(57)【要約】ＰＤ−１阻害剤およびＨｓｐ９０阻害剤、またはその互変異生体もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、Ｈｓｐ９０阻害剤は、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールまたは５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素である医薬組成物。本明細書に記載の医薬組成物を使用して、それを必要とする対象におけるがんを処置するための方法も提供される。
2018504446.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、有効量のＰＤ−１阻害剤および有効量のＨｓｐ９０阻害剤、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与するステップを含み、前記Ｈｓｐ９０阻害剤は、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールまたは５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素である、方法。
【請求項２】
前記がんが、食道がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、胃食道がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、膠芽細胞腫、肝細胞がん、肺がん、黒色腫、眼内黒色腫、膵臓がん、前立腺がん、腎細胞がん、または固形腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記がんが、乳がん、結腸がん、黒色腫、非小細胞肺がん、または腎細胞がんである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記がんが、ＨＥＲ２増幅乳がん、結腸がん、黒色腫、ＥＧＦＲ突然変異を欠く非小細胞肺がん、または未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）が組み換えを起こしている非小細胞肺がんである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記がんが、黒色腫または結腸がんである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記ＰＤ−１阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１に結合する、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＰＤ−１阻害剤が、抗体である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＰＤ−１阻害剤が、約１００ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の間の用量で投与され、前記Ｈｓｐ９０阻害剤の量が、約２ｍｇ／ｍ２から約２６０ｍｇ／ｍ２である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤の量が、約７５ｍｇ／ｍ２、約８５ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１１５ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１４５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２１５ｍｇ／ｍ２または約２６０ｍｇ／ｍ２である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、週１回または週２回ＩＶ投与される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８ＣまたはＭＥＤＩ４７３６である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＰＤ−１阻害剤が、ニボルマブである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＰＤ−１阻害剤が、ペンブロリズマブである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＰＤ−１阻害剤および前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、別個に投与される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＰＤ−１阻害剤および前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、同時に投与される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ＰＤ−１阻害剤およびＨｓｐ９０阻害剤、またはその互変異生体もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、前記Ｈｓｐ９０阻害剤は、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールまたは５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素である、医薬組成物。
【請求項１９】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、またはその互変異生体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素、またはその互変異生体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記ＰＤ−１阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１に結合する、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記ＰＤ−１阻害剤が、抗体である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記ＰＤ−１阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８ＣまたはＭＥＤＩ４７３６である、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記ＰＤ−１阻害剤が、ニボルマブである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記ＰＤ−１阻害剤が、ペンブロリズマブである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、有効量の請求項１８から２５のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１５年２月９日に出願された米国仮出願第６２／１１３，８０７号の利益を主張する。前記出願の全体の教示は、参照により援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒトがんを制御および／または根絶するための免疫系の潜在能力の利用は、とらえどころがないが、長い間切望されている、腫瘍学分野におけるフロンティアである。がんの免疫治療の主な目標は、抑制のない自己免疫炎症反応を誘導することなく、強固な抗腫瘍効果を増幅および伝播するのに十分な免疫の自立的サイクルを引き起こすことである。適応免疫応答を抑制し、破壊を回避するために、腫瘍により利用される基礎的メカニズムの理解の向上が、新たなクラスの免疫治療薬剤、特に、それぞれ腫瘍関連Ｔ細胞活性化およびエフェクタ反応を減退させるように機能する免疫阻害受容体である細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）およびプログラム死１（ＰＤ−１）を含む、免疫チェックポイントタンパク質を調整する免疫治療薬剤を使用して、今では顕著な臨床的進歩に変換された。実際に、現在、自己寛容の維持に重要であるが、腫瘍によるその調節不全が免疫耐性の主要メカニズムとして機能するそのような免疫チェックポイントの薬理学的遮断が、ヒトがん治療に大変革をもたらす大きな可能性を示す形で、免疫原性抗腫瘍活性を促進し得ることが立証されている。
【０００３】
ＣＴＬＡ−４またはＰＤ−１に対するモノクローナル抗体を評価する初期ヒト臨床試験から明らかな顕著な特徴は、処置が中断された後でさえ反応が極めて持続的なことであり、これは一方で長期患者生存を予測するものである。さらに、ＰＤ−１に対するリガンドであるＰＤ−Ｌ１の抗体媒介遮断もまた、複数の腫瘍型にわたる持続的な臨床的利点を示しており、これらは、同じ適応症における従来の化学治療または分子標的化手法を使用して達成されるものよりも優れているようであった。しかしながら、逆に、単剤治療としてのこれらの薬剤に反応する患者の実際の割合は、典型的には低い。したがって、これらの治療の有効性を向上させる方法が、未だに必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、ある特定のＨｓｐ９０阻害剤とＰＤ−１阻害剤との組み合わせ物が、ある特定のがん細胞型を有する前臨床モデルにおいて驚くほど有効であるという発見に基づく。本明細書において開示される特定の組合せ治療は、著しい抗がん効果を伴う驚くべき生物学的活性を実証する。具体的には、現在、ＭＣ３８結腸癌およびＢ１６黒色腫細胞において、Ｈｓｐ９０阻害剤とＰＤ−１阻害剤との組み合わせ物により、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１遮断後の顕著な反応が実証されている。
【０００５】
本教示は、少なくとも部分的に、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、有効量のＰＤ−１阻害剤（例えばニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８ＣもしくはＭＥＤＩ４７３６）および有効量のＨｓｐ９０阻害剤、またはその互変異生体もしくは薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む（またはそれからなる）方法に関し、Ｈｓｐ９０阻害剤は、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、または５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素である。好ましくは、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブである。代替として、ＰＤ−１阻害剤は、ペンブロリズマブである。
【０００６】
ＰＤ−１阻害剤およびＨｓｐ９０阻害剤は、別個の製剤、または組合せ製剤のいずれかとして一緒に（すなわち同時に）併用投与されてもよい。代替として、それらは、別個の組成物として、逐次的に投与されてもよい。一実施形態では、投与を必要とする対象に、まずＨｓｐ９０阻害剤が投与され、次いでＰＤ−１阻害剤が投与される。別の実施形態では、投与を必要とする対象に、まずＰＤ−１阻害剤が投与され、次いでＨｓｐ９０阻害剤が投与される。
【０００７】
本教示はまた、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８ＣもしくはＭＥＤＩ４７３６）およびＨｓｐ９０阻害剤、またはその互変異生体もしくは薬学的に許容される塩を含む（またはそれらかなる）医薬組成物に関し、Ｈｓｐ９０阻害剤は、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールまたは５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素である。好ましくは、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブである。代替として、ＰＤ−１阻害剤は、ペンブロリズマブである。
【０００８】
１つの実施形態では、本教示は、がんの処置を必要とする対象におけるがんの処置における使用のための、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８ＣもしくはＭＥＤＩ４７３６）またはその薬学的に許容される塩と組み合わせた、Ｈｓｐ９０阻害剤、またはその互変異生体もしくは薬学的に許容される塩に関し、Ｈｓｐ９０阻害剤は、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、または５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素である。好ましくは、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブである。代替として、ＰＤ−１阻害剤は、ペンブロリズマブである。
【０００９】
１つの実施形態では、本発明は、がんを有する対象の処置のための医薬の製造のための、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８ＣまたはＭＥＤＩ４７３６等のＰＤ−１阻害剤と組み合わせた、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、またはその互変異生体もしくは薬学的に許容される塩の使用をさらに提供する。好ましくは、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブである。代替として、ＰＤ−１阻害剤は、ペンブロリズマブである。
【００１０】
一実施形態では、本発明は、がんを有する対象の処置のための医薬の製造のための、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８ＣまたはＭＥＤＩ４７３６等のＰＤ−１阻害剤と組み合わせた、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素、またはその互変異生体もしくは薬学的に許容される塩の使用をさらに提供する。好ましくは、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブである。代替として、ＰＤ−１阻害剤は、ペンブロリズマブである。
【００１１】
１つの代替例において、Ｈｓｐ９０阻害剤およびＰＤ−１阻害剤は、別の抗がん治療と組み合わせて投与されてもよい。代替として、それらは、がんの処置を必要とする対象におけるがんの処置のために対象に投与される唯一のがん治療薬である。
【００１２】
図面の簡単な説明
本発明の上記および他の目的、特徴および利点は、添付の図面において示されるような本発明のいくつかの実施形態の以下のより詳細な記載から明らかとなる。図面は、必ずしも縮尺通りではなく、本発明の原理を説明することに重きを置いている。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、２つのＰＤ−Ｌ１発現相乗的マウスモデル（すなわち、ＭＣ３８結腸癌およびＢ１６黒色腫）における、ガネテスピブおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体処置により達成された優れた治療指数を示す２つのグラフを示す。
【００１４】
【図２】図２〜図４は、ＰＤ−１抗体および／またはガネテスピブによる処置後の、ＭＣ３８腫瘍を有するマウスにおいて創出された腫瘍浸潤リンパ球を実証する。ボックスおよびウィスカープロットは、ボックス内のバーとして中央値を示し、ボックスは、データ点の２５および７５パーセンタイルを示し、ウィスカーは、最小および最大データ点を示す。
【図３】図２〜図４は、ＰＤ−１抗体および／またはガネテスピブによる処置後の、ＭＣ３８腫瘍を有するマウスにおいて創出された腫瘍浸潤リンパ球を実証する。ボックスおよびウィスカープロットは、ボックス内のバーとして中央値を示し、ボックスは、データ点の２５および７５パーセンタイルを示し、ウィスカーは、最小および最大データ点を示す。
【図４】図２〜図４は、ＰＤ−１抗体および／またはガネテスピブによる処置後の、ＭＣ３８腫瘍を有するマウスにおいて創出された腫瘍浸潤リンパ球を実証する。ボックスおよびウィスカープロットは、ボックス内のバーとして中央値を示し、ボックスは、データ点の２５および７５パーセンタイルを示し、ウィスカーは、最小および最大データ点を示す。
【００１５】
【図５】図５は、ガネテスピブとＰＤ−１抗体との組み合わせ物で処置されたＭＣ３８腫瘍を有するマウスからの脾細胞が、対照またはＰＤ−１のみで処置された動物からの脾細胞より多くの細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）を含有していたことを実証しており、ＰＤ−１抗体処置へのガネテスピブ処置の追加による中枢性抗腫瘍免疫の向上を示唆している。
【００１６】
【図６】図６は、遺伝子発現アレイの結果を示す。
【００１７】
【図７】図７Ａおよび図７Ｂは、ガネテスピブが腫瘍細胞上のＭＨＣクラスＩ抗原発現を上方調節することを示す。
【００１８】
【図８】図８は、ガネテスピブによるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの腫瘍細胞（ＭＣ３８およびＣＴ２６）の処置が、ケモカイン産生を誘導することを実証する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明は、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば以下の表１に列挙される化合物）およびＰＤ−１阻害剤を含む（またはそれらからなる）組合せ抗がん治療に関する。
【００２０】
ＰＤ−１およびＣＤ２７９（表面抗原分類２７９）としても公知のプログラム細胞死タンパク質１は、ヒトにおいてＰＤＣＤ１遺伝子によりコードされるタンパク質である。ＰＤ−１は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する細胞表面受容体であり、Ｔ細胞およびｐｒｏ−Ｂ細胞上に発現する。ＰＤ−１は、２つのリガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２に結合し、これらは共にＢ７ファミリーのメンバーである。
【００２１】
ＰＤ−１およびそのリガンドは、Ｔ細胞の活性化を防止することにより、免疫系の下方調節において重要な役割を果たし、これは一方で自己免疫を低下させ、自己寛容を促進する。ＰＤ−１の阻害効果は、リンパ節における抗原特異的Ｔ細胞のアポトーシス（プログラム細胞死）を促進すると同時に、制御性Ｔ細胞（サプレッサーＴ細胞）のアポトーシスを低減する、二重のメカニズムにより達成される。
【００２２】
好ましい実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、プログラム死リガンド（ＰＤ−Ｌ１）に結合する。別の好ましい実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、抗体である。
【００２３】
表面抗原分類２７４（ＣＤ２７４）またはＢ７ホモログ１（Ｂ７−Ｈ１）としても公知のプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）は、ヒトにおいてＣＤ２７４遺伝子によりコードされるタンパク質である。プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）は、妊娠、組織同種移植、自己免疫疾患、および肝炎等の他の疾患状態等の特定の事象の間、免疫系を抑制する上で主要な役割を果たすことが推定されている４０ｋＤａの１型膜貫通タンパク質である。通常、免疫系は、外来抗原に応答し、リンパ節または脾臓においてある程度の蓄積が生じ、これが抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を引き起こす。ＰＤ−１受容体／ＰＤ−Ｌ１またはＢ７．１受容体／ＰＤ−Ｌ１リガンド複合体の形成は、リンパ節におけるこれらのＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を低下させる阻害シグナルを伝達し、そのＰＤ−１への補助因子（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ）も、遺伝子Ｂｃｌ−２を低下させる調節によりさらに媒介されるアポトーシスを介してリンパ節における外来抗原特異的Ｔ細胞の蓄積を制御することができる。ＰＤ−Ｌ１は、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、および骨髄性細胞に見られるその受容体ＰＤ−１に結合し、活性化または阻害を調整する。
【００２４】
本発明において使用されるＰＤ−１阻害剤は、これらに限定されないが、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８ＣまたはＭＥＤＩ４７３６を含む。そのうち、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＥＤＩ４７３６は、リガンドＰＤ−Ｌ１に結合し、その全ては抗体である。ニボルマブとペンブロリズマブとの両方は、もはや他の薬物には反応しない切除不能または転移性黒色腫の処置に関して、食品医薬品局により承認されている。
【００２５】
本明細書において使用される場合、「Ｈｓｐ９０」は、約９０キロダルトンの質量を有する熱ショックタンパク質のファミリーの各メンバーを含む。例えば、ヒトにおいて、高度に保存されたＨｓｐ９０ファミリーは、細胞質Ｈｓｐ９０αおよびＨｓｐ９０βアイソフォーム、ならびに小胞体において見られるＧＲＰ９４、およびミトコンドリアマトリックスにおいて見られるＨＳＰ７５／ＴＲＡＰ１を含む。
【００２６】
本出願において使用されるＨｓｐ９０阻害剤は、（ｉ）３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、または（ｉｉ）５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素であり、これらの２つの化合物の構造は、以下の表１に示される。
【表１】
2018504446.tif 000003
【００２７】
本明細書に記載の化合物は、その化学構造および／または化学名により定義される。化合物が化学構造と化学名との両方により言及されている場合、また化学構造および化学名が一致しない場合、化学構造が化合物の識別を決定付ける。
【００２８】
本発明において使用されるＨｓｐ９０阻害化合物は、米国特許出願公開第２００６／０１６７０７０号および国際公開第２００９／０２３２１１号において開示されている方法および手順に従って調製され得る。
【００２９】
特に、Ｈｓｐ９０阻害剤のトリアゾロン化合物は、典型的には、以下に示されるような、また表１中に示される互変異性体構造により例示されるような互変異性体構造を形成し得る。
【化１】
2018504446.tif 000004
【００３０】
本発明において処置され得るがんは、食道がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、胃食道がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、膠芽細胞腫、肝細胞がん、肺がん、黒色腫、眼内黒色腫、膵臓がん、前立腺がん、腎細胞がん、または固形腫瘍を含む。好ましくは、がんは、乳がん、結腸がん、黒色腫、非小細胞肺がん、または腎細胞がんである。より好ましくは、がんは、ＨＥＲ２増幅乳がん、結腸がん、黒色腫、ＥＧＦＲ突然変異を欠く非小細胞肺がん、または未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）が組み換えを起こしている非小細胞肺がんである。代替として、がんは、黒色腫または結腸がんである。一実施形態では、がんは、腺癌、例えば肺腺癌または結腸腺癌である。
【００３１】
１つの実施形態では、他の治療に対して難治性であることが証明されているがんを有する対象を処置する方法は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８ＣまたはＭＥＤＩ４７３６等のＰＤ−１阻害剤と組み合わせて、有効量の表１中の化合物を対象に投与するステップを含み、がんは、食道がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、胃食道がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、膠芽細胞腫、肝細胞がん、肺がん、黒色腫、眼内黒色腫、膵臓がん、前立腺がん、腎細胞がん、または固形腫瘍である。１つの実施形態では、がんは、乳がん、結腸がん、黒色腫、非小細胞肺がん、または腎細胞がんである。１つの実施形態では、がんは、ＨＥＲ２増幅乳がん、結腸がん、黒色腫、ＥＧＦＲ突然変異を欠く非小細胞肺がん、または未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）が組み換えを起こしている非小細胞肺がんである。１つの実施形態では、がんは、黒色腫または結腸がんである。
【００３２】
「上皮増殖因子受容体」または「ＥＧＦＲ」は、本明細書において使用される場合、米国特許出願公開第２００５−０１７６０２４号の表Ｉに示されるＥＧＦＲ  Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号、またはＥＧＦＲ遺伝子に由来する、および／もしくはＥＧＦＲ転座により産生される任意の他のＥＧＦＲ転写産物によりコードされるような、ＥＧＦＲまたはＥＧＦＲファミリー活性を有する任意の上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）タンパク質、ペプチド、またはポリペプチド（例えば、Ｈｅｒ１、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ３および／またはＨｅｒ４）を意味する。「ＥＧＦＲ」という用語はまた、ＥＧＦＲアイソフォーム（例えば、Ｈｅｒ１、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ３および／またはＨｅｒ４）、突然変異ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲ遺伝子のスプライシング変異体、ならびにＥＧＦＲ遺伝子多形に由来する他のＥＧＦＲタンパク質、ペプチドまたはポリペプチドを含むように意図される。
【００３３】
ＥＧＦＲは、細胞成長、分化および生存において重要な役割を果たす増殖因子受容体の受容体チロシンキナーゼファミリーの１型下位集団のメンバーである。これらの受容体の活性化は、典型的には、その後のチロシンキナーゼドメインの自己リン酸化を伴う受容体ファミリーメンバー間のヘテロまたはホモ二量体化をもたらす特異的リガンド結合により生じる。ＥＧＦＲに結合する特異的リガンドは、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、形質転換増殖因子α（ＴＧＦα）、アンフィレグリンおよびいくつかのウイルス増殖因子を含む。ＥＧＦＲの活性化は、細胞増殖（ｒａｓ／ｒａｆ／ＭＡＰキナーゼ経路）と生存（ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ経路）との両方に関与する細胞内シグナル伝達経路のカスケードを引き起こす。ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２を含むこのファミリーのメンバーは、細胞形質転換に直接関係している。
【００３４】
ヒト悪性腫瘍の多くは、ＥＧＦＲの異常もしくは過剰発現および／またはその特異的リガンドの過剰発現に関連している。Gullick、Br.  Med.  Bull.（１９９１年）、４７巻：８７〜９８頁；Modijtahedi  &  Dean、Int.  J.  Oncol.（１９９４年）、４巻：２７７〜９６頁；Salomonら、Crit.  Rev.  Oncol.  Hematol.（１９９５年）、１９巻：１８３〜２３２頁。ＥＧＦＲの異常または過剰発現は、頭頸部がん、乳がん、結腸がん、前立腺がん、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、腺癌および扁平上皮肺がん）、卵巣がん、消化管がん（胃、結腸、膵臓）、腎細胞がん、膀胱がん、神経膠腫、婦人科癌、および前立腺がんを含む、多くのヒトがんにおける予後不良に関連している。いくつかの場合において、腫瘍ＥＧＦＲの過剰発現は、化学療法耐性および不良な予後に相関している。Leiら、Anti-cancer  Res.（１９９９年）、１９巻：２２１〜２８頁；Vealeら、Br.  J.  Cancer（１９９３年）；６８巻：１６２〜６５頁。ＥＧＦＲにおける突然変異もまた、多くの種類のがんと関連している。例えば、ＥＧＦＲ突然変異は、非粘液性ＢＡＣ患者において極めて一般的である。Finbergら、J.  Mol.  Diagnostics（２００７年）９巻（３号）：３２０〜２６頁。
【００３５】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）チロシンキナーゼ受容体は、ヒトにおいてＡＬＫ遺伝子によりコードされる酵素である。２；５染色体転座は、多くの場合未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）に関連する。転座は、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）遺伝子およびヌクレオホスミン（ＮＰＭ）遺伝子からなる融合遺伝子を創出し、第２染色体に由来するＡＬＫの３’の半分が、第５染色体からのＮＰＭの５’部分に融合する。ＮＰＭ−ＡＬＫ融合遺伝子の産物は、発がん性である。ｅｍｌ４転座等のＡＬＫ遺伝子の他の可能な転座もまた、がんに関係している。
【００３６】
がんにおけるＡＬＫの一般的役割は、記載されている。例えば、Pulfordら、J.  Cell  Physiol.１９９巻（３号）：３３０〜３５８頁（２００４年）を参照されたい。未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子における異常は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、神経芽細胞腫（ＮＢＬ）、および炎症性筋線維芽細胞腫瘍（ＩＭＴ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ならびに食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）を含む多くの小児および成人がんにおいて確立された病因的役割を有する。これらの疾患は、米国だけでも、毎年２５０，０００件を超える新たながん診断を占める。
【００３７】
より詳細には、ＥＭＬ４−ＡＬＫおよびＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫ転座は、非小細胞肺がんにおいて発見されている。例えば、Mano  H.、Cancer  Sci.２００８年１２月；９９巻（１２号）：２３４９〜５５頁；Takeuchi  Kら、Clin  Cancer  Res.２００９年５月１日；１５巻（９号）：３１４３〜９頁を参照されたい。ＣＬＴＣ−ＡＬＫ突然変異は、ＤＬＢＣＬにおいて発見されている。例えば、Rudzki  Zら、Pol  J  Pathol.２００５年；５６巻（１号）：３７〜４５頁を参照されたい。ＮＰＭ−ＡＬＫ、ＭＳＮ−ＡＬＫ、および他の突然変異は、ＡＬＣＬにおいて発見されている。例えば、Lamant  Lら、Genes  Chromosomes  Cancer.２００３年８月；３７巻（４号）：４２７〜３２頁；Webb  TRら、Expert  Rev  Anticancer  Ther  ２００９年３月；９巻（３号）：３３１〜５６頁を参照されたい。ＴＰＭ４−ＡＬＫ突然変異は、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）において発見されている。例えば、Li  R、Morris  SW.、Med  Res  Rev.２００８年５月；２８巻（３号）：３７２〜４１２頁を参照されたい。Ｆ１１７４Ｌ、Ｒ１２７５Ｑ、および他の点突然変異は、ＮＢＬにおいて発見されている。例えば、van  Roy  Nら、Genome  Med  ２００９年７月２７日；１巻（７号）：７４頁を参照されたい。ＴＰＭ３−ＡＬＫ、ＴＰＭ４−ＡＬＫ、ＣＬＴＣ−ＡＬＫ、ＲａｎＢＰ２−ＡＬＫ、およびＴＰＭ４−ＡＬＫ突然変異は、ＩＭＴにおいて発見されている。例えば、Gleason  BC、Hornick  JL.  J  Clin  Pathol  ２００８年４月；６１巻（４号）：４２８〜３７頁を参照されたい。ＡＬＫ遺伝子または遺伝子産物におけるこれらの改変、突然変異または組み換えの検出および識別の方法は、上記で特定された参考文献およびそれに引用されている参考文献に見出すことができる。
【００３８】
ＥＧＦＲおよび／またはＡＬＫの過剰発現および／または突然変異の検出および／または識別のための方法および手順は、文献において公知であり、当業者によって容易に実行され得る。例えば、米国特許第７，７００，３３９号；米国特許第５，５２９，９２５号；米国特許第５，７７０，４２１号；米国特許出願公開第２０１１／０１１０９２３号；Palmerら、Biochem.  J.（２００９年）、３４５〜３６１頁；Koivunenら、Clin.  Can.  Res.、２００８年、１４巻、４２７５〜４２８３頁；Anderson、Expert  Rev.  Mol.  Diagn.１１巻（６号）、６３５〜６４２頁（２０１１年）；Pintoら、Cancer  Genetics  ２０４巻（２０１１年）、４３９〜４４６頁；Rekhtmanら、Clin  Cancer  Res  ２０１２年；１８巻：１１６７〜１１７６頁；Massarelliら、Clin  Cancer  Res  ２００７年；１３巻：２８９０〜２８９６頁；Lamyら、Modern  Pathology（２０１１年）２４巻、１０９０〜１１００頁；Balschunら、Expert  Rev.  Mol.  Diagn.１１巻（８号）、７９９〜８０２頁（２０１１年）；Vakianiら、J  Pathol  ２０１１年；２２３巻、２１９〜２２９頁；Okudelaら、Pathology  International  ２０１０年；６０巻：６５１〜６６０頁；Johnら、Oncogene（２００９年）２８巻、Ｓ１４〜Ｓ２３頁；Jimenoら、J.  Clin.  Oncol.２７巻、１１３０〜１１３５頁（２００９年）；Van  Kriekenら、Virchows  Archiv.４５３巻、４１７〜４３１頁（２００８年）；および上で特定された参考文献内で引用される参考文献を参照されたい。ＥＧＦＲ突然変異またはＡＬＫ突然変異を構成する増加した発現の閾値は、当技術分野において周知である。さらに、がんにおいてＡＬＫ突然変異が検出された場合、ＥＧＦＲ突然変異が関係することは極めて稀であることが一般に認識されている。換言すれば、がんにおいてＡＬＫ突然変異が明白に識別されれば、同じがんにおいてＥＧＦＲ突然変異のさらなる識別は必要ない。
【００３９】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば以下の表１に列挙される化合物）、またはカルボン酸官能基等の酸性官能基を有するＰＤ−１阻害剤、および薬学的に許容される無機もしくは有機塩基から調製される塩を指す。好適な塩基は、ナトリウム、カリウムおよびリチウム等のアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛等の他の金属の水酸化物；アンモニア、および有機アミン、例えば非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、もしくはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、例えばモノ−、ビス−、もしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシン等を含む。「薬学的に許容される塩」という用語はまた、アミン官能基等の塩基性官能基を有する表１中の化合物、および薬学的に許容される無機または有機酸から調製される塩を指す。好適な酸は、硫酸水素、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）、ヨウ化水素（ＨＩ）、硝酸、二硫化水素、リン酸、イソニコチン酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、サッカリン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、べシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸（ｇｌｕｃａｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パモ酸およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。
【００４０】
本明細書において使用される場合、「対象」、「患者」および「哺乳動物」という用語は、同義的に使用される。「対象」および「患者」という用語は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウ等の鳥、または哺乳動物）、好ましくは、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、およびマウス）ならびに霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）を含む哺乳動物、より好ましくはヒトを指す。１つの実施形態では、対象は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタもしくはヒツジ）、またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモットもしくはウサギ）等の非ヒト動物である。別の実施形態では、対象は、ヒトである。
【００４１】
本明細書において使用される場合、「治療（複数）」および「治療（単数）」という用語は、がんまたはその１つもしくは複数の症状の処置、管理、または寛解において使用され得る任意のプロトコール（複数可）、方法（複数可）、および／または薬剤（複数可）を指し得る。
【００４２】
本明細書において使用される場合、「組み合わせて」という用語は、２つ以上の治療薬剤の使用を指す。「組み合わせて」という用語の使用は、疾患または障害、例えばがんを有する対象に治療薬剤が投与される順番を制限しない。Ｈｓｐ９０阻害剤等の第１の治療薬剤は、ＰＤ−１阻害剤等の第２の治療薬剤の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、それに付随して、またはその後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に、がんを有する対象に投与され得る。１つの実施形態では、Ｈｓｐ９０阻害剤およびＰＤ−１阻害剤は、独立したスケジュールで投薬される。別の実施形態では、Ｈｓｐ９０阻害剤およびＰＤ−１阻害剤は、ほぼ同じスケジュールで投薬される。
【００４３】
本明細書に記載の組合せ治療の治療薬剤は、逐次的に、または同時に投与されてもよい。１つの実施形態では、Ｈｓｐ９０阻害剤およびＰＤ−１阻害剤の投与は、同時に（一緒に）行われる。別の実施形態では、Ｈｓｐ９０阻害剤およびＰＤ−１阻害剤の投与は、別個に行われる。別の実施形態では、Ｈｓｐ９０阻害剤およびＰＤ−１阻害剤の投与は、逐次的に行われる。一実施形態では、Ｈｓｐ９０阻害剤およびＰＤ−１阻害剤の投与は、がんが治癒または安定化または改善するまで行われる。
【００４４】
本明細書において使用される場合、「有効量」という用語は、重症度、期間、進行を低減もしくは寛解する、がんの発達を遅らせる、がんもしくはがんに関連した症状の進行の退縮をもたらす、または別の治療の治療効果（複数可）を向上させるもしくは改善するのに十分な、本明細書に記載の化合物の量を指す。対象に投与される化合物の正確な量は、投与様式、疾患または状態の種類および重症度、ならびに、健康全般、年齢、性別、体重および薬物耐性等の対象の特徴に依存する。当業者は、これらの、および他の因子に依存して、適切な用量を決定することができる。他の治療薬剤と併用投与される場合、例えば、ＰＤ−１阻害薬と併用投与される場合、ＰＤ−１阻害剤の「有効量」は、使用される薬物の種類に依存する。承認された治療薬剤については好適な用量が公知であり、対象の状態、処置されている状態（複数可）の種類、および使用されている本発明の化合物の量に従って、当業者により調節され得る。量が明示的に示されていない場合は、有効量が推定されるべきである。本明細書に記載の化合物の有効量の限定されない例は、本明細書の以下において記載される。
【００４５】
薬学的な組み合わせ物に使用される個々のＰＤ−１阻害剤の用量は、疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状を処置、管理または寛解するために独立して与えられる場合の個々の治療薬剤の用量に等しくてもよく、またはそれより低くてもよい。１つの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤ニボルマブまたはペンブロリズマブは、ＩＶまたは経口により、処置サイクル当たり週に１回、または２週に１回、約１００ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の間の用量で投与される。１つの実施形態では、ニボルマブまたはペンブロリズマブは、週１回投与される。１つの実施形態では、ニボルマブまたはペンブロリズマブは、特定サイクルでの処置の期間にわたり、週に１回１２５ｍｇ／ｍ２で、または２週に１回１８０ｍｇ／ｍ２で投与される。処置サイクルは、１週間と６週間との間継続し得る。疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状の処置、管理、または寛解に現在使用されている治療薬剤の推奨される用量は、当技術分野における任意の参考文献から得ることができる。様々な障害に対する用量および処置スケジュールのより徹底的な考察に関しては、例えば、GOODMAN  &  GILMAN’S  THE  PHARMACOLOGICAL  BASIS  OF  BASIS  OF  THERAPEUTICS  第９版（Hardmanら編、NY:Mc-Graw-Hill（１９９６年））；PHYSICIAN’S  DESK  REFERENCE  第５７版（Medical  Economics  Co.,  Inc.、Montvale、NJ（２００３年））を参照されたい。
【００４６】
別の実施形態では、がんを有する対象を処置する方法は、約１００ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の間の量のＰＤ−１阻害剤と組み合わせて、ある量の本明細書に記載のＨｓｐ９０阻害剤、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む。１つの実施形態では、Ｈｓｐ９０阻害剤は、２ｍｇ／ｍ２から約２６０ｍｇ／ｍ２、例えば約７５ｍｇ／ｍ２、約８５ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１１５ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１４５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２１５ｍｇ／ｍ２または約２６０ｍｇ／ｍ２の量である。開示された組合せ治療は、いくつかの場合には、相乗的抗がん効果をもたらし得ると考えられる。
【００４７】
一般に、本明細書に記載の状態に対するＨｓｐ９０阻害剤の推奨される１日用量範囲は、単一の１日１回用量として、好ましくは１日にわたる分割用量として与えられる、１日当たり約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲内にある。１つの実施形態では、１日用量は、等しく分割された用量で１日２回投与される。具体的には、１日用量範囲は、１日当たり約５ｍｇから約５００ｍｇ、より具体的には１日当たり約１０ｍｇから約２００ｍｇの間となるべきである。患者の管理においては、治療は、患者の全体的反応に依存して、単回用量または分割用量として、より低い用量で、おそらくは約１ｍｇから約２５ｍｇで開始され、必要に応じて１日当たり最大約２００ｍｇから約１０００ｍｇまで増加されるべきである。いくつかの場合において、当業者に明らかなように、本明細書で開示される範囲外の活性成分の用量を使用することが必要となり得る。さらに、臨床医または処置する医者は、個々の患者の反応と併せて、治療をどのように、およびいつ中断、調節、または終了すべきかを知るであろうことが留意される。
【００４８】
特定の実施形態では、本発明は、対象におけるがんを処置する方法を提供し、方法は、がんの処置を必要とする対象に、Ｈｓｐ９０阻害剤の投薬を少なくとも１５０μｇ／ｋｇ、少なくとも２５０μｇ／ｋｇ、少なくとも５００μｇ／ｋｇ、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１５０ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも２００ｍｇ／ｋｇまたはそれを超える本明細書に記載の１つまたは複数の化合物を、毎日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、７日に１回、８日に１回、１０日に１回、２週間に１回、３週間に１回、または１カ月に１回投与するステップを含む。
【００４９】
別段に指定されない限り、または文脈から明らかでない限り、「約」という用語は、本明細書において使用される場合、当技術分野における通常の許容度の範囲内、例えば平均値の２標準偏差内として理解される。約は、示された値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、または０．０１％以内として理解され得る。文脈から別様に明らかでない限り、本明細書において示される全ての数値は、約という用語により修飾され得る。
【００５０】
当業者に容易に公知されているように、異なるがんに対して異なる治療有効量が適用可能であってもよい。同様に、そのようながんを管理、処置または寛解するのに十分であるが、本明細書に記載のＨｓｐ９０阻害剤に関連した悪影響をもたらすには不十分な、またはそれを低減するのに十分な量もまた、上述の用量および投薬頻度スケジュールにより包含される。さらに、複数用量の本明細書に記載のＨｓｐ９０阻害剤が患者に投与される場合、用量の全てが同じである必要はない。例えば、患者に投与される用量は、化合物の治療効果を改善するために増加されてもよく、または、用量は、特定の患者が経験している１つまたは複数の副作用を低減するために減少されてもよい。
【００５１】
いくつかの実施形態では、本発明は、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置するための医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、組成物は、ＰＤ−１阻害剤と組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、または５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む。
【００５２】
薬学的に許容される担体は、本明細書に記載の化合物（複数可）の生物学的活性を過度に阻害しない不活性成分を含有してもよい。薬学的に許容される担体は、生体適合性である、すなわち対象への投与後に非毒性である、非炎症性である、非免疫原性である、および他の望ましくない反応を有さないべきである。REMINGTON,  J.P.、REMINGTON’S  PHARMACEUTICAL  SCIENCES（Mack  Pub.  Co.、第１７版、１９８５年）に記載のもの等の標準的な医薬製剤技術が使用され得る。非経口投与に好適な医薬担体は、例えば、滅菌水、生理食塩水、静菌性生理食塩水（約０．９％ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコールを含有する生理食塩水）、リン酸緩衝食塩水、ハンク溶液、乳酸リンゲル液等を含む。硬ゼラチンまたはシクロデキストランのコーティング内等に組成物をカプセル化するための方法は、当技術分野において公知である。BAKERら、CONTROLLED  RELEASE  OF  BIOLOGICAL  ACTIVE  AGENTS（John  Wiley  and  Sons、１９８６年）を参照されたい。
【００５３】
１つの実施形態では、組成物は、Ｈｓｐ９０阻害剤とＰＤ−１阻害剤との両方を含有する医薬組成物または単一単位剤形を含む。本明細書に記載の医薬組成物および剤形は、相対的な量の２つの活性成分を含み、所与の医薬組成物または剤形ががんの処置に使用され得る様式で製剤化される。好ましい医薬組成物および剤形は、ＰＤ−１阻害剤と組み合わせて、表１中の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む。任意選択で、これらの実施形態はまた、１つまたは複数の追加の抗がん化学治療薬剤を含有してもよい。
【００５４】
本明細書に記載の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例は、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、経口、鼻腔内（例えば吸入）、経皮（局所的）、経粘膜、および直腸投与を含む。特定の実施形態では、組み合わせ物は、人間への静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内または局所的投与に適合された医薬組成物として、日常的手順に従って製剤化される。１つの実施形態では、組み合わせ物は、人間への皮下投与のための日常的手順に従って製剤化される。
【００５５】
本明細書に記載のＨｓｐ９０阻害剤はまた、制御放出手段に製剤化され得る、または、当業者に周知の制御放出手段により、もしくは送達デバイスにより投与され得る。その例は、米国特許第３，８４５，７７０号；米国特許第３，９１６，８９９号；米国特許第３，５３６，８０９号；米国特許第３，５９８，１２３号；ならびに米国特許第４，００８，７１９号、米国特許第５，６７４，５３３号、米国特許第５，０５９，５９５号、米国特許第５，５９１，７６７号、米国特許第５，１２０，５４８号、米国特許第５，０７３，５４３号、米国特許第５，６３９，４７６号、米国特許第５，３５４，５５６号、および米国特許第５，７３３，５６６号に記載のものを含む。
【００５６】
本発明は、本発明の制限されない実施形態を例示することを意図する以下の実例を参照することによって、より十分に理解され得る。
【実施例】
【００５７】
（実施例１）
図１に示されるように、２匹のＰＤ−Ｌ１発現、同質遺伝子のマウスモデルにおいて、ガネテスピブおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体処置の組合せにより優れた治療指数が達成された。ＭＣ３８結腸癌細胞に由来する同種移植腫瘍において、ガネテスピブ単剤治療は、選択的抗ＰＤ−Ｌ１抗体処置後に見られる腫瘍成長抑制に匹敵する程度の腫瘍成長抑制を誘導し、両方の薬剤を組み合わせることにより、抗腫瘍効果における著しい改善が得られた。さらに、抗体投与単独は、Ｂ１６黒色腫腫瘍成長の阻害において大部分は非効果的であった。しかしながら、ガネテスピブ併用治療は、この極めて侵襲性の強いがんのモデルにおいて、腫瘍応答を大きく強化した。そのような所見は、ＨＳＰ９０を標的とすることが、抗腫瘍免疫応答を増強するための免疫チェックポイント遮断と併せて、補完的および治療上有利な手法を表し得るという前提を裏付けている。
【００５８】
ＨＳＰ９０阻害剤ガネテスピブは、同質遺伝子のマウス腫瘍モデルにおいて、ＰＤ−Ｌ１抗体処置の抗腫瘍効果を強化する。図１（ａ）では、確立したＭＣ３８結腸癌腫瘍を有するＣ５７  ＢＬ／６マウス（ｎ＝７／群）を、単独または１２５ｍｇ／ｋｇのガネテスピブと組み合わせて、２００μｇのＩｇＧ１対照または抗ＰＤ−Ｌ１抗体（αＰＤ−Ｌ１；Ｓｏｒｒｅｎｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）で処置した。ガネテスピブは、週１回のスケジュールで（８日目および１５日目に）投薬し、αＰＤ−Ｌ１は、８日目、１２日目および１５日目に投与した。ガネテスピブおよびαＰＤ−Ｌ１の組み合わせ物は、いずれかの個々の薬剤より有意に高い抗腫瘍活性を示した（＊Ｐ＜０．０２）。図１（ｂ）では、確立したＢ１６黒色腫腫瘍を有するＣ５７  ＢＬ／６マウス（ｎ＝３／群）に、（ａ）の場合と同様のレジメンを使用して投薬した。αＰＤ−Ｌ１単独の投与は腫瘍成長に対して効果を有さなかったが、抗体処置の有効性は、ガネテスピブとの併用処置により強化された。
（実施例２）
【００５９】
７〜１２週齢の雌Ｃ５７  ＢＬ／６マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）を、無菌環境内に維持した。マウスＭＣ３８結腸癌細胞（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡにより提供）を、０日目に、Ｃ５７  ＢＬ／６マウスにマウス当たり１×１０Ｅ５で皮下移植した。移植から７日後、確立した腫瘍（１０１〜１６２ｍｍ３）を有するマウスを、６の処置群に無作為化した。翌日、示されたスケジュールおよびレジメンを使用して、マウスにビヒクル［ＤＲＤ（１０％のＤＭＳＯ、１８％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０、３．６％のデキストロース、静脈内）］、ラットＩｇＧ２ａ（Ｂｉｏ−Ｘ−Ｃｅｌｌ；１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）、抗マウスＰＤ−１  ＩｇＧ２ａ（Ｂｉｏ−Ｘ−Ｃｅｌｌ；１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）、またはガネテスピブ（１２５ｍｇ／ｋｇ、ＤＲＤ中に製剤化、静脈内）を投薬した。１４日後（２２日目）、全ての動物から無菌状態で腫瘍を切除し、ＰＢＳ中に入れた。
【００６０】
試験の同じ日、最後のガネテスピブ投薬から３日後に、全ての動物から腫瘍を切除した。腫瘍をＤＭＥＭ＋１０％のＦＣＳ（１０％のウシ胎仔血清を含有するダルベッコ変法イーグル培地）中で３ｍｍ片に切断し、一晩インキュベートして腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を放出させた。ＴＩＬを各ウェルから培地と共に収集し、ナイロンメッシュを通して濾過して腫瘍断片を除去し、遠心分離した。赤血球（ＲＢＣ）を塩化アンモニウム−カリウム（ＡＣＫ）溶解緩衝液による溶解により除去し、回収された細胞の総数をカウントした。フローサイトメトリーのために、２つの染色カクテル、すなわちＣＤ４  ＦＩＴＣ／ＣＤ１６  ＰＥ／ＣＤ２５  ＰｅｒＣＰ  Ｃｙ５．５、ＣＤ８  ＰＥ  Ｃｙ７、ＣＤ４５  ＡＰＣ、ＣＤ１９  ＡＰＣ  Ｃｙ７、またはＣＤ８  ＰＥ  Ｃｙ７、ＣＤ４  ＰｅｒＣＰ  Ｃｙ５．５およびＣＤ４５  ＡＰＣ  Ｃｙ７を使用して、ＴＩＬを染色した。第２の染色カクテルにより染色した管を固定し、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｂｕｆｆｅｒキットを使用して透過処理し、次いで抗グランザイムＢ  Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ  ６４７およびＦＯＸＰ３  Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ  ４８８で染色した。Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＬＳＲＩＩにおいて、ＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェアを使用して分析を行った。各細胞型のパーセントを決定するために。各細胞型の総数は、細胞型のパーセンテージおよびＴＩＬ／試料の総数から計算した。腫瘍のＴＩＬ／ｃｕ  ｍｍは、各細胞型の総数、および各腫瘍の計算された体積から計算した。
【００６１】
結果を図２〜４に示すが、これは、ＰＤ−１抗体およびガネテスピブで処置されたＭＣ３８腫瘍を有するマウスからの腫瘍浸潤リンパ球が、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１のみで処置された腫瘍からのマウスより多いＣＤ８＋細胞、より少ないＣＤ４＋ＣＤ２５＋またはＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞、およびより高いＣＤ８＋ＣＴＬ／Ｔｒｅｇ比を含有していたことを実証している。特に、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、ＭＨＣクラスＩにより提示される抗原に応答するＴ細胞であり、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）に分化し得る。ＣＤ８＋グランザイムＢ＋細胞は、ＣＴＬである。ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋は、エフェクタＴ細胞（ＣＴＬに類似）が腫瘍を攻撃するのを防止し得る制御性Ｔ細胞である。
【００６２】
ＴＩＬにおけるＣＤ８＋ＣＴＬ／Ｔｒｅｇ比は、各試料中のＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋細胞の数に対するＣＤ８＋グランザイムｂ＋細胞の数の比から計算した。平均を図４に示す。ＰＤ−１の前のガネテスピブに関するデータは示されていないが、これは、これらの試料中に見られるＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋細胞が、計算するには極めて少なかったためである。
（実施例３）
【００６３】
実施例２に記載のように収集したＴＩＬを、Ｃａｌｃｅｉｎ−ＡＭで標識されたＭＣ−３８またはＣＴ−２６腫瘍細胞と、２５０：１（ＣＴ２６腫瘍実験）または２００：１（ＭＣ３８実験）で３回混合し、３７度で５時間インキュベートした。各アッセイウェルから上澄みを収集し、５３５ｎｍで蛍光を測定することにより、放出されたＣａｌｃｅｉｎ−ＡＭを測定した。リンパ球なしでインキュベートされた腫瘍細胞からの自発的放出、およびＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００の添加により溶解した腫瘍細胞からの全放出を使用して、％特異的溶解を計算した。
【００６４】
結果を図５に示す。ガネテスピブおよびＰＤ−１抗体の組み合わせ物により処置されたＭＣ３８腫瘍を有するマウスからの脾細胞は、対照またはＰＤ−１のみで処置された動物からの脾細胞より多くのＣＴＬを含有しており、これは、ＰＤ−１抗体処置へのガネテスピブ処置の追加による中枢性抗腫瘍免疫の向上を示唆している。
（実施例４）
【００６５】
ＭＣ３８腫瘍を有するマウスに、ガネテスピブの投薬を受けさせた。投薬から４時間後、２４時間後、４８時間後および１２０時間後に、動物から腫瘍（時点当たり３つ）を取り出した。ＲＮＡを調製し、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇを使用して遺伝子発現に関して分析した。遺伝子の発現レベルは、薬物で処置された腫瘍を、ビヒクルで処置された腫瘍と比較することにより行った。
【００６６】
遺伝子発現アレイでは、ガネテスピブによるＭＣ３８腫瘍のｉｎ  ｖｉｖｏ処置後４８〜１２０時間以内に、ＮＫ細胞およびＣＤ８細胞の数が増加し、Ｔｒｅｇ細胞が減少したことを確認した。多数のケモカインの増加もまた見られた。図６に反映されるように、遺伝子発現は、単独ガネテスピブ投与後の腫瘍内へのＴ細胞、Ｂ細胞およびＮＫ細胞の流入を実証している。
（実施例５）
【００６７】
ＨＣＣ８２７細胞を、ＤＭＳＯ、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）またはガネテスピブと共にインキュベートし、抗ＭＨＣクラス１抗体で染色し、細胞表面当たりの分子の数を決定するために、フローサイトメトリーにより検査した。図７Ａに示されるように、ガネテスピブは、一晩のインキュベーション後に、ＨＬＡ−ＡＢＣ分子／細胞の数を２倍にした。
【００６８】
ＭＣ３８細胞を、培地＋０．０１％のＤＭＳＯ（赤い破線、水色の線）、または１００ｎＭのガネテスピブを含む培地（赤い点線、濃い青色の線）と共に一晩インキュベートした。アイソタイプ対照（赤い線）、またはマウスＨ２−Ｋに対する抗体（青い線）で細胞を染色した。
【００６９】
これらの結果は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、亜致死濃度のガネテスピブによるＭＣ３８細胞の一晩の処置が、主要な組織適合抗原、特にＭＨＣクラスＩを上方調節することを示している。
（実施例６）
【００７０】
ＭＣ３８またはＣＴ２６腫瘍細胞を、３００Ｕ／ｍｌのＴＮＦαと組み合わせて、図８に示すような示された濃度のガネテスピブと共に一晩インキュベートし、上澄みを収集して、ケモカインに関してアッセイした。
【００７１】
ケモカインは、ケモカインの源、この場合腫瘍細胞に向けてリンパ球を引き付ける。いくつかの場合において、ここで見られるケモカインは、ｉｎ  ｖｉｖｏ腫瘍実験（第１のスライド）においても見られた。引き付けられることが推定される細胞は、ＣＣＬ２：単球、マクロファージ（抗原提示細胞）；ＣＣＬ５：Ｔｈ２  Ｔ細胞；ＣＣＬ４：ＣＤ８  Ｔ細胞、ＣＴＬ、Ｔｈ１  Ｔ細胞；ＣＸＣＬ９：Ｔｈ１  Ｔ細胞、ＮＫ細胞；ＣＸＣＬ１０：Ｔｈ１  Ｔ細胞、単球、ＮＫ細胞、樹枝状細胞（抗原提示細胞）である。
【００７２】
図８に反映される結果に基づいて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるＭＣ３８およびＣＴ２６腫瘍の亜致死濃度のガネテスピブによる一晩の処置は、抗原提示細胞、エフェクタＴ細胞およびＮＫ細胞を腫瘍に引き付けるケモカイン（ＣＣＬ２、ＣＣＬ５、ＣＸＣＬ１０）の、腫瘍細胞による産生を惹起すると推測され得る。
【００７３】
本明細書において引用される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の文書は、参照によりその全体が援用される。不一致が生じる場合は、定義を含めて本明細書が優先される。さらに、明細書全体を通して、材料、方法、および実施例は例示のみを目的としており、いかなる限定も意図するものではない。
【図１】
2018504446.tif 000005
【図２】
2018504446.tif 000006
【図３】
2018504446.tif 000007
【図４】
2018504446.tif 000008
【図５】
2018504446.tif 000009
【図６】
2018504446.tif 000010
【図７】
2018504446.tif 000011
【図８】
2018504446.tif 000012
【国際調査報告】
2018504446.tif 000013
2018504446.tif 000014
2018504446.tif 000015