【手続補正書】
【提出日】平成26年7月7日(2014.7.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）下記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）下記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【化１】
2013018713.tif 000001
（１）
[式中、Ｒ1は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基、無置換もしくは置換基
を有する芳香族基、又は無置換もしくは置換基を有する芳香族基により置換された炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ3は、無置換又は置換基を有する芳香
族基を表し、mは、０〜３の整数、ｎは、１又は２の整数を表す。]
【化２】
2013018713.tif 000002
（２）
[式中、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立に、水素原子、又は炭素数１〜６の直鎖もしくは分
岐のアルキル基を表し、Ｒ6は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアル
キル基を表す。]
【請求項２】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【化３】
2013018713.tif 000003
（３）
[式中、Ｒ7は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ8は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、mは、０〜３の整数、nは、１又は２の
整数を表す。]
【請求項３】
前記一般式（３）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物であることを特徴とする、請求項２に記載の皮膚外用剤。
【化４】
2013018713.tif 000004
（４）
[式中、Ｒ9は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ10は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、nは、１又は２の整数を表す。]
【請求項４】
前記一般式（４）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物であることを特徴とする、請求項３に記載の皮膚外用剤。
【化５】
2013018713.tif 000005
（５）
[式中、Ｒ11は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、
Ｒ12は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。]
【請求項５】
前記一般式（５）に表される化合物が、N−（p−トルイル）システイン酸（化合物１）、N−（m−トルイル）システイン酸（化合物２）、N−（o−トルイル）システイン酸（化合物３）、N−（p−メトキシベンゾイル）システイン酸（化合物４）、N−（４−フェニル
ベンゾイル）システイン酸（化合物５）、及びN−（ベンゾイル）システイン酸（化合物
６）からなる群より選ばれる１種以上であることを特徴とする、請求項４に記載の皮膚外用剤。
【化６】
2013018713.tif 000006
N−（p−トルイル）システイン酸（化合物１）
【化７】
2013018713.tif 000007
N−（m−トルイル）システイン酸（化合物２）
【化８】
2013018713.tif 000008
N−（o−トルイル）システイン酸（化合物３）
【化９】
2013018713.tif 000009
N−（p−メトキシベンゾイル）システイン酸（化合物４）
【化１０】
2013018713.tif 000010
N−（４−フェニルベンゾイル）システイン酸（化合物５）
【化１１】
2013018713.tif 000011
N−（ベンゾイル）システイン酸（化合物６）
【請求項６】
前記一般式（４）に表される化合物が、N−（p−トルイル）ホモシステイン酸（化合物７）であることを特徴とする、請求項３に記載の皮膚外用剤。
【化１２】
2013018713.tif 000012
N−（p−トルイル）ホモシステイン酸（化合物７）
【請求項７】
前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（６）に表される化合物であることを特徴とする、請求項１〜６の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【化１３】
2013018713.tif 000013
（６）
[式中、Ｒ13は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【請求項８】
前記一般式（２）に表される化合物が、N−（メチル）グリシン（化合物８）及び／又はN−（エチル）グリシン（化合物９）であることを特徴とする、請求項１〜６の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【化１４】
2013018713.tif 000014
N−（メチル）グリシン（化合物８）
【化１５】
2013018713.tif 000015
N−（エチル）グリシン（化合物９）
【請求項９】
前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、請求項１〜８の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１０】
前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、請求項１〜９の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１１】
化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、請求項１〜１０の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１２】
色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、請求項１〜１１の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
【化１−１】
2013018713.tif 000016
（１）
[式中、Ｒ1は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基、無置換又は置換基を有
する芳香族基、又は無置換もしくは置換基を有する芳香族基により置換された炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ3は、無置換又は置換基を有する芳香族基
を表し、mは、０〜３の整数、ｎは、１又は２の整数を表す。]
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
【化１−２】
2013018713.tif 000017
（２）
[式中、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立に、水素原子、又は炭素数１〜６の直鎖もしくは分
岐のアルキル基を表し、Ｒ6は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアル
キル基を表す。]
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
しみ、くすみと呼ばれる色素沈着症状としては、老人性色素斑、肝斑、雀卵斑（そばかす）等がよく知られ、色素細胞（メラノサイト）のメラニン産生亢進、皮膚のターンオーバー遅延等の生体現象が深く関与することが報告されている。また、この様な色素沈着症状は、加齢や紫外線暴露等の要因により悪化し、手の甲、腕などの露出部のほか、顔にも現れる。皮膚色素沈着症状は、他人による認識が容易であるため、見た目の印象にも大きな影響を与えることとなり、肌の美観を美しく維持することに関心を寄せる人々には、大きな悩み事となり得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
色素沈着症状を予防又は改善することを目的とし多様な美白剤の開発が進められてきた。この様な美白剤としては、アスコルビン酸、過酸化水素、コロイド硫黄、グルタチオン、ハイドロキノン、カテコール類等が知られ、前記成分を配合した皮膚外用剤が化粧料として広く利用されてきた（例えば、非特許文献１及び非特許文献２を参照）。さらに、前記美白剤に加え、メラニン産生抑制剤（例えば、特許文献１を参照）、チロシナーゼ酵素阻害剤（例えば、特許文献２を参照）、チロシナーゼ酵素遺伝子発現抑制剤、α−MSH阻
害剤（例えば、特許文献３を参照）、抗酸化剤、メラノサイトのデンドライド伸長抑制剤（例えば、特許文献４を参照）、メラノサイトのケラチノサイトへのメラノソーム受け渡し阻害剤等の作用機序を有する美白剤の開発がなされている。しかしながら、前述の美白剤により得られる美白効果は、必ずしも満足のいくものではなく、加えて、安定性又は安全性に課題を有する美白剤も存在した。このため、新規な美白素材が切望され、美白剤の探索研究が行われている。一方、従来の美白剤を有効に活用するために、複数の美白剤を併用したり、美白剤の効果を増強させる成分を含有させた皮膚外用剤等の開発が進められている。かかる技術としては、美白有効成分の組み合わせ（例えば、特許文献５参照）、製剤技術の改良等がなされている。しかしながら、この様な美白剤の作用増強を目的とした技術開発においても、十分な美白効果が得られているとは言い難い。このため、高い美白効果を得るために、様々な技術開発が今尚盛んに行われている。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
一方、α−アミノ酸の内、必須アミノ酸のグリシン及びその誘導体に関しても、様々な研究がなされている。化粧品分野におけるグリシン誘導体には、N−アシル及びN−長鎖アルキルグリシン誘導体にベタイン型両性界面活性作用又は半極性界面活性作用（例えば、特許文献９、特許文献１０を参照）などの界面活性化作用が知られ、化粧料、洗浄剤、整髪剤、歯磨きなどに界面活性剤として配合されている。さらに、N−（メチル）グリシン
には、シワ改善作用（例えば、特許文献１１を参照）、保湿作用（例えば、特許文献１２を参照）が報告されている。しかしながら、前記一般式（１）に表される化合物又は前記一般式（２）に表される化合物を含有する皮膚外用剤、更には、両化合物を含有する皮膚外用剤に、色素沈着予防又は改善作用が存在することは発明者の知る限り報告されていない。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
この様な状況に鑑みて、本発明者は、色素沈着予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を求め鋭意努力を重ねた結果、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有する皮膚外用剤が、優れた色素沈着予防又は改善作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。本発明は、以下に示す通りである。
＜１＞  １）下記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）下記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
【化２−１】
2013018713.tif 000018
（１）
[式中、Ｒ1は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基、無置換もしくは置換基
を有する芳香族基、又は無置換もしくは置換基を有する芳香族基により置換された炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ3は、無置換又は置換基を有する芳香
族基を表し、mは、０〜３の整数、ｎは、１又は２の整数を表す。]
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
【化２−２】
2013018713.tif 000019
（２）
[式中、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立に、水素原子、又は炭素数１〜６の直鎖もしくは分
岐のアルキル基を表し、Ｒ6は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアル
キル基を表す。]
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
＜２＞  前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物であることを特徴とする、＜１＞に記載の皮膚外用剤。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
【化３】
2013018713.tif 000020
（３）
[式中、Ｒ7は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ8は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、mは、０〜３の整数、nは、１又は２の
整数を表す。]
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
＜３＞  前記一般式（３）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物であることを特徴とする、＜２＞に記載の皮膚外用剤。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
【化４】
2013018713.tif 000021
（４）
[式中、Ｒ9は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ10は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、nは、１又は２の整数を表す。]
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
＜４＞  前記一般式（４）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物であることを特徴とする、＜３＞に記載の皮膚外用剤。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
【化５】
2013018713.tif 000022
（５）
[式中、Ｒ11は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、
Ｒ12は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。]
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
＜５＞  前記一般式（５）に表される化合物が、N−（p−トルイル）システイン酸（化合物１）、N−（m−トルイル）システイン酸（化合物２）、N−（o−トルイル）システイン酸（化合物３）、N−（p−メトキシベンゾイル）システイン酸（化合物４）、N−（４−
フェニルベンゾイル）システイン酸（化合物５）、及びN−（ベンゾイル）システイン酸
（化合物６）からなる群より選ばれる１種以上であることを特徴とする、＜４＞に記載の皮膚外用剤。
＜６＞  前記一般式（４）に表される化合物が、N−（p−トルイル）ホモシステイン酸（化合物７）であることを特徴とする、＜３＞に記載の皮膚外用剤。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
＜７＞  前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜６＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
【化１３】
2013018713.tif 000023
（６）
[式中、Ｒ13は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
＜８＞  前記一般式（２）に表される化合物が、N−（メチル）グリシン（化合物８）及
び／又はN−（エチル）グリシン（化合物９）であることを特徴とする、＜１＞〜＜６＞
の何れかに記載の皮膚外用剤。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
【化１４】
2013018713.tif 000024
N−（メチル）グリシン（化合物８）
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
＜９＞  前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜８＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１０＞  前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜９＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１１＞  化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、＜１＞〜＜１０＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１２＞  色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、＜１＞〜＜１１＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善作用を有する。本発明の皮膚外用剤が発揮する色素沈着予防又は改善効果は、前記一般式（１）に表される化合物又は前記一般式（２）に表される化合物が有する色素沈着予防又は改善作用、更には、両成分を含有させることによる色素沈着予防又は改善効果における増強作用により得られると推察される。本発明の皮膚外用剤により発揮される色素沈着予防又は改善作用とは、日焼け、しみ、くすみ等の色素沈着症状に対する予防又は改善作用を意味し、既に形成された色素沈着を薄くする又は元の状態に戻す作用に加え、色素沈着を予防する作用も包含される。本発明における色素沈着予防又は改善作用は、色素沈着予防又は改善作用を評価出来る評価系であれば特段の限定なく適用することが出来、好ましいものを具体的に挙げれば、後述する実施例２に記載の「本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制作用評価１」が好適に例示出来、かかる評価系において色素沈着抑制作用を有するか否かにより判断することが出来る。実施例２の「本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制作用評価１」において、色素沈着抑制作用を有する成分としては、コントロール群（評価物質無配合製剤群）と比較して、評価物質配合製剤群に色素沈着予防又は改善効果が認められる成分（コントロール群に比較し、評価物質配合製剤群のΔＬ＊値が小さい成分）が好適に例示出来、さらに好ましくは、色素沈着予防又は改善効果に統計的な有意差が認められる成分が好適に例示出来る。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
ここで前記一般式（１）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ1は、水素原子
、又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は、水素原子、炭素数
１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基、無置換もしくは置換基を有する芳香族基、又は無置換もしくは置換基を有する芳香族基により置換された炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ3は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、mは、０〜３の整数、ｎは、１又は２の整数を表す。前記Ｒ1は、水素原子、又は炭素数１〜８、より
好ましくは、炭素数１〜４、の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ1に関し好
ましいものを具体的に挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が好適に例示出来、より好ましいものとしては、水素原子、メチル基、エチル基が、さらに好ましいものとしては、水素原子が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、前記Ｒ1が水素原子である化合物は
、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、特に優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。前記Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４の
直鎖もしくは分岐のアルキル基、無置換もしくは置換基を有する芳香族基、又は無置換もしくは置換基を有する芳香族基により置換された炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル
基を表す。前記Ｒ2に関し好ましいものを具体的に挙げれば、水素原子、メチル基、エチ
ル基、n−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、N−メチ
ルアミノフェニル基、N−エチルアミノフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエチルアミノフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオロフェ
ニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、ベンジル基、メチルベンジル基、エチルベンジル基、メトキシベンジル基、エトキシベンジル基、ヒドロキシベンジル基、アミノベンジル基、N−メチルアミノベンジル基、N−エチルアミノベンジル基、N，N−ジメチルアミノベンジル基、N，N−ジエチルアミノベンジル基、クロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ピリジルメチル基、ナフチルメチル基、ビフェニルメチル基、フェニルエチル基、ピリジルエチル基、ナフチルエチル基、フェニルプロピル基、ピリジルプロピル基、ナフチルプロピル基、フェニルブチル基、ピリジルブチル基、ナフチルブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、ベンジル基が、さらに好ましくは、水素原子が好適に例示出来、さらに好ましくは、水素原子が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、前記Ｒ2が水素原子である化合物は、前記一般式（２）に表される化合物及び
／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、特に優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。
前記Ｒ3は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、好ましいものを具体的に挙げ
れば、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、N−メチルアミノフ
ェニル基、N−エチルアミノフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエ
チルアミノフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基等が好適に例示出来、より好ましくは、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、フェニル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、フェニル基、４−ビフェニル基が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、前記Ｒ3が、４−メチルフェニル
基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、フェニル基、４−ビフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。また、前記の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、芳香族環上においてシステイン酸構造が結合したアミド結合に対しパラ位が好ましい。前記mは、０〜３の整数を
表し、特に、m＝０の場合が好ましい。前記ｎは、１又は２の整数を表し、より好ましく
は、n＝１が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、好ましい化合
物を具体的に例示すれば、N−（トルイル）システイン酸、N−（メトキシベンゾイル）システイン酸、N−（フェニルベンゾイル）システイン酸、N−（ベンゾイル）システイン酸、N−（トルイル）ホモシステイン酸、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許
容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、N−（p−トルイル）システイン酸（化合物１）、N−（m−トルイル）システイン酸（化合物２）、N−（o−トルイル）システイン酸（化合物３）、N−（p−メトキシベンゾイル）システイン酸（化合物４）
、N−（４−フェニルベンゾイル）システイン酸（化合物５）、N−（ベンゾイル）システイン酸（化合物６）、N−（p−トルイル）ホモシステイン酸（化合物７）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
前記一般式（１）、（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する。また、前記一般式（１）、（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、親水性又は親油性媒体に対する溶解性に優れ、皮膚外用剤への製剤化が容易であり、多様な形態の皮膚外用剤を製造することが出来る。さらに、かかる化合物は、化合物自身及び製剤中の安定性に優れ、皮膚外用剤に含有させて使用した場合には、高い皮膚貯留性を有し、前記一般式（２）に表される化合物と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着の予防又は改善効果を発揮する。また、本発明の前記一般式（１）、（３）〜（５）に表される化合物は、天然のアミノ酸の誘導体であり、化合物自身が高い安全性を有する。特に、皮膚外用剤に含有させた場合にも、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
ここで前記一般式（３）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ7は、水素原子
、又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ8は、無置換又は置換基
を有する芳香族基を表し、mは、０〜３の整数、nは、１又は２の整数を表す。前記Ｒ7は
、水素原子、又は炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、好ましいものとしては、前記一般式（１）に表される化合物の置換基Ｒ1と同様の置換基が好適に例示出来、より好ましいものとしては、水素原子、メチル基、
エチル基が、さらに好ましくは、水素原子が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物の内、前記Ｒ8が水素原子である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果
に優れる。前記Ｒ8は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、好ましいものとして
は、前記一般式（１）に表される化合物の置換基Ｒ3と同様の置換基が好適に例示出来、
より好ましいものとしては、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、フェニル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、フェニル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。前記mは、０〜３の整数を表
し、m＝０の場合が、特に好ましい。前記ｎは、１又は２の整数を表し、n＝１の場合が、特に好ましい。前記一般式（３）に表される化合物の内、前記一般式（４）又は（５）に表される化合物に含まれない化合物を具体的に例示すれば、N−（ベンジルカルボニル）
システイン酸、N−（メチルベンジルカルボニル）システイン酸、N−（エチルベンジルカルボニル）システイン酸、N−（プロピルベンジルカルボニル）システイン酸、N−（ブチルベンジルカルボニル）システイン酸、N−（メトキシベンジルカルボニル）システイン
酸、N−（エトキシベンジルカルボニル）システイン酸、N−（プロピルオキシベジルカルボニル）システイン酸、N−（ブチルオキシベンジルカルボニル）システイン酸、N−（ヒドロキシベンジルカルボニル）システイン酸、N−（アミノベンジルカルボニル）システ
イン酸、N−（N’−メチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸、N−（N’−エチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸、N−（N’，N’−ジメチルアミノベンジルカ
ルボニル）システイン酸、N−（N’，N’−ジエチルアミノベンジルカルボニル）システ
イン酸、N−（クロロベンジルカルボニル）システイン酸、N−（フルオロベンジルカルボニル）システイン酸、N−（ジフルオロベンジルカルボニル）システイン酸、N−（トリフ
ルオロメチルベンジルカルボニル）システイン酸、[N−（ベンジルカルボニル）システイン酸]メチルエステル、[N−（メチルベンジルカルボニル）システイン酸]メチルエステル、[N−（エチルベンジルカルボニル）システイン酸]メチルエステル、[N−（プロピルベ
ンジルカルボニル）システイン酸]メチルエステル、[N−（ブチルベンジルカルボニル）
システイン酸]メチルエステル、[N−（メトキシベンジルカルボニル）システイン酸]メチルエステル、[N−（エトキシベンジルカルボニル）システイン酸]メチルエステル、[N−
（プロピルオキシベジルカルボニル）システイン酸]メチルエステル、[N−（ブチルオキ
シベンジルカルボニル）システイン酸]メチルエステル、[N−（ヒドロキシベンジルカル
ボニル）システイン酸]メチルエステル、[N−（アミノベンジルカルボニル）システイン
酸]メチルエステル、[N−（N’−メチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸]メチ
ルエステル、[N−（N’−エチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸]メチルエステル、[N−（N’，N’−ジメチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸]メチルエスエ
ル、[N−（N’，N’−ジエチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸]メチルエステ
ル、[N−（クロロベンジルカルボニル）システイン酸]メチルエステル、[N−（フルオロ
ベンジルカルボニル）システイン酸]メチルエステル、[N−（ジフルオロベンジルカルボ
ニル）システイン酸]メチルエステル、[N−（トリフルオロメチルベンジルカルボニル）
システイン酸]メチルエステル、[N−（ベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[N−（メチルベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[N−（エチルベ
ンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[N−（プロピルベンジルカルボニル
）システイン酸]エチルエステル、[N−（ブチルベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[N−（メトキシベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[N−
（エトキシベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[N−（プロピルオキシ
ベジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[N−（ブチルオキシベンジルカルボ
ニル）システイン酸]エチルエステル、[N−（ヒドロキシベンジルカルボニル）システイ
ン酸]エチルエステル、[N−（アミノベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[N−（N’−メチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[N−（N’−エチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[N−（N’，N’−ジメチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエスエル、[N−（N’，N’
−ジエチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[N−（クロロベ
ンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[N−（フルオロベンジルカルボニル
）システイン酸]エチルエステル、[N−（ジフルオロベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[N−（トリフルオロメチルベンジルカルボニル）システイン酸]エチル
エステル、
N−（フェニルエチルカルボニル）システイン酸、N−（メチルフェニルエチルカルボニル）システイン酸、N−（エチルフェニルエチルカルボニル）システイン酸、N−（プロピルフェニルエチルカルボニル）システイン酸、N−（ブチルフェニルエチルカルボニル）シ
ステイン酸、N−（メトキシフェニルエチルカルボニル）システイン酸、N−（エトキシフェニルエチルカルボニル）システイン酸、N−（プロピルオキシフェニルエチルカルボニ
ル）システイン酸、N−（ブチルオキシフェニルエチルカルボニル）システイン酸、N−（ヒドロキシフェニルエチルカルボニル）システイン酸、N−（アミノフェニルエチルカル
ボニル）システイン酸、N−（N’−メチルアミノフェニルエチルカルボニル）システイン酸、N−（N’−エチルアミノフェニルエチルカルボニル）システイン酸、N−（N’，N’
−ジメチルアミノフェニルエチルカルボニル）システイン酸、N−（N’，N’−ジエチル
アミノフェニルエチルカルボニル）システイン酸、N−（クロロフェニルエチルカルボニ
ル）システイン酸、N−（フルオロフェニルエチルカルボニル）システイン酸、N−（ジフルオロフェニルエチルカルボニル）システイン酸、N−（トリフルオロメチルフェニルエ
チルカルボニル）システイン酸、N−（フェニルプロピルカルボニル）システイン酸、N−（メチルフェニルプロピルカルボニル）システイン酸、N−（エチルフェニルプロピルカ
ルボニル）システイン酸、N−（プロピルフェニルプロピルカルボニル）システイン酸、N−（ブチルフェニルプロピルカルボニル）システイン酸、N−（メトキシフェニルプロピ
ルカルボニル）システイン酸、N−（エトキシフェニルプロピルカルボニル）システイン
酸、N−（プロピルオキシフェニルプロピルカルボニル）システイン酸、N−（ブチルオキシフェニルプロピルカルボニル）システイン酸、N−（ヒドロキシフェニルプロピルカル
ボニル）システイン酸、N−（アミノフェニルプロピルカルボニル）システイン酸、N−（N’−メチルアミノフェニルプロピルカルボニル）システイン酸、N−（N’−エチルアミ
ノフェニルプロピルカルボニル）システイン酸、N−（N’，N’−ジメチルアミノフェニ
ルプロピルカルボニル）システイン酸、N−（N’，N’−ジエチルアミノフェニルプロピ
ルカルボニル）システイン酸、N−（クロロフェニルプロピルカルボニル）システイン酸
、N−（フルオロフェニルプロピルカルボニル）システイン酸、N−（ジフルオロフェニルプロピルカルボニル）システイン酸、N−（トリフルオロメチルフェニルプロピルカルボ
ニル）システイン酸、N−（２−ピリジルメチルカルボニル）システイン酸、N−（３−ピリジルメチルカルボニル）システイン酸、N−（４−ピリジルメチルカルボニル）システ
イン酸、N−（１−ナフチルメチルカルボニル）システイン酸、N−（２−ナフチルメチルカルボニル）システイン酸、N−（２−フェニルベンジルカルボニル）システイン酸、N−（３−フェニルベンジルカルボニル）システイン酸、N−（４−フェニルベンジルカルボ
ニル）システイン酸、N−（２−ピリジルメチルカルボニル）システイン酸メチルエステ
ル、N−（３−ピリジルメチルカルボニル）システイン酸メチルエステル、N−（４−ピリジルメチルカルボニル）システイン酸メチルエステル、N−（１−ナフチルメチルカルボ
ニル）システイン酸メチルエステル、N−（２−ナフチルメチルカルボニル）システイン
酸メチルエステル、N−（２−フェニルベンジルカルボニル）システイン酸メチルエステ
ル、N−（３−フェニルベンジルカルボニル）システイン酸メチルエステル、N−（４−フェニルベンジルカルボニル）システイン酸メチルエステル、N−（２−ピリジルメチルカ
ルボニル）システイン酸エチルエステル、N−（３−ピリジルメチルカルボニル）システ
イン酸エチルエステル、N−（４−ピリジルメチルカルボニル）システイン酸エチルエス
テル、N−（１−ナフチルメチルカルボニル）システイン酸エチルエステル、N−（２−ナフチルメチルカルボニル）システイン酸エチルエステル、N−（２−フェニルベンジルカ
ルボニル）システイン酸エチルエステル、N−（３−フェニルベンジルカルボニル）シス
テイン酸エチルエステル、N−（４−フェニルベンジルカルボニル）システイン酸エチル
エステル、
N−（ベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（メチルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（エチルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（プロピルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（ブチルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸
、N−（メトキシベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（エトキシベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（プロピルオキシベジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（ブチルオキシベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（ヒドロキシベンジルカ
ルボニル）ホモシステイン酸、N−（アミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（N’−メチルアミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（N’−エチルアミノ
ベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（N’，N’−ジメチルアミノベンジルカル
ボニル）ホモシステイン酸、N−（N’，N’−ジエチルアミノベンジルカルボニル）ホモ
システイン酸、N−（クロロベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（フルオロベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（ジフルオロベンジルカルボニル）ホモシステ
イン酸、N−（トリフルオロメチルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、[N−（ベン
ジルカルボニル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（メチルベンジルカルボニル
）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（エチルベンジルカルボニル）ホモシステイ
ン酸]メチルエステル、[N−（プロピルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（ブチルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（
メトキシベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（エトキシベン
ジルカルボニル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（プロピルオキシベジルカル
ボニル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（ブチルオキシベンジルカルボニル）
ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（ヒドロキシベンジルカルボニル）ホモシステ
イン酸]メチルエステル、[N−（アミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（N’−メチルアミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（N’−エチルアミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（N’，N’−ジメチルアミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]メチルエステ
ル、[N−（N’，N’−ジエチルアミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]メチルエ
ステル、[N−（クロロベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（
フルオロベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（ジフルオロベ
ンジルカルボニル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（トリフルオロメチルベン
ジルカルボニル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（ベンジルカルボニル）ホモ
システイン酸]エチルエステル、[N−（メチルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（エチルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（プロピルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（ブチルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（メトキシベンジルカルボ
ニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（エトキシベンジルカルボニル）ホモシ
ステイン酸]エチルエステル、[N−（プロピルオキシベジルカルボニル）ホモシステイン
酸]エチルエステル、[N−（ブチルオキシベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（ヒドロキシベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（アミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（N’−メチ
ルアミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（N’−エチルアミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（N’，N’−ジメチ
ルアミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（N’，N’−ジ
エチルアミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（クロロベ
ンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（フルオロベンジルカルボ
ニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（ジフルオロベンジルカルボニル）ホモ
システイン酸]エチルエステル、[N−（トリフルオロメチルベンジルカルボニル）ホモシ
ステイン酸]エチルエステル、
N−（２−ピリジルメチルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（３−ピリジルメチルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（４−ピリジルメチルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（１−ナフチルメチルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（２−ナフチルメチルカル
ボニル）ホモシステイン酸、N−（２−フェニルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸
、N−（３−フェニルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（４−フェニルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（２−ピリジルメチルカルボニル）ホモシステイ
ン酸メチルエステル、N−（３−ピリジルメチルカルボニル）ホモシステイン酸メチルエ
ステル、N−（４−ピリジルメチルカルボニル）ホモシステイン酸メチルエステル、N−（１−ナフチルメチルカルボニル）ホモシステイン酸メチルエステル、N−（２−ナフチル
メチルカルボニル）ホモシステイン酸メチルエステル、N−（２−フェニルベンジルカル
ボニル）ホモシステイン酸メチルエステル、N−（３−フェニルベンジルカルボニル）ホ
モシステイン酸メチルエステル、N−（４−フェニルベンジルカルボニル）ホモシステイ
ン酸メチルエステル、N−（２−ピリジルメチルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエ
ステル、N−（３−ピリジルメチルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（４−ピリジルメチルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（１−ナフチル
メチルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（２−ナフチルメチルカルボ
ニル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（２−フェニルベンジルカルボニル）ホモ
システイン酸エチルエステル、N−（３−フェニルベンジルカルボニル）ホモシステイン
酸エチルエステル、N−（４−フェニルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエ
ステル、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物の内、好ましいものとしては、N−（トルイル）シ
ステイン酸、N−（メトキシベンゾイル）システイン酸、N−（フェニルベンゾイル）システイン酸、N−（ベンゾイル）システイン酸（化合物６）、N−（トルイル）ホモシステイン酸、その光学活性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さ
らに好ましくは、N−（p−トルイル）システイン酸（化合物１）、N−（m−トルイル）システイン酸（化合物２）、N−（o−トルイル）システイン酸（化合物３）、N−（p−メトキシベンゾイル）システイン酸（化合物４）、N−（４−フェニルベンゾイル）システイ
ン酸（化合物５）、N−（ベンゾイル）システイン酸（化合物６）、N−（p−トルイル）
ホモシステイン酸（化合物７）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
ここで前記一般式（４）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ9は、水素原子
、又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ10は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、nは、１又は２の整数を表す。前記Ｒ9は、水素原子、又は炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、好ましいものとしては、前記一般式（１）に表される化合物の置換基Ｒ1と同様の置換基が好
適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。前記Ｒ10は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、好ましいものとしては、前記一般式（１）に表される化合物の置換基Ｒ3と同様の置換基が好適に例示出来、より好ましく
は、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、フェニル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、フェニル基、４−ビフェニル基が好適に例示出来る。前記ｎは、１又は２の整数を表し、より好ましくは、n＝１が好適に例示出来る。前記一般式（４）に表される化合物の内、前記一般式（
５）に表される化合物に含まれない化合物に関し具体例を挙げれば、N−（ベンゾイル）
ホモシステイン酸、N−（メチルベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（エチルベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（プロピルベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（ブチルベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（メトキシベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（エトキシベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（プロピルオキシベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（ブチルオキシベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（ヒドロキシベンゾイル）ホモシ
ステイン酸、N−（アミノベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（N’−メチルアミノベン
ゾイル）ホモシステイン酸、N−（N’−エチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸、N
−（N’，N’−ジメチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（N’，N’−ジエチ
ルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（クロロベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（フルオロベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（ジフルオロベゾイル）ホモシステイ
ン酸、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（ピリジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（ナフチルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（フェニルベンゾイル）ホモシステイン酸、[N−（ベンゾイル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（メチルベンゾイル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（エチルベンゾイル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（プロピルベンゾイル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（ブチルベンゾイル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（メト
キシベンゾイル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（エトキシベンゾイル）ホモ
システイン酸]メチルエステル、[N−（プロピルオキシベンゾイル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（ブチルオキシベンゾイル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N
−（ヒドロキシベンゾイル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（アミノベンゾイ
ル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（N’−メチルアミノベンゾイル）ホモシス
テイン酸]メチルエステル、[N−（N’−エチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸]メ
チルエステル、[N−（N’，N’−ジメチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸]メチル
エステル、[N−（N’，N’−ジエチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸]メチルエス
テル、[N−（クロロベンゾイル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（フルオロベ
ンゾイル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（ジフルオロベゾイル）ホモシステ
イン酸]メチルエステル、[N−（トリフルオロメチルベンゾイル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（ピリジルカルボニル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（ナ
フチルカルボニル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−（フェニルベンゾイル）ホ
モシステイン酸]メチルエステル、[N−（ベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（メチルベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（エチルベンゾイ
ル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（プロピルベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（ブチルベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（
メトキシベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（エトキシベンゾイル）
ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（プロピルオキシベンゾイル）ホモシステイン
酸]エチルエステル、[N−（ブチルオキシベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（ヒドロキシベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（アミノベン
ゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（N’−メチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（N’−エチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（N’，N’−ジメチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（N’，N’−ジエチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエ
ステル、[N−（クロロベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（フルオロ
ベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（ジフルオロベゾイル）ホモシス
テイン酸]エチルエステル、[N−（トリフルオロメチルベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（ピリジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（
ナフチルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−（フェニルベンゾイル）
ホモシステイン酸]エチルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容され
る塩が好適に例示出来る。前記一般式（４）に表される化合物の内、好ましいものとしては、N−（トルイル）システイン酸、N−（メトキシベンゾイル）システイン酸、N−（フ
ェニルベンゾイル）システイン酸、N−（ベンゾイル）システイン酸（化合物６）、N−（トルイル）ホモシステイン酸）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、N−（p−トルイル）システイン酸（化合物１）、N−（m−トルイル）システイン酸（化合物２）、N−（o−トルイル）システイン酸（化合物３）、N−（p−メトキシベンゾイル）システイン酸（化合物４）、N−
（４−フェニルベンゾイル）システイン酸（化合物５）、N−（ベンゾイル）システイン
酸（化合物６）、N−（p−トルイル）ホモシステイン酸（化合物７）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
ここで前記一般式（５）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ11は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ12は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。前記Ｒ11は、水素原子、又は炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、好ましいものとしては、前記一般
式（１）に表される化合物の置換基Ｒ1と同様の置換基が好適に例示出来、より好ましく
は、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。前記Ｒ12は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、好ましいものとしては、前記一般式（１）に表される化合物置換基Ｒ3と同様の置換基が好適に例示出来、より好ましくは、メチルフェニル基、メトキ
シフェニル基、フェニル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。前記一般式（５）に表される化合物の内、好ましいものを具体的に例示すれば、N−（ベンゾイル）システイン酸
、N−（メチルベンゾイル）システイン酸、N−（エチルベンゾイル）システイン酸、N−
（プロピルベンゾイル）システイン酸、N−（ブチルベンゾイル）システイン酸、N−（メトキシベンゾイル）システイン酸、N−（エトキシベンゾイル）システイン酸、N−（プロピルオキシベンゾイル）システイン酸、N−（ブチルオキシベンゾイル）システイン酸、N−（ヒドロキシベンゾイル）システイン酸、N−（アミノベンゾイル）システイン酸、N−（N’−メチルアミノベンゾイル）システイン酸、N−（N’−エチルアミノベンゾイル）
システイン酸、N−（N’，N’−ジメチルアミノベンゾイル）システイン酸、N−（N’，N’−ジエチルアミノベンゾイル）システイン酸、N−（クロロベンゾイル）システイン酸
、N−（フルオロベンゾイル）システイン酸、N−（ジフルオロベゾイル）システイン酸、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）システイン酸、N−（ピリジルカルボニル）システイン酸、N−（ナフチルカルボニル）システイン酸、N−（ビフェニルカルボニル）システイン酸、[N−（ベンゾイル）システイン酸]メチルエステル、[N−（メチルベンゾイル）
システイン酸]メチルエステル、[N−（エチルベンゾイル）システイン酸]メチルエステル、[N−（プロピルベンゾイル）システイン酸]メチルエステル、[N−（ブチルベンゾイル
）システイン酸]メチルエステル、[N−（メトキシベンゾイル）システイン酸]メチルエステル、[N−（エトキシベンゾイル）システイン酸]メチルエステル、[N−（プロピルオキ
シベンゾイル）システイン酸]メチルエステル、[N−（ブチルオキシベンゾイル）システ
イン酸]メチルエステル、[N−（ヒドロキシベンゾイル）システイン酸]メチルエステル、[N−（アミノベンゾイル）システイン酸]メチルエステル、[N−（N’−メチルアミノベンゾイル）システイン酸]メチルエステル、[N−（N’−エチルアミノベンゾイル）システイン酸]メチルエステル、[N−（N’，N’−ジメチルアミノベンゾイル）システイン酸]メチルエステル、[N−（N’，N’−ジエチルアミノベンゾイル）システイン酸]メチルエステ
ル、[N−（クロロベンゾイル）システイン酸]メチルエステル、[N−（フルオロベンゾイ
ル）システイン酸]メチルエステル、[N−（ジフルオロベゾイル）システイン酸]メチルエステル、[N−（トリフルオロメチルベンゾイル）システイン酸]メチルエステル、[N−（
ピリジルカルボニル）システイン酸]メチルエステル、[N−（ナフチルカルボニル）シス
テイン酸]メチルエステル、[N−（フェニルベンゾイル）システイン酸]メチルエステル、[N−（ベンゾイル）システイン酸]エチルエステル、[N−（メチルベンゾイル）システイ
ン酸]エチルエステル、[N−（エチルベンゾイル）システイン酸]エチルエステル、[N−（プロピルベンゾイル）システイン酸]エチルエステル、[N−（ブチルベンゾイル）システ
イン酸]エチルエステル、[N−（メトキシベンゾイル）システイン酸]エチルエステル、[N−（エトキシベンゾイル）システイン酸]エチルエステル、[N−（プロピルオキシベンゾ
イル）システイン酸]エチルエステル、[N−（ブチルオキシベンゾイル）システイン酸]エチルエステル、[N−（ヒドロキシベンゾイル）システイン酸]エチルエステル、[N−（ア
ミノベンゾイル）システイン酸]エチルエステル、[N−（N’−メチルアミノベンゾイル）システイン酸]エチルエステル、[N−（N’−エチルアミノベンゾイル）システイン酸]エ
チルエステル、[N−（N’，N’−ジメチルアミノベンゾイル）システイン酸]エチルエス
テル、[N−（N’，N’−ジエチルアミノベンゾイル）システイン酸]エチルエステル、[N
−（クロロベンゾイル）システイン酸]エチルエステル、[N−（フルオロベンゾイル）シ
ステイン酸]エチルエステル、[N−（ジフルオロベゾイル）システイン酸]エチルエステル、[N−（トリフルオロメチルベンゾイル）システイン酸]エチルエステル、[N−（ピリジ
ルカルボニル）システイン酸]メチルエステル、[N−（ナフチルカルボニル）システイン
酸]エチルエステル、[N−（フェニルベンゾイル）システイン酸]エチルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（５）
に表される化合物の内、好ましいものとしては、N−（トルイル）システイン酸、N−（メトキシベンゾイル）システイン酸、N−（フェニルベンゾイル）システイン酸、N−（ベンゾイル）システイン酸、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−（p−トルイル）システイン酸（化合物１）、N−
（m−トルイル）システイン酸（化合物２）、N−（o−トルイル）システイン酸（化合物
３）、N−（p−メトキシベンゾイル）システイン酸（化合物４）、N−（４−フェニルベ
ンゾイル）システイン酸（化合物５）、N−（ベンゾイル）システイン酸（化合物６）、
その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。また、前記の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、芳香族環のシステイン酸構造が結合したアミド結合に対し、パラ位が好ましい。前記一般式（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
前記一般式（１）、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、試薬メーカー等により市販されているシステイン酸、ホモシステイン酸、並びに、それらの誘導体を出発原料とし、例えば、前記引用文献８に記載の方法に従い合成することも出来るし、「ペプチド合成の基礎と実験（丸善）」等に記載の方法に従い、脱保護、カップリング及び保護基の導入反応を行うことにより製造することも出来る。かかる化合物は、そのまま本発明の皮膚外用剤に含有させ使用することも出来るし、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノールアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
ここで前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べれば、式中、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立に、水素原子、又は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ6は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖も
しくは分岐のアルキル基を表す。 前記Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立に、水素原子、又は
炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、好ましいものを具体的に例示すれば、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、
イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基が好適に例示出来、水素原子、メチル基、エチル基が好ましい。また、前記Ｒ4及びＲ5は、何れか一方が水素原子であることが好ましく、その場合、残りの置換基としては、メチル基、エチル基が、特に好ましい。前記Ｒ6
は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、好ましいものを具体的に例示すれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が、さらに好ましくは、水素原子が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物の内、前記一般式（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に含まれない化合物を具体的に例示すれば、N，N−（ジメチル）グリシン、N，N−（ジエチル）グリシン、N，N−（ジプロピル）グリシン、N，N−（ジブチル）グリシン、N−（エチル）−N−（メチル）グリシン、N−（
メチル）−N−（プロピル）グリシン、N−（ブチル）−N−（メチル）グリシン、N，N−
（ジメチル）グリシン メチルエステル、N，N−（ジエチル）グリシン メチルエステル、N，N−（ジプロピル）グリシン メチルエステル、N，N−（ジブチル）グリシン メチルエステル、N−（エチル）−N−（メチル）グリシン メチルエステル、N−（メチル）−N−
（プロピル）グリシン メチルエステル、N−（ブチル）−N−（メチル）グリシン メチルエステル、N−（メチル）グリシン メチルエステル、N−（エチル）グリシン メチルエステル、N−（プロピル）グリシン メチルエステル、N−（ブチル）グリシン メチルエステル、N−（ペンチル）グリシン メチルエステル、N−（ヘキシル）グリシン メチルエステル、N−（メチル）グリシン エチルエステル、N−（エチル）グリシン エチルエステル、N−（プロピル）グリシン エチルエステル、N−（ブチル）グリシン エチルエステル、N
−（ペンチル）グリシン エチルエステル、N−（ヘキシル）グリシン エチルエステル、
及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物の内、特に好ましい化合物を具体的に挙げれば、N−（メチル）グリシン
（化合物８）、N−（エチル）グリシン（化合物９）、N−（メチル）グリシン メチルエ
ステル、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善作用は、両成分を皮膚外用剤に含有させたことによる色素沈着予防又は改善作用の発現に加え、両成分の標的部位への集積性又は貯留性が高まることにより発揮されると考えられる。また、本発明の前記一般式（２）に表される化合物は、天然のアミノ酸の誘導体であり、化合物自身が高い安全性を有する。さらに、かかる成分を皮膚外用剤に含有させた場合にも、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。加えて、かかる化合物は、皮膚外用剤の製造に使用される汎用的な極性又は非極性媒体への溶解性が高いため、多様な形態の皮膚外用剤の製造が可能であり、その製造も容易である。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
ここで前記一般式（６）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ13は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ13は、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、好ましいものを具体的に挙げれば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が好適に例示出来、より好まし
くは、メチル基、エチル基が、さらに好ましくは、メチル基が好適に例示出来る。前記一
般式（６）に表される化合物の内、好ましいものを具体的に挙げれば、N−（メチル）グ
リシン（化合物８）、N−（エチル）グリシン（化合物９）、N−（n−プロピル）グリシ
ン、N−（イソプロピルグリシン）、N−（n−ブチル）グリシン、N−（イソブチル）グリシン、N−（sec−ブチル）グリシン、N−（tert−ブチル）グリシン、N−（ペンチル）グリシン、N−（ヘキシル）グリシン、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適
に例示出来、かかる化合物の内、N−（メチル）グリシン（化合物８）、N−（エチル）グリシン（化合物９）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が特に好ましい。前記一般式（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善作用は、両成分を皮膚外用剤に含有させたことによる色素沈着予防又は改善作用の発現に加え、両成分の標的部位への集積性又は貯留性が高まることにより発揮されると考えられる。また、本発明の前記一般式（６）に表される化合物は、天然のアミノ酸の誘導体であり、化合物自身が高い安全性を有する。さらに、かかる成分を皮膚外用剤に含有させた場合にも、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。加えて、かかる化合物は、皮膚外用剤の製造に使用される汎用的な極性又は非極性媒体への溶解性が高いため、多様な形態の皮膚外用剤の製造が可能であり、その製造も容易である。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
本発明の前記一般式（２）又は（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、市販されているtert−ブトキシカルボニル（Boc基）等の保護基を有す
るグリシン誘導体を出発原料とし、例えば、無水N，N−ジメチルホルムアミド溶媒中にて、水素化ナトリウム及び対応するハロゲン化アルキルを用いたアルキル化反応を行い、その後、脱保護反応により保護基を除去することにより製造することが出来る。また、前記一般式（２）又は（６）に表される化合物には、市販されている化合物も存在し、かかる化合物に関しては、東京化成工業株式会社等の試薬メーカーより購入し使用することも出来る。かかる化合物は、そのまま皮膚外用剤に含有させることも出来るが、薬理学的に許容される塩と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも出来る。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸塩；マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノールアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩；リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩；などが上げられる。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
＜化合物８の物理恒数＞
１H−NMR（DMSO−d６）：δ ２．４４（２H、s）、３．０９（３H、s）．
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
＜本発明の皮膚外用剤＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を有する。本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善作用とは、日焼け、しみ、くすみ等の色素沈着症状に対する予防又は改善作用を意味し、既に形成された色素沈着を薄くする又は元に戻す作用に加え、色素沈着を予防する作用も包含する。本発明における色素沈着予防又は改善作用は、色素沈着予防又は改善作用であれば特段の限定なく適用することが出来、例えば、後述する実施例２に記載の「本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制作用評価１」において、色素沈着抑制作用を有するか否かにより判断出来る。実施例２の「本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制作用評価１」において、色素沈着抑制作用を有する成分としては、コントロール群（評価物質無配合製剤群）と比較して、評価物質配合製剤群に色素沈着予防又は改善効果が認められる成分（コントロール群に比較し、評価物質配合製剤群のΔＬ＊値が小さい成分）が好適に例示出来、さらに好ましくは、色素沈着予防又は改善効果に統計的な有意差が認められる成分が好適に例示出来る。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
また、本発明の皮膚外用剤としては、医薬品、医薬部外品、化粧品などが好適に例示出来、日常的に摂取出来ることから、化粧品、医薬部外品などに適応することが好ましい。その投与経路としては、かかる成分が連続投与される場合、さらには安全性を考慮した場合、経皮的に投与されることが好ましい。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で適用されるものであれば、特段の限定無く使用することができ、例えば、化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨などが好適に例示でき、化粧料に適用することが特に好ましい。これは本発明の皮膚外用剤が、比類無き使用感の良さを有しているため、使用感が重要な化粧料に特に好適であるためである。本発明の皮膚外用剤（化粧料）としては、皮膚外用剤の形態で使用出来るものであれば特段の限定なく適用することが出来、かかる形態としては、ローション製剤、水中油乳化製剤、油中水乳化製剤、複合エマルション乳化製剤等が好適に例示できる。また、本発明の皮膚外用剤としては、例えば、化粧料などのローション、乳液、エッセンス、クリーム、パック化粧料、洗顔化粧料、クレンジング化粧料等が好ましく例示できる。さらに、前記の油中水乳化剤形の製剤としては、例えば、エッセンス、乳液、クリーム等の基礎化粧料、アンダーメークアップ、ファンデーション、チークカラー、マスカラ、アイライナーなどのメークアップ化粧料、ヘアクリームなどの毛髪化粧料などが好適に例示できる。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
本発明の皮膚外用剤においては、前記の必須成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボカド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコ−ルモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていてもよい、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていてもよい、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄
、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていてもよい、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていてもよい赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外
線吸収剤類、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテート、ビタミンＢ６ジオクタノエート、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノール等の抗菌剤；ヘクトライト、ジメチルジステアリルアンモニウム変性ヘクトライトなどの有機変性粘土鉱物などが好ましく例示できる。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
＜製造例２ 本発明の皮膚外用剤の製造方法１＞
以下の表１及び表２に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤（ローション剤型、化粧料１〜４）を作製した。即ち、処方成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させ、攪拌冷却した後、１０質量％の水酸化カリウム水溶液を適量加え、pHを６．５に調整した。最後に水を追加して総重量を１０００ｇとし、皮膚外用剤（ローション剤型、化粧料１〜４）を得た。同様の操作により表１の、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「前記一般式（２）に表される化合物」を共に「水」に置換した比較例１、化粧料１に含まれる前記一般式（１）に表される化合物を「水」に置換した比較例２、化粧料１に含まれる前記一般式（２）に表される化合物を「水」に置換した比較例３を作製した。
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
＜試験例１： 本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制作用評価１＞
実施例１に記載の方法に従い製造した皮膚外用剤（ローション剤型、化粧料１〜４）、比較例１〜３の皮膚外用剤（ローション剤型）を用い、色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラーの背部に、試験初日（1日目）に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの試験
部位を設け、試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノル
タ株式会社）にて測定した。試験初日に皮膚明度を測定した後、試験部位に最少紅斑量の２倍量（２ＭＥＤ）の紫外線を１回照射した。紫外線照射終了直後より１日３回、１４日連続して、各試験部位に各検体（化粧料１〜４又は比較例１〜３の化粧料）を５０μＬ塗布した。塗布終了２４時間後（１５日目）に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ
株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、試験初日のＬ＊値から１５日目のＬ＊値を引いたΔＬ＊値を算出した。Ｌ＊値は大きいほど皮膚明度が高いことを示す。そのため、ΔＬ＊値が小さいほど、試験初日のＬ＊値と１５日目のＬ＊値との差が小さく、色素沈着が抑制されたと判断することができる。結果を表３に示す。本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜４は、比較例１と比べてΔＬ＊値が小さく、優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。また、比較例２及び比較例３も、比較例１と比べてΔＬ＊値が小さく、色素沈着抑制作用が認められたが、その効果は化粧料１〜４に比較し弱かった。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜４は、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を示すことが分かる。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
＜製造例３： 本発明の皮膚外用剤の製造方法２＞
実施例１に記載の化粧料１の処方成分中、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「本発明の前記一般式（２）に表される化合物」を表４に記載の含有量に変更した皮膚外用剤（ローション剤型、化粧料５〜６）を、化粧料１と同様の方法にて作製した。
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
＜製造例４： 本発明の皮膚外用剤の製造方法３＞
以下の表６に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤（クリーム剤型、化粧料７）を作製した。即ち、ロの成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させた後、１０質量％の水酸化カリウム水溶液を適量加え、pHを６．５に調整した。最後に水を追加し、総重量が５２４．５gとなるようにした（混合物Aとする）。また、イの成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させた（混合物Bとする）。８０℃に加熱した混合物Aを混合物Bに徐々に攪拌しなが
ら加え、乳化し、ホモジナイザーで粒子を均一化した後、撹拌冷却し皮膚外用剤（クリーム剤型、化粧料７）を作製した。同様の操作により表６の、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「前記一般式（２）に表される化合物」を共に「水」に置換した比較例４を作製した。
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
＜製造例５： 本発明の皮膚外用剤の製造方法４＞
以下の表７に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤（乳液剤型、化粧料８）を作製した。即ち、ロの成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させた後、１０質量％の水酸化カリウム水溶液を適量加え、pHを６．５に調整した。最後に水を追加し、総重量が８７９gと
なるようにした（混合物Cとする）。また、イの成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解さ
せた（混合物Dとする）。８０℃に加熱した混合物Cを混合物Dに徐々に攪拌しながら加え
、乳化し、ホモジナイザーで粒子を均一化した後、撹拌冷却し皮膚外用剤（乳液剤型、化粧料８）を作製した。同様の操作により表８の、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「前記一般式（２）に表される化合物」を共に「水」に置換した比較例５を作製した。