(57)【要約】ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を投与することによる発達障害の治療方法が提供される。方法は、てんかん、ランドー-クレーフナー症候群、レノックス-ガストー症候群(LGS)およびドラベ症候群などの状態を治療するために使用されうる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約0.1mg〜約50mgのピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、発達障害の治療方法。
【請求項２】
組成物が、発達障害と診断された患者において、発作の頻度、発作の重篤度またはその組み合わせの低減を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物が、約0.1mg〜約50mgのピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩の1日投薬量範囲で患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
発達障害が、難治性発作、てんかん重積状態、てんかん、小児てんかん症候群、ランドー-クレーフナー症候群およびドラベ症候群からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
発達障害が、良性ローランドてんかん(BRE)、難治性小児てんかん(ICE)、小児期欠神てんかん(CAE)、若年性ミオクロニーてんかん(JME)、乳児痙攣(またはウエスト症候群)およびレノックス-ガストー症候群(LGS)からなる群から選択される小児てんかん症候群である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
発達障害が、全般てんかん熱性痙攣プラス、全身性強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、難治性小児部分発作、ミオクロニー失立発作、乳児重篤ミオクロニーてんかん、単純型熱性痙攣、レノックス-ガストー症候群(LGS)、乳児痙攣、およびワクチン関連脳症および発作からなる群から選択されるナトリウムチャネルタンパク質1型サブユニットアルファ(Scn1A)関連発作障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ガボキサドール、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、エスリカルバゼピン酢酸塩、エトスクシミド、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナミド、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアガビン、トピラメート、ビガバトリンおよびゾニサミドからなる群から選択される化合物を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2015年9月9日出願の米国仮出願第62/215,831号；2015年10月6日出願の米国特許出願第14/876,110号であって、現在、米国特許第9,351,968号；および2016年5月5日出願の米国特許出願第15/147,429号に対する優先権の利益を主張する。上記各出願の内容の全体は、参照することにより本出願に包含される。
【０００２】
技術分野
ピプラドロール、その誘導体、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を用いる、それを必要とする患者における発達障害の治療のための方法。
【背景技術】
【０００３】
ピプラドロールは、ドーパミンとノルエピネフリンの両方の再取り込みに作用する軽度の中枢神経系刺激薬である。それはもともと、Meratran(登録商標)(オハイオ州シンシナティのWm. S. Merrell Co)として、およびAlertonic(登録商標)エリキシルとしていくつかのビタミンと組み合わせて市販された。ピプラドロールは、1950年代の半ばから後半に市場に登場し、肥満、ナルコレプシー、うつ病に使用されたとき、「賦活薬」とみなされた。ピプラドロールは、吐き気や嘔吐、月経前症候群、分娩後精神病、更年期関連うつ病の改善などの複数の利点を持ち、産科および婦人科診療の環境においても使用されてきた(Kistner and Duncan、The New England Journal of Medicine 254、507-510 (1956))。
【０００４】
ピプラドロールが小児の行動障害に何らかの効能を有する可能性があることを示唆する限られた証拠がある。Oettinger、Diseases of the Nervous System 16、299-302 (1955)。報告書は、ピプラドロールの作用は、結果として機能の増加を伴い、注意スパンを増加させ、過敏性を減少させることにあると結論づけている。しかしながら、ピプラドロールは、就寝時の不安や敏感さなどの副作用と関連する。Fabing、Diseases of the Nervous System 10-15 (January 1955)。さらに、いくつかの抗痙攣活性が示唆されているが、高用量のピプラドロールは、不調和な活動および運動失調を引き起こし、続いて、振戦および間代性痙攣を引き起こす可能性がある。ピプラドロールは、1962年のFDA法のケファウバー・ハリス改正に続き、承認された薬として十分な安全性と効能があるかどうかを決定するために特別委員会によって評価された数千もの薬物の1つであった。このプロセスは、Drug Efficacy Study InitiativeまたはDESIと呼ばれた。ピプラドロールを検討した委員会には、ピプラドロールがプラセボよりも優れていなかった111人のうつ病患者の研究を発表した精神科医カール・リケルス(Karl Rickels)が含まれた(Rickels et al.、The Journal of Clinical Pharmacology 14、127-133； 1974)。その結果として、ピプラドロールは、承認された薬物のFDA登録簿から削除された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
Scn1a関連障害などの発達障害を治療する改善された方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
概略
ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することによる、発達障害の治療方法。
【０００７】
いくつかの実施態様では、ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することによって、てんかん、ランドー-クレーフナー症候群、レノックス-ガストー症候群(LGS)およびドラベ症候群などの発達障害を治療する方法が提供される。
【０００８】
いくつかの実施態様では、ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することによって、良性ローランドてんかん(BRE)、難治性小児てんかん(ICE)、小児期欠神てんかん(CAE)、若年性ミオクロニーてんかん(JME)、乳児痙攣(またはウエスト症候群)およびレノックス-ガストー症候群(LGS)などの発達障害を治療する方法が提供される。
【０００９】
いくつかの実施態様では、ナトリウムチャネルタンパク質1型サブユニットアルファ(Scn1A)関連障害を特徴とする発達障害を治療する方法が提供される。たとえば、Scn1A関連障害として、全般てんかん熱性痙攣プラス、全身性強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、難治性小児部分発作、ミオクロニー失立発作、乳児重篤ミオクロニーてんかん、単純型熱性痙攣、レノックス-ガストー症候群(LGS)、乳児痙攣、およびワクチン関連脳症および発作が挙げられる；ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することによる。
【００１０】
本明細書に記載の方法は、難治性発作、てんかん重積状態、無動発作、ミオクロニー発作、欠神発作、または乳児重篤ミオクロニーてんかん(SMEI)を経験している患者において特に有効でありうる。
【００１１】
一般に、ピプラドロールまたはその誘導体は、発達障害と診断された患者に、約0.1mg〜約50mgの1日投薬量範囲で投与される。いくつかの実施態様では、乳児に、ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を、約0.2mg〜約1mgの1日投薬量範囲で投与することができる。いくつかの実施態様では、非乳児に、ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を約1mg〜約5mgの1日投薬量範囲で投与することができる。いくつかの実施態様では、成人に、ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を約5mg〜約10mgの1日投薬量範囲で投与することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な記載
ピプラドロール、その誘導体、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することによって、発達障害を治療する方法および組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法および組成物は、ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００１３】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法を用いて、てんかん、ランドー-クレーフナー症候群、レノックス-ガストー症候群(LGS)およびドラベ症候群などの発達障害を治療することができる。いくつかの実施態様では、方法は、ドラベ症候群の治療を含む。
【００１４】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法を用いて、良性ローランドてんかん(BRE)、難治性小児てんかん(ICE)、小児期欠神てんかん(CAE)、若年性ミオクロニーてんかん(JME)、乳児痙攣(またはウエスト症候群)、全般てんかん熱性痙攣プラス(GEFS+)およびレノックス-ガストー症候群(LGS)などの発達障害を治療することができる。
【００１５】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法を用いて、ナトリウムチャネルタンパク質1型サブユニットアルファ(Scn1A)関連障害を特徴とする発達障害を治療することができる。たとえば、Scn1A関連障害として、全般てんかん熱性痙攣プラス、全身性強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、難治性小児部分発作、ミオクロニー失立発作、乳児重篤ミオクロニーてんかん、単純型熱性痙攣、レノックス-ガストー症候群(LGS)、乳児痙攣、およびワクチン関連脳症および発作が挙げられる。
【００１６】
本明細書に記載の方法は、難治性発作、てんかん重積状態、無動発作、ミオクロニー発作、欠神発作、または乳児重篤ミオクロニーてんかん (SMEI)を経験している患者において特に有効であり得る。いくつかの実施態様では、障害は、難治性発作を特徴とする。難治性発作(「無制御」または「不応性発作」とも呼ばれる)は、従来の治療法ではコントロールできない発作である。たとえば、患者は、難治性てんかんや難治性発作を特徴とする他の障害、またはてんかん重積状態を特徴とする障害を持つことができる。てんかん重積状態は、発作ともう1つの発作の間で、意識を回復することなく続く状態である。したがって、いくつかの実施態様では、開示された方法は、1つ以上の従来の療法に耐性のある患者を治療するために使用される。
【００１７】
本明細書に記載の方法は、小児および乳児を治療するため、および乳児期または小児期に発症する障害を治療するために特に有用でありうる。いくつかの実施態様では、開示された方法の対象は、新生児、赤ん坊、幼児、未就学児、就学児、トゥイーンまたはティーンエイジャーである。いくつかの実施態様では、対象は、18歳以下、12歳以下、10歳以下、8歳以下、6歳以下、4歳以下、2歳以下、1歳以下の者である。いくつかの実施態様では、対象は、18歳以上の成人である。
【００１８】
いくつかの実施態様では、発達障害は、てんかんを伴う発作を特徴とする。いくつかの実施態様では、発作は、てんかんとは区別される非てんかん性発作(NES)または解離性発作である。非てんかん性発作は、器質性非てんかん性発作および心因性発作を含む。
【００１９】
てんかんは、脳内の神経細胞の活動が中断される場合に起こる神経障害であり、異常な行動、感覚、および時には意識消失の発作または期間をもたらす。明らかな原因がなく2回の発作があった場合、対象は、てんかんを有すると言える。てんかんは、成人と小児の両方で起こりうるものであり、特定の症候群と関連する可能性がある。したがって、いくつかの実施態様では、対象は、良性ローランドてんかん(BRE)、小児期欠神てんかん(CAE)、若年性ミオクロニーてんかん(JME)、乳児痙攣(またはウエスト症候群)、またはレノックス-ガストー症候群(LGS)などの小児てんかん症候群を有する。
【００２０】
いくつかの実施態様では、患者は、診断可能な発作を経験しないが、無症候性の電気放電を示し、これは、脳波が脳波図で測定される場合に発作様の活動の割合が高いことを意味する。これら発作様放電に関連するてんかん症候群として、徐波睡眠中のランドー-クレーフナー症候群および連続棘波活動が挙げられる。
【００２１】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法および組成物によって治療される発達障害には、Scn1A関連発作障害が含まれる。Scn1A関連発作障害として、軽症では単純型熱性痙攣(FS)および全般てんかん熱性痙攣プラス(GEFS+) 、重篤ではドラベ症候群および全身性強直間代発作を伴う難治性小児てんかん (ICE-GTC)が挙げられる。特定のScn1A関連発作性障害として、全般てんかん熱性痙攣プラス、全身性強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、難治性小児部分発作、ミオクロニー失立発作、乳児重篤ミオクロニーてんかん、単純型熱性痙攣、レノックス-ガストー症候群(LGS)、乳児痙攣、およびワクチン関連脳症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
いくつかの実施態様では、患者は、自閉症スペクトラム障害(ASD)などの知的発達障害(IDD)を有する。いくつかの実施態様では、開示された方法の対象は、てんかんおよびIDDまたはASD障害を有する。発作およびてんかんと組み合わされる通例のIDDおよびASDとして、脆弱性X症候群(FXS)、レット症候群(RTT)、アンジェルマン症候群、プラダーウィリ症候群、口蓋心臓顔面症候群、スミス・レムリ・オピッツ症候群、ニューロリギン突然変異およびアリスタレス関連ホメオボックスからもたらされる“インターニューロノパシー(interneuronopathies)”、X連鎖(ARX)およびニューロピリン2(NRP2)遺伝子突然変異が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
いくつかの実施態様では、ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することによって、発達障害を治療するための方法および組成物が提供される。いくつかの実施態様では、ピプラドロールまたはその誘導体もしくは類縁体に構造的に関連する化合物が投与される。このような化合物として、たとえば、デオキシピプラドロール、ジフェニルプロリノール、2-(ジフェニルメチル)ピロリジン、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００２４】
【化１】
2018528215.tif 000002
ピプラドロール
【化２】
2018528215.tif 000003
【００２５】
開示された方法において有用なピプラドロール、その誘導体、類縁体および構造的に関連する化合物として、塩基(双性イオン)、たとえば、薬学的に許容される酸付加塩などの薬学的に許容される塩、塩基もしくは塩の水和物または溶媒和物、ならびに無水物、非晶質または結晶形態などの任意の形態の化合物が挙げられる。
【００２６】
いくつかの実施態様では、重水素化ピプラドロールまたは重水素化ピプラドロール誘導体を使用することができる。薬物動態(PK)、薬力学(PD)および毒性プロファイルを改善するための医薬品の重水素化は、以前にいくつかのクラスの薬物で実証されてきた。したがって、重水素に富んだピプラドロールの使用が意図され、それは、本明細書に記載の方法および組成物の範囲内である。重水素は、当該分野で公知の合成手順に従って、水素の代わりに任意の位置に組み込むことができる。たとえば、重水素は、プロトン-重水素平衡交換によって、アミンN-Hなどの交換可能なプロトンを有するさまざまな位置に取り込まれうる。したがって、重水素は、重水素富化ピプラドロールを提供するために、当該技術分野で公知の方法によって選択的または非選択的に取り込まれうる。
【００２７】
重水素富化ピプラドロールは、水素の代わりに分子中の所与の位置に重水素が取り込まれた割合で表されうる。たとえば、所与の位置における1％の重水素富化は、所与の試料中の分子の1％が、その特定の位置に重水素を含むことを意味する。重水素富化は、質量分析および核磁気共鳴分光法などの従来の分析方法を用いて決定されうる。いくつかの実施態様では、重水素富化ピプラドロールは、特定の位置が、天然分布より、重水素で富化されている(すなわち、約0.156％より上である)ことを意味する。いくつかの実施態様では、重水素富化は、特定の位置に、たとえば、約1％以上、約5％以上、約10％以上、約20％以上、約50％以上、約70％以上、約80％以上、約90％以上、または約98％以上の重水素を含む。いくつかの実施態様では、重水素富化は、特定の位置に、たとえば、約60％超、約65％超、約75％超、約80％超、約85％超、約95％超の重水素として定義されうる。
【００２８】
いくつかの実施態様では、ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩は、ラセミ混合物、ならびに各エナンチオマーを個々に含む組成物を含みうる。本明細書で企図される組成物および方法は、ピプラドロールのラセミ混合物と比較して、投薬回数の減少、有害事象の減少および/または有効性の増加を提供することができる。いくつかの実施態様では、各エナンチオマーを個別に含む組成物および方法は、マイナーエナンチオマーと比較して、投薬回数の減少、有害事象の減少および/または有効性の増加をもたらすことができる。したがって、たとえば、Rエナンチオマーを実質的に含まないピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩のSエナンチオマーを提供する組成物および治療方法が本明細書で企図される。いくつかの実施態様では、本明細書における方法および組成物は、Sエナンチオマーを実質的に含まない、ピプラドロールのRエナンチオマーまたはその医薬的に許容される塩を含む。「実質的に含まない」とは、組成物が50％未満のマイナーエナンチオマーを含むことを意味する。いくつかの実施態様では、本明細書の組成物および方法は、約25％未満、15％未満、10％未満、8％未満、5％未満、3％未満、2％未満、または1％未満のマイナーエナンチオマーを含みうる。
【００２９】
いくつかの実施態様では、該方法および組成物は、(S)-ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、たとえば、約75％、約85％、約90％、約95％または約98％を超える(S)-ピプラドロールを含む。いくつかの実施態様では、組成物は、たとえば、約50％〜約75％、約75％〜約100％、約85％〜約100％、約90％〜約100％、約95％〜約100％の(S)-ピプラドロールを含む。
【００３０】
いくつかの実施態様では、該方法および組成物は、(R)-ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、たとえば、約75％、約85％、約90％、約95％または約98％を超える(R)-ピプラドロールを含む。いくつかの実施態様では、組成物は、たとえば、約50％〜約75％、約75％〜約100％、約85％〜約100％、約90％〜約100％、約95％〜約100％の(R)-ピプラドロールを含む。
【００３１】
いくつかの実施態様では、ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩は、それを必要とする患者の体重当たり、約0.001mg/kg〜約10mg/kg、たとえば、1日に少なくとも1回、約0.01mg/kg〜2.0mg/kgの範囲の投薬量で投与される。たとえば、投薬量として、約1mg〜30mg、1mg〜20mg、1mg〜15mg、0.01mg〜10mg、0.1mg〜15mg、0.15mg〜12.5mg、または0.2mg〜10mgの範囲のピプラドールまたはその薬学的に許容される塩の量が挙げられ、その具体例は、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.5mg、1.0mg、1.75mg、2mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.5mg、4.75mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、10mg、11mg、12mg、15mg、20mg、25mg、および30mgである。
【００３２】
典型的には、ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩の投薬量は、それを必要とする患者に、1日1回または2回投与される。本明細書に記載の方法および組成物は、投薬回数の減少、有害事象の減少および/または有効性の増加をもたらしうる。いくつかの実施態様では、投薬量は、たとえば、約0.1〜20mg/日、または0.2〜15mg/日、または0.5〜10mg/日、または0.75〜5mg/日であり、たとえば、0.2mg/日、0.5mg/日、0.75mg/日、1mg/日、1.5mg/日、2mg/日、3mg/日、4mg/日、5mg/日、6mg/日、7mg/日、8mg/日、9mg/日、または10mg/日である。いくつかの実施態様では、ピプラドロール、またはその誘導体もしくは類縁体は、乳児で0.2mg〜1mg、または成人で1〜20mgの投薬量で1日1回投与される。
【００３３】
有効量のピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩、誘導体もしく類縁体、またはそれらの組み合わせを、それを必要とする患者に投与することによって発達障害を治療する方法が提供される。有効量または治療有効量は、発作の頻度または重篤度の低減、行動異常の低減(または行動の改善)などの発達障害の1つ以上の症状を治療、阻害、緩和するのに十分であるか；または所望の薬理学的および/または生理学的効果、たとえば、神経学的機能不全の根底にある基礎的病態生理学的メカニズムの1つ以上を減少、阻害、または逆行させること、ドーパミンレベルもしくはシグナル伝達を上昇させること、またはそれらの組み合わせを提供するのに十分な量である。正確な投薬量は、患者に依存する変数(たとえば、年齢、免疫系の健康状態、臨床症状など)などのさまざまな因子によって変化する。
【００３４】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法は、発達障害、特にてんかんまたはドラベ症候群の1つ以上の他の臨床症状を軽減、遅延、または予防するのに有効である。たとえば、特定の症状、薬理学的、または生理学的指標における、ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩、誘導体もしくは類縁体を含む組成物の効果は、未処置患者または治療前の患者の状態と比較されうる。いくつかの実施態様では、症状、薬理学的および/または生理学的指標は、治療前の患者において測定され、そして治療が開始された後、再び、1回または複数回測定される。いくつかの実施態様では、コントロールは、基準レベルであるか、または治療すべき疾患または状態を有していない1人以上の被験者(たとえば、健常者)における症状、薬理学的および/または生理学的指標の測定に基づいて決定された平均である。いくつかの実施態様では、治療の効果は、当技術分野で知られている従来の治療と比較される。
【００３５】
本明細書に記載のピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩、誘導体もしくは類縁体は、運動行動を「刺激する」ため、覚醒剤とみなされうる。特定の場合では、覚醒剤は、興奮および不安を増加させ、睡眠を減らし、食欲を抑えることができるため、これらの効果は相当の犠牲を強いる可能性がある。さらに、多くは、中毒性があり、濫用の可能性がある。高用量では、覚醒剤は痙攣を誘発することがある。最も簡単なレベルでは、覚醒剤は、頑強な抗てんかん活性を有する可能性があるバルビツール酸塩およびベンゾジアゼピンなどの抑制剤の逆のものであると考えられる。したがって、特定の覚醒剤は、痙攣促進剤であることができ、発達障害の治療において禁忌とみなされることがあると一般に考えられている。実際、発作の既往歴のある患者、発作の非存在下で脳波図(EEG)異常を有する患者、そしてまれに、発作の既往歴がなく、発作のEEG証拠がない患者において、ある種の覚醒剤が、痙攣閾値を低下させる可能性があるという臨床的証拠がある。したがって、本明細書に記載の方法および組成物は、驚くべきことに、発達障害と診断された患者における発作の頻度、発作の重篤度、またはこれらの組み合わせの減少を提供することができる。
【００３６】
いくつかの実施態様では、組成物および治療方法は、発作活動の減少、疲労の軽減、気分の向上、集中力の向上、行動制御の向上および/または認知能力の向上などの発達障害に関連する1つ以上の有益な効果を患者に提供するように、ピプラドロールを低投薬量で提供する。ピプラドロールは、比較的長い半減期を有することが知られており、これは、患者における持続的な効果および薬物蓄積をもたらしうる。たとえば、痙攣および/または睡眠中断などの、潜在的に限定されているか、または実質的に少ない負の副作用を伴う発達障害の有効な治療を可能にする投薬計画が本明細書において提供される。したがって、本明細書に記載の方法は、驚くべきかつ予想外であると考えられる発達障害の治療を提供することができる。たとえば、それを必要とする患者における、睡眠中断を引き起こさない可能性がある、発達障害を治療する方法がここに提供される。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法は、徐波睡眠を中断することなく、発達障害の効果的な治療を提供することができる。いくつかのいくつかの実施態様では、不眠症または睡眠障害を引き起こすことなく、発達障害を治療する方法が提供される。
【００３７】
提供される方法はまた、驚くべきかつ予期せぬことに、それを必要とする患者において、発作またはその症状を低減または防止することができる。提供される方法は、1つ以上の異なるタイプの発作を低減または防止することができる。一般に、発作は、痙攣、反復運動、異常感覚、およびそれらの組み合わせを含みうる。発作は、焦点発作(部分発作とも呼ばれる)および全般発作に分類されうる。焦点発作は、脳の片側のみに影響を及ぼし、全般発作は脳の両側に影響を及ぼす。焦点発作の特定のタイプには、単純焦点発作、複雑焦点発作、および二次性全般発作が含まれる。単純な焦点発作は、特定の葉(たとえば、側頭葉、前頭葉、頭頂葉、後頭葉)に限定されるか、または集中されうる。複雑焦点発作は、一般に、単純な焦点発作よりも半球の大部分に影響を及ぼすが、一般的に側頭葉または前頭葉に始まる。焦点発作が片側(半球)から脳の両側に広がる場合、発作は二次性全般発作と呼ばれる。全般発作の具体的なタイプとしては、欠神(小発作とも呼ばれる)、強直発作、脱力発作、ミオクロニー発作、強直間代発作(大発作とも呼ばれる)、および間代発作が挙げられる。
【００３８】
いくつかの実施態様では、本明細書中に記載される方法は、治療の非存在(たとえば、治療前)と比較するか、または代替の従来の治療による治療と比較して、治療後の患者において、発作の頻度を減少させるか、発作の重篤度を低下させるか、発作のタイプを変化させる(たとえば、より重度のタイプからより軽度のタイプへ)か、またはその組み合わせを提供する。
【００３９】
ピプラドロール、その薬学的に許容される塩、誘導体および/または類縁体などの開示された化合物は、唯一の活性薬剤として単剤療法として使用されうると考えられる。いくつかの実施態様では、医薬的に許容される担体中のピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を用いて発達障害を治療する方法が提供される。いくつかの実施態様では、発達障害を治療する方法には、ピプラドロール、その薬学的に許容される塩、誘導体および/または類縁体を1つ以上の他の活性化合物と組み合わせて投与することが含まれる。併用療法は、同一の混合物中に一緒に存在するか、または別個の混合物中に存在する複数の活性薬剤の投与を含むことができる。いくつかの実施態様では、医薬組成物は、2種、3種、またはより多くの活性薬剤を含む。いくつかの実施態様では、併用は、疾患または障害の治療に対して相加的な効果以上の効果をもたらす。したがって、組み合わせた薬剤の組み合わせによる発達障害の治療が提供され、効力を増強する相乗効果が提供されうる。
【００４０】
いくつかの実施態様では、化合物は、発作、てんかん、または本明細書に開示される他の障害の1つのための従来の療法と組み合わせて投与される。たとえば、発作およびてんかんの一般的な従来の治療法として、低炭水化物食療法(たとえば、古典的食療法、中鎖トリグリセリド(MCT)食療法、修正アトキンス食療法(MAD)および低血糖インデックス処置(LGIT)などのケトン食療法)、静脈内免疫グロブリン、ステロイド、除外食、迷走神経刺激、皮質切開術、および軟膜下多切術などの抗てんかん薬および非抗てんかん薬治療が挙げられる。
【００４１】
ピプラドロールと併用されうる一般的な抗てんかん薬および抗痙攣活性化合物として、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、エスリカルバゼピン酢酸塩、エトスクシミド、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナミド、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアガビン、トピラメート、ビガバトリンおよびゾニサミドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
いくつかの実施態様では、開示される方法は、ガボキサドールと組み合わせてピプラドロールを患者に投与することを含む。開示される方法において有用なガボキサドール、その誘導体、類縁体および構造的に関連する化合物として、塩基(双性イオン)、薬学的に許容される塩、たとえば、薬学的に許容される酸付加塩、塩基または塩の水和物または溶媒和物、ならびに無水物、および非晶質または結晶形態が挙げられる。いくつかの実施態様では、ピプラドロールまたはその誘導体とガボキサドールまたはその誘導体との併用療法は、いずれかの化合物を単独で投与する場合よりも患者の発作頻度または重篤度を低減するのに有効である。いくつかの実施態様では、併用療法は、個々に投与される化合物と比較して、相加的な結果よりも多くの結果をもたらす。
【００４３】
一般に、例として、開示された方法において有用な剤形は、0.1〜20mg、1〜15mg、5〜20mg、7.5〜25mg、または10〜30mg、または12.5〜20mg、または15〜25mg、または10〜40mg、または5〜50mg、または22.5〜60mg、または25〜50mgの範囲、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、75mg、および100mgの投薬量のガボキサドール、その誘導体、類縁体および構造的に関連する化合物の投薬量を含み得る。典型的には、そのような投薬量は、1日に1回、2回、または3回、または1日おきに、たとえば、ヒトに投与される。
【００４４】
例示的経口剤形は、約2.5mg〜約30mgのガボキサドールを含むことができる。いくつかの実施態様では、ガボキサドールは結晶形態である。薬剤の実施態様では、2.5mg〜4mg、4mg〜6mg、6mg〜8mg、8mg〜10mg、10mg〜12mg、12mg〜14mg、14mg〜16mg、16mg〜18mg、または18mg〜20mg、たとえば、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、または20mgなどの2.5mg〜20mgの有効量のガボキサドールを含むことができる。薬剤の実施態様では、2.5mg〜20mgの有効量のガボキサドールを含むことができる。例示的な実施形態は、約5mg〜約20mgの結晶性ガボキサドール、たとえば、ガボキサドールの塩酸塩を含むことができる。いくつかの実施態様では、24時間で患者に投与される総量は、1mg〜50mgである。いくつかの実施態様では、患者への投薬は、低用量で開始され、段階的に増量させる。この様式で、薬物が患者において十分に許容されるかどうかを判定することができる。投薬量は、成人よりも小児に対して少なくすることができる。
【００４５】
併用療法などのいくつかの実施態様では、小児用ガボキサドールの投薬量は0.1mg/kg〜1mg/kgであり、ピプラドロールの投薬量は0.01mg/kg〜0.1mg/kgでありうる。ガボキサドールおよびピプラドロールの重量/重量比は、10対1でありうる。しかしながら、活性医薬成分(API)のミリグラムに基づく投薬比は、それぞれガボクキドール対ピプラドロールで0.1対1〜100対1の範囲でありうる。
【００４６】
発達障害(たとえば、SMEIまたはドラベ症候群)の有効な治療は、ベースラインと比較した、ある期間後の発作の頻度の低下(たとえば、50％を超えて)を示すことによって確立されうる。たとえば、1ヶ月のベースライン期間の後、2ヶ月の二重盲検期間中に、バルプロ酸塩およびクロバザムなどの標準療法に追加療法としてピプラドールまたはプラセボを無作為に割り付けることができる。一次アウトカム測定として、ピプラドロールとプラセボにおけるレスポンダーのパーセンテージが挙げられ、二重盲検期間の2ヵ月の間に、ベースラインと比較して少なくとも50％の間代(または強直間代)発作頻度の低下を経験したと定義される。二重盲検期間中にてんかん重積状態を提示する患者は、ノンレスポンダーとみなされうる。二次的アウトカムとして、二重盲検期間の2ヶ月間の間代(または強直間代)発作の絶対数(生のカウントを正確な観察日数で割り、30を掛けることによって、30日間に対して正規化したもの)およびベースラインからの変化のパーセンテージが挙げられる。
【００４７】
たとえば、レノックス-ガストー症候群に関連する、開示された発達障害の治療のためのピプラドロールの有効性は、他の対照研究において確立されうる。たとえば、4週間のベースライン期間に続いて3週間の用量漸増期間および12週間の維持期間からなる、無作為化二重盲検プラセボ対照試験は、現在または過去のLGSの診断を有する2〜54歳の患者を用いることができる。ピプラドロールの複数の目標維持用量は、患者の体重および特定の投薬計画に従って試験されうる。主な有効性の指標として、4週間のベースライン期間から12週間の維持期間までの失立発作(drop seizures)(脱力、強直、またはミオクロニー)(失立発作(drop attacks)とも呼ばれる)の週ごとの頻度の低下率が挙げられる。したがって、有効性は、たとえば、0〜<20、20〜<40、40〜<60、60〜<80、80〜<100までのベースラインからの毎週発作(たとえば、脱力、強直、またはミオクロニー)頻度の減少率として測定されうる。
【００４８】
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本明細書の開示が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００４９】
本明細書で使用される「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定されるような特定の値に対する許容可能な誤差範囲内を意味し、値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定システムの限界に部分的に依存する。例えば、「約」は、当該技術分野における実施ごとに、3以内または3を超える標準偏差を意味することができる。あるいは、「約」は、所与の値の20％まで、好ましくは10％まで、より好ましくは5％まで、より好ましくは1％までの範囲を意味することができる。あるいは、特に生体系または生体内作用に関して、この用語はある値の1桁以内、好ましくは5倍以内、より好ましくは2倍以内を意味することができる。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、用語「治療する」または「治療」は、疾患または状態に罹患しているかまたは罹患している可能性があるが、疾患または状態の臨床的または非臨床的症状をまだ経験していないかまたは示していない患者における疾患または状態の臨床症状の出現を緩和する、弱める、または遅らせることを意味する。いくつかの実施態様では、「治療する」または「治療」とは、疾患または状態に罹患しているかまたは罹患している可能性があるが、疾患または状態の臨床的または非臨床的症状をまだ経験していないかまたは示していない患者における疾患または状態の臨床症状の出現を予防することを意味しうる。「治療する」または「治療」はまた、疾患または状態の阻害、たとえば、その進行またはその少なくとも1つの臨床的または臨床的でない症状の停止または減少を意味しうる。「治療する」または「治療」は、疾患または状態を緩和すること、たとえば、疾患または状態またはその臨床的または非臨床的症状の少なくとも1つを後退させることをさらに意味する。治療される患者への利益は、統計学的に有意でありうるか、数学的に有意でありうるか、または患者および/または医師に少なくとも知覚可能でありうる。それにもかかわらず、予防的(prophylactic)(予防的(preventive))および治療的処置は、本明細書の開示の2つの別個の実施態様である。
【００５１】
「有効量」または「治療有効量」は、障害、疾患、または治療される状態の1つ以上の症状を緩和するのに十分な投薬量を意味し、そうでなければ所望の薬理学的および/または生理学的効果を提供するのに十分な投薬量を意味する。
【００５２】
「薬学的に許容される」とは、生理学的に許容され、ヒトに投与された場合に、典型的にはアレルギー性または同様の有害な反応、たとえば、胃の不調などを生じない「一般的に安全」とみなされる分子実体および組成物を意味する。いくつかの実施態様では、この用語は、FDAの事前審査と承認が必要な、連邦食品・医薬品・化粧品法のセクション204(s)および409に基づくGRASリストとして、あるいは米国薬局方、または動物、特にヒトにおける使用のために一般に認められている他の薬局方などの同様のリストとして、連邦政府または州政府の規制機関によって承認された分子実体および組成物を意味する。
【００５３】
本明細書で使用する用語「予防」または「予防する」は、疾患または障害の特定の症状の停止、疾患または障害の1つ以上の症状の軽減または予防、疾患または障害の重篤度の低下、疾患または障害の完全な切除、疾患または障害の発症または進行の安定化または遅延を促進するための、疾患または障害によって引き起こされる1つ以上の症状の危険性があるか、または素因を有する対象者または系統に組成物を投与することを意味する。
【００５４】
本明細書で使用される「プロドラッグ」は、不活性(または有意に活性の低い)形態で患者に投与される薬理学的物質(薬物)を意味する。いったん投与されると、プロドラッグは体内で(インビボ)所望の薬理活性を有する化合物に代謝される。
【００５５】
本明細書では、「類縁体」および「誘導体」は、互換的に使用され、親化合物と同じコアを有する化合物を意味するが、親化合物と結合順序、1つ以上の原子および/または原子の群の不在または存在 、およびそれらの組み合わせにおいて、親化合物とは相違しうる。誘導体は、たとえば、1つ以上の原子、官能基、または部分構造を含みうる、コア上に存在する1つ以上の置換基において、親化合物とは異なることができる。一般に、誘導体は、化学的および/または物理的プロセスを介して親化合物から少なくとも理論的に形成されると推測されうる。
【００５６】
本明細書で使用される「立体異性体」は、結合した原子と同じ分子式および配列(構成)を有するが、空間におけるそれらの原子の三次元的な方向が異なる異性体分子を意味する。立体異性体の例として、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。本明細書で使用されるように、エナンチオマーは、光学活性またはキラル分子の2つの鏡像形態のうちの1つを意味する。ジアステレオマー(またはジアステレオ異性体)は、エナンチオマーではない立体異性体(互いに重なり合わない鏡像)である。キラル分子は、立体中心(stereocenter)または立体中心(stereogenic center)とも呼ばれるキラル中心を含み、これは、必ずしも原子ではないが、任意の2つの基の交換が立体異性体をもたらすような基を有する分子中の任意の点である。有機化合物において、キラル中心は、典型的には炭素、リンまたはイオウ原子であるが、他の原子が有機および無機化合物中の立体中心であることも可能である。分子は、多くの立体異性体を与える複数の立体中心を有することができる。立体異性が4面体立体中心(たとえば、4面体炭素)に起因する化合物では、仮想的に可能な立体異性体の総数は2nを超えない(ここで、nは4面体立体中心の数である)。対称性を有する分子は、立体異性体の可能な最大数よりも少ない異性体を有することが多い。エナンチオマーの50：50の混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。あるいは、エナンチオマーの混合物は、1つのエナンチオマーが50％を超える量で存在するようにエナンチオマー的に富化されていてもよい。エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーは、当該分野で公知の技術を用いて分割または分離されうる。「キラリティー」は、軸方向および平面キラリティーも含む。
【００５７】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって修飾される、本明細書で定義される化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、たとえば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩または第4級アンモニウム塩を含む。このような従来の非毒性塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸から誘導された塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などの有機酸から製造された塩が挙げられる。
【００５８】
化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法によって合成されうる。
【００５９】
当業者であれば、日常的な実験のみを用いて、本明細書に記載の実施態様の多くの等価物を確認することができることを認識するであろう。これらの均等物は、添付の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
【国際調査報告】
2018528215.tif 000004