(57)【要約】  本発明は、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤の部位特異的均一バインダー薬物複合体；これら複合体の活性代謝物；これら複合体の製造方法；疾患の治療および／または予防のためのこれら複合体の使用；ならびに疾患、特には過剰増殖性障害および／または血管新生障害、例えば癌疾患の治療および／または予防のための医薬製造のためのこれら複合体の使用に関するものである。そのような治療は、単独療法として、または他の医薬もしくは別の治療手段と組み合わせて行うことができる。【選択図】なし
2018528161.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バインダーもしくはそれの誘導体の１以上の活性化合物分子との複合体であって、前記活性化合物分子がリンカーＬを介して前記バインダーに結合したキネシン紡錘体タンパク質阻害剤であり、前記リンカーＬが前記バインダーのグルタミン側鎖に結合しており、１から５個のキネシン紡錘体タンパク質阻害剤が前記リンカーＬに結合しており、前記リンカーＬに結合した前記キネシン紡錘体タンパク質阻害剤が下記式（ＩＩａ）を有する複合体、ならびに該複合体の塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマー。
【化１】
2018528161.tif 000313
［式中、
Ｘ１は、Ｎを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＮＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＣＨまたはＣＦを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し、
（Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表すのが好ましい）；
Ｒ１は−Ｈ、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
−ＭＯＤは、上記で定義のように表され、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、
Ｗは−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
−ＭＯＤは、上記で定義のように表され、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４は−Ｈ、−Ｌ−＃１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し、
または
Ｒ４はＲ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−またはＲ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−の基もしくはカテプシン開裂性基Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（１−２）−Ｐ２−を表し、
Ｒ２１はＨ、Ｃ１−１０−アルキル−、Ｃ５−１０−アリール−またはＣ６−１０−アラルキル−、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール−、Ｃ５−１０−複素環アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アルキル−、Ｃ１−１０−アルコキシ−、Ｃ６−１０−アリールオキシ−またはＣ６−１０−アラルコキシ−、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ−、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基（それは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、または−ＯＨで１回以上置換されていても良い）、−Ｈまたは基−（Ｏ）ｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２を表し、
ｘは０または１であり、
ｖは１から２０の数字であり、
Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、独立にＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは相当するＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸のうちの一つから選択されるアミノ酸であり；複数のアミノ酸Ｐ３がある場合、Ｐ３は、上記で定義の同一もしくは異なるアミノ酸を有することができ；
または
Ｒ２およびＲ４が一緒に（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１０は−Ｈ、ハロゲン（好ましくは−Ｆまたは−Ｃｌ）、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ置換されたＣ１−４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキル）または−ＯＨを表し、ピロリジン環中の２級アミノ基の水素原子がＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ３（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＩＧ−によって置き換わっていても良く；
Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、独立にＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは相当するＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸のうちの一つから選択されるアミノ酸であり；複数のアミノ酸Ｐ３がある場合、Ｐ３は、上記で定義の同一もしくは異なるアミノ酸を有することができ；
−ＳＩＧは、−Ｃ（＝Ｏ）ーＳＩＧ結合の開裂時に遊離２級アミンを与える自壊性基であり；
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ２）−を表し；
Ｒ３は−Ｌ−＃１、−ＭＯＤまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個のＯ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−２０Ｈ）基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
−ＭＯＤは、上記で定義のように表され、
ｎは０、１または２を表し、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し、
Ｒ５は−Ｌ−＃１、Ｈ、−ＭＯＤ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、−Ｈ、シアノ、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨまたはハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）を表し、
Ｒ８は、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ４−１０−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ４−１０−シクロアルキル、−または−（ＣＨ２）０−２−（ＨＺ２）を表し、
ＨＺ２はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を有する４から７員の複素環を表し、これらの基のそれぞれは−ＯＨ、−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ２または−Ｌ−＃１によって置換されていても良く；
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０のうちの一つが−Ｌ−＃１を表し（またはＲ８の場合、それを含み）、
Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２を表し；
上記で定義の−ＭＯＤは−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３を表し、
Ｒ１０はＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または
【化２】
2018528161.tif 000314
（Ｇ１が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化３】
2018528161.tif 000315
を表す場合、Ｒ１０は−ＮＨ２を表さない。）を表し；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ２は、直鎖および／または分岐の炭化水素基を表し、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、
いずれかの側鎖を含む炭化水素鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｒｙは−Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、そのそれぞれは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｒｘは−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表し、
Ｇ３は−Ｈまたは−ＣＯＯＨを表し、
−ＭＯＤは好ましくは、少なくとも一つの−ＣＯＯＨ基を有する。］
【請求項２】
Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表す請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
前記置換基Ｒ１または置換基Ｒ３が−Ｌ−＃１を表す請求項１または２に記載の複合体。
【請求項４】
リンカーＬを介してバインダーに結合したキネシン紡錘体タンパク質阻害剤である活性化合物分子とバインダーもしくはそれの誘導体の複合体であって、前記リンカーＬが前記バインダーのグルタミン側鎖に結合しており、前記キネシン紡錘体タンパク質阻害剤が下記の下位構造を有する複合体、ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマー。
【化４】
2018528161.tif 000316
［式中、
＃ａは、分子の残りの部分への結合を表し；
Ｒ１ａは、−Ｈ、−ＭＯＤ、または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
−ＭＯＤは、上記で定義のように表され、
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３は、Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ＝Ｏ−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、
Ｗは、−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２ａは、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は、−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は、直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４ａは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は、直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルによって置換されていても良い−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２を表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は、−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は、直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し、
または
Ｒ４ａは、Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−の基もしくはカテプシン開裂性基または基Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−を表し、
Ｒ２１は、Ｃ１−１０−アルキル−、Ｃ５−１０−アリール−またはＣ６−１０−アラルキル−、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール−、Ｃ５−１０−複素環アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アルキル−、Ｃ１−１０−アルコキシ−、Ｃ６−１０−アリールオキシ−またはＣ６−１０−アラルコキシ−、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ−、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基を表し、それは−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２または−ＯＨで１回以上置換されていても良く；またはそれは、−Ｈまたは基−（Ｏ）ｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２を表し、
ｘは０または１であり，
ｖは１から１０の数字であり、
Ｒ２２は、−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは相当するＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸のうちの一つから選択されるアミノ酸であり；
または
Ｒ２ａおよびＲ４ａが一緒に、（ピロリジン環の形成を伴う）−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１０は、−Ｈ、ハロゲン（好ましくは−Ｆ）、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＨまたは−ＯＨを表し；
前記キネシン紡錘体タンパク質阻害剤は、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａで、またはＲ２ａおよびＲ４ａによって形成されたピロリジン環で、水素原子の置換によってリンカーに結合している。］
【請求項６】
前記キネシン紡錘体タンパク質阻害剤が、一般式（Ｉａ）によって表される請求項４に記載の複合体ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマー。
【化５】
2018528161.tif 000317
［式中、
Ｒ１ａは、−Ｈ、−ＭＯＤまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、
Ｗは、−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分基のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２ａは、−Ｈ、−ＭＯＤ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は、−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は、直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４ａは、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は、−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は、直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し、
または
Ｒ４ａは、Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、またはＲ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−の基、もしくはカテプシン開裂性基または式Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−を表し、
Ｒ２１は、−Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル−、Ｃ５−１０−アリール−またはＣ６−１０−アラルキル−、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール−、Ｃ５−１０−複素環アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アルキル−、Ｃ１−１０−アルコキシ−、Ｃ６−１０−アリールオキシ−またはＣ６−１０−アラルコキシ−、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ−、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基を表し、それは−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２もしくは−ＯＨで１回以上置換されていても良く；または−Ｈもしくは基−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２を表し、
ｘは０または１であり、
ｖは１から２０の数字であり、
Ｒ２２は、−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは相当するＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸のうちの一つから選択されるアミノ酸であり；
または
Ｒ２ａおよびＲ４ａが一緒に、（ピロリジン環の形成を伴う）−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン（好ましくはＦ）、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＨまたは−ＯＨを表し、ピロリジン環中の２級アミノ基の水素原子がＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ３（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＩＧ−によって置き換わっていても良く；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは相当するＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸のうちの一つから選択されるアミノ酸であり；
−ＳＩＧは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＩＧ結合の開裂時に遊離２級アミンを提供する自壊性基であり；
Ｒ３ａは、−ＭＯＤまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたは複素環アルキル基、好ましくはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個のＯ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
−ＭＯＤは、上記で定義のように表され、
ｎは０、１または２であり、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し、
Ｒ８ａは、Ｃ１−１０−アルキルを表し、
ＨＺは、単環式もしくは二環式複素環を表し、それはハロゲン、Ｃ１−１０−アルキル基、Ｃ６−１０−アリール基およびＣ６−１０−アラルキル基からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、それはハロゲンによって置換されていても良く；
上記で定義の−ＭＯＤは、−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３を表し、
Ｒ１０は、−Ｈ；ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または
【化６】
2018528161.tif 000318
（Ｇ１が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−または
【化７】
2018528161.tif 000319
を表す場合、Ｒ１０はＮＨ２を表さない。）を表し；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ２は、直鎖および／または分岐の炭化水素基を表し、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、
いずれかの側鎖を含む前記炭化水素基は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｒｙは、Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、そのそれぞれは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｒｘは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニル）を表し、
Ｇ３は、−Ｈまたは−ＣＯＯＨを表し、
−ＭＯＤは好ましくは、少なくとも一つの基−ＣＯＯＨを有する。］
【請求項６】
前記リンカーＬが前記バインダーのグルタミン側鎖に結合し、１から５個のキネシン紡錘体タンパク質阻害剤が前記リンカーＬに結合しており、前記活性化合物分子リンカーが、一般式（ＩＩ）によって表される前記請求項のうちの１以上に記載の複合体、ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマー。
【化８】
2018528161.tif 000320
［式中、
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＮＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し、
Ｒ１は−Ｈ、−ＭＯＤ、−Ｌ−＃１または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
−ＭＯＤは、上記で定義のように表され、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、
Ｗは−Ｈまたは−ＯＨを表し，
Ｙ４は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２は−Ｌ−＃１、Ｈ、−ＭＯＤ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
−ＭＯＤは、上記で定義のように表され、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４は−Ｌ−＃１、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し、
または
Ｒ４はＲ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−またはＲ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−の基もしくはカテプシン開裂性基Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（１−２）−Ｐ２−を表し、
Ｒ２１は−Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル−、Ｃ５−１０−アリール−またはＣ６−１０−アラルキル−、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール−、Ｃ５−１０−複素環アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アルキル−、Ｃ１−１０−アルコキシ−、Ｃ６−１０−アリールオキシ−またはＣ６−１０−アラルコキシ−、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ−、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基を表し、それは−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２もしくは−ＯＨで１回以上置換されていても良く、または−Ｈまたは基−（Ｏ）ｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２を表し、
ｘは０または１であり、
ｖは１から２０の数字であり、
Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、独立にＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは相当するＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸のうちの一つから選択されるアミノ酸であり；複数のアミノ酸Ｐ３がある場合、Ｐ３は、上記で定義の同一もしくは異なるアミノ酸を有することができ；
または
Ｒ２およびＲ４が一緒に（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１０は−Ｈ、ハロゲン（好ましくは−Ｆ）、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨまたは−ＯＨを表し、ピロリジン環中の２級アミノ基の水素原子がＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ３（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＩＧ−によって置き換わっていても良く；
Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、独立にＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは相当するＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸のうちの一つから選択されるアミノ酸であり；
−ＳＩＧは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＩＧ結合の開裂時に遊離２級アミンを与える自壊性基であり；
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ２）−を表し；
Ｒ３は−Ｌ−＃１、−ＭＯＤまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくは−Ｌ−＃１またはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個の−Ｏ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
−ＭＯＤは、上記で定義のように表され、
ｎは０、１または２を表し、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｒ５は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）、−ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、−Ｈ、シアノ、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）を表し、
Ｒ８はＣ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ４−１０−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ４−１０−シクロアルキル、または置換されていても良いオキセタンを表し；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２を表す。］
【請求項７】
Ｒ１が−Ｈ、−Ｌ−＃１または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
−Ｌ−＃１がリンカーを表し、＃１がバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し；
Ｚが−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２が互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３が−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′が−Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、
Ｗが−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２およびＲ４が互いに独立に、−Ｌ−＃１、−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５を表し、
−Ｌ−＃１がリンカーを表し、＃１がバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
Ｙ４が−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５が−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６が直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
または
Ｒ２およびＲ４が一緒に（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−を表し、
Ｒ１０が−Ｌ−＃１、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、
−ＳＨまたは−ＯＨを表し、
Ｌ−＃１がリンカーを表し、＃１がバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）を表し；
Ｒ３が−（ＣＨ２）ＯＨまたは−Ｌ−＃１を表し、
−Ｌ−＃１がリンカーを表し、＃１がバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
Ｒ５が−Ｌ−＃１または−Ｈを表し、
−Ｌ−＃１がリンカーを表し、＃１がバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの一つが−Ｌ−＃１を表す、請求項６に記載の複合体、ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマー。
【請求項８】
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−３−アルキルまたはハロゲンを表す、請求項６に記載の複合体。
【請求項９】
Ｒ８がＣ１−４−アルキル（好ましくはｔｅｒｔ−ブチル）を表す、請求項６に記載の複合体。
【請求項１０】
Ｒ９がＨを表す請求項６に記載の複合体。
【請求項１１】
Ｒ６およびＲ７がＦを表す請求項６に記載の複合体。
【請求項１２】
前記バインダーまたはそれの誘導体がバインダーペプチドもしくはタンパク質またはバインダーペプチドもしくはタンパク質の誘導体である前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項１３】
前記複合体が、バインダー当たり二つの結合部位を有する前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項１４】
前記複合体が、バインダー当たり四つの結合部位を有する前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項１５】
前記バインダーペプチドまたはタンパク質が、トランスグルタミナーゼによって認識され得るアクセプターグルタミン側鎖を含む抗体またはバインダーペプチドもしくはタンパク質の誘導体を表す請求項１２から１４のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項１６】
トランスグルタミナーゼ介在結合によって製造される請求項１２から１５のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項１７】
ストレプトミセス・モバラエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  Ｍｏｂａｒａｅｎｓｉｓ）からトランスグルタミナーゼを用いて製造される請求項１２から１６のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項１８】
前記バインダーが癌標的分子に結合する前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項１９】
前記バインダーが細胞外標的分子に結合する請求項１８に記載の複合体。
【請求項２０】
前記バインダーが、細胞外標的分子への結合後に、内在化され、標的分子を発現する細胞により、細胞内で（好ましくはリソソームで）処理される請求項１９に記載の複合体。
【請求項２１】
前記バインダーペプチドまたはタンパク質がヒト、ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはそれの抗原結合性断片である請求項１２から２０のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項２２】
前記バインダーペプチドまたはタンパク質が、適宜にＣＨ２ドメイン内で、それの重鎖にアクセプターグルタミン残基を有する抗体である前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項２３】
前記バインダーペプチドまたはタンパク質が、位置２９５（Ｋａｂａｔナンバリングシステム）でそれの重鎖にアクセプターグルタミン残基を有する抗体である請求項２２に記載の複合体。
【請求項２４】
前記バインダーペプチドまたはタンパク質が、Ｎ２９７Ｘ置換（Ｘはアスパラギン以外のアミノ酸である。）；さらにより好ましくはＮ２９７Ｄ、Ｎ２９７Ｑ、Ｎ２９７ＳまたはＮ２９７Ａ、非常に好ましくはＮ２９７ＡおよびＮ２９７Ｑを含む抗体である請求項２２に記載の複合体。
【請求項２５】
前記バインダーペプチドまたはタンパク質が、Ｎ２９７Ｑ置換およびＱ２９５Ｘ置換（Ｘはアスパラギン以外のアミノ酸である。）、好ましくはＱ２９５Ｎを含む抗体である請求項２２に記載の複合体。
【請求項２６】
前記バインダーペプチドまたはタンパク質が、実質的にＮ連結グリコシル化を持たない残基２９７でアスパラギンを含む抗体である前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項２７】
前記バインダーペプチドまたはタンパク質が、アミノ酸残基Ｎ２９７でＮ連結グリコシル化を持たない抗体を産生する宿主細胞で産生される抗体である請求項２６に記載の複合体。
【請求項２８】
前記バインダーペプチドまたはタンパク質が抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体またはそれの抗原結合断片である前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項２９】
前記抗ＴＷＥＡＫＲ抗体が、ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）、好ましくは抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ２０９０およびそれの脱グリコシル化変異体の位置４７（Ｄ４７）におけるアミノ酸Ｄに特異的に結合する請求項２８に記載の複合体。
【請求項３０】
前記抗ＴＷＥＡＫＲ抗体が、ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）、好ましくは抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−２０９０−ＨＣ−Ｎ２９７ＡまたはＴＰＰ−２０９０−ＨＣ−Ｎ２９７Ｑの位置４７（Ｄ４７）におけるアミノ酸Ｄに特異的に結合する請求項２８および２９に記載の複合体。
【請求項３１】
前記リンカーＬが前記バインダーのグルタミン側鎖に結合しており、１から５個のキネシン紡錘体タンパク質阻害剤が前記リンカーＬに結合しており、前記リンカーＬが下記の基本構造（ｉ）から（ｉｖ）：
（ｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＳＧ１−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−ＳＧ−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｖ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−ＳＧ−Ｌ２
（式中、ｍは０または１であり、ＳＧおよびＳＧ１はイン・ビボ開裂性基であり、Ｌ１は互いに独立に、イン・ビボで開裂しない有機基を表し、Ｌ２はバインダーへのカップリング基を表す。）のうちの一つを有する前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項３２】
前記リンカーＬが前記バインダーのグルタミン側鎖に結合しており、１から５個のキネシン紡錘体タンパク質阻害剤が前記リンカーＬに結合しており、前記イン・ビボ開裂性基ＳＧが２から８オリゴペプチド基、好ましくはジペプチド基またはジスルフィド、ヒドラゾン、アセタールもしくはアミナールであり、ＳＧ１が２から８オリゴペプチド基、好ましくはジペプチド基である請求項３１に記載の複合体。
【請求項３３】
前記リンカーがグルタミン側鎖に結合しており、下記式を有する請求項３１に記載の複合体。
【化９】
2018528161.tif 000321
［式中、
ｍは０または１であり；
§は、活性化合物分子への結合を表し、
§§は前記バインダーペプチドまたはタンパク質への結合を表し、
Ｌ１は−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ３−を表し、
Ｒ１０は−Ｈ、−ＮＨ２またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化１０】
2018528161.tif 000322
を表し；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ３は結合またはアリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基からの１から１００個の炭素原子を有する置換されていても良い直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−および−Ｎ−、−Ｏ−および−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−（好ましくは
【化１１】
2018528161.tif 000323
）からなる群から選択される４個以下のヘテロ原子を有する５から１０員の芳香族もしくは非芳香族複素環のうちの１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合、それは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
または、下記の基：
【化１２】
2018528161.tif 000324
のうちの一つを表し、
Ｒｘは−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表し、
Ｌ２は＃１−（ＮＨ）ｐ−（Ｃ＝Ｏ）ｑ−Ｇ４−ＮＨ−＃２または＃１−（ＮＨ）ｐ−（Ｃ＝Ｏ）ｑ−Ｇ４−Ｏ−ＮＨ−＃２を表し、
ｐは０または１であり；
ｑは０または１であり；
Ｇ４は置換されていても良いアルキルまたはヘテロアルキル鎖を表し、適宜に、前記鎖のいずれかの炭素がアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、−Ｓ−アルキル、−チオール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、アミン、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２で置換されており、
＃１は、基Ｌ１への結合箇所を示し、
＃２は、バインダーのグルタミン残基への結合箇所を示す。］
【請求項３４】
前記炭化水素鎖が下記の基のうちの一つによって中断されている請求項３３に記載の複合体。
【化１３】
2018528161.tif 000325
［式中、ＸはＨまたはＣ１−１０−アルキル基を表し、それは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。］
【請求項３５】
Ｌ２が下記の基のうちの一つである請求項３１から３４のうちの１以上に記載の複合体。
【化１４】
2018528161.tif 000326
［式中、
Ｒｙは−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２であり、
＃１は、基Ｌ１への結合箇所を示し、
＃２は、バインダーのグルタミン残基への結合箇所を示す。］
【請求項３６】
Ｒｙが−Ｈまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３である請求項３５に記載の複合体。
【請求項３７】
Ｒ１またはＲ４が−Ｌ−＃１を表す請求項３５または３６に記載の複合体。
【請求項３８】
前記抗ＴＷＥＡＫＲ抗体がアゴニスト抗体である前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項３９】
前記バインダーペプチドまたはタンパク質が、
ａ．式ＰＹＰＭＸ（配列番号１７１）（ＸはＩまたはＭである。）を含むアミノ酸配列によってコードされる重鎖のＣＤＲ１；
ｂ．式ＹＩＳＰＳＧＧＸＴＨＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１７２）（ＸはＳまたはＫである。）を含むアミノ酸配列によってコードされる重鎖のＣＤＲ２；および
ｃ．式ＧＧＤＴＹＦＤＹＦＤＹ（配列番号１７３）を含むアミノ酸配列によってコードされる重鎖のＣＤＲ３；
を含む可変重鎖
および
ｄ．式ＲＡＳＱＳＩＳＸＹＬＮ（配列番号１７４）（ＸはＧまたはＳである。）を含むアミノ酸配列によってコードされる軽鎖のＣＤＲ１；
ｅ．式ＸＡＳＳＬＱＳ（配列番号１７５）（ＸはＱ、ＡまたはＮである。）を含むアミノ酸配列によってコードされる軽鎖のＣＤＲ２；および
ｆ．式ＱＱＳＹＸＸＰＸＩＴ（配列番号１７６）（位置５のＸはＴまたはＳであり、位置６のＸはＴまたはＳであり、位置８のＸはＧまたはＦである。）を含むアミノ酸配列によってコードされる軽鎖のＣＤＲ３
を含む可変軽鎖
を含む抗体である前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項４０】
前記バインダーペプチドまたはタンパク質が、
ａ．配列番号１０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｂ．配列番号２０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号１９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｃ．配列番号３０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号２９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｄ．配列番号４０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号３９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｅ．配列番号５０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号４９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｆ．配列番号６０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号５９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｇ．配列番号７０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号６９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｈ．配列番号８０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号７９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｉ．配列番号９０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号８９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｊ．配列番号１００に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号９９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｋ．配列番号１１０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号１０９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｌ．配列番号１２０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号１１９に示した軽鎖の可変性配列
を含む抗体である前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項４１】
前記抗体がＩｇＧ抗体である前記請求項のうちの１以上に記載の複合体。
【請求項４２】
好ましくはトリフルオロ酢酸塩の形態での下記式のうちの一つの化合物を、トランスグルタミナーゼを用いてバインダーペプチドまたはタンパク質の残基に結合させ、前記化合物が好ましくはバインダーペプチドまたはタンパク質に関して２から１００倍モル過剰で用いられる、前記請求項のうちの１以上に記載の複合体の製造方法。
【化１５】
2018528161.tif 000327
2018528161.tif 000328
2018528161.tif 000329
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ＳＧ、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ１０およびＲｙは、請求項１から４１におけるものと同じ意味を有する。］
【請求項４３】
下記式のうちの一つの化合物。
【化１６】
2018528161.tif 000330
2018528161.tif 000331
2018528161.tif 000332
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ＳＧ、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ１０およびＲｙは、請求項１から４１におけるものと同じ意味を有する。］
【請求項４４】
下記式のうちの一つによる複合体［式中、Ａｋ３ａ、Ａｋ３ｂ、ＡＤ３ｄ、Ａｋ３ｅは、バインダー、好ましくは抗体を表し、ｎは２から１０、好ましくは２から４、そしてさらに好ましくは２または４を表す。］
【化１７】
2018528161.tif 000333
2018528161.tif 000334
2018528161.tif 000335
2018528161.tif 000336
2018528161.tif 000337
2018528161.tif 000338
2018528161.tif 000339
2018528161.tif 000340
2018528161.tif 000341
2018528161.tif 000342
2018528161.tif 000343
2018528161.tif 000344
2018528161.tif 000345
2018528161.tif 000346
2018528161.tif 000347
2018528161.tif 000348
【請求項４５】
前記バインダーペプチドまたはタンパク質が、抗体または下記式によるバインダーペプチドまたはタンパク質の誘導体を表す請求項１から４４のうちの１以上に記載の複合体。
【化１８】
2018528161.tif 000349
【請求項４６】
不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて請求項１から４３に記載の複合体または請求項４４もしくは４５に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４７】
疾患の治療および／または予防方法で使用される請求項１から４３のうちの１以上に記載の複合体または請求項４４もしくは４５に記載の化合物。
【請求項４８】
過剰増殖性障害および／または血管新生障害の治療方法で使用される請求項１から４３のうちの１以上に記載の複合体または請求項４４もしくは４５に記載の化合物。
【請求項４９】
有効量の少なくとも一つの請求項１から４３のうちの１以上に記載の複合体または請求項４４もしくは４５に記載の化合物を用いる、ヒトおよび動物での過剰増殖性障害および／または血管新生障害の治療および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
緒言および最新技術
本発明は、キネシンスピンドルタンパク質阻害剤の部位特異的均一結合体薬剤複合体、これら複合体の活性代謝物、これら複合体の製造方法、疾患の治療および／または予防のためのこれら複合体の使用、および疾患、特に過剰増殖性および／または血管新生障害、例えば癌疾患の治療および／または予防のための医薬を製造するためのこれら複合体の使用に関する。そのような治療は、単独療法として、または他の医薬もしくはさらなる治療手段と組み合わせて行うことができる。
【背景技術】
【０００２】
癌疾患は、最も多様な組織の制御されない細胞増殖の結果である。多くの場合、新たな細胞が既存の組織に侵入し（浸潤性増殖）、またはそれらは離れた臓器に転移する。癌疾患は、最も多様な臓器で生じ、多くの場合、疾患の組織特異的経過を辿る。従って、一般名称として「癌」という用語は、各種臓器、組織および細胞型の所定の疾患の大きい群を説明するものである。
【０００３】
早期の腫瘍は、外科手段および放射線療法手段によって摘出することができる可能性がある。転移腫瘍は基本的に、化学療法によって対症的に治療可能なだけである。この場合の目的は、生活の質の向上および寿命延長の至適な組み合わせを達成することにある。
【０００４】
結合体タンパク質の１以上の活性化合物分子との複合体は、特に腫瘍関連抗原に向かうインターナライジング抗体がリンカーを介して細胞毒性薬に共有結合的に結合している抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の形態で知られている。腫瘍細胞へのＡＤＣの導入と次に複合体の解離に続いて、細胞毒性薬自体またはそれから形成される細胞毒性代謝物が腫瘍細胞内で放出され、直接および選択的にそれの作用を発揮することができる。このようにして、従来の化学療法と対照的に、正常組織への損傷は、かなり狭い範囲に抑えられる［例えば、Ｊ．  Ｍ．  Ｌａｍｂｅｒｔ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ５，  ５４３−５４９  （２００５）；  Ａ．  Ｍ．  Ｗｕ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｄ．  Ｓｅｎｔｅｒ，  Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２３，  １１３７−１１４６  （２００５）；  Ｐ．  Ｄ．  Ｓｅｎｔｅｒ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  １３，  ２３５−２４４  （２００９）；  Ｌ．  Ｄｕｃｒｙ  ａｎｄ  Ｂ．  Ｓｔｕｍｐ，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  ２１，  ５−１３  （２０１０）参照］。従って、ＷＯ２０１２／１７１０２０には、複数の担毒体分子が高分子リンカーを介して抗体に結合しているＡＤＣが記載されている。可能な担毒体として、ＷＯ２０１２／１７１０２０には、特に、物質ＳＢ７４３９２１、ＳＢ７１５９９２（イスピネシブ）、ＭＫ−０３７１、ＡＺＤ８４７７、ＡＺ３１４６およびＡＲＲＹ−５２０が挙げられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２０１２／１７１０２０
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊ．  Ｍ．  Ｌａｍｂｅｒｔ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ５，  ５４３−５４９  （２００５）
【非特許文献２】Ａ．  Ｍ．  Ｗｕ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｄ．  Ｓｅｎｔｅｒ，  Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２３，  １１３７−１１４６  （２００５）
【非特許文献３】Ｐ．  Ｄ．  Ｓｅｎｔｅｒ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  １３，  ２３５−２４４  （２００９）
【非特許文献４】Ｌ．  Ｄｕｃｒｙ  ａｎｄ  Ｂ．  Ｓｔｕｍｐ，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  ２１，  ５−１３  （２０１０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
最後に挙げた物質は、キネシンスピンドルタンパク質阻害剤である。キネシンスピンドルタンパク質（ＫＳＰ、Ｅｇ５、ＨｓＥｇ５、ＫＮＳＬ１またはＫＩＦ１１とも称される）は、双極性有糸分裂紡錘体が機能するのに必須のキネシン様モータータンパク質である。ＫＳＰの阻害によって有糸分裂停止となり、比較的長期間かけてアポトーシスに至る（Ｔａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００５  Ｊｕｌ  ８（１），  ３９−５９）。最初の細胞透過性ＫＳＰ阻害剤であるモナストロール発見後、ＫＳＰ阻害剤は新たな化学療法剤の種類として確立され（Ｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８６：９７１−９７４，  １９９９）、多くの特許出願のテーマとなっている（例えばＷＯ２００６／０４４８２５；ＷＯ２００６／００２２３６；ＷＯ２００５／０５１９２２；ＷＯ２００６／０６０７３７；ＷＯ０３／０６００６４；ＷＯ０３／０４０９７９；およびＷＯ０３／０４９５２７）。しかしながら、ＫＳＰは、有糸分裂期の比較的短期間中にのみそれの作用を発揮することから、ＫＳＰ阻害剤は、これらの初期相中に十分に高い濃度で存在していなければならない。
【０００８】
抗体複合化方法は代表的には、リジン類またはシステイン類のそれぞれ活性化エステルもしくはマレイミド官能基との化学反応を含む。しかしながら、これらの反応は部位特異性および立体化学に関して制御が困難であり、不均一生成物を生じる（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  タンパク質  Ｓｃｉ．  １４，  ２４３６−２４４６  （２００５）；  Ｈａｍｂｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １０，  ７０６３−７０７０（２００４）；Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．  Ｃｈｅｍ．  １６，  １２８２−１２９０  （２００５）；  Ｗｉｌｌｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．  Ｃｈｅｍ．  ４，  ５２１−５２７（１９９３））。結果的に、不均一ＡＤＣは、非複合と過剰の両方の抗体を含む可能性がある。非複合抗体は、抗原結合について薬剤負荷化学種と競合し、それはＡＤＣ療法の活性を低下させ得る。他方、高度の抗体修飾は、抗体凝集、毒性上昇、安定性低下および循環におけるＡＤＣ類の半減期短縮を生じ得る（Ｓｏｃｈａｊ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ａｄｖａｎｃｅｓ，  ３３，  ７７５−７８４（２０１５））。ＡＤＣ種の不均一性が、それの薬物動態（ＰＫ）、イン・ビボ性能および安全性プロファイルに影響し得ることが報告されている（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９，  ｅ８３８６５（２０１４）；Ｊｕｎｕｔｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２６，  ９２５−９３２  （２００８）；  Ｓｔｒｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．２０，  １６１−１６７（２０１３）；Ｂｏｓｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  ２２，  １９９４−２００４（２０１１））。さらに、ＡＤＣ製造におけるバッチ間一貫性は困難な課題であり、かなりの製造能力を要求するものである。従って、新たなＡＤＣ承認のためには、将来的に規制要件が変わる可能性がある。
【０００９】
既知数のリンカー−薬物が一貫して所定部位に結合する部位特異的結合が、これらの課題を克服する一つの方途である。不均一性が低下し、ＡＤＣ特性の予測がより容易となり、バッチ間の複合体製造が一貫する。薬物：抗体比（ＤＡＲ）が正確に制御され、各種のリンカー−薬物に合うように調整することができる。部位特異的結合については、文献に各種方法が記載されている（Ａｇａｒｗａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２６，  １７６−１９２（２０１５）；Ｃａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．  ５３，  １０５８５−１０５８７（２０１４）；Ｂｅｈｒｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ＭＡｂｓ  ６，  ４６−５３（２０１４）；Ｐａｎｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ＭＡｂｓ  ６，  ３４−４５（２０１４））。部位特異的結合方法には、特には、例えばトランスグルタミナーゼ類（ＴＧａｓｅ類）、グリシルトランスフェラーゼ類またはホルミルグリシン発生酵素を用いる酵素法などがある（Ｓｏｃｈａｊ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ａｄｖａｎｃｅｓ，  ３３，  ７７５−７８４  ２０１５）。
【００１０】
ＷＯ２０１４／１９８８１７には抗ＴＷＥＡＫＲ抗体が、ＷＯ２０１５／１８９１４３には脱グリコシル化抗ＴＷＥＡＫＲ抗体が記載されており、それらは抗体薬物複合体（ＡＤＣ類）で用いることができる。さらに、ＷＯ２０１５／０９６９８２には、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）が、キネシン紡錘体タンパク質（ＫＳＰ）で記載されている。特には、この出願には、ＴＷＥＡＫＲ抗体とのＡＤＣ類が記載されている。
【００１１】
本発明は、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤が結合体のグルタミン側鎖に結合しており、ランダム結合結合体薬物複合体の前記欠点を持たない、新規なキネシン紡錘体タンパク質阻害剤の部位特異的均一結合体複合体を提供する。より具体的には本発明は、トランスグルタミナーゼ類（ＴＧａｓｅ類）を用いて、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤が結合体のグルタミン側鎖に結合しており、ランダム結合結合体薬物複合体の前記の欠点を持たない新規なキネシン紡錘体タンパク質阻害剤の部位特異的均一結合体複合体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
この背景に対して、本発明の目的は、比較的低濃度で投与した後に、アポトーシス作用を発揮することから、癌療法において有益であり得る物質を提供することにある。
【００１３】
この目的を達成するため、本発明は、結合体またはそれの誘導体の１以上の活性化合物分子との部位特異的均一複合体であって、その活性化合物分子がリンカーＬを介して結合体に結合している１以上のキネシン紡錘体タンパク質阻害剤（ＫＳＰ阻害剤）またはそれのプロドラッグである複合体を提供する。その結合体は、好ましくは結合体タンパク質またはペプチド、特に好ましくはヒト、ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはそれの抗原結合性断片、特には抗ＴＷＥＡＫＲ抗体もしくはそれの抗原結合性断片または抗ＥＧＦＲ抗体もしくはそれの抗原結合性断片である。特に好ましいものは、ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の位置４７（Ｄ４７）におけるアミノ酸Ｄに特異的に結合する抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、特には抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−２０９０、または抗Ｈｅｒ２抗体トラスツズマブである。結合体が抗体である場合、それは優先的に定常領域にアクセプターグルタミンを含む。そのようなアクセプターグルタミンは、好適な位置のグルタミンへの突然変異（例えば突然変異Ｎ２９７Ｑ、Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）によって、または脱グリコシルまたは脱グリコシル化抗体の形成（例えばＰＮＧａｓｅ  Ｆによる酵素的脱グリコシルによって、またはＮ２９７Ｘの突然変異によって、Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）によって導入することができる。脱グリコシルもしくは脱グリコシル化抗体のその後者の場合、グルタミンＱ２９５（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）はアクセプターグルタミンとなる。非常に好ましいのは、突然変異Ｎ２９７ＡまたはＮ２９７Ｑ（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）を含む抗体である。従って、概して、ここで記載の抗体は、ＰＮＧａｓｅ  Ｆの脱グリコシルによって、または重鎖のＮ２９７（抗体のＫａｂａｔナンバリングシステム、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．  、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｌｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  ＭＤ．（１９９１）参照）のいずれかのアミノ酸への突然変異によって形成されるこれら抗体の脱グリコシル化変異体も含む。さらに、本明細書に記載の抗体には、トランスグルタミナーゼ（ＴＧａｓｅ）触媒反応のために１以上のアクセプターグルタミン残基を含むように改変されている記載の抗体の変異体などもある。
【００１４】
この結合の一つの方法は、トランスグルタミナーゼを用いる結合体の部位特異的結合を扱う文献記載のアプローチである。細菌トランスグルタミナーゼ（ＢＴＧ）（ＥＣ２．３．２．１３）などのトランスグルタミナーゼ（ＴＧａｓｅ）は、グルタミン類のγ−カルボニルアミド基とリジン類の一級アミンの間の共有結合の形成を触媒する酵素のファミリーである。一部のＴＧａｓｅはアミン供与体としてリジン以外の基質も受容することから、それらを用いて、好適なアクセプターグルタミン残基で抗体を含むタンパク質を修飾している（Ｊｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ  ４９，  ９９９５−９９９７  （２０１０）；  Ｊｏｓｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４０，  ４７−５４  （２０００）；  Ｍｉｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  １９，  ２７１−２７８  （２００８）；  Ｄｅｎｎｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕａｇｔｅｓ  （Ｄｕｃｒｙ，  Ｌ．，  Ｅｄ．），  ｐｐ  ２０５−２１５，  Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ．  （２０１３））。一方で、遺伝子工学によって導入されたトランスグルタミナーゼアクセプターグルタミンである遺伝的に人工のグルタミン標識を有する抗体に薬物をカップリングさせるのに、トランスグルタミナーゼが用いられている（Ｓｔｒｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  ２０，  １６１−１６７（２０１３））。他方で、重鎖の定常領域に位置する保存グルタミンＱ２９５（ＩｇＧ類のＫａｂａｔナンバリングシステム）は、脱グリコシル化ＩｇＧ１の骨格内の細菌トランスグルタミナーゼ（ＥＣ２．３．２．１３）に対する単一のγ−カルボニルアミド供与体であるが、重鎖の位置Ｎ２９７（ｋａｂａｔナンバリング）でグリコシル化されているＩｇＧ１における骨格にはアクセプターグルタミンは全く存在しないことが報告されている（Ｊｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ  ４９，  ９９９５−９９９７（２０１０））。要約すると、細菌トランスグルタミナーゼを、リンカー／薬物のアミン基の抗体のアクセプターグルタミン残基への結合に用いることができる。そのようなアクセプターグルタミンは、突然変異による抗体の操作によって、または脱グリコシル化抗体の形成によって導入することができる。そのような脱グリコシル化抗体は、Ｎ−グリコシダーゼＦ（ＰＮＧａｓｅＦ）を用いる脱グリコシルによって、または重鎖のグリコシル化部位のＮ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）の他のいずれかのアミノ酸への突然変異によって形成することができる。そのような脱グリコシル化抗体の酵素的結合が、突然変異Ｎ２９７Ｄ、Ｎ２９７Ｑ（Ｊｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ  ４９，  ９９９５−９９９７（２０１０））、またはＮ２９７Ｓ（特許出願ＷＯ２０１３０９２９９８Ａ１およびＷＯ２０１３０９２９８３Ａ２を参照する。）を有する脱グリコシル化抗体変異体について記載されている。そのような脱グリコシル化抗体のトランスグルタミナーゼを用いる酵素的結合によって、��方の重鎖が位置Ｑ２９５（Ｋａｂａｔナンバリング）で部位特異的に官能化されている、概して２のＤＡＲを有するＡＤＣが提供される。抗体の突然変異Ｎ２９７Ｑは、各重鎖での結合のためのもう一つ別の部位を提供し、それによって例えば、両方の重鎖が位置Ｑ２９５およびＱ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）で部位特異的に官能化されている、４のＤＡＲを有するＡＤＣＳが生じる。突然変異Ｑ２９５ＮおよびＮ２９７Ｑを有する抗体変異体は、位置Ｑ２９７に一つのアクセプターグルタミン残基を提供する（Ｓｉｍｏｎｅ  Ｊｅｇｅｒ，  Ｓｉｔｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｕｒ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ，  Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ  ａｔ  ＥＴＨ  Ｚｕｒｉｃｈ  （２００９））。トランスグルタミナーゼを介した脱グリコシル化抗体の部位特異的結合について記載した文献にいくつかの例がある（例えばＤｅｎｎｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９，  ５６９−５７８  （２０１４）；  Ｌｈｏｓｐｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １２，  １８６３−１８７１  （２０１５））。脱グリコシル化抗体のトランスグルタミナーゼ触媒結合を用いる戦略は、図８にまとめてある。
【００１５】
本発明者らは、部位特異的均一的にＫＳＰ阻害剤に結合体を結合させて、上記の目的を達成する方法を見出した。さらに、トランスグルタミナーゼが突然変異Ｎ２９７Ａ（Ｋａｂａｔナンバリング）を有する脱グリコシル化抗体変異体への結合を効率的に触媒することが可能であることが、それらによって示された。
【００１６】
本発明は、結合体もしくはそれの誘導体の１以上の活性化合物分子との部位特異的均一複合体であって、前記活性化合物分子がリンカーＬを介して結合体に結合したキネシン紡錘体タンパク質阻害剤（ＫＳＰ阻害剤）であり、前記リンカーＬが結合体、好ましくは結合体のグルタミン側鎖の特異的部位に結合している複合体を提供する。
【００１７】
より具体的には、本発明は、結合体もしくはそれの誘導体の１以上の活性化合物分子との部位特異的均一複合体であって、前記活性化合物分子がリンカーＬを介して結合体に結合したキネシン紡錘体タンパク質阻害剤（ＫＳＰ阻害剤）であり、前記リンカーＬがトランスグルタミナーゼ類（ＴＧａｓｅ類）を用いて結合体のグルタミン側鎖に結合している複合体を提供する。
【００１８】
本発明による複合体は、下記一般式によって表すことができる。
【化１】
2018528161.tif 000003
【００１９】
式中、ＢＩＮＤＥＲはバインダー、好ましくは抗体を表し、Ｌはリンカーを表し、ＫＳＰはＫＳＰ阻害剤を表し、ｍは１から５の数字、好ましくは１を表し、ｎは２から１０、好ましくは２から４、やはり好ましくは２または４を表す。ここで、ｍはリンカー当たりのＫＳＰ阻害剤の数であり、ｎはＢＩＮＤＥＲ当たりのＫＳＰ阻害剤／リンカー複合体の数である。従って、複合体中に存在する全てのＫＳＰの合計は、ｍとｎの積である。ＢＩＮＤＥＲは好ましくは、バインダーペプチドまたはタンパク質、例えば抗体である。バインダーが抗体である場合、それは優先的に定常領域にアクセプターグルタミンを含む。そのようなアクセプターグルタミン類は、好適な位置のグルタミンへの突然変異（例えば突然変異Ｎ２９７Ｑ、Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）または脱グリコシルまたは脱グリコシル化抗体の形成（例えば、ＰＮＧａｓｅ  Ｆによる酵素的脱グリコシルによって、またはＮ２９７Ｘ、Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリングの突然変異によって）によって導入することができる。その後者の脱グリコシルまたは脱グリコシル化抗体の場合、グルタミンＱ２９５（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）はアクセプターグルタミンになる。非常に好ましいものは、突然変異Ｎ２９７ＡまたはＮ２９７Ｑ（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）を含む抗体である。さらに、リンカーは、バインダーペプチドまたはタンパク質もしくはそれの誘導体のグルタミン残基に結合している。特に好ましいものは、抗体のグルタミン残基への結合である。
【００２０】
本発明によれば、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤は下記の下位構造Ｉ（ｓｕｂ）を有することができる。
【化２】
2018528161.tif 000004
【００２１】
式中、
＃ａは、分子の残りの部分への結合を表し；
Ｒ１ａは、−Ｈ、−ＭＯＤ、または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
−ＭＯＤは、上記で定義のように表され、
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３は、Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ＝Ｏ−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、
Ｗは、−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２ａは、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は、−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は、直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４ａは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は、直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルによって置換されていても良い−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２を表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は、−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は、直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し、
または
Ｒ４ａは、Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−の基もしくはカテプシン開裂性基または基Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−を表し、
Ｒ２１は、Ｃ１−１０−アルキル−、Ｃ５−１０−アリール−またはＣ６−１０−アラルキル−、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール−、Ｃ５−１０−複素環アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アルキル−、Ｃ１−１０−アルコキシ−、Ｃ６−１０−アリールオキシ−またはＣ６−１０−アラルコキシ−、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ−、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基を表し、それは−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２または−ＯＨで１回以上置換されていても良く；またはそれは、−Ｈまたは基−（Ｏ）ｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２を表し、
ｘは０または１であり，
ｖは１から１０の数字であり、
Ｒ２２は、−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは相当するＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸のうちの一つから選択されるアミノ酸であり；
または
Ｒ２ａおよびＲ４ａが一緒に、（ピロリジン環の形成を伴う）−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１０は、−Ｈ、ハロゲン（好ましくは−Ｆまたは−Ｃｌ）、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＨＣ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ置換されたＣ１−４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキル）または−ＯＨを表す。
【００２２】
本発明によれば、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤は、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａまたはＲ１０で水素原子の置換によってリンカーを介してバインダーに結合していることができる。
【００２３】
このバインダーに結合しているＫＳＰ阻害剤（または非常に多くの場合、複数のＫＳＰ阻害剤がバインダーに結合していることからＫＳＰ阻害剤）は好ましくは、下記の式（Ｉａ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマーである。
【００２４】
式（Ｉａ）：
【化３】
2018528161.tif 000005
【００２５】
式中、
Ｒ１ａは、−Ｈ、−ＭＯＤまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
−ＭＯＤは、上記で定義のように表され、
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、
Ｗは、−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分基のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２ａは、−Ｈ、−ＭＯＤ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
−ＭＯＤは、上記で定義のように表され、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は、−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は、直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４ａは、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は、−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は、直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し、
または
Ｒ４ａは、Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、またはＲ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−の基、もしくはカテプシン開裂性基または式Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−を表し、
Ｒ２１は、Ｃ１−１０−アルキル−、Ｃ５−１０−アリール−またはＣ６−１０−アラルキル−、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール−、Ｃ５−１０−複素環アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アルキル−、Ｃ１−１０−アルコキシ−、Ｃ６−１０−アリールオキシ−またはＣ６−１０−アラルコキシ−、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ−、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基（それは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、または−ＯＨで１回以上置換されていても良い。）、−Ｈまたは基−（Ｏ）ｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２を表し、
ｘは０または１であり、
ｖは１から２０の数字であり、
Ｒ２２は、−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは相当するＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸のうちの一つから選択されるアミノ酸であり；
または
Ｒ２ａおよびＲ４ａが一緒に、（ピロリジン環の形成を伴う）−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１０は、−Ｈ、ハロゲン（好ましくは−Ｆまたは−Ｃｌ）、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＨ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ置換されたＣ１−４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキル）または−ＯＨを表し；
Ｒ３ａは、−ＭＯＤまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたは複素環アルキル基、好ましくはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個のＯ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
−ＭＯＤは、上記で定義のように表され、
ｎは０、１または２であり、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し、
Ｒ８ａは、Ｃ１−１０−アルキルまたは−（ＣＨ２）０−２−（ＨＺ２）を表し、
ＨＺ２は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を有する４から７員の複素環を表し；
ＨＺは、単環式もしくは二環式複素環を表し、それはハロゲン、Ｃ１−１０−アルキル基、Ｃ６−１０−アリール基およびＣ６−１０−アラルキル基からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、それはハロゲンによって置換されていても良く；
上記で定義の−ＭＯＤは、−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３を表し、
Ｒ１０は、−Ｈ；ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または
【化４】
2018528161.tif 000006
【００２６】
（Ｇ１が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−または
【化５】
2018528161.tif 000007
【００２７】
を表す場合、Ｒ１０はＮＨ２を表さない。）を表し；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ２は、直鎖および／または分岐の炭化水素基を表し、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、
いずれかの側鎖を含む前記炭化水素基は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｒｙは、Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、そのそれぞれは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｒｘは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニル）を表し、
Ｇ３は、−Ｈまたは−ＣＯＯＨを表し、
−ＭＯＤは好ましくは、少なくとも一つの基−ＣＯＯＨを有し；
前記キネシン紡錘体タンパク質阻害剤は、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａもしくはＲ１０で水素原子の置換によって、または適宜にＨＺの置換基のうちの一つを介して、特にはＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａまたはＲ１０を介してリンカーに結合している。
【００２８】
上記で示した式中のＫＳＰ−Ｌ−は好ましくは下記式（ＩＩａ）を有するもの、ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマーである。
【００２９】
式（ＩＩａ）：
【化６】
2018528161.tif 000008
【００３０】
式中、
Ｘ１は、Ｎを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＮＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し、
（Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表すのが好ましい）；
Ｒ１はＨ、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
−ＭＯＤは、上記で定義のように表され、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、
Ｗは−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２は−Ｌ−＃１、Ｈ、−ＭＯＤ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
−ＭＯＤは、上記で定義のように表され、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４は−Ｌ−＃１、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し、
または
Ｒ４はＲ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−またはＲ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−の基もしくはカテプシン開裂性基Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（１−２）−Ｐ２−を表し、
Ｒ２１はＨ、Ｃ１−１０−アルキル−、Ｃ５−１０−アリール−またはＣ６−１０−アラルキル−、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール−、Ｃ５−１０−複素環アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アルキル−、Ｃ１−１０−アルコキシ−、Ｃ６−１０−アリールオキシ−またはＣ６−１０−アラルコキシ−、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ−、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基（それは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、または−ＯＨで１回以上置換されていても良い）、−Ｈまたは基−（Ｏ）ｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２を表し、
ｘは０または１であり、
ｖは１から２０の数字であり、
Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、独立にＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは相当するＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸のうちの一つから選択されるアミノ酸であり；複数のアミノ酸Ｐ３がある場合、Ｐ３は、上記で定義の同一もしくは異なるアミノ酸を有することができ；
または
Ｒ２およびＲ４が一緒に（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１０はＬ−＃１、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨまたは−ＯＨを表し、ピロリジン環中の２級アミノ基の水素原子がＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ３（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＩＧ−によって置き換わっていても良く；
Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、独立にＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは相当するＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸のうちの一つから選択されるアミノ酸であり；
−ＳＩＧは、−Ｃ（＝Ｏ）ーＳＩＧ結合の開裂時に遊離２級アミンを与える自壊性基であり；
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ２）−を表し；
Ｒ３は−Ｌ−＃１、−ＭＯＤまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくは−Ｌ−＃１またはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個の−Ｏ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
−ＭＯＤは、上記で定義のように表され、
ｎは０、１または２を表し、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し、
Ｒ５は−Ｌ−＃１、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、−Ｈ、シアノ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨまたはハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）を表し、
Ｒ８は（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルキニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ４−１０−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）０−２−（ＨＺ２）を表し、
ＨＺ２はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を有する４から７員の複素環を表し、これらの基のそれぞれは−ＯＨ、−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ２または−Ｌ−＃１によって置換されていても良く；
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
上記で定義の−ＭＯＤは−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３を表し、
Ｒ１０はＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または
【化７】
2018528161.tif 000009
【００３１】
（Ｇ１が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−または
【化８】
2018528161.tif 000010
【００３２】
を表す場合、Ｒ１０は−ＮＨ２を表さない。）を表し；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ２は、直鎖および／または分岐の炭化水素基を表し、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、
いずれかの側鎖を含む炭化水素鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｒｙは−Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、そのそれぞれは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｒｘは−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表し、
Ｇ３は−Ｈまたは−ＣＯＯＨを表し、
−ＭＯＤは好ましくは、少なくとも一つの−ＣＯＯＨ基を有する。
【００３３】
本発明による複合体は、化学的に不安定なリンカー、酵素的に不安定なリンカーまたは安定なリンカーを有することができる。特に好ましいものは、安定なリンカーおよびレグマインまたはカテプシンによって開裂可能なリンカーである。
【００３４】
本発明はさらに、本発明による部位特異的均一複合体の製造方法、さらにはその製造のための前駆体および中間体も提供する。
【００３５】
本発明による複合体の製造は通常、次の段階を含む。
【００３６】
（ｉ）保護基を有していても良く、バインダーにカップリングし得る反応性基を有するリンカー前駆体の製造；
（ｉｉ）保護基を有していても良い低分子量ＫＳＰ阻害剤の誘導体（好ましくは下位構造Ｉ（ｓｕｂ）を有するＫＳＰ阻害剤、特に好ましくは式（Ｉａ）のもの、特には式（ＩＩａ）のもの；これらの式において、リンカーへの結合はまだない。）へのリンカー前駆体の結合による、保護基を有していても良い反応性のＫＳＰ阻害剤／リンカー複合体の取得；
（ｉｉｉ）ＫＳＰ阻害剤／リンカー複合体に存在する保護基の除去、および
（ｉｖ）好ましくはトランスグルタミナーゼを用いる、ＫＳＰ阻害剤／リンカー複合体へのバインダーの部位特異的結合による、本発明によるバインダー／ＫＳＰ阻害剤部位特異的均一複合体の取得。
【００３７】
反応性基の結合は、保護されていても良いＫＳＰ阻害剤／リンカー前駆体複合体の構築後に行うこともできる。
【００３８】
上記で説明したように、低分子量ＫＳＰ阻害剤へのリンカー前駆体の結合は、リンカーにより、下位構造Ｉ（ｓｕｂ）におけるＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａまたはＲ１０で、式（Ｉａ）におけるＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａもしくはＲ１０で、または式（ＩＩａ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８またはＲ１０で水素原子の置換によって起こり得る。複合体化前の合成段階において、存在する官能基は、保護された形で存在しても良い。複合体化段階の前に、これらの保護基はペプチド化学の公知の方法によって除去される。複合体化は、実施例における図式２から６に例示的に示されているように、各種経路によって化学的に行われる。特に、例えば置換を促進するための保護基もしくは脱離基の導入により、リンカーへの結合のために、低分子量ＫＳＰ阻害剤を修飾しても良い。
【００３９】
特に、本発明は、バインダーに結合した低分子量ＫＳＰ阻害剤を提供する。これらのバインダー複合体は、下記一般式（ＩＩＩａ）を有するもの、ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマーである。
【化９】
2018528161.tif 000011
【００４０】
式中、
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＮＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し
（Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表すのが好ましい）；
Ｒ１は−Ｈ、−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲ、−ＭＯＤまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、
Ｗは−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４は−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２は−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲ、Ｈ、−ＭＯＤ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
または
Ｒ２およびＲ４が一緒に（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１０はＬ−＃１、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、または−ＯＨを表し；
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４は−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲ、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し、
または
Ｒ４はＲ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、またはＲ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−、もしくはカテプシン開裂性基の基または式Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（１−２）−Ｐ２−を表し、
Ｒ２１は−Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル−、Ｃ５−１０−アリール−またはＣ６−１０−アラルキル−、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール−、Ｃ５−１０−複素環アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アルキル−、Ｃ１−１０−アルコキシ−、Ｃ６−１０−アリールオキシ−またはＣ６−１０−アラルコキシ−、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ−、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基を表し、それは−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２もしくは−ＯＨで１回以上置換されていても良いか、−Ｈまたは基−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２であり、
ｘは０または１であり、
ｖは１から２０の数字であり、
Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、独立にＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは相当するＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸のうちの一つから選択されるアミノ酸であり；
または
Ｒ２およびＲ４が一緒に（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１０はＬ−＃１、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル置換されたＣ１−４アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）または−ＯＨを表し；ピロリジン環中の２級アミノ基の水素原子がＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ３（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＩＧ−によって置き換わっていても良く；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、独立にＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは相当するＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸のうちの一つから選択されるアミノ酸であり；
−ＳＩＧは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＩＧ結合の開裂時に遊離２級アミンを与える自壊性基であり；
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ２）−を表し；
Ｒ３は−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲ、−ＭＯＤまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくは−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲ、またはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個の−Ｏ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
ｎは０、１または２であり、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し、
「アルキル」は好ましくは、Ｃ１−１０−アルキル）を表し；
Ｒ５は−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲ、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン（特にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し，
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｒ８はＣ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ４−１０−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ４−１０−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）０−２−（ＨＺ２）を表し、
ＨＺ２はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を有する４から７員の複素環（好ましくはオキセタン）を表し、これらの基のそれぞれは−ＯＨ、−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ２または−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲによって置換されていても良く；
Ｌはリンカーを表し、
ＢＩＮＤＥＲはバインダーもしくはそれの誘導体を表し、当該バインダーは複数の活性化合物分子に結合していても良く、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０の一つの代表的なものは−Ｌ−バインダーを表し；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、−Ｈ、シアノ、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨまたはハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）を表し、
−ＭＯＤは−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３を表し、
Ｒ１０は−ＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または
【化１０】
2018528161.tif 000012
【００４１】
（Ｇ１が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化１１】
2018528161.tif 000013
【００４２】
を表す場合、Ｒ１０はＮＨ２を表さない。）を表し；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ２は、直鎖および／または分岐の炭化水素基を表し、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−の１以上によって１回または複数回中断されていても良く，Ｒｙは−Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、そのそれぞれは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、または−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−を表し、Ｒｘは−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表し、
いずれかの側鎖を含む炭化水素鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｇ３は−Ｈまたは−ＣＯＯＨを表し、
−ＭＯＤは好ましくは、少なくとも一つの基−ＣＯＯＨを有する。
【００４３】
図１は、各種生物種のＴＷＥＡＫＲシステイン豊富ドメイン（アミノ酸３４から６８）の配列（数字は、シグナル配列；配列番号１６９を含む全長構築物におけるアミノ酸位置を示す。）。
【００４４】
図２Ａは、ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の構造の模式図である。その図は、システイン豊富ドメイン（３６から６７）を含む細胞外ドメイン（アミノ酸２８から８０）（配列番号１６８）、膜貫通ドメイン−ＴＭ（８１から１０１）および細胞内ドメイン（１０２から１２９）を示している。ＴＰＰ−２２０２−完全細胞外ドメイン（２８から８０）は、ｈＩｇＧ１のＦｃドメインに融合している。ＴＰＰ−２２０３−Ｎ末端およびＣ末端切断（３４から６８）のある細胞外ドメインは、ｈＩｇＧ１のＦｃドメインに融合している。ジスルフィド架橋Ｃｙｓ３６−Ｃｙｓ４９、Ｃｙｓ５２−Ｃｙｓ６７およびＣｙｓ５５−Ｃｙｓ６４は、黒色棒線で示されている。Ｎ末端およびＣ末端のＴＰＰ−２２０３は、未修飾システイン豊富ドメインと比較して、それぞれアミノ酸２個およびアミノ酸１個を多く含むことで、適切な折り畳みが確保されている。ＴＰＰ−１９８４−Ｃ末端切断を有する細胞外ドメイン（２８から６８）は、ＨＩＳ６標識に融合している。３種類全ての構築物は、本発明による抗体およびＰＤＬ−１９２（ＴＰＰ−１１０４）に対して同等の結合を示す。Ｐ４Ａ８（ＴＰＰ−１３２４）は、全長細胞外ドメイン（ＴＰＰ−２２０２）にのみ結合する。
【００４５】
図２Ｂは、細胞外ドメインのアミノ酸配列であり：アミノ酸６４がＴＷＥＡＫリガンド結合に必須であり；およびアミノ酸４７が、本明細書で確認したように本発明による抗体の結合に必須であることが公開されている。
【００４６】
図３は、ＴＷＥＡＫＲ細胞外ドメインの抗体および基準抗体との相互作用である。図示してあるものは、ＴＷＥＡＫＲ−Ｆｃ融合タンパク質コーティング（ＴＰＰ−２２０２、１μｇ／ｍＬ）および０．０８μｇ／ｍＬ（白抜き棒線）および０．０３μ／ｍＬ（黒抜き棒線）の可溶性結合相手としてのビオチン化ＩｇＧでのＥＬＩＳＡの結果である。検出は、ストレプトアビジン−ＨＲＰおよびＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ基質を用いて行った。Ｙは「ＥＬＩＳＡシグナル強度［Ｒｆｕ］」であり；Ｘは「試験抗体構築物」であり：ａは「ＴＰＰ−２０９０」であり；ｂは「ＴＰＰ−２０８４」であり；ｃは「ＰＤＬ−１９２（ＴＰＰ−１１０４）」であり；ｄは「Ｐ４Ａ８（ＴＰＰ−１３２４）」であり；ｅは「Ｐ３Ｇ５（ＴＰＰ−２１９５）」であり；ｆは「１３６．１（ＴＰＰ−２１９４）」であり；ｈは「ＩＴＥＭ１」であり；ｉは「ＩＴＥＭ４」であり；ｊはマイスアイソタイプ対照であり；ｋはヒトアイソタイプ対照である。調べた全ての抗体が８０ｎｇ／ｍＬの濃度で飽和結合を示している。
【００４７】
図４は、ＴＷＥＡＫＲのシステイン豊富ドメインの本発明による抗体および基準抗体との相互作用である。示してあるものは、ＴＷＥＡＫＲ（３４−６８）−Ｆｃ融合タンパク質コーティング（ＴＰＰ−２２０３、１μｇ／ｍＬ）および０．０８μｇ／ｍＬ（白抜き棒線）および０．３μ／ｍＬ（黒抜き棒線）の可溶性結合相手としてのビオチン化ＩｇＧでのＥＬＩＳＡの結果である。検出は、ストレプトアビジン−ＨＲＰおよびＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ基質を用いて行った。Ｘは「試験抗体構築物」であり：ａは「ＴＰＰ−２０９０」であり；ｂは「ＴＰＰ−２０８４」であり；ｃは「ＰＤＬ−１９２（ＴＰＰ−１１０４）」であり；ｄは「Ｐ４Ａ８（ＴＰＰ−１３２４）」であり；ｅは「Ｐ３Ｇ５（ＴＰＰ−２１９５）」であり；ｆは「１３６．１（ＴＰＰ−２１９４）」であり；ｈは「ＩＴＥＭ１」であり；ｉは「ＩＴＥＭ４」であり；ｊはマイスアイソタイプ対照であり；ｋはヒトアイソタイプ対照である。調べた全ての抗体が８０ｎｇ／ｍＬの濃度で飽和結合を示している。
【００４８】
図５は、ＴＷＥＡＫＲ（２８−６８）の本発明による抗体および基準抗体との相互作用である。示してあるものは、ＴＷＥＡＫＲ（２８−６８）−ＨＩＳコーティング（ＴＴＰ−１９８４、１μｇ／ｍＬ）および０．０８μｇ／ｍＬ（白抜き棒線）および０．３μ／ｍＬ（黒抜き棒線）の可溶性結合相手としてのビオチン化ＩｇＧでのＥＬＩＳＡの結果である。検出は、ストレプトアビジン−ＨＲＰおよびＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ基質を用いて行った。Ｘは「試験抗体構築物」であり：ａは「ＴＰＰ−２０９０」であり；ｂは「ＴＰＰ−２０８４」であり；ｃは「ＰＤＬ−１９２（ＴＰＰ−１１０４）」であり；ｄは「Ｐ４Ａ８（ＴＰＰ−１３２４）」であり；ｅは「Ｐ３Ｇ５（ＴＰＰ−２１９５）」であり；ｆは「１３６．１（ＴＰＰ−２１９４）」であり；ｈは「ＩＴＥＭ１」であり；ｉは「ＩＴＥＭ４」であり；ｊはマイスアイソタイプ対照であり；ｋはヒトアイソタイプ対照である。調べた全ての抗体が８０ｎｇ／ｍＬの濃度で飽和結合を示している。
【００４９】
図６Ａは、システイン豊富ドメインのアラニンスキャンである。ＴＷＥＡＫＲ（３４−６８）−Ｆｃの突然変異タンパク質を、ＰＤＬ−１９２（ＴＰＰ−１１０４）（Ｘ）−およびＴＰＰ−２０９０（Ｙ）−結合について分析した。Ｓ３７Ａ、Ｒ３８Ａ、Ｓ４０Ａ、Ｗ４２Ａ、Ｓ４３Ａ、Ｄ４５Ａ、Ｄ４７Ａ、Ｋ４８Ａ、Ｄ５１Ａ、Ｓ５４Ａ、Ｒ５６Ａ、Ｒ５８Ａ、Ｐ５９Ａ、Ｈ６０Ａ、Ｓ６１Ａ、Ｄ６２Ａ、Ｆ６３ＡおよびＬ６５Ａ突然変異タンパク質をＨＥＫ２９３細胞で発現させた（黒色菱形）。ＰＦＬ１９２（ＴＰＰ−１１０４）およびＴＰＰ−２０９０をコーティングし（１μｇ／ｍＬ）、ＨＥＫ２９３発酵ブロスの８倍希釈上清を、ＴＷＥＡＫＲタンパク質結合用に加えた。Ｘは「ＰＤＬ−１９２／ＴＴＰ−１１０４）相互作用のＥＬＩＳＡ強度［Ｒｆｕ］」であり、Ｙは「ＴＰＰ−２０９０相互作用のＥＬＩＳＡ強度［Ｒｆｕ］」である。ＴＰＰ−２０９０（Ｙ）は、Ｄ７４Ａ−ＴＷＥＡＫＲ突然変異タンパク質の結合減少を示し（閉じた箱形）、ＰＤＬ−１９２（ＴＰＰ−１１０４）（Ｘ）はＲ５６Ａへの結合減少を示している（点線の箱形）。
【００５０】
Ｂ−Ｙは「野生型結合シグナルに対して正規化した％単位での結合［％］」であり、１は「ＴＰＰ−２０９０」であり；２は「ＰＤＬ−１９２（ＴＰＰ−１１０４）」であり；３は「Ｐ４Ａ８（ＴＰＰ−１３２４）」であり（１μｇ／ｍＬ）、ＴＷＥＡＫＲ変異体を２５０ｎｇ／ｍＬで加え、検出は抗ＨＩＳ  ＨＲＰによるものであった。野生型構築物と比較して、ＴＴＰ−２０９０は５％未満の結合を示している。
【００５１】
図７は、Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉら（ＦＥＢＳ２８０：１８１８−１８２９）が発表しているＴＷＥＡＫＲ細胞外ドメインのＮＭＲ構造である。ＴＷＥＡＫ結合はＬ４６に依存し（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉら）、ＴＴＰ−２０９０結合はに依存し、ＰＤＬ−１９２はＲ５６に結合する。ＰＤＬ−１９２はＴＷＥＡＫリガンド結合部位と逆に結合し、ＴＰＰ−２０９０はＴＷＥＡＫリガンド部位に直接結合する。
【００５２】
図８は、脱グリコシル化抗体のトランスグルタミナーゼ触媒複合体化を用いる戦略をまとめたものである。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】各種生物種のＴＷＥＡＫＲシステイン豊富ドメイン（アミノ酸３４から６８）の配列（数字は、シグナル配列；配列番号１６９を含む全長構築物におけるアミノ酸位置を示す。）である。
【図２Ａ】ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の構造の模式図である。
【図２Ｂ】細胞外ドメインのアミノ酸配列である。
【図３】ＴＷＥＡＫＲ細胞外ドメインの抗体および基準抗体との相互作用である。
【図４】ＴＷＥＡＫＲのシステイン豊富ドメインの本発明による抗体および基準抗体との相互作用である。
【図５】ＴＷＥＡＫＲ（２８−６８）の本発明による抗体および基準抗体との相互作用である。
【図６Ａ】システイン豊富ドメインのアラニンスキャンである。
【図６Ｂ】野生型結合シグナルに対して正規化した％単位での結合［％］を示す図である。
【図７】Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉら（ＦＥＢＳ２８０：１８１８−１８２９）が発表しているＴＷＥＡＫＲ細胞外ドメインのＮＭＲ構造である。
【図８】脱グリコシル化抗体のトランスグルタミナーゼ触媒複合体化を用いる戦略をまとめたものである。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
本発明は、バインダーもしくはそれの誘導体の１以上の活性化合物分子との部位特異的均一複合体であって、前記活性化合物分子がリンカーＬを介してバインダーに結合したキネシン紡錘体タンパク質阻害剤（ＫＳＰ阻害剤）であり、前記リンカーＬがバインダー、好ましくはバインダーのグルタミン側鎖の特異的部位に結合している複合体を提供する。
【００５５】
より具体的には本発明は、バインダーもしくはそれの誘導体の１以上の活性化合物分子との部位特異的均一複合体であって、前記活性化合物分子がリンカーＬを介してバインダーに結合したキネシン紡錘体タンパク質阻害剤（ＫＳＰ阻害剤）であり、前記リンカーＬがトランスグルタミナーゼ類（ＴＧａｓｅ類）を用いてバインダーのグルタミン側鎖に結合している複合体を提供する。
【００５６】
本発明による複合体は、下記一般式によって表すことができる。
【化１２】
2018528161.tif 000014
【００５７】
式中、ＢＩＮＤＥＲはバインダー、好ましくは抗体を表し、Ｌはリンカーを表し、ＫＳＰはＫＳＰ阻害剤を表し、ｍは１から５の数字、好ましくは１を表し、ｎは２から１０、好ましくは２から４、やはり好ましくは２または４を表す。ここで、ｍはリンカー当たりのＫＳＰ阻害剤の数であり、ｎはＢＩＮＤＥＲ当たりのＫＳＰ阻害剤／リンカー複合体の数である。従って、複合体中に存在する全てのＫＳＰの合計は、ｍとｎの積である。ＫＳＰ−Ｌは好ましくは、上記で示した式（ＩＩａ）を有する。ＢＩＮＤＥＲは好ましくは、バインダーペプチドまたはタンパク質、例えば抗体である。バインダーが抗体である場合、それは優先的に定常領域にアクセプターグルタミンを含む。そのようなアクセプターグルタミン類は、好適な位置のグルタミンへの突然変異（例えば突然変異Ｎ２９７Ｑ、Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）または脱グリコシルまたは脱グリコシル化抗体の形成（例えば、ＰＮＧａｓｅ  Ｆによる酵素的脱グリコシルによって、またはＮ２９７Ｘ、Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリングの突然変異によって）によって導入することができる。その後者の脱グリコシルまたは脱グリコシル化抗体の場合、グルタミンＱ２９５（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）はアクセプターグルタミンになる。非常に好ましいものは、突然変異Ｎ２９７ＡまたはＮ２９７Ｑ（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）を含む抗体である。さらに、リンカーは、バインダーペプチドまたはタンパク質もしくはそれの誘導体のグルタミン残基に結合している。特に好ましいものは、抗体のグルタミン残基への結合である。
【００５８】
本発明に従って使用可能なバインダー、本発明に従って使用可能なＫＳＰ阻害剤および制限なく組み合わせて使用可能な本発明に従って使用可能なリンカーについて、下記で説明する。特に、好ましいまたは特に好ましいものとして各場合で表されるバインダーを、好ましいまたは特に好ましいものとして各場合で表されるＫＳＰ阻害剤と組み合わせて、適宜に好ましいまたは特に好ましいものとして各場合で表されるリンカーと組み合わせて用いることができる。
【００５９】
ＫＳＰ阻害剤およびそれらのバインダー複合体
低分子量ＫＳＰ阻害剤が、例えばＷＯ２００６／０４４８２５；ＷＯ２００６／００２２３６；ＷＯ２００５／０５１９２２；ＷＯ２００６／０６０７３７；ＷＯ０３／０６００６４；ＷＯ０３／０４０９７９；およびＷＯ０３／０４９５２７から知られている。
【００６０】
基本的に、ＫＳＰ阻害剤は、下記の下位構造Ｉ（ｓｕｂ）を有する。
【化１３】
2018528161.tif 000015
【００６１】
式中、
＃ａは、分子の残りの部分への結合を表し；
Ｒ１ａは、−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３は、Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、
Ｗは、−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２ａは、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は、−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は、直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４ａは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は、直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルによって置換されていても良い−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は、−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は、直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し、
または
Ｒ４ａは、Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−の基もしくはカテプシン開裂性基または式Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−を表し、
Ｒ２１は、−Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル−、Ｃ５−１０−アリール−またはＣ６−１０−アラルキル−、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール−、Ｃ５−１０−複素環アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アルキル−、Ｃ１−１０−アルコキシ−、Ｃ６−１０−アリールオキシ−またはＣ６−１０−アラルコキシ−、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ−、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基を表し、それは−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２または−ＯＨで１回以上置換されていても良く；またはそれは、−Ｈまたは基−（Ｏ）ｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２を表し、
ｘは０または１であり，
ｖは１から２０の数字であり、
Ｒ２２は、−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは相当するＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸のうちの一つから選択されるアミノ酸であり；
または
Ｒ２ａおよびＲ４ａが一緒に、（ピロリジン環の形成を伴う）−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１０は、−Ｈ、ハロゲン（好ましくは−Ｆまたは−Ｃｌ）、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＨＣ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ置換されたＣ１−４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキル）または−ＯＨを表す。
【００６２】
特に高頻度であるものは、下記の下位構造ＩＩ（ｓｕｂ）である。
【化１４】
2018528161.tif 000016
【００６３】
式中、
＃ａ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ４ａは、Ｉ（ｓｕｂ）におけるものと同じ意味を有し、Ｒ１２ａおよびＲ１３ａは−Ｈを表し、
または
Ｒ１２ａおよびＲ１３ａが一緒に（ピペリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１０は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＨまたは−ＯＨを表し；
Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨまたは−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、
Ｙ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表す。
【００６４】
特に、多くのＫＳＰ阻害剤が、下位構造ＩＩ（ｓｕｂ）を有し、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ１２ａおよびＲ１３ａはＨを表す。
【００６５】
本発明によれば、下位構造Ｉ（ｓｕｂ）または下位構造ＩＩ（ｓｕｂ）のＫＳＰ阻害剤を用いることができる。本発明に従って使用されるＫＳＰ阻害剤には、例えばイスピネシブ（Ｃｙｔｏｋｉｎｅｔｉｃｓ／ＧＳＫ）、ＭＫ−０７３１（Ｍｅｒｃｋ）、ＡＺＤ４８７７（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＲＲＹ−５２０（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）およびＡＲＱ６２１（ＡｒＱｕｌｅ）などもある。
【００６６】
本発明に従って好ましいＫＳＰ阻害剤は、下記の基本構造を有するもの、ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマーである。
【００６７】
式（Ｉａ）：
【化１５】
2018528161.tif 000017
【００６８】
式中、
Ｒ１ａは、−Ｈ、−ＭＯＤまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、
Ｗは、−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分基のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２ａは、−Ｈ、−ＭＯＤ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は、−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は、直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４ａは、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は、−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は、直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し、
または
Ｒ４ａは、Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、またはＲ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−の基、もしくはカテプシン開裂性基または式Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−を表し、
Ｒ２１は、−Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル−、Ｃ５−１０−アリール−またはＣ６−１０−アラルキル−、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール−、Ｃ５−１０−複素環アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アルキル−、Ｃ１−１０−アルコキシ−、Ｃ６−１０−アリールオキシ−またはＣ６−１０−アラルコキシ−、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ−、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基（それは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、または−ＯＨで１回以上置換されていても良い。）を表し、または−Ｈもしくは基−（Ｏ）ｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２を表し、
ｘは０または１であり、
ｖは１から２０の数字であり、
Ｒ２２は、−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは相当するＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸のうちの一つから選択されるアミノ酸であり；
または
Ｒ２ａおよびＲ４ａが一緒に、（ピロリジン環の形成を伴う）−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１０は、−Ｈ、ハロゲン（好ましくは−Ｆまたは−Ｃｌ）、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＨまたは−ＯＨを表し、ピロリジン環中の２級アミノ基の水素原子がＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ３（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＩＧ−によって置き換わっていても良く；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは相当するＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸のうちの一つから選択されるアミノ酸であり；
−ＳＩＧは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＩＧ結合の開裂時に遊離２級アミンを提供する自壊性基であり；
Ｒ３ａは、−ＭＯＤまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたは複素環アルキル基、好ましくはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個のＯ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
−ＭＯＤは、上記で定義のように表され、
ｎは０、１または２であり、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し、
Ｒ８ａは、Ｃ１−１０−アルキルを表し、
ＨＺは、単環式もしくは二環式複素環を表し、それはハロゲン、Ｃ１−１０−アルキル基、Ｃ６−１０−アリール基およびＣ６−１０−アラルキル基からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、それはハロゲンによって置換されていても良く；
上記で定義の−ＭＯＤは、−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３を表し、
Ｒ１０は、−Ｈ；ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または
【化１６】
2018528161.tif 000018
【００６９】
（Ｇ１が−ＨＣ（＝Ｏ）−または
【化１７】
2018528161.tif 000019
【００７０】
を表す場合、Ｒ１０はＮＨ２を表さない。）を表し；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ２は、直鎖および／または分岐の炭化水素基を表し、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、
いずれかの側鎖を含む前記炭化水素基は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｒｙは、Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、そのそれぞれは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｒｘは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニル）を表し、
Ｇ３は、−Ｈまたは−ＣＯＯＨを表し、
−ＭＯＤは好ましくは、少なくとも一つの基−ＣＯＯＨを有する。
【００７１】
本発明によれば、そのようなキネシン紡錘体タンパク質阻害剤は、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａもしくはＲ１０で水素原子の置換によって、または適宜にＨＺの置換基のうちの一つを介して、特にはＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａまたはＲ１０を介してリンカーに結合していることができる。
【００７２】
式（Ｉａ）の置換基は好ましくは下記の意味を有し、これらの好ましい意味が、好ましくは互いに組み合わせられる。
【００７３】
Ｒ１ａは好ましくは、Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、
Ｗは−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、を−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジル表し；
Ｒ２ａおよびＲ４ａは互いに独立に、好ましくは−Ｈ、−Ｌ−＃１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚ、を表し、またはＲ２ａおよびＲ４ａが一緒に（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１０は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＨまたは−ＯＨを表し、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し、
Ｙ４は互いに独立に、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５はＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表す。
【００７４】
あるいは、Ｒ４ａは、Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−またはＲ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−または式Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（１−２）−Ｐ２−のカテプシン開裂性基であることができる。別の選択肢において、ピロリジン環上の−ＮＨの水素原子が、Ｒ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ３−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＩＧ−によって置き換わっている。
【００７５】
基Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−またはＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ３−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＩＧ−は、酵素レグマインによってイン・ビボで開裂すると考えられている。従って、以下において、これらの基は、「レグマイン開裂性基」と称される。レグマイン開裂性基は、式−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−または−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−を有する。本発明の複合体において、この基は好ましくは、式Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）＃を有する、すなわちレグマイン開裂性基は、一端に基Ｒ２１を有し、他端（−＃）で、それは式Ｉａにおけるアミノ基相当位置Ｒ４ａに結合している。
【００７６】
−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−（すなわち、アスパラギン）および−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（すなわち、アスパラギン酸）は、天然のＬ配置で存在する。レグマイン開裂性基は、アスパラギンに加えて、１から３個の別のアミノ酸（−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｐ３−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−；−（Ｐ３）（２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−）を含むことから、ジ−、トリ−、もしくはテトラペプチドまたはそれの誘導体である（ジペプチド：−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−；トリペプチド：−Ｐ３−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−；テトラペプチド：−（Ｐ３）２−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−）。レグマイン開裂性基がアスパラギン酸を含む場合も、同じことが当てはまる。
【００７７】
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択される、好ましくはＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、シトルリンおよびＡｓｎから選択されるアミノ酸である。Ｐ２は通常は、天然Ｌ配置で存在する。特に好ましいものは、Ｌ−Ａｌａである。
【００７８】
Ｐ３は、独立にＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリン、またはそれのＮ−アルキル−アミノ酸類、好ましくはＮ−メチル−アミノ酸類から選択されるアミノ酸である。Ｐ３は好ましくは、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、シトルリンおよびＧｌｎから選択される。Ｐ３は通常は、天然Ｌ配置で存在する。特に好ましいものは、Ｌ−Ａｌａである。
【００７９】
特に好ましいレグマイン開裂性基は、−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｓｎ−（例えばＲ２１−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｓｎ−＃）である。
【００８０】
Ｒ２１は好ましくは、−Ｈ、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ５−１０−アラルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル−、Ｃ５−１０−複素環アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アルキル−、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ−、またはＣ５−１０−複素環アルコキシ基を表し、それらはそれぞれ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＮＨ２、−ＮＨ２または−Ｎ（アルキル）２，）で１回以上置換されていても良く；または基−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２を表し、
ｘは０または１であり、
ｖは１から１０の数字であり、
Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２を表す。
【００８１】
「アルキル」はここでは、２０個以下の炭素原子を有するアルキル基、好ましくはＣ１−１２−アルキルを意味する。
【００８２】
カテプシン開裂性基は、式−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（１−２）−Ｐ２−を有する。本発明の複合体において、この基は好ましくは式Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（１−２）−Ｐ２−＃を有する、すなわちカテプシン開裂性基は、一端に基Ｒ２１を有し、他端（−＃）で、それは式Ｉａにおけるアミノ基相当位置Ｒ４ａに結合している。ここで、Ｒ２１、Ｐ２およびＰ３は、レグマイン開裂性基におけるものと同じ意味を有する。特に好ましいカテプシン開裂性基は、Ｐ２がアラニン、リジンおよびシトルリンから選択され、Ｐ３がバリン、アラニンおよびフェニルアラニンから選択されるものであり、特には式Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−Ｐ３−Ｐ２−のものである。
【００８３】
Ｒ３は好ましくは、置換されていても良いアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤ、またはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個のＯ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
ｎは０、１または２であり、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（−ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３は−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し、
「アルキル」は好ましくは、Ｃ１−１０−アルキルを表す。
【００８４】
Ｒ８ａは好ましくは、Ｃ１−１０−アルキルを表す。
【００８５】
ＨＺは好ましくは、単環式もしくは二環式複素環を表し、それはハロゲン、Ｃ１−１０−アルキル基、Ｃ６−１０−アリール基およびＣ６−１０−アラルキル基（ハロゲンによって置換されていても良い）からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。
【００８６】
本発明の文脈において（すなわち、上記式において、そして下記の式においても）Ｃ１−１０−アルキルは、１から１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキルを表す。好ましいものとして挙げることができる例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００８７】
本発明の文脈においてＣ６−１０−アリール−は、単環式または二環式芳香族同素環、例えばフェニルおよびナフチルを表す。
【００８８】
Ｃ６−１０−アラルキル基本発明の文脈においては、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基が結合している単環式芳香族同素環、例えばフェニルを表す。Ｃ６−１０−アラルキル基の１例はベンジルである。
【００８９】
Ｃ５−１０−ヘテロアリール本発明の文脈においては、合計６から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式芳香族複素環を表し、その環はＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群からの１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または適宜に環窒素原子を介して結合している。挙げることができる例には、ピリジル、フラニル、ピリミジル、イミダゾリル、チエニル、チオフェニル、イソオキサゾイル（ｉｓｏｘａｚｏｙｌ）、イソチアゾイル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｙｌ）、１，２，３−オキサジアゾリル（ｏｘａｄｉａｚｏｙｌ）、フラザニル、１，２，３−トリアゾイル（ｔｒｉａｚｏｙｌ）、１，２，４−トリアゾイル（ｔｒｉａｚｏｙｌ）、ピリダジル、ピロリル、トリアジニル、インドリル、キノリニル、キナゾリニル、１，３−ベンゾジオキソール、イソインドリル、インダゾリル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリニル、シノリニル（ｃｉｎｏｌｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル、ナフチリジニル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾチアゾリニル、ベンゾオキサゾリニル、３，４−メチレンジオキシフェニルおよびベンゾ［６］フラニルである。
【００９０】
単環式または二環式複素環本発明の文脈においては、合計５から１０個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式複素環を表し、その環はＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群からの１から３個の環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または適宜に環窒素原子を介して結合している。挙げることができる例は、ピペリジル、ピロリニル、モルホリニル、３，４−メチレンジオキシフェニルおよびテトラヒドロフラニルである。
【００９１】
本発明の文脈においてハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、１以上のヘテロ原子、すなわち１以上の炭素原子に代わる炭素以外の元素（酸素、硫黄、窒素、リンなど（これらに限定されるものではない））を含む直鎖もしくは分岐のアルキル基を指す。
【００９３】
ある基が「置換されている」と記載されている場合は常に、その基は１以上の指定の置換基によって置換されている。置換基が全く示されていない場合、それは、示された「置換された」基がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、カルバミル、チオカルバミル、アミド、スルホンアミド、スルホンアミド、カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、モノ置換されたアミノ基およびジ置換されたアミノ基、およびこれらの保護された誘導体から個別かつ独立に選択される１以上の基で置換されていても良いことを意味する。
【００９４】
置換基の数が特定されていない場合（例えばハロアルキル）、１以上の置換基が存在していても良い。例えば「ハロアルキル」は、１以上の同一もしくは異なるハロゲンを含むことができる。別の例として、「Ｃ〜−Ｃ〜アルコキシフェニル」は、１個、２個もしくは３個の原子を含む１以上の同一もしくは異なるアルコキシ基を含むことができる。
【００９５】
下位構造Ｉ（ｓｕｂ）または下位構造ＩＩ（ｓｕｂ）におけるＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａまたはＲ１０での、または式（Ｉａ）におけるＨＺでのＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａもしくはＲ１０での水素原子の置換によって、式（Ｉａ）の化合物は、当業者に公知の形でリンカーに結合していることができる。特に好ましくは、水素原子の置換は、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａで、またはＲ２ａおよびＲ４ａによって形成されるピロリジン環で起こる。この結合は、実施例における図式２から１６で例示的に示されているように、各種経路によって化学的に行うことができる。特に、例えば置換を促進するための保護基もしくは脱離基の導入によって、リンカーへの結合のために低分子量ＫＳＰ阻害剤を修飾することが可能である場合がある（その反応において、水素原子ではない前記脱離基がリンカーによって置換される。）。次に、このようにして得られたＫＳＰ阻害剤−リンカー分子（そのリンカーはバインダーへの結合に関して反応性基を有する。）をバインダーと反応させることで、本発明によるバインダー複合体を得ることができる。実験の部において、この手順を、いくつかの実施例によって例示的に説明する。
【００９６】
Ｒ１ａに好ましいものは、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺ″（ＣＨ２）１−３−ＮＨ２および
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺ″ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｚ″は−Ｈまたは−ＮＨ２を表す。
【００９７】
Ｒ２ａおよびＲ４ａに好ましいものはＨであるか、Ｒ２ａおよびＲ４ａが一緒に（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１０は−Ｈを表す。
【００９８】
Ｒ３ａに好ましいものはＣ１−１０−アルキル−であり、それは−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２または−ＮＨ２によって置換されていても良く、
アルキルは好ましくはＣ１−３−アルキルであり、
ｎは０、１または２である。
【００９９】
Ｒ８ａに好ましいものは、分岐のＣ１−５−アルキル基、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１００】
ＨＺに好ましいものは、単環式または二環式複素環であり、それはハロゲン、Ｃ１−１０−アルキル基、Ｃ６−１０−アリール基およびＣ６−１０−アラルキル基（ハロゲンによって置換されていても良い）からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。
【０１０１】
特に好ましくは、ＨＺは、置換されたピロール、ピラゾール、イミダゾール、キナゾリンまたはジヒドロキナゾリンであり、それは置換されていても良いベンジル基によってオルト位（Ｒ１ａなどと置換基に関して）で置換されている。さらに、置換されたピロール、ピラゾール、イミダゾールまたはキナゾリンは好ましくは、オキソ（ジヒドロキナゾリンの場合）または１個もしくは２個のハロゲン原子によって置換されたフェニル基によって置換されていることができる。特に好ましくは、ＨＺは、置換されたピロールである。
【０１０２】
好ましく用いられるＫＳＰ阻害剤はイスピネシブである。さらなる好ましいＫＳＰ阻害剤はＡｒｒｙ−５２０である。
【０１０３】
構造ＫＳＰ−Ｌ−の他の特に好ましい化合物は、下記の式（ＩＩａ）または（ＩＩ）を有するもの、ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマーである。
【０１０４】
式（ＩＩａ）：
【化１８】
2018528161.tif 000020
【０１０５】
式中、
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＮＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；
（Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表すのが好ましい）；
Ｒ１は−Ｈ、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
−ＭＯＤは、上記で定義のように表され、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、
Ｗは−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２は−Ｈ、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
−ＭＯＤは、上記で定義のように表され、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４は−Ｈ、−Ｌ−＃１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し、
または
Ｒ４はＲ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−またはＲ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−の基もしくはカテプシン開裂性基Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（１−２）−Ｐ２−を表し、
Ｒ２１はＨ、Ｃ１−１０−アルキル−、Ｃ５−１０−アリール−またはＣ６−１０−アラルキル−、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール−、Ｃ５−１０−複素環アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アルキル−、Ｃ１−１０−アルコキシ−、Ｃ６−１０−アリールオキシ−またはＣ６−１０−アラルコキシ−、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ−、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基（それは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、または−ＯＨで１回以上置換されていても良い。）、−Ｈまたは基−（Ｏ）ｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２を表し、
ｘは０または１であり、
ｖは１から２０の数字であり、
Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、独立にＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは相当するＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸のうちの一つから選択されるアミノ酸であり；複数のアミノ酸Ｐ３がある場合、Ｐ３は、上記で定義の同一もしくは異なるアミノ酸を有することができ；
または
Ｒ２およびＲ４が一緒に（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１０は−Ｈ、ハロゲン（好ましくは−Ｆ）、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨまたは−ＯＨを表しピロリジン環中の２級アミノ基の水素原子がＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ３（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＩＧ−によって置き換わっていても良く；
Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、独立にＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは相当するＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸のうちの一つから選択されるアミノ酸であり；複数のアミノ酸Ｐ３がある場合、Ｐ３は、上記で定義の同一もしくは異なるアミノ酸を有することができ；
−ＳＩＧは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＩＧ結合の開裂時に遊離２級アミンを与える自壊性基であり；
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ２）−を表し；
Ｒ３は−Ｌ−＃１、−ＭＯＤまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個のＯ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−２０Ｈ）基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
−ＭＯＤは、上記で定義のように表され、
ｎは０、１または２を表し、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し、
Ｒ５は−Ｌ−＃１、Ｈ、−ＭＯＤ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、−Ｈ、シアノ、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨまたはハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）を表し、
Ｒ８はＣ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ４−１０−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ４−１０−シクロアルキル、−または−（ＣＨ２）０−２−（ＨＺ２）を表し、
ＨＺ２はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を有する４から７員の複素環を表し、これらの基のそれぞれは−ＯＨ、−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ２または−Ｌ−＃１によって置換されていても良く；
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０のうちの一つが、−Ｌ−＃１を表し（またはＲ８の場合、含む）、
Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２を表し；
上記で定義の−ＭＯＤは−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３を表し、
Ｒ１０は−ＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または
【化１９】
2018528161.tif 000021
【０１０６】
（Ｇ１が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化２０】
2018528161.tif 000022
【０１０７】
を表す場合、Ｒ１０は−ＮＨ２を表さない。）を表し；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ２は、直鎖および／または分岐の炭化水素基を表し、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、
いずれかの側鎖を含む炭化水素鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｒｙは−Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、そのそれぞれは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｒｘは−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表し、
Ｇ３は−Ｈまたは−ＣＯＯＨを表し、
−ＭＯＤは好ましくは、少なくとも一つの−ＣＯＯＨ基を有する。
【０１０８】
式（ＩＩ）：
【化２１】
2018528161.tif 000023
【０１０９】
式中、
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＮＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し、
Ｒ１は−Ｈ、−ＭＯＤ、−Ｌ−＃１または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
−ＭＯＤは、上記で定義のように表され、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、
Ｗは−Ｈまたは−ＯＨを表し，
Ｙ４は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２は−Ｌ−＃１、Ｈ、−ＭＯＤ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
−ＭＯＤは、上記で定義のように表され、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４は−Ｌ−＃１、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し、
または
Ｒ４はＲ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−またはＲ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−の基もしくはカテプシン開裂性基Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（１−２）−Ｐ２−を表し、
Ｒ２１はＨ、Ｃ１−１０−アルキル−、Ｃ５−１０−アリール−またはＣ６−１０−アラルキル−、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール−、Ｃ５−１０−複素環アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アルキル−、Ｃ１−１０−アルコキシ−、Ｃ６−１０−アリールオキシ−またはＣ６−１０−アラルコキシ−、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ−、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基を表し、それは−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２もしくは−ＯＨで１回以上置換されていても良く、または−Ｈまたは基−（Ｏ）ｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２を表し、
ｘは０または１であり、
ｖは１から２０の数字であり、
Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、独立にＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは相当するＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸のうちの一つから選択されるアミノ酸であり；複数のアミノ酸Ｐ３がある場合、Ｐ３は、上記で定義の同一もしくは異なるアミノ酸を有することができ；
または
Ｒ２およびＲ４が一緒に（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１０は−Ｈ、ハロゲン（好ましくは−Ｆまたは−Ｃｌ）、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ置換されたＣ１−４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキル）または−ＯＨを表し、ピロリジン環中の２級アミノ基の水素原子がＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ３（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＩＧ−によって置き換わっていても良く；
Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、独立にＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは相当するＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸のうちの一つから選択されるアミノ酸であり；
−ＳＩＧは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＩＧ結合の開裂時に遊離２級アミンを与える自壊性基であり；
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ２）−を表し；
Ｒ３は−Ｌ−＃１、−ＭＯＤまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくは−Ｌ−＃１またはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個の−Ｏ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
−ＭＯＤは、上記で定義のように表され、
ｎは０、１または２を表し、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｒ５は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）、−ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、−Ｈ、シアノ、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）を表し、
Ｒ８はＣ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ４−１０−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ４−１０−シクロアルキル、または置換されていても良いオキセタンを表し；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２を表し；
ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマー。
【０１１０】
当業者に公知の形でのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５もしくはＲ８での、またはＲ２およびＲ４によって形成されたピロリジン環（Ｒ１０）での水素原子の置換によって、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０のうちのいずれも−Ｌ−＃１を表さない式（ＩＩａ）または（ＩＩ）の化合物をリンカーに結合させることができる。これによって、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８またはＲ１０のうちの一つが−Ｌ−＃１を表し、Ｌがリンカーを表し、＃１がバインダーまたはそれの誘導体の結合を表す式（ＩＩａ）または（ＩＩ）の複合体が得られる。そこで、式（ＩＩａ）または（ＩＩ）によるＫＳＰ阻害剤がバインダーと結合している場合、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８もしくはＲ１０のうちの一つが−Ｌ−＃１を表し、Ｌはリンカーを表し、＃１はバインダーまたはそれの誘導体への結合を表す。すなわち、その複合体の場合、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０のうちの一つが−Ｌ−＃１を表し、−Ｌ−＃１はバインダー、例えば抗体への結合を表す。特に好ましくは、置換基Ｒ１およびＲ３のうちの一つが−Ｌ−＃１を表す。この実施形態において、Ｒ４が、上記で定義の−Ｈ、Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−またはＲ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−を表すことが好ましい。別の好ましい実施形態において、置換基Ｒ４は−Ｌ−＃１を表し、リンカーはＲ４に結合している窒素原子で開裂可能であることで、開裂によって１級アミノ基が生じる（Ｒ４＝−Ｈに相当）。相当する開裂性基については下記で説明する。
【０１１１】
Ｒ１が−Ｈではない場合、Ｒ１に結合している炭素原子は立体中心であり、それはＬおよび／またはＤ配置で、好ましくはＬ配置で存在することができる。
【０１１２】
Ｒ２がではない場合、Ｒ２に結合している炭素原子は立体中心であり、それはＬおよび／またはＤ配置で存在することができる。
【０１１３】
バインダーは好ましくは、ヒト、ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体もしくはそれの抗原結合性断片、特には抗ＴＷＥＡＫＲ抗体もしくはそれの抗原結合性断片または抗ＥＧＦＲ抗体もしくはそれの抗原結合性断片である。特に好ましいものは、ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の位置４７（Ｄ４７）でアミノ酸Ｄに特異的に結合している抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、特には抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−２０９０、または抗Ｈｅｒ２抗体トラスツズマブである。記載の抗体全てが、ＰＮＧａｓｅＦによる脱グリコシルによって、または重鎖のＮ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）のいずれかのアミノ酸への突然変異によって生じるこれら抗体の脱グリコシル化変異体を含む。
【０１１４】
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０のうちの一つが−Ｌ−＃１を表し、
Ｘ１がＮを表し、Ｘ２がＮを表し、Ｘ３がＣを表し；
Ｘ１がＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表し；
Ｘ１がＮＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＣを表し；または
Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＮを表し、Ｘ３がＣを表す式（ＩＩａ）または（ＩＩ）の化合物、
特には、Ｘ１がＮを表し、Ｘ２がＮを表し、Ｘ３がＣを表し；またはＸ１がＣＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表すものが特に好ましい。特に好ましいものは、Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表す化合物である。
【０１１５】
Ａに関して、好ましいものは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１１６】
Ｒ１に関して好ましいものは、−Ｌ−＃１、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺ″（ＣＨ２）１−３ＮＨ２および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺ″ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｚ″は−Ｈまたは−ＮＨ２を表す。
【０１１７】
Ｒ２およびＲ４は、−Ｈを表し、またはＲ２が−Ｈを表し、Ｒ４がＲ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、またはＲ２およびＲ４が一緒に（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、Ｒ１０が−Ｈまたは−Ｌ−＃１を表す。
【０１１８】
Ｒ３に関して好ましいものは、−Ｌ−＃１またはＣ１−１０−アルキル−であり、それは−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２または−ＮＨ２によって置換されていても良く；アルキルは好ましくはＣ１−３−アルキルであり、ｎは０、１または２である。
【０１１９】
Ｒ５について好ましいものは−Ｌ−＃１、−Ｈまたは−Ｆである。
【０１２０】
Ｒ６およびＲ７について好ましいものは、互いに独立に、−Ｈ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−３−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンである。
【０１２１】
Ｒ８について好ましいものは、分岐のＣ１−５−アルキル基、特には式−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）０−２−Ｒｙの基であり、Ｒｙは−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２または−Ｌ−＃１を表す。特に好ましいものは、式−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）−Ｒｙの基であり、Ｒｙは−Ｈまたは−Ｌ−＃１を表す。
【０１２２】
Ｒ９について好ましいものは−Ｈまたは−Ｆである。
【０１２３】
特に好ましいものは、
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０のうちで−Ｌ−＃１を表すものが全くないか一つであり、
Ｘ１がＮを表し、Ｘ２がＮを表し、Ｘ３がＣを表し；
Ｘ１がＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表し；
Ｘ１がＮＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＣを表し；または
Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＮを表し、Ｘ３がＣを表し
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
Ｒ１が−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺ″（ＣＨ２）１-３−ＮＨ２および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺ″ＣＨ２ＣＯＯＨを表し、Ｚ″が−Ｈまたは−ＮＨ２を表し；
Ｒ２およびＲ４が−Ｈを表しまたはＲ２が−Ｈを表し、Ｒ４がＲ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｐ２およびＰ３は上記で定義のものと同じ意味を有する。）を表し、またはＲ２およびＲ４が一緒に（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、Ｒ１０がＨまたは−Ｌ−＃１を表し；
Ｒ３が、ハロゲン（特にはＦ）またはフッ素化されていても良いＣ１−３−アルキルによってモノ置換もしくは多置換されていても良いフェニル基を表すか、フッ素化されていても良いＣ１−１０−アルキル基［それは、−ＯＹ４、−ＳＹ４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｙ４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｙ４、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｙ４（ｎは０、１または２を表す。）、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｙ４、−ＮＨ−Ｙ４または−Ｎ（Ｙ４）２によって置換されていても良く、Ｙ４は−Ｈ、フェニル（ハロゲン（特にはＦ）またはフッ素化されていても良いＣ１−３−アルキルによってモノ置換または多置換されていても良い）、またはアルキル（アルキル基は、−ＯＨ、−ＣＯＯＨおよび／または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキルによって置換されていても良く、アルキルは好ましくは、Ｃ１−３−アルキルを表す。）を表す。］を表し；
特に好ましくはＲ３が、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル（ｎは０、１または２を表す。）、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２または−ＮＨ２（アルキルは好ましくは、Ｃ１−３−アルキルを意味する。）によって置換されていても良く、
Ｒ５が−Ｈまたは−Ｆを表し；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、−Ｈ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−３−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し；
Ｒ８が分岐のＣ１−５−アルキル基を表し；
Ｒ９が−Ｈまたは−Ｆを表す、式（ＩＩａ）または（ＩＩ）の化合物である。
【０１２４】
さらに、（単独でまたは組み合わせて）、
●Ｒ１が−Ｌ−＃１、−ＣＯＯＨまたは−Ｈを表し、
●Ｒ２およびＲ４が互いに独立に−Ｌ−＃１または−Ｈを表し；またはＲ２が−Ｈを表し、Ｒ４がＲ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｐ２およびＰ３は上記で定義のものと同じ意味を有する。）を表し、またはＲ２およびＲ４が一緒に（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、Ｒ１０が−Ｈまたは−Ｌ−＃１を表し、
●Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
●Ｒ３が−（ＣＨ２）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、フェニル基（１から３個のハロゲン原子、１から３個のアミノ基または１から３個のアルキル基（ハロゲン化されていても良い）によって置換されていても良い。）を表し、または−Ｌ−＃１を表し、
●Ｒ５が−Ｌ−＃１または−Ｈを表し、
●Ｒ６およびＲ７が互いに独立に−Ｈ、Ｃ１−３−アルキルまたはハロゲンを表し；特には、Ｒ６およびＲ７が−Ｆを表し；
●Ｒ８がＣ１−４−アルキル（好ましくはｔｅｒｔ−ブチル）を表し；および／または
●Ｒ９が−Ｈを表し、
●置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０のうちの一つが−Ｌ−＃１を表す場合が好ましい。
【０１２５】
さらに、本発明によれば、
●Ｒ１が−Ｌ−＃１、−ＣＯＯＨまたは−Ｈを表し、
●Ｒ２およびＲ４が互いに独立に−Ｌ−＃１または−Ｈを表し、またはＲ２が−Ｈを表し、Ｒ４がＲ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｐ２およびＰ３は上記で定義のものと同じ意味を有する。）を表し、またはＲ２およびＲ４が一緒に（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、Ｒ１０が−Ｈまたは−Ｌ−＃１を表し、
●Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
●Ｒ３が−（ＣＨ２）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、フェニル基［１から３個のハロゲン原子、１から３個のアミノ基または１から３個のアルキル基（ハロゲン化されていても良い）によって置換されていても良い。］を表し、−Ｌ−＃１を表し、
●Ｒ５が−Ｌ−＃１または−Ｈを表し、
●Ｒ６およびＲ７が互いに独立に−Ｈ、Ｃ１−３−アルキルまたはハロゲンを表し；特には、Ｒ６およびＲ７が−Ｆを表し；
●Ｒ８がＣ１−４−アルキル（好ましくはｔｅｒｔ−ブチル）を表し；
●Ｒ９が−Ｈを表し、
●置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０のうちの一つが−Ｌ−＃１を表す場合が好ましい。
【０１２６】
他の特に好ましい化合物は、下記式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩ）を有するもの、ならびにそれの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩である。
【０１２７】
式（ＩＩＩａ）：
【化２２】
2018528161.tif 000024
【０１２８】
式中、
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＮＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し、
（Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表すのが好ましい）；
Ｒ１は−Ｈ、−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲ、−ＭＯＤまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、
Ｗは−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４は−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２は−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲ、−Ｈ、−ＭＯＤ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４は−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲ、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し、
または
Ｒ４はＲ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−の基を表し、
Ｒ２１は−Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル−、Ｃ５−１０−アリール−またはＣ６−１０−アラルキル−、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール−、Ｃ５−１０−複素環アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アルキル−、Ｃ１−１０−アルコキシ−、Ｃ６−１０−アリールオキシ−またはＣ６−１０−アラルコキシ−、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ−、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基を表し、それは−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、または−ＯＨで１回以上置換されていても良く、または−Ｈまたは基−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２であり、
ｘは０または１であり、
ｖは１から２０の数字であり、
Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２を表し；
Ｐ２は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓから選択されるアミノ酸であり；
Ｐ３は、独立にＧｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは相当するＮ−アルキルアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸のうちの一つから選択されるアミノ酸であり；
または
Ｒ２およびＲ４が一緒に（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１０は−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲ、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨまたは−ＯＨを表し；
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ２）−を表し；
Ｒ３は−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲ、−ＭＯＤまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくは−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲ、またはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個の−Ｏ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
ｎは０、１または２であり、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し、
「アルキル」は好ましくは、Ｃ１−１０−アルキル）を表し；
Ｒ５は−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲ、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン（特にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、−Ｈ、シアノ、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨまたはハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）を表し、
Ｒ８はＣ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、
Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ４−１０−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ４−１０−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）０−２−（ＨＺ２）を表し、
ＨＺ２はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を有する４から７員の複素環（好ましくはオキセタン）を表し、これらの基のそれぞれは−ＯＨ、−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ２または−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲによって置換されていても良く；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２を表し；
Ｌはリンカーを表し、
ＢＩＮＤＥＲはバインダーもしくはそれの誘導体を表し、当該バインダーは複数の活性化合物分子に結合していても良く、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ｒ４、Ｒ５およびＲ８の一つの代表的なものは−Ｌ−バインダーを表し；
−ＭＯＤは−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｈを表し、
Ｒ１０は−ＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または
【化２３】
2018528161.tif 000025
【０１２９】
（Ｇ１が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化２４】
2018528161.tif 000026
【０１３０】
を表す場合、Ｒ１０はＮＨ２を表さない。）を表し；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ２は、直鎖および／または分岐の炭化水素基を表し、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、
Ｒｙは−Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、そのそれぞれは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、または−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−を表し、
Ｒｘは−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表し、
いずれかの側鎖を含む炭化水素鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
−ＭＯＤは好ましくは、少なくとも一つの基−ＣＯＯＨを有する。
【０１３１】
式（ＩＩＩａ）のＫＳＰ阻害剤のバインダー複合体の場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０の多くとも一つの代表的なもの（上記で提供の条件のうちの一つに代えて）が、−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲを表すことができ、Ｌはリンカーを表し、ＢＩＮＤＥＲはバインダーもしくはそれの誘導体を表し、当該バインダーは複数の活性化合物分子に結合していても良い。
【０１３２】
式（ＩＩＩ）：
【化２５】
2018528161.tif 000027
【０１３３】
式中、
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し、または
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し、または
Ｘ１はＮＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＣを表し、または
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；
Ｒ１は−Ｈ、−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、
Ｗは−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４は−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２およびＲ４は互いに独立に、−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲ、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
または
Ｒ２およびＲ４が一緒に（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１０はＬ−＃１、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、または−ＯＨを表し；
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ２）−を表し；
Ｒ３は−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくは−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲ、またはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個の−Ｏ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
ｎは、０、１または２であり、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し、
「アルキル」は好ましくは、Ｃ１−１０−アルキル）を表し；
Ｒ５は−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲ、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン（特にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、−Ｈ、シアノ、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシ、またはハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）を表し、
Ｒ８はＣ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ４−１０−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ４−１０−シクロアルキルまたは置換されていても良いオキセタンを表し；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２を表し；
−Ｌはリンカーを表し、
−ＢＩＮＤＥＲはバインダーもしくはそれの誘導体を表し、当該バインダーは複数の活性化合物分子に結合していても良く、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０の一つの代表的なものは−Ｌ−バインダーを表し；
ならびにそれの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
【０１３４】
さらに、本発明による好ましいものは、次のＫＳＰ阻害剤の複合体である。
【０１３５】
式（ＩＩＩｂ）：
【化２６】
2018528161.tif 000028
【０１３６】
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩ）におけるものと同じ意味を有し（好ましくはＸ１は−ＣＨ−を表し、Ｘ２は−Ｃ−を表し、Ｘ３は−Ｎ−を表す。）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩ）におけるものと同じ意味を有し、Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、Ｂは単結合、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−を表し、Ｒ２０は−ＮＨ２、−Ｆ、−ＣＦ３または−ＣＨ３を表し、ｎは０、１または２を表す。
【０１３７】
式（ＩＩＩｃ）：
【化２７】
2018528161.tif 000029
【０１３８】
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩ）（好ましくはＸ１は−ＣＨ−を表し、Ｘ２は−Ｃ−を表し、Ｘ３は−Ｎ−を表す。）におけるものと同じ意味を有し；
Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩ）におけるものと同じ意味を有し、Ａは好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３を表す。
【０１３９】
式（ＩＩＩｄ）：
【化２８】
2018528161.tif 000030
【０１４０】
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩ）におけるものと同じ意味を有し（好ましくはＸ１は−ＣＨ−を表し、Ｘ２は−Ｃ−を表し、Ｘ３は−Ｎ−を表す。）；
Ａ、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩ）におけるものと同じ意味を有し、Ａは好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｓｘ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯＯＨを表し、ｘは０または１であり、Ｙ５は−Ｈまたは−ＮＨＹ６を表し、Ｙ６は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を表す。
【０１４１】
式（ＩＩＩｅ）：
【化２９】
2018528161.tif 000031
【０１４２】
式中、
Ｘ１は−ＣＨ−を表し、Ｘ２は−Ｃ−を表し、Ｘ３は−Ｎ−を表し；
Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩ）におけるものと同じ意味を有し、Ｒ１は−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲを表す。
【０１４３】
さらに、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）および（ＩＩＩｅ）の化合物において（単独でまたは組み合わせて）、
●ＺがＣｌまたはＢｒを表し；
●Ｒ１が−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２を表し、Ｙ２が−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ１が−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し；
●Ｙ１が−Ｈを表し、Ｙ２が−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−ＣＯＯＨを表し；
●Ｙ１が−Ｈを表し、Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨＹ４）２ＣＯＯＨを表し；
●Ｙ１が−Ｈを表し、Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨＹ４）２ＣＯＯＨを表し、Ｙ４基の一方がｉ−プロピルを表し、他方が−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を表し；
●Ｙ１がＨを表し、Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨＹ４）２ＣＯＯＨを表し、Ｙ４基の一方が−ＣＨ３を表し、他方が−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を表し；
●Ｙ４が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
●少なくとも一つのＹ４の代表的なものが、ｉ−プロピルおよび−ＣＨ３からなる群から選択され；
●Ｙ１が−Ｈを表し、Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨＹ４ＣＯＯＨを表し、Ｙ４が−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
●Ｙ４がアミノベンジルを表し；
●Ｒ２が−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚが−ＳＹ３を表し；
●Ｒ４が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５を表し、Ｙ５が−Ｈを表し；
●Ｒ４が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５を表し、Ｙ５が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し；
●Ｒ４がＲ２１−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｓｎ−＃を表し；
●Ｙ４が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表す場合が好ましい。
【０１４４】
さらに、式（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）におけるＲ１、Ｒ２またはＲ３が−ＭＯＤを表す場合、特にはＲ４が−Ｌ−＃１または−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲを表す場合（特には−Ｌが、−Ｎ−Ｒ４または−Ｎ−Ｌ−＃１または−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲで直接開裂する開裂性リンカーであることで、Ｒ４またはＬが−Ｈによって置き換わる場合）が好ましい。
【０１４５】
特に好ましくは、Ｒ３は−ＭＯＤを表し、Ｒ１またはＲ４は−Ｌ−＃１または−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲを表し、
−ＭＯＤは−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｈを表し、
Ｒ１０は−ＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または
【化３０】
2018528161.tif 000032
【０１４６】
（Ｇ１が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化３１】
2018528161.tif 000033
【０１４７】
を表す場合、Ｒ１０はＮＨ２を表さない。）を表し；
ｎは、０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ２は、直鎖および／または分岐の炭化水素基を表し、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、
Ｒｙは−Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、そのそれぞれは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、または−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−を表し、
Ｒｘは−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表し、
いずれかの側鎖を含む炭化水素鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
−ＭＯＤは好ましくは、少なくとも一つの基−ＣＯＯＨを有する。
【０１４８】
特に好ましくは、基−ＭＯＤは、（好ましくは末端）−ＣＯＯＨ基を、例えばベタイン基で有する。好ましくは、基−ＭＯＤは、式−ＣＨ２−Ｓｘ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯＯＨを有し、ｘは０または１であり、Ｙ５は−Ｈまたは−ＮＨＹ６を表し、Ｙ６は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を表す。
【０１４９】
他の特に好ましい化合物は、下記の式（ＩＶ）を有するもの、ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマーである。
【化３２】
2018528161.tif 000034
【０１５０】
式中、
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；
Ｒ１は−Ｈ、−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し，
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、
Ｗは−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４は−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２およびＲ４は互いに独立に−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲ、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
または
Ｒ２およびＲ４が一緒に（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１０はＬ−＃１、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、または−ＯＨを表し；
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ２）−を表し；
Ｒ３は−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、または−ＣＨ２−Ｓｘ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯＯＨを表し、
ｘは０または１であり、
Ｙ５は−Ｈまたは−ＮＨＹ６を表し、
Ｙ６は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を表し、
好ましくは−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲ、またはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個の−Ｏ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
ｎは、０、１または２であり、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し、
「アルキル」は好ましくは、Ｃ１−１０−アルキル）を表し；
Ｒ５は−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲ、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン（特にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、−ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｌはリンカーを表し、
ＢＩＮＤＥＲはバインダーもしくはそれの誘導体を表し、当該バインダーは複数の活性化合物分子に結合していても良く；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、−Ｈ、シアノ、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）を表し；
Ｒ８はＣ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ４−１０−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ４−１０−シクロアルキルまたは置換されていても良いオキセタンを表し；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２を表し；
ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が同時に−Ｈを表すことはない。
【０１５１】
さらに、式（ＩＩａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）および（ＩＶ）の化合物において（単独でまたは組み合わせて）、
●ＺがＣｌまたはＢｒを表し；
●Ｒ１が−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２を表し、Ｙ２が−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ１が−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し；
●Ｙ１が−Ｈを表し、Ｙ２が−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−ＣＯＯＨを表し；
●Ｙ１が−Ｈを表し、Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨＹ４）２ＣＯＯＨを表し；
●Ｙ１が−Ｈを表し、Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨＹ４）２ＣＯＯＨを表し、一方のＹ４の代表的なものがｉ−プロピルを表し、他方が−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を表し；
●Ｙ１がＨを表し、Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨＹ４）２ＣＯＯＨを表し、一方のＹ４の代表的なものが−ＣＨ３を表し、他方が−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を表し；
●Ｙ４が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
●少なくとも一つのＹ４の代表的なものが、ｉ−プロピルおよび−ＣＨ３からなる群から選択され；
●Ｙ１が−Ｈを表し、Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨＹ４ＣＯＯＨを表し、Ｙ４が−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
●Ｙ４がアミノベンジルを表し；
●Ｒ２が−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚが−ＳＹ３を表し；
●Ｒ４が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５を表し、Ｙ５が−Ｈを表し；
●Ｒ４が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５を表し、Ｙ５が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し；
●Ｒ４がＲ２１−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｓｎ−＃を表し；
●Ｙ４が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表す場合が好ましい。
【０１５２】
好ましいものは、さらには、
Ｘ１がＮを表し、Ｘ２がＮを表し、Ｘ３がＣを表し；または
Ｘ１がＮを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表し；または
Ｘ１がＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表し；または
Ｘ１がＮＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＣを表し；または
Ｘ１がＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２がＮを表し、Ｘ３がＣを表し；
（Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表すのが好ましい）；
Ｒ１がＨ、−Ｌ−＃１または−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲ、−ＭＯＤまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚが−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２が互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３がＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′が−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、
Ｗが−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４が−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２が−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚが−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２が互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３が−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′が−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４が−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５が−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６が直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４が−ＨまたはＲ２１−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｓｎ−を表し；
Ｒ２１が−Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル−、Ｃ５−１０−アリール−またはＣ６−１０−アラルキル−、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール−、Ｃ５−１０−複素環アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アルキル−、Ｃ１−１０−アルコキシ−、Ｃ６−１０−アリールオキシ−またはＣ６−１０−アラルコキシ−、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ−、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基を表し、それは−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、または−ＯＨで１回以上置換されていても良く、または−Ｈまたは基−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２であり、
ｘが０または１であり、
ｖが１から２０の数字であり、
Ｒ２２が−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２を表し；
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ２）−を表し；
Ｒ３が−Ｌ−＃１または−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲ、−ＭＯＤまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくは−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲ、またはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個の−Ｏ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
ｎが、０、１または２であり、
Ｚが−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２が互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３が−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′が−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し、
「アルキル」が好ましくは、Ｃ１−１０−アルキル）を表し；
Ｒ５が−Ｈ、−ＭＯＤ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン（特にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚが−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２が互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３が−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′が−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、−Ｈ、シアノ、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨまたはハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）を表し、
Ｒ８がＣ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ４−１０−シクロアルキルまたはフルオロ−Ｃ４−１０−シクロアルキルを表し、
置換基Ｒ１およびＲ３のうちの一つが−Ｌ−＃１または−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲを表し、
Ｌがリンカーを表し、
＃１がバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
ＢＩＮＤＥＲがバインダーを表し、
Ｒ９が−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２を表し；
−ＭＯＤが−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３を表し、
Ｒ１０が−ＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または
【化３３】
2018528161.tif 000035
【０１５３】
（Ｇ１が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化３４】
2018528161.tif 000036
【０１５４】
を表す場合、Ｒ１０は−ＮＨ２を表さない。）を表し；
ｎが、０または１であり；
ｏが０または１であり；
Ｇ２が、直鎖および／または分岐の炭化水素基を表し、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、
Ｒｙが−Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、そのそれぞれは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、または−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−を表し、
Ｒｘが−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表し、
いずれかの側鎖を含む炭化水素鎖が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｇ３が−Ｈまたは−ＣＯＯＨを表し、
−ＭＯＤが好ましくは、少なくとも一つの基−ＣＯＯＨを有する、式（ＩＩａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）または（ＩＶ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマーである。
【０１５５】
好ましいものはさらに、
Ｘ１がＮを表し、Ｘ２がＮを表し、Ｘ３がＣを表し；または
Ｘ１がＮを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表し；または
Ｘ１がＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表し；または
Ｘ１がＮＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＣを表し；または
Ｘ１がＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２がＮを表し、Ｘ３がＣを表し；
（Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表すのが好ましい）；
Ｒ１が−Ｈ、−Ｌ−＃１または−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲ、−ＭＯＤまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚが−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２が互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３がＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′が−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、
Ｗが−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４が−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２が−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚが−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２が互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３が−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′が−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４が−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５が−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６が直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４が−ＨまたはＲ２１−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｓｎ−を表し；
Ｒ２１が−Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル−、Ｃ５−１０−アリール−またはＣ６−１０−アラルキル−、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール−、Ｃ５−１０−複素環アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アルキル−、Ｃ１−１０−アルコキシ−、Ｃ６−１０−アリールオキシ−またはＣ６−１０−アラルコキシ−、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ−、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基を表し、それは−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、または−ＯＨで１回以上置換されていても良く、または−Ｈまたは基−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２であり、
ｘが０または１であり、
ｖが１から２０の数字であり、
Ｒ２２が−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２を表し；
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ２）−を表し；
Ｒ３が−Ｌ−＃１または−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲ、−ＭＯＤまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個の−Ｏ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
ｎが、０、１または２であり、
Ｚが−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２が互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３が−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′が−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し、
「アルキル」が好ましくは、Ｃ１−１０−アルキル）を表し；
Ｒ５が−ＭＯＤ、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン（特にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚが−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２が互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３が−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′が−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、−Ｈまたはハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）を表し、
Ｒ８がＣ１−１０−アルキルまたはフルオロ−Ｃ１−１０−アルキルを表し、
置換基Ｒ１およびＲ３のうちの一つが−Ｌ−＃１または−Ｌ−ＢＩＮＤＥＲを表し、
Ｌがリンカーを表し、
＃１がバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
ＢＩＮＤＥＲがバインダーを表し、
Ｒ９が−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２を表し；
−ＭＯＤが−ＣＨ２−Ｓｘ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯＯＨを表し、
ｘが０または１であり、、
Ｙ５がＨまたはＮＨＹ６を表し、
Ｙ６がＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を表す、式（ＩＩａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）または（ＩＶ）の化合物、ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマーである。
【０１５６】
本発明による特に好ましいものは、下記の式Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で言及の意味を有する（例えば式（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）について挙げたように）。）の複合体である。
【化３５】
2018528161.tif 000037
【０１５７】
特に好ましいものは、Ｒ１およびＲ５が−Ｈまたは−Ｌ−＃１を表し；Ｒ２およびＲ４が互いに独立に−Ｌ−＃１または−Ｈを表し、またはＲ２およびＲ４が一緒に（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、Ｒ１０が−Ｈまたは−Ｌ−＃１を表し；Ｒ３が−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは−Ｌ−＃１を表し、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０のうちの一つが−Ｌ−＃１を表す式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩの化合物である。特別に好ましいものは、相当する式ＶＩの化合物である。
【０１５８】
本発明の好ましい抗体薬物複合体（ＡＤＣ類）は、下記式ＶＩＩのものである。
【化３６】
2018528161.tif 000038
【０１５９】
式中、
ｍは０から２の数字であり；
ｎは０または１であり；
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｌａは自壊性リンカーを表し；
Ｌｃはリンカーを表し、
Ａ１は、アミノ酸Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓのうちの一つ由来の残基であり；
Ａ２は、アミノ酸Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは相当するＮ−アルキル−アミノ酸、好ましくはＮ−メチル−アミノ酸のうちの一つ（Ｐ３が複数ある場合、Ｐ３は異なる意味を有することができる。）のうちの一つ由来の残基であり；
Ｄ１は、式ＩＩまたはＩＩａによるＫＳＰ（すなわち、リンカーＬなし）であり；
ＲはＺ１−（Ｃ＝Ｏ）ｑ−を表し、
ｑは０または１であり、
Ｚ１はＣ１−１０−アルキル−、Ｃ５−１０−アリール−またはＣ６−１０−アラルキル−、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール−、Ｃ５−１０−複素環アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アルキル−、Ｃ５−１０−ヘテロアリール−アルコキシ−、Ｃ１−１０−アルコキシ−、Ｃ６−１０−アリールオキシ−またはＣ６−１０−アラルコキシ−、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ−、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基を表し、それは−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｈまたは基−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ１で１回以上置換されていても良く、
ｘは０または１であり、
ｖは１から２０の数字であり、
Ｒ１は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２を表し、
ＡＢは抗体を表し、
ｓは１から２０、好ましくは２から８の数字であり、特に好ましくは２から４、例えば４である。
【０１６０】
本発明の好ましい抗体プロドラッグ複合体（ＡＰＤＣ類）は、下記式ＩＸのものである。
【化３７】
2018528161.tif 000039
【０１６１】
式中、
ｍは０、１または２であり；
ｎは０または１であり；
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｌａは自壊性リンカーを表し；
Ｌｂはリンカーを表し；
Ａ１はアミノ酸Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓのうちの一つ由来の残基であり；
Ａ２は、アミノ酸Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリンおよびＨｉｓまたは相当するＮ−アルキル−アミノ酸、好ましくはＮ−メチル−アミノ酸のうちの一つ（Ｐ３が複数ある場合、Ｐ３は異なる意味を有することができる。）のうちの一つ由来の残基であり；
Ｄ１は、式ＩＩまたはＩＩａによるＫＳＰ（すなわち、リンカーＬなし）であり；
ＲはＺ１−（Ｃ＝Ｏ）ｑ−を表し、
ｑは０または１であり、
Ｚ１はＣ１−１０−アルキル−、Ｃ５−１０−アリール−またはＣ６−１０−アラルキル−、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール−、Ｃ５−１０−複素環アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アルキル−、Ｃ５−１０−ヘテロアリール−アルコキシ−、Ｃ１−１０−アルコキシ−、Ｃ６−１０−アリールオキシ−またはＣ６−１０−アラルコキシ−、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ−、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基を表し、それは−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、または−ＯＨ、−Ｈまたは基−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ１で１回以上置換されていても良く、
ｘは０または１であり、
ｖは１から２０の数字であり、
Ｒ１は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２を表し、
ＡＢは抗体を表し、
ｓは１から２０、好ましくは２から８の数字、特に好ましくは２から４、例えば４である。
【０１６２】
リンカー
文献に、部位特異的に均一的に、例えば抗体などのバインダーに有機分子を共有結合的にカップリング（結合）させるための多様な選択肢が開示されている（例えば、Ｓｏｃｈａｊ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ａｄｖａｎｃｅｓ、近刊の論文（２０１５）、Ｐａｎｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ＭＡｂｓ  ６，  ３４−４５（２０１４））参照）。本発明に従って好ましいものは、トランスグルタミナーゼを用いる抗体のアクセプターグルタミン残基を介した抗体へのＫＳＰ阻害剤の結合である。そのようなアクセプターグルタミン類は、突然変異による、または脱グリコシル化抗体の形成による抗体の操作によって導入することができる。抗体における前記アクセプターグルタミン残基の数は、好ましくは２または４である。カップリングのためには、リンカーを用いる。リンカーは、イン・ビボで開裂可能なリンカーの群およびイン・ビボで安定なリンカーの群に分類することができる（Ｌ．  Ｄｕｃｒｙ  ａｎｄ  Ｂ．  Ｓｔｕｍｐ，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  ２１，  ５−１３（２０１０）参照）。イン・ビボで開裂可能なリンカーは、イン・ビボで開裂可能な基を有し、そこで、イン・ビボで化学的に開裂可能な基とイン・ビボで酵素的に開裂可能な基の間で区別することが可能である。「イン・ビボで化学的に開裂可能な」および「イン・ビボで酵素的に開裂可能な」は、リンカーまたは基が循環中では安定であり、標的細胞でもしくは標的細胞内でのみ、そこでの化学的もしくは酵素的に異なる環境（比較的低いｐＨ；高いグルタチオン濃度；レグマイン、カテプシンもしくはプラスチンなどのリソソーム酵素、または例えば、β−グルクロニダーゼ類などのグリオシダーゼ類（ｇｌｙｏｓｉｄａｓｅｓ）の存在）によって開裂することで、低分子量ＫＳＰ阻害剤またはそれの誘導体を放出することを意味する。イン・ビボで化学的に開裂可能な基は、特にはジスルフィド、ヒドラゾン、アセタールおよびアミナールであり；酵素的にイン・ビボで開裂可能な基は、特に２−８−オリゴペプチド基、特別にはジペプチド基またはグリコシドである。ペプチド開裂部位は、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  ２００２，  １３，  ８５５−８６９およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ８  （１９９８）  ３３４１−３３４６、さらにはＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  １９９８，  ９，  ６１８−６２６に開示されている。これらには、例えば、バリン−アラニン、バリン−リジン、バリン−シトルリン、アラニン−リジンおよびフェニルアラニン−リジン（適宜に、さらなるアミド基を有する）などがある。
【０１６３】
イン・ビボで安定なリンカーは、高い安定性（血漿中２４時間後に５％未満の代謝物）によって区別され、上記のようなイン・ビボで化学的または酵素的に開裂可能基を持たない。
【０１６４】
リンカー−Ｌ−は好ましくは、
下記の基本構造（ｉ）から（ｉｖ）：
（ｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＳＧ１−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−ＳＧ−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｖ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−ＳＧ−Ｌ２
のうちの一つを有し、
ｍは０または１であり；ＳＧは、（化学的にまたは酵素的に）イン・ビボで開裂可能な基（特に、ジスルフィド、ヒドラゾン、アセタールおよびアミナール；またはプロテアーゼによって開裂可能な２から８オリゴペプチド基）であり、ＳＧ１はオリゴペプチド基または好ましくはジペプチド基であり、Ｌ１は互いに独立に、イン・ビボで安定な有機基を表し、Ｌ２は、バインダーに対するカップリング基を表す。
【０１６５】
本発明に従って特に好ましいものは、特にはバインダーが抗体である場合に、基本的リンカー構造（ｉｉｉ）である。代謝により、基本的リンカー構造（ｉｉｉ）を有する本発明による複合体の投与およびトランスグルタミナーゼを用いるバインダータンパク質またはペプチドのグルタミン残基へのリンカーのカップリングによって、下記式のグルタミン誘導体が生じる。
【化３８】
2018528161.tif 000040
【０１６６】
式中、Ｌ１は、各場合で、低分子量ＫＳＰ阻害剤、例えば式式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）または（ＩＶ）から（ＩＸ）のいずれかの化合物に結合している。
【０１６７】
本発明によれば、Ｌ１は好ましくは、下記式によって表される。
【化３９】
2018528161.tif 000041
【０１６８】
式中、
Ｒ１０は、Ｈ、−ＮＨ２またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−（＝Ｏ）−ＮＨ−または
【化４０】
2018528161.tif 000042
【０１６９】
（Ｇ１が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化４１】
2018528161.tif 000043
【０１７０】
を表す場合はＲ１０は好ましくはＮＨ２ではない。）を表し；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ３は、結合またはアリーレン基からの１から１００個の炭素原子を有する置換されていても良い直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖および／または直鎖および／または分岐および／または環状のアルキレン基を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−（Ｒｙは、Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、それらはそれぞれ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２Ｎ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。）、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−（Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。）および／または４個以下のＮ、ＯおよびＳ、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択されるヘテロ原子を有する３から１０員の芳香族もしくは非芳香族複素環（好ましくは
【化４２】
2018528161.tif 000044
【０１７１】
）の１以上によって１回もしくは複数回中断されていても良く、側鎖を含む炭化水素は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
【０１７２】
Ｇ３は、結合またはアリーレン基からの１から１００個の炭素原子を有する置換されていても良い直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−およびＮ、ＯおよびＳ、または−Ｓ（＝Ｏ）−からなる群から選択される４個以下のヘテロ原子を有する５から１０員の芳香族または非芳香族複素環（好ましくは
【化４３】
2018528161.tif 000045
【０１７３】
）の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、前記側鎖が存在する場合、それは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
【０１７４】
Ｇ３は好ましくは、結合またはアリーレン基からの１から１００個の炭素原子を有する置換されていても良い直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−（Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。）およびＮ、ＯおよびＳ、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択される４個以下のヘテロ原子を有する３から１０員、例えば５から１０員の芳香族または非芳香族複素環（好ましくは
【化４４】
2018528161.tif 000046
【０１７５】
または
【化４５】
2018528161.tif 000047
【０１７６】
）の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖を含む炭化水素鎖が存在する場合、それは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
【０１７７】
Ｇ３におけるさらなる中断基は、好ましくは
【化４６】
2018528161.tif 000048
【０１７８】
であり、
Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。
【０１７９】
ここで、＃１はＫＳＰ阻害剤への結合であり、＃２はバインダーへのカップリング基への結合である（例えばＬ２）。
【０１８０】
アリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基の直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖は通常、言及される個々の数の炭素原子を有するα，ω−二価アルキル基を含む。好ましいものとして挙げることができる例いは、メチレン、エタン−１，２−ジイル（１，２−エチレン）、プロパン−１，３−ジイル（１，３−プロピレン）、ブタン−１，４−ジイル（１，４−ブチレン）、ペンタン−１，５−ジイル（１，５−ペンチレン）、ヘキサン−１，６−ジイル（１，６−ヘキシレン）、ヘプタン−１，７−ジイル（１，７−ヘキシレン）、オクタン−１，８−ジイル（１，８−オクチレン）、ノナン−１，９−ジイル（１，９−ノニレン）、デカン−１，１０−ジイル（１，１０−デシレン）である。しかしながら、炭化水素鎖におけるアルキレン基は分岐であることもでき、すなわち上記で言及の直鎖アルキレン基の１以上の水素原子がＣ１−１０−アルキル基によって置換されていることで、側鎖を形成していることができる。炭化水素鎖はさらに、環状アルキレン基（シクロアルカンジイル）、例えば１，４−シクロヘキサンジイルまたは１，３−シクロペンタンジイルを含んでいても良い。これらの環状基は不飽和であっても良い。特に、その炭化水素基には、芳香族基（アリーレン基）、例えばフェニレンが存在しても良い。そして、環状アルキレン基およびアリーレン基において、やはり、１以上の水素原子がＣ１−１０−アルキル基によって置換されていても良い。このようにして、分岐していても良い炭化水素鎖が形成される。この炭化水素鎖は、合計０から１００個の炭素原子、好ましくは１から５０個、特に好ましくは２から２５個の炭素原子を有する。
【０１８１】
側鎖が存在する場合、それは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
【０１８２】
当該炭化水素鎖は、基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−ならびにＮ、ＯおよびＳ、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される４個以下のヘテロ原子を有する５から１０員の芳香族または非芳香族複素環（好ましくは
【化４７】
2018528161.tif 000049
【０１８３】
）の１以上によって同一でまたは異なって１回または複数回中断されていても良い。
【０１８４】
Ｇ３におけるさらなる中断基は好ましくは、
【化４８】
2018528161.tif 000050
【０１８５】
である。
【０１８６】
本発明によれば、Ｌ２は好ましくは、下記式：
【化４９】
2018528161.tif 000051
【０１８７】
によって表され、
ｐは０または１であり；
ｑは０または１であり；
Ｇ４は、置換されていても良いアルキルまたはヘテロアルキル鎖を表し、その鎖のいずれかの炭素がアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、−Ｓ−アルキル、チオール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、アミン、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良く、
＃１は、基Ｌ１への結合箇所を示し、
＃２は、バインダーのグルタミン残基への結合箇所を示す。
【０１８８】
好ましくは、Ｌ２は、次の基のうちの一つ：
【化５０】
2018528161.tif 000052
【０１８９】
であり、
Ｒｙは−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２であり、
＃１は、基Ｌ１への結合箇所を示し、
＃２は、バインダーのグルタミン残基への結合箇所を示す。
【０１９０】
好ましくはＲｙは、−Ｈまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅである。
【０１９１】
好ましくは、リンカーは、下記式に相当する。
【化５１】
2018528161.tif 000053
【０１９２】
式中、
ｍは０または１であり；
§は、活性化合物分子への結合を表し、
§§は、バインダーペプチドもしくはタンパク質への結合を表し、
Ｌ１およびＬ２は上記で提供の意味を有する。
【０１９３】
上記で言及したリンカーは、リンカーがＲ１もしくはＲ３での水素原子の置換によってカップリングする式（Ｉ）または（ＩＩ）の複合体で、またはＲ４での開裂可能リンカーＳＧ１と組み合わせたものが特に好ましく、すなわちＲ１が−Ｌ−＃１を表し、またはＲ３が−Ｌ−＃１を表し、またはＲ４が−ＳＧ１−Ｌ−＃１を表し、＃１がバインダーへの結合を表す。
【０１９４】
上記の式§−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−Ｌ２−§§における好ましい基Ｌ１は下記のものであり、各場合でのｒは、互いに独立には、０から２０、好ましくは０から１５、特に好ましくは１から２０、特別に好ましくは２から１０の数字を表す。
【化５２】
2018528161.tif 000054
2018528161.tif 000055
2018528161.tif 000056
2018528161.tif 000057
2018528161.tif 000058
2018528161.tif 000059
2018528161.tif 000060
2018528161.tif 000061
2018528161.tif 000062
2018528161.tif 000063
2018528161.tif 000064
2018528161.tif 000065
2018528161.tif 000066
【０１９５】
相当するリンカーを有する複合体の例は、下記の構造を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ＲｙおよびＬ１は上記で提供の意味を有し、ＡＫはバインダー、好ましくはグルタミン側鎖に結合した抗体を表し、ｎは２から１０、好ましくは２から４、そして好ましくは２または４である。特に好ましくは、ＡＫは、ヒト、ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体もしくはそれの抗原結合性断片、特には抗ＴＷＥＡＫＲ抗体もしくはそれの抗原結合性断片または抗ＥＧＦＲ抗体もしくはそれの抗原結合性断片である。バインダーが抗体である場合、それは優先的に定常領域にアクセプターグルタミンを含む。そのようなアクセプターグルタミン類は、好適な位置のグルタミンへの突然変異（例えば突然変異Ｎ２９７Ｑ、Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）または脱グリコシルまたは脱グリコシル化抗体の形成（例えば、ＰＮＧａｓｅ  Ｆによる酵素的脱グリコシルによって、またはＮ２９７Ｘ、Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリングの突然変異によって）によって導入することができる。その後者の脱グリコシルまたは脱グリコシル化抗体の場合、グルタミンＱ２９５（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）はアクセプターグルタミンになる。非常に好ましいものは、突然変異Ｎ２９７ＡまたはＮ２９７Ｑ（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）を含む抗体である。特に好ましいものは、ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の位置４７（Ｄ４７）でアミノ酸Ｄに特異的に結合している抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、特には抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−２０９０、または抗Ｈｅｒ２抗体である。記載の抗体全てが、ＰＮＧａｓｅＦによる脱グリコシルによって、または重鎖のＮ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）のいずれかのアミノ酸への突然変異によって生じるこれら抗体の脱グリコシル化変異体を含む。
【化５３】
2018528161.tif 000067
2018528161.tif 000068
【０１９６】
本発明に従って好ましいものはさらに、基本構造（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｖ）であり、それらにおいて、ＳＧ１またはＳＧはカテプシンによって開裂可能な基を表し、Ｌ１およびＬ２は上記で提供の意味を有する。特に好ましいものは、下記の基である。
【０１９７】
●−ＮＨ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＣＯＮＨ−（これにより、アラニンのＣ末端アミドでのアミド結合の開裂）
●−ＮＨ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−ＣＯＮＨ−（リジンのＣ末端アミドでのアミド結合の開裂）
●−ＮＨ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＣＯＮＨ−（シトルリンのＣ末端アミドでのアミド結合の開裂）
●−ＮＨ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＣＯＮＨ（リジンのＣ末端アミドでのアミド結合の開裂）
●−ＮＨ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−ＣＯＮＨ−（リジンのＣ末端アミドでのアミド結合の開裂）
●−ＮＨ−Ａｌａ−Ｃｉｔ−ＣＯＮＨ−（シトルリンのＣ末端アミドでのアミド結合の開裂）。
【０１９８】
ＳＧ１またはＳＧは特に好ましくは
【化５４】
2018528161.tif 000069
【０１９９】
であり、
Ｘは、−ＨまたはＣ１−１０−アルキル基を表し、それは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮＮＨ２またはスルホン酸によって置換されていても良い。
【０２００】
下記の表は、リンカー部分−ＳＧ１−Ｌ１−または−Ｌ１−ＳＧ−Ｌ１−の例を提供するものであり、ＳＧ１およびＳＧは、カテプシンによって開裂し得る基である。Ｌ１基が四角で強調されている。しかしながら、これらの基Ｌ１は、上記の式§−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−Ｌ２−§§について提供される基Ｌ１のうちの一つによって置き換わっていることができる。
【化５５】
2018528161.tif 000070
2018528161.tif 000071
2018528161.tif 000072
2018528161.tif 000073
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2018528161.tif 000075
2018528161.tif 000076
2018528161.tif 000077
2018528161.tif 000078
【０２０１】
構造（ｉ）を有する複合体の例は、下記の構造を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１およびＲｙは上記で提供の意味を有し、ＡＫはバインダー、好ましくはグルタミン側鎖に結合した抗体を表し、ｎは２から１０、好ましくは２から４、そして好ましくは２または４である。特に好ましいものは、ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の位置４７（Ｄ４７）でアミノ酸Ｄに特異的に結合している抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、特には抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−２０９０である。記載の抗体全てが、ＰＮＧａｓｅＦによる脱グリコシルによって、または重鎖のＮ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）のいずれかのアミノ酸への突然変異によって生じるこれら抗体の脱グリコシル化変異体を含む。
【化５６】
2018528161.tif 000079
【０２０２】
ＫＳＰ阻害剤−リンカー−中間体および複合体の製造
本発明による複合体は、最初に低分子量ＫＳＰ阻害剤にリンカーを提供することによって製造される。次に、このようにして得られた中間体をトランスグルタミナーゼを用いてバインダー（好ましくは抗体）と反応させる。好ましくは、グルタミン側鎖への部位特異的カップリングのため、下記の化合物のうちの一つを、トランスグルタミナーゼを用いて、抗体などのアクセプターグルタミン含有バインダーと反応させる。
【化５７】
2018528161.tif 000080
2018528161.tif 000081
【０２０３】
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ＳＧ、Ｌ１、Ｒ１およびＲｙは、上記と同じ意味を有する。上記の式においては、遊離アミノ基（−ＮＨ２）に代えて、基Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が存在しても良い（Ｒ２１、Ｐ２およびＰ３は、例えば式（ＩＩａ）に関して上記で定義のものと同じ意味を有する。）。
【０２０４】
バインダーが抗体である場合、それは優先的に定常領域にアクセプターグルタミンを含む。そのようなアクセプターグルタミン類は、好適な位置のグルタミンへの突然変異（例えば突然変異Ｎ２９７Ｑ、Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）または脱グリコシルまたは脱グリコシル化抗体の形成（例えば、ＰＮＧａｓｅ  Ｆによる酵素的脱グリコシルによって、またはＮ２９７Ｘ、Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリングの突然変異によって）によって導入することができる。その後者の脱グリコシルまたは脱グリコシル化抗体の場合、グルタミンＱ２９５（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）はアクセプターグルタミンになる。非常に好ましいものは、突然変異Ｎ２９７ＡまたはＮ２９７Ｑ（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）を含む抗体である。
【０２０５】
当該化合物は、例えばそれのトリフルオロ酢酸塩の形態で用いることができる。例えば抗体との反応に関しては、当該化合物は、バインダーに関して、２から１００倍モル過剰で、より好ましくは１０から１００倍モル過剰で、さらにより好ましくは５０から１００倍モル過剰で用いる。
【０２０６】
グルタミン側鎖への中間体カップリングについては、反応は次のように示すことができる。
【０２０７】
他の中間体および他の抗体は、それに応じて反応させることができる。
【化５８】
2018528161.tif 000082
【０２０８】
本発明によれば、これは次の複合体を提供する。
【化５９】
2018528161.tif 000083
【０２０９】
上記式において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＲ１は、式（ＩＩ）におけるものと同じ意味を有し、ＳＧ、ＲｙおよびＬ１は上記のものと同じ意味を有する。ＡＫはグルタミン側鎖にカップリングした抗体である。特に好ましくは、ＡＫ１は、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、特にはＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の位置４７（Ｄ４７）でアミノ酸Ｄに特異的に結合している抗体、特には抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−２０９０である。記載の抗体全てが、ＰＮＧａｓｅＦによる脱グリコシルによって、または重鎖のＮ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）のいずれかのアミノ酸への突然変異によって生じるこれら抗体の脱グリコシル化変異体を含む。
【０２１０】
特に好ましいＫＳＰ−阻害剤−複合体
特に好ましいものは、次の複合体であり、ＡＫ３ａ、ＡＫ３ｂ、ＡＫ３ｄ、ＡＫ３ｅはバインダー、好ましくは抗体を表し、ｎは２から１０、好ましくは２から４、やはり好ましくは２または４を表す。好ましい抗体は、セクション「ＢＩＮＤＥＲ類」で下記に記載のもの、特には抗体ＴＰＰ−２０９０−ＨＣ−Ｎ２９７Ａ（特にはＡＫ３ａとして）、抗体ＴＰＰ−２０９０−ＨＣ−Ｎ２９７Ｑ（特にはＡＫ３ｂとして）、トラスツズマブ（ＴＰＰ−７５１０）（トラスツズマブ−ＨＣ−Ｎ２９７Ａに等しい）（特にはＡＫ３ｄとして）、およびトラスツズマブ（ＴＰＰ−７５１１）（トラスツズマブ−ＨＣ−Ｎ２９７Ｑに等しい）（特にはＡＫ３ｅとして）である。
【化６０】
2018528161.tif 000084
2018528161.tif 000085
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2018528161.tif 000089
2018528161.tif 000090
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2018528161.tif 000100
【０２１１】
置換基の定義
アルキル
アルキルは、１から１０、好ましくは１から６（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、より好ましくは１から４（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、特に好ましくは１から３（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の飽和一価炭化水素基を表す。
【０２１２】
好ましいものとして挙げることができる例には、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、ペンチル−、ヘキシル−、イソプロピル−、イソブチル−、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル−、イソペンチル−、２−メチルブチル−、１−メチルブチル−、１−エチルプロピル−、１，２−ジメチルプロピル、ネオペンチル−、１，１−ジメチルプロピル−、４−メチルペンチル−、３−メチルペンチル−、２−メチルペンチル−、１−メチルペンチル−、２−エチルブチル−、１−エチルブチル−、３，３−ジメチルブチル−、２，２−ジメチルブチル−、１，１−ジメチルブチル−、２，３−ジメチルブチル−、１，３−ジメチルブチル−、１，２−ジメチルブチル−がある。特に好ましいものは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である。
【０２１３】
ヘテロアルキル
ヘテロアルキルは、上記の「アルキル」下に定義のアルキルを表し、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−によって中断されているものである。
【０２１４】
シクロアルキル
シクロアルキルは、３から１０（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）、好ましくは３から８（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、特に好ましくは３から７（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）個の炭素原子を有する単環式飽和一価炭化水素基を表す。
【０２１５】
好ましいものとして挙げることができる単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルがある。
【０２１６】
特に好ましいものは、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。
【０２１７】
アラルキル
アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−は、置換されていても良いアリール基およびＣ１−Ｃ６−アルキル基から構成され、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を介して分子の残りの部分に結合している基を意味するものと理解される。ここで、そのアルキル基は、アルキル下で上記にて提供の意味を有する。
【０２１８】
挙げることができる例には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルペンチルなどがあり、ベンジルが好ましい。
【０２１９】
アルコキシ
アルコキシは、１から６（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）、好ましくは１から４（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、特に好ましくは１から３（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）個の炭素原子を有する式−Ｏ−アルキルの直鎖もしくは分岐の飽和アルキルエーテル基を表す。
【０２２０】
好ましいものとして挙げることができる例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシおよびｎ−ヘキシルオキシがある。
【０２２１】
アラルコキシ
アラルコキシは、置換されていても良いアリール基およびＣ１−Ｃ６−アルコキシ基から構成され、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基を介して分子の残りの部分に結合している基を意味するものと理解される。ここで、アルコキシ基は、上記で定義の意味を有する。
【０２２２】
挙げることができる例には、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、フェニルペンチルオキシなどがあり、ベンジルオキシが好ましい。
【０２２３】
アルコキシアルキル
アルコキシアルキルは、アルコキシによって置換されたアルキル基を表し、例えばＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−である。
【０２２４】
ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−は、アルコキシアルキル基が分子の残りの部分にアルキル部分を介して結合していることを意味する。
【０２２５】
ヘテロ原子
ヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄原子を意味するものと理解される。
【０２２６】
アリール
アリールは炭素原子からなる一価の単環式もしくは二環式芳香環系を表す。例には、ナフチル−およびフェニル−などがあり、好ましいものはフェニル−またはフェニル基である。
【０２２７】
ヘテロアリール
ヘテロアリールは、同一であっても異なっていても良い１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する１価の単環式もしくは二環式芳香環系を表す。ヘテロ原子は窒素原子、酸素原子または硫黄原子であることができる。結合価は、芳香族炭素原子または窒素原子でのものであることができる。
【０２２８】
本発明による単環式ヘテロアリール基は、５個もしくは６個の環原子を有する。
【０２２９】
好ましいモノは、１個もしくは２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基である。ここで、特に好ましいものは、１個もしくは２個の窒素原子である。
【０２３０】
５個の環原子を有するヘテロアリール基には、例えば、次の環：
チエニル、チアゾリル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびチアジアゾリルなどがある。
【０２３１】
６個の環原子を有するヘテロアリール基には、例えば、次の環：
ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルなどがある。
【０２３２】
本発明による二環式ヘテロアリール基は、９個または１０個の環原子を有する。
【０２３３】
９個の環原子を有するヘテロアリール基には、例えば、次の環：
フタリジル、チオフタリジル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、アゾシニル、インドリジニル、プリニル、インドリニルなどがある。
【０２３４】
１０個の環原子を有するヘテロアリール基には、例えば、下記の環：
イソキノリニル、キノリニル、キノリジニル、キナゾリニル、キノキザリニル、シンノリニル、フタラジニル、１，７−および１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、クロマニルなどがある。
【０２３５】
ヘテロアリールはさらに、部分飽和二環式アリールおよび部分飽和二環式ヘテロアリールの意味を有する。
【０２３６】
部分飽和二環式アリールおよび部分飽和二環式ヘテロアリール
部分飽和二環式アリール基またはヘテロアリール基は、各場合で２個の直接隣接する環原子を介して、４から７個の環原子を有し、同一もしくは異なっていても良い１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいても良い脂肪族環状基に縮合しているフェニル基または単環式５員もしくは６員のヘテロアリール基からなる二環式基を表す。そのヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子であることができる。
【０２３７】
部分飽和二環式アリール基には、例えば、下記の基：
テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニルおよび１，３−ベンゾジオキソリルなどがある。
【０２３８】
部分飽和二環式ヘテロアリール基には、例えば、下記の基：
５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル−および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル−などがある。
【０２３９】
複素環アルキル
複素環アルキルは、単環式複素環、ヘテロスピロシクロアルキルおよび架橋複素環アルキルを意味する。
【０２４０】
単環式複素環
単環式複素環は、同一でも異なっていても良い１、２または３個のヘテロ原子を有する非芳香族単環式環系を意味する。ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子であることができる。
【０２４１】
本発明による単環式複素環環は、３から８個、好ましくは４から７個、特に好ましくは５個もしくは６個の環原子を有することができる。
【０２４２】
例えば好ましくは、次のもの：アジリジニル−が、３個の環原子を有する単環式複素環基について挙げられる。
【０２４３】
例えば好ましくは、次のもの：アゼチジニル−、オキセタニル−が、４個の環原子を有する単環式複素環基について挙げられる。
【０２４４】
例えば好ましくは、次のもの：ピロリジニル−、イミダゾリジニル−、ピラゾリジニル−、ピロリニル−、ジオキソラニル−およびテトラヒドロフラニル−が、５個の環原子を有する単環式複素環基について挙げられる。
【０２４５】
例えば好ましくは、次のもの：ピペリジニル−、ピペラジニル−、モルホリニル−、ジオキサニル−、テトラヒドロピラニル−およびチオモルホリニル−が、６個の環原子を有する単環式複素環基について挙げられる。
【０２４６】
例えば好ましくは、次のもの：アゼパニル−、オキセパニル−、１，３−ジアゼパニル−、１，４−ジアゼパニル−が、７個の環原子を有する単環式複素環基について挙げられる。
【０２４７】
例えば好ましくは、次のもの：オキソカニル−、アゾカニル−が、８個の環原子を有する単環式複素環基について挙げられる。
【０２４８】
単環式複素環基の中からは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群からの２個以下のヘテロ原子を有する４から７員の飽和複素環基が好ましい。
【０２４９】
特に好ましいものは、モルホリニル−、ピペリジニル−およびピロリジニル−である。
【０２５０】
スピロシクロアルキルおよびヘテロスピロシクロアルキル
いずれかの組み合わせで１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子が上記で定義のヘテロ原子によって置き換わっているＣ５−Ｃ１２−スピロシクロアルキルまたはＣ５−Ｃ１２−ヘテロスピロシクロアルキルは、１個の共通の原子を共有する二つの飽和環系の縮合を意味するものと理解される。例には、スピロ［２．２］ペンチル、スピロ［２．３］ヘキシル、アザスピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［３．３］ヘプチル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、オキサアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアアザスピロ［３．３］ヘプチル、オキサスピロ［３．３］ヘプチル、オキサザスピロ［３．５］ノニル、オキサザスピロ［３．４］オクチル、オキサザスピロ［５．５］ウンデシル、ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアザスピロ［３．４］オクチル、アザスピロ［５．５］デシル、および定義に従ってヘテロ原子によって修飾された変形形態を含むさらなる同族のスピロ［３．４］、スピロ［４．４］、スピロ［５．５］、スピロ［６．６］、スピロ［２．４］、スピロ［２．５］、スピロ［２．６］、スピロ［３．５］、スピロ［３．６］、スピロ［４．５］、スピロ［４．６］およびスピロ［５．６］系がある。好ましいものは、Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロスピロシクロアルキル−であり、例えば特に好ましいものは２−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル−、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル−、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノニル−、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル−、８−アザスピロ［４．５］デシル−、２，８−ジアザスピロ［４．５］デシル−、３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デシル−である。
【０２５１】
ビシクロアルキルおよびヘテロビシクロアルキル
いずれかの組み合わせで上記のように定義のヘテロ原子によって１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子が置き換わっているＣ６−Ｃ１２−ビシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルは、２個の直接隣接する原子を共有する二つの飽和環系の縮合体を意味するものと理解される。例には、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル−、ビシクロ［３．３．０］オクチル−、ビシクロ［４．４．０］デシル−、ビシクロ［５．４．０］ウンデシル−、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル−、ビシクロ［４．２．０］オクチル−、ビシクロ［５．２．０］ノニル−、ビシクロ［６．２．０］デシル−、ビシクロ［４．３．０］ノニル−、ビシクロ［５．３．０］デシル−、ビシクロ［６．３．０］ウンデシル−およびビシクロ［５．４．０］ウンデシル−であり、ヘテロ原子によって修飾された変形形態、例えばアザビシクロ［３．３．０］オクチル−、アザビシクロ［４．３．０］ノニル−、ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル−、オキサザビシクロ［４．３．０］ノニル−、チアザビシクロ［４．３．０］ノニル−もしくはアザビシクロ［４．４．０］デシル−、ならびに定義によるさらなる可能な組み合わせから誘導される基である。好ましいものは、Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキルであり、例えば特に好ましいものは、パーヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル−、パーヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル−、パーヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル−、パーヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル−である。
【０２５２】
Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−の好ましい例は、パーヒドロナフタレニル−（デカリニル−）、パーヒドロベンゾアンヌレニル−、パーヒドロアズレニル−、パーヒドロインダニル−、パーヒドロペンタレニル−である。
【０２５３】
架橋シクロアルキルおよび架橋複素環アルキル
架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−または架橋Ｃ６−Ｃ１２−複素環アルキル−などの架橋Ｃ６−Ｃ１２環系は、互いに直接隣接しない２個の原子を共有する少なくとも二つの飽和環の縮合を意味するものと理解される。これによって、架橋炭素環（架橋シクロアルキル−）またはいずれかの組み合わせで上記で定義のヘテロ原子によって１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子が置き換わっている架橋複素環（架橋複素環アルキル−）が生じ得る。例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、オキサザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、チアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、ビシクロ［２．２．２］オクチル−、アザビシクロ［２．２．２］オクチル−、ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル−、オキサザビシクロ［２．２．２］オクチル−、チアザビシクロ［２．２．２］オクチル−、ビシクロ［３．２．１］オクチル−、アザビシクロ［３．２．１］オクチル−、ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル−、オキサザビシクロ［３．２．１］オクチル−、チアザビシクロ［３．２．１］オクチル−、ビシクロ［３．３．１］ノニル−、アザビシクロ［３．３．１］ノニル−、ジアザビシクロ［３．３．１］ノニル−オキサザビシクロ［３．３．１］ノニル−、チアザビシクロ［３．３．１］ノニル−、ビシクロ［４．２．１］ノニル−、アザビシクロ［４．２．１］ノニル−、ジアザビシクロ［４．２．１］ノニル−、オキサザビシクロ［４．２．１］ノニル−、チアザビシクロ［４．２．１］ノニル−、ビシクロ［３．３．２］デシル−、アザビシクロ［３．３．２］デシル−、ジアザビシクロ［３．３．２］デシル−、オキサザビシクロ［３．３．２］デシル−、チアザビシクロ［３．３．２］デシル−またはアザビシクロ［４．２．２］デシル−および定義によるさらなる可能な組み合わせがある。好ましいものは架橋Ｃ６−Ｃ１０−複素環アルキル−であり、例えば特に好ましくは、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−，８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−、３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノニル−である。
【０２５４】
ハロゲン化アルキル基
ハロゲン化アルキル基は、少なくとも１個のハロゲン置換基を有するアルキル基である。ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、１から６個の炭素原子および少なくとも１個のハロゲン置換基を有するアルキル基である。複数のハロゲン置換基が存在する場合、これらは互いに異なっていても良い。好ましいものは、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基である。同様に好ましいものとして挙げることができる例は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルまたは３，３，４，４，５，５，５−ヘプタフルオロペンチル基である。
【０２５５】
好ましいものは、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルなどのパーフルオロアルキル基である。
【０２５６】
さらなる定義
「ＴＧａｓｅ」または「ＴＧ」と互換的に用いられる「トランスグルタミナーゼ」という用語は、ペプチド結合グルタミンのγ−カルボキサミド基とリジンもしくは構造的に関連のある１級アミン、例えばアミノペンチル基、例えばペプチド結合リジンのε−アミノ基との間のアシル転位反応によるタンパク質を架橋して８−（ｙ−グルタミル）リジンイソペプチド結合を形成することができる酵素を指す。ＴＧａｓｅ類には、特には、細菌トランスグルタミナーゼ（ＢＴＧ）、例えばＥＣ参照番号ＥＣ２．３．２．１３を有する酵素（タンパク質−グルタミン−ｙ−グルタミルトランスフェラーゼ）などがある。
【０２５７】
抗体のアミノ酸残基を指す場合の「アクセプターグルタミン」という用語は、好適な条件下でＴＧａｓｅによって認識され、グルタミンとリジンもしくは構造的に関連する１級アミン、例えばアミノペンチル基との間の反応によりＴＧａｓｅによって架橋され得るグルタミン残基を意味する。適宜に、アクセプターグルタミンは、表面露出グルタミンである。
【０２５８】
本明細書において「アミノ酸修飾」または「突然変異」は、ポリペプチド配列におけるアミノ酸置換、挿入および／または欠失を意味する。本明細書における好ましいアミノ酸修飾は置換である。本明細書における「アミノ酸置換」または「置換」は、タンパク質配列における所定位置での別のアミノ酸によるアミノ酸の置き換えを意味する。例えば、置換Ｙ５０Ｗは、位置５０でのチロシンがトリプトファンによって置き換わっている親ポリペプチドの変異体を指す。ポリペプチドの「変異体」は、基準ポリペプチド、代表的には天然もしくは「親」ポリペプチドと実質的に同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを指す。ポリペプチド変異体は、天然アミノ酸配列内の一定の位置での１以上のアミノ酸置換、欠失および／または挿入を有することができる。
【０２５９】
「部位特異的複合体」という用語は、バインダー、好ましくは抗体、および部分の複合体、好ましくはリンカー−薬物−部分を指し、そのバインダーは、バインダーの１以上の所定の位置、好ましくはグルタミン残基で官能化されている。細菌トランスグルタミナーゼ（ＢＴＧ）（ＥＣ２．３．２．１３）などのトランスグルタミナーゼ類（ＴＧａｓｅ）は、グルタミンタンパク質基質の認識において厳密な特異性を示し、「部位特異的複合体化」を触媒することができる。
【０２６０】
「均一複合体」または「均一ＡＤＣ」という用語は、バインダーの少なくとも６０、７０、８０または９０％がバインダー当たり同数の複合体化部分を有する部位特異的複合体の組成を指す。抗体の場合、抗体当たりの複合体化部分の数は、偶数、優先的には２または４になるものと考えられる。
【０２６１】
バインダー
最も広い意味で、「バインダー」という用語は、バインダー／活性化合物複合体によって処理されるある種の標的細胞群で存在する標的分子に結合する分子を意味するものと理解される。バインダーという用語は、それの最も広い意味で理解されるべきであり、例えば、レクチン類、ある種の糖鎖に結合することができるタンパク質、およびリン脂質結合タンパク質も含む。そのようなバインダーには、例えば、高分子量タンパク質（結合タンパク質）、ポリペプチド類またはペプチド類（結合ペプチド）、非ペプチド（例えば、Ｋｅｅｆｅ  ＡＤ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．  ２０１０；９：５３７−５５０による総覧があるアプタマー類（ＵＳ５，２７０，１６３））、またはビタミン類）および全ての他の細胞結合性の分子もしくは物質などがある。結合タンパク質は、例えば、脱グリコシル化変異体を含む抗体、および抗体断片または抗体模倣体、例えばアフィボディ類、アドネクチン類、アンチカリン類、ＤＡＲＰｉｎ類、アビメール類、ナノボディ類である（Ｇｅｂａｕｅｒ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．２００９；１３：２４５−２５５；Ｎｕｔｔａｌｌ  Ｓ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８；８：６０８−６１７による総覧）。結合ペプチドは、例えば、リガンド／受容体対のリガンド、例えばリガンド／受容体対ＶＥＧＦ／ＫＤＲのＶＥＧＦ、例えばリガンド／受容体対トランスフェリン／トランスフェリン受容体のトランスフェリンまたはサイトカイン／サイトカイン受容体、例えばリガンド／受容体対ＴＮＦα／ＴＮＦα受容体のＴＮＦαである。
【０２６２】
「バインダー」は、細菌トランスグルタミナーゼ（ＢＴＧ）（ＥＣ２．３．２．１３）などのトランスグルタミナーゼ（ＴＧａｓｅ）によって官能化することができるアクセプターグルタミン残基を含む。このアクセプターグルタミンは、バインダーの変化のない天然のものであるか、発生されたものである。アクセプターグルタミンは、好適な位置でのグルタミン残基の挿入（例えば、アクセプターグルタミンを含む標識への融合を介して）、好適な位置のグルタミン残基への突然変異、アミノ酸残基の突然変異（その突然変異は、以前にはＴＧａｓｅによって認識されなかった天然グルタミン残基がアクセプターグルタミンとなる効果を有する。）、または翻訳後修飾（例えばグリコシル化）の変化（その変化は、以前にはＴＧａｓｅによって認識されなかった天然グルタミン残基がアクセプターグルタミンとなる効果を有する。）によって形成されるものと考えられる。バインダーが抗体である場合、それは優先的に定常領域にアクセプターグルタミンを含む。そのようなアクセプターグルタミン類は、好適な位置のグルタミンへの突然変異（例えば突然変異Ｎ２９７Ｑ、Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）または脱グリコシルまたは脱グリコシル化抗体の形成（例えば、ＰＮＧａｓｅ  Ｆによる酵素的脱グリコシルによって、またはＮ２９７Ｘ、Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリングの突然変異によって）によって導入することができる。その後者の脱グリコシルまたは脱グリコシル化抗体の場合、グルタミンＱ２９５（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）はアクセプターグルタミンになる。非常に好ましいものは、突然変異Ｎ２９７ＡまたはＮ２９７Ｑ（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）を含む抗体である。
【０２６３】
本明細書における「脱グリコシル抗体」または「脱グリコシル化抗体」または「脱グリコシル抗体」という用語は、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインにおける保存Ｎ連結部位に結合したグリカンを持たないＦｃ領域を含む抗体または抗体誘導体を定義するのに用いられる。脱グリコシル抗体は、例えば、Ｎ２９７（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリングを使用）の重鎖グリコシル化部位の突然変異によって、またはグリコシル化がない発現系での抗体の発現によって製造することができる。抗体の酵素的脱グリコシル方法は、当業界で公知である（例えば、Ｗｉｎｋｅｌｈａｋｅ  ＆  Ｎｉｃｏｌｓｏｎ  （１９７６），  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２５１（４）：１０７４−８０）。脱グリコシル化抗体は、例えばＰＮＧａｓｅＦを用いる酵素的脱グリコシルによって製造することができる。本発明の１実施形態において、脱グリコシル抗体は、原核生物宿主での抗体発現によって製造することができる。好適な原核生物宿主には、大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）、枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ならびにシュードモナス属、ストレプトミセス属およびスタフィロコッカス属の各種生物種などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の別の実施形態において、脱グリコシル抗体は、グリコシル化阻害剤ツニカマイシンとともに哺乳動物発現系を用いることで達成することができる（Ｎｏｓｅ  ＆  Ｗｉｇｚｅｌｌ  （１９８３），  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，  ８０（２１）：６６３２−６）。すなわち、その修飾は、前記抗体のＦｃ部分のＣＨ２ドメインにおける保存Ｎ連結部位でのグリコシル化の防止である。
【０２６４】
文献には、有機分子の抗体への均一部位特異的共有結合カップリング（複合体化）の各種選択肢も開示されている。本発明による好ましいものは、抗体の二つもしくは四つのアクセプターグルタミン残基を介した抗体への担毒体の結合である。
【０２６５】
最も広い意味での「標的分子」は、標的細胞群に存在し、タンパク質（例えば、増殖因子の受容体）または非ペプチド分子（例えば、糖またはリン脂質）であることができる分子を意味するものと理解される。それは好ましくは、受容体または抗原である。
【０２６６】
「細胞外」標的分子という用語は、細胞外にあって細胞に結合した標的分子、または細胞外にある標的分子の一部を説明するものである。すなわちバインダーは、無傷細胞上で、それの細胞外標的分子に結合することができる。細胞外標的分子は、細胞膜に固定されることができるか、細胞膜の構成成分であることができる。当業者であれば、細胞外標的分子を識別する方法については知っている。タンパク質の場合、それは、膜貫通ドメインおよび膜におけるタンパク質の配向を確認することで行い得る。これらのデータは通常、タンパク質データベースに寄託される（例えばＳｗｉｓｓＰｒｏｔ）。
【０２６７】
「癌標的分子」という用語は、同じ組織型の非癌細胞上より１以上の癌細胞種上で豊富に存在する標的分子を説明するものである。好ましくは、癌標的分子は、同じ組織型の非癌細胞と比較して１以上の癌細胞種上に選択的に存在し、「選択的に」とは、同じ組織型の非癌細胞と比較して癌細胞上で少なくとも２倍豊富であることを説明するものである（「選択的癌標的分子」）。癌標的分子を用いることで、本発明による複合体を用いる癌細胞の選択的療法が可能となる。
【０２６８】
バインダーは、結合を介してリンカーに結合していることができる。バインダーの結合は、グルタミン側鎖のカルボニル官能基を介したものであることができる。好ましくは、そのようなグルタミン残基は、細菌トランスグルタミナーゼによって基質として認識される。本発明によるグルタミン残基は、天然バインダー中に存在し得るか、分子生物学の方法によって、例えばＰＮＧａｓｅＦによる抗体の脱グリコシルもしくは突然変異の導入によって導入することができる。本発明によれば、担毒体へのバインダーの結合は、標的分子に関してバインダーの結合活性に対するごくわずかな効果しか持たない。好ましい実施形態において、その結合は、標的分子に関してバインダーの結合アフィニティおよび特異性に対して全く効果を持たない。
【０２６９】
本発明によれば、「抗体」という用語は、それの最も広い意味で理解すべきであり、免疫グロブリン分子、例えば無傷もしくは修飾モノクローナル抗体、脱グリコシル化抗体、ポリクローナル抗体または多特異的抗体（例えば二重特異抗体）を含む。免疫グロブリン分子は好ましくは、代表的にはジスルフィド架橋によって連結される四つのポリペプチド鎖、二つの重鎖（Ｈ鎖）および二つの軽鎖（Ｌ鎖）を有する分子を含む。各重鎖は、重鎖の可変ドメイン（略称ＶＨ）および重鎖の定常ドメインを含む。重鎖の定常ドメインは、例えば、三つのドメインＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含むことができる。各軽鎖は、可変ドメイン（略称ＶＬ）および定常ドメインを含む。軽鎖の定常ドメインは、ドメイン（略称ＣＬ）を含む。ＶＨおよびＶＬドメインは、超可変性を有する領域［相補性決定領域（略称ＣＤＲ）とも称される］および低い配列可変性を有する領域（フレームワーク領域、略称ＦＲ）にさらに細分することができる。代表的には、各ＶＨおよびＶＬ領域は、三つのＣＤＲおよび四つ以下のＦＲからなる。例えば、アミノ末端からカルボキシ末端に次の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４である。抗体は、いずれか好適な生物種、例えばウサギ、ラマ、ラクダ、マウスまたはラットから得ることができる。１実施形態において、抗体は、ヒトまたはマウス起源のものである。抗体は、例えばヒト、ヒト化またはキメラであることができる。
【０２７０】
「モノクローナル」抗体という用語は、実質的に均一な抗体の群から得られる抗体を指し、すなわち、その群の個々の抗体は、数が少ない可能性がある自然突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、高い特異性を有する単一抗原性結合部位を認識する。モノクローナル抗体という用語は、特定の製造プロセスを指さない。
【０２７１】
「無傷」抗体という用語は、軽鎖および重鎖の抗原結合ドメインおよび定常ドメインの両方を含む抗体を指す。定常ドメインは、多くの修飾アミノ酸位置を有する天然ドメインまたはそれの変異体であることができ、脱グリコシル化されていることもできる。
【０２７２】
「修飾無傷」抗体という用語は、抗体起源ではないさらなるポリペプチドもしくはタンパク質との共有結合（例えば、ペプチド結合）によってアミノ末端またはカルボキシ末端を介して融合した無傷抗体を指す。さらに、抗体を修飾して、定義の位置で、反応性システインを導入して、担毒体へのカップリングを促進するようにすることができる（Ｊｕｎｕｔｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２００８，  Ａｕｇ．，  ２６（８）：９２５−３２参照）。
【０２７３】
「ヒト」抗体という用語は、ヒトから得ることができるか、合成ヒト抗体である抗体を指す。「合成」ヒト抗体は、ヒト抗体配列の分析に基づいて合成配列からイン・シリコで部分的または完全に得ることができる抗体である。ヒト抗体は、例えば、ヒト起源の抗体配列のライブラリから単離された核酸によってコードされ得る。そのような抗体の例が、Ｓｏｄｅｒｌｉｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  ２０００，  １８：８５３−８５６にある。そのような「ヒト「」および「合成」抗体には、ＰＮＧａｓｅＦによる脱グリコシルによって、または重鎖のＮ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）のいずれかのアミノ酸への突然変異によって形成される脱グリコシル化変異体も含まれる。
【０２７４】
「ヒト化」または「キメラ」抗体という用語は、配列の非ヒトおよびヒト部分からなる抗体を説明するものである。これらの抗体において、ヒト免疫グロブリン（受容体）の配列の一部が、非ヒト免疫グロブリン（供与体）の配列部分によって置き換わっている。多くの場合で、供与体はマウス免疫グロブリンである。ヒト化抗体の場合、受容体のＣＤＲのアミノ酸が、供与体のアミノ酸によって置き換わっている。場合により、フレームワークのアミノ酸も、供与体の相当するアミノ酸によって置き換わっている。場合により、ヒト化抗体は、抗体の至適化時に導入された、受容体にも供与体にも存在しないアミノ酸を含む。キメラ抗体の場合、供与体免疫グロブリンの可変ドメインが、ヒト抗体の定常領域と融合している。そのような「ヒト化」および「キメラ」抗体には、ＰＮＧａｓｅＦによる脱グリコシルによって、または重鎖のＮ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）のいずれかのアミノ酸への突然変異によって形成される脱グリコシル化変異体も含まれる。
【０２７５】
本明細書で使用される相補性決定領域（ＣＤＲ）という用語は、抗原への結合に必要な可変抗体ドメインのアミノ酸を指す。代表的には、各可変領域は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３と称される三つのＣＤＲ領域を有する。各ＣＤＲ領域は、カバットの定義によるアミノ酸および／またはコチアに従って定義される超可変ループのアミノ酸を包含することができる。カバットによる定義は、例えば、可変軽鎖のほぼアミノ酸位置２４から３４（ＣＤＲ１）、５０から５６（ＣＤＲ２）および８９から９７（ＣＤＲ３）、そして可変重鎖の３１から３５（ＣＤＲ１）、５０から６５（ＣＤＲ２）および９５から１０２（ＣＤＲ３）からの領域を含む（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  ＭＤ．（１９９１））。コチアによる定義は、例えば、可変軽鎖のほぼアミノ酸位置２６から３２（ＣＤＲ１）、５０から５２（ＣＤＲ２）および９１から９６（ＣＤＲ３）そして可変重鎖の２６から３２（ＣＤＲ１）、５３から５５（ＣＤＲ２）および９６から１０１（ＣＤＲ３）の領域を含む（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ；  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １９６：９０１−９１７（１９８７））。場合により、ＣＤＲは、カバットおよびコチアに従って定義されるＣＤＲ領域からのアミノ酸を含むことができる。
【０２７６】
重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、抗体は異なる群に分けることができる。無傷抗体の主要な５群：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかは、さらなる下位群（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２に分けることができる。異なる群に相当する重鎖の定常ドメインは、［アルファ／α］、［デルタ／δ］、［イプシロン／ε］、［ガンマ／γ］および［ミュー（ｍｙ）／μ］と称される。抗体の三次元構造およびサブユニット構造の両方が公知である。
【０２７７】
抗体／免疫グロブリンの「機能性断片」または「抗原結合性抗体断片」という用語は、やはり抗体／免疫グロブリンの抗原結合性ドメインを含む抗体／免疫グロブリンの断片（例えば、ＩｇＧの可変ドメイン）と定義される。抗体の「抗原結合性ドメイン」は代表的には、抗体の１以上の超可変領域、例えばＣＤＲ、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３領域を含む。しかしながら、抗体の「フレームワーク」または「骨格」領域は、抗原に対する抗体の結合時に関与し得る。そのフレームワーク領域は、ＣＤＲの骨格を形成する。好ましくは、抗原結合性ドメインは、少なくとも可変軽鎖のアミノ酸４から１０３および可変重鎖のアミノ酸５から１０９、より好ましくは可変軽鎖のアミノ酸３から１０７および可変重鎖の４から１１１、特に好ましくは完全な可変軽および重鎖、すなわちＶＬのアミノ酸１から１０９およびＶＨの１から１１３（ＷＯ９７／０８３２０による番号付け）を含む。
【０２７８】
本発明の「機能性断片」または「抗原結合性抗体断片」は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）２およびＦｖ断片、二重特異抗体、単一ドメイン抗体（ＤＡｂｓ）、線状抗体、抗体の個々の鎖（単鎖Ｆｖ、略称ｓｃＦｖ）；および多特異的抗体、例えば二重特異抗体および三重特異抗体、例えば抗体断片から形成されるものを包含するが、これらに限定されるものではない（Ｃ．  Ａ．  Ｋ  Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ，  ｅｄｉｔｏｒ  （１９９５）  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  （Ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ），  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ；  Ｒ．  Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ＆Ｓ．  Ｄｕｅｂｅｌ，  ｅｄｉｔｏｒｓ  （２００１）  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ），  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ）。「多特異的」または「多機能性」抗体以外の抗体は、同一の結合部位を有するものである。多特異的抗体は、抗原の異なるエピトープに特異的であることができるか、複数の抗原のエピトープに特異的であることができる（例えば、ＷＯ９３／１７７１５；ＷＯ９２／０８８０２；ＷＯ９１／００３６０；ＷＯ９２／０５７９３；Ｔｕｔｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４７：６０  ６９；米国特許第４，４７４，８９３号；同４，７１４，６８１号；同４，９２５，６４８号；同５，５７３，９２０号；同５，６０１，８１９号；またはＫｏｓｔｅｌｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４８：１５４７１５５３参照）。Ｆ（ａｂ′）２またはＦａｂ分子は、Ｃｈ１ドメインとＣＬドメインの間で起こる分子間ジスルフィド相互作用の作用を低減または完全に防止することができるように構築することができる。
【０２７９】
「エピトープ」は、免疫グロブリンまたはＴ細胞受容体に特異的に結合する能力を有するタンパク質決定基を指す。エピトープ決定基は通常、アミノ酸もしくは糖側鎖またはそれらの組み合わせなどの分子の化学的に活性な表面基からなり、通常は特異な三次元構造特性を有し、特異な電荷特性も有する。
【０２８０】
「機能性断片」または「抗原結合性抗体断片」は、それのアミノ末端またはカルボキシル末端を介して、共有結合（例えばペプチド連結）によって、抗体を起源としない別のポリペプチドまたはタンパク質と融合していることができる。さらに、抗体および抗原結合性断片を、規定の場所で反応性システインを導入することで修飾して、担毒体へのカップリングを促進することができる（Ｊｕｎｕｔｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２００８  Ａｕｇ；２６（８）：９２５−３２参照）。
【０２８１】
ポリクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって作ることができる。モノクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって作ることができる（Ｋｏｅｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ,  Ｎａｔｕｒｅ,  ２５６,  ４９５−４９７,  １９７５）。ヒトおよびヒト化モノクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって作ることができる（Ｏｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｍｅｔｈ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．  ９２,  ３−１６またはＣａｂｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ  ＵＳ  ４，８１６，５６７またはＢｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ  ＵＳ４，８１６，３９７）。
【０２８２】
当業者は、例えば、トランスジェニックマウス（Ｎ  Ｌｏｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｄ  Ｈｕｓｚａｒ，  Ｉｎｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １９９５；  １３（１）：６５−９３）またはファージ提示技術（Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ．  １９９１  Ａｕｇ  １５；３５２（６３３６）：６２４−８）によってヒト抗体およびそれの断片を作る多様な方法を知っている。本発明の抗体は、例えば非常に多数の健常志願者から集めた非常に多数の抗体のアミノ酸配列からなる組換え抗体ライブラリーから得ることができる。抗体は、公知の組換えＤＮＡ技術によって作ることも可能である。抗体の核酸配列は、通常の配列決定によって得ることができるか、公開でアクセス可能なデータベースから入手することができる。
【０２８３】
「単離」抗体またはバインダーは、精製されて細胞の他の構成要素が除去されたものである。診断的使用または治療的使用を妨害し得る細胞の汚染構成要素は、例えば、酵素類、ホルモン類、または細胞の他のペプチドもしくは非ペプチド構成要素である。好ましい抗体またはバインダーは、抗体またはバインダーに対して９５重量％強の範囲（例えばローリー法、ＵＶ−Ｖｉｓスペクトル分析またはＳＤＳキャピラリーゲル電気泳動によって測定）まで精製されているものである。さらに、アミノ末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５個のアミノ酸を決定することができる程度まで精製されている抗体、または均一となるまで精製された（均一性は還元条件もしくは非還元条件下のＳＤＳ−ＰＡＧＥによって決定される（検出は、クマシー・ブルー（Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  Ｂｌａｕ）染色または好ましくは銀着色によって決定することができる。）。）抗体である。しかしながら、抗体は通常は、１以上の精製段階によって得られる。
【０２８４】
「特異的結合」または「特異的に結合する」という用語は、所定の抗原／標的分子に結合する抗体またはバインダーを指す。抗体またはバインダーの特異的結合は代表的には、少なくとも１０−７Ｍのアフィニティを有する抗体またはバインダーを説明するものであり（Ｋｄ値として；すなわち好ましくは１０−７Ｍより小さいＫｄ値を有するもの）、その抗体またはバインダーは所定の抗原／標的分子でも非常に関連の深い抗原／標的分子でもない非特異的抗原／標的分子（例えばウシ血清アルブミンまたはカゼイン）に対してより、所定の抗原／標的分子に対して少なくとも２倍高いアフィニティを有する。その抗体は好ましくは、少なくとも１０−７Ｍ（Ｋｄ値として；すなわち、好ましくは１０−７Ｍより小さいＫｄ値を有するもの）、好ましくは少なくとも１０−８Ｍ、より好ましくは１０−９Ｍから１０−１１Ｍの範囲のアフィニティを有する。Ｋｄ値は、例えば表面プラズモン共鳴分光法によって測定することができる。
【０２８５】
本発明の抗体−薬物複合体は同様に、これらの範囲のアフィニティを示す。そのアフィニティは、好ましくは薬物の結合によってほとんど影響を受けない（概して、そのアフィニティは一桁未満低下し、すなわち、例えば、多くとも１０−８Ｍから１０−７Ｍである。）。
【０２８６】
本発明に従って使用される抗体は、好ましくは高い選択性についても注目すべきものである。高い選択性が存在するのは、本発明の抗体が、独立の他の抗原、例えばヒト血清アルブミンに対してより少なくとも２倍、好ましくは５倍、またはより好ましくは１０倍良好な標的タンパク質に対するアフィニティを示す場合である（アフィニティは、例えば表面プラズモン共鳴分光法によって測定することができる。）。
【０２８７】
さらに、使用される本発明の抗体は、好ましくは交差反応性である。前臨床試験、例えば毒性試験または活性試験（例えば、異種移植マウスでの試験）を容易にし、より良好に解釈できるようにするために、本発明に従って使用される抗体がヒト標的タンパク質に結合するだけでなく、試験に用いられる生物における生物標的タンパク質にも結合する場合が有利である。１実施形態において、本発明に従って使用される抗体は、ヒト標的タンパク質に加えて、少なくとも一つの別の生物種の標的タンパク質に対して交差反応性である。毒性試験および活性試験に関しては、齧歯類、イヌおよび非ヒト霊長類の科の生物を用いることが好ましい。好ましい齧歯類種は、マウスおよびラットである。好ましい非ヒト霊長類は、アカゲザル、チンパンジーおよびカニクイザルである。
【０２８８】
１実施形態において、本発明に従って用いられる抗体は、ヒト標的タンパク質に加えて、マウス、ラットおよびカニクイザル（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）からなる生物種の群から選択される少なくとも一つの別の生物種の標的タンパク質に対して交差反応性である。特別に好ましいものは、ヒト標的タンパク質に加えて、少なくともマウス標的タンパク質に対して交差反応性である本発明に従って用いられる抗体である。好ましいものは、前記別の非ヒト生物種の標的タンパク質に対するアフィニティがヒト標的タンパク質に対するアフィニティと５０倍まで、詳細には１０倍まで異なる交差反応性抗体である。
【０２８９】
癌標的分子に対する抗体
バインダー、例えば抗体またはそれの抗原結合性断片が向かう標的分子は、好ましくは癌標的分子である。「癌標的分子」という用語は、同じ組織型の非癌細胞上より１以上の癌細胞種上で豊富に存在する標的分子を説明するものである。好ましくは、癌標的分子は、同じ組織型の非癌細胞と比較して１以上の癌細胞種上に選択的に存在し、「選択的に」とは、同じ組織型の非癌細胞と比較して癌細胞上で少なくとも２倍豊富であることを説明するものである（「選択的癌標的分子」）。癌標的分子を用いることで、本発明による複合体を用いる癌細胞の選択的療法が可能となる。
【０２９０】
抗原、例えば癌細胞抗原に対して特異的である抗体は、当業者が熟知している方法（例えば、組み換え発現）、または市販の方法（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，  Ｇｅｒｍａｎｙから）によって、当業者が製造することができる。癌療法における公知の市販抗体の例には、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（セツキシマブ、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ、Ｒｏｃｈｅ）およびＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）である。トラスツズマブは、細胞に基づくアッセイで（Ｋｄ＝５ｎＭ）、ヒト表皮成受容体の細胞外ドメインに高アフィニティで結合するＩｇＧ１κ型の組み換えヒト化モノクローナル抗体である。その抗体は、ＣＨＯ細胞で組み換え的に産生される。これらの抗体はいずれも、ＰＮＧａｓｅＦによる脱グリコシルによって、または重鎖のＮ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）のいずれかのアミノ酸への突然変異によって形成されるこれら抗体の脱グリコシル化変異体としても製造され得る。
【０２９１】
好ましい実施形態において、標的分子は選択的癌標的分子である。
【０２９２】
特に好ましい実施形態において、標的分子はタンパク質である。
【０２９３】
１実施形態において、標的分子は細胞外標的分子である。好ましい実施形態において、細胞外標的分子はタンパク質である。
【０２９４】
癌標的分子は当業者には公知である。これらの例を以下に列記する。
【０２９５】
癌標的分子の例は次のものである。
【０２９６】
（１）ＥＧＦ受容体（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００５２１９．２）、配列番号２１３（１２１０アミノ酸）：
＞ｇｉ｜２９７２５６０９｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００５２１９．２｜ＥＧＦＲ受容体前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＲＰＳＧＴＡＧＡＡＬＬＡＬＬＡＡＬＣＰＡＳＲＡＬＥＥＫＫＶＣＱＧＴＳＮＫＬＴＱＬＧＴＦＥＤＨＦＬＳＬＱＲＭＦＮＮＣＥＶＶＬＧＮＬＥＩＴＹＶＱＲＮＹＤＬＳＦＬＫＴＩＱＥＶＡＧＹＶＬＩＡＬＮＴＶＥＲＩＰＬＥＮＬＱＩＩＲＧＮＭＹＹＥＮＳＹＡＬＡＶＬＳＮＹＤＡＮＫＴＧＬＫＥＬＰＭＲＮＬＱＥＩＬＨＧＡＶＲＦＳＮＮＰＡＬＣＮＶＥＳＩＱＷＲＤＩＶＳＳＤＦＬＳＮＭＳＭＤＦＱＮＨＬＧＳＣＱＫＣＤＰＳＣＰＮＧＳＣＷＧＡＧＥＥＮＣＱＫＬＴＫＩＩＣＡＱＱＣＳＧＲＣＲＧＫＳＰＳＤＣＣＨＮＱＣＡＡＧＣＴＧＰＲＥＳＤＣＬＶＣＲＫＦＲＤＥＡＴＣＫＤＴＣＰＰＬＭＬＹＮＰＴＴＹＱＭＤＶＮＰＥＧＫＹＳＦＧＡＴＣＶＫＫＣＰＲＮＹＶＶＴＤＨＧＳＣＶＲＡＣＧＡＤＳＹＥＭＥＥＤＧＶＲＫＣＫＫＣＥＧＰＣＲＫＶＣＮＧＩＧＩＧＥＦＫＤＳＬＳＩＮＡＴＮＩＫＨＦＫＮＣＴＳＩＳＧＤＬＨＩＬＰＶＡＦＲＧＤＳＦＴＨＴＰＰＬＤＰＱＥＬＤＩＬＫＴＶＫＥＩＴＧＦＬＬＩＱＡＷＰＥＮＲＴＤＬＨＡＦＥＮＬＥＩＩＲＧＲＴＫＱＨＧＱＦＳＬＡＶＶＳＬＮＩＴＳＬＧＬＲＳＬＫＥＩＳＤＧＤＶＩＩＳＧＮＫＮＬＣＹＡＮＴＩＮＷＫＫＬＦＧＴＳＧＱＫＴＫＩＩＳＮＲＧＥＮＳＣＫＡＴＧＱＶＣＨＡＬＣＳＰＥＧＣＷＧＰＥＰＲＤＣＶＳＣＲＮＶＳＲＧＲＥＣＶＤＫＣＮＬＬＥＧＥＰＲＥＦＶＥＮＳＥＣＩＱＣＨＰＥＣＬＰＱＡＭＮＩＴＣＴＧＲＧＰＤＮＣＩＱＣＡＨＹＩＤＧＰＨＣＶＫＴＣＰＡＧＶＭＧＥＮＮＴＬＶＷＫＹＡＤＡＧＨＶＣＨＬＣＨＰＮＣＴＹＧＣＴＧＰＧＬＥＧＣＰＴＮＧＰＫＩＰＳＩＡＴＧＭＶＧＡＬＬＬＬＬＶＶＡＬＧＩＧＬＦＭＲＲＲＨＩＶＲＫＲＴＬＲＲＬＬＱＥＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲＩＬＫＥＴＥＦＫＫＩＫＶＬＧＳＧＡＦＧＴＶＹＫＧＬＷＩＰＥＧＥＫＶＫＩＰＶＡＩＫＥＬＲＥＡＴＳＰＫＡＮＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＳＶＤＮＰＨＶＣＲＬＬＧＩＣＬＴＳＴＶＱＬＩＴＱＬＭＰＦＧＣＬＬＤＹＶＲＥＨＫＤＮＩＧＳＱＹＬＬＮＷＣＶＱＩＡＫＧＭＮＹＬＥＤＲＲＬＶＨＲＤＬＡＡＲＮＶＬＶＫＴＰＱＨＶＫＩＴＤＦＧＬＡＫＬＬＧＡＥＥＫＥＹＨＡＥＧＧＫＶＰＩＫＷＭＡＬＥＳＩＬＨＲＩＹＴＨＱＳＤＶＷＳＹＧＶＴＶＷＥＬＭＴＦＧＳＫＰＹＤＧＩＰＡＳＥＩＳＳＩＬＥＫＧＥＲＬＰＱＰＰＩＣＴＩＤＶＹＭＩＭＶＫＣＷＭＩＤＡＤＳＲＰＫＦＲＥＬＩＩＥＦＳＫＭＡＲＤＰＱＲＹＬＶＩＱＧＤＥＲＭＨＬＰＳＰＴＤＳＮＦＹＲＡＬＭＤＥＥＤＭＤＤＶＶＤＡＤＥＹＬＩＰＱＱＧＦＦＳＳＰＳＴＳＲＴＰＬＬＳＳＬＳＡＴＳＮＮＳＴＶＡＣＩＤＲＮＧＬＱＳＣＰＩＫＥＤＳＦＬＱＲＹＳＳＤＰＴＧＡＬＴＥＤＳＩＤＤＴＦＬＰＶＰＥＹＩＮＱＳＶＰＫＲＰＡＧＳＶＱＮＰＶＹＨＮＱＰＬＮＰＡＰＳＲＤＰＨＹＱＤＰＨＳＴＡＶＧＮＰＥＹＬＮＴＶＱＰＴＣＶＮＳＴＦＤＳＰＡＨＷＡＱＫＧＳＨＱＩＳＬＤＮＰＤＹＱＱＤＦＦＰＫＥＡＫＰＮＧＩＦＫＧＳＴＡＥＮＡＥＹＬＲＶＡＰＱＳＳＥＦＩＧＡ
細胞外ドメインは下線によって印を付けている。
【０２９７】
（２）メソテリン（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ参照番号Ｑ１３４２１−３）、配列番号２１４（６２２アミノ酸）：
＞ｓｐ｜Ｑ１３４２１−３｜ＭＳＬＮ＿ＨＵＭＡＮメソテリンＯＳ＝ホモ・サピエンスＧＮ＝ＭＳＬＮのアイソフォーム２
ＭＡＬＰＴＡＲＰＬＬＧＳＣＧＴＰＡＬＧＳＬＬＦＬＬＦＳＬＧＷＶＱＰＳＲＴＬＡＧＥＴＧＱＥＡＡＰＬＤＧＶＬＡＮＰＰＮＩＳＳ
ＬＳＰＲＱＬＬＧＦＰＣＡＥＶＳＧＬＳＴＥＲＶＲＥＬＡＶＡＬＡＱＫＮＶＫＬＳＴＥＱＬＲＣＬＡＨＲＬＳＥＰＰＥＤＬＤＡＬＰＬ
ＤＬＬＬＦＬＮＰＤＡＦＳＧＰＱＡＣＴＲＦＦＳＲＩＴＫＡＮＶＤＬＬＰＲＧＡＰＥＲＱＲＬＬＰＡＡＬＡＣＷＧＶＲＧＳＬＬＳＥＡ
ＤＶＲＡＬＧＧＬＡＣＤＬＰＧＲＦＶＡＥＳＡＥＶＬＬＰＲＬＶＳＣＰＧＰＬＤＱＤＱＱＥＡＡＲＡＡＬＱＧＧＧＰＰＹＧＰＰＳＴＷ
ＳＶＳＴＭＤＡＬＲＧＬＬＰＶＬＧＱＰＩＩＲＳＩＰＱＧＩＶＡＡＷＲＱＲＳＳＲＤＰＳＷＲＱＰＥＲＴＩＬＲＰＲＦＲＲＥＶＥＫＴ
ＡＣＰＳＧＫＫＡＲＥＩＤＥＳＬＩＦＹＫＫＷＥＬＥＡＣＶＤＡＡＬＬＡＴＱＭＤＲＶＮＡＩＰＦＴＹＥＱＬＤＶＬＫＨＫＬＤＥＬＹ
ＰＱＧＹＰＥＳＶＩＱＨＬＧＹＬＦＬＫＭＳＰＥＤＩＲＫＷＮＶＴＳＬＥＴＬＫＡＬＬＥＶＮＫＧＨＥＭＳＰＱＶＡＴＬＩＤＲＦＶＫ
ＧＲＧＱＬＤＫＤＴＬＤＴＬＴＡＦＹＰＧＹＬＣＳＬＳＰＥＥＬＳＳＶＰＰＳＳＩＷＡＶＲＰＱＤＬＤＴＣＤＰＲＱＬＤＶＬＹＰＫＡ
ＲＬＡＦＱＮＭＮＧＳＥＹＦＶＫＩＱＳＦＬＧＧＡＰＴＥＤＬＫＡＬＳＱＱＮＶＳＭＤＬＡＴＦＭＫＬＲＴＤＡＶＬＰＬＴＶＡＥＶＱ
ＫＬＬＧＰＨＶＥＧＬＫＡＥＥＲＨＲＰＶＲＤＷＩＬＲＱＲＱＤＤＬＤＴＬＧＬＧＬＱＧＧＩＰＮＧＹＬＶＬＤＬＳＭＱＥＡＬＳＧＴ
ＰＣＬＬＧＰＧＰＶＬＴＶＬＡＬＬＬＡＳＴＬＡ
メソテリンは、アミノ酸２９６から５９８によってコードされる。アミノ酸３７−２８６は、巨核球強化因子をコードしている。メソテリンは、ＧＰＩアンカーを介して細胞膜に固定されており、細胞外で局在している。
【０２９８】
（３）炭酸脱水酵素ＩＸ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ参照番号Ｑ１６７９０）、配列番号２１５（４５９アミノ酸）：
＞ｓｐ｜Ｑ１６７９０｜ＣＡＨ９＿ＨＵＭＡＮ炭酸脱水酵素９ＯＳ＝ホモ・サピエンスＧＮ＝ＣＡ９ＰＥ＝１ＳＶ＝２
ＭＡＰＬＣＰＳＰＷＬＰＬＬＩＰＡＰＡＰＧＬＴＶＱＬＬＬＳＬＬＬＬＶＰＶＨＰＱＲＬＰＲＭＱＥＤＳＰＬＧＧＧＳＳＧＥＤＤＰＬ
ＧＥＥＤＬＰＳＥＥＤＳＰＲＥＥＤＰＰＧＥＥＤＬＰＧＥＥＤＬＰＧＥＥＤＬＰＥＶＫＰＫＳＥＥＥＧＳＬＫＬＥＤＬＰＴＶＥＡＰＧ
ＤＰＱＥＰＱＮＮＡＨＲＤＫＥＧＤＤＱＳＨＷＲＹＧＧＤＰＰＷＰＲＶＳＰＡＣＡＧＲＦＱＳＰＶＤＩＲＰＱＬＡＡＦＣＰＡＬＲＰＬ
ＥＬＬＧＦＱＬＰＰＬＰＥＬＲＬＲＮＮＧＨＳＶＱＬＴＬＰＰＧＬＥＭＡＬＧＰＧＲＥＹＲＡＬＱＬＨＬＨＷＧＡＡＧＲＰＧＳＥＨＴ
ＶＥＧＨＲＦＰＡＥＩＨＶＶＨＬＳＴＡＦＡＲＶＤＥＡＬＧＲＰＧＧＬＡＶＬＡＡＦＬＥＥＧＰＥＥＮＳＡＹＥＱＬＬＳＲＬＥＥＩＡ
ＥＥＧＳＥＴＱＶＰＧＬＤＩＳＡＬＬＰＳＤＦＳＲＹＦＱＹＥＧＳＬＴＴＰＰＣＡＱＧＶＩＷＴＶＦＮＱＴＶＭＬＳＡＫＱＬＨＴＬＳ
ＤＴＬＷＧＰＧＤＳＲＬＱＬＮＦＲＡＴＱＰＬＮＧＲＶＩＥＡＳＦＰＡＧＶＤＳＳＰＲＡＡＥＰＶＱＬＮＳＣＬＡＡＧＤＩＬＡＬＶＦ
ＧＬＬＦＡＶＴＳＶＡＦＬＶＱＭＲＲＱＨＲＲＧＴＫＧＧＶＳＹＲＰＡＥＶＡＥＴＧＡ
細胞外ドメインは、下線によって印を付けている。
【０２９９】
（４）Ｃ４．４ａ（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０５５２１５．２；同義語ＬＹＰＤ３）、配列番号２１６（３４６アミノ酸）：
＞ｇｉ｜９３００４０８８｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿０５５２１５．２｜ｌｙ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有タンパク質３−前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＤＰＡＲＫＡＧＡＱＡＭＩＷＴＡＧＷＬＬＬＬＬＬＲＧＧＡＱＡＬＥＣＹＳＣＶＱＫＡＤＤＧＣＳＰＮＫＭＫＴＶＫＣＡＰＧＶＤＶＣＴＥＡＶＧＡＶＥＴＩＨＧＱＦＳＬＡＶＲＧＣＧＳＧＬＰＧＫＮＤＲＧＬＤＬＨＧＬＬＡＦＩＱＬＱＱＣＡＱＤＲＣＮＡＫＬＮＬＴＳＲＡＬＤＰＡＧＮＥＳＡＹＰＰＮＧＶＥＣＹＳＣＶＧＬＳＲＥＡＣＱＧＴＳＰＰＶＶＳＣＹＮＡＳＤＨＶＹＫＧＣＦＤＧＮＶＴＬＴＡＡＮＶＴＶＳＬＰＶＲＧＣＶＱＤＥＦＣＴＲＤＧＶＴＧＰＧＦＴＬＳＧＳＣＣＱＧＳＲＣＮＳＤＬＲＮＫＴＹＦＳＰＲＩＰＰＬＶＲＬＰＰＰＥＰＴＴＶＡＳＴＴＳＶＴＴＳＴＳＡＰＶＲＰＴＳＴＴＫＰＭＰＡＰＴＳＱＴＰＲＱＧＶＥＨＥＡＳＲＤＥＥＰＲＬＴＧＧＡＡＧＨＱＤＲＳＮＳＧＱＹＰＡＫＧＧＰＱＱＰＨＮＫＧＣＶＡＰＴＡＧＬＡＡＬＬＬＡＶＡＡＧＶＬＬ
成熟細胞外ドメインは、下線によって印を付けている。
【０３００】
（５）ＣＤ５２（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１７９４．２）、配列番号２１７
＞ｇｉ｜６８３４２０３０｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１７９４．２｜ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原−前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＫＲＦＬＦＬＬＬＴＩＳＬＬＶＭＶＱＩＱＴＧＬＳＧＱＮＤＴＳＱＴＳＳＰＳＡＳＳＮＩＳＧＧＩＦＬＦＦＶＡＮＡＩＩＨＬＦＣＦＳ
（６）Ｈｅｒ２（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００４４３９．２）、配列番号２１８
＞ｇｉ｜５４７９２０９６｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００４４３９．２｜受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−２アイソフォームａ［ホモ・サピエンス］
ＭＥＬＡＡＬＣＲＷＧＬＬＬＡＬＬＰＰＧＡＡＳＴＱＶＣＴＧＴＤＭＫＬＲＬＰＡＳＰＥＴＨＬＤＭＬＲＨＬＹＱＧＣＱＶＶＱＧＮＬＥＬＴＹＬＰＴＮＡＳＬＳＦＬＱＤＩＱＥＶＱＧＹＶＬＩＡＨＮＱＶＲＱＶＰＬＱＲＬＲＩＶＲＧＴＱＬＦＥＤＮＹＡＬＡＶＬＤＮＧＤＰＬＮＮＴＴＰＶＴＧＡＳＰＧＧＬＲＥＬＱＬＲＳＬＴＥＩＬＫＧＧＶＬＩＱＲＮＰＱＬＣＹＱＤＴＩＬＷＫＤＩＦＨＫＮＮＱＬＡＬＴＬＩＤＴＮＲＳＲＡＣＨＰＣＳＰＭＣＫＧＳＲＣＷＧＥＳＳＥＤＣＱＳＬＴＲＴＶＣＡＧＧＣＡＲＣＫＧＰＬＰＴＤＣＣＨＥＱＣＡＡＧＣＴＧＰＫＨＳＤＣＬＡＣＬＨＦＮＨＳＧＩＣＥＬＨＣＰＡＬＶＴＹＮＴＤＴＦＥＳＭＰＮＰＥＧＲＹＴＦＧＡＳＣＶＴＡＣＰＹＮＹＬＳＴＤＶＧＳＣＴＬＶＣＰＬＨＮＱＥＶＴＡＥＤＧＴＱＲＣＥＫＣＳＫＰＣＡＲＶＣＹＧＬＧＭＥＨＬＲＥＶＲＡＶＴＳＡＮＩＱＥＦＡＧＣＫＫＩＦＧＳＬＡＦＬＰＥＳＦＤＧＤＰＡＳＮＴＡＰＬＱＰＥＱＬＱＶＦＥＴＬＥＥＩＴＧＹＬＹＩＳＡＷＰＤＳＬＰＤＬＳＶＦＱＮＬＱＶＩＲＧＲＩＬＨＮＧＡＹＳＬＴＬＱＧＬＧＩＳＷＬＧＬＲＳＬＲＥＬＧＳＧＬＡＬＩＨＨＮＴＨＬＣＦＶＨＴＶＰＷＤＱＬＦＲＮＰＨＱＡＬＬＨＴＡＮＲＰＥＤＥＣＶＧＥＧＬＡＣＨＱＬＣＡＲＧＨＣＷＧＰＧＰＴＱＣＶＮＣＳＱＦＬＲＧＱＥＣＶＥＥＣＲＶＬＱＧＬＰＲＥＹＶＮＡＲＨＣＬＰＣＨＰＥＣＱＰＱＮＧＳＶＴＣＦＧＰＥＡＤＱＣＶＡＣＡＨＹＫＤＰＰＦＣＶＡＲＣＰＳＧＶＫＰＤＬＳＹＭＰＩＷＫＦＰＤＥＥＧＡＣＱＰＣＰＩＮＣＴＨＳＣＶＤＬＤＤＫＧＣＰＡＥＱＲＡＳＰＬＴＳＩＩＳＡＶＶＧＩＬＬＶＶＶＬＧＶＶＦＧＩＬＩＫＲＲＱＱＫＩＲＫＹＴＭＲＲＬＬＱＥＴＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＡＭＰＮＱＡＱＭＲＩＬＫＥＴＥＬＲＫＶＫＶＬＧＳＧＡＦＧＴＶＹＫＧＩＷＩＰＤＧＥＮＶＫＩＰＶＡＩＫＶＬＲＥＮＴＳＰＫＡＮＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＧＶＧＳＰＹＶＳＲＬＬＧＩＣＬＴＳＴＶＱＬＶＴＱＬＭＰＹＧＣＬＬＤＨＶＲＥＮＲＧＲＬＧＳＱＤＬＬＮＷＣＭＱＩＡＫＧＭＳＹＬＥＤＶＲＬＶＨＲＤＬＡＡＲＮＶＬＶＫＳＰＮＨＶＫＩＴＤＦＧＬＡＲＬＬＤＩＤＥＴＥＹＨＡＤＧＧＫＶＰＩＫＷＭＡＬＥＳＩＬＲＲＲＦＴＨＱＳＤＶＷＳＹＧＶＴＶＷＥＬＭＴＦＧＡＫＰＹＤＧＩＰＡＲＥＩＰＤＬＬＥＫＧＥＲＬＰＱＰＰＩＣＴＩＤＶＹＭＩＭＶＫＣＷＭＩＤＳＥＣＲＰＲＦＲＥＬＶＳＥＦＳＲＭＡＲＤＰＱＲＦＶＶＩＱＮＥＤＬＧＰＡＳＰＬＤＳＴＦＹＲＳＬＬＥＤＤＤＭＧＤＬＶＤＡＥＥＹＬＶＰＱＱＧＦＦＣＰＤＰＡＰＧＡＧＧＭＶＨＨＲＨＲＳＳＳＴＲＳＧＧＧＤＬＴＬＧＬＥＰＳＥＥＥＡＰＲＳＰＬＡＰＳＥＧＡＧＳＤＶＦＤＧＤＬＧＭＧＡＡＫＧＬＱＳＬＰＴＨＤＰＳＰＬＱＲＹＳＥＤＰＴＶＰＬＰＳＥＴＤＧＹＶＡＰＬＴＣＳＰＱＰＥＹＶＮＱＰＤＶＲＰＱＰＰＳＰＲＥＧＰＬＰＡＡＲＰＡＧＡＴＬＥＲＰＫＴＬＳＰＧＫＮＧＶＶＫＤＶＦＡＦＧＧＡＶＥＮＰＥＹＬＴＰＱＧＧＡＡＰＱＰＨＰＰＰＡＦＳＰＡＦＤＮＬＹＹＷＤＱＤＰＰＥＲＧＡＰＰＳＴＦＫＧＴＰＴＡＥＮＰＥＹＬＧＬＤＶＰＶ
（７）ＣＤ２０（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０６８７６９．２）、配列番号２１９
＞ｇｉ｜２３１１０９８７｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿０６８７６９．２｜Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ２０［ホモ・サピエンス］
ＭＴＴＰＲＮＳＶＮＧＴＦＰＡＥＰＭＫＧＰＩＡＭＱＳＧＰＫＰＬＦＲＲＭＳＳＬＶＧＰＴＱＳＦＦＭＲＥＳＫＴＬＧＡＶＱＩＭＮＧＬＦＨＩＡＬＧＧＬＬＭＩＰＡＧＩＹＡＰＩＣＶＴＶＷＹＰＬＷＧＧＩＭＹＩＩＳＧＳＬＬＡＡＴＥＫＮＳＲＫＣＬＶＫＧＫＭＩＭＮＳＬＳＬＦＡＡＩＳＧＭＩＬＳＩＭＤＩＬＮＩＫＩＳＨＦＬＫＭＥＳＬＮＦＩＲＡＨＴＰＹＩＮＩＹＮＣＥＰＡＮＰＳＥＫＮＳＰＳＴＱＹＣＹＳＩＱＳＬＦＬＧＩＬＳＶＭＬＩＦＡＦＦＱＥＬＶＩＡＧＩＶＥＮＥＷＫＲＴＣＳＲＰＫＳＮＩＶＬＬＳＡＥＥＫＫＥＱＴＩＥＩＫＥＥＶＶＧＬＴＥＴＳＳＱＰＫＮＥＥＤＩＥＩＩＰＩＱＥＥＥＥＥＥＴＥＴＮＦＰＥＰＰＱＤＱＥＳＳＰＩＥＮＤＳＳＰ
（８）リンパ球活性化抗原ＣＤ３０（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ２８９０８）、配列番号２２０
＞ｇｉ｜６８３４８７１１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１２３４．２｜腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー８アイソフォーム１−前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＲＶＬＬＡＡＬＧＬＬＦＬＧＡＬＲＡＦＰＱＤＲＰＦＥＤＴＣＨＧＮＰＳＨＹＹＤＫＡＶＲＲＣＣＹＲＣＰＭＧＬＦＰＴＱＱＣＰＱＲＰＴＤＣＲＫＱＣＥＰＤＹＹＬＤＥＡＤＲＣＴＡＣＶＴＣＳＲＤＤＬＶＥＫＴＰＣＡＷＮＳＳＲＶＣＥＣＲＰＧＭＦＣＳＴＳＡＶＮＳＣＡＲＣＦＦＨＳＶＣＰＡＧＭＩＶＫＦＰＧＴＡＱＫＮＴＶＣＥＰＡＳＰＧＶＳＰＡＣＡＳＰＥＮＣＫＥＰＳＳＧＴＩＰＱＡＫＰＴＰＶＳＰＡＴＳＳＡＳＴＭＰＶＲＧＧＴＲＬＡＱＥＡＡＳＫＬＴＲＡＰＤＳＰＳＳＶＧＲＰＳＳＤＰＧＬＳＰＴＱＰＣＰＥＧＳＧＤＣＲＫＱＣＥＰＤＹＹＬＤＥＡＧＲＣＴＡＣＶＳＣＳＲＤＤＬＶＥＫＴＰＣＡＷＮＳＳＲＴＣＥＣＲＰＧＭＩＣＡＴＳＡＴＮＳＲＡＲＣＶＰＹＰＩＣＡＡＥＴＶＴＫＰＱＤＭＡＥＫＤＴＴＦＥＡＰＰＬＧＴＱＰＤＣＮＰＴＰＥＮＧＥＡＰＡＳＴＳＰＴＱＳＬＬＶＤＳＱＡＳＫＴＬＰＩＰＴＳＡＰＶＡＬＳＳＴＧＫＰＶＬＤＡＧＰＶＬＦＷＶＩＬＶＬＶＶＶＶＧＳＳＡＦＬＬＣＨＲＲＡＣＲＫＲＩＲＱＫＬＨＬＣＹＰＶＱＴＳＱＰＫＬＥＬＶＤＳＲＰＲＲＳＳＴＱＬＲＳＧＡＳＶＴＥＰＶＡＥＥＲＧＬＭＳＱＰＬＭＥＴＣＨＳＶＧＡＡＹＬＥＳＬＰＬＱＤＡＳＰＡＧＧＰＳＳＰＲＤＬＰＥＰＲＶＳＴＥＨＴＮＮＫＩＥＫＩＹＩＭＫＡＤＴＶＩＶＧＴＶＫＡＥＬＰＥＧＲＧＬＡＧＰＡＥＰＥＬＥＥＥＬＥＡＤＨＴＰＨＹＰＥＱＥＴＥＰＰＬＧＳＣＳＤＶＭＬＳＶＥＥＥＧＫＥＤＰＬＰＴＡＡＳＧＫ
（９）リンパ球接着分子ＣＤ２２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ２０２７３）、配列番号２２１
＞ｇｉ｜１５７１６８３５５｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１７６２．２｜Ｂ細胞受容体ＣＤ２２アイソフォーム１−前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＨＬＬＧＰＷＬＬＬＬＶＬＥＹＬＡＦＳＤＳＳＫＷＶＦＥＨＰＥＴＬＹＡＷＥＧＡＣＶＷＩＰＣＴＹＲＡＬＤＧＤＬＥＳＦＩＬＦＨＮＰＥＹＮＫＮＴＳＫＦＤＧＴＲＬＹＥＳＴＫＤＧＫＶＰＳＥＱＫＲＶＱＦＬＧＤＫＮＫＮＣＴＬＳＩＨＰＶＨＬＮＤＳＧＱＬＧＬＲＭＥＳＫＴＥＫＷＭＥＲＩＨＬＮＶＳＥＲＰＦＰＰＨＩＱＬＰＰＥＩＱＥＳＱＥＶＴＬＴＣＬＬＮＦＳＣＹＧＹＰＩＱＬＱＷＬＬＥＧＶＰＭＲＱＡＡＶＴＳＴＳＬＴＩＫＳＶＦＴＲＳＥＬＫＦＳＰＱＷＳＨＨＧＫＩＶＴＣＱＬＱＤＡＤＧＫＦＬＳＮＤＴＶＱＬＮＶＫＨＴＰＫＬＥＩＫＶＴＰＳＤＡＩＶＲＥＧＤＳＶＴＭＴＣＥＶＳＳＳＮＰＥＹＴＴＶＳＷＬＫＤＧＴＳＬＫＫＱＮＴＦＴＬＮＬＲＥＶＴＫＤＱＳＧＫＹＣＣＱＶＳＮＤＶＧＰＧＲＳＥＥＶＦＬＱＶＱＹＡＰＥＰＳＴＶＱＩＬＨＳＰＡＶＥＧＳＱＶＥＦＬＣＭＳＬＡＮＰＬＰＴＮＹＴＷＹＨＮＧＫＥＭＱＧＲＴＥＥＫＶＨＩＰＫＩＬＰＷＨＡＧＴＹＳＣＶＡＥＮＩＬＧＴＧＱＲＧＰＧＡＥＬＤＶＱＹＰＰＫＫＶＴＴＶＩＱＮＰＭＰＩＲＥＧＤＴＶＴＬＳＣＮＹＮＳＳＮＰＳＶＴＲＹＥＷＫＰＨＧＡＷＥＥＰＳＬＧＶＬＫＩＱＮＶＧＷＤＮＴＴＩＡＣＡＡＣＮＳＷＣＳＷＡＳＰＶＡＬＮＶＱＹＡＰＲＤＶＲＶＲＫＩＫＰＬＳＥＩＨＳＧＮＳＶＳＬＱＣＤＦＳＳＳＨＰＫＥＶＱＦＦＷＥＫＮＧＲＬＬＧＫＥＳＱＬＮＦＤＳＩＳＰＥＤＡＧＳＹＳＣＷＶＮＮＳＩＧＱＴＡＳＫＡＷＴＬＥＶＬＹＡＰＲＲＬＲＶＳＭＳＰＧＤＱＶＭＥＧＫＳＡＴＬＴＣＥＳＤＡＮＰＰＶＳＨＹＴＷＦＤＷＮＮＱＳＬＰＹＨＳＱＫＬＲＬＥＰＶＫＶＱＨＳＧＡＹＷＣＱＧＴＮＳＶＧＫＧＲＳＰＬＳＴＬＴＶＹＹＳＰＥＴＩＧＲＲＶＡＶＧＬＧＳＣＬＡＩＬＩＬＡＩＣＧＬＫＬＱＲＲＷＫＲＴＱＳＱＱＧＬＱＥＮＳＳＧＱＳＦＦＶＲＮＫＫＶＲＲＡＰＬＳＥＧＰＨＳＬＧＣＹＮＰＭＭＥＤＧＩＳＹＴＴＬＲＦＰＥＭＮＩＰＲＴＧＤＡＥＳＳＥＭＱＲＰＰＰＤＣＤＤＴＶＴＹＳＡＬＨＫＲＱＶＧＤＹＥＮＶＩＰＤＦＰＥＤＥＧＩＨＹＳＥＬＩＱＦＧＶＧＥＲＰＱＡＱＥＮＶＤＹＶＩＬＫＨ
（１０）骨髄（ｍｙｌｏｉｄ）細胞表面抗原ＣＤ３３（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ２０１３８）、配列番号２２２
＞ｇｉ｜１３０９７９９８１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１７６３．３｜骨髄細胞表面抗原ＣＤ３３アイソフォーム１−前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＰＬＬＬＬＬＰＬＬＷＡＧＡＬＡＭＤＰＮＦＷＬＱＶＱＥＳＶＴＶＱＥＧＬＣＶＬＶＰＣＴＦＦＨＰＩＰＹＹＤＫＮＳＰＶＨＧＹＷＦＲＥＧＡＩＩＳＲＤＳＰＶＡＴＮＫＬＤＱＥＶＱＥＥＴＱＧＲＦＲＬＬＧＤＰＳＲＮＮＣＳＬＳＩＶＤＡＲＲＲＤＮＧＳＹＦＦＲＭＥＲＧＳＴＫＹＳＹＫＳＰＱＬＳＶＨＶＴＤＬＴＨＲＰＫＩＬＩＰＧＴＬＥＰＧＨＳＫＮＬＴＣＳＶＳＷＡＣＥＱＧＴＰＰＩＦＳＷＬＳＡＡＰＴＳＬＧＰＲＴＴＨＳＳＶＬＩＩＴＰＲＰＱＤＨＧＴＮＬＴＣＱＶＫＦＡＧＡＧＶＴＴＥＲＴＩＱＬＮＶＴＹＶＰＱＮＰＴＴＧＩＦＰＧＤＧＳＧＫＱＥＴＲＡＧＶＶＨＧＡＩＧＧＡＧＶＴＡＬＬＡＬＣＬＣＬＩＦＦＩＶＫＴＨＲＲＫＡＡＲＴＡＶＧＲＮＤＴＨＰＴＴＧＳＡＳＰＫＨＱＫＫＳＫＬＨＧＰＴＥＴＳＳＣＳＧＡＡＰＴＶＥＭＤＥＥＬＨＹＡＳＬＮＦＨＧＭＮＰＳＫＤＴＳＴＥＹＳＥＶＲＴＱ
（１１）膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｑ１４９５６）、配列番号２２３
＞ｇｉ｜５２６９４７５２｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１００５３４０．１｜膜貫通糖タンパク質ＮＭＢアイソフォームａ−前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＥＣＬＹＹＦＬＧＦＬＬＬＡＡＲＬＰＬＤＡＡＫＲＦＨＤＶＬＧＮＥＲＰＳＡＹＭＲＥＨＮＱＬＮＧＷＳＳＤＥＮＤＷＮＥＫＬＹＰＶＷＫＲＧＤＭＲＷＫＮＳＷＫＧＧＲＶＱＡＶＬＴＳＤＳＰＡＬＶＧＳＮＩＴＦＡＶＮＬＩＦＰＲＣＱＫＥＤＡＮＧＮＩＶＹＥＫＮＣＲＮＥＡＧＬＳＡＤＰＹＶＹＮＷＴＡＷＳＥＤＳＤＧＥＮＧＴＧＱＳＨＨＮＶＦＰＤＧＫＰＦＰＨＨＰＧＷＲＲＷＮＦＩＹＶＦＨＴＬＧＱＹＦＱＫＬＧＲＣＳＶＲＶＳＶＮＴＡＮＶＴＬＧＰＱＬＭＥＶＴＶＹＲＲＨＧＲＡＹＶＰＩＡＱＶＫＤＶＹＶＶＴＤＱＩＰＶＦＶＴＭＦＱＫＮＤＲＮＳＳＤＥＴＦＬＫＤＬＰＩＭＦＤＶＬＩＨＤＰＳＨＦＬＮＹＳＴＩＮＹＫＷＳＦＧＤＮＴＧＬＦＶＳＴＮＨＴＶＮＨＴＹＶＬＮＧＴＦＳＬＮＬＴＶＫＡＡＡＰＧＰＣＰＰＰＰＰＰＰＲＰＳＫＰＴＰＳＬＡＴＴＬＫＳＹＤＳＮＴＰＧＰＡＧＤＮＰＬＥＬＳＲＩＰＤＥＮＣＱＩＮＲＹＧＨＦＱＡＴＩＴＩＶＥＧＩＬＥＶＮＩＩＱＭＴＤＶＬＭＰＶＰＷＰＥＳＳＬＩＤＦＶＶＴＣＱＧＳＩＰＴＥＶＣＴＩＩＳＤＰＴＣＥＩＴＱＮＴＶＣＳＰＶＤＶＤＥＭＣＬＬＴＶＲＲＴＦＮＧＳＧＴＹＣＶＮＬＴＬＧＤＤＴＳＬＡＬＴＳＴＬＩＳＶＰＤＲＤＰＡＳＰＬＲＭＡＮＳＡＬＩＳＶＧＣＬＡＩＦＶＴＶＩＳＬＬＶＹＫＫＨＫＥＹＮＰＩＥＮＳＰＧＮＶＶＲＳＫＧＬＳＶＦＬＮＲＡＫＡＶＦＦＰＧＮＱＥＫＤＰＬＬＫＮＱＥＦＫＧＶＳ
（１２）接着分子ＣＤ５６（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ１３５９１）、配列番号２２４
＞ｇｉ｜９４４２０６８９｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿０００６０６．３｜神経細胞接着分子１アイソフォーム１［ホモ・サピエンス］
ＭＬＱＴＫＤＬＩＷＴＬＦＦＬＧＴＡＶＳＬＱＶＤＩＶＰＳＱＧＥＩＳＶＧＥＳＫＦＦＬＣＱＶＡＧＤＡＫＤＫＤＩＳＷＦＳＰＮＧＥＫＬＴＰＮＱＱＲＩＳＶＶＷＮＤＤＳＳＳＴＬＴＩＹＮＡＮＩＤＤＡＧＩＹＫＣＶＶＴＧＥＤＧＳＥＳＥＡＴＶＮＶＫＩＦＱＫＬＭＦＫＮＡＰＴＰＱＥＦＲＥＧＥＤＡＶＩＶＣＤＶＶＳＳＬＰＰＴＩＩＷＫＨＫＧＲＤＶＩＬＫＫＤＶＲＦＩＶＬＳＮＮＹＬＱＩＲＧＩＫＫＴＤＥＧＴＹＲＣＥＧＲＩＬＡＲＧＥＩＮＦＫＤＩＱＶＩＶＮＶＰＰＴＩＱＡＲＱＮＩＶＮＡＴＡＮＬＧＱＳＶＴＬＶＣＤＡＥＧＦＰＥＰＴＭＳＷＴＫＤＧＥＱＩＥＱＥＥＤＤＥＫＹＩＦＳＤＤＳＳＱＬＴＩＫＫＶＤＫＮＤＥＡＥＹＩＣＩＡＥＮＫＡＧＥＱＤＡＴＩＨＬＫＶＦＡＫＰＫＩＴＹＶＥＮＱＴＡＭＥＬＥＥＱＶＴＬＴＣＥＡＳＧＤＰＩＰＳＩＴＷＲＴＳＴＲＮＩＳＳＥＥＫＴＬＤＧＨＭＶＶＲＳＨＡＲＶＳＳＬＴＬＫＳＩＱＹＴＤＡＧＥＹＩＣＴＡＳＮＴＩＧＱＤＳＱＳＭＹＬＥＶＱＹＡＰＫＬＱＧＰＶＡＶＹＴＷＥＧＮ
ＱＶＮＩＴＣＥＶＦＡＹＰＳＡＴＩＳＷＦＲＤＧＱＬＬＰＳＳＮＹＳＮＩＫＩＹＮＴＰＳＡＳＹＬＥＶＴＰＤＳＥＮＤＦＧＮＹＮＣＴＡＶＮＲＩＧＱＥＳＬＥＦＩＬＶＱＡＤＴＰＳＳＰＳＩＤＱＶＥＰＹＳＳＴＡＱＶＱＦＤＥＰＥＡＴＧＧＶＰＩＬＫＹＫＡＥＷＲＡＶＧＥＥＶＷＨＳＫＷＹＤＡＫＥＡＳＭＥＧＩＶＴＩＶＧＬＫＰＥＴＴＹＡＶＲＬＡＡＬＮＧＫＧＬＧＥＩＳＡＡＳＥＦＫＴＱＰＶＱＧＥＰＳＡＰＫＬＥＧＱＭＧＥＤＧＮＳＩＫＶＮＬＩＫＱＤＤＧＧＳＰＩＲＨＹＬＶＲＹＲＡＬＳＳＥＷＫＰＥＩＲＬＰＳＧＳＤＨＶＭＬＫＳＬＤＷＮＡＥＹＥＶＹＶＶＡＥＮＱＱＧＫＳＫＡＡＨＦＶＦＲＴＳＡＱＰＴＡＩＰＡＮＧＳＰＴＳＧＬＳＴＧＡＩＶＧＩＬＩＶＩＦＶＬＬＬＶＶＶＤＩＴＣＹＦＬＮＫＣＧＬＦＭＣＩＡＶＮＬＣＧＫＡＧＰＧＡＫＧＫＤＭＥＥＧＫＡＡＦＳＫＤＥＳＫＥＰＩＶＥＶＲＴＥＥＥＲＴＰＮＨＤＧＧＫＨＴＥＰＮＥＴＴＰＬＴＥＰＥＫＧＰＶＥＡＫＰＥＣＱＥＴＥＴＫＰＡＰＡＥＶＫＴＶＰＮＤＡＴＱＴＫＥＮＥＳＫＡ
（１３）表面分子ＣＤ７０（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ３２９７０）、配列番号２２５
＞ｇｉ｜４５０７６０５｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１２４３．１｜ＣＤ７０抗原［ホモ・サピエンス］
ＭＰＥＥＧＳＧＣＳＶＲＲＲＰＹＧＣＶＬＲＡＡＬＶＰＬＶＡＧＬＶＩＣＬＶＶＣＩＱＲＦＡＱＡＱＱＱＬＰＬＥＳＬＧＷＤＶＡＥＬＱＬＮＨＴＧＰＱＱＤＰＲＬＹＷＱＧＧＰＡＬＧＲＳＦＬＨＧＰＥＬＤＫＧＱＬＲＩＨＲＤＧＩＹＭＶＨＩＱＶＴＬＡＩＣＳＳＴＴＡＳＲＨＨＰＴＴＬＡＶＧＩＣＳＰＡＳＲＳＩＳＬＬＲＬＳＦＨＱＧＣＴＩＡＳＱＲＬＴＰＬＡＲＧＤＴＬＣＴＮＬＴＧＴＬＬＰＳＲＮＴＤＥＴＦＦＧＶＱＷＶＲＰ
（１４）表面分子ＣＤ７４（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ０４２３３）、配列番号２２６
＞ｇｉ｜１０８３５０７１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００４３４６．１｜ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原γ鎖アイソフォームｂ［ホモ・サピエンス］
ＭＨＲＲＲＳＲＳＣＲＥＤＱＫＰＶＭＤＤＱＲＤＬＩＳＮＮＥＱＬＰＭＬＧＲＲＰＧＡＰＥＳＫＣＳＲＧＡＬＹＴＧＦＳＩＬＶＴＬＬＬＡＧＱＡＴＴＡＹＦＬＹＱＱＱＧＲＬＤＫＬＴＶＴＳＱＮＬＱＬＥＮＬＲＭＫＬＰＫＰＰＫＰＶＳＫＭＲＭＡＴＰＬＬＭＱＡＬＰＭＧＡＬＰＱＧＰＭＱＮＡＴＫＹＧＮＭＴＥＤＨＶＭＨＬＬＱＮＡＤＰＬＫＶＹＰＰＬＫＧＳＦＰＥＮＬＲＨＬＫＮＴＭＥＴＩＤＷＫＶＦＥＳＷＭＨＨＷＬＬＦＥＭＳＲＨＳＬＥＱＫＰＴＤＡＰＰＫＥＳＬＥＬＥＤＰＳＳＧＬＧＶＴＫＱＤＬＧＰＶＰＭ
（１５）Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ１９（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ１５３９１）、配列番号２２７
＞ｇｉ｜２９６０１０９２１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１１７１５６９．１｜Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ１９アイソフォーム１−前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＰＰＰＲＬＬＦＦＬＬＦＬＴＰＭＥＶＲＰＥＥＰＬＶＶＫＶＥＥＧＤＮＡＶＬＱＣＬＫＧＴＳＤＧＰＴＱＱＬＴＷＳＲＥＳＰＬＫＰＦＬＫＬＳＬＧＬＰＧＬＧＩＨＭＲＰＬＡＩＷＬＦＩＦＮＶＳＱＱＭＧＧＦＹＬＣＱＰＧＰＰＳＥＫＡＷＱＰＧＷＴＶＮＶＥＧＳＧＥＬＦＲＷＮＶＳＤＬＧＧＬＧＣＧＬＫＮＲＳＳＥＧＰＳＳＰＳＧＫＬＭＳＰＫＬＹＶＷＡＫＤＲＰＥＩＷＥＧＥＰＰＣＬＰＰＲＤＳＬＮＱＳＬＳＱＤＬＴＭＡＰＧＳＴＬＷＬＳＣＧＶＰＰＤＳＶＳＲＧＰＬＳＷＴＨＶＨＰＫＧＰＫＳＬＬＳＬＥＬＫＤＤＲＰＡＲＤＭＷＶＭＥＴＧＬＬＬＰＲＡＴＡＱＤＡＧＫＹＹＣＨＲＧＮＬＴＭＳＦＨＬＥＩＴＡＲＰＶＬＷＨＷＬＬＲＴＧＧＷＫＶＳＡＶＴＬＡＹＬＩＦＣＬＣＳＬＶＧＩＬＨＬＱＲＡＬＶＬＲＲＫＲＫＲＭＴＤＰＴＲＲＦＦＫＶＴＰＰＰＧＳＧＰＱＮＱＹＧＮＶＬＳＬＰＴＰＴＳＧＬＧＲＡＱＲＷＡＡＧＬＧＧＴＡＰＳＹＧＮＰＳＳＤＶＱＡＤＧＡＬＧＳＲＳＰＰＧＶＧＰＥＥＥＥＧＥＧＹＥＥＰＤＳＥＥＤＳＥＦＹＥＮＤＳＮＬＧＱＤＱＬＳＱＤＧＳＧＹＥＮＰＥＤＥＰＬＧＰＥＤＥＤＳＦＳＮＡＥＳＹＥＮＥＤＥＥＬＴＱＰＶＡＲＴＭＤＦＬＳＰＨＧＳＡＷＤＰＳＲＥＡＴＳＬＡＧＳＱＳＹＥＤＭＲＧＩＬＹＡＡＰＱＬＲＳＩＲＧＱＰＧＰＮＨＥＥＤＡＤＳＹＥＮＭＤＮＰＤＧＰＤＰＡＷＧＧＧＧＲＭＧＴＷＳＴＲ
（１６）表面タンパク質ムチン−１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ１５９４１）、配列番号２２８
＞ｇｉ｜６５３０１１１７｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００２４４７．４｜ムチン−１アイソフォーム１−前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＴＰＧＴＱＳＰＦＦＬＬＬＬＬＴＶＬＴＶＶＴＧＳＧＨＡＳＳＴＰＧＧＥＫＥＴＳＡＴＱＲＳＳＶＰＳＳＴＥＫＮＡＬＳＴＧＶＳＦＦＦＬＳＦＨＩＳＮＬＱＦＮＳＳＬＥＤＰＳＴＤＹＹＱＥＬＱＲＤＩＳＥＭＦＬＱＩＹＫＱＧＧＦＬＧＬＳＮＩＫＦＲＰＧＳＶＶＶＱＬＴＬＡＦＲＥＧＴＩＮＶＨＤＶＥＴＱＦＮＱＹＫＴＥＡＡＳＲＹＮＬＴＩＳＤＶＳＶＳＤＶＰＦＰＦＳＡＱＳＧＡＧＶＰＧＷＧＩＡＬＬＶＬＶＣＶＬＶＡＬＡＩＶＹＬＩＡＬＡＶＣＱＣＲＲＫＮＹＧＱＬＤＩＦＰＡＲＤＴＹＨＰＭＳＥＹＰＴＹＨＴＨＧＲＹＶＰＰＳＳＴＤＲＳＰＹＥＫＶＳＡＧＮＧＧＳＳＬＳＹＴＮＰＡＶＡＡＴＳＡＮＬ
（１７）表面タンパク質ＣＤ１３８（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ１８８２７）、配列番号２２９
＞ｇｉ｜２９５６８０８６｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００２９８８．３｜シンデカン−１−前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＲＲＡＡＬＷＬＷＬＣＡＬＡＬＳＬＱＰＡＬＰＱＩＶＡＴＮＬＰＰＥＤＱＤＧＳＧＤＤＳＤＮＦＳＧＳＧＡＧＡＬＱＤＩＴＬＳＱＱＴＰＳＴＷＫＤＴＱＬＬＴＡＩＰＴＳＰＥＰＴＧＬＥＡＴＡＡＳＴＳＴＬＰＡＧＥＧＰＫＥＧＥＡＶＶＬＰＥＶＥＰＧＬＴＡＲＥＱＥＡＴＰＲＰＲＥＴＴＱＬＰＴＴＨＱＡＳＴＴＴＡＴＴＡＱＥＰＡＴＳＨＰＨＲＤＭＱＰＧＨＨＥＴＳＴＰＡＧＰＳＱＡＤＬＨＴＰＨＴＥＤＧＧＰＳＡＴＥＲＡＡＥＤＧＡＳＳＱＬＰＡＡＥＧＳＧＥＱＤＦＴＦＥＴＳＧＥＮＴＡＶＶＡＶＥＰＤＲＲＮＱＳＰＶＤＱＧＡＴＧＡＳＱＧＬＬＤＲＫＥＶＬＧＧＶＩＡＧＧＬＶＧＬＩＦＡＶＣＬＶＧＦＭＬＹＲＭＫＫＫＤＥＧＳＹＳＬＥＥＰＫＱＡＮＧＧＡＹＱＫＰＴＫＱＥＥＦＹＡ
（１８）インテグリンαＶ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号：ＮＰ＿００２２０１．１）、配列番号２３０
＞ｇｉ｜４５０４７６３｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００２２０１．１｜インテグリンα−Ｖアイソフォーム１−前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＡＦＰＰＲＲＲＬＲＬＧＰＲＧＬＰＬＬＬＳＧＬＬＬＰＬＣＲＡＦＮＬＤＶＤＳＰＡＥＹＳＧＰＥＧＳＹＦＧＦＡＶＤＦＦＶＰＳＡＳＳＲＭＦＬＬＶＧＡＰＫＡＮＴＴＱＰＧＩＶＥＧＧＱＶＬＫＣＤＷＳＳＴＲＲＣＱＰＩＥＦＤＡＴＧＮＲＤＹＡＫＤＤＰＬＥＦＫＳＨＱＷＦＧＡＳＶＲＳＫＱＤＫＩＬＡＣＡＰＬＹＨＷＲＴＥＭＫＱＥＲＥＰＶＧＴＣＦＬＱＤＧＴＫＴＶＥＹＡＰＣＲＳＱＤＩＤＡＤＧＱＧＦＣＱＧＧＦＳＩＤＦＴＫＡＤＲＶＬＬＧＧＰＧＳＦＹＷＱＧＱＬＩＳＤＱＶＡＥＩＶＳＫＹＤＰＮＶＹＳＩＫＹＮＮＱＬＡＴＲＴＡＱＡＩＦＤＤＳＹＬＧＹＳＶＡＶＧＤＦＮＧＤＧＩＤＤＦＶＳＧＶＰＲＡＡＲＴＬＧＭＶＹＩＹＤＧＫＮＭＳＳＬＹＮＦＴＧＥＱＭＡＡＹＦＧＦＳＶＡＡＴＤＩＮＧＤＤＹＡＤＶＦＩＧＡＰＬＦＭＤＲＧＳＤＧＫＬＱＥＶＧＱＶＳＶＳＬＱＲＡＳＧＤＦＱＴＴＫＬＮＧＦＥＶＦＡＲＦＧＳＡＩＡＰＬＧＤＬＤＱＤＧＦＮＤＩＡＩＡＡＰＹＧＧＥＤＫＫＧＩＶＹＩＦＮＧＲＳＴＧＬＮＡＶＰＳＱＩＬＥＧＱＷＡＡＲＳＭＰＰＳＦＧＹＳＭＫＧＡＴＤＩＤＫＮＧＹＰＤＬＩＶＧＡＦＧＶＤＲＡＩＬＹＲＡＲＰＶＩＴＶＮＡＧＬＥＶＹＰＳＩＬＮＱＤＮＫＴＣＳＬＰＧＴＡＬＫＶＳＣＦＮＶＲＦＣＬＫＡＤＧＫＧＶＬＰＲＫＬＮＦＱＶＥＬＬＬＤＫＬＫＱＫＧＡＩＲＲＡＬＦＬＹＳＲＳＰＳＨＳＫＮＭＴＩＳＲＧＧＬＭＱＣＥＥＬＩＡＹＬＲＤＥＳＥＦＲＤＫＬＴＰＩＴＩＦＭＥＹＲＬＤＹＲＴＡＡＤＴＴＧＬＱＰＩＬＮＱＦＴＰＡＮＩＳＲＱＡＨＩＬＬＤＣＧＥＤＮＶＣＫＰＫＬＥＶＳＶＤＳＤＱＫＫＩＹＩＧＤＤＮＰＬＴＬＩＶＫＡＱＮＱＧＥＧＡＹＥＡＥＬＩＶＳＩＰＬＱＡＤＦＩＧＶＶＲＮＮＥＡＬＡＲＬＳＣＡＦＫＴＥＮＱＴＲＱＶＶＣＤＬＧＮＰＭＫＡＧＴＱＬＬＡＧＬＲＦＳＶＨＱＱＳＥＭＤＴＳＶＫＦＤＬＱＩＱＳＳＮＬＦＤＫＶＳＰＶＶＳＨＫＶＤＬＡＶＬＡＡＶＥＩＲＧＶＳＳＰＤＨＩＦＬＰＩＰＮＷＥＨＫＥＮＰＥＴＥＥＤＶＧＰＶＶＱＨＩＹＥＬＲＮＮＧＰＳＳＦＳＫＡＭＬＨＬＱＷＰＹＫＹＮＮＮＴＬＬＹＩＬＨＹＤＩＤＧＰＭＮＣＴＳＤＭＥＩＮＰＬＲＩＫＩＳＳＬＱＴＴＥＫＮＤＴＶＡＧＱＧＥＲＤＨＬＩＴＫＲＤＬＡＬＳＥＧＤＩＨＴＬＧＣＧＶＡＱＣＬＫＩＶＣＱＶＧＲＬＤＲＧＫＳＡＩＬＹＶＫＳＬＬＷＴＥＴＦＭＮＫＥＮＱＮＨＳＹＳＬＫＳＳＡＳＦＮＶＩＥＦＰＹＫＮＬＰＩＥＤＩＴＮＳＴＬＶＴＴＮＶＴＷＧＩＱＰＡＰＭＰＶＰＶＷＶＩＩＬＡＶＬＡＧＬＬＬＬＡＶＬＶＦＶＭＹＲＭＧＦＦＫＲＶＲＰＰＱＥＥＱＥＲＥＱＬＱＰＨＥＮＧＥＧＮＳＥＴ
（１９）奇形癌由来増殖因子１タンパク質ＴＤＧＦ１（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号：ＮＰ＿００３２０３．１）、配列番号２３１
＞ｇｉ｜４５０７４２５｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００３２０３．１｜奇形癌由来増殖因子１アイソフォーム１−前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＤＣＲＫＭＡＲＦＳＹＳＶＩＷＩＭＡＩＳＫＶＦＥＬＧＬＶＡＧＬＧＨＱＥＦＡＲＰＳＲＧＹＬＡＦＲＤＤＳＩＷＰＱＥＥＰＡＩＲＰＲＳＳＱＲＶＰＰＭＧＩＱＨＳＫＥＬＮＲＴＣＣＬＮＧＧＴＣＭＬＧＳＦＣＡＣＰＰＳＦＹＧＲＮＣＥＨＤＶＲＫＥＮＣＧＳＶＰＨＤＴＷＬＰＫＫＣＳＬＣＫＣＷＨＧＱＬＲＣＦＰＱＡＦＬＰＧＣＤＧＬＶＭＤＥＨＬＶＡＳＲＴＰＥＬＰＰＳＡＲＴＴＴＦＭＬＶＧＩＣＬＳＩＱＳＹＹ
（２０）前立腺特異的膜抗原ＰＳＭＡ（Ｓｗｉｓｓ  Ｐｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ０４６０９）、配列番号２３２
＞ｇｉ｜４７５８３９８｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００４４６７．１｜グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ２アイソフォーム１［ホモ・サピエンス］
ＭＷＮＬＬＨＥＴＤＳＡＶＡＴＡＲＲＰＲＷＬＣＡＧＡＬＶＬＡＧＧＦＦＬＬＧＦＬＦＧＷＦＩＫＳＳＮＥＡＴＮＩＴＰＫＨＮＭＫＡＦＬＤＥＬＫＡＥＮＩＫＫＦＬＹＮＦＴＱＩＰＨＬＡＧＴＥＱＮＦＱＬＡＫＱＩＱＳＱＷＫＥＦＧＬＤＳＶＥＬＡＨＹＤＶＬＬＳＹＰＮＫＴＨＰＮＹＩＳＩＩＮＥＤＧＮＥＩＦＮＴＳＬＦＥＰＰＰＰＧＹＥＮＶＳＤＩＶＰＰＦＳＡＦＳＰＱＧＭＰＥＧＤＬＶＹＶＮＹＡＲＴＥＤＦＦＫＬＥＲＤＭＫＩＮＣＳＧＫＩＶＩＡＲＹＧＫＶＦＲＧＮＫＶＫＮＡＱＬＡＧＡＫＧＶＩＬＹＳＤＰＡＤＹＦＡＰＧＶＫＳＹＰＤＧＷＮＬＰＧＧＧＶＱＲＧＮＩＬＮＬＮＧＡＧＤＰＬＴＰＧＹＰＡＮＥＹＡＹＲＲＧＩＡＥＡＶＧＬＰＳＩＰＶＨＰＩＧＹＹＤＡＱＫＬＬＥＫＭＧＧＳＡＰＰＤＳＳＷＲＧＳＬＫＶＰＹＮＶＧＰＧＦＴＧＮＦＳＴＱＫＶＫＭＨＩＨＳＴＮＥＶＴＲＩＹＮＶＩＧＴＬＲＧＡＶＥＰＤＲＹＶＩＬＧＧＨＲＤＳＷＶＦＧＧＩＤＰＱＳＧＡＡＶＶＨＥＩＶＲＳＦＧＴＬＫＫＥＧＷＲＰＲＲＴＩＬＦＡＳＷＤＡＥＥＦＧＬＬＧＳＴＥＷＡＥＥＮＳＲＬＬＱＥＲＧＶＡＹＩＮＡＤＳＳＩＥＧＮＹＴＬＲＶＤＣＴＰＬＭＹＳＬＶＨＮＬＴＫＥＬＫＳＰＤＥＧＦＥＧＫＳＬＹＥＳＷＴＫＫＳＰＳＰＥＦＳＧＭＰＲＩＳＫＬＧＳＧＮＤＦＥＶＦＦＱＲＬＧＩＡＳＧＲＡＲＹＴＫＮＷＥＴＮＫＦＳＧＹＰＬＹＨＳＶＹＥＴＹＥＬＶＥＫＦＹＤＰＭＦＫＹＨＬＴＶＡＱＶＲＧＧＭＶＦＥＬＡＮＳＩＶＬＰＦＤＣＲＤＹＡＶＶＬＲＫＹＡＤＫＩＹＳＩＳＭＫＨＰＱＥＭＫＴＹＳＶＳＦＤＳＬＦＳＡＶＫＮＦＴＥＩＡＳＫＦＳＥＲＬＱＤＦＤＫＳＮＰＩＶＬＲＭＭＮＤＱＬＭＦＬＥＲＡＦＩＤＰＬＧＬＰＤＲＰＦＹＲＨＶＩＹＡＰＳＳＨＮＫＹＡＧＥＳＦＰＧＩＹＤＡＬＦＤＩＥＳＫＶＤＰＳＫＡＷＧＥＶＫＲＱＩＹＶＡＡＦＴＶＱＡＡＡＥＴＬＳＥＶＡ
（２１）チロシンタンパク質キナーゼＥＰＨＡ２（Ｓｗｉｓｓ  Ｐｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ２９３１７）、配列番号２３３
＞ｇｉ｜３２９６７３１１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００４４２２．２｜エフリンＡ型受容体２−前駆体［ホモ・サピエンス］
ＭＥＬＱＡＡＲＡＣＦＡＬＬＷＧＣＡＬＡＡＡＡＡＡＱＧＫＥＶＶＬＬＤＦＡＡＡＧＧＥＬＧＷＬＴＨＰＹＧＫＧＷＤＬＭＱＮＩＭＮＤＭＰＩＹＭＹＳＶＣＮＶＭＳＧＤＱＤＮＷＬＲＴＮＷＶＹＲＧＥＡＥＲＩＦＩＥＬＫＦＴＶＲＤＣＮＳＦＰＧＧＡＳＳＣＫＥＴＦＮＬＹＹＡＥＳＤＬＤＹＧＴＮＦＱＫＲＬＦＴＫＩＤＴＩＡＰＤＥＩＴＶＳＳＤＦＥＡＲＨＶＫＬＮＶＥＥＲＳＶＧＰＬＴＲＫＧＦＹＬＡＦＱＤＩＧＡＣＶＡＬＬＳＶＲＶＹＹＫＫＣＰＥＬＬＱＧＬＡＨＦＰＥＴＩＡＧＳＤＡＰＳＬＡＴＶＡＧＴＣＶＤＨＡＶＶＰＰＧＧＥＥＰＲＭＨＣＡＶＤＧＥＷＬＶＰＩＧＱＣＬＣＱＡＧＹＥＫＶＥＤＡＣＱＡＣＳＰＧＦＦＫＦＥＡＳＥＳＰＣＬＥＣＰＥＨＴＬＰＳＰＥＧＡＴＳＣＥＣＥＥＧＦＦＲＡＰＱＤＰＡＳＭＰＣＴＲＰＰＳＡＰＨＹＬＴＡＶＧＭＧＡＫＶＥＬＲＷＴＰＰＱＤＳＧＧＲＥＤＩＶＹＳＶＴＣＥＱＣＷＰＥＳＧＥＣＧＰＣＥＡＳＶＲＹＳＥＰＰＨＧＬＴＲＴＳＶＴＶＳＤＬＥＰＨＭＮＹＴＦＴＶＥＡＲＮＧＶＳＧＬＶＴＳＲＳＦＲＴＡＳＶＳＩＮＱＴＥＰＰＫＶＲＬＥＧＲＳＴＴＳＬＳＶＳＷＳＩＰＰＰＱＱＳＲＶＷＫＹＥＶＴＹＲＫＫＧＤＳＮＳＹＮＶＲＲＴＥＧＦＳＶＴＬＤＤＬＡＰＤＴＴＹＬＶＱＶＱＡＬＴＱＥＧＱＧＡＧＳＫＶＨＥＦＱＴＬＳＰＥＧＳＧＮＬＡＶＩＧＧＶＡＶＧＶＶＬＬＬＶＬＡＧＶＧＦＦＩＨＲＲＲＫＮＱＲＡＲＱＳＰＥＤＶＹＦＳＫＳＥＱＬＫＰＬＫＴＹＶＤＰＨＴＹＥＤＰＮＱＡＶＬＫＦＴＴＥＩＨＰＳＣＶＴＲＱＫＶＩＧＡＧＥＦＧＥＶＹＫＧＭＬＫＴＳＳＧＫＫＥＶＰＶＡＩＫＴＬＫＡＧＹＴＥＫＱＲＶＤＦＬＧＥＡＧＩＭＧＱＦＳＨＨＮＩＩＲＬＥＧＶＩＳＫＹＫＰＭＭＩＩＴＥＹＭＥＮＧＡＬＤＫＦＬＲＥＫＤＧＥＦＳＶＬＱＬＶＧＭＬＲＧＩＡＡＧＭＫＹＬＡＮＭＮＹＶＨＲＤＬＡＡＲＮＩＬＶＮＳＮＬＶＣＫＶＳＤＦＧＬＳＲＶＬＥＤＤＰＥＡＴＹＴＴＳＧＧＫＩＰＩＲＷＴＡＰＥＡＩＳＹＲＫＦＴＳＡＳＤＶＷＳＦＧＩＶＭＷＥＶＭＴＹＧＥＲＰＹＷＥＬＳＮＨＥＶＭＫＡＩＮＤＧＦＲＬＰＴＰＭＤＣＰＳＡＩＹＱＬＭＭＱＣＷＱＱＥＲＡＲＲＰＫＦＡＤＩＶＳＩＬＤＫＬＩＲＡＰＤＳＬＫＴＬＡＤＦＤＰＲＶＳＩＲＬＰＳＴＳＧＳＥＧＶＰＦＲＴＶＳＥＷＬＥＳＩＫＭＱＱＹＴＥＨＦＭＡＡＧＹＴＡＩＥＫＶＶＱＭＴＮＤＤＩＫＲＩＧＶＲＬＰＧＨＱＫＲＩＡＹＳＬＬＧＬＫＤＱＶＮＴＶＧＩＰＩ
（２２）表面タンパク質ＳＬＣ４４Ａ４（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号：ＮＰ＿００１１７１５１５）、配列番号２３４
＞ｇｉ｜２９５８４９２８２｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１１７１５１５．１｜コリントランスポーター様タンパク質４アイソフォーム２［ホモ・サピエンス］
ＭＧＧＫＱＲＤＥＤＤＥＡＹＧＫＰＶＫＹＤＰＳＦＲＧＰＩＫＮＲＳＣＴＤＶＩＣＣＶＬＦＬＬＦＩＬＧＹＩＶＶＧＩＶＡＷＬＹＧＤＰＲＱＶＬＹＰＲＮＳＴＧＡＹＣＧＭＧＥＮＫＤＫＰＹＬＬＹＦＮＩＦＳＣＩＬＳＳＮＩＩＳＶＡＥＮＧＬＱＣＰＴＰＱＴＶＩＴＳＬＱＱＥＬＣＰＳＦＬＬＰＳＡＰＡＬＧＲＣＦＰＷＴＮＶＴＰＰＡＬＰＧＩＴＮＤＴＴＩＱＱＧＩＳＧＬＩＤＳＬＮＡＲＤＩＳＶＫＩＦＥＤＦＡＱＳＷＹＷＩＬＶＡＬＧＶＡＬＶＬＳＬＬＦＩＬＬＬＲＬＶＡＧＰＬＶＬＶＬＩＬＧＶＬＧＶＬＡＹＧＩＹＹＣＷＥＥＹＲＶＬＲＤＫＧＡＳＩＳＱＬＧＦＴＴＮＬＳＡＹＱＳＶＱＥＴＷＬＡＡＬＩＶＬＡＶＬＥＡＩＬＬＬＭＬＩＦＬＲＱＲＩＲＩＡＩＡＬＬＫＥＡＳＫＡＶＧＱＭＭＳＴＭＦＹＰＬＶＴＦＶＬＬＬＩＣＩＡＹＷＡＭＴＡＬＹＬＡＴＳＧＱＰＱＹＶＬＷＡＳＮＩＳＳＰＧＣＥＫＶＰＩＮＴＳＣＮＰＴＡＨＬＶＮＳＳＣＰＧＬＭＣＶＦＱＧＹＳＳＫＧＬＩＱＲＳＶＦＮＬＱＩＹＧＶＬＧＬＦＷＴＬＮＷＶＬＡＬＧＱＣＶＬＡＧＡＦＡＳＦＹＷＡＦＨＫＰＱＤＩＰＴＦＰＬＩＳＡＦＩＲＴＬＲＹＨＴＧＳＬＡＦＧＡＬＩＬＴＬＶＱＩＡＲＶＩＬＥＹＩＤＨＫＬＲＧＶＱＮＰＶＡＲＣＩＭＣＣＦＫＣＣＬＷＣＬＥＫＦＩＫＦＬＮＲＮＡＹＩＭＩＡＩＹＧＫＮＦＣＶＳＡＫＮＡＦＭＬＬＭＲＮＩＶＲＶＶＶＬＤＫＶＴＤＬＬＬＦＦＧＫＬＬＶＶＧＧＶＧＶＬＳＦＦＦＦＳＧＲＩＰＧＬＧＫＤＦＫＳＰＨＬＮＹＹＷＬＰＩＭＴＳＩＬＧＡＹＶＩＡＳＧＦＦＳＶＦＧＭＣＶＤＴＬＦＬＣＦＬＥＤＬＥＲＮＮＧＳＬＤＲＰＹＹＭＳＫＳＬＬＫＩＬＧＫＫＮＥＡＰＰＤＮＫＫＲＫＫ
（２３）表面タンパク質ＢＭＰＲ１Ｂ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｏ００２３８）
（２４）輸送タンパク質ＳＬＣ７Ａ５（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ０１６５０）
（２５）表皮前立腺抗原ＳＴＥＡＰ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９ＵＨＥ８）
（２６）卵巣癌抗原ＭＵＣ１６（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８ＷＸＩ７）
（２７）輸送タンパク質ＳＬＣ３４Ａ２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｏ９５４３６）
（２８）表面タンパク質ＳＥＭＡ５ｂ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９Ｐ２８３）
（２９）表面タンパク質ＬＹＰＤ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８Ｎ２Ｇ４）
（３０）エンドセリン受容体Ｂ型ＥＤＮＲＢ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ２４５３０）
（３１）薬指タンパク質ＲＮＦ４３（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ６８ＤＶ７）
（３２）前立腺癌関連タンパク質ＳＴＥＡＰ２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８ＮＦＴ２）
（３３）カチオンチャンネルＴＲＰＭ４（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８ＴＤ４３）
（３４）補体受容体ＣＤ２１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ２００２３）
（３５）Ｂ細胞抗原受容体複合体関連タンパク質ＣＤ７９ｂ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ４０２５９）
（３６）細胞接着抗原ＣＥＡＣＡＭ６（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ４０１９９）
（３７）ジペプチダーゼＤＰＥＰ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ１６４４４）
（３８）インターロイキン受容体ＩＬ２０Ｒα（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９ＵＨＦ４）
（３９）プロテオグリカンＢＣＡＮ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９６ＧＷ７）
（４０）エフリン受容体ＥＰＨＢ２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ２９３２３）
（４１）前立腺幹細胞関連タンパク質ＰＳＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号：ＮＰ＿００５６６３．２）
（４２）表面タンパク質ＬＨＦＰＬ３（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８６ＵＰ９）
（４３）受容体タンパク質ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９６ＲＪ３）
（４４）Ｂ細胞抗原受容体複合体関連タンパク質ＣＤ７９ａ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ１１９１２）
（４５）受容体タンパク質ＣＸＣＲ５（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ３２３０２）
（４６）イオンチャンネルＰ２Ｘ５（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９３０８６）
（４７）リンパ球抗原ＣＤ１８０（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９９４６７）
（４８）受容体タンパク質ＦＣＲＬ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９６ＬＡ６）
（４９）受容体タンパク質ＦＣＲＬ５（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９６ＲＤ９）
（５０）ＭＨＣクラスＩＩ分子Ｉａ抗原ＨＬＡ−ＤＯＢ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号：ＮＰ＿００２１１１．１）
（５１）Ｔ細胞タンパク質ＶＴＣＮ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ７Ｄ３）
（５２）ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９（タンパク質）；配列番号１７０（ＤＮＡ）
（５３）リンパ球抗原ＣＤ３７（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ１１０４９）
（５４）ＦＧＦ受容体２；ＦＧＦＲ２（Ｇｅｎｅ  ＩＤ：２２６３；公式記号：ＦＧＦＲ２）．ＦＧＦＲ２受容体は、各種スプライス変異体（α、β、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ）で生じる。全てのスプライス変異体が標的分子として働き得る。
【０３０１】
（５５）膜貫通糖タンパク質Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６；Ｇｅｎｅ  ＩＤ：８０３８１．
（５６）Ｂ細胞受容体ＢＡＦＦＲ（ＣＤ２６８；Ｇｅｎｅ  ＩＤ：１１５６５０）
（５７）受容体タンパク質ＲＯＲ１（Ｇｅｎｅ  ＩＤ：４９１９）
（５８）表面受容体ＩＬ３ＲＡ（ＣＤ１２３；Ｇｅｎｅ  ＩＤ：３５６１）
（５９）ＣＸＣケモカイン受容体ＣＸＣＲ５（ＣＤ１８５；Ｇｅｎｅ  ＩＤ６４３）
（６０）受容体タンパク質シンシチン（Ｇｅｎｅ  ＩＤ３０８１６）。
【０３０２】
本発明の好ましい主題において、癌標的分子は、癌標的分子（１）から（６０）、特には（１）、（６）および（５２）からなる群から選択される。
【０３０３】
本発明のさらなる特に好ましい主題において、バインダーは、癌標的分子（１）から（６０）、特には（１）、（６）および（５２）からなる群から選択される細胞外癌標的分子に結合する。
【０３０４】
本発明のさらなる特に好ましい主題において、バインダーは、癌標的分子（１）から（６０）、特には（１）、（６）および（５２）からなる群から選択される細胞外癌標的分子に特異的に結合する。好ましい実施形態において、バインダーは、標的細胞上のそれの細胞外標的分子への結合後に、その結合の結果として標的細胞によって内在化される。これによって、免疫複合体またはＡＤＣであることができるバインダー／活性化合物複合体が、標的細胞によって取り込まれることになる。次に、バインダーが、好ましくは細胞内で、好ましくはリソソームで処理される。
【０３０５】
１実施形態において、バインダーは、結合タンパク質である。好ましい実施形態において、バインダーは、抗体、脱グリコシル化抗体、抗原結合抗体断片、多特異的抗体または抗体模倣体である。
【０３０６】
好ましい抗体模倣体は、アフィボディ類、アドネクチン類、アンチカリン類、ＤＡＲＰｉｎ類、アビメール類、またはナノボディ類である。好ましい多特異的抗体は、二重特異性および三重特異性抗体である。
【０３０７】
好ましい実施形態において、バインダーは、抗体または抗原結合抗体断片、より好ましくは単離抗体または単離抗原結合抗体断片である。
【０３０８】
好ましい抗原結合抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）２およびＦｖ断片、二重特異性抗体、ＤＡｂｓ、直鎖抗体およびｓｃＦｖである。特に好ましいのは、Ｆａｂ、二重特異性抗体およびｓｃＦｖである。
【０３０９】
特に好ましい実施形態において、バインダーは抗体である。特に好ましいのは、モノクローナル抗体またはそれの抗原結合抗体断片である。さらなる特に好ましいものは、ヒト、ヒト化もしくはキメラ抗体またはそれの抗原結合抗体断片である。
【０３１０】
癌標的分子に結合する抗体または抗原結合抗体断片は、例えば化学合成または組換え発現などの公知の方法を用いて当業者が作ることができる。癌標的分子についてのバインダーは、商業的に入手できるか、例えば化学合成または組換え発現などの公知の方法を用いて当業者が作ることができる。抗体または抗原結合性抗体断片を作るさらなる方法については、ＷＯ２００７／０７０５３８に記載されている（２２頁「抗体」参照）。当業者であれば、ファージ提示ライブラリー（例えばＭｏｒｐｈｏｓｙｓ  ＨｕＣＡＬ  Ｇｏｌｄ）などのプロセスを収集および使用して抗体または抗原結合性抗体断片を発見する方法については知っている（ＷＯ２００７／０７０５３８、２４頁以降および７０頁のＡＫ実施例１、７２頁のＡＫ実施例２参照）。Ｂ細胞からのＤＮＡライブラリーを用いるさらなる抗体取得方法が、例えば２６頁（ＷＯ２００７／０７０５３８）に記載されている。ヒト化抗体についてのプロセスは、ＷＯ２００７０７０５３８の３０−３２頁に記載されており、Ｑｕｅｅｎ、ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｓ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８６：１００２９−１００３３，  １９８９またはＷＯ９０／０７８６に詳細に記載されている。さらに、タンパク質一般および特に抗体の組換え発現方法は当業者には公知である（例えば、Ｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｋｉｍｒｎｅｌ  （Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｖｏ１．  １５２，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．）；  Ｓａｍｂｒｏｏｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  （Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，  Ｎ．Ｙ．；  １９８９）  Ｖｏｌ．  １−３）；  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  （Ｆ．  Ｍ．  Ａｕｓａｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．  ［Ｅｄｓ．］，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，  Ｇｒｅｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，  Ｉｎｃ．  ／  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．）；  Ｈａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，  （Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８８１，  Ｐａｕｌ  ［Ｅｄ．］）；  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  （１９９８））；  ａｎｄ  Ｈａｒｌｏｗ，  ｅｔ  ａｌ．，  （Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ  （１９９８）参照）。当業者であれば、タンパク質／抗体の発現に必要な相当するベクター、プロモーターおよびシグナルペプチドは知っている。通常プロセスが、ＷＯ２００７／０７０５３８の４１−４５頁にも記載されている。ＩｇＧ１抗体の取得方法が、例えばＷＯ２００７／０７０５３８の７４頁以降の実施例６に記載されている。抗原への結合後の抗体の内在化の決定を可能とするプロセスが当業者には公知であり、例えばＷＯ２００７／０７０５３８の８０頁に記載されている。当業者は、異なる標的分子特異性を有する抗体の作製と同様にして炭酸脱水酵素ＩＸ（Ｍｎ）抗体を作るのに用いられているＷＯ２００７／０７０５３８に記載の方法を用いることができる。
【０３１１】
抗ＥＧＦＲ抗体
癌標的分子ＥＧＦＲに結合する抗体の例は、セツキシマブ（ＩＮＮ番号７９０６）、パニツムマブ（ＩＮＮ番号８４９９）およびニモツズマブ（ＩＮＮ番号８５４５）．セツキシマブ（Ｄｒｕｇ  Ｂａｎｋ受託番号ＤＢ００００２）は、ＳＰ２／０マウス骨髄腫細胞で産生され、ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ／Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ／Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．によって販売されているキメラ抗ＥＧＦＲ１抗体である。セツキシマブは、野生型Ｋ−Ｒａｓ遺伝子を有する転移性でＥＧＦＲ発現性の結腸直腸癌の治療に適応される。それは、１０−１０Ｍのアフィニティを有する。
【０３１２】
配列：
セツキシマブ軽鎖（κ）、配列番号２３５：
ＤＩＬＬＴＱＳＰＶＩＬＳＶＳＰＧＥＲＶＳＦＳＣＲＡＳＱＳＩＧＴＮＩＨＷＹＱＱＲＴＮＧＳＰＲＬＬＩＫＹＡＳＥＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＳＥＤＩＡＤＹＹＣＱＱＮＮＮＷＰＴＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
セツキシマブ重鎖、配列番号２３６：
ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳＲＬＳＩＮＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＳＮＤＴＡＩＹＹＣＡＲＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
パニツムマブ（ＩＮＮ番号８４９９）（Ｄｒｕｇ  Ｂａｎｋ受託番号ＤＢ０１２６９）は、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎによって販売されているヒトＥＧＦ受容体１に特異的に結合する組み換えモノクローナルヒトＩｇＧ２抗体である。パニツムマブは、トランスジェニックマウス（ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ）の免疫化が起源である。これらのマウスは、ヒト免疫グロブリン（軽および重鎖）を産生することができる。ＥＧＦＲに対する抗体を産生する特異的Ｂ細胞クローンが選択されており、このクローンはＣＨＯ細胞によって不死化されている（チャイニーズハムスター卵巣細胞）。これらの細胞は現在、１００％ヒト抗体の産生に用いられている。パニツムマブは、フルオロピリミジン、オキサリプラチンおよびイリノテカンによる化学療法に抵抗性であるＥＧＦＲ発現性の転移性結腸直腸癌の治療に適応される。それは、１０−１１Ｍのアフィニティを有する。
【０３１３】
配列：
パニツムマブ軽鎖（κ）、配列番号２３７：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＮＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＦＣＱＨＦＤＨＬＰＬＡＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
パニツムマブ重鎖、配列番号２３８：
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＧＳＶＳＳＧＤＹＹＷＴＷＩＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＩＧＨＩＹＹＳＧＮＴＮＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＳＩＤＴＳＫＴＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＩＹＹＣＶＲＤＲＶＴＧＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
ニモツズマブ（ＩＮＮ番号８５４５）（ＥＰ００５８６００２、ＥＰ００７１２８６３）は、ヒトＥＧＦ受容体１に特異的に結合し、ＹＭ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｅｃｓ  Ｉｎｃ．  （Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ  Ｃａｎａｄａ）によって販売されているヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体である。それは、非分泌性ＮＳＯ細胞（哺乳動物細胞系）で産生される。ニモツズマブは、頭頸部腫瘍、極めて悪性の星状細胞腫および多形性膠芽腫（ＥＵおよびＵＳでは未承認）および膵臓癌（オーファンドラッグ、ＥＭＡ）の治療用に承認されている。それは、１０−８Ｍのアフィニティを有する。
【０３１４】
ニモツズマブ軽鎖、配列番号２３９：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＳＳＱＮＩＶＨＳＮＧＮＴＹＬＤＷＹＱＱＴＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＦＱＹＳＨＶＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＱＩＴＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
ニモツズマブ重鎖、配列番号２４０：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＩＹＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＧＩＮＰＴＳＧＧＳＮＦＮＥＫＦＫＴＲＶＴＩＴＡＤＥＳＳＴＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＦＹＦＣＴＲＱＧＬＷＦＤＳＤＧＲＧＦＤＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ。
【０３１５】
ＥＧＦＲ抗体のさらなる実施形態は、次の通りである。
【０３１６】
●ザルツムマブ／２Ｆ８／ＨｕＭａｘ−ＥＧＦｒ、Ｇｅｎｍａｂ  Ａ／Ｓから（ＷＯ０２／１００３４８、ＷＯ２００４／０５６８４７、ＩＮＮ番号８６０５）
●ネシツムマブ／１１Ｆ８、ＩｍＣｌｏｎｅ／ＩＭＣ−１１Ｆ８、ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．［Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ］から（ＷＯ２００５／０９０４０７（ＥＰ０１７３５３４８−Ａ１、ＵＳ２００７／０２６４２５３−Ａ１、ＵＳ７，５９８，３５０、ＷＯ２００５／０９０４０７−Ａ１）、ＩＮＮ番号９０８３）
●マツズマブ／抗ＥＧＦＲＭＡｂ、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ／抗ＥＧＦＲ  ＭＡｂ、Ｔａｋｅｄａ／ＥＭＤ７２０００／ＥＭＤ−６２００／ＥＭＤ−７２０００およびＥＭＤ−５５９００／ＭＡｂ４２５／モノクローナル抗体４２５、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ／Ｔａｋｅｄａから（ＷＯ９２／１５６８３、ＩＮＮ番号８１０３（マツズマブ））
●ＲＧ−７１６０／ＧＡ−２０１／ＧＡ２０１／Ｒ−７１６０／Ｒ７１６０／ＲＧ７１６０／ＲＯ−４８５８６９６／ＲＯ−５０８３９４５／ＲＯ４８５８６９６／ＲＯ５０８３９４５、Ｇｌｙｃａｒｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＧ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＡＧ）から（ＷＯ２０１０／１１２４１３−Ａ１、ＷＯ２０１０／１１５５５４）
●ＧＴ−ＭＡＢ５．２−ＧＥＸ／ＣｅｔｕＧＥＸ、Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ  ＧＭＢＨ（ＷＯ２００８／０２８６８６−Ａ２から（ＥＰ０１９００７５０−Ａ１、ＥＰ０１９１１７６６−Ａ１、ＥＰ０２０７３８４２−Ａ２、ＵＳ２０１０／００２８９４７−Ａ１）
●ＩＳＵ−１０１、Ｉｓｕ  Ａｂｘｉｓ  Ｉｎｃ（ＩＳＵ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）／Ｓｃａｎｃｅｌｌから（ＷＯ２００８／００４８３４−Ａ１）
●ＡＢＴ−８０６／ｍＡｂ−８０６／ｃｈ−８０６／抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６、Ｌｕｄｗｉｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ／Ａｂｂｏｔｔ／Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから（ＷＯ０２／０９２７７１、ＷＯ２００５／０８１８５４およびＷＯ２００９／０２３２６５）
●ＳＹＭ−００４（二つのキメラＩｇＧ１抗体（９９２および１０２４）からなる）、Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ  Ａ／Ｓから（ＷＯ２０１０／０２２７３６−Ａ２）
●ＭＲ１−１／ＭＲ１−１ＫＤＥＬ、ＩＶＡＸ  Ｃｏｒｐ（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）から（Ｄｕｋｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、（特許：ＷＯ２００１／０６２９３１−Ａ２）
●欠失変異体に対する抗体、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、Ａｍｇｅｎ／Ａｂｇｅｎｉｘから（ＷＯ２００５／０１０１５１、ＵＳ７，６２８，９８６）
●ＳＣ−１００、Ｓｃａｎｃｅｌｌ  Ｌｔｄから（ＷＯ０１／０８８１３８−Ａ１）
●ＭＤＸ−４４７／ＥＭＤ８２６３３／ＢＡＢ−４４７／Ｈ４４７／ＭＡｂ、ＥＧＦＲ、Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ（ＵＳ）／Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（ＤＥ）／Ｔａｋｅｄａ（ＪＰ）から、（ＷＯ９１／０５８７１、ＷＯ９２／１５６８３）
●抗ＥＧＦＲ−Ｍａｂ、Ｘｅｎｃｏｒから（ＷＯ２００５／０５６６０６）
●ＤＸＬ−１２１８／抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体（癌）、ＩｎＮｅｘｕｓ、ＩｎＮｅｘｕｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃから、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  ＰＨ０４８６３８。
【０３１７】
好ましい実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、マツズマブ、ＲＧ−７１６、ＧＴ−ＭＡＢ５．２−ＧＥＸ、ＩＳＵ−１０１、ＡＢＴ−８０６、ＳＹＭ−００４、ＭＲ１−１、ＳＣ−１００、ＭＤＸ−４４７およびＤＸＬ−１２１８からなる群から選択される。
【０３１８】
特に好ましい実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブおよびマツズマブからなる群から選択される。
【０３１９】
当業者であれば、配列変化によって上記の抗体のＣＤＲ領域からさらなる抗体を製造するのに用いることができる方法については知っており、これらのさらなる抗体は、標的分子についての同様もしくはより良好なアフィニティおよび／または特異性を有する。さらに、当業者であれば、配列変化によって上記抗体のＣＤＲ領域からさらなる抗体を製造するのに用いることができる方法を知っており、これらのさらなる抗体は脱グリコシル化されており、および／またはトランスグルタミナーゼ（ＴＧａｓｅ）触媒反応用に１以上のアクセプターグルタミン残基を含むように改変されている。
【０３２０】
さらなる実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体または抗原結合抗体断片は、次の抗体：セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、マツズマブ、ＲＧ−７１６、ＧＴ−ＭＡＢ５．２−ＧＥＸ、ＩＳＵ−１０１、ＡＢＴ−８０６、ＳＹＭ−００４、ＭＲ１−１、ＳＣ−１００、ＭＤＸ−４４７およびＤＸＬ−１２１８のうちの一つの軽鎖の３つのＣＤＲ領域および重鎖の３つのＣＤＲ領域を含む抗体または抗原結合抗体断片からなる群から選択される。
【０３２１】
さらなる実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体または抗原結合抗体断片は、次の抗体：セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、マツズマブのうちの一つの軽鎖の３つのＣＤＲ領域および重鎖の３つのＣＤＲ領域を含む抗体または抗原結合抗体断片からなる群から選択される。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらを本発明の文脈で用いることができる。
【０３２２】
抗炭酸脱水酵素ＩＸ抗体
癌標的分子炭酸脱水酵素ＩＸに結合する抗体の例が、ＷＯ２００７／０７０５３８−Ａ２（例えば、請求項１から１６）に記載されている。
【０３２３】
好ましい実施形態において、抗炭酸脱水酵素ＩＸ抗体または抗原結合抗体断片は、抗炭酸脱水酵素ＩＸ抗体または抗原結合抗体断片３ｅｅ９（ＷＯ２００７／０７０５３８−Ａ２の請求項４（ａ））、３ｅｆ２（ＷＯ２００７／０７０５３８−Ａ２の請求項４（ｂ））、１ｅ４（ＷＯ２００７／０７０５３８−Ａ２の請求項４（ｃ））、３ａ４（ＷＯ２００７／０７０５３８−Ａ２の請求項４（ｄ））、３ａｂ４（ＷＯ２００７／０７０５３８−Ａ２の請求項４（ｅ））、３ａｈ１０（ＷＯ２００７／０７０５３８−Ａ２の請求項４（ｆ））、３ｂｂ２（ＷＯ２００７／０７０５３８−Ａ２の請求項４（ｇ））、１ａａ１（ＷＯ２００７／０７０５３８−Ａ２の請求項４（ｈ））、５ａ６（ＷＯ２００７／０７０５３８−Ａ２の請求項４（ｉ））および５ａａ３（ＷＯ２００７／０７０５３８−Ａ２の請求項４（ｊ））からなる群から選択される。
【０３２４】
抗Ｃ４．４ａ抗体：
本発明によれば、Ｃ４．４ａ抗体を用いることができる。
【０３２５】
Ｃ４．４ａ抗体および抗原結合性断片の例は、ＷＯ２０１２／１４３４９９Ａ２に記載されている。参照によって、ＷＯ２０１２／１４３４９９Ａ２の全ての抗体は本明細書に組み込まれ、それらを本発明で用いることができる。その抗体の配列がＷＯ２０１２／１４３４９９Ａ２の表１にあり、その表中で各列は、第１欄に挙げられた抗体の可変軽鎖または可変重鎖の個々のＣＤＲアミノ酸配列を示している。
【０３２６】
１実施形態において、抗Ｃ４．４ａ抗体またはそれの抗原結合抗体断片は、Ｃ４．４ａを発現する細胞に結合した後に、その細胞によって内在化される。
【０３２７】
さらなる実施形態において、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体断片は、ＷＯ２０１２／１４３４９９Ａ２の表１またはＷＯ２０１２／１４３４９９Ａ２の表２に挙げた抗体の少なくとも一つ、二つまたは三つのＣＤＲアミノ酸配列を含む。そのような抗体の好ましい実施形態も同様に、ＷＯ２０１２／１４３４９９Ａ２に列記されており、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３２８】
抗ＨＥＲ２抗体：
癌標的分子Ｈｅｒ２に結合する抗体の例には、トラスツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）がある。トラスツズマブは、特に乳癌治療に用いられるヒト化抗体である。
【０３２９】
ＨＥＲ２に結合する抗体のさらなる例は、トラスツズマブ（ＩＮＮ７６３７、ＣＡＳ番号：ＲＮ：１８０２８８−６９−１）およびペルツズマブ（ＣＡＳ番号３８０６１０−２７−５）に加えて、ＷＯ２００９／１２３８９４−Ａ２、ＷＯ２００／８１４０６０３−Ａ２またはＷＯ２０１１／０４４３６８−Ａ２に開示の抗体である。抗ＨＥＲ２複合体の例は、トラスツズマブ−エムタンシン（ＩＮＮ番号９２９５）である。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３３０】
抗ＣＤ２０抗体：
癌標的分子ＣＤ２０に結合する抗体の例は、リツキシマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）である。リツキシマブ（ＣＡＳ番号：１７４７２２−３１−７）は、非ホジキンリンパ腫の治療に使用されるキメラ抗体である。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３３１】
抗ＣＤ５２抗体：
癌標的分子ＣＤ５２に結合する抗体の例は、アレムツズマブ（Ｇｅｎｚｙｍｅ）である。アレムツズマブ（ＣＡＳ番号：２１６５０３−５７−０）は、慢性リンパ性白血病の治療に用いられるヒト化抗体である。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３３２】
抗メソテリン抗体：
抗メソテリン抗体の例が、例えばＷＯ２００９／０６８２０４に記載されている。参照によって、ＷＯ２００９／０６８２０４に記載の全ての抗体が、本記載に組み込まれることで、これら抗体を、本明細書に開示の本発明の文脈で用いることができる。
【０３３３】
本発明に従って用いられる抗メソテリン抗体は、好ましくはメソテリンに結合する不変異体においても注目すべきものである。不変異体結合は、例えば、本発明に従って使用される抗体が、さらなる細胞外タンパク質によってマスクできないメソテリンのエピトープに結合することを特徴とする。そのようなさらなる細胞外タンパク質は、例えば、タンパク質卵巣癌抗原１２５（ＣＡ１２５）である。好ましく使用される抗体は、それのメソテリンへの結合がＣＡ１２５によってブロックされないことを特徴とする。
【０３３４】
抗ＣＤ３０抗体
癌標的分子ＣＤ３０に結合し、癌、例えばホジキンリンパ腫の治療に用いることができる抗体の例は、ブレンツキシマブ、イラツムマブ（ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）およびＷＯ２００８／０９２１１７、ＷＯ２００８／０３６６８８またはＷＯ２００６／０８９２３２に開示の抗体である。抗ＣＤ３０複合体の例は、ブレンツキシマブベドチン（ＩＮＮ番号９１４４）である。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３３５】
抗ＣＤ２２抗体
癌標的分子ＣＤ２２に結合し、癌、例えばリンパ腫の治療に用いることができる抗体の例は、イノツズマブおよびエプラツズマブである。抗ＣＤ２２複合体の例は、イノツズマブオザガマイシン（ｏｚａｇａｍｙｃｉｎ）（ＩＮＮ番号８５７４）または抗ＣＤ２２−ＭＭＡＥおよび抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ（それぞれＣＡＳＲＮ：１３９５０４−５０−０および４７４６４５−２７−７）である。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３３６】
抗ＣＤ３３抗体
癌標的分子ＣＤ３３に結合し、癌、例えば白血病の治療に用いることができる抗体の例は、ゲムツヅマブおよびリンツズマブ（ＩＮＮ７５８０）である。抗ＣＤ３３複合体の例は、ゲムツヅマブ−オザガマイシン（ｏｚａｇａｍｙｃｉｎ）である。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３３７】
抗ＮＭＢ抗体
癌標的分子ＮＭＢに結合し、癌、例えばメラノーマまたは乳癌の治療に用いることができる抗体の例はグレンバツムマブ（ＩＮＮ９１９９）である。抗ＮＭＢ複合体の例は、グレンバツムマブベドチン（ＣＡＳＲＮ：４７４６４５−２７−７）である。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３３８】
抗ＣＤ５６抗体
癌標的分子ＣＤ５６に結合し、癌、例えば多発性骨髄種、小細胞肺癌、ＭＣＣまたは卵巣癌の治療に用いることができる抗体の例は、ロルボツズマブである。抗ＣＤ５６複合体の例は、ロルボツズマブメルタンシン（ＣＡＳＲＮ：１３９５０４−５０−０）である。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３３９】
抗ＣＤ７０抗体
癌標的分子ＣＤ７０に結合し、癌、例えば非ホジキンリンパ腫または腎細胞癌の治療に用いることができる抗体の例が、ＷＯ２００７／０３８６３７−Ａ２およびＷＯ２００８／０７０５９３−Ａ２に開示されている。抗ＣＤ７０複合体の例は、ＳＧＮ−７５（ＣＤ７０ＭＭＡＦ）である。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３４０】
抗ＣＤ７４抗体
癌標的分子ＣＤ７４に結合し、癌、例えば多発性骨髄種の治療に用いることができる抗体の例は、ミラツズマブである。抗ＣＤ７４複合体の例は、ミラツズマブ−ドキソルビシン（ＣＡＳＲＮ：２３２１４−９２−８）である。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３４１】
抗ＣＤ１９抗体
癌標的分子ＣＤ１９に結合し、癌、例えば非ホジキンリンパ腫の治療に用いることができる抗体の例が、ＷＯ２００８／０３１０５６−Ａ２に開示されている。さらなる抗体および抗ＣＤ１９複合体（ＳＡＲ３４１９）の例が、ＷＯ２００８／０４７２４２−Ａ２に開示されている。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３４２】
抗ムチン抗体
癌標的分子ムチン−１に結合し、癌、例えば非ホジキンリンパ腫の治療に用いることができる抗体の例は、クリバツズマブおよびＷＯ２００３／１０６４９５−Ａ２、ＷＯ２００８／０２８６８６−Ａ２に開示の抗体である。抗ムチン複合体の例は、ＷＯ２００５／００９３６９−Ａ２で開示されている。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３４３】
抗ＣＤ１３８抗体
癌標的分子ＣＤ１３８およびそれの複合体に結合し、癌、例えば多発性骨髄種の治療に用いることができる抗体の例が、ＷＯ２００９／０８０８２９−Ａ１、ＷＯ２００９／０８０８３０−Ａ１で開示されている。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３４４】
抗インテグリン−αＶ抗体
癌標的分子インテグリンαＶに結合し、癌、例えばメラノーマ、肉腫または癌腫の治療に用いることができる抗体の例は、インテツムマブ（ＣＡＳＲＮ：７２５７３５−２８−４）、アブシキシマブ（ＣＡＳＲＮ：１４３６５３−５３−６）、エタラシズマブ（ＣＡＳＲＮ：８９２５５３−４２−３）およびＵＳ７，４６５，４４９、ＥＰ７１９８５９−Ａ１、ＷＯ２００２／０１２５０１−Ａ１およびＷＯ２００６／０６２７７９−Ａ２に開示の抗体である。抗インテグリンαＶ複合体の例は、インテツムマブ−ＤＭ４およびＷＯ２００７／０２４５３６−Ａ２で開示の他のＡＤＣ類である。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３４５】
抗ＴＤＧＦ１抗体
癌標的分子ＴＤＧＦ１に結合し、癌の治療に用いることができる抗体の例は、ＷＯ０２／０７７０３３−Ａ１、ＵＳ７，３１８，９２４、ＷＯ２００３／０８３０４１−Ａ２およびＷＯ２００２／０８８１７０−Ａ２に開示の抗体である。抗ＴＤＧＦ１複合体の例が、ＷＯ２００２／０８８１７０−Ａ２に開示されている。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３４６】
抗ＰＳＭＡ抗体
癌標的分子ＰＳＭＡに結合し、癌、例えば前立腺癌の治療に用いることができる抗体の例は、ＷＯ９７／３５６１６−Ａ１、ＷＯ９９／４７５５４−Ａ１、ＷＯ０１／００９１９２−Ａ１およびＷＯ２００３／０３４９０３に開示の抗体である。抗ＰＳＭＡ複合体の例が、ＷＯ２００９／０２６２７４−Ａ１およびＷＯ２００７／００２２２２で開示されている。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３４７】
抗ＥＰＨＡ２抗体
癌標的分子ＥＰＨＡ２に結合し、複合体の製造および癌の治療に用いることができる抗体の例が、ＷＯ２００４／０９１３７５−Ａ２で開示されている。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３４８】
抗ＳＬＣ４４Ａ４抗体
癌標的分子ＳＬＣ４４Ａ４に結合し、複合体の製造および癌、例えば膵臓癌または前立腺癌の治療に用いることができる抗体の例が、ＷＯ２００９／０３３０９４−Ａ２およびＵＳ２００９／０１７５７９６−Ａ１で開示されている。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３４９】
抗ＨＬＡ−ＤＯＢ抗体
癌標的分子ＨＬＡ−ＤＯＢに結合する抗体の例は、癌、例えば非ホジキンリンパ腫の治療に用いることができる抗体Ｌｙｍ−１（ＣＡＳＲＮ：３０１３４４−９９−０）である。抗ＨＬＡ−ＤＯＢ複合体の例が、例えば、ＷＯ２００５／０８１７１１−Ａ２に開示されている。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３５０】
抗ＶＴＣＮ１抗体
癌標的分子ＶＴＣＮ１に結合し、複合体の製造および癌、例えば卵巣癌、膵臓癌、肺癌または乳癌の治療に用いることができる抗体の例が、ＷＯ２００６／０７４４１８−Ａ２で開示されている。参照によって、これらの抗体およびそれの抗原結合性断片は本明細書に組み込まれ、それらは本発明の文脈で使用することができる。
【０３５１】
抗ＦＧＦＲ２抗体
本発明によれば、抗ＦＧＦＲ２抗体を用いることができる。
【０３５２】
抗ＦＧＦＲ２抗体および抗原結合性断片の例がＷＯ２０１３０７６１８６に記載されている。参照によって、ＷＯ２０１３０７６１８６の全ての抗体が、本発明の説明に組み込まれ、それらを本発明で用いることができる。抗体の配列が、ＷＯ２０１３０７６１８６の表９および表１０に示されている。好ましいものは、Ｍ０４８−Ｄ０１およびＭ０４７−Ｄ０８と称される抗体、抗原結合性断片およびその抗体由来の抗体の変異体である。好ましい抗ＦＧＦＲ２は、ＦＧＦＲ２と称される各種スプライス変異体に結合する。
【０３５３】
１実施形態において、抗ＦＧＦＲ２抗体またはそれの抗原結合抗体断片は、ＦＧＦＲ２を発現する細胞に結合した後、その細胞によって内在化される。
【０３５４】
さらなる実施形態において、抗ＦＧＦＲ２抗体または抗原結合抗体断片は、ＷＯ２０１３０７６１８６の表９または表１０に挙げた抗体の少なくとも一つ、二つまたは三つのＣＤＲアミノ酸配列を含む。そのような抗体の好ましい実施形態も同様に、ＷＯ２０１３０７６１８６に列記されており、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３５５】
抗ＴＷＥＡＫＲ抗体
好ましい実施形態において、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体またはそれの抗原結合性断片を本発明による方法で用いる場合、この抗体または断片は、下記のものから選択される。さらに、ＴＷＥＡＫＲに結合する抗体は当業者に知られており、例えば、ＷＯ２０１５／１８９１４３（Ａ１）、ＷＯ２０１４／１９８８１７（Ａ１）、ＷＯ２００９／０２０９３３（Ａ２）またはＷＯ２００９１４０１７７（Ａ２）を参照する。さらに、ＰＮＧａｓｅＦによる脱グリコシルによって、または重鎖のＮ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）のいずれかのアミノ酸への突然変異によって形成された記載の抗ＴＷＥＡＫＲ抗体の脱グリコシル化変異体を、本発明による方法で用いる。さらに、これら抗体の変異体を、トランスグルタミナーゼ（ＴＧａｓｅ）触媒反応のための１以上のアクセプターグルタミン残基を含むように改変した。
【０３５６】
本発明は特に、ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９（タンパク質）；配列番号１７０（ＤＮＡ））の強い活性化を生じることでＴＷＥＡＫＲを過剰発現する各種癌細胞におけるアポトーシスを強く誘発する抗体またはそれの抗原結合性抗体断片またはそれらの変異体との複合体に関するものである。
【０３５７】
アポトーシス誘発および既述の抗ＴＷＥＡＫＲ抗体（例えばＰＤＬ−１９２）の増殖の阻害に関係するＴＷＥＡＫＲのアゴニスト活性が制限され、内因性リガンドＴＷＥＡＫの効力に達しない。これらの抗体は、内因性リガンドＴＷＥＡＫと比較して、同様の範囲であるアフィニティでＴＷＥＡＫＲで結合し（Ｍｉｃｈａｅｌｓｏｎ  ＪＳ  ｅｔ  ａｌ．，  ＭＡｂｓ．  ２０１１  Ｊｕｌ−Ａｕｇ；３（４）：３６２−７５；Ｃｕｌｐ  ＰＡ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１０  Ｊａｎ  １５；１６（２）：４９７−５０８）、そして、より高い結合アフィニティを有する抗体でさえ、必ずしもより効果的なシグナル伝達活性を示すとは限らない（Ｃｕｌｐ  ＰＡ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１０  Ｊａｎ  １５；１６（２）：４９７−５０８）ことから、このアゴニスト活性の欠如はアフィニティ低下に基づくものではない。さらに、既述の抗体の抗腫瘍活性はＦｃエフェクター機能によって決まることが明らかになり、ＡＤＣＣがマウスモデルでのイン・ビボ効力において重要な役割を果たすことが明らかになっている。
【０３５８】
抗ＴＷＥＡＫＲ抗体の形成
完全ヒト抗体ファージライブラリー（Ｈｏｅｔ  ＲＭ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２００５；２３（３）：３４４−８）を用いて、固定化標的としてヒトおよびマウス−ＴＷＥＡＫＲの二量体Ｆｃ融合細胞外ドメインを用いるタンパク質パニング（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  Ｈ．Ｒ．，  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２００５；２３（３）：１１０５−１６）によって、本発明のＴＷＥＡＫＲ特異ヒトモノクローナル抗体を単離した。１１種類の異なるＦａｂファージを同定し、可溶性ＦＡｂのないＣＨ２−ＣＨ３ドメインを提供する哺乳動物ＥｇＧ発現ベクターで、相当する抗体をクローニングした。好ましい抗体を同定した後、これらを全長ＩｇＧとして発現した。個々の抗体の重鎖において突然変異Ｎ２９７ＡまたはＮ２９７Ｑを導入することで、記載の抗体の脱グリコシル化変異体を形成した。その構築物を、例えば、Ｔｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈａｐｔｅｒ１２，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ：  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  編者Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｒ．  Ｄｙｓｏｎ  ａｎｄ  Ｙｖｅｓ  Ｄｕｒｏｃｈｅｒ、Ｓｃｉｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｔｄ，  ２００７  （ＡＫ実施例１参照）によって記載の方法に従って、哺乳動物細胞で一時的に発現させた。それらの抗体をタンパク質Ａクロマトグラフィーによって精製し、ＡＫ実施例２に記載の方法に従って、ＥＬＩＳＡおよびＢＩＡｃｏｒｅ分析を用いる可溶性モノマーＴＷＥＡＫＲに対する結合アフィニティによってさらに特性決定した。抗ＴＷＥＡＫＲ抗体の細胞結合特性を確認するため、多くの細胞系（ＨＴ２９、ＨＳ６８、ＨＳ５７８）に関して、結合をフローサイトメトリーによって調べた。ＮＦκＢレポーター遺伝子アッセイを行って、同定した１１種類全ての抗体（ヒトＩｇＧ１）のアゴニスト活性を調べた。最も高いイン・ビトロ活性を有する抗体（ＴＰＰ−８８３）を、さらなる活性およびアフィニティ成熟に関して選択した（詳細については、ＡＫ実施例１参照）。改善されたアゴニスト活性を有する単一の置換変異体：ＣＤＲ−Ｈ３のＧ１０２Ｔが検出された。結局、最良の単一置換変異体Ｇ１０２Ｔと比較しての高いアフィニティに基づいて、７種類の変異体を選択した。それの相当するＤＮＡを、哺乳動物ＩｇＧ発現ベクターにクローニングし、上記のＮＦ−κＢレポーター遺伝子アッセイでの機能活性について調べた。結局、得られた配列をヒト生殖系列配列と比較し、アフィニティおよび効力に対してほとんど効果のない逸脱を調整した。抗体ライブラリースクリーニングにより、そしてアフィニティおよび／または活性成熟によって、次の抗体：「ＴＰＰ−２０９０」、「ＴＰＰ−２１４９」、「ＴＰＰ−２０９３」、「ＴＰＰ−２１４８」、「ＴＰＰ−２０８４」、「ＴＰＰ−２０７７」、「ＴＰＰ−１５３８」、「ＴＰＰ−８８３」、「ＴＰＰ−１８５４」、「ＴＰＰ−１８５３」、「ＴＰＰ−１８５７」、および「ＴＰＰ−１８５８」を得た。
【０３５９】
本発明の抗体は、抗体ファージ提示スクリーニングなどの当業界で公知の方法（例えば、Ｈｏｅｔ  ＲＭ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２００５；２３（３）：３４４−８参照）、確立されたハイブリドーマ技術（例えば、Ｋｏｅｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ  Ｎａｔｕｒｅ．  １９７５  Ａｕｇ  ７；２５６（５５１７）：４９５−７参照）、またはマウスの免疫化、特にはｈＭＡｂマウスの免疫化（例えばＶｅｌｏｃ免疫マウス（登録商標））によってさらに得ることができる。
【０３６０】
抗ＴＷＥＡＫＲ抗体の特定の実施形態
本発明の１実施形態は、１以上のＴＷＥＡＫＲ発現細胞系においてカスパーゼ３／７の強い誘発を示す抗体またはそれの抗原結合性抗体断片またはそれらの変異体を提供することである（ＷＯ２０１５／１８９１４３Ａ１およびＷＯ２０１４／１９８８１７Ａ１も参照）。好ましい実施形態において、１以上のＴＷＥＡＫＲ発現細胞系が、ＷｉＤｒ、Ａ２５３、ＮＣＩ−Ｈ３２２、ＨＴ２９および７８６−Ｏからなる群に存在する。本明細書に記載の方法などの当業界で公知の一般的な方法によって、「カスパーゼ３／７の誘発」を測定することができる。１実施形態において、「カスパーゼ３／７の誘発」を、本発明に従って、カスパーゼ３／７溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｇ８０９３）を用いた活性測定およびＶＩＣＴＯＲ  Ｖ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）での発光の読取値を用いて求める。インキュベーション時間が終了した後、カスパーゼ３／７活性を求め、カスパーゼ３／７の誘発係数を、未処理細胞との比較で求めた。抗体は、誘発係数が１．２より大きい、好ましくは１．５より大きい、さらにより好ましくは１．８より大きい、さらにより好ましくは２．１より大きい、さらにより好ましくは２．５より大きい場合に、カスパーゼ３／７の「強い誘発」を示すものと言われる。既述のアゴニスト抗体［例えばＰＤＬ−１９２（ＴＰＰ−１１０４）、Ｐ４Ａ８（ＴＰＰ−１３２４）、１３６．１（ＴＰＰ−２１９４）］と比較して、さらには３００ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＴＷＥＡＫと比較して、ＨＴ２９細胞でのカスパーゼ３／７誘発がより強い抗ＴＷＥＡＫＲ抗体が提供される。癌細胞でのカスパーゼ３／７誘発におけるこの強い活性は、ＷｉＤｒ、Ａ２５３、ＮＩＣ−Ｈ３２２および７８６−Ｏ細胞でも認められ、その場合に、ほとんどの実験で、調べた本発明の抗体が、参考抗体［ＰＤＬ−１９２（ＴＰＰ−１１０４）、Ｐ４Ａ８（ＴＰＰ−１３２４）］および３００ｎｇ／ｍＬのＴＷＥＡＫと比べて高い変動係数を誘発した。本発明の一部の抗体は、中等度のアフィニティ（＞１０ｎＭ）でのみＴＷＥＡＫＲに結合し、それは内因性リガンドＴＷＥＡＫのアフィニティより明らかに小さく、他の既知のアゴニスト抗体の場合より小さかった。この特性は、例えば、腫瘍への浸透がより深くなる可能性などのさらなる可能な利点を提供するものである。
【０３６１】
これに関して、本発明の１実施形態は、ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９；図１も参照）の位置４７（Ｄ４７）でアスパラギン酸（Ｄ）に選択的に結合することを特徴とする、新たなエピトープでＴＷＥＡＫＲに特異的に結合する抗体またはそれの抗原結合性抗体断片を提供することにある。抗体相互作用についてのある種のＴＷＥＡＫＲアミノ酸について確認された依存性は、これらの抗体において測定されたアゴニスト活性と相関するものである。自然リガンドＴＷＥＡＫは、ＴＷＥＡＫＲの効果的活性化を示し、ＴＷＥＡＫＲのシステイン豊富ドメインにおいてロイシン４６に応じて結合する（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ＦＥＢＳ  ２８０：１８１８−１８２９）。Ｐ４Ａ８は非常に低いアゴニスト活性を示し、ＴＷＥＡＫＲのシステイン豊富ドメインの外のドメインと少なくとも部分的に相互作用する。ＰＬＤ−１９２は、中等度のアゴニスト活性を示し、Ｒ５６に応じてシステイン豊富ドメインに結合するが、ＴＷＥＡＫリガンド部位と反対である。本発明の抗体（例えばＴＰＰ−２０９０）はＤ４７に応じて結合し、ＴＷＥＡＫはＬ４６に応じて結合する。従って、ＴＷＥＡＫは、同様であるが異なる結合部位に結合する（図７）。従って、強いアゴニスト活性を示す本発明の抗体は、非常に高いアゴニスト活性に関連する抗体についての新規なエピトープに結合する（Ｄ４７依存性）。
【０３６２】
ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の位置４７（Ｄ４７）のアミノ酸は、本発明による抗体の結合に必須であると考えられ、それはＡＫ実施例２および図６に記載のように、この残基をアラニンに変えることによって、抗体がそれのＥＬＩＳＡシグナルの２０％強、あるいは３０％強、あるいは４０％強、あるいは５０％強、あるいは６０％強、あるいは７０％強、あるいは８０％強、あるいは９０％強、あるいは１００％を失ったら、抗体がＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の位置４７（Ｄ４７）におけるＤに特異的に結合することを意味する。あるいは、抗体がＴＰＰ−２２０３と比較してＴＰＰ−２６１４へのそれのＥＬＩＳＡシグナルの２０％強、あるいは３０％強、あるいは４０％強、あるいは５０％強、あるいは６０％強、あるいは７０％強、あるいは８０％強、あるいは９０％強、あるいは１００％を失うと、抗体はＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の位置４７（Ｄ４７）におけるＤに特異的に結合する。好ましくは、抗体がＴＰＰ−２２０３と比較してＴＰＰ−２６１４へのそれのＥＬＩＳＡシグナルの８０％強を失うと、抗体はＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の位置４７（Ｄ４７）におけるＤに特異的に結合する。
【０３６３】
本願では、下記の表で示したように、次の本発明の好ましい抗体：「ＴＰＰ−２０９０」、「ＴＰＰ−２１４９」、「ＴＰＰ−２０９３」、「ＴＰＰ−２１４８」、「ＴＰＰ−２０８４」、「ＴＰＰ−２０７７」、「ＴＰＰ−１５３８」、「ＴＰＰ−８８３」、「ＴＰＰ−１８５４」、「ＴＰＰ−１８５３」、「ＴＰＰ−１８５７」、「ＴＰＰ−１８５８」を挙げている。
【０３６４】
表：抗体のタンパク質配列
【表１】
2018528161.tif 000101
【０３６５】
ＴＰＰ−２０９０は、配列番号２に相当する重鎖の領域および配列番号１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３６６】
ＴＰＰ−２６５８は、配列番号２４１に相当する重鎖の領域および配列番号１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３６７】
ＴＰＰ−５４４２は、配列番号２４２に相当する重鎖の領域および配列番号１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３６８】
ＴＰＰ−８８２５は、配列番号２４３に相当する重鎖の領域および配列番号１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３６９】
ＴＰＰ−２１４９は、配列番号１２に相当する重鎖の領域および配列番号１１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３７０】
ＴＰＰ−２０９３は、配列番号２２に相当する重鎖の領域および配列番号２１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３７１】
ＴＰＰ−２１４８は、配列番号３２に相当する重鎖の領域および配列番号３１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３７２】
ＴＰＰ−２０８４は、配列番号４２に相当する重鎖の領域および配列番号４１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３７３】
ＴＰＰ−２０７７は、配列番号５２に相当する重鎖の領域および配列番号５１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３７４】
ＴＰＰ−１５３８は、配列番号６２に相当する重鎖の領域および配列番号６１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３７５】
ＴＰＰ−８８３は、配列番号７２に相当する重鎖の領域および配列番号７１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３７６】
ＴＰＰ−１８５４は、番号８２に相当する重鎖の領域配列および配列番号８１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３７７】
ＴＰＰ−１８５３は、配列番号９２に相当する重鎖の領域および配列番号９１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３７８】
ＴＰＰ−１８５７は、配列番号１０２に相当する重鎖の領域および配列番号１０１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３７９】
ＴＰＰ−１８５８は、番号１１２に相当する重鎖の領域配列および配列番号１１１に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３８０】
ＴＰＰ−２０９０は、配列番号１０に相当する重鎖の可変領域および配列番号９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３８１】
ＴＰＰ−２１４９は、配列番号２０に相当する重鎖の可変領域および配列番号１９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３８２】
ＴＰＰ−２０９３は、配列番号３０に相当する重鎖の可変領域および配列番号２９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３８３】
ＴＰＰ−２１４８は、配列番号４０に相当する重鎖の可変領域および配列番号３９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３８４】
ＴＰＰ−２０８４は、配列番号５０に相当する重鎖の可変領域および配列番号４９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３８５】
ＴＰＰ−２０７７は、配列番号６０に相当する重鎖の可変領域および配列番号５９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３８６】
ＴＰＰ−１５３８は、配列番号７０に相当する重鎖の可変領域および配列番号６９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３８７】
ＴＰＰ−８８３は、配列番号８０に相当する重鎖の可変領域および配列番号７９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３８８】
ＴＰＰ−１８５４は、配列番号９０に相当する重鎖の可変領域および配列番号８９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３８９】
ＴＰＰ−１８５３は、配列番号１００に相当する重鎖の可変領域および配列番号９９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３９０】
ＴＰＰ−１８５７は、配列番号１１０に相当する重鎖の可変領域および配列番号１０９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３９１】
ＴＰＰ−１８５８は、配列番号１２０に相当する重鎖の可変領域および配列番号１１９に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３９２】
表：本発明による抗体のＤＮＡ配列
【表２】
2018528161.tif 000102
2018528161.tif 000103
【０３９３】
抗ＴＷＥＡＫＲ抗体の好ましい実施形態は、下記のものである。
【０３９４】
１．ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の位置４７（Ｄ４７）でＤに特異的に結合する抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、脱グリコシル化変異体、またはそれの抗原結合性断片。
【０３９５】
２．抗体がアゴニスト抗体である実施形態１による抗体またはそれの抗原結合性断片。
【０３９６】
３．
（ａ）式ＰＹＰＭＸ（ＸはＩまたはＭである。）を含むアミノ酸配列（配列番号１７１）によってコードされた重鎖のＣＤＲ１；
（ｂ）式ＹＩＳＰＳＧＧＸＴＨＹＡＤＳＶＫＧ（ＸはＳまたはＫである。）を含むアミノ酸配列（配列番号１７２）によってコードされた重鎖のＣＤＲ２；および
（ｃ）式ＧＧＤＴＹＦＤＹＦＤＹを含むアミノ酸配列（配列番号１７３）によってコードされた重鎖のＣＤＲ３
を含む可変重鎖
および
（ａ）式ＲＡＳＱＳＩＳＸＹＬＮ（ＸはＧまたはＳである。）を含むアミノ酸配列（配列番号１７４）によってコードされた軽鎖のＣＤＲ１；
（ｂ）式ＸＡＳＳＬＱＳ（ＸはＱ、ＡまたはＮである。）を含むアミノ酸配列（配列番号１７５）によってコードされた軽鎖のＣＤＲ２；および
（ｃ）式ＱＱＳＹＸＸＰＸＩＴ（位置５でのＸはＴまたはＳであり、位置６でのＸはＴまたはＳであり、位置８でのＸはＧまたはＦである。）を含むアミノ酸配列（配列番号１７６）によってコードされた軽鎖のＣＤＲ３
を含む可変軽鎖
を含む実施形態１または２による抗体またはそれの抗原結合性断片。
【０３９７】
４．
ａ．配列番号６に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号７に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号８に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、そしてさらに
配列番号３に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号４に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号５に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖または
ｂ．配列番号１６に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号１７に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、配列番号１８に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、そしてさらに
配列番号１３に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号１４に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号１５に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖または
ｃ．配列番号２６に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号２７に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、配列番号２８に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、そしてさらに
配列番号２３に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号２４に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号２５に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖または
ｄ．配列番号３６に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号３７に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、配列番号３８に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、そしてさらに
配列番号３３に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号３４に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号３５に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖または
ｅ．配列番号４６に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号４７に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、配列番号４８に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、そしてさらに
配列番号４３に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号４４に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号４５に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖または
ｆ．配列番号５６に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号５７に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、配列番号５８に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、そしてさらに
配列番号５３に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号５４に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号５５に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖または
ｇ．配列番号６６に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号６７に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、配列番号６８に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、そしてさらに
配列番号６３に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号６４に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号６５に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖または
ｈ．配列番号７６に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号７７に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、配列番号７８に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、そしてさらに
配列番号７３に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号７４に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号７５に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖または
ｉ．配列番号８６に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号８７に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、配列番号８８に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、そしてさらに
配列番号８３に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号８４に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号８５に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖または
ｊ．配列番号９６に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号９７に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、配列番号９８に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、そしてさらに
配列番号９３に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号９４に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号９５に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖または
ｋ．配列番号１０６に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号１０７に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、配列番号１０８に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、そしてさらに
配列番号１０３に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号１０４に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号１０５に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖または
ｌ．配列番号１１６に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号１１７に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、配列番号１１８に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、そしてさらに
配列番号１１３に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号１１４に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列および配列番号１１５に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖
を含む前出の実施形態のいずれかによる抗体またはそれの抗原結合性断片。
【０３９８】
５．
ａ．配列番号１０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｂ．配列番号２０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号１９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｃ．配列番号３０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号２９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｄ．配列番号４０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号３９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｅ．配列配列番号５０に示した重鎖の可変性、そしてさらに配列番号４９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｆ．配列番号６０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号５９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｇ．配列番号７０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号６９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｈ．配列番号８０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号７９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｉ．配列番号９０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号８９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｊ．配列番号１００に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号９９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｋ．配列番号１１０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号１０９に示した軽鎖の可変性配列、または
ｌ．配列番号１２０に示した重鎖の可変性配列、そしてさらに配列番号１１９に示した軽鎖の可変性配列
を含む前出の実施形態のいずれかによる抗体またはそれの抗原結合性断片。
【０３９９】
６．ＩｇＧ抗体である前出の実施形態のいずれかによる抗体。
【０４００】
７．
ａ．配列番号２に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号１に示した軽鎖の配列、または
ｂ．配列番号１２に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号１１に示した軽鎖の配列、または
ｃ．配列番号２２に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号２１に示した軽鎖の配列、または
ｄ．配列番号３２に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号３１に示した軽鎖の配列、または
ｅ．配列番号４２に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号４１に示した軽鎖の配列、または
ｆ．配列番号５２に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号５１に示した軽鎖の配列、または
ｇ．配列番号６２に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号６１に示した軽鎖の配列、または
ｈ．配列番号７２に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号７１に示した軽鎖の配列、または
ｉ．配列番号８２に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号８１に示した軽鎖の配列、または
ｊ．配列番号９２に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号９１に示した軽鎖の配列、または
ｋ．配列番号１０２に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号１０１に示した軽鎖の配列、または
ｌ．配列番号１１２に示した重鎖の配列、そしてさらに配列番号１１１に示した軽鎖の配列
を含む前出の実施形態のいずれかによる抗体。
【０４０１】
８．ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ′断片またはＦ（ａｂ′）２断片である前出の実施形態のいずれかによる抗原結合性断片または前出の実施形態のいずれかによる抗体の抗原結合性断片。
【０４０２】
９．モノクローナル抗体またはそれの抗原結合性断片である、前出の実施形態のいずれかによる抗体またはそれの抗原結合性断片。
【０４０３】
１０．ヒト、ヒト化もしくはキメラ抗体または抗原結合性断片である前出の実施形態のいずれかによる抗体またはそれの抗原結合性断片。
【０４０４】
特に好ましいものは、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−２０９０である。
【０４０５】
本発明の１実施形態は、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤のトランスグルタミナーゼ（ＴＧａｓｅ）介在複合体化に好適な抗体を提供するものである。
【０４０６】
ヒトアイソタイプの野生型全長ＩｇＧ抗体は、ＴＧａｓｅの存在下にアクセス可能で反応性である重鎖の残基２９５（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）に保存アクセプターグルタミンを有することで、抗体が非グリコシル化型である場合に、抗体および好適な化合物から複合体を形成する。そのような「脱グリコシル」または「脱グリコシル化抗体」または「脱グリコシル抗体」は、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインにおける保存Ｎ連結部位に結合したグリカンを持たないＦｃ領域を含む。
【０４０７】
脱グリコシル抗体は、例えばグリコシル化を持たない発現系で抗体を発現させることで発生させることができる。脱グリコシル抗体は、原核生物宿主での抗体の発現によって製造することができる。好適な原核生物宿主には、大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）、枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ならびにシュードモナス属、ストレプトミセス属およびスタフィロコッカス属の各種生物種などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の別の実施形態において、脱グリコシル抗体は、グリコシル化阻害剤ツニカマイシンとともに哺乳動物発現系を用いて達成することができる（Ｎｏｓｅ  ＆  Ｗｉｇｚｅｌｌ  （１９８３），  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，  ８０（２１）：６６３２−６）。すなわち、その修飾は、前記抗体のＦｃ部分のＣＨ２ドメインにおける保存Ｎ連結部位でのグリコシル化の防止である。本発明の別の実施形態において、Ｆｃ領域抗体のＣＨ２ドメインにおける保存Ｎ連結部位に結合したグリカンを除去し、それは、抗体が脱グリコシルであることを意味する。抗体の酵素的脱グリコシル方法は、当業界で公知である（例えば、Ｗｉｎｋｅｌｈａｋｅ  ＆  Ｎｉｃｏｌｓｏｎ  （１９７６），  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２５１（４）：１０７４−８０）。脱グリコシル化抗体は、例えばＰＮＧａｓｅＦを用いる酵素的脱グリコシルによって製造することができる。
【０４０８】
本発明の別の実施形態において、脱グリコシル化抗体は、Ｎ２９７（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリングを使用）の重鎖グリコシル化部位の突然変異によって製造される。そのような改変脱グリコシル化抗体の酵素的複合体化が、突然変異Ｎ２９７Ｄ、Ｎ２９７Ｑ（Ｊｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ  ４９，  ９９９５−９９９７（２０１０））、またはＮ２９７Ｓ（特許出願ＷＯ２０１３０９２９９８Ａ１およびＷＯ２０１３０９２９８３Ａ２を参照）を有する脱グリコシル化抗体変異体について記載されている。さらに、本発明は、トランスグルタミナーゼが突然変異Ｎ２９７Ａ（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）を有する脱グリコシル化抗体変異体への複合体化を効率的に触媒する可能性のあることを示すものである。
【０４０９】
ＴＧａｓｅ存在下で反応性のさらなる部位または別の部位を、抗体の操作によって作ることができる。本発明の化合物は、野生型または親抗体の１以上のアミノ酸がグルタミンアミノ酸で置き換わっているか（それによって置換）、グルタミン残基が、適宜に他のアミノ酸残基（例えばアクセプターグルタミン残基を含む標識）とともに、野生型または親に導入または付加されるグルタミン改変抗体を含む。
【０４１０】
ＴＧａｓｅにアクセス可能なグルタミンを提供する単一部位突然変異は、抗体が複数の改変鎖を含む場合に複合体化し得る複数の改変グルタミン残基を生じ得る。例えば、単一部位突然変異は、ＩｇＧ抗体の二量体性のために、ＩｇＧに二つの改変グルタミン残基を生じる。
【０４１１】
好適な条件下でＴＧａｓｅの存在下に反応性である抗体のグルタミンアミノ酸残基が、重鎖、代表的には定常領域において重鎖にあり得る。１実施形態において、アミノ酸位置２９７（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）のアスパラギンが、グルタミンと異なる残基で置き換わっている。好ましいものはＮ２９７Ｄ、Ｎ２９７Ｑ、Ｎ２９７ＳまたはＮ２９７Ａであり、非常に好ましいものはＮ２９７Ａである。その抗体は、Ｎ２９７Ｘ置換のある定常領域を有する。従って、Ｎ２９７Ｘ置換および残基２９５（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）でグルタミンを有する抗体は、一つのアクセプターグルタミン、従って、重鎖当たり一つの結合部位を有することになる。従って、完全ＩｇＧ型は、抗体当たり二つの複合体を有することになる。
【０４１２】
好適な条件下でＴＧａｓｅの存在下に反応性である抗体のグルタミンアミノ酸残基が、重鎖、代表的には定常領域において重鎖にあり得る。１実施形態において、アミノ酸位置２９７（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）のアスパラギンが、グルタミン残基で置き換わっている。その抗体は、Ｎ２９７Ｑ置換のある定常領域を有する。従って、Ｎ２９７Ｑ置換および残基２９５（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）でグルタミンを有する抗体は、二つのアクセプターグルタミン、従って、重鎖当たり二つの結合部位を有することになる。従って、完全ＩｇＧ型は、抗体当たり四つの複合体を有することになる。
【０４１３】
好適な条件下でＴＧａｓｅの存在下に反応性である抗体のグルタミンアミノ酸残基が、重鎖、代表的には定常領域において重鎖にあり得る。１実施形態において、アミノ酸位置２９７（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）のアスパラギンが、グルタミン残基で置換されており、位置２９５（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）で、グルタミンが置き換わっている。その抗体は、Ｎ２９７ＱおよびＱ２９５Ｘ置換のある定常領域を有することになる。好ましいのはＱ２９５Ｎ置換である。従って、Ｎ２９７Ｑ置換を有し、残基２９５（ＥＵナンバリング）でグルタミンを持たない抗体は、一つのアクセプターグルタミン、従って重鎖当たり一つの結合部位を有することになる。従って、完全ＩｇＧ型は、抗体当たり二つの複合体を有することになる。
【０４１４】
トランスグルタミナーゼ（ＴＧａｓｅ）介在複合体化に好適な好ましい抗体は、
ｉ．Ｘがアスパラギン以外のアミノ酸であるＮ２９７Ｘ置換（さらにより好ましいものは、Ｎ２９７Ｄ、Ｎ２９７Ｑ、Ｎ２９７ＳまたはＮ２９７Ａ、非常に好ましいものはＮ２９７ＡおよびＮ２９７Ｑである。）
ｉｉ．Ｘがグルタミン以外のアミノ酸であるＮ２９７Ｑ置換およびＱ２９５Ｘ置換（好ましいものはＱ２９５Ｎである。）
を含む。
【０４１５】
従って、複合体化抗体製造の有利な手法には、原料としてＮ２９７連結グリコシル化を持たない抗体を提供することが関与する（そのようなＮ連結グリコシル化は、ＴＧａｓｅカップリングを妨害する。）。
【０４１６】
同位体、塩、溶媒和物、同位体変異体
本発明はまた、本発明による化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明による化合物の同位体形態は本明細書において、本発明による化合物内の少なくとも一つの原子が同じ原子番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明による化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。本発明による化合物の特定の同位体型、特別には１以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序または身体中での活性化合物分布の試験に有用となり得る。製造および検出が比較的容易であることから、特には、３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物がその目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が高くなることで特に治療上有益となり得るものであり、例えば身体中での半減期が長くなり、または必要な活性成分用量が減る。従って、本発明による化合物のそのような修飾も、場合により、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明による化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によって、例えば下記に記載の方法および実施例に記載の手順によって、個々の試薬および／または出発化合物の相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。
【０４１７】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容される塩である。自体は医薬用途には適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製には用いることができる塩も包含される。
【０４１８】
本発明による化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩などがある。
【０４１９】
本発明の化合物の生理的に許容される塩にはさらに、通常の塩基の塩、例えば好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアもしくは１から１６個の炭素原子を有する有機アミン、例えば好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジンおよび１,２−エチレンジアミンから誘導されるアンモニウム塩などがある。
【０４２０】
本発明の文脈で溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体での錯体を形成している本発明による化合物の形態と記述される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特定の形態である。本発明の文脈で好ましい溶媒和物は水和物である。
【０４２１】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。ここでの「プロドラッグ」という用語は、自体は生理的に活性または不活性であり得るが、身体に存在中に本発明の化合物に変換される（例えば、代謝的または加水分解的に）化合物を指す。
【０４２２】
特定の実施形態
次の実施形態が特に好ましい。
【０４２３】
実施形態Ａ：
下記式のＡＤＣ（またはＡＰＤＣ）。
【化６１】
2018528161.tif 000104
【０４２４】
［式中、ＫＳＰ−Ｌ−は式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＶ）から（ＩＸ）のいずれか、または下記式（ＩＩｆ）の化合物であり、バインダーは、アクセプターグルタミン残基（特に好ましくは、ＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の位置４７（Ｄ４７）でアミノ酸Ｄに特異的に結合する抗ＴＷＥＡＫＲ抗体またはそれの変異体、特別には抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−２０９０）、ＰＮＧａｓｅＦによる脱グリコシルによってまたは重鎖のＮ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）のいずれかのアミノ酸への突然変異によって形成されるこれら抗体の脱グリコシル化変異体、および細菌トランスグルタミナーゼの基質である溶媒アクセス可能グルタミン残基を含むように改変された前記記載の抗体の変異体を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
ｎは２または４であり、
式（ＩＩｆ）：
【化６２】
2018528161.tif 000105
【０４２５】
式中、
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；
Ｘ１はＮＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；
ＡはＣ（＝Ｏ）を表し；
Ｒ１は−Ｌ−＃１、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺ″（ＣＨ２）１−３ＮＨ２および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺ″ＣＨ２ＣＯＯＨを表し、Ｚ″は−Ｈまたは−ＮＨ２を表し；
Ｒ２およびＲ４は−Ｈまたは−Ｌ−＃１を表し、またはＲ２は−Ｈを表し、Ｒ４はＲ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｐ２およびＰｅは、例えば式（ＩＩａ）に関して示したように上記で定義のものと同じ意味を有する。）を表し、またはＲ２およびＲ４が一緒に（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、Ｒ１０は−Ｈまたは−Ｌ−＃１を表し；
Ｒ３は−Ｌ−＃１またはＣ１−１０−アルキル−を表し、それは−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２または−ＮＨ２によって置換されていても良く（アルキルは好ましくは、Ｃ１−３−アルキルである。）；
Ｒ５は−Ｌ−＃１、ＨまたはＦを表し；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、−Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）を表し、
Ｒ８は分岐のＣ１−５−アルキル基を表し、それは−Ｌ−＃１によって置換されていても良く；
Ｒ９はＨまたはＦを表し、
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０のうちの一つが−Ｌ−＃１を表し、
−Ｌ−はリンカーを表しおよび＃１は抗体への結合を表す。］
ならびにそのＡＤＣの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
【０４２６】
リンカーは好ましくは、下記のリンカーである。
【化６３】
2018528161.tif 000106
【０４２７】
式中、
ｍは０または１であり；
§はＫＳＰへの結合を表し、
§§は抗体への結合を表し、
Ｌ２は
＃１−（ＮＨ）ｐ−（Ｃ＝Ｏ）ｑ−Ｇ４−ＮＨ−＃２または＃１−（ＮＨ）ｐ−（Ｃ＝Ｏ）ｑ−Ｇ４−Ｏ−ＮＨ−＃２
を表し、
ｐは０または１であり；
ｑは０または１であり；
Ｇ４は置換されていても良いアルキルまたはヘテロアルキル鎖を表し、適宜に、当該鎖のいずれかの炭素がアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、−Ｓ−アルキル、チオール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、アミン、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２で置換されており、
＃１は、基Ｌ１への結合箇所を示し、
＃２は、バインダーのグルタミン残基への結合箇所を示し，
Ｌ１は、下記式：
【化６４】
2018528161.tif 000107
【０４２８】
によって表され、
式中、
Ｒ１０は−Ｈ、−ＮＨ２またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化６５】
2018528161.tif 000108
【０４２９】
を表し；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ３は結合またはアリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基からの１から１００個の炭素原子を有する置換されていても良い直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−およびＮ、ＯおよびＳまたは−Ｓ（＝Ｏ）−（好ましくは
【化６６】
2018528161.tif 000109
【０４３０】
または
【化６７】
2018528161.tif 000110
【０４３１】
）からなる群から選択される４個以下のヘテロ原子を有する３から１０員の芳香族もしくは非芳香族複素環のうちの１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合、それは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
【０４３２】
ここで、＃１はＫＳＰ阻害剤への結合であり、＃２はバインダー（例えばＬ２）へのカップリング基への結合である。
【０４３３】
実施形態Ｂ：
下記式のＡＤＣ：
【化６８】
2018528161.tif 000111
【０４３４】
［式中、
ＫＳＰ−Ｌ−は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＶ）から（ＩＸ）のいずれかまたは下記の式（ＩＩｇ）の化合物であり、バインダーはアクアセプターグルタミン残基を含む抗体であり、ｎは２または４であり、
式（ＩＩｇ）：
【化６９】
2018528161.tif 000112
【０４３５】
式中、
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；
Ｘ１はＮＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
Ｒ１は−Ｌ−＃１、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺ″（ＣＨ２）１−３ＮＨ２および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺ″ＣＨ２ＣＯＯＨを表し、Ｚ″は−Ｈまたは−ＮＨ２を表し；
Ｒ２およびＲ４は、−Ｈまたは−Ｌ−＃１を表し、またはＲ２は−Ｈを表し、Ｒ４はＲ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｐ２およびＰｅは、例えば式（ＩＩａ）に関して示したように上記で定義のものと同じ意味を有する。）を表し、またはＲ２およびＲ４が一緒に（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、Ｒ１０は−Ｈまたは−Ｌ−＃１を表し；
Ｒ３は−Ｌ−＃１またはＣ１−１０−アルキル−を表し、それは−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２または−ＮＨ２によって置換されていても良く（アルキルは好ましくは、Ｃ１−３−アルキルである。）；
Ｒ５は−Ｌ−＃１、ＨまたはＦを表し；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、−Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）を表し、
Ｒ８は分岐のＣ１−５−アルキル基を表し；
Ｒ９はＨまたはＦを表し、
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０のうちの一つが−Ｌ−＃１を表し、
−Ｌ−はリンカーを表し、＃１は抗体への結合を表し、
−Ｌ−は、
【化７０】
2018528161.tif 000113
【０４３６】
によって表され、
式中、
ｍは０または１であり；
§はＫＳＰへの結合を表し、
§§は抗体への結合を表し、
Ｌ２は
＃１−（ＮＨ）ｐ−（Ｃ＝Ｏ）ｑ−Ｇ４−ＮＨ−＃２または＃１−（ＮＨ）ｐ−（Ｃ＝Ｏ）ｑ−Ｇ４−Ｏ−ＮＨ−＃２
を表し、
ｐは０または１であり；
ｑは０または１であり；
Ｇ４は置換されていても良いアルキルまたはヘテロアルキル鎖を表し、適宜に、前記鎖のいずれかの炭素がアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、−Ｓ−アルキル、チオール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、アミン、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２で置換されており、
＃１は、基Ｌ１への結合箇所を示し、
＃２は、バインダーのグルタミン残基への結合箇所を示し、
Ｌ１は、下記式：
【化７１】
2018528161.tif 000114
【０４３７】
によって表され、
Ｒ１０は−Ｈ、−ＮＨ２またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化７２】
2018528161.tif 000115
【０４３８】
を表し、
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ３は結合またはアリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基からの１から１００個の炭素原子を有する置換されていても良い直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、
−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−およびからなる群から選択される４個以下のヘテロ原子を有する３から１０員の芳香族もしくは非芳香族複素環Ｎ、ＯおよびＳまたは−Ｓ（＝Ｏ）−（好ましくは
【化７３】
2018528161.tif 000116
【０４３９】
または
【化７４】
2018528161.tif 000117
【０４４０】
）のうちの１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合、それは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
＃１はＫＳＰ阻害剤への結合であり、＃２は、抗体（例えばＬ２）に対するカップリング基への結合である。］
ならびにそのＡＤＣの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
【０４４１】
実施形態Ｃ：
下記式のＡＤＣ：
【化７５】
2018528161.tif 000118
【０４４２】
［式中、ＫＳＰ−Ｌ−は下記の下位構造Ｉ（ｓｕｂ）の化合物であり、バインダーは、アクセプターグルタミン残基（特に好ましくは、トラスツズマブまたはＴＷＥＡＫＲ（配列番号１６９）の位置４７（Ｄ４７）でアミノ酸Ｄに特異的に結合する抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、特別には抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−２０９０）、抗ＨＥＲ２抗体または抗ＥＧＲＦ抗体（好ましくはニモツズマブ）、ＰＮＧａｓｅＦによる脱グリコシルによってまたは重鎖のＮ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）のいずれかのアミノ酸への突然変異によって形成されるこれら抗体の脱グリコシル化変異体、およびトランスグルタミナーゼ（ＴＧａｓｅ）触媒反応のために１以上のアクセプターグルタミン残基を含むように改変された前記の抗体の変異体であり、ｎは２または４であり；
【化７６】
2018528161.tif 000119
【０４４３】
式中、
＃ａは分子の残りの部分への結合を表し；
Ｒ１ａは−Ｌ−＃１、−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨを表し、
Ｙ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２ａおよびＲ４ａは互いに独立に、−Ｌ−＃１、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し、
または
Ｒ２ａは−Ｈを表し、
Ｒ４ａはＲ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｐ２およびＰ３は、例えば式（ＩＩａ）に関して示したように上記で定義のものと同じ意味を有し、
Ｒ２１はＨ、Ｃ１−１０−アルキル−、Ｃ５−１０−アリール−またはＣ６−１０−アラルキル−、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール−、Ｃ５−１０−複素環アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アルキル−、Ｃ１−１０−アルコキシ−、Ｃ６−１０−アリールオキシ−またはＣ６−１０−アラルコキシ−、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ−、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基を表し、それは−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、または−ＯＨで１回以上置換されていても良く、または、−Ｈまたは基−（Ｏ）ｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２を表し、
ｘは０または１であり、
ｖは１から２０の数字であり、
Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）を表し；
または
Ｒ２ａおよびＲ４ａが一緒に（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１０は−Ｈ、−Ｌ−＃１、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈまたは−ＯＨを表し、
置換基Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａまたはＲ１０のうちの一つが−Ｌ−＃１を表し、
−Ｌ−はリンカーを表し、＃１は抗体への結合を表し、
−Ｌ−は、
【化７７】
2018528161.tif 000120
【０４４４】
によって表され；
式中、
ｍは０または１であり；
§はＫＳＰへの結合を表し、
§§は抗体への結合を表し、
Ｌ２は
【化７８】
2018528161.tif 000121
【０４４５】
を表し、
ｐは０または１であり；
ｑは０または１であり；
Ｇ４は置換されていても良いアルキルまたはヘテロアルキル鎖を表し、適宜に、前記鎖のいずれかの炭素がアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、−Ｓ−アルキル、チオール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、アミン、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２で置換されており、
＃１は、基Ｌ１への結合箇所を示し、
＃２は、バインダーのグルタミン残基への結合箇所を示し，
Ｌ１は、下記式：
【化７９】
2018528161.tif 000122
【０４４６】
によって表され；
式中、
Ｒ１０は−Ｈ、−ＮＨ２またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化８０】
2018528161.tif 000123
【０４４７】
を表し；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ３は結合またはアリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基からの１から１００個の炭素原子を有する置換されていても良い直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−およびＮ、ＯおよびＳまたは−Ｓ（＝Ｏ）−からなる群から選択される４個以下のヘテロ原子を有する３から１０員の芳香族もしくは非芳香族複素環（好ましくは
【化８１】
2018528161.tif 000124
【０４４８】
または
【化８２】
2018528161.tif 000125
【０４４９】
）のうちの１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合、それは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
【０４５０】
ここで、＃１はＫＳＰ阻害剤への結合であり、＃２はバインダー（例えばＬ２）へのカップリング基への結合である。］
ならびにそのＡＤＣの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
【０４５１】
実施形態Ｄ： 
下記式のＡＤＣ：
【化８３】
2018528161.tif 000126
【０４５２】
［式中、ＫＳＰ−Ｌ−は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ），（ＩＩＩ）から（ＩＸ）のいずれか、または下記の式（ＩＩｈ）の化合物であり、バインダーはアクアセプターグルタミン残基を含む抗体であり、ｎは２または４の数字であり；
【化８４】
2018528161.tif 000127
【０４５３】
式中、
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；
Ｘ１はＮＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
Ｒ１は−Ｌ−＃１を表し；
Ｒ２およびＲ４は、−Ｈを表し、
または
Ｒ２は−Ｈを表し、
Ｒ４はＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ３（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｐ２およびＰ３は、例えば式（ＩＩａ）に関して示したように上記で定義のものと同じ意味を有し、
または
Ｒ２およびＲ４が一緒に（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、Ｒ１０はＨを表し；
Ｒ３はＣ１−１０−アルキルを表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個の−Ｏ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基または１から３個の−ＮＨ２基によって置換されていても良く、
アルキルは好ましくは、Ｃ１−３−アルキルまたは−ＭＯＤであり、
−ＭＯＤは−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｈを表し、
Ｒ１０は−ＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または
【化８５】
2018528161.tif 000128
【０４５４】
（Ｇ１が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化８６】
2018528161.tif 000129
【０４５５】
を表す場合、Ｒ１０はＮＨ２を表さない。）を表し；
ｎは、０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ２は、直鎖および／または分岐の炭化水素基を表し、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−の１以上によって１回または複数回中断されていても良く，
Ｒｙは−Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、そのそれぞれは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、または−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−を表し、
Ｒｘは−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表し、
いずれかの側鎖を含む炭化水素鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
−ＭＯＤは好ましくは、少なくとも一つの基−ＣＯＯＨを有し；
Ｒ５はＨまたはＦを表し；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、−Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−４−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）を表し、
Ｒ８は分岐のＣ１−５−アルキル基を表し；
Ｒ９はＨまたはＦを表し、
−Ｌ−はリンカーを表し、＃１は抗体への結合を表し，
−Ｌ−は、
【化８７】
2018528161.tif 000130
【０４５６】
によって表され、
ｍは０または１であり；
§はＫＳＰへの結合を表し、
§§は抗体への結合を表し、
Ｌ２は
【化８８】
2018528161.tif 000131
【０４５７】
を表し、
式中、
ｐは０または１であり；
ｑは０または１であり；
Ｇ４は置換されていても良いアルキルまたはヘテロアルキル鎖を表し、適宜に、前記鎖のいずれかの炭素がアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、−Ｓ−アルキル、チオール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、アミン、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２で置換されており
＃１は、基Ｌ１への結合箇所を示し、
＃２は、バインダーのグルタミン残基への結合箇所を示し，
Ｌ１は、下記式：
【化８９】
2018528161.tif 000132
【０４５８】
によって表され；
式中、
Ｒ１０は−Ｈ、−ＮＨ２またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化９０】
2018528161.tif 000133
【０４５９】
を表し；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ３は結合またはアリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基からの１から１００個の炭素原子を有する置換されていても良い直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、
−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−およびＮ、ＯおよびＳまたは−Ｓ（＝Ｏ）−からなる群から選択される４個以下のヘテロ原子を有する３から１０員の芳香族もしくは非芳香族複素環（好ましくは
【化９１】
2018528161.tif 000134
【０４６０】
または
【化９２】
2018528161.tif 000135
【０４６１】
）のうちの１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖を含む炭化水素鎖が存在する場合、それは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
＃１はＫＳＰ阻害剤への結合であり、＃２は、抗体（例えばＬ２）に対するカップリング基への結合である。］
ならびにＡＤＣの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマー。
【０４６２】
実施形態Ｅ：
下記式の部位特異的および均一ＡＤＣ：
【化９３】
2018528161.tif 000136
【０４６３】
［式中、ＫＳＰ−Ｌ−は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、または（ＩＩＩ）から（ＩＸ）のいずれか、または式（ＩＩｈ）の化合物である。］ならびにＡＤＣの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
【０４６４】
本発明の１実施形態は、バインダーもしくはそれの誘導体の１以上の活性化合物分子との複合体であって、その活性化合物分子がリンカーＬを介してバインダーに結合したキネシン紡錘体タンパク質阻害剤であり、そのリンカーＬがバインダーのグルタミン側鎖に結合しており、１から５個のキネシン紡錘体タンパク質阻害剤がリンカーＬに結合しており、前記キネシン紡錘体タンパク質阻害剤が下記式（ＩＩａ）：
【化９４】
2018528161.tif 000137
【０４６５】
［式中、
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＣＨもしくはＣＦを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＮＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し（Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表すのが好ましい）；
Ｒ１は−Ｈ、−ＭＯＤ、−Ｌ−＃１または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
−ＭＯＤは、上記で定義のように表され、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、
Ｗは−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２は−Ｌ−＃１、Ｈ、−ＭＯＤ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
−ＭＯＤは、上記で定義のように表され、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４は−Ｌ−＃１、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し、
または
Ｒ２およびＲ４が一緒に（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１０はＬ−＃１、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨまたは−ＯＨを表し、
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ２）−を表し；
Ｒ３は−Ｌ−＃１、−ＭＯＤまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくは−Ｌ−＃１またはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個の−Ｏ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
ｎは０、１または２を表し、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｒ５は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）、−ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し、
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、−Ｈ、シアノ、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨまたはハロゲン（特には−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）を表し、
Ｒ８はＣ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ４−１０−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ４−１０−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）０−２−（ＨＺ２）を表し、
ＨＺ２はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を有する４から７員の複素環（好ましくはオキセタン）を表し、これらの基のそれぞれは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２または
−Ｌ−＃１によって置換されていても良く；
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０のうちの一つまたはゼロ個が−Ｌ−＃１を表し、または（Ｒ８の場合）それを含み、
Ｌはリンカーを表し、
＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
−ＭＯＤは−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｈを表し、
Ｒ１０は−ＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または
【化９５】
2018528161.tif 000138
【０４６６】
（Ｇ１が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化９６】
2018528161.tif 000139
【０４６７】
を表す場合、Ｒ１０はＮＨ２を表さない。）を表し；
ｎは、０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｇ２は、直鎖および／または分岐の炭化水素基を表し、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、
Ｒｙは−Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、そのそれぞれは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、または−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−を表し、
Ｒｘは−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表し、
いずれかの側鎖を含む炭化水素鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｇ３は−Ｈまたは−ＣＯＯＨを表し、
−ＭＯＤは好ましくは、少なくとも一つの基−ＣＯＯＨを有する。］
を有する複合体ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマーである。
【０４６８】
本発明の別の実施形態は、Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＣを表し、Ｘ３がＮを表す上記の複合体である。
【０４６９】
本発明の別の実施形態は、置換基Ｒ１が−Ｌ−＃１を表す上記の複合体である。
【０４７０】
本発明の別の実施形態は、バインダーもしくはそれの誘導体のリンカーＬを介してバインダーに結合したキネシン紡錘体タンパク質阻害剤である活性化合物分子との複合体であって、そのリンカーＬがバインダーのグルタミン側鎖に結合しており、前記キネシン紡錘体タンパク質阻害剤が、下記の下位構造：
【化９７】
2018528161.tif 000140
【０４７１】
［式中、
＃ａは分子の残りの部分への結合を表し；
Ｒ１ａはＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、
Ｗは−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２ａおよびＲ４ａは互いに独立に、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
または
Ｒ２およびＲ４が一緒に（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１０は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、または−ＯＨを表し；
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
前記キネシン紡錘体タンパク質阻害剤は、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａでまたはＲ２ａおよびＲ４ａによって形成されたピロリジン環で水素原子の置換によってリンカーに結合している。］
を有する複合体ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマーである。
【０４７２】
本発明の別の実施形態は、前記キネシン紡錘体タンパク質阻害剤が下記一般式（Ｉ）：
【化９８】
2018528161.tif 000141
【０４７３】
［式中、
Ｒ１ａは−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、
Ｗは−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４は−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２ａおよびＲ４ａは互いに独立に、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
または
Ｒ２ａおよびＲ４ａが一緒に（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１０−または−ＣＨＲ１０−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１０は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、または−ＯＨを表し；
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ３ａは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくは−Ｌ−バインダー、またはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個の−Ｏ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
ｎは、０、１または２であり、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨを表し、
「アルキル」は好ましくは、Ｃ１−１０−アルキル）を表し；
Ｒ８ａはＣ１−１０−アルキルを表し；
ＨＺは、単環式もしくは二環式複素環を表し、それはハロゲン、Ｃ１−１０−アルキル基、Ｃ６−１０−アリール基およびＣ６−１０−アラルキル基からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、それはハロゲンによって置換されていても良く；
前記キネシン紡錘体タンパク質阻害剤は、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａでまたはＲ２ａおよびＲ４ａによって形成されたピロリジン環で水素原子の置換によってリンカーに結合している。］
によって表される上記の複合体ならびにそれの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩である。
【０４７４】
本発明の別の実施形態は、リンカーＬがバインダーのグルタミン側鎖に結合しており、１から５個のキネシン紡錘体タンパク質阻害剤がリンカーＬに結合しており、前記活性化合物分子リンカーが、一般式（ＩＩ）：
【化９９】
2018528161.tif 000142
【０４７５】
［式中、
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＮを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し；または
Ｘ１はＮＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＣを表し；または
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＮを表し、Ｘ３はＣを表し；
Ｒ１は−Ｈ、−Ｌ−＃１または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
−Ｌ−＃１はリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３は−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、
Ｗは−Ｈまたは−ＯＨを表し、
Ｙ４は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し；
Ｒ２およびＲ４は互いに独立に、−Ｌ−＃１、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｙ４は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールもしくはベンジルを表し、
Ｙ５は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、
Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し、
または
Ｒ２は−Ｈを表し、
Ｒ４は、Ｒ２１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−の基を表し、
Ｒ２１はＨ、Ｃ１−１０−アルキル−、Ｃ５−１０−アリール−またはＣ６−１０−アラルキル−、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール−、Ｃ５−１０−複素環アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アルキル−、Ｃ１−１０−アルコキシ−、Ｃ６−１０−アリールオキシ−またはＣ６−１０−アラルコキシ−、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ−、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ−、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基を表し、それは−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、または−ＯＨで１回以上置換されていても良く、または−Ｈまたは基−（Ｏ）ｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ２２を表し、
ｘは０または１であり、
ｖは１から２０の数字であり、
Ｒ２２は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ