(57)【要約】  本発明は、全般的に、置換されたベンゾフラニル化合物及び、より具体的には、構造式Ｉａ：（Ｉ）により表される化合物又はその薬学的に許容できる塩に関する。本発明は、構造式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物の合成及び、例えば、それを必要とする対象における、癌（例えば、マントル細胞リンパ腫などのリンパ腫）、神経変性疾患、炎症性疾患、又は免疫系疾病（例えば、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患（ｄｉｓｅｓａｓｅ））から選択される疾患又は障害の治療における使用も含む。本方法は、それを必要とする対象に、治療上有効な量の本発明の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は本発明の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を含む組成物を投与することを含む。
2018528196.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉの右旋性エナンチオマーにより表される化合物：
【化１】
2018528196.tif 000011
又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
（ａ）請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩；及び
（ｂ）薬学的に許容できる担体
を含む医薬組成物。
【請求項３】
それを必要とする対象における、癌、神経変性疾患、炎症性疾患、及び自己免疫疾患、又は免疫系疾病から選択される疾患又は障害を治療する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は請求項２に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項４】
前記疾患又は障害が癌である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記癌（ｃａｎｃｅ）がリンパ腫である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記リンパ腫がマントル細胞リンパ腫である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記疾患又は障害が関節炎である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記疾患又は障害が乾癬である、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記疾患又は障害が肥満である、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記疾患又は障害が脳卒中である、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
前記疾患又は障害が外傷性脳損傷である、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
それを必要とする対象における創傷治癒を促進する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は請求項２に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
前記創傷が、体表創、外科的創傷、内創、慢性創傷、潰瘍、火傷、又は被曝の結果である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記創傷が、火傷、切創、開放創、外科的若しくは手術後の創傷、糖尿病性病変、熱傷、化学熱傷、放射線熱傷、褥瘡、床ずれ、又は糖尿病若しくは血行不良に関連した病態から選択される、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１５年８月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／２０６，４７２号明細書の利益を主張する。上記出願の教示全体を参照により本明細書に組み込む。
【背景技術】
【０００２】
癌は、依然として既存の治療が不十分である疾病である。例えば、２０１５年の終わりまでに、１６０万を超える癌の新たな症例が診断され、およそ６００，０００人がその疾病で死亡すると予測される。主要な進歩により、我々が癌を予防、治療し、治癒する方法が変わりつつあるが、癌の治療に有効である追加の薬物様化合物（ｃｏｍｐｏｕｄｓ）が明らかに必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、抗癌剤として有用な多環式化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物に関する。一実施形態において、化合物は、構造式Ｉ：
【化１】
2018528196.tif 000003
により表される化合物の右旋性エナンチオマー又はその薬学的に許容できる塩である。
【０００４】
より具体的には、右旋性エナンチオマーは、キラル炭素で「Ｓ」配置を有し、以下の化学名及び構造式Ｉａ：
【化２】
2018528196.tif 000004
により表される。
【０００５】
本明細書では、構造式Ｉにより表される化合物の右旋性エナンチオマーと構造式Ｉａにより表される化合物は互換的に使用される。
【０００６】
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む組成物である。
【０００７】
本発明のさらに別の実施形態は、それを必要とする対象における、癌（例えば、マントル細胞リンパ腫などのリンパ腫）、神経変性疾患、炎症性疾患、又は自己免疫系疾患（例えば、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患（ｄｉｓｅｓａｓｅ））から選択される疾患又は障害を治療する方法である。本方法は、それを必要とする対象に、治療上有効な量の本発明の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は本発明の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を含む組成物を投与することを含む。
【０００８】
特定の理論により拘束されないが、本明細書に記載される化合物は、１種以上のｐ２１活性化キナーゼ（ＰＡＫ）、例えば、ＰＡＫ１〜６（例えば、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６）の１種以上を調節（例えば、阻害）でき、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）を阻害でき、又はＰＡＫとＮＡＭＰＴの両方に作用できると考えられている。例えば、本明細書に記載される化合物は、１種以上のＰＡＫに結合し不安定化することにより１種以上のＰＡＫにその調節作用を発揮でき、ＮＡＭＰＴを阻害でき、又はこれらの作用の組み合わせである。
【０００９】
したがって、別の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における、ＰＡＫ媒介性疾患、ＮＡＭＰＴ媒介性疾患、又はＰＡＫとＮＡＭＰＴの両方により媒介される疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の本発明の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は本発明の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法である。
【００１０】
本発明の別の実施形態は、対象における癌又はＰＡＫ媒介性疾患、ＮＡＭＰＴ媒介性疾患、若しくはＰＡＫとＮＡＭＰＴの両方により媒介される疾患を治療するための医薬品の製造のための本発明の化合物の使用である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、ＭＯＬＴ−４異種移植片モデルに供され、実施例２の化合物（本明細書で式Ｉａとも称される式Ｉの右旋性エナンチオマー）により示される通り処置されたＳＣＩＤマウスの平均腫瘍体積対処置の日数を示すグラフである。
【図２】図２は、Ｈ５２０異種移植片モデルに供され、実施例２の化合物（本明細書で式Ｉａとも称される式Ｉの右旋性エナンチオマー）により示される通り処置されたｎｕ／ｎｕマウスの平均腫瘍（Ｔｕｒｍｏｒ）体積対処置の日数を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の例の実施形態の記載が続く。
【００１３】
定義
本発明の化合物は、本明細書に全般的に記載されたものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、及び種によりさらに説明される。本明細書では、以下の定義が、特記されない限り適用されるものとする。本発明の目的のためには、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄに従って特定される。さらに、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その内容全体は引用により本明細書に組み込まれる。
【００１４】
本明細書中に特記されない限り、本明細書中で利用される命名法は、全般的に、典型的な化学構造名称及び化学構造を命名する規則に関して引用により本明細書に組み込まれるＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎｓ  Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，ａｎｄ  Ｈ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９に述べられている例及び規則に従う。任意選択で、化合物の名称は、化学命名プログラム：ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０９／Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００１，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａを使用して生成することができる。
【００１５】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有することがあり（例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０に記載の通り）、光学異性体を含めて可能性のある全異性体及びその混合物を本発明に含めて、ラセミ体、ラセミ混合物として、及び個別のジアステレオマー又はエナンチオマーとして存在する。本明細書では、エナンチオマー対の右旋性エナンチオマーは、偏光面を時計回りに回転させるエナンチオマーだろう。右旋性エナンチオマーの旋光は、表示（＋）である。本明細書では、エナンチオマー対の左旋性エナンチオマーは、偏光面を反時計回りに回転させるエナンチオマーだろう。左旋性エナンチオマーの旋光は、表示（−）である。
【００１６】
本明細書では、用語「薬学的に許容できる塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無しにヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合う塩を指す。薬学的に許容できる塩は、当技術分野に周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容できる塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に詳細に記載しており、その関連する教示は引用により本明細書にその全体として組み込まれる。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩には、患者の治療と適合性のある好適な無機及び有機の酸及び塩基から誘導された塩がある。
【００１７】
薬学的に許容できる非毒性の酸付加塩の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸若しくは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸により、又はイオン交換など当技術分野で利用される他の方法を利用して形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容できる酸付加塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などがある。
【００１８】
いくつかの実施形態において、好適な塩を形成する典型的な無機酸には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、並びにオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムなどの酸金属塩があるが、これらに限定されない。好適な塩を形成する例示的な有機酸には、モノ−、ジ−、及びトリカルボン酸がある。そのような酸の例示は、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、並びにメタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸などの他のスルホン酸である。一酸塩と二酸塩のいずれも形成することがあり、そのような塩は、水和しても、溶媒和しても、実質的に無水の形態でも存在し得る。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、その遊離塩基形態に比べて、水及び種々の親水性有機溶媒への溶解性が高く、全般的に高い融点を示す。
【００１９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の酸付加塩は、薬学的に許容できる酸から最も好適に形成され、例えば、無機酸、例えば、塩化水素酸、硫酸、又はリン酸及び有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、又はフマル酸により形成されるものがある。
【００２０】
他の薬学的に許容できない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、実験室での使用のための式Ｉの化合物の単離に、又は薬学的に許容できる酸付加塩へのその後の転化に使用できる。本発明の化合物の塩基付加塩（ナトリウム塩、カリウム塩、及びアンモニウム塩など）、溶媒和物、及び水和物も本発明の範囲内に含まれる。ある化合物塩の所望の化合物塩への転化は、当業者に周知である標準的な技法を適用することにより達成される。
【００２１】
「薬学的に許容できる塩基性付加塩」は、式Ｉにより表される酸化合物又はその中間体のいずれかの非毒性の有機又は無機塩基付加塩である。好適な塩を形成する例示的な無機塩基には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、又は水酸化バリウムがあるが、これらに限定されない。好適な塩を形成する例示的な有機塩基には、メチルアミン、トリメチルアミン、及びピコリンなどの脂肪族、脂環式、若しくは芳香族の有機アミン又はアンモニアがある。エステル官能基が分子内のどこかに存在する場合加水分解されないために、適切な塩の選択は重要であり得る。適切な塩の選択基準は当業者に公知であろう。
【００２２】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩がある。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容できる塩は、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシル、サルファート、ホスファート、ニトラート、低級アルキルスルホナート、及びアリールスルホナートなどの対イオンを利用して形成された非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンを含む。
【００２３】
薬学的に許容できる塩には、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルハライド塩がある。本明細書に記載される化合物の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルハライド塩は、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルハライド塩により処理し、それにより得られる窒素原子をアルキル化し、化合物の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルハライド塩を形成することにより、形成できる。（Ｃ１−Ｃ６）アルキルハライド塩の例には、ヨウ化メチル及びヨウ化エチルがある。
【００２４】
特記されない限り、本明細書に描かれる構造は、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体（又は配座異性体））形態、例えば、各不斉中心のＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、並びにＺ及びＥ配座異性体を含むように意図される。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体（又は配座異性体）混合物は、本発明の範囲内にある。特記されない限り、本発明の化合物の全互変異性形態は、本発明の範囲内にある。
【００２５】
さらに、特記されない限り、本明細書に描かれる構造は、１つ以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むように意図される。例えば、水素の重水素若しくはトリチウムによる置き換え又は炭素の１３Ｃ−若しくは１４Ｃ−濃縮炭素による置き換えにより製造された化合物は、本発明の範囲内にある。そのような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイのプローブとして、又は本発明による治療剤として有用である。例えば、変数Ｒ１の場合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、好適には重水素化することができる（例えば、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３）。
【００２６】
用語「立体異性体」は、原子の空間的配置のみが異なる個別の分子の全異性体の一般的な用語である。それは、鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何（シス／トランス）異性体、及び互いの鏡像でない２つ以上のキラル中心を持つ化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。
【００２７】
用語「薬学的に許容できる担体」は、非毒性の溶媒、分散剤、賦形剤、補助剤、又は医薬組成物、すなわち、患者に投与することが可能な剤形を形成できるために有効成分と混合される他の材料を意味する。そのような担体の一例は、典型的には非経口投与に使用される薬学的に許容できる油である。薬学的に許容できる担体は当技術分野に周知である。
【００２８】
本明細書に開示される要素を導入する際に、冠詞「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」、「ｔｈｅ（その）」、及び「ｓａｉｄ（前記）」は、１つ以上のその要素があることを意味するものとする。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は開放型であるものとし、列記された要素以外の追加の要素があり得ることを意味する。
【００２９】
本発明の化合物
第１の実施形態は、構造式Ｉ：
【化３】
2018528196.tif 000005
により表される化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００３０】
構造式Ｉａが、構造式Ｉ：
【化４】
2018528196.tif 000006
の右旋性エナンチオマーにより表される化合物の代替表現であることが理解される。
【００３１】
製剤及び投与
本発明の別な実施形態は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体、補助剤、若しくはビヒクルを含む組成物である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、組成物を必要としている患者への投与のために製剤される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、その必要のある患者への経口、静脈内、皮下、腹腔内、又は皮膚科的投与用に処方される。
【００３２】
本明細書での用語「患者」は、動物を意味する。いくつかの実施形態において、動物は哺乳動物である。特定の実施形態において、患者は、獣医学的患者（すなわち、非ヒト哺乳動物患者）である。いくつかの実施形態において、患者はイヌである。他の実施形態において、患者はヒトである。
【００３３】
「薬学的又は薬理学的に許容できる」は、動物又はヒトに必要に応じて投与された場合、有害な、アレルギー性、又は他の不都合な反応を生み出さない分子実体及び組成物を含む。ヒト投与のために、調合物は、ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ基準により要求される無菌状態、発熱原性、並びに全般的な安全性及び純度の基準を満たさなければならない。
【００３４】
句「薬学的に許容できる担体、補助剤、又はビヒクル」は、共に製剤される化合物の薬理活性を損なわず、治療量の化合物を送達するのに充分な投与量で投与される場合非毒性である、非毒性の担体、補助剤、又はビヒクルを指す。本発明の組成物に使用できる薬学的に許容できる担体、補助剤、又はビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝剤物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩又は電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂があるが、これらに限定されない。
【００３５】
本発明の組成物は、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内を含む）、又は吸入スプレーにより、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、頬側に、膣内に、又は埋込型リザーバーにより投与できる。いくつかの実施形態において、提供される化合物又は組成物は、静脈内及び／又は腹腔内に投与可能である。
【００３６】
本明細書での用語「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内、肝内、腹腔内病変内、及び頭蓋内の注射又は注入技法を含む。好ましくは、組成物は、経口、皮下、腹腔内、又は静脈内投与される。
【００３７】
本発明の薬学的に許容できる組成物は、カプセル剤、錠剤、水性の懸濁剤、分散剤、及び液剤を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容できる剤形で経口投与できる。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体には、ラクトース及びコーンスターチがある。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、典型的には加えられる。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチがある。水性懸濁剤及び／又は乳剤が経口使用のために必要とされる場合、有効成分を油相に懸濁又は溶解させて、乳化剤及び／又は懸濁化剤と合わせることができる。所望の場合、特定の甘味剤、着香剤、又は着色剤も加えてよい。
【００３８】
いくつかの実施形態において、経口製剤は、即放又は持続／遅延放出用に製剤される。
【００３９】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤がある。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの、少なくとも１種の不活性な、薬学的に許容できる賦形剤又は担体、並びに／又は、ａ）スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤若しくは増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保水剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチ若しくはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のシリケート、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム塩などの吸収促進剤、ｇ）アセチルアルコール及びグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物などの滑沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
【００４０】
頬側又は舌下投与に好適な組成物には、錠剤、ロゼンジ剤、及び香錠があり、その場合、有効成分は、砂糖、及びアラビアゴム、トラガカント、又はゼラチン、及びグリセリンなどの担体と共に製剤される。
【００４１】
類似の種類の固体組成物は、ラクトース又は乳糖などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質及び硬質ゼラチンカプセルにおける充填剤としても利用されることがある。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング及び製剤分野に周知である他のコーティングなどのコーティング及びシェルと共に調製できる。それらは、任意選択で乳白剤を含んでよく、有効成分を、腸管の特定部分でのみ、又は腸管の特定部分で優先的に、任意選択で遅延した方法で放出する組成でもよい。使用できる埋め込み組成物の例にはポリマー性物質及び蝋がある。
【００４２】
本発明の化合物は、上述の１種以上の賦形剤と共にマイクロカプセル形態にすることもできる。そのような固体剤形において、本発明の化合物は、スクロース、ラクトース、又はスターチなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合することができる。そのような剤形は、通常の慣行どおり、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースなどの打錠滑沢剤及び他の打錠助剤も含んでよい。
【００４３】
経口投与用の組成物は、例えば、錠剤又はカプセル剤上の製剤の外側コーティングにより、消化管を通過する際に有効成分を分解から保護するように設計できる。
【００４４】
別な実施形態において、本発明の化合物は、延長（又は「遅延」若しくは「持続」）放出組成物で提供できる。この遅延放出組成物は、本発明の化合物を遅延放出成分と組み合わせて含む。そのような組成物は、下部消化管への、例えば、小腸、大腸、結腸、及び／又は直腸への、提供される化合物の標的化放出を可能にする。特定の実施形態において、本発明の化合物を含む遅延放出組成物は、酢酸フタル酸セルロース及び他のフタラート（例えば、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリラート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ））などの腸溶性又はｐＨ依存性コーティングをさらに含む。或いは、遅延放出組成物は、ｐＨ感受性メタクリラートコーティング、ｐＨ感受性ポリマー性微小球、又は加水分解により分解するポリマーの提供により、小腸及び／又は結腸への制御放出を与える。遅延放出組成物は、疎水性又はゲル性の賦形剤又はコーティングと共に製剤できる。結腸送達は、アミロース又はペクチンなどの細菌酵素により消化されるコーティングにより、ｐＨ依存性ポリマーにより、時間とともに膨張するハイドロゲルプラグ（Ｐｕｌｓｉｎｃａｐ）により、時間依存性ハイドロゲルコーティングにより、及び／又はアゾ芳香族結合コーティングに結合したアクリル酸によりさらに提供できる。
【００４５】
特定の実施形態において、本発明の遅延放出組成物は、ヒプロメロース、微結晶性セルロース、及び滑沢剤を含む。本発明の化合物と、ヒプロメロースと、微結晶性セルロースの混合物は、経口投与用の錠剤又はカプセル剤に製剤できる。特定の実施形態において、混合物は、顆粒状にされ、錠剤に圧縮される。
【００４６】
或いは、本発明の薬学的に許容できる組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与できる。これらは、室温では固体だが直腸温度で液体であり、そのため直腸中で融解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と、本発明の化合物を混合して調製できる。そのような材料には、カカオバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールがある。
【００４７】
本発明の薬学的に許容できる組成物は、特に、眼、皮膚、又は下部消化管の疾患を含む、治療の標的が局所適用により容易に接近できる部分又は器官を含む場合、局所投与もできる。好適な局所製剤は、これらの部分又は器官のそれぞれのために容易に調製される。
【００４８】
下部消化管への局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤でもたらすことができる。局所の経皮パッチも使用できる。
【００４９】
他の局所適用には、本発明の薬学的に許容できる組成物は、１種以上の担体に懸濁又は溶解された有効成分を含む好適な軟膏で製剤できる。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、及び水、並びに浸透促進剤があるが、これらに限定されない。或いは、本発明の薬学的に許容できる組成物は、１種以上の薬学的に許容できる担体に懸濁又は溶解された活性成分を含む好適なローション又はクリームに製剤できる。或いは、医薬組成物は、好適な乳化剤と共に担体に懸濁又は溶解された活性化合物を含む好適なローション又はクリームと共に調製できる。いくつかの実施形態において、好適な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水があるが、これらに限定されない。他の実施形態において、好適な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水、並びに浸透促進剤があるが、これらに限定されない。
【００５０】
眼科用の使用には、本発明の薬学的に許容できる組成物は、等張性のｐＨ調整された滅菌食塩水中の微細化懸濁液（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ）として、又は、好ましくは、等張性のｐＨ調整された滅菌食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ）などの保存剤と共に、又はなしで製剤できる。或いは、眼科用の使用には、薬学的に許容できる組成物は、ペトロラタムなどの軟膏中に製剤できる。
【００５１】
本発明の薬学的に許容できる組成物は、鼻腔内エアゾール又は吸入によっても投与できる。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野に周知である技法により調製され、ベンジルアルコール若しくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを増大させる吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を利用して、食塩水中の溶液として調製できる。
【００５２】
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に許容できる組成物は、経口投与用に製剤される。
【００５３】
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に許容できる組成物は、腹腔内投与用に製剤される。
【００５４】
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に許容できる組成物は、局所投与用に製剤される。
【００５５】
担体材料と組み合わせて単一剤形の組成物を生み出すことができる本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与様式、及び使用される化合物の活性により様々だろう。好ましくは、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の阻害剤の用量を、組成物を受け取る患者に投与できるように、製剤されなければならない。
【００５６】
特定の患者の具体的な用量及び治療レジメンが、利用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与の時間、排泄速度、薬物組み合わせ、治療する医師の判断、及び治療される特定の疾患の重症度を含む種々の因子によるだろうことも理解されなければならない。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にもよるだろう。
【００５７】
本発明の医薬組成物に使用できる他の薬学的に許容できる担体、補助剤、及びビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナートなどの自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎ又は他の類似のポリマー性送達マトリックスなどの医薬剤形に使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝剤物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩又は電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂があるが、これらに限定されない。α−、β−、及びγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、又は２−及び３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾された誘導体、又は他の可溶化された誘導体も、好都合に使用して、本明細書に記載される化合物の送達を増大させることができる。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、経口投与又は注射により投与される。本発明の医薬組成物は、どのような従来の非毒性の薬学的に許容できる担体も、補助剤も、ビヒクルも含み得る。場合によっては、製剤のｐＨを、薬学的に許容できる酸、塩基、又は緩衝剤により調整して、製剤された化合物又はその送達形態の安定性を増大できる。
【００５９】
医薬組成物は、滅菌注射用製剤、例えば、滅菌された注射用の水性又は油性の懸濁剤の形態でよい。この懸濁剤は、当技術分野に公知である技法に従って、好適な分散化剤又は湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）及び懸濁化剤を使用して製剤できる。滅菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤として、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の滅菌注射液剤又は懸濁剤でもよい。使用可能な許容できるビヒクル及び溶媒の中に、マンニトール、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発油は、溶媒又は懸濁媒体として従来利用されている。この目的のために、合成のモノ又はジグリセリドを含むどのような無刺激の不揮発油も利用できる。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にポリオキシエチル化された型のオリーブ油又はヒマシ油などの天然の薬学的に許容できる油と同様に、注射液の調製に有用である。これらの油性液剤又は懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤、又は乳剤及び／若しくは懸濁剤などの薬学的に許容できる剤形の製剤に通常使用されるカルボキシメチルセルロース若しくは類似の分散化剤も含んでよい。Ｔｗｅｅｎ若しくはＳｐａｎなどの他の通常使用される界面活性剤及び／又は薬学的に許容できる固体、液体、若しくは他の剤形の製造に通常使用される他の類似の乳化剤若しくはバイオアベイラビリティ向上剤も、製剤の目的に使用できる。
【００６０】
本発明の組成物が、本明細書に記載される式の化合物と１種以上の追加の治療剤又は予防剤の組み合わせを含む場合、化合物と追加の薬剤のどちらも、単独療法レジメンで通常投与される用量の約１から１００％、より好ましくは約５から９５％の用量レベルで存在すべきである。追加の薬剤は、多回投与レジメンの一部として、本発明の化合物とは別に投与できる。或いは、追加の薬剤は、単一組成物中で本発明の化合物と混合された単一剤形の一部でよい。
【００６１】
本明細書に記載される化合物は、例えば、注射により、静脈内に、動脈内に、眼内に、硝子体内に、皮下に（ｓｕｂｄｅｒｍａｌｌｙｍ）、経口的に、頬側に、鼻腔内に、経粘膜的に、局所的に、眼科用製剤において、又は吸入により、約０．５から約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲の用量で、又は約１ｍｇから約１０００ｍｇ／投与量の範囲の用量で４から１２０時間ごとに、又は特定の薬物の要件に従って投与できる。本明細書の方法は、有効量の本発明の化合物又はその組成物の投与により所望の効果又は述べられた効果を達成することを企図する。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日あたり約１から約６回投与され、或いは連続的な注入として投与されるだろう。そのような投与は、長期治療としても急性期治療としても利用できる。担体材料と組み合わせて単一の剤形を生み出すことができる有効成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式により様々であろう。典型的な調合物は約５％から約９５％の活性化合物（重量基準）を含むだろう。或いは、調合物は、約２０％から約８０％の活性化合物を含み得る。
【００６２】
上記に列挙されたものより低い投与量も高い投与量も要求されることがある。特定の患者のための具体的な用量及び治療レジメンは、利用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、排泄速度、薬物組み合わせ、疾病、病態、又は症状の重症度及び経過、疾病、病態、又は症状に対する患者の素因、並びに治療する医師の判断を含む種々の因子によるだろう。
【００６３】
患者の病態が改善すると、本発明の化合物、組成物、又は組み合わせの維持量を、必要な場合投与することができる。その後に、投与の用量若しくは頻度、又は両方を、症状が所望のレベルに軽減された場合に改善された病態が維持されるレベルに、症状の関数として低減できる。しかし、患者は、疾病の症状の再発時に、長期的に間欠的な治療を必要とすることがある。
【００６４】
化合物及び薬学的に許容できる組成物の使用
本発明の別の実施形態は、疾患又は障害を治療すること、例えば、疾患又は障害の重症度を軽減することに関する。本発明の化合物により治療可能な疾患及び障害には、癌、神経変性疾患、炎症性疾患、又は免疫系疾患があるが、これらに限定されない。これらの疾患及び障害の具体例並びに他の用途（例えば、創傷治癒）は、以下で詳細に述べられる。
【００６５】
特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における、ＰＡＫ媒介性疾患、ＮＡＭＰＴ媒介性疾患、又はＰＡＫとＮＡＭＰＴの両方により媒介される疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の本発明の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は本発明の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法である。ＰＡＫ媒介性、ＮＡＭＰＴ媒介性、又はＰＡＫとＮＡＭＰＴの両方により媒介される疾患／障害の具体例には、以下に述べられる疾患／障害がある。
【００６６】
本明細書に記載される化合物及び組成物は、その必要のある対象の癌を治療するのに有用である。そのため、特定の実施形態において、本発明は、癌を治療する方法であって、その必要のある患者に、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物を投与することを含む方法を与える。本明細書に記載される化合物及び組成物は、例えば、インビトロ又はエクスビボでの培養細胞にも、例えば、インビボで対象にも投与して、本明細書で以下に記載されるものを含む種々の疾患を治療、予防、及び／又は診断できる。
【００６７】
本発明に利用される化合物の抗癌剤としての活性は、インビトロでも、インビボでも、細胞系中でもアッセイできる。抗癌剤として本発明に利用される化合物をアッセイする詳細な条件は、実施例において述べられる。
【００６８】
本明細書では、用語「治療する」又は「治療」は、疾患、疾患の１つ以上の症状、若しくは疾患にかかりやすい素因を治癒し、治し、緩和し、和らげ、変化させ、矯正し、寛解させ、改善し、又は影響を与えるために（例えば、疾患の少なくとも１つの症状を防ぐか、又は疾患の少なくとも１つの症状の発症を遅延するために）、単独若しくは第２の化合物と組み合わせた化合物の、対象、例えば患者への適用若しくは投与、又は疾患（例えば、本明細書に記載される疾患）、疾患の症状、若しくは疾患にかかりやすい素因を有する対象、例えば、患者からの単離された組織若しくは細胞、例えば、細胞系への化合物の適用若しくは投与であると定義される。創傷治癒の場合、治療上有効な量は、創傷の治癒を促進する量である。
【００６９】
本明細書では、「創傷治癒を促進すること」は、創傷のある対象を治療し、部分的又は完全に創傷の治癒を達成することを意味する。創傷治癒を促進することは、例えば、下記の１つ以上を意味し得る：表皮の閉鎖を促進すること；真皮の移動を促進すること；真皮中の皮膚の閉鎖を促進すること；創傷治癒合併症、例えば、表皮の過形成及び接着を減少させること；創傷の裂開を減少させること；及び適正な痂皮形成を促進すること。
【００７０】
本明細書では、疾患の治療に有効な化合物の量、又は「治療上有効な量」は、対象又は細胞への単回投与又は反復投与時に、疾患の１つ以上の症状を治癒し、緩和し、軽減し、又は改善するのに有効である化合物の量を指す。創傷治癒の場合、治療上有効な量は、創傷の治癒を促進する量である。
【００７１】
本明細書では、疾患を予防するのに有効な化合物の量、又は化合物の「予防上有効な量」は、対象への単回投与又は反復投与時に、疾患又は疾患の１つ以上の症状の発症又は再発を予防又は遅延させるのに有効な量を指す。
【００７２】
本明細書では、用語「対象」は、ヒト又は非ヒト動物を含むものとする。典型的なヒト対象には、疾患、例えば、本明細書に記載される疾患を有するヒト患者、又は正常な対象がある。本発明の用語「非ヒト動物」には、全脊椎動物、例えば、非哺乳動物（ニワトリ、両生類、爬虫類など）並びに非ヒト霊長類、家畜及び／又は農耕上有用な動物、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタなど、及び伴侶動物（イヌ、ネコ、ウマなど）などの哺乳動物がある。
【００７３】
例えば、哺乳動物（ヒト及び非ヒトを含む）における種々の癌を治療する方法であって、その必要のある患者に、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法が本明細書に提供される。そのような癌には、血液系悪性腫瘍（白血病、リンパ腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群、及び骨髄増殖症候群）及び固形腫瘍（口腔、胆嚢、前立腺、乳房、肺、結腸、膵臓、腎、卵巣などの癌腫並びに軟部組織肉腫及び骨肉腫、並びに間質腫瘍）がある。乳癌（ＢＣ）は、基底様乳癌（ＢＬＢＣ）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、及びＢＬＢＣとＴＮＢＣの両方である乳癌を含み得る。さらに、乳癌は、浸潤性又は非浸潤性の乳管癌又は小葉癌、乳房の腺管癌、髄様癌、粘液癌、乳頭癌、篩状癌、男性乳癌、再発性又は転移性乳癌、乳房の葉状腫瘍、及び乳首のパジェット病を含み得る。いくつかの実施形態において、本発明は、リンパ腫、具体的にはマントル細胞リンパ腫を治療する方法を提供する。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本発明は、患者の炎症性疾患を治療する方法であって、患者に、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物により治療可能な炎症性疾患には、多発性硬化症、関節リウマチ、変性関節疾患、全身性狼瘡、全身性強皮症、血管炎症候群（小血管、中血管、及び大血管）、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、敗血症、乾癬、及び他の皮膚の炎症性疾患（湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、強皮症、及び急性炎症性要素を有する皮膚病、天疱瘡、類天疱瘡、アレルギー性皮膚炎など）、並びに蕁麻疹症候群があるが、これらに限定されない。
【００７５】
本発明の化合物により治療可能なウイルス性疾患には、急性熱性咽頭炎、咽頭結膜熱、流行性角結膜炎、小児胃腸炎、コクサッキー感染症、伝染性単核細胞症、バーキットリンパ腫、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌、初発ＨＳＶ−１感染（例えば、小児の歯肉口内炎、成人の扁桃炎及び咽頭炎、角結膜炎）、潜伏性ＨＳＶ−１感染（例えば、口唇ヘルペス及び単純疱疹）、初発ＨＳＶ−２感染、潜伏性ＨＳＶ−２感染、無菌性髄膜炎、伝染性単核細胞症、巨細胞性封入体病、カポジ肉腫、多中心性キャッスルマン病、原発性滲出性リンパ腫、ＡＩＤＳ、インフルエンザ、ライ症候群、麻疹、感染後脳脊髄炎、おたふくかぜ、過形成上皮病変（例えば、尋常性、扁平、足底、及び肛門性器の疣贅、喉頭パピローマ、疣贅状表皮発育異常症）、子宮頸癌、扁平上皮癌、クループ、肺炎、細気管支炎、感冒、ポリオ、狂犬病、インフルエンザ様症候群、肺炎を伴う重症細気管支炎、風疹、先天性風疹、水痘、及び帯状疱疹があるが、これらに限定されない。本発明の化合物により治療可能なウイルス性疾患には、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎を含む慢性ウイルス感染もある。
【００７６】
典型的な眼科疾患には、黄斑浮腫（糖尿病性及び非糖尿病性の黄斑浮腫）、滲出型及び萎縮型加齢（ａｇｅｄ  ｒｅｌａｔｅｄ）黄斑変性、老人性（ａｇｅｄ）円板状黄斑変性、嚢胞様黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、網脈絡膜炎、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、鞏膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、低酸素症又は虚血と関連する眼病、未熟児網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、ポリープ脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病（高安病）、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病性網膜症、血液過粘稠症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン関連網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞疲弊症、又は白内障があるが、これらに限定されない。
【００７７】
式Ｉの化合物により治療可能な神経変性疾患には、パーキンソン病、アルツハイマー病、及びハンチントン病、並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルー・ゲーリック病）があるが、これらに限定されない。
【００７８】
本明細書に記載される化合物及び組成物は、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、肺線維症、肝線維症、糸球体腎炎、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、及び他の腎疾患を含む異常な組織増殖の疾患及び線維症の治療にも使用できる。
【００７９】
本明細書に記載される化合物及び組成物は、肥満及び過食症などの摂食に関連する疾患の治療にも使用できる。
【００８０】
別な実施形態において、本明細書に記載される化合物又は組成物は、喘息、気管支炎、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素中毒、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含むアレルギー及び呼吸器疾患の治療又は予防にも使用できる。
【００８１】
本明細書に記載される化合物及び組成物により治療可能な他の疾患には、筋ジストロフィー、関節炎、例えば、変形性関節症及び関節リウマチ、強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  ｓｐｏｎｄｉｌｉｔｉｓ）、外傷性脳損傷、脊髄損傷、敗血症、リウマチ性疾患、癌アテローム性動脈硬化、１型糖尿病、２型糖尿病、レプトスピラ（ｌｅｐｔｏｓｐｉｒｉｏｓｉｓ）腎臓病、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満、胎児発育遅延、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、虚血／再潅流、脳卒中、脳動脈瘤、狭心症、肺疾患、嚢胞性線維症、酸誘発性肺損傷、肺高血圧、喘息、慢性閉塞性肺疾患、シェーグレン症候群、ヒアリン膜症、腎臓病、糸球体疾患、アルコール性肝臓病、消化管疾患、腹膜子宮内膜症、皮膚病、鼻腔内副鼻腔炎、中皮腫、免疫不全を伴う無汗性外胚葉（ｅｃｏｄｅｒｍａｌ）形成異常症、ベーチェット病、色素失調症、結核、喘息、クローン病、大腸炎、眼のアレルギー、虫垂炎、パジェット病、膵炎、歯周病（ｐｅｒｉｏｄｏｎｉｔｉｓ）、子宮内膜症、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、シリカ誘発性疾患、睡眠時無呼吸、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ−１、自己免疫疾患、抗リン脂質症候群、狼瘡、ループス腎炎、家族性地中海熱、遺伝性周期性発熱症候群、心理社会的ストレス疾患、神経病理学的疾患、家族性アミロイドポリニューロパチー、炎症性神経障害、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、筋萎縮性（ａｍｙｏｔｒｏｐｉｃ）側索硬化症、ハンチントン病、白内障、又は難聴がある。
【００８２】
本明細書に記載される化合物及び組成物により治療可能な他の疾患には、頭部損傷、ブドウ膜炎、炎症性疼痛、アレルゲン誘発性喘息、非アレルゲン誘発性喘息、糸球体腎炎、潰瘍性大腸炎、壊死性小腸結腸炎、再発性発熱を伴う高免疫グロブリンＤ血症（ＨＩＤＳ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、クリオピリン関連周期性症候群、マックル・ウェルズ症候群（蕁麻疹難聴アミロイドーシス）、家族性寒冷蕁麻疹、新生児発症多臓器炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、周期性発熱、アフタ性口内炎、咽頭炎、及び腺炎（ＰＦＡＰＡ症候群）、ブラウ症候群、化膿性無菌性関節炎、壊疽性膿皮症、ざ瘡（ＰＡＰＡ）、インターロイキン−１−受容体拮抗物質欠損症（ＤＩＲＡ）、くも膜下出血、多発性嚢胞腎、移植、臓器移植、組織移植、骨髄異形成症候群、刺激物質誘発性炎症、植物刺激物質誘発性炎症、ツタウルシ／ウルシオール油誘発性炎症、化学物質刺激物質誘発性炎症、蜂さされ誘発性炎症、虫刺され誘発性炎症、日焼け、熱傷、皮膚炎、内毒素血症、肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、アルコール性肝炎、又は寄生虫感染により起こる腎障害がある。
【００８３】
本明細書に記載される化合物及び組成物は、コカイン中毒を治療（ｔｒａｔｅ）することにも利用できる。
【００８４】
本明細書に記載される化合物及び組成物により治療可能なさらに別な疾患は統合失調症である。
【００８５】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩の、癌の治療のための医薬品の製造のための使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、癌及び／又は腫瘍性疾患、血管新生、自己免疫疾患、炎症性の疾患及び／又は疾病、エピジェネティクス、ホルモン疾患及び／又は疾病、ウイルス性疾患、神経変性の疾患及び／又は疾病、創傷、及び眼（ｏｐｈｔｈａｍａｌｏｇｉｃ）疾患のいずれかの治療のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００８６】
腫瘍性疾患
本明細書に記載される化合物又は組成物は、腫瘍性疾患の治療に使用できる。「腫瘍性疾患」は、自律的増殖又は複製の能力を有する細胞を特徴とする疾病又は疾患、例えば、増殖性細胞成長を特徴とする異常な状態又は病態である。典型的な腫瘍性疾患には、癌腫、肉腫、転移性疾患、例えば、前立腺、脳、骨、結腸、肺、乳房、卵巣、及び肝臓由来から生じる腫瘍、造血器腫瘍性疾患、例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び他の悪性形質細胞疾患、並びに転移性腫瘍がある。よくみられる癌には、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌、及び膵臓癌がある。化合物による治療は、例えば、減少した細胞増殖、減少した腫瘍量など、腫瘍性疾患の少なくとも１つの症状を改善するのに有効な量であり得る。
【００８７】
開示される方法は、例えば、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、及びその転移、並びにリ・フラウメニ症候群、家族性乳癌卵巣癌（ＢＲＣＡ１又はＢＲＡＣ２変異）症候群などの家族性癌症候群、及びその他を含む癌の予防及び治療に有用である。開示される方法は、非固形癌の治療にも有用である。典型的な固形腫瘍には、肺、乳房、リンパ球、胃腸（例えば、結腸）、及び泌尿生殖器（例えば、腎、尿路上皮、又は精巣腫瘍）管、咽頭、前立腺、及び卵巣のものなど種々の器官系の悪性腫瘍（例えば、肉腫、腺癌、及び癌腫）がある。典型的な腺癌には、結腸直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺の非小細胞癌、及び小腸の癌がある。
【００８８】
米国国立癌研究所により説明される典型的な癌には、成人急性リンパ芽球性白血病；小児急性リンパ芽球性白血病；成人急性骨髄性白血病；副腎皮質癌；小児副腎皮質癌；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍；肛門癌；小児小脳星細胞腫；小児大脳星細胞腫；肝外胆管癌；膀胱癌；小児膀胱癌；骨癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫；小児脳幹グリオーマ；成人脳腫瘍；脳腫瘍、小児脳幹グリオーマ；脳腫瘍、小児小脳星細胞腫；脳腫瘍、小児大脳星細胞腫／悪性グリオーマ；脳腫瘍、小児脳室上衣腫；脳腫瘍、小児髄芽細胞腫；脳腫瘍、小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍；脳腫瘍、小児視経路及び視床下部グリオーマ；小児脳腫瘍（他の）；乳癌；乳癌及び妊娠；小児乳癌；男性乳癌；小児気管支腺腫／カルチノイド；小児カルチノイド腫瘍；胃腸カルチノイド腫瘍；副腎皮質癌；島細胞癌；原発不明癌；中枢神経系原発リンパ腫；小児小脳星細胞腫；小児大脳星細胞腫／悪性グリオーマ；子宮頸癌；小児癌；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性疾患；腱鞘の明細胞肉腫；結腸癌；小児結腸直腸癌；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；子宮内膜癌；小児脳室上衣腫；上皮性卵巣癌；食道癌；小児食道癌；ユーイングファミリー腫瘍；小児頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；肝外胆管癌；眼癌、眼内メラノーマ；眼癌、網膜芽細胞腫；胆嚢癌；胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃）（Ｓｔｏｍａｃｈ）癌；小児胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃）（Ｓｔｏｍａｃｈ）癌；胃腸のカルチノイド腫瘍；小児頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；卵巣胚細胞腫瘍；妊娠性絨毛性腫瘍；小児脳幹グリオーマ；小児視経路及び視床下部グリオーマ；有毛細胞白血病；頭頸部癌；成人肝細胞（肝臓）癌（原発性）；小児肝細胞（肝臓）癌（原発性）；成人ホジキンリンパ腫；小児ホジキンリンパ腫；妊娠中のホジキンリンパ腫；下咽頭癌；小児視床下部及び視経路グリオーマ；眼内メラノーマ；島細胞癌（膵臓内分泌）；カポジ肉腫；腎臓癌；喉頭癌；小児喉頭癌；成人急性リンパ芽球性白血病；小児急性リンパ芽球性白血病；成人急性骨髄性白血病；小児急性骨髄性白血病；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；ヘアリー細胞白血病；口唇口腔癌；成人肝臓癌（原発性）；小児肝臓癌（原発性）；非小細胞肺癌；小細胞肺癌；成人急性リンパ芽球性白血病；小児急性リンパ芽球性白血病；慢性リンパ球性白血病；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；中枢神経系リンパ腫（原発性）；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；成人ホジキンリンパ腫；小児ホジキンリンパ腫；妊娠中のホジキンリンパ腫；成人非ホジキンリンパ腫；小児非ホジキンリンパ腫；妊娠中の非ホジキンリンパ腫；中枢神経系原発リンパ腫；ワルデンストレームマクログロブリン血症；男性乳癌；成人悪性中皮腫；小児悪性中皮腫；悪性胸腺腫；マントル細胞リンパ腫；小児髄芽細胞腫；メラノーマ；眼内メラノーマ；メルケル細胞癌；悪性中皮腫；原発不明転移性扁平上皮性頸部癌；小児多発性内分泌腫瘍症候群；多発性骨髄腫／形質細胞新生物；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；慢性骨髄性白血病；小児急性骨髄性白血病；多発性骨髄腫；慢性骨髄増殖性疾患；鼻腔癌及び副鼻腔癌；鼻咽頭癌；小児鼻咽頭癌；神経芽細胞腫；成人非ホジキンリンパ腫；小児非ホジキンリンパ腫；妊娠中の非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺癌；小児口腔癌；口腔口唇癌；口腔咽頭癌；骨肉腫／骨悪性線維性組織球腫；小児卵巣癌；卵巣上皮癌；卵巣胚細胞腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵臓癌；小児膵臓癌；島細胞膵臓癌；副鼻腔癌及び鼻腔癌；副甲状腺癌；陰茎癌；褐色細胞腫；小児松果体腫瘍及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍；下垂体腫瘍；形質細胞新生物／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠及び乳癌；妊娠及びホジキンリンパ腫；妊娠及び非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；成人原発性肝臓癌；小児原発性肝臓癌；前立腺癌；直腸癌；腎細胞（腎臓）癌；小児腎細胞癌；腎盂及び尿管の移行上皮癌；網膜芽細胞腫；小児横紋筋肉腫；唾液腺癌；小児唾液腺癌；肉腫、ユーイングファミリー腫瘍；カポジ肉腫；肉腫（骨肉腫）／骨悪性線維性組織球腫；肉腫、小児横紋筋肉腫；成人軟部組織肉腫；小児軟部組織肉腫；セザリー症候群；皮膚癌；小児皮膚癌；皮膚癌（メラノーマ）；メルケル細胞皮膚癌；小細胞肺癌；小腸癌；成人軟部肉腫；小児軟部肉腫；原発不明転移性頸部扁平上皮癌；胃（Ｓｔｏｍａｃｈ）（胃）（Ｇａｓｔｒｉｃ）癌；小児胃（Ｓｔｏｍａｃｈ）（胃）（Ｇａｓｔｒｉｃ）癌；小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；精巣癌；小児胸腺腫；悪性胸腺腫；甲状腺癌；小児甲状腺癌；腎盂及び尿管の移行上皮癌；妊娠性絨毛性腫瘍；小児の原発部位不明の癌；小児にはまれな癌；尿管及び腎盂の移行上皮癌；尿道癌；子宮肉腫；膣癌；小児視経路及び視床下部グリオーマ；外陰部癌；ワルデンストレームマクログロブリン血症；及びウィルムス腫がある。さらなる典型的な癌には、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、並びに漿液性癌及び類内膜癌がある。なおさらなる典型的な癌は、胞巣状軟部肉腫である。
【００８９】
さらなる典型的な癌には、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及びマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）がある。なおさらなる典型的な癌には、子宮頸管（ｅｎｄｏｃｅｒｖｉｃａｌ）癌、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ、Ｂ細胞又はＴ細胞リンパ腫、肥満細胞癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、濾胞性リンパ腫、及びリヒター症候群がある。なおさらなる典型的な癌にはグリオーマがある。
【００９０】
上述の癌の転移も、本明細書に記載される方法に従って治療又は予防できる。
【００９１】
併用療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、追加の「第２の」治療剤又は治療と共に投与される。第２の治療剤の選択は、治療が必要とされる疾病又は病態を治療する単独療法に典型的に使用される薬剤からなされ得る。本明細書では、用語「共に投与される」及び関連用語は、本発明による治療剤の同時又は連続的な投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別な治療剤と共に、別な単位剤形で同時又は連続的に投与しても、単一単位剤形で一緒に投与してもよい。したがって、本発明は、本明細書に記載される式のいずれかの化合物、追加の治療剤、及び薬学的に許容できる担体、補助剤、又はビヒクルを含む単一単位剤形を提供する。
【００９２】
本発明の一実施形態において、第２の治療剤が対象に投与される場合、本発明の化合物の有効量は、第２の治療剤が投与されない場合の有効量よりも少ない。別な実施形態において、第２の治療剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合の有効量より少ない。このようにして、いずれかの薬剤の高投与量に関連する望まれない副作用は、最小限にできる。他の潜在的な利点（非限定的に、投薬レジメンの改善、及び／又は薬物コストの低減を含む）は当業者には明らかであろう。追加の薬剤は、反復投与レジメンの一部として、本発明の化合物とは別に投与できる。或いは、これらの薬剤は、単一組成物中で本発明の化合物と混合された単一剤形の一部でもよい。
【００９３】
癌併用療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、追加の癌治療と共に投与される。典型的な癌治療には、例えば、化学療法、抗体療法などの標的療法、キナーゼ阻害剤、免疫療法、及びホルモン療法、並びに抗血管新生療法がある。これらの治療のそれぞれの例は以下に与えられる。
【００９４】
本明細書では、用語「組み合わせ」、「組み合わせた」、及び関連用語は、本発明による治療剤の同時又は連続的な投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別な治療剤と共に、別な単位剤形で同時又は連続的にも、単一の単位剤形において一緒にも投与できる。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、及び薬学的に許容できる担体、補助剤、又はビヒクルを含む単一単位剤形を提供する。
【００９５】
担体材料と組み合わせて単一剤形を製造できる本発明の化合物と追加の治療剤の両方の量（以下に記載される追加の治療剤を含む組成物における）は、治療される宿主及び特定の投与様式により様々だろう。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の本発明の化合物の用量を投与できるように、製剤されなければならない。
【００９６】
化学療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化学療法と共に投与される。化学療法は、癌細胞を破壊できる薬剤による癌の治療である。「化学療法」は、通常、標的療法とは対照的に、急速に分裂している細胞全般に影響を与える細胞傷害性薬物を指す。化学療法薬物は、種々の可能な方法で細胞分裂に干渉し、例えば、ＤＮＡの複製又は新しく形成された染色体の分離に干渉する。ほとんどの形態の化学療法は、急速に分裂している細胞全てを標的にしており、癌細胞に特異的でないが、ある程度の特異度は、正常な細胞が一般的にＤＮＡ損傷を修復できるのに対し、多くの癌細胞がＤＮＡ損傷を修復できないことから生じ得る。
【００９７】
癌療法に使用される化学療法剤の例には、例えば、代謝拮抗剤（例えば、葉酸、プリン、及びピリミジン誘導体）、並びにアルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、白金、スルホン酸アルキル、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体阻害剤、細胞毒性剤、トポイソメラーゼ阻害剤など）がある。典型的な薬剤には、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノン（Ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｎ）、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモール、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フロオロウラシル（５ＦＵ）、フォテムスチン、ゲムシタビン、グリアデルインプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イキサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソームドキソルビシン、リポソームダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペグアスパラガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピキサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、ストラタプラチン（Ｓｔｒａｔａｐｌａｔｉｎ）、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール−ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、テトラニトレート（Ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ）、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、テレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、及び本明細書に記載される他の細胞増殖抑制剤又は細胞毒性剤がある。
【００９８】
一部の薬物は単独よりも一緒の方が良好に作用するので、２種以上の薬物が同時に与えられることが多い。多くの場合、２種以上の化学療法剤が、併用化学療法として使用される。いくつかの実施形態において、化学療法剤（併用化学療法を含む）を、本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用できる。
【００９９】
標的療法
標的療法は、癌細胞の脱制御されたタンパク質に特異的な薬剤の使用に等しい。小分子標的療法薬は、一般的に、癌細胞内の変異した、過剰発現した、又は他の点で重要なタンパク質の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、デサチニブ（ｄｅｓａｔｉｎｉｂ）、エロロチニブ（ｅｒｏｌｏｔｉｎｉｂ）、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、及びバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤並びにアルボシジブ及びセリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。モノクローナル抗体療法は、治療剤が癌細胞の表面にあるタンパク質に特異的に結合する抗体である別な戦略である。例には、典型的には乳癌に使用される抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、並びに典型的には種々のＢ細胞悪性腫瘍に使用される抗ＣＤ２０抗体リツキシマブ及びトシツモマブがある。他の典型的な抗体には、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、及びゲムツズマブがある。典型的な融合タンパク質には、アフリベルセプト及びデニロイキンジフチトクスがある。いくつかの実施形態において、標的療法、例えば、グリベック（Ｖｉｇｎａｒｉ  ａｎｄ  Ｗａｎｇ  ２００１）は、本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用できる。
【０１００】
標的療法は、細胞表面受容体又は腫瘍を取り巻く冒された細胞外マトリックスに結合できる「自動誘導装置」として小ペプチドも含み得る。これらのペプチド（例えば、ＲＧＤ）に結合された放射性核種は、核種が細胞近傍で崩壊する場合最終的に癌細胞を殺す。そのような療法の例にはＢＥＸＸＡＲ（登録商標）がある。
【０１０１】
血管新生
本明細書に記載される化合物及び方法を利用して、血管新生に関連する疾病又は疾患を治療又は予防できる。血管新生に関連する疾病には、癌、心血管疾患、及び黄斑変性がある。
【０１０２】
血管新生は、既存の血管からの新しい血管の成長を含む生理学的プロセスである。血管新生は、成長及び発育において、創傷治癒及び肉芽組織においてと同様に、正常で不可欠なプロセスである。しかし、それは、休眠状態から悪性状態への腫瘍の変容における基本的ステップでもある。血管新生は、血管新生の不良又は異常な脈管構造のどちらかを特徴とする疾病と戦うための標的になり得る。
【０１０３】
体内の新しい血管の生成を阻害又は誘起し得る特定の化合物の適用は、そのような疾病と戦うのを助け得る。あるべきでない場所に血管が存在すると、組織の機械的性質に影響を与えることがあり、機能不全の可能性を増加させる。修復中又は他の点で代謝的に活性な組織に血管がないと、修復又は他の必要な機能が阻害され得る。虚血性慢性創傷などのいくつかの疾病は、血管形成の失敗又は不十分の結果であり、血管の局所的拡張により治療可能であり、そのようにして新しい栄養素がその部位に運ばれ、修復が促進される。加齢黄斑変性などの他の疾病は、正常な生理学的プロセスに干渉する血管の局所的拡張により生じ得る。
【０１０４】
血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）は血管新生の主要な一因であり、あるネットワーク中の毛細血管の数を増やすことが示された。ＶＥＧＦの上向き調節は、運動に対する生理学的応答の主な要素であり、血管新生におけるその役割は、血管損傷における可能な治療であると推測されている。インビトロ試験は、ＶＥＧＦが血管新生の強力な刺激物質であることを明らかに示したが、その理由は、この成長因子の存在下で、播種された内皮細胞が増殖及び移動して、最終的に毛細血管に似た管構造を形成するからである。
【０１０５】
腫瘍は、種々の成長因子（例えば、ＶＥＧＦ）の分泌により、血管成長（血管新生）を誘起する。ｂＦＧＦ及びＶＥＧＦなどの成長因子は、腫瘍中への毛細血管の成長を誘起し得るが、研究者の一部は、それが必要な栄養素を供給し、腫瘍の拡がりを可能にしていると考えている。
【０１０６】
血管新生は、心血管疾患の治療のための優れた治療標的である。それは、我々の体が重要器官への血液供給の減少に応答する自然な方法、すなわち、虚血性障害を克服するための新しい副行血管の産生の根底をなす強力な生理学的プロセスである。
【０１０７】
ＶＥＧＦの過剰発現は、血管新生を刺激するのに加え、血管の透過性を増加させる。滲出型黄斑変性において、ＶＥＧＦは、網膜中への毛細血管の増殖を起こす。血管新生の増加は浮腫も起こすので、血液及び他の網膜液が網膜に漏れ出し、失明を起こす。
【０１０８】
抗血管新生療法は、スニチニブ、ソラフェニブなど、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）を標的とするキナーゼ阻害剤、又は、ベバシズマブ若しくはＶＥＧＦ−Ｔｒａｐを含む、ＶＥＧＦ若しくはＶＥＧＦ受容体に対するモノクローナル抗体若しくは受容体「デコイ」、又はサリドマイド若しくはそのアナログ（レナリドミド、ポマリドミド）、又は線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、アンジオポエチンなど非ＶＥＧＦ血管新生標的を標的にする薬剤、又はアンギオスタチン若しくはエンドスタチンを含み得る。
【０１０９】
エピジェネティクス
本明細書に記載される化合物及び方法は、エピジェネティクスと関連する疾病又は疾患の治療又は予防にも使用できる。エピジェネティクスは、根源的なＤＮＡ配列の変化以外の機構により起こる表現型又は遺伝子発現の遺伝性の変化の学問である。真核生物の生物学におけるエピジェネティック変化の一例は、細胞分化のプロセスである。形態形成の間、幹細胞は胚の種々の細胞系になり、それが次に完全に分化した細胞になる。言い換えると、単一の受精卵細胞が、分裂を続けながら、ニューロン、筋細胞、上皮、血管などを含む多くの細胞型に変化する。それは、一部の遺伝子を活性化させると同時に、他の遺伝子を阻害することにより、そのようにしている。
【０１１０】
エピジェネティック変化は、細胞が分裂されるときに保存される。ほとんどのエピジェネティック変化は、１つの個々の生物の生涯の間だけで起こるが、ＤＮＡ中の突然変異が受精をもたらす精子又は卵細胞中に起こった場合、エピジェネティック変化の一部はある世代から次の世代に受け継がれる。具体的なエピジェネティックプロセスには、疑似突然変異、ブックマーキング、インプリンティング、遺伝子サイレンシング、Ｘ染色体の不活性化、位置効果、リプログラミング、トランスベクション、母性効果、発癌の進行、催奇性物質の多くの効果、ヒストン修飾及びヘテロクロマチンの制御、並びに単為生殖及びクローニングに影響を与える技術的限界がある。
【０１１１】
エピジェネティクスと関連する典型的な疾病には、ＡＴＲ−症候群、脆弱Ｘ症候群、ＩＣＦ症候群、アンジェルマン症候群、プラダー・ウィルス（Ｐｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｓ）症候群、ＢＷＳ、レット症候群、α−サラセミア、癌、白血病、ルビンシュタイン・テイビ症候群、及びコフィン・ローリー症候群がある。
【０１１２】
エピジェネティクスに関連する可能性のある第１のヒトの疾病は、癌であった。研究者らは、結腸直腸癌の患者からの患部組織が、同じ患者からの正常な組織よりも低いＤＮＡメチル化を有することを見出した。メチル化された遺伝子は典型的にはオフにされるため、ＤＮＡメチル化の低下は、クロマチンの配列を変えることにより異常に高い遺伝子活性化を起こし得る。他方で、多すぎるメチル化は、保護性の腫瘍抑制因子遺伝子の働きを元に戻し得る。
【０１１３】
ＤＮＡメチル化はＣｐＧ部位で起こり、ＣｐＧシトシンの大多数は、哺乳動物においてメチル化されている。しかし、正常細胞においてメチル化を免れている高濃度のＣｐＧ部位を有するプロモーター領域付近のＤＮＡの範囲（ＣｐＧアイランドとして知られる）がある。これらのＣｐＧアイランドは、癌細胞においては過度にメチル化され、それにより、サイレンシングされていてはいけない遺伝子をオフにする。この異常は、腫瘍中で起こり、癌発生の初期に起こるトレードマーク的なエピジェネティック変化である。ＣｐＧアイランドの過剰メチル化は、癌抑制遺伝子を遮断することにより、腫瘍を起こし得る。実際に、これらの種類の変化は、ヒトの癌においてＤＮＡ配列突然変異よりもよくみられ得る。
【０１１４】
さらに、エピジェネティック変化はＤＮＡの配列を変化させないが、それらは突然変異を起こし得る。家族性又は遺伝性の形態の癌を起こす遺伝子の約半分は、メチル化によりオフにされる。Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）、ＭＬＨ１サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ｂ（ＣＤＫＮ２Ｂ）、及びＲＡＳＳＦ１Ａを含むこれらの遺伝子のほとんどは、通常、腫瘍形成を抑制しており、ＤＮＡの修復を助けている。例えば、ＭＧＭＴのプロモーターの過剰メチル化は、ＧからＡへの突然変異の数を増加させる。
【０１１５】
過剰メチル化は、ＤＮＡの反復配列であるマイクロサテライトの不安定性をもたらすことがある。マイクロサテライトは正常な個体中によくみられ、通常、ジヌクレオチドＣＡの反復からなる。ＤＮＡ修復遺伝子ＭＬＨ１のプロモーターの過度のメチル化は、マイクロサテライトを不安定にし、長くしたり短くしたりすることがある。マイクロサテライトの不安定性は、結腸直腸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、及び胃癌を含む多くの癌に関連付けられてきた。
【０１１６】
脆弱Ｘ症候群は、特に男性に最も頻繁に遺伝する精神障害である。男女ともこの病態に冒され得るが、男性はＸ染色体を１つしか持たないので、１つの脆弱Ｘがより激しく男性に影響を与える。実際に、脆弱Ｘ症候群は、およそ男性４，０００人に１人、女性８，０００人に１人に起こる。この症候群を有する人々は、重い知的障害、言語の発達の遅滞、及び「自閉症様」挙動を有する。
【０１１７】
脆弱Ｘ症候群は、その遺伝子異常を含むＸ染色体の一部が顕微鏡下で見える様子からその名前を得ている。それは、通常、糸一本でぶら下がっていて容易に壊れるように見える。その症候群は、ＦＭＲ１（脆弱Ｘ精神遅滞１）遺伝子の異常により起こる。脆弱Ｘ症候群でない人々は、そのＦＭＲ１遺伝子中にトリヌクレオチドＣＧＧの６から５０の反復を有する。しかし、２００を超える反復を有する個体は完全変異を有し、彼らは症候群の症状を通常示す。ＣＧＧが多すぎると、ＦＭＲ１遺伝子のプロモーター領域ＣｐＧアイランドがメチル化される。通常は、それらはメチル化されていない。このメチル化は遺伝子をオフにし、ＦＭＲ１遺伝子が、脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質と呼ばれる重要なタンパク質を産生するのを停止させる。この特異的なタンパク質の喪失が脆弱Ｘ症候群を起こす。多くの関心が脆弱Ｘの原因としてのＣＧＧ伸長変異に対して向けられてきたが、ＦＭＲ１メチル化と関連するエピジェネティック変化が、症候群の真の犯人である。
【０１１８】
脆弱Ｘ症候群は、エピジェネティック変化を含む精神遅滞と関連する唯一の疾患ではない。他のそのような病態には、ルベンシュタイン（Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ）・テイビ症候群、コフィン・ローリー症候群、プラダー・ウィリー症候群、アンジェルマン症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、ＡＴＲ−Ｘ症候群、及びレット症候群がある。
【０１１９】
エピジェネティック療法には、エピジェネティック修飾を制御する酵素、具体的には、いくつかの悪性腫瘍に対して期待できる抗腫瘍効果を示してきたＤＮＡメチルトランスフェラーゼ及びヒストンデアセチラーゼの阻害剤があり、それに加えてアンチセンスオリゴヌクレオチド及びｓｉＲＮＡがある。
【０１２０】
免疫療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、免疫療法と共に投与される。癌免疫療法は、患者自身の免疫系を腫瘍と戦うように誘導するように設計された多種多様な治療戦略のセットを指す。腫瘍に対する免疫応答を生成する最新の方法には、表在性膀胱癌用の膀胱内ＢＣＧ免疫療法、前立腺癌ワクチンプロベンジ、インターフェロン及び他のサイトカインの使用による腎細胞癌及びメラノーマ患者における免疫応答の誘導がある。
【０１２１】
同種異系造血幹細胞移植は、ドナーの免疫細胞が移植片対腫瘍効果で腫瘍を攻撃することが多いので、免疫療法の一形態として考えられる。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用できる。
【０１２２】
ホルモン療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ホルモン療法と共に投与される。一部の癌の成長は、特定のホルモンの提供又は遮断により阻害できる。ホルモン感受性腫瘍のよくみられる例には、特定の種類の乳癌及び前立腺癌、並びに特定のレチノイド／レチノイン酸に応答する特定の種類の白血病がある。エストロゲン又はテストステロンの除去又は遮断は、重要な追加の治療であることが多い。特定の癌において、プロゲストーゲンなどのホルモン作動薬の投与が、治療上有利なことがある。いくつかの実施形態において、ホルモン療法剤は、本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用できる。
【０１２３】
ホルモン療法剤には、ホルモン作動薬又はホルモン拮抗薬の投与があり、レチノイド／レチノイン酸、エストロゲン又はテストステロンを阻害する化合物、並びにプロゲストーゲンの投与がある。
【０１２４】
炎症及び自己免疫疾患
本明細書に記載される化合物及び方法は、特にヒト及び他の哺乳動物における炎症と関連した疾病又は疾患の治療又は予防に使用できる。本明細書に記載される化合物は、炎症の発症の前でも、炎症時でも、炎症開始後でも投与できる。予防的に使用される場合、化合物は、好ましくは、炎症反応又は症状に先立って与えられる。化合物の投与は、炎症反応又は症状を予防したり和らげたりできる。典型的な炎症性病態には、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変性関節疾患、脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｏｕｌｏａｒｔｈｒｏｐａｔｈｉｅｓ）、他の血清反応陰性炎症性関節炎、リウマチ性多発筋痛、種々の血管炎（ｖａｓｃｕｌｉｄｉｔｉｅｓ）（例えば、巨細胞性動脈炎、ＡＮＣＡ＋血管炎）、痛風関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、糖尿病（例えば、インスリン依存型糖尿病又は若年型糖尿病）、生理痛、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、食道炎、膵炎、腹膜炎、アルツハイマー病、卒中、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、膵炎（急性又は慢性）、多臓器損傷症候群（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｏｒｇａｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（敗血症又は外傷に続発する）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、脳卒中、再潅流傷害（例えば、心肺バイパス又は腎臓透析による）、急性糸球体腎炎、熱損傷（すなわち日焼け）、壊死性小腸結腸炎、顆粒球輸血関連症候群、及び／又はシェーグレン症候群がある。皮膚の典型的な炎症性病態には、例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、強皮症、乾癬、及び急性炎症性要素を有する皮膚病がある。
【０１２５】
別な実施形態において、本明細書に記載される化合物又は方法は、喘息、気管支炎、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素中毒、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含むアレルギー及び呼吸器の病態の治療又は予防に使用できる。化合物を使用して、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎を含む慢性肝炎感染を治療できる。
【０１２６】
さらに、本明細書に記載される化合物又は方法は、器官組織自己免疫疾患（例えば、レイノー症候群）、強皮症、重症筋無力症、移植片拒絶、内毒素ショック、敗血症、乾癬、湿疹、皮膚炎、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺炎、ブドウ膜炎、全身性エリテマトーデス、アジソン病、多腺性自己免疫病（自己免疫性多腺性症候群としても知られる）、及びグレーブス病など、自己免疫疾患及び／又は自己免疫疾患と関連する炎症の治療に使用できる。
【０１２７】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は多発性硬化症の治療に使用できる。
【０１２８】
併用療法
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、単独でも、炎症を治療又は予防するのに有用な他の化合物と組み合わせても投与できる。典型的な抗炎症剤には、例えば、ステロイド（例えば、コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、６［アルファ］−メチルプレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、又はデキサメタゾン）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ（例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、トルメチン、イブプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク、又はニメスリド）がある。別な実施形態において、他の治療剤は、抗生物質（例えば、バンコマイシン、ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィキシム、リファンピンメトロニダゾール（ｒｉｆａｍｐｉｎｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、ドキシサイクリン、又はストレプトマイシン）である。別な実施形態において、他の治療剤は、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、ロフルミラスト又はロリプラム）である。別な実施形態において、他の治療剤は、抗ヒスタミン剤（例えば、シクリジン、ヒドロキシジン、プロメタジン、又はジフェンヒドラミン）である。別な実施形態において、他の治療剤は、抗マラリア薬（例えば、アーテミシニン、アルテメテル、アートスネート（ａｒｔｓｕｎａｔｅ）、リン酸クロロキン、メフロキン塩酸塩、ドキシサイクリンヒクラート、プログアニル塩酸塩、アトバコン、又はハロファントリン）である。一実施形態において、他の化合物は、ドロトレコギン・アルファである。
【０１２９】
抗炎症剤のさらなる例には、例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルクロメタゾン、アルフェンタニル、アルゲストン、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、アルミニウムビス（アセチルサリチラート）、アムシノニド、アンフェナク、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、アンモニウムサリチラート、アンピロキシカム、アムトルメチングアシル、アニレリジン、アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベクロメタゾン、ベンダザック、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルフィン、ベルモプロフェン、ベタメタゾン、ベタメタゾン−１７−吉草酸エステル、ベジトラミド、［アルファ］−ビサボロール、ブロムフェナク、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセタート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロキシ酸、ブコローム、ブデソニド、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルビフェン、カイプロフェン（ｃａｉｐｒｏｆｅｎ）、カルサラム、クロロブタノール、クロロプレドニゾン、クロルテノキサジン、コリンサリチラート、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロベタゾール、クロコルトロン、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クロプレドノール、クローブ、コデイン、コデインメチルブロミド、リン酸コデイン、硫酸コデイン、コルチゾン、コルチバゾール、クロプロパミド、クロテタミド、シクラゾシン、デフラザコート、デヒドロテストステロン、デソモルヒネ、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン−２１−イソニコチナート、デキソキサドロール、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デオキシコルチコステロン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジクロフェナク、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセタート、ジヒドロモルフィン、ジヒドロキシアルミニウムアセチルサリチラート、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、ジプロセチル（ｄｉｐｒｏｃｅｔｙｌ）、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノキソロン、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサラート、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトドラク、エトフェナメート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロズ酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルフェナム酸、フルメタゾン、フルニソリド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコイトロン（ｆｌｕｏｃｏｉｔｏｌｏｎｅ）、フルオレソン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルピルチン、フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルプロクアゾン、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フルチカゾン、ホルモコルタール、ホスホサール、ゲンチジン酸、グラフェニン、グルカメタシン、サリチル酸グリコール、グアイアズレン、ハルシノニド、ハロベタソール、ハロメタゾン、ハロプレドノン（ｈａｌｏｐｒｅｄｎｏｎｅ）、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、ヒドロコルチゾンコハク酸エステル、ヒドロコルチゾンヘミコハク酸エステル、ヒドロコルチゾン２１−リジナート、ヒドロコルチゾンシピオン酸エステル、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロキサム、イミダゾールサリチラート、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソフルプレドン、イソフルプレドン酢酸エステル、イソラドール（ｉｓｏｌａｄｏｌ）、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパク、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラク、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、アセチルサリチル酸リジン、マジプレドン、メクロフェナム酸、メドリゾン、メフェナム酸、メロキシカム、メペリジン、メプレドニゾン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メタドン、メトトリメプラジン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、メチルプレドニゾロンスレプトナート（ｓｕｌｅｐｔｎａｔｅ）、メチアジン酸、メトホリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モメタゾン、モラゾン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、モルホリンサリチラート、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、ナロルフィン、１−ナフチルサリチラート、ナプロキセン、ナルセイン、ネホパム、ニコモルフィン、ニフェナゾン、ニフルム酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルホン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラメタゾン、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェナゾピリジン塩酸塩、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェノモルファン、アセチルサリチル酸フェニル、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピラゾラク、ピリトラミド、ピロキシカム、ピロプロフェン、プラノプロフェン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン、プロチジン酸、プロキサゾール、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、メチル硫酸リマゾリウム、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル酸、サリチル硫酸、サルサレート、サルベリン、シメトリド、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダップ、テノキシカム、テロフェナマート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、チキソコルトール、トルフェナム酸、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、及びゾメピラクがある。
【０１３０】
一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、炎症を治療又は予防するために選択的ＣＯＸ−２阻害剤と共に投与できる。典型的な選択的ＣＯＸ−２阻害剤には、例えば、デラコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブがある。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、アントラサイクリン又はＴｏｐｏ  ＩＩ阻害剤と組み合わせて投与される。特定の実施形態において、提供される化合物は、ドキソルビシン（Ｄｏｘ）と組み合わせて投与される。特定の実施形態において、提供される化合物は、ボルテゾミブ（より幅広くカーフィルゾミブを含む）と組み合わせて投与される。驚くべきことに、提供される化合物とＤｏｘ又はボルテゾミブの組み合わせが相乗作用（すなわち、加成を超える）を生み出すことが見出された。
【０１３２】
ウイルス感染
本明細書に記載される化合物及び方法は、特にヒト及び他の哺乳動物におけるウイルス感染と関連した疾病又は疾患の治療又は予防のために使用できる。本明細書に記載される化合物は、ウイルス感染の発症の前にも、感染時にも、ウイルス感染の開始の後にも投与できる。予防的に使用される場合、化合物は、好ましくは、ウイルス感染又はその症状に先立って提供される。
【０１３３】
典型的なウイルス性疾患には、急性熱性咽頭炎、咽頭結膜熱、流行性角結膜炎、小児胃腸炎、コクサッキー感染症、伝染性単核細胞症、バーキットリンパ腫、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌、初発ＨＳＶ−１感染（例えば、小児歯肉口内炎、成人の扁桃炎及び咽頭炎、角結膜炎）、潜伏性ＨＳＶ−１感染（例えば、口唇ヘルペス及び単純疱疹）、初発ＨＳＶ−２感染、潜伏性ＨＳＶ−２感染、無菌性髄膜炎、伝染性単核細胞症、巨細胞性封入体病、カポジ肉腫、多中心性キャッスルマン病、原発性滲出性リンパ腫、ＡＩＤＳ、インフルエンザ、ライ症候群、麻疹、感染後脳脊髄炎、おたふくかぜ、過形成上皮病変（例えば、尋常性、扁平、足底、及び肛門性器の疣贅、喉頭パピローマ、疣贅状表皮発育異常症）、子宮頸癌、扁平上皮癌、クループ、肺炎、細気管支炎、感冒、ポリオ、狂犬病、インフルエンザ様症候群、肺炎を伴う重症細気管支炎、風疹、先天性風疹、水痘、及び帯状疱疹がある。
【０１３４】
典型的なウイルス病原体には、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、デング熱ウイルス、脳炎ウイルス、エプスタイン・バール・ウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、サイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス８型、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ヒトパピローマウイルス、パラインフルエンザウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、呼吸器多核体ウイルス、風疹ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ウエストナイルウイルス、ダンギー（Ｄｕｎｇｅｅ）、及び黄熱病ウイルスがある。ウイルス病原体は、耐性ウイルス感染を起こすウイルスも含み得る。
【０１３５】
抗ウイルス薬は、ウイルス感染の治療に特に使用される一種の医薬品である。抗ウイルス作用は、一般的に３つの機構のいずれかに分類される：ウイルスが標的細胞に侵入する能力への干渉（例えば、アマンタジン、リマンタジン、及びプレコナリル）、ウイルスの合成の阻害（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、アシクロビル及びジドブジン（ＡＺＴ）、及びウイルスの放出の阻害（例えば、ザナミビル及びオセルタミビル）。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、ウイルス病原体は、ヘルペスウイルス、フラビウイルス、ブニヤウイルス、アレナウイルス、ピコルナウイルス、トガウイルス、パポバウイルス、ポックスウイルス、呼吸器ウイルス、肝臓ウイルス、及び他のウイルスからなる群から選択される。
【０１３７】
典型的なヘルペスウイルスには、単純ヘルペスウイルス−１；単純ヘルペスウイルス−２；サイトメガロウイルス、例えば、ヒトサイトメガロウイルス；水痘帯状疱疹ウイルス；エプスタイン・バール・ウイルス；ヘルペスウイルス−６、例えば、ヒトヘルペスウイルス−６；及びヘルペスウイルス−８、例えば、ヒトヘルペスウイルス−８がある。
【０１３８】
典型的なフラビウイルスには、デング熱ウイルス、ウエストナイルウイルス、黄熱病ウイルス、日本脳炎ウイルス、及びポワッサンウイルスがある。
【０１３９】
典型的なブニヤウイルスには、リフトバレー熱ウイルス、プンタトロウイルス、ラクロスウイルス、及びマルポラル（Ｍａｒｐｏｒａｌ）ウイルスがある。
【０１４０】
典型的なアレナウイルスには、タカリベウイルス、ピンチンデ（Ｐｉｎｃｈｉｎｄｅ）ウイルス、フニンウイルス、及びラッサ熱ウイルスがある。
【０１４１】
典型的なピコルナウイルスには、ポリオウイルス；エンテロウイルス、例えば、エンテロウイルス−７１；及びコクサッキーウイルス、例えば、コクサッキーウイルスＢ３がある。
【０１４２】
典型的なトガウイルスには、脳炎ウイルス、例えば、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、及び西部ウマ脳炎ウイルス；並びにチクングニアウイルスがある。
【０１４３】
典型的なパポバウイルスには、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、及びパピローマウイルスがある。
【０１４４】
典型的なポックスウイルスには、ワクチニアウイルス、牛痘ウイルス、及びサル痘ウイルスがある。
【０１４５】
典型的な呼吸器ウイルスには、ＳＡＲＳコロナウイルス；Ａ型インフルエンザウイルス、例えば、Ｈ１Ｎ１ウイルス；及び呼吸器多核体ウイルスがある。
【０１４６】
典型的な肝臓ウイルスには、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎ウイルスがある。
【０１４７】
典型的な他のウイルスには、アデノウイルス、例えば、アデノウイルス−５；狂犬病ウイルス；麻疹ウイルス；エボラウイルス；ニパウイルス；及びノロウイルスがある。
【０１４８】
眼科学
本明細書に記載される化合物及び方法は、眼科疾患の治療又は予防に使用できる。典型的な眼科疾患には、黄斑浮腫（糖尿病性及び非糖尿病性黄斑浮腫）、滲出型及び萎縮型加齢黄斑変性、老人性円板状黄斑変性、嚢胞様黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、網脈絡膜炎、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、鞏膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、低酸素症又は虚血と関連する眼病、未熟児網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、ポリープ脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病（高安病）、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病性網膜症、血液過粘稠症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン関連網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞疲弊症、及び白内障がある。
【０１４９】
本明細書に記載される化合物及び方法を使用して治療可能な他の眼科疾患には、増殖性硝子体網膜症及び慢性網膜剥離がある。
【０１５０】
炎症性眼疾患も、本明細書に記載される化合物及び方法を使用して治療可能である。
【０１５１】
神経変性疾患
神経変性は、ニューロンの死を含むニューロンの構造又は機能の進行性の喪失の包括的な用語である。パーキンソン病、アルツハイマー病、及びハンチントン病を含む多くの神経変性疾患は、神経変性プロセスの結果として起こる。研究が進むにつれ、これらの疾患を細胞以下のレベルで互いに関連付ける多くの類似点が現れる。これらの類似点の発見は、多くの疾患を同時に寛解させ得る治療上の進歩の希望を与える。異なる神経変性疾患の間に、非定型なタンパク質集合体並びに誘導された細胞死を含む多くの類似点がある。
【０１５２】
アルツハイマー病は、大脳皮質及び特定の皮質下の領域におけるニューロン及びシナプスの喪失により特徴づけられる。この喪失は、側頭葉及び頭頂葉並びに前頭皮質と帯状回の一部における変性を含む、冒された領域の著しい萎縮をもたらす。
【０１５３】
ハンチントン病は、アストログリオーシス及び中型有棘神経細胞の喪失を起こす。脳の領域は、その構造及び含まれるニューロンの種類によって冒され、漸増的に細胞を失うにつれてサイズが小さくなる。冒される領域は主に線条体だが、前頭皮質及び側頭皮質も冒される。線条体の視床下核は淡蒼球に制御シグナルを送り、淡蒼球は運動を開始し、調節する。そのため、視床下核からのシグナルが弱いと、動きの開始及び調節が低下し、疾患に独特な動きが生じる。ハンチントン病の典型的な治療には、テトラベナジン、神経弛緩薬、ベンゾジアゼピン、アマンタジン、レマセミド、バルプロ酸、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ミルタザピン、及び抗精神病薬がある。
【０１５４】
パーキンソン病患者の脳細胞が失われる機構は、損傷を受けた細胞中のユビキチンに結合したタンパク質α−シヌクレインの異常な蓄積からなるかもしれない。α−シヌクレイン−ユビキチン複合体は、プロテオソームに向けられ得ない。このタンパク質蓄積は、レビー小体と呼ばれるタンパク質性細胞質封入体を形成する。疾病の病因に関する最新の研究は、α−シヌクレインによるドーパミン作動性ニューロンの死が、２つの主要な細胞小器官−小胞体（ＥＲ）とゴルジ装置の間でタンパク質を輸送する機構の欠損によることを示した。Ｒａｂ１のような特定のタンパク質は、動物モデルにおいてα−シヌクレインにより起こったこの欠損を逆転させることができる。典型的なパーキンソン病療法には、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルヒネ、及びリスリドなどのドーパミン作動薬、ドーパデカルボキシラート（ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）阻害剤、セレギレン（ｓｅｌｅｇｉｌｅｎｅ）及びラサギレン（ｒａｓａｇｉｌｅｎｅ）などのＭＡＯ−Ｂ阻害剤、抗コリン作用薬、並びにアマンタジンがある。
【０１５５】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルー・ゲーリック病）は、運動ニューロンが選択的に変性の標的になっている疾病である。典型的なＡＬＳ療法には、リルゾール、バクロフェン、ジアゼパム、トリヘキシフェニジル、及びアミトリプチリンがある。
【０１５６】
他の典型的な神経変性療法には、アンチセンスオリゴヌクレオチド及び幹細胞がある。
【０１５７】
創傷治癒
創傷は、細胞又は組織の損傷を特徴とする１種の病態である。創傷治癒は、組織の完全性及び機能の回復に最適につながる動的な経路である。創傷治癒プロセスは、３つの重なり合う期からなる。第１の期は炎症期であり、恒常性、血小板凝集、及び脱顆粒により特徴づけられる。最初の応答としての血小板は、多数の成長因子を放出して、免疫細胞、上皮細胞、及び内皮細胞を動員する。炎症期は、典型的には０〜５日に起こる。創傷治癒の第２の段階は増殖期であり、その間にマクロファージ及び顆粒球が創傷に侵入する。浸潤する線維芽細胞がコラーゲンを産生し始める。この期の原理（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）特徴は、上皮化、血管新生、肉芽組織形成、及びコラーゲン産生である。増殖期は、典型的には、３〜１４日に起こる。第３の期はリモデリング期であり、マトリックス形成が起こる。線維芽細胞、上皮細胞、及び内皮細胞は、リモデリングのために、コラーゲン及びコラゲナーゼ、並びにマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）を産生し続ける。コラーゲン架橋が起こり、創傷は収縮する。リモデリング期は、典型的には、７日から１年に起こる。
【０１５８】
本明細書に記載される化合物及び組成物を、創傷治癒の促進（例えば、創傷閉鎖及び／又は創傷治癒の促進又は加速、創傷の組織及び／又はその周囲組織の傷跡の線維症の緩和、創傷周辺又は近傍の細胞のアポトーシスの阻害）に使用できる。そのため、特定の実施形態において、本発明は、対象における創傷治癒を促進する方法であって、対象に、治療上有効な量の化合物（例えば、ＣＲＭ１阻害剤）、又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物を投与することを含む方法を提供する。本方法は、創傷の完全な治癒又は閉鎖を達成する必要はない。方法が、どのような程度でも創傷閉鎖を促進すれば充分である。この点で、本方法は、単独でも、損傷を受けた組織を治癒する他の方法の補助剤としても使用できる。
【０１５９】
本明細書に記載される化合物及び組成物は、炎症（又は早期）期の間、増殖（又は中期）創傷治癒期、及び／又はリモデリング（又は後期）創傷治癒期に使用できる。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、創傷治癒の必要のある対象は、ヒト又は動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、又はマウスなどの齧歯動物である。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、創傷治癒に有用な本明細書に記載される化合物及び組成物は、局所的に、例えば、創傷部位の近くに、又は全身に投与される。
【０１６２】
より具体的には、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物は、創傷を被覆することにより、又は本明細書に記載される化合物若しくは組成物により被覆若しくは処理された包帯、包装材料、糸などを適用することにより、（任意選択で他の薬剤と組み合わせて）創傷部位に投与できる。したがって、本明細書に記載される化合物及び組成物は、体表創を治療する局所投与用に製剤できる。局所製剤には、口を経由する（頬側）送達のもの並びに皮膚の層（すなわち表皮、真皮、及び／又は皮下層）が本明細書に記載される化合物又は組成物と接触するような皮膚への送達のものがある。局所送達系を利用して、本明細書に記載される化合物及び組成物の局所製剤を投与できる。
【０１６３】
或いは、本明細書に記載される化合物及び組成物を、例えば、液剤の注射、延長放出製剤の注射、又は本明細書に記載される化合物又は組成物を含む生分解性インプラントの導入により、創傷部位又はその付近に投与できる。
【０１６４】
本明細書に記載される化合物及び組成物を使用して、急性創傷も慢性創傷も治療できる。慢性創傷は、正常な修復のためのプロセスが妨害される場合に生じる。慢性創傷は、認識されていない持続感染又は不適当な一次治療の結果として急性外傷から生じ得る。しかし、ほとんどの場合には、慢性病変は、静脈性、動脈性、若しくは代謝性血管疾患、褥瘡、放射線障害、又は腫瘍による進行性組織破壊の末期である。
【０１６５】
慢性創傷において、糖尿病性潰瘍における不適切な循環、熱傷の場合などの著しい壊死、及び感染を含む種々の理由で、治癒は起こらない。これらの慢性創傷において、生存能力又は回復期は律速工程であることが多い。細胞はもはや生存可能でなく、そのため、最初の回復期は、不都合な創面環境により長くなる。
【０１６６】
慢性創傷には下記があるが、これらに限定されない：慢性虚血性皮膚病変；強皮症潰瘍；動脈性潰瘍；糖尿病性足部潰瘍；褥瘡；静脈性潰瘍；難治性の下肢創傷；炎症性病態による潰瘍；及び／又は長期の創傷。慢性創傷の他の例には、慢性潰瘍、糖尿病性創傷、糖尿病性神経障害により起こった創傷、静脈不全、及び動脈不全、及び圧力創傷（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｗｏｕｎｄｓ）、並びに低温火傷及び熱傷がある。慢性創傷のさらに別な例には、慢性潰瘍、糖尿病性創傷、糖尿病性神経障害により起こった創傷、静脈不全、動脈不全、及び圧力創傷がある。
【０１６７】
急性創傷には、手術後の創傷、裂傷、痔、及び亀裂があるが、これらに限定されない。
【０１６８】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物及び組成物は、対象の糖尿病性創傷の治癒又は糖尿病若しくは虚血に続発する脚及び足の潰瘍の治癒の加速に使用できる。
【０１６９】
一実施形態において、創傷は体表創である。別な実施形態において、創傷は、外科的創傷（例えば、腹部又は胃腸の外科的創傷）である。さらなる実施形態において、創傷は火傷である。さらに別な実施形態において、創傷は、被曝の結果である。
【０１７０】
本明細書に記載される化合物及び組成物は、糖尿病性創傷の治癒、胃腸の創傷の治癒、又は、例えば、手術による癒着の治癒にも使用できる。
【０１７１】
本明細書に記載される化合物及び組成物は、他の疾病に続発した創傷の治癒にも使用できる。例えば、乾癬及び皮膚炎などの炎症性皮膚病において、疾病に続発した皮膚病変及び皮膚の深いひび割れ又は皮膚を掻くことにより起こる皮膚病変が数多く発生する。本明細書に記載される化合物及び組成物は、これらの疾病、例えば、乾癬及び皮膚炎などの炎症性皮膚病に続発した創傷の治癒にも使用できる。
【０１７２】
さらなる実施形態において、創傷は内傷である。具体的な態様において、内傷は慢性創傷である。別な具体的な態様において、創傷は血管の創傷である。さらに別な具体的な態様において、内傷は潰瘍である。内傷の例には、瘻孔及び美容整形手術と関連した内傷、体内の適応症（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、体内の縫合、及び骨格固定があるが、これらに限定されない。内傷の他の例には、瘻孔及び美容整形手術と関連した内傷、体内の適応症、体内の縫合、及び骨格固定があるが、これらに限定されない。
【０１７３】
創傷の例には、擦傷、裂離、開放気胸（ｂｌｏｗｉｎｇ  ｗｏｕｎｄｓ）（すなわち開放気胸症（ｏｐｅｎ  ｐｎｅｕｍｏｔｈｏｒａｘ））、火傷、打撲傷、銃創、切創、開放創、穿通創、貫通創、刺創、串線創、刺創、外科的創傷、皮下創傷、糖尿病性病変、又は接線創があるが、これらに限定されない。本明細書に記載される化合物及び組成物により治療できる創傷には、熱傷、化学熱傷、放射線熱傷、紫外線への過度な曝露により起こる熱傷（例えば、日焼け）などの急性の病態又は創傷；分娩及び出産による会陰部など体組織への損傷；会陰切開など医療処置の間に受けた外傷；切傷、切開、擦過傷など外傷誘発性の損傷；事故から受けた外傷；手術後の外傷、並びに褥瘡、床ずれ、糖尿病及び血行不良に関連する病態、及び全種類のざ瘡などの慢性病態がある。さらに、創傷は、膿痂疹、間擦疹、毛包炎、及び湿疹などの皮膚炎、歯科手術の後の創傷；歯周病；外傷の後の創傷；並びに腫瘍関連創傷を含み得る。創傷のさらに別な例には、動物咬傷、動脈疾患、昆虫刺傷及び昆虫咬傷、骨感染症、傷ついた皮膚／筋グラフト、壊疽、皮膚の引裂き又は裂傷、皮膚の加齢、回復が遅い又は回復しない外科的創傷を含む外科的切開、脳出血、動脈瘤、皮膚無力症、及び手術後の感染がある。
【０１７４】
好ましい実施形態において、創傷は、火傷、切創、開放創、手術による又は手術後の創傷、糖尿病性病変、熱傷、化学熱傷、放射線熱傷、褥瘡、床ずれ、及び糖尿病又は血行不良に関連する病態からなる群から選択される。より好ましい実施形態において、創傷は、切創、開放創、手術による又は手術後の創傷、糖尿病性病変、褥瘡、床ずれ、及び糖尿病又は血行不良に関連する病態又は創傷からなる群から選択される。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、創傷は、非放射線熱傷、切創、開放創、手術による又は手術後の創傷、糖尿病性病変、熱傷、化学熱傷、褥瘡、床ずれ、及び糖尿病又は血行不良に関連する病態からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、創傷は、切創、開放創、手術による又は手術後の創傷、糖尿病性病変、褥瘡、床ずれ、及び糖尿病又は血行不良に関連する病態からなる群から選択される。
【０１７６】
本開示は、対象の創傷治癒の間の瘢痕形成を減少させる方法及び組成物にも関する。本明細書に記載される化合物及び組成物は、直接創傷にも、創傷に近い細胞にも、創傷及び／又はその周囲の瘢痕形成を減少させるのに有効な量で投与できる。そのため、いくつかの実施形態において、対象の創傷治癒の間に瘢痕形成を減少させる方法であって、対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物（例えば、ＣＲＭ１阻害剤）、又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１７７】
創傷は、対象の身体のどの部分に加えられるどの外傷も含み得る。実施形態によると、熱傷を負った対象の瘢痕の形成を改善し、減少させ、又は低減する方法が提供される。好ましい実施形態によると、急性又は慢性の創傷又は外傷を負った対象の肥厚性瘢痕を治療し、その発生を減少させ、又はそれを生じる確率を減少させる方法が提供される。
【０１７８】
他の疾患
本明細書に記載される化合物及び組成物は、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、肺線維症、肝線維症、糸球体腎炎、及び他の腎疾患を含む、異常な組織成長の疾患及び線維症の治療にも使用できる。
【０１７９】
併用放射線療法
本明細書に記載される化合物及び組成物は、放射線増感剤として有用である。したがって、本明細書に記載される化合物及び組成物は、放射線療法と組み合わせて投与できる。放射線療法は、腫瘍を縮小し悪性細胞を殺すための高エネルギー放射線（例えば、Ｘ線、ガンマ線、荷電粒子）の医学的使用であり、一般的に癌治療の一部として利用される。放射線療法は、悪性細胞を、そのＤＮＡを損傷することにより殺す。
【０１８０】
放射線療法は、いくつかの方法で患者に送達できる。例えば、放射線は、体外照射療法のように、患者の体の外にある機械などの外部の源から送達できる。癌の治療のための体外照射療法は、患者の外にある放射線源、典型的には、６０Ｃｏ、１３７Ｃｓなどの放射性同位元素か、線形加速器などの高エネルギーＸ線源のいずれかを使用する。外部源は、患者の中の腫瘍部位に向けて平行ビームを発生させる。外部源放射線療法は、内部源放射線療法の問題のいくつかを回避するが、放射線ビームの経路において、腫瘍組織と共にかなりの体積の非腫瘍性又は健康な組織を、望ましくなく必然的に照射する。
【０１８１】
外部放射線ビームを、患者の中に、種々の「ガントリー」角度で、ビームを腫瘍部位に集中させながら投射することにより、ある線量の放射線を腫瘍組織に維持しながら、健康な組織を照射する有害作用を低減できる。放射線ビームの経路に沿った健康な組織の特定の体積要素は変化し、治療全体の間の健康な組織のそのような各要素への総線量を減少させる。
【０１８２】
健康な組織の照射は、放射線ビームの軸に垂直に取られた腫瘍の一般断面に対して、放射線ビームを厳密に平行にすることによっても低減できる。そのような周方向の平行化（ｃｉｒｃｕｍｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｃｏｌｌｉｍａｔｉｏｎ）を生み出す多くのシステムが存在し、そのいくつかは、各区分で任意の輪郭の放射線不透性マスクを発生させることができる、多数のスライド式シャッターを利用する。
【０１８３】
外部ビーム放射線の投与のために、量は、治療体積に対して少なくとも約１グレイ（Ｇｙ）フラクションを１日ごとに少なくとも１回でよい。特定の実施形態において、放射線は、治療体積に対して、少なくとも約２グレイ（Ｇｙ）フラクションで、少なくとも１日１回投与される。別な特定の実施形態において、放射線は、治療体積に対して少なくとも約２グレイ（Ｇｙ）フラクションで、少なくとも１日１回、１週あたり５連続日投与される。別な特定の実施形態において、放射線は、治療体積に対して１０Ｇｙフラクションで、１日ごとに、週に３回投与される。別な特定の実施形態において、合計で少なくとも約２０Ｇｙがその必要のある患者に投与される。別な特定の実施形態において、少なくとも約３０Ｇｙがその必要のある患者に投与される。別な特定の実施形態において、少なくとも約４０Ｇｙがその必要のある患者に投与される。
【０１８４】
典型的には、患者は、外部ビーム療法を、週に４又は５回受ける。全体の治療のクールは、癌の種類及び治療の目標によって、通常１から７週間続く。例えば、患者は、２Ｇｙ／日の線量を、３０日にわたり受け取り得る。
【０１８５】
内部放射線療法は局所の放射線療法であり、放射線源が腫瘍又は患部の部位に配置されることを意味する。内部放射線療法は、治療を要する領域の内部又は隣に放射線源を配置することにより、送達できる。内部放射線療法は小線源療法とも呼ばれる。小線源療法には、腔間（ｉｎｔｅｒｃａｖｉｔａｒｙ）治療及び組織内治療がある。腔内治療において、放射線源を収容する容器は腫瘍内又はその近くに配置される。源は体腔中に置かれる。組織内治療において、放射線源は単独で腫瘍中に置かれる。これらの放射線源は患者の中に永久に留まることができる。典型的には、放射線源は、数日後に患者から除去される。放射線源は容器中にある。
【０１８６】
放射性医薬品の投与の方法がいくつかある。例えば、放射性医薬品は、標的化送達によっても、放射線標識された抗体、放射線標識されたペプチド、及びリポソーム送達系などの標的化放射性コンジュゲートの全身送達によっても投与できる。標的化送達の特定の一実施形態において、放射線標識された医薬品は、放射線標識された抗体であり得る。例えば、その内容が引用により本明細書に組み込まれるＢａｌｌａｎｇｒｕｄ  Ａ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１；６１：２００８−２０１４及びＧｏｌｄｅｎｂｅｒ，Ｄ．Ｍ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２００２；４３（５）：６９３−７１３を参照されたい。
【０１８７】
標的化送達の別な特定の実施形態において、放射性医薬品は、小型単層小胞、大型単層小胞、及び多層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与できる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成できる。例えば、その内容が引用により本明細書に組み込まれるＥｍｆｉｅｔｚｏｇｌｏｕ  Ｄ，Ｋｏｓｔａｒｅｌｏｓ  Ｋ，Ｓｇｏｕｒｏｓ  Ｇ．Ａｎ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ｓｔｕｄｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ−ｌｉｐｏｓｏｍｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｉｎ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ２００１；４２：４９９−５０４を参照されたい。
【０１８８】
標的化送達のさらに別な特定の実施形態において、放射線標識された医薬品は放射線標識されたペプチドであり得る。例えば、その内容が引用により本明細書に組み込まれるＷｅｉｎｅｒ  ＲＥ，Ｔｈａｋｕｒ  ＭＬ．Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｐｐｌ  Ｒａｄｉａｔ  Ｉｓｏｔ  ２００２  Ｎｏｖ；５７（５）：７４９−６３を参照されたい。
【０１８９】
標的化送達に加えて、小線源療法を利用して、放射性医薬品を標的部位に送達できる。小線源療法は、放射線源をできる限り腫瘍部位の近くに配置する技法である。多くの場合、源は、腫瘍に直接挿入される。放射線源は、ワイヤー、シード、又はロッドの形態であり得る。一般的に、セシウム、イリジウム、又はヨウ素が使用される。
【０１９０】
全身放射線療法は別な種類の放射線療法であり、血液中の放射性物質を使用するものである。全身放射線療法は、標的療法の一形態である。全身放射線療法において、患者は、典型的には、モノクローナル抗体に結合した放射性ヨウ素又は放射性物質などの放射性物質を摂取するか、又はその注射を受ける。
【０１９１】
本明細書に定義される「放射性医薬品」は、少なくとも１種の放射線を放出する放射性同位元素を含む医薬品を指す。放射性医薬品は、種々の疾病の診断及び／又は療法のために核医学において日常的に使用されている。放射線標識された医薬品、例えば、放射線標識された抗体は、放射線源として作用する放射性同位元素（ＲＩ）を含む。本明細書で企図される通り、用語「放射性同位元素」は、金属及び非金属の放射性同位元素を含む。放射性同位元素は、放射線標識された医薬品の医学的用途に基づいて選択される。放射性同位元素が金属放射性同位元素である場合、典型的にはキレート化剤が、金属放射性同位元素と分子の残りの部分との結合に利用される。放射性同位元素が非金属放射性同位元素である場合、非金属放射性同位元素は、典型的には、直接、又はリンカーを介して、分子の残りの部分に連結される。
【０１９２】
本明細書では、「金属放射性同位元素」は、インビボ又はインビトロで治療手技又は診断手順に有用な好適な金属放射性同位元素である。好適な金属放射性同位元素には、下記があるが、これらに限定されない：アクチニウム−２２５、アンチモン−１２４、アンチモン−１２５、ヒ素−７４、バリウム−１０３、バリウム−１４０、ベリリウム−７、ビスマス−２０６、ビスマス−２０７、ビスマス２１２、ビスマス２１３、カドミウム−１０９、カドミウム−１１５ｍ、カルシウム−４５、セリウム−１３９、セリウム−１４１、セリウム−１４４、セシウム−１３７、クロム−５１、コバルト−５５、コバルト−５６、コバルト−５７、コバルト−５８、コバルト−６０、コバルト−６４、銅−６０、銅−６２、銅−６４、銅−６７、エルビウム−１６９、ユウロピウム−１５２、ガリウム−６４、ガリウム−６７、ガリウム−６８、ガドリニウム１５３、ガドリニウム−１５７  金−１９５、金−１９９、ハフニウム−１７５、ハフニウム−１７５−１８１、ホルミウム−１６６、インジウム−１１０、インジウム−１１１、イリジウム−１９２、鉄５５、鉄−５９、クリプトン８５、鉛−２０３、鉛−２１０、ルテチウム−１７７、マンガン−５４、水銀−１９７、水銀２０３、モリブデン−９９、ネオジム−１４７、ネプツニウム−２３７、ニッケル−６３、ニオブ９５、オスミウム−１８５＋１９１、パラジウム−１０３、パラジウム−１０９、白金−１９５ｍ、プラセオジム−１４３、プロメチウム−１４７、プロメチウム−１４９、プロトアクチニウム−２３３、ラジウム−２２６、レニウム−１８６、レニウム−１８８、ルビジウム−８６、ルテニウム−９７、ルテニウム−１０３、ルテニウム−１０５、ルテニウム−１０６、サマリウム−１５３、スカンジウム−４４、スカンジウム−４６、スカンジウム−４７、セレン−７５、銀−１１０ｍ、銀−１１１、ナトリウム−２２、ストロンチウム−８５、ストロンチウム−８９、ストロンチウム−９０、硫黄−３５、タンタル−１８２、テクネチウム−９９ｍ、テルル−１２５、テルル−１３２、タリウム−２０４、トリウム−２２８、トリウム−２３２、タリウム−１７０、スズ−１１３、スズ−１１４、スズ−１１７ｍ、チタン−４４、タングステン−１８５、バナジウム−４８、バナジウム−４９、イッテルビウム−１６９、イットリウム−８６、イットリウム−８８、イットリウム−９０、イットリウム−９１、亜鉛−６５、ジルコニウム−８９、及びジルコニウム−９５。
【０１９３】
本明細書では、「非金属放射性同位元素」は、インビボ又はインビトロで治療手技又は診断手順に有用な好適な非金属放射性同位元素（非金属放射性同位元素）である。好適な非金属放射性同位元素には、ヨウ素−１３１、ヨウ素−１２５、ヨウ素−１２３、リン−３２、アスタチン−２１１、フッ素−１８、炭素−１１、酸素−１５、臭素−７６、及び窒素−１３があるが、これらに限定されない。
【０１９４】
放射線療法のために最適な同位元素を特定するには、種々の因子の慎重な検討が必要である。これらには、腫瘍取込み及び保持、血液クリアランス、放射線送達の速度、放射性同位元素の半減期及び比放射能、並びに経済的な方法での放射性同位元素の大規模製造の実現可能性がある。治療用放射線医薬品の重要な点は、制御不可能な副作用を起こさずに、必要な量の放射線量を腫瘍細胞に送達し、細胞傷害性又は殺腫瘍効果を達成することである。
【０１９５】
治療用放射性同位元素の物理学的半減期が、腫瘍部位での放射線医薬品の生物学的半減期に類似であることが好ましい。例えば、放射性同位元素の半減期が短すぎる場合、崩壊の多くが、放射線医薬品が最大の標的バックグラウンド比に達する前に起こるだろう。他方で、長すぎる半減期は正常な組織に不要な放射線量を起こすことがあるだろう。理想的には、放射性同位元素は、最低限の線量率を達成し、細胞周期の最も放射線に感受性のある期の間に全細胞を照射するのに充分長い半減期を持たなければならない。さらに、放射性同位元素の半減期は、製造、発売、及び輸送に充分な時間を見込むために充分に長くなくてはならない。
【０１９６】
腫瘍療法における所与の用途のために放射性同位元素を選択する際の他の実際的な検討事項は、利用可能性及び品質である。痕跡量の不純物が放射線医薬品の放射線標識純度及び放射化学純度に影響を与え得るので、純度は、充分で再現性が無ければならない。
【０１９７】
腫瘍中の標的受容体部位は、典型的には、数が限られている。したがって、放射性同位元素が高い比放射能を有することが好ましい。比放射能は、主として、製造法に依存する。痕跡の金属汚染物質は、キレート化剤をめぐって放射性同位元素と競合することが多く、その金属錯体は、受容体結合をめぐってキレート化された放射線標識薬剤と競合するので、痕跡の金属汚染物質は最低限にしなくてはならない。
【０１９８】
本発明の方法に使用するのに好適な放射線の種類は、様々であり得る。例えば、放射線は、本質的に、電磁気でも、粒子でもよい。本発明の実施に有用な電磁放射線には、Ｘ線及びガンマ線があるが、これらに限定されない。本発明の実施に有用な粒子放射線には、電子線（ベータ粒子）、陽子線、中性子線、アルファ粒子、及び負電荷のパイ中間子があるが、これらに限定されない。放射線は、従来の放射線医学的治療装置及び方法を利用して、術中及び定位法により送達できる。本発明の実施における使用に好適な放射線治療に関するさらなる議論は、Ｓｔｅｖｅｎ  Ａ．Ｌｅｉｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（１９９８）（ｐｕｂｌ．Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の全体並びに特に１３章及び１４章に見出すことができる。放射線は、標的化送達などの他の方法、例えば、放射性の「シード」により、又は標的化放射性コンジュゲートの全身送達によっても送達できる。Ｊ．Ｐａｄａｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  Ｒａｄｉｏｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ  ｉｎ  Ｍｏｕｓｅ  Ｃ３ＨＢＡ  Ｍａｍｍａｒｙ  Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｎｄ  ｗｉｔｈ  Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ  ｉｎ  ａｎ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｂｉｏａｓｓａｙ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．７：３４７−３５７（１９８１）。他の放射線送達方法は、本発明の実施に利用できる。
【０１９９】
腫瘍療法には、α及びβ粒子放射体の両方が研究されてきた。アルファ粒子は、多量のエネルギーを１又は２つの細胞直径内に散逸させるので、特に良好な細胞毒性剤である。β粒子放射体は、エネルギーレベルに応じて、比較的長い透過範囲（組織中で２〜１２ｍｍ）を有する。長距離の透過は、不均一な血流及び／又は受容体発現を有する固形腫瘍にとって特に重要である。β粒子放射体は、標的組織内で不均一に分布する場合ですら、より均一な線量分布を生み出す。
【０２００】
特定の実施形態において、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物及び組成物は、治療上有効な量の放射線療法と組み合わせて投与されて、癌（例えば、非小細胞肺癌などの肺癌）が治療される。必要な放射線の量は、特定の種類の癌のための公知の線量に基づいて、当業者により決定できる。例えば、Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５ｔｈ  ｅｄ．，Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｂａｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｕｌｙ  ２０００，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒを参照されたい。
【０２０１】
上記の開示は、全般的に本発明を説明する。以下の具体的な実施例を参照して、より完全な理解が得られる。これらの実施例は、説明の目的にのみ記載され、本発明の範囲を限定しないものとする。状況が示唆するか又は好都合であり得る場合、形態の変化及び等価物の置換が企図される。特定の用語が本明細書に使用されてきたが、そのような用語は説明的な意味であり、限定目的ではないと意図される。
【実施例】
【０２０２】
略語
Ａｃ  アセチル
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ  ブチル
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ  ジフェニルホスポリル（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｏｒｙｌ）アジド
ｄｐｐｆ  （ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ  ３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ｅｑｕｉｖ（ｓ）．  当量
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｅｔ  エチル
ｇ  グラム
ｈ  時間
ＨＡＴＵ  （ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ  モラー
Ｍｅ  メチル
ｍｇ  ミリグラム
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ミリモル
ｍｏｌ  モル
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ  Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＲ  核磁気共鳴
Ｐｈ  フェニル
ＲＴ、ｒｔ、ｒ．ｔ．  室温
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ  無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ｔＲ  保持時間
ＸＰｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【０２０３】
そのようなプロセスの以下の記載全体を通して、適切な場合、好適な保護基が、有機合成の当業者に容易に理解されるだろう方法で、種々の反応物及び中間体に加えられ、その後に除去されることが理解できよう。そのような保護基を使用する従来の手順並びに好適な保護基の例は、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）に記載されている。化学操作による基又は置換基の別な基又は置換基への変換が、最終生成物へと向かう合成経路でどの中間体にも最終生成物にも実施でき、その場合、可能な変換の種類が、その段階で分子が有する他の官能基の、変換中に利用される条件又は試薬に対する固有な不適合性によってのみ制限されていることも理解されよう。そのような固有の不適合性並びに適切な変換及び合成工程を好適な順序で実施することによりそれらを回避する方法は、有機合成の当業者には容易に理解されるだろう。変換の例は以下に示され、記載される変換が、変換が例示される一般的な基又は置換基のみに限定されるわけではないことが理解できよう。他の好適な変換に関する参照文献及び説明は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＨＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９８９）に与えられている。他の好適な反応の参照文献及び記載は、有機化学の成書、例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  ｅｄ．ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ（１９９２）又は“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｓｍｉｔｈ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，（１９９４）に記載されている。
【０２０４】
中間体及び最終生成物の精製の技法には、例えば、カラム又は回転板（ｒｏｔａｔｉｎｇ  ｐｌａｔｅ）による順相（ｓｔｒａｉｇｈｔ）及び逆相クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、及び液液又は固液抽出があるが、それらは当業者により容易に理解されるだろう。置換基及び基の定義は、異なるように定義されていない限り、式Ｉにある通りである。用語「室温」及び「周囲温度」は、特記されない限り、１６から２５℃の温度を意味するものとする。用語「還流」は、特記されない限り、利用される溶媒に関連して、指定された溶媒の沸点以上の温度を意味するものとする。
【０２０５】
具体的な合成が示されていない化合物が、本明細書に開示される全般的な手順に従って製造できることが理解される。
【０２０６】
実施例１．合成方法
（±）−（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（実施例１）の合成
【化５】
2018528196.tif 000007
メチル４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（中間体２）の合成：１５０ｍＬのジオキサンと２０ｍＬのＨ２Ｏ中のｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（国際公開第２０１５００３１６６号パンフレット）（中間体１；８．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）と、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（４．８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（６．１ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、８．６ｇのメチル４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート２を黄色の固体として与えた（収率：９３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝１．９１分。
【０２０７】
メチル４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（中間体３）の合成：Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中のメチル４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（中間体２；８．６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（３．４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、触媒（１．６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１３．１ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）に加え、脱気した。反応混合物を４０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、８．７ｇのメチル４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート中間体３を茶色の固体として与えた（収率８８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４９８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ＝１．９４分。
【０２０８】
メチル４−（２−（アミノメチル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（中間体４）の合成：メチル４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（３；３．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、粗製のメチル４−（２−（アミノメチル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート中間体４を与え、それをさらに精製せずに次に工程に使用した。収率（９７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５９．１［Ｍ−ＮＨ２］＋；ｔＲ＝２．０２分。
【０２０９】
（Ｅ）−メチル４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（中間体５）の合成：粗製のメチル４−（２−（アミノメチル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（中間体４；前の工程からの粗製の混合物、６．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（１．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＨＡＴＵ（２．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に０℃で加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（２．３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、２時間撹拌した。２００ｍＬの水を混合物に加えた。沈殿物をろ過により回収し、減圧下で乾燥させると、２．９ｇの（Ｅ）−メチル４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート５を茶色の固体として与えた（９０％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．９６分。
【０２１０】
（Ｅ）−４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−５−イル）安息香酸（中間体６）の合成：（Ｅ）−メチル４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（５；２．９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（７０５ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及び水（２０ｍＬ）をこの混合物に加えた。混合物を４０℃で加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加え、ｐＨ＝６に調整した。２．５ｇの（Ｅ）−４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−５−イル）安息香酸６をろ過により回収し、真空中で乾燥させた。収率：８９％。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４７分。
【０２１１】
（±）−（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（実施例１）の合成：（Ｅ）−４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−５−イル）安息香酸（６；１４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−３−メチルピロリジントリフルオロ酢酸塩（８．４６ｇ、３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（１０．５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（７．１ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、１時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶媒を、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３−６％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１０．１ｇの（±）−（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（実施例１）を与えた。収率（６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６０（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−７．５８（ｍ，１０Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．５０−６．３８（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．２６−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８４分。
【０２１２】
（±）−（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（実施例１）のキラル分割
【化６】
2018528196.tif 000008
１０．５ｇの（±）−（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（実施例１）を、以下の条件を利用して分割すると、２．２ｇの（Ｓ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（実施例２）（保持時間：１１．２分）及び２．３ｇの（Ｒ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（実施例３）（保持時間：１４．１分）を与えた。
キラルＨＰＬＣ条件：
機器：Ｇｉｌｓｏｎ−２８１；カラム：ＡＤ  ２０×２５０  １０ｕｍ；カラム温度：３５℃；移動相：１００％エタノール；流量：５０ｍＬ／分；検出波長：２１４ｎｍ；サイクルタイム：２０分；試料溶液：１０５００ｍｇを２００ｍｌメタノールに溶解させる；注入体積：１０００ｕｌ。
【０２１３】
キラル中心の絶対配置を、以下に述べる通り決定した。
【０２１４】
（Ｓ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（実施例２）（保持時間：１１．２分）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．６２（ｍ，７Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．４９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５１分、［α］Ｄ＝＋３２．８４２（ｃ＝１．００４８、ＭｅＯＨ）。
【０２１５】
（Ｒ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（実施例３）（保持時間：１４．１分）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．６２（ｍ，７Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．６１（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５１分、［α］Ｄ＝−３２．９８８（ｃ＝１．００３４，ＭｅＯＨ）。
【０２１６】
実施例１Ａ．実施例２の化合物（右旋性エナンチオマー）のキラル中心の絶対配置の決定
実施例２の化合物のＸ線品質の単結晶を、ＭｅＯＨ溶液のゆっくりとした蒸発から得た。単結晶Ｘ線回折データを、１３０Ｋで、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ−ＩＩ  ＣＣＤ回折計でＣｕ線により集めた。Ｏｌｅｘ２を使用して、構造を、ＳＩＲ２００４構造解析プログラムにより直接法を利用して解析し、最小二乗法を利用してＸＬ精密化パッケージにより精密化した。Ｘ線の結果によると、実施例２のキラル中心の絶対配置は「Ｓ」である。
【０２１７】
実施例２．ＭＴＴ細胞増殖アッセイ
ＭＴＴ細胞増殖アッセイを利用して、化合物の細胞傷害性を試験した。少し修正を加えたＲｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓにより記載されている方法に従ってアッセイを実施した。アッセイは、電子結合試薬の存在下でのテトラゾリウム塩、ＭＴＴの開裂に基づいている。産生された水に不溶性のホルマザン塩は、追加の工程で可溶化されなければならない。９６ウェル組織培養プレートで増殖させた細胞を、ＭＴＴ溶液と共におよそ４時間インキュベートした。このインキュベーション期間の後に、水に不溶性のホルマザン染料が形成した。可溶化の後、走査型マルチウェル分光光度計（ＥＬＩＳＡリーダー）を使用してホルマザン染料を定量化した。明らかになった吸光度は、細胞数と直接相関する。細胞を、９６ウェルプレートの各ウェルに５，０００〜１０，０００細胞で、１００μＬの新鮮な培地に播種し、一晩接着させた。化合物のストック溶液を、１００μＬ細胞培地に希釈して、１ｎＭから３０μＭの範囲の各被験化合物の８種の濃度を得た。およそ６４〜７２時間のインキュベーションの後、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ３５８Ｂ）を各ウェルに加え、対照細胞で１．５の絶対ＯＤに達するまでプレートをインキュベーター（３７℃；５％ＣＯ２）に戻した。Ｖｍａｘ  Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、全光学濃度を４９０ｎＭで測定した。ほとんどの場合、アッセイを二連で行い、結果を、陰性対照に対する平均阻害パーセント±ＳＥとして表した。以下の式を利用して、阻害のパーセントを計算した：阻害（％）＝（１−（ＯＤ０／ＯＤ））×１００。
【０２１８】
化合物を、ＭＳ７５１、Ｚ１３８、及び３Ｔ３細胞に対して試験した。ＭＳ７５１細胞系は、子宮頚部の扁平上皮癌と診断された患者由来のヒト子宮頚部のリンパ節への転移から誘導されている。Ｚ１３８細胞系は、慢性リンパ球性白血病の患者から誘導された成熟Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病細胞系である。３Ｔ３細胞は、標準線維芽細胞であり、元々Ｓｗｉｓｓマウス胚組織から単離された。
【０２１９】
ＭＴＴアッセイの結果を表１に報告する。
【０２２０】
【表１】
2018528196.tif 000009
【０２２１】
【表２】
2018528196.tif 000010
【０２２２】
ＭＴＴアッセイの結果を表１に報告する。
【０２２３】
化合物Ｘ−１からＸ−４は、内容全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１５／００３１６６号パンフレットに記載の通り調製した。ＭＴＴアッセイの結果を表１に報告する。化合物２と実施例２は、本明細書において互換的に使用される。
【０２２４】
実施例３．生物学的モデル
マウス中のＭｏｌｔ−４異種移植片−実施例２による処置
本試験において、ＳＣＩＤマウス中のＭｏｌｔ−４  Ｔ−ＡＬＬ癌異種移植片モデルを使用して、腫瘍成長に対する実施例２の化合物の影響を試験した。ＭＯＬＴ−４（ＣＲＬ−１５８２）急性リンパ芽球性白血病細胞をＡＴＣＣから得た。これらの細胞を、１０％ウシ胎児血清、１％ペニシリン及びストレプトマイシンを補ったＲＰＭＩ−１６４０培地中で成長させた。細胞を、１：４の比で継代培養する前に、浮遊細胞を新しいフラスコに移し、接着細胞をトリプシン処理することにより、継代培養した。Ｍｏｌｔ−４細胞を遠心分離により収集し、血球計を使用して計数した。細胞を、ｍＬあたり５×１０７細胞でＰＢＳに再懸濁させた。細胞を氷上に置き、等体積のＭａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＣＢ−４０２３４）と混合した。この混合物を氷上に保ち、マウスの左脇腹に、マウスあたり５×１０６細胞に等しい体積０．２ｍＬで注射した。２４匹のＣＢ−１７  ＳＣＩＤマウスの左脇腹に、Ｍｏｌｔ−４細胞を皮下接種した。腫瘍がおよそ１３５ｍｍ３の平均体積に達すると、処置を開始した。マウスを、８匹のマウスの３群に割り当てた。マウスを、ビヒクル及び実施例２化合物で処置した。実施例２化合物（２０ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ）を、第１日から１日２回（ＢＩＤ）経口（ＰＯ）投与した。動物の体重及び状態を毎日記録し、腫瘍を、月曜日、水曜日、及び金曜日に測定した。
【０２２５】
マウス中のＨ５２０異種移植片−実施例２による処置
本試験において、腫瘍成長に対する実施例２の化合物の影響を、ＮＣＩ−Ｈ５２０肺癌異種移植片モデルを使用して、ｎｕ／ｎｕマウスで試験した。肺の扁平上皮癌の患者から誘導されたＮＣＩ−Ｈ５２０（ＨＴＢ−１８２）をＡＴＣＣから得た。これらの細胞を、１０％ウシ胎児血清、１％ペニシリン及びストレプトマイシンを補ったＲＰＭＩ−１６４０中で成長させた。１：４の比率の継代培養の前に、浮遊細胞を新たなフラスコに移し、接着細胞をトリプシン処理することにより、細胞を継代培養した。細胞を、ｍＬあたり５×１０７細胞でＰＢＳに再懸濁させた。細胞を氷上に置き、次いで等体積のＭａｔｒｉｇｅｌ（商標）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＣＢ−４０２３４）と混合した。この混合物を、５〜６週齢の１６匹の雌のｎｕ／ｎｕマウスの左脇腹に、マウスあたり５×１０６細胞に等しい０．２ｍＬの体積で注射した。腫瘍が１０７ｍｍ３の平均体積に達すると（標準偏差±３２．３ｍｍ３、ＣＶ＝３０．０％、範囲２７−２００ｍｍ３）処置を開始した。マウスを、８匹のマウスの２群に割り当てた。マウスを、ビヒクル及び実施例２の化合物で処置した。実施例２化合物（１００ｍｇ／ｋｇ）を、第１日から１日２回（ＢＩＤ）経口（ＰＯ）投与した。動物の体重及び状態を毎日記録し、腫瘍を、月曜日、水曜日、及び金曜日に測定した。
【０２２６】
実施例２の化合物は、化合物Ｘ−１〜Ｘ−４に比べて増加した効力をインビトロで与える。さらに、実施例２の化合物は、インビボで有効性を示した。さらに、実施例２の化合物は、種にわたり、特にヒト血漿において例えば、化合物Ｘ−１と比較して、増加した血漿不含分率（ｐｌａｓｍａ  ｆｒｅｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）（ｆｕ）の利点を有する：化合物２：結合率＝９５．２％及び化合物Ｘ−１：結合率＝１００％。
【０２２７】
本明細書に引用された全特許、公開された出願、及び参照文献の教示は、引用により全体として組み込まれる。
【０２２８】
本発明は、その例の実施形態を参照して、詳細に示され記載されてきたが、形態及び詳細の種々の変更が、添付される特許請求の範囲により包含される本発明の範囲から逸脱せずになされ得ることが、当業者により理解されるだろう。
【図１】
2018528196.tif 000012
【図２】
2018528196.tif 000013
【国際調査報告】
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