(57)【要約】本発明は、野生型ＮＴＲＫおよびその耐性変異体に対して活性であるＮＴＲＫ阻害剤に関する。薬理学的に許容される担体および本願発明の化合物を含む、医薬組成物もまた提供される。神経栄養因子チロシン受容体キナーゼ（ＮＴＲＫ）の異常活性により誘発された病態を患う対象の治療に使用するための、本発明の組成物もまた提供される。癌治療に対する抵抗性を生じている対象の治療に使用するための、本発明の組成物もまた提供される。
2018528200.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１５５】
2018528200.tif 000197
（Ｉ）
［式中、
環Ａおよび環Ｂはそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−から選択され、ここで、Ｌ１およびＬ２の各アルキレン部分は互いに独立して０〜５個出現するＲ’で置換され、
ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、および−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１）（Ｒ１）から選択され、ここで、ＲＡおよびＲＢの各々のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの部分は、互いに独立して、０〜５個出現するＲａで置換されるか、または２個のＲＡまたは２個のＲＢは、それらが結合している炭素原子（複数可）と共に結合して、０〜５個出現するＲａで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ１は互いに独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１のそれぞれのアルキル、チオアルキル、アルコキシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの部分は互いに独立して０〜５個出現するＲｂで置換されるか、または２個のＲ１は、それらが結合している原子（複数可）と共に結合して、０〜５個出現するＲｂで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびシアノから選択され、ここで、ＲａおよびＲｂのそれぞれのアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの部分は、互いに独立して０〜５個出現するＲ’で置換され、
各Ｒ’は互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびシアノから選択されるか、または２個のＲ’は、それらが結合している原子（複数可）と共に結合して、シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、かつ
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｑは、０、１、２、３、または４である］
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびシクロアルケニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａは、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、およびシクロペンテニルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂは、フェニル、ピリジル、またはピロリジニルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり、Ｌ２は−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ１は−ＮＨ−であり、かつ
Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−＊、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＤ３）ＣＨ２−＊、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−＊、および
【化１５６】
2018528200.tif 000198
から選択され、
ここで、「＊」は、環Ｂに結合しているＬ２部分を表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ１は−ＮＨ−であり、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ環Ｂはピロリジン−１−イルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ１は互いに独立して、水素、および０〜５個出現するＲｂで置換されるＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ１は互いに独立して、水素および−ＣＨ３から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲＡおよびＲＢはそれぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１から選択され、ここで、各Ｒａおよび各ＲＢのそれぞれのアルキル、アルコキシル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの部分は互いに独立して、０〜５個出現するＲａで置換されるか、または２個のＲＡもしくは２個のＲＢは、それらが結合している炭素原子（複数可）と共に結合して、０〜５個出現するＲａで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
各ＲＡは互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキセタニル、およびＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択されるか、または２個のＲＡは、隣接する環Ａの環炭素原子に結合している２個のＲＡが互いに結合して、環Ａに縮合したＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
各ＲＡは互いに独立して、ヒドロキシル、フルオロ、オキセタン−３−イル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択されるか、または隣接する環Ａの環炭素原子に結合している２個のＲＡが互いに結合して、環Ａに縮合したシクロプロピルを形成する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
各ＲＢは互いに独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ｂはピロリジニルであり、少なくとも１つのＲＢは任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ｂはピロリジニルであり、少なくとも１つのＲＢは、２，３，５−トリフルオルフェニル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｐｈｅｎｙｌ）、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル、２−シアノ−５−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、２−メトキシ−３，５−ジフルオロフェニル、２−メトキシ−５−フルオロピリジン−３−イル、２−トリフルオロメトキシ−５−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−ジフルオロメトキシ−５−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、５−フルオロピリジン−３−イル、およびフェニルから選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
環Ｂはピロリジニル以外であり、各ＲＢは互いに独立して、クロロ、フルオロ、オキソ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨＦ２から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物は、式（Ｉａ）：
【化１５７】
2018528200.tif 000199
（Ｉａ）
［式中、環Ａ、ＲＡ、ＲＢ、ｐおよびｑの各々は、請求項１に定義されるとおりである］
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物は、式（ＩＩ）
【化１５８】
2018528200.tif 000200
（ＩＩ）
［式中、
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および重水素化したＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１ｂは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、かつ
環Ａ、環Ｂ、Ｒ’、ＲＡ、ＲＢ、ｐおよびｑは、請求項１に定義されるとおりである］
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
表１に記載の化合物のいずれか１つから選択される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２１】
薬理学的に許容される担体および請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
神経栄養因子チロシン受容体キナーゼ（ＮＴＲＫ）の異常活性により誘発された病態を患う対象の治療に使用するための、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
癌治療に対する抵抗性を生じている対象の治療に使用するための、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
非小細胞肺癌、乳癌、黒色腫、低悪性度および高悪性度の神経膠腫、膠芽腫、小児星細胞腫、大腸癌、甲状腺乳頭癌、膵臓腺癌、頭頸部癌、胆管癌、急性骨髄性白血病、乳腺分泌癌、唾液腺癌、ならびにｓｐｉｔｚｏｉｄ新生物からなる群から選択される病態の治療に使用するための、請求項２１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
本出願は、２０１５年８月２６日に出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／２１０，２６４からの優先権を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
神経栄養因子チロシン受容体キナーゼ（ＮＴＲＫ）の１、２および３は、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）であり、細胞の増殖と生存に関与する複数の下流経路を活性化させる。これらのＲＴＫをコードする遺伝子の異常な染色体転座から生じるさまざまな遺伝子融合は、高悪性度および低悪性度の神経膠腫、胆管癌、甲状腺乳頭癌、結腸癌および非小細胞肺癌などの多発性癌の病因に関与している。キナーゼ融合の全体像についてのゲノム解析により、頭頸部扁平上皮癌、膵臓腺癌、肉腫および黒色腫などのさらなる多様な癌種においてＮＴＲＫ融合が同定され、これにより、これらのキナーゼの阻害剤を展開して複数の腫瘍適応を治療する治療指針が提供された。
【０００３】
特定の癌の基礎原因としてＮＴＲＫ融合が同定されたことにより、ＮＴＲＫ融合タンパク質を有する腫瘍を治療するいくつかのＮＴＲＫキナーゼ阻害剤の発見と臨床開発が促された。初期臨床データは、ヒトの特定の悪性腫瘍を有する患者に利益を提供する上で、このアプローチの実行可能性を支持するものである。しかしながら、最終的に、明らかな臨床活性が示されているにもかかわらず、患者の癌の大半はキナーゼ阻害剤療法に抵抗性を示して疾患の再発および進行をもたらすことになる。自然変異によるキナーゼ再活性化は、耐性によく見られる機序である。耐性が獲得された場合、患者の治療選択肢がかなり限定されることが多い。したがって、ＮＴＲＫおよびその耐性変異体を阻害する化合物が求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む化合物および医薬組成物を特徴とし、式中、
【化１】
2018528200.tif 000003
式（Ｉ）
環Ａおよび環Ｂはそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−から選択され、ここで、各アルキレンは互いに独立して、０〜５個出現するＲ’で置換され、
ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、および−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１）（Ｒ１）から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は互いに独立して、０〜５個出現するＲａで置換されるか、または２個のＲＡもしくは２個のＲＢは、それらが結合している炭素原子（複数可）と共に結合して、０〜５個出現するＲａで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ１は互いに独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、アルキル、チオアルキル、アルコキシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は互いに独立して、０〜５個出現するＲｂで置換されるか、または２個のＲ１は、それらが結合している原子（複数可）と共に結合して、０〜５個出現するＲｂで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびシアノから選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は互いに独立して、０〜５個出現するＲ’で置換され、
各Ｒ’は互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびシアノから選択されるか、または２個のＲ’は、それらが結合している原子（複数可）と共に結合して、シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、かつ
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｑは、０、１、２、３、または４である。
【０００５】
本明細書に開示の任意の疾患を治療するために、本明細書に開示の任意の化合物を単独使用または他の治療剤と併用してよい。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１−１】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−２】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−３】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−４】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−５】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−６】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−７】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−８】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−９】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−１０】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−１１】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−１２】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−１３】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−１４】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−１５】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−１６】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−１７】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−１８】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−１９】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−２０】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−２１】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−２２】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−２３】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−２４】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−２５】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−２６】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−２７】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−２８】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−２９】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−３０】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−３１】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−３２】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−３３】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−３４】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−３５】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−３６】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−３７】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−３８】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−３９】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−４０】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−４１】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−４２】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−４３】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−４４】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−４５】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−４６】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−４７】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−４８】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−４９】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−５０】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−５１】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−５２】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−５３】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−５４】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−５５】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−５６】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−５７】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−５８】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−５９】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−６０】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【図１−６１】図１は、本発明のさまざまな例示的化合物の構造、ならびにそれらのＮＭＲピークおよびＬＣ−ＭＳで測定した質量を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
定義
本明細書で使用する場合、「患者」、「対象」、「個体」、および「宿主」という用語は、異常なＮＴＲＫ発現（すなわち、ＮＴＲＫを介したシグナル伝達によるＮＴＲＫ高活性）または生物学的活性に関連した疾患もしくは障害を患っているか患っていると疑われるヒトもしくは非ヒト動物を指す。
【０００８】
そのような疾患または障害を「治療する」および「治療すること」とは、かかる疾患または障害の少なくとも１つの症状を改善させることを指す。これらの用語は、癌のような病態との関連で使用する場合、癌の増殖を阻害すること、重量基準もしくは体積基準で癌を縮小させること、患者の期待生存期間を延長させること、腫瘍増殖を抑制すること、腫瘤を減少させること、転移性病変の大きさもしくは数を減少させること、新たな転移性病変の発症を抑制すること、生存期間を延長させること、無増悪生存期間を延長させること、無増悪期間を延長させること、および／または生活の質を向上させることのうちの１つ以上を指す。
【０００９】
「予防すること］」という用語は、癌などの病態または疾患に対して使用する場合、かかる病態または疾患の症状の発生頻度の減少もしくは発症遅延を指す。したがって、癌の予防には、例えば、統計的に有意な量および／もしくは臨床上有意な量で、例えば、予防的治療を受けている患者母集団における検出可能な癌性増殖の数を未治療の対照母集団の場合よりも減少させること、および／または治療母集団における検出可能な癌性増殖の出現を未治療の対照母集団の場合よりも遅延させることが含まれる。
【００１０】
用語「治療効果」は、本発明の化合物または組成物の投与によって生じる、動物、特に哺乳類、より具体的にはヒトにおける有益な局所作用または全身作用を指す。語句「治療的有効量」とは、ＮＴＲＫの過剰発現またはＮＴＲＫの異常な生物学的活性によって生じる疾患または病態を、妥当なベネフィット・リスク比で治療するのに有効な、本発明の化合物または組成物の量を意味する。そのような物質の治療的有効量は、治療される対象と疾患の状態、対象の体重と年齢、疾患病態の重症度、投与方法等により異なることになり、これは当業者により容易に決定され得る。
【００１１】
本明細書で使用する場合、「耐性を生じる」とは、患者に薬物の初回投与を行った際に、腫瘍体積の減少の測定、新たな病変数の減少の測定、または医師が疾患の進行を判断するために用いる他の何らかの手段による測定のいずれの場合にも患者の症状は改善しているが、ある時点で、それらの症状の改善が止まるかまたは悪化することを意味する。その時点で、かかる患者は、その薬物に対する耐性を生じたと言われる。
【００１２】
「脂肪族基」とは、直鎖、分岐鎖、または環式の炭化水素基を意味し、これには、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基のような飽和および不飽和の基が含まれる。
【００１３】
「アルキレン」は、アルキル基の二価のラジカル、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を指す。
【００１４】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を含有している脂肪族基を意味する。
【００１５】
「アルコキシル」または「アルコキシ」とは、それに酸素ラジカルが結合しているアルキル基を意味する。代表的アルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。用語「ハロアルコキシ」は、１個以上の水素原子がハロで置換されているアルコキシルを指し、これには、すべての水素がハロで置換されたアルコキシル部分（例えば、ペルフルオロアルコキシ）が含まれる。
【００１６】
「アルキル」は、直鎖もしくは分岐の飽和炭化水素の一価ラジカル、例えば、炭素原子１〜１２個、１〜１０個、または１〜６個の直鎖または分岐の基を指し、本明細書ではそれぞれ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルとする。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００１７】
「アルケニレン」は、２つの連結点を有するアルケニル基を指す。例えば、「エテニレン」は−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す。アルケニレン基は、１つ以上の置換基を有する非置換形態または置換形態でもあり得る。
【００１８】
「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含有し、かつ、三重結合を１つ以上有することを特徴とする、直鎖または分岐の炭化水素鎖を指す。アルキニル基の例には、エチニル、プロパルギル、および３−ヘキシニルが挙げられるが、これに限定されるものではない。三重結合している炭素のうちの１つを任意選択でアルキニル置換基の結合点にしてよい。
【００１９】
「アルキニレン」は、２つの連結点を有するアルキニルを指す。例えば、「エチニレン」は−Ｃ≡Ｃ−基を表す。アルキニレン基は、１つ以上の置換基を有する非置換形態または置換形態でもあり得る。
【００２０】
「ヒドロキシアルキレン」または「ヒドロキシアルキル」は、アルキレンまたはアルキルの水素原子がヒドロキシル基で置換されるアルキレン部分またはアルキル部分を指す。ヒドロキシアルキレンまたはヒドロキシアルキルには、２個以上の水素原子がヒドロキシル基で置換されている基が含まれる。
【００２１】
「芳香環系」は当該技術分野で認められており、少なくとも１つの環が芳香環である単環式、二環式または多環式の炭化水素環系を指す。
【００２２】
「アリール」は、芳香環系の一価ラジカルを指す。代表的アリール基には、完全な芳香環系、例えばフェニル環系、ナフチル環系、およびアントラセニル環系、ならびに芳香族炭素環が１つ以上の非芳香族炭素環、例えばインダニル、フタルイミジル、ナフチミジル（ｎａｐｈｔｈｉｍｉｄｙｌ）、またはテトラヒドロナフチルと縮合している環系等が含まれる。
【００２３】
「アリールアルキル」または「アラルキル」は、アルキルの水素原子がアリール基で置換されているアルキル部分を指す。アラルキルには、２個以上の水素原子がアリール基で置換されている基が含まれる。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、９−フルオレニル、ベンズヒドリル、およびトリチルの各基が挙げられる。
【００２４】
「アリールオキシ」は−Ｏ−（アリール）を指し、ここで、ヘテロアリール部分は本明細書に定義されるような部分である。
【００２５】
「ハロ」は、任意のハロゲン、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉのラジカルを指す。
【００２６】
「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロ基で置換されるか、またはその組み合わせで置換されるアルキル構造とアルコキシル構造を指す。例えば、「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語にはそれぞれ、ハロアルキル基およびハロアルコキシル基が含まれ、その場合ハロはフッ素である。
【００２７】
「ハロアルキレン」は、１個以上の水素原子がハロで置換される二価のアルキル、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を指し、これには、すべての水素がハロで置換されているアルキル部分が含まれる。
【００２８】
「ヘテロアルキル」は、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、イオウ、リンまたはその組み合わせから選択される、骨格鎖となる１つ以上の原子を有する任意選択で置換されたアルキルを指す。例えば、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルのように鎖の炭素数を指す個数範囲が与えられてよく、この例の場合は１〜６個の炭素原子が含まれていることになる。例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３ラジカルは「Ｃ３」ヘテロアルキルと呼ばれる。分子のそれ以外の部分への接続は、ヘテロアルキル鎖のヘテロ原子または炭素を介した接続であってよい。「ヘテロアルキレン」は、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、イオウ、リンまたはその組み合わせから選択される、骨格鎖となる１つ以上の原子を有する任意選択で置換された二価のアルキルを指す。
【００２９】
「炭素環系」は、単環式、二環式または多環式の炭化水素環系を指し、ここで、各環は完全に飽和であるか、または１単位以上の不飽和を含有するが、どの環も芳香環ではない。
【００３０】
「カルボシクリル（Ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」は、炭素環系の一価ラジカルを指す。代表的カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）基には、シクロアルキル基（例えば、シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等）、およびシクロアルケニル基（例えば基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロペンタジエニル基等）が挙げられる。
【００３１】
「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素を有する環式、二環式、三環式、または多環式の非芳香族炭化水素基を指す。置換可能であれば環のいずれの原子も置換され得る（例えば、１つ以上の置換基で置換され得る）。シクロアルキル基には、縮合環またはスピロ環が含有され得る。縮合環は、共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、およびノルボルニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、シクロアルキルはビシクロ［３．１．０］ヘキサニルである。
【００３２】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルおよびアルキルが本明細書に開示するようなシクロアルキルおよびアルキルである、−（シクロアルキル）−アルキルラジカルを指す。「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基を介して親分子構造に結合している。
【００３３】
「ヘテロ芳香環系」は当該技術分野で認められており、少なくとも１つの環が芳香環であり、かつ少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含み、他の環はヘテロシクリル（下記で定義）ではない、単環式、二環式または多環式の環系を指す。場合によっては、芳香環であり、かつヘテロ原子を含む環は、そのような環に１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ環原子を含有する。
【００３４】
「ヘテロアリール」は、ヘテロ芳香環系の一価ラジカルを指す。代表的ヘテロアリール基として、（ｉ）各環はヘテロ原子を含み、かつ芳香環である、例えば、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニルピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルといった環系、（ｉｉ）各環は芳香環またはカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）であり、少なくとも１つの芳香環はヘテロ原子を含み、他の少なくとも１つの環は炭化水素環もしくは例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３−（４Ｈ）−オン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）である環系、ならびに（ｉｉｉ）各環は芳香環またはカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）であり、少なくとも１つの芳香環は、別の芳香環、例えば、４Ｈ−キノリジニルとの間で橋頭ヘテロ原子を共有するといった環系が含まれる。
【００３５】
「複素環系」は、少なくとも１つの環が飽和または部分的不飽和であり（ただし、芳香族ではない）、かつ少なくとも１つのヘテロ原子を含む、単環式、二環式および多環式の環系を指す。複素環系は、そのペンダント基に、安定構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子にて結合し得、環原子のいずれも任意選択で置換され得る。
【００３６】
「ヘテロシクリル」は、複素環系の一価ラジカルを指す。代表的ヘテロシクリルには、（ｉ）いずれの環も非芳香環であり、少なくとも１つの環はヘテロ原子を含む、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル（ｏｘａｚｅｐｉｎｙｌ）、チアゼピニル（ｔｈｉａｚｅｐｉｎｙｌ）、モルホリニル、およびキヌクリジニルといった環系、（ｉｉ）少なくとも１つの環は非芳香環であり、ヘテロ原子を含み、他の少なくとも１つの環は芳香族炭素環である、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）といった環系、ならびに（ｉｉｉ）少なくとも１つの環は非芳香環であり、ヘテロ原子を含み、他の少なくとも１つの環は芳香環であり、ヘテロ原子を含む、例えば、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリジン、および１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジンといった環系が含まれる。
【００３７】
「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を指す。
【００３８】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
【００３９】
「ニトロ」は、−ＮＯ２を指す。
【００４０】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨを指す。
【００４１】
「ヒドロキシアルキレン」は、１個以上の水素原子がヒドロキシで置換される二価のアルキル、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を指し、これには、すべての水素がヒドロキシで置換されているアルキル部分が含まれる。
【００４２】
「置換される」とは、先行する「任意選択で」という用語の有無にかかわらず、指定された部分の１個以上の水素が好適な置換基で置き換えられることを意味する。特に明記しない限り、「任意選択で置換された」基は、その基の置換可能な位置それぞれに好適な置換基を有してよく、任意の所与の構造において２か所以上の位置が、特定の群から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同一であっても異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定した、または化学的に実現可能な化合物の生成をもたらす組み合わせである。本明細書で使用する用語「安定な」とは、本明細書に開示する目的の１つ以上について、化合物を、その生成、検出、ならびに、実施形態によっては、その回収、精製、および使用できるような条件に供した場合に実質的に変化しない化合物を指す。
【００４３】
本明細書で使用する場合、各式の定義、例えば、アルキル、ｍ、ｎなどは、任意の構造において複数回出現する場合、同一構造の他のか所での定義とは独立したものであることが意図される。
【００４４】
本発明の特定の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体で存在してよい。本発明は、ｃｉｓ−異性体とｔｒａｎｓ−異性体、Ｒ−鏡像異性体とＳ型鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）型異性体、（Ｌ）型異性体、そのラセミ混合物、ならびに他のそれらの混合物など、本発明の範囲内に入るそのような化合物すべてを企図する。アルキル基などの置換基にさらなる不斉炭素原子が存在してよい。そのような異性体のすべて、およびその混合物は、本発明に含まれることが意図される。
【００４５】
例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が所望される場合、不斉合成によって調製しても、またはキラル補助剤を用いて誘導してもよく、その場合、得られるジアステレオマー混合物を分離させ、補助基を切断して純粋な所望鏡像異性体を提供する。あるいは、分子が、アミノ基のような塩基性官能基またはカルボキシル基のような酸性官能基を含有する場合は、光学的に活性な適切な酸または塩基を用いてジアステレオマー塩を生成させた後、こうして生成したジアステレオマーを、当技術分野において周知の分別結晶またはクロマトグラフィーの手段によって分割し、その後、純粋な鏡像異性体を回収する。
【００４６】
特に明記しない限り、開示の化合物が、立体化学を指定せずに構造によって命名または図示され、１つ以上のキラル中心を有する場合、化合物の考えられるすべての立体異性体およびその鏡像異性体混合物を表すと理解されるべきである。組成物の「鏡像体過剰率」または「鏡像体過剰率（％）」は、下記方程式を使用して計算できる。下記例では、組成物は、ある鏡像異性体、例えば、Ｓ型鏡像異性体を９０％、別の鏡像異性体、すなわち、Ｒ型鏡像異性体を１０％含有している。
ｅｅ＝（９０−１０）／１００＝８０％。
【００４７】
したがって、ある鏡像異性体を９０％、別の鏡像異性体を１０％含有している組成物は、鏡像体過剰率が８０％であると言う。
【００４８】
本明細書に記載する化合物または組成物は、鏡像体過剰率が少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、または９９％の化合物の一鏡像体、例えばＳ型鏡像異性体を含有してよい。言い換えれば、そのような化合物または組成物は、Ｒ型鏡像異性体に対して鏡像体過剰であるＳ型鏡像異性体を含有する。
【００４９】
本明細書に記載する化合物はまた、このような化合物を構成する原子の１個以上において、非天然割合の原子同位体も含有し得る。例えば、化合物を放射性同位体、例えば重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）、炭素１３（１３Ｃ）、または炭素１４（１４Ｃ）などで放射標識してよい。放射性如何を問わず、同位体による本明細書開示化合物のあらゆる変形は、本発明の範囲内に包含されることが意図される。さらに、本明細書に記載する化合物の互変異性型はいずれも本発明の範囲内であることが意図される。
【００５０】
化合物は、遊離塩基または塩として有用であり得る。代表的塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプチラート（ｎａｐｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホナート（ｌａｕｒｙｌｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ）等が挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと）。
【００５１】
化合物
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、もしくは同位体標識体、または上述のもののいずれかの薬理学的に許容される塩を特徴とし、
式中、
【化２】
2018528200.tif 000004
式（Ｉ）
環Ａおよび環Ｂはそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−から選択され、ここで、各アルキレンは互いに独立して、０〜５個出現するＲ’で置換され、
ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、および−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１）（Ｒ１）から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は互いに独立して、０〜５個出現するＲａで置換されるか、または２個のＲＡもしくは２個のＲＢは、それらが結合している炭素原子（複数可）と共に結合して、０〜５個出現するＲａで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ１は互いに独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、アルキル、チオアルキル、アルコキシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は互いに独立して、０〜５個出現するＲｂで置換されるか、または２個のＲ１は、それらが結合している原子（複数可）と共に結合して、０〜５個出現するＲｂで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびシアノから選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は互いに独立して、０〜５個出現するＲ’で置換され、
各Ｒ’は互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびシアノから選択されるか、または２個のＲ’は、それらが結合している原子（複数可）と共に結合して、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、かつ
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｑは、０、１、２、３、または４である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、環Ａはシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａは５員または６員のシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、環Ａはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、環Ａはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、環Ａは５員または６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、環Ａはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、またはピロリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはシクロアルケニル環である。いくつかの実施形態では、環Ａはシクロペンテニルである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、環Ｂはアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｂはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｂはピリジルである。いくつかの実施形態では、環Ｂはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、環Ｂはピロリジニルである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり、Ｌ２は−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は−ＮＨ−であり、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−＊、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＤ３）ＣＨ２−＊、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−＊、および
【化３】
2018528200.tif 000005
であり、
ここで、「＊」は、環Ｂに結合しているＬ２部分を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は−ＮＨ−であり、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−であり、環Ｂはピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は−ＮＨ−であり、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−であり、環Ｂはピロリジン−１−イルである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１は互いに独立して、水素、および０〜５個出現するＲｂで置換されるＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は互いに独立して、水素および−ＣＨ３から選択される。
【００５６】
いくつかの実施形態では、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１から選択され、ここで、アルキル、アルコキシル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は互いに独立して、０〜５個出現するＲａで置換されるか、または２個のＲＡまたは２個のＲＢは、それらが結合している炭素原子（複数可）と共に結合して、０〜５個出現するＲａで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成する。
【００５７】
いくつかの実施形態では、各ＲＡは互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、追加的かつ独立して、−ＣＮ、オキセタニル、およびＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択されるか、または隣接する環Ａの環炭素原子に結合している２個のＲＡが互いに結合して、環Ａに縮合したＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、各ＲＡは互いに独立して、ヒドロキシル、フルオロ、オキセタン−３−イル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択されるか、または隣接する環Ａの環炭素原子に結合している２個のＲＡが互いに結合して、環Ａに縮合したシクロプロピルを形成する。
【００５８】
いくつかの実施形態では、各ＲＢは互いに独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、オキソから追加的に選択される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、環Ｂはピロリジニルであり、少なくとも１つのＲＢは任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｂはピロリジニルであり、少なくとも１つのＲＢは任意選択で置換されたフェニルまたはピリジルである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、環Ｂはピロリジニルであり、少なくとも１つのＲＢは、２，３，５−トリフルオルフェニル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｐｈｅｎｙｌ）、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル、２−シアノ−５−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、２−メトキシ−３，５−ジフルオロフェニル、２−メトキシ−５−フルオロピリジン−３−イル、２−トリフルオロメトキシ−５−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−ジフルオロメトキシ−５−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、５−フルオロピリジン−３−イル、およびフェニルから選択される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、環Ｂはピロリジニルであり、１つの追加的ＲＢは、存在する場合、フルオロである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、環Ｂはピロリジニル以外であり、各ＲＢは互いに独立して、クロロ、フルオロ、オキソ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨＦ２から選択される。
【００６３】
別の態様では、本発明は、式（Ｉａ）
【化４】
2018528200.tif 000006
（Ｉａ）の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、もしくは同位体標識体、または上述のもののいずれかの薬理学的に許容される塩を特徴とし、式中、
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−から選択され、ここで、各アルキレンは互いに独立して、０〜５個出現するＲ’で置換され、
ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、および−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１）（Ｒ１）から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は互いに独立して、０〜５個出現するＲａで置換されるか、または２個のＲＡもしくは２個のＲＢは、それらが結合している炭素原子（複数可）と共に結合して、０〜５個出現するＲａで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ１は互いに独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、アルキル、チオアルキル、アルコキシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は互いに独立して、０〜５個出現するＲｂで置換されるか、または２個のＲ１は、それらが結合している原子（複数可）と共に結合して、０〜５個出現するＲｂで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびシアノから選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は互いに独立して、０〜５個出現するＲ’で置換され、
各Ｒ’は互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびシアノから選択されるか、または２個のＲ’は、それらが結合している原子（複数可）と共に結合して、シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、かつ
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｑは、０、１、２、３、または４である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、環Ａはシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａは５員または６員のシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、環Ａはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、環Ａはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、環Ａは５員または６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、環Ａはテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、またはピロリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはシクロアルケニル環である。いくつかの実施形態では、環Ａはシクロペンテニルである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は−ＮＨ−である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１は互いに独立して、水素、および０〜５個出現するＲｂで置換されるＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は互いに独立して、水素および−ＣＨ３から選択される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１から選択され、ここで、アルキル、アルコキシル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は互いに独立して、０〜５個出現するＲａで置換されるか、または２個のＲＡまたは２個のＲＢは、それらが結合している炭素原子（複数可）と共に結合して、０〜５個出現するＲａで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成する。
【００６８】
いくつかの実施形態では、各ＲＡは互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、追加的かつ独立して、−ＣＮ、オキセタニル、およびＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択されるか、または隣接する環Ａの環炭素原子に結合している２個のＲＡが互いに結合して、環Ａに縮合したＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、各ＲＡは互いに独立して、ヒドロキシル、フルオロ、オキセタン−３−イル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択されるか、または隣接する環Ａの環炭素原子に結合している２個のＲＡが互いに結合して、環Ａに縮合したシクロプロピルを形成する。
【００６９】
いくつかの実施形態では、各ＲＢは互いに独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、オキソから追加的に選択される。
【００７０】
いくつかの実施形態では、環Ｂがピロリジニルである場合、少なくとも１つのＲＢは、２，３，５−トリフルオルフェニル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｐｈｅｎｙｌ）、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル、２−シアノ−５−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、２−メトキシ−３，５−ジフルオロフェニル、２−メトキシ−５−フルオロピリジン−３−イル、２−トリフルオロメトキシ−５−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−ジフルオロメトキシ−５−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、５−フルオロピリジン−３−イル、およびフェニルから選択される。
【００７１】
いくつかの実施形態では、環Ｂがピロリジニルである場合、１つの追加的ＲＢは、存在する場合、フルオロである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、ｐは、０、１または２である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、ｑは、１、２または３である。
【００７４】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）
【化５】
2018528200.tif 000007
（ＩＩ）
の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、もしくは同位体標識体、または上述のもののいずれかの薬理学的に許容される塩を特徴とし、式中、
環Ａおよび環Ｂはそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、および−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１）（Ｒ１）から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は互いに独立して、０〜５個出現するＲａで置換されるか、または２個のＲＡもしくは２個のＲＢは、それらが結合している炭素原子（複数可）と共に結合して、０〜５個出現するＲａで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ１は互いに独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、アルキル、チオアルキル、アルコキシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は互いに独立して、０〜５個出現するＲｂで置換されるか、または２個のＲ１は、それらが結合している原子（複数可）と共に結合して、０〜５個出現するＲｂで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および重水素化したＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１ｂは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびシアノから選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は互いに独立して、０〜５個出現するＲ’で置換され、
各Ｒ’は互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびシアノから選択されるか、または２個のＲ’は、それらが結合している原子（複数可）と共に結合して、シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、かつ
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｑは、０、１、２、３、または４である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、環Ａはシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａは５員または６員のシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、環Ａはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、環Ａはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、環Ａは５員または６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、環Ａはテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、またはピロリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはシクロアルケニル環である。いくつかの実施形態では、環Ａはシクロペンテニルである。
【００７６】
いくつかの実施形態では、環Ｂはアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｂはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｂはピリジルである。
【００７７】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１は互いに独立して、水素、および０〜５個出現するＲｂで置換されるＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは水素、−ＣＨ３、−ＣＤ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは水素である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１から選択され、ここで、アルキル、アルコキシル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は互いに独立して、０〜５個出現するＲａで置換されるか、または２個のＲＡまたは２個のＲＢは、それらが結合している炭素原子（複数可）と共に結合して、０〜５個出現するＲａで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成する。
【００８１】
いくつかの実施形態では、各ＲＡは互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、追加的かつ独立して、−ＣＮ、オキセタニル、およびＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択されるか、または隣接する環Ａの環炭素原子に結合している２個のＲＡが互いに結合して、環Ａに縮合したＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、各ＲＡは互いに独立して、ヒドロキシル、フルオロ、オキセタン−３−イル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択されるか、または隣接する環Ａの環炭素原子に結合している２個のＲＡが互いに結合して、環Ａに縮合したシクロプロピルを形成する。
【００８２】
いくつかの実施形態では、各ＲＢは互いに独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、オキソから追加的に選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＢは互いに独立して、クロロ、フルオロ、オキソ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨＦ２から選択される。
【００８３】
いくつかの実施形態では、各Ｒ’は互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択されるか、または２個のＲ’は、それらが結合している原子（複数可）と共に結合して、シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成する。いくつかの実施形態では、１つのＲ’が水素であり、他のＲ’が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択されるか、または２個のＲ’は、それらが結合している原子（複数可）とともに結合してシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、１つのＲ’が水素であり、他のＲ’が、水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、もしくは−ＣＦ３から選択されるか、または２個のＲ’は、それらが結合している原子（複数可）とともに結合してシクロプロパ−１，１−ジイル環を形成する。
【００８４】
いくつかの実施形態では、ｐは、０、１または２である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、ｑは、０、１、２または３である。
【００８６】
上記で示されるように、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（ＩＩ）中の変数について、さまざまな実施形態およびその態様が一群の化学的部分から選択され得るが、本発明は、さらなる実施形態およびその態様として、そのような変数が、ａ）そのような一群にある化学的部分の任意のサブセットから選択される状況、およびｂ）そのような一群の任意の一種である状況をも包含する。
【００８７】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）および式（ＩＩ）中の各変数について、さまざまな実施形態およびその態様が個々別々に記載されている（または先行段落で論じられたように暗示されている）が、本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（ＩＩ）中の変数各々についての各種実施形態および態様の可能なあらゆる組み合わせを包含する。
【００８８】
本発明の例示的化合物の構造、ならびにＮＭＲおよびＬＣＭＳのデータを図１に示す。ある実施形態では、本発明の化合物は、図１の化合物のいずれか１つ、ならびにその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、および同位体標識誘導体からなる群から選択される。
【００８９】
本発明はまた、薬理学的に許容される担体ならびに式（Ｉ）、式（Ｉａ）および式（ＩＩ）の任意の化合物を含有している医薬組成物も特徴とする。
【００９０】
これらの化合物の薬理学的に許容される塩もまた本明細書に記載する使用について意図される。
【００９１】
「薬理学的に許容される塩」は、本発明の化合物の任意の塩であり、その生物学的特性を保持し、かつ医薬に使用した場合に毒性を示さない塩、または望ましくないことがない塩を指す。薬理学的に許容される塩は、当技術分野において周知の多種多様な有機および無機の対イオン由来であり、含まれてよい。そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、ケイ皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸の、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸等の酸のような、有機もしくは無機の酸で生成される酸添加塩、または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、（ａ）金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオン、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、リチウム、亜鉛、およびバリウムの各水酸化物、アンモニアによって置換されるか、または（ｂ）アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン  ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等のような脂肪族、脂環式、もしくは芳香族の有機アミンなどの有機塩基と配位する、いずれかの場合に生成される塩が含まれる。薬理学的に許容される塩にはさらに、あくまでも例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等、および化合物が塩基性官能基を含有する場合は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等のような非毒性の有機酸もしくは無機酸の塩が含まれる。
【００９２】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１つ以上の本発明化合物および生理学的または薬理学的に許容される１つ以上の担体を含む。用語「薬理学的に許容される担体」は、任意の対象組成物もしくはその成分の運搬または輸送に使用される薬理学的に許容される物質、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体の賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒または封じ込め物質を指す。各担体は、対象組成物およびその成分と適合性があるという意味で「許容される」必要があり、患者に対して有害であってはならない。薬理学的に許容される担体として使用され得る物質の例をいくつか挙げると、（１）乳糖、グルコースおよびショ糖といった糖、（２）コーンスターチおよびジャガイモデンプンといったデンプン、（３）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースといったセルロースおよびその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオ脂および坐剤ワックスといった添加剤、（９）ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油といった油、（１０）プロピレングリコールといったグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールといったポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルといったエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムといった緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張性生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、ならびに（２１）医薬製剤に使用される他の非毒性の適合性物質がある。
【００９３】
本発明の組成物は、経口投与、非経口投与、吸入用スプレーによる投与、局所投与、直腸内投与、経鼻投与、経頬側投与、経腟投与または埋め込み型リザーバーを用いた投与が可能である。本明細書で使用する「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝、病巣内および頭蓋内へ注射または注入する方法が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物を経口投与、腹腔内投与または静脈内投与する。本発明組成物の滅菌注入可能な形態は、水性または油脂性の懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する当技術分野で公知の技術にしたがって製剤化され得る。滅菌注入可能な調製物は、非経口用に許容される非毒性の希釈剤または溶媒に溶解させた滅菌注射液もしくは懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のうち使用され得るものは、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌、不揮発性油は、溶媒または懸濁媒質として従来から使用されている。
【００９４】
このような用途の場合、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドなど、任意の無刺激不揮発性油を使用してよい。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、オリーブ油またはヒマシ油のように天然の薬理学的に許容される油であることから、特にそのポリオキシエチル化形態の場合、注射剤調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤、例えば、エマルジョンおよび懸濁液など薬理学的に許容される剤型の製剤に一般的に使用されるカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤を含有してもよい。一般的に使用される他の界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、ならびに、薬理学的に許容される固体、液体、もしくは他の剤型の製造に一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティエンハンサーを製剤用に使用してもよい。
【００９５】
本発明の薬理学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または水溶液を含むが、これらに限定されない、経口用に許容される任意の剤型で経口投与され得る。経口用錠剤の場合、一般的に使用される担体として、乳糖およびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、乳糖および乾燥コーンスターチが挙げられる。経口用に水性懸濁液が必要とされる場合、乳化剤および懸濁剤を用いて有効成分を合わせる。必要に応じ、特定の甘味剤、香味剤または着色剤を添加してもよい。
【００９６】
別法として、本発明の薬理学的に許容される組成物を、直腸投与用の坐剤型態で投与してよい。これらは、室温では固体であるが直腸温では液体であるため、直腸で融解して薬物を放出する好適な非刺激性添加剤と薬剤とを混合することによって調製可能である。そのような物質としては、カカオ脂、ミツロウおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００９７】
本発明の薬理学的に許容される組成物はまた、局所投与してもよく、特に、治療の標的として、眼、皮膚、または下部腸管の疾患など、局所適用で容易に到達可能な領域または臓器が含まれる場合に可能である。これらの領域または臓器それぞれについての好適な局所製剤は容易に調製される。下部腸管への局所適用は、肛門坐剤製剤（上記を参照のこと）または好適な浣腸製剤で実施できる。局所経皮吸収貼付剤を使用してもよい。
【００９８】
局所適用では、薬理学的に許容される組成物は、１つ以上の担体に懸濁または溶解させた活性成分を含有する好適な軟膏に製剤化してよい。本発明の化合物を局所投与するための担体には、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウおよび水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。別法として、薬理学的に許容される組成物は、１つ以上の薬理学的に許容される担体に懸濁または溶解させた活性成分を含有している好適なローションまたはクリームに製剤化することができる。好適な担体には、鉱油、ソルビタモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９９】
本発明の薬理学的に許容される組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤技術分野で周知の技術にしたがって調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を高める吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の溶解剤もしくは分散剤を使用して生理食塩水溶液として調製され得る。単一剤型で組成物を製造するために担体物質と組み合わせられ得る本発明化合物の量は、治療される宿主、個々の投与方法により異なってくる。好ましくは、組成物は、これらの組成物を投与される患者に対し、０．０１〜１００ｍｇ／体重（ｋｇ）／日の用量の阻害剤を投与できるよう製剤化されるべきである。
【０１００】
用量
薬理学的に許容される塩および重水素化された変化体を含め、本発明の化合物の毒性および治療有効性は、細胞培養または実験動物で標準的な製薬手順によって決定することができる。ＬＤ５０は、集団の５０％にとって致死的な用量である。ＥＤ５０は、集団の５０％において治療的に有効な用量である。毒性と治療効果の用量比（ＬＤ５０／ＥＤ５０）が治療係数である。高い治療係数を示す化合物が好ましい。毒性副作用を示す化合物を使用してもよいが、非感染細胞への損傷を最小限に抑えて副作用を低減させるために、そのような化合物を患部組織部位に指向させる送達システムを設計するよう注意しなければならない。
【０１０１】
ヒトで使用するためのある範囲の用量を処方する際に、細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータを使用できる。そのような化合物の用量は、ＥＤ５０が含まれる、毒性をほとんど、またはまったく示さない循環血中濃度の範囲内にあってよい。用量は、この範囲内で、使用剤型および利用する投与経路に応じて異なり得る。いずれの化合物の場合も、治療的有効量は、細胞培養アッセイによって最初に推定することができる。ある用量を動物モデルで処方して、細胞培養で決定した場合に、ＩＣ５０（すなわち、症状の半数阻害が達成される被験化合物濃度）が含まれる循環血漿中濃度範囲を達成してよい。かかる情報を使用して、ヒトにおいて有用な用量を、より正確に決定することができる。血漿中レベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定してよい。
【０１０２】
任意の個々の患者に対する特定の投与量および治療レジメンは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物併用、ならびに施療医師の判断および治療される個々の疾患の重症度など、さまざまな因子に依存することになると理解されるべきである。組成物中の本発明化合物の量もまた、組成物中の個々の化合物に依存することになる。
【０１０３】
治療
ＮＴＲＫ融合は、いくつかの種類の癌への関与が示唆されている。これらの融合は、受容体の天然または野生型形態と同一である完全なＮＴＲＫキナーゼドメインを有しているため、本明細書で使用する場合、野生型ＮＴＲＫと同一のキナーゼドメインを有する任意のＮＴＲＫタンパク質（ＮＴＲＫ１、２または３）を「野生型ＮＴＲＫ」と呼ぶことにする。変異はＮＴＲＫキナーゼドメインで起こり得、キナーゼ阻害剤治療に抵抗性を示す変異体をもたらす。これらの耐性変異は、構造生物学およびコンピュータ解析の使用、ならびに配列が変化することで異なるアミノ酸のコドンを生じさせるコドン配列を調べることによって予測可能である。別法として、所与の阻害剤に対する耐性変異は、その阻害剤（例えば、公知のＮＴＲＫ野生型阻害剤）の投与、および変異誘発促進剤、例えばＥＮＵへの細胞暴露によって実験的に同定可能である。細胞を洗浄し、その後、選択化合物の濃度を高くしながら播種する（２−１００Ｘ増殖ＩＣ５０）。その後、３〜４週間目に自然増殖細胞のあるウェルを回収する。特に、グリシン残基からアルギニン残基への変化を生じさせる、ＮＴＲＫ融合内の５９５番目のアミノ酸（ＮＴＲＫ１野生型での番号付け）での変異（以後、「Ｇ５９５Ｒ」とする）を両方の方法により同定した。その後、この変異は、臨床評価が行われているＮＴＲＫ阻害剤２剤に対する有意な耐性を付与することが実証された（下記表に示す）。表に示すように、化合物は、野生型ＮＴＲＫに対して活性であるが、ＮＴＲＫ融合のＧ５９５Ｒ変異体に対する活性は顕著に劣る。
【表２】
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【０１０４】
したがって、別の態様では、本発明は、神経栄養因子チロシン受容体キナーゼ（ＮＴＲＫ）の異常活性により誘発された病態を患う対象を治療する方法を提供し、かかる対象に治療的有効量の本明細書に記載の化合物または化合物の医薬組成物を投与することを含む。
【０１０５】
本発明は、野生型ＮＴＲＫおよびＮＴＲＫの耐性Ｇ５９５Ｒ変異体の両方を阻害する化合物を提供する。
【０１０６】
別の態様では、本発明は、癌治療に対する抵抗性が生じた対象を治療する方法を提供し、かかる対象に治療的有効量の本明細書に記載の化合物または化合物の医薬組成物を投与することを含む。
【０１０７】
さらに、阻害剤は、他のキナーゼに対し野生型ＮＴＲＫ選択的であり得るため、他のキナーゼの阻害に関連した毒性の低下がもたらされる。本明細書に記載する化合物は、野生型および変異体ＮＴＲＫに対するその活性のため、異常なＮＴＲＫ活性に関連した病態の患者の治療に使用することができる。かかる阻害剤は、さまざまな癌の治療に使用することもできる。いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、乳癌、黒色腫、低悪性度および高悪性度の神経膠腫、膠芽腫、小児星細胞腫、大腸癌、甲状腺乳頭癌、膵臓腺癌、頭頸部癌、胆管癌、急性骨髄性白血病、乳腺分泌癌、唾液腺癌およびｓｐｉｔｚｏｉｄ新生物から選択される。
【０１０８】
化合物はまた、野生型ＮＴＲＫ阻害剤に対する耐性を生じた患者、またはＮＴＲＫの変異体型、例えばＧ５９５Ｒ変異体を有する患者を治療するのに使用することもできる。かかる方法には、ＮＴＲＫ耐性変異体に対して活性である本発明の化合物または組成物を投与するステップが含まれる。「活性である」とは、化合物が、生化学的アッセイで測定した場合に少なくとも１つの耐性変異体に対してＩＣ５０が１μＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、７５ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または５ｎＭ未満であることを意味する。
【０１０９】
本明細書に記載する化合物および組成物は、単独投与することも、または他のＮＴＲＫ調節化合物もしくは他の治療剤など、他の化合物と併用投与することも可能である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物または組成物は、カボザンチニブ（ＣＯＭＥＴＲＩＱ）、バンデタニブ（ＣＡＬＰＲＥＳＡ）、ソラフェニブ（ネクサバール）、スニチニブ（スーテント）、レゴラフェニブ（ＳＴＡＶＡＲＧＡ）、ポナチニブ（アイクルシグ）、ベバシズマブ（アバスチン）、クリゾチニブ（ザーコリ）、またはゲフィチニブ（イレッサ）から選択される１つ以上の化合物と併用投与され得る。本発明の化合物または組成物は、他の治療剤と共に同時もしくは順次に、同一または異なる投与経路によって投与され得る。本発明の化合物は、他の治療剤と共に単一剤型または別々の剤型に含まれ得る。
【０１１０】
合成
本発明の化合物は、その塩およびＮ−酸化物を含め、公知の有機合成技術を使用して調製でき、また下記スキームの経路など、多数ある可能な合成経路の任意の経路にしたがって合成できる。本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成分野の当業者が容易に選択できる好適な溶媒中で実施可能である。好適な溶媒は、反応が実施される温度、例えば、溶媒凝固温度から溶媒沸騰温度までの範囲であり得る温度において、出発原料（反応物質）、中間体、または生成物との反応性を実質的に示さなくてよい。所与の反応は、１種の溶媒中でも、または２種以上の混合溶媒中でも実施可能である。特定の反応ステップに応じて、当業者は特定の反応ステップに好適な溶媒を選択することができる。
【０１１１】
本発明の化合物の調製には、さまざまな化学基の保護および脱保護が使用され得る。保護および脱保護の必要性、および適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，（２００６）に見出すことができ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１１２】
当技術分野で公知の好適な任意の方法にしたがって反応を監視できる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外（ＩＲ）分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ可視）、質量分析法（ＭＳ）などの分光的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によって監視可能である。
【０１１３】
化合物特性解析の分析機器および分析方法：
ＬＣ−ＭＳ：特に明記しない限り、すべての液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）データ（純度および同一性についての試料分析）は、Ａｇｉｌｅｎｔモデル−１２６０ＬＣシステムで、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌ１２０（ＥＣ−Ｃ１８、粒径２．７ｕｍ、カラムサイズ３．０×５０ｍｍ）逆相カラムを接続した、ＥＳ−ＡＰＩイオン化法によるＡｇｉｌｅｎｔモデル６１２０質量分析計を摂氏２２．４度で使用して得られたものである。移動相は、０．１％ギ酸含有水と０．１％ギ酸含有アセトニトリルの混合溶媒で構成した。移動相は、水性９５％／有機５％から水性５％／有機９５％への一定グラジエントで４分間として実施した。流量は１ｍＬ／分で一定にした。
【０１１４】
Ｐｒｅｐ  ＬＣ−ＭＳ：Ｌｕｎａ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ、ＡＸＩＡ  ｐａｃｋｅｄ（２５０×２１．２ｍｍ）逆相カラムを接続したＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＶＰ（登録商標）Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅシステムで摂氏２２．４度にて分取ＨＰＬＣを実施した。移動相は、０．１％ギ酸含有水と０．１％ギ酸含有アセトニトリルの混合溶媒で構成した。移動相は、水性９５％／有機５％から水性５％／有機９５％への一定グラジエントで２５分間として実施した。流量は２０ｍＬ／分で一定にした。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロウェーブユニット内でマイクロ波により反応させた。
【０１１５】
キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（５ｍｍ、内径３．０ｃｍ×長さ２５ｃｍ）を接続したＴｈａｒ  ＳＦＣ  Ｐｒｅ−８０装置で、キラル混合物を分割する分取ＨＰＬＣを実施した。移動相は、ＳＦＣ  ＣＯ２（Ａ）とＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ（Ｂ）で構成した。流量６５ｇ／分、システム背圧１００バールで、６７％から３３％へ（Ｂ）の一定グラジエントを維持した。波長２２０ｎｍのＵＶ検出によって分離の進行状況を監視した。
【０１１６】
シリカゲルクロマトグラフィー：Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）ＲｆユニットまたはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒユニットでシリカゲルクロマトグラフィーを実施した。
【０１１７】
プロトンＮＭＲ：特に明記しない限り、すべての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ装置（取り込み時間＝３．５秒、遅れ時間１秒；積算回数１６〜６４回）で得たものである。特性が解析されている場合、すべてのプロトンは、残留ＤＭＳＯ（２．５０ｐｐｍ）に対するＤＭＳＯ−ｄ６溶媒中プロトンとしてパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で報告した。
【実施例】
【０１１８】
以下の実施例は例示を意図したものであり、何ら限定するものではない。
【０１１９】
下記スキームは、本発明の化合物の調製に関する一般的指針を提供するものである。当業者であれば、スキームに示されている調製に、有機化学の一般知識を使用して改変または最適化を行って本発明の各種化合物を調製できることを理解するであろう。
【０１２０】
一般合成１：
【化６】
2018528200.tif 000009
特定の化合物では、一般合成は、ジ−ハロゲン化物置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの適切な窒素保護（Ｐ）で開始する。窒素保護された二環体を、ジオキサンなどの極性溶媒に溶解させたジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基を使用して、適切な条件下、例えば、芳香族求核置換反応条件下で、ピリミジン環のハロゲン化物にて適切に置換された環Ａで置換することにより、環Ａで置換された二環体を提供することができる。ピラゾール環のハロゲン化物をパラジウム介在性カルボニル挿入反応条件下で置換した後、加水分解させることにより生成物カルボン酸を提供することができる。カルボン酸を適切なカップリング条件下、例えばアミドカップリング反応条件下で環Ｂと反応させることにより、環Ａおよび環Ｂで置換された窒素保護済み化合物を得る。保護基の除去により式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１２１】
合成プロトコル１：
【化７】
2018528200.tif 000010
一般合成スキーム１のわずかに具体的なバージョンを上記合成プロトコル１に示す。合成プロトコルは、３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１のＳＥＭ基保護で開始する。ＳＥＭで保護された複素環２を、ジオキサンなどの極性溶媒に溶解させたジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基を使用して、芳香族求核置換反応条件下アミノアルコールで置換することにより、アミン置換された複素環３を提供することができる。３−ブロモ・ピラゾロ・ピリミジン（３−ｂｒｏｍｏ  ｐｙｒａｚｏｌｏ  ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）３を、ＤＭＦ−ＭｅＯＨ混合溶媒中でパラジウム介在性カルボニル挿入反応に供し、メチルエステル４を得る。ＮａＯＨ処理でのエステルの加水分解後、カルボン酸をアミドカップリング反応条件下でベンジルアミンまたはピロリジンと反応させ５、ＳＥＭで保護された化合物６を得る。ＴＢＡＦを使用するか、または酸性条件下、ＳＥＭ保護基を除去して最終化合物７を得ることができる。以下に記載の化合物を、合成プロトコル１、２、または３にそれぞれ詳述される一般合成１、２または３を使用して調製した。
【０１２２】
一般合成２
【化８】
2018528200.tif 000011
【化９】
2018528200.tif 000012
特定の化合物では、一般合成は、４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸の適切な窒素保護（Ｐ）で開始する。窒素保護された二環体は、塩化チオニルなどの塩素化試薬存在下、塩素化しアミンと結合させることができる。得られる化合物を、ジオキサンなどの極性溶媒に溶解させたジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基を使用して、適切な条件下、例えば、芳香族求核置換反応条件下、ピリミジン環のハロゲン化物にて適切に置換された環Ａで置換することにより、環Ａで置換された二環体を提供することができる。保護基の除去により式Ｉの化合物を得ることができる。この一般合成を使用して以下に記載の化合物を調製することができる。さらに、キラルＨＰＬＣを用いて、式Ｉ、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１、（Ｉｂ−２）、ＩＩ、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）の化合物のキラル混合物を分割することができる。
【０１２３】
合成プロトコル２
【化１０】
2018528200.tif 000013
一般合成スキーム２のわずかに具体的なバージョンを上記合成プロトコル２に示す。合成プロトコルは、ＳＥＭで保護された４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸１で開始され、これを塩化チオニル／ＤＭＦで塩素化した後、緩やかな加熱下、ベンジルアミンまたはピロリジンと結合させることにより、ＳＥＭで保護された化合物２を得ることができる。ＳＥＭで保護された複素環２を、ジオキサンなどの極性溶媒に溶解させたジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基を使用して、芳香族求核置換反応条件下アミノアルコールで置換することにより、アミン置換された複素環３を提供することができる。ＴＢＡＦを使用するか、または酸性条件下、ＳＥＭ保護基を除去して最終化合物４を得ることができる。
【０１２４】
一般合成３
【化１１】
2018528200.tif 000014
特定の化合物では、一般合成は、４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸の適切な窒素保護（Ｐ）で開始する。アミドカップリング条件を使用してカルボン酸をアミンに結合させることができる。得られる化合物は、ジオキサンなどの極性溶媒に溶解させたジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基を使用して、適切な条件下、例えば、芳香族求核置換反応条件下で、塩化チオニルを使用して塩素化した後、ピリミジン環の塩化物にて、適切に置換された環Ａで置換することにより、環Ａで置換された二環体を提供することができる。保護基の除去により式Ｉの化合物を得ることができる。この一般合成を使用して以下に記載の化合物を調製することができる。さらに、キラルＨＰＬＣを用いて、式Ｉ、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１、（Ｉｂ−２）、ＩＩ、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）の化合物のキラル混合物を分割することができる。
【０１２５】
合成プロトコル３
【化１２】
2018528200.tif 000015
一般合成スキーム３のわずかに具体的なバージョンを上記合成プロトコル３に示す。合成プロトコルは、ＳＥＭで保護された４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸１で開始され、これをアミドカップリング条件下、ベンジルアミンまたはピロリジンと結合させることができる。ＳＥＭで保護された複素環２を、ジオキサンなどの極性溶媒に溶解させたジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基を使用して芳香族求核置換反応条件下で塩化チオニル／ＤＭＦで塩素化した後、アミノアルコールで置換することにより、アミン置換された複素環３を提供することができる。ＴＢＡＦを使用するか、または酸性条件下、ＳＥＭ保護基を除去して最終化合物４を得ることができる。
【０１２６】
上記で示された３つの一般合成スキームおよびプロトコルの１つを使用して、図１に記載の全化合物、および本発明の他の化合物を調製した。さらに、キラルＨＰＬＣを用いて、式Ｉ、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１、（Ｉｂ−２）、ＩＩ、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）の化合物のキラル混合物を分割することができる。合成の特定の具体例を実施例に記載する。
【０１２７】
実施例１．化合物４５の合成
【化１３】
2018528200.tif 000016
ステップ１：３−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
【化１４】
2018528200.tif 000017
３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１０．００ｇ、４２．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０．００ｍＬ）に、ＮａＨ（２．５７ｇ、６４．２５ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加えた。０．５時間攪拌した後、反応物にＳＥＭ−Ｃｌ（８．５７ｇ、５１．４０ｍｍｏｌ）を０℃で０．５時間かけて滴加した。反応物を２５℃までゆっくり加温し、１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．８８）で反応完了が示された後、５０ｍｌのＨ２Ｏによって反応をゆっくりと停止させた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３回）を用いて混合物を抽出し、有機層を食塩水（２０ｍＬ、３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製し、３−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを無色油状物として得た（６．２０ｇ、収率：３９．８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ０．９７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１２８】
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロペンタン−１−オールの合成
【化１５】
2018528200.tif 000018
３−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．５０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）と（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（９４５．３８ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ）とのジオキサン混合溶液（１５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（１．７８ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌放置した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で出発原料が完全に消費されたことが示されたら、混合物を減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１から１０：１）で精製し、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロペンタン−１−オールを黄色油状物として得た（２．１０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、収率：６４．２２％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１３−４．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１２９】
ステップ３：メチル４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートの合成
【化１６】
2018528200.tif 000019
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロペンタン−１−オール（２．１０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１５ｍＬ）との混合溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７１７．０７ｍｇ、９８０．００ｕｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４９ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）をＣＯ（５０ｐｓｉ）雰囲気下で一度に加え、反応混合物を７０℃で３０時間撹拌放置した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）およびＬＣＭＳで出発原料が完全に消費されたことが示されたら、混合物をろ過してろ液を減圧濃縮し、メチル４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートを黄色油状物として得（２．７０ｇ、粗生成物）、それを、さらに精製せずに直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｂｒ．ｓ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ２．４０−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１３０】
ステップ４：４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
【化１７】
2018528200.tif 000020
メチル４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラート（２．７０ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ混合溶液（１０ｍＬ）にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、その後、ＮａＯＨ（５３０．０１ｍｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その後、反応混合物を２６℃で１６時間撹拌放置した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で出発原料が完全に消費されたことが示されたら、減圧濃縮によってＭｅＯＨを除去し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄した（８ｍＬ、２回）。その後、水性ＨＣｌ（１Ｎ）をｐＨ＜７まで加えたところ、白色析出物の生成が観察された。ろ過により固体を回収して真空乾燥し、４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸を白色固体として得た（１．２０ｇ、収率：３７．８９％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３７−４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ２．３９−２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１３１】
ステップ５：（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）（４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）メタノンの合成
【化１８】
2018528200.tif 000021
４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００．００ｍｇ、２５４．１２ｕｍｏｌ）と（２Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（５５．８７ｍｇ、３０４．９５ｕｍｏｌ）とのＤＭＦ混合溶液（２ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（１４４．９４ｍｇ、３８１．１８ｕｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２８．５７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、反応物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応の完了が示された後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を混合物に加え、ＥｔＯＡｃで反応物を抽出し（１０ｍＬ、３回）、食塩水で洗浄した（５ｍＬ、３回）。その後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．５）で精製し、（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）（４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）メタノンを無色油状物として得た（２０．００ｍｇ、収率：１４．０９％）。
【０１３２】
ステップ６：（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）（４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）メタノンの合成
【化１９】
2018528200.tif 000022
（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）（４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）メタノン（２０．００ｍｇ、３５．８０ｕｍｏｌ）のジオキサン溶液（２０ｍＬ）に、ＴＢＡＦ（８０．６１ｍｇ、３５８．００ｕｍｏｌ）を２０℃で加え、反応物８０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．１）で反応完了が示された後、溶液を濃縮し、１０ｍｌのＨ２Ｏを残渣に加えた。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬ、３回）、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を酸性の分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系）で精製し、（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）（４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）メタノンを茶色固体として得た（１１．１０ｍｇ、収率：７２．３７％）。
【０１３３】
実施例２．化合物９７および化合物９８の合成
【化２０】
2018528200.tif 000023
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（メチルスルホニル）シクロペンタン−１−オールの合成
【化２１】
2018528200.tif 000024
３−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００．００ｍｇ、８２４．８３ｕｍｏｌ）のジオキサン混合溶液（１０．００ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（３１９．８０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−４−（メチルスルホニル）シクロペンタン−１−オール（１９５．７１ｍｇ、９０７．３１ｕｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で３２時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応の完了が示された後、混合物を濃縮して１，４−ジオキサンを除去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた。有機層を水で洗浄し（１０ｍＬ、４回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（メチルスルホニル）シクロペンタン−１−オールを白色固体として得た（３５０．００ｍｇ、収率：８３．７８％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ４．２６−４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９７  （ｂｒ．ｓ，  ４Ｈ），  ２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１３４】
ステップ２：メチル４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートの合成
【化２２】
2018528200.tif 000025
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（メチルスルホニル）シクロペンタン−１−オール（３５０．００ｍｇ、６９１．０３ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）／ＤＭＦ（２．００ｍＬ）混合溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１３９．８５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．２８ｍｇ、３４．５５ｕｍｏｌ）を加えた。添加後、ＣＯ下（５０Ｐｓｉ）、混合物を７５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応の完了が示されたら、混合物を濃縮して粗生成物を得て、それを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１）で精製してメチル４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートを赤色固体として得た（２５０．００ｍｇ、収率：７４．５０％）。
【０１３５】
ステップ３：４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
【化２３】
2018528200.tif 000026
メチル４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラート（２５０．００ｍｇ、５１４．８０ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ混合溶液（５．００ｍＬ）にＮａＯＨ（４１．１８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、それを２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応の完了が示されたら、混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し（３ｍＬ、２回）してＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝４まで酸性化し、その後、混合物をろ過し、ろ滓を真空乾燥させて４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸を黒色／茶色固体として得た（１８０．００ｍｇ、収率：７４．１４％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４３−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−８．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ３．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５−２．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１３６】
ステップ４：Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
【化２４】
2018528200.tif 000027
４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸（６０．００ｍｇ、１２７．２３ｕｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（２．００ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（１６．４４ｍｇ、１２７．２３ｕｍｏｌ）、（２，５−ジフルオロフェニル）メタンアミン（３６．４２ｍｇ、２５４．４６ｕｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（４０．４８ｍｇ、１２７．２３ｕｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を２０℃で１時間撹拌し、ＬＣＭＳで反応の完了が示された。混合物を水（４ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃで抽出し（５ｍＬ、３回）、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してＮ−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドを赤色油状物として得た（５０．００ｍｇ、粗生成物）。
【０１３７】
ステップ５：Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
【化２５】
2018528200.tif 000028
Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５０．００ｍｇ、８３．７９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５．００ｍＬ）を、ＴＦＡ混合液（５．００ｍＬ）中で２０℃にて１６時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳで反応の完了が示された。混合物を濃縮して粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）およびキラルＨＰＬＣで精製した（分割された異性体の保持時間はそれぞれ７．４６分および９．２０分であった）。Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２．８０ｍｇ、収率：７．１６％）およびＮ−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４．００ｍｇ、収率：１０．２３％）を白色固体として得た。これらの化合物のＬＣ−ＭＳ条件は以下のとおりであった：流量＝０．８ｍＬ・ｍｉｎ−１、移動相：９９％［水＋０．３７５‰  ｖ／ｖ  ＴＦＡ］と１％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１８８‰  ｖ／ｖ  ＴＦＡ］から開始し、この条件下で０．４分、その後、３．０分かけて１０％［水＋０．３７５‰  ｖ／ｖ  ＴＦＡ］と９０％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１８８‰  ｖ／ｖ  ＴＦＡ］まで変化させ、その後、０．４５分かけて１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１８８‰  ｖ／ｖ  ＴＦＡ］まで変化させ、最後に０．０１分かけて９９％［水＋０．３７５‰  ｖ／ｖ  ＴＦＡ］と１％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１８８‰  ｖ／ｖ  ＴＦＡ］まで変化させた後、この条件下で０．６４分行った。純度はそれぞれ、９８．８８７％および９６．５５１％であった。
【０１３８】
実施例３．化合物２０および化合物２１の合成
【化２６】
2018528200.tif 000029
ステップ１：（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロシクロペンタン−１−オール
【化２７】
2018528200.tif 000030
３−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６００．００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−フルオロ−シシクロペンタノール（１９６．５８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）とのジオキサン混合溶液（１５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（４２６．４９ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、その後、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で反応の完了が示された。混合物を２５℃に冷却し、５０℃で減圧濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機相をＨ２Ｏで洗浄し（２０ｍＬ、３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、真空濃縮して（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロシクロペンタン−１−オールを得た（６００．００ｍｇ、粗生成物）。残渣を、それ以上精製せずに直接次ステップで使用した。
【０１３９】
ステップ２：メチル４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラート
【化２８】
2018528200.tif 000031
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロシクロペンタン−１−オール（６００．００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＤＭＦ溶液（２０ｍＬ、ｖ：ｖ＝２／１）に、Ｎ２下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９．１７ｍｇ、６７．２１ｕｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４０８．０３ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌを加えた。懸濁液を真空下で脱気し、ＣＯで数回パージした。混合物をＣＯ下（５０ｐｓｉ）で７０℃にて１６時間撹拌し、その後、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で出発原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物をろ過してろ液を濃縮し、メチル４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートを得た（７００．００ｍｇ、粗生成物）。粗生成物をそれ以上精製せずに直接使用した。
【０１４０】
ステップ３：４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化２９】
2018528200.tif 000032
メチル４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラート（７００．００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液（１５ｍＬ、ｖ／ｖ＝２／１）にＮａＯＨ（１３２．００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を一度に加え、それを２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応の完了が示された後、混合物を４０℃で減圧濃縮した。水相をｐＨ＝４に調整してろ過し、４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸を白色固体として得た（７００．００ｍｇ、粗生成物）。
【０１４１】
ステップ４：Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化３０】
2018528200.tif 000033
４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００．００ｍｇ、２４３．０１ｕｍｏｌ）とＴ３Ｐ（２３１．９７ｍｇ、７２９．０４ｕｍｏｌ）との混合物に、Ｅｔ３Ｎ（４９．１８ｍｇ、４８６．０３ｕｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．００ｍＬ）を２５℃で加え、続いて１０分後、（２，５−ジフルオロフェニル）メタンアミン（６９．５７ｍｇ、４８６．０３ｕｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応の完了が示された後、混合物を６０℃で減圧濃縮し、Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た（２００ｍｇ、粗生成物）。残渣は精製せずに直接使用した。
【０１４２】
ステップ５：Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドおよびＮ−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化３１】
2018528200.tif 000034
Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２００．００ｍｇ、３７２．７０ｕｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ混合溶液（１５．００ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）を２５℃で３時間撹拌した後、３０℃で減圧濃縮した。残渣にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＫＯＡｃ（１００ｍｇ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応の完了が示されたら、混合物を３０℃で減圧濃縮した。残渣を、酸性の分取ＨＰＬＣに続いてキラル分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドを白色固体として（２５．００ｍｇ、収率：１６．５１％）、またＮ−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドを灰色固体として得た（３０．００ｍｇ、収率：１９．８１％）。これらの化合物のＬＣ−ＭＳ条件は以下のとおりであった：流量＝０．８ｍＬ・ｍｉｎ−１、移動相：９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］と５％ＣＨ３ＣＮから開始し、この条件下で０．４分、その後、２．６分かけて１０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］と９０％ＣＨ３ＣＮまで変化させ、その後、０．８５分かけて１００％ＣＨ３ＣＮまで変化させ、最後に０．０１分かけて９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］と５％ＣＨ３ＣＮまで変化させた後、この条件下で０．６４分行った。それぞれ、純度９７．１２５％および純度９７．６９０％。
【０１４３】
アミン中間体の合成
実施例４：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタン−１，２−ジオールの合成
【化３２】
2018528200.tif 000035
ステップ１：（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール
（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン（９２．００ｇ、５９６．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ溶液（２．００Ｌ）に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、１２ｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（３０ｐｓｉ）、２０℃で４時間撹拌し、その時点でＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により出発原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物をろ過し、ろ液にＮａＢＨ４（３４．０９ｇ、９０１．１４ｍｍｏｌ、１．５１当量）を０℃で数回に分けて加え、得られる混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残渣にＨ２Ｏ（５００ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃで混合物を抽出し（５００ｍＬ、３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オールを黄色油状物として得た（８４．００ｇ、収率：８８．９８％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．６０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ４．３９  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ３．８３  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ２．３７−２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５−１．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４４】
ステップ２：２−（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
Ｎ２下、（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（７０．００ｇ、４４２．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、イソインドリン−１，３−ジオン（８０．００ｇ、５４３．７４ｍｍｏｌ、１．２３当量）およびＰＰｈ３（１７５．００ｇ、６６７．２０ｍｍｏｌ、１．５１当量）の撹拌した乾燥トルエン混合溶液（１．００Ｌ）に、ＤＩＡＤ（１３５．００ｇ、６６７．６２ｍｍｏｌ、１．５１当量）を滴加した。得られる混合物をＮ２下、８０℃で２０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で出発原料が完全に消費されたことが示された後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８０：１／５０：１／２０：１／１０：１）で精製して２−（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを白色固体として得た（９０．００ｇ、収率：７０．７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．８２−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２−７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０３−４．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６１−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ３Ｈ）
【０１４５】
ステップ３：３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミン
２−（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（９０．００ｇ、３１３．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）とＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（３２．００ｇ、６２６．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）とのＥｔＯＨ混合溶液（６００．００ｍＬ）を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で出発原料が完全に消費されたことが示された後、混合物をろ過して濃縮し、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）を残渣に加えた。濃縮して溶媒を除去した後、ＰＥ（１０００ｍＬ）を加え、混合物をろ過して濃縮し、（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミンを黄色油状物として得て（４１．００ｇ、粗生成物）、放置すると黄色結晶として凝固した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．７２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ４．１８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ３．３９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ２．０１−１．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８−１．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１０  （ｂｒ．ｓ，  ２Ｈ）．
【０１４６】
ステップ４：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタン−１，２−ジオール塩酸塩
Ｈ２Ｏ（５５．００ｍＬ）とＨＣｌ（５．００ｍＬ、１２Ｍ）に溶解させた（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミン（１０．００ｇ、６３．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合溶液を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で出発原料が完全に消費されたことが示された。混合物を濃縮して（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタン−１，２−ジオール塩酸塩を黄色固体として得た（９．２０ｇ、収率：９４．１５％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ４．０３  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ４．４  Ｈｚ），  ３．４８−３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８−１．５６  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１４７】
実施例５：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジオールの合成
【化３３】
2018528200.tif 000036
ステップ１：（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール
０℃で撹拌した（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン（９０．００ｇ、５８３．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）とＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏ（２４０．００ｇ、６４４．１６ｍｍｏｌ、１．１０当量）とのＭｅＯＨ混合溶液（２．００Ｌ）に、ＮａＢＨ４（４４．００ｇ、１．１６ｍｏｌ、１．９９当量）を０．５時間かけて数回に分けて加えた。添加後、混合物を１８℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で出発原料が完全に消費されたことが示された。混合物を濃縮し、残渣にＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）を加え、溶液を１８℃で０．５時間撹拌した。その後、混合物をろ過し、ろ液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オールを淡黄色油状物として得て（７９．００ｇ、粗生成物）、それをさらに精製せずに直接次ステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ５．８８  （ｓ，  ２  Ｈ），  ５．０１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ４．７４  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ４．５５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ５．６  Ｈｚ），  ２．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  １．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４８】
ステップ２：３ａＲ，３ｂＲ，４ａＳ，５Ｓ，５ａＳ）−２，２−ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｅｘａｈｙｄｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａ）［３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−オール
０℃で撹拌した（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（４０．００ｇ、２５６．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ混合溶液（５０．００ｍＬ）にＺｎＥｔ２（１Ｍ、１．００Ｌ、３．９０当量）を滴加した。１５分後、混合物にＣＨ２Ｉ２（５５０．００ｇ、２．０５ｍｏｌ、８．０２当量）を加え、それを２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で出発原料が消費されたことが示された。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）によって混合物の反応を停止させ、その後、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭで抽出し（５００ｍＬ、５回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１／１００：１／８０：１／５０：１／２０：１／１０：１／５：１）で精製し、（３ａＲ，３ｂＲ，４ａＳ，５Ｓ，５ａＳ）−２，２−ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｅｘａｈｙｄｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａ）［３，４］−シクロペンタ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−オールを淡黄色油状物として与えた（１８．００ｇ、収率：４１．２９％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．８７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．５３−４．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  １．８５−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４−１．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９８−０．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６３−０．６０  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１４９】
ステップ３：２−（（３ａＲ，３ｂＲ，４ａＳ，５Ｒ，５ａＳ）−２，２−ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｅｘａｈｙｄｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａ）［３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
Ｎ２下で撹拌した、（３ａＲ，３ｂＲ，４ａＳ，５Ｓ，５ａＳ）−２，２−ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｅｘａｈｙｄｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａ）［３，４］−シクロペンタ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−オール（１０．００ｇ、５８．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、イソインドリン−１，３−ジオン（１２．００ｇ、８１．５６ｍｍｏｌ、１．３９当量）およびＰＰｈ３（２４．００ｇ、９１．５０ｍｍｏｌ、１．５６当量）の乾燥トルエン混合溶液（５００．００ｍＬ）に、ＤＩＡＤ（２０．００ｇ、９８．９１ｍｍｏｌ、１．６８当量）を滴加した。得られる混合物をＮ２下、８０℃で２０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で出発原料が完全に消費されたことが示された。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８０：１／５０：１／３０：１／２０：１／１０：１）で精製して２−（（３ａＲ，３ｂＲ，４ａＳ，５Ｒ，５ａＳ）−２，２−ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｅｘａｈｙｄｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａ）［３，４］−シクロペンタ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを淡黄色油状物として得た（１４．００ｇ、収率：７９．６１％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．８６−７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７４−７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３７−５．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８−４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０１−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４７−１．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８５−０．７９  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１５０】
ステップ４：（３ａＲ，３ｂＲ，４ａＳ，５Ｒ，５ａＳ）−２，２−ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｅｘａｈｙｄｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａ）［３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン
２−（（３ａＲ，３ｂＲ，４ａＳ，５Ｒ，５ａＳ）−２，２−ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｅｘａｈｙｄｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａ）［３，４］−シクロペンタ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１４．００ｇ、４６．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）とＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（４．７８ｇ、９３．５４ｍｍｏｌ、２．００当量）とのＥｔＯＨ混合溶液（２００．００ｍＬ）を７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で出発原料が完全に消費されたことが示された。混合物をろ過してろ液を濃縮し、残渣にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。その後、混合物をろ過し、濃縮して（３ａＲ，３ｂＲ，４ａＳ，５Ｒ，５ａＳ）−２，２−ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｅｘａｈｙｄｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａ）［３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミンを黄色油状物として得た（７．００ｇ、収率：８８．４５％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ５．０６−５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ３．４５  （ｓ，  １Ｈ），  １．７３−１．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４３−１．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７４−０．６７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１５１】
ステップ５：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジオール＊ＨＣｌ
Ｈ２Ｏ（５．５００ｍＬ）とＨＣｌ（０．５ｍＬ、１２Ｍ）に溶解させた（３ａＲ，３ｂＲ，４ａＳ，５Ｒ，５ａＳ）−２，２−ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｅｘａｈｙｄｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａ）［３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン（１．００ｇ、６３．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合溶液を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で出発原料が完全に消費されたことが示された。混合物を濃縮し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジオール＊ＨＣｌを黄色固体として得た（７８０ｍｇ  ｇ、収率：７９．９％）。
【０１５２】
実施例６：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−フルオロシクロペンタン−１−オール（相対立体化学）の合成
【化３４】
2018528200.tif 000037
【化３５】
2018528200.tif 000038
ステップ１：（（シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ）メチル）ベンゼン
【化３６】
2018528200.tif 000039
シクロペンタ−３−エン−１−オール（６０．００ｇ、７１３．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合溶液（６００．００ｍＬ）に、ＮａＨ（３７．０９ｇ、９２７．２５ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加えた。発泡が止んだ後、ブロモメチルベンゼン（１５８．５９ｇ、９２７．２５ｍｍｏｌ）を０℃で４５分かけて滴加し、その後、２５℃まで加温し１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）で反応の完了が示された。５℃未満の温度にて過剰のＮａＨの反応をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）で停止させた。混合物を２５℃まで加温してＨ２Ｏ（６００．００ｍＬ）で希釈し、２つの層を分離させた。水相を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ、３回）。合わせた有機相を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０）で精製し、（（シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ）メチル）ベンゼンを黄色油状物として得た（１２０．００ｇ、収率：９６．５６％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．３８−７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３５−４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０−２．４６  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１５３】
ステップ２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化３７】
2018528200.tif 000040
（（シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ）メチル）ベンゼン（１２０．００ｇ、６８８．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（６００．００ｍＬ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（２９７．６８ｇ、１．３８ｍｏｌ）を０℃で一度に加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で反応の完了が示された。混合物をろ過し、Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液を加えて過剰のｍ−ＣＰＢＡを還元させ、ヨウ化デンプン試験で陰性が観察されるまで行った。混合物をろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０、２０：１）で精製し、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５６．００ｇ、収率：４２．７４％）および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３７．００ｇ、収率：２８．２４％）を黄色油状物として得た。（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンのスペクトル分析。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．３１−７．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８４−３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５１−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ）．（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンのスペクトル分析。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．３１−７．１５  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５−３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５１−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１５４】
ステップ３：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アジド−４−（ベンジルオキシ）シクロペンタン−１−オール
【化３８】
2018528200.tif 000041
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２０．００ｇ、１０５．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（７６０．００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２３０．００ｍＬ）との混合溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２０．９８ｇ、３９２．１３ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（２４．００ｇ、３６９．１７ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に加えた。混合物を８０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で反応の完了が示された。混合物を２５℃に冷却してからＥｔＯＨをＮ２で除去し、水相をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ、３回）。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し（３０ｍＬ、３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、真空濃縮して（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アジド−４−（ベンジルオキシ）シクロペンタン−１−オールを黄色油状物として得た（２３．００ｇ、収率：９３．７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．４３−７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．５８−４．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２７−４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９−２．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  １．８７−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１５５】
ステップ４：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アジド−４−（ベンジルオキシ）シクロペンチルアセタート
【化３９】
2018528200.tif 000042
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アジド−４−（ベンジルオキシ）シクロペンタン−１−オール（２２．９０ｇ、９８．１７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５９．６０ｇ、５８９．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５５０ｍＬ）に、Ｎ２下、塩化アセチル（３８．５３ｇ、４９０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）を０℃で３０分かけて滴加し、その間、温度を５℃未満に維持した。その後、反応混合物を２５℃まで加温し１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ｔＯＡｃ＝１０：１）で出発原料が完全に消費されたことが示された。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）をゆっくり加えて反応を停止させた。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過してから、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１、５０：１）で精製し、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アジド−４−（ベンジルオキシ）シクロペンチルアセタートを黄色油状物として得た（１７．００ｇ、収率：６２．９０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．３７−７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２４−５．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１４−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１５６】
ステップ５：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンチルアセタート
【化４０】
2018528200.tif 000043
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アジド−４−（ベンジルオキシ）シクロペンチルアセタート（８．８０ｇ、３１．９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１００．００ｍＬ）に、Ｎ２下、Ｐｄ（ＯＨ）２（４．４２ｇ、３１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）、７０℃で３２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で出発原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物をろ過してろ液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１、２：１）で精製し、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンチルアセタートを黄色固体として得た（３．８０ｇ、収率：４５．８４％）。
【０１５７】
ステップ６：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−フルオロシクロペンチルアセタート
【化４１】
2018528200.tif 000044
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンチルアセタート（２．５７ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（１５０．００ｍＬ）に、ＤＡＳＴ（２．４０ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）をＮ２下、−７０℃で滴加した。混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で反応の完了が示された。混合物を０℃に冷却してからＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ、１０％）を加え、１０分間撹拌放置した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（１５ｍＬ、２回）、合わせた有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＡｔＯＡｃ＝２０：１、１０：１）で精製し、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−フルオロシクロペンチルアセタートを黄色油状物として得た（７００．００ｍｇ、収率：２７．０３％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ５．１４  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ５．００  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ４．１４−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９−２．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−１．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８１−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３−１．４１  （ｍ，  ９Ｈ）．
【０１５８】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバマート
【化４２】
2018528200.tif 000045
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−フルオロシクロペンチルアセタート（７００．００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ混合溶液（２０．００ｍＬ）に、ＮａＯＨ（１６０．８０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で反応の完了が示された。混合物を３０℃で減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバマートを白色固体として得た（６５０．００ｍｇ、粗生成物）。
【０１５９】
ステップ８：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−フルオロシクロペンタン−１−オール（相対立体化学）
【化４３】
2018528200.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバマート（６５０．００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＨＣｌ混合溶液（２０．００ｍＬ、４Ｍ）を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で反応の完了が示された。混合物を３０℃で減圧濃縮し、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−フルオロシクロペンタン−１−オール（相対立体化学）を白色固体として得た（４００．００ｍｇ、収率：８６．８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．３８  （ｂｒ．ｓ，  ３Ｈ），  ５．０９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５３．６  Ｈｚ），  ４．０９−４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．６６  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１６０】
実施例７：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−４−（メチルスルホニル）シクロペンタン−１−オール（相対立体化学）合成
【化４４】
2018528200.tif 000047
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロペンチルアセタートの調製
【化４５】
2018528200.tif 000048
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンチルアセタート（３．００ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（４．６８ｇ、４６．２８ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ混合溶液（５０．００ｍＬ）にＭｓＣｌ（３．９８ｇ、３４．７１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、その後、混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で反応の完了が示された。混合物を水で洗浄（１００ｍＬ、３回）した後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから濃縮し、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロペンチルアセタートを黄色固体として得た（３．５ｇ、粗生成物：１００％）。
【０１６１】
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（メチルチオ）シクロペンチルアセタート
【化４６】
2018528200.tif 000049
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロペンチルアセタート（３．５０ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（３０．００ｍＬ）に、ＮａＳＭｅ（４．３６ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を９０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で反応の完了が示された。混合物を濃縮し、粗（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（メチルチオ）シクロペンチルアセタートを黄色固体として得た（３．００ｇ、粗１００％）。
【０１６２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）シクロペンチル）カルバマート
【化４７】
2018528200.tif 000050
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（メチルチオ）シクロペンチルアセタート（３．００ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ混合溶液（１００．００ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（２．８７ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で反応の完了が示された。混合物を濃縮してからシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１から１：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−シクロペンチル）カルバマートを白色固体として得た（１．６０ｇ、収率：６２．３８％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．１０−３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ３．１４−３．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−２．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８６−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１６３】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロペンチル）カルバマート
【化４８】
2018528200.tif 000051
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）シクロペンチル）カルバマート（１．６０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（１００．００ｍＬ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（３．４９ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で出発原料が完全に消費されたことが示された後、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（水溶液、２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、２０ｍＬ、３回）で洗浄した。その後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから濃縮し、ＰＥ（１０ｍＬ）で洗浄してろ過した後、ろ滓を真空乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロペンチル）カルバマートを白色固体として得た（１．７０ｇ、収率：９４．０６％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．６２  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５７−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１６４】
ステップ５：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−４−（メチルスルホニル）シクロペンタン−１−オール（相対立体化学）
【化４９】
2018528200.tif 000052
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロペンチル）カルバマート（１．２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ混合溶液（１０．００ｍＬ）を２５℃で１６時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳで反応の完了が示され、混合物を濃縮して（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−４−（メチルスルホニル）シクロペンタン−１−オールを黄色固体として得た（１．０ｇ、粗生成物：１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ４．１１−４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｂｒ．ｓ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｂｒ．ｓ，  ２Ｈ）．
【０１６５】
実施例８：（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロシクロペンタン−１−オール塩酸塩（相対立体化学）の合成
【化５０】
2018528200.tif 000053
ステップ１：シクロペンタ−２−エン−１−オール
【化５１】
2018528200.tif 000054
ＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏ（２４．００ｇ、６４．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ混合溶液（１２０．００ｍＬ）に、シクロペンタ−２−エン−１−オン（５．００ｇ、６０．９０ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。５分後、ＮａＢＨ４（４．６１ｇ、１２１．８０ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて混合物に加えた。得られる混合物を２５℃で１時間撹拌し、その後、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）でいくつかのスポットができ、出発原料の一部が残留していることが示された。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で反応を停止させ、有機溶媒を減圧濃縮した。残渣にＨ２Ｏ（３００ｍＬ）を加えた後、ＭＴＢＥで抽出した（２００ｍＬ、３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから真空濃縮し、粗生成物シクロペンタ−２−エン−１−オールを茶色油状物として得た（３．００ｇ、粗生成物）。これを、さらに精製せずに直接次ステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ５．９１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．７７−５．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ），  ２．４７−２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．５９  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１６６】
ステップ２：（（シクロペンタ−２−エン−１−イルオキシ）メチル）ベンゼン
【化５２】
2018528200.tif 000055
シクロペンタ−２−エン−１−オール（９．００ｇ、１０６．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合溶液（２００．００ｍＬ）にＮａＨ（６．８０ｇ、１７０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加えた。添加後、混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、その後、ＢｎＢｒ（２０．００ｇ、１１６．９４ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に滴加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で新種の生成が示された（Ｒｆ＝０．６、２５４ｎｍ）。この時点でＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ、３回）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０／１００：１／８０：１）で精製し、（（シクロペンタ−２−エン−１−イルオキシ）メチル）ベンゼンを黄色油状物として得た（８．００ｇ、収率：４２．９１％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．３４−７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．０２  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ４．５５−４．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−１．８４  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１６７】
ステップ３：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化５３】
2018528200.tif 000056
（（シクロペンタ−２−エン−１−イルオキシ）メチル）ベンゼン（８．５０ｇ、２９．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（５０．００ｍＬ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（１３．５０ｇ、５８．６７ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で出発原料が完全に消費されたことが示されたら、混合物をろ過し、ろ液を濃縮してからシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０／１００：１／８０：１／５０：１）で精製し、粗生成物を得た。その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、混合物をろ過し、ろ液にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（５００ｍｇ）を加えた後、混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。その後、混合物をＤＣＭで抽出し（２０ｍＬ、３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンを無色油状物として得て（２．４０ｇ、収率：４３．１０％）、それをＮＯＥによって確認した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．３７−７．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．６１−４．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ３．５５  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  １．９９−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４−１．５２  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１６８】
ステップ４：（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−アジド−５−（ベンジルオキシ）シクロペンタン−１−オール
【化５４】
2018528200.tif 000057
Ｈ２Ｏ（３．００ｍＬ）とＭｅＯＨ（２４．００ｍＬ）に溶解させた、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２．４０ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．５５ｇ、２９．０３ｍｍｏｌ）の混合溶液に、ＮａＮ３（４．１０ｇ、６３．１０ｍｍｏｌ）を加え、それを８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で出発原料が消費されたことが示された後、有機溶媒をＮ２で乾燥させてから残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ、３回）。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し（１０ｍＬ、３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから濃縮し、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−アジド−５−（ベンジルオキシ）シクロペンタン−１−オールを茶色油状物として得た（２．６０ｇ、収率：８８．３２％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．４２−７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．６４−４．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ２．０７−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１６９】
ステップ５：（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−アジド−５−（ベンジルオキシ）シクロペンチル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【化５５】
2018528200.tif 000058
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−アジド−５−（ベンジルオキシ）シクロペンタン−１−オール（２．５０ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．６１ｇ、２３．６９ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（２．４２ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３混合溶液（５．００ｍＬ）を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で出発原料が完全に消費されたことが示されたら、混合物を濃縮してからシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０／１００：１／８０：１）で精製し、（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−アジド−５−（ベンジルオキシ）シクロペンチル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを無色油状物として得た（３．００ｇ、収率：８０．５２％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．２４−７．１５  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ３．８８−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７−３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１７０】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）カルバマート
【化５６】
2018528200.tif 000059
（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−アジド−５−（ベンジルオキシ）シクロペンチル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２．９０ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）とＢｏｃ２Ｏ（２．２０ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ混合溶液（５０．００ｍＬ）に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１．５０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を加え、それをＨ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で２０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で出発原料が完全に消費されたことが示された後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮してからシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１／８：１／５：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）カルバマートを白色固体として得た（２．１０ｇ、収率：７５．９５％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．８１（ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ３．８９−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．７９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１７１】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロペンチル）カルバマート
【化５７】
2018528200.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）カルバマート（１．１０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（５０．００ｍＬ）に、ＤＡＳＴ（１．６１ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を−７０℃で加えた。反応混合物を−７０℃で１時間、２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）で反応完了が示された後、反応物に氷水（５ｍＬ）を加えた。溶液をＤＣＭで抽出し（２０ｍＬ、３回）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロペンチル）カルバマートを白色固体として得た（１００．００ｍｇ、収率：９．０３％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５４．４  Ｈｚ），  ４．２６  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０１７２】
ステップ８：（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロシクロペンタン−１−オール塩酸塩（相対立体化学）
【化５８】
2018528200.tif 000061
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロペンチル）カルバマート（１００．００ｍｇ、２９９．８４ｕｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（２０．００ｍＬ、４Ｍ）を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０）で反応の完了が示された。溶液をＮ２で乾燥させ、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロシクロペンタン−１−オール塩酸塩（相対立体化学）を黄色固体として得た（４５．００ｍｇ、収率：９６．４５％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ４．９３−４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．００  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６６−１．６２  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１７３】
実施例９：（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロシクロペンタン−１−オール（相対立体化学）の合成
【化５９】
2018528200.tif 000062
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン
【化６０】
2018528200.tif 000063
Ｃｌ３ＣＣＯＯＨ（１５４．７２ｇ、９４９．２０ｍｍｏｌ）を、攪拌中のＮ，Ｎ−ジベンジルシクロペンタ−２−エン−１−アミン（５０．００ｇ、１８９．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６４０ｍＬ）に加え、得られた混合物を２０℃で０．１時間撹拌した。ｍ−ＣＰＢＡ（４３．００ｇ、１９９．３３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を引き続き２０℃で１６時間撹拌放置した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で反応完了が示された後、混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、ヨウ素デンプン試験紙で残存ｍ−ＣＰＢＡが示されなくなるまでＮａ２ＳＯ３飽和水溶液を加えた。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５００ｍＬ）を加え、各層を分離した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ、２回）で洗浄した後、乾燥、濃縮を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１から５０：１）で精製し、（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミンを白色固体として得た（３０．００ｇ、収率：５６．５６％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．４１  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．３１  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．２５−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６−３．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２８−３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．４５  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０１７４】
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアセタート
【化６１】
2018528200.tif 000064
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン（３０．００ｇ、１０７．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡｃＯＨ溶液（２００ｍＬ）を５０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で反応完了が示された後、混合物を濃縮してＡｃＯＨを除去し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ、３回）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１から５０：１）で精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアセタートを白色固体として得た（２０．００ｇ、収率：５４．８７％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．３６−７．２８  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．０５−５．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ３．８１−３．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２７−３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７−１．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．５４  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１７５】
ステップ３：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロペンチルアセタート
【化６２】
2018528200.tif 000065
ＭｓＣｌ（８．１０ｇ、７０．７１ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアセタート（２０．００ｇ、５８．９２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１８．４８ｇ、１８２．６６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（７１９．８３ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（２００ｍＬ）に滴加した。添加後、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で反応完了が示された後、混合物を水で洗浄し（１００ｍＬ、２回）、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてからシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８０：１から６０：１）で精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロペンチルアセタートを白色固体として得た（１５．００ｇ、収率：６０．９７％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．４１  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．３３  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ７．３１−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１６−５．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０１−５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−３．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３７−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６−１．５３  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１７６】
ステップ４：（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン
【化６３】
2018528200.tif 000066
Ｋ２ＣＯ３（５．９６ｇ、４３．１１ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロペンチルアセタート（１５．００ｇ、３５．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）混合溶液に加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で反応完了が示された後、混合物を濃縮してＭｅＯＨおよびＴＨＦを除去した。その後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させてから有機層を水（１０ｍＬ、２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミンを白色固体として得た（１０．００ｇ、収率：９９．６２％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．３７  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．３２  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．２９−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３−３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．４１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０６−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−１．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１−１．４８  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１７７】
ステップ５：（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−５−フルオロシクロペンタン−１−オール
【化６４】
2018528200.tif 000067
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン（６．５０ｇ、２３．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（２００ｍＬ）に、ＨＢＦ４／Ｅｔ２Ｏ（７．５４ｇ、４６．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０℃で０．２時間撹拌放置した。ＴＬＣで反応の完了が示された後、混合物をＮａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）に加え、ＤＣＭで抽出した（２００ｍＬ、２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６０：１から２０：１）で精製し、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−５−フルオロシクロペンタン−１−オールを白色固体として得た（１．８０ｇ、収率：２５．８４％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．３８−７．２２  （ｍ，  １０Ｈ），  ４．８１−４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３−３．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０４−２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０１７８】
ステップ６：（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロシクロペンタン−１−オール（相対立体化学）
【化６５】
2018528200.tif 000068
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−５−フルオロシクロペンタン−１−オール（１．６０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ混合溶液（１０ｍＬ）に、Ｐｄ（ＯＨ）２（５００．００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）下、３０℃で１６時間撹拌放置した。ＴＬＣで反応の完了が示された後、混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮して（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロシクロペンタン−１−オールを白色固体として得た（６００．００ｍｇ、収率：９４．３１％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．９３−４．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−１．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６４−１．６１  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１７９】
実施例１０：３−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）ピリジンの合成
【化６６】
2018528200.tif 000069
ステップ１：（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−オン
【化６７】
2018528200.tif 000070
（Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン（９．０ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（５０ｍＬ）に、イミダゾール（９．０９ｇ、１３４ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（１４．１ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．８）で反応の完了が示された後、水（２００ｍＬ）を加え、得られた析出物をろ過により回収してから真空乾燥し、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−オンを白色固体として得た（１５．５ｇ、収率：８０．７％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ５．９０  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ４．５５−４．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４−３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８７−０．８５  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．０６−０．００  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０１８０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−オキソピロリジン−１−カルボキシラートの調製
【化６８】
2018528200.tif 000071
（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−オン（１５．５ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ混合溶液（１５０ｍＬ）に、Ｅｔ３Ｎ（８．７２ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．３９ｇ、３６ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ２Ｏ（２０．４ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加えた。反応混合物を２５℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で反応の完了が示された後、水（６００ｍＬ）を加え、得られた析出物をろ過により回収してから真空乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−オキソピロリジン−１−カルボキシラートをピンク色の固体として得た（１９．２ｇ、収率：８４．６％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．３３−４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０１８１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシブチル）カルバマート
【化６９】
2018528200.tif 000072
３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン（３．３５ｇ、１９．０２ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＴＨＦ混合溶液（４０．００ｍＬ）に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（１．３Ｍ、１７．５６ｍＬ、１．４４当量）を０℃で３０分かけて滴加した（発熱性）。添加後、温度を１時間かけて上昇させ、２５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で、Ｍｇ試薬の調製成功を示す新たなスポットの発生が示された。その後、かかる溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（５．００ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を−７８℃で３０分かけて滴加した。混合物を１時間かけて２５℃まで昇温させ、その後、２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で出発原料が完全に消費されたことが示され、所望生成物であるｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソブチル）カルバマートを検出した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を０℃で加えて反応を停止させた。ＮａＢＨ４（１．２０ｇ、３１．７０ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加え、その後、混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）およびＬＣＭＳで反応の完了が示された。合わせた反応混合物（４つの並発反応）の反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（６００ｍＬ、３回）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから真空濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシブチル）カルバマートを黄色油状物として得た（１．２４ｇ、収率：１８．９１％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．２６−８．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ４．９５−４．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６９  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ４．００−３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｂｒ．ｓ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８０−０．７９  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０１８２】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化７０】
2018528200.tif 000073
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシブチル）カルバマート（８．７０ｇ、２０．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）とＥｔ３Ｎ（３１．８４ｇ、３１４．７０ｍｍｏｌ、１５．００当量）とのＤＣＭ混合溶液（５００．００ｍＬ）に、ＭｓＣｌ（３１．２４ｇ、２７２．７４ｍｍｏｌ、１３．００当量）を−６０℃で０．５時間かけて滴加した。その後、混合物を−６０℃で１時間撹拌し、反応混合物を２５℃まで昇温させ、１８時間撹拌した。ＬＣＭＳで出発原料が完全に消費されたことが示された。その後、混合物をＨ２Ｏで洗浄し（２００ｍＬ、３回）、水相をＤＣＭで抽出した（２００ｍＬ、４回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから真空濃縮し、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートを黒色／茶色油状物として得て（８．３０ｇ、粗生成物）、それを精製せずに直接使用した。
【０１８３】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート
【化７１】
2018528200.tif 000074
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８．３０ｇ、２０．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ混合溶液（２５０．００ｍＬ）に、ＴＢＡＦ（９．４３ｇ、４１．８６ｍｍｏｌ、２．００当量）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で反応完了が示された後、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に溶解させて水で洗浄し（２００ｍＬ、５回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗生成物をＰＬＣで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラートを黒褐色油状物として得た（４．７０ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ、収率：７９．５４％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．３７−８．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ５．０９−４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５６−４．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３−２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６−１．２０  （ｍ，  ９Ｈ）．
【０１８４】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化７２】
2018528200.tif 000075
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（４．７０ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ混合溶液（１５０．００ｍＬ）に、ＤＡＳＴ（２９．５２ｇ、１８３．１５ｍｍｏｌ、１１．００当量）を−７８℃で０．５時間かけて滴加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後、２５℃まで昇温させ、２０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１）で出発原料が完全に消費されたことが示された後、混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（１００ｍＬ）の滴加により反応を停止させた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃを１０：１、８：１から５：１、その後３：１に）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートを白色固体として（１．３８ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、収率：２９．１５％、Ｒｆ＝０．５３）、またｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートを黄色油状物として（１．３６ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、収率：２８．７３％、Ｒｆ＝０．４３）得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．３１−８．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５１．６  Ｈｚ），  ４．９７−４．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３８．８，  １２．８  Ｈｚ），  ２．６７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．６，  ６．８  Ｈｚ），  １．９７−１．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６−１．１２  （ｍ，  ９Ｈ）．
【０１８５】
ステップ７：３−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）ピリジン
【化７３】
2018528200.tif 000076
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．３８ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＡｃ混合溶液（１０ｍＬ）に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４０．００ｍＬ、４Ｍ）を０℃で滴加した。混合物を２５℃まで昇温させ、３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で反応完了が示された後、溶媒を蒸発させ、３−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）ピリジンを茶色固体として得た（１．２５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、収率：１００．００％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８．８４−８．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ５．６２  （ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５２．０，  ２．４  Ｈｚ），  ５．２３−５．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６．０，６．０  Ｈｚ），  １．６９−１．５９  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１８６】
実施例１１：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオールの合成
【化７４】
2018528200.tif 000077
ステップ１：（Ｓ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル＝アセタート
（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイル＝ジアセタート（２．９ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に採り、Ｎ２下、室温で撹拌した。トリエチルシラン（２．５５ｍｌ、１５．９３ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。ＢＦ３．ＯＥｔ２（１．８３６ｍｌ、１４．４９ｍｍｏｌ）を滴加し、攪拌を３０分継続した。飽和重炭酸塩３０ｍｌを用いて反応混合物の反応を停止させ、層を分離した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。（Ｓ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル＝アセタートを澄明な油状物として回収した（１．９ｇ、収率９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．１０  （ｄｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ３．２，  ２．１，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ４．３，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  ４．３，  ２．７，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ３．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１８７】
ステップ２：（Ｓ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
（Ｓ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル＝アセタート（１．９ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の溶液に採った。トリエチルアミン（７ｍｌ、５０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。減圧下、溶媒を除去した。その後、残留水をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。（Ｓ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを澄明な油状物として回収した（１．１ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ、収率８２％）。粗生成物は、それ以上精製せずに継続使用した。
【０１８８】
Ｓｔｅｐ３：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−オール
（Ｓ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（１．１ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に採り、０℃に冷却した。ｍＣＰＢＡ（４．５５ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を撹拌しながら、一晩室温に加温した。反応混合物の白色析出物はろ去し、溶離液を保持し、溶媒を除去してからジエチルエーテルでトリチュレートした。このステップを繰り返した。残渣である（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−オール（１．２ｇ、収率１００％）は、それ以上精製せずに継続使用した。
【０１８９】
ステップ４：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−オール（１．２６ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（１．６５８ｍｌ、１３．０２ｍｍｏｌ）を、２−ＢｕＯＨ（１５ｍｌ）に採った。反応混合物を１００℃まで１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して溶媒を除去し、その後、残渣をＩＳＣＯ（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製した。画分を合わせ、溶媒を除去した後、残渣をＭＴＢＥで処理し、一晩撹拌した。有機混合物の白色析出物をろ去した。（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオールを回収した（０．３５０ｇ、収率１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３８  −  ７．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２２  −  ７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ５．６，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ２．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８６  （ｓ，  １Ｈ），  １．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１９０】
ステップ５：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．３５０ｇ、１．４７５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍｌ）に採り、Ｐｄ−Ｃ（０．０３１ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨ２バルーン下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトろ過して溶媒を除去し、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオールをオフホワイトの固体として得た（０．１９０ｇ、１．４２７ｍｍｏｌ、収率９７％）。粗生成物は、それ以上精製せずに継続使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１３４。
【０１９１】
実施例１２．（Ｒ）−３−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−５−フルオロピリジン
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化７５】
2018528200.tif 000078
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシブチル）カルバマート（６．８０ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２４．８９ｇ、２４６．００ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ混合溶液（５００．００ｍＬ）に、ＭｓＣｌ（２４．４２ｇ、２１３．２０ｍｍｏｌ）を−６０℃で３０分かけて滴加した。混合物を−６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２５℃まで昇温させ、さらに１８時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで洗浄した（２００ｍＬ、３回）。水相をＤＣＭで抽出した（２００ｍＬ、４回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０／１、２０／１、１０／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２．７０ｇ、収率：４１．５２％）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２．４０ｇ、収率：３６．８９％）を茶色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．４０  （ｂｒ．ｓ，  ２Ｈ），  ７．５６−７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１１−４．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ３．８５−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２−２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９９−０．８８  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．１８−０．００  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０１９２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート
【化７６】
2018528200.tif 000079
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２．４０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合溶液（６０．００ｍＬ）に、ＴＢＡＦ（３．１６ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に加えた。混合物を５０℃で減圧濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）に加えた。水相を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ、３回）。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ、２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０／１、１０／１、１／３）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラートを黄色固体として得た（１．３０ｇ、収率：７６．１１％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．２６  （ｄ，  ２Ｈ，    Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ），  ７．３９  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ４．９５−４．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８−４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ３．５６−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  １．９７−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５−１．１６  （ｍ，  ９Ｈ）。
【０１９３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソピロリジン−１−カルボキシラート
【化７７】
2018528200.tif 000080
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（１．３０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）とトリクロロイソシアヌル酸（１．１０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）との混合物に、ＴＥＭＰＯ（７２．４１ｍｇ、４６０．４９ｕｍｏｌ）を−１０℃で加えた。混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、その後、２５℃まで加温して１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で反応の完了が示された。有機相をＮａＨＣＯ３で洗浄し（２０ｍＬ、２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１、１０／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソピロリジン−１−カルボキシラートを茶色油状物として得た（１．１０ｇ、収率：８５．３２％）。
【０１９４】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化７８】
2018528200.tif 000081
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（１００．００ｍＬ）に、ＤＡＳＴ（１４．３９ｇ、８９．２５ｍｍｏｌ）をＮ２下、−７０℃で滴加した。混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。その後、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物の反応をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で０℃にてゆっくり停止させ、水相をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ、４回）。合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１、３０／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートを茶色油状物として得た（１．００ｇ、収率：９２．６６％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ４．１４−３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１−２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３−１．１４  （ｍ，  ９Ｈ）。
【０１９５】
ステップ５：（Ｒ）−３−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−５−フルオロピリジン
【化７９】
2018528200.tif 000082
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ混合溶液（５０．００ｍＬ、４Ｍ）を２５℃で２時間撹拌した。混合物を３０℃で減圧濃縮し、（Ｒ）−３−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−５−フルオロピリジンをビスＨＣｌ塩としての白色固体として得た（８４０．００ｍｇ、収率：９２．２５％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８．６８−８．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ５．２６−５．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３−３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１９６】
実施例１３．（３Ｓ，５Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）カルバマート
【化８０】
2018528200.tif 000083
２−ブロモ−１，４−ジフルオロ−ベンゼン（３．０１ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に、Ｎ２下、イソプロピルマグネシウムクロリド錯体（２．２７ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴加した。反応物を１５℃で１時間撹拌し、（２，５−ジフルオロフェニル）マグネシウムブロミド（２３ｍＬ）を調製した。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（４．１０ｇ、１３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、（２，５−ジフルオロフェニル）マグネシウムブロミド（２３ｍＬ）を０℃で３０分かけて滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）を混合物に加えた後、ＮａＢＨ４（７３８ｍｇ、１９．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。ＥｔＯＡｃで混合物を抽出し（２０ｍＬ、２回）、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、濃縮した。粗生成物を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）カルバマートを得た（２．２２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、収率３９．６％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．１７−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６−６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１１−５．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ４．０２−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｂｒ．ｓ，  ０．５Ｈ），  ３．４６  （ｂｒ．ｓ，  ０．５Ｈ），  ３．３３−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８４−０．８２  （９Ｈ，  ｍ），  ０．０４−０．０３  （６Ｈ，  ｍ）．
【０１９７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化８１】
2018528200.tif 000084
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）カルバマート（１３．４０ｇ、３１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＥｔ３Ｎ（９．４３ｇ、９３．１４ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、Ｎ２下、メタンスルホニルクロリド（５．３３ｇ、４６．５７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を−６０℃で滴加した。混合物を−６０℃で２時間、１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳで出発原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物をＤＣＭで抽出し（３０ｍＬ、２回）、合わせた有機物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過して濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートを与え（１２．００ｇ、２６．１１ｍｍｏｌ、収率：８４．１０％、純度９０％）、それをさらに精製せずに直接使用した。
【０１９８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート
【化８２】
2018528200.tif 000085
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４．５０ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（１Ｍ、１４．１５ｍＬ、１．３０当量）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で出発原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物の反応をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬ、２回）、合わせた有機物を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、ろ過して真空濃縮した。残渣を中性のｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラートを白色固体として得た（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、収率：３０．７０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．０４−６．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１０−５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ３．５３−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  １．９３−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０−１．１６  （ｍ，  ９Ｈ）．
【０１９９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化８３】
2018528200.tif 000086
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（３．００ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）とＥｔ３Ｎ（２．０３ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）とのＤＣＭ混合溶液（８０．００ｍＬ）に、ＭｓＣｌ（１．６１ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ、１．４０当量）を０℃で滴加した。混合物を１８℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）によって混合物の反応を停止させた。水相をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ、３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシラートを茶色固体として得た、（３．６０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、収率：９５．２０％）。
【０２００】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化８４】
2018528200.tif 000087
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（３．６０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯ混合溶液（２０．００ｍＬ）に、ＫＣＮ（７４５．４９ｍｇ、１１．４５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を一度に加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。８０ｍｌのＨ２Ｏを混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬ、４回）。合わせた有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４０：１、３０：１、１０：１）で精製した。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートを淡緑色液体として得た（１．６０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、収率：５４．４０％）。
【０２０１】
ステップ６：（３Ｓ，５Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル
【化８５】
2018528200.tif 000088
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８００．００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＦＡ（４．００ｍＬ）／ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）混合溶液を１８℃で３時間撹拌した。混合物をＮ２下で乾燥させた。（３Ｓ，５Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリルを淡黄色固体として得た（７８０．００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、収率：９３．４４％）。
【０２０２】
実施例１４．３−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）ベンズアミド
【化８６】
2018528200.tif 000089
３−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）ベンゾニトリル（０．０５０ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１２／０３４０９５に記載のように調製）をＴＦＡ（０．８００ｍｌ、１０．３８ｍｍｏｌ）とＨ２ＳＯ４（０．２００ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液に採り、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水（３ｍｌ）で希釈し、ろ過により固体を単離し、直接使用した。
【０２０３】
実施例１５．２−クロロ−５−フルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）ピリジン
ステップ１：（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化８７】
2018528200.tif 000090
２−クロロ−５−フルオロニコチンアルデヒド（２０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に０℃で採った。（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６．７１ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を加えた後、チタニウムテトラエタノラート（２２．８８ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を撹拌しながら、室温まで加温した。３時間後、反応混合物を０℃に冷却し、１５０ｍｌの食塩水を加え、２０分間撹拌した。混合物をセライトろ過した。水層を分離して廃棄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去し、（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得て（３２ｇ、１２２ｍｍｏｌ、収率９７％）、それをさらに精製せずに継続使用した。ＬＣＭＳ：２６３  Ｍ＋Ｈ。
【０２０４】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化８８】
2018528200.tif 000091
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３２．９ｇ、１２５ｍｍｏｌ）をＨＭＰＡ（１００ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。亜鉛（１６．３７ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、臭化アリル（２１．６７ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）および水（２．２５６ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を一晩で室温（ＲＴ）まで昇温させた。ＬＣＭＳで所望生成物に完全に変換されたことが示された。１００ｍｌの水を室温で加え、３０分撹拌した。３０ｍｌのＭＢＴＥ、続いて６０ｍｌの１０％クエン酸を加えた後、反応混合物を３０分撹拌した。混合物をセライトろ過し、ＭＴＢＥで洗浄した。有機層を１０％クエン酸、水および食塩水で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを橙色油状物として得た（１４．５ｇ、４７．６ｍｍｏｌ、収率３８．０％）。ＬＣＭＳ：３０５  Ｍ＋Ｈ。
【０２０５】
ステップ３：（Ｒ）−１−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−アミン，ＨＣｌ
【化８９】
2018528200.tif 000092
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．５ｇ、２４．６１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＭｅＯＨに採った。ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液）（３０．８ｍｌ、１２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭに希釈して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。（Ｒ）−１−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−アミン，ＨＣｌを固体として回収した（５．８３ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＬＣＭＳ：２０１  Ｍ＋Ｈ。
【０２０６】
ステップ４：（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル）アセトアミド
【化９０】
2018528200.tif 000093
（Ｒ）−１−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−アミン●ＨＣｌ（５．８３ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（７０．３ｍｌ）に、ＴＥＡ（４．１１ｍｌ、２９．５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２．３２０ｍｌ、２４．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル）アセトアミドを回収し（５．９７ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ、収率１００％）、それ以上精製せずに継続使用した。ＬＣＭＳ：２４３  Ｍ＋Ｈ。
【０２０７】
ステップ５：（５Ｒ）−５−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル＝アセタート
【化９１】
2018528200.tif 000094
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル）アセトアミド（５．９７ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５６．２ｍｌ）と水（１４．０６ｍｌ）の溶液に採った後、Ｉ２（１８．７３ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。粗反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。水層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、（５Ｒ）−５−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル＝アセタートを淡黄色油状物として得た（５．９ｇ、２２．８１ｍｍｏｌ、収率９３％）。ＬＣＭＳ：２５９  Ｍ＋Ｈ。
【０２０８】
ステップ６：（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アセトキシ−２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化９２】
2018528200.tif 000095
ジオキサン（７６ｍｌ）と水（７６ｍｌ）の溶液に溶解させた（５Ｒ）−５−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル＝アセタート（５．９ｇ、２２．８１ｍｍｏｌ）に、ＢＯＣ−無水物（７．９４ｍｌ、３４．２ｍｍｏｌ）を加えた後、２Ｎ  ＮａＯＨ（７ｍｌ）を慎重に加えてｐＨを約９にした。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アセトキシ−２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートを得て（３．５ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、収率４２．８％）、それをさらに精製せずに継続使用した。ＬＣＭＳ：３５９  Ｍ＋Ｈ。
【０２０９】
ステップ７：（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート
【化９３】
2018528200.tif 000096
（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アセトキシ−２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３．５ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４８．８ｍｌ）に採った後、２Ｍ  ＮａＯＨ（５．３７ｍｌ、１０．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、水層を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜７０％  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラートを得た（２．１ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、収率６８．０％）。ＬＣＭＳ：３１７  Ｍ＋Ｈ。
【０２１０】
ステップ８：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソピロリジン−１−カルボキシラート
【化９４】
2018528200.tif 000097
（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（２．１ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６６．３ｍｌ）に採り、ＮａＨＣＯ３（０．５５７ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を加えた後、デス・マーチン・ペルヨージナン（８．４４ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。水を加え（０．１１９ｍｌ、６．６３ｍｍｏｌ）、その後、デス・マーチン・ペルヨージナン（８．４４ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）を加えて１８時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨを約７に調整し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜７０％  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソピロリジン−１−カルボキシラートを得た（１．６ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＬＣＭＳ：３１５  Ｍ＋Ｈ。
【０２１１】
ステップ９：（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート
【化９５】
2018528200.tif 000098
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（１．６ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）をエタノール（３３．９ｍｌ）に懸濁させ、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４を少しずつ加え（０．０９６ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、０℃で４５分撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応をゆっくり停止させ、室温まで昇温させ、溶液をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜７０％  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラートを得た（１．４４６ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、収率９０％）。ＬＣＭＳ：３１７  Ｍ＋Ｈ。
【０２１２】
ステップ１０：（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシラート
【化９６】
2018528200.tif 000099
（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍｌ）に採り、−７８℃に冷却した。ＴＥＡ−ＨＦ（１．０９８ｍｌ、９．４７ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（１．４４６ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を加え、１０分後、反応混合物を氷浴に移し、０℃まで昇温させた。２時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応を停止させた。有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＩＳＣＯ（０〜５０％  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ；１２ｇカラム）により精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシラートを白色固体として得た（０．８０５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率８０％）。ＬＣＭＳ：３１９  Ｍ＋Ｈ。
【０２１３】
ステップ１１：２−クロロ−５−フルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）ピリジン，ＨＣｌ
【化９７】
2018528200.tif 000100
（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシラート（０．８０５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率８０％）をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に採り、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。析出物をろ去し、エーテルで洗浄し、高真空下で一晩乾燥させ、２−クロロ−５−フルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）ピリジン，ＨＣｌをオフホワイトの固体として与えた（０．６１２ｇ、２．３９９ｍｍｏｌ、収率７６％）。ＬＣＭＳ：２１９  Ｍ＋Ｈ。
【０２１４】
実施例１６．５−フルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）−２−メトキシピリジン
【化９８】
2018528200.tif 000101
５−フルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）−２−メトキシピリジンを、３−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）ベンズアミドの場合と同一の方法で、２−クロロ−５−フルオロニコチンアルデヒドの代わりに５−フルオロ−２−メトキシニコチンアルデヒドで置き換えて調製した。
【０２１５】
実施例１７．メチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシラート
ステップ１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−オキサ−６−アザトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−７−オン
【化９９】
2018528200.tif 000102
ＮａＨ２ＰＯ４（３９５．００ｍＬ、０．２Ｍ）とＮａ２ＨＰＯ４（５５．００ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解させた（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（３０．００ｇ、２７４．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４５０．００ｍＬ）とオキソン（６６９．３１ｇ、４．４０ｍｏｌ、１６．００当量）を０℃で５時間かけて少しずつ加え、ＮａＯＨ水溶液（１２Ｍ）の添加によりｐＨ＝６を維持しつつ、温度を０℃に保った。添加後、混合物を０℃でさらに２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で出発原料が完全に消費されたことが示された後、混合物をろ過して水相をＤＣＭで抽出し（４００ｍＬ、５回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから真空濃縮して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−オキサ−６−アザトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−７−オンを黄色固体として得た（９．００ｇ、７１．９３ｍｍｏｌ、収率：２６．１６％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ５．９６  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  ２．８６  （ｓ，  １Ｈ），  １．８２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  １．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ）．
【０２１６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−３−オキサ−６−アザトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−６−カルボキシラート
【化１００】
2018528200.tif 000103
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−オキサ−６−アザトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−７−オン（９．００ｇ、７１．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ溶液（１００．００ｍＬ）に、Ｂｏｃ２Ｏ（１７．２７ｇ、７９．１２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｅｔ３Ｎ（８．７３ｇ、８６．３２ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＤＭＡＰ（８７８．７１ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌し、ＬＣＭＳで出発原料が完全に消費されたことが示された後、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し（１００ｍＬ、３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから真空濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１から１：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−３−オキサ−６−アザトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−６−カルボキシラートを黄色固体として得た（１２．００ｇ、５３．２８ｍｍｏｌ、収率：７４．０７％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  ３．５４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  ３．００  （ｓ，  １Ｈ），  １．７５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  １．５７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２１７】
ステップ３：メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシシクロペンタ−１−エン−１−カルボキシラート
【化１０１】
2018528200.tif 000104
Ｎａ（３．３７ｍｇ、１４６．５０ｕｍｏｌ、０．０１当量）をＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）に０℃で加え、その後、溶液を０℃で０．５時間撹拌し、その溶液をｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−３−オキサ−６−アザトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−６−カルボキシラート（３．３０ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ溶液（３０．００ｍＬ）に加え、その後、混合物を１６℃で１３．５時間撹拌し、ＬＣＭＳで出発原料が完全に消費されたことが示された後、酢酸（５ｍＬ）で反応を停止させ、その後、ＮａＨＣＯ３で洗浄（２０ｍＬ、３回）してから有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮し、粗生成物をＰＥ（２０ｍＬ）で洗浄してメチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシシクロペンタ−１−エン−１−カルボキシラートを白色固体として得た（２．１０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、収率：５５．７２％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  ４．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９８−３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０７−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２１８】
ステップ４：メチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシラート
【化１０２】
2018528200.tif 000105
メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシシクロペンタ−１−エン−１−カルボキシラート（２．００ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｚ，５Ｚ）−シクロオクタ−１，５−ジエン；（２Ｓ，５Ｓ）−１−［２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラン−１−イル］エチル］−２，５−ジメチル−ホスホラン；ロジウム（１＋）；トリフルオロメタンスルホン酸塩（４８．０８ｍｇ、７７．７４ｕｍｏｌ、０．０１当量）のＭｅＯＨ混合溶液（５０．００ｍＬ）を脱気してＨ２で３回パージし、その後、混合物をＨ２雰囲気下（４０ｐｓｉ）、５５℃で１６時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で出発原料が消費されたことが示された後、混合物を減圧濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解させた後、かかる混合物にＰＥ（２０ｍＬ）を加えて白色固体を生成させ、その析出物を回収して真空乾燥させ、固体をＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶解させ、酸性のｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）で精製してメチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシラートを黄色油状物として得（７５０．００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、収率：３７．２３％）、その構造をキラルＨＰＬＣと１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．０４−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９３−２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８−２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−１．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２１９】
実施例１８．メチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシラートの合成
【化１０３】
2018528200.tif 000106
メチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシラート（７００．００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨＣｌ／ジオキサン（１０．００ｍＬ、４Ｍ）溶液を１９℃で５時間撹拌し、ＬＣＭＳで出発原料が消費されたことが示された後、混合物を減圧濃縮し、メチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシラートを黄色油状物として得た（５００．００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、収率：９４．６６％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ４．０９−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３７−３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６−３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５−２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（移動相：９５％［水＋０．３７５‰  ｖ／ｖ  ＴＦＡ］と５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１８８‰  ｖ／ｖ  ＴＦＡ］から開始し、この条件下で０．２５分、その後、１０．０分かけて１５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１８８‰  ｖ／ｖ  ＴＦＡ］まで変化させ、この条件下で５分、最後に０．０１分かけて９５％［水＋０．３７５‰  ｖ／ｖ  ＴＦＡ］と５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１８８‰  ｖ／ｖ  ＴＦＡ］まで変化させた後、この条件下で５分行った。流量は最初から通して１．０ｍＬ・ｍｉｎ−１である）の純度は９８．８０３％、Ｒｔ＝０．８９３分、ＭＳ計算値：１５９．２、ＭＳ実測値：１６０．１（［Ｍ＋１］＋）である。
【０２２０】
実施例１９．（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミン
ステップ１：（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール
【化１０４】
2018528200.tif 000107
（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン（５０．００ｇ、３２４．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）をＭｅＯＨ（１．００Ｌ）に採り、その後、ＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏ（１２０．８４ｇ、３２４．３４ｍｍｏｌ、３０．８３ｍＬ、１．００当量）を加えた。混合物を０℃に冷却した。その後、ＮａＢＨ４（２４．５４ｇ、６４８．６８ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で少しずつ１．５時間以内に加えた。添加後、反応をＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により完全に確認した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０００ｍＬ）で反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した（５００ｍＬ、５回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、４５℃で真空濃縮した。（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オールを黄色液体として得（５０．６６ｇ、３２４．３７ｍｍｏｌ、収率：１００．００％）、それを精製せずに直接使用した。
【０２２１】
ステップ２：２−（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化１０５】
2018528200.tif 000108
（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（８．００ｇ、５１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）とイソインドリン−１，３−ジオン（９．０４ｇ、６１．４６ｍｍｏｌ、１．２０当量）とのトルエン混合溶液（２５０．００ｍＬ）に、ＰＰｈ３（２０．１５ｇ、７６．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を２０℃で加えた。その後、ＤＩＡＤ（１５．５４ｇ、７６．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を混合物に０℃で滴加した。添加後、混合物を８０℃にし、１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で反応の完了が示された。混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２５／１から１５／１）で精製した。得られた生成物は、ＴＬＣで極性スポットがいくつか見られる黄色油状物としての粗生成物であった。そのため、８０ｍｌのＭｅＯＨを加えて白色析出物を生成させ、ろ過によって回収した。２−（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを白色固体として得た（９．６０ｇ、３３．６５ｍｍｏｌ、収率：６５．７０％）。
【０２２２】
ステップ３：（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミン
【化１０６】
2018528200.tif 000109
２−（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（９．５２ｇ、３３．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ混合溶液（３００．００ｍＬ）に、エタン−１，２−ジアミン（４．０１ｇ、６６．７４ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られる混合物を８０℃で１６時間撹拌した。多くの白色析出物が生成した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で出発原料が完全に消費されたことが示された。析出物をろ過した。ろ液に３００ｍｌのＮａＯＨ（０．５Ｍ）を加えた。混合物をＤＣＭで抽出し（２００ｍＬ、５回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミンを黄色油状物として得た（４．９０ｇ、３１．５７ｍｍｏｌ、収率：９４．６２％）。
【０２２３】
実施例２０．（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボニトリル
ステップ１：（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸
【化１０７】
2018528200.tif 000110
ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０．００ｍＬ）の溶液に溶解させたメチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシラート（５．００ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．４３ｇ、５７．８５ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合溶液を１５℃で１６時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で反応の完了が示された後、かかる混合物に希釈したＨＣｌ（１Ｍ）をｐＨ＝６まで加え、真空濃縮し、その後、混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解させ、混合物をろ過してろ液を減圧濃縮し、生成物（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸を白色固体として得た（６．５０ｇ、粗生成物）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ３．９５−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１−２．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２２４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−カルバモイル−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバマート
【化１０８】
2018528200.tif 000111
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸（３．００ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ混合溶液（４０．００ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（６．０５ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．７４ｇ、３６．６９ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＮＨ４Ｃｌ（１．９６ｇ、３６．６９ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、その後、混合物を１５℃で３２時間撹拌し、ＬＣＭＳで反応の完了が示された後、混合物を減圧濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−カルバモイル−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバマートを得た（１１ｇ、粗生成物）（２バッチを設定し、共に精製した）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ４．５８  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ３．９６−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２２５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−シアノ−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバマート
【化１０９】
2018528200.tif 000112
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−カルバモイル−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバマート（２．００ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（１．９４ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）のＴＨＦ混合溶液（３．００ｍＬ）に、ＴＦＡＡ（２．５８ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で滴加し、その後、混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、混合物にＥｔ３Ｎ（２．４９ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を１５℃で加え、混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、その混合物にＴＦＡＡ（２．５８ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、ＬＣＭＳで反応の完了が示された後、混合物を減圧濃縮してｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ、ＭＳ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−シアノ−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバマートを無色油状物として得た（３８０．００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、収率：２０．５１％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ４．０７−３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．７８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．５１−３．４９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．１９−３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４−２．３５  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．３３−２．２８  （ｍ，  １．５Ｈ），  １．９７−１．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２２６】
ステップ４：（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボニトリル
【化１１０】
2018528200.tif 000113
ＴＦＡ（５．００ｍＬ）とＤＣＭ（５．００ｍＬ）に溶解させたｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−シアノ−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバマート（８００．００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合溶液を２０℃で２時間撹拌し、ＬＣＭＳで反応の完了が示された後、混合物を減圧濃縮し、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボニトリルを無色油状物として得た（５４５．００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率：６４．１０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ４．１２−４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８−２．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−１．９０  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２２７】
実施例２１．（３ａＳ，４Ｒ，６ａＳ）−６，６−ジフルオロ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミン
ステップ１：２−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化１１１】
2018528200.tif 000114
（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（０．４３ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、無水フタル酸（０．３６ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ、１．５当量）のトルエン混合溶液（６．２ｍＬ）を１００℃で９時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応の完了が示された。ＥｔＯＡｃを反応混合物に加え、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物２−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを白色固体として得た（０．６２ｇ、８３％）。
【０２２８】
ステップ２：２−（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−オキソテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化１１２】
2018528200.tif 000115
２−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ溶液（４．５ｍＬ）に、ＰＣＣ（０．２９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２当量）を加え、その溶液を２３℃で１６時間撹拌した。ＰＣＣ（０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の別の分注を加え、引き続きさらに１６時間反応させた。ＬＣＭＳで反応の完了が示された。ＥｔＯＡｃを反応混合物に加え、その後、セライトパッドでろ過した。残渣を濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物２−（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−オキソテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオンをオフホワイトの固体として得た（０．１９ｇ、９４％）。
【０２２９】
ステップ３：２−（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＳ）−６，６−ジフルオロ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化１１３】
2018528200.tif 000116
２−（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−オキソテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．１６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ溶液（３．５ｍＬ）に、ＤＡＳＴ（０．４２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、５当量）を加え、溶液を１６時間還流撹拌した。ＤＡＳＴ（０．４２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、５当量）の別の分注を加え、引き続き２３℃でさらに１６時間反応させた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物２−（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＳ）−６，６−ジフルオロ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た（０．０６５ｇ、３８％）。
【０２３０】
ステップ４：（３ａＳ，４Ｒ，６ａＳ）−６，６−ジフルオロ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミン
【化１１４】
2018528200.tif 000117
２−（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＳ）−６，６−ジフルオロ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．０６５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール溶液（１．８ｍＬ）に、ヒドラジン一水和物（０．０１５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、溶液を５０℃で２時間撹拌した後、７０℃でさらに２時間撹拌した。最小限容量のエタノールを使用して不均一反応混合物をろ過した。その後、ろ液を濃縮し、単離された粗生成物（３ａＳ，４Ｒ，６ａＳ）−６，６−ジフルオロ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミンを、それ以上精製せずに次ステップで使用した。
【０２３１】
実施例２２．（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキサン−１，３−ジオールの合成
ステップ１：（１ｒ，４ｒ）−４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサノールと（１ｓ，４ｓ）−４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサノール
【化１１５】
2018528200.tif 000118
氷浴で冷却した４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサノン（３１．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）の５００ｍＬメタノール溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．７８ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を１０分の間に数回に分けて加え、その後、溶液を２０℃で２時間撹拌した。その後、混合物の反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で停止させて濃縮し、残渣を水２００ｍＬに溶解させてから酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×３回）、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空濃縮し、見出しの生成物である（１ｒ，４ｒ）−４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサノールと（１ｓ，４ｓ）−４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサノールを淡黄色油状物として得て（３１．０ｇ、粗生成物）、それ以上精製せずに次ステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１８Ｏ２の理論値：２０６、実測値：２０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
ステップ２：（（シクロヘキサ−３−エニルオキシ）メチル）ベンゼン
【化１１６】
2018528200.tif 000119
氷浴で冷却した（１ｒ，４ｒ）−４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサノールと（１ｓ，４ｓ）−４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサノール（３０．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．１ｇ、２１８ｍｍｏｌ）の１２００ｍＬジクロロメタン溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３０．７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を３０分の間に滴加し、その後、溶液を２５℃で１８時間撹拌した。その後、混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで石油エーテル：酢酸エチル＝１２：１で溶出させて精製し、見出しの化合物を黄色油状物として得た（２８．０ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１６Ｏの理論値：１８８、実測値：１８９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
ステップ３：（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン
【化１１７】
2018528200.tif 000120
（（シクロヘキサ−３−エニルオキシ）メチル）ベンゼン（１２．０ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）をメタ−クロロ過安息香酸（２１．９ｇ、１２７ｍｍｏｌ）で０℃にて処理した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、続いて室温で１５分撹拌した。洗浄（亜硫酸ナトリウム１０％水溶液、水酸化ナトリウム５％水溶液、続いて水）した有機溶液を蒸発させて液体残渣を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン：イソプロピルエーテル：酢酸エチル＝６５：２８：７で溶離させて分離し、見出しの化合物を黄色油状物として与えた（４．１８ｇ、収率３２％）。ｔｒａｎｓ−（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンはＴＬＣでわずかに低い極性を示し、最初に溶出した。ｃｉｓ−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンは２番目に溶出した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１６Ｏ２の理論値：２０４、実測値：２０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
ステップ４：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサノール
【化１１８】
2018528200.tif 000121
１２０ｍＬの４Ａ−ＭＳ乾燥アセトニトリルに溶解させた（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン（７．０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の氷浴冷却した撹拌溶液に過塩素酸リチウム（７．２７ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）を加え、浴を除去し、（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（５．５８ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を１５分の間に滴加し、その後、溶液を２５℃で１８時間撹拌した。その後、混合物を水２００ｍＬで希釈してから酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×３回）、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで石油エーテル：酢酸エチル：トリエチルアミン＝９８：０：２から４９：４９：２で溶出させて精製し、見出しの化合物を黄色油状物として与えた（３．５ｇ、収率３１％）。（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサノールはＴＬＣでわずかに低い極性を示し、最初に溶出した。（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサノールは２番目に溶出した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ２の理論値：３２５、実測値：３２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ステップ５：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）シクロヘキサンアミン
【化１１９】
2018528200.tif 000122
氷浴冷却し撹拌した（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサノール（５．４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ乾燥ジクロロメタン溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１３．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、これを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０から７０：３０で溶出させて精製し、見出しの化合物を黄色油状物として得た（５．４ｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ４１ＮＯ２Ｓｉの理論値：４３９、実測値：４４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
ステップ７：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサノール
【化１２０】
2018528200.tif 000123
テトラブチルアンモニウムフルオリド（２．６６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、撹拌した（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）シクロヘキサンアミン（１．５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の５０ｍＬ乾燥オキソラン溶液に室温で加えた。その後、この溶液を６５℃で２時間撹拌した。その後、混合物を真空濃縮し、残渣を水２００ｍＬで希釈してから酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×３回）、合わせた有機相を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０から７０：３０で溶出させて精製し、見出しの化合物を無色油状物として得た（０．７５ｇ、収率６８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ２の理論値：３２５、実測値：３２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
ステップ８：（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキサン−１，３−ジオール
【化１２１】
2018528200.tif 000124
１０％水酸化パラジウム活性炭（６９７ｍｇ、触媒）を、（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサノール（６５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の１５ｍＬエタノール溶液に室温で加えた。その後、この溶液を水素下５０℃で２０時間撹拌した。その後、混合物を冷却してからセライトろ過し、ろ滓をメタノール：ジクロロメタン＝１：１０で洗浄し、ろ液を真空濃縮してから残渣をメタノール：ジクロロメタン＝１：１０溶液２０ｍＬで希釈し、濃縮して高真空下で乾燥させた後、−２０℃に冷却し、見出しの化合物を白色結晶として得た（２４０ｍｇ、収率９２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ６Ｈ１３ＮＯ２の理論値：１３１、実測値：１３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ６ｄ−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ  ４．６２−４．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ），  ２．９３−２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１３−１．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７−０．９０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２３８】
実施例２３．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−オキソシクロヘキシルカルバマートの合成
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバマート（ｈｙｄｒｏｘｙｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）
【化１２２】
2018528200.tif 000125
１０％水酸化パラジウム活性炭（１．９ｇ、触媒）を、先実施例からの（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）シクロヘキサンアミン（２．０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．９５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）との６０ｍＬエタノール溶液に室温で加えた。その後、この溶液を水素下５０℃で２０時間撹拌した。その後、混合物を冷却してセライトろ過し、ろ滓をメタノール：ジクロロメタン＝１：１０で洗浄し、ろ液を真空濃縮して残渣をメタノール：ジクロロメタン＝１：１０溶液２０ｍＬで希釈した後、濃縮して高真空下で乾燥させ、見出しの化合物を無色油状物として得た（１．２ｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ３５ＮＯ４Ｓｉの理論値：３４５、実測値：３４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−オキソシクロヘキシルカルバマート
【化１２３】
2018528200.tif 000126
１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス・マーチン・ペルヨージナン、４．１１ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバマート（ｈｙｄｒｏｘｙｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）（１．４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の５０ｍＬジクロロメタン溶液に室温で加えた。その後、この溶液を窒素下４０℃で３時間撹拌した。その後、混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０から９５：５で溶出させて精製し、見出しの化合物を黄色油状物として得た（１．２ｇ、収率８６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ３３ＮＯ４Ｓｉの理論値：３４３、実測値：３４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．７０−４．４９  （ｂｒ．  ，  １Ｈ），  ４．１０−３．９０  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ３．７９−３．６５  （ｂｒ．  ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １４．４，  ４．０  Ｈｚ），  ２．４２−２．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８７  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０８  （ｄ，  ６Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ）．
【０２４０】
実施例２３．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−オキソシクロヘキシルカルバマートおよび（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキサン−１，３−ジオールの合成
ステップ１：（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサノールと（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサノール：
【化１２４】
2018528200.tif 000127
氷浴で冷却した４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサノン（３１．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）の５００ｍＬメタノール溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．７８ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を１０分の間に数回に分けて加え、その後、溶液を２０℃で２時間撹拌した。その後、混合物の反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で停止させて濃縮し、残渣を水２００ｍＬに溶解させてから酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×３回）、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空濃縮し、見出しの生成物である（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサノールと（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサノールを淡黄色油状物として得て（３１．０ｇ、粗生成物）、それ以上精製せずに次ステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１８Ｏ２の理論値：２０６、実測値：２０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
ステップ２：（（シクロヘキサ−３−エニルオキシ）メチル）ベンゼン：
【化１２５】
2018528200.tif 000128
氷浴で冷却した（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサノールと（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサノール（３０．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．１ｇ、２１８ｍｍｏｌ）の１２００ｍＬジクロロメタン溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３０．７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を３０分の間に滴加し、その後、溶液を２５℃で１８時間撹拌した。その後、混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで石油エーテル：酢酸エチル＝１２：１で溶出させて精製し、見出しの化合物を黄色油状物として得た（２８．０ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１６Ｏの理論値：１８８、実測値：１８９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
ステップ３：（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン：
【化１２６】
2018528200.tif 000129
（（シクロヘキサ−３−エニルオキシ）メチル）ベンゼン（１２．０ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）をメタ−クロロ過安息香酸（２１．９ｇ、１２７ｍｍｏｌ）で０℃にて処理した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、続いて室温で１５分撹拌した。洗浄（亜硫酸ナトリウム１０％水溶液、水酸化ナトリウム５％水溶液、続いて水）した有機溶液を蒸発させて液体残渣を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン：イソプロピルエーテル：酢酸エチル＝６５：２８：７で溶離させて分離し、見出しの化合物を黄色油状物として得た（４．１８ｇ、収率３２％）。ｔｒａｎｓ−（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンはＴＬＣでわずかに低い極性を示し、最初に溶出した。ｃｉｓ−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンは２番目に溶出した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１６Ｏ２の理論値：２０４、実測値：２０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃｉｓ−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン：１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．３５−７．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．５６−４．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９−１．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４９−１．４４  （ｍ，  １Ｈ）．
Ｔｒａｎｓ−（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン：１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．３５−７．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．４８  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２８．０，  １２．４  Ｈｚ），  ３．５６−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９−３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２４３】
ステップ３：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサノール：
【化１２７】
2018528200.tif 000130
１２０ｍＬの４Ａ−ＭＳ乾燥アセトニトリルに溶解させた（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン（７．０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の氷浴冷却した撹拌溶液に過塩素酸リチウム（７．２７ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）を加え、浴を除去し、（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（５．５８ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を１５分の間に滴加し、その後、溶液を２５℃で１８時間撹拌した。その後、混合物を水２００ｍＬで希釈してから酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×３回）、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで石油エーテル：酢酸エチル：トリエチルアミン＝９８：０：２から４９：４９：２で溶出させて精製し、見出しの化合物を黄色油状物として得た（３．５ｇ、収率３１％）。（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサノールはＴＬＣでわずかに低い極性を示し、最初に溶出した。（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサノールは２番目に溶出した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ２の理論値：３２５、実測値：３２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサノール：１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．３５−７．２４  （ｍ，  １０Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ３．９７  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ３．４２−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９−３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ２．４  Ｈｚ），  ２．１６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．６  Ｈｚ），  ２．０９−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  １．２８−１．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｑｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝１３．２，  ３．６  Ｈｚ）．
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサノール：１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．３６−７．２２  （ｍ，  １０Ｈ），  ４．５４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ），  ３．９０  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．４４−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５−３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１−２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７−１．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３４  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ０．８２  （ｑｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝１３．２，  ３．２  Ｈｚ）．
【０２４４】
ステップ４：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）シクロヘキサンアミンの合成：
【化１２８】
2018528200.tif 000131
氷浴冷却し撹拌した（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサノール（５．４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ乾燥ジクロロメタン溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１３．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、これを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０から７０：３０で溶出させて精製し、見出しの化合物を黄色油状物として得た（５．４ｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ４１ＮＯ２Ｓｉの理論値：４３９、実測値：４４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
ステップ５：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサノール：
【化１２９】
2018528200.tif 000132
テトラブチルアンモニウムフルオリド（２．６６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、撹拌した（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）シクロヘキサンアミン（１．５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の５０ｍＬ乾燥オキソラン溶液に室温で加えた。その後、この溶液を６５℃で２時間撹拌した。その後、混合物を真空濃縮し、残渣を水２００ｍＬで希釈してから酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×３回）、合わせた有機相を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０から７０：３０で溶出させて精製し、見出しの化合物を無色油状物として得た（０．７５ｇ、収率６８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ２の理論値：３２５、実測値：３２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
ステップ６：（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキサン−１，３−ジオール：
【化１３０】
2018528200.tif 000133
１０％水酸化パラジウム活性炭（６９７ｍｇ、触媒）を、（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサノール（６５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の１５ｍＬエタノール溶液に室温で加えた。その後、この溶液を水素下５０℃で２０時間撹拌した。その後、混合物を冷却してからセライトろ過し、ろ滓をメタノール：ジクロロメタン＝１：１０で洗浄し、ろ液を真空濃縮してから残渣をメタノール：ジクロロメタン＝１：１０溶液２０ｍＬで希釈し、濃縮して高真空下で乾燥させた後、−２０℃に冷却し、見出しの化合物を白色結晶として得た（２４０ｍｇ、収率９２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ６Ｈ１３ＮＯ２の理論値：１３１、実測値：１３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキサン−１，３−ジオール：１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ６ｄ−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ  ４．６２−４．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ），  ２．９３−２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１３−１．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７−０．９０  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２４７】
実施例２４：化合物２３２の合成：
【化１３１】
2018528200.tif 000134
ステップ１：（４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）メタノン
【化１３２】
2018528200.tif 000135
４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸（１．００ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＳＯＣｌ２溶液（１６４．００ｇ、１．３８ｍｏｌ、４２８．１１当量）に、ＤＭＦ（２３５．４９ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を１５℃で加えた。反応物を５０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．８および０．７）で反応の完了が示された。混合物を濃縮した。残渣を−１０℃に冷却し、ＤＣＭ（２５．００ｍＬ）に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（１．６３ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）および（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−ピロリジン（４９７．４０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、０．６５当量、ＨＣｌ）を反応物に加えた。反応物を０℃で０．２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．３８）で反応の完了が示された。溶液を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、（４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）メタノンを黄色固体として得た（４００．００ｍｇ、収率：２４．２６％）。
【０２４８】
ステップ２：メチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシラート
【化１３３】
2018528200.tif 000136
（４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）メタノン（２００．００ｍｇ、３９０．６３ｕｍｏｌ、１．００当量）およびメチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボキシラート（８０．２４ｍｇ、４１０．１６ｕｍｏｌ、１．０５当量、ＨＣｌ）のジオキサン溶液（１０．００ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（１５１．４６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応物を９０℃で５時間加熱した。ＬＣＭＳで反応の完了が示された。溶液を濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、メチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシラートを黄色固体として得た（１２０．００ｍｇ、収率：４８．４０％）。
【０２４９】
ステップ３：メチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシラート
【化１３４】
2018528200.tif 000137
メチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシラート（１２０．００ｍｇ、１８９．０６ｕｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ溶液（３．００ｍＬ）に、ＴＦＡ（３．００ｍＬ）を１５℃で加えた。反応物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳで出発原料が消費されたことが示された。少量の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル  ３−（（３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシラート（ｈｙｄｒｏｘｙｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）を検出した。反応物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）に溶解させた。ＫＯＡｃ（１８５．５４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１０．００当量）を反応物に加えた。反応物を５０℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳで反応の完了が示された。溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、食塩水で洗浄し（１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、メチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシラートを赤色固体として得（８０．００ｍｇ、粗生成物）、それを精製せずに次ステップで使用した。
【０２５０】
ステップ４：（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）（４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）メタノン
【化１３５】
2018528200.tif 000138
メチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシラート（８０．００ｍｇ、１５８．５９ｕｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ溶液（２０．００ｍＬ）に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１．５９ｍＬ、３０．００当量）を−７０℃で加えた。反応物を徐々に１５℃に加温し、２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．２４）およびＬＣＭＳで反応の完了が示された。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝７に中和した。反応混合物を濃縮した。残渣を、中性のｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）（４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）メタノンを黄色固体として得た（１７．４０ｍｇ、収率：２１．７５％）。
【０２５１】
この化合物および化合物１５６（下記）では、ＬＣ−ＭＳ条件は以下のとおりであった：（移動相：９９％［水＋０．３７５‰  ｖ／ｖ  ＴＦＡ］と１％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１８８‰  ｖ／ｖ  ＴＦＡ］から開始し、この条件下で０．４分、その後、３．０分かけて１０％［水＋０．３７５‰  ｖ／ｖ  ＴＦＡ］と９０％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１８８‰  ｖ／ｖ  ＴＦＡ］まで変化させ、その後、０．４５分かけて１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１８８‰  ｖ／ｖ  ＴＦＡ］まで変化させ、最後に０．０１分かけて９９％［水＋０．３７５‰  ｖ／ｖ  ＴＦＡ］と１％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１８８‰  ｖ／ｖ  ＴＦＡ］まで変化させた後、この条件下で０．６４分行った。流量は最初から通して０．８ｍＬ・ｍｉｎ−１である）。純度は９９．８７０％である。
【０２５２】
実施例２５．化合物２２９の合成：
【化１３６】
2018528200.tif 000139
【化１３７】
2018528200.tif 000140
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート
【化１３８】
2018528200.tif 000141
３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン溶液（０．０８５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）を、塩化チオニル（０．０３１ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ、２．５当量）および数滴のＤＭＦ含有ＤＣＭ溶液（０．７ｍＬ）と共に５０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによりクロロ−複素環中間体への出発原料（ＳＭ）が完全に消費されたことが示された。反応混合物を氷上で冷却し、ジオキサン（０．７ｍＬ）を加え、次いで、ＤＩＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ、７当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その後、反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了が示された。その後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラートを得た（０．０８４ｇ、７２％）。
【０２５３】
ステップ２：（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）メタノン
【化１３９】
2018528200.tif 000142
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（０．０８４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ溶液（１．２５ｍＬ）を、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、０．９ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ、３０当量）で処理した。２３℃で４時間攪拌した後、ＬＣＭＳにより反応の完了が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）メタノンを、それ以上精製せずに次ステップで使用した。
【０２５４】
ステップ３：（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）メタノン
【化１４０】
2018528200.tif 000143
（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）メタノン（０．０３６ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＥ溶液（０．５ｍＬ）に、数滴の酢酸（２μＬ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた後、オキセタン−３−オン（０．０１５ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ、３．３当量）を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、溶液を２３℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、生成物（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）メタノンを単離した（０．０３０ｇ、７５％）。
【０２５５】
ステップ４：（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）メタノン
【化１４１】
2018528200.tif 000144
（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）メタノン（０．０６０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）を、ＴＦＡ（０．７３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ、１００当量）で１６時間処理した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。中間体のＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶液（１／１、１ｍＬ）に、酢酸ナトリウム（０．０１６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２当量）を加え、反応物を２３℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。その後、残渣をまずシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＮＨ４ＯＨ含有ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、次いで分取ＴＬＣにより精製して、生成物（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）メタノンを単離した（０．０３４ｇ、７０％）。
【０２５６】
実施例２６．化合物１５６の合成
【化１４２】
2018528200.tif 000145
ステップ１：１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン
【化１４３】
2018528200.tif 000146
１−ブロモ−４−クロロ−２−メチルベンゼン（３．００ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＢＳ（２．３４ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ、０．９０当量）およびＡＩＢＮ（２３９．７５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、０．１０当量）のＣＣｌ４溶液（２０．００ｍＬ）を９０℃で１２時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、粗生成物１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンを黄色固体として得（５．４０ｇ、粗生成物）、それ以上精製せずに直接次ステップで使用した。
【０２５７】
ステップ２：１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン
【化１４４】
2018528200.tif 000147
１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（５．４０ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＮＨ２／Ｈ２Ｏ溶液（３０．００ｍＬ）を２５℃で１５時間撹拌した。反応が完了したら、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ、３回）、合わせた有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１から１：１）で精製し、１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンをオフホワイトの固体として得た（１．００ｇ、収率：２２．４５％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．４０−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．４  Ｈｚ），  ３．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２５８】
ステップ３：Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−Ｎ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１４５】
2018528200.tif 000148
１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（５００．００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）および４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸（３１４．９８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＭＦ溶液（５．００ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（３１５．３５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＨＡＴＵ（５５６．６６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加え、得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応が完了したら、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬ、３回）、合わせた有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−Ｎ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドを赤色油状物として得た（５２０．００ｍｇ、収率：８１．２０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．７７  （ｂｒ．ｓ，  ０．５Ｈ），  ９．４９  （ｂｒ．ｓ，  ０．５Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ），  ７．６３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ４．４  Ｈｚ），  ７．３３−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４５−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１−４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３−４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ３．７１  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．５５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ３．２９  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．１６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ２．６５−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ０．９０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ０．０７  （ｓ，  ４．５Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ４．５Ｈ）．
【０２５９】
ステップ４：Ｎ−（５−クロロ−２−シアノベンジル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−Ｎ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１４６】
2018528200.tif 000149
Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−Ｎ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４２０．００ｍｇ、６７０．９１ｕｍｏｌ、１．００当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（６３０．２２ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、３４０．６６ｕＬ、８．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７７．５３ｍｇ、６７．０９ｕｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を密封管内でＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波を１４０℃で３時間照射した。３時間後、ＬＣＭＳで出発原料が完全に消費されていないことが示されたため、さらにＺｎ（ＣＮ）２（２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）を加え、マイクロ波を１５０℃でさらに２時間照射した。反応が完了したら、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡＣで抽出した（２０ｍＬ、３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、Ｎ−（５−クロロ−２−シアノベンジル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−Ｎ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドを黄色油状物として得た（５２０．００ｍｇ、粗生成物、ＰＰｈ３Ｏを含む）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．７２  （ｂｒ．ｓ，  ０．５Ｈ），  ９．４４  （ｂｒ．ｓ，  ０．５Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．７９−７．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４５−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０−４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３−４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．７６  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．５９  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ３．３２  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．１８−３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−１．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０４  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ０．９２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ０．０６  （ｓ，  ４．５Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ４．５Ｈ）．
【０２６０】
ステップ５：Ｎ−（５−クロロ−２−シアノベンジル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１４７】
2018528200.tif 000150
ＴＦＡ（１０．００ｍＬ）とＤＣＭ（１０．００ｍＬ）の混合溶媒に、Ｎ−（５−クロロ−２−シアノベンジル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−Ｎ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５２０．００ｍｇ、９０８．８８ｕｍｏｌ、１．００当量）を加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒をＮ２で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７〜ｐＨ８に調整し、ＫＯＡｃ（１７８．３９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）を加え、それを５０℃で２時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を得、それをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏで洗浄した（１５ｍＬ、３回）。有機層を真空下で濃縮して粗生成物を与え、それを酸性のｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製し、Ｎ−（５−クロロ−２−シアノベンジル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た（１７１．００ｍｇ、収率：３３．８５％、ＴＦＡ）。
【０２６１】
実施例２７．化合物２２６の合成
ステップ１：メチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンタン−１−カルボキシラート：
【化１４８】
2018528200.tif 000151
メチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシラート（１．５０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびイミダゾール（５９０．７４ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＦ溶液（１０．００ｍＬ）に、ＴＢＤＰＳＣｌ（１．６７ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で加えた。反応物を１５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．４３）で反応の完了が示された。溶液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ、３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ（１ｍＬ）から再結晶させ、メチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンタン−１−カルボキシラートを白色固体として得た（２．８０ｇ、収率：９７．４０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．６９−７．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４３−７．３７  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．１０  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ３．９２−３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７５−２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２６２】
ステップ２：Ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）カルバマート：
【化１４９】
2018528200.tif 000152
メチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンタン−１−カルボキシラート（２．８０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ溶液（３０．００ｍＬ）に、ＬｉＡｌＨ４（４２７．３２ｍｇ、１１．２６ｍｍｏｌ、２．００当量）を−３０℃で加えた。反応物を徐々に１５℃に加温し、２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．２４）で反応の完了が示された。０．４３ｍｌのＨ２Ｏおよび０．４３ｍｌの１０％ＮａＯＨ水溶液を０℃で用いて反応を停止させた。混合物をろ過してろ液を濃縮した。残渣をＰＥ（５ｍＬ）で洗浄した。固体を回収した。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）カルバマートを白色固体として得た（２．３０ｇ、収率：８６．９８％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．６９−７．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４３−７．３８  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．１１−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｂｒ．ｓ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｂｒ．ｓ，  ２Ｈ），  ２．１４−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０６  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２６３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−ホルミルシクロペンチル）カルバマート：
【化１５０】
2018528200.tif 000153
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）カルバマート（２．３０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ溶液（５０．００ｍＬ）に、デス・マーチン・ペルヨージナン試薬（３．１２ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で加えた。反応物を１５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．７）で反応の完了が示された。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）を０℃で用いて反応を停止させ、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）で精製した。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−ホルミルシクロペンチル）カルバマート（９００．００ｍｇ、収率：３９．２７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３７−７．３１  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．０８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ３．９３−３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ２．６２−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ９Ｈ）．
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−（ジフルオロメチル）シクロペンチル）カルバマート：
【化１５１】
2018528200.tif 000154
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−ホルミルシクロペンチル）カルバマート（９００．００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ溶液（５０．００ｍＬ）に、ＤＡＳＴ（９２８．４５ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。反応物を１５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．６）で反応の完了が示された。溶液の反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１から２０：１）で精製した。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−（ジフルオロメチル）シクロペンチル）カルバマートを黄色油状物として得た（２５０．００ｍｇ、収率：２６．５９％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．６２−７．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３４−７．３１  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．７６−５．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５−１．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９９  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２６４】
ステップ５：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−（ジフルオロメチル）シクロペンタン−１−アミン：
【化１５２】
2018528200.tif 000155
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−（ジフルオロメチル）シクロペンチル）カルバマート（５０．００ｍｇ、１０２．１１ｕｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＡｃ溶液（２．００ｍＬ）に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０．００Ｍｌ、４Ｍ）を１５℃で加えた。反応物を１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．０５）で反応の完了が示された。Ｎ２により溶媒を飛ばして乾燥させた。残渣はそれ以上精製しなかった。（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−（ジフルオロメチル）シクロペンタン−１−アミンを黄色油状物として得た（４０．００ｍｇ、収率：９１．９５％、ＨＣｌ）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．７０−７．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４９−７．４３  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．８１  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５７．２，  ４．８  Ｈｚ），  ４．２５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ５．６  Ｈｚ），  ３．５０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ６．４  Ｈｚ），  ２．２２−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２６５】
ステップ６：（４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−（ジフルオロメチル）シクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）メタノン：
【化１５３】
2018528200.tif 000156
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−（ジフルオロメチル）シクロペンタン−１−アミン（４０．００ｍｇ、９３．８９ｕｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）および（４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）メタノン（４８．０７ｍｇ、９３．８９ｕｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン溶液（１０．００ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（６０．６７ｍｇ、４６９．４５ｕｍｏｌ、５．００当量）を加えた。反応物を９０℃で０．５時間加熱した。ＬＣＭＳで反応の完了が示された。溶液を濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製した。（４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−（ジフルオロメチル）シクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）メタノンを黄色油状物として得た（３８．００ｍｇ、収率：４６．７８％）。
【０２６６】
ステップ７：（４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）メタノン（化合物２２６）：
【化１５４】
2018528200.tif 000157
（４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−（ジフルオロメチル）シクロペンチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）メタノン（３８．００ｍｇ、４３．９３ｕｍｏｌ、１．００当量）のＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（５．００ｍＬ）を５０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳで（４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）メタノンの残留が示された。反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、食塩水で洗浄した（１０ｍＬ、２回）。有機層を濃縮し、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）に溶解させた。ＫＯＡｃ（２１．５６ｍｇ、２１９．６５ｕｍｏｌ、５．００当量）を反応物に加えた。反応物を５０℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳで反応の完了が示された。溶液を濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／ＴＦＡシステム）で精製した。（１３．５０ｍｇ、収率：５０．３４％、ＴＦＡ）の（４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）メタノンを黄色固体として得た。
【０２６７】
実施例２８．他の化合物の合成
上記実施例に記載の技術と同様の技術を使用して本発明のさらなる化合物を合成した。下記表は、各化合物（「Ｃｍｐｄ」）の合成の基本となった具体例（「実施例」）、ならびに具体的化合物の各々の合成に使用された適切なアミノアルコールおよびアミンを示す。
【表１−１】
2018528200.tif 000158
【表１−２】
2018528200.tif 000159
【表１−３】
2018528200.tif 000160
【表１−４】
2018528200.tif 000161
【表１−５】
2018528200.tif 000162
【表１−６】
2018528200.tif 000163
【表１−７】
2018528200.tif 000164
【表１−８】
2018528200.tif 000165
【表１−９】
2018528200.tif 000166
【表１−１０】
2018528200.tif 000167
【表１−１１】
2018528200.tif 000168
【表１−１２】
2018528200.tif 000169
【表１−１３】
2018528200.tif 000170
【表１−１４】
2018528200.tif 000171
【表１−１５】
2018528200.tif 000172
【表１−１６】
2018528200.tif 000173
【表１−１７】
2018528200.tif 000174
【表１−１８】
2018528200.tif 000175
【表１−１９】
2018528200.tif 000176
【表１−２０】
2018528200.tif 000177
【表１−２１】
2018528200.tif 000178
【表１−２２】
2018528200.tif 000179
【表１−２３】
2018528200.tif 000180
【表１−２４】
2018528200.tif 000181
【表１−２５】
2018528200.tif 000182
【表１−２６】
2018528200.tif 000183
【表１−２７】
2018528200.tif 000184
【表１−２８】
2018528200.tif 000185
【表１−２９】
2018528200.tif 000186
【表１−３０】
2018528200.tif 000187
【表１−３１】
2018528200.tif 000188
【表１−３２】
2018528200.tif 000189
【０２６８】
本明細書に開示する化合物について得られたＮＭＲおよびＬＣ  ＭＳのデータを図１に示す。
【０２６９】
実施例２９．アッセイ
１ｍＭ  ＡＴＰでのＮＴＲＫ１野生型アッセイ
３８４ウェルプレートの各ウェル内で、用量が決定された濃度系列の化合物が存在する、または存在しない場合について、１〜２μＭ  ＣＳＫｔｉｄｅ（Ｔｕｆｔ’ｓ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙまたはＡｎａｓｐｅｃ；ＦＩＴＣ−ＡＨＡ−ＫＫＫＫＤ  ＤＩＹＦＦＦＧ−ＮＨ２）と１ｍＭ  ＡＴＰとを添加して合計１２．５μＬとしたバッファー（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ）中で、１ｎＭ〜１．５ｎＭの野生型ＮＴＲＫ１酵素（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ；４０２８０）を２５℃で６０分インキュベートした（最終濃度１％ＤＭＳＯ）。７０μＬのＳｔｏｐバッファー（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５、３５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０．２％Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔ３（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ））により反応を停止させた。その後、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＥＺＲｅａｄｅｒ２でプレートを読み取った（プロトコル設定値：−１．７ｐｓｉ、上流電圧−５００、下流電圧−３０００、試料採取後測定速度（ｐｏｓｔ  ｓａｍｐｌｅ  ｓｉｐ）３５秒）。０％阻害および１００％阻害の各対照群を基準にデータを正規化し、ＣＯＲＥ  ＬＩＭＳで４−パラメータ適合を使用してＩＣ５０を計算した。
【０２７０】
ＮＴＲＫ野生型およびＧ５９５Ｒ変異体の細胞アッセイプロトコル
ＴＰＭ３−ＮＴＲＫ１融合タンパク質を有するＫＭ１２野生型結腸癌腫細胞株はＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ：米国国立がん研究所）から入手した。この株は、増殖と生存についてＮＴＲＫ融合タンパク質由来のＮＴＲＫ活性に依存することが先に示されている。ＤＮＡメチル化剤を用いて野生型ＫＭ１２株に変異誘発を行い、その後、高濃度の既知のＮＴＲＫ阻害剤（クリゾチニブ）への慢性曝露に耐性を示すクローンを選択することによってＫＭ１２  Ｃｌｉｆｆ（Ｇ５９５Ｒ）細胞株を作製した。細胞をまず、完全培地（１０％ＦＢＳおよび１％ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ）に入れて１０００細胞／ウェルで３８４ウェルプレートに播種し、３７℃で一晩インキュベートした。その後、Ｂｒａｖｏ液体ハンドリングシステムを使用して各種濃度の被験物質を細胞に投与した。濃度範囲は２５ｕＭから９．５ｐＭまでであった（４倍希釈、計１０濃度）。各化合物について、プレートあたり二連で行った。各プレートには、ＤＭＳＯおよびスタウロスポリン（２５ｕＭ）が増殖抑制の陰性対照および陽性対照として含まれた。投与から７２時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してアッセイプレートを作成し、得られる発光をＥｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーで読み取った。４−パラメータ曲線フィッティングアルゴリズムを使用した計算によりＩＣ５０を決定した。
【０２７１】
下記表は、上記のバイオアッセイの結果をまとめたものである。各アッセイのＩＣ５０を示すため、以下の表記を使用している：Ａ＜１０．００ｎＭ；Ｂ＝１０．０１〜１００．０ｎＭ；Ｃ＝１００．０１〜１０００．０ｎＭ；およびＤ＞１０００．１ｎＭ；「ＮＤ」＝決定されず。
【表３−１】
2018528200.tif 000190
【表３−２】
2018528200.tif 000191
【表３−３】
2018528200.tif 000192
【表３−４】
2018528200.tif 000193
【表３−５】
2018528200.tif 000194
【表３−６】
2018528200.tif 000195
【表３−７】
2018528200.tif 000196
【０２７２】
参照による組み込み
本明細書で言及したすべての刊行物および特許は、個々の刊行物又は特許が各々参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかの如く、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２７３】
等価物
当業者は、慣用となっている範囲の実験方法を使用して、本明細書に記載する本発明の具体的実施形態に対する多くの等価物を認識する、または確認できるであろう。そのような等価物は、以下の請求項によって包含されることが意図される。
【図１−１】
2018528200.tif 000201
【図１−２】
2018528200.tif 000202
【図１−３】
2018528200.tif 000203
【図１−４】
2018528200.tif 000204
【図１−５】
2018528200.tif 000205
【図１−６】
2018528200.tif 000206
【図１−７】
2018528200.tif 000207
【図１−８】
2018528200.tif 000208
【図１−９】
2018528200.tif 000209
【図１−１０】
2018528200.tif 000210
【図１−１１】
2018528200.tif 000211
【図１−１２】
2018528200.tif 000212
【図１−１３】
2018528200.tif 000213
【図１−１４】
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【図１−１５】
2018528200.tif 000215
【図１−１６】
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【図１−１７】
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【図１−１８】
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【図１−１９】
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【図１−２０】
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【図１−２１】
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【図１−２２】
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【図１−２３】
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【図１−２４】
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【図１−２５】
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【図１−２６】
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【図１−２７】
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【図１−２８】
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【図１−２９】
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【図１−３０】
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【図１−３１】
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【図１−３２】
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【図１−３３】
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【図１−３４】
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【図１−３５】
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【図１−３６】
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【図１−３７】
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【図１−３８】
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【図１−３９】
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【図１−４０】
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【図１−４１】
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【図１−４２】
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【図１−４３】
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【図１−４４】
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【図１−４５】
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【図１−４６】
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【図１−４７】
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【図１−４８】
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【図１−４９】
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【図１−５０】
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【図１−５１】
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【図１−５２】
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【図１−５３】
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【図１−５４】
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【図１−５５】
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【図１−５６】
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【図１−５７】
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【図１−５８】
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【図１−５９】
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【図１−６０】
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【図１−６１】
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【国際調査報告】
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