(57)【要約】式（Ｉｃ）などの開示されたペプチド模倣大環状分子は、ＭＣＬ−１の活性をモジュレートすることができる。骨髄性細胞白血病１（ＭＣＬ−１）は、細胞死を阻害するタンパク質である。本明細書で開示されているペプチド模倣大環状分子、医薬組成物、および方法は、ＭＣＬ−１が過剰発現される疾患、例えば、がんなどの処置のために使用することができる。特に、本明細書で開示されているＭＣＬ−１をモジュレートするペプチド模倣大環状分子は、多くの場合ＭＣＬ−１過剰発現または超活性化から生じる、ＢＣＬ−２ファミリー阻害剤に対する耐性の状況で適用することができる。2018528217.tif 000142
2018528217.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉｃ）：
【化８１】
2018528217.tif 000135
のペプチド模倣大環状分子であって、ＢＨ３ドメインを有する別のタンパク質よりも選択的にＭＣＬ−１に結合するペプチド模倣大環状分子（式中、
各Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、独立に、天然または非天然アミノ酸であり、
各Ｂは、独立に、天然または非天然アミノ酸、アミノ酸類似体、
【化８２】
2018528217.tif 000136
［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
各Ｌは、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｌ’は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、もしくはヘテロアリーレン（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）、もしくは結合であるか、またはＲ１およびＲ１とＬ’の両方が結合している原子と一緒になって環を形成し、
各Ｌ’’は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシしクロアルキレン、アリーレン、もしくはヘテロアリーレン（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）、もしくは結合であるか、またはＲ２およびＲ２とＬ’’の両方が結合している原子と一緒になって環を形成し、
各Ｒ１は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであるか（それぞれハロ−により任意選択で置換されている）、またはＬ’およびＲ１とＬ’の両方が結合している原子と一緒になって環を形成し、
各Ｒ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであるか（それぞれハロ−により任意選択で置換されている）、またはＬ’’およびＲ２とＬ’’の両方が結合している原子と一緒になって環を形成し、
各Ｒ３は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｌ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各ｎは、独立に、１〜５の整数であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体、または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体、または治療剤であり、
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
各ｖおよびｗは、独立に、１〜１０００の整数であり、
ｕは１〜１０の整数であり、
各ｘ、ｙおよびｚは、独立に、０〜１０の整数である）、または
薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
２つの架橋を含み、第１の架橋がアミノ酸残基の第１の対を含み、第２の架橋がアミノ酸残基の第２の対を含む、請求項１に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項３】
アミノ酸残基の前記第１の対およびアミノ酸残基の前記第２の対が共通のアミノ酸残基を共有しない、請求項２に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項４】
アミノ酸残基の前記第１の対およびアミノ酸残基の前記第２の対が１つの共通のアミノ酸残基を共有する、請求項２に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項５】
ｗが少なくとも２であり、少なくとも２つのＥアミノ酸がＨｉｓ残基である、請求項１に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項６】
ヘリックスを含む、請求項１に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項７】
α−ヘリックスを含む、請求項１に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項８】
ｖおよびｗのそれぞれが独立に１〜１５の整数である、請求項１に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項９】
ｖおよびｗのそれぞれが独立に３〜１０の整数である、請求項１に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１０】
ｖが８である、請求項１に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１１】
ｗが６である、請求項１に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１２】
Ｌが
【化８３】
2018528217.tif 000137
である、請求項１に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２がＨである、請求項１に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が独立にアルキルである、請求項１に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２がメチルである、請求項１に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１６】
前記選択の性向が約２：１〜約１０００：１の比である、請求項１に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１７】
前記選択の性向が約５：１〜約１０００：１の比である、請求項１に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１８】
前記選択の性向が約１０：１〜約１０００：１の比である、請求項１に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１９】
前記選択の性向が約１００：１〜約１０００：１の比である、請求項１に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項２０】
配列番号１〜１６２５のいずれか１つに対して少なくとも６０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項２１】
配列番号７６３、１１４３、および１６２１のいずれか１つに対して少なくとも６０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項２２】
請求項１に記載のペプチド模倣大環状分子と、薬学的に許容されるキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項２３】
障害を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項１に記載のペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む、方法。
【請求項２４】
前記障害ががんである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記がんが固形または液性がんである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記がんがＢＣＬ−２阻害剤治療に耐性である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＢＣＬ−２阻害剤治療がナビトクラックスまたはオバトクラックスである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記がんがリンパ腫である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記がんがＢ細胞リンパ腫である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
前記投与が静脈内である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
前記投与が皮下である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
前記投与が経口である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３３】
式：
【化８４】
2018528217.tif 000138
（式中、
各ＤおよびＥは、独立に、アミノ酸残基であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル（それぞれハロ−により任意選択で置換されている）、−Ｈであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、前記ＤもしくはＥアミノ酸残基の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
Ｌは、式−Ｌ１−Ｌ２−または−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−の大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、独立にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ３は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体、または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体、または治療剤であり、
Ｒ７は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
Ｒ８は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
Ｘａａ１およびＸａａ２のそれぞれは、独立に、アミノ酸残基であるか、または存在せず、
Ｘａａ３は、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、または前述のいずれかの類似体であり、
ｖは１〜１０００の整数であり、
ｗは０〜１０００の整数であり、
ｎは１〜５の整数である）を有するペプチド模倣大環状分子、または
薬学的に許容されるその塩。
【請求項３４】
Ｘａａ１およびＸａａ２の１つがＨｉｓである、請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項３５】
Ｘａａ１とＸａａ２の両方ともＨｉｓである、請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項３６】
Ｘａａ１およびＸａａ２の１つが存在しない、請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項３７】
Ｘａａ１とＸａａ２の両方とも存在しない、請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項３８】
ヘリックスを含む、請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項３９】
α−ヘリックスを含む、請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項４０】
ｖが１〜１５の整数である、請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項４１】
ｖが３〜１０の整数である、請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項４２】
ｖが８である、請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項４３】
ｗが０〜１５の整数である、請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項４４】
ｗが０〜５の整数である、請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項４５】
ｗが０〜３の整数である、請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項４６】
ｗが０である、請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項４７】
Ｌが前記式−Ｌ１−Ｌ２−であり、Ｌ１およびＬ２が独立にアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項４８】
Ｌが前記式−Ｌ１−Ｌ２−であり、Ｌ１およびＬ２が独立にＣ３〜Ｃ１０アルキレンまたはＣ３〜Ｃ１０アルケニレンである、請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項４９】
Ｌが前記式−Ｌ１−Ｌ２−であり、Ｌ１およびＬ２が独立にＣ３〜Ｃ６アルキレンまたはＣ３〜Ｃ６アルケニレンである、請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項５０】
Ｌが、
【化８５】
2018528217.tif 000139
である、請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項５１】
Ｌが前記式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり、Ｌ１およびＬ３が独立にアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、Ｌ２がアリーレンまたはヘテロアリーレンである、請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項５２】
Ｌが前記式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり、Ｌ１およびＬ３が独立にＣ３〜Ｃ１０アルキレンであり、Ｌ２がヘテロアリーレンである、請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項５３】
Ｌが前記式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり、Ｌ１およびＬ３が独立にＣ３〜Ｃ６アルキレンであり、Ｌ２がヘテロアリーレンである、請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項５４】
Ｒ１およびＲ２がＨである、請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項５５】
Ｒ１およびＲ２が独立にアルキルである、請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項５６】
Ｒ１およびＲ２がメチルである、請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項５７】
配列番号１〜１６２５のいずれか１つに対して少なくとも６０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項５８】
配列番号７６３に対して少なくとも６０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項５９】
請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子と、薬学的に許容されるキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項６０】
障害を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項３３に記載のペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む、方法。
【請求項６１】
前記障害ががんである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記がんが固形または液性がんである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記がんがＢＣＬ−２阻害剤治療に耐性である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＢＣＬ−２阻害剤治療がナビトクラックスまたはオバトクラックスである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記がんがリンパ腫である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
前記がんがＢ細胞リンパ腫である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６７】
前記投与が静脈内である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６８】
前記投与が皮下である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６９】
前記投与が経口である、請求項６０に記載の方法。
【請求項７０】
式：
【化８６】
2018528217.tif 000140
（式中、
各ＤおよびＥは、独立に、アミノ酸残基であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル（それぞれハロ−により任意選択で置換されている）、−Ｈであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、前記ＤもしくはＥアミノ酸残基の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
各ＬまたはＬ’は、独立に、式−Ｌ１−Ｌ２−または−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−の大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ３は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体、または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体、または治療剤であり、
Ｒ７は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
Ｒ８は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
Ｘａａ１およびＸａａ２のそれぞれは、独立に、アミノ酸残基であるか、または存在せず、
ｖは１〜１０００の整数であり、
ｗは０〜１０００の整数であり、
ｎは１〜５の整数である）のペプチド模倣大環状分子、または
薬学的に許容されるその塩。
【請求項７１】
Ｘａａ１およびＸａａ２の１つがＨｉｓである、請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項７２】
Ｘａａ１とＸａａ２の両方ともＨｉｓである、請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項７３】
Ｘａａ１およびＸａａ２の１つが存在しない、請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項７４】
Ｘａａ１とＸａａ２の両方とも存在しない、請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項７５】
ヘリックスを含む、請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項７６】
α−ヘリックスを含む、請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項７７】
ｖが１〜１５の整数である、請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項７８】
ｖが３〜１０の整数である、請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項７９】
ｖが８である、請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項８０】
ｗが０〜１５の整数である、請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項８１】
ｗが０〜５の整数である、請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項８２】
ｗが０〜３の整数である、請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項８３】
ｗが０である、請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項８４】
Ｌが前記式−Ｌ１−Ｌ２−であり、Ｌ１およびＬ２が独立にアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項８５】
Ｌが前記式−Ｌ１−Ｌ２−であり、Ｌ１およびＬ２が独立にＣ３〜Ｃ１０アルキレンまたはＣ３〜Ｃ１０アルケニレンである、請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項８６】
Ｌが前記式−Ｌ１−Ｌ２−であり、Ｌ１およびＬ２が独立にＣ３〜Ｃ６アルキレンまたはＣ３〜Ｃ８アルケニレンである、請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項８７】
Ｌが、
【化８７】
2018528217.tif 000141
である、請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項８８】
Ｌが前記式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり、Ｌ１およびＬ３が独立にアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、Ｌ２がアリーレンまたはヘテロアリーレンである、請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項８９】
Ｌが前記式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり、Ｌ１およびＬ３が独立にＣ３〜Ｃ１０アルキレンであり、Ｌ２がヘテロアリーレンである、請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項９０】
Ｌが前記式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり、Ｌ１およびＬ３が独立にＣ３〜Ｃ６アルキレンであり、Ｌ２がヘテロアリーレンである、請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項９１】
Ｒ１およびＲ２がＨである、請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項９２】
Ｒ１およびＲ２が独立にアルキルである、請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項９３】
Ｒ１およびＲ２がメチルである、請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項９４】
配列番号１１４３および１６２１のいずれか１つに対して少なくとも６０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項９５】
請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子と、薬学的に許容されるキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項９６】
障害を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項７０に記載のペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む、方法。
【請求項９７】
前記障害ががんである、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記がんが固形または液性がんである、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記がんがＢＣＬ−２阻害剤治療に耐性である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
前記ＢＣＬ−２阻害剤治療がナビトクラックスまたはオバトクラックスである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記がんがリンパ腫である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０２】
前記がんがＢ細胞リンパ腫である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０３】
前記投与が静脈内である、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０４】
前記投与が皮下である、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０５】
前記投与が経口である、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０６】
式：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１
（式中、
Ｘ１は、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｌｅｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、その類似体であるか、または存在せず、
Ｘ２は、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｃｏｕ、Ｃｏｕ２、Ｃｏｕ４、Ｃｏｕ７、その類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ３は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｃｈｇ、Ａｃ５ｃ、Ａｃ６ｃ、Ｔｂａ、Ｂｉｐ、Ｃｈａ、Ａｄｍ、ｈＣｈａ、その類似体であるか、または存在せず、
Ｘ４は、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｃｈａ、Ａ４、その類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ５は、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ａｓｐ、ＭＯ、ＭＯ２、その類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ６は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｇｌｙ、Ｎｌｅ、Ｓｔ、その類似体であるか、または存在せず、
Ｘ７は、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｉｌｅ、２Ｎａｌ、１Ｎａｌ、３ｃｆ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ａｄｍ、ｈＣｈａ、Ｉｇｌ、Ｂｉｐ、その類似体であるか、または存在せず、
Ｘ８は、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｃｉｔ、Ｓｔ、その類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ９は、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓ、Ｎｌｅ、Ｓｔ、その類似体、または架橋アミノ酸であり、
Ｘ１０は、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｔｂａ、ｈＬ、ｈｈＬ、Ｎｌｅ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、その類似体、または架橋アミノ酸であり、
Ｘ１１は、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｃｈａ、Ａｉｂ、Ａｂｕ、その類似体、または架橋アミノ酸であり、
Ｘ１２は、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、その類似体、または架橋アミノ酸であり、
Ｘ１３は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｓｔ、Ｓｔａ５、Ａｉｂ、Ｎｌｅ、その類似体、または架橋アミノ酸であり、
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、ＢｉＰ、その類似体、または架橋アミノ酸であり、
Ｘ１５は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｔ、Ｎｌｅ、Ａｉｂ、その類似体、架橋アミノ酸、または存在せず、
Ｘ１６は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、Ｃｈａ、Ｓｔ、その類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ１７は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ、Ｃｏｕ２、Ｃｏｕ３、Ｃｏｕ７、Ｄｐｒ、Ａｍｆ、Ｄａｍｆ、Ａｍｙｅ、その類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ１８は、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｔｒｐ、Ｏｒｎ、Ａｍｆ、Ａｍｙｅ、Ｃｈａ、２Ｎａｌ、その類似体であるか、または存在せず、
Ｘ１９は、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、Ｃｈａ、その類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ２０は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｍｒ、その類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ２１は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ａｍｒ、その類似体であるか、または存在しない）のアミノ酸配列を含むペプチド模倣大環状分子であって、前記アミノ酸配列のアミノ酸の少なくとも２つが架橋アミノ酸である、ペプチド模倣大環状分子、または
薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０７】
ヘリックスを含む、請求項１０６に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１０８】
α−ヘリックスを含む、請求項１０６に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１０９】
α，α−二置換アミノ酸を含む、請求項１０６に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１１０】
大環状分子を形成するリンカーで結合した各アミノ酸がα，α−二置換アミノ酸である、請求項１０６に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１１１】
配列番号１〜１６２５のいずれか１つに対して少なくとも６０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１０６に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１１２】
配列番号７６３、１１４３、および１６２１のいずれか１つに対して少なくとも６０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１０６に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１１３】
請求項１０６に記載のペプチド模倣大環状分子と、薬学的に許容されるキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項１１４】
障害を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項１０６に記載のペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む、方法。
【請求項１１５】
前記障害ががんである、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記がんが固形または液性がんである、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記がんがＢＣＬ−２阻害剤治療に耐性である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１８】
前記ＢＣＬ−２阻害剤治療がナビトクラックスまたはオバトクラックスである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記がんがリンパ腫である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２０】
前記がんがＢ細胞リンパ腫である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２１】
前記投与が静脈内である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２２】
前記投与が皮下である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２３】
前記投与が経口である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２４】
−Ｈｉｓ−ＨｉｓであるＣ末端アミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含むペプチド模倣大環状分子であって、少なくとも２つのアミノ酸残基を結合している架橋を含む、ペプチド模倣大環状分子、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２５】
類似の化合物と比べて、細胞を溶解する傾向がより低く、前記類似の化合物が、−Ｈｉｓ−ＨｉｓではないＣ末端アミノ酸残基を含む、請求項１２４に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１２６】
２つの架橋を含み、第１の架橋がアミノ酸残基の第１の対を含み、第２の架橋がアミノ酸残基の第２の対を含む、請求項１２４に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１２７】
アミノ酸残基の前記第１の対およびアミノ酸残基の前記第２の対が共通のアミノ酸残基を共有しない、請求項１２６に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１２８】
アミノ酸残基の前記第１の対およびアミノ酸残基の前記第２の対が１つの共通のアミノ酸残基を共有する、請求項１２６に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１２９】
前記架橋が炭化水素基である、請求項１２４に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１３０】
前記架橋がトリアゾール基を含む、請求項１２４に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１３１】
前記架橋が、チオエーテル基を含む、請求項１２４に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１３２】
約１０〜約５００のアミノ酸残基を有する、請求項１２４に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１３３】
約１０〜約１００のアミノ酸残基を有する、請求項１２４に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１３４】
約１５〜約３０のアミノ酸残基を有する、請求項１２４に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１３５】
ヘリックスを含む、請求項１２４に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１３６】
α−ヘリックスを含む、請求項１２４に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１３７】
α，α−二置換アミノ酸残基を含む、請求項１２４に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１３８】
各架橋アミノ酸残基がα，α−二置換アミノ酸残基である、請求項１２４に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１３９】
配列番号１〜１６２５のいずれか１つに対して少なくとも６０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１２４に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１４０】
配列番号７６３、１１４３、および１６２１のいずれか１つに対して少なくとも６０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１２４に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１４１】
請求項１２４に記載のペプチド模倣大環状分子と、薬学的に許容されるキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項１４２】
障害を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項１２４に記載のペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む、方法。
【請求項１４３】
前記障害ががんである、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
前記がんが固形または液性がんである、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
前記がんがＢＣＬ−２阻害剤治療に耐性である、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４６】
前記ＢＣＬ−２阻害剤治療がナビトクラックスまたはオバトクラックスである、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
前記がんがリンパ腫である、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４８】
前記がんがＢ細胞リンパ腫である、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４９】
前記投与が静脈内である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１５０】
前記投与が皮下である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１５１】
前記投与が経口である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１５２】
配列番号１〜１６２５のいずれか１つに対して少なくとも６０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ペプチド模倣大環状分子。
【請求項１５３】
配列番号１〜１６２５のいずれか１つに対して少なくとも６５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１５２に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１５４】
配列番号１〜１６２５のいずれか１つに対して少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１５２に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１５５】
配列番号１〜１６２５のいずれか１つに対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１５２に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１５６】
配列番号１〜１６２５のいずれか１つに対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１５２に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１５７】
配列番号１〜１６２５のいずれか１つに対して少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１５２に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１５８】
配列番号１〜１６２５のいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１５２に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１５９】
配列番号１〜１６２５のいずれか１つに対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１５２に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１６０】
配列番号１〜１６２５のいずれか１つであるアミノ酸配列を含む、請求項１５２に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項１６１】
請求項１５２から１６０の一項に記載のペプチド模倣大環状分子と、１種または複数種の薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１６２】
それを必要とする被験体において疾患を処置する方法であって、請求項１６１に記載の医薬組成物を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１５年９月１０日に出願された米国仮出願番号第６２／２１６，６８３号に基づく優先権を主張しており、この仮出願は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
骨髄性細胞白血病１（ＭＣＬ−１）は、ＢＣＬ−２相互作用メディエーター（ＢＩＭ）などの細胞死促進因子と結合し、これを阻害することにより細胞死を阻害するタンパク質である。ＭＣＬ−１が過剰発現した場合、細胞または組織内の細胞死の速度は減少する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
発明の要旨
一部の実施形態では、本発明は、式（Ｉｃ）：
【化１】
2018528217.tif 000003
のペプチド模倣大環状分子であって、ＢＨ３ドメインを有する別のタンパク質よりも選択的にＭＣＬ−１に結合する、ペプチド模倣大環状分子（式中、
各Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、独立に、天然または非天然アミノ酸であり、
各Ｂは、独立に、天然または非天然アミノ酸、アミノ酸類似体、
【化２】
2018528217.tif 000004
［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
各Ｌは、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｌ’は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、もしくはヘテロアリーレン（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）、もしくは結合であるか、またはＲ１およびＲ１とＬ’の両方が結合している原子と一緒になって環を形成し、
各Ｌ’’は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、もしくはヘテロアリーレン（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）、もしくは結合であるか、またはＲ２およびＲ２とＬ’’の両方が結合している原子と一緒になって環を形成し、
各Ｒ１は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、またはＬ’およびＲ１とＬ’の両方が結合している原子と一緒になって環を形成し、
各Ｒ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、またはＬ’’およびＲ２とＬ’’の両方が結合している原子と一緒になって環を形成し、
各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）
各Ｌ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各ｎは、独立に、１〜５の整数であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体、または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体、または治療剤であり、
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
各ｖおよびｗは、独立に、１〜１０００の整数であり、
ｕは１〜１０の整数であり、
各ｘ、ｙおよびｚは、独立に、０〜１０の整数である）、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００４】
一部の実施形態では、本発明は、式：
【化３】
2018528217.tif 000005
（式中、
各ＤおよびＥは、独立に、アミノ酸残基であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル（それぞれハロ−により任意選択で置換されている）、−Ｈであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、ＤもしくはＥアミノ酸残基の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
Ｌは、式−Ｌ１−Ｌ２−または−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−の大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、独立にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ３は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体、または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体、または治療剤であり、
Ｒ７は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
Ｒ８は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
Ｘａａ１およびＸａａ２のそれぞれは、独立に、アミノ酸残基であるか、または存在せず、
Ｘａａ３は、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、または前述のいずれかの類似体であり、
ｖは１〜１０００の整数であり、
ｗは０〜１０００の整数であり、
ｎは１〜５の整数である）を有するペプチド模倣大環状分子、または
薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００５】
一部の実施形態では、本発明は、式：
【化４】
2018528217.tif 000006
（式中、
各ＤおよびＥは、独立に、アミノ酸残基であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル（それぞれハロ−により任意選択で置換されている）、−Ｈであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、ＤもしくはＥアミノ酸残基の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
各ＬまたはＬ’は、独立に、式−Ｌ１−Ｌ２−または−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−の大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ３は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体、または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体、または治療剤であり、
Ｒ７は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
Ｒ８は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
Ｘａａ１およびＸａａ２のそれぞれは、独立に、アミノ酸残基であるか、または存在せず、
ｖは１〜１０００の整数であり、
ｗは０〜１０００の整数であり、
ｎは１〜５の整数である）のペプチド模倣大環状分子、または
薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００６】
一部の実施形態では、本発明は、式：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１
（式中、
Ｘ１は、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｌｅｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、その類似体であるか、または存在せず、
Ｘ２は、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｃｏｕ、Ｃｏｕ２、Ｃｏｕ４、Ｃｏｕ７、その類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ３は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｃｈｇ、Ａｃ５ｃ、Ａｃ６ｃ、Ｔｂａ、Ｂｉｐ、Ｃｈａ、Ａｄｍ、ｈＣｈａ、その類似体であるか、または存在せず、
Ｘ４は、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｃｈａ、Ａ４、その類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ５は、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ａｓｐ、ＭＯ、ＭＯ２、その類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ６は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｇｌｙ、Ｎｌｅ、Ｓｔ、その類似体であるか、または存在せず、
Ｘ７は、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｉｌｅ、２Ｎａｌ、１Ｎａｌ、３ｃｆ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ａｄｍ、ｈＣｈａ、Ｉｇｌ、Ｂｉｐ、その類似体であるか、または存在せず、
Ｘ８は、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｃｉｔ、Ｓｔ、その類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ９は、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓ、Ｎｌｅ、Ｓｔ、その類似体、または架橋アミノ酸であり、
Ｘ１０は、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｔｂａ、ｈＬ、ｈｈＬ、Ｎｌｅ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、その類似体、または架橋アミノ酸であり、
Ｘ１１は、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｃｈａ、Ａｉｂ、Ａｂｕ、その類似体、または架橋アミノ酸であり、
Ｘ１２は、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、その類似体、または架橋アミノ酸であり、
Ｘ１３は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｓｔ、Ｓｔａ５、Ａｉｂ、Ｎｌｅ、その類似体、または架橋アミノ酸であり、
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、ＢｉＰ、その類似体、または架橋アミノ酸であり、
Ｘ１５は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｔ、Ｎｌｅ、Ａｉｂ、その類似体、架橋アミノ酸、または存在せず、
Ｘ１６は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、Ｃｈａ、Ｓｔ、その類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ１７は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ、Ｃｏｕ２、Ｃｏｕ３、Ｃｏｕ７、Ｄｐｒ、Ａｍｆ、Ｄａｍｆ、Ａｍｙｅ、その類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ１８は、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｔｒｐ、Ｏｒｎ、Ａｍｆ、Ａｍｙｅ、Ｃｈａ、２Ｎａｌ、その類似体であるか、または存在せず、
Ｘ１９は、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、Ｃｈａ、その類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ２０は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｍｒ、その類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ２１は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ａｍｒ、その類似体であるか、または存在しない）のアミノ酸配列を含むペプチド模倣大環状分子であって、アミノ酸配列のアミノ酸の少なくとも２つが架橋アミノ酸である、ペプチド模倣大環状分子、または
薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００７】
一部の実施形態では、本発明は、−Ｈｉｓ−ＨｉｓであるＣ末端アミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含むペプチド模倣大環状分子であって、少なくとも２つのアミノ酸残基を結合している架橋を含む、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００８】
一部の実施形態では、本発明は、配列番号１〜１６２５のいずれか１つに対して少なくとも６０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチド模倣大環状分子を提供する。
参考文献の援用
【０００９】
本明細書で言及されているあらゆる刊行物、特許文書、および特許出願文書は、各個々の刊行物、特許文書、または特許出願文書が、あたかも具体的に個々に参照によって組み込まれることが示されているかのように、あらゆる目的に対してこれら全体において参照によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、ペプチド模倣大環状分子での処置後の時間経過による細胞生存度を例示する。
【００１１】
【図２】図２は、ペプチド模倣大環状分子での処置後の時間経過による細胞生存度を例示する。
【００１２】
【図３】図３は、ペプチド模倣大環状分子での処置後の時間経過による細胞生存度を例示する。
【００１３】
【図４】図４は、ペプチド模倣大環状分子での処置後の時間経過による細胞生存度を例示する。
【００１４】
【図５】図５は、ビヒクル、ペプチド模倣大環状分子、またはＢＨ３模倣剤での処置後の正規化された蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）シグナルを例示する。
【００１５】
【図６】図６は、処置後の時間経過による組織内のペプチド模倣大環状分子の濃度を例示する。
【００１６】
【図７】図７は、処置後、血漿中に残留するペプチド模倣大環状分子の時間経過による百分率を例示する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
本明細書で使用される用語は、特定の場合について記載する目的のためだけであり、限定することを意図していない。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他を示唆していない限り、複数の形態も含むことを意図する。さらに、「を含めた」、「含む」、「有している」、「有する」、「〜を有する」という用語、またはこれらの変化形が詳細な説明または特許請求の範囲のいずれかにおいて使用される範囲内に限り、このような用語は、「含む」という用語と同様の方式で包括的であることを意図する。
【００１８】
「約」または「およそ」という用語は、当業者により決定される特定の値に対して許容される誤差範囲を意味することができ、値がどのように測定または決定されたか、すなわち、測定システムの制限に部分的に依存することになる。例えば、「約」は、当技術分野の慣習に従い、１または１より多くの標準偏差を意味することができる。代わりに、「約」は、所与の値の２０％まで、１０％まで、５％まで、または１％までの範囲を意味することができる。代わりに、特に生体系またはプロセスに関して、この用語は、値の１桁内、５倍内、より好ましくは２倍内を意味することができる。特定の値が出願および特許請求の範囲に記載されている場合、特に述べられていない限り、「約」という用語は特定の値に対して許容される誤差の範囲内を意味すると想定されるべきである。「約」という用語は、当業者により共通して理解されているような意味を有する。一部の実施形態では、「約」という用語は±１０％を指す。一部の実施形態では、「約」という用語は±５％を指す。
【００１９】
発明の詳細な説明
本明細書で使用される用語「大環状分子」は、共有結合により結合している少なくとも９個の原子によって形成された環（ｒｉｎｇ）または環式（ｃｙｃｌｅ）を含む化学的構造を有する分子を指す。
【００２０】
本明細書で使用される用語「ペプチド模倣大環状分子」または「架橋ポリペプチド」は、複数のペプチド結合、および第１の天然に存在するかまたは天然に存在しないアミノ酸残基（または類似体）と、同じ分子内の第２の天然に存在するかまたは天然に存在しないアミノ酸残基（または類似体）の間に大環状分子を形成する少なくとも１つの大環状分子を形成するリンカーによって連結された複数のアミノ酸残基を含む化合物を指す。ペプチド模倣大環状分子は、大環状分子を形成するリンカーが、第１のアミノ酸残基（または類似体）のα炭素を、第２のアミノ酸残基（または類似体）のα炭素に結合している実施形態を含む。ペプチド模倣大環状分子は、任意選択で、１つまたは複数のアミノ酸残基またはアミノ酸類似体残基の間に１つまたは複数の非ペプチド結合を含み、任意選択で、大環状分子を形成する任意の残基に加えて、１つまたは複数の天然に存在しないアミノ酸残基またはアミノ酸類似体残基を含む。「対応する未架橋ポリペプチド」は、ペプチド模倣大環状分子の文脈で言及される場合、大環状分子と同じ長さであり、大環状分子に対応する野生型配列の等価な天然アミノ酸を含むポリペプチドに関すると理解される。
【００２１】
本明細書で使用される用語「安定性」は、円偏光二色性、ＮＭＲもしくは別の生物物理学的尺度、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏにおけるタンパク分解性の分解に対する抵抗性によって測定して、画定された二次構造が、溶液中で本発明のペプチド模倣大環状分子により維持されることを指す。本発明において企図される二次構造の非限定的な例は、α−ヘリックス、３１０ヘリックス、β−ターン、およびβ−プリーツシートである。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「ヘリックスの安定性」は、円二色性またはＮＭＲによって測定して、本発明のペプチド模倣大環状分子によりαヘリックス構造が維持されることを指す。例えば、一部の実施形態では、本は積み得のペプチド模倣大環状分子は、円二色性によって決定して、対応する未架橋大環状分子と比較して、αらせん度の少なくとも１．２５倍、１．５倍、１．７５倍または２倍の増大を呈する。
【００２３】
用語「アミノ酸」は、アミノ基とカルボキシル基の両方を含有する分子を指す。適切なアミノ酸には、それらに限定されるものではないが、天然に存在するアミノ酸、および有機合成または他の代謝経路によって調製された天然に存在しないアミノ酸のＤ−異性体とＬ−異性体の両方が含まれる。本明細書で使用されるアミノ酸という用語には、α−アミノ酸、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、およびアミノ酸類似体が含まれるが、それらに限定されない。
【００２４】
用語「α−アミノ酸」は、α−炭素と指定される炭素に結合したアミノ基とカルボキシル基の両方を含有する分子を指す。
【００２５】
用語「β−アミノ酸」は、β立体配置にアミノ基とカルボキシル基の両方を含有する分子を指す。アミノ酸の前の「ｂ−」という略語は、アミノ酸に対するベータ配置を表す。
【００２６】
用語「天然に存在するアミノ酸」は、天然に合成されたペプチドに一般に見出され、一文字略語Ａ、Ｒ、Ｎ、Ｃ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｋ、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、ＹおよびＶによって公知の２０種のアミノ酸のいずれか１つを指す。
【００２７】
以下の表によって、天然アミノ酸の特性の概要を示す。
【表６】
2018528217.tif 000007
【００２８】
「疎水性アミノ酸」には、小さい疎水性アミノ酸および大きい疎水性アミノ酸が含まれる。「小さい疎水性アミノ酸」は、グリシン、アラニン、プロリン、およびそれらの類似体である。「大きい疎水性アミノ酸」は、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、チロシン、およびそれらの類似体である。「極性アミノ酸」は、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、およびそれらの類似体である。「荷電アミノ酸」は、リシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびそれらの類似体である。「荷電アミノ酸」は、正荷電アミノ酸および負荷電アミノ酸を含む。「正荷電アミノ酸」は、リシン、アルギニン、ヒスチジン、およびそれらの類似体を含む。「負荷電アミノ酸」は、アスパラギン酸塩、グルタメート、およびそれらの類似体を含む。
【００２９】
用語「アミノ酸類似体」は、構造的にアミノ酸に類似しており、ペプチド模倣大環状分子の形成においてアミノ酸を置換することができる分子を指す。アミノ酸類似体には、β−アミノ酸、およびアミノ基またはカルボキシ基が同様に反応基によって置換されている（例えば第一級アミンが第二級もしくは第三級アミンで置換されている、またはカルボキシ基がエステルで置換されている）アミノ酸が含まれるが、それらに限定されない。
【００３０】
用語「非天然アミノ酸」は、天然に合成されたペプチドに一般に見出され、一文字略語Ａ、Ｒ、Ｎ、Ｃ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｋ、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、ＹおよびＶによって公知の２０種のアミノ酸の１つではないアミノ酸を指す。非天然アミノ酸またはアミノ酸類似体には、以下による構造が含まれるが、それらに限定されない。
【化５】
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【化６】
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【化７】
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【化８】
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【化９】
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【化１０】
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【００３１】
アミノ酸類似体にはβ−アミノ酸類似体が含まれる。β−アミノ酸類似体の例として、環式β−アミノ酸類似体；β−アラニン；（Ｒ）−β−フェニルアラニン；（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−酢酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（１−ナフチル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−シアノフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フリル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−メチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−ナフチル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−チエニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−ベンゾチエニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−シアノフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−メチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−ピリジル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−チエニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−シアノフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−ヨードフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−メチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−ピリジル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−ペンタフルオロ−フェニル酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−５−ヘキセン酸；（Ｒ）−３−アミノ−５−ヘキシン酸；（Ｒ）−３−アミノ−５−フェニルペンタン酸；（Ｒ）−３−アミノ−６−フェニル−５−ヘキセン酸；（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−酢酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（１−ナフチル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−シアノフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−フリル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−メチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−ナフチル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−チエニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；
（Ｓ）−３−アミノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−ベンゾチエニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−シアノフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−メチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−ピリジル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−チエニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−シアノフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ヨードフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−メチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ピリジル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−ペンタフルオロ−フェニル酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−５−ヘキセン酸；（Ｓ）−３−アミノ−５−ヘキシン酸；（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニルペンタン酸；（Ｓ）−３−アミノ−６−フェニル−５−ヘキセン酸；１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸；１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸；３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−プロピオン酸；３−アミノ−３−（２−チエニル）−プロピオン酸；３−アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−プロピオン酸；３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸；３−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸；３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸；３−アミノアジピン酸；Ｄ−β−フェニルアラニン；β−ロイシン；Ｌ−β−ホモアラニン；Ｌ−β−ホモアスパラギン酸γ−ベンジルエステル；Ｌ−β−ホモグルタミン酸δ−ベンジルエステル；Ｌ−β−ホモイソロイシン；Ｌ−β−ホモロイシン；Ｌ−β−ホモメチオニン；Ｌ−β−ホモフェニルアラニン；Ｌ−β−ホモプロリン；Ｌ−β−ホモトリプトファン；Ｌ−β−ホモバリン；Ｌ−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−β−ホモリシン；Ｎω−Ｌ−β−ホモアルギニン；Ｏ−ベンジル−Ｌ−β−ホモヒドロキシプロリン；Ｏ−ベンジル−Ｌ−β−ホモセリン；Ｏ−ベンジル−Ｌ−β−ホモトレオニン；Ｏ−ベンジル−Ｌ−β−ホモチロシン；γ−トリチル−Ｌ−β−ホモアスパラギン；（Ｒ）−β−フェニルアラニン；Ｌ−β−ホモアスパラギン酸γ−ｔ−ブチルエステル；Ｌ−β−ホモグルタミン酸δ−ｔ−ブチルエステル；Ｌ−Ｎω−β−ホモリシン；Ｎδ−トリチル−Ｌ−β−ホモグルタミン；Ｎω−２，２，４，６，７−ペンタメチル−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル−Ｌ−β−ホモアルギニン；Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−β−ホモヒドロキシ−プロリン；Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−β−ホモセリン；Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−β−ホモトレオニン；Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−β−ホモチロシン；２−アミノシクロペンタンカルボン酸；および２−アミノシクロヘキサンカルボン酸が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３２】
アミノ酸類似体には、アラニン、バリン、グリシンまたはロイシンの類似体が含まれる。アラニン、バリン、グリシン、およびロイシンのアミノ酸類似体の例として、α−メトキシグリシン；α−アリル−Ｌ−アラニン；α−アミノイソ酪酸；α−メチル−ロイシン；β−（１−ナフチル）−Ｄ−アラニン；β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン；β−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニン；β−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニン；β−（２−ピリジル）−Ｄ−アラニン；β−（２−ピリジル）−Ｌ−アラニン；β−（２−チエニル）−Ｄ−アラニン；β−（２−チエニル）−Ｌ−アラニン；β−（３−ベンゾチエニル）−Ｄ−アラニン；β−（３−ベンゾチエニル）−Ｌ−アラニン；β−（３−ピリジル）−Ｄ−アラニン；β−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニン；β−（４−ピリジル）−Ｄ−アラニン；β−（４−ピリジル）−Ｌ−アラニン；β−クロロ−Ｌ−アラニン；β−シアノ−Ｌ−アラニン；β−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン；β−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン；β−シクロペンテン−１−イル−アラニン；β−シクロペンチル−アラニン；β−シクロプロピル−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；β−ｔ−ブチル−Ｄ−アラニン；β−ｔ−ブチル−Ｌ−アラニン；γ−アミノ酪酸；Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；２，４−ジニトロ−フェニルグリシン；２，５−ジヒドロ−Ｄ−フェニルグリシン；２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ酪酸；２−フルオロ−フェニルグリシン；３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸；３−フルオロ−バリン；４，４，４−トリフルオロ−バリン；４，５−デヒドロ−Ｌ−ｌｅｕ−ＯＨ・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；４−フルオロ−Ｄ−フェニルグリシン；４−フルオロ−Ｌ−フェニルグリシン；４−ヒドロキシ−Ｄ−フェニルグリシン；５，５，５−トリフルオロ−ロイシン；６−アミノヘキサン酸；シクロペンチル−Ｄ−Ｇｌｙ−ＯＨ・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；シクロペンチル−Ｇｌｙ−ＯＨ・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；Ｄ−α，β−ジアミノプロピオン酸；Ｄ−α−アミノ酪酸；Ｄ−α−ｔ−ブチルグリシン；Ｄ−（２−チエニル）グリシン；Ｄ−（３−チエニル）グリシン；Ｄ−２−アミノカプロン酸；Ｄ−２−インダニルグリシン；Ｄ−アリルグリシン・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；Ｄ−シクロヘキシルグリシン；Ｄ−ノルバリン；Ｄ−フェニルグリシン；β−アミノ酪酸；β−アミノイソ酪酸；（２−ブロモフェニル）グリシン；（２−メトキシフェニル）グリシン；（２−メチルフェニル）グリシン；（２−チアゾイル）グリシン；（２−チエニル）グリシン；２−アミノ−３−（ジメチルアミノ）−プロピオン酸；Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；Ｌ−α−アミノ酪酸；Ｌ−α−ｔ−ブチルグリシン；Ｌ−（３−チエニル）グリシン；Ｌ−２−アミノ−３−（ジメチルアミノ）−プロピオン酸；Ｌ−２−アミノカプロン酸ジシクロヘキシル−アンモニウム塩；Ｌ−２−インダニルグリシン；Ｌ−アリルグリシン・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；Ｌ−シクロヘキシルグリシン；Ｌ−フェニルグリシン；Ｌ−プロパルギルグリシン；Ｌ−ノルバリン；Ｎ−α−アミノメチル−Ｌ−アラニン；Ｄ−α，γ−ジアミノ酪酸；Ｌ−α，γ−ジアミノ酪酸；β−シクロプロピル−Ｌ−アラニン；（Ｎ−β−（２，４−ジニトロフェニル））−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；（Ｎ−β−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｄ−α，β−ジアミノプロピオン酸；（Ｎ−β−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；（Ｎ−β−４−メチルトリチル）−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；（Ｎ−β−アリルオキシカルボニル）−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；（Ｎ−γ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｄ−α，γ−ジアミノ酪酸；（Ｎ−γ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｌ−α，γ−ジアミノ酪酸；（Ｎ−γ−４−メチルトリチル）−Ｄ−α，γ−ジアミノ酪酸；（Ｎ−γ−４−メチルトリチル）−Ｌ−α，γ−ジアミノ酪酸；（Ｎ−γ−アリルオキシカルボニル）−Ｌ−α，γ−ジアミノ酪酸；Ｄ−α，γ−ジアミノ酪酸；４，５−デヒドロ−Ｌ−ロイシン；シクロペンチル−Ｄ−Ｇｌｙ−ＯＨ；シクロペンチル−Ｇｌｙ−ＯＨ；Ｄ−アリルグリシン；Ｄ−ホモシクロヘキシルアラニン；Ｌ−１−ピレニルアラニン；Ｌ−２−アミノカプロン酸；Ｌ−アリルグリシン；Ｌ−ホモシクロヘキシルアラニン；およびＮ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−ＯＨが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３３】
アミノ酸類似体には、アルギニンまたはリシンの類似体が含まれる。アルギニンおよびリシンのアミノ酸類似体の例として、シトルリン；Ｌ−２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸；Ｌ−２−アミノ−３−ウレイドプロピオン酸；Ｌ−シトルリン；Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−ＯＨ；Ｌｙｓ（Ｎ３）−ＯＨ；Ｎδ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチン；Ｎω−ニトロ−Ｄ−アルギニン；Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン；α−メチル−オルニチン；２，６−ジアミノヘプタン二酸；Ｌ−オルニチン；（Ｎδ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｄ−オルニチン；（Ｎδ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｌ−オルニチン；（Ｎδ−４−メチルトリチル）−Ｄ−オルニチン；（Ｎδ−４−メチルトリチル）−Ｌ−オルニチン；Ｄ−オルニチン；Ｌ−オルニチン；Ａｒｇ（Ｍｅ）（Ｐｂｆ）−ＯＨ；Ａｒｇ（Ｍｅ）２−ＯＨ（非対称）；Ａｒｇ（Ｍｅ）２−ＯＨ（対称）；Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ；Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−ＯＨ・ＨＣｌ；Ｌｙｓ（Ｍｅ３）−ＯＨクロリド；Ｎω−ニトロ−Ｄ−アルギニン；およびＮω−ニトロ−Ｌ−アルギニンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３４】
アミノ酸類似体には、アスパラギン酸またはグルタミン酸の類似体が含まれる。アスパラギン酸およびグルタミン酸のアミノ酸類似体の例として、α−メチル−Ｄ−アスパラギン酸；α−メチル−グルタミン酸；α−メチル−Ｌ−アスパラギン酸；γ−メチレン−グルタミン酸；（Ｎ−γ−エチル）−Ｌ−グルタミン；［Ｎ−α−（４−アミノベンゾイル）］−Ｌ−グルタミン酸；２，６−ジアミノピメリン酸；Ｌ−α−アミノスベリン酸；Ｄ−２−アミノアジピン酸；Ｄ−α−アミノスベリン酸；α−アミノピメリン酸；イミノ二酢酸；Ｌ−２−アミノアジピン酸；トレオ−β−メチル−アスパラギン酸；γ−カルボキシ−Ｄ−グルタミン酸γ，γ−ジ−ｔ−ブチルエステル；γ−カルボキシ−Ｌ−グルタミン酸γ，γ−ジ−ｔ−ブチルエステル；Ｇｌｕ（ＯＡｌｌ）−ＯＨ；Ｌ−Ａｓｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ；およびピログルタミン酸が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３５】
アミノ酸類似体には、システインおよびメチオニンの類似体が含まれる。システインおよびメチオニンのアミノ酸類似体の例として、Ｃｙｓ（ファルネシル）−ＯＨ、Ｃｙｓ（ファルネシル）−ＯＭｅ、α−メチル−メチオニン、Ｃｙｓ（２−ヒドロキシエチル）−ＯＨ、Ｃｙｓ（３−アミノプロピル）−ＯＨ、２−アミノ−４−（エチルチオ）酪酸、ブチオニン、ブチオニンスルホキシミン、エチオニン、メチオニンメチルスルホニウムクロリド、セレノメチオニン、システイン酸、［２−（４−ピリジル）エチル］−ＤＬ−ペニシラミン、［２−（４−ピリジル）エチル］−Ｌ−システイン、４−メトキシベンジル−Ｄ−ペニシラミン、４−メトキシベンジル−Ｌ−ペニシラミン、４−メチルベンジル−Ｄ−ペニシラミン、４−メチルベンジル−Ｌ−ペニシラミン、ベンジル−Ｄ−システイン、ベンジル−Ｌ−システイン、ベンジル−ＤＬ−ホモシステイン、カルバモイル−Ｌ−システイン、カルボキシエチル−Ｌ−システイン、カルボキシメチル−Ｌ−システイン、ジフェニルメチル−Ｌ−システイン、エチル−Ｌ−システイン、メチル−Ｌ−システイン、ｔ−ブチル−Ｄ−システイン、トリチル−Ｌ−ホモシステイン、トリチル−Ｄ−ペニシラミン、シスタチオニン、ホモシスチン、Ｌ−ホモシスチン、（２−アミノエチル）−Ｌ−システイン、セレノ−Ｌ−シスチン、シスタチオニン、Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）−ＯＨ、およびアセトアミドメチル−Ｄ−ペニシラミンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３６】
アミノ酸類似体には、フェニルアラニンおよびチロシンの類似体が含まれる。フェニルアラニンおよびチロシンのアミノ酸類似体の例として、β−メチル−フェニルアラニン、β−ヒドロキシフェニルアラニン、α−メチル−３−メトキシ−ＤＬ−フェニルアラニン、α−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、α−メチル−Ｌ−フェニルアラニン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、２，４−ジクロロ−フェニルアラニン、２−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニン、２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン、２−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニン、２−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニン、２−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン、２−クロロ−Ｌ−フェニルアラニン、２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン、２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニン、２−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、２−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、２−メチル−Ｌ−フェニルアラニン、２−ニトロ−Ｄ−フェニルアラニン、２−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン、２；４；５−トリヒドロキシ−フェニルアラニン、３，４，５−トリフルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、３，４，５−トリフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、３，４−ジクロロ−Ｄ−フェニルアラニン、３，４−ジクロロ−Ｌ−フェニルアラニン、３，４−ジフルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、３，４−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、３，４−ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン、３，４−ジメトキシ−Ｌ−フェニルアラニン、３，５，３’−トリヨード−Ｌ−チロニン、３，５−ジヨード−Ｄ−チロシン、３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン、３，５−ジヨード−Ｌ−チロニン、３−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニン、３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン、３−アミノ−Ｌ−チロシン、３−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニン、３−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニン、３−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン、３−クロロ−Ｌ−フェニルアラニン、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン、３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニン、３−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、３−フルオロ−チロシン、３−ヨード−Ｄ−フェニルアラニン、３−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン、３−ヨード−Ｌ−チロシン、３−メトキシ−Ｌ−チロシン、３−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、３−メチル−Ｌ−フェニルアラニン、３−ニトロ−Ｄ−フェニルアラニン、３−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、４−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニン、４−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン、４−アミノ−Ｄ−フェニルアラニン、４−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン、４−ベンゾイル−Ｄ−フェニルアラニン、４−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニン、４−ビス（２−クロロエチル）アミノ−Ｌ−フェニルアラニン、４−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニン、４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニン、４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン、４−クロロ−Ｌ−フェニルアラニン、４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン、４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニン、４−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、４−フルオロ��Ｌ−フェニルアラニン、４−ヨード−Ｄ−フェニルアラニン、４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、チロキシン、３，３−ジフェニルアラニン、チロニン、エチル−チロシン、およびメチル−チロシンが挙げられる。
【００３７】
アミノ酸類似体には、プロリンの類似体が含まれる。プロリンのアミノ酸類似体の例として、３，４−デヒドロ−プロリン、４−フルオロ−プロリン、シス−４−ヒドロキシ−プロリン、チアゾリジン−２−カルボン酸、およびトランス−４−フルオロ−プロリンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３８】
アミノ酸類似体には、セリンおよびトレオニンの類似体が含まれる。セリンおよびトレオニンのアミノ酸類似体の例として、３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸、２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸、２−アミノ−３−エトキシブタン酸、２−アミノ−３−メトキシブタン酸、４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸、２−アミノ−３−ベンジルオキシプロピオン酸、２−アミノ−３−ベンジルオキシプロピオン酸、２−アミノ−３−エトキシプロピオン酸、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸、およびα−メチルセリンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３９】
アミノ酸類似体には、トリプトファンの類似体が含まれる。トリプトファンのアミノ酸類似体の例として、α−メチル−トリプトファン；β−（３−ベンゾチエニル）−Ｄ−アラニン；β−（３−ベンゾチエニル）−Ｌ−アラニン；１−メチル−トリプトファン；４−メチル−トリプトファン；５−ベンジルオキシ−トリプトファン；５−ブロモ−トリプトファン；５−クロロ−トリプトファン；５−フルオロ−トリプトファン；５−ヒドロキシ−トリプトファン；５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン；５−メトキシ−トリプトファン；５−メトキシ−Ｌ−トリプトファン；５−メチル−トリプトファン；６−ブロモ−トリプトファン；６−クロロ−Ｄ−トリプトファン；６−クロロ−トリプトファン；６−フルオロ−トリプトファン；６−メチル−トリプトファン；７−ベンジルオキシ−トリプトファン；７−ブロモ−トリプトファン；７−メチル−トリプトファン；Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン−３−カルボン酸；６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−１−カルボン酸；７−アザトリプトファン；Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン−３−カルボン酸；５−メトキシ−２−メチル−トリプトファン；および６−クロロ−Ｌ−トリプトファンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４０】
一部の実施形態では、アミノ酸類似体は、ラセミである。一部の実施形態では、アミノ酸類似体のＤ異性体が使用される。一部の実施形態では、アミノ酸類似体のＬ異性体が使用される。他の実施形態では、アミノ酸類似体は、ＲまたはＳ立体配置中にあるキラル中心を含む。さらに他の実施形態では、β−アミノ酸類似体のアミノ基（複数可）は、保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ基）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、トシル等で置換されている。さらなる他の実施形態では、β−アミノ酸類似体のカルボン酸官能基は、例えばそのエステル誘導体として保護される。一部の実施形態では、アミノ酸類似体の塩が使用される。
【００４１】
「非必須」アミノ酸残基は、その必須の生物学的または生化学的な活性（例えば、受容体結合または活性化）を消失することなく、または実質的に消失させることなく、ポリペプチドの野生型配列から変わり得る残基である。「必須」アミノ酸残基は、ポリペプチドの野生型配列から変わると、ポリペプチドの必須の生物学的または生化学的な活性を消失するか、または実質的に消失する残基である。
【００４２】
「保存アミノ酸の置換」は、アミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられているものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野で定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｋ、Ｒ、Ｈ）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｄ、Ｅ）、無電荷極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｃ）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ）、ベータ−分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｔ、Ｖ、Ｉ）および芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｙ、Ｆ、Ｗ、Ｈ）が含まれる。したがって、例えばポリペプチドにおいて予測される非必須アミノ酸残基は、同じ側鎖ファミリーの別のアミノ酸残基で置き換えられる。許容される置換の他の例は、等比体積的考察に基づく置換であるか（例えばメチオニンについてはノルロイシン）、または他の特性に基づく置換である（例えばフェニルアラニンについては２−チエニルアラニン）。
【００４３】
用語「キャッピング基」は、主題であるペプチド模倣大環状分子のポリペプチド鎖のカルボキシ末端またはアミノ末端のいずれかに存在する化学的部分を指す。カルボキシ末端のキャッピング基には、非修飾カルボン酸（すなわち−ＣＯＯＨ）または置換基を有するカルボン酸が含まれる。例えば、カルボキシ末端は、アミノ基で置換されると、Ｃ末端にカルボキサミドをもたらすことができる。様々な置換基には、第一級アミンおよびペグ化第二級アミンを含めた第二級アミンが含まれるが、それらに限定されない。Ｃ末端の非限定的な代表的な第二級アミンキャッピング基には、
【化１１】
2018528217.tif 000014
【化１２】
2018528217.tif 000015
が含まれる。
【００４４】
アミノ末端のキャッピング基には、非修飾アミン（すなわち−ＮＨ２）または置換基を有するアミンが含まれる。例えば、アミノ末端は、アシル基で置換されると、Ｎ末端にカルボキサミドをもたらすことができる。様々な置換基には、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、Ｃ７〜Ｃ３０カルボニル、およびペグ化カルバメートを含めた置換アシル基が含まれるが、それらに限定されない。Ｎ末端の非限定的な代表的キャッピング基には、
【化１３】
2018528217.tif 000016
【化１４】
2018528217.tif 000017
が含まれる。
【００４５】
大環状分子または大環状分子を形成するリンカーと共に本明細書で使用される用語「員」は、大環状分子を形成するか、または形成することができる原子を指し、置換基または側鎖原子を除外する。水素またはフルオロ置換基またはメチル側鎖は、大環状分子の形成には関与しないので、シクロデカン、１，２−ジフルオロ−デカンおよび１，３−ジメチルシクロデカンは、すべて類似性によって１０員の大環状分子とみなされる。
【００４６】
記号
【化１５】
2018528217.tif 000018
は、分子構造の一部として使用される場合、単結合、またはトランスもしくはシス二重結合を指す。
【００４７】
用語「アミノ酸側鎖」は、アミノ酸のα−炭素（または別の骨格原子）に結合している部分を指す。例えば、アラニンのアミノ酸側鎖は、メチルであり、フェニルアラニンのアミノ酸側鎖は、フェニルメチルであり、システインのアミノ酸側鎖は、チオメチルであり、アスパラギン酸のアミノ酸側鎖は、カルボキシメチルであり、チロシンのアミノ酸側鎖は、４−ヒドロキシフェニルメチルである等である。また、他の天然に存在しないアミノ酸の側鎖、例えば天然に存在するもの（例えばアミノ酸代謝産物）または合成により作製されたもの（例えばα，α二置換アミノ酸）が含まれる。
【００４８】
用語「α，α二置換アミノ」酸は、２つの天然または非天然アミノ酸側鎖に結合している炭素（α−炭素）に結合したアミノ基とカルボキシル基の両方を含有する分子または部分を指す。
【００４９】
用語「ポリペプチド」は、共有結合（例えば、アミド結合）によって連結した２つまたはそれを超える数の天然に存在するまたは天然に存在しないアミノ酸を包含する。本明細書に記載のポリペプチドには、全長タンパク質（例えば完全にプロセシングされたタンパク質）ならびにより短いアミノ酸配列（例えば、天然に存在するタンパク質の断片または合成ポリペプチドの断片）が含まれる。
【００５０】
本明細書で使用される用語「大環状化試薬」または「大環状分子形成試薬」は、２つの反応基間の反応を媒介することによって本発明のペプチド模倣大環状分子を調製するために使用され得る任意の試薬を指す。反応基は、例えばアジドおよびアルキンであってよく、その場合、大環状化試薬には、それらに限定されるものではないが、Ｃｕ試薬、例えば反応性Ｃｕ（Ｉ）種をもたらす試薬、例えばＣｕＢｒ、ＣｕＩまたはＣｕＯＴｆ、ならびに還元剤、例えばアスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウムを添加することによって活性なＣｕ（Ｉ）試薬にｉｎ  ｓｉｔｕで変換することができるＣｕ（ＩＩ）塩、例えばＣｕ（ＣＯ２ＣＨ３）２、ＣｕＳＯ４、およびＣｕＣｌ２が含まれる。大環状化試薬には、さらに、例えば当技術分野で公知のＲｕ試薬、例えばＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２、［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４または反応性Ｒｕ（ＩＩ）種をもたらすことができる他のＲｕ試薬が含まれ得る。他の場合には、反応基は、末端オレフィンである。このような実施形態では、大環状化試薬または大環状分子形成試薬は、それらに限定されるものではないが、安定化された後期遷移金属カルベン錯体触媒、例えばＶＩＩＩ群の遷移金属カルベン触媒を含めたメタセシス触媒である。例えば、このような触媒は、＋２酸化状態、電子計数１６を有し、五配位されているＲｕおよびＯｓ金属中心である。他の例では、触媒は、ＷまたはＭｏ中心を有する。様々な触媒が、Ｇｒｕｂｂｓら、「Ｒｉｎｇ  Ｃｌｏｓｉｎｇ  Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ａｃｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  １９９５年、２８巻、４４６〜４５２頁および米国特許第５，８１１，５１５号；米国特許第７，９３２，３９７号；米国特許出願第２０１１／００６５９１５号；米国特許出願第２０１１／０２４５４７７号；Ｙｕら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｂｙ  Ｃａｔａｌｙｓｔ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｉｎｇ−Ｃｌｏｓｉｎｇ  Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ」、Ｎａｔｕｒｅ  ２０１１年、４７９巻、８８頁；およびＰｅｒｙｓｈｋｏｖら、「Ｚ−Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｏｌｅｆｉｎ  Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｐｒｏｍｏｔｅｄ  ｂｙ  Ｔｕｎｇｓｔｅｎ  Ｏｘｏ  Ａｌｋｙｌｉｄｅｎｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ」、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、２０１１年、１３３巻、２０７５４頁。また他の場合には、反応性基はチオール基である。このような実施形態では、大環状化試薬は、例えば２つのチオール反応基、例えばハロゲン基で官能化されているリンカーである。
【００５１】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、またはそれらのラジカルを指す。
【００５２】
用語「アルキル」は、指示数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖である炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ１０は、その基が１〜１０個（両端を含む）の炭素原子を有することを示す。「アルキル」は、任意の数が指定されない場合、１〜２０個（両端を含む）の炭素原子を有する鎖（直鎖または分岐鎖）である。
【００５３】
用語「アルキレン」は、二価のアルキル（すなわち−Ｒ−）を指す。
【００５４】
用語「アルケニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖である炭化水素鎖を指す。アルケニル部分は、指示数の炭素原子を含有する。例えば、Ｃ２〜Ｃ１０は、その基が２〜１０個（両端を含む）の炭素原子を有することを示す。用語「低級アルケニル」は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル鎖を指す。「アルケニル」は、任意の数が指定されない場合、２〜２０個（両端を含む）の炭素原子を有する鎖（直鎖または分岐鎖）である。
【００５５】
用語「アルキニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖である炭化水素鎖を指す。アルキニル部分は、指示数の炭素原子を含有する。例えば、Ｃ２〜Ｃ１０は、その基が２〜１０個（両端を含む）の炭素原子を有することを示す。用語「低級アルキニル」は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル鎖を指す。「アルキニル」は、任意の数が指定されない場合、２〜２０個（両端を含む）の炭素原子を有する鎖（直鎖または分岐鎖）である。
【００５６】
用語「アリール」は、単環式または二環式芳香族環系を指し、ここで各環の０、１、２、３、または４個の原子は、置換基によって置換されている。アリール基の例として、フェニル、ビフェニル、ナフチル等が挙げられる。用語「アリールアルコキシ」は、アリールで置換されているアルコキシを指す。
【００５７】
「アリールアルキル」は、アリール基の水素原子の１つが、上で定義のＣ１〜Ｃ５アルキル基で置き換えられている、上で定義のアリール基を指す。アリールアルキル基の代表例として、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−プロピルフェニル、３−プロピルフェニル、４−プロピルフェニル、２−ブチルフェニル、３−ブチルフェニル、４−ブチルフェニル、２−ペンチルフェニル、３−ペンチルフェニル、４−ペンチルフェニル、２−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−イソブチルフェニル、３−イソブチルフェニル、４−イソブチルフェニル、２−ｓｅｃ−ブチルフェニル、３−ｓｅｃ−ブチルフェニル、４−ｓｅｃ−ブチルフェニル、２−ｔ−ブチルフェニル、３−ｔ−ブチルフェニルおよび４−ｔ−ブチルフェニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５８】
「アリールアミド」は、アリール基の水素原子の１つが、１つまたは複数の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で置き換えられている、上で定義のアリール基を指す。アリールアミド基の代表例として、２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−フェニル、３−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−フェニル、４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−フェニル、２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ピリジル、３−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ピリジル、および４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ピリジルが挙げられる。
【００５９】
「アルキル複素環」は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基の水素原子の１つが、複素環で置き換えられている、上で定義のＣ１〜Ｃ５アルキル基を指す。アルキル複素環基の代表例として、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−イミダゾールが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６０】
「アルキルアミド」は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基の水素原子の１つが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で置き換えられている、上で定義のＣ１〜Ｃ５アルキル基を指す。アルキルアミド基の代表例として、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３−ＣＨ３、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６１】
「アルカノール」は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基の水素原子の１つが、ヒドロキシル基で置き換えられている、上で定義のＣ１〜Ｃ５アルキル基を指す。アルカノール基の代表例として、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６２】
「アルキルカルボキシ」は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基の水素原子の１つが、−−ＣＯＯＨ基で置き換えられている、上で定義のＣ１〜Ｃ５アルキル基を指す。アルキルカルボキシ基の代表例として、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯＯＨが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６３】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素を有する飽和および部分的に不飽和の環式炭化水素基を含み、ここでシクロアルキル基は、任意選択でさらに置換されている。いくつかのシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれるが、それらに限定されない。
【００６４】
用語「ヘテロアリール」は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子を有し、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を有し、または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有する、芳香族の５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式、または１１〜１４員の三環式環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され（例えば、炭素原子およびそれぞれ単環式、二環式または三環式の場合には、Ｏ、ＮまたはＳの１〜３個、１〜６個または１〜９個のヘテロ原子）、各環の０、１、２、３、または４個の原子は、置換基によって置換されている。ヘテロアリール基の例として、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリル等が挙げられる。
【００６５】
用語「ヘテロアリールアルキル」または用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールで置換されているアルキルを指す。用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアリールで置換されているアルコキシを指す。
【００６６】
用語「ヘテロアリールアルキル」または用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールで置換されているアルキルを指す。用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアリールで置換されているアルコキシを指す。
【００６７】
用語「ヘテロシクリル」は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子を有し、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を有し、または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有する、非芳香族の５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式、または１１〜１４員の三環式環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され（例えば、炭素原子およびそれぞれ単環式、二環式または三環式の場合には、Ｏ、ＮまたはＳの１〜３個、１〜６個または１〜９個のヘテロ原子）、各環の０、１、２または３個の原子は、置換基によって置換されている。ヘテロシクリル基の例として、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル等が挙げられる。
【００６８】
用語「置換基」は、任意の分子、化合物または部分上の第２の原子または基、例えば水素原子を置き換える基を指す。適切な置換基には、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、アルカリール、アリール、アラルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、アルカンスルホニル、アルキルカルボニル、およびシアノ基が含まれるが、それらに限定されない。
【００６９】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有し、したがってラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生じる。別段明確に提示されない限り、これらの化合物のこのようなすべての異性体形態が本発明に含まれる。また一部の実施形態では、本発明の化合物は、複数の互変異性体の形態で表され、このような場合、化合物には、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性体の形態が含まれる（例えば、環系のアルキル化が、複数部位においてアルキル化をもたらす場合、本発明は、このようなすべての反応生成物を含む）。別段明確に提示されない限り、このような化合物のこのようなすべての異性体形態が本発明に含まれる。別段明確に提示されない限り、本明細書に記載の化合物のすべての結晶形が本発明に含まれる。
【００７０】
本明細書で使用される用語「増加」および「低減」は、それぞれ、少なくとも５％の統計的に有意な（すなわちｐ＜０．１）増加または低減を引き起こすことを意味する。
【００７１】
本明細書で使用される、変数に関する数値範囲の記載は、その変数が、その範囲内の値のいずれかと等しいことを伝えるものである。したがって、本質的に別々の変数に関して、その変数は、範囲の終点を含めた数値範囲内の任意の整数値に等しい。同様に、本質的に連続している変数に関して、その変数は、範囲の終点を含めた数値範囲内の任意の真の値に等しい。一例として、限定されるものではないが、０と２の間の値を有すると記載される変数は、その変数が本質的に別々である場合には、０、１または２の値をとり、変数が本質的に連続している場合には、０．０、０．１、０．０１、０．００１の値もしくは≧０および≦２の任意の他の真の値をとる。
【００７２】
別段具体的に示されない限り、本明細書で使用される「または」という用語は、「または」の包括的な意味で使用され、「いずれか／または」の排他的意味では使用されない。
【００７３】
用語「平均で」は、データ点ごとに少なくとも３つの独立な反復を実施することから得られた平均値を表す。
【００７４】
用語「生物活性」は、本発明の大環状分子の構造的および機能的特性を包含する。生物活性は、例えば構造的安定性、アルファ−ヘリシティ、標的に対する親和性、タンパク分解による分解に対する抵抗性、細胞透過性、細胞内安定性、ｉｎ  ｖｉｖｏ安定性、またはそれらの任意の組合せである。
【００７５】
本発明の１つまたは複数の特定の実施形態の詳細を、添付の図および以下の説明に記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および図、ならびに特許請求の範囲から明らかである。
本発明のペプチド模倣大環状分子
【００７６】
本発明は、有効量のペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含む医薬製剤を提供する。本発明のペプチド模倣大環状分子は架橋され（例えば、ステープル留めされた（ｓｔａｐｌｅｄ）、または縫い合わされた（ｓｔｉｔｃｈｅｄ））、これらの対応する架橋連結していないペプチド模倣大環状分子と比べて、改善された薬学的特性を有する。これらの改善された特性として、バイオアベイラビリティーの改善、化学的およびｉｎ  ｖｉｖｏ安定性の増強、潜在能力の増加、および免疫原性の減少（すなわち、少ないまたはあまり激しくない注射部位反応）が挙げられる。
【００７７】
一部の実施形態では、ペプチド配列はＢＩＭから誘導される。
【００７８】
一部の実施形態では、ヒトＢＩＭペプチドから誘導されるペプチド模倣大環状分子ペプチドは、ＢＩＭペプチド配列からの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２種のアミノ酸を含むペプチドであることができる。
【００７９】
一部の実施形態では、ヒトＢＩＭペプチド配列から誘導されるペプチド模倣大環状分子ペプチドは、そのペプチドが誘導された選択された配列とは異なる１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２種のアミノ酸を含むペプチドであることができる。一部の実施形態では、ヒトＢＩＭペプチド配列から誘導されるペプチド模倣大環状分子ペプチドは、アミノ酸位置１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２において突然変異を含むペプチドであることができる。一部の実施形態では、突然変異は非必須アミノ酸の突然変異である。一部の実施形態では、突然変異は必須アミノ酸の突然変異である。一部の実施形態では、突然変異は疎水性アミノ酸の突然変異である。一部の実施形態では、突然変異は天然に存在するアミノ酸の突然変異である。一部の実施形態では、突然変異は保存アミノ酸に対する突然変異である。一部の実施形態では、ヒトＢＩＭペプチド配列から誘導されるペプチド模倣大環状分子ペプチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２種のアミノ酸類似体を含むペプチドであることができる。一部の実施形態では、ヒトＢＩＭペプチド配列から誘導されるペプチド模倣大環状分子ペプチドは１または２つのキャッピング基を含むペプチドであることができる。
【００８０】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、表１のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０種のアミノ酸のＣ末端トランケーションを含む。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、ＢＩＭ配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２種のアミノ酸のＮ末端トランケーションを含む。
【００８１】
本発明の開示における使用に対して適切なＢＩＭ大環状分子の非限定的なリストが表１に示されている。表１では、Ｃ末端において、一部のペプチドはカルボキサミド末端を有する（−ＮＨ２として示されている）；一部のペプチドはヒドロキシル末端を有する（−ＯＨとして示されている）；一部のペプチドは５−カルボキシフルオレセイン末端を有する（−５−ＦＡＭとして示されている）；一部のペプチドはイソブチルアミド末端を有する（−ＮＨｉＢｕとして示されている）；一部のペプチドはシクロヘキシルアミド末端を有する（−ＮＨＣｈｘとして示されている）；一部のペプチドはシクロヘキシルメチルアミド末端を有する（−ＮＨＭｅＣｈｘとして示されている）；一部のペプチドはフェネチルアミド末端を有する（−ＮＨＰｅとして示されている）；一部のペプチドはｎ−ブチルアミド末端を有する（−ＮＨＢｕとして示されている）；一部のペプチドはｓｅｃ−ブチルアミド末端を有する（−ＮＨｓＢｕとして示されている）；および一部のペプチドはキャップなし末端を有する（末端なしの改変として示されている）。
【００８２】
表１では、Ｎ末端において、一部のペプチドはアセチル末端を有する（Ａｃ−として示されている）；一部のペプチドはフルオレセインイソチオシアネート末端を有する（ＦＩＴＣ−として示されている）；一部のペプチドは単一単位のポリエチレングリコール末端を有する（ｄＰＥＧ１−として示されている）；一部のペプチドは５単位のポリエチレングリコール末端を有する（ｄＰＥＧ５−として示されている）；一部のペプチドは１１単位のポリエチレングリコール末端を有する（ｄＰＥＧ１１−として示されている）；一部のペプチドはプロピル末端を有する（Ｐｒ−として示されている）；一部のペプチドはビオチン末端を有する（ビオチン−として示されている）；一部のペプチドはＫＬＨ末端を有する（ＫＬＨ−として示されている）；一部のペプチドはオボアルブミン末端を有する（ＯＶＡ−として示されている）；一部のペプチドはキャップなしの末端を有する（Ｈ−として示されている）；一部のペプチドはイソブチル末端を有する（ｉＢｕ−として示されている）；一部のペプチドはデカノイル末端を有する（Ｄｅｃａｃ−として示されている）；一部のペプチドはベンジル末端を有する（Ｂｚ−として示されている）；一部のペプチドはシクロヘキシル末端を有する（Ｃｈｘ−として示されている）；一部のペプチドはベンジル末端を有する（Ｂｚ−として示されている）；一部のペプチドはＶｒｌ末端を有する（Ｖｒｌ−として示されている）；一部のペプチドはＨＢＳ末端を有する（ＨＢＳ−として示されている）；一部のペプチドはＭｅＩｍ末端を有する（ＭｅＩｍＣ−として示されている）；一部のペプチドはｔｅｒｔ−ブチル末端を有する（ｔ−Ｂｕ−Ｕ−として示されている）；一部のペプチドはノナノイル末端を有する（ｎｏｎ−Ｕ−として示されている）；一部のペプチドはエチル末端を有する（Ｅｔ−Ｕ−として示されている）；一部のペプチドはシクロヘキシル末端を有する（Ｃｈｘ−Ｕ−として示されている）；一部のペプチドはイソプロピル末端を有する（ｉＰｒ−Ｕ−として示されている）；一部のペプチドはフェニル末端を有する（Ｐｈ−Ｕ−として示されている）；一部のペプチドはｕｒｉｃ末端を有する（ＮＨ２ＣＯ−として示されている）；一部のペプチドはパルミトイル末端を有する（Ｐａｍ−として示されている）；一部のペプチドはヘプテン末端を有する（Ｈｅｐ−として示されている）；および一部のペプチドは５−カルボキシテトラメチルローダミン末端を有する（５−ＴＡＭＲＡ−として示されている）。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
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【表１−２６】
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【表１−２７】
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【表１−２８】
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【表１−２９】
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【表１−３０】
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【表１−３１】
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【表１−３２】
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【表１−３３】
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【表１−３４】
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【表１−３５】
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【表１−３６】
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【表１−３７】
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【表１−３８】
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【表１−３９】
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【００８３】
上および他所に示されている配列には、以下の略語が使用される：「Ｎｌｅ」はノルロイシンを表し、「Ａｉｂ」は２−アミノイソ酪酸を表し、「Ａｃ」はアセチルを表し、「Ｐｒ」はプロピオニルを表す。「＄」と表されるアミノ酸は、１つの二重結合を含む全炭素クロスリンカーによって結合しているアルファ−Ｍｅ  Ｓ５−ペンテニル−アラニンオレフィンアミノ酸である。「＄ｒ５」と表されるアミノ酸は、１つの二重結合を含む全炭素によって結合しているアルファ−Ｍｅ  Ｒ５−ペンテニル−アラニンオレフィンアミノ酸である。「＄ｓ８」と表されるアミノ酸は、１つの二重結合を含む全炭素クロスリンカーによって結合しているアルファ−Ｍｅ  Ｓ８−オクテニル−アラニンオレフィンアミノ酸である。「＄ｒ８」と表されるアミノ酸は、１つの二重結合を含む全炭素クロスリンカーによって結合しているアルファ−Ｍｅ  Ｒ８−オクテニル−アラニンオレフィンアミノ酸である。「Ａｈｘ」はアミノシクロヘキシルリンカーを表す。クロスリンカーは、各アミノ酸のアルファ炭素の間に８個または１１個の炭素原子を含む、直鎖全炭素クロスリンカーである。「＄／」と表されるアミノ酸は、いかなるクロスリンカーによっても結合していないアルファ−Ｍｅ  Ｓ５−ペンテニル−アラニンオレフィンアミノ酸である。「＄／ｒ５」と表されるアミノ酸は、いかなるクロスリンカーによっても結合していないアルファ−Ｍｅ  Ｒ５−ペンテニル−アラニンオレフィンアミノ酸である。「＄／ｓ８」と表されるアミノ酸は、いかなるクロスリンカーによっても結合していないアルファ−Ｍｅ  Ｓ８−オクテニル−アラニンオレフィンアミノ酸である。「＄／ｒ８」と表されるアミノ酸は、いかなるクロスリンカーによっても結合していないアルファ−Ｍｅ  Ｒ８−オクテニル−アラニンオレフィンアミノ酸である。「Ａｍｗ」と表されるアミノ酸は、アルファ−Ｍｅトリプトファンアミノ酸である。「Ａｍｌ」と表されるアミノ酸は、アルファ−Ｍｅロイシンアミノ酸である。「Ａｍｆ」と表されるアミノ酸は、アルファ−Ｍｅフェニルアラニンアミノ酸である。「２ｆｆ」と表されるアミノ酸は、２−フルオロ−フェニルアラニンアミノ酸である。「３ｆｆ」と表されるアミノ酸は、３−フルオロ−フェニルアラニンアミノ酸である。「Ｓｔ」と表されるアミノ酸は、それぞれが示されている通り別のアミノ酸に架橋されている２つのペンテニル−アラニンオレフィン側鎖を含むアミノ酸である。「Ｓｔ／／」と表されるアミノ酸は、架橋されていない２つのペンテニル−アラニンオレフィン側鎖を含むアミノ酸である。「％Ｓｔ」と表されるアミノ酸は、それぞれが示されている通り完全に飽和した炭化水素架橋を介して別のアミノ酸に架橋されている２つのペンテニル−アラニンオレフィン側鎖を含むアミノ酸である。「Ｂａ」と表されるアミノ酸は、ベータ−アラニンである。架橋アミノ酸の命名（例えば、「＄ｅｒ８」または「＄ｚｒ８」）における小文字「ｅ」または「ｚ」は、二重結合の立体配置を表す（それぞれＥまたはＺ）。他の文脈では，「ａ」または「ｆ」などの小文字は、Ｄアミノ酸（例えば、それぞれＤ−アラニン、またはＤ−フェニルアラニン）を表す。「ＮｍＷ」と指定されるアミノ酸は��Ｎ−メチルトリプトファンを表す。「ＮｍＹ」と指定されるアミノ酸は、Ｎ−メチルチロシンを表す。「ＮｍＡ」と表されるアミノ酸は、Ｎ−メチルアラニンを表す。「Ｋｂｉｏ」は、リシン残基の側鎖アミノ基に結合しているビオチン基を表す。「Ｓａｒ」と指定されるアミノ酸は、サルコシンを表す。「Ｃｈａ」と指定されるアミノ酸は、シクロヘキシルアラニンを表す。「Ｃｐｇ」と指定されるアミノ酸は、シクロペンチルグリシンを表す。「Ｃｈｇ」と指定されるアミノ酸は、シクロヘキシルグリシンを表す。「Ｃｂａ」と指定されるアミノ酸は、シクロブチルアラニンを表す。「Ｆ４Ｉ」と指定されるアミノ酸は、４−ヨードフェニルアラニンを表す。「７Ｌ」は、Ｎ１５同位体ロイシンを表す。「Ｆ３Ｃｌ」と指定されるアミノ酸は、３−クロロフェニルアラニンを表す。「Ｆ４ｃｏｏｈ」と指定されるアミノ酸は、４−カルボキシフェニルアラニンを表す。「Ｆ３４Ｆ２」と指定されるアミノ酸は、３，４−ジフルオロフェニルアラニンを表す。「６ｃｌＷ」と指定されるアミノ酸は、６−クロロトリプトファンを表す。「＄ｒｄａ６」と指定されるアミノ酸は、第２のアルキニルアミノ酸とのジアルキン結合を介して架橋されたアルファ−Ｍｅ  Ｒ６−ヘキシニル−アラニンアルキニルアミノ酸を表す。「＄ｄａ５」と指定されるアミノ酸は、アルファ−Ｍｅ  Ｓ５−ペンチニル−アラニンアルキニルアミノ酸を表し、ここでアルキンは、第２のアルキニルアミノ酸とのジアルキン結合の半分を形成する。「＄ｒａ９」と指定されるアミノ酸は、第２のアルキニルアミノ酸とのアルキンメタセシス反応を介して架橋されたアルファ−Ｍｅ  Ｒ９−ノニニル−アラニンアルキニルアミノ酸を表す。「＄ａ６」と指定されるアミノ酸は、第２のアルキニルアミノ酸とのアルキンメタセシス反応を介して架橋されたアルファ−Ｍｅ  Ｓ６−ヘキシニル−アラニンアルキニルアミノ酸を表す。名称「ｉｓｏ１」または「ｉｓｏ２」は、ペプチド模倣大環状分子が単一異性体であることを示す。「Ｃｉｔ」と指定されるアミノ酸は、シトルリンを表す。
【００８４】
トリアゾールクロスリンカーの形成に使用されるアミノ酸は、以下に示された説明文に従い表される。各アミノ酸のアルファ位での立体化学は、他に指摘されていない限りＳである。アジドアミノ酸に対して、示された炭素原子の数は、アルファ炭素と末端アジドとの間のメチレン単位の数を指す。アルキンアミノ酸に対して、示された炭素原子の数は、アルファ位置と、トリアゾール部分との間のメチレン単位の数と、アルキンから誘導されたトリアゾール基内の２個の炭素原子を足した数である。
＄５ａ５  アルファ−Ｍｅアルキン１，５トリアゾール（５炭素）
＄５ｎ３  アルファ−Ｍｅアジド１，５トリアゾール（３炭素）
＄４ｒｎ６  アルファ−Ｍｅ  Ｒ−アジド１，４トリアゾール（６炭素）
＄４ａ５  アルファ−Ｍｅアルキン１，４トリアゾール（５炭素）
【００８５】
一部の実施形態では、ＢＩＭから誘導されたペプチド模倣大環状分子が提供される。一部の実施形態では、本発明は、ＢＩＭと少なくとも約６０％同一のアミノ酸配列を含むペプチド模倣大環状分子であって、少なくとも２つの大環状分子を形成するリンカーをさらに含み、前記２つの大環状分子を形成するリンカーのうちの第１のリンカーが、第１のアミノ酸を第２のアミノ酸に結合させ、前記２つの大環状分子を形成するリンカーの第２のリンカーが、第３のアミノ酸を第４のアミノ酸に結合させる、ペプチド模倣大環状分子を提供する。
【００８６】
２つまたはそれよりも多いペプチドは、相同性の程度を共有することができる。一部の実施形態では、ペプチドの対は、本発明の開示のペプチド模倣大環状分子およびＢＩＭと同一のペプチドである。一対のペプチドは、例えば、約２０％までの対合相同性、約２５％までの対合相同性、約３０％までの対合相同性、約３５％までの対合相同性、約４０％までの対合相同性、約４５％までの対合相同性、約５０％までの対合相同性、約５５％までの対合相同性、約６０％までの対合相同性、約６５％までの対合相同性、約７０％までの対合相同性、約７５％までの対合相同性、約８０％までの対合相同性、約８５％までの対合相同性、約９０％までの対合相同性、約９５％までの対合相同性、約９６％までの対合相同性、約９７％までの対合相同性、約９８％までの対合相同性、約９９％までの対合相同性、約９９．５％までの対合相同性、または約９９．９％までの対合相同性を有することができる。一対のペプチドは、例えば、少なくとも約２０％の対合相同性、少なくとも約２５％の対合相同性、少なくとも約３０％の対合相同性、少なくとも約３５％の対合相同性、少なくとも約４０％の対合相同性、少なくとも約４５％の対合相同性、少なくとも約５０％の対合相同性、少なくとも約５５％の対合相同性、少なくとも約６０％の対合相同性、少なくとも約６５％の対合相同性、少なくとも約７０％の対合相同性、少なくとも約７５％の対合相同性、少なくとも約８０％の対合相同性、少なくとも約８５％の対合相同性、少なくとも約９０％の対合相同性、少なくとも約９５％の対合相同性、少なくとも約９６％の対合相同性、少なくとも約９７％の対合相同性、少なくとも約９８％の対合相同性、少なくとも約９９％の対合相同性、少なくとも約９９．５％の対合相同性、少なくとも約９９．９％の対合相同性を有することができる。
【００８７】
２つまたはそれを超えるペプチドの間の相同性を決定するために、様々な方法およびソフトウェアプログラム、例えばＮＣＢＩ  ＢＬＡＳＴ、Ｃｌｕｓｔａｌ  Ｗ、ＭＡＦＦＴ、Ｃｌｕｓｔａｌ  Ｏｍｅｇａ、ＡｌｉｇｎＭｅ、Ｐｒａｌｉｎｅ、または別の適切な方法もしくはアルゴリズムを使用することができる。
【００８８】
一部の実施形態では、本発明のペプチド模倣大環状分子は、ヘリックス、例えば、α−ヘリックスを含む。一部の実施形態では、本発明のペプチド模倣大環状分子は、α，α−二置換アミノ酸を含む。一部の実施形態では、大環状分子を形成するリンカーで結合されている各アミノ酸はα，α−二置換アミノ酸である。
【００８９】
一部の実施形態では、本発明のペプチド模倣大環状分子は、式（Ｉ）：
【化１６】
2018528217.tif 000058
を有する（式中、
各Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、独立に、アミノ酸であり（天然または非天然アミノ酸およびアミノ酸類似体を含む）、末端ＤおよびＥは、独立に、任意選択でキャッピング基を含み、
各Ｂは、独立に、アミノ酸（天然または非天然アミノ酸およびアミノ酸類似体を含む）、
【化１７】
2018528217.tif 000059
［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、前記ＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）、
各ＬおよびＬ’は、独立に、式−Ｌ１−Ｌ２−の大環状分子を形成するリンカー、
【化１８】
2018528217.tif 000060
または−Ｌ１−Ｓ−Ｌ２−Ｓ−Ｌ３−であり、
各Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、Ｌが、
【化１９】
2018528217.tif 000061
または−Ｌ１−Ｓ−Ｌ２−Ｓ−Ｌ３−ではない場合、Ｌ１およびＬ２はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、またはヘテロシクロアリーレンであり、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
各Ｒ９は、独立に、存在しないか、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり（非置換であるか、またはＲａもしくはＲｂにより任意選択で置換されている）、
各ＲａおよびＲｂは、独立に、アルキル、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、
【化２０】
2018528217.tif 000062
であり、
各ｖおよびｗは、独立に、０〜１０００、例えば、０〜５００、０〜２００、０〜１００、０〜５０、０〜３０、０〜２０、または０〜１０の整数であり、
ｕは１〜１０、例えば１〜５、１〜３または１〜２の整数であり、
各ｘ、ｙおよびｚは、独立に、０〜１０の整数であり、例えば、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は２、３、または６であり、
各ｎは、独立に、１〜５の整数であり、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、大環状分子を形成するリンカー、−Ｌ１−Ｌ２−により結合している架橋アミノ酸と一緒になって、ＢＩＭ１−４４、ＢＩＭ１−２９または表１のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるペプチド模倣大環状分子のアミノ酸配列を形成する。
【００９０】
一部の実施形態では、ｕは１である。
【００９１】
一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は２、３、６、または１０、例えば２、３または６、例えば３または６である。
【００９２】
一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は３である。
【００９３】
一部の実施形態では、ｖおよびｗのそれぞれは、独立に、１〜１０、１〜１５、１〜２０、または１〜２５の整数である。
【００９４】
一部の実施形態では、ｖおよびｗのそれぞれは、独立に、１〜１５の整数である。
【００９５】
一部の実施形態では、ｖおよびｗは１〜３０の整数である。一部の実施形態では、ｗは３〜１０００、例えば、３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数である。一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は３または６である。一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は３である。他の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は６である。
【００９６】
一部の実施形態では、ｗは３〜１０、例えば、３〜６、３〜８、６〜８、または６〜１０の整数である。一部の実施形態では、ｗは３である。他の実施形態では、ｗは６である。一部の実施形態では、ｖは、１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数である。一部の実施形態では、ｖは２である。
【００９７】
一部の実施形態では、Ｌ１およびＬ２は、独立に、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである。
【００９８】
一部の実施形態では、Ｌ１およびＬ２は、独立に、Ｃ３〜Ｃ１０アルキレンまたはアルケニレンである。
【００９９】
一部の実施形態では、Ｌ１およびＬ２は、独立に、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンまたはアルケニレンである。
【０１００】
一部の実施形態では、ＬまたはＬ’は、
【化２１】
2018528217.tif 000063
である。
【０１０１】
一部の実施形態では、ＬまたはＬ’は、
【化２２】
2018528217.tif 000064
である。
【０１０２】
例えば、ＬまたはＬ’は、
【化２３】
2018528217.tif 000065
である。
【０１０３】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はＨである。
【０１０４】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立にアルキルである。
【０１０５】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はメチルである。
【０１０６】
一部の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）：
【化２４】
2018528217.tif 000066
（式中、
Ｒ８’は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
ｖ’およびｗ’は、独立に、０〜１００の整数であり、
ｘ’、ｙ’およびｚ’は、独立に、０〜１０の整数であり、例えば、ｘ’＋ｙ’＋ｚ’は２、３、６または１０である）を有するペプチド模倣大環状分子を提供する。
【０１０７】
一部の実施形態では、ｕは２である。
【０１０８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）のペプチド模倣大環状分子は、式（Ｉｂ）：
【化２５】
2018528217.tif 000067
（式中、
Ｒ７’は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
Ｒ８’は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
ｖ’およびｗ’は、独立に、０〜１００の整数であり、
ｘ’、ｙ’およびｚ’は、独立に、０〜１０の整数である）を有する。
【０１０９】
一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は２、３または６、例えば、３または６である。
【０１１０】
一部の実施形態では、ｘ’＋ｙ’＋ｚ’の合計は２、３または６、例えば、３または６である。
【０１１１】
一部の実施形態では、ｖおよびｗのそれぞれは、独立に、１〜１０、１〜１５、１〜２０、または１〜２５の整数である。
【０１１２】
一部の実施形態では、ｖおよびｗは１〜３０の整数である。一部の実施形態では、ｗは、３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数である。一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は３または６である。一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は３である。他の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は６である。
【０１１３】
一部の実施形態では、ｗは、３〜１０、例えば３〜６、３〜８、６〜８、または６〜１０の整数である。一部の実施形態では、ｗは３である。他の実施形態では、ｗは６である。一部の実施形態では、ｖは、１〜１０００、例えば、１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数である。一部の実施形態では、ｖは２である。
【０１１４】
一部の実施形態では、本発明のペプチド模倣大環状分子は、表１のアミノ酸配列と少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含み、少なくとも１つの大環状分子を形成するリンカーを含み、この大環状分子を形成するリンカーがアミノ酸１４および１８を結合する。
【０１１５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）のペプチド模倣大環状分子は、式（Ｉｃ）：
【化２６】
2018528217.tif 000068
（式中、
各Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、独立に、天然または非天然アミノ酸であり、
各Ｂは、独立に、天然または非天然アミノ酸、アミノ酸類似体、
【化２７】
2018528217.tif 000069
［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
各Ｌは、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｌ’は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、もしくはヘテロアリーレン（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）、もしくは結合であるか、またはＲ１およびＲ１とＬ’の両方が結合している原子と一緒になって環を形成し、
各Ｌ’’は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、もしくはヘテロアリーレン（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）、もしくは結合であるか、またはＲ２およびＲ２とＬ’’の両方が結合している原子と一緒になって環を形成し、
各Ｒ１は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、またはＬ’およびＲ１とＬ’の両方が結合している原子と一緒になって環を形成し、
各Ｒ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、またはＬ’’およびＲ２とＬ’’の両方が結合している原子と一緒になって環を形成し、
各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）
各Ｌ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
ｎは、１〜５の整数であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体、または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体、または治療剤であり、
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
各ｖおよびｗは、独立に、１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜４０、１〜２５、１〜２０、１〜１５、または１〜１０の整数であり、
ｕは１〜１０の整数であり、
各ｘ、ｙおよびｚは、独立に、０〜１０の整数である）を有する。
【０１１６】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は２つの架橋を含み、第１の架橋は、アミノ酸残基の第１の対を含み、第２の架橋は、アミノ酸残基の第２の対を含む。一部の実施形態では、アミノ酸残基の第１の対およびアミノ酸残基の第２の対は共通のアミノ酸残基を共有しない。一部の実施形態では、アミノ酸残基の第１の対およびアミノ酸残基の第２の対は１つの共通のアミノ酸残基を共有する。
【０１１７】
一部の実施形態では、ｗは、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、または少なくとも約１０である。一部の実施形態では、ｗは、約１〜約２、約２〜約３、約３〜約４、約４〜約５、約５〜約６、約６〜約７、約７〜約８、約８〜約９、または約９〜約１０である。
【０１１８】
一部の実施形態では、ｗは少なくとも２であり、最後の２つのＥ残基の少なくとも１つはＨｉｓ残基である。一部の実施形態では、ｗは少なくとも２であり、最後の２つのＥ残基の少なくとも１つはＡｒｇ残基である。一部の実施形態では、ｗは少なくとも２であり、最後の２つのＥ残基は両方ともＨｉｓ残基である。一部の実施形態では、ｗは少なくとも２であり、最後の２つのＥ残基は両方ともＡｒｇ残基である。ペプチドＣ末端、またはＥの変数におけるＨｉｓ残基の数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であることができる。Ｈｉｓ残基は、隣接していてもよいし、またはｉ、ｉ＋１、ｉ＋２、ｉ＋３、またはｉ＋４のギャップにより分断されていてもよい。
【０１１９】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子はヘリックスを含む。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子はα−ヘリックスを含む。一部の実施形態では、ｖおよびｗのそれぞれは、独立に、１〜１５の整数である。一部の実施形態では、ｖおよびｗのそれぞれは、独立に、３〜１０の整数である。一部の実施形態では、ｖは８である。一部の実施形態では、ｗは６である。一部の実施形態では、架橋したアミノ酸残基は、ペプチド模倣大環状分子の９位および１３位にある。
【０１２０】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化２８】
2018528217.tif 000070
である。
【０１２１】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はＨである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はメチルである。
【０１２２】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、式（Ｉ）：
【化２９】
2018528217.tif 000071
（式中、
各Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、独立に、天然または非天然アミノ酸であり、
各Ｂは、独立に、天然または非天然アミノ酸、アミノ酸類似体、
【化３０】
2018528217.tif 000072
［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、
各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）、
各Ｌは、独立に、式
【化３１】
2018528217.tif 000073
の大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
各ｖおよびｗは、独立に、１〜１０００の整数であり、
ｕは１〜１０の整数であり、
各ｘ、ｙおよびｚは、独立に、０〜１０の整数であり、
ｎは１〜５の整数である）を有する。
【０１２３】
他の実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）：
【化３２】
2018528217.tif 000074
（式中、
各Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、独立に、天然または非天然アミノ酸であり、末端ＤおよびＥは、独立に任意選択でキャッピング基を含み
各Ｂは、独立に、天然または非天然アミノ酸、アミノ酸類似体、
【化３３】
2018528217.tif 000075
［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、前記ＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）、
各Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）、
各ｖおよびｗは、独立に、０〜１００の整数であり、
ｕは、１〜１０の整数であり、
各ｘ、ｙおよびｚは、独立に、０〜１０の整数であり、
ｎは１〜５の整数であり、
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＥは、大環状分子を形成するリンカー−Ｌ１−Ｌ２−により結合された架橋アミノ酸と一緒になって、表１の配列と少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である、ペプチド模倣大環状分子のアミノ酸配列を形成する）を含むペプチド模倣大環状分子が提供される。
【０１２４】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【化３４】
2018528217.tif 000076
（式中、
各Ａ、Ｃ、ＤおよびＥは、独立に、アミノ酸であり、末端ＤおよびＥは、独立に任意選択で、キャッピング基を含み、
各Ｂは、独立に、アミノ酸、
【化３５】
2018528217.tif 000077
［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
各Ｒ１’およびＲ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、またはＲ２は、前記Ｅアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）、
各ＬおよびＬ’は、独立に、式−Ｌ１−Ｌ２−、
【化３６】
2018528217.tif 000078
または−Ｌ１−Ｓ−Ｌ２−Ｓ−Ｌ３−の大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ７またはＲ７’は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
各Ｒ８またはＲ８’は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
各Ｒ９は、独立に、存在しないか、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり（非置換であるか、または任意選択でＲａもしくはＲｂで置換されていてもよい）、
各ＲａおよびＲｂは、独立に、アルキル、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、
【化３７】
2018528217.tif 000079
であり、
各ｖ’およびｗは、独立に、０〜１０００、例えば０〜５００、０〜２００、０〜１００、０〜５０、０〜３０、０〜２０、または０〜１０の整数であり、
ｕは、１〜１０、例えば、１〜５、１〜３または１〜２の整数であり、
各ｘ、ｙ、ｚ、ｘ’、ｙ’およびｚ’は、独立に、０〜１０の整数であり、例えば、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は２、３、６もしくは１０であるか、またはｘ’＋ｙ’＋ｚ’の合計は２、３、６、もしくは１０であり、
ｎは、１〜５の整数であり、
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＲｃ、またはＣ＝Ｓであり、
Ｒｃは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＥは、大環状分子を形成するリンカー−Ｌ１−Ｌ２−により結合された架橋アミノ酸と一緒になって、表１の配列と少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である、ペプチド模倣大環状分子のアミノ酸配列を形成する）を含む。
【０１２５】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、式：
【化３８】
2018528217.tif 000080
【化３９】
2018528217.tif 000081
（式中、
各Ｒ１’またはＲ２’は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、
各ｖ、ｗ、ｖ’またはｗ’は、独立に、０〜１００の整数である）を有する。
【０１２６】
一部の実施形態では、記号「Ｈｅｐ」は、式ＩＩＩａの大環状分子に対して使用され、以下の式のＮ末端ヘプテンキャッピング基：
【化４０】
2018528217.tif 000082
（式中、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３およびＡＡ４はアミノ酸である）を表す。
【０１２７】
他の実施形態では、式ＩＩＩｂのＣ末端の大環状分子は、構造：
【化４１】
2018528217.tif 000083
を形成する。
【０１２８】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、式ＩＶ：
【化４２】
2018528217.tif 000084
（式中、
各Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、独立に、アミノ酸であり、
各Ｂは、独立に、アミノ酸、
【化４３】
2018528217.tif 000085
［−ＮＨ−Ｌ４−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ４−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ４−］であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、前記ＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）、
各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれ非置換であるか、またはＲ５で置換されており、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり；
各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
各ｖおよびｗは、独立に、１〜１０００、例えば、１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０または１〜１０の整数であり、
ｕは、１〜１０、例えば、１〜５、１〜３または１〜２の整数であり、
各ｘ、ｙおよびｚは、独立に、０〜１０の整数であり、例えば、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は２、３、６または１０であり、例えば、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は２、３または６であり、
ｎは１〜５の整数である）を有する。
【０１２９】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、式（Ｖ）：
【化４４】
2018528217.tif 000086
（式中、
各ＤおよびＥは、独立に、アミノ酸残基であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであるか（それぞれハロ−により任意選択で置換されている）、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、ＤもしくはＥアミノ酸残基の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
各ＬまたはＬ’は、独立に、式−Ｌ１−Ｌ２−または−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−の大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ３は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体、または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体、または治療剤であり、
Ｒ７は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
Ｒ８は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
Ｘａａ１およびＸａａ２のそれぞれは、独立に、アミノ酸残基であるか、または存在せず、
Ｘａａ３はＡｌａ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、または前述のいずれかの類似体であり、
ｖは１〜１０００の整数であり、
ｗは０〜１０００の整数であり、
ｎは１〜５の整数である）を有する。
【０１３０】
一部の実施形態では、式（Ｖ）のペプチド模倣大環状分子は、２つの架橋を含み、第１の架橋は、アミノ酸残基の第１の対を含み、第２の架橋は、アミノ酸残基の第２の対を含む。一部の実施形態では、アミノ酸残基の第１の対およびアミノ酸残基の第２の対は共通のアミノ酸残基を共有しない。一部の実施形態では、アミノ酸残基の第１の対およびアミノ酸残基の第２の対は、１つの共通のアミノ酸残基を共有する。一部の実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２の１つはＨｉｓである。一部の実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は両方ともＨｉｓである。一部の実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２の１つはＡｒｇである。一部の実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は両方ともＡｒｇである。一部の実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２の１つは存在しない。一部の実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は両方とも存在しない。
【０１３１】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子はヘリックスを含む。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子はα−ヘリックスを含む。一部の実施形態では、ｖは１〜１５の整数である。一部の実施形態では、ｖは３〜１０の整数である。一部の実施形態では、ｖは８である。一部の実施形態では、ｗは０〜１５の整数である。一部の実施形態では、ｗは０〜５の整数である。一部の実施形態では、ｗは０〜３の整数である。一部の実施形態では、ｗは０である。
【０１３２】
一部の実施形態では、ｖおよびｗは１〜３０の整数である。一部の実施形態では、ｗは、３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数である。一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は３または６である。一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は３である。他の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は６である。
【０１３３】
一部の実施形態では、ｗは、３〜１０、例えば３〜６、３〜８、６〜８、または６〜１０の整数である。一部の実施形態では、ｗは３である。他の実施形態では、ｗは６である。一部の実施形態では、ｖは、１〜１０００、例えば、１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数である。一部の実施形態では、ｖは２である。
【０１３４】
一部の実施形態では、Ｌは式−Ｌ１−Ｌ２−であり、Ｌ１およびＬ２は独立にアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｌは式−Ｌ１−Ｌ２−であり、Ｌ１およびＬ２は独立にＣ３〜Ｃ１０アルキレンまたはＣ３〜Ｃ１０アルケニレンである。一部の実施形態では、Ｌは式−Ｌ１−Ｌ２−であり、Ｌ１およびＬ２は独立にＣ３〜Ｃ６アルキレンまたはＣ３〜Ｃ６アルケニレンである。一部の実施形態では、Ｌは、
【化４５】
2018528217.tif 000087
である。一部の実施形態では、Ｌは式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり、Ｌ１およびＬ３は独立にアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、Ｌ２はアリーレンまたはヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、Ｌは式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり、Ｌ１およびＬ３は独立にＣ３〜Ｃ１０アルキレンであり、Ｌ２はヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、Ｌは式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり、Ｌ１およびＬ３は独立にＣ３〜Ｃ６アルキレンであり、Ｌ２はヘテロアリーレンである。
【０１３５】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はＨである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立にアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はメチルである。
【０１３６】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、式（ＶＩ）：
【化４６】
2018528217.tif 000088
（式中、
各ＤおよびＥは、独立に、アミノ酸残基であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであるか（それぞれハロ−により任意選択で置換されている）、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、ＤもしくはＥアミノ酸残基の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
各ＬまたはＬ’は、独立に、式−Ｌ１−Ｌ２−または−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−の大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ３は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体、または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体、または治療剤であり、
Ｒ７は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
Ｒ８は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
Ｘａａ１およびＸａａ２のそれぞれは、独立に、アミノ酸残基であるか、または存在せず、
ｖは１〜１０００の整数であり、
ｗは０〜１０００の整数であり、
ｎは１〜５の整数である）を有する。
【０１３７】
一部の実施形態では、式（ＶＩ）のペプチド模倣大環状分子は、２つの架橋を含み、第１の架橋は、アミノ酸残基の第１の対を含み、第２の架橋は、アミノ酸残基の第２の対を含む。一部の実施形態では、アミノ酸残基の第１の対およびアミノ酸残基の第２の対は共通のアミノ酸残基を共有しない。一部の実施形態では、アミノ酸残基の第１の対およびアミノ酸残基の第２の対は、１つの共通のアミノ酸残基を共有する。一部の実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２の１つはＨｉｓである。一部の実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は両方ともＨｉｓである。一部の実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２の１つはＡｒｇである。一部の実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は両方ともＡｒｇである。一部の実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２の１つは存在しない。一部の実施形態では、Ｘａａ１およびＸａａ２は両方とも存在しない。
【０１３８】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子はヘリックスを含む。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子はα−ヘリックスを含む。一部の実施形態では、ｖは１〜１５の整数である。一部の実施形態では、ｖは３〜１０の整数である。一部の実施形態では、ｖは８である。一部の実施形態では、ｗは０〜１５の整数である。一部の実施形態では、ｗは０〜５の整数である。一部の実施形態では、ｗは０〜３の整数である。一部の実施形態では、ｗは０である。
【０１３９】
一部の実施形態では、ｖおよびｗは１〜３０の整数である。一部の実施形態では、ｗは、３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数である。一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は３または６である。一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は３である。他の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は６である。
【０１４０】
一部の実施形態では、ｗは、３〜１０、例えば３〜６、３〜８、６〜８、または６〜１０の整数である。一部の実施形態では、ｗは３である。他の実施形態では、ｗは６である。一部の実施形態では、ｖは、１〜１０００、例えば、１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数である。一部の実施形態では、ｖは２である。
【０１４１】
一部の実施形態では、Ｌは式−Ｌ１−Ｌ２−であり、Ｌ１およびＬ２は独立にアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｌは式−Ｌ１−Ｌ２−であり、Ｌ１およびＬ２は独立にＣ３〜Ｃ１０アルキレンまたはＣ３〜Ｃ１０アルケニレンである。一部の実施形態では、Ｌは式−Ｌ１−Ｌ２−であり、Ｌ１およびＬ２は独立にＣ３〜Ｃ６アルキレンまたはＣ３〜Ｃ６アルケニレンである。一部の実施形態では、Ｌは、
【化４７】
2018528217.tif 000089
である。一部の実施形態では、Ｌは式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり、Ｌ１およびＬ３は独立にアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、Ｌ２はアリーレンまたはヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、Ｌは式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり、Ｌ１およびＬ３は独立にＣ３〜Ｃ１０アルキレンであり、Ｌ２はヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、Ｌは式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり、Ｌ１およびＬ３は独立にＣ３〜Ｃ６アルキレンであり、Ｌ２はヘテロアリーレンである。
【０１４２】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はＨである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立にアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はメチルである。
【０１４３】
１つの例では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはアルキルであり、このアルキルは非置換であるか、またはハロ−で置換されている。別の例では、Ｒ１およびＲ２は両方とも独立にアルキルであり、このアルキルは非置換であるか、またはハロ−で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはメチルである。他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はメチルである。
【０１４４】
本発明の一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は少なくとも３であるか、またはｘ’＋ｙ’＋ｚ’の合計は少なくとも３である。本発明の他の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０であるか（例えば２、３または６）またはｘ’＋ｙ’＋ｚ’の合計は１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０（例えば２、３または６）である。
【０１４５】
本発明の大環状分子または大環状分子前駆体において、存在するそれぞれのＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥは独立に選択される。例えば、ｘが３である場合、式［Ａ］ｘで表される配列は、アミノ酸が同一でない実施形態、例えばＧｌｎ−Ａｓｐ−Ａｌａ、ならびにアミノ酸が同一である実施形態、例えばＧｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎを包含する。これは、示された範囲内のｘ、ｙ、またはｚの任意の値に対して適用される。同様に、ｕが１より大きい場合、本発明の各化合物は、同じまたは異なるペプチド模倣大環状分子を包含し得る。例えば、本発明の化合物は、異なるリンカー長または化学組成を含むペプチド模倣大環状分子を含み得る。
【０１４６】
一部の実施形態では、本発明のペプチド模倣大環状分子は、α−ヘリックスである二次構造を含み、Ｒ８は−Ｈであり、ヘリックス内の水素結合を可能にする。一部の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つはα，α−二置換アミノ酸である。１つの例では、Ｂはα，α−二置換アミノ酸である。例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは２−アミノイソ酪酸である。他の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、
【化４８】
2018528217.tif 000090
である。
【０１４７】
他の実施形態では、第１のＣαから第２のＣαまでを測定した、大環状分子を形成するリンカーＬの長さは、必ずしも限定されないが、第１のＣαと第２のＣαの間にあるような残基を含むペプチド模倣大環状分子の残基によって形成されるα−ヘリックスなどの、所望の二次ペプチド構造を安定化するように選択される。
【０１４８】
一実施形態では、式（Ｉ）のペプチド模倣大環状分子は、
【化４９】
2018528217.tif 000091
であり、式中、各Ｒ１およびＲ２は、独立に、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）。
【０１４９】
関連した実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、
【化５０】
2018528217.tif 000092
である、式（Ｉ）の構造を含む。
【０１５０】
他の実施形態では、式（Ｉ）のペプチド模倣大環状分子は、以下に示す式のいずれかの化合物である：
【化５１】
2018528217.tif 000093
【化５２】
2018528217.tif 000094
【化５３】
2018528217.tif 000095
（式中、「ＡＡ」は、任意の天然または非天然アミノ酸側鎖を表し、
【化５４】
2018528217.tif 000096
は、上で定義された通りである［Ｄ］ｖ、［Ｅ］ｗであり、ｎは０と２０、５０、１００、２００、３００、４００または５００との間の整数である）。一部の実施形態では、前の段落で示されている置換基「ｎ」は０である。他の実施形態では、前の段落で示されている置換基「ｎ」は５０、４０、３０、２０、１０、または５未満である。
【０１５１】
大環状分子を形成するリンカーＬの例示的な実施形態を以下に示す。
【化５５】
2018528217.tif 000097
【０１５２】
他の実施形態では、式Ｉの化合物のＤまたはＥは、細胞の取込みを容易にするためにさらに修飾される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子を脂質化またはＰＥＧ化すると、細胞の取込みが容易になり、バイオアベイラビリティが増大し、血液循環が増大し、薬物動態が変わり、免疫原性が低下し、または必要な投与頻度が低下する。
【０１５３】
他の実施形態では、式Ｉの化合物の［Ｄ］および［Ｅ］の少なくとも１つは、追加の大環状分子を形成するリンカーを含む部分を表し、したがってペプチド模倣大環状分子は、大環状分子を形成する少なくとも２つのリンカーを含む。特定の一実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、大環状分子を形成する２つのリンカーを含む。
【０１５４】
本発明のペプチド模倣大環状分子において、本明細書に記載の大環状分子を形成するリンカーのいずれかは、表１〜２に示されている配列のいずれか、また本明細書で示されたＲ−置換基のいずれかとの任意の組合せで使用することができる。
【０１５５】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、少なくとも１つのα−ヘリックスモチーフを含む。例えば、式Ｉの化合物のＡ、ＢまたはＣは、１つまたは複数のα−ヘリックスを含む。一般的に、α−ヘリックスは、１ターン当たり３〜４個のアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子のα−ヘリックスは、１〜５ターンを含み、したがって３〜２０個のアミノ酸残基を含む。特定の実施形態では、α−ヘリックスは、１ターン、２ターン、３ターン、４ターン、または５ターンを含む。一部の実施形態では、大環状分子を形成するリンカーは、ペプチド模倣大環状分子内に含まれるα−ヘリックスモチーフを安定化する。したがって、一部の実施形態では、第１のＣαから第２のＣαまでの大環状分子を形成するリンカーＬの長さは、α−ヘリックスの安定性を増大するように選択される。一部の実施形態では、大環状分子を形成するリンカーは、１ターン〜５ターンのα−ヘリックスをスパンする。一部の実施形態では、大環状分子を形成するリンカーは、およそ１ターン、２ターン、３ターン、４ターン、または５ターンのα−ヘリックスをスパンする。一部の実施形態では、大環状分子を形成するリンカーの長さは、α−ヘリックス１ターン当たりおよそ５Å〜９Åであり、またはα−ヘリックス１ターン当たりおよそ６Å〜８Åである。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ１ターンをスパンする場合、長さは、およそ５個の炭素−炭素結合〜１３個の炭素−炭素結合、およそ７個の炭素−炭素結合〜１１個の炭素−炭素結合、またはおよそ９個の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ２ターンをスパンする場合、長さは、およそ８個の炭素−炭素結合〜１６個の炭素−炭素結合、およそ１０個の炭素−炭素結合〜１４個の炭素−炭素結合、またはおよそ１２個の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ３ターンをスパンする場合、長さは、およそ１４個の炭素−炭素結合〜２２個の炭素−炭素結合、およそ１６個の炭素−炭素結合〜２０個の炭素−炭素結合、またはおよそ１８個の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ４ターンをスパンする場合、長さは、およそ２０個の炭素−炭素結合〜２８個の炭素−炭素結合、およそ２２個の炭素−炭素結合〜２６個の炭素−炭素結合、またはおよそ２４個の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ５ターンをスパンする場合、長さは、およそ２６個の炭素−炭素結合〜３４個の炭素−炭素結合、およそ２８個の炭素−炭素結合〜３２個の炭素−炭素結合、またはおよそ３０個の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ１ターンをスパンする場合、連結は、およそ４個の原子〜１２個の原子、およそ６個の原子〜１０個の原子、またはおよそ８個の原子を含有する。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ２ターンをスパンする場合、連結は、およそ７個の原子〜１５個の原子、およそ９個の原子〜１３個の原子、またはおよそ１１個の原子を含有する。大環状分子を形成するリンカ��が、α−ヘリックスのおよそ３ターンをスパンする場合、連結は、およそ１３個の原子〜２１個の原子、およそ１５個の原子〜１９個の原子、またはおよそ１７個の原子を含有する。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ４ターンをスパンする場合、連結は、およそ１９個の原子〜２７個の原子、およそ２１個の原子〜２５個の原子、またはおよそ２３個の原子を含有する。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ５ターンをスパンする場合、連結は、およそ２５個の原子〜３３個の原子、およそ２７個の原子〜３１個の原子、またはおよそ２９個の原子を含有する。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ１ターンをスパンする場合、得られる大環状分子は、およそ１７員〜２５員、およそ１９員〜２３員、またはおよそ２１員を含有する環を形成する。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ２ターンをスパンする場合、得られる大環状分子は、およそ２９員〜３７員、およそ３１員〜３５員、またはおよそ３３員を含有する環を形成する。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ３ターンをスパンする場合、得られる大環状分子は、およそ４４員〜５２員、およそ４６員〜５０員、またはおよそ４８員を含有する環を形成する。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ４ターンをスパンする場合、得られる大環状分子は、およそ５９員〜６７員、およそ６１員〜６５員、またはおよそ６３員を含有する環を形成する。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ５ターンをスパンする場合、得られる大環状分子は、およそ７４員〜８２員、およそ７６員〜８０員、またはおよそ７８員を含有する環を形成する。
【０１５６】
一部の実施形態では、Ｌは、式
【化５６】
2018528217.tif 000098
の大環状分子を形成するリンカーである。
【０１５７】
このような大環状分子を形成するリンカーＬの例示的な実施形態を以下に示す。
【化５７】
2018528217.tif 000099
【化５８】
2018528217.tif 000100
【０１５８】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、以下の通りである式：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１
のアミノ酸配列を含む。
【０１５９】
一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｌｅｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、その類似体であるか、または存在しない。
【０１６０】
一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｃｏｕ、Ｃｏｕ２、Ｃｏｕ４、Ｃｏｕ７、その類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在しない。
【０１６１】
一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｃｈｇ、Ａｃ５ｃ、Ａｃ６ｃ、Ｔｂａ、Ｂｉｐ、Ｃｈａ、Ａｄｍ、ｈＣｈａ、その類似体であるか、または存在しない。
【０１６２】
一部の実施形態では、Ｘ４は、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｃｈａ、Ａ４、その類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在しない。
【０１６３】
一部の実施形態では、Ｘ５は、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ａｓｐ、ＭＯ、ＭＯ２、その類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在しない。
【０１６４】
一部の実施形態では、Ｘ６は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｇｌｙ、Ｎｌｅ、Ｓｔ、その類似体であるか、または存在しない。
【０１６５】
一部の実施形態では、Ｘ７は、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｉｌｅ、２Ｎａｌ、１Ｎａｌ、３ｃｆ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ａｄｍ、ｈＣｈａ、Ｉｇｌ、Ｂｉｐ、その類似体であるか、または存在しない。
【０１６６】
一部の実施形態では、Ｘ８は、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｃｉｔ、Ｓｔ、その類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在しない。
【０１６７】
一部の実施形態では、Ｘ９は、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓ、Ｎｌｅ、Ｓｔ、その類似体、または架橋アミノ酸である。
【０１６８】
一部の実施形態では、Ｘ１０は、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｔｂａ、ｈＬ、ｈｈＬ、Ｎｌｅ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、その類似体、または架橋アミノ酸である。
【０１６９】
一部の実施形態では、Ｘ１１は、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｃｈａ、Ａｉｂ、Ａｂｕ、その類似体、または架橋アミノ酸である。
【０１７０】
一部の実施形態では、Ｘ１２は、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、その類似体、または架橋アミノ酸である。
【０１７１】
一部の実施形態では、Ｘ１３は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｓｔ、Ｓｔａ５、Ａｉｂ、Ｎｌｅ、その類似体、または架橋アミノ酸である。
【０１７２】
一部の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、ＢｉＰ、その類似体、または架橋アミノ酸である。
【０１７３】
一部の実施形態では、Ｘ１５は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｔ、Ｎｌｅ、Ａｉｂ、その類似体、架橋アミノ酸、または存在しない。
【０１７４】
一部の実施形態では、Ｘ１６は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、Ｃｈａ、Ｓｔ、その類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在しない。
【０１７５】
一部の実施形態では、Ｘ１７は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ、Ｃｏｕ２、Ｃｏｕ３、Ｃｏｕ７、Ｄｐｒ、Ａｍｆ、Ｄａｍｆ、Ａｍｙｅ、その類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在しない。
【０１７６】
一部の実施形態では、Ｘ１８は、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｔｒｐ、Ｏｒｎ、Ａｍｆ、Ａｍｙｅ、Ｃｈａ、２Ｎａｌ、その類似体であるか、または存在しない。
【０１７７】
一部の実施形態では、Ｘ１９は、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、Ｃｈａ、その類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在しない。
【０１７８】
一部の実施形態では、Ｘ２０は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｍｒ、その類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在しない。
【０１７９】
一部の実施形態では、Ｘ２１は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ａｍｒ、その類似体であるか、または存在しない。
【０１８０】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子はヘリックスを含む。
【０１８１】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子はα−ヘリックスを含む。
【０１８２】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子はα，α−二置換アミノ酸を含む。
【０１８３】
一部の実施形態では、大環状分子を形成するリンカーにより結合された各アミノ酸はα，α−二置換アミノ酸である。
ペプチド模倣大環状分子の調製
【０１８４】
本発明のペプチド模倣大環状分子は、当技術分野で公知の様々な方法のいずれかにより調製することができる。例えば、表１または２において「Ｘ」、「Ｚ」または「ＸＸ」で示された残基のいずれも、同じ分子中の第２の残基またはこのような残基の前駆体と共にクロスリンカーを形成することが可能な残基で置換されていてもよい。
【０１８５】
ペプチド模倣大環状分子を形成する様々な方法が当技術分野で公知である。例えば、式Ｉのペプチド模倣大環状分子の調製は、Ｓｃｈａｆｍｅｉｓｔｅｒ  ら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１２２巻：５８９１〜５８９２頁（２０００年）；ＳｃｈａｆｍｅｉｓｔｅｒおよびＶｅｒｄｉｎｅ、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１２２巻：５８９１頁（２００５年）；Ｗａｌｅｎｓｋｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３０５巻：１４６６〜１４７０頁（２００４年）；米国特許第７，１９２，７１３号およびＰＣＴ出願ＷＯ２００８／１２１７６７に記載されている。引用参考文献に開示されているα，α−二置換アミノ酸およびアミノ酸前駆体はペプチド模倣大環状分子前駆体ポリペプチドの合成に用いることができる。例えば、「Ｓ５−オレフィンアミノ酸」は、（Ｓ）−α−（２’−ペンテニル）アラニンであり、「Ｒ８オレフィンアミノ酸」は（Ｒ）−α−（２’−オクテニル）アラニンである。このようなアミノ酸を前駆体ポリペプチドに組み込んだ後、末端オレフィンをメタセシス触媒と反応させて、ペプチド模倣大環状分子を形成させる。様々な実施形態では、以下のアミノ酸：
【化５９】
2018528217.tif 000101
は、ペプチド模倣大環状分子の合成に用いることができる。
【０１８６】
一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚは３であり、Ａ、ＢおよびＣは独立に天然または非天然アミノ酸である。他の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚは６であり、Ａ、ＢおよびＣは独立に天然または非天然アミノ酸である。
【０１８７】
一部の実施形態では、接触させるステップは、プロトン性溶媒、水性溶媒、有機溶媒、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施する。例えば、溶媒は、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ３ＣＮまたはＣＨ２Ｃｌ２、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌまたはそれらの混合物からなる群から選択され得る。溶媒は、ヘリックス形成を好む溶媒であってよい。
【０１８８】
代替ではあるが、同等の保護基、脱離基または試薬は置換され、所望の化合物を生成するために、ある特定の合成ステップは、代替の順序または順番で実施される。本明細書に記載の化合物を合成するのに有用な合成化学変換および保護基の方法（保護および脱保護）として、例えば、Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９年）；ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、（１９９１年）；ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、（１９９４年）；およびＰａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、（１９９５年）、およびそれらのその後の版に記載されているものなどが挙げられる。
【０１８９】
本明細書に開示のペプチド模倣大環状分子は、例えば、Ｆｉｅｌｄｓら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、第３章：Ａ  Ｕｓｅｒ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ、Ｇｒａｎｔ，  Ｗ．  Ｈ．編、Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．  Ｙ．、１９９２年、７７頁などに記載されている化学合成方法で作製される。したがって、例えば、ペプチドは、固相合成法の自動化メリフィールド技術を使用して、例えば、自動化ペプチドシンセサイザー（例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、Ｍｏｄｅｌ  ４３０Ａ、４３１、または４３３）上で側鎖保護されたアミノ酸を使用して、ｔＢｏｃまたはＦｍｏｃ化学反応のいずれかにより保護されたアミンを用いて合成される。
【０１９０】
本明細書に記載のペプチド模倣前駆体およびペプチド模倣大環状分子を生成する１つの方式は、固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）を使用する。Ｃ末端アミノ酸は、リンカー分子との酸不安定な結合を介して架橋ポリスチレン樹脂に結合している。この樹脂は合成に使用した溶媒に不溶性であり、これによって、過剰の試薬および副産物を比較的に簡単に、かつ速く洗い流す。Ｎ末端はＦｍｏｃ基で保護されており、このＦｍｏｃ基は、酸中で安定しているが、塩基で除去可能である。側鎖官能基は、必要に応じて、塩基に安定で、酸に不安定な基で保護されている。
【０１９１】
より長いペプチド模倣前駆体は、例えば、ネイティブ化学的ライゲーションを使用して、個々の合成ペプチドを結合することにより生成される。代わりに、より長い合成ペプチドは、周知の組換え型ＤＮＡおよびタンパク質発現技術により生合成される。このような技術は、詳細なプロトコルを用いた周知の標準的マニュアルを提供する。本発明のペプチド模倣前駆体をコードしている遺伝子を構築するために、アミノ酸配列を逆翻訳して、好ましくは、遺伝子を発現させることになる生物に対して最適なコドンを用いて、アミノ酸配列をコードしている核酸配列を得る。次に、代表的には、ペプチドをコードするオリゴヌクレオチドおよび必要に応じて任意の調節エレメントを合成することにより、合成遺伝子を作製する。合成遺伝子を適切なクローニングベクター内に挿入し、宿主細胞へと形質移入する。次に、選択された発現系および宿主に対して適当な、適切な条件下でペプチドを発現させる。ペプチドを精製し、標準的な方法で特徴付ける。
【０１９２】
ペプチド模倣前駆体は、例えば、ハイスループットなコンビナトリアル形式で、例えば、ハイスループットなポリチャネルの組み合わせのシンセサイザー（例えば、Ｔｈｕｒａｍｅｄ  ＴＥＴＲＡＳマルチチャネルペプチドシンセサイザー、ＣｒｅｏＳａｌｕｓ、Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ、ＫＹ製、またはＭｏｄｅｌ  Ａｐｅｘ  ３９６マルチチャネルペプチドシンセサイザー、ＡＡＰＰＴＥＣ，Ｉｎｃ．、Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ、ＫＹ製）を使用して作製する。
【０１９３】
一部の実施形態では、本発明のペプチド模倣大環状分子（ｍａｃｒｏｃｙｌｅ）はトリアゾール大環状分子を形成するリンカーを含む。例えば、このようなペプチド模倣大環状分子の合成は、アジド部分およびアルキン部分を含有するペプチド模倣前駆体を合成すること、これに続いて、ペプチド模倣前駆体を大環状化試薬に接触させて、トリアゾール結合したペプチド模倣大環状分子を生成することを特徴とする多段階プロセスを含む。このようなプロセスは、例えば、２００８年２月２５日に出願された、米国出願第１２／０３７，０４１号に記載されている。大環状分子または大環状分子前駆体は、例えば、溶液相または固相法で合成され、天然に存在するアミノ酸と天然に存在しないアミノ酸の両方を含有することができる。例えば、Ｈｕｎｔ、「Ｔｈｅ  Ｎｏｎ−Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ」ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ、Ｇ．Ｃ．  Ｂａｒｒｅｔｔ編、Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、１９８５年を参照されたい。
【０１９４】
一部の実施形態では、アジドは残基のα−炭素に結合し、アルキンは別の残基のα−炭素に結合する。一部の実施形態では、アジド部分は、アミノ酸Ｌ−リシン、Ｄ−リシン、アルファ−メチル−Ｌ−リシン、アルファ−メチル−Ｄ−リシン、Ｌ−オルニチン、Ｄ−オルニチン、アルファ−メチル−Ｌ−オルニチンまたはアルファ−メチル−Ｄ−オルニチンのアジド類似体である。別の実施形態では、アルキン部分はＬ−プロパルギルグリシンである。さらに他の実施形態では、アルキン部分は、Ｌ−プロパルギルグリシン、Ｄ−プロパルギルグリシン、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−５−ヘキシン酸、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−５−ヘキシン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−７−オクチン酸、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−７−オクチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−８−ノニン酸および（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−８−ノニン酸からなる群から選択されるアミノ酸である。
【０１９５】
以下の合成スキームは、本発明を例示するためだけに提供されているもので、本明細書に記載の本発明の範囲を制限することを意図していない。図を単純化するため、例示的スキームは、アジドアミノ酸類似体ε−アジド−α−メチル−Ｌ−リシンおよびε−アジド−α−メチル−Ｄ−リシン、およびアルキンアミノ酸類似体Ｌ−プロパルギルグリシン、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、および（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸を表す。したがって、以下の合成スキームでは、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８は−Ｈであり、各Ｌ１は−（ＣＨ２）４−であり、各Ｌ２は−（ＣＨ２）−である。しかし、上記の詳細な説明全体にわたり記述されているように、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２が独立に、本明細書に開示の様々な構造から選択され得る、多くの他のアミノ酸類似体を用いることができる。
【０１９６】
合成スキーム１：
【化６０】
2018528217.tif 000102
【０１９７】
合成スキーム１はいくつかの本発明の化合物の調製について記載している。キラル補助基（Ｓ）−２−［Ｎ−（Ｎ’−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノン（ＢＰＢ）およびアミノ酸、例えば、グリシンまたはアラニンなどから誘導された、シッフ塩基のＮｉ（ＩＩ）複合体を、Ｂｅｌｏｋｏｎら、（１９９８年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍ．、９巻：４２４９〜４２５２頁に記載の通り調製する。続いて、生成した複合体を、アジドまたはアルキニル部分を含むアルキル化試薬と反応させて、エナンチオマーを豊富に含む本発明の化合物を生成する。所望する場合、生成した化合物は、ペプチド合成における使用のために保護することができる。
【０１９８】
合成スキーム２：
【化６１】
2018528217.tif 000103
【０１９９】
合成スキーム２に示されているペプチド模倣大環状分子の合成のための一般的方法において、ペプチド模倣前駆体は、アジド部分およびアルキン部分を含有し、市販のアミノ酸Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシンおよびＮ−α−Ｆｍｏｃ−保護された形態のアミノ酸（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−６−ヘプチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸、Ｎ−メチル−ε−アジド−Ｌ−リシン、およびＮ−メチル−ε−アジド−Ｄ−リシンを使用して、溶液相または固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により合成する。次に、ペプチド模倣前駆体を脱保護し、標準的条件で（例えば、９５％ＴＦＡなどの強酸）固相樹脂から切断する。ペプチド模倣前駆体は粗製原料混合物として反応させるか、またはＣｕ（Ｉ）などの大環状化試薬反応前に、有機溶液または水溶液中で精製する（Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら、（２００２年）、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．、４１巻：２５９６〜２５９９頁；Ｔｏｒｎｏｅら、（２００２年）、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、６７巻：３０５７〜３０６４頁；Ｄｅｉｔｅｒｓら、（２００３年）、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１２５巻：１１７８２〜１１７８３頁；Ｐｕｎｎａら、（２００５年）、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．、４４巻：２２１５〜２２２０頁）。一実施形態では、トリアゾールを形成する反応は、α−ヘリックス形成を好む条件下で実施する。一実施形態では、大環状化ステップは、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦ、ＤＩＰＥＡ、ｔＢｕＯＨまたはそれらの混合物からなる群から選択される溶媒内で実施する。別の実施形態では、大環状化ステップはＤＭＦ中で実施する。一部の実施形態では、大環状化ステップは緩衝化した水性または部分的に水性の溶媒中で実施する。
【０２００】
合成スキーム３：
【化６２】
2018528217.tif 000104
【０２０１】
合成スキーム３に示されているペプチド模倣大環状分子の合成のための一般的方法において、ペプチド模倣前駆体は、アジド部分およびアルキン部分を含有し、市販のアミノ酸Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシンおよびＮ−α−Ｆｍｏｃ−保護された形態のアミノ酸（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−６−ヘプチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸、Ｎ−メチル−ε−アジド−Ｌ−リシン、およびＮ−メチル−ε−アジド−Ｄ−リシンを使用して、固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により合成する。ペプチド模倣前駆体を、粗製原料混合物として、樹脂上で、Ｃｕ（Ｉ）試薬などの大環状化試薬と反応させる（Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら、（２００２年）、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．、４１巻：２５９６〜２５９９頁；Ｔｏｒｎｏｅら、（２００２年）、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、６７巻：３０５７〜３０６４頁；Ｄｅｉｔｅｒｓら、（２００３年）、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１２５巻：１１７８２〜１１７８３頁；Ｐｕｎｎａら、（２００５年）、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．、４４巻：２２１５〜２２２０頁）。次に、生成したトリアゾールを含有するペプチド模倣大環状分子を脱保護し、標準的な条件で（例えば、９５％ＴＦＡなどの強酸）固相樹脂から切断する。一部の実施形態では、大環状化ステップを、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＩＰＥＡ、２，６−ルチジン、ピリジン、ＤＭＳＯ、Ｈ２Ｏまたはそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施する。一部の実施形態では、大環状化ステップを、緩衝化した水性または部分的に水性の溶媒中で実施する。
【０２０２】
合成スキーム４：
【化６３】
2018528217.tif 000105
【０２０３】
合成スキーム４に示されているペプチド模倣大環状分子の合成のための一般的方法において、ペプチド模倣前駆体は、アジド部分およびアルキン部分を含有し、市販のアミノ酸Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシンおよびＮ−α−Ｆｍｏｃ−保護された形態のアミノ酸（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−６−ヘプチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸、Ｎ−メチル−ε−アジド−Ｌ−リシン、およびＮ−メチル−ε−アジド−Ｄ−リシンを使用して、溶液相または固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により合成する。次に、ペプチド模倣前駆体を脱保護し、標準的条件で（例えば、９５％ＴＦＡなどの強酸）固相樹脂から切断する。ペプチド模倣前駆体を粗製原料混合物として反応させるか、または、例えば、Ｒｕ（ＩＩ）試薬、例えばＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２または［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４などの大環状化試薬との反応前に精製する（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎら、（２００７年）、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．、９巻：５３３７〜５３３９頁；Ｚｈａｎｇら、（２００５年）、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１２７巻：１５９９８〜１５９９９頁）。一部の実施形態では、大環状化ステップを、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮおよびＴＨＦからなる群から選択される溶媒中で実施する。
【０２０４】
合成スキーム５：
【化６４】
2018528217.tif 000106
【０２０５】
合成スキーム５に示されているペプチド模倣大環状分子の合成のための一般的方法において、ペプチド模倣前駆体は、アジド部分およびアルキン部分を含有し、市販のアミノ酸Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシンおよびＮ−α−Ｆｍｏｃ−保護された形態のアミノ酸（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−６−ヘプチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸、Ｎ−メチル−ε−アジド−Ｌ−リシン、およびＮ−メチル−ε−アジド−Ｄ−リシンを使用して、固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により合成する。ペプチド模倣前駆体は、粗製原料混合物として、樹脂上で、Ｒｕ（ＩＩ）試薬などの大環状化試薬と反応させる。例えば、試薬はＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２または［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４であってよい（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎら、（２００７年）、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．、９巻：５３３７〜５３３９頁；Ｚｈａｎｇら、（２００５年）、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１２７巻：１５９９８〜１５９９９頁）。一部の実施形態では、大環状化ステップは、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦ、およびＴＨＦからなる群から選択される溶媒中で実施する。
【０２０６】
一部の実施形態では、式Ｉのペプチド模倣大環状分子は、トリアゾール部分上でのハロゲン基置換、例えば、ヨード置換を含む。このようなペプチド模倣大環状分子は、部分的構造を有する前駆体から、本明細書で教示された架橋方法を使用して調製することができる。このような置換を含む本明細書に記載の任意の長さのクロスリンカーを調製することができる。一実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、以下に示すスキームに従い調製する。反応は、例えば、ＣｕＩおよびアミンリガンド、例えば、ＴＥＡまたはＴＴＴＡなどの存在下で実施する。例えば、Ｈｅｉｎら、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．、Ｉｎｔ．  Ｅｄ．、２００９年、４８巻、８０１８〜８０２１頁を参照されたい。
【化６５】
2018528217.tif 000107
【０２０７】
他の実施形態では、ヨード置換されているトリアゾールは、以下に示すスキームに従い生成する。例えば、以下の反応スキームの第２のステップを、ＴＨＦの存在下で、例えば、ＣｕＩおよびＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などを使用して実施する（例えば、Ｚｈａｎｇら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、２００８年、７３巻、３６３０〜３６３３頁を参照されたい）。他の実施形態では、以下に示す反応スキームの第２のステップを、例えば、ＣｕＩおよびヨウ素化剤、例えば、ＩＣｌなどを使用して実施する（例えば、Ｗｕら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００５年、１３１４〜１３１８頁を参照されたい）。
【化６６】
2018528217.tif 000108
【０２０８】
一部の実施形態では、ヨード−置換されたトリアゾール部分は、クロスカップリング反応、例えば、ＳｕｚｕｋｉまたはＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングなどを使用して、置換されたクロスリンカーを含むペプチド模倣大環状分子を生成する。以下に示されているアルキンを使用するＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩなどのパラジウム触媒存在下、およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施することができる。Ｓｕｚｕｋｉカップリングは、以下に示されているアリールボロン酸または置換されているアルケニルボロン酸を使用して、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒の存在下、およびＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で実施することができる。
【化６７】
2018528217.tif 000109
【０２０９】
ヨード置換されたトリアゾールと反応する任意の適切なトリアゾール置換基を、本明細書に記載のＳｕｚｕｋｉカップリングに使用することができる。Ｓｕｚｕｋｉカップリングに使用するための例示的トリアゾール置換基が以下に示されている：
【化６８】
2018528217.tif 000110
ここで、「Ｃｙｃ」は、適切なアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、非置換であるか、または以下に記載されているＲａもしくはＲｂ基で置換されていてもよい。
【０２１０】
一部の実施形態では、置換基は、
【化６９】
2018528217.tif 000111
である。
【０２１１】
ヨード置換されたトリアゾールと反応する任意の適切な置換基は、本明細書に記載のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングに使用することができる。Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングに使用するための例示的トリアゾール置換基が以下に示されている：
【化７０】
2018528217.tif 000112
ここで、「Ｃｙｃ」は適切なアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、非置換であるか、または以下に記載されているＲａもしくはＲｂ基で置換されていてもよい。
【０２１２】
一部の実施形態では、トリアゾール置換基は、
【化７１】
2018528217.tif 000113
である。
【０２１３】
一部の実施形態では、上記に示されているＣｙｃ基は、少なくとも１つのＲａまたはＲｂ置換基でさらに置換されている。一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂの少なくとも１つは、独立に、
【化７２】
2018528217.tif 000114
である。
【０２１４】
他の実施形態では、トリアゾール置換基は、
【化７３】
2018528217.tif 000115
であり、ＲａおよびＲｂの少なくとも１つは、アルキル（水素、メチル、またはエチルを含む）、または：
【化７４】
2018528217.tif 000116
である。
本発明は、天然に存在しないアミノ酸の使用を想定している。
【０２１５】
本発明は、本明細書に記載のペプチド模倣大環状分子の合成における天然に存在しないアミノ酸およびアミノ酸類似体の使用を想定している。ペプチド模倣大環状分子を含有する安定したトリアゾールの合成のために用いる合成法に適している任意のアミノ酸またはアミノ酸類似体を本発明で使用することができる。例えば、Ｌ−プロパルギルグリシンは、本発明において有用なアミノ酸として想定されている。しかし、異なるアミノ酸側鎖を含有する他のアルキン含有アミノ酸もまた本発明において有用である。例えば、Ｌ−プロパルギルグリシンは、アミノ酸のα−炭素と、アミノ酸側鎖のアルキンとの間に１つのメチレン単位を含有する。本発明はまた、α−炭素とアルキンとの間に複数のメチレン単位を有するアミノ酸の使用を想定している。また、アミノ酸Ｌ−リシン、Ｄ−リシン、アルファ−メチル−Ｌ−リシン、およびアルファ−メチル−Ｄ−リシンのアジド類似体も本発明において有用なアミノ酸として想定されている。しかし、異なるアミノ酸側鎖を含有する他の末端アジドアミノ酸もまた本発明において有用である。例えば、Ｌ−リシンのアジド類似体は、アミノ酸のα−炭素とアミノ酸側鎖の末端アジドとの間に４つのメチレン単位を含有する。本発明はまた、α−炭素と末端アジドとの間に４つより少ないまたは４つより多いメチレン単位を有するアミノ酸の使用を想定している。表２は、本明細書に開示のペプチド模倣大環状分子の調製において有用な一部のアミノ酸を示す。
【表２−１】
2018528217.tif 000117
【表２−２】
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【０２１６】
一部の実施形態では、アミノ酸およびアミノ酸類似体はＤ−立体配置である。他の実施形態では、アミノ酸およびアミノ酸類似体はＬ−立体配置である。一部の実施形態では、ペプチド模倣体中に含有されているアミノ酸およびアミノ酸類似体の一部はＤ−立体配置であり、アミノ酸およびアミノ酸類似体の一部はＬ−立体配置である。一部の実施形態では、アミノ酸類似体はα，α−二置換、例えば、α−メチル−Ｌ−プロパルギルグリシン、α−メチル−Ｄ−プロパルギルグリシン、ε−アジド−アルファ−メチル−Ｌ−リシン、およびε−アジド−アルファ−メチル−Ｄ−リシンなどである。一部の実施形態では、アミノ酸類似体はＮ−アルキル化された、例えば、Ｎ−メチル−Ｌ−プロパルギルグリシン、Ｎ−メチル−Ｄ−プロパルギルグリシン、Ｎ−メチル−ε−アジド−Ｌ−リシン、およびＮ−メチル−ε−アジド−Ｄ−リシンである。
【０２１７】
一部の実施形態では、アミノ酸の−ＮＨ部分は、制限されることなく、−Ｆｍｏｃおよび−Ｂｏｃを含む保護基を使用して保護されている。他の実施形態では、アミノ酸はペプチド模倣大環状分子の合成前に保護されていない。
【０２１８】
一部の実施形態では、アミノ酸の−ＮＨ部分は、制限されることなく、−Ｆｍｏｃおよび−Ｂｏｃを含む保護基を使用して保護されている。他の実施形態では、アミノ酸はペプチド模倣大環状分子の合成前に保護されていない。
【０２１９】
式ＩＶの大環状分子の調製は、例えば、２００７年１２月１７日に出願され、参照によって本明細書に組み込まれる米国出願第１１／９５７，３２５号に記載されている。合成スキーム６〜９は、このような式ＩＶの化合物の調製を記載している。図を単純化するために、例示的スキームは、Ｌ−またはＤ−システイン（式中、Ｌ１およびＬ３は両方とも−（ＣＨ２）−である）から誘導されたアミノ酸類似体を表す。しかし、上記の詳細な説明全体にわたり記述されているように、Ｌ１およびＬ３が独立に、本明細書に開示の様々な構造から選択できる多くの他のアミノ酸類似体を用いることができる。記号「［ＡＡ］ｍ」、「［ＡＡ］ｎ」、「［ＡＡ］ｏ」は、天然または非天然アミノ酸などの一連のアミド結合で結合した配列を表す。以前に記載したように、存在するそれぞれの「ＡＡ」は任意の他の「ＡＡ」の存在とは関係なく、「［ＡＡ］ｍ」などの式は、例えば、非同一のアミノ酸の配列ならびに同一のアミノ酸の配列を包含する。
【０２２０】
合成スキーム６：
【化７５】
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【０２２１】
スキーム６では、ペプチド模倣前駆体は２つの−ＳＨ部分を含有し、市販のＮ−α−Ｆｍｏｃアミノ酸、例えば、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｓ−トリチル−Ｌ−システインまたはＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｓ−トリチル−Ｄ−システインなどを使用して固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により合成する。アルファ−メチル化バージョンのＤ−システインまたはＬ−システインは、公知の方法で生成し（Ｓｅｅｂａｃｈら、（１９９６年）、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．、３５巻：２７０８〜２７４８頁、およびその中の参考文献）、次に公知の方法により適切に保護されたＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｓ−トリチルモノマーへ変換する（全内容が参照によって本明細書に組み込まれる「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９８年）。次に、前駆体ペプチド模倣体を脱保護し、標準的条件（例えば、９５％ＴＦＡなどの強酸）により固相樹脂から切断する。前駆体ペプチド模倣体を粗製原料混合物として反応させるか、またはＸ−Ｌ２−Ｙとの反応前に、有機溶液もしくは水溶液中で精製する。一部の実施形態では、アルキル化反応は、大環状化を好み、重合を回避する希釈条件下（すなわち０．１５ｍｍｏｌ／Ｌ）で実施する。一部の実施形態では、アルキル化反応は、液体ＮＨ３などの有機溶液中で実施する（Ｍｏｓｂｅｒｇら、（１９８５年）、Ｊ．  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１０７巻：２９８６〜２９８７頁；Ｓｚｅｗｃｚｕｋら、（１９９２年）、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．、４０巻：２３３〜２４２頁）、ＮＨ３／ＭｅＯＨ、またはＮＨ３／ＤＭＦ（Ｏｒら、（１９９１年）、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、５６巻：３１４６〜３１４９頁）。他の実施形態では、アルキル化は、６ＭグアニジウムＨＣＬ、ｐＨ８などの水溶液中で実施する（Ｂｒｕｎｅｌら、（２００５年）、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．、（２０巻）：２５５２〜２５５４頁）。他の実施形態では、アルキル化反応に対して使用する溶媒はＤＭＦまたはジクロロエタンである。
【０２２２】
合成スキーム７：
【化７６】
2018528217.tif 000120
【０２２３】
スキーム７では、前駆体ペプチド模倣体は２つまたはそれよりも多い−ＳＨ部分を含有し、これらのうち２つの部分は特異的に保護されて、これらの選択的脱保護および大環状分子形成のためのその後のアルキル化を可能にする。前駆体ペプチド模倣体は、市販のＮ−α−Ｆｍｏｃアミノ酸、例えば、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｓ−ｐ−メトキシトリチル−Ｌ−システインまたはＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｓ−ｐ−メトキシトリチル−Ｄ−システインなどを使用して固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により合成する。アルファ−メチル化バージョンのＤ−システインまたはＬ−システインを公知の方法で生成し（Ｓｅｅｂａｃｈら、（１９９６年）、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．、３５巻：２７０８〜２７４８頁、およびその中の参考文献）、次に、公知の方法により適切に保護されたＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｓ−ｐ−メトキシトリチルモノマーへ変換する（全内容が参照によって本明細書に組み込まれるＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９８年）。次に、ペプチド模倣前駆体のＭｍｔ保護基を標準的条件（例えば、ＤＣＭ中１％ＴＦＡなどの弱酸）により選択的に切断する。次に、前駆体ペプチド模倣体を、樹脂上で有機溶液中でＸ−Ｌ２−Ｙと反応させる。例えば、反応は、ジイソプロピルエチルアミンなどのヒンダード塩基の存在下で起きる。一部の実施形態では、アルキル化反応は、液体ＮＨ３（Ｍｏｓｂｅｒｇら、（１９８５年）、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１０７巻：２９８６〜２９８７頁；Ｓｚｅｗｃｚｕｋら、（１９９２年）、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．、４０巻：２３３〜２４２頁）、ＮＨ３／ＭｅＯＨまたはＮＨ３／ＤＭＦ（Ｏｒら、（１９９１年）、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、５６巻：３１４６〜３１４９頁）などの有機溶液中で実施する。他の実施形態では、アルキル化反応はＤＭＦまたはジクロロエタン中で実施する。次に、ペプチド模倣大環状分子を脱保護し、標準的条件（例えば、９５％ＴＦＡなどの強酸）により固相樹脂から切断する。
【０２２４】
合成スキーム８：
【化７６】
2018528217.tif 000121
【０２２５】
スキーム８では、ペプチド模倣前駆体は２つまたはそれよりも多い−ＳＨ部分を含有し、これらのうち２つの部分は特異的に保護されて、これらの選択的脱保護および大環状分子形成のためのその後のアルキル化を可能にする。ペプチド模倣前駆体は、市販のＮ−α−Ｆｍｏｃアミノ酸、例えば、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｓ−ｐ−メトキシトリチル−Ｌ−システイン、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｓ−ｐ−メトキシトリチル−Ｄ−システイン、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｓ−Ｓ−ｔ−ブチル−Ｌ−システイン、およびＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｓ−Ｓ−ｔ−ブチル−Ｄ−システインなどを使用して固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により合成する。アルファ−メチル化バージョンのＤ−システインまたはＬ−システインを公知の方法により生成し（Ｓｅｅｂａｃｈら、（１９９６年）、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．、３５巻：２７０８〜２７４８頁、およびその中の参考文献）、次に公知の方法により、適切に保護されたＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｓ−ｐ−メトキシトリチルまたはＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｓ−Ｓ−ｔ−ブチルモノマーへ変換する（全内容が参照によって本明細書に組み込まれるＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９８年）。ペプチド模倣前駆体のＳ−Ｓ−ｔブチル保護基を公知の条件（例えば、ＤＭＦ中２０％２−メルカプトエタノール、参考文献：  Ｇａｌａｎｄｅら、（２００５年）、Ｊ．  Ｃｏｍｂ．  Ｃｈｅｍ．、７巻：１７４〜１７７頁）により選択的に切断する。次に、前駆体ペプチド模倣体を、樹脂上で有機溶液中でモル過剰のＸ−Ｌ２−Ｙと反応させる。例えば、反応は、ジイソプロピルエチルアミンなどのヒンダード塩基の存在下で起きる。次に、ペプチド模倣前駆体のＭｍｔ保護基を、標準的条件（例えば、ＤＣＭ中１％ＴＦＡなどの弱酸）により選択的に切断する。次に、ペプチド模倣前駆体を、有機溶液中でヒンダード塩基を用いた処理により、樹脂上で環化する。一部の実施形態では、アルキル化反応は、ＮＨ３／ＭｅＯＨまたはＮＨ３／ＤＭＦなどの有機溶液中で実施する（Ｏｒら、（１９９１年）、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、５６巻：３１４６〜３１４９頁）。次に、ペプチド模倣大環状分子を脱保護し、標準的条件（例えば、９５％ＴＦＡなどの強酸）により固相樹脂から切断する。
【０２２６】
合成スキーム９：
【化７８】
2018528217.tif 000122
【０２２７】
スキーム９では、ペプチド模倣前駆体は２つのＬ−システイン部分を含有する。ペプチド模倣前駆体は、生細胞中で公知の生物学的な発現系により、または公知のｉｎ  ｖｉｔｒｏ無細胞発現法により合成する。前駆体ペプチド模倣体を粗製原料混合物として反応させるか、またはＸ−Ｌ２−Ｙとの反応前に有機溶液または水溶液中で精製する。一部の実施形態では、アルキル化反応は、大環状化を好み、重合を回避する希釈条件（すなわち０．１５ｍｍｏｌ／Ｌ）下で実施する。一部の実施形態では、アルキル化反応は、液体ＮＨ３（Ｍｏｓｂｅｒｇら、（１９８５年）、Ｊ．  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１０７巻：２９８６〜２９８７頁；Ｓｚｅｗｃｚｕｋら、（１９９２年）、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．、４０巻：２３３〜２４２頁）、ＮＨ３／ＭｅＯＨ、またはＮＨ３／ＤＭＦ（Ｏｒら、（１９９１年）、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、５６巻：３１４６〜３１４９頁）などの有機溶液中で実施する。他の実施形態では、アルキル化は、６ＭグアニジウムＨＣＬ、ｐＨ８などの水溶液中で実施する（Ｂｒｕｎｅｌら、（２００５年）、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．、（２０巻）：２５５２〜２５５４頁）。他の実施形態では、アルキル化は、ＤＭＦまたはジクロロエタン中で実施する。別の実施形態では、アルキル化は、非変性水溶液中で実施し、さらに別の実施形態では、アルキル化は、α−ヘリックス状構造の形成を好む条件下で実施する。さらに別の実施形態では、アルキル化は、アルキル化中に、結合したα−ヘリックス状構造の形成を誘発するために、前駆体ペプチド模倣体の別のタンパク質への結合を好む条件下で実施する。
【０２２８】
チオール基と反応させるのに適切なＸおよびＹに対する様々な実施形態が想定される。一般的に、各ＸまたはＹは、独立に、表３に示されている一般的カテゴリーから選択される。例えば、ＸおよびＹは、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉなどのハロゲン化物である。本明細書に記載の大環状分子を形成するリンカーのいずれも、示されている配列のいずれかとの、さらに本明細書で示されたＲ置換基のいずれかとの任意の組合せで使用することができる。
【表３】
2018528217.tif 000123
【０２２９】
本発明は、式ＩＶのペプチド模倣大環状分子の合成における天然に存在する、および天然に存在しないアミノ酸ならびにアミノ酸類似体の使用を想定している。安定したビス−スルフヒドリルを含有するペプチド模倣大環状分子の合成に用いる合成法に適した任意のアミノ酸またはアミノ酸類似体を本発明に使用することができる。例えば、システインは本発明において有用なアミノ酸として想定される。しかし、異なるアミノ酸側鎖を含有するシステイン以外の硫黄含有アミノ酸もまた有用である。例えば、システインは、アミノ酸のα−炭素とアミノ酸側鎖の末端−ＳＨとの間に１つのメチレン単位を含有する。本発明はまた、α−炭素と末端−ＳＨとの間に複数のメチレン単位を有するアミノ酸の使用も想定している。非限定的例として、α−メチル−Ｌ−ホモシステインおよびα−メチル−Ｄ−ホモシステインが挙げられる。一部の実施形態では、アミノ酸およびアミノ酸類似体はＤ−立体配置である。他の実施形態では、アミノ酸およびアミノ酸類似体はＬ−立体配置である。一部の実施形態では、ペプチド模倣体中に含有されたアミノ酸およびアミノ酸類似体の一部はＤ−立体配置であり、アミノ酸およびアミノ酸類似体の一部はＬ−立体配置である。一部の実施形態では、アミノ酸類似体はα，α−二置換、例えば、α−メチル−Ｌ−システインおよびα−メチル−Ｄ−システインなどである。
【０２３０】
本発明は大環状分子を含み、ここでは、大環状分子を形成するリンカーを使用して、ペプチド模倣前駆体中の２つまたはそれよりも多い−ＳＨ部分に結合することによって、本明細書に開示のペプチド模倣大環状分子を形成する。上に記載されているように、大環状分子を形成するリンカーにより、立体配座の剛直性、代謝安定性の増加または細胞浸透の増加が得られる。さらに、一部の実施形態では、大環状分子を形成する結合はペプチド模倣大環状分子のα−ヘリックス状二次構造を安定化させる。大環状分子を形成するリンカーは、式Ｘ−Ｌ２−Ｙ（式中、ＸとＹの両方とも上で定義されたように同じまたは異なる部分である）である。ＸとＹの両方とも、１つの大環状分子を形成するリンカー−Ｌ２−の、ペプチド模倣前駆体含有ビス−スルフヒドリルへのビスアルキル化を可能にする化学的特徴を有する。上で定義されたように、リンカー−Ｌ２−は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、またはヘテロシクロアリーレン、または−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−を含み、これらのすべては、上で定義されたようなＲ５基により任意選択で置換されていてもよい。さらに、アミノ酸を含有するスルフヒドリルの−ＳＨに結合している炭素以外の、大環状分子を形成するリンカー−Ｌ２−中の１個〜３個の炭素原子は、Ｎ、ＳまたはＯなどのヘテロ原子で置換されていてもよい。
【０２３１】
大環状分子を形成するリンカーＸ−Ｌ２−ＹのＬ２構成成分は、長さ、とりわけ、ペプチド模倣大環状分子を形成するために使用される２つのアミノ酸類似体の位置の間の距離に応じて変化し得る。さらに、安定したペプチド模倣大環状分子を形成するために適当なリンカーの全体的な長さを作り出すために、大環状分子を形成するリンカーのＬ１またはＬ３構成成分の長さは変化し、Ｌ２の長さもまた変化し得る。例えば、Ｌ１およびＬ３のそれぞれへの追加のメチレン単位の追加によって使用するアミノ酸類似体が変化する場合、Ｌ２の長さをおよそ２つのメチレン単位と同等の長さだけ低減させて、Ｌ１およびＬ３の増加した長さを埋め合わせる。
【０２３２】
一部の実施形態では、Ｌ２は式−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは約１〜約１５の間の整数である）のアルキレン基である。例えば、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。他の実施形態では、Ｌ２はアルケニレン基である。また他の実施形態では、Ｌ２はアリール基である。
【０２３３】
表４は、Ｘ−Ｌ２−Ｙ基の追加の実施形態を示す。
【表４】
2018528217.tif 000124
【０２３４】
本発明を実施するのに適切であると想定されるペプチド模倣大環状分子を形成する追加の方法には、Ｍｕｓｔａｐａ，  Ｍ．  Ｆｉｒｏｕｚ  Ｍｏｈｄら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ、（２００３年）、６８巻、８１９３〜８１９８頁；Ｙａｎｇ，  Ｂｉｎら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、（２００４年）、１４巻、１４０３〜１４０６頁；米国特許第５，３６４，８５１号；米国特許第５，４４６，１２８号；米国特許第５，８２４，４８３号；米国特許第６，７１３，２８０号；および米国特許第７，２０２，３３２号で開示されたものが含まれる。このような実施形態では、アルファ位に追加の置換基Ｒ−を含有するアミノ酸前駆体が使用される。このようなアミノ酸は、大環状分子前駆体の所望の位置に組み込まれ、それによって、アミノ酸は、クロスリンカーが置換される位置、あるいは大環状分子前駆体の配列の他所に存在し得る。次に、示されている方法に従って、前駆体を環化する。
【０２３５】
例えば、式（ＩＩ）のペプチド模倣大環状分子は、示されている通り調製される：
【化７９】
2018528217.tif 000125
（式中、各ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３は独立にアミノ酸側鎖である）。
【０２３６】
他の実施形態では、式（ＩＩ）のペプチド模倣大環状分子は、示されている通り調製される：
【化８０】
2018528217.tif 000126
（式中、各ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３は独立にアミノ酸側鎖である）。
【０２３７】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、例えば、クロスリンカーの構造内の二重結合の立体配置により（Ｅ対Ｚ）、１つより多くの異性体で得られる。このような異性体は、従来のクロマトグラフィー法により分離可能であることもあり、可能でないこともある。一部の実施形態では、ある異性体は、他の異性体と比べて改善された生物学的な特性を有する。一実施形態では、ペプチド模倣大環状分子のＥクロスリンカーオレフィン異性体は、そのＺの対応物と比べて、より良い溶解度、より良い標的親和性、より良いｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの効力、より高いヘリシティ（ｈｅｌｉｃｉｔｙ）、または改善された細胞浸透率を有する。別の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子のＺクロスリンカーオレフィン異性体は、そのＥの対応物と比べて、より良い溶解度、より良い標的親和性、より良いｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの効力、より高いヘリシティ、または改善された細胞浸透率を有する。
【０２３８】
本明細書に記載の化合物は、化学的、光学的、異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーをベースとして、少なくとも１％の純度、少なくとも２％の純度、少なくとも３％の純度、少なくとも４％の純度、少なくとも５％の純度、少なくとも６％の純度、少なくとも７％の純度、少なくとも８％の純度、少なくとも９％の純度、少なくとも１０％の純度、少なくとも１１％の純度、少なくとも１２％の純度、少なくとも１３％の純度、少なくとも１４％の純度、少なくとも１５％の純度、少なくとも１６％の純度、少なくとも１７％の純度、少なくとも１８％の純度、少なくとも１９％の純度、少なくとも２０％の純度、少なくとも２１％の純度、少なくとも２２％の純度、少なくとも２３％の純度、少なくとも２４％の純度、少なくとも２５％の純度、少なくとも２６％の純度、少なくとも２７％の純度、少なくとも２８％の純度、少なくとも２９％の純度、少なくとも３０％の純度、少なくとも３１％の純度、少なくとも３２％の純度、少なくとも３３％の純度、少なくとも３４％の純度、少なくとも３５％の純度、少なくとも３６％の純度、少なくとも３７％の純度、少なくとも３８％の純度、少なくとも３９％の純度、少なくとも４０％の純度、少なくとも４１％の純度、少なくとも４２％の純度、少なくとも４３％の純度、少なくとも４４％の純度、少なくとも４５％の純度、少なくとも４６％の純度、少なくとも４７％の純度、少なくとも４８％の純度、少なくとも４９％の純度、少なくとも５０％の純度、少なくとも５１％の純度、少なくとも５２％の純度、少なくとも５３％の純度、少なくとも５４％の純度、少なくとも５５％の純度、少なくとも５６％の純度、少なくとも５７％の純度、少なくとも５８％の純度、少なくとも５９％の純度、少なくとも６０％の純度、少なくとも６１％の純度、少なくとも６２％の純度、少なくとも６３％の純度、少なくとも６４％の純度、少なくとも６５％の純度、少なくとも６６％の純度、少なくとも６７％の純度、少なくとも６８％の純度、少なくとも６９％の純度、少なくとも７０％の純度、少なくとも７１％の純度、少なくとも７２％の純度、少なくとも７３％の純度、少なくとも７４％の純度、少なくとも７５％の純度、少なくとも７６％の純度、少なくとも７７％の純度、少なくとも７８％の純度、少なくとも７９％の純度、少なくとも８０％の純度、少なくとも８１％の純度、少なくとも８２％の純度、少なくとも８３％の純度、少なくとも８４％の純度、少なくとも８５％の純度、少なくとも８６％の純度、少なくとも８７％の純度、少なくとも８８％の純度、少なくとも８９％の純度、少なくとも９０％の純度、少なくとも９１％の純度、少なくとも９２％の純度、少なくとも９３％の純度、少なくとも９４％の純度、少なくとも９５％の純度、少なくとも９６％の純度、少なくとも９７％の純度、少なくとも９８％の純度、少なくとも９９％の純度、少なくとも９９．１％の純度、少なくとも９９．２％の純度、少なくとも９９．３％の純度、少なくとも９９．４％の純度、少なくとも９９．５％の純度、少なくとも９９．６％の純度、少なくとも９９．７％の純度、少なくとも９９．８％の純度、または少なくとも９９．９％の純度であることができる。純度は、例えば、ＨＰＬＣ、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、融点、またはＮＭＲにより評価することができる。
アッセイ
【０２３９】
本発明のペプチド模倣大環状分子の特性は、例えば下記の方法を使用することによってアッセイされる。一部の実施形態では、本発明のペプチド模倣大環状分子は、本明細書に記載の置換基を有していない対応するポリペプチドと比較して、改善された生物学的特性を有する。
【０２４０】
一部の実施形態では、本明細書で開示されているペプチド模倣大環状分子は、ＢＨ３ドメインを有する別のタンパク質よりも選択的にＭＣＬ−１に結合する。一部の実施形態では、前記選択の性向は、約２対約１、約３対約１、約４対約１、約５対約１、約６対約１、約７対約１、約８対約１、約９対約１、約１０対約１、約２０対約１、約３０対約１、約４０対約１、約５０対約１、約６０対約１、約７０対約１、約８０対約１、約９０対約１、約１００対約１、約２００対約１、約３００対約１、約４００対約１、約５００対約１、約６００対約１、約７００対約１、約８００対約１、約９００対約１、または約１０００対約１の比である。
【０２４１】
一部の実施形態では、本明細書に開示のペプチド模倣大環状分子は、ＢＨ３ドメインを有する追加の種類のタンパク質に非選択的に結合する。一部の実施形態では、非選択性は、少なくとも約２種類のタンパク質、少なくとも約３種類のタンパク質、少なくとも約４種類のタンパク質、少なくとも約５種類のタンパク質、少なくとも約６種類のタンパク質、少なくとも約７種類のタンパク質、少なくとも約８種類のタンパク質、少なくとも約９種類のタンパク質、少なくとも約１０種類のタンパク質、少なくとも約１１種類のタンパク質、少なくとも約１２種類のタンパク質、少なくとも約１３種類のタンパク質、少なくとも約１４種類のタンパク質、少なくとも約１５種類のタンパク質、少なくとも約１６種類のタンパク質、少なくとも約１７種類のタンパク質、少なくとも約１８種類のタンパク質、少なくとも約１９種類のタンパク質、または少なくとも約２０種類のタンパク質である。一部の実施形態では、非選択性は、約２種類のタンパク質〜約３種類のタンパク質、約３種類のタンパク質〜約４種類のタンパク質、約４種類のタンパク質〜約５種類のタンパク質、約５種類のタンパク質〜約６種類のタンパク質、約６種類のタンパク質〜約７種類のタンパク質、約７種類のタンパク質〜約８種類のタンパク質、約８種類のタンパク質〜約９種類のタンパク質、約９種類のタンパク質〜約１０種類のタンパク質、約１０種類のタンパク質〜約１１種類のタンパク質、約１１種類のタンパク質〜約１２種類のタンパク質、約１２種類のタンパク質〜約１３種類のタンパク質、約１３種類のタンパク質〜約１４種類のタンパク質、約１４種類のタンパク質〜約１５種類のタンパク質、約１５種類のタンパク質〜約１６種類のタンパク質、約１６種類のタンパク質〜約１７種類のタンパク質、約１７種類のタンパク質〜約１８種類のタンパク質、約１８種類のタンパク質〜約１９種類のタンパク質、または約１９種類のタンパク質〜約２０種類のタンパク質である。
α−ヘリシティを決定するためのアッセイ。
【０２４２】
溶液中、α−ヘリカルドメインを有するポリペプチドの二次構造は、ランダムコイル構造とα−ヘリカル構造の間の動的平衡に達し、これはしばしば「ヘリシティパーセント（ｐｅｒｃｅｎｔ  ｈｅｌｉｃｉｔｙ）」と表される。したがって、例えばアルファ−ヘリカルドメインは
、溶液中、α−ヘリカル含量が通常２５％未満の、主にランダムコイルである。他方では、最適化リンカーを有するペプチド模倣大環状分子は、例えば対応する未架橋のポリペプチドのアルファ−ヘリシティの少なくとも２倍のアルファ−ヘリシティを有する。一部の実施形態では、本発明の大環状分子は、５０％超のアルファ−ヘリシティを有する。本発明のペプチド模倣大環状分子のヘリシティをアッセイするために、化合物を、水溶液に溶解させる（例えばｐＨ７の５０ｍＭリン酸カリウム溶液、または蒸留水で、濃度２５〜５０μＭまで）。円二色性（ＣＤ）スペクトルを、分光偏光計（例えば、Ｊａｓｃｏ  Ｊ−７１０）で、標準測定パラメーター（例えば、温度、２０℃；波長、１９０〜２６０ｎｍ；ステップ分解能、０．５ｎｍ；速度、２０ｎｍ／秒；積算回数（ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ）、１０；レスポンス、１秒；バンド幅、１ｎｍ；路長、０．１ｃｍ）を使用して得る。各ペプチドのα−ヘリカル含量は、平均残基楕円率（例えば［Φ］２２２ｏｂｓ）を、モデルヘリカルデカペプチドについて記録された値で割ることによって算出される（Ｙａｎｇら（１９８６年）、Ｍｅｔｈｏｄｓ
Ｅｎｚｙｍｏｌ．  １３０巻：２０８頁））。  
融解温度（Ｔｍ）を決定するためのアッセイ
【０２４３】
α−ヘリックスなどの二次構造を含む本発明のペプチド模倣大環状分子は、例えば、対応する未架橋ポリペプチドよりも高い融解温度を呈する。典型的に、本発明のペプチド模倣大環状分子は、＞６０℃のＴｍを呈し、これは、水溶液中で高度に安定な構造を表している。融解温度に対する大環状分子の形成の効果をアッセイするために、ペプチド模倣大環状分子または非修飾ペプチドを、蒸留水に溶解させ（例えば最終濃度５０μＭ）、Ｔｍを、分光偏光計（例えば、Ｊａｓｃｏ  Ｊ−７１０）で、標準パラメーター（例えば、波長２２２ｎｍ；ステップ分解能、０．５ｎｍ；速度、２０ｎｍ／秒；積算回数、１０；レスポンス、１秒；バンド幅、１ｎｍ；温度上昇速度：１℃／分；路長、０．１ｃｍ）を使用して、ある温度範囲（例えば４〜９５℃）にわたって楕円率の変化を測定することによって決定する。
プロテアーゼ抵抗性アッセイ
【０２４４】
ペプチド骨格のアミド結合は、プロテアーゼによる加水分解を受けやすく、それによってペプチド化合物がｉｎ  ｖｉｖｏで急速に分解されやすくなる。しかし、ペプチドがヘリックスを形成すると、典型的にアミド骨格が隠され、したがってアミド骨格がタンパク分解的切断から保護され得る。本発明のペプチド模倣大環状分子を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでトリプシンによるタンパク質分解に供して、対応する未架橋ポリペプチドと比較して分解速度の任意の変化について評価することができる。例えば、ペプチド模倣大環状分子および対応する未架橋ポリペプチドを、トリプシンアガロースと共にインキュベートし、遠心分離によって様々な時点で反応をクエンチし、その後ＨＰＬＣ注入処理して、２８０ｎｍの紫外吸収によって残留基質を定量する。簡潔には、ペプチド模倣大環状分子およびペプチド模倣前駆体（５ｍｃｇ）を、トリプシンアガロース（Ｐｉｅｒｃｅ）（Ｓ／Ｅ約１２５）と共に０分間、１０分間、２０分間、９０分間、および１８０分間インキュベートする。反応を、高速の卓上遠心分離によってクエンチし、分離された上清中の残留した基質を、２８０ｎｍにおけるＨＰＬＣベースのピーク検出によって定量する。タンパク分解的反応は、一次反応速度を呈し、速度定数ｋは、ｌｎ［Ｓ］対時間のプロットから決定される（ｋ＝−１Ｘ勾配）。
ｅｘ  ｖｉｖｏ安定性アッセイ
【０２４５】
最適化リンカーを有するペプチド模倣大環状分子は、例えば、対応する未架橋ポリペプチドのｅｘ  ｖｉｖｏ半減期の少なくとも２倍のｅｘ  ｖｉｖｏ半減期を有し、１２時間またはそれを超えるｅｘ  ｖｉｖｏ半減期を有する。ｅｘ  ｖｉｖｏ血清安定性研究のために、様々なアッセイを使用することができる。例えば、ペプチド模倣大環状分子および対応する未架橋ポリペプチド（２ｍｃｇ）を、新鮮なマウス、ラットまたはヒトの血清（２ｍＬ）と共に３７℃で０時間、１時間、２時間、４時間、８時間、および２４時間インキュベートする。無傷化合物のレベルを決定するために、以下の手順を使用することができる。試料を、血清１００μｌを２ｍｌ遠心管に移した後、５０％ギ酸１０μＬおよびアセトニトリル５００μＬを添加し、４±２℃において１４，０００ＲＰＭで１０分間遠心分離することによって抽出する。次に、上清を新しい２ｍｌ管に移し、Ｔｕｒｂｏｖａｐで、Ｎ２＜１０ｐｓｉの下で３７℃において蒸発させる。試料を、５０：５０アセトニトリル：水１００μＬで再構成し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に付す。
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合アッセイ
【０２４６】
アクセプタータンパク質へのペプチド模倣大環状分子およびペプチド模倣前駆体の結合および親和性を評価するために、例えば蛍光偏光アッセイ（ＦＰＡ）が使用される。ＦＰＡ技術により、偏光および蛍光トレーサーを使用して分子の配向および可動性を測定する。見かけの高い分子量を有する分子に結合している蛍光トレーサー（例えば、ＦＩＴＣ）（例えば、大きいタンパク質に結合したＦＩＴＣ標識ペプチド）は、偏光で励起されると、より小さい分子に結合している蛍光トレーサー（例えば、溶液中で遊離状態であるＦＩＴＣ標識ペプチド）と比較して回転速度が低いことに起因して、より高レベルの偏光蛍光を放射する。
【０２４７】
例えば、フルオレセイン化ペプチド模倣大環状分子（２５ｎＭ）を、結合バッファー（１４０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４）中、アクセプタータンパク質（２５〜１０００ｎＭ）と共に室温で３０分間インキュベートする。結合活性を、例えば発光分光光度計（例えばＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＬＳ５０Ｂ）で蛍光偏光によって測定する。Ｋｄ値は、非線形回帰分析によって、例えばＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して決定することができる。本発明のペプチド模倣大環状分子は、一部の例では、対応する未架橋ポリペプチドに類似の、またはそれよりも低いＫｄを示す。
ペプチド−タンパク質相互作用のアンタゴニストを特徴付けるためのｉｎ  ｖｉｔｒｏディスプレイスメントアッセイ
【０２４８】
ペプチドとアクセプタータンパク質の間の相互作用を拮抗する化合物の結合および親和性を評価するために、例えばペプチド模倣前駆体配列から得られた、フルオレセイン化ペプチド模倣大環状分子を利用する蛍光偏光アッセイ（ＦＰＡ）が使用される。ＦＰＡ技術により、偏光および蛍光トレーサーを使用して分子の配向および可動性を測定する。見かけの高い分子量を有する分子に結合している蛍光トレーサー（例えば、ＦＩＴＣ）（例えば、大きいタンパク質に結合したＦＩＴＣ標識ペプチド）は、偏光で励起されると、より小さい分子に結合している蛍光トレーサー（例えば、溶液中で遊離状態であるＦＩＴＣ標識ペプチド）と比較して回転速度が低いことに起因して、より高レベルの偏光蛍光を放射する。フルオレセイン化ペプチド模倣大環状分子とアクセプタータンパク質との間の相互作用を拮抗する化合物は、競合的結合ＦＰＡ実験で検出される。
【０２４９】
例えば、推定上のアンタゴニスト化合物（１ｎＭ〜１ｍＭ）およびフルオレセイン化ペプチド模倣大環状分子（２５ｎＭ）を、結合バッファー（１４０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４）中、アクセプタータンパク質（５０ｎＭ）と共に室温で３０分間インキュベートする。アンタゴニスト結合活性を、例えば発光分光光度計（例えばＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＬＳ５０Ｂ）で蛍光偏光によって測定する。Ｋｄ値は、非線形回帰分析によって、例えばＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して決定することができる。
【０２５０】
このアッセイでは、小さい有機分子、ペプチド、オリゴヌクレオチドまたはタンパク質などの任意のクラスの分子を、推定上のアンタゴニストとして調査することができる。
親和性選択−質量分析によるタンパク質−リガンド結合のためのアッセイ
【０２５１】
タンパク質に対する試験化合物の結合および親和性を評価するために、例えば親和性選択質量分析アッセイを使用する。タンパク質−リガンド結合実験は、システム全体の対照実験について概説されている以下の代表的手順に従って、１μＭのペプチド模倣大環状分子と５μＭの標的タンパク質を使用して実施する。ペプチド模倣大環状分子の４０μＭ原液のＤＭＳＯアリコート１μＬを、ＰＢＳ１９μＬ（リン酸緩衝食塩水：１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する５０ｍＭ、ｐＨ７．５のリン酸緩衝液）に溶解させる。得られた溶液を、反復ピペット操作によって混合し、１００００ｇで１０分間遠心分離することによって清澄化する。得られた上清のアリコート４μＬに、ＰＢＳ中１０μＭの標的タンパク質  ４μＬを添加する。したがって、実験試料各８．０μＬは、ＰＢＳ中５．０μＭ濃度のタンパク質４０ｐｍｏｌ（１．５μｇ）と、１μＭペプチド模倣大環状分子および２．５％ＤＭＳＯを含有している。こうして濃度点ごとに調製した二つ組の試料を、室温で６０分間インキュベートし、次に４℃に冷やした後、５．０μＬ注入のサイズ排除クロマトグラフィー−ＬＣ−ＭＳ分析を行う。標的タンパク質、タンパク質−リガンド複合体、および非結合化合物を含有する試料を、ＳＥＣカラム上に注入し、そこで迅速なＳＥＣステップによって複合体を非結合構成成分から分離する。ＳＥＣカラム溶離液を、ＵＶ検出器を使用してモニタして、ＳＥＣカラムのボイドボリュームに溶出する初期溶出タンパク質画分が、カラム上に保持されている非結合構成成分から十分に分離されることが確認される。タンパク質およびタンパク質−リガンド複合体を含有するピークは、一次ＵＶ検出器から溶出した後、試料ループに入り、そこでＳＥＣ段階のフローストリームから切り離され、弁機序を介してＬＣ−ＭＳに直接移される。ペプチド模倣大環状分子の（Ｍ＋３Ｈ）３＋イオンを、ＥＳＩ−ＭＳによって、予測されるｍ／ｚにおいて観測し、タンパク質−リガンド複合体の検出を確実にする。
タンパク質−リガンドＫｄ滴定実験のためのアッセイ
【０２５２】
タンパク質に対する試験化合物の結合および親和性を評価するために、タンパク質−リガンドのＫｄ滴定実験を実施する。タンパク質−リガンドのＫｄ滴定実験を、以下の通り実施する。滴定剤ペプチド模倣大環状分子の連続希釈原液（５、２．５、．．．、０．０９８ｍＭ）のＤＭＳＯアリコート２μＬを調製し、次にＰＢＳ３８μＬに溶解させる。得られた溶液を、反復ピペット操作によって混合し、１００００ｇで１０分間遠心分離することによって清澄化する。得られた上清のアリコート４．０μＬに、ＰＢＳ中１０μＭの標的タンパク質  ４．０μＬを添加する。したがって、実験試料各８．０μＬは、ＰＢＳ中５．０μＭ濃度のタンパク質４０ｐｍｏｌ（１．５μｇ）、様々な濃度（１２５、６２．５、．．．、０．２４μＭ）の滴定剤ペプチドおよび２．５％ＤＭＳＯを含有している。こうして濃度点ごとに調製した二つ組の試料を、室温で３０分間インキュベートし、次に４℃に冷やした後、２．０μＬ注入のＳＥＣ−ＬＣ−ＭＳ分析を行う。（Ｍ＋Ｈ）１＋、（Ｍ＋２Ｈ）２＋、（Ｍ＋３Ｈ）３＋、または（Ｍ＋Ｎａ）１＋イオンは、「Ａ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ｔｏ  Ｒａｎｋ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｌｉｇａｎｄ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｖｓ．  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｉｔｅ  Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｍｉｘｔｕｒｅｓ」Ａｎｎｉｓ，  Ｄ．  Ａ．；Ｎａｚｅｆ，  Ｎ．；Ｃｈｕａｎｇ，  Ｃ．  Ｃ．；Ｓｃｏｔｔ，  Ｍ．  Ｐ．；Ｎａｓｈ，  Ｈ．  Ｍ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００４年、１２６巻、１５４９５〜１５５０３頁；また「ＡＬＩＳ：  Ａｎ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ−Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｌｉｇａｎｄ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ」Ｄ．  Ａ．  Ａｎｎｉｓ、Ｃ．−Ｃ．  Ｃｈｕａｎｇ、およびＮ．  Ｎａｚｅｆ．  Ｉｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．  Ｗａｎｎｅｒ  Ｋ、Ｈｏｅｆｎｅｒ  Ｇ編：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；２００７年：１２１〜１８４頁。Ｍａｎｎｈｏｌｄ  Ｒ、Ｋｕｂｉｎｙｉ  Ｈ、Ｆｏｌｋｅｒｓ  Ｇ（シリーズ編者）：  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載の通り、ＥＳＩ−ＭＳによって観測し、抽出されたイオンクロマトグラムを定量し、次に結合親和性Ｋｄを得るための等式にフィットさせる。
親和性選択−質量分析による競合結合実験のためのアッセイ
【０２５３】
タンパク質に競合的に結合する試験化合物の能力を決定するために、例えば親和性選択質量分析アッセイを実施する。構成成分１つ当たり４０μＭのリガンド混合物を、３種の化合物のそれぞれの４００μＭ原液のアリコート２μＬをＤＭＳＯ１４μＬと混ぜ合わせることによって調製する。次に、構成成分の混合物１つ当たりこの４０μＭのアリコート１μＬを、滴定剤ペプチド模倣大環状分子の連続希釈原液（１０、５、２．５、．．．、０．０７８ｍＭ）のＤＭＳＯアリコート１μＬと混ぜ合わせる。これらの試料２μＬを、ＰＢＳ３８μＬに溶解させる。得られた溶液を、反復ピペット操作によって混合し、１００００ｇで１０分間遠心分離することによって清澄化する。得られた上清のアリコート４．０μＬに、ＰＢＳ中１０μＭの標的タンパク質４．０μＬを添加する。したがって、実験試料各８．０μＬは、ＰＢＳ中５．０μＭ濃度のタンパク質４０ｐｍｏｌ（１．５μｇ）と、０．５μＭのリガンド、２．５％ＤＭＳＯ、および様々な濃度（１２５、６２．５、．．．、０．９８μＭ）の滴定剤ペプチド模倣大環状分子を含有している。こうして濃度点ごとに調製した二つ組の試料を、室温で６０分間インキュベートし、次に４℃に冷やした後、２．０μＬ注入のＳＥＣ−ＬＣ−ＭＳ分析を行う。これらおよび他の方法のさらなる詳細は、「Ａ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ｔｏ  Ｒａｎｋ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｌｉｇａｎｄ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｖｓ．  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｉｔｅ  Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｍｉｘｔｕｒｅｓ．」Ａｎｎｉｓ，  Ｄ．  Ａ．；Ｎａｚｅｆ，  Ｎ．；Ｃｈｕａｎｇ，  Ｃ．  Ｃ．；Ｓｃｏｔｔ，  Ｍ．  Ｐ．；Ｎａｓｈ，  Ｈ．  Ｍ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００４年、１２６巻、１５４９５〜１５５０３頁；また「ＡＬＩＳ：  Ａｎ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ−Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｌｉｇａｎｄ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ」Ｄ．  Ａ．  Ａｎｎｉｓ、Ｃ．−Ｃ．  Ｃｈｕａｎｇ、およびＮ．  Ｎａｚｅｆ．  Ｉｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．  Ｗａｎｎｅｒ  Ｋ、Ｈｏｅｆｎｅｒ  Ｇ編：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；２００７年：１２１〜１８４頁。Ｍａｎｎｈｏｌｄ  Ｒ、Ｋｕｂｉｎｙｉ  Ｈ、Ｆｏｌｋｅｒｓ  Ｇ（シリーズ編者）：  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに提示されている。
無傷細胞における結合アッセイ
【０２５４】
無傷細胞における、ペプチドまたはペプチド模倣大環状分子とそれらの天然アクセプターの結合を、免疫沈降実験によって測定することが可能である。例えば、無傷細胞は、血清がない状態でフルオレセイン化（ＦＩＴＣ標識された）化合物と共に４時間インキュベートした後、血清代替物と共に、４〜１８時間、さらにインキュベートする。次に、細胞をペレット化し、溶解緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ［ｐＨ７．６］、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％ＣＨＡＰＳおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル）中で４℃において１０分間インキュベートする。抽出物を、１４，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、上清を収集し、ヤギ抗−ＦＩＴＣ抗体１０μＬと共に２時間インキュベートし、４℃で回転させた後、タンパク質Ａ／Ｇセファロース（５０％ビーズスラリー５０μＬ）と共に４℃でさらに２時間インキュベートする。急速遠心分離した後、ペレットを、漸増塩濃度（例えば、１５０ｍＭ、３００ｍＭ、５００ｍＭ）を含有する溶解緩衝液で洗浄する。次に、ビーズを１５０ｍＭのＮａＣｌで再平衡化した後、ＳＤＳを含有する試料緩衝液を添加し、煮沸させる。遠心分離した後、上清を、任意選択で４％〜１２％勾配のＢｉｓ−Ｔｒｉｓゲルを使用して電気泳動させた後、イモビロン−Ｐ膜に移す。ブロッキングした後、ブロットを、任意選択でＦＩＴＣを検出する抗体と共にインキュベートし、また、ペプチド模倣大環状分子に結合するタンパク質を検出する１種または複数種の抗体と共にインキュベートする。
細胞透過性アッセイ
【０２５５】
ペプチド模倣大環状分子および対応する未架橋大環状分子の細胞透過性を測定するために、無傷細胞を、フルオレセイン化されたペプチド模倣大環状分子または対応する未架橋大環状分子（１０μＭ）と共に、無血清培地中で３７℃において４時間インキュベートし、培地で２回洗浄し、トリプシン（０．２５％）と共に３７℃で１０分間インキュベートする。細胞を再び洗浄し、ＰＢＳに再懸濁させる。細胞の蛍光を、例えば、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメーターまたはＣｅｌｌｏｍｉｃｓ’  ＫｉｎｅｔｉｃＳｃａｎ（登録商標）ＨＣＳ  Ｒｅａｄｅｒのいずれかを使用することによって分析する。
ｉｎ  ｖｉｖｏ安定性アッセイ
【０２５６】
ペプチド模倣大環状分子のｉｎ  ｖｉｖｏ安定性を調査するために、化合物を、例えば０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの濃度でＩＶ、ＩＰ、ＰＯまたは吸入経路によってマウスまたはラットに投与し、注射の０分後、５分後、１５分後、３０分後、１時間後、４時間後、８時間後および２４時間後に血液被検物を得る。次に、新鮮な血清２５μＬ中の無傷化合物のレベルを、上の通りＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定する。
治験。
【０２５７】
ヒトの処置に対する本発明のペプチド模倣大環状分子の適性を判定するため、治験を実施する。例えば、筋肉疲労疾患またはリポジストロフィと診断され、処置を必要とする患者が選択され、処置群および１つまたは複数の対照群に分けられ、処置群には本発明のペプチド模倣大環状分子が投与され、対照群にはプラセボまたは公知のＢＨ３模倣剤が与えられる。したがって、本発明のペプチド模倣大環状分子の処置の安全性および有効性は、生存および生活の質などの因子に関して患者群を比較することによって評価することができる。この例では、ペプチド模倣大環状分子で処置した患者群は、プラセボで処置した患者対照群と比較して、改善された生存期間の延長を示す。
医薬組成物および投与経路
【０２５８】
一部の実施形態では、本発明は、本発明のペプチド模倣大環状分子と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物を提供する。
【０２５９】
本発明のペプチド模倣大環状分子はまた、薬学的に許容されるその誘導体またはプロドラッグを含む。「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントへの投与時に、本発明のの化合物を（直接的または間接的に）提供することができる、本発明の化合物の、任意の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグまたは他の誘導体を意味する。特に好ましい薬学的に許容される誘導体は、哺乳動物に投与されると本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増大し（例えば、経口投与された化合物の血中での吸収を増大することによって）、または親種と比較して生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への活性化合物の送達を増大するものである。いくつかの薬学的に許容される誘導体は、水溶解性または胃腸管粘膜横断能動輸送を増大する化学基を含む。
【０２６０】
一部の実施形態では、本発明のペプチド模倣大環状分子は、選択的な生物学的特性を増強するのに適した官能基と、共有結合または非共有結合により結合することによって修飾される。このような修飾には、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的透過を増大し、経口利用性を増大し、注射による投与を可能にするために溶解度を増大し、代謝を変え、排泄速度を変えるものが含まれる。
【０２６１】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基から導出された塩が含まれる。適切な酸塩の例として、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。適切な塩基から導出された塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（アルキル）４＋塩が含まれる。
【０２６２】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容されるキャリアには、固体または液体キャリアのいずれかが含まれる。固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固体キャリアは、賦形剤、香味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセルに包む材料としても作用する１種または複数種の物質であり得る。製剤化および投与のための技術に関する詳細は、科学文献および特許文献に十分に記載されており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡの最新版を参照されたい。
【０２６３】
散剤では、キャリアは、微粉砕された固体であり、これは、微粉砕された活性な構成成分と混合される。錠剤では、活性な構成成分は、適切な割合で、必要な結合特性を有するキャリアと混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
【０２６４】
適切な固体添加剤は、炭水化物またはタンパク質充填剤であり、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含めた糖；トウモロコシ、コムギ、コメ、バレイショ、または他の植物由来のデンプン；セルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム；ならびにアラビアガムおよびトラガントガムを含めたガム；ならびにタンパク質、例えばゼラチンおよびコラーゲンが含まれるが、それらに限定されない。所望に応じて、崩壊剤または可溶化剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムが添加される。
【０２６５】
液体形態の調製物には、溶液剤、懸濁液剤、および乳濁液剤、例えば水または水／プロピレングリコール溶液剤が含まれる。非経口注射では、液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液の溶液剤に製剤化され得る。
【０２６６】
医薬調製物は、好ましくは単位剤形である。このような形態では、調製物は、適切な量の活性な構成成分を含有する単位用量に分割される。単位剤形は、パッケージされた調製物であってよく、そのパッケージは、バイアルまたはアンプルにパッケージされた錠剤、カプセル剤、および散剤などの別個の量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ剤自体であってよく、または適切な数のこれらのいずれかがパッケージされた形態であってよい。
【０２６７】
本発明の組成物が、ペプチド模倣大環状分子および１種または複数種の追加の治療剤または予防剤の組合せを含む場合、化合物および追加の薬剤の両方は、普通は単剤治療レジメンで投与される投与量の約１〜１００％、より好ましくは約５〜９５％の投与量レベルで存在すべきである。一部の実施形態では、追加の薬剤は、本発明の化合物とは別個に、複数回用量のレジメンの一部として投与される。あるいは、追加の薬剤は、本発明の化合物と一緒に単一組成物に混合された、単一剤形の一部である。
【０２６８】
一部の実施形態では、組成物は、例えば、約０．０００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇのペプチド模倣大環状分子、その塩、そのプロドラッグ、その誘導体、またはそれらの任意の組合せを送達することができる単位剤形として存在する。したがって、単位剤形は、例えば、一部の実施形態では、約１ｍｇ〜約９００ｍｇ、約１ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１ｍｇ〜約７００ｍｇ、約１ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７００ｍｇ、または約３００ｍｇ〜約６００ｍｇのペプチド模倣大環状分子、その塩、そのプロドラッグ、その誘導体、またはそれらの任意の組合せを送達することができる。
【０２６９】
一部の実施形態では、組成物は、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約１０００ｍｇのペプチド模倣大環状分子、その塩、そのプロドラッグ、その誘導体、またはそれらの任意の組合せを送達することができる単位剤形として存在する。
【０２７０】
適切な投与経路には、これらに限定されないが、経口、静脈内、直腸、エアゾール、非経口、眼用、肺、経粘膜的、経皮的、経膣、耳、経鼻、および局所投与が含まれる。加えて、単なる例示として、非経口送達には、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびに髄腔内、直接的側脳室内、腹腔内、リンパ内、および鼻腔内注射が含まれる。
【０２７１】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、全身方式よりもむしろ局所的に、例えば、器官への化合物の直接的な注射を介して投与される。特定の実施形態では、長時間作用型製剤は、インプランテーション（例えば、皮下または筋肉内に）または筋肉注射により投与される。さらに、他の実施形態では、薬物は、標的ドラッグデリバリーシステム、例えば、器官特異的な抗体をコーティングしたリポソームで送達される。このような実施形態では、リポソームは器官を標的とし、選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、急速放出性製剤の形態で、持続放出性製剤の形態で、または中速度放出性製剤の形態で提供される。さらに他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は局所的に投与される。
【０２７２】
別の実施形態では、本明細書に記載の組成物は経口投与用に製剤化される。本明細書に記載の組成物は、ペプチド模倣大環状分子を、例えば、薬学的に許容されるキャリアまたは添加剤と組み合わせることによって製剤化する。様々な実施形態では、本明細書に記載の化合物は、単なる例示として、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁剤などを含む経口投与剤形で製剤化する。
【０２７３】
ある特定の実施形態では、経口使用のための薬学的調製物は、１種または複数種の固体添加剤を、本明細書に記載のペプチド模倣大環状分子の１つまたは複数と混合し、任意選択で、生成した混合物を粉砕し、所望する場合、適切な助剤を加えた後に、この顆粒混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得られる。適切な添加剤として、特に、充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど；またはその他、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどを挙げることができる。特定の実施形態では、崩壊剤を任意選択で加える。崩壊剤は、単なる例示として、架橋したクロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０２７４】
一実施形態では、糖衣錠コアおよび錠剤などの剤形は、１種または複数種の適切なコーティングと共に提供される。特定の実施形態では、濃縮された糖溶液が剤形をコーティングするために使用される。糖溶液は、追加の構成成分、例えば、単なる例示として、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、または二酸化チタン、ラッカー溶液など、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を任意選択で含有する。染料または顔料もまた、識別の目的のためにコーティングに任意選択で加えられる。さらに、染料または顔料は、活性化合物用量の異なる組合せを特徴付けるために任意選択で用いられる。
【０２７５】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に記載のペプチド模倣大環状分子の少なくとも１つを他の経口投与剤形に製剤化する。経口投与剤形として、ゼラチンでできたプッシュフィットカプセル剤、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールなどでできた軟質の、密閉カプセル剤が挙げられる。特定の実施形態では、プッシュフィットカプセル剤は、活性成分を、１種または複数種の充填剤と混合して含有する。充填剤は、単なる例示として、ラクトース、デンプンなどの結合剤、またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および任意選択で、安定剤が挙げられる。他の実施形態では、軟質カプセル剤は、適切な液体中に溶解または懸濁させた１つまたは複数の活性化合物を含有する。適切な液体は、単なる例示として、１種または複数種の脂肪油、流動パラフィン、もしくは液体ポリエチレングリコールが挙げられる。加えて、安定剤が任意選択で加えられる。
【０２７６】
他の実施形態では、治療有効量の本明細書に記載のペプチド模倣大環状分子の少なくとも１つは、口腔内頬側または舌下の投与用に製剤化される。口腔内頬側または舌下投与に対して適切な製剤は、単なる例示として、錠剤、ロゼンジ剤、またはゲル剤が挙げられる。また他の実施形態では、本明細書に記載のペプチド模倣大環状分子は、非経口注射用に製剤化され、これには、ボーラス注射または連続注入に対して適切な製剤が含まれる。特定の実施形態では、注射用製剤は、単位剤形（例えば、アンプルに入った）または多回用量容器で提示される。保存剤が注射製剤に任意選択で加えられる。また他の実施形態では、医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の滅菌の懸濁剤、液剤または乳剤として、非経口注射に対して適切な形態で製剤化される。非経口注射製剤は、製剤化剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤または分散剤などを任意選択で含有する。特定の実施形態では、非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。追加の実施形態では、活性化合物の懸濁剤は、必要に応じて油性の注射懸濁剤として調製される。本明細書に記載の医薬組成物における使用に対して適切な親油性溶媒またはビヒクルは、単なる例示として、脂肪油、例えば、ゴマ油など、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなど、またはリポソームが挙げられる。ある特定の実施形態では、水性注射懸濁剤は、懸濁剤の粘度を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどを含有する。任意選択で、懸濁剤は、化合物の溶解度を増加させて、高度に濃縮された溶液の調製を可能にする適切な安定剤または薬剤を含有する。代わりに、他の実施形態では、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、パイロジェンを含まない滅菌水を用いた構成用の粉末形態である。
【０２７７】
本明細書の医薬組成物は、例えば、１日当たり１回もしくは２回もしくは３回もしくは４回もしくは５回もしくは６回、または１週当たり１回もしくは２回もしくは３回もしくは４回もしくは５回もしくは６回投与することができ、例えば、１日、１週間、１カ月間、３カ月間、６カ月間、１年間、５年間、または例えば１０年間投与することができる。一部の実施形態では、本発明の医薬製剤は、１日１回以下の頻度で、１日おき以下の頻度で、週２回以下の頻度で、週３回以下の頻度で、週４回以下の頻度で、週５回以下の頻度で、または隔週以下の頻度で投与される。一部の実施形態では、本発明の医薬製剤は、週１回以下投与される。一部の実施形態では、本発明の医薬製剤は、週２回以下投与される。一部の実施形態では、本発明の医薬製剤は、週３回以下投与される。一部の実施形態では、本発明の医薬製剤は、週４回以下投与される。一部の実施形態では、本発明の医薬製剤は週５回以下投与される。
使用の方法
【０２７８】
本明細書で使用される用語「処置」は、疾患、疾患の症状または疾患への素因を治癒させ、治し、軽減し、緩和し、変え、修復し、寛解させ、改善し、または影響を及ぼす目的で、疾患、疾患の症状または疾患への素因を有する患者に、治療剤を適用もしくは投与すること、またはその患者から単離された組織もしくは細胞株に、治療剤を適用もしくは投与することと定義される。一部の実施形態では、本明細書に開示のペプチド模倣大環状分子は、それを必要とする被験体において疾患または状態を処置するために使用される。一部の実施形態では、本明細書に開示のペプチド模倣大環状分子は、それを必要とする被験体において疾患または状態を処置するための医薬を製造するために使用される。
【０２７９】
一態様では、本発明は、ペプチド模倣大環状分子がモデルとしているタンパク質またはペプチドの天然リガンドに結合する薬剤を同定するために、競合的結合アッセイにおいて有用な新規のペプチド模倣大環状分子を提供する。例えば、ＢＩＭに基づき標識したペプチド模倣大環状分子を、ＭＣＬ−１に競合的に結合する小分子と共に結合アッセイで使用することができる。競合的結合実験は、急速なｉｎ  ｖｉｔｒｏでの評価およびＢＩＭ／ＭＣＬ−１相互作用に特異的な薬物候補の判定を可能にする。このような結合実験は、本明細書に開示のペプチド模倣大環状分子のいずれかと、これらの結合パートナーとを用いて実施することができる。
【０２８０】
本発明は、ペプチド模倣大環状分子に対する抗体の生成をさらに提供する。一部の実施形態では、これらの抗体は、ペプチド模倣大環状分子と、ペプチド模倣大環状分子が関連しているＢＩＭなどの前駆体ペプチドとの両方に特異的に結合する。このような抗体は、例えば、ＢＩＭとＭＣＬ−１との間の天然のタンパク質−タンパク質相互作用を破壊する。
【０２８１】
別の態様では、本発明は、ＭＣＬ−１を阻害し、これによって、細胞または組織の死亡を刺激する方法を提供する。一部の実施形態では、本発明の医薬組成物を使用して、抑制された細胞死の状態、例えば、Ｂ細胞リンパ腫などを患っている被験体を処置する。
【０２８２】
さらに別の態様では、本発明は、ＭＣＬ−１の過剰発現によって引き起こされる疾患を処置するための方法を提供する。一部の実施形態では、過剰発現によって引き起こされる疾患はがんである。がんは、液性がんまたは固形がんであってよい。液性がんの非限定的例として、白血病、リンパ腫、骨髄腫、および骨髄性異形成が挙げられる。固形がんの非限定的例として、肺がん、乳がん、結腸がん、脳がん、肝がん、軟組織肉腫、膵臓がん、および黒色腫が挙げられる。一部の実施形態では、がんはＢＣＬ−２阻害剤に対して耐性があり非応答性であり、または応答する可能性は低いと判定されている。一部の実施形態では、ＢＣＬ−２阻害剤はＢＨ３模倣剤である。一部の実施形態では、ＢＣＬ−２阻害剤はナビトクラックス（ＡＢＴ−２６３）またはオバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）である。これらの方法は、有効量の本発明の化合物を、ヒトを含めた温血動物に投与することを含む。一部の実施形態では、ＭＣＬ−１を過剰発現するがんの処置に使用される本明細書に提供されている医薬組成物は、１日１回以下の頻度で、一日おき以下の頻度で、週２回以下の頻度で、週１回以下の頻度で、または隔週以下の頻度で投与される。
【０２８３】
一部の実施形態では、神経変性障害を処置するための方法が本明細書に提供されている。多くの神経変性疾患は、ニューロンの構造または機能の進行性消失を含む神経変性プロセスの結果である。これらの方法は、有効量の少なくとも１つの本発明のペプチド模倣大環状分子またはその医薬組成物を、ヒトを含めた温血動物に投与することを含む。本発明の方法で処置され得る、非限定的な神経変性障害として、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびハンチントン病が挙げられる。
【０２８４】
一部の実施形態では、心臓の障害を処置するための方法が本明細書に提供されている。これらの方法は、有効量の、本発明の少なくとも１つのペプチド模倣大環状分子またはその医薬組成物を、ヒトを含む温血動物に投与することを含む。本発明の方法により処置され得る心臓の障害の非限定例として、冠動脈心疾患（虚血性（ｉｓｏｈａｅｍｉｃ）心疾患または冠動脈疾患としても公知）、心筋症（心筋の疾患）、高血圧性心疾患（高血圧に続発する心臓の疾患）、心不全、肺性心（心臓右側の不具合）、心臓の律動異常（心臓の鼓動の異常）、炎症性心疾患、心内膜炎（心臓の内層である心内膜の炎症）、炎症性心拡大、心筋炎（心筋、心臓の一部の筋肉の炎症）、弁膜性心疾患、脳血管疾患（脳に血液供給している血管の疾患、例えば、脳卒中など）、末梢動脈疾患（腕および脚に血液供給している血管の疾患）、先天性心疾患、およびリウマチ性心疾患が挙げられる。一部の実施形態では、本発明の方法は、急性心筋梗塞または慢性（ｃｈｒｏｍｉｃ）虚血性心疾患の処置に使用することができる。
【０２８５】
それを必要とする被験体において心臓の再生を促進するための方法もまた本明細書に提供されている。これらの方法は、有効量の少なくとも１つの本発明のペプチド模倣大環状分子またはその医薬組成物を、ヒトを含めた温血動物に投与することを含む。
【０２８６】
一部の実施形態では、糖尿病または真性糖尿病を処置するための方法が本明細書に提供されている。糖尿病は、膵臓が十分なインスリンを産生しないため、または細胞が産生されるインスリンに応答しないため、人間が高い血液糖を有する、ある種類の代謝性疾患である。糖尿病は、１型真性糖尿病、２型糖尿病、妊娠性糖尿病、先天性糖尿病、嚢胞性線維症に関連する糖尿病またはいくつかの形態の単一遺伝子異常による糖尿病であってよい。糖尿病の処置は膵島／ベータ細胞移植によるものであってもよい。
【０２８７】
別の態様では本発明は、被験体にベータ細胞を投与することにより被験体を処置する方法であって、ベータ細胞が、有効量の本発明のペプチド模倣大環状分子またはその医薬組成物で処置される方法を提供する。同様に、別の態様では、本発明は、被験体に島細胞を投与することにより被験体を処置する方法であって、島細胞が、有効量の本発明のペプチド模倣大環状分子またはその医薬組成物で処置される方法を提供する。
【０２８８】
一部の実施形態では、がんを処置するための方法が本明細書に提供されている。これらの方法は、有効量の少なくとも１つの本発明のペプチド模倣大環状分子またはその医薬組成物を、ヒトを含む温血動物に投与することを含む。本発明の方法で処置することができるがんの非限定的例として、乳がん、例えば、乳腺内の導管組織の腺管癌、髄様癌、膠様癌、管状腺癌、および炎症性乳がんなど；卵巣内の腺癌および卵巣から腹部空洞へ移った腺癌などの上皮の卵巣腫瘍を含めた卵巣がん；子宮がん；子宮頸がん、例えば、扁平上皮癌を含めた子宮頸部上皮の腺癌および腺癌など；前立腺がん、例えば、以下から選択される前立腺がん：腺癌または骨に移った腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｉｎｏｍａ）；膵臓がん、例えば、膵臓導管組織の類上皮（ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｄ）癌および膵臓導管の腺癌など；膀胱がん、例えば、膀胱の移行上皮癌、尿路上皮癌（移行上皮癌）、膀胱を裏打ちしている尿路上皮細胞の腫瘍、扁平上皮癌、腺癌、および小細胞がんなど；白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄形成異常、骨髄増殖性障害、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）など；骨がん；肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（扁平上皮癌へと分割する）、腺癌、および大細胞未分化癌、および小細胞肺がんなど；皮膚がん、例えば、基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮癌および光線性角化上皮症など（時には扁平上皮癌に発展する皮膚状態）；眼網膜芽腫；皮膚または眼内の（眼）黒色腫；原発性肝がん（肝臓内で開始するがん）；腎臓がん；甲状腺がん、例えば、乳頭状、卵胞、髄様および未分化など；ＡＩＤＳ関連リンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽球性リンパ腫および小型非切れ込み核細胞性リンパ腫など；カポジ肉腫；Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、および肝細胞癌を含むウイルス誘発性がん；ヒトリンパ向性ウイルス−１型（ＨＴＬＶ−１）および成人Ｔ−細胞白血病／リンパ腫；ならびにヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および子宮頸がん；中枢神経系がん（ＣＮＳ）、例えば、グリア細胞腫を含む原発性脳腫瘍（星状細胞腫、未分化星状細胞腫、または多形神経膠芽腫）、乏突起膠腫、上衣細胞腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン細胞腫、および髄芽腫；末梢神経系（ＰＮＳ）がん、例えば、聴神経腫および悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）（神経線維腫およびシュワン細胞腫を含む）、悪性線維性細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、および悪性ミュラー管混合腫瘍；口腔および口腔咽頭がん、例えば、下咽頭がん、喉頭がん、鼻咽頭がん、および口腔咽頭がんなど；胃がん、例えば、リンパ腫、胃の間質腫瘍、およびカルチノイド腫瘍など；精巣がん、例えば、胚細胞腫瘍（ＧＣＴ）（精上皮腫および非精上皮腫を含む）、ならびに性腺の間質腫瘍、（ライディッヒ細胞腫およびセルトリ細胞腫瘍を含む）；胸腺がん、例えば、胸腺腫、胸腺癌、ホジキン疾患、非ホジキンリンパ腫カルチノイドまたはカルチノイド腫瘍など；直腸がん；ならびに結腸がんが挙げられる。
【０２８９】
一部の実施形態では，本明細書に開示のペプチド模倣大環状分子は、がんを処置する追加の治療と組み合わせて投与される。追加の治療の非限定的例として、手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法が挙げられる。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子と手術の組合せは、アジュバントベースまたはネオアジュバントベースである。
【０２９０】
化学療法の非限定的例として、アルキル化剤、血管新生阻害剤、代謝拮抗剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、白血病ウイルス性がん遺伝子ホモログ（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、アポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）阻害剤の阻害剤、抗体薬物コンジュゲート、細胞死受容体経路の活性因子、カイネシン阻害剤、ＪＡＫ−２阻害剤、マイトジェン活性化細胞外シグナル−調節キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、哺乳動物を標的とするラパマイシン（ｍＴＯＲ）阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、白金化学療法薬剤、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、トロンボスポンジン類似体、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤、介入性抗生剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、ホルモン治療法、デルトイドおよびレチノイド、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、植物アルカロイド、プロテアソーム阻害剤、生体応答修飾物質、ピリミジン類似体、プリン類似体、抗有糸分裂剤、タキサン、およびユビキチンリガーゼ阻害剤が挙げられる。
【０２９１】
アルキル化剤の非限定的例として、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、ラロムスチン、シクロホスファミド、ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、ベンダムスチン、トレオスルファン、およびロホスファミドが挙げられる。
【０２９２】
血管新生阻害剤の非限定的例として、内皮特異的な受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、インスリン成長因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジン類似体、および血管内皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤が挙げられる。
【０２９３】
代謝拮抗剤の非限定的例として、ペメトレキセド二ナトリウム、５−アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスフェート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロリニチン、ＥＩＣＡＲ、エノシタビン、エトニルシチジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルファラン、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスファート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、トリアピン、トリメトレキサート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、およびＵＦＴが挙げられる。
【０２９４】
Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤の非限定的例として、ダサチニブ、ニロチニブ、およびイマチニブが挙げられる。
【０２９５】
ＣＤＫ阻害剤の非限定的例として、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｙｒｉｄｏｌ）、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ、およびＺＫ−３０４７０９が挙げられる。
【０２９６】
ＣＯＸ−２阻害剤の非限定的例として、ＡＢＴ−９６３、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、セレコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＴ−３、デラコキシブ、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、エトリコキシブ、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、およびロフェコキシブが挙げられる。
【０２９７】
ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的例として、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗−ＥＧＦＲ免疫リポゾーム、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、セツキシマブ、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、およびラパチニブが挙げられる。
【０２９８】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤の非限定的例として、ＣＰ−７２４−７１４、カネルチニブ、トラスツズマブ、ラパチニブ、ペルツズマブ（ｐｅｔｕｚｕｍａｂ）、ＴＡＫ−１６５、イオナファルニブ、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２  ＨＥＲ２ワクチン、ＡＰＣ−８０２４  ＨＥＲ−２ワクチン、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ  ＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢ  ＡＲ−２０９、およびｍＡＢ  ２Ｂ−１が挙げられる。
【０２９９】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の非限定的例として、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、およびバルプロ酸が挙げられる。
【０３００】
ＨＳＰ−９０阻害剤の非限定的例として、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え型抗体、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣ１、ＰＵ−３、ラジシコール、ＳＮＸ−２１１２、またはＳＴＡ−９０９０  ＶＥＲ４９００９が挙げられる。
【０３０１】
アポトーシスタンパク質の阻害剤の阻害剤の非限定的例として、ＨＧＳ１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１、およびＬＢＷ−２４２が挙げられる。
【０３０２】
抗体薬物コンジュゲートの非限定的例として、抗−ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗−ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗−ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭ１、ＣＲ−０，１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９Ａｍ  ＳＧＮ−３５、およびＳＧＮ−７５が挙げられる。
【０３０３】
細胞死受容体経路の活性因子の非限定的例として、ＴＲＡＩＬ、抗体またはＴＲＡＩＬもしくは細胞死受容体（例えば、ＤＲ４およびＤＲ５）を標的とする他の薬剤、例えば、アポマブ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５、レクサツムマブ、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２、およびトラスツズマブなどが挙げられる。
【０３０４】
カイネシン阻害剤の非限定的例として、Ｅｇ５阻害剤、例えば、ＡＺＤ４８７７、ＡＲＲＹ−５２０など；およびＣＥＮＰＥ阻害剤、例えば、ＧＳＫ９２３２９５Ａなどが挙げられる。
【０３０５】
ＪＡＫ−２阻害剤の非限定的例として、レストールチニブ（ｌｅｓａｕｒｔｉｎｉｂ）、ＸＬ０１９またはＩＮＣＢ０１８４２４が挙げられる。
【０３０６】
ＭＥＫ阻害剤の非限定的例として、トラメチニブ、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２  ＰＤ−３２５９０１、ＣＩ−１０４０、およびＰＤ−９８０５９が挙げられる。
【０３０７】
ｍＴＯＲ阻害剤の非限定的例として、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ−競合性ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤（ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０、およびＴｏｒｉｎ  １を含む）が挙げられる。
【０３０８】
非ステロイド性抗炎症剤の非限定的例として、サルサレート、ジフルニサル、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、ピロキシカム、イブプロフェンクリーム剤、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、エトドラク、ケトロラック、およびオキサプロジンが挙げられる。
【０３０９】
ＰＤＧＦＲ阻害剤の非限定的例として、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３、およびＣＰ−８６８５９６が挙げられる。
【０３１０】
白金化学療法薬剤の非限定的例として、シスプラチン、オキサリプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、カルボプラチン、サトラプラチン、およびピコプラチンが挙げられる。
【０３１１】
ポロ様キナーゼ阻害剤の非限定的例として、ＢＩ−２５３６が挙げられる。
【０３１２】
ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤の非限定的例として、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、およびＸＬ７６５が挙げられる。
【０３１３】
トロンボスポンジン類似体の非限定的例として、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、およびＴＳＰ−１が挙げられる。
【０３１４】
ＶＥＧＦＲ阻害剤の非限定的例として、ベバシズマブ、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標）（血管新生を阻害するリボザイム）、アキシチニブ、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、ペガプタニブ（ｐｅｇａｐｔａｍｉｂ）、ソラフェニブ、パゾパニブ、バタラニブ、スニチニブ、ＶＥＧＦトラップ、およびバンデタニブが挙げられる。
【０３１５】
抗生剤の非限定的例として、介入性抗生剤アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、リポソームドキソルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン（ｅｐｉｒｂｕｃｉｎ）、グラルブイシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン、およびジノスタチンが挙げられる。
【０３１６】
トポイソメラーゼ阻害剤の非限定的例として、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、イリノテカン、カンプトテシン、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘｉｎｅ）、ジフロモテカン、エドテカリン、エピルビシン、エトポシド、エキサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ギマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｂｕｃｉｎ）、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、およびトポテカンが挙げられる。
【０３１７】
抗体の非限定的例として、ベバシズマブ、ＣＤ４０抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、セツキシマブ、ザノリムマブ、ＩＧＦ１Ｒ抗体、リンツズマブ、エドレコロマブ、ＷＸ  Ｇ２５０、リツキシマブ、チシリムマブ、トラスツズマブ、ＣＤ２０抗体  Ｉ型およびＩＩ型、ペムブロリズマブ、イピリムマブ（ｉｐｉｌｕｍｉｍａｂ）、ニボルマブ、リツキシマブ、およびパニツムマブが挙げられる。
【０３１８】
ホルモン治療法の非限定的例として、アナストロゾール、エキセメスタン、アルゾキシフェン、ビカルタミド、セトロレリクス、デガレリクス、デスロレリン、トリロスタン、デキサメタゾン、フルタミド、ラロキシフェン、ファドロゾール、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、ホルメスタン、グルココルチコイド、ドキセルカルシフェロール、炭酸セベラマー、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｅｒｏｌ）、ミフェプリストーン、ニルタミド、クエン酸タモキシフェン、アバレリクス、プレドニゾン、フィナステリド、リロスタン（ｒｉｌｏｓｔａｎｅ）、ブセレリン、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ヒストレリンインプラント、トリロスタン、モドラスタン、フォスレリン、およびゴセレリンが挙げられる。
【０３１９】
デルトイドおよびレチノイドの非限定的例として、セオカルシトール、レクサカルシトロール、フェンレチニド、アリレチノイン、リポソームトレチノイン、ベキサロテン、およびＬＧＤ−１５５０が挙げられる。
【０３２０】
ＰＡＲＰ阻害剤の非限定的例として、ＡＢＴ−８８８、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、およびＯＮＯ−２２３１が挙げられる。
【０３２１】
植物アルカロイドの非限定的例として、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンが挙げられる。
【０３２２】
プロテアソーム阻害剤の非限定的例として、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、ＭＧ１３２、およびＮＰＩ−００５２が挙げられる。
【０３２３】
生体応答修飾物質の非限定的例として、クレスチン、レンチナン、シゾフラン、ピシバニール、ＰＦ−３５１２６７６、およびウベニメクスが挙げられる。
【０３２４】
ピリミジン類似体の非限定的例として、シタラビン、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、ゲムシタビン、ラルチトレキセド（ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ）、およびトリアセチルウリジントロキサシタビンが挙げられる。
【０３２５】
プリン類似体の非限定的例として、チオグアニン、およびメルカプトプリンが挙げられる。
【０３２６】
抗有糸分裂剤の非限定的例として、バタブリン、エポチロンＤ、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン、パクリタキセル、ドセタキセル、ＰＮＵ１００９４０、パツピロン、ＸＲＰ−９８８１ラロタキセル、ビンフルニン、およびエポチロンが挙げられる。
【０３２７】
ユビキチンリガーゼ阻害剤の非限定的例として、パクリタキセルおよびドセタキセルが挙げられる。
【０３２８】
ユビキチンリガーゼ阻害剤の非限定的例として、ＭＤＭ２阻害剤、例えば、ナツリンなど、およびＮＥＤＤ８阻害剤、例えば、ＭＬＮ４９２４などが挙げられる。
【０３２９】
免疫療法の非限定的例として、インターフェロンまたは免疫促進剤が挙げられる。インターフェロンは、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターフェロンガンマ−ｎｌを含む。他の免疫促進剤は、酸化型グルタチオン、タソネルミン、トシツモマブ、アレムツズマブ、ＣＴＬＡ４、ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、デニロイキン、エプラツズマブ、レノグラスチム、レンチナン、白血球アルファインターフェロン、イミキモド、イピリムマブ、黒色腫ワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、フィルグラスチム、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、オレゴボマブ、ペムツモマブ、シプリューセル−Ｔ、サルグラモスチム（ｓａｒｇａｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン、テセロイキン、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ、ウベニメクス、ビルリジン、Ｚ−１００、テトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ）、アルデスロイキン、チマルファシン、ダクリズマブ、および９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタンを含む。
【０３３０】
本発明の好ましい実施形態が示され、本明細書に記載されている一方で、単なる例示としてこのような実施形態が提供されていることは当業者には明らかである。本発明から逸脱することなく、多くの変化形、変更、および置換が当業者に対してここで生じることになる。本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替形態を本発明の実施において用いることができることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、これら特許請求の範囲内の方法および構造ならびにこれらの同等物がこれによって網羅されることが意図されている。
【実施例】
【０３３１】
（実施例１）
本発明のペプチド模倣大環状分子
ペプチド模倣大環状分子を、既に記載されており、以下に記載されている通りに合成し、精製し、分析した（Ｓｃｈａｆｍｅｉｓｔｅｒら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １２２巻：５８９１〜５８９２頁（２０００年）；ＳｃｈａｆｍｅｉｓｔｅｒおよびＶｅｒｄｉｎｅ、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １２２巻：５８９１頁（２００５年）；Ｗａｌｅｎｓｋｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０５巻：１４６６〜１４７０頁（２００４年）；および米国特許第７，１９２，７１３号）。ペプチド模倣大環状分子は、２つまたはそれを超える天然に存在するアミノ酸を対応する合成アミノ酸で置き換えることによって設計した。置換は、ｉおよびｉ＋４位置、ならびにｉおよびｉ＋７位置で行った。ペプチド合成を、手動または自動化ペプチド合成機（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、モデル４３３Ａ）のいずれかで、固相条件、ｒｉｎｋ  ａｍｉｄｅ  ＡＭ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）、およびＦｍｏｃ主鎖保護基化学を使用して実施した。天然Ｆｍｏｃ−保護アミノ酸（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）のカップリングのために、１０当量のアミノ酸および１：１：２モル比のカップリング試薬ＨＢＴＵ／ＨＯＢｔ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）／ＤＩＥＡを用いた。非天然アミノ酸（４当量）を、１：１：２モル比のＨＡＴＵ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡとカップリングさせた。合成ペプチドのＮ−末端を、アセチル化し、Ｃ−末端をアミド化した。
【０３３２】
架橋化合物の精製は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（Ｖａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒ）によって、逆相Ｃ１８カラム（Ｖａｒｉａｎ）上で達成して、純粋な化合物を得た。純粋な生成物の化学組成を、ＬＣ／ＭＳ質量分析（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ系と連結させたＭｉｃｒｏｍａｓｓＬＣＴ）およびアミノ酸分析（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、モデル４２０Ａ）によって確認した。
（実施例２）
精製されたプロテアーゼによる代謝
【０３３３】
２００μＬの１００ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ７．５）中１０μＭ濃度で各ペプチドを可溶化することにより、トリプシン（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｓｏｌｏｎ  ＯＨ）で、直鎖ペプチドおよび架橋したペプチド模倣大環状分子をタンパク質分解に対する安定性について試験する。室温（２２±２℃）でインキュベートしている間、３．５μｌのトリプシン（反応物５００μＬ当たり１２．５μｇのプロテアーゼ）を添加することによって反応を開始し、密閉したバイアル内で絶えず振とうさせる。酵素／基質比は１：１０２（ｗ／ｗ）である。０、５、３０、６０および１３５分のインキュベーション時間の後、等量の０．２％トリフルオロ酢酸の添加により反応を停止する。次に、ＬＣ−ＭＳにより、正の検出モードで溶液を直ちに分析する。未較正のＭＳ応答対酵素インキュベーション時間の非線形のフィットにより、各ペプチドに対する反応半減期をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにおいて計算する。
【表５−１】
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【表５−２】
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【表５−３】
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【表５−４】
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【表５−５】
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【表５−６】
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【表５−７】
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【表５−８】
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（実施例３）
ペプチド模倣大環状分子による用量依存性細胞死滅
【０３３４】
ＢＩＭペプチド模倣大環状分子を、様々な濃度で細胞死滅について試験した。ヒトＲａｊｉ細胞を、配列番号７６３（図１および２）、１１４３（図１〜３）、および１６２１（図３および４）に対応するペプチド模倣大環状分子の増加する用量で処理した。応答対用量の非線形フィットからペプチド模倣大環状分子の各用量に対して、生存細胞（％）を計算した（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）。配列番号７６３に対応するペプチド模倣大環状分子の作用を図１および２に提示する。配列番号１１４３に対応するペプチド模倣大環状分子の作用を図１〜３に提示する。配列番号１６２１に対応するペプチド模倣大環状分子の作用を図３および４に提示する。
（実施例４）
ＭＣＬ−１置換実験
【０３３５】
ＢＩＭペプチド模倣大環状分子を、ＭＣＬ−１の置換について、ＢＡＫ蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）ペプチドから試験した。ヒトＲａｊｉ細胞をＤＭＳＯ、ＡＢＴ−２６３、および配列番号７６３および１１４３に対応するペプチド模倣大環状分子で処理した。図５は、正規化されたＢＡＫペプチドＦＲＥＴシグナルに対する化合物の作用を示す。
（実施例５）
マウスにおける薬物動態学的（ＰＫ）および生体分布実験。
【０３３６】
配列番号７６３に対応するペプチド模倣大環状分子、５ｍｇ／ｋｇ用量をマウスに投与した。投薬前と投薬後の両方の特定の時間点において、投与後２４時間までの間にマウスを屠殺した。特定の時間点で、血液、肝臓、および脾臓をマウスから採取した。Ｋ２ＥＤＴＡチューブを使用して、２０００Ｇで、４℃で２０分間、採取後最大３０分間の間遠心分離することによって、血液から血漿を調製した。ＰＫ実験のために、各血漿試料からアリコートを新鮮なチューブに移した。各肝臓および脾臓試料から、組織をホモジナイズし、生体分布実験のために抽出物を調製した。図６は、時間経過による、マウスの体重１グラム当たり（ｎｇ／ｇ）のペプチド模倣大環状分子の濃度（ナノグラム）により、この実験に対するＰＫおよび生体分布結果を示している。
（実施例６）
ヒト血漿安定性実験。
【０３３７】
配列番号７６３または１１４３に対応するペプチド模倣大環状分子をヒトに投与した。投薬前と投薬後の両方の特定の時間点で、投与後２４時間までの間に血液を採取した。Ｋ２ＥＤＴＡチューブを使用して、２０００Ｇで、４℃で２０分間、採取後最大３０分間の間遠心分離することによって、血液から血漿を調製した。血漿安定性実験のために、各血漿試料からアリコートを新鮮なチューブに移した。図７は、時間経過による、血漿中に残留するペプチド模倣大環状分子の百分率として、この実験に対する血漿安定性結果を示しており、破線は投薬したペプチド模倣大環状分子の最初の量に対応している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年6月4日(2018.6.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2018528217000001.app
【国際調査報告】
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2018528217.tif 000152
2018528217.tif 000153
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