(57)【要約】抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を投与することによる、ＡＤＡＭＴＳ１３欠乏の臨床処置のための方法が提供される。また、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を投与することによる、先天性血栓性血小板減少性紫斑病の臨床処置のための方法が提供される。一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、特定の臨床投薬量レジメンに従って（すなわち、特定の用量で、具体的な投薬スケジュールに従って）投与される（または投与のためのものである）。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＤＡＭＴＳ１３欠乏を有するヒト小児患者を処置する方法であって、それぞれ配列番号１、２および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項２】
先天性血栓性血小板減少性紫斑病を有するヒト小児患者を処置する方法であって、それぞれ配列番号１、２および３に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項３】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号７に表記される重鎖可変領域および配列番号８に表記される軽鎖可変領域を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号９に描写されるアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０に描写されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記抗Ｃ５抗体が、エクリズマブである、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、（ａ）９００ｍｇの用量で週１回、４週間、および（ｂ）その後１，２００ｍｇの用量で２週間毎に１回投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、静脈内投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、少なくとも２０、３０または４０週間投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ヒト小児患者が、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片による処置の前に、血液中に循環する巨大フォン・ヴィルブランド因子（ＵＬｖＷＦ）多量体を有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ヒト小児患者が、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片による処置の前に、血漿における上昇したレベルのＣ３ａを有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ヒト小児患者が、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片による処置の前に、血漿における上昇したレベルのｓＣ５ｂ−９を有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ヒト小児患者が、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片による処置の前に、腎臓生検標本における上昇したレベルのＣ３糸球体沈着を有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ヒト小児患者が、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片による処置の前に、ｅｘ−ｖｉｖｏで内皮細胞に上昇したレベルの血清誘導性Ｃ５ｂ−９沈着を有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３欠乏が、１種または複数のＡＤＡＭＴＳ１３遺伝子突然変異に関連する、請求項１および３〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３突然変異が、ヌクレオチド３，２５１におけるグアニンからアデニンへの変化である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３突然変異が、ヌクレオチド４，０４９におけるシトシンの欠失である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３欠乏が、２種のＡＤＡＭＴＳ１３突然変異に関連し、第１のＡＤＡＭＴＳ１３突然変異が、ヌクレオチド３，２５１におけるグアニンからアデニンへの変化であり、第２のＡＤＡＭＴＳ１３突然変異が、ヌクレオチド４，０４９におけるシトシンの欠失である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３欠乏が、コラーゲン結合アッセイおよび／または蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）によって評価される、検出不能レベルのＡＤＡＭＴＳ１３活性によって決定される、請求項１および３〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の投与の前に、抗髄膜炎菌ワクチンおよび／または抗生物質を投与するステップをさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記処置が、正常化された血小板数、正常化された乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）および血清クレアチニンレベルならびに正常化された利尿をもたらす、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記処置が、３日間以内に、正常化された血小板数、正常化された乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）および正常化された利尿をもたらす、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記処置が、２週間以内に、正常化された血清クレアチニンをもたらす、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
ＡＤＡＭＴＳ１３欠乏を有するヒト小児患者を処置するためのキットであって、
（ａ）配列番号７に表記される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、ある用量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片と、
（ｂ）請求項１に記載の方法において前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を使用するための説明書と
を含むキット。
【請求項２４】
先天性血栓性血小板減少性紫斑病を有するヒト小児患者を処置するためのキットであって、
（ａ）配列番号７に表記される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、ある用量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片と、
（ｂ）請求項２に記載の方法において前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を使用するための説明書と
を含むキット。
【請求項２５】
ＡＤＡＭＴＳ１３欠乏を有するヒト小児患者を処置する方法であって、エクリズマブを（ａ）９００ｍｇの用量で週１回、４週間、および（ｂ）その後１，２００ｍｇの用量で２週間毎に１回、前記患者に静脈内投与するステップを含む方法。
【請求項２６】
先天性血栓性血小板減少性紫斑病を有するヒト小児患者を処置する方法であって、エクリズマブを（ａ）９００ｍｇの用量で週１回、４週間、および（ｂ）その後１，２００ｍｇの用量で２週間毎に１回、前記患者に静脈内投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１５年９月２８日に提出された米国仮特許出願第６２／２３３，６３０号および２０１５年１０月１日に提出された米国仮特許出願第６２／２３５，６１８に対する優先権および利益を主張し、これらは、その全体が本明細書において参照により組み込まれる。
【０００２】
本願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子提出された配列表を含有し、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。２０１６年９月１５に創出された前記ＡＳＣＩＩの複製は、ＡＸＪ−２０３ＰＣ＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、そのサイズは３３，６９９バイトである。
【背景技術】
【０００３】
血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）は、血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血および多臓器機能不全をもたらす広汎な微小血管血栓を特色とする希少疾患である（Ｇａｌｂｕｓｅｒａ  Ｍら、Ｓｅｍｉｎ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈｅｍｏｓｔ．２００６年；３２巻（２号）：８１〜８９頁を参照）。神経性傷害がよく見られ、急性腎臓傷害が顕著な特色である関連する血栓性微小血管症である非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）とＴＴＰを鑑別するのに歴史的に使用されてきた（Ｎｏｒｉｓ  Ｍ，  Ｒｅｍｕｚｚｉ  Ｇ．ら、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．２００９年；３６１巻（１７号）：１６７６〜１６８７頁を参照）。しかし、急性および慢性腎臓疾患は、ＴＴＰを有する患者に見られる場合があり、ａＨＵＳは、腎外徴候が関与する場合があるため、単に臨床像だけでこの２種の疾患を見分けることは困難となり得る（Ｃａｔａｌａｎｄ  ＳＲ、Ｗｕ  ＨＭ、Ｂｌｏｏｄ  Ｒｅｖ．、２０１４年；２８巻（２号）：６７〜７４頁を参照）。ＴＴＰは、フォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）多量体を切断する血漿メタロプロテアーゼであるＡＤＡＭＴＳ１３の欠乏に関連し、その結果として、血液循環中に巨大（ｕｌｔｒａｌａｒｇｅ）ｖＷＦ（ＵＬｖＷＦ）多量体が出現する（Ｔｓａｉ  ＨＭ、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１０年；９１巻（１号）：１〜１９頁を参照）。ＴＴＰにおけるＡＤＡＭＴＳ１３欠乏は、一般に、自己抗体によって起こり、この自己抗体は、寛解の際には典型的にもはや検出不能である。症例の５％〜１０％において、この酵素欠乏は、先天性であり、ＡＤＡＭＴＳ１３遺伝子における突然変異に起因する（Ｇｅｏｒｇｅ  ＪＮ、Ｂｌｏｏｄ．２０１０年；１１６巻（２０号）：４０６０〜４０６９頁を参照）。先天性ＴＴＰにおける治療の主軸は、ＵＬｖＷＦ多量体の切断に十分なＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質を供給するための、新鮮凍結血漿注入または血漿交換である（Ｇｅｏｒｇｅ  ＪＮ、Ｂｌｏｏｄ．２０１０年；１１６巻（２０号）：４０６０〜４０６９頁を参照）。反復性先天性ＴＴＰを有する患者において、予防的新鮮凍結血漿は、多くの場合、２〜３週間毎に投与されて、ＵＬｖＷＦ多量体の切断および微小血栓形成の防止に十分な高さにＡＤＡＭＴＳ１３レベルを維持する（Ｇｅｏｒｇｅ  ＪＮ、Ｂｌｏｏｄ．２０１０年；１１６巻（２０号）：４０６０〜４０６９頁を参照）。しかし、血漿処置は、アレルギー反応／アナフィラキシーおよび輸血関連急性肺傷害の急性リスク、ならびに感染（歴史的には、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスおよびＨＩＶにより、より最近では、現在の不活性化手順に対し抵抗性であるプリオン関連クロイツフェルト・ヤコブ病（Ｊａｃｏｂ）疾患による）の長期リスクを含む、罹患率および死亡率を伴う（Ｓｃｕｌｌｙ  Ｍ．、Ｔｒａｎｓｆｕｓ  Ａｐｈｅｒ．  Ｓｃｉ．２０１４年；５１巻（１号）：〜１４頁を参照）。したがって、本発明の目的は、ＡＤＡＭＳＴＳ１３欠乏および／または先天性ＴＴＰを有する患者（特に、小児患者）を処置するための改善された方法を提供することである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｇａｌｂｕｓｅｒａ  Ｍら、Ｓｅｍｉｎ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈｅｍｏｓｔ．２００６年；３２巻（２号）：８１〜８９頁
【非特許文献２】Ｎｏｒｉｓ  Ｍ，  Ｒｅｍｕｚｚｉ  Ｇ．ら、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．２００９年；３６１巻（１７号）：１６７６〜１６８７頁
【非特許文献３】Ｃａｔａｌａｎｄ  ＳＲ、Ｗｕ  ＨＭ、Ｂｌｏｏｄ  Ｒｅｖ．、２０１４年；２８巻（２号）：６７〜７４頁
【非特許文献４】Ｔｓａｉ  ＨＭ、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１０年；９１巻（１号）：１〜１９頁
【非特許文献５】Ｇｅｏｒｇｅ  ＪＮ、Ｂｌｏｏｄ．２０１０年；１１６巻（２０号）：４０６０〜４０６９頁
【非特許文献６】Ｓｃｕｌｌｙ  Ｍ．、Ｔｒａｎｓｆｕｓ  Ａｐｈｅｒ．  Ｓｃｉ．２０１４年；５１巻（１号）：〜１４頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含む、ヒト小児患者におけるＡＤＡＭＳＴＳ１３欠乏を処置するための組成物および方法が、本明細書に提供される。抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含む、ヒト小児患者における先天性ＴＴＰを処置するための組成物および方法も提供される。一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、特定の臨床投薬量レジメンに従って（すなわち、特定の用量で、具体的な投薬スケジュールに従って）投与される（または投与のためのものである）。
【０００６】
例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１０および１１に示す配列を有する重鎖および軽鎖を含むエクリズマブ、またはその抗原結合性断片およびバリアントである。他の実施形態では、抗体は、エクリズマブの重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号７に表記される配列を有するエクリズマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有するエクリズマブのＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１、２および３に表記される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号７および配列番号８に表記されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【０００７】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４および１１に示す配列を有する重鎖および軽鎖を含む抗体ＢＮＪ４４１（ＡＬＸＮ１２１０としても公知）、またはその抗原結合性断片およびバリアントである。他の実施形態では、抗体は、抗体ＢＮＪ４４１の重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）または可変領域（ＶＲ）を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１２に示す配列を有する抗体ＢＮＪ４４１の重鎖可変（ＶＨ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に示す配列を有する抗体ＢＮＪ４４１の軽鎖可変（ＶＬ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に表記するＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記するＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む。
【０００８】
別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に表記されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【０００９】
別の実施形態では、抗体は、配列番号１３に表記する重鎖定常領域を含む。
【００１０】
別の実施形態では、抗体は、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含み、ここで、バリアントヒトＦｃ  ＣＨ３定常領域は、それぞれＥＵナンバリングでメチオニン４２８およびアスパラギン４３４に対応する残基にＭｅｔ−４２９−ＬｅｕおよびＡｓｎ−４３５−Ｓｅｒ置換を含む。
【００１１】
別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に表記するＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記するＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列、ならびにヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含み、ここで、バリアントヒトＦｃ  ＣＨ３定常領域は、それぞれＥＵナンバリングでメチオニン４２８およびアスパラギン４３４に対応する残基にＭｅｔ−４２９−ＬｅｕおよびＡｓｎ−４３５−Ｓｅｒ置換を含む。
【００１２】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号２０および１１に示す配列を有する重鎖および軽鎖を含む抗体ＢＮＪ４２１、またはその抗原結合性断片およびバリアントである。別の実施形態では、抗体は、ＢＮＪ４２１の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１２に表記される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に表記される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に表記されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【００１３】
別の実施形態では、抗体は、上述の抗体と同じ、Ｃ５におけるエピトープと結合に関して競合する、および／またはこのエピトープに結合する。別の実施形態では、抗体は、上述の抗体と少なくとも約９０％可変領域アミノ酸配列同一性（例えば、配列番号１２および配列番号８と少なくとも約９０％、９５％または９９％可変領域同一性）を有する。
【００１４】
したがって、一態様では、ＡＤＡＭＳＴＳ１３欠乏および／または先天性ＴＴＰを有するヒト小児患者を処置する方法であって、有効量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含む方法が提供される。一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の用量は、患者の体重に無関係に固定された一定固定用量である。例えば、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、患者の体重を考慮することなく、９００ｍｇまたは１，２００ｍｇの固定用量で投与することができる。ある特定の実施形態では、投薬量レジメンは、最適な所望の応答（例えば、有効な応答）をもたらすように調整される。
【００１５】
一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）９００ｍｇの用量で週１回、４週間、および（ｂ）その後１，２００ｍｇの用量で２週間毎に１回投与される。
【００１６】
一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、少なくとも２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、４０、４５、５０、５５または６０週間投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、少なくとも１、２、３、４、５または６年間投与される。
【００１７】
抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、任意の適した手段によって患者に投与することができる。一実施形態では、抗体は、静脈内投与のために製剤化される。
【００１８】
加えて、患者は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の投与の前に、１種または複数の適した治療剤を投与されてよい。例えば、一実施形態では、患者は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片による処置の前に、抗髄膜炎菌（ａｎｔｉｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃａｌ）ワクチンを投与される。別の実施形態では、患者は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片による処置の前に、１種または複数の抗生物質を投与される。
【００１９】
一態様では、ＡＤＡＭＳＴＳ１３欠乏を有するヒト小児患者を処置する方法であって、有効量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含む方法が提供される。一実施形態では、ＡＤＡＭＴＳ１３欠乏は、１種または複数のＡＤＡＭＴＳ１３遺伝子突然変異に関連する。例えば、一実施形態では、ＡＤＡＭＴＳ１３突然変異は、ヌクレオチド３，２５１におけるグアニンからアデニンへの変化（アミノ酸１，０８４におけるシステインからチロシンへの置換を引き起こすと予測される）である。別の実施形態では、ＡＤＡＭＴＳ１３突然変異は、ヌクレオチド４，０４９におけるシトシンの欠失（アミノ酸１，３５１におけるアルギニンの後にフレームシフトをもたらし、これは、９アミノ酸後に中途終止コドンをもたらすと予測される）である。別の実施形態では、ＡＤＡＭＴＳ１３欠乏は、２種のＡＤＡＭＴＳ１３突然変異に関連し、第１のＡＤＡＭＴＳ１３突然変異は、ヌクレオチド３，２５１におけるグアニンからアデニンへの変化であり、第２のＡＤＡＭＴＳ１３突然変異は、ヌクレオチド４，０４９におけるシトシンの欠失である。別の実施形態では、ＡＤＡＭＴＳ１３欠乏は、コラーゲン結合アッセイおよび／または蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）（例えば、ＡＤＡＭＴＳ１３蛍光発生基質ＦＲＥＴＳ−ｒＶＷＦ７３を使用）によって評価される、検出不能レベルのＡＤＡＭＴＳ１３活性によって決定される。
【００２０】
特定の実施形態では、ＡＤＡＭＴＳ１３欠乏を有するヒト小児患者を処置する方法であって、エクリズマブを（ａ）９００ｍｇの用量で週１回、４週間、および（ｂ）その後１，２００ｍｇの用量で２週間毎に１回、患者に静脈内投与するステップを含む方法が提供される。
【００２１】
別の特定の実施形態では、先天性ＴＴＰを有するヒト小児患者を処置する方法であって、エクリズマブを（ａ）９００ｍｇの用量で週１回、４週間、および（ｂ）その後１，２００ｍｇの用量で２週間毎に１回、患者に静脈内投与するステップを含む方法が提供される。
【００２２】
抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片による処置の前に、患者は、１種または複数の特定の特徴を示す可能性がある。例えば、一実施形態では、ヒト小児患者は、処置の前に、血液中を循環する巨大フォン・ヴィルブランド（ｖｏｎ  Ｗｉｌｄｅｂｒａｎｄ）因子（ＵＬｖＷＦ）多量体を有する。別の実施形態では、ヒト小児患者は、処置の前に、血漿における上昇したレベルのＣ３ａを有する。別の実施形態では、ヒト小児患者は、処置の前に、血漿における上昇したレベルのｓＣ５ｂ−９を有する。別の実施形態では、ヒト小児患者は、処置の前に、ｅｘ−ｖｉｖｏでの微小血管内皮細胞における上昇したレベルの血清誘導性Ｃ５ｂ−９沈着および腎臓生検標本におけるＣ３糸球体沈着を有する。さらなる実施形態では、ヒト小児患者は、処置の前に、腎臓生検標本における上昇したレベルのＣ５ｂ−９糸球体沈着を有する。
【００２３】
本明細書に提供される処置方法の有効性は、任意の適した手段を使用して評価することができる。本明細書に開示される方法に従って処置された患者は、好ましくは、ＡＤＡＭＴＳ１３欠乏および／または先天性ＴＴＰの少なくとも１種の徴候における改善を経験する。例えば、処置は、増加し、次いで正常化された血小板数、正常化された乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベル、正常化された血清クレアチニンレベルおよび正常化された利尿からなる群から選択される少なくとも１種の治療効果を生じることができる。例えば、一実施形態では、処置は、３日間以内に、正常化された血小板数、正常化された乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）および正常化された利尿（ｄｉｅｒｅｓｉｓ）をもたらす。別の実施形態では、処置は、２週間以内に、正常化された血清クレアチニンをもたらす。別の実施形態では、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルを使用して、治療に対する応答性を評価することができる。他の実施形態では、開示されている方法に従って処置された患者は、処置なしと比較して、ＬＤＨレベルの約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％またはそれよりも多い低下を経験する。別の実施形態では、開示されている方法に従って処置された患者は、ほとんど正常レベルへの、または正常レベルと考慮されるものを上回る１０％以内もしくは２０％以内への、ＬＤＨレベルの低下を経験する。
【００２４】
本明細書に記載されている方法における使用に適応された治療有効量で、エクリズマブ、ＢＮＪ４４１またはＢＮＪ４２１等、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物を含むキットが、さらに提供される。一実施形態では、キットは、
（ａ）配列番号１２に表記される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、ある用量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片と、
（ｂ）本明細書に記載されている方法のいずれかに従って抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を使用するための説明書と
を含む。
【００２５】
別の実施形態では、キットは、
（ａ）配列番号７に表記される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、ある用量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片と、
（ｂ）本明細書に記載されている方法のいずれかに従って抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を使用するための説明書と
を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、初期臨床事象および治療の開始を描写するタイムラインである。「ＵＲＴ」は、上気道感染を指し、「ＡＫＩ」は、急性腎臓傷害を指す。
【００２７】
【図２】図２Ａ〜図２Ｂは、血小板数（図２Ａ）およびｅｘ  ｖｉｖｏアッセイにおける血清誘導性内皮Ｃ５ｂ−９沈着（図２Ｂ）におけるエクリズマブ（Ｅｃｕ）の効果を描写するグラフである。図２Ａに示される処置は、血液透析（ＨＤ）およびＥｃｕ用量（矢印）を含む。図２Ｂに示す結果は、活性化されたヒト微小血管内皮細胞における血清誘導性Ｃ５ｂ−９沈着のｅｘ  ｖｉｖｏアッセイに関係する。
【００２８】
【図３】図３は、第１の用量のエクリズマブ（９００ｍｇ）の投与後の患者における、血小板数の急速増加および利尿の回復を示す。
【００２９】
【図４】図４は、第１のエクリズマブ用量後の腎臓機能の回復を描写する。
【００３０】
【図５】図５は、０日目〜１４０日目の血清クレアチニンレベルを描写する。
【００３１】
【図６】図６は、患者に見出される２種のヘテロ接合性ＡＤＡＭＴＳ１３突然変異の表現および局在化である。図は、出現順に、それぞれ配列番号２１、２３、２２、２４、２１、２３、２１および２３を開示する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
Ｉ．定義
本明細書において使用する場合、用語「対象」または「患者」は、ヒト患者（例えば、ＡＤＡＭＳＴＳ１３欠乏および／または先天性ＴＴＰを有する患者）である。
【００３３】
本明細書において使用する場合、用語「小児患者」は、乳児、子供または出生から１８歳までの青年期を指す。
【００３４】
本明細書において使用する場合、用語「先天性」は、出生時に存在する遺伝的欠損に関連する状態を指す（例えば、遺伝するのであれ、環境に起因するのであれ）。
【００３５】
本明細書において使用する場合、「血栓性血小板減少性紫斑病」（ＴＴＰまたはモスコウィッツ（Ｍｏｓｃｈｃｏｗｉｔｚ）症候群としても公知）は、全身の小血管内に広範な顕微鏡的血餅を形成させる、血液凝固系の希少障害である（例えば、Ｍｏａｋｅ  ＪＬ（２００２年）、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．３４７巻（８号）：５８９〜６００頁を参照）。血栓と呼ばれるこのような小型の血餅は、腎臓、心臓および脳を含む多くの臓器を損傷し得る。ＴＴＰの大部分の症例は、酵素ＡＤＡＭＴＳ１３の著しく低下した活性から起こる。
【００３６】
ＡＤＡＭＴＳ１３は、フォン・ヴィルブランド因子の大型の多量体（ＵＬｖＷＦ）の、より小型の単位への切断の原因となるメタロプロテアーゼである。ＡＤＡＭＴＳ１３欠乏は、循環するＵＬｖＷＦ多量体をもたらし、これは、特に、細動脈−毛細血管接合部における、内皮傷害の区域への血小板接着を増加させる（Ｔｓａｉ  ＨＭ、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１０年；９１巻（１号）：１〜１９頁を参照）。ＴＴＰにおけるＡＤＡＭＴＳ１３欠乏は一般に、自己抗体によって起こり、この自己抗体は、寛解の際には典型的にもはや検出不能である。症例の５％〜１０％において、この酵素欠乏は先天性であり、ＡＤＡＭＴＳ１３遺伝子における突然変異に起因する（Ｇｅｏｒｇｅ  ＪＮ、Ｂｌｏｏｄ．２０１０年；１１６巻（２０号）：４０６０〜４０６９頁を参照）。
【００３７】
本明細書において使用する場合、「有効な処置」は、有益な効果、例えば、疾患または障害の少なくとも１種の改善を生じる処置を指す。有益な効果は、ベースラインを上回る改善、すなわち、本方法に従った治療の開始前に為された測定または観察を上回る改善の形態をとることができる。有効な処置は、ＡＤＡＭＳＴＳ１３欠乏および／または先天性ＴＴＰの少なくとも１種の症状（例えば、末梢血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血（ＭＡＨＡ）および／または可変的な重症度の単一もしくは複数臓器不全）の軽減を指すことができる。
【００３８】
用語「有効量」は、所望の生物学的、治療的および／または予防的結果をもたらす薬剤の量を指す。この結果は、疾患の徴候、症状または原因のうち１種または複数の低下、改善、緩和、低減、遅延および／または軽減、あるいは生物システムの任意の他の所望の変更であり得る。一例では、「有効量」は、ＡＤＡＭＳＴＳ１３欠乏および／または先天性ＴＴＰの少なくとも１種の症状を軽減することが臨床的に判明した、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の量である。有効量は、１回または複数回で投与することができる。
【００３９】
本明細書において使用する場合、用語「固定用量」、「一定（ｆｌａｔ）用量」および「一定固定用量」は、互換的に使用され、患者の体重または体表面積（ＢＳＡ）を考慮することなく患者に投与される用量を指す。したがって、固定または一定用量は、ｍｇ／ｋｇ用量として提示されず、むしろ薬剤（例えば、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片）の絶対量として提示される。
【００４０】
用語「抗体」は、少なくとも１個の抗体由来抗原結合部位（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域またはＦｖまたはＣＤＲ）を含むポリペプチドについて記載する。抗体は、公知の形態の抗体を含む。例えば、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体またはキメラ抗体であり得る。抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’２、ＳｃＦｖ、ＳＭＩＰ、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）、ナノボディまたはドメイン抗体でもあり得る。抗体は、次のアイソタイプのいずれかの抗体でもあり得る：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤおよびＩｇＥ。抗体は、天然起源の抗体であっても、（例えば、変異、欠失、置換、非抗体部分へのコンジュゲーションによって）変更された抗体であってもよい。例えば、抗体は、抗体の特性（例えば、機能特性）を変化させる１個または複数個のバリアントアミノ酸（天然起源の抗体と比較して）を含むことができる。例えば、多数のかかる変更は、当該技術分野で公知であり、これらは、例えば、患者における半減期、エフェクター機能および／または抗体に対する免疫応答に影響を与える。用語、抗体は、少なくとも１個の抗体由来抗原結合部位を含む人工ポリペプチド構築物も含む。
ＩＩ．抗Ｃ５抗体
【００４１】
本明細書に記載されている抗Ｃ５抗体は、補体成分Ｃ５（例えば、ヒトＣ５）に結合し、Ｃ５から断片Ｃ５ａおよびＣ５ｂへの切断を阻害する。本発明における使用に適した抗Ｃ５抗体（またはそれに由来するＶＨ／ＶＬドメイン）は、当該技術分野で周知の方法を使用して作製することができる。あるいは、当該技術分野で認識されている抗Ｃ５抗体を使用することができる。Ｃ５への結合に関してこれらの当該技術分野で認識されている抗体のいずれかと競合する抗体を使用することもできる。
【００４２】
例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１０および１１に示す配列を有する重鎖および軽鎖を含むエクリズマブ、またはその抗原結合性断片およびバリアントである。エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）としても公知）は、米国特許第６，３５５，２４５号に記載されており、その教示するところは、参照により本明細書に組み込まれている。エクリズマブは、終末補体阻害剤である、ヒト化モノクローナル抗体である。
【００４３】
他の実施形態では、抗体は、エクリズマブの重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。したがって、一実施形態では、抗体は、配列番号７に表記される配列を有するエクリズマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有するエクリズマブのＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１、２および３に表記される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号７および配列番号８に表記されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【００４４】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４および１１に示す配列を有する重鎖および軽鎖を含む抗体ＢＮＪ４４１、またはそれらの抗原結合性断片およびバリアントである。ＢＮＪ４４１（ＡＬＸＮ１２１０としても公知）は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５および米国特許第９，０７９，９４９号に記載されており、それらの教示（ｔｈｅ
ｔｅａｃｈｉｎｇｓ  ｏｒ  ｗｈｉｃｈ）は参照により本明細書に組み込まれている。ＢＮＪ４４１は、エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））に構造的に関係するヒト化モノクローナル抗体である。ＢＮＪ４４１は、ヒト補体タンパク質Ｃ５に選択的に結合し、補体活性化の間のＣ５ａおよびＣ５ｂへのその切断を阻害する。この阻害は、微生物のオプソニン化および免疫複合体のクリアランスに必須の補体活性化の近位または初期成分（例えば、Ｃ３およびＣ３ｂ）を保存しつつ、炎症促進性メディエータＣ５ａの放出および細胞溶解ポア形成膜攻撃複合体Ｃ５ｂ−９の形成を防止する。
【００４５】
他の実施形態では、抗体は、ＢＮＪ４４１の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。したがって、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に表記される配列を有するＢＮＪ４４１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有するＢＮＪ４４１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に表記される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に表記されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【００４６】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号２０および１１に示す配列を有する重鎖および軽鎖を含む抗体ＢＮＪ４２１、またはその抗原結合性断片およびバリアントである。ＢＮＪ４２１（ＡＬＸＮ１２１１としても公知）は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５および米国特許第９，０７９，９４９号に記載されており、それらの教示は参照により本明細書に組み込まれている。
【００４７】
他の実施形態では、抗体は、ＢＮＪ４２１の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。したがって、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に表記される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に表記される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に表記されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【００４８】
ＣＤＲの正確な境界は、異なる方法に従って異なって定義された。一部の実施形態では、軽鎖または重鎖可変ドメイン内のＣＤＲまたはフレームワーク領域の位置は、Ｋａｂａｔら
［（１９９１年）「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．」ＮＩＨ
出版番号９１−３２４２、米国保健社会福祉省（Ｕ．Ｓ．  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ］によって定義されたものであってよい。このような場合、ＣＤＲは、「Ｋａｂａｔ  ＣＤＲ」（例えば、「Ｋａｂａｔ  ＬＣＤＲ２」または「Ｋａｂａｔ  ＨＣＤＲ１」）と称することができる。一部の実施形態では、軽鎖または重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８９年）Ｎａｔｕｒｅ  ３４２巻：
８７７〜８８３頁によって定義されたものであってよい。したがって、これらの領域は、「Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ」（例えば、「Ｃｈｏｔｈｉａ  ＬＣＤＲ２」または「Ｃｈｏｔｈｉａ  ＨＣＤＲ３」）と称することができる。一部の実施形態では、軽鎖および重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｋａｂａｔ−Ｃｈｏｔｈｉａの組み合わせた定義によって定義されたものであってよい。かかる実施形態では、これらの領域は、「組み合わせたＫａｂａｔ−Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ」と称することができる。Ｔｈｏｍａｓら［（１９９６年）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３３巻（１７／１８号）：１３８９〜１４０１頁］は、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ定義に従ったＣＤＲ境界の同定を例証する。
【００４９】
抗体がタンパク質抗原に結合するかどうか、および／またはタンパク質抗原に対する抗体の親和性を決定するための方法は、当該技術分野で公知である。例えば、タンパク質抗原への抗体の結合は、ウエスタンブロット、ドットブロット、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）方法（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅシステム；Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ  ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、ＳｗｅｄｅｎおよびＰｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．）または酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）等が挙げられるがこれらに限定されない、種々の技法を使用して検出および／または定量化することができる。例えば、Ｂｅｎｎｙ  Ｋ．  Ｃ．  Ｌｏ（２００４年）「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ」Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（ＩＳＢＮ：１５８８２９０９２１）；Ｊｏｈｎｅら（１９９３年）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈ  １６０巻：１９１〜１９８頁；Ｊｏｎｓｓｏｎら（１９９３年）Ａｎｎ  Ｂｉｏｌ  Ｃｌｉｎ  ５１巻：１９〜２６頁；およびＪｏｎｓｓｏｎら（１９９１年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １１巻：６２０〜６２７頁を参照されたい。
【００５０】
一実施形態では、抗体は、本明細書に記載されている抗体と同じ、Ｃ５におけるエピトープと結合に関して競合する、および／またはこのエピトープに結合する。２種またはそれよりも多い抗体に関する用語「同じエピトープに結合する」は、抗体が、所定の方法によって決定される通り、アミノ酸残基の同じセグメントに結合することを意味する。抗体が、本明細書に記載されている抗体と「同じ、Ｃ５におけるエピトープ」に結合するかどうかを決定するための技法は、例えば、エピトープの原子分解能をもたらす抗原：抗体複合体の結晶のｘ線解析等、エピトープマッピング方法および水素／重水素交換質量分析（ＨＤＸ−ＭＳ）を含む。他の方法は、ペプチド抗原断片または抗原の突然変異した変種への抗体の結合をモニタリングし、この方法において、抗原配列内のアミノ酸残基の改変による結合の喪失は、多くの場合、エピトープ成分の指標と考慮される。加えて、エピトープマッピングのための計算的コンビナトリアル方法を使用することもできる。これらの方法は、コンビナトリアルファージディスプレイペプチドライブラリーから特異的な短いペプチドを親和性単離する、目的の抗体の能力に頼る。同じＶＨおよびＶＬまたは同じＣＤＲ１、２および３配列を有する抗体は、同じエピトープに結合すると予想される。
【００５１】
「標的への結合に関して別の抗体と競合する」抗体は、該標的への他の抗体の結合を阻害する（部分的にまたは完全に）抗体を指す。２種の抗体が、標的への結合に関して互いに競合するかどうか、すなわち、一方の抗体が、標的への他方の抗体の結合を阻害するかどうかおよびどの程度まで阻害するかは、公知の競合実験を使用して決定することができる。ある特定の実施形態では、抗体は、別の抗体と競合し、標的への別の抗体の結合を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％阻害する。阻害または競合のレベルは、どちらの抗体が「遮断抗体」（すなわち、標的と最初にインキュベートされるコールドな（ｃｏｌｄ）抗体）であるかに応じて異なる場合がある。競合抗体は、同じエピトープ、重複するエピトープまたは隣接するエピトープに結合する（例えば、立体障害によって証明される通り）。
【００５２】
本明細書に記載されている方法において使用される、本明細書に記載されている抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、種々の当該技術分野で認識されている技法を使用して作製することができる。
【００５３】
モノクローナル抗体は、当業者によく知られている様々な技法によって得ることができる。簡潔に説明すると、一般的に、所望の抗原で免疫した動物由来の脾臓細胞を骨髄腫細胞と融合することにより不死化する（Ｋｏｈｌｅｒ  ＆  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．６巻：５１１〜５１９頁（１９７６年）を参照）。不死化の代替方法は、エプスタイン・バーウイルス、癌遺伝子もしくはレトロウイルスによる形質転換、または当該技術分野で周知の他の方法を含む。単一の不死化細胞から生じるコロニーを、抗原に対する所望の特異性および親和性の抗体の産生に関してスクリーニングし、かかる細胞によって産生されるモノクローナル抗体の収量を、脊椎動物宿主の腹膜腔への注射を含む様々な技法によって増強することができる。あるいは、Ｈｕｓｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６巻：１２７５〜１２８１頁（１９８９年）に概要が述べられている一般プロトコールに従ってヒトＢ細胞由来のＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることにより、モノクローナル抗体またはその結合断片をコードするＤＮＡ配列を単離することができる。
ＩＩＩ．組成物
【００５４】
また、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を含む組成物が本明細書に提供される。一実施形態では、組成物は、配列番号７に表記される配列を有するエクリズマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有するエクリズマブのＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗体を含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１、２および３に表記される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号７および配列番号８に表記されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【００５５】
別の実施形態では、抗体は、ＢＮＪ４４１の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１２に表記される配列を有するＢＮＪ４４１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有するＢＮＪ４４１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に表記される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に表記されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。別の実施形態では、抗体は、含む。
【００５６】
別の実施形態では、抗体は、配列番号１２に表記される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に表記される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に表記されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【００５７】
組成物は、例えば、補体関連の障害の処置または防止のための対象への投与のための、医薬品溶液として製剤化することができる。医薬組成物は一般に、薬学的に許容される担体を含むであろう。本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される担体」は、生理的に適合性である、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤その他を指し、これらを含む。組成物は、薬学的に許容される塩、例えば、酸付加塩もしくは塩基付加塩、糖、炭水化物、ポリオールおよび／または浸透圧修飾因子を含むことができる。
【００５８】
組成物は、標準方法に従って製剤化することができる。医薬品製剤は、十分に確立された技術であり、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００年）「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２）；Ａｎｓｅｌら（１９９９年）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０５７２７）；およびＫｉｂｂｅ（２０００年）「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ」、第３版（ＩＳＢＮ：０９１７３３０９６Ｘ）にさらに記載されている。一部の実施形態では、組成物は、例えば、適した濃度で、２〜８℃（例えば、４℃）における貯蔵に適した緩衝溶液として製剤化することができる。一部の実施形態では、組成物は、０℃を下回る温度（例えば、−２０℃または−８０℃）における貯蔵のために製剤化することができる。一部の実施形態では、組成物は、２〜８℃（例えば、４℃）における最大２年間（例えば、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１年間、１年半または２年間）の貯蔵のために製剤化することができる。よって、一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、少なくとも１年間、２〜８℃（例えば、４℃）における貯蔵で安定している。
【００５９】
医薬組成物は、種々の形態をとることができる。これらの形態は、例えば、液体の溶液（例えば、注射可能および注入可能（ｉｎｆｕｓｉｂｌｅ）な溶液）、分散液（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）または懸濁液、錠剤、丸剤、粉末、リポソームおよび坐剤等、液体、半固体および固体剤形を含む。好ましい形態は、一部には、意図される投与機序および治療適用に依存する。例えば、全身性または局所的送達を意図される組成物を含有する組成物は、注射可能または注入可能な溶液の形態をとることができる。したがって、組成物は、非経口的機序（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射）による投与のために製剤化することができる。「非経口的投与」、「非経口的に投与される」およびその他の文法上同等な語句は、本明細書において使用する場合、通常、注射による、経腸および外用投与以外の投与機序を指し、静脈内、鼻腔内、眼球内、肺、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、真皮内、肺内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節腔内、嚢下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外、脳内、頭蓋内、頸動脈内および胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）注射および注入を限定することなく含む。
ＩＶ．成績
【００６０】
ヒト小児患者におけるＡＤＡＭＴＳ１３欠乏を処置するための方法であって、抗Ｃ５抗体を患者に投与するステップを含む方法が、本明細書に提供される。ヒト小児患者における先天性ＴＴＰを処置するための方法であって、抗Ｃ５抗体を患者に投与するステップを含む方法も提供される。先天性ＴＴＰの症状として、深刻な末梢血小板減少症（例えば、血小板の減少）、微小血管症性溶血性貧血（ＭＡＨＡ、例えば、小血管における機械的因子に起因する溶血性貧血（破壊による赤血球細胞の喪失）のサブグループ）および可変的な重症度の単一または複数臓器不全が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６１】
一実施形態では、ヒト小児患者は、処置の前に、血液中を循環する巨大フォン・ヴィルブランド因子（ＵＬｖＷＦ）多量体を有する。別の実施形態では、ヒト小児患者は、処置の前に、血漿における上昇したレベルのＣ３ａを有する。別の実施形態では、ヒト小児患者は、処置の前に、血漿における上昇したレベルのｓＣ５ｂ−９を有する。別の実施形態では、ヒト小児患者は、処置の前に、ｅｘ  ｖｉｖｏでの微小血管内皮細胞における上昇したレベルの血清誘導性Ｃ５ｂ−９沈着および腎臓生検標本におけるＣ３糸球体沈着を有する。さらなる実施形態では、ヒト小児患者は、処置の前に、腎臓生検標本における上昇したレベルのＣ５ｂ−９糸球体沈着を有する。
【００６２】
本明細書に開示されている方法に従って処置された患者は、好ましくは、ＡＤＡＭＴＳ１３欠乏および／または先天性ＴＴＰの少なくとも１種の徴候における改善を経験する。例えば、処置は、正常化された血小板数、正常化された乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベル、正常化された血清クレアチニンレベルおよび正常化された利尿（ｄｉｅｒｅｓｉｓ）からなる群から選択される少なくとも１種の治療効果を生じることができる。一実施形態では、処置は、３日間以内に、正常化された血小板数、正常化された乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）および正常化された利尿（ｄｉｅｒｅｓｉｓ）をもたらす。別の実施形態では、処置は、２週間以内に、正常化された血清クレアチニンをもたらす。別の実施形態では、血小板数は、増加し、次いで正常化する。別の実施形態では、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルを使用して、治療に対する応答性を評価することができる。他の実施形態では、開示されている方法に従って処置された患者は、処置なしと比較して、ＬＤＨレベルの約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％またはそれよりも多い低下を経験する。別の実施形態では、開示されている方法に従って処置された患者は、ほとんど正常レベルへの、または正常レベルと考慮されるものを上回る１０％以内もしくは２０％以内への、ＬＤＨレベルの低下を経験する。
Ｖ．キットおよび単位剤形
【００６３】
先述の方法における使用に適応された治療有効量で、エクリズマブ等の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物を含むキットも、本明細書に提供される。キットは、任意選択で、例えば、投与スケジュールを含む説明書を含むこともでき、この説明書は、施術者（例えば、医師、看護師または患者）が、キットに含有される組成物を投与して、ＡＤＡＭＴＳ１３欠乏および／または先天性ＴＴＰを有する患者に組成物を投与することを可能にする。キットは、シリンジを含むこともできる。
【００６４】
任意選択で、キットは、上に提供する方法に従った単一投与のための、有効量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片をそれぞれ含有する、単一用量医薬組成物の複数パッケージを含む。医薬組成物（複数可）の投与に必要な機器またはデバイスも、キットに含まれてよい。例えば、キットは、ある量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を含有する１個または複数の予め充填された（ｐｒｅ−ｆｉｌｌｅｄ）シリンジを提供することができる。
【００６５】
一実施形態では、本発明は、ヒト小児患者におけるＡＤＡＭＴＳ１３欠乏を処置するためのキットであって、
（ａ）配列番号１２に表記される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、ある用量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片と、
（ｂ）本明細書に記載されている方法のいずれかに従って、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を使用するための説明書と
を含むキットを提供する。
【００６６】
別の実施形態では、本発明は、ヒト小児患者におけるＡＤＡＭＴＳ１３欠乏を処置するためのキットであって、
（ａ）配列番号７に表記される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、ある用量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片と、
（ｂ）本明細書に記載されている方法のいずれかに従って、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を使用するための説明書と
を含むキットを提供する。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、ヒト小児患者における先天性ＴＴＰを処置するためのキットであって、
（ａ）配列番号１２に表記される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、ある用量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片と、
（ｂ）本明細書に記載されている方法のいずれかに従って、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を使用するための説明書と
を含むキットを提供する。
【００６８】
別の実施形態では、本発明は、ヒト小児患者における先天性ＴＴＰを処置するためのキットであって、
（ａ）配列番号７に表記される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、ある用量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片と、
（ｂ）本明細書に記載されている方法のいずれかに従って、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を使用するための説明書と
を含むキットを提供する。
【００６９】
本開示を読めば、当業者には多くの変種および均等物が明らかとなり、そのため、次の実施例は、単に説明を目的としており、決して本開示の範囲を限定するものと解釈するべきではない。
【００７０】
本願を通して引用されているあらゆる参考文献、Ｇｅｎｂａｎｋエントリ、特許および公開された特許出願の内容は、明示的に参照により本明細書に組み込まれている。
【実施例】
【００７１】
（実施例１）
小児患者の症例研究
処置および観察
１２歳のイタリア人少年は、抗生物質で処置した上気道感染が先行する、クームス試験（Ｃｏｏｍｂｓ）陰性溶血性貧血（ヘモグロビン、７．８ｇ／ｄＬ；乳酸デヒドロゲナーゼ、１，４４９ＩＵ／Ｌ；検出不能ハプトグロビンおよび血液塗抹における分裂赤血球）、血小板減少症（血小板数、９  ３１０３／ｍＬ）、血液透析を要求する急性腎臓傷害（推定糸球体濾過率［ｅＧＦＲ］、７ｍＬ／分／１．７３ｍ２、ベッドサイドシュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ）方程式（Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ＧＪ、Ｗｏｒｋ  ＤＦ．、Ｃｌｉｎ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００９年；４巻（１１号）：１８３２〜１８４３頁）を使用して計算）および全般発作により、２０１２年初めにＰｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  Ｕｎｉｔ  ｏｆ  Ｓａｎｔｏｂｏｎｏ−Ｐａｕｓｉｌｉｐｏｎ  Ｈｏｓｐｉｔａｌを受診した。完全実験室値を表１に提示し、入院直前および直後の事象のタイムラインを図１に示す。
【表１】
2018528975.tif 000002
【００７２】
小児期発病、著しく減少した腎臓機能、前駆下痢の非存在、志賀様毒素産生Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉに関する陰性検査結果（便培養および血清学による）および終末補体複合体ｓＣ５ｂ−９の上昇した血漿レベル（５２０ｎｇ／ｍＬ［参照範囲、＜４００ｎｇ／ｍＬ］、ＭｉｃｒｏＶｕｅ  ＳＣ５ｂ−９酵素イムノアッセイ［Ｑｕｉｄｅｌ］を使用して測定）は全て、補体媒介性ａＨＵＳの診断と一貫した（Ｎｏｒｉｓ  Ｍ、Ｒｅｍｕｚｚｉ  Ｇ．、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．２００９年；３６１巻（１７号）：１６７６〜１６８７頁を参照）。ＴＴＰを除外するために、規制当局の推奨は、エクリズマブ（ｅｃｕｌｕｚｕｍａｂ）処置を開始する前に血漿ＡＤＡＭＴＳ１３活性をアッセイすることである（Ａｇｅｎｚｉａ  Ｉｔａｌｉａｎａ  ｄｅｌ  Ｆａｒｍａｃｏ、Ｐｕｂｂｌｉｃａｚｉｏｎｅ  ｓｃｈｅｄｅ  ｄｉ  ｍｏｎｉｔｏｒａｇｇｉｏ  Ｒｅｇｉｓｔｒｏ  ＳＯＬＩＲＩＳ  （ＳＥＵａ）、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｇｅｎｚｉａｆａｒｍａｃｏ．ｇｏｖ．ｉｔ／ｉｔ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｐｕｂｂｌｉｃａｚｉｏｎｅ−ｓｃｈｅｄｅ−ｄｉ−ｍｏｎｉｔｏ  ｒａｇｇｉｏ−ｒｅｇｉｓｔｒｏ−ｓｏｌｉｒｉｓ−ｓｅｕａ−１２０１２０１５を参照）。しかし、患者の臨床状態の重症度を考慮し、臨床医は、入院４日後に、ＡＤＡＭＴＳ１３検査結果を利用できるようになる前に、エクリズマブ（９００ｍｇ静脈内、週１回で計４回；続いて１，２００ｍｇをおよそ２週間毎に；図２）を開始した（エクリズマブ開始前に、抗髄膜炎菌ワクチン接種および抗生物質予防法を投与した）。応答は優れており（図２〜図５）、３日間以内に、血小板数、乳酸デヒドロゲナーゼレベルおよび利尿が正常化した。したがって、透析治療を中断した。血清クレアチニンレベルは、１．７８ｍｇ／ｄＬ（ｅＧＦＲ、３６ｍＬ／分／１．７３ｍ２）まで減少し、患者の貧血の重症度が低減した（ヘモグロビン、８．９ｇ／ｄＬ）。６回目のエクリズマブ用量の後に、その後の注入の間隔をあける（ｓｐａｃｅ  ｏｕｔ）試みは、正常な腎臓機能（ｅＧＦＲ、１１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２）による、血小板減少症（１１  ３１０３／ｍＬの血小板数、びまん性点状出血病変を伴う）および微小血管症溶血をもたらした。この時点で、患者の血清のｅｘ  ｖｉｖｏ検査は、微小血管内皮細胞における上昇したＣ５ｂ−９沈着を示した。よって、エクリズマブ（１，２００ｍｇ）を再導入し、２４時間以内に血小板減少症を迅速に回復させ、点状出血病変は、４８時間以内に消失した（図２）。
【００７３】
エクリズマブ処置後に、患者の血清のｅｘ  ｖｉｖｏ検査は、上昇したＣ５ｂ−９沈着をもはや示さなかった。具体的には、図２Ｂに示す結果は、活性化されたヒト微小血管内皮細胞における血清誘導性Ｃ５ｂ−９沈着のｅｘ  ｖｉｖｏアッセイに関係する。手短に言えば、健康対照由来、またはＥｃｕが投与される前（Ｅｃｕ前）ならびにＥｃｕ投与３および１５日後（Ｅｃｕ後）の再発中の患者由来の血清（検査培地で１：２希釈）と共に、細胞を４時間インキュベートした。インキュベーション後に、細胞を洗浄し、固定し、抗ヒト補体Ｃ５ｂ−９複合体抗体と、続く蛍光コンジュゲートした二次抗体で染色した。１５個の視野を解析することにより、内皮細胞表面における蛍光染色（ピクセル２／視野）を計算した。灰色の領域は、健康対照（ｎ＝３）由来の血清によって誘導されたＣ５ｂ−９沈着の範囲を示す。°Ｐ＜０．００１、対対照血清、＊Ｐ＜０．００１、対Ｅｃｕ前。データは、平均±標準誤差である。
【００７４】
患者は、１４０日目まで隔週でエクリズマブを受け続け、その時点で、中断するまで投与間間隔を延長させた。翌年、患者は、多くの場合上気道感染を伴う、５種の血液学的再発（腎または神経性症状なし）を有し、これらのそれぞれは、単一用量のエクリズマブにより有効に処置された。２０１３年夏の扁桃摘出術後に、さらなる２２ヶ月間の薬物を用いない追跡調査において、さらなる再発は起こらなかった。
【００７５】
患者は、処置を既に受けていたが、Ｉｏｎ  Ｔｏｒｒｅｎｔ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｍａｃｈｉｎｅ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）における次世代配列決定を使用して、ａＨＵＳ関連遺伝子（ＣＦＨ［補体因子Ｈ］、ＣＤ４６［メンブレンコファクタープロテインをコード］、ＣＦＩ、ＣＦＢ、Ｃ３およびＴＨＢＤ［トロンボモジュリンをコード］）のスクリーニングを行った。これは、いかなる突然変異を示すこともできなかった。しかし、他の補体関連の遺伝子における遺伝的異常の存在を除外することはできなかった。
【００７６】
エクリズマブ開始の前と後の両方で、抗ＣＦＨ抗体は、血漿酵素結合免疫吸着測定法により検出不能であった（Ｄｒａｇｏｎ−Ｄｕｒｅｙ  ＭＡら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００５年；１６巻（２号）：５５５〜５６３頁に記載されている通りに実施）。急性期に、また、寛解において、ＡＤＡＭＴＳ１３活性（クエン酸（ｃｉｔｒａｔｅｄ）血漿における）の測定は、検出不能レベル（コラーゲン結合アッセイを使用して＜６％、ＡＤＡＭＴＳ１３蛍光発生基質ＦＲＥＴＳ−ｒＶＷＦ７３を使用した蛍光共鳴エネルギー移動［ＦＲＥＴ］により＜３％）を示し、阻害性自己抗体の証拠はなかった（Ｐａｌｌａ  Ｒら、Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｈａｅｍｏｓｔ．２０１１年；１０５巻（２号）：３８１〜３８５頁を参照）。
【００７７】
ＡＤＡＭＴＳ１３を配列決定することにより、２種のヘテロ接合性突然変異が検出された。第１の突然変異は、相補的ＤＮＡのヌクレオチド３，２５１におけるグアニンからアデニンへの変化であり、これは、アミノ酸１，０８４におけるシステインからチロシンへの置換を引き起こすと予測され、ＴＴＰを有する患者において以前に報告された（例えば、Ｌｏｉｒａｔ  Ｃら、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｐｅｄｉａｔｒ．２０１３年；２５巻（２号）：２１６〜２２４頁；Ｌｏｔｔａ  ＬＡら、Ｂｌｏｏｄ．２０１２年；１２０巻（２号）：４４０〜４４８頁；およびＨｉｎｇ  ＺＡら、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１３年；１６０巻（６号）：８２５〜８３７頁を参照）。第２の突然変異は、アミノ酸１，３５１におけるアルギニンの後の、以前に発表されていないフレームシフト［相補的ＤＮＡのヌクレオチド４，０４９におけるシトシンの欠失による］であり、これは、９アミノ酸後に中途終止コドンをもたらすと予測される（図６を参照）。まとめると、スクリーニング結果は、先天性ＴＴＰの診断と一貫した。
【００７８】
要約すると、これは、補体阻害剤、エクリズマブにより処置された先天性ＴＴＰの最初の症例である。発病および再燃の両方におけるエクリズマブ処置後の迅速な疾患寛解は、副補体経路が、ＡＤＡＭＴＳ１３欠乏の存在下で活性化されるという近年の考えを支持し、補体が、微小血管血栓症において病原的役割を果たすことを示唆する（Ｎｏｒｉｓ  Ｍら、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１２年；８巻（１１号）：６２２〜６３３頁）。後天性ＴＴＰおよび抗ＡＤＡＭＴＳ１３抗体を有する２３名の患者による一試験において、補体活性化マーカー（Ｃ３ａおよびｓＣ５ｂ−９）の血漿レベルは、急性期において上昇され、寛解時に正常化されることが判明した（Ｒｅｔｉ  Ｍら、Ｊ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｈａｅｍｏｓｔ．２０１２年；１０巻（５号）：７９１〜７９８頁を参照）。加えて、８名の患者（４名は後天性ＴＴＰを有し、４名は先天性ＴＴＰを有する）由来の血清が、微小血管内皮細胞において、対照由来の血清よりも多くのＣ３およびＣ５ｂ−９沈着を引き起こすことが以前に実証された（Ｒｕｉｚ−Ｔｏｒｒｅｓ  ＭＰら、Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｈａｅｍｏｓｔ．２００５年；９３巻（３号）：４４３〜４５２頁）。より最近では、糸球体Ｃ３およびＣ５ｂ−９沈着が、先天性ＴＴＰを有する２名の患者の腎臓生検標本において報告され、これにより、ＴＴＰにおいて、補体が、腎微小血管系で活性化されることが確認されている（Ｔａｔｉ  Ｒら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３年；１９１巻（５号）：２１８４〜２１９３頁を参照）。補体が、ＴＴＰにおいてどのように活性化されるかは、集中的な調査の問題である。近年のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験は、副補体経路の成分（Ｃ３、ＣＦＢ、ＣＦＤおよびプロパージン）が、内皮細胞に繋留されたＵＬｖＷＦ鎖に結合し、これは、Ｃ３コンバターゼの形成に先行することを実証した（Ｔａｔｉ  Ｒら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３年；１９１巻（５号）：２１８４〜２１９３頁；およびＴｕｒｎｅｒ  ＮＡら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１３年；８巻（３号）：ｅ５９３７２頁を参照）。これらの知見は、ＵＬｖＷＦをより小型の多量体へと切断する際のＡＤＡＭＴＳ１３の認識される役割と共に、ＴＴＰにおける補体活性化と、本明細書に記載されている患者において本出願人らが観察した抗Ｃ５処置に対する急速かつ劇的な応答に関するもっともらしい分子的な説明を提供する。さらに、より小型のｖＷＦ多量体は、ＣＦＩによるＣ３活性化産物Ｃ３ｂの分解を好むが、ＴＴＰを有する患者の循環中に存在するＵＬｖＷＦ多量体は、これを好まず（Ｆｅｎｇ  Ｓら、Ｂｌｏｏｄ．２０１５年；１２５巻（６号）：１０３４〜１０３７頁）、このことは、ＡＤＡＭＴＳ１３が、副補体経路のモジュレートにおける役割を果たすという仮説をさらに支持する。この患者において、ＡＤＡＭＴＳ１３欠乏は、おそらく、過剰なアセンブリを引き起こし、微小血管内皮に繋留されたＵＬｖＷＦ多量体における補体成分の分解と共に補体媒介性傷害を損なった筈であり、これは、ａＨＵＳの遺伝的補体調節不全に伴う事象を模倣する。Ｃｈａｐｉｎらは、抗ＡＤＡＭＴＳ１３抗体によるＡＤＡＭＴＳ１３欠乏のためにＴＴＰの診断を得た患者について記載し、この患者���、血漿交換、グルココルチコイド、リツキシマブおよびビンクリスチンに対し不応性であったが、最終的にエクリズマブに応答した（Ｃｈａｐｉｎ  Ｊら、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１２年；１５７巻（６号）：７７２〜７７４頁を参照）。しかし、再発の際に採取された血漿試料は、ａＨＵＳを有する患者の５％〜１０％に見出された抗ＣＦＨ抗体が陽性であり、著者らは、この例外的な症例が、ＴＴＰおよびａＨＵＳの両方が関与する共存疾患過程を有したと結論した（Ｄｒａｇｏｎ−Ｄｕｒｅｙ  ＭＡら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００５年；１６巻（２号）：５５５〜５６３頁；およびＴｓａｉ  Ｅら、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１３年；１６２巻（４号）：５５８〜５５９頁を参照）。広範な調査が、本明細書で報告された症例において公知の遺伝的または後天性補体異常を明らかにしなかったことを考慮すると、また、患者は、エクリズマブ単独による処置後に寛解を達成したことから、エクリズマブが、先天性ＡＤＡＭＴＳ１３欠乏の状況でＴＭＡを制御し得ることが仮定される。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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2018528975.tif 000014
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