(57)【要約】凍結乾燥プロセスをモニタするための配置は、製品バイアル内の製品状態測定のための製品状態センサを含む。製品状態センサは、インクジェット印刷プロセスを使用して基板に堆積されたバイメタル接合部である。基板は、製品バイアルの内部面に付加されたフレキシブルフイルムでもよいし、バイアル表面それ自体であってもよい。バイメタル接合部は、金属性ナノ粒子インクによるロール−ロールインクジェット印刷プロセスを使用して印刷され得る。複数の密集したバイメタル接合部が、各測定バイアルに設けられる。センサからのデータは、近距離無線デジタル通信を介してデータ収集ポイントに送信される。昇華面の位置は各測定バイアルに対して計算されることができ、凍結乾燥プロセスはそのデータを使用して制御され得る。【選択図】図３
2018504971.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
製品を処理するためのコンテナ装置であって、
製品保持バイアルであって、バイアル開口部を介して前記製品保持バイアルの外部と連通している製品保持空間を画定する内部面を有する製品保持バイアル、及び
前記製品保持空間内の前記製品の状態プロファイルを測定するために前記バイアル開口部から段階的に間隔を空けた前記製品保持バイアルの前記内部面に位置する複数の製品状態センサであって、それぞれが基板に少なくとも１つのストリップとして堆積された乾燥インク懸濁物に金属性粒子を含んでいる複数の製品状態センサ
を備えたコンテナ装置。
【請求項２】
前記製品状態センサが異なるタイプの金属性粒子を有する２つのストリップをそれぞれ含む熱電対であり、前記製品の前記状態プロファイルが温度プロファイルである、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記基板が前記製品保持バイアルの前記内部面に付加されたフレキシブルフイルムである、先行する請求項のいずれか一項に記載の装置。
【請求項４】
前記少なくとも１つのストリップがロール−ロールインクジェット印刷プロセスを使用して前記フレキシブルフイルムに堆積される、先行する請求項に記載の装置。
【請求項５】
前記基板が前記製品保持バイアルの前記内部面である、請求項１及び２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６】
前記製品状態センサから測定値を受信してローカル無線ネットワークを介して測定データを送信するために接続されたプロセッサ、及び
受信される無線給電信号を使用して前記プロセッサに給電するために接続された高周波数エネルギー採取ボード
をさらに備える、請求項１及び２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７】
前記バイアル開口部に位置決めされたクロージャであって、前記プロセッサ及び前記高周波数エネルギー採取ボードが前記クロージャによって支持されているクロージャ
をさらに備える、先行する請求項に記載の装置。
【請求項８】
前記製品状態センサを前記プロセッサに接続する取外し可能な電気コネクタ
をさらに備える、先行する請求項に記載の装置。
【請求項９】
前記ローカル無線ネットワークがＡＮＴ（登録商標）通信プロトコルを利用する、請求項６に記載の装置。
【請求項１０】
前記プロセッサが前記ローカル無線ネットワークを介して前記コンテナ装置の固有のネットワークＩＤを送信するように構成された、請求項６に記載の装置。
【請求項１１】
前記ローカル無線ネットワークを介して前記測定データを送信するように前記プロセッサに接続された通信アンテナ
をさらに備える、請求項６に記載の装置。
【請求項１２】
前記プロセッサ、前記高周波数エネルギー採取ボード及び前記通信アンテナが共通のプリント回路基板に実装される、先行する請求項に記載の装置。
【請求項１３】
前記複数の製品状態センサのうち隣接するものが２ｍｍ未満で間隔を空けている、請求項１及び２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１４】
前記複数のセンサが２個より多くのセンサを備える、先行する請求項に記載の装置。
【請求項１５】
前記複数のセンサが６個より多くのセンサを備える、請求項１３に記載の装置。
【請求項１６】
コンテナに保持された製品の温度プロファイルを測定するために前記コンテナを用意する方法であって、
インクジェットをフレキシブル基板に向け前記基板にストリップを印刷して堆積されたバイメタル熱電対を備えるフレキシブル基板を形成するステップであって、前記インクジェットが液体懸濁物に金属性粒子を含むステップ、
前記インクジェットを前記フレキシブル基板に向けた後、堆積されたバイメタル熱電対を備えた前記フレキシブル基板を前記コンテナの内部面に付加するステップ、及び
前記温度プロファイルを測定するために前記バイメタル熱電対を電子機器に電子的に接続するステップ
を備える方法。
【請求項１７】
前記ストリップが少なくとも６個のバイメタル熱電対のアレイを形成する、先行する請求項に記載の方法。
【請求項１８】
前記フレキシブル基板がポリプロピレンフイルムである、請求項１６及び１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
製品を無菌処理するためのシステムであって、
複数の製品バイアルを支持するための配置を含む処理チャンバ、
測定製品バイアル組立体であって、
前記製品の一部を保持するための測定製品バイアル、
前記測定製品バイアルにおける製品の状態を測定するために前記測定製品バイアルの開口部から段階的に間隔を空けた複数の場所で前記測定製品バイアルの内側面に取り付けられた複数の製品状態センサであって、基板に印刷された金属含有インクを含む第１及び第２の金属性ストリップを有する製品状態センサ、
前記製品状態センサによって測定値を受信してローカル無線ネットワークを介して測定データを送信するために接続されたプロセッサ、及び
受信無線給電信号を使用して前記プロセッサに給電するために接続された高周波数エネルギー採取ボード
を備えた測定製品バイアル組立体、
前記無線給電信号を介して前記処理チャンバ内の前記高周波数エネルギー採取ボードに給電するための高周波数電力送信システム、及び
前記ローカル無線ネットワークを介する前記プロセッサとの通信のために構成された無線通信送受信機
を備えたシステム。
【請求項２０】
前記製品状態センサが熱電対である、先行する請求項に記載のシステム。
【請求項２１】
前記第１及び第２の金属性ストリップが前記測定製品バイアルの前記内側面に付加されたフレキシブルフイルムに印刷された２つの金属含有インクを含む、請求項１９及び２０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２２】
前記金属含有インクがロール−ロールインクジェット印刷プロセスを使用して前記フレキシブルフイルムに印刷される、請求項１９及び２０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２３】
前記第１及び第２の金属性フイルムが前記測定製品バイアルの前記内側面に堆積された金属性フイルムを含む、請求項１９及び２０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２４】
前記測定データに基づいて前記処理チャンバ内の環境状態を制御するために接続された環境制御装置をさらに備えた、請求項１９及び２０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２５】
複数の測定製品バイアル組立体であって、前記複数の測定製品バイアル組立体の各測定製品バイアル組立体が前記無線通信送受信機との通信において固有のネットワークＩＤを利用する複数の測定製品バイアル組立体をさらに備えた、請求項１９及び２０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２６】
前記複数の製品バイアルを支持するための前記配置が複数の棚を備え、それぞれ個々の棚が前記棚によって支持されたバイアルに前記棚から熱を転送するために個別調整可能な熱転送システムを有し、個々の棚の前記個別調整可能な熱転送システムが前記個々の棚によって支持された測定製品バイアルに関する測定データに基づいて調節される、請求項１９及び２０のいずれか一項に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年１月２８日出願の米国仮特許出願第６２／１０８５８９号の発明の名称「ＰＲＯＣＥＳＳ  ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ  ＡＮＤ  ＣＯＮＴＲＯＬ  ＵＳＩＮＧ  ＢＡＴＴＥＲＹ−ＦＲＥＥ  ＭＵＬＴＩＰＯＩＮＴ  ＷＩＲＥＬＥＳＳ  ＴＥＭＰＥＲＡＴＵＲＥ  ＳＥＮＳＩＮＧ」の利益を主張し、２０１５年６月９日出願の米国仮特許出願第６２／１７２８２９号の発明の名称「ＰＲＯＣＥＳＳ  ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ  ＡＮＤ  ＣＯＮＴＲＯＬ  ＵＳＩＮＧ  ＢＡＴＴＥＲＹ−ＦＲＥＥ  ＭＵＬＴＩＰＯＩＮＴ  ＷＩＲＥＬＥＳＳ  ＰＲＯＤＵＣＴ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮ  ＳＥＮＳＩＮＧ」の利益を主張し、２０１５年１２月１５日出願の米国仮特許出願第６２／２６７４１８号の発明の名称「ＰＲＯＣＥＳＳ  ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ  ＡＮＤ  ＣＯＮＴＲＯＬ  ＵＳＩＮＧ  ＮＯＮ−ＩＮＶＡＳＩＶＥ  ＰＲＩＮＴＥＤ  ＰＲＯＤＵＣＴ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮ  ＳＥＮＳＯＲＳ」の利益を主張し、これらそれぞれはここに参照として取り込まれる。
【０００２】
本発明は、強固に制御されたプロセス状態下で無菌製品を扱うための凍結乾燥処理及び機器に関する。より具体的には、発明は、特に医薬品などの製品のための、凍結乾燥プロセスなどの無菌プロセスの測定及びモニタリングに関する。
【背景技術】
【０００３】
医薬製造プロセスは通常、慎重に制御された環境において実施される。これらの環境内の状態は、入念にモニタされなくてはならない。これらの状態は、処理する製品内及び制御環境内の選択位置の双方で測定されるような温度を含む。
【０００４】
凍結乾燥は、溶剤又は懸濁媒体、通常は水を製品から除去するプロセスである。アルコールなどの他の溶剤もまた、凍結乾燥プロセスにおいて除去され得る。
【０００５】
水を除去するための凍結乾燥プロセスでは、製品中の水が凍結されて氷を形成し、真空下で、氷が昇華し蒸気が製品から凝縮器に向けて流出する。水蒸気は、氷として凝縮器で凝縮され、その後凝縮器から除去される。凍結乾燥は、凍結乾燥プロセス中に製品の完全性が保全され、比較的長期間にわたり製品の安定性が保証され得るので、医薬及びバイオ医薬産業において特に有用である。本開示はまた、同様の要件を有する食品産業及び他の産業にも適用可能である。凍結乾燥製品は、必ずではないが通常、生体物質である。
【０００６】
医薬凍結乾燥は、多くの場合、製品乾燥チャンバ内が殺菌されて慎重に制御された状態を必要とする無菌プロセスである。製品と接触することになる凍結乾燥システムのすべての要素が、確実に殺菌されていることが不可欠である。
【０００７】
無菌状態下のほとんどの凍結乾燥はバイアルのために設計された凍結乾燥機において行われ、製品がトレー又は棚に載置されたバイアルに保持される。図１に示す従来技術の凍結乾燥システム１００の一例では、製品のバッチ処理が、製品乾燥チャンバ１１０内の凍結乾燥機のトレー１２１に配置されたバイアル１１２に載置される。凍結乾燥機の棚１２３は、プロセスで必要とされるように、トレー１２１を支持してトレー及び製品に及びそれらから熱を転送するのに使用される。棚１２３における導管を通じて流動する熱転送流体は、熱を除去又は添加するのに使用される。製品は、最初に製品内の溶剤を凍結するように冷却されて、凍結製品を形成する。
【０００８】
そして製品乾燥チャンバは、真空ポンプ１５０を使用して脱気される。真空下では、バイアル１１２の凍結製品がわずかに加熱されて、製品内に氷の昇華を引き起こす。氷の昇華によって生じる水蒸気は、水蒸気の凝結温度未満に維持した凝縮コイル又は他の表面１２２を含む凝縮チャンバ１２０に、通路１１５を通じて流動する。冷媒がコイル１２２を通過して熱を除去し、これにより水蒸気がコイル上で氷として凝縮する。
【０００９】
製品乾燥チャンバ１１０及び凝縮チャンバ１２０は両方とも、凝縮チャンバ１２０の排出部に接続された真空ポンプ１５０によって、プロセス中は真空に保たれる。チャンバ１１０及び１２０に含まれる非凝縮性ガスは、真空ポンプ１５０によって除去され、高圧排出口１５２で排出される。
【００１０】
凍結乾燥プロセスが進行するにつれて、昇華面が、各バイアルにおいて形成され製品の露出した上面からバイアルの底部に移動する。昇華面は、その面より上の凍結乾燥製品とその面より下の凍結溶剤を含む凍結製品との間の境界線を画定する。個々のバイアルでは、凍結乾燥プロセスは、昇華面がバイアルの底部に到達すると完了する。
【００１１】
モニタリングセンサからの最小バイアスによるプロセス中及びプロセス後の温度などの正確かつ非侵襲的モニタリング製品属性は、特に医薬／バイオ医薬産業においてプロセス開発に対して及びプロセス拡大に関する作業に対して重要である。例えば、凍結乾燥製品のバッチ処理を成功させるには、臨界値未満で製品温度を制御する能力が必須である。しかしながら、処理バイアルに保持された製品にモニタリングプローブを導入すると、そのバイアルの製品特性にバイアスを印加し、残りのバッチ処理に変則的なバイアルをもたらしてしまうことがある。具体的には、測定バイアルにおける自立支持熱電対プローブの物理的存在によって、それらバイアルの熱状態が変わる。例えば、バイメタル熱電対を含む自立支持プローブは、周囲の凍結製品とは異なる熱伝導率及び異なる熱容量を有する。さらにプローブの熱特性は一定を維持するが、周囲の製品の熱特性は製品の昇華における凍結溶剤のように変化する。したがって、これらプローブからの測定値は、プローブを含んでいない近隣のバイアルの熱状態と近似している。
【００１２】
既存のシステムでは、製品温度が、その目的のために製品乾燥チャンバに設けられた電気ポートに接続された有線熱電対プローブを使用することによって通常モニタされる。製品バイアルが載置された複数の棚の中の熱転送の変動によって、温度を含む製品属性は製品乾燥チャンバ内で位置依存的である。既存システムにおいて温度をモニタするには、複数（通常８〜１６個）の単一ポイント自立支持プローブが、その位置の変動を認識するように開発サイクルにおいて個別に選択されるバイアルに載置される。製品チャンバに載置されたバイアルを通じる複数のセンサ配線を有するそのようなセットアップは、扱いが厄介であり、製品の紛失及び／又はデータ収集の誤差をもたらしてしまうことがある。
【００１３】
データ取得システムと無線通信する無線誘導型のセンサも、使用される。誘導型のプローブは、およそ１．５ｃｍ×０．５ｃｍの標準的な感知接合部サイズを有する。
【００１４】
凍結乾燥プロセス展開中と製造中の双方で、製品状態をモニタするための向上した技術が必要とされている。技術は、それらの状態を変化させずに製品状態について非侵襲的に測定することができ、安価で容易に作製されるセンサを利用すべきである。さらに技術は、有線プローブによって引き起こされる誤差の可能性及びプロセスの中断を排除すべきである。技術は、製品乾燥チャンバの容積内及びバイアル内の測定分解能を最大限に高めるべきである。技術は、凍結乾燥プロセスを制御する際に使用され得るリアルタイムデータを供給すべきである。
【発明の概要】
【００１５】
本開示は、製品を処理するためのコンテナ装置を提供することによって、上記の必要性に対処する。装置は、バイアル開口部を通じて製品保持バイアルの外部と連通する製品保持空間を画定する内部面を有する製品保持バイアルを含む。装置は、製品保持空間内の製品の状態プロファイルを測定するために製品保持バイアルの内部面に位置する複数の製品状態センサをさらに含み、製品状態センサはそれぞれ、基板に少なくとも１つのストリップとして堆積された乾燥インク懸濁物に金属性粒子を含んでいる。
【００１６】
本開示の他の態様は、コンテナに保持された製品の温度プロファイルを測定するためのコンテナを用意するための方法である。方法では、インクジェットがフレキシブル基板に向けられて基板にストリップを印刷し、インクジェットは液体懸濁物に金属性粒子を含んでおり、ストリップは複数のバイメタル熱電対を形成する。センサ素子を備えたフレキシブル基板は、コンテナの内部面に付加される。バイメタル熱電対は、温度プロファイルを測定するために電子機器に電子的に接続される。
【００１７】
本開示のさらなる態様は、製品の無菌処理のためのシステムである。システムは、複数の製品バイアルを支持するための配置を含む処理チャンバ及び測定製品バイアル組立体を含む。測定製品バイアル組立体は、製品の一部を保持するための測定製品バイアル、測定製品バイアルにおいて製品の状態を測定するために測定製品バイアルの内側面に取り付けられた製品状態センサであって、基板に印刷された金属含有インクを有する第１及び第２の金属性ストリップを含む製品状態センサ、製品状態センサによって測定値を受信しローカル無線ネットワークを介して測定データを送信するために接続されたプロセッサ、並びに受信無線給電信号を使用してプロセッサに給電するために接続された高周波数エネルギー採取ボードを備える。
【００１８】
システムはまた、無線給電信号を介して処理チャンバ内の高周波数エネルギー採取ボードに給電するための高周波数電力送信システム、及びローカル無線ネットワークを介してプロセッサとの通信のために構成された無線通信送受信機を含む。
【００１９】
開示の例示の実施形態の個々の構成は、任意の組合せ又は部分的な組合せにおいて結合的又は個別的に付加され得る。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、従来技術の凍結乾燥システムの概略図である。
【図２】図２は、開示の一態様による凍結乾燥システムの概略図である。
【図３】図３は、開示の一態様によるプロセスモニタリング装置を備えた測定製品バイアル組立体の概略図である。
【図３ａ】図３ａは、開示の一態様によるインクジェット印刷プロセスの概略図である。
【図３ｂ】図３ｂは、開示の一態様による印刷製品状態センサ素子の適用を示す製品測定バイアルの概略図である。
【図４】図４は、開示の他の態様による製品状態センサを備えた測定製品バイアル組立体の概略図である。
【図５】図５は、開示の一態様による測定製品バイアルの電子的要素を示す概略図である。
【図６】図６は、開示の一態様による選択された製品バイアルのモニタリングを示す概略図である。
【図７】図７は、開示の一態様による製品バイアル内の温度プロファイルを示す概略的グラフである。
【図８】図８は、開示の一態様による方法を示すフローチャートである。
【図９】図９は、開示の他の態様による他の方法を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
ここでは、熱電対接合として作用する印刷バイメタル感知システムを組み込んだ製品状態センサ、又は温度センサとして使用するために較正され得る他の印刷製品状態センサを使用するシステム及び方法が開示される。感知インタフェースは、最小化され数ミクロン程度の長さに小型化され得る。センサは、１ｍｍ未満の空間分解能で複数の測定値を生成することができる。そのような非侵襲的マルチポイント感知性能によって、測定勾配について最小限の外乱で小さな空間における製品状態勾配の測定ができるようになる。
【００２２】
凍結乾燥システム２００は、本開示の実施形態による製品状態センサ２２８を装着した測定製品バイアル２２０を含み、図２及び３で概略的に示される。開示によるシステムを、これらの図面を参照して説明する。
【００２３】
製品乾燥チャンバ２１０は、チャンバ２１０の内部を脱気し、棚２１２を加熱するなどしてチャンバに保持された製品の温度を制御するための機器（図示せず）と接続される。製品バイアル２２０及び２５０は、棚２１２によって支持され、凍結乾燥する製品２２１を保持する。製品バイアル２５０は、クロージャ２５２を装着している。クロージャ２５２は、図示するように、上方位置にあってもよく、クロージャ脚部２５３又は他の手段がクロージャを製品バイアル開口部２５１において開放状態で支持することによって、凍結乾燥プロセス中に溶剤の蒸気が流出可能となる。凍結乾燥プロセスが完了した後、クロージャは完全に着座される位置に向けて下方に押し込まれて開口部２５１を閉鎖する。標準的なクロージャ２５２は、それぞれにそれ自体の幾何学形状及び蒸気のフロー特性でいくつかの設計において利用可能である。
【００２４】
測定製品バイアル２２０は、以下で説明するような回路を有するプリント回路基板２２４を支持する特殊クロージャ２２２（図２及び３）、並びに信号受信器２６６及び２３６を備えている。測定製品バイアル２２０は、コネクタ２４０を介してプリント回路基板２２４に電気的に接続された製品状態センサ２２８を追加的に装着している。開示の実施形態による凍結乾燥システムは、処理サイクル中に何万ものバイアルを保持することができる。それらバイアルの選択されるサブセットは、製品状態センサ２２８及び特殊クロージャ２２２を装着した測定製品バイアルを含む測定製品バイアル組立体であり、残りのバイアルは、標準的クロージャ２５２を使用して閉鎖される。製品状態センサ２２８を装着したバイアルの特定のサブセットは、チャンバ２１０における製品状態の最適マップを供給するように選択される。
【００２５】
特殊クロージャ２２２は、凍結乾燥システムで使用される他のクロージャ２５２の幾何学的形状及び蒸気のフロー特性に整合するように設計される。このようにして、隣接するバイアルの製品状態プロファイルは、単一実装バイアルからの情報を使用して推測され得る。
【００２６】
製品状態センサアレイ２２８は、複数のバイメタル接合２２８ａ−２２８ｅを備え、それは図３に示すように線形アレイで配置されればよい。センサアレイは、接合部２２８ａ−ｅで接続された異種金属性リードストリップ２２９ａ及び２２９ｂの対を備える。センサアレイ２２８は、センサアレイが、製品２２１内の離れた位置で温度プロファイルなどの製品状態プロファイルを測定するように、バイアル２２０の内部面に位置する。５個のバイメタル接合部２２８ａ−２２８ｅを図３に示すが、測定プロファイルの所望の分解能及びセンサの物理的サイズに応じて、より多数の又はより少数の接合部が使用されてもよい。一例では、均等に間隔を空けた７個の熱電対が、測定製品バイアル２２０の製品充填材におけるラインに沿って温度をモニタする。
【００２７】
ここで開示されるセンサは、基板に堆積されて熱電対接合部又は他のセンサタイプとして作用する金属性ストリップを利用する。実施形態では、図２及び３に示す接合部２２８ａ−２２８ｅは、厚さ３０ミクロン未満のフレキシブルフイルム基板２２６に堆積される。フイルム基板２２６は、図２及び３に示すように、測定製品バイアル２２０の内部面に実装される。接合部は、数ミクロンオーダーの長さを有してモニタリングツールの侵襲性を最小限に抑える。
【００２８】
フレキシブルフイルム基板２２６は、ＭＩＲＷＥＣ  Ｆｉｌｍ社、６０１サウス・リバティー・ドライブ、ブルーミントン、インディアナ州４７４０２、から入手可能なポリプロピレンフイルムなどのノンシリコーンフイルムであってもよい。一例では、バイメタルセンサ２９８ａ及び２９８ｂ（図３ａ）並びにリードが、ロール−ロールインクジェット印刷プロセスを使用して、厚さ１２〜３０ミクロンのポリプロピレンフイルム２２６ａに堆積される。インクジェット印刷プロセスは、ノズル２９５及び２９６を使用して基板２２６に向けてインクの液滴を噴出し、デジタル指令に従ってその液滴を基板に分散することによって、画像を再現するデジタル印刷技術である。インクは、インク成分の蒸発、大気若しくは基板との化学的相互作用又はインク成分中の化学反応を通じて基板上で乾燥する。他のデジタル又は非デジタル印刷技術などの他の技術が代わりに使用されて、センサをフイルムに堆積することもできる。
【００２９】
ポリプロピレンフイルム２２６ａは、厚さ２５〜１００ミクロンのＰＥＴ裏板２２６ｃを有することができる。印刷センサ素子２９８ａ及び２９８ｂを備えたポリプロピレンフイルム２２６ａは、図３ｂに示すように、圧力２５０を付加しバイアルとの一様な接触を確実にする輪郭形成ツールを使用して、バイアル２２０の内部面に付加されればよい。センサ素子２９８ａ及び２９８ｂは、フイルム２２６ａとバイアル２２０の内部面との間に介在し得る。そして、ＰＥＴ裏板２２６ｃは除去され、ポリプロピレンフイルム２２６ａと共にセンサ素子２９８ａ及び２９８ｂを残す。一実施形態では、接着剤が使用されずに、フイルム２２６ａは、平滑面の相互の自然な接着によってバイアルの内面に付着する。他の実施形態では、接着剤（図示せず）が使用されて、フイルムをバイアルに付着する。
【００３０】
一例では、バイメタル接合部を形成する２つの金属が銀及びパラジウムである。インクジェット可能な銀ナノ粒子インクは、例えば、サンケミカル社、３５ウォータービュー・ブルーバール、パーシッパニー、ニュージャージー州０７０５４、米国、から入手可能である。パラジウムインクは、グウェントエレクトロニックマテリアル社、モンマスハウス、マンヒラッドパーク、ポンティプール  ＮＰ４  ０ＨＺ、英国、から入手可能である。金属ナノ粒子インクは、インクジェット印刷プロセスを使用して堆積され、ナノ粒子が共に係合し伝導性を可能にする連続構造体を形成するように、引き続き焼結又は硬化され得る。他に可能なバイメタルの組合せは、銅及びコンスタンタン、並びにナノ粒子のインクジェト可能なインクとして配合されベース基板に堆積され得る他の既知の金属の組合せを含む。
【００３１】
他の実施形態では、図４で示すように、基板がガラス保持バイアル４２０である。リード４２９ａ及び４２９ｂ並びに接合部４２８は、上記のようなインクジェット印刷プロセスを使用して、バイアルの内部面に直接堆積され得る。代替的に、薄膜スパッタプロセスなどの金属堆積プロセスが使用され得る。スパッタは、エネルギー粒子によるターゲットの衝撃によって固体ターゲット材料から粒子が吐出されるプロセスである。吐出粒子は、基板に堆積される。
【００３２】
製品状態センサが熱電対である場合には、堆積の厚さ及び金属の選択が感知システムの熱電応答に影響を及ぼす。熱電対はリードの対向端部間の温度差を測定するので、較正センサが熱電対リードの基準端部４３０に載置されて測定値を見積もることができる。銅などのより高反応性の特定の金属が使用されて熱電対素子を形成する場合、ＳｉＯ２様のシーリング薄膜（図示せず）は、素子の上に堆積されて熱電対素子と製品の間の化学的相互作用を防ぐことができる。類似の技術が、湿度センサなどの他のタイプの製品状態センサに使用され得る。
【００３３】
開示の実施形態では、個々のセンサが、隣接するセンサ間に２ｍｍ未満の空間を要件とすることがある。したがって、６個以上のそのようなセンサは、バイアルの底部から異なる距離で１２ｍｍの測定ラインに載置されればよく、これにより比較的高分解能で製品状態プロファイルの測定が可能となる。他の実施形態では、１以上のセンサがバイアルの底面に載置される。
【００３４】
図３によると、センサアレイ２２８は、特殊コンテナクロージャ２２２に搭載された電子機器を使用してサンプリングされる。感知システムは、以下で説明するように、高周波数エネルギー採取ボード２６６を使用して給電される。１以上のプリント回路基板２２４は、処理及び接続回路とさらに信号受信器２６６及び２３６を備えることができる。一例では、高周波数採取ボード２６６は、処理及び接続回路を含む基板２２４から離れたプリント回路基板であってもよい。回路基板２２４は、特殊クロージャ２２２と一体化され又はそれに実装され得る。
【００３５】
図５に示すように、プリント回路基板２２４（図２）に実装された１以上のプロセッサ５２４は、センサ２２８から測定値を受信してそれら測定値を凍結乾燥システムの他の要素によって使用可能なデータに変換する測定モジュール５２７を含む。測定モジュール５２７は、センサ２２８からの電圧又は他の特性を測定するための特化された回路を含むことができる。測定モジュール５２７は、較正値などの値を記憶し電圧測定値を温度測定値に変換するためのソフトウェアモジュールを含むことができる。
【００３６】
センサ２２８は、コネクタ２４０を介して測定モジュール５２７に有線接続されればよい。例示的な一実施形態では、センサに接続された端子が、開口部２５１（図３）近傍のバイアルにおいて堆積される。バイアル開口部２５１における特殊コンテナクロージャ２２２が設置されると、これらの端子は、特殊コンテナクロージャにおいて測定モジュール５２７に接続された端子と連結する。他のコネクタ配置は、当業者には明らかである。
【００３７】
通信モジュール５２５（図５）はまた、プロセッサ５２４に含まれ、測定モジュール５２７からチャンバ２１０の外部に位置する測定処理モジュール２３０（図２）へのデータの送信を管理する。通信モジュール５２５は、ＡＮＴ（登録商標）オープンアクセスマルチキャスト無線センサネットワークプロトコルなどのセンササンプリングプロトコルを使用して通信タスクを実行する。測定モジュール５２７から受信された測定値は、産業科学医療用（ＩＳＭ）帯域（２．４ＧＨｚ）の電波スペクトルを利用する信号２３４を介するデータ送信アンテナ２３６を使用して通信モジュール５２５によって無線送信され、測定処理モジュール２３０によって製品乾燥チャンバ２１０の外部で通信アンテナ２３２を介して受信される。
【００３８】
センサ２２８は、既知の製品状態較正ポイントで個々に較正され得る。その結果としての較正係数及びオフセットは、測定モジュール５２７に記憶される。代替的に、センサシステムにおける個々のセンサ２２８に対する較正情報は、製品乾燥チャンバの外部に位置する測定処理モジュール２３０にアクセス可能なデータベースにおいて対応するユニットＩＤコードと共に記憶されればよい。
【００３９】
通信モジュール５２５（図５）は、固有のＩＤコードを利用して測定処理モジュール２３０（図２）に対してそれ自体を識別する。バイアル２２０及び２５０の製品乾燥チャンバ２１０の棚２１２への初期ローディングは、製品状態測定センサを有する測定製品バイアル２２０の位置が既知であり一覧で示されるようにして行われる。１以上のローディングトラックを使用する自動ローディングシステムでは、トラックに沿った位置が凍結乾燥チャンバ２１０内の棚の位置に対して追跡され得る。測定処理モジュール２３０による測定値の受信に応じて、その後固有のコードはチャンバ２１０内の測定製品バイアル２２０の位置に関連付けられ、受信した製品状態測定値が分析及びプロセス制御のためにその位置にマッピングされるようになる。
【００４０】
測定処理モジュール２３０からの処理済み測定データは、使用するために他のモジュールに送信される。例えば、データは、温度データに基づく凍結乾燥プロセスのリアルタイム制御のためのプロセス制御モジュール２３５（図２）に送信され得る。温度データは代替的に、プロセス展開、拡張及び品質分析のためにデータ分析モジュールに転送されてもよい。
【００４１】
ここで説明する技術は、説明した処理機器と共に使用される個別のプロセッサ、工業用コントローラ又はコンピュータによって部分的に実行されてもよい。例えば、プロセス制御モジュール２３５は、バルブ、モータなどのためのオペレーティング論理を有するプログラマブル論理コントローラ（ＰＬＣ）にあってもよい。測定処理モジュール２３０は、パーソナルコンピュータ（ＰＣ）若しくはＰＬＣ又はその両方にあってもよい。通信モジュール２２５（図５）との通信は、測定処理モジュールをサンプリングして受信情報をホストＰＣに送付するための一体式通信アンテナ及びファームウェアを含むＵＳＢ  ＡＮＴ（登録商標）プラグインモジュールによって扱われることができる。そのようなモジュールは、オスロ、ノルウェーのノルディックセミコンダクター（登録商標）から入手可能な、シングルチップＡＮＴ（登録商標）接続性ＩＣを利用することができる。データの取得が、他の特殊化デバイスによって、又はタブレット若しくはスマートフォンなどの標準デバイスの近距離通信性能を使用することによって、代替的に実行されることもある。
【００４２】
プリント回路基板２２４、さらにはＰＬＣ及びＰＣは、中央処理装置（ＣＰＵ）及びメモリを含む。ＰＬＣ及びＰＣはまた、バスを介してＣＰＵに接続された入力／出力インタフェースを備える。ＰＬＣは通常、入力／出力インタフェースを介して処理機器に接続されて、温度、位置、速度、フローなどのような機器の種々の状態をモニタするセンサからデータを受信する。ＰＬＣはまた、真空ポンプ１５０（図１）及び棚２１２における熱流体循環などの機器の一部であるデバイスを運転するように接続される。
【００４３】
メモリは、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）及び読取り専用メモリ（ＲＯＭ）を含むことができる。メモリはまた、ディスクドライブ、テープドライブ、サムドライブなど、又はそれらの組合せなどの取外し可能な媒体を含むことができる。ＲＡＭは、ＣＰＵにおいてプログラムの実行中に使用されるデータを記憶するデータメモリとして機能することができ、作業エリアとして使用される。ＲＯＭは、ＣＰＵにおいて実行されるステップを含むプログラムを記憶するためのプログラムメモリとして機能することができる。プログラムは、ＲＯＭにあればよく、ここに開示する方法を実行するＣＰＵ又は他のプロセッサによる実行のためにそこに記憶されたコンピュータ可読指令として、ＰＬＣ又はＰＣにおける取外し可能な媒体に又は他の任意の有形の非一時的コンピュータ可読媒体に記憶され得る。
【００４４】
ここで用いられる用語の「コンピュータ可読媒体」は、１以上のプロセッサに指令を供給する際に提供又は関与する有形の非一時的機械符号化媒体のことをいう。例えば、コンピュータ可読媒体は、１以上の光学若しくは磁気メモリディスク、フラッシュドライブ及びカード、読出し専用メモリ、又は通常主要メモリを構成するＤＲＡＭなどのランダムアクセスメモリであればよい。用語の「有形の媒体」及び「非一時的の媒体」は、有形でもなく非一時的でもない伝搬信号をそれぞれ除外する。キャッシュされた情報は、コンピュータ可読媒体に記憶されるものと考えられる。コンピュータ可読媒体の共通手段は、本技術分野では周知であり、ここではより詳細に説明する必要はない。
【００４５】
プリント回路基板２２４の構成要素は、高周波数エネルギー採取ボード２６６を介して無線で給電される（図２）。高周波数給電信号２６４は、高周波数電力信号源２６０によって生成され、チャンバにおける給電アンテナ２６２を使用してチャンバ２１０内に送信される。複数の給電アンテナ２６２がチャンバ内で使用されて、多数のＰＣ基板２２４に給電し、すべての高周波数エネルギー採取ボード２６６との見通し線通信を確立することができる。ＰＣ基板２２４の無線高周波数給電を使用すれば、凍結乾燥プロセスではその双方に問題となる電源線及び電池が必要なくなる。
【００４６】
図６に示すプロセス制御配置６００は、バイアル２２０のサブセットにおいて温度などの製品状態を測定し凍結乾燥プロセスを制御する製品状態測定ユニットの使用を実証する。図６に示す多数のバイアル２５０のうち４個だけが特殊クロージャ２２２及び測定センサ２２８を装着した測定製品バイアル２２０である。残りのバイアル２５０は、その目的のために作製された市販のストッパなどの標準的なクロージャ２５２を装着している。
【００４７】
製品乾燥チャンバ内の測定センサを有するバイアルの位置の選択は、測定履歴データ又はチャンバの定性的特性に基づいていればよい。例えば、チャンバの特定の位置が、プロセス展開中に収集されたデータに基づいて又は過去の製造データに基づいて、凍結乾燥サイクル中に最も温かい又は最も冷たいバイアルを含むと想定されることが把握され得る。それらの位置のバイアルは、測定センサを装着している。
【００４８】
センサからの測定データは、測定センサ及び特殊クロージャ２２２を備えたバイアル２２０から測定処理モジュール２３０に無線送信される。そのようなバイアルのそれぞれについて、送信データは、測定処理ユニット２３０によって使用されて測定が行われたチャンバの位置（行、列及び棚）を検索する固有のＩＤコードを含む。
【００４９】
そして処理データは、プロセスコントローラ２３５に送信される。受信測定データを使用して、プロセスコントローラ２３５は、リアルタイムで凍結乾燥プロセスを制御してバイアルの製品状態プロファイルを最適化することができる。配置６００では、プロセスコントローラ２３５は、製品乾燥チャンバの棚２１２への熱転送流体のフローを制御し、それによって支持されたバイアルへの熱の転送を制御する。例えば、棚への熱転送流体の全体のフローは、チャンバの１以上のバイアル内の温度に基づいて制御され得る。チャンバの棚の全体温度は、チャンバの最も温かいバイアルに基づいて低減され得る。
【００５０】
他の例では、個々の棚又は棚の個々の領域への熱転送流体のフローが個別に制御される。昇華が特定の棚のバイアルにおいてプロセス全体より下位の割合で生じていると分かる場合、その特定の棚又は領域への熱転送流体の流量又は温度は調整されて、棚から支持されたバイアルへの熱転送速度を増加させ、そのバイアルの昇華速度をプロセス全体と一致する状態に戻すことができる。
【００５１】
密に配置されたセンサ２２８は、収納容器における製品充填に沿った勾配について精密測定が可能である。各測定バイアルは３個まで又はそれ以上の熱電対センサを保持し、製品状態センサ２２８を備えた多数のバイアル（最大の理論的限界２３２個）が、製品乾燥チャンバにおける何万もの同一バイアルの負荷マトリクス全体にわたって配備され得る。製品状態センサを製造するのにインクジェット印刷プロセスを使用することによって、センサのコストが最小限に抑えられ、これにより多数のバイアルがセンサに装着可能となる。
【００５２】
製品が乾燥するにしたがって、昇華面６１０は乾燥ベクトル６８３に沿ってバイアルを通じて伝搬する（図６）。各バイアルでは、昇華面６１０が、凍結乾燥プロセスが完了した乾燥製品６８２から、凍結水を含有する凍結製品６８１を分離する。凍結乾燥プロセスが進行するにしたがって、その面の温度は、それによって溶剤の蒸気の質量移動に与えられる抵抗の増加に起因して上昇する。昇華面の追跡は、プロセスの特徴付けに重要である乾燥の終了又は製品の一様な特徴付けを定量化するのに、有用なプロセス分析手法となり得る。
【００５３】
現行の技術は、単一温度点のみの測定を可能とし、同様に、プロセスの終了近くまでは測定が氷の界面におけるものではないので、保守的なプロセス制御をもたらす。これに対して、ここで開示される技術は、製品充填材に沿って高空間分解能の温度プロファイルを提供することができる。この特徴は、処理中に昇華面を精密に位置特定する際に有利となるように使用され得る。
【００５４】
図７に示すプロセス７０１の例では、昇華面６１０が乾燥ベクトル６８３に沿って伝搬している。昇華面６１０は、凍結乾燥プロセス中に乾燥製品６８２から凍結製品６８１を分離する。所与の時間ｔにおけるセンサ２２８からの温度測定値の理論的単一走査を、グラフ７５０で示す。図示する例では、凍結製品６８１の温度プロファイル７５１は、より棚２１２に近接したセンサによって測定された高温、及び昇華面６１０を表す線７５３に向かって低下する温度を示す。一方、乾燥製品６８２の温度プロファイル７５２は、下の凍結製品からの距離と共に増加する。グラフ７５０に示す温度プロファイルは例示にすぎず、所与のプロセスの正確なプロファイルは、異なるプロセスの割合、異なる製品タイプ及び異なるバイアル幾何学形状に対して変動する。
【００５５】
バイアル内の乾燥ベクトルに沿った温度プロファイルの分析によって、昇華面の位置を示すことが分かるはずである。分析は、例えば、最大値、最小値、変曲点、不連続性又は他のパラメータについての判定を含み得る。昇華面は、湿度などの他の製品状態についての同様の分析を使用して代替的に位置特定され得る。
【００５６】
現行の通信技術を使用して、センサは、マイクロ秒あたり１つの試料までの割合でサンプリングされ得る。経時的に所与のバイアルにおける複数の試料が用いられて、プロファイルに沿った最大変化量若しくは最小変化量又は昇華面の位置特定に使用され得る他の時間ドメインパラメータを判定することができる。したがって、特定のプロセスにおける昇華面は、プロファイルによるパラメータ、割合によるパラメータ又は測定値に由来する他のパラメータを使用して位置特定され得る。特定のプロセスで使用する最良パラメータは、理論的又は経験的に決定されればよい。
【００５７】
乾燥ベクトルに沿った昇華面の伝搬速度もまた、プロセスを制御するのに決定及び使用され得る。
【００５８】
本開示の実施形態は、凍結溶剤を含有する製品を凍結乾燥するための方法８００を含み、図８を参照して説明する。製品は、製品乾燥チャンバの棚に配置された複数のバイアルに保持される。
【００５９】
測定製品バイアルが、動作８１０で提供される。測定製品バイアルは、測定製品バイアルの内側面に取り付けられバイアル開口部から段階的に間隔を空けた複数の製品状態センサを含む。製品状態センサはそれぞれ、基板の少なくとも１つのストリップとして堆積された乾燥懸濁物に金属性粒子を含む。製品の一部が、動作８２０で測定製品バイアルに載置される。
【００６０】
動作８３０では、測定製品バイアルが、複数のバイアル中に載置される。複数のバイアルがモニタされる場合には、各測定製品バイアルは固有のＩＤコードを有し、製品乾燥チャンバ内の位置とＩＤコードの関連性が記録される。
【００６１】
製品は、動作８４０で凍結溶剤の昇華を引き起こすプロセス条件に曝される。製品がそのプロセス条件に曝されている間に、動作８５０では、昇華面の位置が複数の製品状態センサを使用して測定される。位置は、製品の製品状態測定値に基づいて、製品状態勾配を推定することによって決定されればよい。動作８６０では、プロセス状態は、昇華面の測定された位置に基づいて制御される。
【００６２】
本開示の実施形態は、コンテナに保持された製品の温度プロファイルを測定するコンテナを用意するための方法９００を追加的に含み、図９を参照して説明する。インクジェットは、動作９１０でフレキシブル基板に向けられて、基板にストリップを印刷する。インクジェットは液体懸濁物に金属性粒子を含み、ストリップは複数のバイメタル熱電対を形成する。センサ素子を備えたフレキシブル基板は、動作９２０でコンテナの内部面に付加される。複数のバイメタル熱電対は、動作９４０で、温度プロファイルを測定するために電子機器に電子的に接続される。
【００６３】
提示される解決手段は、マルチネットワーク機能を使用して多数の設置プローブを同時にモニタし、最適状態を維持するために、最も温かいプローブに基づいて又はチャンバ全体からの読取値の空間的分析に基づいて、バイアルへの熱転送速度などのプロセス状態を調整することができる。システムはまた、昇華面の移行に対応付けられた高速温度（又は他の製品状態）シフトを各センサに対して検出し、出力に基づいてプロセス制御を調整する。
【００６４】
本発明の趣旨を組み込む種々の実施形態をここで詳細に示し説明したが、当業者はこれらの趣旨をさらに組み込む他の多くの変形実施形態を容易に考案できる。発明は、そのアプリケーションにおいて図面に説明又は図示された構造及び構成要素の配置について例示の実施形態の詳細に限定されるものではない。発明は、他の実施形態が可能であり、種々の形態で実践又は実行可能である。また、ここで使用される表現法及び用語法は説明を目的としたものであり、限定と見なされるべきではないということが分かるはずである。ここで「含む」、「備える」又は「有する」及びこれらの変化形の使用は、それ以降に列挙される項目及びその均等物とさらに追加項目を含むことに意味している。特定又は限定されていなければ、用語の「実装される」、「接続される」、「支持される」及び「連結される」並びにそれらの変化形は、広範に使用され、直接的及び間接的な実装、接続、支持及び連結を含む。さらに、「接続される」及び「連結される」は、物理的又は機械的な接続又は連結に限定されない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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