(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物：（Ｉ）もしくは薬学的に許容可能なその塩および／またはそれらの立体異性体に関する。本発明の化合物は、治療において有用である。本発明は、がん、免疫疾患および炎症性疾患を処置するための、クラスＩＡのホスホイノシチド３−キナーゼ酵素、ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０βおよびＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δの阻害剤として作用する新規な化合物に関する。本発明は、ある特定の公知のＰＩ３Ｋ−ｐ１１０β／δをモジュレートする化合物と比較しても、驚くほど有意な活性および／またはバイオアベイラビリティを有するＰＩ３Ｋ−ｐ１１０β／δをモジュレートする化合物に少なくとも部分的に関する。2018528942.tif 000138
2018528942.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１１８】
2018528942.tif 000128
もしくは薬学的に許容可能なその塩および／またはそれらの立体異性体
［式中、
Ｗは、Ｏ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、およびＳ（Ｏ）ｗｗからなる群から選択され、ｗｗは、０、１、または２であり；
それぞれのＸは、独立してＣＨまたはＮから選択され；
Ｘ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｃ（Ｏ）は、ＮＨに結合しており；
ｖは、０、１、２および３から選択され；
Ｒ１は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、５〜７員の複素環であり；
Ｒ２は、−Ｌ−Ｙであり；
Ｌは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１０アルキニレンからなる群から選択され；
Ｙは、少なくとも１つの窒素原子および少なくとも１つの硫黄原子を含有する必要に応じて置換された４〜８員の複素環、または−Ｎ（Ｒ５）−Ａ−Ｓ（Ｏｑ）Ｒ６であり；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルまたはＣ３〜Ｃ１０アルキニルから選択され；
Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ３〜Ｃ１０アルキニル、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−アシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ａは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたはＣ３〜Ｃ１０アルキニレンからなる群から選択され；
ｑは、０、１および２から選択され；
それぞれのＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−アシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；そして
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキレン、アルケニレン、アシル、複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、フルオロＣ１〜Ｃ３アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、アシル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルまたはビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルによって必要に応じて置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ｒ２が−Ｌ−Ｙであり；
Ｌが直接結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１０アルキニレンからなる群から選択され；
Ｙが、少なくとも１つの窒素原子および少なくとも１つの硫黄原子を含有する必要に応じて置換された４〜７員の複素環、または−Ｎ（Ｒ５）−Ａ−Ｓ（Ｏｑ）Ｒ６であり、Ｒ５、Ｒ６、Ａおよびｑが、請求項１に定義の通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−アシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびフルオロＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲンおよびフルオロＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、出現するごとに、Ｈ、ＦまたはＣＦ３である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が以下の構造：
【化１１９】
2018528942.tif 000129
のうちのいずれかによって表される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が：
【化１２０】
2018528942.tif 000130
である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がモルホリンである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＷがＯまたはＳである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＷがＯである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＣＨである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＬがＣ１〜Ｃ１０アルキレン、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキレンである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌがメチレンである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ｑが２である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５がＣ１〜Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＡがＣ１〜Ｃ１０アルキレン、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキレンである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリール、好ましくはＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙが式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）：
【化１２１】
2018528942.tif 000131
［式中、
Ｚは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２から選択され；
Ｋは、−Ｓ−、−Ｓ＝Ｏ、−ＳＯ２および
【化１２２】
2018528942.tif 000132
から選択され、
それぞれのａは、独立して、１、２および３から選択され；
それぞれのｂは、独立して、０、１および２から選択され；
ｎは、０、１または２であり；
ｃは、０または１である］
から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙが式（ＩＩＩ）に従って定義される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＺがＣＨ２である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｃが１である、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙが式（ＩＩＩ）に従って定義され、ａが１であり、ｂが０である、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙが式（ＩＩＩ）に従って定義され、ＫがＳ＝Ｏである、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙが式（ＩＶ）に従って定義される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２７】
ｎが１または２、好ましくは２である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ａが０であり、ｂが１である、請求項２６または２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙが：
【化１２３】
2018528942.tif 000133
［式中、
ｍは、０、１および２から選択され、
ｎは、０、１および２から選択され、
ｐは、０および１から選択され、
Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−アシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される］
によって表されるヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
ｐおよびｍが１である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ｎが１または２である、請求項２９または３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４がＨである、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が前記ピリジン環の３位に結合している、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌがメチレンであり、Ｙが前記４〜８員の複素環の窒素原子を介してＬに結合している、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
ｖが０または１である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
本明細書に例示される通りの、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
前記請求項のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３８】
治療における使用のための、前記請求項のいずれかに記載の化合物または組成物。
【請求項３９】
前記治療ががん、免疫障害または炎症性障害の治療である、請求項３８に記載の化合物または組成物。
【請求項４０】
前記がんが白血病またはＰＴＥＮ陰性固形腫瘍である、請求項３９に記載の化合物または組成物。
【請求項４１】
前記治療が関節リウマチの治療である、請求項３８または請求項４９に記載の化合物。
【請求項４２】
臓器移植後の抗拒絶反応治療における使用のための、請求項３８に記載の化合物または組成物。
【請求項４３】
治療における使用のための医薬の製造のための、請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物または組成物の使用。
【請求項４４】
前記治療が請求項３９〜４２のいずれかに記載の通りである、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
式Ｉの化合物：
【化１２４】
2018528942.tif 000134
または薬学的に許容可能なその塩
［式中、
Ｗは、Ｏ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）およびＳからなる群から選択され；
それぞれのＸは、独立してＣＨまたはＮから選択され；
ｖは、０、１、２および３から選択され；
Ｒ１は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、５〜７員の複素環であり；
Ｒ２は、−Ｌ−Ｙであり；
Ｌは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１０アルキニレンからなる群から選択され；
Ｙは、少なくとも１つの窒素原子および少なくとも１つの硫黄原子を含有する必要に応じて置換された４〜７員の複素環、または−Ｎ（Ｒ５）−Ａ−Ｓ（Ｏｑ）Ｒ６であり；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルまたはＣ３〜Ｃ１０アルキニルから選択され；
Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ３〜Ｃ１０アルキニル、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−アシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ａは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたはＣ３〜Ｃ１０アルキニレンからなる群から選択され；
ｑは、０、１および２から選択され；
それぞれのＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−アシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキレン、アルケニレン、アシル、複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、フルオロＣ１〜Ｃ３アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、アシル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルまたはビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルによって必要に応じて置換されていてもよい］。
【請求項４６】
Ｒ１が以下の構造：
【化１２５】
2018528942.tif 000135
のうちのいずれかによって表される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１が：
【化１２６】
2018528942.tif 000136
である、請求項４５または４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１がモルホリンである、請求項４５〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
ＷがＯまたはＳである、請求項４５〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
ＷがＯである、請求項４５〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
ＸがＣＨである、請求項４５〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲンおよびフルオロＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択される、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ３が、出現するごとに、Ｈ、ＦまたはＣＦ３である、請求項４５〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
ＬがＣ１〜Ｃ１０アルキレン、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキレンである、請求項４５〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｌがメチレンである、請求項４５〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
ｑが２である、請求項４５〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ５がＣ１〜Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項４５〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
ＡがＣ１〜Ｃ１０アルキレン、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキレンである、請求項４５〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ６が、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリール、好ましくはＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される、請求項４５〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｙが：
【化１２７】
2018528942.tif 000137
［式中、
ｍは、０、１および２から選択され、
ｎは、０、１および２から選択され、
ｐは、０および１から選択され、
Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−アシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される］
によって表されるヘテロシクロアルキルである、請求項４５〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
ｐおよびｍが１である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
ｎが１または２である、請求項６０または６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ４がＨである、請求項６０〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ２が前記ピリジン環の３位に結合している、請求項４５〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｌがメチレンであり、Ｙが前記４〜７員の複素環の窒素原子を介してＬに結合している、請求項４５〜６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
ｖが０または１である、請求項４５〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、がん、免疫疾患および炎症性疾患を処置するための、クラスＩＡのホスホイノシチド３−キナーゼ酵素、ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０βおよびＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δの阻害剤として作用する新規な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、様々な細胞プロセスを制御するシグナル伝達経路網の調節に関与する脂質キナーゼのファミリーを構成する。ＰＩ３Ｋは、３つの別個のサブファミリーに分類され、これらは、その基質特異性に基づいて、クラスＩ、ＩＩ、およびＩＩＩと呼ばれる。クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、３つの調節性サブユニット、ｐ８５α、ｐ８５βまたはｐ５５δのうちの１つと複合体を形成する触媒作用的なサブユニットｐ１１０α、ｐ１１０β、またはｐ１１０δを有する。クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼ、抗原受容体、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、およびサイトカイン受容体によって活性化される。クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、主に、下流標的であるＡＫＴを活性化する第２のメッセンジャーであるホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェート（ＰＩ（３，４，５）Ｐ３）を産生する。ＡＫＴの生物学的な活性化の結果には、腫瘍細胞の進行、増殖、生存および成長が含まれ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路が、ヒトの多くのがんにおいて調節不全になることを示唆する有意な証拠が存在する。さらに、ＰＩ３Ｋ活性は、内分泌学、心血管疾患、免疫障害および炎症に関与するとされてきた。ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δは、免疫細胞および炎症細胞の動員および活性化において非常に重要な役割を果たしていることが確立されている。またＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δは、いくつかのヒト腫瘍において上方調節され、腫瘍細胞の増殖および生存において非常に重要な役割を担う。
【０００３】
ｐ１１０βおよびｐ１１０δ活性をモジュレートすることができる化合物は、がんおよび免疫障害および炎症性障害において重要な、潜在的な治療可能性を有する。
【０００４】
国際公開第２０１１／０２１０３８号は、ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δの阻害剤として作用する化合物を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０２１０３８号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、ある特定の公知のＰＩ３Ｋ−ｐ１１０β／δをモジュレートする化合物と比較しても、驚くほど有意な活性および／またはバイオアベイラビリティを有するＰＩ３Ｋ−ｐ１１０β／δをモジュレートする化合物に少なくとも部分的に関する。
【０００７】
したがって、本発明は、少なくとも部分的に、式Ｉの化合物：
【化１】
2018528942.tif 000003
（式中、
Ｗは、Ｏ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）およびＳ（Ｏ）ｗｗからなる群から選択され、ｗｗは、０、１、または２であり；
それぞれのＸは、独立してＣＨまたはＮから選択され；
Ｘ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｃ（Ｏ）は、ＮＨに結合しており；
ｖは、０、１、２および３から選択され；
Ｒ１は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、５〜７員の複素環であり；
Ｒ２は、−Ｌ−Ｙであり；
Ｌは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１０アルキニレンからなる群から選択され；
Ｙは、少なくとも１つの窒素原子および少なくとも１つの硫黄原子を含有する必要に応じて置換された４〜８員の複素環、または−Ｎ（Ｒ５）−Ａ−Ｓ（Ｏｑ）Ｒ６であり；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルまたはＣ３〜Ｃ１０アルキニルから選択され；
Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ３〜Ｃ１０アルキニル、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−アシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ａは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたはＣ３〜Ｃ１０アルキニレンからなる群から選択され；
ｑは、０、１および２から選択され；
それぞれのＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−アシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；そして
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキレン、アルケニレン、アシル、複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、フルオロＣ１〜Ｃ３アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、アシル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルまたはビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルによって必要に応じて置換されていてもよい）
もしくは薬学的に許容可能な塩および／またはそれらの立体異性体を対象とする。
【０００８】
本発明はまた、少なくとも部分的に、式ＩＩの化合物：
【化２】
2018528942.tif 000004
（式中、
Ｗは、Ｏ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）およびＳからなる群から選択され；
それぞれのＸは、独立してＣＨまたはＮから選択され；
ｖは、０、１、２および３から選択され；
Ｒ１は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、５〜７員の複素環であり；
Ｒ２は、−Ｌ−Ｙであり；
Ｌは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１０アルキニレンからなる群から選択され；
Ｙは、少なくとも１つの窒素原子および少なくとも１つの硫黄原子を含有する必要に応じて置換された４〜７員の複素環、または−Ｎ（Ｒ５）−Ａ−Ｓ（Ｏｑ）Ｒ６であり；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルまたはＣ３〜Ｃ１０アルキニルから選択され；
Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ３〜Ｃ１０アルキニル、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−アシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ａは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたはＣ３〜Ｃ１０アルキニレンからなる群から選択され；
ｑは、０、１および２から選択され；
それぞれのＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−アシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；そして
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキレン、アルケニレン、アシル、複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、フルオロＣ１〜Ｃ３アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、アシル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルまたはビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルによって必要に応じて置換されていてもよい）
または薬学的に許容可能なその塩を対象とし得る。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
好ましい実施形態の説明
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖または分岐鎖状であり得るＣ１〜Ｃ１０アルキル基を意味する。好ましくは、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分である。より好ましくは、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル部分である。その例として、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。アルキルは、二価、例えばプロピレンであってもよい。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基を意味する。好ましくは、アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基である。より好ましくは、アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基である。アルケニル基（ｒａｄｉｃａｌ）は、一飽和または二飽和、より好ましくは一飽和であり得る。その例として、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニルおよび１−ブテニルが挙げられる。アルケニルは、二価、例えばプロペニレンであってもよい。
【００１１】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖または分岐であり得るＣ２〜Ｃ１０アルキニル基である。好ましくは、アルキニルは、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル基もしくはＣ２〜Ｃ４アルキニル基または部分である。アルキニルは、二価であってもよい。
【００１２】
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニル基のそれぞれは、必要に応じて互いに置換されていてもよく、すなわちＣ２〜Ｃ１０アルケニルで必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり得る。それらはまた、アリール、シクロアルキル（好ましくはＣ３〜Ｃ１０）、アリールまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されていてもよい。それらはまた、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ）、ＮＨ２、ＮＯ２またはヒドロキシルで置換されていてもよい。それらは好ましくは、１０個までのハロゲン原子またはより好ましくは５個までのハロゲンで置換されていてもよい。例えば、それらは、１、２、３、４または５個のハロゲン原子によって置換されていてもよい。好ましくは、ハロゲンは、フッ素である。例えば、それらは、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２またはＣＦ２ＣＦ３で置換されていてもよい。
【００１３】
本明細書で使用される場合、用語「フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル」は、１つまたは複数のフッ素原子、好ましくは、１つ、２つ、３つ、４つまたは５個のフッ素原子で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルを意味する。「フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル」の例は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２またはＣＦ２ＣＦ３である。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、単環式、二環式または三環式の、一価のまたは二価の（適宜）芳香族基、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニルを意味し、それらは、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、フルオロＣ１〜Ｃ３アルキル  アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルからなる群から選択される５個までの置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルなどの、酸素、窒素および硫黄から選択される４つまでのヘテロ原子を含有する、単環式、二環式または三環式の一価または二価の（適宜）芳香族基を意味し、前記ラジカルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、フルオロＣ１〜Ｃ３アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルの群から好ましくは選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されている。
【００１６】
本明細書で使用される場合、用語「複素環」は、酸素、窒素および硫黄から選択される４つまでのヘテロ原子を含有する、一価または二価の炭素環式ラジカルである。複素環は、架橋された（例えば、架橋された二環式）、スピロ環状の、または縮合環を含む、例えば飽和または部分的に不飽和の４〜１２員、４〜１０員または４〜７員の環構造を指すことができ、その環構造は、窒素、酸素、および硫黄などの１〜３個のヘテロ原子を含む。複素環式環は、可能な場合、炭素または窒素を介して隣接するラジカルに連結し得る。好ましくは、複素環式環は、１つまたは２つのヘテロ原子を含有する。好ましくは、ヘテロ原子の少なくとも１つは、窒素である。複素環式環は、単環式または二環式であってもよい。誤解を避けるために、用語「複素環」は、「ヘテロアリール」および「ヘテロシクロアルキル」を包含する。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」は、環中の原子間の結合が単結合である炭素環式ラジカルである。ヘテロシクロアルキルの例は、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン、モルホリン、アゼチジンまたはオキセタンである。より好ましくは、ヘテロシクロアルキルは、モルホリンまたはその７員の同族体である。
【００１８】
複素環またはヘテロシクロアルキル環は、一不飽和または二不飽和であってもよい。このラジカルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ（例えば、Ｆ）、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００１９】
つまり、先に定義の基のそれぞれ、すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、フルオロＣ１〜Ｃ３アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、アシル、ハロ（例えば、フルオロ）、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルからなる群から好ましくは選択される３つまでの置換基（好ましくは１つ）で必要に応じて置換されていてもよい。
【００２０】
あるいは、先に定義の基のそれぞれ、すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキルは、必要に応じてＲｘによって置換されていてもよく、Ｒｘは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、フルオロＣ１〜Ｃ３アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、アシル、ハロ（例えば、フルオロ）、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルからなる群から選択される。
【００２１】
本明細書で使用される場合、先の基には、接尾辞であるエンが後続する場合がある。このことは、その基が二価、すなわちリンカー基であることを意味する。
【００２２】
不斉原子または回転制限が存在することにより１つまたは複数の立体異性形態で存在し得る、本発明が関係している化合物は、それぞれのキラル中心においてＲもしくはＳ立体化学を有するいくつかの立体異性体として、またはそれぞれのキラル軸においてＲもしくはＳ立体化学を有するアトロプ異性体として存在し得る。本発明は、このようなすべてのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにこれらの混合物を含む。
【００２３】
本発明の好ましい基
好ましくは、本発明が式Ｉに従って定義される場合、Ｒ２は、−Ｌ−Ｙであり；
Ｌは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１０アルキニレンからなる群から選択され；
Ｙは、少なくとも１つの窒素原子および少なくとも１つの硫黄原子を含有する必要に応じて置換された４〜７員の複素環、または−Ｎ（Ｒ５）−Ａ−Ｓ（Ｏｑ）Ｒ６である。
【００２４】
好ましくは、本発明が式Ｉに従って定義される場合、Ｘ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−である。この場合、ＸはＮであることが好ましい。換言すれば、式（Ｉ）の右手側の環（図示されている通り）は、好ましくは、以下に図示されている通り、インドールである。
【化３】
2018528942.tif 000005
【００２５】
好ましくは、本発明が式Ｉに従って定義される場合、Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−アシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択される。
【００２６】
好ましくは、本発明が式Ｉに従って定義される場合、Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびフルオロＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択される。
【００２７】
本発明の好ましい基の以下の説明は、式Ｉまたは式ＩＩのいずれかによって定義される通り、本発明に適用できる。
【００２８】
好ましくは、Ｒ１は、以下の構造：
【化４】
2018528942.tif 000006
のうちのいずれかによって表される。
【００２９】
より好ましくは、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルである。さらにより好ましくは、Ｒ１は、
【化５】
2018528942.tif 000007
である。
【００３０】
最も好ましくは、Ｒ１はモルホリンである。
【００３１】
本発明の好ましい一実施形態では、Ｗは、酸素または硫黄、好ましくは酸素である。
【００３２】
好ましくは、ＸはＣＨである。
【００３３】
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン（好ましくはフルオロ）またはフルオロＣ１〜Ｃ１０アルキルである。より好ましくは、Ｒ３は、ＨまたはハロゲンまたはＣＦ３である。最も好ましくは、Ｒ３は、出現するごとに、Ｈである。
【００３４】
あるいは、インドールの右手側（ＲＨＳ）（図示されている通り）上のＲ３は、Ｈであり、インドールの左手側（ＬＨＳ）（図示されている通り）上のＲ３は、Ｈ、ＦまたはＣＦ３であることが好ましい。
【００３５】
ｖは、０または１であることが好ましい。換言すれば、インドールのＬＨＳ（図示されている通り）は、置換されていないか、または置換基を１つだけ有することが好ましい。
【００３６】
好ましくは、式Ｉまたは式ＩＩの６，５−環系は、インドールである。換言すれば、Ｒ３は水素であり、ＸはＣＨである。
【００３７】
Ｒ２は、一般式ＩまたはＩＩに図示されている通り、アリール基上の任意の適切な原子に結合していていもよい。しかし、Ｒ２は、ピリジン環のメタ位に結合していることが好ましい。例えば、ピリジンの窒素原子が、原子数１と表示される場合、Ｒ２は、３位に結合している。
【００３８】
Ｒ２は、ＬＹである。好ましくは、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、好ましくはメチレンである。
【００３９】
好ましくは、ｑは２であり、したがって、スルホニル（すなわちＳＯ２）が存在する。
【００４０】
好ましくは、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００４１】
好ましくは、Ａは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキレンである。
【００４２】
好ましくは、Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される。
【００４３】
Ｙは、少なくとも１つの窒素原子および少なくとも１つの硫黄原子を含有する４〜７員の複素環である場合、好ましくはヘテロシクロアルキル基である。好ましくは、Ｙは、４〜７員の窒素および硫黄を含有する複素環である場合、窒素原子を介してＬに結合している。
【００４４】
好ましくは、Ｙは、少なくとも１つの窒素原子および少なくとも１つの硫黄原子を含有する４〜７員の複素環である場合、１つだけの窒素原子および１つだけの硫黄原子を含有し、
【化６】
2018528942.tif 000008
によって表すことができる［式中、
ｍは、０、１および２から選択され、
ｎは、０、１および２から選択され、
ｐは、０および１から選択され、
Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−アシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される］。
【００４５】
好ましくは、ｐおよびｍは、１であり、したがって、Ｙは、好ましくは、１つの窒素原子および１つの硫黄原子を含有する６員のヘテロシクロアルキルである。
【００４６】
好ましくは、ｎは、１または２、より好ましくは１である。
【００４７】
好ましくは、Ｒ４は、Ｈである。
【００４８】
あるいは、Ｙは、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）に従って、好ましくは式（ＩＩＩ）に従って定義され得る
【化７】
2018528942.tif 000009
［式中、
Ｚは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２から選択され；
Ｋは、−Ｓ−、−Ｓ＝Ｏ（スルホキシド）、−ＳＯ２（スルホン）および
【化８】
2018528942.tif 000010
（＊は、結合の位置（単数または複数）を表す）から選択され；
それぞれのａは、独立して、１、２および３から選択され；
それぞれのｂは、独立して、０、１および２から選択され；
ｎは、０、１または２であり；
ｃは、０または１である］。
【００４９】
Ｚは、メチレン、すなわちＣＨ２であり、ｃは１であることが好ましい。
【００５０】
Ｙが式（ＩＩＩ）に従って定義される場合、ａは１であり、ｂは０であることが好ましい。また、ｎは、１または２であり、より好ましくは、ｎは１であることが好ましい。
【００５１】
Ｙが式（ＩＶ）に従って定義される場合、ｎは、１または２、より好ましくは２であることが好ましい。また、Ｙが式（ＩＶ）である場合、ａは０であり、ｂは１であることが好ましい。
【００５２】
好ましくは、Ｙは、
【化９】
2018528942.tif 000011
から選択され、式中、＊は、Ｌとの結合の位置を表す。
【００５３】
好ましくは、Ｌは、メチレンであり、Ｙは、４〜７員の複素環の窒素原子を介してＬに結合している。これは、本発明の例のすべてにおいて図示されている。
【００５４】
またＹは、−ＮＲ１１Ｒ１２であってもよく、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素と一緒になって、環中に（ＳＯ）ｑ部分を有する５〜６員の複素環式環を形成し、またはＲ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよび−エチレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ６６から選択される。
【００５５】
例えば、本明細書では、次式：
【化１０】
2018528942.tif 000012
によって表される、硫黄を含有する複素環式環を有する開示の化合物、および薬学的に許容可能なその塩であって、式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素と一緒になって、環中にＳ（Ｏ）ｑもしくはＳ（Ｏ）（ＮＲ’）部分（ｑは、０、１または２である）を有する、５〜６員もしくは５〜７員の単環式、架橋された二環式、もしくはスピロ環状の複素環を形成し；または
Ｒ１１は、−エチレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ６６であり、ｑは、０、１、もしくは２であり、Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６６は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、および−ＮＨＣ１〜３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ’は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ３３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル（１つ、２つ、または３つのハロゲンによって必要に応じて置換されている）、Ｃ１〜４アルコキシ（１つ、２つ、または３つのハロゲンによって必要に応じて置換されている）、および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３４からなる群から選択され、Ｒ３４は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである化合物、および薬学的に許容可能なその塩が提供される。
【００５６】
本発明を具体化する構造の例は、
【化１１】
2018528942.tif 000013
【化１２】
2018528942.tif 000014
【化１３】
2018528942.tif 000015
【化１４】
2018528942.tif 000016
【化１５】
2018528942.tif 000017
である。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、典型的に、本発明の化合物を８５ｗｔ％まで含有する。より典型的には、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を５０ｗｔ％まで含有する。好ましい医薬組成物は、無菌であり、発熱物質を含まない。さらに、本発明によって提供される医薬組成物は、典型的に、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含有する。好ましくは、医薬組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩形態を含む。例えば、本明細書では、開示の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的に許容可能な組成物が企図される。
【００５８】
本明細書で使用される場合、薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸または塩基による塩である。薬学的に許容可能な酸には、無機酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸）と、有機酸（例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸）との両方が含まれる。薬学的に許容可能な塩基には、アルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えばカルシウムまたはマグネシウム）水酸化物および有機塩基（例えばアルキルアミン、アリールアミンまたは複素環式アミン）が含まれる。
【００５９】
本発明はまた、１つまたは複数の原子が、自然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除き、本明細書に記載されている化合物と同一の、同位体により標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。ある特定の同位体標識された開示の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製および検出を容易にするのに特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または必要投与量の低減）から生じるある特定の治療的な利点をもたらすことができ、したがって、ある環境では好ましい場合がある。同位体的に標識された本発明の化合物は、一般に、例えば本明細書の実施例に開示されている手順に類似の手順に従うことによって、非同位体的に標識された試薬の代わりに同位体的に標識された試薬を使用することによって、調製することができる。
【００６０】
誤解を避けるために、本発明はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏで反応して、本発明の化合物をもたらすプロドラッグを包含する。
【００６１】
本発明の化合物は、例えば実施例に基づいて当業者に明らかとなる合成経路によって調製することができる。
【００６２】
本発明の化合物およびそれらを含む組成物は、様々な剤形で投与することができる。一実施形態では、本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口、直腸、非経口、鼻腔内投与または経皮投与または吸入投与または坐剤による投与に適した形式に製剤化され得る。投与の典型的な経路は、非経口、鼻腔内投与または経皮投与または吸入投与である。
【００６３】
本発明の化合物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤として経口投与することができる。本発明の好ましい医薬組成物は、経口投与に適した組成物、例えば錠剤およびカプセル剤である。
【００６４】
また、本発明の化合物は、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）投与、経皮投与または注入技術のいずれであろうと、非経口投与することができる。化合物は、坐剤として投与することもできる。
【００６５】
本発明の化合物は、吸入によって投与することもできる。吸入型の医薬品の利点は、経口経路で摂取される多くの医薬品と比較して、豊富な血液供給領域に医薬品を直接送達できることである。したがって、その吸収は、肺胞が膨大な表面積および豊富な血液供給を有し、初回通過代謝が回避されるので、非常に急速である。さらなる利点は、吸入によって薬物を送達することによって、処置を必要とする細胞の近傍に薬物を送達するように、肺系疾患を処置できることである。
【００６６】
本発明はまた、このような医薬組成物を含有する吸入デバイスを提供する。典型的に、前記デバイスは、計量式吸入器（ＭＤＩ）であり、これは、医薬品を吸入器から押し出すための薬学的に許容可能な化学的噴霧剤を含有する。
【００６７】
また本発明の化合物は、鼻腔内投与によって投与することができる。透過性が高い鼻腔組織は、医薬品を非常に受容し易く、錠剤形態の薬物よりも急速に、効率的に医薬品を吸収する。薬物の経鼻送達は、注射よりも痛みがなく、侵襲的ではなく、患者の不安を生じさせにくい。この方法によって、吸収は、非常に急速になり、初回通過代謝は、通常回避され、したがって患者間変動が低減する。さらに、本発明はまた、このような医薬組成物を含有する鼻腔内デバイスを提供する。
【００６８】
また、本発明の化合物は、経皮投与によって投与することができる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物を含有する経皮パッチを提供する。
【００６９】
また、本発明の化合物は、舌下投与によって投与することができる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物を含む舌下錠を提供する。
【００７０】
また、本発明の化合物は、患者の正常な代謝以外のプロセスによって物質の分解を低減する作用物質、例えば抗菌剤、あるいは患者内に、または患者の表面もしくは患者内部に生息している共生（ｃｏｍｍｅｎｓｕｒａｌ）生物もしくは寄生生物内に存在している場合があり、化合物を分解することができるプロテアーゼ酵素の阻害剤と共に製剤化することができる。
【００７１】
経口投与のための液体分散剤は、シロップ、エマルジョンおよび懸濁剤であり得る。
【００７２】
懸濁剤およびエマルジョンは、担体として、例えば天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有することができる。筋肉内注射のための懸濁剤または液剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容可能な担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、および所望に応じて、適量の塩酸リドカインを含有することができる。
【００７３】
注射または注入のための溶液は、担体として、例えば滅菌水を含有することができ、または好ましくはそれらの溶液は、無菌の等張生理食塩水の形態であってもよい。
【００７４】
本発明の化合物は、がんの処置および防止の両方に使用することができ、単剤療法または併用療法で使用することができる。併用療法で使用される場合、本発明の化合物は、典型的に、白金錯体、代謝拮抗物質、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、放射線、抗体ベースの治療剤（例えばハーセプチンおよびリツキシマブ）、抗がんワクチン接種、遺伝子治療剤、細胞治療剤、ホルモン治療剤またはサイトカイン治療剤などの小化合物と一緒に使用される。
【００７５】
本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、がんの処置において、別の化学療法剤または抗悪性腫瘍剤と組み合わせて使用される。このような他の化学療法剤または抗悪性腫瘍剤の例として、シスプラチンおよびカルボプラチンを含む白金錯体、ミトキサントロン、ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチンおよびビンブラスチン、アントラサイクリン抗生物質、例えばダウノルビシンおよびドキソルビシン、アルキル化剤、例えばクロラムブシルおよびメルファラン、タキサン、例えばパクリタキセル、葉酸代謝拮抗剤、例えばメトトレキサートおよびトミュデックス（ｔｏｍｕｄｅｘ）、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、カンプトテシン、例えばイリノテカンおよびその活性な代謝産物ＳＮ３８、ならびにＤＮＡメチル化阻害剤、例えば国際公開第０２／０８５４００号に開示のＤＮＡメチル化阻害剤が挙げられる。
【００７６】
したがって、本発明によれば、がんを軽減するのに同時に、別個にまたは逐次的に使用するために組み合わされた調製物として、本発明の化合物および別の化学療法剤または抗悪性腫瘍剤を含有する製品が提供される。また、本発明によれば、別の化学療法剤または抗悪性腫瘍剤との併用投与によってがんを軽減するのに使用するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用が提供される。本発明の化合物および前記他の作用物質は、任意の順序で投与することができる。これらのいずれの場合でも、本発明の化合物およびその他の作用物質は、一緒に投与することができ、または別個の場合には医師によって投与される任意の順序で投与することができる。
【００７７】
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤は、また、ヒト患者における手術中の身体組織への侵襲に起因する、異常な細胞増殖を処置するために使用することができる。これらの侵襲は、関節の手術、腸の手術、およびケロイド（ｃｈｅｌｏｉｄ）瘢痕化などの様々な手術の手順の結果として生じ得る。本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤を使用して処置することができる線維化組織をもたらす疾患には、肺気腫が含まれる。本発明を使用して処置することができる反復運動障害には、手根管症候群が含まれる。本発明を使用して処置することができる細胞増殖性障害の一例は、骨腫瘍である。
【００７８】
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤を使用して処置することができる臓器移植と関連する増殖応答には、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症に起因する増殖応答が含まれる。具体的には、これらの増殖応答は、心臓、肺、肝臓、腎臓、および他の身体の臓器または臓器系の移植中に生じ得る。
【００７９】
本発明を使用して処置することができる異常な血管新生には、関節リウマチを伴う異常な血管新生、虚血−再灌流に関係する脳浮腫および脳損傷、皮質虚血、卵巣過形成（ｏｖａｒｉａｎ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）および血管過剰、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、および眼の他の血管新生疾患、例えば未熟児網膜症（後水晶体線維増殖症（ｒｅｔｒｏｌｅｎｔａｌ  ｆｉｂｒｏｐｌａｓｔｉｃ））、黄斑変性、角膜移植片拒絶、神経筋（ｎｅｕｒｏｓｃｕｌａｒ）緑内障、ならびにオスラー・ウェーバー・ランデュ症候群が含まれる。
【００８０】
本発明に従って処置することができる制御されない血管新生と関連する疾患の例として、網膜／脈絡膜血管新生および角膜血管新生が挙げられるが、それらに限定されない。網膜／脈絡膜血管新生のいくつかの構成成分を含む疾患の例として、ベスト病、近視、視神経乳頭小窩（ｏｐｔｉｃ  ｐｉｔ）、シュタルガルト（Ｓｔａｒｇａｒｔ）病、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、頚動脈閉塞性疾患（ｃａｒｏｔｉｄ  ａｐｏ  ｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、慢性ぶどう膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベーチェット（Ｂｅｃｈｅｔ）病、網膜炎または脈絡膜炎（ｃｈｒｏｉｄｉｔｉｓ）を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、扁平部炎（ｐａｒｓ  ｐｌａｎｉｔｉｓ）、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー後の合併症、ルベオーシス（ｒｕｂｅｓｉｓ）（と関連する疾患（隅角血管新生（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｇｌｅ））、ならびに増殖性硝子体網膜症のあらゆる形態を含む、線維血管組織または線維組織の異常な増殖によって引き起こされる疾患が挙げられるが、それらに限定されない。角膜血管新生の例として、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過度の装着、アトピー性角膜炎、上輪部角結膜炎（ｓｕｐｅｒｉｏｒ  ｌｉｍｂｉｃ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）、翼状片乾性角膜炎（ｐｔｅｒｙｇｉｕｍ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ）、シェーグレン症候群（ｓｊｏｇｒｅｎｓ）、酒さ性座瘡、フリクテン性結膜炎（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶、モーレン潰瘍、テリエン周辺角膜変性（Ｔｅｒｒｉｅｎ’ｓ  ｍａｒｇｉｎａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、辺縁表皮剥離（ｍａｒｇｉｎａｌ  ｋｅｒａｔｏｌｙｓｉｓ）、多発性動脈炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、類天疱瘡（ｐｅｒｉｐｈｉｇｏｉｄ）放射状角膜切開、新生血管緑内障および後水晶体線維増殖症、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質変性、化学熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症およびカポジ肉腫が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８１】
また、制御されない血管新生と関連する慢性炎症性疾患は、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤を使用して処置することができる。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持する毛細血管芽（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｓｐｒｏｕｔ）の連続形成に応じて生じる。炎症細胞の流入および存在によって、肉芽腫が生じ、したがって慢性炎症状態が維持される。ＰＩ３Ｋ阻害剤を、単独でまたは他の抗炎症剤と組み合わせて使用して血管新生を阻害することにより、肉芽腫（ｇｒａｎｕｌｏｓｍａｓ）の形成が防止され、したがって疾患が軽減され得る。慢性炎症性疾患の例として、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎、乾癬、サルコイドーシス、および関節リウマチが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８２】
炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎は、消化管の様々な部位における慢性炎症および血管新生によって特徴付けられる。例えば、クローン病は、慢性貫壁性炎症性疾患として生じ、これは、最も一般的には回腸遠位部および結腸に影響を及ぼすが、口から肛門および肛囲領域までの消化管のいずれの部分でも生じるおそれがある。クローン病を有する患者は、一般に、腹痛に関連する慢性下痢症、発熱、食欲不振、体重減少および腹部膨潤を有する。また、潰瘍性大腸炎は、結腸粘膜で生じる慢性の非特異的な炎症性および潰瘍性疾患であり、血性下痢の存在によって特徴付けられる。これらの炎症性腸疾患は、一般に、円筒状の炎症細胞によって取り囲まれている新しい毛細血管芽を伴う、消化管にわたる慢性肉芽腫性炎症によって引き起こされる。これらの阻害剤による血管新生の阻害は、芽の形成を阻害し、肉芽腫の形成を防止するはずである。また、炎症性腸疾患は、皮膚病変などの腸管外徴候を呈する。このような病変は、炎症および血管新生によって特徴付けられ、消化管以外の多くの部位で生じるおそれがある。本発明によるＰＩ３Ｋ阻害剤による血管新生の阻害によって、炎症細胞の流入を低減し、病変形成を防止することができる。
【００８３】
別の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多臓器肉芽腫性障害として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は、身体のいかなる場所でも形成され得る。したがってその症状は、肉芽腫の部位、およびその疾患が活動性であるかどうかに応じて決まる。肉芽腫は、炎症細胞の恒常的な供給を提供する新生毛細血管芽（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｓｐｒｏｕｔ）により生成される。血管新生を阻害するために本発明によるＰＩ３Ｋ阻害剤を使用することによって、このような肉芽腫形成を阻害することができる。乾癬は、慢性かつ再発性の炎症性疾患でもあり、様々な大きさの丘疹および斑によって特徴付けられる。これらの阻害剤を、単独でまたは他の抗炎症剤と組み合わせて使用して処置することにより、特徴的な病変を維持するのに必要な新血管の形成が防止され、その症状から患者が開放されるはずである。
【００８４】
また、関節リウマチ（ＲＡ）は、末梢関節の非特異的炎症によって特徴付けられる慢性炎症性疾患である。関節の滑膜表層における血管に、血管新生が生じるものと考えられる。新しい血管網の形成に加えて、内皮細胞は、パンヌス成長および軟骨破壊をもたらす因子および活性酸素種を放出する。血管新生に関与する因子は、関節リウマチの慢性的な炎症状態に活性に寄与し、それを維持する一助になり得る。本発明によるＰＩ３Ｋ阻害剤を、単独でまたは他の抗ＲＡ剤と組み合わせて使用して処置することにより、慢性炎症を維持するのに必要な新血管の形成が防止され得る。
【００８５】
好ましくは、状態は、がん、特に慢性骨髄性白血病および急性骨髄性白血病を含む白血病、リンパ腫、固形腫瘍、ならびにＰＴＥＮ陰性の血液がん、乳がん、肺がん、子宮内膜がん、皮膚がん、脳腫瘍および前立腺がんを含むＰＴＥＮ陰性腫瘍である（ここでＰＴＥＮは、「染色体１０上で欠失しているホスファターゼ（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｓｅ）およびテンシンホモログ」を指す）。より好ましくは、有効量の開示の化合物を投与することによって、処置を必要としている患者において処置される状態は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多発性硬化症、乾癬および他の炎症性皮膚障害、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ならびに臓器移植拒絶反応から選択される障害である。例えば本明細書では、有効量の開示の化合物を投与するステップを含む、白血病（例えば、慢性骨髄性白血病および急性骨髄性白血病を含む）、リンパ腫、固形腫瘍がん、例えば乳がん、肺がんまたは前立腺がん、ＰＴＥＮ陰性の血液がん、乳がん、肺がん、子宮内膜がん、皮膚がん、脳腫瘍および前立腺がんを含むＰＴＥＮ陰性腫瘍（ここでＰＴＥＮは「染色体１０上で欠失しているホスファターゼおよびテンシンホモログ」を指す）からなる群から選択される障害に罹患している患者を処置する方法が提供される。
【００８６】
ここで、本発明を、以下の実施例によって例証する。
【実施例】
【００８７】
命名法：化合物は、Ｍａｒｖｉｎｓｋｅｔｃｈ  ６．３．０またはそれ以降のバージョンを使用して命名した。
分析条件：すべての１Ｈ  ＮＭＲを、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚにおいて得て、１９Ｆ  ＮＭＲ  ＮＭＲを、２８２ＭＨｚにおいて得た。
略語：
ｒｔ  室温                                  ｈ  時間
ｓ  一重線                                  ｄ  二重線
ｔ  三重線                                  ｑ  四重線
ｂｒ  ブロード                              ｍ  多重線
ｅｑ  当量                                  ｍｉｎ  分
ＥＳ＋  エレクトロスプレー陽イオン化        ＭＳ  質量分析
ＥＳ−  エレクトロスプレー陰イオン化
【００８８】
中間体および実施例
中間体１
エチル−３−アミノ−５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
【化１６】
2018528942.tif 000018
１０Ｌのフラスコに、Ｎ２（ｇ）の下で、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボニトリル（４３５ｇ、２．０ｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（２．８Ｌ）および炭酸カリウム（５５３ｇ、４．０ｍｏｌ、２当量）を添加した。この後、グリコール酸エチル（２０８．２ｍＬ、２．２ｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を、１１５℃で一晩加熱した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、水（１３．１Ｌ）を添加し、これによって沈殿物が形成された。混合物を２０分間撹拌し、次に濾過した。得られた褐色固体を、５０℃で乾燥させ、Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン（９：１、２．８Ｌ）中でスラリー化させ、濾過して、４０５．６ｇを得た。ソックスレー抽出を介してＴＢＭＥ（４．５Ｌ）を使用してさらに精製すると、中間体１が黄色固体として得られた（１８６ｇ、３４％）。この手順を２回反復した。
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δH:  8.53  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.07  (d,  J=2.0Hz,  1H),  5.00  (br  s,  2H),  4.44  (q,  J=7.0Hz,  2H),  1.44  (t,  J=7.0Hz,  3H).  
ＭＳ（ＥＳ＋）３０９（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）、３０７（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【００８９】
中間体２
１２−ブロモ−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），１０，１２−テトラエン−４，６−ジオン
【化１７】
2018528942.tif 000019
ＣＨ２Ｃｌ２（５．５Ｌ）に溶解させた中間体１（２３９．０ｇ、０．８４ｍｏｌ、１当量）に、イソシアン酸クロロスルホニル（８７．６ｍＬ、１．０ｍｏｌ、１．２当量）を０〜１０℃で滴下添加した。得られた反応混合物を３０分間撹拌し、乾燥するまでストリッピングし、得られた固体を微粉に粉砕した。水（５．５Ｌ）を固体に添加し、懸濁液を７５℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、固体ＮａＯＨ（３３５ｇ、８．４ｍｏｌ、１０当量）を添加して、反応混合物を発熱させた（最大温度４０℃）。反応物を０〜１０℃に冷却し、５ＭのＨＣｌ（約１Ｌ）を使用して、ｐＨを５〜６に調整した。反応混合物を３０分間撹拌し、次に濾過した。固体を水（２．３Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。真空中オーブン中で４０℃においてさらに乾燥させると、中間体２が褐色固体として得られた（１９３ｇ、７６％）。この手順を２回反復した。
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δH:  12.01  (br  s,  1H),  11.58  (br  s,  1H),  8.72  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.59  (d,  J=2.0Hz,  1H).  
ＭＳ（ＥＳ−）２８２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９０】
中間体３
１２−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン
【化１８】
2018528942.tif 000020
中間体２（３８７ｇ、１．２７ｍｏｌ、１当量）に、ＰＯＣｌ３（６．０７Ｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３４８ｍＬ、２．８ｍｏｌ、２．２当量）を添加した。反応混合物を１０７℃で１０時間加熱した。室温に冷却したら、溶媒を真空中で除去し、トルエン（３×３．９Ｌ）と共沸させた。得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１２．８Ｌ）と水（３．９Ｌ）に分配し、相を分離した。有機相を水（２×３．９Ｌ）で洗浄した。合わせた水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（７．７Ｌ）で逆抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ストリッピングし、中間体３を褐色固体として得た（４２９ｇ、ほぼ定量的）。
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δH:  8.78  (d,  J=2.5Hz,  1H),  8.72  (d,  J=2.5Hz,  1H).
【００９１】
中間体４
１２−ブロモ−４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン
【化１９】
2018528942.tif 000021
ＭｅＯＨ（８．６Ｌ）中の中間体３（４１９．３ｇ、１．３２ｍｏｌ、１当量）に、モルホリン（２５９ｍＬ、２．９０ｍｏｌ、２．２当量）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、水（０．８Ｌ）を添加した。次に、それを０〜５℃に冷却し、さらに３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水（５．２Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜９：１）を用いてさらに精製すると、中間体４が得られた（４１９ｇ、８４％）。
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δH:  8.66  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.62  (d,  J=2.0Hz,  1H),  4.07-4.21  (m,  4H),  3.85-3.91  (m,  4H).  
ＭＳ（ＥＳ＋）３９３（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）、３９１（８０％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【００９２】
中間体５
（２Ｅ）−３−［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−１２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エンアミド
【化２０】
2018528942.tif 000022
ＤＭＦ（１．２Ｌ）中の中間体４（６０ｇ、０．１５ｍｏｌ、１当量）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（１６．７ｍＬ、０．１５ｍｏｌ、１当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ、０．０３当量）およびＮａＯＡｃ（４０ｇ、０．４５ｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で７時間加熱した。このプロセスを３回反復し、バッチを合わせた。室温に冷却したら、溶媒を真空中で除去し、得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（６．５Ｌ）と水（５．５Ｌ）に分配した。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×４Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（２×４Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ストリッピングした。得られた固体を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１、０．８Ｌ）中で３０分間かけてスラリー化させ、濾過し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１、２×４５０ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン中で４０℃においてさらに乾燥させると、中間体５がオレンジ色の固体として得られた（２０３．０ｇ、８６％）。
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δH:  8.70  (s,  2H),  7.82  (d,  J=15.6Hz,  1H),  7.07  (d,  J=15.6Hz,  1H),  4.11-4.19  (m,  4H),  3.85-3.93  (m,  4H),  3.22  (s,  3H),  3.11  (s,  3H).  
ＭＳ（ＥＳ＋）３８８（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９３】
中間体６
４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−１２−カルバルデヒド
【化２１】
2018528942.tif 000023
中間体５（１２４．０ｇ、０．３９ｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（１２．４Ｌ）に６５℃で溶解させた。３５℃に冷却したら、水（４．１Ｌ）、ＮａＩＯ４（２０５．４ｇ、１．１７ｍｏｌ、３当量）およびＯｓＯ４（ｔＢｕＯＨ中２．５ｗｔ％、８０．３ｍＬ、２％）を添加した。反応混合物を室温で６０時間撹拌した。反応物を０〜５℃に冷却し、３０分間撹拌し、次に濾過した。固体を水（５４５ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥した。粗製生成物を、２つのさらなるバッチ（２×１１８．３ｇ尺度）と合わせ、水（６．３Ｌ）中で３０分間かけて室温においてスラリー化させた。固体を濾過し、水（１．６Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。真空オーブン中でさらに乾燥させると、中間体６が桃色固体として得られた（２６０ｇ、８８％）
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3/MeOD,  9:1)  δH:  10.13  (s,  1H),  9.04  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.91  (d,  J=2.0Hz,  1H),  3.99-4.13  (m,  4H),  3.73-3.84  (m,  4H).  
ＭＳ（ＥＳ＋）３５１（１００％、［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋）。
【００９４】
中間体７
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２，４，６，１０，１２−ヘキサエン−１２−カルバルデヒド
【化２２】
2018528942.tif 000024
中間体６（１６４．４ｇ、０．５２ｍｏｌ、１当量）に、ジオキサン（１６．４Ｌ）／水（５．８Ｌ）中のインドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３７６．０ｇ、１．５５ｍｏｌ、３当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７２．０ｇ、０．１０ｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（１１０．２ｇ、１．０４ｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を１時間還流した。次に、それを６０〜７０℃に冷却した。水（９．８Ｌ）、ブライン（４．９Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（９．５Ｌ）を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×９．５Ｌ）で６０〜６５℃において抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ストリッピングした。得られた固体を、ＣＨ２Ｃｌ２（４．８Ｌ）中で３０分間かけてスラリー化させ、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２３８ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥した。真空オーブン中で４０℃においてさらに乾燥させると、中間体７が黄色固体として得られた（１３５．７ｇ、６６％）。
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)  δH:  11.27  (br  s,  1H),  10.26  (s,  1H),  9.16  (d,  J=2.3Hz,  1H),  9.11  (d,  J=2.3Hz,  1H),  8.18  (d,  J=7.5Hz,  1H),  7.58-7.67  (m,  2H),  7.49  (t,  J=2.8Hz,  1H),  7.23  (t,  J=7.7Hz,  1H),  4.08-4.16  (m,  4H),  3.83-3.90  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）４３２．０（１００％、［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋）。
【００９５】
中間体８
４−｛［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１λ４−チオモルホリン−１−オン
【化２３】
2018528942.tif 000025
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の中間体６（２．７７ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１当量）、１λＩ−チオモルホリン−１−オン塩酸塩（１．６２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａＯＡｃ（８５３ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．２当量）に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．９４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次に、それを１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を用いて精製し、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いて精製すると、中間体８が白色固体として得られた（２．４８ｇ、６８％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  8.62  (d,  J=2.1Hz,  1H),  8.51  (d,  J=2.3Hz,  1H),  4.00  (m,  4H),  3.74-3.84  (m,  6H),  2.83-3.00  (m,  4H),  2.61-2.81  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）４２２．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９６】
中間体９
Ｎ−（４−｛［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１−オキソ−１λ６−チオモルホリン−１−イリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化２４】
2018528942.tif 000026
撹拌したＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体８（０．１５５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリフルオロアセトアミド（０．０８４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（０．１３７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、および酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．０１８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。（ジアセトキシヨード）ベンゼン（０．１７９ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を４０℃で６．５時間加熱した。反応混合物を一晩静置し、次に新しい試薬を充填し、６時間撹拌した。溶媒を蒸発によって真空中で除去し、反応混合物をシリカカラムにロードし、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、中間体９を得た（０．０６ｇ、収率３０％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  8.64  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  8.59  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  3.96-4.02  (m,  4H),  3.94  (s,  2H),  3.73-3.88  (m,  8H),  3.05-3.20  (m,  2H),  2.83-2.97  (m,  2H)
ＭＳ（ＥＳ＋）５３３．１（５４％、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９７】
中間体１０
４−｛［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１−イミノ−１λ６−チオモルホリン−１−オン
【化２５】
2018528942.tif 000027
撹拌したＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体９（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（０．１３８ｇ、１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次に飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製すると、中間体１０が得られた（０．０７６ｇ、９２％）
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  8.64  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  8.54  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  3.96-4.08  (m,  4H),  3.94  (s,  2H),  3.75-3.84  (m,  4H),  3.62  (br  s,  1H),  2.78-3.10  (m,  8H)
ＭＳ（ＥＳ＋）４３７．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９８】
中間体１１
（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｅ）−［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２６】
2018528942.tif 000028
撹拌したＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の中間体６（０．３１９ｇ、１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１６３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液／溶液に、アルゴン雰囲気下で室温で、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．５９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を２時間加熱還流させ、次にＴｉ（ＯｉＰｒ）４（０．５９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２時間加熱し、それにＴｉ（ＯｉＰｒ）４（０．５９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２時間加熱した。冷却したら、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した後、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させ、活性炭で処理し、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去して、中間体１１を白色固体として得た（０．２６８ｇ、収率６４％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  9.24  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  9.07  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.66  (s,  1H),  3.95-4.10  (m,  4H),  3.78-3.85  (m,  4H),  1.24  (s,  9H)
ＭＳ（ＥＳ＋）４２２．０（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９９】
中間体１２
（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２７】
2018528942.tif 000029
撹拌したＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体１１（０．２６２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で−４１℃で、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、Ｅｔ２Ｏ、０．４５ｍＬ、１．３６４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−４１℃で３時間撹拌し、次に室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去した。最初に、カラムクロマトグラフィーにより５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、次に第２のカラムによりＥｔＯＡｃで溶出することによって精製すると、中間体１２が得られた（０．１０５ｇ、収率３７％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  8.86  (m,  1H),  8.58  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  5.67  (d,  J=6.0  Hz,  1H),  4.74  (br  t,  J=6.5  Hz,  1H),  3.95-4.07  (m,  4H),  3.74-3.84  (m,  4H),  1.59  (d,  J=6.6  Hz,  3H),  1.11  (s,  9H)
ＭＳ（ＥＳ＋）４３８．０（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１００】
中間体１３
（１Ｒ）−１−［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］エタン−１−アミン
【化２８】
2018528942.tif 000030
撹拌したＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の中間体１２（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＣｌ（４Ｍジオキサン、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次に１０％ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去した。カラムクロマトグラフィーによって、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製すると、中間体１３が得られた（０．６０ｇ、７８％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  8.67  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.60  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  4.28  (q,  J=6.6  Hz,  1H),  3.90-4.10  (m,  4H),  3.75-3.85  (m,  4H),  2.92  (br  s,  2H),  1.38  (d,  J=6.6  Hz,  3H)
ＭＳ（ＥＳ＋）３３４．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０１】
中間体１４
４−［（１Ｒ）−１−［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］エチル］−１λ６−チオモルホリン−１，１−ジオン
【化２９】
2018528942.tif 000031
撹拌したＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の中間体１３（０．０６６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でジビニルスルホン（０．０２４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）溶液として添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を静置して室温に冷却し、１６時間静置した。生成物を濾過によって単離し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空中で乾燥させると、中間体１４が得られた（０．０６５ｇ、７２％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  8.70  (d,  J=2.3  Hz,  1H),  8.59  (m,  1H),  4.21  (q,  J=6.8  Hz,  1H),  3.97-4.06  (m,  4H),  3.75-3.83  (m,  4H),  3.05-3.15  (m,  4H),  2.69-2.99  (m,  4H),  1.47  (d,  J=6.8  Hz,  3H)
ＭＳ（ＥＳ＋）４５２．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０２】
中間体１５
（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｅ）−［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３０】
2018528942.tif 000032
撹拌したＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の中間体６（０．３１９ｇ、１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１６３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液／溶液に、アルゴン雰囲気下で室温で、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．５９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を２時間加熱還流させ、次にＴｉ（ＯｉＰｒ）４（０．５９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２時間加熱し、それにＴｉ（ＯｉＰｒ）４（０．５９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２時間加熱した。冷却したら、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、次にＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させ、活性炭で処理し、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去し、次にＭｅＯＨからの再結晶化によって、中間体１５が白色固体として得られた（０．２４２ｇ、５８％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  9.25  (m,  1H),  9.06  (m,  1H),  8.86  (s,  1H),  3.98-4.07  (m,  4H),  3.75-3.85  (m,  4H),  1.24  (s,  9H).  
【０１０３】
中間体１６
（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３１】
2018528942.tif 000033
撹拌したＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体１５（０．２０３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で−４８℃で、ＭｅＭｇＢｒ（３ＭのＥｔ２Ｏ、０．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−４８℃で６時間撹拌し、次に室温に温め、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製すると、中間体１６が得られた（０．０５３ｇ、２５％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  8.68  (d,  J=2.3  Hz,  1H),  8.58  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  5.67  (d,  J=6.0  Hz,  1H),  4.74  (br  t,  J=6.2  Hz,  1H),  3.97-4.07  (m,  4H),  3.75-3.83  (m,  4H),  1.59  (d,  J=6.8  Hz,  3H),  1.11  (s,  9H).  
【０１０４】
中間体１７
（１Ｓ）−１−［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］エタン−１−アミン
【化３２】
2018528942.tif 000034
撹拌したＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体１６（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＣｌ（４Ｍジオキサン、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次に１０％ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去した。カラムクロマトグラフィーによって、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製すると、中間体１７が得られた（０．３８ｇ、１００％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  8.67  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.60  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  4.28  (q,  J=6.6  Hz,  1H),  3.90-4.10  (m,  4H),  3.75-3.85  (m,  4H),  2.92  (br  s,  2H),  1.38  (d,  J=6.6  Hz,  3H).
ＭＳ（ＥＳ＋）３３４．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０５】
中間体１８
４−［（１Ｓ）−１−［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］エチル］−１λ６−チオモルホリン−１，１−ジオン
【化３３】
2018528942.tif 000035
撹拌したＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１７（０．３８ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジビニルスルホン（０．０１３ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液として添加した。反応混合物を６０℃で８時間加熱した。冷却したら、溶媒を蒸発によって真空中で除去した。カラムクロマトグラフィーによって、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で精製すると、中間体１８が得られた（０．０４８ｇ、９２％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  8.70  (d,  J=2.3  Hz,  1H),  8.59  (m,  1H),  4.21  (q,  J=6.8  Hz,  1H),  3.93-4.05  (m,  4H),  3.74-3.83  (m,  4H),  3.03-3.15  (m,  4H),  2.74.2.98  (m,  4H),  1.48  (d,  J=6.8  Hz,  3H).
ＭＳ（ＥＳ＋）４５２．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０６】
中間体１９
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化３４】
2018528942.tif 000036
撹拌したＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５．０ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で−１６℃で、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下添加した。沈殿物が形成され、それにＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加することによって破壊した。反応混合物を３．５時間撹拌し、その間に温度を０℃に温めた。反応を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、３０分間撹拌した。過剰のロッシェル塩溶液（１００ｍＬ）を注意深く添加し、反応混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で２回抽出することによって単離し、合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去した。カラムクロマトグラフィーによって、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で精製すると、中間体１９が定量的収率で得られた。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  4.82  (br  s,  1  H),  4.64  (br  d,  J=5.5  Hz,  1  H),  4.20  (sxt,  J=4.2  Hz,  1  H),  3.75  (br  s,  1  H),  3.16-3.50  (m,  4  H),  1.85-2.02  (m,  1  H),  1.80  (br  s,  1  H),  1.39  (s,  9  H).  
【０１０７】
中間体２０
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（メタンスルホニルオキシ）−２−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化３５】
2018528942.tif 000037
撹拌したＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の中間体１９（４．６６３ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｉＰｒ２ＮＥｔ（１０ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化メタンスルホニル（３．９ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に温め、さらに４時間撹拌した。さらなるｉＰｒ２ＮＥｔ（１０ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化メタンスルホニル（３．９ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応を、ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を注意深く添加することによってクエンチした。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で２回抽出することによって単離した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去した。中間体２０を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１０８】
中間体２１
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシレート
【化３６】
2018528942.tif 000038
撹拌したＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の中間体２０（７．８３ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムスルフィド九水和物（５．０４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。冷却したら、反応混合物をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性画分をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去した。カラムクロマトグラフィーによって３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで精製すると、中間体２１が収率６１％（２ステップ）、２．７３４ｇで得られた。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  4.48  (br  d,  J=15.5  Hz,  1  H),  3.68  (d,  J=2.3  Hz,  1  H),  3.42-3.53  (m,  1  H),  2.88-3.01  (m,  2  H),  2.12  (br  t,  J=11.1  Hz,  1  H),  1.73  (br  d,  J=10.2  Hz,  1  H),  1.38および1.41  (s,  9H,  アミド回転異性体).  
【０１０９】
中間体２２
（１Ｓ，４Ｓ）−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イウムトリフルオロアセテート
【化３７】
2018528942.tif 000039
撹拌したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体２１（０．１０８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ１ｍｌを添加した。反応混合物を５時間撹拌し、次に揮発物を蒸発によって真空中で除去した。中間体２２を、さらに精製することなく使用した。
【０１１０】
中間体２３
４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエン
【化３８】
2018528942.tif 000040
中間体２２（０．１１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、中間体６（０．１６０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（０．０８８ｇ、１ｍｍｏｌ）および過剰のＭｇＳＯ４の混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次にＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１．５ｍｍｏｌ、０．３１８ｇ）を１時間にわたって滴下添加した。反応混合物をさらに２時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注いだ。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去した。カラムクロマトグラフィーによって５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で精製すると、中間体２３が得られた（０．０８６ｇ、４１％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  8.62  (d,  J=2.3  Hz,  1  H),  8.47  (d,  J=2.1  Hz,  1  H),  3.91-4.07  (m,  6  H),  3.73-3.84  (m,  5  H),  3.50  (br  s,  1  H),  3.07-3.14  (m,  2  H),  2.74-2.87  (m,  2  H),  2.18  (br  d,  J=10.0  Hz,  1  H),  1.71  (br  d,  J=10.2  Hz,  1  H)
ＭＳ（ＥＳ＋）４１８．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１１】
中間体２４
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシレート
【化３９】
2018528942.tif 000041
撹拌したＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体２１（０．２１５ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＩＯ４（０．２３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液として添加した（発熱）。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注いだ。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製すると、スルホキシド異性体の混合物０．２３６ｇが得られた。この混合物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物に再溶解させた。ＮａＩＯ４（１．１ｍｍｏｌ、０．２３５ｇ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発によって真空中で除去し、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に再溶解させた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃで溶出して精製すると、中間体２４が収率５５％、０．１３７ｇで得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）２７０．１（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）、１９２．１（４０％、［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋）
【０１１２】
中間体２５
（１Ｓ，４Ｓ）−２λ６−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，２−ジオン塩酸塩
【化４０】
2018528942.tif 000042
撹拌したジオキサン（３ｍＬ）中の中間体２４（０．１３７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＣｌ（２Ｍジオキサン、３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２．５時間撹拌し、次に溶媒を蒸発によって真空中で除去した。中間体２５を、さらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）１４８．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１３】
中間体２６
（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−２λ６−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，２−ジオン
【化４１】
2018528942.tif 000043
撹拌したＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の中間体６（０．２１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、過剰のＭｇＳＯ４、中間体２５（０．１１２ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（０．１０８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（０．４１５ｇ、１．９５９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製すると、中間体２６が得られた（０．１８４ｇ、６２％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  8.64  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.51  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  4.01  (m,  6H),  3.78  (m,  6H),  3.38  (dd,  J=2.3,  1.3  Hz,  1H),  3.14  (m,  1H),  3.02  (m,  2H),  2.35  (m,  2H)  
【０１１４】
中間体２７
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イウム−２−オレート
【化４２】
2018528942.tif 000044
撹拌したＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体２１（０．６４５ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で−７８℃で、ｍＣＰＢＡ（７７％、０．７５９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液として滴下添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に室温に温め、さらに２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去した。カラムクロマトグラフィーによって１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製すると、中間体２７が得られた（０．４５５ｇ、６６％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  4.48  (br  s,  1H),  3.80  (m,  1H),  3.37  (m,  2H),  2.74  (d,  J=13.2  Hz,  1H),  2.26  (m,  3H),  1.38  (s,  9H).  
【０１１５】
中間体２８
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，５−ジイウム−２−オレートトリフルオロアセテート
【化４３】
2018528942.tif 000045
撹拌したＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体２７（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（trfluoroacetic  acid）２ｍＬを添加した。反応混合物を６時間撹拌し、次に溶媒およびトリフルオロ酢酸を蒸発によって真空中で除去して中間体２８を得、それをさらに精製することなく使用した。
【０１１６】
中間体２９
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−５−｛［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イウム−２−オレート
【化４４】
2018528942.tif 000046
撹拌したＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体６（０．１５９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、過剰のＭｇＳＯ４、中間体２８（０．２４５ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（０．８２ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（０．３１８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、クロマトグラフィーによって２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出した後、クロマトグラフィーによって５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でさらに精製すると、中間体２９が得られた（０．１４９ｇ、６９％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  8.58  (m,  1H),  8.44  (m,  1H),  4.02  (m,  6H),  3.7  (m,  9H),  2.98  (dd,  J=4.5,  12.1  Hz,  1H),  2.19  (m,  3H),  1.99  (m,  2H),  1.72  (d,  J=12.1,  1H),  1.17  (dt,  J=2.1,  7.7  Hz,  2H).  
【０１１７】
中間体３０
エチル３−アミノ−５−ブロモチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
【化４５】
2018528942.tif 000047
エタノール（１５ｍＬ）中５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボニトリル（５ｇ、０．０２３ｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、Ｎａ２ＣＯ３（５．１２ｇ、０．０４８ｍｏｌ、２当量）およびエチル−２−メルカプトアセテート（３．５６ｇ、０．０２９ｍｏｌ、１．２６当量）を添加し、反応混合物を９０℃で７時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を別にして取っておき、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＭｅＯＨで洗浄し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、５．５ｇ（８０％）の中間体３０を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δH:  8.70  (br  s,  1H),  8.06  (br  s,  1H),  5.85  (br  s,  2H),  4.38  (q,  2H),  1.39  (t,  J=7.2  Hz,  3H).
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３０２。
【０１１８】
中間体３１
１２−ブロモ−８−チア−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），１０，１２−テトラエン−４，６−ジオン
【化４６】
2018528942.tif 000048
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の中間体３０（１０ｇ、０．０３３ｍｏｌ、１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下で０℃で、イソシアン酸クロロスルホニル（３．８ｍＬ、０．０４３ｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応混合物を室温に温め（２時間にわたって）、次に真空中で濃縮した。この混合物に水（１６０ｍＬ）を添加し、７０℃で４時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨ（１３ｇ、０．３２ｍｏｌ、２０当量）を添加し、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物のｐＨを、１ＭのＨＣｌを使用して６に調整した。得られた固体を、ブフナー漏斗を介して濾過し、水（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で十分に乾燥させて、４．４ｇ（４５％）の中間体３１を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δH:  8.97  (s,  1H)  8.90  (s,  1H).  
【０１１９】
中間体３２
１２−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−チア−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン
【化４７】
2018528942.tif 000049
中間体３１（１０ｇ、０．０３３ｍｏｌ、１当量）に、ＰＯＣｌ３（１５６ｍＬ、１．６７ｍｏｌ、５０当量）を、アルゴン下で０℃において１０〜１５分間にわたって滴下添加した。反応混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（８．４６ｍＬ、０．０６７ｍｏｌ、２当量）を、アルゴン雰囲気下で０℃で、滴下添加し、反応混合物を１２０℃で５時間加熱した（反応をＴＬＣによってモニタリングした）。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＰＯＣｌ３を真空下で蒸発させ、残留物を二塩化エチレンでストリッピングした。水を反応混合物に添加し、混合物を酢酸エチルで複数回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去して、中間体３２を得た（７ｇ、６２．３％）。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δH:  8.93  (br  s,  1H)  8.8  (br  s,  1H).  
【０１２０】
中間体３３
１２−ブロモ−４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−チア−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン
【化４８】
2018528942.tif 000050
メタノール（１５０ｍＬ）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の中間体３２（８ｇ、０．０１８ｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、モルホリン（５．２ｍＬ、０．０５６ｍｏｌ、２．４当量）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した（ＴＬＣによってモニタリングした）。反応の完了後、ジクロロメタンを蒸発によって真空中で除去し、メタノール中の残留物を氷水で希釈し、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、中間体３３を得た（７ｇ、７６％）。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δH:  8.82  (br  s,  2H),  4.04  (m,  4H),  3.89  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）３８７（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２１】
中間体３４
（２Ｅ）−３−［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−チア−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−１２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エンアミド
【化４９】
2018528942.tif 000051
中間体３３（５ｇ、０．０１２９ｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（１．３ｍＬ、０．０１２９ｍｏｌ、１当量）および酢酸ナトリウム（３．１ｇ、０．０３８ｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を、アルゴンを使用して３０分間かけて脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２７５ｇ、０．０００４ｍｏｌ、０．０３当量）を添加し、反応混合物を、アルゴンで１５分間にわたって再び脱気した。反応混合物を１１０℃で５時間加熱した（反応を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした）。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、次にＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２×１２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に溶媒を蒸発によって真空中で除去して、固体残留物を得た。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と研和し、濾過して、４．５ｇ（８６％）の中間体３４を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δH:  8.86  (br  s,  2H),  7.82  (d,  J=15.2Hz,  1H),  7.17  (d,  J=15.2Hz,  1H),  4.06  (m,  4H),  3.90  (m,  4H),  3.24  (s,  3H),  3.11  (s,  3H).
ＭＳ（ＥＳ＋）４０４（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２２】
中間体３５
４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−チア−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−１２−カルバルデヒド
【化５０】
2018528942.tif 000052
中間体３４（５ｇ、０．０１２３ｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ：水（７５ｍＬ：７５ｍＬ）に溶かし、７０℃に加熱して、化合物を溶解させた。反応混合物にメタ過ヨウ素酸ナトリウム（８ｇ、０．３７ｍｏｌ、３当量）を添加した後、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２％溶液、２６ｍＬ、０．００２ｍｏｌ、０．１７当量）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。ＴＨＦおよびｔ−ＢｕＯＨを蒸発によって真空中で除去して、生成物の水懸濁液を得た。混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって単離し、残留物を脱イオン水中で撹拌し、濾過した。固体を高真空下で乾燥させて、３．３ｇ（６７％）の中間体３５を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δH:  10.26  (s,  1H),  9.25  (br  s,  1H),  9.15  (br  s,  1H),  3.96  (m,  4H),  3.82  (m,  4H).
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δH:  10.26  (s,  1H),  9.25  (br  s,  1H),  9.15  (br  s,  1H),  4.12  (m,  4H),  3.89  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）３３５（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２３】
中間体３６
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−チア−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−１２−カルバルデヒド
【化５１】
2018528942.tif 000053
中間体３５（２ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１当量）を、ジオキサン（６０ｍＬ）、トルエン（２０ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に溶かし、それに、インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．４当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、０．２４当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、反応の完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物を７０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（７００ｍＬ）を添加した。有機物を分離し、水性物を酢酸エチル（２×７００ｍＬ）で６０℃において再抽出した。合わせた有機物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と研和して、中間体３６を得た。いくつかの生成物を、水層に懸濁したままにしておいた。水層を濾過し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。固体（酢酸エチルおよび水から）を一緒に混合し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）と研和して、１．８ｇ（７４％）の中間体３６を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  10.24  (s,  1H),  9.27  (br  s,  1H),  9.12  (br  s,  1H),  8.27  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.6-7.55  (m,  3H),  7.25  (t,  J=7.6Hz,  1H),  7.25  (t,  J=7.6Hz,  1H),  3.95-4.10  (m,  4H),  3.78-3.90  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）４１６（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２４】
中間体３７
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化５２】
2018528942.tif 000054
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−ブロモインドリン（６９４ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、アルゴンで３０分間脱気した後、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０７ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。脱気すると同時に、酢酸カリウム（１．０３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１４３ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加した。次に、容器を封止し、１００℃で２時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、５０％ブライン（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜９：１）で精製すると、中間体３７がクリーム色固体として得られた（５３９ｍｇ、６３％）。
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)  δH:  7.17  (d,  J=7.5  Hz,  1H),  7.04  (t,  J=7.5  Hz,  1H),  6.77  (d,  J=7.5  Hz,  1H),  3.48-3.61  (m,  2H),  3.18-3.31  (m,  2H),  1.84  (br.  s.,  1H),  1.33  (s,  12H).
ＭＳ（ＥＳ＋）２４６．２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２５】
中間体３８
５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化５３】
2018528942.tif 000055
脱気した１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−メチルインドール（８０５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、アルゴンでさらに５分間脱気した後、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。脱気すると同時に、酢酸カリウム（１．０７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１４９ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加した。次に、容器を封止し、９０℃で２．５時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、５０％ブライン（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１４：１）、次にヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１：０〜１：１）で２回精製すると、中間体３８が白色固体として得られた（４００ｍｇ、４３％）。
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)  δH:  8.05  (br  s,  1H),  7.34  (d,  J=8.3  Hz,  1H),  7.20  (t,  J=2.7  Hz,  1H),  7.03  (d,  J=8.3  Hz,  1H),  6.98  (td,  J=2.0,  1.0  Hz,  1H),  2.64  (s,  3H),  1.42  (s,  12H).
ＭＳ（ＥＳ＋）２５８．２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）、２８０．１（４０％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１２６】
中間体３９
７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化５４】
2018528942.tif 000056
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−７−フルオロインドール（８６３ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、アルゴンで５分間脱気した後、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。脱気すると同時に、酢酸カリウム（１．１９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８８．５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を添加した。次に、容器を封止し、９０℃で２時間撹拌した。冷却したら、反応混合物を５０％ブライン（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１：０〜３：２）で精製すると、中間体３９がクリーム色固体として得られた（６９１ｍｇ、６６％）。
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)  δH:  8.35  (br  s,  1H),  7.58  (dd,  J=7.8,  5.4  Hz,  1H),  7.28-7.31  (m,  1H),  7.08  (td,  J=3.4,  2.3  Hz,  1H),  6.92  (dd,  J=11.2,  7.8  Hz,  1H),  1.39  (s,  12H).
19F  NMR  (282MHz,  CDCl3)  δF:  -131.02  -  -130.92  (m,  1F).
ＭＳ（ＥＳ＋）２６２．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）、２８４．０（２５％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１２７】
中間体４０
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化５５】
2018528942.tif 000057
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−シアノインドール（６１２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、アルゴンで１０分間脱気した後、ビス（ピナコラト）ジボロン（９１４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。脱気すると同時に、酢酸カリウム（８１６ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６０．８ｍｇ、０．０８３１ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。冷却したら、反応混合物を５０％ブライン（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１：０〜１：４）を使用し、次にヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１９：１）を使用して２回精製すると、中間体４０が白色固体として得られた（５６６ｍｇ、７６％）。
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)  δH:  8.51  (br.  s.,  1H),  7.88  (d,  J=1.5  Hz,  1H),  7.78-7.84  (m,  1H),  7.42-7.51  (m,  1H),  7.12  (ddd,  J=3.2,  2.1,  0.9  Hz,  1H),  1.41  (s,  12H).  
ＭＳ（ＥＳ＋）２６９．１（４５％、［Ｍ＋Ｈ］＋）、２９１．０（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１２８】
中間体４１
６−（モルホリン−４−イル）−４−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−１２−カルバルデヒド
【化５６】
2018528942.tif 000058
中間体６（３４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）に、ジオキサン（３０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中の４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、３当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（２２７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩加熱した。次に、それを６０〜７０℃に冷却した。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で６０〜６５℃において抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）と研和し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍＬ）で洗浄した。乾燥後、中間体４１を灰色固体として得た（２５２ｍｇ、収率５０％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  12.46  (s,  1H),  10.26  (s,  1H),  9.15  (d,  J=2.1Hz,  1H),  9.04  (d,  J=2.1Hz,  1H),  8.26  (dd,  J=7.3,  0.8Hz,  1H),  7.99  (s,  1H),  7.63  (d,  J=8.3Hz,  1H),  7.39-7.48  (m,  1H),  4.10  (m,  4H),  3.86  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）４６７．８（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２９】
中間体４２
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化５７】
2018528942.tif 000059
ＭｅＣＮ（８５ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−５−アミノインドール（２．０５ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（１．５１ｇ、８３４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を０℃で２．５時間撹拌した。室温に温めたら、混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１９：１）を使用して精製して、中間体４２を黄色固体として得た（２．５３ｇ、９６％）。
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δH:  7.86  (d,  J=8.7  Hz,  1H),  7.57  (d,  J=3.8  Hz,  1H),  6.85  (d,  J=8.7  Hz,  1H),  6.50  (dd,  J=3.8,  0.6  Hz,  1H),  1.66  (s,  9H).
ＭＳ（ＥＳ＋）３１１．０（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３０】
中間体４３
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化５８】
2018528942.tif 000060
ＭｅＣＮ（１７ｍＬ）中の塩化銅（ＩＩ）（２７４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液に、０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３７μＬ、２．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した後、中間体４２（５２９ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）溶液を添加した。０℃で１５分間撹拌した後、反応混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。反応を、１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、５０％ブライン（２０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１：０〜１３：１）を使用して精製すると、中間体４３が白色固体として得られた（３６４ｍｇ、６５％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  8.05  (d,  J=8.7  Hz,  1H),  7.85  (d,  J=3.8  Hz,  1H),  7.53  (d,  J=8.7  Hz,  1H),  6.68  (d,  J=3.8  Hz,  1H),  1.63  (s,  9H).
13C  NMR  (75MHz,  DMSO-d6)  δH:  148.5,  133.0,  132.2,  128.7,  127.3,  125.5,  115.3,  113.4,  107.1,  84.9,  27.6.
【０１３１】
中間体４４
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化５９】
2018528942.tif 000061
１，４−ジオキサン（１７ｍＬ）中の中間体４３（９２３ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、アルゴンで１５分間脱気した後、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．１３ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。脱気すると同時に、酢酸カリウム（８２２ｍｇ、８．３８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６１．３ｍｇ、０．０８３８ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。冷却したら、反応混合物を５０％ブライン（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１９：１）を使用し、次にヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜４９：１）を使用し、次にヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜９９：１）を使用して３回精製すると、中間体４４が無色油状物として得られた（２７９ｍｇ、２６％）。
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)  δH:  8.11  (d,  J=8.7  Hz,  1H),  7.62  (d,  J=3.6  Hz,  1H),  7.28-7.32  (m,  1H),  6.85  (d,  J=3.8  Hz,  1H),  1.68  (s,  9H),  1.45  (s,  12H).
ＭＳ（ＥＳ＋）４００．１（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１３２】
中間体４５
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−［６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）メチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−４−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化６０】
2018528942.tif 000062
中間体８（１５４ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、１．０当量）、中間体４４（２７６ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ、２．０当量）、炭酸ナトリウム（８５．１ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ、２．２当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５１．３ｍｇ、０．０７３１ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を含有するマイクロ波バイアルに、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。懸濁液を９０℃で４時間撹拌し、次に室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、２０ｍＬ）に再溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（４００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、Ｐｄに対して６当量）と共に室温で４時間旋回させた。溶液を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０：０〜０：９：１）を使用して精製して、中間体４５を濁った白色の固体として得た（１８８ｍｇ、８１％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  8.64  (s,  1H),  8.55  (s,  1H),  8.13  (d,  J=8.9  Hz,  1H),  7.73  (d,  J=3.8  Hz,  1H),  7.49  (d,  J=8.9  Hz,  1H),  6.58  (d,  J=3.8  Hz,  1H),  3.99-4.19  (m,  4H),  3.73-3.89  (m,  6H),  2.82-3.00  (m,  4H),  2.65-2.82  (m,  4H),  1.65  (s,  9H).
ＭＳ（ＥＳ＋）３１９．２  ６０％、［Ｍ＋２Ｈ］２＋）、６３７．２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３３】
中間体４６
５−アミノ−４−ブロモインドール
【化６１】
2018528942.tif 000063
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体４２（２．６０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１７ｍＬ）および炭酸カリウム（３．４７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応物を５５℃で２時間撹拌し、次に４５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却したら、懸濁液を濾過し、固体をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、中間体４６が薄褐色結晶として得られた（１．２３ｇ）。濾液を真空中で濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、次にＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜２：１）を使用して精製すると、残りの中間体４６がオレンジ色がかった褐色の固体として得られた（４５４ｍｇ、合計９５％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  10.97  (br  s,  1H),  7.23  (t,  J=2.7  Hz,  1H),  7.14  (d,  J=8.5  Hz,  1H),  6.68  (d,  J=8.5  Hz,  1H),  6.15  (t,  J=2.1  Hz,  1H),  4.69  (br.  s,  2H).
ＭＳ（ＥＳ＋）２１１．０（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３４】
中間体４７
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化６２】
2018528942.tif 000064
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の中間体４６（３０７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ（２８８μＬ、２．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）中５０％ｗ／ｗフルオロホウ酸を添加した後、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８７μＬ、２．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温に温め、４５分間撹拌した。０℃に再び冷却した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のシアン化銅（Ｉ）（３９０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、３．０当量）の懸濁液を添加し、反応混合物を室温に温め、次に６０℃で４時間撹拌した。室温に冷却したら、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜５：１）を使用して精製して、中間体４７を淡オレンジ色の固体として得た（１４７ｍｇ、４６％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  12.00  (br  s,  1H),  7.65-7.71  (m,  1H),  7.59  (dd,  J=8.5,  0.7  Hz,  1H),  7.51  (d,  J=8.5  Hz,  1H),  6.57  (dt,  J=2.1,  1.2  Hz,  1H).
ＭＳ（ＥＳ＋）２２１．０（５０％、［Ｍ＋Ｈ］＋）、２４３．０（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１３５】
中間体４８
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化６３】
2018528942.tif 000065
１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中の中間体４７（５９８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液を、アルゴンで１０分間脱気した後、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。脱気すると同時に、酢酸カリウム（７９７ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５９．４ｍｇ、０．０８１２ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をアルゴンで脱気すると同時に、追加の分量のビス（ピナコラト）ジボロン（６８８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸カリウム（３９９ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９９．１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を９５℃で６．５時間撹拌し、次に室温に冷却し、５０％ブライン（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜４９：１）を使用し、次にヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜２：１）を使用して２回精製すると、中間体４８が濁った白色の固体として得られた（４０５ｍｇ、５２％、不純物として７ｍｏｌ％のビス（ピナコラト）ジボロンを含有する）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.64  (br  s,  1H),  7.64  (dd,  J=8.5,  0.8  Hz,  1H),  7.56-7.60  (m,  1H),  7.45  (d,  J=8.3  Hz,  1H),  6.75-6.85  (m,  1H),  1.33-1.40  (m,  12H).
ＭＳ（ＥＳ＋）２６９．２（６５％、［Ｍ＋Ｈ］＋）、２９１．１（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１３６】
中間体４９
ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化６４】
2018528942.tif 000066
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５−ヒドロキシインドール（２．０２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．９３ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＭＡＰ（１８６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に再溶解させ、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次に、残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した後、炭酸カリウム（１０．５ｇ、７６ｍｍｏｌ、５．０当量）を少しずつ添加した。反応物を静置して室温に温め、１．５時間撹拌し、次に０℃に再び冷却し、酢酸を滴下添加することによってクエンチして、混合物を中和した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜６：１）を使用し、次にヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１：０〜１：４）を使用して２回精製すると、中間体４９が白色固体として得られた（３．０５ｇ、８６％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  9.18  (s,  1H),  7.82  (d,  J=8.9  Hz,  1H),  7.55  (d,  J=3.8  Hz,  1H),  6.92  (d,  J=2.4  Hz,  1H),  6.77  (dd,  J=8.9,  2.4  Hz,  1H),  6.54  (d,  J=3.8  Hz,  1H),  1.56-1.64  (m,  9H).
ＭＳ（ＥＳ＋）２５６．１（４０％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１３７】
中間体５０
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化６５】
2018528942.tif 000067
無水ＭｅＣＮ（１３ｍＬ）中の中間体４９（３．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．５３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水ＭｅＣＮ（１３０ｍＬ）溶液を、カニューレを介して滴下添加した。１．５時間後、添加が完了し、反応混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１：０〜１．５：１）を使用して２回精製して、中間体５０を白色固体として得た（６０５ｍｇ、１５％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  9.95  (s,  1H),  7.78-7.91  (m,  1H),  7.61-7.73  (m,  1H),  6.97  (d,  J=8.9  Hz,  1H),  6.50-6.59  (m,  1H),  1.54-1.70  (m,  9H).
ＭＳ（ＥＳ−）３１１．９（４５％、［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１３８】
中間体５１
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−５−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化６６】
2018528942.tif 000068
無水ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の中間体５０（７１４ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（６３２ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した後、２−ヨードプロパン（４５７μＬ、４．５７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、追加の炭酸カリウム（１５８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．５当量）および２−ヨードプロパン（１１４μＬ、１．１５ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、反応混合物を５０℃でさらに２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、追加の分量の炭酸カリウム（３１６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−ヨードプロパン（２２９μＬ、２．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。５０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再び抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１：０〜７：３）を使用して精製すると、中間体５１が無色油状物として得られた（７３６ｍｇ、９１％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  7.97  (d,  J=9.0  Hz,  1H),  7.74  (d,  J=3.8  Hz,  1H),  7.17  (d,  J=9.0  Hz,  1H),  6.59  (d,  J=3.8  Hz,  1H),  4.61  (spt,  J=6.1  Hz,  1H),  1.62  (s,  9H),  1.29  (d,  J=6.0  Hz,  6H).
ＭＳ（ＥＳ＋）３７６．０（３０％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１３９】
中間体５２
ｔｅｒｔ−ブチル５−（プロパン−２−イルオキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化６７】
2018528942.tif 000069
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体５１（５２８ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、−７８℃で１．６ＭのｎＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．０３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に予冷したイソプロピルピナコールボレート（４０８μＬ、１．９４ｍｍｏｌ、１．３当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下添加した。１．５時間撹拌した後、反応混合物を０℃に温め、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を滴下添加することによってクエンチし、次に室温に温めた。混合物を５０％ブライン（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１９：１）を使用して精製すると、中間体５２が無色油状物として得られた（３８０ｍｇ、６３％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  8.02  (d,  J=8.9  Hz,  1H),  7.64  (d,  J=3.8  Hz,  1H),  7.00  (d,  J=9.0  Hz,  1H),  6.72  (d,  J=3.6  Hz,  1H),  4.43  (spt,  J=6.1  Hz,  1H),  1.62  (s,  9H),  1.33  (s,  12H),  1.23  (d,  J=6.0  Hz,  6H).
ＭＳ（ＥＳ＋）４２４．２（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１４０】
中間体５３
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化６８】
2018528942.tif 000070
フッ化セシウム（８７６ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ、６．０当量）を含有する丸底フラスコを、２時間にわたって穏やかに撹拌しながら、真空下で１７０℃において加熱した。この容器に、アルゴンを再充填し、室温に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸銀（１．２４ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、５．０当量）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（８４７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（６０５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）および２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（３９６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。固体に、中間体５０（３００ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水トルエン（１４ｍＬ）溶液を添加した後、２−フルオロピリジン（４１７μＬ、４．８１ｍｍｏｌ、５．０当量）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（７２０μＬ、４．８１ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。懸濁液を室温で２０時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶出した。溶液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１：０〜７：１）を使用して精製すると、中間体５３が白色固体として得られた（１１８ｍｇ、３２％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  8.15  (d,  J=9.0  Hz,  1H),  7.92  (d,  J=3.6  Hz,  1H),  7.49  (dd,  J=9.0,  1.1  Hz,  1H),  6.76  (d,  J=3.8  Hz,  1H),  1.64  (s,  9H).
19F  NMR  (282MHz,  DMSO-d6)  δF:  -56.75  (s,  3F).
ＭＳ（ＥＳ−）３７９．０（７０％、［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１４１】
中間体５４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化６９】
2018528942.tif 000071
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体５３（１４０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、−７８℃で１．６ＭのｎＢｕＬｉのヘキサン溶液（２５３μＬ、０．４０５ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に予冷したイソプロピルピナコールボレート（１０１μＬ、０．４７９ｍｍｏｌ、１．３当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下添加した。−７８℃で３時間撹拌した後、追加の分量のｎＢｕＬｉ（４６μＬ、０．０７３６ｍｍｏｌ、０．２当量）およびイソプロピルピナコールボレート（１９μＬ、０．０９２０ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加し、反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。０℃に温めた後、反応を、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を滴下添加することによってクエンチし、次に室温に温めた。混合物を５０％ブライン（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１：０〜４：１）を使用して精製すると、中間体５４が無色油状物として得られた（６０．０ｍｇ、３８％）。
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δH:  8.28  (d,  J=8.9  Hz,  1H),  7.74  (d,  J=3.8  Hz,  1H),  7.21  (d,  J=9.0  Hz,  1H),  7.04  (d,  J=3.8  Hz,  1H),  1.68  (s,  9H),  1.40  (s,  12H).
19F  NMR  (282MHz,  CD3OD)  δF:  -59.05  (s,  3F).
ＭＳ（ＥＳ＋）４５０．１（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１４２】
中間体５５
２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化７０】
2018528942.tif 000072
ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−メチル−４−ブロモインドール（９７０ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（１．２９ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＫＯＡｃ（１．３６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１０１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０３当量）をＡｒ（ｇ）下で添加した。反応混合物を最大９０℃で一晩加熱した。次に、それを室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を用いて分配し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１：１）で精製すると、中間体５５が淡黄色固体として得られた（８５０ｍｇ、６９％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  10.88  (br  s,  1H),  7.27-7.40  (m,  2H),  6.90-7.02  (m,  1H),  6.43  (d,  J=0.9  Hz,  1H),  2.39  (s,  3H),  1.31  (s,  12H).
ＭＳ（ＥＳ＋）２５８．２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４３】
中間体５６
５−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化７１】
2018528942.tif 000073
ジオキサン（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール（９００ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、５当量）、ＫＯＡｃ（１．９５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、５当量）の懸濁液に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２９１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．１当量）をＡｒ（ｇ）下で添加した。反応混合物を最大９０℃で一晩加熱した。次に、それにビスピナコラトジボロン（１ｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）、ＫＯＡｃ（０．４ｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を再充填し、最大９０℃でさらに一晩加熱した。次に、それを室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を用いて分配し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１：１）で精製すると、中間体５６が淡黄色固体として得られた（４２５ｍｇ、３９％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  10.86  (br  s,  1H),  7.39  (dd,  J=8.7,  0.8  Hz,  1H),  7.29  (t,  J=2.7  Hz,  1H),  6.81  (d,  J=8.7  Hz,  1H),  6.55  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  3.72  (s,  3H),  1.32  (s,  12H).  
【０１４４】
中間体５７
３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化７２】
2018528942.tif 000074
４−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インドール（９５０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２４ｇ、１．１当量）、酢酸カリウム（１．３１ｇ、３．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６２ｍｇ、０．０５当量）の混合物に、１，４−ジオキサン（２８．５ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を、アルゴンを散布することによって脱気し、８５℃で２０時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍｌ）に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去して暗色固体を得、それをシリカによるフラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１：０〜１：４）で精製して、中間体５７を薄緑色固体として得た（４５８ｍｇ、３９％）。
1H  NMR  (DMSO-d6)  δH:  10.65-11.10  (m,  1H),  7.46  (ddd,  J=8.1,  2.7,  1.0  Hz,  1H),  7.37  (dd,  J=7.0,  0.9  Hz,  1H),  7.32  (t,  J=2.6  Hz,  1H),  7.12  (dd,  J=8.2,  7.1  Hz,  1H),  1.21-1.40  (m,  12H)
【０１４５】
中間体５８
３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化７３】
2018528942.tif 000075
４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール（９７２ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２９ｇ、１．１当量）、酢酸カリウム（１．３６ｇ、３．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０２ｍｇ、０．０３当量）の混合物に、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を真空パージすることによって脱気し、８０℃で２２時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍｌ）に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去して褐色固体を得、それをシリカによるフラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１：０〜１：１）で精製して、中間体５８を白色固体として得た（３２５ｍｇ、２７％）。
1H  NMR  (DMSO-d6)  δH:  10.79  (br  s,  1H),  7.43  (dd,  J=8.1,  1.1  Hz,  1H),  7.30  (dd,  J=7.0,  1.1  Hz,  1H),  7.09-7.18  (m,  1H),  7.03  (dd,  J=8.0,  7.1  Hz,  1H),  2.36  (s,  3H),  1.33  (s,  12H)  
【０１４６】
中間体５９
６−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化７４】
2018528942.tif 000076
４−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール（９１７ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１１ｇ、１．１当量）、酢酸カリウム（１．１７ｇ、３．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８７ｍｇ、０．０３当量）の混合物に、ＤＭＳＯ（２７．５ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を真空パージすることによって脱気し、７０℃で２２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）、水（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍｌ）に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機物を、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）の混合物で洗浄した後、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去して暗色固体を得、それをシリカによるフラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１：０〜１：１）で精製して、中間体５９を白色固体として得た（２９１ｍｇ、２６％）。
1H  NMR  (DMSO-d6)  δH:  11.24  (br  s,  1H),  7.55  (dd,  J=2.0,  0.8  Hz,  1H),  7.37-7.47  (m,  1H),  7.30  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  6.73  (ddd,  J=3.0,  2.0,  0.8  Hz,  1H),  1.33  (s,  12H).
【０１４７】
中間体６０
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化７５】
2018528942.tif 000077
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（９０５ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１４ｇ、１．１当量）、酢酸カリウム（１．２１ｇ、３．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３００ｍｇ、０．１当量）の混合物に、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を真空パージすることによって脱気し、９０℃で１９時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍｌ）に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去して粘性の褐色油状物を得、それをシリカによるフラッシュクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜９：１）で精製して、オレンジ色の固体（６１６ｍｇ）を得た。材料をＥｔＯＡｃ（２４ｍＬ）に溶解させ、活性炭（１８０ｍｇ）で８５℃において４時間処理した後、濾過し、溶媒を真空中で除去して、中間体６０を淡オレンジ色の固体として得た（５５５ｍｇ、５０％）。
1H  NMR  (DMSO-d6)  δH:  12.22  (br  s,  1H),  8.28  (d,  J=3.0  Hz,  1H),  7.64  (dd,  J=8.1,  1.1  Hz,  1H),  7.49  (dd,  J=7.1,  1.0  Hz,  1H),  7.26  (dd,  J=8.2,  7.1  Hz,  1H),  1.35  (s,  12H).
【０１４８】
（実施例Ａ）
４−｛［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１λ６−チオモルホリン−１，１−ジオン
【化７６】
2018528942.tif 000078
無水ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中のＭＰ−ＴＭＴでＰｄを除去した中間体７（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１当量）およびチオモルホリン１，１−ジオキシド（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次に、それを１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜４９：１、溶出剤２００ｍＬ当たりＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３３滴で変性した）で精製すると、実施例Ａが白色固体として得られた（２３ｍｇ、５９％）。
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)  δH:  8.61  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  8.54  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.39  (br  s,  1H),  8.24  (d,  J=7.3  Hz,  1H),  7.58-7.64  (m,  1H),  7.54  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  7.40  (t,  J=2.8  Hz,  1H),  7.34  (t,  J=7.8  Hz,  1H),  4.23-4.30  (m,  4H),  3.91-3.98  (m,  4H),  3.87  (s,  2H),  3.03-3.15  (m,  8H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５１８．９（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４９】
（実施例Ｂ）
４−｛［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１λ４−チオモルホリン−１−オン
【化７７】
2018528942.tif 000079
中間体７（１７．８６ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）、１−オキシドチオモルホリン塩酸塩（１０．５ｇ、６７．１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＯＡｃ（５．８７ｇ、７１．５ｍｍｏｌ、１．６当量）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍＬ）にＡｒ（ｇ）下で懸濁させた。次に、反応混合物を６時間還流させ、次に室温に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６．１ｇ、７６ｍｍｏｌ、１．７当量）を１５分間にわたってゆっくり添加した。混合物を室温で１８時間静置した。次に、混合物に１−オキシドチオモルホリン塩酸塩（１０．５ｇ、６７．１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＮａＯＡｃ（５．８７ｇ、７１．５ｍｍｏｌ、１．６当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６．１ｇ、７６ｍｍｏｌ、１．７当量）を再充填した。６時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を５０％ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。Ｐｄの除去は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、１００ｍＬ）中、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（１８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ／ｇ）を使用して１８時間にわたって行った。翌日、樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）で精製した後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）で精製すると、実施例Ｂが濁った白色の固体として得られた（１３．０ｇ、５８％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.27  (br  s,  1H),  8.62  (d,  J=3.2  Hz,  2H),  8.18  (d,  J=7.5  Hz,  1H),  7.44-7.59  (m,  3H),  7.23  (t,  J=7.7  Hz,  1H),  4.13  (d,  J=4.7  Hz,  4H),  3.84-3.93  (m,  4H),  3.83  (s,  2H),  2.84-3.03  (m,  4H),  2.64-2.83  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５０３．０（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
メシル酸塩は、当技術分野で公知の従来の化学を使用して、例えば化合物Ｂをメタンスルホン酸で処理することによって調製することができる。
【０１５０】
（実施例Ｃ）
｛［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝（２−メタンスルホニルエチル）メチルアミン
【化７８】
2018528942.tif 000080
ＭＰ−ＴＭＴでＰｄを除去した中間体７（１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノ）−１−（メチルスルホニル）エタン（１１６ｕＬ、０．９３ｍｍｏｌ、３当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）に室温で懸濁させた。混合物を１５分間撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた懸濁液を、一晩室温で撹拌した。次に、反応混合物を、０．５ＮのＮａＯＨ（８ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を５０％ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。残留物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解させ、基本的な分取ＬＣＭＳによって精製して、実施例Ｃを白色固体として得た（６７．３ｍｇ、４１％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.29  (br  s,  1H),  8.60-8.62  (m,  1H),  8.59  (d,  J=1.8  Hz,  1H),  8.18  (d,  J=7.6  Hz,  1H),  7.52-7.57  (m,  2H),  7.48-7.51  (m,  1H),  7.23  (t,  J=7.8  Hz,  1H),  4.08-4.17  (m,  4H),  3.86  (m,  4H),  3.77  (s,  2H),  3.42  (t,  J=6.9  Hz,  2H),  3.04  (s,  3H),  2.87  (t,  J=6.9  Hz,  2H),  2.22  (s,  3H).  
ＭＳ（ＥＳ＋）５２１．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５１】
（実施例Ｄ）
４−｛［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１λ４−チオモルホリン−１−オン
【化７９】
2018528942.tif 000081
中間体８（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）に、ジオキサン（１．３ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）中の６−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（３３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、完了するまで９５℃で２時間加熱した。次に、それを室温に冷却し、ブライン（２０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、１０ｍＬ）に溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（約１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ／ｇ、５当量）と共に一晩旋回させた。濾過したら、真空中で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）で精製すると、実施例Ｄが淡黄色固体として得られた（２６ｍｇ、３３％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.35  (br  s,  1H),  8.65  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  8.62  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  7.97  (dd,  J=11.6,  2.4  Hz,  1H),  7.46-7.57  (m,  2H),  7.34  (dd,  J=9.3,  1.8Hz,  1H),  4.05-4.21  (m,  4H),  3.77-3.92  (m,  6H),  2.84-3.05  (m,  4H),  2.66-2.84  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５２１．０（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５２】
（実施例Ｅ）
４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１λ４−チオモルホリン−１−オン
【化８０】
2018528942.tif 000082
中間体８（７３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１当量）に、ジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の５−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１３６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、３当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を９５℃で一晩加熱した。次に、混合物に、５−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１３６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、３当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２当量）を再充填し、次に９０℃で一晩再加熱した。次に、それを室温に冷却し、水（１５ｍＬ）を用いて分配し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）に溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（約３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ／ｇ、５当量）と共に一晩旋回させた。濾過したら、真空中で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）で精製すると、実施例Ｅが白色固体として得られた（３２．７ｍｇ、６７％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.29  (br.  s.,  1H),  8.62  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  8.56  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  7.43-7.52  (m,  2H),  6.97-7.09  (m,  1H),  6.75  (m,  1H),  4.02-4.14  (m,  4H),  3.76-3.88  (m,  6H),  2.83-3.01  (m,  4H),  2.65-2.82  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５２１．２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５３】
（実施例Ｆ）
４−｛［６−（モルホリン−４−イル）−４−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１λ４−チオモルホリン−１−オン
【化８１】
2018528942.tif 000083
中間体８（７５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１当量）に、ジオキサン（３ｍＬ）／水（０．７ｍＬ）中の４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（１１１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（５７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を、完了するまで９０℃で１時間加熱した。次に、それを室温に冷却し、水（１５ｍＬ）を用いて分配し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）に溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（約２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ／ｇ、５当量）と共に一晩旋回させた。濾過したら、真空中で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）で精製すると、実施例Ｆが白色固体として得られた（７３．６ｍｇ、７２％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.74  (br  s,  1H),  8.68  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.63  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.43  (d,  J=1.3  Hz,  1H),  7.85-7.91  (m,  1H),  7.76  (t,  J=2.6  Hz,  1H),  7.57-7.64  (m,  1H),  4.08-4.20  (m,  4H),  3.85-3.93  (m,  4H),  3.84  (s,  2H),  2.84-3.03  (m,  4H),  2.67-2.81  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５７０．９（１００％、［Ｍ］＋）。
【０１５４】
（実施例Ｇ）
１−イミノ−４−｛［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１λ６−チオモルホリン−１−オン
【化８２】
2018528942.tif 000084
中間体１０（０．０４４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．０２９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０３２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに入れた。エタノール（１ｍＬ）、トルエン（１．６ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、マイクロ波中で１２０℃において１時間加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製すると、実施例Ｇが収率５４％で得られた（０．０２８ｇ）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.27  (br  s,  1H),  8.64  (dd,  J=8.29,  2.07  Hz,  2H),  8.19  (d,  J=7.35  Hz,  2H),  7.47-7.48  (m,  3H),  7.23  (t,  J=7.72  Hz,  1H),  4.02-4.20  (m,  4H),  3.92  (s,  2H),  3.81-3.96  (m,  4H),  3.62  (br  s,  1H),  2.82-3.06  (m,  8H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５１８．２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５５】
（実施例Ｈ）
４−［（１Ｒ）−１−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］エチル］−１λ６−チオモルホリン−１，１−ジオン
【化８３】
2018528942.tif 000085
中間体１４（０．０６５ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．０４２ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１ｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０４５ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに入れた。エタノール（１ｍｌ）、トルエン（１．６ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、マイクロ波中で１２０℃において６０分間加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）で精製した後、ＥｔＯＡｃから結晶化させて、実施例Ｈを得た（０．０３２ｇ、４２％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.28  (br  s,  1H),  8.70  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.65  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  8.20  (d,  J=7.5  Hz,  1H),  7.47-7.57  (m,  3H),  7.23  (t,  J=7.7  Hz,  1H),  4.28  (q,  J=6.8  Hz,  1H),  3.99-4.20  (m,  4H),  3.82-3.92  (m,  4H),  3.06-3.17  (m,  4H),  2.82-3.05  (m,  4H),  1.52  (d,  J=6.8  Hz,  3H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５３３．２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５６】
（実施例Ｉ）
４−［（１Ｓ）−１−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］エチル］−１λ６−チオモルホリン−１，１−ジオン
【化８４】
2018528942.tif 000086
中間体１８（０．０４８ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．０４９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０３２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに入れた。エタノール（１ｍｌ）、トルエン（１．６ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、マイクロ波中で１２０℃において１時間加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）で精製した後、ＥｔＯＡｃから結晶化させて、実施例Ｉを得た（０．０２７ｇ、４８％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.27  (br  s,  1H),  8.68-8.72  (m,  1H),  8.65  (br  d,  J=1.9  Hz,  1H),  8.20  (d,  J=6.6  Hz,  1H),  7.46-7.57  (m,  3H),  7.23  (t,  J=7.7  Hz,  1H),  4.27  (q,  J=6.8  Hz,  1H),  4.09-4.18  (m,  4H),  3.82-3.92  (m,  4H),  3.07-3.16  (m,  4H),  2.82-3.05  (m,  4H),  1.53  (d,  J=6.8  Hz,  3H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５３３．２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５７】
（実施例Ｊ）
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエン
【化８５】
2018528942.tif 000087
中間体２３（０．０４２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．０４９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０３２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに入れた。エタノール（１ｍＬ）、トルエン（１．６ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、マイクロ波中で１２０℃において１時間加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃで溶出して精製した後、ＥｔＯＨから結晶化させて、実施例Ｊを得た（０．０３７ｇ、７４％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.27  (br  s,  1H),  8.61  (s,  2H),  8.18  (d,  J=7.4  Hz,  1H),  7.46-7.57  (m,  3H),  7.23  (t,  J=7.7  Hz,  1H),  4.13  (br  d,  J=4.3  Hz,  4H),  3.97  (s,  2  H),  3.87  (br  s,  4H),  3.78  (br  s,  1  H),  3.52  (br  s,  1H),  3.13  (br  d,  J=9.4  Hz,  2H),  2.74-2.89  (m,  2H),  2.15-2.26  (m,  1H),  1.72  (br  d,  J=10.2  Hz,  1H).
ＭＳ（ＥＳ＋）４９９．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５８】
（実施例Ｋ）
（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−２λ６−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，２−ジオン
【化８６】
2018528942.tif 000088
中間体２６（０．０４５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．０４９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０３２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに入れた。エタノール（１ｍＬ）、トルエン（１．６ｍＬおよび水（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、マイクロ波中で１２０℃において１時間加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、さらなるカラムによって１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製した後、ＥｔＯＡｃから再結晶化させて、実施例Ｋを収率６０％で得た（０．０３２ｇ）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.27  (br  s,  1H),  8.64  (s,  2H),  8.19  (d,  J=7.5  Hz,  1H),  7.52  (m,  3H),  7.23  (t,  J=7.7  Hz,  1H),  4.13  (m,  4H),  4.03  (s,  2H),  3.87  (m,  4H),  3.78  (m,  2H),  3.39  (m,  1H),  3.17  (m,1H),  3.05  (m,  2H),  2.35  (m,  2H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５３０．２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５９】
（実施例Ｌ）
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−５−｛［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イウム−２−オレート
【化８７】
2018528942.tif 000089
中間体２９（０．０４３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．０４９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０３２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに入れた。エタノール（１ｍＬ）、トルエン（１．６ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、マイクロ波中で１２０℃において１時間加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって真空中で除去した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、さらなるカラムによって２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出した後、さらなるカラムによって１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製すると、実施例Ｌが収率８５％で得られた（０．０４４ｇ）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.27  (br  s,  1H),  8.58  (br  s,  2H),  8.18  (d,  J=7.5  Hz,  1H),  7.47-7.57  (m,  3H),  7.23  (t,  J=7.4  Hz,  1H),  4.13  (br  s,  4H),  3.60  -  3.90  (m,  9  H),  3.00  (br  dd,  J=11.9,  5.3  Hz,  1H),  2.26  (br  s,  2H),  2.15  (br  d,  J=13.56  Hz,  1H),  1.75  (br  d,  J=11.87  Hz,  1H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５１５．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６０】
（実施例Ｍ）
４−｛［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−チア−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１λ６−チオモルホリン−１，１−ジオン
【化８８】
2018528942.tif 000090
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、３００ｍＬ）中の中間体３６（５００ｍｇ）およびＭＰ−ＴＭＴ樹脂（１．７７ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で一晩旋回させて、パラジウム汚染物質を除去した。次に、溶液を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、３１０ｍｇの中間体３６を得た。無水ＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍＬ）中、ある分量の中間体３６（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、チオモルホリン１，１−ジオキシド（９８．０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０６ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜４９：１）を使用して精製すると、実施例Ｍが白色固体として得られた（３１．８ｍｇ、２５％）。
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)  δH:  11.33  (br.  s,  1H),  8.82-8.89  (m,  1H),  8.28  (d,  J=7.5  Hz,  1H),  7.50-7.62  (m,  3H),  7.25  (t,  J=7.8  Hz,  1H),  4.01-4.14  (m,  4H),  3.98  (s,  2H),  3.80-3.92  (m,  4H),  3.10-3.21  (m,  4H),  2.93-3.05  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５３５．０（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）、５５７．０（１５％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１６１】
（実施例Ｎ）
４−［６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）メチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン
【化８９】
2018528942.tif 000091
中間体８（１１７ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２−オキソインドリン−４−イル）ボロン酸ピナコールエステル（１５２ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、２．０当量）、炭酸ナトリウム（５８．９ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３９．０ｍｇ、０．０５５６ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を含有するマイクロ波バイアルに、１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）を添加した。懸濁液を、マイクロ波反応器中で９０℃において１時間撹拌し、次に室温に冷却した。追加の分量のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９．５ｍｇ、０．０２７８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を、マイクロ波中で９０℃においてさらに１時間加熱した。冷却したら、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）で精製した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、１５ｍＬ）に再溶解させ、予め洗浄したＭＰ−ＴＭＴ樹脂（２００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、Ｐｄに対して３当量）と共に室温で１７時間旋回させた。溶液を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、１００ｍＬ）で洗浄して、実施例Ｎを濁った白色の固体として得た（７９．７ｍｇ、５５％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  10.49  (s,  1H),  8.62  (br  s,  2H),  8.02  (d,  J=8.1  Hz,  1H),  7.34  (t,  J=7.8  Hz,  1H),  6.95  (d,  J=7.5  Hz,  1H),  4.04-4.18  (m,  4H),  3.99  (s,  2H),  3.73-3.93  (m,  6H),  2.85-3.06  (m,  4H),  2.66-2.84  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５１９．２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）、５４１．２（１２％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１６２】
（実施例Ｏ）
４−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１λ４−チオモルホリン−１−オン
【化９０】
2018528942.tif 000092
中間体８（７１．２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、中間体３７（８２．９ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、２．０当量）、炭酸ナトリウム（３５．８ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２３．７ｍｇ、０．０３３８ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を含有するマイクロ波バイアルに、１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。懸濁液を、マイクロ波反応器中で９０℃において２時間撹拌し、次に９０℃で熱的に１８時間撹拌した。冷却したら、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＭＰ−ＴＭＴ樹脂（２００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、Ｐｄに対して６当量）を添加し、混合物を室温で４時間旋回させた。溶液を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜６：１）で精製して、実施例Ｏを黄色固体として得た（５３．５ｍｇ、６３％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  8.60  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.55  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  7.56  (d,  J=7.9  Hz,  1H),  7.05  (t,  J=7.8  Hz,  1H),  6.60  (d,  J=7.5  Hz,  1H),  5.62  (br  s,  1H),  4.02-4.14  (m,  4H),  3.72-3.91  (m,  6H),  3.43-3.54  (m,  4H),  2.67-2.98  (m,  8H).
ＭＳ（ＥＳ＋）２５３．２（１００％、［Ｍ＋２Ｈ］２＋）、５０５．２（４５％、［Ｍ＋Ｈ］＋）、５２７．２（７％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１６３】
（実施例Ｐ）
４−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２，４，６，１０，１２−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１λ４−チオモルホリン−１−オン
【化９１】
2018528942.tif 000093
中間体８（６３．８ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、１．０当量）、中間体３８（７７．８ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、炭酸ナトリウム（３２．０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２１．２ｍｇ、０．０３０２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を含有するマイクロ波バイアルに、１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。懸濁液を９０℃で２１時間撹拌し、次に室温に冷却した。追加の分量のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０．６ｍｇ、０．０１５１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加し、反応を１００℃で６時間撹拌した。冷却したら、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜７：１）で精製した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、１０ｍＬ）に再溶解させ、予め洗浄したＭＰ−ＴＭＴ樹脂（２００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、Ｐｄに対して５当量）と共に室温で１６時間旋回させた。溶液を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜１６：１）で２回目の精製を行って、実施例Ｐを白色固体として得た（２４．１ｍｇ、３１％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.02  (br  s,  1H),  8.62  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.52  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  7.36  (d,  J=8.1  Hz,  1H),  7.28  (t,  J=2.7  Hz,  1H),  7.03  (d,  J=8.3  Hz,  1H),  6.36-6.43  (m,  1H),  4.05  (d,  J=4.5  Hz,  4H),  3.82  (br  s,  6H),  2.82-3.00  (m,  4H),  2.65-2.81  (m,  4H),  2.44  (s,  3H).
ＭＳ（ＥＳ＋）２５９．１（１００％、［Ｍ＋２Ｈ］２＋）、５１７．０（５５％、［Ｍ＋Ｈ］＋）、５３９．０（７％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１６４】
（実施例Ｑ）
４−｛［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１λ４−チオモルホリン−１−オン
【化９２】
2018528942.tif 000094
中間体８（６９．６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１．０当量）、中間体３９（８６．２ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、２．０当量）、炭酸ナトリウム（３５．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２３．２ｍｇ、０．０３３０ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を含有するマイクロ波バイアルに、１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。懸濁液を９０℃で１８時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、３０ｍＬ）に再溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（４００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、Ｐｄに対して１３当量）と共に室温で２２時間旋回させた。溶液を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜１２：１）、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０：０〜４：５：１）で２回精製して、実施例Ｑをクリーム色固体として得た（６６．０ｍｇ、７７％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.78  (br.  s.,  1H),  8.56-8.67  (m,  2H),  8.17  (dd,  J=8.4,  5.0  Hz,  1H),  7.58-7.65  (m,  1H),  7.55  (t,  J=2.6  Hz,  1H),  7.06  (dd,  J=10.8,  8.4  Hz,  1H),  4.07-4.20  (m,  4H),  3.76-3.94  (m,  6H),  2.84-3.04  (m,  4H),  2.67-2.83  (m,  4H).
19F  NMR  (282MHz,  DMSO-d6)  δF:  -131.07  -  -130.99  (m,  1F).
ＭＳ（ＥＳ＋）５２０．９（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）、５４２．９（１０％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１６５】
（実施例Ｒ）
４−［６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）メチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化９３】
2018528942.tif 000095
中間体８（６７．８ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、中間体４０（８６．１ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、２．０当量）、炭酸ナトリウム（３４．０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２２．５ｍｇ、０．０３２１ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を含有するマイクロ波バイアルに、１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。懸濁液を９０℃で１６時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を使用して精製した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、１０ｍＬ）に再溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（２００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、Ｐｄに対して７当量）と共に室温で一晩旋回させた。溶液を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜１３：１）で２回目の精製を行って、実施例Ｒを白色固体として得た（７．１５ｍｇ、８％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.88  (br.  s.,  1H),  8.69  (s,  1H),  8.64  (s,  1H),  8.42  (d,  J=1.3  Hz,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.79-7.85  (m,  1H),  7.58-7.71  (m,  1H),  4.07-4.23  (m,  4H),  3.78-3.97  (m,  6H),  2.86-3.03  (m,  4H),  2.67-2.82  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）２６４．５（１００％、［Ｍ＋２Ｈ］２＋）、５２８．０（８０％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６６】
（実施例Ｓ）
４−｛［６−（モルホリン−４−イル）−４−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２，４，６，１０，１２−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１λ４−チオモルホリン−１−オン
【化９４】
2018528942.tif 000096
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の中間体４１（６８．４ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、１−オキシドチオモルホリン塩酸塩（４５．６ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、２．０当量）および酢酸ナトリウム（２４．０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、得られた懸濁液を４２℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６２．１ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。追加の分量の酢酸ナトリウム（１２．０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−オキシドチオモルホリン塩酸塩（２２．８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１．１ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を４０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却したら、反応を、１ＭのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、次にＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜１３：１）を使用して精製した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、１０ｍＬ）に再溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（１５７ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）と共に室温で一晩旋回させた。溶液を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜１２：１）で２回目の精製を行って、実施例Ｓを白色固体として得た（３７．６ｍｇ、４５％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  12.47  (s,  1H),  8.54-8.67  (m,  2H),  8.28  (dd,  J=7.4,  0.8  Hz,  1H),  7.98  (s,  1H),  7.64  (d,  J=8.1  Hz,  1H),  7.40-7.52  (m,  1H),  4.08-4.19  (m,  4H),  3.81-3.92  (m,  6H),  2.86-3.02  (m,  4H),  2.68-2.80  (m,  4H).
19F  NMR  (282MHz,  DMSO-d6)  δF:  -58.8  (s,  3F).
ＭＳ（ＥＳ＋）５７１．０（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６７】
（実施例Ｔ）
４−｛［４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２，４，６，１０，１２−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１λ４−チオモルホリン−１−オン
【化９５】
2018528942.tif 000097
ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）の混合物中の中間体４５（１７２ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、３．０当量）の懸濁液を、５０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、追加のＭｅＯＨ（１ｍＬ）および炭酸カリウム（３７．３ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を５５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）を使用して精製すると、実施例Ｔが白色固体として得られた（８７．８ｍｇ、６１％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.36  (br.  s.,  1H),  8.63  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  8.53  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  7.48  (d,  J=8.7  Hz,  1H),  7.41  (t,  J=2.6  Hz,  1H),  7.21  (d,  J=8.5  Hz,  1H),  6.32  (br  s,  1H),  3.97-4.14  (m,  4H),  3.74-3.89  (m,  6H),  2.83-3.00  (m,  4H),  2.64-2.80  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）２６９．１（１００％、［Ｍ＋２Ｈ］２＋）、５３７．２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６８】
（実施例Ｕ）
４−｛［４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２，４，６，１０，１２−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１λ４−チオモルホリン−１−オン
【化９６】
2018528942.tif 000098
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中の実施例Ｔ（２９．８ｍｇ、０．０５５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を含有するマイクロ波バイアルに、トリエチルシラン（３５．５μＬ、０．２２２ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、反応物を５０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却したら、混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）を使用し、次にＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０：０〜５：４：１）を使用して２回精製すると、実施例Ｕが濁った白色の固体として得られた（１６．０ｍｇ、５３％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  8.62  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.53  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  7.05  (d,  J=8.3  Hz,  1H),  6.53  (d,  J=8.3  Hz,  1H),  5.75  (s,  1H),  3.97-4.11  (m,  4H),  3.81  (d,  J=4.1  Hz,  6H),  3.43  (t,  J=8.4  Hz,  2H),  2.81-2.99  (m,  6H),  2.64-2.79  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）２７０．２（１００％、［Ｍ＋２Ｈ］２＋）、５３９．２（３０％、［Ｍ＋Ｈ］＋）、５６１．２（１０％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１６９】
（実施例Ｖ）
４−｛［４−（５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２，４，６，１０，１２−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１λ４−チオモルホリン−１−オン
【化９７】
2018528942.tif 000099
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中の実施例Ｐ（３２．５ｍｇ、０．０６２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を含有するマイクロ波バイアルに、トリエチルシラン（４０．２μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、反応物を５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却したら、１ＭのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加し、その後、混合物を追加の１ＭのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０：０〜６：４：１）を使用して精製すると、実施例Ｖが濁った白色の固体として得られた（２４．１ｍｇ、７４％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  8.61  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.51  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  6.84  (d,  J=8.1  Hz,  1H),  6.48  (d,  J=7.9  Hz,  1H),  5.37  (br  s,  1H),  4.02  (d,  J=4.5  Hz,  4H),  3.81  (d,  J=3.8  Hz,  6H),  3.33-3.43  (m,  2H),  2.79-3.01  (m,  6H),  2.61-2.79  (m,  4H),  2.17  (s,  3H).
ＭＳ（ＥＳ＋）２６０．２（５０％、［Ｍ＋２Ｈ］２＋）、５１９．２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７０】
（実施例Ｗ）
４−［６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）メチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２，４，６，１０，１２−ヘキサエン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化９８】
2018528942.tif 000100
中間体８（７１．８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１．０当量）、中間体４８（９８．１ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、２．０当量）、炭酸ナトリウム（３６．０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２３．９ｍｇ、０．０３４０ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を含有するマイクロ波バイアルに、１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。懸濁液を９０℃で１６時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空中で濃縮した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）に再溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（２００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、Ｐｄに対して６当量）と共に室温で４時間旋回させた後、溶液を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を使用して１回精製し、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を使用して精製した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、１５ｍＬ）中、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（１２０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、Ｐｄに対して４当量）と共に２回目の旋回を室温で一晩行った。溶液を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、実施例Ｗを濁った白色の固体として得た（６２．２ｍｇ、６９％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.78  (br.  s.,  1H),  8.50-8.78  (m,  2H),  7.61-7.71  (m,  2H),  7.55-7.60  (m,  1H),  7.14-7.22  (m,  1H),  4.12-4.22  (m,  4H),  3.77-4.06  (m,  6H),  2.63-3.08  (m,  8H).
ＭＳ（ＥＳ＋）２６４．７（６０％、［Ｍ＋２Ｈ］２＋）、５２８．２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７１】
（実施例Ｘ）
４−［６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）メチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化９９】
2018528942.tif 000101
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中の実施例Ｗ（２９．７ｍｇ、０．０５６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を含有するマイクロ波バイアルに、トリエチルシラン（１８．０μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応物を５０℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却したら、追加のトリエチルシラン（１８．０μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。４０℃までわずかに冷却した後、１ＭのＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を添加し、その後、混合物を追加の１ＭのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＬＣＭＳ分析によって、水相中に実施例Ｘが存在することが示され、それを次に真空中で濃縮し、有機抽出物と再び組み合わせた。逆相シリカゲルクロマトグラフィーによってＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（１：０〜４：１）を使用して精製すると、実施例Ｘが濁った白色の固体として得られた（６．５２ｍｇ、２１％）。
1H  NMR  (300MHz,  D2O)  δH:  8.32  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  8.17  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  7.56-7.69  (m,  2H),  7.29-7.46  (m,  2H),  4.03-4.14  (m,  4H),  3.89-3.98  (m,  4H),  2.99  (s,  2H),  2.55-2.76  (m,  6H),  2.30-2.48  (m,  2H).
ＭＳ（ＥＳ＋）２７４．２（６０％、［Ｍ＋２Ｈ］２＋）、５４７．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７２】
（実施例Ｙ）
４−｛［６−（モルホリン−４−イル）−４−［５−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−イル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２，４，６，１０，１２−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１λ４−チオモルホリン−１−オン
【化１００】
2018528942.tif 000102
中間体８（５２．７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、中間体５２（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸ナトリウム（１３．２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１７．５ｍｇ、０．０２４９ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を含有するマイクロ波バイアルに、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）を添加した。懸濁液を９０℃で１６時間撹拌し、次に室温に冷却し、中間体５２（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸ナトリウム（１３．２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８．７ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を再充填した。９０℃でさらに６．５時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜２４：１）を使用して精製した。次に、生成物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（５１．８ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に再溶解させ、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、体積１５ｍＬにし、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（２００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、Ｐｄに対して９当量）と共に室温で３時間旋回させた。溶液を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜２４：１）を使用して精製すると、実施例Ｙが黄色固体として得られた（２８．６ｍｇ、４１％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.02  (br  s,  1H),  8.61  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  8.50  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  7.39  (d,  J=8.7  Hz,  1H),  7.30  (t,  J=2.6  Hz,  1H),  6.93  (d,  J=8.7  Hz,  1H),  6.24-6.39  (m,  1H),  4.31  (spt,  J=6.1  Hz,  1H),  3.96-4.13  (m,  4H),  3.67-3.91  (m,  6H),  2.81-3.02  (m,  4H),  2.61-2.79  (m,  4H),  1.13  (d,  J=6.2  Hz,  6H).
ＭＳ（ＥＳ＋）２８１．２（１００％、［Ｍ＋２Ｈ］２＋）、５６１．２（８０％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７３】
（実施例Ｚ）
４−｛［６−（モルホリン−４−イル）−４−［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−４−イル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２，４，６，１０，１２−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１λ４−チオモルホリン−１−オン
【化１０１】
2018528942.tif 000103
中間体８（２９．６ｍｇ、０．０７０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸ナトリウム（７．４ｍｇ、０．０７０２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９．８ｍｇ、０．０１４０ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を含有するマイクロ波バイアルに、中間体５４（３０．０ｍｇ、０．０７０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）溶液を添加した後、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）を添加した。懸濁液を９０℃で２．５時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜６：１）を使用して精製した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（１００ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、Ｐｄに対して８当量）と共に室温で１８時間旋回させた。溶液を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。生成物（２４．７ｍｇ、０．０３５９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）に溶解させ、次に炭酸カリウム（１５．０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を５５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に再溶解させた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜１３：１）を使用して精製すると、実施例Ｚが白色固体として得られた（１６．１ｍｇ、３９％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.46  (br  s,  1H),  8.63  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.52  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  7.57  (dd,  J=8.8,  0.7  Hz,  1H),  7.51  (t,  J=2.7  Hz,  1H),  7.17  (dd,  J=8.8,  1.0  Hz,  1H),  6.64  (t,  J=2.0  Hz,  1H),  3.96-4.16  (m,  4H),  3.72-3.87  (m,  6H),  2.82-3.00  (m,  4H),  2.64-2.79  (m,  4H).  19F  NMR  (282MHz,  DMSO-d6)  δF:  -55.56  (s,  3F).
ＭＳ（ＥＳ＋）２９４．２（１００％、［Ｍ＋２Ｈ］２＋）、５８７．１（７０％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７４】
（実施例ＡＡ）
４−｛［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１λ６，４−チアゼパン−１，１−ジオン
【化１０２】
2018528942.tif 000104
無水ＤＣＥ（４ｍＬ）中の中間体７（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、１λ ，４−チアゼパン−１，１−ジオン塩酸塩（４６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４当量）およびＮａＯＡｃ（２０．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４当量）をＡｒ（ｇ）下で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応混合物を室温で７時間にわたってさらに撹拌した。次に、それを飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１ｍＬ）でクエンチし、室温で一晩撹拌した。層を、相分離機を使用して分離し、有機物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）中、ＭＰ−ＴＭＴを用いて２時間にわたってＰｄを除去した。濾過した後、溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＬＣＭＳによって精製して、実施例ＡＡを白色固体として得た（１．５８ｍｇ、５％）。
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.28  (br  s,  1H),  8.66  (s,  2H),  8.18  (d,  J=7.3  Hz,  1H),  7.46-7.58  (m,  3H),  7.23  (t,  J=7.8  Hz,  1H),  4.10-4.18  (m,  4H),  3.98  (s,  2H),  3.83-3.90  (m,  4H),  3.23-3.31  (m,  4H),  2.94-3.01  (m,  2H),  2.89  (t,  J=6.2  Hz,  2H),  1.91-1.99  (m,  2H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５３３．５（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７５】
（実施例ＡＢ）
６−｛［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−２λ６−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２，２−ジオン
【化１０３】
2018528942.tif 000105
無水ＤＣＥ（４ｍＬ）中の中間体７（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、２λ −チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２，２−ジオン（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２当量）をＡｒ（ｇ）下で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応混合物を室温で７時間にわたってさらに撹拌した。次に、それを飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１ｍＬ）でクエンチし、室温で一晩撹拌した。層を、相分離機を使用して分離し、有機物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）中、ＭＰ−ＴＭＴを用いて２時間にわたってＰｄを除去した。濾過した後、溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＬＣＭＳによって精製して、実施例ＡＢを白色固体として得た（１．４９ｍｇ、５％）。
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.28  (br  s,  1H),  8.52-8.60  (m,  2H),  8.18  (d,  J=7.3  Hz,  1H),  7.47-7.57  (m,  3H),  7.23  (t,  J=7.8  Hz,  1H),  4.36  (m,  4H),  4.10-4.17  (m,  4H),  3.78-3.91  (m,  6H),  3.44  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５３１．５（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７６】
（実施例ＡＣ）
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１，３−チアゾリジン−３−イル）メチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化１０４】
2018528942.tif 000106
無水ＤＣＥ（４ｍＬ）中の中間体７（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、１，３−チアゾリジン（２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、４当量）をＡｒ（ｇ）下で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応混合物を室温で７時間にわたってさらに撹拌した。次に、それを飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１ｍＬ）でクエンチし、室温で一晩撹拌した。層を、相分離機を使用して分離し、有機物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）中、ＭＰ−ＴＭＴを用いて２時間にわたってＰｄを除去した。濾過した後、溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＬＣＭＳによって精製して、実施例ＡＣを白色固体として得た（４．６９ｍｇ、１７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）４７３．２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７７】
（実施例ＡＤ）
｛［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝（２−メタンスルホニルエチル）アミン
【化１０５】
2018528942.tif 000107
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＭＰ−ＴＭＴでＰｄを除去した中間体７（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で２−メタンスルホニルエタン−１−アミン（２３ｕＬ、０．２３ｍｍｏｌ、３当量）、Ｅｔ３Ｎ（３５ｕＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３．３当量）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（４４ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ、２当量）をＡｒ（ｇ）下で添加した。反応混合物を最大５０℃で一晩加熱した。０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応混合物を室温に温めた。次に、それを１ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）で洗浄した。層を、相分離機を使用して分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出し、有機物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＬＣＭＳによって精製すると、実施例ＡＤが白色固体として得られた（９ｍｇ、２４％）。
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.29  (br  s,  1H),  8.57-8.74  (m,  2H),  8.18  (d,  J=7.3  Hz,  1H),  7.43-7.62  (m,  3H),  7.23  (t,  J=7.7  Hz,  1H),  4.06-4.22  (m,  5H),  3.97  (br  s,  2H),  3.80-3.90  (m,  4H),  3.25-3.31  (m,  1H),  3.16  (d,  J=5.3  Hz,  1H),  3.04  (s,  3H),  2.95  (t,  J=6.6  Hz,  2H).  
ＭＳ（ＥＳ＋）５０７．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７８】
（実施例ＡＥ）
［２−（エタンスルホニル）エチル］（｛［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝）メチルアミン
【化１０６】
2018528942.tif 000108
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＭＰ−ＴＭＴでＰｄを除去した中間体７（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で［２−（エタンスルホニル）エチル］（メチル）アミン（３２ｕＬ、０．２３ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３当量）をＡｒ（ｇ）下で添加した。混合物を、一晩室温で撹拌した。次に、混合物を０．５ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）で洗浄した。層を、相分離機を使用して分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出し、有機物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＬＣＭＳによって精製すると、実施例ＡＥが白色固体として得られた（２１．５ｍｇ、５４％）。
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.29  (br  s,  1H),  8.49-8.70  (m,  2H),  8.18  (d,  J=7.3  Hz,  1H),  7.43-7.61  (m,  3H),  7.22  (t,  J=7.7  Hz,  1H),  4.13  (m,  4H),  3.81-3.95  (m,  4H),  3.78  (s,  2H),  3.39  (t,  J=6.8  Hz,  2H),  3.17  (q,  J=7.5  Hz,  2H),  2.87  (t,  J=6.8  Hz,  2H),  2.23  (s,  3H),  1.25  (t,  J=7.5  Hz,  3H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５３４．９（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７９】
（実施例ＡＦ）
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（チオモルホリン−４−イル）メチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化１０７】
2018528942.tif 000109
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＭＰ−ＴＭＴでＰｄを除去した中間体７（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温においてＡｒ（ｇ）下でチオモルホリン（２３ｕＬ、０．２３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を、一晩室温で撹拌した。次に、混合物を０．５ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）で洗浄した。層を、相分離機を使用して分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出し、有機物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＬＣＭＳによって精製すると、実施例ＡＦが白色固体として得られた（５．１ｍｇ、１４％）。
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.30  (br  s,  1H),  8.53-8.64  (m,  2H),  8.18  (d,  J=7.6  Hz,  1H),  7.46-7.60  (m,  3H),  7.23  (t,  J=7.8  Hz,  1H),  4.07-4.20  (m,  4H),  3.82-3.92  (m,  4H),  3.77  (s,  2H),  2.59-2.77  (m,  8H).
ＭＳ（ＥＳ＋）４８６．９（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８０】
（実施例ＡＧ）
４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１λ４−チオモルホリン−１−オン
【化１０８】
2018528942.tif 000110
中間体８（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）に、ジオキサン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の中間体５５（９４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（５８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を、完了するまでマイクロ波中で９０℃において２時間加熱した。次に、それを室温に冷却し、水（１５ｍＬ）を用いて分配し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）に溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（約２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ／ｇ、５当量）と共に一晩旋回させた。濾過したら、真空中で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）で精製すると、実施例ＡＧが淡黄色固体として得られた（７２ｍｇ、７６％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.08  (s,  1H),  8.57-8.66  (m,  2H),  8.11  (dd,  J=7.5,  0.8  Hz,  1H),  7.40  (d,  J=7.9  Hz,  1H),  7.21  (s,  1H),  7.12  (t,  J=7.7  Hz,  1H),  4.07-4.19  (m,  4H),  3.80-3.92  (m,  6H),  2.85-3.04  (m,  4H),  2.66-2.83  (m,  4H),  2.47-2.48  (m,  3H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５１７．２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８１】
（実施例ＡＨ）
４−｛［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１λ４−チオモルホリン−１−オン
【化１０９】
2018528942.tif 000111
中間体８（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）に、ジオキサン（３ｍＬ）／水（０．７ｍＬ）中の中間体５６（９７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（５７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を、完了するまで９０℃で１８時間加熱した。次に、それを室温に冷却し、水（１５ｍＬ）を用いて分配し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）に溶解させ、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（約２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ／ｇ、５当量）と共に一晩旋回させた。濾過したら、真空中で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）で精製すると、生成物ＡＨが淡褐色固体として得られた（７２ｍｇ、７６％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.00  (br  s,  1H),  8.61  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.51  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  7.42  (d,  J=8.7  Hz,  1H),  7.30  (t,  J=2.6  Hz,  1H),  7.00  (d,  J=8.7  Hz,  1H),  6.23-6.29  (m,  1H),  3.98-4.09  (m,  4H),  3.78-3.85  (m,  6H),  3.77  (s,  3H),  2.81-3.01  (m,  4H),  2.62-2.80  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５３３．２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８２】
（実施例ＡＩ）
４−｛［４−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１λ４−チオモルホリン−１−オン
【化１１０】
2018528942.tif 000112
ＴＦＡ（１ｍＬ）中の実施例ＡＨ（２０．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（２４ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ、４当量）を０℃においてＡｒ（ｇ）下で添加した。次に、反応混合物を最大５０℃で１時間加熱した。冷却したら、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、次にＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）に分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１＋ＭｅＯＨ中ＮＨ３）で精製すると、実施例ＡＩが淡黄色固体として得られた（１３．５ｍｇ、６６％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  8.60  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.52  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  6.70  (d,  J=8.5  Hz,  1H),  6.52  (d,  J=8.5  Hz,  1H),  5.23  (br  s,  1H),  3.95-4.07  (m,  4H),  3.73-3.85  (m,  6H),  3.61  (s,  3H),  3.33-3.40  (m,  2H),  2.82-3.01  (m,  4H),  2.64-2.82  (m,  6H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５３５．２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８３】
（実施例ＡＪ）
４−｛［４−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１λ４−チオモルホリン−１−オン
【化１１１】
2018528942.tif 000113
中間体８（７３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）に、中間体５７（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２４ｍｇ、３５μｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した後、１，４−ジオキサン−水（４：１、１．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を、９５℃で２時間加熱した。次に、それを室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１２．５％ｗ／ｗ、２０ｍＬ）に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液から、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（約１５６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ／ｇ、１当量）で一晩にわたってＰｄを除去した。樹脂を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜５：１）で精製して、実施例ＡＪを淡黄色から灰色の固体として得た（５０ｍｇ、５６％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.07  (br  s,  1H),  8.61  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.56  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  7.68  (dd,  J=7.3,  0.8  Hz,  1H),  7.49  (dd,  J=8.1,  1.7  Hz,  1H),  7.42  (t,  J=2.6  Hz,  1H),  7.25  (t,  J=7.8  Hz,  1H),  4.05-4.17  (m,  4H),  3.83  (br.  s.,  6H),  2.66-3.01  (m,  8H).    19F  NMR  (282MHz,  DMSO-d6)  δF:  -163.3  (m,  1H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５２１．０（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８４】
（実施例ＡＫ）
４−｛［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−チア−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２，４，６，１０，１２−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１λ４−チオモルホリン−１−オン
【化１１２】
2018528942.tif 000114
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体３６（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、チオモルホリン−１−オキシド塩酸塩（１１２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）および酢酸ナトリウム（５９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を２時間加熱還流させ、室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）を一度に添加した。室温で１６時間経過した後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物（１５７ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）で精製して、実施例ＡＫを淡黄色固体として得た（９１ｍｇ、７３％）。
1H  NMR  (DMSO-d6)  δH:  11.32  (br  s,  1H),  8.83  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  8.71  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  8.28  (d,  J=7.5  Hz,  1H),  7.43-7.66  (m,  3H),  7.26  (t,  J=7.7  Hz,  1H),  3.97-4.13  (m,  4H),  3.79-3.93  (m,  6H),  2.94  (五重線,  J=10.3  Hz,  4H),  2.66-2.83  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
（実施例ＡＬ）
４−｛［４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１λ４−チオモルホリン−１−オン
【化１１３】
2018528942.tif 000115
中間体８（６６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）に、中間体５８（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２２ｍｇ、３１μｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（３３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した後、１，４−ジオキサン−水（４：１、１．６ｍＬ）を添加した。反応混合物を、９５℃で４時間加熱した。次に、それを室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１２．５％ｗ／ｗ、２０ｍＬ）に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液から、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（約１４１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ／ｇ、１当量）で５時間にわたってＰｄを除去した。樹脂を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）で精製して、実施例ＡＬを濁った白色の固体として得た（５３ｍｇ、６６％）。
1H  NMR  (DMSO-d6)  δH:  10.94  (br  s,  1H),  8.62  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.54  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  7.44  (dd,  J=8.0,  1.0  Hz,  1H),  7.28  (dd,  J=7.2,  0.9  Hz,  1H),  7.08-7.20  (m,  2H),  4.00-4.12  (m,  4H),  3.72-3.90  (m,  6H),  2.83-3.02  (m,  4H),  2.61-2.82  (m,  4H),  2.02  (d,  J=0.9  Hz,  3H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
（実施例ＡＭ）
４−｛［４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−１２−イル］メチル｝−１λ４−チオモルホリン−１−オン
【化１１４】
2018528942.tif 000116
中間体８（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）に、中間体５９（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８ｍｇ、２５μｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した後、１，４−ジオキサン−水（４：１、１．２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、９５℃で４．６時間加熱した。次に、それを室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１２．５％ｗ／ｗ、２０ｍＬ）に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液から、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（約１１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ／ｇ、１当量）で一晩にわたってＰｄを除去した。樹脂を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）で精製して、実施例ＡＭを薄褐色固体として得た（５ｍｇ、８％）。
1H  NMR  (DMSO-d6)  δH:  11.42  (br  s,  1H),  8.66  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.62  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.14  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  7.47-7.61  (m,  3H),  4.08-4.20  (m,  4H),  3.85-3.94  (m,  4H),  3.84  (s,  2H),  2.84-3.02  (m,  4H),  2.65-2.84  (m,  4H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
（実施例ＡＮ）
４−［６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）メチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化１１５】
2018528942.tif 000117
中間体８（７９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）に、中間体６０（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２６ｍｇ、３７μｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した後、１，４−ジオキサン−水（４：１、１．９ｍＬ）を添加した。反応混合物を、９５℃で２．５時間加熱した。次に、それを室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１２．５％ｗ／ｗ、２０ｍＬ）に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液から、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（約１７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ／ｇ、１当量）で一晩にわたってＰｄを除去した。樹脂を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）で精製して、実施例ＡＮを薄褐色固形として得た（１０ｍｇ、１０％）。
1H  NMR  (DMSO-d6)  δH:  12.39  (br  s,  1H),  8.68  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.61  (d,  J=2.3  Hz,  1H),  8.38  (d,  J=2.8  Hz,  1H),  7.94  (dd,  J=7.3,  0.9  Hz,  1H),  7.67  (dd,  J=8.1,  0.9  Hz,  1H),  7.41  (t,  J=7.8  Hz,  1H),  4.05-4.20  (m,  4H),  3.75-3.93  (m,  6H),  2.65-3.03  (m,  8H).
ＭＳ（ＥＳ＋）５２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
生物学的データ
Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨにおいて非放射測定ＡＤＰ−ＧｌｏＴＭアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉ、ＵＳＡ）を使用してＫｉを決定するか、またはＲｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＣｏｒｐにおいてＨＴＲＦ生化学アッセイを使用してＩＣ５０を決定することによって、クラスＩのＰＩ３Ｋアイソフォームに対する生化学的活性を確認した。
【表１−１】
2018528942.tif 000118
【表１−２】
2018528942.tif 000119
【表２】
2018528942.tif 000120
【０１８９】
げっ歯類の薬物動態比較データ
本発明の化合物は、高いバイオアベイラビリティおよび/または低いクリアランスなどの改善された薬物動態パラメーターを有することが示されている（以下、マウスのデータ）。
【０１９０】
（実施例Ｂ）
以下のプロトコールを使用して、経口バイオアベイラビリティおよびクリアランスを決定し、その結果を以下に示す。
・種＝雄性マウス；
・株＝Ｂａｌｂ／ｃ；
・１８匹の雄性マウスを、各群が９匹のマウスを含む、グループ１（３ｍｇ／ｋｇ；ｉ．ｖ．）、グループ２（１０ｍｇ／ｋｇ；ｐ．ｏ．）の２群に分割した；
・血液試料（およそ６０μＬ）を、試料が、投与前、０．０８時間後、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後および２４時間後（ｉ．ｖ．）、ならびに投与前、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後および２４時間後（ｐ．ｏ．）に得られるように、軽いイソフルラン麻酔剤の下で眼窩後神経叢（retro  orbital  plexus）から収集した；
・血液試料を、抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを含有している、ラベルを付したマイクロ遠心管に、各時点、１組３匹のマウスから収集した；
・血漿試料を、全血の遠心分離によって分離し、生物分析まで−７０℃未満で保存した；
・すべての試料を、アセトニトリル（ＡＣＮ）を使用するタンパク質沈殿による分析のために処理し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法の目的のためにフィット（fit）を用いて分析した（ＬＬＯＱ：２．０２ｎｇ／ｍＬ）；
・薬物動態パラメーターを、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン６．３）の非コンパートメント分析ツールを使用して算出した。
【０１９１】
製剤：
グループ１の動物に、５％ＮＭＰ、５％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳおよび９０％の２０％ＨＰβＣＤ中の実施例Ｂの溶液製剤を、尾静脈を介して用量３ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。
グループ２の動物に、５％ＮＭＰ、５％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳおよび９０％の２０％ＨＰβＣＤ中の実施例Ｂの経口溶液製剤を、用量１０ｍｇ／ｋｇで投与した。
用量：Ｐ．Ｏ．では１０ｍｇ／ｋｇおよびＩ．Ｖ．では３ｍｇ／ｋｇ
血漿ＰＫの概要：
【表３】
2018528942.tif 000121
【０１９２】
実施例Ｂの血漿ＰＫを、硫黄部分を含まない化合物：
【化１１６】
2018528942.tif 000122
と対照比較した。
実施例Ｂのプロトコールに実質的に類似の以下のプロトコールを使用して、経口バイオアベイラビリティおよびクリアランスを決定し、その結果を以下に示す。
・種＝雄性マウス；
・株＝ＣＤ１；
・１経路当たり各時点でｎ＝３の雄性マウス；
・８つの時点（５分、１０分、０．５時間、１時間、３時間、６時間、８時間および２４時間）において末端採血；
・血漿収集、生物分析および薬物動態パラメーターの記録。
製剤：１０％ＤＭＳＯ、９０％生理食塩水
用量：Ｐ．Ｏ．では１０ｍｇ／ｋｇおよびＩ．Ｖ．では５ｍｇ／ｋｇ
血漿ＰＫの概要：
【表４】
2018528942.tif 000123
【０１９３】
また、実施例Ｂの血漿ＰＫを、末端硫黄原子が酸素によって置き換えられた化合物（国際公開第２０１１／０２１０３８号の化合物Ｋ）と対照比較した。
【化１１７】
2018528942.tif 000124
以下のプロトコールを使用して、経口バイオアベイラビリティおよびクリアランスを決定し、その結果を以下に示す。
・種＝雄性マウス；
・株＝Ｂａｌｂ／ｃ；
・１８匹の雄性マウスを、各群が９匹のマウスを含む、グループ１（３ｍｇ／ｋｇ；Ｉ．Ｖ．）、グループ２（１０ｍｇ／ｋｇ；Ｐ．Ｏ．）の２群に分割した；
・血液試料（およそ６０μＬ）を、試料が、投与前、０．０８時間後、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後および２４時間後（Ｉ．Ｖ．）、ならびに投与前、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後および２４時間後（Ｐ．Ｏ．）に得られるように、軽いイソフルラン麻酔剤の下で眼窩後神経叢から収集した；
・血液試料を、抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを含有している、ラベルを付したマイクロ遠心管に、各時点、１組３匹のマウスから収集した；
・血漿試料を、全血の遠心分離によって分離し、生物分析まで−７０℃未満で保存した；
・すべての試料を、アセトニトリル（ＡＣＮ）を使用するタンパク質沈殿による分析のために処理し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法の目的のためにフィットを用いて分析した（ＬＬＯＱ：２．０２ｎｇ／ｍＬ）；
・薬物動態パラメーターを、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン６．３）の非コンパートメント分析ツールを使用して算出した。
【０１９４】
製剤：
グループ１の動物に、５％ＮＭＰ、５％ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５および９０％の生理食塩水中の化合物Ｋの溶液製剤を、尾静脈を介して用量３ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。
グループ２の動物に、５％ＮＭＰ、５％ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５および９０％の生理食塩水中の化合物Ｋの経口溶液製剤を、用量１０ｍｇ／ｋｇで投与した。
用量：Ｐ．Ｏ．では１０ｍｇ／ｋｇおよびＩ．Ｖ．では３ｍｇ／ｋｇ。
血漿ＰＫの概要：
【表５−１】
2018528942.tif 000125
【表５−２】
2018528942.tif 000126
【０１９５】
概要
【表６】
2018528942.tif 000127
【国際調査報告】
2018528942.tif 000139
2018528942.tif 000140
2018528942.tif 000141