(57)【要約】  本開示は、クインスタチン化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、キット、およびそのような化合物または医薬組成物を使用するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2018528979.tif 000092
またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択され、
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｘは、キノリニル、イソキノリニル、１，５−ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、２，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、フタラジニル、２Ｈ−クロメニル、１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピニル、１，２，３−ベンゾトリアジニルおよび２，５−ベンゾジアゾシニルから選択される二環式ヘテロ環系であり、前記二環式ヘテロ環系は非置換であり、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシル、Ｏ−保護基およびＯ−リンカーユニットから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている］。
【請求項２】
Ｘがキノリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘがイソキノリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、２−キノリニル、３−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニルまたは８−キノリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、２−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニルまたは８−キノリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉａ）
【化２】
2018528979.tif 000093
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉｂ）
【化３】
2018528979.tif 000094
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉｃ）
【化４】
2018528979.tif 000095
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉｄ）
【化５】
2018528979.tif 000096
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉｅ）
【化６】
2018528979.tif 000097
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉｆ）
【化７】
2018528979.tif 000098
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉｇ）
【化８】
2018528979.tif 000099
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｈまたはリンカーユニットである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｈ、メチルまたはリンカーユニットである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、Ｈまたはメチルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｈまたはリンカーユニットである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、メチルまたはリンカーユニットである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がＨである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がメチルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がリンカーユニットである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が、Ｈまたはメチルである、請求項１から２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２がＨである、請求項１から２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２がメチルである、請求項１から２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
前記リンカーユニットが切断可能なリンカーを含む、請求項１から２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
前記切断可能なリンカーが、グリコシダーゼ誘導性切断、酸誘導性切断、光誘導性切断、ペプチダーゼ誘導性切断、エステラーゼ誘導性切断、およびジスルフィド結合切断からなる群から選択される方法で切断可能である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
前記切断可能なリンカーが、グリコシド結合、ヒドラゾン、カテプシンＢにより切断可能なペプチド、ジスルフィドまたはエステル結合を含む、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
前記リンカーユニットが式
ＡａＷｗＹｙ［式中、
Ａａはマレイミドカプロイルであり、Ｗｗはバリン−シトルリンであり、Ｙｙはｐ−アミノベンジルオキシカルボニルである］
を有する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
前記切断可能リンカーがグルクロニドを含む、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３４】
前記リンカーユニットがモノクローナル抗体を含む、請求項２９から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
【化９−１】
2018528979.tif 000100
【化９−２】
2018528979.tif 000101
【化９−３】
2018528979.tif 000102
【化９−４】
2018528979.tif 000103
【化９−５】
2018528979.tif 000104
【化９−６】
2018528979.tif 000105
からなる群から選択される化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
【化１０】
2018528979.tif 000106
である化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
【化１１】
2018528979.tif 000107
である化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
【化１２】
2018528979.tif 000108
である化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
【化１３】
2018528979.tif 000109
である化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
【化１４】
2018528979.tif 000110
である化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
【化１５】
2018528979.tif 000111
である化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
【化１６】
2018528979.tif 000112
である化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４５】
チューブリン形成阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびＤＮＡ結合剤からなる群から選択される治療有効量の第２の治療剤をさらに含む、請求項４３または請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
腫瘍細胞もしくはがん細胞を死滅させるまたはそれらの増殖を阻害するための方法であって、前記腫瘍細胞もしくはがん細胞を死滅させるまたはそれらの増殖を阻害するのに有効な量の請求項１から４２のいずれかに記載の化合物または請求項４３から４４のいずれか一項に記載の医薬組成物で前記腫瘍細胞またはがん細胞を処置するステップを含む方法。
【請求項４７】
それを必要とする患者においてがんを処置するための方法であって、前記患者に、請求項１から４２のいずれかに記載の化合物または請求項４３から４４のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含み、前記化合物または医薬組成物が、がんを処置するのに有効な量で投与される、方法。
【請求項４８】
有効量の第２の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記がんが、乳がん、卵巣がん、胃がん、子宮内膜がん、唾液腺がん、肺がん、腎臓がん、結腸がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、膵がん、前立腺がん、膀胱がんおよび中枢神経系がんからなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記がんが、乳がん、肺がん、結腸がん、膵がん、前立腺がんおよび中枢神経系がんからなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
化合物による細胞増殖阻害を決定する方法であって、細胞培養培地中の細胞を請求項１から４２のいずれかに記載の化合物と接触させるステップと、前記化合物の細胞傷害活性を測定するステップとを含み、それにより前記細胞の増殖が阻害される、方法。
【請求項５２】
腫瘍関連抗原を過剰発現する腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、患者に、前記腫瘍関連抗原に特異的な抗体にコンジュゲートしている請求項１から４２のいずれかに記載の化合物、および場合によって第２の治療剤を投与するステップを含み、前記化合物および前記第２の治療剤がそれぞれ前記患者における腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効な量で投与される、方法。
【請求項５３】
前記化合物が、前記腫瘍細胞を前記第２の治療剤に対して感作させる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記化合物が細胞死を誘導する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記化合物がアポトーシスを誘導する、請求項４２に記載の方法。
【請求項５６】
がんを処置するための医薬の製造における、請求項１から４２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５７】
請求項１から４２のいずれかに記載の化合物、容器、および少なくとも１つの腫瘍関連抗原の過剰発現を特徴とするがんを処置するために前記化合物を使用できることを示す添付文書またはラベルを含む製造品。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
広範囲にわたるアメフラシのタツナミガイ（Dolabella auricularia）に含まれているがん細胞増殖阻害物質のドラスタチン系列１ｃ、ｄの発見１ｂによって、抗がん薬発見の新しい非常に有望な展望が明らかになった。それは、ドラスタチン１０（１）および１５２ｃならびにアウリスタチンと命名された構造変換体の臨床開発２によって広範囲に確認されることがわかった３。２００１年までには、アウリスタチンＥ（２ａ）３ｂは、ＣＤ３０モノクローナル抗体との結合により非常に有望な抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）として前臨床開発を開始した。間を置かずに開発は、がん生物学的同等物であるデスメチルアウリスタチンＥ（２ｂ）を使用して続けられた。
【０００２】
【化１】
2018528979.tif 000002
【０００３】
現在、得られるＡＤＣ抗がん薬４ａ〜ｅはＡＤＣＥＴＲＩＳと命名され、５０か国で例えば難治性ホジキンリンパ腫および大細胞リンパ腫の患者の処置用に認可され、それによって著しい完全寛解がもたらされた４ｄ。それらの早期臨床結果は、アウリスタチン（２ｂ）を一連のがんタイプを表す他のモノクローナル抗体４ａ、ｂに結合させる現在の広範な研究努力を鼓舞した。同時に、高い毒性レベルを有することなく強力ながん細胞増殖阻害をもたらし、傑出したＡＤＣ使用にとってはるかによい治療域をもたらすドラスタチン１０の構造変換体を発見するための重要な研究が継続された。
【０００４】
この節におけるいかなる参考文献の引用も、そのような参考文献が本開示の先行技術であるということを認めるものと解釈されるべきではない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示は、クインスタチン化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、キット、およびそのような化合物または医薬組成物を使用するための方法に関する。本開示の化合物は、モノクローナル抗体とのコンジュゲーションのための容易に誘導体化しうる基を含む。化合物は適当ながん細胞増殖阻害値を有する、または有すると考えられている。
【０００６】
第１の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物
【０００７】
【化２】
2018528979.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択され、
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｘは、キノリニル、イソキノリニル、１，５−ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、２，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、フタラジニル、２Ｈ−クロメニル、１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピニル、１，２，３−ベンゾトリアジニルおよび２，５−ベンゾジアゾシニルから選択される二環式ヘテロ環系であり、二環式ヘテロ環系は非置換であり、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシル、Ｏ−保護基およびＯ−リンカーユニットから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。
【０００８】
第２の実施形態において、本開示は、式（Ｉａ）の化合物
【０００９】
【化３】
2018528979.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される。
【００１０】
第３の実施形態において、本開示は、式（Ｉｂ）の化合物
【００１１】
【化４】
2018528979.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される。
【００１２】
第４の実施形態において、本開示は、式（Ｉｃ）の化合物
【００１３】
【化５】
2018528979.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される。
【００１４】
第５の実施形態において、本開示は、式（Ｉｄ）の化合物
【００１５】
【化６】
2018528979.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される。
【００１６】
第６の実施形態において、本開示は、式（Ｉｅ）の化合物
【００１７】
【化７】
2018528979.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される。
【００１８】
第７の実施形態において、本開示は、式（Ｉｆ）の化合物
【００１９】
【化８】
2018528979.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される。
【００２０】
第８の実施形態において、本開示は、式（Ｉｇ）の化合物
【００２１】
【化９】
2018528979.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される。
【００２２】
本開示の化合物は、極めて有利ながん細胞増殖阻害活性を有する、または有すると考えられている。特に、式（Ｉ）の化合物はナノモルのがん細胞増殖阻害活性を示す。実施例６を参照のこと。がん細胞増殖阻害活性は、アウリスタチンＡＱに比べて著しく改善されている。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は下記を含む。
【００２４】
（１．）式（Ｉ）の化合物
【００２５】
【化１０】
2018528979.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩［式中
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択され、
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｘは、キノリニル、イソキノリニル、１，５−ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、２，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、フタラジニル、２Ｈ−クロメニル、１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピニル、１，２，３−ベンゾトリアジニルおよび２，５−ベンゾジアゾシニルから選択される二環式ヘテロ環系であり、二環式ヘテロ環系は非置換であり、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシル、Ｏ−保護基およびＯ−リンカーユニットから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている］。
【００２６】
（２．）Ｘがキノリニルである、上記の（１．）の化合物。
【００２７】
（３．）Ｘがイソキノリニルである、上記の（１．）の化合物。
【００２８】
（４．）Ｘが、２−キノリニル、３−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニルまたは８−キノリニルである、上記の（１．）の化合物。
【００２９】
（５．）Ｘが、２−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニルまたは８−キノリニルである、上記の（１．）の化合物。
【００３０】
（６．）式（Ｉａ）の化合物
【００３１】
【化１１】
2018528979.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩［式中
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される］。
【００３２】
（７．）Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである、上記の（６．）の化合物。
【００３３】
（８．）Ｒ１が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記の（６．）の化合物。
【００３４】
（９．）Ｒ１が、Ｈまたはリンカーユニットである、上記の（６．）の化合物。
【００３５】
（１０．）Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである、上記の（６．）の化合物。
【００３６】
（１１．）Ｒ１が、Ｈ、メチルまたはリンカーユニットである、上記の（６．）の化合物。
【００３７】
（１２．）Ｒ１が、Ｈまたはメチルである、上記の（６．）の化合物。
【００３８】
（１３．）Ｒ１が、Ｈまたはリンカーユニットである、上記の（６．）の化合物。
【００３９】
（１４．）Ｒ１が、メチルまたはリンカーユニットである、上記の（６．）の化合物。
【００４０】
（１５．）Ｒ１がＨである、上記の（６．）の化合物。
【００４１】
（１６．）Ｒ１がメチルである、上記の（６．）の化合物。
【００４２】
（１７．）Ｒ１がリンカーユニットである、上記の（６．）の化合物。
【００４３】
（１８．）Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記の（６．）から（１７．）のいずれかの化合物。
【００４４】
（１９．）Ｒ２が、Ｈまたはメチルである、上記の（６．）から（１７．）のいずれかの化合物。
【００４５】
（２０．）Ｒ２がＨである、上記の（６．）から（１７．）のいずれかの化合物。
【００４６】
（２１．）Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記の（６．）から（１７．）のいずれかの化合物。
【００４７】
（２２．）Ｒ２がメチルである、上記の（６．）から（１７．）のいずれかの化合物。
【００４８】
（２３．）式（Ｉｂ）の化合物
【００４９】
【化１２】
2018528979.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩［式中
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される］。
【００５０】
（２４．）Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである、上記の（２３．）の化合物。
【００５１】
（２５．）Ｒ１が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記の（２３．）の化合物。
【００５２】
（２６．）Ｒ１が、Ｈまたはリンカーユニットである、上記の（２３．）の化合物。
【００５３】
（２７．）Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである、上記の（２３．）の化合物。
【００５４】
（２８．）Ｒ１が、Ｈ、メチルまたはリンカーユニットである、上記の（２３．）の化合物。
【００５５】
（２９．）Ｒ１が、Ｈまたはメチルである、上記の（２３．）の化合物。
【００５６】
（３０．）Ｒ１が、Ｈまたはリンカーユニットである、上記の（２３．）の化合物。
【００５７】
（３１．）Ｒ１が、メチルまたはリンカーユニットである、上記の（２３．）の化合物。
【００５８】
（３２．）Ｒ１がＨである、上記の（２３．）の化合物。
【００５９】
（３３．）Ｒ１がメチルである、上記の（２３．）の化合物。
【００６０】
（３４．）Ｒ１がリンカーユニットである、上記の（２３．）の化合物。
【００６１】
（３５．）Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記の（２３．）から（３４．）のいずれかの化合物。
【００６２】
（３６．）Ｒ２が、Ｈまたはメチルである、上記の（２３．）から（３４．）のいずれかの化合物。
【００６３】
（３７．）Ｒ２がＨである、上記の（２３．）から（３４．）のいずれかの化合物。
【００６４】
（３８．）Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記の（２３．）から（３４．）のいずれかの化合物。
【００６５】
（３９．）Ｒ２がメチルである、上記の（２３．）から（３４．）のいずれかの化合物。
【００６６】
（４０．）式（Ｉｃ）の化合物
【００６７】
【化１３】
2018528979.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩［式中
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される］。
【００６８】
（４１．）Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである、上記の（４０．）の化合物。
【００６９】
（４２．）Ｒ１が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記の（４０．）の化合物。
【００７０】
（４３．）Ｒ１が、Ｈまたはリンカーユニットである、上記の（４０．）の化合物。
【００７１】
（４４．）Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである、上記の（４０．）の化合物。
【００７２】
（４５．）Ｒ１が、Ｈ、メチルまたはリンカーユニットである、上記の（４０．）の化合物。
【００７３】
（４６．）Ｒ１が、Ｈまたはメチルである、上記の（４０．）の化合物。
【００７４】
（４７．）Ｒ１が、Ｈまたはリンカーユニットである、上記の（４０．）の化合物。
【００７５】
（４８．）Ｒ１が、メチルまたはリンカーユニットである、上記の（４０．）の化合物。
【００７６】
（４９．）Ｒ１がＨである、上記の（４０．）の化合物。
【００７７】
（５０．）Ｒ１がメチルである、上記の（４０．）の化合物。
【００７８】
（５１．）Ｒ１がリンカーユニットである、上記の（４０．）の化合物。
【００７９】
（５２．）Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記の（４０．）から（５１．）のいずれかの化合物。
【００８０】
（５３．）Ｒ２が、Ｈまたはメチルである、上記の（４０．）から（５１．）のいずれかの化合物。
【００８１】
（５４．）Ｒ２がＨである、上記の（４０．）から（５１．）のいずれかの化合物。
【００８２】
（５５．）Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記の（４０．）から（５１．）のいずれかの化合物。
【００８３】
（５６．）Ｒ２がメチルである、上記の（４０．）から（５１．）のいずれかの化合物。
【００８４】
（５７．）式（Ｉｄ）の化合物
【００８５】
【化１４】
2018528979.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩［式中
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される］。
【００８６】
（５８．）Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである、上記の（５７．）の化合物。
【００８７】
（５９．）Ｒ１が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記の（５７．）の化合物。
【００８８】
（６０．）Ｒ１が、Ｈまたはリンカーユニットである、上記の（５７．）の化合物。
【００８９】
（６１．）Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである、上記の（５７．）の化合物。
【００９０】
（６２．）Ｒ１が、Ｈ、メチルまたはリンカーユニットである、上記の（５７．）の化合物。
【００９１】
（６３．）Ｒ１が、Ｈまたはメチルである、上記の（５７．）の化合物。
【００９２】
（６４．）Ｒ１が、Ｈまたはリンカーユニットである、上記の（５７．）の化合物。
【００９３】
（６５．）Ｒ１が、メチルまたはリンカーユニットである、上記の（５７．）の化合物。
【００９４】
（６６．）Ｒ１がＨである、上記の（５７．）の化合物。
【００９５】
（６７．）Ｒ１がメチルである、上記の（５７．）の化合物。
【００９６】
（６８．）Ｒ１がリンカーユニットである、上記の（５７．）の化合物。
【００９７】
（６９．）Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記の（５７．）から（６８．）のいずれかの化合物。
【００９８】
（７０．）Ｒ２が、Ｈまたはメチルである、上記の（５７．）から（６８．）のいずれかの化合物。
【００９９】
（７１．）Ｒ２がＨである、上記の（５７．）から（６８．）のいずれかの化合物。
【０１００】
（７２．）Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記の（５７．）から（６８．）のいずれかの化合物。
【０１０１】
（７３．）Ｒ２がメチルである、上記の（５７．）から（６８．）のいずれかの化合物。
【０１０２】
（７４．）式（Ｉｅ）の化合物
【０１０３】
【化１５】
2018528979.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩［式中
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される］。
【０１０４】
（７５．）Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである、上記の（７４．）の化合物。
【０１０５】
（７６．）Ｒ１が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記の（７４．）の化合物。
【０１０６】
（７７．）Ｒ１が、Ｈまたはリンカーユニットである、上記の（７４．）の化合物。
【０１０７】
（７８．）Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである、上記の（７４．）の化合物。
【０１０８】
（７９．）Ｒ１が、Ｈ、メチルまたはリンカーユニットである、上記の（７４．）の化合物。
【０１０９】
（８０．）Ｒ１が、Ｈまたはメチルである、上記の（７４．）の化合物。
【０１１０】
（８１．）Ｒ１が、Ｈまたはリンカーユニットである、上記の（７４．）の化合物。
【０１１１】
（８２．）Ｒ１が、メチルまたはリンカーユニットである、上記の（７４．）の化合物。
【０１１２】
（８３．）Ｒ１がＨである、上記の（７４．）の化合物。
【０１１３】
（８４．）Ｒ１がメチルである、上記の（７４．）の化合物。
【０１１４】
（８５．）Ｒ１がリンカーユニットである、上記の（７４．）の化合物。
【０１１５】
（８６．）Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記の（７４．）から（８５．）のいずれかの化合物。
【０１１６】
（８７．）Ｒ２が、Ｈまたはメチルである、上記の（７４．）から（８５．）のいずれかの化合物。
【０１１７】
（８８．）Ｒ２がＨである、上記の（７４．）から（８５．）のいずれかの化合物。
【０１１８】
（８９．）Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記の（７４．）から（８５．）のいずれかの化合物。
【０１１９】
（９０．）Ｒ２がメチルである、上記の（７４．）から（８５．）のいずれかの化合物。
【０１２０】
（９１．）式（Ｉｆ）の化合物
【０１２１】
【化１６】
2018528979.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩［式中
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される］。
【０１２２】
（９２．）Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである、上記の（９１．）の化合物。
【０１２３】
（９３．）Ｒ１が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記の（９１．）の化合物。
【０１２４】
（９４．）Ｒ１が、Ｈまたはリンカーユニットである、上記の（９１．）の化合物。
【０１２５】
（９５．）Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである、上記の（９１．）の化合物。
【０１２６】
（９６．）Ｒ１が、Ｈ、メチルまたはリンカーユニットである、上記の（９１．）の化合物。
【０１２７】
（９７．）Ｒ１が、Ｈまたはメチルである、上記の（９１．）の化合物。
【０１２８】
（９８．）Ｒ１が、Ｈまたはリンカーユニットである、上記の（９１．）の化合物。
【０１２９】
（９９．）Ｒ１が、メチルまたはリンカーユニットである、上記の（９１．）の化合物。
【０１３０】
（１００．）Ｒ１がＨである、上記の（９１．）の化合物。
【０１３１】
（１０１．）Ｒ１がメチルである、上記の（９１．）の化合物。
【０１３２】
（１０２．）Ｒ１がリンカーユニットである、上記の（９１．）の化合物。
【０１３３】
（１０３．）Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記の（９１．）から（１０２．）のいずれかの化合物。
【０１３４】
（１０４．）Ｒ２が、Ｈまたはメチルである、上記の（９１．）から（１０２．）のいずれかの化合物。
【０１３５】
（１０５．）Ｒ２がＨである、上記の（９１．）から（１０２．）のいずれかの化合物。
【０１３６】
（１０６．）Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記の（９１．）から（１０２．）のいずれかの化合物。
【０１３７】
（１０７．）Ｒ２がメチルである、上記の（９１．）から（１０２．）のいずれかの化合物。
【０１３８】
（１０８．）式（Ｉｇ）の化合物
【０１３９】
【化１７】
2018528979.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩［式中
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される］。
【０１４０】
（１０９．）Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである、上記の（１０８．）の化合物。
【０１４１】
（１１０．）Ｒ１が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記の（１０８．）の化合物。
【０１４２】
（１１１．）Ｒ１が、Ｈまたはリンカーユニットである、上記の（１０８．）の化合物。
【０１４３】
（１１２．）Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである、上記の（１０８．）の化合物。
【０１４４】
（１１３．）Ｒ１が、Ｈ、メチルまたはリンカーユニットである、上記の（１０８．）の化合物。
【０１４５】
（１１４．）Ｒ１が、Ｈまたはメチルである、上記の（１０８．）の化合物。
【０１４６】
（１１５．）Ｒ１が、Ｈまたはリンカーユニットである、上記の（１０８．）の化合物。
【０１４７】
（１１６．）Ｒ１が、メチルまたはリンカーユニットである、上記の（１０８．）の化合物。
【０１４８】
（１１７．）Ｒ１がＨである、上記の（１０８．）の化合物。
【０１４９】
（１１８．）Ｒ１がメチルである、上記の（１０８．）の化合物。
【０１５０】
（１１９．）Ｒ１がリンカーユニットである、上記の（１０８．）の化合物。
【０１５１】
（１２０．）Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記の（１０８．）から（１１９．）のいずれかの化合物。
【０１５２】
（１２１．）Ｒ２が、Ｈまたはメチルである、上記の（１０８．）から（１１９．）のいずれかの化合物。
【０１５３】
（１２２．）Ｒ２がＨである、上記の（１０８．）から（１１９．）のいずれかの化合物。
【０１５４】
（１２３．）Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記の（１０８．）から（１１９．）のいずれかの化合物。
【０１５５】
（１２４．）Ｒ２がメチルである、上記の（１０８．）から（１１９．）のいずれかの化合物。
【０１５６】
（１２５．）リンカーユニットが切断可能なリンカーを含む、上記の（１．）から（１２４．）のいずれかの化合物。
【０１５７】
（１２６．）切断可能なリンカーが、グリコシダーゼ誘導性切断、酸誘導性切断、光誘導性切断、ペプチダーゼ誘導性切断、エステラーゼ誘導性切断、およびジスルフィド結合切断からなる群から選択される方法で切断可能である、上記の（１２５．）の化合物。
【０１５８】
（１２７．）切断可能なリンカーが、グリコシド結合、ヒドラゾン、カテプシンＢにより切断可能なペプチド、ジスルフィドまたはエステル結合を含む、上記の（１２６．）の化合物。
【０１５９】
（１２８．）リンカーユニットが、式
ＡａＷｗＹｙ［式中、
Ａａはマレイミドカプロイルであり、Ｗｗはバリン−シトルリンであり、Ｙｙはｐ−アミノベンジルオキシカルボニルである］
を有する、上記の（１．）から（１２４．）のいずれか１つの化合物。
【０１６０】
（１２９．）切断可能なリンカーがグルクロニドを含む、上記の（１２６．）の化合物。
【０１６１】
（１３０．）リンカーユニットがモノクローナル抗体を含む、上記の（１）から（１２４）または（１２８．）のいずれかの化合物。
【０１６２】
（１３１．）
【０１６３】
【化１８−１】
2018528979.tif 000019
【０１６４】
【化１８−２】
2018528979.tif 000020
【０１６５】
【化１８−３】
2018528979.tif 000021
【０１６６】
【化１８−４】
2018528979.tif 000022
【０１６７】
【化１８−５】
2018528979.tif 000023
【０１６８】
【化１８−６】
2018528979.tif 000024
からなる群から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【０１６９】
（１３２．）
【０１７０】
【化１９】
2018528979.tif 000025
である化合物およびその薬学的に許容される塩。
【０１７１】
（１３３．）
【０１７２】
【化２０】
2018528979.tif 000026
である化合物およびその薬学的に許容される塩。
【０１７３】
（１３４．）
【０１７４】
【化２１】
2018528979.tif 000027
である化合物およびその薬学的に許容される塩。
【０１７５】
（１３５．）
【０１７６】
【化２２】
2018528979.tif 000028
である化合物およびその薬学的に許容される塩。
【０１７７】
（１３６．）
【０１７８】
【化２３】
2018528979.tif 000029
である化合物およびその薬学的に許容される塩。
【０１７９】
（１３７．）
【０１８０】
【化２４】
2018528979.tif 000030
である化合物およびその薬学的に許容される塩。
【０１８１】
（１３８．）
【０１８２】
【化２５】
2018528979.tif 000031
である化合物およびその薬学的に許容される塩。
【０１８３】
（１３９．）上記の（１．）〜（１３８．）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【０１８４】
（１４０．）チューブリン形成阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびＤＮＡ結合剤からなる群から選択される治療有効量の第２の治療剤をさらに含む、上記の（１３９．）または上記の（１４０．）の医薬組成物。
【０１８５】
（１４１．）腫瘍細胞もしくはがん細胞を死滅させるまたはそれらの増殖を阻害するための方法であって、腫瘍細胞もしくはがん細胞を死滅させるまたはそれらの増殖を阻害するのに有効な量の上記の（１．）から（１３８．）のいずれかの化合物または上記の（１３９．）から（１４１．）のいずれか１つの医薬組成物で腫瘍細胞またはがん細胞を処置するステップを含む方法。
【０１８６】
（１４２．）それを必要とする患者においてがんを処置するための方法であって、患者に、上記の（１．）から（１３８．）のいずれかの化合物または上記の（１３９．）から（１４１．）のいずれか１つの医薬組成物を投与するステップを含み、化合物または医薬組成物が、がんを処置するのに有効な量で投与される、方法。
【０１８７】
（１４３．）有効量の第２の治療剤を投与するステップをさらに含む、上記の（１４３．）の方法。
【０１８８】
（１４４．）がんが、乳がん、卵巣がん、胃がん、子宮内膜がん、唾液腺がん、肺がん、腎臓がん、結腸がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、膵がん、前立腺がん、膀胱がんおよび中枢神経系がんからなる群から選択される、上記の（１４３．）の方法。
【０１８９】
（１４５．）がんが、乳がん、肺がん、結腸がん、膵がん、前立腺がんおよび中枢神経系がんからなる群から選択される、上記の（１４３．）の方法。
【０１９０】
（１４６．）化合物による細胞増殖阻害を決定する方法であって、細胞培養培地中の細胞を上記の（１．）から（１３８．）のいずれかの化合物と接触させるステップと、化合物の細胞傷害活性を測定するステップとを含み、それにより細胞の増殖が阻害される、方法。
【０１９１】
（１４７．）腫瘍関連抗原を過剰発現する腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、患者に、前記腫瘍関連抗原に特異的な抗体にコンジュゲートしている上記の（１．）から（１３８．）のいずれかの化合物、および場合によって第２の治療剤を投与するステップを含み、化合物および第２の治療剤がそれぞれ、患者における腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効な量で投与される、方法。
【０１９２】
（１４８．）化合物が、腫瘍細胞を前記第２の治療剤に対して感作させる、上記の（１４８．）の方法。
【０１９３】
（１４９．）化合物が細胞死を誘導する、上記の（１４８．）の方法。
【０１９４】
（１５０．）化合物がアポトーシスを誘導する、上記の（１４８．）の方法。
【０１９５】
（１５１．）がんを処置するための医薬の製造における上記の（１．）から（１３８．）のいずれかの化合物の使用。
【０１９６】
（１５２．）上記の（１．）から（１３８．）のいずれかの化合物、容器、および少なくとも１つの腫瘍関連抗原の過剰発現を特徴とするがんを処置するために化合物を使用できることを示す添付文書またはラベルを含む製造品。
【０１９７】
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものに類似または同等な方法および材料を本開示の実施または試験で使用することができるが、適当な方法および材料を後述する。材料、方法、および実施例は例示にすぎず、限定するものではない。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許および他の文献は、参照によりそれらの全体として組み込まれる。
【０１９８】
本明細書全体を通して、用語「含む（comprise）」または「含む（comprises）」もしくは「含んでいる（comprising）」などの変形は、明示された整数または整数群を包含するが、他のいかなる整数または整数群も除外しないことを意味するものと理解される。
【０１９９】
用語「ａ」または「ａｎ」は、１つより多いある品目を意味することができる。
【０２００】
用語「および」および「または」は接続語または離接語を指し、「および／または」を意味することができる。
【０２０１】
用語「約」は、明示された値の±１０％以内を意味する。例えば、「約１００」は９０と１１０の間の任意の数を指す。
【０２０２】
「薬学的に許容される塩」という語句は、本明細書で使用される場合、本開示の化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を指す。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０３】
用語「薬学的に許容される担体」は賦形剤、佐剤または添加剤を指し、それと一緒に本開示の化合物を投与することができる。薬学的に許容される担体としては、所望の特定剤形に適しているようなあらゆる溶媒、賦形剤、または他の液体ビヒクル、分散剤または懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが挙げられる。Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin（Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980）には、薬学的に許容される組成物を製剤する際に使用される様々な担体およびそれらの調製のための公知の技法が開示されている。いずれかの望ましくない生体効果をもたらすことによってまたはその他の方法で薬学的に許容される組成物の他のいずれかの成分と有害な様式で相互作用することによってなど、いずれかの通常の担体媒体が本開示の化合物との適合性を欠く場合を除いて、その使用は本開示の範囲内であると考えられる。薬学的に許容される担体の例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ロウ、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび座剤ワックスなどの添加剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性相溶性滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されず、さらに製剤設計者の判断によって、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味および芳香剤、保存剤ならびに抗酸化剤も組成物中に存在していてもよい。
【０２０４】
用語「治療有効量」は、患者におけるがんを処置するのに有効な本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の量を指す。本開示では、治療有効量の化合物は、がん細胞の数を低減し、腫瘍サイズを低減し、末梢器官へのがん細胞の浸潤、腫瘍転移もしくは腫瘍増殖をある程度を低減し、かつ／またはがん関連症状の１つもしくは複数をある程度軽減することができる。
【０２０５】
用語「処置する」または「処置」は、有益なまたは所望の結果を得るための治療上の処置および予防措置を指す。本開示では、有益なまたは所望の結果としては、症状の軽減、疾患の程度の減退、安定化された（すなわち、悪化しない）病状、疾患進行の遅延または減速、病状の改善または一時的緩和、検知可能にせよ検知不可能にせよ（部分的であれ完全であれ）寛解、および再燃の予防が挙げられるが、これらに限定されない。「処置」は、処置を受けない場合に見込まれる生存期間に比べて生存期間を延長することも包含することがある。処置を必要とする対象には、状態または障害を既に有する対象および状態または障害を起こしやすい対象が含まれる。
【０２０６】
用語「がん」および「がん性」は典型的には、制御されない細胞増殖を特徴とする、哺乳類における生理的状態または障害を指すまたは記述する。「腫瘍」は、１つまたは複数のがん性細胞を含む。
【０２０７】
例示的ながんとしては、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸がん、結腸直腸がん、腎臓がん、膵がん、骨がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、食道がん、胃がん、口腔がん、鼻腔がん、咽頭がん、中枢神経系がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、ヘパトーマ、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚がん、子宮がん、精巣がん、小細胞肺癌、膀胱癌、肺がん、上皮癌、神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、皮膚がん、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性単芽球性白血病、急性赤白血性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病および真性赤血球増加症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０８】
用語「細胞傷害活性」は、本開示の化合物の殺細胞効果、細胞分裂抑制効果または抗増殖効果を指す。細胞傷害活性を測定するための方法は当技術分野において周知である。細胞傷害活性は、細胞の半数が生存する単位体積当たりの（モルまたは質量）濃度であるＩＣ５０値として表すことができる。
【０２０９】
用語「患者」としては、本明細書で使用される場合、ヒト、ラット、マウス、モルモット、サル、ブタ、ヤギ、雌ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、トリおよびニワトリが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。
【０２１０】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する飽和直鎖状または分枝状炭化水素構造を指す。特定の数の炭素を有するアルキル残基が挙げられるとき、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が包含されるものとする。したがって、例えば、「プロピル」はｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルを含み、「ブチル」はｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【０２１１】
用語「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」は、１、２または３個の炭素原子を有する飽和直鎖状または分枝状炭化水素構造を指す。特定の数の炭素を有するアルキル残基が挙げられるとき、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が包含されるものとする。したがって、例えば、「プロピル」はｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルを含む。「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルが挙げられる。
【０２１２】
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」は、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、いずれかの位置に二重結合を有する直鎖または分枝状の不飽和炭化水素基、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチルエテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニルなどを指す。
【０２１３】
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」は、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝状の炭化水素を指す。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルなどが挙げられる。
【０２１４】
用語「保護基」は、別の官能基が望ましくない反応を受けないように可逆的に保護することができる任意の基を指す。適当な酸素および窒素保護基、ならびに保護および脱保護に適した条件は当技術分野において周知であり、例えばT. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、およびその中に引用されている参考文献に記載されている。代表的なヒドロキシ保護基としては、アセテート（例えば、ピバロエートおよびベンゾエート）、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、トリチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、トリフェニルメチルシリルエーテル）、アリルエーテル、メトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートが挙げられる。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などが挙げられる。
【０２１５】
本明細書で使用される用語「抗体」は、所望の生物活性を示すホール抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体断片を包含する。抗体は、いずれかのタイプまたはクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＡ）もしくはサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）の抗体であり得る。抗体は、任意の適当な種に由来し得る。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトまたはマウス起源の抗体である。抗体は、例えばヒト、ヒト化またはキメラであり得る。
【０２１６】
本明細書で使用される用語「モノクローナル抗体」は、細胞の単一クローンまたは細胞株によって産生され、同一の抗体分子を含む抗体を指す。用語「ポリクローナル抗体」は、１種類より多い細胞または細胞株によって産生され、異なる抗体分子を含む抗体を指す。
【０２１７】
本開示の化合物は１個、２個、またはそれ以上の不斉中心を含むことがあり、したがって鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じることがある。本開示は、特段の指示のない限り、すべてのそのような考えうる限りの形の化合物ならびにこれらのラセミ体および分割された形、またはそれらの任意の混合物を包含する。本開示の化合物が、オレフィン性二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、または他のいずれかの幾何非対称中心を含むとき、特段の指示のない限り、すべての「幾何異性体」、例えばＺ型幾何異性体とＥ型幾何異性体の両方を包含するものとする。すべての「互変異性体」、例えばアミン−イミン、エナミン−エニミン（ｅｎｉｍｉｎｅ）、エナミン−イミン、尿素−イソ尿素、ケトン−エノール、アミド−イミド酸、ラクタム−ラクチムも同様に、特段の指示のない限り、本開示によって包含されるものとする。
【０２１８】
式（Ｉ）の化合物
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物
【０２１９】
【化２６】
2018528979.tif 000032
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択され、
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｘは、キノリニル、イソキノリニル、１，５−ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、２，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、フタラジニル、２Ｈ−クロメニル、１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピニル、１，２，３−ベンゾトリアジニルおよび２，５−ベンゾジアゾシニルから選択される二環式ヘテロ環系であり、二環式ヘテロ環系は非置換であり、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシル、Ｏ−保護基およびＯ−リンカーユニットから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。
【０２２０】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１はＨである。別の実施形態において、Ｒ１はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットである。
【０２２１】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２はＨまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【０２２２】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【０２２３】
一実施形態において、Ｘは、キノリニルまたはイソキノリニルである。別の実施形態において、Ｘはキノリニルである。別の実施形態において、Ｘはイソキノリニルである。別の実施形態において、Ｘは１，５−ナフチリジニルである。別の実施形態において、Ｘはキノキサリニルである。別の実施形態において、Ｘはキナゾリニルである。別の実施形態において、Ｘはシンノリニルである。別の実施形態において、Ｘは２，７−ナフチリジニルである。別の実施形態において、Ｘは１，８−ナフチリジニルである。別の実施形態において、Ｘは２，６−ナフチリジニルである。別の実施形態において、Ｘはフタラジニルである。別の実施形態において、Ｘは２Ｈ−クロメニルである。別の実施形態において、Ｘは１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピニルである。別の実施形態において、Ｘは１，２，３−ベンゾトリアジニルである。別の実施形態において、Ｘは２，５−ベンゾジアゾシニルである。各実施形態において、Ｘは、二環式ヘテロ環系上のいずれかの有効な位置において分子の残りの部分に結合することができる。
【０２２４】
一実施形態において、Ｘは、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニルまたは８−キノリニルである。別の実施形態において、Ｘは、２−キノリニル、３−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニルまたは８−キノリニルである。別の実施形態において、Ｘは、２−キノリニル、３−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニルまたは８−キノリニルである。別の実施形態において、Ｘは、２−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニルまたは８−キノリニルである。別の実施形態において、Ｘは２−キノリニルである。別の実施形態において、Ｘは３−キノリニルである。別の実施形態において、Ｘは４−キノリニルである。別の実施形態において、Ｘは５−キノリニルである。別の実施形態において、Ｘは６−キノリニルである。別の実施形態において、Ｘは７−キノリニルである。別の実施形態において、Ｘは８−キノリニルである。
【０２２５】
一実施形態において、Ｘは、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、４−イソキノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニルまたは８−イソキノリニルである。別の実施形態において、Ｘは、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニルまたは８−イソキノリニルである。別の実施形態において、Ｘは、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニルまたは８−イソキノリニルである。別の実施形態において、Ｘは、１−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニルまたは８−イソキノリニルである。別の実施形態において、Ｘは１−イソキノリニルである。別の実施形態において、Ｘは３−イソキノリニルである。別の実施形態において、Ｘは４−イソキノリニルである。別の実施形態において、Ｘは５−イソキノリニルである。別の実施形態において、Ｘは６−イソキノリニルである。別の実施形態において、Ｘは７−イソキノリニルである。別の実施形態において、Ｘは８−イソキノリニルである。
【０２２６】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０２２７】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２はメチルである。
【０２２８】
一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ２はＨである。
【０２２９】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットであり、Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチルまたはリンカーユニットであり、Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットであり、Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはリンカーユニットであり、Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。
【０２３０】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ３は、Ｈまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ３はメチルである。
【０２３１】
一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ３はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ３はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ３はＨである。
【０２３２】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。
【０２３３】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３はメチルである。別の実施形態において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチルである。別の実施形態において、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３はメチルである。別の実施形態において、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチルである。
【０２３４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物を抗体にコンジュゲートさせることができる。抗体を、Ｎ末端またはＣ末端を介して式（Ｉ）の化合物にコンジュゲートさせることができる。一実施形態において、抗体はＮ末端で抗体にコンジュゲートしている。別の実施形態において、抗体はＣ末端で抗体にコンジュゲートしている。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は抗体に直接コンジュゲートしている。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物はリンカーユニットを介して抗体にコンジュゲートしている。リンカーユニットは、式（Ｉ）の化合物が適当に放出されるように働くことができる。抗体薬物コンジュゲートの調製は当業者に公知である。
【０２３５】
式（Ｉ）の化合物がリンカーユニットを介して抗体にコンジュゲートしている実施形態において、リンカーユニットは、一実施形態では切断可能なリンカーを、別の実施形態では切断不可能なリンカーを含んでもよい。
【０２３６】
Ｒ１が切断可能なリンカーを含む実施形態において、切断可能なリンカーは、当技術分野において公知の方法で切断することができる。一実施形態において、切断可能なリンカーは、グリコシダーゼ誘導性切断、酸誘導性切断、光誘導性切断、ペプチダーゼ誘導性切断、エステラーゼ誘導性切断、およびジスルフィド結合切断からなる群から選択される方法で切断することができる。一実施形態において、切断方法は、グリコシダーゼ誘導性切断、酸誘導性切断、ペプチダーゼ誘導性切断、エステラーゼ誘導性切断、およびジスルフィド結合切断からなる群から選択される。別の実施形態において、切断方法は、グリコシダーゼ誘導性切断、ペプチダーゼ誘導性切断、およびエステラーゼ誘導性切断からなる群から選択される。別の実施形態において、切断方法は、グリコシダーゼ誘導性切断またはペプチダーゼ誘導性切断から選択される。別の実施形態において、切断方法は、グリコシダーゼ誘導性切断またはエステラーゼ誘導性切断から選択される。別の実施形態において、切断方法は、ペプチダーゼ誘導性切断またはエステラーゼ誘導性切断から選択される。
【０２３７】
Ｒ１が切断可能なリンカーを含む実施形態において、切断可能なリンカーは、グリコシド結合、ヒドラゾン、カテプシンＢにより切断可能なペプチド、ジスルフィドまたはエステル結合を含むことがある。一実施形態において、切断可能なリンカーは、グリコシド結合、ヒドラゾン、カテプシンＢにより切断可能なペプチド、またはエステル結合を含む。一実施形態において、切断可能なリンカーは、グリコシド結合、ヒドラゾン、またはカテプシンＢにより切断可能なペプチドを含む。一実施形態において、切断可能なリンカーは、グリコシド結合、ヒドラゾン、またはエステル結合を含む。一実施形態において、切断可能なリンカーは、グリコシド結合、カテプシンＢにより切断可能なペプチド、またはエステル結合を含む。一実施形態において、切断可能なリンカーは、ヒドラゾン、カテプシンＢにより切断可能なペプチド、またはエステル結合を含む。
【０２３８】
一実施形態において、切断可能なリンカーはグリコシド結合を含む。一実施形態において、切断可能なリンカーはグルクロニドを含む。
【０２３９】
本開示の化合物を任意の抗体、例えば腫瘍関連抗原に結合する抗体にコンジュゲートさせることができる。一実施形態において、本開示の抗体薬物コンジュゲートで使用される抗体はモノクローナル抗体である。抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体または抗体断片であり得る。別の実施形態において、本開示の抗体薬物コンジュゲートで使用される抗体は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ７０、ＢＣＭＡ、グリピカン−３、Ｌｉｖ−１およびルイスＹ抗原のうちの少なくとも１つに結合する。
【０２４０】
一実施形態において、リンカーユニットは、式（Ｉ）の化合物を抗体にコンジュゲートさせるのに使用することができる２官能性の部分である。そのような２官能性の部分は当技術分野において公知であり、それらとしては、アルキルジイル、アリールジイル、ヘテロアリールジイル、繰り返し単位のアルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））などの部分；ならびにコハク酸エステル、スクシンアミド、ジグリコール酸エステル、マロン酸エステル、およびカプロアミドを含めて、二酸エステルおよびアミドが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、米国特許第６，２１４，３４５号明細書および同第７，７４５，３９４号明細書を参照のこと。それら双方の内容は、参照によりそれらの全体として組み込まれる。
【０２４１】
一実施形態において、リンカーユニットは、米国特許第６，２１４，３４５号明細書および同第７，７４５，３９４号明細書に記載されている通りであり、式
ＡａＷｗＹｙ
［式中、Ａはストレッチャーユニットであり、
ａは、０または１であり、
各−−Ｗ−−は独立して、アミノ酸ユニットであり、
ｗは０〜１２の整数であり、
Ｙはスペーサーユニットであり、
ｙは、０、１または２である］
を有する。
【０２４２】
ストレッチャーユニット（−Ａ−）が存在するときそれは、抗体をアミノ酸ユニット（−−Ｗ−−）に連結することができる。抗体は、ストレッチャーの官能基と結合を形成することができる官能基を有する。抗体上に天然にまたは化学的操作により存在しうる有用な官能基としては、スルフヒドリル（−−ＳＨ）、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシ、炭水化物のアノマーヒドロキシル基、およびカルボキシルが挙げられるが、これらに限定されない。一態様において、抗体の官能基は、スルフヒドリルおよびアミノである。スルフヒドリル基は、抗体の分子内ジスルフィド結合の還元により生成することができる。あるいは、スルフヒドリル基は、２−イミノチオラン（トラウト試薬）または別のスルフヒドリル生成試薬を使用した、抗体のリシン部分のアミノ基の反応により生成することができる。
【０２４３】
アミノ酸ユニット（−−Ｗ−−）が存在するときそれは、ストレッチャーユニットを、スペーサーユニットが存在する場合スペーサーユニットに連結し、ストレッチャーユニットを、スペーサーユニットが存在しない場合式（Ｉ）の化合物に連結し、抗体を、ストレッチャーユニットおよびスペーサーユニットが存在しない場合式（Ｉ）の化合物に連結する。
【０２４４】
Ｗｗ−−は、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチドまたはドデカペプチドユニットである。アミノ酸はいずれのアミノ酸でもよい。いくつかの実施形態において、アミノ酸ユニットは天然のアミノ酸を含む。他の実施形態において、アミノ酸ユニットは非天然アミノ酸を含む。
【０２４５】
スペーサーユニット（−−Ｙ−−）が存在するときそれは、アミノ酸ユニットが存在するときアミノ酸ユニットを式（Ｉ）の化合物に連結する。あるいは、スペーサーユニットは、ストレッチャーユニットを、アミノ酸ユニットが存在しないとき式（Ｉ）の化合物に連結する。スペーサーユニットはまた、アミノ酸ユニットとストレッチャーユニットが両方とも存在しないとき式（Ｉ）の化合物を抗体に連結する。
【０２４６】
適当なスペーサーユニットとしては、グリシン−グリシンユニット；グリシンユニット；ｐ−アミノベンジルアルコール（ＰＡＢ）ユニットまたは２−アミノイミダゾール−５−メタノール誘導体（Hay et al. (1999) Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2237）およびオルトもしくはパラ−アミノベンジルアセタールなどのＰＡＢ基に電子的に類似した芳香族化合物；置換および非置換４−アミノ酪酸アミド（Rodrigues et al., Chemistry Biology, 1995, 2, 223）、適切に置換されたビシクロ［２．２．１］およびビシクロ［２．２．２］環系（Storm, et al., J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 5815）ならびに２−アミノフェニルプロピオン酸アミド（Amsberry, et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 5867）など、アミド結合加水分解による環化を受けるスペーサー；ならびに分枝状ビス（ヒドロキシメチル）スチレン（ＢＨＭＳ）ユニットが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４７】
リンカーユニット、ストレッチングユニットおよびアミノ酸ユニットの例は、米国特許第６，２１４，３４５号明細書および同第７，７４５，３９４号明細書に記載されている。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、Ａａはマレイミドカプロイル（ｍｃ）である。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、Ｗｗはバリン−シトルリン（ＶａｌＣｉｔ）である。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、Ｙｙはｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）である。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、Ａａはマレイミドカプロイルであり、Ｗｗはバリン−シトルリンであり、Ｙｙはｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ｍｃＶａｌＣｉｔＰＡＢＣ）である。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、リンカーユニットは、マレイミドカプロイル；ｍｃＶａｌＣｉｔＰＡＢＣ−、ＭａｌＰｅｇＸＣ２−、ＡｍＰｅｇＸＣ２−、ｍｃＶａｌＣｉｔＰＡＢＣＡｍＰｅｇＸＣ２−、Ｍａ１ＰｅｇＸＣ２ＶａｌＣｉｔＰＡＢＣ−、２ＢｒＡｃＰｅｇＸＣ２、ｍｖ−、ｍｂ−、ｍｅ−、ＭａｌＣ６−、ＰＦＰＣＯＰｅ２ＸＣ２ＶａｌＣｉｔＰＡＢＣ−、ＰＦＰＣＯＰｅｇＸＣ２ＡｍＰｅｇＹＣ２−、ＰＦＰＣＯＰｅｇＸＣ２ＡｌａＡｌａＡｓｎＰＡＢＣ−、ＰＦＰＣＯＰｅｇＸＣ２−、ＰＦＰＣＯＰｅｇＸＣ２ＡｍＰｅｇＹＣ２ＰＡＢＣ−、ｍｃＧｌｙ−、ＡｚＣＯＣ２Ｐｈ４ＡｍＣＯＰｅｇ２Ｃ２−、ＡｚＣＯＣ２Ｐｈ４ＡｍＰｅｇｌＣ１−、およびＡｃＬｙｓＶａｌＣｉｔＰＡＢＣ−から選択され、これらのそれぞれは、米国特許第９，２４９，１８６号明細書に記載されている。
【０２５３】
用語「ＭａｌＰｅｇＸＣ２−」は、
【０２５４】
【化２７】
2018528979.tif 000033
を指す。
【０２５５】
用語「ＡｍＰｅｇＸＣ２−」は、
【０２５６】
【化２８】
2018528979.tif 000034
を指す。
【０２５７】
用語「ｍｃＶａｌＣｉｔＰＡＢＣＡｍＰｅｇＸＣ２−」は、
【０２５８】
【化２９】
2018528979.tif 000035
を指す。
【０２５９】
用語「Ｍａ１ＰｅｇＸＣ２ＶａｌＣｉｔＰＡＢＣ−」は、
【０２６０】
【化３０】
2018528979.tif 000036
を指す。
【０２６１】
用語「２ＢｒＡｃＰｅｇＸＣ２」は、
【０２６２】
【化３１】
2018528979.tif 000037
を指す。
【０２６３】
用語「ｍｖ−」は、
【０２６４】
【化３２】
2018528979.tif 000038
を指す。
【０２６５】
用語「ｍｂ−」は、
【０２６６】
【化３３】
2018528979.tif 000039
を指す。
【０２６７】
用語「ｍｅ−」は、
【０２６８】
【化３４】
2018528979.tif 000040
を指す。
【０２６９】
用語「ＭａｌＣ６−」は、
【０２７０】
【化３５】
2018528979.tif 000041
を指す。
【０２７１】
用語「ＰＦＰＣＯＰｅ２ＸＣ２ＶａｌＣｉｔＰＡＢＣ−」は、
【０２７２】
【化３６】
2018528979.tif 000042
を指す。
【０２７３】
用語「ＰＦＰＣＯＰｅｇＸＣ２ＡｍＰｅｇＹＣ２−」は、
【０２７４】
【化３７】
2018528979.tif 000043
を指す。
【０２７５】
用語「ＰＦＰＣＯＰｅｇＸＣ２ＡｌａＡｌａＡｓｎＰＡＢＣ−」は、
【０２７６】
【化３８】
2018528979.tif 000044
を指す。
【０２７７】
用語「ＰＦＰＣＯＰｅｇＸＣ２−」は、
【０２７８】
【化３９】
2018528979.tif 000045
を指す。
【０２７９】
用語「ＰＦＰＣＯＰｅｇＸＣ２ＡｍＰｅｇＹＣ２ＰＡＢＣ−」は、
【０２８０】
【化４０】
2018528979.tif 000046
を指す。
【０２８１】
用語「ｍｃＧｌｙ−」は、
【０２８２】
【化４１】
2018528979.tif 000047
を指す。
【０２８３】
用語「ＡｚＣＯＣ２Ｐｈ４ＡｍＣＯＰｅｇ２Ｃ２−」は、
【０２８４】
【化４２】
2018528979.tif 000048
を指す。
【０２８５】
用語「ＡｚＣＯＣ２Ｐｈ４ＡｍＰｅｇｌＣ１−」は、
【０２８６】
【化４３】
2018528979.tif 000049
を指す。
【０２８７】
用語「ＡｃＬｙｓＶａｌＣｉｔＰＡＢＣ−」は、
【０２８８】
【化４４】
2018528979.tif 000050
を指す。
【０２８９】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉａ）の化合物
【０２９０】
【化４５】
2018528979.tif 000051
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される。
【０２９１】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１はＨである。別の実施形態において、Ｒ１はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットである。
【０２９２】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【０２９３】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０２９４】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２はメチルである。
【０２９５】
一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ２はＨである。
【０２９６】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物を、例えば、式（Ｉ）の化合物に関連して上述されている抗体から選択される抗体にコンジュゲートさせることができる。式（Ｉ）の化合物に関連して上述されている様式で、抗体を式（Ｉａ）の化合物にコンジュゲートさせることができる。
【０２９７】
式（Ｉａ）の化合物がリンカーユニットを介して抗体にコンジュゲートしている実施形態において、リンカーユニットは、式（Ｉ）の化合物に関連して上述されているリンカーユニットから選択することができる。
【０２９８】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉｂ）の化合物
【０２９９】
【化４６】
2018528979.tif 000052
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される。
【０３００】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１はＨである。別の実施形態において、Ｒ１はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットである。
【０３０１】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【０３０２】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０３０３】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２はメチルである。
【０３０４】
一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ２はＨである。
【０３０５】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物を、例えば、式（Ｉ）の化合物に関連して上述されている抗体から選択される抗体にコンジュゲートさせることができる。式（Ｉ）の化合物に関連して上述されている様式で、抗体を式（Ｉｂ）の化合物にコンジュゲートさせることができる。
【０３０６】
式（Ｉｂ）の化合物がリンカーユニットを介して抗体にコンジュゲートしている実施形態において、リンカーユニットは、式（Ｉ）の化合物に関連して上述されているリンカーユニットから選択することができる。
【０３０７】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉｃ）の化合物
【０３０８】
【化４７】
2018528979.tif 000053
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される。
【０３０９】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１はＨである。別の実施形態において、Ｒ１はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットである。
【０３１０】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【０３１１】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０３１２】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２はメチルである。
【０３１３】
一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ２はＨである。
【０３１４】
一実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物を、例えば、式（Ｉ）の化合物に関連して上述されている抗体から選択される抗体にコンジュゲートさせることができる。式（Ｉ）の化合物に関連して上述されている様式で、抗体を式（Ｉｃ）の化合物にコンジュゲートさせることができる。
【０３１５】
式（Ｉｃ）の化合物がリンカーユニットを介して抗体にコンジュゲートしている実施形態において、リンカーユニットは、式（Ｉ）の化合物に関連して上述されているリンカーユニットから選択することができる。
【０３１６】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉｄ）の化合物
【０３１７】
【化４８】
2018528979.tif 000054
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される。
【０３１８】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１はＨである。別の実施形態において、Ｒ１はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットである。
【０３１９】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【０３２０】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０３２１】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２はメチルである。
【０３２２】
一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ２はＨである。
【０３２３】
一実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物を、例えば、式（Ｉ）の化合物に関連して上述されている抗体から選択される抗体にコンジュゲートさせることができる。式（Ｉ）の化合物に関連して上述されている様式で、抗体を式（Ｉｄ）の化合物にコンジュゲートさせることができる。
【０３２４】
式（Ｉｄ）の化合物がリンカーユニットを介して抗体にコンジュゲートしている実施形態において、リンカーユニットは、式（Ｉ）の化合物に関連して上述されているリンカーユニットから選択することができる。
【０３２５】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉｅ）の化合物
【０３２６】
【化４９】
2018528979.tif 000055
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される。
【０３２７】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１はＨである。別の実施形態において、Ｒ１はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットである。
【０３２８】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【０３２９】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０３３０】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２はメチルである。
【０３３１】
一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ２はＨである。
【０３３２】
一実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物を、例えば、式（Ｉ）の化合物に関連して上述されている抗体から選択される抗体にコンジュゲートさせることができる。式（Ｉ）の化合物に関連して上述されている様式で、抗体を式（Ｉｅ）の化合物にコンジュゲートさせることができる。
【０３３３】
式（Ｉｅ）の化合物がリンカーユニットを介して抗体にコンジュゲートしている実施形態において、リンカーユニットは、式（Ｉ）の化合物に関連して上述されているリンカーユニットから選択することができる。
【０３３４】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉｆ）の化合物
【０３３５】
【化５０】
2018528979.tif 000056
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される。
【０３３６】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１はＨである。別の実施形態において、Ｒ１はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットである。
【０３３７】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【０３３８】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０３３９】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２はメチルである。
【０３４０】
一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ２はＨである。
【０３４１】
一実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物を、例えば、式（Ｉ）の化合物に関連して上述されている抗体から選択される抗体にコンジュゲートさせることができる。式（Ｉ）の化合物に関連して上述されている様式で、抗体を式（Ｉｆ）の化合物にコンジュゲートさせることができる。
【０３４２】
式（Ｉｆ）の化合物がリンカーユニットを介して抗体にコンジュゲートしている実施形態において、リンカーユニットは、式（Ｉ）の化合物に関連して上述されているリンカーユニットから選択することができる。
【０３４３】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉｇ）の化合物
【０３４４】
【化５１】
2018528979.tif 000057
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される。
【０３４５】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはリンカーユニットである。別の実施形態において、Ｒ１はＨである。別の実施形態において、Ｒ１はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットである。
【０３４６】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【０３４７】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０３４８】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはリンカーユニットであり、Ｒ２はメチルである。
【０３４９】
一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はリンカーユニットであり、Ｒ２はＨである。
【０３５０】
一実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物を、例えば、式（Ｉ）の化合物に関連して上述されている抗体から選択される抗体にコンジュゲートさせることができる。式（Ｉ）の化合物に関連して上述されている様式で、抗体を式（Ｉｇ）の化合物にコンジュゲートさせることができる。
【０３５１】
式（Ｉｇ）の化合物がリンカーユニットを介して抗体にコンジュゲートしている実施形態において、リンカーユニットは、式（Ｉ）の化合物に関連して上述されているリンカーユニットから選択することができる。
【０３５２】
代表的な式（Ｉ）の化合物としては、
【０３５３】
【化５２−１】
2018528979.tif 000058
【０３５４】
【化５２−２】
2018528979.tif 000059
【０３５５】
【化５２−３】
2018528979.tif 000060
【０３５６】
【化５２−４】
2018528979.tif 000061
【０３５７】
【化５２−５】
2018528979.tif 000062
【０３５８】
【化５２−６】
2018528979.tif 000063
およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０３５９】
一実施形態において、化合物は、
【０３６０】
【化５３】
2018528979.tif 000064
またはその薬学的に許容される塩である。
【０３６１】
別の実施形態において、化合物は、
【０３６２】
【化５４】
2018528979.tif 000065
またはその薬学的に許容される塩である。
【０３６３】
別の実施形態において、化合物は、
【０３６４】
【化５５】
2018528979.tif 000066
またはその薬学的に許容される塩である。
【０３６５】
別の実施形態において、化合物は、
【０３６６】
【化５６】
2018528979.tif 000067
またはその薬学的に許容される塩である。
【０３６７】
別の実施形態において、化合物は、
【０３６８】
【化５７】
2018528979.tif 000068
またはその薬学的に許容される塩である。
【０３６９】
別の実施形態において、化合物は、
【０３７０】
【化５８】
2018528979.tif 000069
またはその薬学的に許容される塩である。
【０３７１】
別の実施形態において、化合物は、
【０３７２】
【化５９】
2018528979.tif 000070
またはその薬学的に許容される塩である。
【０３７３】
別の実施形態において、化合物は、
【０３７４】
【化６０】
2018528979.tif 000071
またはその薬学的に許容される塩である。
【０３７５】
別の実施形態において、化合物は、
【０３７６】
【化６１】
2018528979.tif 000072
またはその薬学的に許容される塩である。
【０３７７】
別の実施形態において、化合物は、
【０３７８】
【化６２】
2018528979.tif 000073
またはその薬学的に許容される塩である。
【０３７９】
別の実施形態において、化合物は、
【０３８０】
【化６３】
2018528979.tif 000074
またはその薬学的に許容される塩である。
【０３８１】
別の実施形態において、化合物は、
【０３８２】
【化６４】
2018528979.tif 000075
またはその薬学的に許容される塩である。
【０３８３】
別の実施形態において、化合物は、
【０３８４】
【化６５】
2018528979.tif 000076
またはその薬学的に許容される塩である。
【０３８５】
別の実施形態において、化合物は、
【０３８６】
【化６６】
2018528979.tif 000077
またはその薬学的に許容される塩である。
【０３８７】
別の実施形態において、化合物は、
【０３８８】
【化６７】
2018528979.tif 000078
またはその薬学的に許容される塩である。
【０３８９】
別の実施形態において、化合物は、
【０３９０】
【化６８】
2018528979.tif 000079
またはその薬学的に許容される塩である。
【０３９１】
別の実施形態において、化合物は、
【０３９２】
【化６９】
2018528979.tif 000080
またはその薬学的に許容される塩である。
【０３９３】
別の実施形態において、化合物は、
【０３９４】
【化７０】
2018528979.tif 000081
またはその薬学的に許容される塩である。
【０３９５】
別の実施形態において、化合物は、
【０３９６】
【化７１】
2018528979.tif 000082
またはその薬学的に許容される塩である。
【０３９７】
別の実施形態において、化合物は、
【０３９８】
【化７２】
2018528979.tif 000083
またはその薬学的に許容される塩である。
【０３９９】
別の実施形態において、化合物は、
【０４００】
【化７３】
2018528979.tif 000084
またはその薬学的に許容される塩である。
【０４０１】
追加の代表的な式（Ｉ）の化合物としては、
【０４０２】
【化７４−１】
2018528979.tif 000085
【０４０３】
【化７４−２】
2018528979.tif 000086
【０４０４】
【化７４−３】
2018528979.tif 000087
【０４０５】
【化７４−４】
2018528979.tif 000088
およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられ、式中
Ｒ４は式
ＡａＷｗＹｙ
を有するリンカーユニットであり、Ａａはマレイミドカプロイルであり、Ｗｗはバリン−シトルリンであり、Ｙｙはｐ−アミノベンジルオキシカルボニルである。
【０４０６】
医薬組成物
別の実施形態によれば、本開示は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０４０７】
本開示の医薬組成物を、経口、経鼻、非経口、直腸内、局所、点眼、吸入および腫瘍内投与による投与用に適合させたものを含めて、固体または液体の形態での投与用に製剤することができる。非経口投与としては、皮下注射、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射または輸注技法が挙げられる。一実施形態において、組成物は非経口投与される。別の実施形態において、組成物は静脈内投与される。
【０４０８】
本開示の医薬組成物は、液体、例えば溶液、乳濁液もしくは懸濁液、ペレット、粉末、持続放出製剤の形態、または使用に適した他のいずれかの形態であり得る。医薬組成物は、溶媒もしくは懸濁化媒体、ポリエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒として機能することができる、水、食塩水、好ましくは生理的塩類溶液、リンゲル液、等張食塩水、合成モノグリセリドまたはジグリセリドなどの不揮発性油などの無菌賦形剤；ベンジルアルコールもしくはメチルパラベンなどの抗細菌剤；アスコルビン酸もしくは亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；アセテート、シトレート、ホスフェートまたはアミノ酸などの緩衝剤；塩化ナトリウムもしくはデキストロースなどの等張化剤；界面活性剤；保存剤；湿潤剤；分散剤；懸濁化剤；安定剤；溶解補助剤；局所麻酔薬、例えばリグノカイン；または等張剤を含むことができる。
【０４０９】
いずれか特定の患者の具体的な用量および処置レジメンは、患者のタイプ（例えば、ヒト）、特定の使用化合物の活性、使用組成物、投与様式、年齢、体重、全身的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、および処置を行う医師の判断、ならびに処置されている特定の障害の性質および重症度を含めて、様々な要因に依存することを理解すべきである。活性成分の量は、組成物中の特定の化合物にも依存する。活性成分の量は、標準臨床技法で決定することができる。さらに、インビトロまたはインビボアッセイを場合によって用いて、最適用量範囲の特定を助けることができる。
【０４１０】
組成物は、式（Ｉ）の化合物の約０．０１〜約２０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の用量を、組成物を受ける患者に投与することができるように製剤されることが好ましい。一実施形態において、患者に投与される用量は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇである。別の実施形態において、患者に投与される用量は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。さらに別の実施形態において、患者に投与される用量は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約５ｍｇである。さらに別の実施形態において、投与される用量は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約３ｍｇである。さらに別の実施形態において、投与される用量は、患者の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約３ｍｇである。
【０４１１】
医薬組成物は、適当な用量が得られるように有効量の本明細書に記載される化合物を含む。典型的には、この量は、組成物の少なくとも約０．０１重量％の化合物である。好ましい実施形態において、医薬組成物は、非経口投与単位が約０．０１重量％〜約２重量％の本開示の化合物を含むように調製される。
【０４１２】
静脈内投与では、医薬組成物は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１００ｍｇの本明細書に記載される化合物を含むことができる。一態様において、組成物は、患者の体重１ｋｇ当たり約１〜約１００ｍｇの本明細書に記載される化合物を含むことができる。別の態様において、投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．１〜約２５ｍｇの本明細書に記載される化合物の範囲である。
【０４１３】
本開示の医薬組成物は、治療有効量の第２の治療剤を場合によってさらに含んでもよい。第２の治療剤としては、公知であるものおよびがんを処置するのに有効であることが発見されたものが挙げられる。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は、チューブリン形成阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびＤＮＡ結合剤からなる群から選択することができる。
【０４１４】
使用方法
別の実施形態によれば、本開示は、本明細書に記載される化合物またはそれらの医薬組成物を使用する方法を提供する。化合物および組成物は、腫瘍細胞もしくはがん細胞を死滅させるまたはそれらの増殖を阻害するのに有用である。化合物および組成物は、患者におけるがんを処置するのにも有用である。
【０４１５】
いくつかの実施形態において、本開示は、腫瘍細胞もしくはがん細胞を死滅させるまたはそれらの増殖を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、腫瘍細胞またはがん細胞を、腫瘍細胞もしくはがん細胞を死滅させるまたはそれらの増殖を阻害するのに有効な量の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む。代替の実施形態において、方法は、腫瘍細胞またはがん細胞を、腫瘍細胞もしくはがん細胞を死滅させるまたはそれらの増殖を阻害するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物と接触させるステップを含む。
【０４１６】
いくつかの実施形態において、方法は、細胞を有効量の第２の治療剤またはその医薬組成物と接触させるステップをさらに含む。一実施形態において、第２の治療剤は、チューブリン形成阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびＤＮＡ結合剤からなる群から選択される。
【０４１７】
同じまたは異なる組成物中の本明細書に記載される化合物および第２の治療剤を同時に、または任意の順序で連続して細胞と接触させることができる。本明細書に記載される化合物および第２の治療剤の量、ならびにそれらの接触の相対的なタイミングは、所望の併用効果を達成するために選択される。
【０４１８】
別の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される化合物による細胞増殖の阻害を決定する方法を提供する。方法は、細胞培養培地中の細胞を本明細書に記載される化合物と接触させるステップと、細胞の増殖を阻害する化合物の細胞傷害活性を測定するステップとを含み、それにより前記細胞の増殖が阻害される。いくつかの実施形態において、方法は、細胞を約６時間〜約５日間培養するステップをさらに含む。
【０４１９】
適当な細胞株は当業者に公知であり、他の抗がん薬を評価するのに使用されるものを含む。そのような細胞株としては、ＢＸＰＣ−３（膵臓）；ＭＣＦ−７（胸部）；ＳＦ−２６８（ＣＮＳ）；ＮＣＩ−Ｈ４６０（肺）；ＫＭ２０Ｌ２（結腸）；ＤＵ−１４５（前立腺）；７８６−Ｏ（腎細胞癌）；Ｃａｋｉ−１（腎細胞癌）；Ｌ４２８（ホジキン病）；ＵＭＲＣ−３（腎細胞癌）；ＬＰ−１（ヒト骨髄腫）；およびＵ２５１（神経膠芽腫）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、細胞は、処置されるべき疾患（例えば、がん）を有する患者からまたは関連細胞株から得られる。
【０４２０】
別の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される化合物の存在下における細胞生存率を測定する方法を提供する。方法は、細胞培養培地中の細胞を本明細書に記載される化合物と接触させるステップと、細胞を約６時間〜約５日間、好ましくは９６時間培養するステップと、細胞生存率を測定するステップとを含む。いくつかの実施形態において、細胞は、処置されるべき疾患（例えば、がん）を有する患者からまたは関連細胞株から得られる。
【０４２１】
別の実施形態において、本開示は、患者におけるがんを処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、患者に、がんを処置するのに有効な量の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。他の実施形態において、方法は、患者に、がんを処置するのに有効な量の本明細書に記載される化合物を含む組成物を投与するステップを含む。
【０４２２】
いくつかの実施形態において、患者は、放射線療法、手術、および別の化学療法剤を用いた化学療法、またはそれらの組合せなど追加の処置を受ける。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、化学療法剤または放射線療法または手術と同時に投与される。他の実施形態において、本開示の化合物の投与の前または後に、化学療法剤が投与され、または放射線療法もしくは手術が行われる。
【０４２３】
いくつかの実施形態において、がんを処置するための方法は、患者に、有効量の第２の治療剤、例えば化学療法剤を投与するステップをさらに含む。標準治療の化学療法剤（単数または複数）など、化学療法剤の任意の１つまたは組合せを投与することができる。いくつかの実施形態において、化学療法剤は、チューブリン形成阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびＤＮＡ結合剤からなる群から選択することができる。
【０４２４】
同じまたは異なる医薬組成物中の本明細書に記載される化合物および化学療法剤を同時にまたは任意の順序で連続して投与することができる。本明細書に記載される化合物および化学療法剤の量、ならびにそれらの投与の相対的なタイミングは、所望の併用効果を達成するために選択される。
【０４２５】
別の実施形態において、本開示は、患者において腫瘍関連抗原を過剰発現する腫瘍細胞の増殖を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、患者に、前記腫瘍関連抗原に特異的な抗体にコンジュゲートしている本明細書に記載される化合物を投与するステップを含み、本明細書に記載される化合物は、患者における腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効な量で投与される。代替の実施形態において、方法は、患者に、前記腫瘍関連抗原に特異的な抗体にコンジュゲートしている本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含み、本明細書に記載される化合物は、患者における腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効な量で投与される。方法は、患者に、患者における腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効な量の化学療法剤またはその医薬組成物を投与するステップを場合によってさらに含むことができる。
【０４２６】
いくつかの実施形態において、化合物は、腫瘍細胞を化学療法剤に対して感作させる。
【０４２７】
いくつかの実施形態において、化合物は細胞死を誘導する。他の実施形態において、化合物はアポトーシスを誘導する。
【０４２８】
いくつかの実施形態において、腫瘍細胞は、乳がん、卵巣がん、胃がん、子宮内膜がん、唾液腺がん、肺がん、腎臓がん、結腸がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、膵がん、前立腺がん、中枢神経系がんおよび膀胱がんからなる群から選択されるがんに関連する。
【０４２９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ７０、ＢＣＭＡ、グリピカン−３、Ｌｉｖ−１およびルイスＹからなる群から選択される抗体にコンジュゲートしている。
【０４３０】
本明細書に記載される任意の化合物または医薬組成物は、本開示の方法で使用することができる。
【０４３１】
上記の方法の一部において、本明細書に記載される化合物は、患者に、薬学的に許容される担体を含む組成物として投与される。これらの実施形態の一部において、組成物は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、注射可能な単位剤形として製剤される。
【０４３２】
上記の方法のそれぞれの好ましい実施形態において、患者はヒトである。
【０４３３】
追加の実施形態において、本開示は、上記のがんのいずれかの処置のための医薬の製造における本明細書に記載される化合物の使用を提供する。本明細書に記載される化合物および１種または複数の化学療法剤を医薬の製造で使用することができることが理解される。
【０４３４】
追加の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される化合物、容器、および少なくとも１つの腫瘍関連抗原の過剰発現を特徴とするがんを処置するために化合物を使用できることを示す添付文書またはラベルを含む製造品を提供する。
【０４３５】
用語「添付文書」は、治療用製品の商業包装に慣例的に含まれ、適応症、使用法、用法、用量、禁忌および／またはそのような治療用製品の使用に関する警告に関する情報を含む指示書を指すために使用される。
【０４３６】
本発明をより深く理解するために、以下の実施例を説明する。これらの実施例は説明のためのものにすぎず、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
（実施例）
【０４３７】
本開示の化合物は、当業者に公知の方法または以下に説明する方法で調製することができる。当業者に公知の出発物質、試薬および反応条件の選択を変更し、下記の方法に従うことによって、本開示の追加の化合物を調製することができる。
【０４３８】
一般実験手順
Ｎ−Ｂｏｃ−ドラプロインもＤｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ．ＴＦＡも、以前６、７に記載されているように合成した。２−（１’−アミノ−２’−エチル）−キノリン二塩酸塩および６−キノリン酢酸はそれぞれ、Ｊ＆Ｗ  Ｐｈａｒｍｌａｂ  ＬＬＣおよびＡｓｔａｔｅｃｈ，Ｉｎｃから購入し、受け入れたままの状態で使用した。３−キノリン酢酸および７−キノリン酢酸はＰｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ｂｉｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．から購入し、８−（１’−アミノ−２’−エチル）−キノリンはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入し、すべて受け入れたままの状態で使用した。４−（１’−アミノ−２’−エチル）−キノリン二塩酸塩および５−（１’−アミノ−２’−エチル）−キノリン二塩酸塩はＥｎａｍｉｎｅ  Ｌｔｄから購入した。他の試薬および無水溶媒は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、受け入れたままの状態で使用した。薄層クロマトグラフィーには、ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＨＬＦ  Ｕｎｉｐｌａｔｅｓを使用し、短波ＵＶ照射およびヨウ素チャンバを用いて可視化した。カラムクロマトグラフィーには、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ（ダルムシュタット、ドイツ）製のシリカゲル（２３０〜４００メッシュのＡＳＴＭ）を使用した。
【０４３９】
融点は未補正であり、Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｊｏｈｎｓ融点測定装置を用いて決定した。旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ２４１旋光計の使用により測定し、［α］Ｄ値を１０−１度ｃｍ２ｇ−１の単位で示す。１Ｈ、１３Ｃスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ＩＮＯＶＡ  ４００および５００インスツルメントで重水素化溶媒を用いて記録した。高分解能質量スペクトルは、Ｊｅｏｌ  ＪＭＳ−ＬＣｍａｔｅ質量分析計を用いて得られた。
【実施例１】
【０４４０】
クインスタチン２の合成
スキーム１は、クインスタチン２（３）の合成を示す。
【０４４１】
【化７５】
2018528979.tif 000089
【０４４２】
２−（１’−Ｂｏｃ−Ｄａｐ−アミノ−２’−エチル）−キノリン（５）
Ｎ２下で０℃において無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄａｐ６（０．０６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−（１’−アミノ−２’−エチル）−キノリン二塩酸塩（０．０８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）およびシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で撹拌し、６時間で室温に温め、次いで減圧下で濃縮すると、橙色残渣が得られた。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン類１００％から７：２のヘキサン類−アセトンへの勾配溶離により、減圧下で黄色残渣として生成物が得られた。生成物をシリカゲルカラムでさらに分離し、７：２のヘキサン類：アセトンで溶離すると、灰白色ロウ質固体１１２ｍｇ（７９％）が得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５（３：４のヘキサン類−アセトン）；１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲデータにおいて認められるシグナルのダブリングは、Ｄａｐ結合におけるシス−トランス異性による配座異性体の比がほぼ１：１であることを示す７。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.01(1H, d, J = 8Hz), 7.95(1H, d, J = 8Hz), 7.72(1H, d, J = 8Hz), 7.63(1H, t, J = 8HZ), 7.43(1H, t, J = 8Hz), 7.23(1H, d, J = 8Hz), 6.99, 6.85(1H, brs, 2 x 1H), 3.83-3.56(4H, m), 3.46-3.34(1H, m), 3.28(4H, m), 3.18-3.01(m, 2H), 2.36-2.15(m, 1H), 1.83-1.47(m, 4H), 1.37, 1.41(s, 9H, t-Bu), 1.12-1.09(m, 3H). 13C NMR (CDCl3, 400 MHz) (2つの配座異性体が観測された) 174.1, 173.6, 160.1 154.6, 154.3, 147.6, 136.5, 129.6, 128.7, 127.6, 126.8, 126.1, 121.7, 83.9, 82.3, 79.6, 79.0, 60.7, 60.5, 58.7, 46.8, 46.5, 44.2, 43.9, 38.3, 38.1, 37.5, 37.3, 28.5, 25.7, 25.3, 252, 24.4, 23.9, 14.1, 14.05.ＨＲＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．２７０７［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ３６Ｎ３Ｏ４の計算値４４２．２７０６）。
【０４４３】
２−（１’−Ｂｏｃ−Ｄａｐ−アミノ−２’−エチル）−キノリントリフルオロ酢酸塩（６）
Ｎ２下で０℃においてＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物５（０．０７０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍＬ）を添加し、撹拌を０℃で１．５時間続けた。反応を止め、減圧下で濃縮して、ＤＣＭおよび過剰のＴＦＡを除去し、黄色油を得た。この材料をさらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０４４４】
２−（１’−Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−２’−エチル）−キノリン（３、クインスタチン２）
アミド６およびＤｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ．ＴＦＡ７（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、溶液をＮ２下で撹拌し、０℃まで冷却した。ＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＤＥＣＰ（０．０３５ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下で１８時間撹拌し、室温に温めた。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで分離した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離すると、無色泡状物として生成物が得られた。収量７４ｍｇ（６２％）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ  ７％）；［α］２２Ｄ−８．２（ｃ  ０．２７、ＣＨＣｌ３）；３については、配座異性体が存在し３ａ（約２：１）、シグナルのダブリングがプロトンスペクトルと炭素ＮＭＲスペクトルの両方で認められた；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 主な配座異性体δ8.08(1H, d, J = 8.8Hz), 8.02(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.79(1H, d, J = 7.0Hz), 7.70 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, t, J = 6.8Hz), 7.33(1H, d, J = 9.0Hz), 7.16(1H, m), 6.88(1H, m), 4.80(1H, d, J = 6.9 Hz), 4.78(1H, d, J = 6.9 Hz), 4.12-4.04(2H, m), 3.89-3.74(3H, m), 3.33(3H, s), 3.27(3H, s), 3.21(1H, t, J = 6.8Hz), 3.17(1H, s), 3.01(3H, s), 2.48-2.29(3H, m), 2.25(6H, s), 2.13-1.84(7H, m), 1.73(1H, m), 1.43-1.32(1H, m), 1.25-1.20(m, 3H), 1.06-0.8(21 H, m);  13C NMR (CDCl3, 400 MHz) 2つの配座異性体, 174.0, 173.5, 173.3, 171.6, 170.1, 169.9, 160.3, 159.9, 147.7, 147.6, 36.7, 136.3, 129.7, 129.4, 128.8, 128.7, 127.6, 1275, 126.8, 126.8, 126.2, 125.9, 121.7, 121.6, 86.0, 82.0, 78.2, 76.5, 76.4, 61.5, 60.3, 59.0, 58.1, 57.9, 53.73, 53.68,53.5,47.5, 46.5, 44.9, 44.0, 42.8, 38.5, 37.9, 37.8, 37.4, 33.1, 30.9, 27.6, 25.9, 25.7, 24.9, 24.7, 23.4, 20.1, 17.8, 17.7, 15.8, 15.2, 14.3, 10.7, 10.3 ppm.ＨＲＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ  ７５３．５２９２［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ４２Ｈ６９Ｎ６Ｏ６の計算値７５３．５２７９）。
【実施例２】
【０４４５】
クインスタチン３の合成
３−（１’−ヒドロキシル−２’−エチル）−キノリン
０℃において無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中に３−キノリン酢酸（０．０３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、１．２５当量）を滴下添加した。
【０４４６】
反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水（８μＬ）、１５％ＮａＯＨ（８μＬ）および再び水（２４μＬ）を連続的に添加して鎮静化した後、０〜５℃で４５分間撹拌し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶液をろ過して、沈澱している固体を除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、黄色油を得た。その油を静置すると、凝固して、ロウ質固体（１５．８ｍｇ、５７％）が得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．１７（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ３％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.71 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.96 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.97 (2H, t, J =  6.4 Hz), 3.01 (2H, t, J = 6.4 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) 151.9, 146.6, 135.5, 131.8, 128.9, 128.8, 128.0, 127.4, 126.7, 62.9, 36.5.
【０４４７】
３−（１’−ブロモ−２’−エチル）キノリン
無水ベンゼン（２０．０ｍＬ）中の３−（１’−ヒドロキシル−２’−エチル）−キノリン（０．１５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を穏やかに加熱して、溶液とし、０℃に冷却した。ベンゼン（１．５ｍＬ）中の三臭化リン（０．２ｍｌ、２．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加し、混合物を６０℃に４５分間加熱し、次いで０℃に冷却した。中性のｐＨまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、黄色残渣を得た。その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｓｇｃ）およびＣＨ２Ｃｌ２  １００％→ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ  ４％の勾配溶離を用いて分離して、黄色油として生成物（６８ｍｇ、収率３４％）を得た。Ｒｆ＝０．５４（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ  ４％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.79 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz) 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz) 7.54 (1H, t, J = 8 Hz), 3.66 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.36 (2H, t, J = 7.2 Hz).  13C NMR (CDCl3, 400 MHz) 151.6 (x2), 135.4, 131.7, 129.5, 129.4, 128.1, 127.7, 127.1, 36.6, 32.5 PPM.
【０４４８】
３−（１’−アジド−２’−エチル）キノリン
無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に３−（１’−ブロモ−２’−エチル）キノリン（０．０２３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＮａＮ３（１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２．３当量）を添加した。反応混合物を９０℃に３０分間加熱し、冷却し、酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）、塩水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、褐色油としてアジド（１５．５ｍｇ、収率７９％）を得た。Ｒｆ＝０．５０（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ  ３％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.79(1H, s) 8.13(1H, d, J = 8 Hz), 8.07(1H, d, J = 8 Hz), 7.67(1H, s), 7.59(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.41(1H, dd, J =  8, 4 Hz), 3.63(2H, t, J = 7 Hz), 3.09(1H, t, J = 7 Hz);  13C NMR (CDCl3, 100Hz) 150.2, 147.4, 137.8, 136.4, 135.7, 130.6, 129.8, 127.1, 121.3, 52.2, 35.3 PPM.
【０４４９】
３−（１’−アミン−２’−エチル）キノリン
Ｎ２下で０℃に冷却した無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の直前のアジド（０．０１５ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下添加した。０℃で撹拌を４５分間続けた。連続的にＨ２Ｏ（４μＬ）、１５％ＮａＯＨ（４μＬ）、およびＨ２Ｏ（１２μＬ）を滴下添加することによって、反応を完了させ、撹拌を３０分間続けた。混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、生成物溶液をろ過した。ろ過ケークを酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせ、濃縮し、減圧下で乾燥して、黄色油（１１ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）により、プロトンスペクトルにおいて観測された芳香族環シグナルの高磁場シフトに基づく所望のアミンとジヒドロキノリンとの混合物が示された。材料をこの混合物として、Ｂｏｃ−Ｄａｐとのカップリングに進めた。
【０４５０】
３−（１’−Ｂｏｃ−Ｄａｐ−２’−エチル）−キノリン
無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の直前のアミン混合物（０．０４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄａｐ６（０．０６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＤＥＣＰ（０．１２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で撹拌し、６時間で室温に温めた。減圧下で濃縮すると、暗橙色油が得られ、これをｓｇｃにより分離した。ヘキサン１００％→１：１→２：３のヘキサン類−アセトンの勾配溶離により、暗橙色油１００ｍｇが得られた。フラッシュｓｇクロマトグラフィーおよびヘキサン１００％→１：４のヘキサン−アセトンの勾配溶離を用いて精製した。初期の画分を合わせて、油（５６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析で、その油はＤＥＰＣ試薬が混入しているＢｏｃ−ｄａｐ出発物質であることがわかった。生成物は泡状物（２０ｍｇ、収率２１％）として得られた；1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.77(1H, s), 8.06(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.98 (1H, bs), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.44 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.44 Hz), 6.59 (1H, bs, ), 5.85  (1H, bs), 3.81-3.41(4H, m), 3.34(3H, s), 3.20-3.3.08 (2H, m), 3.06-2.99 (2H, m), 2.28 (1H, m), 1.83-1.70 (2H, m), 1.64-1.54 (2H, m), 1.50-1.38 (9H, m), 1.22 - 1.13 (3H, m).（＋）ＨＲＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．２７０７［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ３６Ｎ３Ｏ４の計算値４４２．２７０６）。
【０４５１】
３−（１’−Ｄａｐ−アミノ−２’−エチル）−キノリントリフルオロ酢酸塩
Ｎ２下で０℃の無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のアミド（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、０．２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、４４当量）を添加した。溶液を０℃で１．５時間撹拌し、次いで濃縮し、減圧下で乾燥して、残渣を得た。その残渣を直接次の反応で使用した。
【０４５２】
３−（１’−Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−２’−エチル）−キノリン（クインスタチン３）
Ｎ２下で０℃の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の直前のＴＦＡ塩（０．０１５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＤｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ  ＴＦＡ７（０．０２５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．０３ｍＬ）と、続いてＤＥＣＰ（０．０１１ｍＬ）を添加し、溶液を０℃で３時間撹拌した。溶媒を室温にて減圧下で除去して、黄色油を得た。その油を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ４％からＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １２％への勾配溶離で分離し、最終画分中に汚染物質を含む油として生成物３０ｍｇを得た。生成物をジクロロメタンに抽出することによって、汚染物質を除去し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、灰白色ガラス状固体（掻き取ると粉末）１０ｍｇを得た（収率２９％）。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１４（ヘキサン−アセトン１：１）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz)  δ8.75(1H, bs), 8.03(1H, d, J = 8 Hz), 7.98 (1H, s), 7.74(1H, d, J = 8 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8 Hz), 7.50(1H, t, J = 7.6 Hz), 6.90 (1H, bs), 4.73(1H, t, J = 8 Hz), 3.95 (1H, m), 3.84 (1H, m), 3.78 (1H, d, J = 9 Hz), 3.75-3.47 (2H, m), 3.38-3.18 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.14-3.0 (3H, m), 2.97 (3H, s), 2.64-2.47 (6H, bs), 2.28(2H, m), 2.17-1.79 (3H, m), 1.64 (2H, m), 1.35-1.11 (6H, m), 1.07-0.74 (21H, m);（＋）ＨＲＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ  ７５３．５２８２［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ４２Ｈ６９Ｎ６Ｏ６の計算値７５３．５２７９）。
【実施例３】
【０４５３】
クインスタチン６の合成
スキーム２は、クインスタチン６（４）の合成を示す。
【０４５４】
【化７６】
2018528979.tif 000090
【０４５５】
２−（キノリン−６−イル）エタン−１−オール（７）：
無水ＴＨＦ（９ｍＬ）中の２−（キノリン−６−イル）酢酸（０．０９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃（氷浴）で撹拌した。ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の１Ｍ溶液（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、１．２５当量）を滴下添加した８。次いで、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（０．０２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．０２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．０６ｍＬ）を添加して停止した。生成物の混合物を０℃で４５分間撹拌し、次いで乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。固体をろ過により除去し、有機ろ液を濃縮し、減圧下でさらに乾燥して、黄色油のアルコール７（７２ｍｇ、収率８６％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.82(dd, 1H, J = 1.6, 4.3Hz), 8.08(d, 1H, J = 8Hz), 8.00(d, 1H, J = 8 Hz), 7.64(bs, 1H), 7.58(dd, 1H, J= 8, 1.8Hz), 7.36(dd, 1H, J = 8.8, 4.4 Hz), 3.98(t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.06(t, 1H, J = 6.5 Hz).  13C- NMR (CDCl3, 100 MHz) 150.3, 147.4, 137.5, 135.9, 131.3, 129.7, 127.4, 125.7, 121.4, 63.4, 39.4 PPM.
【０４５６】
６−（２−ブロモエチル）キノリン（８）：９
０℃の無水ベンゼン（２．０ｍＬ）中のアルコール７（０．１２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンゼン（１．０ｍＬ）中の三臭化リン（０．９ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ、８当量）の溶液を添加した。混合物を６０℃に４５分間加熱し、次いで室温に冷却し、中性のｐＨに到達するまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、黄色油としてブロミド（０．１２ｍｇ、収率７６％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.90(s, 1H), 8.13(d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.08(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.66(s, 1H), 7.58(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.39(m, 1H), 3.65(t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.34(t, 1H, J = 7.2Hz).  13C NMR (CDCl3, 400 MHz) 150.2, 147.4, 137.2, 135.7 x 2, 130.5, 129.8, 127.1, 121.3, 39.1, 32.5 PPM.
【０４５７】
６−（２−アジドエチル）キノリン（９）：
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中のブロミド８（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮ３（１２０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、３．７当量）を添加し、反応混合物を９０℃に３０分間加熱し、反応混合物を冷却した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）と、続いて塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、褐色油としてアジド（９１ｍｇ、収率９１％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.91(s, 1H), 8.13(d, 1H, 8 Hz), 8.07(d, 1H, J = 8Hz), 7.67(s, 1H), 7.59(d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.41(dd, 1H, J =  8, 4 Hz), 3.63(t, 2H, J = 7Hz), 3.09(t, 1H, J = 7Hz). 13C-NMR (CDCl3, 100Hz) 150.2, 147.4, 137.8, 136.4, 135.7, 130.6, 129.8, 127.1, 121.3, 52.2, 35.3 PPM.
【０４５８】
２−（キノリン−６−イル）エタン−１−アミン（１０）：
Ｎ２下で０℃に冷却した無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のアジド９（０．０８９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の１Ｍ溶液（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、１．６５当量）を滴下添加した。０℃で撹拌を４５分間続けた。連続的にＨ２Ｏ（３０μＬ）、１５％ＮａＯＨ（３０μＬ）、およびＨ２Ｏ（９０μＬ）を滴下添加することによって、反応を完了し、撹拌を２０分間続けた。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶液をろ過した。ろ過ケークを酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせ、濃縮し、減圧下で乾燥して、黄色油としてアミン８（定量的収率）を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) 8.88(m, 1H), 8.11(d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.06(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.63(s, 1H), 7.59(d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.39(dd, 1H, J = 8, 4Hz), 3.09(t, 2H, J = 7 Hz), 2.95(t, 2H, J = 7 Hz), 1.81(bs, 2H) PPM. 13C-NMR (CDCl3, 120Hz) 149.9, 147.3, 137.6, 135.6, 131.0, 129.6, 126.9, 121.2, 43.2, 39.9 PPM.
【０４５９】
Ｂｏｃ−Ｄａｐ−２（キノリン−６−イル）エチルアミン）（１１）：３ｃ
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中のアミン１０（０．０８３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄａｐ（０．１５３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）およびＤＥＣＰ（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮すると、暗橙色油が得られた。その油をシリカゲルカラムで分離した。３：２→１：１→２：３のヘキサン：アセトンの勾配溶離により、無色油として所望のアミド（１１１ｍｇ、収率５４％）が得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５（ヘキサン類：アセトン  １：１）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.88(s, 1H), 8.10-8.04(m, 2H), 7.65-7.58(m, 2H), 7.39(m, 1H), 6.42, 5.73(bs, NH), 3.85-3.42(m, 4H), 3.35(s, 3H), 3.37-3.27(m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.09-3.01(m, 2H), 2.40-2.21(m, 1H), 1.84-1.71(m, 3H), 1.53-1.42(m, 10H), 1.19(nm, 3H) ppm.ＨＲＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）  ｍ／ｚ  ４４２．２６９５（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）、（Ｃ２５Ｈ３６Ｎ３Ｏ４の計算値４４２．２７０６）。
【０４６０】
Ｄａｐ−２−（キノリン−６−イル）エチルアミントリフルオロ酢酸塩（１２）：
Ｎ２下で０℃の無水ＤＣＭ中のアミン１１（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をトルエンに溶解させ、再濃縮した（２回）。油性のＴＦＡ塩を一定した重量（２時間、９６ｍｇ）になるまで減圧下で乾燥し、直接次の反応で使用した。
【０４６１】
Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−２−（キノリン−６−イル）エチルアミン（クインスタチン６）（４）：
Ｎ２下で０℃の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＦＡ塩１３（０．９６ｍｇ）およびＤｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ  ＴＦＡ（０．１１４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）と、続いてＤＥＣＰ（０．０３５ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で２時間撹拌した。溶媒を室温にて減圧下で除去して、黄色油を得た。その油を、短いシリカゲルカラム（７×３ｃｍ）でのクロマトグラフィーにより分離し、１：１のヘキサン類：アセトンでゆっくり溶離すると、黄色泡状固体としてクインスタチン６  ７８ｍｇ（４７％）が得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２３（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ６％）；［α］２２Ｄ−６．５（ｃ  ０．３４、ＣＨＣｌ３）1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.88(dd, 1H, J = 4.4, 1.6 Hz), 8.10(d, 1H, J = 8 Hz), 8.03(d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.66(s, 1H), 7.61(dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 7.39(dd, 1H, J = 8.0, 4.0Hz), 6.88(d, 1H, J =10 Hz), 6.72(広幅なt, 1H, J = 4.4 Hz), 4.79(dd, 1H, J = 10, 6.8 Hz), 4.09-4.03(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.82(dd, 1H, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz), 3.71(m, 1H),3.59(m, 1H), 3.43-3.35(m, 2H), 3.33(s, 3H), 3.28(s, 3H), 3.07(t, 2H, J = 8 Hz), 3.03(s, 3H), 2.49-2.43(m, 1H), 2.40-2.31(m, 2H), 2.28-2.24(m, 7H), 2.14-1.84(m, 5H), 1.66(m, 2H), 1.39-1.26(m, 2H), 1.24-1.14(m, 4H), 1.06-0.92(m, 15 H), 0.85-0.82(m, 4H) ppm.  13C-NMR(CDCl3, 400 MHz)174.5, 172.0, 170.7, 170.3, 150.2, 147.6, 138.1, 135.9, 131.4, 129.7, 128.6, 127.3, 121.5, 81.9, 78.8, 76.7, 60.9, 59.7, 58.2, 54.1, 47.9, 44.8, 43.1, 40.7, 37.6,35.6, 33.3, 31.3, 27.9, 26.0, 25.1, 20.1, 19.8, 18.4, 18.1, 16.1, 15.3, 10.9 ppm.ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ７５３．５２７９［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ４２Ｈ６９Ｎ６Ｏ６の計算値７５３．５２７９）。
【実施例４】
【０４６２】
クインスタチン７
対応する３−および６−キノリン酢酸からの１’−エチルアミン中間体の合成のための上記にまとめた一般実験手順を用いて、クインスタチン７の合成に必要とされるアミン中間体を調製した。
【０４６３】
７−（１’−ヒドロキシル−２’−エチル）−キノリン
黄色油。静置すると、凝固して、ロウ質固体となった。収率８６％；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ  ３％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.81 (1H, dd, J = 4.6, 1.7 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.93 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.42(1H, dd, J = 8.8, 0.16 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 4.6 Hz), 3.99 (2H, t, J =  6.0 Hz), 3.07(2H, t, J = 6.0 Hz);  13C NMR (CDCl3, 100 MHz) 150.3, 140.7, 135.9(x 2C), 128.4, 127.8, 126.9, 120.6, 63.2, 39.4.
【０４６４】
７−（１’−ブロモ−２’−エチル）−キノリン
無色油（収率６６％）；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ３％；1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ8.89 (1H, dd, J = 4.0, 1.2 Hz), 8.81(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.41(2H, m), 3.65 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.36 (2H, t, J = 7.6 Hz). 13C NMR (CDCl3, 400 MHz) 149.9, 147.3, 141.1, 136.8, 128.1, 128.06, 127.8, 127.2, 120.9, 39.2, 32.2 PPM.
【０４６５】
７−（１’−アジド−２’−エチル）−キノリン
褐色油、定量的収率；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.88 (1H, dd, J = 4.0, 1.6 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8 Hz), 7.93 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 8 Hz), 7.40 (1H, dd, J= 8.8, 2 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8, 4 Hz), 3.61 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.1 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) 150.9, 148.5, 139.9, 136.0, 128.9, 128.3, 128.0, 127.3, 121.1, 52.3, 35.7 PPM.
【０４６６】
７−（１’−アミノ−２’−エチル）−キノリン
黄色残渣（収率９１％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.86 (1H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8, 1.2 Hz), 7.9 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8, 1.5Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8, 4.4 Hz), 3.08(2H, t, J = 6.8 Hz), 2.96(2H, t, J = 6.8 Hz), 1.63 (bs, NH2).
【０４６７】
７−（１’−Ｂｏｃ−Ｄａｐ−アミノ−２’−エチル）−キノリン
無水ＤＣＭ中の直前のアミン（０．０６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄａｐ６（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ、４当量）およびＤＥＰＣ（０．１８５ｍＬ、０．１９９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加した。混合物を０℃で８時間撹拌し、次いで終夜室温で２４時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮すると、暗褐色固体が得られ、水で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ｓｇフラッシュでＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ５％を用いて精製すると、黄色油として生成物６５ｍｇ（Ｂｏｃ−Ｄａｐに対して収率４３％）が得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ５％）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.82 (1H, bs), 8.08 (1H, bd, J = 9 Hz), 7.87 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8 Hz), 7.39 (1H, m), 7.31 (1H, m), 6.51,5.99 (1H, bs, NH), 3.77 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.66-3.52 (3H, m), 3.43 - 3.35 (1H, m), 3.29 (3H, s) 3.16 - 2.96 (2H, m), 2.33-2.15 (1H, m), 1.84-1.64 (2H, m), 1.63 - 1.51 (2H, m), 1.43, 1.39 (9H, s), 1.16-1.08 (3H, m);（＋）ＨＲＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．２６９６［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ３６Ｎ３Ｏ４の計算値４４２．２７０６）。
【０４６８】
７−（１’−Ｂｏｃ−Ｄａｐ−アミノ−２’−エチル）−キノリントリフルオロ酢酸塩
乾燥ＤＣＭ中の直前のエチルアミド（０．０６ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、Ｎ２下で０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．１５ｍＬ）を添加し、溶液を０℃で３時間撹拌した。トルエンを共沸混合物として使用して、溶媒を減圧下で除去して、残渣を得た。その残渣を高真空下にて１６時間さらに乾燥した。塩をそのまま次のステップで使用した。
【０４６９】
７−（１’−Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−２’−エチル）−キノリン（クインスタチン７）
直前のＴＦＡ塩（０．０６ｇ）およびＤｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＴＦＡ７（０．０７８ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、１当量）を無水ＤＣＭに溶解し、０℃で撹拌した。ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＥＰＣ（０．０２２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を連続して添加し、溶液をアルゴン下に０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ５％で溶離するフラッシュｓｇを使用してクロマトグラフィー（カラムサイズ：２０ｃｍ×２ｃｍ；シリカゲル２５ｇ）にかけた。生成物は、淡黄色粉末６５ｍｇとして得られた（ＴＦＡ塩前駆体に対して収率６１％）。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２７（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ５％）。［α］２３Ｄ−４．５（ｃ  ０．２、ＣＨ３ＯＨ）；1H (CDCl3, 400 MHz) δ8.82 (1H, bs), 8.07 (1H, d, J = 8 Hz), 7.85 (1H, s), 7.71(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.41(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31(1H, dd, J = 8, 4.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.64 Hz), 6.71(1H, m), 4.73(1H, dd, J = 9.6, 6.8 Hz), 4.02(1H, m), 3.95(1H, m), 3.78(1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 3.71-3.48 (3H, m), 3.33-3.28 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.97 (3H, bs), 2.40 (1H, d, J = 7.1 Hz), 2.34 - 2.26 (2H, m), 2.20 (6H, s), 2.09 - 1.71(5H, m), 1.62 (3H, m), 1.30 (1H, m), 1.16 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.99 - 0.84 (16H, m), 0.76 (3H, t, J = 7.9 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 174.2, 171.7, 170.3, 170.0, 150.3, 148.3, 141.0, 135.7, 128.7, 128.0, 127.8, 126.8, 120.6, 81.7, 78.3, 76.4, 61.8, 60.5, 59.3, 58.2, 57.9, 53.7, 53.4, 47.6, 46.7, 44.4, 42.8, 42.7, 40.2, 37.4, 35.7, 33.0, 30.9, 27.6, 25.7, 24.8, 20.1, 17.7(x2), 15.8, 14.8, 10.7;（＋）ＨＲＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ  ７５３．５２９２［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ４２Ｈ６９Ｎ６Ｏ６の計算値７５３．５２７９）。
【実施例５】
【０４７０】
クインスタチン８
８−（１’−Ｂｏｃ−Ｄａｐ−２’−エチル）−キノリン
８−（１’−アミノ−２’−エチル）−キノリン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄａｐ６（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を０℃で撹拌した。次に、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、４当量）およびＤＥＰＣ（０．３ｍＬ、０．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を０℃で６時間および終夜室温にて１６時間撹拌し、次いで濃縮すると、暗褐色固体が得られた。その固体を、ｓｇフラッシュクロマトグラフィーによりＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ５％を使用して分離した（カラムサイズ：３３ｃｍ×２ｃｍ）。画分をＴＬＣデータに従って合わせた。生成物は、褐色油として得られた（定量的）。1H (400 MHz, CDCl3) δ8.83 (1H, dd, J = 4.3 , 1.7 Hz), 8.08 (1H, m), 7.63 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.33 (1H, m), 6.90 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.57 (3H, m), 3.46 -3.32 (3H, m), 3.24 (3H, s, OCH3), 3.07 (1H, m), 2.21 - 1.99 (1H, m), 1.66 (2H, m), 1.53 - 1.22 (11 H, m), 1.14 (1H, m), 1.02 (2H, m);ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）４４２．２７０３  （Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２５Ｈ３６Ｎ３Ｏ４の計算値４４２．２７０６。
【０４７１】
８−（１’−Ｄａｐ−アミノ−２’−エチル）−キノリントリフルオロ酢酸塩
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の直前のアミド（０．３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下に０℃で撹拌した。ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１．４９ｇ、１３ｍｍｏｌ、１９当量）を添加し、反応混合物を０℃で３時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ５％）によりモニターした。減圧下でトルエンを共沸混合物として使用して、溶媒を除去し、次いで高真空を用いて１６時間乾燥して、褐色油を得た。その油をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４７２】
８−（１’−Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−２’−エチル）−キノリン（クインスタチン８）
直前のＴＦＡ塩（０．３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌した。Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＴＦＡ７（０．３７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した後、ＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＥＰＣ（０．１１ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ、１１当量）を添加した。反応混合物をＮ２下に０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下で乾燥した。ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ５％で溶離するフラッシュｓｇを使用してクロマトグラフ分離（カラムサイズ：２０ｃｍ×４ｃｍ）を行って、所望の生成物を淡黄色粉末３２０ｍｇとして得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ５％）；［α］２３Ｄ−１２．２（ｃ  ０．５、ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）；プロトンおよび炭素スペクトルにおけるシグナルのダブリングは、２つの異性体の存在を示し、ドラスタチン１０に認められ、Ｄｉｌ−Ｄａｐ結合におけるシス−トランス異性に起因する配座異性体に帰すことが発見されたパターンである。3bδ8.89 (1H, m), 8.16, 8.12 (1H, d, J = 8 Hz), 7.70, 7.66 (1H, d, J = 8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.48, 7.44 (1H, d, J = 8 Hz), 7.46 - 7.36(1H, m), 6.96 (1H, bt, J = 4.4 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.85, 4.74 (1H, dd, J = 6.4, 9.6 Hz), 4.0 (1H, m), 3.80 (1H, dd, J = 7.6 , 2.9 Hz), 3.72 - 3.56 (3H, m), 3.53 - 3.35 (4H, m), 3.30 (3H, s, OCH3), 3.27 (3H, s, OCH3), 3.26, 3.25 (3H, s), 3.08 (1H, s), 2.96 (2H, bs), 2.50 - 2.32 (2H, m), 2.23 - 2.20 (6H, bs), 2.08 - 1.77 (5H, m), 1.69 - 1.51 (3H, m), 1.31 (1H, m), 1.10 (2H, d, J = 7Hz), 1.04 (1H, m), 1.0 - 0.83 (15H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.6 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 173.9, 171.6, 170.3, 170.0, 149.4, 147.2, 138.4, 136.9, 136.6., 130.4, 130.1,128.5,128.4, 127.0, 126.8, 126.7, 126.5, 121.1, 120.9, 86.1, 82.1, 76.4, 61.6, 60.3, 59.0, 58.9, 58.0, 57.9, 53.7, 47.5, 46.4, 44.1, 42.9, 41.7, 41.1, 37.5, 35.7, 33.1, 30.9, 30.86, 30.7, 27.6, 25.7, 25.6, 25.0, 24.7, 23.4, 20.2, 19.8, 17.8,17.7, 15.2, 14.1, 10.8, 10.2;（＋）ＨＲＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ  ７５３．５２８５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ４２Ｈ６９Ｎ６Ｏ６の計算値７５３．５２７９）。
【実施例６】
【０４７３】
ヒトがん細胞増殖の阻害
がん細胞株手順
ヒトがん細胞増殖の阻害を、先に記載の米国国立がん研究所の標準スルホローダミンＢアッセイを用いて評価した１０。要約すると、５％ウシ胎仔血清／ＲＰＭＩ１６４０培地中の細胞を９６ウェルプレートに播種し、２４時間インキュベートした。次に、化合物の段階希釈物を添加した。４８時間後、プレートをトリクロロ酢酸で固定し、スルホローダミンＢで染色し、自動マイクロプレートリーダーで読み取った。Ｉｍｍｕｎｏｓｏｆｔ（登録商標）ソフトウェアを用いて、５０％の増殖阻害（ＧＩ５０またはタンパク質純増加の５０％低下を引き起こす薬物濃度）を光学濃度データから算出した。
【０４７４】
【表１】
2018528979.tif 000091
【０４７５】
表１に、並行して行われた一連のがん細胞株増殖阻害実験を、非常に意味のある重要な結果と共にまとめる。非常に注目すべきことは、アウリスタチンＥとデスメチル−アウリスタチンＥの普通のがん生物学的同等性、ならびにアウリスタチンＡＱに比べてクインスタチン２によってもたらされる阻害の１０〜１００倍の増加である３ａ。これらの実験の１つにおいて、クインスタチン８は、ドラスタチン１０レベルの阻害をもたらしたものの一貫性はなかった。
【０４７６】
参考文献
以下の参考文献は、参照によりそれらの全体として本明細書に組み込まれる。
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米国特許第５，６５４，３９９号明細書および同第５，７６７，２３７号明細書；
米国特許出願公開第２０１３／０１９０２４８号明細書；ならびに
国際公開第０／４１７８９号パンフレット。
【０４７７】
特定の材料、製剤、操作順序、プロセスパラメータ、および最終生成物を述べて、本発明を説明および例示してきたが、それらは限定することを意図したものではない。むしろ、書面による開示は例示にすぎないこと、ならびに様々な他の代替形態、適応形態、および変更形態を本発明の範囲内で行うことができることに当業者は留意するべきである。したがって、本発明は、本明細書で説明する特定の実施形態に限定されず、以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【国際調査報告】
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