に懸濁される、請求項１に記載の医薬配合物。
【請求項１４】
前記配合物は、ｐＨ調節剤、緩衝剤、毒性調節剤、遊離ラジカル消失剤、および抗酸化剤からなる群から選択される１つまたは１つより多くの基質をさらに含む、請求項１または２に記載の医薬配合物。
【請求項１５】
前記リポソームナノ粒子は、約１時間と約９６時間との間のｉｎ  ｖｉｖｏでの放出半減期を有する、請求項１または２に記載の医薬配合物。
【請求項１６】
前記配合物は、非経口の注射を介して投与される点を特徴とする、請求項１に記載の医薬配合物。
【請求項１７】
前記配合物は、静脈内ボーラス注射または静脈内注射として投与される点を特徴とする、請求項１６に記載の医薬配合物。
【請求項１８】
前記医薬配合物は、前記ドセタキセル誘導体の３１ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、および１１０ｍｇ／ｋｇ投薬量で投与される点を特徴とする、請求項１に記載の医薬配合物。
【請求項１９】
請求項１または２に記載の医薬配合物であって、
前記リポソームナノ粒子は、大きさが約０．１ミクロンと約０．５ミクロンとの間であり、
該リポソームナノ粒子は、０．１：１から１：１のモル比内でステロールおよびホスファチジルコリンを含み、
該ホスファチジルコリンは、飽和Ｃ１４−Ｃ２２炭素鎖を含有し、
前記内部区画は、水性の、低ｐＨクエン酸バッファーを含み、
該リポソームナノ粒子を、水性外側媒体に懸濁させ、
該配合物の脂質濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬであり、および
該リポソームナノ粒子における前記ドセタキセル誘導体の前記脂質に対する比は、重量で約０．０１：１から約１０：１である、
請求項１または２に記載の医薬配合物。
【請求項２０】
前記ドセタキセル誘導体は、以下の構造：
【化５Ａ】
2014101382.tif 000005
で表される、請求項１または２に記載の医薬配合物。
【請求項２１】
前記ドセタキセル誘導体は、以下の構造：
【化６Ａ】
2014101382.tif 000006
で表される、請求項１９に記載の医薬配合物。
【請求項２２】
前記癌は、卵巣癌である、請求項１に記載の医薬配合物。
【請求項２３】
前記癌は、乳癌である、請求項１に記載の医薬配合物。
【請求項２４】
前記癌は、前立腺癌である、請求項１に記載の医薬配合物。
【請求項２５】
前記内部区画は、ナイジェリシンおよびＡ２３１８７からなる群から選択されるイオノフォアを含有する水溶液を含む、請求項２に記載の医薬配合物。
【請求項２６】
前記リポソームナノ粒子は、大きさが約０．０５ミクロンより小さい、請求項２に記載の医薬配合物。
【請求項２７】
前記リポソームナノ粒子を、水性外側媒体で懸濁させる、請求項２に記載の医薬配合物。
【請求項２８】
前記配合物は、凍結乾燥される、請求項２に記載の医薬配合物。
【請求項２９】
前記配合物は、滅菌される、請求項２に記載の医薬配合物。
【請求項３０】
ｉ）以下の式：
【化７Ａ】
2014101382.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩で表されるドセタキセル誘導体、
該化合物の−Ｃ（＝Ｏ）−（スペーサー）−［Ｎ］部分は、
【化８Ａ】
2014101382.tif 000008
からなる群より選択され、
ｉｉ）Ｃ１４〜Ｃ２２飽和脂肪酸ホスファチジルコリン脂質からなる群から選択されるホスファチジルコリン脂質、
ｉｉｉ）コレステロール、
コレステロール：リン脂質のモル比は、０．１から１．０であり、
ｉｖ）ポリマー層コーティング、ならびに
ｖ）１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−３５０］（ｍＰＥＧ  ３５０  ＰＥ）；１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−５５０］（ｍＰＥＧ  ５５０  ＰＥ）；１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−７５０］（ｍＰＥＧ  ７５０  ＰＥ）；１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−１０００］（ｍＰＥＧ  １０００  ＰＥ）；１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］（ｍＰＥＧ  ２０００  ＰＥ）；１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−３０００］（ｍＰＥＧ  ３０００  ＰＥ）；１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−５０００］（ｍＰＥＧ  ５０００  ＰＥ）；Ｎ−アシル−スフィンゴシン−１−［スクシニル（メトキシポリエチレングリコール）７５０］（ｍＰＥＧ  ７５０セラミド）；Ｎ−アシル−スフィンゴシン−１−［スクシニル（メトキシポリエチレングリコール）２０００］（ｍＰＥＧ  ２０００セラミド）；およびＮ−アシル−スフィンゴシン−１−［スクシニル（メトキシポリエチレングリコール）５０００］（ｍＰＥＧ  ５０００セラミド）からなる群から選択されるポリ（エチレングリコール）に接合した脂質
からなるリポソーム組成物。
【請求項３１】
約８０ｎｍから約１２０ｎｍのリポソーム粒径を有する、請求項３０に記載のリポソーム組成物。
【請求項３２】
リポソームナノ粒子を充填する方法であって、該方法は、
外側媒体においてリポソームナノ粒子の懸濁物を提供する工程、
該リポソームナノ粒子は、水性の内側を有する、および
リポソームナノ粒子の懸濁物を
【化９Ａ】
2014101382.tif 000009
で表されるドセタキセル誘導体に混合し、
−Ｃ（＝Ｏ）−（スペーサー）−［Ｎ］は、
【化１０Ａ】
2014101382.tif 000010
からなる群から選択され、
該リポソームナノ粒子の水性の内側は、外側媒体よりも酸性のｐＨを有している混合物を提供する工程を包含する、方法。
【請求項３３】
前記水性の内側は、クエン酸バッファーを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記外側媒体は、３００ｍＭの濃度でショ糖を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記リポソームナノ粒子は、飽和Ｃ１４−Ｃ２２炭素鎖を含有するホスファチジルコリンを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記リポソームナノ粒子は、ステロールをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記リポソームナノ粒子は、０．１：１から１：１のモル比において前記ステロールおよび前記ホスファチジルコリンを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記リポソームナノ粒子は、大きさが約０．０５ミクロンより小さい、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
前記リポソームナノ粒子は、大きさで約０．１ミクロンと約０．５ミクロンとの間である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
５分から２時間の期間の間６０°Ｃに等しいか６０°Ｃより高い温度で混合物を維持する工程を包含する、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
充填効率は、少なくとも約５０％である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４２】
充填効率は、少なくとも約８５％である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４３】
前記外側媒体を置き換える工程をさらに包含する、請求項３２に記載の方法。
【請求項４４】
リポソームナノ粒子の懸濁物を凍結乾燥する工程をさらに包含する、請求項３２に記載の方法。
【請求項４５】
前記リポソームナノ粒子は、大きさが約０．１ミクロンと約０．５ミクロンの間であり、
前記リポソームナノ粒子は、０．１：１から１：１のモル比において前記ステロールおよび前記ホスファチジルコリンを含み、
前記水性の内側は、クエン酸バッファーを含み、そして
リポソームナノ粒子の懸濁物をドセタキセル誘導体に混合する工程は、
該ドセタキセル誘導体を溶解させて水溶液を作り出し、該水溶液が、３００ｍＭの濃度でショ糖を含み、
該水溶液をリポソームナノ粒子の懸濁物に混合して混合物を提供し、５分から２時間の期間の間６０°Ｃに等しいか６０°Ｃより高い温度で混合物を維持する工程
を包含する、請求項３２に記載の方法。
【請求項４６】
ドセタキセル誘導体をリポソームナノ粒子に充填する方法であって、
該方法は、
ドセタキセル誘導体またはその薬学的に許容される塩を作り出す工程、
外側媒体においてリポソームナノ粒子の懸濁物を提供する工程、該リポソームナノ粒子は、水性の内側を有し、該リポソームナノ粒子の該水性の内側は、外側媒体よりも酸性のｐＨを有しており、および
ドセタキセル誘導体またはその薬学的に許容される塩を該リポソームナノ粒子に能動的に充填する工程を包含し;
該ドセタキセル誘導体は、以下の構造：
【化１１Ａ】
2014101382.tif 000011
により表され、
−Ｃ（＝Ｏ）−（スペーサー）−［Ｎ］は、
【化１２Ａ】
2014101382.tif 000012
からなる群から選択される、方法。
【請求項４７】
前記ドセタキセル誘導体は、以下の構造：
【化１３Ａ】
2014101382.tif 000013
で表される、請求項３２または４６に記載の方法。
【請求項４８】
請求項３２または４６に記載の方法にしたがって調製される、充填されるリポソームナノ粒子。