(57)【要約】  本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療のための抗ＡＭＤハーブ組成物を開示する。より具体的には、本発明は、血管新生型またはウェット型ＡＭＤの予防、管理および治療のためのハーブ組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＡＭＤハーブ組成物であって、
（ａ）本組成物の４０％〜５０％を占める濃度のシナモン・ベラム（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｖｅｒｕｍ）、ターミナリア・チェブラ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ｃｈｅｂｕｌａ）およびアカシア・カテチュ（Ａｃａｃｉａ  ｃａｔｅｃｈｕ）からなる群から選択される１種以上の標準化されたハーブ抽出物と、
（ｂ）本ハーブ組成物の３０％〜４０％を占める濃度のシリバム・マリアナム（Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ）およびクルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）からなる群から選択される１種以上の標準化されたハーブ抽出物と、
（ｃ）本ハーブ組成物の１％〜１０％を占めるピューニカ・グラネイタム（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）の標準化された抽出物と
を含む抗ＡＭＤハーブ組成物。
【請求項２】
前記抽出物が標準化されて、シナモン・ベラム（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｖｅｒｕｍ）由来のプロシアニジン２〜８％、ターミナリア・チェブラ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ｃｈｅｂｕｌａ）から得られたケブラジン酸８〜２５％およびケブリン酸１５〜３０％、アカシア・カテチュ（Ａｃａｃｉａ  ｃａｔｅｃｈｕ）由来のカテキン＞３％、シリバム・マリアナム（Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ）由来のシリマリン９５％まで、クルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）由来のクルクミンおよび／またはクルクミノイド３５〜１００％、ならびにピューニカ・グラネイタム（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）由来のエラグ酸１〜２５％を含む、請求項１に記載のハーブ組成物。
【請求項３】
ポリマー、希釈剤、潤滑剤、緩衝剤、キレート剤、湿潤剤、界面活性剤、防腐剤および希釈剤からなる群から選択される１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１に記載のハーブ組成物。
【請求項４】
投与される前記組成物が、経口用および眼科用製剤から選択される、請求項３に記載のハーブ組成物。
【請求項５】
経口用製剤のための前記賦形剤が、
（ａ）微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースからなる群から選択される希釈剤、（ｂ）クロスカルメロースおよびポビドンからなる群から選択される分散剤、ならびに（ｃ）二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される潤滑剤、
から選択される、請求項４に記載のハーブ組成物。
【請求項６】
前記眼科用製剤のための賦形剤が、
（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択されポリマー、（ｂ）ホウ酸（ホウ砂）、クエン酸塩、塩化ナトリウムまたはリン酸緩衝剤からなる群から選択される緩衝剤、（ｄ）エデト酸二ナトリウムから選択されるキレート剤、（ｅ）レシチン、大豆レシチンから選択される湿潤剤または溶解性増強剤、（ｆ）Ｔｗｅｅｎ  ８０およびＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）から選択される界面活性剤、ならびに（ｇ）塩化ベンジルアルコニウムから選択される防腐剤、
からなる群から選択される、請求項４に記載のハーブ組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の抗ＡＭＤハーブ組成物の治療有効濃度を、それを必要とする被験体に投与することを含む、病人における加齢黄斑疾患を予防／管理／治療する方法。
【請求項８】
ドライ型ＡＭＤからウェット型ＡＭＤへの変換の予防、管理、および加齢黄斑病の治療において使用するための、請求項１に記載のハーブ組成物。
【請求項９】
単独で、または、既存の薬物、生物学的製剤、バイオシミラー、バイオベター、サプリメント、予防手段、治療手段に対する補助療法として、抗ＶＥＧＦ、ｓｉＲＮＡ、抗ＶＥＧＦ生物学的製剤／薬物、抗ＰＤＧＦ生物学的製剤／薬物、および、例えばスクアラミンのようなアミノステロール、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、ＡＲＥＤ製剤、ルテイン製剤、ゼアキサンチン製剤、メソゼアキサンチン製剤、アスタキサンチン製剤、並びにそれらの混合物のために使用するための請求項１に記載のハーブ組成物。
【請求項１０】
ラニビズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブナトリウムおよびパゾパニブから選択されるところの、薬物、生物学的製剤およびサプリメントを含む既存の予防療法および治療療法の治療有効性を増大させること、投与量および投与頻度を減少させることに使用するための、請求項９に記載のハーブ組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［本発明の技術分野］
本発明は、加齢黄斑疾患（ａｇｅ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＡＭＤ）の治療のためのハーブ／植物化学組成物に関する。より具体的には、本発明は、血管新生型またはウェット（滲出）型ＡＭＤの予防および治療のためのハーブ／植物化学組成物に関する。さらに、本発明は、既存の予防療法および治療療法の有効性を増大させるおよび／または投与量を減少させるおよび／または投与の頻度／回数を減少させるためのアジュバントとしての本組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
［本発明の背景および先行技術］
加齢黄斑変性（ａｇｅ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）（ＡＲＭＤまたはＡＭＤ）は、５０歳を超える人の失明を招く障害を引き起こすことになり得る慢性的な眼疾患であり、先進国に居住する人に共通して観察される。黄斑変性症は、中央視力の調節に重要な役割を果たし、かつ眼球の裏側の膜内に位置する黄斑と呼ばれる、光と画像を電気信号に変換して脳に送る網膜の中央領域における劣化を含む。ＡＭＤは一方または両方の眼に起こり得る。中心視力をぼやけさせる状態は、それが老化と関連していることに起因して、加齢黄斑変性とも呼ばれる。ＡＭＤは、その初期段階における網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞の損傷によって特徴付けられる炎症性慢性進行性眼疾患である一方で、後期段階は、性質を異にする２つの形態を有する：萎縮型またはドライ型ＡＭＤとも呼ばれる、緩徐に進行する非血管性ＡＭＤと、急速に進行する血管新生型ＡＭＤ、すなわちウェット型ＡＭＤ（Ｊ．  Ｚ．  Ｎｏｗａｋ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，  ５８，  ３，  ３５３−６３，  ２００６．）とである。ウェット型または血管新生型ＡＭＤは、加齢黄斑変性を有する人の約１０〜１５％に影響を及ぼすが、この疾患による重度の視力喪失の総症例の約９０％を占める。
【０００３】
ウェット型加齢黄斑変性は、網膜下の異常な血管が黄斑に向かって増殖することによって特徴付けられる。これらの血管は異常であることから、破裂し、出血し、液体を漏出させ、それによって黄斑を損傷し、それを持ち上げてその基部から引き離す傾向がある。この結果、急速かつ重度の中心視力の喪失がもたらされる可能性がある。ＡＭＤの疫学は知られていないものの、ウェット型加齢黄斑変性にはいくつかの新規の治療が利用可能である。
【０００４】
変性疾患を標的とする従来の治療法は、根底にある生物学的原因に対処することなく、疾患の症状を主に緩和および制御する緩和型の治療に大いに重点を置いてきた。現在、ＡＭＤに対して利用可能な治療法はなく、それどころか緩和治療も希である。治療の選択肢には、熱レーザー光凝固、外科的アプローチおよび脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）成分およびその病原性カスケードを標的とする新規の治療、例えばベルテポルフィンを用いた光線力学療法（ｖＰＤＴ）およびごく最近では抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）治療（Ｐ．  ＦｅｒｎａｎｄｅｚＲｏｂｒｅｄｏ  ｅｔ  ａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌｕｍｅ  ２０１４）をはじめとする、広範な治療アプローチが含まれる。
【０００５】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、血管新生の強力な刺激因子であり、血管新生型ＡＭＤの病因におけるその役割は十分に解明されている。血管新生型ＡＭＤと診断された患者への治療は、血管ＡＭＤの進行を防ぐのに有効であるいくつかの公知のＶＥＧＦ阻害剤を用いた対症療法に限ってのみ可能である。ラニビズマブまたはベバシズマブの月１回の注射は、血管新生型ＡＭＤを管理する現在の標準的な治療法である。しかしながら、ベバシズマブは、途方もなく高価な薬物ではないにもかかわらず、網膜色素上皮細胞内でのその蓄積が、長期的な副作用を誘発する可能性があることが指摘されている。さらに、ラニビズマブは、１回の注射につき約２０００ＵＳドルの費用が掛かるために高価である。
【０００６】
米国特許第８１６３３１２号明細書は、糖尿病および関連する合併症の予防および治療のための、クルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ／和名：ウコン）、ターミナリア・チェブラ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ｃｈｅｂｕｌａ／和名：ミロバラン）およびアカシア・カテチュ（Ａｃａｃｉａ  ｃａｔｅｃｈｕ／和名：アセンヤクノキ）を、いくつかの他のハーブ成分の中から含むハーブ製剤に関する。この組成物は、網膜損傷、白内障および通常は糖尿病に関連する視力低下を防ぐと言われている。しかしながら、そこに特色を示す組成物は、血管新生型ＡＭＤのいかなる治療手段にもならない。さらに、そこに開示されるハーブ組成物は、ＶＥＧＦに対するいかなる阻害活性も明示しない。そこに使用されるハーブ成分の相乗効果を説明する試みは、米国特許第８１６３３１２号明細書ではなされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第８１６３３１２号明細書
【発明の概要】
【０００８】
本発明者らは、安全性ならびに治療および予防手段を開発するための費用対効果を考慮する必要があることを踏まえて、血管新生型ＡＭＤの予防および治療のためのハーブ組成物を発明した。
［発明の概要］
ある態様では、本発明は、抗ＡＭＤ（加齢黄斑疾患）ハーブ組成物であって、
（ａ）本組成物の約３０％〜約５０％を占める濃度のシナモン・ベラム（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｖｅｒｕｍ／和名：セイロンニッケイ）、ターミナリア・チェブラ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ｃｈｅｂｕｌａ）およびアカシア・カテチュ（Ａｃａｃｉａ  ｃａｔｅｃｈｕ）からなる群から選択される１種以上の標準化されたハーブ抽出物と、
（ｂ）本ハーブ組成物の約２０％〜約４０％を占める濃度のシリバム・マリアナム（Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ／和名：マリアアザミ）およびクルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）からなる群から選択される１種以上の標準化されたハーブ抽出物と、
（ｃ）本ハーブ組成物の約１％〜約１０％を占めるピューニカ・グラネイタム（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ／和名：ザクロ）の標準化された抽出物と
を含む抗ＡＭＤ（加齢黄斑疾患）ハーブ組成物を提供する。
【０００９】
したがって、ハーブ組成物は、シナモン・ベラム（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｖｅｒｕｍ）由来のプロシアニジン２〜８％、ターミナリア・チェブラ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ｃｈｅｂｕｌａ）から得られたケブラジン酸８〜２５％およびケブリン酸１５〜３０％、アカシア・カテチュ（Ａｃａｃｉａ  ｃａｔｅｃｈｕ）由来のカテキン０．２〜３％、シリバム・マリアナム（Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ）由来のシリマリン６０〜８０％、クルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）由来のクルクミンおよび／またはクルクミノイド３５〜１００％、ならびにピューニカ・グラネイタム（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）由来のエラグ酸１〜２５％の濃度を有する植物化学物質の標準化された濃度を含む抽出物を含む。一般的に、これらの抽出物は、これらの有効成分に加えて、より多量の総ポリフェノール含有量を含み得る。
【００１０】
別の態様では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、具体的にはウェット型ＡＭＤに起因する視力喪失の予防および／または安定化、管理ならびに治療のためのハーブ組成物を提供する。
【００１１】
さらに、本ハーブ組成物は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）および網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）の予防および／または安定化、管理ならびに治療にも用いられる。
【００１２】
さらに、本組成物は、硝子体内抗ＶＥＧＦ注射、眼科用もしくは局所用および経口用剤形の補助療法ならびに／または併用療法のいずれかにおいて使用することができる。したがって、本発明のもう１つの態様は、経口用および眼科用製剤における使用のための１種以上の薬学的に許容される賦形剤と併せた本ハーブ組成物に関する。
【００１３】
１つの態様では、本発明は、本抗ＡＭＤハーブ組成物の治療有効濃度を、それを必要とする被験体に投与することを含む、病人における加齢黄斑疾患を治療する方法を提供する。
【００１４】
本組成物は、ＶＦＧＦ阻害剤、例えばベバシズマブ、ラニビズマブ、および血小板由来増殖因子に対するアプタマー／抗体を単独でまたは組み合わせて含有する硝子体内注射液の頻度および／または投与量を減少させるために使用することができる。
【００１５】
さらに、本組成物は、ＶＦＧＦ阻害剤、例えばベバシズマブ、ラニビズマブおよび血小板由来増殖因子に対するアプタマー／抗体を単独でまたは組み合わせて含有する硝子体内注射液の治療有効性を増強／増大させるために使用することができる。
【００１６】
さらに別の態様では、本発明は、血液および網膜関門を横切る生物有効成分の通過を促進するために、より高いバイオアベイラビリティ（生物学的利用能）を有する抗ＡＭＤハーブ組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ヒト網膜色素上皮（ＡＲＰＥ）細胞における種々の経口用製剤のＶＥＧＦダウンレギュレーション効果を示す図である。
【図２】ＡＲＰＥ細胞における種々の眼科用製剤のＶＥＧＦダウンレギュレーション効果を示す図である。
【図３】ＡＲＰＥ細胞における種々の経口用製剤のＶＥＧＦ結合効果を示す図である。
【図４】ＡＲＰＥ細胞における種々の眼科用製剤のＶＥＧＦ結合効果を示す図である。
【図５】ＡＲＰＥ細胞における種々の経口用製剤の相乗的なＶＥＧＦダウンレギュレーションおよび結合効果を示す図である。
【図６】ＡＲＰＥ細胞における種々の眼科用製剤の相乗的なＶＥＧＦダウンレギュレーションおよび結合効果を示す図である。
【図７】対照およびルセンティス治療と比較した、ＨＵＶＥＣ細胞の血管新生に及ぼす種々の眼科用製剤の治療の効果を示す図である。
【図８】対照およびルセンティス治療と比較した、ＨＵＶＥＣ細胞の血管新生に及ぼす種々の経口用製剤の治療の効果を示す図である。
【図９】ルセンティス単独と比較したときのＯＦ−ＡＭ−８とルセンティス（ラニビズマブ）との相乗活性／ＯＦ−ＡＭ−０８によるルセンティスの有効性の増強を示す図である。
【００１８】
生物学的材料源：
本発明で使用される生物学的材料は、以下の地理的位置から収集した：
シナモン・ベラム（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｖｅｒｕｍ）は、ケーララ州から収集した。
ターミナリア・チェブラ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ｃｈｅｂｕｌａ）は、ケーララ州から収集した。
アカシア・カテチュ（Ａｃａｃｉａ  ｃａｔｅｃｈｕ）は、ケーララ州から収集した。
シリバム・マリアナム（Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ）は、ケーララ州から収集した。
クルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）は、ケーララ州から収集した。
ピューニカ・グラネイタム（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）は、ケーララ州から収集した。
【００１９】
［本発明の詳細な説明］
本明細書で使用される「約」という用語は、本発明のハーブ組成物中の対象成分の±２％の濃度の僅かな増大を指す。
【００２０】
本明細書で使用される「標準化された抽出物」という用語は、治療活性を発揮するように特定の濃度の植物化学成分を含む抽出物を指す。
【００２１】
これから、本発明を、特定の好ましいおよび任意の実施形態に関連して詳細に記載することから、その様々な態様を、より完全に理解および把握することができるようになる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、加齢黄斑疾患（ＡＭＤ）の治療のためのハーブ／植物化学組成物を提供する。より具体的には、本発明は、ウェット型ＡＭＤの予防、管理および治療、ならびにドライ型ＡＭＤからウェット型ＡＭＤへの変換を予防するためのハーブ／植物化学組成物を提供する。
【００２３】
好ましい実施形態では、本発明は、抗ＡＭＤハーブ組成物であって、
（ａ）本組成物の約３０％〜約５０％を占める濃度のシナモン・ベラム（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｖｅｒｕｍ）、ターミナリア・チェブラ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ｃｈｅｂｕｌａ）およびアカシア・カテチュ（Ａｃａｃｉａ  ｃａｔｅｃｈｕ）からなる群から選択される標準化されたハーブ抽出物と、
（ｂ）本ハーブ組成物の約２０％〜約４０％を占める濃度のシリバム・マリアナム（Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ）およびクルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）からなる群から選択される標準化されたハーブ抽出物と、
（ｃ）本ハーブ組成物の約１％〜約１０％を占めるピューニカ・グラネイタム（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）由来の標準化された抽出物と
を含む抗ＡＭＤハーブ組成物を提供する。
【００２４】
一般的な実施形態では、本発明は、ハーブ組成物であって、
（ａ）本組成物の０．１〜５０％を占める濃度のシナモン種（Ｃｉｎｎａｍｏｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、ターミナリア・チェブラ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ｃｈｅｂｕｌａ）およびアカシア・カテチュ（Ａｃａｃｉａ  ｃａｔｅｃｈｕ）からなる群から選択されるハーブ抽出物と、
（ｂ）本ハーブ組成物の０．１〜４０％を占める濃度のシリバム・マリアナム（Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ）およびクルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）からなる群から選択されるハーブ抽出物と、
（ｃ）本ハーブ組成物の０．１〜１０％を占めるピューニカ・グラネイタム（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）由来の抽出物と
を含むハーブ組成物を提供する。
【００２５】
したがって、前記組成物は、本組成物の約３０％〜約５０％を占める濃度のシナモン・ベラム（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｖｅｒｕｍ）、ターミナリア・チェブラ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ｃｈｅｂｕｌａ）およびアカシア・カテチュ（Ａｃａｃｉａ  ｃａｔｅｃｈｕ）からなる群から選択されるハーブに主に由来する抽出物を含む。
【００２６】
さらに、本組成物は、本ハーブ組成物の約２０％〜約４０％を占める濃度のシリバム・マリアナム（Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ）およびクルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）からなる群から選択されるハーブに由来する抽出物を含む。
【００２７】
最後に、本ハーブ組成物は、組成物の約１％〜約１０％を占めるピューニカ・グラネイタム（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）由来の抽出物を含む。
【００２８】
それぞれのハーブ抽出物の活性は、ハーブ成分／抽出物の有効成分によって付与される。シナモンバーク抽出物由来のプロシアニジン、Ｔ．チェブラ（Ｔ．  ｃｈｅｂｕｌａ）由来のケブリン酸およびケブラジン酸、Ａ．カテチュ（Ａ．  ｃａｔｅｃｈｕ）由来のカテキン、Ｓ．マリアナム（Ｓ．  ｍａｒｉａｎｕｍ）由来のシリマリン、クルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）由来のクルクミンおよび他のクルクミノイド、ならびにピューニカ・グラネイタム（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）由来のエラグ酸が与えられる。前記有効成分／植物化学物質は、ポリフェノール、フラボノイドおよび糖タンパク質の群に属する。
【００２９】
１つのより好ましい実施形態では、本発明は、シナモンバーク抽出物に由来したプロシアニジン２〜８％、ターミナリア・チェブラ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ｃｈｅｂｕｌａ）から得られたケブラジン酸８〜２５％およびケブリン酸１５〜３０％、アカシア・カテチュ（Ａｃａｃｉａ  ｃａｔｅｃｈｕ）由来のカテキン０．２〜３％、Ｓ．マリアナム由来のシリマリン６０〜８０％、クルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）由来のクルクミンおよび／またはクルクミノイド３５〜１００％、ならびにピューニカ・グラネイタム（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）由来のエラグ酸１〜２５％を含むハーブ組成物を提供する。
【００３０】
別の好ましい実施形態では、抽出物由来の有効成分を単離、精製または合成し、ＡＭＤの予防／管理／治療のために単独でまたは組み合わせてさらに開発し、それに既存療法の有効性を増強させ、頻度および投与量も減少させることができる。したがって、本組成物中に含まれる有効成分は、ケブラジン酸、ケブリン酸、カテキン、アントシアニン、シリマリン、クルクミンおよび／またはクルクミノイド、レクチン、エラグ酸、プロシアニジン、バイカリンならびにオウゴニンから選択される。
【００３１】
シナモン・ベラム（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｖｅｒｕｍ）からなる標準化されたハーブ抽出物は、Ｃ．ベラムから抽出されたプロシアニジン２〜８％を含む。
【００３２】
ターミナリア・チェブラ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ｃｈｅｂｕｌａ）からなる標準化されたハーブ抽出物は、ターミナリア・チェブラ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ｃｈｅｂｕｌａ）から得られたケブラジン酸８〜２５％およびケブリン酸１５〜３０％を含む。
【００３３】
アカシア・カテチュ（Ａｃａｃｉａ  ｃａｔｅｃｈｕ）からなる標準化されたハーブ抽出物は、アカシア・カテチュ（Ａｃａｃｉａ  ｃａｔｅｃｈｕ）から抽出されたカテキン＞３％を含む。
【００３４】
シリバム・マリアナム（Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ）からなる標準化されたハーブ抽出物は、Ｓ．マリアナム（Ｓ．  ｍａｒｉａｎｕｍ）から抽出されたシリマリン９５％までを含む。
【００３５】
クルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）からなる標準化されたハーブ抽出物は、Ｃ．ロンガ（Ｃ．  ｌｏｎｇａ）から抽出されたクルクミン３５％〜１００％を含む。
【００３６】
ピューニカ・グラネイタム（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）からなる標準化されたハーブ抽出物は、Ｐ．グラネイタム（Ｐ．  ｇｒａｎａｔｕｍ）から抽出されたエラグ酸１〜２５％を含む。
【００３７】
前述の標準化された抽出物は、従来の方法によって調製される。
【００３８】
任意の実施形態では、本発明は、ハーブ組成物であって、
（ａ）本組成物の約３０％〜約５０％を占める濃度のシナモン・ベラム（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｖｅｒｕｍ）、ターミナリア・チェブラ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ｃｈｅｂｕｌａ）およびアカシア・カテチュ（Ａｃａｃｉａ  ｃａｔｅｃｈｕ）からなる群から選択されるハーブ抽出物と、
（ｂ）任意に、本ハーブ組成物の約２０％〜約４０％を占める濃度のシリバム・マリアナム（Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ）およびクルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）からなる群から選択されるハーブ抽出物と、
（ｃ）任意に、本ハーブ組成物の約１％〜約１０％を占める濃度のピューニカ・グラネイタム（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）の抽出物と
を含むハーブ組成物を提供する。
【００３９】
ある実施形態では、本ハーブ組成物は、本発明の化合物を、適切な薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせることによって調製することができ、かつ固体、半固体、液体または気体形態の製剤、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、点眼剤、液剤、懸濁剤、注射剤、ゲル剤およびマイクロスフェアに調剤することができる。
【００４０】
さらに、本組成物は、栄養補助食品製剤、アーユルヴェーダ製剤、フードサプリメントまたは医薬品として開発することもできる。
【００４１】
したがって、薬学的に許容される賦形剤は、ポリマー、潤滑剤、緩衝剤、キレート剤、湿潤剤、界面活性剤、防腐剤および希釈剤からなる群から選択される。
【００４２】
上記に従って、経口用製剤の場合、（ａ）使用される希釈剤は、微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースであり、（ｂ）使用される任意の分散剤は、クロスカルメロースおよびポビドンであり、かつ（ｃ）使用される潤滑剤は、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムである。
【００４３】
上記に従って、眼科用製剤において、（ａ）本組成物中で使用されるポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムから選択され、（ｂ）緩衝剤は、ホウ酸（ホウ砂）、クエン酸塩、塩化ナトリウムまたはリン酸緩衝剤であり、（ｄ）キレート剤は、エデト酸二ナトリウムであり、（ｅ）湿潤剤または溶解性増強剤は、レシチン、大豆レシチンから選択され、（ｆ）使用される界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ  ８０およびＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）から選択され、かつ（ｇ）使用される防腐剤は、塩化ベンジルアルコニウムである。
【００４４】
より重要なことには、本組成物は、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、サッシェ剤等の形態の経口用剤形、または眼用ゲル、点眼剤、ステント剤、硝子体内注射剤、硝子体内ステント剤の形態の局所眼科用剤形、および他の関連する剤形として調剤することができる。
【００４５】
１つの好ましい実施形態では、本発明は、抗ＡＭＤハーブ製剤であって、
（ｉ）本組成物の約３０％〜約５０％を占める濃度のシナモン・ベラム（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｖｅｒｕｍ）、ターミナリア・チェブラ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ｃｈｅｂｕｌａ）およびアカシア・カテチュ（Ａｃａｃｉａ  ｃａｔｅｃｈｕ）からなる群から選択される標準化されたハーブ抽出物と、
（ｉｉ）本ハーブ組成物の約２０％〜約４０％を占める濃度のシリバム・マリアナム（Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ）およびクルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）からなる群から選択される標準化されたハーブ抽出物と、
（ｉｉｉ）本ハーブ組成物の約１％〜約１０％を占める濃度のピューニカ・グラネイタム（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）由来の標準化された抽出物と、
（ｉｖ）ポリマー、潤滑剤、緩衝剤、キレート剤、界面活性剤、防腐剤、湿潤剤および希釈剤から選択される１種以上の薬学的に許容される賦形剤と
を含む抗ＡＭＤハーブ製剤を提供する。
【００４６】
本ハーブ組成物は、組成物が患者に投与されると、該組成物中に含まれる有効成分がバイオアベイラビリティとなるように調剤される。ヒト被験体または患者に投与されることになる組成物は、１つ以上の投与単位の形態をとり得る。剤形は、持続型、制御型、改変型および即時型の剤形として調製することもできる。
【００４７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、具体的にはウェット型ＡＭＤの予防および／または安定化、管理ならびに治療のためのハーブ組成物を提供する。
【００４８】
さらに、本ハーブ組成物は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）および網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）の予防および／または安定化、管理ならびに治療にも用いられる。
【００４９】
したがって、前記組成物は、新たに診断された／早期加齢黄斑変性、より具体的にはウェット型ＡＭＤを有する人における視力喪失の治療、予防、安定化、それに補助／アジュバント療法でも用いられる。具体的には、前記組成物は、ドライ型ＡＭＤからウェット型ＡＭＤへの変換を予防するために使用することができる。
【００５０】
１つのより好ましい実施形態では、本発明は、病人における加齢黄斑疾患を治療する方法であって、本抗ＡＭＤハーブ組成物の治療有効濃度を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法を提供する。
【００５１】
ＡＭＤの原因物質であるＶＥＧＦの発現のダウンレギュレーションは、本発明の経口用製剤と同じように眼科用製剤も投与することによって調べた。各経口用ハーブ製剤は、ＡＲＰＥ細胞株におけるＶＥＧＦのダウンレギュレーションを明示した。ＶＥＧＦのダウンレギュレーション率は、経口用製剤で処理すると、１９．３３％の最小ＶＥＧＦ阻害率および６５．２３％の最大ＶＥＧＦ阻害率で得られた（図１）。ＶＥＧＦのダウンレギュレーション率は、眼科用製剤で処理すると、１９．１２％の最小ＶＥＧＦ阻害率および５９．３８％の最大ＶＥＧＦ阻害率で観察された（図２）。本発明の各眼科用ハーブ製剤は、ＡＲＰＥ細胞株におけるＶＥＧＦのダウンレギュレーションを明示した。
【００５２】
ＶＥＧＦの阻害／結合も、ＡＲＰＥ細胞株を使用して、本発明の経口用および眼科用製剤について調べた。ＶＥＧＦの結合率は、経口用製剤で処理すると、６４．４％の最小ＶＥＧＦ阻害率および８３．９８％の最大阻害率で観察された（図３）。ＶＥＧＦの結合率は、ＡＲＰＥ細胞株を本発明の眼科用製剤で処理すると、５７％〜７５％の範囲にあることが観察された（図４）。
【００５３】
さらに、可能な相乗的活性をリアルタイムで確認するために、ＶＥＧＦのダウンレギュレーションとそれに続くＶＥＧＦの結合を調べるための試験を実施した。本組成物を使用して、＞９０％のＶＥＧＦの変化が達成され、すなわち、経口用および眼科用製剤の両方が、＞９０％の阻害活性を明示した。
【００５４】
本ハーブ組成物を含む眼科用製剤が血管新生に及ぼす効果が図７に示される。実験は、ＡＲＰＥ細胞株およびＨＵＶＥＣ細胞を使用して行った。ＨＵＶＥＣ細胞の増殖のために使用した培地の半分を、１μｇ／ｍｌの濃度でそれぞれの製剤の存在下に増殖した誘導ＡＲＰＥ細胞から得られた培地と置き換えた。本発明の眼科用ハーブ組成物で処理されたＨＵＶＥＣ細胞における血管新生は、眼科用組成物８および１０ではより一層阻害され（実施例４）、かつ実験条件下でルセンティス（ラニビズマブ）処理細胞に匹敵していた。前記組成物の阻害活性は、図７ではっきりと観察することができる。
【００５５】
本ハーブ組成物を含む経口用製剤が血管新生に及ぼす効果が図８に示される。本発明の経口用ハーブ組成物で処理されたＨＵＶＥＣ細胞における血管新生は阻害され、かつ実験条件下でルセンティス（ラニビズマブ）処理細胞に匹敵する。
【００５６】
別の実施形態では、本発明は、単独でまたは、既存の薬物／生物学的製剤／バイオシミラー／バイオベター／サプリメント／予防手段／治療手段に対する補助療法として使用することができる。前記組成物は、抗ＶＥＧＦ、ｓｉＲＮＡ、抗ＶＥＧＦ生物学的製剤／薬物、抗ＰＤＧＦ生物学的製剤／薬物、およびアミノステロール、例えばスクアラミン、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、ＡＲＥＤ製剤、ルテイン製剤、ゼアキサンチン製剤、メソゼアキサンチン製剤、アスタキサンチン製剤およびそれらの混合物のための補助療法／併用療法に使用することができる。
【００５７】
前記組成物は、薬物、生物学的製剤およびサプリメントを含む既存の予防療法および治療療法の有効性を増大させるために、投与量および頻度を減少させるために使用することができる。
【００５８】
任意の実施形態では、本ハーブ組成物は、ラニビズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブナトリウムおよびパゾパニブから選択される生物学的製剤と同時投与される場合、前記生物学的製剤の有効性を増強させる。
【００５９】
したがって、前記組成物は、硝子体内注射の有効性を増大させるならびに／もしくは投与量および頻度を減少させるために、または生物学製剤、例えばラニビズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブナトリウム、パゾパニブ等の治療有効性を増強させるために使用することができる。アカシア・カテチュ（Ａｃａｃｉａ  ｃａｔｅｃｈｕ）抽出物、シリバム・マリアナム（Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ）抽出物およびピューニカ・グラネイタム（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）抽出物を含む本眼科用ハーブ組成物は、ラニビズマブ（ルセンティス）と一緒に投与される場合、前記生物学的製剤の有効性の増大を示した。図９で利用可能な比較分析は、本ハーブ組成物と一緒に投与される場合、ラニビズマブのＶＥＧＦ結合能を１０％増強させる有効性を示す。
【００６０】
前記組成物は、治療後管理療法として、それにレーザー光凝固治療、薬物、生物学的製剤、サプリメントおよび他の治療を含む治療後の再発を予防するために使用することができる。
【００６１】
前記組成物は、硝子体内注射、眼科局所用剤形および経口用剤形のための補助療法および／または併用療法のいずれかとして使用することができる。
【００６２】
１つのより好ましい実施形態では、本発明は、血液および網膜関門の通過を促進するために、より高いバイオアベイラビリティを有するハーブ組成物を提供する。
【００６３】
本組成物の利点：
・  早期加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を有する患者の視力喪失の予防、安定化および／または治療；
・  薬物、生物学的製剤、サプリメントを含む既存の予防療法および治療療法の有効性を増大させ、投与量および頻度を減少させる；
・  ウェット型ＡＭＤの治療および／または予防のためのスタンドアロン製品として；
・  ドライ型ＡＭＤからウェット型ＡＭＤへの変換の予防
・  さらに、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）および網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）を有する人の視力喪失の治療に使用される。
【００６４】
好ましい実施形態を含む以下の実施例は、本発明のプラクティスを説明するのに役立つが、示される詳細は、例示的なものであり、かつ本発明の好ましい実施形態を例証するものであると理解されたい。
【実施例】
【００６５】
［実施例１］：ハーブ組成物の調製
活性物質およびハーブは、地元の資源から調達した。活性物質を、標準化し、配合することで本ハーブ組成物を得た。シナモンバーク抽出物に由来したプロシアニジン２〜８％、ポリフェノール＞３０％、ターミナリア・チェブラ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ｃｈｅｂｕｌａ）から得られたケブラジン酸８〜２５％およびケブリン酸１５〜３０％、アカシア・カテチュ（Ａｃａｃｉａ  ｃａｔｅｃｈｕ）由来のカテキン０．２〜３％、Ｓ．マリアナム（Ｓ．  ｍａｒｉａｎｕｍ）由来のシリマリン８０％まで、クルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）由来のクルクミンおよび／またはクルクミノイド３５〜１００％、ならびにピューニカ・グラネイタム（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）由来のエラグ酸９５％までを含むハーブ組成物を調製した。本調製物のハーブ成分を、前述の濃度の植物化学成分が得られるように標準化した。
【００６６】
【表１】
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【００６７】
［実施例２］：合成または精製された植物化学物質の調製
本発明のハーブ組成物中で用いられる植物化学物質は、以下の表に含まれる。ハーブ抽出物から得られた抽出物を、特定の濃度の植物化学物質を含有するように標準化する。
【００６８】
表２：組成物は、下の表に示される１種以上の植物化学物質を含有することができる。
【表２】
2018528183.tif 000003
【００６９】
［実施例３］：経口用ＡＭＤ製剤の組成
ここで下記に提供される組成物は、経口投与のための許容される賦形剤と一緒にハーブ成分の抽出物を含んでいた。経口用製剤を製造するのに用いた方法は、従来のプラクティスに従った。表３〜８における以下の経口用製剤を調製する方法は、以下の工程を含む：
ａ）成分１〜３を秤量し、均質な混合物が得られるまで適切なミキサー中で混合した（約１５分）。
ｂ）秤量した量の脱油レシチンを混合した後、工程（ａ）で得た均質な混合物にＭＣＣおよびステアリン酸マグネシウムを１つずつ導入し、各成分の添加後に約５分間さらに混合した。
ｃ）工程（ｂ）で得られた粉末混合物を、４０ミクロンメッシュを使用して篩分した。
ｄ）篩分した粉末混合物を、適切なカプセル充填装置を使用してカプセル充填した。
【００７０】
【表３】
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【００７１】
【表４】
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【００７２】
【表５】
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【００７３】
【表６】
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【００７４】
【表７】
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【００７５】
【表８】
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【００７６】
［実施例４］：眼科用ＡＭＤ製剤の組成
以下の眼科用製剤は、実施例３に記載の対応する経口用組成物に記載のハーブ成分を含む。ここで下記の各表は、賦形剤と併せた前記ハーブ成分の抽出物を含む眼科用製剤を提供する。
【００７７】
【表９】
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【００７８】
【表１０】
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【００７９】
【表１１】
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【００８０】
【表１２】
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【００８１】
【表１３】
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【００８２】
【表１４】
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【００８３】
［実施例５］：ＶＥＧＦダウンレギュレーション
ＶＥＧＦ産生のダウンレギュレーションにおけるこれらの製剤の効果を、ヒト網膜色素上皮（ＡＲＰＥ）細胞株を使用して評価した。ＡＲＰＥ細胞を、これらの製剤を使用して１μｇ／ｍｌの濃度で処理し、インキュベーション後、培地を収集し、ヒトＶＥＧＦ  ＥＬＩＳＡキット（Ｍｅｒｃｋ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用してＶＥＧＦ発現について調べた。結果から、試験したすべての製剤がＶＥＧＦダウンレギュレーション活性を有することを確認した（図１および図２）。図１で観察されるように、ＶＥＧＦのダウンレギュレーション率は、経口用製剤で処理すると、１９．３３％の最小ＶＥＧＦ阻害率および６５．２３％の最大ＶＥＧＦ阻害率で観察された（図３）。実施例３で明示される各経口用ハーブ製剤は、ＡＲＰＥ細胞株におけるＶＥＧＦダウンレギュレーションを明示した。図２で観察されるように、ＶＥＧＦのダウンレギュレーション率は、眼科用製剤で処理すると、１９．１２％の最小ＶＥＧＦ阻害率および５９．３８％の最大ＶＥＧＦ阻害率で観察された（図３）。実施例４で明示される各眼科用ハーブ製剤は、ＡＲＰＥ細胞株におけるＶＥＧＦダウンレギュレーションを明示した。
【００８４】
［実施例６］：ＶＥＧＦ結合有効性
ＶＥＧＦを結合するこれらの製剤の効果を、ＡＲＰＥ細胞株を使用して評価した。ＡＲＰＥ細胞を培養して、誘導因子でＶＥＧＦを産生した。インキュベーション後、培地を収集し、被験物質で１μｇ／ｍｌの濃度にて処理し、ヒトＶＥＧＦ  ＥＬＩＳＡキット（Ｍｅｒｃｋ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用してＶＥＧＦについて評価した。結果から、試験したすべての製剤がＶＥＧＦ結合活性を有することを確認した（図３および図４）。ＶＥＧＦの結合率は、経口用製剤で処理すると、６４．４％の最小ＶＥＧＦ結合率および８３．９８％の最大結合率で観察された。ＶＥＧＦの結合率は、本発明の眼科用製剤でＶＥＧＦを含有する誘導ＡＲＰＥ細胞株培地を処理すると、最小５７．２４％および最大７１．７６％で観察された。
【００８５】
［実施例７］：相乗的なＶＥＧＦダウンレギュレーションおよび結合
放出されたＶＥＧＦを相乗的にダウンレギュレーションして結合するこれらの製剤の効果を、ＡＲＰＥ細胞株を使用することによって評価した。誘導ＡＲＰＥ細胞を、実施例３および４で明示される本製剤を使用して１μｇ／ｍｌの濃度で処理し、インキュベーション後、（ＶＥＧＦダウンレギュレーション効果を確認するために）培地を収集し、（ＶＥＧＦ結合効果を確認するために）被験物質で１μｇ／ｍｌの濃度にて再び処理し、ヒトＶＥＧＦ  ＥＬＩＳＡキット（Ｍｅｒｃｋ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用してＶＥＧＦ発現について評価した。結果から、試験したすべての製剤が相乗的にＶＥＧＦをダウンレギュレーションおよび結合するように作用することを確認した（図５および図６）。ＶＥＧＦの減少率は、経口用製剤で処理すると、最小９１．０８％および最大９３．０９％で観察された。ＶＥＧＦの減少率は、眼科用製剤で処理すると、最小９１．８８％および最大９３．４１％で観察された。
【００８６】
［実施例８］：血管新生の阻害
血管新生の阻害についてのこれらの製剤の効果を、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を使用して評価した。ＨＵＶＥＣ細胞の増殖のために使用した培地の半分を、１μｇ／ｍｌの濃度でそれぞれの製剤の存在下に増殖した誘導ＡＲＰＥ細胞から得られた培地と置き換えた。誘導ＡＲＰＥ細胞から得られた培地を、ＨＵＶＥＣ細胞群を制御するために加えた。ルセンティスを、培地の５０％を形成する（誘導ＡＲＰＥ細胞株から得られた）誘導ＡＲＰＥ培地に１ｎｇ／ｍｌの濃度で加えた。インキュベーション後、顕微鏡下で各群のすべての細胞を血管新生の存在について観察した（図７および図８）。すべての処置群において、血管新生の阻害が観察された。眼科用製剤（ＯＦ）ＯＦ−ＡＭ−８、ＯＦ−ＡＭ−１０、および経口用製剤ＡＭ−８およびＡＭ−１０は、有意な血管新生阻害活性を有することが見出され、ルセンティスと比較して血管新生において同等の減少を有することが観察された。
【００８７】
［実施例９］：ＯＦ−ＡＭ−０８によるルセンティスの有効性の増強を示す、ＯＦ−ＡＭ−８とルセンティス（ラニビズマブ）との相乗活性
ＯＦ−ＡＭ−８とルセンティス（ラニビズマブ）との相乗的な有効性またはＯＦ−ＡＭ−８によるルセンティスの有効性増強を、誘導ＡＲＰＥ細胞株において評価し、それに続けてＶＥＧＦ分析を行った。
【００８８】
誘導ＡＲＰＥ細胞を、ＯＦ−ＡＭ−８製剤（実施例４の表１２）を使用して１００ｎｇ／ｍｌ濃度で処理し、インキュベーション後、培地を収集し、ヒトＶＥＧＦ  ＥＬＩＳＡキット（Ｍｅｒｃｋ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用してＶＥＧＦについて評価した。ヒトＶＥＧＦ  ＥＬＩＳＡキット（Ｍｅｒｃｋ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用してインキュベートした後、収集した培地をルセンティスで０．５ｎｇ／ｍｌの濃度にて再び処理し、ＶＥＧＦについて評価した。同様に、ヒトＶＥＧＦ  ＥＬＩＳＡキット（Ｍｅｒｃｋ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用してインキュベートした後、未処理の誘導ＡＲＰＥ細胞由来の培地を収集し、ルセンティスで処理し、ＶＥＧＦについて評価した。誘導ＡＲＰＥ細胞由来の培地も、ＶＥＧＦ濃度について試験した。結果から、ＯＦ−ＡＭ−８がルセンティスと相乗的に作用し、ルセンティスの有効性を増強させることを確認した（図９）。ルセンティス単独と比較した場合、ＯＦ−ＡＭ−８の存在下でルセンティスの有効性が約１０％増大した。
【符号の説明】
【００８９】
図７及び図８の写真中、「Ｃｏｎｔｒｏｌ」は、対照、「Ｌｕｃｅｎｔｉｓ」は、ルセンティス。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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