(57)【要約】  【解決手段】  本開示は、１またはそれ以上の陽イオン性ステロイド抗微生物薬（ＣＳＡｓ）を組み込んだ医療装置に関する。前記ＣＳＡｓは前記医療装置に組み込まれ、効果的な抗微生物、抗炎症、および／または組織治癒特性を提供する。医療装置には、ポリマー材料から形成されたコンポーネントを含む。１またはそれ以上のＣＳＡ化合物は前記ポリマー材料と混合し、前記ポリマー材料から形成される際に、前記１またはそれ以上のＣＳＡ化合物が前記医療装置の構造に組み込まれるようにする。医療装置は、追加でまたは代わりに１またはそれ以上のＣＳＡ化合物を含む潤滑コーティングを含む。  【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
植え込み型医療装置であって、
少なくとも一部はポリマー材料から形成される構造コンポーネントと、
１またはそれ以上のＣＳＡ化合物であって、前記１またはそれ以上のＣＳＡ化合物が前記構造コンポーネントのポリマー材料に組み込まれ、前記構造コンポーネント中に分布されるＣＳＡ化合物と、
を有する植え込み型医療装置。
【請求項２】
請求項１記載の医療装置において、前記医療装置は、カテーテル、気管内チューブ、点滴注入ライン、栄養管、排液管、人工器官コンポーネント、蠕動ポンプコンポーネント、中耳腔換気用チューブ、または気管切開チューブである医療装置。
【請求項３】
請求項１または２記載の医療装置において、前記ポリマー材料は押出可能である医療装置。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１つに記載の医療装置において、前記ポリマー材料は熱硬化性樹脂である医療装置。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１つに記載の医療装置において、前記ポリマー材料はシリコンを有する医療装置。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の医療装置であって、さらに、前記医療装置の構造コンポーネントの表面に配置されるコーティングを有し、前記コーティングはそこに組み込まれる１またはそれ以上のＣＳＡ化合物を含む医療装置。
【請求項７】
請求項６記載の医療装置において、前記コーティングはヒドロゲルである医療装置。
【請求項８】
請求項６記載の医療装置において、前記コーティングは前記医療装置の表面の摩擦係数を低下させる潤滑コーティングとして構成され、前記医療装置に５〜３０倍で配置される医療装置。
【請求項９】
請求項６記載の医療装置において、前記構成コンポーネントまたは前記コーティングの１またはそれ以上のＣＳＡ化合物がＣＳＡ−１３１、ＣＳＡ−１９２、またはその塩を含む医療装置。
【請求項１０】
請求項９記載の医療装置において、前記１またはそれ以上のＣＳＡ化合物がＣＳＡ−１３１またはＣＳＡ−１９２のＮＤＳＡ塩を含む医療装置。
【請求項１１】
請求項６〜１０のいずれか１つに記載の医療装置において、前記医療装置は気管内チューブであり、前記コーティングは前記気管内チューブの遠位端のみに塗布される医療装置。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１つに記載の医療装置において、前記１またはそれ以上のＣＳＡ化合物が１またはそれ以上のスルホン酸付加塩を含む医療装置。
【請求項１３】
請求項１２記載の医療装置において、前記１またはそれ以上のスルホン酸付加塩は１，５−ナフタレンジスルホン酸塩を含む医療装置。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１つに記載の医療装置において、前記医療装置は１またはそれ以上のＣＳＡ化合物が組み込まれていない医療装置よりも長く生物付着の予防を提供する医療装置。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１つに記載の医療装置において、前記医療装置は１またはそれ以上のＣＳＡ化合物が組み込まれていない医療装置と比較し、向上した抗炎症活性を提供する医療装置。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１つに記載の医療装置において、前記医療装置は気管内チューブであり、前記気管内チューブは１またはそれ以上のＣＳＡ化合物が組み込まれていない気管内チューブと比較し、挿入して使用した場合に気管粘膜の整合性の維持が良好である医療装置。
【請求項１７】
気管内チューブであって、
カテーテルコンポーネントと、
前記カテーテルコンポーネントの表面の少なくとも一部に配置されたコーティングであって、前記コーティングが１またはそれ以上のＣＳＡ化合物を含み、１またはそれ以上のＣＳＡ化合物でコーティングされていない気管内チューブと比較し、１またはそれ以上の抗微生物活性の向上、抗炎症活性の向上、および組織治癒活性の向上を可能にするコーティングと、
を有する気管内チューブ。
【請求項１８】
請求項１７記載の気管内チューブにおいて、前記コーティングはヒドロゲルとして形成される医療装置。
【請求項１９】
請求項１７または１８記載の気管内チューブにおいて、前記１またはそれ以上のＣＳＡ化合物はＣＳＡ−１３１、ＣＳＡ−１９２、またはその塩を含む医療装置。
【請求項２０】
抗微生物、抗炎症、および／または組織治癒特性が向上した植え込み型医療装置を製造する方法であって、
生物学的に適合性のポリマー材料を提供する工程と、
１またはそれ以上のＣＳＡ化合物と成形用ポリマー材料とを混合する工程と、
前記成形用ポリマー材料を植え込み型医療装置に形成し、それによって前記１またはそれ以上のＣＳＡ化合物が前記医療装置に組み込まれ、前記抗微生物、抗炎症、および／または組織治癒特性の向上を提供する工程と、
を有する方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法において、前記ポリマー材料が押出により前記植え込み型医療装置に形成される方法。
【請求項２２】
請求項２０または２１記載の方法において、前記ポリマー材料がシリコンを含み、前記１またはそれ以上のＣＳＡ化合物がＣＳＡ化合物のナフタレンジスルホン酸（ＮＤＳＡ）塩を含む方法。
【請求項２３】
請求項２２記載の方法において、前記ＣＳＡ化合物のナフタレンジスルホン酸（ＮＤＳＡ）塩がＣＳＡ−１３１またはＣＳＡ−１９２のＮＳＤＡ塩である方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、特に植え込み型医療装置を含む医療装置に関し、本装置は１またはそれ以上の陽イオン性ステロイド抗微生物（ＣＳＡ）化合物を組み込み、抗微生物活性、抗炎症活性、疼痛軽減、および組織治癒率の向上の１またはそれ以上を提供する。
【背景技術】
【０００２】
医療装置には、診断または治療目的で被験者の身体に使用される機器を含む。使用上、多くの医療装置は前記被験者に移植され、永久または一時的インプラントとして意図してもよい。しかし、厳密な滅菌手技に従ったとしても、そのような医療用インプラントは微生物汚染（例えば、バイオフィルム形成）が起こる可能性がある。前記インプラントの生物付着が起こった場合、前記インプラントは前記被験者から除去する必要がある。付着後、前記医療装置はそれ以上の使用に適さないことが多く、廃棄する必要がある。通常、付着が起こったインプラントは新しいインプラントと交換する必要があり、新しいインプラントの購入および前記インプラント挿入にかかるコストの両面から医療費が追加される。
【０００３】
さらに、植え込み型医療装置の付着には有害な健康への影響が伴うことが多い。多くの場合、インプラントは微生物汚染およびバイオフィルム形成部位として機能し、そのため再発し、感染管理が難しくなる。これらの感染は前記インプラント付近の組織部位で起こる可能性があり、または前記被験者身体の他の遠隔部位で起こる可能性もある。付着したインプラントによる微生物感染は患者に重大な健康問題を引き起こす可能性があり、敗血症など、非常に重篤で死にかかわる状態に至ることすらある。治療できたとしても、これらのインプラント関連感染では追加の治療が必要となり、同時にコストがかかり、治癒時間が延長し、患者の不快感を伴う。
【０００４】
さらに、医療装置の移植は、対応するインプラント関連感染がない場合でも、前記被験者の炎症反応を誘発する可能性がある。これは未知および異物の導入に対する被験者の反応の結果として起こる可能性がある。多くの場合、インプラント自体が生物不活性であっても、その展開様式では前記インプラントが周辺組織と反対にまたはその中に配置される必要があり、そのため周辺組織が増悪し、炎症および疼痛を引き起こす可能性がある。
【０００５】
そのような問題が起こる医療装置の一例が気管内チューブ（ＥＴＴｓ）である。ＥＴＴｓは、患者の気道に十分な呼吸量を確立および維持するために患者の口または鼻から挿入されるカテーテル装置であり、前記患者が機械換気（補助呼吸）を受けている期間に使用されることが多い。機械換気を受けている患者には早期産児が多い。ＥＴＴｓは特に微生物のコロニー形成および付着が起こる傾向がある。ＥＴＴｓの使用も、合併症の宿主、特に気管支肺異形成症（ＢＰＤ）および声門下狭窄と関連する。
【０００６】
ＢＰＤは新生児の慢性肺疾患であり、肺および神経学的障害のリスク上昇と関連し、早期産児では成人期まで持続する可能性がある。ＢＰＤにより生じる損傷は長年にわたり持続し、肺の早期老化、酸素依存状態、高再入院率、および高症候性気道閉塞率を引き起こす可能性がある。
【０００７】
声門下狭窄は声帯より下および気管より上の気道を閉塞させる。細菌性バイオフィルムは、特に声門下狭窄の発症に関与していることが疑われる。声門下狭窄の治療では輪状管腔を拡大する必要があり、気流を増加し、閉塞性呼吸を減少させる。重症度の低い声門下狭窄症例はレーザー内視鏡手術で治療することができるが、より重症の症例では軟骨移植およびステントによる再建が必要となる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
効果的な抗微生物特性および／または抗炎症特性を有する医療装置を提供するため、１またはそれ以上の陽イオン性ステロイド抗微生物（ＣＳＡ）化合物を組み込んだ植え込み型医療装置が本明細書に開示される。一部の実施形態では、１またはそれ以上のＣＳＡ化合物を組み込んだ植え込み型医療装置には、追加でまたは代わりに効果的な鎮痛作用および／または組織治癒特性が提供される。一部の実施形態では、植え込み型医療装置が抗微生物特性とは無関係に抗炎症特性を示すことができる、１またはそれ以上のＣＳＡ化合物を組み込んでいる。
【０００９】
本明細書で説明される通り、１またはそれ以上のＣＳＡ化合物を組み込むことができる、植え込み型医療装置の制限されない例には、カテーテル、気管内チューブ、点滴注入ライン、栄養管、排液管、人工器官コンポーネント（例えば、人口声帯）、蠕動ポンプ、中耳腔換気用チューブ、気管切開チューブなどを含む。植え込み型医療装置の例には、さらに、使用時に被験者の組織に植え込まれ、穿刺または創傷部位で展開され、体腔に材料を供給する、または体腔から材料を吸引するように配置され、またはそれ以外の場合は（感染および／または炎症が生じる可能性があるため）生物学的適合性が問題となるように、被験者と関連する医療装置を含む。
【００１０】
一部の実施形態では、ＣＳＡ化合物を含む植え込み型医療装置が抗微生物特性を提供し、それによって前記インプラントの付着を軽減し、前記インプラント付着による感染リスクを低下させ、前記インプラントによる感染関連炎症を軽減し、感染に伴う患者の不快感を軽減し、および／または植え込み型医療装置が関与する医学的治療後、より好ましい臨床的予後を可能にするという利益を提供する。
【００１１】
一部の実施形態では、ＣＳＡ化合物を含む植え込み型医療装置が、微生物汚染または感染がない状態で、炎症軽減、疼痛軽減、および／または組織治癒率上昇の利益を提供する。そのため、本明細書で説明される医療装置の少なくとも一部は、独立して抗微生物機能、抗炎症機能、鎮痛機能、および組織治癒機能を提供する。
【００１２】
理論に縛られることはないが、少なくとも一部の用途で組織治癒率の上昇が、線維芽細胞遊走の増加および組織部位の上皮成長因子の亢進により引き起こされる。被験者は疼痛に対する感受性も有意に低下を示した。一部の実施形態では、前記治療抗炎症効果が前記ＣＳＡ化合物のステロイド様構造、および／または炎症に関連した遺伝子の調節作用に由来し、前記抗炎症作用は抗微生物活性とは独立している。しかし、抗炎症活性は前記ＣＳＡ化合物の抗微生物作用の結果として加えて示されることもある。
【００１３】
１またはそれ以上の実施形態は、医療装置および／または植え込み型医療装置が移植される移植部位の微生物増殖をコントロールする方法、および同様に、（例えば、感染が敗血症となった場合は）被験者身体の他の部位への微生物増殖の伝播をコントロールする方法に関する。例えば、１またはそれ以上の実施形態は、植え込み型医療装置のバイオフィルム形成のコントロールに関する。一部の実施形態では、方法が（１）本明細書で説明される通り、１またはそれ以上のＣＳＡ化合物が組み込まれた植え込み型医療装置を移植する工程と、（２）前記植え込み型医療装置と接触する１またはそれ以上の微生物を殺菌する植え込み型医療装置とを含む。前記植え込み型医療装置は、広範な微生物を殺菌する上で効果的である（例えば、多種多様な細菌種）。
【００１４】
１またはそれ以上の実施形態は、医療装置が移植される移植部位で炎症を軽減する方法に関する。一部の実施形態では、方法が（１）本明細書で説明される通り、１またはそれ以上のＣＳＡ化合物が組み込まれた医療装置を移植する工程と、（２）（例えば、ＣＳＡ化合物を組み込んでいない同様の植え込み型医療装置と比較し、）前記治療部位の炎症を軽減または予防する植え込み型医療装置とを含む。
【００１５】
１またはそれ以上の実施形態は、医療装置が移植される移植部位で組織治癒率を上昇させる方法に関する。一部の実施形態では、方法が（１）本明細書で説明される通り、１またはそれ以上のＣＳＡ化合物が組み込まれた医療装置を移植する工程と、（２）（例えば、ＣＳＡ化合物を組み込んでいない同様の植え込み型医療装置と比較し、）前記移植部位の組織治癒率を上昇させる植え込み型医療装置とを含む。
【００１６】
１またはそれ以上の実施形態は、１またはそれ以上の組み込まれたＣＳＡ化合物を用いて植え込み型医療装置を製造する方法に関する。一部の実施形態では、そのような方法に、（１）植え込み型医療装置を提供する工程と、（２）前記医療装置表面の少なくとも一部にコーティングを塗布し、前記コーティングと前記医療装置を関連付け、前記コーティングは１またはそれ以上のＣＳＡ化合物で製剤化される工程とを含む。
【００１７】
一部の実施形態では、１またはそれ以上のＣＳＡ化合物が組み込まれた医療装置を製造する方法が、（１）生物学的に適合する成形用ポリマー材料を提供する工程と、（２）１またはそれ以上のＣＳＡ化合物と前記成形用ポリマー材料を混合する工程と、（３）前記成形用ポリマー材料を植え込み型医療装置に成形する工程とを含む。好適な実施形態では、前記１またはそれ以上のＣＳＡ化合物が、１，５−ＮＤＳＡ塩を含むナフタレンジスルホン酸（ＮＤＳＡ）塩などの塩型で提供される。一部の実施形態では、前記成形用ポリマー材料を成形する工程が、前記材料を押出機から押出す工程を含む。他の実施形態では、前記医療装置が射出成形または他のポリマー押出または成形プロセスにより形成される。例として、前記ＣＳＡ化合物はＣＳＡ−１３１のＮＤＳＡ塩および同様のＣＳＡ化合物とすることができる。
【００１８】
本明細書に用いるとおり、「ポリマー材料」の用語は既に形成したポリマーまたは活性化、硬化、設定などでポリマーを形成することができる重合性材料または混合物を指すことができる。前記ポリマー材料は、熱可塑性または熱硬化性材料を含む植え込み型医療装置の一部として、医療用に適したポリマーまたはポリマー材料であってもよい。好適な実施形態は、少なくとも一部はシリコンで形成される植え込み型医療装置に関する。他の医療装置の実施形態には、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリエステル、ポリカーボネート、塩化ビニル、ポリアクリル酸塩、ポリスルホン、またはその組み合わせを含んでもよい。
【００１９】
さらなる特徴および利点が以下に続く説明で一部示され、一部は前記説明から明らかになり、または本明細書に開示された実施形態の実施により習得することができる。前述の概要および以下の詳細な説明は模範的および説明のみであり、本明細書に開示されるまたは請求される実施形態を制限するものではないことは理解される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
本発明の上記および他の利点および特徴をさらに明確にするため、本発明のより詳細な説明が、添付の図に図示される、その特定の実施形態を参照することで与えられる。これらの図は本発明の図示された実施形態のみを示しているため、その範囲を制限するものとは考えられないことは理解される。本発明は、以下の添付の図を使用することで、さらに特異的に、詳細に説明される。
【図１Ａ−１】図１Ａ〜１Ｃは陽イオン性ステロイド抗微生物化合物の例を図示する。
【図１Ａ−２】図１Ａ〜１Ｃは陽イオン性ステロイド抗微生物化合物の例を図示する。
【図１Ａ−３】図１Ａ〜１Ｃは陽イオン性ステロイド抗微生物化合物の例を図示する。
【図１Ｂ−１】図１Ａ〜１Ｃは陽イオン性ステロイド抗微生物化合物の例を図示する。
【図１Ｂ−２】図１Ａ〜１Ｃは陽イオン性ステロイド抗微生物化合物の例を図示する。
【図１Ｂ−３】図１Ａ〜１Ｃは陽イオン性ステロイド抗微生物化合物の例を図示する。
【図１Ｂ−４】図１Ａ〜１Ｃは陽イオン性ステロイド抗微生物化合物の例を図示する。
【図１Ｂ−５】図１Ａ〜１Ｃは陽イオン性ステロイド抗微生物化合物の例を図示する。
【図１Ｂ−６】図１Ａ〜１Ｃは陽イオン性ステロイド抗微生物化合物の例を図示する。
【図１Ｂ−７】図１Ａ〜１Ｃは陽イオン性ステロイド抗微生物化合物の例を図示する。
【図１Ｂ−８】図１Ａ〜１Ｃは陽イオン性ステロイド抗微生物化合物の例を図示する。
【図１Ｂ−９】図１Ａ〜１Ｃは陽イオン性ステロイド抗微生物化合物の例を図示する。
【図１Ｂ−１０】図１Ａ〜１Ｃは陽イオン性ステロイド抗微生物化合物の例を図示する。
【図１Ｃ】図１Ａ〜１Ｃは陽イオン性ステロイド抗微生物化合物の例を図示する。
【図２】図２は、ＣＳＡ含有コーティングでコーティングしていないＥＴＴを挿管した早期産子ヒツジの気管組織と、ＣＳＡ含有コーティングでコーティングしたＥＴＴを挿管した早期産子ヒツジの気管組織の組織像を比較している。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
Ｉ．ＣＳＡ化合物の概要
「セラゲニン」化合物（または「セラゲニン」）としても知られる陽イオン性ステロイド抗菌（「ＣＳＡ」）化合物（「ＣＳＡｓ」）は合成小分子化学化合物であり、前記骨格に結合した様々な荷電群（例えば、アミン、グアニジン、および／または生物学的状況で陽イオン特性を示すことができる他の群）を有するステロール骨格を含む。前記骨格は、陽イオン基を前記ステロール骨格の片面、または平面に向けるために使用できる。
【００２２】
ＣＳＡｓは、前記骨格に結合した官能基に基づき、陽イオン性および両親媒性である。また、ＣＳＡｓは疎水面およびポリカチオン面について両親媒性である。いかなる特定の理論に縛られることも望まないが、本明細書で説明されるＣＳＡ化合物は、細菌および他の微生物の細胞膜に結合し、前記細胞膜に挿入し、微生物の生存に重要なイオンおよび細胞質材料が滲出することができる孔を形成することで、対象微生物を死に至らせることで抗微生物薬（例えば、抗細菌薬、抗真菌薬、および抗ウイルス薬）として機能すると理論上想定される。さらに、本明細書に説明されるＣＳＡ化合物は、細菌を抗菌薬に感作させる役割も果たすことができる。例えば、対応する最小静菌濃度未満のＣＳＡ化合物濃度では、ＣＳＡは前記細菌の膜に対する透過性を亢進することで、細菌の他の抗生物質に対する感受性を高めることが示された。
【００２３】
荷電群は前記細菌細胞膜の崩壊に関与し、荷電群がないと、前記ＣＳＡ化合物は前記膜を崩壊して細胞死または感作を引き起こすことができない。ＣＳＡ化合物の例を化学式Ｉとして以下に示す。以下に詳細に考察するとおり、化学式ＩのＲ基は様々な異なる官能基を有する可能性があるため、特定の異なる性質を有する、特定のセラゲニン化合物を提供する。さらに、当業者が理解する通り、前記ステロール骨格はｐ、ｑ、ｍ、およびｎが独立して（６員環を提供する）１または（５員環を提供する）０となるように、５員環および／または６員環から形成することができる。
【化１】
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本明細書に説明する医療装置に組み込むことができる、化学式ＩのＣＳＡ化合物の例を多数、図１Ａ〜１Ｃに図示する。
【００２４】
有効な抗微生物特性に加え、ＣＳＡｓの少なくとも一部は効果的な抗炎症特性を示すことが示された。場合によっては、微生物感染の抑制または排除が前記感染に対する被験者の炎症反応を軽減する場合など、ＣＳＡｓの効果的な抗炎症特性は前記ＣＳＡｓの効果的な抗微生物作用に対応してもよい。少なくとも一部のＣＳＡ製剤は、抗微生物作用と独立して抗炎症作用を提供することも示された。例えば、少なくとも一部のＣＳＡ製剤は、炎症反応を抑制できることが示された。
【００２５】
典型的には、化学式ＩのＣＳＡｓには２種類あり、（１）加水分解性結合により前記ステロール骨格と結合した陽性基を有するＣＳＡｓ、および（２）非加水分解性結合により前記ステロール骨格と結合した陽性基を有するＣＳＡｓである。例えば、１種類の加水分解性結合はエステル結合であり、１種類の非加水分解性結合はエーテル結合である。第１のタイプのＣＳＡｓは前記陽性基を前記ステロール骨格に結合する結合の加水分解により「不活性化」することができるが、第２のタイプのＣＳＡｓは分解および不活性化に対しより抵抗性を示す。
【００２６】
一部の用途では、医療装置ができる限り長く抗微生物および／または抗炎症作用を維持することが望ましいと考えられる。例えば、カテーテル、気管内チューブ、および人工声帯などの比較的長期間使用される医療装置には、感染および／または炎症の付着または導入の十分な機会が提供される。多くの場合、これらの医療装置の寿命は、基本的に前記被験者に危険となるまでどの程度の期間付着に抵抗できるかに制約される。したがって、微生物コロニー形成および付着に抵抗する能力を数ヵ月、数週間、または数日向上することで、感染および／または炎症リスクの低下に加え、医療費を削減することができる。
【００２７】
他の用途では、溶出したＣＳＡ化合物の前記医療装置移植部位を超えた拡散が懸念される可能性がある。医療装置の実施形態は、加水分解性および非加水分解性結合を有するＣＳＡｓの適切な混合物を用いて形成し、ＣＳＡｓが生物学的条件に曝露した際（例えば、前記医療装置から溶出した際）に望みの期間のＣＳＡ活性を提供することができる。
【００２８】
本明細書に説明される実施形態で使用することができる化学式Ｉの化合物の多数の例を図１Ａ〜１Ｃに図示する。非加水分解性結合を有するＣＳＡｓの例には、これに限定されるものではないが、ＣＳＡ−１、ＣＳＡ−２６、ＣＳＡ−３８、ＣＳＡ−４０、ＣＳＡ−４６、ＣＳＡ−４８、ＣＳＡ−５３、ＣＳＡ−５５、ＣＳＡ−５７、ＣＳＡ−６０、ＣＳＡ−９０、ＣＳＡ−１０７、ＣＳＡ−１０９、ＣＳＡ−１１０、ＣＳＡ−１１２、ＣＳＡ−１１３、ＣＳＡ−１１８、ＣＳＡ−１２４、ＣＳＡ−１３０、ＣＳＡ−１３１、ＣＳＡ−１３９、ＣＳＡ−１９０、ＣＳＡ−１９１、およびＣＳＡ−１９２を含む。加水分解性結合を有するＣＳＡｓの適切な例には、これに限定されるものではないが、ＣＳＡ−２７、ＣＳＡ−２８、ＣＳＡ−２９、ＣＳＡ−３０、ＣＳＡ−３１、ＣＳＡ−３２、ＣＳＡ−３３、ＣＳＡ−３４、ＣＳＡ−３５、ＣＳＡ−３６、ＣＳＡ−３７、ＣＳＡ−４１、ＣＳＡ−４２、ＣＳＡ−４３、ＣＳＡ−４４、ＣＳＡ−４５、ＣＳＡ−４７、ＣＳＡ−４９、ＣＳＡ−５０、ＣＳＡ−５１、ＣＳＡ−５２、ＣＳＡ−５６、ＣＳＡ−６１、ＣＳＡ−１４１、ＣＳＡ−１４２、ＣＳＡ−１４４、ＣＳＡ−１４５、およびＣＳＡ−１４６を含む。好適な実施形態では、前記医療装置に組み込まれる前記ＣＳＡ化合物の少なくとも一部がＣＳＡ−１３１である。他の実施形態では、前記ＣＳＡ化合物にはＣＳＡ−１９２を含んでもよい。ＣＳＡ化合物に関するさらなる詳細を以下に説明する。
【００２９】
一部の実施形態では、１またはそれ以上のＣＳＡ化合物が化学式Ｉに示す構造を有する。化学式Ｉでは、Ｒ３、Ｒ７、またはＲ１２の少なくとも２つが、加水分解性（例えば、エーテル）または非加水分解性（例えば、エステル）結合を介して前記化学式Ｉの構造に結合した陽イオン構造を独立して含んでもよい。選択的に、テール構造がＲ１８で化学式Ｉに結合してもよい。前記テール構造は、例えば荷電、非荷電、極性、非極性、疎水性、または両親媒性であってもよく、したがって、前記ＣＳＡの特性を調節する、および／または望みの特徴を提供するように選択することができる。
【００３０】
前記ＣＳＡ化合物の抗微生物活性は、前記骨格構造に結合した置換基の配向によって影響を受ける可能性がある。１つの実施形態では、前記骨格構造に結合した置換基が前記ＣＳＡ化合物の一面に配向する。したがって、Ｒ３、Ｒ７、またはＲ１２のそれぞれは、化学式Ｉの一面に配置してもよい。加えて、Ｒ１８も化学式Ｉの同じ単一面に配置してもよい。
【００３１】
一部の実施形態では、前記１またはそれ以上のＣＳＡ化合物は重量で約０．１％、０．５％、１％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％でコーティングまたはポリマー混合物に含まれ、または重量で前述の値のいずれか２つにより定義される範囲内に含まれる。
【００３２】
本明細書で説明される１またはそれ以上のＣＳＡ化合物に伴う別の有利な特徴は、浮遊細菌に加えて、バイオフィルムタイプの細菌の殺菌に効果的なことである。ほぼすべての抗生物質を含む、生存中の被験者への適用に適した他の多くの抗微生物薬は、バイオフィルムの形態で存在する細菌の殺菌効果が限定的である。これは、そのような抗生物質のほとんどが細菌の増殖に関連した酵素を攻撃するという事実のためと考えられる。バイオフィルム細菌は、前記標的成長酵素が生産されないような定着状態のものと考えられる。このため、前記バイオフィルム細菌が抗生物質投与を切り抜け、そのような抗生物質投与後でも、引き続き病原性の脅威を引き起こすことができることを意味する。前記ＣＳＡ化合物は異なるメカニズムにより作用し、浮遊細菌およびバイオフィルムタイプの細菌いずれにも効果がある。
【００３３】
好適な実施形態では、本明細書に使用されるＣＳＡ化合物が塩の形態で提供される。ＣＳＡｓの特定の塩形態は、溶解性、結晶化度、流動性、および保存安定性の向上など、有益な特性を示すことが分かった。一部の実施形態はＣＳＡの硫酸付加塩またはスルホン酸付加塩に関する。一部の実施形態では、前記スルホン酸付加塩がジスルホン酸付加塩である。一部の実施形態では、前記スルホン酸付加塩がＣＳＡ−１３１のＮＤＳＡ塩および／またはＣＳＡ−１９２のＮＤＳＡ塩などの１，５−ナフタレンジスルホン酸（ＮＤＳＡ）付加塩である。一部の実施形態では、前記酸付加塩がモノ付加塩である。一部の実施形態では、前記酸付加塩がジ付加塩である。一部の実施形態では、前記酸付加塩がテトラ付加塩である。
【００３４】
ＩＩ．ＣＳＡ化合物を組み込んだ医療装置
本明細書に用いるとおり、「植え込み型医療装置」は被験者の組織に植え込まれ、穿刺または創傷部位で展開され、体腔に材料を供給する、または体腔から材料を吸引するように配置され、またはそれ以外の場合は（例えば、感染および／または炎症が生じる可能性があるため）生物学的適合性が問題となるように、被験者と関連する医療装置を含む。そのような植え込み型医療装置は、被験者の身体内に完全に移植する必要はないことは理解される。例えば、前記インプラントの一部は前記被験者を超えて広がり、および／または移植されない他の医療装置と連結してもよい。
【００３５】
本明細書で説明される通り、１またはそれ以上のＣＳＡ化合物を組み込むことができる、植え込み型医療装置の制限されない例には、カテーテル、気管内チューブ、点滴注入ライン、栄養管、排液管、人工器官コンポーネント（例えば、人口声帯）、蠕動ポンプ、中耳腔換気用チューブ、気管切開チューブなどを含む。本明細書で説明される実施形態の少なくとも一部は、装置の生物付着、装置拒絶、および関連する感染および炎症症状がよく見られる問題である用途で特に有利である。
【００３６】
一部の実施形態では、植え込み型医療装置が、前記１またはそれ以上のＣＳＡ化合物を含むコーティングを含むことにより、１またはそれ以上のＣＳＡ化合物を組み込む。例えば、植え込み型医療装置は、前記１またはそれ以上のＣＳＡ化合物を含むヒドロゲル材料によりコーティングされてもよい。
【００３７】
一部の実施形態では、前記ヒドロゲルが、前記ＣＳＡ化合物に有益な機能性を提供することに加えて、前記医療装置に潤滑コーティングを提供する。一部の実施形態では、植え込み型医療装置が、前記医療装置自体の構造内に１またはそれ以上のＣＳＡ化合物を含むことで、追加でまたは代わりに１またはそれ以上のＣＳＡ化合物を組み込む。例えば、前記１またはそれ以上のＣＳＡ化合物は、押し出しまたはそうでない場合は前記材料の操作前に成形用ポリマー材料と混合し、前記植え込み型医療装置の少なくとも一部を形成してもよい。この方法では、前記植え込み型医療装置が前記装置の構造に直接組み込まれるＣＳＡ化合物の貯蔵場所を含む。
【００３８】
前記医療装置のポリマー材料は、植え込み型医療装置完成品の意図する使用に適した生物学的適合性を有するポリマー材料であってもよい。現在好適な実施形態では、前記医療装置が少なくとも部分的にシリコンで形成され、前記１またはそれ以上のＣＳＡ化合物が前記シリコン材料に分布されるように、前記シリコンが前記１またはそれ以上のＣＳＡ化合物と混合される。
【００３９】
本明細書で説明されるＣＳＡ化合物のいずれかを植え込み型医療装置に組み込むために利用してもよい。一部の実施形態では、１またはそれ以上のＣＳＡ化合物が塩の形態で含まれる。好適な塩の形態には、１，５−ＮＤＳＡ付加塩などのＮＤＳＡ付加塩を含む、硫酸付加塩またはスルホン酸付加塩を含む。ＣＳＡｓのこれらの塩形態は、良好な流動性／混合性および保存安定性など、有益な特徴を示した。特に、そのようなＣＳＡｓの塩形態は成形用ポリマー材料と混合し、前記医療装置の構造内に含まれるＣＳＡ化合物を有する医療装置を形成するために有用である。例えば、ＣＳＡ化合物の一部の塩形態は前記ポリマー材料と混合した場合にポリマー材料との相互作用が限定的またはないことが示され、前記ＣＳＡ化合物は、前記ポリマー材料で形成された前記医療装置の抗微生物および／または抗炎症機能を向上させることができる活性型となる。
【００４０】
好適な実施形態は、少なくとも一部はシリコンで形成される植え込み型医療装置に関する。他の医療装置の実施形態には、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリエステル、ポリカーボネート、塩化ビニル、ポリアクリル酸塩、ポリスルホン、またはその組み合わせを含んでもよい。
【００４１】
１またはそれ以上のＣＳＡ化合物を組み込んだ植え込み型医療装置の一部の実施形態は、気管内チューブ（ＥＴＴｓ）に関する。一部の実施形態では、ＥＴＴがヒドロゲルコーティングを含み、前記ヒドロゲルが前記１またはそれ以上のＣＳＡ化合物を含む。前記ヒドロゲルコーティングは、実質的に前記ＥＴＴの表面全体に塗布してもよい。ただし、好適な実施形態では、前記ＥＴＴの遠位端（例えば、最も遠位が１ｃｍ、３ｃｍ、５ｃｍ、１０ｃｍ、１５ｃｍ）が前記ヒドロゲルコーティングでコーティングされ、偶発的に抜管されるリスクなく、意図する局所作用を提供する。
【００４２】
一部の実施形態では、前記ヒドロゲルコーティングが前記ＥＴＴ（または適用される他の医療装置）表面の摩擦係数を、最高約５倍、１０倍、１５倍、２０倍、または３０倍低下させる。前記気管の粘膜組織上皮への摩擦外傷により、通常は隣接する気管粘膜上皮で裏打ちされる物理的バリアを細菌が回避することができる。ヒドロゲルコーティングを含むＥＴＴｓは前記気管粘膜の摩擦外傷を有利に予防することで、微生物の伝搬および／または炎症サイトカインの前記肺への侵入または血液脳関門の透過を抑制する。
【００４３】
さらに、前記ＥＴＴ装置に組み込まれた前記ＣＳＡ化合物により与えられた抗微生物作用はバイオフィルム形成を抑制し、それに伴う（声門下狭窄などの）有害な健康問題の発生を抑制する。
【００４４】
本明細書に説明される植え込み型医療装置の実施形態は、様々な利益を提供することができる。例えば、医療装置は付着およびバイオフィルム形成が抑制される結果、寿命を延長することができる。気管切開チューブなどの一部の装置は、典型的には一度に数ヵ月必要であるが、付着が起こった場合は交換が必要である。そのような医療装置の耐用期間を延長することでコストが削減され、前記装置の抜去および交換に伴う外傷および医療リスクが軽減される。別の例は人工声帯である。そのようなインプラントは永久的使用を意図するが、真菌および／または細菌付着のため、一度に数ヵ月しか持ちこたえないことが多い。
【００４５】
１またはそれ以上の開示された実施形態は装置関連感染の発生を抑制することができ、それによって抗生物質または他の抗微生物薬投与の必要性が低下する可能性がある。さらに、そのような医療装置の抗微生物作用は、予防的抗生物質投与の必要性を限定または低下させる。例えば、中耳腔換気用チューブを移植する場合、典型的には抗生物質が予防的に投与される。１またはそれ以上のＣＳＡ化合物を組み込んだ中耳腔換気用チューブは、本明細書に説明する通り、そのような抗生物質を投与する必要性を低下またはなくす可能性がある。
【００４６】
以下により詳細に説明する通り、１またはそれ以上の実施形態は、機械換気を必要とする患者の譫妄、認識衰退、および／またはアルツハイマー病、機械換気を必要とする患者の急性腎障害、および機械換気を行っている患者の抜管後喘鳴および狭窄を予防するために利用することができる。
【００４７】
ＩＩＩ．ＣＳＡ化合物を組み込んだ医療装置の製造方法
一部の実施形態では、１またはそれ以上のＣＳＡ化合物が組み込まれた医療装置を製造する方法が、（１）生物学的に適合する成形用ポリマー材料を提供する工程、（２）１またはそれ以上のＣＳＡ化合物と前記成形用ポリマー材料を混合する工程、および（３）前記成形用ポリマー材料を植え込み型医療装置に成形する工程を有する。
【００４８】
一部の実施形態では、前記１またはそれ以上のＣＳＡ化合物が塩の形態で提供される。好適な実施形態では、前記１またはそれ以上のＣＳＡ化合物が、ＣＳＡｓのＮＤＳＡ塩の形態など、ジスルホン酸付加塩を含むスルホン酸付加塩の形態で提供される。そのような塩の形態は流動性を有し、ポリマー材料と容易に混合可能で、前記成形用医療装置構造を形成することが示された。さらに、そのような塩形態は、抗微生物、抗炎症、鎮痛、および／または治癒特性を提供するＣＳＡ化合物の有効性を保存し、前記ポリマー材料と反応しない、または混合時に活性を失わないことが示された。
【００４９】
一部の実施形態では、前記１またはそれ以上のＣＳＡ化合物が固体塩の形態で提供される。一部の実施形態では、１またはそれ以上の衝撃式製粉機（例えば、ハンマーミル、ジェットミル、および／またはボール、小石、またはロッドミル）または他の適切な処理ユニットを用いて微粉プロセスを用いるなど、前記成形用ポリマー材料と混合する前に、固体形態のＣＳＡ化合物が望みの平均粒子サイズに処理される。サイジング後、固体形態のＣＳＡ化合物は、好ましくは約５０ｎｍ、１００ｎｍ、１５０ｎｍ、２５０ｎｍ、５００ｎｍ、１μｍの平均粒子サイズ、または前述の値２つで定義される範囲内の平均粒子サイズを有する。
【００５０】
前記医療装置の構造内に１またはそれ以上のＣＳＡ化合物を組み込むように製造された医療装置は、特に前記医療装置が長時間使用されることを意図し、および／または微生物のコロニー形成および付着が問題となる可能性がある用途で有益である。例えば、ＣＳＡ化合物のコーティングを利用した実施形態が約５〜１０日間有効と考えられる場合、前記装置の構造に１またはそれ以上のＣＳＡ化合物を組み込んだ特定の実施形態は、少なくとも約１ヵ月持続する有効性を示し、有効性は数ヵ月持続すると予想された。
【００５１】
好適な実施形態では、前記ポリマー材料がシリコンを含む。シリコンは本明細書で開示されたＣＳＡ化合物の少なくとも一部と良好な混合性を示し、前記シリコンが前記ＣＳＡ化合物と反応する、または前記ＣＳＡ化合物の活性を低下させる効果はない。
【００５２】
１またはそれ以上の実施形態は、（１）植え込み型医療装置を提供する工程と、（２）前記医療装置表面の少なくとも一部にコーティングを塗布し、前記コーティングと前記医療装置を関連付け、前記コーティングは１またはそれ以上のＣＳＡ化合物で製剤化されると工程とを有する、植え込み型医療装置の製造方法に関する。
【００５３】
好適な実施形態では、前記コーティングが前記コーティングに潤滑特性を提供するように作成されたヒドロゲルである。ヒドロゲルは、例えば、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリサッカライド、およびポリアクリルアミドなどの１またはそれ以上のポリマーを用いて形成してもよい。ヒドロゲルはアモルファス、半結晶、または結晶であってもよい。一部の実施形態では、前記ヒドロゲルコーティングが前記医療装置表面の摩擦係数を、最高約５倍、１０倍、１５倍、２０倍、または３０倍低下させる。
【００５４】
ＩＶ．ＣＳＡ化合物を組み込んだ医療装置の使用方法
１またはそれ以上の実施形態は、医療装置および／または植え込み型医療装置が移植される移植部位のバイオフィルム成長を含む微生物増殖をコントロールする方法に関する。一部の実施形態では、方法に（１）１またはそれ以上のＣＳＡ化合物が組み込まれた医療装置を移植する工程と、（２）前記植え込み型医療装置と接触する１またはそれ以上の微生物を殺菌する医療装置とを有する。前記植え込み型医療装置は、広範な微生物を殺菌する上で効果的である。一部の実施形態では、前記方法が（例えば、ＣＳＡ化合物を組み込んでいない同様の植え込み型医療装置と比較し、）生物付着および／または関連感染の予防向上を提供する。
【００５５】
１またはそれ以上の実施形態は、医療装置が移植される移植部位で炎症を軽減する方法に関する。一部の実施形態では、方法が（１）本明細書で説明される通り、１またはそれ以上のＣＳＡ化合物が組み込まれた医療装置を移植する工程と、（２）（例えば、ＣＳＡ化合物を組み込んでいない同様の植え込み型医療装置と比較し、）前記治療部位の炎症を軽減または予防する植え込み型医療装置とを有する。
【００５６】
１またはそれ以上の実施形態は、医療装置が移植される移植部位で組織治癒率を上昇させる方法に関する。一部の実施形態では、方法が、（１）本明細書で説明される通り、１またはそれ以上のＣＳＡ化合物が組み込まれた医療装置を移植する工程と、（２）（例えば、ＣＳＡ化合物を組み込んでいない同様の植え込み型医療装置と比較し、）前記移植部位の組織治癒率を上昇させる植え込み型医療装置とを有する。
【００５７】
本明細書に説明した１またはそれ以上の方法は、機械換気を行っている患者の抜管後喘鳴および狭窄を予防または軽減するために利用してもよい。そのような状態は、過剰な気道の処置、外傷を伴う挿管、および挿管時の動揺が関係する。特定の作用様式に縛られることはないが、１またはそれ以上のＣＳＡ化合物を組み込んだＥＴＴｓに関する実施形態は、抗炎症活性および／または組織治癒活性を提供し、喘鳴および狭窄に伴う挿管外傷の影響を軽減すると考えられる。
【００５８】
本明細書に説明した１またはそれ以上の方法は、機械換気を行っている患者の譫妄、認知機能低下、および／またはアルツハイマー病を予防または軽減するために利用してもよい。そのような状態は、ＩＬ−６、ＴＮＦαなどの炎症性サイトカインの血清高値と関連していることが示された。これらの値は挿管後直ちに上昇する。特定の作用様式に縛られることはないが、１またはそれ以上のＣＳＡ化合物を有するＥＴＴｓに関する実施形態は、抗炎症活性および／または組織治癒活性を提供し、挿管に伴う認知機能低下を軽減または予防すると考えられる。例えば、ＣＳＡ化合物は前記炎症反応を抑制することが示された。さらに、ＣＳＡ化合物は外傷を受けた気管組織の素早い治癒と安定した粘膜層の再生を促すことにより、炎症性サイトカインが全身循環に入る経路をより素早く抑制することができる。さらに、ＥＴＴが潤滑ＣＳＡコーティング材料（例えば、ヒドロゲル）を含む実施形態では、前記コーティングが前記気管の外傷を抑制または予防することができる。
【００５９】
本明細書に説明した１またはそれ以上の方法は、機械換気を行っている患者の急性腎障害（ＡＫＩ）を予防または軽減するために利用してもよい。ＡＫＩは炎症性エピソードの結果である可能性があり、炎症性サイトカインの血清高値と関連している。これらの値は挿管後直ちに上昇する可能性がある。特定の作用様式に縛られることはないが、１またはそれ以上のＣＳＡ化合物を有するＥＴＴｓに関する実施形態は、抗炎症活性および／または組織治癒活性を提供し、挿管に伴う認知機能低下を軽減または予防すると考えられる。例えば、ＣＳＡ化合物は前記炎症反応を抑制することが示された。さらに、ＣＳＡ化合物は外傷を受けた気管組織の素早い治癒と安定した粘膜層の再生を促すことにより、炎症性サイトカインが全身循環に入る経路をより素早く抑制することができる。さらに、ＥＴＴが潤滑ＣＳＡコーティング材料（例えば、ヒドロゲル）を含む実施形態では、前記コーティングが前記気管の外傷を抑制または予防することができる。
【００６０】
一部の実施形態では、前記医療装置のＣＳＡ化合物が移植後４日以上、移植後７日以上、移植後１４日以上、移植後３０日以上、移植後６０日以上、または移植後９０日以上、（殺菌、炎症の抑制または軽減、および／または創傷治癒の加速の）有効性を維持する。一部の実施形態では、前記インプラントが移植部位にある限り（例えば、約１週間、約２週間、約１ヵ月、約２または３ヵ月）、前記医療装置は有効性を維持する。
【００６１】
Ｖ．実施例
［実施例１］
合成セラゲニンＣＳＡ−１３、４４、および９０の炎症における役割を間充織幹細胞（ＭＳＣ）により決定するため、ＳＡＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓの標的ｍＲＮＡパネルおよびＬｏｎｚａの一次細胞を選択した。細胞はＬｏｎｚａ．ｃｏｍから購入し、推奨培地および培養条件で各試験に新しいものを用いた。処理後、ｍＲＮＡをＱｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（登録商標）により単離し、純度をＵＶ  ２６０ｎｍ、２６０／２８０比でＮａｎｏＤｒｏｐ  ２０００（登録商標）により定量した。ｃＤＮＡはＳＡＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＦｉｒｓｔ  Ｓｔｒａｎｄ  Ｋｉｔ（登録商標）により作成し、特定の創傷治癒経路解析用の同社のキットを用い、リアルタイムＰＣＲ用に処理した。ｑ−ＰＣＲの結果を解析および経路マッピング用のＳＡＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのサイトおよびＩｎｇｅｎｕｉｔｙ．ｃｏｍのウェブサイトにアップロードした。１日目、６ウェルプレートと３ｍｌの推奨培地（ｈＭＳＣ  Ｂａｓａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ＋ＢｕｌｌｅｔＫｉｔ（５０ｍｌ増殖補助剤、１０ｍｌ  Ｌ−グルタミン、および０．５ｍｌ硫酸ゲンタマイシンアムホテリシン−Ｂ）を用い、２４時間、２００，０００細胞／ウェルで一次ヒトＭＳＣ細胞を播種した。初期継代細胞のみを使用し、凍結保存は使用しなかった。２日目、１：１０００以上に希釈したＤＭＳＯに溶解した化合物で細胞を処理し、前記溶媒の影響を回避した。ＣＳＡ−１３の試験最終濃度は５．０μＭであった。処理は８時間持続させ、続いてＱＩＡＧＥＮ  ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（登録商標）（７４１０４）によりＲＮＡ単離を行った。ＲＮＡは２６０／２８０ｎｍでＮａｎｏＤｒｏｐ  ２０００（登録商標）により測定し、１ウェル当たり２．４ｎｇに標準化し、ＱＩＡＧＥＮ  Ｆｉｒｓｔ  Ｓｔｒａｎｄ  ｋｉｔ  ３３０４０１を用いてｃＤＮＡを調整した。ｑ−ＰＣＲは絶対的定量として行い、閾値は０．１単位に設定した。樹状細胞を化合物ありおよびなしとして５００μｌのＬｏｎｚａ  ＬＧＭ−３完全増殖培地を用い、５００，０００細胞／ウェルで２４ウェルプレートを用いて播種した。処理は８時間持続させ、続いてＱＩＡＧＥＮ  ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（登録商標）（７４１０４）によりＲＮＡ単離を行った。ＲＮＡは２６０／２８０ｎｍでＮａｎｏＤｒｏｐ２０００（登録商標）により測定し、１ウェル当たり２．４ｎｇに標準化し、ＱＩＡＧＥＮ  Ｆｉｒｓｔ  Ｓｔｒａｎｄ  ｋｉｔ  ３３０４０１を用いてｃＤＮＡを調整した。ＰＣＲは絶対的定量として行い、閾値は０．１単位に設定した。これらの実験結果をＣＳＡ−１３、４４、および９０それぞれについて、表１〜３にまとめる。この結果は、ＩＬ１Ａ（インターロイキン−１α）、ＩＬ１Ｂ（インターロイキン−１β）、ＴＬＲ２（Ｔｏｌｌ様受容体２）、ＴＬＲ４（Ｔｏｌｌ様受容体４）、ＴＬＲ６（Ｔｏｌｌ様受容体６）、ＴＬＲ８（Ｔｏｌｌ様受容体８）、ＴＬＲ９（Ｔｏｌｌ様受容体９）、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１Ａ）、ＩＲＡＫ２（インターロイキン１受容体関連キナーゼ２）、ＮＦＫＢ１（Ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｏｆ  ｋａｐｐａ  ｌｉｇｈｔ  ｐｏｌｙｐｅｐｔ��ｄｅ  ｇｅｎｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｉｎ  Ｂ−ｃｅｌｌｓ  ２）、ＮＦＫＢ２（Ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｏｆ  ｋａｐｐａ  ｌｉｇｈｔ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  ｇｅｎｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｉｎ  Ｂ−ｃｅｌｌｓ  ２）、およびＮＦＫＢＩＡ  （Ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｏｆ  ｋａｐｐａ  ｌｉｇｈｔ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  ｇｅｎｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｉｎ  Ｂ−ｃｅｌｌｓインヒビター、α）などの炎症関連遺伝子の重要な調節を強く示している。そのような結果は、明らかにＣＳＡｓが炎症を調節する可能性を図示している。
【表１】
2018528056.tif 000003
【表２】
2018528056.tif 000004
【表３】
2018528056.tif 000005
【００６２】
［実施例２］
ＩＬ−６は全身炎症のマーカーである。雌Ｃ５７／ＢＬ６マウスは、肺炎モデルとして非致死量の緑膿菌を気道に感染させた。１群（ｎ＝６）には８０ｍｇ／ｋｇのＣＳＡ−１３も投与し、第２群（ｎ＝６）には４０ｍｇ／ｋｇのＣＳＡ−１３も投与し、第３群（ｎ＝６）にはＣＳＡを投与せず、第４群（ｎ＝６）には感染させなかった。感染後２４時間の腎臓におけるＩＬ−６値の実験は、ＣＳＡを投与していないこれらの感染マウスのＩＬ−６値が対照群よりも１５倍超高く、ＣＳＡ投与マウスよりも５〜１０倍高いことを証明した。したがって、ＣＳＡは肺炎モデルの腎臓ＩＬ−６値を有意に低下させた。
【００６３】
［実施例３］
シリコンベースのＦｏｌｅｙカテーテルを約１０μｍの厚さのヒドロゲルコーティングでコーティングした。前記コーティングにはＣＳＡ−１３１が含まれた。前記コーティングは初期に約６または７日間有効性を維持することが示された。
【００６４】
[実施例４]
シリコンベースのＦｏｌｅｙカテーテルをＣＳＡ−１３１のＮＤＳＡ塩と混合したシリコンを用いて形成した。前記シリコンカテーテルは最初の３日間高い有効性を維持することが示され、試験データは、有効性が少なくとも３または４ヵ月持続することを示した。
【００６５】
[実施例５]
早期産子ヒツジにＣＳＡ−１３１を有するコーティングを含むＥＴＴｓを用いて挿管し、子ヒツジ気管粘膜の整合性を（コーティングなしのＥＴＴｓで挿管した）対照群の気管粘膜の整合性と比較した。コーティングしたＥＴＴｓを挿管した早期産子ヒツジは、前記対照群の早期産子ヒツジと比較し、粘膜の整合性が著しい改善を示した。図２は、３日間挿管した早期産子ヒツジ気管の組織学的性状を示している。画像（ａ）は、コーティングなしのＥＴＴを挿管した子ヒツジの気管を示している。露出上皮領域（矢じり）および白血球の蓄積（矢印）が強調されている。画像（ｂ）は、コーティングを含むＣＳＡ−１３１でコーティングされたＥＴＴを挿管した子ヒツジの気管を示している。図示されるとおり、前記上皮は無傷で、下部結合組織領域の炎症はない。
【００６６】
ＶＩ．ＣＳＡ化合物のさらなる詳細
化学式ＩのＣＳＡ化合物のより具体的な例を以下の化学式ＩＩおよびＩＩＩに示し、化学式ＩＩＩは、Ｒ１５およびこれが結合する環の炭素がないことが化学式ＩＩとは異なる。前記化学式に示したＲ基は様々な異なる構造をとりうる。ＣＳＡ化合物と本開示に有用な様々なＲ基を米国特許第６，３５０，７３８号、第６，４８６，１４８号、第６，７６７，９０４号、第７，５９８，２３４号、および第７，７５４，７０５号明細書に開示し、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【化２】
2018528056.tif 000006
【００６７】
化学式ＩＩおよびＩＩＩに関する一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ１２の少なくとも２つが、独立して非加水分解性または加水分解性結合によりステロイド骨格構造に結合した陽イオン構造（例えば、アミノまたはグアニジノ基）を含む。本開示の実施形態では、前記結合が好ましくは滅菌および保存条件、および生理的条件で非加水分解性である。そのような陽イオン官能基（例えばアミノまたはグアニジノ基）は、少なくとも１、２、３、４個またはそれ以上の原子で前記骨格と離れていてもよい。
【００６８】
選択的に、テール構造がＲ１８で前記骨格構造に結合してもよい。前記テール構造は鎖長またはサイズが可変し、荷電、非荷電、極性、非極性、疎水性、両親媒性などであってもよい。前記テール構造は、例えば、前記セラゲニン化合物の疎水性／親水性が変化するように構成してもよい。様々な疎水性／親水性の程度を有する本開示のＣＳＡ化合物は、例えば、様々な速度で様々な標的微生物に取り込まれてもよい。
【００６９】
本明細書に説明するＲ基は、他に明記していない限り、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００７０】
一部の実施形態では、化学式ＩＩおよびＩＩＩで示される通り、
【００７１】
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤの少なくとも２つが飽和し、環Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤが環系を形成していれば、縮合環Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤがそれぞれ独立して飽和しているか、完全または部分的に不飽和であってもよい。例えば、５員縮合環および／または５員環および６員環の組み合わせを有する骨格の化合物など、他の環系を使用することもできる。
【００７２】
Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１８は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルカルボキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ−アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、アリールアミノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、オキオ、第２のステロイドに結合する結合基、アミノアルキルオキシ、アミノアルキルオキシアルキル、アミノアルキルカルボキシ、アミノアルキルアミノカルボニル、アキノアルキルカルボキシアミド、ジ（アルキル）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アジドアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、グアニジノアルキルオキシ、第４級アンモニウムアルキルカルボキシ、およびグアニジノアルキルカルボキシから成る群から独立して選択され、Ｑ５は（グリシンの側鎖、すなわちＨを含む）すべてのアミノ酸側鎖であり、Ｐ．Ｇ．はアミノ保護基であり、
【００７３】
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１８は、その部位の炭素原子の原子価が完全に埋まるように環Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤの１つが不飽和となっている場合に独立して欠失する、またはＲ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４が水素、水酸基、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、第２のステロイドに結合する結合基、アミノアルキルオキシ、アキノアルキルカルボキシ、アミノアルキルアミノカルボニル、ジ（アルキル）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アジドアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、グアニジノアルキルオキシ、およびグアニジノアルキル−カルボキシから成る群から独立して選択され、Ｑ５はすべてのアミノ酸の側鎖であり、Ｐ．Ｇ．はアミノ保護基である。
【００７４】
一部の実施形態では、Ｒ１−４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８の少なくとも１つ、場合によっては２つまたは３つが、アミノアルキル、アミノアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル−アミノアルキルアミノ、アミノアルキルカルボキシ、アリールアミノアルキル、アミノアルキルオキシアミノアルキルアミノ−カルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アミノアルキル−カルボキシアミド、第４級アンモニウムアルキルカルボキシ、ジ（アルキル）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アジドアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、グアニジン−アルキルオキシ、およびグアニジノアルキルカルボキシから成る群から独立して選択される。
【００７５】
一部の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１８は水素、水酸基、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２２）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキルカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ２２）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ２２）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ２２）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ２２）アミノアルキル、アリール、アリールアミノ−（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２２）ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、オキソ、第２のステロイドに結合する結合基、（Ｃ１−Ｃ２２）アミノアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２２）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２２）アミノアルキルカルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２２）アミノアルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２２）アミノアルキル−カルボキシアミド、ジ（Ｃ１−Ｃ２２アルキル）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１−Ｃ２２）アジドアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２２）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ２２）グアニジノアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２２）第４級アンモニウムアルキルカルボキシ、および（Ｃ１−Ｃ２２）グアニジノアルキルカルボキシから成る群から独立して選択され、Ｑ５は（グリシンの側鎖、すなわちＨを含む）アミノ酸の側鎖であり、Ｐ．Ｇ．はアミノ保護基であり、
【００７６】
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１７は、その部位の炭素原子の原子価が完全に埋まるように環Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤの１つが不飽和となっている場合に独立して欠失する、またはＲ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４が水素、水酸基、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２２）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２２）アミノアルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ２２）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ２２）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキニル、オキソ、第２のステロイドに結合する結合基、（Ｃ１−Ｃ２２）アミノアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２２）アミノアルキルカルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２２）アミノアルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ２２アルキル）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１−Ｃ２２）アジドアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２２）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ２２）グアニジノアルキルオキシ、および（Ｃ１−Ｃ２２）グアニジノアルキル−カルボキシから成る群から独立して選択され、Ｑ５はすべてのアミノ酸の側鎖であり、Ｐ．Ｇ．はアミノ保護基であり、
【００７７】
ただし、Ｒ１−４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８の少なくとも２つまたは３つが（Ｃ１−Ｃ２２）アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ２２）アミノアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキルカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ２２）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ２２）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ２２）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ２２）アミノアルキルカルボキシ、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２２）アミノアルキルオキシ（Ｃ１−Ｃ２２）アミノアルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２２）アミノアルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２２）アミノアルキルカルボキシアミド、（Ｃ１−Ｃ２２）第４級アンモニウムアルキルカルボキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ２２アルキル）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１−Ｃ２２）アジドアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２２）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ２２）グアニジノアルキルオキシ、および（Ｃ１−Ｃ２２）グアニジノアルキルカルボキシから成る群から独立して選択される場合である。
【００７８】
一部の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１８が水素、水酸基、（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１８）アミノアルキル、アリール、アリールアミノ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、（Ｃ１−Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１８）アミノアルキル−カルボキシアミド、ジ（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１８）第４級アンモニウムアルキルカルボキシ、および（Ｃ１−Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシから成る群から独立して選択され、
【００７９】
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１７は、その部位の炭素原子の原子価が完全に埋まるように環Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤの１つが不飽和となっている場合に独立して欠失する、またはＲ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４が水素、水酸基、（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１８）アミノアルキル、アリール、アリールアミノ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、（Ｃ１−Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１８）アミノアルキル−カルボキシアミド、ジ（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１８）第４級アンモニウムアルキルカルボキシ、および（Ｃ１−Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシから成る群から独立して選択され、
【００８０】
ただし、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８が水素、水酸基、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、オキソ、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）アミノアルキル−カルボキシアミド、非置換ジ（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）第４級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１−Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシから成る群から独立して選択される場合である。
【００８１】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２、およびＲ１８が水素、水酸基、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）アミノアルキル、非置換アリールアミノ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）アミノアルキル−カルボキシアミド、非置換ジ（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）第４級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１−Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシから成る群から独立して選択される。
【００８２】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は水素および非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から独立して選択される。
【００８３】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２、およびＲ１８が水素、水酸基、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１６）アルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１６）アルキルカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１−Ｃ５）アミノアルキル、非置換アリールアミノ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ５）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１−Ｃ１６）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ５）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１−Ｃ５）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１−Ｃ５）アミノアルキルカルボキシアミド、非置換ジ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１６）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１−Ｃ１６）第４級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１−Ｃ１６）グアニジノアルキルカルボキシから成る群から独立して選択される。
【００８４】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７はそれぞれ水素であり、Ｒ９およびＲ１３はそれぞれメチルである。
【００８５】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１８は、アミノアルコキシ、アミノアルキルカルボキシ、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボキシアルキル、およびヒドロキシアルキルから成る群から独立して選択される。
【００８６】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ１２は、アミノアルキルオキシおよびアミノアルキルカルボキシから成る群から独立して選択され、Ｒ１８はアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボキシアルキル、およびヒドロキシアルキルから成る群から独立して選択される。
【００８７】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ１２が同じである。
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ１２がアミノアルコキシである。
一部の実施形態では、Ｒ１８がアルキルアミノアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１８がアルコキシカルボニルアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１８がジ（アルキル）アミノアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１８がアルキルカルボキシアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１８がヒドロキシアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ１２がアミノアルキルカルボキシである。
【００８８】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１８は、アミノアルコキシ、アミノアルキルカルボキシ、アルキルアミノアルキル、ジ−（アルキル）アミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボキシアルキルから成る群から独立して選択される。
【００８９】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ１２は、アミノアルコキシおよびアミノアルキルカルボキシから成る群から独立して選択され、Ｒ１８はアルキルアミノアルキル、ジ−（アルキル）アミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボキシアルキルから成る群から選択される。
【００９０】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ１２は、アミノアルコキシおよびアミノアルキルカルボキシから成る群から独立して選択され、Ｒ１８はアルキルアミノアルキル、ジ−（アルキル）アミノアルキル、およびアルコキシカルボニルアルキルから成る群から選択される。
【００９１】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１８は、アミノ−Ｃ３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ３−アルキル−カルボキシ、Ｃ８−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ１２−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ１３−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ１６−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、ジ−（Ｃ５−アルキル）アミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ６−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ１０−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−アルキル−カルボキシ−Ｃ４−アルキル、Ｃ８−アルキル−カルボキシ−Ｃ４−アルキル、およびＣ１０−アルキル−カルボキシ−Ｃ４−アルキルから成る群から独立して選択される。
【００９２】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１８は、アミノ−Ｃ３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ３−アルキル−カルボキシ、Ｃ８−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ１２−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ１３−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ１６−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、ジ−（Ｃ５−アルキル）アミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ６−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、およびＣ１０−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキルから成る群から独立して選択される。
【００９３】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ１２は、アミノ−Ｃ３−アルキルオキシまたはアミノ−Ｃ３−アルキル−カルボキシから成る群から独立して選択され、Ｒ１８は、Ｃ８−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ１２−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ１３−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ１６−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、ジ−（Ｃ５−アルキル）アミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ６−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ１０−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−アルキル−カルボキシ−Ｃ４−アルキル、Ｃ８−アルキル−カルボキシ−Ｃ４−アルキル、およびＣ１０−アルキル−カルボキシ−Ｃ４−アルキルから成る群から独立して選択される。
【００９４】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ１２は、アミノ−Ｃ３−アルキルオキシまたはアミノ−Ｃ３−アルキル−カルボキシから成る群から独立して選択され、Ｒ１８は、Ｃ８−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ１２−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ１３−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ１６−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、ジ−（Ｃ５−アルキル）アミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ６−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、およびＣ１０−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキルから成る群から独立して選択される。
【００９５】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１８は、アミノ−Ｃ３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ３−アルキル−カルボキシ、アミノ−Ｃ２−アルキルカルボキシ、Ｃ８−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ１０−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ８−アルキル−カルボニル−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ５−アルキル）アミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ１３−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ６−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−アルキル−カルボキシ−Ｃ４−アルキル、Ｃ１６−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ１２−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ５）アルキルから成る群から独立して選択される。
【００９６】
一部の実施形態では、Ｒ１８はＣ８−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキルまたはＣ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキルから成る群から独立して選択される。
【００９７】
一部の実施形態では、、少なくともＲ１８が以下の構造を有することができ、
−Ｒ２０−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ２１Ｒ２２
式中、Ｒ２０は置換基がないか、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、Ｒ２１およびＲ２２の少なくとも１つが水素ではない場合、Ｒ２１およびＲ２２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールから成る群から独立して選択される。
【００９８】
一部の実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２の少なくとも１つが水素ではない場合、Ｒ２１およびＲ２２は水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ６またはＣ１０アリール、５〜１０炭素ヘテロアリール、５〜１０員環へテロシクリル、Ｃ７−１３アラルキル、（５〜１０炭素ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ４−１０（カルボシクリル）アルキル、（５〜１０員環ヘテロシクリル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミド、および適切なアミン保護基から成る群から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２はこれらが結合する原子とともに５〜１０員環ヘテロシクリル環を形成する。
【００９９】
一部の実施形態では、環Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤがヘテロサイクリックである。
一部の実施形態では、環Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤが非ヘテロサイクリックである。
【０１００】
一部の実施形態では、前記ＣＳＡ化合物が化学式ＩＩＩのサブセットである化学式ＩＶの化合物、またはその塩であり、ステロイド骨格を有する。
【化３】
2018528056.tif 000007
【０１０１】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ１２が水素、水酸基、非置換（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ２２）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ２２）アルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ２２）アルキルカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ２２）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ２２）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ２２）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１−Ｃ２２）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ２２）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ２２）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１−Ｃ２２）アミノアルキル、非置換アリールアミノ−（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ２２）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１−Ｃ２２）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ２２）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１−Ｃ２２）アミノアルキル−アミノカルボニル、非置換（Ｃ１−Ｃ２２）アミノアルキル−カルボキシアミド、非置換ジ（Ｃ１−Ｃ２２アルキル）アミノアルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ２２）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１−Ｃ２２）第４級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１−Ｃ２２）グアニジノアルキルカルボキシから成る群から独立して選択される。
【０１０２】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ１２が水素、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１６）アルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１６）アルキルカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１−Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１−Ｃ５）アミノアルキル、非置換アリールアミノ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ５）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１−Ｃ１６）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ５）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１−Ｃ５）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１−Ｃ５）アミノアルキルカルボキシアミド、非置換ジ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アミノ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１−Ｃ１６）第４級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１−Ｃ１６）グアニジノアルキルカルボキシから成る群から独立して選択される。
【０１０３】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ１２は、アミノアルコキシ、アミノアルキルカルボキシ、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボキシアルキル、およびヒドロキシアルキルから成る群から独立して選択される。
【０１０４】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ１２は、アミノアルキルオキシおよびアミノアルキルカルボキシから成る群から独立して選択される。
【０１０５】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ１２が同じである。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ１２がアミノアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ１２がアミノアルキルカルボキシである。
【０１０６】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ１２は、アミノ−Ｃ３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ３−アルキル−カルボキシ、Ｃ８−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ８−アルキル−カルボニル−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ５−アルキル）アミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ１３−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ６−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−アルキル−カルボキシ−Ｃ４−アルキル、およびＣ１６−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキルから成る群から独立して選択される。
【０１０７】
一部の実施形態では、本明細書に開示するＣＳＡ化合物を化学式Ｉ、化学式ＩＩ、化学式ＩＩＩ、化学式ＩＶの化合物、またはその塩とすることができ、少なくとも前記ステロイド骨格のＲ１８には前記アミドのカルボニル基が前記アミドのアミド窒素と前記ステロイド骨格の縮合環Ｄの間にあるアミド官能性を含む。例えば、上述の実施形態のいずれかは、前記アミドのカルボニル基が前記アミドのアミド窒素と前記ステロイド骨格の縮合環Ｄの間にあるアミド官能基を含むＲ１８の代わりにＲ１８を有することができる。
【０１０８】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、またはＲ１２の１またはそれ以上が陽イオン官能基としてグアニジン基を含み、エーテル結合により前記ステロイド骨格に結合してもよい。例えば、Ｒ３、Ｒ７、またはＲ１２の１またはそれ以上はグアニジノアルキルオキシ基であってもよい。例にはＨ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−アルキル−Ｏ−、
【化４】
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を含み、前記アルキル部分は上述の実施形態のとおり定義される。好適な実施形態では、前記アルキル部分は３炭素原子の直鎖であり、したがって、Ｒ３、Ｒ７、またはＲ１２の１またはそれ以上はグアニジノプロピルオキシ基であってもよい。
【０１０９】
当業者は、他の陽イオン官能基を利用し、前記陽イオン官能基は様々な他の鎖または結合により前記ステロイド骨格に結合できることを認識するだろう。例えば、前記陽イオン官能基はエステル結合により前記ステロイド骨格に結合してもよい。例えば、Ｒ３、Ｒ７、またはＲ１２の１またはそれ以上はＨ２Ｎ−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−またはＨ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−などのアミノアルキルカルボキシまたはグアニジノアルキルカルボキシであってもよく、前記アルキル部分は上述の実施形態のとおり定義される。他の実施形態では、前記陽イオン官能基はアミド結合により前記ステロイド骨格に結合してもよい。例えば、Ｒ３、Ｒ７、またはＲ１２の１またはそれ以上はＨ２Ｎ−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨまたはＨ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨなどのアミノアルキルカルボニルアミノ（すなわち、アミノアルキルカルボキシアミド）またはグアニジノアルキルカルボニルアミノ（すなわち、グアニジノアルキルカルボキシアミド）であってもよく、前記アルキル部分は上述の実施形態のとおり定義される。
【０１１０】
さらに、当業者は前記鎖が様々な長さであってもよいことは認識するだろう。例えば、前記ステロイド骨格と前記陽イオン官能基（例えば、アミノまたはグアニジノ基）の長さは、１〜１５原子またはさらに１５原子以上であってもよい。他の実施形態では、前記長さは１〜８原子であってもよい。好適な実施形態では、前記鎖の長さは２〜４原子である。他の実施形態では、前記陽イオン官能基が直接前記ステロイド骨格に結合しているなど、鎖がない。
【０１１１】
当業者は、Ｒ３、Ｒ７、またはＲ１２の１またはそれ以上が１種類の陽イオン官能基を含むが、同化合物の別のＲ３、Ｒ７、またはＲ１２の１またはそれ以上が異なる陽イオン官能基を含んでもよいなど、本開示の様々な陽イオン官能基を組み合わせて利用してもよいことも認めるだろう。代わりに、Ｒ３、Ｒ７、またはＲ１２の２またはそれ以上が同じ陽イオン官能基を含んでもよく、または（Ｒ３、Ｒ７、またはＲ１２のすべてが陽イオン官能基である実施形態では、）Ｒ３、Ｒ７、またはＲ１２のすべてが同じ陽イオン官能基を含んでもよい。
【０１１２】
さらに、好適な実施形態では、１またはそれ以上の陽イオン官能基がＲ３、Ｒ７、またはＲ１２に配置されるが、当業者は、他の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、またはＲ１２を陽イオン官能基とし、および／または１またはそれ以上の陽イオン官能基は前記ステロイド骨格の別の位置に配置されてもよいことを認識するだろう。例えば、１またはそれ以上の陽イオン官能基はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、および／またはＲ１８に配置されてもよい。
【０１１３】
本明細書に開示される化合物および組成物は、選択的に塩として調整される。本明細書で使用される「塩」の用語は広義語であり、当業者に通常の習慣的意味を与えるものとし（特殊または専用の意味に限定されない）、化合物の塩に制限せずに言及する。一部の実施形態では、前記塩が前記化合物の酸付加塩である。塩は、化合物と、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸を反応させて得ることができる。塩は化合物と、脂肪族または芳香族カルボン酸またはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸などの有機酸を反応させることでも得ることができる。塩は、化合物と塩基を反応させて、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（リチウム、ナトリウム、またはカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム、マグネシウム、またはアルミニウム塩など）、有機塩基の塩（ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなど）、およびアミノ酸（アルギニンおよびリジンなど）の塩、または無機塩基（水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなど）の塩を形成することでも得ることができる。
【０１１４】
一部の実施形態では、前記塩が塩酸塩である。一部の実施形態では、前記塩がモノ塩酸塩、ジ塩酸塩、トリ塩酸塩、またはテトラ塩酸塩である。さらなる塩の例には、硫酸付加塩、スルホン酸付加塩、ジスルホン酸付加塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸付加塩、硫酸塩、および重硫酸塩を含む。
【０１１５】
本発明は、その精神または重要な特徴から離れることなく、他の特定の形態で実施することができる。説明された実施形態は、あらゆる点で説明的で、制限的ではないと考えられる。したがって、本発明の範囲は、前述の説明よりも添付の請求項によって示される。前記請求項の意味および等価性の範囲に入るすべての変更がその範囲に含まれる。
【図１Ａ−１】
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【図１Ａ−２】
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【図１Ａ−３】
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【図１Ｂ−１】
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【図１Ｂ−２】
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【図１Ｂ−３】
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【図１Ｂ−４】
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【図１Ｂ−５】
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【図１Ｂ−６】
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【図１Ｂ−７】
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【図１Ｂ−８】
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【図１Ｂ−９】
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【図１Ｂ−１０】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【国際調査報告】
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