(57)【要約】  本開示は、ガナキソロン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および水を含有する注射用ガナキソロン製剤を提供する。該注射用ガナキソロン製剤は、任意選択で界面活性剤およびｐＨ調整剤を含有する。ガナキソロンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンは、包接複合体に含まれてもよい。本開示は、さらに、注射の際に水で復元してもよいガナキソロン／スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの凍結乾燥粉末製剤を提供する。本開示は、発作性障害、脳卒中、または外傷性脳損傷の患者を治療する方法であって、ガナキソロン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および水を含有する注射用ガナキソロン製剤を有効量で投与することを含む方法を提供する。本開示は、さらに、該注射用ガナキソロン／スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン製剤を、少なくとも１種の追加の活性薬剤と組み合わせて投与する併用方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）包接複合体中にガナキソロンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン；および
ｂ）水
を含有することを特徴とする水性注射用ガナキソロン製剤。
【請求項２】
請求項１に記載の製剤であって、前記ガナキソロンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含む複合体は、ガナキソロン：スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンが１：１の複合体を含むことを特徴とする製剤。
【請求項３】
請求項１または２に記載の製剤であって、前記ガナキソロンの濃度が、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする製剤。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか１項に記載の製剤であって、さらに、前記製剤中０．５％〜１．５％の濃度の塩化ナトリウムを含有することを特徴とする製剤。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか１項に記載の製剤であって、前記ガナキソロンに対する前記スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンのｗ／ｗ比が、約５２：１以上であることを特徴とする製剤。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか１項に記載の製剤であって、前記ガナキソロンに対する前記スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンのｗ／ｗ比が、約５２：１〜約８０：１の範囲内であることを特徴とする製剤。
【請求項７】
請求項６に記載の製剤であって、前記ガナキソロンに対する前記スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンのｗ／ｗ比が、約５５：１であることを特徴とする製剤。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか１項に記載の製剤であって、５ｍｇ／ｍＬ〜８００ｍｇ／ｍＬの前記スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含有することを特徴とする製剤。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか１項に記載の製剤であって、界面活性剤を含有することを特徴とする製剤。
【請求項１０】
請求項９に記載の製剤であって、前記界面活性剤が、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマ、コレステロール塩、または胆汁酸塩であることを特徴とする製剤。
【請求項１１】
請求項１０に記載の製剤であって、前記製剤は、前記界面活性剤が約０．５〜約１５重量％であることを特徴とする製剤。
【請求項１２】
請求項１１に記載の製剤であって、前記界面活性剤が、ポリソルベート８０であることを特徴とする製剤。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか１項に記載の製剤であって、ｐＨが、約２．５〜１１．０の範囲内であることを特徴とする製剤。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか１項に記載の製剤であって、さらに、緩衝液を含有することを特徴とする製剤。
【請求項１５】
請求項１４に記載の製剤であって、ｐＨが、約６．８〜約７．６であることを特徴とする製剤。
【請求項１６】
請求項１４または１５に記載の製剤であって、前記緩衝液が、リン酸緩衝液であることを特徴とする製剤。
【請求項１７】
請求項１６に記載の製剤であって、前記緩衝液が、リン酸緩衝生理食塩水であることを特徴とする製剤。
【請求項１８】
請求項１６に記載の製剤であって、前記緩衝液が、一塩基性リン酸緩衝液と二塩基性リン酸緩衝液の組合せであって、ここで、それぞれのリン酸緩衝液の濃度が、２ｍＭ〜５０ｍＭであることを特徴とする製剤。
【請求項１９】
請求項１に記載の製剤であって、
前記ガナキソロンの濃度が２ｍｇ／ｍＬ〜８ｍｇ／ｍＬであり、
前記ガナキソロンに対する前記スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンのｗ／ｗ比が、約５２：１〜約９０：１の範囲内であり；
前記製剤が、緩衝液を含有し、ｐＨが６．７〜７．３であり；
前記製剤が、０．５〜１５重量％の界面活性剤を含有する；
ことを特徴とする製剤。
【請求項２０】
請求項１に記載の製剤であって、
前記ガナキソロンの濃度が１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬであり；
前記スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの重量パーセントが２５％〜３５％であり；
前記製剤が、界面活性剤、エタノール、グリセリン、またはプロピレングリコールうちの少なくとも１つを５％〜１５％（重量％）含有する；
ことを特徴とする製剤。
【請求項２１】
請求項１から１９のいずれか１項に記載の製剤であって、さらに、保存剤を含有することを特徴とする製剤。
【請求項２２】
請求項２０に記載の製剤であって、前記保存剤が、ベンジルアルコール、クロロブタノール、２−エトキシエタノール、パラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびその組合せを含む）、安息香酸、ソルビン酸、クロルヘキシデン、フェノール、３−クレゾール、チメロサール、またはフェニル第二水銀塩であることを特徴とする製剤。
【請求項２３】
請求項２２に記載の製剤であって、前記包接複合体が、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの濃度が約３０％ｗ／ｖの水中、前記複合体から得られるガナキソロンの量を測定した場合、少なくとも２．０ｍｇ／ｍＬのガナキソロンをもたらすことを特徴とする製剤。
【請求項２４】
ガナキソロンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含有する凍結乾燥ガナキソロン製剤であって、前記ガナキソロン製剤が、ガナキソロン１．０％〜１．５％であることを特徴とする凍結乾燥ガナキソロン製剤。
【請求項２５】
請求項１から２３のいずれか１項に記載のガナキソロン製剤を含むことを特徴とする凍結乾燥ガナキソロン製剤。
【請求項２６】
請求項２５に記載の凍結乾燥ガナキソロン製剤であって、さらに、界面活性剤、緩衝液、および保存剤のうち１種以上を含有することを特徴とする凍結乾燥ガナキソロン製剤。
【請求項２７】
請求項２４から２６のいずれか１項に記載の凍結乾燥ガナキソロン製剤であって、前記凍結乾燥ガナキソロン製剤が、水で復元することによって澄明な溶液を得ることができることを特徴とする凍結乾燥ガナキソロン製剤。
【請求項２８】
請求項２７に記載の凍結乾燥ガナキソロン製剤であって、さらに、増量剤を含有することを特徴とする凍結乾燥ガナキソロン製剤。
【請求項２９】
請求項２８に記載の凍結乾燥ガナキソロン製剤であって、前記増量剤が、マンニトール、ラクトース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、グリシン、ヒスチジン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であることを特徴とする凍結乾燥ガナキソロン製剤。
【請求項３０】
発作性障害、脳卒中、または外傷性脳損傷の患者を治療する方法であって、請求項１から２９のいずれか１項に記載のガナキソロン製剤を治療上有効な量で投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、前記発作性障害が、てんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態、または女性および小児に発症するＰＣＤＨ１９関連てんかんであることを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項３０または３１に記載の方法であって、前記ガナキソロンの投与量が、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項３０から３２のいずれか１項に記載の方法であって、前記ガナキソロン製剤を、筋肉内または静脈内に投与することを特徴とする方法。
【請求項３４】
請求項３０から３３のいずれか１項に記載の方法であって、前記患者に前記ガナキソロン製剤の１回のボーラス用量を投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法であって、前記ボーラス用量によって、前記患者におけるガナキソロンの血漿Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキソロンが供給されることを特徴とする方法。
【請求項３６】
請求項３４に記載の方法であって、前記ボーラス用量によって、前記患者におけるガナキソロンの血漿Ｃｍａｘが約６００ｎｇ／ｍＬ〜約９００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキソロンが供給されることを特徴とする方法。
【請求項３７】
請求項３４から３６のいずれか１項に記載の方法であって、前記ボーラス用量を１０分未満で投与し、Ｃｍａｘが投与完了後１時間以内に生じることを特徴とする方法。
【請求項３８】
請求項３４に記載の方法であって、前記１回のボーラス用量が、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇのガナキソロンを含有することを特徴とする方法。
【請求項３９】
請求項３０から３３のいずれか１項に記載の方法であって、前記患者に前記ガナキソロン製剤の複数回のボーラス用量を投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法であって、前記複数回のボーラス用量は、１〜１０日間にわたり、１〜２４時間の間隔で投与されることを特徴とする方法。
【請求項４１】
請求項３９に記載の方法であって、各ボーラス用量によって、前記患者におけるガナキソロンの血漿Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキソロンが供給されることを特徴とする方法。
【請求項４２】
請求項４１に記載の方法であって、前記ボーラス用量間の間隔は、約１０〜約２４時間であり、最初のＣｍａｘに達した時点から、前記ガナキソロンの血漿濃度は、ボーラス用量間のいずれの時点でも１００ｎｇ／ｍＬを下回らないことを特徴とする方法。
【請求項４３】
請求項４１に記載の方法であって、前記ボーラス用量間の間隔は、約２０〜約２４時間であり、最初のＣｍａｘに達した時点から、前記患者の前記ガナキソロンの血漿濃度は、ボーラス用量間のいずれの時点でも最初のＣｍａｘの２５％を下回らないことを特徴とする方法。
【請求項４４】
請求項３９から４３のいずれか１項に記載の方法であって、各ボーラス用量が、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの前記ガナキソロンを含有することを特徴とする方法。
【請求項４５】
請求項３０から３２のいずれか１項に記載の方法であって、最初のボーラス用量を投与し、または投与せずに、前記患者に前記ガナキソロン製剤の静脈内注入を施すことを含むことを特徴とする方法。
【請求項４６】
請求項４５に記載の方法であって、最初のボーラス用量を投与せずに、前記静脈内注入を、１〜１０日間連続で、１〜１０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で施すことを含むことを特徴とする方法。
【請求項４７】
請求項４５に記載の方法であって、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇのガナキソロンの最初のボーラス用量を投与し、続いて、２４時間以内に前記ガナキソロン製剤の静脈内注入を、１〜１０日間連続で、１〜１０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で施すことを含むことを特徴とする方法。
【請求項４８】
請求項４７に記載の方法であって、前記最初のボーラス用量によって、前記患者におけるガナキソロンの最初の血漿Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキソロンが供給され、前記注入が完了するまで、前記患者の前記ガナキソロンの血漿濃度は、最初のＣｍａｘの２５％を下回らないことを特徴とする方法。
【請求項４９】
請求項４７に記載の方法であって、前記最初のボーラス用量によって、前記患者における前記ガナキソロンの最初の血漿Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキソロンが供給され、次に、前記患者における前記ガナキソロンの血漿濃度がＣｍａｘの少なくとも４０％となるために十分な一定量の前記ガナキソロン製剤の静脈内注入を前記患者に施し、続いて、漸減用量で前記ガナキソロン製剤の静脈内注入を施し、これによって、前記静脈内注入の投与が完了した際に前記患者における前記ガナキソロンの血漿濃度は、Ｃｍａｘの２０％を下回ることを特徴とする方法。
【請求項５０】
請求項３０から４９のいずれか１項に記載の方法であって、前記ガナキソロン製剤が、第１の活性薬剤であり、少なくとも１種の別の活性薬剤と同時にまたは連続して投与されることを特徴とする方法。
【請求項５１】
請求項５０に記載の方法であって、前記少なくとも１種の別の活性薬剤が、抗痙攣薬または麻酔薬／鎮静剤であることを特徴とする方法。
【請求項５２】
請求項５１に記載の方法であって、前記少なくとも１種の別の活性薬剤が、ＧＡＢＡＡ受容体モジュレータ、ナトリウムチャネル遮断薬、ＧＡＴ−１  ＧＡＢＡ輸送体モジュレータ、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素モジュレータ、電位依存性カルシウムチャネル遮断薬、およびペルオキシソーム増殖因子活性化アルファモジュレータから選択される抗痙攣薬であることを特徴とする方法。
【請求項５３】
請求項５１に記載の方法であって、前記少なくとも１種の別の活性薬剤が、吸入麻酔薬（デスフルラン、エンフルラン、塩化エチル、ハロタン、イソフルラン、メトキシフルラン、セボフルレン、およびトリクロロエチレンを含む）、静注用非バルビツール酸系麻酔薬（アトラクリウム、シサトラクリウム、エトミデート、ケタミン、プロポフォール、およびロクロニウムを含む）、バルビツール酸系麻酔薬（アモバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、チアミラール、およびチオペンタールを含む）、およびベンゾジアゼピン系麻酔薬（ジアゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラムを含む）から選択される麻酔薬／鎮静剤であることを特徴とする方法。
【請求項５４】
請求項５１に記載の方法であって、前記別の活性薬剤が、麻酔薬／鎮静剤であり、前記患者に昏睡を誘発するために十分な投与量の前記麻酔薬／鎮静剤を投与することを特徴とする方法。
【請求項５５】
請求項５４に記載の方法であって、前記別の活性薬剤が、バルビツール酸系であることを特徴とする方法。
【請求項５６】
請求項５４に記載の方法であって、前記別の活性薬剤が、ペントバルビタールまたはチオペンタールであることを特徴とする方法。
【請求項５７】
請求項５４に記載の方法であって、前記別の活性薬剤が、プロポフォールであることを特徴とする方法。
【請求項５８】
請求項５０に記載の方法であって、第１の別の活性薬剤が、抗痙攣薬であり、第２の別の活性薬剤が、麻酔薬／鎮静剤であることを特徴とする方法。
【請求項５９】
請求項５８に記載の方法であって、前記抗痙攣薬が、カルバマゼピン、チアガビン、レベチラセタム、ラモトリギン、プレガバリン、ガバペンチン、またはフェニトインであり、前記麻酔薬／鎮静剤が、ペントバルビタール、チオペンタール、またはプロポフォールであることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、静注用ガナキソロン製剤ならびにてんかん重積状態および他の発作性障害の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
てんかん重積状態（ＳＥ）とは、重篤な発作性障害であり、該てんかん患者は、５分を超えて継続する発作、または発作間に発作から回復しない１回を超える発作を５分間のうちに発症する。場合によっては、痙攣発作は数日または数週間も継続することがある。救急外来において、てんかん重積状態には従来の抗痙攣薬により治療される。ベンゾジアゼピン系薬剤（ＢＺｓ）のようなＧＡＢＡＡ受容体モジュレータは一次治療薬である。ＢＺｓ単独投与に反応しない患者には、通常、麻酔薬またはバルビツール酸系薬剤をＢＺｓと組み合わせて治療する。ベンゾジアゼピン系薬剤および少なくとも１種の追加の抗てんかん薬を投与されたてんかん重積状態患者の約２３〜４３％は、治療に反応せず、難治性と判断される（ロセッティ（Ｒｏｓｓｅｔｔｉ），Ａ．Ｏ．およびローウェンスタイン（Ｌｏｗｅｎｓｔｅｉｎ），Ｄ．Ｈ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．（２０１１）１０（１０）：９２２−９３０．）。現時点では、これらの患者に対する妥当な治療の選択肢はない。難治性てんかん重積状態（ＲＳＥ）患者の死亡率は高く、ＲＳＥ患者の大半は、ＲＳＥ以前の臨床状態に戻ることはない。ＳＥで入院した患者の約１５％は、超難治性ＳＥ（ＳＲＳＥ）と呼ばれるＲＳＥ患者の亜群に分けられ、この群の患者は、麻酔治療開始後、２４時間以上発作が継続する、または再発を繰り返す。ＳＲＳＥは、高い死亡率および罹患率に関連する（ショルボン（Ｓｈｏｒｖｏｎ），Ｓ．，およびフェルリシ（Ｆｅｒｌｉｓｉ），Ｍ．，Ｂｒａｉｎ，（２０１１）１３４（１０）：２８０２−２８１８．）。
【０００３】
非経口投与用アロプレグナノロンは、難治性てんかん重積状態に対する治療薬として提案された（ロガウスキー（Ｒｏｇａｗｓｋｉ），Ｍ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，（２０１３）５４：９３−９８．）。しかし、アロプレグナノロンは、半減期が非常に短く、活性型ステロイドである５α−ジヒドロプロゲステロンに代謝されるため、アロプレグナノロンはＲＳＥ治療のための理想的な選択薬とは言えない。
【０００４】
別の重篤な発作性障害は、女性および小児に発症するＰＣＤＨ１９関連てんかん（ＰＣＤＨ１９  ｆｅｍａｌｅ  ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）であり、米国の約１５，０００〜３０，０００名の女性に発症している。この遺伝性障害は、ほとんどが数週間継続することのある焦点性の群発発作であり、生後早期に発症する発作に関連する。ＰＣＤＨ１９遺伝子の突然変異が、アロプレグナノロンレベルの低下に関連するが、アロプレグナノロンを用いた治療は、上記の理由によって理想的な選択とは言えない。現時点では、女性および小児に発症するＰＣＤＨ１９関連てんかんに対する承認された治療法はない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ロセッティ（Ｒｏｓｓｅｔｔｉ），Ａ．Ｏ．およびローウェンスタイン（Ｌｏｗｅｎｓｔｅｉｎ），Ｄ．Ｈ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．（２０１１）１０（１０）：９２２−９３０．
【非特許文献２】ショルボン（Ｓｈｏｒｖｏｎ），Ｓ．，およびフェルリシ（Ｆｅｒｌｉｓｉ），Ｍ．，Ｂｒａｉｎ，（２０１１）１３４（１０）：２８０２−２８１８．
【非特許文献３】ロガウスキー（Ｒｏｇａｗｓｋｉ），Ｍ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，（２０１３）５４：９３−９８．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、てんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態、および女性および小児に発症するＰＣＤＨ１９関連てんかんなどの発作性障害に対する別の治療が必要である。本開示は、この必要性を満たし、本明細書に記載されている追加の利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、ガナキソロン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および水を含有する注射用ガナキソロン製剤を提供する。該ガナキソロンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンは、包接複合体に含まれてもよい。スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンは、商品名ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）で市販されており、シクロデキストリン分子当たり平均６〜７のスルホブチルエーテル基を有する。本開示は、さらに、注射の際に水で復元してもよいガナキソロン／スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン製剤の凍結乾燥粉末を提供する。
【０００８】
本開示は、さらに、発作性障害、脳卒中、または外傷性脳損傷の患者を治療する方法であって、ガナキソロン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および水を含有する注射用ガナキソロン製剤を有効量で投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
本開示は、ガナキソロンが唯一の活性薬剤である治療法、およびガナキソロン／スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン製剤を別の活性薬剤と組み合わせて投与する方法を含む。
【００１０】
本開示は、ガナキソロン／スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン製剤を単独で、または少なくとも１種の追加の活性薬剤と共に用いる投与計画を含む治療法を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ガナキソロンの可溶化に必要なＣＡＰＴＩＳＯＬ：ガナキソロンの重量：重量比が５２：１であることを示す、ＨＰＬＣで測定した溶液中のガナキソロン濃度（ｍｇ／ｍＬ）のＣＡＰＴＩＳＯＬ濃度（ｍｇ／ｍＬ）に対するプロットである。
【図２】ガナキソロン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液を注入したラットにおけるガナキソロンの血漿曝露量を示す図である。ガナキソロン：ＣＡＰＴＩＳＯＬ比は１：６０（ｗ／ｗ）であった。
【図３Ａ】ＳＥ発症１５分後、溶媒、アロプレグナノロン（１５ｍｇ／ｋｇ）、またはガナキソロン（１２または１５ｍｇ／ｋｇ静注）をラットに投与した場合を示す図である。平均ＦＦＴパワーは、各動物におけるベースライン値を続く値から減算した後、平均して示される；したがって、各治療においてベースライン＝０。各パネル（Ａ〜Ｆ）は、次の時点におけるＥＥＧパワーの平均±ＳＥＭを示す：−１３５分＝ベースライン；−７５分＝スコポラミン；−４５分＝ピロカルピン；−１５分＝てんかん重積状態発症；０分＝投与後（ＰＤ）０〜１５分；１５分＝ＰＤ１５〜３０分；３０分＝ＰＤ３０〜６０分；６０分＝ＰＤ１〜２時間；１２０分＝ＰＤ２〜３時間；１８０分＝ＰＤ３〜５時間。垂直な破線＝最初の投与後の時点、０〜１５分。
【図３Ｂ】ＳＥ発症１５分後、溶媒、アロプレグナノロン（１５ｍｇ／ｋｇ）、またはガナキソロン（１２または１５ｍｇ／ｋｇ静注）をラットに投与した場合を示す図である。
【図３Ｃ】ＳＥ発症１５分後、溶媒、アロプレグナノロン（１５ｍｇ／ｋｇ）、またはガナキソロン（１２または１５ｍｇ／ｋｇ静注）をラットに投与した場合を示す図である。
【図３Ｄ】ＳＥ発症１５分後、溶媒、アロプレグナノロン（１５ｍｇ／ｋｇ）、またはガナキソロン（１２または１５ｍｇ／ｋｇ静注）をラットに投与した場合を示す図である。
【図３Ｅ】ＳＥ発症１５分後、溶媒、アロプレグナノロン（１５ｍｇ／ｋｇ）、またはガナキソロン（１２または１５ｍｇ／ｋｇ静注）をラットに投与した場合を示す図である。
【図３Ｆ】ＳＥ発症１５分後、溶媒、アロプレグナノロン（１５ｍｇ／ｋｇ）、またはガナキソロン（１２または１５ｍｇ／ｋｇ静注）をラットに投与した場合を示す図である。
【図４Ａ】ＳＥ発症の６０分後、溶媒、アロプレグナノロン（１５ｍｇ／ｋｇ）、またはガナキソロン（１２または１５ｍｇ／ｋｇ静注）をラットに投与した場合を示す図である。平均ＦＦＴパワーは、各動物におけるベースライン値を続く値から減算した後、平均して示される；したがって、各治療においてベースライン＝０。各パネル（Ａ〜Ｆ）は、次の時点におけるＥＥＧパワーの平均±ＳＥＭを示す：−１８０分＝ベースライン；−１２０分＝スコポラミン；−９０分＝ピロカルピン；−６０分＝てんかん重積状態発症；０分＝投与後（ＰＤ）０〜１５分；１５分＝ＰＤ１５〜３０分；３０分＝ＰＤ３０〜６０分；６０分＝ＰＤ１〜２時間；１２０分＝ＰＤ２〜３時間；１８０分＝ＰＤ３〜５時間。垂直な破線＝最初の投与後の時点、０〜１５分。
【図４Ｂ】ＳＥ発症の６０分後、溶媒、アロプレグナノロン（１５ｍｇ／ｋｇ）、またはガナキソロン（１２または１５ｍｇ／ｋｇ静注）をラットに投与した場合を示す図である。
【図４Ｃ】ＳＥ発症の６０分後、溶媒、アロプレグナノロン（１５ｍｇ／ｋｇ）、またはガナキソロン（１２または１５ｍｇ／ｋｇ静注）をラットに投与した場合を示す図である。
【図４Ｄ】ＳＥ発症の６０分後、溶媒、アロプレグナノロン（１５ｍｇ／ｋｇ）、またはガナキソロン（１２または１５ｍｇ／ｋｇ静注）をラットに投与した場合を示す図である。
【図４Ｅ】ＳＥ発症の６０分後、溶媒、アロプレグナノロン（１５ｍｇ／ｋｇ）、またはガナキソロン（１２または１５ｍｇ／ｋｇ静注）をラットに投与した場合を示す図である。
【図４Ｆ】ＳＥ発症の６０分後、溶媒、アロプレグナノロン（１５ｍｇ／ｋｇ）、またはガナキソロン（１２または１５ｍｇ／ｋｇ静注）をラットに投与した場合を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
［定義］
本明細書で特に指摘しない限り、値の範囲の列挙は、その範囲内に含まれる個々の値を個別に言及する簡便な方法として役立つよう意図されているだけであり、個々の値は、あたかも本明細書に個別に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。すべての範囲の終点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせ可能である。本明細書で特に指摘しない限り、または明らかに文脈に矛盾しない限り、本明細書に記載されたすべての方法は、適当な順序で実施され得る。任意のもしくはすべての実施例または例示的な言葉（例えば、「ｓｕｃｈ  ａｓ」）の使用は、例示として意図されているだけであり、別に主張されていない限り、本発明の範囲に制限を与えるものではない。本明細書中のいかなる言葉も、本発明の実施に必須なものとして主張されていないいかなる要素も示唆すると解釈すべきではない。
【００１３】
本明細書で用いる用語「ａ」および「ａｎ」は、量の限定を意味するものではなく、言及されている項目が少なくとも１つ存在することを意味する。
【００１４】
本明細書で用いる用語「ａｂｏｕｔ」は、用語「ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ」と同じ意味で用いられる。当業者が理解しているとおり、「約」の厳密な境界は、組成物の構成成分によって異なる。例示的に、用語「約」を用いる場合、値が言及されている値からわずかに、すなわち、プラスまたはマイナス０．１％〜１０％外れていることを示唆しているが、これらの値も有効で安全である。したがって、言及されている範囲をわずかに外れている組成物も本発明の請求の範囲内に包含される。
【００１５】
「活性薬剤」は、任意の化合物、要素、または混合物であり、単独または他の薬剤と組み合わせて患者に投与する場合、直接的または間接的な生理学的作用を患者に及ぼす。該活性薬剤が化合物である場合、該化合物の様々な多形体と同様に、塩、その遊離化合物または塩の溶媒和物（水和物を含む）、結晶および非結晶の形態も含まれる。化合物は、立体中心、立体軸などの１つ以上の不斉要素、例えば、不斉炭素原子を有してもよく、このため、該化合物は様々な立体異性体として存在し得る。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性体であり得る。２つ以上の不斉要素を有する化合物の場合、これらの化合物は、さらにジアステレオマの混合物であり得る。不斉中心を有する化合物の場合、純粋な形の光学異性体およびそれらの混合物のすべてが包含されるものと理解されるべきである。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ体およびＥ体を生じてもよく、これらの化合物のすべての異性体は本発明に含まれる。これらの状況において、単一のエナンチオマ、すなわち光学活性体は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、またはラセミ体の分割によって得られる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下における結晶化、またはキラルＨＰＬＣカラムなどを用いたクロマトグラフィなどの従来の方法によっても達成し得る。
【００１６】
本明細書で用いる用語「含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、制限するものではない。他の列挙されていない要素は、これらの移行句を用いて主張されている実施形態に存在してもよい。「含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」が、移行句として使用されている場合、本特許請求の範囲内に他の要素が含まれてもよく、またさらに実施形態を構成してもよい。オープンエンドの移行句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、中間の移行句（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ  ｐｈｒａｓｅ）「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、およびクローズエンドの句（ｃｌｏｓｅ−ｅｎｄｅｄ  ｐｈｒａｓｅ）「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」を包含する。
【００１７】
「ボーラス用量」とは、短時間、例えば、１〜３０分間で投与される比較的大量の医薬品のである。
【００１８】
Ｃｍａｘは、最大濃度の時点における血漿中の活性濃度の測定濃度である。
【００１９】
用語「包接複合体」は、ガナキソロン分子とシクロデキストリン分子との複合体を意味することを意図する。ガナキソロン分子は、シクロデキストリン分子の疎水性の空洞中に部分的に挿入されていると考えられる。特定の非限定的な実施形態において、該包接複合体は、１つのガナキソロン分子および１つのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン分子を有し、ガナキソロンとスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンとの割合は１：１となっている。
【００２０】
注入投与は非経口投与であり、通常、静脈内投与であるが、硬膜外投与など、他の非経口投与経路が、いくつかの実施形態に含まれる。注入投与は、ボーラス投与よりも長い時間をかけて、例えば、少なくとも１５分、少なくとも３０分、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、または少なくとも４時間の時間をかけて行われる。
【００２１】
「患者」は、医学的治療を必要としているヒトまたはヒト以外の動物である。医学的治療には、障害または損傷など、既存の状態の治療が含まれる。特定の実施形態において、治療には、予防的治療（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）または診断治療も含まれる。
【００２２】
「軽減した刺激」とは、可溶化が不十分である注射用ガナキソロン製剤で生じる刺激よりも弱い刺激である。該軽減した刺激は、患者にとって許容可能であり、患者のコンプライアンスに好ましくない影響を与えることのない、注射部位または筋肉部位における軽微から軽度の刺激である。
【００２３】
「治療上有効な量」または「有効量」とは、薬理効果が得られる医薬剤の量である。用語「治療上有効な量」は、例えば、予防的な有効量を含む。ガナキソロンの「有効量」は、過度の有害な副作用を伴わない、望ましい薬理効果または治療的改善を得るために必要な量である。該ガナキソロンの有効量は、特定の患者および疾患に応じ、当業者によって選択されることになる。「有効量」または「治療上有効な量」は、ガナキソロンの代謝、年齢、体重、対象の全身状態、治療対象となる状態、治療対象となる状態の重症度、および処方医師の判断における差異によって、対象毎に変更することができる。
【００２４】
「治療する」または「治療」は、障害または疾患を抑制すること、例えば、障害もしくは疾患の発症を阻止すること、障害もしくは疾患を緩和すること、障害もしくは疾患の退行を引き起こすこと、疾患もしくは障害によって引き起こされた状態を緩和すること、または疾患もしくは障害の症状を軽減することなど、障害または疾患の任意の治療について言及している。
【００２５】
［化学的な記載］
ガナキソロン（ＣＡＳ登録番号３８３９８−３２−２、３α−ヒドロキシ，３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン）は、てんかんおよび他の中枢神経系障害の治療に有用な抗痙攣活性を有す合成ステロイドである。
【化１】
2018504420.tif 000002
３α−ヒドロキシ，３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン
ガナキソロン
【００２６】
ガナキソロンは、経口投与後のヒト血漿において比較的長い半減期、約２０時間を有す（ノーリア（Ｎｏｈｒｉａ），Ｖ．ａｎｄギラー（Ｇｉｌｌｅｒ），Ｅ．，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，（２００７）４（１）：１０２−１０５）。さらに、ガナキソロンは短いＴｍａｘを有し、これは、治療効果のある血中濃度へ直ちに到達することを意味する。このため、初期のボーラス用量（負荷投与量）は必要とされず、このことは、他の治療よりも有利であることを示している。ガナキソロンは、成人および小児のてんかん患者における発作を治療するために有用である。
【００２７】
米国特許第５，１３４，１２７号および第５，３７６，６４５号（各ステラ（Ｓｔｅｌｌａ）ら）は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体、および経口投与、鼻腔内投与、または静脈内および筋肉内投与を含む非経口投与用の水不溶性薬剤のための可溶化剤としてのその使用を開示している。ステラ（Ｓｔｅｌｌａ）らは、水不溶性薬剤とスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体の包接複合体およびこれらの包接複合体を含有する医薬品組成物を開示している。開示されたスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体の例には、β−シクロデキストリンのモノ−スルホブチルエーテルおよびβ−シクロデキストリンのモノスルホプロピルエーテルが含まれる。Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって市販されているＣＡＰＴＩＳＯＬは、シクロデキストリン分子当たり平均６〜７のスルホブチルエーテル基を有するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。ＣＡＰＴＩＳＯＬは、非晶質物質として市販されており、分子当たり６．５の置換基数に基づく平均分子量が２１６３ｇ／モルである。
【００２８】
［注射用置換β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤］
本開示は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ−ガナキソロン包接複合体を含有する製剤を含む、注射用置換β−シクロデキストリンガナキソロン製剤を提供する。本明細書中に開示されている注射用置換β−シクロデキストリンガナキソロン製剤には、筋肉内、静脈内、動脈内、脊髄内、およびくも膜下腔内注射に適した製剤が含まれる。注射用製剤には、静脈内注入に適した非経口投与用製剤が含まれる。
【００２９】
本開示は、ＣＡＰＴＩＳＯＬのような置換−β−シクロデキストリンとガナキソロンの包接複合体、および薬学的に許容される担体を含有する注射用置換β−シクロデキストリンガナキソロン製剤を提供する。特定の実施形態において、本開示の置換β−シクロデキストリンガナキソロン製剤は、水性非経口投与用または注射用製剤の剤形であるものとする。
【００３０】
ガナキソロンは、水に非常に溶け難く（＜０．００１ｍｇ／ｍＬ）、このため、水性注射剤として製剤化することは困難である。本発明者は、ガナキソロンと、ＣＡＰＴＩＳＯＬのような置換β−シクロデキストリンを複合化することによって、ガナキソロンの水溶性が、水性注射剤として製剤化が可能となるまでに十分増大する可能性があることを発見した。この結果、置換β−シクロデキストリンは、注射部位におけるガナキソロンの析出を抑制し、刺激を低下させ、注射部位の許容できない刺激を伴わない注射を可能にする。
【００３１】
本開示で提供される注射用置換β−シクロデキストリンガナキソロン製剤は、水性製剤または水に速やかに溶解して注射用製剤が得られる、凍結乾燥剤形を含む水性製剤または粉末製剤である。本開示は、凍結乾燥ガナキソロン粉末がガナキソロンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含有し、該製剤がガナキソロン１．０％〜２．０重量％である実施形態を含む。
【００３２】
本開示は、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、３．５ｍｇ／ｍＬ、４．０ｍｇ／ｍＬ、４．５ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ、または約１５ｍｇ／ｍＬの濃度でガナキソロンを含有する注射用置換β−シクロデキストリンガナキソロン製剤を提供する。終点として、前述の置換β−シクロデキストリン濃度のいずれか２つを含む範囲のすべても、本開示に含まれる。例えば、本開示は、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ〜約８．０ｍｇ／ｍＬ、または約４．０ｍｇ／ｍＬ〜約８．０ｍｇ／ｍＬのガナキソロンを含有する置換β−シクロデキストリンガナキソロン製剤を含む。本開示は、約２．０ｍｇ／ｍＬ〜約８．０ｍｇ／ｍＬのガナキソロンを含有する（例えば、包接複合体中）水性注射用ガナキソロン／スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン製剤を含む実施形態を含む。
【００３３】
置換β−シクロデキストリンはガナキソロンに対して、重量：重量比で、約１０：１〜１００：１、または約４０：１〜約８０：１、または約５２：１〜約８０：１、または約５２：１〜約８５：１、または約５５：１〜約７０：１、または約５５：１〜約６５：１、または約５５：１であるものとする。製剤中または注射時にガナキソロンが析出することを阻害または防止するために必要な、ガナキソロンに対する置換β−シクロデキストリンの比は、用いられた特定の種類の置換−β−シクロデキストリンによって異なる。ＣＡＰＴＩＳＯＬを用いる場合、ＣＡＰＴＩＳＯＬ：ガナキソロンの比は、約５２：１〜約８５：１、または約５５：１〜約７０：１、または約５５：１〜約６５：１、または約５５：１である必要がある。置換β−シクロデキストリンは、ガナキソロンの可溶化を補助するためのガナキソロン複合化に必要な量より多い量で存在してもよい。
【００３４】
本明細書中に開示されているすべての製剤において、ガナキソロンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンは、包接複合体に含まれてもよく、該包接複合体は、ガナキソロン：スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンが１：１の複合体でもよい。
【００３５】
特定の実施形態において、ガナキソロンとスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの包接複合体は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン濃度が３０％ｗ／ｖの水中、該複合体から得られるガナキソロンの量を測定した場合、少なくとも２．０ｍｇ／ｍＬのガナキソロン（または少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも１．０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも１．５ｍｇ／ｍＬ）をもたらす。特定の実施形態において、該ガナキソロン濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、または約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、または約１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬである。
【００３６】
特定の実施形態において、ガナキソロンは、注射用製剤の総重量に基づき、約０．１〜約５重量％、または約０．２〜約２．５重量％、または約０．５〜約１．５重量％の量で、水性注射用製剤中に存在するであろう。
【００３７】
本開示は、さらに、ガナキソロンに対する置換β−シクロデキストリンの比が、約５２：１以上である限り、置換β−シクロデキストリンを濃度５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、３５０ｍｇ／ｍＬ、４００ｍｇ／ｍＬ、４５０ｍｇ／ｍＬ、５００ｍｇ／ｍＬ、５５０ｍｇ／ｍＬ、６００ｍｇ／ｍＬ、６５０ｍｇ／ｍＬ、または７００ｍｇ／ｍＬで含有する注射用置換β−シクロデキストリンガナキソロン製剤を提供する。終点として、前述の置換β−シクロデキストリン濃度のいずれか２つを含む範囲のすべても、本開示に含まれる。例えば、本開示は、約５ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、または約５０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、または約１００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬの置換β−シクロデキストリンを含有する置換β−シクロデキストリンガナキソロン製剤を含む。本開示は、置換β−シクロデキストリンガナキソロン製剤が、約２５ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含有する実施形態を含む。
【００３８】
ガナキソロンは、置換−β−シクロデキストリンと複合体を形成することとなり、この複合体は、水に溶解して注射用製剤を形成してもよい。しかし、ガナキソロンと置換−β−シクロデキストリンの物理的混合物は、本開示の範囲内である。
【００３９】
本開示の置換−β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤は、水を加えて復元し、水性注射用製剤を形成する、ガナキソロンと置換−β−シクロデキストリンの乾燥した物理的混合物または乾燥した包接複合体から形成されてもよい。代替方法として、該水性注射用製剤は、凍結乾燥し、後に水で復元してもよい。
【００４０】
本開示は、上記ガナキソロン−スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン製剤が、さらに、酢酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、またはトリエタノールアミン（ＴＲＩＳ）緩衝液などの緩衝液、ｐＨを望ましいレベルに調整するための酸または塩基緩衝液を含有する実施形態を含む。いくつかの実施形態において、該望ましいｐＨは、２．５〜１１．０、３．５〜９．０、または５．０〜８．０、または６．０〜８．０、または６．８〜７．６、または６．８０〜７．１０、または約７．４である。該置換β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤に有用な酸緩衝液の例には、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、ヒスチジン、コハク酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸などが含まれる。上記の酸の酸性塩を用いてもよい。該製剤に有用な塩基緩衝液の例には、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムなどの炭酸および重炭酸系、ならびにリン酸一水素ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムなどのリン酸緩衝系が含まれる。特定の実施形態において、該緩衝液はリン酸緩衝液である。特定の実施形態において、該緩衝液はリン酸緩衝生理食塩水である。特定の実施形態において、該緩衝液は、リン酸二水素カリウムまたは二塩基性リン酸緩衝液のような一塩基性および二塩基性リン酸緩衝液の混合物である。リン酸緩衝系の各構成成分の濃度は、約５ｍＭ〜約２０ｍＭ、約１０ｍＭ〜約２００ｍＭ、または約２０ｍＭ〜約１５０ｍＭ、または約５０ｍＭ〜約１００ｍＭであるとする。
【００４１】
本開示は、上記ガナキソロン−スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン製剤のｐＨが、約６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、または７．４である実施形態を含む。
【００４２】
上記製剤は、ナトリウムまたはカリウムなどの電解質を含有してもよい。本開示は、該製剤が塩化ナトリウム約０．５％〜約１．５％（生理食塩水）である実施形態を含む。
【００４３】
上記製剤は、張度調整剤を含有してもよく、このため、ヒト血漿と等張である。該製剤に有用な張度調整剤の例には、以下に限定されないが、デキストロース、マンニトール、塩化ナトリウム、またはグリセリンが含まれる。特定の実施形態において、等張化剤は０．９％塩化ナトリウムである。
【００４４】
上記注射用置換シクロデキストリン−ガナキソロン製剤は、非水性担体を含有してもよい。非水性担体には、ガナキソロンと適合性があり、該剤形における望ましい薬理学的な放出プロファイルを提供することができる薬学的に許容される任意の添加物が含まれる。担体材料には、例えば、懸濁化剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤などが含まれる。「薬学的に適合性のある担体材料」には、以下に限定されないが、アカシアゴム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼインナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスホチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸水素二カリウム、セルロースおよびセルロース複合体、糖類、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプンなどが含まれてもよい。
【００４５】
上記注射用置換β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤は、さらに、エタノールなどの非水性希釈剤、１種以上の多価アルコール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール）、油性担体、または前述のものの任意の組合せを含有してもよい。
【００４６】
上記注射用置換β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤は、さらに、保存剤を含む。該保存剤は、細菌の増殖を阻害するために用いられてよい。非経口製剤に適した保存剤には、ベンジルアルコール、クロロブタノール、２−エトキシエタノール、パラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびその組合せ）、安息香酸、ソルビン酸、クロルヘキシデン、フェノール、３−クレゾール、チメロサール、およびフェニル水銀塩が含まれる。
【００４７】
上記注射用置換β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤は、ＣＡＰＴＩＳＯＬのような置換β−シクロデキストリンに包接されたガナキソロンの望ましい可溶化および流動性を確実にするため、コーティング剤または界面活性剤を任意選択で含有してもよい。
【００４８】
界面活性剤には、レシチン（リン脂質類）、トリオレイン酸ソルビタンおよび他のソルビタンエステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ＴＷＥＥＮ２０、ポリソルベート２０としても公知、ＣＡＳ登録番号９００５−６４−５）およびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ＴＷＥＥＮ８０、ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ポリソルベート８０としても公知（ＣＡＳ登録番号９００５−６５−６）などの市販のＴＷＥＥＮ）、ポロキサマ類（例えば、ポロキサマ１８８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ６８）およびポロキサマ３３８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１０８）、これらはエチレンオキシドとプロピレンオキシドからなるブロック共重合体である、ならびにポロキサマ４０７、これはプロピレングリコールと２ブロックのポリエチレングリコールからなるトリブロック共重合体である）、硫酸コレステロールナトリウムまたは他のコレステロール塩、ならびにデオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、グリコール酸（ｇｌｙｃｈｏｌａｔｅ）ナトリウム、デオキシコール酸の塩、グリコール酸（ｇｌｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）の塩、ケノデオキシコール酸の塩、およびリトコール酸の塩などの胆汁酸塩などの化合物が含まれる。
【００４９】
ある実施形態において、本開示は、（１）ガナキソロン、２〜約８ｍｇ／ｍＬ、（２）ＣＡＰＴＩＳＯＬ、約１００〜約４００ｍｇ／ｍＬ、（３）ｐＨを約７．０〜約７．５に調整するためのリン酸緩衝液、および（４）水を含有する注射用置換β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤を含む。該注射用β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤は、例えば、０．２μｍ濾過膜を用い、無菌濾過してもよい。該注射用β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤は、保存および復元のため、オートクレーブ処理または凍結乾燥を行ってもよい。
【００５０】
本開示は、本開示に記載されており、さらに下記要件を満たす任意の注射用β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤を含む。安定した製剤が得られる限り、下記要件のいずれも組合せ可能である。開示されている注射用β−シクロデキストリン−ガナキソロン注射用製剤のいずれにおいても、ガナキソロンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンは、包接複合体の形態である。
【００５１】
（ａ）上記注射用β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤は、界面活性剤を含有し、該界面活性剤は、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマ、コレステロール塩、または胆汁酸塩である。
【００５２】
（ｂ）上記注射用β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤は、界面活性剤約０．０５〜約１５重量％である。
【００５３】
（ｃ）上記注射用β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤は、界面活性剤を含有し、ここで、該界面活性剤はポリソルベート８０である。
【００５４】
（ｄ）上記注射用β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤は、緩衝液を含有する。
【００５５】
（ｅ）上記注射用β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤は、ｐＨが約６．８〜約７．６の緩衝液を含有する。
【００５６】
（ｆ）上記注射用β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤は、リン酸緩衝液を含有する。特定の実施形態において、該リン酸緩衝液は、リン酸緩衝生理食塩水である。該緩衝液は、一塩基性リン酸緩衝液と二塩基性リン酸緩衝液の組合せであり、ここで、各リン酸緩衝液の濃度は２ｍＭ〜５０ｍＭである。特定の実施形態において、該リン酸緩衝液は、一塩基性リン酸緩衝液と二塩基性リン酸緩衝液の組合せであり、ここで、各リン酸緩衝液の濃度は２ｍＭ〜５０ｍＭである。
【００５７】
（ｇ）上記注射用β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤は、ガナキソロンを２ｍｇ／ｍＬ〜８ｍｇ／ｍＬの濃度で含有し、ガナキソロンに対するスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンのｗ／ｗ比は、約５２：１〜約９０：１、または約５２：１〜約８０：１、または約５５：１〜約７０：１、または少なくとも５５：１の範囲内であり、該製剤は、緩衝液を含有して６．７〜７．３のｐＨを有し、また該製剤は、０．５〜１５重量％の界面活性剤、または約１〜約１０重量％の界面活性剤、または約１０重量％の界面活性剤を含有する。
【００５８】
（ｈ）上記注射用スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤は、ガナキソロンを１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬの濃度で含有し、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの重量％は、２０％〜４０％、または２５％〜３５％、または約３０％スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンであり、また該製剤は、次の少なくとも１つを５％〜２０％、５％〜１５％、または約１０％（重量％）で含有する：界面活性剤、エタノール、グリセリン、またはプロピレングリコール。特定の実施形態において、本製剤は、レシチン（リン脂質類）、トリオレイン酸ソルビタンおよび他のソルビタンエステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタンおよびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの市販のＴＷＥＥＮ）、ポロキサマ類（例えば、ポロキサマ１８８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ６８）およびポロキサマ３３８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１０８）、これらはエチレンオキシドとプロピレンオキシドからなるブロック共重合体である、ならびにポロキサマ４０７、これはプロピレングリコールと２ブロックのポリエチレングリコールからなるトリブロック共重合体である）、硫酸コレステロールナトリウムまたは他のコレステロール塩、ならびに胆汁酸塩から選択される界面活性剤を含有してもよい。
【００５９】
（ｉ）上記注射用β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤は、保存剤を含有する。特定の実施形態において、該保存剤は、ベンジルアルコール、クロロブタノール、２−エトキシエタノール、パラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびその組合せを含む）、安息香酸、ソルビン酸、クロルヘキシデン、フェノール、３−クレゾール、チメロサール、またはフェニル第二水銀塩である。
【００６０】
（ｊ）上記スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンは、包接複合体の形態であり、ここで、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン濃度が約３０％ｗ／ｖの水中、該複合体から得られるガナキソロンの量を測定した場合、該包接複合体から、少なくとも２．０ｍｇ／ｍＬのガナキソロンが得られる。
【００６１】
（ｋ）上記注射用β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤は、エタノール、例えば、１〜２０％（体積／体積）、５〜１５％（ｖ／ｖ）、または約１０％エタノール（ｖ／ｖ）を含有する。
【００６２】
（ｌ）上記注射用β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤は、湿潤剤を含有する。特定の実施形態において、上記可溶化剤は、例えば、１〜２０％（体積／体積）、５〜１５％（ｖ／ｖ）、または約１０％（ｖ／ｖ）のグリセリンまたはプロピレングリコールである。
【００６３】
［凍結乾燥β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤］
本開示は、本明細書中に開示されているすべての製剤の凍結乾燥剤形を含む。
【００６４】
本開示は、ＣＡＰＴＩＳＯＬのような置換−β−シクロデキストリンとガナキソロンの包接複合体、および薬学的に許容される担体を含有する注射用置換β−シクロデキストリンガナキソロン製剤を提供する。特定の実施形態において、該置換β−シクロデキストリンガナキソロン製剤は、水に溶解し、投与前に水溶液とする凍結乾燥剤形である。本開示は、該凍結乾燥ガナキソロン製剤が、水で復元することによって澄明な溶液を得ることができる実施形態を含む。該凍結乾燥剤形は、さらに、増量剤、安定剤、緩衝液（またはｐＨ調整剤）、張度調整剤、または前述のものの任意の組合せを含有してもよい。特定の実施形態において、該凍結乾燥製剤は、１種以上の界面活性剤、緩衝液、および保存剤を含有する。
【００６５】
増量剤は、低濃度の上記有効成分、または本事例の場合、低濃度の上記包接複合体を有す、凍結乾燥製剤にとって有用である。増量剤には、マンニトール、ラクトース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、グリシン、ヒスチジン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれる。
【００６６】
凍結乾燥中に活性薬剤から水和殻が除去されると、不安定になる可能性がある。特定の実施形態において、上記凍結乾燥剤形は、安定剤を含有する。安定剤には、以下に限定されないが、研究室の環境で測定され得る機械的、化学的、および温度ストレスを含め、一定期間にわたり該製剤の望ましい性状を維持する物質が含まれる。このような性状には、ラベルに表記された力価に一致する濃度が得られ、純度を維持する安定した粒径または均質性が含まれる。
【００６７】
適当な安定剤には、スクロース、トレハロース、グルコース、およびラクトースなどの糖類が含まれる。
【００６８】
［治療法］
本開示は、てんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態、女性および小児に発症するＰＣＤＨ１９関連てんかん、および他の発作性障害を治療する方法であって、これらの発作性障害のいずれかを発症している患者に有効量の上記注射用置換β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤を投与することを含む方法を含む。
【００６９】
上記注射用置換β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤で治療してもよい発作性障害には、てんかん重積状態、例えば、痙攣性てんかん重積状態、例えば、早期のてんかん重積状態、既存の（ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ）てんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態、例えば、超難治性全般性てんかん重積状態；非痙攣性てんかん重積状態、例えば、全般性てんかん重積状態、複雑部分発作重積状態；発作、例えば、急性反復性発作、群発発作、点頭痙攣、レノックス−ガストー症候群、ウエスト症候群、女性および小児に発症するＰＣＤＨ１９関連てんかん、および月経随伴性てんかんが含まれる。
【００７０】
上記注射用置換β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤は、さらに、低血糖、電解質失調、高熱、脳の感染症（脳炎、マラリア、髄膜炎、トキソプラズマ症、またはアメーバ感染症による脳の感染症など）、処方薬に対する有害反応、またはアルコールもしくは薬物の過剰摂取により引き起こされた発作などの誘発性発作の治療に使用されてもよい。
【００７１】
本開示は、さらに、外傷性脳損傷および脳卒中を治療するために注射用置換β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤を使用する方法であって、最近外傷性脳損傷を負ったまたは最近脳卒中を発症した患者に有効量の該製剤を投与することを含む方法を含む。
【００７２】
本開示は、さらに、神経変性障害から生じる発作を治療する方法を含む。このような神経変性障害には、パーキンソン病、アルツハイマ病、筋萎縮性側索硬化症、およびハンチントン病が含まれる。本開示は、多発性硬化症などの炎症性障害から生じる発作を治療する方法を含む。本開示は、ニーマンピック病Ｃ型、テイサックス病、バッテン病、サンドホフ病、およびゴーシェ病を含むリソソーム蓄積症から生じる発作性障害を治療する方法を含む。
【００７３】
治療法には、発作、外傷性脳損傷、または脳卒中を発症している患者を、注射用置換β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤の１回の注射投与（ボーラス用量）によって治療することが含まれる。該１回の注射は、筋肉内または静脈内投与であってもよい。該１回の注射の投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約２ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇであってもよい。治療法には、さらに、１〜１０日間の期間にわたり、該注射用β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤を複数回注射投与することが含まれる。該注射は、１〜２４時間の間隔で投与されてもよい。該注射用置換β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤を、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、または２４時間毎に注射する投与スケジュールは、本明細書に含まれている。該注射用置換β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤を、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０日間注射する投与スケジュールは、本明細書に含まれている。
【００７４】
治療法には、発作、外傷性脳損傷、または脳卒中を発症している患者を、前段落に記載されているとおり、１〜１０日間の期間にわたる、注射用置換β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤の１回以上のボーラス用量投与、続く該注射用置換β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤の静脈内注入によって治療することが含まれる。特定の実施形態において、該ボーラス用量は、約１〜約３０、約１〜約１５、約１〜約１０、または約１〜約５、または約５分間の期間にわたり投与され、続いて、１，２，３，４、または５時間以内に静脈内注入が開始される。
【００７５】
いくつかの実施形態において、先にボーラス用量を投与し、または投与せずに、注射用置換β−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０日間連続で静脈内注入投与として投与される。該注入投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度、または約１ｍｇ／ｋｇ／時間〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時間もしくは２ｍｇ／ｋｇ／時間〜約８ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲内の速度で施されてもよい。
【００７６】
いくつかの実施形態において、（ボーラス用量の投与、非投与にかかわらず）上記注入投与後は、第１段階の減量投与量、および任意選択で第２段階の減量投与量、任意選択で第３段階の減量投与量での注入投与が行われる。いくつかの実施形態において、該第１段階の投与量は、該注入投与量の９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％である。いくつかの実施形態において、該第１段階の投与量は、該注入投与量の９５〜５０％、７５〜５０％、８５〜５０％、９０〜５０％、８０〜５０％、または７５〜１００％の間である。ある実施形態において、該第１段階の投与量は、該注入投与量の７５％である。いくつかの実施形態において、該第２段階の投与量は、該第１段階の減量投与量の９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％である。いくつかの実施形態において、該第２段階の投与量は、該第１段階の減量投与量の９５〜３０％、７５〜３０％、８５〜３０％、６０〜３０％、７０〜３０％、５０〜３０％、または５０〜４０％の間である。ある実施形態において、該第２段階の投与量は、該注入投与量の５０％である。いくつかの実施形態において、該第３段階の投与量は、該第２段階の注入投与量の９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％である。いくつかの実施形態において、該第３段階の投与量は、該第２段階の減量投与量の５０〜５％、４０〜５％、３０〜５％、２５〜５％、２５〜１０％、２５〜２０％、または２５〜４０％の間である。ある実施形態において、該第３段階の減量投与量は、該注入投与量の２５％である。
【００７７】
本開示は、発作性障害（ここで、該発作性障害は、てんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態、または女性および小児に発症するＰＣＤＨ１９関連てんかんである）を治療する方法であって、患者に有効量の上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン製剤を投与することを含む方法を含む。
【００７８】
本開示は、発作性障害、脳卒中、または外傷性脳損傷を治療する方法であって、患者に有効量の上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン製剤を投与することを含み、ここで、ガナキソロンの投与量が、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇである方法を含む。
【００７９】
特定の実施形態において、上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン製剤は、筋肉内または静脈内に投与される。
【００８０】
本開示は、上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン製剤を、該ガナキソロン製剤の１回のボーラス用量として上記患者に投与する実施形態を含む。特定の実施形態において、該１回のボーラス用量によって、該患者におけるガナキソロンの血漿Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキソロンが供給される。
【００８１】
本開示は、上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン製剤を、ボーラス用量として投与し、該ボーラス用量によって、該患者におけるガナキソロンの血漿Ｃｍａｘが約６００ｎｇ／ｍＬ〜約９００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキソロンが供給される実施形態を含む。
【００８２】
本開示は、上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン製剤を、ボーラス用量として投与し、該ボーラス用量を１０分未満で投与し、Ｃｍａｘが投与完了後１時間以内に生じる実施形態を含む。
【００８３】
本開示は、上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン製剤を、１回のボーラス用量として投与し、該１回のボーラス用量が約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇのガナキソロンを含有する実施形態を含む。または、任意選択で該１回のボーラス用量は、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇのガナキソロン、または約４ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇのガナキソロン、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇのガナキソロンを含有する。
【００８４】
本開示は、上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン製剤の複数回のボーラス用量を上記患者に投与する実施形態を含む。特定の実施形態において、該複数回のボーラス用量は、１〜１０日間にわたり、１〜２４時間の間隔で投与されてもよい。特定の実施形態において、各ボーラス用量によって、該患者におけるガナキソロンの血漿Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキソロンが供給される。特定の実施形態において、ボーラス用量間の間隔は、約１０〜約２４時間であり、最初のＣｍａｘに達した時点から、ガナキソロン血漿濃度は、ボーラス用量間のいずれの時点でも１００ｎｇ／ｍＬを下回らない。特定の実施形態において、ボーラス用量間の間隔は、２０〜２４時間であり、最初のＣｍａｘに達した時点から、上記患者のガナキソロン血漿濃度は、最初のＣｍａｘの２５％を下回らない。特定の実施形態において、各ボーラス用量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇのガナキソロンを含有する。または、任意選択で該１回のボーラス用量は、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇのガナキソロン、または約４ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇのガナキソロン、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇのガナキソロンを含有する。
【００８５】
特定の実施形態において、上記方法は、最初のボーラス用量を投与し、または投与せずに、上記患者に上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン製剤の注入を施すことを含む。特定の実施形態において、上記注入は、最初のボーラス用量を投与せずに、１〜１０日間連続で、１〜１０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で施される。
【００８６】
特定の実施形態において、上記方法は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇのガナキソロンを含有する上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン製剤の最初のボーラス用量を投与し、続いて、２４時間以内に該ガナキソロン製剤の注入を、１〜１０日間連続で、１〜１０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で施すことを含む。
【００８７】
特定の実施形態において、上記方法は、上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン製剤の最初のボーラス用量を投与し、続いて、注入投与を行い、ここで、該最初のボーラス用量によって、該患者におけるガナキソロンの最初の血漿Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキソロンが供給され、続く注入投与が完了するまで、上記患者のガナキソロン血漿濃度は、該最初のＣｍａｘの２５％を下回らないことを含む。
【００８８】
特定の実施形態において、上記方法は、上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン製剤の最初のボーラス用量を投与し、ここで、該最初のボーラス用量によって、上記患者におけるガナキソロンの最初の血漿Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキソロンが供給され、次に、該患者におけるガナキソロンの血漿濃度がＣｍａｘの少なくとも４０％となるために十分な一定量の該ガナキソロン製剤の注入を該患者に施し、続いて、漸減用量でガナキソロンの注入を施し、これによって、該注入が完了した際に該患者におけるガナキソロンの血漿濃度は、Ｃｍａｘの２０％を下回ることを含む。
【００８９】
［併用療法］
本開示は、ガナキソロンが唯一の活性薬剤である実施形態およびガナキソロンを１種以上の別の活性薬剤と組み合わせて投与する実施形態を含む。別の活性薬剤と組み合わせて使用する場合、ガナキソロンと該別の活性薬剤は、同じ製剤中に組み合わせてもよく、または個々に投与されてもよい。該別の活性薬剤の投与中にガナキソロンを投与してもよく（同時投与）または該別の活性薬剤の投与前または投与後にガナキソロンを投与してもよい（連続投与）。
【００９０】
本開示は、上記別の活性薬剤が抗痙攣薬である実施形態を含む。抗痙攣薬には、ＧＡＢＡＡ受容体モジュレータ、ナトリウムチャネル遮断薬、ＧＡＴ−１  ＧＡＢＡ輸送体モジュレータ、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素モジュレータ、電位依存性カルシウムチャネル遮断薬、およびペルオキシソーム増殖因子活性化アルファモジュレータが含まれる。
【００９１】
本開示は、上記患者に麻酔薬または鎮静剤をガナキソロンと組み合わせて投与する実施形態を含む。上記麻酔薬または鎮静剤は、医学的に昏睡を誘発するために十分な濃度または全身麻酔を誘発するために有効な濃度など、上記患者の意識を消失させるために十分な濃度で投与されてもよい。または、該麻酔薬または鎮静剤は、意識消失を誘発するために十分ではないが、鎮静のために有効なより少ない投与量で投与されてもよい。
【００９２】
患者にプロポフォール、ペントバルビタール、またはチオペンタールなどの麻酔薬を１回投与し、一時的な昏睡または深い意識消失状態を生じる際に、医学的に誘発された昏睡が生じる。全身麻酔は、手術中に疼痛を認識しない十分な意識消失を引き起こすため、特定の医薬品を用いた治療である。医学的に誘発された昏睡または全身麻酔のために使用される薬剤には、バルビツール酸系および非バルビツール酸系麻酔薬を含む、吸入麻酔薬および麻酔薬が含まれる。
【００９３】
吸入麻酔薬には、デスフルラン、エンフルラン、塩化エチル、ハロタン、イソフルラン、メトキシフルラン、セボフルレン、およびトリクロロエチレンが含まれる。
【００９４】
静注用非バルビツール酸系麻酔薬には、アトラクリウム、シサトラクリウム、エトミデート、ケタミン、プロポフォール、およびロクロニウムが含まれる。
【００９５】
バルビツール酸系には、アモバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、チアミラール、およびチオペンタールが含まれる。
【００９６】
ベンゾジアゼピン系は、抗痙攣薬および麻酔薬のいずれとしても使用される。麻酔薬として有用なベンゾジアゼピン系には、ジアゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラムが含まれる。
【００９７】
本開示は、無感覚を誘発するために、プロポフォールをガナキソロンと組み合わせて投与することを含む。プロポフォールは、用量範囲または０．５〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で投与される。無感覚は、１０〜５０ｍｇ／ｋｇの最初のボーラス用量によって誘発され、続いて、追加の断続的なボーラス用量または１０〜５０ｍｇ／ｋｇによって無感覚を維持する。無感覚は、さらに、プロポフォール３〜１８ｍｇ／ｋｇ／分の注入によって維持されてもよい。
【００９８】
本開示は、ペントバルビタールナトリウムを静脈内または筋肉内注射によってガナキソロンと組み合わせて投与し、無感覚を誘発することを含む。ペントバルビタールは、成人に対して１回の１００〜５００ｍｇもしくは１００〜２００ｍｇの筋肉内もしくは静脈内注射として投与されてもよく、または小児患者に対して１回の２〜６ｍｇ／ｋｇのＩＭもしくはＩＶ注射として投与されてもよい。てんかん重積状態患者にペントバルビタールを高用量で投与し、昏睡を誘発してもよく、その後、ガナキソロンをペントバルビタールと組み合わせて投与し、難治性の発作を治療してもよい。昏睡を誘発するために使用されたペントバルビタール投与量には、１〜２時間にわたって投与する５〜１５ｍｇ／ｋｇまたは１０〜３５ｍｇ／ｋｇの負荷投与量、続いて、１ｍｇ／ｋｇ／時間〜５ｍｇ／ｋｇ／時間で１２〜４８時間投与する維持投与量、発作が消失した時点から１２時間毎に０．２５〜０．５ｍｇ／ｋｇ／時間ずつ漸減する投与量が含まれる。
【００９９】
本開示は、チオペンタールナトリウムをガナキソロンと組み合わせて投与することを含む。チオペンタールは、３〜５ｍｇ／ｋｇのボーラスとして投与され、続いて、発作が消失するまで３〜５分毎に１〜２ｍｇ／ｋｇの追加のボーラス投与が可能であり、最大総投与量は１０ｍｇ／ｋｇまでとする。チオペンタールが最大ボーラス用量１０ｍｇ／ｋｇに到達した後、チオペンタールは、３〜５ｍｇ／ｋｇ／時間での注入が可能である。
【０１００】
本開示は、ミダゾラムをガナキソロンと組み合わせて投与することを含む。ミダゾラムは、０．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの負荷投与量として投与され、続いて、１〜５μｇ／ｋｇ／時間の注入が可能である。
【０１０１】
昏睡、無感覚、または鎮静を誘発するために別の活性薬剤を投与する各実施形態において、ガナキソロンは、注射用置換−β−シクロデキストリンガナキソロン製剤として投与され、同時にまたは連続して別の活性薬剤も投与され、本明細書に明記されるガナキソロン投与のための投与スケジュールのいずれかに従って投与される。
【０１０２】
本開示の注射用置換−β−シクロデキストリンガナキソロン製剤は、別の抗痙攣薬と併用投与してもよい。抗痙攣薬は、多くの薬剤クラスを含み、ガナキソロンと組み合わせて使用してもよい昏睡を誘発する麻酔薬および鎮静剤とある程度重複する。本開示の注射用置換−β−シクロデキストリンガナキソロン製剤と組み合わせて使用してもよい抗痙攣薬には、パラアルデヒドなどのアルデヒド類；スチリペントールなどの芳香族アリルアルコール類；メチルフェノバルビタールおよびバルベキサクロンに加えて上記のものも含むバルビツール酸系；アルプラゾラム、ブレタゼニル、ブロマゼパム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、シノラゼパム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、クロバザム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、デロラゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、エチゾラム、ロフラゼプ酸エチル、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルトプラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、フェネナゼパム、ピナゼパム、プラゼパム、プレマゼパム、ピラゾラム、クアゼパム、テマゼパム、テトラゼパム、およびトリアゾラムを含むベンゾジアゼピン系；臭化カリウムなどの臭化物類；カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、およびエスリカルバゼピン酢酸塩などのカルボキサミド類；バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、およびジバルプロエクスナトリウムなどの脂肪酸類；トピラマートなどのフルクトース誘導体類；ガバペンチンおよびプレガバリンなどのＧＡＢＡ類似体類、エトトイン、フェニトイン、メフェニトイン、およびホスフェニトインなどのヒダントイン類；アロプレグナノロンなどの他の神経ステロイド、パラメタジオン、トリメタジオン、およびエタジオンなどのオキサゾリジンジオン、ベクラミドなどのプロピオン酸系；プリミドンなどのピリミジンジオン類、ブリバラセタム、レベチラセタム、およびセレトラセタムなどのピロリジン類、エトスクシミド、ペンスクシミド、およびメスクシミドなどのスクシンイミド類；アセタゾラミド、スルチアム、メタゾラミド、およびゾニサミドなどのスルホンアミド類；ラモトリギンなどのトリアジン系、フェネツリドおよびフェナセミドなどの尿素類；フェルバメートなどのＮＭＤＡ拮抗剤類、ならびに、バルプロミドおよびバルノクタミドなどのバルプロイルアミド類；ならびにペランパネル。特定の実施形態において、本開示は、注射用スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤をジアゼパムと組み合わせて使用することを含む。ジアゼパムは、注射用スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン−ガナキソロンと組み合わせてもよく、または個別の剤形で投与されてもよい。例えば、本開示は、１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬのガナキソロン、２５％〜３５％（重量％）のスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、および１ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬのジアゼパム、または約２ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬのジアゼパムを含有する注射用スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン−ガナキソロン製剤を含む。
【実施例】
【０１０３】
＜実施例１＞
［注射用ガナキソロン製剤の調製］
ＣＡＰＴＩＳＯＬ水溶液に対するガナキソロンの溶解度は、溶解度相図を作成することによって最初に確定された。過量のガナキソロンを、既知の濃度のＣＡＰＴＩＳＯＬ水溶液に加えて４２時間振盪し、平衡状態に到達させた。該ガナキソロン溶液を、ＨＰＬＣバイアル中に０．４５μｍシリンジフィルタを通して濾過した。ＨＰＬＣによって、該濾液のガナキソロン濃度を定量分析した。該結果は表１に要約されている。加えたＣＡＰＴＩＳＯＬのモルに対し、溶液中のガナキソロンのモルをプロットした。水に対するガナキソロンの溶解度は、ＣＡＰＴＩＳＯＬの添加と共に直線的に上昇することが認められ、これは、ガナキソロンとＣＡＰＴＩＳＯＬが１：１の複合体を形成することを示唆する。加えたＣＡＰＴＩＳＯＬの重量（ｍｇ）に対する溶液中のガナキソロンの重量（ｍｇ）のプロット（図１）から、平衡状態におけるガナキソロンの可溶化に必要な、ガナキソロンに対するＣＡＰＴＩＳＯＬの重量：重量比は、約５２：１であることが示された。
【０１０４】
【表１】
2018504420.tif 000003
【０１０５】
注射用溶液を調製するため、過量のガナキソロンを４００ｍｇ／ｍＬＣＡＰＴＩＳＯＬ水溶液に加える。該溶液を、少なくとも一晩振盪し、０．４５ミクロンフィルタを通して濾過する。濾過した溶液のガナキソロン濃度は、ＨＰＬＣによって確定される。該ガナキソロン／ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液（４００ｍｇ／ｍＬＣＡＰＴＩＳＯＬ水溶液中７．６８ｍｇ／ｍＬ）を生理食塩水で希釈し、０．９％生理食塩水中、３．８４ｍｇ／ｍＬ、０．７７ｍｇ／ｍＬ、および０．３９ｍｇ／ｍＬのガナキソロン溶液を得る。すべての溶液は、澄明で、いかなる沈殿物も認められなかった。凍結および解凍後、該ガナキソロン溶液は、いかなる沈殿物も認められないままであった。
【０１０６】
＜実施例２＞
［注射用ガナキソロン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液（５ｍｇ／ｍＬ）の調製］
最初に、ガナキソロン（０．５０ｇ）を、スパチュラを用いた手作業で滅菌注射用水中３０％ｗ／ｖＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液の少量（約２０ｍＬ）と混合し、均一なペーストを形成した。次に、３０％ｗ／ｖＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液の追加の量（約４０ｍＬ）を加えてスラリーを得た。該懸濁液を、マグネチックスターラバーを用いて２０分間撹拌した。該懸濁液を、プローブ超音波処理器（ｐｒｏｂｅ  ｓｏｎｉｃａｔｏｒ）を用いて２時間超音波処理した。超音波処理中、該ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液の総量が９９．５８ｍＬに達するまで、追加の３０％ｗ／ｖＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液を加えた。次に、撹拌した製剤を、６８．５℃で約２．５時間加熱し、溶液を得た。熱を除去し、該溶液を、室温で約２時間撹拌した。蒸発によって減少した体積を水で補充した。該澄明溶液を、０．２μｍナイロン膜フィルタに通して滅菌濾過した。
【０１０７】
＜実施例３＞
［凍結乾燥ガナキソロン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ粉末の調製］
４０％ｗ／ｖＣＡＰＴＩＳＯＬ６．６ｍＬにガナキソロン４２．６ｍｇを溶解してガナキソロン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液を調製し、１時間撹拌した（少量の溶解しなかったガナキソロンを、０．４５μｍシリンジフィルタを通して濾過することによって除去し、澄明溶液を得た）。該溶液をドライアイス／アセトン浴中で凍結し、２日間凍結乾燥することによって、さらさらした白色粉末２．８５９ｇを得た。該凍結乾燥粉末のガナキソロン濃度は、ＨＰＬＣによって定量分析され、１．２６重量％であったが、これは、理論上よりもわずかに少ない（１．４９重量％）。該凍結乾燥粉末を水で復元し、澄明な溶液を得た。
【０１０８】
＜実施例４＞
［緩衝化ガナキソロン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液］
一塩基性リン酸カリウム（１９．６ｍｇ）および二塩基性リン酸ナトリウム七水和物（９３．３ｍｇ）を、最初のｐＨが４．５３である３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（２０ｍＬ）中３ｍｇ／ｍＬガナキソロン溶液に加えた。該混合液を１分間超音波処理し、ｐＨ６．９５の澄明な溶液を得た。該溶液約１０ｍＬを、密閉したガラスバイアルに入れた非緩衝化対照溶液と共に、マグネチックスターラで撹拌しながら８０℃で維持した。該サンプルの残りの１０ｍＬを、対照として５℃で維持した。６７時間後および５日目に、一定量を採取した。これらのサンプルをＨＰＬＣによって定量分析し、結果は表２に示す。
【０１０９】
【表２】
2018504420.tif 000004
【０１１０】
＜実施例５＞
［ポリソルベート８０を含有する注射用ガナキソロン−３０％ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液］
２０ｍＬシンチレーションバイアル中の１０％ポリソルベート８０水溶液５００μＬと粉末化ガナキソロン（５０ｍｇ）を混合した。該混合液を撹拌してガナキソロンを湿潤させた。次に、３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ溶液を形成するために十分な固形Ｃａｐｔｉｓｏｌ（３．２ｇ）を該バイアルに加え、該バイアル内容物を混合した。次に、脱イオン水（８．０ｇ）を加え、該混合液を、室温で一晩激しく撹拌し、濁った溶液を得た。一定量を０．２μｍシリンジフィルタを通して濾過し、ガナキソロン濃度をＨＰＬＣによって定量分析したところ、４．２８ｍｇ／ｍＬであった。
【０１１１】
本実施例の方法によって、以下の注射用ガナキソロン−３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ溶液を調製した。
（ａ）エタノールを含有するガナキソロン−３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ溶液。
３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ中のガナキソロンを、１０％ｖ／ｖエタノール存在下で一晩激しく撹拌し、３．１６ｍｇ／ｍＬガナキソロン溶液を得た。
（ｂ）グリセリンを含有するガナキソロン−３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ溶液
３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ中のガナキソロンを、１０％ｖ／ｖグリセリン存在下で一晩激しく撹拌し、３．４５ｍｇ／ｍＬガナキソロン溶液を得た。
（ｃ）プロピレングリコールを含有するガナキソロン−３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ溶液
３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ中のガナキソロンを、１０％ｖ／ｖプロピレングリコール存在下で一晩激しく撹拌し、２．５３ｍｇ／ｍＬガナキソロン溶液を得た。
【０１１２】
＜実施例６＞
［事前に乾燥しているガナキソロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬの混合物を用いたガナキソロン／３０％ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液の調製］
粉末化ガナキソロン（１２５ｍｇ）を１００ｍＬビーカに入れた。次に、Ｃａｐｔｉｓｏｌ粉末（７．９ｇ）を該ビーカに加えた。該混合物を、マグネチックスターラバーで５分間撹拌して混合した。脱イオン水（２０．１ｇ）をプラスチックカップに量り取った。該水の約半量を該ビーカに加え、内容物を３０分間激しく撹拌し、均一混合物を得た。残りの水を加え、該ビーカをパラフィンフィルムで覆った。該内容物を、室温で一晩激しく撹拌し、４．６１ｍｇ／ｍＬガナキソロン溶液を得た。９０時間の撹拌後、該ガナキソロン濃度に変化はなかった。
【０１１３】
＜実施例７＞
［ガナキソロン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液を注射および注入したラットにおけるガナキソロンの血漿濃度］
雌雄のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラット、１００〜３００ｇ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｒａｌｅｉｇｈ、Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）の３つの群に、滅菌注射用水中のガナキソロン−ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液を、８〜２４時間の持続静脈内注入で投与した（ガナキソロン：ＣＡＰＴＩＳＯＬ＝１：６０、ｗ／ｗ）。第１群には、１ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で注入した。第２群には、２．５ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で注入した。第３群では、雄ラットには、３．５ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で注入し、雌には、１．７５ｍｇ／ｋｇ／時間で注入した。ガナキソロンの経時的な血漿濃度プロファイルは、図２に示す。
【０１１４】
＜実施例８＞
［ラットでのピロカルピン誘発てんかん重積状態に対するガナキソロンの効果］
本試験は、１２または１５ｍｇ／ｋｇで静脈内投与（ＩＶ）されたＣＡＰＴＩＳＯＬ−ガナキソロン（ＧＮＸ）製剤が、ピロカルピンによって誘発されたてんかん重積状態（ＳＥ）を抑制する効果を有するかを判定するために設計された。比較として、アロプレグナノロン（Ａｌｌｏ）（１５ｍｇ／ｋｇ；ＩＶ）も評価された。本試験において、被験薬は、ＳＥ発症の１５または６０分後に投与され、溶媒（３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ）と比較された。
【０１１５】
ＳＥを誘発するためのピロカルピン投与の前および後のラットにおける皮質ＥＥＧ活動を記録した。動物には、発作誘発の確実性を強化および向上させるためにＬｉＣｌを、ピロカルピンによる末梢コリン作動性の副作用を減少させるためにスコポラミンをあらかじめ投与した。ＳＥ発症後、ＥＥＧ活動を５時間記録し、０．３〜９６Ｈｚの周波数の範囲にわたるＥＥＧパワーの変化を判断することによって抗痙攣活性を測定した。
【０１１６】
［試験化合物］
表３に記載された化合物は、ピロカルピンによって誘発されたてんかん重積状態の試験に使用される。
【０１１７】
【表３】
2018504420.tif 000005
【０１１８】
［動物］
該試験には、雄のスプラーグドーリーラットを用いた。ラットには、ＥＥＧ電極および頚静脈カテーテルを外科的に埋め込んだ。記録時点での平均体重は、３２１±３ｇ（２６９〜３５１ｇ）であった。
【０１１９】
ＥＥＧ電極を麻酔されたラットに外科的に埋め込んだ。また、動物には、手術前に消炎鎮痛剤（ＲＩＭＡＤＹＬ、（カルプロフェン））および皮下局所麻酔薬を投与した。ステンレス鋼ネジ電極を、該ネジの先端が頭蓋骨内面と同一平面になるように頭蓋骨に長期的に埋め込んだ（０−８０×１／４”、Ｐｌａｓｔｉｃｓ−Ｏｎｅ、Ｒｏａｎｏｋｅ、ＶＡ）。１つの電極は、ブレグマの３．０ｍｍ前方および正中線の２ｍｍ左側に位置し、２つ目は、ブレグマの４．０ｍｍ後方および正中線の２．５ｍｍ右側に位置した。該電極周囲の頭蓋骨表面を、ｓｕｐｅｒ  ｇｌｕｅおよび歯科用アクリルで塞ぎ、ＥＥＧ電極リード線を、歯科用アクリルを用いて頭蓋骨に取り付けたプラスチック基部（ｐｌａｓｔｉｃ  ｐｅｄｅｓｔａｌ）の中に挿入した。創縁は、３種混合の抗生剤クリーム（亜鉛バシトラシン、硫酸ネオマイシン、硫酸ポリミキシンＢ；Ｗａｌｇｒｅｅｎｓ）で処置した。手術後、動物には、抗生剤を投与し（アンピシリン、５０ｍｇ／ｋｇを０．４ｍＬ／ｋｇのＩＰ）、さらに、手術後にチュアブル投与量（約１０ｍｇ）のＲｉｍａｄｙｌを投与した。１週間、該動物をＥＥＧ手術から回復させた。
【０１２０】
ＥＥＧ手術の１週間後、ラットに頚静脈カテーテル（ＪＶＣ）を埋め込んだ。ラットには、消炎／鎮痛剤を投与し、次に麻酔し、仰臥位にした。首の右腹側外側面の皮膚を切開し、外頚静脈を露出させ、次に、これを周囲の筋膜から切り離した。心臓に戻る血流を塞ぐため、該静脈を前方で結紮した。２箇所目は、静脈切開およびカテーテル挿入の間、該血管を緊張させておくため、該静脈を後方で緩く結紮した。該静脈を切開した後、ＰＥカテーテル（３Ｆｒ）を該静脈に挿入し、約３０ｍｍ心臓側に進め、先端を下行大静脈と右心房の接合部に配置した。採血によって、カテーテルの開通性を確認した後、後方の結紮を解き、カテーテルを「ヘパリンロック」溶液（ヘパリン５単位／ｍＬ生理食塩水）で洗い流して滅菌したステンレス鋼ピンを差し込んだ。次に、該カテーテルを皮下組織をくぐらせて肩甲骨の間、頭の後方から体外に出した。最後に、該カテーテルを皮膚に縫合した後、すべての創傷を、縫合糸または創傷クリップを用いて閉じた。手術後すぐに、該動物を覚醒させ、カテーテルの開通性を検査した。また、疼痛および炎症を最小限に抑えるため、動物には、手術後にチュアブル投与量（約１０ｍｇ）のＲｉｍａｄｙｌを投与した。
【０１２１】
１週間、該動物をＪＶＣ手術から回復させた。開通性を維持するため、頚静脈カテーテルを、０．１ｍＬのヘパリン溶液（５単位／ｍＬ）で１日１回洗い流した。手術の日、上記洗浄液は、アンピシリンスルバクタム（５０ｍｇ／ｋｇ）を含有していた。いずれかのカテーテルの洗浄が困難になった場合は、該動物の数および日付を記録し、該動物を除外するか、可能であれば溶媒群に振り分けた。
【０１２２】
［ＥＥＧの記録手順］
ＥＥＧの記録のため、記録前の午後、各ラットには、ＬｉＣｌを投与し、記録用容器（ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）（３０×３０×３０ｃｍで金網格子天井）に入れた。スコポラミン投与前、動物は、絶食させず、自由に食物および水を摂取できるようにしていたが、スコポラミン投与時に食物は取り外した。該記録用容器は、換気扇、天井照明、およびビデオカメラを備えた消音キャビネットの中に配置した。
【０１２３】
皮質ＥＥＧシグナルは、接続されたケーブルを介して整流器（Ｐｌａｓｔｉｃｓ−Ｏｎｅ、Ｒｏａｎｏｋｅ、ＶＡ）に送られ、次に、増幅器（Ａ−Ｍ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｍｏｄｅｌ１７００；１０００×ゲイン）に送られ、バンドパスフィルタリングされ（０．３〜１０００Ｈｚ）、最終的に、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ａｕｓｔｉｎ、ＴＸ）のデータ取得ソフトウェア（Ｌａｂｖｉｅｗ５．１）およびハードウェア（ＰＣＩ−ＭＩＯ−１６Ｅ−４）によって作動しているＩＣＥＬＵＳ取得装置／睡眠評価ソフトウェア（ｓｌｅｅｐ  ｓｃｏｒｉｎｇ  ｓｏｆｔｗａｒｅ）（Ｍ．Ｏｐｐ、Ｕ．Ｍｉｃｈｉｇａｎ）を用いて１秒間に５１２サンプルがデジタル化された。
【０１２４】
［薬剤投与群］
表４は、本試験に用いられた薬剤投与群を示す。頚静脈カテーテルが閉塞した動物以外、すべての注入は、頚静脈カテーテルを介して行われた。これらの動物は、尾静脈から注射された。
【０１２５】
【表４】
2018504420.tif 000006
【０１２６】
［発作誘発、治療、および記録の手順］
３日間連続１日１回のセッションで、動物を評価した。試験スケジュールは、表５に示す。ＳＥ発症時点は、観察によって判断して記録され、該動物には、ＳＥ発症１５または６０分後のいずれかに、溶媒、アロプレグナノロン、またはガナキソロンを投与した。ラットは、ピロカルピン投与約２、１５、３０、６０、１２０および２４０分後における行動変化を観察された。各動物は、記録が終了した後、治療５時間後に安楽死させた。
【０１２７】
【表５】
2018504420.tif 000007
【０１２８】
［発作前、発作中、および発作後のＥＥＧ分析］
ＥＥＧパワー（ｍＶ２／Ｈｚ）を、上記ＩＣＥＬＵＳソフトウェアを用い、１〜９６Ｈｚの１Ｈｚ周波数ビンにおけるフーリエ解析（高速フーリエ変換、ＦＦＴ）によって解析した（最も低い周波数ビンは、「０〜５Ｈｚ」にあることが示唆されているが、技術的に記録された最も低い周波数は、０．３Ｈｚであった。）。周波数の範囲は以下のとおりである：デルタ、０〜５Ｈｚ（０．３〜４．９９Ｈｚ）、シータ５〜１０Ｈｚ、ベータ１０〜３０Ｈｚ、ガンマ−３０〜５０Ｈｚ、ガンマ−２  ５０〜７０Ｈｚ、ガンマ−３  ７０〜９６Ｈｚ。ＥＥＧパワーの解析は、連続する５分間隔にわたる平均パワー値を確定することで成立する。大振幅低周波のＥＥＧ活動による偏った結果を最小限に抑えるため、ＦＦＴ振幅を対数変換した。記録開始からスコポラミン投与までの期間をベースラインＥＥＧとし、この期間、すべての動物は同程度の活動状態であると思われるため、動物すべてのＥＥＧパワーの正規化に用いた。ベースラインを正規化するため、ベースライン期間全体および全周波数の範囲にわたる（０〜９６Ｈｚ）対数換算ＦＦＴ値を合計すると、１つの正規化定数Ｋｎｏｒｍが得られた：
【０１２９】
【数１】
2018504420.tif 000008
ｆ＝周波数（Ｈｚ）；ｔ＝時間（分）
【０１３０】
次の解析のため、Ｋｎｏｒｍを、すべてのＦＦＴパワー値（各周波数およびすべての時点）から減算した。この手順によって、各動物におけるベースラインＥＥＧパワーの合計の平均値が、０に等しくなる結果を生じ、その後のすべての動物におけるベースラインの周波数曲線は、密接に重なり合うこととなる。
【０１３１】
ＥＥＧパワーのデータは、最初に以下の作業時点において平均化された：ベースライン、スコポラミン、ピロカルピン、ＳＥ（ＳＥ発症と治療の間の時間）、および投与後の間欠期間：０〜１５、１５〜３０、３０〜６０分、１〜２時間、２〜３時間、および３〜５時間。
【０１３２】
［結果］
表６は、アロプレグナノロンまたはガナキソロンを発作発症１５分後に投与した場合の治療効果の要約であり、表７は、アロプレグナノロンまたはガナキソロンを発作発症６０分後に投与した場合の治療効果の要約である。
【０１３３】
周波数の範囲に関係なく、溶媒群において、投与時点から投与の約２時間後までのＥＥＧパワーにほとんど低下は認められなかったが、その後、ＥＥＧパワーは、投与の２〜５時間後までにベースラインに向かって低下した。この低下は、より高周波の範囲において顕著であった。
【０１３４】
アロプレグナノロンを１５ｍｇ／ｋｇ、発作発症１５分後に投与した場合、投与１時間後までＳＥに大幅な低下を生じ、次第に作用が衰えた。投与２時間後には、この群におけるＳＥは、ほぼ溶媒群のレベルまで戻った。６０分間投与延期後、投与後の最初の１５分に０〜５および５〜１０Ｈｚの周波数の範囲で、ＳＥに大幅な低下を生じた。この症例では、ＳＥは、投与２時間後までに溶媒レベルまで戻り、そのレベルを維持した。５〜１０Ｈｚでは、ＳＥにおける低下の持続は１時間未満であり、より高周波では、約１５分のみであった。統計学的に、アロプレグナノロンは、ＳＥ発症６０分後に投与した場合、最初の１５分間ＳＥを抑制したのみであるのに対し、６０分後に投与した場合、３０Ｈｚ未満で２〜３時間、３０Ｈｚ超で最大１時間の抑制が認められた。
【０１３５】
ガナキソロンを１２および１５ｍｇ／ｋｇで投与した場合、いずれの投与レベルにおいても、全体的なＳＥ振幅の非常に大幅な低下を生じる質的に同等の結果をもたらした。
【０１３６】
ＳＥ発症１５分後に投与した場合、ＧＮＸは、全周波数の範囲にわたり、５時間まで、ＥＥＧパワーをベースラインレベルまたはベースラインを下回るレベルに低下させた。５〜７０Ｈｚでは、ＥＥＧパワーは、ベースラインレベル付近まで低下し、投与５時間後まで、そのレベルを維持した。０〜５Ｈｚでは、ＥＥＧパワーは、約９０分間、ベースラインを下回るレベルに低下し、７０〜９６Ｈｚでは、ＥＥＧパワーは、全５時間、ベースラインを下回るレベルを維持した。しかし、３０Ｈｚ超のＥＥＧパワーは、２〜５時間の間、溶媒群との差異がなく、これは、ベースラインＥＥＧパワーレベルとの有意差がなかったことを示唆している。さらに注目すべきことは、より高周波の範囲では、溶媒群のＥＥＧパワーが、２時間後にベースラインに戻っており、このため、ＧＮＸと溶媒群との間に有意差はなかった。
【０１３７】
ＳＥ発症６０分後に投与した場合、ＥＥＧパワーは、同様に大幅な低下を生じたが、７０Ｈｚまでの周波数においてベースラインレベルを下回ることはなかった。７０〜９６Ｈｚでは、ＥＥＧパワーは、投与１〜４時間後まで、ベースラインを下回るまで低下したようであった。ＧＮＸを発症の６０分後に投与した場合と１５分後に投与した場合の効果間の主な差異は、（１）より高周波数（＞３０Ｈｚ）で、投与後の最初の１５分間には顕著な低下がみられないこと、および（２）上記薬剤が、特により高周波数における２〜３時間の時点でより強力であるように思われる作用であった。再び、該ＥＥＧパワーレベルは、投与５時間後まで、ベースラインレベルを維持したが、溶媒群のＥＥＧレベルも、３０Ｈｚ超の周波数の範囲でベースラインレベルに戻ったため、該薬剤は効果を示さなかった。これに対し、０〜５Ｈｚでは、ＥＥＧパワーは、溶媒群で高いレベルを維持し、ＧＮＸは、１２ｍｇ／ｋｇ群で、著しい低下を示した。
【０１３８】
【表６】
2018504420.tif 000009
【０１３９】
【表７】
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【図１】
2018504420.tif 000011
【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
2018504420.tif 000014
【図３Ｃ】
2018504420.tif 000015
【図３Ｄ】
2018504420.tif 000016
【図３Ｅ】
2018504420.tif 000017
【図３Ｆ】
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【図４Ａ】
2018504420.tif 000019
【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
2018504420.tif 000021
【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図４Ｆ】
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【国際調査報告】
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