(57)【要約】  共発現したコード遺伝子及び非コード遺伝子を特定する方法が開示される。この方法は、遺伝子配列を受信し、既知のコード遺伝子及び非コード遺伝子に遺伝子配列をマッピングし、マッピングされた遺伝子を相関させ、共発現ネットワークを生成するステップを含むことができる。共発現ネットワークを生成し、共発現ネットワークをディスプレイにおいてユーザに提供するシステムが開示される。このシステムは、メモリ、１つ又は複数のプロセッサ、１つ又は複数のデータベース、及びディスプレイを含むことができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
共発現されるコード遺伝子及び非コード遺伝子を特定する方法において、
複数のＲＮＡ配列をデジタル形式でメモリにおいて受信するステップと、
データベースにおけるコード遺伝子のセットに基づき、前記複数のＲＮＡ配列の少なくとも１つをコード遺伝子にマッピングするステップと、
前記複数のＲＮＡ配列の別の少なくとも１つを非コード遺伝子にマッピングするステップと、
少なくとも１つのプロセッサを用いて、前記コード遺伝子及び前記非コード遺伝子を相関させるステップと、
前記相関の結果に少なくとも部分的に基づき共発現ネットワークを生成するステップとを有する、方法。
【請求項２】
前記コード遺伝子と前記非コード遺伝子とを相関させるステップが、ピアソン相関を適用するステップを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記共発現ネットワークに少なくとも部分的に基づき、モジュールを生成するステップを更に有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記モジュールを生成するステップが、マルコフクラスタアルゴリズムを適用するステップを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記共発現ネットワークに少なくとも部分的に基づき、コード遺伝子及び非コード遺伝子パートナーを特定するステップを更に有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記コード遺伝子及び非コード遺伝子パートナーが、遺伝子発現経路にある、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記コード遺伝子及び非コード遺伝子対が、シスである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記コード遺伝子及び非コード遺伝子対が、トランスである、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記コード遺伝子の可変性及び前記非コード遺伝子の可変性を決定するステップを更に有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
複数のＲＮＡ配列をデジタル形式でメモリにおいて受信するステップと、
データベースにおけるコード遺伝子のセットに基づき、前記複数のＲＮＡ配列のいくつかをコード遺伝子にマッピングするステップと、
前記複数のＲＮＡ配列の別のいくつかを非コード遺伝子にマッピングするステップと、
前記コード遺伝子及び前記非コード遺伝子の可変性を決定するステップと、
閾値を超える可変性を持つ前記コード遺伝子及び非コード遺伝子を選択するステップと、
前記選択されたコード遺伝子及び前記非コード遺伝子を少なくとも１つのプロセッサを用いて相関させるステップと、
前記相関の結果に少なくとも部分的に基づき、共発現ネットワークを生成するステップとを有する、方法。
【請求項１１】
前記閾値が、７５パーセンタイルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記選択されたコード遺伝子を互いに相関させるステップを更に有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記選択された非コード遺伝子を互いに相関させるステップを更に有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記複数のＲＮＡ配列の別のいくつかを非コード遺伝子にマッピングするステップが、前記データベースにおける非コード遺伝子のセットに基づかれる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
非コード遺伝子に対する前記複数のＲＮＡ配列の別のいくつかが、長い非コーディングＲＮＡ配列を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記複数のＲＮＡ配列が、疾患状態に由来する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
システムであって、
少なくとも１つのプロセッサと、
前記少なくとも１つのプロセッサにアクセス可能なメモリであって、デジタル形式で遺伝子配列を格納するよう構成されるメモリと、
前記少なくとも１つのプロセッサにアクセス可能なデータベースと、
前記少なくとも１つのプロセッサに結合されるディスプレイと、
命令でエンコードされた非一時的なコンピュータ可読媒体であって、前記命令が実行されるとき、前記少なくとも１つのプロセッサに、
前記メモリから前記遺伝子配列を受信させ、
データベースにおけるコード遺伝子のセットに基づき、前記遺伝子配列のいくつかをコード遺伝子にマッピングさせ、
前記遺伝子配列の別のいくつかを非コード遺伝子にマッピングさせ、
前記コード遺伝子及び前記非コード遺伝子の可変性を計算させ、
閾値を上回る可変性を持つ前記コード遺伝子及び非コード遺伝子を選択させ、
前記選択されたコード遺伝子及び非コード遺伝子の共発現を決定するため、前記選択されたコード遺伝子及び非コード遺伝子を相関させ、
前記共発現に少なくとも部分的に基づき、共発現ネットワークを生成させ、
前記ディスプレイにおいてユーザに対して前記共発現ネットワークを提供させる、非一時的なコンピュータ可読媒体とを有する、システム。
【請求項１８】
前記命令が実行されるとき、前記少なくとも１つのプロセッサに更に、前記共発現ネットワークに少なくとも部分的に基づき、ドラッガブル標的を選択させる、請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記命令が実行されるとき、前記少なくとも１つのプロセッサに更に、前記共発現ネットワークに少なくとも部分的に基づき、患者を階層化させる、請求項１７に記載のシステム。
【請求項２０】
前記命令が実行されるとき、前記少なくとも１つのプロセッサに更に、前記共発現ネットワークに少なくとも部分的に基づき、疾患治療を選択させる、請求項１７に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、非符号化コード遺伝子共発現ネットワークを生成する方法及びシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
長い非コーディングＲＮＡ（ＩｎｃＲＮＡｓ）は、エピジェネティックなサイレンシング、転写調節、ＲＮＡプロセッシング及びＲＮＡ修飾を含む細胞機能における広範囲の役割を持つことが疑われる転写物の最近発見されたクラスに属する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、正確な転写機構及びコーディングＲＮＡ（遺伝子）との相互作用は、よく理解されていない。なぜなら、それらは、注釈されておらず、測定が困難であるからである。
【０００４】
転写されたゲノムのほとんどはタンパク質をコード化するが、ＲＮＡ転写物を生成するゲノムのかなりの部分が、タンパク質をコード化しない。非コーディングＲＮＡの特殊なクラスである、長い非コーディングＲＮＡ（ＩｎｃＲＮＡ）（＞２００ヌクレオチド長）は、エピジェネティックなサイレンシング、転写調節、ＲＮＡプロセッシング及びＲＮＡ修飾を含む広範囲の細胞機能に影響を及ぼすことが示されている。しかしながら、ＩｎｃＲＮＡの正確な転写機構及びそれらとコーディングＲＮＡとの相互作用は十分に理解されていない。ヒトＩｎｃＲＮＡ（＞８０００）の１％未満が特徴付けられる。オーバーラップする、又は近く（ｃｉｓ、シス）エンコードされたＩｎｃＲＮＡによるタンパク質コード遺伝子の調節は、癌、細胞周期、及び再プログラミングの中心である。しかし、ＩｎｃＲＮＡが遠隔（ｔｒａｎｓ、トランス）遺伝子座に影響する活動も明らかである。事柄をより複雑にするため、ＩｎｃＲＮＡは、低レベルで発現され、しばしば特定の組織及び状態に特異的である。ＩｎｃＲＮＡ発現パターンのより良好なアノテーション及びコード遺伝子との相互作用は、ゲノム収差の解釈を改善し得る。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示の一実施形態による例示的な方法は、複数のＲＮＡ配列をデジタル形式でメモリにおいて受信するステップと、データベースにおけるコード遺伝子のセットに基づき、上記複数のＲＮＡ配列の少なくとも１つをコード遺伝子にマッピングするステップと、複数のＲＮＡ配列の別の少なくとも１つを非コード遺伝子にマッピングするステップと、少なくとも１つのプロセッサを用いて、コード遺伝子及び非コード遺伝子を相関させるステップと、相関の結果に少なくとも部分的に基づき、共発現ネットワークを生成するステップとを含むことができる。
【０００６】
本開示の一実施形態による別の例示的な方法は、複数のＲＮＡ配列をデジタル形式でメモリにおいて受信するステップと、データベースにおけるコード遺伝子のセットに基づき、複数のＲＮＡ配列のいくつかをコード遺伝子にマッピングするステップと、複数のＲＮＡ配列の別のいくつかを非コード遺伝子にマッピングするステップと、上記コード遺伝子及び上記非コード遺伝子の可変性を決定するステップと、閾値を超える可変性を持つ上記コード遺伝子及び非コード遺伝子を選択するステップと、上記選択されたコード遺伝子及び上記非コード遺伝子を少なくとも１つのプロセッサを用いて相関させるステップと、相関の結果に少なくとも部分的に基づき、共発現ネットワークを生成するステップとを含むことができる。
【０００７】
本開示の一実施形態による例示的なシステムは、少なくとも１つのプロセッサ、上記少なくとも１つのプロセッサにアクセス可能なメモリであって、デジタル形式で遺伝子配列を格納するよう構成されるメモリと、上記少なくとも１つのプロセッサにアクセス可能なデータベースと、上記少なくとも１つのプロセッサに結合されるディスプレイと、命令でエンコードされた非一時的なコンピュータ可読媒体であって、上記命令が実行されるとき、上記少なくとも１つのプロセッサに、上記メモリから遺伝子配列を受信させ、データベースにおけるコード遺伝子のセットに基づき、上記遺伝子配列のいくつかをコード遺伝子にマッピングさせ、上記遺伝子配列の別のいくつかを非コード遺伝子にマッピングさせ、上記コード遺伝子及び上記非コード遺伝子の可変性を計算させ、閾値を上回る可変性を持つ上記コード遺伝子及び非コード遺伝子を選択させ、上記選択されたコード遺伝子及び非コード遺伝子の共発現を決定するため、選択されたコード遺伝子及び非コード遺伝子を相関させ、共発現に少なくとも部分的に基づき、共発現ネットワークを生成させ、ディスプレイにおいてユーザに対して共発現ネットワークを提供させる、非一時的なコンピュータ可読媒体とを含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本開示の一実施形態によるシステムの機能ブロック図である。
【図２】本開示の一実施形態による例示的な遺伝子共発現ネットワークである。
【図３】本開示の一実施形態による方法のフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
特定の例示的な実施形態の以下の説明は、単に本質的に例示的なものであり、決して本発明又はその用途又は使用を限定することを目的とするものではない。本システム及び方法の実施形態の以下の詳細な説明において、本書の一部を形成する対応する図面への参照がなされ、図面では、上記のシステム及び方法が実施されることができる特定の実施形態が示される。これらの実施形態は、当業者が本開示のシステム及び方法を実施することができるよう充分詳細に説明され、他の実施形態が利用されることができること、並びに構造的及び論理的変化が、本システムの趣旨及び範囲から逸脱することなくなされることができることを理解されたい。
【００１０】
以下の詳細な説明は従って、限定的な意味で取られるべきものではなく、本システムの範囲は、添付の請求の範囲によってのみ規定される。本書の図面における参照番号のリーディング桁は概して、図面番号に対応するが、複数の図面において現れる同一の要素は、同じ参照番号により特定されるという例外を持つ。更に、明確さのため、本システムの説明を不明確にするものではないことが当業者に明らかなときは、特定の特徴の詳細な説明は述べられない。
【００１１】
本書でコーディングＲＮＡ及び非コーディングＲＮＡ（例えば、ＩｎｃＲＮＡ）として参照される、遺伝子をエンコードするＲＮＡの転写信号を比較することは、バイオインフォマティクス研究の問題を提示する。コーディングＲＮＡ（コード遺伝子）及び非コーディングＲＮＡ（非コード遺伝子）発現の分布は、低範囲及び高範囲の値に体して異なる場合がある。発現格差は、生物学的プロセス、及び／又は実験的バイアスに起因する場合がある。遺伝子−非コード遺伝子相互作用を推測するため、適切な類似性の尺度は、発現分布のスケールにおける差異を可能にするべきである。
【００１２】
いくつかの非コード遺伝子は、癌における役割に関して注意深く特徴づけられるが、コード遺伝子と非コード遺伝子の相互作用をマッピングするための系統的かつ原理的なアプローチは限られている。非コーディングＲＮＡは、よく知られておらず、注釈も付けられていないので、非コーディングＲＮＡは、以前のハイスループット測定技術（例えばマイクロアレイ）に組み込まれていなかった。
【００１３】
ＲＮＡシークエンシング（ＲＮＡｓｅｑ）は、トランスクリプトームの事前知識なしにトランスクリプトームをプロファイリングする強力なアプローチとして浮上している。それは、追加的なコード遺伝子及び非コード遺伝子の発見及びモニタリングを可能にすることができる。その結果、ＲＮＡｓｅｑデータでは、これまでに知られていない多くの非コード遺伝子を検出することが可能になる。非コード遺伝子は、より低いレベルの発現及びより高い可変性を持つので、ＲＮＡ配列の２つの群、即ちコーディングＲＮＡ及び非コーディングＲＮＡをどのように統合するかについて注意が払われるべきである。なぜなら、誤った方法論が、相互作用の不正確な決定を導く場合があるからである。これらの誤った相互作用は、劣った臨床的意思決定をもたらす場合がある。
【００１４】
コード遺伝子と非コード遺伝子との間の発現レベル分布の不一致が観察される場合、コード遺伝子と非コード遺伝子を適切に関連付けるのに、適切な類似性尺度が使用されることができる。適切に関連付けられるコード遺伝子−非コード遺伝子対が、共発現ネットワークを生成するのに使用されることができる。共発現ネットワークは、遺伝子、タンパク質、及び／又は遺伝子配列の発現の間の相関の視覚的表現を提供するグラフである。以下により詳細に説明される図２は、遺伝子共発現ネットワークの例である。各ノードは、ＲＮＡ又は非コード遺伝子ＲＮＡによりエンコードされる遺伝子を表す。しばしば一緒に発現される（正の相関）ことがわかるコード遺伝子及び非コード遺伝子に関するノードは、実線により接続されることができる。ほとんど一緒に発現されない（負の相関）ことがわかるコード遺伝子及び非コード遺伝子は、破線で接続されることができる。ノードを接続する線は典型的には、エッジと呼ばれる。共発現のパターンを示さないコード遺伝子及び非コード遺伝子は、接続されることができない。高く相関されるコード遺伝子及び／又は非コード遺伝子のクラスターは、モジュールと呼ばれ得る。モジュールは、遺伝子調節経路及び／又は治療に関する新規標的を決定するため、コード遺伝子−非コード遺伝子の相互作用に関して更に分析されることができる。
【００１５】
図１は、本開示の一実施形態によるシステム１００の機能ブロック図である。システム１００は、コード遺伝子及びＩｎｃＲＮＡのような非コード遺伝子に関する共発現ネットワークを生成するために使用され得る。デジタル形式における遺伝子配列（例えばＲＮＡ）がメモリ１０５に含まれることができる。遺伝子配列は、いくつかの実施形態において、遺伝子配列決定装置から受信されることができる。遺伝子配列決定装置は、サンプル（例えば、血液、組織）からの配列決定された遺伝物質を持つことができる。メモリ１０５は、プロセッサ１１５にアクセス可能であってもよい。プロセッサ１１５は、１つ又は複数のプロセッサを含むことができる。プロセッサは、ハードウェア、ソフトウェア、又はこれらの組み合わせとして実現されることができる。例えば、いくつかの実施形態では、プロセッサは、論理回路及び計算回路などの回路を含む集積回路であってもよい。プロセッサの回路は、様々な動作を実行し、メモリ１０５といったメモリの他の回路に制御信号を提供するよう動作することができる。いくつかの実施形態では、プロセッサは、複数のプロセッサ回路として実現されることができる。プロセッサ１１５は、１つ又は複数のデータセット（例えば、既知の遺伝子、既知の非コード遺伝子、既知のＩｎｃＲＮＡ）を含むデータベース１１０にアクセスすることができる。いくつかの実施形態では、データベース１１０は、１つ又は複数のデータベースを含むことができる。プロセッサ１１５は、その計算の結果を提供することができる。いくつかの実施形態において、計算は、遺伝子配列を既知の非コード遺伝子及び／若しくはコード遺伝子にマッピングし、コード遺伝子と非コード遺伝子との間の相関を計算し、並びに／又は共発現ネットワークを生成することを含み得る。他の計算が、プロセッサ１１５により実行されることができる。例えば、結果（例えば、生成された共発現ネットワーク）がディスプレイ１２０に提供されることができる。ディスプレイ１２０は、結果をユーザに表示するために使用されることができる電子ディスプレイとすることができる。結果は、後のアクセスのため結果を格納するデータベース１１０に提供されてもよい。
【００１６】
いくつかの実施形態では、システムは、プリンタなどの結果を提供する他のデバイスを含むこともできる。オプションで、プロセッサ１１５は更に、コンピュータシステム１２５にアクセスすることができる。コンピュータシステム１２５は、追加的なデータベース、メモリ、及び／又はプロセッサを含むことができる。コンピュータシステム１２５は、システム１００の一部であってもよいし、又はシステム１００により遠隔からアクセスされてもよい。いくつかの実施形態では、システム１００はまた、遺伝子配列決定デバイス１３０を含み得る。遺伝子配列決定デバイス１３０は、遺伝子配列を生成し、遺伝子配列のデジタル形式を生成してメモリ１０５に提供するため、生物学的サンプル（例えば、腫瘍生検、頬スワブの遺伝的単離物）を処理することができる。
【００１７】
プロセッサ１１５は、受信された遺伝子配列を、いくつかの実施形態においてデータベース１１０に格納されることができる既知のコード遺伝子及び非コード遺伝子にマッピングするよう構成され得る。プロセッサ１１５は、共発現ネットワークを生成するため、コード遺伝子及び非コード遺伝子を相関させるよう構成されることができる。プロセッサ１１５は、ディスプレイ１２０、データベース１１０、メモリ１０５、及び／又はコンピュータシステム１２５に共発現ネットワークを提供するよう構成されることができる。いくつかの実施形態では、プロセッサ１１５は、コード遺伝子及び非コード遺伝子の発現の可変性を計算するよう構成されることができる。可変性は、遺伝子配列が得られる１つ又は複数のサンプルにわたる発現レベルにおける分散であり得る。閾値を超える可変性を持つコード遺伝子及び非コード遺伝子が、共発現ネットワークに含めるために選択されることができる。いくつかの実施形態では、プロセッサ１１５が２つ以上のプロセッサを含む場合、プロセッサは、共発現ネットワークを決定するため、及び／又は並列に計算を実行するため、異なる計算を実行するよう構成され得る。いくつかの実施形態では、非一時的なコンピュータ可読媒体が、実行されると、プロセッサ１１５に上記の機能の１つ又は複数を実行させる命令でエンコードされることができる。
【００１８】
いくつかの実施形態では、プロセッサ１１５は、複数の共発現ネットワークを計算するよう構成されることができる。いくつかの実施形態では、メモリ１０５内の１つ又は複数の遺伝子配列がデータベース１１０に追加されることができる。遺伝子配列は、データベース１１０における１つ又は複数のデータセットに追加され、共発現ネットワークの計算を動的に更新するために使用され、及び／又は共発現ネットワークのその後の計算に使用される。
【００１９】
システム１００は、共発現ネットワークの正確性を改善することにより、特定の状態及び／又は疾患状態（例えば、癌、自己免疫疾患）における主要なコード遺伝子及び非コード遺伝子並びにゲノム異常の同定を可能にすることができる。これは、新規療法の標的のための最も有望な遺伝子経路のより速い分析をもたらすことができる。既存のシステムは、コーディングＲＮＡと非コーディングＲＮＡの共発現の重要性に対する高い割合の偽陽性を提供し、広範な追加の計算を必要とし、及び／又は最も相関性の高い共発現ＲＮＡを決定する能力を低下させる時間消費の多いレビューを必要とする。共発現ネットワークの決定は、システム１００、他のシステム及び／又はユーザが、共発現したコード遺伝子及び／又は非コード遺伝子対に基づき、治療及び／又は研究の決定を行うことを可能にすることができる。システム１００は、薬物により分断され得る遺伝子経路を特定することにより、共発現ネットワークに基づき、ドラッガブル（druggable）標的（例えば、タンパク質受容体、ｍＲＮＡ）及び／又は疾患治療を選択することができる。例えば、特定の血管新生遺伝子経路は、腫瘍における血管成長を減少させるラパマイシンにより破壊され得る。システム１００は、共発現ネットワークに基づき患者を階層化するために使用され得る。例えば、組織サンプルが特定の遺伝子共発現パターンを示す患者は、多かれ少なかれ重度であり、治療の影響を受けやすく、及び／又は臨床試験に適した状態を持つと特定されることができる。システム１００は、研究室、病院、及び／又は他の環境で使用されてもよい。ユーザは、疾患研究者、医師、及び／又は他の臨床医とすることができる。
【００２０】
サンプル（例えば、組織生検、血液、培養細胞）からの遺伝子配列が一旦受信されると、それらは既知のコード遺伝子及び非コード遺伝子にマッピングされることができる。既知のコード遺伝子及び非コード遺伝子は、１つ又は複数のデータベースに格納されることができる。オプションで、マッピングされた遺伝子は、発現の可変性に関して分析されることができる。即ち、サンプル間の発現レートにおける分散を持つ遺伝子である。発現における可変性が高いコード遺伝子及び非コード遺伝子は、他のコード遺伝子及び／又は非コード遺伝子の発現及び／又は抑制に依存する可能性がより高い。逆に、サンプルにわたって一様な発現を持つコード遺伝子及び非コード遺伝子は、他の遺伝子発現から独立している可能性がより高い。例えば、遺伝子が腫瘍組織ではなく良性組織においてより高く発現される場合、腫瘍におけるその遺伝子の発現の抑制は、腫瘍の進行において役割を果たす場合がある。癌研究者は、他のどのコード遺伝子又は非コード遺伝子がその抑制と関連付けられるかを見出すことに興味があるかもしれない。この例を続けると、良性組織サンプル及び腫瘍組織サンプルに等しく発現した遺伝子は、腫瘍成長に関与しない場合がある。いくつかの実施形態では、閾値を上回る可変性（例えば、７５パーセンタイル、９０パーセンタイル）を持つマッピングされたコード遺伝子及び非コード遺伝子のみが、さらなる分析のために選択され得る。遺伝子発現における分散は、既知の統計的手法を用いて計算されることができる。
【００２１】
マッピング後、コード遺伝子及び非コード遺伝子は徹底的に対形成され（即ち、すべてのコード遺伝子及び非コード遺伝子が、他のすべてのコード遺伝子及び非コード遺伝子と対にされる）、それらの類似性が分析される。データに関して適切な類似性尺度が使用されるべきである。データに関連する誤った類似性尺度は、誤った相互作用の導出をもたらす場合がある。相関分析は、コード遺伝子と非コード遺伝子との対に対する正確な類似性値を提供し得る。ここで、コード遺伝子の発現は、非コード遺伝子よりもはるかに高い。相関分析はまた、遺伝子がゲノム内で互いにｃｉｓ（近）かｔｒａｎｓ（遠）かどうかに影響されない。分析に使用され得る相関類似尺度の例は、ピアソン相関
2018504669.tif 000002
であり、ここで、σは標準偏差であり、Ｃｏｖは共分散である。コード遺伝子及び非コード遺伝子対のすべてについて計算された相関値が、共発現ネットワークを生成するのに使用されることができる。
【００２２】
網羅的コーディング−コーディング、コーディング−非コーディング、及び非コーディング−非コード遺伝子対を生成するのに使用される各遺伝子配列は、類似性尺度により分析され、これらの３つのグループの特性は、相関ベースの類似性尺度の分布を比較することにより特徴付けられる。相関の値の分布に基づき、共発現ネットワークを生成するための閾値が選択されることができる。例えば、９９パーセンタイルを上回る相関を持つペアのみが、遺伝子共発現ネットワークに含めるために選択され得る。別の例では、遺伝子共発現ネットワークに含まれる対を決定するため、０.７を超える相関値が選択されることができる。対及び関連付けられる相関値は、共発現ネットワークソフトウェアプログラムに提供されることができる。共発現ネットワークソフトウェアプログラムは、受信された対及び関連付けられる相関値に基づき、共発現ネットワークのグラフィカル表示をディスプレイ上に構築及び提供することができる。使用され得る共発現ネットワークソフトウェアパッケージの例は、Ｃｙｔｏｓｃａｐｅである。
【００２３】
図２は、本開示の一実施形態による例示的な共発現ネットワーク２００である。共発現ネットワーク２００は、ＩｎｃＲＮＡから特定された非コード遺伝子及び乳房腫瘍生検から受信されるＲＮＡからのコード遺伝子を含む。ラベルとしてゼロ（０）で始まる番号を持つノードは、ＩｎｃＲＮＡ（非コード遺伝子）を表し、文字で始まるラベルを持つノードは、コード遺伝子を表す。ノードを接続するエッジは、計算された相関値に基づかれることができる。いくつかの実施形態では、エッジの長さは、２つのノードがどの程度密接に相関されるかに反比例する。いくつかの実施形態では、モジュールは、短いエッジにより接続される２つ又はこれ以上のノードとすることができる。例えば、いくつかの実施形態では、ノードＰＧＲ、００３４１４及び０１１２８４はモジュールと見なされることができる。オプションで、高く相関されるノード、モジュールのグループが、マルコフクラスタリングアルゴリズム又は他の既知のクラスタリングアルゴリズムにより特定されることができる。図２に示される例では、共発現ネットワーク２００が、実験的検証の候補として乳癌における既知の遺伝子プレイヤーの推定上のＩｎｃＲＮＡパートナーを特定し始めるのに使用されることができる。例えば、ＴＦＦ３及びＡＲＧ３遺伝子は、エストロゲン受容体陽性乳房腫瘍における分化に関与しており、それぞれエッジによりＩｎｃＲＮＡ０１３９５４及びＩｎｃＲＮＡ００８３８６に連結される。共発現ネットワーク２００は、ＴＦＦ３及び０１３９５４の発現が相関されることができ、ＡＲＧ３及び００８３８６の発現が相関されることができることを示す。これらの遺伝子に接続されるＩｎｃＲＮＡは、ＴＦＦ３及びＡＲＧ３遺伝子の発現の調節において役割を果たす場合がある。
【００２４】
図３は、本開示の一実施形態による方法３００のフローチャートである。本発明の一実施形態では、方法３００は、図１を参照して前述されるシステム１００により実現されることができる。方法３００は、コード遺伝子及び非コード遺伝子のための共発現ネットワークを生成するために使用され得る。遺伝的配列が、ブロック３０５で受信されることができる。いくつかの実施形態では、遺伝子配列は、コンピュータ可読形式で格納されるデジタル形式とすることができる。遺伝子配列は、揮発性及び／又は不揮発性メモリに格納されることができる。例えば、遺伝子配列は、システム１００のメモリ１０５にデジタル形式で格納されてもよい。遺伝子配列は、遺伝子配列決定装置から受信されることができる。いくつかの実施形態では、遺伝子配列はＲＮＡ配列とすることができる。
【００２５】
ブロック３１０において、遺伝子配列は、既知のコード遺伝子及び非コード遺伝子にマッピングされることができる。いくつかの実施形態において、非コード遺伝子は、長い非コーディングＲＮＡ（ＩｎｃＲＮＡ）であり得る。既知のコード遺伝子及び非コード遺伝子は、１つ又は複数のデータベースに格納されることができる。例えば、コード遺伝子及び非コード遺伝子は、システム１００のデータベース１１０に格納されてもよい。遺伝子配列は、メモリ及びデータベースへのアクセスを持つ１つ又は複数のプロセッサによりマッピングされることができる。マッピングされたコード遺伝子及び非コード遺伝子は、ブロック３１５において互いに相関されることができる。相関は、すべてのコード遺伝子及び非コード遺伝子について網羅的な対のセットに対して計算されることができる。いくつかの実施形態では、相関は、１つ又は複数のプロセッサにより計算されることができる。相関計算のマッピングは、プロセッサ、例えば、システム１００のプロセッサ１１５により実行されることができる。
【００２６】
ブロック３３０において、コード遺伝子及び非コード遺伝子の共発現ネットワークは、１つ又は複数のプロセッサにより生成され得る。共発現ネットワークは、網羅的な対のセットに対して計算された相関値に基づかれることができる。いくつかの実施形態では、閾値を上回る相関値を持つペアのみが、共発現ネットワークに含まれることができる。いくつかの実施形態において、共発現ネットワークは、１つ又は複数のプロセッサにアクセス可能なディスプレイに提供されることができる。共発現ネットワークは、表示のためディスプレイに表示されてもよい。例えば、ディスプレイは、システム１００のディスプレイ１２０である。
【００２７】
オプションで、本発明のいくつかの実施形態では、ブロック３２０及び３２５のステップの一方又は両方が、方法３００に含められることができる。マッピングされたコード遺伝子及び非コード遺伝子の発現の可変性は、ブロック３２０に示されるように計算され得る。可変性は、遺伝子配列が得られる１つ又は複数のサンプルにわたる発現レベルにおける分散であり得る。ブロック３２５において、閾値を上回る可変性を持つマッピングされたコード遺伝子及び非コード遺伝子が、共発現ネットワークに含めるために選択されることができる。いくつかの実施形態では、ブロック３２０及び３２５は、ブロック３１５の前に実行されてもよい。いくつかの実施形態では、可変性は、１つ又は複数のプロセッサにより計算されてもよい。例えば、システム１００のプロセッサ１１５などのプロセッサが使用されることができる。
【００２８】
もちろん、上記実施形態又は方法の任意の１つが、１つ若しくは複数の他の実施形態及び／若しくは方法と結合され若しくは分離されることができ、並びに／又は本システム、デバイス及び方法による別々のデバイス若しくはデバイス部分の間で実行されることができる点を理解されたい。
【００２９】
最後に、上記説明は、本システムの単なる図示であることが意図され、任意の特定の実施形態又は実施形態のグループへと添付の請求の範囲を限定するものと解釈されてはならない。こうして、本システムが、例示的な実施形態を参照して特定の詳細において説明されたが、多数の変更態様及び代替的な実施形態が、以下の請求項に記載される本システムのより広い及び意図された趣旨及び範囲を逸脱しない範囲で、当業者により考案されることができる点も理解されたい。従って、明細書及び図面は、説明的な態様で理解されるべきであり、添付の請求の範囲を限定することを目的とするものではない。
【図１】
2018504669.tif 000003
【図２】
2018504669.tif 000004
【図３】
2018504669.tif 000005
【国際調査報告】
2018504669.tif 000006
2018504669.tif 000007
2018504669.tif 000008