(57)【要約】  組成物の経口投与による副甲状腺機能低下症の治療に用いるための医薬組成物が提供される。当該組成物は、副甲状腺ホルモンまたはその断片と、ＳＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）とを含む。さらに、医薬の製造における当該組成物の使用、および当該組成物を用いた副甲状腺機能低下症の治療方法も開示する。【選択図】  図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
副甲状腺機能低下症の治療に用いるための医薬組成物であって、治療を必要とする対象への経口投与用であり、
副甲状腺ホルモンまたはその断片と、
ＳＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）と
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
副甲状腺機能低下症治療用であり、治療を必要とする対象への経口投与用である医薬の製造における組成物の使用であって、前記組成物は
副甲状腺ホルモンまたはその断片と、
ＳＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）と
を含む、使用。
【請求項３】
前記断片がテリパラチドを含む、請求項２に記載の使用または請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用または組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤が、少なくとも１つのトリプシン阻害剤を含む、請求項４に記載の使用または組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１つのトリプシン阻害剤が、ライマメトリプシン阻害剤、アプロチニン、ダイズトリプシン阻害剤およびオボムコイドトリプシン阻害剤からなる群より選択される、請求項５に記載の使用または組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１つのトリプシン阻害剤が、ダイズトリプシン阻害剤を含む、請求項５に記載の使用または組成物。
【請求項８】
前記組成物の経口投与後の前記副甲状腺ホルモンまたはその断片の吸収について、Ｃｍａｘが２５ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌの範囲内となるように前記組成物は処方される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用または組成物。
【請求項９】
前記治療が、１００〜３０００μｇの範囲内の量の前記副甲状腺ホルモンまたはその断片の経口投与を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用または組成物。
【請求項１０】
前記量が、７５０〜３０００μｇの範囲内である、請求項９に記載の使用または組成物。
【請求項１１】
前記組成物が少なくとも１日２回の経口投与用である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用または組成物。
【請求項１２】
前記組成物が１日４回の経口投与用である、請求項１１に記載の使用または組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、長期放出製剤および／または多峰性放出製剤として処方される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用または組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、１日１回または２回の経口投与用である、請求項１３に記載の使用または組成物。
【請求項１５】
前記治療が、２００〜１２０００μｇの範囲内の量の前記副甲状腺ホルモンまたはその断片の経口投与を含む、請求項１４に記載の使用または組成物。
【請求項１６】
治療を必要とする対象における副甲状腺機能低下症の治療方法であって、
副甲状腺ホルモンまたはその断片と、
ＳＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）と
を含む組成物を、前記対象に経口投与することを含む、方法。
【請求項１７】
前記断片がテリパラチドを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物が少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤をさらに含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤が少なくとも１つのトリプシン阻害剤を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記少なくとも１つのトリプシン阻害剤が、ライマメトリプシン阻害剤、アプロチニン、ダイズトリプシン阻害剤およびオボムコイドトリプシン阻害剤からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記少なくとも１つのトリプシン阻害剤がダイズトリプシン阻害剤を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物の経口投与後の前記副甲状腺ホルモンまたはその断片の吸収について、Ｃｍａｘが２５ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌの範囲内となるように前記組成物は処方される、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
１００〜３０００μｇの範囲内の量の前記副甲状腺ホルモンまたはその断片を経口投与することを含む、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
７５０〜３０００μｇの範囲内の量の前記副甲状腺ホルモンまたはその断片を経口投与することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記経口投与を少なくとも１日２回実施する、請求項１６〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記経口投与を１日４回実施する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記組成物が、長期放出製剤および／または多峰性放出製剤として処方されている、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記経口投与が１日１回または２回行われる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
２００〜１２０００μｇの範囲内の量の前記副甲状腺ホルモンまたはその断片を経口投与することを含む、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、いくつかの態様において、経口投与による副甲状腺機能低下症の治療のための療法、より具体的には、組成物および方法に関するが、これらに限定されるものではない。
【背景技術】
【０００２】
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、８４個のアミノ酸を含有するポリペプチドとして副甲状腺によって分泌される。ＰＴＨは、骨からのカルシウムの放出（骨吸収）の促進、および腸におけるカルシウムの吸収を促進することにより、血清カルシウムレベルを調節する。
【０００３】
テリパラチドは、ヒトＰＴＨの最初の３４個のアミノ酸の組換え体（ＰＴＨ（１−３４））であり、骨粗鬆症の治療に用いられている。投与は、２０μｇの用量で１日１回の皮下注射によるものである［Riek & Towler, Mo Med 2011, 108:118-123］。
【０００４】
ＰＴＨ（ＰＴＨ（１−３４）を含む）は、間欠的に投与された場合に限り、骨増殖を促進し、その循環レベルが３時間以内に対照レベルに戻ると報告されている［Martin, J Bone Metab 2014, 21:8-20］。対照的に、長期にわたる高いＰＴＨレベルは、骨吸収を促進することにより骨量を減らす。
【０００５】
副甲状腺機能低下症は、ＰＴＨの産生不足を含み、血中カルシウムレベルの低下をもたらし、痙攣およびテタニーを引き起こし得る。
【０００６】
急性低カルシウム血症の症状を治療するために静脈内カルシウムが用いられているが、経口カルシウム、ビタミンＤおよび／またはその活性代謝物（例えば、カルシトリオール）は、副甲状腺機能低下症の慢性管理のために用いられている。カルシウムおよびビタミンＤの投与は血清カルシウムを正常化させることができるが、減少した骨代謝を修復することも、ＰＴＨ依存的腎臓カルシウム再吸収を回復させることもなく、高カルシウム尿症、最終的には、腎障害をもたらし得る［Winer et al., J Clin Endocrinol Metab 2012, 97:391-399、 Bilezikian et al., J Bone Miner Res 2011, 26:2317-2337］。チアジド利尿剤を用いて腎臓によるカルシウムの再吸収を促進することができるが、低カリウム血症および／または低ナトリウム血症を引き起こし得る［Bilezikian et al., J Bone Miner Res 2011, 26:2317-2337］。
【０００７】
Winer et al.［J Clin Endocrinol Metab 2003, 88:4214-4220］は、ＰＴＨ（１−３４）の１日２回の皮下注射による副甲状腺機能低下症の治療を記載しており、カルシトリオール投与により治療された対象における高い尿中カルシウムレベルとは対照的に、正常な尿中カルシウムレベルが観察されることを報告した。
【０００８】
Winer et al.［J Clin Endocrinol Metab 2008, 93:3389-3395］は、ＰＴＨ（１−３４）の１日２回の注射は、血清カルシウムレベルの変動がより少なく、1日当たりの総用量の低下を可能にするため、１日１回の注射よりも有効であると報告した。
【０００９】
Winer et al.［J Clin Endocrinol Metab 2012, 97:391-399］は、皮下注入によるＰＴＨ（１−３４）の投与のためのインスリンポンプの使用を記載し、これが、ＰＴＨ（１−３４）の１日２回の皮下注射と比較して、血清カルシウムの少ない変動、尿中カルシウムの５０％を超える低下、および正常な血清カルシウムレベルを維持するのに必要とされるＰＴＨ用量の６５％の減少（１日３７μｇから１日１３μｇまでの減少）をもたらすと報告した。さらに、ポンプ療法は正常な骨代謝をもたらすが、１日２回のＰＴＨ（１−３４）の皮下注射は、ＰＴＨによる過剰刺激のため骨代謝マーカーの慢性的上昇をもたらすと報告された。
【００１０】
Rubin et al.［Osteoporos Int 2010, 21:1927-1934］は、カルシウムおよびビタミンＤの補充と組み合わせた、１日おきに１００μｇの完全なＰＴＨ（ＰＴＨ（１−８４））の皮下注射による、副甲状腺機能低下症の治療を記載し、ＰＴＨ投与がカルシウムおよびビタミンＤの必要用量を減少させると報告した。
【００１１】
ペプチド医薬の経口投与は、消化器系におけるペプチドの分解および高分子の低吸収故に問題が多い。
【００１２】
米国特許出願公開第２００７／００８７９５７号には、タンパク質とオメガ−３脂肪酸とを含む、タンパク質の経口投与用の組成物、ならびにインスリンの経口投与のためのそのような組成物の使用が記載されている。
【００１３】
Qi & Ping［J Microencapsulation 2004, 21:37-45］には、ＳＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）と共にインスリンを含有する腸溶ミクロスフェアの投与が記載されている。腸溶ミクロスフェアは、胃および小腸の消化酵素からインスリンを保護するためのものであり、ＳＮＡＣは吸収を促進するためのものである。
【００１４】
米国特許出願公開第２００１／０１４２８００号には、最大１００，０００Ｄａの分子量を有するタンパク質、プロテアーゼ阻害剤、ならびにＳＮＡＣ、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸（ＳＮＡＤ）、８−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸（４−ＭＯＡＣ）、８−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾイル）アミノ］カプリル酸（５−ＣＮＡＣ）および４−［（４−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）アミノ］ブタン酸（４−ＣＮＡＢ）、ならびにそれらのナトリウム塩などの吸収促進剤を含む、タンパク質の経口投与用の組成物が記載されている。
【００１５】
米国特許第８，１１０，５４７号には、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の口腔内投与用の組成物が記載されている。この組成物は、ＰＴＨまたはその断片もしくは類似体、ならびに４−ＭＯＡＣ、ＳＮＡＣ、ＳＮＡＤ、５−ＣＮＡＣおよび４−ＣＮＡＢなどの送達剤を含む。
【００１６】
さらなる背景技術としては、Puig-Domingo et al.［Eur J Endocrinol 2008, 159:653-657］；Qi et al.［Acta Pharm Sinica 2004, 39:844-848］；国際特許出願公開ＷＯ００／５０３８６、ＷＯ０１／３２１３０、ＷＯ０１／３２５９６、ＷＯ０３／０４５３０６およびＷＯ２００７／１２１４７１；日本国特許出願第２００５２８１２３１号および第２００６１１１５５８号；ならびに米国特許出願公開第２００６／０２３４９１３号および第２０１３／０２２４３００号が挙げられる。
【発明の概要】
【００１７】
本発明のいくつかの実施形態の態様によれば、副甲状腺機能低下症の治療に用いるための医薬組成物であって、治療を必要とする対象への経口投与用であり、
副甲状腺ホルモンまたはその断片と、
ＳＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）と
を含む、医薬組成物が提供される。
【００１８】
本発明のいくつかの実施形態の態様によれば、副甲状腺機能低下症治療用の医薬の製造における組成物の使用であって、医薬は治療を必要とする対象への経口投与用であり、組成物は
副甲状腺ホルモンまたはその断片と、
ＳＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）と
を含む使用が提供される。
【００１９】
本発明のいくつかの実施形態の態様によれば、治療を必要とする対象における副甲状腺機能低下症の治療方法であって、
副甲状腺ホルモンまたはその断片と、
ＳＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）と
を含む組成物を、対象に経口投与することを含む方法が提供される。
【００２０】
本発明のいくつかの態様によれば、断片はテリパラチドを含む。
【００２１】
本発明のいくつかの態様によれば、組成物は少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤をさらに含む。
【００２２】
本発明のいくつかの態様によれば、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、少なくとも１つのトリプシン阻害剤を含む。
【００２３】
本発明のいくつかの態様によれば、少なくとも１つのトリプシン阻害剤は、ライマメトリプシン阻害剤、アプロチニン、ダイズトリプシン阻害剤およびオボムコイドトリプシン阻害剤からなる群より選択される。
【００２４】
本発明のいくつかの態様によれば、少なくとも１つのトリプシン阻害剤は、ダイズトリプシン阻害剤を含む。
【００２５】
本発明のいくつかの態様によれば、組成物の経口投与後の副甲状腺ホルモンまたはその断片の吸収について、Ｃｍａｘが２５ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌの範囲内となるように組成物は処方される。
【００２６】
本発明のいくつかの態様によれば、方法および／または治療は、１００〜３０００μｇの範囲内の量の副甲状腺ホルモンまたはその断片の経口投与を含む。
【００２７】
本発明のいくつかの態様によれば、方法および／または治療は、７５０〜３０００μｇの範囲内の量の副甲状腺ホルモンまたはその断片の経口投与を含む。
【００２８】
本発明のいくつかの態様によれば、組成物は、少なくとも１日２回の経口投与用である。
【００２９】
本発明のいくつかの態様によれば、経口投与は、少なくとも１日２回行われる。
【００３０】
本発明のいくつかの態様によれば、組成物は、長期放出製剤および／または多峰性放出製剤として処方される。
【００３１】
本発明のいくつかの態様によれば、組成物は、１日１回または２回の経口投与用である。
【００３２】
本発明のいくつかの態様によれば、経口投与は、１日１回または２回行われる。
【００３３】
本発明のいくつかの態様によれば、方法および／または治療は、２００〜１２０００μｇの範囲内の量の副甲状腺ホルモンまたはその断片の経口投与を含む。
【００３４】
別途定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語および／または科学用語は、本発明が属する当業界における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似するか、または等価な方法および材料を本発明の実施形態の実施または試験において用いることができるが、例示的な方法および／または材料を以下に記載する。矛盾する場合は、本特許明細書およびそこに含まれる定義に基づくものとする。さらに、材料、方法、および実施例は例示に過ぎず、必ずしも限定を意図するものではない。
【００３５】
本発明のいくつかの態様を、ほんの一例として、添付の図面を参照して、本明細書で説明する。ここで、図面の詳細に具体的に参照するが、ここで示される詳細は一例にすぎず、本発明の実施形態の実証的考察のためのものであることを強調する。これに関して、図面と共に明細書の説明を考慮することで、当業者には本発明の実施形態をどのように実施することができるかが明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】本発明のいくつかの態様におけるテリパラチドの２００、４００、６８０、１４００または１８００μｇの経口投与、および２０μｇのテリパラチドの皮下投与の後の、副甲状腺ホルモン（１−３４）の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を時間の関数として示す棒グラフである。
【図２】本発明のいくつかの態様における１８００μｇのテリパラチドの経口投与後、２０μｇのテリパラチドの皮下投与、またはプラセボの投与の後の、副甲状腺ホルモン（１−３４）の血漿濃度を時間の関数としての示すグラフである。
【図３】本発明のいくつかの態様における６８０μｇのテリパラチドの経口投与、または２０μｇのテリパラチドの皮下投与の後の、ｃＡＭＰの血漿濃度を時間の関数として示すグラフである。
【図４】副甲状腺機能低下症患者における、本発明のいくつかの態様におけるテリパラチドの経口投与を用いた１６週間の治療期間にわたる補助カルシウム摂取量の変化を示すグラフであって、変化を初期量（ベースライン）のパーセンテージとして示したグラフである（１７人の患者に関する結果の平均、＊はベースラインに対するｐ＜０．０５を示す）。
【図５】副甲状腺機能低下症患者における、本発明のいくつかの態様におけるテリパラチドの経口投与を用いた１６週間の治療期間にわたる投与前および６０分後の血清リンレベルを示すグラフである（１６人の患者に関する結果の平均、＊は投与前と投与後の値の間のｐ＜０．０５を示す）。
【図６】副甲状腺機能低下症患者における、食事前または食事後の本発明のいくつかの態様におけるテリパラチドの経口投与後の、テリパラチド（ＰＴＨ（１−３４））血清レベルを時間の関数として示すグラフである。
【図７】副甲状腺機能低下症患者における、食事前または食事後の本発明のいくつかの態様におけるテリパラチドの経口投与後の、平均最大テリパラチド（ＰＴＨ（１−３４））血清レベル（平均Ｃｍａｘ値）を示す棒グラフである。
【図８】副甲状腺機能低下症患者における、本発明のいくつかの態様におけるテリパラチドの経口投与を用いた１６週間の治療期間にわたる補助カルシウム摂取量（Ｃａ）および尿中カルシウムレベル（尿中Ｃａ）を示すグラフである。
【図９】例示的な副甲状腺機能低下症患者における、本発明のいくつかの態様によるテリパラチドの経口投与を用いた１６週間の治療期間にわたる、血清リンレベルおよびアルブミン調整カルシウム（ＡＣａ）レベルを示すグラフである。
【図１０】例示的な副甲状腺機能低下症患者における、食事前および食事後の本発明のいくつかの態様によるテリパラチドの経口投与後のテリパラチド（ＰＴＨ（１−３４））血清レベルを時間の関数としての示すグラフである。
【図１１】１ｍｇのテリパラチドと、０ｍｇ（Ａ）、１２５ｍｇ（Ｂ）または１８７．５ｍｇ（Ｃ）のエチルセルロースとを含む例示的な３００ｍｇの錠剤の完全な溶出までの時間を示す棒グラフである。
【図１２Ａ】０．６７ｍｇのテリパラチドと共に、３０重量パーセントのエチルセルロース（ＳＴＥＣ−３０）を含む、またはエチルセルロースを含まない（ＳＴ）、例示的な錠剤の、ｐＨ２における完全な溶出までの時間を示す棒グラフである。
【図１２Ｂ】０．６７ｍｇのテリパラチドと共に、３０重量パーセントのエチルセルロース（ＳＴＥＣ−３０）を含む、またはエチルセルロースを含まない（ＳＴ）、例示的な錠剤の、ｐＨ６における完全な溶出までの時間を示す棒グラフである。
【図１３Ａ】０．６７ｍｇのテリパラチドと共に、３０重量パーセントのエチルセルロース（ＳＴＥＣ−３０）を含む、またはエチルセルロースを含まない（ＳＴ）、例示的な錠剤の、ｐＨ２における完全な崩壊までの時間を示す棒グラフである。
【図１３Ｂ】０．６７ｍｇのテリパラチドと共に、３０重量パーセントのエチルセルロース（ＳＴＥＣ−３０）を含む、またはエチルセルロースを含まない（ＳＴ）、例示的な錠剤の、ｐＨ６における完全な崩壊までの時間を示す棒グラフである。
【図１４】本発明のいくつかの態様における使用のための、例示的な単位剤形を示す図である。
【図１５Ａ】本発明のいくつかの態様における、経口投与用の、例示的なコーティング付き単位剤形を示す図である。
【図１５Ｂ】本発明のいくつかの態様における、経口投与用の、例示的なコーティング付き単位剤形を示す図である。
【図１５Ｃ】本発明のいくつかの態様における、経口投与用の、例示的なコーティング付き単位剤形を示す図である。
【図１６】本発明のいくつかの態様における、経口投与用の例示的な錠剤を示す図である。
【図１７】本発明のいくつかの態様における、経口投与用の例示的なコーティング付き錠剤を示す図である。
【図１８】本発明のいくつかの態様における、経口投与用単位剤形の例示的な外層を示す図である。
【図１９】本発明のいくつかの態様における、経口投与用単位剤形の例示的な外層を示す図である。
【図２０】本発明のいくつかの態様における、経口投与用単位剤形の例示的なコアを示す図である。
【図２１】本発明のいくつかの態様における、例示的な薬物送達システムを示す図である。
【図２２】（Ａ）は、経口投与の前の、本発明のいくつかの態様における例示的な薬物送達システムを示す図である。（Ｂ）は、胃における経口投与の後の、本発明のいくつかの態様における例示的な薬物送達システムを示す図である。（Ｃ）は、腸における経口投与の後の、本発明のいくつかの態様における例示的な薬物送達システムを示す図である。
【図２３】本発明のいくつかの態様における、例示的な薬物送達システムのケーシングを示す図である。
【図２４】時間の関数としての、ＳＮＡＣの放出を示すグラフであって、重炭酸ナトリウムを含まない例示的な錠剤製剤と、重炭酸ナトリウムを含む例示的な錠剤製剤との比較である。
【図２５】１５０ｍｌの水（Ｈ２Ｏ）または３ｍｇ／ｍｌの重炭酸ナトリウム水溶液（Ｈ２Ｏ＋ＮａＣＯ３）と同時に投与した例示的な経口製剤からのテリパラチドの、（水と同時投与した際の吸収を１００％と定義した）相対的吸収率を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明は、そのいくつかの態様において、経口投与による副甲状腺機能低下症の治療のための療法、およびより具体的には、これらに限定されるものではないが、経口投与による副甲状腺機能低下症の治療のための組成物および方法に関する。
【００３８】
本発明の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明の利用は、以下に記載されるか、または実施例により例示される詳細によって必ずしも限定されないことを理解されたい。本発明は、他の実施形態も可能であり、また、様々な方法で実施もしくは実行することができる。
【００３９】
本発明者らはここで、経口投与の際の副甲状腺ホルモンの低い吸収率を克服するために設計された組成物を用いることにより、副甲状腺ホルモン（またはその断片）の経口投与を用いて、皮下注射または注入よりも効果的に、副甲状腺機能低下症を治療可能であることを見出した。
【００４０】
経口投与の際のＳＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）による副甲状腺ホルモンの吸収促進について調査しながら、本発明者らは、ＳＮＡＣを含む組成物を用いると、皮下注射または注入によって得られる吸収と同等の副甲状腺ホルモンの吸収が得られることを見出した。本発明者らは、そのような組成物の経口投与が、副甲状腺ホルモンの連続的補給が一般に有利である副甲状腺機能低下症の治療に特に有用であり、副甲状腺ホルモンの反復注射および／または連続注入を必要とするレジメンよりも容易な方法になると考えた。
【００４１】
次に図面に参照すると、図１は、経口投与後の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の血漿レベルが、経口投与された用量に比例することを示す。図２は、経口投与後の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）のピーク血漿レベル（Ｃｍａｘ）が、ＰＴＨを皮下投与する場合に得られるものと同等であることを示す。図３は、吸収されるＰＴＨが、生物学的効果を示すことを示す。
【００４２】
これらの結果は、本明細書に記載のＰＴＨを含む組成物の経口投与が、ＰＴＨを投与するための有効かつ便利な経路であることを示している。
【００４３】
図４、図５、図８および図９は、経口投与されたＰＴＨが、副甲状腺機能低下症患者を治療する際に、血清カルシウムレベルを増加させ（図９）、血清リンレベルを低下させ（図５および図９）、そして補助カルシウム摂取量および尿中カルシウムレベルの低下を可能にする（図４および図８）ことを示す。
【００４４】
これらの結果は、本明細書に記載のＰＴＨを含む組成物の経口投与が、副甲状腺機能低下症およびその症状の治療において有効であることを示している。
【００４５】
図６、図７および図１０は、本明細書に記載のＰＴＨを含む組成物の効力が、投与が満腹時か、または空腹時であるかどうかに依存することを示す。
【００４６】
図１１〜図１３Ｂは、経口投与のためのＰＴＨを含有する固体組成物へのエチルセルロースの添加が、胃腸条件下での組成物の崩壊および溶出を遅延させることを示す。
【００４７】
これらの結果は、経口投与されたＰＴＨの薬物動態プロファイルを、副甲状腺機能低下症の治療に特に好適なものとのなるように制御可能である、例えば、かなりの長時間にわたって、徐々にＰＴＨを放出することができることを示している。
【００４８】
本発明のいくつかの実施形態の態様によれば、副甲状腺機能低下症の治療における使用のための医薬組成物が提供される。
【００４９】
本発明のいくつかの態様によれば、組成物は、組成物の経口投与により副甲状腺機能低下症を治療するのに好適なものである。すなわち、組成物は、経口投与した場合、治療効果を提供する。本発明の実施形態による医薬組成物は、
副甲状腺ホルモンまたはその断片と、
ＳＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）と
を含む。
【００５０】
本発明のいくつかの実施形態の態様によれば、副甲状腺機能低下症治療用の医薬の製造における本発明の組成物の使用であって、前記医薬は治療を必要とする対象への経口投与用である使用が提供される。
【００５１】
本発明のいくつかの実施形態の態様によれば、副甲状腺機能低下症の治療を必要とする対象における副甲状腺機能低下症を治療する方法が提供される。
【００５２】
本発明のいくつかの態様によれば、方法は、対象に、本明細書に記載の組成物を経口投与することによって行われる。
【００５３】
本明細書に記載の実施形態の態様のいずれかによるいくつかの形態において、投与用の組成物は、１または複数の単位剤形として処方される。
【００５４】
本明細書および当業界では、用語「副甲状腺ホルモン」とは、副甲状腺によって分泌される８４アミノ酸のポリペプチドホルモンを指す。
【００５５】
本明細書において副甲状腺ホルモンの「断片」とは、副甲状腺ホルモンの上記８４アミノ酸の一部を含むポリペプチドを指す。好ましくは、断片は、副甲状腺ホルモンの生物活性を示す断片である。
【００５６】
テリパラチドは副甲状腺ホルモン断片の一例であり、完全な副甲状腺ホルモンポリペプチドのアミノ酸１〜３４（すなわち、Ｎ末端部分）から構成される。用語「テリパラチド」は、本明細書では用語「ＰＴＨ（１−３４）」および「副甲状腺ホルモン（１−３４）」と互換的に用いられる。
【００５７】
ここで、簡潔にするために、用語「副甲状腺ホルモン」またはその省略形「ＰＴＨ」は、別途示される場合を除いて、副甲状腺ホルモン（例えば、ヒトにおける、天然のアミノ酸配列を有するもの）、その断片、ならびに副甲状腺ホルモンまたはその断片の相同体を包含する。例えば、（本明細書では互換的に用いられる）用語「ＰＴＨ（１−８４）」および「副甲状腺ホルモン（１−８４）」は、本明細書では、特に、完全な８４アミノ酸の副甲状腺ホルモンポリペプチドを指すが、用語「ＰＴＨ（１−３４）」は、本明細書では、副甲状腺ホルモンの特定の断片（テリパラチド）を指す。
【００５８】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、ＰＴＨはその比較的大きい分子量および／またはその極性故に、経口投与の際にはあまり吸収されない傾向があると考えられる。したがって、その吸収は、ＳＮＡＣ活性による促進の影響を特に受けやすい。
【００５９】
方法および組成物
本明細書で用いられる語句「医薬組成物」（本明細書では、簡潔性のために「組成物」とも呼ばれる）は、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）（例えば、ＰＴＨ（１−３４）、ＰＴＨ（１−８４））と、ＳＮＡＣなどの他の化学的成分と、所望により、本明細書に記載のさらなる成分とを含む製剤を指す。医薬組成物の目的は、ＰＴＨの投与を容易にすることである。
【００６０】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、経口投与用の組成物は、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤をさらに含む。任意選択のプロテアーゼ阻害剤の種類および量を本明細書に詳細に記載する。
【００６１】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の対応する態様の治療または方法は、１日あたり少なくとも２００μｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））の経口投与を含む。いくつかの態様において、治療または方法は、１日あたり少なくとも４００μｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））の経口投与を含む。いくつかの態様において、治療または方法は、１日あたり少なくとも１０００μｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））の経口投与を含む。いくつかの態様において、ＳＮＡＣの量は、本明細書に記載のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対するＳＮＡＣの比のいずれか１つに従う。いくつかの態様において、組成物は、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤をさらに含み、その量は、本明細書に記載のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対するプロテアーゼ阻害剤の比のいずれか１つに従う。
【００６２】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の対応する態様の治療または方法は、１日あたり２０ｍｇ以下のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））の経口投与を含む。いくつかの態様において、治療または方法は、１日あたり１０ｍｇ以下のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））の経口投与を含む。いくつかの態様において、治療または方法は、１日あたり６ｍｇ（６０００μｇ）以下のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））の経口投与を含む。いくつかの態様において、治療または方法は、１日あたり３ｍｇ（３０００μｇ）以下のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））の経口投与を含む。いくつかの態様において、治療または方法は、１日あたり２０００μｇ以下のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））の経口投与を含む。いくつかの態様において、ＳＮＡＣの量は、本明細書に記載のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対するＳＮＡＣの比のいずれか１つに従う。いくつかの態様において、組成物は、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤をさらに含み、その量は、本明細書に記載のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対するプロテアーゼ阻害剤の比のいずれか１つに従う。
【００６３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の対応する態様の治療または方法は、１日あたり２００μｇ〜２０ｍｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））の経口投与を含む。
【００６４】
いくつかの態様において、治療または方法は、１日あたり４００μｇ〜２０ｍｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））の経口投与を含む。いくつかの態様において、治療または方法は、１日あたり４００μｇ〜１０ｍｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））の経口投与を含む。いくつかの態様において、治療または方法は、１日あたり４００〜６０００μｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））の経口投与を含む。いくつかの態様において、治療または方法は、１日あたり４００〜４０００μｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））の経口投与を含む。いくつかの態様において、治療または方法は、１日あたり１０００〜４０００μｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））の経口投与を含む。いくつかの態様において、治療または方法は、１日あたり２０００〜４０００μｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））の経口投与を含む。いくつかの態様において、治療または方法は、１日あたり約３０００μｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））の経口投与を含む。いくつかの態様において、ＳＮＡＣの量は、本明細書に記載のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対するＳＮＡＣの比のいずれか１つに従う。いくつかの態様において、組成物は、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤をさらに含み、その量は、本明細書に記載のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対するプロテアーゼ阻害剤の比のいずれか１つに従う。
【００６５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかに記載の経口投与は、少なくとも１日２回行われる。いくつかの態様において、（例えば、単位剤形として処方された）組成物は、少なくとも１日２回の経口投与用である。
【００６６】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかに記載の経口投与は、少なくとも１日３回行われる。いくつかの態様において、（例えば、単位剤形として処方された）組成物は、少なくとも１日３回の経口投与用である。
【００６７】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかに記載の経口投与は、１日２〜６回行われる。いくつかの態様において、（例えば、単位剤形として処方された）組成物は、１日２〜６回の経口投与用である。
【００６８】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかに記載の経口投与は、１日３〜６回行われる。いくつかの態様において、（例えば、単位剤形として処方された）組成物は、１日３〜６回の経口投与用である。
【００６９】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかに記載の経口投与は、１日３回行われる。いくつかの態様において、（例えば、単位剤形として処方された）組成物は、１日３回の経口投与用である。
【００７０】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかに記載の経口投与は、少なくとも１日４回（例えば、１日４〜６回）行われる。いくつかの態様において、（例えば、単位剤形として処方された）組成物は、少なくとも１日４回（例えば、１日４〜６回）の経口投与用である。
【００７１】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかに記載の経口投与は、１日４回行われる。いくつかの態様において、（例えば、単位剤形として処方された）組成物は、１日４回の経口投与用である。
【００７２】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、本明細書に記載の対応する実施形態のように、少なくとも１日３回（例えば、少なくとも１日４回）の経口投与を実行することによって、１日の用量を少なくとも３つの経口投与用量（場合により、少なくとも３つの等しい用量）に分割することは、体内のＰＴＨレベルの相対的に安定な増加を提供し、副甲状腺機能低下症の治療において有利であると考えられる。
【００７３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載のそれぞれの経口投与用の組成物は、少なくとも１００μｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、組成物は、少なくとも２００μｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、組成物は、少なくとも５００μｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、ＳＮＡＣの量は、本明細書に記載のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対するＳＮＡＣの比のいずれか１つに従う。いくつかの態様において、組成物は、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤をさらに含み、その量は、本明細書に記載のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対するプロテアーゼ阻害剤の比のいずれか１つに従う。
【００７４】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載のそれぞれの経口投与用の組成物は、１０ｍｇ以下のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、組成物は、６ｍｇ（６０００μｇ）以下のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、組成物は、３ｍｇ（３０００μｇ）以下のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、組成物は、２０００μｇ以下のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、組成物は、１０００μｇ以下のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。
【００７５】
いくつかの態様において、ＳＮＡＣの量は、本明細書に記載のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対するＳＮＡＣの比のいずれか１つに従う。いくつかの態様において、組成物は、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤をさらに含み、その量は、本明細書に記載のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対するプロテアーゼ阻害剤の比のいずれか１つに従う。
【００７６】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載のそれぞれの経口投与用の組成物は、１００μｇ〜１０ｍｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、組成物は、１００μｇ〜６ｍｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、組成物は、１００μｇ〜３ｍｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、組成物は、７５０μｇ〜３ｍｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、組成物は、１００〜１５００μｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、組成物は、２００〜１０００μｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、組成物は、５００〜１０００μｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、組成物は、約７５０μｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、ＳＮＡＣの量は、本明細書に記載のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対するＳＮＡＣの比のいずれか１つに従う。いくつかの態様において、組成物は、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤をさらに含み、その量は、本明細書に記載のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対するプロテアーゼ阻害剤の比のいずれか１つに従う。
【００７７】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、それぞれの経口投与用の組成物は、（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかに記載の）単位剤形として処方される。
【００７８】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、経口投与用の組成物は、長期放出製剤および／または多峰性放出製剤として処方される。
【００７９】
本明細書および当業界では、語句「長期放出製剤」とは、投与後に活性薬剤を徐々に（すなわち、長期間にわたって）放出する製剤を指す。
【００８０】
ここで、語句「多峰性放出製剤」とは、放出プロファイル（投与後の時間の関数としての放出）が２つ以上のピークを有するように活性薬剤を放出する製剤を指す。
【００８１】
長期放出製剤を製造するための多くの技術が当業界で公知であり、本発明のいくつかの態様において用いることができる。さらに、本発明者らによって考案された好適な長期放出製剤は、本明細書で詳細に説明される。
【００８２】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、長期放出製剤は、１日あたり多くの経口投与を必要とすることなく、副甲状腺機能低下症の治療において有利である、体内のＰＴＨレベルの相対的に安定した増加を提供するのに有用であると考えられる。
【００８３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、経口投与（例えば、ＰＴＨとＳＮＡＣとを含む長期放出製剤の経口投与）は、１日１回または２回行われる。いくつかの態様において、経口投与（例えば、ＰＴＨとＳＮＡＣとを含む長期放出製剤の経口投与）は、１日１回行われる。
【００８４】
場合により、長期放出製剤は、長期間にわたって治療有効量のＰＴＨおよびＳＮＡＣの放出を容易にするために、大量のＰＴＨおよび／またはＳＮＡＣ（他の製剤と比較した場合）を含む。
【００８５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載のそれぞれの経口投与用の長期放出製剤（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかに記載のもの）として処方される組成物は、少なくとも１００μｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、組成物は、少なくとも２００μｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、組成物は、少なくとも５００μｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、ＳＮＡＣの量は、本明細書に記載のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対するＳＮＡＣの比のいずれか１つに従う。いくつかの態様において、組成物は、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤をさらに含み、その量は、本明細書に記載のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対するプロテアーゼ阻害剤の比のいずれか１つに従う。
【００８６】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載のそれぞれの経口投与用の長期放出製剤（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかに記載のもの）として処方される組成物は、２０ｍｇ以下のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、組成物は、１０ｍｇ以下のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、組成物は、６ｍｇ（６０００μｇ）以下のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、組成物は、３ｍｇ（３０００μｇ）以下のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、組成物は、２０００μｇ以下のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、組成物は、１０００μｇ以下のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、ＳＮＡＣの量は、本明細書に記載のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対するＳＮＡＣの比のいずれか１つに従う。いくつかの態様において、組成物は、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤をさらに含み、その量は、本明細書に記載のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対するプロテアーゼ阻害剤の比のいずれか１つに従う。
【００８７】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載のそれぞれの経口投与用の長期放出製剤（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかに記載のもの）として処方される組成物は、１００μｇ〜２０ｍｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、組成物は、２００μｇ〜１０ｍｇのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、組成物は、２００μｇ〜６ｍｇ（６０００μｇ）のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、組成物は、２００μｇ〜３ｍｇ（３０００μｇ）のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））を含む。いくつかの態様において、ＳＮＡＣの量は、本明細書に記載のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対するＳＮＡＣの比のいずれか１つに従う。いくつかの態様において、組成物は、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤をさらに含み、その量は、本明細書に記載のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対するプロテアーゼ阻害剤の比のいずれか１つに従う。
【００８８】
１つまたは複数の単位剤形として処方される投与用の組成物に関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、単位剤形は、組成物単位剤形の完全な溶出までの時間が、ｐＨ２およびｐＨ６のそれぞれにおいて少なくとも３０分となるように処方される。いくつかの態様において、完全な溶出までの時間は、上記のｐＨ値のそれぞれにおいて、少なくとも６０分である。いくつかの態様において、完全な溶出までの時間は、少なくとも２時間である。いくつかの態様において、完全な溶出までの時間は、少なくとも４時間である。
【００８９】
いくつかの態様において、完全な溶出までの時間は、少なくとも６時間である。いくつかの態様において、完全な溶出までの時間は、少なくとも８時間である。いくつかの態様において、完全な溶出までの時間は、少なくとも１２時間である。
【００９０】
本明細書を通して、組成物（またはその画分）の溶出は、液体の底部に視認できる組成物（またはその画分）が存在しないことによって示されるが、溶出が試験されていない組成物中の任意の画分（例えば、本明細書に記載の疎水性ポリマーを含む、相対的に不溶性の画分など）は除くものとする。しかしながら、液体中に懸濁された視認できる材料は、用語「可溶性」および「溶出」によって排除されない。
【００９１】
ｐＨ２での溶出は、場合により、ペプシンを含まない疑胃液中、ＵＳＰ２３  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ２（パドル）に準拠した条件（例えば、８００ｍｌ容量、５０回転／分）で決定される。
【００９２】
ｐＨ６での溶出は、場合により、緩衝剤としてクエン酸塩（場合により、０．１Ｍ）を含む３７℃の水性溶液中、ＵＳＰ２３  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ２（パドル）に準拠した条件（例えば、８００ｍｌ容量、５０回転／分）で決定される。
【００９３】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、胃に特徴的な条件下（例えば、約ｐＨ２）ならびに腸の大部分に特徴的な条件下（例えば、約ｐＨ６）での遅い溶出は、胃腸管における組成物（またはその画分）の遅い溶出および漸進的な制御された放出を表すと考えられる。溶出までの時間が長いことを特徴とする（例えば、上記のような）製剤は、（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかに記載の）長期放出製剤として役立ち得るとさらに考えられる。
【００９４】
いくつかの態様において、長期放出製剤（例えば、組成物単位剤形）は、組成物の経口投与後のＰＴＨの吸収について、ＡＵＣのＣｍａｘに対する比が少なくとも３時間となるように処方される。
【００９５】
いくつかの態様において、ＡＵＣのＣｍａｘに対する比は、少なくとも４時間である。
【００９６】
いくつかの態様において、ＡＵＣのＣｍａｘに対する比は、少なくとも５時間である。
【００９７】
いくつかの態様において、ＡＵＣのＣｍａｘに対する比は、少なくとも６時間である。
【００９８】
いくつかの態様において、ＡＵＣのＣｍａｘに対する比は、少なくとも８時間である。
【００９９】
いくつかの態様において、ＡＵＣのＣｍａｘに対する比は、少なくとも１０時間である。
【０１００】
いくつかの態様において、ＡＵＣのＣｍａｘに対する比は、少なくとも１２時間である。
【０１０１】
本明細書で用いられる用語「ＡＵＣ」とは曲線下面積を指し、血液中の投与された薬剤（例えば、ＰＴＨ）のレベル（例えば、血漿レベル）を投与後の時間の関数として表したものであり、本明細書に例示されるように、投与後の様々な時点で薬剤（例えば、ＰＴＨ）の血漿レベルを測定することによって決定することができる。
【０１０２】
本明細書で用いられる用語「Ｃｍａｘ」とは、血液中の投与された薬剤（例えば、ＰＴＨ）の最大濃度（例えば、血漿レベル）を指し、本明細書に例示されるように、投与後の様々な時点で薬剤（例えば、ＰＴＨ）のレベルを測定することによって決定することができる。
【０１０３】
ＰＴＨは、通常、投与前に血液中にある程度存在するため、ベースラインレベルより下の面積は、ＡＵＣおよびＣｍａｘから（例えば、各時点で測定されたレベルからベースラインレベルを差し引くことによって）除外されるため、ＡＵＣおよびＣｍａｘはそれぞれ投与後に存在するベースラインレベルを超える増加の特徴を表す。ベースラインは、場合により、投与前のレベルを測定することにより、および／または投与後に減衰するレベルをベースラインとして（例えば、曲線適合により）決定することができる。これに代えて、またはこれに加えて、投与されたＰＴＨ種（例えば、テリパラチド）が内因性ＰＴＨと異なる実施形態においては、ＰＴＨの測定は、投与されたＰＴＨ種にとって選択的であってもよい（例えば、本明細書の実施例のセクションに記載されるアッセイを用いる）。
【０１０４】
ＡＵＣのＣｍａｘに対する比（すなわち、Ｃｍａｘで除算したＡＵＣ）は、組成物の薬物動態プロファイルの性質、特に血液中のＰＴＨのレベル（例えば、血漿レベル）を投与後の時間の関数として表す曲線の形状に依存する。短時間での鋭い増加および減少を特徴とする薬物動態プロファイルは、ＡＵＣのＣｍａｘに対する比が相対的に低い傾向にあるが、より長時間にわたるより漸進的な増加および減少は、ＡＵＣのＣｍａｘに対する比が相対的に高い傾向にある。
【０１０５】
したがって、いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、対応する実施形態のいずれかにより本明細書に記載されるように、ＡＵＣのＣｍａｘに対する比が少なくとも３時間となることは、ＰＴＨの相対的に長い放出および血液中のＰＴＨの吸収と関連すると考えられる。
【０１０６】
ＡＵＣのＣｍａｘに対する比は、場合により、組成物の複数の投与に由来するデータに基づいて算出される。そのような場合、ＡＵＣのＣｍａｘに対する比は、好ましくは、それぞれの投与について算出され、次いで、それぞれの投与について算出された比を平均してもよい。
【０１０７】
同様に、Ｃｍａｘも、場合により、組成物の複数の投与に由来するデータに基づいて算出される。そのような場合、Ｃｍａｘ値は、好ましくは、それぞれの投与について算出され、次いで、それぞれの投与について算出されたＣｍａｘ値を平均してもよい。
【０１０８】
いくつかの態様において、長期放出製剤（例えば、組成物単位剤形）は、組成物の経口投与後のＰＴＨの吸収について、Ｔｍａｘが少なくとも３０分となるように処方される。
【０１０９】
いくつかの態様において、Ｔｍａｘは少なくとも６０分である。
【０１１０】
いくつかの態様において、Ｔｍａｘは少なくとも９０分である。
【０１１１】
いくつかの態様において、Ｔｍａｘは少なくとも２時間である。
【０１１２】
いくつかの態様において、Ｔｍａｘは少なくとも３時間である。
【０１１３】
いくつかの態様において、Ｔｍａｘは少なくとも４時間である。
【０１１４】
いくつかの態様において、Ｔｍａｘは少なくとも５時間である。
【０１１５】
いくつかの態様において、Ｔｍａｘは少なくとも６時間である。
【０１１６】
いくつかの態様において、Ｔｍａｘは少なくとも８時間である。
【０１１７】
本明細書で用いられる用語「Ｔｍａｘ」とは、投与から、血液中の薬剤（例えば、ＰＴＨ）の最大濃度（例えば、血漿レベル）が達成されるまでの持続時間を指す。
【０１１８】
いくつかの態様において、長期放出製剤（例えば、組成物単位剤形）は、組成物の経口投与後のＰＴＨの吸収について、その持続時間が少なくとも６０分となるように処方されるが、持続時間とは、投与から、血液中のＰＴＨの濃度（例えば、血漿レベル）がＰＴＨの最大半量濃度（すなわち、Ｃｍａｘ／２）未満に減少するまでの時間であり、その間にＣｍａｘに達し、濃度が減少し始める。当該持続時間は、定義上、Ｔｍａｘよりも長いことを理解されたい。いくつかの態様において、当該持続時間は、少なくとも９０分である。いくつかの態様において、当該持続時間は、少なくとも２時間である。いくつかの態様において、当該持続時間は、少なくとも３時間である。いくつかの態様において、当該持続時間は、少なくとも４時間である。いくつかの態様において、当該持続時間は、少なくとも５時間である。いくつかの態様において、当該持続時間は、少なくとも６時間である。いくつかの態様において、当該持続時間は、少なくとも８時間である。いくつかの態様において、当該持続時間は、少なくとも１０時間である。いくつかの態様において、当該持続時間は、少なくとも１２時間である。
【０１１９】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物（例えば、組成物単位剤形）は、組成物の経口投与後のＰＴＨの吸収について、Ｃｍａｘが１５ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌとなるように処方される。
【０１２０】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物（例えば、組成物単位剤形）はＰＴＨ（１−３４）を含み、組成物の経口投与後のＰＴＨ（１−３４）の吸収について、Ｃｍａｘが１５ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌとなるように処方される。いくつかの態様において、Ｃｍａｘは、２５〜１０００ｐｇ／ｍｌである。いくつかの態様において、Ｃｍａｘは、５０〜１０００ｐｇ／ｍｌである。いくつかの態様において、Ｃｍａｘは、１００〜１０００ｐｇ／ｍｌである。いくつかの態様において、Ｃｍａｘは、２００〜１０００ｐｇ／ｍｌである。
【０１２１】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物（例えば、組成物単位剤形）はＰＴＨ（１−３４）を含み、組成物の経口投与後のＰＴＨ（１−３４）の吸収について、Ｃｍａｘが１５ｐｇ／ｍｌ〜５００ｐｇ／ｍｌとなるように処方される。いくつかの態様において、Ｃｍａｘは、２５〜５００ｐｇ／ｍｌである。いくつかの態様において、Ｃｍａｘは、５０〜５００ｐｇ／ｍｌである。いくつかの態様において、Ｃｍａｘは、１００〜５００ｐｇ／ｍｌである。いくつかの態様において、Ｃｍａｘは、２００〜５００ｐｇ／ｍｌである。
【０１２２】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物（例えば、組成物単位剤形）はＰＴＨ（１−８４）を含み、組成物の経口投与後のＰＴＨ（１−８４）の吸収について、Ｃｍａｘが３０ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌとなるように処方される。いくつかの態様において、Ｃｍａｘは、１００〜１０００ｐｇ／ｍｌである。いくつかの態様において、Ｃｍａｘは、２５０〜１０００ｐｇ／ｍｌである。いくつかの態様において、Ｃｍａｘは、５００〜１０００ｐｇ／ｍｌである。
【０１２３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物（例えば、組成物単位剤形）は、組成物の経口投与後のＰＴＨの吸収について、Ｃｍａｘが２５ｐｇ／ｍｌ〜５００ｐｇ／ｍｌとなるように処方される。
【０１２４】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物（例えば、組成物単位剤形）はＰＴＨ（１−３４）を含み、組成物の経口投与後のＰＴＨ（１−３４）の吸収について、Ｃｍａｘが２５ｐｇ／ｍｌ〜２５０ｐｇ／ｍｌとなるように処方される。
【０１２５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物（例えば、組成物単位剤形）はＰＴＨ（１−８４）を含み、組成物の経口投与後のＰＴＨ（１−８４）の吸収について、Ｃｍａｘが５０ｐｇ／ｍｌ〜５００ｐｇ／ｍｌとなるように処方される。
【０１２６】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物（例えば、組成物単位剤形）は、組成物の経口投与後のＰＴＨの吸収について、Ｃｍａｘが１００ｐｇ／ｍｌ〜５００ｐｇ／ｍｌとなるように処方される。
【０１２７】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物（例えば、組成物単位剤形）はＰＴＨ（１−３４）を含み、組成物の経口投与後のＰＴＨ（１−３４）の吸収が１００ｐｇ／ｍｌ〜２５０ｐｇ／ｍｌのＣｍａｘであるように処方される。
【０１２８】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物（例えば、組成物単位剤形）はＰＴＨ（１−８４）を含み、組成物の経口投与後のＰＴＨ（１−８４）の吸収について、Ｃｍａｘが２００ｐｇ／ｍｌ〜５００ｐｇ／ｍｌとなるように処方される。
【０１２９】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物（例えば、組成物単位剤形）は、組成物の経口投与後のＰＴＨの吸収について、Ｃｍａｘが２５ｐｇ／ｍｌ〜１００ｐｇ／ｍｌとなるように処方される。
【０１３０】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物（例えば、組成物単位剤形）はＰＴＨ（１−３４）を含み、組成物の経口投与後のＰＴＨ（１−３４）の吸収について、Ｃｍａｘが２５ｐｇ／ｍｌ〜５０ｐｇ／ｍｌとなるように処方される。
【０１３１】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物（例えば、組成物単位剤形）はＰＴＨ（１−８４）を含み、組成物の経口投与後のＰＴＨ（１−８４）の吸収について、Ｃｍａｘが５０ｐｇ／ｍｌ〜１００ｐｇ／ｍｌとなるように処方される。
【０１３２】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、任意のＰＴＨ（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる断片または相同体を含む）の任意の量（例えば、Ｃｍａｘ）は、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによるＰＴＨ（１−３４）および／またはＰＴＨ（１−８４）の対応する量（例えば、Ｃｍａｘ）とモル等価である。そのような実施形態による量は、本明細書に記載のＰＴＨ（１−３４）および／またはＰＴＨ（１−８４）の量に、そのような実施形態に従って投与されるＰＴＨの分子量の、ＰＴＨ（１−３４）および／またはＰＴＨ（１−８４）の分子量に対する比を乗算することによって決定することができる。
【０１３３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物の経口投与時のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））のバイオアベイラビリティは、０．０５〜５０％の範囲内である。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、０．１〜１５％の範囲内である。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、０．２〜５％の範囲内である。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、０．５〜３％の範囲内である。
【０１３４】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、ＳＮＡＣはＰＴＨのバイオアベイラビリティを著しく促進すると考えられる。
【０１３５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物の経口投与時のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））のバイオアベイラビリティは、ＳＮＡＣを含まない同等の組成物（例えば、ＳＮＡＣの非存在以外は全ての特徴が同一である組成物）の経口投与時のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））のバイオアベイラビリティよりも、少なくとも５０％高い（そのレベルが少なくとも１５０％である）。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、ＳＮＡＣを含まない同等の組成物の経口投与時のバイオアベイラビリティの少なくとも２倍である（そのレベルが少なくとも２００％である）。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、ＳＮＡＣを含まない同等の組成物の経口投与時のバイオアベイラビリティの少なくとも４倍である（そのレベルが少なくとも４００％である）。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、ＳＮＡＣを含まない同等の組成物の経口投与時のバイオアベイラビリティの少なくとも１０倍である（そのレベルが少なくとも１０００％である）。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、ＳＮＡＣを含まない同等の組成物の経口投与時のバイオアベイラビリティの少なくとも２０倍である（そのレベルが少なくとも２０００％である）。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、ＳＮＡＣを含まない同等の組成物の経口投与時のバイオアベイラビリティの少なくとも５０倍である（そのレベルが少なくとも５０００％である）。
【０１３６】
本明細書に記載の様々な実施形態により投与される薬剤のいくつかは、ポリペプチドまたはタンパク質、例えば、ＰＴＨおよび本明細書に記載のプロテアーゼ阻害剤の多くを含む。これらのポリペプチドはいずれも、以後の用語「ポリペプチド」の定義と一致すると解釈されるべきである。
【０１３７】
本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる所望の薬物動態パラメータを提供する任意の製剤は、特定の医学的状態の治療において本発明の実施形態による使用に好適であり、本明細書に記載の用語「医薬組成物」、「医薬品」および「薬物送達システム」によって包含される。
【０１３８】
そのような製剤は、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる所望の薬物動態パラメータを提供するものとして当業者には公知の成分または成分の組合せを含んでもよい。
【０１３９】
本明細書に記載の組成物および単位剤形は、いずれも、場合により、本明細書に記載の成分（例えば、ＰＴＨ、ＳＮＡＣ、および場合により、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤）から実質的になるものでもよく、または代わりに、組成物は好適な薬学的に許容される担体もしくは添加剤をさらに含むものでもよい。
【０１４０】
以後、「生理学的に許容される担体」および「薬学的に許容される担体」は互換的に用いることができる語句であり、生物に対して顕著な刺激を引き起こさず、投与される化合物の生物活性および特性を無効化しない担体または希釈剤を指す。アジュバントは、これらの語句の下に含まれる。
【０１４１】
ここで、用語「添加剤」とは、活性成分の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される不活性物質を指す。限定されるものではないが、添加剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖および種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４２】
本明細書で用いられる用語「単位剤形」は、物理的に個別の単位であって、それぞれの単位が、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、添加剤、またはその組合せと共に、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の１つまたは複数の活性成分を含有するものを表す。
【０１４３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物は、固体組成物として処方される。いくつかの態様において、組成物は、錠剤として処方される。
【０１４４】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物は、主にＰＴＨ、ＳＮＡＣ、および任意選択の、本明細書に記載の少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤の組合せからなる、すなわち、組成物の少なくとも５０重量パーセントが、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび（任意選択の）少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤からなる群より選択される成分からなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも６０重量パーセントが、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび（任意選択の）少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤からなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも７０重量パーセントが、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび（任意選択の）少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤からなる。
【０１４５】
いくつかの態様において、組成物の少なくとも８０重量パーセントが、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび（任意選択の）少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤からなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも９０重量パーセントが、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび（任意選択の）少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤からなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも９５重量パーセントが、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび（任意選択の）少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤からなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも９８重量パーセントが、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび（任意選択の）少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤からなる。
【０１４６】
いくつかの態様において、組成物は錠剤として処方される。
【０１４７】
薬物の処方および投与のための技術は「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、Mack Publishing Co., Easton, PA, latest editionに見出すことができ、本参照をもって本明細書に組込まれるものとする。
【０１４８】
本発明のいくつかの態様の医薬組成物は、当業界で周知のプロセスにより、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、粉末化、乳化、カプセル封入、捕捉または凍結乾燥プロセスにより製造することができる。
【０１４９】
したがって、本発明のいくつかの態様による使用のための医薬組成物は、従来の様式で処方することが可能であり、ここでは薬学的に用いることができる製剤への活性成分の加工を容易にする、添加剤および補助剤を含む１つまたは複数の生理的に許容される担体を用いることができる。
【０１５０】
医薬組成物は、活性化合物と、経口投与に好適なものとして当業界で周知の薬学的に許容される担体とを混合することにより容易に処方することができる。そのような担体は、場合により、患者による医薬組成物の経口摂取のための錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとしての処方を容易にする。
【０１５１】
経口使用のための薬学的製剤を、固体添加剤を用いて作製することが可能であり、必要に応じて得られる混合物を粉砕し、好適な補助剤を添加した後、顆粒の混合物から錠剤または糖衣錠コアを得るように処理することができる。
【０１５２】
好適な添加剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールなどの糖などの充填剤、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース製剤、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの生理的に許容されるポリマーである。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）などの崩壊剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を添加してもよい。
【０１５３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物（例えば、錠剤として処方されたもの）は、潤滑剤をさらに含む。いくつかの態様において、潤滑剤は、５重量パーセント以下、場合により、２重量パーセント以下、場合により、約１重量パーセントの濃度で含まれる。いくつかの態様において、組成物（例えば、錠剤として処方されたもの）は、ＰＴＨ（本明細書に記載のもの）、ＳＮＡＣ、潤滑剤および場合により、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤（本明細書に記載のもの）から実質的になる。いくつかの態様において、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０１５４】
糖衣錠コアは、場合により、好適なコーティングと共に提供される。このために、濃縮された糖溶液を用いることができ、糖溶液は場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー溶液および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。活性化合物の用量の異なる組合せを同定するため、または特徴付けるために、染料または色素を錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。
【０１５５】
経口的に用いることができる医薬組成物には、ゼラチンで作られた押し込み式カプセルや、ゼラチンと、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とから作られた軟質密封カプセルが含まれる。押し込み式カプセルは、活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、タルクやステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および場合により、安定剤との混合物として含有してもよい。軟質カプセルにおいては、活性成分を、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を添加してもよい。
【０１５６】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、ＰＴＨおよびＳＮＡＣ（本明細書に記載のそれぞれの態様のいずれかによるもの）は、腸溶コーティングによってコーティングされる。いくつかの態様において、腸溶コーティングは、胃条件への曝露によって誘導される、ＳＮＡＣおよび／またはＰＴＨの不活化を減少させることにより、ＰＴＨのバイオアベイラビリティを増加させる。
【０１５７】
ここで、語句「腸溶コーティング」とは、腸における条件下（例えば、少なくともｐＨ５．５の水性環境中および／または結腸細菌の存在下）では溶解するが、胃における条件下（例えば、ｐＨ１〜３．５の範囲内の水性環境中）では溶解しないコーティングを指す。腸溶コーティングは、場合により十二指腸、場合により空腸、場合により回腸、場合により結腸中で溶解して、コアを露出してもよい。
【０１５８】
腸溶コーティングに関する本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、腸溶コーティングは、少なくとも１つの腸溶ポリマーを含む。いくつかのそのような実施形態において、腸溶コーティング中の腸溶ポリマーの濃度は、少なくとも２０重量パーセントである。いくつかのそのような実施形態において、腸溶コーティング中の腸溶ポリマーの濃度は、少なくとも３０重量パーセントである。いくつかのそのような実施形態において、腸溶コーティング中の腸溶ポリマーの濃度は、少なくとも４０重量パーセントである。いくつかのそのような実施形態において、腸溶コーティング中の腸溶ポリマーの濃度は、少なくとも５０重量パーセントである。いくつかのそのような実施形態において、腸溶コーティング中の腸溶ポリマーの濃度は、少なくとも６０重量パーセントである。いくつかのそのような実施形態において、腸溶コーティング中の腸溶ポリマーの濃度は、少なくとも７０重量パーセントである。いくつかのそのような実施形態において、腸溶コーティング中の腸溶ポリマーの濃度は、少なくとも８０重量パーセントである。いくつかのそのような実施形態において、腸溶コーティング中の腸溶ポリマーの濃度は、少なくとも９０重量パーセントである。いくつかのそのような実施形態において、腸溶コーティングは、腸溶ポリマーから実質的になる。
【０１５９】
本明細書で用いられる用語「腸溶ポリマー」とは、ｐＨ５．５〜８の範囲内の水性溶液に可溶性である（すなわち、上記ｐＨ範囲内の少なくとも一部で可溶性である）が、ｐＨ１〜３．５の範囲内の任意のｐＨでは水性溶液に可溶性ではない、好ましくは、ｐＨ１〜５．５の範囲内の任意のｐＨでは不溶性である固体ポリマーまたはポリマーの混合物を指す。腸溶ポリマーがポリマーの混合物である時、本明細書においては、混合物中のポリマーの少なくとも一部が任意の所与の条件下で可溶性であって、可溶性ポリマーの溶出が、混合物の完全な崩壊（場合により直径１ｍｍ以下、場合により直径０．１ｍｍ以下の粒子への崩壊）をもたらす場合には、当該混合物はそのような条件下で可溶性であると考えられる。
【０１６０】
腸溶ポリマーの溶解度のｐＨ依存性は、腸溶ポリマーが乾燥条件下（例えば、経口投与前）のみならず、胃の中でも固体コーティングの形態にあることを可能にし、腸の少なくとも一部においては可溶性とする。
【０１６１】
多くの腸溶ポリマーが当業界で公知であり、当業者であれば、所定のｐＨで、および／または腸の所定の領域中で溶解させるための好適な腸溶ポリマーを容易に選択および製造することができる。
【０１６２】
腸溶ポリマーの例としては、これらに限定されるものではないが、１つまたは複数の疎水性モノマーと、１つまたは複数のアニオン性モノマー（例えば、カルボン酸および／またはカルボキシレート塩基を含有するモノマー）との共重合体であって、場合により、疎水性モノマーとアニオン性モノマーとの比が約１：１であるものが挙げられる。そのような共重合体は、約ｐＨ７ではアニオン性であり、結果として水溶性であるが、ほぼ全てのアニオン性基のプロトン化をもたらすのに十分なｐＨでは、比較的非イオン性かつ疎水性であり、結果として、水不溶性である。
【０１６３】
当業界で用いられるそのようなポリマーの例（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）製品として市販されているもの）としては、これらに限定されるものではないが、アニオン性モノマーがアクリル酸および／またはメタクリル酸モノマーであり、疎水性モノマーがアクリル酸および／またはメタクリル酸モノマーのエステル（例えば、アルキルエステル）、例えば、エチルアクリレート、メチルアクリレート、エチルメタクリレートおよび／またはメチルメタクリレートモノマーである共重合体が挙げられる。例えば、ポリ（メタクリル酸−エチルアクリレート共重合体）（メタクリル酸とエチルアクリレートの比が約１：１）が、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５として市販されている。
【０１６４】
腸溶ポリマーのさらなる例としては、これらに限定されるものではないが、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、およびセルロースアセテートトリメリテートが挙げられる。
【０１６５】
腸溶ポリマーに関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、腸溶ポリマーは、ｐＨ５．５で水性溶液中に可溶性である。
【０１６６】
いくつかのそのような実施形態において、腸溶ポリマーの溶出は、腸溶コーティング付きの組成物が腸、例えば、十二指腸に到達した直後に始まる。
【０１６７】
腸溶コーティングに関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、腸溶コーティングは、ｐＨ５．５で水性溶液中に可溶性である。いくつかのそのような実施形態において、腸溶コーティングの溶出は、腸溶コーティング付きの組成物が腸、例えば、十二指腸に到達した直後に始まる。
【０１６８】
腸溶ポリマーに関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、腸溶ポリマーは、ｐＨ５．５で水性溶液中に可溶性ではなく、ｐＨ６．０で水性溶液中に可溶性である。いくつかのそのような実施形態において、腸溶ポリマーの溶出は、腸溶コーティング付きの組成物が腸、例えば、十二指腸に到達した直後に始まる。
【０１６９】
腸溶コーティングに関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、腸溶コーティングは、ｐＨ５．５で水性溶液中に可溶性ではなく、ｐＨ６．０で水性溶液中に可溶性である。いくつかのそのような実施形態において、腸溶コーティングの溶出は、腸溶コーティング付きの組成物が腸、例えば、十二指腸に到達した直後に始まる。
【０１７０】
腸溶ポリマーに関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、腸溶ポリマーは、ｐＨ５．５または６．０で水性溶液中に可溶性ではなく、ｐＨ６．５で水性溶液中に可溶性である。いくつかのそのような実施形態において、腸溶ポリマーの溶出は、小腸（例えば、空腸）中では始まるが、場合により、十二指腸中では始まらない。
【０１７１】
腸溶コーティングに関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、腸溶コーティングは、ｐＨ５．５または６．０で水性溶液中に可溶性ではなく、ｐＨ６．５で水性溶液中に可溶性である。いくつかのそのような実施形態において、腸溶コーティングの溶出は、小腸（例えば、空腸）中では始まるが、場合により、十二指腸中では始まらない。
【０１７２】
腸溶ポリマーに関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、腸溶ポリマーは、ｐＨ５．５、６．０または６．５で水性溶液中に可溶性ではなく、ｐＨ７．０および／またはｐＨ７．５で水性溶液中に可溶性である。いくつかのそのような実施形態において、腸溶ポリマーの溶出は、回腸または結腸中では始まるが、場合により、十二指腸または空腸中では始まらない。
【０１７３】
腸溶コーティングに関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、腸溶コーティングは、ｐＨ５．５、６．０または６．５で水性溶液中に可溶性ではなく、ｐＨ７．０および／またはｐＨ７．５で水性溶液中に可溶性である。いくつかのそのような実施形態において、腸溶コーティングの溶出は、回腸または結腸中では始まるが、場合により、十二指腸または空腸中では始まらない。
【０１７４】
いくつかの態様において、腸溶ポリマーおよび／または腸溶コーティングの溶出、（例えば、本明細書に記載されるように）胃腸管における任意の所与のｐＨおよび／または位置で始まる場合、腸溶ポリマーおよび／または腸溶コーティングの溶出は非常に急速なプロセスである必要はないため、コーティングにより被覆された組成物が露出する、および／またはコーティングが崩壊する、および／または完全に溶解するまで、相当量の時間が経過してもよいことを理解されたい。コアが露出する、および／またはコーティングが崩壊する、および／または完全に溶解するまでの時間を、場合により、例えば、腸溶コーティングの厚さに従って制御することができ、より厚い腸溶コーティングはより長い溶出時間と関連する。
【０１７５】
本発明のいくつかの態様に関するコンテキストでの使用にとって好適な医薬組成物は、意図される目的を達成するのに有効な量のＰＴＨを含有する組成物を含む。より具体的には、組成物は、治療有効量のＰＴＨ、すなわち、副甲状腺機能低下症の症状を防止、軽減、または改善するのに有効な量のＰＴＨを含むことが好ましい。さらに、ＳＮＡＣの量は、（例えば、本明細書に記載の様式で）ＰＴＨの吸収を促進するのに有効な量であることが好ましく、また、プロテアーゼ阻害剤の量は、プロテアーゼによるＰＴＨの分解を阻害するのに有効な量であることが好ましい。
【０１７６】
治療有効量の決定は、特に、本明細書に提供される詳細な開示を考慮すれば、当業者の能力の範囲内にある。
【０１７７】
本発明の方法において用いられる任意の製剤について、治療有効量または用量を、最初はｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび細胞培養アッセイから概算することができる。例えば、所望の濃度または力価を達成するための用量を動物モデルに対して処方することができる。そのような情報を用いて、ヒトにおける有用な用量を正確に決定することができる。
【０１７８】
本明細書に記載のＰＴＨの毒性および治療効能は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、細胞培養物中、または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。これらのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータを、ヒトにおける使用のための用量範囲を処方する際に用いることができる。用量は、用いられる剤形および用いられる投与経路に応じて変化してもよい。正確な処方および用量を、患者の条件を考慮して個々の医師が選択することができる（例えば、Fingl, et al., 1975, 「The Pharmacological Basis of Therapeutics」、Ch.1 p.1を参照）。
【０１７９】
投薬量および間隔を個別に調整して、生物学的効果を誘導または抑制するのに十分なＰＴＨのレベル（例えば、血漿レベル）（最小有効濃度、ＭＥＣ）を提供することができる。ＭＥＣは、それぞれの製剤ごとに変化するが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのデータから概算することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な用量は、個々の特徴に依存する。ＰＴＨのための検出アッセイは、当業界で公知であり、ＰＴＨの血漿濃度を決定するために用いることができる。
【０１８０】
治療される状態の重症度および応答性に応じて、投薬は単回または複数回の投与のものであってよく、治療の経過は数時間から数週間、または治癒がもたらされるか、もしくは疾患状態の縮小が達成されるまで継続する。
【０１８１】
投与される組成物の量は、勿論、治療される対象、苦痛の重症度、投与の様式、主治医の判断などに依存する。
【０１８２】
本発明のいくつかの態様の組成物は、必要に応じて、活性成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有してもよい、パックまたはディスペンサデバイス、例えば、ＦＤＡに認可されたキットとして提供することができる。パックは、例えば、ブリスターパックなどの、金属またはプラスチックホイルを含んでもよい。パックまたはディスペンサデバイスに、投与のための指示書を添付してもよい。また、パックまたはディスペンサデバイスに、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府当局の規定した形態の容器と関連する通知書を収容してもよく、このような通知書は、組成物の形態またはヒトもしくは動物への投与に関する当局による認可を反映するものである。そのような通知書は、例えば、処方薬に関する米国食品医薬品局により認可されたラベルまたは認可された添付文書であってもよい。また、本発明の製剤を含む組成物を（例えば、本明細書に記載のように）製造し、適切な容器中に入れ、本明細書にさらに詳述されるように、副甲状腺機能低下症の治療用であることを標識することもできる。
【０１８３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の態様のいずれかによる治療は、相対的に空の胃および小腸に組成物を経口投与することによって行われる。
【０１８４】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物の経口投与は、直近の食物摂取の少なくとも２時間後に行われる。いくつかの態様において、組成物の経口投与は、直近の食物摂取の少なくとも４時間後に行われる。いくつかの態様において、組成物の経口投与は、直近の食物摂取の少なくとも６時間後に行われる。いくつかの態様において、組成物の経口投与は、直近の食物摂取の少なくとも８時間後に行われる。いくつかの態様において、組成物の経口投与は、直近の食物摂取の少なくとも１０時間後に行われる。
【０１８５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物の経口投与は、直近の食物または飲料の摂取の少なくとも２時間後に行われる。いくつかの態様において、組成物の経口投与は、直近の食物または飲料の摂取の少なくとも４時間後に行われる。いくつかの態様において、組成物の経口投与は、直近の食物または飲料の摂取の少なくとも６時間後に行われる。いくつかの態様において、組成物の経口投与は、直近の食物または飲料の摂取の少なくとも８時間後に行われる。いくつかの態様において、組成物の経口投与は、直近の食物または飲料の摂取の少なくとも１０時間後に行われる。
【０１８６】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物の経口投与は、朝の食事前に行われる。いくつかの態様において、組成物の経口投与は、朝の飲食前に行われる。朝（例えば、睡眠後）における単位剤形および／または薬物送達デバイスのそのような投与は、場合により、経口投与と直近の食物（および場合により、飲料）の摂取との間にかなりの時間が経過したことを確保する上で、対象にとって最も好都合な方法であり得る。
【０１８７】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物の経口投与は、食事の少なくとも１０分前に行われる（例えば、対象は投与後少なくとも１０分間は食事を自制するべきである）。いくつかの態様において、組成物の経口投与は、食事の少なくとも２０分前に行われる。いくつかの態様において、組成物の経口投与は、食事の少なくとも３０分前に行われる。いくつかの態様において、組成物の経口投与は、食事の少なくとも６０分（１時間）前に行われる。いくつかの態様において、組成物の経口投与は、食事の少なくとも２時間前に行われる。いくつかの態様において、組成物の経口投与は、食事の少なくとも３時間前に行われる。いくつかの態様において、組成物の経口投与は、食事の少なくとも４時間前に行われる。
【０１８８】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物の経口投与は、飲食の少なくとも１０分前に行われる（例えば、対象は、投与後少なくとも１０分間は飲食を自制するべきである）。いくつかの態様において、組成物の経口投与は、飲食の少なくとも２０分前に行われる。いくつかの態様において、組成物の経口投与は、飲食の少なくとも３０分前に行われる。いくつかの態様において、組成物の経口投与は、飲食の少なくとも６０分（１時間）前に行われる。いくつかの態様において、組成物の経口投与は、飲食の少なくとも２時間前に行われる。いくつかの態様において、組成物の経口投与は、飲食の少なくとも３時間前に行われる。いくつかの態様において、組成物の経口投与は、飲食の少なくとも４時間前に行われる。
【０１８９】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、胃および小腸の中の食物（および場合により、飲料）は、効率的かつ予測可能な様式でのＰＴＨの吸収にとって有害な様式で、ＳＮＡＣおよび／またはＰＴＨと相互作用し得ると考えられる。さらに、（例えば、朝の）空の胃への本明細書に記載の組成物の経口投与は、腸における様々な位置でのＰＴＨおよびＳＮＡＣの放出を可能にするが、経口投与後（例えば、朝の組成物の投与後の日中）に摂取された食物は、一般に、胃腸管の中のＰＴＨおよびＳＮＡＣの「後ろ」に残存するため、摂取された食物とＳＮＡＣおよび／またはＰＴＨとの相互作用は少なくなると考えられる。
【０１９０】
経口投与後に組成物が胃腸管を通過する際に、ＰＴＨおよび／またはＳＮＡＣを、場合により、制御された様式で放出させる（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる長期放出および／または多峰性放出させる）ことによって、ＰＴＨの薬物動態プロファイルに対する制御を提供することができる。
【０１９１】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、長期間の吸収を達成するための単回経口投与の使用は、ＳＮＡＣを含むＰＴＨの複数回の経口投与の使用と比較して、副甲状腺機能低下症の治療におけるＳＮＡＣを含むＰＴＨの使用にとって有利であると考えられる。これは投与の全てを（例えば、本明細書に記載のように）相対的に空の胃へ実施するのは現実的ではないためである。
【０１９２】
プロテアーゼ阻害剤：
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、組成物は少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤をさらに含む。
【０１９３】
本明細書を通して、用語「プロテアーゼ阻害剤」とは、プロテアーゼのタンパク質分解活性、例えば、本明細書に記載のＰＴＨを不活化するタンパク質分解活性を低下させる化合物を指す。用語「プロテアーゼ阻害剤」は、例えば、高分子（例えば、タンパク質）と低分子の両方、ならびに天然の化合物と合成化合物の両方を包含する。
【０１９４】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、少なくとも１つのトリプシン阻害剤を含む。いくつかの態様において、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、１つまたは複数のトリプシン阻害剤から実質的になる。
【０１９５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて用いることができるトリプシン阻害剤の例としては、これらに限定されるものではないが、ライマメトリプシン阻害剤、アプロチニン、ダイズトリプシン阻害剤、オボムコイドトリプシン阻害剤およびその任意の組合せが挙げられる。いくつかの態様において、少なくとも１つのトリプシン阻害剤は、ダイズトリプシン阻害剤（ＳＢＴＩ）が挙げられる。いくつかの態様において、少なくとも１つのトリプシン阻害剤（場合により、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤）は、ＳＢＴＩから実質的になる。
【０１９６】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、少なくとも１つのセルピンを含む。いくつかの態様において、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、１つまたは複数のセルピンから実質的になる。
【０１９７】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて用いることができるセルピンの例としては、これらに限定されるものではないが、アルファ１−抗トリプシン、抗トリプシン関連タンパク質、アルファ１−抗キモトリプシン、カリスタチン、プロテインＣ阻害剤、コルチゾール結合グロブリン、チロキシン結合グロブリン、アンギオテンシノゲン、センテリン、プロテインＺ関連プロテアーゼ阻害剤、バスピン、単球／好中球エラスターゼ阻害剤、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−２、扁平上皮癌抗原−１（ＳＣＣＡ−１）、扁平上皮癌抗原−２（ＳＣＣＡ−２）、マスピン、プロテイナーゼ阻害剤６（ＰＩ−６）、メグシン、セルピンＢ８（ＰＩ−８）、セルピンＢ９（ＰＩ−９）、ボマピン、ユコピン、フルピン／ヘッドピン、抗トロンビン、ヘパリンコファクターＩＩ、プラスミノゲン活性化因子阻害剤１、グリア由来ネキシン、色素上皮由来因子、アルファ２−抗プラスミン、補体１阻害剤、４７ｋＤａ熱ショックタンパク質（ＨＳＰ４７）、ニューロセルピンおよびパンクピンが挙げられる。
【０１９８】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、少なくとも１つのシステインプロテアーゼ阻害剤を含む。いくつかの態様において、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、１つまたは複数のシステインプロテアーゼ阻害剤から実質的になる。
【０１９９】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて用いることができるシステインプロテアーゼ阻害剤の例としては、これらに限定されるものではないが、１型シスタチン、２型シスタチン、ヒトシスタチンＣ、Ｄ、Ｓ、ＳＮおよびＳＡ、シスタチンＥ／Ｍ、シスタチンＦ、および３型シスタチン（キニノゲンを含む）が挙げられる。
【０２００】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、少なくとも１つのトレオニンプロテアーゼ阻害剤を含む。いくつかの態様において、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、１つまたは複数のトレオニンプロテアーゼ阻害剤から実質的になる。
【０２０１】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて用いることができるトレオニンプロテアーゼ阻害剤の例としては、これらに限定されるものではないが、ボルテゾミブ、ＭＬＮ−５１９、ＥＲ−８０７４４６およびＴＭＣ−９５Ａが挙げられる。
【０２０２】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、少なくとも１つのアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を含む。いくつかの態様において、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、１つまたは複数のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤から実質的になる。
【０２０３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて用いることができるアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の例としては、これらに限定されるものではないが、α２−マクログロブリン、ペプスタチンＡ、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤１１、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤１、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤２、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤３、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤４、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤５、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤６、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤７、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤８、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤９、ペプシン阻害剤Ｄｉｔ３３、およびプロテアーゼＡ阻害剤３が挙げられる。
【０２０４】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、少なくとも１つのメタロプロテアーゼ阻害剤を含む。いくつかの態様において、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、１つまたは複数のメタロプロテアーゼ阻害剤から実質的になる。
【０２０５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて用いることができるメタロプロテアーゼ阻害剤の例としては、これらに限定されるものではないが、アンギオテンシン−１変換酵素阻害ペプチド、抗出血因子ＢＪ４６ａ、ベータ−カゼイン、プロテイナーゼ阻害剤ＣｅＫＩ、ベノムメタロプロテイナーゼ阻害剤ＤＭ４３、カルボキシペプチダーゼＡ阻害剤、ｓｍｐＩ、ＩＭＰＩ、アルカリプロテイナーゼ、ラテキシン、カルボキシペプチダーゼ阻害剤、抗出血因子ＨＳＦ、テスチカン−３、ＳＰＯＣＫ３、ＴＩＭＰ１、メタロプロテイナーゼ阻害剤１、メタロプロテイナーゼ阻害剤２、ＴＩＭＰ２、メタロプロテイナーゼ阻害剤３、ＴＩＭＰ３、メタロプロテイナーゼ阻害剤４、ＴＩＭＰ４、推定メタロプロテイナーゼ阻害剤ｔａｇ−２２５、メタロプロテアーゼの組織阻害剤、ＷＡＰ、Ｋａｚａｌ阻害剤、免疫グロブリン、ならびにＫｕｎｉｔｚおよびＮＴＲドメイン含有タンパク質１が挙げられる。
【０２０６】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて用いることができるプロテアーゼ阻害剤の例としては、これらに限定されるものではないが、ＡＥＢＳＦ−ＨＣｌ、ε−アミノカプロン酸、α１−抗キモトリプシン、アンチパイン、抗トロンビンＩＩＩ、α１−抗トリプシン、ＡＰＭＳＦ（４−アミジノフェニル−メタンスルホニル−フルオリド）、スプロチニン、ベンザミジン、キモスタチン、ＤＦＰ（ジイソプロピルフルオロ−ホスフェート）、ロイペプチン、４−（２−アミノエチル）−ベンゼンスルホニルフルオリドヒドロクロリド、ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオリド）、ＴＬＣＫ（１−クロロ−３−トシルアミド−７−アミノ−２−ヘプタノン）、ＴＰＣＫ（１−クロロ−３−トシルアミド−４−フェニル−２−ブタノン）、ペンタミジンイソチオネート、ペプスタチン、グアニジウム、α２−マクログロブリン、亜鉛のキレート剤、およびヨード酢酸も挙げられる。
【０２０７】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約０．１ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約０．２ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約０．３ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約０．４ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約０．６ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約０．８ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約１ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約１．５ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約２ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約２．５ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約３ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約５ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約７ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約１０ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約１２ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約１５ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約２０ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約３０ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約５０ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約７０ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約１００ｍｇである。
【０２０８】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、０．１〜１ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、０．２〜１ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、０．３〜１ｍｇの範囲内である。
【０２０９】
いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、０．５〜１ｍｇの範囲内である。
【０２１０】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、０．１〜２ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、０．２〜２ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、０．３〜２ｍｇの範囲内である。
【０２１１】
いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、０．５〜２ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、１〜２ｍｇの範囲内である。
【０２１２】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、１〜１０ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、２〜１０ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、３〜１０ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、５〜１０ｍｇの範囲内である。
【０２１３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、１〜２０ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、２〜２０ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、３〜２０ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、５〜２０ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、１０〜２０ｍｇの範囲内である。
【０２１４】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、１０〜１００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、２０〜１００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、３０〜１００ｍｇの範囲内である。
【０２１５】
いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、５０〜１００ｍｇの範囲内である。
【０２１６】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、１０〜２００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、２０〜２００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、３０〜２００ｍｇの範囲内である。
【０２１７】
いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、５０〜２００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、１００〜２００ｍｇの範囲内である。
【０２１８】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約１０カリクレイン不活化因子単位（ｋ．ｉ．ｕ．）である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約１２ｋ．ｉ．ｕ．である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約１５ｋ．ｉ．ｕ．である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約２０ｋ．ｉ．ｕ．である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約３０ｋ．ｉ．ｕ．である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約４０ｋ．ｉ．ｕ．である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約５０ｋ．ｉ．ｕ．である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約７０ｋ．ｉ．ｕ．である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約１００ｋ．ｉ．ｕ．である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約１５０ｋ．ｉ．ｕ．である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約２００ｋ．ｉ．ｕ．である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約３００ｋ．ｉ．ｕ．である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約５００ｋ．ｉ．ｕ．である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約７００ｋ．ｉ．ｕ．である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約１０００ｋ．ｉ．ｕ．である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約１５００ｋ．ｉ．ｕ．である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約３０００ｋ．ｉ．ｕ．である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約４０００ｋ．ｉ．ｕ．である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のプロテアーゼ阻害剤の量は、少なくとも約５０００ｋ．ｉ．ｕ．である。
【０２１９】
本明細書および当業界では、「カリクレイン不活化因子単位」（ｋ．ｉ．ｕ．）とは、（例えば、プロテアーゼ阻害剤の活性にとって最適なｐＨおよび溶液量の水性溶液中で）２単位のカリクレインを５０％阻害する能力を示すプロテアーゼ阻害剤の量を指す。
【０２２０】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１：１〜５：１（プロテアーゼ阻害剤：ＰＴＨ）の範囲内である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、５：１〜１０：１（プロテアーゼ阻害剤：ＰＴＨ）の範囲内である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１０：１〜２０：１（プロテアーゼ阻害剤：ＰＴＨ）の範囲内である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、２０：１〜３０：１（プロテアーゼ阻害剤：ＰＴＨ）の範囲内である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、３０：１〜４０：１（プロテアーゼ阻害剤：ＰＴＨ）の範囲内である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、４０：１〜５０：１（プロテアーゼ阻害剤：ＰＴＨ）の範囲内である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、５０：１〜７５：１（プロテアーゼ阻害剤：ＰＴＨ）の範囲内である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、７５：１〜１００：１（プロテアーゼ阻害剤：ＰＴＨ）の範囲内である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１００：１〜２００：１（プロテアーゼ阻害剤：ＰＴＨ）の範囲内である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、２００：１〜３００：１（プロテアーゼ阻害剤：ＰＴＨ）の範囲内である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、３００：１〜４００：１（プロテアーゼ阻害剤：ＰＴＨ）の範囲内である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、４００：１〜５００：１（プロテアーゼ阻害剤：ＰＴＨ）の範囲内である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤はダイズトリプシン阻害剤である。
【０２２１】
ＳＮＡＣ：
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおける態様のいくつかにおいては、ＳＮＡＣを、場合により、ＳＮＡＤ（１０−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノデカン酸ナトリウム）などの類似化合物で置き換えてもよい。以下に示される通り、ＳＮＡＤの構造は、脂肪酸部分の長さにおいてのみＳＮＣＡの構造と異なる。
【０２２２】
【化１】
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【０２２３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、ＳＮＡＣを、場合により、ＳＮＡＣのカプリル酸部分の長さが少なくとも炭素原子数６個、例えば、長さが炭素原子数６〜２０個、場合により長さが炭素原子数６〜１８個、場合により長さが炭素原子数６〜１６個、場合により長さが炭素原子数６〜１４個、場合により長さが炭素原子数６〜１２個、および場合により長さが炭素原子数６〜１０個である別の脂肪酸部分で置換した類似化合物で置き換えてもよい。脂肪酸部分は、飽和（例えば、ＳＮＡＣにおいてはカプリル酸、ＳＮＡＤにおいてはデカン酸）または不飽和（すなわち、少なくとも１個の不飽和炭素−炭素結合を含む）であってもよい。
【０２２４】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の組成物中のＳＮＡＣの濃度は、２．５〜９９．４重量パーセントの範囲内である。上記実施形態のいくつかにおいて、ＳＮＡＣの濃度は、２．５〜１０重量パーセントの範囲内である。上記実施形態のいくつかにおいて、ＳＮＡＣの濃度は、８〜１５重量パーセントの範囲内である。上記実施形態のいくつかにおいて、ＳＮＡＣの濃度は、１０〜２０重量パーセントの範囲内である。上記実施形態のいくつかにおいて、ＳＮＡＣの濃度は、１５〜３０重量パーセントの範囲内である。上記実施形態のいくつかにおいて、ＳＮＡＣの濃度は、２０〜４０重量パーセントの範囲内である。上記実施形態のいくつかにおいて、ＳＮＡＣの濃度は、３０〜５０重量パーセントの範囲内である。上記実施形態のいくつかにおいて、ＳＮＡＣの濃度は、４０〜６０重量パーセントの範囲内である。上記実施形態のいくつかにおいて、ＳＮＡＣの濃度は、５０〜７０重量パーセントの範囲内である。上記実施形態のいくつかにおいて、ＳＮＡＣの濃度は、２．５〜１０重量パーセントの範囲内である。上記実施形態のいくつかにおいて、ＳＮＡＣの濃度は、２．５〜１０重量パーセントの範囲内である。上記実施形態のいくつかにおいて、ＳＮＡＣの濃度は、７０〜９９．４重量パーセントの範囲内である。
【０２２５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、ＳＮＡＣのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、５：１〜１０：１（ＳＮＡＣ：ＰＴＨ）の範囲内である。いくつかの態様において、比は約７．５：１である。いくつかの態様において、組成物はプロテアーゼ阻害剤をさらに含む。組成物がプロテアーゼ阻害剤を含む上記実施形態のいくつかにおいて、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１：１〜５：１（プロテアーゼ阻害剤：ＰＴＨ）の範囲にあり、場合により、約３：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、５：１〜１０：１の範囲にあり、場合により、約７．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１０：１〜２０：１の範囲にあり、場合により、約１５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、２０：１〜３０：１の範囲にあり、場合により、約２５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、３０：１〜４０：１の範囲にあり、場合により、約３５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、４０：１〜５０：１の範囲にあり、場合により、約４５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、５０：１〜７５：１の範囲にあり、場合により、約６２．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、７５：１〜１００：１の範囲にあり、場合により、約８７．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１００：１〜２００：１の範囲にあり、場合により、約１５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、２００：１〜３００：１の範囲にあり、場合により、約２５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、３００：１〜４００：１の範囲にあり、場合により、約３５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、４００：１〜５００：１の範囲にあり、場合により、約４５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤はダイズトリプシン阻害剤である。
【０２２６】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、ＳＮＡＣのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１０：１〜２０：１（ＳＮＡＣ：ＰＴＨ）の範囲内である。いくつかの態様において、比は約１５：１である。上記実施形態のいくつかにおいて、組成物はプロテアーゼ阻害剤をさらに含む。
【０２２７】
組成物がプロテアーゼ阻害剤を含む上記実施形態のいくつかにおいて、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１：１〜５：１（プロテアーゼ阻害剤：ＰＴＨ）の範囲にあり、場合により、約３：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、５：１〜１０：１の範囲にあり、場合により、約７．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１０：１〜２０：１の範囲にあり、場合により、約１５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、２０：１〜３０：１の範囲にあり、場合により、約２５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、３０：１〜４０：１の範囲にあり、場合により、約３５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、４０：１〜５０：１の範囲にあり、場合により、約４５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、５０：１〜７５：１の範囲にあり、場合により、約６２．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、７５：１〜１００：１の範囲にあり、場合により、約８７．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１００：１〜２００：１の範囲にあり、場合により、約１５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、２００：１〜３００：１の範囲にあり、場合により、約２５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、３００：１〜４００：１の範囲にあり、場合により、約３５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、４００：１〜５００：１の範囲にあり、場合により、約４５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤はダイズトリプシン阻害剤である。
【０２２８】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、ＳＮＡＣのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、２０：１〜３０：１（ＳＮＡＣ：ＰＴＨ）の範囲内である。いくつかの態様において、比は約２５：１である。上記実施形態のいくつかにおいて、組成物はプロテアーゼ阻害剤をさらに含む。
【０２２９】
組成物がプロテアーゼ阻害剤を含む上記実施形態のいくつかにおいて、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１：１〜５：１（プロテアーゼ阻害剤：ＰＴＨ）の範囲にあり、場合により、約３：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、５：１〜１０：１の範囲にあり、場合により、約７．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１０：１〜２０：１の範囲にあり、場合により、約１５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、２０：１〜３０：１の範囲にあり、場合により、約２５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、３０：１〜４０：１の範囲にあり、場合により、約３５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、４０：１〜５０：１の範囲にあり、場合により、約４５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、５０：１〜７５：１の範囲にあり、場合により、約６２．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、７５：１〜１００：１の範囲にあり、場合により、約８７．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１００：１〜２００：１の範囲にあり、場合により、約１５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、２００：１〜３００：１の範囲にあり、場合により、約２５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、３００：１〜４００：１の範囲にあり、場合により、約３５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、４００：１〜５００：１の範囲にあり、場合により、約４５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤はダイズトリプシン阻害剤である。
【０２３０】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、ＳＮＡＣのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、３０：１〜５０：１（ＳＮＡＣ：ＰＴＨ）の範囲内である。いくつかの態様において、比は約４０：１である。上記実施形態のいくつかにおいて、組成物はプロテアーゼ阻害剤をさらに含む。
【０２３１】
組成物がプロテアーゼ阻害剤を含む上記実施形態のいくつかにおいて、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１：１〜５：１（プロテアーゼ阻害剤：ＰＴＨ）の範囲にあり、場合により、約３：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、５：１〜１０：１の範囲にあり、場合により、約７．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１０：１〜２０：１の範囲にあり、場合により、約１５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、２０：１〜３０：１の範囲にあり、場合により、約２５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、３０：１〜４０：１の範囲にあり、場合により、約３５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、４０：１〜５０：１の範囲にあり、場合により、約４５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、５０：１〜７５：１の範囲にあり、場合により、約６２．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、７５：１〜１００：１の範囲にあり、場合により、約８７．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１００：１〜２００：１の範囲にあり、場合により、約１５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、２００：１〜３００：１の範囲にあり、場合により、約２５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、３００：１〜４００：１の範囲にあり、場合により、約３５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、４００：１〜５００：１の範囲にあり、場合により、約４５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤はダイズトリプシン阻害剤である。
【０２３２】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、ＳＮＡＣのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、５０：１〜１００：１（ＳＮＡＣ：ＰＴＨ）の範囲内である。いくつかの態様において、比は約７５：１である。いくつかの態様において、組成物はプロテアーゼ阻害剤をさらに含む。組成物がプロテアーゼ阻害剤を含む上記実施形態のいくつかにおいて、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１：１〜５：１（プロテアーゼ阻害剤：ＰＴＨ）の範囲にあり、場合により、約３：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、５：１〜１０：１の範囲にあり、場合により、約７．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１０：１〜２０：１の範囲にあり、場合により、約１５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、２０：１〜３０：１の範囲にあり、場合により、約２５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、３０：１〜４０：１の範囲にあり、場合により、約３５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、４０：１〜５０：１の範囲にあり、場合により、約４５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、５０：１〜７５：１の範囲にあり、場合により、約６２．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、７５：１〜１００：１の範囲にあり、場合により、約８７．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１００：１〜２００：１の範囲にあり、場合により、約１５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、２００：１〜３００：１の範囲にあり、場合により、約２５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、３００：１〜４００：１の範囲にあり、場合により、約３５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、４００：１〜５００：１の範囲にあり、場合により、約４５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤はダイズトリプシン阻害剤である。
【０２３３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、ＳＮＡＣのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１００：１〜２００：１（ＳＮＡＣ：ＰＴＨ）の範囲内である。いくつかの態様において、比は約１５０：１である。いくつかの態様において、組成物はプロテアーゼ阻害剤をさらに含む。組成物がプロテアーゼ阻害剤を含む上記実施形態のいくつかにおいて、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１：１〜５：１（プロテアーゼ阻害剤：ＰＴＨ）の範囲にあり、場合により、約３：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、５：１〜１０：１の範囲にあり、場合により、約７．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１０：１〜２０：１の範囲にあり、場合により、約１５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、２０：１〜３０：１の範囲にあり、場合により、約２５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、３０：１〜４０：１の範囲にあり、場合により、約３５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、４０：１〜５０：１の範囲にあり、場合により、約４５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、５０：１〜７５：１の範囲にあり、場合により、約６２．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、７５：１〜１００：１の範囲にあり、場合により、約８７．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１００：１〜２００：１の範囲にあり、場合により、約１５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、２００：１〜３００：１の範囲にあり、場合により、約２５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、３００：１〜４００：１の範囲にあり、場合により、約３５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、４００：１〜５００：１の範囲にあり、場合により、約４５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤はダイズトリプシン阻害剤である。
【０２３４】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、ＳＮＡＣのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、２００：１〜３００：１（ＳＮＡＣ：ＰＴＨ）の範囲内である。いくつかの態様において、比は約２５０：１である。いくつかの態様において、組成物はプロテアーゼ阻害剤をさらに含む。組成物がプロテアーゼ阻害剤を含む上記実施形態のいくつかにおいて、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１：１〜５：１（プロテアーゼ阻害剤：ＰＴＨ）の範囲にあり、場合により、約３：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、５：１〜１０：１の範囲にあり、場合により、約７．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１０：１〜２０：１の範囲にあり、場合により、約１５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、２０：１〜３０：１の範囲にあり、場合により、約２５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、３０：１〜４０：１の範囲にあり、場合により、約３５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、４０：１〜５０：１の範囲にあり、場合により、約４５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、５０：１〜７５：１の範囲にあり、場合により、約６２．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、７５：１〜１００：１の範囲にあり、場合により、約８７．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１００：１〜２００：１の範囲にあり、場合により、約１５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、２００：１〜３００：１の範囲にあり、場合により、約２５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、３００：１〜４００：１の範囲にあり、場合により、約３５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、４００：１〜５００：１の範囲にあり、場合により、約４５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤はダイズトリプシン阻害剤である。
【０２３５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、ＳＮＡＣのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、３００：１〜５００：１（ＳＮＡＣ：ＰＴＨ）の範囲内である。いくつかの態様において、比は約４００：１である。いくつかの態様において、組成物はプロテアーゼ阻害剤をさらに含む。組成物がプロテアーゼ阻害剤を含む上記実施形態のいくつかにおいて、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１：１〜５：１（プロテアーゼ阻害剤：ＰＴＨ）の範囲にあり、場合により、約３：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、５：１〜１０：１の範囲にあり、場合により、約７．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１０：１〜２０：１の範囲にあり、場合により、約１５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、２０：１〜３０：１の範囲にあり、場合により、約２５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、３０：１〜４０：１の範囲にあり、場合により、約３５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、４０：１〜５０：１の範囲にあり、場合により、約４５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、５０：１〜７５：１の範囲にあり、場合により、約６２．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、７５：１〜１００：１の範囲にあり、場合により、約８７．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１００：１〜２００：１の範囲にあり、場合により、約１５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、２００：１〜３００：１の範囲にあり、場合により、約２５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、３００：１〜４００：１の範囲にあり、場合により、約３５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、４００：１〜５００：１の範囲にあり、場合により、約４５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤はダイズトリプシン阻害剤である。
【０２３６】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、ＳＮＡＣのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、５００：１〜１０００：１（ＳＮＡＣ：ＰＴＨ）の範囲内である。いくつかの態様において、比は約７５０：１である。いくつかの態様において、組成物はプロテアーゼ阻害剤をさらに含む。組成物がプロテアーゼ阻害剤を含む上記実施形態のいくつかにおいて、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１：１〜５：１（プロテアーゼ阻害剤：ＰＴＨ）の範囲にあり、場合により、約３：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、５：１〜１０：１の範囲にあり、場合により、約７．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１０：１〜２０：１の範囲にあり、場合により、約１５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、２０：１〜３０：１の範囲にあり、場合により、約２５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、３０：１〜４０：１の範囲にあり、場合により、約３５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、４０：１〜５０：１の範囲にあり、場合により、約４５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、５０：１〜７５：１の範囲にあり、場合により、約６２．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、７５：１〜１００：１の範囲にあり、場合により、約８７．５：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、１００：１〜２００：１の範囲にあり、場合により、約１５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、２００：１〜３００：１の範囲にあり、場合により、約２５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、３００：１〜４００：１の範囲にあり、場合により、約３５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する重量比は、４００：１〜５００：１の範囲にあり、場合により、約４５０：１である。いくつかの態様において、プロテアーゼ阻害剤はダイズトリプシン阻害剤である。
【０２３７】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、少なくとも約０．１ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、少なくとも約０．２ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、少なくとも約０．３ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、少なくとも約０．４ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、少なくとも約０．６ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、少なくとも約０．８ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、少なくとも約１ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、少なくとも約１．５ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、少なくとも約２ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、少なくとも約２．５ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、少なくとも約３ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、少なくとも約５ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、少なくとも約７ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、少なくとも約１０ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、少なくとも約１２ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、少なくとも約１５ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、少なくとも約２０ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、少なくとも約３０ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、少なくとも約５０ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、少なくとも約７０ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、少なくとも約１００ｍｇである。いくつかの態様において、ＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））の量は、本明細書に記載の、ＳＮＡＣのＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する比のいずれか１つに従う。いくつかの態様において、組成物は少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤をさらに含み、その量は、本明細書に記載の、プロテアーゼ阻害剤のＰＴＨ（例えば、ＰＴＨ（１−３４））に対する比のいずれか１つに従う量である。
【０２３８】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、０．１〜１ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、０．２〜１ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、０．３〜１ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、０．５〜１ｍｇの範囲内である。
【０２３９】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、０．１〜２ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、０．２〜２ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、０．３〜２ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、０．５〜２ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、１〜２ｍｇの範囲内である。
【０２４０】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、１〜１０ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、２〜１０ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、３〜１０ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、５〜１０ｍｇの範囲内である。
【０２４１】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、１〜２０ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、２〜２０ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、３〜２０ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、５〜２０ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、１０〜２０ｍｇの範囲内である。
【０２４２】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、１０〜１００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、２０〜１００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、３０〜１００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、５０〜１００ｍｇの範囲内である。
【０２４３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、１０〜２００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、２０〜２００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、３０〜２００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、５０〜２００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、１００〜２００ｍｇの範囲内である。
【０２４４】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、１０〜５００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、２０〜５００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、３０〜５００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、５０〜５００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、１００〜５００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、２００〜５００ｍｇの範囲内である。
【０２４５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、１０〜１０００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、２０〜１０００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、３０〜１０００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、５０〜１０００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、１００〜１０００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、２００〜１０００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、５００〜１０００ｍｇの範囲内である。
【０２４６】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、１０〜１０００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、２０〜１０００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、３０〜１０００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、５０〜１０００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、１００〜１０００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、２００〜１０００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、５００〜１０００ｍｇの範囲内である。
【０２４７】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、１０〜２０００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、２０〜２０００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、３０〜２０００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、５０〜２０００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、１００〜２０００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、２００〜２０００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、５００〜２０００ｍｇの範囲内である。いくつかの態様において、本明細書に記載の投与用の組成物中のＳＮＡＣの量は、１０００〜２０００ｍｇの範囲内である。
【０２４８】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物の少なくとも５０重量パーセントがＳＮＡＣからなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも６０重量パーセントがＳＮＡＣからなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも７０重量パーセントがＳＮＡＣからなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも８０重量パーセントがＳＮＡＣからなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも９０重量パーセントがＳＮＡＣからなる。
【０２４９】
以下は、本発明の実施形態のコンテキストにおける使用にとって好適な例示的組成物を記載する。
【０２５０】
疎水性物質を含む組成物：
本明細書に記載の実施形態に係わるいくつかの態様において、（場合により、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる、組成物単位剤形の形態の）組成物は、ＰＴＨとＳＮＡＣと、場合により、（本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる）プロテアーゼ阻害剤とに加えて、少なくとも１つの疎水性物質を含む。
【０２５１】
いくつかのそのような実施形態において、疎水性物質を含む組成物は、（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる）長期放出製剤である。
【０２５２】
本明細書の実施例の項目に例示されるように、疎水性物質の含有は、組成物の崩壊および／または溶出までの時間を長くすることができ、それによって、その中のＰＴＨおよび／またはＳＮＡＣの放出速度を遅くすることができる。
【０２５３】
本明細書に記載の組成物中に含有させることができる好適な疎水性物質の例としては、これらに限定されるものではないが、疎水性ポリマーおよびワックスが挙げられる。
【０２５４】
本明細書を通して、語句「疎水性ポリマー」とは、（本明細書に定義される）水溶性でもなく、水膨潤性でもないポリマーを指す。
【０２５５】
疎水性ポリマーに関する本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、疎水性ポリマーは、ｐＨ７で、水に１リットルあたり０．３グラム未満の溶解度を有する。いくつかの態様において、溶解度は１リットルあたり０．１グラム未満である。いくつかの態様において、溶解度は１リットルあたり０．０３グラム未満である。いくつかの態様において、溶解度は１リットルあたり０．０１グラム未満である。
【０２５６】
ここで、用語「水膨潤性」とは、３７℃、ｐＨ７で、水との接触時に、（固体の重量あたりの水の重量として）少なくとも２０重量パーセントの水を吸収する固体物質の能力を指す。
【０２５７】
疎水性ポリマーに関する本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、疎水性ポリマーは、ｐＨ７で水との接触時に、（固体の重量あたりの水の重量として）１０重量パーセント未満の水を吸収する。いくつかの態様において、疎水性ポリマーは、５重量パーセント未満の水を吸収する。いくつかの態様において、疎水性ポリマーは、２重量パーセント未満の水を吸収する。いくつかの態様において、疎水性ポリマーは、１重量パーセント未満の水を吸収する。
【０２５８】
疎水性ポリマーに関する本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて用いることができる疎水性ポリマーの例としては、これらに限定されるものではないが、エチルセルロースおよび他の疎水性セルロースエーテル、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレン、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（エチルアクリレート）およびその共重合体（例えば、ポリ（エチレン−酢酸ビニル共重合体）、ポリ（エチルアクリレート−メチルメタクリレート共重合体））が挙げられる。エチルセルロースは、例示的な疎水性ポリマーである。
【０２５９】
ここで、用語「ワックス」とは、主として（すなわち、その５０重量パーセント超が）、少なくとも炭素原子数が２０個である、少なくとも１つの炭化水素および／または少なくとも１つのカルボン酸エステルからなる物質を指し、当該物質は、２５℃で固体である（例えば、融点が２５℃を超える温度である物質である）。
【０２６０】
本発明の実施形態における使用にとって好適なワックスの例としては、これらに限定されるものではないが、蜜蝋（当業界では「Ｅ９０１」とも呼ばれるもの）、カンデリラ蝋（当業界では「Ｅ９０２」とも呼ばれるもの）、カルナバ蝋（当業界では「Ｅ９０３」とも呼ばれるもの）、微結晶ワックスおよびパラフィン蝋を含む石油ワックス（当業界では「Ｅ９０５ｃ」とも呼ばれるもの）やＥ９０７、米ぬかワックス（当業界では「Ｅ９０８」とも呼ばれるもの）、鯨蝋（当業界では「Ｅ９０９」とも呼ばれるもの）やＥ９１０、脂肪酸のメチルエステル（当業界では「Ｅ９１１」とも呼ばれるもの）、モンタン酸エステル（当業界では「Ｅ９１２」とも呼ばれるもの）、ラノリン（当業界では「Ｅ９１３」とも呼ばれるもの）、酸化ポリエチレンワックス（当業界では「Ｅ９１４」とも呼ばれるもの）、モンタンワックス、およびオーリキュリー（ｏｕｒｉｃｕｒｙ）ワックスが挙げられる。
【０２６１】
ここで、用語「カルボン酸エステル」とは、式Ｒ’−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ置換された、または置換されていない、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ脂環およびヘテロアリール（式中、ヘテロ脂環およびヘテロアリールは炭素原子を介して結合されている）からなる群より各々独立に選択される）で表される化合物を指す。
【０２６２】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ炭化水素であり、当該炭化水素（例えば、非置換アルキル、シクロアルキルもしくはアリール）は、それぞれ、炭化水素部分（例えば、未置換のアルキル、シクロアルキルまたはアリール）により置換されたもの、または置換されていないものである。
【０２６３】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、Ｒ”は、少なくとも３個の炭素原子を含む（よって、カルボキシレート部分は少なくとも４個の炭素原子を含む）。いくつかの態様において、Ｒ”は、少なくとも５個の炭素原子を含む。いくつかの態様において、Ｒ”は、少なくとも７個の炭素原子を含む。いくつかの態様において、Ｒ”は、少なくとも９個の炭素原子を含む。いくつかの態様において、Ｒ”は、少なくとも１１個の炭素原子を含む。いくつかの態様において、Ｒ”は、少なくとも１３個の炭素原子を含む。いくつかの態様において、Ｒ”は、少なくとも１５個の炭素原子を含む。いくつかの態様において、Ｒ”は、少なくとも１７個の炭素原子を含む。いくつかの態様において、Ｒ”は、少なくとも１９個の炭素原子を含む。
【０２６４】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、Ｒ’は、少なくとも４個の炭素原子を含む（よって、アルコール部分が少なくとも４個の炭素原子を含む）。いくつかの態様において、Ｒ’は、少なくとも６個の炭素原子を含む。いくつかの態様において、Ｒ’は、少なくとも８個の炭素原子を含む。いくつかの態様において、Ｒ’は、少なくとも１０個の炭素原子を含む。いくつかの態様において、Ｒ’は、少なくとも１２個の炭素原子を含む。
【０２６５】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ少なくとも３個の炭素原子を含む。いくつかの態様において、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ少なくとも５個の炭素原子を含む。いくつかの態様において、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ少なくとも７個の炭素原子を含む。いくつかの態様において、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ少なくとも９個の炭素原子を含む。いくつかの態様において、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ少なくとも１１個の炭素原子を含む。
【０２６６】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、ワックスの少なくとも５０重量パーセントは、カルボン酸エステルまたはカルボン酸エステルの混合物（例えば、カルボン酸エステルに関する本明細書に記載の実施形態のいずれかによるもの）からなる。いくつかの態様において、ワックスの少なくとも６０重量パーセントは、カルボン酸エステルである。いくつかの態様において、ワックスの少なくとも７０重量パーセントは、カルボン酸エステルである。いくつかの態様において、ワックスの少なくとも８０重量パーセントは、カルボン酸エステルである。いくつかの態様において、ワックスの少なくとも９０重量パーセントは、カルボン酸エステルである。いくつかの態様において、ワックスは、１つまたは複数のカルボン酸エステルから実質的になる。
【０２６７】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、ワックスの少なくとも５０重量パーセントは、少なくとも２０個の炭素原子を有する炭化水素または炭化水素の混合物（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによるもの）からなる。いくつかの態様において、ワックスの少なくとも６０重量パーセントは、炭化水素である。いくつかの態様において、ワックスの少なくとも７０重量パーセントは、炭化水素である。いくつかの態様において、ワックスの少なくとも８０重量パーセントは、炭化水素である。いくつかの態様において、ワックスの少なくとも９０重量パーセントは、炭化水素である。いくつかの態様において、ワックスは、少なくとも２０個の炭素原子を有する１つまたは複数の炭化水素から実質的になる。
【０２６８】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、本明細書に記載の疎水性ポリマーおよびワックスなどの非極性物質は、例えば、水素結合およびイオン結合などの非共有結合を形成する能力の欠損（この欠損は、典型的には、疎水性と関連する）故に、比較的不活性である傾向にあると考えられる。
【０２６９】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいては、疎水性物質によってＰＴＨおよびＳＮＡＣの放出が、疎水性物質を含まない同様の組成物からの放出と比較して、遅延されるように組成物を処方する。
【０２７０】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、疎水性物質が、実質的に組成物全体に分布するように、組成物（例えば、単位剤形）を処方する。いくつかの態様において、ＰＴＨおよび／またはＳＮＡＣが包埋および／または封入されるマトリックスとして、疎水性物質を処方する。いくつかの態様において、疎水性物質を、組成物全体に均一に分布させる。
【０２７１】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、組成物を（例えば、標準的な打錠法を用いて）錠剤として処方する。
【０２７２】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、組成物（例えば、単位剤形）は、疎水性物質と、ＰＴＨおよび／またはＳＮＡＣと、場合により、さらなる成分との混合物を含む。いくつかの態様において、混合物は実質的に均一である。いくつかの態様において、混合物は、ＰＴＨと、ＳＮＡＣと、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる疎水性物質と、（含まれる場合は）任意の付加的な成分との実質的に均一な混合物である。
【０２７３】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、疎水性物質と、ＰＴＨおよび／またはＳＮＡＣ（および任意の付加的な成分）との、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる混合物は、組成物（例えば、単位剤形）の少なくとも５０重量パーセントを占める。いくつかの態様において、上記混合物は、組成物の少なくとも６０重量パーセントを占める。いくつかの態様において、上記混合物は、組成物の少なくとも７０重量パーセントを占める。いくつかの態様において、上記混合物は、組成物の少なくとも８０重量パーセントを占める。いくつかの態様において、上記混合物は、組成物の少なくとも９０重量パーセントを占める。いくつかの態様において、上記混合物は、組成物の少なくとも９５重量パーセントを占める。いくつかの態様において、上記混合物は、組成物の少なくとも９８重量パーセントを占める。いくつかの態様において、上記混合物は、組成物の実質的に１００重量パーセントを占める。
【０２７４】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、組成物（例えば、単位剤形）の少なくとも５０重量パーセントが、疎水性物質、ＳＮＡＣおよびＰＴＨからなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも６０重量パーセントが、疎水性物質、ＳＮＡＣおよびＰＴＨからなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも７０重量パーセントが、疎水性物質、ＳＮＡＣおよびＰＴＨからなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも８０重量パーセントが、疎水性物質、ＳＮＡＣおよびＰＴＨからなる。
【０２７５】
いくつかの態様において、組成物の少なくとも９０重量パーセントが、疎水性物質、ＳＮＡＣおよびＰＴＨからなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも９５重量パーセントが、疎水性物質、ＳＮＡＣおよびＰＴＨからなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも９８重量パーセントが、疎水性物質、ＳＮＡＣおよびＰＴＨからなる。いくつかの態様において、組成物は、疎水性物質、ＳＮＡＣおよびＰＴＨから実質的になる。
【０２７６】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、組成物（例えば、単位剤形）中の疎水性物質の濃度は、５〜９５重量パーセントの範囲内である。いくつかの態様において、組成物中の疎水性物質の濃度は、１０〜９０重量パーセントの範囲内である。いくつかの態様において、組成物中の疎水性物質の濃度は、１５〜８５重量パーセントの範囲内である。いくつかの態様において、組成物中の疎水性物質の濃度は、２０〜８０重量パーセントの範囲内である。いくつかの態様において、組成物中の疎水性物質の濃度は、２５〜７０重量パーセントの範囲内である。
【０２７７】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、組成物（例えば、単位剤形）中の疎水性物質の濃度は、５〜５０重量パーセントの範囲内である。いくつかの態様において、組成物中の疎水性物質の濃度は、１０〜５０重量パーセントの範囲内である。いくつかの態様において、組成物中の疎水性物質の濃度は、１５〜５０重量パーセントの範囲内である。いくつかの態様において、組成物中の疎水性物質の濃度は、２０〜５０重量パーセントの範囲内である。いくつかの態様において、組成物中の疎水性物質の濃度は、２０〜４０重量パーセントの範囲内である。
【０２７８】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、組成物（例えば、単位剤形）中の疎水性物質の濃度は、５０〜９５重量パーセントの範囲内である。いくつかの態様において、組成物中の疎水性物質の濃度は、５０〜９０重量パーセントの範囲内である。いくつかの態様において、組成物中の疎水性物質の濃度は、５０〜８０重量パーセントの範囲内である。いくつかの態様において、組成物中の疎水性物質の濃度は、５５〜７０重量パーセントの範囲内である。
【０２７９】
疎水性物質に関する本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、疎水性物質は、そのｐＨ６における水溶性が、ＰＴＨおよびＳＮＡＣのそれぞれのｐＨ６における水溶性の２０％以下であることを特徴とする。いくつかの態様において、疎水性物質は、そのｐＨ６における水溶性が、ＰＴＨおよびＳＮＡＣのそれぞれのｐＨ６における水溶性の１０％以下であることを特徴とする。いくつかの態様において、疎水性物質は、そのｐＨ６における水溶性が、ＰＴＨおよびＳＮＡＣのそれぞれのｐＨ６における水溶性の５％以下であることを特徴とする。いくつかの態様において、疎水性物質は、そのｐＨ６における水溶性が、ＰＴＨおよびＳＮＡＣのそれぞれのｐＨ６における水溶性の２％以下であることを特徴とする。いくつかの態様において、疎水性物質は、そのｐＨ６における水溶性が、ＰＴＨおよびＳＮＡＣのそれぞれのｐＨ６における水溶性の１％以下であることを特徴とする。いくつかの態様において、疎水性物質は、そのｐＨ６における水溶性が、ＰＴＨおよびＳＮＡＣのそれぞれのｐＨ６における水溶性の０．５％以下であることを特徴とする。いくつかの態様において、疎水性物質は、そのｐＨ６における水溶性が、ＰＴＨおよびＳＮＡＣのそれぞれのｐＨ６における水溶性の０．２％以下であることを特徴とする。いくつかの態様において、疎水性物質は、そのｐＨ６における水溶性が、ＰＴＨおよびＳＮＡＣのそれぞれのｐＨ６における水溶性の０．１％以下であることを特徴とする。
【０２８０】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、腸に特徴的な条件（例えば、約ｐＨ６）において、ＰＴＨおよびＳＮＡＣよりも水溶性が著しく低い（例えば、上記のように、水溶性が２０％以下の）疎水性物質を使用すると、ＰＴＨおよびＳＮＡＣの溶出の大部分が、疎水性物質が完全にまたはその大部分が無傷のままである条件下で生じるため、溶解したＰＴＨおよびＳＮＡＣの放出速度は制限されることとなる。さらに、完全にまたはその大部分が無傷のままである疎水性物質は、溶解したＰＴＨおよびＳＮＡＣの放出速度を低下させること（例えば、溶解したＰＴＨおよびＳＮＡＣの拡散を妨げること）、および／またはＰＴＨおよびＳＮＡＣの溶出速度を低下させること（例えば、ＰＴＨおよび／またはＳＮＡＣの局所濃度を飽和、または飽和に近い状態にすること）によって、溶解したＰＴＨおよびＳＮＡＣの放出を制限することができると考えられる。
【０２８１】
コーティング付きの粒子：
本明細書に記載の実施形態の態様のいずれかによるいくつかの形態において、（本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる）ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物は、少なくとも１つの固体粒子を含む薬物送達システムの一部を形成する。固体粒子は、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物を含むコアと、水不溶性透水性コーティングおよび（本明細書で定義される）腸溶コーティングからなる群より選択されるコーティングとを含む。いくつかの態様において、コーティングは、コアの表面全体を被覆する。いくつかのそのような実施形態において、少なくとも１つの固体粒子を含む薬物送達システムは、（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる）長期放出製剤である。
【０２８２】
ここで、「薬物送達システム」は、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる、語句「単位剤形」によって包含されるものである。
【０２８３】
ここで、語句「水不溶性透水性コーティング」とは、水不溶性物質を含むコーティングであって、３７℃、ｐＨ７で１リットルの水との接触時にも、（少なくとも２４時間にわたり）完全性を維持する（それにより、コアを被覆し続ける）が、コーティングを介した水の浸透を妨げない（それにより、コアがコーティングによって完全に被覆されている場合であっても、コアと水との接触を可能にする）コーティングを指す。好ましくは、コーティングを介した水の浸透は、コアがコーティングによって完全に被覆されている場合であっても、ＰＴＨおよびＳＮＡＣの溶解した分子が粒子外に移動することを可能にする。
【０２８４】
水不溶性透水性コーティングは、場合により、水溶性画分を有してもよいが、但し、水溶性画分が、上記の条件下で（例えば、水溶性画分が水不溶性画分中に分散されるているとき）の水との接触時に、コーティングにその完全性を失わせることがない場合に限られることを理解されたい。
【０２８５】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、水不溶性透水性コーティングは、少なくとも１つの水不溶性化合物を含む。いくつかの態様において、水不溶性透水性コーティングの連続バルクのための水不溶性化合物は、場合により、中に水溶性画分が分散されている。
【０２８６】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、水不溶性透水性コーティングは、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる少なくとも１つの疎水性物質、例えば、少なくとも１つの疎水性ポリマー（疎水性ポリマーに関する本明細書に記載の実施形態のいずれかによるもの）および／または少なくとも１つのワックス（ワックスに関する本明細書に記載の実施形態のいずれかによるもの）を含む。
【０２８７】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、水不溶性透水性コーティングは、少なくとも１つの（本明細書で定義される）水不溶性化合物と共に、少なくとも１つの（本明細書で定義される）水溶性化合物を含む。いくつかのそのような実施形態において、少なくとも１つの水不溶性化合物は、少なくとも１つの疎水性ポリマーおよび／またはワックス（例えば、対応する実施形態のいずれかにより本明細書に記載されるもの）である。
【０２８８】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、水不溶性透水性コーティング中の水溶性化合物は、水性環境中（例えば、胃腸管中）で溶解することができ、それによって、コーティング中に残存する水不溶性物質中に空隙を残し、そのような空隙は、水のコーティングへの浸透を容易にすると考えられる。
【０２８９】
さらに、水溶性化合物は、コーティングなしでは水溶性化合物と適合しない、コアの中の化合物（例えば、ＳＮＡＣ）とほとんどまたは全く相互作用せずに、コーティングに透水性を提供するために有効に用いることができる。これは、上記の規定または透水性は、比較的少量の水溶性化合物を用いて実現可能であるためであると考えられる。さらに、水溶性化合物を、コーティングと水との接触時に薬物送達デバイスから比較的迅速に放出させることによって、水溶性化合物とコアの内容物との相互作用をさらに制限することができる。
【０２９０】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、水不溶性透水性コーティングの少なくとも５０重量パーセントは、少なくとも１つの水溶性化合物（本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによるもの）と、少なくとも１つの疎水性ポリマー（本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによるもの）および／または少なくとも１つのワックス（本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによるもの）との組合せからなる。いくつかの態様において、コーティングの少なくとも６０重量パーセントは、水溶性化合物と、疎水性ポリマーおよび／またはワックスとからなる。いくつかの態様において、コーティングの少なくとも７０重量パーセントは、水溶性化合物と、疎水性ポリマーおよび／またはワックスからなる。いくつかの態様において、コーティングの少なくとも８０重量パーセントは、水溶性化合物と、疎水性ポリマーおよび／またはワックスとからなる。いくつかの態様において、コーティングの少なくとも９０重量パーセントは、水溶性化合物と、疎水性ポリマーおよび／またはワックスとからなる。いくつかの態様において、コーティングは、水溶性化合物と、疎水性ポリマーおよび／またはワックスとから実質的になる。
【０２９１】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、水溶性化合物は、水溶性ポリマーである。好適な水溶性ポリマーの例としては、これらに限定されるものではないが、ポリ（エチレングリコール）および本明細書で定義されるような、水溶性である任意の（例えば、本明細書に記載される）腸溶ポリマーが挙げられる。水溶性は、ｐＨ７に関して本明細書で定義され、そのｐＨで、腸溶ポリマーは典型的には水溶性であることを理解されたい。
【０２９２】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、水不溶性透水性コーティングの２０重量パーセント未満は、水溶性化合物からなる。いくつかの態様において、コーティングの１０重量パーセント未満は、水溶性化合物からなる。いくつかの態様において、コーティングの５重量パーセント未満は、水溶性化合物からなる。上記実施形態のいくつかにおいて、コーティングの残部は、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる、疎水性ポリマーおよび／またはワックスから実質的になる。
【０２９３】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、水不溶性透水性コーティングの少なくとも０．１重量パーセントは、水溶性化合物からなる。いくつかの態様において、コーティングの０．１〜２０重量パーセントは、水溶性化合物からなる。いくつかの態様において、コーティングの０．１〜１０重量パーセントは、水溶性化合物からなる。いくつかの態様において、コーティングの０．１〜５重量パーセントは、水溶性化合物からなる。いくつかの態様において、コーティングの０．１〜２重量パーセントは、水溶性化合物からなる。上記実施形態のいくつかにおいて、コーティングの残部は、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる、疎水性ポリマーおよび／またはワックスから実質的になる。
【０２９４】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、水不溶性透水性コーティングの少なくとも０．２重量パーセントは、水溶性化合物からなる。いくつかの態様において、コーティングの０．２〜２０重量パーセントは、水溶性化合物からなる。いくつかの態様において、コーティングの０．２〜１０重量パーセントは、水溶性化合物からなる。いくつかの態様において、コーティングの０．２〜５重量パーセントは、水溶性化合物からなる。いくつかの態様において、コーティングの０．２〜２重量パーセントは、水溶性化合物からなる。上記実施形態のいくつかにおいて、コーティングの残部は、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる、疎水性ポリマーおよび／またはワックスから実質的になる。
【０２９５】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、水不溶性透水性コーティングの少なくとも０．５重量パーセントは、水溶性化合物からなる。いくつかの態様において、コーティングの０．５〜２０重量パーセントは、水溶性化合物からなる。いくつかの態様において、コーティングの０．５〜１０重量パーセントは、水溶性化合物からなる。いくつかの態様において、コーティングの０．５〜５重量パーセントは、水溶性化合物からなる。いくつかの態様において、コーティングの０．５〜２重量パーセントは、水溶性化合物からなる。上記実施形態のいくつかにおいて、コーティングの残部は、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる、疎水性ポリマーおよび／またはワックスから実質的になる。
【０２９６】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、水不溶性透水性コーティングの少なくとも１重量パーセントは、水溶性化合物からなる。いくつかの態様において、コーティングの１〜２０重量パーセントは、水溶性化合物からなる。いくつかの態様において、コーティングの１〜１０重量パーセントは、水溶性化合物からなる。いくつかの態様において、コーティングの１〜５重量パーセントは、水溶性化合物からなる。いくつかの態様において、コーティングの１〜２重量パーセントは、水溶性化合物からなる。上記実施形態のいくつかにおいて、コーティングの残部は、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる、疎水性ポリマーおよび／またはワックスから実質的になる。
【０２９７】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、水不溶性透水性コーティングの少なくとも２重量パーセントは、水溶性化合物からなる。いくつかの態様において、コーティングの２〜２０重量パーセントは、水溶性化合物からなる。いくつかの態様において、コーティングの２〜１０重量パーセントは、水溶性化合物からなる。いくつかの態様において、コーティングの２〜５重量パーセントは、水溶性化合物からなる。上記実施形態のいくつかにおいて、コーティングの残部は、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる、疎水性ポリマーおよび／またはワックスから実質的になる。
【０２９８】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、薬物送達システムは、本明細書に記載のような１つの固体粒子のみを含む。いくつかのそのような実施形態において、薬物送達システムは、本明細書に記載のような１つの固体粒子からなる。
【０２９９】
１つの固体粒子のみを含むシステムに関する本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、粒子のコーティングは、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる水不溶性透水性コーティングである。
【０３００】
１つの固体粒子のみを含むシステムに関する本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、薬物送達システムがコーティング付きの錠剤となるように、（例えば、当業界で公知の任意の錠剤形成法によって）コアを錠剤として処方する。
【０３０１】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、固体粒子中のＰＴＨおよびＳＮＡＣの完全な溶出までの時間が、ｐＨ２とｐＨ６のそれぞれにおいて少なくとも３０分となるように、薬物送達システムを処方する。いくつかの態様において、完全な溶出までの時間は、少なくとも６０分（１時間）である。いくつかの態様において、完全な溶出までの時間は、少なくとも２時間である。いくつかの態様において、完全な溶出までの時間は、少なくとも４時間である。いくつかの態様において、完全な溶出までの時間は、少なくとも６時間である。いくつかの態様において、完全な溶出までの時間は、少なくとも８時間である。いくつかの態様において、完全な溶出までの時間は、少なくとも１２時間である。
【０３０２】
腸溶コーティングを含む粒子に関する本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、腸溶コーティングは、例えば、腸溶ポリマーに関する本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる、（本明細書に定義される）腸溶ポリマーを含む。
【０３０３】
胃腸管において腸溶コーティングの溶解が始まる位置は、対応する実施形態のいずれかに関連して本明細書に記載される、腸溶コーティングおよび／または腸溶ポリマーのｐＨ依存性に基づいて制御することができる。
【０３０４】
腸溶ポリマーおよび／または腸溶コーティングの溶出が、（例えば、本明細書に記載されるように）胃腸管における任意の所与のｐＨおよび／または位置で始まる場合、腸溶ポリマーおよび／または腸溶コーティングの溶出が非常に急速なプロセスである必要はないため、コアが露出する、および／またはコーティングが崩壊する、および／または完全に溶解するまで、相当量の時間が経過してもよい。コアが露出する、および／またはコーティングが崩壊する、および／または完全に溶解するまでの時間を、場合により、例えば、腸溶コーティングの厚さに従って制御することができ、より厚い腸溶コーティングは、より長い溶出時間と関連する。
【０３０５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、腸溶コーティングの完全な溶出は、腸溶コーティングが溶解するｐＨ（例えば、本明細書に記載のように、ｐＨ５．５、６．０、６．５または７．０）の水性溶液に付された少なくとも１０分後に行われる。いくつかの態様において、腸溶コーティングの完全な溶解は、そのような水性溶液に付された少なくとも３０分後に行われる。いくつかの態様において、腸溶コーティングの完全な溶解は、そのような水性溶液に付された少なくとも６０分後に行われる。いくつかの態様において、腸溶コーティングの完全な溶解は、そのような水性溶液に付された少なくとも１２００分後に行われる。
【０３０６】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、薬物送達システムは、一緒に保持される複数の固体粒子、例えば、共にカプセル内に封入される、および／または結合材料により結合されるものを含む。いくつかのそのような実施形態において、カプセル（例えば、ゼラチンカプセル）および／または結合材料を、胃における条件下で（例えば、低いｐＨおよび／または胃における酵素的タンパク質分解への感受性のために）分解するように選択することによって、粒子を放出させ、粒子が胃腸管を通って個別に移動することを可能せしめる。
【０３０７】
固体粒子は、場合により、錠剤、顆粒およびミクロスフェアを含む、様々な形態のいずれであってもよい。コーティング付きの錠剤は、一般に、少量（例えば、１〜４個）の固体粒子を含む薬物送達システムの実施形態において、好適な形態の固体のコーティング付きの粒子であり、コーティング付きのミクロスフェアは、一般に、多量（例えば、少なくとも１０個、１００個、１，０００個）の固体粒子を含む薬物送達システムの実施形態において、好適な形態の固体のコーティング付きの粒子である。
【０３０８】
錠剤、ミクロスフェア、およびさらなる粒子型は、公知の方法、例えば、ミクロスフェアを製造するための球形化法、および錠剤を製造するための圧縮法を用いて製造することができる。さらに、これらに限定されるものではないが、噴霧コーティング、浸漬コーティングなどの、いくつかのコーティング技術が当業者には公知である。
【０３０９】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、薬物送達システムは、複数の固体粒子（対応する実施形態のいずれかによる本明細書に記載の固体粒子）を含む。
【０３１０】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、薬物送達システムは、固体粒子（対応する実施形態のいずれかによる本明細書に記載の固体粒子）の集団を複数含み、それぞれの集団は、ＰＴＨおよび／またはＳＮＡＣの異なる放出プロファイルを特徴とする。いくつかのそのような実施形態において、固体粒子は、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる、腸溶コーティングを含む。
【０３１１】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、それぞれが異なる放出プロファイルを示す複数の集団の、単一の薬物送達システムによる経口投与は、異なる用量のＰＴＨ（のＳＮＡＣを伴う）の投与の効果を模倣することができると考えられる。
【０３１２】
ここで、用語「集団」は、個々の固体粒子ならびに複数の固体粒子、例えば、少なくとも２個の固体粒子、少なくとも５個の固体粒子、少なくとも１０個の固体粒子、少なくとも２０個の固体粒子、少なくとも５０個の固体粒子、少なくとも１００個の固体粒子、少なくとも２００個の固体粒子、少なくとも５００個の固体粒子、少なくとも１，０００個の固体粒子、または少なくとも１０，０００個の固体粒子を包含する。したがって、例えば、固体粒子に含まれる複数の集団は、場合により、２つの異なる固体粒子からなり、それぞれの固体粒子が集団を代表するものでもよい。あるいは、複数の集団の内の一部または全てが、複数の粒子を含んでもよい。
【０３１３】
２個以上の固体粒子を含む集団に関する本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、個々の集団の固体粒子は、実質的に類似する、例えば、同じ技術によって製造される。
【０３１４】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、薬物送達システムは、固体粒子の２種の集団を含む。
【０３１５】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、薬物送達システムは、固体粒子の少なくとも３種の集団を含む。いくつかの態様において、薬物送達システムは、固体粒子の正確に３種の集団を含む。
【０３１６】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、薬物送達システムは、固体粒子の少なくとも４種の集団を含む。いくつかの態様において、薬物送達システムは、固体粒子の正確に４種の集団を含む。
【０３１７】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、固体粒子の少なくとも１種の集団は、１〜３個の固体粒子を含む。いくつかの態様において、固体粒子の少なくとも１種の集団は、１または２個の固体粒子を含む。いくつかの態様において、固体粒子の少なくとも１種の集団は、１個の固体粒子を含む。
【０３１８】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、固体粒子のそれぞれの集団は、１〜３個の固体粒子からなる。いくつかの態様において、固体粒子のそれぞれの集団は、１または２個の固体粒子からなる。いくつかの態様において、固体粒子のそれぞれの集団は、１個の固体粒子からなる。
【０３１９】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、固体粒子の少なくとも１種の集団は、少なくとも４個の固体粒子を含む。いくつかの態様において、固体粒子の少なくとも１種の集団は、少なくとも１０個の固体粒子を含む。いくつかの態様において、固体粒子の少なくとも１種の集団は、少なくとも３０個の固体粒子を含む。いくつかの態様において、固体粒子の少なくとも１種の集団は、少なくとも１００個の固体粒子を含む。
【０３２０】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、固体粒子のそれぞれの集団は、少なくとも４個の固体粒子を含む。いくつかの態様において、固体粒子のそれぞれの集団は、少なくとも１０個の固体粒子を含む。
【０３２１】
いくつかの態様において、固体粒子のそれぞれの集団は、少なくとも３０個の固体粒子を含む。いくつかの態様において、固体粒子のそれぞれの集団は、少なくとも１００個の固体粒子を含む。
【０３２２】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、固体粒子のそれぞれの集団は、固体粒子の異なる構造によって特徴づけられる。
【０３２３】
１つの集団中の固体粒子は、同一の構造を有する必要はなく、むしろ、構造を規定する変数（例えば、コーティングの厚さ、粒径および／またはコーティングおよび／またはコア中の成分の濃度）は場合により、統計的な分布（正規分布および／またはポアソン分布などであるが、これらに限定されるものではない）と適合してもよく、ここで、集団を特徴付ける固体粒子の「構造」は、最も高い確率、すなわち、最頻値（例えば、変数の最頻値によって定義されるもの）の構造を指すことを理解することが重要である。したがって、例えば、粒子のコーティングの厚さの最頻値が０．１ｍｍ、標準偏差が０．０５ｍｍである分布によって表される第１の集団、およびコーティングの厚さの最頻値がが０．５ｍｍ、標準偏差が０．２ｍｍである分布によって表される第２の集団の場合、これらの集団は、集団の分布が場合によっては重複し得るものの、異なる構造（コーティングの厚さが０．１ｍｍの構造、およびコーティングの厚さが０．５ｍｍの構造）によって特徴づけられる。
【０３２４】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、薬物送達システム中の固体粒子（全ての集団中の粒子を含む）の構造は、多峰性であり（すなわち、２つ以上のピークを有し）、それぞれの最頻値は固体粒子の異なる集団と関連する。
【０３２５】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、集団は、異なるコーティングを特徴とする。いくつかのそのような実施形態において、集団は、異なる腸溶コーティングを特徴とする。コーティング（例えば、腸溶コーティング）は、場合により、任意の態様、例えば、コーティングの組成（例えば、腸溶ポリマーの濃度および／または種類）および／またはコーティングの寸法（例えば、厚さ）において異なっていてもよい。
【０３２６】
いくつかの態様において、集団は、腸溶コーティングの厚さの違いを特徴とする。いくつかの態様において、コーティングの厚さの違いを特徴とするそれぞれの集団中の腸溶コーティングは、同じ成分から構成される（例えば、異なる集団の腸溶コーティングは、その厚さにおいてのみ異なる）。
【０３２７】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、一般的なコーティングの特性、特にコーティングの厚さは、粒子からのＰＴＨ（およびＳＮＡＣ）の放出プロファイルを制御するために特に好適であると考えられる。例えば、一方の集団においては比較的薄いコーティングを用いて、この集団からは比較的迅速な放出を得、また、別の集団においては、比較的厚いコーティングを用いて、この集団からは比較的遅い放出を得る。
【０３２８】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、ｐＨ６での時間の関数としてのＰＴＨの放出速度（すなわち、単位時間あたりに放出されるＰＴＨの量）が、少なくとも２つのピークを特徴とする（すなわち、時間の関数としての放出速度が多峰性関数である）ように、薬物送達システムを処方する。そのような実施形態において、それぞれのピークは、場合により、別々の用量のＰＴＨ（ＳＮＡＣを伴う）を有効に表す、即ち、薬物送達システムが異なる時間で少なくとも２つの用量を放出すると考えることができる。
【０３２９】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、ｐＨ７での時間の関数としてのＰＴＨの放出速度（すなわち、単位時間あたりに放出されるＰＴＨの量）が、少なくとも２つのピークを特徴とする（すなわち、時間の関数としての放出速度が多峰性関数である）ように、薬物送達システムを処方する。
【０３３０】
ｐＨ６および／またはｐＨ７での放出速度は、場合により、緩衝剤としてのクエン酸塩（場合により、０．１Ｍ）を含む、３７℃の水性溶液（場合により、１リットル）に薬物送達システムを入れ、穏やかに撹拌すること（場合により、ＵＳＰパドル法ＩＩ（ＵＳＰ２３）に従って、５０回転／分）によって決定する。
【０３３１】
いくつかの態様において、任意の所与の条件下（例えば、ｐＨ６および／またはｐＨ７）での多峰性の放出速度は、異なる腸溶コーティングの（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる）厚さを特徴とする集団を用いて得られ、腸溶コーティング（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによるもの）はそのような条件下（例えば、ｐＨ６および／またはｐＨ７）で可溶性である。そのような実施形態において、より厚いコーティングを有する粒子は、場合により、より薄いコーティングを有する粒子よりも溶解するのに多くの時間がかかり、比較的薄いコーティングを特徴とする集団は、放出速度において比較的早いピークと関連するが、比較的厚いコーティングを特徴とする集団は、放出速度においてより遅いピークと関連する。
【０３３２】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、固体粒子からの放出速度が多峰性である薬物送達システムの経口投与は、固体粒子からの放出の効果を模倣するために特に好適であり、このようなシステムは、複数回の投与に伴う不都合を回避しながら、異なる時間にＰＴＨ（およびＳＮＡＣ）を複数回経口投与する効果を模倣すると考えられる。例えば、二峰性の放出は、２回の経口投与の効果を模倣することができ、第１のピークは１回目の経口投与に対応し、第２の（後の）ピークは２回目（後の）経口投与の効果を模倣する。同様に、三峰性（３つのピーク）の放出は、３回の経口投与の効果を模倣することができ、以下同様である。
【０３３３】
さらに、ピークでの放出レベルと比較して、２つのピークを分離するトラフにおける放出レベルが低いほど、薬物送達システムの経口投与は異なる時間でのＰＴＨ（ＳＮＡＣを伴う）の複数回の経口投与の効果をより効率的に模倣すると考えられる。
【０３３４】
固体粒子の複数の集団を含む薬物送達システムに関する本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、薬物送達システムの投与は、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の２回以上の投与と考えられる。例えば、二峰性放出を特徴とする、ＰＴＨ（ＳＮＡＣを伴う）の２つの異なる用量の投与の効果を模倣する薬物送達システムの経口投与は、例えば、場合により、本明細書に記載の２回の経口投与と考えられる。例えば、三峰性放出を特徴とする、ＰＴＨ（ＳＮＡＣを伴う）の３つの異なる用量の投与の効果を模倣する薬物送達システムの経口投与は、本明細書に記載の３回の経口投与と考えられる。そのような薬物送達システムは、場合により、（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる）少なくとも１日３回の組成物の投与をより簡便にするものである。
【０３３５】
時間の関数として示した、少なくとも２つのピークを特徴とする放出速度に関する本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、少なくとも２つのピークはトラフによって分離され、当該トラフは、当該トラフによって分離される２つのピークのレベルの７５％未満である。いくつかの態様において、少なくとも２つのピークはトラフによって分離され、当該トラフは、当該トラフによって分離される２つのピークのレベルの５０％未満である。いくつかの態様において、少なくとも２つのピークはトラフによって分離され、当該トラフは、当該トラフによって分離される２つのピークのレベルの２５％未満である。いくつかの態様において、少なくとも２つのピークはトラフによって分離され、当該トラフは、当該トラフによって分離される２つのピークのレベルの１０％未満である。
【０３３６】
時間の関数として示した、少なくとも２つのピークを特徴とする放出速度に関する本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、少なくとも２つのピークは、少なくとも３０分離れている。いくつかの態様において、２つのピークは、少なくとも６０分離れている。いくつかの態様において、２つのピークは、少なくとも２時間離れている。いくつかの態様において、２つのピークは、少なくとも４時間離れている。いくつかの態様において、２つのピークは、少なくとも６時間離れている。
【０３３７】
異なる腸溶コーティングを特徴とする集団に関する本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、異なる腸溶コーティングの少なくとも一部は、異なるｐＨ依存的溶解度プロファイルを特徴とする。いくつかの態様において、薬物送達システム中のそれぞれの集団は、他の集団とは異なるｐＨ依存的溶解度プロファイルを特徴とする。
【０３３８】
ここで、「ｐＨ依存的溶解度プロファイル」とは、物質（例えば、腸溶コーティング）が本明細書で定義されるように水溶性であるｐＨ値を指す。
【０３３９】
異なるｐＨ依存的溶解度プロファイルを特徴とする腸溶コーティングに関する本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、腸溶コーティングは、それぞれの腸溶コーティングが（本明細書で定義される）水溶性を示す最も低いｐＨ値（５〜８の範囲内）の違いを特徴とする。いくつかの態様において、それぞれの腸溶コーティングが水溶性を示す最も低いｐＨ値（５〜８の範囲内）の違いは、少なくとも０．２ｐＨ単位である（例えば、１つの腸溶コーティングはｐＨ６．０で水溶性であり、別の腸溶コーティングは少なくともｐＨ６．２までの範囲で水不溶性である）。いくつかの態様において、それぞれの腸溶コーティングが水溶性である最も低いｐＨ値の違いは、少なくとも０．５ｐＨ単位である（例えば、１つの腸溶コーティングはｐＨ６．０で水溶性であり、別の腸溶コーティングは少なくともｐＨ６．５までの範囲で水不溶性である。いくつかの態様において、それぞれの腸溶コーティングが水溶性である最も低いｐＨ値の違いは、少なくとも１ｐＨ単位である（例えば、１つの腸溶コーティングはｐＨ５．５で水溶性であり、別の腸溶コーティングは少なくともｐＨ６．５までの範囲で水不溶性である。いくつかの態様において、それぞれの腸溶コーティングが水溶性である最も低いｐＨ値の違いは、少なくとも１．５ｐＨ単位である（例えば、１つの腸溶コーティングはｐＨ５．５で水溶性であり、別の腸溶コーティングは少なくともｐＨ７．０までの範囲で水不溶性である）。
【０３４０】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、各腸溶コーティングが水溶性を示す最も低いｐＨ値（５〜８の範囲内）の違いによって特徴付けられる集団は、コアの内容物（ＰＴＨおよびＳＮＡＣ）を、経口投与後の異なる時間に放出する。これは、経口投与された物は、典型的には、数時間にわたり、胃腸管において徐々に増加するｐＨ、即ち、胃における高い酸性のｐＨから始まり、次いで、腸に近い部分の弱酸性のｐＨ、そして後半の、腸の遠い部分の中性に近いｐＨに晒される。さらに、それぞれの集団について、コア内容物の放出は、徐々に増加するｐＨが、それぞれの腸溶コーティングが水溶性である最も低いｐＨ値（５〜８の範囲内）に到達した時間および位置で主に行われると考えられる。
【０３４１】
異なるｐＨ依存的溶解度プロファイルを特徴とする集団に関する本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、薬物送達システムは、（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる）腸溶コーティングの厚みの違いによって特徴付けられる腸溶コーティングを有する集団をさらに含む。
【０３４２】
異なるｐＨ依存的溶解度プロファイルを特徴とする集団に関する本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、集団は、（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる）腸溶コーティングの厚みを実質的に同じとする腸溶コーティングを特徴とするものである。
【０３４３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様においては、経口投与後の時間の関数として表されるＰＴＨの吸収（例えば、薬物動態プロファイル）が、血中ＰＴＨレベルの少なくとも２つのピークによって特徴付けられるように、薬物送達システムを処方する。
【０３４４】
そのような実施形態において、最初の２つのピークのそれぞれまでの時間を、それぞれ、第１のＴｍａｘおよび第２のＴｍａｘと定義することができる。
【０３４５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、第１のＴｍａｘは３０分以下であり、第２のＴｍａｘは少なくとも６０分である。いくつかの態様において、第２のＴｍａｘは少なくとも２時間である。いくつかの態様において、第２のＴｍａｘは少なくとも４時間である。いくつかの態様において、第２のＴｍａｘは少なくとも６時間である。いくつかの態様において、第２のＴｍａｘは少なくとも８時間である。
【０３４６】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、第１のＴｍａｘは６０分以下であり、第２のＴｍａｘは少なくとも２時間（１２０分）である。いくつかの態様において、第２のＴｍａｘは少なくとも４時間である。いくつかの態様において、第２のＴｍａｘは少なくとも６時間である。いくつかの態様において、第２のＴｍａｘは少なくとも８時間である。
【０３４７】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、第１のＴｍａｘは２時間以下であり、第２のＴｍａｘは少なくとも４時間である。いくつかの態様において、第２のＴｍａｘは少なくとも６時間である。いくつかの態様において、第２のＴｍａｘは少なくとも８時間である。
【０３４８】
少なくとも２つのピークを特徴とする薬物動態プロファイルに関する本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、少なくとも２つのピークはトラフによって分離され、当該トラフは、当該トラフによって分離される２つのピークのレベルの７５％未満である。いくつかの態様において、少なくとも２つのピークはトラフによって分離され、当該トラフは、当該トラフによって分離される２つのピークのレベルの５０％未満である。いくつかの態様において、少なくとも２つのピークはトラフによって分離され、当該トラフは、当該トラフによって分離される２つのピークのレベルの２５％未満である。いくつかの態様において、少なくとも２つのピークはトラフによって分離され、当該トラフは、当該トラフによって分離される２つのピークのレベルの１０％未満である。
【０３４９】
少なくとも２つのピークを特徴とする薬物動態プロファイルに関する本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、少なくとも２つのピークは、少なくとも３０分離れている。いくつかの態様において、２つのピークは、少なくとも６０分離れている。いくつかの態様において、２つのピークは、少なくとも２時間離れている。いくつかの態様において、２つのピークは、少なくとも４時間離れている。いくつかの態様において、２つのピークは、少なくとも６時間離れている。
【０３５０】
対応する実施形態のいずれか１つおよびその任意の組合せにおいて、本明細書に記載の望ましい薬物動態特性を提供し得る、例示的組成物および／または方法またはそれを用いる治療を次に記載する。
【０３５１】
保護剤：
本明細書に記載の実施形態の態様のいずれかによるいくつかの形態において、方法または治療は、保護剤の経口投与をさらに含む。
【０３５２】
本明細書に記載の実施形態の態様のいずれかによるいくつかの形態において、ＰＴＨの経口投与用の組成物は、保護剤をさらに含む。いくつかの態様において、組成物を、（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる）１つまたは複数の単位剤形として処方する。単位剤形は、固体状および／または液体状を含む、経口投与にとって好適な任意の形態で処方することができる。いくつかの態様において、単位剤形は、固体単位剤形である。態様のいくつかにおいては、組成物を錠剤として処方する。
【０３５３】
ここで、用語「保護剤」とは、胃腸管中で酵素および／または酸に対してＰＴＨおよび／またはＳＮＡＣを保護することができる薬剤を指す。例えば、プロテアーゼ阻害剤は、プロテアーゼの活性からＰＴＨを保護することができ、制酸剤は、胃酸（例えば、酸誘導性変性）からＳＮＡＣおよび／またはＰＴＨを保護すること（例えば、ＳＮＡＣのカルボキシレート塩からカルボン酸形態への変換を減少させること）ができる。
【０３５４】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、組成物は、少なくとも１つの（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる）制酸化合物を含む。いくつかのそのような実施形態において、組成物は、少なくとも１つの（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる）プロテアーゼ阻害剤をさらに含む。
【０３５５】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物は、ＳＮＡＣを可溶性のカルボキシレート塩から不溶性のカルボン酸へと変換する、胃酸との接触時のＳＮＡＣの不活化によって著しい影響を受けると考えられる。ＳＮＡＣの不活化は、ＰＴＨの吸収を減少させることによって、組成物の効能を低下させる可能性がある。さらに、ＰＴＨをタンパク質分解から保護するために用いられるプロテアーゼ阻害剤もまた、胃酸との接触時に少なくとも部分的に不活化されて、当該組成物の効能をさらに低下させ得る。さらに、プロテアーゼがプロテアーゼ阻害剤により阻害される前に、ＰＴＨの多くがプロテアーゼによって不活化されるため、プロテアーゼ阻害剤が消化器系においてＰＴＨをプロテアーゼ活性に対して保護する能力は制限されると考えられる。
【０３５６】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、組成物は、保護剤（場合により、制酸化合物）が、ＳＮＡＣと治療活性剤（および場合により、存在する任意のさらなる成分）との間に均一に分散されるような、均一な混合物の形態にある。
【０３５７】
本発明者らは、保護剤の放出が、保護剤が保護しようとする化合物の放出よりも前になる、例えば、ＳＮＡＣおよび／またはＰＴＨが胃酸へ曝露される前に、経口投与された組成物の近傍の酸度を低下させるために制酸剤を放出する、および／またはＰＴＨのプロテアーゼへの曝露の前に、プロテアーゼを阻害するためのプロテアーゼ阻害剤を放出するように、単位剤形をさらに設計した。
【０３５８】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、組成物を、コアと外層とを含む単位剤形として処方する。コアはＰＴＨおよびＳＮＡＣを含み、そして外層は少なくとも１つの保護剤を含む。
【０３５９】
本明細書に記載のいずれかの実施形態のいくつかにおいて、保護剤は、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる、プロテアーゼ阻害剤である。
【０３６０】
本明細書に記載のいずれかの実施形態のいくつかにおいて、保護剤は、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる、制酸化合物である。
【０３６１】
本明細書に記載のいずれかの実施形態のいくつかにおいて、単位剤形は、（本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる）制酸化合物である少なくとも１つの保護剤と、（本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる）プロテアーゼ阻害剤である少なくとも１つの保護剤とを含む。
【０３６２】
本明細書を通して、用語「制酸化合物」とは、胃酸（例えば、水性溶液中のＨＣｌ）を中和することができる薬学的に許容される任意の化合物を指し、１モルの制酸化合物が少なくとも０．５モルのＨＣｌを中和することができることが好ましく、少なくとも１モルのＨＣｌを中和することができることがより好ましい。本明細書に記載のＰＴＨ、ＳＮＡＣおよびプロテアーゼ阻害剤は、それらが本発明のいくつかの態様において、胃酸を中和するいくらかの能力を示し得る場合であっても、語句「制酸化合物」の範囲から除外される。
【０３６３】
１つまたは複数の制酸化合物に関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて用いることができる、（本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる）制酸化合物の例としては、これらに限定されるものではないが、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、グルコン酸カリウム、クエン酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸アルミニウム、グルコン酸アルミニウム、クエン酸アルミニウム、および水酸化アルミニウムが挙げられる。
【０３６４】
単位剤形は、これらに限定されるものではないが、少なくとも１つの軸に沿って、実質的に長方形（実質的に正方形も含む）、実質的に円形および／または実質的に卵形の横断面を有する任意の３次元形状を含む、経口投与される医薬剤形にとって好適な任意の形状であってもよい。例えば、単位剤形は、３つの軸に沿って実質的に長方形の横断面（場合により、角が丸型の形状）を有する、実質的に箱のような形状や、１つの軸に沿って実質的に円形および／または実質的に卵形の横断面を有し、２つの軸に沿って実質的に長方形の横断面（場合により、角が丸型の形状）を有する実質的に円筒の形状や、３つの軸に沿って実質的に円形および／または卵形の横断面を有する実質的に球形もしくは卵形の形状であってもよい。
【０３６５】
本明細書に記載のいくつかの実施形態のいずれか１つにおいて、外層は、１つまたは複数のプロテアーゼ阻害剤と、１つまたは複数の制酸化合物とを含む。いくつかのそのような実施形態において、外層は、１つまたは複数のプロテアーゼ阻害剤と、１つまたは複数の制酸化合物とから実質的になる。あるいは、いくつかのそのような実施形態において、外層は、１つまたは複数の添加剤と、プロテアーゼ阻害剤および制酸化合物との組合せを含む。
【０３６６】
本明細書に記載のいくつかの実施形態のいずれか１つにおいて、外層は、１つまたは複数のプロテアーゼ阻害剤を含み、制酸化合物を含まない。いくつかのそのような実施形態において、外層は、１つまたは複数のプロテアーゼ阻害剤から実質的になる。あるいは、いくつかのそのような実施形態において、外層は、１つまたは複数の添加剤と、プロテアーゼ阻害剤との組合せを含む。
【０３６７】
本明細書に記載のいくつかの実施形態のいずれか１つにおいて、外層は、１つまたは複数の制酸化合物を含み、プロテアーゼ阻害剤を含まない。いくつかのそのような実施形態において、外層は、１つまたは複数の制酸化合物から実質的になる。あるいは、いくつかのそのような実施形態において、外層は、１つまたは複数の添加剤と、制酸化合物との組合せを含む。
【０３６８】
本明細書を通して、語句「含まない」は、示される物質の微量（例えば、０．１重量パーセント未満、場合により０．０５重量パーセント未満、場合により０．０２重量パーセント未満、および場合により０．０１重量パーセント未満）の存在ならびに示される物質の完全な非存在を包含する。
【０３６９】
本明細書に記載のいくつかの実施形態のいずれか１つにおいて、外層におけるＰＴＨの濃度（重量パーセンテージとして）は、コアにおけるＰＴＨの濃度よりも低い。本明細書に記載のいくつかの実施形態のいずれか１つにおいて、外層におけるＰＴＨの濃度は（重量パーセンテージとして）、コアにおけるＰＴＨの濃度の５０％未満である。いくつかの態様において、外層における濃度は、コアにおける濃度の２０％未満である。いくつかの態様において、外層における濃度は、コアにおける濃度の１０％未満である。いくつかの態様において、外層における濃度は、コアにおける濃度の５％未満である。いくつかの態様において、外層における濃度は、コアにおける濃度の２％未満である。いくつかの態様において、外層における濃度は、コアにおける濃度の１％未満である。いくつかの態様において、外層はＰＴＨを含まない。
【０３７０】
本明細書に記載のいくつかの実施形態のいずれか１つにおいて、外層におけるＳＮＡＣの濃度（重量パーセンテージとして）は、コアにおけるＳＮＡＣの濃度よりも低い。本明細書に記載のいくつかの実施形態のいずれか１つにおいて、外層におけるＳＮＡＣの濃度は（重量パーセンテージとして）、コアにおけるＳＮＡＣの濃度の５０％未満である。いくつかの態様において、外層における濃度は、コアにおける濃度の２０％未満である。いくつかの態様において、外層における濃度は、コアにおける濃度の１０％未満である。いくつかの態様において、外層における濃度は、コアにおける濃度の５％未満である。いくつかの態様において、外層における濃度は、コアにおける濃度の２％未満である。いくつかの態様において、外層における濃度は、コアにおける濃度の１％未満である。いくつかの態様において、外層は、ＳＮＡＣを含まない。いくつかの態様において、外層はＰＴＨを含まず、ＳＮＡＣを含まない。
【０３７１】
本明細書に記載のいくつかの実施形態のいずれか１つにおいて、外層は、コアの全表面を被覆する。
【０３７２】
本明細書に記載のいくつかの実施形態のいずれか１つにおいて、外層は、コアの全表面を被覆しない。外層がコアの全表面を被覆しないいくつかの態様において、外層は、それぞれの接続されていない層がコアの表面の異なる領域を被覆する、複数の接続されていない層（例えば、２層、３層、４層、または４つを超える層）に分かれている。そのような実施形態において、語句「外層」とは、そのような接続されていない層の全てを集合的に指す。いくつかの態様において、外層は、コアの反対側を被覆する２つの接続されていない層に分かれている。外層がコアの全表面を被覆しない代替的な実施形態において、外層は単一の連続層の形態にある。
【０３７３】
本明細書に記載のいずれか１つのいくつかの実施形態において、外層は、コアの表面積の少なくとも３０％を被覆する。いくつかの態様において、外層は、コアの表面積の少なくとも４０％を被覆する。いくつかの態様において、外層は、コアの表面積の少なくとも５０％を被覆する。いくつかの態様において、外層は、コアの表面積の少なくとも６０％を被覆する。いくつかの態様において、外層は、コアの表面積の少なくとも７０％を被覆する。いくつかの態様において、外層は、コアの表面積の少なくとも８０％を被覆する。いくつかの態様において、外層は、コアの表面積の少なくとも９０％を被覆する。
【０３７４】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、外層中のプロテアーゼ阻害剤および／または制酸化合物は、外層にわたって均一に分布する。
【０３７５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、外層中のプロテアーゼ阻害剤および／または制酸化合物は、外層にわたって不均一に分布する。
【０３７６】
いくつかのそのような実施形態において、プロテアーゼ阻害剤および／または制酸化合物は、粒子（例えば、プロテアーゼ阻害剤および／または制酸化合物を含有するミクロスフェア）内にあり、外層は粒子間に材料（例えば、充填剤および／または結合剤）をさらに含む。
【０３７７】
これに代えて、またはこれに加えて、態様のいくつかにおいては、外層は、外層内のそれぞれの層が異なる組成物を有する、２つ以上の層（例えば、同心層）を含む。例えば、外層は、場合により、プロテアーゼ阻害剤および／または制酸化合物の一方を含む第１の層、プロテアーゼ阻害剤および／または制酸化合物の他方を含む第２の層、ならびに場合により、異なる阻害剤および／または制酸化合物をそれぞれ含む、１つまたは複数のさらなる層を含んでもよい。
【０３７８】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、コアは、ＰＴＨおよびＳＮＡＣに加えて、１つまたは複数のプロテアーゼ阻害剤および／または制酸化合物をさらに含む。
【０３７９】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、コアは、ＰＴＨおよびＳＮＡＣ、またはＰＴＨ、ＳＮＡＣおよびプロテアーゼ阻害剤および／または制酸化合物の組合せから実質的になる。
【０３８０】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、コアは、１つまたは複数の添加剤と、ＰＴＨおよびＳＮＡＣ（および場合により、プロテアーゼ阻害剤および／または制酸化合物）との組合せを含む。
【０３８１】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、コアは、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび１つまたは複数の制酸化合物を含む。いくつかの態様において、コアは、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび制酸化合物の組合せから実質的になる。あるいは、いくつかの態様において、コアは、１つまたは複数の添加剤と、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび制酸化合物との組合せを含む。
【０３８２】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、コアは、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび１つまたは複数のプロテアーゼ阻害剤を含む。いくつかの態様において、コアは、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよびプロテアーゼ阻害剤の組合せから実質的になる。あるいは、いくつかの態様において、コアは、１つまたは複数の添加剤と、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよびプロテアーゼ阻害剤との組合せを含む。
【０３８３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、コア中のＰＴＨおよび／またはＳＮＡＣは、コア全体にわたって均一に分布する。
【０３８４】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、コア中のＰＴＨおよび／またはＳＮＡＣは、コア全体にわたって不均一に分布する。
【０３８５】
いくつかのそのような実施形態において、ＰＴＨおよび／またはＳＮＡＣは、粒子（例えば、ＰＴＨおよび／またはＳＮＡＣを含有するミクロスフェア）内にあり、コアは、粒子間に材料（例えば、充填剤および／または結合剤）を含む。
【０３８６】
これに代えて、またはこれに加えて、いくつかの態様において、コアは、コア内のそれぞれの部分が異なる組成物を有する、（例えば、同心的に構成される）内側部分と外側部分とを含む。例えば、コアは、場合により、ＰＴＨを含む外側部分およびＳＮＡＣを含む内側部分や、またはその逆を含んでもよい。
【０３８７】
本明細書に記載のいくつかの実施形態のいずれか１つにおいて、単位剤形は、本明細書に記載の外層の外表面を被覆するコーティング、および場合により、（外層がコア全体を被覆しない実施形態においては、）外層によって被覆されていないコア表面の領域もさらに含む。いくつかの態様において、コーティングは、胃腸管の少なくとも一部で溶解する材料から形成される。
【０３８８】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、コーティングは、腸溶コーティング（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる腸溶コーティング）である。
【０３８９】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、コーティングは、胃における条件下で（例えば、水性環境であり、場合により、ｐＨが低いときにのみ）溶解し、それによって、外層を露出する。そのようなコーティングを、場合により、単位剤形の外見を変化させるため（例えば、美的増強および／または標識のため）、風味付けおよび／または風味の遮蔽のため、および／または（例えば、機械的傷害、空気、光および／または液体から）外層および／またはコアを保護するために適合させる。
【０３９０】
胃腸系における単位剤形の溶解は、最初は外層の溶解（場合により、コーティングが存在する場合はその溶解後）を主に含み、それにより、コアからのＰＴＨおよびＳＮＡＣの放出の前に、外層中のプロテアーゼ阻害剤および／または制酸化合物を放出する。
【０３９１】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、単位剤形は、錠剤として処方される。いくつかの態様において、単位剤形は、多層錠剤（例えば、３層錠剤）として処方され、ここでは外層が上層と下層とを形成し、コアが上層と下層との間に挟まれた中間層として処方される。例示的な錠剤を、本明細書の図１６および図１７に示す。本明細書に記載の多層錠剤のいずれかを、場合により、これらに限定されるものではないが、Shende et al.［Int J Drug Delivery 2012, 4:418-426］（この内容は参照により本明細書に組込まれる）に記載された技術を含む、多層錠剤（例えば、３層錠剤）を製造するための当業界で公知の任意の技術に従って製造することができる。
【０３９２】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、単位剤形は、ＰＴＨ、ＳＮＡＣ、および本明細書に記載の少なくとも１つの保護剤（プロテアーゼ阻害剤および／または制酸化合物）との組合せから主としてなる、すなわち、単位剤形の少なくとも５０重量パーセントは、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび少なくとも１つの保護剤からなる群より選択される成分からなる。いくつかの態様において、単位剤形の少なくとも６０重量パーセントは、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび少なくとも１つの保護剤からなる。いくつかの態様において、単位剤形の少なくとも７０重量パーセントは、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび少なくとも１つの保護剤からなる。いくつかの態様において、単位剤形の少なくとも８０重量パーセントは、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび少なくとも１つの保護剤からなる。いくつかの態様において、単位剤形の少なくとも９０重量パーセントは、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび少なくとも１つの保護剤からなる。いくつかの態様において、単位剤形の少なくとも９５重量パーセントは、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび少なくとも１つの保護剤からなる。いくつかの態様において、単位剤形の少なくとも９８重量パーセントは、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび少なくとも１つの保護剤からなる。いくつかの態様において、単位剤形は、錠剤として処方される。
【０３９３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の外層およびコアは、ＰＴＨ、ＳＮＡＣ、および本明細書に記載の少なくとも１つの保護剤（プロテアーゼ阻害剤および／または制酸化合物）の組合せから主としてなる、すなわち、外層およびコアの総重量の少なくとも５０重量パーセントは、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび少なくとも１つの保護剤からなる群より選択される成分からなる。いくつかの態様において、外層およびコアの総重量の少なくとも６０重量パーセントは、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび少なくとも１つの保護剤からなる。いくつかの態様において、外層およびコアの総重量の少なくとも７０重量パーセントは、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび少なくとも１つの保護剤からなる。いくつかの態様において、外層およびコアの総重量の少なくとも８０重量パーセントは、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび少なくとも１つの保護剤からなる。いくつかの態様において、外層およびコアの総重量の少なくとも９０重量パーセントは、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび少なくとも１つの保護剤からなる。いくつかの態様において、外層およびコアの総重量の少なくとも９５重量パーセントは、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび少なくとも１つの保護剤からなる。
【０３９４】
いくつかの態様において、外層およびコアの総重量の少なくとも９８重量パーセントは、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび少なくとも１つの保護剤からなる。いくつかの態様において、外層およびコアは、錠剤の一部として処方される。いくつかの態様において、錠剤は、多層錠剤（例えば、３層錠剤）である。
【０３９５】
ここで、図面を参照すれば、図１４の（Ａ）〜（Ｃ）は、本発明のいくつかの関連する実施形態による、例示的な単位剤形１００の、横断面における構造を示す。単位剤形１００は、コア１１０と、外層１２０とを含む。図１４の（Ａ）〜（Ｃ）に示される実施形態の違いは、図１４の（Ａ）は、外層１２０がコア１１０の全部を被覆する例示的実施形態であり、図１４の（Ｂ）は、外層１２０が、コア１１０の異なる領域を被覆し、（外層１２０がコア１１０の全部を被覆しないように）接続されていない層に分かれている例示的実施形態であり、そして図１４の（Ｃ）は、外層１２０が、コア１１０の全部を被覆しない単一の連続層である例示的実施形態であるという点にある。単位剤形１００は、場合により、（図１４の（Ａ）〜（Ｃ）に示されるように）少なくとも１つの軸に沿った横断面において実質的に長方形である。しかしながら、横断面は、異なる形状（例えば、実質的に円形および／または実質的に卵形）を有してもよく、図１４の（Ａ）〜（Ｃ）に記載される形状が限定を意図するものではないことを理解されたい。
【０３９６】
外層１２０は、外層の組成に関する本明細書に記載の実施形態の１つのいずれかによる、１つまたは複数のプロテアーゼ阻害剤および／または制酸化合物を含み、場合により、１つまたは複数の（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）プロテアーゼ阻害剤および／または制酸化合物から実質的になる。あるいは、外層１２０は、１つまたは複数の添加剤と、（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）プロテアーゼ阻害剤および／または制酸化合物との組合せを含む。
【０３９７】
いくつかの態様において、外層１２０は、１つまたは複数の（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）プロテアーゼ阻害剤を含み、場合により、制酸化合物を含まず、場合により、１つまたは複数の（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）プロテアーゼ阻害剤から実質的になる。あるいは、外層１２０は、１つまたは複数の添加剤と、（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）プロテアーゼ阻害剤との組合せを含む。
【０３９８】
いくつかの態様において、外層１２０は、１つまたは複数の（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）制酸化合物を含み、場合によってはプロテアーゼ阻害剤を含まず、場合によっては１つまたは複数の制酸化合物から実質的になる。あるいは、外層１２０は、１つまたは複数の添加剤と、（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）制酸化合物との組合せを含む。
【０３９９】
いくつかの態様において、外層１２０中のＰＴＨの濃度（重量パーセンテージとして）は、（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）コア１１０中のＰＴＨの濃度より低い。いくつかの態様において、外層１２０は、ＰＴＨを含まない。
【０４００】
いくつかの態様において、外層１２０中のＳＮＡＣの濃度（重量パーセンテージとして）は、（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）コア１１０中のＳＮＡＣの濃度より低い。いくつかの態様において、外層１２０は、ＳＮＡＣを含まない。いくつかの態様において、外層１２０は、ＰＴＨを含まず、ＳＮＡＣを含まない。
【０４０１】
図１５Ａ〜図１５Ｃは、本発明のいくつかの関連する実施形態による例示的な単位剤形２００の横断面の構造を示す。図１５Ａ〜図１５Ｃに示される単位剤形２００は、それぞれ、図１４の（Ａ）〜（Ｃ）に示されるように、（本明細書に記載の対応する実施形態のいずれか１つにおける）単位剤形１００に対応し、単位剤形２００がコーティング２３０をさらに含む点で単位剤形１００と異なる。単位剤形２００は、コア２１０と、外層２２０とを含み、対応する実施形態のいずれか１つにおいて、本明細書に記載の単位剤形１００のコア１１０と、外層１２０とにそれぞれ対応する。
【０４０２】
図１５Ａ〜図１５Ｃに示される実施形態の違いは、図１５Ａは、外層２２０がコア２１０の全部を被覆する例示的実施形態であり、図１５Ｂは、外層２２０がコア２１０の異なる領域を被覆し、（外層２２０がコア２１０の全部を被覆しないように）接続されていない層に分かれる例示的実施形態であり、そして図１５Ｃは、外層２２０がコア２１０の全部を被覆しない単一の連続層である例示的実施形態であるという点にある。
【０４０３】
単位剤形２００は、場合により、少なくとも１つの軸に沿った横断面において（図１５Ａ〜図１５Ｃに示されるように）実質的に長方形である。しかしながら、横断面は、異なる形状（例えば、実質的に円形および／または実質的に卵形）を有してもよく、図１５Ａ〜図１５Ｃに示される形状が限定を意図するものではないことを理解されたい。
【０４０４】
コーティング２３０は、コーティングに関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる組成物を有し、場合により、（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）胃腸管の少なくとも一部において溶解する材料から形成される。
【０４０５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、コーティング２３０は、本明細書に記載の（例えば、対応する実施形態の１つによる）腸溶コーティングである。
【０４０６】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、コーティング２３０は、（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）胃における条件下で溶解し、それによって、外層２２０を露出する。コーティング２３０を、場合により、例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つに従って、単位剤形２００の外見を変化させるため（例えば、美的増強および／または標識のため）、風味付けおよび／または風味の遮蔽のため、および／または（例えば、機械的傷害、空気、光および／または液体から）外層２２０および／またはコア２１０を保護するために適合させる。
【０４０７】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、コーティング２３０は、（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）腸溶コーティングであり、外層２２０は、１つまたは複数の（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）プロテアーゼ阻害剤を含み、コア２１０は、ＰＴＨおよびＳＮＡＣ、および場合により、１つまたは複数の（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）プロテアーゼ阻害剤を含む。いくつかのそのような実施形態において、単位剤形２００は、（例えば、場合により、図１７に示したような）錠剤として処方される。
【０４０８】
コーティング２３０が腸溶コーティングである実施形態において、胃腸管での単位剤形２００の溶解は、腸での腸溶コーティング２３０の溶解、およびその後の主として外層２２０の溶解を含み、それによって、コア２１０からのＰＴＨおよびＳＮＡＣの放出の前に、外層中のプロテアーゼ阻害剤が放出される。
【０４０９】
コーティング２３０が腸溶コーティングである実施形態のいずれかのいくつかにおいて、外層２２０および／またはコア２１０は、制酸剤を含まない。
【０４１０】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、コーティング２３０は、（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）胃条件下で溶解するコーティングであり、外層２２０は、１つまたは複数の（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）制酸化合物を含み、コア２１０はＰＴＨおよびＳＮＡＣ、および場合により、１つまたは複数の（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）制酸化合物を含む。そのような実施形態において、胃腸管での単位剤形２００の初期溶解は主に、胃でのコーティング２３０および外層２２０の溶解を含み、それによって、コア２１０からＰＴＨおよびＳＮＡＣが放出される前に、外層中から制酸化合物が放出されて、胃の（例えば、単位剤形近傍の）酸度が低下する。
【０４１１】
コーティング２３０が胃条件下で溶解するコーティングである実施形態のいずれか１つのいくつかの態様において、外層２２０および／またはコア２１０は、プロテアーゼ阻害剤を含まない。
【０４１２】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、単位剤形２００は、コーティング付きの錠剤として処方される。いくつかの態様において、単位剤形２００はコーティング付きの多層錠剤（例えば、３層錠剤）として処方され、ここでは外層２２０が上層と下層とを形成し、コア２１０が上層と下層との間に挟まれた中間層として処方される。例示的なコーティング付きの錠剤を、図１７に示す。本明細書に記載のコーティング付きの多層錠剤のいずれかを、場合により、多層錠剤を製造するための当業界で公知の任意の技術を用いて製造した後、当業界で公知の任意の錠剤コーティング技術を用いて錠剤をコーティングすることができる。
【０４１３】
図１６は、錠剤３００の形態の、本発明のいくつかの態様による例示的な単位剤形の構造を示す。錠剤３００は、コア３１０と外層３２０とを含み、本明細書において対応する実施形態（例えば、図１４の（Ｂ）に関するもの）のいずれか１つにおいて記載される、単位剤形１００のコア１１０と外層１２０とにそれぞれが対応する。
【０４１４】
錠剤３００の横断面は、場合により、（図１６に示すように）実質的に円形または実質的に卵形の横断面である。しかしながら、錠剤は、異なる形状を有してもよく、図１６に示される形状は限定を意図するものではないことを理解されたい。
【０４１５】
外層３２０は、錠剤３００の、表面（例えば、円形または卵形の面）上に層３３０を含み、裏面（例えば、円形または卵形の面）上に層３４０を含む。層３３０および３４０は、場合により、接続されておらず、このとき外層３２０は、図１４の（Ｂ）中の外層１２０に対応する、２つの接続されていない層に分かれている。
【０４１６】
外層３２０は、場合により、コア３１０の表面積の少なくとも５０％、場合により、コア３１０の少なくとも６０％、場合により、少なくとも７０％、場合により、少なくとも８０％、および場合により、少なくとも９０％を被覆する。
【０４１７】
外層３２０は、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれか１つによる外層１２０について記載されたように、１つまたは複数のプロテアーゼ阻害剤および／または制酸化合物を含む。いくつかの態様において、外層３２０は、１つまたは複数の（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）制酸化合物を含む。
【０４１８】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、外層３２０は、プロテアーゼ阻害剤を含まない。場合により、外層３２０は、１つまたは複数の制酸化合物から実質的になる。あるいは、外層３２０は、１つまたは複数の添加剤と、制酸化合物（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）との組合せを含む。
【０４１９】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、外層３２０は、１つまたは複数の（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）制酸化合物に加えて、１つまたは複数のプロテアーゼ阻害剤を含む。場合により、外層３２０は、１つまたは複数のプロテアーゼ阻害剤と、１つまたは複数の制酸化合物とから実質的になる。あるいは、外層３２０は、１つまたは複数の添加剤と、プロテアーゼ阻害剤および（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）制酸化合物との組合せを含む。
【０４２０】
コア３１０は、錠剤のＰＴＨと、ＳＮＡＣとを含み、場合により、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれか１つに記載のコア１１０について記載されたような、１つまたは複数のプロテアーゼ阻害剤および／または制酸化合物をさらに含む。いくつかの態様において、コア３１０は、１つまたは複数の（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）制酸化合物を含む。
【０４２１】
胃腸系での錠剤３００の初期溶解は、主に、外層３２０の溶解を含み、それによって、コア３１０からのＰＴＨおよびＳＮＡＣの放出の前に、外層中のプロテアーゼ阻害剤および／または制酸化合物が放出される。
【０４２２】
図１７は、コーティング付きの錠剤４００の形態の、本発明のいくつかの態様による例示的な単位剤形の、横断面の構造を示す。錠剤４００は、（本明細書に記載の対応する実施形態のいずれか１つにおける）錠剤３００に対応するが、錠剤４００が、腸溶コーティング４３０をさらに含むという点で異なる。錠剤４００は、コア４１０、外層４２０、および腸溶コーティング４３０を含み、本明細書において対応する実施形態（例えば、図１５Ｂに関するもの）のいずれか１つにおいて記載される、単位剤形２００のコア２１０、外層２２０およびコーティング２３０にそれぞれが対応する。
【０４２３】
腸溶コーティング４３０は、場合により、腸溶コーティングに関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる腸溶コーティングであってもよく、（例えば、対応する実施形態の１つによる）コーティング２３０に関するものなどである。
【０４２４】
錠剤４００の横断面は、場合により、（図１７に示されるような）実質的に円形または実質的に卵形の横断面を有する。しかしながら、錠剤は、異なる形状を有してもよく、図１７に示される形状は限定を意図するものではないことを理解されたい。
【０４２５】
外層４２０は、錠剤４００の表面（例えば、円形または卵形の面）上に層４４０を含み、裏面（例えば、円形または卵形の面）上に層４５０を含む。層４４０および４５０は、場合により、接続されておらず、このとき外層４２０は、図１５Ｂ中の外層２２０に対応する、２つの接続されていない層に分かれている。
【０４２６】
外層４２０は、場合により、コア４１０の表面の少なくとも５０％、場合により、コア４１０の表面の少なくとも６０％、場合により、少なくとも７０％、場合により、少なくとも８０％、および場合により、少なくとも９０％を被覆する。
【０４２７】
外層４２０は、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれか１つによる外層１２０および／または外層２２０について記載されたように、１つまたは複数のプロテアーゼ阻害剤および／または制酸化合物を含む。本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、外層４２０は、制酸化合物を含まない。場合により、外層４２０は、１つまたは複数の阻害剤から実質的になる。あるいは、外層４２０は、１つまたは複数の添加剤と、プロテアーゼ阻害剤との組合せを含む。
【０４２８】
コア４１０は、錠剤のＰＴＨと、ＳＮＡＣとを含み、場合により、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれか１つによるコア１１０および／またはコア２１０について記載されたような、１つまたは複数のプロテアーゼ阻害剤および／または制酸化合物をさらに含む。いくつかの態様において、コア４１０は、１つまたは複数のプロテアーゼ阻害剤を含む。いくつかの態様において、コア４１０は、制酸化合物を含まない。
【０４２９】
胃腸系での錠剤４００の溶解は、腸での腸溶コーティング４３０の溶解、およびその後の主として外層４２０の溶解を含み、それによって、コア４１０からのＰＴＨおよびＳＮＡＣの放出の前に、外層中のプロテアーゼ阻害剤が放出される。
【０４３０】
図１８は、本発明の実施形態のいずれか１つのいくつかによる例示的な外層５００の組成を示す。外層５００は、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれか１つにおける、本明細書に記載の任意の外層（例えば、外層１２０、２２０、３２０および／または４２０）に対応し、本明細書に記載のコアに面する内面５１０と、本明細書に記載のコーティングおよび／または本明細書に記載の単位剤形の表面に面する外面５２０とを有する。外層５００は、長方形で表した第１の化合物５３０（場合によっては単一の化合物であり、他の場合には化合物の組合せである）と、円で表した第２の化合物５４０（場合によっては単一の化合物であり、他の場合には化合物の組合せである）とを含む。場合により、さらなる化合物（図示しない）も、外層５００に含まれていてもよい。
【０４３１】
化合物５３０および５４０の分布は、場合によっては不均一であり、図１８に示されるように、化合物５３０が内面５１０の近くよりも外面５２０の近くにより集中する、および／または化合物５４０が外面５２０の近くよりも内面５１０の近くにより集中してもよい。したがって、面５１０と５２０との間に濃度勾配が存在する。いくつかの態様において、外層５００の溶解は、化合物５３０の溶解が、化合物５４０の溶解に先行する結果となる。
【０４３２】
上記の代わりに、化合物５３０および５４０の分布は均一であり、面５１０と５２０との間に濃度勾配は存在しない。
【０４３３】
本明細書に記載のいずれかの実施形態のいくつかにおいて、化合物５３０は、１つまたは複数の（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）制酸化合物であり、化合物５４０は、１つまたは複数の（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）プロテアーゼ阻害剤および／または添加剤である。
【０４３４】
本明細書に記載のいずれかの実施形態のいくつかにおいて、化合物５３０は、１つまたは複数の（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）プロテアーゼ阻害剤であり、化合物５４０は、１つまたは複数の（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）制酸化合物および／または添加剤である。
【０４３５】
図１９は、本発明の実施形態のいずれか１つのいくつかによる例示的な外層６００の組成を示す。外層６００は、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれか１つにおける、本明細書に記載の任意の外層（例えば、外層１２０、２２０、３２０、４２０および／または５２０）に対応し、本明細書に記載のコアに面する内面６１０と、本明細書に記載のコーティングおよび／または本明細書に記載の単位剤形の表面に面する外面６２０とを有する。外層６００は、長方形で表した第１の化合物６３０（場合によっては単一の化合物であり、他の場合には化合物の組合せである）と、円で表した第２の化合物６４０（場合によっては単一の化合物であり、他の場合には化合物の組合せである）とを含む。場合により、さらなる化合物（図示しない）も、外層６００に含まれていてもよい。
【０４３６】
図１９に示されるように、化合物６３０および６４０の分布は、場合によっては不均一であり、単位剤形表面の１つまたは複数の領域の近傍（例えば、図１９の右手側）において、単位剤形表面の他の領域の近傍（例えば、図１９の左手側）よりも多くの化合物６３０が集中する、および／または単位剤形表面の１つまたは複数の領域の近傍（例えば、図１９の左手側）において、単位剤形表面の他の領域の近傍（例えば、図１９の右手側）よりも多くの化合物６４０が集中する。したがって、外層６００の平面に濃度勾配が存在する。
【０４３７】
上記の代わりに、化合物６３０および６４０の分布は均一であり、外層６００の平面に濃度勾配は存在しない。
【０４３８】
本明細書に記載のいずれかの実施形態のいくつかにおいて、化合物６３０は、１つまたは複数の（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）制酸化合物であり、化合物６４０は、１つまたは複数の（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）プロテアーゼ阻害剤および／または添加剤である。
【０４３９】
本明細書に記載のいずれかの実施形態のいくつかにおいて、化合物６３０は、１つまたは複数の（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）プロテアーゼ阻害剤であり、化合物６４０は、１つまたは複数の（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）制酸化合物および／または添加剤である。
【０４４０】
図２０は、本発明の実施形態のいずれか１つのいくつかによる例示的なコア７００の組成を示す。コア７００は、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれか１つにおける、本明細書に記載の任意のコア（例えば、コア１１０、２１０、３１０および／または４１０）に対応し、場合により、本明細書に記載の任意の外層と組み合わせてもよい。
【０４４１】
図２０に示されるように、コア７００中での１つまたは複数の化合物の分布は、場合によっては不均一であり、１つまたは複数の化合物は、間質材料７２０によって少なくとも部分的に分離された粒子７１０の内部に集中している。
【０４４２】
粒子７１０は、場合により、間質材料７２０におけるＰＴＨおよび／またはＳＮＡＣの濃度よりも高い濃度で、（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）ＰＴＨおよび／またはＳＮＡＣを含む。粒子７１０は、組成の異なる、異種粒子（例えば、ＳＮＡＣを含む１種と、ＰＴＨを含む１種と）を含んでもよい。粒子７１０は、場合により、顆粒および／またはミクロスフェアの形態にある。
【０４４３】
間質材料７２０は、場合により、ＰＴＨおよび／またはＳＮＡＣを含まない。間質材料７２０は、場合により、充填剤および／または結合剤などの、１つまたは複数の（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態の１つによる）添加剤を含み、場合により、１つまたは複数の添加剤から実質的になる。
【０４４４】
上記の代わりに、コア７００中の化合物の分布は均一である。
【０４４５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載のコア（例えば、コア１１０、２１０、３１０および４１０のいずれか１つ）の少なくとも５０重量パーセントは、ＳＮＡＣからなる。いくつかの態様において、本明細書に記載のコア（例えば、コア１１０、２１０、３１０および４１０のいずれか１つ）の少なくとも６０重量パーセントは、ＳＮＡＣからなる。いくつかの態様において、本明細書に記載のコア（例えば、コア１１０、２１０、３１０および４１０のいずれか１つ）の少なくとも７０重量パーセントは、ＳＮＡＣからなる。いくつかの態様において、本明細書に記載のコア（例えば、コア１１０、２１０、３１０および４１０のいずれか１つ）の少なくとも８０重量パーセントは、ＳＮＡＣからなる。いくつかの態様において、本明細書に記載のコア（例えば、コア１１０、２１０、３１０および４１０のいずれか１つ）の少なくとも９０重量パーセントは、ＳＮＡＣからなる。
【０４４６】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、塩であるＳＮＡＣの割合が大きい組成物（例えば、本明細書に記載の単位剤形および／またはコア）は、胃液などの水性溶液中で容易に溶解する傾向があると考えられ、これは本発明のいくつかの態様において望ましい。
【０４４７】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、単位剤形（例えば、単位剤形１００、単位剤形２００、および錠剤３００のいずれか１つ）は、（本明細書で定義される）胃液に溶解する。いくつかのそのような実施形態において、単位剤形は、腸溶コーティングを含まず、それによって、胃液への溶解を容易にする。いくつかの態様において、単位剤形は、６０分以内に胃液に溶解する。いくつかの態様において、単位剤形は、５０分以内に胃液に溶解する。いくつかの態様において、単位剤形は、４０分以内に胃液に溶解する。いくつかの態様において、単位剤形は、３０分以内に胃液に溶解する。いくつかの態様において、単位剤形は、２０分以内に胃液に溶解する。いくつかの態様において、単位剤形は、１５分以内に胃液に溶解する。いくつかの態様において、単位剤形は、１０分以内に胃液に溶解する。いくつかの態様において、単位剤形は、５分以内に胃液に溶解する。
【０４４８】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、単位剤形（例えば、単位剤形１００、単位剤形２００、および錠剤３００のいずれか１つ）は、胃液に溶解しない。
【０４４９】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、単位剤形は、当該単位剤形の経口投与後のＰＴＨの吸収を特徴付けるＰＴＨのバイオアベイラビリティが、本明細書に記載の外層を含まない、上記の単位剤形のコアからなる単位剤形組成物の経口投与後のＰＴＨのバイオアベイラビリティよりも、少なくとも１０％高くなるように処方される。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、コアの経口投与時のバイオアベイラビリティよりも少なくとも２０％高い（レベルは少なくとも１２０％である）。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、コアの経口投与時のバイオアベイラビリティよりも少なくとも５０％高い（レベルは少なくとも１５０％である）。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、コアの経口投与時のバイオアベイラビリティの少なくとも２倍である（レベルは少なくとも２００％である）。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、コアの経口投与時のバイオアベイラビリティの少なくとも４倍である（レベルは少なくとも４００％である）。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、コアの経口投与時のバイオアベイラビリティの少なくとも１０倍である（レベルは少なくとも１０００％である）。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、コアの経口投与時のバイオアベイラビリティの少なくとも２０倍である（レベルは少なくとも２０００％である）。
【０４５０】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、保護剤は、ＳＮＡＣを保護することによってバイオアベイラビリティを有意に増加させ、それによって、ＰＴＨの吸収を促進するのに利用可能な活性ＳＮＡＣの残存量を増加させる、および／またはＰＴＨを保護し、それによって、吸収時に活性を維持するＰＴＨの量を増加させると考えられる。
【０４５１】
制酸化合物を含む組成物に関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物は、主としてＰＴＨ、ＳＮＡＣ、および本明細書に記載の少なくとも１つの制酸化合物の組合せからなる。すなわち、組成物の少なくとも５０重量パーセントが、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび少なくとも１つの制酸化合物からなる群より選択される成分からなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも６０重量パーセントが、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび少なくとも１つの制酸化合物からなる群より選択される成分からなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも７０重量パーセントが、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび少なくとも１つの制酸化合物からなる群より選択される成分からなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも８０重量パーセントが、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび少なくとも１つの制酸化合物からなる群より選択される成分からなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも９０重量パーセントが、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび少なくとも１つの制酸化合物からなる群より選択される成分からなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも９５重量パーセントが、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび少なくとも１つの制酸化合物からなる群より選択される成分からなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも９８重量パーセントが、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび少なくとも１つの制酸化合物からなる群より選択される成分からなる。いくつかの態様において、組成物は錠剤として処方される。
【０４５２】
制酸化合物を含む組成物に関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物は、場合により、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤をさらに含み、組成物の少なくとも５０重量パーセントが、ＰＴＨ、ＳＮＡＣ、少なくとも１つの制酸化合物および少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤からなる群より選択される成分からなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも６０重量パーセントが、ＰＴＨ、ＳＮＡＣ、少なくとも１つの制酸化合物および少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤からなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも７０重量パーセントが、ＰＴＨ、ＳＮＡＣ、少なくとも１つの制酸化合物および少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤からなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも８０重量パーセントが、ＰＴＨ、ＳＮＡＣ、少なくとも１つの制酸化合物および少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤からなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも９０重量パーセントが、ＰＴＨ、ＳＮＡＣ、少なくとも１つの制酸化合物および少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤からなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも９５重量パーセントが、ＰＴＨ、ＳＮＡＣ、少なくとも１つの制酸化合物および少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤からなる。いくつかの態様において、組成物の少なくとも９８重量パーセントが、ＰＴＨ、ＳＮＡＣ、少なくとも１つの制酸化合物および少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤からなる。いくつかの態様において、組成物は錠剤として処方される。
【０４５３】
制酸化合物を含む組成物に関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、組成物は、組成物の経口投与時のＰＴＨのバイオアベイラビリティが、少なくとも１つの制酸化合物を含まずにＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物（例えば、制酸化合物の非存在以外は当該組成物と同じ組成物）の経口投与時のＰＴＨのバイオアベイラビリティよりも、少なくとも１０％高くなるように処方される。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、少なくとも１つの制酸化合物を含まずにＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の経口投与時のバイオアベイラビリティよりも少なくとも２０％高い（レベルは少なくとも１２０％である）。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、少なくとも１つの制酸化合物を含まずにＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の経口投与時のバイオアベイラビリティよりも少なくとも５０％高い（レベルは少なくとも１５０％である）。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、少なくとも１つの制酸化合物を含まずにＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の経口投与時のバイオアベイラビリティの少なくとも２倍（レベルは少なくとも２００％）である。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、少なくとも１つの制酸化合物を含まずにＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の経口投与時のバイオアベイラビリティの少なくとも４倍（レベルは少なくとも４００％）である。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、少なくとも１つの制酸化合物を含まずにＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の経口投与時のバイオアベイラビリティの少なくとも１０倍（レベルは少なくとも１０００％）である。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、少なくとも１つの制酸化合物を含まずにＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の経口投与時のバイオアベイラビリティの少なくとも２０倍（レベルは少なくとも２０００％）である。
【０４５４】
制酸剤は、単一の組成物中で全ての成分を組み合わせることを必要とすることなく、ＰＴＨおよびＳＮＡＣと組み合わせて有利に用いることができる。
【０４５５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる方法または治療は、対象に、本明細書で定義した少なくとも１つの制酸化合物（例えば、本明細書に記載の少なくとも１つの制酸化合物）、および／または少なくとも１つの胃酸分泌阻害剤を含む制酸組成物と、（例えば、対応する実施形態のいずれかにより本明細書に記載される）ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物とを同時投与することをさらに含む。
【０４５６】
本明細書で用いられる語句「胃酸分泌阻害剤」とは、胃への酸の分泌を減少させる任意の薬剤を指すが、それは既に分泌された酸に対する効果を有する必要はない。制酸組成物に関する本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて用いることができる胃酸分泌阻害剤の例としては、これらに限定されるものではないが、シメチジン、ファモチジン、ニザチジンおよびラニチジンなどのＨ２受容体アンタゴニスト、ならびにオメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾールおよびイラプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤が挙げられる。
【０４５７】
制酸組成物の同時投与に関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、制酸組成物は、場合により、当業界で公知の任意の制酸組成物（例えば、市販の制酸組成物）である。
【０４５８】
制酸組成物の同時投与に関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、同時投与は、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の前、またはそれと同時に、制酸組成物を投与することを含む。
【０４５９】
ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物と同時に制酸組成物を投与する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおける態様のいくつかにおいては、制酸組成物は、本明細書に定義される少なくとも１つの（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる）制酸化合物を含む。
【０４６０】
少なくとも１つの胃酸分泌阻害剤を含む制酸組成物の同時投与に関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、同時投与は、（例えば、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる）ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の投与前に、制酸組成物を投与することを含む。
【０４６１】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、本明細書に定義される制酸化合物（胃酸を中和することができる化合物）は、一般に、胃および／またはその領域における酸度をすぐに低下させるのに有効である（酸の中和は、比較的迅速な化学反応として起こるためである）が、胃へのさらなる酸の分泌に対する長期的効果は限られている。したがって、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物と同時に、またはその直前（例えば、９０分以内）に投与された場合に特に有効であると考えられる。
【０４６２】
さらに、胃酸分泌阻害剤は一般に、比較的長期間にわたって胃の酸度を低下させるのに有効である（胃酸分泌の長期的阻害のためである）が、胃に既に存在する酸に対しては顕著な効果を発揮しないため、投与直後には酸度に対する効果が限られている。したがって、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の前に投与された場合に特に有効であると考えられる。
【０４６３】
ここで、用語「同時的」とは、別の事象（例えば、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の投与）の５分前から５分後までの時間以内であり、態様のいくつかにおいては、他の事象の１分前から１分後までの時間以内に実施した事象（例えば、制酸組成物の投与）を指す。
【０４６４】
いくつかの態様において、同時的な同時投与は、２つの組成物を同時に嚥下することによって行われる。
【０４６５】
少なくとも１つの制酸組成物の同時投与に関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の投与前の制酸組成物の投与は、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の投与前の５日以内に制酸組成物を投与することを含む。いくつかの態様において、制酸組成物は、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の投与前の４日以内に投与される。いくつかの態様において、制酸組成物は、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の投与前の３日以内に投与される。いくつかの態様において、制酸組成物は、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の投与前の２日以内に投与される。いくつかの態様において、制酸組成物は、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の投与前の１日（２４時間）以内に投与される。いくつかの態様において、制酸組成物はプロトンポンプ阻害剤を含む。
【０４６６】
少なくとも１つの制酸組成物の同時投与に関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、制酸組成物は、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物投与の少なくとも約１日（例えば、少なくとも約２４時間）前、例えば、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物投与の約１日〜約５日（例えば、約２日〜約４日、場合により、約３日）前に投与される。いくつかの態様において、制酸組成物は、プロトンポンプ阻害剤を含む。
【０４６７】
ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物投与の少なくとも１２時間前に、場合により、制酸組成物を投与する本明細書に記載のいずれかの実施形態のいくつかにおいては、制酸組成物はプロトンポンプ阻害剤を含む。
【０４６８】
少なくとも１つの制酸組成物の同時投与に関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の投与前の制酸組成物の投与は、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の投与から１６時間前以内に制酸組成物を投与することを含む。いくつかの態様において、制酸組成物は、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の投与から１２時間前以内に投与される。いくつかの態様において、制酸組成物は、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の投与から１０時間前以内に投与される。いくつかの態様において、制酸組成物は、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の投与から８時間前以内に投与される。いくつかの態様において、制酸組成物は、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の投与から６時間前以内に投与される。いくつかの態様において、制酸組成物は、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の投与から４時間前以内に投与される。いくつかの態様において、制酸組成物はＨ２受容体アンタゴニストを含む。
【０４６９】
少なくとも１つの制酸組成物の同時投与に関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、制酸組成物は、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物投与の少なくとも約２時間、例えば、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物投与の約２時間〜約１０時間（例えば、２〜８時間、２〜６時間、２〜４時間）前に投与される。いくつかの態様において、制酸組成物は、Ｈ２受容体アンタゴニストまたはプロトンポンプ阻害剤を含む。いくつかの態様において、制酸組成物は、Ｈ２受容体アンタゴニストを含む。
【０４７０】
制酸組成物の投与は、場合によりＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物投与の少なくとも２時間前であるが、１２時間前未満に投与される本明細書に記載のいずれかの実施形態のいくつかにおいては、制酸組成物は、Ｈ２受容体アンタゴニストを含む。
【０４７１】
少なくとも１つの制酸組成物の同時投与に関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の投与前の制酸組成物の投与は、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の９０分前以内に制酸組成物を投与することを含む。いくつかの態様において、制酸組成物は、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物投与の６０分前以内に投与される。いくつかの態様において、制酸組成物は、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物投与の３０分前以内に投与される。いくつかの態様において、制酸組成物は、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物投与の２０分前以内に投与される。いくつかの態様において、制酸組成物は、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物投与の１０分前以内に投与される。いくつかの態様において、制酸組成物は、（本明細書に定義される）制酸化合物を含む。
【０４７２】
少なくとも１つの制酸組成物の同時投与に関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物は、制酸化合物が存在しないということを除いて、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび制酸化合物を含む本明細書に記載の組成物のいずれか１つと実質的に同じである。
【０４７３】
いくつかの態様において、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物および／または制酸組成物は、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載の１つまたは複数のプロテアーゼ阻害剤）をさらに含む。
【０４７４】
いくつかの態様において、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物および／または制酸組成物は、単位剤形として処方される。単位剤形を、固体状および／または液体状などの、経口投与にとって好適な任意の形態で処方することができる。いくつかの態様において、単位剤形（例えば、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の単位剤形）は、固体単位剤形である。いくつかの態様において、単位剤形（例えば、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の単位剤形）は、錠剤として処方される。
【０４７５】
いくつかの態様において、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物および／または制酸組成物（例えば、固体状）は、それぞれ、（本明細書で定義される）胃液に溶解する。いくつかの態様においては，組成物はそれぞれ、６０分以内に胃液に溶解する。いくつかの態様において、組成物はそれぞれ、５０分以内に胃液に溶解する。いくつかの態様において、組成物はそれぞれ、４０分以内に胃液に溶解する。いくつかの態様において、組成物はそれぞれ、３０分以内に胃液に溶解する。いくつかの態様において、組成物はそれぞれ、２０分以内に胃液に溶解する。いくつかの態様において、組成物はそれぞれ、１５分以内に胃液に溶解する。いくつかの態様において、組成物はそれぞれ、１０分以内に胃液に溶解する。いくつかの態様において、組成物はそれぞれ、５分以内に胃液に溶解する。
【０４７６】
いくつかの態様において、治療活性剤およびＳＮＡＣを含む組成物も、（例えば、固体状の）制酸組成物も、（本明細書で定義される）胃液に溶解しない。
【０４７７】
少なくとも１つの制酸組成物の同時投与に関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、同時投与後のＰＴＨの吸収を特徴付けるＰＴＨのバイオアベイラビリティは、制酸組成物を同時投与せずに、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物を経口投与した後のＰＴＨのバイオアベイラビリティよりも、少なくとも１０％高くなる。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、制酸組成物を同時投与しない場合のバイオアベイラビリティよりも少なくとも２０％高い（レベルは少なくとも１２０％である）。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、制酸組成物を同時投与しない場合のバイオアベイラビリティよりも少なくとも５０％高い（そのレベルの１少なくとも５０％である）。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、制酸組成物を同時投与しない場合のバイオアベイラビリティの少なくとも２倍（レベルは少なくとも２００％）である。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、制酸組成物を同時投与しない場合のバイオアベイラビリティの少なくとも４倍（レベルは少なくとも４００％）である。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、制酸組成物を同時投与しない場合のバイオアベイラビリティの少なくとも１０倍（レベルは少なくとも１０００％）である。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、制酸組成物を同時投与しない場合のバイオアベイラビリティの少なくとも２０倍（レベルは少なくとも２０００％）である。
【０４７８】
本明細書に記載の制酸化合物のいずれか１つまたは複数を、制酸化合物を用いる本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて用いることができる。
【０４７９】
いくつかの態様において、少なくとも１つの制酸化合物は、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、グルコン酸カリウム、クエン酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、酸化マグネシウムおよび水酸化マグネシウムからなる群より選択される。
【０４８０】
いくつかの態様において、少なくとも１つの制酸化合物は、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、クエン酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸アルミニウム、および水酸化アルミニウムからなる群より選択される。
【０４８１】
いくつかの態様において、少なくとも１つの制酸化合物は、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸アルミニウム、および水酸化アルミニウムからなる群より選択される。
【０４８２】
いくつかの態様において、少なくとも１つの制酸化合物は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムからなる群より選択される。
【０４８３】
制酸化合物に関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の方法または治療の対応する実施形態のいずれかに従って投与される制酸化合物の（例えば、本明細書に記載の単位剤形のコア中および／または本明細書に記載の単位剤形中の）総量は、少なくとも１つの制酸化合物が少なくとも０．００００１モル当量の塩基を含むような量とする。いくつかの態様において、少なくとも１つの制酸化合物は、少なくとも０．００００３モル当量の塩基を含む。いくつかの態様において、少なくとも１つの制酸化合物は、少なくとも０．０００１モル当量の塩基を含む。いくつかの態様において、少なくとも１つの制酸化合物は、少なくとも０．０００３モル当量の塩基を含む。いくつかの態様において、少なくとも１つの制酸化合物は、少なくとも０．００１モル当量の塩基を含む。いくつかの態様において、少なくとも１つの制酸化合物は、少なくとも０．００２モル当量の塩基を含む。いくつかの態様において、少なくとも１つの制酸化合物は、少なくとも０．００３モル当量の塩基を含む。
【０４８４】
いくつかの態様において、少なくとも１つの制酸化合物は、少なくとも０．００５モル当量の塩基を含む。いくつかの態様において、少なくとも１つの制酸化合物は、少なくとも０．０１モル当量の塩基を含む。いくつかの態様において、少なくとも１つの制酸化合物は、０．０３モル当量以下の塩基を含む。
【０４８５】
ここで、１モル当量の塩基とは、１モルのＨＣｌ（例えば、水性溶液中の）を中和することができる塩基性化合物（例えば、本明細書に記載の制酸化合物）の量を指す。本明細書に記載の制酸化合物中の塩基のモル当量を決定する際に、それぞれのモルの水酸化物イオンおよび／または重炭酸イオンは、１モルのＨＣｌを中和することができると考えられ、それぞれのモルの炭酸イオンは、２モルのＨＣｌを中和することができると考えられ、それぞれのモルのクエン酸イオン（完全に脱プロトン化されている場合）は、３モルのＨＣｌを中和することができると考えられる。
【０４８６】
制酸化合物に関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の方法または治療の対応する実施形態のいずれかに従って投与される制酸化合物の（例えば、本明細書に記載の単位剤形のコア中および／または本明細書に記載の単位剤形中の）総量は、少なくとも０．５ｍｇである。いくつかの態様において、制酸化合物の量は、少なくとも１ｍｇである。いくつかの態様において、制酸化合物の量は、少なくとも２ｍｇである。いくつかの態様において、制酸化合物の量は、少なくとも５ｍｇである。いくつかの態様において、制酸化合物の量は、少なくとも１０ｍｇである。いくつかの態様において、制酸化合物の量は、少なくとも２５ｍｇである。いくつかの態様において、制酸化合物の量は、少なくとも５０ｍｇである。いくつかの態様において、制酸化合物の量は、少なくとも１００ｍｇである。いくつかの態様において、制酸化合物の量は、少なくとも２００ｍｇである。いくつかの態様において、制酸化合物の量は、少なくとも３００ｍｇである。いくつかの態様において、制酸化合物の量は、少なくとも４００ｍｇである。いくつかの態様において、制酸化合物の量は、少なくとも５００ｍｇである。いくつかの態様において、制酸化合物の量は、少なくとも７５０ｍｇである。いくつかの態様において、制酸化合物の量は、少なくとも１グラムである。
【０４８７】
ケーシング：
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物（本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによるもの）は、ケーシングと、ケーシング内に含有されるＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物とを含む薬物送達システムの一部を形成する。
【０４８８】
本発明のそのような実施形態によるケーシングは、連結される少なくとも２つの構成要素、および胃条件下で上記構成要素の連結を維持するための少なくとも１つの固定部を含み、ケーシングは、固定部の除去時に、ケーシングに裂け目が形成される（ｂｒｅａｃｈｅｄ）ように構成される。
【０４８９】
ここで、用語「ケーシング」とは、内容積を封入し、周囲の環境から内容積を分離する構造を指す。用語「ケーシング」は、周囲の環境から内容積を分離する能力が維持されるという条件で、形状を容易に変化させる変形可能な構造（例えば、柔らかい物質から形成される、例えば、ソフトポーチの形態のケーシング）、ならびに剛性構造などの、任意の形状の構造を包含する。
【０４９０】
ここで、用語「固定部」とは、胃条件下で上記構成要素の連結を維持する上記機能を実施するのに好適な構造および化学組成を特徴とするケーシングの構成要素を指す。ケーシングは、場合により、１つの固定部または複数の固定部（例えば、２つの固定部、３つの固定部、４つの固定部、４つを超える固定部）を含んでもよい。胃条件下で上記構成要素の連結を維持することにより、固定部は、場合により、特に、腸での放出を可能にしながら、胃での放出を防止することにより、組成物中のＰＴＨの放出に対する制御を提供する。
【０４９１】
簡単にするために、固定部は、本明細書を通して単数形で（例えば、「固定部（ａ  ｒｅｔａｉｎｅｒ）」、「当該固定部（ｔｈｅ  Ｒｅｔａｉｎｅｒ）」と）記載される。単数形の使用は、これが明示的に示されない限り、ただ１つの固定部が存在すること、および／またはただ１つの固定部が任意の所与の記載によって呼ばれることを意味するものと解釈されるべきではない。むしろ、逆の指示がない場合、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる（単数形の）固定部の記載は、ケーシング中の任意の１つまたは複数の固定部、および場合により、（ケーシングが１つを超える固定部を有する実施形態においては）ケーシング中のそれぞれの固定部を指すと解釈されるべきである。
【０４９２】
ここで、連結される上記の少なくとも２つの構成要素も、簡潔にするために、「ケーシング構成要素」と本明細書で呼ばれる。語句「ケーシング構成要素」のこの使用は、いかなる意味でもケーシングが他の構成要素を含まないことを意図するものではない。例えば、ケーシングは、本明細書では「ケーシング構成要素」と呼ばれない、少なくとも１つの構成要素、例えば、本明細書に記載の固定部を含む。
【０４９３】
ここで、語句「連結」とは、２つ以上の物体が、物理的接触、重なり、および／または近接の形態にある状態を指す。
【０４９４】
連結した構成要素は、場合により、単一の構成要素の異なる部分でもよく、これら異なる部分は、固定部の除去時に互いに分離することができるものである。例えば、いくつかの態様において、連結した構成要素は、可撓性構成要素の異なる端部を形成し、可撓性構成要素はそれ自体が折り畳まれており、（例えば、固定部の除去時の）ケーシングの裂け目の形成は、可撓性構成要素の折り広げによって端部を分離することで実施することができる。
【０４９５】
いくつかの態様において、連結とは、連結したケーシング構成要素が互いに連結されるようなものである。
【０４９６】
いくつかの態様において、連結したケーシング構成要素は、カプセル殻を形成する。ケーシング構成要素を、場合により、薬学的使用のためのカプセル殻を形成させるのに好適である当業界で公知の任意の物質から形成することができる。いくつかの態様において、ケーシングは、例えば、２つのケーシング構成要素を含み、それぞれのケーシング構成要素がはめ込まれてカプセル殻を形成するときには、それぞれのケーシング構成要素がカプセル殻の半分である。いくつかの態様において、ケーシングは、はめ込まれてカプセル殻を形成する、２つを超えるケーシング構成要素（例えば、３または４つのケーシング構成要素）を含む。
【０４９７】
連結を、場合により、１つまたは複数の固定部により維持するためのメカニズムの一例としては、これらに限定されるものではないが、ケーシング構成要素、場合により、それぞれのケーシング構成要素に結合したもの（例えば、複数のケーシング構成要素が同じ固定部に結合して連結されるようなもの）、ケーシング構成要素、場合により、それぞれのケーシング構成要素の移動を遮断するもの（例えば、ケーシング構成要素は連結されている必要はないが、互いに分離しないように物理的に拘束されているもの）、およびケーシング構成要素のクランピングが挙げられる。
【０４９８】
ここで、用語「クランピング」とは、ある物体を別の物体に対して圧迫する圧力を印加することによって、物体を一緒に保持する作用を指す。
【０４９９】
クランピングは、例えば、別のケーシング構成要素の表面に対して垂直方向にケーシング構成要素を反対に動かすことにより（例えば、反対の方向に、すなわち、表面に対してケーシング構成要素を圧迫することにより）、および／または別のケーシング構成要素の表面に対して平行方向にケーシング構成要素を反対に動かす（例えば、スライドさせる）ことにより（例えば、２つの構成要素の間の摩擦を増加させることにより）、ケーシング構成要素の連結を維持することができる。
【０５００】
本明細書に記載のいずれかの実施形態のいくつかにおいて、固定部は、ケーシング構成要素を接着させることにより、少なくとも２つのケーシング構成要素の連結を（例えば、カプセル殻の形態で）維持する接着剤（例えば、のり）である。場合により、接着剤は、ケーシング構成要素間の境界面に存在する。これに代えて、またはこれに加えて、接着剤は、ケーシング構成要素に、ケーシング構成要素間の境界面以外の位置で、例えば、ケーシングの外表面および内表面（例えば、カプセル殻表面）で接着する。
【０５０１】
ここで、用語「裂け目」および「裂け目の形成」およびその変形は、ケーシングの内容積を、周囲の環境に接続し、ケーシング内に含有されるＰＴＨの漏出を可能にするのに十分に大きい、ケーシング中の開口部の形成を指す。
【０５０２】
いくつかの態様において、ケーシングの固定部の除去時のケーシングにおける裂け目の形成は、ケーシング中で形成される裂け目の面積が、ケーシングにおける裂け目形成前のケーシングの表面積の少なくとも１０％となるようなものである。いくつかの態様において、ケーシング中で形成される裂け目の面積は、ケーシングにおける裂け目形成前のケーシングの表面積の少なくとも２０％である。いくつかの態様において、ケーシング中で形成される裂け目の面積は、ケーシングにおける裂け目形成前のケーシングの表面積の少なくとも３０％である。いくつかの態様において、ケーシング中で形成される裂け目の面積は、ケーシングにおける裂け目形成前のケーシングの表面積の少なくとも４０％である。いくつかの態様において、ケーシング中で形成される裂け目の面積は、ケーシングにおける裂け目形成前のケーシングの表面積の少なくとも５０％である。
【０５０３】
ここで、固定部の「除去」は、ケーシングが、固定部が存在しないという点でのみ変化する仮説的状況を指す。そのような状況は現実世界の物理的プロセスというよりも、むしろ仮説的であるが、本発明の多くの実施形態によるケーシングの構造を記載するには有用である。
【０５０４】
固定部は、ケーシングにおける裂け目形成、場合により、固定部の除去時に起こるものと実質的に同程度の裂け目形成をもたらす様式で、部分的に分解されるか、またはさもなければ除去されることなく変化してもよいことを理解されたい。そのような事例が本明細書で記載される場合、固定部の部分的分解および／または変化は、固定部の「除去」とは呼ばない。
【０５０５】
本明細書に記載のいずれかの実施形態のいくつかにおいて、固定部の除去時のケーシングにおける裂け目の形成は、ケーシング構成要素の分離によって行われる。
【０５０６】
本明細書に記載のいずれかの実施形態のいくつかにおいて、固定部は、ケーシングを一体化させる部分を形成するため、固定部自体の非存在（すなわち、ケーシング構成要素の移動などの、ケーシングにおけるいかなるさらなる変化を伴わないもの）によって、ケーシングの裂け目が形成される。いくつかの態様においては、ケーシングにおけるさらなる裂け目形成が、ケーシング構成要素の分離によって行われる。
【０５０７】
本明細書に記載のいずれかの実施形態のいくつかにおいて、固定部自体の非存在（すなわち、ケーシング構成要素の移動などの、ケーシングにおけるいかなるさらなる変化を伴わないもの）はケーシングの裂け目を形成しないが、むしろ固定部の除去は、ケーシング構成要素の分離によって、ケーシングにおける裂け目形成をもたらす。
【０５０８】
本明細書に記載のいずれかの実施形態のいくつかにおいて、固定部自体の非存在（すなわち、ケーシング構成要素の移動などの、ケーシングにおけるいかなるさらなる変化も伴わないもの）は、ケーシングにおける裂け目形成前のケーシングの表面積の３０％以上となる裂け目を形成しない（例えば、裂け目が形成されないか、またはケーシング表面積の３０％未満の裂け目が形成される）。いくつかの態様において、固定部自体の非存在は、ケーシングにおける裂け目形成前のケーシングの表面積の２０％以上となる裂け目をケーシングに形成しない。
【０５０９】
いくつかの態様において、固定部自体の非存在は、ケーシングにおける裂け目形成前のケーシングの表面積の１０％以上となる裂け目をケーシングに形成しない。いくつかの態様において、固定部自体の非存在は、ケーシングにおける裂け目形成前のケーシングの表面積の５％以上となる裂け目をケーシングに形成しない。いくつかの態様において、固定部自体の非存在は、ケーシングにおける裂け目形成前のケーシングの表面積の２％以上となる裂け目をケーシングに形成しない。
【０５１０】
場合により、ケーシング構成要素のそれぞれは、ケーシング中の他のケーシング構成要素のそれぞれと連結される。
【０５１１】
あるいは、ケーシング構成要素を、複数のセット（例えば、２つのセット、３つのセット、４つのセット、または４つを超えるセット）に分割することができ、それぞれのセットの中のケーシング構成要素のそれぞれを、同じセット中の他のケーシング構成要素のそれぞれと連結するが、他のセットのケーシング構成要素とは連結する必要はない。いずれか１つのケーシング構成要素は、１つのそのようなセットまたは１つを超えるそのようなセットに属してもよい。例えば、ケーシングが３つのケーシング構成要素、構成要素Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩを含み、構成要素ＩＩが構成要素ＩおよびＩＩＩと連結するが、構成要素ＩおよびＩＩＩが互いに連結しない場合、ケーシングは、一方のセットが構成要素ＩおよびＩＩからなり、他方のセットが構成要素ＩＩおよびＩＩＩからなる、２セットのケーシング構成要素を有すると考えることができる。
【０５１２】
場合により、固定部（場合により、ケーシング中のそれぞれの固定部）は、１セットのケーシング構成要素の連結を維持する（ケーシング構成要素のそれぞれは、セット中の他のケーシング構成要素のそれぞれと連結される）。
【０５１３】
上記に代えて、いずれか１つの固定部は、場合により、２セット以上の（本明細書に記載の）ケーシング構成要素の連結を維持してもよい。
【０５１４】
場合により、連結したいずれか１セットのケーシング構成要素は、単一の固定部によって連結を維持される。
【０５１５】
上記に代えて、２つ以上の固定部は、場合により、一緒に作用して、同じセットのケーシング構成要素の連結を維持する。
【０５１６】
２つ以上の固定部が同じセットのケーシング構成要素の連結を維持するいくつかの態様において、ケーシングは、ケーシングが上記固定部のいずれか１つの除去時に裂け目が形成されるように構成される。
【０５１７】
２つ以上の固定部が同じセットのケーシング構成要素の連結を維持するいくつかの態様において、ケーシングは、ケーシングが一方の固定部の除去時には裂け目は形成されないが、むしろ、２つ以上の上記固定部の除去時にのみ裂け目が形成され、場合により、上記固定部のそれぞれの除去時にのみ裂け目が形成されるように構成される。
【０５１８】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、薬物送達システムは、内力が固定部の除去時にケーシング構成要素の分離を誘導するように構成される。
【０５１９】
ここで、用語「内力」とは、ケーシングおよび／またはケーシング内の物質などの、薬物送達システムの１つまたは複数の構成要素によって印加される力を指す。例えば、張力および／または圧縮下の構成要素は、力を、近隣の構成要素または物質に印加することができ、場合により、そのような力がケーシング構成要素の分離を誘導するように、薬物送達システムを構成することができる。
【０５２０】
ここで、ケーシング構成要素の分離を「誘導する」とは、力が固定部の除去時にケーシング構成要素の分離を引き起こす傾向があることを意味する。
【０５２１】
場合により、固定部は、分離を誘導する力を妨害するように構成される（妨害は、固定部が除去されるまで、または力の妨害を止めるまで行われる）。
【０５２２】
薬物送達システムにおいて内力は、場合により、任意の時間内（例えば、薬物送達システムの製造時から始まる時間）に存在してもよく、または代わりに、内力は、ある特定の条件下で（例えば、胃腸管中などの水性液体への曝露時に）のみ存在する。内力は、場合により、ケーシングの少なくとも一部および／またはケーシング内に含有される物質によって印加されてもよい。
【０５２３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、薬物送達システムは、内力が固定部の除去時にケーシング構成要素の分離を誘導するように構成される。むしろ、ケーシング構成要素の分離は、例えば、無作為の移動、腸での流体の流動、蠕動、および／または他の外力によって誘導される。
【０５２４】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、固定部は、固定部の少なくとも一部がケーシングの周囲の環境に曝露されるように、ケーシングの外表面の一部を形成する。
【０５２５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、固定部は、少なくとも２つのケーシング構成要素の外表面に接着され、場合により、ケーシングの外表面の一部を形成し、それによって、ケーシング構成要素の連結を維持する。
【０５２６】
いくつかの態様において、外表面での固定部の存在は、例えば、ある特定の環境において、固定部がケーシング構成要素の連結を維持するのを止める（例えば、本明細書に記載のように、固定部の少なくとも一部の溶解に起因する）ように、固定部を環境に対して感受性にする。
【０５２７】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、固定部は、（本明細書で定義される）腸溶ポリマーを含む。
【０５２８】
腸溶ポリマーの溶解度のｐＨ依存性により、腸溶ポリマーは、胃、ならびに乾燥条件下（例えば、経口投与の前）は固体物質として働くことができるが、腸の少なくとも一部では溶解する。したがって、腸溶ポリマーを含む固定部の構造は、胃腸管内のケーシングの位置によって影響される。
【０５２９】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、腸溶ポリマーは、ｐＨ５．５の水性溶液に可溶性である。いくつかのそのような実施形態において、腸溶ポリマーの溶解は、薬物送達システムが腸、例えば、十二指腸に到達した直後に行われる。
【０５３０】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、腸溶ポリマーは、ｐＨ５．５の水性溶液に可溶性ではなく、ｐＨ６．０の水性溶液に可溶性である。いくつかのそのような実施形態において、腸溶ポリマーの溶解は、薬物送達システムが腸、例えば、十二指腸に到達してから比較的直後に行われる。
【０５３１】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、腸溶ポリマーは、ｐＨ５．５または６．０の水性溶液に可溶性ではなく、ｐＨ６．５の水性溶液に可溶性である。いくつかのそのような実施形態において、腸溶ポリマーの溶解は、小腸（例えば、空腸）では行われるが、場合により、十二指腸では行われない。
【０５３２】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、腸溶ポリマーは、ｐＨ５．５、６．０または６．５のいずれかの水性溶液にも可溶性ではなく、ｐＨ７．０および／またはｐＨ７．５の水性溶液に可溶性である。いくつかのそのような実施形態において、腸溶ポリマーの溶解は、回腸または結腸では行われ、場合により、十二指腸または空腸では行われない。
【０５３３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、固定部は、腸溶ポリマーから実質的になる。そのような実施形態において、全固定部は、腸条件下で潜在的に可溶性である。しかしながら、そのような固定部は、固定部の部分的溶解時に、例えば、全固定部が溶解するかなり前に機能性を失う（例えば、ケーシング構成要素の連結を維持する機能を失う）ようにすることができる。
【０５３４】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、固定部は、腸溶ポリマーならびに腸溶ポリマー以外の少なくとも１つの物質（例えば、胃腸管中で任意のｐＨで水不溶性である物質）を含む。いくつかのそのような実施形態において、固定部中の腸溶ポリマーおよび他の物質は、固定部中の腸溶ポリマーの溶解が、固定部が機能性を失うように（例えば、ケーシング構成要素の連結を維持する機能が失われるように）構成される。
【０５３５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、固定部は２つ以上の接続されていない部分に（例えば、分解によって）分離されることにより、その機能性を失う（例えば、ケーシング構成要素の連結を維持する能力を失う）、例えば、あるケーシング構成要素に結合した固定部の一部が、別のケーシング構成要素に結合した固定部の一部との接続を止める。
【０５３６】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、固定部は、（２つ以上の接続されていない部分に分解される必要はないが）裂け目が形成されるように分解されることで、その機能性を失う（例えば、ケーシング構成要素の連結を維持する能力を失う）。例えば、固定部がケーシングを一体化させる部分を形成する場合、固定部自体に形成される裂け目によって、ケーシング中の裂け目が形成される。
【０５３７】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、例えば、固定部が、（その分解の前に）ケーシング構成要素に接着されている場合、固定部は、１つまたは複数のケーシング構成要素から（例えば、分解によって）切り離されることで、その機能性を失う（例えば、ケーシング構成要素の連結を維持する能力を失う）。
【０５３８】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、固定部は、（例えば、分解によって）変形することで、例えば、ケーシング構成要素の連結を維持するのに必要な形状（例えば、ケーシング構成要素をクランピングするのに好適な形状）を失うことによって、その機能性を失う（例えば、ケーシング構成要素の連結を維持する能力を失う）。
【０５３９】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、ケーシングは、管状構造を含む。
【０５４０】
ここで、語句「管状構造」とは、外表面、内容積を取り囲む内表面、および管状構造の実質的に反対側にあり、内容積を管状構造の周囲に接続する２つの開口部を有する構造（例えば、開いた円筒またはその位相的等価物）を指す。場合により、管状構造は、２つの開口部間の軸に対して垂直な平面である横断面が実質的に円形および／または実質的に卵形である。しかしながら、代替的な形状も、語句「管状構造」によって包含される。
【０５４１】
場合により、管状構造の２つの開口部は、ケーシングを形成するようにキャップが付けられている。
【０５４２】
ここで、用語「ふたをする」とは、存在するある構造（本明細書では「キャップ」とも呼ばれる）が、他の構造（例えば、管状構造）の開口部を覆うことで、開口部を閉じることを指す。キャップは、場合により、本明細書に記載の固定部および／またはケーシング構成要素であってもよい。場合により、キャップは、開口部を取り囲む凹面を有し、管状構造の末端はキャップの凹面の内部と嵌合する。
【０５４３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、本明細書に記載の管状構造の少なくとも１つの開口部は、固定部によってふたをされている。いくつかのそのような実施形態において、固定部の除去は、管状構造の開口部を露出することによってケーシングに裂け目を形成する。いくつかの態様において、管状構造の２つの開口部は、固定部（例えば、２つの別々の固定部）によって、それぞれがふたをされている。
【０５４４】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、ケーシングは、管状構造に折り畳まれた可撓性シートを含む、（例えば、本明細書に記載される）可撓性構成要素を含む。
【０５４５】
ここで、語句「可撓性シート」とは、３次元構造であって、その一次元は、シートを管状構造に折り畳むのに十分な薄さであるものを指す。
【０５４６】
管状構造に折り畳まれた可撓性シートに関する実施形態においては、管状構造に折り畳む際に連結されるようになるシートの異なる側は、本明細書では、連結された異なるケーシング構成要素であると考えられる。
【０５４７】
場合により、ケーシング構成要素の分離は、可撓性シートを折り広げる（例えば、それによる、管状構造の破壊）により行われる。
【０５４８】
上記に加えて、または上記の代わりに、ケーシング構成要素の分離は、可撓性シートの折り広げ以外の機構、例えば、管状構造の開口部のを露出（例えば、管状構造をふたしている１つまたは２つのキャップの少なくとも部分的な移動）により行われる。
【０５４９】
管状構造に折り畳まれた可撓性シートに関する実施形態においては、管状構造のそれぞれの末端は、（例えば、本明細書に記載の）固定部によってふたがされている。
【０５５０】
場合により、ケーシング構成要素の分離は、管状構造をふたしている一方の固定部および／または両方の固定部の除去時の可撓性シートの折り広げによって行われる。
【０５５１】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、薬物送達システムは、水との接触によって膨張する物質をさらに含み、当該物質はケーシング内に含有され、ケーシングは、ケーシングが水性液体（例えば、胃および／または腸の中の流体）と接触したときに、物質が膨張するように構成される。場合により、物質の膨張を用いて、本明細書に記載の内力を発生させることができる。水と接触して膨張することにより、物質は、場合によってはＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の放出に対する制御、特に時間依存的様式での放出を容易にすることができ、例えば、膨張の程度（および、場合により、内力）は、水性液体への曝露時間（例えば、経口投与からの時間）と相関する。
【０５５２】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、ケーシングは、少なくとも一部において透水性であり、水性液体との接触時に、水がケーシングに浸透し、水との接触によって膨張する物質の膨張を引き起こす。いくつかの態様において、ケーシングは、水との接触によって膨張する物質と隣接する部分において透水性である。いくつかの態様において、ケーシングは、水との接触によって膨張する物質に隣接するケーシングの一部においてのみ透水性であり、ケーシングの他の部分は非透水性である。
【０５５３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、ケーシングの透水性部分は、水の透過を可能にする少なくとも１つの穿孔を含有する。いくつかの態様において、当該部分は、複数の穿孔を含む。穿孔は、好ましくは、水の透過を可能にするが、ケーシング内の物質（例えば、水との接触によって膨張する物質、ＰＴＨ、ＳＮＡＣ）の漏出を防止するには十分に小さいサイズのものである。薬物送達システムにおいて小さい穿孔を形成させるための技術は、当業界で公知であり、例えば、レーザー穿孔が挙げられる。
【０５５４】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、ケーシングは、水との接触によって膨張する物質を含む第１区画と、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物を含む第２区画とを含有する。いくつかの態様において、固定部の除去時のケーシングにおける裂け目の形成は、ケーシング構成要素の分離によって行われ、ケーシング構成要素の分離が第２区画を含有する領域中に裂け目が形成されるように、すなわち、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の近くに裂け目が形成されるように、ケーシングは構成される。
【０５５５】
いくつかの態様において、第１区画および第２区画は、２つの区画の内容物（例えば、水との接触によって膨張する物質と、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物と）の接触を制限するか防止する障壁によって分離される。いくつかの態様において、障壁は、水との接触によって膨張する物質の膨張時に移動可能である。いくつかの態様において、障壁は、物質の膨張時に第１区画が膨張し、第２区画が縮小することによって、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物を圧縮するように移動する。
【０５５６】
いくつかの態様においては、第２区画中のＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物が、ケーシングに裂け目が形成される前に、水との接触によって膨張する物質、ケーシングの透水性部分、または（場合により、ケーシングの外表面上にある）固定部と接触しないように、ケーシングは構成される。いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、そのような実施形態は、ＰＴＨおよび／またはＳＮＡＣと、制御放出のために用いられる特定の化学的および／または物理的特性を提供する物質（例えば、水との接触によって膨張する物質、ケーシングの透水性部分、および／または胃腸管の位置に感受性である固定部）との潜在的な不適合性を回避するのに特に好適である。
【０５５７】
いくつかの態様において、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の圧縮は、ケーシングにおいて第２区画を取り囲む少なくとも一部に対する内力をもたらす。場合により、そのような内力は、比較的大きい裂け目（例えば、本明細書に記載のサイズの裂け目）の突然の形成を容易にし、それにより、ＰＴＨおよびＳＮＡＣの迅速な放出を可能にする。
【０５５８】
いくつかの態様において、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の圧縮は、固定部の除去時に裂け目がケーシング中で形成される領域、例えば、固定部に隣接する領域への、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の移動をもたらす。場合により、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物のそのような移動は、一旦、裂け目が形成されたら、ＰＴＨおよびＳＮＡＣの迅速な放出を容易にする。
【０５５９】
水との接触時に膨張し、薬物送達システムにおける使用にとって好適である様々な物質は、当業界で公知であり、場合により、本発明の実施形態において用いることができる。そのような物質は、当業界では一般的に「崩壊剤」と呼ばれる。薬物送達システムにおける使用にとって好適な「崩壊剤」（用語「超崩壊剤」を含む）として当業界で公知の任意の物質は、本明細書では語句「水との接触によって膨張する物質」によって包含される。そのような物質の例としては、これらに限定されるものではないが、ポビドン、クロスポビドン、クロスカルメロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、カルボキシメチルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、小麦デンプン、タピオカデンプン、コメデンプン）、加工デンプン（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）および二酸化シリコン（例えば、コロイド性二酸化シリコン）が挙げられる。
【０５６０】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、水との接触によって膨張する物質は、３７℃で水不溶性である。水との接触時に膨張する水不溶性物質の例としては、これらに限定されるものではないが、クロスポビドンおよびクロスカルメロースなどの架橋親水性ポリマー、ならびにデンプンおよびその誘導体が挙げられる。水不溶性は、場合により、ケーシング内の物質の膨張度を低下させる可能性のある、ケーシングからの物質の（例えば、本明細書に記載の穿孔を介する）漏出を減少させるのに有益であり得る。
【０５６１】
本明細書で考察される通り、固定部の少なくとも一部を除いて、ケーシングの様々な部分、例えば、本明細書に記載の対応する実施形態によるケーシング構成要素および障壁、ならびに固定部の部分（例えば、本明細書に記載の腸溶ポリマーを含むが、腸溶ポリマーからなるものではない固定部）は、様々な物質から製造してもよく、このような物質には、比較的不活性な物質も含まれる。
【０５６２】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、ケーシングのそのような部分は、ポリマー物質を含み、場合により、ポリマー物質からなる。いくつかの態様において、ポリマー物質は、疎水性ポリマー物質である。疎水性ポリマー物質の例としては、これらに限定されるものではないが、エチルセルロースおよび他の疎水性セルロースエーテル、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレン、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（エチルアクリレート）およびその共重合体（例えば、ポリ（エチレン−酢酸ビニル共重合体）、ポリ（エチルアクリレート−メチルメタクリレート共重合体））が挙げられる。
【０５６３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、疎水性ポリマー物質は、ｐＨ７．０において、水不溶性であり、且つ２０重量パーセントを超える水（物質の重量に対する吸収される水の重量）を吸収しないことを特徴とする。いくつかの態様において、疎水性ポリマー物質は、ｐＨ７．０で１０重量パーセントを超える水を吸収しないことを特徴とする。いくつかの態様において、疎水性ポリマー物質は、ｐＨ７．０で５重量パーセントを超える水を吸収しないことを特徴とする。いくつかの態様において、疎水性ポリマー物質は、ｐＨ７．０で２重量パーセントを超える水を吸収しないことを特徴とする。いくつかの態様において、疎水性ポリマー物質は、ｐＨ７．０で１重量パーセントを超える水を吸収しないことを特徴とする。
【０５６４】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、疎水性ポリマー物質は、例えば、水素結合およびイオン結合などの非共有結合を形成する能力の欠損（この欠損は、典型的には、疎水性と関連する）故に、比較的不活性である傾向にあると考えられる。
【０５６５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、ケーシングは、ｐＨ７．０で水不溶性である少なくとも１つの物質（例えば、ポリマー物質）から形成されるが、任意の例外は、ｐＨ７．０で水溶性である、本明細書に記載の任意の腸溶ポリマーである。ｐＨ７．０で水不溶性である上記物質は、場合により、７．０を超えるｐＨでのみ可溶性である腸溶ポリマーであってもよいことを理解されたい。そのような実施形態において、ケーシングのそのような部分は、ポリマー物質を含み、場合により、ポリマー物質からなる。
【０５６６】
場合により、物質は、水不溶性ポリマーと水溶性ポリマーとの混合物を含み、その場合、混合物は、水性溶液中にゆっくりとしか溶解しない（例えば、混合物中の水溶性ポリマーのパーセンテージが小さい場合）。そのような物質は、本明細書では、１グラム未満が３７℃で２４時間以内に（穏やかに撹拌しながら）１リットルの水性溶液に溶解する場合、水不溶性であると考えられる。
【０５６７】
本明細書に記載の薬物送達システムは、場合によっては、所望の薬物動態を提供するように処方することができ、例えば、ケーシングの適切な構成、固定部の形状および／または厚さ、固定部に含まれる腸溶ポリマーのｐＨ依存性、水との接触によって膨張する物質の量および／または種類、および／または本明細書に記載のケーシングの透水性部分の透水性を選択することで、達成することができる。
【０５６８】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様においては、一旦ケーシングが破壊されたら、ＰＴＨの吸収が迅速に起こるように、薬物送達システムを処方する。ＰＴＨおよびＳＮＡＣの迅速な放出によって、胃腸管での放出位置の制御が可能になることを理解されたい。これは、製剤は胃腸管内を移動するため、製剤からの少しずつの放出は、一般に、腸管の長い部分でのＰＴＨおよびＳＮＡＣの放出をもたらすためである。
【０５６９】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、本明細書に記載のいくつかの態様による薬物送達システムは、裂け目が、場合によっては薬物送達システム中のＰＴＨおよびＳＮＡＣの全量の迅速な放出（およびその後の吸収）を可能にするのに十分に大きいため、ＰＴＨおよびＳＮＡＣの迅速な放出、ならびに（ケーシングの破壊前の制御された遅延の後の）ＰＴＨの吸収を達成するのに特に好適であると考えられる。一方、徐々に崩壊および／または溶解するコーティングおよび／または組成物の使用などの、代替的な方法（例えば、胃ではなく腸において薬剤を放出させるための方法）では、徐々に崩壊／溶解するコーティング、および／または徐々に崩壊／溶解する、ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物による、小さい開口部からの比較的ゆっくりとしたＰＴＨおよびＳＮＡＣの放出となる。
【０５７０】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、薬物送達システムは、本明細書に記載のケーシングを使用せずにＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物の内容物を投与する場合と比較して、（例えば、バイオアベイラビリティにより反映されるように）ＰＴＨの送達の効能を増強する。効能の増強は、例えば、ＰＴＨ、ＳＮＡＣおよび／またはプロテアーゼ阻害剤の胃条件からの保護に起因するものであってもよい。
【０５７１】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様においては、薬物送達システムの経口投与後のＰＴＨの吸収は、薬物送達システムのケーシングなしの（本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる）ＰＴＨおよびＳＮＡＣを含む組成物、すなわち、薬物送達システムのケーシング内と同じ組成物、の経口投与後のＰＴＨのバイオアベイラビリティよりも少なくとも２０％高くなる（レベルは少なくとも１２０％となる）ように、薬物送達システムを処方する。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、ケーシングを使用せずに経口投与したときのバイオアベイラビリティよりも少なくとも５０％高い（レベルは少なくとも１５０％である）。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、ケーシングを使用せずに経口投与したときのバイオアベイラビリティの少なくとも２倍（レベルは少なくとも２００％）である。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、ケーシングを使用せずに経口投与したときのバイオアベイラビリティの少なくとも２倍（レベルは少なくとも２００％）である。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、ケーシングを使用せずに経口投与したときのバイオアベイラビリティの少なくとも４倍（レベルは少なくとも４００％）である。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、ケーシングを使用せずに経口投与したときのバイオアベイラビリティの少なくとも１０倍（レベルは少なくとも１０００％）である。いくつかの態様におけるバイオアベイラビリティは、ケーシングを使用せずに経口投与したときのバイオアベイラビリティの少なくとも２０倍（レベルは少なくとも２０００％）である。
【０５７２】
その他の定義：
本明細書および当業界において、用語「副甲状腺機能低下症」とは、副甲状腺ホルモンの産生低下を特徴とする障害を指し、副甲状腺ホルモンの産生低下は、典型的には、副甲状腺の機能低下、例えば、副甲状腺の非存在または損傷（例えば、外科手術、自己免疫侵襲、マグネシウム欠乏、ヘモクロマトーシス、出生時の腺の非存在、および／または様々な遺伝的障害によるもの）に起因するものである。低い副甲状腺ホルモンレベルに伴う症状の例としては、これらに限定されるものではないが、（発作、不整脈および／または気道痙縮をもたらし得る）低い血中カルシウムレベル、知覚障害、筋痙攣およびテタニーが挙げられる。
【０５７３】
本明細書で用いられる用語「ポリペプチド」は、本来の（ｎａｔｉｖｅ）ポリペプチド（例えば、分解産物、合成法により合成されたポリペプチドおよび／または組換えポリペプチド）を含み、これらに限定されるものではないが、本来のタンパク質、本来のタンパク質の断片および本来のタンパク質の相同体および／またはその断片が挙げられる。さらには、ペプチド模倣物（典型的には、合成法によって合成したポリペプチド）およびポリペプチド類似体であるペプトイドおよびセミペプトイドなどの、例えば、ポリペプチド（例えば、ＰＴＨおよび／またはプロテアーゼ阻害剤）を、体内中でより安定にするか、または細胞に浸透しやすくするような修飾を有するものも包含する。そのような修飾としては、これらに限定されるものではないが、Ｎ末端修飾、Ｃ末端修飾、ペプチド結合修飾、骨格修飾、および残基修飾が挙げられる。
【０５７４】
ペプチド模倣化合物を製造するための方法は、当業界で周知であり、例えば、Quantitative Drug Design, C.A. Ramsden Gd., Chapter 17.2, F. Choplin Pergamon Press (1992)に特定されている。この文献の記載は、ここに完全に記載されたのと同等に、本参照を持って本願に組込まれたものとする。これに関するさらなる詳細は、本明細書で後述する。
【０５７５】
ポリペプチド（例えば、ＰＴＨおよび／またはプロテアーゼ阻害剤）内のペプチド結合（−ＣＯ−ＮＨ−）を、例えば、Ｎメチル化アミド結合（−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−）、エステル結合（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）、ケトメチレン結合（−ＣＯ−ＣＨ２−）、スルフィニルメチレン結合（−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ２−）、α−アザ結合（−ＮＨ−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ−）（式中、Ｒは、任意のアルキル（例えば、メチル）である）、アミン結合（−ＣＨ２−ＮＨ−）、スルフィド結合（−ＣＨ２−Ｓ−）、エチレン結合（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、ヒドロキシエチレン結合（−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−）、チオアミド結合（−ＣＳ−ＮＨ−）、オレフィン二重結合（−ＣＨ＝ＣＨ−）、フッ素化オレフィン二重結合（−ＣＦ＝ＣＨ−）、レトロアミド結合（−ＮＨ−ＣＯ−）、ペプチド誘導体（−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−ＣＯ−）（式中、Ｒは、炭素原子上に天然に存在する「通常の」側鎖である）に置換してもよい。
【０５７６】
これらの修飾は、ポリペプチド鎖に沿った結合のどこで生じてもよく、同時に複数（２〜３個）の結合を生じてもよい。
【０５７７】
天然の芳香族アミノ酸であるＴｒｐ、ＴｙｒおよびＰｈｅを、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｔｉｃ）、ナフチルアラニン、Ｐｈｅの環メチル化誘導体、Ｐｈｅのハロゲン化誘導体またはＯ−メチル−Ｔｙｒなどの非天然芳香族アミノ酸に置換してもよい。
【０５７８】
本発明のいくつかの態様のポリペプチド（例えば、本明細書に記載のＰＴＨおよび／またはプロテアーゼ阻害剤）はまた、１つもしくは複数の修飾アミノ酸または１つもしくは複数の非アミノ酸モノマー（例えば、脂肪酸、複合糖質など）を含んでもよい。
【０５７９】
用語「アミノ酸」または「複数のアミノ酸」は、２０種の天然に存在するアミノ酸、ｉｎ  ｖｉｖｏで翻訳後修飾を受けたアミノ酸である、ヒドロキシプロリン、ホスホセリンおよびホスホトレオニンなど、ならびに他の異常アミノ酸、これらに限定されるものではないが、２−アミノアジピン酸、ヒドロキシリシン、イソデスモシン、ノルバリン、ノルロイシンおよびオルニチンなどを含むと理解されたい。さらに、用語「アミノ酸」は、Ｄ−アミノ酸とＬ−アミノ酸の両方を含む。
【０５８０】
以下の表１および表２は、本発明のいくつかの態様と共に用いることができる、天然に存在するアミノ酸（表１）、および非在来性（ｎｏｎ−ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ）または修飾されたアミノ酸（例えば、合成物、表２）を列挙する。
【０５８１】
【表１】
2018504445.tif 000004
【０５８２】
【表２−１】
2018504445.tif 000005
【０５８３】
【表２−２】
2018504445.tif 000006
【０５８４】
【表２−３】
2018504445.tif 000007
【０５８５】
本発明のいくつかの態様のポリペプチド（例えば、本明細書に記載のＰＴＨおよび／またはプロテアーゼ阻害剤）は、好ましくは直鎖状で用いられるが、環化することによってポリペプチドの特徴が大幅に妨害されない場合、環状のポリペプチドを用いることもできることを理解されたい。
【０５８６】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおけるいくつかの態様において、ポリペプチド（例えば、ＰＴＨおよび／またはプロテアーゼ阻害剤）は水溶性である。
【０５８７】
本明細書を通して、用語「可溶性」とは、３７℃の特定の溶媒中で少なくとも１グラム／リットルの溶解度を有する化合物を指す。
【０５８８】
例えば、用語「水溶性」とは、別のｐＨが明示的に示されない限り、ｐＨ７の水性溶液中で少なくとも１グラム／リットルの溶解度を有する化合物を指す。
【０５８９】
本明細書を通して、用語「不溶性」とは、３７℃の特定の溶媒中で１グラム／リットル未満の溶解度を有する化合物を指す。例えば、用語「水不溶性」とは、本明細書では、別のｐＨが明示的に示されない限り、ｐＨ７の水性溶液中で１グラム／リットル未満の溶解度を有する化合物を指す。
【０５９０】
水溶性ポリペプチドは、好ましくは、１種または複数種の（非天然または天然の）極性アミノ酸を含み、極性アミノ酸としては、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシル基含有側鎖によってポリペプチドの水溶性を増加させることができるセリンおよびトレオニンなどが挙げられる。例えば、ポリペプチド中の１つまたは複数のアミノ酸を極性アミノ酸で置換することで、場合によっては、親ポリペプチドよりも水溶性が高くなるように、ポリペプチドの相同体を選択する。
【０５９１】
本発明のいくつかの態様のポリペプチド（例えば、本明細書に記載のＰＴＨおよび／またはプロテアーゼ阻害剤）を、ペプチド合成の当業者には公知である任意の技術によって合成することができる。固相ペプチド合成については、多くの技術の概要を、J. M. Stewart and J. D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, W. H. Freeman Co. (San Francisco), 1963およびJ. Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptides, vol. 2, p. 46, Academic Press (New York), 1973に見出すことができる。古典的溶液合成については、G. Schroder and K. Lupke, The Peptides, vol. 1, Academic Press (New York), 1965を参照されたい。
【０５９２】
一般に、これらの方法は、成長しているポリペプチド鎖への、１つもしくは複数のアミノ酸または好適に保護されたアミノ酸の連続的付加を含む。通常、最初のアミノ酸のアミノ基またはカルボキシル基のいずれかを、好適な保護基によって保護する。次いで、アミド結合の形成に適した環境下で、好適に保護された相補的な基（アミノ基またはカルボキシル基）を有する、配列中の次のアミノ酸を付加することにより、保護された、または誘導体化されたアミノ酸を、不活性固体支持体に結合するか、または溶液中で用いることができる。次いで、この新しく付加されたアミノ酸残基から保護基を除去した後、次のアミノ酸（好適に保護されたもの）を付加し、これらを繰り返す。全ての所望のアミノ酸を適切な配列に連結した後、任意の残存する保護基（および任意の固相支持体）を連続的または同時的に除去して、最終ポリペプチド化合物を得る。この一般的な手順の単純な改変により、伸長鎖に１回に１個を超えるアミノ酸を付加することも可能である、例えば、保護されたトリペプチドを、適切に保護されたジペプチドに（キラル中心をラセミ化しない条件下で）カップリングし、脱保護の後、ペンタペプチドを形成させるといったことができる。ペプチド合成のさらなる記載は、米国特許第６，４７２，５０５号に開示されている。
【０５９３】
本発明のいくつかの態様のポリペプチド化合物（例えば、本明細書に記載のＰＴＨおよび／またはプロテアーゼ阻害剤）を製造する好ましい方法は、固相ペプチド合成を含む。
【０５９４】
大規模ポリペプチド合成は、Andersson et al.［Biopolymers 2000; 55:227-250］に記載されている。
【０５９５】
ここで、所与のポリペプチドの「相同体」（例えば、ＰＴＨ（１−８４）またはその断片）は、所与のポリペプチドに対して少なくとも８０％の相同性、好ましくは少なくとも９０％の相同性、より好ましくは少なくとも９５％の相同性、より好ましくは少なくとも９８％の相同性を示すポリペプチドを指す。いくつかの態様において、所与のポリペプチドの相同体は、さらに所与のポリペプチドと同様の治療活性を有する。相同性のパーセンテージは、第１のポリペプチドと比較される第２のポリペプチド配列のアミノ酸残基に対して対応する、第１のポリペプチド配列中のアミノ酸残基のパーセンテージを指す。
【０５９６】
一般に、最大の相同性が得られるようにポリペプチドのアライメントを行う。同一性の程度を評価するためのアミノ酸またはヌクレオチド配列の比較を実施するための様々な戦略が当業界で公知であり、例えば、手動によるアラインメント、コンピュータ援用配列アラインメントおよびその組合せなどが挙げられる。
【０５９７】
配列のアラインメントを実施するためのいくつかのアルゴリズム（一般には、コンピュータに実装されるもの）は、広く利用可能であるか、または当業者によって作製することができる。代表的なアルゴリズムとしては、例えば、ＳｍｉｔｈおよびＷａｔｅｒｍａｎの部分的相同性アルゴリズム（Adv. Appl. Math., 1981, 2: 482）、ＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈの相同性アラインメントアルゴリズム（J. Mol. Biol., 1970, 48: 443）、ＰｅａｒｓｏｎおよびＬｉｐｍａｎの類似性検索法（Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 1988, 85: 2444）、および／またはこれらのアルゴリズムのコンピュータによる実行（例えば、Wisconsin Genetics Software Package Release 7.0, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wis.中のＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、およびＴＦＡＳＴＡ）が挙げられる。そのようなアルゴリズムを組み込んだ、容易に入手可能なコンピュータプログラムとしては、例えば、ＢＬＡＳＴＮ、ＢＬＡＳＴＰ、ギャップ付ＢＬＡＳＴ、ＰＩＬＥＵＰ、ＣＬＵＳＴＡＬＷなどが挙げられる。ＢＬＡＳＴおよびギャップ付ＢＬＡＳＴプログラムを用いる場合、それぞれのプログラムのデフォルトパラメータを用いることができる。実務者は、代わりに、彼もしくは彼女の経験および／またはその他の要件に応じて、非デフォルトパラメータを用いてもよい（例えば、ＵＲＬがwww(dot)ncbi(dot)nlm(dot)nih(dot)gov であるウェブサイトを参照されたい）。
【０５９８】
本明細書で用いられる用語「約」とは、±１０％を指す。
【０５９９】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」およびその同根語は、「限定されるものではないが、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」を意味する。
【０６００】
用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」は、「含み、限定される（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」を意味する。
【０６０１】
用語「実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」は、組成物、方法または構造が、追加の成分、ステップ、および／または部分を含んでいてもよいが、当該追加の成分、ステップ、および／または部分が、特許請求の範囲に記載された組成物、方法、または構造の基本的および新規な特徴を物質的に変化させない場合に限られることを意味する。
【０６０２】
本明細書で用いられる単語「例示的」は、「例、実例または例示として役立つこと」を意味する。「例示的」と記載される任意の実施形態は、他の実施形態よりも好ましい、もしくは有利であると解釈する、および／または他の実施形態の特徴の導入を排除する必要はない。
【０６０３】
本明細書で用いられる単語「場合により」は、「いくつかの態様では提供され、他の実施形態では提供されない」ことを意味する。本発明の任意の特定の実施形態は、そのような特徴が矛盾しない限り、複数の「任意選択の」特徴を含んでもよい。
【０６０４】
本明細書で用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に記述しない限り、複数の参照を含む。例えば、用語「プロテアーゼ阻害剤（ａ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」は、複数のプロテアーゼ阻害剤（その混合物も）を含んでもよい。
【０６０５】
本出願の全体を通して、本発明の様々な実施形態を範囲の形で提示することができる。範囲の形の記載は、単なる便宜上および簡潔さのためであり、本発明の範囲の変更不可能な限定と解釈すべきではないことを理解されたい。したがって、ある範囲の記述は、その範囲に含まれうる全ての部分範囲のみならず、範囲内の個々の数値をも具体的に開示するものと見なすべきである。例えば、１から６などの範囲の記述は、１から３、１から４、１から５、２から４、２から６、３から６などの部分範囲のみならず、その範囲内の個々の数値、例えば１、２、３、４、５、および６を具体的に開示するものと見なすべきである。これは、範囲の幅とは無関係に適用される。
【０６０６】
数値範囲が本明細書で示される場合は、示される範囲内の任意の引用された数値（分数または整数）が常に含まれるものとする。第１指示数と第２指示数との「間の範囲」、さらには、第１指示数「から」第２指示数「の範囲」という文言は、本明細書では同義に使用され、第１および第２の指示数と、それらの間の全ての分数および整数を含むものとする。
【０６０７】
本明細書で使用される「方法」という用語は、所与の仕事を実現するための手法、手段、技法、および手順を意味し、化学、薬理学、生物学、生化学、および医学の分野の当業者に公知の手法、手段、技法、および手順、または当該当業者が公知の手法、手段、技法、および手順から容易に開発可能な手法、手段、技法、および手順を含むが、これらに限定されるものではない。
【０６０８】
本明細書で用いられる用語「治療する」は、病態の進行を無効化する、実質的に阻害する、減速させる、または逆転させることであって、病態に伴う臨床症状または審美的症状の実質的な改善、または病態に伴う臨床症状または審美的症状の出現の実質的な防止を含む。
【０６０９】
本発明の特徴であって、明確にするために個別の実施形態のとして記載したものは、組み合わせて１つの実施形態としても提供可能であることを理解されたい。逆に、簡潔にするために１つの実施形態として記載した本発明の様々な特徴を、個別に、または任意の適切な部分組合せで、または本発明で記載した他の実施形態との適切な組み合わせとして提供することもできる。様々な実施形態に関連して記載された特徴は、その特徴なしでは実施形態が動作不能でない限り、それらの実施形態の必須要件とは見なさない。
【０６１０】
上記で詳細に説明し、下記の請求の範囲内で請求する発明の様々な実施形態および態様について、以下の実施例で実験的裏付けを示す。
【０６１１】
実施例
次に、以下の実施例に参照するが、これらは上記説明と共に本発明の実施形態の一部を詳細に示すものであるが、本発明を限定するものではない。
【０６１２】
材料および方法
材料：
８−アミノカプリル酸を、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ社から入手した。
ステアリン酸マグネシウムを、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手した。
Ｏ−アセチルサリチロイルクロリドを、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手した。
ダイズトリプシン阻害剤（ＳＢＴＩ）を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手した。
テリパラチドを、Ｂａｃｈｅｍ社から購入した。
重炭酸ナトリウムを、Ｍｅｒｃｋ社から入手した。
ＳＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）は、Ｏ−アセチルサリチロイルクロリドと８−アミノカプリル酸とを反応させることによって製造した。
【０６１３】
粉末状混合物および錠剤製造：
乳棒と乳鉢を用いた幾何学的希釈によって、テリパラチドと、製剤の他の成分とを完全に混合することで、テリパラチド錠剤を製造した。８ｍｍの両凸パンチおよびダイセットを具備した、手動で操作される単一パンチ打錠機（ドイツ国、Ｋｏｒｓｃｈ製）を用い、圧力を２０秒間印加することで、製剤成分の直接圧縮により円筒状の錠剤を製造した。
【０６１４】
溶出および崩壊の測定：
溶出および崩壊を、錠剤溶出／崩壊試験器（中国、ＰＪ−３）を用いて測定した。錠剤の完全な溶出／崩壊に必要な時間を決定した。ＵＳＰパドル法ＩＩ（ＵＳＰ２３）を溶出の測定に用いた。回転速度は５０または１００回転／分（それぞれの実験については以下に示される通り）であり、特定した溶出媒体の容量は９００ｍｌであり、それを３７℃で維持した。崩壊の測定は、３７℃に維持した８００ｍｌの媒体を用いてＵＳＰプロトコールに従って実施した。完全な溶出は、ガラス容器底部に視認できる製剤が完全に存在しないことと定義した。完全な崩壊は、試験装置のスクリーン上に残存する錠剤のすべての残渣が明白に確認できるコアを有さない柔らかい塊である状態と定義した。
【実施例１】
【０６１５】
経口投与による副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の第Ｉ相臨床試験
テリパラチド（副甲状腺ホルモン（１−３４））を含む例示的な経口製剤の第Ｉ相臨床試験を、ハダサ・クリニカル・リサーチ・センター（Ｈａｄａｓｓａｈ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ）で行った。試験を通して４２人の健康なボランティアが含まれていた。
【０６１６】
製剤は、テリパラチド（２００、４００、６８０、１４００または１８００μｇ）、ＳＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）、ダイズトリプシン阻害剤およびステアリン酸マグネシウムから構成されていた。
【０６１７】
８時間の一晩の絶食後の朝に錠剤を投与し、その直後に１５０ｍｌの水を投与した。それぞれの来院時には、薬物投与の３時間後に標準食を提供した。患者は、アルコール飲料もカフェイン入り飲料も飲食しなかった。
【０６１８】
副甲状腺ホルモン（１−３４）の濃度を決定するために、所定の時点に、血液試料（それぞれ４ｍｌ）を前腕静脈から留置カテーテルを介して抜き取った。それぞれの試料採取の後に、カニューレを１．５ｍｌの生理食塩水でフラッシュした。さらに、試料の希釈を回避するために、次の試料採取の前には、１ｍｌの血液を抜き取り、廃棄した。血液試料の採取を以下の時点に行った：ベースライン（投与前）、投与後１５分、３０分、４５分、６０分、７５分、９０分、１０５分、２時間、３時間、４時間および５時間。それぞれの血液試料を、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）を含有する単一のチューブ中に収集し、氷上に置いた。採血から１５分以内に、試料を４℃で１０分間遠心分離し（２５００回転／分）、血漿を分離し、２つまたは３つのアリコートに分割した。各アリコートを、適切に標識したポリプロピレンチューブに移し、分析を待つ間、約−２０℃で保存した。ＰＴＨレベルは、ヒト血漿または血清中の完全なＰＴＨ測定用のＩＤＳ−ｉＳＹＳ自動化アッセイを用いて測定した。アッセイの結果は、内因性ＰＴＨなどのＰＴＨ（１−８４）のレベルを含まない。
【０６１９】
テリパラチドの経口投与は、上記したように、２００、４００、６８０、１４００または１８００μｇの用量で実施した。それぞれの経口投与用量に関するＰＴＨ（１−３４）のＣｍａｘを、２０μｇのテリパラチドの皮下注射に関するＰＴＨ（１−３４）のＣｍａｘと比較した。
【０６２０】
図１に示されるように、経口投与後のＰＴＨ（１−３４）のＣｍａｘは、用量に比例し、およそ７５０μｇのテリパラチドの経口投与が、２０μｇのテリパラチドの皮下投与と同等のＣｍａｘをもたらした。
【０６２１】
図２に示されるように、１８００μｇのテリパラチドの経口投与の際の平均ＰＴＨ（１−３４）レベルと、２０μｇのテリパラチドの皮下投与の際の平均ＰＴＨ（１−３４）レベルとが、類似したＣｍａｘ値を特徴としていた。
【０６２２】
個々の投与（例えば、図１により示されるもの）に関する薬物動態プロファイルは、図２に示される曲線よりも狭く、高い曲線を特徴とする。これについては、異なる測定からのデータ（例えば、図２に示されるもの）の平均化は、個々の投与間のＴｍａｘのわずかな変化によって、より広く、より低い曲線をもたらすことを理解されたい。
【０６２３】
さらに、投与したＰＴＨの生物活性を確認するために、ＰＴＨ活性の公知のマーカーであるｃＡＭＰの血漿レベルを決定した。ｃＡＭＰの血漿レベルは、上記のように、６８０μｇのテリパラチドの経口投与後または２０μｇのテリパラチドの皮下注射後に測定した。
【０６２４】
図３に示されるように、６８０μｇのテリパラチドの経口投与および２０μｇのテリパラチドの皮下投与は、血漿ｃＡＭＰレベルを同程度に増加させた。この結果は、経口投与されたＰＴＨが生物活性を示すことを確認するものである。
【０６２５】
これらの結果は、ＰＴＨの経口投与が、ＰＴＨレベルの生物活性の増加をもたらすことを示している。
【実施例２】
【０６２６】
経口投与による副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の第ＩＩ相臨床試験
テリパラチドを含む例示的な経口製剤の第ＩＩａ相多施設臨床試験を、原発性副甲状腺機能低下症（ＰＨＰ）が確立された（発症から１年を超える）１９人の患者に対して行った。ＰＨＰは、１３人の患者においては術後性であり、５人の患者においては自己免疫性であり、１人の患者においては遺伝性であった。
【０６２７】
患者の平均年齢は４４．５歳（２０．３〜７１歳の範囲）であった。登録時に、患者は、１日あたり平均３．６４グラムのカルシウム補給剤（１日あたり１〜１０．８グラムの範囲）および１日あたり１．１μｇのアルファカルシドール補給剤（１日あたり０〜２μｇの範囲）による治療を受けた。低ヘモグロビン症、推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）が１．７３ｍ２あたり４０ｍｌ／分未満、肝酵素が上限値の少なくとも３倍、薬物もしくはアルコールの乱用、腎臓／尿管結石、２５−ヒドロキシコレカルシフェロール（２５（ＯＨ）Ｄ）血清レベルが２０ｎｇ／ｍｌ未満、またはＢＭＩが１８〜２３０ｋｇ／ｍ２の範囲外である患者は、試験から除外した。
【０６２８】
製剤は、テリパラチド（７５０μｇ／用量）、ＳＮＡＣ、ダイズトリプシン阻害剤およびステアリン酸マグネシウムから構成されていた。
【０６２９】
テリパラチドを、１６週間にわたって、食前に１日４回投与した。最初の２回の投与後、実施例１に記載の手順に従ったテリパラチド血清レベルの決定による薬物動態分析のために、血漿試料を採取した。第１、２、３、４、６、８、１０、１２および１６週の終わりの追跡来院中の治療の１日目に、血清中のカルシウム、リン、アルブミン、およびクレアチニンを評価し、アルブミン調整カルシウム（ＡＣａ）レベルに基づいてカルシウム補給薬の用量調整を実施した。第８および１６週の終わりに、２４時間尿試料を収集した。生活の質（ＱｏＬ）を、標準的な質問票を用いてモニタリングした。
【０６３０】
治療は、安全かつ良好に許容され、１７人の対象が、関連する有害事象なしに、また、高い（９５．６％）遵守率（１人の対象は１日目に同意を撤回し、１人の対象は治療前に高カルシウム血症のため除外された）で試験を完了した（その間、８０００を超える用量を投与した）。
【０６３１】
図４に示されるように、カルシウム摂取量は、第３週の終わりから徐々に、かつ有意に（ｐ＜０．０１）減少し、この間、アルブミン調整カルシウムは、ベースライン（治療の開始）時の７．９２ｍｄ／ｄＬ（７．２〜８．９９ｍｄ／ｄＬの範囲）に対して、８．１５ｍｇ／ｄＬの平均レベル（６．９７〜９．１４ｍｄ／ｄＬの範囲）を維持した。ここでさらに示すように、１６週後には、カルシウム摂取量の平均減少率は３７％であり、これは、１２７８±８８０ｍｇ（３６９２ｍｇから２４１４ｍｇまで）の減少であった。
【０６３２】
試験を完了した１７人の対象のうちの１人だけが、第１６週の終わりに正常範囲を超える尿中カルシウムを示した。残りの１６人の対象のうち、１３人の対象は、尿中カルシウムの平均３４％の減少率（２０９ｍｇ／２４時間から１３６ｍｇ／２４時間まで）を持続し、３人の対象は、尿中カルシウムレベルの持続的上昇を示したが、正常な上限値よりも３０％超低いまま（１０６〜１６０ｍｇ／２４時間）であった。
【０６３３】
図５に示されるように、血清リンレベルは、１６週の試験を通して、各用量のテリパラチドの経口投与後に、平均４．３ｍｇ／ｄＬ（２．９〜５．２ｍｇ／ｄＬの範囲）のレベルまで有意に（ｐ＜０．０２）減少した。ここでさらに示すように、血清リンレベルは、テリパラチドの経口投与による治療後の２週間にわたり減少した。
【０６３４】
図６および図７に示されるように、ＰＴＨ（１−３４）血清レベルは、テリパラチドの食後の経口投与（１日目の２回目の投与）の場合、食前に（空の胃に対して）経口投与された場合の半分ほど高かった。
【０６３５】
継続的なアルファカルシドール補充（１．５μｇ／日）を受けた症候性低カルシウム血症に罹患した５４歳の女性に関するサンプルケースの結果を、以下に提示する。
【０６３６】
図８に示されるように、カルシウム摂取レベルおよび尿中カルシウムレベルは共に、１６週間の治療期間中に、テリパラチドの経口投与によって５０％を超えて減少した。
【０６３７】
図９に示されるように、患者のテリパラチドの経口投与による治療は、ＡＣａレベルを徐々に増加させ、血清リン酸レベルを徐々に減少させた。
【０６３８】
さらに、テリパラチドの経口投与による治療は、患者の２５−ヒドロキシコレカルシフェロール（２５（ＯＨ）Ｄ）の総血清レベルを、ベースライン時の３２．２ｎｇ／ｍｌから第４週の終わりでの３６．７ｎｇ／ｍｌまで増加させ（上述のように、アルファカルシドール補給は継続されていたが）、患者の生活の質の健康スコアは７０から８０まで増加した（データは示さない）。
【０６３９】
図１０に示されるように、ＰＴＨ（１−３４）血清レベルは、テリパラチドの食後の経口投与（１日目の２回目の投与）の場合、食前に（空の胃に対して）経口投与された場合の半分ほど高かった。
【０６４０】
これらの結果は、経口投与される副甲状腺ホルモンが、副甲状腺機能低下症患者における高カルシウム血症、ならびに尿中カルシウムレベルの上昇および高リン血症などの関連する状態の軽減において有効であることを示している。
【実施例３】
【０６４１】
テリパラチド錠剤の溶出に対するエチルセルロースの効果
テリパラチド（１ｍｇ）の形態の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＳＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）、ダイズトリプシン阻害剤（ＳＢＴＩ）およびステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）からなる３００ｍｇの錠剤であって、エチルセルロース（ＥＣ）なしのもの、および４１．６７または６２．５重量パーセントの顆粒化エチルセルロース（ＥＣ）を含むものを上記のように製造した。それぞれの製剤の組成を、以下の表３に提示する。
【０６４２】
各錠剤の完全な溶出までの時間を、媒体としてリン酸緩衝剤溶液（ｐＨ６．８）を用い、回転速度を１００回転／分として、上記のように測定した。
【０６４３】
【表３】
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【０６４４】
図１１に示されるように、製剤中のエチルセルロースは、用量依存的様式で溶出速度を低下させ、エチルセルロースを含まない製剤の溶出が１０分未満からであるのに対し、６２．５重量パーセントのエチルセルロースを含む製剤は９０分後に初めて溶出した。
【実施例４】
【０６４５】
テリパラチド錠剤の崩壊および溶出に対するエチルセルロースの効果
上記の錠剤で用いた顆粒化エチルセルロースではなく、微粉末状のエチルセルロース（１００ＦＰプレミアム）を用いて、さらなる錠剤を上記のように製造した。この錠剤は、テリパラチド（０．６７ｍｇ）の形態の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＳＮＡＣ、ＳＢＴＩおよびステアリン酸マグネシウムからなり、３０重量パーセントのエチルセルロース（ＥＣ）を含む、またはエチルセルロース（ＥＣ）を含まないものであった。
【０６４６】
３０重量パーセントのエチルセルロースを含む錠剤を、１９０ｍｇの重量で製造したが、エチルセルロースを含まない錠剤は、１３３．４ｍｇの重量で製造した。この実験において、錠剤の総重量ではなく、各成分（エチルセルロース以外）の量を、２つの錠剤製剤のそれぞれにおいてほぼ同一とした。各製剤の組成を、以下の表４に提示する。
【０６４７】
【表４】
2018504445.tif 000009
【０６４８】
ｐＨ２とｐＨ６の両方において、５０回転／分の回転速度を用いて、各錠剤の完全な崩壊および完全な溶出までの時間を上記のように測定した。ｐＨ２の媒体は、ペプシンを含まない疑胃媒体であり、ｐＨ６の媒体はＮａＯＨでｐＨ６に調整された二重蒸留水であった。各媒体のｐＨを、崩壊／溶出試験の直後に測定し、錠剤の崩壊／溶出が媒体のｐＨに有意に影響しないことが確認された。
【０６４９】
図１２（Ａ）および（Ｂ）に示されるように、製剤中のエチルセルロースは、ｐＨ２とｐＨ６の両方で錠剤の溶出速度をかなり低下させた。両方のｐＨ値で、エチルセルロースは、完全な溶出までの時間を、約１２分から約５０分まで増加させた。
【０６５０】
図１３（Ａ）および（Ｂ）に示されるように、製剤中のエチルセルロースは、ｐＨ２とｐＨ６の両方で錠剤の崩壊速度をかなり低下させた。両方のｐＨ値で、エチルセルロースは、完全な崩壊までの時間を、約４分から約２０分まで増加させた。
【０６５１】
この結果は、エチルセルロースによる崩壊と溶出の両方の減速がｐＨ非依存的現象であり、胃（ｐＨ約２）および腸（ｐＨ約６）の両方の条件下で生じることを示している。
【０６５２】
図１１、図１２（Ａ）および（Ｂ）にさらに示されるように、３０重量パーセントの微粉末状エチルセルロースは、溶出時間を約４倍となる約５０分まで伸ばしたが（図１２のＡおよびＢ）、４１．６７重量パーセントの顆粒状エチルセルロース粉末は、溶出時間を約３倍の約２５分まで伸ばした（図１１）。これらの結果は、溶出の減速においては、粒が小さい（微粉末状の）エチルセルロースの方が、粒が大きいエチルセルロースよりも有効であることを示している。
【実施例５】
【０６５３】
副甲状腺ホルモンおよび膨潤性物質を含有するケーシング
本発明のいくつかの態様による活性成分である、副甲状腺ホルモンおよびＳＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）（それ自体、または本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかに記載の医薬組成物として処方されたもの）を封入するケーシングを含む薬物送達システムは、場合により、図２１に示されるように組み立てられる。
【０６５４】
第１のケーシング構成要素（Ａ）に、水との接触によって膨張する物質（Ｂ）、次いで、障壁（Ｃ）、および場合により顆粒形態の、活性成分（副甲状腺ホルモンおよびＳＮＡＣ）（Ｄ）を充填する。次いで、第２のケーシング構成要素（Ｅ）を、第１のケーシング構成要素（Ａ）と接触させ、それにより、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）を封入する。次いで、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる腸溶ポリマーの層（図示しない）を、ケーシング構成要素（Ａ）および（Ｅ）の外表面の少なくとも一部上に形成する。構成要素（Ａ）および（Ｅ）のそれぞれの少なくとも一部への層の接着は、構成要素（Ａ）と（Ｂ）の分離を防止する。組み立ては、活性成分（Ｄ）がケーシング構成要素（Ａ）および／または（Ｅ）ならびに障壁（Ｃ）以外の薬物送達システムの任意の物質と接触しないように実施してもよい。
【０６５５】
図２２の（Ａ）〜（Ｃ）は、本発明のいくつかの態様による薬物送達システム（場合により、上記のように、および図２１に示したように組み立てられたもの）からの活性成分（副甲状腺ホルモンおよびＳＮＡＣ）の放出機構を示す。
【０６５６】
図２２の（Ａ）は、投与前の本発明のいくつかの態様による薬物送達システムを示す。薬物送達システムは、少なくとも一部（場合により、穿孔部分）が透水性である第１のケーシング構成要素８２０、ならびに第１のケーシング構成要素８２０と接触する第２のケーシング構成要素８１０を含む。第２のケーシング構成要素８１０は、好ましくは、非透水性である。構成要素８１０と８２０とが接触する領域は、構成要素８１０と８２０の両方の外表面に接着した、（本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる）腸溶ポリマーの層８３０によりコーティングされ、それによって、構成要素８１０と８２０の互いの分離を防止する。ケーシング８１０および８２０により封入されるのは、水との接触によって膨張する物質８４０、障壁８５０、および場合により、顆粒状の活性成分（副甲状腺ホルモンおよびＳＮＡＣ）８６０である。
【０６５７】
図２２の（Ｂ）は、経口投与後に胃内容物と接触した後の、図２２の（Ａ）に示される薬物送達システムを示す。薬物送達システムは、上記と同じ構成要素を含むが、ケーシング構成要素８２０を介した（場合により、構成要素８２０中の１つまたは複数の穿孔を介した）胃中の水性液体の浸透によって、物質８４０が膨張している点で異なる。物質８４０の膨張の結果として、障壁８５０は活性成分８６０の方向に向かって移動し、場合により、活性成分８６０は、ケーシング構成要素８１０に向かって移動する、および／または障壁８５０の移動によって圧縮される（例えば、活性成分８６０の近くの空隙の容量が減少する）。物質８４０の膨張は、場合により、ケーシング構成要素８１０に加えられる力をもたらし、その力は、障壁８５０の移動および活性成分８６０（例えば、活性成分８６０の圧縮への抵抗）によって伝達される。腸溶ポリマーは胃の酸性環境では溶解しないため、腸溶ポリマーの層８３０は実質的に無傷のまま残存する。腸溶ポリマーの層８３０は、例え、上述したようなケーシング構成要素８１０に加えられる任意の力が存在する場合であっても、構成要素８１０と８２０の互いの分離を防止し続ける。
【０６５８】
図２２の（Ｃ）は、経口投与後に腸内容物と接触した後の図２２の（Ａ）および（Ｂ）に示される薬物送達システムを示す。腸溶ポリマーの層は、軽度に酸性または非酸性の腸内環境（例えば、少なくともｐＨ５．５）における腸溶ポリマーの溶解の結果として破裂するが、場合によっては、ケーシング構成要素８１０に加えられる上記の力によってこの破裂はさらに容易になる。破裂時に、層はもはやケーシング構成要素の互いの分離を防止しない。ケーシング構成要素は分離し、活性成分である副甲状腺ホルモンおよびＳＮＡＣはケーシングから迅速に放出される。
【０６５９】
ケーシング構成要素の分離ならびに副甲状腺ホルモンおよびＳＮＡＣの放出の前には、副甲状腺ホルモンおよびＳＮＡＣは、場合により、ケーシング構成要素８１０および／または８２０ならびに障壁８５０を除く薬物送達システムの任意の物質と接触しない。
【０６６０】
ケーシング構成要素８１０、８２０、（Ａ）および／または（Ｅ）は、場合により、ｐH７．０で水不溶性であるポリマー物質、場合により、エチルセルロースなどの疎水性ポリマー物質から構成される。上記に加えて、または上記の代わりに、ケーシング構成要素８１０、８２０、（Ａ）および／または（Ｅ）は、ｐＨ７．０で水不溶性であるポリマー、場合により、少量の親水性ポリマーと混合された疎水性ポリマーから構成され、その混合物は水性溶液中にゆっくりとしか溶解しない。
【０６６１】
物質８４０および／または物質（Ｂ）は、場合により、薬学的使用にとって好適な崩壊剤として当業界で認識される物質である。
【０６６２】
障壁８５０および／または障壁（Ｃ）は、場合により、ｐＨ７．０で水不溶性であるポリマー物質、場合により、エチルセルロースなどの疎水性ポリマー物質から構成される。上記に加えて、または上記の代わりに、障壁８５０および／または障壁（Ｃ）は、ｐＨ７．０で水不溶性であるポリマー、場合により、少量の親水性ポリマーと混合された疎水性ポリマーから構成され、その混合物は、水性溶液中にゆっくりとしか溶解しない。
【０６６３】
上記の（例えば、層８３０の）腸溶ポリマーは、場合により、ポリ（メタクリル酸−エチルアクリレート共重合体）（場合により、メタクリル酸とエチルアクリレートの比は約１：１）であり、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５である。
【０６６４】
ｐＨ７．０で水不溶性である上記のポリマー物質またはポリマーは、場合により、７．０を超えるｐＨ（例えば、結腸中）で溶解する腸溶ポリマーから構成される。
【０６６５】
活性成分は、場合により、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかに記載の量のＳＮＡＣと、治療有効量の副甲状腺ホルモンとを含み、副甲状腺ホルモンは、場合により、副甲状腺ホルモン（１−３４）（例えば、テリパラチド）であり、場合により、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかに記載の量で含まれる。
【実施例６】
【０６６６】
管状構造に折り畳まれたシートから形成される、副甲状腺ホルモンを含有するケーシング
図２３は、本発明のいくつかの態様によるケーシングの構造を示す。
【０６６７】
ポリマーシート（Ａ）は、管状構造に折り畳まれる。キャップ（Ｂ）は、（本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる）腸溶ポリマーを含み、場合により、腸溶ポリマーから実質的になり、管状構造の両端に結合し、それにより、密閉されたケーシングを形成して、管状構造のシート（Ａ）への折り広がりを防止する。キャップの結合は、場合により、接着剤により行われる。これに代えて、またはこれに加えて、結合は、シート（Ａ）によるキャップの内表面に印加される圧力と関係する摩擦、場合により、シートの折り畳みに対する抵抗と関係する圧力によって行われる。
【０６６８】
活性成分である副甲状腺ホルモンおよびＳＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）（図示しない）をケーシングに入れるが、これは、場合により両方のキャップの結合の前に行い、場合により、１つのキャップの結合の後で、第２のキャップの結合前に行う。
【０６６９】
腸内環境における一方または両方のキャップ（Ｂ）中の腸溶ポリマーの部分的および／または完全な溶解の際に、シート（Ａ）の折り広げが生じ、それにより、副甲状腺ホルモンおよびＳＮＡＣはケーシングから迅速に放出される。
【０６７０】
シート（Ａ）は、場合により、ｐＨ７．０で水不溶性であるポリマー物質、場合により、エチルセルロースなどの疎水性ポリマー物質から構成される。上記に加えて、または上記の代わりに、シート（Ａ）は、ｐＨ７．０で水不溶性であるポリマー、場合により、少量の親水性ポリマーと混合した疎水性ポリマーから構成され、このような混合物は、水性溶液中にゆっくりとしか溶解しない。
【０６７１】
上記の腸溶ポリマーは、場合により、ポリ（メタクリル酸−エチルアクリレート共重合体）（場合により、メタクリル酸とエチルアクリレートの比は約１：１）であり、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５である。
【０６７２】
ｐＨ７．０で水不溶性である上記のポリマー物質またはポリマーは、場合により、７．０を超えるｐＨ（例えば、結腸中）で溶解する腸溶ポリマーから構成される。
【０６７３】
活性成分は、場合により、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかに記載の量のＳＮＡＣと、治療有効量の副甲状腺ホルモンとを含み、副甲状腺ホルモンは、場合により、副甲状腺ホルモン（１−３４）（例えば、テリパラチド）であり、場合により、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかに記載の量で含まれる。
【実施例７】
【０６７４】
副甲状腺ホルモンおよびＳＮＡＣを含む組成物の放出プロファイルに対する、制酸剤の効果
同量のＳＮＡＣ、トリプシン阻害剤およびテリパラチド（副甲状腺ホルモン（１−３４））を有する２つの錠剤製剤を製造した。一方の製剤は、上記に加えて１００ｍｇの重炭酸ナトリウムを含有し、他方の製剤は、重炭酸ナトリウムを含有しない。錠剤は共に均一な混合物の形態にあった。
【０６７５】
各錠剤製剤を、５０回転／分のＵＳＰ２３  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ２（パドル）に準拠した、１００ｍｌの疑似胃緩衝剤（ペプシンを含まない）、ｐＨ２．０、３７℃における溶出試験に付した。各試料からの放出されたＳＮＡＣの量を、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（商標）５Ｃ１８−ＭＳ−ＩＩ（４．６ＩＤ×２５０ｍｍ）カラムを有するＨＰＬＣ装置を用いてクロマトグラフィーにより決定した。移動相は５０％アセトニトリルおよび５０％リン酸溶液（０．１％）からなるものであった。流量は１ｍｌ／分であり、注入容量は２５μｌであった。放出されたＳＮＡＣの量を、製剤中のＳＮＡＣの量のパーセンテージとして算出した。
【０６７６】
図２４に示されるように、重炭酸ナトリウムは、錠剤中のＳＮＡＣの溶出をかなり促進し、ＳＮＡＣの可溶性画分を保持させた。
【０６７７】
これらの結果は、重炭酸ナトリウムなどの制酸剤を含む製剤が、経口投与ＰＴＨにより副甲状腺機能低下症を治療する場合に、吸収促進剤ＳＮＡＣの効果をかなり増強することができることを示している。
【実施例８】
【０６７８】
経口投与される副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の薬物動態プロファイルに対する、制酸剤の効果
非盲検比較薬物動態試験を、１０人の健康なボランティアに対して実施した。異なる来院時に、各ボランティアは、０．７５ｍｇのテリパラチド、即ち、組換え型の副甲状腺ホルモン（１−３４）（ＰＴＨ（１−３４））を含有する同じ経口錠剤を与えられた。１回目の来院において、錠剤を１５０ｍｌの水と共に投与したが、２回目の来院において、錠剤を１５０ｍｌの３ｍｇ／ｍｌ重炭酸ナトリウム水溶液と共に投与した。
【０６７９】
製剤は、テリパラチド（０．７５ｍｇ）、ＳＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）、ダイズトリプシン阻害剤（ＳＢＴＩ）および少量のステアリン酸マグネシウムから構成されていた。
【０６８０】
８時間の一晩の絶食後の朝に錠剤を投与した。それぞれの来院時には、薬物投与の３時間後に標準食を提供した。患者は、アルコール飲料もカフェイン入り飲料も飲食しなかった。２回の来院の間には２週間あった。
【０６８１】
ＰＴＨ（１−３４）濃度を決定するために血液試料を抜き取り、上記の実施例１に記載の手順を用い、ＩＤＳ−ｉＳＹＳ自動化アッセイでＰＴＨ（１−３４）レベルを測定した。相対的吸収量を、ＡＵＣ（曲線下面積）パラメータに基づいて決定した。
【０６８２】
図２５に示されるように、重炭酸ナトリウム溶液との同時投与は、経口投与された製剤からのＰＴＨ（１−３４）の吸収を、製剤と水との同時投与と比較して、約３５％増加させた。
【０６８３】
これらの結果は、制酸剤との同時投与が、副甲状腺機能低下症の治療のために経口投与されたＰＴＨの吸収を促進するＳＮＡＣの能力を増強することを示している。
【０６８４】
本発明について、その特定の実施形態と併せて記述してきたが、当業者には多くの代替、修飾、および変法が明らかであることは明確である。したがって、添付の特許請求の範囲の精神およびその広い範囲に含まれる、上述のような全ての代替、修飾、および変法は、本発明に包括されることを意図する。
【０６８５】
本明細書で述べた全ての刊行物、特許、および特許出願は、当該刊行物、特許、または特許出願について具体的かつ個別に記載した場合と同様に、参照によりそれらが完全に本明細書に組み込まれるものとする。さらに、本願におけるいかなる参考文献の引用または記載も、そのような参考文献が本願に対する従来技術として存在することの自認と解釈すべきではない。セクションの見出しの使用についても、それらを必ずしも限定として解釈すべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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