(57)【要約】本発明は、式Ｉの少なくとも１つのＰＩ３Ｋ阻害剤もしくは薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも１つのＨＤＡＣ阻害剤、例えば、式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩；または少なくとも１つのＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および式ＩＩの少なくとも１つのＨＤＡＣ阻害剤もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む、医薬組成物に関する。先の組成物を含むキットおよび方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式Ｉの少なくとも１つのＰＩ３Ｋ阻害剤もしくは薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも１つのＨＤＡＣ阻害剤、例えば、式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩；または
ｂ）少なくとも１つのＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および式ＩＩの少なくとも１つのＨＤＡＣ阻害剤もしくは薬学的に許容可能なその塩：
式Ｉ
【化８２】
2018528192.tif 000090
［式中、
Ｗは、Ｏ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）またはＳであり；
それぞれのＸは、独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、５〜７員の、飽和または不飽和の、必要に応じて置換された複素環であり；
Ｒ２は、ＬＹであり；
それぞれのＬは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１０アルキニレンであり；
Ｙは、ＮまたはＯから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換された、縮合されているか、架橋されているか、またはスピロ環状の非芳香族の５〜１２員の複素環であり；そして
それぞれのＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ−フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールである］、
および
式ＩＩ
【化８３】
2018528192.tif 000091
または薬学的に許容可能なその塩［式中、
それぞれのＲ’は、ＨおよびＱＲ１から独立して選択され；
それぞれのＱは、結合、ＣＯ、ＣＯ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯから独立して選択され；
それぞれのＲ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールまたはＣ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
それぞれのＬは、５〜１０員の窒素含有ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｗは、亜鉛結合基であり；
それぞれのＲ２は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり；
それぞれのアリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく；そして
それぞれのアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２またはヒドロキシルで置換されていてもよい］
を含む医薬組成物。
【請求項２】
治療における同時、逐次または別個の使用のための組み合わされた調製物としての、
ａ）式Ｉの少なくとも１つのＰＩ３Ｋ阻害剤もしくは薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも１つのＨＤＡＣ阻害剤、例えば、式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩；または
ｂ）少なくとも１つのＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および式ＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩
を含む、キット。
【請求項３】
患者の状態を処置または防止する方法であって、治療有効量の
ａ）式Ｉの少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、およびＨＤＡＣ阻害剤、例えば、式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩；または
ｂ）ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能なその塩の式ＩＩの少なくとも１つの化合物
を前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項４】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、またはピクチリシブ、ダクトリシブ、アルペリシブ、ボキスタリシブ、ゲダトリシブ、コパンリシブ、ウォルトマンニン、アピトリシブ、イデラリシブ、ブパルリシブ、デュベリシブ、ピララリシブ、ＬＹ２９４００２、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＡＺＤ６４８２、ＰＦ−４９８９２１６、ＧＳ−９８２０、ＡＭＧ３１９、ＳＡＲ２６０３０１、ＭＬＮ１１１７、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＡＺＤ８１８６、ＲＰ６５３０、ＧＮＥ−３１７、ＰＩ−１０３、ＮＵ７４４１、ＨＳ−１７３、ＶＳ−５５８４、ＣＺＣ２４８３２、ＴＧ１００−１１５、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ−２５２４２４、ＡＳ−６０４８５０、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５、ＧＤＣ−００３２、Ａ６６、ＣＡＹ１０５０５、ＰＦ０４６９１５０２、ＰＩＫ−７５、ＰＩＫ−９３、ＡＳ−６０５２４０、ＢＧＴ２２６、ＣＵＤＣ−９０７、ＩＣ−８７１１４、ＣＨ５１３２７９９、ＰＫＩ−４２０、ＴＧＸ−２２１、ＰＩＫ−９０から選択され、かつ／あるいは前記ＨＤＡＣ阻害剤が、式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、またはボリノスタット、エンチノスタット、パノビノスタット、モセチノスタット、ベリノスタット、リコリノスタット、ロミデプシン、ギビノスタット、ダシノスタット、キシノスタット、プラシノスタット、レスミノスタット、ドロキシノスタット、アベキシノスタット、ＲＧＦＰ９６６、ＡＲ−４２、ＰＣＩ３４０５１、トリコスタチンＡ、ＳＢ９３９、ＣＩ９９４、ＣＵＤＣ−９０７、ツバシン、キダミド、ＲＧ２８３３、Ｍ３４４、ＭＣ１５６８、ツバスタチンＡ、スクリプタイド、バルプロ酸、フェニル酪酸ナトリウム、タスキニモド、ケベトリン、ＨＰＯＢ、４ＳＣ−２０２、ＴＭＰ２６９、ＣＡＹ１０６０３、ＢＲＤ７３９５４、ＢＧ４５、ＬＭＫ−２３５、ネキスツラスタットＡ、ＣＧ２００７４５、ＣＨＲ２８４５、ＣＨＲ３９９６から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩であり、前記ＨＤＡＣ阻害剤が、式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩である、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記投与が、別個、逐次または同時である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
式ＩのＲ１が、以下の構造：
【化８４】
2018528192.tif 000092
のうちのいずれかによって表される、前記請求項のいずれかに記載の組成物、方法またはキット。
【請求項８】
式ＩのＲ１がモルホリンである、前記請求項のいずれかに記載の組成物、方法またはキット。
【請求項９】
式ＩのＷがＯまたはＳである、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物、方法またはキット。
【請求項１０】
式ＩのＷがＯである、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物、方法またはキット。
【請求項１１】
式ＩのＸがＣＨである、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物、方法またはキット。
【請求項１２】
式ＩのＲ３がＨである、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物、方法またはキット。
【請求項１３】
式ＩのＬがＣ１〜Ｃ１０アルキレン、好ましくはメチレンである、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物、方法またはキット。
【請求項１４】
式ＩのＹが１つまたは２つのヘテロ原子、好ましくは２つのヘテロ原子を含有する、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物、方法またはキット。
【請求項１５】
式ＩのＹが
【化８５】
2018528192.tif 000093
から選択され、
式中、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレンもしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンから選択され；
Ｂは、ＮＲ４、ＯまたはＣＨ２であり；
式中、Ｒ４は、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり；
ｐは、０または１から選択され；
それぞれのｍは、０、１または２から独立して選択され；そして
それぞれのｎは、１、２または３から独立して選択される、
前記請求項のいずれか一項に記載の組成物、方法またはキット。
【請求項１６】
式ＩのＡがＯまたはＣ１〜Ｃ３アルキレン、好ましくはメチレンである、前記請求項のいずれかに記載の組成物、方法またはキット。
【請求項１７】
式ＩのＢがＯまたはＣＨ２、好ましくはＯである、前記請求項のいずれかに記載の組成物、方法またはキット。
【請求項１８】
式Ｉの化合物が、以下の構造：
【化８６】
2018528192.tif 000094
【化８７】
2018528192.tif 000095
のうちのいずれか１つによって示される、前記請求項のいずれかに記載の組成物、方法またはキット。
【請求項１９】
式ＩＩにおけるＷが
【化８８】
2018528192.tif 000096
から選択され、式中、Ｒ１は、請求項１に定義されている通りであり、Ｐｒ２は、Ｈまたはチオール保護基であり、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択され、Ｔは、ＮまたはＣＨである、前記請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項２０】
式ＩＩにおけるＷが−ＣＯＮＨＯＨである、前記請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項２１】
式ＩＩにおけるそれぞれのＬが、ベンゼンに必要に応じて縮合された、５員または６員の窒素含有ヘテロアリールから独立して選択される、前記請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項２２】
式ＩＩにおける少なくとも１つ、好ましくは、両方のＬ基において、Ｎに直接結合している原子が、炭素であり、少なくとも１つの窒素原子が、前記炭素に直接結合している、前記請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項２３】
式ＩＩにおけるＬが、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミダゾリルから独立して選択され、好ましくは、Ｌが、ピリジルおよびピラジニルから独立して選択される、前記請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項２４】
式ＩＩにおける少なくとも１つのＬ基が、ピリジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミダゾリルであり、好ましくは、少なくとも１つのＬ基が、ピリジルまたはピラジニルである、前記請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項２５】
式ＩＩにおけるＲ３が、フェニレン、またはハロゲンで置換されたフェニレンである、前記請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項２６】
式ＩＩにおける少なくとも１つ、好ましくは、両方のＲ２がＨである、前記請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項２７】
式ＩＩにおけるＬに結合しているＲ’が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、トリフルオロメチルまたはヘテロアリールから独立して選択される、前記請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項２８】
式ＩＩにおける少なくとも１つのＲ’が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで必要に応じて置換されたアリール、ハロゲンで必要に応じて置換されたヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである、前記請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項２９】
式ＩＩにおけるＬに結合している前記Ｒ’の少なくとも１つが、ヘテロシクロアルキルである、前記請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項３０】
式ＩＩにおけるＲ３に結合しているＲ’が、水素またはハロゲンである、前記請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項３１】
式ＩＩにおける少なくとも１つのＲ’が、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２またはヒドロキシルで必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、前記請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項３２】
式ＩＩにおける少なくとも１つのＲ’が、ハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、前記請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項３３】
式ＩＩが本明細書において例示されている通りである、前記請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項３４】
前記式Ｉの化合物が
【化８９】
2018528192.tif 000097
もしくは薬学的に許容可能なその塩であり、
かつ／または
前記式ＩＩの化合物が
【化９０】
2018528192.tif 000098
もしくは薬学的に許容可能なその塩である、前記請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項３５】
前記請求項のいずれかにおいて規定される組成物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３６】
治療における使用のための、前記請求項のいずれかに記載の組成物またはキット。
【請求項３７】
前記治療ががん、免疫障害または炎症性障害の治療である、前記請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項３８】
前記がんが白血病またはＰＴＥＮ陰性固形腫瘍である、請求項３７に記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項３９】
前記治療が関節リウマチの治療である、請求項３６または請求項３７に記載の組成物、キットまたは方法。
【請求項４０】
臓器移植後の抗拒絶反応治療における使用のための、請求項３６または請求項３７に記載の組成物、キットまたは方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クラスＩＡホスホイノシチド３−キナーゼ酵素、ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δおよびＰＩ３Ｋ−ｐ１１０βの阻害剤として作用する化合物、ならびにヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤として作用する化合物を含む、新規な組合せ物に関する。このような組合せ物は、治療において、例えば、がん、免疫疾患および炎症性疾患の治療において有用である。
【０００２】
発明の背景
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、様々な細胞プロセスを制御するシグナル伝達経路網の調節に関与する脂質キナーゼのファミリーを構成する。ＰＩ３Ｋは、３つの別個のサブファミリーに分類され、これらは、その基質特異性に基づいて、クラスＩ、ＩＩ、およびＩＩＩと呼ばれる。クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、３つの調節性サブユニット、ｐ８５α、ｐ８５βまたはｐ５５δのうちの１つと複合体を形成する触媒作用的なサブユニットｐ１１０α、ｐ１１０β、またはｐ１１０δを有する。クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼ、抗原受容体、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、およびサイトカイン受容体によって活性化される。クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、主に、下流標的であるＡＫＴを活性化する第２のメッセンジャーであるホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェート（ＰＩ（３，４，５）Ｐ３）を産生する。ＡＫＴの生物学的な活性化の結果には、腫瘍細胞の発達、増殖、生存および成長が含まれ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路が、ヒトの多くのがんにおいて調節不全になることを示唆する有意な証拠が存在する。さらに、ＰＩ３Ｋ活性は、内分泌系、心血管疾患、免疫障害および炎症に関与するとされてきた。ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δは、免疫細胞および炎症細胞の動員および活性化において非常に重要な役割を果たしていることが確立されている。またＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δは、いくつかのヒト腫瘍において上方調節され、腫瘍細胞の増殖および生存において非常に重要な役割を担う。
【０００３】
ｐ１１０βおよびｐ１１０δ活性をモジュレートすることができる化合物は、がんおよび免疫障害および炎症性障害において重要な治療可能性を有する。
【０００４】
ＨＤＡＣは、アセチル化リシン残基の加水分解を触媒する亜鉛金属酵素である。ヒストンにおいて、これはリシンをこれらのプロトン化した状態に戻し、真核生物の転写制御の全体的機序であり、ヌクレオソームにおけるＤＮＡの密なパッケージングをもたらす。さらに、可逆的なリシンアセチル化は、非ヒストンタンパク質についての重要な調節プロセスである。したがって、ＨＤＡＣをモジュレートすることができる化合物は、重要な治療可能性を有する。
【０００５】
ＨＤＡＣ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤の組合せ物は、例えば、国際公開第２０１５０５４３５５号において開示されてきた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１５０５４３５５号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、ある特定のＰＩ３Ｋ化合物、例えば、本明細書で開示のもの、およびある特定のＨＤＡＣ化合物、例えば、本明細書で開示のものの組合せ物に部分的に関する。これらの組合せ物は、相乗的であり得、したがって、個々の構成成分に関して改善を提供し得る。例えば、これらは、より低い用量が投与されることを可能とし得る。本発明は、本明細書で提示されているデータに少なくとも部分的に基づいている。
【０００８】
本明細書で開示のある特定のＰＩ３Ｋ阻害剤はまた、ＰＣＴ／ＧＢ２０１５／０５０３９６（これは２０１５年８月１９日時点で未公開であり、その内容は参照により本明細書中に組み込まれる）に開示されている。これらは、参照により本明細書中にまた組み込まれる国際公開第２０１１／０２１０３８号に記載されている化合物よりも増加した活性および／またはバイオアベイラビリティを有し得る。
【０００９】
本明細書で開示のある特定のＨＤＡＣ阻害剤はまた、参照により本明細書中に組み込まれる国際公開第２０１４／１８１１３７号に開示されている。
【００１０】
したがって、本発明は、
ａ）ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、式ＩＩの化合物：
【化１】
2018528192.tif 000002
（式中、
それぞれのＲ’は、ＨおよびＱＲ１から独立して選択され；
それぞれのＱは、結合、ＣＯ、ＣＯ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯから独立して選択され；
それぞれのＲ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールまたはＣ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
それぞれのＬは、５〜１０員の窒素含有ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｗは、亜鉛結合基であり；
それぞれのＲ２は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり；
それぞれのアリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく；そして
それぞれのアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２またはヒドロキシルで置換されていてもよい）
もしくは薬学的に許容可能なその塩と組み合わせた、式ＩのＰＩ３Ｋ阻害剤化合物：
【化２】
2018528192.tif 000003
（式中、
Ｗは、Ｏ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）またはＳであり；
それぞれのＸが、出現するごとに、ＣＨ、ＣＲ３、またはＮから独立して選択され；
Ｒ１は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、５〜７員の、飽和または不飽和の、必要に応じて置換された複素環であり；
Ｒ２は、Ｌ−Ｙであり；
それぞれのＬは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニレンからなる群から選択され；
Ｙは、それぞれが、ＮまたはＯから独立して選択される４つまでのヘテロ原子（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子）を含有し、合計５〜１２個の炭素原子またはヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された、縮合されているか、架橋されているか、またはスピロ環状の非芳香族の複素環であり；そして
それぞれのＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ−フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）
もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物；または
ｂ）式ＩＩのＨＤＡＣ阻害剤もしくは薬学的に許容可能なその塩と組み合わせた、ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、式Ｉの化合物もしくは薬学的なその塩
を部分的に対象とする。
【００１１】
先の組成物を含むキットおよび方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
好ましい実施形態の説明
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖または分岐鎖状であり得るＣ１〜Ｃ１０アルキル基を意味する。好ましくは、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分である。より好ましくは、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル部分である。その例として、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。アルキルは、二価、例えばプロピレンであってもよい。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基を意味する。好ましくは、アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基である。より好ましくは、アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基である。アルケニル基（ｒａｄｉｃａｌ）は、一飽和または二飽和、より好ましくは一飽和であり得る。その例として、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニルおよび１−ブテニルが挙げられる。アルケニルは、二価、例えばプロペニレンであってもよい。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖または分岐であり得るＣ２〜Ｃ１０アルキニル基である。好ましくは、アルキニルは、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基または部分である。アルキニルは、二価であってもよい。
【００１５】
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニル基のそれぞれは、必要に応じて互いに置換されていてもよく、すなわちＣ２〜Ｃ１０アルケニルで必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり得る。それらはまた、アリール、シクロアルキル（好ましくはＣ３〜Ｃ１０）、アリールまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されていてもよい。それらはまた、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ）、ＮＨ２、ＮＯ２またはヒドロキシルで置換されていてもよい。それらは好ましくは、１０個までのハロゲン原子またはより好ましくは５個までのハロゲンで置換されていてもよい。例えば、それらは、１、２、３、４または５個のハロゲン原子によって置換されていてもよい。好ましくは、ハロゲンは、フッ素である。例えば、それらは、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３またはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２もしくはＯＣＦ２ＣＦ３で置換されていてもよい。
【００１６】
本明細書で使用される場合、用語「フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル」は、１つまたは複数のフッ素原子、好ましくは、１つ、２つ、３つ、４つまたは５個のフッ素原子で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルを意味する。「フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル」の例は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２またはＣＦ２ＣＦ３である。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、単環式、二環式または三環式の、一価のまたは二価の（適宜）芳香族基、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニルを意味し、それらは、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルの群から選択される５個までの置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルなどの、酸素、窒素および硫黄から選択される４つまでのヘテロ原子を含有する、単環式、二環式または三環式の一価または二価の（適宜）芳香族基を意味し、前記ラジカルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルの群から好ましくは選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されている。
【００１９】
本発明の化合物において、ある特定のヘテロアリール基（すなわち、ＬおよびＲ３）は、Ｒ’に結合している。しかし、これらはさらに、上記で定義した基から選択される３つまでの追加の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ’は、唯一の置換基である。
【００２０】
本明細書で使用される場合、用語「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」は、酸素、窒素および硫黄から選択される４つまでのヘテロ原子を含有する、一価または二価の炭素環式基である。好ましくは、複素環またはヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのヘテロ原子を含有する。好ましくは、ヘテロ原子の少なくとも１つは、窒素である。複素環またはヘテロシクロアルキルは、単環式または二環式であり得る。複素環またはヘテロシクロアルキルは、好ましくは飽和している。複素環の例は、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン、モルホリン、アゼチジンまたはオキセタンである。より好ましくは、複素環は、モルホリンである。
【００２１】
複素環は、一不飽和または二不飽和であり得る。この基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ（例えばＦ）、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ハロアルキル（例えばＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから独立して選択された３つまでの置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００２２】
本明細書で使用される場合、上記の基には、接尾辞であるエンが後続する場合がある。このことは、その基が二価、すなわちリンカー基であることを意味する。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「チオール保護基」は典型的に、
（ａ）チオール基を保護するためにチオエーテルを形成する保護基、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ（例えば、アセトキシ）、ヒドロキシおよびニトロ、ピコリル、ピコリル−Ｎ−オキシド、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル、ｔ−ブチル、アダマンチル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシメチル（例えば、ピバロイルオキシメチル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチル）で必要に応じて置換されたベンジル基；
（ｂ）チオール基を保護するためにモノチオ、ジチオまたはアミノチオアセタールを形成する保護基、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシメチル（例えば、メトキシメチル、イソブトキシメチル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルチオメチル、フェニルチオメチル、チアゾリジン、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル；
（ｃ）チオール基を保護するためにチオエステルを形成する保護基、例えば、第三級ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチルおよびその誘導体、ベンゾイルおよびその誘導体；あるいは
（ｄ）チオール基を保護するためにカルバミン酸チオエステルを形成する保護基、例えば、カルバモイル、フェニルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイルおよびエチルカルバモイル）である。
【００２４】
つまり、先に定義の基のそれぞれ、すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、アシル、ハロ（例えばフルオロ）、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルの群から好ましくは選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００２５】
また、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｎ−アシル、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ（Ｏ）−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルと記載され得ることに留意されたい。
【００２６】
本明細書で使用される場合、先の基には、接尾辞であるエンが後続する場合がある。このことは、その基が二価、すなわちリンカー基であることを意味する。
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「縮合された」は、有機化学分野に含まれるその通常の意味を有するものとする。縮合された系、例えば縮合された二環式系は、２つの環が、２つの原子を共有しているもの、および２つだけの原子を共有しているものである。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「架橋された」は、有機化学分野に含まれるその通常の意味を有するものとする。架橋された化合物は、連結している環を含有している化合物である。本発明によれば、橋頭を形成する架橋された非芳香族基の原子は、第３級炭素原子（残りの原子が水素である場合）または第４級炭素原子（残りの原子が水素ではない場合）のいずれかである。架橋は、２つの橋頭をつなぐ原子鎖（例えば、アルキル）または単一原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｃ）であるとみなすことができる。
【００２９】
本明細書で使用される場合、用語「スピロ環状の」は、有機化学分野に含まれるその通常の意味を有するものとする。例えば、スピロ環状の化合物は、２つの環が、ただ１つの原子（スピロ原子として公知）を介して結合している二環式（ｂｉｃｙｃｌｅ）である。環は、大きさが異なっていてもよく、または同じサイズであってもよい。好ましくは、本発明によれば、同じ原子を介して結合している２つの環は、非芳香族複素環、好ましくはヘテロシクロアルキルである。例えば、式Ｉのスピロ環状の非芳香族基は、両方の環がヘテロシクロアルキルであり、同じ原子、好ましくは炭素原子を介して結合している二環式であり得る。
【００３０】
不斉原子または回転制限が存在することにより１つまたは複数の立体異性形態で存在し得る、本発明が関係している化合物は、それぞれのキラル中心においてＲもしくはＳ立体化学を有するいくつかの立体異性体として、またはそれぞれのキラル軸においてＲもしくはＳ立体化学を有するアトロプ異性体として存在し得る。本発明は、このようなすべてのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにこれらの混合物を含む。
【００３１】
本発明の好ましい基−ＰＩ３ＫおよびＨＤＡＣ阻害剤
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、またはピクチリシブ、ダクトリシブ、アルペリシブ、ボキスタリシブ（Ｖｏｘｔａｌｉｓｉｂ）、ゲダトリシブ、コパンリシブ、ウォルトマンニン、アピトリシブ、イデラリシブ、ブパルリシブ、デュベリシブ（Ｄｕｖｅｌｉｓｉｂ）、ピララリシブ、ＬＹ２９４００２、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＡＺＤ６４８２、ＰＦ−４９８９２１６、ＧＳ−９８２０、ＡＭＧ３１９、ＳＡＲ２６０３０１、ＭＬＮ１１１７、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＡＺＤ８１８６、ＲＰ６５３０、ＧＮＥ−３１７、ＰＩ−１０３、ＮＵ７４４１、ＨＳ−１７３、ＶＳ−５５８４、ＣＺＣ２４８３２、ＴＧ１００−１１５、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ−２５２４２４、ＡＳ−６０４８５０、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５、ＧＤＣ−００３２、Ａ６６、ＣＡＹ１０５０５、ＰＦ０４６９１５０２、ＰＩＫ−７５、ＰＩＫ−９３、ＡＳ−６０５２４０、ＢＧＴ２２６、ＣＵＤＣ−９０７、ＩＣ−８７１１４、ＣＨ５１３２７９９、ＰＫＩ−４２０、ＴＧＸ−２２１またはＰＩＫ−９０である。好ましくは、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩である。本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δ阻害剤であることが好ましい（すなわち、これらは、デルタ選択的である）。あるいは、これらは、ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０βおよびＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δ選択的であり得る（すなわち、これらは、ベータおよびデルタ選択的である）。
【００３２】
一部の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、またはボリノスタット、エンチノスタット、パノビノスタット、モセチノスタット、ベリノスタット、リコリノスタット、ロミデプシン、ギビノスタット、ダシノスタット、キシノスタット、プラシノスタット、レスミノスタット、ドロキシノスタット、アベキシノスタット、ＲＧＦＰ９６６、ＡＲ−４２、ＰＣＩ３４０５１、トリコスタチンＡ、ＳＢ９３９、ＣＩ９９４、ＣＵＤＣ−９０７、ツバシン、キダミド、ＲＧ２８３３、Ｍ３４４、ＭＣ１５６８、ツバスタチンＡ、スクリプタイド、バルプロ酸、フェニル酪酸ナトリウム、タスキニモド、ケベトリン、ＨＰＯＢ、４ＳＣ−２０２、ＴＭＰ２６９、ＣＡＹ１０６０３、ＢＲＤ７３９５４、ＢＧ４５、ＬＭＫ−２３５、ネキスツラスタットＡ、ＣＧ２００７４５、ＣＨＲ２８４５またはＣＨＲ３９９６である。好ましくは、ＨＤＡＣ阻害剤は、式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩である。本発明のＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣ６選択的であることが好ましい。例えば、これらは、ＨＤＡＣ１よりＨＤＡＣ６について選択的である。
【００３３】
本発明の好ましい基−式Ｉの化合物
好ましくは、式Ｉの化合物は、請求項１に定義されている通りであるが、そのうえ少なくとも１つのＲ３がＮＨ２である化合物であり得る。
【００３４】
好ましくは、Ｒ１は、以下の構造：
【化３】
2018528192.tif 000004
のうちのいずれかによって表される。
【００３５】
最も好ましくは、Ｒ１はモルホリンである。
【００３６】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態では、Ｗは、酸素または硫黄、好ましくは酸素である。
【００３７】
好ましくは、ＸはＣＨである。
【００３８】
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲンまたはフルオロＣ１〜Ｃ１０アルキルである。より好ましくは、Ｒ３はＨである。
【００３９】
好ましくは、式Ｉの６，５−環系は、インドールである。換言すれば、Ｒ３は水素であり、ＸはＣＨである。
【００４０】
Ｒ２は、一般式Ｉに図示されている通り、アリール基上の任意の適切な原子に結合していてもよい。しかし、Ｒ２は、ピリジン環のメタ位に結合していることが好ましい。例えば、ピリジンの窒素原子が、原子の番号１と表示される場合、Ｒ２は、３位に結合している。
【００４１】
Ｒ２は、ＬＹである。好ましくは、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、好ましくはメチレンである。
【００４２】
好ましくは、Ｙは、ＮまたはＯから選択される４つまでのヘテロ原子を含有し、合計５〜１２個の原子を含む、必要に応じて置換された、架橋されているかまたはスピロ環状のヘテロシクロアルキル基である。
【００４３】
好ましくは、Ｙは、１つまたは２つのヘテロ原子、好ましくは２つのヘテロ原子を含有する。より好ましくは、ヘテロ原子の少なくとも１つは、窒素であり、Ｙは、以下の好ましいＹ基に図示されている通り、窒素原子を介してＬに結合している。
【化４】
2018528192.tif 000005
（式中、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレンおよびＣ２〜Ｃ３アルキニレンからなる群から選択され；
Ｂは、ＮＲ４、ＯおよびＣＨ２からなる群から選択され；
式中、Ｒ４は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルおよびＣ１〜Ｃ３ハロフルオロアルキルからなる群から選択され；
ｐは、０、１または２から選択され；
それぞれのｍは、０、１または２から独立して選択され；そして
それぞれのｎは、１、２または３から独立して選択される。）
好ましくは、Ａは、ＯまたはＣ１〜Ｃ３アルキレン、最も好ましくはメチレンである。
好ましくは、Ｂは、ＯまたはＣＨ２、最も好ましくはＯである。
Ｒ４が存在する場合、Ｒ４は、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロフルオロアルキルである。より好ましくは、Ｒ４はＨである。
【００４４】
好ましくは、それぞれのｍおよびｎは、５員、６員または７員の窒素含有ヘテロシクロアルキル基を形成するように選択される。好ましくは、ｐは１である。特に、ＡがＯ、ＳまたはＮＲ４である場合、ｐは１である。
【００４５】
Ｙは、好ましくは二環式、より好ましくは架橋された、二環式またはスピロ環状の二環式である。
【００４６】
さらにより好ましくは、Ｙは、以下の基の１つから選択される。
【化５】
2018528192.tif 000006
【００４７】
ある特定の実施形態では、本明細書では、
【化６】
2018528192.tif 000007
によって表される化合物であって、ＹおよびＲ３は、先で定義されている化合物が提供される。
【００４８】
別の実施形態では、本明細書では、
【化７】
2018528192.tif 000008
によって表される化合物、および薬学的に許容可能なその塩であって、式中、
Ｒ３３は、独立して、出現するごとに、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｃ１〜６アルキルは、出現するごとに、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって、必要に応じて置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ３４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ４４およびＲ４５は、それらが結合する窒素と一緒になる場合、Ｏ、ＳまたはＮＲ５５から選択される追加のヘテロ原子をそれぞれ有する、７〜１０員の、二環式スピロ環または架橋された複素環を形成し、Ｒ５５は、ＨまたはＣ１〜３アルキルである化合物、および薬学的に許容可能なその塩が提供される。
【００４９】
例えば、Ｒ４４およびＲ４５は、それらが結合する窒素と一緒になる場合、
【化８】
2018528192.tif 000009
によって表される、７〜８員の、二環式の架橋された複素環を形成することができ、
式中、Ｄは、Ｏ、ＳまたはＮＲ５５であり；Ｅは、Ｏまたは（ＣＨ２）ｒであり、ｒは、１または２であり、Ｖは、ＯまたはＮＲ５５であり、Ｒ５５は、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。
【００５０】
別の例示的な実施形態では、Ｒ４４およびＲ４５は、それらが結合する窒素と一緒になる場合、ＯまたはＮＲ５５から選択される１つの追加のヘテロ原子を有する、７〜１０員のスピロ環を形成し、Ｒ５５は、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。あるいは、Ｒ４４およびＲ４５は、それらが結合する窒素と一緒になる場合、前述のＹ置換基であってもよい。
【００５１】
式Ｉを具体化する構造の例は、
【化９】
2018528192.tif 000010
【化１０】
2018528192.tif 000011
である。
【００５２】
本発明の好ましい基−式ＩＩの化合物
好ましくは、少なくとも１つのＲ２はＨである。好ましくは、両方のＲ２基はＨである。
【００５３】
基Ｗは、亜鉛キレート化残基、すなわち、ＨＤＡＣの活性部位における亜鉛と結合することができる金属親和物である。適切な金属親和物は当業者には公知である。
【００５４】
好ましい実施形態では、Ｗは、
【化１１】
2018528192.tif 000012
から選択され、式中、Ｒ１は、請求項１において定義されている通りであり、Ｐｒ２は、Ｈまたはチオール保護基であり、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択され、Ｔは、ＮまたはＣＨである。
【００５５】
ＷがＣＯＯＲ１である場合、好ましくは、Ｒ１はハロゲンではない。より好ましくは、ＷがＣＯＯＲ１である場合、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
【００５６】
好ましくは、Ｗは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨ（２−ピリジル）、−ＮＨＣＯＮＨＯＨ、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−２−チオンまたはヒドロキシピリジン−２−オンである。好ましくは、Ｗは、ＣＯＯＲ１ではない。より好ましくは、Ｗは、ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨ（２−ピリジル）−ＮＨＣＯＮＨＯＨ、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−２−チオンまたはヒドロキシピリジン−２−オンである。さらにより好ましくは、Ｗは、−ＣＯＮＨＯＨ、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−２−チオンまたはヒドロキシピリジン−２−オンである。最も好ましくは、Ｗは−ＣＯＮＨＯＨである。
【００５７】
好ましい実施形態では、少なくとも１つ、好ましくは、両方のＬ基において、Ｘに直接結合している原子は炭素であり、少なくとも１つの窒素原子は、前記炭素に直接結合している。
【００５８】
一実施形態では、少なくとも１つのＬ基は、５員のヘテロアリールである。好ましくは、少なくとも１つのＬ基は、６員のヘテロアリールである。さらにより好ましくは、両方のＬ基は、６員のヘテロアリールである。
【００５９】
好ましくは、少なくとも１つのＬ基は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミダゾリルである。より好ましくは、少なくとも１つのＬ基は、ピリジルまたはピラジニルである。最も好ましくは、１つのＬは、ピラジニルであり、１つのＬは、ピリジルである。好ましくは、Ｌがピリジルである場合、これは、ヘテロアリール基で置換されている。ヘテロアリール基は、好ましくは、必要に応じて置換された（好ましくは、置換された）ピリジンである。
【００６０】
好ましくは、少なくとも１つのＬ基は、ピリジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミダゾリルである。
【００６１】
好ましくは、少なくとも１つのＬ基は、ベンゼンに必要に応じて縮合している、５員または６員のヘテロアリールである。
【００６２】
好ましくは、Ｑは、結合またはＯである。
【００６３】
好ましくは、Ｒ３はアリールである。より好ましくは、Ｒ３は、フェニレン、またはハロゲンで置換されたフェニレンである。
【００６４】
好ましくは、少なくとも１つ、好ましくは、両方のＲ２はＨである。
【００６５】
好ましい実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで必要に応じて置換されたアリール、またはハロゲンで必要に応じて置換されたヘテロアリールである。好ましくは、アルキルは、好ましくはフッ素である少なくとも１つのハロゲンで置換されている。
【００６６】
好ましい実施形態では、Ｒ３に結合しているＲ’は、水素またはハロゲンである。好ましくは、Ｒ３は、水素またはフッ素である。より好ましくは、Ｒ３に結合しているＲ’は水素である。好ましい実施形態では、少なくとも１つのＲ’、好ましくは、Ｌに結合しているＲ’の少なくとも１つは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）である。好ましくは、少なくとも１つのＲ’は、置換もしくは非置換アリール、またはＯ−（置換もしくは非置換アリール）である。好ましくは、少なくとも１つのＲ’は、アリールまたはＯ−アリールであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、アミノまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルで置換されていてもよい。アリールは、任意の位置において置換されていてもよい。アリールは、一置換、ビス置換、または三置換されていてもよい。
【００６７】
好ましい実施形態では、少なくとも１つのＲ’、好ましくは、Ｌに結合しているＲ’の少なくとも１つは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール（好ましくは、必要に応じて置換されたフェニル）、トリフルオロメチルまたはヘテロアリール、好ましくは、ヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ’がヘテロアリールである場合、これは、必要に応じて置換されたピリジル、好ましくは、置換ピリジルである。
【００６８】
一実施形態では、Ｌに結合している少なくとも１つのＲ’は、ＯＣＨ３またはＣＨ３である。好ましくは、Ｌに結合しているＲ’の少なくとも１つはヘテロシクロアルキルである。好ましくは、ヘテロシクロアルキルはモルホリノである。
【００６９】
好ましい実施形態では、Ｑが直接結合である場合、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、ハロゲン（好ましくは、Ｆ）、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル（好ましくは、モルホリノ）、アリール（好ましくは、必要に応じて置換されたフェニル）、トリフルオロメチルまたはヘテロアリール、好ましくは、ヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ１がヘテロアリールである場合、これは、必要に応じて置換されたピリジル、好ましくは、置換ピリジルである。
【００７０】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、好ましくは、これらの基は、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２またはヒドロキシルで置換されている。より好ましくは、Ｒ’またはＲ１がＣ１〜Ｃ１０アルキルである場合、Ｒ’またはＲ１は好ましくはフッ素であるハロゲンで置換されていてもよい。Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基は、１０個までのハロゲン原子で、または好ましくは、５個までのハロゲン原子、すなわち、１個、２個、３個、４個もしくは５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。例えば、Ｒ’またはＲ１は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２またはＣＦ２ＣＦ３またはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２またはＯＣＦ２ＣＦ３であり得る。
【００７１】
Ｒ’は、Ｌ基の環原子のうちのいずれか上で、またはＲ２基の環原子のうちのいずれか上で置換されていてもよい。
【００７２】
好ましくは、ＬおよびＲ３基は、Ｒ’以外の他の置換を有さない。
【００７３】
好ましくは、Ｑは直接結合である。
【００７４】
好ましくは、Ｎ原子に加えて、Ｌは、ヘテロアリール環においてＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つの他のヘテロ原子を含有する。
【００７５】
好ましい実施形態では、Ｌは、
【化１２】
2018528192.tif 000013
である。
【００７６】
好ましい実施形態では、Ｌは、水素結合アクセプターであり、好ましくは、また水素結合ドナーではない。好ましくは、Ｌは、電気陰性原子、例えば、ＮまたはＯに結合している水素原子を有さない。
【００７７】
水素結合アクセプター／ドナーの定義は、当業者には公知である。例えば、水素結合ドナーは、電気陰性原子、例えば、ＮまたはＯに結合している水素を有する。例えば、水素結合アクセプターは、遊離孤立電子対を有するＮまたはＯを有する。
【００７８】
好ましくは、請求項１の式のＮ原子に直接結合しているＬの原子は、炭素であり、少なくとも１つの窒素原子は、（好ましくは、二重結合を介して）前記炭素に直接結合している。より好ましくは、前記窒素原子は、水素結合アクセプターである。
【００７９】
概要−組成物（組合せ物）
本発明の医薬組成物は、上記に規定される化合物、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む。本発明の医薬組成物は典型的に、８５重量％までの本発明の化合物を含有する。より典型的に、これは、５０量％までの本発明の化合物を含有する。好ましい医薬組成物は、無菌であり、発熱物質を含まない。さらに、本発明によって提供される医薬組成物は典型的に、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含有する。好ましくは、医薬組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩の形態を含む。例えば、本明細書で意図されているのは、開示された化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的に許容可能な組成物である。
【００８０】
本明細書で使用される場合、薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸または塩基による塩である。薬学的に許容可能な酸には、無機酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸）と、有機酸（例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸）との両方が含まれる。薬学的に許容可能な塩基には、アルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えばカルシウムまたはマグネシウム）水酸化物および有機塩基（例えばアルキルアミン、アリールアミンまたは複素環式アミン）が含まれる。
【００８１】
誤解を避けるために、本発明はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏで反応して、本発明の化合物をもたらすプロドラッグを包含する。
【００８２】
本発明の化合物は、例えば実施例に基づいて当業者に明らかとなる合成経路によって調製することができる。
【００８３】
本発明の化合物およびそれらを含む組成物は、様々な剤形で投与することができる。一実施形態では、本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口、直腸、非経口、鼻腔内投与または経皮投与または吸入投与または坐剤による投与に適した形式に製剤化され得る。投与の典型的な経路は、非経口、鼻腔内投与または経皮投与または吸入投与である。
【００８４】
本発明の化合物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤として経口投与することができる。本発明の好ましい医薬組成物は、経口投与に適した組成物、例えば錠剤およびカプセル剤である。一部の実施形態では、開示の化合物は、例えば先のＲ２において、非スピロ環または架橋されていない複素環式部分を有する化合物と比較して、著しく高い経口バイオアベイラビリティを有し得る。
【００８５】
また、本発明の化合物は、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）投与、経皮投与または注入技術のいずれであろうと、非経口投与することができる。化合物は、坐剤として投与することもできる。
【００８６】
本発明の化合物は、吸入によって投与することもできる。吸入型の医薬品の利点は、経口経路で摂取される多くの医薬品と比較して、豊富な血液供給領域に医薬品を直接送達できることである。したがって、その吸収は、肺胞が膨大な表面積および豊富な血液供給を有し、初回通過代謝が回避されるので、非常に急速である。さらなる利点は、吸入によって薬物を送達することによって、処置を必要とする細胞の近傍に薬物を送達するように、肺系疾患を処置できることである。
【００８７】
本発明はまた、このような医薬組成物を含有する吸入デバイスを提供する。典型的に、前記デバイスは、計量式吸入器（ＭＤＩ）であり、これは、医薬品を吸入器から押し出すための薬学的に許容可能な化学的噴霧剤を含有する。
【００８８】
また本発明の化合物は、鼻腔内投与によって投与することができる。透過性が高い鼻腔組織は、医薬品を非常に受容し易く、錠剤形態の薬物よりも急速に、効率的に医薬品を吸収する。薬物の経鼻送達は、注射よりも痛みがなく、侵襲的ではなく、患者の不安を生じさせにくい。この方法によって、吸収は、非常に急速になり、初回通過代謝は、通常回避され、したがって患者間変動が低減する。さらに、本発明はまた、このような医薬組成物を含有する鼻腔内デバイスを提供する。
【００８９】
また、本発明の化合物は、経皮投与によって投与することができる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物を含有する経皮パッチを提供する。
【００９０】
また、本発明の化合物は、舌下投与によって投与することができる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物を含む舌下錠を提供する。
【００９１】
また、本発明の化合物は、患者の正常な代謝以外のプロセスによって物質の分解を低減する作用物質、例えば抗菌剤、あるいは患者内に、または患者の表面もしくは患者内部に生息している共生（ｃｏｍｍｅｎｓｕｒａｌ）生物もしくは寄生生物内に存在している場合があり、化合物を分解することができるプロテアーゼ酵素の阻害剤と共に製剤化することができる。
【００９２】
経口投与のための液体分散剤は、シロップ、エマルジョンおよび懸濁剤であり得る。
【００９３】
懸濁剤およびエマルジョンは、担体として、例えば天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有することができる。筋肉内注射のための懸濁剤または液剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容可能な担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、および所望に応じて、適量の塩酸リドカインを含有することができる。
【００９４】
注射または注入のための溶液は、担体として、例えば滅菌水を含有することができ、または好ましくはそれらの溶液は、無菌の等張生理食塩水の形態であってもよい。
【００９５】
本発明のキットおよび／または方法が、２つ以上の薬物の投与を提供する場合、それらの薬物は、同時に、逐次的にまたは別個に投与され得る。それらの薬物は、一緒に包装される必要はない（しかしこれは、本発明の一実施形態である）。またそれらの薬物は、同時に投与される必要はなく、または同じ剤型である必要はない。本明細書で使用される場合、「別個に」投与するとは、薬物が、同じ投与レジメン全体の一部として投与されるが（数日を含み得る）、好ましくは同日に投与されることを意味する。本明細書で使用される場合、「同時に」は、薬物が、一緒に摂取されるか、または単一組成物として製剤化されるべきであることを意味する。本明細書で使用される場合、「逐次的」は、薬物が、およそ同じ時間に、好ましくは互いに約１時間以内に投与されることを意味する。
【００９６】
一部の実施形態では、開示のＰＩ３Ｋ阻害剤は、ある特定の投与量（例えば、単剤治療よりも少ない投与量）で投与され得るが、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤）と組み合わせられると、治療上有効となり得る。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤とホスファチジルイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤との組合せ物は、それを必要とする対象の処置において相乗効果を達成することができ、その組合せ物は、化合物の一方または両方が単独で投与される場合には有効になり得ないが、組み合わされた量では有効となる投与量で投与される。
【００９７】
一般的開示−使用方法
本発明の組成物または化合物は、がんの処置および防止の両方に使用することができ、本発明の併用療法またはさらなる組合せに使用することができる。さらなる併用療法に使用される場合、本発明の化合物は、典型的に、低分子化合物、例えば、白金錯体、代謝拮抗物質、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、放射線、抗体ベースの治療剤（例えばハーセプチンおよびリツキシマブ）、抗がんワクチン接種、遺伝子治療剤、細胞治療剤、ホルモン治療剤またはサイトカイン治療剤と一緒に使用される。
【００９８】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、がんの処置において、別の化学療法剤または抗悪性腫瘍剤とさらに組み合わせて使用される。このような他の化学療法剤または抗悪性腫瘍剤の例として、シスプラチンおよびカルボプラチンを含む白金錯体、ミトキサントロン、ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチンおよびビンブラスチン、アントラサイクリン抗生物質、例えばダウノルビシンおよびドキソルビシン、アルキル化剤、例えばクロラムブシルおよびメルファラン、タキサン、例えばパクリタキセル、葉酸代謝拮抗剤、例えばメトトレキサートおよびトミュデックス（ｔｏｍｕｄｅｘ）、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、カンプトテシン、例えばイリノテカンおよびその活性な代謝産物ＳＮ３８、ならびにＤＮＡメチル化阻害剤、例えば国際公開第０２／０８５４００号に開示のＤＮＡメチル化阻害剤が挙げられる。
【００９９】
したがって、本発明によれば、がんを軽減するのに同時に、別個にまたは逐次的に使用するために組み合わされた調製物として、本発明の組成物および別の化学療法剤または抗悪性腫瘍剤を含有する製品が提供される。また、本発明によれば、別の化学療法剤または抗悪性腫瘍剤との併用投与によってがんを軽減するのに使用するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用が提供される。本発明の化合物および前記他の作用物質は、任意の順序で投与することができる。これらのいずれの場合でも、本発明の化合物およびその他の作用物質は、一緒に投与することができ、または別個の場合には医師によって投与される任意の順序で投与することができる。
【０１００】
本明細書中に開示される化合物の組合せ物は、また、ヒト患者における手術中の身体組織への侵襲に起因する、異常な細胞増殖を処置するために使用することができる。これらの侵襲は、関節の手術、腸の手術、およびケロイド（ｃｈｅｌｏｉｄ）瘢痕化などの様々な手術の手順の結果として生じ得る。本発明の組合せ物を使用して処置することができる線維化組織をもたらす疾患には、肺気腫が含まれる。本発明を使用して処置することができる反復運動障害には、手根管症候群が含まれる。本発明を使用して処置することができる細胞増殖性障害の一例は、骨腫瘍である。
【０１０１】
本発明の組合せ物を使用して処置することができる臓器移植と関連する増殖応答には、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症に起因する増殖応答が含まれる。具体的には、これらの増殖応答は、心臓、肺、肝臓、腎臓、および他の身体の臓器または臓器系の移植中に生じ得る。
【０１０２】
本発明を使用して処置することができる異常な血管新生には、関節リウマチを伴う異常な血管新生、虚血−再灌流に関係する脳浮腫および脳損傷、皮質虚血、卵巣過形成（ｏｖａｒｉａｎ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）および血管過剰、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、および眼の他の血管新生疾患、例えば未熟児網膜症（後水晶体線維増殖症（ｒｅｔｒｏｌｅｎｔａｌ  ｆｉｂｒｏｐｌａｓｔｉｃ））、黄斑変性、角膜移植片拒絶、神経筋（ｎｅｕｒｏｓｃｕｌａｒ）緑内障、ならびにオースラー−ウェーバー−ランデュ症候群が含まれる。
【０１０３】
本発明に従って処置することができる制御されない血管新生と関連する疾患の例として、網膜／脈絡膜血管新生および角膜血管新生が挙げられるが、それらに限定されない。網膜／脈絡膜血管新生のいくつかの構成成分を含む疾患の例として、ベスト病、近視、視神経乳頭小窩（ｏｐｔｉｃ  ｐｉｔ）、シュタルガルト（Ｓｔａｒｇａｒｔ）病、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、頚動脈閉塞性疾患（ｃａｒｏｔｉｄ  ａｐｏ  ｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、慢性ぶどう膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベーチェット（Ｂｅｃｈｅｔ）病、網膜炎または脈絡膜炎（ｃｈｒｏｉｄｉｔｉｓ）を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、扁平部炎（ｐａｒｓ  ｐｌａｎｉｔｉｓ）、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー後の合併症、ルベオーシス（ｒｕｂｅｓｉｓ）（と関連する疾患（隅角血管新生（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｇｌｅ））、ならびに増殖性硝子体網膜症のあらゆる形態を含む、線維血管組織または線維組織の異常な増殖によって引き起こされる疾患が挙げられるが、それらに限定されない。角膜血管新生の例として、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過度の装着、アトピー性角膜炎、上輪部角結膜炎（ｓｕｐｅｒｉｏｒ  ｌｉｍｂｉｃ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）、翼状片乾性角膜炎（ｐｔｅｒｙｇｉｕｍ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ）、シェーグレン症候群（ｓｊｏｇｒｅｎｓ）、酒さ性座瘡、フリクテン性結膜炎（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶、モーレン潰瘍、テリエン周辺角膜変性（Ｔｅｒｒｉｅｎ’ｓ  ｍａｒｇｉｎａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、辺縁表皮剥離（ｍａｒｇｉｎａｌ  ｋｅｒａｔｏｌｙｓｉｓ）、多発性動脈炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、類天疱瘡（ｐｅｒｉｐｈｉｇｏｉｄ）放射状角膜切開、新生血管緑内障および後水晶体線維増殖症、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質変性、化学熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症およびカポジ肉腫が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０４】
また、制御されない血管新生と関連する慢性炎症性疾患は、本発明の組合せ物を使用して処置することができる。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持する毛細血管芽（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｓｐｒｏｕｔ）の連続形成に応じて生じる。炎症細胞の流入および存在によって、肉芽腫が生じ、したがって慢性炎症状態が維持される。本発明の組合せ物を、単独でまたは他の抗炎症剤と組み合わせて使用して血管新生を阻害することにより、肉芽腫（ｇｒａｎｕｌｏｓｍａｓ）の形成が防止され、したがって疾患が軽減され得る。慢性炎症性疾患の例として、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎、乾癬、サルコイドーシス、および関節リウマチが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０５】
炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎は、消化管の様々な部位における慢性炎症および血管新生によって特徴付けられる。例えば、クローン病は、慢性貫壁性炎症性疾患として生じ、これは、最も一般的には回腸遠位部および結腸に影響を及ぼすが、口から肛門および肛囲領域までの消化管のいずれの部分でも生じるおそれがある。クローン病を有する患者は、一般に、腹痛に関連する慢性下痢症、発熱、食欲不振、体重減少および腹部膨潤を有する。また、潰瘍性大腸炎は、結腸粘膜で生じる慢性の非特異的な炎症性および潰瘍性疾患であり、血性下痢の存在によって特徴付けられる。これらの炎症性腸疾患は、一般に、円筒状の炎症細胞によって取り囲まれている新しい毛細血管芽を伴う、消化管にわたる慢性肉芽腫性炎症によって引き起こされる。これらの阻害剤による血管新生の阻害は、芽の形成を阻害し、肉芽腫の形成を防止するはずである。また、炎症性腸疾患は、皮膚病変などの腸管外徴候を呈する。このような病変は、炎症および血管新生によって特徴付けられ、消化管以外の多くの部位で生じるおそれがある。本発明による組合せ物による血管新生の阻害によって、炎症細胞の流入を低減し、病変形成を防止することができる。
【０１０６】
別の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多臓器肉芽腫性障害として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は、身体のいかなる場所でも形成され得る。したがってその症状は、肉芽腫の部位、およびその疾患が活動性であるかどうかに応じて決まる。肉芽腫は、炎症細胞の恒常的な供給を提供する新生毛細血管芽（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｓｐｒｏｕｔ）により生成される。血管新生を阻害するために本発明による組合せ物を使用することによって、このような肉芽腫形成を阻害することができる。乾癬は、慢性かつ再発性の炎症性疾患でもあり、様々な大きさの丘疹および斑によって特徴付けられる。これらの阻害剤を、単独でまたは他の抗炎症剤と組み合わせて使用して処置することにより、特徴的な病変を維持するのに必要な新血管の形成が防止され、その症状から患者が開放されるはずである。
【０１０７】
また、関節リウマチ（ＲＡ）は、末梢関節の非特異的炎症によって特徴付けられる慢性炎症性疾患である。関節の滑膜表層における血管に、血管新生が生じるものと考えられる。新しい血管網の形成に加えて、内皮細胞は、パンヌス成長および軟骨破壊をもたらす因子および活性酸素種を放出する。血管新生に関与する因子は、関節リウマチの慢性的な炎症状態に活性に寄与し、それを維持する一助になり得る。本発明による組合せ物を、単独でまたは他の抗ＲＡ剤と組み合わせて使用して処置することにより、慢性炎症を維持するのに必要な新血管の形成が防止され得る。
【０１０８】
好ましくは、状態は、がん、特に慢性骨髄性白血病および急性骨髄性白血病を含む白血病、リンパ腫、固形腫瘍、ならびにＰＴＥＮ陰性の血液がん、乳がん、肺がん、子宮内膜がん、皮膚がん、脳腫瘍および前立腺がんを含むＰＴＥＮ陰性および／またはＰＴＥＮ欠損腫瘍である（ここでＰＴＥＮは、「染色体１０上で欠失しているホスファターゼおよびテンシンホモログ」を指す）。より好ましくは、有効量の開示の化合物を投与することによって、処置を必要としている患者において処置される状態は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多発性硬化症、乾癬および他の炎症性皮膚障害、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ならびに臓器移植拒絶反応から選択される障害である。例えば本明細書では、有効量の開示の化合物を投与するステップを含む、白血病（例えば、慢性骨髄性白血病および急性骨髄性白血病を含む）、リンパ腫、固形腫瘍がん、例えば乳がん、肺がんまたは前立腺がん、ＰＴＥＮ陰性の血液がん、乳がん、肺がん、子宮内膜がん、皮膚がん、脳腫瘍および前立腺がんを含むＰＴＥＮ陰性腫瘍（ここでＰＴＥＮは「染色体１０上で欠失しているホスファターゼおよびテンシンホモログ」を指す）からなる群から選択される障害に罹患している患者を処置する方法が提供される。
【０１０９】
ＨＤＡＣは、いくつかの異なる疾患の病理および／または症候学に寄与し、したがって、ＨＤＡＣの阻害による対象におけるＨＤＡＣ活性の低下は、これらの病状に治療的に対処するために使用できると考えられる。本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて本発明のＨＤＡＣ阻害剤を使用して処置することができる様々な疾患の例は、本明細書に記載されている。
【０１１０】
本発明の組合せ物が、処置のために使用され得る一組の適応症は、望ましくないまたは制御されない細胞増殖を伴うものである。このような適応症には、良性腫瘍、様々な種類のがん、例えば原発性腫瘍および腫瘍転移、再狭窄（例えば冠状動脈、頸動脈、および大脳の病変）、内皮細胞の刺激異常（アテローム性動脈硬化症）、手術に起因する身体組織への侵襲、創傷治癒の異常、血管新生の異常、組織の線維症をもたらす疾患、反復運動障害、高度には血管化されていな組織の障害、ならびに臓器移植と関連する増殖応答が含まれる。本発明の組合せ物のためのより具体的な適応症には、前立腺がん、肺がん、急性白血病、多発性骨髄腫、膀胱癌、腎癌、乳房癌、結腸直腸癌、神経芽細胞腫および黒色腫が含まれるが、それらに限定されない。
【０１１１】
一実施形態では、望ましくない制御されない細胞増殖と関連する疾患を処置するための方法が提供される。この方法は、制御されない細胞増殖に罹患している対象に、前記制御されない細胞増殖が低減されるように、本発明によるＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせた治療有効量のＨＤＡＣ阻害剤を投与するステップを含む。使用される阻害剤の特定の投与量は、病状の重症度、投与経路、および担当医によって決定され得る関連因子に応じて決まる。一般に、許容可能な有効な１日用量は、制御されない細胞増殖を有効に緩徐するか、または排除するのに十分な量である。
【０１１２】
また、本発明による組合せ物は、望ましくない制御されない細胞増殖を阻害するための他の作用物質と併用することができる。本発明の組合せ物と併用できる他の抗細胞増殖剤の例として、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）タンパク質、Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）タンパク質、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−Ｉの組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ−２の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニの殻から調製した）、硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、例えば、プロリン類似体（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、ｃｉｓヒドロキシプロリン、ｄ，ｌ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン）、フマル酸ベータ−アミノプロピオニトリル、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロンを含む基質代謝のモジュレーター；メトトレキセート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、テトラデカ硫酸ベータ−シクロデキストリン、エポネマイシン；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、ベータ−１−抗コラゲナーゼ血清、アルファ−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−（２−カルボキシフェニル−４−クロロアントラニル酸二ナトリウム（ｎ−（２−ｃａｒｂｏｘｙｐｈｅｎｙｌ−４−ｃｈｌｏｒｏａｎｔｈｒｏｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）または「ＣＣＡ」、サリドマイド；血管新生抑制性ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール；メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばＢＢ９４が挙げられるが、それらに限定されない。使用され得る他の抗血管新生剤には、以下の血管新生成長因子：ｂＦＧＦ、ａＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦイソ型、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対する抗体、好ましくはモノクローナル抗体が含まれる。Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ．およびＡｌｉｔａｌｏ，  Ｋ．「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」（１９９９年）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、５巻：１３５９〜１３６４頁。
【０１１３】
一般に、良性腫瘍の細胞は、それらの分化した特徴を保持しており、完全に制御されない方式では分裂しない。良性腫瘍は、通常、局在性であり、非転移性である。本発明の組合せ物を使用して処置することができる良性腫瘍の具体的な種類には、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経線維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞腺腫（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃｙｓｔａｎｏｍａ）、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマおよび化膿性肉芽腫が含まれる。
【０１１４】
悪性腫瘍の場合、細胞は未分化であり、身体の成長制御シグナルに応答せず、制御されない方式で増殖する。悪性腫瘍は、侵襲的であり、遠位部位に拡大（転移）することができる。悪性腫瘍は、一般に、原発性および続発性の２つの分類に分けられる。原発性腫瘍は、それらが見出される組織から直接的に生じる。続発性腫瘍、または転移は、体内のその他の場所で生じたが、現在は遠位臓器に拡大している腫瘍である。転移の一般的経路は、隣接構造内に直接的に成長し、血管またはリンパ系を介して拡大し、組織平面および体内空間（腹膜流体、脳脊髄液など）に沿って進む。
【０１１５】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤の開示の組合せ物を使用して処置することができる原発性または続発性のいずれかのがんまたは悪性腫瘍の具体的な種類には、白血病、乳がん、皮膚がん、骨がん、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、脳がん、喉頭がん、胆嚢がん、膵臓がん、直腸がん、副甲状腺がん、甲状腺がん、副腎がん、神経組織がん、頭頸部がん、結腸がん、胃がん、気管支がん、腎臓がん、基底細胞癌、潰瘍型および乳頭型の両方の扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網細胞肉腫（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｃｅｌｌ  ｓａｒｃｏｍａ）、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍、胆石、島細胞腫、原発性脳腫瘍、急性および慢性のリンパ球性および顆粒球性腫瘍、毛様細胞腫、腺腫、過形成、髄質癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸管の神経節神経腫（ｇａｎｇｌｌｏｎｅｕｒｏｍａｓ）、過形成性角膜神経腫、マルファン様体型腫瘍（ｍａｒｆａｎｏｉｄ  ｈａｂｉｔｕｓ  ｔｕｍｏｕｒ）、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、平滑筋腫腫瘍（ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｅｒ  ｔｕｍｏｕｒ）、頸部異形成および上皮内癌腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟組織肉腫、悪性カルチノイド、局所皮膚病変、菌状息肉症、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性および他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫、真性赤血球増加症（ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｒｍｉａ  ｖｅｒａ）、腺癌、多形神経膠芽腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、類表皮癌、ならびに他の癌腫および肉腫が含まれるが、それらに限定されない。
【０１１６】
また本発明の組合せ物は、手術中の身体組織への侵襲に起因する、異常な細胞増殖を処置するために使用することができる。これらの侵襲は、関節の手術、腸の手術、およびケロイド瘢痕化などの様々な手術の手順の結果として生じ得る。本発明の組合せ物を使用して処置することができる線維化組織をもたらす疾患には、肺気腫が含まれる。本発明を使用して処置することができる反復運動障害には、手根管症候群が含まれる。本発明を使用して処置することができる細胞増殖性障害の一例は、骨腫瘍である。
【０１１７】
本発明の組合せ物を使用して処置することができる臓器移植と関連する増殖反応には、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症に寄与する増殖反応が含まれる。具体的には、これらの増殖応答は、心臓、肺、肝臓、腎臓、および他の身体の臓器または臓器系の移植中に生じ得る。
【０１１８】
別の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多臓器肉芽腫性障害として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は、身体のいかなる場所でも形成され得る。したがってその症状は、肉芽腫の部位、およびその疾患が活動性であるかどうかに応じて決まる。肉芽腫は、炎症細胞への恒常的な供給を提供する新生毛細血管芽により生成される。血管新生を阻害するために本発明による組合せ物を使用することによって、このような肉芽腫形成を阻害することができる。乾癬は、慢性かつ再発性の炎症性疾患でもあり、様々な大きさの丘疹および斑によって特徴付けられる。これらの阻害剤を、単独でまたは他の抗炎症剤と組み合わせて使用して処置することにより、特徴的な病変を維持するのに必要な新血管の形成が防止され、その症状から患者が開放されるはずである。
【０１１９】
また、関節リウマチ（ＲＡ）は、末梢関節の非特異的炎症によって特徴付けられる慢性炎症性疾患である。関節の滑膜表層における血管に、血管新生が生じるものと考えられる。新しい血管網の形成に加えて、内皮細胞は、パンヌス成長および軟骨破壊をもたらす因子および活性酸素種を放出する。血管新生に関与する因子は、単独で、または慢性炎症を維持するのに必要とされる新たな血管の形成を防止することができる他の抗ＲＡ剤と併せて、本発明による組合せ物に能動的に寄与し、一助になり得る。
【０１２０】
本発明の化合物は、肥大、高血圧症、心筋梗塞、再灌流、虚血性心疾患、アンギナ、不整脈、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症および脳卒中などの心臓／脈管構造疾患の処置にさらに使用することができる。この化合物は、さらに、脳卒中、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびアルツハイマー病を含む急性および慢性神経学的疾患などの神経変性障害／ＣＮＳ障害を処置するために使用することができる。
【０１２１】
本発明の化合物は、抗微生物剤、例えば抗菌剤として使用することもできる。したがって、本発明はまた、細菌感染症の処置において使用するための化合物を提供する。本発明の化合物は、ウイルス、細菌、真菌および寄生虫の感染症に対する、感染防止化合物として使用することができる。感染症の例として、寄生原虫の感染症（ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ、ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ、ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ、ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ  ｎｅｕｒｏｎａおよびＥｉｍｅｒｉａ  ｓｐ．を含む）が挙げられる。
【０１２２】
本発明の化合物は、望ましくないまたは制御されない細胞増殖の処置に、好ましくは良性腫瘍／過形成および悪性腫瘍の処置、より好ましくは悪性腫瘍の処置、最も好ましくは慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫の処置に特に適している。
【０１２３】
本発明の好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、がん、心肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、ヘモグロビン異常症、サラセミア、鎌状赤血球症、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、臓器移植拒絶反応、糖尿病、骨粗鬆症、ＭＤＳ、良性前立腺肥大症、口腔白板症、遺伝的に関係する代謝性障害（ｇｅｎｅｎｔｉｃａｌｌｙ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、感染症、Ｒｕｂｅｎｓ−Ｔａｙｂｉ、脆弱Ｘ症候群もしくはアルファ−１アンチトリプシン欠損を軽減し、または創傷治癒を促進し、毛包を保護するために、あるいは免疫抑制薬として使用される。
【０１２４】
典型的に、前記炎症状態は、皮膚炎症状態（例えば、乾癬、座瘡および湿疹）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または大腸炎である。
【０１２５】
典型的に、前記がんは、慢性リンパ球性白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫またはＴ細胞リンパ腫である。
【０１２６】
典型的に、前記心血管疾患は、高血圧症、心筋梗塞（ＭＩ）、虚血性心疾患（ＩＨＤ）（再灌流）、狭心症、不整脈、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、心筋炎、うっ血性心不全、原発性および続発性、すなわち拡張型（うっ血性）心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、末梢血管疾患、頻拍、高血圧または血栓症である。
【０１２７】
典型的に、前記遺伝的に関連する代謝性障害は、嚢胞性線維症（ＣＦ）、ペルオキシソーム生合成障害または副腎白質ジストロフィーである。
【０１２８】
典型的に、本発明の化合物は、臓器移植後の免疫抑制薬として使用される。
【０１２９】
典型的に、前記感染症は、ウイルス、細菌、真菌または寄生虫の感染症、特に、Ｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｐ  ａｃｎｅ、ｃａｎｄｉｄａまたはａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓによる感染症である。
【０１３０】
典型的に、前記ＣＮＳ障害は、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、アルツハイマー病、多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症である。
【０１３１】
この実施形態では、本発明の化合物は、がん、心肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、ヘモグロビン異常症、サラセミア、鎌状赤血球症、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病もしくは骨粗鬆症を軽減するために使用することができ、または免疫抑制薬として使用される。
【０１３２】
本発明の化合物を、また、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫、心肥大、慢性心不全または皮膚の炎症状態、特に乾癬、座瘡または湿疹を軽減するために使用することができる。
【０１３３】
本発明の化合物は、動物の処置、好ましくは哺乳動物の処置、より好ましくはヒトの処置において使用することができる。
【０１３４】
本発明の化合物は、適切な場合には、このような状態の発生率を低減するために予防的に使用することができる。
【０１３５】
使用の際、治療有効量の本発明の化合物が、患者に投与される。典型的な用量は、具体的な化合物の活性、処置される対象の年齢、体重および状態、疾患の種類および重症度、ならびに投与の頻度および経路に従って、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜５０ｍｇとなる。
【０１３６】
ここで、本発明を、以下の実施例によって例証する。
【実施例】
【０１３７】
実施例−式Ｉの化合物
中間体Ｘ（式Ｉの化合物の前駆体）の合成
【化１３】
2018528192.tif 000014
試薬および条件：１）Ｋ２ＣＯ３、グリコール酸エチル、ＤＭＦ、１１５℃；２）（ｉ）イソシアン酸クロロスルホニル、ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１０℃、次に室温、（ｉｉ）水、７５℃、（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、最大温度４０℃；３）ＰＯＣｌ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１０７℃；４）モルホリン、ＭｅＯＨ、室温；５）Ｎ，Ｎ，−ジメチルアクリルアミド、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＮａＯＡｃ、ＤＭＦ、１１０℃；６）ＮａＩＯ４、ＯｓＯ４、ＴＨＦ、水、室温；７）インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、炭酸ナトリウム、ジオキサン、水、１０２℃。
【０１３８】
ｉ．エチル−３−アミノ−５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
１０Ｌのフラスコに、Ｎ２（ｇ）の下で、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボニトリル（４３５ｇ、２．０ｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（２７９０ｍＬ）および炭酸カリウム（５５３ｇ、４．０ｍｏｌ、２当量）を添加した。この後、グリコール酸エチル（２０８．２ｍＬ、２．２ｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を１１５℃で一晩加熱した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、水（１３．１Ｌ）を添加し、これによって沈殿物が形成された。混合物を２０分間撹拌し、次に濾過した。得られた褐色固体を、５０℃で乾燥させ、Ｅｔ２Ｏ：ヘプタン（９：１、２．８Ｌ）中でスラリー化させ、濾過して、４０５．６ｇを得た。ソックスレー抽出を介してＴＢＭＥ（４．５Ｌ）を使用してさらに精製すると、生成物が黄色固体として得られた（１８６ｇ、３４％）。この手順を２回反復した。
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δH:  8.53  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.07  (d,  J=2.0Hz,  1H),  5.00  (br.  s.,  2H),  4.44  (q,  J=7.0Hz,  2H),  1.44  (t,  J=7.0Hz,  3H).  
MS  (ES+)  309  (100%,  [M+Na]+),  307  (100%,  [M+Na]+).  
【０１３９】
ｉｉ．１２−ブロモ−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），１０，１２−テトラエン−４，６−ジオン
ＣＨ２Ｃｌ２（５．５Ｌ）に溶解させたエチル−３−アミノ−５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（２３９．０ｇ、０．８４ｍｏｌ、１当量）に、イソシアン酸クロロスルホニル（８７．６ｍＬ、１．０ｍｏｌ、１．２当量）を０〜１０℃で滴下添加した。得られた反応物を３０分間撹拌し、乾燥するまでストリッピングし、得られた固体を微粉に粉砕した。水（５．５Ｌ）を固体に添加し、懸濁物を７５℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、固体ＮａＯＨ（３３５ｇ、８．４ｍｏｌ、１０当量）を添加して、反応物を発熱させた（最大温度４０℃）。反応物を０〜１０℃に冷却し、５ＭのＨＣｌ（約１Ｌ）を使用して、ｐＨを５〜６に調整した。反応物を３０分間撹拌し、次に濾過した。固体を水（２．３Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。真空中オーブン中で４０℃においてさらに乾燥させると、生成物が褐色固体として得られた（１９３ｇ、７６％）。この手順を２回反復した。
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δH:  12.01  (br.  s.,  1H),  11.58  (br.  s,  1H),  8.72  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.59  (d,  J=2.0Hz,  1H).  
MS  (ES-)  282  (100%,  [M+H]+).  
【０１４０】
ｉｉｉ．１２−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン
１２−ブロモ−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），１０，１２−テトラエン−４，６−ジオン（３８７ｇ、１．２７ｍｏｌ、１当量）に、ＰＯＣｌ３（６０７０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３４８ｍＬ、２．８ｍｏｌ、２．２当量）を添加した。混合物を１０７℃で１０時間加熱した。室温に冷却したら、溶媒を真空中で除去し、トルエン（３×３．９Ｌ）と共沸させた。得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１２．７６Ｌ）と水（３．９Ｌ）に分配し、相を分離した。有機相を水（２×３．９Ｌ）で洗浄した。合わせた水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（７．７Ｌ）で逆抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ストリッピングし、生成物を褐色固体として得た（４２９ｇ、ほぼ定量的）。
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δH:  8.78  (d,  J=2.5Hz,  1H),  8.72  (d,  J=2.5Hz,  1H).  
【０１４１】
ｉｖ．１２−ブロモ−４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン
ＭｅＯＨ（８５８８ｍＬ）中、１２−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン（４１９．３ｇ、１．３２ｍｏｌ、１当量）に、モルホリン（２５９ｍＬ、２．９０ｍｏｌ、２．２当量）を室温で添加した。２時間撹拌した後、水（０．８Ｌ）を添加した。次に、それを０〜５℃に冷却し、さらに３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水（５．２Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜９：１）を用いてさらに精製すると、所望の生成物が得られた（４１９ｇ、８４％）。
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δH:  8.66  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.62  (d,  J=2.0Hz,  1H),  4.07-4.21  (m,  4H),  3.85-3.91  (m,  4H).  
MS  (ES+)  393  (100%,  [M+Na]+),  391  (80%,  [M+Na]+).
【０１４２】
ｖ．（２Ｅ）−３−［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−１２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エナミド
ＤＭＦ（１．２Ｌ）中、１２−ブロモ−４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン（６０ｇ、０．１５ｍｏｌ、１当量）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（１６．７ｍＬ、０．１５ｍｏｌ、１当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ、０．０３当量）およびＮａＯＡｃ（４０ｇ、０．４５ｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を１１０℃で７時間加熱した。このプロセスを３回反復し、バッチを合わせた。室温に冷却したら、溶媒を真空中で除去し、得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（６．５Ｌ）と水（５．５Ｌ）に分けた。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×４Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（２×４Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ストリッピングした。得られた固体を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１、０．８Ｌ）中で３０分間かけてスラリー化させ、濾過し、洗浄し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１、２×４５０ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン中で４０℃においてさらに乾燥させて、所望の生成物をオレンジ色の固体として得た（２０３．０ｇ、８６％）。
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δH:  8.70  (s,  2H),  7.82  (d,  J=15.6Hz,  1H),  7.07  (d,  J=15.6Hz,  1H),  4.11-4.19  (m,  4H),  3.85-3.93  (m,  4H),  3.22  (s,  3H),  3.11  (s,  3H).  
MS  (ES+)  388  (100%,  [M+H]+).
【０１４３】
ｖｉ．４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−１２−カルバルデヒド
（２Ｅ）−３−［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−１２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エナミド（１２４．０ｇ、０．３９ｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（１２．４Ｌ）に６５℃で溶解させた。３５℃に冷却したら、水（４．１Ｌ）、ＮａＩＯ４（２０５．４ｇ、１．１７ｍｏｌ、３当量）およびＯｓＯ４（ｔＢｕＯＨ中２．５ｗｔ％、８０．３ｍＬ、２％）を添加した。反応物を室温で６０時間撹拌した。反応物を０〜５℃に冷却し、３０分間撹拌し、次に濾過した。固体を水（５４５ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥した。粗製生成物を、２つのさらなるバッチ（２×１１８．３ｇ尺度）と合わせ、水（６．３Ｌ）中で３０分間かけて室温においてスラリー化させた。固体を濾過し、水（１．６Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。真空オーブン中でさらに乾燥させると、所望の生成物が桃色固体として得られた（２６０ｇ、８８％）
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3:MeOD,  9:1)  δH:  10.13  (s,  1H),  9.04  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.91  (d,  J=2.0Hz,  1H),  3.99-4.13  (m,  4H),  3.73-3.84  (m,  4H).  
MS  (ES+)  351  (100%,  [M+MeOH+H]+).
【０１４４】
ｖｉｉ．４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２，４，６，１０，１２−ヘキサエン−１２−カルバルデヒド
ジオキサン（１６．４Ｌ）／水（５．８Ｌ）中の４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−１２−カルバルデヒド（１６４．４ｇ、０．５２ｍｏｌ、１当量）に、インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３７６．０ｇ、１．５５ｍｏｌ、３当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７２．０ｇ、０．１０ｍｏｌ、２当量）および炭酸ナトリウム（１１０．２ｇ、１．０４ｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を１時間還流した。次に、それを６０〜７０℃に冷却した。水（９．８Ｌ）、ブライン（４．９Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（９．５Ｌ）を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×９．５Ｌ）で６０〜６５℃において抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ストリッピングした。得られた固体を、ＣＨ２Ｃｌ２（４．７５Ｌ）中で３０分間かけてスラリー化させ、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２３８ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥した。真空オーブン中で４０℃においてさらに乾燥させると、中間体Ｘが黄色固体として得られた（１３５．７ｇ、６６％）。
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)  δH:  11.27  (br.  s,  1H),  10.26  (s,  1H),  9.16  (d,  J=2.3Hz,  1H),  9.11  (d,  J=2.3Hz,  1H),  8.18  (d,  J=7.5Hz,  1H),  7.58-7.67  (m,  2H),  7.49  (t,  J=2.8Hz,  1H),  7.23  (t,  J=7.7Hz,  1H),  4.08-4.16  (m,  4H),  3.83-3.90  (m,  4H).
MS  (ES+)  432.0  (100%,  [M+MeOH+H]+).
【０１４５】
本発明で使用されるような式（ｉ）の化合物の実施例の合成
実施例Ａ：
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化１４】
2018528192.tif 000015
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の中間体Ｘ（７．００ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（７．１３ｇ、５２．５８ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（４．３１ｇ、５２．５８ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．４３ｇ、３５．０６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次にそれを、１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜７：１）を用いて精製すると、生成物Ａが白色固体として得られた（６．０２ｇ、７１％）。
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)  δH:  8.65  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.58  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.37  (br.  s.,  1H),  8.24  (dd,  J=7.5,  0.9  Hz,  1H),  7.62  (td,  J=2.6,  0.8  Hz,  1H),  7.53  (d,  J=8.1  Hz,  1H),  7.37-7.41  (m,  1H),  7.31-7.37  (m,  1H),  4.47  (s,  1H),  4.22-4.30  (m,  4H),  4.18  (d,  J=8.1  Hz,  1H),  3.98  (d,  J=2.3  Hz,  2H),  3.91-3.97  (m,  4H),  3.70  (dd,  J=7.9,  1.7  Hz,  1H),  3.53  (s,  1H),  2.94  (dd,  J=10.0,  1.5  Hz,  1H),  2.64  (d,  J=10.2  Hz,  1H),  1.97  (dd,  J=9.8,  1.9  Hz,  1H),  1.80  (dt,  J=9.8,  1.1  Hz,  1H).
MS  (ES+)  483.1  (100%,  [M+H]+).
【０１４６】
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン；メタンスルホン酸
Ａ（５．９８ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ、１当量）を、温めたＥｔＯＡｃ（１Ｌ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させた。室温に冷却したら、ＭｓＯＨ（８８４μＬ、１３．６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を、ゆっくり添加した。黄色沈殿物がすぐに形成された。懸濁液を１０秒間激しく振とうし、次に室温で一晩静置した。固体が沈殿したら、過剰の上清をデカントで除去し（２００ｍＬ）、次にＥｔＯＡｃを添加した（２００ｍＬ）。懸濁液を再び振とうし、１時間静置した。この操作を２回反復し、次に溶媒を真空中で除去した。Ａの塩形態を、黄色固体として得た（６．５０ｇ、９１％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.33  (br.  s.,  1H),  9.69-10.24  (m,  1H),  9.05  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.79-8.93  (m,  1H),  8.19  (d,  J=7.5  Hz,  1H),  7.54-7.62  (m,  2H),  7.50  (t,  J=2.7  Hz,  1H),  7.24  (t,  J=7.7  Hz,  1H),  4.64-4.89  (m,  2H),  4.47-4.61  (m,  2H),  4.14  (m,  4H),  3.94-4.00  (m,  2H),  3.83-3.91  (m,  4H),  3.72-3.83  (m,  1H),  3.29-3.46  (m,  2H),  2.33  (s,  4H),  2.02-2.15  (m,  1H).
MS  (ES+)  483.1  (100%,  [M-MsOH+H]+).
【０１４７】
実施例Ｂ：
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−｛２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル｝−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化１５】
2018528192.tif 000016
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２８０ｍＬ）中の中間体Ｘ（３．１０８ｇ、７．７８ｍｍｏｌ  １当量）、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナンヘミオキサレート（４．０２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（１．９１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．３０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次にそれを、１ＮのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、５０％ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜８：１）を用いて精製すると、生成物Ｂが濁った白色の固体として得られた（３．１５４ｇ、７９％）。
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)  δH:  8.59  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.53  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  8.41  (br.  s.,  1H),  8.24  (dd,  J=7.4,  0.8  Hz,  1H),  7.61  (t,  J=2.3  Hz,  1H),  7.53  (d,  J=8.1  Hz,  1H),  7.37-7.41  (m,  1H),  7.34  (t,  J=7.9  Hz,  1H),  4.43  (s,  4H),  4.22-4.30  (m,  4H),  3.86-4.00  (m,  4H),  3.68  (s,  2H),  2.23-2.59  (m,  4H),  1.83-2.00  (m,  4H).
MS  (ES+)  511.1  (100%,  [M+H]+).
【０１４８】
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−｛２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル｝−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン；メタンスルホン酸
Ｂ（２．９８７ｇ、５．８５４ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ、７０℃にして５分間加熱させて溶解させた）溶液に、室温で、ＭｓＯＨ（５９０μＬ、６．１４ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）溶液を添加した。黄色沈殿物がすぐに形成された。懸濁液を激しく２０秒間振とうし、次に室温で一晩静置した。過剰の上清をデカントで除去し（６００ｍＬ）、次にＥｔＯＡｃを添加した（５００ｍＬ）。懸濁液を、再び振とうし、１時間静置した後、別の５００ｍＬの過剰の上清をデカントで除去した。溶媒を真空中で除去して、Ｆの塩形態を黄色固体として得た（３．２３０ｇ、９１％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.33  (br.  s.,  1H),  9.45  (br.  s.,  1H),  8.90  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  8.72  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  8.19  (d,  J=7.3  Hz,  1H),  7.41-7.69  (m,  3H),  7.23  (t,  J=7.8  Hz,  1H),  4.58  (d,  J=3.8  Hz,  2H),  4.39  (s,  2H),  4.29  (s,  2H),  4.03-4.22  (m,  4H),  3.81-3.97  (m,  4H),  3.40  (d,  J=12.1  Hz,  2H),  2.88-3.13  (m,  2H),  2.33  (s,  3H),  2.26  (d,  J=13.9  Hz,  2H),  1.69-1.91  (m,  2H).
MS  (ES+)  511.1  (100%,  [M-MsOH+H]+).
【０１４９】
実施例Ｃ：
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−｛８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメチル｝−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化１６】
2018528192.tif 000017
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体Ｘ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１１２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（６２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次にそれを、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４９：１）を用いて精製すると、生成物Ｃが濁った白色の固体として得られた（１１６ｍｇ、９３％）。
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)  δH:  8.56  (d,  J=3.6  Hz,  2H),  8.35  (br.  s.,  1H),  8.24  (d,  J=7.5  Hz,  1H),  7.58-7.66  (m,  1H),  7.51-7.57  (m,  1H),  7.31-7.44  (m,  2H),  4.30-4.38  (m,  2H),  4.23-4.30  (m,  4H),  3.89-4.01  (m,  4H),  3.68  (s,  2H),  2.61  (d,  J=10.7  Hz,  2H),  2.40-2.52  (m,  2H),  1.96-2.09  (m,  2H),  1.83-1.95  (m,  2H).
MS  (ES+)  497.1  (100%,  [M+H]+).
【０１５０】
実施例Ｄ：
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１２−（｛２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル｝メチル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化１７】
2018528192.tif 000018
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の中間体Ｘ（１．０２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１当量）、２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（１．４６ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（６２８ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０８ｇ、５．１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次にそれを、１ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０：１〜４：１）を用いて精製すると、生成物Ｄが白色固体として得られた（８９０ｍｇ、６５％）。
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)  δH:  8.60  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.54  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.39  (br.  s.,  1H),  8.24  (dd,  J=7.4,  0.8  Hz,  1H),  7.62  (t,  J=2.3  Hz,  1H),  7.53  (d,  J=8.1  Hz,  1H),  7.38  (t,  J=2.8  Hz,  1H),  7.30-7.37  (m,  1H),  4.21-4.31  (m,  4H),  3.89-3.99  (m,  4H),  3.69  (s,  2H),  2.59  (t,  J=6.8  Hz,  2H),  2.38-2.50  (m,  5H),  2.35  (s,  3H),  1.54-1.73  (m,  7H).
MS  (ES+)  538.2  (100%,  [M+H]+).
【０１５１】
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１２−（｛２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル｝メチル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン；ビス（メタンスルホン酸）
化合物Ｄ（８２１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）を、温めたＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解させた。室温に冷却したら、ＭｓＯＨ（２１８μＬ、３．３６ｍｍｏｌ、２．２当量）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。黄色沈殿物がすぐに形成された。懸濁液を１０秒間激しく振とうし、次に室温で一晩静置した。固体が沈殿したら、過剰の上清をデカントで除去し（２００ｍＬ）、次にＥｔＯＡｃを添加した（２００ｍＬ）。懸濁液を再び振とうし、１時間静置した。この操作を２回反復し、次に溶媒を真空中で除去した。Ｄの塩形態を、黄色固体として得た（１．０３７ｇ、９３％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.32  (br.  s.,  1H),  9.46-10.03  (m,  2H),  8.93  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.76  (d,  J=1.7  Hz,  1H),  8.19  (dd,  J=7.4,  0.7  Hz,  1H),  7.53-7.60  (m,  2H),  7.50  (t,  J=2.6  Hz,  1H),  7.24  (t,  J=7.8  Hz,  1H),  4.63  (br.  s.,  2H),  4.10-4.20  (m,  4H),  3.82-3.91  (m,  5H),  3.54-3.77  (m,  2H),  3.36-3.51  (m,  2H),  3.05-3.25  (m,  3H),  2.89-3.03  (m,  1H),  2.80-2.89  (m,  3H),  2.36  (s,  6H),  2.02-2.17  (m,  1H),  1.65-1.95  (m,  4H).
MS  (ES+)  538.2  (100%,  [M-2MsOH+H]+).
【０１５２】
実施例Ｅ：
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１２−（｛７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル｝メチル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化１８】
2018528192.tif 000019
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体Ｘ（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）、２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナンジヒドロクロリド（４００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（３０５ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、６当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次にそれを、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０：１〜４：１）を用いて精製すると、生成物Ｅが白色固体として得られた（１６９ｍｇ、５２％）。
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)  δH:  8.58  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.53  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.48  (br.  s.,  1H),  8.23  (dd,  J=7.4,  0.8  Hz,  1H),  7.63  (t,  J=2.2  Hz,  1H),  7.53  (d,  J=7.9  Hz,  1H),  7.39  (t,  J=2.7  Hz,  1H),  7.29-7.36  (m,  1H),  4.21-4.30  (m,  4H),  3.89-3.99  (m,  4H),  3.72-3.85  (m,  2H),  2.49-2.83  (m,  8H),  2.45  (s,  3H),  1.81-2.06  (m,  4H).
MS  (ES+)  524.1  (100%,  [M+H]+).
【０１５３】
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１２−（｛７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル｝メチル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン；ビス（メタンスルホン酸）
化合物Ｅ（１２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）を、温めたＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させた。室温に冷却したら、ＭｓＯＨ（３５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、２．２当量）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。黄色沈殿物がすぐに形成された。懸濁液を１０秒間激しく振とうし、次に室温で一晩静置した。固体が沈殿したら、過剰の上清をデカントで除去し（２０ｍＬ）、次にＥｔＯＡｃを添加した（２０ｍＬ）。懸濁液を再び振とうし、１時間静置した。この操作を２回反復し、次に溶媒を真空中で除去した。Ｅの塩形態を、黄色固体として得た（１７３ｍｇ、９８％）。
1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.33  (br.  s.,  1H),  10.39  (br.  s.,  1H),  9.72-10.12  (m,  1H),  8.73-9.09  (m,  2H),  8.19  (d,  J=7.5  Hz,  1H),  7.41-7.63  (m,  3H),  7.24  (t,  J=7.8  Hz,  1H),  4.53-4.87  (m,  2H),  4.10-4.22  (m,  4H),  3.79-3.93  (m,  4H),  3.32-3.77  (m,  6H),  2.99-3.29  (m,  2H),  2.78-2.89  (m,  3H),  2.36  (s,  6H),  1.87-2.22  (m,  3H).
MS  (ES+)  524.5  (100%,  [M-2MsOH+H]+).
【０１５４】
実施例Ｆ：
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化１９】
2018528192.tif 000020
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体Ｘ（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（２０４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（１２３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次にそれを、１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器を通過させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を用いて精製すると、生成物Ｆが白色固体として得られた（１４１．１ｍｇ、５９％）。
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δH:  8.64  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.57  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.35  (br.  s.,  1H),  8.23  (dd,  J=7.5,  0.9  Hz,  1H),  7.62  (m,  1H),  7.53  (d,  J=8.1  Hz,  1H),  7.36-7.39  (m,  1H),  7.31-7.36  (m,  1H),  4.46  (s,  1H),  4.25  (m,  4H),  4.18  (d,  J=8.1  Hz,  1H),  3.97  (d,  J=2.3  Hz,  2H),  3.93-3.97  (m,  4H),  3.68  (dd,  J=7.9,  1.7  Hz,  1H),  3.53  (s,  1H),  2.93  (dd,  J=10.0,  1.5  Hz,  1H),  2.62  (d,  J=10.2  Hz,  1H),  1.95  (dd,  J=9.8,  1.9  Hz,  1H),  1.79  (dt,  J=9.8,  1.1  Hz,  1H).
MS  (ES+)  483.1  (100%,  [M+H]+).
【０１５５】
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン；メタンスルホン酸
化合物Ｆ（１４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）を、温めたＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、次にＥｔＯＡｃ中０．３０８ＭのＭｓＯＨ溶液０．８７ｍｌで、激しくかき回しながら処理した。混合物を一晩置いた。過剰の上清をデカントし（小型パスツールピペットを使用する）、さらなるＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加した。懸濁液を、もう１回激しく振とうし、次に室温で一晩静置した。過剰の上清を、さらに１回デカントし、溶媒を真空中で除去した。得られた固体を、真空オーブン中で４０℃において乾燥させた。Ｆの塩形態を、黄色固体として得た（１６０ｍｇ、９５％）。
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δH:  11.33  (br.  s.,  1H),  9.65-10.16  (m,  1H),  9.05  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  8.83-8.90  (m,  1H),  8.20  (d,  J=7.3  Hz,  1H),  7.58-7.61  (m,  1H),  7.56  (d,  J=7.8  Hz,  1H),  7.51  (t,  J=2.8  Hz,  1H),  7.23  (t,  J=7.7  Hz,  1H),  4.82  (dd,  J=13.1,  4.5  Hz,  1H),  4.65-4.76  (m,  1H),  4.50-4.59  (m,  2H),  4.11-4.19  (m,  4H),  3.99  (d,  J=9.6  Hz,  1H),  3.88  (t,  J=4.5  Hz,  4H),  3.78  (dd,  J=9.5,  1.4  Hz,  1H),  3.31-3.38  (m,  2H),  2.52-2.57  (m,  1H),  2.30  (s,  3H),  2.02-2.18  (m,  1H).
MS  (ES+)  483.2  (100%,  [M-MsOH+H]+).
【０１５６】
実施例Ｇ
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−｛６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イルメチル｝−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン
【化２０】
2018528192.tif 000021
中間体Ｘ（１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサレート（１３４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（７６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）に室温で懸濁させた。混合物を１５分間撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた懸濁液を、一晩室温で撹拌した。次に反応混合物を、０．５ＮのＮａＯＨ（８ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、５０％ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解させ、基本的な分取ＬＣＭＳによって精製して、Ｇを白色固体として得た（４８ｍｇ、３２％）。
1H  NMR  (DMSO-d6)  δH:  11.30  (br  s,  1H),  8.62  (s,  2H),  8.18  (d,  J=7.6  Hz,  1H),  7.51-7.58  (m,  2H),  7.46-7.51  (m,  1H),  7.22  (t,  J=7.7  Hz,  1H),  4.89  (d,  J=7.6  Hz,  2H),  4.55  (d,  J=7.3  Hz,  2H),  4.08-4.17  (m,  4H),  4.03  (s,  2H),  3.81-3.91  (m,  4H),  3.03  (t,  J=6.7  Hz,  2H),  2.32  (t,  J=6.7  Hz,  2H).
MS  (ES+)  483.3  (100%,  [M+H]+).
【０１５７】
実施例−式ＩＩの化合物
一般的方法
ｉ．第二級アミンの合成のための一般手順
方法Ａ（ＢＩＮＡＰを使用）：４，６−ジメチルピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３１７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）および（±）−ＢＩＮＡＰ（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）中で撹拌し、Ａｒ（ｇ）を使用して３０分間脱気した。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（４５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加し、Ａｒ（ｇ）下で、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニターした。出発材料を完全に消費した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、シリカを添加した。溶媒を真空中で除去し、得られた乾燥充填材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１〜１：１）を用いて精製すると、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，６−ジメチルピリジン−２−アミンが得られた。
【０１５８】
方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）：２−ブロモピリジン（２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、５−メチルピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）中で撹拌し、Ａｒ（ｇ）を使用して反応混合物を３０分間脱気した。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（３４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ａｒ（ｇ）下で、９０℃で１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニターした。出発材料を完全に消費した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、シリカを添加した。溶媒を真空中で除去し、得られた乾燥充填材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、（４：１〜１：１）を用いて精製して、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５−メチルピリジン−２−アミンを得た。
【０１５９】
ａ）３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化２１】
2018528192.tif 000022
一般手順方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）によって合成した。
1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  8.44  (d,  J=8.6  Hz,  1H),  8.02-8.13  (m,  1H),  7.73-7.93  (m,  2H),  7.48  (dd,  J=8.6,  2.3  Hz,  1H),  6.99  (dd,  J=7.8,  1.5  Hz,  1H),  6.83-6.71  (m,  1H),  3.89  (s,  3H),  2.27  (s,  3H).
【０１６０】
ｂ）５−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化２２】
2018528192.tif 000023
一般手順方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）によって合成した。
1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  8.04  (d,  J=2.5  Hz,  1H),  7.95  (d,  J=3.0  Hz,  1H),  7.50  (d,  J=9.0  Hz,  1H),  7.40  (dd,  J=8.4,  2.6  Hz,  1H),  7.31  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.22  (dd,  J=9.0,  3.1  Hz,  1H),  3.87  (m,  3H),  2.25  (s,  3H).
【０１６１】
ｃ）３−メトキシ−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化２３】
2018528192.tif 000024
一般手順方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）によって合成した。
1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  8.45  (d,  J=9.1  Hz,  1H),  7.94  (d,  J=3.0  Hz,  1H),  7.83  (dd,  J=5.1,  1.5  Hz,  1H),  7.31  (dd,  J=9.1,  3.1  Hz,  1H),  6.98  (dd,  J=7.9,  1.5  Hz,  1H),  6.73  (dd,  J=7.8,  5.1  Hz,  1H),  3.76-3.98  (m,  7H),  3.06-3.16  (m,  4H).
【０１６２】
ｄ）５−メトキシ−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化２４】
2018528192.tif 000025
一般手順方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）によって合成した。
1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  7.90  (dd,  J=15.8,  3.0  Hz,  2H),  7.43  (d,  J=9.0  Hz,  2H),  7.19-7.30  (m,  2H),  3.87  (t,  J=4.8  Hz,  4H),  3.82  (s,  3H),  3.00-3.16  (m,  4H).
【０１６３】
ｅ）Ｎ−（ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化２５】
2018528192.tif 000026
一般手順方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）によって合成した。
1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  8.58  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  8.26  (dd,  J=5.1,  2.0  Hz,  1H),  8.12  (d,  J=5.7  Hz,  1H),  7.72  (ddd,  J=8.8,  7.1,  1.9  Hz,  1H),  7.51  (d,  J=5.9  Hz,  1H),  7.46  (d,  J=5.4  Hz,  1H),  7.38  (d,  J=5.7  Hz,  1H),  6.93  (ddd,  J=7.1,  4.8,  1.0  Hz,  1H).
【０１６４】
ｆ）６−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化２６】
2018528192.tif 000027
一般手順方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）によって合成した。
1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  7.94  (d,  J=3.0  Hz,  1H),  7.40-7.59  (m,  2H),  7.24  (d,  J=8.1  Hz,  2H),  6.66  (d,  J=7.3  Hz,  1H),  3.80-3.96  (m,  4H),  3.01-3.17  (m,  4H),  2.45  (s,  3H).
【０１６５】
ｇ）Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化２７】
2018528192.tif 000028
一般手順方法Ａ（ＢＩＮＡＰを使用）によって合成した。
1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  8.82  (d,  J=8.5  Hz,  1H),  8.14  (d,  J=5.7  Hz,  1H),  7.83  (dd,  J=18.3,  10.3  Hz,  2H),  7.51  (s,  1H),  7.44  (d,  J=5.7  Hz,  1H),  7.29  (d,  J=7.4  Hz,  1H).
【０１６６】
ｈ）Ｎ５−（２−メトキシエチル）−Ｎ５−メチル−Ｎ２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン
【化２８】
2018528192.tif 000029
一般手順方法Ａ（ＢＩＮＡＰを使用）によって合成した。
1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  8.32  (d,  J=5.2  Hz,  1H),  7.87  (d,  J=3.1  Hz,  1H),  7.70-7.78  (m,  1H),  7.29-7.37  (m,  1H),  7.15  (dd,  J=9.0,  3.1  Hz,  1H),  6.88-6.98  (m,  1H),  3.54-3.59  (m,  2H),  3.48  (t,  J=5.5  Hz,  2H),  3.37  (s,  3H),  2.98  (s,  3H).
【０１６７】
ｉ）Ｎ５−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−（３−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ５−メチルピリジン−２，５−ジアミン
【化２９】
2018528192.tif 000030
一般手順方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）によって合成した。
1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  8.37  (d,  J=9.1  Hz,  1H),  7.81  (q,  J=1.7  Hz,  2H),  7.19  (dd,  J=9.1,  3.1  Hz,  1H),  6.96  (dd,  J=7.7,  1.5  Hz,  1H),  6.70  (dd,  J=7.8,  5.1  Hz,  1H),  3.88  (s,  3H),  3.56  (t,  J=5.8  Hz,  2H),  3.45  (t,  J=5.8  Hz,  2H),  3.36  (s,  3H),  2.96  (s,  3H).
【０１６８】
ｊ）Ｎ５−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−（５−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ５−メチルピリジン−２，５−ジアミン
【化３０】
2018528192.tif 000031
一般手順方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）によって合成した。
1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  7.89  (d,  J=3.0  Hz,  1H),  7.74  (d,  J=3.1  Hz,  1H),  7.45  (d,  J=9.1  Hz,  1H),  7.37  (d,  J=9.0  Hz,  1H),  7.19  (ddd,  J=12.0,  9.0,  3.1  Hz,  2H),  3.82  (s,  3H),  3.55  (t,  J=5.8  Hz,  2H),  3.43  (t,  J=5.8  Hz,  2H),  3.36  (s,  3H),  2.94  (s,  3H).
【０１６９】
ｉｉｉ．アルキル化およびヒドロキサム酸形成のための一般手順
ＮａＨ（１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の第二級アミン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）に、Ａｒ（ｇ）下で、０℃で少しずつ添加した。添加後、反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（５７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を、Ａｒ（ｇ）下で、室温で２時間撹拌し、反応をＴＬＣによってモニターした。出発材料を完全に消費した後、反応混合物をブライン（２５ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１９：１〜３：１）を用いて精製して、所望のメチルエステルがゴム状の黄色がかった固体として得た。
【０１７０】
撹拌したメチルエステル（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３：１、４ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下で０℃で、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２．５ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を２０分間撹拌した。次に水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬの水中５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。これに続いて３０分間撹拌し、次に混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニターした。出発材料を完全に消費した後、揮発性物質を真空中で濃縮した。残留物を酢酸でｐＨ約６に酸性化した。化合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、粗製生成物を得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、所望の生成物をゴム状の黄色がかった固体として得た。
【０１７１】
具体例
（実施例Ａ）
４−｛［ビス（ピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化３１】
2018528192.tif 000032
ＮａＨ（８３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，２’−ジピリジルアミン、２（３７３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）に室温で添加した。１５分後、メチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１）（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をそれに続いて、Ａｒ（ｇ）下で、９０℃で１時間撹拌した。室温に冷却したら、反応混合物をブライン（５０ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いて精製して、３を白色固体（４２９ｍｇ、６２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
新たに調製したＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液（０．４Ｍ、２０ｍＬ）を、０℃で４−｛［ビス（ピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（３）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に添加し、それに続いてＭｅＯＨに可溶化したＫＯＨ（０．８Ｍ、４ｍＬ）を添加した。次に反応混合物を室温で１８時間撹拌し、それに続いて真空中で濃縮し（約５ｍＬ）、水（５０ｍＬ）上に注いだ。塩基性水相を最初にＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、相を分離した。次に水溶液を２ＮのＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で再び抽出した。得られた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮し、実施例Ａを白色固体（５１ｍｇ、５１％）として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4),  dH  ppm:  6.69-6.76  (m,  2H),  6.07-6.15  (m,  4H),  5.91  (d,  J=8.6  Hz,  2H),  5.65  (d,  J=8.1  Hz,  2H),  5.44  (dd,  J=6.6,  5.1  Hz,  2H),  3.97  (s,  2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
（実施例Ｂ）
４−｛［ビス（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化３２】
2018528192.tif 000033
ＮａＨ（油中６０％）（５０ｍｇ）を、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１）（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に添加した。１０分後、５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（２）（１４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２（ｇ）下で、４５℃で撹拌した。４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素塩溶液で抽出した（×３）。全ての所望の生成物が水相中にあったことを分析は示した。合わせた水相を濃縮乾燥させた。得られた残留物をＭｅＣＮ（２×１００ｍＬ）と共にスラリー化し、濾過した。濾液を濃縮し、（３）を油／ＮＭＰ溶液（７００ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
炭酸カリウム（３６０ｍｇ）およびメチル４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾエート（４）（１６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）（＜１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を、Ｎ２（ｇ）下で、撹拌しながら５０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和炭酸水素塩溶液および飽和ブライン溶液で逐次的に抽出し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９７：３）を用いてシリカで精製すると、（５）が固体（１８０ｍｇ、７３％）として得られた。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２ｍＬ）を、メチル４−｛［ビス（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−２−フルオロベンゾエート（５）（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に添加した。溶液を４５℃で７日間撹拌し、バイアル中に密封した。得られた反応混合物は不均一となった。冷却したら、白色固体を濾過によって収集し、冷たいメタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて、表題生成物、実施例Ｂを固体（５０ｍｇ、２８％）として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  10.90  (br.  s.,  1H),  9.17  (br.  s.,  1H),  7.51  (t,  J=7.6  Hz,  1H),  7.27  (d,  J=10.8  Hz,  1H),  7.16  (dd,  J=7.9,  1.3  Hz,  1H),  5.57  (s,  2H),  2.50  (s,  6H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
（実施例Ｃ）
２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化３３】
2018528192.tif 000034
ＮａＨ（油中６０％）（５０ｍｇ）を、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（１）（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に添加した。１０分後、５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（２）（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２（ｇ）下で、４５℃で撹拌した。１８時間後、ＬＣＭＳによる分析を行った。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
ＮａＨ（油中６０％）（７０ｍｇ）およびメチル４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾエート（４）（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を先の反応混合物に添加し、加熱を、Ｎ２（ｇ）下で、４５℃で続けた。３時間後、さらなる量の（４）（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間の後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和炭酸水素塩溶液（×２）で逐次的に抽出し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９７：３）を用いて精製すると、残留物（５）（３５０ｍｇ、２ステップにわたり９６％）が得られた。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１ｍＬ）を、メチル４−｛［ビス（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−２−フルオロベンゾエート（５）（３５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）粗溶液に添加した。得られた溶液を４５〜５０℃で５日間撹拌し、バイアル中に密封した。反応混合物は不均一となり、冷却されると、白色固体を濾別し、得られた濾液を濃縮した。濾液を、Ｘｔｅｒｒａ上のＲＰ−ＨＰＬＣ、１０〜７０％ＭｅＣＮ／水＋０．１％ギ酸によって精製して、表題化合物、実施例Ｃ（３０ｍｇ、８％）を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4),  δH  ppm:  7.69  (t,  J=7.6  Hz,  1H),  7.12-7.22  (m,  2H),  5.48  (s,  2H),  2.44  (s,  3H),  2.32  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
（実施例Ｄ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化３４】
2018528192.tif 000035
２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（２）（０．９４０ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３６６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．１ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを９０℃で３０時間加熱した。次にこれを脱塩水（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いて精製して、３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（３）を白色固体（０．７ｇ、６３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
ＮａＨ（６０％）（５２．５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（３）（２２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）に、Ａｒ（ｇ）下で、５℃で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３７２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、Ａｒ（ｇ）下で、８０℃で１時間撹拌を続けた。次に反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いて精製して、メチル４−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を白色固体（１３０ｍｇ、４０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した。［ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（０．９１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．１２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過し、塩を除去した。次にこれを、メチル４−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（１０５．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に添加し、それに続いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶化したＫＯＨ（１８１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／３５ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによってＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０：９０）を用いて精製して、Ｎ−ヒドロキシ−８−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）オクタンアミド、実施例Ｄを薄黄色固体（１２．２ｍｇ、４０％）として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  11.14  (br.  s.,  1H),  9.01  (br.  s.,  1H),  8.42  (dd,  J=4.8,  1.1  Hz,  1H),  8.07  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.92  (ddd,  J=8.5,  7.4,  2.0  Hz,  1H),  7.66  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  7.34  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  7.23  (ddd,  J=7.3,  4.9,  0.8  Hz,  1H),  5.48  (s,  2H),  2.23  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
（実施例Ｅ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化３５】
2018528192.tif 000036
２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２）（０．７９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。次に反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次にこれを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いて精製して、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３）を黄色固体（０．７５ｇ、６８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
ＮａＨ（６０％）（６０．４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３）（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）に、Ａｒ（ｇ）下で、５℃で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（４２８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、Ａｒ（ｇ）下で、７０℃で１時間続けた。次に反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いて精製して、メチル４−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を薄黄色固体（４４０ｍｇ、８２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した。［ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（３．８３ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４．７４ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過し、塩を除去した。次にこれを、４−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（４４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に添加し、それに続いてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に可溶化したＫＯＨ（７６６ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いて精製して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド、実施例Ｅを淡褐色の液体（５０ｍｇ、１１％）として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4),  δH  ppm:  8.09  (ddd,  J=5.0,  1.9,  0.8  Hz,  1H),  7.64  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  7.52  (d,  J=2.3  Hz,  1H),  7.49  (ddd,  J=8.7,  7.0,  1.9  Hz,  1H),  7.40  (d,  J=8.4  Hz,  2H),  6.91  (d,  J=8.6  Hz,  1H),  6.73  (ddd,  J=7.1,  5.1,  0.7  Hz,  1H),  6.10  (d,  J=2.4  Hz,  1H),  5.26  (s,  2H),  3.81  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
（実施例Ｆ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピリジン−２−イル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化３６】
2018528192.tif 000037
２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２）（０．６４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、次に得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次にこれを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いて精製して、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３）を黄色固体（０．３３ｇ、３０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
ＮａＨ（６０％）（５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３）（２２５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）に、Ａｒ（ｇ）下で、５℃で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３３６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、Ａｒ（ｇ）下で、７０℃で暗中１時間続けた。次に反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いて精製して、メチル４−（（ピリジン−２−イル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を薄黄色固体（１１８ｍｇ、３３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した。［ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．０１ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．２６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過し、塩を除去した。次にこれを、メチル４−（（ピリジン−２−イル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に添加し、それに続いてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に可溶化したＫＯＨ（２０３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いて精製して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピリジン−２−イル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド、実施例Ｆを淡褐色の液体（１５ｍｇ、１３％）として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4),  δH  ppm:  8.96  (s,  1H),  8.44  (dd,  J=5.0,  1.1  Hz,  1H),  7.72-7.78  (m,  1H),  7.69  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  7.33  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  7.06-7.11  (m,  2H),  5.79  (s,  2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
（実施例Ｇ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピラジン−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化３７】
2018528192.tif 000038
２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−アミン（２）（０．６７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（０．９９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３時間加熱した。次にこれを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いて精製して、Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン（３）を黄色固体（０．９ｇ、８３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
ＮａＨ（６０％）（６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン（３）（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）に、Ａｒ（ｇ）下で、５℃で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（４３２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、Ａｒ（ｇ）下で、７０℃で暗中１時間撹拌を続けた。次に反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いて精製して、メチル４−（（ピラジン−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を薄黄色固体（３８０ｍｇ、８１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した。［ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（３．３３ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４．１ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過し、塩を除去した。次にこれを、メチル４−（（ピラジン−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（３８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に添加し、それに続いてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に可溶化したＫＯＨ（６６６ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いて精製して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピラジン−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド、実施例Ｇを薄いクリーム色の固体（２０ｍｇ、５％）として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  11.10  (br.  s.,  1H),  8.99  (br.  s.,  1H),  8.65  (d,  J=1.4  Hz,  1H),  8.32  (ddd,  J=4.9,  1.9,  0.8  Hz,  1H),  8.27  (dd,  J=2.7,  1.5  Hz,  1H),  8.10  (d,  J=2.6  Hz,  1H),  7.74  (ddd,  J=8.4,  7.3,  2.0  Hz,  1H),  7.64  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  7.36  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  7.33  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.06  (ddd,  J=7.3,  4.9,  0.8  Hz,  1H),  5.45  (s,  2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
（実施例Ｈ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化３８】
2018528192.tif 000039
２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２）（０．９４７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３６６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．０９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２８９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次にこれを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いて精製して、５−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３）を黄色固体（０．２２ｇ、１８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
ＮａＨ（６０％）（１０９．３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３）（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）に、Ａｒ（ｇ）下で、５℃で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（７７５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、Ａｒ（ｇ）下で、７０℃で暗中１時間続けた。次に反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）を用いて精製して、メチル４−（（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を薄黄色固体（１３４ｍｇ、３９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した。［ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．３６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過し、塩を除去した。次にこれを、メチル４−（（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（１３４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に添加し、それに続いてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に可溶化したＫＯＨ（２２１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いて精製して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド、実施例Ｈを淡褐色の液体（１５ｍｇ、１１％）として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4),  δH  ppm:  8.42  (dd,  J=4.9,  1.1  Hz,  1H),  7.73  (ddd,  J=8.6,  7.2,  1.8  Hz,  1H),  7.69  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  7.33  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  7.02-7.09  (m,  2H),  5.72  (s,  2H),  2.65  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
（実施例Ｉ）
４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化３９】
2018528192.tif 000040
２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２）（０．８７１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．０９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２８９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次にこれを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いて精製して、Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３）を黄色固体（０．８ｇ、６０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
ＮａＨ（６０％）（５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３）（２６５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）に、Ａｒ（ｇ）下で、５℃で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３８０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、Ａｒ（ｇ）下で、７０℃で１時間続けた。次に反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いて精製して、メチル４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を薄黄色固体（２２０ｍｇ、４８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した。［ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．７５ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．１６ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過し、塩を除去した。次にこれを、メチル４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（２２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）に添加し、それに続いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶化したＫＯＨ（３４８ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いて精製して、４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、実施例Ｉを薄いオレンジ色の固体（５０ｍｇ、２３％）として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  11.12  (br.  s.,  1H),  9.00  (br.  s.,  1H),  8.40  (dd,  J=4.7,  1.8  Hz,  1H),  8.17  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.88-7.94  (m,  1H),  7.65  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  7.47-7.55  (m,  2H),  7.41  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  7.26  (t,  J=7.8  Hz,  1H),  7.14-7.22  (m,  2H),  5.59  (s,  2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
（実施例Ｊ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化４０】
2018528192.tif 000041
２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２）（１．２１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次にこれを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いて精製して、１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３）を黄色固体（０．３５ｇ、２５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
ＮａＨ（６０％）（３２．８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３）（１７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に、Ａｒ（ｇ）下で、５℃で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（２３２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、Ａｒ（ｇ）下で、７０℃で暗中１時間続けた。次に反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いて精製して、メチル４−（（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を薄黄色固体（４２ｍｇ、１６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した。［ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．０７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５３０ｍｇ、１９．０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過し、塩を除去した。次にこれを、メチル４−（（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（１４２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に添加し、それに続いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶化したＫＯＨ（２１４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０：９０）を用いて精製して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド、実施例Ｊを濁った白色の固体（９ｍｇ、７％）として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4),  δH  ppm:  8.23  (dd,  J=5.0,  1.1  Hz,  1H),  7.65  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  7.58-7.63  (m,  2H),  7.52  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  7.41  (dd,  J=6.8,  1.9  Hz,  1H),  7.24-7.32  (m,  2H),  6.92  (dd,  J=6.8,  5.1  Hz,  1H),  6.56  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  5.37  (s,  2H),  3.37-3.42  (m,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
（実施例Ｋ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピリジン−２−イル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化４１】
2018528192.tif 000042
２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（２）（０．８３０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３６６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．０９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次にこれを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いて精製して、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）を黄色固体（０．１８８ｇ、１６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０１】
ＮａＨ（６０％）（４９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）（２１０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）に、Ａｒ（ｇ）下で、５℃で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３５１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、Ａｒ（ｇ）下で、７０℃で暗中１時間続けた。次に反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いて精製して、メチル４−（（ピリジン−２−イル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を薄黄色固体（１１０ｍｇ、２８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した。［ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（９４９ｍｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．１７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過し、塩を除去した。次にこれを、メチル４−（（ピリジン−２−イル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に添加し、それに続いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶化したＫＯＨ（１８５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いて精製して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピリジン−２−イル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド、実施例Ｋを薄いオレンジ色の固体（１１ｍｇ、１０％）として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4),  δH  ppm:  8.54  (d,  J=4.3  Hz,  1H),  8.22-8.31  (m,  1H),  7.81  (br.  s.,  1H),  7.65-7.76  (m,  2H),  7.08-7.38  (m,  4H),  5.82  (s,  2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
（実施例Ｌ）
４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化４２】
2018528192.tif 000043
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１）（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−アミン（２）（５４３ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３３０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７９ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次にこれを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いて精製して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン（３）を黄色固体（０．５６ｇ、５１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
ＮａＨ（６０％）（３９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン（３）（１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に、Ａｒ（ｇ）下で、５℃で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（２８１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、Ａｒ（ｇ）下で、７０℃で１時間続けた。次に反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いて精製して、メチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を薄黄色固体（１９０ｍｇ、５９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した。［ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．５７ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．９５ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過し、塩を除去した。次にこれを、メチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（１９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に添加し、それに続いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶化したＫＯＨ（３１５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いて精製して、４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、実施例Ｌをクリーム色がかった固体（４０ｍｇ、２１％）として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  11.08  (br.  s,  1H),  8.84-9.09  (m,  1H),  8.54  (d,  J=1.4  Hz,  1H),  8.34  (d,  J=3.1  Hz,  1H),  8.24  (dd,  J=2.7,  1.5  Hz,  1H),  8.09  (d,  J=2.7  Hz,  1H),  7.72  (ddd,  J=9.0,  8.2,  3.1  Hz,  1H),  7.64  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  7.46  (dd,  J=9.1,  3.7  Hz,  1H),  7.37  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  5.42  (s,  2H)
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
（実施例Ｍ）
４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化４３】
2018528192.tif 000044
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１）（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（２）（５６６ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３３０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．７９ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２６１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次にこれを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いて精製して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（３）を黄色固体（０．７０ｇ、６３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
ＮａＨ（６０％）（５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（３）（２６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）に、Ａｒ（ｇ）下で、５℃で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３９８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、Ａｒ（ｇ）下で、７０℃で１時間続けた。次に反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いて精製して、メチル−４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を薄黄色固体（１７０ｍｇ、３７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した。［ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．３９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．７２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過し、塩を除去した。次にこれを、メチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（１７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に添加し、それに続いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶化したＫＯＨ（２７８ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いて精製して、４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、実施例Ｍを薄いオレンジ色の固体（２０ｍｇ、１２％）として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  11.11  (br.  s.,  1H),  9.01  (br.  s.,  1H),  8.43  (d,  J=3.0  Hz,  1H),  8.11  (dd,  J=9.2,  3.8  Hz,  1H),  7.89  (td,  J=8.6,  3.1  Hz,  1H),  7.67  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  7.34  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  5.43  (s,  2H),  2.22  (s,  4H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
（実施例Ｎ）
４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化４４】
2018528192.tif 000045
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１）（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（２）（８４０ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．７９ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次にこれを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いて精製して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３）を黄色固体（０．５６ｇ、４１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
ＮａＨ（６０％）（２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３）（１５４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に、Ａｒ（ｇ）下で、５℃で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１８９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、Ａｒ（ｇ）下で、７０℃で１時間続けた。次に反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いて精製して、メチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を薄黄色固体（１６５ｍｇ、６６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した。［ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．２０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．４８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過し、塩を除去した。次にこれを、メチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（１６５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に添加し、それに続いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶化したＫＯＨ（２４０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いて精製して、４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、実施例Ｎを薄いオレンジ色の固体（２０ｍｇ、１２％）として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  8.19  (d,  J=2.9  Hz,  1H),  7.66  (d,  J=8.2  Hz,  1H),  7.55-7.63  (m,  3H),  7.42-7.54  (m,  3H),  7.15-7.27  (m,  2H),  6.74  (dd,  J=9.2,  3.4  Hz,  1H),  5.22-5.31  (m,  2H),  3.42  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
（実施例Ｏ）
４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化４５】
2018528192.tif 000046
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１）（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２）（５５４ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３３０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．７９ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２６１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次にこれを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いて精製して、５−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３）を黄色固体（０．６５ｇ、６１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
ＮａＨ（６０％）（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３）（２３０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）に、Ａｒ（ｇ）下で、５℃で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３５６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、Ａｒ（ｇ）下で、７０℃で１時間続けた。次に反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いて精製して、メチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を薄黄色固体（３１２ｍｇ、７６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した。［ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（２．５７ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３．１８ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過し、塩を除去した。次にこれを、メチルメチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（３１２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に添加した、それに続いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶化したＫＯＨ（５１２ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いて精製して、４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、実施例Ｏをクリーム色の固体（６５ｍｇ、２０％）として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  11.11  (br.  s,  1H),  8.96  (br.  s,  1H),  8.10  (d,  J=3.1  Hz,  1H),  7.59-7.66  (m,  3H),  7.51  (ddd,  J=9.3,  8.2,  3.1  Hz,  1H),  7.31  (d,  J=8.1  Hz,  2H),  7.19  (dd,  J=9.4,  3.7  Hz,  1H),  6.13  (d,  J=2.3  Hz,  1H),  5.21  (s,  2H),  3.76  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
（実施例Ｐ）
４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化４６】
2018528192.tif 000047
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１）（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２）（７６６ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．７９ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２６１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次にこれを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いて精製して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３）を黄色固体（０．６ｇ、４６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
ＮａＨ（６０％）（３６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３）（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）に、Ａｒ（ｇ）下で、５℃で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（２５９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、Ａｒ（ｇ）下で、７０℃で１時間続けた。次に反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いて精製して、メチル４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を薄黄色固体（１４４ｍｇ、４３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した。［ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．０７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．３３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過し、塩を除去した。次にこれを、メチル４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に添加し、それに続いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶化したＫＯＨ（２１４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いて精製して、４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、実施例Ｐをオレンジ色の固体（３０ｍｇ、２０％）として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  11.13  (br.  s,  1H),  9.01  (br.  s.,  1H),  8.41  (d,  J=3.1  Hz,  1H),  8.25  (dd,  J=9.2,  3.8  Hz,  1H),  7.89  (ddd,  J=9.2,  8.1,  3.1  Hz,  1H),  7.66  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  7.47-7.54  (m,  2H),  7.41  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  7.26  (td,  J=7.7,  1.1  Hz,  1H),  7.13-7.20  (m,  1H),  5.54  (s,  2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
（実施例Ｑ）
４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化４７】
2018528192.tif 000048
２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）ピリジン（１）（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２）（４７０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．３５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次にこれを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いて精製して、４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３）を黄色固体（１．０ｇ、７１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
ＮａＨ（６０％）（３７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３）（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）に、Ａｒ（ｇ）下で、５℃で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（２７７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、Ａｒ（ｇ）下で、７０℃で暗中１時間続けた。次に反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いて精製して、メチル４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を薄黄色固体（２６７ｍｇ、６８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した。［ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．７９ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．２３ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過し、塩を除去した。次にこれを、メチル４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（２６７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に添加し、それに続いてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に可溶化したＫＯＨ（３５９ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いて精製して、４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、実施例Ｑを濁った白色の固体（３０ｍｇ、１１％）として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  11.11  (br.  s,  1H),  9.00  (br.  s,  1H),  8.19  (d,  J=5.3  Hz,  1H),  7.59-7.71  (m,  5H),  7.24-7.39  (m,  5H),  6.98-7.05  (m,  1H),  6.26  (d,  J=2.2  Hz,  1H),  5.30  (s,  2H),  3.74-3.79  (m,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
（実施例Ｒ）
４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化４８】
2018528192.tif 000049
５−フルオロピリジン−２−アミン（１）（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（２）（１．１９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．５２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．３５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．４１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に反応混合物を脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いて精製して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）を黄色固体（１．２ｇ、６７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
ＮａＨ（６０％）（５９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）に、Ａｒ（ｇ）下で、５℃で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（４２５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、Ａｒ（ｇ）下で、７０℃で暗中１時間続けた。次に反応混合物を水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いて精製して、メチル−４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を黄色固体（４８０ｍｇ、９０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した。［ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（４．６３ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３．７６ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過し、塩を除去した。次にこれを、メチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（４８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に添加し、それに続いてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に可溶化したＫＯＨ（７５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いて精製し、４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、実施例Ｒをオレンジ色の固体（９０ｍｇ、１９％）として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  11.16  (br.  s.,  1H),  9.03  (br.  s.,  1H),  8.60  (d,  J=2.9  Hz,  1H),  7.86  (td,  J=8.7,  2.8  Hz,  1H),  7.64-7.76  (m,  2H),  7.19-7.34  (m,  3H),  5.77  (s,  2H),  2.39  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
（実施例Ｓ）
４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化４９】
2018528192.tif 000050
２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）ピリジン（１）（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（２）（０．５６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２７９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．３５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次にこれを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いて精製して、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）を黄色固体（１．１ｇ、８０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
ＮａＨ（６０％）（４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）に、Ａｒ（ｇ）下で、５℃で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３１２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、Ａｒ（ｇ）下で、７０℃で１時間続けた。次に反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いて精製して、メチル４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を黄色固体（３２５ｍｇ、７４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した。［ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．９６ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．４３ｇ、３５ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過し、塩を除去した。次にこれを、メチル４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（３１９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）に添加した、それに続いてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に可溶化したＫＯＨ（３９２ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いて精製し、４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、実施例Ｓを濁った白色の固体（５８ｍｇ、１９％）として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  11.13  (br.  s.,  1H),  9.02  (br.  s.,  1H),  8.59  (d,  J=5.3  Hz,  1H),  7.82  (dd,  J=8.7,  5.3  Hz,  2H),  7.67  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  7.43-7.51  (m,  2H),  7.27-7.40  (m,  4H),  5.92  (s,  2H),  2.40  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
（実施例Ｔ）
４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化５０】
2018528192.tif 000051
５−フルオロピリジン−２−アミン（１）（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール（２）（１．６８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．５２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．３５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．４１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次にこれを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いて精製して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）を黄色固体（９００ｍｇ、３８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
ＮａＨ（６０％）（６１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）に、Ａｒ（ｇ）下で、５℃で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（４５１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、Ａｒ（ｇ）下で、７０℃で暗中１時間続けた。次に反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いて精製して、メチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（３）を黄色固体（５３５ｍｇ、８２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した。［ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（３．６３ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４．４７ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過し、塩を除去した。次にこれを、メチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（３）（５３５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に添加し、それに続いてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に可溶化したＫＯＨ（７２０ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いて精製して、４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、実施例Ｔをオレンジ色の固体（９０ｍｇ、１７％）として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  11.18  (br.  s.,  1H),  9.06  (br.  s.,  1H),  8.73  (d,  J=2.7  Hz,  1H),  7.97  (td,  J=8.6,  2.6  Hz,  1H),  7.69  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  7.46  (dd,  J=9.0,  2.8  Hz,  1H),  7.31  (d,  J=7.8  Hz,  2H),  5.80  (br.  s.,  2H),  5.72-5.87  (m,  1H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
（実施例Ｕ）
４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化５１】
2018528192.tif 000052
ＮａＨ（６０％）（４７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン（３）（先の実施例による条件を使用して調製）（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）に、Ａｒ（ｇ）下で、５℃で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３３７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、Ａｒ（ｇ）下で、７０℃で１時間続けた。次に反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いて精製して、メチル４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を黄色固体（２２０ｍｇ、４６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した。［ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．４９ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．８６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過し、塩を除去した。次にこれを、メチル４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）に添加し、それに続いてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に可溶化したＫＯＨ（２９８ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いて精製して、４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、実施例Ｕを濁った白色の固体（３５ｍｇ、１６％）として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  11.10  (br.  s.,  1H),  8.99  (br.  s.,  1H),  8.69  (d,  J=1.4  Hz,  1H),  8.36  (d,  J=5.3  Hz,  1H),  8.28  (dd,  J=2.7,  1.5  Hz,  1H),  8.11  (d,  J=2.7  Hz,  1H),  7.76-7.86  (m,  2H),  7.64  (d,  J=8.4  Hz,  2H),  7.42  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  7.38  (dd,  J=5.3,  1.4  Hz,  1H),  7.34  (t,  J=8.9  Hz,  2H),  5.53  (s,  2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
（実施例Ｖ）
４−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化５２】
2018528192.tif 000053
ＮａＨ（６０％）（７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３）（先の実施例による条件を使用して調製）（４３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）に、Ａｒ（ｇ）下で、５℃で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（５６３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、Ａｒ（ｇ）下で、７０℃で１時間続けた。次に反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いて精製して、メチル４−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を黄色固体（３００ｍｇ、４２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した。［ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（２．２４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．７８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過し、塩を除去した。次にこれを、メチル４−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）に添加し、それに続いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）に可溶化したＫＯＨ（４４９ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いて精製して、４−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、実施例Ｖを薄いオレンジ色の固体（６０ｍｇ、２０％）として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  11.15  (br.  s,  1H),  8.99  (br.  s,  1H),  8.50  (dd,  J=4.8,  1.4  Hz,  1H),  7.93  (d,  J=7.6  Hz,  1H),  7.78-7.86  (m,  1H),  7.68  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  7.64  (d,  J=7.9  Hz,  1H),  7.33-7.39  (m,  1H),  7.21-7.31  (m,  3H),  7.11-7.20  (m,  2H),  5.82  (s,  2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
（実施例Ｗ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピリジン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化５３】
2018528192.tif 000054
ピリジン−２−アミン（１）（１．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール（２）（１．８２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．６１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５．１８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ｇ）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．４９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次にこれを脱塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いて精製して、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）を黄色固体（１．４ｇ、５７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ＮａＨ（６０％）（４９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）に、Ａｒ（ｇ）下で、５℃で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３６３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、Ａｒ（ｇ）下で、７０℃で暗中１時間続けた。次に反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いて精製して、メチル４−（（ピリジン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を黄色固体（４５０ｍｇ、９０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
新鮮なＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した。［ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（３．５６ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４．４１ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過し、塩を除去した。次にこれを、メチル４−（（ピリジン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に添加し、それに続いてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に可溶化したＫＯＨ（７１２ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、それに続いて真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いて精製して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピリジン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド、実施例Ｗを濁った白色の固体（２０ｍｇ、４％）として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  11.15  (br.  s.,  1H),  9.03  (br.  s.,  1H),  8.63-8.68  (m,  J=5.0,  0.9  Hz,  1H),  7.97  (ddd,  J=8.7,  7.2,  1.8  Hz,  1H),  7.69  (d,  J=8.4  Hz,  2H),  7.41  (d,  J=8.6  Hz,  1H),  7.32  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  7.28  (dd,  J=7.0,  5.3  Hz,  1H),  5.80  (s,  2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
（実施例Ｘ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（３−メトキシピリジン−２−イル）−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化５４】
2018528192.tif 000055
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4),  δH  ppm:  7.97  (d,  J=4.9  Hz,  1H),  7.89  (d,  J=2.3  Hz,  1H),  7.61  (d,  J=7.8  Hz,  2H),  7.46  (t,  J=7.5  Hz,  3H),  7.33  (dd,  J=8.5,  2.4  Hz,  1H),  7.22  (dd,  J=8.2,  4.8  Hz,  1H),  6.41  (d,  J=8.5  Hz,  1H),  5.31  (s,  2H),  3.73  (s,  3H),  2.20  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
（実施例Ｙ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（５−メトキシピリジン−２−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化５５】
2018528192.tif 000056
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4),  δH  ppm:  7.99  (dd,  J=4.8,  2.6  Hz,  2H),  7.62  (d,  J=8.0  Hz,  2H),  7.41  (dd,  J=8.2,  4.9  Hz,  3H),  7.31  (dd,  J=9.1,  3.1  Hz,  1H),  7.14  (d,  J=8.9  Hz,  1H),  6.84  (d,  J=8.5  Hz,  1H),  5.36  (s,  2H),  3.83  (s,  3H),  2.22  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
（実施例Ｚ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（３−メトキシピリジン−２−イル）（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化５６】
2018528192.tif 000057
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4),  δH  ppm:  7.94  (dd,  J=4.8,  1.5  Hz,  1H),  7.78  (d,  J=3.0  Hz,  1H),  7.61  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  7.38-7.51  (m,  3H),  7.27  (dd,  J=9.0,  3.1  Hz,  1H),  7.17  (dd,  J=8.1,  4.8  Hz,  1H),  6.51  (d,  J=9.0  Hz,  1H),  5.31  (s,  2H),  3.77-3.89  (m,  4H),  3.72  (s,  3H),  2.97-3.08  (m,  4H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
（実施例ＡＡ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（５−メトキシピリジン−２−イル）（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化５７】
2018528192.tif 000058
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4),  δH  ppm:  7.88-7.95  (m,  2H),  7.58-7.66  (m,  2H),  7.42  (d,  J=8.0  Hz,  2H),  7.33  (dd,  J=9.0,  3.1  Hz,  1H),  7.26  (dd,  J=9.1,  3.1  Hz,  1H),  6.99  (dd,  J=9.0,  4.5  Hz,  2H),  5.34  (s,  2H),  3.71-3.94  (m,  7H),  3.04-3.15  (m,  4H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
（実施例ＢＢ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピリジン−２−イル（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化５８】
2018528192.tif 000059
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4),  δH  ppm:  7.97-8.10  (m,  1H),  7.76  (dd,  J  =  9.3,  7.1  Hz,  3H),  7.33-7.69  (m,  5H),  7.14  (d,  J=5.4  Hz,  1H),  6.98  (d,  J=9.1  Hz,  1H),  6.64  (t,  J=6.8  Hz,  1H),  5.56  (s,  2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
（実施例ＣＣ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（６−メチルピリジン−２−イル）（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化５９】
2018528192.tif 000060
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4),  δH  ppm:  7.99  (d,  J=3.0  Hz,  1H),  7.62  (d,  J=7.8  Hz,  2H),  7.42  (d,  J=8.1  Hz,  2H),  7.34-7.39  (m,  2H),  7.14  (d,  J=8.9  Hz,  1H),  6.64  (dd,  J=8.1,  7.8  Hz,  2H),  5.39  (s,  2H),  3.79-3.86  (m,  4H),  3.14  (dd,  J=6.1,  3.6  Hz,  4H),  2.37  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
（実施例ＤＤ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）（ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化６０】
2018528192.tif 000061
２−ヨードピラジン（１）（１．２ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、ピリミジン−４−アミン（２）（６０９ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．８０ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を、Ｎ２（ｇ）で１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）に分配した。合わせた有機物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を用いて精製して、（３）（６７８ｍｇ、６６％）を得た。
1H  NMR  (500  MHz,  メタノール-d4),  δH  ppm:  9.06  (d,  J=1.3  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.42  (d,  J=6.0  Hz,  1H),  8.34  (dd,  J=2.6,  1.5  Hz,  1H),  8.19  (d,  J=2.7  Hz,  1H),  7.72  (dd,  J=6.0,  1.0  Hz,  1H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
ＮａＨ（６０％、４８．５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、Ｎ２（ｇ）下で、５℃で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３４４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液として添加し、７０℃で１時間撹拌を続けた。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）上に注いだ。ブライン（２５ｍＬ）を添加し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いる精製によって、（４）（１８７ｍｇ、５０％）を得た。
1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  8.85  (d,  J=1.4  Hz,  1H),  8.77-8.80  (m,  1H),  8.34-8.38  (m,  2H),  8.29  (d,  J=2.6  Hz,  1H),  7.95  (d,  J=8.4  Hz,  2H),  7.36  (d,  J=8.4  Hz,  2H),  6.91  (dd,  J=6.0,  1.2  Hz,  1H),  5.49  (s,  2H),  3.87  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
ＭｅＯＨ中０．８５Ｍヒドロキシルアミン（１０ｍＬ）中の（４）（０．０９ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、実施例ＤＤ（３０ｍｇ、１５％）を得た。
1H  NMR  (500  MHz,  メタノール-d4),  δH  ppm:  8.89  (d,  J=1.4  Hz,  1H),  8.69  (s,  1H),  8.47  (dd,  J=2.5,  1.5  Hz,  1H),  8.25-8.37  (m,  2H),  7.68  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  7.38  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  7.08  (dd,  J=6.2,  1.2  Hz,  1H),  5.51  (s,  2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
（実施例ＥＥ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）（ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化６１】
2018528192.tif 000062
ＮａＨ（６０％、４８．５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、Ｎ２（ｇ）下で、５℃で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（３７１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）溶液として添加した。撹拌を７０℃で１時間続けた。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）上に注いだ。ブライン（２５ｍＬ）を添加し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０：１〜１：０）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いる精製によって、（４）（１５８ｍｇ、４０％）を得た。
1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  8.87  (d,  J=1.4  Hz,  1H),  8.76-8.78  (m,  1H),  8.36-8.40  (m,  2H),  8.31  (d,  J=2.6  Hz,  1H),  7.69  (d,  J=9.2  Hz,  2H),  7.30  (t,  J=7.6  Hz,  1H),  6.92  (dd,  J=6.1,  1.2  Hz,  1H),  5.50  (s,  2H),  3.87  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
ＭｅＯＨ中０．８５Ｍヒドロキシルアミン（１０ｍＬ）中の（４）（０．０８ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮乾燥させ、中性ｐＨ逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製し、実施例ＥＥ（２５ｍｇ、１５％）を得た。
1H  NMR  (500  MHz,  メタノール-d4),  δH  ppm:  8.91  (d,  J=1.4  Hz,  1H),  8.70  (s,  1H),  8.48  (dd,  J=2.5,  1.5  Hz,  1H),  8.31-8.38  (m,  2H),  7.43-7.50  (m,  2H),  7.35  (t,  J=7.9  Hz,  1H),  7.09  (dd,  J=6.2,  1.2  Hz,  1H),  5.53  (s,  2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
（実施例ＦＦ）
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛［（ピラジン−２−イル）（ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−カルボキサミド
【化６２】
2018528192.tif 000063
ＮａＨ（６０％、４８．５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、Ｎ２（ｇ）下で、５℃で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル６−（ブロモメチル）ピリジン−３−カルボキシレート（３４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液として添加した。撹拌を７０℃で１時間続けた。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）上に注いだ。ブライン（２５ｍＬ）を添加し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いて精製して、（４）（１１６ｍｇ、２７％）を得た。
1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  9.11  (d,  J=1.6  Hz,  1H),  8.97  (d,  J=1.4  Hz,  1H),  8.70-8.77  (m,  1H),  8.34-8.40  (m,  2H),  8.31  (d,  J=2.6  Hz,  1H),  8.18  (dd,  J=8.2,  2.1  Hz,  1H),  7.36  (d,  J=8.2  Hz,  1H),  7.01  (dd,  J=6.1,  1.2  Hz,  1H),  5.56  (s,  2H),  3.90  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
ＭｅＯＨ中０．８５Ｍヒドロキシルアミン（１０ｍＬ）中の（４）（０．０６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥させた。残留物を、逆相ＨＰＬＣによって精製し、実施例ＦＦ（２５．７ｍｇ、２６％）を得た。
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  8.99  (d,  J=4.9  Hz,  1H),  8.64-8.76  (m,  2H),  8.32-8.51  (m,  3H),  7.82-7.93  (m,  1H),  7.03-7.30  (m,  2H),  5.45  (m,  2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
（実施例ＧＧ）
４−｛［ビス（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化６３】
2018528192.tif 000064
２−ヨードピラジン（１）（１．２ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−アミン（２）（６０９ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．８０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）溶液を、Ｎ２（ｇ）で１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２−ＩＰＡ（１５０ｍＬ、４：１）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４：１〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜３：１）を用いると、（３）が濁った白色の固体（２１０ｍｇ、５１％）として得られた。
1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  8.99  (d,  J=1.4  Hz,  2H),  8.30  (dd,  J=2.6,  1.5  Hz,  2H),  8.11  (d,  J=2.7  Hz,  2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
ＮａＨ（６０％、４８．５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、Ｎ２（ｇ）下で、５℃で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３４４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液として添加した。撹拌を７０℃で１時間続けた。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）上に注いだ。ブライン（２５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いて精製し、（４）（１９６ｍｇ、５３％）を得た。
1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  8.59-8.65  (m,  2H),  8.23-8.26  (m,  2H),  8.16  (d,  J=2.5  Hz,  2H),  7.94  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  7.38  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  5.50  (s,  2H),  3.86  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
ＭｅＯＨ中０．８５Ｍヒドロキシルアミン（１０ｍＬ）中の（４）（０．０９ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で７２時間撹拌した。溶媒を濃縮乾燥させ、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、実施例ＧＧ（２３ｍｇ、１２％）を得た。
1H  NMR  (500  MHz,  メタノール-d4),  δH  ppm:  8.66  (d,  J=1.3  Hz,  2H),  8.28-8.36  (m,  2H),  8.16  (d,  J=2.6  Hz,  2H),  7.67  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  7.45  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  5.56  (s,  2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
（実施例ＨＨ）
４−｛［ビス（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化６４】
2018528192.tif 000065
ＮａＨ（６０％、４９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、Ｎ２（ｇ）下で、５℃で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（３７１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液として添加した。撹拌を７０℃で１時間続けた。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）上に注いだ。ブライン（２５ｍＬ）を添加し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いて精製すると、（４）（１９５ｍｇ、５０％）が得られた。
1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  8.65  (d,  J=1.4  Hz,  2H),  8.25  (dd,  J=2.5,  1.5  Hz,  2H),  8.18  (d,  J=2.6  Hz,  2H),  7.65-7.72  (m,  2H),  7.31  (t,  J=7.8  Hz,  1H),  5.53  (s,  2H),  3.87  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
ＭｅＯＨ中０．８５Ｍヒドロキシルアミン（１０ｍＬ）中の（４）（０．０９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、実施例ＨＨ（８１ｍｇ、４１％）を得た。
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  8.76  (d,  J=1.4  Hz,  2H),  8.34  (dd,  J=2.5,  1.5  Hz,  2H),  8.25  (d,  J=2.6  Hz,  2H),  7.51  (dd,  J=11.1,  1.3  Hz,  1H),  7.45  (dd,  J=8.0,  1.4  Hz,  1H),  7.34  (t,  J=7.8  Hz,  1H),  5.50  (s,  2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
（実施例ＩＩ）
６−｛［ビス（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシピリジン−３−カルボキサミド
【化６５】
2018528192.tif 000066
ＮａＨ（６０％、４８．５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、Ｎ２（ｇ）下で、５℃で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル６−（ブロモメチル）ピリジン−３−カルボキシレート（３４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）溶液として添加した。撹拌を７０℃で１時間続けた。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）上に注いだ。ブライン（２５ｍＬ）を添加し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いて精製すると、（４）（１２９ｍｇ、３５％）が得られた。
1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  9.04-9.13  (m,  1H),  8.70  (s,  2H),  8.19  (s,  2H),  8.13  (dd,  J=5.6,  2.3  Hz,  3H),  7.32  (d,  J=8.2  Hz,  1H),  5.55  (s,  2H),  3.86  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
ＭｅＯＨ中０．８５Ｍヒドロキシルアミン（１０ｍＬ）中の（４）（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮乾燥させ、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、実施例ＩＩ（３７ｍｇ、２８％）を得た。
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  8.75  (d,  J=1.3  Hz,  3H),  8.31  (dd,  J=2.6,  1.5  Hz,  2H),  8.21  (d,  J=2.6  Hz,  2H),  7.89  (dd,  J=8.1,  2.0  Hz,  1H),  7.18  (d,  J=8.1  Hz,  1H),  5.47  (s,  2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
（実施例ＪＪ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（３−メトキシピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化６６】
2018528192.tif 000067
ピラジン−２−アミン（２）（５５７ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−メトキシピリジン（１）（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４７ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液を、Ｎ２（ｇ）で１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９７．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分配した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００＋１００＋５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（３）（１．０ｇ、８８％）が得られた。
1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  9.91  (d,  J=1.2  Hz,  1H),  8.11-8.20  (m,  2H),  7.91  (dd,  J=5.0,  1.4  Hz,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.06  (dd,  J=7.9,  1.3  Hz,  1H),  6.85  (dd,  J=7.9,  5.0  Hz,  1H),  3.92  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
ＮａＨ（６０％、４１．５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２（ｇ）下で、５℃で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（２９４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を、Ｎ２（ｇ）下で、７０℃で１時間続けた。反応物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）上に注ぎ、水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いて精製して、（４）（２５１ｍｇ、７３％）を得た。
1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  8.06-8.10  (m,  2H),  7.87-7.92  (m,  3H),  7.78  (d,  J=1.5  Hz,  1H),  7.44  (d,  J=8.4  Hz,  2H),  7.23  (dd,  J=8.2,  1.4  Hz,  1H),  7.15  (dd,  J=8.1,  4.7  Hz,  1H),  5.42  (s,  2H),  3.85  (s,  3H),  3.73  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
ＭｅＯＨ中０．８５Ｍヒドロキシルアミン（１０ｍＬ）中の（４）（２５１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で７２時間撹拌した。溶媒を濃縮乾燥し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、実施例ＪＪ（１０１ｍｇ、４０％）をベージュ色の固体として得た。
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  8.11  (dd,  J=2.6,  1.6  Hz,  1H),  8.07  (dd,  J=4.7,  1.3  Hz,  1H),  7.93  (d,  J=2.7  Hz,  1H),  7.79  (d,  J=1.4  Hz,  1H),  7.61  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  7.58  (dd,  J=8.2,  1.2  Hz,  1H),  7.38  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  7.32  (dd,  J=8.2,  4.7  Hz,  1H),  5.30  (s,  2H),  3.76  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
（実施例ＫＫ）
３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（３−メトキシピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化６７】
2018528192.tif 000068
ＮａＨ（６０％、４１．５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２（ｇ）下で、５℃で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（３１８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を、Ｎ２（ｇ）下で、７０℃で１時間続けた。反応物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）上に注ぎ、水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いて精製して、（４）（２６９ｍｇ、７４％）を得た。
1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  8.09  (dd,  J=4.7,  1.4  Hz,  1H),  8.06  (dd,  J=2.6,  1.6  Hz,  1H),  7.90  (d,  J=2.7  Hz,  1H),  7.80  (d,  J=1.3  Hz,  1H),  7.68  (dd,  J=8.0,  1.4  Hz,  1H),  7.62  (dd,  J=10.5,  1.4  Hz,  1H),  7.56  (t,  J=7.7  Hz,  1H),  7.27  (dd,  J=8.3,  1.5  Hz,  1H),  7.18  (dd,  J=8.2,  4.7  Hz,  1H),  5.43  (s,  2H),  3.86  (s,  3H),  3.77  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
ＭｅＯＨ中０．８５Ｍヒドロキシルアミン（１０ｍＬ）中の（４）（２６９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で７２時間撹拌した。溶媒を濃縮乾燥させ、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、実施例ＫＫ（９３ｍｇ、３５％）を得た。
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  8.13  (dd,  J=2.6,  1.6  Hz,  1H),  8.08  (dd,  J=4.7,  1.3  Hz,  1H),  7.95  (d,  J=2.7  Hz,  1H),  7.80  (d,  J=1.3  Hz,  1H),  7.61  (dd,  J=8.3,  1.2  Hz,  1H),  7.48-7.43  (m,  3H),  7.35  (dd,  J=8.2,  4.7  Hz,  1H),  5.32  (s,  2H),  3.78  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
（実施例ＬＬ）
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛［（３−メトキシピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−カルボキサミド
【化６８】
2018528192.tif 000069
ＮａＨ（６０％、４１．５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２（ｇ）下で、５℃で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル６−（ブロモメチル）ピリジン−３−カルボキシレート（２９６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を、Ｎ２（ｇ）下で、７０℃で１時間続けた。反応物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）上に注ぎ、水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いて精製して、（４）（１９１ｍｇ、５５％）を得た。
1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  9.07  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  8.12  (dd,  J=8.2,  2.1  Hz,  1H),  8.06  (dd,  J=4.7,  1.4  Hz,  1H),  8.01  (dd,  J=2.6,  1.6  Hz,  1H),  7.88  (d,  J=2.7  Hz,  1H),  7.84  (d,  J=1.4  Hz,  1H),  7.54  (d,  J=8.2  Hz,  1H),  7.27  (dd,  J=8.2,  1.4  Hz,  1H),  7.17  (dd,  J=8.2,  4.7  Hz,  1H),  5.46  (s,  2H),  3.86  (s,  3H),  3.76  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
ＭｅＯＨ中０．８５Ｍヒドロキシルアミン（１０ｍＬ）中の（４）（１９１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で７２時間撹拌した。この時間の後、溶媒を濃縮乾燥させ、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、実施例ＬＬ（３５ｍｇ、１９％）を得た。
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  8.72  (d,  J=1.8  Hz,  1H),  8.12-8.08  (m,  1H),  8.06  (dd,  J=4.7,  1.3  Hz,  1H),  7.93  (d,  J=2.7  Hz,  1H),  7.81-7.87  (m,  2H),  7.56-7.61  (m,  1H),  7.32  (dd,  J=8.2,  4.7  Hz,  1H),  7.25  (d,  J=8.1  Hz,  1H),  5.29  (s,  2H),  3.77  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
（実施例ＭＭ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）（ピリダジン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化６９】
2018528192.tif 000070
２−ヨードピラジン（１）（２．４０ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）、ピリダジン−３−アミン（２）（１．２ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４５ｍＬ）溶液を、Ｎ２（ｇ）で１０分間パージした。ジオキサン（５ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（２１４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分配した。不溶性固体を濾過し、取っておいた。相を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、次にＣＨ２Ｃｌ２−ＩＰＡ（２００ｍＬ、４：１）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いて精製して、（３）を得た。［濾過からの］固体を水（１００ｍＬ）で洗浄し、熱いＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で磨砕し、濾過した。濾液を濃縮し、（３）の第２のバッチを得た。固体を水（１００ｍＬ）でさらに洗浄し、吸引乾燥させ、（３）の第３のバッチを得た。３つのバッチの全てを合わせ、（３）（１．６３ｇ、８０％）を得た。
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  10.49  (s,  1H),  9.00  (d,  J=1.2  Hz,  1H),  8.83  (dd,  J=4.6,  1.2  Hz,  1H),  8.27  (dd,  J=2.5,  1.5  Hz,  1H),  8.16  (d,  J=2.7  Hz,  1H),  8.06  (dd,  J=9.1,  1.2  Hz,  1H),  7.60  (dd,  J=9.1,  4.6  Hz,  1H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
ＮａＨ（６０％、４９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、Ｎ２（ｇ）下で、５℃で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３４４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を、Ｎ２（ｇ）下で、７０℃で１時間続けた。反応物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）上に注ぎ、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いて精製して、（４）（１１９ｍｇ、３２％）を褐色の油状物として得た。
1H  NMR  (250  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  8.85  (dd,  J=4.6,  1.4  Hz,  1H),  8.56  (d,  J=1.4  Hz,  1H),  8.25  (dd,  J=2.6,  1.5  Hz,  1H),  8.17  (d,  J=2.6  Hz,  1H),  7.89-7.97  (m,  2H),  7.48  (dd,  J=9.1,  1.4  Hz,  1H),  7.42  (d,  J=8.5  Hz,  2H),  7.33  (dd,  J=9.1,  4.6  Hz,  1H),  5.64  (s,  2H),  3.86  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
ＭｅＯＨ中０．８５Ｍヒドロキシルアミン（１０ｍＬ）中の（４）（１１９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で７２時間撹拌した。この時間の後、溶媒を濃縮乾燥させ、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、実施例ＭＭ（２４ｍｇ、２０％）をベージュ色の固体として得た。
1H  NMR  (500  MHz,  メタノール-d4),  δH  ppm:  8.81  (dd,  J=4.6,  1.2  Hz,  1H),  8.65  (d,  J=1.4  Hz,  1H),  8.33  (dd,  J=2.6,  1.5  Hz,  1H),  8.16  (d,  J=2.6  Hz,  1H),  7.68  (d,  J=8.6  Hz,  3H),  7.56  (dd,  J=9.1,  4.6  Hz,  1H),  7.35  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  5.57  (s,  2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
（実施例ＮＮ）
３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）（ピリダジン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化７０】
2018528192.tif 000071
ＮａＨ（６０％、７３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、（３）（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液に、Ｎ２（ｇ）下で、５℃で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にＤＭＦ（４ｍＬ）中のメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（５５６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を、Ｎ２（ｇ）下で、７０℃で１時間続けた。反応物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）上に注ぎ、水溶液をＥｔＯＡｃ（１５０＋１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いて精製して、（４）（１４１ｍｇ、２４％）を褐色の油状物として得た。
1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  8.85  (dd,  J=4.6,  1.3  Hz,  1H),  8.59  (d,  J=1.4  Hz,  1H),  8.23  (dd,  J=2.6,  1.5  Hz,  1H),  8.18  (d,  J=2.6  Hz,  1H),  7.61-7.71  (m,  2H),  7.50  (dd,  J=9.1,  1.3  Hz,  1H),  7.32-7.42  (m,  2H),  5.64  (s,  2H),  3.86  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
ＭｅＯＨ中０．８５Ｍヒドロキシルアミン（１０ｍＬ）中の（４）（１４１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮乾燥させ、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、実施例ＮＮ（５１ｍｇ、３６％）をベージュ色の固体として得た。
1H  NMR  (500  MHz,  メタノール-d4),  δH  ppm:  8.83  (dd,  J=4.6,  1.1  Hz,  1H),  8.67  (d,  J=1.3  Hz,  1H),  8.34  (dd,  J=2.5,  1.5  Hz,  1H),  8.18  (d,  J=2.6  Hz,  1H),  7.70  (dd,  J=9.1,  1.2  Hz,  1H),  7.59  (dd,  J=9.1,  4.6  Hz,  1H),  7.47  (d,  J=11.7  Hz,  2H),  7.32  (t,  J=8.0  Hz,  1H),  5.60  (s,  2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
（実施例ＯＯ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化７１】
2018528192.tif 000072
ＮａＨ（６０％、１２０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、（２）（１４０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＮ２（ｇ）下で添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次に５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（１）（１９０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２（ｇ）下で、５０℃で２４時間加熱した。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
この混合物に、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。次に５０℃で２時間加熱を続けた。冷却したら、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）に分配した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ペトロール／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１：１）を用いて精製して、（４）（３００ｍｇ、２ステップにわたり６０％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  8.55-8.77  (m,  2H),  8.41  (s,  1H),  7.92  (d,  J=7.9  Hz,  2H),  7.39  (d,  J=7.9  Hz,  2H),  5.92  (s,  2H),  3.82  (s,  3H),  2.42  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
ＭｅＯＨ中０．８５Ｍヒドロキシルアミン（１０ｍＬ）中の（４）（１７４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で８時間撹拌した。溶媒を濃縮乾燥させ、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、実施例ＯＯ（４４ｍｇ、２５％）を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:
11.45-10.94  (m,  1H),  9.43-8.80  (m,  1H),  8.70  (d,  J=1.3  Hz,  1H),  8.61  (dd,  J=2.6,  1.5  Hz,  1H),  8.40  (d,  J=2.6  Hz,  1H),  7.70  (d,  J=8.5  Hz,  2H),  7.31  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  5.88  (s,  2H),  2.43  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
（実施例ＰＰ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（４−メトキシピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化７２】
2018528192.tif 000073
２−ヨードピラジン（１）（１．３４ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、４−メトキシピリジン−２−アミン（２）（０．８５ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．２４ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．１７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２２ｍＬ）溶液を、Ｎ２（ｇ）で１０分間パージし、次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、約５分間再パージし、反応物を９０℃に４時間加熱した。室温に冷却したら、混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍＬ）に分配した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９：１〜０：１）を用いて精製して、（３）（８０９ｍｇ、６１％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  8.70  (d,  J=1.3  Hz,  1H),  8.11-8.22  (m,  3H),  8.08  (d,  J=2.7  Hz,  1H),  7.43  (d,  J=2.2  Hz,  1H),  6.52  (dd,  J=5.8,  2.3  Hz,  1H),  3.88  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
ＮａＨ（６０％、４２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、Ｎ２（ｇ）下で、室温で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次にＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（２４９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、Ｎ２（ｇ）下で、７０℃まで２時間、次に室温で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に分配した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）を用いて精製して、（４）（１７３ｍｇ、５０％）を粘性油状物として得た。
1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  8.63  (dd,  J=1.4  Hz,  1H),  8.14-8.22  (m,  2H),  8.01  (d,  J=2.6  Hz,  1H),  7.92  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  7.39  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  6.61  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  6.54  (dd,  J=5.8,  2.2  Hz,  1H),  5.46  (s,  2H),  3.85  (s,  3H),  3.75  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
ＭｅＯＨ中０．８５Ｍヒドロキシルアミン（１０ｍＬ）中の（４）（１７３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で７２時間撹拌した。溶媒を濃縮乾燥させ、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、実施例ＰＰ（１５ｍｇ、９％）を得た。
1H  NMR  (500  MHz,  メタノール-d4),  δH  ppm:  8.46  (d,  J=1.4  Hz,  1H),  8.24  (dd,  J=2.6,  1.5  Hz,  1H),  8.14  (d,  J=5.9  Hz,  1H),  8.00  (d,  J=2.7  Hz,  1H),  7.65  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  7.42  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  6.79  (d,  J=2.2  Hz,  1H),  6.73  (dd,  J=5.9,  2.2  Hz,  1H),  5.45  (s,  2H),  3.82  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
（実施例ＱＱ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化７３】
2018528192.tif 000074
メチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（１．４７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１４ｍＬ）溶液に、２−ヨードピラジン（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、それに続いてＫ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をＡｒ（ｇ）下で添加した。２分の激しい撹拌の後、ＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。これをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および５０％ブライン（５０ｍＬ）に分配し、有機層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、その後、合わせた有機相を５０％ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３〜０：１）を用いて精製して、（３）（６７０ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (300MHz,  クロロホルム-d)  δH  ppm:  7.76-8.11  (m,  5H),  7.43  (d,  J=8.5  Hz,  2H),  5.01-5.16  (m,  1H),  4.66  (d,  J=5.8  Hz,  2H),  3.92  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
化合物（２）（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）に、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピラジン（９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液をＡｒ（ｇ）下で添加した。反応混合物を９０℃で４時間加熱し、次に室温に一晩冷却した。次にＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）、水（４ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、粗残留物（１５３ｍｇ）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）に溶解し、それに続いてＭＰ−ＴＭＴ（３７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ／ｇ）を添加することによって残留物をスカベンジした。混合物を２４時間撹拌し、その後、樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、２×５ｍＬ）で洗浄した。次に濾液を真空中で濃縮し、粗製物（３）（１３２ｍｇ）を褐色の固体として得て、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０２７７】
粗（３）（計１３２ｍｇ、最大０．２５ｍｍｏｌを含有）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、４ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ溶液（５０重量％、Ｈ２Ｏ、３０６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、それに続いてＮａＯＨ（６Ｍ、８３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で撹拌して５０分後、ＫＨＳＯ４（１Ｍ、２ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、黄色固体を得た。逆相Ｃ−１８クロマトグラフィーによって、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１９：１〜１：１）を用いて精製すると、実施例ＱＱ（８１ｍｇ、２ステップにわたり８３％）が淡褐色の固体として得られた。
1H  NMR  (DMSO-d6)  δH  ppm:  8.93  (s,  1H),  8.88  (d,  J=1.7  Hz,  1H),  8.62  (s,  1H),  8.42  (dd,  J=2.6,  1.5  Hz,  1H),  8.34  (d,  J=2.6  Hz,  1H),  7.62  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  7.27  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  5.46  (s,  2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
（実施例ＲＲ）
４−（｛［５−（６−アミノピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化７４】
2018528192.tif 000075
２，４−ジブロモピリジン（１）（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−アミン（２）（２．２１ｇ、２３．２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．１ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（６１１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（５０ｍＬ）に懸濁させた。混合物をＮ２（ｇ）で１分間フラッシュし、その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２（ｇ）で再びフラッシュし、これを９０℃まで一晩加熱した。冷却したら、混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）に分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜２：３）を用いて精製にすると、（３）（２．６ｇ、４９％）が薄黄色固体として得られた。
1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  8.74  (d,  J=1.3  Hz,  1H),  8.22  (dd,  J=2.6,  1.5  Hz,  1H),  8.15  (d,  J=2.7  Hz,  1H),  8.11  (d,  J=5.4  Hz,  1H),  8.07  (d,  J=1.5  Hz,  1H),  7.63  (s,  1H),  7.10  (dd,  J=5.4,  1.6  Hz,  1H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２５１．０〜２５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
Ｎ２（ｇ）下で０℃に冷却した（３）（１．０８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％、２０６ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．０８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、混合物を５０℃まで１．５時間加熱した。冷却したら、反応物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）に分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜２：３）を用いて精製すると、（４）（９１５ｍｇ、５３％）が白色固体として得られた。
1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d),  δH  ppm:  8.66  (d,  J=1.4  Hz,  1H),  8.25  (dd,  J=2.5,  1.6  Hz,  1H),  8.15  (d,  J=5.3  Hz,  1H),  8.13  (d,  J=2.6  Hz,  1H),  7.95  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  7.39  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  7.33  (d,  J=1.4  Hz,  1H),  7.10  (dd,  J=5.3,  1.5  Hz,  1H),  5.49  (s,  2H),  3.88  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９９．０〜４０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
（４）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１３２．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２（ｇ）でフラッシュし、次いでこれを９０℃まで２時間加熱した。冷却したら、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を室温で７２時間沈降させた。
【０２８１】
濾過、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）による洗浄および乾燥の後、（５）を、褐色の固体（２１９ｍｇ、定量的）として得た。
1H  NMR  (500  MHz,  メタノール-d4),  δH  ppm:  8.54  (s,  1H),  8.31  (d,  J=5.3  Hz,  1H),  8.25-8.28  (m,  1H),  8.23  (d,  J=2.3  Hz,  1H),  8.02  (d,  J=2.6  Hz,  1H),  7.92  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  7.77  (dd,  J=8.8,  2.4  Hz,  1H),  7.50  (s,  1H),  7.48  (d,  J=5.5  Hz,  2H),  7.32  (d,  J=5.4  Hz,  1H),  6.65  (d,  J=8.8  Hz,  1H),  5.55  (s,  2H),  3.86  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
ＭｅＯＨ中０．８５ＭのＮＨ２ＯＨ（５ｍＬ）中の（５）（２１９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。次に揮発性物質を真空中で除去し、残留物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例ＲＲ（１９ｍｇ、８％）を薄黄色固体として得た。
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  8.63  (d,  J=1.4  Hz,  1H),  8.35  (d,  J=2.3  Hz,  1H),  8.27-8.28  (m,  1H),  8.26-8.27  (m,  1H),  8.07  (d,  J=2.6  Hz,  1H),  7.76  (d,  J=2.6  Hz,  1H),  7.61  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  7.51  (s,  1H),  7.30  (dd,  J=5.3,  1.5  Hz,  1H),  7.26  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  6.52  (d,  J=8.7  Hz,  1H),  6.36  (s,  2H),  5.45  (s,  2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
（実施例ＳＳ）
４−（｛［５−（２−アミノピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化７５】
2018528192.tif 000076
（４）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１３２．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２（ｇ）でフラッシュし、次いでこれを９０℃まで２時間加熱した。冷却したら、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を室温で３時間沈降させた。
【０２８４】
濾過、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）による洗浄および乾燥の後、薄いオレンジ色の固体を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４：１〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜７：３）を用いて精製して、（５）（８２ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (500  MHz,  メタノール-d4),  δH  ppm:  8.60  (s,  1H),  8.41  (d,  J=5.2  Hz,  1H),  8.29  (d,  J=1.3  Hz,  1H),  8.06  (d,  J=2.5  Hz,  1H),  7.97  (d,  J=5.4  Hz,  1H),  7.93  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  7.53  (s,  1H),  7.49  (d,  J=8.1  Hz,  2H),  7.34  (d,  J=5.2  Hz,  1H),  6.81-6.84  (m,  1H),  6.81  (s,  1H),  5.58  (s,  2H),  3.86  (s,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
ＭｅＯＨ中０．８５ＭのＮＨ２ＯＨ（５ｍＬ）中の（５）（８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。次に揮発性物質を真空中で除去し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例ＳＳ（１９ｍｇ、８％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (500  MHz,  メタノール-d4),  δH  ppm:  8.59  (d,  J=1.4  Hz,  1H),  8.39  (d,  J=5.2  Hz,  1H),  8.29  (dd,  J=2.7,  1.5  Hz,  1H),  8.05  (d,  J=2.7  Hz,  1H),  7.97  (d,  J=5.5  Hz,  1H),  7.66  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  7.49  (s,  1H),  7.45  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  7.32  (dd,  J=5.2,  1.2  Hz,  1H),  6.82  (dd,  J=5.5,  1.3  Hz,  1H),  6.78  (s,  1H),  5.55  (s,  2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
（実施例ＴＴ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−［（｛５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル］ベンズアミド
【化７６】
2018528192.tif 000077
（４）（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（８４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２（ｇ）でフラッシュし、次いでこれを９０℃まで４時間加熱した。冷却したら、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、反応物を２０分間撹拌した。
【０２８７】
濾過、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）による洗浄および乾燥の後、黒色の固体を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、（５）（８０ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  8.70  (d,  J=1.4  Hz,  1H),  8.39  (d,  J=5.2  Hz,  1H),  8.29  (dd,  J=2.6,  1.5  Hz,  1H),  8.14  (d,  J=2.6  Hz,  1H),  8.07  (d,  J=5.3  Hz,  1H),  7.87  (d,  J=8.4  Hz,  2H),  7.54-7.56  (m,  1H),  7.50  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  7.32  (dd,  J=5.2,  1.4  Hz,  1H),  6.77  (dd,  J=5.3,  1.5  Hz,  1H),  6.65-6.67  (m,  1H),  6.61  (d,  J=5.2  Hz,  1H),  5.56  (s,  2H),  3.80  (s,  3H),  2.80  (d,  J=4.9  Hz,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
（５）（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；０．１１ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）、それに続いて６ＮのＮａＯＨ（６３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。次に１ＭのＫＨＳＯ４（２ｍＬ）、それに続いてＨ２Ｏ（６ｍＬ）を添加した。これをＩＰＡ／クロロホルム（１：２、３×２０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、実施例ＴＴ（２１ｍｇ、２５％）を薄いオレンジ色の固体として得た。
1H  NMR  (500  MHz,  メタノール-d4),  δH  ppm:  11.08  (br.s.,  1H),  8.69  (dd,  J=6.3,  1.4  Hz,  1H),  8.39  (dd,  J=5.0,  1.4  Hz),  8.28-8.32  (m,  1H),  8.13  (dd,  J=6.0,  2.6  Hz,  1H),  8.07  (dd,  J=5.2,  3.3  Hz,  1H),  7.63-7.67  (m,  1H),  7.58  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.53  (m,  1H),  7.42  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.36  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.31  (ddd,  J=8.5,  5.3,  1.4,  1H),  6.65  (ddd,  J=8.5,  5.4,  1.5  Hz),  6.66  (d,  J=9.1  Hz,  1H),  6.58-6.63  (m,  1H),  5.51  (m,  1H),  2.80  (dd,  J=4.8,  2.9  Hz,  3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
（実施例ＵＵ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）［５−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化７７】
2018528192.tif 000078
（４）（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（ピリジン−４−イル）ボロン酸（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２（ｇ）でフラッシュし、次いでこれを９０℃まで４時間加熱した。冷却したら、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、反応物を２０分間撹拌した。
濾過の後、ガムを得て、これを分取ＨＰＬＣ、次にＳＣＸカラムによって精製し、（５）（８２ｍｇ、６５％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
（５）（８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；０．１５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、それに続いて６ＮのＮａＯＨ（８０ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。
次に揮発性物質を真空中で除去し、残留物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例ＵＵ（３９ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6),  δH  ppm:  11.05  (br.  s.,  1H),  8.95  (br.  s.,  1H),  8.68-8.71  (m,  3H),  8.44  (d,  J=5.2  Hz,  1H),  8.28-8.31  (m,  1H),  8.14  (d,  J=2.6  Hz,  1H),  7.72-7.78  (m,  3H),  7.64  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  7.47  (dd,  J=5.2,  1.4  Hz,  1H),  7.42  (d,  J=8.0  Hz,  2H),  5.55  (s,  2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
生化学的アッセイおよびデータ−式Ｉの化合物
Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐ．において行われるＨＴＲＦ生化学的アッセイを使用して決定したような、クラスＩ  ＰＩ３Ｋアイソフォームに対する選択性阻害データの倍数形態を、下記で列挙する。
【表１】
2018528192.tif 000079
【０２９２】
げっ歯類の薬物動態比較データ
開示の化合物は、高いバイオアベイラビリティおよび低いクリアランスを有している（以下、マウスのデータ）。
【０２９３】
（実施例Ａ）
以下のプロトコールを使用して、経口バイオアベイラビリティおよびクリアランスを決定し、その結果を以下に示す：
・種＝雄性マウス；
・系統＝ＣＤ１；
・１経路当たり各時点でｎ＝３の雄性マウス；
・８つの時点（５分、１０分、０．５時間、１時間、３時間、６時間、８時間および２４時間）において末端採血；
・血漿収集、生物分析、および薬物動態パラメーターの記録。
【０２９４】
製剤：１０％ＤＭＳＯ、９０％生理食塩水
用量：Ｐ．Ｏ．では１０ｍｇ／ｋｇおよびＩ．Ｖ．では５ｍｇ／ｋｇ
血漿ＰＫの概要：
【表２】
2018528192.tif 000080
【０２９５】
実施例Ａ
【化７８】
2018528192.tif 000081
経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）＝７４％
クリアランス＝２１ｍＬ／分／ｋｇ
【０２９６】
（実施例Ｂ）
以下のプロトコールを使用して、経口バイオアベイラビリティおよびクリアランスを決定し、その結果を以下に示す：
・種＝雄性マウス；
・株＝Ｂａｌｂ／ｃ；
・１８匹の雄性マウスを、各群が９匹のマウスを含む２群、グループ１（３ｍｇ／ｋｇ；Ｉ．Ｖ．）、グループ２（１０ｍｇ／ｋｇ；Ｐ．Ｏ．）に分割した；
・血液試料（およそ６０μＬ）を、試料が、投与前、０．０８時間後、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後および２４時間後（Ｉ．Ｖ．）、ならびに投与前、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後および２４時間後（Ｐ．Ｏ．）に得られるように、軽いイソフルラン麻酔剤の下で眼窩後神経叢（ｒｅｔｒｏ  ｏｒｂｉｔａｌ  ｐｌｅｘｕｓ）から収集した；・血液試料を、抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを含有している、ラベルを付したマイクロ遠心管に、各時点、１組３匹のマウスから収集した；
・血漿試料を、全血の遠心分離によって分離し、生物分析まで−７０℃未満で保存した；・すべての試料を、アセトニトリル（ＡＣＮ）を使用するタンパク質沈殿による分析のために処理し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法の目的のためにフィットを用いて分析した（ＬＬＯＱ：２．０２ｎｇ／ｍＬ）；
・薬物動態パラメーターを、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン６．３）の非コンパートメント分析ツールを使用して算出した。
【０２９７】
製剤：
グループ１の動物に、２０％プロピレングリコール、５０％のＰＥＧ  ４００および３０％の（水中２０％ＨＰβＣＤ）中の実施例Ｂの溶液製剤を、尾静脈を介して用量３ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。
グループ２の動物に、２０％プロピレングリコール、５０％のＰＥＧ  ４００および３０％の（水中２０％ＨＰβＣＤ）中の実施例Ｂの経口溶液製剤を、用量１０ｍｇ／ｋｇで投与した。
用量：Ｐ．Ｏ．では１０ｍｇ／ｋｇおよびＩ．Ｖ．では３ｍｇ／ｋｇ
血漿ＰＫの概要：
【表３】
2018528192.tif 000082
【０２９８】
実施例Ｂ
【化７９】
2018528192.tif 000083
経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）＝７４％
クリアランス＝３３ｍＬ／分／ｋｇ
【０２９９】
（実施例Ｇ）
以下のプロトコールを使用して、経口バイオアベイラビリティおよびクリアランスを決定し、その結果を以下に示す：
・種＝雄性マウス；
・系統＝Ｂａｌｂ／ｃ；
・１８匹の雄性マウスを、各群が９匹のマウスを含む２群、グループ１（３ｍｇ／ｋｇ；Ｉ．Ｖ．）、グループ２（１０ｍｇ／ｋｇ；Ｐ．Ｏ．）に分割した；
・血液試料（およそ６０μＬ）を、試料が、投与前、０．０８時間後、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後および２４時間後（Ｉ．Ｖ．）および投与前、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後および２４時間後（Ｐ．Ｏ．）に得られるように、軽いイソフルラン麻酔剤の下で眼窩後神経叢から収集した；
・血液試料を、抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを含有している、ラベルを付したマイクロ遠心管に、各時点、１組３匹のマウスから収集した；
・血漿試料を、全血の遠心分離によって分離し、生物分析まで−７０℃未満で保存した；・すべての試料を、アセトニトリル（ＡＣＮ）を使用するタンパク質沈殿による分析のために処理し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法の目的のためにフィットを用いて分析した（ＬＬＯＱ：２．４７ｎｇ／ｍＬ）；
・薬物動態パラメーターを、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン６．３）の非コンパートメント分析ツールを使用して算出した。
【０３００】
製剤：
グループ１の動物に、９０％ＨＰβＣＤ溶液（ＲＯ水中２０％ＨＰβＣＤ）中５％ＮＭＰ、５％ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５中の実施例Ｇの溶液製剤を、用量３ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。
グループ２の動物に、９０％ＨＰβＣＤ溶液（ＲＯ水中２０％ＨＰβＣＤ）中５％ＮＭＰ、５％ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５中の１０ｍｇ／ｋｇの実施例Ｇの溶液製剤を経口投与した。
用量：Ｐ．Ｏ．では１０ｍｇ／ｋｇおよびＩ．Ｖ．では３ｍｇ／ｋｇ
血漿ＰＫの概要：
【表４】
2018528192.tif 000084
【０３０１】
実施例Ｇ
【化８０】
2018528192.tif 000085
経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）＝３０％
クリアランス＝２６ｍＬ／分／ｋｇ
【０３０２】
比較実施例（国際公開第２０１１／０２１０３８号の実施例Ｉ）
以下のプロトコールを使用して、経口バイオアベイラビリティおよびクリアランスを決定し、その結果を以下に示す：
・種＝雄性マウス；
・株＝ＣＤ１；
・１経路当たり各時点でｎ＝３の雄性マウス；
・８つの時点（５分、１０分、０．５時間、１時間、３時間、６時間、８時間および２４時間）において末端採血；
・血漿収集、生物分析、および薬物動態パラメーターの記録。
製剤：１０％ＤＭＳＯ、９０％生理食塩水
用量：Ｐ．Ｏ．では１０ｍｇ／ｋｇおよびＩ．Ｖ．では５ｍｇ／ｋｇ
血漿ＰＫの概要：
【表５】
2018528192.tif 000086
【０３０３】
国際公開第２０１１／０２１０３８号の実施例Ｉ（比較）−メシル酸塩形態
【化８１】
2018528192.tif 000087
経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）＝２８％
クリアランス＝６６ｍＬ／分／ｋｇ
【０３０４】
概要
【表６】
2018528192.tif 000088
【０３０５】
生化学的アッセイおよびデータ−式ＩＩの化合物
１）アッセイ
ｉ．生化学的アッセイの説明
全ての亜鉛依存性ＨＤＡＣ１〜１１に対する活性を、アセチル化ＡＭＣ標識ペプチド基質を使用することによってアセスメントした。基質ＲＨＫＫＡｃを、全てのクラスＩおよびＩＩｂ  ＨＤＡＣについて使用した。ＨＤＡＣ８について、使用した基質は、ＲＨＫＡｃＫＡｃであった。クラスＩＩａ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、５、７、９）に対する活性を、クラスＩＩａ特異的基質、アセチル−Ｌｙｓ（トリフルオロアセチル）−ＡＭＣを使用して決定した（Ｌａｈｍら、２００７年、ＰＮＡＳ、１０４巻、１７３３５〜１７３４０頁）。全てのアッセイは、ＡＭＣ標識基質および顕色剤の組合せに基づいた。
【０３０６】
プロトコールには、２ステップ反応が関与した。第１に、アセチル化リシン側鎖を有する基質を、ＨＤＡＣ活性を含有する試料と共にインキュベートし、脱アセチル化生成物を生成し、これを次に第２のステップにおいて顕色剤を添加することによって消化し、脱アセチル化基質の量に比例する蛍光シグナルを生じさせる。
【０３０７】
ｉｉ．酵素
ヒトＨＤＡＣ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４９６４）、Ｃ末端Ｈｉｓ−タグおよびＣ末端ＦＬＡＧ−タグを有する完全長、ＭＷ＝５６ｋＤａ、バキュロウイルス発現系において発現。
【０３０８】
ヒトＨＤＡＣ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１５２７）、Ｃ末端Ｈｉｓ−タグを有する完全長、ＭＷ＝５６ｋＤａ、バキュロウイルス発現系において発現。
【０３０９】
ヒトＨＤＡＣ３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００３８８３）、Ｃ末端Ｈｉｓタグを有する完全長、ＭＷ＝４９．７ｋＤａ、およびヒトＮＣＯＲ２（アミノ酸３９５〜４８９）（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００６３１２）、Ｎ末端ＧＳＴタグ、ＭＷ＝３７．６ｋＤａの複合体、バキュロウイルス発現系において同時発現。
【０３１０】
ヒトＨＤＡＣ４（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００６０３７）、Ｎ末端ＧＳＴタグを有するアミノ酸６２７〜１０８５、ＭＷ＝７５．２ｋＤａ、バキュロウイルス発現系において発現。
【０３１１】
ヒトＨＤＡＣ５（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００５４７４）、Ｎ末端ＧＳＴタグを有する完全長、ＭＷ＝１５０ｋＤａ、バキュロウイルス発現系において発現。
【０３１２】
組換えヒトＨＤＡＣ６（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０６９２４３）、完全長、ＭＷ＝１８０ｋＤａは、バキュロウイルスによってＳｆ９昆虫細胞においてＮ末端ＧＳＴタグを使用して発現させた。
【０３１３】
ヒトＨＤＡＣ７（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＹ３０２４６８）、Ｎ末端ＧＳＴタグを有する（ａ．ａ．５１８〜末端）、ＭＷ＝７８ｋＤａ、バキュロウイルス発現系において発現。
【０３１４】
ヒトＨＤＡＣ８（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１８４８６）、Ｃ末端Ｈｉｓタグを有する完全長、ＭＷ＝４６．４ｋＤａ、バキュロウイルス発現系において発現。
【０３１５】
ヒトＨＤＡＣ９（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿１７８４２３）、Ｃ末端Ｈｉｓタグを有するアミノ酸６０４〜１０６６、ＭＷ＝５０．７ｋＤａ、バキュロウイルス発現系において発現。
【０３１６】
Ｎ末端ＧＳＴタグおよびＣ末端Ｈｉｓタグを有するヒトＨＤＡＣ１０（ａ．ａ．１〜４８１）、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０３２０１９、ＭＷ＝７８ｋＤａ、バキュロウイルス発現系において発現。
【０３１７】
Ｎ末端ＧＳＴタグを有するヒトＨＤＡＣ１１（完全長）（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０２４８２７）、ＭＷ＝６６ｋＤａ、バキュロウイルス発現系において発現。
【０３１８】
ｉｉｉ．反応条件
アッセイ緩衝液：５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２。使用前に、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡおよびＤＭＳＯを添加する。
ＨＤＡＣ１：２．６８ｎＭのＨＤＡＣ１および５０ｍＭのＨＤＡＣ基質は、１％ＤＭＳＯ最終を有する反応緩衝液中にある。３０℃で２時間インキュベートする。
ＨＤＡＣ２：３．３３ｎＭのＨＤＡＣ２および５０ｍＭのＨＤＡＣ基質は、１％ＤＭＳＯ最終を有する反応緩衝液中にある。３０℃で２時間インキュベートする。
ＨＤＡＣ３：１．１３ｎＭのＨＤＡＣ３および５０ｍＭのＨＤＡＣ基質は、１％ＤＭＳＯ最終を有する反応緩衝液中にある。３０℃で２時間インキュベートする。
ＨＤＡＣ６：０．５６ｎＭのＨＤＡＣ６および５０ｍＭのＨＤＡＣ基質は、１％ＤＭＳＯ最終を有する反応緩衝液中にある。３０℃で２時間インキュベートする。
ＨＤＡＣ８：４６．４ｎＭのＨＤＡＣ８および５０ｍＭのＨＤＡＣ８基質は、１％ＤＭＳＯ最終を有する反応緩衝液中にある。３０℃で２時間インキュベートする。
ＨＤＡＣ１０：９６．１５ｎＭのＨＤＡＣ１０および５０ｍＭのＨＤＡＣ基質は、１％ＤＭＳＯ最終を有する反応緩衝液中にある。３０℃で２時間インキュベートする。
ＨＤＡＣ１１：２２７．２７ｎＭのＨＤＡＣ１１および５０ｍＭのＨＤＡＣ基質は、１％ＤＭＳＯ最終を有する反応緩衝液中にある。３０℃で２時間インキュベートする。
【０３１９】
クラスＩＩａ  ＨＤＡＣについて、アッセイ緩衝液は、同じである。
【０３２０】
他の反応条件は、以下の通りである：
ＨＤＡＣ４：０．０３ｎＭのＨＤＡＣ４および５０ｍＭのクラスＩＩａ  ＨＤＡＣ基質は、１％ＤＭＳＯ最終を有する反応緩衝液中にある。室温で３０分間インキュベートする。
ＨＤＡＣ５：０．６７ｎＭのＨＤＡＣ５および５０ｍＭのクラスＩＩａ  ＨＤＡＣ基質は、１％ＤＭＳＯ最終を有する反応緩衝液中にある。室温で３０分間インキュベートする。
ＨＤＡＣ７：０．２６ｎＭのＨＤＡＣ７および５０ｍＭのクラスＩＩａ  ＨＤＡＣ基質は、１％ＤＭＳＯ最終を有する反応緩衝液中にある。室温で３０分間インキュベートする。
ＨＤＡＣ９：２．３７ｎＭのＨＤＡＣ９および５０ｍＭのクラスＩＩａ  ＨＤＡＣ基質は、１％ＤＭＳＯ最終を有する反応緩衝液中にある。室温で３０分間インキュベートする。
【０３２１】
対照阻害剤：トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）
蛍光脱アセチル化標準：Ｂｉｏｍｏｌ、カタログ番号ＫＩ−１４２；
標準対照のために、化合物を、アッセイ濃度で２．５ｕＭの蛍光脱アセチル化標準に添加する；６ｕＬにおいて１０の用量
蛍光バックグラウンド対照のために、化合物を、アッセイ濃度で５０ｍＭのＨＤＡＣ基質に添加する；６ｕＬにおいて１０の用量。
次に蛍光バックグラウンド信号を、化合物データ信号から減算する。
変換％は、最適な結果を得るのに５％〜１５％でなくてはならない。
【０３２２】
ｉｖ．アッセイ手順
ステージ１：化合物とのＨＤＡＣ酵素のインキュベーションによる基質の脱アセチル化
ステージ２：脱アセチル化基質を消化し、蛍光色を生じさせるための、顕色剤の添加による顕色；検出：３６０／４６０Ｅｘ／Ｅｍ
【０３２３】
【表７】
2018528192.tif 000089
【０３２４】
組合せデータ
組合せ研究１
導入
２つのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの組合せ研究についてのデータを下記に提供する。
単独で、またはＰＩ３Ｋ−ｐ１１０β／δ阻害剤（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエンである、式Ｉの化合物の実施例Ａ（この実験セクションにおいて単純に「化合物Ａ」と称する））と組み合わせた、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤（４−｛［ビス（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである、式ＩＩの化合物の実施例ＧＧ（この実験セクションにおいて単純に「化合物ＧＧ」と称する））のがん細胞の成長に対する効果を、
ｉ．化合物Ａの固定した組合せの存在下での９４のがん細胞系のパネル（増強作用研究＃２０１５０３０００３）において、あるいは
ｉｉ．異なる化合物濃度の化合物ＧＧまたは化合物Ａの７×７マトリックスを伴う２１のがん細胞系のパネル（濃度マトリックス研究＃２０１５０３０００４）において
試験した。
【０３２５】
材料および方法
増殖アッセイ
研究２０１５０３０００３において、９４の細胞系を並行して試験した（２２ＲＶ１‡、５６３７、７８６Ｏ‡、Ａ２０４、Ａ２７８０、Ａ３７５‡、Ａ４３１、Ａ５４９、Ａ６７３、ＡＣＨＮ、ＡＳＰＣ１、ＢＴ２０、ＢＸＰＣ３、Ｃ３３Ａ、ＣＡＣＯ２、ＣＡＫＩ１、ＣＡＬＵ６、ＣＡＳＫＩ、ＣＬＳ４３９、ＣＯＬＯ２０５、ＣＯＬＯ６７８、ＤＬＤ１‡、ＤＵ１４５‡、ＥＦＯ２１、ＥＪ２８‡、ＧＲＡＮＴＡ−５１９‡、ＨＣＴ１１６、ＨＣＴ１５、ＨＥＫ２９３、ＨＥＬＡ、ＨＥＰＧ２、ＨＬ−６０、ＨＳ５７８Ｔ、ＨＳ７２９、ＨＴ１０８０、ＨＴ２９、ＩＧＲＯＶ１、ＩＭＲ９０、Ｊ８２、ＪＡＲ、ＪＥＧ３、ＪＩＭＴ１、ＫＡＳＵＭＩ−１‡、Ｋ−５６２、Ｌ−３６３‡、ＬＯＶＯ、ＭＣＦ７、ＭＤＡＭＢ２３１‡、Ｍ１４、ＭＤＡＭＢ４３６、ＭＤＡＭＢ４６８‡、ＭＧ６３、ＭＨＨＥＳ１、ＭＩＡＰＡＣＡ２、ＭＩＮＯ‡、ＭＴ３、ＭＶ４−１１、ＮＣＩＨ２９２、ＮＣＩＨ３５８Ｍ、ＮＣＩＨ４６０、ＮＣＩＨ８２、ＯＶＣＡＲ３、ＯＶＣＡＲ４、ＰＡＮＣ１‡、ＰＡＮＣ１００５、ＰＣ３‡、ＰＬＣ−ＰＲＦ−５、ＲＤ、ＲＡＭＯＳ、ＲＤＥＳ、ＳＡＯＳ２、ＳＦ２６８‡、ＳＦ２９５、ＳＫＢＲ３、ＳＫＨＥＰ１、ＳＫＬＭＳ１、ＳＫＭＥＬ２８‡、ＳＫＭＥＬ５、ＳＫＮＡＳ、ＳＫＮＳＨ、ＳＫＯＶ３、ＳＮＢ７５、ＳＵ−ＤＨＬ−６‡、ＳＵ−ＤＨＬ−１０、ＳＷ６２０、Ｔ２４、ＴＥ６７１、ＴＨＰ−１、Ｕ２ＯＳ、Ｕ８７ＭＧ‡、ＵＭＵＣ３‡、ＵＯ３１‡、ＷＳＵ−ＮＨＬ‡およびヒト末梢血単核細胞、ＰＢＭＣ）。
【０３２６】
‡でマークした細胞系をまた、研究＃２０１５０３０００４において試験した。
【０３２７】
細胞成長および処理は、ＣＥＬＬＳＴＡＲ（登録商標）９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）において行った。細胞をトリプシン処理によって対数期培養物から収集し、１９０μＬの培地中に最適な種晶添加密度で蒔いた。４８時間後、細胞を２０×最終濃度（０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度をもたらす）で化合物を含有する１０μＬの培地で処理した。細胞を３７℃で７２時間成長させた。さらに、化合物に曝露されていない細胞を有する対照プレートを、４８時間後（ゼロ時、Ｔｚ）に分析した。細胞生存率は、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）総タンパク質染色アッセイを使用して決定した。手短に言えば、化合物処理の後、培地を吸引し、１０％ＴＣＡを添加することによって細胞を固定した。４℃で１時間のインキュベーション後、プレートを４００μＬの脱イオン水で２回洗浄し、乾燥させた。次に細胞を１００μＬの０．０４％ｗｔ／ｖのＳＲＢで染色した。プレートを室温で少なくとも３０分間インキュベートし、１％酢酸で６回洗浄し、非結合の染料を除去した。プレートを室温で乾燥させ、結合したＳＲＢを１００μＬの１０ｍＭのトリス塩基で可溶化した。光学密度の測定を、Ｖｉｃｔｏｒ−２プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用することによって、４９２ｎｍ、５２０ｎｍ、および５６０ｎｍで行った。
【０３２８】
データ分析
平均バックグラウンド光学密度（細胞を有さない培地を含有するプレートおよびウェルに由来する）を、全ての対照および処理細胞からの光学密度値から減算した。非線形曲線の当てはめ計算を、Ｏｎｃｏｌｅａｄにおいて開発されたアルゴリズムおよび視覚化ツールを使用して行った。計算は、最良近似線を伴う用量応答曲線、５０％効果（ＩＣ５０）についての９５％信頼区間、および試験剤の濃度を含み、５０％の％Ｔ／Ｃ値、または５０％成長阻害（ＩＣ５０）、および１０％の％Ｔ／Ｃ値、または９０％成長阻害（ＩＣ９０）が得られた。ＩＣ５０、ＩＣ９０、ＧＩ５０、ＧＩ９０およびＴＧＩ値は、自動的にコンピューター計算した。データベース分析ツールとして統合されたＯｎｃｏｌｅａｄにおいて開発されたプロプライエタリーソフトウェアを使用して行うｚ−スコア分析のために、全ての値をｌｏｇ１０−変換した。スクリーニングは、ＣＩ、Ｂｌｉｓｓおよび最高単剤（ＨＳＡ）指数化を使用して潜在的な相乗的組合せを同定するために設計した。データをＬｏｅｗｅ相加性アイソボログラムまたはＢｌｉｓｓ独立またはＨＳＡ計算としてプロットする。
【０３２９】
結果
増強作用研究＃２０１５０３０００３
単独で、または１００ｎＭのＰＩ３Ｋ−ｐ１１０β／δ阻害剤化合物Ａの存在下での、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤化合物ＧＧのがん細胞の成長に対する効果を、多様な系統およびがんの変異的な状態を表す９４のがん細胞系のパネルにおいて試験した。化合物ＧＧは、１７．３μＭ±０．６７の全パネルに亘る平均（±ｓ．ｅ．ｍ）ＧＩ５０値を有する個々の細胞系について、これらの細胞系において４．７μＭ〜３３μＭの範囲のＧＩ５０値において細胞生存率を阻害した。１００ｎＭの化合物Ａの存在下で、化合物ＧＧは、１４．１μＭ±０．７の全パネルに亘る平均（±ｓ．ｅ．ｍ）ＧＩ５０値を有する個々の細胞系について、これらの細胞系において１．７μＭ〜３５μＭの範囲のＧＩ５０値において細胞生存率を阻害した。化合物Ａの存在は、顕著に（しかし、もっぱらではなく）マントル細胞リンパ腫（ＭＩＮＯ）、結腸直腸腺癌（ＬｏＶｏ）および前立腺癌（ＰＣ−３）を有する患者に由来する細胞系において、細胞系特異的な様式で化合物ＧＧの薬理活性を増強するように思われた。増強作用は、化合物Ａの存在下での化合物ＧＧのＧＩ５０におけるシフト、ｚ−スコア分析および／またはＨＳＡ分析における平均感受性に対する感受性におけるシフトのうちのいずれかとして明らかになった。
【０３３０】
濃度マトリックス研究＃２０１５０３０００４
単独で、またはＰＩ３Ｋ−ｐ１１０β／δ阻害剤化合物Ａと組み合わせた、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤化合物ＧＧのがん細胞の成長に対する効果を、マトリックス用量応答研究において２１のがん細胞系のパネルにおいてさらに試験した。化合物ＧＧおよび化合物Ａを合わせたとき、平均Ｂｌｉｓｓ独立（試験した全ての濃度に亘る）は、ＵＯ３１、ＭＩＮＯ、ＰＡＮＣ１、ＳＵ−ＤＨＬ−６、ＤＬＤ１、ＤＵ１４５およびＰＣ−３細胞の成長阻害の相乗効果を示唆した。相乗作用または潜在的なアンタゴニズムは、試験した他の細胞系において観察されなかった。
【０３３１】
組合せ研究２
ｉｎ  Ｖｉｖｏでの併用療法：化合物Ａおよび化合物ＧＧ
毎日の経口投与に続く腫瘍成長阻害
１日用量の化合物Ａと並んで、化合物Ａおよび化合物ＧＧの毎日の同時の経口投与が関与するｉｎ  ｖｉｖｏでの組合せ研究は、組合せの腫瘍成長阻害を明らかにした。
【０３３２】
乳がんの４Ｔ１同系マウスモデルにおいて、化合物Ａを、５０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ、ＰＯで投与した。さらなる処置群において、化合物Ａ（５０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ、ＰＯ）を、化合物ＧＧ（１つの群において５０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ、ＰＯ、および別個の群において１００ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ、ＰＯ）と合わせた。毎日の投与を連続１８日間行い、この後で、抗腫瘍活性を決定した。
【０３３３】
ビヒクル処置対照における腫瘍成長は予想と一致して起こり、全ての腫瘍は処置期間を通して着実に成長した（図１、下記）。薬物処置群からの動物は、１０日間の処置の後に腫瘍成長の有意な制御を示した。これは研究を通して維持された。化合物Ａおよび化合物ＧＧの組合せ物で処置された動物は、研究の終わりにおいて最も小さな腫瘍を示した。
【国際調査報告】
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