【手続補正書】
【提出日】平成26年10月27日(2014.10.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下によってコードされるヒトCD38に結合する抗体
（i）それぞれ、配列番号：1および配列番号：6に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸；または
（iii）それぞれ、配列番号：21および配列番号：26に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸。
【請求項２】
配列番号：3に示されたような配列を有するVL CDR1、配列番号：4に示されたような配列を有するVL CDR2、および配列番号：5に示されたような配列を有するVL CDR3を含むヒト軽鎖可変領域と、配列番号：8に示されたような配列を有するVH CDR1、配列番号：9に示されたような配列を有するVH CDR2、および配列番号：10に示されたような配列を有するVH CDR3を含むヒト重鎖可変領域とを含む、ヒトCD38に結合する抗体。
【請求項３】
配列番号：2に示されたようなアミノ酸配列を有するVL領域を含む、請求項2記載の抗体。
【請求項４】
配列番号：2に記載の配列に対して、少なくとも95％など、少なくとも90％のアミノ酸配列同一性を有する、請求項2記載の抗体。
【請求項５】
配列番号：7のVH CDR1〜VH CDR3領域にわたるアミノ酸配列を含むVH領域を含む、請求項2記載の抗体。
【請求項６】
配列番号：7に記載された配列または配列番号：7のVH CDR1〜VH CDR3にわたる領域に対して、少なくとも約95％など、少なくとも約90％のアミノ酸配列同一性を有するVH領域を含む、請求項2記載の抗体。
【請求項７】
配列番号：7に記載された配列または配列番号：7のVH CDR1〜VH CDR3にわたる領域と比較して、1〜3個など、1〜5個のアミノ酸置換、欠失、または付加を有するVH領域を含む、請求項2記載の抗体。
【請求項８】
配列番号：7に示されたようなアミノ酸配列を有するVH領域を含む、請求項2〜7いずれか一項記載の抗体。
【請求項９】
配列番号：23に示されたような配列を有するVL CDR1、配列番号：24に示されたような配列を有するVL CDR2、および配列番号：25に示されたような配列を有するVL CDR3を含むヒト軽鎖可変領域と、配列番号：28に示されたような配列を有するVH CDR1、配列番号：29に示されたような配列を有するVH CDR2、および配列番号：30に示されたような配列を有するVH CDR3を含むヒト重鎖可変領域とを含む、ヒトCD38に結合する抗体。
【請求項１０】
配列番号：22に示されたようなアミノ酸配列を有するVL領域を含む、請求項9記載の抗体。
【請求項１１】
配列番号：22に記載の配列に対して、少なくとも95％など、少なくとも90％のアミノ酸配列同一性を有する、請求項9記載の抗体。
【請求項１２】
配列番号：27のVH CDR1〜VH CDR3領域にわたるアミノ酸配列を含むVH領域を含む、請求項9記載の抗体。
【請求項１３】
配列番号：27に記載された配列または配列番号：27のVH CDR1〜VH CDR3にわたる領域に対して、少なくとも約95％など、少なくとも約90％のアミノ酸配列同一性を有するVH領域を含む、請求項9記載の抗体。
【請求項１４】
配列番号：27に記載された配列または配列番号：27のVH CDR1〜VH CDR3にわたる領域と比較して、1〜3個など、1〜5個のアミノ酸置換、欠失、または付加を有するVH領域を含む、請求項9記載の抗体。
【請求項１５】
配列番号：27に示されたようなアミノ酸配列を有するVH領域を含む、請求項9〜14のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１６】
以下の結合特徴を保有する、ヒトCD38（配列番号：31）に結合する請求項2〜8のいずれか一項記載のヒトモノクローナル抗体：
（i）それがヒトCD38（配列番号：31）に結合するのと同じ程度に、位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38（配列番号：34）に結合し、（ii）それがヒトCD38（配列番号：31）に結合するのと同じ程度に、位置272のグルタミン残基がアルギニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38（配列番号：33）に結合し、および
（iii）それがヒトCD38（配列番号：31）に結合するのと同じ程度に、位置237のスレオニン残基がアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38（配列番号：32）に結合する。
【請求項１７】
エピトープが請求項1記載の抗体によっても特異的に結合される、CD38エピトープに特異的に結合するヒトモノクローナル抗体。
【請求項１８】
ヒトCD38（配列番号：31）の領域SKRNIQFSCKNIYRおよび領域EKVQTLEAWVIHGGに特異的に結合し、モチーフRNIQFおよびWVIHを認識する、ヒトモノクローナル抗体。
【請求項１９】
ヒトCD38（配列番号：31）に結合し、かつカニクイザルリンパ系組織と交差反応する、請求項1〜18のいずれか一項記載のヒトモノクローナル抗体。
【請求項２０】
試料における、CD38抗原の存在、またはCD38を発現する細胞を検出するためのインビトロ法であって、以下の工程を含む方法：
a）抗体とCD38の間の複合体の形成を可能にする条件下で、試料を請求項1〜19のいずれか一項記載の抗体と接触させる工程；および
b）複合体の形成を検出する工程。
【請求項２１】
請求項1〜19のいずれか一項記載の抗体に結合する抗イデオタイプ抗体。
【請求項２２】
ヒトCD38（配列番号：31）に結合し、
それがヒトCD38（配列番号：31）に結合するのと同じ程度には、位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38（配列番号：34）、または位置272のグルタミン残基がアルギニン残基に置換された、突然変異体ヒトCD38（配列番号：33）に結合せず、かつ
cGDPRの合成を阻害する、抗体。
【請求項２３】
位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38（配列番号：34）への抗体の結合のEC50が、ヒトCD38（配列番号：31）への抗体の結合のEC50の10％未満、5％未満、または1％未満などの、50％未満である、請求項22記載の抗体。
【請求項２４】
ヒトCD38（配列番号：31）に結合するのと同じ程度には、位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38（配列番号：34）に結合せず、かつ位置272のグルタミン残基がアルギニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38（配列番号：33）に結合しない、請求項22記載の抗体。
【請求項２５】
位置272のグルタミン残基がアルギニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38（配列番号：33）への抗体の結合のEC50が、ヒトCD38（配列番号：31）への抗体の結合のEC50の10％未満、5％未満、または1％未満などの、50％未満である、請求項24記載の抗体。
【請求項２６】
それがヒトCD38（配列番号：31）に結合するのと同じ程度に、位置237のスレオニン残基がアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38（配列番号：32）に結合する、請求項22〜25のいずれか一項記載の抗体。
【請求項２７】
位置237のスレオニン残基がアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38（配列番号：32）への抗体の結合のEC50が、ヒトCD38（配列番号：31）への抗体の結合のEC50の75％〜125％に相当する、請求項26記載の抗体。
【請求項２８】
本明細書の実施例17に記載されたようなELISAの使用によってEC50を決定する、請求項22、24または27のいずれか一項記載の抗体。
【請求項２９】
ヒトCD38（配列番号：31）の領域SKRNIQFSCKNIYRおよび領域EKVQTLEAWVIHGGに特異的に結合する、請求項22記載の抗体。
【請求項３０】
ヒトCD38（配列番号：31）の領域SKRNIQFSCKNIYRおよび領域EKVQTLEAWVIHGGに特異的に結合し、cGDPRの合成を阻害する、抗体。
【請求項３１】
ヒトCD38（配列番号：31）の領域SKRNIQFSCKNIYRおよび領域EKVQTLEAWVIHGGに特異的に結合し、モチーフKRNおよびVQTLを認識する、抗体。
【請求項３２】
cGDPRの合成を阻害する、請求項31記載の抗体。
【請求項３３】
3μg/mlの濃度で90分後にcGDPRの合成を少なくとも25％阻害する、請求項23〜32のいずれか一項記載の抗体。
【請求項３４】
配列番号：20に記載された配列を有するVH CDR3を含む、請求項22〜33のいずれか一項記載のヒトCD38に結合する抗体。
【請求項３５】
配列番号：15に記載された配列を有するVL CDR3、および配列番号：20に記載された配列を有するVH CDR3を含む、請求項34記載の抗体。
【請求項３６】
配列番号：17に記載されたアミノ酸配列を有するVH領域を含む、請求項34または35記載のヒトCD38に結合する抗体。
【請求項３７】
IgG1抗体、好ましくはIgG1、κ抗体、またはIgM抗体、好ましくはIgM、κ抗体などの、全長IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE、またはIgM抗体であることを特徴とする、請求項1〜19または22〜36のいずれか一項記載の抗体。
【請求項３８】
抗体断片または単鎖抗体である、請求項1〜19または22〜37のいずれか一項記載の抗体。
【請求項３９】
実質的に単離された形態にある、請求項1〜19または22〜38のいずれか一項記載の抗体。
【請求項４０】
請求項1〜19または22〜39のいずれか一項記載の抗体を産生する真核宿主細胞または原核宿主細胞。
【請求項４１】
任意で、細胞毒性薬剤、放射性同位元素、または薬物に結合した単量体IgM抗体である、細胞毒性薬剤、放射性同位元素、または薬物に結合した請求項1〜19または22〜39のいずれか一項記載の抗体を含む免疫コンジュゲート。
【請求項４２】
請求項1〜19または22〜39のいずれか一項記載の抗体およびヒトエフェクター細胞に対する結合特異性を含む二重特異性分子または多重特異性分子であって、任意で、該結合特異性がCD3、CD4、CD138、IL-15R、膜結合TNF-αもしくは受容体結合TNF-α、ヒトFc受容体、または膜結合IL-15もしくは受容体結合IL-15に対するものである、前記二重特異性分子または多重特異性分子。
【請求項４３】
請求項1〜19または22〜39のいずれか一項記載の抗体または請求項41記載の免疫コンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項４４】
CD38を発現する細胞の成長および／または増殖を阻害するための医薬の製造における、請求項1〜19または22〜39のいずれか一項記載の抗体、請求項41記載の免疫コンジュゲート、または請求項43記載の薬学的組成物の使用。
【請求項４５】
対象におけるCD38を発現する細胞が関与する疾患または障害を治療または予防するための医薬の製造における、請求項1〜19または22〜39のいずれか一項記載の抗体、請求項41記載の免疫コンジュゲート、または請求項43記載の薬学的組成物の使用。
【請求項４６】
疾患または障害が関節リウマチである、請求項44または45記載の使用。
【請求項４７】
疾患または障害が多発性骨髄腫である、請求項44または45記載の使用。
【請求項４８】
前記医薬が、1つまたは複数のさらなる治療薬剤を含む、請求項44〜47のいずれか一項記載の使用であって、任意で、該1つまたは複数のさらなる治療薬剤が、化学療法薬剤、抗炎症薬剤、または免疫抑圧薬剤および／もしくは免疫調整薬剤より選択される、前記使用。
【請求項４９】
1つまたは複数のさらなる治療薬剤が、シスプラチン、ゲフィチニブ、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、エルロチニブ、ボルテゾミブ、サリドマイド、パミドロネート、ゾレドロン酸、クロドロネート、リセンドロネート、イバンドロネート、エチドロネート、アレンドロネート、チルドロネート、三酸化ヒ素、レナリドマイド、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム、スベロイラニリドヒドロキサム酸、およびSCIO-469からなる群より選択される、請求項48記載の使用。