(57)【要約】本明細書に記載されている様々な局面の態様は、高粘度かつ／または高濃度の活性薬剤溶液を注射および／または送達するための方法および組成物に関する。いくつかの態様において、本明細書に記載されている方法および組成物は皮下投与に使用することができる。2018510872.tif 000004
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む、高濃度の活性薬剤の用量を含む注射可能な組成物を製造する方法：
注射可能なキャリヤ液中に分散した液滴を含むエマルションを形成する工程であって、
該液滴が第一の液体を含み、該第一の液体が少なくとも約50mg/mLの濃度の活性薬剤を含み；かつ
該液滴と該注射可能なキャリヤ液とが実質的に不混和性であり、それにより、高濃度の活性薬剤の用量を含む注射可能な組成物が製造される、工程。
【請求項２】
前記活性薬剤の濃度が少なくとも約100mg/mLである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記第一の液体が、約25℃の温度で計測したときに約0.8cP〜約500cPの粘度を有する、請求項1または2記載の方法。
【請求項４】
前記第一の液体が、約25℃の温度で計測したときに約20cP〜約500cPの粘度を有する、請求項1または2記載の方法。
【請求項５】
前記第一の液体が、約25℃の温度で計測したときに約200cP〜約500cPの粘度を有する、請求項1または2記載の方法。
【請求項６】
以下の工程を含む、高粘度の活性薬剤の用量を含む注射可能な組成物を製造する方法：
注射可能なキャリヤ液中に分散した液滴を含むエマルションを形成する工程であって、
該液滴が第一の液体を含み、該第一の液体が、活性薬剤を含みかつ少なくとも約20cPの粘度を有し；かつ
該液滴と該注射可能なキャリヤ液とが実質的に不混和性であり、それにより、高粘度の活性薬剤の用量を含む注射可能な組成物が製造される、工程。
【請求項７】
前記活性薬剤が、少なくとも約50mg/mLの濃度で第一の液体中に存在する、請求項6記載の方法。
【請求項８】
前記注射可能なキャリヤ液が、前記第一の液体の粘度よりも低い粘度を有する、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
前記注射可能なキャリヤ液が、約25℃の温度で計測したときに、約0.8cP〜約450cPの粘度または約0.8cP〜約200cPの粘度を有する、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
前記活性薬剤が、タンパク質、ペプチド、抗体、成長因子、核酸、糖、抗原、ワクチン、酵素、細胞、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
前記液滴が、直径約1μm〜約500μmのサイズを有する、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
前記第一の液体が添加剤をさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
前記添加剤が、安定剤、界面活性剤、および／またはポリマーからなる群より選択される、請求項12項記載の方法。
【請求項１４】
前記液滴がそれぞれ単一の液相を有する、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
前記第一の液体が水性液であり、前記注射可能なキャリヤ液が油性液である、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
前記第一の液体が油性液であり、前記注射可能なキャリヤ液が水性液である、請求項14記載の方法。
【請求項１７】
前記第一の液体が、第一の水溶性ポリマーを含む水性液であり、前記注射可能なキャリヤ液が、第二の水溶性ポリマーを含む水性液であり、該第一の水溶性ポリマーと該第二の水溶性ポリマーとが互いに不相溶である、請求項14記載の方法。
【請求項１８】
前記液滴がそれぞれ少なくとも2つの液相を有する、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
前記少なくとも2つの液相が第一の液体および第二の液体を含み、該第一の液体と該第二の液体とが不混和性である、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
前記少なくとも2つの液相が、前記第一の液体のコアと、該コアを取り囲む前記第二の液体のシェルとを含む、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
前記第二の液体が凝固してカプセルを形成する、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
前記第一の液体が、前記活性薬剤を含む水相が有機溶媒中に分散している予備形成エマルションを含む、請求項19または20記載の方法。
【請求項２３】
前記水相と前記有機溶媒との体積比が約1：5〜約5：1である、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
前記第一の液体が、前記活性薬剤を含む固体粒子が有機相または水相中に分散している予備形成分散系を含む、請求項20または21記載の方法。
【請求項２５】
分散系内の固体粒子の体積分率が約0.1〜約0.75である、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
前記固体粒子が約20nm〜約5μmのサイズを有する、請求項24または25記載の方法。
【請求項２７】
前記有機相が、ペルフルオロヘキサン、ジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項19〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
前記第一の液体が水性液であり、前記第二の液体が油性液であり、前記注射可能なキャリヤ液が水性液である、請求項18〜27のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
前記第一の液体が油性液であり、前記第二の液体が水性液であり、前記注射可能なキャリヤ液が油性液である、請求項18〜27のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
前記液滴および前記注射可能なキャリヤ液の体積比が、約10：90〜約75：25である、請求項1〜29のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
前記油性液が、酢酸エチル、オメガ3油、シリコーン油、非経口油、鉱油、パラフィン、脂肪酸エステル、オリーブ油、ジクロロメタン、ヒマワリ油、フッ素化油、ペルフルオロオロアルカン、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項15〜30のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
前記油性液が油溶性ポリマーをさらに含む、請求項15〜31項記載の方法。
【請求項３３】
前記油溶性ポリマーが、ポリカプロラクトン（PCL）、ポリ（N-ビニルピロリドン）、ポリグリコール酸（PGA）、乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）、ポリL-乳酸（PLLA）、ポリフマル酸プロピレン（PPF）、ポリブタジエン、ポリイソプレン、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含む、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
前記水性液が水溶性ポリマーをさらに含む、請求項15〜33のいずれか一項記載の方法。
【請求項３５】
前記水溶性ポリマーが、セルロース、デキストラン、ポリアクリル酸（PAA）、ポリ（エチレングリコール）（PEG）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリビニルアルコール、ポリ（乳酸）（PLA）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキシド、アルギネート、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
前記活性薬剤を含む第一の液体の粘度が、約25℃の温度で計測したときに少なくとも約50cPである、請求項1〜35のいずれか一項記載の方法。
【請求項３７】
前記エマルションがマイクロ流体チャネル中で形成される、請求項1〜36のいずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
前記エマルションがシングルエマルションである、請求項1〜37のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
前記エマルションがダブルまたはより高次のマルチエマルションである、請求項1〜37のいずれか一項記載の方法。
【請求項４０】
前記液滴をマイクロ液滴へと微小化する工程をさらに含む、請求項1〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項４１】
前記液滴がマイクロ液滴である、請求項1〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項４２】
前記エマルションから前記液滴を分離する工程をさらに含む、請求項1〜41のいずれか一項記載の方法。
【請求項４３】
前記分離する工程が、遠心分離、サイズ排除、ろ過、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせによって実施される、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
前記液滴を同じまたは異なるキャリヤ液中に再懸濁させる工程をさらに含む、請求項1〜43のいずれか一項記載の方法。
【請求項４５】
前記再懸濁させる工程が、エマルション中での前記液滴の濃縮をもたらす、請求項44記載の方法。
【請求項４６】
前記活性薬剤の単一用量当たりの前記注射可能な組成物の体積が5mL以下である、請求項1〜45のいずれか一項記載の方法。
【請求項４７】
前記活性薬剤の単一用量当たりの前記注射可能な組成物の体積が1.5mL以下である、請求項1〜45のいずれか一項記載の方法。
【請求項４８】
前記注射可能な組成物が、注射圧力が125mPa以下であることを特徴とする、請求項1〜47のいずれか一項記載の方法。
【請求項４９】
請求項1〜48のいずれか一項記載の方法によって製造された、エマルション。
【請求項５０】
請求項21〜48のいずれか一項記載の方法によって製造された、カプセル。
【請求項５１】
その中に配置された請求項49記載のエマルションまたは請求項50記載のカプセルを含む、バイアル。
【請求項５２】
以下を含む組成物を含む、バイアル：
第一の液体を含む液滴であって、該第一の液体が、少なくとも約50mg/mLまたはより高い濃度（たとえば少なくとも約100mg/mLまたはより高い濃度）の活性薬剤を含む、液滴；および
キャリヤ液であって、該キャリヤ液と該液滴とが実質的に不混和性であり、かつ該液滴が該キャリヤ液中に分散している、キャリヤ液。
【請求項５３】
以下を含む組成物を含む、バイアル：
第一の液体を含む液滴であって、該第一の液体が、活性薬剤を含みかつ少なくとも約20cPまたはより高い粘度（たとえば少なくとも約50cPまたはより高い粘度）を有する、液滴；および
キャリヤ液であって、該キャリヤ液と該液滴とが実質的に不混和性であり、かつ該液滴が該キャリヤ液中に分散している、キャリヤ液。
【請求項５４】
前記液滴が、前記第一の液体のコアの周囲にシェルを形成する第二の相をさらに含む、請求項52または53記載のバイアル。
【請求項５５】
前記液滴がカプセルの形態になるように前記シェルが凝固している、請求項54記載のバイアル。
【請求項５６】
チャンバと、該チャンバ内に配置された請求項49記載のエマルションまたは請求項50記載のカプセルとを含む、注射装置。
【請求項５７】
チャンバと、該チャンバ内に配置された注射可能な組成物とを含む注射装置であって、該注射可能な組成物が、
第一の液体を含む液滴であって、該第一の液体が、少なくとも約50mg/mLまたはより高い濃度（たとえば少なくとも約100mg/mLまたはより高い濃度）の活性薬剤を含む、液滴；および
注射可能なキャリヤ液であって、該注射可能なキャリヤ液と該液滴とが実質的に不混和性であり、かつ該液滴が該注射可能なキャリヤ液中に分散している、注射可能なキャリヤ液
を含む、前記注射装置。
【請求項５８】
チャンバと、該チャンバ内に配置された注射可能な組成物とを含む注射装置であって、該注射可能な組成物が、
第一の液体を含む液滴であって、該第一の液体が、活性薬剤を含み、かつ少なくとも約20cPまたはより高い粘度（たとえば少なくとも約50cPまたはより高い粘度）を有する、液滴；および
注射可能なキャリヤ液であって、該注射可能なキャリヤ液と該液滴とが実質的に不混和性であり、かつ該液滴が該注射可能なキャリヤ液中に分散している、注射可能なキャリヤ液
を含む、前記注射装置。
【請求項５９】
前記液滴が、前記第一の液体のコアの周囲にシェルを形成する第二の相をさらに含む、請求項57または58記載の注射装置。
【請求項６０】
前記液滴がカプセルの形態になるように前記シェルが凝固している、請求項59記載の注射装置。
【請求項６１】
前記チャンバがシリンジバレルを含む、請求項56〜60のいずれか一項記載の注射装置。
【請求項６２】
前記チャンバに適合可能に接続された針をさらに含み、該針が、少なくとも18ゲージまたは約25〜30ゲージを有する、請求項56〜61のいずれか一項記載の注射装置。
【請求項６３】
前記注射可能な組成物または前記エマルションの液滴が、前記針の内径よりも小さい寸法を有する、請求項62記載の注射装置。
【請求項６４】
請求項49記載のエマルションまたは請求項50記載のカプセルを対象に注射する工程を含む、高濃度の活性薬剤の用量を対象に投与する方法。
【請求項６５】
注射可能な組成物を対象に注射する工程を含む、高濃度の活性薬剤の用量を対象に投与する方法であって、該注射可能な組成物が、
第一の液体を含む液滴であって、該第一の液体が少なくとも約50mg/mLまたはより高い濃度（たとえば少なくとも約100mg/mLまたはより高い濃度）の活性薬剤を含む、液滴；および
注射可能なキャリヤ液であって、該注射可能なキャリヤ液と該液滴とが実質的に不混和性であり、かつ該液滴が該注射可能なキャリヤ液中に分散している、注射可能なキャリヤ液
を含む、前記方法。
【請求項６６】
注射可能な組成物を対象に注射する工程を含む、高濃度の活性薬剤の用量を対象に投与する方法であって、該注射可能な組成物が、
第一の液体を含む液滴であって、該第一の液体が、活性薬剤を含み、かつ少なくとも約20cPまたはより高い粘度（たとえば少なくとも約50cPまたはより高い粘度）を有する、液滴；および
注射可能なキャリヤ液であって、該注射可能なキャリヤ液と該液滴とが実質的に不混和性であり、かつ該液滴が該注射可能なキャリヤ液中に分散している、注射可能なキャリヤ液
を含む、前記方法。
【請求項６７】
前記液滴が、前記第一の液体のコアの周囲にシェルを形成する第二の相をさらに含む、請求項65または66記載の方法。
【請求項６８】
前記液滴がカプセルの形態になるように前記シェルが凝固している、請求項67記載の方法。
【請求項６９】
前記注射が皮下投与によって実施される、請求項64〜68のいずれか一項記載の方法。
【請求項７０】
前記高濃度の用量の注射体積が5mL以下である、請求項64〜69のいずれか一項記載の方法。
【請求項７１】
前記高濃度の用量の注射体積が1.5mL以下である、請求項64〜70のいずれか一項記載の方法。
【請求項７２】
請求項56〜63のいずれか一項記載の注射装置を使用して前記注射が実施される、請求項64〜71のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、35U.S.C.§119(e）の下、2015年3月23日に出願された米国特許仮出願第62/136,954号および2015年6月15日に出願された米国特許仮出願第62/175,528号の恩典を主張する。これら両出願の内容は全体として参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術の開示
本明細書に記載される様々な局面の態様は、高粘度かつ／または高濃度の活性薬剤溶液を注射するための方法、組成物および装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
近年、製薬会社は、高濃度の生物学的製剤またはタンパク質製剤にますます目を向けている。そのような薬物製剤は、静脈内点滴処置のために病院に通う代わりに、たとえば診療所または家庭での皮下注射の簡便さを患者に提供することができる。しかし、皮下注製剤は、静脈内点滴（静注製剤の場合はより低濃度であることができる）では250mL以上のずっと大きな体積によって送達されるのと同じ用量の薬を1mLまたは2mLのシリンジで送達しなければならない。したがって、高濃度の治療製剤が望ましい。
【０００４】
しかし、高濃度の治療製剤は問題を呈する。たとえば、生物学的製剤またはタンパク質（たとえば、抗生物質、ワクチン成分、および／または酵素）の濃度の増大は結果として粘度の非線形増大を生じさせ、それが、従来の手段（たとえばシリンジ）による皮下投与に対する制限を呈する。具体的には、治療剤の高粘度製剤は、高い背圧を発生させ、したがって、適切な注射および／または注入を危うくする。特に、より低い濃度を有する製剤と比べて長い投与持続時間が予想され得る。針のサイズを大きくすると注射時間を短縮することができるが、より大きい針を使用すると痛みが増し、その有用性が低減され得る。これらの欠点が結果的に皮下経路の受け入れの低下を招き得る。さらに、製造プロセスに関して、治療剤の高粘度製剤の取り扱いは相対的にやっかいである。したがって、高粘度かつ／または高濃度の治療製剤を注射または送達するための新たな方法および組成物を開発する必要性がある。
【発明の概要】
【０００５】
概要
本明細書に記載される様々な局面の態様は、高粘度かつ／または高濃度の活性薬剤溶液を注射または送達するための組成物、エマルション、装置、および方法に関する。本明細書に記載される様々な局面を使用して投与されるのに適した活性薬剤の例は、タンパク質、ペプチド、抗体、成長因子、核酸、糖、抗原、ワクチン、酵素、細胞、ポリマーに共有結合した小分子、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含むが、それらに限定されない。特に、本明細書に記載される組成物、エマルション、装置、および方法は、高濃度かつ／または高粘度の活性薬剤を含む液体ベースの液滴がより低粘度の注射溶液中に分散しているエマルションの形成に一部基づく。したがって、必要な用量を、小ゲージの針（たとえば18ゲージ以上または約25〜30ゲージ）に通して一般的な注射体積（たとえば1.5mL未満）で皮下送達することができる。いくつかの態様において、液滴は、高粘度の活性薬剤溶液を封入する外側シェルまたは凝固シェルを含むことができる。そのような液滴は、封入された活性薬剤（たとえば、薬物または生物活性物質）にさらなる安定性を付与することもできる。たとえば、外側シェルまたは凝固シェルは、封入された活性薬剤溶液を、投与、輸送、取り扱い、および／または貯蔵中の、たとえば光、pHの変化、塩度、または浸透効果の変化、および湿度を含む外部の影響または環境的影響から保護することができる。外側シェルまたは凝固シェルは、たとえば時、日、週、または月単位の時間にわたっての内相の徐放を可能にするように設計されることもできる。外側シェルまたは凝固シェルは、体の特定の区画（たとえば、眼の中）への投与を可能にするように設計されることもできる。
【０００６】
したがって、本明細書に記載される1つの局面は、（i）第一の液体を含む液滴であって、該第一の液体が少なくとも約50mg/mLまたはより高い濃度の活性薬剤を含む、液滴；および（ii）キャリヤ液を含む組成物に関する。キャリヤ液と液滴とは実質的に不混和性であり、液滴はキャリヤ液中に分散している。
【０００７】
いくつかの態様において、活性薬剤の濃度は少なくとも約100mg/mLまたはより高い濃度であることができる。
【０００８】
いくつかの態様において、活性薬剤を含む第一の液体は、約0.8cP〜約500cPの粘度を有することができる。いくつかの態様において、活性薬剤を含む第一の液体は、約20cP〜約500cPの粘度を有することができる。いくつかの態様において、活性薬剤を含む第一の液体は、約200cP〜約500cPの粘度を有することができる。粘度計測は概して、室温または約25℃の温度で計測される。
【０００９】
本明細書に記載される別の局面は、（i）第一の液体を含む液滴であって、該第一の液体が、活性薬剤を含みかつ少なくとも約20cPまたはより高い粘度を有する、液滴；および（ii）キャリヤ液を含む組成物である。キャリヤ液と液滴とは実質的に不混和性であり、液滴はキャリヤ液中に分散している。いくつかの態様において、活性薬剤を含む第一の液体は、少なくとも約50cPまたはより高い粘度を有することができる。いくつかの態様において、活性薬剤は、少なくとも約50mg/mLまたはより高い濃度で第一の液体中に存在することができる。
【００１０】
この局面および本明細書に記載される他の局面のいくつかの態様において、キャリヤ液は、活性薬剤を含む第一の液体の粘度よりも低い粘度を有することができる。いくつかの態様において、キャリヤ液の粘度は、それを（たとえば小さな針のシリンジを使用して）正しく注射することができるように選択することができる。たとえば、キャリヤ液の粘度は、たとえば室温または約25℃の温度で計測したときに約0.5cP〜500cP未満の範囲を有することができる。1つの態様において、キャリヤ液の粘度は450cP以下であることができる。1つの態様において、キャリヤ液の粘度は200cP以下であることができる。キャリヤ液の粘度は針のサイズとともに変わり得る。ほんの一例として、25〜27ゲージの針に通す注射（たとえば皮下注射）の1つの態様において、キャリヤ液の粘度は50cP以下であるべきである。しかし、16〜17ゲージの針が許容可能である（いくらか痛みを生じさせ得るが）いくつかの注射の場合、キャリヤ液はずっと高い粘度を有することができる。
【００１１】
液滴は、エマルションの形態で送達することができる限り、任意の寸法であることができ、この局面および本明細書に記載される他の局面のいくつかの態様において、液滴はマイクロ液滴であることができる。いくつかの態様において、マイクロ液滴は、直径約1μm〜約500μmのサイズを有することができる。
【００１２】
いくつかの態様において、組成物、第一の液体、および／またはキャリヤ液は、添加剤をさらに含んでもよい。添加剤は、液滴に封入される活性薬剤の凝集および／または変性を低減するかまたは最小限にするように、ならびに／あるいはキャリヤ液中の液滴の分散を安定化するように選択することができる。したがって、添加剤は、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、および／またはポリマーを含むことができるが、それらに限定されない。界面活性剤の非限定的な例は、ポリビニルアルコール、Span 80、Tween 80、ドデシル硫酸ナトリウム、またはそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含む。組成物、第一の液体、および／またはキャリヤ液に添加剤として加えられるポリマーは、本明細書に記載される任意の水溶性ポリマーまたは本明細書に記載される油溶性ポリマーであることができる。添加剤として加えられる水溶性ポリマーの例は、PEG系ポリマー、デキストラン、または両方の組み合わせを含むが、それらに限定されない。いくつかの態様において、組成物、第一の液体、および／またはキャリヤ液に添加剤として加えられるポリマーは、ハイドロゲルを含むことができる。例示的なハイドロゲルは、アルギネート、ゼラチン、グアー、PEG系ハイドロゲル、またはそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含むが、それらに限定されない。
【００１３】
本明細書に記載される組成物中の液滴は、少なくとも1つまたは複数の（たとえば少なくとも2つまたはより多くの）液相を有することができる。いくつかの態様において、液滴は単一液相の液滴であることができる。これらの態様において、液滴は、本明細書に記載されるような活性薬剤を含む第一の液体から形成されることができる。いくつかの態様において、第一の液体は水性液であることができ、キャリヤ液は任意選択で油性液であることができる。いくつかの態様において、第一の液体は油性液であることができ、キャリヤ液は任意選択で水性液であることができる。いくつかの態様において、第一の液体は、第一の水溶性ポリマーを含む水性液であることができ、キャリヤ液は、第二の水溶性ポリマーを含む水性液であることができる。これらの態様において、第一の水溶性ポリマーと第二の水溶性ポリマーとは互いに不相溶である。それぞれ第一の液体およびキャリヤ液中に使用することができる第一の水溶性ポリマーと第二の水溶性ポリマーとの様々な組み合わせの例は、ポリアクリルアミドとポリ（アクリル酸）；ポリアクリルアミドとポリ（メタクリル酸）；ポリアクリルアミドとポリ（エチレングリコール）（PEG）；ポリアクリルアミドとポリ（2-エチル-2-オキサゾリン）；ポリアクリルアミドとポリエチレンイミン（PEI）；ポリアクリルアミドとポリビニルアルコール（PVA）；ポリアクリルアミドとPluronic F68；ポリアクリルアミドとTriton X-100；ポリアクリルアミドとTween 20；ポリアクリルアミドとポリ（プロピレングリコール）；ポリアクリルアミドとN,N-ジメチルドデシルアミンN-オキシド；ポリアクリルアミドとZonyl；Ficollとポリ（メタクリル酸）；Ficollとデキストラン；FicollとPEG；Ficollとポリ（2-エチル-2-オキサゾリン）；FicollとPEI；FicollとPVA；Ficollとヒドロキシエチルセルロース；FicollとPluronic F68；FicollとTriton X-100；FicollとTween 20；FicollとBrij 35；Ficollとメチルセルロース；デキストランとFicoll；デキストランとポリ（2-エチル-2-オキサゾリン）；デキストランとPEG；デキストランとPVA；ヒドロキシエチルセルロース；デキストランとPluronic F68；デキストランとTriton X-100；デキストランとTween 20；デキストランとポリ（プロピレングリコール）；デキストランとポリビニルピロリドン（PVP）；デキストランとZonyl；ポリ（アクリル酸）とポリアクリルアミド；ポリ（アクリル酸）とPEG；ポリ（アクリル酸）とアルギン酸；ポリ（アクリル酸）とドデシル硫酸ナトリウム−ポリマー（SDS）；ポリ（アクリル酸）とジエチルアミノエチル−デキストラン；ポリ（メタクリル酸）とポリアクリルアミド；ポリ（メタクリル酸）とFicoll；ポリ（メタクリル酸）とPEG；ポリ（メタクリル酸）とポリ（2-エチル-2-オキサゾリン）；ポリ（メタクリル酸）とPEI；ポリ（メタクリル酸）とPluronic F68；ポリ（メタクリル酸）とTriton X-100；ポリ（メタクリル酸）とTween 20；ポリ（メタクリル酸）とカルボキシ−ポリアクリルアミド；ポリ（メタクリル酸）とポリ（プロピレングリコール）；ポリ（メタクリル酸）とPVP；ポリ（メタクリル酸）とN,N-ジメチルドデシルアミンN-オキシド；ポリ（メタクリル酸）とZonyl；PEGとポリアクリルアミド；PEGとFicoll；PEGとデキストラン；PEGとポリ（アクリル酸）；PEGとポリ（メタクリル酸）；PEGとPEI��PEGとPVA；PEGとポリ（2-エチル-2-オキサゾリン）；PEGとTween 20；PEGと硫酸デキストラン；PEGとPVP；PEIとポリアクリルアミド；PEIとFicoll；PEIとポリ（メタクリル酸）；PEIとPEG；PEIとポリ（2-エチル-2-オキサゾリン）；PEIとPluronic F68；PEIとカルボキシ−ポリアクリルアミド；PVAとポリアクリルアミド；PVAとFicoll；PVAとデキストラン；PVAとPEG；PVAとPEI；PVAとプルロニックF68；PVAとTween 20；PVAと硫酸デキストラン；PVAとカルボキシ−ポリアクリルアミド；ヒドロキシエチルセルロースとFicoll；ヒドロキシエチルセルロースとデキストラン；ヒドロキシエチルセルロースとTriton X-100；およびヒドロキシエチルセルロースとTween 20を含むが、それらに限定されない。
【００１４】
いくつかの態様において、液滴はそれぞれ、少なくとも2つまたはより多くの不混和性液相を呈することができ、液滴内の2つまたはより多くの液相は、様々な構成で配置され得る。たとえば、いくつかの態様において、液滴はそれぞれ、第一の液体および第二の液体を含むことができ、第一の液体と第二の液体とは不混和性である。いくつかの態様において、液滴はそれぞれ、コアと、コアを取り囲むシェルとを含むことができる。たとえば、第一の液体が液滴のコアを形成し、第二の液体がコアを取り囲むシェルを形成することもできるし、その逆であることもできる。代替態様において、液滴はそれぞれ、その中に分散したサブ液滴を含むことができる。たとえば、第一の液体が、液滴を形成する、第二の液体中に分散したサブ液滴を形成することもできるし、その逆であることもできる。
【００１５】
不混和性液体の様々な組み合わせの液滴を形成することができる。いくつかの態様において、第一の液体は水性液であることができ、第二の液体は油性液であることができ、キャリヤ液は水性液であることができる。いくつかの態様において、第一の液体は油性液であることができ、第二の液体は水性液であることができ、キャリヤ液は油性液であることができる。
【００１６】
いくつかの態様において、少なくとも2つの液相は、第一の液体のコアと、コアを取り囲む第二の液体のシェルとを含むことができる。いくつかの態様において、第二の液体は凝固してカプセルまたはマイクロカプセルを形成することができる。いくつかの態様において、第一の液体は、活性薬剤を含む水相が有機溶媒中に分散している予備形成エマルションを含むことができる。これらの態様において、水相と有機溶媒との体積比は約1：5〜約5：1であることができる。代替態様において、第一の液体は、活性薬剤を含む固体粒子が有機相または水相中に分散している予備形成分散系を含むことができる。これらの態様において、分散系内の固体粒子の体積分率は約0.1〜約0.75であることができる。いくつかの態様において、固体粒子は約20nm〜約5μmのサイズを有することができる。本明細書に記載されるカプセルに使用される有機相の例は、ペルフルオロヘキサン、ジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含むことができるが、それらに限定されない。
【００１７】
液滴およびキャリヤ液は、たとえば注射針のような小さなオリフィスを介して標的部位または区域への液滴の送達を容易にするのに十分な体積のキャリヤ溶液がある限り、本明細書に記載される組成物を任意の体積比で構成することができる。概して、キャリヤ液に対する液滴の体積比が高ければ高いほど、より多量の活性薬剤が組成物中に存在することができる。いくつかの態様において、液滴とキャリヤ液の体積比は約10：90〜約75：25であることができる。
【００１８】
本明細書に記載される様々な局面のいくつかの態様において、たとえば液滴および／またはキャリヤ液内の液相の一部としての油性液は、酢酸エチル、オメガ3油、魚油、シリコーン油、非経口油、鉱油、パラフィン、脂肪酸エステル、オリーブ油、ジクロロメタン、ヒマワリ油、フッ素化油、ペルフルオロオロアルカン、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含むことができるが、それらに限定されない。いくつかの態様において、油性液はさらに、油溶性添加剤を含むことができる。1つの態様において、油溶性添加剤は油溶性ポリマーを含むことができる。例示的な油溶性ポリマーは、非限定的に、ポリカプロラクトン（PCL）、ポリ（N-ビニルピロリドン）、ポリグリコール酸（PGA）、乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）、ポリL-乳酸（PLLA）、ポリフマル酸プロピレン（PPF）、ポリブタジエン、ポリイソプレン、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含むことができる。
【００１９】
本明細書に記載される様々な局面のいくつかの態様において、たとえば液滴および／またはキャリヤ液内の液相の一部としての水性液は緩衝剤を含むことができるが、これに限定されない。水性液はさらに、水溶性添加剤を含むことができる。1つの態様において、水溶性添加剤は水溶性ポリマーを含むことができる。水溶性ポリマーの非限定的な例は、セルロース、デキストラン、ポリアクリル酸（PAA）、ポリ（エチレングリコール）（PEG）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリビニルアルコール（PVA）、ポリ乳酸（PLA）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキシド、アルギネート、ポリアクリルアミド、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（2-エチル-2-オキサゾリン）、ポリエチレンイミン（PEI）、Pluronic F68、Triton X-100、Tween 20、ポリ（プロピレングリコール）、N,N-ジメチルエチルドデシルアミンNオキシド、Zonyl、Ficoll、デキストラン、ポリ（2-エチル-2-オキサゾリン）、ヒドロキシエチルセルロース、Brij 35、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（PVP）、Zonyl、ポリ（アクリル酸）、アルギン酸、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリマー（SDS）、ジエチルアミノエチル−デキストラン、ポリ（メタクリル酸）、カルボキシ−ポリアクリルアミド、硫酸デキストラン、カルボキシ−ポリアクリルアミド、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含むことができるが、それらに限定されない。
【００２０】
この局面および本明細書に記載される他の局面のいくつかの態様において、組成物は粘度降下剤を含まない。例示的な粘度降下剤はプロリンである。
【００２１】
高濃度の治療剤溶液は概して粘稠である傾向を示すため、高濃度の治療剤溶液の注射はシリンジの押し込み動作を妨げる可能性がある。本明細書に記載される組成物には、そのような注射の問題がない。その理由は、高濃度かつ／または高粘度の治療薬が液滴中に形成された後、その液滴がより低粘度のキャリヤ液中に分散されるからである。したがって、高濃度かつ／または高粘度の活性薬剤の用量を含む注射可能な組成物を製造する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、活性薬剤の単一用量当たりの注射可能な組成物の体積は、5mL以下または1.5mL以下であることができる。いくつかの態様において、注射可能な組成物は、注射圧力が125mPa以下であることを特徴とすることができる。
【００２２】
1つの局面において、高濃度の活性薬剤溶液の用量を含む注射可能な組成物を製造する方法は、注射可能なキャリヤ液中に分散した液滴を含むエマルションを形成する工程を含み、ここで、当該液滴は第一の液体を含み、第一の液体は少なくとも約50mg/mLの濃度の活性薬剤を含み、当該液滴と注射可能なキャリヤ液は実質的に不混和性である。したがって、高濃度の1つまたは複数の活性薬剤の用量を有するエマルションを含む注射可能な組成物を製造することができる。
【００２３】
別の局面において、本明細書に記載されるものは、高粘度の活性薬剤の用量を含む注射可能な組成物を製造する方法である。当該方法は、注射可能なキャリヤ液中に分散した液滴を含むエマルションを形成する工程を含み、ここで、当該液滴は第一の液体を含み、第一の液体は活性薬剤を含みかつ少なくとも約20cPの粘度を有し；当該液滴と注射可能なキャリヤ液は実質的に不混和性である。いくつかの態様において、活性薬剤を含む第一の液体の粘度は少なくとも約50cPであることができる。したがって、高粘度の1つまたは複数の活性薬剤の用量を有するエマルションを含む注射可能な組成物を製造することができる。
【００２４】
この局面および本明細書に記載される他の局面のいくつかの態様において、液滴はマイクロ液滴であることができる。
【００２５】
この局面および本明細書に記載される他の局面のいくつかの態様において、エマルションはシングルエマルションであることができる。
【００２６】
この局面および本明細書に記載される他の局面のいくつかの態様において、エマルションは、ダブルまたはより高次のマルチエマルションであることができる。
【００２７】
様々なタイプのエマルションを形成する方法が当技術分野において公知であり、本明細書に記載される組成物およびエマルションを製造するために使用することができる。いくつかの態様において、エマルションは、マイクロ流体技術を使用して、たとえばマイクロ流体チャネル中で形成することができる。ほんの一例として、マイクロ流体液滴作製法を使用して、生体適合性のキャリヤ液（たとえば油性液）中の高粘度の活性薬剤水溶液の液滴を形成することができる。
【００２８】
エマルション中に形成される液滴のサイズに依存して、いくつかの態様において、本明細書に記載される様々な局面の方法はさらに、液滴をより小さい液滴へと微小化する工程を含むことができる。たとえば、1つの態様において、液滴をマイクロ液滴へと微小化することができる。
【００２９】
必要ならば、いくつかの態様において、本明細書に記載される様々な局面の方法はさらに、多分散の液滴集団を実質的に単分散の液滴集団に転換する工程を含むことができる。
【００３０】
望むならば、エマルション中の液滴を、異なるキャリヤ液に移すこともできるし、同じまたは異なる生体適合性のキャリヤ液中で濃縮することもできる。たとえば、エマルション中の液滴を濃縮すると、一定体積のキャリヤ液中の液滴の数を増やし、ひいては、一定体積のキャリヤ液中に存在する活性薬剤の総量を増やすことができる。
【００３１】
したがって、いくつかの態様において、本明細書に記載される様々な局面の方法はさらに、液滴をエマルションから分離する工程を含むことができる。液滴は、当技術分野において公知の任意の方法を使用して、液滴の破壊を生じさせることなく、エマルションまたはキャリヤ液から分離することができる。たとえば、分離は、遠心分離、サイズ排除、ろ過、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせによって実施することができる。
【００３２】
いくつかの態様において、本明細書に記載される様々な局面の方法はさらに、分離された液滴を同じまたは異なるキャリヤ液中に再分散させる工程を含むことができる。分離された液滴をより小さい体積のキャリヤ液中に再分散させると、より濃縮されたエマルションを製造することができる。
【００３３】
また、高濃度かつ／または高粘度の注射可能な組成物を製造する方法によって製造されるエマルションまたは組成物が本明細書に記載される。
【００３４】
本明細書に記載される組成物（エマルションおよび注射可能な組成物を含む）は、容器または装置中にパッケージングすることができる。いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物は、たとえば注射のためのバイアルにパッケージングすることができる。したがって、本明細書において提供される別の局面は、本明細書に記載される組成物、エマルションまたは注射可能な組成物の1つまたは複数の態様を含むバイアルである。
【００３５】
いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物は、注射装置に装填することができる。したがって、同じく本明細書に記載されるものは、（i）チャンバ、および（ii）チャンバ内に配置された組成物、エマルションまたは注射可能な組成物の1つまたは複数の態様を含む注射装置である。
【００３６】
いくつかの態様において、注射装置はさらに、チャンバに適合可能に接続された針を含むことができる。針は、少なくとも18またはより大きいゲージを有することができる。いくつかの態様において、針は、約25〜30のゲージを有することができる。いくつかの態様において、針は、18未満のゲージを有することができる。これらの態様において、本明細書に記載される組成物、エマルションまたは注射可能な組成物の液滴は、針の内径よりも小さい寸法を有することができる。したがって、組成物、エマルションまたは注射可能な組成物を速やかに注射することができ、高濃度の活性薬剤をなおも急速に送達することができる。
【００３７】
いくつかの態様において、注射装置はオートインジェクタであることができる。いくつかの態様において、注射装置はプレフィルドシリンジであることができる。いくつかの態様において、チャンバはシリンジバレルを含むことができる。
【００３８】
1つの局面において、本明細書に記載される組成物、エマルション、および注射装置は、高濃度の活性薬剤の用量を、それを必要とする対象に投与するのに有用である。したがって、高濃度の活性薬剤の用量を対象に投与する方法が同じく本明細書において提供される。当該方法は、本明細書に記載される組成物またはエマルションの1つまたは複数の態様を対象に注射する工程または本明細書に記載される注射装置の1つまたは複数の態様を使用する工程を含む。
【００３９】
本明細書に記載される組成物、エマルション、および注射装置は、活性薬剤の任意の非経口投与に使用することができるが、それらは、通常は注射体積が小さい（たとえば5mL以下または1.5mL以下である）皮下投与に使用される場合に、より有益であり得る。したがって、いくつかの態様において、注射は、皮下投与によって実施することができる。いくつかの態様において、前記高濃度の用量の注射体積は、5mL以下または1.5mL以下であることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】本明細書に記載される組成物および／またはエマルションを製造するためのマイクロ流体装置の例示的態様を示す模式図である。内相のためのリザーバ／チャネルが（1）で示され、外相のためのチャネルが（2）で示され、接続チャネルが（3）で示されている。
【図２】たとえば図1に示すようなマイクロ流体Millipedeシングルエマルション装置のノズルにおけるダブルエマルション液滴の生成を示す写真である。
【図３Ａ】生物活性物質溶液の濃度が増すときの粘度の増大を示す。
【図３Ｂ】生物活性物質溶液の体積分率が増すときの粘度の増大を示す。
【図４】本明細書に記載される方法の1つの態様の高粘度／高濃度の活性薬剤溶液のマイクロカプセル封入を示す流れ図である。封入は、高粘度／高濃度の活性溶液の注射を可能にするだけでなく、貯蔵、取り扱いおよび／または注射中に活性薬剤を外部の影響から保護する。蒸発性有機相中に分散した高粘度／高濃度の活性薬剤溶液のプレエマルションを形成する。次いで、そのプレエマルションをマイクロ流体封入に供して、高粘度／高濃度の活性薬剤溶液をポリマー膜内に封入する。いくつかの態様においては、ポリマー膜をたとえば溶媒蒸発によって凝固させ、それにより、コアおよびポリマーシェルならびにコアに封入された活性薬剤溶液を含むマイクロカプセルを形成させる。ポリマー膜は活性薬剤溶液のさらなる安定性を提供することができる。マイクロカプセルは、低密度のキャリヤ流体中に約70％v/vまで分散させることができる。加えて、高粘度／高濃度の活性薬剤溶液のマイクロカプセルへの封入は、望むならば、有効薬剤の徐放を可能にすることができる。本明細書に記載されるマイクロカプセル封入は、100％の封入効率を有し、液滴／カプセルサイズの正確な制御および／またはカプセルのコア−シェル比の正確な制御を可能にすることができる。
【図５Ａ】図5A〜5Bは、本明細書に記載される1つの態様にしたがって本明細書に記載される組成物および／またはエマルションを製造するための例示的なプロセスおよび／または装置を示す。図5Aは、本明細書に記載される1つの態様にしたがって本明細書に記載される組成物および／またはエマルションを作製するためのプロセスおよび／または装置の模式図である。内側流体が、外側チューブの第一端に配置された注入チューブを通して導入され、中間流体が第一端から外側チューブに導入される。内側流体が注入チューブのテーパ状端部から出て、外側チューブ内の中間流体と接触すると、内側流体の大きな液滴が中間流体中に形成される。内側および中間流体が移動を続けて、外側チューブの反対側の端部（反対側の端部から外側流体が外側チューブに導入される）に配置された捕集チューブに入ると、中間流体の薄いシェルを有する内側流体のより小さい液滴が形成され、これは、捕集チューブから流れる外側流体と共にダブルエマルションを形成する。いくつかの態様において、注入チューブのテーパ状端部は、捕集チューブの入口にきわめて接近している。
【図５Ｂ】図5Bは、図5Aに示すプロセスおよび／または装置を使用する、水中油中水型ダブルエマルションの形成を示す流れ図である。次いで、中間相溶媒を蒸発させてカプセルを得る。
【図５Ｃ】図5Cは、のちに内側流体／相として図5Aに示す注入チューブに導入される油中水型プレエマルションの形成を示す流れ図である。図5Aに示すプロセスおよび／または装置を使用してダブルエマルションを形成する。次いで、シェル（中間相）および内相の溶媒を蒸発させてカプセルを得ることができる。
【図６】図6A〜6Bは、水性流体におけるマイクロカプセルの射出力と、粘稠溶液におけるマイクロカプセルの射出力とを示すグラフである。図6Aは、サンプル（PBS中に0.7の体積分率で分散した80μmのPCLカプセルを含む）の射出力の時間推移を示す。図6Bは、グリセロールの射出力の時間推移を示す。
【図７】図7A〜7Dは、本明細書に記載される方法の1つの態様にしたがって生成された液滴を示す。図7Aは、図5Aに示すような捕集チューブ中で生成された液滴を示す。封入方法は効率的かつアップスケール可能である。封入効率は、100％を含め、少なくとも約90％またはより高い効率である。1つの態様において、封入効率は100％である。乳化プロセスは低剪断である。いくつかの態様において、本明細書に記載される液滴製造方法は単分散エマルションおよび粒子を製造することができる。図7Bは、液滴のシェルを示す蛍光画像である。図7Cは、液滴に封入された活性薬剤溶液相を示す蛍光画像である。図7Dは、シェルの厚さ、たとえば約200nmを示す顕微鏡画像である。
【図８Ａ】図8A〜8Cは、本発明に記載されるいくつかの態様のマイクロ流体Millipedeシングルエマルション装置のノズルにおけるダブルエマルション液滴の生成のアップスケール性を示す写真である。図8Aは、Millipedeシングルエマルション装置の1つの態様を示す。
【図８Ｂ】図8Bは、Millipedeシングルエマルション装置の別の態様を示す。
【図８Ｃ】図8Cは、これらの装置を使用して生成された単分散液滴を示す。いくつかの態様において、液滴作製装置は約500のノズルを有することができる。いくつかの態様において、装置は毎時約50mLの分散相を生成することができる。本明細書に記載される装置はアップスケール可能である。したがって、本明細書に記載される液滴作製装置は、500よりも多いノズルを有することができる、または、毎時50mLよりも多く分散相を生成することができる。
【図９】正確な徐放動態を有する能力を示す一連の微速度蛍光画像である。左の列は、エマルション液滴からの液体活性薬剤相の高速放出を示す。中央の列は、液体活性薬剤相が液滴から放出されるときのエマルション液滴の収縮を示す。右の列は、活性薬剤が液滴から放出するとき、固体シェルを有する液滴のサイズが変化しないことを示す。この図は、秒、分または月のタイムスケールにおける放出動態の正確な制御の能力を示す。
【図１０Ａ】図10A〜10Cは、封入プロセスの生体適合性を示す。図10Aは、ゲル液滴中への3T3細胞の封入を示す。
【図１０Ｂ】図10Bは、14日間にわたるゲル液滴中の3T3細胞の生存性および増殖を示す一連の蛍光画像である。
【図１０Ｃ】図10Cは、様々なpHに暴露されたときのゲル膨潤を示す。
【図１１】図11A〜11Cは、本発明のいくつかの態様の液滴形成を示す写真である。図11Aは、内側流体の流量、中間流体の流量および外側流体の流量がそれぞれ1,000μl/hr、1,000μl/hrおよび7,000μl/hrである、80cPでの液滴形成を示す。図11Bは、内側流体の流量、中間流体の流量および外側流体の流量がそれぞれ800μl/hr、1,000μl/hrおよび10,000μl/hrである、200cPでの液滴形成を示す。図11Cは、内側流体の流量、中間流体の流量および外側流体の流量がそれぞれ1,000μl/hr、1,000μl/hrおよび12,000μl/hrである、600cPでの液滴形成を示す。
【図１２】中間流体の流量に対する内側流体の流量の比を粘度に対して示すグラフである。データグラフ中、◇は安定なシングルコア液滴を表す。高い比では、中間相が薄くなりすぎて安定な液滴を維持することができず、液滴が壊れる（□として示す）。低い比では、複数の内側コアが個々の液滴中に注入される（△として示す）。粘度が増すとともに、安定なシングルコア液滴を生成するための範囲はわずかに狭まると思われる。
【図１３】外側流体の流量に対する内側流体の流量＋中間流体の流量の比を粘度に対して示すグラフである。◇は安定な液滴形成を表すが、□は、液滴が一貫的には作られない領域を表す。粘度が増すとともに、液滴を作るためにより低い比が必要になると思われる。これは、流れ集束によってストリームを液滴へと分解するのに十分な力を発生させるためには、外側流体の流量を増やす必要があることを実証する。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
発明の詳細な説明
高濃度の生物学的製剤または治療薬の送達は、製薬会社にとって、生物学的製剤（たとえばタンパク質系の治療薬、たとえばモノクローナル抗体）の市場を、ホームケアまたは自己注射を含めるまでに拡大するための大きな課題であった。この課題は、一部には、皮下投与に利用可能な限られた注射体積（たとえば5mL以下または1.5mL以下）および投与量要件を満たすための高濃度の生物学的製剤または治療薬に伴う高い粘度から生じる。したがって、高濃度の生物学的製剤および／または治療剤の注射可能な組成物を開発する必要性がある。
【００４２】
本明細書に記載される様々な局面の態様は、高粘度かつ／または高濃度の活性薬剤溶液を注入するための組成物、エマルション、装置および方法に関する。本明細書に記載される様々な局面を使用して投与されるのに適した活性薬剤の例は、タンパク質、ペプチド、抗体、成長因子、核酸、糖、抗原、ワクチン、酵素、細胞、ポリマーに共有結合した小分子、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含むが、それらに限定されない。特に、本明細書に記載される組成物、エマルション、装置および方法は、一部には、高濃度かつ／または高粘度の活性薬剤を含む液滴がより低粘度の注射溶液中に分散しているエマルションの形成に基づく。したがって、必要な用量を、小ゲージの針（たとえば18ゲージ以上または約25〜30ゲージ）に通して一般的な注射体積（たとえば5mL未満または1.5mL未満）で皮下的に送達することができる。いくつかの態様において、液滴は、高粘度の活性薬剤溶液を封入する外側シェルまたは凝固シェルを含むことができる。そのような液滴はまた、封入された活性薬剤、たとえば薬物または生物活性物質にさらなる安定性を付与することができる。たとえば、外側シェルまたは凝固シェルは、封入された活性薬剤溶液を、投与、輸送、取り扱いおよび／または貯蔵中の、たとえば光、pHの変化、塩度または浸透効果の変化および湿度を含む外部の影響または環境的影響から保護することができる。外側シェルまたは凝固シェルはまた、たとえば時単位、日単位、週単位または月単位の時間にわたる内相の徐放を可能にするように設計されることもできる。外側シェルまたは凝固シェルはまた、体の特定の区画、たとえば眼の中への投与を可能にするように設計されることもできる。
【００４３】
高濃度かつ／または高粘度の活性薬剤を含む低粘度の組成物またはエマルション
1つの局面において、本明細書において提供されるものは、（i）第一の液体を含む液滴であって、該第一の液体が少なくとも約50mg/mLまたはより高い濃度の活性薬剤を含む、液滴；および（ii）キャリヤ液を含む組成物である。キャリヤ液と液滴とは実質的に不混和性であり、液滴はキャリヤ液中に分散している。
【００４４】
概して、活性薬剤を含む第一の液体の粘度は、第一の液体中に存在する活性薬剤の濃度とともに増大する。したがって、本明細書において提供される別の局面は、（i）第一の液体を含む液滴であって、該第一の液体が、活性薬剤を含み、少なくとも約20cPまたはより高い粘度を有する、液滴；および（ii）キャリヤ液を含む組成物である。キャリヤ液と液滴とは実質的に不混和性であり、液滴はキャリヤ液中に分散している。
【００４５】
本明細書を通して使用される語「液体」または「液相」とは、約4℃〜約室温の温度および大気圧で流動性液体の特徴を示す物理的状態にある物質または組成物をいう。
【００４６】
本明細書の中で使用される語「粘度」は、当技術分野におけるその一般的な意味を有する。本明細書の中で使用される語「粘度」とは、形状の変化または隣接する部分の互いに対する動き（流れ）に対する液体の内部抵抗の計測値をいう。これはまた、液体の「濃さ」という一般的概念に相当する。たとえば、ハチミツは水よりもずっと高い粘度を有する。活性薬剤を含む液体（たとえば、活性薬剤を含む第一の液体）の粘度をいうとき、語「粘度」は、活性薬剤を含む液体の見かけ粘度を指し、その活性薬剤を含まない液体の固有粘度を指すのではない。粘度計測は概して、室温または約25℃の温度で実施されるが、より低い温度またはより高い温度で実施することもできる。粘度または見かけ粘度の値は、計測が実施されるときの条件、たとえば用いられる温度、剪断速度および剪断応力に依存するということが理解されよう。見かけ粘度は、指定の条件下で加えられる剪断速度に対する剪断応力の比と定義される。見かけ粘度または粘度を計測するための代替方法が数多くある。たとえば、粘度は、適当なコーンプレート型、パラレルプレート型または他のタイプの粘度計または流動計によって計測することができる。
【００４７】
この局面および本明細書に記載される他の局面のいくつかの態様において、活性薬剤を含む第一の液体（以下「活性薬剤を含む第一の液体」と呼ぶ）は、約0.8cP〜約500cPの粘度を有することができる。いくつかの態様において、活性薬剤を含む第一の液体は、約10cP〜約500cPまたは約20cP〜約500cPまたは約50cP〜約500cPの粘度を有することができる。粘度の計測は概して、室温または約25℃の温度で計測される。
【００４８】
いくつかの態様において、活性薬剤を含む第一の液体は、単独で注射される場合には注射によって容易には送達することができないような高さの粘度を有することができる（たとえば、第一の液体中に存在する活性薬剤の高い濃度または活性薬剤の固有の粘度のせいで）。たとえば、いくつかの態様において、活性薬剤を含む第一の液体は、少なくとも約50cPまたはより高い粘度を有することができる。いくつかの態様において、活性薬剤を含む第一の液体は、少なくとも約60cP、少なくとも約70cP、少なくとも約80cP、少なくとも約90cP、少なくとも約100cP、少なくとも約200cP、少なくとも約300cP、少なくとも約400cP、少なくとも約500cPまたはより高い粘度を有することができる。いくつかの態様において、活性薬剤を含む第一の液体は、約200cP〜約500cPの粘度を有することができる。粘度の計測は概して、室温または約25℃の温度で計測される。
【００４９】
本明細書に記載される様々な局面にしたがって、単独では注射不適合性である活性薬剤を含む第一の液体が、注射に適したキャリヤ液中に分散した液滴の形態で送達されるとき、活性薬剤は、活性薬剤の固体粒子を事前に形成することなく、高濃度かつ／または高粘度の液体状態で、たとえば注射により、より容易に送達することができる。
【００５０】
したがって、たとえば注射による、粘稠な活性薬剤を含む液滴の送達を容易にするのに十分な低さの粘度を有するキャリヤ液を選択することが望ましい。いくつかの態様において、キャリヤ液は、第一の液体の粘度よりも低い粘度を有することができる。いくつかの態様において、キャリヤ液の粘度は、それを正しく注射することができる（たとえば小さな針のシリンジを使用して）ように選択することができる。いくつかの態様において、キャリヤ液は、50cP以下、45cP以下、40cP以下、35cP以下、30cP以下、25cP以下、20cP以下、15cP以下、10cP以下、5cP以下、2cP以下、1cP以下の粘度を有することができる。いくつかの態様において、キャリヤ液の粘度は、たとえば室温または約25℃の温度で計測したときに約0.8cP〜約500cP未満の範囲を有することができる。いくつかの態様において、キャリヤ液の粘度は、たとえば室温または約25℃の温度で計測したときに約0.8cP〜約450cPの範囲を有することができる。いくつかの態様において、キャリヤ液の粘度は、たとえば室温または約25℃の温度で計測したときに約0.8cP〜約200cPの範囲を有することができる。
【００５１】
本明細書の中で使用される語「キャリヤ液」とは、エマルションを得るために液滴をその中に懸濁または分散させることができる液体物質または組成物をいう。
【００５２】
本明細書に記載される組成物またはエマルションは、全体（キャリヤ液中に分散した液滴を含む）として、100cP以下、50cP以下、45cP以下、40cP以下、35cP以下、30cP以下、25cP以下、20cP以下または15cP以下の粘度を有することができる。
【００５３】
キャリヤ液と液滴とは実質的に不混和性であり、液滴がキャリヤ液中に分散しているエマルションが形成する。したがって、1つの局面において、同じく本明細書に記載されるものは、キャリヤ液中に分散した液滴を含む、液滴が第一の液体を含み、第一の液体が少なくとも約50mg/mLの濃度の活性薬剤を含み；液滴とキャリヤ液とが実質的に不混和性であるエマルションである。別の局面において、本明細書に記載されるものは、キャリヤ液中に分散した液滴を含む、液滴が第一の液体を含み、第一の液体が活性薬剤を含み、少なくとも約20cPまたは少なくとも約50cPの粘度を有し；液滴とキャリヤ液とが実質的に不混和性であるエマルションである。
【００５４】
本明細書の中で使用される語「エマルション」とは、少なくとも2つまたはより多くの実質的に不混和性の液体を含む、1つの液体が別の液体の中に液滴の形態で分散している不均質系である。ほんの一例として、エマルションは、互いに密接に混合し、分散した2つの不混和性液相を含む二相系であることができる。エマルションの例は、油中水型エマルション、水中油型エマルション、水中水型エマルション、水中油中水型エマルションおよび油中水中油型エマルションを含むが、それらに限定されない。
【００５５】
いくつかの態様において、エマルションはマイクロエマルションであることができる。本明細書の中で使用される語「マイクロエマルション」とは、少なくとも2つの実質的に不混和性の液体および少なくとも1つの界面活性剤の熱力学的に安定かつ巨視的に均質な混合物をいう。これは、顕微鏡レベルでは、界面活性剤層によって分けられた2つの実質的に不混和性の相の個々のドメインを含む。決定的な性質は熱安定性である。マイクロエマルションおよびその性質の概説に関しては、"Surfactants and polymers in aqueous solution", Jonsson B., Lindman B., Holmberg K., Kronberg B., Wiley&Sons Ltd, 1998, 365-399（参照により本明細書に組み入れられる）を参照すること。
【００５６】
いくつかの態様において、エマルションは安定なエマルションである。本明細書の中で使用される語「安定なエマルション」とは、液滴が、妥当な貯蔵および使用時間を含めて長期間（たとえば少なくとも約1ヶ月またはより長い期間）連続相（またはキャリア液）中で実質的に均一に分散したままであるエマルションをいう。たとえば、液滴は、長期間（たとえば少なくとも約1ヶ月またはより長い期間）後も凝集または沈降しない。
【００５７】
本明細書の中で使用される語「実質的に不混和性」とは、2つ以上の液体が互いに接触したとき均質な混合物を形成しないことをいう。いくつかの態様において、2つ以上の実質的に不混和性の液体が互いに接触しているとき、当該液体のうちの1つは、別の実質的に不混和性の液体への部分的溶解度（たとえば10％以下）を有することができる。本明細書の中で使用される語「均質な混合物」とは、混合物中のすべての成分および／または液体が単一相中に容易に存在することをいう。たとえば、混合物が長期間（たとえば少なくとも約6時間またはより長い期間、たとえば少なくとも約12時間、少なくとも約18時間、少なくとも約24時間またはより長い期間）静止状態で放置されたときでも、成分および／または液体の1つまたは複数は異なる相へと分離しない。
【００５８】
液滴およびキャリヤ液の混和性をいうとき、語「実質的に不混和性」とは、液滴の少なくとも外面を形成する液体（たとえば薄い液層）とキャリヤ液とが互いに接触したとき、それらが均質な混合物を形成しないことをいう。
【００５９】
本明細書を通して使用される語「液滴」とは、少なくとも1つの液体または少なくとも1つの液相を含む、たとえば少なくとも2つまたはより多くの液体または液相を含む有限体積の物質をいう。液滴は、液滴の1つまたは複数の液相中に高濃度かつ／または高粘度の活性薬剤を含む。いくつかの態様において、液滴が固相を含むとき、活性薬剤はその固相中には存在しない。
【００６０】
液滴は、エマルションの形態で、たとえば注射針のような小さなオリフィスに通して標的部位に送達することができる限り、任意の寸法、形態および／または形状であることができる。たとえば、本明細書に記載される様々な局面のいくつかの態様において、液滴は、液滴を含むエマルションを標的部位に送達するために使用される針の内径よりも小さい（たとえば少なくとも50％小さい）液滴サイズを有することができる。
【００６１】
本明細書に記載される様々な局面のいくつかの態様において、液滴はマイクロ液滴であることができる。本明細書の中で使用される語「マイクロ液滴」とは、約1μm〜約1000μm（たとえば直径）の液滴サイズを有する液滴をいう。いくつかの態様において、液滴は、約1μm〜約500μm（たとえば直径）の液滴サイズを有することができる。いくつかの態様において、液滴は、約10μm〜約500μm（たとえば直径）の液滴サイズを有することができる。いくつかの態様において、液滴は、約10μm〜約250μm（たとえば直径）の液滴サイズを有することができる。いくつかの態様において、液滴は、約10μm〜約100μm（たとえば直径）の液滴サイズを有することができる。本明細書に記載される様々な局面のいくつかの態様において、液滴はナノ液滴であることができる。本明細書の中で使用される語「ナノ液滴」とは、約1nm〜約1000nm（たとえば直径）の液滴サイズを有する液滴をいう。
【００６２】
当業者には、液滴が通常、指示された「サイズ」を中心とする液滴サイズの分布を示すということが理解されよう。別段述べられない限り、本明細書の中で使用される語「液滴サイズ」または「サイズ」とは、液滴のサイズ分布の最頻値、すなわち、サイズ分布の中でもっとも頻繁に見られる値をいう。動的光散乱法（たとえば光子相関分光法、レーザ回折法、低角度レーザ光散乱法（LALLS）および中角度レーザ光散乱法（MALLS））、光遮断法（たとえばコールター分析法）または他の技術（たとえばレオロジーおよび光または電子顕微鏡法）によって液滴サイズを計測する方法は当業者に公知である。
【００６３】
いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物またはエマルション中の液滴は狭いサイズ分布を有することができる。本明細書の中で使用される語「狭いサイズ分布」とは、液滴の10番目の百分位数の体積径に対する液滴の90番目の百分位数の体積径の比が5以下である液滴サイズ分布をいう。いくつかの態様において、液滴の10番目の百分位数の体積径に対する液滴の90番目の百分位数の体積径は、4.5以下、4以下、3.5以下、3以下、2.5以下、2以下、1.5以下、1.45以下、1.40以下、1.35以下、1.3以下、1.25以下、1.20以下、1.15以下または1.1以下である。いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物またはエマルション中の液滴は実質的に同じ液滴サイズを有することができる。いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物またはエマルション中の液滴は単分散液滴であることができる。液滴サイズ分布を決定する方法は当技術分野において公知であり、液滴サイズを計測する方法とともに変わる。いくつかの態様においては、幾何標準偏差（GSD）を使用して液滴サイズ分布を決定することができる。
【００６４】
いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物またはエマルション中の液滴は広いサイズ分布を有することができる。たとえば、液滴サイズ分布は、5よりも大きい、液滴の10番目の百分位数の体積径に対する液滴の90番目の百分位数の体積径の比を有することができる。
【００６５】
液滴は、任意の形状、たとえば球形、卵形、楕円形、非球形または不規則な形状であることができるが、本明細書に記載される様々な局面のいくつかの態様において、液滴は実質的に回転楕円形態を有することができる。いくつかの態様において、粒子は実質的に球形であることができる。本明細書の中で使用される語「実質的に球形」とは、液滴断面の最短垂直軸の長さに対する最長垂直軸の長さの比が約1.5以下であることをいう。実質的に球形であることは対称中心線を必要としない。いくつかの態様において、粒子の最長軸と最短軸との間の長さの比は約1.5以下、約1.45、約1.4以下、約1.35以下、約1.30以下、約1.25以下、約1.20以下、約1.15以下、約1.1以下である。理論によって拘束されることを望まないが、実質的に球形である液滴中、面接触は最小限になり、それが、貯蔵時の液滴の望まれない凝集を最小限にする。本明細書に記載される液滴とは違って、結晶質または非晶質の固体粒子は、たとえばイオンまたは非イオン相互作用によって凝集が起こることができる大きな面接触面積を可能にすることができる、より大きくの面を有することができる。球体は、ずっと小さい面積でしか面接触を許さない。
【００６６】
いくつかの態様において、液滴は、少なくとも2つまたはより多くの小さめの液滴（たとえば2つ、3つ、4つまたはより多くの小さめの液滴）の融合から生じる非球形または球形であることができる。
【００６７】
いくつかの態様において、液滴は滑らかな表面を有することができる。
【００６８】
いくつかの態様において、液滴は粗い表面を有することができる。たとえば、液滴がポリマーシェルを有するいくつかの態様において、液滴の表面粗さはポリマーに依存する。
【００６９】
本明細書に記載される組成物および／またはエマルション中の液滴は、少なくとも1つまたは複数の液相、たとえば少なくとも2つまたは少なくとも3つの液相を有することができる。
【００７０】
単相液滴（シングルエマルション）
いくつかの態様において、液滴は単相液滴であることができる。これらの態様において、液滴は、本明細書に記載されるような少なくとも1つまたは複数の（たとえば少なくとも2つまたはより多くの）の活性薬剤を含む第一の液体から形成されることができる。したがって、第一の液体が水性液であるいくつかの態様において、単相液滴は水性液滴である。いくつかの態様において、対応するキャリヤ液は油性液であることができる。いくつかの態様において、対応するキャリヤ液は、液滴および第一の液体と不相溶であるように適合された水性液（たとえば水溶性添加剤を含む水性液）であることができる。
【００７１】
本明細書を通して使用される語「水性液」とは、少なくとも水を含む、たとえば少なくとも約50％（w/w）またはより多くの水を含む液体をいう。いくつかの態様において、水性液は、少なくとも約60％（w/w）またはより多くの水、たとえば少なくとも約70％（w/w）の水、少なくとも約80％（w/w）の水、少なくとも約90％（w/w）の水、少なくとも約95％（w/w）の水またはより多くの水を有することができる。いくつかの態様において、たとえば液滴および／またはキャリヤ液内の液相の一部としての水性液は緩衝剤を含むことができるが、それに限定されない。いくつかの態様において、水性液はさらに、水溶性添加剤を含むことができる。1つの態様において、水溶性添加剤は水溶性ポリマーを含むことができる。水溶性ポリマーの非限定的な例は、セルロース、デキストラン、ポリアクリル酸（PAA）、ポリ（エチレングリコール）（PEG）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリビニルアルコール（PVA）、ポリ（乳酸）（PLA）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキシド、アルギネート、ポリアクリルアミド、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（2-エチル-2-オキサゾリン）、ポリエチレンイミン（PEI）、Pluronic F68、Triton X-100、Tween 20、ポリ（プロピレングリコール）、N,N-ジメチルエチルドデシルアミンNオキシド、Zonyl、Ficoll、デキストラン、ポリ（2-エチル-2-オキサゾリン）、ヒドロキシエチルセルロース、Brij 35、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（PVP）、Zonyl、ポリ（アクリル酸）、アルギン酸、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリマー（SDS）、ジエチルアミノエチル−デキストラン、ポリ（メタクリル酸）、カルボキシ−ポリアクリルアミド、硫酸デキストラン、カルボキシ−ポリアクリルアミド、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含むことができるが、それらに限定されない。
【００７２】
第一の液体が非水性液（たとえば油性液）であるいくつかの態様において、単相液滴は非水性液滴（たとえば油性液滴）である。いくつかの態様において、対応するキャリヤ液は水性液であることができる。いくつかの態様において、対応するキャリヤ液は、液滴および第一の液体と不相溶であるように適合された非水性液であることができる。
【００７３】
本明細書を通して使用される語「非水性液」とは、少なくとも50％（w/w）またはより多くの有機液体または溶媒を含む液体をいう。いくつかの態様において、非水性液は、少なくとも約60％（w/w）またはより多くの有機液体または溶媒、たとえば少なくとも約70％（w/w）の有機液体または溶媒、少なくとも約80％（w/w）の有機液体または溶媒、少なくとも約90％（w/w）の有機液体または溶媒、少なくとも約95％（w/w）またはより多くの有機液体または溶媒を有することができる。有機液体または溶媒の例は、液体脂質または脂肪酸エステルもしくはアルコール（プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート）、油または他の有機化合物、たとえば安息香酸ベンジルもしくは乳酸エチルを含むが、それらに限定されない。いくつかの態様において、非水性液は、本明細書に記載されるような添加剤を含むことができる。
【００７４】
本明細書に記載される様々な局面の1つの態様において、非水性液は油性液であることができる。本明細書の中で使用される語「油」とは、エステル交換反応によって脂肪酸のエステルに転換することができる脂肪酸の任意のグリセリド（たとえばモノ、ジまたはトリグリセリド）をいう。本明細書の中で使用される語「油」とは、室温で液体状態の物質をいう。本明細書の中で使用される語「油」は、動物、植物または合成由来の供給源のいずれかからの油を含むことができる。いくつかの態様において、たとえば液滴および／またはキャリヤ液内の液相の一部としての油性液は、酢酸エチル、オメガ3油、魚油、シリコーン油、非経口油（ただし、LIPOSYN非経口油に限定されない）、鉱油、パラフィン、脂肪酸エステル、オリーブ油、ジクロロメタン、ヒマワリ油、フッ素化油、ペルフルオロオロアルカン、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含むことができるが、それらに限定されない。
【００７５】
いくつかの態様において、油性液はさらに、油溶性添加剤を含むことができる。1つの態様において、油溶性添加剤は油溶性ポリマーを含むことができる。例示的な油溶性ポリマーは、非限定的に、ポリカプロラクトン（PCL）、ポリ（N-ビニルピロリドン）、ポリグリコール酸（PGA）、乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）、ポリL-乳酸（PLLA）、ポリフマル酸プロピレン（PPF）、ポリブタジエン、ポリイソプレン、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含むことができる。
【００７６】
油は揮発性または不揮発性であることができる。いくつかの態様において、油は、揮発性油、たとえば、本明細書に記載されるように液滴の生成時に蒸発させる、または除去することができる油であることができる。これらの態様において、ポリマー（たとえばポリ（乳酸）のような生分解性ポリマー）を含む油が液滴のシェルを形成するとき、油を蒸発させて、または除去して、高濃度の活性薬剤溶液を含む液体コアと、液体コアを取り囲むポリマーシェルとを含む液滴を形成することができる。
【００７７】
2つ以上の液相を有する液滴（ダブルまたはより高次のマルチエマルション）
いくつかの態様において、液滴はそれぞれ、少なくとも2つまたはより多くの不混和性液相を有することができる。液滴内の2つ以上の液相は、当技術分野において公知の様々な構成に配置されることができる。ほんの一例として、いくつかの態様において、液滴はそれぞれ、第一の液体および第二の液体を含むことができ、第一の液体と第二の液体とは実質的に不混和性である。いくつかの態様において、第一の液体は液滴のコアを形成することができ、第二の液体は、コアを取り囲むシェルを形成することができる。いくつかの態様においては、代替的に、第二の液体が液滴のコアを形成することができ、第一の液体が、コアを取り囲むシェルを形成することができる。また、液滴内の複数の相の他の構成が適用可能である。たとえば、いくつかの態様において、液滴は、サブ液滴の形態の第一の液体がその中に分散している第二の液体から形成される。あるいはまた、液滴は、サブ液滴の形態の第二の液体がその中に分散している第一の液体を含むこともできる。
【００７８】
選択される任意の2つの液相が互いに接触して界面を形成する限り、不混和性液相（たとえば第一および第二の液体ならびにキャリヤ液）の様々な組み合わせの液滴を形成することができる。いくつかの態様において、第一の液体は、本明細書に記載されるような水性液であることができる。対応する第二の液体は、本明細書に記載されるような非水性液（たとえば油性液）または第一の液体と不相溶であるように適合された水性液であることができる。液滴内の第一の液体および第二の液体の配置、たとえば液滴の外面上の液相の化学的性質に依存して、キャリヤ液は水性液または非水性液（たとえば油性液）であることができる。ほんの一例として、液滴の外面が非水液（たとえば油性液）であるとき、キャリヤ液は、水性液または液滴の外面上の液体と不相溶であるように適合された非水性液であることができる。
【００７９】
本明細書を通して使用される、液体（たとえば第一の液体、第二の液体および／またはキャリヤ液）を参照するときの「不相溶であるように適合されている」または「不相溶である」とは、液体が、本明細書に記載されるような添加剤、たとえばポリマーを含むように調合されて、その液体と別の液体とが互いに接触したとき、それらの間に界面張力を発生させてエマルションを形成することができることを意味する。ほんの一例として、同じ性質の2つの液体（たとえば、いずれも水性またはいずれも非水性）が互いに接触すると、2つの液体の少なくとも一方または両方の表面張力が変化することにより、2つの液相の間に界面張力が発生することができる。たとえば、2つの液体の少なくとも一方または両方は、界面張力が発生してエマルションの形成を生じさせるよう、その表面張力を変化させるための可溶性ポリマーを含むように調合されることができる。いくつかの態様において、第一の液体または第二の液体は、第一の水溶性ポリマーを含む水性液であることができ、キャリヤ液は、第二の水溶性ポリマーを含む水性液であることができる。第一の水溶性ポリマーおよび第二の水溶性ポリマーは、得られる液相の間に界面張力が発生してエマルションの形成を生じさせるよう、互いに不相溶であるように選択することができる。たとえば、第一の水溶性ポリマーおよび第二の水溶性ポリマーは、それぞれ独立して、セルロース、デキストラン、ポリアクリル酸（PAA）、ポリ（エチレングリコール）（PEG）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリビニルアルコール（PVA）、ポリ（乳酸）（PLA）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキシド、アルギネート、ポリアクリルアミド、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（2-エチル-2-オキサゾリン）、ポリエチレンイミン（PEI）、Pluronic F68、Triton X-100、Tween 20、ポリ（プロピレングリコール）、N,N-ジメチルエチルドデシルアミンNオキシド、Zonyl、Ficoll、デキストラン、ポリ（2-エチル-2-オキサゾリン）、ヒドロキシエチルセルロース、Brij 35、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（PVP）、Zonyl、ポリ（アクリル酸）、アルギン酸、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリマー（SDS）、ジエチルアミノエチル−デキストラン、ポリ（メタクリル酸）、カルボキシ−ポリアクリルアミド、硫酸デキストラン、カルボキシ−ポリアクリルアミド、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせからなる群より選択することができる。
【００８０】
エマルションを生成するための、それぞれ第一の液体およびキャリヤ液中に使用することができる第一の水溶性ポリマーと第二の水溶性ポリマーとの様々な組み合わせの例は、ポリアクリルアミドとポリ（アクリル酸）；ポリアクリルアミドとポリ（メタクリル酸）；ポリアクリルアミドとポリ（エチレングリコール）（PEG）；ポリアクリルアミドとポリ（2-エチル-2-オキサゾリン）；ポリアクリルアミドとポリエチレンイミン（PEI）；ポリアクリルアミドとポリビニルアルコール（PVA）；ポリアクリルアミドとPluronic F68；ポリアクリルアミドとTriton X-100；ポリアクリルアミドとTween 20；ポリアクリルアミドとポリ（プロピレングリコール）；ポリアクリルアミドとN,N-ジメチルドデシルアミンN-オキシド；ポリアクリルアミドとZonyl；Ficollとポリ（メタクリル酸）；Ficollとデキストラン；FicollとPEG；Ficollとポリ（2-エチル-2-オキサゾリン）；FicollとPEI；FicollとPVA；Ficollとヒドロキシエチルセルロース；FicollとPluronic F68；FicollとTriton X-100；FicollとTween 20；FicollとBrij 35；Ficollとメチルセルロース；デキストランとFicoll；デキストランとポリ（2-エチル-2-オキサゾリン）；デキストランとPEG；デキストランとPVA；ヒドロキシエチルセルロース；デキストランとPluronic F68；デキストランとTriton X-100；デキストランとTween 20；デキストランとポリ（プロピレングリコール）；デキストランとポリビニルピロリドン（PVP）；デキストランとZonyl；ポリ（アクリル酸）とポリアクリルアミド；ポリ（アクリル酸）とPEG；ポリ（アクリル酸）とアルギン酸；ポリ（アクリル酸）とドデシル硫酸ナトリウム−ポリマー（SDS）；ポリ（アクリル酸）とジエチルアミノエチル−デキストラン；ポリ（メタクリル酸）とポリアクリルアミド；ポリ（メタクリル酸）とFicoll；ポリ（メタクリル酸）とPEG；ポリ（メタクリル酸）とポリ（2-エチル-2-オキサゾリン）；ポリ（メタクリル酸）とPEI；ポリ（メタクリル酸）とPluronic F68；ポリ（メタクリル酸）とTriton X-100；ポリ（メタクリル酸）とTween 20；ポリ（メタクリル酸）とカルボキシ−ポリアクリルアミド；ポリ（メタクリル酸）とポリ（プロピレングリコール）；ポリ（メタクリル酸）とPVP；ポリ（メタクリル酸）とN,N-ジメチルドデシルアミンN-オキシド；ポリ（メタクリル酸）とZonyl；PEGとポリアクリルアミド；PEGとFicoll；PEGとデキストラン；PEGとポリ（アクリル酸）；PEGとポリ（メタクリル酸）；PEGとPEI；PEGとPVA；PEGとポリ（2-エチル-2-オキサゾリン）；PEGとTween 20；PEGと硫酸デキストラン；PEGとPVP；PEIとポリアクリルアミド；PEIとFicoll；PEIとポリ（メタクリル酸）；PEIとPEG；PEIとポリ（2-エチル-2-オキサゾリン）；PEIとPluronic F68；PEIとカルボキシ−ポリアクリルアミド；PVAとポリアクリルアミド；PVAとFicoll；PVAとデキストラン；PVAとPEG；PVAとPEI；PVAとプルロニックF68；PVAとTween 20；PVAと硫酸デキストラン；PVAとカルボキシ−ポリアクリルアミド；ヒドロキシエチルセルロースとFicoll；ヒドロキシエチルセルロースとデキストラン；ヒドロキシエチルセルロースとTriton X-100；およびヒドロキシエチルセルロースとTween 20を含むが、それらに限定されない。
【００８１】
いくつかの態様においては、ダブルエマルションを使用して、水性コア（たとえば水コア）と、生体適合性の非水性シェル（たとえば生体適合性の油シェル）と、水性の連続相（たとえば水キャリヤ液）とを有する液滴構造を調製することができる。コアは、高濃度かつ／または高粘度の活性薬剤溶液を、たとえば安定性を保証するために加えられる、本明細書に記載される任意選択の添加剤とともに含むことができる。非水性シェルは油またはポリマーを含むことができる。ポリマーは、活性薬剤の封入を保証するだけでなく、望むならば、活性薬剤の放出を制御して、延長または遅延された放出を可能にするようにも選択することができる。いくつかの態様において、放出動態は、秒、分または月のタイムスケールに調整することができる。
【００８２】
代替態様において、シェルは溶媒を含むことができ、その溶媒を後で蒸発させると、リポソームまたはポリマーソーム構造を形成して、水連続相中に高度に生体適合性の封入構造を作ることができる。蒸発させることができる生体適合性溶媒の例は、ジクロロメタン、酢酸エチルまたはそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。
【００８３】
ポリマーソームは、疎水性セグメントおよび親水性セグメントを有するブロックコポリマー、樹状ポリマーまたはブラシポリマーを含むことができる。親水性セグメントの非限定的な例は、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（2-メチルオキサゾリン）、ポリ（アクリル酸）、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含む。疎水性セグメントの非限定的な例は、ポリジメチルシロキサン、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド）、ポリ（メチルメタクリレート）、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含む。
【００８４】
リポソームおよびポリマーソームは単層または多層であることができる。小胞のための化合物／脂質の例は、リン脂質、アンモニウム塩、たとえばジメチルジオクタデシルアンモニウムクロリド、塩化ベンゼトニウム、ポリエトキシ化獣脂アミン、塩化セチルピリジニウム、臭化セトリモニウム、臭化ジオクタデシルジメチルアンモニウム、またはそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含むが、それらに限定されない。
【００８５】
マイクロカプセルの形態の液滴
いくつかの態様において、本明細書に記載されるような2つ以上の液相を有する液滴（たとえばダブルエマルション）をさらに加工して、カプセルまたはマイクロカプセルを得ることができる。たとえば、いくつかの態様においては、ダブルエマルションの中間相を凝固させて、カプセルまたはマイクロカプセルを得ることができる。したがって、いくつかの態様において、液滴はそれぞれ、第一の相および第二の相を含むことができ、第一の液体と第二の液体とは実質的に不混和性であり、第一の相が液滴のコアを形成し、第二の相がコアを取り囲むシェルを形成する。液滴のサイズおよび／またはコア−シェル比は異なることができ、用途の必要性に合うように正確に制御することができる。いくつかの態様において、液滴のサイズは、約5μm〜約500μmまたは約10μm〜約300μmまたは約20μm〜約200μmであることができる。いくつかの態様において、液滴のシェルは、約50nm〜約700nmまたは約100nm〜約500nmまたは約150nm〜約250nmの厚さを有することができる。1つの態様において、液滴のシェルは約200nmの厚さを有することができる。いくつかの態様において、コア−シェル比は、約50：1〜約2000：1または約100：1〜約1000：1であることができる。
【００８６】
中間相または第二の相の凝固は、当技術分野において公知の任意の方法、たとえば非限定的に、溶媒蒸発、非共有結合的架橋、共有結合架橋、界面重合、静電相互作用、コアセルベーション、またはそれらのうちの2つ以上の組み合わせによって起こすことができる。
【００８７】
凝固した中間相もしくは第二の相またはシェルは、高粘度の活性薬剤溶液を封入または隠蔽するために使用することができるだけでなく、封入された活性薬剤、たとえば薬物または生物活性物質にさらなる安定性を付与することもできる。たとえば、凝固したシェルは、封入された活性薬剤溶液を、投与、輸送、取り扱いおよび／または貯蔵中の、たとえば光、pHの変化、塩度もしくは浸透効果の変化および／または湿度を含む外部の影響または環境的影響から保護することができる。
【００８８】
いくつかの態様において、カプセルまたはマイクロカプセルは、その中に封入された少なくとも1つまたは複数の活性薬剤の徐放を可能にすることができる。
【００８９】
そして、得られたカプセルまたはマイクロカプセルを、注射の前に、適当なキャリヤ流体中に分散させることができる。いくつかの態様において、そのような分散系は、0.9以下、たとえば0.85、0.8、0.75、0.7以下の、カプセルまたはマイクロカプセルの体積分率を含むことができる。1つの態様において、キャリヤ流体（たとえば低粘度のキャリヤ流体）中のカプセルまたはマイクロカプセルの分散系は、約0.74以下の、カプセルまたはマイクロカプセルの体積分率を含むことができる。
【００９０】
カプセルまたはマイクロカプセルを作製するために、ダブルエマルションテンプレートの中間相または液滴の第二の相は概して、少なくとも1つまたは複数の（たとえば少なくとも2つ、少なくとも3つ、またはより多くの）ポリマーまたはポリマー前駆体を含む。マイクロカプセルを形成するために中間相または第二の相に含めることができるポリマーの非限定的な例は、ポリ乳酸（PLA）、乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）、ポリカプロラクトン、セルロース、キトサン、ゼラチン、グアー、シェラック、またはそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含むことができる。本明細書に記載される他の適切なポリマーもまた、マイクロカプセルを形成するために中間相または第二の相に含めることができる。
【００９１】
予備形成エマルションの封入
いくつかの態様において、カプセルまたはマイクロカプセルは、予備形成エマルションをダブルエマルションの内相として使用し、適切な溶媒中に溶解させた少なくとも1つまたは複数の（たとえば少なくとも2つ、少なくとも3つ、またはより多くの）シェル形成性ポリマーを中間相として使用し、水性溶媒（たとえば水）中に溶解させた適当な界面活性剤を外側連続相として使用することによって形成することができる。したがって、いくつかの態様において、カプセルまたはマイクロカプセルは、予備形成エマルションを液滴の第一の相として使用し、適切な溶媒中に溶解させた、本明細書に記載される少なくとも1つまたは複数の（たとえば少なくとも2つ、少なくとも3つ、またはより多くの）シェル形成性ポリマーまたはポリマー前駆体を第二の相として使用し、水性溶媒（たとえば水）中に溶解させた適当な界面活性剤を外側連続相またはキャリヤ液として使用することによって形成することができる。
【００９２】
いくつかの態様において、ダブルエマルションの内相または液滴の第一の相は、蒸発性または揮発性の有機相中に分散した粘稠な水相を含む、それから本質的になる、またはそれのみからなることができる。いくつかの態様において、蒸発性または揮発性の有機相はさらに、界面活性剤を含むことができる。蒸発性または揮発性の有機相の例は、ペルフルオロヘキサン、ジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、またはそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含むが、それらに限定されない。水相は、少なくとも1つまたは複数の（たとえば少なくとも2つまたはより多くの）（生物）活性封入剤または活性薬剤を含み、その少なくとも1つが高濃度で存在する。（生物）活性封入剤または活性薬剤の濃度は、単独では溶液が粘稠すぎて粘稠な液体として投与することができないような高さであることができる。
【００９３】
予備形成エマルション中の粘稠な水相と蒸発性または揮発性の有機溶媒との比は、所望の用途に依存して異なることができる。いくつかの態様において、プレエマルション中の水相と蒸発性または揮発性の有機溶媒との体積比は約1：10〜約10：1であることができる。いくつかの態様において、プレエマルション中の水相と蒸発性または揮発性の有機溶媒との体積比は、約1：0.3、1：0.4、1：0.5、1：0.6、1：0.7、1：0.8、1：0.9、1：1、1：2、1：3、1：4、2：3、2：4または3：4であることができる。
【００９４】
予備形成エマルションまたはプレエマルションは、当技術分野において公知の任意の方法、たとえば非限定的に、振とう、ボルテックス乳化、超音波乳化、自然乳化、膜乳化、振動ノズル乳化、高圧式均質化、機械式均質化、ロータステータ式均質化、電磁かく拌、機械かく拌、静的混合、マイクロ流体装置の使用、またはそれらのうちの2つ以上の組み合わせによって形成することができる。
【００９５】
予備形成分散系の封入
いくつかの態様において、カプセルまたはマイクロカプセルは、予備形成分散系をダブルエマルションの内相として使用し、適切な溶媒中に溶解させた少なくとも1つまたは複数の（たとえば少なくとも2つ、少なくとも3つ、またはより多くの）シェル形成性ポリマーを中間相として使用し、水性溶媒（たとえば水）中に溶解させた適当な界面活性剤を外側連続相として使用することによって形成することができる。したがって、いくつかの態様において、カプセルまたはマイクロカプセルは、予備形成分散系を液滴の第一の相として使用し、適切な溶媒中に溶解させた、本明細書に記載される少なくとも1つまたは複数の（たとえば少なくとも2つ、少なくとも3つ、またはより多くの）シェル形成性ポリマーまたはポリマー前駆体を第二の相として使用し、水性溶媒（たとえば水）中に溶解させた適当な界面活性剤を外側連続相またはキャリヤ液として使用することによって形成することができる。
【００９６】
いくつかの態様において、ダブルエマルションの内相または液滴の第一の相は、有機相または水相中に分散した固体粒子を含む、それから本質的になる、またはそれのみからなることができる。いくつかの態様において、有機相は蒸発性または揮発性であることができる。有機相の例は、ペルフルオロヘキサン、ジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、またはそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含むが、それらに限定されない。いくつかの態様において、有機相はさらに、1つまたは複数の界面活性剤、1つまたは複数の安定化ポリマー、安定化コロイド粒子、またはそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含むことができる。安定化ポリマーの非限定的な例は、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリエチレングリコール-b-ポリプロピレングリコール-b-ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール-b-ポリエチレングリコール-b-ポリプロピレングリコールを含むが、それらに限定されない。1つの態様において、安定化コロイド粒子はシリカ粒子を含むことができる。いくつかの態様において、固体粒子を分散させるために使用される水相は水および／または緩衝剤を含むことができる。
【００９７】
固体粒子は、少なくとも1つまたは複数の高純度の活性薬剤、薬物または生物活性物質を含む、それから本質的になる、またはそれのみからなることができる。代替的または追加的に、固体粒子は、少なくとも1つまたは複数の活性薬剤、薬物または生物活性物質を含む、それから本質的になる、またはそれのみからなることができ、活性薬剤、薬物または生物活性物質の少なくとも1つは高濃度で基質中に閉じ込められている。基質中に閉じ込められた活性薬剤、薬物または生物活性物質の濃度は、基質混合物が粘稠すぎて単独では投与することができないような高さであることができる。活性薬剤、薬物または生物活性物質を閉じ込める基質の例は、ゼラチン、アルギネート、キトサン、グアー、PLGA、PLA、ポリカプロラクトン、またはそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含むが、それらに限定されない。活性薬剤、薬物または生物活性物質を含むそのような粒子を作製する方法は、たとえばコアセルベーション、噴霧乾燥、溶媒蒸発、析出、押出し、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含め、当技術分野において公知である。分散した活性薬剤を含む固体粒子のサイズは所望の用途とともに異なることができ、ナノメートル単位からマイクロメートル単位の範囲である。いくつかの態様において、分散した活性薬剤を含む固体粒子のサイズは約10nm〜約10μmまたは約20nm〜約5μmであることができる。
【００９８】
予備形成分散系中の有機相または水相に対する固体粒子の比は所望の用途に依存して異なることができる。いくつかの態様において、予備形成分散系中の固体粒子の体積分率は約0.1〜約0.74であることができる。
【００９９】
本明細書に記載される局面の様々な態様において、液滴およびキャリヤ液は、たとえば注射針のような小さなオリフィスに通して標的部位への液滴の送達を容易にするのに十分な体積のキャリヤ溶液がある限り、または組成物が全体として十分に低い見かけ粘度を有する限り、本明細書に記載される組成物を任意の体積比で構成することができる。概して、キャリヤ液に対する液滴の体積比が高ければ高いほど、より多量の活性薬剤が組成物中に存在することができる。いくつかの態様において、液滴およびキャリヤ液の体積比は約10：90〜約70：30であることができる。いくつかの態様において、液滴およびキャリヤ液の体積比は、約10：90、約20：80、約30：70、約40：60、約50：50、約60：40または約70：30であることができる。
【０１００】
この局面および本明細書に記載される他の局面のいくつかの態様において、たとえば第一の液体および／または第二の液体中に存在する液滴内の活性薬剤の濃度は、少なくとも約75mg/mLまたはより高い濃度であることができる。いくつかの態様において、たとえば第一の液体および／または第二の液体中に存在する液滴内の活性薬剤の濃度は、少なくとも約100mg/mL、少なくとも約110mg/mL、少なくとも約120mg/mL、少なくとも約130mg/mL、少なくとも約140mg/mL、少なくとも約150mg/mL、少なくとも約160mg/mL、少なくとも約170mg/mL、少なくとも約180mg/mL、少なくとも約190mg/mL、少なくとも約200mg/mL、少なくとも約250mg/mL、少なくとも約300mg/mL、少なくとも約350mg/mL、少なくとも約400mg/mL、少なくとも約450mg/mL、少なくとも約500mg/mL、少なくとも約600mg/mL、少なくとも約700mg/mL、少なくとも約800mg/mL、少なくとも約900mLまたはより高い濃度であることができる。
【０１０１】
いくつかの態様において、組成物、第一の液体および／またはキャリヤ液はさらに、1つまたは複数の（たとえば2つ以上の）添加剤を含むことができる。添加剤は、たとえば、活性薬剤の凝集および／または変性を減らす、または最小限にする、キャリヤ液中の液滴の分散を安定化する、pH変化に抵抗する、および／または浸透圧重量モル濃度を調節するように選択することができる。したがって、添加剤は、安定剤、乳化剤、界面活性剤、糖、ポリオール（たとえばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、アミノ酸、緩衝剤、キレート剤および／またはポリマーを含むことができるが、それらに限定されない。界面活性剤の非限定的な例は、ポリビニルアルコール、Tween 80、ドデシル硫酸ナトリウム、またはそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含む。組成物、第一の液体および／またはキャリヤ液に添加剤として加えることができるポリマーは、本明細書に記載される任意の水溶性ポリマーまたは本明細書に記載される油溶性ポリマーであることができる。添加剤として加えられる水溶性ポリマーの例は、PEG系ポリマー、デキストランまたは両方の組み合わせを含むが、それらに限定されない。いくつかの態様において、組成物、第一の液体および／またはキャリヤ液に添加剤として加えることができるポリマーはハイドロゲルを含むことができる。例示的なハイドロゲルは、アルギネート、ゼラチン、グアー、PEG系ハイドロゲル、またはそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含むが、それらに限定されない。
【０１０２】
組成物、第一の液体および／またはキャリヤ液に加えることができる添加剤のさらなる例は、非限定的に、塩、糖、有機物、バッファ、ポリマーならびにエデト酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、グルコヘプトン酸ナトリウム、アセチルトリプトファン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、過テクネチウム酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、リン酸アルミニウム、クエン酸アンモニウム、塩化カルシウム、カルシウム、塩化カリウム、酒石酸カリウムナトリウム、酸化亜鉛、亜鉛、塩化第一スズ、硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、DL-乳酸／グリコール酸、アスパラギン、L-アルギニン、塩酸アルギニン、アデニン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン、グルタチオン、イミダゾール、プロタミン、硫酸プロタミン、リン酸、リン酸トリn-ブチル、アスコルビン酸、塩酸システイン、塩酸、クエン酸水素、クエン酸三ナトリウム、塩酸グアニジン、マンニトール、ラクトース、スクロース、アガロース、ソルビトール、マルトース、トレハロース、界面活性剤、ポリソルベート80、ポリソルベート20、ポロキサマー188、モノオレイン酸ソルビタン、triton n101、m-クレゾール、ベンジルアルコール、エタノールアミン、グリセリン、ホスホリルエタノールアミン、トロメタミン、2-フェニルオキシエタノール、クロロブタノール、ジメチルスルホキシド、N-メチル-2-ピロリドン、プロピレングリコール、ポリオキシル35ヒマシ油、メチルヒドロキシベンゾエート、トロメタミン、トウモロコシ油モノ−ジ−グリセリド、ポロキシル40硬化ヒマシ油、トコフェロール、n-アセチルトリプトファン、オクタ−フルオロプロパン、ヒマシ油、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド、ポリオキシエチル化ヒマシ油、フェノール（防腐剤）、グリシルグリシン、チメロサール（防腐剤、抗真菌剤）、パラベン（保存剤）、ゼラチン、ホルムアルデヒド、ダルベッコ修飾イーグル培地、ヒドロコルチゾン、ネオマイシン、フォンビルブラント因子、グルタルアルデヒド、塩化ベンゼトニウム、白色石油、p-アミノフェニル-p-アニセート、グルタミン酸一ナトリウム、ベータ−プロピオラクトン、アセテート、シトレート、グルタメート、グリシネート、ヒスチジン、ラクテート、マレエート、ホスフェート、スクシネート、タルトレート、Tris、Carbomer 1342（アクリル酸と、ペンタエリスリトールのアリルエーテルと架橋した長鎖アルキルメタクリレートとのコポリマー）、グルコーススターポリマー、シリコーンポリマー、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ポリ（グリコール酸）、乳酸グリコール酸共重合体、ポリ乳酸、デキストラン40、ポロキサマー（エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのトリブロックコポリマー）、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含む他の組成物を含む。
【０１０３】
いくつかの態様において、添加剤は、組成物、第一の液体、および／またはキャリヤ液中、約0.0001％〜約5.0％または約0.001％〜約2.5％または約0.01％〜約1％または約0.01％〜約0.1％の濃度で存在することができる。
【０１０４】
いくつかの態様において、組成物、第一の液体および／またはキャリヤ液は少なくとも1つまたは複数の安定剤を含むことができる。本明細書における「安定剤」とは、液滴中に存在する組成物および／または活性薬剤を安定化する添加剤または2つ以上の添加剤の混合物である。たとえば、安定剤は、液滴および／またはエマルション作製法中に本明細書に記載される組成物または活性薬剤の不安定化を防ぐことができる。例示的な安定剤は、糖類、界面活性剤、アミノ酸、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含むが、それらに限定されない。
【０１０５】
本明細書の中で定義される「糖類」は、一般組成（CH2O）nおよびその誘導体、たとえば単糖類、二糖類、三糖類、多糖類、糖アルコール、還元糖、非還元糖などを含む。糖類の例は、グルコース、スクロース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストラン、グリセリン、デキストラン、エリスリトール、グリセロール、アラビトール、sylitol、ソルビトール、マンニトール、メリビオース、メレジトース、ラフモース、マンノトリオース、スタキオース、マルトース、ラクツロース、マルツロース、グルシトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルツロース、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含む。
【０１０６】
いくつかの態様において、組成物、第一の液体および／またはキャリヤ液は少なくとも1つまたは複数の乳化剤を含むことができる。本明細書の中で使用される語「乳化剤」とは、極性またはイオン部分と、非極性、たとえば脂肪族部分とを有する1つまたは複数の物質を含む、エマルションを安定化することができる界面活性成分をいう。乳化剤の例は、卵黄、レシチン、ナトリウムステアロイルラクチレート、モノグリセリドのジアセチル酒石（酸）エステル、アセチルアルコール、ポリソルベート20、セテアレス20、ビタミンEおよびその誘導体ならびにそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含むが、それらに限定されない。
【０１０７】
いくつかの態様において、組成物、第一の液体および／またはキャリヤ液は少なくとも1つまたは複数の界面活性剤を含むことができる。本明細書の中で使用される語「界面活性剤」とは、2つの液体の間の表面張力を下げるための薬剤、たとえば非イオン界面活性剤をいう。界面活性剤の非限定的な例は、ポリソルベート（たとえばポリソルベート20およびポリソルベート80）；ポロキサマー（たとえばポロキサマー188）；Triton；ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）；ラウリル硫酸ナトリウム；オクチルグリコシドナトリウム；ラウリル−、ミリスチル−、リノレイル−またはステアリル−スルホベタイン；ラウリル−、ミリスチル−、リノレイル−またはステアリル−サルコシン；リノレイル−、ミリスチル−またはセチル−ベタイン；ラウロアミドプロピル−、コカミドプロピル−、リノールアミドプロピル−、ミリスチルアミドプロピル−、パルミドプロピル−またはイソステアラミドプロピル−ベタイン（たとえばラウロアミドプロピル）；ミリスタミドプロピル−、パルミドプロピル−またはイソステアラミドプロピル−ジメチルアミン；ナトリウムメチルココイル−または二ナトリウムメチルオレイル−タウレート；およびMONAQUAT（商標）シリーズ（Mona Industries, Inc., Paterson, New Jersey）；ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコールおよびエチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー（たとえばPluronics、PF68など）；ならびにそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含む。界面活性剤は、調製および／または調合中にモノクローナル抗体の凝集または変性を防ぐ、または減らすために含められ得る。
【０１０８】
この局面および本明細書に記載される他の局面のいくつかの態様において、組成物は、粘度降下剤、たとえば粘度を下げるための薬剤を含まない。例示的な粘度降下剤はプロリンである。
【０１０９】
この局面および本明細書に記載される他の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載される組成物またはエマルションは「注射可能」であるように調合される。本明細書に記載される組成物またはエマルションの「注射可能性」とは、組成物またはエマルションを対象に投与することができる容易さをいう。様々な態様において、本明細書に記載される所与の組成物またはエマルションの注射可能性は、同じ活性薬剤濃度ならびに同じ添加剤およびその濃度を含む同等な液体製剤の注射可能性よりも優れていることができる。
【０１１０】
1つの態様において、本明細書に記載される組成物またはエマルションの注射可能性は、標的部位に一定体積の単一用量（たとえば5mL以下、たとえば4mL以下、3mL以下、2mL以下、1.5mL以下、1mL以下の体積）を注射するための持続時間に基づいて評価することができる。いくつかの態様において、標的部位への単一用量の組成物またはエマルション（たとえば5mL以下、たとえば4mL以下、3mL以下、2mL以下、1.5mL以下、1mL以下の体積を有する）の注射（たとえば皮下注射による）は、5分未満、たとえば4分未満、3分未満、2分未満、1分未満、30秒未満、20秒未満、10秒未満、5秒未満で実施することができる。いくつかの態様において、標的部位への単一用量の組成物またはエマルション（たとえば5mL以下、たとえば4mL以下、3mL以下、2mL以下、1.5mL以下、1mL以下の体積を有する）の注射（たとえば皮下注射による）は、1分未満、たとえば45秒未満、30秒未満、20秒未満、10秒未満、5秒未満で実施することができる。
【０１１１】
1つの態様において、本明細書に記載される組成物またはエマルションの注射可能性は、注射摺動力に基づいて評価することができる。本明細書の中で使用される語「注射摺動力」とは、所定のゲージおよび長さの針を介して所与の注射速度で溶液を注射するために必要な力をいう。1つの態様において、これは、プレフィルドシリンジ（たとえば、少なくとも18またはより高いゲージまたは約25〜30のゲージを有する針を備えた容積1.0mLのシリンジ）を使用して評価され、摺動力は、一定の圧縮率でシリンジ内を移動するプランジャロッドの距離の関数として分析および立証される。手動の注射に必要な時間および力（またはオートインジェクタを使用する注射に必要な時間）が、エンドユーザによる製品の使用可能性（ひいては、製品の所期用途との準拠）に影響し得る。1つの態様において、ハーゲン・ポアズイユの式を利用して移動（または摺動）力を推定することができる（式1）。
2018510872.tif 000003
式中、
Q＝体積流量であり、
μ＝流体粘度であり、
L＝針の長さであり、
R＝針の内径であり、
A＝シリンジプランジャの断面積であり、
F＝無摩擦の移動力である。
【０１１２】
式1にしたがって、摺動力は、いくつかのパラメータに依存する。高い粘度を有する組成物またはエマルションは、高い射出力および長い注射時間を生じさせ得る。その理由は、両パラメータが粘度に比例するからである。射出力および注射時間に一般的に受け入れられる限界は、たとえば示度および患者集団の器用さに依存し得る。いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物またはエマルションの注射摺動力は、約20ニュートン以下であることができる。いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物またはエマルションの注射摺動力は、約15ニュートン以下であることができる。いくつかの態様において、注射摺動力は、約2ニュートン〜約20ニュートンであることができる。いくつかの態様において、注射摺動力は、約2ニュートン〜約15ニュートンであることができる。
【０１１３】
いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物またはエマルションの注射圧は200mPa以下であることができる。いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物またはエマルションの注射圧は、175mPa以下、たとえば160mPa以下、150mPa以下、125mPa以下、100mPa以下、75mPa以下であることができる。非経口投与量の注射可能性を評価する方法は当技術分野において公知である。たとえばCilurzo et al., AAPS PharmSciTech (2011) 12(2): 604-609を参照すること。
【０１１４】
本明細書に記載される組成物およびエマルションは概して無菌状態であり、これは、ヒト対象への投与に適した無菌医薬製剤を生成するための当業者に公知の手法、たとえば非限定的に、本明細書に記載される組成物およびエマルションの調製の前または後で無菌ろ過膜に通すろ過にしたがって達成することができる。そのうえ、本明細書に記載される組成物およびエマルションは、望ましくは、貯蔵されても安定であることが実証されているものである。本明細書に記載される組成物およびエマルションの安定性を確認するための様々な安定性試験が熟練した実務者には利用可能である。安定性は、調合時ならびに様々な温度およびタイムポイントでの貯蔵の後、本明細書に記載される組成物およびエマルション中に存在する活性薬剤の物理的安定性、化学的安定性および／または生物学的安定性を評価することによって試験することができる。
【０１１５】
高濃度かつ／または高粘度の活性薬剤を含む注射可能な組成物を製造する方法
高濃度の治療薬は概して粘稠である傾向を示すため、高濃度の治療薬（たとえば、50mg/mL以上の濃度、たとえば100mg/mL以上の濃度）の注射はシリンジの押し込み動作を妨げる可能性がある。そのような課題を解決するために、高濃度かつ／または高粘度の治療薬溶液を液滴中に形成させた後、その液滴を、より低い粘度のキャリヤ液中に分散させることができる。したがって、高濃度かつ／または高粘度の活性薬剤溶液を含む注射可能な組成物を製造する方法が本明細書において提供される。たとえば、高濃度の活性薬剤溶液を含む注射可能な組成物を製造する方法は、本明細書に記載される組成物またはエマルションの1つまたは複数の態様を形成する工程を含むことができる。したがって、1つの局面においては、高濃度の活性薬剤を有するエマルションを含む注射可能な組成物を製造することができる。別の局面において、高粘度の活性薬剤を有するエマルションを含む注射可能な組成物を製造することができる。
【０１１６】
前記のように、本明細書に記載される注射可能な組成物の注射可能性は、本明細書に定義されるような注射摺動力によって特性決定することができる。いくつかの態様において、本明細書に記載される注射可能な組成物の注射摺動力は約20ニュートン以下であることができる。いくつかの態様において、本明細書に記載される注射可能な組成物の注射摺動力は約15ニュートン以下であることができる。いくつかの態様において、本明細書に記載される注射可能な組成物の注射摺動力は約2ニュートン〜約20ニュートンであることができる。いくつかの態様において、本明細書に記載される注射可能な組成物の注射摺動力は約2ニュートン〜約15ニュートンであることができる。
【０１１７】
この局面および本明細書に記載される他の局面のいくつかの態様において、液滴は、本明細書に定義されるようなマイクロ液滴であることができる。
【０１１８】
この局面および本明細書に記載される他の局面のいくつかの態様において、エマルションはシングルエマルションであることができる。本明細書の中で使用される語「シングルエマルション」とは、キャリヤ液中に分散した単一の液相を有する液滴（単相液滴）をいう。
【０１１９】
この局面および本明細書に記載される他の局面のいくつかの態様において、エマルションは、ダブルまたはより高次のマルチエマルションであることができる。本明細書の中で使用される語「ダブルまたはより高次のマルチエマルション」とは、キャリヤ液中に分散した少なくとも2つまたはより多くの不混和性の液相を有する液滴をいう。換言するならば、「ダブルまたはより高次のマルチエマルション」は、1つまたは複数のより小さい液滴をその中に含む1つまたは複数のより大きい液滴をいうことができ、より大きい液滴がキャリヤ液中に分散している。
【０１２０】
様々なタイプのエマルションを形成する方法が当技術分野において公知であり、本明細書に記載される注射可能な組成物を製造するために使用またはスケールアップすることができる。本明細書に記載されるエマルション、エマルションベースのポリマーカプセルまたは組成物を製造するために使用またはスケールアップすることができる例示的な方法は、高圧式均質化、機械振とう、マイクロ流動化、液滴ベースのマイクロフルイディックス、位相反転温度法、溶媒置換法、位相反転組成法、バルク乳化（たとえば超音波乳化および均質化）、ステップ乳化、膜乳化、マイクロ流体液滴作製機の並列化、任意の当技術分野で認められた乳化法およびそれらのうちの2つ以上の方法の組み合わせを含むが、それらに限定されない。
【０１２１】
いくつかの態様において、エマルションは、マイクロ流体技術を使用して形成することができる。たとえば、活性薬剤を含む第一の液体をマイクロチャネルに通して衝突区域まで流し、その結果、液滴またはマイクロ液滴を生じさせた後、得られた液滴またはマイクロ液滴をキャリヤ液中に分散させると、エマルションを得ることができる。ほんの一例として、マイクロ流体液滴作製法を使用して、生体適合性のキャリヤ液（たとえば油性液）中の高粘度の活性薬剤溶液の液滴を形成することができる。
【０１２２】
いくつかの態様においては、混和性が異なる2つの異なる水性液を使用して液滴を生成するための二相水性マイクロ液滴手法を使用することができる。たとえば、2つの水性液はそれぞれ、液滴を形成するのに十分である界面張力を2つの液相の間に発生させるために少なくとも1つまたは複数の不相溶性ポリマーを含むことができる。これらの態様において、液滴は水中水型エマルションとして形成される。
【０１２３】
また、液滴のマイクロ流体作製のためのハイスループット法および装置を使用して、本明細書に記載されるエマルションおよび／または組成物を製造することもできる。一例として、Weitzらによる国際特許公開公報WO2014/186440（内容が参照により全体として本明細書に組み入れられる）は、液体を第一のチャネルから複数のサイド／接続チャネルに通して第二のチャネルまで流すことによって液滴を形成するためのシステムおよび方法を記載している。サイド／接続チャネルを出て第二のチャネルに入った液体は複数の液滴を同時に形成することができ、したがって、液液を高い製造速度で製造する。類似した方法および装置を使用して、ダブルまたはより高次のマルチエマルションを製造することもできる。たとえば、直接的な同期化された製造法によって複数のエマルションを形成することにより、および／またはシングルエマルションを形成し、それを捕集し、第二のマイクロ流体装置の中に再び注入してダブルエマルションを形成することにより、ダブルまたはより高次のマルチエマルションの形成を達成することができる。
【０１２４】
たとえば均一なサイズ、形状および／またはより大きい液滴内に含まれる均一な数のより小さい液滴を有する液滴を含むエマルションおよびマルチエマルションの形成は当技術分野において公知であり、本明細書に記載されるエマルションおよび／または組成物を製造するために使用することができる。たとえば、Weitzらによる国際特許公開公報WO2008/121342（内容が参照により全体として本明細書に組み入れられる）は、より小さい液滴をそれぞれが含む均一なサイズのより大きい液滴を含むマルチエマルションを製造するためのマイクロ流体システムの使用を記載している。概して、これらのシステムにおいて、マルチエマルションは、マイクロ流体導管システム内で複数の不混和性液体をネストすることによって形成することができる。マルチエマルションは、第一の導管またはマイクロチャネルの出口で第一の液体の1つまたは複数の液滴を第二の液体内に製造することによって製造することができる。次いで、これらの液滴を第二の導管またはマイクロチャネルの端部に輸送すると、そこで、第二の液体が第一の液体の液滴を取り囲むマルチエマルションを形成することができる。
【０１２５】
加えて、第一および第二の液滴が同時に形成されるマルチエマルションの形成が当技術分野において公知であり、本明細書に記載されるエマルションおよび／または組成物を製造するために使用することができる。たとえば、Weitzらによる国際特許公開公報WO2006/096571（内容が参照により全体として本明細書に組み入れられる）は、別の導管またはマイクロチャネル内に含まれた2つのネストされた導管またはマイクロチャネルに通して液体を輸送してマルチエマルションを形成することができる様々なマイクロ流体システムの記載を含む。これらのシステムでは複数の導管またはマイクロチャネルが一般に使用され、いくつかの場合、内側導管が、取り囲む導管内にネストされて、内側導管の出口開口が、取り囲む導管の出口開口を過ぎて延びるようになっている。別の例として、Weitzらによる国際特許公開公報WO2011/028764（内容が参照により全体として本明細書に組み入れられる）は、異なる導管の特定の交差を含む様々なシステムにおけるマルチエマルションの形成を記載している。さらなる例として、Weitzらによる国際特許公開公報WO2013/006661（内容が参照により全体として本明細書に組み入れられる）は、噴流型式で作動する様々なシステムにおけるマルチエマルションの形成のための別の方法を記載している。
【０１２６】
いくつかの態様において、ダブルエマルションは、たとえばPessi et al., International Journal of Pharmaceutics (2014) 472: 82-87（内容が参照により全体として本明細書に組み入れられる）に記載されているようなマイクロ流体装置によって生成することができる。マイクロ流体装置は概して、二相流を用いて、極薄シェルを有するダブルエマルション液滴からマイクロカプセルを製造する。いくつかの態様においては、Pessi et al. (2014)に記載されているマイクロ流体装置を使用して、水コア、生体適合性油シェルおよび水連続相を有する封入液滴構造（たとえばカプセルまたはマイクロカプセル）を調製することができる。コアは、高濃度かつ／または高粘度の活性薬剤溶液を、安定性を保証するために加えられる任意選択の添加剤とともに含むことができる。シェルは、封入を保証することができるだけでなく、望むならば、活性薬剤の放出を制御して、延長または遅延された放出を可能にすることができる油またはポリマーマトリックスを含むことができる。
【０１２７】
シェルが、ポリマーと、後で蒸発させることができる溶媒とを含む代替態様において、本明細書に記載される様々な局面の方法はさらに、たとえば空気乾燥によってシェルから溶媒を除去する、または蒸発させる工程を含むことができる。したがって、液体コアと、コアを取り囲むシェルとを含む、活性薬剤を含む液滴を製造することができる。
【０１２８】
ポリマーカプセルの製造方法は、たとえば非限定的に、噴霧乾燥、押出し、界面重合、コアセルベーション、レヤーバイレヤー付着、それらのうちの2つ以上の組み合わせを含め、当技術分野において公知であり、本明細書に記載される液滴を製造するために使用またはスケールアップすることができる。
【０１２９】
いくつかの態様において、本明細書に記載される液滴（たとえばダブルエマルション液滴）からの活性薬剤の放出は、たとえば液滴のシェルまたは外層を形成する適切な液相を選択することによって調節することができる。たとえば、水油水エマルションの場合、活性薬剤の放出は、封入された活性薬剤の油相中への拡散によって起こることができる。放出速度は、適切な油の選択によって調整することができる（たとえば、植物油層を通過する拡散は一般に、鉱油層を通過する拡散よりも速い）。液滴がポリマーシェルを含む別の例として、活性薬剤の放出は、1つまたは複数の刺激によって誘発する、および／または加速させることができる。刺激の例は、pH、浸透ストレス、酵素的分解、膨潤、超音波、光、機械的応力、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含むが、それらに限定されない。
【０１３０】
エマルションを製造するために使用される方法および／またはエマルション中に形成される液滴の所望のサイズもしくはサイズ分布に依存して、いくつかの態様において、本明細書に記載される様々な局面の方法はさらに、液滴をより小さい液滴へと微小化する工程を含むことができる。1つの態様においては、液滴をマイクロ液滴へと微小化することができる。たとえば、まず、当技術分野において公知の任意の方法（たとえば機械振とう）により、より大きい液滴を製造し、次いで、マイクロチャネル中の一連の障害物（たとえば、任意の形状、たとえば非限定的に、実質的な長方形、実質的な正方形および／または実質的な円形の断面を有するマイクロポスト）に通して、より大きい液滴をより小さい液滴へと分解することができる。一例として、Weitzらによる国際特許公開公報WO2014/138154（内容が参照により全体として本明細書に組み入れられる）は、その中に配置された二次元配列の障害物を有するマイクロ流体チャネルを含む装置を使用して液滴を微小化または分割するための装置および方法を記載している。前記154出願に開示された装置および方法はまた、多分散の液滴集団から相対的に単分散の液滴集団を製造するために使用することもできる。したがって、いくつかの態様において、本明細書に記載される様々な局面の方法はさらに、多分散の液滴集団を相対的に単分散の液滴集団へと転換する工程を含むことができる。
【０１３１】
いくつかの態様において、本明細書に記載される様々な局面の方法はさらに、液滴を融合させて組み合わされた液滴を形成する工程を含むことができる。液滴を融合させる方法およびマイクロ流体装置は当技術分野において公知であり、本明細書に記載されるエマルションおよび／または組成物を製造するために使用することができる。一例として、Weitzらによる国際特許公開公報WO2014/201196（内容が参照により全体として本明細書に組み入れられる）は、マイクロ流体装置中で液滴を融合するための装置および方法を記載している。1つの態様において、方法は、（a）第一の液滴および第二の液滴をマイクロ流体チャネル内で液体中に流す工程であって、界面活性剤を使用して第一の液滴および第二の液滴それぞれを液体中で安定化する、工程；および（b）第一の液滴および／または第二の液滴を、界面活性剤の界面張力を変化させることができる溶媒に暴露する工程を含む。そのような溶媒の例は、アルコール、フッ素化アルコール、ブタノール、プロパノール、ペンタノール、ヘキサノール、またはそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含むが、それらに限定されない。したがって、第一の液滴および第二の液滴を、マイクロ流体チャネル中で組み合わされた液滴へと合わせることができる。
【０１３２】
望むならば、エマルション中の液滴を、異なるキャリヤ液に移すこともできるし、同じまたは異なる生体適合性のキャリヤ液中で濃縮することもできる。たとえば、エマルション中の液滴を濃縮して、一定体積のキャリヤ液中の液滴の数を増やし、ひいては、一定体積のキャリヤ液中に存在する活性薬剤の総量を増やすことができる。したがって、いくつかの態様において、本明細書に記載される様々な局面の方法はさらに、液滴をエマルションから分離する工程を含むことができる。液滴は、当技術分野において公知の任意の方法を使用して、液滴の破壊を生じさせることなく、エマルションまたはキャリヤ液から分離することができる。たとえば、分離は、物理的分離、たとえば非限定的に、遠心分離、サイズ排除（たとえばマイクロ流体サイズ排除、孔径排除）、ろ過、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせによって実施することができる。
【０１３３】
いくつかの態様において、本明細書に記載される様々な局面の方法はさらに、分離された液滴を同じまたは異なるキャリヤ液中に再分散させる工程を含むことができる。分離された液滴をより小さい体積のキャリヤ液中に再分散させると、より濃縮されたエマルションが製造される。いくつかの態様において、濃縮されたエマルションは、活性薬剤を含む液滴を全エマルション体積の約60％まで含むことができる。したがって、高濃度／高粘度の活性薬剤溶液を効果的に低粘度の溶液に転換し（たとえば、低密度のキャリヤ液を使用して）、皮下送達のための針に通して容易に注射することができる。
【０１３４】
エマルションを貯蔵する方法は当技術分野において公知であり、本明細書に記載される液滴および／または組成物を貯蔵するために適用することができる。いくつかの態様において、本明細書に記載される液滴のエマルションおよび／または組成物は、0℃〜30℃の範囲の温度で貯蔵することができる。いくつかの態様においては、連続相への水の添加によって濃縮されたエマルションの最終溶液を調製することができ、その後、エマルションまたは液滴を凍結乾燥させることができる。
【０１３５】
本明細書に記載される製造方法によって製造されるエマルションまたは注射可能な組成物もまた、本明細書に記載される様々な局面の範囲に包含される。
【０１３６】
高濃度かつ／または高粘度の活性薬剤の非経口投与のための製品（たとえば容器および注射装置）
本明細書に記載される組成物（エマルションおよび注射可能な組成物を含む）は、たとえば非経口投与のための容器または装置中にパッケージングすることができる。いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物は、たとえば容器にパッケージングすることができる。したがって、本明細書において提供される別の局面は、本明細書に記載される組成物、エマルションまたは注射可能な組成物の1つまたは複数の態様を含む容器である。いくつかの態様において、容器は、バイアル、デュアルチャンババイアル、ボトルまたは試験管であることができる。
【０１３７】
また、取り扱い説明を示すラベルまたはパッケージ挿入物を、容器に貼り付けることもできるし、容器に添付することもできる。
【０１３８】
いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物は、注射装置に装填することができる。したがって、同じく本明細書に記載されるものは、（i）チャンバ、および（ii）チャンバ内に配置された組成物、エマルションまたは注射可能な組成物の1つまたは複数の態様を含む注射装置である。
【０１３９】
いくつかの態様において、注射装置はさらに、チャンバに適合可能に接続された針を含むことができる。針は、少なくとも18またはより大きい、たとえば少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも26、少なくとも27、少なくとも28、少なくとも29、少なくとも30、少なくとも31、少なくとも32、少なくとも33または少なくとも34のゲージを有することができる。これらの態様において、本明細書に記載される組成物、エマルションまたは注射可能な組成物の液滴は、針の内径よりも小さい寸法を有することができる。したがって、組成物、エマルションまたは注射可能な組成物の液滴を速やかに注射することができ、高濃度の活性薬剤をなおも急速に送達することができる。
【０１４０】
いくつかの態様において、注射装置はオートインジェクタであることができる。いくつかの態様において、注射装置はプレフィルドシリンジであることができる。いくつかの態様において、チャンバはシリンジバレルを含むことができる。
【０１４１】
本明細書に記載されるプレフィルド容器および注射を非経口投与のために使用することができる。本明細書の中で使用される語「非経口投与」は、皮下投与、皮内投与、筋内投与、静脈内投与、髄腔内投与および動脈内投与を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載されるプレフィルド容器および注射は皮下投与に使用することができる。
【０１４２】
使用法
本明細書に記載される組成物、エマルションおよび／または製品は、高濃度かつ／または高粘度の活性薬剤組成物を小さなオリフィス、たとえば注射針、カテーテルまたはチューブに通して標的部位または区域に送達することが望まれる様々な用途（たとえば非限定的に、形成外科、組織再構築、医療処置、製造、美容および／またはスキンケア製品、食品飲料および建築）において使用することができる。
【０１４３】
いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物、エマルションおよび／または製品は、たとえば疾患または障害を治療するために、高濃度の活性薬剤の用量を、それを必要とする対象に投与するために使用することができる。したがって、たとえば疾患または障害の治療のために高濃度の活性薬剤の用量を対象に投与する方法もまた、本明細書において提供される。方法は、明細書に記載される組成物またはエマルションの1つまたは複数の態様を対象に注射する工程または本明細書に記載される製品（たとえばプレフィルド容器および／または注射装置）の1つまたは複数の態様を使用する工程を含む。
【０１４４】
明細書に記載される組成物および／またはエマルション中の活性薬剤の高い濃度を仮定すると、本明細書に記載される組成物（たとえば医薬組成物および注射可能な組成物）およびエマルションのより小さい体積を患者に投与しながらも、より低い活性薬剤濃度を有する従来から利用可能な製剤に匹敵する効能を維持することができる。
【０１４５】
明細書に記載される組成物、エマルションおよび製品は、活性薬剤の非経口投与に使用することができるが、それらは、注射体積が通常は小さい、たとえば2mL以下である皮下投与に使用される場合、より有益であることができる。したがって、いくつかの態様において、注射は、皮下投与によって実施することができる。いくつかの態様において、高濃度の活性薬剤用量の注射体積は1.5mL以下であることができる。いくつかの態様において、高濃度の活性薬剤用量の注射体積は1.0mL以下であることができる。
【０１４６】
その相対的に高い濃度にもかかわらず、本明細書に記載される組成物（たとえば医薬組成物および注射可能な組成物）およびエマルションは、その全体的に低い粘度のおかげで、速やかかつ簡単なやり方で投与することができる。特に、皮下投与に現在使用されている従来の手段を用いて、本明細書に記載される組成物（たとえば医薬組成物および注射可能な組成物）およびエマルションを投与することができる。たとえば、シリンジからの直接的な手押しによる投与で十分である。本明細書に記載される組成物（たとえば医薬組成物および注射可能な組成物）およびエマルションを投与するために簡単な装置、たとえば従来のシリンジを使用する能力は、皮下投与の受け入れを高めることができ、最終的には治療法のコストを下げる。
【０１４７】
本明細書に記載される組成物および／またはエマルションを含む医薬組成物
いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物および／またはエマルションは、インビボでの投与のために調合されることができ、したがって、薬学的に許容可能な組成物として提供される。本明細書の中で使用される語「薬学的に許容可能」とは、妥当なベネフィット／リスク比と釣り合って、過度な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を生じさせることなくヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した、妥当な医学的判断の範囲内である化合物、物質、組成物および／または剤形をいう。
【０１４８】
薬学的に許容可能な組成物はさらに、1つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリヤ（添加剤）および／または希釈剤を含むことができる。本明細書の中で使用される語「薬学的に許容可能なキャリヤ」とは、本明細書に記載される組成物またはエマルションの投与のための、薬学的に許容可能な物質、組成物またはビヒクル、たとえば液体、希釈剤、添加剤、製造助剤または封入剤をいう。各キャリヤは、製剤の他の成分と適合性であり、患者にとって害でないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能なキャリヤは、本明細書に記載される組成物またはエマルションの活性と適合性であり、かつ対象にとって生理学的に許容可能であるあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張化および吸収遅延剤などを含む。薬学的に許容可能なキャリヤとして働くことができる物質のいくつかの例は、（i）糖、たとえばラクトース、グルコースおよびスクロース；（ii）デンプン、たとえばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；（iii）セルロースおよびその誘導体、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロースおよび酢酸セルロース；（iv）粉末状のトラガカント；（v）麦芽；（vi）ゼラチン；（vii）潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク；（viii）添加剤、たとえばココアバターおよび坐剤ワックス；（ix）油、たとえばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油；（x）グリコール、たとえばプロピレングリコール；（xi）ポリオール、たとえばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール（PEG）；（xii）エステル、たとえばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（xiii）寒天；（xiv）緩衝剤、たとえば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（xv）アルギン酸；（xvi）パイロジェンフリー水；（xvii）等張性生理食塩水；（xviii）リンゲル液；（xix）エチルアルコール；（xx）pH緩衝剤；（xxi）ポリエステル、ポリカーボネート、および／またはポリ無水物；（xxii）増量剤、たとえばポリペプチドおよびアミノ酸；（xxiii）血清成分、たとえば血清アルブミン、HDL、およびLDL；（xxiv）C2〜C12アルコール、たとえばエタノール；ならびに（xxv）医薬品調合に使用される他の非毒性の適合性物質を含む。また、湿潤剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、保存剤、および酸化防止剤が製剤中に存在してもよい。
【０１４９】
加えて、抗菌防腐剤、酸化防止剤、キレート剤およびバッファを含む、組成物の安定性、無菌性および等張性を高める様々な添加剤を加えることができる。微生物の作用の防止は、様々なの抗菌剤および抗真菌剤、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって保証することができる。多くの場合、等張化剤、たとえば糖、塩化ナトリウムなどを含めことが望ましいといえる。
【０１５０】
組成物はまた、投与経路および所望の製剤に依存して、補助物質、たとえば湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、ゲル化剤または増粘剤、保存剤、着色剤などを含むことができる。過度な実験をすることなく適当な製剤を調製するために、標準的な教本、たとえば参照により本明細書に組み入れられる"REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCE", 17th edition, 1985を参照してもよい。しかし、本明細書に記載される医薬組成物に関して、使用される任意のビヒクル、希釈剤または添加剤は、本明細書に記載される組成物および／またはエマルジョンおよび／または本明細書に記載される活性薬剤とで生体適合性または不活性であるべきである。
【０１５１】
組成物は等張性であることができる。すなわち、組成物は、血液および涙液と同じ浸透圧を有することができる。本明細書に記載される医薬組成物の所望の等張性は、塩化ナトリウムまたは他の薬学的に許容可能な薬剤、たとえばデキストロース、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコールまたは他の無機もしくは有機溶質を使用して達成することができる。1つの態様においては、ナトリウムイオンを含むバッファ中では塩化ナトリウムが使用される。等張性は、たとえば蒸気圧または凍結型浸透圧計を使用して計測することができる。
【０１５２】
医薬組成物の粘度は、薬学的に許容可能な増粘剤を使用して、選択されたレベルに維持することができる。たとえば、必要ではないが、薬学的に許容可能な増粘剤を、本明細書に記載されるようなキャリア液に加えて、選択された粘度を達成することができる。1つの態様においては、メチルセルロースが、容易かつ安価に入手可能であり、取り扱い易いため、使用される。他の適当な増粘剤は、たとえば、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーを含む。増粘剤の好ましい濃度は、選択される薬剤に依存する。重要な点は、選択された粘度を達成する量を使用することである。粘稠な組成物は通常、このような増粘剤の添加によって溶液から調製される。
【０１５３】
典型的には、（本明細書に記載される活性薬剤に加えて）任意の添加剤は、リン酸緩衝生理食塩水中0.001〜50重量％溶液の量で存在することができる。
【０１５４】
組成物の正確な投与量は、処置される患者を考慮して個々の医師によって選択されるということが理解されよう。概して、投与量および投与は、処置される患者に有効量の組成物を提供するように調節される。本明細書の中で使用される組成物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を顕現させるのに必要な量をいう。当業者によって理解されるように、組成物の有効量は、所望の生物学的終点、送達される薬物、標的組織、投与経路などの要因に依存して異なり得る。たとえば、抗癌剤を含む組成物の有効量は、所望の期間にわたって腫瘍のサイズを所望の量だけ減少させる量であり得る。考慮に入れ得るさらなる要因は、疾患状態の重症度；処置される患者の年齢、体重および性別；投与の食事、時間および頻度；薬物の組み合わせ；反応感度；ならびに治療に対する耐性／応答を含む。
【０１５５】
組成物は、投与の容易さおよび投与量の均一さのために単位剤形で調合されることができる。本明細書の中で使用される表現「単位剤形」とは、処置される患者に適切な物理的に別々の組成物単位をいう。しかし、本明細書に記載される組成物の1日総使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されるということが理解されよう。任意の組成物の場合、治療有効量は、はじめに細胞培養アッセイまたは動物モデル、通常はマウス、ウサギ、イヌもしくブタにおいて推定することができる。動物モデルはまた、望ましい濃度範囲および投与経路を達成するためにも使用される。そして、そのような情報を使用して、ヒトにおける投与に有用な用量および経路を決定することができる。組成物の治療効能および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順、たとえばED50（用量が集団の50％において治療的に有効である）およびLD50（用量が集団の50％に対して致死的である）によって決定することができる。治療効果に対する毒性の用量比が治療指数であり、比LD50／ED50として表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物はいくつかの態様において有用であり得る。細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータは、ヒト使用のための投与量の範囲を公式化する場合に使用することができる。
【０１５６】
本明細書に記載される様々な局面の組成物は、公知の方法、たとえば静脈内投与、たとえばボーラスとして、または一定期間にわたる連続注入により、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑膜内または髄腔内投与によってヒト患者に投与することができる。いくつかの態様において、本明細書に記載される様々な局面の組成物は、筋肉内または皮下投与法によって投与することができる。いくつかの態様において、本明細書に記載される様々な局面の組成物は、経口、エーロゾル、経眼または経皮投与によって対象（たとえばヒト対象）に投与することができる。
【０１５７】
理論によって拘束されることを望まないが、本発明の方法および組成物は、そのような高濃度の生物学的製剤または他の治療製剤が経口投与された場合に、胃酸に対する高濃度の生物学的製剤または他の治療製剤のための安定化および／または保護を提供することができる。さらに、本発明の方法および組成物は、エーロゾル送達において有用であり、高濃度の生物学的製剤または他の治療製剤の徐放の制御を提供する。
【０１５８】
いくつかの態様において、本明細書に記載される様々な局面の組成物は、皮下送達によって投与することができる。皮下送達の場合、組成物は、シリンジ（たとえばプレフィルドシリンジ）；オートインジェクタ；注射装置（たとえばINJECT-EASE（商標）およびGENJECT（商標）装置）；インジェクタペン（たとえばGENPEN（商標））；または本明細書に記載される組成物を皮下投与するのに適した他の装置によって投与することができる。1つの態様において、本明細書に記載される様々な局面の組成物はプレフィルドシリンジによって投与することができる。
【０１５９】
本明細書に記載される組成物および／またはエマルションの液滴に封入することができる例示的な活性薬剤
任意の活性薬剤を、本明細書に記載される組成物およびエマルションの液滴に封入することもできるし、本明細書に記載される液滴作製法を使用して封入することもできる。本明細書の中で使用される語「活性薬剤」とは、特定の用途における使用を意図した有効成分をいう。いくつかの態様において、語「活性薬剤」とは、たとえばヒト対象または動物、たとえば哺乳動物および家畜、たとえばペット動物、たとえばネコおよびイヌに投与されたとき、インビボで治療的、予防的または診断的性質を有する薬剤をいう。活性薬剤の例は、タンパク質、ペプチド、抗体、成長因子、核酸、糖、抗原、ワクチン、酵素、細胞、小分子、たとえば抗生物質、ステロイド、うっ血除去薬、麻酔薬、鎮静薬、およびそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含むが、それらに限定されない。
【０１６０】
いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物および／またはエマルションに封入される活性薬剤は、有機分子、たとえば薬物、ペプチド、タンパク質、炭水化物（単糖類、オリゴ糖類、および多糖類を含む）、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドもしくはタンパク質またはタンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸（任意の形態のDNA、たとえばcDNAもしくはRNAまたはそのフラグメント）、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド（アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む）、遺伝子、脂質、ホルモン、ビタミン、たとえばビタミンCおよびビタミンEまたはそれらの組み合わせを含むことができる。
【０１６１】
いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物および／またはエマルションに封入される活性薬剤は治療活性薬剤を含むことができる。治療活性薬剤の例は、免疫抑制剤、酸化防止剤、麻酔薬、化学療法剤、ステロイド（レチノイドを含む）、ホルモン、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗増殖剤、抗ヒスタミン剤、抗凝固剤、光老化防止剤、メラノトロピックペプチド、非ステロイド性およびステロイド性抗炎症化合物、抗精神病薬および放射線吸収剤、たとえばUV吸収剤を含むが、それらに限定されない。活性薬剤の他の非限定的な例は、抗感染薬、たとえばニトロフラゾン、プロピオン酸ナトリウム、抗生物質、たとえばペニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、バシトラシン、ナイスタチン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、クロラムフェニコール、エリスロマイシンおよびアジスロマイシン；スルホンアミド、たとえばスルファセタミド、スルファメチゾール、スルファメタジン、スルファジアジン、スルファメラジンおよびスルフィソクサゾールおよび抗ウイルス剤、たとえばイドクスウリジン；抗アレルギー薬、たとえばアンタゾリン、メタピリテン、クロルフェニラミン、ピリラミンプロフェンピリダミン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン21-リン酸、フルオシノロン、トリアムシノロン、メドリゾン、プレドニゾロン、プレドニゾロン21-コハク酸ナトリウムおよび酢酸プレドニゾロン；脱感作剤、たとえばブタクサ花粉抗原、花粉症抗原、ダスト抗原およびミルク抗原；うっ血除去薬、たとえばフェニレフリン、ナファゾリンおよびテトラヒドラゾリン；縮瞳薬および抗コリンエステラーゼ、たとえばピロカルピン、サリチル酸エスペリン、カルバコール、フルオロリン酸ジイソプロピル、ヨウ化ホスホリンおよび臭化デマカリウム；副交感神経遮断薬、たとえば硫酸アトロピン、シクロペントラート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピンおよびヒドロキシアンフェタミン；交感神経作用薬、たとえばエピネフリン；鎮静剤および催眠剤、たとえばペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタール、セコバルビタールナトリウム、コデイン、（a-ブロモイソバレリル）尿素、カルボマール；精神活性剤、たとえば3-（2-アミノプロピル）インドールアセテートおよび3-（2-アミノブチル）インドールアセテート；精神安定剤、たとえばレセルピン、クロルプロマイラインおよびチオプロパート；アンドロゲン性ステロイド、たとえばメチル−テストステロンおよびフルオリメステロン；エストロゲン、たとえばエストロン、17-β-エストラジオール、エチニルエストラジオールおよびジエチルスチルベストロール；プロゲステロン剤、たとえばプロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロール、クロルマジノン、エチステロン、ノルエチノドレル、19-ノルプロゲステロン、ノルエチンドロン、メドロキシプロゲステロンおよび17-β-ヒドロキシ−プロゲステロン；体液性物質、プロスタグランジン、たとえばPGE1、PGE2およびPGF2；解熱剤、たとえばアスピリン、サリチル酸ナトリウムおよびサリチルアミド；鎮痙薬、たとえばアトロピン、メタンテリン、パパベリンおよび臭化メトスコポラミン；抗マラリア薬、たとえば4-アミノキノリン、8-アミノキノリン、クロロキンおよびピリメタミン、抗ヒスタミン剤、たとえばジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、トリペレナミン、ペルフェナジンおよびクロルフェナジン；心臓活性剤、たとえばジベンゾヒドロフルメチアジド、フルメチアジド、クロロチアジドおよびアミノトレート；栄養剤、たとえばビタミン、天然および合成の生物活性ペプチドおよびタンパク質、たとえば成長因子、細胞接着因子、サイトカインならびに生体応答調整物質を含む。
【０１６２】
いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物および／またはエマルションの液滴に封入される活性薬剤はワクチンを含むことができる。本明細書の中で使用される語「ワクチン」とは、ホストにおける免疫応答を誘発するのに有用な、薬学的に許容可能なビヒクル中に少なくとも1つの抗原または免疫原を含む組成物をいう。抗原は、細胞、細菌またはウイルス粒子もしくはその一部に由来することができる。抗原は、ヒト対象または動物、たとえば哺乳動物、鳥類または魚類において免疫原性応答を顕現させるタンパク質、ペプチド、多糖類、糖タンパク質、糖脂質、核酸、またはそれらのうちの2つ以上の組み合わせであることができる。免疫原性応答は体液性または細胞媒介性であることができる。免疫原性応答が向けられるべき物質の抗原性が乏しいいくつかの態様においては、当該技術分野において公知の標準的な共有結合技術を使用して、たとえばいくつかの市販の試薬キットの1つにより、それをキャリヤ、たとえばアルブミンまたはハプテンにコンジュゲートさせることができる。抗原の例は、ウイルスタンパク質、たとえばインフルエンザタンパク質、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）タンパク質およびA型、B型またはC型肝炎タンパク質ならびに細菌タンパク質、リポ多糖類、たとえばグラム陰性菌細胞壁および淋菌タンパク質、パルボウイルスならびにそれらのうちの2つ以上の組み合わせを含むが、それらに限定されない。
【０１６３】
また、殺虫剤、農薬、殺真菌剤、殺鼠剤、植物栄養素および成長促進剤のような薬剤を、本明細書に記載される組成物および／またはエマルジョンの液滴に封入することもできる。
【０１６４】
いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物および／またはエマルションの液滴に封入される活性薬剤は抗体および／または抗体フラグメントを含むことができる。本明細書の中で使用される語「抗体」とは、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分（抗原に特異的に結合する抗原結合部位を含む分子）、たとえばモノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（たとえば二重特異性抗体）、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体および一本鎖抗体（scFv）をいう。
【０１６５】
本明細書の中で使用される語「抗体フラグメント」とは、完全な抗体の一部分のみを含む、概して、完全な抗体の抗原結合部位を含み、したがって、抗原に結合する能力を保持しているタンパク質フラグメントをいう。本定義に包含される抗体フラグメントの例は、（i）VL、CL、VHおよびCH1ドメインを有するFabフラグメント；（ii）CH1ドメインのC末端に1つまたは複数のシステイン残基を有するFabフラグメントであるFab'フラグメント；（iii）VHおよびCH1ドメインを有するFdフラグメント；（iv）VHおよびCH1ドメインならびにCH1ドメインのC末端に1つまたは複数のシステイン残基を有するFd'フラグメント；（v）抗体の1つのアームのVLおよびVHドメインを有するFvフラグメント；（vi）VHドメインからなるdAbフラグメント（Ward et al., Nature 341, 544-546 (1989））；（vii）単離されたCDR領域；（viii）F（ab'）2フラグメント、すなわち、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された2つのFab'フラグメントを含む二価フラグメント；（ix）一本鎖抗体分子（たとえば一本鎖Fv；scFv）（Bird et al., Science 242:423-426 (1988)；およびHuston et al., PNAS (USA) 85:5879-5883 (1988)）；（x）同じポリペプチド鎖中の軽鎖可変ドメイン（VL）に接続した重鎖可変ドメイン（VH）を含む、2つの抗原結合部位を有する「ダイアボディ」（たとえば、EP404,097；WO93/11161およびHollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)を参照）;（xi）相補的な軽鎖ポリペプチドといっしょになって抗原結合領域の対を形成する一対のタンデムFdセグメント（VH-CH1-VH-CH1）を含む「リニア抗体」（Zapata et al., Protein Eng. 8(10):1057-1062 (1995)および米国特許第5,641,870号）を含む。
【０１６６】
いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物および／またはエマルションの液滴に封入される活性薬剤は単一ドメイン抗体を含むことができる。「単一ドメイン抗体」または「sdAb」とは、単一のタンパク質ドメインを含む抗体フラグメントをいう。単一ドメイン抗体は、任意の可変フラグメント、たとえばVL、VH、VHHおよびVNARを含むことができ、天然由来であることもできるし、組み換え技術によって製造することもできる。たとえば、VH、VL、VHHおよびVNARドメインは、当技術分野において周知の技術によって生成することができる（Holt, et al., 2003；Jespers, et al., 2004a；Jespers, et al., 2004b；Tanha, et al., 2001；Tanha, et al., 2002; Tanha, et al., 2006；Revets, et al., 2005；Holliger, et al., 2005；Harmsen, et al., 2007；Liu, et al., 2007；Dooley, et al., 2003；Nuttall, et al., 2001；Nuttall, et al., 2000；Hoogenboom, 2005；Arbabi-Ghahroudi et al., 2008）。組み換えDNA技術手法においては、sdAbのライブラリを多様な方法で構築し、多様なフォーマット、たとえばファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、リボソームディスプレイで「ディスプレイ」し、対象の標的へのバインダを単離するための選択（パニング）に供することができる。ライブラリの例は、標的抗原で免疫化されたラマ、サメまたはヒト由来の免疫ライブラリ；非免疫化ラマ、ラクダ、サメまたはヒト由来の非免疫／ナイーブライブラリ；またはVH、VL、VHHもしくはVNARライブラリのような合成または半合成ライブラリを含む。1つの態様において、sdAbは重鎖可変ドメイン（VH）であることができる。
【０１６７】
いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物および／またはエマルションの液滴に封入される活性薬剤はナノボディを含むことができる。ナノボディ（Nb）とは、天然由来の単鎖抗体の単一可変ドメイン（VHH）であり、当業者には公知である。これらは概して、たとえばラクダ類およびサメにおける重鎖のみ抗体に由来する。語「ラクダ類」とは、旧世界ラクダ類（Camelus bactrianusおよびCamelus dromedarius）および新世界ラクダ類（たとえばLama paccos、Lama glama、Lama guanicoeおよびLama vicugna）をいう。Nbの小型で独特な生物物理学的特性は、希なまたは隠されたエピトープの認識およびタンパク質標的のキャビティまたは活性部位への結合に関して従来の抗体フラグメントを超える。さらに、Nbは、多特異性および多価抗体として設計することもできるし、レポータ分子に結合させることもできる。Nbは、胃腸系を生き延び、容易に製造することができる。したがって、Nbは、創薬および治療を含む多くの用途に使用することができるが、また、タンパク質の精製、機能研究および結晶化のための汎用性かつ貴重なツールとして使用することもできる。
【０１６８】
ナノボディは概して、4つの「フレームワーク領域」またはFRおよび3つの「相補性決定領域」またはCDRを含むと考えることができる単一のアミノ酸鎖を含む。語「相補性決定領域」または「CDR」とは、ナノボディ中の可変領域を指し、抗原標的に特異的に結合することができるアミノ酸配列を含む。これらのCDR領域が、特定の抗原決定基構造に関するナノボディの基本的特異性の原因である。そのような領域は「超可変領域」とも呼ばれる。ナノボディは3つのCDR領域を有し、それぞれが他のものとは不連続である（CDR1、CDR2、CDR3と呼ばれる）。
【０１６９】
いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物および／またはエマルションの液滴に封入される活性薬剤はモノクローナル抗体を含むことができる。本明細書の中で使用される語「モノクローナル抗体」とは、実質的に均一な抗体集団から得られる抗体をいう。すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在することができる自然発生的な突然変異を除き、同一である。モノクローナル抗体は非常に特異的であり、単一の抗原に対するものである。さらに、様々な決定基（エピトープ）に対する様々な抗体を一般に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。修飾語「モノクローナル」は、任意の特定の方法による抗体の産生を要とするものと解釈されない。たとえば、本明細書に記載される様々な態様にしたがって使用されるモノクローナル抗体は、Kohler et al., Nature 256:495 (1975)によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作ることもできるし、組み換えDNA法（たとえば米国特許第4,816,567号を参照）によって作ることもできる。「モノクローナル抗体」はまた、たとえば、Clackson et al., Nature 352:624-628 (1991)またはMarks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991)に記載されている技術を使用してファージ抗体ディスプレイから単離することもできる。
【０１７０】
いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物および／またはエマルションの液滴に封入される活性薬剤は、重鎖および／または軽鎖の一部分が、特定種に由来する、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または相同であり、鎖の残り部分が、別の種に由来する、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体ならびにそのような抗体のフラグメント（それらが所望の生物学的活性を示す限り）における対応する配列と同一または相同である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）を含むことができる（米国特許第4,816,567号およびMorrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984)）。
【０１７１】
非ヒト（たとえばネズミ）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ抗体である。大部分の場合、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域からの残基が、所望の特異性、親和性および能力を有する非ヒト種（ドナー抗体）、たとえばマウス、ラット、ウサギまたは非ヒト霊長類の超可変領域からの残基によって置換されているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの例においては、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク領域（FR）残基が、対応する非ヒト残基によって置換されている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体には見られない残基を含むことができる。これらの修飾は、抗体性能をさらに改良するために加えられる。概して、ヒト化抗体は、超可変ループのすべてまたは実質すべてが非ヒト免疫グロブリンのそれに対応し、FR領域のすべてまたは実質すべてがヒト免疫グロブリン配列のそれである、少なくとも1つ、一般的には2つの可変ドメインの実質すべてを含む。ヒト化抗体はまた、任意選択で、免疫グロブリン定常領域（Fc）の少なくとも一部、一般的にはヒト免疫グロブリンの少なくとも一部を含む。さらなる詳細に関しては、Jones et al., Nature 321:522-525 (1986)；Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988)およびPresta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)を参照すること。
【０１７２】
本明細書の中で使用される語「ヒト抗体」とは、ヒトによって産生された、および／または本明細書に開示されるようなヒト抗体を作るための技術のいずれかを使用して作られた抗体のアミノ酸配列に一致するアミノ酸配列を有する抗体である。ヒト抗体のこの定義は、特に、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を排除する。ヒト抗体は、当技術分野において公知の様々な技術を使用して産生することができる。1つの態様において、ヒト抗体は、ヒト抗体を発現するファージライブラリから選択される（Vaughan et al., Nature Biotechnology 14:309-314 (1996)；Sheets et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 95:6157-6162 (1998)）；Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol, 227:381 (1991)；Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991)）。ヒト抗体はまた、内在性マウス免疫グロブリン遺伝子が部分的または完全に不活性化されたトランスジェニック動物、たとえばマウスにヒト免疫グロブリン遺伝子座を導入することによって作ることもできる。抗原チャレンジを実施すると、ヒト抗体産生が観察され、これは、遺伝子再構成、アセンブリおよび抗体レパートリーを含むあらゆる点でヒトにおいて見られるものに非常に類似している。この手法は、たとえば、米国特許第5,545,807号；第5,545,806号；第5,569,825号；第5,625,126号；第5,633,425号；第5,661,016号および以下の科学技術刊行物：Marks et al., Bio/Technology 10: 779-783 (1992)；Lonberg et al., Nature 368: 856-859 (1994)；Morrison, Nature 368:812-13 (1994)；Fishwild et al., Nature Biotechnology 14: 845-51 (1996)；Neuberger, Nature Biotechnology 14: 826 (1996)；Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13:65-93 (1995)に記載されている。あるいはまた、ヒト抗体は、標的抗原に対する抗体を産生するヒトBリンパ球の不死化によって調製することもできる（このようなBリンパ球は、個体から回収されることもできるし、インビトロで免疫化されたものであることもできる）。たとえば、Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985)；Boerner et al., J. Immunol, 147 (1):86-95 (1991)および米国特許第5,750,373号を参照すること。
【０１７３】
いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物および／またはエマルションの液滴に封入される活性薬剤は細胞を含むことができる。本明細書の中で使用される語「細胞」とは、植物、酵母、蠕虫、昆虫および哺乳動物を含む任意の細胞、原核生物または真核生物をいう。哺乳動物細胞は、非限定的に、霊長類、ヒトおよび任意の対象の動物、たとえば非限定的に、マウス、ハムスター、ウサギ、イヌ、ネコ、トランスジェニック動物家畜、たとえばウマ、ウシ、ネズミ、ヒツジ、イヌ、ネコなどからの細胞を含む。細胞は、多種多様な組織型、たとえば非限定的に、造血細胞、神経細胞、間葉細胞、皮膚細胞、粘膜細胞、間質細胞、筋脾臓細胞、細網内皮細胞、上皮細胞、内皮細胞、肝細胞、腎細胞、胃腸管細胞、肺細胞、T細胞などであり得る。非限定的に造血細胞、間質細胞、筋肉細胞、心臓血管細胞、肝細胞、肺細胞、胃腸管細胞などを含む幹細胞、胚性幹（ES）細胞、ES由来細胞および幹細胞前駆細胞もまた含まれる。
【０１７４】
いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物および／またはエマルションの液滴に封入される活性薬剤は、非限定的に、以下の生物学的薬剤の1つまたは2つまたはより多くの組み合わせから選択することができる。
―  抗体、たとえばアダリムマブ（たとえばHumira（登録商標））、Blinatumimab、ブロダルマブ、カルフィルゾミブ（たとえばKyprolis（登録商標））、セツキシマブ、エボロクマブ、インフリキシマブ、ロモソズマブ、リロツムマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ（たとえばVectibix（登録商標））、デノスマブおよびトレバナニブ；
―  ポリペプチド、たとえば成長ホルモン（ヒト成長ホルモンおよびウシ成長ホルモンを含む）、甲状腺刺激ホルモン、抗凝固因子、たとえばプロテインCおよび成長因子、たとえば血管内皮成長因子（VEGF）、血小板由来成長因子（PDGF）ならびにインスリン様成長因子IおよびII（IGF-IおよびIGF-II）；ならびに
―  他の生物学的薬剤、たとえば、抗体フラグメントおよびウイルス抗原。
【０１７５】
いくつかの態様において、本明細書に記載される組成物および／またはエマルションの液滴に封入される活性薬剤は、高い濃度、たとえば少なくとも約50mg/mLまたはより高い濃度、たとえば少なくとも約100mg/mLで単独で投与されるとき粘稠すぎて注射できない、本明細書に記載される活性薬剤であることができる。たとえば、活性薬剤は、高濃度で単独で投与されるとき、粘稠すぎて10秒以内（たとえば5秒以内）に標的部位に注射することができない。
【０１７６】
いくつかの選択された定義
便宜上、本明細書、実施例および特許請求の範囲に用いられる特定の語をここに集める。別段述べられない限り、または文脈から暗示されない限り、以下の語句は、以下に提供される意味を含む。別段明示的に述べられない限り、または文脈から明らかでない限り、以下の語句は、それが関連する技術分野においてそれが取得した意味を排除しない。この定義は、特定の態様の説明を支援するために提供され、本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ限定されるため、請求項に係る発明を限定することを意図しない。
【０１７７】
本明細書の中で別段定義されない限り、本出願と関連して使用される科学技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈によって別段要求されない限り、単数形の語は複数形のそれをも含み、複数形の語は単数形のそれをも含むものとする。ある点において、本発明は、本発明に不可欠であるような、本明細書に記載される組成物、方法およびそのそれぞれの構成要素に関するが、不可欠であるかないかにかかわらず、指定されていない要素の包含に対して開放的である（〜を「含む」）。いくつかの態様において、組成物、方法またはそのそれぞれの構成要素の説明に含まれる他の要素は、本発明の基本的および新規な特徴に実質的に影響しない要素に限定される（「〜から実質的になる」）。これは、記載された方法内の工程ならびにその中の組成物および構成要素に等しく適用される。他の態様において、本明細書に記載される発明、組成物、方法およびそのそれぞれの構成要素は、構成要素、組成物または方法にとって不可欠な要素とはみなされない任意の要素を排除することを意図する（「〜のみからなる」）。
【０１７８】
本発明は、本明細書に記載される特定の方法、プロトコルおよび試薬などに限定されず、そのようなものとして、異なり得るということが理解されるべきである。本明細書の中で使用される専門用語は、特定の態様を説明するためだけのものであり、特許請求の範囲によってのみ画定される本発明の範囲を限定することを意図しない。
【０１７９】
実施例または別段指示されているところ以外では、本明細書の中で使用される成分または反応条件の量を表すすべての数値は、すべての場合において「約」によって修飾されるものと理解されるべきである。語「約」は、本明細書を説明するためにパーセンテージに関して使用されるとき、±5％を意味する。成分の量を記載するために「0％」が使用されるとき、それは、極微量の成分しか存在しない状況を含むということが理解されよう。
【０１８０】
本明細書および特許請求の範囲の中で使用される名詞の単数形は、文脈が別段明確に指示しない限り、単数および複数の参照を含む。したがって、たとえば「方法」の参照は、本明細書に記載される、および／または本開示を読んだ当業者に明らかになるタイプの1つまたは複数の方法および／または工程を含む、などである。たとえば、語「1つの活性薬剤」は、1つまたは複数の（たとえば2つ以上の）活性薬剤の参照を含み、語「該活性薬剤」は、1つまたは複数の（たとえば2つ以上の）活性薬剤および当業者には公知のその等価物の参照を含む、などであり、さらに、特許請求の範囲は、任意選択の要素を排除するように起草されてもよいことが留意されよう。そのようなものとして、この記述は、請求項要素の記載と関連する「のみ」、「だけ」などのような排他的用語の使用または「否定的」限定の使用のための先行的基礎として働くことを意図する。
【０１８１】
本明細書の中で使用される「バッファ」とは、その酸−塩基コンジュゲート成分の作用によってpHの変化に抵抗する緩衝剤をいう。バッファは概して約4.0〜約8.0、たとえば約5.0〜約7.0、たとえば約5.8〜約6.2のpHを有することができ、1つの態様において、そのpHは約6.0である。pHをこの範囲に制御するために使用することができるバッファの例は、酢酸塩、コハク酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩、グリシルグリシンおよび他の有機酸バッファを含むが、それらに限定されない。
【０１８２】
本明細書の中で使用される語「高濃度の活性薬剤溶液」とは、少なくとも1つの活性薬剤を少なくとも約50mg/mLまたはより高い濃度で含む組成物をいう。いくつかの態様において、語「高濃度の活性薬剤溶液」とは、少なくとも1つの活性薬剤を少なくとも約75mg/mLまたはより高い濃度で含む組成物をいう。いくつかの態様において、語「高濃度の活性薬剤溶液」とは、少なくとも1つの活性薬剤を少なくとも約100mg/mLまたはより高い濃度、たとえば少なくとも約150mg/mL、少なくとも約200mg/mL、少なくとも約250mg/mL、少なくとも約300mg/mL、少なくとも約350mg/mL、少なくとも約400mg/mL、少なくとも約450mg/mL、少なくとも約500mg/mLまたはより高い濃度で含む組成物をいう。
【０１８３】
本明細書の中で使用される語「高粘度の活性薬剤溶液」とは、少なくとも約50cPまたはより高い粘度を有する少なくとも1つまたは複数の活性薬剤の溶液をいう。いくつかの態様において、語「高粘度の活性薬剤溶液」とは、少なくとも約60cPまたはより高い粘度、たとえば少なくとも約70cP、少なくとも約80cP、少なくとも約90cP、少なくとも約100cPまたはより高い粘度を有する少なくとも1つまたは複数の活性薬剤の溶液をいう。
【０１８４】
本明細書の中で使用される語「対象」とは、本発明の医薬組成物を投与することができる、癌または増殖性障害が生じることができる任意の生物をいう。この語は、ヒト、非ヒト霊長類、たとえばチンパンジーおよび他の類人猿およびサル種；家畜、たとえばウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギおよびウマ、家庭の対象、たとえばイヌおよびネコ、げっ歯類、たとえばマウス、ラットおよびモルモットを含む実験動物を含むが、それらに限定されない。この語は、特定の年齢または性別を指定しない。したがって、成体および新生対象ならびに胎児が、オスまたはメスにかかわらず、包含されることが意図される。語「対象」はまた、非限定的に、本明細書を通して概して開示されるような状態または疾患状態をこうむりやすい生物を含むことを意図する。対象の例は、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギおよびマウスを含む。語「対象」はさらに、トランスジェニック種を含むことを意図する。本明細書の中で使用される語「対象」および「個体」は互換可能に使用され、非限定的にヒトおよび非ヒト動物を含む、本発明の医薬組成物を用いる、予防的処置を含む処置が提供される動物、たとえばヒトを指すことを意図する。語「非ヒト動物」および「非ヒト哺乳動物」は本明細書の中で互換可能に使用され、すべての脊椎動物、たとえば哺乳動物、たとえば非ヒト霊長類（特に高等霊長類）、ヒツジ、イヌ、げっ歯類（たとえばマウスまたはラット）、モルモット、ヤギ、ブタ、ネコ、ウサギ、ウシおよび非哺乳動物、たとえばニワトリ、両生類、爬虫類などを含む。1つの態様において、対象はヒトである。別の態様において、対象は実験動物または疾患モデルとしての代用動物である。
【０１８５】
語「疾患」または「障害」は、本明細書の中で互換可能に使用され、機能の能力を妨害するかもしくは混乱させる、および／または罹患者もしくは人と接触しているものに不快感、機能不全、苦痛または死などの症候を生じさせる、身体または器官のいくつかの状態における任意の変化を指す。疾患または障害は、不機嫌な状態、病的状態、軽い病気、疾病、障害、不健康、病気、愁訴、不快感、疾患をいうこともできる。
【０１８６】
本明細書の中で使用される語「処置（治療）」とは、その目的が発症を防ぐ、または遅らせること、たとえば腫瘍の発生、癌の拡散を遅らせること、または不適切な増殖もしくは細胞塊、たとえば癌に伴う状態、疾患または障害の少なくとも1つの影響または症候を減らすことである、治療的処置および予防的または防止的措置の両方をいう。処置（治療）は、本明細書の中で定義される1つまたは複数の症候または臨床マーカが減少するならば、概して「有効」である。あるいはまた、処置（治療）は、疾患の進行が低下または停止するならば、「有効」である。すなわち、「処置（治療）」は、症候またはマーカの改善だけでなく、処置（治療）がない場合に予想されるであろう症候の進行または悪化の少なくとも減速の停止をも含む。有益なまたは望ましい臨床結果は、1つまたは複数の症候の緩和、疾患の程度の低下、疾患の安定化（すなわち悪化しない）状態、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善または緩和ならびに寛解（部分的または完全）を含む（検出可能または不可能にかかわらず）。「処置（治療）」はまた、処置（治療）を受けない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長させることを意味する。
【０１８７】
本明細書の中で互換可能に使用される語「実質的に」は、少なくとも約60％、または好ましくは少なくとも約70％、または少なくとも約80％、または少なくとも約90％、少なくとも約95％、少なくとも約97％、または少なくとも約99％、またはより高い割合、あるいは70％と100％との間の任意の整数の割合を意味する。いくつかの態様において、語「本質的に」は、少なくとも約90％、少なくとも約95％、少なくとも約98％、少なくとも約99％、またはより高い割合、あるいは90％と100％との間の任意の整数の割合を意味する。いくつかの態様において、語「本質的に」は100％を含むことができる。
【０１８８】
本明細書において特定されたすべて特許、特許出願および刊行物は、たとえば、本発明と関連して使用され得る、そのような刊行物に記載された方法を説明し、開示する目的で、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。これらの刊行物は、本出願の出願日前の開示に関してのみ提供される。これに関するいかなる記載も、本発明者らが、先行発明のおかげで、または任意の他の理由のせいで、そのような開示よりも先行する権利を有しないことを認めるものと解釈されるべきではない。これらの文献の内容に関する日付または表示に関するすべての記述は、出願人に利用可能な情報に基づくものであり、これらの文書の日付または内容の正確さに関するいかなる承認をも構成しない。
【０１８９】
前記詳細な説明および以下の実施例は例示的であるにすぎず、本発明の範囲に対する限定とみなされてはならないことが理解されよう。本発明の精神および範囲を逸脱することなく、当業者には明らかである、開示された態様に対する様々な変更および修飾を加え得る。さらに、特定されたすべての特許、特許出願および刊行物は、たとえば、本発明と関連して使用され得る、そのような刊行物に記載された方法を説明し、開示する目的で、参照により本明細書に明示的に組み入れられる。これらの刊行物は、本出願の出願日前の開示に関してのみ提供される。これに関するいかなる記載も、本発明者らが、先行発明のおかげで、または任意の他の理由のせいで、そのような開示よりも先行する権利を有しないことを認めるものと解釈されるべきではない。これらの文書の内容に関する日付または表示に関するすべての記述は、出願人に利用可能な情報に基づくものであり、これらの文書の日付または内容の正確さに関するいかなる承認をも構成しない。
【実施例】
【０１９０】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することを意図したものではなく、むしろ、特定の態様を説明することを意図したものである。
【０１９１】
実施例1：高粘度の溶液の封入の1つの態様
液滴を作るために使用した例示的化学物質
ポリ（ビニルアルコール）（PVA、Mw＝13000〜23000g/mol、98％加水分解度）、Span 80、Tween 80（すべてAldrich）、スクロース（BDH）、鉱油（エキストラヘビー、Spectrum）
【０１９２】
液滴を作るために使用した例示的なマイクロ流体装置
PDMS中Millipedeデザイン、親水性高分子電解質コーティング、300ノズル、ノズル寸法：幅120μm、高さ20μm（アスペクト比6：1）。Millipedeデザインの様々な態様が、（その内容は全体として参照により本明細書に組み入れられる）国際特許出願WO2014/186440に記載されている。1つの態様において、Millipedeデザインは、（その内容が全体として参照により本明細書に組み入れられる）この'440特許出願の実施例2に記載されている。図1は、Millipedeエマルション装置の例示的態様を示す。
【０１９３】
ダブルエマルションの作製のための例示的方法
溶液I
1つの態様において、内相は、水中および脱イオン水中に、体積比が約9：1の飽和スクロースおよび約10重量％のTween 80を含むことができる。そのような内相溶液の粘度ηは25℃で約620cPである。この実施例においては、本明細書に記載されている活性薬剤を含む第一の液体（たとえば、高濃度の活性薬剤溶液または高粘度の溶液）をモデル化するために飽和スクロース溶液を使用する。
【０１９４】
溶液II
1つの態様において、中間相は、鉱油および約10重量％のSpan 80を含むことができる。そのような中間相溶液の粘度ηは25℃で約134cPである。
【０１９５】
溶液III
1つの態様において、外相は、水、約10重量％のポリ（ビニルアルコール）および約75重量％のスクロースを含むことができる。そのような外相溶液の粘度ηは25℃で約80cPである。
【０１９６】
ダブルエマルションを作製するために、溶液I（たとえば約1mL）を、たとえば約1分間のボルテックスによって溶液II（たとえば約2mL）中に分散させて、溶液Iの液滴が溶液II中に分散している第一のエマルションを形成した。次いで、マイクロ流体Millipedeシングルエマルション装置（図1〜2）を使用して、単分散ダブルエマルション液滴を形成した。溶液II中への溶液Iの分散によって製造された第一のエマルションを内分散相として使用し、溶液IIIを連続相として使用した。内分散相を図1のMillipedeマイクロ流体装置のチャネル「1」に約500μL/hの流量で注入し、連続相をチャネル「2」（図1を参照）に2000μL/hの流量で注入した（図1〜2）。高粘度の溶液Iのコアと、コアを取り囲む溶液IIのシェルとを含む液滴をノズルに通して製造し、より低い粘度の溶液III中に分散させた。
【０１９７】
実施例2：高粘度の溶液の封入の別の態様
この例においては、約600cPの粘度の水溶液を、高濃度の活性薬剤溶液モデルとして使用した。本明細書に記載されている封入法を使用すると、他のやり方ならば粘稠すぎて単独では皮下注射できない任意の粘度および／または濃度の溶液を封入することができる。
【０１９８】
いくつかの態様においては、図5A〜5Cに示すような例示的なプロセスおよび／またはマイクロ流体ダブルエマルション装置を使用して、高粘度の溶液（たとえば高濃度の活性薬剤溶液）を封入するマイクロカプセルを形成することができる。たとえば、図5Aに示すように、対象の高粘度の水溶液（たとえば高粘度の活性薬剤溶液）を含む内側流体を、外側チューブの第一端に配置された注入チューブに通して導入することができる。いくつかの態様において、内側流体は、揮発性または蒸発性の油相または有機相中に分散した対象の高粘度の水溶液（たとえば高濃度の活性薬剤溶液）を含むプレエマルションであることができる。1つの態様において、プレエマルションは、活性薬剤を含む水相と油相または有機溶媒（たとえばペルフルオロヘキサン）とで約2：3の体積比で形成されたものである。活性薬剤を含む水相と油相または有機溶媒との、2：3よりも大きい、または2：3よりも小さい他の体積比または重量比を使用することもできる。たとえば、活性薬剤を含む分散水相と油相または有機溶媒との体積比は約10：1〜約1：10であることができる。いくつかの態様において、活性薬剤を含む分散水相と油相または有機溶媒との体積比は、約1：0.3、1：0.4、1：0.5、1：0.6、1：0.7、1：0.8、1：0.9、1：1、1：2、1：3、1：4、2：3、2：4または3：4であることができる。
【０１９９】
プレエマルションは、エマルションを作るための当技術分野で認められた任意の方法、たとえば非限定的に、振とう、ボルテックス乳化、超音波乳化、自然乳化、膜乳化、振動ノズル乳化、高圧式均質化、機械式均質化、ロータステータ式均質化、電磁かく拌、機械かく拌、静的混合、マイクロ流体装置の使用、またはそれらのうちの2つ以上の組み合わせによって形成することができる。
【０２００】
プレエマルションが注入チューブを通って流れているとき、中間流体を第一端から外側チューブに導入した。1つの態様において、中間流体は、ジクロロメタン中に（約150g/mLの）ポリカプロラクトン（Mw：約3500g/mol）を含む、それから本質的になる、またはそれのみからなるものであった。1つまたは複数のポリマーを含む他の揮発性有機溶媒を中間流体として使用することができる。プレエマルションが注入チューブのテーパ状端部から出て、外側チューブ中の中間流体（たとえばジクロロメタン中の（たとえば150g/mLの）ポリカプロラクトン（Mw：約3500g/mol））と接触すると、プレエマルション（たとえば水相とペルフルオロヘキサンとの約2：3（v/v）比）の大きな液滴が中間流体中に形成された。内側流体と中間流体とが、外側チューブの反対側端部に配置された捕集チューブ中に移動し続け、そこで、外側流体（たとえば水中の約10％のポリビニルアルコール）が反対側端部から外側チューブに導入されると、中間流体の薄いシェルを有する、より小さい内側流体の液滴が形成され、外側流体中に分散して、捕集チューブを横切って流れるダブルエマルションを形成する。いくつかの態様においては、その後、シェル（中間相）および内相の溶媒を蒸発させてカプセルを得ることもできる。
【０２０１】
1つの態様においては、図5A〜5Cに示すようなプロセスおよび／または装置を使用することにより約600cPの粘稠な水溶液が封入され、ここで、内層は水相（たとえば高濃度の活性薬剤を含む）とペルフルオロヘキサンとの約2：3v/v比の予備形成エマルションであり、中間相は、ジクロロメタン中の（約150g/mLの）ポリカプロラクトン（Mw：3500g/mol）であり、外相は水中の約10％のポリビニルアルコールである。
【０２０２】
液滴の特性および放出動態は、当技術分野において公知の任意の方法を使用して評価することができる。たとえば、たとえばサイズ排除クロマトグラフィー（SEC）、動的光散乱法（DLS）および／またはELISAを使用して、凝集および／または活性試験を実施することができる。
【０２０３】
実施例3：液滴形成
液滴作製機
Sutter InstrumentsのModel P-97毛管プラーを使用して、外径1mmの丸いガラス毛管を引き伸ばして30μmチップを形成することにより、ダブルエマルションガラス毛管装置を作製した。次いで、このチップを研磨して、流入チューブのための60μmチップおよび流出チューブのための120μmチップを形成させた。次いで、これらの毛管を、内径1.05mmの正方形の毛管の中で同軸に整列させ、すべての要素をエポキシで固着した。中間相および外相のための注入ポートとして働くための鈍針を正方形毛管の両端に装着した。PE/5ポリエチレンチューブ（SAI Infusion Technologies, Lake Villa, IL）に直接接続することにより、60μmチップを有する丸い毛管の端部に内相を注入した。120μmチップを有する丸い毛管の鈍端から直に液滴を捕集した。
【０２０４】
材料
すべての実験に関し、中間相は、ジクロロメタン（DCM）中の10％の乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）（L：G比50：50、Mw＝38,000〜54,000）またはポリカプロラクトン（PCL）（Mn＝45,000）からなるものであり、外相は、水中の10％のポリビニルアルコール（PVA）（Mw＝89,000〜98,000）からなるものであった。
【０２０５】
1cPで実施した実験の場合、内相は、水と、トラッカとしての5μMのフルオレセインイソチオシアネートおよび50μg/mlのAllura Redとからなるものであった。
【０２０６】
10cPで実施した実験の場合、内相は、水中の5％のPVAと、トラッカとしての5μMのフルオレセインイソチオシアネートおよび50μg/mlのAllura Redとからなるものであった。
【０２０７】
80cPで実施した実験の場合、内相は、水中の5％のKollidon 90F（BASF、ポリビニルピロリドン、Mw＝1,000,000〜1,500,000）と、トラッカとしての5μMのフルオレセインイソチオシアネートおよび50μg/mlのAllura Redとからなるものであった。
【０２０８】
200cPで実施した実験の場合、内相は、水中の7.5％のKollidon 90Fと、トラッカとしての5μMのフルオレセインイソチオシアネートおよび50μg/mlのAllura Redとからなるものであった。
【０２０９】
600cPで実施した実験の場合、内相は、水中の10％のKollidon 90Fと、トラッカとしての5μMのフルオレセインイソチオシアネートおよび50μg/mlのAllura Redとからなるものであった。
【０２１０】
溶液をシリンジに装填し、PE/5チューブによってダブルエマルションガラス毛管装置に取り付けた。Harvard Apparatus PHD 22/2000シリンジポンプを使用して流れを開始させ、安定な液滴の形成が起こるまで調節した。Phantom V9.0（Vision Research, Wayne, NJ）高速カメラを1800fpsの録画速度で使用して液滴形成をモニタした。
【０２１１】
結果
図11A〜13のデータは、個々の流量ではなく、内側流体と中間流体との間の流量比（I：M）および内側流体＋中間流体と外側流体との間の流量比（I＋M＋O）が、所与の粘度で液滴を形成する実現可能性を決定するということを示す。
【０２１２】
内相：中間相比
200cPまでの粘度の場合、2.5よりも高い内相：中間相比では、シェルは薄すぎて、ダブルエマルション液滴を形成するために必要な表面張力を維持することができない。600cPでは、これは内相：中間相比2.5で起こり始め、このことは、所定の点を超えて内相粘度が増大すると、安定な液滴を作るためには、より厚い中間相シェルが必要となることを示している。加えて、非常に低い内相：中間相比でダブルコア液滴が形成され、この傾向は粘度の増大とともにわずかに増大した。
【０２１３】
内相＋中間相：外相比
この比が液滴の破裂を決定し、粘度が増すとともに、より低い比が必要になる。10cPでは、0.6の内相＋中間相：外相の比で液滴が形成された。80cPでは、0.4で液滴形成が不安定になり、200cPでは、0.2でわずかに不安定になり、0.36で完全に不安定になった。600cPでは、0.167よりも高い内相＋中間相：外相比で液滴形成は不可能になった。0.15〜0.167の比で有意なジェッティングが見られた。
【０２１４】
内相：外相比
内相：外相比は、実験に関して液滴形成の成功を示すものとは思われなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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