(57)【要約】  電気エネルギーを使用して褐色脂肪組織（ＢＡＴ）を活性化するための方法及び装置が提供される。全般に、本方法及び装置は、ＢＡＴの活性化を促進して、熱発生を増加させることができる。ＢＡＴは、ＢＡＴを直接神経支配することができる交感神経を標的にするように構成することができる電気信号をＢＡＴに印加することによって活性化することができる。電気信号は、線維直径の選択性を使用して交感神経を標的にするように構成することができる。換言すれば、電気信号は、第１の直径を有する神経線維を、第１の直径とは異なる直径を有する神経線維を活性化することなく活性化するように構成することができる。交感神経は、小径で無髄の節後線維を含み、一方で、ＢＡＴを直接神経支配することができる副交感神経は、より大径で有髄の節前線維を含む。電気信号は、より大径で有髄の節前線維を活性化することなく、小径で無髄の節後線維を標的にし、活性化するように構成することができる。
2018504254.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療器具であって、
褐色脂肪組織（ＢＡＴ）の部位に近接する患者の組織に直接接触し、かつ前記患者に電気信号を送達して、前記ＢＡＴの中の第１の神経タイプを、前記ＢＡＴの中の第２の異なる神経タイプを活性化することなく活性化するように構成された、少なくとも１つの電極であって、前記第１の神経タイプが、前記第２の神経タイプよりも小さい直径を有する、少なくとも１つの電極と、
前記少なくとも１つの電極と電気通信し、前記少なくとも１つの電極によって送達される前記電気信号を発生させるように構成された、少なくとも１つの信号発生器と、を備える、医療器具。
【請求項２】
前記少なくとも１つの電極が、前記ＢＡＴの部位、前記第１の神経タイプ、及び前記第２の神経タイプのうちの少なくとも１つに直接接触した状態で、前記器具の全体が、前記患者内にインプラントされるように構成されている、請求項１に記載の器具。
【請求項３】
前記器具の一部分だけが、前記患者内にインプラントされるように構成されている、請求項１に記載の器具。
【請求項４】
前記少なくとも１つの電極が、前記患者の完全に外部に位置付けられ、前記患者の皮膚表面に位置付けられるように構成されている、請求項１に記載の器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、電気エネルギーを使用して褐色脂肪組織を活性化するための方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
特に米国において、肥満である人の数が増え続けており、肥満の健康への悪影響に関してより多くのことが分かってきたため、肥満に対する懸念がますます高まっている。理想体重を４５ｋｇ（１００ポンド）又はそれ以上も上回る重度の肥満は、特に重度の健康問題について多大なリスクを呈する。したがって、肥満患者を治療することに関して大きな注目が集まっている。
【０００３】
重度の肥満を治療するための外科処置としては、様々な形態の胃腸バイパス（胃のステープル留め）、胆膵路転換術、調整可能な胃緊縛術、垂直帯胃形成術、胃ひだ形成術、及びスリーブ状胃切除術（胃の全て又は一部分の除去）が挙げられている。かかる外科処置は、ますます腹腔鏡下で行われるようになっている。術後の回復時間が短く、術後の痛み及び創傷の感染が著しく低減され、外観上も改善される点は、腹腔鏡手術の充分に確立された長所であり、こうした長所は、腹腔鏡外科医が体腔壁のより小さな切開部を利用して腹腔鏡手術を行うことができることに主として起因するものである。しかしながら、かかる外科処置は、手術中に様々な合併症の危険を冒すものであり、痛み及び外見的な瘢痕などの望ましくない術後結果をもたらし、しばしば、患者の回復に長期間を必要とする。したがって、肥満患者は、滅多に外科的介入を求めたり、又は受け入れたりすることはなく、約１％の肥満患者だけしかこの疾患の外科的治療を受けていない。更に、成功裏に行われて、初期の体重減少が起こった場合であっても、肥満を治療するための外科的介入が、持続的な体重減少をもたらさない場合があり、それによって、追加的な異なる肥満治療に対する患者の必要性が示される。
【０００４】
また、肥満を治療するための非外科的処置も開発されている。しかしながら、代謝結果の改善、例えば体重減少につながる、エネルギー消費を増加させるための、及び／又は患者の代謝、例えば基礎代謝率を変化させるための有効な治療は、薬学的手法に焦点を当てており、これは、様々な技術的制約及び生理学的制約を有する。
【０００５】
例えば、２０００年１２月２０日に出願された米国特許第６，６４５，２２９号、名称「Ｓｌｉｍｍｉｎｇ  Ｄｅｖｉｃｅ」において、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）は、エネルギー消費を調節する役割を果たすこと、及びＢＡＴを刺激することで、患者の痩身をもたらし得ることが認識されている。ＢＡＴの活性化は、交感神経系、並びに他の生理学的作用、例えばホルモン的作用及び代謝的作用によって調整される。ＢＡＴは、活性化されると、熱を発生させるために、血液供給から遊離脂肪酸（ＦＦＡ）及び酸素を取り除く。活性化されたＢＡＴのミトコンドリアの中で起こる酸化的リン酸化サイクルが、図１及び図２に示される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、肥満を治療するための、特にＢＡＴを活性化するための、改善された方法及び装置に対する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一般に、電気エネルギーを使用して褐色脂肪組織を活性化するための方法及び装置を提供する。１つの実施形態では、医療方法が提供され、該医療方法は、ＢＡＴの部位に近接する患者の組織と接触して装置を位置付けることと、患者に電気信号を経皮的に送達するように装置を起動させて、ＢＡＴの中の第１の神経タイプを、ＢＡＴの中の第２の異なる神経タイプを活性化することなく活性化することと、を含む。第１の神経タイプは、第２の神経タイプよりも小さい直径を有することができる。電気信号は、少なくとも約５０ｍＡであるピーク電流を有することができる。
【０００８】
この方法は、様々な方法で変えることができる。例えば、第１の神経タイプは、交感神経を含むことができ、第２の神経タイプは、副交感神経を含むことができる。別の例として、第１の神経タイプは、交感神経を含むことができ、第２の神経タイプは、感覚神経を含むことができる。更に別の例として、電気信号は、約５０ｍＡ〜１００ｍＡの範囲のピーク電流を有することができる。別の例として、電気信号は、少なくとも１０ｍＡの電流を有することができる。更に別の例として、電気信号は、約４００μｓ未満のパルス幅を有することができる。別の例として、電気信号は、少なくとも１日の間、患者に連続的に送達される。更に別の例として、装置を位置付けることは、患者の外部に装置の少なくとも一部分を位置付けることを含み、本方法は、ＢＡＴの中の第１の神経タイプを活性化するための電気信号の送達後、装置を患者の組織と接触した状態から外すことと、装置をＢＡＴの異なる部位に近接する患者の組織と接触して再位置付けすることと、患者に第２の電気信号を送達するように装置を起動させて、ＢＡＴの異なる部位の中の第１の神経タイプを、ＢＡＴの異なる部位の中の第２の異なる神経タイプを活性化することなく活性化することと、を含むことができる。
【０００９】
別の実施形態では、医療方法が提供され、該医療方法は、ＢＡＴの部位に近接する患者の組織と接触して装置を位置付けることと、患者に電気信号を送達するように装置を起動させて、ＢＡＴの中の有髄ニューロンを活性化することなく、ＢＡＴの中の無髄ニューロンを活性化することと、を含む。電気信号は、少なくとも１０ｍＡの電流を有することができる。
【００１０】
この方法は数多くの変形例を有し得る。例えば、有髄ニューロンは、約２μｍ〜６μｍの範囲の直径を有することができる。別の例として、電気信号のピーク電流は、約５０ｍＡ〜１００ｍＡの範囲とすることができる。更に別の例として、電気信号は、約４００μｓ未満のパルス幅を有することができる。別の例として、装置を位置付けることは、装置を患者の外皮表面に経皮的に適用することを含むことができる。更に別の例として、装置を位置付けることは、装置の一部分を患者内の皮下に位置付けることを含むことができる。更に別の例として、装置を位置付けることは、装置全体を患者内にインプラントすることを含むことができる。別の例として、装置は、少なくとも１日の間、患者の組織と連続的に直接接触した状態であり、該装置は、少なくとも１日の間、患者に電気信号を連続的に送達する。
【００１１】
別の態様では、医療器具が提供され、該医療器具は、１つの実施形態において、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）の部位に近接する患者の組織に直接接触し、かつ患者に電気信号を送達して、ＢＡＴの中の第１の神経タイプを、ＢＡＴの中の第２の異なる神経タイプを活性化することなく活性化するように構成された、少なくとも１つの電極を含む。第１の神経タイプは、第２の神経タイプよりも小さい直径を有することができる。本器具はまた、少なくとも１つの電極と電気通信し、少なくとも１つの電極によって送達される電気信号を発生させるように構成された、少なくとも１つの信号発生器も含むことができる。
【００１２】
本器具は、数多くの変形例を有し得る。例えば、少なくとも１つの電極が、ＢＡＴの部位、第１の神経タイプ、及び第２の神経タイプのうちの少なくとも１つに直接接触した状態で、器具の全体が、患者内にインプラントされるように構成することができる。別の例として、器具の一部分だけが、患者内にインプラントされるように構成することができる。更に別の例として、少なくとも１つの電極が、患者の完全に外部に位置付けられ、患者の皮膚表面に位置付けられるように構成することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
本発明は、以下の詳細な説明を添付の図面と併せて検討することで、より完全に理解されるであろう。
【図１】ＢＡＴ細胞内のミトコンドリアにおいて起こる酸化的リン酸化サイクルの概略図である。
【図２】ミトコンドリアにおいて起こる酸化的リン酸化サイクルを示すＢＡＴミトコンドリアの概略図である。
【図３】冷環境に曝された患者、及び通常の温環境にある患者におけるＢＡＴ部位の場所を示すＰＥＴ−ＣＴ画像の概略図である。
【図４】ヒトの首部、胸部、及び鎖骨上の領域に陰影を付けた肩部領域の透視図である。
【図５】一般的な電気信号の電圧対時間を示すグラフである。
【図６】低周波変調信号及び高周波搬送波信号を含む一般的な電気信号の電圧対時間を示すグラフである。
【図７】身体の矢状面の両側に位置付けられた電気刺激装置の１つの実施形態を示す、身体の正面図である。
【図８】ＢＡＴを神経調節するための経皮的装置の１つの実施形態の概略図である。
【図９】図８の経皮的装置によって発生する例示的な波形を示す複数のグラフである。
【図１０】ＢＡＴを神経調節するためのインプラント可能な装置の１つの実施形態の概略図である。
【図１１】図１０のインプラント可能な装置によって発生される例示的な波形を示す複数のグラフである。
【図１２】実験において冷環境に対する対象におけるＢＡＴ部位の場所を示すＰＥＴ−ＣＴ画像の概略図である。
【図１３】動物モデルの脛骨神経の経皮的刺激における方形波の電圧対時間の神経電気記録グラフを示すグラフである。
【図１４】動物モデルの脛骨神経の経皮的刺激におけるＳＮＳの電圧対時間の神経電気記録グラフを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下に、本明細書で開示される装置及び方法の構造、機能、製造、及び使用の原理の全体的な理解が得られるように、特定の例示的な実施形態を説明する。これらの実施形態のうちの１つ又は２つ以上の実施例が、添付の図面に示されている。当業者であれば、本明細書で具体的に説明され、かつ添付の図面に例示される装置及び方法が、非限定的な例示的実施形態であること、並びに本発明の範囲が、特許請求の範囲によってのみ定義されることを理解するであろう。１つの例示的な実施形態に関連して例示又は説明される特徴は、他の実施形態の特徴と組み合わせることができる。このような修正及び変形は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００１５】
方法及び装置
電気エネルギーを使用して褐色脂肪組織（ＢＡＴ）を活性化するための様々な例示的な方法及び装置が提供される。全般に、本方法及び装置は、ＢＡＴの活性化を促進して、熱発生を増加させること、例えば、患者の熱産生及びエネルギー消費を増加させることができ、これは、経時的に、体重の減少、患者の代謝の変化、例えば患者の基礎代謝率の増加、及び肥満と関連付けられる共存症、例えばＩＩ型糖尿病、高血圧などの改善、のうちの１つ又は２つ以上をもたらすことができる。例示的な実施形態では、医療装置が提供され、該医療装置は、ＢＡＴを活性化する神経を電気的に刺激することによって、及び／又は褐色脂肪細胞を電気的に直接刺激することによって、ＢＡＴを活性化し、それによって、ＢＡＴにおける熱発生を増加させ、体重の減少を誘発し、代謝率を増加させ、及び／又はエネルギー消費を通して１つ又は２つ以上の共存症を改善する。このようにして、大きな外科処置を行うことなく、１つ又は２つ以上の医薬品の投与に依存することなく、患者の冷却に依存することなく、並びに患者の胃及び／又は他の消化器官を外科的に変化させることなく、体重の減少、代謝率の増加、及び／又は共存症の改善を誘発することができる。
【００１６】
ＢＡＴに印加される電気エネルギーは、ＢＡＴを直接神経支配することができる交感神経を標的にするように構成された電気信号を含むことができる。電気信号は、線維直径の選択性を使用して交感神経を標的にするように構成することができる。換言すれば、電気信号は、第１の直径を有する神経線維を、第１の直径とは異なる直径を有する神経線維を活性化することなく活性化するように構成することができる。交感神経は、小径で無髄の節後線維を含み、一方で、ＢＡＴを直接神経支配することができる副交感神経は、より大径で有髄の節前線維を含む。電気信号は、より大径で有髄の節前線維を活性化することなく、小径で無髄の節後線維を標的にし、活性化するように構成することができる。小径で無髄の節後線維（例えば、交感神経）を活性化するために必要とされるエネルギーは、より大径で有髄の節前線維（例えば、副交感神経）を活性化するために必要とされるエネルギーよりも大きい。電気信号のエネルギーは、副交感神経を活性化することなく交感神経線維を活性化するために、比較的高くなり得る。したがって、当業者によって認識されるように、交感神経を含む交感神経系を刺激することがＢＡＴを効果的に活性化することができるので、この電気信号が、ＢＡＴを効果的に活性化することができる。
【００１７】
交感神経を標的にするように構成された、ＢＡＴに印加される電気信号は、単一の波（例えば、方形波など）を含む単純な信号を含むことができ、又は交感神経を標的にするように構成された、ＢＡＴに印加される電気信号は、複数の波（例えば、搬送波信号及び変調信号）を含むことができる。ＢＡＴを活性化するための電気信号の実施形態は、下で更に論じられ、また、２０１０年１２月２９日に出願された米国特許出願公開第２０１１／０２７０３６０号、名称「Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ａｎｄ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｆｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  Ｂｒｏｗｎ  Ａｄｉｐｏｓｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｕｓｉｎｇ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ｅｎｅｒｇｙ」において説明されており、それらの全容を参照によって本明細書に援用する。
【００１８】
交感神経線維の直径は、約２μｍとすることができる。当業者は、線維の直径を測定するために使用される器具の精度などの１つ又は２つ以上の因子のため、交感神経線維の直径が正確に２μｍではないが、それでも、２μｍであるとみなすことができると認識するであろう。分岐して断続的な静脈瘤を有する小径の軸索を形成する交感神経線維は、２μｍ未満の直径を有し得る。したがって、ＢＡＴに印加される電気信号は、約２μｍ以下の直径を有する神経線維を標的にするように構成することができる。
【００１９】
副交感神経及び交感神経は、節前ニューロン及び節後ニューロンを含む遠心路を形成する。二次節後ニューロンは、平滑筋及び心筋にシナプスを形成し、更に、腺分泌も制御する。節前ニューロン及び節後ニューロンに加えて、交感神経系及び副交感神経系を含む自律神経系（ＡＮＳ）の制御系はまた、棘上制御及び統合的なニューロンの中枢、棘上、脊髄、神経節、及び抹消の介在ニューロン、並びに求心性ニューロンも伴う。求心性ニューロンは、後根神経節又は脳神経の体性感覚神経節の中に細胞体を有する。求心性軸索は、体性末梢神経の中を、又は自律遠心性神経と共に進行する。
【００２０】
ＡＮＳの副交感神経節前成分は、棘上及び脊髄部分を有する。副交感節前のニューロンは、４つの副交感神経脳幹の核、すなわち、エディンガー−ウェストファール核、上唾液核、下唾液核、及び骨髄の迷走神経背側複合体に見出される。それらの軸索は、それぞれ、脳神経３（眼神経）、７（顔面神経）、９（舌咽神経）、及び１０（迷走神経）を介して出る。副交感神経の節前ニューロンはまた、分節Ｓ２〜Ｓ４の中の仙髄中間外側細胞柱（ＩＭＬ）においても見出され、仙骨前根神経及び脊髄神経を介して中枢神経系（ＣＮＳ）を出て、次いで、骨盤神経として骨盤臓器へと延びる。骨盤神経の仙骨節前の副交感神経の遠心軸索は、骨盤神経叢の神経節において節後副交感神経のニューロンとシナプスを形成する。節後軸索は、下行結腸、直腸、膀胱、及び生殖器を神経支配する。
【００２１】
ＡＮＳの交感神経節前の成分は、単に脊髄だけである。交感神経節前ニューロン（ＳＰＮ）は、分節Ｔ１〜Ｌ２の中の胸髄及び腰髄のＩＭＬ細胞柱に見出され、胸腰前根を介してＣＮＳを出る。交感神経分節の流出は、変化する場合があり、該流出は、Ｃ８程度の高さ又はＴ２程度の低さから始まり、Ｌ１又はＬ３で終了する。薄い有髄節前線維は、前根を介して白交通枝として出る。多数の交感神経節前線維が脊椎傍神経節においてシナプスを形成し、これらは、対になり、頚部から仙骨分節まで脊椎に隣接する。頸部脊椎傍神経節には、上頸神経節、中頸神経節、及び星状神経節の３つがある。通常は、１１個の胸神経節、４個の腰神経節、及び４個又は５個の仙骨神経節がある。交感神経節前軸索は、それらの出口の分節において脊椎傍神経節にシナプスを形成することができ、又はシナプスを形成する前に、交感神経鎖のいくつかの分節を上行又は下行することができる。１つの交感神経節前軸索は、いくつかの節後ニューロンとシナプスを形成する。節後軸索は、小径の無髄線維であり、灰白交通枝を介して脊椎傍神経節を離れ、分節脊髄神経を介して出る。
【００２２】
いくつかの交感神経節前軸索は、シナプスを形成することなく脊椎傍神経節を通過し、３つの椎前神経節、すなわち、腹腔神経節、上腸間膜動脈神経節、及び下腸間膜動脈神経節（ＩＭＧ）、並びに副腎髄質を神経支配する内臓神経を構成する。椎前神経節からのシナプス後軸索は、下腹動脈神経叢、内臓神経叢、及び腸間膜動脈神経叢として、腹部内臓及び骨盤内臓を巡る。
【００２３】
汗腺、立毛筋、及び大部分の小さい血管は、交感神経の神経支配だけを受容する。広汎性の交感神経系放電は、瞳孔散大、心拍数及び心収縮の増加、気管支拡張、腸間膜循環の血管収縮、並びに骨格筋細動脈の血管拡張をもたらす。これは、「闘争又は逃走」防御反応である。
【００２４】
ＡＮＳの制御系に関与する棘上ニューロンは、孤束核（ＮＴＳ）、疑核、迷走神経の背側運動核、背側縫線核、延髄網様体核、青斑核、視床下部、辺縁系、並びに一次感覚及び運動皮質に位置付けられる。視床下部は、中脳、脳橋外側、及び延髄網様体への、交差しない交感神経下行路を有する。脳橋及び骨髄から脊髄の介在ニューロンへの下行網様体脊髄の経路は、ＩＭＬ細胞に影響を及ぼす。ＮＴＳは、反射活動のための統合中枢として、並びに視床下部及び辺縁系への中継局として、内臓及び機能から求心性神経を受容する。
【００２５】
効果器官において、交感神経神経節ニューロンは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）などの他の共存伝達物質に加えて、ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）を放出して、汗腺及び副腎髄質を除いて、アドレナリン受容体に作用する。アセチルコリンは、ＡＮＳ、並びに副交感神経ニューロンの節後神経伝達物質の両方の分割のための節前神経伝達物質である。アセチルコリンを放出する神経は、コリン作動性であると言われる。副交感神経系において、神経節ニューロンは、神経伝達物質としてアセチルコリンを使用して、ムスカリン受容体を刺激する。副腎皮質には、シナプス後ニューロンがない。代わりに、シナプス前ニューロンがアセチルコリンを放出して、ニコチン受容体に作用する。副腎髄質の刺激は、アドレナリン受容体に作用する血流の中へアドレナリン（エピネフリン）を放出し、交感神経活性の広範囲にわたる増加を生じさせる。
【００２６】
ルーワイ胃バイパス術（ＲＹＧＢ）などの、肥満を治療するための外科処置に続いて、患者は、例えばＳｔｙｌｏｐｏｕｌｏｓ他、「Ｒｏｕｘ−ｅｎ−Ｙ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｂｙｐａｓｓ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ  Ａｎｄ  Ｅｘｔｅｎｄｓ  Ｌｉｆｅｓｐａｎ  Ｉｎ  Ｄｉｅｔ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｏｂｅｓｅ  Ｒａｔｓ」、Ｏｂｅｓｉｔｙ  １７  （２００９年１０月１日）、１８３９〜４７において、齧歯類モデルで実証されているように、エネルギー消費の増加により、体重を減少させることができる。Ｓｔｙｌｏｐｏｕｌｏｓ他からの追加のデータ（本出願の出願日現在、以前の記事又は他の文献では公開されていない）は、ＲＹＧＢが、ＢＡＴのミトコンドリアの中の脱共役タンパク質である脱共役タンパク質１（ＵＣＰ１）のレベルの増加、並びにＢＡＴ内の脂肪蓄積のサイズの大幅な低減、及びＢＡＴの容量の増加とも関連付けられることを示している。したがって、ＲＹＧＢは、ＢＡＴの活性化を引き起こすように見えるが、上で論じたように、胃バイパスなどの肥満を治療するための外科処置は、少なくとも一部の患者において、必ずしも様々な望ましくない結果を引き起こさないまでも、危険である。したがって、ＲＹＧＢのような大きな外科処置を伴わず、代わりに、電気的神経刺激によってＢＡＴを活性化してエネルギー消費を増加させるための装置及び方法が提供される。
【００２７】
ＢＡＴを白色脂肪組織（ＷＡＴ）蓄積と区別するＢＡＴの１つの特徴は、単一のＢＡＴ細胞の中に多数のミトコンドリアがあることである。この特徴は、ＢＡＴを、エネルギーを燃焼させるための優れた供給源にする。ＢＡＴの別の際立った特徴は、活性化されたときに、ＵＣＰ１を利用して、熱生成をもたらすアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）作成のプロセスを無効にすることである。したがって、ＵＣＰ１の上方調節は、ＢＡＴ活性化のマーカーである。
【００２８】
褐色脂肪細胞の活性化は、これらの細胞自体の内部の脂肪蓄積の流動化につながる。また、特にＢＡＴと関連付けられる局所的な蓄えを使い切ったときに、細胞外空間及び血流からの、これらの細胞の中へのＦＦＡの輸送も増加させる。血液中のＦＦＡは、主に、ＷＡＴの中の脂肪細胞から代謝され、放出された脂肪から、並びに摂取された脂肪から誘導される。交感神経系の刺激は、ＢＡＴを生理学的に活性化する主要な手段である。交感神経刺激はまた、ＷＡＴの中の脂肪分解、及びＷＡＴから血流の中へのＦＦＡの放出も誘発して、ＦＦＡレベルを維持する。このようにして、交感神経刺激は、最終的に、ＷＡＴからＢＡＴへの脂質の移動につながり、続いて、ＢＡＴの熱生成能力の一部として、これらの脂質の酸化につながる。この褐色脂肪細胞の活性化は、糖尿病関連のマーカーの改善にもつながり得る。
【００２９】
ＷＡＴにおけるトリグリセリドの蓄積を減少させることによって、ＢＡＴの制御された活性化を最適化することができ、体重の減少、代謝率の増加、及び／又は共存症の改善につながる。当業者は、低温への曝露が、ＢＡＴの活性化につながり、体温の調節を補助することを認識するであろう。この知識は、陽電子放出断層撮影−コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ−ＣＴ）撮像を使用して、ＢＡＴの場所を容易に評価することを可能にする。図３は、冷環境に曝された患者のスキャン（左側の２つの画像）、及び通常の温環境にある同じ患者のスキャン（右側の２つの画像）を示す。黒色で示されているのは、グルコース摂取が激しい領域、すなわち、脳、心臓、膀胱、及び寒い環境ではＢＡＴである。しかしながら、これらの画像は、例えば、Ｒｏｔｈｗｅｌｌ他、「Ａ  Ｒｏｌｅ  Ｆｏｒ  Ｂｒｏｗｎ  Ａｄｉｐｏｓｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎ  Ｄｉｅｔ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｔｈｅｒｍｏｇｅｎｅｓｉｓ」、Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．２８１、１９７９年９月６日、及びＶｉｒｔａｎｅｎ他、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｂｒｏｗｎ  Ａｄｉｐｏｓｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ａｄｕｌｔｓ」、Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ．３６０、Ｎｏ．１５、２００９年４月９日、１５１８〜１５２５によって参照されるように、ＢＡＴ部位の場所、すなわち、うなじ、鎖骨上領域、肩甲骨の上、脊髄沿い、及び腎臓の周りを示す。
【００３０】
当業者は、例えば、Ｊ．Ｍ．Ｈｅａｔｏｎ、「Ｔｈｅ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｂｒｏｗｎ  Ａｄｉｐｏｓｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ」、Ｊ  Ａｎａｔ．、１９７２年５月、１１２（Ｐｔ  １）：３５〜３９、及びＷ．Ｄ．ｖａｎ  Ｍａｒｋｅｎ  Ｌｉｃｈｔｅｎｂｅｌｔ他、「Ｃｏｌｄ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｂｒｏｗｎ  Ａｄｉｐｏｓｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｍｅｎ」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００９年４月、３６０、１５００〜１５０８において示されるように、成人がかなりのＢＡＴ部位を有することを認識するであろう。当業者はまた、例えば、Ｌｅｖｅｒ他、「Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ａ  Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｒｇｉｃ  Ｉｎｎｅｒｖａｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｅｒｉｒｅｎａｌ  Ｂｒｏｗｎ  Ａｄｉｐｏｓｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｔ  Ｖａｒｉｏｕｓ  Ａｇｅｓ  Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ａｄｕｌｔ」、Ａｎａｔ  Ｒｅｃ．、１９８６年７月、２１５（３）：２５１〜５、２２７〜９において示されるように、ＢＡＴが交感神経系によって強く神経支配されることも認識するであろう。更に、「ノルエピネフリン（ＮＰＹではない）を含有する細い無髄線維は、実際に褐色脂肪細胞自体を神経支配するものである。これらの線維は、各褐色脂肪細胞（通過ボタン（bouton-en-passant））と接触した状態で、組織内に密なネットワークを形成し、それらのノルエピネフリンの放出が、熱産生を激しく刺激し、慢性的に褐色脂肪組織の漸増につながる。」Ｂ．Ｃａｎｎｏｎ、ａｎｄ  Ｊ．Ｎｅｄｅｒｇａａｒｄ、「Ｂｒｏｗｎ  Ａｄｉｐｏｓｅ  Ｔｉｓｓｕｅ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ」、Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ．、２００４：８４：２７７〜３５９。
【００３１】
ＢＡＴを神経支配する交感神経は、神経調節してＵＣＰ１を活性化することができ、したがって、ＢＡＴを神経支配する交感神経の経皮的及び／又は直接的な神経調節による熱放散を通してエネルギー消費を増加させることができる。経皮的及び直接的な神経調節は、それぞれ、下でより詳細に論じられる。
【００３２】
いくつかの実施形態では、ＢＡＴを神経支配する交感神経の経皮的及び／又は直接的な神経調節は、ＢＡＴの経皮的及び／又は直接的な神経調節の前に及び／又は後で、１つ又は２つ以上の治療と組み合わせることができ、これは、ＢＡＴの活性化の促進及び／又は患者の中のＢＡＴの量の増加を補助することができる。ＢＡＴを活性化するために、１つ又は２つ以上の技術を一度に使用することができ、例えば、患者を冷却し、そして、電気的に刺激することができる。かかる治療の非限定的な例として、低温への曝露は、ＢＡＴの活性化につながり、体温の調節を補助することができる。ＢＡＴを活性化するために冷却を使用する例示的な実施形態は、２０１３年６月２８日に出願された米国特許出願公開第１３／９７７，５５５号、名称「Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ａｎｄ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｆｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  Ｂｒｏｗｎ  Ａｄｉｐｏｓｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｗｉｔｈ  Ｃｏｏｌｉｎｇ」において説明されており、それらの全容を参照によって本明細書に援用する。かかる治療の別の非限定的な例として、ＢＡＴは、光を使用して活性化することができる。ＢＡＴを活性化するために光を使用する例示的な実施形態は、２０１３年６月２８日に出願された米国特許出願公開第２０１４／００８８４８７号、名称「Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ａｎｄ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｆｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  Ｂｒｏｗｎ  Ａｄｉｐｏｓｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｕｓｉｎｇ  Ｌｉｇｈｔ」において更に詳細に説明されており、それらの全容を参照によって本明細書に援用する。かかる治療の更に別の非限定的な例として、ＢＡＴは、化学的に刺激することができる。ＢＡＴを活性化するために１つ又は２つ以上の化学薬品を使用する例示的な実施形態は、２０１３年６月２８日に出願された米国特許出願公開第２０１４／００１８７６７号、名称「Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ａｎｄ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｆｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  Ｂｒｏｗｎ  Ａｄｉｐｏｓｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｗｉｔｈ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」において更に詳細に説明されており、それらの全容を参照によって本明細書に援用する。かかる治療の別の非限定的な例として、褐色脂肪細胞は、ＢＡＴの活性を増加させるように修正することができ、例えば、ＢＡＴ脂肪細胞の数を増加させるか、又はＵＣＰ１などの褐色脂肪細胞を活性化する遺伝子を発現するように褐色脂肪細胞を修正することによってＢＡＴの活性化を増加させる。ＢＡＴの活性化を増加させるために褐色脂肪細胞の修正を使用する例示的な実施形態は、２０１３年６月２８日に出願された米国特許出願公開第２０１４／０１９９２７８号、名称「Ｂｒｏｗｎ  Ａｄｉｐｏｃｙｔｅ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ」において更に詳細に説明されており、それらの全容を参照によって本明細書に援用する。かかる治療の他の非限定的な例としては、患者を暖めること、磁場が患者のある領域を標的にすること、患者を体重減少療法に関与させること、及び／又は体重減少を誘発するための及び／又は代謝機能、例えばグルコース恒常性、脂質代謝、免疫機能、炎症／消炎のバランスなどを改善するためなどの、外科処置を患者に行うことが挙げられる。かかる体重減少療法の非限定的な例としては、所定の���事及び所定の運動が挙げられる。かかる外科処置の非限定的な例としては、胃バイパス、胆管膵転換術、胃切除術（例えば、垂直スリーブ状胃切除など）、調整可能な胃緊縛術、垂直帯胃形成術、胃内バルーン療法、胃ひだ形成術、マゲンストラッセ・アンド・ミル（Magenstrasse and Mill）、小腸転置、胆汁分流、迷走神経刺激、胃腸障壁（例えば、十二指腸腔内障壁など）、及び胃腸管から食物を除去することを可能にする処置、が挙げられる。
【００３３】
１つ又は２つ以上の治療、特にＢＡＴを活性化させない体重減少療法又は体重減少外科処置、例えば、ＲＹＧＢ、十二指腸転換を伴う若しくは伴わない胆膵路転換術（ＢＰＤ）、又はいくつかの十二指腸若しくは他の腸の障壁以外の処置（例えば、所定の食事及び／又は運動プログラム、調整可能な胃緊縛術、垂直帯胃形成術、スリーブ状胃切除術、胃ひだ形成術、マゲンストラッセ・アンド・ミル、胃内バルーン療法、いくつかの十二指腸若しくは他の腸の障壁、及び小腸転置）を、本明細書で論じられる神経刺激などの、ＢＡＴを急性的若しくは慢性的に活性化するための手段と組み合わせるので、組み合わせた手法を通して所望の患者結果をもたらすことができる。
【００３４】
ＢＡＴの活性化は、局所的、限局的、又は全身的な体温の上昇につながり得るので、ＢＡＴを神経支配する神経の経皮的及び／又は直接的な刺激は、ＢＡＴの経皮的及び／又は直接的な刺激の前及び／又は後に、１つ又は２つ以上の熱放散治療と組み合わせることができる。かかる熱放散治療の非限定的な例としては、皮膚／末梢血管拡張を誘発すること、例えば、アルファ拮抗剤若しくは遮断剤の局所若しくは全身投与、直接的な熱冷却などが挙げられる。
【００３５】
ＢＡＴが直接的及び／又は経皮的に活性化されるかどうかにかかわらず、ＢＡＴ神経刺激及び／又は褐色脂肪細胞の直接刺激の標的領域としては、ＢＡＴ部位に近接する領域、例えば、鎖骨上の領域、うなじ、肩甲骨の上、脊髄沿い、ＢＡＴ部位において終端する交感神経系の近位分岐の近く、及び少なくとも一方の腎臓の周り、を挙げることができる。任意のＢＡＴ部位を、活性化のために選択することができる。非限定的な例として、図４に例示される一実施形態において、装置（図示せず）は、鎖骨上領域Ｓの中の肩甲骨の上の領域に近接して位置付けることができる。活性化のための１つ又は２つ以上のＢＡＴ部位の識別は、当業者によって認識されるように、ＰＥＴ−ＣＴ撮像、断層撮影、サーモグラフィー、ＭＲＩ、又は任意の他の技術を使用して、患者を撮像又はスキャンすることで患者のＢＡＴ部位の場所を見つけることによって、個々の患者別に決定することができる。非放射性に基づく撮像技術を使用して、部位内のＢＡＴの活性化と関連付けられる血流の変化を測定することができる。１つの実施形態では、微生物を含有する造影剤を使用して、ＢＡＴの場所を見つけることができる。造影剤は、ＢＡＴが活性化された患者に注入することができる。低周波超音波などのエネルギー源を対象領域に印加して、造影剤からの気泡を破壊させることができる。この空間の再充填率を定量可能である。再充填速度の増加は、活性ＢＡＴ部位と関連付けることができる。別の実施形態では、蛍光媒体を含有する造影剤を使用して、ＢＡＴの場所を見つけることができる。造影剤は、ＢＡＴが活性化された患者に注入することができる。プローブを通過する蛍光コントラストの量を計数可能なニードルに基づくプローブを、対象の領域中に配置可能である。単位時間当たりのカウントの増加は、血流の増加に対応し、また、活性化したＢＡＴ部位と関連付けることができる。ヒトは、比較的少量のＢＡＴを有することができるので、また、うなじなどの典型的なＢＡＴ部位の近くであっても、どこでＢＡＴが最も優勢であるのかを予測することは困難であり得るので、より正確にＢＡＴ部位の位置を特定するために患者を撮像することで、ＢＡＴを神経支配するより多くの神経をより高い精度で活性化することができる。患者の撮像を通して識別された任意の数のＢＡＴ部位は、将来参照するために、永続的又は一時的なマーカーを使用してマークすることができる。当業者によって認識されるように、任意のタイプのマーカー、例えば表皮の上及び／又は下に塗布されるインク、染料注入などを使用して、ＢＡＴ部位をマークすることができる。マーカーは、紫外線、例えばブラックライトなどの特別な照明条件下でだけ見ることができるように構成することができる。
【００３６】
ＢＡＴが直接的及び／又は経皮的に活性化されるかどうかにかかわらず、ＢＡＴ神経の活性化及び／又は褐色脂肪細胞の直接的な刺激のための標的細胞領域としては、細胞表面受容体（例えば、ＴＧＲ５、β１ＡＲ、β２ＡＲ、β３ＡＲなど）、核受容体（例えば、ＰＰＡＲγ、ＦＸＲ、ＲＸＲなど）、転写共活性化因子及び共抑制因子（例えば、ＰＧＣｌαなど）、細胞内分子（例えば、２型脱ヨード酵素、ＭＡＰキナーゼなど）、ＵＣＰ１活性化因子、個々の細胞及び関連する成分（例えば、細胞表面、ミトコンドリア、及び／又はオルガネラ）、輸送タンパク質、ＰＫＡ活性、ペリリピン及びＨＳＬ（リン酸化ＰＫＡ基質）、ＣＲＥＢＰ（ｃＡＭＰ応答要素結合タンパク質）、アデノシンモノリン酸活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）、胆汁酸受容体（例えば、ＴＧＲ５、ＦＧＦ１５、ＦＸＲ、ＲＸＲαなど）、ムスカリン受容体、などを挙げることができる。
【００３７】
患者を治療する過程で、ＢＡＴ神経及び／又は褐色脂肪細胞は、任意の１つ又は２つ以上のＢＡＴ部位において直接的又は間接的に刺激することができ、また、同時に刺激することができ、例えば、２つ又はそれ以上のＢＡＴ部位が同時に刺激されるか、又は連続して刺激され、例えば、異なるＢＡＴ部位が、異なる時間に刺激される。ＢＡＴの同時神経調節は、より多くの及び／又はより速いエネルギー消費を促進することを補助することができる。ＢＡＴの逐次的な神経調節は、標的神経の「燃え尽き」の防止を補助することができ、また、新しいＢＡＴ細胞の作成を刺激することを補助することができる。逐次的な神経調節は、同じＢＡＴ部位を１回を超えて活性化することを含むことができ、少なくとも１つの他のＢＡＴ部位が、以前に活性化されたＢＡＴ部位を活性化する前に神経調節される。同時の及び／又は逐次的な刺激は、タキフィラキシーの防止を補助することができる。
【００３８】
電気信号は、経皮的に送達されるか、又は直接的に送達されるかにかかわらず、様々な方法で構成することができる。刺激「オン」時間の振幅は、より短い期間にわたってより高くすることができ、また、より長い印加期間にわたって増加又は減少させることができる。電気信号は、印加電圧の任意の「幾何学的形状」、例えば、方形波、ランプ波、正弦波、三角波、及び複数の幾何学的形状を含む波形を有することができる。図５は、振幅、パルス幅、活性化信号パルス周波数、信号トレインの持続時間、及び一般的な（いかなる特定の数値パラメータも伴わない）電気信号の信号トレインの開始の間の時間を示す。例えば、電気信号は、少なくとも約５０ｍＡ、例えば、約５０ｍＡ〜５００ｍＡの範囲、約５０ｍＡ〜１００ｍＡの範囲、などの電流を有することができる。別の例として、電気信号は、約４００μｓ〜１０００μｓの範囲のパルス幅を有することができる。更に別の例として、電気信号は、約１Ｈｚ〜５０Ｈｚの範囲の周波数を有することができる。別の例として、電気信号は、約１〜２０Ｖの範囲、例えば約１０Ｖ、約４Ｖ、約７Ｖなどの振幅を有する電圧、約２〜６ｍＡの範囲、例えば約３ｍＡの振幅を有する電流、約１０μｓ〜４０ｍｓの範囲、例えば約０．１ｍｓ、約２ｍｓ、約２０ｍｓなどのパルス幅、約０．１〜４０Ｈｚの範囲、例えば約６Ｈｚ、又は約１〜２０Ｈｚの範囲の活性化信号パルス周波数、及び約１秒〜連続の範囲、例えば約３０秒などの信号トレインの持続時間を有することができる。電気信号の特定のパラメータは、どこで電気信号が送達されるかに基づいて、例えば、電気信号を送達している電極が経皮的に配置されているか、又はインプラントされているかに基づいて、異なり得る。有髄線維の直接及び／又は皮下刺激の例示的な一実施形態において、電気信号は、約０．１〜１０ｍＡの範囲の電流振幅、及び約５０〜３００μ秒の範囲のパルス幅を有することができる。全般に、無髄線維を刺激するために必要な電荷は、有髄線維を刺激するために必要な電荷よりも小さい。無髄線維の直接及び／又は皮下刺激の例示的な一実施形態において、電気信号は、有髄線維に印加されるときと比較して、より大きい電流振幅及び少なくとも同程度の大きさのパルス幅を有することができ、例えば、第１の電気信号は、１０ｍＡを超える電流振幅を有し、また、少なくとも３００μ秒のパルス幅（例えば、約３００〜１０００μ秒の範囲のパルス幅）を有する。有髄線維の経皮的刺激の例示的な一実施形態において、電気信号は、少なくとも約１０ｍＡ（例えば、約１０〜１００ｍＡの範囲）の電流振幅、及び４００μ秒未満のパルス幅を有することができる。全般に、１００ｍＡを超える電流振幅は、患者が不快に感じ得る。無髄線維の経皮的刺激の例示的な一実施形態において、電気信号は、少なくとも約５０ｍＡ（約５０〜１００ｍＡの範囲）の電流振幅、及び約４００〜１０００μ秒の範囲のパルス幅を有することができる。当業者によって認識されるように、線維を刺激するために使用される電荷は、所望の電荷を達成するために電流振幅及びパルス幅を調整することによって調整することができる。全般に、電荷を調整する際には、非常に長いパルス幅が患者の損傷及び／又は��快感を引き起こすことがあり得るので、電気信号のパルス幅を低減させることが、パルス幅を増加させるよりも有益であり得る。当業者は、特定のパラメータが正確な数値を有しない場合があるが、それでも、特定のパラメータを有する信号を発生させる装置の製造許容度などの１つ又は２つ以上の因子により、「およそ」その特定の数値であるとみなすことができる。
【００３９】
ＢＡＴに送達される不連続的な電気信号の信号トレインの開始の間の時間は、任意の規則的で予測可能な持続時間、例えば、１時間毎、毎日、調整された約２４時間周期、超日周期、又は約１０分若しくは約９０分などの他の対象の周期、などとすることができ、又は更に下で論じられるように、例えば１つ又は２つ以上の所定の引き金事象に応答して、任意の不規則で予測不可能な持続時間とすることができる。ＢＡＴに電気信号を連続的に送達する実施形態、及びＢＡＴに電気信号を不連続的に送達する実施形態は、２０１０年１２月２９日に出願された米国特許出願公開第２０１１／０２７０３６０号、名称「Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ａｎｄ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｆｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  Ｂｒｏｗｎ  Ａｄｉｐｏｓｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｕｓｉｎｇ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ｅｎｅｒｇｙ」において更に説明されている。
【００４０】
１つの実施形態では、同じ電気的信号を、連続的又は逐次的に特定のＢＡＴ部位に送達することができる。別の実施形態では、第１の電気信号を、経皮的又は直接的に特定のＢＡＴ部位に送達し、続いて、その直後に、又はある期間が経過した後に、第２の異なる電気信号を、同じ特定のＢＡＴ部位に送達することができる。このようにして、ＢＡＴ部位が特定の電気信号に適応する可能性を低減させることができ、それによって、ＢＡＴ部位が電気刺激を受容することが少なくなるのを防止することを補助する。
【００４１】
連続的な電気信号若しくは断続的な電気信号が、例えば以下で更に論じられる経皮パッチによって経皮的に送達されるか、又は少なくとも部分的にインプラントされた装置を介して皮下に送達されるかにかかわらず、電気信号は、低周波変調信号及び高周波搬送波信号を含むことができる。一般に、高周波搬送波信号は、高インピーダンス組織（皮下又は経皮的）を通過するために使用することができ、一方で、変調信号は、神経組織及び／又は電気応答する褐色脂肪細胞を活性化するために使用することができる。波形は、パルス包絡線で搬送波形を変調することによって発生させることができる。振幅、周波数、及び同類のものなどの搬送波形の特性は、標的神経の組織インピーダンス及び刺激閾値を克服するように選択することができる。パルス包絡線は、標的神経を選択的に刺激するように設計された特定のパルス幅、振幅、及び形状を有する波形とすることができる。この波形は、皮膚などの組織を効率よく貫通して、電気信号の強度の損失を最小限にしながら標的神経に到達することができ、それによって、別の場合では低周波信号で標的神経を刺激するために何回も使用されていたバッテリー電力を節約することができる。更に、標的神経だけが刺激され、非標的神経、例えば痛みと関連付けられる神経は、刺激されない。
【００４２】
高周波搬送波信号を含む信号を印加する方法及び装置の例示的な実施形態は、２０１０年１２月２９日に出願された米国特許出願公開第２０１１／０２７０３６０号、名称「Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ａｎｄ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｆｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  Ｂｒｏｗｎ  Ａｄｉｐｏｓｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｕｓｉｎｇ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ｅｎｅｒｇｙ」、２００７年１０月３日に出願された米国特許出願公開第２００９／００９３８５８号、名称「Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｐｕｌｓｅ  Ｇｅｎｅｒａｔｏｒｓ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｎｅｒｖｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」、２００５年６月７日に出願された米国特許出願公開第２００５／０２７７９９８号、名称「Ｓｙｓｔｅｍ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｎｅｒｖｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」、２００６年１月３１日に出願された第２００６／０１９５１５３号、名称「Ｓｙｓｔｅｍ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｂｏｄｙ  Ｐａｒｔｓ」において更に詳細に説明されている。
【００４３】
低周波変調信号及び高周波搬送波信号は、それぞれ、様々な値及び構成を有することができる。低周波変調信号は、例えば、約０．１〜１００Ｈｚの範囲、例えば約０．１〜４０Ｈｚの範囲、例えば約１０Ｈｚ未満の、活性化信号パルス周波数を有する信号とすることができる。高周波搬送波信号は、例えば約１０〜４００ｋＨｚの範囲、例えば約２００〜２５０ｋＨｚの範囲とすることができる。パルス幅もまた、例えば、約１０μｓ〜１０ｍｓの範囲、例えば約２ｍｓ未満で変化させることができる。１つの例示的な実施形態において、電気信号は、約２〜１５Ｈｚの範囲、例えば約６Ｈｚの変調信号、約２１０ｋＨｚの搬送波周波数、及び約０．１〜２ｍｓの範囲のパルス幅を有することができる。図６は、低周波変調信号Ｌ及び高周波搬送波信号Ｈを含む、一般的な（いかなる指定された数値パラメータも伴わない）電気信号を示す。
【００４４】
一般に、低周波信号は、タイプＡ及びＢの線維、例えば有髄ニューロン、並びにタイプＣの線維、例えば無髄ニューロン、の活性化を引き起こすことができる。タイプＣの線維を活性化させるための信号は、タイプＡ及びＢの線維を活性化させるための信号よりも大きく、例えばパルス幅を長く、電流振幅を高くすることができる。ＢＡＴ部位を神経支配する節後線維は、タイプＣの線維を含む可能性があり、それによって、ＢＡＴ部位を、低周波信号、例えば約１０Ｈｚ未満であり、かつ約３００μｓよりも大きいパルス幅を有する信号によって活性化することを可能にする。小径で無髄のタイプＣの線維及び小径で有髄のタイプＢの線維などの節前神経もまた、ＢＡＴを神経支配することができ、それによって、同様にＢＡＴ部位を、低周波信号、例えば約１０〜４０Ｈｚの範囲であり、かつ約２００μｓ未満のパルス幅を有する信号によって活性化することを可能にする。
【００４５】
ＢＡＴ部位に送達される電気信号は、所定の間隔で、散発的に若しくはランダムな間隔で、１つ又は２つ以上の引き金事象に応答して、又はこれらの任意の組み合わせで、連続的に印加することができる。信号が患者に連続的に送達される場合は、患者に送達される信号が、標的神経又は組織に損傷を与えないことを確実にするように、特に注意を払わなければならない。１つの非限定的な例として、神経又は組織の損傷は、複数の神経の間で電気信号のエネルギーを分配することを補助するために、比較的大きい表面積を有する電極を介して電気信号を連続的に送達することによって、完全に防止しないまでも、低減させることができる。断続的に送達される電気信号の場合、神経の損傷は、信号が「オン」である時間よりも長い時間にわたって「オフ」になるオン／オフ比を選択することによって、完全に防止しないまでも、低減させることができる。非限定的な例として、約１：１９のオン／オフ比でＢＡＴに電気信号を断続的に送達する、例えば電気信号を１０分毎に３０秒間送達する（３０秒間オン／９．５分間オフ）ことで、神経の損傷を低減させること、又は完全に防止することを補助することができる。
【００４６】
電気信号を送達する装置は、１つ又は２つ以上の所定の引き金事象、例えば装置によって感知される、又は別様には装置に信号が送られる事象、に応答するように構成され得る。引き金事象の非限定的な例としては、患者の摂食、患者の安静（例えば、睡眠）、患者の閾値温度（例えば、刺激されたＢＡＴ部位の温度又は核心温度）、患者の指向方向（例えば、睡眠時によく見られる横になった状態）、患者の体重の変化、患者の組織インピーダンスの変化、患者又は他の人間による（例えば、内蔵コントローラを介した、有線又は無線接続されたコントローラを介した、又は皮膚接触時の）手動活性化、患者の血液化学の変化（例えば、ホルモンの変化）、低いエネルギー消費、女性の月経周期、薬物の摂取（例えば、トピラマート、フェンフルラミンなどの食欲抑制剤）、患者の超日リズム又は他の概日リズム、並びに有線及び／又は無線で装置と電気通信しているコントローラからの手動発生信号又は自動発生信号、が挙げられる。１つの実施形態において、患者の摂食は、２０１０年１２月２９日に出願された米国特許第８，６９６，６１６号、名称「Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ａｎｄ  Ｈｅａｒｔ  Ｒａｔｅ  Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ」、及び２０１０年１２月２９日に出願された米国特許出願公開第２０１２／０１７２７８３号、名称「Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ａｎｄ  Ｈｅａｒｔ  Ｒａｔｅ  Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ」において更に詳細に論じられるように、心拍数の変動性を検出することを通して決定することができ、それらの全容を参照によって本明細書に援用する。コントローラは、装置の内部とするか、装置の外部であるが近くに位置付けるか、又は装置の外部で遠くに位置付けることができる。当業者によって認識されるように、コントローラは、任意の方法で装置に結合することができ、例えば、装置に配線で接続すること、装置と無線通信すること、などができる。いくつかの実施形態では、複数の装置を患者に適用することができ、該装置のうち少なくとも２つを、異なる個々の引き金事象又は引き金事象の組み合わせに基づいて電気信号を送達するように構成することができる。
【００４７】
一般に、ＢＡＴの経皮刺激は、ＢＡＴ部位に近接する患者の外皮表面に装置を適用することと、装置を起動してＢＡＴ部位に電気信号を送達することと、を含むことができる。このようにして、電気信号は、ＢＡＴを神経支配する神経を刺激することによって、及び／又は褐色脂肪細胞を直接刺激することによって、装置に近接するＢＡＴを活性化することができる。上で述べたように、互いに同じ又は異なる、２つ以上の経皮的装置を、患者に、同じＢＡＴ部位に近接して、又は異なるＢＡＴ部位に、同時に適用することができる。患者は、２つ又はそれ以上の経皮的に適用された装置を有することができ、そして、該装置は、ＢＡＴに電気信号を同時に送達するように構成することができるが、該装置は、一度に１つだけが電気信号を送達するように構成することができる。同じく上で述べたように、経皮的装置は、患者の異なるＢＡＴ部位まで回転させて、ＢＡＴ部位の各々に電気信号を送達することができる。患者の身体上の２つ又はそれ以上の異なる場所の間で装置を回転させること、及び／又は使用していないときに患者から装置を取り外すことは、神経若しくは組織の脱感作及び／又は機能障害を防止することを補助することができ、装置を身体に取り付けることの任意の悪影響、例えば装置を皮膚に取り付ける接着剤による炎症を低減させることを補助することができ、及び／又は患者の身体上の複数の場所における新しいＢＡＴの作成又は複製を刺激することを補助することができる。非限定的な例として、装置は、身体上の様々な位置に配置して、ＢＡＴの異なる領域の活性を変調することができる。１つの実施形態において、装置は、首の片側、例えば左側に、ある期間にわたって装着し、次いで、首の反対側、例えば右側に、次の期間にわたって装着すること、などができる。別の実施形態において、装置は、ＢＡＴ部位の前側、例えば患者の前頭面の一方の側の左肩の前部に、ある期間にわたって装着し、次いで、ＢＡＴ部位の向かい合う後部側、例えば患者の前頭面の反対側の左肩の後部に、次の期間にわたって装着することができる。図７に例示される、更に別の実施形態において、装置１０は、身体１２の鎖骨上領域の矢状面Ｐの左側及び右側のうちの一方のＢＡＴ部位に近接して、ある期間にわたって装着し、次いで、装置１０は、鎖骨上領域の矢状面Ｐの左側及び右側のうちのもう一方の別のＢＡＴ部位に近接して、次の期間にわたって装着することができる。図７には、同じ装置１０が、身体１２上の異なる組織表面又は皮膚の位置に順次的に再配置されるように示されているが、本明細書で論じられるように、装置の一方又は両方をインプラントすることができ、及び／又は第１の装置をある場所に位置付け、第２の装置を第２の異なる場所に位置付けるように２つの別個の装置を患者と共に使用することができる。
【００４８】
１つの実施形態において、経皮的装置は、患者の第１の場所、例えば左鎖骨上領域に、第１の所定の期間、例えば１週間にわたって位置付けることができ、次いで、患者の第２の場所、例えば右鎖骨上領域に、第２の所定の期間、例えば１週間にわたって再配置することができる。第１及び第２の所定の期間は、互いに同じ又は異なる期間とすることができる。第１及び第２の場所は、互いに鏡像とすることかでき、例えば患者の矢状面の左及び右とすることができ、又は、該場所は、互いに非鏡像とすることができる。第１の所定の期間中に、装置は、患者を電気刺激する「オン」、例えば本明細書で論じられるパラメータのいずれかを有する電気刺激の３０分間の投与と、患者に電気刺激を送達しない「オフ」、例えばいかなる刺激もない１時間との間で、覚醒時間中の日周パターンで循環するように構成することができる。装置が「オン」であるときに送達される電気信号、例えば変調信号及び搬送波信号を含む電気信号は、連続的とすることができ、「オン」時間の開始時に、患者の最初の診察中に医師によって設定されたレベルなどの所定の最大レベルまで逓増させることができ、「オン」時間の終了時に逓減させることができ、そして、逓増時間と逓減時間との間で実質的に一定とすることができる。この信号は、任意の時間量、例えば約５分未満で、逓増及び逓減させることができる。かかる周期は、第１及び第２の所定の期間の各々の間に、並びにその後の任意の期間中に、１日あたり約１２回繰り返すことができ、例えば、第１の場所と第２の場所との間で１週間おきに繰り返して装置を切り替える。
【００４９】
別の実施形態において、経皮的装置は、患者の外皮表面に位置付けることができ、また、少なくとも１週間という期間にわたって自然な模倣パターンで患者を電気刺激するように構成することができる。この装置は、患者の皮膚上の異なる場所に再配置し、少なくとも１週間という別の期間にわたって自然な模倣パターンで患者の異なる場所を刺激することができる。この装置は、任意の数の週にわたって配置及び再配置を続けることができる。電気刺激は、固定搬送波周波数と、栄養及び患者の摂食を示す機械受容器に基づいて変化させるように構成される可変変調周波数と、を含むことができる。換言すれば、変調周波数は、患者の胃の膨張を模倣することができる。
【００５０】
更に別の実施形態において、経皮的装置は、患者の外皮表面に位置付けることができ、また、一定の強度で患者を断続的に電気刺激するように、例えば、患者に電気信号を一定の強度で送達する「オン」構成と、患者にいかなる電気信号も送達しない「オフ」構成との間を循環するように構成することができる。送達される電気信号は、「オン」期間の開始時に一定の強度まで逓増させることができ、また、「オン」期間の終了時に該一定の強度から逓減させることができる。この信号は、総「オン」時間の約４分の１にわたって逓増させ、総「オン」時間の約２分の１にわたって一定の強度で信号を送達し、そして、総「オン」時間の約４分の１にわたって逓減させるなどの、任意の時間量で逓増及び逓減させることができる。１つの実施形態において、装置は、約５０分の総「オン」時間の場合、約１５分で約０Ｈｚから約２０Ｈｚまで逓増させ、約３５分間にわたって約２０Ｈｚで刺激し、約１０分で約２０Ｈｚから約０Ｈｚまで逓減させることができる。
【００５１】
ＢＡＴを経皮的に活性化するために使用される経皮的装置は、様々なサイズ、形状、及び構成を有することができる。一般に、装置は、患者又は他の人間による手動の引き金に応答して、所定の引き金事象に応答して、又はこれらの任意の組み合わせで、電気信号を発生させるように、及び／又は組織に電気信号を所定の間隔で送達するように構成することができる。当業者によって認識されるように、また２００７年１０月３日に出願された米国特許出願公開第２００９／００９３８５８号、名称「Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｐｕｌｓｅ  Ｇｅｎｅｒａｔｏｒｓ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｎｅｒｖｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」でより詳細に論じられるように、身体は、低周波信号を減衰させ、経皮的通過のために高周波信号を必要とする。この高周波信号又は搬送波信号は、変調低周波と共に、経皮的装置によって印加して、体脂肪及び体重の減少、代謝率の増加、及び／又は共存症の改善につながるＦＦＡ又は他の脂質を消費するために、ＢＡＴを神経支配する神経を刺激することができる。
【００５２】
図８は、電気信号を発生させ、ＢＡＴなどの組織に送達するように構成された選択的神経刺激パッチハウジングの形態の経皮的装置２００の１つの例示的な実施形態を例示する。装置２００は、ＢＡＴなどの組織を刺激するための電気信号を発生させるように構成された回路化基板２０２を含む。装置２００は、適切な電源又は電池２０８、例えばリチウム電池と、第１の波形発生器２６４と、第２の波形発生器２６６と、を含むことができる。第１の波形発生器２６４及び第２の波形発生器２６６は、電池２０８に電気的に結合して、該電池によって給電することができる。波形発生器２６４、２６６は、モデル番号ＮＥ５５５でテキサス州ダラスのＴｅｘａｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓが販売するものなどの、任意の適切なタイプのものとすることができる。第１の波形発生器２６４は、第１の波形又は低周波変調信号２６８を発生させるように構成することができ、第２の波形発生器２６６は、第１の波形２６８よりも高い周波数を有する第２の波形又は搬送波信号２７０を発生させるように構成することができる。本明細書で論じられるように、かかる低周波変調信号は、それ自体が身体組織を通過して、標的神経を効果的に刺激することができない。しかしながら、第２の波形２７０は、この問題を克服し、身体組織を貫通することができる。第２の波形２７０は、第１の波形２６８と共に、Ｔｅｘａｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓが販売するＯｎ−Ｓｅｍｉ  ＭＣ１４９６という名称を有する変調器などの、振幅変調器２７２に印加することができる。
【００５３】
変調器２７２は、変調波形２７４を発生させるように構成することができ、該変調波形は、回路化基板２０２の底面でアクセス可能な１つ又は２つ以上の電極２３２に伝送される。図８は、１つの電極２３２だけを示しているが、装置２００は、２つ又はそれ以上の電極を含むことができる。電極２３２は、次に、変調波形２７４を標的神経に印加して、該標的神経を刺激するように構成することができる。図８及び図９に例示されるように、第１の波形２６８は、方形波とすることができ、第２の波形２７０は、正弦波信号とすることができる。当業者によって認識されるように、第２の波形２７０で第１の波形２６８を変調することで、図９に示される構成を有する変調波形又は信号２７４をもたらすことができる。図９の信号は、二相性であるように例示されているが、該信号は、単相性とすることができる。
【００５４】
電気信号又は他の刺激手段を印加して神経を刺激するように構成された経皮的装置の様々な例示的な実施形態は、２０１０年１２月２９日に出願された米国特許出願公開第２０１１／０２７０３６０号、名称「Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ａｎｄ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｆｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  Ｂｒｏｗｎ  Ａｄｉｐｏｓｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｕｓｉｎｇ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ｅｎｅｒｇｙ」、２００７年１１月１６日に出願された米国特許出願公開第２００９／０１３２０１８号、名称「Ｎｅｒｖｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｐａｔｃｈｅｓ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｏｒ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  Ｓｅｌｅｃｔｅｄ  Ｎｅｒｖｅｓ」、２００６年１２月１９日に出願された米国特許出願公開第２００８／０１４７１４６号、名称「Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  Ｐａｔｃｈ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」、２００５年６月７日に出願された米国特許出願公開第２００５／０２７７９９８号、名称「Ｓｙｓｔｅｍ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｎｅｒｖｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」、２００６年１月３１日に出願された米国特許出願公開第２００６／０１９５１５３号、名称「Ｓｙｓｔｅｍ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｂｏｄｙ  Ｐａｒｔｓ」、２００６年８月２日に出願された米国特許出願公開第２００７／０１８５５４１号、名称「Ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅ  Ｍｅｓｈ  Ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」、２００６年１月３１日に出願された米国特許出願公開第２００６／０１９５１４６号、名称「Ｓｙｓｔｅｍ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｂｏｄｙ  Ｐａｒｔｓ」、２００６年１２月１日に出願された米国特許出願公開第２００８／０１３２９６２号、名称「Ｓｙｓｔｅｍ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ」、２００６年１２月１９日に出願された米国特許出願公開第２００８／０１４７１４６号、名称「Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  Ｐａｔｃｈ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」、２００７年１２月１４日に出願された米国特許出願公開第２００９／０１５７１４９号、「Ｄｅｒｍａｔｏｍｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」、２００７年１２月６日に出願された米国特許出願公開第２００９／０１４９９１８号、名称「Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ａｎｔｅｎｎａ」、２００７年１１月１６日に出願された米国特許出願公開第２００９／０１３２０１８号、名称「Ｎｅｒｖｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｐａｔｃｈｅｓ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｏｒ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  Ｓｅｌｅｃｔｅｄ  Ｎｅｒｖｅｓ」、２００８年１２月１９日に出願された米国特許出願第１２／３１７，１９３号、名称「Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  Ｔｈｅ  Ｓｔｉｍｕｌｕｓ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｉｎ  Ａ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｂａｓｅｄ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅ」、２００８年１２月１９日に出願された米国特許出願第１２／３１７，１９４号、名称「Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｏｆ  Ａｎ  Ｅｘｔｅｒｎａｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ｂａｓｅｄ  Ｏｎ  Ｆｉｒｉｎｇ  Ｏｆ  Ａｃｔｉｏｎ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｉｎ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｎｅｒｖｅ」、２００９年３月２０日に出願された米国特許出願第１２／４０７，８４０号、名称「Ｓｅｌｆ−Ｌｏｃａｔｉｎｇ，Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，Ａｎｄ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｌｏｃａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐａｔｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｔｈｅｒｅｆｏｒ」、２００９年１０月２６日に出願された米国特許出願公開第２０１１／００９４７７３号、名称「Ｏｆｆｓｅｔ  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ」、及び２０１２年５月１０日に出願された米国特許第８，８１２，１００号、名称「Ａ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｓｅｌｆ−Ｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ  Ｏｆ  Ａ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ｔｏ  Ａｃｔｉｖａｔｅ  Ｂｒｏｗｎ  Ａｄｉｐｏｓｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｄｅｐｏｔ  Ｉｎ  Ｓｕｐｒａｃｌａｖｉｃｕｌａｒ  Ｆｏｓｓａ  Ｒｅｇｉｏｎ」、において更に詳細に説明されている。
【００５５】
例示的な一実施形態において、経皮的装置は、外皮表面に適用し、該皮膚表面の下の組織に、例えば下にあるＢＡＴに電気信号を送達するように構成された、電気刺激パッチを含むことができる。このパッチは、信号発生器でそれ自体の電気信号を発生させるように、及び／又はパッチと電子通信している供給源からパッチによって受信される電気信号を送達するように構成することができる。この装置は、無線とすることができ、また、内蔵及び／又は外部の供給源、例えば誘導電力伝送によって給電することができる。パッチは、当業者によって認識されるように、任意の方法で皮膚に取り付けることができる。パッチ適用の非限定的な例としては、局所的に（例えば、パッチの縁に）皮膚用接着剤を使用すること、全体的に（例えば、パッチの皮膚接触面に）皮膚用接着剤を使用すること、その上を覆う支持物（例えば、縁部にテープの付いたガーゼ）を使用すること、交換性を可能にする接着フレーム（例えば、ブレース又は衣料品）を使用すること、無線接続性（例えば、ブルートゥース）又は経皮的電極と共に皮下に配置すること、及びこれらの任意の組み合わせを使用すること、が挙げられる。電極は、コントローラが電極の少なくともいくつかの機能、例えば電極のオン／オフ状態、及び振幅、周波数、トレインの長さなどのパラメータの調整を制御することができるように、電極と電子通信しているコントローラと相互作用するように構成された受信機回路を含むことができる。
【００５６】
使用に際して、上で述べたように、電気刺激パッチは、必要に応じて、連続的又は断続的に装着することができる。経皮的適用において、以前に述べた米国特許出願公開第２００９／０１３２０１８号において説明されているものなどのパッチは、高周波搬送波形と結合される神経を刺激するように設計される第１の波形を用いた二重波形手法を使用して、皮膚を通して伝送するように設計することができる。パッチは、患者の背中の左鎖骨上領域の上などのＢＡＴ部位に近接して、所定の時間量、例えば１２時間、１日、１週間未満、７日（１週間）、１ヶ月（４週間）、などにわたって設置することができ、また、ＢＡＴに電気信号を連続的に送達することができる。上で述べたように、ＢＡＴ部位は、ＢＡＴ部位に近接してパッチを適用する前に患者を撮像することによって識別することができる。接着剤の変性を伴わずに患者の皮膚に固着させておくことができる最長期間は、恐らく７日間であり、したがって、７日間を、接着剤でパッチを皮膚に適用するための好適な所定の時間量とすることができる。この所定の時間量を経過した後に、パッチは、医療専門家又は患者によって取り除くことができ、同じパッチ、より好ましくは、新しいパッチを、例えば患者の背中の右鎖骨上領域上に、別の所定の時間量にわたって配置することができ、この別の所定の時間量は、患者に第１のパッチを適用したときと同じ又は異なる所定の時間量とすることができる。この過程は、治療期間中に繰り返すことができ、該治療期間は、数日、数週間、数ヶ月、又は数年とすることができる。いくつかの実施形態において、この過程は、少なくとも１つの閾値事象、例えば所定の時間量、患者による所定量の体重減少などの所定の生理学的効果、などが起こるまで繰り返すことができる。同じパッチを、第１の領域、例えば左鎖骨上領域から、第２の領域である右鎖骨上領域に再配置する場合、該パッチは、第１の領域から取り外した後に、かつ第２の領域に設置される前に、再調整することができる。再調整としては、当業者によって認識されるように、任意の１つ又は２つ以上の行動、例えば１つ又は２つ以上のパッチ構成要素、例えば電池、接着剤などの交換、パッチの洗浄、などを挙げることができる。
【００５７】
長期間にわたって患者に関する連続的又は慢性的な効果を有する体重減少手術をより正確にシミュレーションするために、パッチを患者に配置し、長期間、好ましくは所定の時間量にわたって、該患者に連続的又は慢性的に電気信号を送達することができる。例示的な一実施形態において、この所定の時間量は、少なくとも４週間とすることができる。電気信号は、所定の時間量にわたって、同じＢＡＴ部位に送達することができ、又は２つ又はそれ以上の異なるＢＡＴ部位が、該所定の時間量を通して刺激することができ、例えば、左鎖骨上領域及び右鎖骨上領域が、７日間ずつ交互に、合計で１ヶ月の所定期間になるまで刺激される。ＢＡＴを活性化する、連続的又は慢性的な神経刺激は、経時的にＢＡＴのエネルギー消費を増加させ、潜在的には、周期的又は断続的な神経刺激よりも、多い又は早い体重減少、速い代謝率、及び／又は良好な共存性の改善を誘発することができる。電気信号は、同じとすることができ、又はその時間量中に変化させることができ、よって、電気信号は、手術の常時結果を模倣する常時処置を提供するために、患者に連続的かつ慢性的に適用される。患者が電気的に刺激される連続量は、任意の１つのＢＡＴ部位の連続的な活性化（例えば、単一のＢＡＴ部位の活性化）、２つ若しくはそれ以上のＢＡＴ部位の逐次的な活性化、２つ若しくはそれ以上のＢＡＴ部位の同時活性化、又はこれらの任意の組み合わせの総量とすることができる。異なるＢＡＴ部位の逐次的な活性化の総時間量は、一方のＢＡＴ部位の活性化が、脳に、もう一方のＢＡＴ部位におけるＢＡＴ活性化のための信号を送らせることができるので、異なるＢＡＴ活性化領域であっても、１つの長い時間量とみなすことができる。
【００５８】
一般に、ＢＡＴの直接的な活性化は、ＢＡＴ部位に近接して皮膚表面の下に、例えばＢＡＴ部位内に装置をインプラントすることと、ＢＡＴ部位を神経支配する神経及び／又は褐色脂肪細胞に直接電気信号を送達するように装置を起動させることと、を含み得る。ＢＡＴ自体は、密に神経支配され、各褐色脂肪細胞は、それ自体の神経終末と関連付けられ、これは、ＢＡＴを直接刺激することで、全てではないとしても、多数の褐色脂肪細胞を標的とし、神経を脱分極させることができ、ＢＡＴの活性化につながることを示唆している。ＢＡＴを神経支配する交感神経には、当業者によって認識されるように、標準的な外科技術を通して直接接近することができる。装置は、神経にインプラントするか、又は神経細胞の本体若しくは核周部、樹状突起、終末分枝、シナプス、ミエリン鞘、ランヴィエ絞輪、シュワン核、又は他のグリア細胞に、若しくはその近くに配置して、神経を刺激することができる。かかる装置をインプラントするには、外科的処置が必要になり得るが、かかるインプラントは、典型的には、比較的短時間の外来処置であり、胃バイパスなどの、より長く、より複雑な外科処置よりも危険性が大幅に減少する。例示的な一実施形態において、少なくとも２つの電極を有する刺激装置は、患者に少なくとも部分的にインプラントすることができ（例えば、患者の皮膚に取り付けられた外部刺激器と通信しているインプラントした電極アレイ、刺激器を含み、導体（例えば、ニードル、導電性ゲル、など）に結合される経皮的電極と通信している経皮的システム、など）、より好ましくは、患者の体内に完全にインプラントすることができる（例えば、電極アレイを含む、インプラントされたマイクロ刺激器、インプラント可能なパルス発生器（ＩＰＧ）、並びに電極アレイとＩＰＧとを接続するリード線、統合された電極アレイ及びＩＰＧを含む、インプラントされたマイクロ刺激器、など）。パッチの１つの例としては、Ｓｍａｒｔｐａｔｃｈ（ＳＰＲ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、クリーブランド、オハイオ州）が挙げられる。電極アレイの１つの例としては、可撓性で平坦なアレイが挙げられる。当業者は、任意の数の電極、例えば１つ又は２つ以上の電極を、患者に少なくとも部分的にインプラントすることができることを認識するであろう。少なくとも１つの電極のリード線を、ＢＡＴを神経支配する神経に十分に近い場所にインプラントすることができ、よって、活性化されたときに、少なくとも１つの電極を通して送信される信号が、隣接する神経に十分に伝達され、これらの神経を脱分極させる。上で述べたように、電極は、コントローラが電極の少なくともいくつかの機能、例えば電極のオン／オフ状態、及び振幅、周波数、トレインの長さなどのパラメータの調整を制御することができるように、電極と電子通信しているコントローラと相互作用するように構成された受信機回路を含むことができる。
【００５９】
図１０は、電気信号を発生させ、ＢＡＴなどの組織に送達するように構成された、インプラント可能な装置１００の１つの例示的な実施形態を例示する。インプラント可能な装置１００は、適切な電源又は電池１０４、例えばリチウム電池に結合されたハウジング１０２と、第１の波形発生器１０６と、第２の波形発生器１１０と、を含むことができる。例示される実施形態にあるように、電池１０４、並びに第１及び第２の波形発生器は、ハウジング１０２内に位置付けることができる。別の実施形態において、電池は、ハウジングの外部とすることができ、また、ハウジングに有線又は無線で結合することができる。ハウジング１０２は、好ましくは生体適合材料で作製される。第１の波形発生器１０６及び第２の波形発生器１１０は、電池１０４に電気的に結合して、電池１０４によって給電することができる。波形発生器１０６、１１０は、モデル番号ＮＥ５５５でテキサス州ダラスのＴｅｘａｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓが販売するものなどの、任意の適切なタイプのものとすることができる。第１の波形発生器１０６は、第１の波形又は低周波変調信号１０８を発生させるように構成することができ、第２の波形発生器１１０は、第１の波形１０８よりも高い周波数を有する第２の波形又は搬送波信号１１２を発生させるように構成することができる。搬送波信号１１２は、より少ないエネルギーを使用することによって、ＢＡＴ及び／又はＢＡＴを神経支配する神経をより刺激し易くすることができ、及び／又は患者にとってより快適な電気信号にすることができる。本明細書で論じられるように、第１の波形１０８は、それ自体が身体組織を容易に通過して、標的神経を効果的に刺激することができない。しかしながら、第２の波形１１２は、電気信号が身体組織を貫通することを補助することができる。第２の波形１１２は、第１の波形１０８と共に、Ｔｅｘａｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓが販売するＯｎ−Ｓｅｍｉ  ＭＣ１４９６という名称を有する変調器などの、振幅変調器１１４に印加することができる。
【００６０】
変調器１１４は、リード線１１８を通して１つ又は２つ以上の電極１２０に伝送される変調波形１１６を発生させるように構成することができる。４つの電極が例示されているが、装置１００は、任意のサイズ及び形状を有する任意の数の電極を含むことができる。リード線１１８は、例示される実施形態にあるように、可撓性とすることができる。電極１２０は、次に、変調波形１１６を標的神経１２２に印加して、標的神経１２２を刺激するように構成することができる。図６及び図１１に例示されるように、第１の波形１０８は、方形波とすることができ、第２の波形１１２は、正弦波信号とすることができる。当業者によって認識されるように、第２の波形１１２で第１の波形１０８を変調することで、図６に示される構成を有する変調波形又は信号１１６をもたらすことができる。
【００６１】
電極が患者の皮下にインプラントされた場合、インプラントされた電極がＢＡＴ部位の十分近くにあれば、標的を刺激するために変調信号だけで十分であり得るので、インプラントされた電極に伝送される波形は、変調信号を含むが、搬送波信号を含まないことができる。しかしながら、インプラントされた電極に伝送される波形は、変調信号及び搬送波信号の双方を含むことができる。
【００６２】
電気信号を直接印加して神経を刺激するように構成された装置の様々な例示的な実施形態は、２０１０年１２月２９日に出願された米国特許出願公開第２０１１／０２７０３６０号、名称「Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ａｎｄ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｆｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  Ｂｒｏｗｎ  Ａｄｉｐｏｓｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｕｓｉｎｇ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ｅｎｅｒｇｙ」、２００５年１月２６日に出願された米国特許出願公開第２００５／０１７７０６７号、名称「Ｓｙｓｔｅｍ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｕｒｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏ−Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ」、２００６年１２月７日に出願された米国特許出願公開第２００８／０１３９８７５号、名称「Ｓｙｓｔｅｍ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｕｒｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏ−Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、２００７年１０月３日に出願された米国特許出願公開第２００９／００９３８５８号、名称「Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｐｕｌｓｅ  Ｇｅｎｅｒａｔｏｒｓ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｎｅｒｖｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」、２０１０年３月２６日に出願された米国特許出願公開第２０１０／０２４９６７７号、名称「Ｐｉｅｚｏｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅ」、２００４年６月２４日に出願された米国特許出願公開第２００５／０２８８７４０号、名称「Ｌｏｗ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｔｅｌｅｍｅｔｒｙ  Ｔｏ  Ｉｍｐｌａｎｔｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ」、２００４年６月２４日に出願された米国特許第７，５９９，７４３号、名称「Ｌｏｗ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｔｏ  Ｉｍｐｌａｎｔｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ，」、２００４年６月２４日に出願された米国特許第７，５９９，７４４号、名称「Ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｃｏｉｌ  Ｗｉｔｈ  Ａ  Ｈｉｇｈ  Ａｓｐｅｃｔ  Ｆｅｒｒｉｔｅ  Ｃｏｒｅ」、２００４年６月２４日に出願された米国特許第７，１９１，００７号、名称「Ｓｐａｔｉａｌｌｙ  Ｄｅｃｏｕｐｌｅｄ  Ｔｗｉｎ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｃｏｉｌｓ  Ｆｏｒ  Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  Ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  （ＴＥＴ）  Ｐｏｗｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ」、及び２００４年１１月３０日に発行された国際特許出願公開第ＷＯ１９８９０１１７０１号として公開された欧州特許出願公開第３７７６９５号、名称「Ｉｎｔｅｒｒｏｇａｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｒｅｍｏｔｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｄｅｖｉｃｅ」、において更に詳細に説明されている。
【００６３】
使用に際して、インプラント可能な電気刺激装置の少なくとも１つの電極は、ＢＡＴ部位の領域の中に配置し、信号発生器に結合することができる。当業者によって認識されるように、信号発生器は、様々なサイズ、形状、及び構成を有することができ、また、患者の外部とするか、又は心臓ペースメーカーに類似して患者にインプラントすることができる。信号発生器は、ＢＡＴに送達される電気信号を作り出すことができ、例えば手動、自動などで活性化されると、連続的にオンにすることができる。信号発生器は、患者の皮膚の外部にある装置と電子通信して、該装置をオン及びオフにすること、信号の特徴を調整すること、などができる。この外部装置は、例えばベルト、ネックレス、シャツ若しくは他の衣類、椅子若しくは枕などの家具若しくは備品を使用して、患者の皮膚の近くに位置付けることができ、又は患者と同じ部屋若しくは同じ建物の中の他の所に位置付けられる供給源など、患者の皮膚からある距離だけ離すことができる。電気刺激装置は、起動距離、例えば、電源にどのくらい近付いたときに、電気刺激装置の電源をオンにし、及び／又は電気信号を送達しなければならないか、を制御するように構成された回路を含むことができる。それに応じて、外部装置は、電気刺激装置の回路に信号を伝送するように構成された送信機を含むことができる。インプラントされた場合に、信号発生器は、内部電源、例えば電池、キャパシタ、刺激電極、振動又は別様には移動したときに有線コイル内に電気信号を発生させるように構成された該有線コイル内に位置付けられる磁石などの運動エネルギー源、などを含むことができる。１つの実施形態において、電池は、フロリダ州レイクランドのＳｏｌｉｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．から入手可能なＦｌｅｘｉｏｎ電池などの、可撓性電池を含むことができる。別の実施形態において、電池は、注入可能なナノ材料電池を含むことができる。電源は、経皮的手段によって、例えば経皮的エネルギー伝達（ＴＥＴ）又は誘導結合コイルを通して再充電されるように構成することができ、及び／又は電源がどれくらい長く装置に電力を供給することを意図しているかにかかわらず、長期間、例えば数ヶ月又は数年にわたって電力を供給することができる。いくつかの実施形態において、電源は、電池が交換可能又は再充電可能である場合に、及び／又は装置の実体財産を、より小さい低電力の電池を使用して保存することができる場合に、長期間よりも短い期間、例えば約７日間にわたって電力を供給するように構成することができる。いくつかの実施形態において、信号発生器は、パルスを発生させるように構成された内蔵の電極パッチを含むことができ、それによって、電池に対する必要性を排除する。
【００６４】
信号発生器及び／又は装置若しくは外部装置の任意の他の部分は、当業者によって認識されるように、ＢＡＴの活性化に関連する１つ又は２つ以上の物理的信号を測定し、記録するように構成することができる。非限定的な例として、物理的信号としては、電圧、電流、インピーダンス、温度、時間、水分、塩分、ｐＨ、ホルモン若しくは他の化学物質の濃度、などを挙げることができる。記録された物理的信号は、システムの性能及び褐色脂肪活性化の有効性を評価するために、患者の医師に提示することができる。また、記録された物理的信号は、閉ループフィードバック構成で使用して、装置、例えばコントローラが、治療に使用される電気信号の設定を動的に調整することを可能にすることができる。
【００６５】
いくつかの実施形態において、ＢＡＴは、第１の電気信号及び第２の電気信号を使用して刺激することができる。第１の電気信号は、交感神経を刺激するように構成することができ、第２の電気信号は、他の神経タイプを抑制するように、例えば副交感神経及び／又は感覚神経を抑制するように構成することができる。第１及び第２の電気信号はどちらも、経皮的に送達することができ、これは、患者に経皮的に適用される同じデバイスを使用して第１及び第２の電気信号を送達することを可能にすることによって、第１及び第２の電気信号の印加を容易にすることができる。別の実施形態において、第１及び第２の電気信号のどちらも、直接送達することができ、これは、控え目なＢＡＴの刺激を可能にすることができる。第１の電気信号を印加して交感神経神経を刺激し、第２の電気信号を印加して別の神経タイプを抑制する実施形態は、２０１４年１２月２９日に出願された米国特許出願第１４／５８４，０４６号、名称「Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ａｎｄ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｆｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  Ｎｅｒｖｅｓ  Ｗｈｅｎ  Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  Ｂｒｏｗｎ  Ａｄｉｐｏｓｅ  Ｔｉｓｓｕｅ」において更に説明されており、それらの全容を参照によって本明細書に援用する。
【００６６】
ＢＡＴ及びＢＡＴを神経支配する神経は、それぞれ、経皮的に（例えば、患者の身体の外側から）、又は直接（例えば、患者の身体との直接接触によって）刺激することができる。皮下の例として、刺激器は、ＢＡＴ部位と直接接触するように患者の体内に完全にインプラントして、ＢＡＴ部位の活性化を可能にすることができる。別の皮下の例として、刺激器は、ＢＡＴを神経支配する神経と直接接触するように患者の体内に完全にインプラントして、神経の活性化を可能にすることができる。経皮的な例として、刺激器は、ＢＡＴと直接接触するように患者の体内に部分的にインプラントして、ＢＡＴ部位の活性化を可能にすることができ、例えば、少なくとも１つの電極から皮膚表面を通ってＢＡＴ部位まで延在する少なくとも１つの導体を伴う、患者の皮膚表面に位置付けられる少なくとも１つの電極を含む外部スキンパッチ、少なくとも１つの電極から皮膚表面を通ってＢＡＴ部位まで延在する少なくとも１つの発光光ファイバワイヤを伴う、患者の皮膚表面に位置付けられる少なくとも１つの電極を含む、外部スキンパッチ、などである。別の経皮的な例として、刺激器は、ＢＡＴ部位を神経支配する神経と直接接触するように患者の体内に部分的にインプラントして、神経の活性化を可能にすることができ、例えば、少なくとも１つの電極から皮膚表面を通って神経まで延在する少なくとも１つの導電性ニードルを伴う、患者の皮膚表面に位置付けられる少なくとも１つの電極を含む外部スキンパッチ、少なくとも１つの電極から皮膚表面を通って神経まで延在する少なくとも１つの発光光ファイバを伴う、患者の皮膚表面に位置付けられる少なくとも１つの電極を含む外部スキンパッチ、などである。経皮的な例として、刺激器は、ＢＡＴ部位に近接して患者の外部に位置付けて、該ＢＡＴ部位の活性化を可能にすることができ、例えば、少なくとも１つの電極に結合された導電性ゲルを伴う、患者の皮膚表面に位置付けられる少なくとも１つの電極を含む外部スキンパッチ、などである。
【００６７】
以下の実施例は、電気エネルギーを使用してＢＡＴを活性化することに関連する方法及び装置を提供する。本発明は、添付の特許請求の範囲によって示される場合を除いて、以下の実施例において具体的に示され、説明されるものによって必ずしも限定されない。
【実施例】
【００６８】
（実施例１）
年齢の範囲が２６〜６４（平均年齢：３７．８歳）で、ＢＭＩの範囲が２０〜３１（平均ＢＭＩ：２３）である、６体が男性で４体が女性の１０体のヒトの死体被検体から得られた鎖骨上の脂肪部位を使用して、研究を行った。
【００６９】
図１２は、被検体から組織試料を採取する部位３００を示す。図１２は、黒い領域が冷環境におけるＢＡＴを示す、低温に曝露された被験体のうちの１体のＰＥＴ−ＣＴスキャンである。１０の事例のうち７つで、部位３００においてＢＡＴが見出された。ＢＡＴが見出されなかった３つの事例は、６０歳を超えた被検体であり、それによって、ＢＡＴの相関性が若年者に存在することを示している。更に下で論じられるように、ＢＡＴは、ＢＡＴを示すＵＣＰ１の存在を確認することによって視覚的に識別し、交感神経線維の存在は、チロシン水酸化酵素（ＴＨ）を評価することによって確認して、ノルアドレナリン作動性神経の量を決定し、それらの分布を視覚化した。
【００７０】
被験体の各々から組織試料を採取するために、胸部を開き、次いで、心膜嚢を開いた。大動脈経路に沿って、右腕頭動脈に到達し、そして、鎖骨上の脂肪部位を切開した。組織は、直ちにパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）４％に浸漬し、４℃で一晩保った。次の日に、試料を肉眼解剖学レベルで解析した。
【００７１】
個々の試料の平均寸法は、約３ｃｍであった。封入、組織学的試料の調製、及びそれに伴う免疫組織化学的分析のために、試料のそれぞれを１ｃｍ３の３〜４つの断片に分割した。
【００７２】
続く工程は、切片化のための組織の脱水及びパラフィン包埋である。３つの異なるレベル（５００μｍ離れている）からの切片を、ヘマトキシリン及びエオシンで染色して、形態、免疫組織化学、及び形態計測を評価した。全ての観察は、Ｎｉｋｏｎ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ８０ｉ光学顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ、日本）で行った。
【００７３】
切片レベル毎に、厚さ３μｍの脱脂切片を、アビジン−ビオチン複合体法（ＡＢＣ）に従って、以下のように処理した。１）メタノール中の３％の過酸化水素による内在性ペルオキシダーゼの遮断、２）非特異性バックグランドを低減させるための、２０分間の正常血清（１：７５）、３）一次抗体（ＵＣＰ１及びＴＨ）による４℃で一晩の培養、４）二次ＩｇＧビオチン抱合抗体（１：２００、Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｓ、バーリンゲーム、カリフォルニア州）による培養、５）ＡＢＣキット（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｓ、バーリンゲーム、カリフォルニア州）、及び６）基質としてのＳｉｇｍａ  Ｆａｓｔ  ３，３’−ジアミノベンジジンによってペルオキシダーゼを出現させるための酵素反応。最後に、切片を、ヘマトキシリンによって対比染色し、Ｅｕｋｉｔｔ（Ｆｌｕｋａ、ハイデルベルク、ドイツ）に載置した。
【００７４】
可視的な神経束が脂肪体に進入することが認められた。鎖骨上領域（下頸部に見出される大きい血管の近く）で採取した脂肪と密に関係する解剖可能な神経束があった。大部分の事例において、組織の大きい断片の中の可視的な束を分離することが可能であった。ＢＡＴの存在は、最初に、多房性の細胞を探す組織学（Ｈ＆Ｅ）によって評価し、次いで、ＵＣＰ１に対する免疫染色によって確認した。異なる被検体において、ＵＣＰ１に対して僅かに陽性の小さい焦点から、ＵＣＰ１に対して強く陽性の大きな量にわたる、異なる程度の免疫反応性が見出された。この変化性は、個体差に関連し得るが、異なるパラメータ（環境条件、並びに自明の検査のタイミングに関連する技術的な問題など）にも関連し得る。しかしながら、ＢＡＴが存在しない脂肪組織の肉眼的な外見は、組織学的検査によってＢＡＴが実際に見出されたものと共通するいくつかの特徴を示した。これらの組織は、小葉によって構築されたものであり、具体的には、組織学が、組織の核の中の小さいサイズの脂肪細胞の視覚化を可能にする。これは、この組織が褐色様（より若い人々に見出される）からより白色様の形態（高齢の人々に見出される）への転換過程において起こり得る中間工程であり、これは、特定の場所におけるＢＡＴの累進的な喪失を説明する最近のデータと一致している。この転換は、主に、ＢＡＴからＷＡＴ（分化転換）への表現型転換によるものであり得る。
【００７５】
動物モデル（例えば、ネズミの肩甲骨間のＢＡＴ）に類似して、ヒトの被験体において異なるサイズを有する神経は、鎖骨上の場所で脂肪体に進入することが観察された。神経は、実質に近接して視覚化され、脂肪組織自体との機能的相互作用を有する可能性が最も高い。直径が１００μｍ未満の神経は、ＴＨに対して強く陽性であり（交感神経線維）、該神経は、通常、小葉間の位置の組織の大きい血管の周囲に見出される。１００μｍを超える（例えば、５００μｍを超える、８００〜１０００μｍの範囲、など）神経は、通常、ＴＨに対して陰性であることが観察された。これらの神経のうちのいくつかは、ＴＨに対して部分的に陽性であることが観察されたが、これは恐らく、より大きい神経において、異なる神経線維タイプが異なる割合で存在し、交感神経及び知覚線維を担持しているからである。視覚的評価では、１００μｍの最大寸法を有する線維の８０〜９０％がＴＨに対して陽性であった。
【００７６】
観察した交感神経は、ＢＡＴ組織の中に位置していた。ＢＡＴを直接神経支配する神経線維の直径は、軸索直径について０．１４μｍ±０．０５μｍ（ｎ＝８７）、及び静脈瘤直径について０．６０μｍ±０．０５μｍ（ｎ＝２３８）と識別された。全ての線維の平均は、０．４７μｍ±０．３３μｍと識別された。交感神経系の構造に基づいて、測定した線維は、小径で節後の無髄線維である。
【００７７】
（実施例２）
研究は、イヌの脛骨神経の経皮的刺激を調査して行った。伝導速度を算出するために、神経電気記録図（ＥＮＧ）の応答の潜在期間を使用した。使用した電極は、直径３．１８ｃｍ（１．２５インチ）であり、円形の経皮的電気神経刺激（ＴＥＮＳ）電極が覆う表面積は、７．９２ｃｍ２であった。刺激した線維、例えば有髄線維は、２μｍ〜６μｍの直径を有した。印加した電気信号は、５０ｍＡ〜３００ｍＡの範囲のピーク電流を有した。イヌには麻酔をかけていたので、この研究では、３００ｍＡの最大のピーク電流が問題なく印加された。３００ｍＡの最大のピーク電流は、意識がある被験体に不快感を引き起こし得るので、通常は、該被検体に印加されない。意識がある被験体に対する最大のピーク電流は、約１００ｍＡとすることができる。研究を再度参照すると、電流密度は、６．３１ｍＡ／ｃｍ２〜３７．９ｍＡ／ｃｍ２の範囲であった。図１３は、適用した方形パルスの神経電気記録（ＥＮＧ）を示す。図１４は、交感神経系（ＳＮＳ）のＥＮＧを示す。
【００７８】
下記の表１は、脛骨神経経皮的刺激のＡ／Ｂ線維閾値を示す。
【００７９】
【表１】
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【００８０】
下記の表２は、経皮的な刺激が、２μｍ未満の直径を有する神経線維を刺激することが可能であったことを示す。表２において、２０ｍ／ｓは、線維Ａと線維Ｂとの間のカットオフであり、直径に使用した換算係数は、５ｍ／ｓの伝導速度＝１μｍの直径であった。表２に示される線維よりも小さい直径の線維は、電極構成が最適化されている場合に刺激することができる。
【００８１】
【表２】
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【００８２】
結論
本明細書に開示される装置は、１回の使用後に廃棄されるように設計されてもよいし、又は複数回使用されるように設計されてもよい。しかしながら、いずれの場合も、本装置は、少なくとも１回の使用後に再使用のために再調整することができる。再調整には、装置の分解工程、それに続く特定の部品の洗浄工程又は交換工程、及びその後の再組立工程の任意の組み合わせを含むことができる。特に、装置は分解可能であり、装置の任意の数の特定の部品又は部分を、任意の組み合わせで選択的に交換又は取り除くことができる。特定の部分を洗浄及び／又は交換したら、装置を後の使用のために、再調整施設で、又は外科処置の直前に外科チームによって再組み立てすることができる。当業者であれば、装置の再調整が、分解、洗浄／交換、及び再組立のための様々な技術を利用できることを理解するであろう。かかる技術の使用、及び結果として得られる再調整された装置は、全て本発明の範囲内にある。
【００８３】
好ましくは、本明細書で説明される本発明は、使用前に処理される。最初に、新しい又は使用済みの器具を入手し、必要であれば洗浄する。次いで器具を滅菌することができる。１つの滅菌技術では、器具は、プラスチックバッグ又はＴＹＶＥＫバッグなど、閉鎖され封止された容器に入れられる。次に、容器及び器具は、γ線、Ｘ線、及び高エネルギー電子など、容器を透過することができる放射線照射野に入れられる。放射線は、器具上又は容器内の細菌を死滅させる。次に、滅菌された器具を滅菌容器に格納することができる。封止された容器は、医療設備において開封されるまで器具を滅菌状態に保つ。
【００８４】
装置は滅菌されることが好ましい。これは、ベータ線又はガンマ線放射、酸化エチレン、蒸気、及び液浴（例えば、低温浸漬）などの当業者には周知の様々な方法によって行うことができる。内部回路を含む装置を滅菌する例示的な実施形態が、２００８年２月８日に出願された米国特許出願公開第２００９／０２０２３８７号、名称「Ｓｙｓｔｅｍ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｆ  Ｓｔｅｒｉｌｉｚｉｎｇ  Ａｎ  Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ」に、更に詳細に記載されている。装置は、インプラントされる場合、密封封止されることが好ましい。これは、当業者に既知の様々な方法によって行うことができる。
【００８５】
当業者には、上述の実施形態に基づいた本発明の更なる特徴及び利点が認識されよう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によって示される場合を除き、具体的に示され説明された内容により限定されるものではない。本明細書に引用される全ての刊行物及び参照文献はそれらの全容を参照によって本明細書に明示的に援用するものである。
【００８６】
〔実施の態様〕
（１）  医療方法であって、
褐色脂肪組織（ＢＡＴ）の部位（depot）に近接する患者の組織と接触して装置を位置付けることと、
前記患者に電気信号を経皮的に送達するように前記装置を起動させて、前記ＢＡＴの中の第１の神経タイプを、前記ＢＡＴの中の第２の異なる神経タイプを活性化することなく活性化することであって、前記第１の神経タイプが、前記第２の神経タイプよりも小さい直径を有し、前記電気信号が、少なくとも約５０ｍＡであるピーク電流を有する、活性化することと、を含む、方法。
（２）  前記第１の神経タイプが、交感神経を含み、前記第２の神経タイプが、副交感神経を含む、実施態様１に記載の方法。
（３）  前記第１の神経タイプが、交感神経を含み、前記第２の神経タイプが、感覚神経を含む、実施態様１に記載の方法。
（４）  前記電気信号が、約５０ｍＡ〜１００ｍＡの範囲のピーク電流を有する、実施態様１に記載の方法。
（５）  前記電気信号が、少なくとも１０ｍＡの電流を有する、実施態様１に記載の方法。
【００８７】
（６）  前記電気信号が、約４００μｓ未満のパルス幅を有する、実施態様１に記載の方法。
（７）  前記電気信号が、少なくとも１日の間、前記患者に連続的に送達される、実施態様１に記載の方法。
（８）  前記装置を位置付けることが、前記患者の外部に前記装置の少なくとも一部分を位置付けることを含み、前記方法が、
前記ＢＡＴの中の前記第１の神経タイプを活性化するための前記電気信号の前記送達後、前記装置を前記患者の前記組織と接触した状態から外すことと、
前記装置をＢＡＴの異なる部位に近接する前記患者の組織と接触して再位置付けすることと、
前記患者に第２の電気信号を送達するように前記装置を起動させて、前記ＢＡＴの異なる部位の中の前記第１の神経タイプを、前記ＢＡＴの異なる部位の中の第２の異なる神経タイプを活性化することなく活性化することと、を更に含む、実施態様１に記載の方法。
（９）  医療方法であって、
褐色脂肪組織（ＢＡＴ）の部位に近接する患者の組織と接触して装置を位置付けることと、
前記患者に電気信号を送達するように前記装置を起動させて、前記ＢＡＴの中の有髄ニューロンを活性化することなく、前記ＢＡＴの中の無髄ニューロンを活性化することであって、前記電気信号が、少なくとも１０ｍＡの電流を有する、活性化することと、を含む、方法。
（１０）  前記有髄ニューロンが、約２μｍ〜６μｍの範囲の直径を有する、実施態様９に記載の方法。
【００８８】
（１１）  前記電気信号のピーク電流が、約５０ｍＡ〜１００ｍＡの範囲である、実施態様９に記載の方法。
（１２）  前記電気信号が、約４００μｓ未満のパルス幅を有する、実施態様９に記載の方法。
（１３）  前記装置を位置付けることが、前記装置を前記患者の外皮表面に経皮的に適用することを含む、実施態様９に記載の方法。
（１４）  前記装置を位置付けることが、前記装置の一部分を前記患者内の皮下に位置付けることを含む、実施態様９に記載の方法。
（１５）  前記装置を位置付けることが、前記装置全体を前記患者内にインプラントすることを含む、実施態様９に記載の方法。
【００８９】
（１６）  前記装置が、少なくとも１日の間、前記患者の前記組織と連続的に直接接触した状態であり、前記装置が、前記少なくとも１日の間、前記患者に前記電気信号を連続的に送達する、実施態様９に記載の方法。
（１７）  医療器具であって、
褐色脂肪組織（ＢＡＴ）の部位に近接する患者の組織に直接接触し、かつ前記患者に電気信号を送達して、前記ＢＡＴの中の第１の神経タイプを、前記ＢＡＴの中の第２の異なる神経タイプを活性化することなく活性化するように構成された、少なくとも１つの電極であって、前記第１の神経タイプが、前記第２の神経タイプよりも小さい直径を有する、少なくとも１つの電極と、
前記少なくとも１つの電極と電気通信し、前記少なくとも１つの電極によって送達される前記電気信号を発生させるように構成された、少なくとも１つの信号発生器と、を備える、医療器具。
（１８）  前記少なくとも１つの電極が、前記ＢＡＴの部位、前記第１の神経タイプ、及び前記第２の神経タイプのうちの少なくとも１つに直接接触した状態で、前記器具の全体が、前記患者内にインプラントされるように構成されている、実施態様１７に記載の器具。
（１９）  前記器具の一部分だけが、前記患者内にインプラントされるように構成されている、実施態様１７に記載の器具。
（２０）  前記少なくとも１つの電極が、前記患者の完全に外部に位置付けられ、前記患者の皮膚表面に位置付けられるように構成されている、実施態様１７に記載の器具。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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2018504254.tif 000020
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