(57)【要約】本明細書では、鼻、耳または喉の状態または疾患を、薬物コーティングを有する拡張可能なデバイスを用いて処置するためのデバイス、システムおよび方法を記載する。拡張可能なデバイスは、低プロフィール構成で体腔に送達し、拡張させて、周囲組織に接触させることができる。拡張可能なデバイスは、薬物コーティングを組織に送達または放出することができる。単一のデバイスの複数回の拡張を、処置の間に利用することができる。また、拡張可能なデバイスについての多様なコーティングの賦形剤および製造のパラメーターを調整して、標的組織部位への薬物コーティングの移行および／または薬物の放出を増強するまたは緩慢にすることもできる。組織に移行した薬物は、ｉｎ  ｓｉｔｕでのデポーとして作用することができ、これにより、拡張可能なデバイスを取り出した後に、局所に送達された薬物を処置レベルで所望の期間にわたり維持することが可能になる。
2018504209.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
拡張可能なデバイスであって、その外部表面上に薬物コーティングを含み、かつ低プロフィール構成および拡張した構成を有するデバイスを提供するステップと、
前記低プロフィール構成にある前記拡張可能なデバイスを、標的組織部位に送達するステップと、
前記拡張可能なデバイスを、前記拡張した構成に拡張させるステップと、
組織の処置部位を、拡張した前記拡張可能なデバイスと、前記薬物コーティングを外部表面から前記標的組織部位に移行させるのに有効な期間にわたり接触させるステップと、
前記標的組織部位から拡張可能な部材を取り出すステップと、
移行した薬物コーティングからの前記標的組織部位における局所薬物送達を処置レベルで、前記標的組織部位を処置するのに有効な期間にわたり維持するステップと
を含む、鼻、耳または喉の状態を処置する方法。
【請求項２】
拡張させるステップが、前記拡張可能なデバイスの複数回の拡張を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記拡張可能なデバイスが、複数の標的組織部位において拡張される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記鼻の状態が、手術後の炎症、鼻甲介の肥大、副鼻腔炎および鼻炎からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記標的組織部位が、副鼻腔、鼻洞口、下鼻甲介、中鼻甲介、上鼻甲介、鼻腔、中鼻道自然口ルート、上咽頭、咽頭扁桃腺組織、またはそれらの組合せである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記副鼻腔が、上顎洞、前頭洞、篩骨洞または蝶形骨洞である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記耳の状態が、手術後の炎症、中耳炎、メニエール病、耳管機能障害および耳鳴からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記標的組織部位が、耳管、外字道または中耳である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記喉の状態が、手術後の疼痛、食道がん、気道狭窄、慢性咽頭炎、扁桃炎および喉頭蓋炎からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記拡張可能なデバイスが、伸展性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記拡張可能なデバイスが、半伸展性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記拡張可能なデバイスが、非伸展性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記拡張可能なデバイスが、畳まれ、ひだを形成し、または巻かれて、前記低プロフィール構成にある、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記拡張可能なデバイスが、膨張させると、前記拡張した構成に膨らむ、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記拡張可能なデバイスが、膨張可能なバルーンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記膨張可能なバルーンが、約２ａｔｍ〜１６ａｔｍの膨張圧を有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記膨張圧が、約１０ａｔｍ〜１２ａｔｍである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記膨張圧が、約４ａｔｍ〜１６ａｔｍである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記薬物コーティングが、親油性の薬物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記薬物コーティングが、副腎皮質ステロイドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記副腎皮質ステロイドが、フランカルボン酸モメタゾンを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記薬物コーティングを移行させるのに有効な前記期間が、約５秒間〜約２時間である、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記薬物コーティングを移行させるのに有効な前記期間が、約１０分間〜約３０分間である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記薬物コーティングを移行させるのに有効な前記期間が、約５秒間〜約５分間である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記標的組織部位を処置するのに有効な前記期間が、５日間〜９０日間である、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記標的組織部位を処置するのに有効な前記期間が、約２カ月間〜約３カ月間である、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記薬物コーティングが、薬物、および１つまたは複数の賦形剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記薬物コーティングが、３：１〜１：３の範囲にある薬物対賦形剤の比を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記薬物コーティングが、３：１の薬物対賦形剤の比を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記薬物コーティングが、２：１の薬物対賦形剤の比を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記薬物コーティングが、１：１の薬物対賦形剤の比を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記薬物コーティングが、１：２の薬物対賦形剤の比を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記薬物コーティングが、１：３の薬物対賦形剤の比を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記薬物が、フランカルボン酸モメタゾン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、遊離塩基、鏡像異性体、ラセミ体、多型、非結晶性もしくは結晶性の形態を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
前記賦形剤が、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリソルベート、ポリ（エチレングリコール）、またはそれらの組合せを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
前記薬物が、フランカルボン酸モメタゾンを含み、前記賦形剤が、ポリ（ビニルピロリドン）を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３７】
前記薬物が、フランカルボン酸モメタゾンを含み、前記賦形剤が、ポリソルベートを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３８】
前記薬物コーティングの移行が、約０．５ｍｇ〜約３ｍｇの前記薬物を前記標的組織部位に送達する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３９】
前記薬物コーティングの移行が、約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇの前記薬物を前記標的組織部位に送達する、請求項２７に記載の方法。
【請求項４０】
前記薬物コーティング中の前記薬物が、約１００μｇ／ｃｍ２〜約６００μｇ／ｃｍ２の範囲にある用量密度を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項４１】
薬物コーティングが、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、リン脂質、脂肪酸、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ポロキサマー、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、およびスクロース脂肪酸モノエステルのうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
前記薬物コーティングが、低分子量ポリ（エチレングリコール）、グリセロール、ポリソルベート、脂肪酸、セバケート、脂肪アルコール、脂質、レシチン、植物油等の油、グリコールエステル、およびプロピレングリコールのうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
前記薬物コーティングが、キトサン、コラーゲン、エラスチン、シルク、シルク−エラスチン、アルギネート、セルロース、デキストラン、ポリアルコアネート、ヒアルロン酸、ゼラチンおよびジェラン、ポリラクチド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、ポリグリコリド、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリ（エチレングリコール）、ポリジオキサノン、ポリグラクチン、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリグリコネート、ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（セバシン酸）、ポリ（エステルウレタン）、ポリ（エステルウレタン）ウレア、架橋させたＰＥＧ、ポリＮＩＰＡＡＭ、ＰＥＧ−ＰＬＡのブロックコポリマー、およびポロキサマーのうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
前記薬物コーティングが、溶媒蒸気アニーリング法に付される、請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
前記拡張させるステップの前に、前記薬物のうちの約１０％未満が、前記薬物コーティングから失われる、請求項２７に記載の方法。
【請求項４６】
前記拡張させるステップの後に、前記薬物のうちの約８０％超が、前記薬物コーティングから前記標的組織部位に移行する、請求項２７に記載の方法。
【請求項４７】
前記拡張可能なデバイスを前記低プロフィール構成に折り畳むステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４８】
鼻、耳または喉の状態の処置における使用のためのバルーンコーティング処方物であって、フランカルボン酸モメタゾン（ＭＦ）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、遊離塩基、鏡像異性体、ラセミ体、多型、非結晶性もしくは結晶性の形態；および賦形剤（Ｅ）を含み、ＭＦ：Ｅの比が、３：１〜１：３の範囲にあるバルーンコーティング処方物。
【請求項４９】
前記賦形剤が、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリソルベート、またはポリエチレングリコールを含む、請求項４８に記載のバルーンコーティング処方物。
【請求項５０】
結晶性のフランカルボン酸モメタゾンを含む、請求項４８に記載のバルーンコーティング処方物。
【請求項５１】
非結晶性のフランカルボン酸モメタゾンを含む、請求項４８に記載のバルーンコーティング処方物。
【請求項５２】
結晶性および非結晶性のフランカルボン酸モメタゾンの混合物を含む、請求項４８に記載のバルーンコーティング処方物。
【請求項５３】
前記鼻の状態が、手術後の炎症、鼻甲介の肥大、副鼻腔炎および鼻炎からなる群から選択される、請求項４８に記載のバルーンコーティング処方物。
【請求項５４】
バルーンコーティングが、複数の標的組織部位に移行する、請求項４８に記載のバルーンコーティング処方物。
【請求項５５】
対象の鼻、耳または喉の状態の処置のための拡張可能なデバイスの製造における、薬物および賦形剤を含む薬物コーティングの使用。
【請求項５６】
前記薬物が、フランカルボン酸モメタゾン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、遊離塩基、鏡像異性体、ラセミ体、多型、非結晶性もしくは結晶性の形態を含む、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
前記賦形剤が、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリソルベート、またはポリエチレングリコールを含む、請求項５５に記載の使用。
【請求項５８】
前記拡張可能なデバイスが、膨張可能なバルーンである、請求項５５に記載の使用。
【請求項５９】
前記膨張可能なバルーンが、伸展性、非伸展性、または半伸展性である、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
前記鼻の状態が、手術後の炎症、鼻甲介の肥大、副鼻腔炎および鼻炎からなる群から選択される、請求項５５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１５年１月２２日に出願された「ＤＲＵＧ−ＣＯＡＴＥＤ  ＢＡＬＬＯＯＮ」と題する米国仮出願番号第６２／１０６，６９２号に基づく優先権を主張しており、この仮出願は、本明細書によってその全体が参考として援用される。
【０００２】
（分野）
本出願は一般に、鼻、耳および喉の身体構造と関連がある状態または疾患を処置するための拡張可能なデバイス、この拡張可能なデバイスを送達するためのデバイス、ならびにそれらを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
副鼻腔炎（ｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）は、よく見られる副鼻腔（ｐａｒａｎａｓａｌ  ｓｉｎｕｓ）の状態であり、洞炎（ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）および／または鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ）を包含すると一般に理解されている。代表的には、副鼻腔炎は、鼻汁、鼻閉、顔面のうっ血、顔面痛／顔面圧迫感、嗅覚消失および発熱等の主要な症状、ならびに頭痛、耳痛／耳の圧迫感、口臭、歯痛、咳および疲労等の軽い症状により特徴付けられる。
【０００４】
アレルギー性鼻炎は、鼻に影響を及ぼす一連の症状と関連があり、この状態を有する個体が、ほこり、カビまたは動物のフケ等のアレルゲンを吸い込む場合に発症する。アレルゲンは、ヒスタミンの放出を引き起こし、これにより、通常、くしゃみ、眼の痒みおよび流涙、鼻水、鼻道の腫大および炎症、粘液産生の増加が生じ、一部の個体では、蕁麻疹またはその他の発疹が生じる。花粉に起因するアレルギー性鼻炎は一般に、花粉症として公知である。
【０００５】
現在、これらおよびその他の鼻の状態ならびに特定の耳および喉の状態は主として、医薬品により処置されている。錠剤の形態をとる薬物は、広く入手の機会があり、服用するのが容易であるが、いくつかの欠点が生じる恐れがある。経口投与される薬物は、体内で処理されて効果を示すのに相当な時間を必要とする場合があり、患者の日常生活に影響する恐れがある望ましくない副作用を示す場合がある。また、症状の軽減を継続させるためには、薬物を頻繁に服用する必要がある場合もある。外用薬の鼻、耳および喉への局所送達は、鼻、耳および喉の局所性の疾患の処置のための興味をそそる代替のアプローチである。しかし、液体または粉末のいずれかの形態をとる薬物を、スプレーするか、または直接適用することによって局所に薬物を送達するための現在の技術は、反復投与が必要である場合の不十分な患者のコンプライアンスにより、または鼻洞（ｓｉｎｕｓ）および耳の解剖学的により遠位に薬物を送達する際の課題に起因する不十分な効能により制限される恐れがある。
【０００６】
鼻の状態に粘膜組織の処置が関与する場合には、外用薬の送達に伴う別の課題が存在する。ほとんどの粘膜上皮組織は、糖タンパク質に富む粘液層で覆われている。この粘液層は、動的な層であり、一般に、呼吸器系から汚染物質を浄化するように働く。代表的には、粘液層では、およそ１５〜２０分の時間をかけて通過および代謝回転が生じる。局所に送達された薬物は、この粘液層を通り過ぎなければならず、そして移動し、標的組織部位を去る前に、粘膜上皮により取り込まれなければならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、特定の鼻、耳および喉の状態のために、高い濃度の薬物を、投与頻度を低下させて、処置部位にわたり均一に、永久的なインプラントの非存在下で分布させて、機械的サポートを必要とせずに適用することによって、遠位の解剖学的構造を処置するのが望ましい場合がある。鼻の状態に関しては、薬物を送達することも、標的部位、例として、副鼻腔を広げることもでき、かつ／または薬物を単一のデバイスを用いて複数の部位に送達することができる処置を行うことが有用であり得る。粘膜組織が罹患した場合には、薬物が、送達され、粘液線毛の流動により送達部位から浄化される前に、組織により取り込まれ得る外用処置を行うのが望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（簡単な要旨）
本明細書では、処置剤（薬物）を用いてコーティングした拡張可能なデバイスを記載し、これらの処置剤は、デバイスの拡張時に、目的の組織部位に物理的に移行させることができる。処置剤が移行したら、拡張可能なデバイスを、折り畳み、取り出すことができる。薬物コーティングを、単回の拡張の際に移行させるか、または単一のデバイスを用いて複数回の拡張を実施する場合には、各回の拡張の際に部分的に移行させるように処方することができる。組織に移行した薬物コーティングは、ｉｎ  ｓｉｔｕでの持続放出性デポーとして作用することができ、これにより、局所に送達された薬物を処置レベルで所望の時間枠（例えば、数日、数週または数カ月）にわたり維持することが可能になる。一部の変更形態の薬物コーティングは、組織の粘液層を通って迅速に送達されるように処方する。例えば、これらの処方は、薬物送達を速めるために、１つまたは複数の粘液溶解剤、粘膜接着剤または浸透増強剤を含むことができる。他の変更形態では、拡張可能なデバイスを、埋込み型デバイス、例として、ステントまたは足場と組み合わせることができる。
【０００９】
本明細書では、鼻、耳または喉の状態を処置する方法を記載し、この方法は、拡張可能なデバイスであって、その外部表面上に薬物コーティングを含み、かつ低プロフィール構成および拡張した構成を有するデバイスを提供するステップと、低プロフィール構成にある拡張可能なデバイスを、標的組織部位に送達するステップと、この拡張可能なデバイスを、拡張した構成に拡張させるステップと、組織の処置部位を、拡張した拡張可能なデバイスと、薬物コーティングを外部表面から標的組織部位に移行させるのに有効な期間にわたり接触させるステップと、標的組織部位から拡張可能な部材を取り出すステップと、移行した薬物コーティングから標的組織部位に局所送達される薬物を処置レベルで、標的組織部位を処置するのに有効な期間にわたり維持するステップとを含むことができる。代表的には、拡張可能なデバイスを、標的組織部位から取り出す前に折り畳む。
【００１０】
一部の変更形態では、この方法は、単回の拡張の際に、拡張可能なデバイスから標的組織部位に実質的に全ての薬物コーティングを移行させるステップを含む。他の変更形態では、この方法は、単一の拡張可能なデバイスを使用して、複数の標的組織部位を処置するステップを含む。例えば、単一の拡張可能なデバイスを使用して、患者の複数の鼻洞を処置することができるであろう。ここでは、薬物コーティングを、各回の拡張の際に、コーティングの一部のみを移行させるように処方することができる。薬物コーティングはまた、例えば、複数の層として構成して、複数回拡張させる間に、１つまたは複数の薬物を移行させることもできる。また、多様な表面処理、例えば、プラズマ処理または親水性の下塗り層を、拡張可能なデバイスに適用して、コーティングの移行速度を操作することもできる。
【００１１】
拡張可能なデバイスを使用して、呼吸器系の構造の中でも特に、鼻道および鼻洞中に存在する粘膜組織、例えば、粘液線毛組織の炎症を処置することができる。一部の変更形態では、処置しようとする状態は、手術後の炎症、副鼻腔炎およびアレルギー性鼻炎を含めた、鼻炎からなる群から選択される鼻の状態であり得る。そのような変更形態では、標的組織部位は、副鼻腔、鼻洞口（ｓｉｎｕｓ  ｏｓｔｉｕｍ）、下鼻甲介、中鼻甲介、上鼻甲介、鼻腔、中鼻道自然口ルート、上咽頭、咽頭扁桃腺組織、またはそれらの組合せであり得る。他の変更形態では、処置しようとする状態は、手術後の炎症、中耳炎、メニエール病、耳管機能障害および耳鳴からなる群から選択される耳の状態であり得る。そのような変更形態では、標的組織部位は、耳管、外字道または内耳であり得る。他の変更形態では、処置しようとする状態は、手術後の疼痛、食道がん、気道狭窄、例えば、気管狭窄または声門下狭窄、慢性咽頭炎、扁桃炎および喉頭蓋炎からなる群から選択される喉の状態であり得る。また、拡張可能なデバイスは、標的組織部位を広げることにも、そこに薬物を送達することにも有益であり得る方法において利用することもできる。
【００１２】
拡張可能なデバイスは、伸展性（ｃｏｍｐｌｉａｎｔ）、半伸展性（ｓｅｍｉ−ｃｏｍｐｌｉａｎｔ）、または非伸展性（ｎｏｎ−ｃｏｍｐｌｉａｎｔ）であり得る。伸展性のデバイスは、膨張させると、拡張した構成に膨らむことができる。低プロフィール構成をもたらすために、拡張可能なデバイスは、畳まれ、ひだを形成し、または巻かれ得る。
【００１３】
一部の変更形態では、拡張可能なデバイスは、膨張可能なバルーンであり得る。そのような変更形態では、膨張可能なバルーンは、約２ａｔｍ〜１６ａｔｍの膨張圧を有し得る。代わって、膨張圧は、約４ａｔｍ〜６ａｔｍであってもよい。その他の事例では、例えば、膨張可能なバルーンが非伸展性である場合には、膨張圧は、少なくとも約２０ａｔｍであり得る。
【００１４】
一部の変更形態では、薬物コーティングは、親油性の薬物を含むことができる。他の変更形態では、薬物コーティングは、副腎皮質ステロイドを含むことができる。拡張可能なデバイスを使用して、鼻の状態を処置する場合、薬物コーティングがモメタゾンフランカルボン酸エステルを含むことが有益であり得る。
【００１５】
一部の変更形態では、薬物コーティングを移行させるのに有効な期間は、約５秒間〜約２時間であり得る。他の変更形態では、薬物コーティングを移行させるのに有効な期間は、約１０分間〜約３０分間であり得る。なおさらなる変更形態では、薬物コーティングを移行させるのに有効な期間は、約３０秒間〜約５分間であり得る。複数の鼻洞を処置しようとする場合、５秒間拡張させて、例えば、バルーンを５秒間膨張させて、薬物コーティングを移行させるのが有益であり得る。
【００１６】
一部の変更形態では、標的組織部位を処置するのに有効な期間は、５日間〜９０日間であり得る。他の変更形態では、標的組織部位を処置するのに有効な期間は、約２カ月間〜約３カ月間であり得る。例えば、処置の持続期間は、バルーン拡張術のみの後の約７日間〜約１４日間、バルーン拡張術のみの後の約７日間〜約２１日間、および機能的内視鏡下副鼻腔手術（ＦＥＳＳ）またはハイブリッド型の処置の後の約２８日間の範囲にあり得る。
【００１７】
薬物コーティングは、薬物および賦形剤を含むことができる。所望により、複数の薬物および賦形剤を、薬物コーティング中に含めることができる。一部の変更形態では、薬物コーティングは、約３：１〜１：３の範囲にある薬物対賦形剤の比を含むことができる。例えば、薬物対賦形剤の比は、３：１、３：２、１：１、１：２または１：３であり得る。鼻の状態の場合、すでに記述したように、副腎皮質ステロイド、例えば、フランカルボン酸モメタゾンを、薬物コーティング中の薬物として含めるのが有用であり得る。
【００１８】
賦形剤に関しては、薬物コーティングは、ポリ（エチレングリコール）；ポリ（ビニルピロリドン）；リン脂質；脂肪酸；ドデシル硫酸ナトリウム；ポリソルベート；ｐｌｕｒｏｎｉｃ；シクロデキストリン、例として、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン；スクロース脂肪酸モノエステル；アルキルグリコシド、例として、デシルマルトシドおよびオクチルマルトシド；オレイン酸；ソルビタントリオレエート；ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔａｌ）；マンニトール；ペクチン；トレハロース；トリブチルシトレート；トリエチルシトレート；グリセロールモノオレエート；チモール；ならびにセラックのうちの少なくとも１つを含むことができる。他の変更形態では、薬物コーティングは、低分子量ポリ（エチレングリコール）、グリセロール、脂肪酸、セバケート、脂肪アルコール、脂質、レシチン、植物油等の油、グリコールエステルおよびプロピレングリコールのうちの少なくとも１つを含むことができる。他の変更形態では、薬物コーティングは、キトサン、コラーゲン、エラスチン、シルク、シルク−エラスチン、アルギネート、セルロース；セルロース由来物質、例として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース；デキストラン、ポリアルコアネート（ｐｏｌｙａｌｋｏａｎａｔｅ）、ヒアルロン酸、ゼラチン、ジェラン、カラゲナン、ポリラクチド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリグリコリド、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリ（エチレングリコール）、ポリジオキサノン、ポリグラクチン、ポリ（Ｅ−カプロラクトン）、ポリグリコネート、ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（セバシン酸）、ポリ（エステルウレタン）、ポリ（エステルウレタン）ウレア、架橋させたポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリＮＩＰＡＡＭ、ＰＥＧ−ポリ（乳酸）（ＰＥＧ−ＰＬＡ）ブロックコポリマーおよびポロキサマーのうちの少なくとも１つを含むことができる。
【００１９】
拡張可能なデバイス、例えば、バルーンを、製造の間に、薬物コーティング処方物を用いて、スプレーコーティング、ピペットもしくはシリンジによるコーティング、または浸漬被覆等の方法によりコーティングすることができる。スプレーコーティングにより、組織への取込みおよび薬物送達の一様性を改善させることができる。コーティングの接着を改善させるために、拡張可能なデバイスを、コーティングする前に、溶媒を用いて清浄し、乾燥することができる。さらに、清浄した後に、不活性ガス、例として、アルゴンまたは酸素を用いてプラズマ処理を行うと、拡張可能なデバイスの表面の清浄度および湿潤性を増加させて、粘膜組織部位の粘液との接触時に、コーティングの接着を向上させ、コーティングの放出を増加させることもできる。一部の変更形態では、製造方法は、バルーン表面を清浄し、かつ／またはバルーンをプラズマ処理するステップと、バルーンを膨張させるステップと、バルーンに、薬物コーティング処方物を用いてスプレーコーティングを行うステップと、バルーンのコーティングを室温または高温で乾燥するステップと、バルーンを再度畳むステップとを含むことができる。他の変更形態では、製造方法は、バルーン表面を清浄し、かつ／またはバルーンをプラズマ処理するステップと、バルーンを膨張させるステップと、バルーンに、薬物コーティング処方物を用いてスプレーコーティングを行うステップと、コーティングしたバルーンを溶媒の蒸気に曝露させる（溶媒蒸気アニーリング法（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｖａｐｏｒ  ａｎｎｅａｌｉｎｇ）を行う）ステップと、バルーンを再度畳むステップとを含むことができる。
【００２０】
薬物コーティングのプロセスの間の環境条件を変化させることによって、拡張可能なデバイスからの薬物放出の速度に影響を及ぼすことができる。特定の条件が、薬物の結晶性または非結晶性の形態に有利に働く場合があり、続いて、このことにより、薬物放出の速度を改変することができる。一部の変更形態では、薬物コーティングを、コーティングを適用してから、溶媒の蒸気に曝露させて、コーティング中の薬物の形態を改変させ、例えば、より遅い放出速度と一般に関連がある、より結晶性の薬物をもたらす。したがって、多様な条件を操作することによって、薬物放出を、処置される特定の適応症および／または解剖学的構造に合わせて調整することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１−１】図１Ａ〜図１Ｌは、拡張可能なデバイスのための、例示的な形状を示す図である。
【図１−２】図１Ａ〜図１Ｌは、拡張可能なデバイスのための、例示的な形状を示す図である。
【００２２】
【図２】図２は、拡張可能なデバイスをコーティングするための例示的なプロセスを示す図である。
【００２３】
【図３】図３は、ヒツジ上顎洞への薬物コーティングの送達の後の、７日の期間にわたるフランカルボン酸モメタゾンの血漿濃度を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
（詳細な説明）
本明細書では、１つまたは複数の状態を、拡張可能なデバイスを用いて処置するためのデバイス、システムおよび方法を記載する。一般に、このシステムは、１つまたは複数の体腔中に配置するためのサイズおよび構成を有する拡張可能なデバイスを含むことができる。拡張可能なデバイスを、低プロフィール構成で送達することができ、体腔中で拡張させて、周囲組織の大きな表面積に接触させることができる。拡張可能なデバイスは、１つまたは複数の薬物を周囲組織に送達または放出し、次いで、取り出されるように構成することができる。デバイスを、同じまたは異なる処置部位で１または複数回拡張させることができる。一般に、処置方法は、拡張可能なデバイスを拡張させ、取り出した後に、薬物を処置レベルで所望の期間にわたり提供することができる。こうした方法およびデバイスは、粘液線毛層を有する組織部位、例えば、副鼻腔への薬物送達が望まれる場合に有用であり得る。
【００２５】
拡張可能なデバイスには、いくつかの適用例があり得る。拡張可能なデバイスは、異なる使用、例として、鼻、耳および喉における使用のために、サイズ、構成および材料を適応させることができる。拡張可能なデバイスは、粘膜の炎症が関与する状態を処置するのに有用であり得る。一部の変更形態では、こうしたデバイス、システムおよび方法は、これらに限定されないが、鼻炎、アレルギー性鼻炎、急性洞炎および慢性洞炎を含めた、１つまたは複数の鼻洞または鼻の状態を処置するために使用することができる。他の変更形態では、こうしたシステムおよび方法を、拡張術の手順において実行することができる。例えば、１つまたは複数の薬物（例えば、副腎皮質ステロイド）を送達して、鼻洞および／もしくは鼻洞口のバルーン処置の後、拡張術の後、またはその他の手術の後に、炎症を低下させることができる。他の変更形態では、１つまたは複数の薬物を、アレルギー症状の軽減のために、鼻洞および／または鼻洞口に送達することができる。別の例として、拡張可能なデバイス、例として、膨張可能なバルーンを使用して、アレルギー性鼻炎の処置のために、下鼻甲介に薬物を送達することができる。場合によっては、薬物送達のための一時的に膨張可能なバルーンの使用が、下鼻甲介中のインプラントよりも好都合であり得る；というのは、後者は、くしゃみ反射を引き起こす恐れがあるからである。さらに別の例として、拡張可能なデバイスは、機能的篩骨手術（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｔｈｍｏｉｄ  ｓｕｒｇｅｒｙ）の後に炎症を低下させるための抗炎症剤（例えば、副腎皮質ステロイド）の送達のために使用することができ、これには、機械的サポートおよび永久的なインプラントを必要としなくてよい場合が含まれる。
【００２６】
他の変更形態では、本明細書に記載するデバイス、システムおよび方法はまた、耳の１つまたは複数の状態を処置するためのものであり得る。例えば、拡張可能なデバイスは、バルーン処置された後に、薬物を耳管に送達して、中耳炎または耳のその他の疾患の一因となる恐れがある耳管機能障害を処置することができる。別の例として、拡張可能なデバイスを、急性中耳炎、慢性中耳炎または外耳炎のための外字道への薬物送達のために使用することができる。拡張可能なデバイスはまた、中耳炎、メニエール病、耳鳴またはその他の適用可能な疾患のための中耳および／または内耳への薬物送達ためにも使用することができる。
【００２７】
他の変更形態では、拡張可能なデバイスにはまた、喉における適用例もあり得、この場合、薬物送達は、手術後の疼痛、例として、扁桃摘出術の疼痛のためであってもよく、あるいは食道がん、気道狭窄（例えば、気管狭窄もしくは声門下狭窄）、慢性咽頭炎、喉頭蓋炎、その他の炎症性疾患、および／または喉のその他の疾患のためであってもよい。
【００２８】
また、本明細書では、本明細書に記載する拡張可能なデバイスを送達するおよび製造するためのシステムおよび方法も記載する。一部の変更形態では、このシステムは、拡張可能なデバイスを体内に送達するための送達デバイスを含むことができる。
（デバイス）
（拡張可能なデバイス）
【００２９】
本明細書に記載する拡張可能なデバイスは一般に、低プロフィール構成と拡張した構成との間で可動であり得る。この拡張可能なデバイスは、可撓性の膜を含むことができ、これを、拡張時に、周囲組織との均等かつ一致する接触、および周囲組織の実質的な被覆を提供するように構成することができる。一部の変更形態では、可撓性の膜は、管状のシースを含み、これを、管状のシースの内部表面にカップリングさせた機械的なシステムを使用して拡張させることができる。他の変更形態では、可撓性の膜は、膨張可能な構造を含むことができ、これを、液体を使用して拡張させることができる。例えば、膨張可能な構造は、バルーンであり得、この場合、液体（例えば、生理食塩水）または気体（例えば、空気）をバルーンの内側に送達することによって、バルーンを拡張した構成に拡張させることができる。一部の変更形態では、拡張可能なデバイスは、膜をシャフトに接続させるハブを含むことができる。
【００３０】
低プロフィール構成は、それが折り畳まれた状況（もしくは膨張させていない状況）にある拡張可能なデバイス、またはそれ自体の上でひだを形成している、それ自体の上で畳まれている、もしくはそれ自体が巻かれでいる拡張可能なデバイスであり得る。場合によっては、低プロフィール構成は、部分的に折り畳まれた（または部分的に膨張させた）状況にある拡張可能なデバイスであってもよい。シースまたはその他の被覆物を使用して、拡張可能なデバイスを覆うことができる。一変更形態では、シースまたは被覆は、拡張可能なデバイスをその低プロフィール構成に拘束することができる。この変更形態では、拡張可能なデバイスは、自己拡張型であり得る。一部の変更形態では、拡張した構成への拡張は、液体または気体を用いて膨張させることによって得られる。
【００３１】
拡張可能なデバイスは、非伸展性、半伸展性、または伸展性であり得る。伸展性（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）に関する以下の記載は、主としてバルーンに対するものであるが、その他の形態および構成の拡張可能なデバイスに適用することができる。バルーンの伸展性は、バルーンの直径が膨張圧の関数として変化する程度を記載するために一般に使用する用語である。
【００３２】
一部の変更形態では、拡張可能なデバイスは、伸展性のバルーンを含む。伸展性のバルーンは、低い（例えば、ショアＡの）デュロメーターの値を有する材料、例として、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリオレフィンおよびその他のエラストマーから作製することができ、バルーンの膨張体積が増加するのに従って、それらの直径を約１００％〜約６００％増加させることが可能であり得る。伸展性のバルーンは代表的には、約１６ａｔｍ未満の膨張圧を有する。伸展性のバルーンは、任意の適切な、例えば、図１Ａ〜図１Ｌに示すような形状を有し得る。一部の変更形態では、伸展性のバルーンの形状は、機械的に広げずに、薬物を送達する必要がある場合に有用であり得る球形タイプの形状を含むことができる。伸展性のバルーンは、その他の形状および幾何学的形状を有するように構成することができることが理解される。
【００３３】
伸展性のバルーンの変更形態は一般に、低圧、弾性であり、顕著に（例えば、最大６００％）膨らむことが可能であり得る。一部の適用例では、伸展性のバルーンは、周囲組織の大きな表面積に接触させるために、バルーンを拡張させる体腔に順応するように構成することができる。拡張時に伸展性のバルーンにより加わる圧力は、組織との接触を維持するのに十分であり得るが、望まれない損傷（例えば、骨の破壊、組織の損傷）も変形（例えば、組織の変位）も引き起こす恐れがない。このことを達成するために、伸展性のバルーンの材料は、例えば、ラテックス、シリコーン、ポリウレタン（ＰＥ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、および／または低いデュロメーターの値のＰｅｂａｘ（登録商標）ポリエーテルブロックアミドを含むことができる。さらに、伸展性のバルーンの膨張圧は、例えば、約２ａｔｍ〜１６ａｔｍ、約２ａｔｍ〜１０ａｔｍ、または約４ａｔｍ〜６ａｔｍであり得る。薬物を、例えば、鼻腔もしくは鼻洞腔（ｓｉｎｕｓ  ｃａｖｉｔｙ）または鼻洞口中に効果的に送達するために、伸展性のバルーンを、体腔中の不規則な幾何学的形状に順応し得るようになすことができる。例えば、伸展性のバルーンを使用して、下鼻甲介に接触させて、アレルギーを処置することができる。一部の変更形態では、伸展性のバルーンを、適切な材料、例えば、上記に記載した材料から成型することができる。低プロフィール送達構成を得るために、伸展性のバルーンは、それら自体の上にひだを形成し、それら自体の上で畳まれ、またはそれら自体で巻かれ得る。
【００３４】
代わって、拡張可能なデバイスは、非伸展性のバルーンを含むこともできる。非伸展性のバルーンは、より高いデュロメーターの値を有する非弾性の材料、例として、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、架橋させたポリエチレンおよびナイロンポリマーから作製することができる。非弾性のバルーンは、１０ａｔｍ〜２２ａｔｍ、１４ａｔｍ〜２０ａｔｍ、または２０ａｔｍもしくはそれ超の膨張圧を有し得、膨張時に、約５％〜約７％または約５％〜約１０％だけ膨らむことができる。非伸展性のバルーンは、任意の適切な、例えば、図１Ａ〜図１Ｌに示すような形状を有し得る。一部の変更形態では、非伸展性のバルーンの形状は、円柱形タイプの形状を含むことができる。非伸展性のバルーンは、その他の形状および幾何学的形状を有するように構成することができることが理解される。
【００３５】
非伸展性のバルーンは、非伸展性の材料から、圧力下でそれらの所定のサイズおよび形状を保持する所望の膨張状態の幾何学的形状に成型することができる。低プロフィール送達構成を得るために、非伸展性のバルーンは、それ自体の上でひだを形成し、それ自体の上で畳まれ、またはそれ自体で巻かれ得る。膨張させると、バルーンは、展開して、所定の拡張した構成に拡張することができる。拡張した非伸展性のバルーンは、周囲組織の大きな表面に、組織を広げたり、損なったりすることなく、接触することができる。
【００３６】
さらなる変更形態では、拡張可能なデバイスは、半伸展性のバルーンを含むことができる。半伸展性のバルーンは一般に、伸展性であるが、伸展性のバルーンよりも高い膨張圧を有する材料により形成される。例えば、半伸展性のバルーンは、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ナイロンポリマー、またはＰｅｂａｘ（登録商標）ポリエーテルブロックアミド（単層もしくは二重層）から作製することができるが、１０ａｔｍ〜２０ａｔｍの膨張圧を有する。そのようなバルーンは、膨張させると、約１８％〜約３０％膨らむことが可能であり得る。その他の半伸展性のバルーンは、約５％〜約１０％膨らむことが可能であり得、約８ａｔｍ〜１５ａｔｍ、より特定すると、約１０ａｔｍ〜１２ａｔｍの膨張圧を有し得る。半伸展性のバルーンは、膨張させると膨らむ場合および膨張させると展開する場合の両方があり得る。半伸展性および非伸展性のバルーンは、組織部位、例えば、鼻洞口を拡大させるかまたは広げる必要がある場合に有用であり得る。
【００３７】
半伸展性のバルーンは、任意の適切な、例えば、図１Ａ〜図１Ｌに示すような形状を有し得る。半伸展性のバルーンは、その他の形状および幾何学的形状を有するように構成することができることが理解される。一部の変更形態では、半伸展性のバルーンは、適切な材料、例えば、上記に記載した材料から成型することができる。低プロフィール送達構成を得るために、半伸展性のバルーンは、それら自体の上でひだを形成し、それら自体の上で畳まれ、またはそれら自体で巻かれ得る。
【００３８】
バルーンのサイズおよび形状を、特定の解剖学的構造および適用例のために設計することができる。伸展性のバルーンは、体腔の特定の幾何学的形状に順応させることができるが、加えてまたは代わって、一般的なサイズおよび形状の空間にマッチするように成型してもよい。例えば、円柱形の伸展性のバルーンであって、例えば、３ｍｍの直径×２０ｍｍの長さのサイズを有するものを利用して、耳管を処置する（すなわち、耳管の軟骨部分を処置する）ことができる。例えば、約１５ｍｍ〜約５０ｍｍの直径を有する球形の非伸展性のバルーンを使用して、下鼻甲介を処置することができる。鼻洞口の処置が望まれる場合には、約４ｍｍ〜約６ｍｍの直径および約１０ｍｍ〜約２５ｍｍの長さを有するバルーンを利用することができる。小児患者のためには、より短い長さを利用することができる。非伸展性のバルーンのサイズおよび形状の成型に際しては、バルーンが、拡張しないので、膨張時に（組織に順応することができない状態で）、周囲組織に十二分に接触することができるように、展開場所（すなわち、体腔）に合わせてより調整する必要がある場合がある。一部の変更形態では、バルーンは、複葉の形状を含むことができ、この場合、葉は、同じまたは異なる形状を有し得る。
【００３９】
図１Ａ〜図１Ｌを参照すると、伸展性、非伸展性および半伸展性のバルーンは、円錐の形状（図１Ａ）、テーパー状の形状（図１Ｊ）、球形の形状（図１Ｂ）、四角形の形状（図１Ｇ）、円錐形の末端を有する四角形の形状（図１Ｈ）、円錐形の末端を有する伸長した四角形の形状（図１Ｃ）、伸長した球形の形状（図１Ｄ）、円錐形の末端を有する伸長した球形の形状（図１Ｉ）、またはドッグボーンの形状（図１Ｅ）となすことができる。代わって、バルーンは、１つのステップ、もしくは種々の高さの複数のステップ（図１Ｋ）を含む場合があり、または特定の方向に拡張するように構成される場合（図１Ｆおよび１Ｌ）もある。指向性に拡張するバルーンは、例えば、薬物を鼻中隔ではなく、下鼻甲介に送達することが望まれる場合に有用であり得る。別の有用なバルーンの形状は、星形に類似し得る。
【００４０】
加えて、バルーンは、吸引、灌注、観察要素（例えば、光学的観察装置、磁気的撮影装置等）の展開、および／または内視鏡もしくは鼻鏡を用いる使用のために構成された１つまたは複数のポートを含むこともできる。バルーンは、ガイドワイヤー上で、光ファイバーの誘導を用いて、または順応性のシャフトを介して送達することができる。一部の変更形態では、バルーンは、医師が片手を使用して送達するように構成することができる。低プロフィール送達構成を得るために、伸展性、非伸展性および半伸展性のバルーンは、それら自体の上でひだを形成し、それら自体の上で畳まれ、またはそれら自体で巻かれ得る。
（薬物コーティング）
【００４１】
一部の変更形態では、拡張可能なデバイスは、そこから１つまたは複数の薬物を放出するように構成することができる。薬物は、拡張可能なデバイスの外側表面上のコーティングの一部であり得る。薬物に加えて、コーティングはまた、賦形剤または賦形剤の組合せを含むこともできる。適切な賦形剤として、非限定的に、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリソルベート、ポリ（エチレングリコール）、プロピレングリコール、グリセロールカプロエート、ならびにそれらの組合せおよび混合物が挙げられる。
【００４２】
薬物コーティングは、拡張可能なデバイスの全部またはその一部を覆うことができる。例えば、処置しようとする解剖学的構造に応じて、薬物コーティングは、例えば、拡張可能なデバイス上にそのパターンを形成すること、または拡張可能なデバイスの特定の領域上に提供することができる。例えば、パターンは、薬物コーティングの実線もしくは破線、拡張可能なデバイス上に点在する薬物コーティング、または拡張可能なデバイスの周囲にらせんとして提供する薬物コーティング等を含むことができるであろう。薬物コーティングの厚さは、約１０μｍ〜約５００μｍの範囲にあり得る。一部の変更形態では、薬物コーティングの厚さは、変化し、例えば、拡張可能なデバイスの一部の領域上で、その他の領域よりもより厚くなる構造をとることができる。薬物コーティングは、拡張可能なデバイスが膨らむまたは開く際の破壊および剥離を阻止するのに適切な延性と共に、拡張可能なデバイスに類似する伸展性を有するように処方することができる。薬物に加えて、コーティング処方は、その他の化合物または添加物、例として、賦形剤、結合剤、可塑剤、溶媒、界面活性剤、キレート化剤、浸透増強剤、粘膜接着剤、粘液溶解剤等も含むことができる。処置しようとする部位が粘膜または粘液線毛組織を含む場合には、粘液層を越える薬物送達を増強するために、薬物コーティングに、賦形剤、例として、浸透増強剤、粘膜接着剤および／または粘液溶解剤を含めることが有用であり得る。一部の変更形態では、１０００またはそれ未満の分子量を有する賦形剤が、粘膜組織を通しての薬物の取込みを増強するのに有益であり得る。
【００４３】
別のコーティング（例えば、上塗り）を薬物コーティング上に適用して、拡張可能なデバイスを展開する前に、薬物コーティングを保護すること、または（例えば、拡張可能なデバイスの表面を、親水性の調整剤を用いて整えるか、もしくは上塗り中に親水性の調整剤を含めることによって）薬物の放出を促進することができる。上塗りは、活性を示す薬剤を欠く場合があるが、場合によっては、活性を示す薬剤の１つまたは複数を少量含んでもよい。一部の変更形態では、上塗りは、標的組織部位との接触時に溶解または分解するが、拡張可能なデバイスを拡張するまでは、溶解も分解も起こらないように構成する。
【００４４】
コーティング処方は、コーティングを可塑化し、かつ／またはフィルムの一体性を増強するための賦形剤を含むことができる。任意選択の可塑剤を添加して、コーティングの延性および一体性を増加させることができる。可塑剤の例として、低分子量ポリ（エチレングリコール）、グリセロール、ポリソルベート、脂肪酸、セバケート、脂肪アルコール、脂質、レシチン、植物油等の油、グリコールエステル、プロピレングリコール、およびヒマシ油を挙げることができる。
【００４５】
賦形剤またはポリマーをコーティング処方に添加して、フィルムの形成およびコーティングの一体性を増強することができる。これらの材料は、天然であっても、または合成であってもよい。天然のポリマーとして、キトサン、コラーゲン、エラスチン、シルク、シルク−エラスチン、アルギネート、セルロース、デキストラン、ポリアルコアネート、ヒアルロン酸、ゼラチン、およびジェランを挙げることができる。合成の生体吸収性ポリマーとして、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン（ｃａ−ｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ））、ポリグリコリド、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリジオキサノン、ポリグラクチン、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリグリコネート、ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（セバシン酸）、ポリ（エステルウレタン）、およびポリ（エステルウレタン）ウレアを挙げることができる。
【００４６】
ＰＥＧを使用する場合、その分子量を調整して、コーティング特性を改善することができる。一般に、ＰＥＧの分子量は、約５ｋＤａ〜約１０ｋＤａの範囲にある。一部の変更形態では、低分子量のＰＥＧ（例えば、約１．２ｋＤａ未満）が、薬物放出の速度および粘膜組織の取込みを増強することができる。他の変更形態では、高分子量のＰＥＧ（例えば、約１．２ｋＤａ超）が、複数回の膨張にわたり薬物放出速度を緩慢にすること、または粘膜組織の取込みを遅延させることができる。代わって、コーティングは、異なる分子量を有するＰＥＧの層を含むこともできる。例えば、複数回の膨張を企図する場合には、層は、高分子量ＰＥＧと低分子量ＰＥＧとを交互に含むことができる。
【００４７】
また、架橋結合型の合成コーティング賦形剤も使用することができ、これらとして、非限定的に、架橋されたＰＥＧ、ポリＮＩＰＡＡＭ、ＰＥＧ−ＰＬＡのブロックコポリマー、および熱により架橋されたポロキサマー（ｐｏｌａｘａｍｅｒ）（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）が挙げられる。架橋されたＰＥＧは、あらかじめ反応させた反応性ＰＥＧ、例として、反応性の複数アームのＰＥＧサクシニミジル（ｓｕｃｃｉｎｉｍｙｄｙｌ）サクシネートと複数アームのＰＥＧアミンとの混合物からなり得る。４アームのＰＥＧまたは８アームのＰＥＧのいずれかを利用して、架橋密度および膨潤率を制御することができる。その他の複数アームのＰＥＧ−ＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシルサクシンイミド）エステル、例として、ＰＥＧサクシニミジルグルタレートを使用することができる。セルロース由来物質もまた、コーティング処方に添加することができる。
【００４８】
処方はまた、コーティングの移行を増強するか、もしくは緩慢にし、コーティングからの薬物放出を増強するもしくは緩慢にし、かつ／または組織への接着を増強するための賦形剤も含むことができる。賦形剤と薬物との特定の組合せにより、拡張可能なデバイスの外膜からのコーティングの放出を可能にすること、ならびにコーティングが粘液および／または粘膜組織に付着することを支援することができる。粘膜接着特性を有する賦形剤が、有用であり得、これらとして、非限定的に、キトサン、ポリアクリル酸、ポリグルタミン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一部の変更形態では、コーティングは、組織部位を灌注する手順の間に洗い流されるのを阻止するために、疎水性であるように処方する。
【００４９】
特に、場合によっては、膨張の短い期間の間の、拡張可能なデバイスからの薬物の迅速な放出を増強するために、薬物対賦形剤の比が高いことが望ましい場合もある。薬物対賦形剤の比の例として、１：３もしくはそれ超、または１：１もしくはそれ超が挙げられる。場合によっては、送達した後に、体腔からの水分および／または粘液により、コーティングを軟化させ、コーティングが組織に移行することが可能になるのが支援されることもある。その他の事例では、湿潤時の拡張可能なデバイスからの親水性の放出および薬物との親油性の相互作用を促進するために、賦形剤を両親媒性となす（すなわち、親水性および親油性の両方の特性を付与する）ことができる。両親媒性のポリマーおよび賦形剤の例として、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、リン脂質、脂肪酸、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ポロキサマー、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、およびスクロース脂肪酸モノエステルを挙げることができる。
【００５０】
代わって、薬物対賦形剤の比を調整して、薬物の組織部位への放出を遅延させるか、または緩慢にすることもできる。本明細書では、親油性の薬物対親水性の賦形剤のより高い比、例えば、１：１、２：１または３：１の比を使用して、薬物の溶解を緩慢にし、したがって、徐放性にすることができる。単一のデバイスを使用して、複数の部位を処置し、かつ／または複数回の拡張を行う場合に、これらの比は有用であり得る。
【００５１】
加えてまたは代わって、薬物自体が親油性であってもよい。これらの変更形態では、拡張した拡張可能なデバイスが、処置部位において、組織に押し付けられ、それに順応する場合には、拡張可能なデバイスの外側表面上のコーティング中に含有される薬物が親油性の性質であることによって、組織への移行および組織による吸収が促進され得る。体腔（例えば、鼻洞（ｓｉｎｕｓ）、耳管、および本明細書に記載するその他の適用可能な身体構造）内の水分により、この移行が促進され得る。拡張可能なデバイス（例えば、バルーン）からの薬物の移行に影響を及ぼすことができるその他の要因は、拡張可能なデバイスにより加えられる接触圧の量、拡張可能なデバイスが組織部位に接触する量、および組織部位の表面に対する傷害の量を含む。また、医師が、デバイスを展開する前に、組織および／または拡張可能なデバイスを灌注して、デバイスからの薬物放出を増強させることもできる。
【００５２】
コーティングが、体腔内の組織、例えば、粘膜組織に移行したら、ｉｎ  ｓｉｔｕでのデポーとして作用することができ、これにより、薬物を局所において処置レベルで所望の時間枠にわたり維持することが可能になる。場合によっては、１つまたは複数の薬物を含有するコーティングが、少なくとも部分的に生分解性および／または生体溶解性であってもよい。薬物および／またはコーティングが、所望の時間枠にわたって分解および／または溶解する場合、薬物は、標的組織の遠位の標的組織および解剖学的構造に放出させることができる。一部の変更形態では、コーティングに、架橋させた賦形剤を使用することによって、標的組織部位において薬物を所望の時間枠にわたり維持するのを支援することができる。他の変更形態では、コーティング中に高分子量の賦形剤を含めることによって、標的組織部位における薬物の滞留時間を延長させることができる。なおさらなる変更形態では、コーティング中に薬物の結晶性の形態を組み込むことによって、標的組織部位における薬物送達の効率を増加させるのを支援することができる。
【００５３】
場合によっては、非伸展性または半伸展性のバルーンを使用すると（伸展性のバルーンと比して）、粘膜組織部位における薬物の取込みの効率を増加させることもできる。これは、バルーンを膨張させるのに必要なより高い圧力が、粘液層を変位させ、また、上皮組織の傷害ももたらすことができ、続いて、これらにより、組織内への薬物送達が増強され得るからである。また、バルーンにスパイクもしくは粗い表面を成型もしくは付着させたもの、または組織に刻み目を入れ、組織を切断し、かつ／もしくは組織を裂くことが可能なバルーンを利用することによって、組織の傷害を誘発することもできる。
【００５４】
その他の事例では、粘膜接着性の賦形剤を使用することによって、組織部位における薬物送達の効率を増加させることができる。例示的な粘膜接着性の賦形剤として、非限定的に、カルボマー、グルセリルモノオレエート、ヒプロメロース、オレイン酸、ポリカルボフィル、ポリエチレンオキシド、ポリ（エチレングリコール）、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。その他の粘膜接着剤は、それらの接着特性を、可溶性のコーティングまたはポリマーを湿潤させること、（例えば、アニオン性ポリマー、例として、ポリアクリル酸、セルロース由来物質、キトサン、ジェラン、カーボポール等）の電荷による接着、および例えば、タンパク質に反応性のゲル、例として、ＰＥＧ−ＮＨＳとの共有結合性の接着により得ることができるであろう。一変更形態では、粘膜接着剤は、ポリ（エチレングリコール）である。
【００５５】
また、浸透増強剤もコーティング処方中に含めて、組織部位に、例えば、粘液層を介して薬物を送達するのを増強することができる。例示的な浸透増強剤として、これらに限定されないが、ジメチルスルホキシド、グルセリルモノオレエート、グリコフロール、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、ラノリン、軽鉱油、リノール酸、メントール、ミリスチン酸、ミリスチルアルコール、オレイン酸、オレイルアルコール、パルミチン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシグリセリド、ピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、チモール、トリカプリリン、トリオレイン、ならびにそれらの組合せおよび混合物が挙げられる。
【００５６】
拡張可能なデバイスは、デバイスの所望の使用に応じて、任意の適切な薬物または薬剤を含むことができる。薬物または薬剤は、例えば、少なくとも１つの診断剤または処置剤を含むことができる。適切なクラスの薬物として、例えば、局所麻酔剤、鎮痛剤、血管収縮剤、消毒剤、抗酸化剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、抗コリン剤、抗ヒスタミン剤、抗感染剤、抗血小板剤、抗凝血剤、抗血栓剤、抗瘢痕剤、抗増殖剤、化学療法剤、抗悪性腫瘍剤、鼻粘膜充血除去剤、治癒促進剤およびビタミン（例えば、レチノイン酸、ビタミンＡ、デクスパンテノール（ｄｅｐａｘａｐａｎｔｈｅｎｏｌ）、ビタミンＢ、およびそれらの誘導体）、高浸透圧剤（ｈｙｐｅｒｓｏｍｏｌａｒ  ａｇｅｎｔ）、免疫調節物質、免疫抑制剤、粘液溶解剤、ならびにそれらの組合せおよび混合物が挙げられる。
【００５７】
鼻の状態を処置するために、薬物が、抗炎症剤、抗感染剤、抗ヒスタミン剤（ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｅ）、鼻粘膜充血除去剤、粘液溶解剤、またはそれらの組合せもしくは混合物を含むことが有用であり得る。耳の状態を処置するために、薬物が、抗炎症剤、抗感染剤、またはそれらの組合せもしくは混合物を含むことが有用であり得る。喉の状態を処置するために、薬物が、鎮痛剤、抗感染剤、化学療法剤、またはそれらの組合せもしくは混合物を含むことが有用であり得る。
【００５８】
一部の変更形態では、粘液溶解剤を、すでに記述したように、薬物コーティング中に含めて、粘液層を浄化するのを支援する。粘液溶解剤は、カルボシステイン、エルドステイン、アセチルシステイン、ブロムヘキシン（ｂｒｏｍｈｅｋｓｉｎ）、ｅｘｐｉｇｅｎシロップ（ソルビマクロゴールラウレート３００および塩化アンモニウム）、グアイフェネシン、グリセリルグアヤコレート（ｇｕａｉｃｏｌａｔｅ）、ヨウ素化グリセロール、またはそれらの組合せもしくは混合物を含むことができる。
【００５９】
抗酸化剤の例として、トコフェロール（ビタミンＥ）、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、クエン酸一水和物、エリトルビン酸、エチルオレエート、フマル酸、リンゴ酸、メチオニン、モノチオグリセロール（ｍｏｎｏｔｈｉｏｇｌｙｃｅｒａｏｌ）、リン酸、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸（ｐｒｏｐｒｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、プロピルガレート、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、クエン酸一水和物、酒石酸、およびチモールが挙げられる。
【００６０】
局所麻酔剤の例として、ロピバカイン（ｒｏｐｉｖｉｃａｉｎｅ）、メピバカイン（ｍｅｐｉｖｉｃａｉｎｅ）、コカイン、プロカイン、リドカイン、ヒドロコドン、オキシコドン、およびフェンタニル、モルヒネが挙げられる。血管収縮剤の例として、エピネフリン、レボノルデフリンおよびアドレナリンが挙げられる。
【００６１】
抗感染剤は一般に、抗細菌剤、抗真菌剤、抗寄生生物剤、抗ウイルス剤、消毒剤、ヨウ素（例えば、ポビドンヨード）、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｓｏｌ）、チモール、ブチレングリコール、ヤシ油、およびバニリンを含む。抗炎症剤は一般に、ステロイド性および非ステロイド性の抗炎症剤を含む。
【００６２】
記載の方法およびデバイスと共に使用するのに適切であり得る抗アレルギー剤の例として、これらに限定されないが、ペミロラストカリウム（ＡＬＡＭＡＳＴ（登録商標）、Ｓａｎｔｅｎ，Ｉｎｃ．）、ならびにそれらの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、ホモログ、同類物、誘導体、塩および組合せが挙げられる。抗増殖剤の例として、これらに限定されないが、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、アクチノマイシンＣ１、およびダクチノマイシン（ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）が挙げられる。抗血小板剤、抗凝血剤、抗フィブリン剤および抗トロンビン剤の例として、これらに限定されないが、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン剤）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、ならびにトロンビン阻害剤（ＡＮＧＩＯＭＡＸ（登録商標）、Ｂｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）、さらに、それらの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、ホモログ、同類物、誘導体、塩および組合せが挙げられる。治癒促進性の薬剤の例として、これに限定されないが、ビタミンＡが挙げられる。
【００６３】
記載の方法およびデバイスと共に使用するのに適切であり得る細胞分裂抑制剤または抗増殖剤の例として、これらに限定されないが、アンジオポエチン（ａｎｇｉｏｐｅｐｔｉｎ）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、例として、カプトプリル（ＣＡＰＯＴＥＮ（登録商標）およびＣＡＰＯＺＩＤＥ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．）、シラザプリルまたはリシノプリル（ＰＲＩＮＩＶＩＬ（登録商標）およびＰＲＩＮＺＩＤＥ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）；カルシウムチャネル遮断剤、例として、ニフェジピン；コルヒチン；線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（オメガ３−脂肪酸）；ヒスタミンアンタゴニスト；ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）；これらに限定されないが、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的な抗体を含めた、モノクローナル抗体；ニトロプルシド；ホスホジエステラーゼ阻害剤；プロスタグランジン阻害剤；スラミン；セロトニン遮断剤；ステロイド；チオプロテアーゼ阻害剤；これに限定されないが、トリアゾロピリミジンを含めた、ＰＤＧＦアンタゴニスト；ならびに一酸化窒素、さらに、それらの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、ホモログ、同類物、誘導体、塩および組合せが挙げられる。
【００６４】
記載の方法およびデバイスと共に使用するのに適切であり得る抗細菌剤の例として、これらに限定されないが、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン、ベータラクタム、β−ラクタム、例として、ペニシリン、リンコサミド、マクロライド、ニトロフラン、キノロン、スルホンアミド、スルホン、テトラサイクリン、バンコマイシン、およびそれらの誘導体のうちのいずれか、またはそれらの組合せが挙げられる。記載の方法およびデバイスと共に使用するのに適切であり得るペニシリンの例として、これらに限定されないが、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメートヨウ化水素酸塩、ペニシリンＧベネタミン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧベンズヒドリルアミン、ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラバミン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン、およびチカルシリンが挙げられる。一変更形態では、抗細菌剤は、シプロフロキサシンを含む。別の変更形態では、抗細菌剤は、アモキシシリンを含む。
【００６５】
記載の方法およびデバイスと共に使用するのに適切な抗真菌剤の例として、これらに限定されないが、アリルアミン、イミダゾール、ポリエン、チオカルバメート、トリアゾール、およびそれらの誘導体のうちのいずれかが挙げられる。利用することができる抗寄生生物剤として、これらに限定されないが、アトバクオン、クリンダマイシン、ダプソン、ヨードキノール、メトロニダゾール、ペンタミジン、プリマキン、ピリメタミン、スルファジアジン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、トリメトレキセート、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００６６】
記載の方法およびデバイスと共に使用するのに適切な抗ウイルス剤の例として、これらに限定されないが、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、エドクスジン、ガンシクロビル、ホスカルネット（ｆｏｓｃａｍｅｔ）、シドフォビル（ｃｉｄｏｖｉｒ）（ｖｉｓｔｉｄｅ）、ｖｉｔｒａｓｅｒｔ、ホミビルセン（ｆｏｒｍｉｖｉｒｓｅｎ）、ＨＰＭＰＡ（９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホノメトキシプロピル）アデニン）、ＰＭＥＡ（９−（２−ホスホノメトキシエチル）アデニン）、ＨＰＭＰＧ（９−（３−ヒドロキシ−２−（ホスホノメトキシ（Ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔ−  −ｈｏｘｙ））プロピル）グアニン）、ＰＭＥＧ（９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］グアニン）、ＨＰＭＰＣ（１−（２−ホスホノメトキシ−３−ヒドロキシプロピル）−シトシン）、リバビリン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−ベータ−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミン）、ピラゾフリン（３−［ベータ−Ｄ−リボフラノシル］−４−ヒドロキシピラゾール−５−カルボキサミン）、３−デアザグアニン、ＧＲ−９２９３８Ｘ（１−ベータ−Ｄ−リボフラノシルピラゾール−３，４−ジカルボキサミド（ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉ−  −ｄｅ））、ＬＹ２５３９６３（１，３，４−チアジアゾール−２−イル−シアナミド）、ＲＤ３−００２８（１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイン）、ＣＬ３８７６２６（４，４’−ビス［４，６−ｄ］［３−アミノフェニル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−カルバモイルエチル）−スルホニルイミノ（ｓｕｌｆｏｎｉｌｉｍｉｎｏ）］−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ−ビフェニル−２−，２’−ジスルホン酸二ナトリウム塩）、ＢＡＢＩＭ（ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙ−  ｌ）］−メタン）、ＮＩＨ３５１、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００６７】
記載の方法およびデバイスと共に使用するのに適切な消毒剤の例として、これらに限定されないが、アルコール、クロルヘキシジン（ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｒｉｎｅ）、ヨウ素、トリクロサン、ヘキサクロロフェン、ならびに銀に基づく薬剤、例えば、塩化銀、酸化銀および銀ナノ粒子が挙げられる。
【００６８】
抗炎症剤は、ステロイド性および非ステロイド性の抗炎症剤を含むことができる。適切なステロイド性抗炎症剤の例として、これらに限定されないが、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、ｆｌａｚａｃｏｒｔ（ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、エボタ酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ−アセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、それらの誘導体のうちのいずれか、およびそれらの組合せが挙げられる。一部の変更形態では、副腎皮質ステロイドを、鼻洞および本明細書に記載するその他の身体構造中で使用して、手術後の炎症を予防するまたは低下させる。副腎皮質ステロイドは一般に、高い効力、糖質コルチコイド受容体に対する高い結合性、および低い生物学的利用率を有する副腎皮質ステロイドとする。例えば、一部の変更形態では、副腎皮質ステロイドは、フランカルボン酸モメタゾン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、遊離塩基、鏡像異性体、ラセミ体、多型、非結晶性もしくは結晶性の形態を含む。他の変更形態では、副腎皮質ステロイドは、デキサメタゾン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、遊離塩基、鏡像異性体、ラセミ体、多型、非結晶性もしくは結晶性の形態を含む。
【００６９】
適切な非ステロイド性抗炎症剤の例として、これらに限定されないが、ＣＯＸ阻害剤が挙げられる。これらのＣＯＸ阻害剤は、ＣＯＸ−１阻害剤または非特異的ＣＯＸ阻害剤、例えば、サリチル酸、ならびに誘導体、すなわち、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、スルファサラジンおよびオルサラジン；ｐａｒａ−アミノフェノール誘導体、例として、アセトアミノフェン；インドールおよびインデン酢酸、例として、インドメタシンおよびスリンダク；ヘテロアリール酢酸、例として、トルメチン、ジクロフェナク（ｄｉｃｏｆｅｎａｃ）およびケトロラク；アリールプロピオン酸、例として、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェンおよびオキサプロジン；アントラニル酸（フェナメート）、例として、メフェナム酸およびメロキシカム；エノール酸、例として、オキシカム（ピロキシカム、メロキシカム）；および、アルカノン、例として、ナブメトン等を含むことができる。ＣＯＸ阻害剤はまた、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、ジアリール置換フラノン、例として、ロフェコキシブ；ジアリール置換ピラゾール、例として、セレコキシブ；インドール酢酸、例として、エトドラク；およびスルホンアニリド、例として、ニメスリド）等も含む。
【００７０】
本明細書に記載するデバイス中で使用することができる化学療法剤／抗悪性腫瘍剤の例として、これらに限定されないが、抗腫瘍剤（例えば、新生物または腫瘍形成を破壊または阻害する、がん化学療法剤、生物学的応答改変物質、血管新生阻害剤、ホルモン受容体遮断剤、凍結療法剤またはその他の薬剤）、例として、がん細胞を、それらのＤＮＡを攻撃することによって直接死滅させるアルキル化剤またはその他の薬剤（例えば、シクロホスファミド、イソホスファミド）；がん細胞を、細胞のＤＮＡ修復に必要な変化を阻害することによって死滅させるニトロソウレアまたはその他の薬剤（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ））；がん細胞の成長を、特定の細胞の機能、通常、ＤＮＡ合成に干渉することによって遮断する抗代謝剤またはその他の薬剤（例えば、６−メルカプトプリンおよび５−フルオロウラシル（５ＦＵ））；ＤＮＡに結合またはインターカレートし、ＲＮＡ合成を阻止することによって作用する抗腫瘍性の抗生物質およびその他の化合物（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン）；植物（ビンカ）アルカロイドならびに植物に由来するその他の抗腫瘍剤（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）；ホルモン応答性のがんの成長に影響を及ぼすステロイドホルモン、ホルモン阻害剤、ホルモン受容体アンタゴニストおよびその他の薬剤（例えば、タモキシフェン、ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、アロマターゼ阻害剤（ａｒｏｍａｔａｓｅ  ｉｎｇｉｂｉｔｏｒ）、例として、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈａｍｉｄｅ）およびホルメスタン、トリアゾール（ｔｒｒｉａｚｏｌｅ）阻害剤、例として、レトロゾールおよびアナストロゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、ステロイド性阻害剤、例として、エキセメスタン）；腫瘍の血管形成または血管新生を阻害する、抗血管形成性のタンパク質、低分子、遺伝子療法および／またはその他の薬剤（例えば、ｍｅｔｈ−１、ｍｅｔｈ−２、サリドマイド、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、スクアラミン、エンドスタチン、アンジオスタチン、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ、ＡＥ−９４１（Ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ＣＣ−５０１３（Ｒｅｖｉｍｉｄ）、ｍｅｄｉ−５２２（Ｖｉｔａｘｉｎ）、２−メトキシエストラジオール（２ＭＥ２、Ｐａｎｚｅｍ）、カルボキシアミドトリアゾール（ＣＡＩ）、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（ＣＡ４Ｐ）、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、ＢＭＳ−２７５２９１、ＣＯＬ−３、ＥＭＤ１２１９７４、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭ８６２、ＴＮＰ−４７０、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ）、インターフェロンアルファ、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、または参照により本明細書に明確に組み込まれているＳｃｉｅｎｃｅ、２８９巻、１１９７〜１２０１頁（２０００年８月１７日）において同定されている化合物のうちのいずれか）；生物学的応答改変物質（例えば、インターフェロン、カルメット−ゲラン桿菌（ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｌｍｅｔｔｅ−ｇｕｅｒｉｎ）（ＢＣＧ）、モノクローナル抗体、インターロイキン２、顆粒球コロニー刺激因子（��ＣＳＦ）等）；ＰＧＤＦ受容体アンタゴニスト、ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、アスパラギナーゼ、ブスルフ係留ルボプラチン、シスプラチン、カルムスチン、クロラムブシル（ｃｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シタラビン、ダカルバジン、エトポシド、フルカルバゾン（ｆｌｕｃａｒｂａｚｉｎｅ）、フルオロウラシル（ｆｌｕｒｏｕｒａｃｉｌ）、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イホスファミド（ｉｆｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、チオグアニン、チオテパ、ｔｏｍｕｄｅｘ、トポテカン、トレオスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ミトアジトロン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｃｉｎ）、タキソール、またはパクリタキセル、タキソテール、アザチオプリン、ドセタキセル；そのような化合物の類似体／同類物、誘導体、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００７１】
本明細書に記載するデバイスおよび方法において使用することができる鼻粘膜充血除去剤の例として、これらに限定されないが、エピネフリン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、テトラヒドロゾリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｚｏｌｉｄｉｎｅ）、およびキシロメタゾリンが挙げられる。本明細書に記載するデバイスおよび方法において使用することができる粘液溶解剤の例として、これらに限定されないが、アセチルシステイン、ドルナーゼアルファ（ｄｏｒｎａｓｅ  ａｌｐｈａ）、およびグアイフェネシンが挙げられる。抗ヒスタミン剤、例として、アゼラスチン、ジフェンヒドラミンおよびロラタジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）もまた、本明細書に記載する方法およびデバイスにおいて使用することができる。
【００７２】
本明細書に記載するデバイス中で使用することができる適切な高浸透圧剤として、これらに限定されないが、フロセミド、塩化ナトリウムゲルおよびその他の塩調製物が挙げられ、これらは、組織または物質から水を引き出し、粘液層の浸透圧を直接的または間接的に変化させる。
【００７３】
本発明において有用なその他の生理活性を示す薬剤として、これらに限定されないが、フリーラジカル捕捉剤；一酸化窒素ドナー；ラパマイシン；メチルラパマイシン；エベロリムス；タクロリムス；４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン；４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン；テトラゾール含有ラパマイシン類似体、例として、米国特許第６，３２９，３８６号に記載するもの；エストラジオール；クロベタゾール；イドキシフェン；タザロテン；アルファ−インターフェロン；これらに限定されないが、原核生物および真核生物を含めた、宿主細胞、例えば、上皮細胞および遺伝子工学的に操作された上皮細胞等；デキサメタゾン；ボツリヌス毒素およびその他の神経毒；ならびにそれらの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、ホモログ、同類物、誘導体、塩および組合せが挙げられる。
【００７４】
フリーラジカル捕捉剤の例として、これらに限定されないが、２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ｐｉｐｅｒｉｎｙｌｏｘｙ）、フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）；４−アミノ−２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）；４−ヒドロキシ−２，２’，６，６’−テトラメチル−ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｅｎｅ）−１−オキシ、フリーラジカル（ＴＥＭＰＯＬ）、２，２’，３，４，５，５’−ヘキサメチル−３−イミダゾリニウム−１−イルオキシメチルサルフェート、フリーラジカル；１６−ドキシル−ステアリン酸、フリーラジカル；スーパーオキシドジスムターゼ模倣物（ＳＯＤｍ）、ならびにそれらの任意の類似体、ホモログ、同類物、誘導体、塩および組合せが挙げられる。一酸化窒素ドナーとして、これらに限定されないが、Ｓ−ニトロソチオール、亜硝酸塩、Ｎ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミン、一酸化窒素シンターゼの基質、ジアゾニウムジオレート、例として、スペルミンジアゾニウムジオレート、ならびにそれらの任意の類似体、ホモログ、同類物、誘導体、塩および組合せが挙げられる。
【００７５】
薬物の選択、送達のタイミング、および薬物または放出される薬物の全体量は、意図する処置計画により決定することができ、さらに微調整して、個々の患者の特定の必要性を満たすこともできる。薬物コーティングの構成成分を変化させて、薬物の放出速度および／またはコーティングの組織への移行速度を調整することができる。薬物コーティングを、拡張可能なデバイスの拡張時に、コーティングの少なくとも２５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％が、組織に移行するように処方することができる。一変更形態では、薬物コーティングの少なくとも８０％が移行する。拡張可能なデバイスを１または複数回拡張させて、所望の量を移行させることができる。さらに、単一のデバイスを用いて、複数回の拡張を実施する場合には、薬物コーティングは、各回の拡張の際に、部分的に移行させるように処方することもできる。これは、単一のデバイスを使用して、複数の部位、例えば、複数の鼻洞（ｓｉｎｕｓ）を処置しようとする場合に、有用であり得る。一部の変更形態では、薬物コーティングは、各回の拡張、例えば、バルーンのそれぞれの膨張に際して、薬物コーティングが直線的に移行するように処方することができる。例えば、第１の膨張で、コーティングの２５％を移行させることができ、第２の膨張で、別の２５％を移行させ、第３の膨張で、別の２５％を移行させ、第４の膨張で、残りの２５％を移行させることができる。他の変更形態では、薬物コーティングは、一次のタイプの移行を示すように処方することができ、この場合、例えば、第１の膨張で、コーティングの６０％を移行させ、第２の膨張で、コーティングの２０％を移行させ、第３の膨張で１０％を移行させ、第４の膨張で、５％を移行させる。さらなる変更形態では、薬物コーティングを、拡張可能なデバイス上の複数の層として提供する。この変更形態では、各回の拡張の際に、１つの層を移行させる。したがって、層の数は一般に、利用しようとする拡張回数に対応する。場合によっては、各薬物層間に、薬物を有さない下塗りコーティングを組み込んでもよい。
【００７６】
加えてまたは代わって、拡張の間に、薬物コーティングの移行を増強するか、または薬物コーティングの移行を緩慢にするように、拡張可能なデバイスの表面を、コーティングの前に処理することもできる。例えば、膨張可能なバルーンの表面を、プラズマ処理するか、または下塗りコーティングを用いてコーティングすると、処置の特定のパラメーターを変化させて、移行速度を操作することができる。
【００７７】
薬物コーティングが移行して、送達される薬物（例えば、フランカルボン酸モメタゾン）の用量は、約０．５ｍｇ〜約３ｍｇの範囲にあり得る。例えば、移行する薬物の用量は、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇまたは約３．０ｍｇであり得る。一部の変更形態では、移行する用量は、約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇの範囲に及ぶ。他の変更形態では、移行する用量は、３．０ｍｇ超である。また、（例えば、フランカルボン酸モメタゾンの）コーティング中の用量密度（すなわち、バルーンの作用が及ぶ１表面積当たりの薬物の量）を調整して、組織に送達する薬物の量を変化させることもでき、用量密度は、約１００μｇ／ｃｍ２〜約６００μｇ／ｃｍ２の範囲にあり得る。例えば、用量密度は、１００μｇ／ｃｍ２、２００μｇ／ｃｍ２、３００μｇ／ｃｍ２、４００μｇ／ｃｍ２、５００μｇ／ｃｍ２、または６００μｇ／ｃｍ２であり得る。
【００７８】
処置しようとする状態、薬物の放出およびコーティングの移行の所望の速度等に応じて、コーティングは、薬物および賦形剤を、任意の適切な数または組合せで含むことができる。コーティングは、１、２、３、４もしくは５つの薬物、または５つ超の薬物を含むことができる。２つの薬物が、コーティング処方中に含まれる場合、それらは、フランカルボン酸モメタゾンおよび抗ヒスタミン剤、またはフランカルボン酸モメタゾンおよび抗細菌剤であり得る。同様に、コーティングは、１、２、３、４もしくは５つの賦形剤、または５つ超の賦形剤も含むことができる。処置しようとする組織が、粘液線毛組織を含む場合、すでに記述したように、薬物コーティングが、１つまたは複数の浸透増強性、粘膜接着性または粘液溶解性の賦形剤を含むことは有益であり得る。例えば、薬物コーティングは、フランカルボン酸モメタゾンを薬物として、ポリソルベートを浸透増強剤として、ポリアクリル酸を粘膜接着剤として、アセチルシステインを粘液溶解剤として含むことができる。薬物コーティングは、約３：１〜約１：３の範囲にある薬物対賦形剤の比を含むことができる。
【００７９】
一変更形態では、薬物コーティング処方物は、副腎皮質ステロイドおよび粘膜接着性の賦形剤を含む。別の変更形態では、薬物コーティング処方物は、副腎皮質ステロイドおよび粘液溶解性の賦形剤を含む。その上さらなる変更形態では、薬物コーティング処方物は、副腎皮質ステロイド、および賦形剤としての浸透増強剤を含む。また、薬物コーティング処方物は、副腎皮質ステロイド、粘膜接着性の賦形剤および粘液溶解性の賦形剤；または副腎皮質ステロイド、粘膜接着性の賦形剤、粘液溶解性の賦形剤および浸透増強剤を含むこともできる。上記の薬物コーティング中の副腎皮質ステロイドは、フランカルボン酸モメタゾンであり得る。その他の薬物コーティング処方物は、抗細菌剤を、粘膜接着性の賦形剤、粘液溶解性の賦形剤および浸透増強剤のうちの１つまたは複数と組み合わせて含むことができる。場合によっては、粘液溶解剤は、薬物コーティング中の賦形剤である代わりに、活性を示す薬物であってもよい。
【００８０】
薬物コーティング処方物は、フランカルボン酸モメタゾンを、活性を示す薬剤として、ポリ（ビニルピロリドン）およびポリソルベート８０を、賦形剤として含むことができる。薬物コーティングのこの変更形態は、鼻の状態、例えば、鼻炎、洞炎または粘膜の炎症を処置する際に有用であり得る。鼻の状態を処置するためのその他の薬物コーティングは、カルボン酸モメタゾン、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリソルベート８０、およびポリ（エチレングリコール）を含むことができる。代わって、鼻の状態を処置するための薬物コーティングは、フランカルボン酸モメタゾンを、活性を示す薬剤として、ポリ（エチレングリコール）およびポリソルベート８０を、賦形剤として含むこともできる。さらなる変更形態では、鼻の状態を処置するための薬物コーティングは、フランカルボン酸モメタゾンを、活性を示す薬剤として、ポリ（ビニルピロリドン）およびプロピレングリコールを、賦形剤として含むことができる。活性を示す薬剤としてのフランカルボン酸モメタゾンと共に含めることができるその他の賦形剤の組合せは、ポリ（ビニルピロリドン）とポリソルベート８０；ポリ（エチレングリコール）とプロピレングリコール；およびポリ（エチレングリコール）とグリセロールカプロエートである。一部の変更形態では、鼻の状態を処置するためのコーティングは、抗細菌剤、例えば、アモキシシリンを、活性を示す薬剤として、ポリソルベート８０を、賦形剤として含む。他の変更形態では、鼻の状態を処置するためのコーティングは、抗細菌剤、例えば、アモキシシリンを、活性を示す薬剤として、ポリ（ビニルピロリドン）を、賦形剤として含む。なおさらなる変更形態では、鼻の状態を処置するためのコーティングは、抗細菌剤、例えば、アモキシシリンを、活性を示す薬剤として、ポリ（エチレングリコール）を、賦形剤として含む。代わって、鼻の状態を処置するためのコーティングは、抗細菌剤、例えば、アモキシシリンを、活性を示す薬剤として、ポリソルベート８０、ポリ（ビニルピロリドン）およびポリ（エチレングリコール）の組合せを、賦形剤として含むこともできる。鼻の状態に、下鼻甲介の処置が関与する場合、薬物コーティングの層を、例えば、１５ｍｍ〜約５０ｍｍの直径を有する非伸展性の、球形のバルーン上に形成することができ、バルーンを、約５秒の期間にわたり膨張させることができる。鼻の状態に、１つまたは複数の鼻洞口の処置が関与する場合、薬物コーティングを、例えば、約４ｍｍ〜約６ｍｍの直径および約１０ｍｍ〜約２５ｍｍの長さを有する（伸展性、非伸展性または半伸展性のいずれかの）円柱形のバルーン上に配置することができる。この場合また、バルーンを、約５秒〜約５分の期間にわたり膨張させることもできる。すでに記述したように、単一のバルーンを、複数回、同じまたは異なる標的組織部位（例えば、下鼻甲介または１つもしくは複数の鼻洞口）において膨張させることができる。
【００８１】
耳の状態を処置しようとする場合、薬物コーティング処方物は、賦形剤または賦形剤の組合せに加えて、抗細菌剤、抗炎症剤、例えば、デキサメタゾン等の副腎皮質ステロイド、またはそれらの組合せを含むことができる。例えば、抗細菌剤は、シプロフロキサシンまたはアモキシシリンを含むことができ、賦形剤は、ポリソルベート、ポリ（ビニルピロリドン）またはポリ（エチレングリコール）を含むことができる。一変更形態では、薬物コーティング処方物は、シプロフロキサシンを、抗細菌剤として、ポリソルベート８０を、賦形剤として含む。別の変更形態では、薬物コーティング処方物は、シプロフロキサシンを、抗細菌剤として、ポリ（ビニルピロリドン）を、賦形剤として含む。なおさらなる変更形態では、薬物コーティング処方物は、シプロフロキサシンを、抗細菌剤として、ポリ（エチレングリコール）を、賦形剤として含む。場合によっては、薬物コーティング処方物に、シプロフロキサシン、ならびに賦形剤としてのポリソルベート８０、ポリ（ビニルピロリドン（ｖｉｎｙｌ  ｐｒｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ））およびポリ（エチレングリコール）を含めることが有用であり得る。耳の状態に、外耳または耳管の処置が関与する場合には、薬物コーティングの層を、例えば、３ｍｍの直径×２０ｍｍの長さの寸法を有する円柱形の、伸展性のバルーン上に形成することができる。この場合、バルーンを、約５秒〜約５分の期間にわたり膨張させることができる。場合によっては、コーティングした、非伸展性または半伸展性のバルーンが、耳の状態を処置するのに有用であり得る。
【００８２】
喉の状態を処置しようとする場合、薬物コーティング処方物は、鎮痛剤、麻酔剤、抗炎症剤、例えば、副腎皮質ステロイド、およびそれらの組合せを、活性を示す薬剤として含むことができる。この場合、薬物コーティングを、処置される特定の喉の状態に応じて、伸展性、非伸展性または半伸展性のバルーン上に提供することができ、バルーンを、約５秒間〜約５分間膨張させることができる。例えば、バルーンを使用して、食道の狭窄を処置しようとする場合には、伸展性のバルーンを選択し、約５秒間複数回膨張させることができる。その他の例示的な薬物コーティング処方物を、下記の表１に示す。上記または表１に列挙した組合せが唯一のものではなく、それらに限定的されることもないこと、ならびに所望の適応症に適切な任意の薬物（単数または複数）および賦形剤（単数または複数）を、コーティング処方中で使用することもできることが理解される。
【表１】
2018504209.tif 000003
（送達デバイス）
【００８３】
本明細書に記載する拡張可能なデバイスを、任意の適切な送達デバイスを使用して送達することができる。送達デバイスは、拡張可能なデバイスを送達するように構成することができ、拡張可能なデバイスを拡張した構成に変形させるために使用することができる。拡張可能なデバイスは、低プロフィール構成で、送達デバイス中にロードし、処置部位において、送達デバイスから展開され、次いで、拡張した構成に拡張させる（例えば、拡張可能なデバイスが膨張可能な構造である場合には、膨張させる）ことができる。拡張可能なデバイスの展開は、拡張可能なデバイスを、送達デバイスの遠位末端を超えた遠位に前進させることを含むことができる。代わって、拡張可能なデバイスの展開は、拡張可能なデバイスを所望の場所において維持し、その一方、送達デバイスは、近位方向に後退させることを含むこともできる。多様なポート、例えば、灌注のためのポートおよび／または観察もしくは撮像の要素を前進させるためのポートもまた、送達デバイス中に含めることができる。
【００８４】
一部の変更形態では、例えば、挿入点から処置部位までの距離が比較的短い、鼻道または鼻洞腔中で、処置処置が実施されている場合には、送達デバイスは、短く剛直なカテーテルを含むことができる。その他の送達デバイスは、順応性の先端、例えば、最大約１３５度の範囲の曲げ角度を有する先端を含んで、前頭洞、蝶形骨洞または上顎洞へのアクセスを最適化するのを援助することができる。一部の他の変更形態では、送達デバイスは、小型のガイディングカテーテルを含むことができる。例えば、拡張可能なデバイスを耳管に送達する変更形態では、送達デバイスは、耳管の軟骨の部分まで慎重に進むように構成することができ、耳管の骨の部分およびいくつかの決定的に重要な動脈の場所を回避し、それらを破壊しないようなサイズおよび構成を有する小型のガイディングカテーテルを含むことができる。さらなる変更形態では、拡張可能なデバイスを、ガイドワイヤー上で標的組織部位に送達する。
【００８５】
一部の変更形態では、本明細書に記載するシステムは、拡張可能なデバイスを覆うように構成したシースを含むことができる。シースは、送達用カテーテルに代わってまたは加えて使用することができる。カテーテルおよび／またはシースは、薬物コーティングを送達の前もしくは間の剥落から保護すること、薬物コーティングを展開まで乾燥状態に保つこと、および／または拡張可能な部材を低プロフィール構成に維持することができる。シースを、非伸展性の拡張可能なデバイスと共に使用して、デバイスを低プロフィール構成に戻すことができ、したがって、コーティングした後に、非伸展性の拡張可能なデバイスがひだを形成するか、または再度畳まれることが必ずしも必要ではない。シースの代わりに、すでに記述したように、薬物コーティング上に、上塗りの層を形成して、展開まで、薬物コーティングを保護することもできるであろう。
【００８６】
一部の変更形態では、シースは、弾性であり得、拡張させて、薬物コーティングを移動させることも破壊することもなく、拡張可能なデバイスの上および周囲に設置することができる；このことは、下記に記載する。シースは、拡張可能な部材が処置部位に達したら、刻み目を入れて、穴を開けて、またはその他の様式に構成して、拡張可能な部材から取り出すことができる。
【００８７】
拡張可能なデバイスを膨張させ、薬物を拡張可能なデバイスから組織に移行させた後、一部の変更形態では、送達デバイスはまた、処置部位から拡張可能なデバイスを取り出すためにも使用することができる。一部の変更形態では、拡張可能な部材を低プロフィール構成に収縮させるために、膨張用の液体を、拡張可能な部材から除去することができる。拡張可能な部材上でカテーテルを遠位に前進させるか、または拡張可能な部材を近位方向に後退させることによって、送達デバイスは、取り出すために収縮させた拡張可能な部材を受容することができる。
（方法）
【００８８】
本明細書に記載する拡張可能なデバイスを、解剖学的構造の任意の適切な部分に、任意の適切な様式で送達することができる。上記で言及したように、局所に送達された薬物を処置レベルで所望の期間にわたり維持するのが望ましい場合に、拡張可能なデバイスを使用して、鼻、耳および喉の特定の状態または疾患の処置を行うことができる。これまでに記載したように、一部の変更形態では、拡張可能なデバイスを、鼻洞腔、鼻洞口、副鼻腔、篩骨洞、下鼻甲介、中鼻甲介、中鼻道自然口ルート、および／または鼻腔に送達することができる。この方法は、例えば、鼻の状態、例として、手術後の炎症、副鼻腔炎および／またはアレルギー性鼻炎を処置するためのものであり得る。他の変更形態では、拡張可能なデバイスを、耳管、外字道および／または内耳に送達することができる。この方法は、耳の状態、例として、手術後の炎症、中耳炎、メニエール病および／または耳鳴を処置するためのものであり得る。さらに他の変更形態では、拡張可能なデバイスを、喉に送達して、手術後の疼痛、例として、扁桃摘出術の疼痛の処置、または腫瘍学的（例えば、食道がんの）処置、気道狭窄の処置、慢性咽頭炎の処置もしくは喉頭蓋炎の処置を行うことができる。
【００８９】
一般に、拡張可能なデバイスは、侵襲性が最低限の様式で送達することができる。これらの事例では、拡張可能なデバイスを、低プロフィール構成で送達することができる。拡張可能なデバイスを、送達デバイス中または上にあらかじめロードする場合があるが、そうする必要はない。一般に、送達デバイスの少なくとも一部を、体内に導入することができる。一部の変更形態では、送達デバイスを、体内の天然の開口部、例として、鼻孔内に導入することができる。他の変更形態では、送達デバイスを、１つまたは複数の手順により体内に形成された開口部（例えば、外科的に形成された開口部）内に導入することができる。これらの変更形態の一部では、人工的に作り出す開口部を、送達デバイスとは別個の１つまたは複数のツールを使用してあらかじめ形成することができる。一部の変更形態では、送達デバイスの１つまたは複数の部分を使用して、開口部を作り出すことができる。他の変更形態では、拡張可能なデバイスの１つまたは複数の部分を使用して、開口部を作り出すことができる。
【００９０】
送達デバイスを体内に導入したら、次いで、送達デバイスの少なくとも一部を、標的の場所まで前進させることができる。一部の変更形態では、この前進を、直接的な可視化の下で行うことができる。直接的な可視化は、送達デバイスの外部のデバイス、例として、内視鏡により行うことができ、あるいは送達デバイスとは別個の１つまたは複数の可視化用デバイスにより行うことができ、あるいは送達デバイスに取り付けたかまたは送達デバイスの１つもしくは複数の部分（すなわち、カニューレの管腔）内に配置した、１つまたは複数の可視化用デバイスにより行うことができる。一部の変更形態では、電磁式ローカライザー要素を拡張可能なデバイスまたは送達デバイス上に含めて、電磁式トラッキング技術によるナビゲーションを可能にし得る。加えてまたは代わって、間接的な可視化、例として、蛍光透視、超音波またはコンピューター画像によるガイダンスの下で、前進を行うこともできる。他の変更形態では、送達デバイスは、デバイスの位置を、処置しようとする標的の組織または領域（例えば、鼻洞）に対して照明する光ファイバーを含むことができる。患者の外側から、照明を見ることができる。中鼻甲介への送達の一部の事例等のさらなる変更形態では、拡張可能なデバイスを、直接的にも間接的にも可視化することなく送達することができる。
【００９１】
拡張可能なデバイスを、標的の場所に送達したら、拡張可能なデバイスを、拡張した構成に拡張することができる。拡張可能なデバイスが、１つまたは複数の力または刺激に応答して拡張可能である変更形態では、１つまたは複数の適切な力または刺激を、拡張可能なデバイスに適用して、拡張可能なデバイスを拡張した構成に拡張させることができる。例えば、拡張可能なデバイスが膨張可能な構造（例えば、バルーン）である場合、膨張可能な構造を、液体または気体を膨張可能な構造の内側に送達することによって、拡張した構成に拡張させることができる。拡張可能なデバイスが伸展性である変更形態では、拡張可能なデバイスを膨張させて、拡張した構成に膨らませることができる。他の変更形態では、例えば、拡張可能なデバイスがひだを形成し、畳まれ、または巻かれて、低プロフィール構成をとる場合、膨張時に、拡張可能なデバイスを広げて、拡張した構成に拡張させることができる。さらに他の変更形態では、例えば、拡張可能なデバイスが半伸展性である場合、拡張可能なデバイスを、膨張させて、膨らませること、および膨張させて、広げることの両方が可能である。拡張した構成に拡張させたデバイスの形状は、図１Ａ〜図１Ｌに示すような形状であり得る。処置されるべき特定の解剖学的構造に調整した、その他の形状を利用することができることが理解される。
【００９２】
拡張可能なデバイスを、１または複数回拡張させて、薬物コーティングを移行させること、組織を広げること、または両方が可能である。拡張可能なデバイスは、拡張したら、身体構造の形状に少なくとも部分的に順応し、身体構造に実質的に接触するように構成することができる。例えば、拡張可能なデバイスを、鼻洞腔または鼻腔に順応させ、鼻洞腔壁または鼻腔壁に実質的に接触させることができる。その腔壁と接触する拡張可能なデバイスの表面積のパーセントは、薬物コーティングを移行させ、１つまたは複数の薬物を組織に適切に送達するのに十分であり得る。例えば、拡張可能なデバイスの表面積のうちの約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、または約９０％〜約１００％が、鼻洞腔壁または鼻腔壁と接触することができる。場合によっては、拡張可能なデバイスの拡張が、拡張可能なデバイスを、組織に対してまたは組織中に係留するように作用することができる。その他の事例では、処置のために特定の領域を標的にするように、拡張の方向を制御することが有用であり得る。指向性のバルーン（例えば、図１Ｆおよび図１Ｌに示すバルーン）を使用するか、あるいは送達システムの一部として、標的とされる拡張および組織接触のため、または増加した接触のために組織に対して拡張可能なデバイスを指向的に係留するために拡張可能なデバイスの意図される表面積のみを露出し得る開口部もしくはカットアウトを有する回転可能なシースを含めることによって、指向的な拡張を行うことができる。
【００９３】
上記で言及したように、拡張可能なデバイスの拡張時の圧力は、鼻洞もしくは鼻粘膜または本明細書に記載するその他の身体構造に対する、表面の接触を維持するのに十分であり得るが、望まれない損傷または変形は引き起こさない。例えば、拡張可能なデバイスが伸展性のバルーンである場合には、伸展性のバルーンの膨張圧は、約２ａｔｍ〜１６ａｔｍ、より特定すると、約４ａｔｍ〜６ａｔｍであり得る。
【００９４】
拡張可能なデバイスを、任意の適切な長さの時間にわたってその場に残すことができる。拡張可能なデバイスを、薬物コーティングを移行させ、１つまたは複数の薬物を組織に送達するに十分な期間にわたってその場に残すことが望ましい場合がある。これまでに記載したように、薬物コーティングは、高い薬物対賦形剤の比で処方して、短い期間の膨張の間に、拡張可能なデバイスから迅速に放出されるのを増強することができる。１分以下〜数時間の範囲にある拡張時間（例えば、膨張時間）を、耳および鼻の適用例に利用して、薬物の取込みの増強を行うことができる。例えば、一部の変更形態では、拡張可能なデバイスを、約５秒間〜約２時間、約３０秒間〜約２時間、約５分間〜約１時間、約３０秒間〜５分間、約５秒間〜約５分間、または約１０分間〜約３０分間その場に残す（拡張させる）ことができる。一部の変更形態では、拡張可能なデバイスおよび／または薬物コーティングの構造を、医師が、拡張時間（例えば、膨張時間）を制御することによって、送達されるコーティング（したがって、薬物）の量を制御することができるようにする。換言すると、送達される薬物の量は、１つまたは複数の組織部位、例えば、１つまたは複数の副鼻腔における拡張の持続期間に基づくことができる。別の変更形態では、拡張可能なデバイスを、約５秒間その場に残す。より短い拡張時間は、粘膜の傷害を全体的に低下させることができ、したがって、複数の鼻腔または標的部位への薬物送達を実施しようとする場合に有益であり得る。一部の変更形態では、全体の手順を、医師の診察室への単回の受診の間に実施することができる。他の変更形態では、拡張可能なデバイスを拡張させたままで、そしてその場により長い期間（例えば、１〜２時間）の間残すべき場合、拡張可能なデバイスは、圧力バルブを含むことができ、医師の診察室以外で、患者が自身で、この圧力バルブを解放することができる。
【００９５】
さらなる変更形態では、同じ拡張可能なデバイスの複数回の拡張−折畳みのサイクル（例えば、膨張−収縮のサイクル）を使用して、複数のコーティングの層を、単一または複数の組織部位に放出させることが可能であり得る。それぞれの膨張−収縮のサイクルは、同じまたは異なる持続期間であり得る。また、単一の拡張可能なデバイスを繰り返し拡張させて、複数の／異なる鼻洞を処置することもできる。例えば、単一の拡張可能なデバイスを使用して、２〜８の鼻洞を処置することができる。具体的には、単一の拡張可能なデバイスを使用して、２つの鼻洞、３つの鼻洞、４つの鼻洞、５つの鼻洞、６つの鼻洞、７つの鼻洞、または８つの鼻洞を処置することができる。一変更形態では、単一の拡張可能なデバイスを使用して、２つの前頭洞および２つの上顎洞ならびに／または２つの蝶形骨洞を処置することができる。他の変更形態では、複数回の拡張を使用して、薬物を下鼻甲介および中鼻甲介にわたり移行させることができる。
【００９６】
拡張可能なデバイスから薬物コーティングを組織に移行させると、送達デバイスおよび拡張可能なデバイスを取り出すことができる。拡張可能なデバイスは、取り出す前に、折り畳むこと、または別の方法により低プロフィール構成に戻すことができる。上記に記載したように、拡張可能なデバイスが膨張可能なデバイスを含む変更形態では、膨張用の液体を、拡張可能なデバイスから引き出すことができ、拡張可能なデバイスを、低プロフィール構成に収縮させることができる。複数回の膨張を実施しようとする場合、膨張可能なデバイスは、急速に収縮させるかまたは折り畳み、それがひだを形成した／畳まれた状況に戻して、残りの薬物の損失を防ぐように構成することができる。次いで、送達デバイスを使用して、拡張可能なデバイスを受容することができ、拡張可能なデバイスおよび送達デバイスを、身体から取り出すことができる；または拡張可能なデバイスを、送達デバイスを使用せずに取り出すこと、もしくは別個のデバイスを使用して取り出すことができる。
【００９７】
薬物および／またはコーティングは、組織に移行させると、経時的に徐々に溶出させることができる。例えば、処方物は、薬物を処置レベルで数日、数週または数カ月の期間にわたり持続放出するように構成することができる。一部の変更形態では、薬物送達を処置レベルで、特定の処置の適用例に応じて、最長５日、最長１４日、最長３０日、最長４５日、最長６０日、最長７５日、または最長９０日にわたり提供することができる。他の変更形態では、処置時間は、約２カ月間〜約３カ月間の範囲にあり得る。例えば、方法が、アレルギー性鼻炎の適用例の処置を意図する場合、薬物を処置レベルでアレルギーの季節の持続期間（例えば、約２カ月〜約３カ月）にわたり維持するのが望ましい場合がある。機能的内視鏡下副鼻腔手術（ＦＥＳＳ）の後に薬物を送達しようとする場合、処方物は、薬物を約１４〜２８日の期間にわたり放出するように構成することができる。バルーン副鼻腔手術（ｂａｌｌｏｏｎ  ｓｉｎｕｐｌａｓｔｙ）単独の後に薬物を送達しようとする場合、処方物は、薬物を約７〜１４日の期間にわたり放出するように構成することができる。
【００９８】
場合によっては、処置方法は、複数回の処置を含むことができる。例えば、中耳炎等の慢性の状態に罹患する患者、または毎年、（例えば、異なるアレルゲンに起因する）２つ以上のアレルギーの季節を経験する患者は、１年の間に複数回の処置を受けることができる。このことにより、連続的な治療処置が提供されて、状態の治癒および／または状態と関連がある症状の持続的軽減が得られる。
【００９９】
長期の機械的サポートが望ましい適用例のためには、本明細書に記載する方法を、埋込み型デバイスと組み合わせることができる。例えば、本明細書に記載する方法を、足場またはステントの配置と組み合わせることができる。一部の変更形態では、足場またはステントから、薬物を溶出させることができる。一部の変更形態では、足場またはステントは、拡張可能であり得る（例えば、拡張可能なまたは自己拡張型のバルーン）。一部の変更形態では、足場またはステントは、生体吸収性であり得る（例えば、生体吸収性の合成生体高分子を含む）が、そうである必要はない。
【０１００】
本明細書に記載する方法を、埋込み型デバイスと組み合わせる場合、本明細書に記載する拡張可能なデバイスを、インプラントの埋込みの前に使用して、薬物を送達することができ、またはインプラントの埋込みの後に使用することができる。拡張可能なデバイスを最初に使用する変更形態では、デバイスは、鼻洞口をあらかじめ広げるのを支援して、インプラントの送達および埋込みの簡便性を改善することができる。拡張可能なデバイスを第２番目に使用する変更形態では、デバイスは、インプラントを後で広げるのを支援して、並置を改善させることができる。本明細書に記載する方法は、薬物の有効局所用量を送達することを支援するのに加えて、足場またはステントと組み合わせる場合には、例えば、鼻洞腔の開存性を維持すること、および治癒が進む粘膜表面と炎症性の粘膜表面との間の接着が引き起こす閉塞を予防するのを支援することができる。
（製造）
【０１０１】
本明細書に記載するデバイスを、任意の適切な様式で作製することができる。一般に、型を使用して、特定の解剖学的構造のために設計した拡張可能なデバイスを形成することができ、拡張可能なデバイスのために選択される材料は、特定の適用例に所望される伸展性に基づくことができる。
【０１０２】
薬物を、完全に膨張させた場合、部分的に膨張させた場合、または畳んだ場合に拡張可能な部材上にコーティングすることができる。膨張させた拡張可能なデバイスをコーティングすることによって、薬物の送達および薬物による組織の被覆を最大化することができる。拡張可能なデバイスが畳まれる一部の変更形態では、薬物を、拡張可能なデバイスの特定の領域上にコーティングすることができ、この領域は、拡張可能なデバイスが畳まれると保護されるようになる。このことにより、送達デバイスまたはシース中への送達または装填の間にコーティングを保護することが支援され得る。ひだの幾何学的形状、例として、ひだの数、長さおよび形状を調整して、再度畳まれている間に被覆される薬物の所望の量を得ることができる。低プロフィールに強固に再度畳むことは、膨張までの送達の間の薬物の損失を約１０％未満に保つのに有益であり得る。こうした選択的なコーティングは、コーティングしないことが望まれる領域をマスクすることによって行うことができる。他の変更形態では、標的の体腔内の所望の処置領域に基づいて、拡張可能なデバイスの一部の上に、薬物をコーティングすることができる。例えば、鼻腔中での使用を意図する拡張可能なデバイスは、１つの側面上にコーティングして、薬物を鼻甲介に送達することができるが、第２の側面上にはコーティングしないで、（例えば、鼻中隔の何らかの悪化を予防するために）鼻中隔への薬物送達を最小限に留めることができる。複数の処置部位において使用しようとし、かつ／または複数回拡張させようとする拡張可能なデバイスに、多層コーティングを提供することができる。
【０１０３】
一部の変更形態では、例えば、処置しようとする解剖学的構造または特定の標的組織部位に応じて、薬物コーティングは、拡張可能なデバイス上にそのパターンを形成すること、または拡張可能なデバイスの特定の領域上に提供することができる。例えば、パターンは、薬物コーティングの実線もしくは破線、拡張可能なデバイス上に点在する薬物コーティング、または拡張可能なデバイスの周囲にらせんとして提供する薬物コーティング等を含むことができるであろう。薬物コーティングの厚さは、約１０μｍ〜約５００μｍの範囲にあり得る。一部の変更形態では、薬物コーティングの厚さは、変化し、例えば、拡張可能なデバイスの一部の領域上で、その他の領域よりもより厚くなる構造をとることができる。
【０１０４】
スプレーコーティング、ピペットもしくはシリンジによるコーティング、または浸漬被覆等の方法により、薬物コーティングを行うことができる。スプレーコーティングにより、組織への取込みおよび薬物送達の一様性を改善させることができる。スプレーコーティングは、コーティング中に、薬物の均質な分布をもたらすことができる。コーティングの接着を改善させるために、拡張可能なデバイスを、コーティングする前に、溶媒を用いて清浄し、乾燥することができる。さらに、清浄の後に、不活性ガス、例として、アルゴンまたは酸素を用いてプラズマ処理を行うと、拡張可能なデバイスの表面の清浄度および湿潤性を増加させて、粘膜組織部位の粘液との接触時に、コーティングの接着を向上させ、コーティングの放出を増加させることもできる。プラズマ処理の１つまたは複数のパラメーターを変化させて、薬物放出を所望の速度に調整することができる。例えば、出力、不活性ガスの流速、サイクル時間およびサイクル数を操作して、薬物放出の速度を調整することができる。表２に、プラズマ処理についての例示的なパラメーターのリストを示す。一部の変更形態では、拡張可能なデバイスを、親水性の賦形剤を用いてプライムし、薬物放出を増強することができる。他の変更形態では、拡張可能なデバイスを、疎水性（親油性）の賦形剤を用いてプライムし、薬物放出を緩慢にすることができる。親水性から親油性までの特性の賦形剤を選択して、より迅速な放出速度またはより緩慢な放出速度のいずれかを得る。プライミングは、単独で、または清浄化およびプラズマ処理に加えて行ってもよい。
【表２】
2018504209.tif 000004
【０１０５】
拡張可能なデバイス、例えば、バルーンをコーティングしたら、拡張可能なデバイスを、高温、例えば、約５０℃、約６０℃、約７０℃または約８０℃で、約５分、約３０分または約１時間かけて再度畳んで、低プロフィールを得ることができる。一部の変更形態では、バルーンを、減圧下で、その内側容積に減圧を適用しながら、低下させた圧力および温度で再度畳んで、低プロフィールを得ることができる。拡張可能なデバイスを、再度畳んだ後に、シースに収め、アルミ箔の小袋中にアルゴン、窒素またはその他の不活性ガスと共に包装し、ガンマ照射または電子線を使用して滅菌することができる。
【０１０６】
一部の変更形態では、製造方法は、上記に記載したように、バルーン表面を清浄するステップ、および／またはバルーンをプラズマ処理するステップと、バルーンを膨張させるステップと、バルーンに、薬物コーティング処方物を用いてスプレーコーティングを行うステップと、バルーンのコーティングを室温または高温で乾燥するステップと、バルーンを再度畳むステップとを含むことができる。
【０１０７】
他の変更形態では、製造方法は、上記に記載したように、バルーン表面を清浄するステップ、および／またはバルーンをプラズマ処理するステップと、バルーンを膨張させるステップと、バルーンに、薬物コーティング処方物を用いてスプレーコーティングを行うステップと、コーティングしたバルーンを溶媒の蒸気に曝露させる（溶媒蒸気アニーリング法を行う）ステップと、バルーンを再度畳むステップとを含むことができる。これらの製造プロセスの概要を、図２に示す。適切な溶媒の蒸気として、これらに限定されないが、水、アセトン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、直鎖アルコール、メタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルイソ−ブチルケトン、メチルエチルケトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジフルオロメタン、フルオロホルム、フレオン、ベンゼン、トルエン、キシレン、それらのブレンドおよびそれらの組合せを挙げることができる。好ましい蒸気は、いくつかの変数、例として、コーティングの組成および拡張可能なデバイスの表面に依存し得る。さらなる変更形態では、製造方法は、バルーンのコーティングを室温で乾燥するステップと、コーティングしたバルーンを溶媒の蒸気に曝露させるステップとを含む。
【０１０８】
乾燥条件および／または溶媒の蒸気への曝露が、コーティング中の薬物の形態学的状態に影響を及ぼし得る。例えば、使用される特定の溶媒の蒸気、溶媒の蒸気への曝露の持続期間、および／または乾燥の速度（例えば、より緩慢な乾燥）を、コーティングの間およびコーティングの後に使用して、薬物の結晶化密度を制御することができる。薬物の形態学的状態を制御することができることは、有用であり得る；というのは、結晶薬物形態は代表的には、組織中でより長い滞留時間を示し、薬物送達のより長い期間が所望される場合に有益であり得るからである。薬物送達のより短い期間を必要とする変更形態では、より迅速な乾燥、溶媒の蒸気へのより短い曝露、または特定の溶媒の蒸気を使用して、コーティング中により多くの非結晶薬物をもたらすことができる。したがって、場合によっては、製造方法を調整して、結晶形態の薬物を含むコーティングをもたらすことができる。その他の事例では、製造方法を調整して、非結晶性形態薬物を含むコーティングをもたらすことができる。なおさらなる事例では、製造方法を調整して、薬物の結晶形態と非結晶形態との混合物を有するコーティングをもたらすことができる。例えば、製造方法を操作して、約１００％非結晶薬物、約５％〜約１０％結晶薬物（および約９０％〜約９５％非結晶薬物）、約２０％〜約２５％結晶薬物（および約７５％〜約８０％非結晶薬物）、約５０％結晶薬物（および約５０％非結晶薬物）、または約５０％超結晶薬物（５０％未満非結晶薬物）を含むコーティングをもたらすことができる。鼻または粘膜の状態を処置するために、コーティングが、フランカルボン酸モメタゾンを、結晶形態、または非結晶形態、または結晶と非結晶とを組み合わせた形態で提供することが有用であり得る。一部の変更形態では、薬物コーティング中に、約２５％〜約７５％のフランカルボン酸モメタゾンを結晶形態で提供する。
【０１０９】
コーティング処方物の特定の構成成分に加えて、本明細書に記載する製造方法は、処置部位への送達の間の薬物の損失を最小限に留め、膨張および組織との接触に際して、薬物の送達を最大化するのを支援することができる。
【実施例】
【０１１０】
（実施例１）
空気乾燥した薬物コーティングを有する拡張可能なデバイスの製造
３０ｍｍの伸展性の８０Ａ  Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ（登録商標）バルーンを、７０％のイソプロパノールを用いて清浄し、空気乾燥した。次いで、バルーンを、酸素プラズマを用いて処理し、それから、表１に列挙するフランカルボン酸モメタゾン処方物を用いてスプレーコーティングした。コーティングを、室温で終夜乾燥させた。スプレーした後の通気乾燥を、窒素ガスを使用して完了した。次いで、特別注文のひだ形成機を使用して、バルーンを再度畳み、熱硬化させた。コーティングしたバルーンを、シースに収め、窒素ガス下で包装し、電子線照射により滅菌した。
（実施例２）
ヒツジモデルにおける、空気乾燥した薬物コーティングからの薬物の損失および放出
【０１１１】
薬物をコーティングしたバルーンを、実施例１に記載したプロセスを使用して作製し、剛直な４ｍｍの内視鏡を使用して、ヒツジ鼻孔に通して、下鼻甲介まで前進させ、５分にわたり拡張させ、次いで、収縮させ、鼻孔から取り出した。フォローアップ研究から、膨張の前に、１０％未満の薬物の損失が生じることが見出された。鼻道まで進ませ、取り出した、非膨張状態のバルーン上に残存する薬物コーティングを、アセトニトリル中に溶解させ、薬物の量を、ＨＬＰＣにより定量化した。この研究では、５分間膨張させた後、約８０％超の薬物が放出された。
（実施例３）
溶媒蒸気に曝露させた薬物コーティングを有する拡張可能なデバイスの製造
【０１１２】
３０ｍｍの伸展性の８０Ａ  Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ（登録商標）バルーンを、７０％のイソプロパノールを用いて清浄し、オーブン中で乾燥した。次いで、バルーンを、酸素プラズマを用いて処理し、即時に、表１に列挙するフランカルボン酸モメタゾン処方物を用いてスプレーコーティングした。スプレーした後の通気乾燥を、窒素ガスを用いて実施した。次に、薬物をコーティングしたバルーンを、エタノールで飽和させた密封チャンバー中、室温で４時間かけて、溶媒蒸気アニーリング法によって処理した（すなわち、溶媒の蒸気に曝露させた）。バルーンを、溶媒蒸気アニーリング法の後に、特別注文のひだ形成機を使用して、再度畳み、熱硬化させた。次いで、コーティングしたバルーンを、シースに収め、窒素ガス下で包装し、電子線照射により滅菌した。
（実施例４）
ヒツジモデルにおける、溶媒蒸気に曝露させた薬物コーティングの薬物の取込みおよび血漿濃度
【０１１３】
薬物をコーティングしたバルーンを、実施例３に記載したプロセスを使用して作製し、剛直な４ｍｍの内視鏡を使用して、ヒツジ上顎洞まで前進させ、５分にわたり拡張させ、次いで、収縮させ、鼻孔から取り出した。７日後、動物を屠殺し、組織試料を、上顎洞および周囲組織から得た。組織試料に対して実施したＨＰＬＣ研究から、上顎洞組織は、フランカルボン酸モメタゾンを１４６ｎｇ／ｇ（１グラムの組織当たりの、薬物のナノグラム数）の濃度で有し、上顎洞の周囲の組織は、フランカルボン酸モメタゾンを５５ｎｇ／ｇの濃度で有することが見出され、このことは、効能を示すレベルの薬物が達成されたことを証明している。また、フランカルボン酸モメタゾンの血漿濃度も、７日にわたり測定した。下記の表３、および図３を参照すると、フランカルボン酸モメタゾン（ＭＦ）の血漿濃度は低く、最初の低い値から、７日の期間をかけて減少することが見出された。この研究は、薬物をコーティングしたバルーンを用いると、組織（鼻洞組織）における薬物の高い局所濃度を達成することができ、かつ全身性の曝露のリスクは最小限に留まることを示した。低い全身性の曝露は一般に、患者が送達された薬物から副作用を経験するリスクを低下させる。
【表３】
2018504209.tif 000005
（実施例５）
溶媒蒸気アニーリング法を使用する、薬物の結晶化度の増加
【０１１４】
３０ｍｍの１０Ａ  ＣｈｒｏｎｏＰｒｅｎｅ（登録商標）伸展性のバルーンを、７０％のイソプロパノールを用いて清浄し、空気乾燥した。次いで、バルーンを、酸素プラズマを用いて処理し、即時に、表１に列挙するフランカルボン酸モメタゾン処方物を用いてスプレーコーティングした。スプレーした後の通気乾燥を、窒素ガスを用いて実施した。次に、薬物をコーティングしたバルーンを、エタノールで飽和させた密封チャンバー中、室温で２時間かけて、溶媒蒸気アニーリング法によって処理した（すなわち、溶媒蒸気に曝露させた）。溶媒蒸気アニーリング法の前および後の薬物コーティングの顕微鏡検査から、エタノール蒸気への曝露の後に、フランカルボン酸モメタゾンの結晶化度が増加することが見出された。次いで、コーティングしたバルーンを、シースに収め、窒素ガス下で包装し、電子線照射により滅菌した。
【０１１５】
明確にし、理解を促す目的で、上記の発明を、説明および実施例を利用して、一部詳細に記載してきたが、特定の変化形態および改変形態を実行することができ、それらは添付の特許請求の範囲に属することを意図することは明らかである。
【図１−１】
2018504209.tif 000006
【図１−２】
2018504209.tif 000007
【図２】
2018504209.tif 000008
【図３】
2018504209.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成29年9月21日(2017.9.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鼻、耳または喉の状態を処置するための拡張可能なデバイスであって、前記拡張可能なデバイスは、その外部表面上に薬物コーティングを含み、かつ低プロフィール構成および拡張した構成を有し、
ここで、前記薬物コーティングは副腎皮質ステロイドおよび賦形剤を含み、前記賦形剤は、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリソルベート、ポリ（エチレングリコール）、またはそれらの組合せを含む、拡張可能なデバイス。
【請求項２】
前記副腎皮質ステロイドが、フランカルボン酸モメタゾン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、遊離塩基、鏡像異性体、ラセミ体、多型、非結晶性もしくは結晶性の形態を含む、請求項１に記載の拡張可能なデバイス。
【請求項３】
前記薬物コーティングが、２５％〜７５％の範囲にある量でフランカルボン酸モメタゾンの結晶性の形態を含む、請求項１に記載の拡張可能なデバイス。
【請求項４】
前記薬物コーティングが、複数のコーティング層を含む、請求項１に記載の拡張可能なデバイス。
【請求項５】
前記薬物コーティングが、フランカルボン酸モメタゾン、ポリソルベート、およびポリ（エチレングリコール）を含む、請求項２に記載の拡張可能なデバイス。
【請求項６】
前記拡張可能なデバイスが、膨張可能なバルーンである、請求項１に記載の拡張可能なデバイス。
【請求項７】
前記膨張可能なバルーンが、伸展性、半伸展性または非伸展性である、請求項６に記載の拡張可能なデバイス。
【請求項８】
前記膨張可能なバルーンが、前記低プロフィール構成において畳まれ、ひだを形成し、または巻かれる、請求項７に記載の拡張可能なデバイス。
【請求項９】
前記薬物コーティングが、３：１〜１：３の範囲にある副腎皮質ステロイド対賦形剤の比を含む、請求項１に記載の拡張可能なデバイス。
【請求項１０】
前記薬物コーティング中の前記副腎皮質ステロイドが、１００μｇ／ｃｍ２〜６００μｇ／ｃｍ２の範囲にある用量密度を有する、請求項１に記載の拡張可能なデバイス。
【請求項１１】
標的組織部位が、副鼻腔、鼻洞口、下鼻甲介、中鼻甲介、上鼻甲介、鼻腔、中鼻道自然口ルート、上咽頭、咽頭扁桃腺組織、耳管、気管またはそれらの組合せである、請求項１に記載の拡張可能なデバイス。
【請求項１２】
前記副鼻腔が、上顎洞、前頭洞、篩骨洞または蝶形骨洞である、請求項１１に記載の拡張可能なデバイス。
【請求項１３】
前記鼻の状態が、手術後の炎症、鼻甲介の肥大、副鼻腔炎および鼻炎からなる群から選択され；前記耳の状態が、手術後の炎症、中耳炎、メニエール病、耳管機能障害および耳鳴からなる群から選択され；前記喉の状態が、手術後の疼痛、食道がん、食道の狭窄、声門下狭窄、気管狭窄、慢性咽頭炎、扁桃炎および喉頭蓋炎からなる群から選択される、請求項１に記載の拡張可能なデバイス。
【請求項１４】
鼻、耳または喉の状態を処置するための拡張可能なデバイスを製造する方法であって、
前記拡張可能なデバイスを膨張させる工程であって、ここで、前記拡張可能なデバイスはバルーンを含む、工程と、
前記バルーンを、副腎皮質ステロイドおよび賦形剤を含む薬物処方でコーティングする工程であって、前記賦形剤は、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリソルベート、ポリ（エチレングリコール）、またはそれらの組合せを含む、工程と、
前記コーティングしたバルーンを溶媒の蒸気に曝露する工程と、
前記コーティングしたバルーンを滅菌する工程と
を含む方法。
【請求項１５】
滅菌が、前記コーティングしたバルーンを電子線照射に供することを含む、請求項１４に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
薬物コーティングのプロセスの間の環境条件を変化させることによって、拡張可能なデバイスからの薬物放出の速度に影響を及ぼすことができる。特定の条件が、薬物の結晶性または非結晶性の形態に有利に働く場合があり、続いて、このことにより、薬物放出の速度を改変することができる。一部の変更形態では、薬物コーティングを、コーティングを適用してから、溶媒の蒸気に曝露させて、コーティング中の薬物の形態を改変させ、例えば、より遅い放出速度と一般に関連がある、より結晶性の薬物をもたらす。したがって、多様な条件を操作することによって、薬物放出を、処置される特定の適応症および／または解剖学的構造に合わせて調整することができる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
拡張可能なデバイスであって、その外部表面上に薬物コーティングを含み、かつ低プロフィール構成および拡張した構成を有するデバイスを提供するステップと、
前記低プロフィール構成にある前記拡張可能なデバイスを、標的組織部位に送達するステップと、
前記拡張可能なデバイスを、前記拡張した構成に拡張させるステップと、
組織の処置部位を、拡張した前記拡張可能なデバイスと、前記薬物コーティングを外部表面から前記標的組織部位に移行させるのに有効な期間にわたり接触させるステップと、
前記標的組織部位から拡張可能な部材を取り出すステップと、
移行した薬物コーティングからの前記標的組織部位における局所薬物送達を処置レベルで、前記標的組織部位を処置するのに有効な期間にわたり維持するステップと
を含む、鼻、耳または喉の状態を処置する方法。
（項目２）
拡張させるステップが、前記拡張可能なデバイスの複数回の拡張を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記拡張可能なデバイスが、複数の標的組織部位において拡張される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記鼻の状態が、手術後の炎症、鼻甲介の肥大、副鼻腔炎および鼻炎からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記標的組織部位が、副鼻腔、鼻洞口、下鼻甲介、中鼻甲介、上鼻甲介、鼻腔、中鼻道自然口ルート、上咽頭、咽頭扁桃腺組織、またはそれらの組合せである、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記副鼻腔が、上顎洞、前頭洞、篩骨洞または蝶形骨洞である、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記耳の状態が、手術後の炎症、中耳炎、メニエール病、耳管機能障害および耳鳴からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記標的組織部位が、耳管、外字道または中耳である、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記喉の状態が、手術後の疼痛、食道がん、気道狭窄、慢性咽頭炎、扁桃炎および喉頭蓋炎からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記拡張可能なデバイスが、伸展性である、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記拡張可能なデバイスが、半伸展性である、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記拡張可能なデバイスが、非伸展性である、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記拡張可能なデバイスが、畳まれ、ひだを形成し、または巻かれて、前記低プロフィール構成にある、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記拡張可能なデバイスが、膨張させると、前記拡張した構成に膨らむ、項目１０に記載の方法。
（項目１５）
前記拡張可能なデバイスが、膨張可能なバルーンである、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記膨張可能なバルーンが、約２ａｔｍ〜１６ａｔｍの膨張圧を有する、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記膨張圧が、約１０ａｔｍ〜１２ａｔｍである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記膨張圧が、約４ａｔｍ〜１６ａｔｍである、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記薬物コーティングが、親油性の薬物を含む、項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記薬物コーティングが、副腎皮質ステロイドを含む、項目１に記載の方法。
（項目２１）
前記副腎皮質ステロイドが、フランカルボン酸モメタゾンを含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記薬物コーティングを移行させるのに有効な前記期間が、約５秒間〜約２時間である、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記薬物コーティングを移行させるのに有効な前記期間が、約１０分間〜約３０分間である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記薬物コーティングを移行させるのに有効な前記期間が、約５秒間〜約５分間である、項目２２に記載の方法。
（項目２５）
前記標的組織部位を処置するのに有効な前記期間が、５日間〜９０日間である、項目１に記載の方法。
（項目２６）
前記標的組織部位を処置するのに有効な前記期間が、約２カ月間〜約３カ月間である、項目１に記載の方法。
（項目２７）
前記薬物コーティングが、薬物、および１つまたは複数の賦形剤を含む、項目１に記載の方法。
（項目２８）
前記薬物コーティングが、３：１〜１：３の範囲にある薬物対賦形剤の比を含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記薬物コーティングが、３：１の薬物対賦形剤の比を含む、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記薬物コーティングが、２：１の薬物対賦形剤の比を含む、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記薬物コーティングが、１：１の薬物対賦形剤の比を含む、項目２８に記載の方法。
（項目３２）
前記薬物コーティングが、１：２の薬物対賦形剤の比を含む、項目２８に記載の方法。
（項目３３）
前記薬物コーティングが、１：３の薬物対賦形剤の比を含む、項目２８に記載の方法。
（項目３４）
前記薬物が、フランカルボン酸モメタゾン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、遊離塩基、鏡像異性体、ラセミ体、多型、非結晶性もしくは結晶性の形態を含む、項目２７に記載の方法。
（項目３５）
前記賦形剤が、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリソルベート、ポリ（エチレングリコール）、またはそれらの組合せを含む、項目２７に記載の方法。
（項目３６）
前記薬物が、フランカルボン酸モメタゾンを含み、前記賦形剤が、ポリ（ビニルピロリドン）を含む、項目２７に記載の方法。
（項目３７）
前記薬物が、フランカルボン酸モメタゾンを含み、前記賦形剤が、ポリソルベートを含む、項目２７に記載の方法。
（項目３８）
前記薬物コーティングの移行が、約０．５ｍｇ〜約３ｍｇの前記薬物を前記標的組織部位に送達する、項目２７に記載の方法。
（項目３９）
前記薬物コーティングの移行が、約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇの前記薬物を前記標的組織部位に送達する、項目２７に記載の方法。
（項目４０）
前記薬物コーティング中の前記薬物が、約１００μｇ／ｃｍ２〜約６００μｇ／ｃｍ２の範囲にある用量密度を有する、項目２７に記載の方法。
（項目４１）
薬物コーティングが、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、リン脂質、脂肪酸、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ポロキサマー、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、およびスクロース脂肪酸モノエステルのうちの少なくとも１つを含む、項目１に記載の方法。
（項目４２）
前記薬物コーティングが、低分子量ポリ（エチレングリコール）、グリセロール、ポリソルベート、脂肪酸、セバケート、脂肪アルコール、脂質、レシチン、植物油等の油、グリコールエステル、およびプロピレングリコールのうちの少なくとも１つを含む、項目１に記載の方法。
（項目４３）
前記薬物コーティングが、キトサン、コラーゲン、エラスチン、シルク、シルク−エラスチン、アルギネート、セルロース、デキストラン、ポリアルコアネート、ヒアルロン酸、ゼラチンおよびジェラン、ポリラクチド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、ポリグリコリド、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリ（エチレングリコール）、ポリジオキサノン、ポリグラクチン、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリグリコネート、ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（セバシン酸）、ポリ（エステルウレタン）、ポリ（エステルウレタン）ウレア、架橋させたＰＥＧ、ポリＮＩＰＡＡＭ、ＰＥＧ−ＰＬＡのブロックコポリマー、およびポロキサマーのうちの少なくとも１つを含む、項目１に記載の方法。
（項目４４）
前記薬物コーティングが、溶媒蒸気アニーリング法に付される、項目１に記載の方法。
（項目４５）
前記拡張させるステップの前に、前記薬物のうちの約１０％未満が、前記薬物コーティングから失われる、項目２７に記載の方法。
（項目４６）
前記拡張させるステップの後に、前記薬物のうちの約８０％超が、前記薬物コーティングから前記標的組織部位に移行する、項目２７に記載の方法。
（項目４７）
前記拡張可能なデバイスを前記低プロフィール構成に折り畳むステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目４８）
鼻、耳または喉の状態の処置における使用のためのバルーンコーティング処方物であって、フランカルボン酸モメタゾン（ＭＦ）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、遊離塩基、鏡像異性体、ラセミ体、多型、非結晶性もしくは結晶性の形態；および賦形剤（Ｅ）を含み、ＭＦ：Ｅの比が、３：１〜１：３の範囲にあるバルーンコーティング処方物。
（項目４９）
前記賦形剤が、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリソルベート、またはポリエチレングリコールを含む、項目４８に記載のバルーンコーティング処方物。
（項目５０）
結晶性のフランカルボン酸モメタゾンを含む、項目４８に記載のバルーンコーティング処方物。
（項目５１）
非結晶性のフランカルボン酸モメタゾンを含む、項目４８に記載のバルーンコーティング処方物。
（項目５２）
結晶性および非結晶性のフランカルボン酸モメタゾンの混合物を含む、項目４８に記載のバルーンコーティング処方物。
（項目５３）
前記鼻の状態が、手術後の炎症、鼻甲介の肥大、副鼻腔炎および鼻炎からなる群から選択される、項目４８に記載のバルーンコーティング処方物。
（項目５４）
バルーンコーティングが、複数の標的組織部位に移行する、項目４８に記載のバルーンコーティング処方物。
（項目５５）
対象の鼻、耳または喉の状態の処置のための拡張可能なデバイスの製造における、薬物および賦形剤を含む薬物コーティングの使用。
（項目５６）
前記薬物が、フランカルボン酸モメタゾン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、遊離塩基、鏡像異性体、ラセミ体、多型、非結晶性もしくは結晶性の形態を含む、項目５５に記載の使用。
（項目５７）
前記賦形剤が、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリソルベート、またはポリエチレングリコールを含む、項目５５に記載の使用。
（項目５８）
前記拡張可能なデバイスが、膨張可能なバルーンである、項目５５に記載の使用。
（項目５９）
前記膨張可能なバルーンが、伸展性、非伸展性、または半伸展性である、項目５８に記載の使用。
（項目６０）
前記鼻の状態が、手術後の炎症、鼻甲介の肥大、副鼻腔炎および鼻炎からなる群から選択される、項目５５に記載の使用。
【国際調査報告】
2018504209.tif 000010