(57)【要約】  本発明は、インビボイメージングの方法に関し、特に、アルツハイマー病（ＡＤ）を有することが疑われる被験体の脳内のβアミロイド（Ａβ）分布のインビボ画像の評価方法に関する。本発明の方法は、先行技術の方法と比較してさらに詳細な情報を臨床医に提供し、疾患修飾療法から最も効果を得られるであろう被験体の識別を容易にする。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の脳内のβアミロイド（Ａβ）病態を病期分類するための方法であって、前記方法が、
（ｉ）Ａβ造影剤を使用して前記被験体の脳のインビボ画像を得ることと、
（ｉｉ）前記インビボ画像から、前記脳の皮質領域内の前記Ａβ造影剤の取込を判定することと、
（ｉｉｉ）前記インビボ画像から、前記脳の線条体領域内の前記Ａβ造影剤の取込を判定することと
を含み、
前記皮質領域内の前記Ａβ造影剤の陽性取込および前記線条体領域内の前記Ａβ造影剤の陰性取込がＴｈａｌ  Ｐｈａｓｅ３のＡβ病態を示し、
前記皮質領域内の前記Ａβ造影剤の陽性取込および前記線条体領域内の前記Ａβ造影剤の陽性取込がＴｈａｌ  Ｐｈａｓｅ４または５のＡβ病態を示す方法。
【請求項２】
前記被験体が哺乳動物被験体である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記被験体がヒト被験体である請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記被験体がアルツハイマー病を有する疑いがある請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前頭部／前部帯状回、後部帯状回／楔前部、島および外側側頭葉のいずれか１つでの前記Ａβ造影剤の取込が、前記皮質領域内の取込を示すとみなされる請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
尾状核および被殻の上部の部位での前記Ａβ造影剤の取込が、前記線条体領域内の取込を示すとみなされる請求項１乃至５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記Ａβ造影剤が、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）造影剤または単一光子放出断層撮影（ＳＰＥＣＴ）造影剤のいずれかである請求項１乃至６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記Ａβ造影剤がＰＥＴ造影剤である請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＰＥＴ造影剤が、11Ｃまたは18Ｆによって放射性標識された化合物を含む請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＰＥＴ造影剤が、11Ｃによって放射性標識された化合物を含む請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＰＥＴ造影剤が11Ｃ−ＰＩＢである請求項１０に記載の方法。
【化１】
2018528398.tif 000013
【請求項１２】
前記ＰＥＴ造影剤が、18Ｆによって放射性標識された化合物を含む請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＰＥＴ造影剤が、以下の化合物の１つから選択される請求項１２に記載の方法。
【化２】
2018528398.tif 000014
【化３】
2018528398.tif 000015
【化４】
2018528398.tif 000016
【化５】
2018528398.tif 000017
【請求項１４】
前記Ａβ造影剤がＳＰＥＣＴ造影剤である請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＳＰＥＣＴ造影剤が、123Ｉまたは125Ｉによって放射性標識された化合物を含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＳＰＥＣＴ造影剤が以下の通りである請求項１５に記載の方法。
【化６】
2018528398.tif 000018
【請求項１７】
アルツハイマー病（ＡＤ）の治療方法であって、前記方法が、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の方法と、
（ｉｖ）Ｔｈａｌ  Ｐｈａｓｅ３以上のＡβ病態が示された被験体を選択する工程と、
（ｖ）工程（ｉｉｉ）で選択された被験体をＡＤ療法を用いて治療する工程とをさらに含む方法。
【請求項１８】
実験的なＡＤ療法の効果を評価するための方法であって、前記方法が、前記実験的なＡＤ療法を実施した被験体群に対して、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の方法を実施することを含む方法。
【請求項１９】
Ａβ造影剤の評価のために臨床試験への被験体の登録を判定する方法であって、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の方法を含み、前記皮質領域内の前記Ａβ造影剤の陽性取込および前記線条体領域内の前記Ａβ造影剤の陰性取込を示す被験体を前記臨床試験に登録することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インビボイメージング、特に被験体の脳内のβアミロイド（Ａβ）プラークのインビボイメージングに関する。被験体のＡβ病態の段階の客観的判定のための方法が本明細書に提供される。
【背景技術】
【０００２】
アミロイドは、体組織または器官にみられる不溶性タンパク質原線維の異常沈着物である。また、アミロイドは、独特な染色特性、電子顕微鏡的観察、およびＸ線回折分析によるβ−プリーツシートパターンによって特徴付けられる。アミロイドは、少なくとも１８のタンパク質の選択から形成することができ、組織に蓄積して目に見えるプラークを形成することができる。また、３０種類以上のヒトの疾患、特にアルツハイマー病（ＡＤ）に関連している。ＡＤに関与するアミロイドの特異的な種類はβアミロイド（Ａβ）であり、これはＡβプラーク（神経炎プラークとも呼ばれる）の主成分である。Ａβは、特定の色素によって染色された脳組織標本内に顕微鏡的に見られるＡＤの２つの神経病理学的特徴の１つであり、もう１つはタウタンパク質の神経原線維変化（ＮＦＴ）である。Ａβは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から切断されたタンパク質断片である。健常な脳では、これらのタンパク質断片は分解され排除されるが、ＡＤでは断片が蓄積して硬く不溶性のプラークを形成する。ＮＦＴは、脳細胞内に認められる不溶性のねじれた線維であり、主にタンパク質タウからなる。タウは、神経細胞のある部分から別の部分に栄養素および他の重要な物質を輸送するのを助ける微小管と呼ばれる構造の一部を形成する。ＡＤではタウタンパク質が異常であり、微小管構造が崩壊する。ＡＤの確定診断は、ＡβプラークおよびＮＦＴの存在に関する剖検で脳組織を検査することによって行われる。
【０００３】
フロルベタベンＦ−１８（Ｐｉｒａｍａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ／Ｎｅｕｒａｃｅｑ（商標））、フロルベタピルＦ−１８（Ｌｉｌｌｙ／Ａｍｙｖｉｄ（商標））、フルテメタモールＦ−１８（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ／Ｖｉｚａｍｙｌ（商標））など、Ａβに結合するいくつかの陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）造影剤が市販されている。これらのＰＥＴ造影剤は、生きた被験体を対象に、プラーク中や、脳に血液を送る血管内のＡβの蓄積を検出することを可能にする。陽性ＡβＰＥＴスキャン自体はＡＤに対する確定的な診断ツールではなく、脳内にＡβが存在するかどうかの判定を容易にする診断ツールであり、生存中の診断の臨床的確実性を高める。他にも、例えば、ＮａｖｉｄｅａのＮＡＶ４６９４化合物などのＡβ造影剤が臨床開発中である。
【０００４】
ＡβＰＥＴ造影剤を用いた陰性スキャンでは、皮質灰白質内の正常な取込と良好な灰白質／白質コントラストがみられるものと考えられる。陰性スキャンは、Ａβプラークがほとんどまたは全くないことを示す。陰性スキャンと併せて認知障害が認められる場合、その原因はＡＤ以外のものである可能性が高い。
【０００５】
ＡβＰＥＴ造影剤を用いた陽性スキャンでは、皮質灰白質内の取込が増加し、灰白質／白質コントラストが失われるものと考えられる。陽性スキャンは中程度から高頻度のプラークを示し、これはＡＤの患者に認められるが、他の種類の認知機能障害を有する患者および正常な認知機能を有する高齢者にも認められる。
【０００６】
Ｔｈａｌら（２００２  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ；５８：１７９１−１８００）は、死後の脳組織の病理組織学的評価に基づいてＡβアミロイドーシスの５つの段階（「Ｔｈａｌ  Ｐｈａｓｅｓ」）を提案している。Ｔｈａｌ  Ｐｈａｓｅ１〜５は次のように要約することができる。
【０００７】
１  Ａβ沈着が新皮質内のみに認められる。
【０００８】
２  不等皮質の脳領域の追加的波及。
【０００９】
３  間脳核、線条体、前脳基底部のコリン作動性核がＡβ沈着を示す。
【００１０】
４  いくつかの脳幹核にさらに波及するようになる。
【００１１】
５  小脳のＡβ沈着。
【００１２】
Ｔｈａｌら（前出）は、Ａβアミロイドーシスの段階は神経原線維病変の進展と有意に相関し、臨床的に証明された１７例のＡＤ症例がＡβのｐｈａｓｅ３、４または５を示したのに対して、ＡＤ関連Ａβ病態を有するが認知障害のない９例がＡβのｐｈａｓｅ１、２または３を示したことを確認した。これらの観察結果は、Ｔｈａｌ  Ｐｈａｓｅ１〜３がプレクリニカルＡＤと相関することを示唆している。
【００１３】
現在のＡβインビボイメージング法のみではＡＤの確定診断に至るには不十分であるため、ＡＤの診断にはタウとともにＡβの測定値が必要である。したがって、生きた被験体に対するＡＤの診断のためのインビボイメージング法には改善の余地がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００９／１２４２７３号
【発明の概要】
【００１５】
一態様では、本発明は、被験体の脳内のβアミロイド（Ａβ）病態を病期分類するための方法を提供し、前記方法は、
（ｉ）Ａβ造影剤を使用して前記被験体の脳のインビボ画像を得ることと、
（ｉｉ）前記インビボ画像から、前記脳の皮質領域内の前記Ａβ造影剤の取込を判定することと、
（ｉｉｉ）前記インビボ画像から、前記脳の線条体領域内の前記Ａβ造影剤の取込を判定することとを含み、
前記皮質領域内の前記Ａβ造影剤の陽性取込および前記線条体領域内の前記Ａβ造影剤の陰性取込がＴｈａｌ  Ｐｈａｓｅ３のＡβ病態を示し、
前記皮質領域内の前記Ａβ造影剤の陽性取込および前記線条体領域内の前記Ａβ造影剤の陽性取込がＴｈａｌ  Ｐｈａｓｅ４または５のＡβ病態を示す。
【００１６】
別の態様では、本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）の治療方法を提供し、前記方法は、本発明のＡβ病態を病期分類するための方法と、
（ｉｖ）Ｔｈａｌ  Ｐｈａｓｅ３以上のＡβ病態が示された被験体を選択する工程と、
（ｖ）工程（ｉｉｉ）で選択された被験体をＡＤ療法を用いて治療する工程とをさらに含む。
【００１７】
別の態様では、本発明は、実験的なＡＤ療法の効果を評価するための方法を提供し、前記方法は、前記実験的なＡＤ療法を実施した被験体群に対して本発明のＡβ病態を病期分類するための方法を実施することを含む。
【００１８】
現在、典型的なＡβＰＥＴ評価では、皮質または線条体のいずれかにみられる造影剤の取込を異常なスキャンの指標として考慮する。対照的に、本発明は、皮質および線条体の取込を別個に考慮する。本発明の方法を使用して、インビボ画像上で皮質にＡβの蓄積を有するが、線条体のＡβの蓄積が最小限であるか全くない被験体を、脳内Ａβ濃度が進行期ＡＤに進行していない被験体として識別することができる。インビボ画像上で皮質にＡβを示すが線条体にＡβを示さない被験体が、疾患修飾療法から最も効果を得られるであろう被験体となる可能性が高い。したがって、本発明は、先行技術の方法と比較して有用な追加情報を臨床医に提供するＡβインビボ画像のさらに具体的な解釈を利用する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、静的に決定された閾値に適用されるアルゴリズムを示す。
【図２Ａ】予備的なＳＵＶＲ解析について決定された閾値を示す表５（その１）である。
【図２Ｂ】予備的なＳＵＶＲ解析について決定された閾値を示す表５（その２）である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
特許請求される本発明の主題をさらに明白かつ簡潔に記載し示すために、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される特定の用語には、以下の定義が与えられる。本明細書における特定の用語の例示は、非限定的な例として考慮されるべきである。
【００２１】
用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、本出願を通じてその慣習的な意味を有し、薬剤または組成物が列挙された本質的な特徴または構成要素を有さなければならないが、他の特徴または構成要素がさらに存在してもよいことを意味する。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、好ましいサブセットとして、他の特徴または構成要素が存在しない列挙された構成要素を組成物が有することを意味する「実質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」を含む。
【００２２】
用語「病期分類」は、疾患が発症している程度を測定する方法を指す。
【００２３】
用語「Ａβ病態」は、被験体の脳内のＡβ沈着の進行を指す。
【００２４】
本発明の「被験体」は、生きたヒトまたは動物の被験体である。１つの実施形態では、本発明の被験体は、ヒト科の霊長類（大型類人猿としても知られている）である。１つの実施形態では、本発明の被験体はヒトである。１つの実施形態では、前記被験体はアルツハイマー病を有する疑いがある。
【００２５】
「インビボ画像を得る」工程は、Ａβ造影剤を用いて本発明の被験体に対してインビボイメージング手順を実施することを含む。インビボイメージングの方法は、例えば、「Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｉｎ  ｖｉｖｏ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｉｎ  Ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅｓ」（２００７  Ｗｉｌｅｙ；Ｖａｓｉｌｉｓ  Ｎｔｚｉａｃｈｒｉｓｔｏｓ，Ａｎｎｅ  Ｌｅｒｏｙ−Ｗｉｌｌｉｇ，Ｂｅｒｔｒａｎｄ  Ｔａｖｉｔｉａｎ編）および「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ」（２００３  Ｗｉｌｅｙ；Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｊ  ＷｅｌｃｈおよびＣａｒｏｌ  Ｓ  Ｒｅｄｖａｎｌｙ編）に記載されているように、当業者には周知である。本発明に適した例示的なインビボイメージング手順は、被験体にＡβ造影剤を非経口投与してから、所定の時間後にインビボイメージング装置を用いて前記被験体の前記Ａβ造影剤の取込の分布を検出して、前記分布の画像を生成することを含む。
【００２６】
用語「Ａβ造影剤」は、高い親和性でＡβに結合し、良好な脳薬物動態プロファイルを有する任意のインビボ造影剤を指す。１つの実施形態では、前記Ａβ造影剤は放射性標識化合物を含む。
【００２７】
１つの実施形態では、前記Ａβ造影剤は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）造影剤または単一光子放出断層撮影（ＳＰＥＣＴ）造影剤のいずれかである。
【００２８】
１つの実施形態では、前記Ａβ造影剤はＰＥＴ造影剤である。
【００２９】
１つの実施形態では、前記ＰＥＴ造影剤は、11Ｃまたは18Ｆによって放射性標識された化合物を含む。
【００３０】
１つの実施形態では、前記ＰＥＴ造影剤は、11Ｃによって放射性標識された化合物を含む。
【００３１】
１つの実施形態では、前記ＰＥＴ造影剤は、11Ｃ−ＰＩＢである。
【００３２】
【化１】
2018528398.tif 000002
１つの実施形態では、前記ＰＥＴ造影剤は、18Ｆによって放射性標識された化合物を含む。
【００３３】
１つの実施形態では、前記ＰＥＴ造影剤は、以下の化合物の１つから選択される。
【００３４】
【化２】
2018528398.tif 000003
【００３５】
【化３】
2018528398.tif 000004
【００３６】
【化４】
2018528398.tif 000005
【００３７】
【化５】
2018528398.tif 000006
１つの実施形態では、前記ＰＥＴ造影剤は18Ｆ−フルテメタモールである。
【００３８】
１つの実施形態では、前記ＰＥＴ造影剤は18Ｆ−フロルベタピルである。
【００３９】
１つの実施形態では、前記Ａβ造影剤はＳＰＥＣＴ造影剤である。
【００４０】
１つの実施形態では、前記ＳＰＥＣＴ造影剤は、123Ｉまたは125Ｉによって放射性標識された化合物を含む。
【００４１】
１つの実施形態では、前記ＳＰＥＣＴ造影剤は以下の通りである。
【００４２】
【化６】
2018528398.tif 000007
前記インビボ画像から「前記Ａβ造影剤の取込を判定する」工程は、インビボ画像を視覚的に検査することによって実施される。１つの実施形態では、前記視覚的な検査は、ソフトウェアによって容易化され、電子スクリーン上でインビボ画像を使用して実施される。本発明の文脈では、これがどのように行われるかに関する例示的かつ非限定的な例は以下の通りである。
【００４３】
・十字線によりリンクされたあらゆる平面（アキシャル面、サジタル面およびコロナル面）を含む画像を表示する。
【００４４】
・低輝度から高輝度（例えば、虹色、スペクトルまたはＳｏｋｏｌｏｆｆ）の進行を提供するカラースケールを選択する。選択されたカラースケールは、（１）読影者が橋の輝度レベルの上下の輝度レベルを識別できるようにする色を提供し、（２）小脳皮質などＡβ結合をほとんどまたは全く有さない領域に色を提供し、３）ピーク輝度の５０〜６０％を超える様々な明瞭な色を提供する。
【００４５】
・基準スケールを表示する。カラースケールを調整して、橋を最大輝度の約９０％に設定する。
【００４６】
１つの実施形態では、Ａβ造影剤は18Ｆ−フルテメタモール（Ｖｉｚａｍｙｌ（商標））であり、その取込の判定はこのリンクのＦＤＡ  ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎに従って実施される。
【００４７】
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１４／２０３１３７ｓ００２ｌｂｌ．ｐｄｆ
本明細書では、「皮質領域」とは、本発明の被験体の脳内の神経組織の外層である皮質の任意の部分として定義される。皮質領域は灰白質であり、主に（皮質およびヒト脳全体で最も豊富な細胞型である星状細胞を伴う）細胞体および毛細血管からなる。これは、主にニューロン軸索の白色の髄鞘からなる、基礎を成す白質と対照的である。
【００４８】
本明細書では、「線条体領域」とは、前脳の皮質下部分である線条体の任意の部分として定義される。線条体は皮質からの入力を受け、脳の基底核系への主要な入力である。霊長類ではいずれも、内包と呼ばれる白質路によって、線条体が尾状核および被殻と呼ばれる２つの領域に分割される。
【００４９】
１つの実施形態では、前頭部／前部帯状回、後部帯状回／楔前部、島、下頭頂小葉および外側側頭葉のいずれか１つでの前記Ａβ造影剤の取込が、前記皮質領域内の取込を示すとみなされる。
【００５０】
１つの実施形態では、尾状核および被殻の上部の部位での前記Ａβ造影剤の取込が、前記線条体領域内の取込を示すとみなされる。
【００５１】
皮質領域または線条体領域のいずれかでの取込が「陽性」または「陰性」であるかどうかは、訓練された読影者による特定の基準、すなわち「陽性」または「陰性」としての二分法に対する視覚的評価によって判定することができる。用語「陽性」は前記Ａβ造影剤の比較的高い取込を意味し、用語「陰性」は前記Ａβ造影剤の比較的低い取込を意味すると、さらに一般的に理解することもできる。
【００５２】
１つの実施形態では、皮質陰性スキャンは以下の特徴を有する。
【００５３】
・前頭葉、外側側頭葉、下外側頭頂葉：白質の明るい輝度から脳周辺部の低い輝度までの段階的な勾配、凹面を有する明瞭な溝（白質の溝パターン）が認められ、
・後部帯状回および楔前部：灰白質の取込がピーク輝度の５０〜６０％未満（上記のように橋が９０％に設定されているスキームによる）であり、低い輝度のギャップがコロナル面の２つの半球を分離する。
【００５４】
１つの実施形態では、皮質陽性とは、少なくとも１つの皮質領域が、正常であれば明瞭な灰白質／白質コントラストが減少または喪失することであると理解することができる。これらのスキャンでは、皮質灰白質シグナルの増加（ピーク輝度の５０〜６０％超）および／または灰白質／白質コントラストの減少（または存在しない）（白質の溝パターンはあまり明瞭ではない）を有する１つ以上の領域が示される。陽性スキャンでは、灰白質の放射活性が強力であるか隣接する白質の輝度を超える１つ以上の領域が示され得る。
【００５５】
１つの実施形態では、皮質陽性スキャンは以下の特徴を有する。
【００５６】
・前頭葉、外側側頭葉または下外側頭頂葉：脳周辺部に高輝度が認められ、脳周縁部に輝度の急激な低下を伴い、高輝度の灰白質による塗りつぶしのために溝は明瞭ではなく脳の縁に凸面を生じさせるか、
・後部帯状回および楔前部：灰白質の取込がピーク輝度の５０〜６０％を超え、高輝度の灰白質がコロナル面の２つの半球の間のギャップを埋める。
【００５７】
１つの実施形態では、線条体陰性スキャンは以下の特徴を有する。
【００５８】
・視床の比較的高い輝度と前頭白質との間の領域（線条体「ギャップ」）にピーク輝度の約５０％以下の輝度が認められる。
【００５９】
１つの実施形態では、線条体陽性スキャンは以下の特徴を有する。
【００６０】
・視床と前頭白質との間の領域（線条体「ギャップ」）にピーク輝度の５０〜６０％を超える輝度が認められ、視床と前頭白質との間のギャップは明瞭ではない。
【００６１】
別の実施形態では、領域が陽性であるか陰性であるかは、所定の閾値（連続変数）を超える標準化取込値の比（ｓｔａｎｄａｒｄｉｓｅｄ  ｕｐｔａｋｅ  ｖａｌｕｅ  ｒａｔｉｏ、ＳＵＶＲ）による取込の測定された判定によって評価することができる。関心領域（ＲＯＩ）の標準的な取込の比を、参照領域の標準的な取込値で除す。「関心領域」は、ＳＵＶＲ測定が望まれる解剖学的領域である。本発明の文脈では、関心領域とは、皮質評価のための皮質内の灰白質の皮質容積（前頭葉、下頭頂小葉、外側側頭葉または後部帯状回／楔前部など）、および線条体評価のための被殻／尾状核内の皮質下容積であってよい。「参照領域」とは、被験体の脳の非皮質／非線条体領域であり、ここでは関心領域にわたる正常な取込に対する分母として取込が使用される。ＳＵＶＲ陽性の「閾値」は、使用される参照領域と、関心領域の形状的構成とによって変化する。この実施形態では、皮質陰性スキャンは、所定の閾値以下に評価されたすべての皮質領域に対してＳＵＶＲを有してもよく、皮質陽性スキャンは、所定の閾値を上回って評価されたあらゆる皮質領域に対してＳＵＶＲを有してもよく、線条体陰性スキャンは、所定の閾値以下に評価された線条体ＳＵＶＲを有してもよく、線条体陽性スキャンは、所定の閾値を上回って評価された線条体ＳＵＶＲを有してもよい。
【００６２】
用語「Ｔｈａｌ  Ｐｈａｓｅ３  Ａβ病態以上」は、Ｔｈａｌ  Ｐｈａｓｅ３、４または５のいずれかを指す。本発明の治療方法の１つの実施形態では、前記Ｔｈａｌ  Ｐｈａｓｅ３  Ａβ病態以上は、Ｔｈａｌ  Ｐｈａｓｅ３である。本発明の治療方法の１つの実施形態では、前記Ｔｈａｌ  Ｐｈａｓｅ３  Ａβ病態以上は、Ｔｈａｌ  Ｐｈａｓｅ４である。本発明の治療方法の１つの実施形態では、前記Ｔｈａｌ  Ｐｈａｓｅ３  Ａβ病態以上は、Ｔｈａｌ  Ｐｈａｓｅ５である。
【００６３】
アミロイドイメージングは有用な診断ツールであり、１つの実施形態では、本発明は、疾患修飾剤を用いたＡＤ臨床試験の副次的評価尺度（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｍｅａｓｕｒｅ）としての役割を果たすことができる。このような疾患修飾剤の非限定的な例には、抗アミロイドモノクローナル抗体バピヌズマブおよびソラネズマブ（Ｒｉｎｎｅら、２０１０  Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ、５：３６３−３７２、Ｆａｒｌｏｗら、２０１２  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｅｍｅｎ、５：２６１−２７１）が挙げられる。特に、ＡＤの初期段階を識別するために本発明の方法によって提供される潜在力が、疾患が進行している被験体（Ｊａｃｋら、２０１３  Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １２：２０７−２１６、Ｖｉｌｌｅｍａｇｎｅら、２０１３  Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １２：３５７−３６７）および進行した疾患が抵抗性を示し得る疾患修飾治療から最も効果を得られる可能性がある被験体（Ｓａｌｌｏｗａｙら、２０１４  ＮＥＪＭ  ３７０（４）：３２２−３３３およびＳａｌｌｏｗａｙら、２０１４  ＮＥＪＭ  ３７０（１５）：１４５９−１４６０）の登録を援助する可能性がある。
【００６４】
本明細書は、最良の様式を含む本発明を開示するため、さらにどのような当業者であっても、任意のデバイスまたはシステムの作製および使用ならびに任意の組み込まれた方法の実行を含む本発明の実践を可能にするために、実施例を使用する。本発明の特許可能な範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者が思いつく他の実施例を含むことができる。このような他の実施例は、特許請求の範囲の文言と異ならない構造要素を有する場合、または、特許請求の範囲の文言と実質的な差のない等価の構造要素を含む場合に、特許請求の範囲内にあることが意図されている。本文に述べられたすべての特許および特許出願は、それらが個別に組み込まれたかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００６５】
実施例の簡単な説明
実施例１は、Ａβ造影剤フルテメタモールを用いて得られたインビボ画像の皮質および線条体の別個の判定の解析を提示する。
【００６６】
実施例で使用される略語の一覧表記
Ａβ  アミロイドβ
ＢＩＥ  盲検下画像評価
ＢＳＳ  ビールショウスキー銀染色
Ｃ−Ｓ−  皮質陰性線条体陰性
Ｃ＋Ｓ−  皮質陽性線条体陰性
Ｃ＋Ｓ＋  皮質陽性線条体陽性
Ｃ−Ｓ＋  皮質陰性線条体陽性
ＣＴＸ  皮質
ＩＨＣ  免疫組織化学
ＰＥＴ  陽電子放射断層撮影
ＲＯＣ  受信者動作特性
ＳＤ  標準偏差
ＳＴＲ  線条体
ＳＵＶＲ  標準化取込値の比
ＶＯＩ  関心容積
【実施例】
【００６７】
実施例１：皮質および線条体の別個の判定の解析
提示されたデータでは、生きた被験体に対するＴｈａｌ（アミロイド）ｐｈａｓｅの割付を補助するために、皮質および線条体の別個の評価の使用を探索する。使用されるデータセットは、フルテメタモール（１８Ｆ）注入第ＩＩＩ相臨床試験から得られたものである。この試験では、ＰＥＴ画像評価と、剖検から得られたアミロイド病態の病理組織学的評価とを比較した。
【００６８】
皮質および線条体の別個の評価を用いたアミロイドーシス病期分類の予備的解析のために利用可能なデータは、以下の２つの情報源から得られる。
【００６９】
（１）ＧＥ０６７−０２６臨床試験（ＮＣＴ０２０９０８５５）の盲検下画像評価（ＢＩＥ）
（２）ＧＥ０６７−０２６データの事後解析における暫定ＳＵＶＲ決定
ＧＥ０６７−０２６  ＢＩＥ解析
上記試験のためのＢＩＥの間に、５人の独立した読影者が、１０６枚のアミロイドＰＥＴ画像のそれぞれを異常または正常と評価した。これらの二分法的評価により試験の主要な解析を形成した。ただし、個々の皮質および線条体の評価を記録し、皮質および線条体の状態を別個に再解析して評価した。
【００７０】
各被験体について、５人の読影者のそれぞれが、４つの皮質領域および１つの線条体領域をＡβ陽性またはＡβ陰性として評価した（評価された領域はいずれも両側である。読影者は左右の半球像を両側とも評価したが、５つの両側領域それぞれに対して１つの結果のみ記録した）。
【００７１】
４つの皮質領域のいずれかが陽性であれば皮質陽性であると評価し、皮質および線条体の別個の評価をそれぞれ決定するという同一の一般原則を適用する。
【００７２】
要約（表１）は、１人の読影者（読影者Ｄ）が線条体陽性を一貫して明確に示していることを示す。
【００７３】
【表１】
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線条体ＰＥＴ陽性は、通常、高頻度の線条体プラークと相関する（表２参照）
【００７４】
【表２】
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多数決評価では、６例がＣ＋Ｓ−と識別され（表３）、そのうち４例（７５％）がｐｈａｓｅ３であり、２例がｐｈａｓｅ４であった。
【００７５】
【表３】
2018528398.tif 000010
暫定ＳＵＶＲ解析
ＧＥ０６７−０２６コホートから得られた定量的ＳＵＶＲ測定値を評価するために、いくつかの作業を行った。
【００７６】
ＧＥ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｃｏｒｔｅｘ  ＩＤ（Ｊ  Ｌｉｌｊａ）を用いた自動ＳＵＶＲ評価方法では、別個の皮質および線条体のＶＯＩを用いてＰＥＴ画像を定量した。ＳＵＶＲについては、小脳全体、小脳灰白質および橋の３種類の参照領域を用いて、皮質および線条体の値を決定した。
【００７７】
複数の方法によって閾値を決定して、どの方法が最も高い精度を示したかを識別した（ＳＵＶＲ閾値の設定を参照）。
【００７８】
Ｐｈａｓｅ３以上を異常とするＲＯＣ解析によって決定された閾値が、皮質評価のための最良の感度および特異性を示した。線条体評価についても、同様の手法が最良の感度および特異性を示した。参照領域として小脳全体または参照領域として橋を使用することにより、最良の感度および特異性が示された（表４参照）。
【００７９】
ＳＵＶＲpons値に基づいて皮質および線条体陽性を判定するためにこれらの閾値を組み合わせると、ＢＩＥ評価によりみられるものと同様の結果が得られた。５例のＣ＋Ｓ−例のうち３例（６６％）がＴｈａｌ  ｐｈａｓｅ３であった。
【００８０】
しかしながら、興味深いことに、ＳＵＶＲ解析によって判定された３例のＴｈａｌ  ｐｈａｓｅ３  Ｃ＋Ｓ−例のうち、ＢＩＥ評価によって同様に識別されたのは２例のみであったため、ＢＩＥおよびＳＵＶＲ解析はＣ＋Ｓ−  ｐｈａｓｅ３の症例を識別する補完的方法であり得、２つの方法の間で６例のｐｈａｓｅ３の症例がＣ＋Ｓ−として識別された。
【００８１】
【表４】
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１．１  ＳＵＶＲ閾値の設定
２つの方法を用いてＳＵＶＲ閾値を設定した。
【００８２】
（１）統計的決定
（２）受信者動作特性
閾値決定については他の方法も考えられる。
【００８３】
（１）統計的決定
静的に決定された閾値については、図１に示すアルゴリズムを適用した。要約すると、病理組織学に基づいて全症例を陰性または陽性であると識別した。皮質については、真のＧＥ０６７−０２６基準に基づくものとした（ＧＥ０６７−００７および−０２６剖検試験では、主要エンドポイントはＣＥＲＡＤベースの神経炎プラーク密度のビールショウスキー銀染色（ＢＳＳ）スコアであった。０＝なし、１＝低頻度、２＝中程度、３＝高頻度。複数の測定値を平均し、なし／低頻度（正常）と中程度／高頻度（異常）との算術平均は１．５であった。ＢＳＳスコアが＞１．５の症例を異常と判断した）。異常または正常については、任意の領域のビールショウスキースコアが＞１．５＝異常および全領域のスコア≦１．５＝正常とした。線条体については、アミロイド−βＩＨＣ（４Ｇ８）による「高頻度の」プラークの識別を根拠とした。閾値の決定は、Ｃｏｒｔｅｘ  ＩＤ  ＳＵＶＲ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ．ｘｌｓｘのファイルを用いて計算する。
【００８４】
ＳＵＶＲの平均および標準偏差は、各ＳＵＶＲ測定値（皮質および線条体）ならびに各ＳＵＶＲ参照領域ついて、正常および異常な被験体について計算した。閾値は、２つの母集団平均間で部分標準偏差が等しい、すなわち、正常平均値＋正常ＳＤのｙ倍が異常平均値ー異常ＳＤのｙ倍に等しい場合のＳＵＶＲ値であると決定した。
【００８５】
二分法的閾値
（病理組織学に基づく）異常および正常症例について統計に基づく閾値を決定し、皮質および線条体ＳＵＶＲに別個に適用した。
【００８６】
病期分類閾値
Ｔｈａｌ  ｐｈａｓｅに基づいて上記の閾値の変化態様を決定した。したがって、皮質および線条体の閾値は、ｐｈａｓｅ０と１との間、ｐｈａｓｅ１とｐｈａｓｅ２との間等で決定した。これにより、１５個の閾値（各ｐｈａｓｅを識別するために５個、３つの参照領域のそれぞれに１個、合計１５個）を得た。
【００８７】
図１は、皮質および線条体ＳＵＶＲ閾値および計算方法を示す。
【００８８】
ＧＥ０６７−００７（ＮＣＴ０１１６５５５４）および−０２６剖検試験では、主要エンドポイントはＣＥＲＡＤベースの神経炎プラーク密度のビールショウスキー銀染色（ＢＳＳ）スコアであった。０＝なし、１＝低頻度、２＝中程度、３＝高頻度。複数の測定値を平均し、なし／低頻度（正常）と中程度／高頻度（異常）との算術平均は１．５であった。領域ＢＳＳスコア＞１．５の症例を異常と判定した。
【００８９】
（２）受信者動作特性
これは、経験的に決定された閾値であり、定義により、最良の感度および特異性を示す閾値を識別する。
【００９０】
受信者動作特性解析では、可変閾値が与えられた感度および特異性を決定する。次に、感度と特異性の合計の最大値によって、最も適切な閾値を決定する。
【００９１】
表５（図２Ａ及び図２Ｂに示されている）は、予備的なＳＵＶＲ解析について決定された閾値を示す（「ａ」は統計的に決定された閾値を意味し、「ｂ」は受信者動作特性閾値を示す）。
【００９２】
表６は、閾値および参照領域による感度および特異性の合計を示す。このデータは、参照領域としての小脳全体および橋、ならびに閾値基準としてｐｈａｓｅ３以上を使用するＲＯＣ解析の優位性を示す。
【００９３】
【表５】
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【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【国際調査報告】
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