(57)【要約】がんの治療に有用な２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメシル酸塩の結晶形、及びがんの治療方法であって、それを必要とする対象に当該化合物を投与することを含む、がんの治療方法が提供される。【選択図】図４０
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
図４０または図４３に実質的に類似したＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、化合物１の単離された結晶形。
【請求項２】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫及びリンパ腫から選択される進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な投与量の請求項１に記載の化合物１の結晶形を投与することを含む、前記方法。
【請求項３】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫及びリンパ腫から選択される進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な投与量の請求項１に記載の化合物１の結晶形と、１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）とを含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項４】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫及びリンパ腫から選択される進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、化合物１の結晶形を、遊離塩基換算含量約３０ｍｇ〜約３００ｍｇの投与量で１日１回または１日２回投与することを含む、前記方法。
【請求項５】
前記投与量が、約７５ｍｇ、１日１回または１日２回である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記投与量が、約１００ｍｇ、１日１回または１日２回である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記投与量が、約１５０ｍｇ、１日１回または１日２回である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記投与量が、約２００ｍｇ、１日１回または１日２回である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記投与が経口製剤である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記経口製剤が錠剤である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記投与量が１日１回投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
前記投与量が１日２回投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
化合物３の薬学的に許容される塩が、遊離塩基換算含量５、１０、５０または２００ｍｇの錠剤の任意の組み合わせとして、１日２回または１日１回経口投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１４】
前記進行性血液悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）及びリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）から選択される、請求項２〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記進行性血液悪性腫瘍が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記進行性血液悪性腫瘍が骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記進行性血液悪性腫瘍が慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記進行性血液悪性腫瘍がリンパ腫である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫及びリンパ腫から選択される進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、化合物１の結晶形を、少なくとも遊離塩基換算含量約３０ｍｇの投与量で１日２回投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
前記経口製剤が錠剤である、請求項２〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、イソクエン酸の２−オキソグルタル酸（すなわち、α−ケトグルタル酸）への酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は、２つの異なるサブクラスに属し、そのうちの一方は、電子受容体として、ＮＡＤ（＋）を利用し、他方は、ＮＡＤＰ（＋）を利用する。５種類のイソクエン酸デヒドロゲナーゼが報告されており、そのうちの３種類はＮＡＤ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼで、ミトコンドリアマトリックスに局在しており、２種類はＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼで、一方はミトコンドリア、他方は主に細胞基質に存在している。各ＮＡＤＰ（＋）依存性アイソザイムは、ホモ二量体である。
【０００２】
ＩＤＨ２（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＮＡＤＰ＋）、ミトコンドリア型）は、ＩＤＨ、ＩＤＰ、ＩＤＨＭ、ＩＤＰＭ、ＩＣＤ−ＭまたはｍＮＡＤＰ−ＩＤＨとしても知られている。この遺伝子によってコードされているタンパク質は、ミトコンドリアに存在するＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼであり、中間代謝及びエネルギ産生に関与している。このタンパク質は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体と密接に関係するか、または相互作用し得る。ヒトＩＤＨ２遺伝子は、４５２個のアミノ酸からなるタンパク質をコードする。ＩＤＨ２のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、それぞれＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００２１６８．２及びＮＰ＿００２１５９．２に認めることができる。ヒトＩＤＨ２のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はまた、例えば、ＨｕｈらのＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪデータベース文献（投稿済み（ＮＯＶ−１９９２））及びＴｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１４：２１２１−２１２７（２００４）にも記載されている。
【０００３】
非変異、例えば、野生型のＩＤＨ２は、イソクエン酸のα−ケトグルタル酸（α−ＫＧ）への酸化的脱炭酸を触媒することにより、例えば、正反応で、ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）に還元する。
イソクエン酸＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）→α−ＫＧ＋ＣＯ２＋ＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）＋Ｈ＋
【０００４】
ある特定のがん細胞に存在するＩＤＨ２の変異により、酵素の新たな能力が生じ、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ）へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒することが発見されている。２−ＨＧは、野生型ＩＤＨ２によっては形成されない。２−ＨＧの産生は、がんの形成及び進行の一因であると考えられる（Ｄａｎｇ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００９，４６２：７３９−４４）。
【０００５】
そのため、変異型ＩＤＨ２及びその新規活性の阻害は、がんに対する可能性のある治療法である。したがって、アルファヒドロキシル新規活性を有するＩＤＨ２変異体の阻害物質は、絶えず必要とされている。
【０００６】
医薬組成物の大規模製造に関する第１の課題は、一貫した加工パラメータ及び医薬品品質を確保するために、活性成分が安定な結晶形態を有さなければならないことである。活性成分は、温度及び湿度などの種々の環境条件の影響に関係なく一貫して再現できる、吸湿性、溶解性及び安定性に対する許容可能な性質を有する必要がある。不安定な結晶形が使用されると、製造及び／または貯蔵中に結晶形態が変化する場合があり、品質管理上の問題及び製剤のむらが生じる。そのような変化は、製造プロセスの再現性に影響を与えることから、医薬組成物の製剤化に課せられる高品質及び厳しい要件を満たさない医薬製剤をもたらし得る。
【０００７】
化合物が溶液またはスラリーから結晶化する場合、その化合物は、異なる空間格子配列を持って結晶化することがあり、この性質は「多形」と呼ばれる。この結晶形のそれぞれは、「多形体」である。所与の物質の多形体は、同じ化学組成を有するが、溶解性及び解離、真密度、融点、結晶形状、圧密挙動、流動性ならびに／または固体状態安定性などの１つ以上の物理的性質に関して、互いに異なる場合がある。
【０００８】
薬学的に活性である物質の多形挙動は、薬学及び薬理学において非常に重要である。多形体によって示される物理的性質の違いは、貯蔵安定性、圧縮性及び密度（医薬組成物の製造において重要）、ならびに解離速度（活性成分のバイオアベイラビリティを決定する際に重要な因子）などの実際的なパラメータに影響する。安定性の違いは、化学反応性の変化（例えば、ある多形体である場合、別の多形体である場合よりも錠剤の変色が速いなどの酸化反応の差）、もしくは力学的変化（例えば、動力学的に有利な多形体が熱力学的に一層安定な多形体に転化するにつれて、貯蔵時に錠剤が崩壊する）、またはその両方（例えば、ある多形体の錠剤が、別の多形体よりも高湿度で分解しやすい）から生じ得る。加えて、結晶の物理的性質は、加工において重要であり得る。例えば、ある多形体は、固体形態を凝集させて固体取扱いの困難性を増大させる溶媒和物を形成する傾向が強いことがあり、または濾過及び洗浄して不純物を除去するのが困難な場合がある（すなわち、粒子形状及び粒度分布がある多形体と他の多形体との間で異なることがある）。
【０００９】
化学的及び物理的性質が改善した医薬製剤が望まれているが、そのような製剤に向けた既存する分子の新しい結晶形（例えば、多形体）を調製するための予測可能な手段は存在しない。医薬製剤の製造及び貯蔵中に遭遇し得る環境範囲にわたって一定した物理的性質を有する、変異型ＩＤＨ２の阻害物質の結晶形が必要とされている。そのような結晶形は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍の治療に有用性を有し、大規模製造及び製剤化に適した性質を有するであろう。
【００１０】
参考により全体を本明細書に援用する国際公開第２０１３／１０２４３１号及び米国特許出願公開第２０１３／０１９０２８７号は、ＩＤＨ２変異体（例えば、ＩＤＨ２Ｒ１４０Ｑ及びＩＤＨ２Ｒ１７２Ｋ）を阻害する化合物を開示している。これらの出願は、変異型ＩＤＨ２の阻害物質の調製方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびに変異型ＩＤＨ２の過剰発現及び／または増幅に関連した疾患、障害または病態（例えば、がん）の治療法について更に開示している。
【発明の概要】
【００１１】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法が本明細書にて開示される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】化合物３形態１のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【図２】化合物３形態２のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【図３】化合物３形態２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。
【図４】化合物３形態２の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【図５】化合物１形態３のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【図６】化合物１形態３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。
【図７】化合物１形態３の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【図８】化合物１形態３の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）プロファイルである。
【図９】化合物１形態４のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【図１０】化合物１形態４の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【図１１】化合物１形態５のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【図１２】化合物１形態５の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【図１３】化合物１形態６のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【図１４】化合物１形態６の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【図１５】化合物１形態７のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【図１６】化合物１形態７の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【図１７】化合物１形態８のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【図１８】化合物１形態８の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【図１９】化合物１形態９のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【図２０】化合物１形態９の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【図２１】化合物１形態１０のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【図２２】化合物１形態１０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【図２３】化合物１形態１１のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。化合物１形態１１のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【図２４】化合物１形態１１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。
【図２５】化合物１形態１１の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【図２６】化合物１形態１２のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【図２７】化合物１形態１２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【図２８】化合物１形態１３のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【図２９】化合物１形態１３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【図３０】化合物１形態１４のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【図３１】化合物１形態１４の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【図３２】化合物１形態１５のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【図３３】化合物１形態１５の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【図３４】化合物３形態１６のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【図３５】化合物３形態１６の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。
【図３６】化合物３形態１６の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【図３７】化合物３形態１７のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【図３８】化合物３形態１８のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【図３９】化合物３形態１９のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【図４０】化合物１形態２０のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【図４１】化合物１形態２０の熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【図４２】化合物１形態２０の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）プロファイルである。
【図４３】化合物１形態２１のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【図４４】化合物１形態２１の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【図４５】化合物１形態２１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。
【図４６】化合物１形態２１の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）プロファイルである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下の説明に記載されるまたは図面に示される構成の詳細及び構成要素の配置は、限定的であることを意味するものではない。本発明を実施するための他の実施形態及び種々の方法が明示的に含まれる。また、本明細書で使用される表現及び用語は、説明を目的としており、限定的なものとみなされるべきではない。本明細書における「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」または「ｈａｖｉｎｇ（有する）」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（含有する）」、「ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ（伴う）」及びこれらの変形の使用は、その後に列挙される項目及びそれらの等価物ならびに追加の項目を包含することを意味する。
【００１４】
定義：
上記及び本発明の明細書全体で使用されるとき、以下の用語は、特に指定のない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【００１５】
本明細書で使用されるとき、「２−ＨＧの上昇したレベル」という用語は、変異ＩＤＨ対立遺伝子（例えば、変異型ＩＤＨ２対立遺伝子）を保有しない対象に存在するものより、１０％、２０％  ３０％、５０％、７５％、１００％、２００％、５００％またはそれ以上多い２−ＨＧを意味する。「２−ＨＧの上昇したレベル」という用語は、細胞内、腫瘍内、腫瘍を含む器官内、または体液内の２−ＨＧの量を指し得る。
【００１６】
「体液」という用語は、胎児を包み込む羊水、房水、血液（例えば、血漿）、血清、脳脊髄液、耳垢、キームス、カウパー腺液、膣液、間質液、リンパ液、母乳、粘液（例えば、鼻漏または痰）、胸水、膿、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌物または嘔吐物のうちの１つ以上を含む。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、「阻害する」または「予防する」という用語は、完全及び部分的な阻害及び予防の両方を含む。阻害物質は、目的とする標的を完全にまたは部分的に阻害し得る。
【００１８】
「変異型ＩＤＨ２阻害物質」または「ＩＤＨ２変異体（複数可）の阻害物質」という用語は、ＩＤＨ２変異体サブユニットに結合し、例えば、二量体、例えば、変異型ＩＤＨ２サブユニットのホモ二量体または変異体と野生型サブユニットとのヘテロ二量体の形成を阻害することによって新規活性を阻害する分子、例えば、ポリペプチド、ペプチドもしくは小分子（例えば、１，０００ダルトン未満の分子）またはアプタマーを意味する。いくつかの実施形態において、新規活性阻害は、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％である。
【００１９】
「治療する」という用語は、疾患／障害（例えば、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍）の発症または進行を減じ、抑制し、弱め、低下させ、停止させ、もしくは安定化させること、当該疾患／障害の重症度を下げること、または当該疾患／障害に関連する症状を改善することを意味する。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、障害を治療するのに有効な化合物（その結晶形を含む）の量または「治療上有効な量」もしくは「治療上有効な投与量」は、細胞の処理、または障害を有する対象の治癒、軽減、緩和もしくは改善において、当該治療のない状態で予測されるものを超えて、対象への単回投与または反復投与の投与時に有効である、当該化合物またはその薬学的に許容される塩（その結晶形を含む）の量を指す。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、「対象」という用語は、ヒトを意味することが意図される。例示的なヒト対象には、障害、例えば、本明細書に記載の障害を有するヒト患者（患者と称する）または正常な対象が含まれる。
【００２２】
「遊離塩基換算量」または「遊離塩基換算含量」は、化合物１、または化合物３の別の薬学的に許容される塩の、遊離塩基の化合物３の投与量に相当する量である。例えば、３０ｍｇ（遊離塩基換算含量）は化合物１の３６ｍｇに等しく、５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）は化合物１の６０ｍｇに等しく、７５ｍｇ（遊離塩基換算含量）は９０ｍｇに等しく、１００ｍｇ（遊離塩基換算含量）は１２０ｍｇに等しく、１２５ｍｇ（遊離塩基換算含量）は１５０ｍｇに等しいだろう。
【００２３】
「形態１」または「化合物３形態１」は、区別なく使用され、以下の実施例の項の実施例３Ａにおいて合成され、後述され、また図１に示すデータによって表される、化合物３の形態１を示す。
【００２４】
「形態２」または「化合物３形態２」は、区別なく使用され、以下の実施例の項の実施例４Ａにおいて合成され、後述され、また図２、３及び４に示すデータによって表される、化合物３の形態２を示す。
【００２５】
「形態３」または「化合物１形態３」は、区別なく使用され、以下の実施例の項の実施例６Ａにおいて合成され、後述され、また図５、６、７及び８に示すデータによって表される、化合物１の形態３を示す。
【００２６】
「形態４」または「化合物１形態４」は、区別なく使用され、以下の実施例の項の実施例７Ａにおいて合成され、後述され、また図９及び１０に示すデータによって表される、化合物１の形態４を示す。
【００２７】
「形態５」または「化合物１形態５」は、区別なく使用され、以下の実施例の項の実施例８Ａにおいて合成され、後述され、また図１１及び１２に示すデータによって表される、化合物１の形態５を示す。
【００２８】
「形態６」または「化合物１形態６」は、区別なく使用され、以下の実施例の項の実施例９Ａにおいて合成され、後述され、また図１３及び１４に示すデータによって表される、化合物１の形態６を示す。
【００２９】
「形態７」または「化合物１形態７」は、区別なく使用され、以下の実施例の項の実施例１０Ａにおいて合成され、後述され、また図１５及び１６に示すデータによって表される、化合物１の形態７を示す。
【００３０】
「形態８」または「化合物１形態８」は、区別なく使用され、以下の実施例の項の実施例１１Ａにおいて合成され、後述され、また図１７及び１８に示すデータによって表される、化合物１の形態８を示す。
【００３１】
「形態９」または「化合物１形態９」は、区別なく使用され、以下の実施例の項の実施例１２Ａにおいて合成され、後述され、また図１９及び２０に示すデータによって表される、化合物１の形態９を示す。
【００３２】
「形態１０」または「化合物１形態１０」は、区別なく使用され、以下の実施例の項の実施例１３Ａにおいて合成され、後述され、また図２１及び２２に示すデータによって表される、化合物１の形態１０を示す。
【００３３】
「形態１１」または「化合物１形態１１」は、区別なく使用され、以下の実施例の項の実施例１４Ａにおいて合成され、後述され、また図２３、２４及び２５に示すデータによって表される、化合物１の形態１１を示す。
【００３４】
「形態１２」または「化合物１形態１２」は、区別なく使用され、以下の実施例の項の実施例１５Ａにおいて合成され、後述され、また図２６及び２７に示すデータによって表される、化合物１の形態１２を示す。
【００３５】
「形態１３」または「化合物１形態１３」は、区別なく使用され、以下の実施例の項の実施例１６Ａにおいて合成され、後述され、また図２８及び２９に示すデータによって表される、化合物１の形態１３を示す。
【００３６】
「形態１４」または「化合物１形態１４」は、区別なく使用され、以下の実施例の項の実施例１７Ａにおいて合成され、後述され、また図３０及び３１に示すデータによって表される、化合物１の形態１４を示す。
【００３７】
「形態１５」または「化合物１形態１５」は、区別なく使用され、以下の実施例の項の実施例１８Ａにおいて合成され、後述され、また図３２及び３３に示すデータによって表される、化合物１の形態１５を示す。
【００３８】
「形態１６」または「化合物３形態１６」は、区別なく使用され、以下の実施例の項の実施例２Ａにおいて合成され、後述され、また図３４、３５及び３６に示すデータによって表される、化合物３の形態１６を示す。
【００３９】
「形態１７」または「化合物３形態１６」は、区別なく使用され、以下の実施例の項の実施例２０Ａにおいて合成され、後述され、また図３７に示すデータによって表される、化合物３の形態１６を示す。
【００４０】
「形態１８」または「化合物３形態１６」は、区別なく使用され、以下の実施例の項の実施例２１Ａにおいて合成され、後述され、また図３８に示すデータによって表される、化合物３の形態１６を示す。
【００４１】
「形態１９」または「化合物３形態１６」は、区別なく使用され、以下の実施例の項の実施例２２Ａにおいて合成され、後述され、また図３９に示すデータによって表される、化合物３の形態１６を示す。
【００４２】
「形態２０」または「化合物１形態２０」は、区別なく使用され、以下の実施例の項の実施例２３Ａにおいて合成され、後述され、また図４０に示すデータによって表される、化合物１の形態２０を示す。
【００４３】
「形態２１」または「化合物１形態２１」は、区別なく使用され、以下の実施例の項の実施例２４Ａにおいて合成され、後述され、また図４３に示すデータによって表される、化合物１の形態２１を示す。
【００４４】
本明細書で使用されるとき、「結晶性」とは、高度に規則的な化学構造を有する固体を指す。特に、結晶性の化合物３または化合物１は、化合物３または化合物１の１つ以上の単結晶形として生成し得る。本出願の目的上、「結晶形」、「単結晶形」及び「多形体」という用語は、同義であり、当該用語は、異なる性質（例えば、異なるＸＲＰＤパターン及び／または異なるＤＳＣスキャン結果）を有する結晶を区別するものである。「多形体」という用語は、典型的には、ある物質の異なる溶媒和物であり、そのため互いに性質が異なる擬似多形体を含む。したがって、化合物３または化合物１の各別個の多形体及び擬似多形体は、本明細書において別個の単結晶形であるとみなされる。
【００４５】
「実質的に結晶性」とは、少なくとも特定の重量パーセントが結晶性であり得る形態を指す。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージである。いくつかの実施形態において、実質的に結晶性とは、少なくとも７０％が結晶性である、化合物３または化合物１を指す。他の実施形態において、実質的に結晶性とは、少なくとも９０％が結晶性である、化合物３または化合物１を指す。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、「単離された」という用語は、化合物１または化合物３の特定の結晶形が少なくとも特定の重量パーセントであり得る形態を指す。特定の重量パーセンテージは、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または９０％〜１００％の間の任意のパーセンテージである。
【００４７】
「溶媒和物または溶媒和された」という用語は、本発明の化合物（その結晶形を含む）と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む。特定の場合、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は単離することができる。「溶媒和物または溶媒和された」は、液相の溶媒和物と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、例えば、水和物、エタノレートまたはメタノレートが含まれる。
【００４８】
「水和物」という用語は、溶媒分子が定義された化学量論量で存在するＨ２Ｏである溶媒和物であり、例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物が含まれ得る。
【００４９】
「混合物」という用語は、混合の相状態（例えば、液体または液体／結晶性）に関わらず、混合物の合わされた要素を指すために使用される。
【００５０】
「接種」という用語は、再結晶化または結晶化を開始するための結晶性物質の添加を指すために使用される。
【００５１】
「貧溶媒」という用語は、化合物（その結晶形を含む）が難溶性である溶媒を指すために使用される。
【００５２】
本明細書で使用されるとき、「約」という用語は、およそ、その範囲内、おおよそ、またはその前後を意味する。「約」という用語が数値範囲とともに使用される場合、当該用語は、当該範囲を、指定された数値の上下にその境界を拡張することにより修飾する。概して、「約」という用語は、指定された値の１０％の変動による上下の数値を修飾するために本明細書で使用される。
【００５３】
医薬組成物及び治療方法
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の変異型ＩＤＨ２阻害物質を投与することを含む、方法が提供される。
【００５４】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の変異型ＩＤＨ２阻害物質を投与することを含む、方法も提供される。
【００５５】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫及びリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）から選択される進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の化合物３またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供される。
【００５６】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の化合物１を投与することを含む、方法も提供される。
【００５７】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメシル酸塩（化合物１）を投与することを含む、方法も提供される。
【００５８】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の変異型ＩＤＨ２阻害物質と、１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）とを含む医薬組成物を投与することを含む、方法も提供される。
【００５９】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫及びリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）から選択される進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の化合物３またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）とを含む医薬組成物を投与することを含む、方法も提供される。
【００６０】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の化合物１と、１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）とを含む医薬組成物を投与することを含む、方法も提供される。
【００６１】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の化合物１と、１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）とを含む医薬組成物を投与することを含む、方法も提供される。
【００６２】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の化合物１と、１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）とを含む医薬組成物を投与することを含む、方法も提供される。
【００６３】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の化合物１もしくはその結晶形、または治療上有効な投与量の化合物３もしくはその結晶形を投与することを含む、方法も提供される。
【００６４】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の化合物１もしくはその結晶形、または治療上有効な投与量の化合物３もしくはその結晶形と、１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）とを含む医薬組成物を投与することを含む、方法も提供される。
【００６５】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の化合物１もしくはその結晶形、または治療上有効な投与量の化合物３もしくはその結晶形と、１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）とを含む医薬組成物を投与することを含む、方法も提供される。
【００６６】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫及びリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）から選択される進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な投与量の化合物３の薬学的に許容される塩を投与することを含み、当該治療上有効な投与量は、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基換算含量）、１日１回または１日２回（例えば、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇ、１日１回もしくは１日２回、または約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、１日１回もしくは１日２回）である、方法も提供される。一実施形態において、治療上有効な投与量は、遊離塩基換算含量３０ｍｇ、１日１回または１日２回である。別の実施形態において、治療上有効な投与量は、遊離塩基換算含量５０ｍｇ、１日１回または１日２回である。別の実施形態において、治療上有効な投与量は、遊離塩基換算含量７５ｍｇ、１日１回または１日２回である。別の実施形態において、治療上有効な投与量は、遊離塩基換算含量１００ｍｇ、１日１回または１日２回である。別の実施形態において、治療上有効な投与量は、遊離塩基換算含量１２５ｍｇ、１日１回または１日２回である。別の実施形態において、治療上有効な投与量は、遊離塩基換算含量１５０ｍｇ、１日１回または１日２回である。別の実施形態において、治療上有効な投与量は、遊離塩基換算含量１７５ｍｇ、１日１回または１日２回である。別の実施形態において、治療上有効な投与量は、遊離塩基換算含量２００ｍｇ、１日１回または１日２回である。別の実施形態において、治療上有効な投与量は、遊離塩基換算含量２２５ｍｇ、１日１回または１日２回である。別の実施形態において、治療上有効な投与量は、遊離塩基換算含量２５０ｍｇ、１日１回または１日２回である。別の実施形態において、治療上有効な投与量は、遊離塩基換算含量２７５ｍｇ、１日１回または１日２回である。別の実施形態において、治療上有効な投与量は、遊離塩基換算含量３００ｍｇ、１日１回または１日２回である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、本発明の方法では、化合物３の薬学的に許容される塩は、遊離塩基換算含量５、１０、５０または２００ｍｇの錠剤の任意の組み合わせとして、１日２回または１日１回経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、遊離塩基換算含量５、１０、５０または２００ｍｇの錠剤の任意の組み合わせとして、１日２回または１日１回経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶形は、遊離塩基換算含量５、１０、５０または２００ｍｇの錠剤の任意の組み合わせとして、１日２回または１日１回経口投与される。
【００６８】
いくつかの実施形態において、本発明の方法では、化合物３の薬学的に許容される塩は、遊離塩基換算含量５、１０、５０、１００、１５０または２００ｍｇの錠剤の任意の組み合わせとして、１日２回または１日１回経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、遊離塩基換算含量５、１０、５０、１００、１５０または２００ｍｇの錠剤の任意の組み合わせとして、１日２回または１日１回経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶形は、遊離塩基換算含量５、１０、５０、１００、１５０または２００ｍｇの錠剤の任意の組み合わせとして、１日２回または１日１回経口投与される。
【００６９】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、化合物１を、少なくとも約３０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量（例えば、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇまたは約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の量）で、１日２回投与することを含む、方法も提供される。
【００７０】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、化合物１を、少なくとも約３０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量（例えば、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇまたは約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の量）で、１日２回投与することを含む、方法も提供される。
【００７１】
いくつかの実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法は、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、少なくとも約３０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量（例えば、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇまたは約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の量）で、１日２回投与することを含む。
【００７２】
いくつかの実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法は、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量（例えば、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇまたは約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の量）で、１日２回投与することを含む。
【００７３】
いくつかの実施形態において、２回目の１日投与は、１回目の投与後、約８時間〜約１６時間の間に行われる。
【００７４】
一実施形態において、投与量は、３０ｍｇ（遊離塩基換算含量）、１日２回である。別の実施形態において、投与量は、５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）、１日２回である。別の実施形態において、投与量は、７５ｍｇ（遊離塩基換算含量）、１日２回である。別の実施形態において、投与量は、１００ｍｇ（遊離塩基換算含量）、１日２回である。別の実施形態において、投与量は、１２５ｍｇ（遊離塩基換算含量）、１日２回である。別の実施形態において、投与量は、１５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）、１日２回である。別の実施形態において、投与量は、１７５ｍｇ（遊離塩基換算含量）、１日２回である。別の実施形態において、投与量は、２００ｍｇ（遊離塩基換算含量）、１日２回である。別の実施形態において、投与量は、２２５ｍｇ（遊離塩基換算含量）、１日２回である。別の実施形態において、投与量は、２５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）、１日２回である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）または慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法は、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日２回投与することを含む。
【００７６】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＡＭＬを治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日２回投与することを含む。
【００７７】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＡＭＬを治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形を、錠剤の経口製剤で、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日２回投与することを含む。
【００７８】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＭＤＳを治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日２回投与することを含む。
【００７９】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＭＤＳを治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、錠剤の経口製剤で、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日２回投与することを含む。
【００８０】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＣＭＭＬを治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日２回投与することを含む。
【００８１】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＣＭＭＬを治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、錠剤の経口製剤で、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日２回投与することを含む。
【００８２】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる骨髄性肉腫を治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日２回投与することを含む。
【００８３】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる骨髄性肉腫を治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、錠剤の経口製剤で、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日２回投与することを含む。
【００８４】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる多発性骨髄腫を治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日２回投与することを含む。
【００８５】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる多発性骨髄腫を治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、錠剤の経口製剤で、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日２回投与することを含む。
【００８６】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるリンパ腫を治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日２回投与することを含む。
【００８７】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるリンパ腫を治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、錠剤の経口製剤で、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日２回投与することを含む。
【００８８】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＴ細胞リンパ腫を治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日２回投与することを含む。
【００８９】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＴ細胞リンパ腫を治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、錠剤の経口製剤で、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日２回投与することを含む。
【００９０】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＢ細胞リンパ腫を治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日２回投与することを含む。
【００９１】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＢ細胞リンパ腫を治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、錠剤の経口製剤で、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日２回投与することを含む。
【００９２】
いくつかの実施形態において、２回目の１日投与は、１回目の１日投与後、約１０時間〜約１４時間の間に行われる。
【００９３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇまたは約２５０ｍｇ（それぞれ遊離塩基換算含量である）の投与量で、１日２回、対象に経口投与することを含む。一実施形態において、２回目の１日投与は、最初の１日投与から４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０時間後に投与される。
【００９４】
いくつかの実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法は、それを必要とする対象に、化合物１を、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日１回（例えば、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ（遊離塩基換算含量）、１日１回）投与することを含む。
【００９５】
いくつかの実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法は、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、約７５ｍｇ〜約３０００ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日１回（例えば、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ（遊離塩基換算含量）、１日１回）投与することを含む。
【００９６】
いくつかの実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法は、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日１回（例えば、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ（遊離塩基換算含量）、１日１回）投与することを含む。
【００９７】
一実施形態において、投与量は、１００ｍｇ（遊離塩基換算含量）、１日１回である。一実施形態において、投与量は、１５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）、１日１回である。一実施形態において、投与量は、１７５ｍｇ（遊離塩基換算含量）、１日１回である。一実施形態において、投与量は、２００ｍｇ（遊離塩基換算含量）、１日１回である。一実施形態において、投与量は、２２５ｍｇ（遊離塩基換算含量）、１日１回である。一実施形態において、投与量は、２５０ｍｇ（遊離塩基換算含量）、１日１回である。一実施形態において、投与量は、２７５ｍｇ（遊離塩基換算含量）、１日１回である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）または慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法は、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日１回（例えば、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ（遊離塩基換算含量）、１日１回）投与することを含む。
【００９９】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＡＭＬを治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日１回（例えば、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ（遊離塩基換算含量）、１日１回）投与することを含む。
【０１００】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＡＭＬを治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形を、錠剤の経口製剤で、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日１回投与することを含む。
【０１０１】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＭＤＳを治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日１回投与することを含む。
【０１０２】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＭＤＳを治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、錠剤の経口製剤で、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日１回投与することを含む。
【０１０３】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＣＭＭＬを治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日１回投与することを含む。
【０１０４】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＣＭＭＬを治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、錠剤の経口製剤で、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日１回投与することを含む。
【０１０５】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる骨髄性肉腫を治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日１回投与することを含む。
【０１０６】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる骨髄性肉腫を治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、錠剤の経口製剤で、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日１回投与することを含む。
【０１０７】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる多発性骨髄腫を治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日１回投与することを含む。
【０１０８】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる多発性骨髄腫を治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、錠剤の経口製剤で、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日１回投与することを含む。
【０１０９】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるリンパ腫を治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日１回投与することを含む。
【０１１０】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるリンパ腫を治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、錠剤の経口製剤で、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日１回投与することを含む。
【０１１１】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＴ細胞リンパ腫を治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日１回投与することを含む。
【０１１２】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＴ細胞リンパ腫を治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、錠剤の経口製剤で、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日１回投与することを含む。
【０１１３】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＢ細胞リンパ腫を治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日１回投与することを含む。
【０１１４】
一実施形態において、方法は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＢ細胞リンパ腫を治療する方法であり、それを必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、錠剤の経口製剤で、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で１日１回投与することを含む。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、方法は、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、約７５、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇまたは約３００ｍｇ（それぞれ遊離塩基換算含量である）の投与量で、１日１回、対象に経口投与することを含む。
【０１１６】
治療上有効な投与量の化合物１もしくはその結晶形、または治療上有効な投与量の化合物３もしくはその結晶形は、日中または夜間のいずれの時間にも服用できることが理解されるであろう。いくつかの実施形態において、治療上有効な投与量の化合物１は、朝に服用される。他の実施形態において、治療上有効な投与量の化合物１もしくはその結晶形、または治療上有効な投与量の化合物３もしくはその結晶形は、晩に服用される。治療上有効な投与量の化合物１もしくはその結晶形、または治療上有効な投与量の化合物３もしくはその結晶形は、食物とともにまたは食物なしで服用できることが理解されるであろう。いくつかの実施形態において、治療上有効な投与量の化合物１もしくはその結晶形、または治療上有効な投与量の化合物３もしくはその結晶形は、食事とともに服用される（例えば、高脂肪食［米国食品医薬品局高脂肪標準食：例えば、バターで調理した特大卵２個、塩漬けベーコン２切れ、バター付き強化白パン２枚、ハッシュドブラウンポテト４オンス、全乳（３．３％）８オンス］の開始から３０分後の単回経口投与量の投与）。いくつかの実施形態において、対象は、治療上有効な投与量の化合物１もしくはその結晶形、または治療上有効な投与量の化合物３もしくはその結晶形の後、少なくとも４時間の絶食が求められる。水は、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形の投薬１時間前から１時間後までを除き、自由に摂取することができる（投薬とともに提供される２４０ｍＬの水を例外として）。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、治療上有効な投与量の化合物１もしくはその結晶形、または治療上有効な投与量の化合物３もしくはその結晶形は、絶食間に服用される（例えば、１０時間の一晩の絶食後の単回経口投与量の投与）。
【０１１８】
一実施形態において、本発明は、治療上有効な投与量の化合物１もしくはその結晶形、または治療上有効な投与量の化合物３もしくはその結晶形を含む経口製剤を包含する。別の実施形態において、本発明は、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を含む、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇまたは２００ｍｇ（それぞれ遊離塩基換算含量である）の経口製剤を包含する。一実施形態において、経口製剤は、１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）を更に含む。
【０１１９】
一実施形態において、本発明は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法にてそれを必要とする対象に使用するための、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を包含する。一実施形態において、本発明は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法にてそれを必要とする対象に使用するための、治療上有効な投与量の化合物１もしくはその結晶形、または治療上有効な投与量の化合物３もしくはその結晶形と、１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）とを含む医薬組成物を包含する。
【０１２０】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を有する対象における、２−ＨＧの治療前もしくはベースラインレベル（例えば、患者における治療前第−３日、またはＩＤＨ−２遺伝子変異疾患のない対象において測定されたレベル）を減少させ、骨髄及び／もしくは末梢血芽細胞の治療前もしくはベースラインレベル（例えば、患者における治療前第−３日、またはＩＤＨ−２遺伝子変異疾患のない対象において測定されたレベル）を減少させ、ならびに／または好中球数の治療前もしくはベースラインレベル（例えば、患者における治療前第−３日、またはＩＤＨ−２遺伝子変異疾患のない対象において測定されたレベル）を増加させる方法であって、（ａ）化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、少なくとも約３０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量で、１日１回または１日２回（例えば、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇの遊離塩基の化合物３に相当する量（例えば、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇ、１日１回もしくは１日２回、または約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、１日１回もしくは１日２回）、あるいは（ｂ）少なくとも約３０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量（例えば、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇの遊離塩基の化合物３に相当する量（例えば、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇ、１日１回もしくは１日２回、または約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、１日１回もしくは１日２回）の化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形と、１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）とを含む医薬組成物を、当該対象に投与することを含む、方法も提供される。
【０１２１】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を有する対象における、骨髄及び／または末梢血芽細胞の治療前またはベースラインレベル（例えば、患者における治療前第−３日、またはＩＤＨ−２遺伝子変異疾患のない対象において測定されたレベル）を減少させる（例えば、少なくとも５０％）方法であって、
当該対象における骨髄及び／または末梢血芽細胞の治療前またはベースラインレベルに関する知識を得ること（例えば、治療前またはベースラインレベルを測定すること）と、
（ａ）少なくとも約３０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量（例えば、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇの遊離塩基の化合物３に相当する量（例えば、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇ、１日１回もしくは１日２回、または約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、１日１回もしくは１日２回）の化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形、あるいは（ｂ）少なくとも約３０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量（例えば、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇの遊離塩基の化合物３に相当する量（例えば、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇ、１日１回もしくは１日２回、または約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、１日１回もしくは１日２回）の化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形と、１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）とを含む医薬組成物を、当該対象に投与することと、
当該対象における骨髄及び／または末梢血芽細胞の治療後レベルに関する知識を得ること（例えば、治療後レベルを測定すること）と、
当該対象における骨髄及び／または末梢血芽細胞の治療後レベルを治療前またはベースラインレベルと比較することと、
骨髄及び／または末梢血芽細胞のレベルが減少していること（例えば、少なくとも５０％）を判定することとを含む、方法も提供される。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、方法は、骨髄及び／または末梢血芽細胞のレベルを、治療前またはベースラインレベル（例えば、患者における治療前第−３日、またはＩＤＨ−２遺伝子変異疾患のない対象において測定されたレベル）と比較して、少なくとも５０％（例えば、５０％、５０．５％、５１％、５１．５％、５２％、５２．５％、５３％、５３．５％、５４％、または５４．５％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）減少させることを含む。いくつかの実施形態において、方法は、骨髄及び／または末梢血芽細胞のレベルを、治療前またはベースラインレベルと比較して、全骨髄細胞の５％未満（例えば、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２％、２．２５％、２．５％、２．７５％、３％、３．２５％、３．５％、３．７５％、４％、４．２５％、４．５％、４．７５％または５％）まで減少させることを含む。
【０１２３】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を有する対象における、好中球数の治療前またはベースラインレベル（例えば、患者における治療前第−３日、またはＩＤＨ−２遺伝子変異疾患のない対象において測定されたレベル）を増加させる（例えば、少なくとも１．０×１０９／Ｌ）方法であって、
当該対象における好中球数の治療前またはベースラインレベルに関する知識を得ること（例えば、治療前またはベースラインレベルを測定すること）と、
（ａ）少なくとも約３０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量（例えば、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇの遊離塩基の化合物３に相当する量（例えば、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇ、１日１回もしくは１日２回、または約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、１日１回もしくは１日２回）の化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形、あるいは（ｂ）少なくとも約３０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量（例えば、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇの遊離塩基の化合物３に相当する量（例えば、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇ、１日１回もしくは１日２回、または約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、１日１回もしくは１日２回）の化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形と、１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）とを含む医薬組成物を、当該対象に投与することと、
当該対象における好中球数の治療後レベルに関する知識を得ること（例えば、治療後レベルを測定すること）と、
当該対象における好中球数の治療後レベルを治療前またはベースラインレベルと比較することと、
好中球数レベルが増加していること（例えば、少なくとも１．０×１０９／Ｌ）を判定することとを含む、方法も提供される。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、方法は、対象における好中球数を、少なくとも１．０×１０９／Ｌ（例えば、１．０×１０９／Ｌ、１．５×１０９／Ｌ、２．０×１０９／Ｌ、２．５×１０９／Ｌ、３．０×１０９／Ｌ、３．５×１０９／Ｌ、４．０×１０９／Ｌ、４．５×１０９／Ｌ、５．０×１０９／Ｌ、５．５×１０９／Ｌ、６．０×１０９／Ｌ、６．５×１０９／Ｌ、７．０×１０９／Ｌまたは７．５×１０９／Ｌ）に増加させることを含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象における好中球数を、少なくとも０．５×１０９／Ｌ、（例えば、０．５×１０９／Ｌ、０．６×１０９／Ｌ、０．７×１０９／Ｌ、０．８×１０９／Ｌ、０．９×１０９／Ｌまたは１．０×１０９／Ｌ）に増加させることを含む。
【０１２５】
一実施形態において、変異型ＩＤＨ２阻害物質は、ポリペプチドである。一実施形態において、ポリペプチドは、変異型酵素の新規活性に対してドミナントネガティブとして作用する。ポリペプチドは、完全長ＩＤＨ２またはその断片に相当し得る。ポリペプチドは、対応する野生型ＩＤＨ２の残基と同一である必要はないが、実施形態において、野生型ＩＤＨ２と少なくとも６０、７０、８０、９０または９５％の相同性を有する。
【０１２６】
一実施形態において、変異型ＩＤＨ２阻害物質は、例えば、変異型酵素への結合に競合することによって、ＩＤＨ２新規活性変異タンパク質のＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨまたは二価の金属イオン、例えば、Ｍｇ２＋もしくはＭｎ２＋に対する親和性を減少させるか、あるいはＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨまたは二価の金属イオン、例えば、Ｍｇ２＋もしくはＭｎ２＋のレベルまたは利用可能性を減少させる。一実施形態において、酵素は、Ｍｇ２＋またはＭｎ２＋をＣａ２＋に置き換えることによって阻害される。
【０１２７】
一実施形態において、変異型ＩＤＨ２阻害物質は、ＩＤＨ２の新規活性、例えば、２−ＨＧ新規活性のレベルを低下させる。
【０１２８】
一実施形態において、変異型ＩＤＨ２阻害物質は、ＩＤＨ２変異体の新規活性を有する変異体の産生レベルを低下させ、例えば、２−ＨＧ、例えば、Ｒ−２−ＨＧのレベルを低下させる。
【０１２９】
一実施形態において、変異型ＩＤＨ２阻害物質は、変異型ＩＤＨ２タンパク質と直接相互作用する（例えば、結合する）か、変異型ＩＤＨ２  ｍＲＮＡと直接相互作用する（例えば、結合する）かのいずれかである。
【０１３０】
一実施形態において、変異型ＩＤＨ２阻害物質は、変異型ＩＤＨ２タンパク質と直接相互作用する（例えば、当該タンパク質に結合する）。
【０１３１】
一実施形態において、変異型ＩＤＨ２阻害物質は、変異型ＩＤＨ２  ｍＲＮＡと直接相互作用する（例えば、当該ｍＲＮＡに結合する）。
【０１３２】
一実施形態において、変異型ＩＤＨ２阻害物質は、例えば、変異型ＩＤＨ２タンパク質と相互作用する（例えば、当該タンパク質に結合する）ことによって、新規活性酵素活性の量を低下させる。
【０１３３】
一実施形態において、変異型ＩＤＨ２阻害物質は、小分子、例えば、化合物１であり、変異型ＲＮＡ、例えば、変異型ＩＤＨ２  ｍＲＮＡと相互作用する（例えば、結合する）。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、変異型ＩＤＨ２阻害物質は、１つ以上の同位体置換も含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）及び３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含む任意の同位体であってよく、Ｃは、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃを含む任意の同位体であってよく、Ｎは、１３Ｎ、１４Ｎ及び１５Ｎを含む任意の同位体であってよく、Ｏは、１５Ｏ、１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体であってよく、Ｆは、１８Ｆを含む任意の同位体であってよいなどである。例えば、化合物は、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ及び／またはＦの特定の同位体で、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％濃縮される。例えば、化合物１または化合物３の同位体置換には、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル−４−１４Ｃ）アミノ］プロパン−２−オール；１−（（４−（６−（ジフルオロ（フルオロ−１８Ｆ）メチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール、１−（（４−（（２−（ジフルオロ（フルオロ−１８Ｆ）メチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール、２−（（（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）メチル）プロパン−１，１，１，３，３，３−ｄ６−２−オール；２−メチル−１−（（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）プロパン−１，１−ｄ２−２−オールまたはその薬学的に許容される塩（例えば、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル−４−１４Ｃ）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホン酸塩；１−（（４−（６−（ジフルオロ（フルオロ−１８Ｆ）メチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オールメタンスルホン酸塩、１−（（４−（（２−（ジフルオロ（フルオロ−１８Ｆ）メチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール）メタンスルホン酸塩、２−（（（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）メチル）プロパン−１，１，１，３，３，３−ｄ６−２−オールメタンスルホン酸塩；２−メチル−１−（（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）プロパン−１，１−ｄ２−２−オールメタンスルホン酸塩）を挙げることができる。
【０１３５】
これらの治療方法及び医薬組成物については、以下に記載される詳細な説明及び例示的な実施例によって更に説明される。
【０１３６】
組成物及び投与経路
本明細書に記載の方法において利用される変異型ＩＤＨ２阻害物質、例えば、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形は、対象への投与の前に、１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバント（複数可）とともに配合し、薬学的に許容される組成物にすることができる。
【０１３７】
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本明細書に記載の化合物とともに対象に投与することができ、かつ治療量の化合物を送達するのに十分な投与量で投与されたとき、その薬理活性を損なわず、非毒性である、担体またはアジュバントを指す。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、医薬組成物に使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えば、コハク酸ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、医薬製剤に使用されるＴｗｅｅｎなどの界面活性剤または他の類似のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。α−、β−及びγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または２−及び３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載される式の化合物の送達を向上ために有利に使用することができる。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、経直腸、経鼻、頬側、経膣または埋込型リザーバによって投与することができ、好ましくは、経口投与または注射による投与である。本発明の一態様の医薬組成物は、任意の従来の非毒性である薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有し得る。場合によって、製剤化した化合物またはその送達形態の安定性を向上するために、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液で製剤のｐＨを調節してもよい。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、髄液内、胸骨内、髄腔内、病巣内及び頭蓋内の注射または注入技術を含む。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、無菌注射用製剤の形態、例えば、水性または油性の無菌注射用懸濁液としてもよい。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０など）及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野において既知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射用製剤は、非経口的に許容される非毒性の希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液としてもよい。利用可能な許容されるビヒクル及び溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒または懸濁媒には、無菌固定油が慣習的に利用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油を利用することができる。オレイン酸などの脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は、注射製剤の調製に有用であり、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化された形態も同様に有用である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、または乳剤及びもしくは懸濁剤などの薬学的に許容される剤形の製剤化において一般的に使用されるカルボキシメチルセルロースもしくは類似の分散剤を含有し得る。ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎなどの一般的に使用される他の界面活性剤及び／または薬学的に許容される固体、液体もしくは他の剤形の製造にて一般的に使用される他の類似の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、限定するものではないが、カプセル剤、錠剤、乳剤、ならびに水性の懸濁剤、分散剤及び液剤を含む、経口的に許容される任意の剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトース及びコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁剤及び／または乳剤が経口投与される場合、活性成分は、乳化剤及び／または懸濁化剤と合わせた油相中に懸濁または溶解され得る。所望の場合、いくつかの甘味剤及び／または矯味剤及び／または着色剤が添加され得る。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を、室温では固体であるが直腸温度では液体になることにより直腸内で融解して活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって、調製することができる。そのような物質には、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所適用によって容易に到達できる領域または器官に関係する場合に有用である。皮膚への局所適用のためには、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含有する好適な軟膏で製剤化される必要がある。化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形の局所投与のための担体には、ミネラルオイル、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、好適な乳化剤で担体中に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する好適なローション剤またはクリーム剤で製剤化することができる。好適な担体には、ミネラルオイル、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一態様の医薬組成物は、直腸坐剤または好適な注腸剤によって下部消化管にも局所適用することができる。局所経皮貼付剤も本発明の一態様に含まれる。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、鼻エアゾールまたは吸入によって投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤の分野において既知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または当該技術分野において知られている他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０１４５】
本明細書に記載の方法において利用される変異型ＩＤＨ２阻害物質、例えば、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形は、例えば、注射によって静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内もしくは皮下に、または経口、頬側、経鼻、経粘膜、局所、点眼剤もしくは吸入によって、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量、あるいは１用量１ｍｇ〜１０００ｍｇの投与量で、４〜１２０時間ごとに、または特定の薬物の要件に応じて、投与することができる。本明細書の方法は、所望の効果または指定の効果を達成するために、有効量の化合物または化合物組成物を投与することを企図する。典型的に、医薬組成物は、１日あたり約１〜約６回、あるいは、持続注入で投与され得る。そのような投与は、長期療法または急性期療法として使用することができる。単一剤形を作製するために担体材料と組み合わすことができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与方法に応じて変わり得る。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。あるいは、そのような製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【０１４６】
対象は、投与量の変異型ＩＤＨ２阻害物質、例えば、実施例５に記載するように、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形が投与され得る。上に列挙された投与量よりも少ない投与量または多い投与量が必要とされる場合がある。任意の特定の対象に対する具体的な投与量及び治療レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、疾患、病態または症状の重症度及び経過、疾患、病態または症状に対する対象の素因、ならびに治療を行う医師の判断含む、種々の因子に依存する。
【０１４７】
対象の状態が改善した際には、必要に応じて、本発明の一態様の化合物、組成物、結晶形または組み合わせの維持量を投与してもよい。その後、投与量もしくは投与頻度、またはその両方を、症状に応じて、症状が所望のレベルにまで軽減されたときの改善状態が維持されるレベルに減じてもよい。しかし、対象は、疾患症状の再発時には、長期的に断続的な治療を必要とし得る。
【０１４８】
本発明のいくつかの実施形態は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、変異型ＩＤＨ２阻害物質とを含む錠剤を対象とする。
【０１４９】
本発明のいくつかの実施形態は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、化合物１とを含む錠剤を対象とする。本発明のいくつかの実施形態は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形とを含む錠剤を対象とする。
【０１５０】
本発明のいくつかの実施形態は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤と、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形とを含む錠剤を対象とする。他の実施形態において、化合物１または化合物３の結晶形は、少なくとも９０重量％の特定の結晶形であり、特定の結晶形は、本明細書に記載される形態である。他の実施形態において、化合物１または化合物３の結晶形は、少なくとも９５重量％の特定の結晶形であり、特定の結晶形は、本明細書に記載される形態である。
【０１５１】
使用方法
ＩＤＨ２変異体（例えば、ＩＤＨ２Ｒ１４０Ｑ及びＩＤＨ２Ｒ１７２Ｋ）に対する、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形の阻害活性は、参照により全体を本明細書に援用する国際公開第２０１３／１０２４３１号及び米国特許出願公開第２０１３／０１９０２８７号の実施例１２に記載されている方法、または類似の方法によって試験することができる。
【０１５２】
変異型ＩＤＨ２活性を阻害するための方法であって、それを必要とする対象を変異型ＩＤＨ２阻害物質と接触させることを含む、方法が提供される。一実施形態において、変異型ＩＤＨ２活性を阻害するための方法は、それを必要とする対象を化合物１と接触させることを含む。一実施形態において、治療がなされる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）などの本明細書に記載される進行性血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子によって特徴付けられ、当該ＩＤＨ２変異は、患者において、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす。本実施形態の一態様において、変異型ＩＤＨ２は、Ｒ１４０Ｘ変異を有する。本実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｑ変異である。本実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｗ変異である。本実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｌ変異である。本実施形態の別の態様において、変異型ＩＤＨ２は、Ｒ１７２Ｘ変異を有する。本実施形態の別の態様において、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｋである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｇである。
【０１５３】
別の実施形態において、変異型ＩＤＨ２活性を阻害するための方法は、それを必要とする対象を化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形と接触させることを含む。一実施形態において、治療がなされる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）などの本明細書に記載される進行性血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子によって特徴付けられ、当該ＩＤＨ２変異は、患者において、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす。本実施形態の一態様において、変異型ＩＤＨ２は、Ｒ１４０Ｘ変異を有する。本実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｑ変異である。本実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｗ変異である。本実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｌ変異である。本実施形態の別の態様において、変異型ＩＤＨ２は、Ｒ１７２Ｘ変異を有する。本実施形態の別の態様において、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｋである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｇである。ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍は、細胞試料をシークエンシングして、ＩＤＨ２のアミノ酸１４０及び／または１７２における変異（例えば、１４０及び／または１７２に存在するアミノ酸変化）の存在及び具体的な性質を決定することによって分析することができる。
【０１５４】
一実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍の治療の有効性は、対象における２ＨＧのレベルを測定することによって観察される。典型的に、２ＨＧのレベルは、治療前に測定され、レベルの上昇は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を治療するために、化合物１を使用する必要性を示す。
【０１５５】
一実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍の治療の有効性は、対象における２−ＨＧのレベルを測定することによって観察される。典型的に、２−ＨＧのレベルは、治療前に測定され、レベルの上昇は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を治療するために、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形を使用する必要性を示す。レベルの上昇が確認されたら、治療期間中及び／または治療終了後に２−ＨＧのレベルを測定し、有効性を確認する。ある特定の態様において、２−ＨＧのレベルは、治療期間中及び／または治療終了後にのみ測定される。治療期間中及び治療終了後の２−ＨＧレベルの低下は、有効性を示す。同様に、治療期間中または治療後に２−ＨＧレベルが上昇していないという判定も有効性を示す。典型的に、これらの２−ＨＧ測定は、がん治療の有効性に関する他の既知の判定法、例えば、腫瘍及び／または他のがん関連病変の数及びサイズの減少、骨髄生検及び／または穿刺液の評価、全血球算定、末梢血塗抹標本検査、対象の全般的な健康の改善、ならびにがん治療の有効性に関連する他のバイオマーカーの変化と一緒に利用される。
【０１５６】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を有する対象における、２−ＨＧの治療前またはベースラインレベル（例えば、患者における治療前第−３日、またはＩＤＨ−２遺伝子変異疾患のない対象において測定されたレベル）と比較して、２−ＨＧを阻害する（例えば、少なくとも５０％）方法であって、
当該対象における２−ＨＧの治療前またはベースラインレベルに関する知識を得ること（例えば、治療前またはベースラインレベルを測定すること）と、
（ａ）少なくとも約３０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量（例えば、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇの遊離塩基の化合物３に相当する量）の化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形、あるいは（ｂ）少なくとも約３０ｍｇ（遊離塩基換算含量）の投与量（例えば、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇの遊離塩基の化合物３に相当する量）の化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形と、１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）とを含む医薬組成物を、当該対象に投与することと、
当該対象における２−ＨＧの治療後レベルに関する知識を得ること（例えば、治療後レベルを測定すること）と、
当該対象における２−ＨＧの治療後レベルを治療前またはベースラインレベルと比較することと、
２−ＨＧのレベルが阻害されていること（例えば、少なくとも５０％）を判定することとを含む、方法も提供される。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、方法は、ＩＤＨ２  Ｒ１４０Ｑ変異を有する患者または当該変異を有すると判定された患者における２−ＨＧを、治療前またはベースラインレベル（例えば、患者における治療前第−３日、またはＩＤＨ−２遺伝子変異疾患のない対象において測定されたレベル）と比較して、少なくとも５０％（例えば、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）阻害することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、ＩＤＨ２  Ｒ１７２Ｋ変異を有する患者または当該変異を有すると判定された患者における２−ＨＧを、治療前またはベースラインレベル（例えば、患者における治療前第−３日、またはＩＤＨ−２遺伝子変異疾患のない対象において測定されたレベル）と比較して、最大６０％阻害すること（例えば、２−ＨＧのレベルの最大５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％または６０％の減少）を含む。いくつかの実施形態において、対象における２−ＨＧレベルの測定は、分光分析、例えば、磁気共鳴に基づく分析、例えば、ＭＲＩ及び／もしくはＭＲＳ測定、血液、血漿、尿、骨髄もしくは脊髄液分析などの体液試料分析、または外科的物質の分析、例えば、質量分析（例えば、ＬＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳ）によって得ることができる。
【０１５８】
２−ＨＧは、参照により全体を本明細書に援用する国際公開第２０１３／１０２４３１号及び米国特許出願公開第２０１３／０１９０２８７号の方法、または類似の方法によって、試料中で検出され得る。
【０１５９】
一実施形態において、２−ＨＧは、直接評価される。
【０１６０】
別の実施形態において、分析方法の実施中において形成された２−ＨＧの誘導体が評価される。例として、そのような誘導体は、ＭＳ分析において形成された誘導体であり得る。誘導体は、例えば、ＭＳ分析において形成される、塩付加体（例えばＮａ付加体）、水和変異体、または塩付加体（例えばＮａ付加体）でもある水和変異体を含み得る。
【０１６１】
別の実施形態において、２−ＨＧの代謝誘導体が評価される。例としては、２−ＨＧ、例えば、Ｒ−２−ＨＧに相関するグルタル酸またはグルタミン酸などの、２−ＨＧの存在の結果として蓄積されるか、または上昇もしくは低下する種が挙げられる。
【０１６２】
例示的な２−ＨＧ誘導体には、以下に記載される化合物などの脱水誘導体またはその塩付加体が挙げられる。
【化１】
2018504429.tif 000003
【０１６３】
一実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍は、診断または治療の時点で、腫瘍細胞の少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０％がＩＤＨ２変異、特にＩＤＨ２  Ｒ１４０Ｑ、Ｒ１４０ＷもしくはＲ１４０Ｌ及び／またはＲ１７２ＫもしくはＲ１７２Ｇ変異を有する腫瘍である。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、対象は、診断または治療の時点で、ＩＤＨ２遺伝子変異疾患（例えば、Ｒ１４０Ｑ変異またはＲ１７２Ｋ変異）を有しているか、または有すると判定されている。いくつかの実施形態において、対象はまた、診断または治療の時点で、ＦＬＴ３−ＩＴＤ（Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ））、ＣＥＰＢＡ（ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α）、ＮＰＭ１（ヌクレオフォスミン（核小体リンタンパク質Ｂ２３））、及びＤＮＭＴ３Ａ（ＤＮＡ（シトシン−５−）メチルトランスフェラーゼ３α、ＡＳＸＬ１：ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  ｓｅｘ  ｃｏｍｂｓ  ｌｉｋｅ  １）から選択される変異を有しているか、または有すると判定されている。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、対象は、治療前に、正常な細胞遺伝学的性質を有する。いくつかの他の実施形態において、対象は、治療前に、異常であるか、または好ましくない細胞遺伝学的性質、例えば、モノソミー７（または７番染色体長腕の部分的欠失（７ｑ−））、トリソミー８、トリソミー１１、転座ｔ（１７；１８）、または転座ｔ（１；１３）のうちの１つ以上を有する。表８は、細胞遺伝学的分類について記載している（ＩＰＳＳ及び新たな５群分類）。
【０１６６】
一実施形態において、治療がなされる進行性血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。いくつかの実施形態において、ＡＭＬは、再発性及び／または初期治療抵抗性である。他の実施形態において、ＡＭＬは、未治療である。いくつかの実施形態において、ＡＭＬは、６０歳以上の患者において、再発性及び／または初期治療抵抗性である。いくつかの実施形態において、ＡＭＬは、６０歳以上の患者において、未治療である。いくつかの実施形態において、ＡＭＬは、６０歳未満の患者において、再発性及び／または初期治療抵抗性である。一実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの第一選択治療として投与される。一実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの第二、第三または第四選択治療として投与される。一実施形態において、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形は、ＡＭＬの第一選択治療として投与される。一実施形態において、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形は、ＡＭＬの第二、第三または第四選択治療として投与される。一実施形態において、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形は、初回再発後に投与される。一実施形態において、化合物１は、初回導入不応後に投与される。一実施形態において、化合物１は、再導入不応後に投与される。一実施形態において、化合物１の投与は、移植前、移植中、または移植後になされ得る。一実施形態において、化合物１は、移植後の再発後に投与される。一実施形態において、ＡＭＬの出現は、ＭＰＤに続いて起こる。一実施形態において、ＡＭＬの出現は、ＭＤＳ及びＣＭＭＬに続いて起こる。一実施形態において、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形は、初回導入不応後に投与される。一実施形態において、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形は、再導入不応後に投与される。一実施形態において、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形の投与は、移植前、移植中、または移植後になされ得る。一実施形態において、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形は、移植後の再発後に投与される。一実施形態において、再発及びそれに続く再導入不応後に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形が投与される。一実施形態において、再発（移植後）及びそれに続く再導入不応後に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形が投与される。一実施形態において、ＡＭＬの出現はＭＰＤに続いて起こり、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形は初回導入不応後に投与される。一実施形態において、初回導入不応及びそれに続く再発後（移植後）に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形が投与される。一実施形態において、ＡＭＬの出現はＭＤＳ及びＣＭＭＬに続いて起こり、初回導入不応及びそれに続く再導入不応後に、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形が投与される。
【０１６７】
別の実施形態において、治療がなされる進行性血液悪性腫瘍は、芽球増加を伴う不応性貧血（サブタイプＲＡＥＢ−１またはＲＡＥＢ−２）のＭＤＳである。他の実施形態において、ＭＤＳは、未治療である。一実施形態において、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形は、ＭＤＳの第一選択治療として投与される。一実施形態において、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形は、ＭＤＳの第二、第三または第四選択治療として投与される。一実施形態において、化合物１は、ＭＤＳの第一選択治療として投与される。一実施形態において、化合物１は、ＭＤＳの第二、第三または第四選択治療として投与される。一実施形態において、ＭＤＳの出現は、ＡＭＬに続いて起こる。一実施形態において、ＭＤＳの出現はＡＭＬに続いて起こり、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形はＭＤＳの第一選択治療として投与される。
【０１６８】
別の実施形態において、治療がなされる進行性血液悪性腫瘍は、再発性及び／または初期治療抵抗性ＣＭＭＬである。一実施形態において、化合物１は、ＣＭＭＬの第一選択治療として投与される。一実施形態において、化合物１は、ＣＭＭＬの第二、第三または第四選択治療として投与される。一実施形態において、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形は、ＣＭＭＬの第一選択治療として投与される。一実施形態において、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形は、ＣＭＭＬの第二、第三または第四選択治療として投与される。一実施形態において、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形は、２回目の再発後に投与される。
【０１６９】
別の実施形態において、治療がなされる進行性血液悪性腫瘍は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、大細胞型免疫芽球性リンパ腫、前駆Ｂ細胞芽球性リンパ腫及びマントル細胞リンパ腫）、及びＴ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉症、未分化大細胞型リンパ腫及び前駆Ｔ細胞芽球性リンパ腫）などの非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。
【０１７０】
別の実施形態において、治療がなされる進行性血液悪性腫瘍は、再発性及び／または初期治療抵抗性の骨髄性肉腫である。他の実施形態において、骨髄性肉腫は、未治療である。一実施形態において、化合物１は、骨髄性肉腫の第一選択治療として投与される。一実施形態において、化合物１は、骨髄性肉腫の第二、第三または第四選択治療として投与される。一実施形態において、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形は、骨髄性肉腫の第一選択治療として投与される。一実施形態において、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形は、骨髄性肉腫の第二、第三または第四選択治療として投与される。一実施形態において、骨髄性肉腫は、ＡＭＬと同時に発現する。一実施形態において、骨髄性肉腫は、ＡＭＬの再発時に発現する。
【０１７１】
別の実施形態において、治療がなされる進行性血液悪性腫瘍は、再発性及び／または初期治療抵抗性の多発性骨髄腫である。他の実施形態において、多発性骨髄腫は、未治療である。一実施形態において、化合物１は、多発性骨髄腫の第一選択治療として投与される。一実施形態において、化合物１は、多発性骨髄腫の第二、第三または第四選択治療として投与される。他の実施形態において、多発性骨髄腫は、未治療である。一実施形態において、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形は、多発性骨髄腫の第一選択治療として投与される。一実施形態において、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形は、多発性骨髄腫の第二、第三または第四選択治療として投与される。
【０１７２】
本明細書に記載される治療方法は、変異型ＩＤＨ２阻害物質、例えば、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形による治療の前及び／または後に、種々の評価ステップを更に含み得る。
【０１７３】
一実施形態において、方法は、変異型ＩＤＨ２阻害物質、例えば、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形による治療の前及び／または後に、進行性血液悪性腫瘍の成長、サイズ、重量、侵襲性、ステージ及び／または他の表現型を評価するステップを更に含む。
【０１７４】
一実施形態において、方法は、変異型ＩＤＨ２阻害物質、例えば、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形による治療の前及び／または後に、がんのＩＤＨ２遺伝子型を評価するステップを更に含む。これは、ＤＮＡシークエンシング、免疫分析及び／または２−ＨＧの存在、分布もしくはレベルの評価などの当該技術分野における通常の方法によって達成することができる。
【０１７５】
一実施形態において、方法は、変異型ＩＤＨ２阻害物質、例えば、化合物１もしくはその結晶形または化合物３もしくはその結晶形による治療の前及び／または後に、対象の２−ＨＧレベルを測定するステップを更に含む。これは、分光分析、例えば、磁気共鳴に基づく分析、例えば、ＭＲＩ及び／もしくはＭＲＳ測定、血液、血漿、尿、骨髄もしくは脊髄液分析などの体液試料分析、または外科的物質の分析、例えば、質量分析（例えば、ＬＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳ）によって達成することができる。
【０１７６】
結晶形
化合物１の結晶形が提供される。２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール（化合物３）の結晶形も提供される。
【０１７７】
一実施形態において、化合物１は、単結晶形、または本明細書に記載される単結晶形のいずれか１つである。少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤と、単結晶形、または本明細書に記載される結晶形のいずれか１つである化合物１とを含む医薬組成物も提供される。医薬組成物を製造するために、単結晶形、または本明細書に記載される単結晶形のいずれか１つである化合物１を使用することも提供される。
【０１７８】
一実施形態において、化合物３は、単結晶形、または本明細書に記載される単結晶形のいずれか１つである。少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤と、単結晶形、または本明細書に記載される結晶形のいずれか１つである化合物３とを含む医薬組成物も提供される。医薬組成物を製造するために、単結晶形、または本明細書に記載される単結晶形のいずれか１つである化合物３を使用することも提供される。
【０１７９】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、（ａ）化合物１もしくは化合物３の単結晶形、または（ｂ）（ａ）と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、方法も提供される。一実施形態において、（ａ）の単結晶形は、９０％〜１００％の間の任意のパーセンテージの純度である。
【０１８０】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、（ａ）化合物１もしくは化合物３の単結晶形、または（ｂ）（ａ）と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、方法も提供される。一実施形態において、（ａ）の単結晶形は、９０％〜１００％の間の任意のパーセンテージの純度である。
【０１８１】
化合物１及び化合物３の結晶形を記載するための様々な特性情報も本明細書にて提供される。しかしながら、そのような特定の形態が指定の組成物に存在することを当業者が決定するには、そのような情報の全てを要するわけではなく、当業者が特定の形態の存在を確認するのに十分であると認識するであろう特性情報のいずれかの部分を使用して、特定の形態の同定を達成することができ、例えば、単一の特徴的なピークでも、そのような特定の形態が存在することを当業者が判断するのに十分であり得ることを理解されたい。
【０１８２】
化合物１の結晶形は、医薬製剤の大規模製造に適した物理的性質を有する。本明細書に記載される化合物１の結晶形の多くは、高結晶化度、高融点及び吸収または溶媒和の限定された溶媒を呈する。化合物１の結晶形は、化合物１の非晶質形と比較して、改善されたバイオアベイラビリティを有する。特に、形態３は、非吸湿性であり、室温、相対湿度最大４０％で、少なくとも３ヶ月間、安定性の利点（例えば、熱力学的、化学的または物理的安定性）を示す。
【０１８３】
一実施形態において、化合物３の少なくとも特定の重量パーセンテージが結晶性である。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージであり得る。化合物３の少なくとも特定の重量パーセンテージが結晶性である場合、化合物３の残りは、化合物３の非晶質形である。結晶性の化合物３の非限定的な例には、化合物３の単結晶形または異なる単結晶形の混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、化合物３は、少なくとも９０重量％が結晶性である。いくつかの他の実施形態において、化合物３は、少なくとも９５重量％が結晶性である。
【０１８４】
別の実施形態において、結晶性の化合物３の特定の重量パーセンテージは、特定の単結晶形または単結晶形の組み合わせである。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージであり得る。別の実施形態において、化合物３は、少なくとも９０重量％が単結晶形である。別の実施形態において、化合物３は、少なくとも９５重量％が単結晶形である。
【０１８５】
一実施形態において、化合物１の少なくとも特定の重量パーセンテージが結晶性である。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージであり得る。化合物１の少なくとも特定の重量パーセンテージが結晶性である場合、化合物１の残りは、化合物１の非晶質形である。結晶性の化合物１の非限定的な例には、化合物１の単結晶形または異なる単結晶形の混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、化合物１は、少なくとも９０重量％が結晶性である。いくつかの他の実施形態において、化合物１は、少なくとも９５重量％が結晶性である。
【０１８６】
別の実施形態において、結晶性の化合物１の特定の重量パーセンテージは、特定の単結晶形または単結晶形の組み合わせである。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージであり得る。別の実施形態において、化合物１は、少なくとも９０重量％が単結晶形である。別の実施形態において、化合物１は、少なくとも９５重量％が単結晶形である。
【０１８７】
化合物３に関する以下の記述において、本発明の実施形態は、本明細書にて考察される１つ以上の性質によって特徴付けられた、化合物３の特定の結晶形に関して記載され得る。結晶形を特徴付ける記述は、結晶性化合物３に存在し得る異なる結晶形の混合物を記載するためにも使用され得る。しかしながら、化合物３の特定の結晶形はまた、特定の結晶形を参照して、または参照せずに、本明細書に記載される結晶形の特徴のうちの１つ以上によって特徴付けられてもよい。
【０１８８】
化合物１に関する以下の記述において、本発明の実施形態は、本明細書にて考察される１つ以上の性質によって特徴付けられた、化合物１の特定の結晶形に関して記載され得る。結晶形を特徴付ける記述は、結晶性化合物１に存在し得る異なる結晶形の混合物を記載するためにも使用され得る。しかしながら、化合物１の特定の結晶形はまた、特定の結晶形を参照して、または参照せずに、本明細書に記載される結晶形の特徴のうちの１つ以上によって特徴付けられてもよい。
【０１８９】
結晶形については、以下に記載される詳細な説明及び例示的な実施例によって更に説明される。表１Ａ〜１９Ａに記載されるＸＲＰＤピークは、データを取得するために使用した機器に応じて、±０．２°変動し得る。表１Ａ〜１９Ａに記載されるＸＲＰＤピークの強度は、１０％変動し得る。
【０１９０】
形態１
一実施形態において、化合物３の単結晶形である形態１は、ＣｕＫａ線を使用して得られた、図１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表１に示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表１Ａに示されるように、図１から得られたピークの１つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表１Ａに示されるピークの１または２または３または４または５または６または７または８または９個によって特徴付けられ得る。
表１Ａ
【表１】
2018504429.tif 000004
【０１９１】
別の実施形態において、形態１は、８．９、１３．０、１８．９、２３．８及び２８．１°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。別の実施形態において、形態１は、８．９、１８．９及び２４．８°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。
【０１９２】
形態２
一実施形態において、化合物３の単結晶形である形態２は、ＣｕＫａ線を使用して得られた、図２に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表２Ａに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表２Ａに示されるように、図２から得られたピークの１つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表２Ａに示されるピークの１または２または３または４または５または６または７または８または９個によって特徴付けられ得る。
表２Ａ
【表２】
2018504429.tif 000005
【０１９３】
別の実施形態において、形態２は、１２．７、１７．１、１９．２、２３．０及び２４．２°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。別の実施形態において、形態２は、１２．７、１９．２及び２４．２°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。
【０１９４】
別の実施形態において、形態２は、図３に示される示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けられ得る。ＤＳＣグラフは、試料からの熱流を温度の関数としてプロットしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。このプロファイルは、約８８．２℃のオンセット温度で約９１．０℃での融解を有する強い吸熱転移を特徴とする。
【０１９５】
別の実施形態において、形態２は、図４に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられ得る。ＴＧＡプロファイルは、試料の重量減少率を温度の関数としてグラフにしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。重量減少は、温度が約２６．６℃から１５０．０℃まで変化するに伴い、試料の重量が約９．９％減少することを表している。
【０１９６】
形態３
一実施形態において、化合物１の単結晶形である形態３は、ＣｕＫａ線を使用して得られた、図５に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表３Ａに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表３Ａに示されるように、図５から得られたピークの１つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表３Ａに示されるピークの１または２または３または４または５または６または７または８または９または１０個によって特徴付けられ得る。
表３Ａ
【表３】
2018504429.tif 000006
【０１９７】
別の実施形態において、形態３は、７．５、９．３、１４．５、１８．８、２１．３及び２４．８°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。更なる実施形態において、形態３は、７．５、１４．５、１８．８及び２４．８°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。別の実施形態において、形態３は、７．５、１４．５及び２４．８°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。
【０１９８】
別の実施形態において、形態３は、図６に示される示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けられ得る。ＤＳＣグラフは、試料からの熱流を温度の関数としてプロットしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。このプロファイルは、約２１０．７℃のオンセット温度で約２１３．４℃での融解を有する強い吸熱転移を特徴とする。
【０１９９】
別の実施形態において、形態３は、図７に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられ得る。ＴＧＡプロファイルは、試料の重量減少率を温度の関数としてグラフにしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。重量減少は、温度が約２１℃から１９６℃まで変化するに伴い、試料の重量が約０．０３％減少し、温度が約１９６℃から２４１℃まで変化するに伴い、試料の重量が約７．５％減少することを表している。
【０２００】
別の実施形態において、形態３は、図５に実質的に類似したＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態３は、図６に実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態３は、図７に実質的に類似した熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態３の単結晶形は、本段落にて列挙された特徴の１つ以上によって特徴付けられる。別の実施形態において、形態３は、図８に実質的に類似したＤＶＳプロファイルによって特徴付けられる。
【０２０１】
形態４
一実施形態において、化合物１の単結晶形である形態４は、ＣｕＫａ線を使用して得られた、図９に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表４Ａに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表４Ａに示されるように、図９から得られたピークの１つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表４Ａに示されるピークの１または２または３または４または５または６または７または８または９個によって特徴付けられ得る。
表４Ａ
【表４】
2018504429.tif 000007
【０２０２】
別の実施形態において、形態４は、６．５、１９．０、１９．４、１９．９及び２４．７°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。更なる実施形態において、形態４は、６．５、１９．４及び１９．９°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。
【０２０３】
別の実施形態において、形態４は、図１０に示される示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けられ得る。ＤＳＣグラフは、試料からの熱流を温度の関数としてプロットしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。このプロファイルは、約５９．２℃のオンセット温度で約８５．５℃での融解を有する弱い吸熱転移と、約２０５．２℃のオンセット温度で約２０９．１℃での融解を有する強い吸熱転移とを特徴とする。
【０２０４】
別の実施形態において、形態４は、図１０に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられ得る。ＴＧＡプロファイルは、試料の重量減少率を温度の関数としてグラフにしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。重量減少は、温度が約４４．８℃から１４０．０℃まで変化するに伴い、試料の重量が約１．８％減少することを表している。
【０２０５】
形態５
一実施形態において、化合物１の単結晶形である形態５は、ＣｕＫａ線を使用して得られた、図１１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表５に示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表５Ａに示されるように、図１１から得られたピークの１つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表５Ａに示されるピークの１または２または３または４または５または６または７または８または９個によって特徴付けられ得る。
表５Ａ
【表５】
2018504429.tif 000008
【０２０６】
一実施形態において、形態５は、７．１、１４．５、１７．１及び２１．８°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。更なる実施形態において、形態５は、７．１及び２１．８°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。
【０２０７】
別の実施形態において、形態５は、図１２に示される示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けられ得る。ＤＳＣグラフは、試料からの熱流を温度の関数としてプロットしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。このプロファイルは、約５０．１℃のオンセット温度で約７７．５℃での融解を有する弱い吸熱転移と、約２０３．１℃のオンセット温度で約２０８．２℃での融解を有する強い吸熱転移とを特徴とする。
【０２０８】
別の実施形態において、形態５は、図１２に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられ得る。ＴＧＡプロファイルは、試料の重量減少率を温度の関数としてグラフにしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。重量減少は、温度が約３６．０℃から１２０．０℃まで変化するに伴い、試料の重量が約０．３％減少することを表している。
【０２０９】
形態６
一実施形態において、化合物１の単結晶形である形態６は、ＣｕＫα線を使用して得られた、図１３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表６Ａに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表６Ａに示されるように、図１３から得られたピークの１つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表６Ａに示されるピークの１または２または３または４または５または６または７または８または９個によって特徴付けられ得る。
表６Ａ
【表６】
2018504429.tif 000009
【０２１０】
別の実施形態において、形態６は、６．３、７．２、８．１、１２．７及び１４．９°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。更なる実施形態において、形態６は、６．３、７．２及び８．１°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。
【０２１１】
別の実施形態において、形態６は、図１４に示される示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けられ得る。ＤＳＣグラフは、試料からの熱流を温度の関数としてプロットしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。このプロファイルは、約６１．７℃のオンセット温度で約８６．７５℃での融解と、約１４０．０℃のオンセット温度で約１４９．０℃での融解と、約１７５．３℃のオンセット温度で約１９２．１℃での融解とを有する３つの弱い吸熱転移を特徴とする。
【０２１２】
別の実施形態において、形態６は、図１４に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられ得る。ＴＧＡプロファイルは、試料の重量減少率を温度の関数としてグラフにしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。重量減少は、温度が約３１．８℃から１５０．０℃まで変化するに伴い、試料の重量が約５．４％減少することを表している。
【０２１３】
形態７
一実施形態において、化合物１の単結晶形である形態７は、ＣｕＫａ線を使用して得られた、図１５に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表７Ａに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表７Ａに示されるように、図１５から得られたピークの１つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表７Ａに示されるピークの１または２または３または４または５または６または７または８または９個によって特徴付けられ得る。
表７Ａ
【表７】
2018504429.tif 000010
【０２１４】
別の実施形態において、形態７は、１４．１、１９．１、２１．８、２３．５及び２５．７°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。更なる実施形態において、形態７は、１９．１、２１．８及び２３．５°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。
【０２１５】
別の実施形態において、形態７は、図１６に示される示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けられ得る。ＤＳＣグラフは、試料からの熱流を温度の関数としてプロットしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。このプロファイルは、約２１３．６℃のオンセット温度で約２１４．７℃での融解を有する強い吸熱転移を特徴とする。
【０２１６】
別の実施形態において、形態７は、図１６に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられ得る。ＴＧＡプロファイルは、試料の重量減少率を温度の関数としてグラフにしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。重量減少は、温度が約３２．２℃から１５０．０℃まで変化するに伴い、試料の重量が約０．０１％減少することを表している。
【０２１７】
形態８
一実施形態において、化合物１の単結晶形である形態８は、ＣｕＫａ線を使用して得られた、図１７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表８Ａに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表８Ａに示されるように、図１７から得られたピークの１つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表８Ａに示されるピークの１または２または３または４または５または６または７または８または９個によって特徴付けられ得る。
表８Ａ
【表８】
2018504429.tif 000011
【０２１８】
別の実施形態において、形態８は、９．０、９．２、２１．９、２２．１、２４．２及び２４．６°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。更なる実施形態において、形態８は、２１．９、２２．１、２４．２及び２４．６°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。
【０２１９】
別の実施形態において、形態８は、図１８に示される示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けられ得る。ＤＳＣグラフは、試料からの熱流を温度の関数としてプロットしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。このプロファイルは、約２１１．５℃のオンセット温度で約２１２．８℃での融解を有する強い吸熱転移を特徴とする。
【０２２０】
別の実施形態において、形態８は、図１８に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられ得る。ＴＧＡプロファイルは、試料の重量減少率を温度の関数としてグラフにしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。重量減少は、温度が約３１．２℃から１５０．０℃まで変化するに伴い、試料の重量が約０．２％減少することを表している。
【０２２１】
形態９
一実施形態において、化合物１の単結晶形である形態９は、ＣｕＫａ線を使用して得られた、図１９に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表９Ａに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表９Ａに示されるように、図１９から得られたピークの１つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表９Ａに示されるピークの１または２または３または４または５または６または７または８または９個によって特徴付けられ得る。
表９Ａ
【表９】
2018504429.tif 000012
【０２２２】
別の実施形態において、形態９は、６．５、１９．６、２０．１及び２１．６°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。更なる実施形態において、形態９は、１９．６及び２０．１°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。
【０２２３】
別の実施形態において、形態９は、図２０に示される示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けられ得る。ＤＳＣグラフは、試料からの熱流を温度の関数としてプロットしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。このプロファイルは、約１７２．３℃のオンセット温度で約１７５．９５℃での融解を有する強い吸熱転移と、約１９２．３℃のオンセット温度で約２０２．１℃での融解を有する吸熱転移とを特徴とする。
【０２２４】
別の実施形態において、形態９は、図２０に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられ得る。ＴＧＡプロファイルは、試料の重量減少率を温度の関数としてグラフにしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。重量減少は、温度が約２４．７℃から１５０．０℃まで変化するに伴い、試料の重量が約０．７％減少することを表している。
【０２２５】
形態１０
一実施形態において、化合物１の単結晶形である形態１０は、ＣｕＫａ線を使用して得られた、図２１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表１０Ａに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表１０Ａに示されるように、図２１から得られたピークの１つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表１０Ａに示されるピークの１または２または３または４または５または６または７または８または９個によって特徴付けられ得る。
表１０Ａ
【表１０】
2018504429.tif 000013
【０２２６】
別の実施形態において、形態１０は、６．７、９．１、１０．８、１９．９及び２１．９°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。更なる実施形態において、形態１０は、９．１、１０．８及び１９．９°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。
【０２２７】
別の実施形態において、形態１０は、図２２に示される示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けられ得る。ＤＳＣグラフは、試料からの熱流を温度の関数としてプロットしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。このプロファイルは、約１３９．９℃のオンセット温度で約１５０．９℃での融解を有する吸熱転移と、約１９７．３℃のオンセット温度で約２０１．３℃での融解を有する吸熱転移とを特徴とする。
【０２２８】
別の実施形態において、形態１０は、図２２に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられ得る。ＴＧＡプロファイルは、試料の重量減少率を温度の関数としてグラフにしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。重量減少は、温度が約３１．０℃から１２０．０℃まで変化するに伴い、試料の重量が約０．５％減少することを表している。
【０２２９】
形態１１
一実施形態において、化合物１の単結晶形である形態１１は、ＣｕＫａ線を使用して得られた、図２３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表１１Ａに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表１１Ａに示されるように、図２３から得られたピークの１つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表１１Ａに示されるピークの１または２または３または４または５または６または７または８または９または１０または１１個によって特徴付けられ得る。
表１１Ａ
【表１１】
2018504429.tif 000014
【０２３０】
別の実施形態において、形態１１は、６．３、２０．０、２０．２、２０．５、２１．２及び２６．５°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。更なる実施形態において、形態１１は、２０．０、２０．２、２０．５及び２１．２°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。
【０２３１】
別の実施形態において、形態１１は、図２４に示される示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けられ得る。ＤＳＣグラフは、試料からの熱流を温度の関数としてプロットしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。このプロファイルは、約１４４．３℃のオンセット温度で約１５４．５℃での融解を有する吸熱転移と、約１９３．４℃のオンセット温度で約２０１．６℃での融解を有する吸熱転移とを特徴とする。
【０２３２】
別の実施形態において、形態１１は、図２５に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられ得る。ＴＧＡプロファイルは、試料の重量減少率を温度の関数としてグラフにしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。重量減少は、温度が約２５．７℃から９８．４℃まで変化するに伴い、試料の重量が約３．０％減少することを表している。
【０２３３】
形態１２
一実施形態において、化合物１の単結晶形である形態１２は、ＣｕＫａ線を使用して得られた、図２６に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表１２Ａに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表１２Ａに示されるように、図２６から得られたピークの１つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表１２Ａに示されるピークの１または２または３または４または５または６または７または８または９個によって特徴付けられ得る。
表１２Ａ
【表１２】
2018504429.tif 000015
【０２３４】
別の実施形態において、形態１２は、７．２、７．４、８．０、８．２、１６．５及び１８．６°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。更なる実施形態において、形態１２は、７．２、７．４、８．０及び８．２°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。
【０２３５】
別の実施形態において、形態１２は、図２７に示される示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けられ得る。ＤＳＣグラフは、試料からの熱流を温度の関数としてプロットしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。このプロファイルは、約８０．９℃のオンセット温度で約１０６．３℃での融解を有する吸熱転移と、約１３６．３２℃のオンセット温度で約１５０．３℃での融解を有する吸熱転移と、約１９９．０℃のオンセット温度で約２０３．１℃での融解を有する強い吸熱転移とを特徴とする。
【０２３６】
別の実施形態において、形態１２は、図２７に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられ得る。ＴＧＡプロファイルは、試料の重量減少率を温度の関数としてグラフにしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。重量減少は、温度が約２５．９℃から８０．０℃まで変化するに伴い、試料の重量が約６．４％減少し、温度が約２５．９℃から１５０．０℃まで変化するに伴い、試料の重量が約７．２％減少することを表している。
【０２３７】
形態１３
一実施形態において、化合物１の単結晶形である形態１３は、ＣｕＫａ線を使用して得られた、図２８に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表１３Ａに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表１３Ａに示されるように、図２８から得られたピークの１つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表１３Ａに示されるピークの１または２または３または４または５または６または７または８または９個によって特徴付けられ得る。
表１３Ａ
【表１３】
2018504429.tif 000016
【０２３８】
別の実施形態において、形態１３は、６．３、１２．７、２０．３、２０．８及び２６．５°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。更なる実施形態において、形態１３は、６．３、１２．７及び２０．３°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。
【０２３９】
別の実施形態において、形態１３は、図２９に示される示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けられ得る。ＤＳＣグラフは、試料からの熱流を温度の関数としてプロットしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。このプロファイルは、約１４４．１℃のオンセット温度で約１５２．４℃での融解を有する弱い吸熱転移と、約１９８．１℃のオンセット温度で約２０４．８℃での融解を有する強い吸熱転移とを特徴とする。
【０２４０】
別の実施形態において、形態１３は、図２９に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられ得る。ＴＧＡプロファイルは、試料の重量減少率を温度の関数としてグラフにしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。重量減少は、温度が約２４．９℃から１５０．０℃まで変化するに伴い、試料の重量が約４．１％減少することを表している。
【０２４１】
形態１４
一実施形態において、化合物１の単結晶形である形態１４は、ＣｕＫａ線を使用して得られた、図３０に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表１４Ａに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表１４Ａに示されるように、図３０から得られたピークの１つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表１４Ａに示されるピークの１または２または３または４または５または６または７または８または９個によって特徴付けられ得る。
表１４Ａ
【表１４】
2018504429.tif 000017
【０２４２】
別の実施形態において、形態１４は、６．６、１７．５、２０．８及び２３．３°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。更なる実施形態において、形態１４は、６．６及び２０．８°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。
【０２４３】
別の実施形態において、形態１４は、図３１に示される示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けられ得る。ＤＳＣグラフは、試料からの熱流を温度の関数としてプロットしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。このプロファイルは、約１２２．３℃のオンセット温度で約１３４．５℃での融解を有する弱い吸熱転移と、約２０７．６℃のオンセット温度で約２１１．８℃での融解を有する強い吸熱転移とを特徴とする。
【０２４４】
別の実施形態において、形態１４は、図３１に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられ得る。ＴＧＡプロファイルは、試料の重量減少率を温度の関数としてグラフにしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。重量減少は、温度が約２８．１℃から１５０．０℃まで変化するに伴い、試料の重量が約５．７１％減少することを表している。
【０２４５】
形態１５
一実施形態において、化合物１の単結晶形である形態１５は、ＣｕＫａ線を使用して得られた、図３２に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表１５Ａに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表１５Ａに示されるように、図３２から得られたピークの１つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表１５Ａに示されるピークの１または２または３または４または５または６または７または８または９個によって特徴付けられ得る。
表１５Ａ
【表１５】
2018504429.tif 000018
【０２４６】
別の実施形態において、形態１５は、６．４、１２．９、２０．２及び２６．１°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。更なる実施形態において、形態１５は、６．４、１２．９及び２６．１°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。
【０２４７】
別の実施形態において、形態１５は、図３３に示される示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けられ得る。ＤＳＣグラフは、試料からの熱流を温度の関数としてプロットしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。このプロファイルは、約１３６．５℃のオンセット温度で約１４０．１℃での融解を有する弱い吸熱転移と、約２１３．１℃のオンセット温度で約２１５．２℃での融解を有する強い吸熱転移とを特徴とする。
【０２４８】
別の実施形態において、形態１５は、図３３に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられ得る。ＴＧＡプロファイルは、試料の重量減少率を温度の関数としてグラフにしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。重量減少は、温度が約２８．７℃から１５０．０℃まで変化するに伴い、試料の重量が約７．６％減少することを表している。
【０２４９】
形態１６
一実施形態において、化合物３の単結晶形である形態１６は、ＣｕＫａ線を使用して得られた、図３４に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表１６Ａに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表１６Ａに示されるように、図３４から得られたピークの１つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表１６Ａに示されるピークの１または２または３または４または５または６または７または８または９個によって特徴付けられ得る。
表１６Ａ
【表１６】
2018504429.tif 000019
【０２５０】
別の実施形態において、形態１６は、６．８、１０．６、１３．６、１４．２及び１９．２°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。別の実施形態において、形態１６は、１０．６、１４．２及び１９．２°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。
【０２５１】
別の実施形態において、形態１６は、図３５に示される示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けられ得る。ＤＳＣグラフは、試料からの熱流を温度の関数としてプロットしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。このプロファイルは、約１６９．７℃のオンセット温度で約１７２．１℃での融解を有する強い吸熱転移を特徴とする。
【０２５２】
別の実施形態において、形態１６は、図３６に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられ得る。ＴＧＡプロファイルは、試料の重量減少率を温度の関数としてグラフにしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。重量減少は、温度が約２３．９℃から１５０．０℃まで変化するに伴い、試料の重量が約０．１％減少することを表している。
【０２５３】
形態１７
一実施形態において、化合物３の単結晶形である形態１７は、ＣｕＫａ線を使用して得られた、図３７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表１７Ａに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表１７Ａに示されるように、図３７から得られたピークの１つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表１７Ａに示されるピークの１または２または３または４または５または６または７または８または９個によって特徴付けられ得る。
表１７Ａ
【表１７】
2018504429.tif 000020
【０２５４】
別の実施形態において、形態１７は、７．２、１３．６、１８．５、１９．３、２１．９及び２３．５°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。別の実施形態において、形態１７は、１３．６、１８．５及び２３．５°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。
【０２５５】
形態１８
一実施形態において、化合物３の単結晶形である形態１８は、ＣｕＫａ線を使用して得られた、図３８に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表１８Ａに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表１８Ａに示されるように、図３８から得られたピークの１つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表１８Ａに示されるピークの１または２または３または４または５または６または７または８または９個によって特徴付けられ得る。
表１８Ａ
【表１８】
2018504429.tif 000021
【０２５６】
別の実施形態において、形態１８は、６．４、８．４、９．８、１７．８及び１９．７°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。別の実施形態において、形態１８は、８．４及び９．８°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。
【０２５７】
形態１９
一実施形態において、化合物３の単結晶形である形態１９は、ＣｕＫａ線を使用して得られた、図３９に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表１９Ａに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表１９Ａに示されるように、図３９から得られたピークの１つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表１９Ａに示されるピークの１または２または３または４または５または６または７または８個によって特徴付けられ得る。
表１９Ａ
【表１９】
2018504429.tif 000022
【０２５８】
別の実施形態において、形態１９は、８．１、１４．１、１６．４、１７．３、２０．５及び２４．１°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。別の実施形態において、形態１９は、８．１、１６．４、１７．３及び２４．１°の２θ角度に特定されるピークによって特徴付けられ得る。
【０２５９】
形態２０
一実施形態において、化合物１の単結晶形である形態２０は、ＣｕＫａ線を使用して得られた、図４０に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、図４０から得られたピークの１つ以上によって特徴付けられ得る。
【０２６０】
別の実施形態において、形態２０は、図４１に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられ得る。ＴＧＡプロファイルは、試料の重量減少率を温度の関数としてグラフにしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。
【０２６１】
別の実施形態において、形態２０は、図４２に実質的に類似したＤＶＳプロファイルによって特徴付けられる。
【０２６２】
形態２１
一実施形態において、化合物１の単結晶形である形態２１は、ＣｕＫａ線を使用して得られた、図４３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、図４３から得られたピークの１つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、ピークの１または２または３または４または５または６または７または８または９個によって特徴付けられ得る。
【０２６３】
別の実施形態において、形態２１は、図４５に示される示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けられ得る。ＤＳＣグラフは、試料からの熱流を温度の関数としてプロットしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。
【０２６４】
別の実施形態において、形態２１は、図４４に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられ得る。ＴＧＡプロファイルは、試料の重量減少率を温度の関数としてグラフにしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。
【０２６５】
別の実施形態において、形態２１は、図４６に実質的に類似したＤＶＳプロファイルによって特徴付けられる。
【０２６６】
他の実施形態は、本明細書で考察される単結晶形のいずれかの上記の特徴の組み合わせによって特徴付けられる、化合物１または化合物３の単結晶形を対象とする。特徴付けは、特定の多形体に関して記載されたＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ及びＤＶＳのうちの１つ以上の任意の組み合わせによるものであってよい。例えば、化合物１または化合物３の単結晶形は、ＸＲＰＤスキャンにおける主要ピークの位置に関するＸＲＰＤの結果の任意の組み合わせ及び／またはＸＲＰＤスキャンにより得られたデータから導出された１つ以上のパラメータの任意の組み合わせによって特徴付けられ得る。化合物１または化合物３の単結晶形はまた、指定温度範囲にわたる試料に関係する重量減少及び／または特定の重量減少転移が開始する温度に関するＴＧＡ測定によって特徴付けられ得る。また、熱流変化中の最大熱流に関係する温度及び／または試料が熱流変化を受け始める温度に関するＤＳＣ測定でも、結晶形を特徴付けることができる。ある範囲の相対湿度（例えば、０％〜９０％）にわたる水分吸着／脱着測定によって決定された、試料の重量変化及び／または化合物１もしくは化合物３の１分子あたりの水の吸着／脱着の変化もまた、化合物１または化合物３の単結晶形を特徴付けることができる。
【０２６７】
先に考察されたキャラクタリゼーションの組み合わせは、本明細書で考察される化合物１もしくは化合物３の多形体のいずれか、またはこれらの多形体の任意の組み合わせを記載するためにも使用され得る。
【実施例】
【０２６８】
略語
ｃａ  約
ＣＨＣｌ３−クロロホルム
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ−エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＭｅＯＨ−メチルアルコール
ＭｅＣＮ−アセトニトリル
ＰＥ−石油エーテル
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＡｃＯＨ−酢酸
ＨＣｌ−塩酸
Ｈ２ＳＯ４−硫酸
ＮＨ４Ｃｌ−塩化アンモニウム
ＫＯＨ−水酸化カリウム
ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３−炭酸ナトリウム
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＮａＨＣＯ３−炭酸水素ナトリウム
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ  示差走査熱量測定
ＤＶＳ  動的蒸気吸着
ＧＣ  ガスクロマトグラフィー
ｈ  時間
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ｍｉｎ  分
ｍ／ｚ  質量電荷比
ＭＳ  質量スペクトル
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＲＴ  室温
ＴＧＡ  熱重量分析
ＸＲＰＤ  Ｘ線粉末回折／Ｘ線粉末ディフラクトグラム／Ｘ線粉末回折計
【０２６９】
全般的方法
以下の実施例において、試薬は、民間の供給元（Ａｌｆａ、Ａｃｒｏｓ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ及びＳｈａｎｇｈａｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙを含む）から購入し、更に精製することなく使用することができる。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＡＭＸ−４００  ＮＭＲ（Ｂｒｕｃｋｅｒ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で得ることができる。ケミカルシフトは、テトラメチルシランから低磁場側を百万分率（ｐｐｍ、δ）単位で報告する。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ  ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ，ＵＳＡ）によりエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて行うことができる。
【０２７０】
本項で開示される例示的な化合物（その結晶形を含む）に関して、立体異性体の特定化（例えば、（Ｒ）または（Ｓ）立体異性体）は、その化合物が特定の立体中心で少なくとも約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％濃縮されるような化合物の調製を指す。
【０２７１】
以下に記載される例示的な化合物のそれぞれの化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗソフトウェアによって生成される。
【０２７２】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パラメータ：ＸＲＰＤ分析は、１２の自動サンプルステージを備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ  Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）を使用して実施した。使用したＸＲＰＤパラメータを表２０に示す。
表２０．
【表２０】
2018504429.tif 000023
2018504429.tif 000024
【０２７３】
形態３に関しては、ＬＹＮＸＥＹＥ  ＸＥ検出器（Ｂｒｕｋｅｒ）を使用してＸＲＰＤ分析を実施した。使用したＸＲＰＤパラメータを表２１に示す。
表２１．
【表２１】
2018504429.tif 000025
【０２７４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パラメータ：ＤＳＣ分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製のＴＡ  Ｑ１００またはＱ２００／Ｑ２０００ＤＳＣを使用して実施した。温度は、Ｎ２をパージガスとして使用し、パンをクリンプして、室温から１０℃／分の加熱速度で所望の温度まで上昇させた。
【０２７５】
熱重量分析（ＴＧＡ）パラメータ：ＴＧＡ分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製のＴＡ  Ｑ５００／Ｑ５０００  ＴＧＡを使用して実施した。温度は、Ｎ２をパージガスとして使用して、室温から１０℃／分または２０℃／分の加熱速度で所望の温度まで上昇させた。
【０２７６】
動的蒸気吸着（ＤＶＳ）パラメータ：ＤＶＳは、ＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）社製のＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃによって測定した。２５℃での相対湿度は、ＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ３）２及びＫＣｌの潮解点に対して校正した。使用したＤＶＳパラメータを表２２に示す。
表２２
【表２２】
2018504429.tif 000026
【０２７７】
実施例１：化合物３の合成
実施例１、ステップ１：６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸の調製
ジエチルエーテル（４．３２Ｌ）及びヘキサン（５．４０Ｌ）をＮ２雰囲気下で反応容器に加え、−７５℃〜−６５℃まで冷却する。Ｎ２雰囲気下−６５℃未満で、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン中３．７８Ｌ）を滴加し、続いて、ジメチルアミノエタノール（３２７．４５ｇ、３．６７ｍｏｌ）を滴加し、１０分後、２−トリフルオロメチルピリジン（３６０ｇ、２．４５ｍｏｌ）を滴加する。温度を−６５℃未満に維持しながら、反応物をＮ２下で約２．０〜２．５時間攪拌する。反応混合物を、砕いたドライアイス上にＮ２下で注ぎ、次いで、攪拌しながら０〜５℃の温度にし（約１．０〜１．５時間）、続いて、水（１．８Ｌ）を加える。反応混合物を５〜１０分間攪拌し、５〜１０℃に昇温させる。混合物がｐＨ１．０〜２．０に達するまで６ＮのＨＣｌ（９００ｍＬ）を滴加し、次いで、混合物を５〜１０℃で１０〜２０分間攪拌する。反応混合物を２５〜３５℃で酢酸エチルにより希釈し、次いで、ブライン溶液で洗浄する。反応物を濃縮し、ｎ−ヘプタンですすぎ、次いで乾燥させると、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸が生じる。
【０２７８】
実施例１、ステップ２：６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
メタノールを窒素雰囲気下で反応容器に加える。６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（１５０ｇ、０．７８５ｍｏｌ）を周囲温度で加え、溶解させる。塩化アセチル（６７．７８ｇ、０．８６３ｍｏｌ）を４５℃未満の温度で滴加する。反応混合物を６５〜７０℃で約２〜２．５時間維持し、次いで、真空下３５〜４５℃で濃縮し、２５〜３５℃まで冷却する。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液ですすぎ、次いでブライン溶液ですすぐ。混合物を真空下３５〜４５℃の温度で濃縮し、２５〜３５℃まで冷却し、次いで、ｎ−ヘプタンですすぎ、真空下３５〜４５℃の温度で濃縮し、次いで、脱気して茶色の固体を得、これをｎ−ヘプタンですすぎ、２５〜３５℃で１０〜１５分間攪拌する。懸濁液を攪拌しながら−４０〜−３０℃まで冷却し、濾過し、乾燥させると、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを与える。
【０２７９】
実施例１、ステップ３：６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオンの調製
１Ｌの無水エタノールをＮ２雰囲気下で反応容器に入れ、ナトリウム金属（１１．２ｇ、０．４８８ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下５０℃未満で部分に分けて加える。反応物を５〜１０分間攪拌し、次いで、５０〜５５℃まで加熱する。乾燥させたビウレット（１２．５ｇ、０．１２２ｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、５０〜５５℃の温度で反応容器に加え、１０〜１５分間攪拌する。５０〜５５℃を維持しながら、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５０．０ｇ、０．２４４ｍｏｌ）を加える。反応混合物を加熱還流し（７５〜８０℃）、１．５〜２時間維持する。次いで、３５〜４０℃まで冷却し、真空下４５〜５０℃で濃縮する。水を加え、混合物を真空下で濃縮し、次いで３５〜４０℃まで冷却し、更に水を加え、混合物を０〜５℃まで冷却する。６ＮのＨＣｌをゆっくりと加えてｐＨを７〜８に調節すると、固体が沈殿し、これを遠心分離にかけ、水ですすぎ、再度遠心分離にかける。６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオンのオフホワイトから薄茶色の固体を真空下、５０℃〜６０℃、６００ｍｍ／Ｈｇの圧力下で８〜１０時間乾燥させると、６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオンを与える。
【０２８０】
実施例１、ステップ４：２、４−ジクロロ−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１、３、５−トリアジンの調製
ＰＯＣｌ３（１７５．０ｍＬ）を２０〜３５℃で反応容器中に入れ、６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオン（３５．０ｇ、０．１３５５ｍｏｌ）を５０℃未満で部分に分けて加える。Ｎ２ガスでパージすることによって、反応混合物を５〜２０分間脱気する。５０℃未満で攪拌しながら五塩化リン（１１２．８６ｇ、０．５４２ｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを加熱還流し（１０５〜１１０℃）、３〜４時間維持する。反応混合物を５０〜５５℃まで冷却し、５５℃未満で濃縮し、次いで、２０〜３０℃まで冷却する。反応混合物を酢酸エチルですすぎ、１０℃未満の温度に維持し、攪拌しながら、酢酸エチル層を冷水（温度約５℃）にゆっくりと加える。混合物を１０〜２０℃の間の温度で３〜５分間攪拌し、酢酸エチル層を回収する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液ですすぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。物質を真空下４５℃未満で２〜３時間乾燥させると、２，４−ジクロロ−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジンを与える。
【０２８１】
実施例１、ステップ５：４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製
ＴＨＦ（１３５ｍＬ）及び２，４−ジクロロ−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン（２７．０ｇ、０．０９１５ｍｏｌ）の混合物を２０〜３５℃で反応容器に加え、次いで、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１６．３１ｇ、０．１００６ｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１１．５２ｇ、０．１３７２ｍｏｌ）を加える。得られたスラリーを２０〜２４時間加熱還流する（７５〜８０℃）。反応物を３０〜４０℃まで冷却し、減圧下４５℃未満でＴＨＦを蒸発させる。反応混合物を２０〜３５℃まで冷却し、酢酸エチル及び水ですすぎ、酢酸エチル層を回収し、０．５ＮのＨＣｌ及びブライン溶液ですすぐ。有機層を真空下４５℃未満で濃縮し、次いで、ジクロロメタン及びヘキサンですすぎ、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下４５〜５０℃で５〜６時間乾燥させると、４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを与える。
【０２８２】
実施例１、ステップ６：２−メチル−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールの調製
ＴＨＦ（２９０ｍＬ）、４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２９．０ｇ、０．０６８９３ｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（８．６８ｇ、０．１０３３ｍｏｌ）及び１，１−ジメチルアミノエタノール（７．３７ｇ、０．０８２７１ｍｏｌ）を２０〜３５℃で反応容器に加える。得られたスラリーを１６〜２０時間加熱還流する（７５〜８０℃）。反応物を３０〜４０℃まで冷却し、減圧下４５℃未満でＴＨＦを蒸発させる。反応混合物を２０〜３５℃まで冷却し、酢酸エチル及び水ですすぎ、酢酸エチル層を回収する。有機層を真空下４５℃未満で濃縮し、次いで、ジクロロメタン及びヘキサンですすぎ、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下４５〜５０℃で８〜１０時間乾燥させると、２−メチル−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールを与える。
【０２８３】
実施例２：化合物１の合成
アセトン（４３５．０ｍＬ）及び化合物３（８７．０ｇ、０．１８４ｍｏｌ）を２０〜３５℃で反応容器に加える。別の容器中で、メタンスルホン酸を冷（０〜４℃）アセトン（１９１．４ｍＬ）に攪拌しながら１０分間かけて加えて、メタンスルホン酸溶液を調製する。ミクロンフィルターに通しながら、調製したばかりのメタンスルホン酸溶液を反応混合物に滴加する。得られたスラリーを、ヌッチェフィルターを使用して濾過し、アセトンで洗浄する。濾過された物質を、真空を使用して３０〜４０分間乾燥させると、化合物１を与える。
【０２８４】
実施例２Ａ：化合物３形態１６の合成
実施例２Ａ、ステップ１：６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸の調製
ジエチルエーテル（４．３２Ｌ）及びヘキサン（５．４０Ｌ）をＮ２雰囲気下で反応容器に加え、−７５℃〜−６５℃まで冷却する。Ｎ２雰囲気下−６５℃未満で、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン中３．７８Ｌ）を滴加し、続いて、ジメチルアミノエタノール（３２７．４５ｇ、３．６７ｍｏｌ）を滴加し、１０分後、２−トリフルオロメチルピリジン（３６０ｇ、２．４５ｍｏｌ）を滴加する。温度を−６５℃未満に維持しながら、反応物をＮ２下で約２．０〜２．５時間攪拌する。反応混合物を、砕いたドライアイス上にＮ２下で注ぎ、次いで、攪拌しながら０〜５℃の温度にし（約１．０〜１．５時間）、続いて、水（１．８Ｌ）を加える。反応混合物を５〜１０分間攪拌し、５〜１０℃に昇温させる。混合物がｐＨ１．０〜２．０に達するまで６ＮのＨＣｌ（９００ｍＬ）を滴加し、次いで、混合物を５〜１０℃で１０〜２０分間攪拌する。反応混合物を２５〜３５℃で酢酸エチルにより希釈し、次いで、ブライン溶液で洗浄する。反応物を濃縮し、ｎ−ヘプタンですすぎ、次いで乾燥させると、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸が生じる。
【０２８５】
実施例２Ａ、ステップ２：６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
メタノールを窒素雰囲気下で反応容器に加える。６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（１５０ｇ、０．７８５ｍｏｌ）を周囲温度で加え、溶解させる。塩化アセチル（６７．７８ｇ、０．８６３ｍｏｌ）を４５℃未満の温度で滴加する。反応混合物を６５〜７０℃で約２〜２．５時間維持し、次いで、真空下３５〜４５℃で濃縮し、２５〜３５℃まで冷却する。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液ですすぎ、次いでブライン溶液ですすぐ。混合物を真空下３５〜４５℃の温度で濃縮し、２５〜３５℃まで冷却し、次いで、ｎ−ヘプタンですすぎ、真空下３５〜４５℃の温度で濃縮し、次いで、脱気して茶色の固体を得、これをｎ−ヘプタンですすぎ、２５〜３５℃で１０〜１５分間攪拌する。懸濁液を攪拌しながら−４０〜−３０℃まで冷却し、濾過し、乾燥させると、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを与える。
【０２８６】
実施例２Ａ、ステップ３：６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオンの調製
１Ｌの無水エタノールをＮ２雰囲気下で反応容器に入れ、ナトリウム金属（１１．２ｇ、０．４８８ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下５０℃未満で部分に分けて加える。反応物を５〜１０分間攪拌し、次いで、５０〜５５℃まで加熱する。乾燥させたビウレット（１２．５ｇ、０．１２２ｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、５０〜５５℃の温度で反応容器に加え、１０〜１５分間攪拌する。５０〜５５℃を維持しながら、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５０．０ｇ、０．２４４ｍｏｌ）を加える。反応混合物を加熱還流し（７５〜８０℃）、１．５〜２時間維持する。次いで、３５〜４０℃まで冷却し、真空下４５〜５０℃で濃縮する。水を加え、混合物を真空下で濃縮し、次いで３５〜４０℃まで冷却し、更に水を加え、混合物を０〜５℃まで冷却する。６ＮのＨＣｌをゆっくりと加えてｐＨを７〜８に調節すると、固体が沈殿し、これを遠心分離にかけ、水ですすぎ、再度遠心分離にかける。６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオンのオフホワイトから薄茶色の固体を真空下、５０℃〜６０℃、６００ｍｍ／Ｈｇの圧力下で８〜１０時間乾燥させると、６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオンを与える。
【０２８７】
実施例２Ａ、ステップ４：２、４−ジクロロ−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１、３、５−トリアジンの調製
ＰＯＣｌ３（１７５．０ｍＬ）を２０〜３５℃で反応容器中に入れ、６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオン（３５．０ｇ、０．１３５５ｍｏｌ）を５０℃未満で部分に分けて加える。Ｎ２ガスでパージすることによって、反応混合物を５〜２０分間脱気する。５０℃未満で攪拌しながら五塩化リン（１１２．８６ｇ、０．５４２ｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを加熱還流し（１０５〜１１０℃）、３〜４時間維持する。反応混合物を５０〜５５℃まで冷却し、５５℃未満で濃縮し、次いで、２０〜３０℃まで冷却する。反応混合物を酢酸エチルですすぎ、１０℃未満の温度に維持し、攪拌しながら、酢酸エチル層を冷水（温度約５℃）にゆっくりと加える。混合物を１０〜２０℃の間の温度で３〜５分間攪拌し、酢酸エチル層を回収する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液ですすぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。物質を真空下４５℃未満で２〜３時間乾燥させると、２，４−ジクロロ−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジンを与える。
【０２８８】
実施例２Ａ、ステップ５：４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製
ＴＨＦ（１３５ｍＬ）及び２，４−ジクロロ−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン（２７．０ｇ、０．０９１５ｍｏｌ）の混合物を２０〜３５℃で反応容器に加え、次いで、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１６．３１ｇ、０．１００６ｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１１．５２ｇ、０．１３７２ｍｏｌ）を加える。得られたスラリーを２０〜２４時間加熱還流する（７５〜８０℃）。反応物を３０〜４０℃まで冷却し、減圧下４５℃未満でＴＨＦを蒸発させる。反応混合物を２０〜３５℃まで冷却し、酢酸エチル及び水ですすぎ、酢酸エチル層を回収し、０．５ＮのＨＣｌ及びブライン溶液ですすぐ。有機層を真空下４５℃未満で濃縮し、次いで、ジクロロメタン及びヘキサンですすぎ、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下４５〜５０℃で５〜６時間乾燥させると、４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを与える。
【０２８９】
実施例２Ａ、ステップ６：２−メチル−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール化合物３の調製
ＴＨＦ（２９０ｍＬ）、４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２９．０ｇ、０．０６８９３ｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（８．６８ｇ、０．１０３３ｍｏｌ）及び１，１−ジメチルアミノエタノール（７．３７ｇ、０．０８２７１ｍｏｌ）を２０〜３５℃で反応容器に加える。得られたスラリーを１６〜２０時間加熱還流する（７５〜８０℃）。反応物を３０〜４０℃まで冷却し、減圧下４５℃未満でＴＨＦを蒸発させる。反応混合物を２０〜３５℃まで冷却し、酢酸エチル及び水ですすぎ、酢酸エチル層を回収する。有機層を真空下４５℃未満で濃縮し、次いで、ジクロロメタン及びヘキサンですすぎ、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下４５〜５０℃で８〜１０時間乾燥させると、２−メチル−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールを与える。
【０２９０】
実施例３Ａ：化合物３形態１の合成
方法Ａ：
約１０ｍｇの形態３を０．５〜１．０ｍＬの水中に懸濁させて、スラリー転化を実施する。懸濁液を５０℃で４８時間攪拌した後、残留固体を遠心分離にかけると、形態１を与える。
【０２９１】
方法Ｂ：
９．６１ｍｇの形態３を０．２ｍＬのエタノール中に溶解させる。溶液を周囲条件に静置し、エタノールを蒸発させて、形態１を得る。
【０２９２】
方法Ｃ：
６．９３ｍｇの形態３を０．２ｍＬの酢酸イソプロピル中に溶解させる。溶液を周囲温度で静置し、酢酸イソプロピルを蒸発させて、形態１を得る。
【０２９３】
実施例４Ａ：化合物３形態２の合成
方法Ａ：
約１０ｍｇの形態３を０．５〜１．０ｍＬの水中に懸濁させて、スラリー転化を実施する。懸濁液を室温で４８時間攪拌した後、残留固体を遠心分離にかけると、形態２を与える。
【０２９４】
方法Ｂ：
６．０７ｍｇの形態３を１．０ｍＬの水中に懸濁させる。懸濁液を室温で約２４時間攪拌する。固体を単離すると、形態２が得られる。
【０２９５】
実施例６Ａ：化合物１形態３の合成
攪拌しながら、アセトン（９６１．１ｍｌ）を反応容器に加える。反応物を激しく攪拌し、１５℃まで冷却し、次いで、メタンスルホン酸（２８．３ｇ）を加え、反応物を少なくとも１０分間エージングする。形態３への結晶化を以下の塩形成によって行う。１）アセトン（５００ｍｌ、４．１７ｖｏｌ）を晶析器に入れ、次いで、この混合物を１０分間激しく攪拌する（５５０ｒｐｍ）。２）化合物３（１２０．０ｇ、２５３．５ｍｍｏｌ）を、固体充填器を通して４５分間かけて晶析器に入れる。３）固体充填器をアセトン（１００ｍｌ、０．８３ｖｏｌ）ですすぐ。４）反応物を攪拌し（５５０ｒｐｍ）、３５℃まで加熱して（１０分）、透明溶液を得る。５）ＭＳＡ／アセトン溶液の第１部分（２％）（０．３ｍｏｌ／Ｌ、１８．１ｍｌ、３．８ｍｌ／分）を、ピストンポンプを通して５分間かけて加え、次いで、ポンプのパイプラインをアセトン（５ｍｌ、０．０４ｖｏｌ）で洗浄する。６）溶液を確実に透明に保ちながら、この混合物を３５℃で１０〜１５分間エージングする。７）化合物１の種晶（実施例５で生成されたもの２．４ｇ、２ｗｔ％）を透明溶液に加える。８）ＭＳＡ／アセトン溶液の第２部分（４９％）（０．３ｍｏｍ／Ｌ、４４４ｍｌ、３．７ｍｌ／分）を２時間かけて加える。９）混合物を３５℃で３０分間エージングする。１０）ＭＳＡ／アセトン溶液の第３部分（４９％）（０．３ｍｏｍ／Ｌ、４４４ｍｌ、７．４ｍｌ／分）を１時間かけて加える。１１）混合物を３５℃で２時間間エージングする。１２）混合物を２０℃まで１時間冷却する。１３）混合物を濾過し、ケーキをアセトンで洗浄する（２４０ｍｌを２回）。１７）真空下３０℃で乾燥させると、形態３の結晶を与える。
【０２９６】
実施例７Ａ：化合物１形態４の合成
化合物３（０．１ｍｏｌ／Ｌ）及びメタンスルホン酸（０．１ｍｏｌ／Ｌ）をＭｅＣＮ中で混合することによって反応晶析を実施すると、形態４を与える。
【０２９７】
実施例８Ａ：化合物１形態５の合成
化合物３（０．１ｍｏｌ／Ｌ）及びメタンスルホン酸（０．１ｍｏｌ／Ｌ）をイソプロピルアルコール中で混合することによって反応晶析を実施すると、形態５を与える。
【０２９８】
実施例９Ａ：化合物１形態６の合成
３-ｍＬのガラスバイアル中で約１０ｍｇの形態３を０．４〜３．０ｍＬの溶媒中に溶解させて、低速蒸発を実施する。６〜８の穴を有するホイルでバイアルを覆い、目視で透明である溶液を室温で低速蒸発させて沈殿を誘起する。次いで、固体を単離する。形態６は、溶媒または溶媒混合液が、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ／トルエン＝３：１、ＭｅＯＨ／ＣＡＮ＝３：１、ＭｅＯＨ／ＩＰＡｃ＝３：１、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝３：１、ＥｔＯＨ／アセトン＝５：１、ＥｔＯＨ／ＤＣＭ＝５：１、ＭｅＯＨ／ジオキサン＝３：１、ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ＝３：１、ＥｔＯＨ／アセトン＝１：１、及びＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝３：１であるとき、与えられる。
【０２９９】
実施例１０Ａ：化合物１形態７の合成
アセトンまたはＭｅＣＮ中の化合物３（０．１ｍｏｌ／Ｌ）にメタンスルホン酸（０．１ｍｏｌ／Ｌ）を素早く加えることによって反応晶析を実施すると、形態７を与える。
【０３００】
実施例１１Ａ：化合物１形態８の合成
方法Ａ
アセトン中の化合物３（０．１ｍｏｌ／Ｌ）にメタンスルホン酸（０．１ｍｏｌ／Ｌ）を素早く加えると、形態８を与える。
【０３０１】
方法Ｂ
ＴＧＡ中で形態１２を１５５℃まで加熱し、室温まで冷却すると、形態８を与える。
【０３０２】
実施例１２Ａ：化合物１形態９の合成
化合物３（０．１ｍｏｌ／Ｌ）及びメタンスルホン酸（０．１ｍｏｌ／Ｌ）をアセトン中で混合すると、形態９が直ちに溶液から沈殿する。
【０３０３】
実施例１３Ａ：化合物１形態１０の合成
形態１０は、形態１２を１０℃／分で８０℃まで加熱するか、形態１２をＴＧＡ中にスウィープ条件下で１時間保持するかのいずれかによって生成される。
【０３０４】
実施例１４Ａ：化合物１形態１１の合成
形態１１は、ＸＲＰＤ中で、形態６を８０℃まで加熱するか、形態１３を１００℃まで加熱することで得られる。
【０３０５】
実施例１５Ａ：化合物１形態１２の合成
方法Ａ
約１０ｍｇの形態３を０．３〜１．０ｍＬの溶媒または溶媒混合液中に６０℃で溶解させて、低速冷却を実施する。懸濁液を６０℃で濾過し、濾液を回収する。この飽和溶液をインキュベータ中で０．０５℃／分の速度で６０℃から５℃まで冷却する。沈殿が全く観察されない場合、溶液を室温で蒸発させて、沈殿を誘起する。溶媒または溶媒混合液が、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝３：１、ｎ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ＝３：１、またはＴＨＦ／ＭＴＢＥ＝３：１であるとき、固体を単離すると、形態１２を与える。
【０３０６】
方法Ｂ
３-ｍＬのバイアル中で約１０ｍｇの形態３をＭｅＯＨ中に溶解させることによって、透明溶液を得て、溶媒中、室温で溶液蒸気拡散を実施する。約３ｍＬの水を満たした２０-ｍＬのバイアル中にこのバイアルを密封し、室温で５〜７日間保持し、沈殿に十分な時間を与える。固体を分離すると、形態１２を与える。
【０３０７】
実施例１６Ａ：化合物１形態１３の合成
方法Ａ：
形態１３は、形態６を８０℃まで加熱し、室温まで冷却することによって、得られる。
【０３０８】
方法Ｂ：
水分活性０．３１、室温で、形態６及び形態１２の混合物から開始して、スラリー転化を実施する。
【０３０９】
実施例１７Ａ：化合物１形態１４の合成
３-ｍＬのバイアル中で約１０ｍｇの形態３をＭｅＯＨ中に溶解させることによって、透明溶液を得て、溶媒中、室温で溶液蒸気拡散を実施する。約３ｍＬのヘプタンを満たした２０-ｍＬのバイアル中にこのバイアルを密封し、室温で５〜７日間保持し、沈殿に十分な時間を与える。固体を分離すると、形態１４を与える。
【０３１０】
実施例１８Ａ：化合物１形態１５の合成
３-ｍＬのバイアル中で約１０ｍｇの形態３をＥｔＯＨ中に溶解させることによって、透明溶液を得て、溶媒中、室温で溶液蒸気拡散を実施する。約３ｍＬのＩＰＡｃまたはＭＴＢＥを満たした２０-ｍＬのバイアル中にこのバイアルを密封し、室温で５〜７日間保持し、沈殿に十分な時間を与える。固体を分離すると、形態１５を与える。
【０３１１】
実施例２０Ａ：化合物３形態１７の合成
方法Ａ：
１０．２６ｍｇの形態１６を０．４ｍＬのヘプタン中に懸濁させる。懸濁液を室温で約２４時間攪拌する。固体を単離すると、形態１７が得られる。
【０３１２】
方法Ｂ：
１０．１０ｍｇの形態１６を０．２ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中に懸濁させる。懸濁液を室温で約２４時間攪拌する。固体を単離すると、形態１７が得られる。
【０３１３】
実施例２１Ａ：化合物３形態１８の合成
８．１７ｍｇの形態１６を０．２ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させる。溶液を周囲室温に保持し、ＭｅＯＨを蒸発させると、形態１８を与える。
【０３１４】
実施例２２Ａ：化合物３形態１９の合成
９０５．６１ｍｇの形態１６を５．０ｍＬの水中に懸濁させる。懸濁液を室温で約４時間攪拌し、固体を単離すると、形態１９を与える。
【０３１５】
以下の実施例３、４、及び５において、化合物１は、非晶質、または結晶形の混合物、または単結晶形であり得る。
【０３１６】
実施例２３Ａ：化合物１形態２０の合成
１００ｍｇの化合物１を３ｍｌのＥｔＯＨ／１ＰｒＯＨ  １：１中に懸濁させ、６０℃で攪拌した。高温懸濁液を濾過し、１５ｍｌのｎ−ヘプタン（５℃）中に注いだ。得られた懸濁液を２分間攪拌し、次いで、沈殿物を濾去し、空気中で乾燥させた（５分）。ＮＭＲにより、この生成物は、メタンスルホン酸及び微量の溶媒を含有することが確認された。乾燥は、形態のいかなる変化も引き起こさなかった。形態２０は、結晶構造に影響を与えることなく、種々の溶媒を容易に取り込むことができる。
【０３１７】
実施例２４Ａ：化合物１形態２１の合成
１００ｍｇの化合物１を２．５ｍｌのＡｃＯＨ中に溶解させた。溶媒を穏やかなＮ２流下（流量調整なし）にて室温で蒸発させた。ＮＭＲにより、形態２１のこの生成物は、化合物１であることが確認された。ＴＧ−ＦＴＩＲでは、形態２１は、ＡｃＯＨ溶媒和物である可能性が高いことが判明した。（ＴＧ−ＦＴＩＲ：質量減少７．６％）。ＤＳＣは、１４２℃での第１の融解ピーク、１４９℃での再結晶、１８８℃でのブロードな第２の融解ピークを示した。
【０３１８】
実施例３：インビトロ実験
この実施例３において、化合物１の力価は、遊離塩基換算力価を示すことが意図される。
【０３１９】
化合物１または化合物３は、細胞内及び細胞外２−ＨＧレベルを用量依存的に低下させる。
ＴＦ−１／ＩＤＨ２（Ｒ１４０Ｑ）変異細胞をビヒクル（ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ）または漸増量の化合物１もしくは化合物３（１．６〜５０００ｎＭの濃度）により、７日間、インビトロ処理する。２−ＨＧの細胞内レベルは、変異細胞株で低下し（ＤＭＳＯによる１５．５ｍＭから、化合物１または化合物３  ５μＭによる０．０８ｍＭまで）、この低下は濃度依存的である。この用量漸増法により、２−ＨＧ阻害の細胞内ＩＣ５０は、１６ｎＭと算出され、阻害濃度９０％（ＩＣ９０）は、１６０ｎＭである。
【０３２０】
化合物１または化合物３は、２−ＨＧの上昇したレベルに関連するビメンチンレベルを低下させ、未成熟（未分化）細胞株の低下を示す。
化合物１または化合物３による７日間の処理後、ＴＦ−１細胞中でＩＤＨ２（Ｒ１４０Ｑ）によって誘発された幹細胞マーカーのビメンチン発現は、１ｍＭ未満の２−ＨＧレベル（すなわち、２００ｎＭを超える化合物１または化合物３の投与量）でベースラインレベルにまで低下する。
【０３２１】
ＩＤＨ２を阻害することにより、細胞内２−ＨＧレベルを低下させる機能的帰結はまた、ＴＦ−１  ＩＤＨ２（Ｒ１４０Ｑ）変異細胞モデルでも評価される。
【０３２２】
化合物１または化合物３は、ＴＦ−１細胞中のＩＤＨ２（Ｒ１４０Ｑ）誘発性ＧＭ−ＣＳＦ依存的成長を低下させる。
ＴＦ−１  ＩＤＨ２（Ｒ１４０Ｑ）細胞を化合物１または化合物３（１μＭ）で７日間処理すると、２−ＨＧ産生が９９％超で阻害され、ＴＦ−１  ＩＤＨ２（Ｒ１４０Ｑ）の発現によって与えられるＧＭ−ＣＳＦ依存的成長が逆転する。
【０３２３】
化合物１または化合物３は、２−ＨＧの上昇したレベルに関連するヒストン高メチル化を低下させる。
化合物１または化合物３での処理後、ＴＦ−１細胞中でＩＤＨ２（Ｒ１４０Ｑ）によって誘発されたヒストン高メチル化は、ウエスタンブロット分析に基づくと、逆転される。ヒストンメチル化の濃度依存的低下は、４つのヒストンマーク（Ｈ３Ｋ４ｍｅ３、Ｈ３Ｋ９ｍｅ３、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３及びＨ３Ｋ３６ｍｅ３）の全てで観察される。この作用は、ＴＦ−１  ＩＤＨ２（Ｒ１４０Ｑ）変異細胞系）において細胞内２−ＨＧレベルを１ｍＭ未満に低下させることがわかっている化合物１または化合物３の濃度（すなわち、２００ｎＭを超える化合物１または化合物３の投与量）で最も顕著である。７日間の処理後におけるＨ３Ｋ４ｍｅ３のヒストン脱メチル化に対するＩＣ５０は、２３６ｎＭと算出される。この結果は、ヒストン高メチル化を変えるためには、ＩＣ９０を超える化合物１または化合物３の投与を要することと一致し、また最初の７日以内にヒストンメチル化の変化を誘発させるのに必要な化合物３の投与量２００ｎＭと一致する。
【０３２４】
化合物１または化合物３は、ＴＦ−１赤白血病細胞株において、ＩＤＨ２（Ｒ１４０Ｑ）変異によって誘発された分化停止を逆転させる。
化合物１または化合物３での処理は、２−ＨＧレベルが１ｍＭ未満に下がった場合、ＴＦ−１  ＩＤＨ２（Ｒ１４０Ｑ）変異細胞において、ヘモグロビンγ１／２と、赤血球生成を調節する転写因子であるクルッペル様因子１（ＫＬＦ−１）の両方のＥＰＯ誘発性発現を回復させる。
【０３２５】
初代ヒトＡＭＬ芽細胞を化合物１または化合物３で処理すると、細胞分化の増加につながる。
エクスビボアッセイで、ＩＤＨ２（Ｒ１４０Ｑ）変異患者試料を化合物１または化合物により処理する。生細胞を選別し、化合物１または化合物３の存在下（５００、１０００及び５０００ｎＭ）または不存在下で培養する。第３、第６、第９及び第１３日に細胞を計数し、ＤＭＳＯ対照に正規化する。化合物処理の際に、細胞分化の開始と一致して、第６日に開始する爆発的増殖がみられる。９日間のエクスビボ処理後、化合物１または化合物３の存在下または不存在下における形態及び分化状態について、骨髄芽細胞を分析する。細胞学的分析は、処理に関して盲検化する。細胞学分析により、芽細胞のパーセンテージが、化合物１または化合物３での処理の第６日までに９０％から５５％に減少し、第９日までに４０％まで更に低下することがわかる。更に、後骨髄球の増加により示されるように、分化のより進んだ細胞の集団が明確に増加している。
【０３２６】
要約すると、初代ヒトＩＤＨ２（Ｒ１４０Ｑ）変異ＡＭＬ細胞を化合物１または化合物３でエクスビボ処理すると、細胞内２−ＨＧの減少、ならびにマクロファージ及び顆粒球の各系統を経るＡＭＬ芽球の分化がもたらされる。これらのデータは、変異型ＩＤＨ２の阻害により、この白血病下位集団に存在する分化停止を軽減することができることを示している。
【０３２７】
実施例４：インビボ実験
この実施例４において、化合物１の力価は、遊離塩基換算力価を示すことが意図される。
【０３２８】
マウス異種移植モデルにおける化合物１または化合物３によるインビボ処置は、腫瘍２−ＨＧ濃度の低下に至った。
Ｕ８７ＭＧ  ＩＤＨ２（Ｒ１４０Ｑ）腫瘍を皮下接種した雌のヌードマウスで、薬物動態学／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）試験を実施する。動物は、ビヒクルまたは１０〜１５０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量の化合物１もしくは化合物３の単回または反復経口投与を受ける。
【０３２９】
腫瘍２−ＨＧ濃度は、化合物１または化合物３の単回または反復経口投与後、急速に減少する。腫瘍２−ＨＧ濃度は、化合物１または化合物３の血漿中濃度が１０００ｎｇ／ｍＬ未満に減少すると、増加する。
【０３３０】
このモデルにおいて、腫瘍２−ＨＧレベルは、２５ｍｇ／ｋｇ以上の３回連続した化合物１または化合物３の投与後（１日２回、１２時間の投与間隔）、野生型組織で認められるベースラインまで減少する。持続的な９０％腫瘍２−ＨＧ阻害（ＥＡＵＣ９０［０〜１２時間）及び持続的な９７％腫瘍２−ＨＧ阻害（ＥＡＵＣ９７［０〜１２時間］）をもたらす、０〜１２時間の化合物１または化合物３の濃度×時間曲線下推定面積（ＡＵＣ０〜１２時間）は、それぞれ約５０００及び１５２００時間・ｎｇ／ｍＬである。
【０３３１】
担腫瘍マウス及びナイーブマウスにおける生存、腫瘍量及び腫瘍分化に対する化合物１もしくは化合物３またはシタラビンの影響
第１日に、液体窒素から解凍することができる凍結細胞ＡＭＭ７５７７−Ｐ２（ＨｕＫｅｍｉａ（登録商標）モデル、Ｃｒｏｗｎ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．）を４０匹のＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに２×１０６／マウスで移植する。ヒト白血病細胞のＦＡＣＳ分析のために、末梢血試料を細胞接種後第３週から開始して毎週採取する。血漿及び尿の試料を第３週から開始して終了時点まで毎週採取する。腫瘍成長が末梢血試料中でヒトＣＤ４５＋細胞約１０％になったら、移植マウスを、表１に表す処置計画を使用する５群に無作為に割り付けることができる。
表１．
【表２３】
2018504429.tif 000027
＊化合物１は、遊離塩基換算含量の投与量として与えられる。
【０３３２】
表１に示されるように、変異陽性ＡＭＬマウスモデルにおける化合物３による処置は、シタラビンと比較して、用量依存的な生存利点をもたらす。最大投与量の化合物３（第４群、４５ｍｇ／ｋｇ）の投与を受けたマウス群では、９匹のマウス全てが試験の完了まで生存した。白血病の用量依存的減少及び正常な分化の証拠が、化合物３で処置した動物の全てで認められる。
【０３３３】
実施例５：
本臨床試験は、ＩＤＨ２変異を有する、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性腫瘍である対象において経口投与された化合物１の第１相多施設オープンラベル用量漸増での安全性、ＰＫ／ＰＤ及び臨床活性に関する評価である。この実施例５において、化合物１の力価は、遊離塩基換算力価を示すことが意図される（例えば、化合物１の含量が３０ｍｇと記載されている場合、この投与量は、３０ｍｇの遊離塩基化合物３を示し、３６ｍｇの化合物に相当する）。
【０３３４】
主要試験目的には、１）進行性血液悪性腫瘍を有する被験者における、２８日サイクルの第１〜第２８日に単剤として１日２回（約１２時間ごと）連続的に経口投与された化合物１による治療の安全性及び忍容性に関する評価、ならびに２）進行性血液悪性腫瘍を有する被験者における最大耐量（ＭＴＤ）及び／または化合物１の第２相の推奨用量の決定が含まれる。副次的試験目的には、１）進行性血液悪性腫瘍を有する被験者における化合物１の用量制限毒性（ＤＬＴ）の記述、２）進行性血液悪性腫瘍を有する被験者における化合物１及びその代謝産物である６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（化合物２）に関する薬物動態（ＰＫ）の特性評価、３）化合物１と２−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ）のＰＫ／薬力学（ＰＤ）関係の特性評価、ならびに４）進行性血液悪性腫瘍を有する被験者における化合物１に関連する臨床活性の特性評価が含まれる。
【０３３５】
探索的試験目的には、１）イソクエン酸デヒドロゲナーゼ−２（ＩＤＨ２）変異腫瘍細胞の細胞分化パターンの変化と、ＩＤＨ２変異腫瘍細胞のヒストン及びデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）のメチル化の変化とを評価することによる、進行性血液悪性腫瘍を有する被験者における化合物１のＰＤ効果の特性評価、ならびに２）抗腫瘍活性及び／または抵抗性の予測因子を探索するための、ＩＤＨ２−変異腫瘍細胞及び非ＩＤＨ２変異腫瘍細胞のサブクローン集団における遺伝子変異状態、全体的な遺伝子発現プロファイル及び他の潜在的予後マーカー（細胞遺伝学的性質）の評価、ならびに３）ＩＤＨ２変異腫瘍細胞における代謝プロファイルの変化の評価が含まれる。
【０３３６】
試験は、ＭＴＤを決定するための用量漸増段階と、それに続く、ＭＴＤの安全性及び忍容性を更に評価するための拡大コホートを含む。用量漸増段階は、標準的な「３＋３」デザインを利用する。用量漸増段階の期間中に、化合物１の漸増用量の連続コホートに適格な同意被験者を登録する。各用量コホートには、最低３名の被験者を登録する。試験の用量漸増部分における各用量コホートに登録された最初の被験者３名は、第−３日（すなわち、１日２回の投与が開始される３日前）に試験薬の単回投与を受け、７２時間にわたって安全性及びＰＫ／ＰＤ評価を行って薬物濃度及び２−ＨＧレベルを評価する。試験薬の次の投与は、サイクル１の第１日（Ｃ１Ｄ１）とし、その時点から１日２回の投与を開始する。コホート中の第３の被験者が治療を開始する時点で、スクリーニングプロセスに複数の被験者がいる場合、最大２名の追加被験者をメディカルモニターの承認を受けて登録することができる。これらの追加被験者については、第−３日から第１日のＰＫ／ＰＤ評価は、メディカルモニターとの検討後、任意選択とする。
【０３３７】
サイクル１の治療中に用量制限毒性を評価する。毒性の重症度は、米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）第４．０３版に従ってグレードが付けられる。ＤＬＴは、次のように定義される。非血液学には、ＣＴＣＡＥグレード３以上の全ての臨床的に重大な非血液毒性が含まれる（例えば、脱毛症は、臨床的に重大な事象とみなされない）。血液学は、サイクル１の療法開始後少なくとも４２日にグレード３以上の好中球減少症または血小板減少症（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ第４．０３版白血病特別基準による；すなわち、試験薬の開始から第２８日以降に白血病の証拠がない５％未満の骨髄細胞密度）が持続していることとして定義される長期骨髄抑制を含む。血球減少には、白血病特別グレードが使用されるべきである（ベースラインからの減少率を基準にする：５０〜７５％＝グレード３、７５％超＝グレード４）。試験下集団における高頻度の併存疾患及び同時投薬のため、有害事象（ＡＥ）の特定の薬物への帰属は、困難である。したがって、化合物１と無関係であることを明確に判断できない全てのＡＥを、ＤＬＴの決定に関するものとみなす。
【０３３８】
第３の被験者が２８日のＤＬＴ評価期間（すなわち、サイクル１）を完了し、かつＤＬＴが全く観察されない場合、試験は、安全性調査後、次のコホートの用量漸増を続ける。最初のサイクル中に３名の被験者のうち１名がＤＬＴを経験する場合、３名の追加被験者を当該コホートに登録する。追加被験者３名のいずれもがＤＬＴを経験しなければ、安全性調査後、次のコホートに用量漸増を継続することができる。最初のサイクル中に、コホート中の２名以上の被験者がＤＬＴを経験する場合、用量漸増を中止し、１つ下の用量レベルをＭＴＤと定める。ＭＴＤコホートに被験者が３名しか含まれていない場合、当該用量レベルに追加被験者３名を登録し、その用量でＤＬＴを経験するのが被験者６名のうち２名未満であることを確認する。
【０３３９】
各用量コホートに対する化合物１の増量は、加速漸増デザインにより導かれ、用量は、化合物１に関連するＮＣＩ  ＣＴＣＡＥグレード２以上の毒性がコホート中のいずれかの被験者に観察されるまで、あるコホートから次のコホートに倍加（１００％増加）される。その後の用量の増加は、ＭＴＤが決定されるまで５０％以下とする。用量の絶対パーセント増加は、それまでの用量コホートでみられたあらゆる毒性の種類及び重症度を前提として、臨床試験チームによって決定される。新たなデータに基づいて適正であれば、代替的な投与計画（例えば、１日１回または１日３回）が探索されてもよい。ＭＴＤは、被験者６名のうち２名未満にＤＬＴを引き起こす最高用量である。
【０３４０】
用量漸増段階中にＤＬＴが確認されない場合、進行中のＰＫ／ＰＤの評価及び観察されたあらゆる臨床活性によって決定される予想最大生物学的有効量を超える２つの用量レベルで用量漸増を継続し、第２相の推奨用量を決定することができる。
【０３４１】
臨床的に適切である可能性がある用量で治療被験者の数を最適化するために、被験者内での用量漸増が認められる。第２相の推奨用量の決定後、それぞれ約１２名の被験者からなる３つの拡大コホート（特定の血液悪性腫瘍適応症）を当該用量で治療する。拡大コホートの目的は、特定の疾患適応症における、第２相の推奨用量の安全性及び忍容性を評価し、確認することである。これらのコホートに登録される被験者は、第−３日から第１日のＰＫ／ＰＤ評価を受ける必要がないことを除き、用量漸増コホートの被験者と同じ手順を受ける。
【０３４２】
化合物１の計画試験用量を表２にまとめる。この試験の出発用量は、約１２時間ごとに投与される３０ｍｇ（遊離塩基換算含量）である。それまでの用量レベルの安全性、忍容性及びＰＫ／ＰＤデータの評価に基づいて表２に明記されていない中間用量レベルで漸増を行うように決定してもよい。
表２：用量漸増スキーム
【表２４】
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＊  化合物１は、遊離塩基換算含量１５、３０、６０、１２０、２４０または４８０ｍｇの投与量として与えられる（例えば、コホートレベル１では、３６ｍｇの化合物１が３０ｍｇの遊離塩基化合物３に相当する）。
１  ２８日サイクルの第１〜第２８日に単剤として１日２回（約１２時間ごと）経口投与される。新たなデータに基づいて適正であれば、代替的な投与計画（例えば、１日１回または１日３回）が探索されてもよい。
２  用量レベル１（３０ｍｇ）でＤＬＴが観察される場合、２番目のコホートの用量を１５ｍｇ（用量レベル−１）に減量する。
３  化合物１に関連するＮＣＩ  ＣＴＣＡＥグレード２以上の毒性が観察されるまで、用量の倍加を継続する。事象（複数可）の評価後、その後の用量の増加は、ＭＴＤが決定されるまで５０％以下。用量の絶対パーセント増加は、それまでの用量コホートでみられたあらゆる毒性の種類及び重症度を前提とする。用量漸増は決して１００％を超えない。
４  被験者６名のうち２名未満にＤＬＴを引き起こす最高用量として定義される。ＤＬＴが確認されない場合、進行中のＰＫ／ＰＤの評価及び観察されたあらゆる臨床活性によって決定される予想最大生物学的有効量を超える２つの用量レベルで投与を継続し、第２相の推奨用量を決定することができる。
５  特定の血液悪性腫瘍適応症である、それぞれ１２名の被験者からなる３コホートを含むため。
【０３４３】
新たなデータに基づいて適正であれば、表３に示されるように、代替的な投与計画（例えば、１日１回または１日３回）が探索されてもよい。
表３：用量漸増スキーム
【表２５】
2018504429.tif 000029
１  ２８日サイクルの第１〜第２８日に単剤として１日２回（約１２時間ごと）経口投与される。
２  ２８日サイクルの第１〜第２８日に単剤として１日１回経口投与される。好ましいＰＫプロファイルである４０時間よりも長い平均血漿半減期により、１日１回投与の可能性が生じた。
＊  化合物１は、遊離塩基換算力価３０、５０、７５、１００または１５０ｍｇの投与量として与えられる（例えば、コホートレベル１では、３６ｍｇの化合物１が３０ｍｇの遊離塩基化合物３に相当する）。
【０３４４】
被験者は、適格性を判断するために、試験薬の治療開始前２８日以内にスクリーニング手順を受ける。スクリーニング手順は、病歴、手術歴及び薬歴、白血病芽球におけるＩＤＨ２変異の確認（以前に記録されていない場合）、身体検査、バイタルサイン、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、左室駆出率（ＬＶＥＦ）評価、臨床検査評価（血液学、化学、凝固、尿検査及び血清妊娠検査）、骨髄生検及び／または穿刺液、ならびに２−ＨＧ測定のための血液及び尿試料を含む。
【０３４５】
１日２回の化合物１の投与を開始する３日前（第−３日）に、用量漸増段階の各コホートに登録された最初の３名の被験者は、施設で化合物１の単回投与を受け、化合物１、その代謝産物及び２−ＨＧの血液及び尿中濃度を決定するために一連の血液及び尿試料が取得される。完全な７２時間ＰＫ／ＰＤプロファイルを実施する。被験者に対し、第−３日に１０時間試験施設に留まり、２４、４８及び７２時間の試料を得るためにそれぞれ第−２、第−１及び第１日に戻るように求める。第−３日の施設内期間の間には、臨床観察ならびに連続１２誘導ＥＣＧ及びバイタルサイン評価を実施する。
【０３４６】
化合物１による１日２回の治療は、Ｃ１Ｄ１に開始する。第−３日のＰＫ／ＰＤ評価を受けなかった被験者に関しては、Ｃ１Ｄ１での化合物１の最初の投与後から８時間かけて、臨床観察ならびに連続１２誘導ＥＣＧ及びバイタルサイン評価を実施する。治療期間中に実施される安全性評価は、身体検査、バイタルサイン、ＥＣＯＧ  ＰＳ、１２誘導ＥＣＧ、ＬＶＥＦ評価及び臨床検査評価（血液学、化学、凝固及び尿検査）を含む。
【０３４７】
全ての被験者がＣ１Ｄ１５とＣ２Ｄ１の両日に１０時間の時間にわたるＰＫ／ＰＤ評価を受ける。加えて、被験者は、２−ＨＧレベルを決定するために、隔週１回（Ｃ１Ｄ８に開始）、朝の投与前に尿試料を自宅で採取する。
【０３４８】
被験者は、投与の遅れ及び／または投与の中断にかかわらず、スクリーニング時、第１５、第２９及び第５７日、ならびに試験薬治療中の以後５６日ごと、ならびに／または疾患進行が疑われるあらゆる時点に、骨髄生検及び／または穿刺液ならびに末梢血を含め、疾患の程度が評価される。治療への応答は、改変を加えた国際作業部会（ＩＷＧ）の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）効果判定基準に基づいて、試験責任医師によって判断される。
【０３４９】
被験者は、疾患の進行、ＤＬＴの発生または他の許容し得ない毒性の発現まで、化合物１による治療を継続することができる。全被験者は、治療終了評価（試験薬の最終投与から約５日以内）を受けるものとし、更に、最終投与後２８日に追跡評価が予定されるものとする。
【０３５０】
研究には約５７名の被験者の登録が見込まれる。これは、ＭＴＤの特定には、被験者６名を要するＭＴＤを例外として、１用量レベルにつき被験者３名のみの６用量レベルの化合物１の評価（ｎ＝２１）が必要であり、拡大段階では１コホートにつき登録被験者１２名（ｎ＝３６）が必要とされることを想定している。第２相の推奨用量を最適化するために、用量漸増中のコホート拡大、評価不可能な被験者の交代、または計画された漸増スキーム以外の代替投与レジメンもしくはＭＴＤの評価に対して、追加の被験者を必要としてもよい。
【０３５１】
臨床試験に登録されるには、患者は、以下の組み入れ基準の全てを満たさなければならない。１）被験者は、１８歳以上でなければならない。２）被験者は、ａ）世界保健機関（ＷＨＯ）基準により定義される再発性及び／または初期治療抵抗性ＡＭＬ、ｂ）６０歳以上であり、治療医師によれば、年齢、パフォーマンスステータス及び／または有害な危険因子に起因して標準療法の候補ではなく、かつメディカルモニターの承認がある、未治療のＡＭＬ、ｃ）過剰な芽球を伴う不応性貧血（サブタイプＲＡＥＢ−１またはＲＡＥＢ−２）、または改訂国際予後判定システム（ＩＰＳＳ−Ｒ）（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１２；１２０（１２）：２４５４−６５）によって高リスクとみなされる、再発性もしくは不応性であるか、または治療医師によれば、患者は、その病態に臨床的有用性をもたらすことが知られている確立された療法に対して耐容性がなく（すなわち、患者は、臨床的有用性をもたらすことが知られているレジメンの候補であってはならない）、かつメディカルモニターの承認がある、骨髄異形成症候群を含む、進行性血液悪性腫瘍を有していなければならず、またｄ）他の再発性及び／または初期治療抵抗性血液がん、例えば、ＣＭＭＬを有し、組み入れ／除外基準を満たす被験者も個別に考慮され得る。３）被験者は、施設内評価に基づいた、ＩＤＨ２遺伝子変異疾患の記録を有していなければならない。ＩＤＨ２遺伝子変異に関する白血病芽細胞の分析は、被験者の試験適格性を決定するために、試験施設の施設内検査室によって、スクリーニング時（以前に評価されていない場合）に評価されるものとする。試験施設がＩＤＨ２遺伝子変異分析のための施設内検査室の利用性を持たない場合、中央検査室の評価が認められ得る。中央検査室のバイオマーカー分析のために、スクリーニングされた全被験者の治療前腫瘍試料（血液及び／または骨髄由来試料）が必要である。腫瘍試料（血液または骨髄由来試料）の遺伝子変異分析は、治療終了来院時に繰り返され、バイオマーカー分析のために中央検査室に送られるものとする。４）被験者は、試験中、一連の骨髄生検、末梢血試料の採取及び尿試料の採取に応じなければならない（ＡＭＬまたはＭＤＳの診断及び評価は、コア生検が得られず、かつ／または標準治療の一部でない場合、骨髄穿刺によって行うことができる。骨髄生検は、穿刺でのドライタップまたは不成功（主に希釈）の場合に必要となる）。５）被験者またはその法定代理人がインフォームドコンセントを理解することができ、それに署名しなければならない。６）被験者は、０〜２のＥＣＯＧ  ＰＳを有していなければならない。７）血小板数≧２０，０００／μＬ（輸血でこのレベルに達する場合は許容される）。基礎となる悪性腫瘍により血小板数ベースラインが２０，０００／μＬ未満である被験者は、メディカルモニターの承認の上、適格とされる。８）被験者は、次によって実証される十分な肝機能を有していなければならない。ａ）血清総ビリルビン≦１．５×正常値上限（ＵＬＮ）（ジルベール病または白血病器官の関与によることが認められる場合は除く）、ならびにｂ）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦３．０×ＵＬＮ（白血病器官の関与によることが認められる場合は除く）。９）被験者は、血清クレアチニン≦２．０×ＵＬＮ、またはクレアチニンクリアランス＞４０ｍＬ／分（コッククロフト・ゴールトによる糸球体濾過量（ＧＦＲ）の推算：（１４０−年齢）×（ｋｇ体重）×（女性の場合０．８５）／７２×血清クレアチニンに基づく）によって実証される十分な腎機能を有していなければならない。１０）被験者は、以前の何らかの手術、放射線治療またはがん治療を意図した他の療法の臨床的に関連のあるあらゆる毒性作用から回復していなければならない（残存するグレード１の毒性、例えばグレード１の末梢神経障害、または残存する脱毛症を有する被験者は、メディカルモニターの承認を受けて認められる）。１１）生殖能を有する女性被験者は、療法開始前７日以内の血清妊娠検査で陰性でなければならない。生殖能を有する被験者は、生物学的に妊娠が可能な者と定義される。出産可能な女性及び生殖能のある男性ならびにそのパートナーは、試験中、及び化合物１の最終投与後９０日間（女性及び男性）、性行為を自制するか、または効果のある避妊形態を使用することに同意しなければならない。
【０３５２】
化合物１は、１日２回または１日１回経口投与される遊離塩基換算含量５、１０、５０及び２００ｍｇの錠剤として与えられる。錠剤はそれぞれ６、１２、６０及び２４０ｍｇの化合物１を含有する。
【０３５３】
あるいは、化合物１は、遊離塩基換算含量２５、５０、１００及び／または１５０ｍｇの錠剤として与えてもよい。これらの錠剤はそれぞれ３０、６０、１２０及び／または１８０ｍｇの化合物１を含有する。
【０３５４】
試験の用量漸増部分における各コホートの最初の被験者３名は、第−３日に試験薬の単回投与を受け、試験薬の次の投与は、Ｃ１Ｄ１に行われ、その時点から被験者は２８日サイクルの第１〜第２８日に１日２回（約１２時間ごと）の投与を開始する。Ｃ１Ｄ１から投与を継続し、サイクル中に休薬期間は設けない。第−３日のＰＫ／ＰＤ評価を受ける必要がない被験者は、Ｃ１Ｄ１に化合物１による１日２回の投与（約１２時間ごと）を開始する。
【０３５５】
被験者は、試験薬投与前の２時間及び試験薬投与後の１時間、絶食が求められる（水は認められる）。
【０３５６】
被験者に投与される化合物１の用量は、被験者が試験に適格とされたときに、いずれの用量コホートが登録可能であるかによる。最初の被験者コホートに投与される化合物１の出発用量は、１日２回経口投与される３０ｍｇ（遊離塩基換算含量）である。
【０３５７】
被験者は、疾患の進行、ＤＬＴの発生または他の許容し得ない毒性の発現まで、化合物１による治療を継続することができる。
【０３５８】
評価基準
安全性
１２誘導心電図（ＥＣＧ）は、スクリーニング時、サイクル１の第８、第１５及び第２２日、サイクル２の第１及び第１５日、それ以後の各治療サイクルの第１日、治療終了来院時、ならびに追跡来院時に取得されるものとする。更に、試験治療の初回投与（すなわち、７２時間のＰＫ／ＰＤプロファイルを受ける被験者の場合は第−３日、または第−３日の評価に参加していない被験者の場合はＣ１Ｄ１）後、次の時点：投与前、ならびに試験薬の朝の投与から３０±１０分及び２、４、６及び８時間（±１５分間）の投与後に連続１２誘導ＥＣＧを取得するものとする。連続ＥＣＧは、バイタルサイン評価の後に取得しなければならない。被験者には、これらの日に施設で化合物１の自身の用量を服用するように指示が出されるものとする。１２誘導ＥＣＧは、３分の横臥の後に取得されるものとする。
【０３５９】
被験者は、Ｃ１Ｄ１から２８日以内に心エコー図（ＥＣＨＯ）またはマルチゲートスキャン（ＭＵＧＡ）によって左室駆出率（ＬＶＥＦ）の測定がなされ、Ｃ３Ｄ１、それ以後の全ての他の治療サイクルの第１日（例えば、Ｃ５Ｄ１、Ｄ７Ｄ１など）、治療終了来院時、及び追跡来院時に反復評価が実施されるものとする。ＬＶＥＦを評価するには、試験全体を通じて同じ手順を実施しなければならない。
【０３６０】
試験中、以下の療法は、認められない。（１）他の抗新生物療法（ヒドロキシウレアは、ＷＢＣが３０，０００／μＬを超える被験者における末梢白血病芽球の初期制御のために、登録前及び化合物１の投薬開始後２８日まで認められる）。被験者の疾患の治療に代替的療法が必要な場合、当該被験者は、化合物１の治療を中止しなければならない。（２）コルチコステロイド。ただし、局所皮膚用、眼用、鼻用及び吸入ステロイドは例外（例えば、分化症候群などの併存疾患を治療するための短期ステロイド療法は認められる）。（３）ＱＴ間隔を延長することが知られている薬剤：アミオダロン、三酸化ヒ素、アステミゾール、アジスロマイシン、ベプリジル、クロロキン、クロルプロマジン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、ジソピラミド、ドフェチリド、ドンペリドン、ドロペリドール、エリスロマイシン、エスシタロプラム、フレカイニド、ハロファントリン、ハロペリドール、イブチリド、レボメタジル、メソリダジン、メタドン、モキシフロキサシン、ペンタミジン、ピモジド、プロブコール、プロカインアミド、キニジン、セボフルラン、ソタロール、スパルフロキサシン、テルフェナジン、チオリダジンまたはバンデタニブ。（４）治療域の狭い高感受性ＣＹＰ基質薬剤：パクリタキセル（ＣＹＰ２Ｃ８）ワルファリン、フェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ９）、Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、チオリダジン（ＣＹＰ２Ｄ６）、テオフィリン及びチザニジン（ＣＹＰ１Ａ２）。他のＣＹＰ２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６及び１Ａ２基質の共投与は、医学的に必要な場合にのみ使用すべきである。（５）Ｐ−ｐｇ及びＢＣＲＰトランスポーター感受性基質であるジゴキシン及びロスバスタチン。他のＰ−ｇｐまたはＢＣＲＰ基質の共投与は、医学的に必要な場合にのみ使用すべきである。
【０３６１】
第１日の投与前７日以内または試験中、次の消費物は認められない。（１）処方箋なし（ＯＴＣ）の薬剤（日常的なビタミンを除く）、（２）果汁、（３）炭火焼きの肉、及び（４）アブラナ科由来の野菜（例えば、ケール、ブロッコリ、クレソン、カラードグリーン、コールラビ、メキャベツ、マスタード）。
【０３６２】
第１日の投与前１４日以内または試験中、次の消耗品は認められない。（１）柑橘系果実、例えば、ダイダイ、グレープフルーツまたはグレープフルーツジュース及び／またはザボン、外来の柑橘系果実、またはグレープフルーツハイブリッド、ならびに（２）赤ワイン。
【０３６３】
第１日の投与前２８日以内または試験中、セント・ジョーンズ・ワートの消費は認められない。投与前４８時間から投与後第６日まで、カフェインまたはキサンテン含有食物または飲料の消費は認められない。
【０３６４】
先に特定したもの以外の薬剤及び治療は、試験中認められる。基礎となる悪性腫瘍の介入性病状及び合併症は全て標準治療に従って治療される。被験者は、必要に応じて、鎮痛薬、制吐薬、抗感染薬、解熱剤及び血液製剤を服用するべきである。更に認められる薬剤には、次のものが含まれる。（１）成長因子（顆粒球コロニー刺激因子［Ｇ−ＣＳＦ］、顆粒球単球コロニー刺激因子［ＧＭ−ＣＳＦ］）は、発熱及び／または感染症を伴う用量制限グレード４の好中球減少症またはグレード３の好中球減少症を発症した被験者をサポートするために使用することができる。エリスロポエチンの使用は、アメリカ臨床腫瘍学会ガイドラインに従って認められる（Ｒｉｚｚｏ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１０；１１６（２０）：４０４５−５９）。（２）ヒドロキシウレアは、ＷＢＣが３０，０００／μＬを超える被験者における末梢白血病芽球の初期制御のために、登録前及び化合物１の投薬開始後２８日まで認められる。（３）適正であれば、標準治療としての分化症候群の治療のためのステロイド。
【０３６５】
化合物１は、直接的及び間接的な日光に対して過敏症を引き起こす場合がある。患者は、直接日光に曝されることを避けるように警告すべきである。１５分よりも長い日光への曝露が予想される場合、指標３０以上の日焼け止めを露出領域に塗布し、保護服及びサングラスを着用するように患者に指示が出されるものとする。
【０３６６】
臨床試験中、ＤＬＴの決定、重篤な有害事象（ＳＡＥ）及び中止に至るＡＥを含むＡＥ；安全性検査パラメータ；身体検査所見；バイタルサイン；１２誘導ＥＣＧ；ＬＶＥＦ；ならびにＥＣＯＧ  ＰＳをモニタリングする。ＥＣＯＧ  ＰＳの決定は、スクリーニング時、第−３日（７２時間のＰＫ／ＰＤプロファイルを受ける被験者の場合）、サイクル１の第１及び第１５日、それ以後の各治療サイクルの第１日、治療終了来院時、及び追跡来院時に実施する。ＡＥの重症度は、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ第４．０３版によって評価される。
【０３６７】
有害事象（ＡＥ）のモニタリングは、試験全体を通じて実施される。有害事象及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、インフォームドコンセントへの署名時点から最後試験薬投与後２８日まで電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に記録される。更に、治療後２８日以降に生じる、試験治療に関係し得るまたはおそらく関係すると評価されたＳＡＥも報告されるものとする。ＡＥは、解消するか、被験者の安定状態もしくは慢性状態または介入性疾病（複数可）に起因するものであると明確に判定されるまで、全てのＡＥがモニタリングされなければならない。
【０３６８】
有害事象（ＡＥ）は、薬物に関係するとみなされるか否かにかかわらず、ヒトにおける薬物の使用に関連するあらゆる不都合な医学的な出来事である。ＡＥ（有害経験とも呼ばれる）は、因果関係に関して全く判断せず、薬物の使用に時間的に関連する、好ましくない意図されないあらゆる徴候（例えば、検査所見の異常）、症状または疾患であり得る。ＡＥは、薬物の任意の使用（例えば、適応外使用、別の薬物との併用）及び任意の投与経路、製剤または過剰摂取を含む投与量から引き起こされ得る。
【０３６９】
疑わしい有害反応は、当該薬物がＡＥを生じさせたという合理的な可能性があるＡＥである。緊急安全性報告の目的上、「合理的な可能性」とは、薬物とＡＥとの間の因果関係を示唆する証拠があることを意味する。予期されないＡＥは、その事象の性質または重症度が、該当する製品情報、例えば、試験薬概要書と一致しないものである。ＡＥまたは疑わしい有害反応は、試験責任医師または試験依頼者のいずれかの見解で、以下の転帰のいずれかをもたらす場合、重篤なもの（ＳＡＥ）とみなされる。（ａ）死亡。（ｂ）生命を脅かすもの（その事象が発現したときに、被験者がその反応による差し迫った死の危険にさらされていること、すなわち、仮により重度な形態で生じていたら死に至ったかもしれないという反応は含まない）。（ｃ）入院患者；入院または既存の入院期間の延長（試験期間中に行われることが計画され、試験登録前に予定されていた入院許可及び／または外科手術は、その疾病または疾患が、被験者が試験に登録する前から存在しており、試験中に予期しない方法で悪化しない限り（例えば、計画よりも早く実施された手術）、ＡＥとはみなされない）。（ｄ）正常な生活機能を行う能力の永続的もしくは顕著な機能不全または実質的な崩壊。（ｅ）先天異常／先天的欠損を来すもの。（ｆ）重要な医学的事象（死をもたらしたり、生命を脅かしたり、入院を要することはなくても、患者または被験者を危機にさらすおそれがあり、ＳＡＥの定義に列挙されている転帰のうちの１つを阻止するために医学的または外科的介入を必要とし得る場合に、適切な医学的判断に基づいて、ＳＡＥとみなされ得る事象。そのような医学的事象の例には、緊急治療室もしくは自宅での集中治療を要するアレルギー性気管支痙攣、入院患者の入院治療には至らない血液疾患もしくは痙攣、または薬物依存症もしくは薬物乱用の発生が挙げられる）。
【０３７０】
全てのＡＥの強度は、臨床的に意義のある試験治療下で発現した検査異常を含め、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ第４．０３版に従ってグレードが付けられる。ＣＴＣＡＥに列挙されていない有害事象は、以下の通りにグレードが付けられる。（ａ）軽度：被験者に認められるが、日常的活動を妨げない事象。（ｂ）中程度：日常的活動を妨げるが、対症療法または静養に応答する事象。（ｃ）重度：対症療法にもかかわらず、日常的活動を行う被験者の能力を著しく制限する事象。（ｄ）生命を脅かすもの：その事象時に被験者が死亡の危険にさらされている事象。（ｅ）死に至るもの：被験者の死をもたらす事象。
【０３７１】
試験薬投与との関係は、次の基準に従って試験責任医師によって判定される。（ａ）関係なし：試験治療を受ける行為が行われなかったか、またはＡＥの発生が時間的に合理的に関係しないか、またはＡＥが試験治療に関係し得るとは思われないもの。（ｂ）関係し得る：試験治療とＡＥが時間的に合理的に関係し、試験治療を受けたこと以外の原因によってＡＥを等しく十分に説明できるもの。あるいは、（ｃ）おそらく関係する：試験治療とＡＥが時間的に合理的に関係し、他の原因よりも試験治療を受けたことによってＡＥを説明できる可能性が高いか、試験治療が十中八九ＡＥの原因であるもの。安全性分析の目的上、関係し得るまたはおそらく関係するに分類された全てのＡＥが治療関連ＡＥとみなされる。
【０３７２】
生じ得る有害事象の例は、白血球増加症（例えば、グレード２の白血球増加症、グレード３の白血球増加症）、疾患関連分化症候群、錯乱（例えば、グレード３の錯乱）及び呼吸不全（敗血症）（例えば、グレード５の呼吸不全）、食欲不振（例えば、グレード３の食欲不振）、悪心（例えば、グレード１の悪心）、発熱、下痢（例えば、グレード３の下痢）、血小板減少症、貧血、めまい、好中球減少症（例えば、発熱性好中球減少症）、末梢浮腫、敗血症、咳嗽、疲労、点状出血及び発疹である。
【０３７３】
薬物動態及び薬力学
化合物１及びその代謝産物である化合物２の濃度−時間プロファイルを決定するために、一連の血液試料を評価する。化合物１及びその代謝産物の化合物２の尿中排泄を決定するために、尿試料を評価する。２−ＨＧレベルを決定するために、血液、骨髄及び尿試料を評価する。
【０３７４】
薬物動態評価：
化合物１の循環血漿中濃度（技術的に実現可能な場合は代謝産物である化合物２）を決定するために、化合物１の投与前及び投与後に一連の血液試料が採取される。血液試料は、２−ＨＧ濃度を決定するためにも使用される。
【０３７５】
用量漸増段階中のコホートに登録された最初の被験者３名には、化合物１の単回投与が第−３日（すなわち、計画されたＣ１Ｄ１投与の３日前）に行われる。血液試料が、化合物１の単回投与が行われる前、ならびに投与後の次の時点：３０分、ならびに１、２、３、４、６、８、１０、２４、４８及び７２時間に採取される。７２時間の血液試料採取後、被験者は、化合物１の１日２回の経口投与を開始する（すなわち、Ｃ１Ｄ１）。第−３日から第１日のＰＫ／ＰＤプロファイルは、用量漸増段階に登録された追加被験者（すなわち、コホートに登録された最初の被験者３名以降のあらゆる被験者）については任意選択であり、拡大コホートに登録された被験者には必要でない。
【０３７６】
全被験者は、Ｃ１Ｄ１５及びＣ２Ｄ１（すなわち、１日２回投与の第１５日及び第２９日）に１０時間のＰＫ／ＰＤ試料採取を受ける。このプロファイルでは、その日の化合物１の最初の投与の直前に血液試料が１つ採取され（すなわち、化合物１による投与は臨床施設で行われる）、その後の血液試料は、投与後の次の時点：３０分、ならびに１、２、３、４、６、８及び１０時間に採取される。更に、１つの血液試料が治療終了来院時に採取される。
【０３７７】
化合物１の濃度決定のために採取される血液試料のタイミングは、新たなデータが、化合物１のＰＫプロファイルを良好に特徴付けるためには試料採取スキームの変更が必要であることを示している場合、変えてもよい。
【０３７８】
表４のコホート１及び２ならびに表７のコホート１〜６の２−ＨＧの循環血漿中濃度は、本明細書に記載される通りに測定される。
【０３７９】
平均阻害は、例えば、（ａ）Ｃ１Ｄ１５及びＣ２Ｄ１における１０時間の試料採取期間中の２−ＨＧの平均レベルと（ｂ）ベースライン（治療前第−３日）における２−ＨＧレベルとの差を求め、次いで、これにより得られた２−ＨＧのレベルを、（ａ）ベースライン（治療前第−３日）における２−ＨＧレベルと（ｃ）ＩＤＨ−２遺伝子変異疾患のない対象の２−ＨＧレベルとの差で除算することでＩＤＨ−２遺伝子変異疾患のない対象の２−ＨＧのベースラインレベルに対して調整することによって、算出することができる。
【０３８０】
ＩＤＨ−２遺伝子変異疾患のない対象の２−ＨＧのベースラインレベルに対して調整する場合、Ｃ１Ｄ１５及びＣ２Ｄ１における１０時間の採取試料は、ＩＤＨ２  Ｒ１４０Ｑ変異を有する患者において、ベースライン（治療前第−３日）の約９０％超〜最大１００％の２−ＨＧの平均阻害を示す。例えば、表４のコホート１において、２−ＨＧの平均阻害は、Ｃ１Ｄ１５で８６％（患者３名）、Ｃ２Ｄ１で９５％（患者１名）である。表７のコホート１において、２−ＨＧの平均阻害は、Ｃ１Ｄ１５で８８％（患者４名）、Ｃ２Ｄ１で９７％（患者２名）である。表４のコホート２において、２−ＨＧの平均阻害は、Ｃ１Ｄ１５で９８％（患者２名）、Ｃ２Ｄ１で１００％（患者４名）である。表７のコホート２において、２−ＨＧの平均阻害は、Ｃ１Ｄ１５で９９％（患者３名）、Ｃ２Ｄ１で１００％（患者４名）である。表７のコホート３において、２−ＨＧの平均阻害は、Ｃ１Ｄ１５で１０３％（患者３名）、Ｃ２Ｄ１で８１％（患者３名）である。表７のコホート４において、２−ＨＧの平均阻害は、Ｃ１Ｄ１５で１０２％（患者３名）、Ｃ２Ｄ１で１０１％（患者２名）である。ＩＤＨ−２遺伝子変異疾患のない対象の２−ＨＧのベースラインレベルに対して調整する場合、Ｃ１Ｄ１５及びＣ２Ｄ１における１０時間の採取試料は、ＩＤＨ２  Ｒ１７２Ｋ変異を有する患者２名において、ベースライン（第−３日治療前）の最大６０％の２−ＨＧの平均阻害を示す（表７）。例えば、２−ＨＧの約５０％阻害が表４の患者番号５において示されている。
【０３８１】
あるいは、平均阻害は、ＩＤＨ−２遺伝子変異疾患のない対象の２−ＨＧのベースラインレベルに対する調整を行わずに、（ａ）Ｃ１Ｄ１５及びＣ２Ｄ１における１０時間の試料採取期間中の２−ＨＧの平均レベルと（ｂ）ベースライン（治療前第−３日）における２−ＨＧレベルとの差を求め、次いで、これにより得られた２−ＨＧのレベルを、ベースライン（治療前第−３日）における２−ＨＧレベルで除算することによって、算出してもよい。ＩＤＨ−２遺伝子変異疾患のない対象に対する調整を行わずに平均阻害を算出する場合、Ｃ１Ｄ１５及びＣ２Ｄ１における１０時間の採取試料は、ＩＤＨ２  Ｒ１４０Ｑ変異を有する患者１８名において、ベースライン（治療前第−３日）の最大９７％の２ＨＧの平均阻害を示す。Ｃ１Ｄ１５及びＣ２Ｄ１における１０時間の採取試料は、ＩＤＨ２  Ｒ１７２Ｋ変異を有する患者２名において、ベースライン（治療前第−３日）の最大５０％の２ＨＧの平均阻害を示す。
【０３８２】
表４のコホート１及び２ならびに表７のコホート１〜６の化合物１の循環血漿中濃度は、本明細書に記載される通りに測定される。表４のコホート１では、第−３日（化合物１の単回投与後）、Ｃ１Ｄ１５及びＣ２Ｄ１における１０時間の採取試料は、第−３日におけるＡＵＣ１〜１０時間  ４．７（時間×μｇ／ｍＬ）（患者４名）からＣ１Ｄ１５におけるＡＵＣ１〜１０時間  ３７．７（時間×μｇ／ｍＬ）（患者３名）及びＣ２Ｄ１におけるＡＵＣ１〜１０時間  ２２．６（時間×μｇ／ｍＬ）（患者１名）までの化合物１の平均血漿曝露の増加を示す。表７のコホート１では、第−３日（化合物１の単回投与後）、Ｃ１Ｄ１５及びＣ２Ｄ１における１０時間の採取試料は、第−３日におけるＡＵＣ１〜１０時間  ４．５（時間×μｇ／ｍＬ）（患者５名）からＣ１Ｄ１５におけるＡＵＣ１〜１０時間  ４１．０（時間×μｇ／ｍＬ）（患者４名）及びＣ２Ｄ１におけるＡＵＣ１〜１０時間  ４７．２（時間×μｇ／ｍＬ）（患者２名）までの化合物１の平均血漿曝露の増加を示す。表４のコホート２では、第−３日（化合物１の単回投与後）、Ｃ１Ｄ１５及びＣ２Ｄ１における１０時間の採取試料は、第−３日におけるＡＵＣ１〜１０時間  ５．４（時間×μｇ／ｍＬ）（患者４名）からＣ１Ｄ１５におけるＡＵＣ１〜１０時間  ５８．１（時間×μｇ／ｍＬ）（患者３名）及びＣ２Ｄ１におけるＡＵＣ１〜１０時間  ９３．８（時間×μｇ／ｍＬ）（患者４名）までの化合物１の平均血漿曝露の増加を示す。表７のコホート２では、第−３日（化合物１の単回投与後）、Ｃ１Ｄ１５及びＣ２Ｄ１における１０時間の採取試料は、第−３日におけるＡＵＣ１〜１０時間  ５．４（時間×μｇ／ｍＬ）（患者４名）からＣ１Ｄ１５におけるＡＵＣ１〜１０時間  ６４．１（時間×μｇ／ｍＬ）（患者３名）及びＣ２Ｄ１におけるＡＵＣ１〜１０時間  ９７．０（時間×μｇ／ｍＬ）（患者４名）までの化合物１の平均血漿曝露の増加を示す。表７のコホート３では、第−３日（化合物１の単回投与後）、Ｃ１Ｄ１５及びＣ２Ｄ１における１０時間の採取試料は、第−３日におけるＡＵＣ１〜１０時間  ９．０（時間×μｇ／ｍＬ）（患者４名）からＣ１Ｄ１５におけるＡＵＣ１〜１０時間  １２０（時間×μｇ／ｍＬ）（患者３名）及びＣ２Ｄ１におけるＡＵＣ１〜１０時間  １４６（時間×μｇ／ｍＬ）（患者３名）までの化合物１の平均血漿曝露の増加を示す。表７のコホート４では、第−３日（化合物１の単回投与後）、Ｃ１Ｄ１５及びＣ２Ｄ１における１０時間の採取試料は、第−３日におけるＡＵＣ１〜１０時間  ８．２（時間×μｇ／ｍＬ）（患者４名）からＣ１Ｄ１５におけるＡＵＣ１〜１０時間  ７２．６（時間×μｇ／ｍＬ）（患者３名）及びＣ２Ｄ１におけるＡＵＣ１〜１０時間  ８７．１（時間×μｇ／ｍＬ）（患者２名）までの化合物１の平均血漿曝露の増加を示す。
【０３８３】
用量漸増段階中のコホートに登録された最初の被験者３名については、化合物１（技術的に実現可能な場合は代謝産物である化合物２）が変化せずに尿中に排泄される程度の暫定的推定値を与えるために、化合物１の単回投与に先立つ第−３日及び単回投与後の最初の７２時間にわたって尿が採取される。試料は、２−ＨＧ濃度及び尿中クレアチニン濃度についても分析される。
【０３８４】
５つの尿検体がこの７２時間の期間中に取得される。最初の尿検体は、化合物１の投与前になされる（少なくとも２０ｍＬ）。第２の尿検体は、化合物１の投与後、約１０時間にわたって取得され、その後の８時間の尿検体は、施設からの退所と翌日の来院（２４時間の採血のため）との間に取得される。第４及び第５の尿検体は、約４８時間及び７２時間の採血時に取得される。更に、尿検体（少なくとも２０ｍＬ）は、治療終了来院時にも行われる。
【０３８５】
第−３日から第１日の尿試料採取は、用量漸増段階に登録された追加被験者（すなわち、コホートに登録された最初の被験者３名以降のあらゆる被験者）については任意選択であり、拡大コホートに登録された被験者には必要でない。
【０３８６】
各検体の体積が測定され、記録され、尿中化合物１濃度の決定のために中央検査室に送られる。
【０３８７】
薬物動態的薬物相互作用：
ヒト酵素の表現型検査は、化合物１の代謝経路が複数のシトクロムＰ４５０及びウリジン二リン酸（ＵＤＰ）グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）を介することを示している。全ての代謝産物ピークが定量限界以下であるような低濃度であるが、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）１Ａ２、２Ｃ８、２Ｃ９及び３Ａ４及びＵＧＴ１Ａ１、１Ａ３、２Ｂ７、２Ｂ１５の全てが化合物１の代謝に関与すると思われる。
【０３８８】
化合物１及び化合物２は、ヒトＣＹＰ３Ａ４の弱い誘導物質である。ＣＹＰ１Ａ２またはＣＹＰ２Ｂ６の誘導は、どちらの化合物でも観察されなかった。マーカー基質として使用した場合、どちらの化合物もリファンピシンなどの強いＣＹＰ３Ａ４誘導物質の犠牲にならないようである。これは、酵素表現型検査実験でみられた低代謝回転と一致する。
【０３８９】
化合物１は、ＣＹＰ２Ｃ８（ＩＣ５０＝３．９〜４．４μＭ）、ＣＹＰ２Ｃ９（ＩＣ５０＝３．７μＭ）、ＣＹＰ２Ｃ１９（ＩＣ５０＝６．３μＭ）及びＣＹＰ２Ｄ６（ＩＣ５０＝２１μＭ）の中程度の直接阻害物質であり、一方、化合物２は、ＣＹＰ１Ａ２（ＩＣ５０＝０．４３μＭ）、２Ｃ８（ＩＣ５０＝５．３μＭ）及びＣＹＰ２Ｃ９（ＩＣ５０＝３０μＭ）の中程度の直接阻害物質である。どちらの化合物もＣＹＰ酵素の時間依存性または代謝依存性の阻害を示さない。
【０３９０】
化合物１は、ＵＧＴ１Ａ１の阻害物質として特徴付けられる。ＵＧＴ１Ａ１  ＊１／＊２８及び＊２８／＊２８ジルベール症候群遺伝子型のその阻害が評価される。遺伝子型ごとのＵＧＴ１Ａ１のＩＣ５０は、＊１／＊１、＊１／＊２８及び＊２８／＊２８遺伝子型に関して、それぞれ１．９、３．５及び１０μＭである。
【０３９１】
Ｃａｃｏ−２細胞アッセイにおいて、化合物１は、良好な透過性（Ｐａｐｐ＞１７．９×１０−６ｃｍ／秒）を示した。Ｂ→Ａ／Ａ→Ｂの流出比率は３未満であることから、Ｃａｃｏ−２細胞を介した化合物１の能動輸送は起こりそうになく、インビトロにおいてヒトＰ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）または乳がん耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）の基質ではないだろうことが示唆される。しかしながら、化合物１は、Ｐ−ｇｐ（５及び１００μＭでそれぞれ８７％及び９９％）とＢＣＲＰ（５及び１００μＭで１００％）の両方の強い阻害物質である。
【０３９２】
薬力学的評価：
２−ＨＧの循環濃度を決定するために、化合物１の投与前及び投与後に一連の血液試料が採取される。ＰＫ評価のために採取された試料も２−ＨＧレベルを評価するために使用される。更に、被験者は、スクリーニング評価時に、２−ＨＧレベルの決定のために採血を受ける。
【０３９３】
２−ＨＧの濃度決定のために採取される血液試料のタイミングは、新たなデータが、化合物１の治療に対する２−ＨＧの応答を良好に特徴付けるためには試料採取スキームの変更が必要であることを示している場合、変えてもよい。
【０３９４】
骨髄も２−ＨＧレベルについて評価される。
【０３９５】
２−ＨＧの濃度を決定するために、化合物１による投与前及び投与後に尿が採取される。ＰＫ評価のために第−３日に採取された試料も２−ＨＧレベルを評価するために使用される。更に、被験者は、スクリーニング評価時及び治療終了来院時に、２−ＨＧレベルの決定のために採尿を受ける。
【０３９６】
加えて、１日２回の化合物１治療を開始した後、全ての被験者は、朝の投与前に２週に１回（Ｃ１Ｄ８に開始）、尿試料を自宅で採取する。各試料につき少なくとも２０ｍＬの尿を採取する。被験者には、尿を保管する方法及び採取した全試料を次の来院時に施設へ持参する方法について説明がなされる。
【０３９７】
各検体の体積が測定され、記録され、尿中２−ＨＧ濃度の決定のために中央検査室に送られる。尿中クレアチニン濃度について、各検体から得たアリコートが分析される。
【０３９８】
臨床活性
改変を加えたＡＭＬに関するＩＷＧ効果判定基準に基づき、治療効果を決定するために臨床試験中、一連の血液及び骨髄採取試料が評価される。化合物１の臨床活性は、改変を加えたＭＤＳ、ＭＤＳ／骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）またはＡＭＬに関するＩＷＧ２００６基準（Ｃｈｅｓｏｎ  ＢＤ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００３；２１（２４）：４６４２−９，Ｃｈｅｓｏｎ  ＢＤ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２００６；１０８（２）：４１９−２５）に従って、治療効果を判定することによって評価される。
【０３９９】
疾患の治療への応答は、全血球算定及び末梢血塗抹標本検査とともに、骨髄穿刺液及び生検の評価を通じて判定される。被験者は、投与の遅れ及び／または投与の中断にかかわらず、スクリーニング時、第１５、第２９及び第５７日、ならびに試験薬治療中の以後５６日ごと、ならびに／または疾患進行が疑われるあらゆる時点に、疾患の程度が評価され、記録される。評価はまた、疾患進行以外の理由により試験を中止する被験者に対し、治療終了来院にも実施される。
【０４００】
骨髄穿刺液及び生検は、投与の遅れ及び／または中断にかかわらず、スクリーニング時、第１５日、第２９日、第５７日、以後５６日ごと、疾患進行が疑われるあらゆる時点、及び治療終了来院時に取得されるものとする。骨髄穿刺液及びコア試料採取は、標準治療に従って実施され、国際血液検査標準化協議会（ＩＣＳＨ）ガイドライン（Ｌｅｅ  ＳＨ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｌａｂ  Ｈｅｍａｔｏｌ．２００８；３０（５）：３４９−６４）に従って、施設内の検査室で分析されるべきである。骨髄コア生検及び穿刺液は、潜在的な臨床活性を判定するために、形態、フローサイトメトリー及び核型について評価されるものとする。骨髄及び／または末梢血芽細胞のアリコートはまた、２−ＨＧレベル、遺伝子発現プロファイル、ヒストン及びＤＮＡメチル化パターン、ならびにメタボロームプロファイリングに関して、中央検査室で評価される。白血病芽細胞の評価のための末梢血は、投与の遅れ及び／または中断にかかわらず、スクリーニング時、第１５日、第２９日、第５７日、以後５６日ごと、疾患進行が疑われるあらゆる時点、及び治療終了来院時に取得されるものとする。細胞数及びフローサイトメトリーを使用して、骨髄及び末梢血から収集した芽細胞の分化の状態を評価する。化合物１に応答する芽細胞の複雑性を決定するために、側方散乱も分析される。
【０４０１】
性別、生年月日、年齢、人種及び民族性を含む、被験者の背景データをスクリーニング中に取得する。表４は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスがグレード０またはグレード１である５３〜７４歳（中央値６２．５歳）のＡＭＬ患者１０名の臨床活性を示している。
表４：臨床活性
【表２６】
2018504429.tif 000030
＊化合物１は、遊離塩基換算含量３０ｍｇまたは５０ｍｇの投与量として与えられる（例えば、コホートレベル１では、３６ｍｇの化合物１が３０ｍｇの遊離塩基化合物３に相当する）。
１  化合物１は、２８日サイクルの第１〜第２８日に単剤として１日２回（約１２時間ごと）経口投与される。
２  ＩＤＨ２のＲ１４０Ｑ変異、ＩＤＨ２のＲ１７２Ｋ変異、ＦＬＴ３−ＩＴＤ：Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）、ＣＥＰＢＡ：ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α、ＮＰＭ１：ヌクレオフォスミン（核小体リンタンパク質Ｂ２３）、ＤＮＭＴ３Ａ：ＤＮＡ（シトシン−５−）メチルトランスフェラーゼ３α、ＡＳＸＬ１：ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  ｓｅｘ  ｃｏｍｂｓ  ｌｉｋｅ  １。
３  表５に定義の通りに評価された応答判定基準。ＣＲ：完全寛解、ＣＲｐ：完全寛解・血小板回復不完全、ＰＲ：部分寛解、ＰＤ：疾患進行、ＮＥ：評価不能。
【０４０２】
ＡＭＬ治療は、典型的に、（１）目に見える全ての白血病を排除することを目的にする寛解導入と、（２）残存するあらゆる白血病細胞を治療し、再発の防止を目的にする地固め（寛解後療法）の２つの化学療法相に分けられる。患者の再発後には、再導入が行われる。
【０４０３】
導入治療の強度は、患者の年齢及び健康に依存する。６０歳未満などの若年患者における導入は、多くの場合、シタラビン（ａｒａ−Ｃ）及びダウノルビシン（ダウノマイシン）またはイダルビシンなどのアントラサイクリン薬物の２つの化学療法薬による治療を伴う。場合により、第３の薬物であるクラドリビン（ロイスタチン、２−ＣｄＡ）も投与される。心機能が劣る患者は、アントラサイクリンによる治療ができないため、フルダラビン（フルダラ）またはトポテカンなどの別の化学療法薬により治療され得る。白血病が脳または脊髄にまで広がった稀な場合では、脳脊髄液（ＣＳＦ）にも化学療法薬が投与され得る。
【０４０４】
導入は、白血病細胞だけでなく、正常な骨髄細胞の大部分も破壊する。ほとんどの患者で血液数が危険なほど低くなり、患者は重病になる場合がある。ほとんどの患者が抗生物質及び血液製剤輸注を要する。白血球数を上げるための薬物も使用され得る。血球数は、数週間下がったままになる傾向がある。通常、この期間、患者は入院する。
【０４０５】
化学療法による治療から１〜２週間後、骨髄生検が採取され、骨髄細胞数の減少及び１０％未満の芽球を示すはずであるが、そうでなければ、更に化学療法が行われ得る。場合により、この時点で幹細胞移植が推奨される。
【０４０６】
骨髄生検が骨髄細胞数の減少及び１０％未満の芽球を示す場合、数週間以内に正常な骨髄細胞が回復し、新たな血液細胞を作り始める。血球細胞数が回復したら、骨髄試料を採取し、白血病が寛解にあるかどうか確認する。導入は、通常、白血病細胞の全てを破壊するわけではなく、少数が残存することが多い。地固め治療なしでは、数ヶ月以内に白血病が再発する可能性がある。
【０４０７】
導入は、寛解が達成されたら成功とみなされる。次いで、残存するあらゆる白血病細胞を破壊し、再発予防を支援するために、更なる地固めの治療が行われる。若年患者の場合、ＡＭＬ地固め療法の主な選択肢は、数サイクルの高用量シタラビン（ａｒａ−Ｃ）（ＨｉＤＡＣとしても知られることもある）、同種（ドナー）幹細胞移植、または自家（患者自身）幹細胞移植である。幹細胞移植に先立ち、患者は、全ての骨髄細胞を破壊するために非常に高い用量の化学療法を受けた後に、幹細胞移植を行って血液細胞産生を回復させる。幹細胞移植は、標準的な化学療法よりも白血病の再発リスクを低下させることがわかっているが、治療に起因する死亡リスクの増大を含む、重篤な合併症を有する可能性が高い。
【０４０８】
高齢の患者または健康が良好ではない患者は、そのような集中的な地固め治療に耐えられない可能性がある。多くの場合、より集中的な療法をこれらの患者に行うと、利益のほとんどを得ることなく、重篤な副作用（治療関連死を含む）のリスクが増大する。これらの患者は、１もしくは２サイクルの高めの用量のシタラビン（通常、若年患者の場合ほど高用量ではない）、または中間用量のＡｒａ−Ｃ（ＭＥＣ）、デシタビン、５−アザシチジン、クロファラビン、場合によってイダルビシンもしくはダウノルビシンを併用する１もしくは２サイクルの標準用量のシタラビン、または骨髄非破壊的幹細胞移植（ミニ移植）により治療され得る。
【０４０９】
以下の表５及び表６に概略される基準を使用して、治療効果を評価する。
表５：改変を加えたＭＤＳの自然経過変更に関する国際作業部会の効果判定基準案
【表２７】
2018504429.tif 000031
典拠：Ｃｈｅｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２００６；１０８（２）：４１９−２５
略語：ＭＤＳ＝骨髄異形成症候群；ＣＲ＝完全寛解；Ｈｇｂ＝ヘモグロビン；ＨＩ＝血液学的改善；ＰＲ＝部分寛解；ＦＡＢ＝フランス・アメリカ・イギリス；ＡＭＬ＝急性骨髄性白血病；ＰＦＳ＝無増悪生存期間；ＤＦＳ＝無病生存期間。
備考：ＩＷＧ効果判定基準から削除したものは示していない。
備考：ヘモグロビンをｇ／Ｌからｇ／ｄＬに変換するには、ｇ／Ｌを１０で除算する。
＊異形成変化は、正常範囲の異形成変化を考慮すべきである（改変）。
†ＩＷＧ効果判定基準（Ｃｈｅｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００３；２１（２４）：４６４２−９）を改変。
‡場合によって、プロトコール療法は、４週間の期間前に、更なる治療（例えば、地固め、維持）の開始を要することがある。そのような被験者は、その療法が開始された時点で適合する効果分類に含めることができる。反復化学療法コース中の一過性の血球減少は、先のコースの改善したカウントに回復するのであれば、効果の持続性を中断するものとみなすべきではない。
表６：改変を加えた血液学的改善に関する国際作業部会の効果判定基準案
【表２８】
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典拠：Ｃｈｅｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２００６；１０８（２）：４１９−２５
略語：Ｈｇｂはヘモグロビンを示す。ＲＢＣ：赤血球；ＨＩ：血液学的改善。
備考：ＩＷＧ効果判定基準から削除したものは示していない。
備考：ヘモグロビンをｇ／Ｌからｇ／ｄＬに変換するには、ｇ／Ｌを１０で除算する。
＊１週間以上間をあけた少なくとも２つの測定値（輸血により影響されない）の治療前カウント平均値（改変）。
†ＩＷＧ効果判定基準（Ｃｈｅｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００３；２１（２４）：４６４２−９）を改変。
‡急性感染症、化学療法の反復コース（改変）、消化管出血、溶血などの別の説明がない場合。２種の赤血球及び血小板応答を全体として、また個々の応答パターンごとに報告することが推奨される。
表８：ＩＰＳＳ及び新たな５群分類による細胞遺伝学的分類
【表２９】
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Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｃｏｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ［ｅｒｒａｔｕｍ  ａｐｐｅａｒｓ  ｉｎ  Ｂｌｏｏｄ．１９９８；９１（３）：１１００］．Ｂｌｏｏｄ  １９９７；８９（６）：２０７９−２０８８．
Ｓｃｈａｎｚ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｏａｌｅｓｃｅｄ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ２３５１  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ｉｎｄｉｃａｔｅｓ  ａｎ  ｕｎｄｅｒｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｏｒ−ｒｉｓｋ  ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｓｃｏｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１１；２９（１５）：１９６３−１９７０．
−は、該当なしを示す。
＊あらゆる染色体７の異常
†クローン異常の数
【０４１０】
表７は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられた進行性血液悪性腫瘍を有する、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが、グレードが０、１、または２である４８〜８１歳（中央値６８歳）の患者合計３５名のうち１４名の患者の臨床活性を示す（病勢安定の５名、進行の６名、評価不可の１０名の患者は表７に含めない）。好中球数は、サイクル１第１５日までに増加する。白血球数及び好中球数は、応答のある患者において、サイクル２第１５日までに正常範囲になる。
表７：臨床活性
【表３０】
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†化合物１は、遊離塩基換算含量３０、５０、７５、１００または１５０ｍｇの投与量として与えられる（例えば、コホートレベル１では、３６ｍｇの化合物１が３０ｍｇの遊離塩基化合物３に相当する）。
＊サイクル５第１日で骨髄芽球７％。１日２回（約１２時間ごと）経口投与される単剤として７５ｍｇ（遊離塩基換算量）まで用量漸増。
＊＊サイクル３第１日で骨髄芽球１１％増加。１日２回（約１２時間ごと）経口投与される単剤として７５ｍｇ（遊離塩基換算量）まで用量漸増。
１  化合物１は２８日サイクルの第１〜第２８日に単剤として１日２回（約１２時間ごと）経口投与される。
２  化合物１は２８日サイクルの第１〜第２８日に単剤として１日１回経口投与される。
３  施設内評価に基づいた腫瘍遺伝学的性質。ＩＤＨ２のＲ１４０Ｑ変異、ＩＤＨ２のＲ１７２Ｋ変異、ＦＬＴ３−ＩＴＤ：Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）、ＣＥＰＢＡ：ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α、ＮＰＭ１：ヌクレオフォスミン（核小体リンタンパク質Ｂ２３）、ＤＮＭＴ３Ａ：ＤＮＡ（シトシン−５−）メチルトランスフェラーゼ３α、ＡＳＸＬ１：ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  ｓｅｘ  ｃｏｍｂｓ  ｌｉｋｅ  １。
４  表５及び表６に定義の通りに評価された効果判定基準。ＣＲ：完全寛解、ＣＲｐ：完全寛解・血小板回復不完全、ＣＲｉ：完全寛解・血液学的回復不完全、ＰＲ：部分寛解、ＰＤ：疾患進行、ＮＥ：評価不能。
５  完全寛解の患者５名は、１〜４ヶ月の範囲で２．５ヶ月を超える継続期間を有する。
【０４１１】
統計分析
統計分析は、試験の目標が化合物１のＭＴＤを決定することであるので、本質的に主に記述的である。適切な内訳、背景、ベースライン、安全性、ＰＫ、ＰＤ及び臨床活性パラメータについて表を作成し、用量レベルごとに、また全体的に表す。カテゴリー変数は度数分布（被験者の数及びパーセンテージ）によりまとめ、連続変数は記述統計（平均、標準偏差、中央値、最小値及び最大値）によりまとめる。
【０４１２】
有害事象は、国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）の器官別大分類及び基本語によりまとめる。治療下で発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）、治療関連ＡＥ（試験責任医師が少なくとも薬物に関係し得るとみなしたもの）、ＳＡＥ、ＡＥに起因する中止及び少なくともグレード３の重症度のＡＥのすべてについて別個の表を作成する。被験者ごとのリストを死亡、ＳＡＥ、ＤＬＴ及び治療の中止に至るＡＥに関して作成する。
【０４１３】
記述統計は、臨床検査、ＥＣＧ間隔、ＬＶＥＦ及びバイタルサインデータについて記載し、実際値と、試験中の各評価値及び試験の最終評価値に対するベースラインからの変化との両方として表される。検査パラメータ及びＥＣＯＧ  ＰＳに関するシフト分析を実施する。
【０４１４】
記述統計（すなわち、被験者数、平均、標準偏差、幾何平均及び変動係数、中央値、最小値及び最大値）を使用して、各用量群に関して、また適切であれば集団全体に関して、ＰＫパラメータをまとめる。そのようなパラメータには、Ｃｍａｘ、最高濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、ＡＵＣ、消失半減期及び未変化のまま尿中に排泄される薬物の割合が挙げられる（ただし、これらに限定されない）。用量とＣｍａｘ及びＡＵＣの両方との関係は、用量比例関係についてグラフに示して調べる。
【０４１５】
改変を加えたＩＷＧを使用して施設の試験責任医師によって評価された治療への応答を表にする。奏効率の両側９０％信頼区間を各用量レベル及び全体について算出する。コホート拡大段階では、被験者の悪性腫瘍の種類ごとにデータをまとめる。
【０４１６】
実施例６：
含量５ｍｇ及び１０ｍｇの錠剤（遊離塩基換算量）は、表Ａに記載されるドライブレンドプロセスを使用して、調製することができる。
表Ａ
【表３１】
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＊遊離塩基換算量
【０４１７】
含量５０ｍｇ及び２００ｍｇの錠剤（遊離塩基換算量）は、表Ｂに記載される乾式造粒プロセスを使用して、調製することができる。
表Ｂ
【表３２】
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＊遊離塩基換算量
【０４１８】
含量２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ及び１５０ｍｇの錠剤（遊離塩基換算量）は、表Ｃに記載される乾式造粒共通ブレンドを使用して、調製することができる。
表Ｃ
【表３３】
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＊遊離塩基換算量
【０４１９】
明確さ及び理解のために、上述の発明について、ある程度詳細に記載してきたが、これらの特定の実施形態は、例示的なものであり、限定的なものとみなされないものとする。当業者であれば、本発明の真の範囲を逸脱することなく、形態及び詳細の種々の変更が可能であり、本発明の真の範囲は、特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきことを本開示の解釈から認識するであろう。
【０４２０】
本明細書において参照される特許及び科学文献は、当業者に利用可能な知識を確立する。別途の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に引用される交付済み特許、出願及び参考文献は、各々が、参照により本明細書に援用されることが明確にかつ個々に示された場合と同じ程度に、参照により本明細書に援用される。矛盾がある場合、定義を含め、本開示が優先される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2018504429.tif 000045
【図８】
2018504429.tif 000046
【図９】
2018504429.tif 000047
【図１０】
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【図１１】
2018504429.tif 000049
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【国際調査報告】
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2018504429.tif 000086
2018504429.tif 000087