(57)【要約】  本発明は、非晶質ポサコナゾールの生成のための工業的方法を提供する。本発明は、ポサコナゾール中間体を介するポサコナゾールの生成のための方法および前記ポサコナゾール中間体の新規結晶形態にも関する。より具体的には、本発明は、以下の構造式ＩＩＩによって表されるポサコナゾール中間体の新規結晶形態およびポサコナゾール中間体の新規結晶形態の生成のための方法に関し、前記中間体は、ポサコナゾールの生成における重要中間体である。本発明はまた、新規結晶形態のベンジルポサコナゾールを使用する非晶質ポサコナゾールの調製のためのワンポットプロセスをも提供する。2018528247.tif 000015【選択図】図３−１
2018528247.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（ＩＶ）の４−［４−［４−［４−［［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの非晶形態の調製のためのワンポットプロセスであって、以下：
ａ）構造式（ＩＩＩ）の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンを濃塩酸で処理すること、および反応混合物を高温にて撹拌すること、
ｂ）反応混合物を冷却すること、およびハロゲン化炭化水素溶媒を加えること、
ｃ）層を分離すること、
ｄ）ハロゲン化炭化水素溶媒を水層へ加えること、およびｐＨを８〜１２へ調整すること、
ｅ）有機層を部分的に濃縮（partially concentrating）すること、および任意に脂肪族ケトン溶媒を反応混合物へ加えること、
ｆ）ステップｅ）の反応混合物と脂肪族炭化水素溶媒とをより低い温度にて混合すること、
ｇ）濾過すること、および任意に脂肪族炭化水素溶媒で洗浄することで、構造式ＩＶの非晶質化合物を提供すること
を含む、前記ワンポットプロセス。
【請求項２】
構造式（ＩＶ）の４−［４−［４−［４−［［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの非晶形態の調製のための、請求項１に記載のワンポットプロセスであって、以下：
ａ）構造式（ＩＩＩ）の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンを濃塩酸で処理すること、および反応混合物を５５〜７０℃の温度にて撹拌すること、
ｂ）反応混合物を冷却すること、およびジクロロメタンを加えること、
ｃ）層を分離すること、
ｄ）ジクロロメタンを水層へ加えること、およびｐＨを８〜１２へ調整すること、
ｅ）有機層を部分的に濃縮すること、および任意にアセトンを反応混合物へ加えること
ｆ）ステップｅ）の反応混合物とシクロヘキサンとを１０〜２５℃の温度にて混合すること、
ｇ）濾過すること、および任意にシクロヘキサンで洗浄することで、構造式ＩＶの非晶質化合物を提供すること
を含む、前記ワンポットプロセス。
【請求項３】
４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＩＩＩ）の結晶Ｂ−３形態の調製のためのプロセスであって、以下：
ａ）窒素雰囲気下、より低い温度にて、極性有機溶媒中の１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−４−（４−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＩＩ）の溶液をアルカリ溶液で処理すること、
ｂ）（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（Ｉ）を、ステップａ）の溶液へ加えること、
ｃ）脂肪族エステル溶媒および水を、ステップｂ）の溶液へ加えること、
ｄ）層を分離すること、
ｅ）有機層を部分的に濃縮すること、および脂肪族炭化水素溶媒をより低い温度にて加えること、
ｆ）ステップｅ）の反応塊を高温にて撹拌すること、
ｇ）ステップｆ）の反応塊を冷却すること、濾過すること、および任意に脂肪族炭化水素溶媒で洗浄することで、化合物ＩＩＩを結晶形態Ｂ−３で提供すること
を含む、前記プロセス。
【請求項４】
請求項３に記載の、４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＩＩＩ）の結晶Ｂ−３形態の調製のためのプロセスであって、以下：
ａ）窒素雰囲気下１０〜２０℃にて、ジメチルスルホキシド中の１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−４−（４−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＩＩ）の溶液を水酸化ナトリウム溶液で処理すること、
ｂ）（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（Ｉ）をステップａ）の溶液へ加えること、
ｃ）酢酸エチルおよび水を、ステップｂ）の溶液へ加えること、
ｄ）層を分離すること、
ｅ）有機層を４〜７体積まで部分的に濃縮すること、およびｎ−ヘプタンを２０〜３０℃にて加えること、
ｆ）ステップｅ）の反応塊を４０〜５０℃にて撹拌すること、
ｇ）ステップｆ）の反応塊を冷却すること、濾過すること、および任意にｎ−ヘプタンで洗浄することで、構造式ＩＩＩの化合物を結晶形態Ｂ−３で提供すること
を含む、前記プロセス。
【請求項５】
２θの約７．０７、１４．４９、１５．６８、１６．５０、１８．０５、２０．１３、２０．８７、２２．８５および２４．４２±０．２度にてピークを有するその粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶Ｂ−３形態の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＩＩＩ）。
【請求項６】
図３中に描かれるとおりのＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項５に記載の結晶Ｂ−３形態の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＩＩＩ）。
【請求項７】
４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＩＩＩ）の結晶Ｂ−１形態の調製のためのプロセスであって、以下：
ａ）より低い温度にて、極性有機溶媒中の１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−４−（４−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＩＩ）の溶液をアルカリ溶液で処理すること、
ｂ）（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（Ｉ）を、ステップａ）の溶液へ加えること、
ｃ）脂肪族エステル溶媒および水をステップｂ）の溶液へ加えること、
ｄ）層を分離すること、
ｅ）有機層を濃縮すること、およびハロゲン化炭化水素溶媒および脂肪族炭化水素溶媒をより低い温度にて加えること、
ｆ）ステップｅ）の反応塊を冷却すること、濾過すること、および任意に脂肪族炭化水素溶媒で洗浄することで、構造式ＩＩＩの化合物を結晶形態Ｂ−１で提供すること
を含む、前記プロセス。
【請求項８】
請求項７に記載の、４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＩＩＩ）の結晶Ｂ−１形態の調製のためのプロセスであって、以下：
ａ）５〜１５℃にて、ジメチルスルホキシド中の１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−４−（４−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＩＩ）の溶液を水酸化ナトリウム溶液で処理すること、
ｂ）（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（Ｉ）を、ステップａ）の溶液へ加えること、
ｃ）酢酸エチルおよび水をステップｂ）の溶液へ加えること、
ｄ）層を分離すること、
ｅ）有機層を濃縮すること、およびより低い温度にてジクロロメタンおよびｎ−ヘプタン溶媒を加えること、
ｆ）ステップｅ）の反応塊を冷却すること、濾過すること、および任意にｎ−ヘプタンで洗浄することで、構造式ＩＩＩの化合物を結晶形態Ｂ−１で提供すること
を含む、前記プロセス。
【請求項９】
２θの約４．１４、６．８５、９．９２、１５．２８、１５．６９、１６．５９、１７．２９、１７．９２、１８．２７、１８．９１、２０．６３、１９．９５、２３．５８および２５．１２±０．２度にてピークを有するその粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶Ｂ−１形態の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＩＩＩ）。
【請求項１０】
図１中に描かれるとおりのＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項９に記載の結晶Ｂ−１形態の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＩＩＩ）。
【請求項１１】
４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＩＩＩ）の結晶Ｂ−２形態の調製のためのプロセスであって、以下：
ａ）より低い温度にて、極性有機溶媒中の１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−４−（４−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＩＩ）の溶液をアルカリ溶液で処理すること、
ｂ）（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（Ｉ）を、ステップａ）の溶液へ加えること、
ｃ）脂肪族エステル溶媒および水をステップｂ）の溶液へ加えること、
ｄ）層を分離すること、
ｅ）有機層を部分的に濃縮すること、およびより低い温度にて脂肪族炭化水素溶媒を加えること、
ｆ）ステップｅ）の反応塊を高温にて撹拌すること、
ｇ）ステップｆ）の反応塊を冷却すること、濾過すること、および任意に脂肪族炭化水素溶媒で洗浄することで、構造式ＩＩＩの化合物を結晶形態Ｂ−２で提供すること
を含む、前記プロセス。
【請求項１２】
請求項１１に記載の、４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＩＩＩ）の結晶Ｂ−２形態の調製のためのプロセスであって、以下：
ａ）より低い温度にて、ジメチルスルホキシド中の１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−４−（４−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＩＩ）の溶液を水酸化ナトリウム溶液で処理すること、
ｂ）（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（Ｉ）を、ステップａ）の溶液へ加えること、
ｃ）酢酸エチルおよび水をステップｂ）の溶液へ加えること、
ｄ）層を分離すること、
ｅ）有機層を２〜４体積まで部分的に濃縮すること、および２５〜３０℃にてヘプタンを加えること、
ｆ）４０〜５０℃にて、ステップｅ）の反応塊を撹拌すること、
ｇ）ステップｆ）の反応塊を冷却すること、濾過すること、および任意にヘプタンで洗浄することで、構造式ＩＩＩの化合物を結晶形態Ｂ−２で提供すること
を含む、前記プロセス。
【請求項１３】
２θの約４．２０、９．２７、１４．２２、１５．４６、１５．８２、１６．４５、１７．３１、１９．０９、２０．４７、２１．１８および２４．７４±０．２度にてピークを有するその粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶Ｂ−２形態の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＩＩＩ）。
【請求項１４】
図２中に描かれるとおりのＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶Ｂ−２形態の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＩＩＩ）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願：
本出願は、我々の2015年9月23日に出願された印国特許出願第5080/CHE/2015号＆2016年11月6日に出願された第6013/CHE/2015号の優先権の利益を主張するものであり、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、ポサコナゾール中間体を介するポサコナゾールの生成のための方法および前記ポサコナゾール中間体の新規結晶形態に関する。より具体的には、本発明は、以下の構造式
【化１】
2018528247.tif 000003
によって表されるポサコナゾール中間体の新規結晶形態およびポサコナゾール中間体の新規結晶形態の生成のための方法に関し、前記中間体は、ポサコナゾールの生成における重要中間体である。
【０００３】
商業的にNOXAFILとして知られているポサコナゾールは、１３歳以上の患者らにおける侵襲性アスペルギウスおよびカンジダ感染症の予防に適応されるトリアゾール抗真菌剤であり、前記患者らは、ＧＶＨＤをもつＨＳＣＴレシピエントらまたは化学療法から長期の好中球減少症をもつ血液悪性腫瘍の者らなど重度免疫不全であることに起因してこれら感染症を発症するリスクが高い。NOXAFILはまた、イトラコナゾールおよび／またはフルコナゾールに対して難治性のＯＰＣ（ｒＯＰＣ）を包含する口腔咽頭カンジダ症（ＯＰＣ）の処置にも適応される。
【背景技術】
【０００４】
本開示の背景および先行技術
商業的にNOXAFILとして知られているポサコナゾールは、侵襲性真菌感染症の処置に適応されるトリアゾール抗真菌剤である。
【０００５】
ポサコナゾールの生成のための効果的かつ効率的な方法として、構造式ＩＩＩ：
【化２】
2018528247.tif 000004
によって表される、本明細書では以後ベンジルポサコナゾールと称されるポサコナゾールの中間体の調製が、大規模生成に好適であることが提案され、その中間体は、結晶中間体の易可溶性に繋がり、全体的に見てポサコナゾールＡＰＩの収率に影響を及ぼす結晶である。
【０００６】
ベンジルポサコナゾールの結晶形態は前に報告されている。国際特許公開WO2011158248 (A2)は、形態Ａのベンジルポサコナゾールをクレームし、これは、約２．０４、６．１、１２．２４、１５．０６、１５．７３、１７．１７、１７．３７、１８．１５、１９．４２、１９．９７、２４．３４、２６．０にてピークを有するその粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられ、WO2013042138 (A3)は、形態Ｍの結晶ベンジルポサコナゾールをクレームし、これは、約３．９０、５．８６、７．８２、９．８２、１１．７９、１２．５９、１３．３８、１３．７４、１６．２４、１６．９５、１７．８３、１８．９０、２０．０９、２１．４９、２２．８９、２４．９３、２６．５３、２７．５６、２８．７３、２９．８８および３４．２０にてピークを有するその粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。大規模生成におけるポサコナゾールのより高い収率のための方法を実現するために、ポサコナゾールの新しい結晶形態を開発することが必要である。
【０００７】
上の必要性は、ベンジルポサコナゾールの新規結晶多形Ｂ−１、Ｂ−２＆Ｂ−３を介して本発明において対処されている。新規多形は、以下のとおりのピークを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる：
結晶形態Ｂ−１の顕著な２θ値：２θの４．１４、６．８５、９．９２、１５．２８、１５．６９、１６．５９、１７．２９、１７．９２、１８．２７、１８．９１、２０．６３、１９．９５、２３．５８，および２５．１２±０．２度。
結晶形態Ｂ−２の顕著な２θ値：２θの４．２０、９．２７、１４．２２、１５．４６、１５．８２、１６．４５、１７．３１、１９．０９、２０．４７、２１．１８，および２４．７４±０．２度。
【０００８】
結晶形態Ｂ−３の顕著な２θ値：２θの７．０７、１４．４９、１５．６８、１６．５０、１８．０５、２０．１３、２０．８７、２２．８５，および２４．４２±０．２度。
結晶形態Ｂ−１、Ｂ−２＆Ｂ−３の２シータ値の典型的な精度は、２θの約±０．２度の範囲である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】PCT公開WO2011158248
【特許文献２】PCT公開WO2013042138
【発明の概要】
【００１０】
本開示は、ベンジルポサコナゾールの新規結晶多形形態および工業的規模での同形態の調製のための方法を提供することを目的とする。本開示はまた、ポサコナゾールの非晶形態の生成のための効果的かつ効率的な方法を提供することをも目的とし、Ｂ−１、Ｂ−２＆Ｂ−３ベンジルポサコナゾールの新規結晶形態を使用するワンポットプロセスが提案される。
【００１１】
ポサコナゾールの非晶形態の調製のためのプロセスが、当該技術分野において前に報告されていた。国際特許公開WO2013042138 (A2)は、溶媒としてのメタノール中５％Ｐｄ−Ｃおよび５Ｎ ＨＣｌを使用するポサコナゾールの非晶形態の調製のための幾つかのワンポットプロセスを開示する。WO2015059716 (A3)は、ポサコナゾールの非晶形態の調製のための幾つかのプロセスを開示しており、これには、ポサコナゾールをジクロロメタンに溶解すること、反応混合物を撹拌すること、反応混合物を濾過すること、濾過物をメチル三級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）へ加えること、反応混合物を撹拌すること、固体を濾過すること、および次いで乾燥してポサコナゾールの非晶形態を入手することを伴う。CN104370894は、ポサコナゾールが、アルコールとエステルとの混合溶媒に溶解され、および次いで、アルカンまたは芳香族炭化水素へ滴加されて、非晶質ポサコナゾールを入手するという、非晶質ポサコナゾールの調製のためのプロセスを開示している。
［先行技術文献］
［特許文献］
【００１２】
［特許文献３］PCT公開WO2015059716 (A3)
［特許文献４］中国特許公開CN104370894
【００１３】
ポサコナゾールの非晶形態の調製のための上の報告された開示は、非晶質ポサコナゾールの収率および品質に関する様々な不利な点に悩まされている。ワンポットプロセスのいくつかのケースにおいて、脱ベンジル化のための重金属触媒の使用、その後に非晶質材料の単離が続くことにより、生成費用がより高くつくことがもたらされ、ポサコナゾール固体形態の単離、その後に非晶質化のための別のステップが続くことを伴う他の開示において、またも生成費用および時間の増加がもたらされる。
【００１４】
それにも関わらず、本発明は、操作しやすく、工業的規模の生成に好適であり、費用効率が良く、多収性である、非晶質ポサコナゾールの調製のためのプロセスを提供することを目的とする。本開示はまた、ベンジルポサコナゾールの新規結晶多形形態Ｂ−３を使用する非晶質ポサコナゾールの調製のためのワンポットプロセスを提供することをも目的とする。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
添付の図の簡単な記載
本開示が容易に理解され得および実際に施行され得るために、これから、添付の図の参照により説明するとおり、例示態様について申し述べる。図は下の詳細な記載と一緒に、本明細書に組み込まれかつ本明細書の一部を形成し、および本開示に従い、態様をさらに説明するのにかつ様々な原理および利点を解説するのに役立ち、ここで：
【００１６】
【図１】図１は、構造式（ＩＩＩ）の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの結晶形態Ｂ−１のＸＲＤを示す。
【００１７】
【図２】図２は、構造式（ＩＩＩ）の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの結晶形態Ｂ−２のＸＲＤを示す。
【００１８】
【図３】図３は、構造式（ＩＩＩ）の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの結晶形態Ｂ−３のＸＲＤを示す。
【００１９】
【図４】図４は、構造式（ＩＩＩ）の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの結晶形態Ｂ−３のＤＳＣを示す。
【００２０】
【図５】図５は、構造式（ＩＩＩ）の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの結晶形態Ｂ−３のＩＲを示す。
【００２１】
【図６】図６は、構造式（ＩＶ）の４−［４−［４−［４−［［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの非晶形態のＸＲＤを示す。
【００２２】
【図７】図７は、構造式（ＩＶ）の４−［４−［４−［４−［［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの非晶形態のＤＳＣを示す。
【００２３】
上のとおり図中に表される化合物の分析の方法は、下のとおりである：
ＰＸＲＤ分析
約３００ｍｇの粉末試料が、試料ホルダー上へ取られ、スライドガラスを用いて均一に試料ホルダー上で密集されて、粉末Ｘ線回折が、４０ｋＶおよび３０ｍＡにてＣｕ−Ｋα Ｘ放射線（λ＝１．５４０６Å）を使用するBruker D8 Advance回折計（Bruker-AXS、Karlsruhe、Germany）に記録された。粉末Ｘ線回折パターンは、１°／ｍｉｎのスキャン速度にて、２θ範囲３〜５０°にわたって収集された。
【００２４】
ＤＳＣ分析
ＤＳＣは、Mettler Toledo DSC 822eモジュールで実施された。４〜６ｍｇの試料が、波形に加工されているが通気孔が設けられた(crimped but vented)アルミニウム試料パンに置かれた。温度範囲は、３０℃から２５０℃まで＠１０℃／ｍｉｎであった。試料は、８０ｍＬ／ｍｉｎにて流れる窒素流によってパージされた。
【００２５】
ＩＲ分析
ＩＲは、Fisher Scientific（NICOLET-iS50-FTIR）で実施された。約５ｍｇの試料が、ダイアモンドＡＴＲサンプリング・ステーションの領域にわたって広げられ、４０００ｃｍ−１〜４００ｃｍ−１の間で試料スペクトルが収集されて、好適な強度のスペクトルを入手した（２０００ｃｍ−１での透過率が６０％を上回る）。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本開示の詳細な記載
本発明は、以下の構造式ＩＶによって表されるポサコナゾールの調製に有用な、構造式ＩＩＩのベンジルポサコナゾールの結晶形態に関する。
【化３】
2018528247.tif 000005
【００２７】
本開示は、以下の構造式（Ｉ）
【化４】
2018528247.tif 000006
によって表される（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナートと、以下の構造式（ＩＩ）
【化５】
2018528247.tif 000007
によって表される１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−４−（４−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンとの濃縮により、以下の構造式（ＩＩＩ）
【化６】
2018528247.tif 000008
によって表される４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンを産出すること、およびそれによって、構造式（ＩＩＩ）のベンジルポサコナゾールの新規結晶多形Ｂ−１、Ｂ−２＆Ｂ−３を提供する。
【００２８】
本発明の第１の側面は、構造式ＩＩＩのベンジルポサコナゾールの安定な結晶形態Ｂ−１を提供することである。結晶形態Ｂ−１は、２θの４．１４、６．８５、９．９２、１５．２８、１５．６９、１６．５９、１７．２９、１７．９２、１８．２７、１８．９１、２０．６３、１９．９５、２３．５８，および２５．１２±０．２度にて顕著な２θ値を保有する。
【００２９】
本発明は、結晶形態Ｂ−１を調製するためのプロセスを以下のとおりに提供する：
極性有機溶媒中の構造式（ＩＩ）の１−（（２Ｓ，３Ｓ）ｔａｃ−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−４−（４−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの溶液が、約５〜１０℃のより低い温度においてアルカリ溶液で処理されて、１０分間撹拌され、その後に、構造式（Ｉ）の（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナートの添加が続き、反応塊が室温までゆっくり加温されて４０〜４５ｈ撹拌された。反応塊は、脂肪族エステル溶媒で希釈されて１０〜２０℃まで冷却され、その後に水の添加が続き、撹拌された。層が分離され；有機層が収集された。水層が脂肪族エステル溶媒で再度抽出された。合わせられた有機層が水で洗浄されて濃縮された。上の残留物へ、ハロゲン化炭化水素溶媒および脂肪族炭化水素溶媒が加えられて２８±５℃にて２ｈ撹拌され、次いで０〜１０℃まで冷却されて１ｈ撹拌された。固体が濾過され；脂肪族炭化水素溶媒で洗浄された。ＶＴＤ下５０℃にて乾燥されることで、結晶形態Ｂ−１の構造式（ＩＩＩ）の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンが産出された。
【００３０】
本発明の第２の側面は、構造式ＩＩＩのベンジルポサコナゾールの安定な結晶形態を提供することである。結晶形態Ｂ−２は、２θの４．２０、９．２７、１４．２２、１５．４６、１５．８２、１６．４５、１７．３１、１９．０９、２０．４７、２１．１８，および２４．７４±０．２度にて顕著な２θ値を保有する。本発明は、結晶形態Ｂ−２を調製するためのプロセスを以下のとおりに提供する：
【００３１】
構造式（ＩＩ）の１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−４−（４−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの溶液が、２５℃±５℃にて極性有機溶媒に溶解され、５〜１０℃にてアルカリ溶液が反応混合物へ加えられて１０〜３０分間撹拌された。（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナートが反応混合物へ加えられ、５〜１０℃にて１ｈ撹拌し続けられた。反応温度が２８±２℃まで上げられ、４０〜４５ｈ撹拌された。脂肪族エステル溶媒（５．０ｖｏｌ．）が反応塊へ加えられて１５〜２０℃まで冷却され、その後に水（５．０ｖｏｌ．）の添加が続き、撹拌された。層が分離され；有機層が収集された。水層が脂肪族エステル溶媒で再度抽出された。合わせられた有機層が水（３ｖｏｌ．）で洗浄されて部分的に濃縮された（concentrated partially）。部分的に濃縮された溶液へ脂肪族炭化水素溶媒が加えられて４０±５℃にて３０ｍｉｎ撹拌され、次いで２５±２℃までゆっくり冷却されて２５±５℃にて２ｈ撹拌し続けられた。上の混合物が０〜５℃まで冷却されて１ｈ撹拌された。固体が濾過され；脂肪族炭化水素溶媒で洗浄された。ＶＴＤ下５０℃にて乾燥されることで、結晶形態Ｂ−２の構造式（ＩＩＩ）の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンが産出された。
【００３２】
本発明の第３の側面は、構造式ＩＩＩのベンジルポサコナゾールの安定な結晶形態Ｂ−３を提供することである。結晶形態Ｂ−３は、２θの７．０７、１４．４９、１５．６８、１６．５０、１８．０５、２０．１３、２０．８７、２２．８５，および２４．４２±０．２度にて顕著な２θ値を保有する。
【００３３】
本発明は、結晶形態Ｂ−３を調製するためのプロセスを以下のとおりに提供する：
構造式（ＩＩ）の１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−４−（４−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの溶液が、窒素雰囲気下２５±２℃にて極性有機溶媒に溶解され、１０〜２０℃まで冷却された。アルカリ溶液が反応混合物へ加えられて１０分間撹拌された。（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナートが反応混合物へ加えられ、１０〜２０℃にて１ｈ撹拌し続けられた。反応温度が２８±２℃まで上げられ、４０〜５０ｈ撹拌された。脂肪族エステル溶媒が反応塊へ加えられて１５〜２０℃まで冷却され、その後に水の添加が続き、反応塊が２５±２℃までゆっくり加温されて撹拌された。
【００３４】
層が分離され；有機層が収集された。水層が脂肪族エステル溶媒で再度抽出された。合わせられた有機層が水（３ｖｏｌ．）で洗浄され、有機層が部分的に濃縮された。上の部分的に濃縮された溶液が２５±２℃まで冷却され、脂肪族炭化水素溶媒が加えられて２８±２℃にて３０ｍｉｎ撹拌され、脂肪族炭化水素溶媒でさらに希釈され、４２±２℃まで加熱されて３０ｍｉｎ撹拌され、次いで２８±２℃までゆっくり冷却されて２８±２℃にて２ｈ撹拌し続けられた。上の混合物が０〜５℃まで冷却されて１ｈ撹拌された。固体が濾過され；脂肪族炭化水素溶媒で洗浄された。ＶＴＤ下６０±５℃にて乾燥されることで、結晶形態Ｂ−３の構造式（ＩＩＩ）の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンが産出された。
【００３５】
本発明の第４の側面は、ポサコナゾール中間体の新規結晶形態Ｂ−３、すなわち構造式ＩＩＩのベンジルポサコナゾールから、構造式ＩＶ
【化７】
2018528247.tif 000009
の非晶質ポサコナゾールを調製するためのワンポットプロセスを提供することである。
【００３６】
本開示はまた、高温にてベンジルポサコナゾールを濃塩酸で脱ベンジル化すること、その後に有機溶媒の添加、塩基での洗浄による中和、および有機溶媒の添加が続き、これの後に、より低い温度にて炭化水素溶媒へ加えること、およびそれを周囲温度へゆっくりもっていくこと、および濾過することが続き、その後に、炭化水素溶媒で洗浄すること、および乾燥することで構造式（ＩＶ）のポサコナゾールの非晶形態がもたらされることが続く。
【００３７】
結晶形態Ｂ−３の構造式（ＩＩＩ）の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンが、２５±２℃にて濃塩酸へ入れられた。反応混合物が６３±２℃までゆっくり加熱され、６３±２℃にて２〜３ｈ撹拌された。反応塊が２５±２℃まで冷却されてハロゲン化炭化水素溶媒が入れられ、撹拌されて層が分離された。水層へ、ハロゲン化炭化水素溶媒および水が加えられた。内容物が１５±５℃まで冷却され、上の塊のｐＨが、アルカリ性溶液を使用して１０〜１２ｐＨへ調整された。層が分離された。水層がハロゲン化炭化水素溶媒で抽出された。合わせられた有機層が１０％水性水酸化ナトリウムで洗浄され、その後に水での洗浄が続けられた。
【００３８】
有機層が、真空下４３±２℃にて最大４．０体積ステージ(volume stage)まで濃縮された。脂肪族ケトン溶媒が反応塊へ加えられた。この反応塊が絶え間なく撹拌されながら、より低い温度にて炭化水素溶媒へ滴加され、反応塊が周囲温度までゆっくり加温され、同じ温度にて１時間撹拌し続けられた。濾過され、炭化水素溶媒で洗浄され、吸引乾燥される(suck dried)ことで；真空下ＶＴＤ中で乾燥されることで、非晶形態の構造式（ＩＶ）の４−［４−［４−［４−［［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンが産出された。
【００３９】
本発明の第５の側面は、構造式ＩＶのポサコナゾールの結晶形態Ｉの、非晶形態のポサコナゾールからの調製のためのプロセスを提供する。
【００４０】
構造式（ＩＶ）のポサコナゾールの非晶形態がハロゲン化有機溶媒に溶解されることで、澄明な溶液が得られた。上の溶液が蒸発されることで、凝固した材料が得られた。固体生成物が乾燥されることで、構造式（ＩＶ）の４−［４−［４−［４−［［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンが結晶形態Ｉで得られた。
【００４１】
本発明の上の側面において論じられるとき、用語「極性有機溶媒」は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等を指し；「脂肪族エステル溶媒」は、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル等を指し；「ハロゲン化炭化水素溶媒」は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等を指し；「アルカリ溶液」は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム等の水溶液を指し；「脂肪族炭化水素溶媒」は、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ペンタン等を指す。用語「より低い温度」は、０〜２５℃の間の温度を指す。
【００４２】
本発明の効果
本発明の生成のための方法において中間体として生み出された、構造式（ＩＩＩ）の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンは、良好に結晶化し、副生成物からの分離が容易であり、扱いやすい。したがって、本発明の結晶多形Ｂ−１、Ｂ−２＆Ｂ−３は、ポサコナゾールの工業的生成のための優れた中間体として役立つ。
【００４３】
本発明から調製された、構造式（ＩＶ）の４−［４−［４−［４−［［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの非晶形態は安定であり、その生成サイクルが短いわりに、収率回収が高く工業的生成に好適であり、一般的な溶媒および安価な試剤を使用できる。
【００４４】
例
【化８】
2018528247.tif 000010
【００４５】
試剤：Ａ）水酸化ナトリウム／水／ジメチルスルホキシド；Ｂ）濃塩酸／ジクロロメタン／水酸化ナトリウム水溶液／アセトン／シクロヘキサン；
スキームは、以下の例によって表される。これらの例は解説のみのためであり、それゆえ本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００４６】
例−１：結晶形態Ｂ−１の構造式（ＩＩＩ）の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【００４７】
構造式（ＩＩ）の１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−４−（４−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２５．０ｇ）を、２５±２℃にてジメチルスルホキシド（６．０ｖｏｌ．）に溶解し、５〜１０℃まで冷却した。２５％ 水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｅｑ．）を反応混合物へ加えて１０分間撹拌した。構造式（Ｉ）の（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（２５．１６ｇ）を反応混合物へ加え、５〜１０℃にて２ｈ撹拌し続けた。反応温度を２８±２℃まで上げ、４０〜４５ｈ撹拌した。酢酸エチル（５．０ｖｏｌ．）を反応塊へ加えて１５〜２０℃まで冷却し、その後に水（５．０ｖｏｌ．）の添加が続き、撹拌した。
【００４８】
層を分離し；酢酸エチル層を収集した。水層を酢酸エチル（３ｖｏｌ．）で再度抽出した。合わせられた有機層を水（３ｖｏｌ．）で洗浄して濃縮した。残留物へジクロロメタン（２．０ｖｏｌ．）およびヘプタン（７．０ｖｏｌ．）を加えて２８±２℃にて２ｈ撹拌し、次いで０〜５℃まで冷却して１ｈ撹拌した。固体を濾過し；ヘプタン（５ｖｏｌ．）で洗浄した。ＶＴＤ下５０℃にて乾燥することで、結晶形態Ｂ−１の構造式（ＩＩＩ）の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンが９５％で産出された。
【００４９】
【表１】
2018528247.tif 000011
【００５０】
例−２：結晶形態Ｂ−２の構造式（ＩＩＩ）の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
構造式（ＩＩ）の１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−４−（４−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２５．０ｇ．）を２５±２℃にて、ジメチルスルホキシド（６．０ｖｏｌ．）に溶解し、５〜１０℃まで冷却した。２５％ 水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｅｑ．）を反応混合物へ加えて１０分間撹拌した。構造式（Ｉ）の（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（２５．１６ｇ）を反応混合物へ加え、５〜１０℃にて１ｈ撹拌し続けた。反応温度を２８±２℃まで上げ、４０〜４５ｈ撹拌した。酢酸エチル（５．０ｖｏｌ．）を反応塊へ加えて１５〜２０℃まで冷却し、その後に水（５．０ｖｏｌ．）の添加が続き、撹拌した。層を分離し、酢酸エチル層を収集した。
【００５１】
水層を酢酸エチル（３ｖｏｌ．）で再度抽出した。合わせられた有機層を水（３ｖｏｌ．）で洗浄し、３．０Ｖｏｌ．の酢酸エチルを含有するよう部分的に濃縮した。部分的に濃縮された溶液へ、ヘプタン（８．０ｖｏｌ．）を加えて４０±５℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで２５±２℃までゆっくり冷却して２５±２℃にて２ｈ撹拌し続けた。上の混合物を０〜５℃まで冷却して１ｈ撹拌した。固体を濾過し；ヘプタン（５ｖｏｌ．）で洗浄した。ＶＴＤ下５０℃にて乾燥することで、結晶形態Ｂ−２の構造式（ＩＩＩ）の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンが８８％の収率で産出された。
【００５２】
【表２】
2018528247.tif 000012
【００５３】
例−３：結晶形態Ｂ−３の構造式（ＩＩＩ）の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
構造式（ＩＩ）の１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−４−（４−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（４．０Ｋｇ、１．０ｅｑ．）を窒素下２５±２℃にて、ジメチルスルホキシド（６．０ｖｏｌ．）に溶解し、１５〜２０℃まで冷却した。２５％ 水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｅｑ．）を反応混合物へ加えて１０分間撹拌した。構造式（Ｉ）の（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（４．０２Ｋｇ）を反応混合物へ加え、１５〜２０℃にて１ｈ撹拌し続けた。反応温度を２８±２℃まで上げて４５〜５０ｈ撹拌した。酢酸エチル（５．０ｖｏｌ．）を反応塊へ加えて１５〜２０℃まで冷却し、その後に水（５．０ｖｏｌ．）の添加が続き、反応塊を２５±２℃までゆっくり加温して撹拌した。層を分離し；有機層を収集した。
【００５４】
水層を酢酸エチル（３ｖｏｌ．）で再度抽出した。合わせられた有機層を水（３ｖｏｌ．）で洗浄し、有機層を、５．０Ｖｏｌ．の酢酸エチルを含有するよう部分的に濃縮した。部分的に濃縮された溶液を２５±２℃まで冷却し、ｎ−ヘプタン（５．０ｖｏｌ．）を加えて２８±２℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、ｎ−ヘプタン（２．０ｖｏｌ．）でさらに希釈し、４２±２℃まで加熱して３０ｍｉｎ撹拌し、次いで２８±２℃までゆっくり冷却して２８±２℃にて２ｈ撹拌し続けた。上の混合物を０〜５℃まで冷却して１ｈ撹拌した。固体を濾過し；ヘプタン（５ｖｏｌ．）で洗浄した。ＶＴＤ下６０±５℃にて乾燥することで、結晶形態Ｂ−３の構造式（ＩＩＩ）の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンが９６％の収率で産出された。
【００５５】
【表３】
2018528247.tif 000013
【００５６】
例４：非晶形態の構造式（ＩＶ）の４−［４−［４−［４−［［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの調製
結晶形態Ｂ−３の構造式（ＩＩＩ）の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１０．０ｇ．）を２５±２℃にて、濃塩酸（５．０ｖｏｌ．）を含有するＲＢＦへ入れた。反応混合物を６２±２℃までゆっくり加熱し、６２±２℃にて２〜３ｈ撹拌した。反応塊を２５±２℃まで冷却し、ジクロロメタン（５．０ｖｏｌ．×２回）を入れて３０分間撹拌し、層を分離した。水層へ、ジクロロメタン（６．０ｖｏｌ．）および水（５．０ｖｏｌ．）を加えた。内容物を１５±５℃まで冷却し、上の塊のｐＨを、２５％ 水性水酸化ナトリウムを使用して９〜１０ｐＨへ調整した。層を分離した。水層をジクロロメタン（５．０ｖｏｌ．×２回）で再抽出した。
【００５７】
合わせられたジクロロメタン層を１０％ 水性水酸化ナトリウム（５．０ｖｏｌ．×２回）で洗浄し、その後に水（５．０ｖｏｌ．）での洗浄が続いた。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ジクロロメタン層を真空下４３±２℃にて最大３．０体積ステージまで濃縮した。この反応塊を２５℃まで冷却してアセトン（４．０ｖｏｌ．）を加えた。シクロヘキサン（２０．０ｖｏｌ．）を同じ温度にてこの反応塊へ加え、４５±２℃まで加温して３０分間撹拌した。反応塊を２５±２℃までゆっくり冷却した。濾過してシクロヘキサン（５．０ｖｏｌ．）で洗浄し、吸引乾燥することで；ＶＴＤ中７０±２℃にて３０〜４０ｈ真空下で乾燥することで、非晶形態の構造式（ＩＶ）の４−［４−［４−［４−［［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンが９２％の収率で産出された。
【００５８】
例５：結晶形態Ｉの構造式（ＩＶ）の４−［４−［４−［４−［［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの調製
結晶形態Ｂ−３の構造式（ＩＩＩ）の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１０．０ｇ）を、２５±２℃にて、濃塩酸（５．０ｖｏｌ．）を含有するＲＢＦへ入れた。反応混合物を６２±２℃までゆっくり加熱し、６２±２℃にて２〜３ｈ撹拌した。反応塊を２５±２℃まで冷却し、ジクロロメタン（５．０ｖｏｌ．×２回）を入れて３０分間撹拌し、層を分離した。水層へ、ジクロロメタン（６．０ｖｏｌ．）および水（５．０ｖｏｌ．）を加えた。内容物を１５±５℃まで冷却し、上の塊のｐＨを、２５％ 水性水酸化ナトリウムを使用して９〜１０ｐＨへ調整した。層を分離した。水層をジクロロメタン（５．０ｖｏｌ．×２回）で再抽出した。
【００５９】
合わせられたジクロロメタン層を、１０％ 水性水酸化ナトリウム（５．０ｖｏｌ．×２回）で洗浄し、その後に水（５．０ｖｏｌ．）での洗浄を続けた。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下４３±２℃にて最大３．０体積ステージまで濃縮した。このジクロロメタン溶液を２５℃まで冷却し、アセトン（４．０ｖｏｌ．）を加えた。この反応塊を絶え間なく撹拌しながら、０〜１０℃にてシクロヘキサン（２０．０ｖｏｌ．）へ滴加し、添加後、反応塊を２５℃までゆっくり加温し、同じ温度にて１時間撹拌し続けた。濾過してシクロヘキサン（５．０ｖｏｌ．）で洗浄し、吸引乾燥することで；ＶＴＤ中７０±２℃にて３０〜４０ｈ真空下で乾燥することで、非晶形態の構造式（ＩＶ）の４−［４−［４−［４−［［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンが産出された。
【００６０】
上で得られた非晶形態をジクロロメタンに溶解し、澄明な溶液が得られた。上の溶液を７０℃にて蒸発することで、凝固した材料が得られた。固体生成物を７０℃にて７時間乾燥することで、構造式（ＩＶ）の４−［４−［４−［４−［［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンが結晶形態Ｉで得られた。
【００６１】
例−６：非晶形態の構造式（ＩＶ）の４−［４−［４−［４−［［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの調製
結晶形態Ｂ−３の構造式（ＩＩＩ）の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１０．０ｇ）を、２５±２℃にて、濃塩酸（５．０ｖｏｌ．）を含有するＲＢＦへ入れた。反応混合物を６２±２℃までゆっくり加熱し、６２±２℃にて２〜３ｈ撹拌した。反応塊を２５±２℃まで冷却し、ジクロロメタン（５．０ｖｏｌ．×２回）を入れて３０分間撹拌し、層を分離した。水層へ、ジクロロメタン（６．０ｖｏｌ．）および水（５．０ｖｏｌ．）を加えた。内容物を１５±５℃まで冷却し、上の塊のｐＨを、２５％ 水性水酸化ナトリウムを使用して９〜１０ｐＨへ調整した。層を分離した。水層をジクロロメタン（５．０ｖｏｌ．×２回）で再抽出した。
【００６２】
合わせられたジクロロメタン層を１０％ 水性水酸化ナトリウム（５．０ｖｏｌ．×２回）で洗浄し、その後に水（５．０ｖｏｌ．）での洗浄を続けた。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下４３±２℃にて最大３．０体積ステージまで濃縮した。アセトン（４．０ｖｏｌ．）を塊へ加え、反応塊を液体窒素（−９５±５℃）の添加によって凍結させた。シクロヘキサン（２０．０ｖｏｌ．）を上の反応塊へ加えて２±２℃にて１時間撹拌した。濾過してシクロヘキサン（５．０ｖｏｌ．）で洗浄し、吸引乾燥することで；ＶＴＤ中７０±２℃にて３０〜４０ｈ真空下で乾燥することで、非晶形態の構造式（ＩＶ）の４−［４−［４−［４−［［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンが７５％収率で産出された。
【００６３】
例−７：非晶形態の構造式（ＩＶ）の４−［４−［４−［４−［［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの調製
結晶形態Ｂ−３の構造式（ＩＩＩ）の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（３５０．０ｇ）を２５±２℃にて、濃塩酸（５．０ｖｏｌ．）を含有するＲＢＦへ入れた。反応混合物を６３±２℃までゆっくり加熱し、６３±２℃にて２〜３ｈ撹拌した。反応塊を２５±２℃まで冷却し、ジクロロメタン（５．０ｖｏｌ．×２回）を入れて撹拌し、層を分離した。水層へ、ジクロロメタン（６．０ｖｏｌ．）および水（５．０ｖｏｌ．）を加えた。内容物を１５±５℃まで冷却し、上の塊のｐＨを、２５％ 水性水酸化ナトリウムを使用して１０〜１２ｐＨへ調整した。層を分離した。水層をジクロロメタン（５．０ｖｏｌ．×２回）で再抽出した。
【００６４】
合わせられたジクロロメタン層を、１０％ 水性水酸化ナトリウム（３．０ｖｏｌ．×２回）で洗浄し、その後に水（３．０ｖｏｌ．）での洗浄を続けた。ジクロロメタン層を、真空下４３±２℃にて最大４．０体積ステージまで濃縮した。アセトン（４．０ｖｏｌ．）を反応塊へ加えた。この反応塊を絶え間なく撹拌しながら、シクロヘキサン（２０．０ｖｏｌ．）へ滴加し、反応塊を２５℃までゆっくり加温し、同じ温度にて１時間撹拌し続けた。濾過し、シクロヘキサン（５．０ｖｏｌ．）で洗浄し、吸引乾燥することで；ＶＴＤ中６０±５℃にて３０〜４０ｈ真空下で乾燥することで、非晶形態の構造式（ＩＶ）の４−［４−［４−［４−［［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンが９５％の収率で産出された。
【００６５】
【表４】
2018528247.tif 000014
【００６６】
例−８：非晶形態の構造式（ＩＶ）の４−［４−［４−［４−［［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの調製
結晶形態Ｂ−３の構造式（ＩＩＩ）の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１０．０ｇ）を２５±２℃にて、濃塩酸（５．０ｖｏｌ．）を含有するＲＢＦへ入れた。反応混合物を６２±２℃までゆっくり加熱し、６２±２℃にて２〜３ｈ撹拌した。反応塊を２５±２℃まで冷却し、ジクロロメタン（５．０ｖｏｌ．×２回）を入れて３０分間撹拌し、層を分離した。水層へ、ジクロロメタン（６．０ｖｏｌ．）および水（５．０ｖｏｌ．）を加えた。内容物を１５±５℃まで冷却し、上の塊のｐＨを、２５％ 水性水酸化ナトリウムを使用して９〜１０ｐＨへ調整した。層を分離した。水層をジクロロメタン（５．０ｖｏｌ．×２回）で再抽出した。
【００６７】
合わせられたジクロロメタン層を１０％ 水性水酸化ナトリウム（５．０ｖｏｌ．×２回）で洗浄し、その後に水（５．０ｖｏｌ．）での洗浄を続けた。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ジクロロメタン層を真空下４３±２℃にて最大３．０体積ステージまで濃縮した。アセトン（４．０ｖｏｌ．）を反応塊へ加えた。この反応塊を絶え間なく撹拌しながら、２５±２℃にてシクロヘキサン（２０．０ｖｏｌ．）へ滴加し、添加後、同じ温度にて１時間撹拌し続けた。濾過してシクロヘキサン（５．０ｖｏｌ．）で洗浄し、吸引乾燥することで；ＶＴＤ中７０±２℃にて３０〜４０ｈ真空下で乾燥することで、非晶形態の構造式（ＩＶ）の４−［４−［４−［４−［［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンが９０％の収率で産出された。
【００６８】
例−９：非晶形態の構造式（ＩＶ）の４−［４−［４−［４−［［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの調製
結晶形態Ｂ−３の構造式（ＩＩＩ）の４−（４−（４−（４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１０．０ｇ）を２５±２℃にて、濃塩酸（５．０ｖｏｌ．）を含有するＲＢＦへ入れた。反応混合物を６２±２℃までゆっくり加熱し、６２±２℃にて２〜３ｈ撹拌した。反応塊を２５±２℃まで冷却し、ジクロロメタン（５．０ｖｏｌ．×２回）を入れて３０分間撹拌し、層を分離した。水層へ、ジクロロメタン（６．０ｖｏｌ．）および水（５．０ｖｏｌ．）を加えた。内容物を１５±５℃まで冷却し、上の塊のｐＨを、２５％ 水性水酸化ナトリウムを使用して９〜１０ｐＨへ調整した。層を分離した。水層を二塩化メチレン（５．０ｖｏｌ．×２回）で再抽出した。
【００６９】
合わせられたジクロロメタン層を、１０％ 水性水酸化ナトリウム（５．０ｖｏｌ．×２回）で洗浄し、その後に水（５．０ｖｏｌ．）での洗浄を続けた。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ジクロロメタン層を真空下４３±２℃にて最大３．０体積ステージまで濃縮した。この反応塊を絶え間なく撹拌しながら、２３±２℃にてシクロヘキサン（２０．０ｖｏｌ．）へ滴加し、同じ温度にて１時間撹拌し続けた。濾過し、シクロヘキサン（５．０ｖｏｌ．）で洗浄し、吸引乾燥することで；ＶＴＤ中７０±２℃にて３０〜４０ｈ真空下で乾燥することで、非晶形態の構造式（ＩＶ）の４−［４−［４−［４−［［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンが９２％の収率で産出された。
【図１−１】
2018528247.tif 000016
【図１−２】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３−１】
2018528247.tif 000020
【図３−２】
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【図４】
2018528247.tif 000022
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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