(57)【要約】被験体における成体の潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）を治療または防止する方法の実施形態を開示する。そうした実施形態は、被験体に（例えば、胃腸管を介して）治療有効量の１つまたは複数のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト化合物を投与し、それによって、腸内のＦＸＲ受容体を活性化し、被験体における成体の潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）を治療または防止するステップを含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストの投与は、被験体において食物摂取および／または脂肪消費の実質的な変化をもたらさない、かつ／または被験体において食欲の実質的な変化をもたらさない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体における成体の潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）を治療または防止する方法であって、前記被験体の胃腸管に、治療有効量の１つまたは複数のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを投与し、それによって前記被験体の腸内のＦＸＲ受容体を活性化させるステップを含む、方法。
【請求項２】
前記１つまたは複数のＦＸＲアゴニストが全身的に最小限に吸収される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記１つまたは複数のＦＸＲアゴニストを投与しない場合と比べて、前記被験体における膵臓ベータ細胞機能を実質的に回復させるか、グルコース刺激性のインスリン分泌（ＧＳＩＳ）を増大させるか、前記被験体の腸内分泌Ｌ細胞内でのグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）分泌を増大させるか、前記被験体の膵臓ベータ細胞中でのグルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）の発現を増大させるか、またはその組合せをもたらす、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記被験体におけるグルコース恒常性を改善する、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記被験体における膵臓ベータ細胞損傷の１つまたは複数のマーカーを検出するステップをさらに含む、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
膵臓ベータ細胞損傷の前記１つまたは複数のマーカーが、チオレドキシン相互作用タンパク質（Ｔｘｎｉｐ）を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記１つまたは複数のＦＸＲアゴニストが以下の構造：
【化１２４】
2018510866.tif 000151
を有し、式中、
Ｒは、
【化１２５】
2018510866.tif 000152
から選択され、
Ｒａは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環式または多環式から選択され；
Ｒｂは、水素、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルから選択され；ＹはＣＲｇ、ＮまたはＮ−Ｏ（Ｎオキシド）であり；
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｇは、それぞれ、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシルまたはニトロから独立に選択され；
ＲｆａおよびＲｆｂは、それぞれ、水素、重水素、ハライドまたはアルキルから独立に選択され；
ＬａおよびＬｂは、それぞれ、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから独立に選択されるか、または一緒になってπ結合を形成しており；
ＬｃおよびＬｄは、それぞれ、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから独立に選択され；
Ｗは、Ｏまたは−（Ｃ（Ｌｃ）（Ｌｄ））ｓ−から選択され；
ｓは１、２、３、４、５または６であり；
ｎは０または１であり；
Ｘはアリール、複素環式またはヘテロアリールである、
請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記１つまたは複数のＦＸＲアゴニストが重水素化されている、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記１つまたは複数のＦＸＲアゴニストが、
【化１２６】
2018510866.tif 000153
である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記被験体が、２５またはそれ超のボディマス指数（ＢＭＩ）を有し、高血糖性であり、インスリンを産生しないかまたはインスリン抵抗性であり、減少した数の膵臓ベータ細胞を有し、持続性の膵島細胞抗体を有し、高い頻度の甲状腺および胃の自己免疫性を有し、ＤＲ３およびＤＲ４ヒト白血球抗原ハプロタイプを有し、ベータ細胞の進行性消失を示し、成人病発病を有し、低いレベルのＣペプチドを有する、またはその組合せを含む、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記被験体が哺乳動物である、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記１つまたは複数のＦＸＲアゴニストを、治療有効量の１つまたは複数の追加の治療化合物と組み合わせて投与する、請求項１から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記１つまたは複数の追加の治療化合物が、インスリン感作薬物、インスリン分泌促進剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、アミリンアゴニスト、ジペプチジル−ペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）阻害剤、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）アゴニスト、メグリチニド、スルホニル尿素、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）−ガンマアゴニスト、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドの類似体またはその組合せである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＰＰＡＲ−ガンマアゴニストが、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザルまたはテサグリタザルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＴＺＤが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾンまたはトログリタゾンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記１つまたは複数のＦＸＲアゴニストを、１日に１回、１日に２回、２日に１回、週２回、週１回または月１回投与する、請求項１から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記１つまたは複数のＦＸＲアゴニストを、少なくとも１ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、請求項１から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記被験体がインスリンを産生するかどうかを決定するステップ；
前記被験体におけるＣペプチドのレベルを決定するステップ；
前記被験体における膵島細胞抗体（ＩＣＡ）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ自己抗体（ＧＡＤＡ）、インスリノーマ関連（ＩＡ−２）自己抗体および／または亜鉛輸送体自己抗体（ＺｎＴ８）のレベルを決定するステップ；または
その組合せをさらに含む、請求項１から１８のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２０１５年３月１３日に出願された米国仮出願第６２／１３３，０４２号（これは、その全体が参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。
【０００２】
本開示は、成体の潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）を治療または防止するために、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを使用する方法に関する。
【０００３】
（政府支援の承認）
本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）（ＮＩＨ）によって授与された認可番号Ｒ２４−ＤＫ０９０９６２のもとでの政府支援でなされたものである。政府は本発明において特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００４】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、膵臓β細胞機能の進行性不全を特徴とし、ＧＬＰ１類似体およびジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤などのグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ１）シグナル伝達標的化薬物が、Ｔ２Ｄの治療のために広範に使用されている。脂質、特に飽和脂肪酸はβ細胞において蓄積してβ細胞機能障害および脂肪毒性アポトーシスを誘発するという証拠が示されている。ＧＬＰおよびグルカゴンは、それぞれが異なる生理学的活性を有する、同じ遺伝子、プログルカゴンによってコードされたホルモンである。プロホルモンコンバターゼによる代替的なプロセシングに起因して、グルカゴンは、内分泌性膵臓α細胞中で顕著に産生されるのに対して、ＧＬＰは、腸内で顕著に産生される。ＧＬＰ−１は、食後の状態の間に、Ｌ細胞において主に産生されて、膵臓β細胞におけるインスリン分泌を促進して血中グルコースレベルを低下させる。ＧＬＰ−１アンタゴニストの投与は、ヒトにおいて高い血中グルコースレベルをもたらすのに対して、ＧＬＰ−１受容体遺伝子の破壊は、齧歯動物モデルにおいてグルコース不耐性をもたらす。ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１類似体での糖尿病患者の治療は、食事で刺激されるインスリン分泌を増大させ、低血糖を引き起こすことなく食後高血糖を抑制する。したがって、腸内分泌Ｌ細胞からのＧＬＰ−１分泌の調節によって内因性ＧＬＰ−１レベルを増大させるアプローチは、ＬＡＤＡを治療または防止するための潜在的な治療的介入となる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
フェキサラミン（Ｆｅｘ）は、腸での制限されたＦＸＲ活性化をもたらす、腸ＦＸＲの食物活性化を模倣する非全身性ＦＸＲアゴニストである。ＦｅｘまたはＦＸＲアゴニスト治療は、ＬＡＤＡを治療または防止するための新規な手段を生み出す。
【０００６】
本明細書では、腸での制限されたＦＸＲ活性化は腸内分泌Ｌ細胞のＧＬＰ−１分泌を増進させ、これは、糖尿病の齧歯動物モデルにおいて耐糖能の改善に寄与することが示される。これらのデータは、Ｆｅｘはミトコンドリア活性を増大させてＬ細胞におけるＧＬＰ−１分泌を増進させ、改善された膵臓β細胞生理をもたらすことを実証している。同時に、Ｆｅｘは膵臓β細胞中でのＧＬＰ−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）の発現も増大させて、グルコース刺激性のインスリン分泌を増進させる。さらに、構造的に改変されたＦｅｘ類似体、Ｆｅｘ−Ｄは、比較的低い投薬量で代謝パラメーターを著しく改善した。Ｆｅｘおよびその類似体、Ｆｅｘ−Ｄで達成される有益な効力は、腸ＦＸＲ活性化が、成体の潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）の治療または防止におけるより安全なアプローチであることを示している。いくつかの実施形態では、腸ＦＸＲ活性化は、成体の潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）の治療または防止において使用される。いくつかの実施形態では、腸ＦＸＲ活性化は、少なくとも１つのＦＸＲアゴニストを、ＬＡＤＡを有する成体に投与することによって達成される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、本明細書で説明されるようなＦＸＲアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、ＦＸＲアゴニストについてＥＣ５０より低いＦＸＲアゴニストの全身レベルをもたらす（例えば、腸の外部で最小の活性化があるように）用量で、ＬＡＤＡを有する成体に投与される。一例では、ＦＸＲアゴニストを、投与後１時間で血清中に３０ｎＭ未満のＦＸＲアゴニストをもたらす用量で、ＬＡＤＡを有する成体に投与する。
【０００７】
いくつかの場合、１．５型糖尿病と称されることがあるＬＡＤＡを有する患者は、典型的な非インスリン依存性真性糖尿病症状（ＮＩＤＤＭ、例えばインスリン抵抗性およびインスリンの相対的欠乏の関連での高血糖）を示すが、患者は、インスリン依存性真性糖尿病の免疫学的および臨床的特徴（ＩＤＤＭ、例えば、膵臓中での膵島細胞の破壊に起因したインスリンの非存在）の一部も有する。したがって、ライフスタイル（例えば、健康体重を維持すること、運動をすること、分別よく食べること（ｅａｔｉｎｇ  ｓｅｎｓｉｂｌｙ））の変化は、そうした患者には有効ではない。ＬＡＤＡの診断は、インスリン抵抗性よりむしろ膵島不全が主な原因である、臨床的印象と組み合わせた高い血糖をベースとすることができる。いくつかの例では、そうした患者は、低いＣペプチドレベル、およびランゲルハンス島に対する抗体、膵島細胞抗体（ＩＣＡ）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ自己抗体（ＧＡＤＡ）、インスリノーマ関連（ＩＡ−２）自己抗体および／または亜鉛輸送体自己抗体（ＺｎＴ８）を有し得る。
【０００８】
本明細書では、哺乳動物などの被験体におけるＬＡＤＡを治療または防止するための方法を提供する。いくつかの例では、そうした被験体は、１２６ｍｇ／ｄｌまたはそれ超の空腹時血中グルコースレベルを有し（例えば、高血糖性である）、過体重ではない（例えば、正常体重、または１８．５〜２５もしくは１６〜１８．５のボディマス指数を有する）、または過体重であるまたは肥満である（例えば、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５または少なくとも４０、例えば２９〜２９、３０〜３４または３５〜４０、または４０超のボディマス指数を有する）、インスリン抵抗性であるもしくはインスリンを産生しない、持続性膵島細胞抗体を有する、高い頻度の甲状腺および胃の自己免疫性を有する、ＤＲ３およびＤＲ４ヒト白血球抗原ハプロタイプを有する、ベータ細胞の進行性消失、成人病発病、不完全な血糖コントロール（ケトアシドーシスへの傾向なしで）を示す、低いレベルのＣペプチドを有する、またはその組合せを有する。いくつかの例では、そうした方法は、被験体に、治療有効量の１つまたは複数のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト（例えば、これらに限定されないが、重水素化ＦｅｘまたはＦｅｘ類似体）（例えばそうした化合物の１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ）を投与するステップを含む。Ｆｅｘおよびその類似体は胃腸管中で実質的に吸収され、それによって、腸内のＦＸＲ受容体を活性化して、被験体におけるＬＡＤＡを治療または防止する。いくつかの例では、化合物の吸収は腸に実質的に限定される。他の例では、ＦＸＲアゴニストは、腸におけるＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増進させるが、肝臓または腎臓におけるＦＸＲ標的遺伝子発現は実質的に増進させない。
【０００９】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストの投与は、被験体において食物摂取および／または脂肪消費の実質的な変化をもたらさない、かつ／または被験体において食欲の実質的な変化をもたらさない。いくつかの例では、１つまたは複数のＦＸＲアゴニストの投与は、例えば１つまたは複数のＦＸＲアゴニストを投与しない場合と比較して、膵臓ベータ細胞機能を回復させること、実質的な体重の変化なしでグルコース刺激性のインスリン分泌（ＧＳＩＳ）を増大させること、腸内分泌Ｌ細胞におけるＧＬＰ−１分泌を増大させること、膵臓ベータ細胞におけるＧＬＰ−１Ｒの発現を増大させること、またはその組合せも可能である。したがって、いくつかの実施形態では、本方法は、被験体におけるグルコース恒常性を改善する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、本方法は、被験体に、インスリン感作薬物（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  ｄｒｕｇ）、インスリン分泌促進剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、アミリンアゴニスト、ジペプチジル−ペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）阻害剤、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）アゴニスト、メグリチニド、スルホニル尿素、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）−ガンマアゴニストまたはその組合せを投与するステップをさらに含む。
【００１１】
本開示の方法の実施形態で使用できる、腸ＦＸＲを標的化する例示的なファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト化合物およびそうした化合物を含む組成物を提供する。特定の例示的化合物は以下の一般式を有する。
【化１】
2018510866.tif 000002
【００１２】
この一般式を参照して、Ｒは、
【化２】
2018510866.tif 000003
から選択され；Ｒａは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、または多環式から選択され；Ｒｂは、水素、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルから選択され；Ｙは、ＣＲｇ、ＮまたはＮ−Ｏ（Ｎオキシド）であり；Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｇは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシルまたはニトロから選択され；ＲｆａおよびＲｆｂは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライドまたはアルキルから選択され；ＬａおよびＬｂは、それぞれ独立に、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択されるか、または一緒になってπ結合を形成しており；ＬｃおよびＬｄは、それぞれ独立に、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択され；Ｗは、Ｏまたは−（Ｃ（Ｌｃ）（Ｌｄ））ｓ−から選択され；ｓは、１、２、３、４、５または６であり；ｎは、０または１であり；Ｘは、アリール、複素環またはヘテロアリールである。
【００１３】
またこの一般式を参照して、以下の条件のいずれかまたは全てが適用され得る：
ＷがＣＨ２であり、ＬｃおよびＬｄが両方ともＨである場合、Ｘは、ベンゾピランではなく；
Ｒが
【化３】
2018510866.tif 000004
であり、ＬｃおよびＬｄが両方ともＨであり、ＬａおよびＬｂが両方ともＨであるか、または一緒になってπ結合を形成している場合、Ｘは、ベンゾピランではなく；
Ｘは−Ｒｘ−Ｌｘ−Ｒｘ２で置換されておらず、ここで、
Ｒｘは、Ｏ、ＮＲｘ３、スルホニルまたはＳから選択され；
Ｒｘ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールから選択され；
Ｌｘは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはＣＲｘ４Ｒｘ５から選択され；
Ｒｘ４およびＲｘ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ６Ｒｘ７から選択され；
Ｒｘ６およびＲｘ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され；
Ｒｘ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｌｘ２Ｒｘ８またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され；
Ｌｘ２は、結合またはＮＲｘ３であり；
Ｒｘ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＯＲｘ９、Ｎ（Ｒｘ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ９）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ９）２であり；
各Ｒｘ９は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され；
Ｒが
【化４】
2018510866.tif 000005
であり、ＹがＣＨであり、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆａが全て水素であり、ＬａおよびＬｂが両方ともＨであるか、または一緒になってπ結合を形成している場合、
Ｒａがシクロヘキシルであり、Ｒｂがメチルであり、ＲｆｂがＨであるとき、Ｘは、フェニル、４−ビフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−メトキシフェニル、３、５−ジメトキシフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（３、４−ジフルオロフェニル）フェニル、４−（３−アセチルフェニル）フェニル、４−（４−メチルチオフェニル）フェニル、４−（４−メトキシフェニル）フェニル、４−（３−メトキシフェニル）フェニル、４−（２−メトキシフェニル）フェニル、４−（３、５−ジクロロフェニル）フェニル、４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フェニル、４−（３−エトキシフェニル）フェニル、４−（３−クロロフェニル）フェニル、４−（３−メチルフェニル）フェニル、４−（４−メチルフェニル）フェニル、４−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）フェニル、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フェニル、４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）フェニル、４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）フェニル、４−（２、６−ジメトキシフェニル）フェニル、４−（４−ジメチルアミノフェニル）フェニル、
【化５−１】
2018510866.tif 000006
【化５−２】
2018510866.tif 000007
ではなく；
Ｒａがシクロヘキシルであり、ＲｆｂがＨであり、Ｘが
【化６】
2018510866.tif 000008
である場合、Ｒｂは、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルではなく；
Ｒｂがメチルであり、ＲｆｂがＨであり、Ｘが
【化７】
2018510866.tif 000009
である場合、Ｒａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルではなく；
Ｒａがシクロヘキシルであり、ＲｆｂがＨであり、Ｘが
【化８】
2018510866.tif 000010
である場合、Ｒｂはメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルではなく；
Ｒａがシクロヘキシルであり、Ｒｂがメチルであり、ＲｆｂがＨであり、Ｘが
【化９】
2018510866.tif 000011
である場合、Ｒｈは、ヒドロキシル、（トリメチルシリル）エトキシメチル−Ｏ、メトキシ、Ｏ−ベンジル、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＰｈまたはＯＳＯ２ＣＨ３ではなく；
Ｒａがシクロヘキシルであり、Ｒｂがメチルであり、ＲｆｂがＨであり、Ｘが
【化１０】
2018510866.tif 000012
である場合、Ｒｈは、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＭｅ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨｔＢｕ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯｉＰｒ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＥｔまたは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＰｈではない。
【００１４】
一部の実施形態では、化合物のＬｃおよびＬｄは両方ともＨであり、ＬａおよびＬｂは一緒になってπ結合を形成している。
【００１５】
ある特定の他の開示される化合物は、以下の一般式
【化１１】
2018510866.tif 000013
を有する。
【００１６】
この一般式を参照して、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは多環式から選択され；Ｒ２は、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルから選択され；Ｙは、Ｎ、Ｎ−ＯまたはＣ−Ｒ３ｄから選択され；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシルまたはニトロから選択され；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライドまたはアルキルから選択され；Ｌ１およびＬ２は、独立に、水素、重水素、アルキル、シクロアルキルから選択されるか、または一緒にπ結合を形成し；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルまたはニトロから選択され；または一緒になって選択された任意の隣接する基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成しており；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄまたはＲ５ｅのうちのいずれも−Ｒｘ−Ｌｘ−Ｒｘ２ではなく、ここで、Ｒｘは、Ｏ、ＮＲｘ３、スルホニルまたはＳから選択され；Ｒｘ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールから選択され；Ｌｘは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはＣＲｘ４Ｒｘ５から選択され；Ｒｘ４およびＲｘ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ６Ｒｘ７から選択され；Ｒｘ６およびＲｘ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され；Ｒｘ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｌｘ２Ｒｘ８またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され；Ｌｘ２は、結合またはＮＲｘ３であり；Ｒｘ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＯＲｘ９、Ｎ（Ｒｘ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ９）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ９）２であり；各Ｒｘ９は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択される。Ｌ１およびＬ２が両方とも水素であるか、または一緒になってπ結合を形成しているある特定の実施形態について、Ｙは、ＮまたはＣ−ハロゲンであり；またはＲ１は、多環式であり；またはＲ４はＤであり、またはＲ５ａは、Ｆ、ＣｌまたはＩであり；またはＲ５ｄおよびＲ５ｅは、一緒になってアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成している；またはＲ５ｂおよびＲ５ｃは、一緒になってアリール、シクロアルキル、窒素含有複素環または窒素含有ヘテロアリール環を形成��ている；あるいはその任意の組み合わせである。
【００１７】
一部の実施形態では、ＹはＣ−Ｒ３ｄであり、Ｒ３ｄもしくはＲ５ａまたは両方がハロゲンであり、ある特定の例では、ハロゲンはフッ素である。別の実施形態では、Ｙは、Ｎである。
【００１８】
ある特定の実施形態ではＲ１は、多環式である。例示的なＲ１多環式は、
【化１２】
2018510866.tif 000014
またはアダマンチルから選択される。別の例では、多環式は、［２．１．１］、［２．２．１］、［３．３．３］、［４．３．１］、［２．２．２］、［４．２．２］、［４．２．１］、［４．３．２］、［３．１．１］、［３．２．１］、［４．３．３］、［３．３．２］、［３．２．２］、［３．３．１］、［４．１．１］、またはアダマンチルから選択される。ある特定の実施形態では、多環式は、
【化１３】
2018510866.tif 000015
である。
【００１９】
一部の実施形態では、Ｒ５ｃは、窒素含有ヘテロアリール環であり、化合物は、式
【化１４】
2018510866.tif 000016
を有し、式中、Ｚは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−アルキルから選択され；Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｇは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲンまたはアルキルから選択され；Ｒ６ｈは、Ｈ、Ｄ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される。一部の例では、ＺはＮであり、かつ／またはＲ６ａ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｇは、全てＨである。特定の実施形態ではＲ６ｈは、メチルである。
【００２０】
別の実施形態では、Ｒ５ｃはフェニルを含み、式
【化１５】
2018510866.tif 000017
を有する化合物をもたらし、
式中、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲンまたはアルキルから選択され；Ｇは孤立電子対、または酸素であり；Ｒ６ｅおよびＲ６ｆは、それぞれ独立に、アルキル、Ｈまたはシクロアルキルから選択され；
Ｒ３ｄもしくはＲ５ａまたは両方がハロゲンであるか、またはＲ４はＤであるか、またはＲ１は多環式である、あるいはその任意の組み合わせである。一部の例では、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆは、両方ともメチルである。
【００２１】
上記の実施形態のいずれかでは、Ｒ４は重水素であってもよいし、かつ／またはＲ２はメチルであってもよい。ある特定の実施形態ではＲ１は、シクロヘキシルである。
【００２２】
特定の実施形態では、化合物は、
【化１６】
2018510866.tif 000018
から選択される。
【００２３】
別の開示の実施形態は、式
【化１７】
2018510866.tif 000019
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎオキシドもしくは溶媒和物に関する。この式を参照して、Ｒ１〜Ｒ１５は、独立に、水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＨ、アミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、脂肪族、Ｄ−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはＤ−ヘテロ脂肪族から選択され；Ｒ１６は、水素、脂肪族、Ｄ−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはＤ−ヘテロ脂肪族から選択され；ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、重水素、脂肪族またはＤ−脂肪族であるか、または一緒になって結合、例えば、π結合を形成しており；ＲａおよびＲｂが、一緒になってπ結合を形成している場合、Ｒ１〜Ｒ１６のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、またはこれを含む。
【００２４】
一部の実施形態では、開示される化合物は、式
【化１８】
2018510866.tif 000020
を有する。
【００２５】
別の実施形態では、開示される化合物は、式
【化１９】
2018510866.tif 000021
を有し、Ｒ１〜Ｒ１６のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、またはこれを含む。
【００２６】
特定の開示実施形態では、Ｒ７は、アルキルまたは重水素化アルキル、例えばイソプロピルまたは１〜７個の重水素原子を含む重水素化イソプロピル基である。特定の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１つは、フルオロなどのハロゲンである。特定の実施形態について、Ｒ１６は水素である。他の開示実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は独立に、アルキルまたは重水素化アルキル、例えばメチルまたは重水素化メチルであり、その重水素化アルキル基は１〜ｎ個のハロゲン原子（ｎは、置換基上の水素原子の総数であり、例えば、メチル基について１〜３個の重水素原子である）を含む。この式を有する例示的化合物には、
【化２０−１】
2018510866.tif 000022
【化２０−２】
2018510866.tif 000023
が含まれる。
【００２７】
別の実施形態は、式
【化２１】
2018510866.tif 000024
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎオキシドもしくは溶媒和物に関する。この式を参照して、Ｒ２１〜Ｒ３４は、独立に、水素、重水素、ハロゲン、ＣＸ３，ここで、Ｘは、ハロゲン、例えば、フッ素（ＣＦ３が特定の例である）、ＮＯ２、ＯＨ、アミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、脂肪族、Ｄ−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはＤ−ヘテロ脂肪族から選択され；Ｒ３５は、脂肪族、Ｄ−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはＤ−ヘテロ脂肪族であり；Ｒ３６は、水素、脂肪族、Ｄ−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはＤ−ヘテロ脂肪族であり；Ｘは、ＮまたはＣＲ３７であり；Ｒ３７は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＨ、アミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、脂肪族、Ｄ−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはＤ−ヘテロ脂肪族であり；ＸがＮである場合、Ｒ２１〜Ｒ３６のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、またはこれを含む。
【００２８】
一部の実施形態では、開示される化合物は、式
【化２２】
2018510866.tif 000025
を有し、
別の実施形態では、開示される化合物は、式
【化２３】
2018510866.tif 000026
を有する。
【００２９】
特定の実施形態では、Ｒ３５は、アルキル、シクロアルキル、重水素化アルキルまたは重水素化シクロアルキル、例えばシクロヘキシルまたは１〜１１個の重水素原子を含む重水素化シクロヘキシルである。特定の実施形態では、Ｒ３６は水素であり；Ｒ３４はＣＦ３であり；Ｒ２３はフッ素または塩素などのハロゲンである。特定の化合物はキラルであり、すべての立体異性体が本開示に含まれる。特定の実施形態について、その化合物は、最も生物学的に活性な立体異性体、例えばＳ−立体異性体である。この式による例示的化合物には、
【化２４】
2018510866.tif 000027
（式中、ｘは０〜４であり、ｙは０〜１１であり、ｚは０〜３である）
が含まれる。
【００３０】
別の開示の実施形態は、式
【化２５】
2018510866.tif 000028
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎオキシドもしくは溶媒和物に関し、式中、：Ｒ４１〜Ｒ４８およびＲ５２〜Ｒ５５は、独立に、水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＨ、アミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、脂肪族、Ｄ−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはＤ−ヘテロ脂肪族から選択され；Ｒ４９〜Ｒ５１は、独立に、水素、重水素、脂肪族、Ｄ−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはＤ−ヘテロ脂肪族から選択され；Ｒ５６は、アミノ、シクロアミノまたは置換されたシクロアミノであり；ＹおよびＺは、独立に、ＮまたはＣＲ５７であり；各Ｒ５７は、独立に、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＨ、アミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、脂肪族、Ｄ−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはＤ−ヘテロ脂肪族から選択される。
【００３１】
一部の実施形態では、開示される化合物は、
【化２６】
2018510866.tif 000029
から選択される式を有する。
【００３２】
一部の実施形態では、Ｒ４１〜Ｒ５６のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、またはこれを含む。ある特定の開示の実施形態について、Ｒ５１は、脂肪族またはＤ−脂肪族、例えば、メチルまたは１〜３の重水素原子を有する重水素化メチルである。ある特定の開示の実施形態について、Ｒ４９およびＲ５０は、独立に、水素または重水素であり；Ｒ４１およびＲ４５は、独立に、脂肪族またはＤ−脂肪族、例えば、メチルまたは１〜３の重水素原子を有する重水素化メチルである。別の実施形態について、Ｒ５６は、シクロアミノまたは置換されたシクロアミノ、例えば、ピロリジン、２−メチルピロリジン、モルホリン、４−メチルピペラジン、ピペリジン、またはアゼパンである。この式を有する例示的な化合物として、
【化２７−１】
2018510866.tif 000030
【化２７−２】
2018510866.tif 000031
（式中、ｎは１〜３である）が挙げられる。
【００３３】
また、上記実施形態のいずれかでは、Ｒ１〜Ｒ５７のうちのいずれも−Ｒｘ−Ｌｘ−Ｒｘ２ではなく、ここで、Ｒｘは、Ｏ、ＮＲｘ３、スルホニルまたはＳから選択され；Ｒｘ３は、Ｈ、脂肪族、またはアリールから選択され；Ｌｘは、結合、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたはＣＲｘ４Ｒｘ５から選択され；Ｒｘ４およびＲｘ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、脂肪族、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ６Ｒｘ７から選択され；Ｒｘ６およびＲｘ７は、それぞれ独立に、Ｈ、脂肪族から選択され；Ｒｘ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｌｘ２Ｒｘ８またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され；Ｌｘ２は、結合またはＮＲｘ３であり；Ｒｘ８は、Ｈ、脂肪族、−ＯＲｘ９、Ｎ（Ｒｘ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ９）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ９）２であり；各Ｒｘ９は、独立に、Ｈ、脂肪族から選択される。
【００３４】
本開示化合物を含む組成物も提供する。いくつかの実施形態では、その組成物は、第１の開示化合物および追加の成分、例えば治療上除くことができる賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、追加の治療化合物またはその組合せを含む。特定の例では、追加の治療化合物は第２の開示化合物である。いくつかの実施形態では、その組成物は腸溶コーティングを有する。
【００３５】
本開示の上記および他の目的および特徴は、添付の図を参照しながら進められる、以下の詳細な説明からより明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１−１】図１Ａ〜１Ｄは、レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、フェキサラミン（Ｆｅｘ）が熱産生を増進させることを示す。レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクルまたはフェキサラミン（１００ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により５週間毎日治療した。（Ａ）深部体温（ｃｏｒｅ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）、（Ｂ）褐色脂肪において熱産生に関与する遺伝子のＱＰＣＲ、（Ｃ）転写変更遺伝子の機能アノテーション、（Ｄ）褐色脂肪において酸化的リン酸化に関与する多数の遺伝子の発現が、Ｆｅｘ治療で増大していることを示すヒートマップ。
【図１−２】図１Ａ〜１Ｄは、レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、フェキサラミン（Ｆｅｘ）が熱産生を増進させることを示す。レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクルまたはフェキサラミン（１００ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により５週間毎日治療した。（Ａ）深部体温（ｃｏｒｅ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）、（Ｂ）褐色脂肪において熱産生に関与する遺伝子のＱＰＣＲ、（Ｃ）転写変更遺伝子の機能アノテーション、（Ｄ）褐色脂肪において酸化的リン酸化に関与する多数の遺伝子の発現が、Ｆｅｘ治療で増大していることを示すヒートマップ。
【００３７】
【図２−１】図２Ａ〜２Ｉは、レプチン欠乏マウスにおいて、Ｆｅｘが、体重変化なしで、グルコース恒常性を改善していることを示す。レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクルまたはＦｅｘ（１００ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により５週間毎日治療した。（Ａ）体重曲線、（Ｂ）ＭＲＩによる体重組成、（Ｃ）鼠径部（ｉＷＡＴ）、生殖腺（ｇＷＡＴ）白色脂肪組織および肝臓の湿重量、（Ｄ）４時間絶食後の血清グルコースレベル、（Ｅ）４時間絶食後のインスリンレベル、（Ｆ）耐糖能試験、（Ｇ）インスリン負荷試験（ＩＴＴ）、（Ｈ）ピルビン酸負荷試験（ＰＴＴ）、（Ｉ）Ｆｅｘ治療でのおよびＦｅｘの中止後での漸進的血中グルコースレベル。データは平均±ＳＴＤを表す。統計分析はスチューデントｔ検定で実施した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【図２−２】図２Ａ〜２Ｉは、レプチン欠乏マウスにおいて、Ｆｅｘが、体重変化なしで、グルコース恒常性を改善していることを示す。レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクルまたはＦｅｘ（１００ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により５週間毎日治療した。（Ａ）体重曲線、（Ｂ）ＭＲＩによる体重組成、（Ｃ）鼠径部（ｉＷＡＴ）、生殖腺（ｇＷＡＴ）白色脂肪組織および肝臓の湿重量、（Ｄ）４時間絶食後の血清グルコースレベル、（Ｅ）４時間絶食後のインスリンレベル、（Ｆ）耐糖能試験、（Ｇ）インスリン負荷試験（ＩＴＴ）、（Ｈ）ピルビン酸負荷試験（ＰＴＴ）、（Ｉ）Ｆｅｘ治療でのおよびＦｅｘの中止後での漸進的血中グルコースレベル。データは平均±ＳＴＤを表す。統計分析はスチューデントｔ検定で実施した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【００３８】
【図３−１】図３Ａ〜３Ｃは、Ｆｅｘが、Ｍ２−マクロファージ集団を増大させて脂肪組織における炎症を抑制していることを示す。レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクルまたはＦｅｘ（１００ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により５週間毎日治療した。（Ａ）ｇＷＡＴにおいて、サイトカインシグナル伝達に関与する遺伝子の発現が、Ｆｅｘ治療によって大幅に減少していることを表すヒートマップ、（Ｂ）ｇＷＡＴにおける、遺伝子発現変化の経路解析、（Ｃ）ｇＷＡＴにおけるマクロファージプロファイル。データは平均±ＳＴＤを表す。統計分析はスチューデントｔ検定で実施した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【図３−２】図３Ａ〜３Ｃは、Ｆｅｘが、Ｍ２−マクロファージ集団を増大させて脂肪組織における炎症を抑制していることを示す。レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクルまたはＦｅｘ（１００ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により５週間毎日治療した。（Ａ）ｇＷＡＴにおいて、サイトカインシグナル伝達に関与する遺伝子の発現が、Ｆｅｘ治療によって大幅に減少していることを表すヒートマップ、（Ｂ）ｇＷＡＴにおける、遺伝子発現変化の経路解析、（Ｃ）ｇＷＡＴにおけるマクロファージプロファイル。データは平均±ＳＴＤを表す。統計分析はスチューデントｔ検定で実施した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【００３９】
【図４−１】図４Ａ〜４Ｄは、骨格筋において、Ｆｅｘがインスリンシグナル伝達を増進させることを示す。レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクルまたはＦｅｘ（１００ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により５週間毎日治療した。（Ａ）四頭筋およびヒラメ筋を含む骨格筋における遺伝子発現変化の経路解析、（Ｂ）四頭筋において、ミトコンドリア機能（ｍｉｔｏｃｈｒｏｄｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）およびインスリンシグナル伝達に関与する遺伝子の発現が、Ｆｅｘ治療によって大幅に増大していることを表すヒートマップ、（Ｃ）ヒラメ筋において、ミトコンドリア機能および酸化／還元反応に関与する遺伝子の発現が、Ｆｅｘ治療によって大幅に増大していることを表すヒートマップ、（Ｄ）四頭筋およびヒラメ筋における遺伝子発現のｑＰＣＲ。データは平均±ＳＴＤを表す。統計分析はスチューデントｔ検定で実施した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１
【図４−２】図４Ａ〜４Ｄは、骨格筋において、Ｆｅｘがインスリンシグナル伝達を増進させることを示す。レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクルまたはＦｅｘ（１００ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により５週間毎日治療した。（Ａ）四頭筋およびヒラメ筋を含む骨格筋における遺伝子発現変化の経路解析、（Ｂ）四頭筋において、ミトコンドリア機能（ｍｉｔｏｃｈｒｏｄｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）およびインスリンシグナル伝達に関与する遺伝子の発現が、Ｆｅｘ治療によって大幅に増大していることを表すヒートマップ、（Ｃ）ヒラメ筋において、ミトコンドリア機能および酸化／還元反応に関与する遺伝子の発現が、Ｆｅｘ治療によって大幅に増大していることを表すヒートマップ、（Ｄ）四頭筋およびヒラメ筋における遺伝子発現のｑＰＣＲ。データは平均±ＳＴＤを表す。統計分析はスチューデントｔ検定で実施した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１
【図４−３】図４Ａ〜４Ｄは、骨格筋において、Ｆｅｘがインスリンシグナル伝達を増進させることを示す。レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクルまたはＦｅｘ（１００ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により５週間毎日治療した。（Ａ）四頭筋およびヒラメ筋を含む骨格筋における遺伝子発現変化の経路解析、（Ｂ）四頭筋において、ミトコンドリア機能（ｍｉｔｏｃｈｒｏｄｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）およびインスリンシグナル伝達に関与する遺伝子の発現が、Ｆｅｘ治療によって大幅に増大していることを表すヒートマップ、（Ｃ）ヒラメ筋において、ミトコンドリア機能および酸化／還元反応に関与する遺伝子の発現が、Ｆｅｘ治療によって大幅に増大していることを表すヒートマップ、（Ｄ）四頭筋およびヒラメ筋における遺伝子発現のｑＰＣＲ。データは平均±ＳＴＤを表す。統計分析はスチューデントｔ検定で実施した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１
【００４０】
【図５−１】図５Ａ〜５Ｃは、肝臓において、Ｆｅｘが、グルコース新生／脂質生成を低下させることを示す。レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクルまたはＦｅｘ（１００ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により５週間毎日治療した。（Ａ）肝臓における遺伝子発現変化の経路解析、（Ｂ）肝臓における、グルコース新生、グリコーゲン代謝およびインスリンシグナル伝達経路に関与する遺伝子の発現が、Ｆｅｘ治療によって大幅に抑制されていることを表すヒートマップ。データは平均±ＳＴＤを表す。統計分析はスチューデントｔ検定で実施した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【図５−２】図５Ａ〜５Ｃは、肝臓において、Ｆｅｘが、グルコース新生／脂質生成を低下させることを示す。レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクルまたはＦｅｘ（１００ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により５週間毎日治療した。（Ａ）肝臓における遺伝子発現変化の経路解析、（Ｂ）肝臓における、グルコース新生、グリコーゲン代謝およびインスリンシグナル伝達経路に関与する遺伝子の発現が、Ｆｅｘ治療によって大幅に抑制されていることを表すヒートマップ。データは平均±ＳＴＤを表す。統計分析はスチューデントｔ検定で実施した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【００４１】
【図６】図６Ａ〜６Ｄは、Ｆｅｘが、レプチン欠乏マウスにおいて、グルコース代謝を増進させることを示す。レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクルまたはＦｅｘ（１００ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により５週間毎日治療した。マウスを代謝ケージに収容し、以下のものを測定した：（Ａ）酸素消費、（Ｂ）二酸化炭素生成、（Ｃ）呼吸交換率、（Ｄ）累積歩行数（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  ｃｏｕｎｔ）、データは平均±ＳＴＤを表す。統計分析はスチューデントｔ検定で実施した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１
【００４２】
【図７−１】図７Ａ〜７Ｇは、腸内分泌Ｌ細胞において、Ｆｅｘが、ミトコンドリア活性を増進させてグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）分泌を増大させることを示す。（Ａ〜Ｂ）レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクルまたはＦｅｘ（１００ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により５週間毎日治療した。（Ａ）回腸における遺伝子発現プロファイル、（Ｂ）ミトコンドリア代謝（ｍｉｔｏｃｈｒｏｎｄｒｉａｌ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）に関与する選択された遺伝子の発現が、Ｆｅｘ治療によって増大していることを表すヒートマップ、（Ｃ〜Ｅ）ヒト腸Ｌ細胞（ＮＣＩ−Ｈ７１６）を、ビヒクルまたはＦｅｘ（１μＭ）で２４ｈｒ治療した。（Ｃ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのリアルタイム酸素消費速度、（Ｄ）ビヒクルまたはＦｅｘａ治療Ｌ細胞中でのＡＴＰ維持。ＡＴＰレベルは塩化ベタネコール（アンカプラー）での処理の際に測定した。（Ｅ）０ｍＭグルコースに正規化された、対照（ＤＭＳＯ）、ＦｅｘまたはＴＧＲ５リガンドＩＮＴ−７７７で治療した後のＬ細胞からのグルコース刺激性のＧＬＰ−１分泌、（Ｆ〜Ｇ）レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクルまたはフェキサラミン（１００ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により５週間毎日治療した。（Ｆ）血清全ＧＬＰ−１レベル、（Ｇ）Ｄｐｐ４阻害剤、シタグリプチン（１０ｍｇ／ｋｇ）での前処理後に実施された耐糖能試験。データは平均±ＳＴＤを表す。統計分析はスチューデントｔ検定で実施した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【図７−２】図７Ａ〜７Ｇは、腸内分泌Ｌ細胞において、Ｆｅｘが、ミトコンドリア活性を増進させてグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）分泌を増大させることを示す。（Ａ〜Ｂ）レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクルまたはＦｅｘ（１００ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により５週間毎日治療した。（Ａ）回腸における遺伝子発現プロファイル、（Ｂ）ミトコンドリア代謝（ｍｉｔｏｃｈｒｏｎｄｒｉａｌ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）に関与する選択された遺伝子の発現が、Ｆｅｘ治療によって増大していることを表すヒートマップ、（Ｃ〜Ｅ）ヒト腸Ｌ細胞（ＮＣＩ−Ｈ７１６）を、ビヒクルまたはＦｅｘ（１μＭ）で２４ｈｒ治療した。（Ｃ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのリアルタイム酸素消費速度、（Ｄ）ビヒクルまたはＦｅｘａ治療Ｌ細胞中でのＡＴＰ維持。ＡＴＰレベルは塩化ベタネコール（アンカプラー）での処理の際に測定した。（Ｅ）０ｍＭグルコースに正規化された、対照（ＤＭＳＯ）、ＦｅｘまたはＴＧＲ５リガンドＩＮＴ−７７７で治療した後のＬ細胞からのグルコース刺激性のＧＬＰ−１分泌、（Ｆ〜Ｇ）レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクルまたはフェキサラミン（１００ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により５週間毎日治療した。（Ｆ）血清全ＧＬＰ−１レベル、（Ｇ）Ｄｐｐ４阻害剤、シタグリプチン（１０ｍｇ／ｋｇ）での前処理後に実施された耐糖能試験。データは平均±ＳＴＤを表す。統計分析はスチューデントｔ検定で実施した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【００４３】
【図８】図８は、機能的ＦＸＲが腸内分泌Ｌ細胞中で発現されることを示す。ＱＰＣＲは、ＦＸＲ標的遺伝子ＳＨＰはＦｅｘおよびＦｅｘ−Ｄ治療によって誘発されるが、ＴＧＲ５リガンドＩＮＴ−７７７によっては誘発されないことを示している。プログルカゴン発現はＩＮＴ−７７７によって選択的に誘発されるが、ＤＰＰ４の発現は、ＦＸＲまたはＴＧＲ５リガンドによって影響を受けない。
【００４４】
【図９】図９Ａ〜９Ｂは、腸内分泌Ｌ細胞において、ＦＥＸが、ミトコンドリア活性を増進させてＡＴＰレベルを維持することを示す。ヒト腸Ｌ細胞を、ビヒクル（ＤＭＳＯ）、フェキサラミン（１μＭ）またはＦＲＸアンタゴニストググルステロン（ｇｕｇｇｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）（１０μＭ）で２４ｈｒ治療した。（Ａ）酸素消費速度（ＯＣＲ）はＳｅａｈｏｒｓｅ分析器で測定した。（Ｂ）基本条件での全ＧＬＰ−１分泌。
【００４５】
【図１０−１】図１０Ａ〜１０Ｆは、膵臓β細胞において、Ｆｅｘが、グルコース刺激性のインスリン分泌を回復させることを示す。レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクルまたはＦｅｘ（１００ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により５週間毎日治療した。（Ａ）グルコースチャレンジに応答したインスリン分泌。（Ｂ）膵島中のインスリン含量、（Ｃ）単離された膵臓膵島からのｅｘ  ｖｉｖｏでのグルコース刺激性のインスリン分泌、（Ｄ）組織学的分析、（Ｅ）Ｆｅｘ治療が、膵島において、アポトーシスに関与する遺伝子の発現を大幅に減少させ、創傷治癒、ｃＡＭＰシグナル伝達、インスリン分泌および酸化還元反応に関与する遺伝子の発現を増大させることを表すヒートマップ、（Ｆ）レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、フェキサラミン（１００ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により５週間毎日治療し、続いてビヒクルまたはＧＬＰ−１アンタゴニストＥｘ−９（１００μｇ／ｋｇ）で、Ｉ．Ｐにより２週間治療した。グルコースチャレンジに応答したインスリン分泌。データは平均±ＳＴＤを表す。統計分析はスチューデントｔ検定で実施した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【図１０−２】図１０Ａ〜１０Ｆは、膵臓β細胞において、Ｆｅｘが、グルコース刺激性のインスリン分泌を回復させることを示す。レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクルまたはＦｅｘ（１００ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により５週間毎日治療した。（Ａ）グルコースチャレンジに応答したインスリン分泌。（Ｂ）膵島中のインスリン含量、（Ｃ）単離された膵臓膵島からのｅｘ  ｖｉｖｏでのグルコース刺激性のインスリン分泌、（Ｄ）組織学的分析、（Ｅ）Ｆｅｘ治療が、膵島において、アポトーシスに関与する遺伝子の発現を大幅に減少させ、創傷治癒、ｃＡＭＰシグナル伝達、インスリン分泌および酸化還元反応に関与する遺伝子の発現を増大させることを表すヒートマップ、（Ｆ）レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、フェキサラミン（１００ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により５週間毎日治療し、続いてビヒクルまたはＧＬＰ−１アンタゴニストＥｘ−９（１００μｇ／ｋｇ）で、Ｉ．Ｐにより２週間治療した。グルコースチャレンジに応答したインスリン分泌。データは平均±ＳＴＤを表す。統計分析はスチューデントｔ検定で実施した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【００４６】
【図１１】図１１は、ＦＥＸが、ＧＬＰ−１シグナル伝達を介して、膵臓ベータ細胞生理を回復させることを示す。レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、Ｆｅｘ（１００ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により６週間毎日治療した。最後の２週間の間、Ｆｅｘ治療を、Ｉ．Ｐ．によるビヒクルまたはＧＬＰ−１アンタゴニストＥｘ−９（１００μｇ／ｋｇ）と併用した。治療の間の血中グルコースレベル。データは平均±ＳＴＤを表す。統計分析はスチューデントｔ検定で実施した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【００４７】
【図１２−１】図１２Ａ〜１２Ｈは、レプチン欠乏マウスにおいて、構造的に修飾されたＦｅｘ類似体が、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）分泌を増大させて、グルコース刺激性のインスリン分泌を回復させることを示す。レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクル、Ｆｅｘまたは類似体Ｆｅｘ−Ｄ（５０ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により１４日間毎日治療した。（Ａ）フェキサラミンおよびＦｅｘ−Ｄの化学構造、（Ｂ）実験計画の概略図、（Ｃ）血清グルコースレベル、（Ｄ）耐糖能試験、（Ｅ）ｉｎ  ｖｉｖｏでのインスリン分泌、（Ｆ）ｉｎ  ｖｉｖｏでのＧＬＰ−１分泌、（Ｇ）ｏｂ／ｏｂマウス（ｉｎ  ｖｉｖｏで）における、Ｆｅｘ（１００ｍｇ／ｋｇ、４ｗｋｓ）およびＦｅｘＤ（５０ｍｇ／ｋｇ、２週間）治療によって、ＸＬ３３５（１μＭ）、Ｆｅｘ（１μＭ）、ｍＦｇｆ１５およびｈＦｇｆ１９（ｅｘ  ｖｉｖｏで２４時間）での膵島の治療によって；および、ｏｂ／ｏｂマウス（ｉｎ  ｖｉｖｏで）のｍＦｇｆ１５（０．１５ｍｇ／ｋｇ、２週間）およびＩＮＴ７７７（Ｔｇｒ５、６０ｍｇ／ｋｇ、４週間）治療によって誘発された、膵島における遺伝子発現変化の階層的クラスタリングを示すヒートマップ。遺伝子発現はＲＮＡ−Ｓｅｑによって測定した。変化はＺスコアで表す。（Ｈ）ＦＥＸ（１００ｍｇ／ｋｇで５週間）およびＦＥＸ−Ｄ（５０ｍｇ／ｋｇで１４日間）によって誘発された膵臓膵島における遺伝子発現の変化のベン図（Ｖｅｎ  ｄｉａｇｒａｍ）。ＦｅｘおよびＦｅｘ−Ｄによって共制御された（ｃｏ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ）遺伝子の経路解析。ＦｅｘおよびＦｅｘ−Ｄによって誘発された遺伝子発現変化を比較し、Ｆｅｘ−Ｄの効力の増大ならびに特異性の変化を明らかにするヒートマップ。データは平均±ＳＴＤを表す。統計分析はスチューデントｔ検定で実施した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【図１２−２】同上。
【図１２−３】同上。
【図１２−４】同上。
【００４８】
【図１３−１】図１３Ａ〜１３Ｄは、ＦＥＸ−Ｄが、熱産生および酸素消費を増進させることを示す。（Ａ〜Ｂ）レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクル、ＦｅｘまたはＦｅｘ類似体Ｆｅｘ−Ｄ（５０ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により１４日間毎日治療した。（Ａ）体重曲線および（Ｂ）深部体温。（Ｃ）ビヒクル（ＤＭＳＯ）、Ｆｅｘ（１μＭ）、ＦＥＸ−Ｄ（１μＭ）またはＸＬ３３５（１μＭ）で２４ｈｒ治療されたヒト腸Ｌ細胞の酸素消費速度（ＯＣＲ）。（Ｄ）経口Ｆｅｘ−Ｄ送達が肝臓中のＦＸＲ標的遺伝子を活性化しないことを示す、ビヒクルまたはＦｅｘ−Ｄで治療されたｏｂ／ｏｂマウスの肝臓における、ＱＰＣＲによって測定された遺伝子発現変化。データは平均±ＳＴＤを表す。統計分析はスチューデントｔ検定で実施した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【図１３−２】図１３Ａ〜１３Ｄは、ＦＥＸ−Ｄが、熱産生および酸素消費を増進させることを示す。（Ａ〜Ｂ）レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクル、ＦｅｘまたはＦｅｘ類似体Ｆｅｘ−Ｄ（５０ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により１４日間毎日治療した。（Ａ）体重曲線および（Ｂ）深部体温。（Ｃ）ビヒクル（ＤＭＳＯ）、Ｆｅｘ（１μＭ）、ＦＥＸ−Ｄ（１μＭ）またはＸＬ３３５（１μＭ）で２４ｈｒ治療されたヒト腸Ｌ細胞の酸素消費速度（ＯＣＲ）。（Ｄ）経口Ｆｅｘ−Ｄ送達が肝臓中のＦＸＲ標的遺伝子を活性化しないことを示す、ビヒクルまたはＦｅｘ−Ｄで治療されたｏｂ／ｏｂマウスの肝臓における、ＱＰＣＲによって測定された遺伝子発現変化。データは平均±ＳＴＤを表す。統計分析はスチューデントｔ検定で実施した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【００４９】
【図１４−１】図１４Ａ〜１４Ｇは、Ｆｅｘが、ＴＧＲ５活性化と同様に、酸化還元の増進およびアポトーシスの低下によってβ細胞をレスキューすることを示す。レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクル、Ｆｅｘ（１００ｍｇ／ｋｇ）またはＴＧＲ５アゴニスト、ＩＮＴ−７７７（６０ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により５週間毎日治療した。（Ａ）体重曲線、（Ｂ）ＭＲＩ身体組成、（Ｃ）血中グルコースレベル、（Ｄ）耐糖能試験、ＧＴＴ、（Ｅ）インスリン抵抗性試験、ＩＴＴ、（Ｆ）ｉｎ  ｖｉｖｏでのグルコース刺激性のインスリン分泌、（Ｇ）ｅｘ  ｖｉｖｏでの膵島からのグルコース刺激性のインスリン分泌。データは平均±ＳＴＤを表す。統計分析はスチューデントｔ検定で実施した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【図１４−２】図１４Ａ〜１４Ｇは、Ｆｅｘが、ＴＧＲ５活性化と同様に、酸化還元の増進およびアポトーシスの低下によってβ細胞をレスキューすることを示す。レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクル、Ｆｅｘ（１００ｍｇ／ｋｇ）またはＴＧＲ５アゴニスト、ＩＮＴ−７７７（６０ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により５週間毎日治療した。（Ａ）体重曲線、（Ｂ）ＭＲＩ身体組成、（Ｃ）血中グルコースレベル、（Ｄ）耐糖能試験、ＧＴＴ、（Ｅ）インスリン抵抗性試験、ＩＴＴ、（Ｆ）ｉｎ  ｖｉｖｏでのグルコース刺激性のインスリン分泌、（Ｇ）ｅｘ  ｖｉｖｏでの膵島からのグルコース刺激性のインスリン分泌。データは平均±ＳＴＤを表す。統計分析はスチューデントｔ検定で実施した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【化２８−１】
2018510866.tif 000032
【００５０】
【図１５−１】図１５Ａ〜１５Ｃは、Ｆｅｘが、ＴＧＲ５活性化と同様に、酸化還元の増進およびアポトーシスの低下によってβ細胞をレスキューすることを示す。レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクル、Ｆｅｘ（１００ｍｇ／ｋｇ）またはＴＧＲ５アゴニスト、ＩＮＴ−７７７（６０ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により５週間毎日治療した。（Ａ）ＦｅｘおよびＩＮＴ−７７７治療によって膵島において誘発された遺伝子発現変化における重なりを示すベン図。（Ｂ）膵島において一般的に制御される遺伝子の経路解析、（Ｃ）ＦｅｘおよびＩＮＴ−７７７治療が、異なる生理学的過程に関与する遺伝子の類似した変化を誘発することを示す、膵島における転写変化のヒートマップ。
【図１５−２】図１５Ａ〜１５Ｃは、Ｆｅｘが、ＴＧＲ５活性化と同様に、酸化還元の増進およびアポトーシスの低下によってβ細胞をレスキューすることを示す。レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクル、Ｆｅｘ（１００ｍｇ／ｋｇ）またはＴＧＲ５アゴニスト、ＩＮＴ−７７７（６０ｍｇ／ｋｇ）で、Ｐ．Ｏ．により５週間毎日治療した。（Ａ）ＦｅｘおよびＩＮＴ−７７７治療によって膵島において誘発された遺伝子発現変化における重なりを示すベン図。（Ｂ）膵島において一般的に制御される遺伝子の経路解析、（Ｃ）ＦｅｘおよびＩＮＴ−７７７治療が、異なる生理学的過程に関与する遺伝子の類似した変化を誘発することを示す、膵島における転写変化のヒートマップ。
【００５１】
【図１６】図１６Ａ〜１６Ｄは、グルコース恒常性に対するＦＧＦ１５シグナル伝達経路の効果を示す。レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスを、ビヒクルまたはＦＧＦ−１５（０．１５ｍｇ／ｋｇ）で、Ｉ．Ｐ．により２週間毎日治療した。（Ａ）血中グルコースレベル、（Ｂ）耐糖能試験、（Ｃ）インスリン負荷試験、（Ｄ）骨格筋（ヒラメ筋）中へのグルコース取り込み。データは平均±ＳＴＤを表す。統計分析はスチューデントｔ検定で実施した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【００５２】
【図１７−１】図１７Ａ〜１７Ｆは、膵臓膵島において誘発された転写変化を示す。ｏｂ／ｏｂマウスを、Ｆｅｘ（１００ｍｇ／ｋｇで５週間）、ＩＮＴ−７７７（６０ｍｇ／ｋｇで５週間）またはＦＧＦ−１５（０．１５ｍｇ／ｋｇで２週間）で治療した。（Ａ）ステロール／コレステロール代謝過程に関与する遺伝子における発現変化のヒートマップである。これは、ＦｅｘおよびＩＮＴ−７７７による同様のレベルの誘発を示すが、ＦＧＦ１５治療はこれらの遺伝子を大幅に抑制している。（Ｂ）酸化／還元に関与する遺伝子における発現変化のヒートマップである。これは、ＦｅｘおよびＩＮＴ−７７７による同様のレベルの誘発を示すが、ＦＧＦ１５治療はこれらの遺伝子を大幅に抑制している。（Ｃ）インスリン分泌／ｃＡＭＰ経路に関与する遺伝子の発現変化のヒートマップである。これは、ＦｅｘおよびＩＮＴ−７７７による同様のレベルの誘発を示すが、ＦＧＦ１５治療は最小限の効果しか有さなかった。（Ｄ）炎症および免疫応答に関与する遺伝子の発現変化のヒートマップである。これは、ＦｅｘおよびＩＮＴ−７７７によるほぼ同様のレベルの誘発を示すが、ＦＧＦ１５治療は最小限の効果しか有さなかった。（Ｅ）創傷治癒応答に関与する遺伝子の発現変化のヒートマップである。これは、Ｆｅｘ、ＩＮＴ−７７７およびＦＧＦ１５によるほぼ同様のレベルの誘発を示す。（Ｆ）アポトーシスに関与する遺伝子の発現変化のヒートマップである。これは、ＦｅｘおよびＩＮＴ−７７７によるほぼ同様のレベルの誘発を示すが、ＦＧＦ１５治療は最小限の効果しか有さなかった。
【図１７−２】同上。
【図１７−３】同上。
【００５３】
【図１８】図１８は、フェキサラミン類似体、Ｆｅｘ、Ｆｅｘ−ＤおよびＳａｌｋ１１０で治療されたｏｂ／ｏｂマウスからの膵臓膵島における、選択された遺伝子の発現変化のヒートマップである。３つの類似体で同様の発現変化を明らかにしている。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
配列表
アミノ酸配列は、３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．１．８２２に規定されているように、アミノ酸について標準的な三文字コードを用いて示される。
配列番号１は、ＧＬＰ−１−（７−３６）のタンパク質配列である。
配列番号２は、ＧＬＰ−２のタンパク質配列である。
【００５５】
Ｉ．用語
用語および方法の以下の説明は、本開示をよりよく記載し、当業者が本開示を実施するのを導くために提供する。単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈による別段の明らかな指示がなければ、１つまたは１つを超えるものを意味する。例えば、「ＦＸＲアゴニストを含む」の語は単一または複数のＦＸＲアゴニストを含み、「少なくとも１つのＦＸＲアゴニストを含む」の句と等価と考えられる。「または」の語は、文脈による別段の明らかな指示がなければ、記載する代替のエレメントの単一のエレメント、または２つもしくはそれを超えるエレメントの組合せを意味する。本明細書で使用する「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」を意味する。よって、「ＡまたはＢを含む」は、付加的なエレメントを排除せずに「Ａ、Ｂ、またはＡおよびＢを含む」を意味する。本明細書において言及されるＧｅｎｂａｎｋ（登録商標）受託番号の日付は、少なくとも２０１５年３月１３日と同程度に早期に入手できる配列である。特許および特許出願、ならびに本明細書に列挙するＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）受託番号を含めた参照は全て、参照によって組み入れられる。
【００５６】
別段の説明のない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野の技術者に一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で説明されるものと類似しているまたはそれと同等な方法および材料を、本開示の実施または試験において使用することができるが、適切な方法および材料を以下で説明する。材料、方法および実施例は例示に過ぎず、限定しようとするものではない。
【００５７】
別段の具体的な記述のない限り、または文脈によりそうでないように示されていない限り、本明細書でのすべての基は、置換された基を含むものと理解されたい。置換された基は、指定された基またはラジカルの１個または複数の水素原子が、それぞれ互いに独立に、同じまたは異なる非水素置換基で置き換えられていることを意味する。例示的な置換基を以下で特定する。
【００５８】
指定された基またはラジカル中の飽和炭素原子上の１個または複数の水素（単一の炭素上の任意の２個の水素を＝Ｏ、＝ＮＲ７０、＝Ｎ−ＯＲ７０、＝Ｎ２または＝Ｓで置き換えることができる）を置換するための置換基は、別段の指定のない限り、−Ｒ６０、ハロ、重水素、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ２ＯＭ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）ＯＭ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０または−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０である。ここで、Ｒ６０は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択され、そのそれぞれは、任意選択でさらに置換されていてよく；各Ｒ７０は独立に水素またはＲ６０であり；各Ｒ８０は独立にＲ７０である、または代替的に、２つのＲ８０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５、６または７員ヘテロシクロアルキルを形成しており、これは、そのうちのＮが−ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル置換を有していてよいＯ、ＮまたはＳから選択される同じまたは異なる追加の１〜４個のヘテロ原子を任意選択で含んでよく；各Ｍ＋は、正味単一の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋は、独立に、例えばＫ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋などのアルカリイオン；＋Ｎ（Ｒ６０）４などのアンモニウムイオン；または［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５または［Ｂａ２＋］０．５などのアルカリ土類イオン（「下付き文字０．５」は、例えば、そうした二価アルカリ土類イオンのための対イオンの一方は本発明の化合物のイオン化された形態であってよく、他方はクロリドなどの一般的な対イオンであってよい、あるいは本発明の２つのイオン化された化合物はそうした二価アルカリ土類イオンのための対イオンとしての役目を果たすことができる、あるいは本発明の二重にイオン化された化合物はそうした二価アルカリ土類イオンのための対イオンとしての役目を果たすことができることを意味する）であってよい。具体的な例として、−ＮＲ８０Ｒ８０は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イル、Ｎ−モルホリニルおよび−Ｎ（アルキル）２、例えば−Ｎ（メチル）２または−Ｎ（メチル）（エチル）などを含むことを意味する。
【００５９】
「置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」アルケン、シクロアルケン、アルキン、アリールおよびヘテロアリール基中の不飽和炭素原子上の水素のための置換基は、別段の指定のない限り、−Ｒ６０、ハロ、重水素、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−ＰＯ３−２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２−Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０  −Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２−Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０または−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０である。ここで、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋は上記に定義した通りであり、ただし、置換アルケンまたはアルキンの場合、その置換基は−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０または−Ｓ−Ｍ＋ではない。
【００６０】
「置換された」複素環式基中の窒素原子上の水素を置き換えるための置換基は、別段の指定のない限り、−Ｒ６０、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０または−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０である。ここで、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋は上記に定義の通りである。
【００６１】
好ましい実施形態では、置換されている基は、１個の置換基、１もしくは２個の置換基、１、２もしくは３個の置換基または１、２、３もしくは４個の置換基を有する。
【００６２】
また、上記定義は、許容されない置換パターンを含むことを意図するものではないということも理解されたい。そうした許容されない置換パターンは当業者によって理解されている。
【００６３】
さらに、当業者は、ある原子が、見かけ上の三価の炭素などの、原子価要件を満たすのに十分な特定の結合をもたないと考えられる場合、そのような原子価要件を満たすのに十分な潜在的水素が存在することを理解されたい。
【００６４】
波線
【化２８−２】
2018510866.tif 000033
あるいは矢印
【化２８−３】
2018510866.tif 000034
は、基または部分の結合点を意味する。
「アシル」は、別段の記述のない限り、Ｒが脂肪族、Ｄ−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはＤ−ヘテロ脂肪族である−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味する。
【００６５】
「脂肪族」は、その環状バージョンを含むアルカン、アルケン、アルキン、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを含み、直鎖状および分枝鎖状配置をさらに含み、すべての立体異性体および位置異性体も含む、実質的に炭化水素ベースの化合物またはそのラジカル（例えば、ヘキサンラジカルについてはＣ６Ｈ１３）を指す。別段の明白な記述のない限り、脂肪族基は、１個〜少なくとも２５個の炭素原子；例えば、１〜１５、１〜１０、１〜６、１〜４個の炭素原子を含む。「低級脂肪族」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含む脂肪族基を指す。脂肪族鎖は置換されていても置換されていなくてもよい。「非置換脂肪族」と明らかに称されていない限り、脂肪族基は置換されていなくても置換されていてもよい。脂肪族基は、１つまたは複数の置換基（脂肪族鎖中の各メチレン［−ＣＨ２−］炭素について最大で２個の置換基、または脂肪族鎖中の−Ｃ＝Ｃ−二重結合の各炭素について最大で１個の置換基、または末端メチン基の炭素について最大で１個の置換基）で置換されていてよい。例示的な脂肪族置換基には、例えば、アミノ、アミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシル、メルカプト、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは他の官能基が含まれる。
【００６６】
「Ｄ−脂肪族」は、少なくとも１個の水素が重水素で置換されている脂肪族基を指す。
【００６７】
「アルキル」は、別段の指定のない限り、特に、「置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」の定義において記載されているような置換基で任意選択で置換されていてよい、飽和炭素鎖を有する炭化水素基を指す。その鎖は、環状、分枝状または非分枝状であってよい。「低級アルキル」という用語は、そのアルキル鎖が１〜１０個の炭素原子を含むこと、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルを意味する。また、例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピルおよびイソプロピル基は、すべて、Ｃ１〜３アルキルという用語で表される。炭素原子のより大きい数値範囲を表す同様の用語は、その数値範囲内に入る任意の線状または分枝状ヒドロカルビルを代表するものである。この包括性は、そうした数値範囲を含む他のヒドロカルビル用語に適用される。アルケニルおよびアルキニルという用語は、それぞれ１つまたは複数の二重結合または三重結合を含む炭素鎖を有する炭化水素基を指す。
【００６８】
「アルキレン」は、特に、別段の指定のない限り、本明細書で説明されるような置換基で任意選択で置換されていてよい、直鎖状または分枝状である１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を好ましくは有する二価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）または（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基で例示される。
【００６９】
「アルケニレン」は、直鎖状または分枝状であり、少なくとも１つの二重結合を含む、２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を好ましくは有する二価不飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。別段の指定のない限り、この基は、特に、本明細書で説明されるような置換基で任意選択で置換されていてよい。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）などの基で例示される。
【００７０】
「アルキニレン」は、直鎖状または分枝状であり、少なくとも１つの三重結合を含む２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を好ましくは有する二価不飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。別段の指定のない限り、この基は、特に、本明細書で説明されるような置換基で任意選択で置換されていてよい。この用語は、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）およびｎ−プロピニレン（−Ｃ≡ＣＣＨ２−）などの基で例示される。
【００７１】
「アルキルチオ」は、基−Ｓ−アルキルを指す。
【００７２】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−アルキルを指す。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシなどが含まれる。
【００７３】
「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−または複素環−Ｃ（Ｏ）−を指す。例として、「アシル」には「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−が含まれる。
【００７４】
「アミノ」は基−ＮＲ’Ｒ’’を指す。ここで、Ｒ’およびＲ’’は独立に、水素、脂肪族、Ｄ−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはＤ−ヘテロ脂肪族から選択される、または、Ｒ’とＲ’’は、任意選択で、それらが結合している窒素と一緒になって、少なくとも１個の環窒素を含むシクロアミノ基、例えば複素環、重水素化複素環、ヘテロアリールまたは重水素化ヘテロアリール基を形成している。例示的なシクロアミノ基には、これらに限定されないが、ピロリジン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピペリジン、トリアジナン（ｔｒｉａｚｉｎａｎｅ）、ピペラジン、モルホリン、アゼパン、ジアゼパン、アゾカン、ジアゾカン、アゾナンまたはアゼカンが含まれる。
【００７５】
「アミノカルボニル」は、アミノが本明細書で定義する通りである化学官能基−Ｃ（＝Ｏ）−アミノを指す。第一アミノカルボニルは−ＣＯＮＨ２である。「アミノカルボニル」は基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’も指す。ここで、Ｒ’およびＲ’’は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環から選択される、または、Ｒ２１とＲ２２は、任意選択で、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式基を形成している。
【００７６】
「アミノスルホニル」は化学官能基−ＳＯ２−アミノを指す。第一アミノスルホニルは−ＳＯ２ＮＨ２である。特定の実施形態は、基−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’を指す。ここで、Ｒ’およびＲ’’は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環から選択される、またはＲ’とＲ’’は、任意選択で、それらが結合している窒素と一緒になって複素環式基を形成している。
【００７７】
「アリール」または「Ａｒ」は、単環（例えば、フェニル）、またはその縮合環の少なくとも１つが芳香族（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル、９，１０−ジヒドロフェナントレンなど）である複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）（ただし、その結合点は芳香族アリール基の原子を介しているものとする）を有する、６〜１５個の炭素原子の炭素環基などの芳香族部分を指す。別段の指定のない限り、そのアリール基は、特に、本明細書で説明されるような置換基で任意選択で置換されていてよい。好ましいアリール基には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００７８】
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基を指す。別段の指定のない限り、そのアルケニル基は任意選択で置換されていてよい。そうした基は、例えばビ−ビニル（ｂｉ−ｖｉｎｙｌ）、アリルおよびブタ−３−エン−１−イルによって例示される。この用語には、別段の指定のない限り、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体またはこれらの異性体の混合物が含まれる。
【００７９】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つの三重結合不飽和部位を有する直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基を指す。別段の指定のない限り、そのアルキニル基は任意選択で置換されていてよい。そうした基は、例えばエチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルによって例示される。
【００８０】
「ボロン酸」は基−Ｂ（ＯＲ）２を指す。ここで、各Ｒは独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択される、またはそのＲ置換基はピコリン酸エステル
【化２９】
2018510866.tif 000035
またはカテコールエステル
【化３０】
2018510866.tif 000036
などの環を形成する。
【００８１】
「シアノ」は、化学官能基−ＣＮを指す。
【００８２】
「カルボキシル」、「カルボン酸」または「カルボキシ」は、化学官能基−ＣＯ２Ｈを指す。
【００８３】
「カルボキシルエステル」、「カルボン酸エステル」または「カルボキシエステル」は、Ｒが脂肪族、Ｄ−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはＤ−ヘテロ脂肪族である化学官能基−ＣＯ２Ｒを指す。
【００８４】
「シクロアルキル」は、別段の指定のない限り任意選択で置換されていてよい、単環を有する３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。適切なシクロアルキル基の例には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。
【００８５】
「シクロアルケニル」は、別段の指定のない限り、任意選択で置換されていてよい単環を有する３〜１０個の炭素原子の環状アルケニル基を指す。適切なシクロアルケニル基の例には、例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロブテニルが含まれる。
【００８６】
「ハロ」、「ハライド」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくは、これは、フルオロまたはクロロである。
【００８７】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は基−ＯＨを指す。
【００８８】
「ヘテロ脂肪族」は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する、すなわち１個または複数の炭素原子が少なくとも１つの孤立電子対を有する原子、一般に窒素、酸素、リン、ケイ素または硫黄で置き換えられている脂肪族化合物または基を指す。ヘテロ脂肪族化合物または基は、置換もしくは非置換、分枝状もしくは非分枝状、環状または非環式であってよく、それらには、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」または「複素環式」基が含まれる。複素環の例には、モルホリンおよびピペリジンが含まれる。
【００８９】
「Ｄ−ヘテロ脂肪族」は、少なくとも１個の水素が重水素で置換されているヘテロ脂肪族基を指す。
【００９０】
「ヘテロアリール」は、その環内に１〜１０個の炭素原子、および酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個、より一般的には１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族基を指す。別段の指定のない限り、そのヘテロアリール基は任意選択で置換されていてよい。そうしたヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジニル、イミダゾリルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリルまたはベンゾチエニル）を有することができ、その縮合環の少なくとも１つは芳香族であり、ヘテロ原子を含んでも含まなくてもよく、ただし、その結合点は芳香族環の原子を介している。一実施形態では、そのヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子は、任意選択で酸化されてＮオキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニルまたはスルホニル部分を提供する。好ましいヘテロアリールには、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、ベンゾピラゾリルおよびフラニルが含まれる。
【００９１】
「複素環」、「複素環式」、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリル」は、単環、または縮合、橋かけおよびスピロ環系を含む複数の縮合環を有し、少なくとも１個、より一般的には１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１５個の環原子を有する飽和または不飽和基を指す。ヘテロ原子は、窒素、硫黄または酸素から選択される。別段の指定のない限り、この基は任意選択で置換されていてよい。縮合環系では、その環の１つまたは複数は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであってよく、ただし、その結合点は非芳香族環を介している。一実施形態では、複素環式基の窒素および／または硫黄原子は、任意選択で酸化されてＮオキシド、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−部分を提供する。
【００９２】
複素環およびヘテロアリールの例には、これらに限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが含まれる。
【００９３】
「ニトロ」は基−ＮＯ２を指す。
【００９４】
「多環式」は、約５〜約２５個の炭素原子を有し、２個またはそれ超の環（例えば、２、３、４または５個の環）を有する飽和または不飽和多環式環系を指す。これらの環は、縮合および／または橋かけされて多環式環系を形成していてよく、別段の指定のない限り、任意選択で置換されていてよい。例えば、この用語は、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］環系ならびに以下の橋かけ環系：
【化３１】
2018510866.tif 000037
（すなわち、それぞれ［２．１．１］、［２．２．１］、［３．３．３］、［４．３．１］、［２．２．２］、［４．２．２］、［４．２．１］、［４．３．２］、［３．１．１］、［３．２．１］、［４．３．３］、［３．３．２］、［３．２．２］、［３．３．１］および［４．１．１］多環式環）およびアダマンチルを含む。多環式基は、合成的に実現可能な任意の位置を介して、その化合物の残りと連結されていてよい。立体中心が生み出された場合、可能なすべての立体中心が考慮される。他のポリ炭素環（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）と同様に、これらの代表的なビシクロおよび縮合環系は、その環系中に、任意選択で１つまたは複数の二重結合を含むことができる。
【００９５】
「スルホニル」は、基−ＳＯ２−を指し、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールまたは−ＳＯ２−複素環を含む。ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は本明細書で定義する通りである。スルホニルには、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−および４−メチルフェニル−ＳＯ２−などの基が含まれる。
【００９６】
「カルボキシルバイオイソステリック（ｃａｒｂｏｘｙｌ  ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｃ）」または「カルボキシルバイオアイソスター（ｃａｒｂｏｘｙｌ  ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」は、幅広く類似した生物学的特性を生み出すが、毒性を減少させ得る、またはその化合物の活性を改変することができ、その化合物の代謝を変化させ得る、カルボキシル基と類似した物理的または化学的特性を有する基を指す。例示的なカルボキシルバイオアイソスターには、これらに限定されないが、
【化３２】
2018510866.tif 000038
（式中、Ｘ７、Ｙ７およびＺ７は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨ２またはＣＯから選択される）；
【化３３】
2018510866.tif 000039
（式中、Ｘ８はＯ、ＳまたはＮＭｅから選択される）；
【化３４】
2018510866.tif 000040
（式中、Ｘ９はＯ、Ｎ、Ｓ、ＣＨまたはＣＨ２から選択される）；
【化３５】
2018510866.tif 000041
が含まれる。本開示で考慮される追加的なカルボキシルバイオイソステリック基には、
【化３６】
2018510866.tif 000042
が含まれる。
【００９７】
本開示の化合物の特定の例は、１つまたは複数の不斉中心を含む。したがって、これらの化合物は、異なった立体異性形態で存在することができる。したがって、化合物および組成物は、個々の純粋なエナンチオマーとして、またはラセミ混合物を含む立体異性体混合物として提供することができる。特定の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、実質的にエナンチオピュアな（ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｅ）形態、例えば９０％のエナンチオマー過剰率、９５％のエナンチオマー過剰率、９７％のエナンチオマー過剰率、またはさらに９９％超のエナンチオマー過剰率、例えばエナンチオピュアな形態で合成される、またはそうなるように精製される。
【００９８】
本開示化合物のプロドラッグも、本明細書において考慮に入れられる。プロドラッグとは、被験体への該プロドラッグの投与後に、加水分解、代謝などのインビボでの生理作用を通じて、化学修飾されて活性化合物になる、活性または不活性化合物のことである。本文書全体にわたり使用されている用語「プロドラッグ」とは、誘導体のインビボでの生体変換で生じる生成物が本明細書に記載されている化合物において定義されている活性薬物となるような、エステル、アミドおよびホスフェートなどの薬理学的に許容される誘導体を意味する。プロドラッグは、好ましくは優れた水溶性、高いバイオアベイラビリティを有しており、インビボで活性な阻害剤へと容易に代謝されるものである。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、修飾物が慣例的な操作かインビボのどちらかにより開裂して親化合物になるように、該化合物中に存在している官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグの作製および使用に関わる、適合性および技法は、当業者によって周知である。エステルが関与するプロドラッグの全般的な考察に関しては、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ，  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５巻（１９８８年）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）を参照されたい。
【００９９】
「プロドラッグ」はまた、プロドラッグが被験体に投与されると、本発明の活性な親薬物をインビボで放出する、共有結合している任意の担体も含むことが意図される。プロドラッグは、活性医薬品に比べて、溶解度およびバイオアベイラビリティなどの特性が向上していることが多いので、本明細書において開示されている化合物は、プロドラッグ形態で送達することができる。したがって、本開示化合物のプロドラッグ、プロドラッグを送達する方法、およびそのようなプロドラッグを含有する組成物も考えられる。本開示化合物のプロドラッグは、典型的には、修飾物が慣例的な操作かインビボのどちらかで開裂して親化合物を生じるよう、該化合物中に存在している１つまたは複数の官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、インビボで開裂して、それぞれ対応するアミノ基および／またはホスホネート基を生じる任意の基により官能化されている、ホスホネート基および／またはアミノ基を有する化合物が含まれる。プロドラッグの例には、非限定的に、アシル化アミノ基、アスコルビン酸部分、イミデート基および／またはリン酸エステル基もしくはリン酸アミド基を有する化合物が含まれる。特定の例では、プロドラッグは、リン酸イソプロピルエステルなどのリン酸低級アルキルエステルである。  
【０１００】
「薬学的に許容される塩」は、その塩が、当技術分野で周知の様々な有機および無機対イオンから誘導され、単なる例であるナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含む化合物の薬学的に許容される塩を指す。その分子が塩基性官能基を含む場合、薬学的に許容される塩には、有機または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが含まれる。
【０１０１】
「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物中における添加物（ａｄｄｉｔｉｖｅ）として使用される実質的に生理学的に不活性な物質を指す。本明細書で使用されるように、賦形剤を、医薬組成物の粒子中に取り込ませることができる、または、それを医薬組成物の粒子と物理的に混合することができる。賦形剤は、例えば、担体、矯味矯臭剤、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｅｒ）、希釈剤、緩衝剤、保存剤または表面活性剤として使用することができ、かつ／または医薬組成物の特性を改変するために使用することができる。賦形剤の例には、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳまたはＴＰＧＳとしても公知である）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、トレハロース、重炭酸ナトリウム、グリシン、クエン酸ナトリウムおよびラクトースが含まれる。
【０１０２】
「腸溶コーティング」は、酵素、または胃のｐＨなどによる胃内での崩壊、消化等から薬物を保護するのを助けるために、開示化合物またはその化合物を含む組成物に適用できるようなコーティングを指す。一般に、コーティングは、その薬物が胃内で消化されるのを防止するのを助け、その医薬品の腸への送達を可能にする。
【０１０３】
本明細書で使用される「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、生物学的作用の所望部位への薬剤または組成物の送達を可能にするために使用し得る方法を指す。これらの方法には、これらに限定されないが、経口経路、十二指腸内経路および直腸投与が含まれる。任意選択で、本明細書で説明される薬剤および方法で使用される投与技術は情報源、例えばＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、現行版；Ｐｅｒｇａｍｏｎ；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（現行版）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．において見られる。特定の実施形態では、本明細書で説明される薬剤および組成物は、経口で投与される。
【０１０４】
「カロリー」は、１グラムの水の温度を１℃上昇させるのに必要なエネルギー、例えば熱の量を指す。医薬、栄養学および運動科学などの様々な分野において、「カロリー」という用語は、キロカロリーを説明するのにしばしば用いられる。キロカロリーは、１キログラムの水の温度を１℃上昇させるのに必要なエネルギー量である。１キロカロリーは１０００カロリーに等しい。キロカロリーはｋｃ、ｋｃａｌまたはＣａｌと略記され、カロリーまたはグラムカロリーはｃａｌと略記される。いくつかの実施形態では、被験体における食物摂取は、全体的なカロリー消費に関して測定される。同様に、いくつかの実施形態では、脂肪摂取量は、脂肪からのカロリーに関して測定することができる。
【０１０５】
「共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「と組み合わせて投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ）」、およびそれらの文法的等価物は、選択された治療剤の被験体への投与を包含することを意味し、そこで薬剤が同じまたは異なる投与経路によって、または同じ時間（例えば、同時に）もしくは異なった時間に投与される治療レジメンを含むものとする。いくつかの実施形態では、本明細書で説明される薬剤は、他の薬剤と共投与されることになる。これらの用語は、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が被験体中に同時に存在するような、２つまたはそれ超の薬剤の被験体への投与を包含する。それらは、別個の組成物での同時投与、別個の組成物での異なる時間における投与、および／または両方の薬剤が存在する１つの組成物での投与を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で説明される薬剤および他の薬剤を、単一の組成物で投与する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明される薬剤および他の薬剤はその組成物中に混合されている。
【０１０６】
「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」、「薬学的有効量（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」または「治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」は、所望の結果を達成する、例えば、治療される疾患または状態（例えば、ＬＡＤＡ）の１つまたは複数の症状をある程度まで軽減するのに十分な、少なくとも１つの投与される薬剤の量を指す。特定の場合、その結果は、疾患の兆候、症状もしくは原因の低減および／または緩和、または生物学的系の所望される他の任意の変化である。特定の場合、治療使用のための「有効量」は、臨床的に有意な疾患の低減を提供するのに必要な本明細書で示す薬剤を含む組成物の量である。個々の任意の場合における妥当な「有効（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ）」量は、用量漸増試験などの適切な任意の技術を用いて決定することができる。
【０１０７】
「腸内分泌ペプチド分泌を増進させること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｅｎｔｅｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）」は、例えば、被験体における空腹感を低下させるため、被験体における食欲を抑制する、かつ／または被験体または個体の食物摂取を減少させる、かつ／または本明細書で説明される任意の疾患または障害を治療するための腸内分泌ペプチド剤のレベルの十分な増大を指す。
【０１０８】
「ＦＸＲ」：ファルネソイドＸ受容体（核内受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４（ＮＲ１Ｈ４）としても公知である）（例えば、ＯＭＩＭ：６０３８２６）：このタンパク質は胆汁酸のための受容体として機能し、胆汁酸と結合した場合、胆汁酸合成および輸送に関与する遺伝子の発現を制御する。ＦＸＲは、肝臓および腸において高いレベルで発現される。ケノデオキシコール酸および他の胆汁酸は、ＦＸＲのための天然リガンドである。他の核内受容体と同様に、活性化された場合、ＦＸＲは細胞核へトランスロケーションし、ダイマー（この場合、ＲＸＲとのヘテロダイマー）を形成し、特定の遺伝子の発現を上方または下方制御するＤＮＡ上のホルモン応答エレメントと結合する。ＦＸＲ活性化の主要な機能の１つは、コレステロールからの胆汁酸合成における律速酵素であるコレステロール７アルファヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）の抑制である。ＦＸＲは、ＣＹＰ７Ａ１プロモーターと直接結合はしない。むしろ、ＦＸＲは、小さいヘテロダイマーパートナー（ＳＨＰ）（これは次いでＣＹＰ７Ａ１遺伝子の転写を阻害するように機能する）の発現を誘発する。このようにして、負のフィードバック経路が確立され、そこで、細胞レベルがすでに高い場合、胆汁酸の合成は阻害される。ＦＸＲ配列は、例えばＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）配列データベースから公的に入手可能である（例えば、受託番号ＮＰ＿００１１９３９０６（ヒト、タンパク質）およびＮＰ＿００１１５６９７６（マウス、タンパク質）およびＮＭ＿００１２０６９７７（ヒト、核酸）およびＮＭ＿００１１６３５０４（マウス、核酸））。
【０１０９】
「代謝障害」は、炭水化物、脂質、タンパク質、核酸またはその組合せの正常な代謝における変化を伴う任意の障害を指す。代謝障害は、核酸、タンパク質、脂質および／または炭水化物の代謝での不均衡をもたらす代謝経路の欠乏または過剰と関係がある。代謝に影響を及ぼす因子には、これらに限定されないが、内分泌（ホルモン）制御系（例えば、インスリン経路、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、オキシントモジュリン、ＰＹＹなどを含む腸内分泌ホルモン）、神経制御系（例えば、脳内のＧＬＰ−１）または同様のものが含まれる。代謝障害の例には、これらに限定されないが、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症（例えば、高い血清脂質および／またはトリグリセリド、例えば少なくとも１００ｍｇ／ｄＬ、例えば少なくとも１３０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも１６０ｍｇ／ｄＬまたは少なくとも２００ｍｇ／ｄＬ、例えば１００〜１２９ｍｇ／ｄＬ、１３０〜１５９ｍｇ／ｄＬ、１６０〜１９９ｍｇ／ｄＬまたは２００ｍｇ／ｄＬ超の血清ＬＤＬ、および／または例えば少なくとも１５１ｍｇ／ｄＬ、例えば少なくとも２００ｍｇ／ｄＬまたは少なくとも５００ｍｇ／ｄＬ、例えば１５１〜１９９ｍｇ／ｄＬ、２００〜４９９ｍｇ／ｄＬまたは４９９ｍｇ／ｄＬ超の血清トリグリセリド）、メタボリック症候群または同様のものが含まれる。
【０１１０】
「代謝速度」は、被験体がエネルギーを使用する速度を指す。これは、代謝の速度またはエネルギー消費速度としても公知であり、個体の代謝の全体的な活性を反映する。基礎代謝という用語は、心地よく温かい環境で、覚醒し安静にしている空腹時の個体における基礎代謝速度で測られる、完全な安静状態での個体における生命機能（ｖｉｔａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を維持するのに必要な最小エネルギー量を指す。「基礎代謝速度」という用語は、安静時の個体によってエネルギーが使用される速度を指す。基礎代謝速度は、ヒトにおいて、単位時間当たりに放出される熱によって測られ、時間当たり、体重キログラム当たりまたは体表面の平方メートル当たりに放出されるカロリーとして表される。心拍動、呼吸、体温の維持および他の基礎的身体機能はすべて基礎代謝速度に寄与する。基礎代謝速度は、最少の環境的および生理学的ストレスの条件下、または温度変化を伴わない本質的に安静状態で、個体において測定されるエネルギー代謝の安定速度であると決めることができる。基礎代謝速度は、個体間で幅広く変動する可能性がある。基礎代謝速度についての平均値の一例は、体重キログラム当たり時間当たり約１カロリーである。
【０１１１】
本明細書で使用される、「非全身性（ｎｏｎ−ｓｙｓｔｅｍｉｃ）」または「最小限に吸収される（ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  ａｂｓｏｒｂｅｄ）」は、投与された化合物の低い全身的生物学的利用能および／または吸収を指す。いくつかの場合、非全身性化合物は、実質的に全身的に吸収されない化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されるＦＸＲアゴニスト組成物は、ＦＸＲアゴニストを、全身にではなく、遠位の回腸、結腸および／または直腸へ送達する（例えば、投与されるＦＸＲアゴニストの相当な部分は全身的に吸収されない）。いくつかの実施形態では、非全身性化合物の全身吸収は、投与された用量の＜０．１％、＜０．３％、＜０．５％、＜０．６％、＜０．７％、＜０．８％、＜０．９％、＜１％、＜１．５％、＜２％、＜３％、または＜５％（ｗｔ％またはｍｏｌ％）である。いくつかの実施形態では、非全身性化合物の全身吸収は投与された用量の＜１５％である。いくつかの実施形態では、非全身性化合物の全身吸収は投与された用量の＜２５％である。代替のアプローチでは、非全身性ＦＸＲアゴニストは、全身性ＦＸＲアゴニストの全身性生物学的利用能に対してより低い全身性生物学的利用能を有する化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明される非全身性ＦＸＲアゴニストの生物学的利用能は、全身性ＦＸＲアゴニストの生物学的利用能の＜３０％、＜４０％、＜５０％、＜６０％または＜７０％である。いくつかの実施形態では、被験体におけるＦＸＲアゴニストの血清濃度は、投与の後、その化合物のＥＣ５０より低く留まる（例えば、その化合物のＥＣ５０を少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、またはさらに少なくとも５０％下回るレベルで）。１つの特定の例では、その化合物のＥＣ５０が約５０ｎＭである場合、投与の後、その血清濃度は、例えば投与の後１時間で、５０ｎＭ未満、例えば４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満または２０ｎＭ未満となる。
【０１１２】
本明細書で使用される、「防止する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「防止すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」または「防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」および他の文法的等価物は、追加的な症状を防止すること、根底にある症状の代謝的原因を防止すること、疾患または状態を阻害すること、例えば、疾患または状態の発達を停止させることを含み、それらは、予防を含むものとする。これらの用語は、予防的利益を達成することをさらに含む。予防的利益のために、これらの組成物は、任意選択で、特定の疾患（例えば、ＬＡＤＡ）を発症する危険性のある患者、疾患（例えば、ＬＡＤＡ）の生理学的症状の１つまたは複数を報告している患者、または、その疾患（例えば、ＬＡＤＡ）の再発の危険性のある患者に投与される。
【０１１３】
「被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」、「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」または「個体（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）」は、本明細書では互換的に使用することができ、例えばＬＡＤＡを患っている哺乳動物および非哺乳動物を指す。哺乳動物の例には、これらに限定されないが、哺乳綱（ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｌａｓｓ）：ヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジー、および他の類人猿およびサル種；家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；飼育動物（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｉｍａｌ）、例えばウサギ、イヌおよびネコ；齧歯動物、例えばラット、マウスおよびモルモットを含む実験動物などの任意のメンバーが含まれる。非哺乳動物の例には、これらに限定されないが、鳥類、魚類、両生動物などが含まれる。本明細書で提供される方法および組成物の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【０１１４】
本明細書で使用される「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、および他の文法的等価物は、症状を緩和、阻害または軽減すること、疾患または状態の症状の重症度を低下させるまたは阻害すること、その発生率を低下させること、その予防的治療、その再発を減少させるまたは阻害すること、それを防止すること、その発病を遅延させること、その再発を遅延させること、それを緩和させるまたは改善すること、根底にある症状の代謝的原因を改善すること、疾患または状態を阻害すること、例えば、疾患または状態の発症を停止させること、疾患または状態を軽減すること、疾患または状態の退縮をもたらすこと、疾患または状態によって引き起こされた状態を軽減すること、または疾患または状態の症状を停止させることを含む。ここで、その疾患はＬＡＤＡであってよい。これらの用語は、治療利益を達成することをさらに含む。治療利益は、患者において改善が認められるような、根底にある治療される障害の根絶または改善、および／または、根底にある障害に付随する生理学的症状のうちの１つまたは複数の根絶または改善を意味する。
【０１１５】
ＩＩ．総括
本明細書で、ＬＡＤＡを治療または防止するための、胆汁酸、他の合成ＦＸＲリガンドおよび他の天然ＦＸＲリガンドとは構造的に異なっているＦＸＲアゴニストとしての活性を有する化合物の使用方法を開示する。そうした方法は、被験体の胃腸管に、治療有効量の１つまたは複数のＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書で開示されるＦＸＲアゴニストの１つまたは複数を投与するステップを含む。これらのＦＸＲアゴニストの吸収は、経口で送達された場合、実質的に腸管腔に限定される（例えば、その化合物の血清レベルは、化合物の投与の後、例えば約１時間後、その化合物のＥＣ５０より低い）。種々の実施形態では、１つまたは複数のＦＸＲアゴニストの投与は、肝臓または腎臓などの他の標的組織に実質的に影響を及ぼすことなく、腸内でのＦＸＲ転写活性の活性化をもたらす。
【０１１６】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、グルコースおよび脂質代謝を含む代謝恒常性ならびに胆汁酸（ＢＡ）恒常性の制御における重要な成分である。フェキサラミン（Ｆｅｘ）は、食事に誘発される体重増加、全身に及ぶ炎症および肝臓グルコース産生を低下させる一方、熱産生および白色脂肪組織の褐変を増進させることができる腸に特異的なＦＸＲアゴニストである。本明細書では、Ｆｅｘは、糖尿病のマウスにおいて、体重変化なしで、確実に増進されたグルコース刺激性のインスリン分泌（ＧＳＩＳ）で膵臓β細胞機能を回復させることが示される。Ｆｅｘは生体エネルギー（ｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ）を促進して、腸内分泌Ｌ細胞におけるＧＬＰ−１分泌を増進させることが示されている。付随して、Ｆｅｘは、ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、膵臓β細胞中でのグルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）の遺伝子発現を増大させ、β細胞中でのＧＳＩＳの回復をもたらして高血糖を改善する。さらに、Ｆｅｘ−Ｄを含むＦｅｘ類似体は、グルコースを低下させるのに、Ｆｅｘより有効である。これらの観察にもとづいて、腸内分泌ＦＸＲを活性化してＬＡＤＡを治療する方法を提供する。
【０１１７】
ＩＩＩ．化合物
その方法の開示実施形態において使用できるファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト化合物を本明細書で開示する。これらに限定されないが、これらの実施形態は式１〜３５の化合物を含む。特定の化合物はキラルであり、すべての立体異性体、ならびにすべての幾何および構造異性体、例えばｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体は本開示に包含される。
Ａ．式１〜１８によるファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト化合物
ある特定の開示の化合物実施形態は、式１
【化３７】
2018510866.tif 000043
またはその薬学的に許容される塩の構造を有し、式中、Ｒは、
【化３８】
2018510866.tif 000044
から選択され；Ｒａは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、または多環式から選択され；Ｒｂは、水素、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルから選択され；Ｙは、ＣＲｇ、ＮまたはＮ−Ｏ（Ｎオキシド）であり；Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｇは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシルまたはニトロから選択され；ＲｆａおよびＲｆｂは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライドまたはアルキルから選択され；ＬａおよびＬｂは、それぞれ独立に、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択されるか、または一緒になってπ結合を形成しており；ＬｃおよびＬｄは、それぞれ独立に、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択され；Ｗは、Ｏまたは−（Ｃ（Ｌｃ）（Ｌｄ））ｓ−から選択され；ｓは、１、２、３、４、５または６であり；ｎは、０または１であり；Ｘは、アリール、複素環またはヘテロアリールである。Ｒｂが水素である一部の実施形態では、化合物はＦＸＲアゴニストとしての活性を有する。Ｒｂが水素である別の実施形態では、化合物はＦＸＲアゴニストとしての活性が減少していてもよいし、実質的に活性がなくてもよい。
【０１１８】
また式１を参照して、以下の条件のいずれかまたは全てが適用され得る：
ＷがＣＨ２であり、ＬｃおよびＬｄが両方ともＨである場合、Ｘは、ベンゾピランではなく；
Ｒが
【化３９】
2018510866.tif 000045
であり、ＬｃおよびＬｄが両方ともＨであり、ＬａおよびＬｂが両方ともＨであるか、または一緒になってπ結合を形成している場合、Ｘは、ベンゾピランではなく；
Ｘは−Ｒｘ−Ｌｘ−Ｒｘ２で置換されておらず、ここで、Ｒｘは、Ｏ、ＮＲｘ３、スルホニルまたはＳから選択され；Ｒｘ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールから選択され；Ｌｘは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはＣＲｘ４Ｒｘ５から選択され；Ｒｘ４およびＲｘ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ６Ｒｘ７から選択され；Ｒｘ６およびＲｘ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され；Ｒｘ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｌｘ２Ｒｘ８またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され；Ｌｘ２は、結合またはＮＲｘ３であり；Ｒｘ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＯＲｘ９、Ｎ（Ｒｘ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ９）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ９）２であり；各Ｒｘ９は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され；
Ｒが
【化４０】
2018510866.tif 000046
であり、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆａが全て水素であり、ＹがＣＨであり、ＬａおよびＬｂが両方ともＨであり、または一緒になってπ結合を形成している場合、
Ｒａがシクロヘキシルであり、Ｒｂがメチルであり、ＲｆｂがＨであるとき、Ｘは、フェニル、４−ビフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−メトキシフェニル、３、５−ジメトキシフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（３、４−ジフルオロフェニル）フェニル、４−（３−アセチルフェニル）フェニル、４−（４−メチルチオフェニル）フェニル、４−（４−メトキシフェニル）フェニル、４−（３−メトキシフェニル）フェニル、４−（２−メトキシフェニル）フェニル、４−（３、５−ジクロロフェニル）フェニル、４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フェニル、４−（３−エトキシフェニル）フェニル、４−（３−クロロフェニル）フェニル、４−（３−メチルフェニル）フェニル、４−（４−メチルフェニル）フェニル、４−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）フェニル、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フェニル、４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）フェニル、４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）フェニル、４−（２、６−ジメトキシフェニル）フェニル、４−（４−ジメチルアミノフェニル）フェニル、
【化４１−１】
2018510866.tif 000047
【化４１−２】
2018510866.tif 000048
ではなく；
Ｒａがシクロヘキシルであり、ＲｆｂがＨであり、Ｘが
【化４２】
2018510866.tif 000049
である場合、Ｒｂは、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルではなく；
Ｒｂがメチルであり、ＲｆｂがＨであり、Ｘが
【化４３】
2018510866.tif 000050
である場合、Ｒａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルではなく；
Ｒａがシクロヘキシルであり、ＲｆｂがＨであり、Ｘが
【化４４】
2018510866.tif 000051
である場合、Ｒｂは、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルではなく；
Ｒａがシクロヘキシルであり、Ｒｂがメチルであり、ＲｆｂがＨであり、Ｘが
【化４５】
2018510866.tif 000052
である場合、Ｒｈは、ヒドロキシル、（トリメチルシリル）エトキシメチル−Ｏ、メトキシ、Ｏ−ベンジル、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＰｈまたはＯＳＯ２ＣＨ３ではなく；
Ｒａがシクロヘキシルであり、Ｒｂがメチルであり、ＲｆｂがＨであり、Ｘが
【化４６】
2018510866.tif 000053
である場合、Ｒｈは、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＭｅ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨｔＢｕ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯｉＰｒ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＥｔまたは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＰｈではない。
【０１１９】
式１の一部の実施形態では、Ｒｂは、化合物の水溶性を改善する置換基で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルから選択され、それぞれ、１つもしくは複数のヒドロキシル基で置換されている。
【０１２０】
一部の実施形態では、Ｒａは、１つもしくは複数のヒドロキシル基、または低級ＰＥＧ基、例えば、ＰＥＧ２、ＰＥＧ３、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５、ＰＥＧ６、ＰＥＧ８、ＰＥＧ１０で置換されている。
【０１２１】
一部の実施形態では、Ｘは、ベンゾピランではない。
【０１２２】
特定の実施形態ではＲは、
【化４７】
2018510866.tif 000054
であり、式２
【化４８】
2018510866.tif 000055
の構造を有する化合物をもたらす。
【０１２３】
一部の開示の実施形態では、ＦＸＲアゴニストとしての活性を有する化合物は、式３
【化４９】
2018510866.tif 000056
またはその薬学的に許容される塩の構造を有する。式３を参照して、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは多環式から選択され；Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルから選択され；Ｙは、Ｎ、Ｎ−Ｏ（Ｎオキシド）またはＣ−Ｒ３ｄから選択され；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシルまたはニトロから選択され；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立に、水素（Ｈ）、重水素（Ｄ）、ハライドまたはアルキルから選択され；Ｌ１およびＬ２は、独立に、水素、重水素、アルキル、シクロアルキルから選択されるか、または一緒にπ結合を形成し；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルまたはニトロから選択されるか、または一緒になって選択された任意の隣接する基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成している。Ｒ２が水素である一部の実施形態では、化合物はＦＸＲアゴニストとしての活性を有する。Ｒ２が水素である別の実施形態では、化合物は、ＦＸＲアゴニストとしての活性が減少していてもよいし、または実質的になくてもよい。
【０１２４】
また式２を参照して、一部の実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄまたはＲ５ｅのうちのいずれも−Ｒｘ−Ｌｘ−Ｒｘ２ではなく、ここで、Ｒｘは、Ｏ、ＮＲｘ３、スルホニルまたはＳから選択され；Ｒｘ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールから選択され；Ｌｘは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはＣＲｘ４Ｒｘ５から選択され；Ｒｘ４およびＲｘ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ６Ｒｘ７から選択され；Ｒｘ６およびＲｘ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され；Ｒｘ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｌｘ２Ｒｘ８またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され；Ｌｘ２は、結合またはＮＲｘ３であり；Ｒｘ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＯＲｘ９、Ｎ（Ｒｘ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ９）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ９）２であり；各Ｒｘ９は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され；
Ｌ１およびＬ２が両方とも水素であるか、または一緒になってπ結合を形成している場合、少なくとも１つの以下の条件が適用される：Ｙは、ＮまたはＣ−ハロゲンであり；またはＲ１は、多環式であり；またはＲ４ａは、Ｄであり；またはＲ５ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉであり；またはＲ５ｄおよびＲ５ｅは、一緒になってアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成している；またはＲ５ｂおよびＲ５ｃは、一緒になってアリール、シクロアルキル、窒素含有複素環または窒素含有ヘテロアリール環を形成している、あるいはその任意の組み合わせである。
【０１２５】
一部の実施形態では、Ｒ２は、化合物の水溶性を改善する１つもしくは複数の基で置換されている。ある特定の実施形態ではＲ２は、１つもしくは複数のヒドロキシル基で置換されている。
【０１２６】
一部の実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄまたはＲ５ｅのうちの１つもしくは複数は、
【化５０】
2018510866.tif 000057
から選択され、式中、Ｒ５ｈは、アルキル、アルケニル、水素、シクロアルキル、または複素環である。
【０１２７】
特定の実施形態では、Ｌ１およびＬ２は、一緒になってπ結合を形成しており、式４
【化５１】
2018510866.tif 000058
の構造を有する化合物をもたらす。
【０１２８】
一般式４の一部の実施形態では、ＹはＣＲ３ｄであり、式５
【化５２】
2018510866.tif 000059
の構造を有する化合物をもたらす。
【０１２９】
式５を参照して、Ｒ３ｄもしくはＲ５ａまたは両方がハロゲンであり、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅは、式３について上記で規定された通りである。一部の実施形態では、Ｒ３ｄもしくはＲ５ａまたは両方は、Ｆである。
【０１３０】
式４の別の実施形態では、ＹはＮであり、式６
【化５３】
2018510866.tif 000060
の構造を有する化合物をもたらし、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅは、式３について規定された通りである。
【０１３１】
式４のある特定の実施形態では、Ｒ１は、多環式である。これは、式７
【化５４】
2018510866.tif 000061
の構造を有する化合物をもたらす。
【０１３２】
式７を参照して、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅおよびＹは、式３について上記で規定された通りである。一部の例では、多環式は、
【化５５】
2018510866.tif 000062
またはアダマンチルから選択される。別の例では、多環式は、［２．１．１］、［２．２．１］、［３．３．３］、［４．３．１］、［２．２．２］、［４．２．２］、［４．２．１］、［４．３．２］、［３．１．１］、［３．２．１］、［４．３．３］、［３．３．２］、［３．２．２］、［３．３．１］、［４．１．１］、またはアダマンチルから選択される。ある特定の実施形態では、多環式は、
【化５６】
2018510866.tif 000063
である。
【０１３３】
一般式３の特定の実施形態では、Ｒ５ｃは窒素含有ヘテロアリール環である。例示的な窒素含有ヘテロアリール環には、これらに限定されないが、ピリジン、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾピラゾール、ベンズイミダゾール、インドール、キノリン、インダゾール、プリン、キノキサリンおよびアクリジンが含まれる。特定の実施形態では、これらの化合物は、式８の構造を有する。
【化５７】
2018510866.tif 000064
【０１３４】
式８を参照して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅおよびＹは、式３について規定された通りであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｇは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲンまたはアルキルから選択され、Ｒ６ｈは、Ｈ、Ｄ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、Ｚは、Ｎ、ＣＨまたはＣ−アルキルから選択される。ある特定の実施形態では、ＺはＮであり、かつ／またはＲ６ｈは、メチルである。一部の例では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｇは、全て水素である。特定の例では、ＹはＣ−Ｒ３ｄであり、Ｒ３ｄおよびＲ５ａのうちの少なくとも１つは、Ｆである。
【０１３５】
一般式５のある特定の実施形態では、Ｒ５ｃは４−アミノフェニルであり、式９
【化５８】
2018510866.tif 000065
の構造を有する化合物をもたらす。
【０１３６】
式９を参照して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅは、式５について規定された通りであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲンまたはアルキルから選択され、Ｇは、孤立電子対または酸素であり、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆは、それぞれ独立に、アルキル、Ｈまたはシクロアルキルから選択され、ただしＲ３ｄもしくはＲ５ａまたは両方がハロゲンであるか、またはＲ４はＤであるか、またはＲ１は多環式である、あるいはその任意の組み合わせである。実施形態では、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆは、両方ともメチルである。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、式９を有する化合物はＮオキシドであり、式１０
【化５９】
2018510866.tif 000066
の構造を有する化合物をもたらす。
【０１３８】
上記の実施形態のいずれかの特定の例では、Ｒ４ａはＤであり、Ｒ４ｂはＨであり、かつ／またはＲ２はメチルである。別の例では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの両方がＤである。また、式３、４、５、６、７、９または１０のある特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシルである。
【０１３９】
一部の開示の実施形態では、ＦＸＲアゴニストとしての活性を有する化合物は、式１１
【化６０】
2018510866.tif 000067
またはその薬学的に許容される塩の構造を有し、式中、Ｒａは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、または多環式から選択され；Ｒｂは、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルから選択され；Ｙは、ＣＲｇ、ＮまたはＮ−Ｏ（Ｎオキシド）であり；Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｇは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、シクロアルキル、複素環、アシル、ヒドロキシルまたはニトロから選択され；ＲｆａおよびＲｆｂは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライドまたはアルキルから選択され；Ｘは、アリール、複素環またはヘテロアリールであり；Ｒは、
【化６１】
2018510866.tif 000068
から選択され；ＬａおよびＬｂは、それぞれ独立に、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択されるか、または一緒にπ結合を形成し；ＬｃおよびＬｄは、それぞれ独立に、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択され；Ｗは、Ｏまたは−（Ｃ（Ｌｃ）（Ｌｄ））ｓ−から選択され；ｓは、１、２、３、４、５または６であり；ｎは、０または１であり；Ｘは−Ｒｘ−Ｌｘ−Ｒｘ２で置換されておらず、ここで、Ｒｘは、Ｏ、ＮＲｘ３、スルホニルまたはＳから選択され；Ｒｘ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールから選択され；Ｌｘは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはＣＲｘ４Ｒｘ５から選択され；Ｒｘ４およびＲｘ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ６Ｒｘ７から選択され；Ｒｘ６およびＲｘ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され；Ｒｘ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｌｘ２Ｒｘ８またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され；Ｌｘ２は、結合またはＮＲｘ３であり；Ｒｘ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＯＲｘ９、Ｎ（Ｒｘ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ９）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ９）２であり；各Ｒｘ９は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択される。
【０１４０】
一部の開示の実施形態では、ＦＸＲアゴニストとしての活性を有する化合物は、式１２
【化６２】
2018510866.tif 000069
またはその薬学的に許容される塩の構造を有する。式１２を参照して、Ｒは、
【化６３】
2018510866.tif 000070
から選択され；ＬａおよびＬｂは、それぞれ独立に、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択されるか、または一緒にπ結合を形成し；ＬｃおよびＬｄは、それぞれ独立に、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択され；Ｗは、Ｏまたは−（Ｃ（Ｌｃ）（Ｌｄ））ｓ−から選択され；ｓは、１、２、３、４、５または６であり；ｎは、０または１であり；Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは多環式から選択され；Ｒ２は、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルから選択され；Ｙは、Ｎ、Ｎ−Ｏ（Ｎオキシド）またはＣ−Ｒ３ｄから選択され；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシルまたはニトロから選択され；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライドまたはアルキルから選択され；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルまたはニトロから選択されるか、または一緒になって選択された任意の隣接する基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成しており；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄまたはＲ５ｅのうちのいずれも−Ｒｘ−Ｌｘ−Ｒｘ２ではなく、ここで、Ｒｘは、Ｏ、ＮＲｘ３、スルホニルまたはＳから選択され；Ｒｘ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールから選択され；Ｌｘは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはＣＲｘ４Ｒｘ５から選択され；Ｒｘ４およびＲｘ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ６Ｒｘ７から選択され；Ｒｘ６およびＲｘ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され；Ｒｘ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｌｘ２Ｒｘ８またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され；Ｌｘ２は、結合またはＮＲｘ３であり；Ｒｘ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＯＲｘ９、Ｎ（Ｒｘ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ９）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ９）２であり；各Ｒｘ９は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択される。
【０１４１】
一部の別の実施形態では、ＦＸＲアゴニストとしての活性を有する化合物は、式１３
【化６４】
2018510866.tif 000071
またはその薬学的に許容される塩の構造を有し、式中、Ｒは、
【化６５】
2018510866.tif 000072
から選択され；ＬａおよびＬｂは、それぞれ独立に、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択されるか、または一緒にπ結合を形成し；ＬｃおよびＬｄは、それぞれ独立に、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択され；Ｗは、Ｏまたは−（Ｃ（Ｌｃ）（Ｌｄ））ｓ−から選択され；ｓは、１、２、３、４、５または６であり；ｎは、０または１であり；Ｒｂは、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルから選択され；Ｙは、ＣＲｇ、ＮまたはＮ−Ｏ（Ｎオキシド）であり；Ｒｃ、ＲｅおよびＲｇは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、シクロアルキル、複素環、アシル、ヒドロキシルまたはニトロから選択され；ＲｆａおよびＲｆｂは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライドまたはアルキルから選択され；ＲｈおよびＲｊは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；Ｘは、アリール、複素環またはヘテロアリールであり；Ｘは−Ｒｘ−Ｌｘ−Ｒｘ２で置換されておらず、ここで、Ｒｘは、Ｏ、ＮＲｘ３、スルホニルまたはＳから選択され；Ｒｘ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールから選択され；Ｌｘは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはＣＲｘ４Ｒｘ５から選択され；Ｒｘ４およびＲｘ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ６Ｒｘ７から選択され；Ｒｘ６およびＲｘ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され；Ｒｘ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｌｘ２Ｒｘ８またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され；Ｌｘ２は、結合またはＮＲｘ３であり；Ｒｘ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＯＲｘ９、Ｎ（Ｒｘ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ９）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ９）２であり；各Ｒｘ９は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択される。
【０１４２】
一部の実施形態では、ＦＸＲアゴニストとしての活性を有する化合物のプロドラッグは、式１４
【化６６】
2018510866.tif 000073
またはその薬学的に許容される塩の構造を有し、式中、Ｒａは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、または多環式から選択され；Ｒｂは、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルから選択され；Ｙは、ＣＲｇ、ＮまたはＮ−Ｏ（Ｎオキシド）であり；Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｇは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシルまたはニトロから選択され；ＲｆａおよびＲｆｂは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライドまたはアルキルから選択され；Ｘは、アリール、複素環またはヘテロアリールであり；ＲｙおよびＲｚは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択されるか、またはＲｙおよびＲｚは、一緒になってシクロヘテロアルキル環を形成していてもよく；ＬａおよびＬｂは、独立に、Ｈ、Ｄまたはアルキルであるか、または一緒になってπ−結合、シクロプロピルまたはエポキシド環を形成しており；ＬｃおよびＬｄは、独立に、Ｈ、Ｄまたはアルキルであり；Ｘは−Ｒｘ−Ｌｘ−Ｒｘ２で置換されておらず、ここで、Ｒｘは、Ｏ、ＮＲｘ３、スルホニルまたはＳから選択され；Ｒｘ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールから選択され；Ｌｘは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはＣＲｘ４Ｒｘ５から選択され；Ｒｘ４およびＲｘ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ６Ｒｘ７から選択され；Ｒｘ６およびＲｘ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され；Ｒｘ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｌｘ２Ｒｘ８またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され；Ｌｘ２は、結合またはＮＲｘ３であり；Ｒｘ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＯＲｘ９、Ｎ（Ｒｘ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ９）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ９）２であり；各Ｒｘ９は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択される。
【０１４３】
式１４の特定の実施形態では、ＲｙおよびＲｚは、一緒になってアスコルビン酸部分で置換された５員ヘテロアルキル環を形成しており、式１５
【化６７】
2018510866.tif 000074
の構造を有する化合物をもたらす。
【０１４４】
別の実施形態では、ＦＸＲアゴニストとしての活性を有する化合物のプロドラッグは、式１６
【化６８】
2018510866.tif 000075
またはその薬学的に許容される塩の構造を有し、式中、Ｒａは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、または多環式から選択され；Ｒｂは、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルから選択され；Ｙは、ＣＲｇ、ＮまたはＮ−Ｏ（Ｎオキシド）であり；Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｇは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシルまたはニトロから選択され；ＲｆａおよびＲｆｂは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライドまたはアルキルから選択され；Ｘは、アリール、複素環またはヘテロアリールであり、ＬａおよびＬｂは、独立に、Ｈ、Ｄまたはアルキルであるか、または一緒になってπ−結合、シクロプロピルまたはエポキシド環を形成しており；ＬｃおよびＬｄは、独立に、Ｈ、Ｄまたはアルキルであり；Ｘは−Ｒｘ−Ｌｘ−Ｒｘ２で置換されておらず、ここで、Ｒｘは、Ｏ、ＮＲｘ３、スルホニルまたはＳから選択され；Ｒｘ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールから選択され；Ｌｘは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはＣＲｘ４Ｒｘ５から選択され；Ｒｘ４およびＲｘ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ６Ｒｘ７から選択され；Ｒｘ６およびＲｘ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され；Ｒｘ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｌｘ２Ｒｘ８またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され；Ｌｘ２は、結合またはＮＲｘ３であり；Ｒｘ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＯＲｘ９、Ｎ（Ｒｘ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ９）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ９）２であり；各Ｒｘ９は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択される。
【０１４５】
なおさらなる実施形態では、ＦＸＲアゴニストとしての活性を有する化合物のプロドラッグは、式１７
【化６９】
2018510866.tif 000076
またはその薬学的に許容される塩の構造を有し、式中、Ｒは、
【化７０】
2018510866.tif 000077
から選択され；ＬａおよびＬｂは、それぞれ独立に、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択されるか、または一緒にπ結合を形成し；ＬｃおよびＬｄは、それぞれ独立に、水素、重水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択され；Ｗは、Ｏまたは−（Ｃ（Ｌｃ）（Ｌｄ））ｓ−から選択され；ｓは、１、２、３、４、５または６であり；ｎは、０または１であり；Ｒａは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、または多環式から選択され；Ｒｂは、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルから選択され；Ｙは、ＣＲｇ、ＮまたはＮ−Ｏ（Ｎオキシド）であり；Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｇは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライド、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、シクロアルキル、複素環、アシル、ヒドロキシルまたはニトロから選択され；ＲｆａおよびＲｆｂは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハライドまたはアルキルから選択され；ＲｋおよびＲｍは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールから選択されるか、またはＲｋおよびＲｍは、一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成している；Ｘは、アリール、複素環またはヘテロアリールであり；Ｘは−Ｒｘ−Ｌｘ−Ｒｘ２で置換されておらず、ここで、Ｒｘは、Ｏ、ＮＲｘ３、スルホニルまたはＳから選択され；Ｒｘ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールから選択され；Ｌｘは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはＣＲｘ４Ｒｘ５から選択され；Ｒｘ４およびＲｘ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ６Ｒｘ７から選択され；Ｒｘ６およびＲｘ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され；Ｒｘ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｌｘ２Ｒｘ８またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され；Ｌｘ２は、結合またはＮＲｘ３であり；Ｒｘ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＯＲｘ９、Ｎ（Ｒｘ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ９）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ９）２であり；各Ｒｘ９は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択される。
【０１４６】
式１７の一部の実施形態では、ＲｋおよびＲｍは、一緒になって５員環を形成しており、式１８
【化７１】
2018510866.tif 000078
またはその薬学的に許容される塩の構造を有する化合物をもたらし、
式中、各Ｒｎは、独立に、Ｈ、アルキル、または金属塩、例えば、Ｎａ、Ｋ、またはＬｉから選択される。
【０１４７】
式１、９または１３〜１８の上記実施形態のいずれかでは、Ｘは、ヘテロアリールまたは複素環であり、特定の実施形態では、Ｘは、ピリジンまたはピペリジンである。
【０１４８】
式１、１０、１１または１３〜１８の他の実施形態では、Ｘは、アリールまたはヘテロアリール基で置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｘは、ベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、キノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ベンゾジオキサン、ベンゾチアジン、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾチアジン−１，１−ジオキシド、ベンゾジチイン、ベンゾジチイン−１，１，４，４−テトラオキシド、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイソオキサゾール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾールまたはベンズイソチアゾールから選択される、アリールまたはヘテロアリール基で置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｘは
【化７２−１】
2018510866.tif 000079
【化７２−２】
2018510866.tif 000080
から選択される。
【０１４９】
当業者は、上記実施形態のいずれかの化合物が、１つまたは複数の立体中心を有することができ、各立体中心が独立にＲまたはＳ立体配置を有することができることを理解する。
【０１５０】
当業者は、式１４〜１８の１つを満足させるプロドラッグ化合物は、ＦＸＲアゴニストとして固有活性を有することもでき、また、ＦＸＲ活性を有する化合物のためのプロドラッグとして作用することもできることを理解する。
【０１５１】
ＦＸＲアゴニストとしての活性を有し、一般式１〜１８の１つまたは複数を満たす例示的化合物を以下に提供する。
【化７３−１】
2018510866.tif 000081
【化７３−２】
2018510866.tif 000082
【化７３−３】
2018510866.tif 000083
【化７３−４】
2018510866.tif 000084
【化７３−５】
2018510866.tif 000085
【化７３−６】
2018510866.tif 000086
【化７３−７】
2018510866.tif 000087
【化７３−８】
2018510866.tif 000088
【化７３−９】
2018510866.tif 000089
【化７３−１０】
2018510866.tif 000090
【０１５２】
他の例示的作業実施形態には：
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（１−メチル−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール−８−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−フルオロ−５−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール−８−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（９−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール−８−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（９−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール−８−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（９−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール−８−イル）メチル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（Ｎ−（（９−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール−８−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−フルオロ−５−（Ｎ−（（９−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール−８−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−フルオロ−５−（（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（９−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール−８−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（Ｎ−（（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール−８−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール−８−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール−８−イル）メチル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（７−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（７−（ジメチルアミノ）−８−フルオロナフタレン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（Ｎ−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（Ｎ−（（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−フルオロ−５−（Ｎ−（（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（３−クロロ−４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（Ｎ−（（３−クロロ−４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−フルオロ−５−（Ｎ−（（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）ベンズアミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）ベンズアミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）ベンズアミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンジル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンジル）ベンズアミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−フルオロ−５−（Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンジル）ベンズアミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンジル）ベンズアミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンジル）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）ベンズアミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−フルオロ−５−（Ｎ−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）ベンズアミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（３−クロロ−４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（３−クロロ−４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（３−クロロ−４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（３−クロロ−４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ベンズアミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（３−クロロ−４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ベンズアミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ベンズアミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（３−クロロ−４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ベンズアミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−フルオロ−５−（Ｎ−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−フルオロ−５−（Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ベンズアミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（Ｎ−（（３−クロロ−４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（Ｎ−（（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンジル）ベンズアミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（Ｎ−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンジル）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−フルオロ−５−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンジル）ベンズアミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）ベンズアミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンジル）ベンズアミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（Ｎ−（（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（３−クロロ−４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ベンズアミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（３−クロロ−４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−フルオロ−５−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（Ｎ−（（３−クロロ−４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（３−クロロ−４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ベンズアミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ベンズアミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ベンズアミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（３−クロロ−４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンジル）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（Ｎ−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（３−クロロ−４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（５−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（（Ｎ−（３−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（４−（（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
シクロブチル（Ｅ）−３−（４−（（Ｎ−（３−（（Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（４−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（４−（キノキサリン−６−イル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（４−（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（４−（１，１，４，４−テトラオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジチイン−６−イル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル２−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート、
メチル２−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）シクロブタン−１−カルボキシレート、
メチル２−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）シクロペンタン−１−カルボキシレート、
メチル２−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（４−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（４−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（４−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）フェニル）プロパノエート、
メチル２−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）フェノキシ）アセテート、
３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンジルアセテート、
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（（Ｎ−（３−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル−ｄ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
シクロブチル（Ｅ）−３−（４−（（Ｎ−（３−（（Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル−ｄ）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（キノキサリン−６−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（１，１，４，４−テトラオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジチイン−６−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル２−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート、
メチル２−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）シクロブタン−１−カルボキシレート、
メチル２−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）シクロペンタン−１−カルボキシレート、
メチル２−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）フェニル）プロパノエート、
メチル２−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）フェノキシ）アセテート、
３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンジルアセテート、
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）−Ｎ−（３−（（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）−Ｎ−（３−（（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｒ，Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｓ，Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｒ，Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｓ，Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｒ，Ｅ）−３−（３−フルオロ−５−（Ｎ−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｓ，Ｅ）−３−（３−フルオロ−５−（Ｎ−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｒ，Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、または
メチル（Ｓ，Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート
が含まれる。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、その化合物は、
【化７４】
2018510866.tif 000091
メチル（Ｅ）−３−（３−フルオロ−５−（Ｎ−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
【化７５】
2018510866.tif 000092
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
【化７６】
2018510866.tif 000093
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
【化７７】
2018510866.tif 000094
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレートおよび
【化７８】
2018510866.tif 000095
メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート
から選択される。
【０１５４】
他の実施形態では、その化合物は、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｅ）−３−（３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−５−フルオロフェニル）アクリレート、
メチル（Ｒ，Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｓ，Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｒ，Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｓ，Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｒ，Ｅ）−３−（３−フルオロ−５−（Ｎ−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｓ，Ｅ）−３−（３−フルオロ−５−（Ｎ−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、
メチル（Ｒ，Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート、または
メチル（Ｓ，Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル−ｄ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリレート
である。
【０１５５】
本明細書で説明される任意のＦＸＲアゴニスト（またはそうしたアゴニストを含む組成物）、および回腸または結腸などの腸の領域内での局部的な送達のためのデバイスを含むキットも本明細書で提供する。特定の実施形態では、そのデバイスはシリンジ、バッグまたは加圧容器である。
【０１５６】
Ｂ．式１９〜３５によるファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト化合物
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト化合物の追加の実施形態も、式１９〜３５にしたがって開示される。具体的な開示ＦＸＲアゴニスト化合物は式１９の構造を有する。
【化７９】
2018510866.tif 000096
【０１５７】
式１９を参照して、Ｒ１〜Ｒ１５は、独立に、水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＨ、アミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、脂肪族、Ｄ−脂肪族、ヘテロ脂肪族、Ｄ−ヘテロ脂肪族、または−（ＣＨ２）ｎ１−Ｒ１５０−（ＣＨ２）ｎ２−Ｒ１５１から選択され、ここで、ｎ１およびｎ２は、０、１、２、３、および４からなる群から独立して選択され、Ｒ１５０は、Ｏ、ＮＲ１６、または非存在であり、Ｒ１５１はカルボキシルエステルまたはアミノであり；Ｒ１６は、水素、脂肪族、Ｄ−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはＤ−ヘテロ脂肪族から選択され；ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、重水素、脂肪族またはＤ−脂肪族であるか、または一緒になってπ結合を形成している。
【０１５８】
また式１９を参照して、一部の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ１６のうちのいずれも−Ｒｘ−Ｌｘ−Ｒｘ２ではなく、ここで、Ｒｘは、Ｏ、ＮＲｘ３、スルホニルまたはＳから選択され；Ｒｘ３は、Ｈ、脂肪族、またはアリールから選択され；Ｌｘは、結合、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたはＣＲｘ４Ｒｘ５から選択され；Ｒｘ４およびＲｘ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、脂肪族、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ６Ｒｘ７から選択され；Ｒｘ６およびＲｘ７は、それぞれ独立に、Ｈ、脂肪族から選択され；Ｒｘ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｌｘ２Ｒｘ８またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され；Ｌｘ２は、結合またはＮＲｘ３であり；Ｒｘ８は、Ｈ、脂肪族、−ＯＲｘ９、Ｎ（Ｒｘ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ９）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ９）２であり；各Ｒｘ９は、独立に、Ｈ、脂肪族から選択される。
【０１５９】
一部の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ１６のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、またはこれを含む。
【０１６０】
Ｒ７は、Ｈ、脂肪族、Ｄ−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはＤ−ヘテロ脂肪族であり得る。一部の実施形態では、Ｒ７は、アルキルまたは重水素化アルキルであり、ある特定の実施形態では、Ｒ７は、イソプロピルまたは１〜７の重水素原子を有する重水素化イソプロピルである。
【０１６１】
一部の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ５のうちの少なくとも１つは、ハロゲンである。ある特定の例では、Ｒ２およびＲ３は、両方ともフルオロである。
【０１６２】
一部の実施形態では、Ｒ１６は、水素である。
【０１６３】
一部の例では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、アルキルまたは重水素化アルキルであり、ある特定の例では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、メチルまたは１〜３の重水素原子を有する重水素化メチルである。
【０１６４】
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、一緒になってπ結合を形成しており、式２０
【化８０】
2018510866.tif 000097
の構造を有する化合物をもたらし、
式中、Ｒ１〜Ｒ１６は、式１９について上記で規定された通りであり、Ｒ１〜Ｒ１５のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、またはこれを含む。
【０１６５】
別の実施形態では、ＲａおよびＲｂは両方とも水素であり、式２１
【化８１】
2018510866.tif 000098
の構造を有する化合物をもたらし、式中、Ｒ１〜Ｒ１６は、式１９について上記で規定された通りである。
【０１６６】
式１９の構造を有する例示的な化合物として、
【化８２−１】
2018510866.tif 000099
【化８２−２】
2018510866.tif 000100
が挙げられる。
【０１６７】
また本明細書で開示されるものは、式２２
【化８３】
2018510866.tif 000101
の構造を有する化合物である。
【０１６８】
式２２を参照して、Ｘは、ＮまたはＣＲ３７であり；Ｒ２１〜Ｒ３４は、独立に、水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＨ、アミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、脂肪族、Ｄ−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはＤ−ヘテロ脂肪族から選択され；Ｒ３５は、脂肪族、Ｄ−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはＤ−ヘテロ脂肪族であり；Ｒ３６は、水素、脂肪族、Ｄ−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはＤ−ヘテロ脂肪族であり；Ｒ３７は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＨ、アミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、脂肪族、Ｄ−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはＤ−ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ２１〜Ｒ３５およびＲ３７のうちの少なくとも１つは重水素であるか又はこれを含み、ある特定の実施形態では、Ｒ２１〜Ｒ３５のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、またはこれを含む。
【０１６９】
また式２２を参照して、一部の実施形態では、Ｒ２１〜Ｒ３７のうちのいずれも−Ｒｘ−Ｌｘ−Ｒｘ２ではなく、ここで、Ｒｘは、Ｏ、ＮＲｘ３、スルホニルまたはＳから選択され；Ｒｘ３は、Ｈ、脂肪族、またはアリールから選択され；Ｌｘは、結合、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたはＣＲｘ４Ｒｘ５から選択され；Ｒｘ４およびＲｘ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、脂肪族、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ６Ｒｘ７から選択され；Ｒｘ６およびＲｘ７は、それぞれ独立に、Ｈ、脂肪族から選択され；Ｒｘ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｌｘ２Ｒｘ８またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され；Ｌｘ２は、結合またはＮＲｘ３であり；Ｒｘ８は、Ｈ、脂肪族、−ＯＲｘ９、Ｎ（Ｒｘ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ９）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ９）２であり；各Ｒｘ９は、独立に、Ｈ、脂肪族から選択される。
【０１７０】
一部の実施形態では、Ｒ３５は、アルキル、シクロアルキル、重水素化アルキルまたは重水素化シクロアルキルである。ある特定の開示の実施形態では、Ｒ３５は、シクロアルキルまたは重水素化シクロアルキル、典型的には、シクロヘキシルまたは１〜１１の重水素原子を有する重水素化シクロヘキシルである。
【０１７１】
一部の例では、Ｒ３６は、水素である。
【０１７２】
一部の実施形態では、Ｒ３２はカルボキシルであり、かつ／またはＲ３４はＣＦ３である。
【０１７３】
一部の実施形態では、Ｒ２３は、ハロゲンであり、ある特定の実施形態では、Ｒ２３は、クロロである。
【０１７４】
一部の実施形態では、化合物はキラルであり、特定の実施形態では、化合物はＳ−立体異性体である。
【０１７５】
一部の実施形態では、ＸはＮであり、式２３
【化８４】
2018510866.tif 000102
の構造を有する化合物をもたらし、式中、Ｒ２１〜Ｒ３６は、式２２について上記で規定された通りであり、Ｒ２１〜Ｒ３６のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、またはこれを含む。
【０１７６】
別の実施形態では、ＸはＣＨであり、式２４
【化８５】
2018510866.tif 000103
の構造を有する化合物をもたらし、式中、Ｒ２１〜Ｒ３６は、式２２について上記で規定された通りである。
【０１７７】
式２２の構造を有する例示的化合物として、
【化８６】
2018510866.tif 000104
が挙げられる。
【０１７８】
また本明細書で開示されるものは、式２５
【化８７】
2018510866.tif 000105
の構造を有する化合物である。
【０１７９】
式２５を参照して、Ｒ４１〜Ｒ４８およびＲ５２〜Ｒ５５は、独立に、水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＨ、アミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、脂肪族、Ｄ−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはＤ−ヘテロ脂肪族から選択され；Ｒ４９〜Ｒ５１は、独立に、水素、重水素、脂肪族、Ｄ−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはＤ−ヘテロ脂肪族から選択され；Ｒ５６は、アミノ、シクロアミノまたは置換されたシクロアミノ、例えば、５−、６−、または７員シクロアミノであり；ＹおよびＺは、独立に、ＮまたはＣＲ５７であり；各Ｒ５７は、独立に、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＨ、アミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、脂肪族、Ｄ−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはＤ−ヘテロ脂肪族から選択される。
【０１８０】
また式２５を参照して、一部の実施形態では、Ｒ４１〜Ｒ５７のうちのいずれも−Ｒｘ−Ｌｘ−Ｒｘ２ではなく、ここで、Ｒｘは、Ｏ、ＮＲｘ３、スルホニルまたはＳから選択され；Ｒｘ３は、Ｈ、脂肪族、またはアリールから選択され；Ｌｘは、結合、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたはＣＲｘ４Ｒｘ５から選択され；Ｒｘ４およびＲｘ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、脂肪族、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ６Ｒｘ７から選択され；Ｒｘ６およびＲｘ７は、それぞれ独立に、Ｈ、脂肪族から選択され；Ｒｘ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｌｘ２Ｒｘ８またはカルボキシルバイオアイソスターから選択され；Ｌｘ２は、結合またはＮＲｘ３であり；Ｒｘ８は、Ｈ、脂肪族、−ＯＲｘ９、Ｎ（Ｒｘ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ９）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ９）２であり；各Ｒｘ９は、独立に、Ｈ、脂肪族から選択される。
【０１８１】
一部の実施形態では、Ｒ４１〜Ｒ５６のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、またはこれを含む。
【０１８２】
一部の実施形態では、Ｒ５１は、脂肪族またはＤ−脂肪族であり、特定の実施形態では、Ｒ５１は、メチルまたは１〜３の重水素原子を有する重水素化メチルである。
【０１８３】
一部の実施形態では、Ｒ４９およびＲ５０は、独立に、水素または重水素である。
【０１８４】
一部の実施形態では、Ｒ４１およびＲ４５は、独立に、脂肪族またはＤ−脂肪族であり、特定の実施形態では、Ｒ４１およびＲ４５は、メチルまたは１〜３の重水素原子を有する重水素化メチルである。
【０１８５】
一部の実施形態では、Ｒ５６は、シクロアミノまたは置換されたシクロアミノ、例えば、ピロリジン、２−メチルピロリジン、モルホリン、４−メチルピペラジン、ピペリジン、またはアゼパン（ホモピペリジン）である。
【０１８６】
一部の実施形態では、ＹはＮであり、ＺはＮであり、式２６
【化８８】
2018510866.tif 000106
の構造を有する化合物をもたらす。
【０１８７】
別の実施形態では、ＹはＣＨであり、ＺはＣＨであり、式２７
【化８９】
2018510866.tif 000107
の構造を有する化合物をもたらす。
【０１８８】
別の例では、ＹはＮであり、ＺはＣＨであり、式２８
【化９０】
2018510866.tif 000108
の構造を有する化合物をもたらす。
【０１８９】
別の例では、ＹはＣＨであり、ＺはＮであり、式２９
【化９１】
2018510866.tif 000109
の構造を有する化合物をもたらす。
【０１９０】
式２６〜２９について、Ｒ４１〜Ｒ５６は、式２５について規定された通りである。
【０１９１】
式２５の構造を有する例示的化合物として、
【化９２−１】
2018510866.tif 000110
【化９２−２】
2018510866.tif 000111
が挙げられ、式中、ｎは１〜３である。
【０１９２】
また本明細書で開示されるものは、式３０、
【化９３】
2018510866.tif 000112
の構造を有する化合物であり、式中、Ｇ１は、ＣＨまたはＮであり；Ｇ２は、ＯまたはＮＨであり；Ｒ１００およびＲ１０１は、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、脂肪族、Ｄ−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはＤ−ヘテロ脂肪族であり；Ｒ１０２は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、Ｄ−脂肪族またはＤ−ヘテロ脂肪族であり；Ｒ１０３およびＲ１０４は、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−ポリハロアルキル、脂肪族、Ｄ−脂肪族、ヘテロ脂肪族またはＤ−ヘテロ脂肪族であり；Ｒ１０５およびＲ１０６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、脂肪族またはＤ−脂肪族であり；Ｒ１０７およびＲ１０８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、脂肪族、Ｄ−脂肪族またはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１００およびＲ１０１は、独立に、Ｈ、Ｄ、低級アルキル、ハロゲン、またはＣＦ３であり；Ｒ１０２は、低級アルキルであり；Ｒ１０３およびＲ１０４は、独立に、Ｈ、Ｄ、低級アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル、またはＯ−ポリハロアルキルであり；Ｒ１０５およびＲ１０６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキルまたは重水素化アルキルであり；Ｒ１０７およびＲ１０８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、アルキル、重水素化アルキルまたはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７およびＲ１０８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７およびＲ１０８のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、またはこれを含む。別の実施形態では、Ｒ１０７およびＲ１０８のうちの少なくとも１つはハロゲンであり、フルオロであり得る。
【０１９３】
ある特定の実施形態では、化合物は、式３１
【化９４】
2018510866.tif 000113
の構造を有し、式中、Ｇ１は、ＣＨまたはＮであり；Ｇ２は、ＯまたはＮＨであり；Ｒ１００およびＲ１０１は、独立に、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、またはＣＦ３であり；Ｒ１０２は、低級アルキルであり；Ｒ１０３およびＲ１０４は、独立に、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル、またはＯ−ポリハロアルキルである。
【０１９４】
式３０または式３１の構造を有する例示的化合物には、
【化９５】
2018510866.tif 000114
が含まれる。
【０１９５】
式３０または式３１の構造を有する他の例示的化合物には、
（Ｅ）−３−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）スチリル）安息香酸；
（Ｅ）−３−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）−５−フルオロスチリル−ｄ）安息香酸；
（Ｅ）−３−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ２）−５−フルオロスチリル−ｄ２）安息香酸；
（Ｅ）−３−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ２）スチリル−ｄ２）安息香酸；
（Ｅ）−３−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ６）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）スチリル−ｄ６）安息香酸；または
（Ｅ）−３−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ６）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−５−フルオロスチリル−ｄ６）安息香酸
が含まれる。
【０１９６】
また本明細書で開示されるものは、式３２
【化９６】
2018510866.tif 000115
の構造を有する化合物であり、式中、Ｒ２０５は、ＣＯＯＲ２１０、ＣＯＮＲ２１１Ｒ２１２、テトラゾリル、ＳＯ２ＮＲ２１１Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびＨからなる群から選択され、Ｒ２１０は、ＨまたはＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ２１１およびＲ２１２は、お互いから独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｒ２１３、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ２１３は、ＣＯＯＨ、ＯＨおよびＳＯ３Ｈからなる群から選択され；
Ｒ２０６は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルからなる群から選択され、それぞれは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｄおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で任意選択で置換されており；
Ｒ２０７は、ＮまたはＣＨから選択され；
Ｒ２０８は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、ピリミジルからなる群から選択され、それぞれは、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＣＦ３からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で任意選択で置換されており；
Ｒ２０９は、
【化９７】
2018510866.tif 000116
から選択され、式中、
Ｒ２１４＝ＣＨ、Ｎ、ＮＯ、ＣＤ；
Ｒ２１５は、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−５アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ２１６およびＲ２１７は、水素、Ｄ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｄ−脂肪族およびハロゲンからなる群から独立して選択される。
Ｒ２１８およびＲ２１９は、それぞれ独立に、ＨまたはＤである。一部の実施形態では、Ｒ２１８およびＲ２１９は、両方ともＨである。別の実施形態では、Ｒ２１８およびＲ２１９のうちの少なくとも１つは、Ｄである。
【０１９７】
一部の実施形態では、化合物は、少なくとも１つの重水素を含む。一部の実施形態では、Ｒ２０６および／またはＲ２０８は、少なくとも１つの重水素を含む。別の実施形態では、Ｒ２１４は、ＣＤである。ある特定の実施形態では、Ｒ２１６およびＲ２１７のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、またはこれを含む。
【０１９８】
式３２の構造を有する化合物についての一部の実施形態では、Ｒ２０５〜Ｒ２０６は、
【化９８】
2018510866.tif 000117
から選択される。
【０１９９】
式３２の構造を有する化合物についての一部の実施形態では、Ｒ２０８は、
【化９９】
2018510866.tif 000118
である。
【０２００】
式３２の構造を有する化合物についての一部の実施形態では、Ｒ２０９は、
【化１００】
2018510866.tif 000119
である。
【０２０１】
式３２の構造を有する例示的化合物には：
【化１０１−１】
2018510866.tif 000120
【化１０１−２】
2018510866.tif 000121
【化１０１−３】
2018510866.tif 000122
が含まれる。
【０２０２】
式３２の構造を有する他の例示的化合物には、
３−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−５−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）安息香酸；
３−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）安息香酸；
３−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）−５−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）安息香酸；
３−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ２）−５−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）安息香酸；
３−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）安息香酸；
３−（（１ｒ，３ｒ）−３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）安息香酸；
３−（（１ｒ，３ｒ）−３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
３−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
３−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（（１ｒ，３ｒ）−３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
（１ｓ，３ｓ）−１−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）シクロブタン−１−オール；
（１ｒ，３ｒ）−１−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）シクロブタン−１−オール；
５−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
５−（（１ｒ，３ｒ）−３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
６−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸；
６−（（１ｒ，３ｒ）−３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸；
４−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）安息香酸；
４−（（１ｒ，３ｒ）−３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）安息香酸；
３−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メトキシ安息香酸；
３−（（１ｒ，３ｒ）−３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メトキシ安息香酸；
３−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル安息香酸；
３−（（１ｒ，３ｒ）−３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル安息香酸；
３−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）−５−メチル安息香酸；
３−（（１ｒ，３ｒ）−３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）−５−メチル安息香酸；
５−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチル安息香酸；
５−（（１ｒ，３ｒ）−３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチル安息香酸；
３−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）安息香酸；
５−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ニコチン酸；または
２−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）イソニコチン酸
が含まれる。
【０２０３】
また本明細書で開示されるものは、式３３
【化１０２】
2018510866.tif 000123
の構造を有する化合物であり、式中、
Ｒ３１８は、ＣＯＯＲ３２２、ＣＯＮＲ３２３Ｒ３２４、テトラゾリルまたはＨからなる群から選択され、Ｒ３２２は、Ｈ、または低級アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ３２３およびＲ３２４は、お互いから独立に、Ｈ、低級アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｒ３２５、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ３２５は、ＣＯＯＨ、ＯＨ、またはＳＯ３Ｈからなる群から選択され；
Ｒ３１９は、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリルからなる群から選択され、それぞれは、ＯＨ、低級アルキル、低級シクロアルキル、またはハロゲンからなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で任意選択で置換されており；
Ｒ３２０は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、ピリミジルからなる群から選択され、それぞれは、低級アルキル、ハロゲン、ＤまたはＣＦ３からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で任意選択で置換されており；
Ｒ３２１は、
【化１０３】
2018510866.tif 000124
であり、式中、Ｒ３２６は、ＣＨ、Ｎ、ＮＯであり；
Ｒ３２７は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ５アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ３２８およびＲ３２９は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される。
Ｒ３３４およびＲ３３５は、それぞれ独立に、ＨまたはＤである。一部の実施形態では、Ｒ３３４およびＲ３３５のうちの少なくとも１つは、Ｄである。
【０２０４】
一部の実施形態では、Ｒ３２０は、少なくとも１つのハロゲンまたは重水素で置換されている。
【０２０５】
式３３を有する化合物についての一部の実施形態では、Ｒ３１８は、ＣＯＯＲ３２２、ＣＯＮＲ３２３Ｒ３２４、テトラゾリルまたはＨからなる群から選択され、Ｒ３２２、Ｒ３２３およびＲ３２４は、Ｈ、低級アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３１９は、フェニル、ピリジル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリルからなる群から選択され、それぞれは、ＯＨ、低級アルキル、低級シクロアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で任意選択で置換されており；
Ｒ３２０は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、ピリミジルからなる群から選択され、それぞれは、低級アルキル、ハロゲン、ＤまたはＣＦ３からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で任意選択で置換されており；
Ｒ３２１は、
【化１０４】
2018510866.tif 000125
式中、Ｒ３２６は、ＣＨ、Ｎ、ＮＯであり；
Ｒ３２７は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ５アルキルシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３２８およびＲ３２９は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される。
【０２０６】
一部の実施形態では、式３３の構造を有する化合物は、式３４
【化１０５】
2018510866.tif 000126
の構造を有する。
【０２０７】
別の実施形態では、式３３の構造を有する化合物は、式３５
【化１０６】
2018510866.tif 000127
の構造を有し、
式中、Ｒ３３２は、ＣＨ、ＣＤまたはＮであり；
Ｒ３３０およびＲ３３１は、Ｈ、Ｄ、低級アルキル、ハロゲンおよびＣＦ３からなる群から独立して選択され；
Ｒ３１８〜Ｒ３１９は、
【化１０７】
2018510866.tif 000128
から選択され；
Ｒ３２７は、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ３２８およびＲ３２９は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ３３４およびＲ３３５は、それぞれ独立に、ＨまたはＤである。一部の実施形態では、Ｒ３３４およびＲ３３５のうちの少なくとも１つは、Ｄである。
【０２０８】
式３３、３４または３５を有する化合物についての別の実施形態では、式中、Ｒ３１９は、フェニルであり；
Ｒ３２０は、任意選択で置換されたフェニルであり、好ましくは、１つの置換基、好ましくは、ハロゲン、あるいは、２つの置換基、好ましくは、両方ともハロゲンまたは１つのハロゲン１つの重水素、で置換されており；
Ｒ３２６は、ＣＨであり；
Ｒ３２７は、シクロアルキルであり；
Ｒ３２８およびＲ３２９は、それぞれハロゲンである。
【０２０９】
式３３、３４または３５の構造を有する例示的化合物には：
【化１０８−１】
2018510866.tif 000129
【化１０８−２】
2018510866.tif 000130
【化１０８−３】
2018510866.tif 000131
【化１０８−４】
2018510866.tif 000132
が含まれる。
【０２１０】
３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
（−）−３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
（＋）−３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
３−（２−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
４−（４−（（４−（２−（３−カルボキシフェニル）シクロプロピル）−３−クロロフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド、
３−（２−（２−クロロ−４−（（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
４−（（４−（２−（６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）−３−クロロフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール、
５−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）ピコリン酸、
３−（２−（６−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙ））ピリジン−３−イル）シクロプロピル）安息香酸、
４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）ベンゾエート、
（＋）−４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
（−）−４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
６−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
（＋）−６−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
（−）−６−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、
２−（４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）ベンズアミド）エタンスルホン酸、
４−（（４−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）−３−クロロフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール、
４−（２−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
５−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、
６−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−２，６−ジメチル安息香酸、
４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
（＋）−２−（４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）ベンズアミド）エタンスルホン酸、
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
（−）−２−（４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）ベンズアミド）エタンスルホン酸、
２−（４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）ベンズアミド）酢酸、
４−（２−（２−クロロ−４−（（４−（２，６−ジクロロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−５−フルオロフェニル）シクロプロピル）安息香酸、
３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）−５−フルオロフェニル）シクロプロピル）安息香酸、
３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ２）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ２）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
３−（２−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
５−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）ピコリン酸、
３−（２−（６−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）安息香酸、
４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
６−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、
２−（４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）ベンズアミド）エタン−１−スルホン酸、
４−（（４−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）−３−クロロフェノキシ）メチル−ｄ）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール、
４−（２−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
５−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、
６−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）−２，６−ジメチル安息香酸、
４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
（４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）ベンゾイル）グリシン、
４−（２−（２−クロロ−４−（（４−（２，６−ジクロロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ−ｄ）フェニル）シクロプロピル）ベンゾエート
【０２１１】
本明細書で説明される任意のＦＸＲアゴニスト（またはそうしたアゴニストを含む組成物）、および回腸または結腸などの腸の領域内での局部的な送達のためのデバイスを含むキットも本明細書で提供する。特定の実施形態では、そのデバイスはシリンジ、バッグまたは加圧容器である。
【０２１２】
ＩＶ．組成物
本明細書で提供される方法の実施形態で使用することができる式１〜３５のいずれかによる少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物も本明細書で開示する。Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．、第１５版、１９７５年によるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（これを参照により本明細書に組み込む）は、開示化合物の薬学的送達に適した例示的な製剤（およびその成分）を記載している。本開示化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物は、ヒトまたは獣医用医薬において使用するために製剤することができる。開示医薬組成物の具体的な製剤は、例えば投与の方式（例えば、経口）によって左右される可能性がある。いくつかの実施形態では、開示医薬組成物は、本明細書で開示される１つまたは複数の化合物などの少なくとも１つもしくは２つまたはそれ超の活性構成要素に加えて、薬学的に許容される担体を含む。他の実施形態では、例えば、治療を受ける苦痛（ＬＡＤＡなど）に対して類似の、関連するまたは補完的な効果を有する他の医薬品または医薬的薬剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）を、活性構成要素として医薬組成物中に含めることもできる。例えば、開示化合物の１つまたは複数を、スタチン、インスリン感作薬物、アルファグルコシダーゼ阻害剤、アミリンアゴニスト、ジペプチジル−ペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン（ａｎａｇｌｐｔｉｎ）、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｐｔｉｎ）またはデュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｐｉｔｉｎ）など）、メグリチニド、スルホニル尿素、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）−ガンマアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）［ピオグリタゾン（ｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン、リボグリタゾンまたはトログリタゾンなど］、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザルまたはテサグリタザル）、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）アゴニスト、抗炎症剤（例えば、経口コルチコステロイド）、その中で、ＦＸＲの標的であるｐ４５０などの多くの酵素反応のための基質であるＮＡＤ＋産生を促進するニコチンアミドリボヌクレオシドおよびその類似体（例えば、Ｙａｎｇら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、５０巻：６４５８〜６１頁、２００７年を参照されたい。これを参照により本明細書に組み込む）などの１つまたは複数（例えばその１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ）と一緒に製剤化することができる。
【０２１３】
本開示の方法および組成物に有用な薬学的に許容される担体は、用いられる具体的な投与の方式に左右される可能性がある。例えば、固体組成物（例えば、散剤、丸剤、錠剤またはカプセル剤形態）のための、慣用的な非毒性の固体担体は、これらに限定されないが、マンニトールもしくはラクトースなどの医薬グレードの糖、デンプンなどの多糖、またはステアリン酸マグネシウムなどの有機酸の塩を含むことができる。生物学的に中性の担体に加えて、医薬組成物は、任意選択で、ある量の補助物質（例えば、賦形剤）、例えば湿潤剤または乳化剤、保存剤およびｐＨ緩衝剤など；例えば酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートを含むことができる。他の非限定的な賦形剤には、非イオン性可溶化剤、例えばｃｒｅｍｏｐｈｏｒまたはタンパク質、例えばヒト血清アルブミンまたは血漿調製物が含まれる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、所望治療効果を有する十分な量の開示化合物を含む。一般に、開示化合物は、医薬組成物の０％超〜１００％未満、例えば医薬組成物の１０％またはそれ未満、２０％またはそれ未満、３０％またはそれ未満、４０％またはそれ未満、５０％またはそれ未満、６０％またはそれ未満、７０％またはそれ未満、８０％またはそれ未満、９０％またはそれ未満、または９０％〜１００％未満を構成する。
【０２１４】
開示医薬組成物は、開示化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎオキシドまたはその組合せとして製剤化することができる。さらに、医薬組成物は、開示化合物の１つまたは複数の多形を含み得る。薬学的に許容される塩は、所望の遊離塩基薬理学的活性を有する、遊離塩基形態の化合物の塩である。これらの塩は、無機または有機酸から誘導することができる。適切な無機酸の非限定的な例には、塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸、ヨウ化水素酸、およびリン酸が含まれる。適切な有機酸の非限定的な例には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、サリチル酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスパラギン酸（ａｓｐａｒａｇｉｃ  ａｃｉｄ）、アスパラギン酸（ａｓｐａｒｔｉｃ  ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などが含まれる。他の適切な薬学的に許容される塩の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５年に見られる。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、式１〜３５によって本明細書で開示される化合物を、適切な粒径を有するように製剤化する。適切な粒径は、その組成物の成分の分離を低減するまたは実質的に排除するもの、例えば、その薬物と、第２の薬物、薬学的に許容される賦形剤、コルチコステロイド、抗生剤またはその任意の組合せなどのその組成物の他の任意の成分との間に分離が起こらないものであってよい。さらに、粒径は、その組成物が経口送達などの送達に確実に適するように選択することができる。
【０２１６】
特定の実施形態では、その組成物は腸溶コーティングをさらに含む。一般に、腸溶コーティングは、胃、食道および／または口の酸性度および／または酵素から薬物を保護する助けとなるように経口医薬品に適用されるポリマーバリアである。いくつかの実施形態では、このコーティングは、開示化合物の全身送達を低減させる、または実質的に防止し、それによって、腸への実質的に選択的な送達を可能にすることができる。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、約３の酸性のｐＨを有する胃の酸性環境で溶解しないが、例えば約７〜９のｐＨを有する小腸のアルカリ性環境では溶解することになる。腸溶コーティングのために使用される材料には、これらに限定されないが、脂肪酸、ろう、セラック、プラスチックおよび植物繊維が含まれる。いくつかの実施形態では、そのコーティングは、メチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ヒプロメロースアセテートスクシネート）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー、セラック、セルロースアセテートトリメリテート、アルギン酸ナトリウムまたはその任意の組合せを含むことができる。
【０２１７】
Ｖ．化合物の作製方法
Ａ．式１〜１８の構造を有する化合物の作製方法
式１〜１８の構造を有する化合物を作製する方法の実施形態をやはり本明細書で開示する。これらの化合物を作製する一般的な方法は、アルデヒドを第１のアミンと反応させてイミンを生成するステップと、そのイミンを還元剤と反応させて第２のアミンを生成するステップと、その第２のアミンを活性化されたカルボン酸誘導体またはカルボン酸と反応させてアミドを生成するステップを含む。
【０２１８】
他の実施形態は、アルデヒドをボロン酸と接触させるステップ、アミドをビニルエステルと接触させるステップ、第１のアミンをビニルエステルと接触させるステップ、アミドをボロン酸と接触させるステップまたはその任意の組合せをさらに含む。特定の実施形態では、還元剤は重水素化還元剤であり、その化合物は重水素を含む。
【０２１９】
一般的方法の１つの例示的な実施形態をスキーム１に示す。
【化１０９】
2018510866.tif 000133
【０２２０】
Ａ．ビニル基カップリング
スキーム１を参照して、適切なカップリング技術により、保護された芳香族アミン２をビニルエステル４とカップリングして化合物６を生成させた。芳香族アミン２のアミンを、当業者に理解されるような適切な保護基で保護した。保護基に関する追加の情報は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年、によって提供されている。これを参照により本明細書に組み込む。例示的なアミン保護基には、これらに限定されないが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル、ベンゾイル、またはベンゾイルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）が含まれる。いくつかの実施形態では、その技術はスティルカップリングである。特定の作業実施形態では、カップリングは、パラジウム触媒などの適切な触媒、および任意選択で適切なホスフィン化合物の存在下で、保護された芳香族アミンをビニル基で処理するステップを含んだ。適切なパラジウム触媒には、これらに限定されないが、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）または酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）３）が含まれる。特定の作業例では、Ｐｄ２（ｄｂａ）３を触媒とし、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−トル）３）をホスフィンとして使用した。カップリング反応を、ジメチルホルムアミドなどの適切な任意の溶媒中、反応を容易にするのに効果的な温度で実施する。いくつかの実施形態では、その効果的な温度は、０℃超〜少なくとも１３０℃、例えば約２０℃〜約１１０℃、約８０℃〜約１００℃である。特定の作業実施形態では、温度は約９５℃であった。
【０２２１】
Ｂ．還元的アミノ化
化合物６のアミンの保護基を、適切な試薬で処理することによって取り外した。特定の保護基のための適切な脱保護の試薬および条件は、当業者が選択することができ、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓを参照することによってさらに開示される。特定の作業実施形態では、Ｂｏｃ保護基を取り外すためにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用した。特定の開示実施形態では、次いで、脱保護されたアミン（示されていない）を、還元剤の存在下で、アルデヒド８などのアルデヒドで処理した。他の実施形態では、そのアミンをアルデヒドで処理し、続いて還元剤で処理した。所望Ｒ４基を、還元剤を選択して分子中に配置する。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素であり；他の場合、それは重水素である。適切な還元剤には、これらに限定されないが、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、トリアセトキシ重水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｄｅｕｔｅｒｉｄｅ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ重水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、重水素化ホウ素ナトリウムまたは重水素化ホウ素リチウムが含まれる。還元のための適切な溶媒には、これらに限定されないが、トルエン、ハロゲン化溶媒、ＴＨＦ、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸、重水素化酢酸、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたは重水素化アルコール、例えばメタノール−ｄ４が含まれる。一般に、還元剤はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＤ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＤ３ＣＮ、ＮａＢＨ４またはＮａＢＤ４であり、溶媒はＴＨＦ、ＣＤ３ＯＤ、酢酸または重水素化酢酸であった。
【０２２２】
Ｃ．アシル化
還元的アミノ化に続いて、化合物１０を、カルボン酸または活性化されたカルボン酸誘導体、例えば酸クロリド、酸ブロミドまたは無水物での処理などの適切な条件下で、アシル化剤１２でアシル化した。当業者は、どの活性化されたカルボン酸誘導体が特定のカルボン酸に適しているかを理解する。あるいは、当業者に公知の適切なカップリング試薬を使用して、カルボン酸をアミンとカップリングすることができる。例示的なカップリング試薬には、これらに限定されないが、ＨＡＴＵ、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ、ＤＣＣ）または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＣＩ、ＥＤＡＣ）が含まれる。作業実施形態では、酸クロリドを生成させることによって、カルボン酸を活性化させた。アシル化反応は、適切な溶媒、一般に非プロトン性溶媒、例えばピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはアセトニトリル中で進行する。任意選択で、カルボン酸またはカルボン酸誘導体との反応は、１つまたは複数の追加の化合物、例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）またはピリジンの存在下で進行することができる。反応は、その反応を容易にするのに効果的な温度、例えば約−１０℃超〜約１２０℃超、一般に約５℃〜約９０℃、より一般的に約２５℃〜約６５℃で実行される。
【０２２３】
Ｄ．ボロン酸カップリング
アシル化反応後、鈴木型カップリングで化合物１４をボロン酸１６で処理した。いくつかの実施形態では、カップリングは、カップリング反応を容易にするのに効果的な触媒の存在下、任意選択で、１つまたは複数の追加の化合物の存在下で実施した。鈴木カップリングのための典型的な触媒は、これらに限定されないが、ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｐ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡＣ）２またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４を含むパラジウムまたはニッケル触媒である。作業実施形態では、その触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４であった。典型的な追加の化合物には、これらに限定されないが、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、および／または塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、リン酸三カリウムまたはその任意の組合せが含まれる。特定の作業実施形態では、追加の化合物は炭酸ナトリウムであった。カップリング反応は、ＤＭＦ、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、水またはその任意の組合せなどの適切な任意の溶媒中で実施する。特定の作業実施形態では、ＤＭＦ−エタノール−水を溶媒として使用した。
【０２２４】
当業者は、スキーム１に関連して上記の種々のステップは、表現された特定の順番で実施する必要はないことを理解する。これらの反応は、所望の化合物１８を生成する結果をもたらすのに適した任意の順番で実施することができる。例えば、特定の実施形態では、反応のシークエンスは、スキーム２に示した順番にしたがった。
【化１１０】
2018510866.tif 000134
【０２２５】
スキーム２を参照して、ボロン酸１６を最初にアルデヒド８とカップリングした。次いで、得られた生成物２０を、還元的アミノ化ステップでアミン化合物２２で処理して化合物２４を生成させた。次いで、アシル化試薬１２を使用して化合物２４をアシル化して化合物２６を生成させ、次いで、これをビニルエステル４とカップリングして化合物１８を生成させた。
【０２２６】
スキーム１の別のバリエーションをスキーム３に示す。このスキームでは、これらの化合物は、米国特許第７，６４７，２１７号（これを参照により本明細書に組み込む）においてフェキサラミンの合成のために使用されているような固相合成法を用いて作製される。したがって、保護されたアミン６（Ｒは水素である）を、適切な塩基、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの作用を介して、ビーズまたは樹脂、一般にメリフィールド樹脂などの固体支持体３４上で固定化して結合体３６を生成させる。次いで、スキーム１に示すように、還元的アミノ化、アシル化およびボロン酸カップリングステップが固定化された化合物上で進行し、それぞれ結合体３８、４０および４２を生成する。次いで、結合体４２を、ナトリウムメトキシドなどのアルコキシド塩で処理して、所望の化合物１８を固体支持体から放出させる。
【化１１１】
2018510866.tif 000135
【０２２７】
特定の実施形態では、代替の反応経路にしたがった。スキーム４は例示的な代替経路の概要を示す。まず、ハロゲン化ニトロベンゼン２８を、適切な触媒および追加の化合物（示されていない）の存在下で、ビニルエステル４とカップリングして化合物３０を生成させた。作業実施形態では、触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２であり、追加の化合物は酢酸ナトリウムであった。次いで、化合物３０のニトロ基を、適切な試薬で還元してアミンにしてアミン３２を生成させた。適切な試薬には、これらに限定されないが、塩化スズ、酸媒体中の鉄粉、亜鉛粉、またはパラジウム、白金、ニッケル、ロジウムまたはルテニウムを含む遷移金属触媒を使用した接触水素化が含まれる。作業実施形態では、塩化スズ（ＳｎＣｌ２）を還元剤として使用した。
【化１１２】
2018510866.tif 000136
【０２２８】
次いで、脱水反応で、アミン３２をアルデヒド８で処理した。適切な脱水剤には、これらに限定されないが、酸触媒、例えばパラトルエンスルホン酸、塩基、例えばトリエチルアミン、マロノニトリル、分子篩、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムまたはその任意の組合せが含まれる。脱水反応のための適切な溶媒には、トルエン、キシレン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、メタノールなどのアルコールまたはその任意の組合せが含まれる。次いで、得られたイミン化合物３４を適切な還元剤で処理してアミン１０を生成させた。作業実施形態では、重水素化還元剤を使用した。いくつかの実施形態では、シアノ重水素化ホウ素ナトリウムを使用し、その他では重水素化ホウ素ナトリウムを使用した。適切な任意の非プロトン化溶媒を使用することができ、いくつかの作業実施形態では、溶媒はメタノール−ｄ４であり、他ではＴＨＦであった。
【０２２９】
次いで、スキーム１を参照して上記したようにして、アミン１０をアシル化試薬１２で処理して化合物１４を生成させた。作業実施形態では、ＤＭＦ中のＨＡＴＵおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下で、アミンをカルボン酸で処理した。他の作業実施形態では、ジクロロメタン中、トリエチルアミンの存在下で、アミンをカルボン酸塩化物で処理した。
【０２３０】
次いで、スキーム１を参照して上記したようにして、化合物１４をボロン酸１６で処理した。特定の作業実施形態では、化合物１４を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４および炭酸ナトリウムの存在下、ＤＭＥ−エタノール−水溶媒系中でボロン酸１６で処理した。他の作業実施形態では、溶媒としてジオキサン−水を使用し、触媒としてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を使用し、塩基として炭酸カリウムを使用した。
【０２３１】
式１３の構造を有する化合物の１つの例示的な作製方法をスキーム５に示す。この方法は、ＬｅｅおよびＨａｒｔｗｉｇ、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１年、６６巻、３４０２〜３４１５頁の方法の修正版である。
【化１１３】
2018510866.tif 000137
【０２３２】
スキーム５を参照して、適切な溶媒中で、化合物２０を触媒２２および塩基２４と反応させて、化合物２６を生成する。化合物２０上の脱離基ＬＧは、ハライド、メシレート、トシレートまたはトリフルオロメチルスルホネートなどの適切な任意の脱離基である。触媒２２は、化合物２６の生成を容易にする任意の触媒である。適切な触媒には、これらに限定されないが、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒が含まれ、それは、１つまたは複数のリガンド、例えばＰＣｙ３または立体障害型のＮ−複素環式カービンリガンドを含むこともできる。使用される触媒の量は、適切な速度でその反応を触媒作用するのに適した任意の量、例えば約１ｍｏｌ％〜約２０ｍｏｌ％超、好ましくは約５ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％である。塩基２４は、反応を容易にするのに適した任意の塩基である。いくつかの実施形態では、過剰な塩基、例えば１当量超〜約５当量超、好ましくは約１．１当量〜約２当量が使用される。適切な塩基には、これらに限定されないが、ナトリウム、リチウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのｔｅｒｔ−ブトキシド塩が含まれる。溶媒は、反応を容易にするのに適した任意の溶媒であってよい。いくつかの実施形態では、溶媒は１，４−ジオキサンである。
【０２３３】
式１〜１３を有する化合物のプロドラッグを作製する方法の実施形態も本明細書で開示する。プロドラッグを作製する１つの一般的方法は、Ｐｏｏｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．  ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．２００５年、１５巻：２２５９〜２２６３頁に開示されており、これはスキーム６に示されている。簡単に言えば、その方法は、その化合物のチオエステルを作製するステップと、オルトエステルまたはイミデートを生成させるステップを含む。
【化１１４】
2018510866.tif 000138
【０２３４】
スキーム６を参照して、エステル化合物３０を、チオエステル化合物３２を生成するのに適した試薬と反応させる。適切な試薬には、これらに限定されないが、ローソン試薬またはＰ２Ｓ５が含まれる。反応は、適切な溶媒、通常非プロトン性溶媒、例えばトルエン、アセトニトリル、シクロヘキサン、ジクロロメタンまたはクロロホルム中で実施する。反応物は、例えば還流まで加熱することもできる。
【０２３５】
次いで、金属塩および塩基の存在下で、チオエステル化合物３２を、所望プロドラッグを生成させるのに適した試薬と反応させる。その金属塩は、チオエステル化合物３２とアルコールまたはアミンの間の脱硫−縮合反応を媒介するのに適した任意の金属塩である。適切な金属塩には、これらに限定されないが、ＡｇｏＴｆなどの銀塩が含まれる。適切な塩基には、これらに限定されないが、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が含まれる。反応は、非プロトン性溶媒などの反応を容易にするのに適した溶媒中で実施する。適切な溶媒には、これらに限定されないが、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルアセチル、Ｎ−メチル−２−ピロリドンが含まれる。
【０２３６】
化合物３４を生成させるために、チオエステル３２を、アセトニトリル中でアスコルビン酸ジベンジル、ＡｇＯＴｆおよびトリエチルアミンと反応させる。中間体化合物が最初に生成し（示されていない）、次いで、これを、アルコール中、パラジウム触媒の存在下で水素と反応させて化合物３４を生成する。化合物３２を、アセトニトリル中、ＡｇＯＴｆおよびトリエチルアミンの存在下でヒドロキシルアミンと反応させることによって、化合物３６を生成させる。次いで、中間体化合物（示されていない）を、２−ブロモ酢酸および水酸化ナトリウムと反応させて化合物３６を生成する。化合物３８を、化合物３２をアセトニトリル中、ＡｇＯＴｆおよびトリエチルアミンの存在下でセリン−ＯＭｅと反応させることによって作製する。次いで、生成した中間体化合物（示されていない）を、ＴＨＦ中でナトリウムトリメチルシラノレート（ＮａＯＴＭＳ）と反応させて化合物３８を生成する。
【０２３７】
式１７および１８を有する化合物の作製方法をスキーム７に示す。これは、ＡｔｅｓおよびＣｕｒｒａｎ、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００１年、１２３巻：５１３０〜５１３１頁によって開示されている方法の修正版である。
【化１１５】
2018510866.tif 000139
【０２３８】
スキーム７を参照して、化合物４０を、適切な溶媒中で、メチルトリフルオロメタンスルホネートなどのメチル化剤と反応させて化合物４２を作製する。適切な溶媒には、これらに限定されないが、ジクロロメタンおよびクロロホルムなどのハロゲン化溶媒が含まれる。化合物４２を、金属アルコキシド溶液、例えばメタノール中のナトリウムメトキシドと反応させて、式１７を満たす例示的な化合物４４を生成する。化合物４４を、真空下で酒石酸ジメチルとさらに反応させて、式１８を満たす例示的な化合物４６を生成する。
【０２３９】
Ｂ．式１９〜３５による化合物の作製方法
当業者は、式１９〜３５の化合物の作製の仕方を理解されていよう。開示化合物を作製するための方法に関する追加の情報は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２００３０９０７４５、ＷＯ２０１３００７３８７およびＷＯ２０１１０２０６１５、および以下のスキームにみることができる。
【０２４０】
式１９の構造を有する化合物を作製する一般的方法の１つの例示的な実施形態をスキーム８に示す。この方法は、Ｆｌａｔｔ，  Ｂ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００９年、５２巻、９０４〜９０７頁の方法の修正版である。これを、その全体において本明細書に組み込む。当業者は、式１９の構造を有する化合物を作製するための他の適切な方法を決定することができることを理解する。
【化１１６】
2018510866.tif 000140
【０２４１】
スキーム８を参照して、インドールアセトニトリル５１を適切な保護基で処理する。スキーム８は、適切な溶媒中、塩基の存在下で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを使用してＢＯＣ保護インドール（示されていない）を生成することを例示する。適切な溶媒には、これらに限定されないが、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、クロロホルムまたはその組合せが含まれる。適切な塩基には、これらに限定されないが、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジイソプロピルエチルアミンまたはその組合せが含まれる。ＢＯＣ保護インドールを、適切な非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテル中、反応を容易にするのに効果的な温度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）とさらに反応させて化合物５２を生成する。いくつかの実施形態では、その効果的な温度は約−１００℃〜約−５０℃、例えば約−８０℃〜約−６０℃である。次いで、適切なアルキルハライドを反応混合物に加え、反応混合物を、室温、例えば約２０℃〜２５℃まで加温させるまたは放置して温める。当業者は、アルキルハライドのアルキル部分が所望のＲａおよび／またはＲｂ基に対応することになることを理解する。例えば、Ｒａおよび／またはＲｂがメチルである場合、適切なアルキルハライドはヨウ化メチルであってよい。当業者は、ＲａとＲｂの両方がアルキルである場合、過剰の、例えば約２．５当量のＬｉＨＭＤＳおよびアルキルハライドが反応において使用されることも理解する。しかし、ＲａまたはＲｂのうちの一方だけがアルキルであり、他方が水素である場合、１当量だけのＬｉＨＭＤＳおよびアルキルハライドが使用される。
【０２４２】
次いで、化合物５２を、ＢＯＣ基の取り外しなどによって脱保護して、脱保護されたインドール化合物（示されていない）を生成する。適切な脱保護法は当業者に公知であり、一般に、これらに限定されないが、トリフルオロ酢酸または塩酸を含む酸または酸性溶液と反応させるステップを含む。次いで、脱保護されたインドール化合物上のシアノ基を、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ、ＬｉＡｌＨ４）などの適切な還元剤で、反応を容易にするのに効果的な温度で還元して化合物５３を生成する。還元反応のための適切な溶媒には、還元剤と反応しない任意の非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦおよびエーテルが含まれる。いくつかの実施形態では、効果的な温度は約２０℃〜１００℃超、例えば約４０℃〜約８０℃である。
【０２４３】
次いで、化合物５３を、ハロピルベート（ｈａｌｏｐｙｒｕｖａｔｅ）、例えばＲｃ−ブロモピルベート（Ｒｃは所望のエステルである）と反応させる。反応を、適切な溶媒中、酸の存在下で、効果的な温度で実施して化合物５４を生成する。例示的なブロモピルベートには、エチルブロモピルベートおよびイソプロピルブロモピルベートが含まれる。適切な酸には、塩酸などの酸性水溶液が含まれる。適切な溶媒には、アルコールなどのプロトン性溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、エタノールを溶媒として使用する。一般に、効果的な温度は、約２０℃〜１００℃超、例えば約５０℃〜約８０℃である。
【０２４４】
次いで、化合物５４を、化合物５５を生成するのに効果的な温度で、塩基と反応させる。適切な塩基には、これらに限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはその組合せが含まれる。いくつかの実施形態では、効果的な温度は、約２０℃〜１２０℃超、例えば約５０℃〜約１１０℃である。
【０２４５】
次いで、化合物５５を、適切な酸または活性化された酸誘導体、例えば酸クロリドと反応させて所望の化合物５６を生成する。反応は、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で実施する。適切な溶媒には、これらに限定されないが、ハロゲン化溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロエタンおよびジクロロメタン、非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、トルエンまたはその組合せが含まれる。適切な塩基には、これらに限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムが含まれる。反応は、反応を容易にするのに効果的な温度で実施する。いくつかの実施形態では、効果的な温度は、２０℃超〜１２０℃超、例えば約５０℃〜約１００℃である。
【０２４６】
式１９の構造を有する化合物を作製する一般的方法の別の例示的な実施形態をスキーム９に示す。この方法は、Ｗａｎｇら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１１年、５２巻、３２９５〜３２９７頁によって開示されている方法の修正版である。これを、その全体において本明細書に組み込む。
【化１１７】
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【０２４７】
スキーム９を参照して、ピロロインドリン５７を、適切な溶媒中、反応を容易にするのに効果的な温度で、アセチレンエステル５８と反応させて化合物５９を生成する。いくつかの実施形態では、反応を、窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施する。適切な溶媒には、これらに限定されないが、極性の非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはアセトニトリルが含まれる。いくつかの実施形態では、効果的な温度は、０℃超〜約１００℃超、例えば約１０℃〜約５０℃または約２０℃〜約３０℃である。いくつかの実施形態では、反応は、触媒の存在下で進行する。適切な触媒には、これらに限定されないが、ヨウ化銅、臭化銅または塩化銅などのハロゲン化銅、ナトリウム塩、カリウム塩またはリチウム塩などのビタミンＣの塩またはその組合せが含まれる。
【０２４８】
化合物５９に関して、Ｒｅは、水素またはメチルであってよい。Ｒｅがメチルである実施形態では、アシル化（示されていない）の前に、化合物５９は脱メチル化される。脱メチル化は、適切な溶媒中で、第三アミンを１−クロロエチルクロロホルメートと反応させるなどの適切な任意の方法によって実施することができる。脱メチル化に適した溶媒には、これらに限定されないが、ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタンおよびクロロホルム、またはＴＨＦが含まれる。反応混合物を蒸発させ、次いで、メタノールなどのアルコールと、第二アミンを生成するのに効果的な時間加熱する。その効果的な時間は１分間超〜１時間超、例えば約１０分間〜約３０分間である。
【０２４９】
次いで、化合物５９または脱メチル化された化合物５９を、適切な酸または活性化された酸誘導体、例えば酸クロリドと反応させて所望の化合物６０を生成する。反応は、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で実施する。適切な溶媒には、これらに限定されないが、ハロゲン化溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロエタンおよびジクロロメタン、非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、トルエンまたはその組合せが含まれる。適切な塩基には、これらに限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムが含まれる。反応は、反応を容易にするのに効果的な温度で実施する。いくつかの実施形態では、効果的な温度は、２０℃超〜１２０℃超、例えば約５０℃〜約１００℃である。
【０２５０】
式２２を有する化合物を作製する方法の１つの例示的な実施形態をスキーム１０に示す。当業者は、式２２の構造を有する化合物を作製するための他の適切な方法を決定することができることを理解する。
【化１１８】
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【０２５１】
スキーム１０を参照して、ＢＯＣ保護ジアミンなどの保護されたジアミン６１を、適切な溶媒中で、アルデヒド６２と約１０分間〜６０分間超、例えば約２０分間〜約４０分間反応させる。適切な溶媒には、これらに限定されないが、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、水または極性の非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦもしくはＤＭＳＯまたはその組合せが含まれる。次いで、酸６３およびイソシアニド６４を加える。反応を進行させるのに効果的なある時間量の後、得られた生成物を、ＢＯＣ保護基を取り外すために適切な酸６５を加えるなどによって脱保護する。その効果的な時間量は、約３０分間〜１２時間超、例えば約１時間〜約４時間である。適切な酸は、保護基を取り外すのに当業者に公知のものであり、それらには、これらに限定されないが、塩酸およびトリフルオロ酢酸が含まれる。酸の添加後、反応混合物を、反応を容易にするのに効果的なある時間量、例えば約６時間〜２４時間超、例えば約１２時間〜約２０時間放置して化合物６６を生成する。
【０２５２】
一般に、反応混合物を、反応時間の少なくとも一部、いくつかの実施形態では、反応時間の実質的にすべての間、撹拌または振とうさせることなどによってかき混ぜる。反応は、反応を容易にするのに効果的な温度、例えば約１０℃〜約５０℃超、一般に約２０℃〜約４０℃で実施する。
【０２５３】
式２２の構造を有する化合物を作製する別の例示的方法をスキーム１１に示す。この方法は、ＷＯ２００４０８７７１４に開示されている方法の修正版である。これを、その全体において本明細書に組み込む。
【化１１９】
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【０２５４】
スキーム１１を参照して、ブロモインドールなどのハロインドール６７を、所望のＲ基および脱離基ＬＧを含むエステル化合物６７ａと反応させて化合物６８を生成する。脱離基は、ハライド、トリフレート、メシレート（ｍｅｓａｌａｔｅ）またはトシレートなどの適切な任意の脱離基であってよい。反応は、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で実施する。
【０２５５】
化合物６８は、一般に、当業者に公知の適切な任意の方法によって、例えばその酸を水酸化物塩基と反応させることによって、または塩酸などの酸性水溶液で処理することによって、鹸化して酸（示されていない）にする。次いで、この酸を、一般に、酸クロリドを生成するなどによって活性化させ、次いでアニリンと反応させて化合物６９を生成する。反応は、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で実施する。適切な溶媒には、これらに限定されないが、ハロゲン化溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロエタンおよびジクロロメタン、非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、トルエンまたはその組合せが含まれる。適切な塩基には、これらに限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムが含まれる。反応は、反応を容易にするのに効果的な温度で実施する。いくつかの実施形態では、効果的な温度は、２０℃超〜１２０℃超、例えば約５０℃〜約１００℃である。
【０２５６】
次いで、化合物６９を、鈴木型カップリングで、ボロン酸（示されていない）と反応させて化合物７０を生成する。いくつかの実施形態では、ボロン酸は芳香族ボロン酸である。いくつかの実施形態では、カップリングは、カップリング反応を容易にするのに効果的な触媒の存在下、任意選択で１つまたは複数の追加の化合物の存在下で実施する。鈴木カップリングのための典型的な触媒は、これらに限定されないが、ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｐ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４を含むパラジウムまたはニッケル触媒である。典型的な追加の化合物には、これらに限定されないが、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）および／または塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、リン酸三カリウムまたはその任意の組合せが含まれる。カップリング反応は、適切な任意の溶媒、例えばＤＭＦ、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、水またはその任意の組合せ中で実施する。
【０２５７】
式２５の構造を有する化合物の作製方法の１つの例示的な実施形態をスキーム１２に示す。当業者は、式２５の構造を有する化合物を作製するための他の適切な方法を決定することができることを理解する。
【化１２０】
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【０２５８】
スキーム１２を参照して、アミン７１をアルデヒド７２と反応させる。この反応は、一般に適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、水、または極性の非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦもしくはＤＭＳＯまたはその組合せ中で、約１０分間〜６０分間超、例えば約２０分間〜約４０分間実施する。次いで、イソシアニド７３および適切なアジド７４を加え、反応混合物を、反応を容易にするのに効果的なある時間量、例えば約６時間〜４８時間超、例えば約１２時間〜約２４時間放置して化合物７５を生成させる。可能性のある１つの適切なアジドはトリメチルシリルアジドである。
【０２５９】
特定の理論に拘泥するわけではないが、スキーム１３は、スキーム１２に示した反応についての可能性のある１つの反応機構を提供する。
【化１２１】
2018510866.tif 000145
【０２６０】
スキーム１３を参照して、アミン７１は、アルデヒド７２と反応して、水を失いながらイミン７６を生成する。次いで、イミン７６はイソシアニド７３と反応して中間体７７を生成し、次いで、これはアジド化合物７４と反応して中間体７８を生成する。次いで、中間体７８は環化して所望の化合物７５を生成する。
【０２６１】
式２５の構造を有する化合物を作製する方法の別の例示的な実施形態をスキーム１４に示す。この方法は、Ｃｈｅｎら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２０１０年、９号、１５０５〜１５１１頁によって開示されている方法の修正版である。これを、その全体において本明細書に組み込む。
【化１２２】
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【０２６２】
スキーム１４を参照して、芳香族ハライド化合物８０を、臭化銅（Ｉ）などの銅触媒および追加の化合物８２の存在下でイミダゾール化合物８１と反応させて化合物８３を生成する。反応は、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で実施する。適切な溶媒には、ＤＭＳＯまたはＤＭＦなどの非プロトン性溶媒が含まれる。適切な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムまたは炭酸セシウムなどの反応を容易にすることになる任意の塩基が含まれる。反応は、反応を容易にするのに効果的な温度で実施する。いくつかの実施形態では、効果的な温度は、２０℃超〜１２０℃超、例えば約５０℃〜約８０℃である。
【０２６３】
ＶＩ．ＬＡＤＡを治療または防止するためにファルネソイドＸ受容体アゴニストを使用する方法の実施形態
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるものなどのファルネソイドＸ受容体アゴニストならびにそうした化合物を含む組成物を、ＬＡＤＡを治療または防止するために使用する。経口送達されたフェキサラミン（Ｆｅｘ）（Ｄｏｗｎｅｓら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １１巻：１０７９〜１０９２頁、２００３年）は吸収されにくく、腸での制限されたＦＸＲ活性化をもたらす。本明細書では、Ｆｅｘは、糖尿病のマウスにおいて、体重変化なしで、堅固に増進されたグルコース刺激性のインスリン分泌（ＧＳＩＳ）で膵臓β細胞機能を回復させることが示される。Ｆｅｘは生体エネルギーを促進して、腸内分泌Ｌ細胞におけるＧＬＰ−１分泌を増進させることが示されている。付随して、Ｆｅｘは、ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、膵臓β細胞中でのグルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）の遺伝子発現を増大させ、β細胞中でのＧＳＩＳの回復をもたらして高血糖を改善する。さらに、これに限定されないがＦｅｘ−Ｄを含むＦｅｘ類似体は、グルコースを低下させるのに、Ｆｅｘより有効である。ＦｅｘおよびＦｅｘ−Ｄで達成される有益な全身的効力は、ＬＡＤＡの治療におけるアプローチとしての腸ＦＸＲアゴニスト治療法を示唆している。
【０２６４】
Ａ．ＬＡＤＡの治療または防止
いくつかの実施形態では、治療有効量の１つまたは複数のＦＸＲアゴニスト（例えば、開示ＦＸＲアゴニストの２つもしくはそれ超、３つもしくはそれ超、４つもしくはそれ超または５つもしくはそれ超、例えば開示ＦＸＲアゴニストの２つ、３つ、４つまたは５つ）を、被験体におけるＬＡＤＡの治療または防止において使用する（概説については、Ｐｉｐｉら、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５巻：５０５〜１０頁、２０１４年を参照されたい。これを参照により本明細書に組み込む）。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるＦＸＲアゴニストの１つまたは複数を被験体の胃腸（ＧＩ）管に投与して腸内のＦＸＲ受容体を活性化させ、それによって被験体におけるＬＡＤＡを治療または防止する。したがって、いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストを、これらに限定されないが、口（例えば、注入または被験体による摂取により）、食道、胃または腸自体に投与する。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、経口送達されたＦＸＲアゴニストは非効果的にしか吸収されず、腸での制限されたＦＸＲ活性化をもたらす。いくつかの実施形態では、ＦＸＲ活性化は、腸に完全に限定される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＦＸＲアゴニストの投与は、肝臓または腎臓での活性化をそれほどもたらさない。他の実施形態では、いくらかの測定可能な余分な腸ＦＸＲ活性化が起こるが、そのＦＸＲ活性化は、肝臓内または腎臓内などの体内の他の位置より、腸内で相当大きい。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは最小限に吸収される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、それを必要とする個体の腸に（例えば遠位の回腸に）直接投与される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、それを必要とする個体の結腸または直腸に（例えば、坐剤を使用して）直接投与される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは経口で投与され、ＦＸＲアゴニストの５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満または１％未満が全身的に吸収される。例えば、全身吸収は、その投与に続いて、ＦＸＲアゴニストの血清レベルを、その投与の後、例えば少なくとも３０分間、少なくとも１時間、少なくとも１．５時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間または少なくとも８時間で決定することによって測定することができる。いくつかの実施形態では、被験体におけるＦＸＲアゴニストの血清濃度は、投与の後、その化合物のＥＣ５０より低く留まる（例えば、その化合物のＥＣ５０を少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、またはさらに少なくとも５０％下回るレベル）。
【０２６６】
いくつかの例では、その方法は、ＬＡＤＡを有する被験体を治療する方法である。ＬＡＤＡを有する患者は、インスリン抵抗性の関連で高血糖を有する可能性があるが、膵臓膵島細胞の分解に起因してインスリンがないことなどの、インスリン依存性真性糖尿病の免疫学的および臨床的特徴の一部を有する可能性もある。したがって、ライフスタイル（例えば、健康体重を維持すること、運動をすること、分別よく食べること）の変化は、そうした患者にはもはや有効ではない。本開示の方法は、高いグルコース刺激性のインスリン分泌（ＧＳＩＳ）で膵臓β細胞機能を回復させることができるので、そうした患者のための治療選択肢を提供する。
【０２６７】
いくつかの例では、治療を受ける被験体は、２５またはそれ超のボディマス指数（ＢＭＩ）（または正常なＢＭＩを有し得る）、１２６ｍｇ／ｄｌまたはそれ超の空腹時血糖（例えば、高血糖性である）を有し、低減された数の機能性膵臓ベータ細胞を有し、インスリンを産生せず、持続性の膵島細胞抗体を有し、高い頻度の甲状腺および胃の自己免疫性を有し、ＤＲ３およびＤＲ４ヒト白血球抗原ハプロタイプを有し、ケトアシドーシスの傾向なく、ベータ細胞の進行性消失、成人病発病、不完全な血糖コントロールを示す、低レベルのＣペプチドを有する、またはその組合せを含む。
【０２６８】
いくつかの例では、治療を受ける被験体は、３０またはそれ超、３５またはそれ超、または４０またはそれ超、例えば２５〜２９、３０〜３４、３５〜３９もしくは４０またはそれ超のＢＭＩを有する。しかし、他の例では、治療を受ける被験体は、正常なＢＭＩ、例えば１６．５〜１８．５または１８．５〜２５を有する。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、少なくとも１５０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも３００ｍｇ／ｄｌ、またはさらに少なくとも５００ｍｇ／ｄｌの空腹時血糖を有する。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、低減された数の機能性膵臓ベータ細胞、例えば非糖尿病の（例えば、健康な）患者に対して（例えば、Ｃペプチドまたはインスリンレベルを測定することによって決定されるような）、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％の減少を有する。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、検出可能なインスリン（例えば、血清インスリン）を産生しない。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、持続性の膵島細胞抗体、例えば膵島細胞抗体（ＩＣＡ）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ自己抗体（ＧＡＤＡ）、インスリノーマ関連（ＩＡ−２）自己抗体（ＩＡ−２（２５６−７６０）断片に対するものなど）、抗インスリン抗体（ＩＡＡ）および／または亜鉛輸送体自己抗体（ＺｎＴ８）を有する。グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）は、ヒトにおいて２つの形態、ＧＡＤ６５およびＧＡＤ６７を有するＧＡＢＡ合成酵素である。抗ＧＡＤ６５自己抗体は、ＩＣＡ反応性と最も典型的に関連している。いくつかの例では、ＬＡＤＡを有する患者はＧＡＤ抗体陽性（＞５ＲＵ）を有する。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、高い頻度の甲状腺および胃の自己免疫性を有する。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、ＤＲ３およびＤＲ４ヒト白血球抗原ハプロタイプを有する。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、ベータ細胞の進行性消失を示す。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、成人発症糖尿病（例えば＞３５才）を有する。いくつかの例では、治療を受ける被験体は不完全な血糖コントロールを示す。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、ケトアシドーシスを発症する傾向を有していない。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、低いレベルのＣペプチドを有している。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、そうした臨床的パラメータの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、例えば１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０またはすべてを示す。
【０２６９】
いくつかの例では、本方法は、２型糖尿病を有する被験体、例えば２型糖尿病を有するがＬＡＤＡを発症する危険性がある被験体が、ＬＡＤＡを発症するのを防止する方法である。いくつかの例では、抗ＧＡＤ、抗ＩＡ２および／または抗インスリンなどの抗体を測定または検出することによって、患者は、ＬＡＤＡを発症する危険性があると決定される。本開示の方法は、この方法が膵臓β細胞を破壊から保護することができるので、そうした患者のための防止／保護選択肢を提供する。いくつかの例では、２型糖尿病を有し、ＬＡＤＡを発症する危険性がある被験体は、３０またはそれ超、３５またはそれ超、または４０またはそれ超、例えば２５〜２９、３０〜３４、３５〜３９もしくは４０またはそれ超のＢＭＩを有する。しかし、他の例では、２型糖尿病を有し、ＬＡＤＡを発症する危険性がある被験体は、正常なＢＭＩ、例えば１６．５〜１８．５または１８．５〜２５を有する。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、少なくとも１５０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも３００ｍｇ／ｄｌ、またはさらに少なくとも５００ｍｇ／ｄｌの空腹時血糖を有する。いくつかの例では、２型糖尿病を有し、ＬＡＤＡを発症する危険性がある被験体は、低減された数の機能性膵臓ベータ細胞、例えば非糖尿病の（例えば、健康な）患者に対して（例えば、Ｃペプチドおよび／またはインスリンレベルを測定することによって決定される）、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％の減少を有する。いくつかの例では、２型糖尿病を有し、ＬＡＤＡを発症する危険性がある被験体は、例えば非糖尿病の（例えば、健康な）患者に対して、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％の減少などの減少したレベルの検出可能なインスリン（例えば、血清インスリン）を生成する。いくつかの例では、２型糖尿病を有し、ＬＡＤＡを発症する危険性がある被験体は、インスリン抵抗性である。いくつかの例では、２型糖尿病を有し、ＬＡＤＡを発症する危険性がある被験体は、持続性の膵島細胞抗体、例えば膵島細胞抗体（ＩＣＡ）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ自己抗体（ＧＡＤＡ）、インスリノーマ関連（ＩＡ−２）自己抗体（ＩＡ−２（２５６−７６０）断片に対するものなど）、抗インスリン抗体（ＩＡＡ）および／または亜鉛輸送体自己抗体（ＺｎＴ８）を有する。グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）は、ヒトにおいて２つの形態、ＧＡＤ６５およびＧＡＤ６７を有するＧＡＢＡ合成酵素である。抗ＧＡＤ６５自己抗体は、ＩＣＡ反応性と最も典型的に関連している。いくつかの例では、ＬＡＤＡを有する患者はＧＡＤ抗体陽性（＞５ＲＵ）を有する。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、高い頻度の甲状腺および胃の自己免疫性を有する。いくつかの例では、２型糖尿病を有し、ＬＡＤＡを発症する危険性がある被験体は、ＤＲ３およびＤＲ４ヒト白血球抗原ハプロタイプを有する。いくつかの例では、２型糖尿病を有し、ＬＡＤＡを発症する危険性がある被験体は、ベータ細胞の進行性消失を示す。いくつ���の例では、２型糖尿病を有し、ＬＡＤＡを発症する危険性がある被験体は、成人発症糖尿病（例えば＞３５才）を有する。いくつかの例では、２型糖尿病を有し、ＬＡＤＡを発症する危険性がある被験体は不完全な血糖コントロールを示す。いくつかの例では、２型糖尿病を有し、ＬＡＤＡを発症する危険性がある被験体は、ケトアシドーシスを発症する傾向を有していない。いくつかの例では、２型糖尿病を有し、ＬＡＤＡを発症する危険性がある被験体は、低いレベルのＣペプチドを有している。いくつかの例では、治療を受ける被験体は、そうした臨床的パラメータの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、例えば１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０またはすべてを示す。
【０２７０】
いくつかの例では、１つまたは複数のＦＸＲアゴニストの投与は、例えば実質的な体重変化なしで（例えば、体重の１０％以下の増大または５％以下の増大）、被験体において、高いグルコース刺激性のインスリン分泌（ＧＳＩＳ）で膵臓β細胞機能を回復させる。いくつかの例では、そうした方法は、例えば、本開示治療法で治療されていない被験体に対して、被験体におけるＧＳＩＳを少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、またはさらに少なくとも５０％（例えば５％〜５０％、５％〜２５％、１０％〜２０％または１０％〜３０％）増大させる。ＧＳＩＳを測定する方法は公知であり、例示的な方法を本明細書で提供する。
【０２７１】
本開示の方法は、いくつかの例では、被験体（例えばヒト）における腸内分泌Ｌ細胞でのＧＬＰ−１分泌を増進させる。ＧＬＰ−１は、プログルカゴン遺伝子の転写産物から誘導されるインクレチンである。体内でのＧＬＰ−１の主要供給源は、腸ホルモンとしてＧＬＰ−１を分泌する腸Ｌ細胞である。生物学的に活性な形態のＧＬＰ−１には、プログルカゴン分子の選択的切断によってもたらされる、ヒトにおけるＧＬＰ−１−（７−３７）およびＧＬＰ−１−（７−３６）ＮＨ２（ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ；配列番号：１）が含まれる。ＧＬＰ−２は、ヒトにおける３３アミノ酸ペプチド（ＨＡＤＧＳＦＳＤＥＭＮＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ；配列番号：２）である。ＧＬＰ−２は、やはりＧＬＰ−１を放出する過程における、プログルカゴンの特異的な翻訳後タンパク質分解性切断によって生み出される。ＧＬＰアゴニストは、２型糖尿病を治療するために使用できる「インクレチン模倣物」である。例には、これらに限定されないが：エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ／Ｂｙｄｕｒｅｏｎ）、リラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ）、リキシセナチド（Ｌｙｘｕｍｉａ）およびアルビグルチド（Ｔａｎｚｅｕｍ）が含まれる。特定の実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）および／またはグルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）の分泌を増進させる。いくつかの例では、そうした方法は、例えば、本開示治療法で治療されていない被験体に対して、被験体における腸内分泌Ｌ細胞中のＧＬＰ−１分泌を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、またはさらに少なくとも５０％（例えば５％〜５０％、５％〜２５％、１０％〜２０％または１０％〜３０％）増大させる。ＧＬＰ−１分泌を測定する方法は公知であり、例示的な方法を本明細書で提供する。
【０２７２】
いくつかの例では、１つまたは複数のＦＸＲアゴニストの投与は、腸Ｌ細胞における呼吸容量（例えば、ミトコンドリアの生体エネルギー）を増大させる。いくつかの例では、そうした方法は、例えば、本開示治療法で治療されていない細胞に対して、腸Ｌ細胞における呼吸容量を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、またはさらに少なくとも５０％（例えば５％〜５０％、５％〜２５％、１０％〜２０％または１０％〜３０％）増大させる。
【０２７３】
いくつかの例では、本開示の方法は、膵臓β細胞におけるグルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）の遺伝子発現を増大させ、β細胞でのＧＳＩＳの回復をもたらして高血糖を改善する。いくつかの例では、そうした方法は、例えば、本開示治療法で治療されていない被験体に対して、被験体における膵臓β細胞におけるＧＬＰ−１Ｒを少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、またはさらに少なくとも５０％（例えば５％〜５０％、５％〜２５％、１０％〜２０％または１０％〜３０％）増大させる。遺伝子発現（例えばＧＬＰ−１Ｒの発現）を測定する方法は公知であり（例えば、ＧＬＰ−１Ｒタンパク質および／または核酸の検出）、例示的な方法を本明細書で提供する。
【０２７４】
いくつかの例では、本開示の方法は、被験体における血清インスリンの量を減少させる。血中グルコースレベルが低下し、インスリン感受性も増大した場合、インスリンの血清レベルは低下する。したがって、いくつかの例では、本開示の方法は、被験体（例えばヒト）中の血清インスリンの量を減少させる。いくつかの例では、そうした方法は、例えば、本開示治療法で治療されていない被験体において観察されるレベルに対して、被験体における血清インスリンを少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％またはさらに少なくとも７５％（例えば５％〜５０％、５％〜２５％、１０％〜２０％、１０％〜７０％または１０％〜３０％）減少させる。血清インスリンを測定する方法は公知であり、例示的な方法を本明細書で提供する。
【０２７５】
いくつかの例では、本開示の方法は、被験体中の血清グルコースの量を減少させる。したがって、いくつかの例では、本開示の方法は、被験体（例えばヒト）中の血清グルコースの量を減少させる。いくつかの例では、そうした方法は、例えば、本開示治療法で治療されていない被験体において観察されるレベルに対して、被験体における血清グルコースを少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％またはさらに少なくとも７５％（例えば５％〜５０％、５％〜２５％、１０％〜２０％、１０％〜７０％または１０％〜３０％）減少させる。血清グルコースを測定する方法は公知であり、例示的な方法を本明細書で提供する。
【０２７６】
いくつかの例では、本開示の方法は、被験体における、膵臓ベータ細胞損傷の１つまたは複数のマーカー、例えばチオレドキシン相互作用タンパク質（Ｔｘｎｉｐ）、およびインターロイキン１などの炎症マーカーの量を減少させる。Ｔｘｎｉｐは、膵臓ベータ細胞損傷のマーカー（ＯＭＩＭ６０６５９９）であり、配列は公的に入手可能である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００６４６３．３、ＡＡＨ９３７０４．１、ＮＰ＿００１００９９３５．１、ＮＭ＿００６４７２．４およびＮＭ＿００１００９９３５．２）。したがって、いくつかの例では、本開示の方法は、被験体（例えばヒト）における膵臓ベータ細胞損傷の１つまたは複数のマーカー（例えば、Ｔｘｎｉｐ）の量を減少させる。いくつかの例では、そうした方法は、例えば、本開示治療法で治療されていない被験体において観察されるレベルに対して、被験体における膵臓ベータ細胞損傷の１つまたは複数のマーカー、例えばＴｘｎｉｐを少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％またはさらに少なくとも７５％（例えば５％〜５０％、５％〜２５％、１０％〜２０％、１０％〜７０％または１０％〜３０％）減少させる。そうしたタンパク質を測定する方法は公知であり（例えば、タンパク質または核酸レベルで）、例示的な方法を本明細書で提供する。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＦＸＲアゴニストは、代謝障害の治療または防止のための１つまたは複数の追加の化合物または治療法と共投与される。例えば、１つまたは複数のＦＸＲアゴニストを、インスリン感作薬物、インスリン分泌促進剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰアゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチンまたはデュトグリプチンなど）、カテコールアミン（エピネフリン、ノルエピネフリンまたはドーパミンなど）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）−ガンマアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）［ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾンまたはトログリタゾンなど］、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザルまたはテサグリタザル）またはその組合せとともに投与することができる。同様に、１つまたは複数のＦＸＲアゴニストを、スタチン、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、魚油、フィブラート、ナイアシンまたは脂質異常症のための他の治療とともに投与することができる。１つの例では、１つまたは複数のＦＸＲアゴニストを、その中で、ＦＸＲの標的であるｐ４５０などの多くの酵素反応のための基質である、ＮＡＤ＋産生を促進するニコチンアミドリボヌクレオシドおよびその類似体と一緒に投与することができる（例えば、Ｙａｎｇら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、５０巻：６４５８〜６１頁、２００７年を参照されたい。これを参照により本明細書に組み込む）。
【０２７８】
いくつかの例では、本方法は、１つまたは複数のＦＸＲアゴニストを投与されることになる被験体に対して、臨床アッセイを実施するステップも含む。例えば、本方法は、被験体がインスリンを産生するかどうかを決定するステップ（例えば、血清インスリンを測定することによって）；被験体のＢＭＩを測定するステップ；被験体の血中グルコースレベル（例えば空腹時の間）を測定／決定するステップ；被験体におけるＣペプチドのレベルを測定／決定するステップ；被験体における膵島細胞抗体（ＩＣＡ）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ自己抗体（ＧＡＤＡ）、インスリノーマ関連（ＩＡ−２）自己抗体、抗インスリン抗体（ＩＡＡ）および／または亜鉛輸送体自己抗体（ＺｎＴ８）のレベルを測定／決定するステップ；またはその組合せ；機能的膵臓ベータ細胞を測定／決定する（例えば、Ｃペプチドを検出することによって測定される）ステップ；甲状腺および胃の自己免疫性の頻度を測定／決定するステップ；被験体がＤＲ３およびＤＲ４ヒト白血球抗原ハプロタイプを有するかどうかを決定するステップ；および／または、被験体がケトアシドーシスの傾向を有するかどうかを決定するステップを含むこともできる。そうした方法は、慣行的なものであり、例示的な方法を本明細書で提供する。例えば、抗体およびタンパク質を検出する方法は、例えばイムノアッセイ、例えばＥＬＩＳＡまたはＲＩＡ、顕微鏡法、分光法などのような慣行的なものである。いくつかの例では、そうした臨床的パラメータの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、例えば１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０またはすべてを測定する。
【０２７９】
いくつかの例では、本方法は、１つまたは複数のＦＸＲアゴニストを投与するために、ＬＡＤＡを有するまたはそれを発症する危険性のある被験体を選択するステップを含む。
【０２８０】
Ｂ．投与
具体的な投与の方式および投薬レジメンは、その症例の詳細（例えば、被験体、疾患、関連する病状、具体的な治療、およびその治療が予防的であるかどうか）を考慮に入れて担当医が選択することができる。治療は、数日間〜数カ月、またはさらに数年の期間にわたって、１日１回（ｄａｉｌｙ）または１日に複数回（ｍｕｌｔｉ−ｄａｉｌｙ）または１日１回未満（例えば毎週または毎月など）の用量を含むことができる。例えば、治療有効量の１つまたは複数のＦＸＲアゴニストを、１日に２回、毎週単一用量で、または例えば１日１回、または治療の過程の間、複数用量で投与することができる。特定の非限定的な例では、治療は１日に１回または１日に２回の用量を含む。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＦＸＲアゴニストを経口で投与する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＦＸＲアゴニストを、その化合物を個体の腸、例えば回腸へ送達する回腸ｐＨ感受性放出製剤として投与する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＦＸＲアゴニストを、腸溶コーティング製剤として投与する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される１つまたは複数のＦＸＲアゴニストの経口送達は、当技術分野で周知のような、任意の数の機序による胃腸管への薬物の長期または持続送達を提供するための製剤を含むことができる。これらには、これらに限定されないが、小腸のｐＨの変化をもとにした剤形からのｐＨ感受性放出、錠剤またはカプセル剤の緩慢な浸食、その製剤の物理的特性をもとにした胃中での保持、腸管の粘膜内層への剤形の生体付着、または剤形からの活性薬物の酵素的放出が含まれる。意図する効果は、剤形の操作によって、活性薬物分子が作用部位（例えば、腸）へ送達される期間を延長することである。したがって、腸溶コーティングされた、および腸溶コーティング制御された放出製剤は、本開示の範囲内である。適切な腸溶コーティングには、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオン性ポリマーが含まれる。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＦＸＲアゴニストは、食物の摂取の前、例えば、食物の摂取の少なくとも１０分間、少なくとも１５分間、少なくとも２０分間または少なくとも３０分間前（例えば、食物の摂取の１０〜６０分間または１０〜３０分間前）に投与される。本明細書で説明する方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数のＦＸＲアゴニストは、食物の摂取前、約６０分間未満で投与される。上述した方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数のＦＸＲアゴニストは、食物の摂取前、約３０分間未満で投与される。本明細書で説明する方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数のＦＸＲアゴニストは、食物の摂取後に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、インスリン感作薬物、インスリン分泌促進剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰアゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチンまたはデュトグリプチンなど）、カテコールアミン（エピネフリン、ノルエピネフリンまたはドーパミンなど）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）−ガンマアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）［ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾンまたはトログリタゾンなど］、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザルまたはテサグリタザル）、ＴＧＲ５アゴニスト、ビグアニドまたはその組合せの投与をさらに含む。
【０２８３】
投与されるＦＸＲアゴニスト含有組成物は、展着剤または湿潤剤の少なくとも１つを含むことができる。いくつかの実施形態では、吸収阻害剤は粘膜付着性剤（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）（例えば、粘膜接着性ポリマー）である。いくつかの実施形態では、粘膜付着性剤はメチルセルロース、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびその組合せから選択される。いくつかの実施形態では、投与される医薬組成物は、腸内分泌ペプチド、および／または腸内分泌ペプチドの分泌または活性を増進させる薬剤をさらに含む。
【０２８４】
１つまたは複数の本明細書で開示される化合物を含む医薬組成物は、正確な投薬量の個々の投与に適した単位剤形で製剤することができる。１つの非限定的な例では、単位投薬量は、約１ｍｇ〜約５０ｇの１つまたは複数の本明細書で開示される化合物、例えば、約１０ｍｇ〜約１０ｇ、約１００ｍｇ〜約１０ｇ、約１００ｍｇ〜約１ｇ、約５００ｍｇ〜約５ｇ、または約５００ｍｇ〜約１ｇを含む。別の例では、１つまたは複数の本明細書で開示される化合物の治療有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも１００ｍｇ／ｋｇである。別の例では、１つまたは複数の本明細書で開示される化合物の治療有効量は、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１００ｍｇ／ｋｇである。
【０２８５】
いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、Ｆｅｘより低い用量で、有効でかつ／または速い。例えば、Ｆｅｘ−Ｄは、Ｆｅｘ（１００ｍｇ／ｋｇで４週間）と比較して、半分の時間、半分の用量（５０ｍｇ／ｋｇで２週間）で血糖を低下させるのに有効であることが本明細書で示される。したがって、いくつかの例では、使用されるＦＸＲアゴニストは、Ｆｅｘより、少なくとも２０％低い、少なくとも３０％低い、少なくとも４０％低いまたは少なくとも５０％低い用量で有効である。いくつかの例では、使用されるＦＸＲアゴニストは、ある用量で、Ｆｅｘより、少なくとも２０％速く、少なくとも３０％速く、少なくとも４０％速くまたは少なくとも５０％速く有効である。いくつかの例では、使用されるＦＸＲアゴニストは、ある用量で、Ｆｅｘより、少なくとも２０％速く、少なくとも３０％速く、少なくとも４０％速くまたは少なくとも５０％速く有効であり、Ｆｅｘより、少なくとも２０％低い、少なくとも３０％低い、少なくとも４０％低いまたは少なくとも５０％低い用量で有効である。
【実施例】
【０２８６】
（実施例１）
材料および方法
Ａ．動物および動物管理（ａｎｉｍａｌ  ｃａｒｅ）
レプチン欠乏ｏｂ／ｏｂマウスはＪａｃｋｓｏｎ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（ストック番号０００６３２）から購入した。各マウスは１日にｋｇ体重当たり１００ｍｇのＦｅｘ（コーンオイル中）を経口胃管栄養により５週間消費した。ｉｎ  ｖｉｖｏでの類似体試験のため、各マウスは１日にｋｇ体重当たり５０ｍｇのＦｅｘ−Ｄ（コーンオイル中）を経口胃管栄養により１４日間消費した。ＧＬＰ−１受容体アンタゴニスト試験のため、各マウスを、ｋｇ体重当たり１００μｇのエキセンディン９−３９アミド（Ａｂｃａｍ）で、腹腔内注射により２週間毎日治療した。ＩＮＴ−７７７試験のため、各マウスを、ｋｇ体重当たり６０ｍｇのＩＮＴ−７７７（コーンオイル中）で５週間毎日胃管栄養した。ＦＧＦ１５試験のため、各マウスを、ｋｇ体重当たり０．２５ｍｇのＦＧＦ１５（０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ中）で静脈注射により毎日２週間治療した。すべての動物試験についての試料サイズは、各図の凡例で示される。すべてのマウスを、１２時間−１２時間の明暗サイクルで、食物および水を自由にアクセスできる病原体の無い特定の施設中に収容した。すべてのｉｎ  ｖｉｖｏでのデータを、３つの独立した実験動物コホートから回収した。深部体温を、臨床用直腸体温計（ＴｈｅｒｍａｌｅｒｔモデルＴＨ−５；Ｐｈｙｓｉｔｅｍｐ）で測定した。ＧＴＴのため、６ｈ絶食マウスに、ｋｇ体重当たり２ｇのグルコースを経口胃管栄養により施した。ヒトインスリン（Ｈｕｍｉｌｉｎ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）を、インスリン感受性試験のために使用した。尾部血液を、指定された時間間隔で抜き出し、血中グルコースレベルをＯｎｅ  Ｔｏｕｃｈ  Ｕｌｔｒａ  ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ（ＬｉｆｅＳｃａｎ）で測定した。身体組成を、Ｅｃｈｏ  ＭＲＩ−１００  ｂｏｄｙ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｅｃｈｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）で測定した。すべてのマウスを、さらなる分析のために実験群にランダムに割り当てた。どの試料も分析から排除しなかった。
【化１２３】
2018510866.tif 000147
【０２８７】
Ｂ．ｉｎ  ｖｉｖｏでの代謝表現型分析
リアルタイム代謝分析を、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｌａｂ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）中で実施した。ＣＯ２生成、Ｏ２消費、ＲＱ（炭水化物対脂肪酸化の相対速度）、歩行数を、データ記録前少なくとも２４ｈ順応させて、連続する４昼夜にわたり決定した。
【０２８８】
Ｃ．単離された膵臓膵島試験
マウス膵臓膵島を、ラット用に従来から用いられている方法にしたがってｏｂ／ｏｂマウスから単離した。簡単に述べると、ＨＢＳＳ緩衝液に希釈された０．５ｍｇ／ｍｌコラゲナーゼＰ（Ｒｏｃｈｅ）を、総胆管を通して注入し、灌流した膵臓を切断し、水浴中で、３７℃で２１分間インキュベートした。消化された外分泌細胞および無傷の膵島を、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０７７（ＳＩＧＭＡ）を使用した９００ｇで１５分間の遠心分離により分離し、無傷の膵島を手で取り上げた。
【０２８９】
Ｄ．インスリン分泌アッセイ（初代マウス膵臓膵島およびヒト膵島）
無傷の膵島からのインスリン放出を、バッチインキュベーション法を用いて監視した。単離された膵臓膵島を、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清および１％（ｖ／ｖ）抗生剤−抗真菌溶液を補足したＲＰＭＩ１９４０で終夜にわたって培養し、１２９．４ｍＭ  ＮａＣｌ、３．７ｍＭ  ＫＣｌ、２．７ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．３ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１．３ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２４．８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３（５％ＣＯ２、９５％Ｏ２、ｐＨ７．４で平衡化させた）、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび３ｍＭグルコースを含む０．２％（ｖ／ｖ）ＢＳＡ（フラクションＶ）を含む、クレブス−リンガー炭酸水素緩衝液（ＫＲＢＨ）で３７℃で３０分間前培養した。次いで、膵臓膵島を、１００ｎＭエキセンディン−４を用いるか用いないで、３ｍＭもしくは２０ｍＭグルコースを含むＫＲＢＨ緩衝液（５００μｌ／１０膵島）で３０分間インキュベートして、インスリン分泌レベルを決定した。インキュベーション期間の最後に、遠心分離により膵島をペレット化し、一定分量の緩衝液をサンプリングした。インスリンの量を、マウス膵島について、Ｒａｔ／マウスインスリンＥＬＩＳＡ  ＫＩＴ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）により決定した。
【０２９０】
Ｅ．ＧＬＰ−１分泌アッセイ
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＧＬＰ−１分泌アッセイをヒト腸内分泌Ｌ細胞（ＮＣＩ−Ｈ７１６）で実施した。各分泌アッセイについて、細胞を、マトリゲルコーティングした２４ウェルプレート中、１×１０５細胞／ｍｌ（１ｍｌ／ウェル）で播種した。ＧＬＰ−１分泌アッセイの前に、細胞を、ＤＭＳＯ、１μＭ  Ｆｅｘまたは１μＭ  Ｆｅｘ−Ｄで終夜前処理した。細胞を、ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ）−４阻害剤（１００μＭシタグリプチン）を有するクレブス緩衝液（０．１％ＢＳＡを含む）で欠乏させた。ＧＬＰ−１を、市販のキット（ＥＺＧＬＰ１Ｔ−３６Ｋ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で測定した。ｉｎ  ｖｉｖｏでのＧＬＰ−１分泌について、各動物を、グルコース負荷の前に、ｋｇ体重当たり２５ｍｇのシタグリプチンで、６０分間胃管栄養した。血液を、指定された間隔で尾静脈から採取し、シタグリプチンを含む血清収集管に移した。
【０２９１】
Ｆ．細胞外酸素消費速度アッセイ
簡単に述べると、ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞を、ＸＦ９６−ウェル細胞培養マイクロプレート（Ｓｅａｈｏｒｓｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）中、１５０μｌの成長培地中にウェル当たり６．０×１０４細胞で播種し、次いで、３７℃／５％ＣＯ２で２４ｈｒインキュベートした。Ｓｅａｈｏｒｓｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ機器モデルＸＦ９６を使用して、細胞周囲の培地中での溶存酸素の変化速度を測定した。すべての手順は製造業者の取扱説明書にしたがった。
【０２９２】
Ｇ．ＲＮＡ−Ｓｅｑライブラリー生成
全ＲＮＡを、ＲＮＡミニキット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用してＲＮＡｌａｔｅｒで処理し、ＤＮａｓｅＩ（Ｑｉａｇｅｎ）で、室温で３０分間処理された細胞ペレットから単離した。配列決定ライブラリーを、製造業者のプロトコールにしたがってＴｒｕＳｅｑ  ＲＮＡ試料調製キットｖ２（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）を使用して、１００〜５００ｎｇの全ＲＮＡから調製した。簡単に述べると、ｍＲＮＡを精製し、断片化し、第１、次いで第２のストランドｃＤＮＡ合成、続く３’末端のアデニル化のために使用した。試料を、独特のアダプターに連結し、ＰＣＲ増幅にかけた。次いで、多重化したライブラリーを、２１００ＢｉｏＡｎａｌｙｚｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用して検証し、正規化し、配列決定のためにプールした。各実験条件について２つの生物学的反復物から調製されたＲＮＡ−Ｓｅｑライブラリーを、バーコード化された多重化マルチプレクシングおよび１００ｂｐリード長を用いて、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＨｉＳｅｑ２５００で配列決定した。
【０２９３】
Ｈ．ハイスループット配列決定および解析
画像解析および塩基コーリングを、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＣＡＳＡＶＡ−１．８．２で実施した。これは、試料当たり２９．９Ｍの中央値の使用可能な読出しをもたらした。ショートリード配列を、ＲＮＡ−ｓｅｑ  ａｌｉｇｎｅｒ  ＳＴＡＲを使用して、ＵＣＳＣ  ｍｍ９参照配列にマッピングした。ｍｍ９からの既知のスプライスジャンクションをａｌｉｇｎｅｒに供給し、デノボでのジャンクション発見も許容した。差次的遺伝子発現解析、統計的検定およびアノテーションを、Ｃｕｆｆｄｉｆｆ２を使用して実施した。転写物発現を、百万のマップされた断片当たりのエクソンモデルのキロベース当たりの断片における遺伝子レベルの相対的存在量として計算し、転写物存在量バイアスのための補正を用いた。目的の遺伝子についてのＲＮＡ−Ｓｅｑ結果も、ＵＣＳＣ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｒｏｗｓｅｒを使用して視覚的に探究した。
【０２９４】
（実施例２）
Ｆｅｘは、ｏｂ／ｏｂマウスにおいてグルコース恒常性を改善する
糖尿病のマウスモデルにおけるＦｅｘ治療の効果を調査するために、レプチン欠乏肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）を、経口胃管栄養（１００ｍｇ／ｋｇ）により５週間、毎日の治療にかけた。Ｆｅｘは、食事誘発性の肥満（ＤＩＯ）マウスにおいて、エネルギー消費を増大させて体重増加を減少させる。一貫して、Ｆｅｘ治療されたｏｂ／ｏｂマウスは、深部体温の増大を示した（図１Ａ）。遺伝子発現分析により、ＵＣＰ１ならびにβ−酸化、熱産生および酸化的リン酸化に関与する複数の遺伝子の誘発が確認された（図１Ｂ〜１Ｄ）。
【０２９５】
著しく対照的に、Ｆｅｘ治療されたｏｂ／ｏｂマウスは、体重増加（図２Ａ）または除脂肪量／体脂肪量の変化をなんら示さなかった（図２Ｂ）。肝臓および鼠径部脂肪（ｉＷＡＴ）の組織重量に差は認められなかったが、生殖腺脂肪（ｇＷＡＴ）はＦｅｘ治療により、中程度であるが相当減少した（図２Ｃ）。脂肪症の低減と一致して、炎症性サイトカインおよびケモカインの遺伝子発現はｇＷＡＴにおいて減少した（図３Ａおよび図３Ｂ）。さらに、Ｆｅｘ治療は、脂肪組織における免疫細胞の相対的割合を変化させ、最も顕著なことに、ｇＷＡＴ中のＭ２マクロファージの割合を増大させた。これは、Ｆｅｘ治療が、内臓の脂肪組織における炎症を抑制していることを示している（図３Ａ〜３Ｃ）。
【０２９６】
内臓脂肪における炎症の減少は、グルコース恒常性を改善する。したがって、グルコース恒常性に対するＦｅｘの生理学的効果をｏｂ／ｏｂマウスにおいて試験した。Ｆｅｘ治療されたマウスは、グルコースおよびインスリンレベルの低下を含む、それらの内分泌および代謝プロファイルにおける大幅な改善を示した（図２Ｄおよび図２Ｅ）。さらに、Ｆｅｘ治療は、ｏｂ／ｏｂマウスにおいて耐糖能およびインスリン感受性を改善した（図２Ｆおよび図２Ｇ）。骨格筋からのトランスクリプトーム分析は、インスリンシグナル伝達に関与する遺伝子およびミトコンドリアが大幅に増大しているのに対して（図４Ａ〜４Ｄ）、肝臓グルコース新生／脂質生成はＦｅｘ治療により著しく抑制されていることを示している（図２Ｈおよび図５Ａ〜５Ｃ）。顕著なことに、Ｆｅｘ治療されたマウスは、暗期において、増大した呼吸交換率を示している（図６Ａ〜６Ｄ）。
【０２９７】
マウスが夜行性摂食行動を有していることを考慮すると、これらのデータは、Ｆｅｘ治療されたｏｂ／ｏｂマウスが、摂食に応答したエネルギー源としてより多くのグルコースを利用するために、グルコース取り込みを増大させたことを示している。Ｆｅｘ治療がグルコース恒常性を改善することを確認するために、血中グルコースレベルを、Ｆｅｘ治療を停止した後、４週間監視した。血清グルコースレベルは、治療の中止後３週間低く維持され、次いで、徐々に増大した（図２Ｉ）。これらのデータは、ｏｂ／ｏｂマウスにおける、Ｆｅｘ治療の際のグルコース恒常性の著しい改善を実証している。
【０２９８】
（実施例３）
Ｆｅｘは、腸内分泌Ｌ細胞における生体エネルギーを促進してＧＬＰ−１分泌を増進させる
古典的ＦＸＲ標的遺伝子ＳＨＰおよびＦＧＦ１５は、Ｆｅｘ治療の際に、腸内で著しく上方制御されていた（図７Ａ）。腸組織のＲＮＡ−Ｓｅｑを、Ｆｅｘがグルコース恒常性の改善に至る全身的変化に寄与する機序を決定するために使用した。確立されたＦＸＲ標的遺伝子に加えて、追加的なＦＸＲ制御遺伝子を潜在的に特定する、ミトコンドリアに関与する遺伝子の誘発が認められた（図７Ｂ）。生体エネルギーは、腸内分泌Ｌ細胞における、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）などのインクレチンの分泌に重要であるので、ミトコンドリアに関与する遺伝子の誘発は特に興味深いものである。
【０２９９】
Ｆｅｘ治療が、全体的なミトコンドリアの生体エネルギーに対して直接かつ正の効果を有することを実証するために、ＦｅｘまたはＤＭＳＯで治療された腸内分泌Ｌ細胞の呼吸を、Ｓｅａｈｏｒｓｅ  ＸＦ９６分析器（Ｓｅａｈｏｒｓｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｏｒｔｈ  Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）で決定した。遺伝子発現分析は、Ｆｅｘ治療でのＳＨＰ発現の誘発によって表されるように、腸内分泌Ｌ細胞において、機能的ＦＸＲが堅固に発現されることを示した（図８）。基礎呼吸数は治療された細胞間で類似していたが、ＦＣＣＰによって誘発された最大呼吸数は、Ｆｅｘ治療されたＬ細胞において１５５％（ビヒクル治療されたＬ細胞における１３０％と比較して）であり、これは、一過性のＦｅｘ治療が、腸Ｌ細胞において増大した呼吸容量をもたらしたことを示している（図７Ｃ）。逆に、ＦＸＲアンタゴニスト、ググルステロンでの治療は、基礎呼吸数およびＦＣＣＰ誘発最大呼吸数を減少させた（図９Ａおよび図９Ｂ）。
【０３００】
この呼吸容量の増大が、Ｌ細胞生体エネルギーにいかに影響を及ぼすかをさらに試験するために、エネルギー要求条件（ｅｎｅｒｇｅｔｉｃ  ｄｅｍａｎｄｉｎｇ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）下で、ＡＴＰレベルの維持を評価した。ＤＭＳＯまたはＦｅｘで治療されたヒト腸Ｌ細胞を、ムスカリン性受容体アゴニスト、塩化ベタネコールでインキュベートし、残留ＡＴＰレベルを決定した。Ｆｅｘ治療は残留ＡＴＰレベルを増大させた。これは、観察された呼吸容量の増大と一致している。Ｆｅｘ治療されたＬ細胞が初期ＡＴＰ存在量の８３％を維持できたのに対して、ＤＭＳＯ治療されたＬ細胞は６７％維持することができた（図７Ｄ）。したがって、Ｆｅｘは、腸内分泌Ｌ細胞における全体的なミトコンドリア生体エネルギーを増進させる。
【０３０１】
グルコース刺激性のＧＬＰ−１分泌はエネルギー集約的過程であり、ＦｅｘはＬ細胞のエネルギー容量を増進させるので、Ｆｅｘ治療がＧＬＰ−１分泌を増進させることができるかどうかを検討した。Ｆｅｘ治療はプログルカゴンまたはＤＰＰ４発現、ＧＬＰ−１前駆体（ｐｅｒｃｕｒｓｏｒ）およびＧＬＰ−１を分解するペプチダーゼをそれぞれコード化する転写物に対して影響をもっていなかったが（図８）、Ｆｅｘで前処理されたＬ細胞は、グルコースチャレンジに応答してＧＬＰ−１分泌の大幅な増大を示した（図７Ｅ）。同様に、ＩＮＴ−７７７、合成ＴＧＲ５アゴニストでの治療は、ＧＬＰ−１分泌を増大させた（図７Ｅ）。
【０３０２】
Ｆｅｘがｉｎ  ｖｉｖｏでＧＬＰ−１分泌を増進させるかどうかを検討するため、マウスを、グルコースチャレンジの前に、ＤＰＰ４阻害剤、シタグリプチン（２５ｍｇ／ｋｇ）でチャレンジした。Ｆｅｘ治療されたｏｂ／ｏｂマウスは、グルコースチャレンジ２０分後に、血漿ＧＬＰ−１レベルの増大を示し、耐糖能を改善した（図７Ｆおよび図７Ｇ）。これらの結果は、Ｆｅｘが、腸内分泌Ｌ細胞における生体エネルギーを促進して、グルコースチャレンジに応答したＧＬＰ−１分泌を増進させることを示している。
【０３０３】
（実施例４）
Ｆｅｘは、ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、膵臓β細胞機能を回復させて、グルコースに応答してインスリンを分泌する
インスリン抵抗性は、グルコースに応答して、低減されたβ細胞インスリン分泌と関連付けることができるが、ＧＬＰ−１はグルコース刺激性のインスリン分泌（ＧＳＩＳ）を増大させる。Ｆｅｘ治療がＧＳＩＳを改善するかどうかを試験するために、ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、血清インスリンレベルを、グルコースチャレンジ後に決定した。Ｆｅｘ治療されたｏｂ／ｏｂマウスにおいて血清インスリンの有意の増大が観察された（図１０Ａ）。さらに、インスリン含量は、ｅｘ  ｖｉｖｏでの、Ｆｅｘ治療されたマウスからの膵島においてかなり高かった（図１０Ｂ）。さらに、ｅｘ  ｖｉｖｏでのインスリン分泌は、２０ｍＭグルコースに応答して劇的に増大した（図１０Ｄ）。ＧＬＰ−１アゴニスト、エキセンディン−４（Ｅｘ−４）の存在は、インスリン分泌をさらに促進した（図１０Ｄ）。これは、Ｆｅｘが、糖尿病マウスからの膵臓β細胞においてＧＳＩＳを増進させるのに十分であることを示している。より高いインスリン含量と一致して、組織学的分析は、膵島が、Ｆｅｘ治療されたｏｂ／ｏｂマウスにおいてより大きいことを示した（図１０Ｄ）。転写変化の比較により、ＦｅｘはｃＡＭＰシグナル伝達／インスリン分泌および創傷治癒経路に関与する遺伝子発現を増大させるが、他方、これはアポトーシス経路に関与する遺伝子の発現を抑制することが明らかに示されており、これは、Ｆｅｘが、ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、膵臓β細胞生理を改善することを表している（図１０Ｅ）。顕著なことに、ＧＬＰ−１受容体の発現はＦｅｘ治療された膵島において増大しており、潜在的にそれらの増大したグルコース感受性に寄与している（図１０Ｅ）。
【０３０４】
これまでに、ＧＬＰ−１受容体の遺伝子発現の増大は、膵臓β細胞においてＧＬＰ−１シグナル伝達を増進させ、グルコースに応答したインスリン分泌を改善することが示されていると報告されている。したがって、Ｆｅｘが、ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、膵島におけるＧＬＰ−１シグナル伝達を促進して膵臓β細胞生理を改善するかどうかを決定した。Ｆｅｘ治療されたｏｂ／ｏｂマウスを、エキセンディン−９（Ｅｘ−９）、ＧＬＰ−１受容体アンタゴニストでの同時治療に２週間かけた。顕著なことに、血清グルコースのＦｅｘ誘発による減少は、Ｅｘ−９同時治療によって大幅に減弱した（図１１）。さらに、グルコース刺激性のインスリン分泌はＥｘ−９治療によってかなり損なわれた（図１０Ｆ）。
【０３０５】
これらの結果は、Ｆｅｘ治療が、ＧＬＰ−１経路を増進させることによって、少なくともある程度、グルコース恒常性を改善することを示している。
【０３０６】
（実施例５）
新規なＦｅｘ類似体は、ｏｂ／ｏｂマウスにおける膵臓β細胞機能の改善においてより強力である
より有効なＦＸＲアゴニストを見いだすために、Ｆｅｘを、内因性シトクロムＰ４５０酵素による分解を減少させるために提起された選択的重水素化（Ｆｅｘ−Ｄ）で合成した（図１２Ａ）。ＦｅｘおよびＦｅｘ−Ｄは、２時間のインキュベーションの間に、ヒト腸上皮Ｃａｃｏ２細胞において同様のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの低い浸透性を示した（表１）。
【表１】
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浸透性ランキング：より低いは＜１×１０−６ｃｍ／ｓ；より高いは＞１×１０−６ｃｍ／ｓである。
流出比＞２は、その化合物がＰｇｐまたは他の活性トランスポーターのための基質である可能性を示している。
【０３０７】
経口投与されたＦｅｘ−Ｄは、腸内でＦＸＲ標的遺伝子を相当誘発しているが、肝臓では誘発しておらず、これは、それが腸での制限された活性を維持していることと一致している（図１３Ｄ）。ＦｅｘとＦｅｘ−Ｄの効力を比較するために、ｏｂ／ｏｂマウスを、Ｆｅｘ（１００ｍｇ／ｋｇ／日）またはＦｅｘ−Ｄ（低減された５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で）で２週間治療した（図１２Ｂ）。ビヒクル治療と比較して、Ｆｅｘ治療もＦｅｘ−Ｄ治療も、なんら体重の変化をもたらさなかった（図１３Ａ）。低減されたＦｅｘでの治療期間（２週間）はほとんど効果がなかったが、Ｆｅｘ−Ｄ治療は、空腹時グルコースレベルを相当低下させており（図１２Ｃ）、熱産生の増大を伴った（図１３Ｂ）。Ｆｅｘ−Ｄ治療されたマウスは、それらの耐糖能試験および低減された空腹時インスリンレベルで見られるように、劇的に改善されたグルコース恒常性を示した（図１２Ｄおよび図１２Ｅ）。さらに、グルコースチャレンジに応答したインスリン分泌はＦｅｘ治療より大幅に改善されており（図１２Ｅ）、これは、Ｆｅｘ−Ｄが、低い投薬量で有益な効果を促進するのに効果的であることを示している。Ｆｅｘと比較して、腸内分泌Ｌ細胞の代謝能を促進されたＦｅｘ−Ｄ治療と一致して、ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、Ｆｅｘ−Ｄ治療は、グルコースに応答したＧＬＰ−１分泌を増進させた（図１２Ｆおよび図１３Ｃ）。
【０３０８】
次に、初代膵島をＦｅｘ−Ｄで治療されたマウスから単離して、遺伝子発現変化を比較した。顕著なことに、２つの治療レジメン；Ｆｅｘ（１００ｍｇ／ｋｇで５週間）およびＦｅｘ−Ｄ（５０ｍｇ／ｋｇで２週間）は、ｏｂ／ｏｂマウスからの膵島において、ＧＬＰ−１受容体および下流遺伝子発現の増大を含む、類似した転写変化を誘発した（図１２Ｇおよび図１２Ｈ、表２）。興味深いことに、ＦＧＦ１５注射は、ｒｅｇファミリー遺伝子発現を上方制御したが、ＧＬＰ−１受容体シグナル伝達は上方制御しなかった（図１２Ｇおよび図１２Ｈ、表２）。これは、ＦｅｘおよびＦｅｘ−Ｄが、膵臓β細胞におけるＧＬＰ−１シグナル伝達を増進させて、ＦＧＦ１５シグナル伝達からは独立している糖尿病のマウスにおけるグルコースに応答した細胞機能を改善していることを示している。興味深いことに、ｉｎ  ｖｉｖｏで、膵島において腸特異的なＦＸＲ活性化（ＦｅｘおよびＦｅｘ−Ｄ）によって誘発された転写変化は、ｅｘ  ｖｉｖｏでは観察されなかった（Ｆｅｘ、ＸＬ３３５、ｍＦｇｆ１５またはｈＦｇｆ１９での単離された膵島の直接治療、図１２Ｇ、表２）。さらに、膵臓β細胞のための損傷マーカーであるＴｘｎｉｐの発現はＦｅｘ−Ｄ治療により劇的に減少した。これは、Ｆｅｘ−Ｄ治療が、ｏｂ／ｏｂ糖尿病のマウス（図１２Ｇ）、およびベータ細胞再生に関与するｒｅｇファミリー（表３）において、膵臓β細胞生理を回復させるのに効果的であることを示している。
【０３０９】
【表２】
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【表３】
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考察
上記結果は、糖尿病のマウスモデルにおいて、腸ＦＸＲアゴニズムが、体重にそれほど影響を及ぼすことなく、グルコース恒常性およびインスリン抵抗性を改善するのに十分であることを実証している。従来の報告と一致して、Ｆｅｘは、ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、ＢＡＴにおける熱産生も増進させ、内臓の脂肪組織炎症も減少させる。グルコース恒常性における改善は、グルコースに応答した、腸内分泌Ｌ細胞からのＧＬＰ−１分泌の増大によって媒介されるようであり、これは、膵臓β細胞における生理学的改善、およびグルコース刺激性のインスリン分泌の増進をもたらす。これらの観察は、Ｆｅｘが、腸内分泌Ｌ細胞の生体エネルギーを促進してＧＬＰ−１分泌を増大させることを示している。さらに、Ｆｅｘ−Ｄも、ＧＬＰ−１分泌の増進を含む同じような生理学的利益を示しており、これは、腸ＦＸＲアゴニズムが、生体エネルギーを促進し、腸内分泌Ｌ細胞におけるインクレチン分泌を刺激して全身的グルコース恒常性を改善することを表している。
【０３１０】
Ｆｅｘ治療は循環胆汁酸の相対組成を変化させることが示されている。ＣＹＰ７Ｂ１発現の増大に伴う肝臓ＣＹＰ７Ａ１の減少は、ＢＡ合成を、コール酸から、ケノデオキシコール酸（ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体、中でも注目すべきはリトコール酸（Ｇタンパク質結合胆汁酸受容体ＴＧＲ５のための最も強力な内因性リガンドである）へシフトさせる。ＦｅｘがＴＧＲ５を活性化しないことは以前報告されているが、胆汁酸組成における顕著な変化は、ＴＧＲ５経路が、観察される生理学的に有益な効果に寄与し得ることを示唆している。選択的アゴニストＩＮＴ−７７７によるＴＧＲ５の活性化は、腸内分泌Ｌ細胞においてＧＬＰ−１の産生および分泌を刺激し、膵臓β細胞からのインスリン分泌の改善をもたらすことが報告されている。顕著なことに、両方の治療は、グルコース刺激性のインスリン分泌の改善を示している（図１４Ｆ）。Ｆｅｘ−またはＩＮＴ−７７７−治療されたｏｂ／ｏｂマウスからの膵島のトランスクリプトーム分析は、ｃＡＭＰ媒介シグナル伝達、酸化／還元およびインスリン分泌に関与する遺伝子を含む遺伝子発現変化の著しく類似したパターンを実証している（図１５Ａ〜１５Ｃ）。付随して、膵島におけるＧＬＰ−１受容体の発現は、Ｆｅｘ治療とＩＮＴ−７７７治療の両方によって大幅に増大しており（図１５Ａ〜１５Ｃ）、これは、Ｆｅｘ治療とＩＮＴ−７７７治療の両方が、ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、膵臓膵島におけるＧＬＰ−１媒介シグナル伝達を増進させて、インスリン分泌を刺激することを示している。
【０３１１】
ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、Ｆｅｘ治療によって誘発された全身的代謝改善は、一部、ＦＧＦ１５シグナル伝達の増大が原因と考えられる。ＦＧＦ１５は、食物摂取の変化なしで、代謝速度を増大させ、グルコースおよび脂質恒常性を改善することが示されている。しかし、膵臓ベータ細胞に対するＦＧＦ１５の生理学的影響は、不明のままである。ＦＧＦ１５治療は、骨格筋におけるグルコース取り込みに影響を及ぼすことなく、血中グルコースレベルならびにグルコース感受性（耐糖能試験により測定して）を大幅に低下させた（図１６Ａ〜１６Ｄ）。ビヒクル−またはＦＧＦ１５−治療されたｏｂ／ｏｂマウスからの膵島のトランスクリプトーム分析は、ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、ＦＧＦ１５が、膵臓β細胞のＦｅｘ媒介による改善に、少なくとも部分的に関与することを立証している（図１７Ａ〜１７Ｆ）。
【０３１２】
これらの結果は、核内受容体ＦＸＲの腸活性化を介して、ＧＬＰ−１シグナル伝達を操作する新たな治療手段を見いだすものである。低血糖はほとんど報告されていないが、膵臓炎または膵臓がんの高い危険性が、ＧＬＰ−１模倣物治療法で治療された患者において、報告されている。ＧＬＰ−１模倣物治療法は内因性ＧＬＰ−１レベルを増大させるが、絶食状態において、Ｆｅｘは内因性ＧＬＰ−１のレベルを増大させない。代わりに、Ｆｅｘは、グルコースに応答した腸内分泌Ｌ細胞からのＧＬＰ−１分泌を促進し、ＧＬＰ−１レベルの慢性的上昇を最少化して、ＧＬＰ−１シグナル伝達の全身的活性化を低下させる。まとめると、これらの結果は、腸ＦＸＲ活性化が、ＬＡＤＡを治療するための新たな治療戦略であることを示している。
【０３１３】
（実施例６）
フェキサラミンおよびググルステロンの投与
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）は、食事後、腸Ｌ細胞によって分泌される腸由来のペプチドであり、そこで、これは、グルコース刺激性のインスリン分泌を促進し、β細胞の成長および生存を増進させ、胃内容排出および食物摂取を阻害するように機能する。ＧＬＰ−１の実証されたグルコース低下効果は、２型糖尿病の治療のためのＧＬＰ−１受容体アゴニストの承認をもたらす。しかし、ＧＬＰ−１分泌は、２型糖尿病を有する患者において減少し、代替治療法としてのＧＬＰ−１分泌促進剤への関心をもたらす。
【０３１４】
ＧＬＰ−１の分泌に対するＦＸＲ活性の効果を試験するために、ヒトＬ細胞において誘発された代謝変化を、ＦＸＲアゴニスト、フェキサラミンおよびＦＸＲアンタゴニスト、ググルステロンでの治療後に測定した。フェキサラミン（１μＭで２４時間）でのＬ細胞の治療は、酸素消費速度（ＯＣＲ）の増大をもたらし、これは、増大したミトコンドリア活性、およびその結果としての増大したエネルギー状態と一致する（図９Ａ）。ＦＸＲアンタゴニスト、ググルステロンでの治療後に逆効果が見られ、薬物治療後にＯＣＲはより低下した。フェキサラミンがＬ細胞のエネルギー状態を増大させる能力は、それが、ＧＬＰ−１分泌促進剤として機能し得ることを示している。
【０３１５】
図１８に示すように、フェキサラミンおよび重水素化類似体は、膵島において、細胞内シグナル伝達、インスリン分泌およびエキソサイトーシスの制御に関与する共通セットの遺伝子を誘発する。
【０３１６】
本開示の原理を適用できる多くの可能な実施形態に鑑みると、例示された実施形態は本開示の例にすぎず、本発明の範囲を限定するものとして理解されるべきではないことが認められるべきである。むしろ、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲により定義される。したがって、本発明者らは、これらの特許請求の範囲および趣旨内に収まる全てを、自らの発明として主張する。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図４−３】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図６】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図８】
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【図９】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１１】
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【図１２−１】
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【図１２−２】
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【図１２−３】
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【図１２−４】
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【図１３−１】
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【図１３−２】
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【図１４−１】
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【図１４−２】
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【図１５−１】
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【図１５−２】
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【図１６】
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【図１７−１】
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【図１７−２】
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【図１７−３】
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【図１８】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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