(57)【要約】  実質的に水不溶性の活性医薬成分を送達するための、水中油型エマルジョンを製造するための改良された方法は、非イオン性界面活性剤、ポリオール、および水を含む水相（界面活性剤対ポリオール対水の重量比が、１０：２０：７０〜１：１：１の間である）と、実質的に水不溶性の活性医薬成分および長鎖トリグリセリドを含む油相とを混合することによって、混合物を生成し、エマルジョンの油相中のそのような成分を含有するマイクロエマルジョンを作成すること；２０℃〜６０℃の温度で、前記混合物をホモジナイザーを通して前記混合物を循環させて、粗エマルジョンを生成させ；水中油型マイクロエマルジョンを製造するために、少なくとも一回、７０ＭＰａから１５０ＭＰａの圧力で、粗エマルジョンを、マイクロフルイダイザーに通し；そして、必要に応じて、０．２μｍのフィルターを介して、マイクロエマルジョンを濾過および／または高分子安定剤とマイクロエマルジョンを混合することを含む。
2018504435.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のステップを含む、水中油型マイクロエマルジョン（ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ  ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎ）を調製する方法。
（ａ）界面活性剤対ポリオール対水の重量比が、１０：２０：７０〜１：１：１の間である、非イオン性界面活性剤、ポリオール、および水を含む水性相と、実質的に水不溶性の活性医薬成分および長鎖トリグリセリドを含む油相とを混合して、混合物を生成し、前記水相に対する油相の重量比が、約０．０１：１〜１：１であるステップ；
（ｂ）粗エマルジョンを生成するために、約２０℃から約６０℃までの温度で、少なくとも一回、ステップ（ａ）で製造された混合物を、ホモジナイザーを通過させるステップ；および、
（ｃ）約５０ｎｍから１２０ｎｍの間の平均油粒子液滴サイズを有する水中油型のマイクロエマルジョンを製造するために、約７０ＭＰａ〜約１５０ＭＰａの圧力で、少なくとも１回、粗エマルジョンをマイクロフルイダイザーに通すステップ。
【請求項２】
非イオン性界面活性剤が、ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート８０である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ポリオールが糖アルコールである、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ポリオールがグリセロールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
水相に対する油相の重量比が、約０．０１：１〜約０．１：１である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
活性医薬成分が、パクリタキセル、ドセタキセル、オルタタキセル  タキサンおよびエポチロンからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
活性医薬成分が、ゲラダナマイシン（ｇｅｌａｄａｎａｍｙｃｉｎ）、ラパマイシン、バンコマイシン、およびブレオマイシンからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
活性医薬成分が、甲状腺ホルモンおよびメラトニンからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
活性医薬成分が、シクロスポリン、タクロリムス、およびミコフェノール酸からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
活性医薬成分が、アミオダロン、コルチコステロイド、プロポフォールからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
活性医薬成分が、放射線造影剤から選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
活性医薬成分が、カンプトテシン、コルヒチン、アンホテリシン、シクロスポリン、ミコフェノール酸、イホスファミド、ビノレルビン、ゲムシタビンおよびチオテパからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
活性医薬成分がシクロスポリンである、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
さらに、（ｄ）０．２μｍのフィルターを介してマイクロエマルジョンを濾過するステップ、を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
さらに、（ｄ）マイクロエマルジョンを、高分子安定剤と混合する、ステップを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
さらに、（ｅ）マイクロエマルジョンを、高分子安定剤と混合する、ステップを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
高分子安定剤が、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタール、ポリビニルピロリドン、および多糖類からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法により製造された、実質的に水不溶性の活性医薬成分を送達するための水中油型エマルジョン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、実質的に水不溶性の活性医薬成分を送達する、薬剤または医薬品を調製するために使用することができる水中油型マイクロエマルジョンを調製する方法に関する。
【０００２】
［関連技術の説明］
油滴（ｏｉｌ  ｄｒｏｐｌｅｔｓ）の物理化学的相互作用のために、エマルジョンは、典型的に、安定性の問題を有する。いくつかの努力が、このような問題を克服すべく、なされてきた。
【０００３】
ドライアイ患者とコンタクトレンズ装用者における、ドライアイに関連する症状を緩和する（ａｌｌｅｖｉａｔｅ）ために設計された点眼エマルジョンが、米国特許第５，９８１，６０７号に開示されている。その組成物は、高級脂肪酸のグリセリド、ポリソルベート８０および、水にペミュレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）(R)のエマルジョン安定量のエマルジョンを含む。その組成物は、眼組織への局所適用に適している。
【０００４】
敏感な組織（ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｉｓｓｕｅ）に対する、非−刺激性エマルジョンが、米国特許第５，４７４，９７９号に開示されている。この医薬組成物は、高級脂肪酸グリセリドおよびポリソルベート８０との混合物中、少なくとも１つのシクロスポリンを含む。シクロスポリンは、シクロスポリンＡであってよく、そして、高級脂肪酸グリセリドは、ヒマシ油であってもよい。そのような組成物は、眼組織などの敏感な部分に薬物を送達するのに適した、高い快適性レベルおよび低い刺激性の潜在性を提供することが見出された。加えて、その組成物は、シクロスポリンの結晶化なしに、９カ月間まで安定である。
【０００５】
エマルジョンのための防腐剤および防腐剤を含有するエマルジョンは、米国特許第６，３７９，６８８号に開示されている。防腐剤は、ソルビン酸またはその薬学的に許容される塩、エデト酸ナトリウムおよびホウ酸を含んでいてもよい。エマルジョンは、防腐剤を含む。防腐剤は、水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンに有用である。エデト酸ナトリウムとホウ酸の添加は、防腐剤の低濃度においてさえ、優れた保存性を有する、高いｐＨを有するエマルジョンを提供すると言われている。水中油型のエマルジョンは、乳化剤、油、非イオン性界面活性剤、緩衝剤および等張化剤を、含有できる。エマルジョン中の液滴サイズの中央値は、１から０．００１ミクロンの範囲であってもよい。活性医薬成分は、白内障を治療または予防するために使用される、ピレノキシン（ｐｉｒｅｎｏｘｉｎｅ）である。エマルジョンを製造する方法は、
（ｉ）ポリソルベート８０、濃グリセリン、酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ホウ酸、および、エデト酸ナトリウムを、７０℃で、水に溶解することにより、水相を製造；
（ｉｉ）７０℃で、ヒマシ油に、ピレノキシンを溶解することにより、油相を製造；
（ｉｉｉ）水相と油相とを、ホモジナイザーで、７０℃で混合して、粗エマルジョンを取得；
（ｉｖ）粗製エマルジョンを、マイクロフルイダイザーに通して、微細粒子を有する微細エマルジョンを生成；および、
（ｖ）微細エマルジョンを濾過して滅菌、を含む。
【０００６】
タキソイドおよび他の不溶性薬物を送達するための、低油エマルジョン組成物が、米国特許第８，５５７，８６１号に開示されている。注入可能な水中油型エマルジョンは、タキソイド剤または別の水不溶性薬物、エマルジョンの最大約６重量％の濃度の油成分、および水を含むことができる。油成分は、長鎖トリグリセリドであり得る植物油を含む。油成分は、エマルジョンの１重量％〜６重量％を構成することができる。エマルジョンは、乳化剤およびグリセロールをさらに含む。エマルジョンは、５０〜２５０ｎｍの小さな液滴サイズを有し、そして、０．２μｍのフィルターを通す濾過によって滅菌することができる。活性医薬成分は、水不溶性の癌化学療法薬であるパクリタキセルである。エマルジョンを製造するために開示された１つの方法は、
（ｉ）パクリタキセル、大豆油、中鎖トリグリセリドおよび卵レシチンを組み合わせることによって油相を製造する工程；
（ｉｉ）グリセリンおよびグリシンを水に溶解して、水相を作製する工程；
（ｉｉｉ）高剪断ミキサー中で、水相と油相とを混合して、ｐＨを６．５±０．２に調整した粗製エマルジョンを得る工程；
（ｉｖ）１８，０００〜２３，０００ｐｓｉの操作圧力で、マイクロフルイダイザーに、粗製エマルジョンを通過させる工程；および、
（ｖ）０．２μｍのフィルターを通してエマルジョンを濾過する工程、
を含む。
【０００７】
ジフルプレドナートを含有する組成物は、米国特許第６，１１４，３１９号に教示されている。ジフルプレドナート、油、水および乳化剤を含む液体組成物は、優れた抗炎症および抗アレルギー効果を有すると言われている。このような組成物は、ジフルプレドナートを含有する従来の調製物と比較して、投与時に、病変への優れた移動および均一な薬物分布を示し、したがって、より少ない用量で十分な有効性を示す。油は、ヒマシ油、ピーナッツ油、綿実油、大豆油、およびオリーブ油などのグリセロールの脂肪酸エステルを含む。エマルジョンは、ポリソルベートのような界面活性剤をさらに含む。エマルジョン中の液滴は、１〜０．００１μｍのサイズを有し、ｐＨは３〜８である。この特許は、エマルジョンが、エマルジョンの安定化を強化するための水溶性高分子をさらに含み得ることを意図している。水溶性高分子は、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシム  エチルセルロースを含む。エマルジョンを製造する典型的なプロセスは、以下のステップを含む：
（ｉ）ポリソルベート８０、ポリビニルアルコール、濃グリセロール、酢酸ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムを、７０℃で、水に溶解して、水相を製造する工程；
（ｉｉ）塩酸で，水相のｐＨを５．０に調整する工程；
（ｉｉｉ）ジフルプレドナートをヒマシ油に、７０℃で溶解させて、油相を作製する工程；
（ｉｖ）水相と油相を、ホモジナイザーで混合して、粗製エマルジョンを得る工程；
（ｖ）粗製エマルジョンをマイクロフルイダイザーに通して、微細粒子を有する微細エマルジョンを生成する工程；および、
（ｖｉ）微細エマルジョンを濾過して滅菌する工程。
【０００８】
免疫抑制剤を含有する眼用エマルジョンは、カナダ特許第２，５７８，１７６号に教示されている。これらの眼科用水中油型エマルジョンは、界面フィルム（ｉｎｔｅｒｆａｃｉａｌ  ｆｉｌｍ）によって取り囲まれた油性コアを有するコロイド粒子を含むことができる。エマルジョンは、免疫抑制剤、好ましくは少なくとも５０％がＭＣＴである油、およびチロキサポールを含むことができる。これらのエマルジョンは、眼の症状、特にドライアイ疾患の治療のための医薬品の製造に有用である。油は、オリーブ油、大豆油、トウモロコシ油、綿実油、ベニバナ油およびゴマ油から選択される植物油であり得る。マルジョン中の液滴は、３００ｎｍ未満、または１００〜２５０ｎｍの範囲の粒径を有する。
【０００９】
［発明の概要］
【００１０】
［産業上の利用分野］
本発明は、安定なエマルジョンの新規な製造方法に関する。この方法は、高分子により安定化された医薬製剤の調製に特に適している。より具体的には、本発明は、高分子安定剤、不快な（ｈａｒｓｈ）溶媒または高レベルの界面活性剤を使用する必要はなく、改善された長期安定性を有する水中油型（Ｏ／Ｗ）マイクロエマルジョンの製造方法を提供する。
【００１１】
本発明の方法は、高および低圧均質化および温度／圧力制御を統合した再循環ループを利用する。本発明の１つの態様は、以下のステップを含む、水中油型マイクロエマルジョンを生成する方法である：
（ａ）非イオン性界面活性剤、ポリオールおよび水を含む水相（界面活性剤対ポリオール対水の重量比が、１：２：７〜１：１：１の間であり）と、長鎖トリグリセリドの中に、実質的に水不溶性の活性医薬成分を含む油相とを混合し、第１の混合物を形成する工程；
（ｂ）第１の混合物を、約２０℃〜約６０℃の温度で、ホモジナイザーに通して、粗エマルジョンを生成させる工程；そして、
（ｃ）約７０ＭＰａ〜約１５０ＭＰａの圧力で、マイクロフルイダイザーに少なくとも１回、粗エマルジョンを通して、水中油型マイクロエマルジョンを生成する工程であって、平均油滴の液滴のサイズが、約１ｎｍ〜３００ｎｍの間であり、そして、前記油相と前記水相との重量比は、約０．０１：１〜１：１である。
【００１２】
本発明の第２の態様において、非イオン性界面活性剤は、ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体である。
【００１３】
第３の態様において、非イオン性界面活性剤はポリソルベート８０である。
【００１４】
第４の態様において、ポリオールは糖アルコールである。
【００１５】
第５の態様では、ポリオールはグリセロールである。
【００１６】
第６の態様では、界面活性剤対ポリオール対水の重量比は、１：２：７〜１７：２４：５９の間である。
【００１７】
第７の態様において、界面活性剤対ポリオール対水の重量比は、１７：２８：５５〜２５：３３：４２である。
【００１８】
第８の態様では、界面活性剤対ポリオール対水の重量比は、２５：２４：５１〜３３：２８：３９の間である。
【００１９】
第９の態様では、油相対水相の重量比は、約０．０１：１〜０．１：１である。
【００２０】
第１０の態様において、活性医薬成分は、パクリタキセル、ドセタキセル、オルタタクセル  タキサン、エポチロン、カンプトテシン、コルヒチン、ゲラダナマイシン、アミオダロン、甲状腺ホルモン、アンホテリシン、コルチコステロイド、プロポフォール、メラトニン、シクロスポリン、ラパマイシン、タクロリムス、ミコフェノール酸、イホスファミド、ビノレルビン、バンコマイシン、ゲムシタビン、チオテパ、ブレオマイシン、実質的に水不溶性の診断用放射線造影剤、およびそれらの混合物、
からなる群から選択される。
【００２１】
第１１の態様では、活性医薬成分はシクロスポリンである。
【００２２】
第１２の態様では、エマルジョンの製造方法におけるさらなる工程が、０．２μｍのフィルターを通してマイクロエマルジョンを濾過する工程を含む。
【００２３】
第１３の態様では、エマルジョンの製造方法におけるさらなる工程が、マイクロエマルジョンを高分子安定化剤と混合する工程を含む。
【００２４】
第１４の態様では、高分子安定化剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタール、ポリビニルピロリドン、および多糖類からなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、本発明の水中油型マイクロエマルジョンを調製するために使用される例示的な装置の概略図を示す。
【図２】図２は、本発明の水中油型マイクロエマルジョンを調製するために使用される代替の例示的な装置の概略図を示す。
【００２６】
［発明の詳細な説明］
本発明は、安定なエマルジョン、好ましくは水中油型エマルジョンの製造方法に関する。このような方法は、高分子安定化医薬製剤の調製に、特に、適している。
【００２７】
より具体的には、本発明は、たとえば、高分子安定剤、不快な（ｈａｒｓｈ）溶媒または高レベルの界面活性剤を使用する組成物と比較して、改善された長期安定性を有する水中油マイクロエマルジョンの製造方法を提供する。マイクロエマルジョンは、長鎖トリグリセリドに溶解した活性医薬成分を含む不連続な（ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ）油相と、水に溶解した賦形剤および界面活性剤を含む連続の（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ）水相を含む。不連続な（ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ）油相の平均液滴サイズは、好ましくは５０〜１２０ｎｍである。
【００２８】
本発明はまた、完全に製剤化された薬学上の（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）マイクロエマルジョンを提供する。マイクロエマルジョンの利点の１つは、それが比較的小さな液滴サイズを有することである。より小さい液滴サイズは、活性医薬成分の送達に関与することができる液滴の表面積を増加させることによって、油に溶解した活性医薬成分のバイオアベイラビリティーの改善を提供する。これは、眼用調製物または局所用調製物において重要である。
【００２９】
本明細書で使用される「水」という用語は、純粋な水、蒸留水、または医薬物質の調製に使用され得る水、または認識された一覧（ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ）によって指定された水を意味する。「水中油型」のような用語において使用される「水」という用語は、水性を意味し、すなわち、純粋な水に限定されず、主として水であるが、他の成分も含んでいてもよく、好ましくは、水相中の溶液中に存在する、そのような他の成分を有する相も含んでもよい。
【００３０】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される、「マイクロエマルジョン」は、マイクロエマルジョン、すなわち、水、油および界面活性剤からなる分散液であって、１〜３００ｎｍ、好ましくは１０〜１００ｎｍの範囲の分散液滴直径を有する、異方性（ａｎｉｓｏｔｒｏｐｉｃ）かつ熱力学的に安定である、という一般的な定義を含む。
【００３１】
「液滴サイズ」という句は、水相中の不連続な油滴の体積分布のメジアン径（Ｄ５０）を意味する。Ｄ５０の決定は、ＩＳＯ  １３３２０：２００９のような光回折法によって行うことができ、そして、ＩＳＯ  ９２７６−２：２０１４に提示された手段によって計算することができる。Ｄ５０は、また、ＡＳＴＭ  Ｅ７９９−３（２００９）を用いて決定することもできる。
【００３２】
句「活性医薬成分」は、医薬の製造において使用される場合に、医薬品の活性成分となる、薬物（医薬）製品または物質の製造に使用されることが意図される、任意の物質または物質の混合物を含む。このような物質は、疾病の診断、治癒、緩和、治療または予防において、薬理学的活性または他の直接的効果をもたらす、またはヒトまたは動物の体の構造または機能に影響を及ぼすことが意図される。
【００３３】
本明細書で使用される「マイクロ流動化（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｄ）」、「マイクロ流動化（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｉｎｇ）」または「マイクロフルイダイザー（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）」という用語は、マイクロフルイダイザーまたは、本明細書で特定される液滴サイズを有するマイクロエマルジョンを生成するのに有用な、他の同様の装置を含む、材料を流動化するために、高圧で、連続乱流を利用する機器またはプロセスを指す。典型的なマイクロフルイダイザーは、流体入口、高圧でポンピングする空気モーター、および、流体の複数のチャネルが高速で流れ、相互に衝突する相互作用チャンバー（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｃｈａｍｂｅｒ）を含んでもよい。典型的には、マイクロフルイダイザーは、マイクロエマルジョンを生成するために、約２５，０００ｐｓｉの圧力で操作され得る。
【００３４】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上他に明白に指示されていない限り、複数の言及を含むことに留意されたい。さらに、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上」および「少なくとも１つの」は、本明細書では交換可能に使用することができる。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、制限なく、他の材料または成分を含むことを意味する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、および「から構築される」という用語も、同じ意味で使用することができる。
【００３５】
特に他を明記しない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される、成分の量、分子量、パーセント、比、反応条件のような特性などを表す全ての数字は、「約」という用語が存在するか否かに拘らず、全ての場合において、「約」という用語によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、反対のことを示さない限り、明細書および特許請求の範囲に記載される数値パラメーターは、本開示によって得ようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値である。少なくとも、均等論の適用を請求項の範囲に限定しようとするものではなく、各数値パラメーターは、少なくとも、報告された有効数字の数の観点から、通常の丸め技法を適用して解釈されるべきである。本開示の広い範囲を示す、数値範囲およびパラメーターは近似値であるにも拘らず、特定の実施例に記載された数値は、使用された測定装置によって許容されるように正確に報告される。しかしながら、特定の実施例の任意の数値は、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含む。
【００３６】
本明細書に開示される各成分、化合物、置換基またはパラメーターは、単独で、または、本明細書に開示された各々またはすべての他の成分、化合物、置換基またはパラメーターの１つ以上との組み合わせで使用されるように開示されていると解釈されるべきである。
【００３７】
本明細書に開示される各成分、化合物、置換基またはパラメーターについて、各量／値または量／値の範囲は、本明細書に開示された他の任意の成分、化合物、置換基またはパラメーターについて開示されている各量／値または量／値の範囲と組み合わせて開示されているものとしても、また、解釈されるべきであり、そして、各量／値または範囲の量／値と組み合わせて開示され、本明細書に開示された、２つ以上の成分、化合物、置換基またはパラメーターについての、量／値または量／値の範囲の任意の組合せは、したがって、また、この説明の目的のために、互いに組み合わせて開示されている、とも理解されたい。
【００３８】
本明細書に開示される各範囲は、同じ有効数字の数を有する開示範囲内の、各特定の値の開示として解釈されるべきことがさらに理解される。したがって、「１〜４の範囲」は、値１、２、３および４の明示的な開示として解釈されるべきである。
【００３９】
本明細書に開示される各範囲の各下限は、同一の成分、化合物、置換基またはパラメーターについて、本明細書に開示される各範囲および各範囲内の各特定の値の各上限値と組み合わせて開示されていると解釈されるべきである。したがって、本開示は、各範囲の各下限を、各範囲の各上限または各範囲内の各特定の値と組み合わせることによって、または、各範囲の各上限を各範囲内の各特定の値と組み合わせることによって、導き出されるすべての範囲の開示として、解釈されるべきである。
【００４０】
さらに、明細書または実施例に開示された成分、化合物、置換基またはパラメーターの、特定の量／値は、その範囲の下限または上限の、いずれかの開示として解釈されるべきであり、従って、その成分、化合物、置換基またはパラメーターの範囲を形成するために、本出願の他の場所に開示されている、同一の成分、化合物、置換基またはパラメーターについて、範囲の任意の他の下限または上限または特定の量／値と組み合わせることができる。
【００４１】
本発明の一態様は、安定なマイクロエマルジョンを提供する方法である。このような安定なマイクロエマルジョンは、油滴のクリーミング（ｃｒｅａｍｉｎｇ）および合体（ｃｏａｌｅｓｃｅｎｃｅ）を最小化または阻害する。さらに、本発明のエマルジョンは、エマルジョンの追加の安定化を必要とせずに、より良好なバイオアベイラビリティーを提供することができる。
【００４２】
本発明の１つの態様は、以下のステップを含む、水中油型のマイクロエマルジョンを製造する方法である：
（ａ）ポリオール、非イオン性界面活性剤および水を含む水性混合物を、水に不溶性の活性医薬成分および長鎖トリグリセリドを含む油性混合物と混合し、混合物を生成するステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）で生成した混合物を、約２０℃〜約６０℃の温度で、ホモジナイザーに通して、粗エマルジョンを生成するステップ；および、
（ｃ）粗エマルジョンを、少なくとも１回、マイクロフルイダイザーに通すステップ。
【００４３】
このプロセスは、ユーザーが、組成物が、低圧インライン（ｌｏｗ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｎ−ｌｉｎｅ）またはトップエンタリングホモジナイザー（ｔｏｐ−ｅｎｔｅｒｉｎｇ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）のようなホモジナイザーを通過して、再循環する回数、温度、および微量流体処理プロセスのパラメーターを調節することによって、油滴サイズを操作することを可能にする。本発明の乳化プロセスは、より正確なプロセス制御を可能にする。
【００４４】
特定の実施形態において、マイクロフルイダイザーは、７０ＭＰａ〜１５０ＭＰａの圧力で操作されて、水中油型マイクロエマルジョンを生成する。
【００４５】
いくつかの実施形態では、平均油粒径は、約１ｎｍ〜約３００ｎｍであり；水に対するポリオールの重量比は、約１：１〜約０．２５：１であり；水に対する界面活性剤の重量比は、約１：１〜約０．１５：１であり、そして、油相に対する水性相の重量比は、約１：１〜約９９：１である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、油相対水性相は、油相の３〜７重量％対水性相の９７〜９３重量％の比であり、そして、水相は、３〜５重量％の界面活性剤を含む。
【００４７】
水中油型マイクロエマルジョンを調製する方法は、混合工程、均質化工程および微細流動化工程（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｉｎｇ  ｓｔｅｐ）の少なくとも３つの連続工程を含む。
【００４８】
［混合ステップ］
混合工程では、ポリオール、少なくとも１種の非イオン性界面活性剤および水を含む水相を、混合タンク中で、長鎖トリグリセリドおよび実質的に水不溶性の活性成分を含む油相と混合する。水相を油相と混合すると、混合物が生成する。
【００４９】
［水相］
本発明の一の実施形態では、給水機（１１）からの水、ポリオール供給タンク（１２）からのポリオールおよび界面活性剤供給タンク（１３）からの１つ以上の非イオン性界面活性剤を、水性タンク連結管（ｍａｎｉｆｏｌｄ）（１４）を介して、水性ブレンドタンク（１０）に、一定の割合で導入される。あるいは、これらの３つの成分のうちの１つ以上は、異なる手段によって、水性ブレンドタンク（１０）に導入することもできる。たとえば、水、ポリオールおよび非イオン性界面活性剤の各々は、個別の入口を介して、水性ブレンドタンク（１０）に添加することができる。
【００５０】
本発明にしたがって、安定なマイクロエマルジョンを得るためには、成分の重量比を適切に選択する必要がある。ポリオールに対する非イオン性界面活性剤の比率は、本発明のマイクロエマルジョンの形成にとって重要であるのは明らかである。そのような選択は、ある程度は、活性医薬成分の同一性および非イオン性界面活性剤の同一性に依存する。
【００５１】
他の多くの水中油型エマルジョンとは異なり、本発明のエマルジョンの水相は、比較的高レベルの非イオン性界面活性剤およびポリオール、および比較的少量の水を含む。本発明のマイクロエマルジョンを製造するために使用される水相中の、非イオン性界面活性剤対ポリオールの対水の重量比は、１０：２０：７０〜１：１：１の範囲である。
【００５２】
本発明の水相の一例は、１０〜１７重量％の非イオン性界面活性剤と２０〜２４重量％のポリオールとを含み、水でバランスをとる。
本発明の水性相の第２の例は、１０〜１７重量％の非イオン性界面活性剤と２４〜２８重量％のポリオールとを含み、水でバランスをとる。
本発明の水性相の第３の例は、１０〜１７重量％の非イオン性界面活性剤と２８〜３５重量％のポリオールとを含み、水でバランスをとる。
本発明の水性相の第４の例は、１７〜２５重量％の非イオン性界面活性剤と２０〜２４重量％のポリオールとを含み、水でバランスをとる。
本発明の水性相の第５の例は、１７〜２５重量％の非イオン性界面活性剤と２４〜２８重量％のポリオールとを含み、水でバランスをとる。
本発明の水性相の第６の例は、１７〜２５重量％の非イオン性界面活性剤と２８〜３５重量％のポリオールとを含み、水でバランスをとる。
本発明の水性相の第７の例は、２５〜３５重量％の非イオン性界面活性剤と２０〜２４重量％のポリオールとを含み、水でバランスをとる。
本発明の水性相の第８の例は、２５〜３５重量％の非イオン性界面活性剤と２４〜２８重量％のポリオールとを含み、水でバランスをとる。
本発明の水性相の第９の例は、２５〜３５重量％の非イオン性界面活性剤と２８〜３５重量％のポリオールとを含み、水でバランスをとる。
【００５３】
本発明のポリオールは、複数のヒドロキシル基を含む薬学的に許容される化合物である。ポリオールの例は、糖アルコールが含まれる。糖アルコールの例は、グリセロールのようなトリオール；エリトリトール、スレイトールなどのテトラオール；アラビトール、キシリトール、リビトールのようなペンタオール；マンニトール、ソルビトール、ガラクシトール、フシトール、イディトール、イノシトールのようなヘキサオール；ボレミトールのようなヘプタオール；イソマルト、マルチトール、ラクチトールのような、ドデカオール；マルトトリイトールのようなオクタデカノール；およびマルトテトライトールのようなテトラコサノールである。グリセロールは、また、グリセリン、プロパントリオール、および１，２，３−トリヒドロキシプロパンとしても知られている。本発明の一実施形態では、ポリオールは糖アルコールである。本発明の別の実施形態では、ポリオールはグリセロールである。
【００５４】
非イオン性界面活性剤およびその負荷レベルの同定は、マイクロエマルジョンの液滴サイズを決定する際に重要な役割を果たす。適切な非イオン性界面活性剤の例としては、
アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（すなわち、脂肪酸のアルキレンオキシドエステル）；
アルキレンオキシドの１モルと、脂肪酸の２モルの縮合生成物（すなわち、脂肪酸のアルキレンオキシドジエステル）；
アルキレンオキシドと脂肪族アルコールとの縮合生成物（すなわち、脂肪族アルコールのアルキレンオキシドエーテル）、および
アルキレンオキシドと、脂肪酸と脂肪族アルコールの両方との縮合生成物を含む。
これらのアルキレンオキシド由来の非イオン性界面活性剤の制限のない例は、セテス−６、セテス−１０、セテス−１２、セテアレス−６、セテアレス−１０、セテアレス−１２、ステアレス―１０、ステアレス−１２、ステアレス−２１、ステアリン酸ＰＥＧ−６、ステアリン酸ＰＥＧ−１０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ステアリン酸ＰＥＧ−１２、ステアリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、牛脂脂肪酸（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｔａｌｌｏｗａｔｅ）ＰＥＧ−８０グリセリル（ＰＥＧ−８０  ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｔａｌｌｏｗａｔｅ）、ステアリン酸ＰＥＧ−１０グリセリル、ＰＥＧ−３０グリセリルココエート、ＰＥＧ−８０グリセリルココエート、牛脂脂肪酸ＰＥＧ−２００グリセリル（ＰＥＧ−２００  ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｔａｌｌｏｗａｔｅ）、ＰＥＧ−８ジラウレート、ＰＥＧ−１０ジステアレート、およびそれらの混合物を含む。
【００５５】
好適な非イオン性界面活性剤のさらなる例として、ポリヒドロキシ脂肪酸アミド界面活性剤、糖エステルおよびポリエステル、アルコキシル化糖エステル類およびポリエステル、Ｃ1−Ｃ30脂肪族アルコールのＣ1−Ｃ30脂肪酸エステル、Ｃ1−Ｃ30の脂肪族アルコールのＣ1−Ｃ30の脂肪酸エステルのアルコキシル化誘導体、Ｃ1−Ｃ30脂肪族アルコールのアルコキシ化エーテル、Ｃ1−Ｃ30の脂肪酸のポリグリセリルエステル、ポリオールのＣ1−Ｃ30エステル、ポリオールのＣ1−Ｃ30エーテル、リン酸アルキル（ａｌｋｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、ポリオキシアルキレン脂肪族エーテル  ホスフェイト（ｐｏｌｙｏｘｙａｌｋｙｌｅｎｅ  ｆａｔｔｙ  ｅｔｈｅｒ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ），脂肪酸アミド、アシルラクチレート（ａｃｙｌ  ｌａｃｔｙｌａｔｅｓ）、ポリエチレン  グリコール２０  ソルビタン  モノラウレート（ポリソルベート２０）、ポリエチレン  グリコール５  大豆ステロール、ステアレス−２０、セテアレス−２０、ＰＰＧ−２  メチルグルコース  エーテル  ジステアレート、セテス−１０、ポリソルベート８０、セチルホスフェート、ジエタノールアミン  セチル  ホスフェート、ポリソルベート６０、グリセリルステアレート、ポリオキシエチレン  ２０  ソルビタントリオレエート（ポリソルベート８５）、ソルビタンモノラウレート、ポリグリセリル−４  イソステアレート、ヘキシルラウレート、ＰＰＧ−２  メチルグルコース  エーテル  ジステアレート、ソルビタンまたはソルビトール脂肪酸エステルの混合物に基づく脂肪酸エステルブレンドおよびショ糖脂肪酸エステルを含む。
【００５６】
一実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）およびポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（商標）２０）のような、ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体である。別の実施形態において、非イオン性界面活性剤はポリソルベート８０である。
【００５７】
水性ブレンドタンク（１０）の内容物を可溶化するため、または最終生成物の形成を助けるために必要とされるように、追加の水溶性成分は、水性ブレンドタンク（１０）に添加することができる。このような水溶性の成分は、入口または水性タンク連結管を介して、水性ブレンドタンク（１０）に加えてもよい。
【００５８】
水、ポリオール、１種以上の界面活性剤、および任意の水溶性成分を、水性ブレンドタンクに、ブレンドして水性相を得る。ブレンドの望ましい目的は、成分を水相に完全に可溶化することである。ブレンドは、典型的には、目視検査によって決定されるように、水相中の成分の完全な可溶化を達成するために必要とされるように、激しくても、長くてもよい。ブレンドは、均質または実質的に均質なブレンドを得るのに適した任意の温度で行うことができる。典型的なブレンドの温度範囲は、２０℃〜６０℃である。水、ポリオールおよび界面活性剤は、典型的には、完全に混和性であるので、均質性は容易に達成される。
【００５９】
［油相］
長鎖トリグリセリドの供給タンク（２１）からの長鎖トリグリセリドと、活性医薬成分源（２２）からの活性医薬成分を、油性ブレンドタンク（２０）に添加した。油性ブレンドタンク（２０）の内容物を可溶化するため、または最終生成物の生成を助けるために必要とされるように、追加の油溶性成分は、油性ブレンドタンク（２０）に添加することができる。
【００６０】
図１に示すように、長鎖トリグリセリドおよび活性医薬成分を、オイルタンク連結管（２３）を介して、油性ブレンドタンク（２０）に添加することができる。活性医薬成分が、結晶性固体または粉末のような固体である場合において、活性医薬成分は、入口ポートを介してオイルタンクに添加される。
【００６１】
長鎖トリグリセリドおよび活性医薬成分、プラス任意の油溶性成分は、油相を得るために、オイルブレンドタンク（２０）内でブレンドされる。油相は、オイルブレンドタンク（２０）中で、成分の均質混合物である。ブレンドは、均質なブレンドを得るのに適した、任意の温度、圧力、速度または持続時間で行うことができる。典型的なブレンドの温度は、５０℃〜７０℃の範囲であり得る。活性医薬成分と長鎖トリグリセリドが容易に混和しない場合、均質性を達成することはより困難であり、したがって、より高い温度、より高い圧力、より高い混合速度、またはより長い混合時間が必要とされ得る。
【００６２】
油相は、実質的に水不溶性の活性医薬成分を含む。活性医薬成分に言及するとき、「実質的に水不溶性」という語句は、活性医薬成分が、検出可能な量で水に溶解しないか、または活性医薬成分が、たとえば、前記活性医薬成分を必要とするかまたは所望するヒトまたは動物に、投与に実際的でない量より少ない量で水に溶解することを意味する。
【００６３】
さらに、有効量の活性医薬成分を含む投薬量は、投与経路によって決定されるので、「実質的に水不溶性」という語句も、また、投与経路によって変化する。たとえば、１滴（約５０μＬ）の眼科用投薬量は、１回の大さじ（約１５ｍＬ）の経口投薬量と同じ量の活性医薬成分を患者に投与するために、約３００倍高い濃度を有する必要がある。したがって、活性医薬成分の有効量が１ｍＬに溶解する場合、そのような活性医薬成分は、１滴の眼用投与量については、「実質的に水不溶性」と考えられるが、１つの大匙の経口投与量については、水に不溶とは、考えない。
【００６４】
２０℃における、実質的に水不溶性の活性医薬成分の水への溶解度は、たとえば、約５，２，１，０．５，０．２，０．１，０．０５、０．０２、または０．０１ｇ／Ｌのいずれか未満である、を含む、約１０ｇ／Ｌ未満でよい。いくつかの実施形態では、実質的に水不溶性の医薬成分は固体である。いくつかの実施形態では、実質的に水不溶性の医薬成分は液体である。
【００６５】
適切な活性医薬成分は、抗癌剤（ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ）または抗腫瘍剤（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）、抗微小管剤（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ａｇｅｎｔｓ）、免疫抑制剤（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ）、麻酔剤（ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ）、ホルモン（ｈｏｒｍｏｎｅｓ）、心臓血管障害に使用する薬剤（ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、抗不整脈剤（ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃｓ）、抗生物質（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、抗真菌剤（ａｎｔｉｆｕｎｇａｌｓ）、抗高血圧剤（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｓ）、抗喘息剤（ａｎｔｉａｓｔｈｍａｔｉｃｓ）、抗炎症剤（ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）、抗関節炎剤（ａｎｔｉ−ａｒｔｈｒｉｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）、血管作用剤（ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ）、鎮痛薬／解熱薬（ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ／ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃｓ）、抗鬱薬（ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ）、抗糖尿病薬（ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃｓ）、抗真菌薬（ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  ａｇｅｎｔｓ）、抗炎症薬（ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｉｅｓ）、抗不安薬（ａｎｔｉａｎｘｉｅｔｙ  ａｇｅｎｔｓ）、免疫抑制薬（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ）、抗片頭痛薬（ａｎｔｉｍｉｇｒａｉｎｅ  ａｇｅｎｔｓ）、鎮静薬（ｓｅｄａｔｉｖｅｓ）、抗狭心症薬（ａｎｔｉａｎｇｉｎａｌ  ａｇｅｎｔｓ）、抗精神病薬（ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）、抗躁薬（ａｎｔｉｍａｎｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）、抗関節炎薬（ａｎｔｉａｒｔｈｒｉｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）、抗凝血剤（ａｎｔｉｇｏｕｔ  ａｇｅｎｔｓ）、血栓溶解剤（ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ）、血栓溶解剤（ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）、抗線維素溶解剤（ａｎｔｉｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）、血液学的剤（ｈｅｍｏｒｈｅｏｌｏｇｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）、抗血小板剤（ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  ａｇｅｎｔｓ），抗けいれん剤（ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ）、抗パーキンソン剤（ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ａｇｅｎｔｓ）、抗ヒスタミン剤／かゆみ止め（ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓ／ａｎｔｉｐｒｕｒｉｔｉｃｓ）、カルシウム調節に有用な薬剤（ａｇｅｎｔｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ｆｏｒ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）、抗ウイルス薬（ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｇｅｎｔｓ）、抗菌薬（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓ）、抗感染薬（ａｎｔｉ−ｉｎｆｅｃｔｉｖｅｓ）、気管支拡張薬（ｂｒｏｎｃｈｏｄｉａｌａｔｏｒｓ）、ホルモン（ｈｏｒｍｏｎｅｓ）、血糖低下薬（ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）、抗高脂血症剤（ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）、抗潰瘍剤／抗還流剤（ａｎｔｉｕｌｃｅｒ／ａｎｔｉｒｅｆｌｕｘ  ａｇｅｎｔｓ）、抗嘔吐剤／制吐剤（ａｎｔｉｎａｕｓｅａｎｔｓ／ａｎｔｉｅｍｅｔｉｃｓ）、および油溶性ビタミン剤（ｏｉｌ−ｓｏｌｕｂｌｅ  ｖｉｔａｍｉｎｓ）（たとえば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、など）を含む。
【００６６】
本発明の方法に良く適している、実質的に水不溶性の活性医薬成分の例は、タキサン類（たとえば、パクリタキセル、ドセタキセル、オルタタキセルおよび他のタキサンなど）、エポチロン類、カンプトテシン類、コルヒチン類、ゲラダナマイシン類（ｇｅｌａｄａｎａｍｙｃｉｎｓ）、アミオダロン類（ａｍｉｏｄａｒｏｎｅｓ）、甲状腺ホルモン、アンフォテリシン、コルチコステロイド、プロポフォール、メラトニン、シクロスポリン、ラパマイシン（シロリムス）、タクロリムス、ミコフェノール酸、イホスファミド、ビノレルビン、バンコマイシン、ゲムシタビン、チオテパ、ブレオマイシン、および診断用造影剤、および前述のいずれかの混合物、類似体または誘導体を含む。
【００６７】
いくつかの実施形態において、実質的に水不溶性の活性医薬成分は、好ましくは、パクリタキセル、ドセタキセル、ＣＹ１９６、オルタタキセルまたは他のタキサンまたはタキサン類似体、１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、１８−誘導体化ゲルダナマイシン、カンプトテシン、プロポフォール、アミオダロン、シクロスポリン、エポチロン、ラディシコール、コンブレタスタチン、ラパマイシン、アムホテリシン、リオチロニン、エポチロン、コルヒチン、チオコルヒチンおよびその二量体、甲状腺ホルモン、血管作動性腸管ペプチド、コルチコステロイド、メラトニン、タクロリムス、ミコフェノール酸、エポチロン、ラディシコール（ｒａｄｉｃｉｃｏｌｓ）、およびコンブレタスタチン、および前述の任意の混合物、類似体または誘導体から選択される。
【００６８】
本発明における長鎖トリグリセリドは、活性医薬成分を溶解または懸濁させる溶媒として作用する。本明細書において、長鎖トリグリセリドは、その脂肪酸成分が、長鎖脂肪酸で構成されているトリグリセリドである。適当な長鎖脂肪酸は、１２個の以上の炭素原子を含有し、好ましくは１４〜２０個の炭素原子で、さらにより好ましくは１４〜１８個の炭素原子を含む。適当な長鎖トリグリセリドの例としては、たとえば、キャノーラ、ココナッツ、トウモロコシ、綿実、亜麻仁、オリーブ、パーム、ピーナッツ、ベニバナ、ゴマ、大豆およびヒマワリ油、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテート、ヒマワリ油、ヒマシ油、菜種油、およびそのような油の混合物のような薬学的に許容される植物油を含む。動物、特に海洋動物の油は、たとえば魚油を含め、原点（ｏｒｉｇｉｎ）もまた、使用することができる。
【００６９】
［ミキシングタンク］
水性ブレンドタンク（１０）からの水相の選択された量は、混合タンク（３０）の中に導入され、そして、油相タンクから油相の選択された量が、混合タンク内に導入される。追加は、順次または同時に行われてもよい。
【００７０】
前述の界面活性剤対ポリオール対水の比に加えて、水相に対する油相の比率の選択は、また、実行可能なマイクロエマルジョンを得るために重要である。水相に対する油相の重量比は、０．０１：１〜１：１の範囲である。一の実施形態では、油相に対する水相の重量比は、０．０１：１〜０．１０：１の範囲である。別の実施形態の下では、水に対する界面活性剤の重量比は、０．１０：１〜０．５０：１の範囲である。さらに別の実施形態の下では、水に対する界面活性剤の重量比は、０．５０：１〜１．００：１の範囲である。
【００７１】
ブレンドタンク（１０、２０）の１つの全容量が空になり、混合タンクに移った場合には、他の相の選択された容量が、空のタンクを洗浄するために使用することができる。たとえば、活性医薬成分が高価な場合、オイルブレンドタンク（２０）を空にした後、水性相の一定量を、ライン（１５）を介して導入し、オイルブレンドタンク（２０）の油相の残留物の少なくとも一部をリンスすることができる。代替で、油相の一部を、ライン（１６）を介して、水性ブレンドタンク（１０）に導入することができ、水性ブレンドタンク（１０）の水性相の残留物の少なくとも一部をリンスことができる。
【００７２】
水相および油相を、第一の混合物を生成するために、混合タンク内で混合される。この第一の混合物は、水が連続相であり、油が不連続相である、水中油型エマルジョンである。このエマルジョンは、数分〜数時間の時間スケールで、不安定であり、完全な相分離を示す可能性がある。粗エマルジョンの平均液滴サイズは、１マイクロメートルより大きい任意のサイズであってもよい。
【００７３】
均質化工程
水相と油相を、第一の混合物を生成するために混合された後、第一の混合物をホモジナイザー（４０）に供給される。ホモジナイザー（４０）は、第一の混合物にエネルギーを追加し、第一混合物を、５００ｎｍよりも大きく、１０2マイクロメートル未満の典型的な液滴サイズを有するエマルジョンに変換する。このエマルジョンは安定しており、相分離することはほとんどない。
【００７４】
図１に例示されるように、第一の混合物は、連続的に、混合タンクの排出連結管（４１）から、ホモジナイザー（４０）に供給される。第一の混合物をさらにホモジナイザー（４０）によって乳化され、および連続して、戻り配管（４２）によって、混合タンク（３０）へ循環して戻される。
【００７５】
ホモジナイザーが作動する圧力および温度の選択は、活性医薬成分および界面活性剤の同一性および一つ以上の配合比に大きく依存する。ホモジナイザー（４０）の典型的な圧力は、約２５ＭＰａ〜約５０ＭＰａ（約３６００ｐｓｉ〜約７２００ｐｓｉ）の間である。一の実施形態では、ホモジナイザー（４０）に供給される製品の温度は、混合タンクで、２０℃〜６０℃の間に維持される。別の実施形態では、ホモジナイザー（４０）に供給される生成物の温度は、３０℃〜５０℃の間である。別の実施形態では、ホモジナイザーに供給される製品の温度は、４０℃〜５０℃の間である。
【００７６】
得られた粗エマルジョンは、第一の混合物の液滴サイズよりも著しく小さい液滴サイズを有する。粗エマルジョンの平均液滴サイズは、一般的に、約０．５μｍ〜約５μｍの範囲である。
【００７７】
生成物は、連続的に、混合タンク（３０）から、ホモジナイザー（４０）に循環し、そして、戻り配管（４２）によりミキシングタンクに戻る。ホモジナイザーへの混合物の循環は、徐々に、混合タンク（３０）に存在する組成物の液滴サイズを減少させ、組成物は、漸近的に粗エマルジョンの粒子サイズに近づく粒子サイズを有するようになる。再循環時間の十分な量が経過したとき、混合タンク（３０）は、ホモジナイザー（４０）によって生成された粗エマルジョンと区別できない組成物が含まれ、従って、それ自体が粗エマルジョンであると考えられる。
【００７８】
用語「ホモジナイザー」は、高剪断条件に、第一の混合物を曝露することによって、第一の混合物を均質化するために使用される装置の一部を意味する。本発明の一の実施形態では、ホモジナイザーは、高剪断力によって、第一の混合物を均質化する生産設備で使用される機器の一部である。
【００７９】
インライン  パイロットプラント  ホモジナイザー（ｉｎ−ｌｉｎｅ  ｐｉｌｏｔ  ｐｌａｎｔ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）、または生産ホモジナイザー（ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）、または工業用ホモジナイザーの任意の種類を使用することができる。好適なホモジナイザーの例としては、Ｇａｕｌｉｎ（Ａ．Ｐ．Ｖ  Ｇａｕｌｉｎ  Ｉｎｃにより製造），  Ｎａｎｏｍｉｚｅｒ（Ｎａｎｏｍｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．により製造），  Ｓｏｎｏｌａｔｏｒ（Ｓｏｎｉｃ  Ｃｏｒｐ）、Ａｌｔｉｍｉｚｅｒ（Ｓｕｇｉｎｏ  Ｍａｃｈｉｎｅにより製造）およびＤｅＢｅｅ（Ｂｅｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄ．により製造）を含む。
【００８０】
微小流動化ステップ
ホモジナイザーを用いて、粗エマルジョンを形成した後、粗エマルジョンは、少なくとも一度、水中油型マイクロエマルジョンを製造するために、約１２５ＭＰａ〜約１５０ＭＰａの圧力でマイクロフルイダイザーを通過させる。本発明の乳化プロセスは、必要に応じて、プロセスの要件に基づいて、調整を可能にする、統合された温度／圧力制御を有する再循環ループを利用することができる。
【００８１】
図１に例示されるように、混合タンク（３０）中の粗エマルジョンは、混合タンク排出連結管（４１）を通じて、マイクロフルイダイザー（５０）に導かれる。そこで、粗エマルジョンは、マイクロエマルジョンに、マイクロフルイダイザーによって形質転換される。マイクロエマルジョンは、その後、戻り配管（４３）によって、混合タンク（３０）に戻り循環、またはさらに、たとえば、フィルタリング、殺菌および／または充填（６０）によって処理される。マイクロエマルジョンは、０．２μｍのフィルター（親水性ＰＥＳまたはＰＶＤＦ）を通して濾過することにより滅菌することができる。マイクロエマルジョンは、エマルジョンのさらなる安定化を提供するために、架橋されたポリアクリル酸を含有する滅菌バルク高分子溶液と組み合わせることができる。
【００８２】
マイクロフルイダイザーが作動する圧力および温度の選択は、大部分、活性医薬成分および／または界面活性剤の同一性、および前述の配合比の一つ以上、および粗エマルジョンの液滴サイズに依存する。マイクロフルイダイザーの典型的な作動圧力は、約１２５ＭＰａ（約１８，０００ｐｓｉ）〜約１５０ＭＰａ（約２１，６００ｐｓｉ）の間である。
【００８３】
粗エマルジョンは、マイクロエマルジョンを生成するために、約２０℃〜約６０℃の温度で、エマルジョンを、マイクロフルイダイザーを通過させる。一の実施形態では、ホモジナイザーの動作温度は２０℃〜４０℃の間である。別の実施形態では、ホモジナイザーの動作温度は３０℃〜５０℃の間である。別の実施形態では、ホモジナイザーの動作温度は４０℃〜６０℃の間である。
【００８４】
得られたマイクロエマルジョンは、粗エマルジョンの液滴サイズよりも著しく小さい液滴サイズを有する。一般的に、マイクロエマルジョンは、半透明または透明である。マイクロエマルジョンの平均液滴サイズは、約５０ｎｍ〜約１２０ｎｍの範囲である。一の実施形態では、マイクロエマルジョンの平均液滴サイズは、５０ｎｍ〜７０ｎｍの範囲である。別の実施形態では、マイクロエマルジョンの平均液滴サイズは、７０ｎｍ〜９０ｎｍの範囲にある。別の実施形態では、マイクロエマルジョンの平均液滴サイズは、９０ｎｍ〜１２０ｎｍの範囲である。
【００８５】
インライン  パイロットプラント  マイクロフルイダイザー、または生産マイクロフルイダイザー、または工業用マイクロフルイダイザーの任意の種類を使用することができる。マイクロフルイダイザーの例は、マイクロフルイディクス社製マイクロフルイダイザーである。
【００８６】
本発明の一の実施形態では、マイクロフルイダイザー（５０）により産生されたマイクロエマルジョンは、追加の処理が施される。そのような追加の処理は、濾過、滅菌、およびマイクロエマルジョンの市販のユニットへの充填の任意の工程の一つ以上を含むことができる。最終医薬製品は、それを治療するために使用される用途に必要な品質ターゲットプロファイルを満たすように製剤される。本明細書に記載の水性相と油相は、最終的な医薬品の成分であり、典型的には、最終医薬製品を提供するために希釈される濃縮物である。ほとんどの医薬品の特性、たとえば、粘度、アッセイ、ｐＨおよび浸透圧モル濃度のために、製剤は、製剤の仕様を満たすために、この最終希釈工程を必要とする。このように、濃縮物の物理化学的特性は、最終的な医薬製剤のものとは異なる。また、希釈のために、濃縮物中の種々の成分の濃度は、最終的な医薬製剤において低下する。
【００８７】
希釈は、濃縮物および／または最終医薬製剤を製造するために使用される、特定の製造プロセスに応じて、様々な水性媒体で行うことができる。希釈媒体はちょうど水性媒体であるか、またはそれは、上述の高分子安定剤含有相であり得る。
【００８８】
本発明の別の実施形態では、マイクロフルイダイザー（５０）によって産生されたマイクロエマルジョンは、混合タンク（３０）内に、戻り配管（４３）によって戻され、そして、マイクロフルイダイザーを介して複数回循環した後に、混合タンク（３０）に存在する組成物の液滴サイズは、徐々に低下する。所望の液滴サイズが一度達成されると、マイクロエマルジョンは、次いで、更なる処理のために送ることができる。マイクロエマルジョンを得るために、一度だけマイクロフルイダイザーを介して粗エマルジョンを通すのと比較して、連続的な再循環を使用する利点は、マイクロフルイダイザーを介してマイクロエマルジョンを再循環することは、単回通過（ｓｉｎｇｌｅ  ｐａｓｓ）によって達成され得るよりも、より小さな液滴サイズを達成できることである。
【００８９】
本発明の別の実施形態は、図２に示されている。混合タンク（３０）から、第一の混合物は、ホモジナイザー（４０）を通過し、その後、戻り配管（４２）を介して、混合タンク（３０）へ再循環される。この再循環が、粗エマルジョンの液滴サイズによって決定されるように、十分な時間行われた後で、粗エマルジョンは、すべて、混合タンク（３０）に配送され、その後、そこから、代替排出口（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｄｉｓｃｈａｒｇｅ  ｏｕｔｌｅｔ）を使用して、マイクロフルイダイザー（５０）を通過する。マイクロフルイダイザー（５０）から、生成されたマイクロエマルジョンは、ろ過、殺菌および充填（６０）のような処理にさらに渡すことができ、または、それは、戻りライン（ｒｅｔｕｒｎ  ｌｉｎｅ）（４３）を介して、混合タンク（３０）へ戻り再循環することができる。
【００９０】
図１の装置に対して、図２に示される装置の一つの利点は、混合タンク（３０）から、第一の混合物が、ホモジナイザー（４０）を通して、一度、通過でき、マイクロフルイダイザー（５０）を、一度、通過でき、そして、さらなる処理ステップに進む。いくつかの実施形態では、ホモジナイザーおよびマイクロフルイダイザーの各々を単回通過することのみが必要である。このような単回通過（ｓｉｎｇｌｅ  ｐａｓｓ）調製は、所望の液滴サイズを有するマイクロエマルジョンの形成は、単回通過で達成することができる製剤に適している。
【００９１】
粗エマルジョンが、マイクロフルイダイザーを通過する、圧力および数を含むマイクロ流動化条件は、指定された液滴サイズまたは液滴サイズ分布の基準を達成することに依存する。本発明のいくつかの実施形態では、粗エマルジョンは、マイクロフルイダイザーを介して通過し、そして、マイクロフルイダイザーをそれぞれ連続して通過した後、エマルジョンのサンプルが収集され、液滴サイズおよび／または液滴サイズ分布について分析される。その後、特定のプロセスのために必要な通過数は、温度、圧力および、粗混合物が、低圧のインラインホモジナイザーを通して再循環される回数の組み合わせによって、決定される。いくつかの実施形態では、マイクロエマルジョンの所望の液滴サイズは、上記のＤ１０、Ｄ５０、およびＤ９０の液滴サイズについての要件を満たすことによって決定される。
【００９２】
一旦、所望のマイクロエマルジョンが達成されると、マイクロエマルジョンは、バルク滅菌高分子システムと組み合わせる前に、滅菌濾過ステップに進めることができる。本発明のマイクロエマルジョンは安定であり、そして、後述するように、使用前に７２時間、その安定性を維持することができる。
【００９３】
本発明の方法は、高分子ベースのエマルジョン系の調製に適用することができる。製品のｐＨ調整または高分子のｐＨの中和を含む、最終処理は、製品固有のものであり、そして、使用される特定の成分、製品の用途（ｐｒｏｄｕｃｔ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）および適用される規制要件に依存する。
【００９４】
［安定性］
本発明のマイクロエマルジョンは、患者に活性医薬成分を送達するために、またはマイクロエマルジョンを、さらに安定化させることができるようにするための、いずれかにおいて、十分に長い期間に亘って安定である。マイクロエマルジョンは、５年以上、または６ヶ月以上、または３０日間以上または７２時間以上安定であることができる。
【００９５】
マイクロエマルジョンの安定性プロフィールは、規制機関によるやマーケティングを考慮して定める安定性基準を満たさない場合には、マイクロエマルジョンを安定化するための追加の手順を使用することができる。そのような安定化ステップは、たとえば、マイクロエマルジョンを、高分子安定剤と混合することを含むことができる。高分子安定剤は、マイクロエマルジョンの液滴が、凝集することを阻害するために、このように保護コロイドとして作用して、使用されてもよい。適切な高分子安定剤の例としては、ポリビニルアルコール；ポリビニルアセタール；ポリビニルピロリドン；デンプン（アミロースおよびアミロペクチン）、加工デンプン、セルロースおよびそのカルボキシメチル、メチル、ヒドロキシエチル、およびヒドロキシプロピル誘導体のような水溶性形態の多糖類；カゼインまたはカゼイン塩、大豆タンパク、ゼラチンのようなタンパク質；リグノスルホネート；ポリ（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリレートとカルボキシル官能性コモノマー単位の共重合体、ポリ（メタ）アクリルアミド、ポリビニルスルホン酸およびその水溶性共重合体のような合成高分子；メラミン−ホルムアルデヒドスルホネート、ナフタレン−ホルムアルデヒドスルホネート、スチレン−マレイン酸共重合体およびポリウレタン安定剤、ＬＵＰＡＳＯＬ  ＰＡ１４０またはＬＵＰＡＳＯＬ  ＶＦＲのような商標ＬＵＰＡＳＯＬ（ＢＡＳＦ）の下で市販されているもののような、スルホネート基を有するアクリル共重合体；アクリルアミドとアクリル酸の共重合体、ビニルエーテル−マレイン酸共重合体、商標ルビスコールで入手可能な（たとえば、ＢＡＳＦの、ＬＵＶＩＳＫＯＬ  Ｋ１５、Ｋ３０またはＫ９０）、アルキルアクリレートおよびＮ−ビニルピロリドンとの共重合体；ナトリウムポリカルボキシレート（ポリサイエンス社）またはナトリウムポリ（スチレンスルホン酸）（ポリサイエンス社）；ビニルおよびメチルビニルエーテル−無水マレイン酸の共重合体（たとえば、ＩＳＰのＧＡＮＴＲＥＺ  ＡＮ）、エチレン、イソブチレンまたはスチレン−無水マレイン酸共重合体、およびメチルビニルエーテル−マレイン酸共重合体（ＩＳＰの、ＧＡＮＴＲＥＺＳ）を含む。
【００９６】
本開示の他の実施形態は、本明細書に開示された実施形態の明細および実施を考慮すれば、当業者には明らかであろう。本開示の真の範囲は以下の特許請求の範囲によって示され、明細書および実施例は、単なる例示と考えることが意図される。
【００９７】
本明細書で言及される全ての文書は、本明細書にその全体が参考として援用される、または、適用できる場合には、それらが、具体的に依拠する開示を、代替的に提供する。
【００９８】
前述の実施形態は、実際、かなりのばらつきの影響を受けやすい。したがって、実施形態は、本明細書に記載された具体的な実施例に限定される意図ではない。むしろ、前述の実施形態は、法律問題として、その利用可能な均等物を含む、以下の特許請求の範囲の精神および範囲内にある。
【００９９】
出願人は、任意の開示された実施形態を、公衆に、捧げることを意図していない、そして、任意の開示された修正または変更が、文字通りの特許請求の範囲に含まれない限り、それらは均等論の下で本発明の一部であると考えられる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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