【手続補正書】
【提出日】平成26年2月13日(2014.2.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）で表されるアミノプロピリデン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【化３】
2013253115.tif 000001
〔式中、R1及びR2は同一若しくは異なって水素又は下記(a)乃至(c)から選択される置換基を表し（但し、両方が水素である場合を除く）、
(a) ヒドロキシ、アルコキシ又はヒドロキシアルキルアミノで置換されているカルボニル、
(b) ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニルアルキル、
(c) アクリル酸（アルキルエステルを含む）、
R3及びR4はこれらを結合する窒素原子と共に複素環を形成してピロリジノ、オキソ若しくはピペリジノで置換されていてもよいピペリジノ、アルキル若しくはフェニルで置換されているピペラジニル、モルホリノ又はチオモルホリノを表し、
Aは水素を表し、Bは酸素を表し、Xは炭素を表し、Yは硫黄を表し、破線部分は単結合を表し、波線はシス体及び／又はトランス体を表す。〕
【請求項２】
R2が水素である請求項１記載のアミノプロピリデン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項３】
R1がヒドロキシで置換されているカルボニルアルキルである請求項１又は２記載のアミノプロピリデン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項４】
(E)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸、(Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸、 (E)-{4-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸、 (Z)-{4-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸及び(E)-{4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸から選択される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
本発明は抗ヒスタミン薬等の医薬として有用な下記一般式（I）で表されるアミノプロピリデン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物に関する。
【化１】
2013253115.tif 000002
〔式中、R1及びR2は同一若しくは異なって水素又は下記(a)乃至(c)から選択される置換基を表し（但し、両方が水素である場合を除く）、
(a) ヒドロキシ、アルコキシ又はヒドロキシアルキルアミノで置換されているカルボニル、
(b) ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニルアルキル、
(c) アクリル酸（アルキルエステルを含む）、
R3及びR4はこれらを結合する窒素原子と共に複素環を形成してピロリジノ、オキソ若しくはピペリジノで置換されていてもよいピペリジノ、アルキル若しくはフェニルで置換されているピペラジニル、モルホリノ又はチオモルホリノを表し、
Aは水素を表し、Bは酸素を表し、Xは炭素を表し、Yは硫黄を表し、破線部分は単結合を表し、波線はシス体及び／又はトランス体を表す。〕
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明化合物中、好ましい化合物は以下の通りである。ただし、化合物１〜２５、化合物２８〜３１、化合物３８〜４９、化合物５６〜６１、化合物６４、化合物６５及び化合物６９は本発明化合物には該当しないため、参考化合物である。
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル［化合物１］
塩酸 (E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸エチル［化合物３］
(E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸［化合物４］
塩酸 (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸［化合物５］
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル［化合物６］
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸［化合物７］
(E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸［化合物８］
塩酸 (E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸-(2-ヒドロキシエチル)アミド［化合物９］
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸［化合物１１］
(E)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸-(2-ヒドロキシエチル)アミド［化合物１２］
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]アクリル酸エチル［化合物１３］
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]アクリル酸［化合物１４］
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸［化合物１５］
(Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸［化合物１６］
塩酸 (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸［化合物１７］
塩酸 (Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸［化合物１８］
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物１９］
(Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物２０］
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。ただし、化合物１に係る実施例２、化合物２に係る実施例１１、化合物３に係る実施例１４、化合物４に係る実施例１３、化合物５に係る実施例１５、化合物６に係る実施例１６、化合物７に係る実施例１７、化合物８に係る実施例１８、化合物９に係る実施例１９、化合物１０に係る実施例２０、化合物１１に係る実施例２１、化合物１２に係る実施例２２、化合物１３に係る実施例２３、化合物１４に係る実施例２４、化合物１５及び１６に係る実施例２５、化合物１７及び１８に係る実施例２６、化合物１９及び２０に係る実施例５、化合物２１に係る実施例２７、化合物２２に係る実施例２８、化合物２３に係る実施例２９、化合物２４に係る実施例３０、化合物２５に係る実施例３１、化合物２８及び２９に係る実施例３２、化合物３０及び３１に係る実施例３３、化合物３８及び３９に係る実施例３７、化合物４０及び４１に係る実施例３８、化合物４２及び４３に係る実施例３９、化合物４４及び４５に係る実施例４０、化合物４６及び４７に係る実施例４１、化合物４８及び４９に係る実施例４２、化合物５６及び５７に係る実施例４６、化合物５８及び５９に係る実施例４７、化合物６０及び６１に係る実施例４８、化合物６４及び６５に係る実施例５０、化合物６９に係る実施例５３は参考例であり、化合物１〜２５、化合物２８〜３１、化合物３８〜４９、化合物５６〜６１、化合物６４、化合物６５及び化合物６９は本発明化合物には該当しないため、参考化合物である。
融点は試料をガラスキャピラリーに入れ、ヤマトMP-21型融点測定器で測定した。温度計の補正は行っていない。MSスペクトルはPOLARIS Q（Thermo Quest社）で測定した。1H-NMRはARX500型核磁気共鳴装置（Bruker社）で測定し、重水素化有機溶媒中で測定した場合のケミカルシフト値は内部標準として加えたTMS（δ= 0 ppm）を基準としてppmで表した。また、重水中で測定した場合は、水のピークを4.67 ppmの内部標準とした。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはクロマトグラフィー用シリカゲルPSQ 100BあるいはNH-DM1020（富士シリシア化学）を用いて行った。薄層クロマトグラフィーはSilica gel F254（Merck、No.5715）またはTLCプレートNH（富士シリシア化学）を使用し、UVランプ及び5 %リンモリブデン酸−エタノール発色試薬を用いて検出した。幾何異性体混合物の分離は高速液体クロマトグラフィーにより行い、送液ポンプとして880-PU（日本分光）、検出器として875-UV（日本分光）及び分取用カラムとしてSTR PREP-ODS (20 mmI.D.×250 mm)（信和化工）を用いた。