(57)【要約】  本発明は、代謝状態を治療及び/又は予防するための医薬組成物及び方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖新生阻害物質、又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグ、及び乳酸クリアランスを促進する少なくとも1つの薬剤を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記阻害物質が、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼの阻害物質である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記阻害物質が、式Iの化合物
【化１】
2018528254.tif 000032
[式中、R5は、
【化２】
2018528254.tif 000033
から選択され、
(式中、
各Gは、C、N、O、S及びSeから独立して選択され、Gのうち1つのみがO、S、又はSeであり、
各G'は、C及びNから独立して選択され、G'基のうち2つ以下がNであり、
Aは、-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、ハロ、-S(O)R3、-SO2R3、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルハロアルキル、ハロアルキル、アリール、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc及び結合から選択されるか、又はAは不存在であり、
各B及びDは、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環基、アラルキル、アルコキシアルキル、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、ペルハロアルキル、ハロ、-NO2及び結合から独立に選択され、-H、-CN、ペルハロアルキル、-NO2及びハロを除く全ては場合により置換されているか、又は各B及びDは独立して不存在であり、
Eは不存在であるか、又は-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環基、アルコキシアルキル、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、ペルハロアルキル、ハロ及び結合から選択され、-H、-CN、ペルハロアルキル及びハロを除く全ては場合により置換されており、
Jは不存在であるか、又は-H及び結合から選択される)
Xは、R5を2〜4個の原子を介してリン原子に連結する場合により置換された連結基であり、Xが尿素又はカルバメートである場合に2個のヘテロ原子が存在することを除いて、N、O及びSから選択される0〜1個のヘテロ原子を含み、R5とリン原子との間の最短経路をとり、リンに結合する原子は炭素原子であり、カルボニルに直接接続していなければ、又は複素環の環に存在しなければ、この連結基にNは存在せず、Xは2個の炭素原子を有する-アルキル-又は-アルケニル-基ではなく、ただし、Xは-COOR2、-SO3R1又は-PO3R12で置換されておらず、
Yは、-O-及び-NR6-から独立して選択され、
Yが-O-である場合、-O-に結合するR1は、-H、アルキル、場合により置換されたアリール、環状部分がカーボネート又はチオカーボネートを含む場合により置換された脂環基、場合により置換された-アルキルアリール、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)OR3、-アルキル-S-C(O)R3、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及びアルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシから独立して選択され、
Yが-NR6-である場合、-NR6-に結合するR1は、-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR、及び-シクロアルキレン-COOR3から独立して選択され、
又はいずれかのYが、-O-及び-NR6-から独立して選択される場合、R1及びR1は一緒になって、環状基を形成する-アルキル-S-S-アルキル-であるか、又はR1及びR1は一緒になって、
【化３】
2018528254.tif 000034
であり、
(式中、
V、W及びW'は、-H、アルキル、アラルキル、脂環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、1-アルケニル及び1-アルキニルから独立して選択されるか、又は
V及びZは一緒になって、追加の3〜5個の原子を介して接続して、5〜7個の原子、場合により1個のヘテロ原子を含み、リンに結合した両方のY基から3原子離れている炭素原子に結合している、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、又はアリールオキシカルボニルオキシで置換された、環状基を形成し、又は
V及びZは一緒になって、追加の3〜5個の原子を介して接続して、場合により1個のヘテロ原子を含み、リンに結合しているYに対してβ及びγ位でアリール基と縮合している、環状基を形成し、
V及びWは一緒になって、追加の3個の原子を介して接続して、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3原子離れている前記炭素原子の1つに結合している、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、及びアリールオキシカルボニルオキシから選択される1つの置換基で置換される、場合により置換された環状基を形成し、
Z及びWは一緒になって、追加の3〜5個の原子を介して接続して、場合により1個のヘテロ原子を含む環状基を形成し、Vはアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールでなければならず、
W及びW'は一緒になって、追加の2〜5個の原子を介して接続して、場合により0〜2個のヘテロ原子を含む環状基を形成し、Vはアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールでなければならず
Zは、-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NHアリール、-(CH2)p-OR2、及び-(CH2)p-SR2から選択され、
pは2又は3の整数であり、
qは1又は2の整数であり、
但し、
a)V、Z、W、W'の全てが-Hであることはなく、
b)Zが-R2である場合、V、W、及びW'のうちの少なくとも1つは、-H、アルキル、アラルキル又は脂環基ではない)
R2は、R3及び-Hから選択され、
R3は、アルキル、アリール、脂環基及びアラルキルから選択され、
各R4は独立して-H及びアルキルから選択されるか、又はR4及びR4は一緒になって環式アルキル基を形成し、
R6は、-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、及び低級アシルから選択され、
各R9は独立して-H、アルキル、アラルキル、及び脂環基から選択されるか、又はR9及びR9は一緒になって環式アルキル基を形成し、
R11は、アルキル、アリール、-NR22、及び-OR2から選択され
但し、
1)G'がNである場合、A、B、D又はEはそれぞれ不存在である、
2)A及びB、又はA、B、D、及びEのうちの少なくとも1つは-Hではなく、又は不存在ではない、
3)R5が6員環である場合、Xは、2原子リンカー、場合により置換された-アルキル-、場合により置換された-アルケニル-、場合により置換された-アルキルオキシ-、又は場合により置換された-アルキルチオ-のいずれでもない、
4)GがNである場合、A又はBのそれぞれはハロゲンでもヘテロ原子を介してGに直接結合した基でもない、
5)R1は、非置換C1〜C10アルキルではない、
6)Xが-アリール-基でない場合、R5は2個以上のアリール基で置換されていない]、
並びにその薬学的に許容されるプロドラッグ及び塩である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
R5が、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3,4-テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、又は1,3-セレナゾリルであり、これらの全てが少なくとも1つの置換基を含む、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項５】
R5が、
【化４】
2018528254.tif 000035
から選択され、
式中、
A"は、-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ペルハロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、アリール、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、及びNHAcから選択され、
B"及びD"は、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環基、アラルキル、アルコキシアルキル、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、ペルハロアルキル、及びハロから独立して選択され、-H、-CN、ペルハロアルキル、及びハロを除く全ては場合により置換されており、
E"は、-H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、C4〜C6脂環基、アルコキシアルキル、-C(O)OR、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1〜C6ペルハロアルキル、及びハロから選択され、-H、-CN、ペルハロアルキル、及びハロを除く全ては場合により置換されており、
C"は、-H、アルキル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アリール、脂環基、アラルキル、アリールオキシアルキル、及びアルコキシアルキルから選択され、全て場合により置換されており、
R4は、-H及びC1〜C2アルキルから選択され、
R11は、アルキル、アリール、-NR22、及び-OR2から選択される、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Xが-アルキル(ヒドロキシ)-、-アルキル-、-アルキニル-、-アリール-、-カルボニルアルキル-、-1,1-ジハロアルキル-、-アルコキシアルキル-、-アルキルオキシ-、-アルキルチオアルキル-、-アルキルチオ-、-アルキルアミノカルボニル-、-アルキルカルボニルアミノ-、-脂環式-、-アラルキル-、-アルキルアリール-、-アルコキシカルボニル-、-カルボニルオキシアルキル-、-アルコキシカルボニルアミノ-、-アルキルアミノカルボニルアミノ-、-アルキルアミノ-、及び-アルケニル-から選択され、全て場合により置換されている、請求項3から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Xが、-ヘテロアリール-、-アルキルカルボニルアミノ-、-アルキルアミノカルボニル-、-アルコキシカルボニル-、及びアルコキシアルキル-から選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項８】
R5が、
【化５】
2018528254.tif 000036
であり、
Xがメチレンオキシカルボニル及びフラン-2,5-ジイルから選択され、少なくとも1つのY基は-NH-である、請求項3に記載の医薬組成物、並びにその薬学的に許容される塩及びプロドラッグ。
【請求項９】
R5が、
【化６】
2018528254.tif 000037
であり、
Xが、フラン-2,5-ジイル又はメチレンオキシカルボニルから選択され、A"は-NH2であり、少なくとも1つのY基が-NH-である、請求項3に記載の医薬組成物、並びにその薬学的に許容される塩及びプロドラッグ。
【請求項１０】
前記阻害物質が、式IIの化合物
【化７】
2018528254.tif 000038
又はその塩である、請求項3から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記阻害物質が、
【化８】
2018528254.tif 000039
又はその塩若しくはプロドラッグである、請求項3から8及び10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記阻害物質が、メトホルミンである、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記薬剤が、ビオチン、チアミン、リボフラビン、補酵素A、又はその塩、エステル若しくはプロドラッグである、請求項1から12のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項1から13のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、代謝状態の治療方法。
【請求項１５】
前記代謝状態が、糖尿病である、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
前記糖尿病が、I型、II型、又は妊娠糖尿病である、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
糖新生阻害物質、又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグ、及び乳酸クリアランスを促進する少なくとも1つの薬剤を併用投与することを含む、代謝状態を治療する方法であって、前記阻害物質及び前記薬剤が一緒になって、治療的に有効である、方法。
【請求項１８】
前記代謝状態が、糖尿病である、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
前記糖尿病が、I型、II型、又は妊娠糖尿病である、請求項18に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2015年9月22日出願の米国仮特許出願第62/221,991号に対する優先権の利益を主張する。この出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
真性糖尿病は、対象が長期にわたり高血糖値を有する代謝性疾患群である。高血糖の症状としては、頻尿、口渇増進、及び飢餓増進が挙げられる。治療せずに放置すると、糖尿病は糖尿病性ケトアシドーシス及び糖尿病性昏睡を含む多くの合併症を引き起こすことがある。深刻な長期合併症としては、心臓血管疾患、脳卒中、慢性腎不全、足潰瘍、及び眼の損傷が挙げられる。
【０００３】
糖尿病の3つの型としては、1型、2型、及び妊娠糖尿病が挙げられる。以前はインスリン依存性真性糖尿病又は若年性糖尿病と呼ばれていた1型糖尿病は、膵臓が十分なインスリンを産生できないことが原因で生じる。以前は非インスリン依存性真性糖尿病又は成人発症型糖尿病と呼ばれていた2型糖尿病は、細胞がインスリンに適切に応答しないインスリン抵抗性が原因で生じる。妊娠糖尿病は、糖尿病の既往歴のない妊婦の血糖値が高くなる場合に生じる。
【０００４】
1型糖尿病患者の血糖値をコントロールする治療としては、注射又はポンプによるインスリンの送達が挙げられるが、2型糖尿病患者に推奨される初期治療としては、食事の変更並びに身体活動及び運動の増進の推奨が、よく挙げられる。さらに、メトホルミンなどの非インスリン経口抗糖尿病薬が、糖尿病、特に正常な腎機能を有する2型糖尿病患者の治療に有効であることが示されている。しかし、特定の抗糖尿病薬は、下痢、痙攣、吐き気、嘔吐、及び鼓腸増進、乳酸アシドーシス、体重増加、体液貯留、及び肝機能又は腎機能の障害を含む副作用により、その使用が制限されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
糖尿病などの代謝状態を治療及び/又は予防するための改善された方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、本発明は、糖新生阻害物質、又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグ、及び乳酸クリアランスを促進する少なくとも1つの薬剤を含む医薬組成物に関する。
【０００７】
ある種の実施形態では、阻害物質は、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼの阻害物質である。ある種の実施形態では、阻害物質は、式Iの化合物
【化１】
2018528254.tif 000002
[式中、X、R1、及びR5は、本明細書で定義する]である。
【０００８】
例えば、ある種の実施形態では、阻害物質は、式IIの化合物
【化２】
2018528254.tif 000003
[式中、R1及びR11は、本明細書で定義する]である。ある種の実施形態では、阻害物質は、
【化３】
2018528254.tif 000004
又はその塩若しくはプロドラッグである。
【０００９】
他の実施形態では、阻害物質は、メトホルミンである。
【００１０】
ある種の実施形態では、薬剤は、ビオチン、チアミン、リボフラビン、又は補酵素A、好ましくはビオチン、チアミン、又はリボフラビン、又はその塩、エステル若しくはプロドラッグである。
【００１１】
別の態様では、本発明は、糖新生阻害物質、又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグ、及び乳酸クリアランスを促進する少なくとも1つの薬剤を併用投与することを含む代謝状態の治療方法であって、この阻害物質及びこの薬剤が一緒になって、治療的に有効である、方法に関する。
【００１２】
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含む、代謝状態の治療方法に関する。
【００１３】
ある種の実施形態では、代謝状態は、I型、II型、又は妊娠糖尿病などの糖尿病である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
ピルビン酸からのグルコース生成は、11の酵素を必要とする高度に調節された生合成経路である。7つの酵素が可逆反応を触媒し、これらは糖新生及び解糖の両方に共通である。4つの酵素、すなわちピルビン酸カルボキシラーゼ、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ及びグルコース-6-ホスファターゼは、糖新生に特有の反応を触媒する。経路の全体の流量は、解糖方向の対応する段階を触媒する、これらの酵素の特異的活性、及び基質利用能によってコントロールされる。食餌の因子(グルコース、脂肪)及びホルモン(例えば、インスリン、グルカゴン、グルココルチコイド、エピネフリン)は、遺伝子発現及び翻訳後機構を介して、糖新生及び解糖経路における酵素活性を調節する。
【００１５】
従って、本明細書では、ある態様において、糖新生阻害物質、又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグ、及び乳酸クリアランスを促進する少なくとも1つの薬剤を含む、代謝状態を治療するための組成物及び方法を開示する。
【００１６】
I.医薬組成物
一態様では、本出願は、糖新生阻害物質、又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグ、及び乳酸クリアランスを促進する少なくとも1つの薬剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
ある種の実施形態では、阻害物質は、糖新生を妨害することができる薬剤である。ある種の実施形態では、阻害物質は、糖新生に関与する1つ以上の酵素のレベル又は活性を低減し、阻害し、又は低下させる。阻害物質は、例えば、低分子、タンパク質、ペプチド、ペプチド模倣物、リボザイム、核酸分子、又はオリゴヌクレオチド、オリゴ糖、細胞、ファージ若しくはウイルス、又はそれらの組み合わせであり得る。ある種の実施形態では、阻害物質は、糖新生に特有の4つの酵素(すなわち、ピルビン酸カルボキシラーゼ、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ、及びグルコース-6-ホスファターゼ)のうちの1つ以上の活性を阻害することができる化合物である。ある種の実施形態では、阻害物質は、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼを、好ましくは特異的に、阻害することができる化合物である。
【００１８】
ある種の実施形態では、阻害物質は、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼの低分子阻害物質である。フルクトース-1,6-ビスホスファターゼの低分子阻害物質の例としては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第6,489,476号及び第6,965,033号及び米国特許公開第2007-0225259号に開示されている、式Iの化合物
【化４】
2018528254.tif 000005
[式中、R5は、
【化５】
2018528254.tif 000006
から選択され、
(式中、
各Gは、C、N、O、S及びSeから独立して選択され、但しGのうち1つのみがO、S、又はSeであり、
各G'は、C及びNから独立して選択され、G'基のうち2つ以下がNであり、
Aは、-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、ハロ、-S(O)R3、-SO2R3、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルハロアルキル、ハロアルキル、アリール、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc及び結合から選択されるか、又はAは不存在であり、
各B及びDは、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環基、アラルキル、アルコキシアルキル、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、ペルハロアルキル、ハロ、-NO2及び結合から独立に選択され、-H、-CN、ペルハロアルキル、-NO2、ハロを除く全ては場合により置換されているか、又は各B及びDは独立して不存在であり、
Eは不存在であるか、又は-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環基、アルコキシアルキル、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、ペルハロアルキル、ハロ及び結合から選択され、-H、-CN、ペルハロアルキル及びハロを除く全ては場合により置換されており、
Jは存在しないか、又はH及び結合から選択される)
Xは、R5を2〜4個の原子を介してリン原子に連結する場合により置換された連結基であり、Xが尿素又はカルバメートである場合に2個のヘテロ原子が存在することを除いて、N、O及びSから選択される0〜1個のヘテロ原子を含み、R5とリン原子との間の最短経路をとり、リンに結合する原子は炭素原子であり、カルボニルに直接結合していなければ、又はヘテロ環の環に存在しなければ、この連結基にNは存在せず、Xは2個の炭素原子を有する-アルキル-又はアルケニル-基ではなく、ただし、Xは-COOR2、-SO3R1又は-PO3R12で置換されておらず、
Yは、-O-及びNR6-から独立して選択され、
Yが-O-である場合、-O-に結合するR1は、-H、アルキル、場合により置換されたアリール、環部分がカーボネート又はチオカーボネートを含む場合により置換された脂環基、場合により置換された-アルキルアリール、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-アルキル-S-C(O)R3、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及びアルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシ-から独立して選択され、
Yが-NR6-である場合、-NR6-に結合するR1は、-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR、及びシクロアルキレン-COOR3から独立して選択され、
又はいずれかのYが、-O-及びNR6-から独立して選択される場合、R1及びR1は一緒になって、環基を形成する-アルキル-S-S-アルキル-であるか、又はR1及びR1は一緒になって、
【化６】
2018528254.tif 000007
であり、
(式中、
V、W及びW'は、-H、アルキル、アラルキル、脂環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、1-アルケニル及び1-アルキニルから独立して選択されるか、又は
V及びZは一緒になって、追加の3〜5個の原子を介して接続して、5〜7個の原子、場合により1個のヘテロ原子を含み、リンに結合した両方のY基から3原子離れている炭素原子に結合している、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、又はアリールオキシカルボニルオキシで置換された、環状基を形成し、又は
V及びZは一緒になって、追加の3〜5個の原子を介して接続して、場合により1個のヘテロ原子を含み、リンに結合しているYに対してβ及びγ位でアリール基と縮合している、環状基を形成し、又は
V及びWは一緒になって、追加の3個の原子を介して接続して、6個の炭素原子を含み、
リンに結合したY基から3原子離れている前記炭素原子の1つに結合している、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、及びアリールオキシカルボニルオキシから選択される1つの置換基で置換される、場合により置換されている環状基を形成し、又は
V及びW'は一緒になって、追加の2〜5個の原子を介して接続して、場合により0〜2個のヘテロ原子を含む環状基を形成し、Vはアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールでなければならず
Zは、-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NHアリール、-(CH2)p-OR2、及び-(CH2)p-SR2から選択され、又は
Z及びWは一緒になって、追加の3〜5個の原子を介して接続して、場合により1個のヘテロ原子を含む環状基を形成し、Vはアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールでなければならず、又は
pは2又は3の整数であり、
qは1又は2の整数であり、
但し、
a)V、Z、W、W'の全てが-Hであることはなく、
b)Zが-R2である場合、V、W、及びW'のうちの少なくとも1つは、-H、アルキル、アラルキル又は脂環基ではない)
R2は、R3及びHから選択され、
R3は、アルキル、アリール、脂環基及びアラルキルから選択され、
各R4は独立して-H及びアルキルから選択されるか、又はR4及びR4は一緒になって環式アルキル基を形成し、
R6は、-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、及び低級アシルから選択され、
各R9は独立して-H及びアルキル、アラルキル、及び脂環基から選択されるか、又はR9及びR9は一緒になって環式アルキル基を形成し、
R11は、アルキル(例えば、C1〜C20アルキル、C1〜C20シクロアルキル)、アリール、単環式アリール及び単環式ヘテロアリールであり、ハロゲン、OH、C1〜C4アルコキシ、シアノ、-NR22、又はOR2で場合により置換されており、
但し、
1)G'がNである場合、A、B、D又はEはそれぞれ不存在である、
2)A及びB、又はA、B、D、及びEのうちの少なくとも1つは-Hではなく、又は不存在ではない、
3)R5が6員環である場合、Xは、2原子リンカー、場合により置換された-アルキル-、場合により置換された-アルケニル-、場合により置換された-アルキルオキシ-、又は場合により置換された-アルキルチオ-のいずれでもない、
4)GがNである場合、A又はBのそれぞれはハロゲンでもヘテロ原子を介してGに直接結合した基でもない、
5)R1は、非置換C1〜C10アルキルではない、
6)Xが-アリール-基でない場合、R5は2個以上のアリール基で置換されていない]、
並びにその薬学的に許容されるプロドラッグ及び塩などの化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
ある種の実施形態では、R5は、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3,4-テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、又は1,3-セレナゾリルであり、これらの全てが少なくとも1つの置換基を含む。
【００２０】
ある種の実施形態では、R5は、
【化７】
2018528254.tif 000008
から選択され、
式中、
A"は、-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ペルハロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、アリール、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、及びNHAcから選択され、
B"及びD"は、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環基、アラルキル、アルコキシアルキル、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、ペルハロアルキル、及びハロから独立して選択され、-H、-CN、ペルハロアルキル、及びハロを除く全ては場合により置換されており、
E"は、-H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、C4〜C6脂環基、アルコキシアルキル、-C(O)OR、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1〜C6ペルハロアルキル、及びハロから選択され、-H、-CN、ペルハロアルキル、及びハロを除く全ては場合により置換されており、
C"は、-H、アルキル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アリール、脂環基、アラルキル、アリールオキシアルキル、及びアルコキシアルキルから選択され、全て場合により置換されており、
R4は、-H及びC1〜C2アルキルから選択され、
R11は、アルキル、アリール、-NR22、及び-OR2から選択される。
【００２１】
ある種の実施形態では、Xは、-アルキル(ヒドロキシ)-、-アルキル-、-アルキニル-、-アリール-、-カルボニルアルキル-、-1,1-ジハロアルキル-、-アルコキシアルキル-、-アルキルオキシ-、-アルキルチオアルキル-、-アルキルチオ-、-アルキルアミノカルボニル-、-アルキルカルボニルアミノ-、-脂環式-、-アラルキル-、-アルキルアリール-、-アルコキシカルボニル-、-カルボニルオキシアルキル-、-アルコキシカルボニルアミノ-、-アルキルアミノカルボニルアミノ-、-アルキルアミノ-、及び-アルケニル-から選択され、全て場合により置換されている。ある種の実施形態では、Xは、-ヘテロアリール-、-アルキルカルボニルアミノ-、-アルキルアミノカルボニル-、-アルコキシカルボニル-、及びアルコキシアルキル-から選択される。
【００２２】
ある種の実施形態では、R5は、
【化８】
2018528254.tif 000009
であり、
Xは、メチレンオキシカルボニル及びフラン-2,5-ジイルから選択され、少なくとも1つのY基は-NH-である。
【００２３】
ある種の実施形態では、R5は、
【化９】
2018528254.tif 000010
であり、
Xはフラン-2,5-ジイル及びメチレンオキシカルボニルから選択され、A"は-NH2であり、少なくとも1つのY基は-NH-である。
【００２４】
例えば、ある種の実施形態では、阻害物質は、式IIの化合物
【化１０】
2018528254.tif 000011
好ましくは
【化１１】
2018528254.tif 000012
又はその塩若しくはプロドラッグである。他の実施形態では、阻害物質は、メトホルミンである。
【００２５】
例示的な阻害物質としては、表1に示すものが挙げられる。
【００２６】
【表１】
2018528254.tif 000013
【００２７】
本明細書に開示される医薬組成物はまた、乳酸クリアランスを促進する薬剤を含む。ある種の実施形態では、乳酸クリアランスを促進する薬剤は、対象からの乳酸の排除を促進し、及び/又は対象における乳酸の内因性産生を低減する薬剤である。ある種の実施形態では、薬剤は、ビオチン、チアミン、リボフラビン、又は補酵素A、好ましくはビオチン、チアミン、又はリボフラビン、などの補酵素又は補因子であってよい。ある種の実施形態では、薬剤は、ビオチン、チアミン、リボフラビン、又は補酵素A、好ましくはビオチン、チアミン、又はリボフラビン、へ転換される薬剤のプロドラッグ又は誘導体であってよい。
【００２８】
本明細書に開示される医薬組成物は、高血糖、糖尿病、摂食障害及び/又は肥満などの代謝状態の治療において有益である。ある種の実施形態では、代謝状態は、糖尿病(例えば、I型、II型、及び妊娠糖尿病)である。
【００２９】
本発明は、本発明の組成物及び方法における、本発明の阻害物質及び薬剤の薬学的に許容される塩の使用を含む。ある種の実施形態では、本発明の意図される塩としては、アルキル、ジアルキル、トリアルキル又はテトラ-アルキルアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態では、本発明の意図される塩としては、L-アルギニン、ベンエタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リチウム、L-リジン、マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン、ピペラジン、カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び亜鉛塩が挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態では、本発明の意図される塩としては、Na、Ca、K、Mg、Zn又は他の金属塩が挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態では、薬学的に許容される塩としては、阻害物質又は薬剤の塩、並びに阻害物質又は薬剤及び有機酸若しくは無機酸又は有機塩基若しくは無機塩基の組み合わせから誘導される、それらのプロドラッグが挙げられる。好適な酸としては、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、(+)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-メタンスルホン酸、クエン酸、1,2-エタンジスルホン酸、ドデシルスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、HBr、HCl、HI、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、メチルブロミド酸、メチル硫酸、2-ナフタレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、4,4'-メチレンビス[3-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸]、リン酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、スルホサリチル酸、タンニン酸、酒石酸、テレフタル酸、及びp-トルエンスルホン酸が挙げられる。
【００３０】
薬学的に許容される塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの、種々の溶媒和物として存在することもできる。そのような溶媒和物の混合物も調製することができる。そのような溶媒和物の元になるものは、結晶化の溶媒であり、溶媒和物は、調製の溶媒又は結晶化の溶媒に固有のもの、又はそのような溶媒に偶発的なものであり得る。
【００３１】
本発明の組成物及び方法は、それを必要とする個体を治療するために利用され得る。ある種の実施形態では、個体は、ヒトなどの哺乳動物又は非ヒト哺乳動物である。ヒトのような動物に投与する場合、組成物は、好ましくは、例えば、本発明の阻害物質及び薬剤の組み合わせ並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される。例えば、異なる治療化合物(例えば、糖新生の阻害物質、乳酸クリアランスを促進する薬剤など)は、同じ製剤又は別個の製剤のいずれかで、同時に又は連続して投与することができる。経口投与経路が好ましい。薬学的に許容される担体は、当該技術分野において周知であり、例えば、水又は生理学的に緩衝化された生理食塩水のような水溶液、又はグリコール、グリセロール、オリーブ油などの油、若しくは注入可能な有機エステルのような他の溶媒又はビヒクルが挙げられる。好ましい実施形態では、そのような医薬組成物が、ヒトの投与のためのものである場合、特に侵襲的な投与経路(すなわち、上皮障壁を通る輸送又は拡散を回避する、注射又は移植のような経路)のためのものである場合、この水溶液は、発熱物質を含まないか、又は実質的に発熱物質を含まない。賦形剤は、例えば薬剤の遅延放出をもたらすために、又は1つ以上の細胞、組織若しくは器官を選択的に標的とするために、選択することができる。医薬組成物は、錠剤、カプセル(スプリンクルカプセル(sprinkle capsule)及びゼラチンカプセルを含む)、顆粒、再構成のための凍結乾燥品、粉末、溶液、シロップ、座薬、注射剤などの単位剤形であり得る。組成物は、皮膚パッチなどの経皮送達システム中に存在することもできる。組成物は、点眼のような局所投与に好適な溶液中に存在することもできる。
【００３２】
薬学的に許容される担体は、例えば、本発明の阻害物質及び薬剤の組み合わせなどの化合物の安定化、溶解性の増加、又は吸収の増加のために作用する生理学的に許容される薬剤を含むことができる。このような生理学的に許容される薬剤としては、例えば、グルコース、スクロース若しくはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸若しくはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質又は他の安定剤又は賦形剤が含まれる。生理学的に許容される薬剤を含む薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路による。製剤又は医薬組成物は、自己乳化薬物送達システム又は自己マイクロ乳化薬物送達システムであり得る。医薬組成物(製剤)はまた、例えば、本発明の阻害物質及び/又は薬剤の組み合わせをその中に組み込むことができる、リポソーム又は他のポリマーマトリックスであり得る。例えば、リン脂質又は他の脂質を含むリポソームは、作製及び投与が比較的簡単な無毒性の、生理学的に許容され、かつ代謝可能な担体である。
【００３３】
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の課題又は問題を伴わず、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な、合理的なベネフィット/リスク比に見合う、化合物、材料、組成物及び/又は剤形を意味する。
【００３４】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という語句は、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と混和性があり、患者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができるいくつかの例としては、(1)ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖、(2)トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン、(3)カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、(4)粉末状トラガカント、(5)麦芽、(6)ゼラチン、(7)タルク、(8)カカオバター及び座薬ワックスなどの賦形剤、(9)ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油、(10)プロピレングリコールなどのグリコール、(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール、(12)オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなどのエステル、(13)寒天; (14)水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、(15)アルギン酸、(16)発熱物質を含まない水、(17)等張生理食塩水、(18)リンゲル液、(19)エチルアルコール、(20)リン酸緩衝液及び(21)医薬製剤に使用される他の非毒性混和性物質が挙げられる。
【００３５】
医薬組成物(製剤)は、多数の投与経路のいずれによっても、対象に投与することができ、例えば、経口的に(例えば、水性若しくは非水性の溶液又は懸濁液中のドレンチ剤(drench)、錠剤、カプセル(スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む)、ボーラス、粉末、顆粒、舌への塗布のためのペースト)、口腔粘膜を通しての吸収(例えば、舌下)、経肛門的に、経直腸的に、又は経膣的に(例えば、ペッサリー、クリーム又はフォームとして)、非経口的に(例えば、滅菌溶液又は懸濁液として、筋肉内、静脈内、皮下又はくも膜下腔内への投与を含む)、鼻に、腹腔内に、皮下に、経皮的に(例えば、皮膚に適用されるパッチとして)、局所的に(例えば、皮膚に塗布するクリーム、軟膏又はスプレーとして、又は点眼剤として)投与することができる。化合物はまた、吸入のために処方してもよい。ある種の実施形態では、化合物は、単に滅菌水に溶解又は懸濁してもよい。好適な投与経路及びその投与経路に好適な組成物の詳細は、例えば、米国特許第6,110,973号、第5,763,493号、第5,731,000号、第5,541,231号、第5,427,798号、第5,358,970号、及び第4,172,896号並びにそこに引用された特許に見出すことができる。
【００３６】
製剤は、簡便に単位剤形で提供してもよく、製薬の分野で周知のいずれの方法によって調製してもよい。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、治療されるホスト及び/又は特定の投与方法によって異なる。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、100%のうち、この有効成分の量は約1%〜約99%、好ましくは約5%〜約70%、最も好ましくは約10%〜約30%の範囲である。
【００３７】
これらの製剤又は組成物を製造する方法としては、本発明の阻害物質及び薬剤の組み合わせなどの活性化合物を、担体及び場合により1つ以上の補助成分と混合する工程が挙げられる。一般に、製剤は、本発明の阻害物質及び薬剤の組み合わせを、液体担体又は細かく分割した固体担体、又はその両方と均一かつ緊密に混合し、次いで必要に応じて製品を成形することによって製造する。
【００３８】
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル(スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む)、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ(風味付けベース、通常はスクロース、及びアカシア又はトラガカントを使用する)、凍結乾燥品、粉末、顆粒、又は水性若しくは非水性液体溶液、又は懸濁液として、又は水中油型若しくは油中水型液体エマルジョンとして、又はエリキシル剤若しくはシロップ剤として、又はトローチ(ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤を使用する)として、及び/又は口腔洗浄剤として、などの形態であってよく、それぞれ、本発明の阻害物質及び薬剤の組み合わせの所定量を有効成分として含む。組成物又は化合物は、ボーラス、舐剤又はペーストとして投与してもよい。
【００３９】
経口投与のための固体剤形(カプセル(スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む)、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など)を調製するために、有効成分を、クエン酸ナトリウム又はリン酸ニカルシウムなどの、1つ以上の薬学的に許容される担体、及び/又は以下のいずれか、(1)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び/又はケイ酸などの充填剤又は増量剤、(2)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び/又はアカシアなどの結合剤、(3)グリセロールなどの湿潤剤、(4)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(5)パラフィンなどの溶解遅延剤(solution retarding agent)、(6)例えば第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、(7)例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、(8)例えばカオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、(9)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物などの潤滑剤、(10)修飾及び非修飾シクロデキストリンなどの錯化剤、(11)着色剤と混合する。カプセル(スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む)、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物は緩衝剤を含んでいてもよい。類似したタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質及び硬質ゼラチンカプセル中の充填剤として使用してもよい。
【００４０】
錠剤は、場合により1種以上の補助成分と共に、圧縮又は成形によって作製してよい。圧縮錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性剤又は分散剤を使用して調製してよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製してよい。
【００４１】
錠剤、及び糖衣錠、カプセル(スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む)、丸薬及び顆粒などの他の固体剤形の医薬組成物は、場合により割線をいれ、又は腸溶性コーティング及び製薬技術分野で既知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製してよい。それらは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを種々の割合で使用し、その中の有効成分を徐放又は制御放出するように処方して、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び/又はマイクロスフェアを提供してもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、又は使用直前に滅菌水に溶解することができる滅菌固体組成物又は他の滅菌注射用媒体の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌してよい。これらの組成物はまた、場合により不透明化剤を含んでいてもよく、それらが有効成分を単独で、又は優先的に、胃腸管の特定の部分において、場合により遅延して、放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。有効成分はまた、適宜、1つ以上の上記の賦形剤と共にマイクロカプセル化した形態であり得る。
【００４２】
経口投与に有用な液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルション、再構成のための凍結乾燥品、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。有効成分に加えて、液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒、シクロデキストリン及びその誘導体、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などの、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含んでいてよい。
【００４３】
不活性希釈剤の他に、経口組成物としてはさらに、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤及び防腐剤のようなアジュバントも挙げることができる。
【００４４】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド(aluminum metahydroxide)、ベントナイト、寒天及びトラガント、並びにそれらの混合物などの懸濁化剤を含んでいてよい。
【００４５】
口に投与するための医薬組成物の製剤は、うがい薬、又は口腔スプレー、又は経口軟膏として提供してよい。
【００４６】
直腸、膣又は尿道投与のための医薬組成物の製剤は、座薬として提供してよく、この座薬は、1種以上の活性化合物と、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、座薬用ワックス又はサリチル酸塩を含む、1種以上の好適な非刺激性賦形剤又は担体とを混合することによって調製してよく、この座薬は、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸又は膣腔で融解し、活性化合物を放出する。
【００４７】
膣内投与に好適な製剤としてはさらに、当技術分野で適切であることが知られているような担体を含んでいる、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤も挙げられる。
【００４８】
代替的又は追加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、又は他の管腔内デバイスを介した送達のために、処方することができる。このようなデバイスを介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、又は腸への送達に特に有用であり得る。
【００４９】
局所投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤と混合してもよい。
【００５０】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの賦形剤を含んでいてよい。
【００５１】
粉末及びスプレーは、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。スプレーは、クロロフルオロヒドロカーボン並びにブタン及びプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤をさらに含むことができる。
【００５２】
本発明の薬学的組成物に使用してよい好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、並びにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
【００５３】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などのアジュバントを含有してもよい。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含むことによって保証され得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることも望ましい場合がある。さらに、注射用剤形の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤を含むことによって生じ得る。
【００５４】
本発明の方法で使用するために、活性化合物は、それ自体で、又は薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば0.1〜99.5%(より好ましくは0.5〜90%)の有効成分を含有する医薬組成物として提供することができる。
【００５５】
医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成及び投与方法について、患者に有毒でなく所望の治療応答を達成するのに有効な量の有効成分を得るように、変化させてよい。
【００５６】
選択される用量レベルは、使用される特定の化合物又は化合物の組み合わせ、又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排泄速度、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び/又は物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態及び以前の病歴を含む種々の要因、及び医学分野において周知の同様の要因による。
【００５７】
当業者である医師又は獣医師は、必要とされる医薬組成物の治療有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師又は獣医師であれば、所望の治療効果を達成するために必要であるよりも低いレベルで、医薬組成物又は化合物の投与量を開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に用量を増加させることができるであろう。「治療有効量」とは、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、及び病歴に応じて変化すると一般に理解されている。有効量に影響を及ぼす他の因子としては、患者の状態の重篤度、治療される障害、化合物の安定性、及び所望であれば、本発明の阻害物質及び薬剤の組み合わせと共に投与される別のタイプの治療剤が挙げられるが、これらに限定されない。より多くの総投与量は、薬剤の複数回の投与によって送達することができる。有効性及び用量を決定する方法は、当業者に知られている(本明細書中に参考として組み込まれる、Isselbacherら(1996)Harrison's Principles of Internal Medicine 13ed.、1814-1882)。
【００５８】
一般に、本発明の組成物及び方法において使用される活性化合物の好適な1日投与量は、治療効果を生じるために有効な最低投与量である化合物の量である。そのような有効投与量は、一般に上記の因子による。ある種の実施形態では、好適な1日投与量は、約0.01mg〜2500mgである。例えば、好適な1日投与量は、10,50,100,150,200,300,400,500,750又は1000mgの阻害物質である。この投与量は、適宜な回数の分割した投与量で投与してよい。
【００５９】
所望であれば、活性化合物の有効な1日投与量は、1日のうちに適切な間隔で別々に投与される1,2,3,4,5,6回以上に分割した用量として、場合により単位剤形で、投与してよい。本発明のある種の実施形態では、活性化合物は1日2回又は3回投与してよい。好ましい実施形態では、活性化合物は1日1回投与する。
【００６０】
この治療を受けている患者は、霊長類、特にヒト、及びウマ、ウシ、ブタ及びヒツジなどの他の哺乳動物、及び一般的に家禽やペットを含む、必要のある任意の動物であってよい。
【００６１】
ある種の実施形態では、本発明の組成物は、単独で使用してもよいし、別の治療剤と併用投与してもよい。本明細書中で使用される場合、「併用投与」という語句は、第2の化合物を投与するが、一方、以前に投与した治療化合物が体内で依然として有効であるような、2つ以上の異なる治療化合物の任意の投与形態を意味する(例えば、2つの化合物が患者において同時に有効であり、これは、2つの化合物の相乗効果を含む場合がある)。例えば、異なる治療化合物は、同じ製剤又は別個の製剤のいずれかで、同時又は連続して投与することができる。ある種の実施形態では、異なる治療化合物は、同時に、又は1時間、12時間、24時間、36時間、48時間、72時間、又は1週間以内に、互いに投与することができる。従って、そのような治療を受ける個体は、異なる治療化合物の併用効果から利益を得ることができる。
【００６２】
ある種の実施形態では、1つ以上の追加の治療剤(例えば、1つ以上の追加の抗糖尿病剤)との併用投与では、本発明の阻害物質及び薬剤の組み合わせ、又は1つ以上の追加の治療剤を、それぞれ個別に投与する場合と比較して、有効性が改善される。ある種のそのような実施形態では、併用投与は、相加効果を提供し、ここで、相加効果は、本発明の阻害物質及び薬剤の組み合わせ及び1つ以上の追加の治療剤の個別の投与のそれぞれの効果の合計を意味する。例えば、組成物が
【化１２】
2018528254.tif 000014
を阻害物質として含む場合、それは、メトホルミンと一緒に投与してよい。同様に、組成物がメトホルミンを含む場合、それは、
【化１３】
2018528254.tif 000015
と一緒に投与してよい。
【００６３】
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤、並びに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤も組成物中に存在し得る。
【００６４】
薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、(1)アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどのような水溶性抗酸化剤、(2)パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロールなどのような油溶性抗酸化剤、及び(3)クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。
【００６５】
組成物の有効量は、1日1回の投与で、又は1日にわたり分割投与(fractional doses)で、例えば1日に2〜3回投与してよい。例として、本発明による組成物の投与は、例えば、1日に3回以上の割合で、一般に、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間、又はさらには4〜15週間の長期間にわたり行われ、場合により、1回以上の停止期間を含むか、又は1回の停止期間の後に繰り返される場合がある。
【００６６】
当業者には理解されるように、本発明の組成物は、対象への投与に悪影響がないなら、対象に毎日投与してよい。
【００６７】
本発明の好ましい実施形態を本明細書に記載する。当然のことながら、これらの好ましい実施形態の均等物の変形、変更、改変及び置換は、上記の説明を読めば当業者には明らかになるであろう。本発明者らは、当業者が適切な均等物のそのような変形、変更、改変及び置換を使用することを予想しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されている以外の方法で本発明を実施することを意図している。当業者は、実質的に類似の結果をもたらすように変更、変形又は改変することができる様々な重要ではないパラメータを容易に認識するであろう。従って、本発明は、適用される法律によって許容されるように、添付の特許請求の範囲に記載された主題の全ての改変及び均等物を含む。さらに、本明細書中で他に指示されない限り、又は文脈から明らかに矛盾しない限り、全ての可能な変形における上記要素の任意の組み合わせが本発明に包含される。
【００６８】
本発明の要素のそれぞれは、複数の実施形態を含むものとして本明細書に記載されているが、他に示されない限り、本発明の所与の要素の実施形態のそれぞれは、本発明の他の要素の実施形態のそれぞれと共に使用することができ、またそのような使用のそれぞれは、本発明の別個の実施形態を形成することを意図している。
【００６９】
II.使用方法
ある態様では、本発明は、糖新生阻害物質、又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグ、及び乳酸クリアランスを促進する少なくとも1つの薬剤を併用投与することを含む、代謝状態の治療方法を提供する。好適な阻害物質及び薬剤は、本出願を通じて開示されている。
【００７０】
いくつかの実施形態では、糖新生阻害剤及び乳酸クリアランスを促進する薬剤を共配合(co-formulated)する。例えば、いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含む、代謝状態を治療する方法を提供する。
【００７１】
いくつかの実施形態では、代謝状態は、糖尿病(例えば、I型、II型、及び妊娠糖尿病)である。
【００７２】
III.定義
本発明の目的のために、以下の定義を使用する(他に明示的に記載しない限り)。
【００７３】
本明細書において式Iで使用されるX基の命名は、ホスホネートに結合した基を記述し、複素芳香環に結合した基で終わる。例えば、Xがアルキルアミノである場合、以下の構造を意図する、
(複素芳香環)-NR-alk-P(O)(OR1)2
【００７４】
同様に、複素芳香族環のA、B、C、D、E、A"、B"、C"、D"及びE"基並びに他の複素芳香環の置換基は、その用語が複素芳香環に結合した基で終わるように記述する。一般に、置換基は、結合点に存在している基でその用語が終わるように命名される。
【００７５】
「アリール」という用語は、5〜14個の環原子を有し、共役π電子系をもつ少なくとも1つの環を有する芳香族基を意味し、炭素環アリール、複素環アリール、及びビアリール基を含み、これらの基は全て場合により置換されていてよい。好適なアリール基としては、フェニル及びフラン-2,5-ジイルが挙げられる。
【００７６】
炭素環アリール基は、芳香環上の環原子が炭素原子である基である。炭素環アリール基としては、単環式炭素環アリール基及び場合により置換されているナフチル基などの多環式化合物又は縮合化合物が挙げられる。
【００７７】
複素環アリール基又はヘテロアリール基は、芳香環中に環原子として1〜4個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子である基である。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、窒素、及びセレンが挙げられる。好適なヘテロアリール基としては、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-低級アルキルピロリル、ピリジル-N-オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどが挙げられ、全て場合により置換されている。
【００７８】
用語「環形成」又は「環形成された」は、既存のアリール又はヘテロアリール基に追加の環状部分を形成することを意味する。新たに形成された環は、炭素環又は複素環、飽和又は不飽和であってよく、そのうちの0〜3個の原子がN、O及びSの群から選択されるヘテロ原子であってよい、2〜9個の新たな原子を含む。環形成は、新たに形成される環の一部として、X基の原子を組み込んでよい。
【００７９】
「ビアリール」という用語は、縮合環系及び他のアリール基で置換されたアリール基の両方を含む2つ以上の芳香環を含むアリール基を表す。このような基は場合により置換されていてよい。好適なビアリール基としては、ナフチル及びビフェニルが挙げられる。
【００８０】
「脂環式」という用語は、脂肪族化合物及び環式化合物の特性を併せ持つ化合物を意味する。このような環式化合物としては、芳香族、シクロアルキル及び架橋シクロアルキル化合物が挙げられるが、これらに限定されない。環式化合物には複素環化合物が含まれる。シクロヘキセニルエチル及びシクロヘキシルエチルは、好適な脂環基である。このような基は場合により置換されていてよい。
【００８１】
「場合により置換された」又は「置換された」という用語には、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級脂環基、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、グアニジノ、アミジノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシル、カルボキサミド、ニトロ、アシルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ホスホノ、スルホニル、カルボキサミドアルキルアリール、カルボキサミドアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボキシ-、アミノカルボキサミドアルキル-、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級ペルハロアルキル、及びアリールアルキルオキシアルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換された基が含まれる。「置換アリール」及び「置換ヘテロアリール」は、好ましくは、1〜3個の置換基で置換されたアリール及びヘテロアリール基を意味する。好ましくは、これらの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ペルハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ及びアミノから選択される。R5基について記載する場合、「置換された」は、環形成を含まない。
【００８２】
「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。好適なアラルキル基としては、ベンジル、ピコリルなどが挙げられ、場合により置換されていてよい。「-アラルキル-」という用語は、二価の基-アリール-アルキレン-を意味する。「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキレン基を意味する。
【００８３】
「-アルキルアリール-」という用語は、「alk」がアルキレン基である-alk-アリール基を意味する。「低級-アルキルアリール-」は、アルキレンが低級アルキレンであるような基を意味する。
【００８４】
有機基又は有機化合物それぞれに関連して、本明細書で言及する「低級」という用語は、10個以下、好ましくは6個以下、及び有利には1〜4個の炭素原子のように定義する。このような基は、直鎖、分枝又は環状であってよい。
【００８５】
「アリールアミノ」(a)及び「アラルキルアミノ」(b)という用語は、それぞれ、-NRR'基を意味し、それぞれ、(a)Rはアリール、R'は水素、アルキル、アラルキル又はアリール、及び(b)Rはアラルキル、R'は水素又はアラルキル、アリール、アルキルである。
【００８６】
「アシル」という用語は、-C(O)Rを意味し、Rは、アルキル及びアリールである。
【００８７】
「カルボキシエステル」という用語は、-C(O)ORを意味し、Rは、アルキル、アリール、アラルキル及び脂環基であり、これらは全て置換されている。
【００８８】
「カルボキシル」という用語は、-C(O)OHを意味する。
【００８９】
「オキソ」という用語は、アルキル基中の=Oを意味する。
【００９０】
「アミノ」という用語は、-NRR'を意味し、R及びR'は、水素、アルキル、アリール、アラルキル及び脂環基から独立して選択され、Hを除く全ては場合により置換されており、R及びR'は環系を形成することができる。
【００９１】
「カルボニルアミノ」及び「-カルボニルアミノ-」という用語は、それぞれRCONR-及び-CONR-を意味し、各Rは独立して水素又はアルキルである。
【００９２】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、-F、-Cl、-Br及び-Iを意味する。
【００９３】
「-オキシアルキルアミノ-」という用語は、-O-alk-NR-を意味し、「alk」はアルキレン基であり、RはH又はアルキルである。
【００９４】
「-アルキルアミノアルキルカルボキシ-」という用語は、-alk-NR-alk-C(O)-O-基を意味し、「alk」はアルキレン基であり、RはH又は低級アルキルである。
【００９５】
「-アルキルアミノカルボニル-」という用語は、-alk-NR-C(O)-基を意味し、「alk」はアルキレン基であり、RはH又は低級アルキルである。
【００９６】
「-オキシアルキル-」という用語は、-O-alk-基を意味し、「alk」はアルキレン基である。
【００９７】
「-アルキルカルボキシアルキル-」という用語は、-alk-C(O)-O-alk-基を意味し、ここで、各alkは独立してアルキレン基である。
【００９８】
「アルキル」という用語は、直鎖、分枝鎖及び環状基を含む飽和脂肪族基を意味する。アルキル基は、場合により置換されていてよい。好適なアルキル基としては、メチル、イソプロピル及びシクロプロピルが挙げられる。
【００９９】
「環式アルキル」又は「シクロアルキル」という用語は、環式であるアルキル基を意味する。好適な環状基としては、ノルボルニル及びシクロプロピルが挙げられる。このような基は、置換されていてよい。
【０１００】
用語「複素環式」及び「複素環式アルキル」は、少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1〜3個のヘテロ原子を含む、3〜10個の原子、より好ましくは3〜6個の原子を有する環状基を意味する。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、窒素が挙げられる。複素環基は、環の窒素を介して、又は炭素原子を介して結合していてよい。好適な複素環基としては、ピロリジニル、モルホリノ、モルホリノエチル及びピリジルが挙げられる。
【０１０１】
「ホスホノ」という用語は、-PO3R2を意味し、ここで、各Rは、独立して、-H、アルキル、アリール、アラルキル、及び脂環基から選択される。
【０１０２】
「スルホニル」又は「スルフォニル」という用語は、-SO3Rを意味し、ここでRはH、アルキル、アリール、アラルキル及び脂環基である。
【０１０３】
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む不飽和基を意味し、直鎖、分枝鎖及び環状基を含む。アルケニル基は、場合により置換されていてよい。好適なアルケニル基としては、アリルが挙げられる。「1-アルケニル」は、二重結合が1番目の炭素原子と2番目の炭素原子との間にあるアルケニル基を意味する。1-アルケニル基が別の基に結合している場合、例えば、環式ホスフェート(ホスホロアミデート)に結合した置換基Wである場合、この置換基は1番目の炭素に結合している。
【０１０４】
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む不飽和基を意味し、直鎖、分枝鎖及び環状基が含まれる。アルキニル基は、場合により置換されていてもよい。好適なアルキニル基としては、エチニルが挙げられる。「1-アルキニル」は、三重結合が1番目の炭素原子と2番目の炭素原子との間にあるアルキニル基を意味する。1-アルキニル基が別の基に結合している場合、例えば環式ホスフェート(ホスホロアミデート)に結合した置換基Wである場合、この置換基は1番目の炭素に結合している。
【０１０５】
「アルキレン」という用語は、2価の直鎖、分枝鎖又は環式飽和脂肪族基を意味する。
【０１０６】
「-シクロアルキレン-COOR3」という用語は、O、N及びSから選択される0〜1個のヘテロ原子を有する、環内に4〜6個の原子を含む2価の環式アルキル基又は複素環基を意味する。環式アルキル基又は複素環基は、-COOR3で置換されている。
【０１０７】
「アシルオキシ」という用語は、エステル基-O-C(O)Rを意味し、RはH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又は脂環基である。
【０１０８】
「アミノアルキル-」という用語は、NR2-alk-基を意味し、「alk」はアルキレン基であり、各Rは、独立して、H、アルキル、アリール、アラルキル、及び脂環基から選択される。
【０１０９】
「-アルキル(ヒドロキシ)-」という用語は、アルキル鎖から分岐した-OHを意味する。この用語がX基である場合、-OHはリン原子に対してα位に存在する。
【０１１０】
「-アルキルアミノアルキル-」という用語は、アルキル-NR-alk-基を意味し、各「alk」は独立して選択されたアルキレンであり、RはH又は低級アルキルである。「低級アルキルアミノアルキル-」とは、各アルキレン基が低級アルキレンである基を意味する。
【０１１１】
「アリールアミノアルキル-」という用語は、アリール-NR-alk-基を意味し、「alk」はアルキレン基であり、Rは、H、アルキル、アリール、アラルキル、及び脂環基である。「低級アリールアミノアルキル-」において、アルキレン基は低級アルキレンである。
【０１１２】
「アルキルアミノアリール-」という用語は、アルキル-NR-アリール-基を意味し、「アリール」は2価の基であり、Rは、H、アルキル、アラルキル、及び脂環基である。「低級アルキルアミノアリール-」において、アルキレン基は低級アルキルである。
【０１１３】
「アルキルオキシアリール-」という用語は、アルキルオキシ基で置換されたアリール基を意味する。「低級アルキルオキシアリール-」において、アルキル基は低級アルキルである。
【０１１４】
「アリールオキシアルキル-」という用語は、アリールオキシ基で置換されたアルキル基を意味する。
【０１１５】
「アラルキルオキシアルキル-」という用語は、アリール-alk-O-alk-基を意味し、「alk」はアルキレン基である。「低級アラルキルオキシアルキル-」は、アルキレン基が低級アルキレンであるような基を意味する。
【０１１６】
「-アルコキシ-」又は「-アルキルオキシ-」という用語は、-alk-O-alk-基を意味し、「alk」はアルキレン基である。「-アルコキシ-」という用語は、アルキル-O-基を意味する。
【０１１７】
「-アルコキシアルキル-」又は「-アルキルオキシアルキル-」という用語は、-alk-O-alk-基を意味し、各「alk」は独立して選択されるアルキレン基である。「低級-アルコキシアルキル-」において、各アルキレン基は低級アルキレンである。
【０１１８】
「アルキルチオ-」及び「-アルキルチオ-」という用語は、それぞれアルキル-S-及び-alk-S-基を意味し、「alk」はアルキレン基である。
【０１１９】
「-アルキルチオアルキル-」という用語は、-alk-S-alk-基を意味し、各「alk」は独立して選択されるアルキレン基である。「低級-アルキルチオアルキル-」において、各アルキレン基は低級アルキレンである。
【０１２０】
「アルコキシカルボニルオキシ-」という用語は、アルキル-O-C(O)-O-を意味する。
【０１２１】
「アリールオキシカルボニルオキシ-」という用語は、アリール-O-C(O)-O-を意味する。
【０１２２】
「アルキルチオカルボニルオキシ-」という用語は、アルキル-S-C(O)-O-を意味する。
【０１２３】
「-アルコキシカルボニルアミノ-」という用語は、-alk-O-C(O)-NR1-を意味し、「alk」はアルキレンであり、R1は-H、アルキル、アリール、脂環基及びアラルキルを含む。
【０１２４】
「-アルキルアミノカルボニルアミノ-」という用語は、-alk-NR1-C(O)-NR1-を意味し、「alk」はアルキレンであり、R1は、独立して、H、アルキル、アリール、アラルキル、及び脂環基から選択される。
【０１２５】
「アミド」又は「カルボキサミド」という用語は、NR2-C(O)-及びRC(O)-NR1-を意味し、各R及びR1は、独立して、H、アルキル、アリール、アラルキル、及び脂環基から選択される。この用語は尿素、-NR-C(O)-NR-を含まない。
【０１２６】
「カルボキサミドアルキルアリール」及び「カルボキサミドアリール」という用語は、それぞれアリール-alk-NR1-C(O)-及びNR1-C(O)-alk-を意味し、ここで、「ar」はアリールであり、「alk」はアルキレンであり、R1及びRは、H、アルキル、アリール、アラルキル、及び脂環基を含む。
【０１２７】
「アルキルカルボキサミド」又は「アルキルカルボニルアミノ」という用語は、-alk-C(O)N(R)-基を意味し、「alk」はアルキレン基であり、RはH又は低級アルキルである。
【０１２８】
「-アルキルアミノカルボニル-」という用語は、-alk-NR-C(O)-を意味し、「alk」はアルキレン基であり、RはH又は低級アルキルである。
【０１２９】
「アミノカルボキサミドアルキル-」という用語は、NR2-C(O)-N(R)-alk-基を意味し、各Rは独立してアルキル基又はHであり、「alk」はアルキレン基である。「低級アミノカルボキサミドアルキル-」は、「alk」が低級アルキレンであるような基を意味する。
【０１３０】
「チオカーボネート」という用語は、鎖状基又は環状基における-O-C(S)-O-を意味する。
【０１３１】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、1つの-OHで置換されたアルキル基を意味する。
【０１３２】
「ハロアルキル」という用語は、I、Cl、Br、F基から選択される、1つのハロで置換されたアルキル基を意味する。
【０１３３】
「シアノ」という用語は、-C≡Nを意味する。
【０１３４】
「ニトロ」という用語は、-NO2を意味する。
【０１３５】
「アシルアルキル」という用語は、アルキル-C(O)-alk-を意味し、ここで、「alk」はアルキレンである。
【０１３６】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【０１３７】
「-1,1-ジハロアルキル-」という用語は、1位、従ってハロゲンがリン原子に対してα位に位置するX基を意味する。
【０１３８】
「ペルハロ」という用語は、脂肪族又はアリール基の全てのC-H結合がC-ハロ結合で置換されている基を意味する。好適なペルハロアルキル基としては、-CF3及びCFCl2が挙げられる。
【０１３９】
「グアニジノ」という用語は、-NR-C(NR)-NR2並びにN=C(NR2)2の両方を意味し、各R基は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及び脂環基から選択され、-Hを除くそれらの全てが場合により置換されている。
【０１４０】
「アミジノ」という用語は、-C(NR)-NR2を意味し、各R基は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及び脂環基から選択され、-Hを除くそれらの全てが場合により置換されている。
【０１４１】
「環状1',3'-プロパンエステル」、「環状1,3-プロパンエステル」、「環状1',3'-プロパニルエステル」及び「環状1,3-プロパニルエステル」という用語は、以下の、
【化１４】
2018528254.tif 000016
を意味する。
【０１４２】
「V及びZは一緒になって、追加の3〜5個の原子を介して接続して、5〜7個の原子、場合により1個のヘテロ原子を含み、リンに結合した両方のY基から3原子離れている炭素原子に結合している、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、又はアリールオキシカルボニルオキシで置換された、環状基を形成する」という語句は、例えば、以下の、
【化１５】
2018528254.tif 000017
を含む。
上(左)に示した構造は、5員環基を形成する追加の3つの炭素原子を有する。このような環状基は、酸化されるために、列挙された置換を有していなければならない。
【０１４３】
「V及びZは一緒になって、追加の3〜5個の原子を介して接続して、場合により1個のヘテロ原子を含み、リンに結合しているYに対してβ及びγ位でアリール基と縮合している、環状基を形成する」という語句は、例えば、以下の、
【化１６】
2018528254.tif 000018
を含む。
【０１４４】
「V及びWは一緒になって、追加の3個の原子を介して接続して、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3原子離れている前記追加の炭素原子の1つに結合している、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、及びアリールオキシカルボニルオキシから選択される1つの置換基で置換される、場合により置換されている環状基を形成する」という語句は、例えば、以下の
【化１７】
2018528254.tif 000019
を含む。
上記の構造は、Yから3個の炭素原子離れているアシルオキシ置換基、及び新たな6員環上に任意の置換基-CH3を有する。少なくとも1つの水素が以下の位置のそれぞれになくてはならない：Zに結合した炭素、「3」と表示した炭素に対してα位にある両炭素、及び上記「OC(O)CH3」に結合した炭素。
【０１４５】
「W及びW'は一緒になって、追加の2〜5個の原子を介して接続して、場合により0〜2個のヘテロ原子を含む環状基を形成し、Vはアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールでなければならない」という語句は、例えば、以下の
【化１８】
2018528254.tif 000020
を含む。
この構造は、V=アリールであり、W及びW'がスピロ縮合したシクロプロピル基である。
【０１４６】
「環式ホスフェート(ホスホロアミデート)」という用語は、
【化１９】
2018528254.tif 000021
を意味し、
式中、Yは独立して-O-又はNR6-である。Vに結合した炭素は、C-H結合を有していなければならない。Zに結合した炭素は、C-H結合を有していなければならない。
【０１４７】
本明細書で使用する場合、「投与する」という用語は、組成物を(必要に応じて)対象に、実際に物理的に導入することを意味する。組成物を対象に導入する一切の方法が、本発明に従って企図され、この方法は、いかなる特定の導入手段にも依存せず、そのように解釈されるべきではない。導入手段は当業者に周知であり、本明細書にも例示されている。
【０１４８】
本明細書で使用する場合、「有効量」、「有効投与量」、「十分な量」、「有効な量」、「治療有効量」という用語又はその文法的に相当する語句は、所望の結果を得るために、症状を改善するために、又は何らかの方法で症状を軽減するために、又は状態の進行を停止若しくは逆行させるために、及び症状の主観的な軽減又は臨床医若しくは他の資格のある観察者が指摘した客観的に識別可能な改善を提供するために、十分である用量を意味する。本明細書に記載の医薬組成物の投与による特定の状態の症状の改善は、恒久的又は一時的、持続的又は一過性であるかにかかわらず、この医薬組成物の投与に関連し得る一切の緩和を意味する。
【０１４９】
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本発明の治療的に活性な薬剤に変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作製するための一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解されて所望の分子を示す、1つ以上の選択された部分を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステル又はカーボネート(例えば、アルコール若しくはカルボン酸のエステル又はカーボネート)は、本発明の好ましいプロドラッグである。ある種の実施形態では、上記に示された製剤中のいくつかの又は全ての化合物は、対応する好適なプロドラッグで置き換えることができ、例えば、親化合物中のヒドロキシルが、エステル又はカーボネートとして存在するか、又は親化合物中のカルボン酸がエステルとして存在する。
【０１５０】
標準的なプロドラッグは、インビボで開裂する、FBPアーゼ阻害物質に関連する官能基、例えば、HO-、HS-、HOOC-、R2N-、に結合する基を用いて形成される。標準的なプロドラッグとしては、その基がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステル、並びに結合している基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、リン酸基又は硫酸基であるヒドロキシル、チオール及びアミンのエステルが挙げられるが、これらに限定されない。ホスホン酸の標準的なプロドラッグも挙げられ、式IのR1で表すことができる。図示の基は例示的であり、網羅的ではなく、当業者であれば、他にも公知の種々のプロドラッグを調製することができるであろう。式Iの化合物のこのようなプロドラッグは本発明の範囲に含まれる。プロドラッグは、何らかの形式の化学的変換を受けて、生物学的に活性であるか又は生物学的に活性な化合物の前駆体となる化合物を生成しなければならない。場合によっては、プロドラッグは、通常は、薬物それ自体よりも生物学的活性が低く、経口投与における生物学的利用能や薬力学的半減期などの向上を通じて有効性又は安全性を改善するのに役立つ。
本明細書で使用する「プロドラッグエステル」という用語は、以下の基及びこれらの基の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０１５１】
[1]文献(Farquharら、J.Pharm.Sci.72,324-325(1983))に十分に記載されている、式Aで表されるアシルオキシアルキルエステル。
【０１５２】
【化２０】
2018528254.tif 000022
式中、R、R'及びR"は、独立して、H、アルキル、アリール、アルキルアリール及び脂環基である(WO90/08155、WO90/10636参照)。
【０１５３】
[2]式Bに示すような脂環式環が形成される、他のアシルオキシアルキルエステルが可能である。これらのエステルにより、脱エステル化で始まり、その後に一連の脱離反応が続く、仮定された一連の反応によって、細胞内にリン含有ヌクレオシドが生成することが示されている(例えば、Freedら、Biochem. Pharm. 38: 3193-3198 (1989))。
【０１５４】
【化２１】
2018528254.tif 000023
式中、Rは、-H、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキル又は脂環基である。
【０１５５】
[3]Rがアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ及びアリールアミノであり、R'及びR"が、独立してH、アルキル、アリール、アルキルアリール及び脂環基である、式Aで示される、アルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルとして知られる他のクラスのこれらのダブルエステルが、β-ラクタム抗生物質の分野で研究されている(Tatsuo Nishimuraら、J. Antibiotics、1987、40(1)、81-90、総説のため、Ferres, H.、Drugs of Today、1983、19, 499.を参照)。さらに最近では、Cathy,M.S.ら(AAPS Western Regional Meeting,1997年4月のアブストラクト)が、(9-[(R)-2-ホスホノメトキシ)プロピル]アデニン(PMPA)のこれらのアルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルプロドラッグが、イヌにおいて最大30%の生物学的利用能があることを示した。
【０１５６】
[4]アリールエステルもまた、ホスホネートプロドラッグとして使用されている(例えば、Erion, DeLambertら、J. Med. Chem. 37: 498、1994、Serafinowskaら、J. Med. Chem. 38: 1372、1995)。動物及びヒトで実施した研究において、フェニル並びにモノ置換及びポリ置換フェニルプロエステルにより、親ホスホン酸を生成している(式C)。Yがホスフェートに対してオルト位であるカルボキシルエステルという他のアプローチも記載されている。Khamnei及びTorrence、J. Med. Chem.、39:4109-4115 (1996)。
【０１５７】
【化２２】
2018528254.tif 000024
式中、YはH、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ及び脂環基である。
【０１５８】
[5]ベンジルエステルも親ホスホン酸を生成することが、報告されている。場合によっては、パラ位の置換基を使用すれば、加水分解を促進させることができる。4-アシルオキシ又は4-アルキルオキシ基をもつベンジル類縁体[X=H、OR又はO(CO)R又はO(CO)ORである式D]は、例えばオキシダーゼ、エステラーゼなどの酵素の作用を介してより容易に4-ヒドロキシ化合物を生成することができる。このクラスのプロドラッグの例が、Mitchellら、J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 2345 (1992)、Brookら、WO91/19721に記載されている。
【０１５９】
【化２３】
2018528254.tif 000025
式中、X及びYは独立して、H、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ハロ又はアルキルオキシカルボニル、及び、
R'及びR"は、独立して、H、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン及び脂環基である。
【０１６０】
[6]肝細胞へFBPアーゼ阻害物質を送達するのに有用なチオ含有ホスホネートプロスエステルが、記載されている。これらのプロエステルは、式Eに示すように保護されたチオエチル部分を含む。ホスホネートの1つ以上の酸素をエステル化することができる。脱エステル化される機構は遊離チオレートの生成を必要とするので、種々のチオール保護基が可能である。例えば、ジスルフィドは、レダクターゼ媒介プロセスによって還元される(Puechら、Antiviral Res.、22:155-174 (1993))。チオエステルはまた、エステラーゼ媒介加水分解後に、遊離チオレートを生成する。Benzariaら、J.Med.Chem.、39:4958 (1996)。環式類縁体もまた可能であり、単離ラット肝細胞においてホスホネートを遊離化することを示した。
【０１６１】
【化２４】
2018528254.tif 000026
【０１６２】
式中、Zはアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアルキルチオである。
【０１６３】
好適なプロドラッグの他の例としては、Biller及びMagnin(米国特許第5,157,027号)、Serafinowskaら(J.Med.Chem.38、1372(1995))、Starrettら(J.Med.Chem.37、1857(1994))、MartinらJ.Pharm.Sci.76、180(1987)、Alexanderら、Collect. Czech. Chem. Commun、59、1853(1994))、及びEPO特許出願0632048A1によって例示されている、プロエステルクラスが挙げられる。記載されている構造クラスの幾つかとしては、場合により置換されているオメガ位置で結合した縮合ラクトン(式E-1及びE-2)、及びメチレンを介してリン酸の酸素原子に結合した、場合により置換されている2-オキソ-1,3-ジオキソレン(式E-3)などが挙げられる。
【０１６４】
【化２５】
2018528254.tif 000027
式中、Rは、-H、アルキル、シクロアルキル又は脂環基であり、
式中、YはH、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、アミノ、脂環基及びアルコキシカルボニルである。
【０１６５】
式E-3のプロドラッグは、「環状部分がカーボネート又はチオカーボネートを含む場合により置換されている脂環基」の例である。
【０１６６】
[7]プロピルホスホネートプロエステルもまた、FBPアーゼ阻害物質を肝細胞に送達するために使用することができる。これらのプロエステルは、式Fに示すように、プロピル基の3位にヒドロキシル基及びヒドロキシル基誘導体を含んでいてよい。R及びX基は、式Fに示すような環系を形成することができる。ホスホネートの1つ以上の酸素をエステル化することができる。
【０１６７】
【化２６】
2018528254.tif 000028
式中、
Rは、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
Xは水素、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシであり、
Yは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノである。
【０１６８】
[8]ホスホロアミデート誘導体は、式G及びHに示すように、ホスフェートプロドラッグ(例えば、McGuiganら、J. Med. Chem.、1999、42:393及びそこに引用されている参考文献)として使用されている。
【０１６９】
【化２７】
2018528254.tif 000029
環式ホスホロアミデートもまた、非環式ホスホロアミデートと比べて安定性が高いと推測されるので、ホスホネートプロドラッグとして研究されている(e.g. Starrettら、J. Med. Chem.、1994、37:1857)。
【０１７０】
別のタイプのヌクレオチドプロドラッグが、式Kに示すように、S-アシル-2-チオエチルエステル及びホスホロアミデートの組み合わせとして報告された(Egronら、Nucleosides & Nucleotides、1999、18、981)。
【０１７１】
【化２８】
2018528254.tif 000030
【０１７２】
他のプロドラッグは、置換エチル、例えば、McGuiganら、Bioorg Med. Chem. Lett.、3:1207-1210 (1993)に開示されているようなビス(トリクロロエチル)エステルや、Meier, C.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、:99-104 (1997)によって報告されているフェニル及びベンジルが結合したヌクレオチドエステルなどの文献報告に基づいたものであり得る。
【０１７３】
以下の構造
【化２９】
2018528254.tif 000031
は、R6=R6、V=W、W'=Hであり、且つVとWがいずれも上を向いているか又はいずれも下を向いているかのどちらかである場合、リン-酸素間二重結合を通る対称面を有する。各-NR6が-O-で置き換えられた構造についても同様である。
【０１７４】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という用語は、生理学的に許容され、対象、好ましくはヒト対象に投与される場合に、典型的にはアレルギー性又は類似の不適切な反応を生じない組成物を意味する。好ましくは、本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という用語は、動物、より詳細にはヒトにおいて使用するために、連邦又は州政府の規制機関によって承認されているか、又は米国薬局方又は一般に認められている他の薬局方に記載されていることを意味する。
【０１７５】
本明細書中で使用する場合、障害又は状態を「予防する」治療剤とは、統計試料において、未治療対照試料と比較して、治療試料における障害又は状態の発生を低減するか、又は未治療対照試料と比較して、障害又は状態の1種以上の症状の発症を遅らせるか又は重篤度を低減する化合物を意味する。
【０１７６】
本明細書で使用する場合、「対象」とは、ヒト又は動物(動物の場合、より典型的には哺乳動物)を意味する。一態様では、この対象はヒトである。
【０１７７】
「治療する」という用語は、当該分野で認識されており、1つ以上の対象組成物の宿主への投与を含み、例えば、既存の望ましくない状態又はその副作用を軽減、改善又は安定化することを含む。
【０１７８】
参照による組み込み
本明細書に記載された全ての刊行物及び特許は、各個々の刊行物又は特許が、参照により組み込まれるように具体的かつ個々に示される場合と同様に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。抵触する場合には、本明細書一切の定義を含めて、本出願が優先する。
【０１７９】
均等物
本発明の特定の実施形態について論じたが、上記の明細書は例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書及び以下の特許請求の範囲を検討することにより、本発明の多くの変形形態が、当業者には明らかになる。本発明の完全な範囲は、本特許請求の範囲をその均等物の完全な範囲とともに、及び本明細書をそのような変形形態とともに参照することにより、決定されなければならない。
【国際調査報告】
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