(57)【要約】  本発明は、被験者中のウィルスの活動および／またはウィルスの作用に影響を与えることにより、前記被験者の免疫系を調節することにおいて使用するための、ビフィズス菌から誘導できる組成物、方法、およびそれらの使用に関する。更に、前記組成物はまた、好ましくは、被験者中のウィルスの活動および／またはウィルスの作用に影響を与えることによって前記被験者の免疫系を調節することにより、被験者の喘息およびＣＯＰＤなどの慢性呼吸器疾患の発症および悪化のリスクを低減するのに使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者中のウィルスの活動および／またはウィルスの作用に影響を与えることにより、前記被験者の免疫系を調節することにおいて使用するための、ビフィズス菌から誘導できる組成物。
【請求項２】
好ましくは被験者中のウィルスの活動および／またはウィルスの作用に影響を与えることによって前記被験者の免疫系を調節することにより、前記被験者の慢性呼吸器疾患の発症および悪化のリスクを低減することにおいて使用するための、ビフィズス菌から誘導できる組成物。
【請求項３】
前記被験者中のウィルスの活動および／またはウィルスの作用に影響を与えることが、ウィルスの複製の阻害および／またはウィルスの感染によって引き起こされる炎症の緩和を含む、請求項１または２に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記ウィルスが、
（ｉ）ライノウィルス、好ましくはヒトライノウィルス（ＨＲＶ）、または
（ｉｉ）インフルエンザウィルス
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記免疫系の調節が前記被験者におけるバイオマーカーレベルの調節、好ましくは前記被験者におけるバイオマーカーレベルの低減を伴う、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記バイオマーカーがＩＬ−８および／またはＩＬ−１βおよび／またはＭＣＰ−１などのサイトカインおよび／またはケモカインである、請求項５に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記免疫系の調節が自然免疫系、獲得免疫系、または両方の調節を伴う、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
前記免疫系の調節がウィルス特異的なＴヘルパー細胞の数を増加させる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
薬剤、食品、または栄養補助食品として処方される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
前記被験者が喘息および／またはＣＯＰＤに罹患している、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
ビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）から誘導できる組成物、例えばビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（Ｌａｃｔｉｓ）から誘導できる組成物、例えばビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）から誘導できる組成物である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
少なくとも１つの更なるプロバイオティック微生物も含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
抗微生物剤、安定剤、染料、および乾燥剤のうちの１つまたは複数も含むかまたはそれらからもなる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
前記使用が予防用である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
本明細書中で実施例および図を参照して全般的に教示される使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビフィズス菌から誘導できる組成物、ならびにその方法および使用に関する。前記組成物は免疫系を調節する。具体的には前記組成物は、ウィルスの活動に影響を与え、かつウィルスの作用を低減する。例えばウィルス感染によって引き起こされる炎症を緩和し、かつウィルスの複製を阻害する。
【０００２】
更に本発明は、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの慢性呼吸器疾患の発症のリスクを低減し、かつそれらの悪化の重症度および発現率を低下させる。
【背景技術】
【０００３】
誕生時、新生児は母親の細菌叢および環境由来の細菌に曝され、消化管、呼吸管、および尿生殖路、ならびに皮膚の粘膜表面のコロニー形成を開始する（Ｃａｌｄｅｒ  ２０１３）。この過程で免疫系の成熟が開始される。このコロニーを形成する細菌叢および腸免疫系は相互に作用して、相互間の寿命寛容（ｌｉｆｅ−ｔｉｍｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）および相利共生（ｍｕｔｕａｌｉｓｍ）を確立する（Ｔｏｕｒｎｅｕｒ＆Ｃｈａｓｓｉｎ  ２０１３）。この相互作用は、人間の免疫系の機能および恒常性に、また健康に影響を及ぼす生命持続過程である。したがって、細菌叢の組成および代謝は、出生から死までの人間の免疫の健康に直接の影響がある（Ｍａｙｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ  ２０１２）。したがって、プロバイオティック菌株の導入による固有の腸管細菌叢の調節は、予防衛生および一定の条件の管理において重要な役割を果たすことができる（Ｗａｌｌ  ｅｔ  ａｌ  ２００９）。プロバイオティクスの最も一般に受け入れられている定義は、ＦＡＯ／ＷＨＯの分科会によって「十分な量を投与された際に宿主に健康上の利益を与える生きた微生物」と提案されたものである（ＦＡＯ／ＷＨＯ、「食物中のプロバイオティクスの評価ガイドライン２００１」、米国食料農業機関（ＦＡＯ）、２００１年）。ごく普通に使用されるプロバイオティクスは、乳酸菌、例えば乳酸桿菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属およびビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属に属するものである。
【０００４】
病原性ウィルスは、多くの形態を有し、また多くの作用および症状を引き起こす可能性がある。更にウィルス感染の共通性にもかかわらず、大部分は治療法がほとんどない。
【０００５】
ヒトライノウィルス（ＨＲＶ）感染は感冒の原因であり、この疾患は社会に大きい健康上のおよび経済的負担をかけている（Ｈｅｉｋｋｉｎｅｎ  Ｔ，Ｊａｅｒｖｉｎｅｎ  Ａ．２００３）。
【０００６】
小児は平均して年に６〜８回、また成人は１〜４回感冒に罹患し、それらの約半数がライノウィルスによって引き起こされる（Ｈｅｉｋｋｉｎｅｎ  Ｔ，Ｊａｅｒｖｉｎｅｎ  Ａ．２００３）。
【０００７】
一般に感冒自体は自己限定性の病気であり、薬物療法なしに過ぎ去るはずである。しかしながら、その症状は不快であり、数日から数週間続くことがある。
【０００８】
一般にはライノウィルス（および多くの他のウィルス）は、自家接種により、例えば人の鼻孔に触れることにより周囲から感染する。次いでＨＲＶは、鼻の粘膜を通過し、気道の上皮細胞に感染する。上皮および自然免疫細胞の応答は、炎症反応と、サイトカインおよびケモカイン、例えばＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＰ−１０、また注目すべきはＩＬ−８などの炎症仲介物質の分泌とを引き起こす。これらのサイトカインは、感冒の症状を引き起こすウィルス感染細胞に対する免疫細胞の攻撃を仲介する。健康な被験者ではＨＲＶは、炎症反応と、いかなる治療もせずに過ぎ去ることになる感冒の症状とを引き起こす。同様の免疫反応は、他のウィルス感染に対する反応でも起こる。
【０００９】
ＨＲＶ感染は、喘息、ＣＯＰＤ、および特発性肺線維症（ＩＰＦ）の症状を有する被験者におけるそれらの悪化と関連がある（Ｓａｒａｙａ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。喘息の約２６〜３６％、ＣＯＰＤの３〜２７％、およびＩＰＦの５％の症例においてＨＲＶ感染が悪化を引き起こすことが分かっている（Ｓａｒａｙａ  ｅｔ  ａｌ．２０１４；表１）。呼吸系発疹ウィルス（ＲＳＶ）およびインフルエンザのような他のウィルスもその原因と関連がある（Ｇｕｎａｗａｒｄａｎａ  ｅｔ  ａｌ．２０１４  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）。更にＲＳＶおよびメタニューモウィルスと共にＨＲＶの感染は、小児における喘鳴発作（気管支梢炎）の早期発現と関連がある（Ｓａｇｌａｎｉ  ２０１４）。生涯の最初の３年において喘鳴する小児の約三分の一は、その後の人生でも喘鳴し続け、したがって、ウィルス感染または感冒によって誘発される喘鳴は、喘息発症の危険因子である。（Ｓｉｇｕｒｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１０；Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）。
【００１０】
喘息患者ではＩＬ−８を含む炎症性サイトカインが病状を悪化させることが知られており、喘息患者に特徴的な気道過敏症および気道リモデリングを伴う好中球、リンパ球、および好酸球の炎症が観察される（Ｗａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．２００２；Ｐｒｏｕｄ  ２０１１）。喘息患者では抗ウィルス機構の不全が観察されており（Ｃｏｎｔｏｌｉ  ２００６）、鼻腔内に接種されたＨＲＶが、ウィルス負荷および気道炎症と相関関係のある喘息患者の臨床疾患を誘発することが実証されている（Ｍｅｓｓａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．２００８）。
【００１１】
普通の気道の疾患の症状に関してプロバイオティクスの有効性を調べた幾つかのプラセボ対照臨床試験が存在する（Ｈａｏ  ２０１１；Ｋａｎｇ  ２０１４）。これらの試験は、プロバイオティクスの補給がプラセボサプリメントと比較して発病率を減らし、かつ疾患持続期間を短くすることを示している（Ｈａｏ  ２０１１；Ｋａｎｇ  ２０１４）。しかしながら、これらの試験は、ウィルスなどの原因物質ではなく呼吸器疾患の症状を試験したに過ぎない。
【００１２】
治験は、小児喘息の発症に対するプロバイオティクスの有効性を検討したが、それら試験のいずれもライノウィルスと喘息発と症の関連性について検討していない（Ａｚａｄ  ２０１３；Ｅｌａｚａｂ  ２０１３）。
【００１３】
ＣＯＰＤ被験者での試験は、悪化における炎症仲介物質の役割を、またウィルス感染との明白な関連性が存在することを見出した（Ｇｕｎａｗａｒｄａｎａ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。研究チームは、実験的ライノウィルスモデルにおいて軽度のＣＯＰＤを有する患者をテストした。この場合、ＨＲＶはそれらボランティアの鼻の多くに接種され、ウィルス価および炎症が追跡調査された（Ｍａｌｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。それらは、ＣＯＰＤ患者では健康対照よりもＩＬ−８レベルが高いことを実証した。更にＣＯＰＤ患者の鼻洗浄液中でウィルス価が健康対照よりも高いことが見出され（Ｇｕｎａｗａｒｄａｎａ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）、これは、ＣＯＰＤ患者の抗ウィルス防御機構の不全を示している。したがって、ＣＯＰＤ患者では炎症（ＩＬ−８によって示される）およびウィルス価がより高い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明者らは、驚くべきことにビフィズス菌の使用がウィルスの活動に影響を与えるだけでなく、炎症などのウィルスの作用を低減するように免疫系を調節することを見出した。更にこの機能を有することにより、本発明の組成物は、喘息およびＣＯＰＤの悪化を緩和するのに役立ち、かつまた感染しやすい個体について被験者に喘息またはＣＯＰＤ発症の素因を与えるウィルス感染、例えばＨＲＶ感染のリスクを低減する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、ビフィズス菌（すなわち、ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種）の使用が免疫系を調節するという本発明者らの驚くべき発見に基づく。具体的には、これらのプロバイオティクスは、ウィルスの複製を含むウィルスの活動およびウィルスの作用に影響を与え、かつ／またはウィルス感染によって引き起こされる炎症を緩和する。
【００１６】
本発明者らは、被験者へのビフィズス菌の投与がウィルスの複製の阻害および免疫反応の減少をもたらすことを発見した。
【００１７】
本発明者らは、被験者へのビフィズス菌の投与がウィルス感染期間中の獲得免疫反応を調節することを更に発見した。具体的には、これはライノウィルス感染において生じる。
【００１８】
したがって、本発明の一態様では、被験者中のウィルスの活動および／またはウィルスの作用に影響を与えることにより、前記被験者の免疫系を調節することにおいて使用するための、ビフィズス菌から誘導できる組成物が提供される。
【００１９】
本発明の別の態様では、被験者に投与するかつ／または被験者が摂取するための、ビフィズス菌から誘導できる組成物の使用を含む、前記被験者中のウィルスの活動および／またはウィルスの作用に影響を与えることにより、前記被験者の免疫系を調節する方法が提供される。
【００２０】
更なる態様では、被験者中のウィルスの活動および／またはウィルスの作用に影響を与えることにより、前記被験者の免疫系を調節するための組成物の製造における、ビフィズス菌から誘導できる組成物の使用が提供される。
【００２１】
本明細書中ではまた、好ましくは被験者中のウィルスの活動および／またはウィルスの作用に影響を与えることによって前記被験者の免疫系を調節することにより、前記被験者の慢性呼吸器疾患の発症および悪化のリスクを低減することにおいて使用するための、ビフィズス菌から誘導できる組成物が提供される。
【００２２】
好ましくは本発明の前記組成物は、薬剤、食品、または栄養補助食品である。
【００２３】
別の態様では、被験者の免疫系を調節することにおいて使用するための、ビフィズス菌から誘導できる組成物、または方法もしくは前記組成物の使用が本明細書中で提供され、その免疫系の調節は、被験者のバイオマーカーレベルの調節、好ましくは被験者のバイオマーカーレベルの低減である。好ましくは、前記バイオマーカーは、サイトカインおよび／またはケモカインである。最も好ましくは、前記バイオマーカーは、ＩＬ−８および／またはＩＬ−１βおよび／またはＭＣＰ−１である。
【００２４】
好ましくは、前記組成物、方法、または使用は、自然免疫系、獲得免疫系、または両方を調節する。
【００２５】
本発明の更なる態様では、被験者における慢性呼吸器疾患の発症および悪化のリスクを低減することにおいて使用するための、ビフィズス菌から誘導できる組成物が提供される。好ましくは、慢性呼吸器疾患の発症および悪化のリスクは、前記被験者中でのウィルスの活動および／またはウィルスの作用に影響を与えることにより、好ましくはウィルスの複製を阻害することおよび／またはウィルスの感染によって引き起こされる炎症を緩和することにより、免疫系の調節のために低減される。
【００２６】
好ましくは、本発明の組成物は、喘息および／またはＣＯＰＤの発症および悪化のリスクを低減する。
【００２７】
具体的には、本明細書中では、小児喘息の発症および悪化のリスクを低減する組成物が提供される。
【００２８】
本明細書中で使用される一例では、前記組成物は、ビフィズス菌、好ましくはビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種、好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）（すなわち「ビフィドバクテリウム・ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ）」）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）から誘導できる。
【００２９】
したがって、好ましくは、前記組成物はビフィズス菌から誘導できる。
【００３０】
したがって、好ましくは、前記組成物はビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）から誘導できる。
【００３１】
したがって、好ましくは、前記組成物はビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）から誘導できる。
【００３２】
したがって、好ましくは、前記組成物はビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）から誘導できる。それは、ビフィドバクテリウム・ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ）の亜種ラクティスＢＬ−０４（ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）と呼ばれることもある。これら２つの用語は互いに交換できる。
【００３３】
幾つかの実施形態について、本発明に従って使用されるビフィズス菌は、酸性ｐＨ条件下での良好な耐ペプシン性、良好な耐パンクレアチン性、および／または胆汁塩に対する良好な耐性を有する。
【００３４】
本発明によるこの組成物は、薬剤、食品、または栄養補助食品として処方し得ることを理解されたい。好ましい実施形態では、この組成物は、栄養補助食品として処方される。
【００３５】
その製品が食材である場合、そのビフィズス菌および／またはビフィズス菌の発酵産物および／またはビフィズス菌の細胞ライゼートは、その食品が小売業者により売りに出されている間の規定の「賞味期限」または「有効期限」を通して有効なままである（例えば、細菌は依然として生存能力がある）ことが有利である。好ましくは、有効時間は、このような期日を越えて食物の損傷が明らかになる規定の鮮度保持期間の終わりまで延ばすべきである。望ましい時間の長さおよび規定貯蔵寿命は、食材によって異なるはずであり、また当業者は、貯蔵寿命時間が食材の種類、食材のサイズ、貯蔵温度、加工条件、包装材料、および包装設備によって変わることになることを認めるはずである。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】実施例１の試験を通じて被験者の流れを詳細に示すフローチャートを示す。
【図２】ライノウィルス感染被験者の部分集合のみのＩＬ８レベルについての鼻洗浄分析のグラフ図を示す。
【図３】鼻洗浄サイトカイン分析のグラフ図を示す。Ｇ−ＣＳＦ（Ａ）、ＩＬ−１β（Ｂ）、ＩＬ−６（Ｃ）、ＩＰ−１０（Ｄ）、およびＭＣＰ−１（Ｅ）の０日目および４日目のサイトカイン応答。赤線（実線）は、０日目から４日目までのサイトカイン応答の平均軌道を示している。
【図４】試験の１、２、３、４、および５日目のライノウィルス価の負荷量のグラフ図を示す。円は幾何平均ライノウィルスのウィルス負荷量推定値を示しており、また縦線は９５％信頼区間を示している。
【図５】ウィルス排出までの時間のグラフ図を示す。−〇−を付けた線はプロバイオティクス群であり、−△−を付けた上側の線はプラセボ群である。
【図６】ＨＲＶ３９特異的なＣＣＲ５＋Ｔヘルパー細胞の倍率変化を示す。
【図７】５６日目のマウスの表現型（対照群対プロバイオティクス群）を示す。
【図８】マウスの肺のＦｌｕ価（対照群対プロバイオティクス群）を示す。
【図９−１】気管支肺胞洗浄液（「ＢＡＬＦ」）中のリンパ球の数および比率を示す。
【図９−２】気管支肺胞洗浄液（「ＢＡＬＦ」）中のリンパ球の数および比率を示す。
【図１０−１】ＢＡＬＦ中のマクロファージの数および比率を示す。
【図１０−２】ＢＡＬＦ中のマクロファージの数および比率を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明の詳細な態様を下記に提示する。部分的にはそれら詳細な態様の幾つかは別々の節で考察される。これは言及を容易にするためであり、決して限定するものではない。文脈上、別段の明確な指示がない限り、下記に述べる実施形態のすべてが本発明のすべての態様に等しく適用される。
【００３８】
下記の文において用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」を包含する。例えば、Ｘを「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」組成物は、Ｘのみからなることもでき、または追加の何らかのものを含む、例えばＸ＋Ｙであることもできる。
【００３９】
単語「実質的に」は、「完全に」排除するものではない。例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全には含まなくてもよい。適切な場合または必要に応じて、単語「実質的に」は、本発明の定義から省くことができる。
【００４０】
数値ｚに関して用語「約」は、選択の余地を残しており、例えばｚ±２０％、好ましくはｚ±１５％、好ましくはｚ±１０％、好ましくはｚ±５％を意味する。
【００４１】
用語「１つの（ａ）」は、単数だけでなく複数を含む。
【００４２】
本発明は、一実施形態において、被験者中でのウィルスの活動および／またはウィルスの作用に影響を与えることにより、前記被験者の免疫系を調節することにおいて使用するための、ビフィズス菌から誘導できる組成物を提供する。
【００４３】
本明細書中で使用される用語「ウィルス」は、当技術分野におけるその通常の意味を有し、したがって遺伝物質、外被タンパク質、また任意選択的に前記外被タンパク質を取り巻く脂質エンベロープだけからなる病因物質を一般には指す。
【００４４】
ウィルスの例には、ライノウィルス、コロナウイルス、パラインフルエンザウィルス、アデノウィルス、エンテロウイルス、または呼吸器合胞体ウィルスが挙げられる。
【００４５】
本明細書中で使用される用語「ライノウィルス」は、感冒の病原体を指す。この用語は、ウィルスのピコルナウィルス（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）科のエンテロウイルス（Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ）属中のライノウィルス種の任意の菌株を包含する。この用語は、ライノウィルスＡ、Ｂ、およびＣを含む。「ヒトライノウィルス」は、本明細書中では「ＨＲＶ」とも呼ばれる。
【００４６】
本明細書中で使用される用語「ウィルス感染」とは、被験者中にウィルスが存在し、繁殖している状態を指す。ウィルス感染は、被験者で症状および疾患を引き起こすこともあり、また被験者において症状および疾患を引き起こすことなく無症状感染として存在することもある。
【００４７】
ライノウィルス感染の症状には、喉の痛み、くしゃみ、鼻詰まり、発熱、鼻水、咳、胸部鬱血を伴う咳、および喘鳴を伴う咳が挙げられる。
【００４８】
更に、ライノウィルス感染は、呼吸器の炎症を引き起こすこともある。
【００４９】
前記炎症は、下気道または上気道中に存在することがある。
【００５０】
本明細書中で使用される用語「炎症」は、例えば扁桃炎、滲出性中耳炎（鼻粘膜の炎症）と、鼻副鼻腔炎または静脈洞炎（前頭骨、篩骨、上顎骨、および蝶形骨を含む鼻孔および副鼻腔の炎症）と、鼻咽頭炎、鼻咽喉炎（鼻孔、咽頭、下咽頭、口蓋垂、および扁桃の炎症）と、咽頭炎（咽頭、下咽頭、口蓋垂、および扁桃の炎症）と、咽頭蓋炎または声門上炎（咽頭上部および声門上部位の炎症）と、咽頭炎（咽頭の炎症）と、咽頭気管炎（咽頭、気管、および声門下部位の炎症）と、気管炎（気管および声門下部位の炎症）と、気管支炎（気管支の炎症）、気管支梢炎、急性気管支炎、およびウィルス性または細菌性肺炎とを含むウィルス感染と関連のある任意の炎症を包含する。
【００５１】
本明細書中で使用される用語「ウィルス性の作用」および「ウィルスの作用」は区別なく使用され、ウィルス感染症に罹患し得る被験者が経験する症状、具体的には上記で考察されたもの、例えば喉の痛み、くしゃみ、鼻詰まり、発熱、鼻水、咳、胸部鬱血を伴う咳および喘鳴を伴う咳、倦怠感、または任意の炎症のうちの任意の１つまたは複数を指す。
【００５２】
本明細書中で使用される用語「病気」および「疾患」は、特徴のある症状および徴候の組によって明らかになる任意の体部位、器官、または系統の正常な構造および／または機能からのいずれかの逸脱またはその正常な構造および／または機能の中断を指す。この用語は、既知または未知の病因および／または病変を伴う状態を包含する。
【００５３】
本明細書中で使用される用語「気道の疾患」または「気道感染症」とは、上および下気道の両方の疾患を含む気道に影響を与える任意の疾患を指す。
【００５４】
一実施形態では、気道の疾患は上気道の疾患である。気道の疾患は、ライノウィルス感染などのウィルス感染によって引き起こされることも、また上記ウィルス感染またはウィルス作用の症状のうちの任意の１つまたは複数を誘発することもある。
【００５５】
気道の疾患は、一時的／急性、または慢性かつ／もしくは再発性であることができる。
【００５６】
気道の疾患は、細菌もしくはウィルス感染を含む環境因子、アレルゲン因子、もしくは遺伝因子、またはこのような因子の任意の組合せによって起こることができる。
【００５７】
一実施形態では、本発明による組成物は、ウィルスの作用の治療または予防のために使用することができる。好ましい実施形態では、本発明による組成物は、ウィルス感染、特にライノウィルス感染によって引き起こされる炎症の治療または予防のために使用することができる。一実施形態では、気道の疾患は下気道の疾患である。
【００５８】
本明細書中で使用される用語「ウィルス性の活動」または「ウィルスの活動」は区別なく使用され、被験者への感染または複製などのウィルス自体が行う任意の活動を意味する。
【００５９】
一実施形態では、本発明は、ウィルス感染の発病率、および／または持続期間もしくは重症度のうちの１つまたは複数、好ましくは発病率の低減に関する。具体的には、これはＣＯＰＤおよび／または喘息患者において起こる。最も好ましくは、このウィルス感染は、ライノウィルス感染である。
【００６０】
一実施形態では、本発明は、喘息に罹患しやすい被験者（特にそのような被験者が小児である場合）におけるウィルス感染の発病率、および／または持続期間もしくは重症度のうちの１つまたは複数の低減に関する。最も好ましくは、このウィルス感染は、ライノウィルス感染である。
【００６１】
別の実施形態では、本発明は、被験者が経験するウィルスの作用の発病率、持続期間、または重症度（好ましくは発病率）の低減、特にウィルス感染によって引き起こされる呼吸器の炎症の低減に関する。
【００６２】
好ましくは、ウィルス感染の発病率（人数もしくは発生頻度）、持続期間、もしくは重症度の低減、またはウィルス感染によって引き起こされるウィルス性の炎症の緩和が、ビフィズス菌に由来する組成物の投与後、ビフィズス菌に由来する組成物の投与なしの比較被験者のウィルス感染の、もしくはウィルス感染の症状の発病率（人数もしくは発生頻度）、持続期間、もしくは重症度のそれぞれと比較される。
【００６３】
本明細書中で使用される用語「誘導できる」とは、供給源から得られるまたは生成されることを意味する。用語「誘導できる」は、用語「由来する」を含む。本発明の組成物は、ビフィズス菌全体から、かつ／またはビフィズス菌の発酵産物および／またはビフィズス菌の細胞ライゼートから誘導できる。
【００６４】
慢性呼吸器疾患
本発明の一態様では、被験者の慢性呼吸器疾患、特に喘息およびＣＯＰＤの発症および悪化のリスクを低減することにおいて使用するための、ビフィズス菌から誘導できる組成物が提供される。
【００６５】
好ましい実施形態では、被験者はヒトの被験者である。最も好ましい実施形態では、被験者はヒトの小児、最も好ましくは１６歳未満のヒトの小児である。幾つかの実施形態について、ヒトの小児は１０歳未満である。幾つかの実施形態について、ヒトの小児は８歳未満である。幾つかの実施形態について、ヒトの小児は６歳未満である。幾つかの実施形態について、ヒトの小児は４歳未満である。幾つかの実施形態について、ヒトの小児は約３歳以下である。
【００６６】
更に、本発明は、ビフィズス菌から誘導できる組成物を被験者に投与することを含む、前記被験者における慢性呼吸器疾患の発症および悪化のリスクを低減する方法を提供する。
【００６７】
更なる実施形態において、本発明は、被験者の慢性呼吸器疾患の発症および悪化のリスクを低減するための組成物の製造における、ビフィズス菌から誘導できる組成物の使用を提供する。
【００６８】
用語「慢性呼吸器疾患」は、被験者の一生を通じて常に存続するまたは再発する気道の疾患と、肺疾患を含む呼吸器系の任意の他の疾患とを指す。
【００６９】
慢性呼吸器疾患には、ＣＯＰＤ、喘息、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、気腫、および特発性肺線維症が挙げられる。
【００７０】
ウィルス感染、特にライノウィルス感染は、慢性呼吸器疾患を発症させる可能性を増大し、また既存の慢性呼吸器疾患を悪化させることがある（Ｓａｒａｙａ  ｅｔ  ａｌ（２０１４））。したがって、本発明は、有利には、ライノウィルス感染を阻害することにより、かつ／またはライノウィルス感染によって引き起こされる炎症を緩和することにより、慢性呼吸器疾患のリスクを低減する、かつ／または悪化を軽減する。
【００７１】
具体的には、一実施形態において、本発明は、ライノウィルス感染と関連のある呼吸器の炎症を低減する。
【００７２】
ＣＯＰＤ
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、正常な呼吸を妨げ、また完全には元の状態に戻すことができない肺気流の慢性的閉塞によって特徴付けられる肺疾患である。用語「慢性気管支炎」および「気腫」は、今では世界保健機構（ＷＨＯ）の定義に従ってＣＯＰＤの診断結果の範囲内に含まれる。ＣＯＰＤの診断結果は、人がどの程度深く呼吸できるか、またどの程度速く空気を肺に出し入れすることができるかを測定するスパイロメトリーと呼ばれる簡単なテストによって確かめられる。咳、喀痰、または呼吸困難（呼吸困難または努力呼吸）の症状を有する、かつ／またはこの疾患の危険因子に曝された前歴を有する任意の患者では、このような診断が考慮されるべきである。スパイロメトリーが利用できない場合、他のツールを使用してＣＯＰＤの診断を行うことができる。
【００７３】
この診断を支援するために異常な息切れおよび努力呼気時間の増加などの臨床症状および徴候を使用することができる。低いピークフローは、慢性的な咳および喀痰と同様に、ＣＯＰＤに合致する。
【００７４】
喘息
喘息は、息切れ、咳、および喘鳴の再発性発作（人によって重症度および発生頻度が異なる）によって特徴付けられる慢性疾患である。これら症状は、罹患した個体では一日にまたは週に数回発現することがあり、また一部の人では身体活動の間または夜間に悪化するようになる。
【００７５】
喘息発作の間に気管支の内面が膨張し、結果として気道を狭め、肺への空気の流入および流出を減少させる。再発性の喘息症状は、不眠症、日中の疲労、活動レベルの低下、ならびに学校および職場の常習的欠勤を引き起こすことが多い。
【００７６】
急性の喘息症状の治療は、一般には吸入用の短時間で作用するβ２アゴニスト（サルブタノールなど）および経口コルチコステロイドによる。非常に重症の場合には静脈内コルチコステロイドを使用することができる。
【００７７】
ビフィズス菌
本発明は、ビフィズス菌の任意のメンバー、例えばビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属の任意のメンバー（一般には腸管内菌叢から単離されるグラム陽性嫌気性細菌である）に適用される。
【００７８】
本発明をビフィズス菌の任意の特定の種に限定することは意図されないが、幾つかの特に好ましい実施形態では、このビフィズス菌は、好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）（すなわち「ビフィドバクテリウム・ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ）」）由来のものであり、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）が本発明で使用される。この用語は、再分類された（例えば、遺伝学的研究および他の研究の結果としての生物の種分化の変更のため）種、またはマーケティングおよび／もしくは他の目的で改名された種を含むことを意図している。
【００７９】
ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）
ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）（本明細書中ではまた、「ＢＬ−０４」および「Ｂｌ−０４」と呼ばれる）はまた、ビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティスＢＬ−０４（ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）としても知られ、本明細書中ではこれらの用語は区別なく使用される。ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）はまた、ＤＧＣＣ２９０８およびＲＢ４８２５としても知られている。
【００８０】
ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）は、元々は健康な成人由来の糞便から単離されたものであり、菌株ＳＤ５２１９として使用され、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）の保管場所に預けられている市販の菌株である（Ｂａｒｒａｎｇｏｕ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ；Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１９１：４１４４−４１５１（２００９）参照）。これは公共に利用できる菌株である（ＤｕＰｏｎｔから入手できる）。
【００８１】
本明細書中で使用される用語「ビフィズス菌の発酵産物」は、適切な培養液中でビフィズス菌を培養（例えば発酵）することにより生じる組成物、あるいはその上清または画分または構成成分を意味する。一実施形態では、ビフィズス菌の発酵産物は、適切な培養液中でビフィズス菌を培養（例えば発酵）することにより生じる全組成である。この発酵産物は使用の前に乾燥することができる。
【００８２】
一実施形態におけるビフィズス菌の発酵産物は、生存可能なビフィズス菌を含むことができる。別の実施形態におけるビフィズス菌の発酵産物は、無細胞発酵産物であることができる。無細胞発酵産物は、適切な培養液中でビフィズス菌を培養（例えば発酵）することにより生じさせるビフィズス菌の発酵産物であることができる。それを、細菌細胞を除去および／または不活性にするために修飾して無細胞発酵物を得た。別の実施形態では、ビフィズス菌の発酵産物は、全体であっても溶解されていてもよい生存能力のビフィズス菌を含むことができる。
【００８３】
本明細書中で使用される用語「無細胞」とは、その発酵産物（好ましくは発酵物）が実質的に生菌細胞を含まず、一般には発酵産物１ｍＬ当たり約１０５個未満の生菌細胞、発酵産物１ｍＬ当たり約１０４個／ｍＬ未満の生菌細胞、発酵産物１ｍＬ当たり約１０３個／ｍＬ未満の生菌細胞、発酵産物１ｍＬ当たり約１０２個／ｍＬ未満の生菌細胞、または発酵産物１ｍＬ当たり約１０個／ｍＬ未満の生菌細胞を含有することを意味する。好ましくは、発酵産物は実質的に生菌細胞を含まず、一般には発酵産物１ｍＬ当たり約１０５個／ｍＬ未満の生菌細胞、発酵産物１ｍＬ当たり約１０４個／ｍＬ未満の生菌細胞、発酵産物１ｍＬ当たり約１０３個／ｍＬ未満の生菌細胞、発酵産物１ｍＬ当たり約１０２個／ｍＬ未満の生菌細胞、または発酵産物１ｍＬ当たり約１０個／ｍＬ未満の生菌細胞を含有する。
【００８４】
一態様では、１個または複数の細胞を発酵産物（例えば発酵物）から分離することができる。そのような分離は、遠心分離および／または濾過を含む当技術分野で知られている任意の手段によって達成することができる。例えば、発酵産物を濾過（多段階工程で１回または数回）して粒状物質、細胞等のような構成成分を除去することができる。別法ではまたはこれに加えて、１個または複数の細胞および／または１個または複数の胞子を遠心分離によって発酵産物（例えば発酵物）から分離し、こうして上清を生成させることができる。遠心分離の速度および持続時間に応じて、その上清は無細胞（すなわち無細胞上清）であることもでき、またその上清は細胞を含有することもでき、これを濾過または更に遠心分離して無細胞上清を得ることができる。
【００８５】
幾つかの態様では、ビフィズス菌の発酵産物は、培養液の粗抽出物であることができる。
【００８６】
幾つかの態様では、ビフィズス菌の発酵産物は、ビフィズス菌の培養後に（例えば培養の終わりに）存在する構成物質の混合物を含むことができる。したがって、発酵産物という用語は、有効成分に加えて粒状物質、固形物、培養中に利用されなかった基質、デブリ、培地、および細胞屑などの他の構成成分を含むことができる。
【００８７】
本明細書中で使用される用語「ビフィズス菌の細胞ライゼート」とは、ビフィズス菌細胞の溶解によって生みだされる細胞のデブリおよび液を意味する。好ましくは、そのビフィズス菌細胞は、溶解される前に単離される。
【００８８】
好ましくは、そのビフィズス菌細胞は下記の方法によって溶解される。すなわち、ビフィズス菌を、０．０５％システインを補ったＭＲＳ（または別の適切な培養液）中で３７℃において嫌気的に培養する。その細菌細胞を遠心分離（６０００ｒｐｍ／５分）によって集める。その上清を吸引し、ペレットを任意選択で−７０℃で凍結する。１．５ｍＬの細菌細胞培養物のペレットを１５０μＬのＴ１０Ｅ１（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ  ７．５）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）に加え、ボルテックスにかけて細胞ペレットを再懸濁させる。再懸濁した細菌の各ペレット（１〜１．５ｍＬの培養物）に１μＬのＲｅａｄｙ−Ｌｙｓｅ（商標）Ｌｙｓｏｚｙｍｅ（Ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ，Ｖｏｌ  １０，Ｎｏ．３，２００３）を加える。３７℃で３０分間乃至一晩インキュベートする。各１〜１．５ｍＬのペレット状培養物に対して１μＬのＰｒｏｔｅｉｎａｓｅ  Ｋ（５０μｇ／μＬ）を１５０μＬの２Ｘ  Ｔ＆Ｃ  Ｌｙｓｉｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ中で希釈する（両方ともＭａｓｔｅｒＰｕｒｅ  ＤＮＡ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ中で提供されるか、あるいは別々に販売されている）。１５０μＬのＰｒｏｔｅｉｎａｓｅ  Ｋ／Ｌｙｓｉｓ溶液を試料に加え、十分に混合する。６５℃〜７０℃で１５分間インキュベートする。５分ごとに短いボルテックスを行う。試料を３７℃まで冷却する。各試料に１μＬのＲＮａｓｅ  Ａ（５μｇ／μＬ、Ｋｉｔ中で提供されるか、あるいは別々に販売されている）を加え、十分に混合する。３７℃で３０分間インキュベートする。試料を氷上に置く。
【００８９】
グラム陽性細菌に対する代わりの溶菌方法（当業者に知られている）を用いてビフィズス菌を溶解することもできる。
【００９０】
好適には、ビフィズス菌の発酵産物は、０．０５％のシステインを補ったＭＲＳ（または別の適切な培地）中での嫌気的３７℃の条件下で培養したビフィズス菌の培養物から単離した上清相の中に存在する発酵産物であることができる。
【００９１】
一実施形態では、この発酵産物は、培養液中でλ６００における培養物のＯＤが少なくとも０．６、好ましくは０．６〜１．５に達するまで細菌を培養し、任意選択で遠心分離および／または濾過（例えば、２５℃、５分間、３０００ｇでの遠心分離および／または濾過滅菌法など）により細菌を除去して有効成分を含む無細胞発酵産物を生じさせることによって得ることができる（得ることが好ましい）。
【００９２】
好適には、この発酵産物は、１．０％の糖を含むまたは糖を含まないＭＲＳ培養液を使用して得ることができる（得ることが好ましい）。好適にはこの発酵産物は、３７℃で細菌を培養することによって得ることができる（得ることが好ましい）。好適にはこの発酵産物は、細菌を嫌気的に培養することによって得ることができる（得ることが好ましい）。
【００９３】
ビフィズス菌の培養は、約１〜約７２時間、約５〜約６０時間、あるいは約１０〜約５４時間または２４〜４８時間で行うことができる。
【００９４】
一態様では、培養は、栄養の枯渇（好ましくは完全な栄養）が起こるまで行うことができる。
【００９５】
一態様では、培養は、細菌の成長の静止期に達するのに効果のある一時である。
【００９６】
培養中の温度は、約３０〜約５０℃、約３２〜約４０℃、または約３４〜約３８℃、または約３７℃であることができる。
【００９７】
培養中のｐＨは、約５〜約９、約５〜約６、約６〜約７、約７〜約８のｐＨであることができる。
【００９８】
一態様では、培養は、好ましくは曝気下で行われる。
【００９９】
バッチおよび連続培養が当業者に知られている。本発明の発酵産物は、バッチまたは連続培養を使用して調製することができる。
【０１００】
好適には、発酵産物は、培養工程の間またはその終わりに収穫することができる。
【０１０１】
一態様では、本発明の発酵産物は、対数期の間またはその終わりに収穫される。
【０１０２】
一態様では、本発明の発酵産物は、静止期にまたはその間に収穫される。
【０１０３】
本発明の一態様では、発酵産物は、商業条件下の大桶中で生成させることができる。
【０１０４】
一態様では、培養中（例えば発酵中）に培養物を激しく動かすか、またはかき混ぜる。
【０１０５】
一態様では、酸素添加のレベルを培養中に監視および／または制御する。
【０１０６】
好適には、本発明によるビフィズス菌を含む組成物、またはビフィズス菌の発酵産物、またはビフィズス菌の細胞ライゼートは、凍結前または後に細菌懸濁液の形態であることもでき、また乾燥、凍結乾燥、または凍結形態のいずれかの濃縮物の形態であることもできる。形態がどうであろうとその菌株を凍結することができる。
【０１０７】
一実施形態では、本発明によるビフィズス菌を含む組成物は、更なる微生物を含まない、例えば更なるプロバイオティクス細菌を含まない。
【０１０８】
一実施形態では、本発明による組成物は、ビフィズス菌と、例えば賦形剤、希釈剤、または担体とからなる。
【０１０９】
好適には、本発明によるビフィズス菌を含む組成物および／またはビフィズス菌の発酵産物および／またはビフィズス菌の細胞ライゼートは、１つまたは複数の添加剤を含有することができる。好適には添加剤は、組成物の乾燥中および／または凍結乾燥中に加えることができる。
【０１１０】
一実施形態では、好ましくは、本発明の組成物および／または発酵産物中のビフィズス菌は生存能力がある。
【０１１１】
用語「生存能力がある」とは、微生物（細菌）が代謝的に活性であるか、分化する能力があることを意味する。
【０１１２】
好ましい実施形態では、組成物は、生ビフィズス菌を含む。
【０１１３】
幾つかの実施形態では、本発明のビフィズス菌を含む組成物の形成に先立ち、そのビフィズス菌（例えば、生細胞）は、それを培養した培地、または発酵産物から単離される。
【０１１４】
用量
ビフィズス菌から誘導でき、本発明に従って使用される組成物は、組成物１ｇ当たり細菌１０６〜１０１２ＣＦＵ、より好ましくは組成物１ｇ当たり細菌１０８〜１０１２ＣＦＵ、凍結乾燥形態の場合、好ましくは１ｇ当たり１０９〜１０１２ＣＦＵを含むことができる。
【０１１５】
好適には、本発明により使用されるビフィズス菌から誘導できる組成物は、１回分当たりビフィズス菌を約１０６〜約１０１２ＣＦＵ、好ましくは１回分当たりビフィズス菌を約１０８〜約１０１２ＣＦＵの用量で投与することができる。用語「１回分当たり」とは、ビフィズス菌のこの量が、１日当たりまたは１回の摂取量当たりのどちらか、好ましくは１日当たりで被験者に与えられることを意味する。例えば、ビフィズス菌が食物中（例えばヨーグルト中）に投与されることになる場合、そのヨーグルトは、好ましくはビフィズス菌を約１０８〜約１０１２ＣＦＵ含有することになる。しかしながら、別法では、ビフィズス菌のこの量は、任意の特定の時間（例えば、各２４時間周期）中に被験者が受けるビフィズス菌の全体の量が、約１０６〜約１０１２ＣＦＵのビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）、好ましくは約１０８〜約１０１２ＣＦＵのビフィズス菌である限り、それぞれがより少量の微生物負荷からなる多回投与に分けることもできる。
【０１１６】
本発明によれば、ビフィズス菌の有効量は、１回分当たりの微生物が少なくとも１０６ＣＦＵ、好ましくは１回分当たりの微生物が約１０６〜約１０１２ＣＦＵ、好ましくは１回分当たりの微生物が約１０８〜約１０１２ＣＦＵであることができる。
【０１１７】
一実施形態では、好ましくは、本発明により使用されるビフィズス菌は、１日当たりの微生物を約１０６〜約１０１２ＣＦＵ、好ましくは１日当たりの微生物を約１０８〜約１０１２ＣＦＵの用量で投与することができる。したがって、この実施形態における有効量は、１日当たりの微生物が約１０６〜約１０１２ＣＦＵ、好ましくは１日当たりの微生物が約１０８〜約１０１２ＣＦＵであることができる。
【０１１８】
一実施形態では、好ましくは、本発明により使用されるビフィズス菌は、１日当たりの微生物が約１０８〜約１０１０ＣＦＵ、好ましくは１日当たり約１×１０９〜３×１０９ＣＦＵ、例えば１日当たり約２×１０９ＣＦＵの用量で投与される。ＣＦＵは「コロニー形成単位」を表す。
【０１１９】
薬物の変更
一実施形態では、本発明に従ってビフィズス菌および／またはビフィズス菌の発酵産物および／またはビフィズス菌の細胞ライゼートから誘導できる組成物を使用して、被験者における薬物（例えば喘息／ＣＯＰＤの緩和または予防薬物）の摂取量を変更することができる。
【０１２０】
一実施形態では、用語「変更する」とは、「低減する」を意味する。
【０１２１】
薬物の変更および／または低減とは、プラセボ対照と比較した変更および／または低減を意味する。
【０１２２】
プラセボ対照は、本発明に従ってビフィズス菌および／またはビフィズス菌の発酵産物および／またはビフィズス菌の細胞ライゼートから誘導できる組成物を投与されない。プラセボ対照にはスクロースを投与することができる。
【０１２３】
用語「薬物」は、喘息およびＣＯＰＤなどの慢性呼吸器疾患の症状の治療および緩和のための薬物を含むことができる。これは、下記の種類の薬物、すなわち吸入用の短時間で作用するβ２アゴニスト（サルブタノールなど）、抗ヒスタミン剤、免疫賦活剤、経口コルチコステロイド、および静脈内コルチコステロイドのうちの１つまたは複数を含むことができる。
【０１２４】
本発明に従ってビフィズス菌および／またはビフィズス菌の発酵産物および／またはビフィズス菌の細胞ライゼートから誘導できる組成物は、食品に混ぜてまたは食品として投与することもでき、また薬学的に許容できる組成物として投与することもできる。
【０１２５】
更なる微生物
本発明の一実施形態では、本発明に従ってビフィズス菌および／またはビフィズス菌の発酵産物および／またはビフィズス菌の細胞ライゼートから誘導できる組成物は、少なくとも１つの更なるプロバイオティック微生物、好ましくは少なくとも１つの更なるプロバイオティック細菌を含むことができる。
【０１２６】
本明細書中で用語「プロバイオティクス微生物」は、適切な量が生きたままで（例えば生存可能に）投与された場合、宿主に健康の利益を与える任意の非プロバイオティクス微生物を包含するものと定義される。これらのプロバイオティクス菌株は、一般に消化管の上部を通り抜けて生き残る能力を有する。それらは、非病原性、非毒性であり、かつ一方では消化管中の定住フローラとの生態学的相互作用を介して、また他方では「ＧＡＬＴ」（腸管関連リンパ系組織）を通して積極的に免疫系に影響を与えるそれらの能力を介してそれらの有益な影響を健康に与える。プロバイオティクスの定義にもよるがそれらの微生物は十分な数が与えられた場合、生きたまま腸を通って進む能力を有するが、それらは腸管バリアを横断せず、したがってそれらの最初の影響は胃腸管の内腔および／または壁中に生じる。次いでそれらは投与期間中に定住フローラの一部を形成する。このコロニー形成（または一時的コロニー形成）は、そのプロバイオティクス微生物が、フローラ中に存在する潜在的に病原性の微生物の抑制などの有益な影響を及ぼすことを可能にする。
【０１２７】
幾つかの実施形態では、この更なるプロバイオティック微生物は細菌、好ましくはプロバイオティック乳酸菌および／または別のプロバイオティックビフィズス菌、好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）（すなわち「ビフィドバクテリウム・ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ）」）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）である。
【０１２８】
幾つかの実施形態では、この細菌は、ラクトコッカス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、ペディオコッカス（Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、リューコノストック（Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ）属、カルノバクテリウム（Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、プロピオニバクテリウム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、ラクトバシラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属、ブレビバクテリウム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、およびバゴコッカス（Ｖａｇｏｃｏｃｃｕｓ）属の１つまたは複数由来の細菌であることができる。一実施形態では、その少なくとも１つの更なるプロバイオティクス微生物は、ラクトバシラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、およびサッカロミケス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属から選択される。
【０１２９】
本発明により使用されることになる更なる微生物は、安全と一般に認められている微生物、好ましくはＧＲＡＳ認可のものであることができる。
【０１３０】
当業者は、食品産業および／または農産業において使用され、またヒトおよび／または動物の消費に適していると一般に考えられている本明細書中で述べた属内からの微生物の特定の種およびまたは菌株に容易に気付くはずである。
【０１３１】
したがって、本発明の組成物は、更なる微生物（菌株）を含有することができる。本発明に従って使用される更なる微生物は、ヒトおよび／または動物の摂取に適したものである。
【０１３２】
一実施形態では、この更なる微生物は、乳酸桿菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属またはビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属のものであるか、これらの混合物である。
【０１３３】
これに加えてまたは別法では、この更なる微生物は、Ｌ・アシドフィラス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）種、Ｌ・クルヴァトゥス（Ｌ．ｃｕｒｖａｔｕｓ）種、Ｌ・ラムノサス（Ｌ．ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）種、Ｌ・カゼイ（Ｌ．ｃａｓｅｉ）種、Ｌ・パラカゼイ（Ｌ．ｐａｒａｃａｓｅｉ）種、Ｌ・サリヴァリゥス（Ｌ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）種、Ｂ・ラクティス（Ｂ．ｌａｃｔｉｓ）種、Ｂ・アニマリス（Ｂ  ａｎｉｍａｌｉｓ）種、Ｂ・ロングム（Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ）種、および／またはＢ・ビフィドゥム（Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ）種由来の菌株であることができる。
【０１３４】
一実施形態では、この更なる微生物は、Ｌ・アシドフィラス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）種、Ｌ・クルヴァトゥス（Ｌ．ｃｕｒｖａｔｕｓ）種、Ｌ・サリヴァリゥス（Ｌ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）種、および／またはＢ・ラクティス（Ｂ．ｌａｃｔｉｓ）種由来の菌株であることができる。
【０１３５】
一実施形態では、好ましくは。この微生物は、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属由来のものである。
【０１３６】
一実施形態では、好ましくは、この微生物は、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属由来のものである。
【０１３７】
好ましくは、この微生物は、例えばＢ・ラクティス（Ｂ．ｌａｃｔｉｓ）４２０またはＢ・ラクティス（Ｂ．ｌａｃｔｉｓ）ＨＮ０１９などのＢ・ラクティス（Ｂ．ｌａｃｔｉｓ）種由来の菌株であることができる。
【０１３８】
幾つかの実施形態について、この更なる微生物は、２つ以上のプロバイオティック微生物（好ましくは２つ以上のプロバイオティック細菌）の混合物、２つ以上のビフィズス菌の混合物、または１つまたは複数のプロバイオティック微生物（好ましくはプロバイオティック細菌）と任意選択で１つまたは複数の乳酸菌との混合物であることができる。例えば、この混合物は、ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種由来の１つまたは複数の菌株と任意選択で１つまたは複数の追加の菌株（例えば、乳酸桿菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）種の菌株）を含むことができる。この追加の菌株は、ホモ型発酵性の代謝が乳酸の産生を起こすカタラーゼ陰性菌株であることもでき、また、例えば他の微生物に対して活性のあるラクツシン（ｌａｃｔａｃｉｎ）などのバクテリオシンを産生することもできる。本発明に従って使用するための更なる微生物は、例えばＬ・アシドフィラス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）、Ｌ・サリヴァリゥス（Ｌ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、およびＬ・クルヴァトゥス（Ｌ．ｃｕｒｖａｔｕｓ）などの乳酸桿菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）種であることができ、好ましくはグラム陽性菌株である。
【０１３９】
本発明に従って使用されるビフィズス菌および／または更なる菌株（例えば、Ｌ・アシドフィラス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）、Ｌ・サリヴァリゥス（Ｌ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、およびＬ・クルヴァトゥス（Ｌ．ｃｕｒｖａｔｕｓ）などの乳酸桿菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）種）は、酸性ｐＨ条件下での良好な耐ペプシン性、良好な耐パンクレアチン性、および／または胆汁塩に対する良好な耐性を有する。
【０１４０】
一実施形態では、本発明による更なる菌株は、ラクトバシラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）種、例えばＬ・アシドフィラス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）などは、「疎水性」と呼ぶことができる微生物、例えばＬ・アシドフィラス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）などの好ましくはラクトバシラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）種、すなわち極性または非極性の疎水性有機溶媒、例えばｎ−デカン、クロロホルム、ヘキサデカン、またはキシレンなどと強い親和性を有するものであることができる。本発明によるラクトバシラス・アシドフィラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）は、ラクトバシラス・アシドフィラスＰＴＡ−４７９７（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ  ＰＴＡ−４７９７）であることができる。ラクトバシラス・アシドフィラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）のこの菌株は、Ｒｈｏｄｉａ  Ｃｈｉｍｉｅ，２６，ｑｕａｉ  Ａｌｐｈｏｎｓｅ  Ｌｅ  Ｇａｌｌｏ，９２  ５１２  ＢＯＵＬＯＧＮＥ−ＢＩＬＬＡＮＣＯＵＲＴ  Ｃｅｄｅｘ  Ｆｒａｎｃｅによってブタペスト条約に従ってアメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）に登録され、これは登録番号ＰＴＡ−４７９７で記録されている。
【０１４１】
免疫系
本明細書中で使用される用語「サイトカイン」とは、細胞によって放出され、細胞間の相互作用に、細胞間の情報交換に、または細胞の挙動に影響を及ぼす小タンパク質（約５〜２０ｋＤａ）を指す。サイトカインには、インターロイキンと、リンフォカインおよび細胞シグナル分子、例えば腫瘍壊死因子と、インターフェロンとが挙げられる。サイトカイン量の変化は、炎症などの応答および体内の感染に対する免疫反応を引き起こす可能性がある。本明細書中で使用される用語「ケモカイン」とは、近くの応答性細胞中で有向走化性（化学的刺激に応答した生命体の運動）を誘発する能力を有する一種の小サイトカインを指す。
【０１４２】
本明細書中で使用される用語「バイオマーカー」とは、正確にかつ再現性よく測定することができる医学的徴候の広範な下位カテゴリーを指す。それらは患者の外部から観察される病状の客観的目安として使用される。バイオマーカーは、正常な生物学的過程、発病過程、または治療介入に対する薬理学的応答の指標として測定し、評価することができる。サイトカインおよびケモカインの両方ともバイオマーカーとして使用することができる。バイオマーカーは、例えば気道中で、鼻孔中で、鼻洗浄液中で、血液または脳脊髄液中で測定することができる。バイオマーカーの測定は、ｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏで行うことができる。
【０１４３】
本明細書中で使用される「調節する」とは、変化させるか変更することを意味する。免疫系の調節は、免疫系の任意の側面の量またはレベルの増加または減少または変化を含むことができる。具体的には、本明細書中で使用される免疫系の調節とは、対照またはプラセボと比較した場合の存在するサイトカインまたはケモカインの量を指すことができる。一実施形態では、そのサイトカインまたはケモカインは、気道中、鼻孔中、鼻洗浄液中、または血液中に存在する。一実施形態では、１つまたは複数のサイトカインまたはケモカインの量が減少する。別の実施形態では、１つまたは複数のサイトカインまたはケモカインの量が影響を受け、例えば減少する。
【０１４４】
本発明の一実施形態では、免疫系の調節は、被験者における少なくとも１つの炎症バイオマーカーのレベルを低下させる。好ましくは、前記バイオマーカーは、少なくとも１つのサイトカインまたはケモカインを含む。
【０１４５】
好ましくは、サイトカインは、炎症反応を仲介するサイトカインである。
【０１４６】
好ましくは、ケモカインは、炎症反応を仲介するケモカインである。
【０１４７】
好ましくは、ケモカインは、炎症細胞を気道に引き付ける炎症ケモカインである。それには、これらに限定されないがＩＬ−８、ＭＣＰ−１、ＩＰ−１０、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＩＰ−３α、およびＧ−ＣＳＦが挙げられる。
【０１４８】
好ましくはサイトカインには、これらに限定されないがＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、およびＩＬ−６が挙げられる。
【０１４９】
幾つかの種類のサイトカインおよびケモカインは、サイトカインとケモカインとの両方の機能を有し得る。それには、これに限定されないがＩＬ−８が挙げられる。
【０１５０】
最も好ましくは、本発明の方法および使用は、被験者中に存在する少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを低減する。最も好ましくは、前記バイオマーカーは、ケモカインおよび／またはサイトカイン、最も好ましくは炎症サイトカインおよび／または炎症ケモカインである。好ましい実施形態では、サイトカインおよび／またはケモカインのレベルが下気道中で減少する。サイトカインおよび／またはケモカインは、例えば気管支肺胞洗浄液または鼻洗浄液から測定することができる。最も好ましくは、測定されるサイトカインはＩＬ−８である。このサイトカインは炎症と関連があるため、ＩＬ−８のレベルの低下は被験者における炎症の軽減を表す。
【０１５１】
例えば、バイオマーカーは、被験者中のいずれの箇所、例えば気道中、鼻孔中、鼻洗浄液中、または血液もしくは脳脊髄液中に存在し、またいずれの箇所でも測定することができる。バイオマーカーの測定は、ｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏで行うことができる。
【０１５２】
好ましくは、本発明においてサイトカインおよび／またはケモカインのレベルの低下は、呼気の一酸化窒素（ｅＮＯ）の減少を引き起こす。ｅＮＯの量の測定を使用して下気道の炎症を測定することができる。
【０１５３】
特に本発明の方法および使用は、ＩＬ−８のレベルを低減させる。
【０１５４】
別の実施形態では、本発明の方法および使用は、ＭＣＰ−１のレベルを低減させる。
【０１５５】
別の実施形態では、本発明の方法および使用は、ＩＬ−１βのレベルを低減させる。
【０１５６】
別の実施形態では、本発明の方法および使用は、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、およびＩＬ−１βのいずれか１つまたは２つまたはすべてのレベルを低減させる。
【０１５７】
ＩＬ−８は炎症マーカーである。それは、喘息の顕著な特徴である気道過敏症および気道リモデリングを伴う好中球性、リンパ球性、および好酸球性炎症を仲介することが知られている（Ｗａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．２００２；Ｐｒｏｕｄ  ２０１１）。
【０１５８】
自然免疫系は、感染の最初の４日間の炎症サイトカインおよびケモカインの産生に関与する（Ｐｒｏｕｄ  ２０１１）。したがって、ＩＬ−８は、自然免疫系機能のマーカーである。
【０１５９】
用語「自然免疫系」とは、人の遺伝子構成または生理機能の結果として自然に生じ、以前の感染またはワクチン接種からは生じない免疫系の態様を指す。具体的には、本発明に関連して、自然免疫系は、ウィルス感染に応答し、サイトカイン（これは抗ウィルス防御を開始し、自然免疫細胞に警戒態勢を取らせる）を産生し、獲得免疫反応を誘発する免疫系の態様を含む。
【０１６０】
獲得免疫系（または特異的免疫反応）は、抗体反応および細胞性反応からなり、これらはそれぞれ別のリンパ球細胞、Ｂ細胞、およびＴ細胞によって行われる。
【０１６１】
獲得免疫は、病原体に対して特異的かつ強力な応答を引き起こし、これは様々な細胞型を含む。
【０１６２】
分化抗原群（ＣＤ）は、様々な細胞型を識別する分類法である。
【０１６３】
ＣＤ抗原は、細胞の表面に存在し、抗体およびフローサイトメーターを使用することによって識別することができる。ＣＤ＋は抗原が存在することを意味し、ＣＤ−は抗原が存在しないことを意味する。
【０１６４】
獲得免疫反応は、抗原をリンパ球に提示する樹状細胞によって開始される（ＣＤ３＋細胞）。免疫系の一部であるリンパ球の亜母集団は、Ｔヘルパー細胞（ＣＤ３＋ＣＤ４＋）と呼ばれる。これらの細胞は、それらが単核白血球（ＣＤ１４−）でなく、Ｂ細胞（ＣＤ１９−）でなく、ＣＤ３＋ＣＤ４＋であれば血液から識別することができる。
【０１６５】
ライノウィルスに対して陽性のＴヘルパー細胞は、ＨＲＶ３９特異的なペプチド（「ＨＲＶ３９特異的」）を載せたＭＨＣ−ＩＩ四量体を使用することによって識別することができる。
【０１６６】
ケモカイン受容体ＣＣＲ５は、Ｔヘルパー細胞を血液から気道を含む感染部位に向ける。
【０１６７】
好ましい実施形態では、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ１４−ＣＤ１９−四量体＋細胞（「ＨＲＶ３９特異的なＴヘルパー細胞」）およびＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ１４−ＣＤ１９−四量体＋ＣＣＲ５＋細胞（「ＨＲＶ３９特異的なＣＣＲ５＋Ｔヘルパー細胞」）を被験者から採った血液サンプルから識別することができる。
【０１６８】
好ましい実施形態では、本発明の組成物、方法、および使用は、プラセボと比較して被験者中のウィルス特異的なＴヘルパー細胞の増加をもたらす。最も好ましい実施形態では、プラセボと比較して被験者中のライノウィルスに陽性なＴヘルパー細胞が増加する。このような細胞は、呼吸器粘膜などのウィルス感染部位に移動することが知られている。更に、このような細胞は将来のライノウィルス感染に対する防御を賦与する。
【０１６９】
被験者
本明細書中で使用される用語「被験者」は動物を意味する。好ましくは、被験者は、例えば家畜（ウシ、ウマ、ブタ、ニワトリ、およびヒツジを含む）およびヒトを含む哺乳動物である。本発明の幾つかの態様では、動物は、例えばイヌまたはネコなどの伴侶動物（ペットを含む）である。本発明の幾つかの態様では、被験者は、好適にはヒトであることができる。
【０１７０】
一実施形態では、被験者はヒトである。
【０１７１】
一実施形態では、被験者は女性であることができる。
【０１７２】
一実施形態では、被験者は男性であることができる。
【０１７３】
一実施形態では、被験者は小児である。本明細書中で使用される用語「小児」は、１６歳未満のヒトを意味する。
【０１７４】
一実施形態では、被験者は１６歳以上のヒトである。
【０１７５】
一実施形態では、被験者は１８歳以上のヒトである。
【０１７６】
一実施形態では、被験者は免疫無防備状態の被験者ではない。
【０１７７】
一実施形態では、被験者は健康な被験者である。
【０１７８】
一実施形態では、被験者は十分に発達し欠陥のない免疫系を有する。
【０１７９】
一実施形態では、被験者は慢性呼吸器疾患に罹患している。
【０１８０】
一実施形態では、被験者は喘息に罹患している。
【０１８１】
更なる実施形態では、被験者はＣＯＰＤに罹患している。
【０１８２】
更なる実施形態では、被験者は、喘息またはＣＯＰＤに罹患しやすい。これは、遺伝的性質、病原体に曝されること、毒物に曝されること、およびタバコの煙に曝されることうちの１つまたは複数を含む複数の原因による可能性がある。
【０１８３】
利点
本発明者らは、驚くべきことにビフィズス菌の使用が、健康な成人におけるプラセボと比較した場合、ウィルス作用の発病率、持続期間、および／または重症度、具体的にはウィルス感染によって引き起こされる炎症を顕著に低減することを見出した。これは、ビフィズス菌が健康な成人における自然免疫反応を調節し得ることを示している。これは、ＩＬ−８、ＩＬ−１β、ＭＣＰ−１での特異的サイトカインの減少によって実証された。
【０１８４】
更に本発明者らは、ビフィズス菌から誘導できる組成物の使用がウィルスの複製を顕著に阻害し、ウィルス感染によって引き起こされる炎症を緩和することを見出した。これは、喘息およびＣＯＰＤなどの慢性呼吸器疾患の発症および悪化のリスクを低減する。
【０１８５】
具体的には、ビフィズス菌から誘導できる組成物の使用は、ライノウィルス感染と関連のある喘息およびＣＯＰＤの発症および悪化のリスクを顕著に低減する。これらの疾患は、病的状態の増加を含めて被験者の生活の質に長期的影響を与える可能性があるため、本発明はきわめて有益である。
【０１８６】
驚くべきことに、本発明者らは、ビフィズス菌から誘導できる組成物が獲得免疫系に影響を与えることを見出した。
【０１８７】
特に、前記組成物は、ウィルス感染部位、例えば呼吸器粘膜に移動する機能を果たすＨＲＶ３９特異的なＣＣＲ５＋Ｔヘルパー細胞の数を増加させる。この増加は最初の感染の２１日後に観察されたため、ＨＲＶ３９特異的なＣＣＲ５＋Ｔヘルパー細胞の数の増加は、その後のＨＲＶ感染に対するより良好な防御を与える。喘息およびＣＯＰＤなどの慢性呼吸器疾患がＨＲＶ感染と関連していることが知られている（Ｓａｒａｙａ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）ため、ＨＲＶ感染の減少は、これらの疾患の発症および悪化の機会を減少する。
【０１８８】
驚くべきことに、この効果は、ビフィズス菌、好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の単独菌株を、単独でまたは組成物中で更なる微生物なしで使用して見出された。
【０１８９】
本発明の１つの利点は、本発明の組成物および方法の使用がウィルス感染の症状の発症率、持続期間、および／または重症度を顕著に軽減することである。これは、健康な個体にかつまた慢性呼吸器疾患に罹患している個体または慢性呼吸器疾患に罹患しやすい個体に適用される。
【０１９０】
本発明者らは、本明細書中で見られる有利な効果が１つのビフィズス菌株を単独で使用して得ることができることを見出した。これは、栄養補助食品の生産を簡単にすること、および／またはその栄養補助食品と栄養補助食品自体の製造コストを低減することを含む多くの利点につながる可能性がある。
【０１９１】
更なる利点は、追加のプロバイオティクス細菌なし１つのビフィズス菌株を使用できることである。これは、その栄養補助食品に関する安定性の問題を単純にするという利点を有する。したがって、本発明の１つの利点は、当業者が２つ以上の細菌よりはむしろ単一細菌の安定性にのみ関心があるため、ビフィズス菌株（例えば、単独すなわち別の微生物の存在なしに）から誘導できる組成物の安定化がより容易なことである。
【０１９２】
これに加えてまたは別法では、組成物中での単一細菌株の使用は、混合菌株の組成物と比較してその組成物の使用時のコストを低減するという利点を有することができる。
【０１９３】
本発明の特筆すべき更なる利点は、本発明に従ってビフィズス菌から誘導できる組成物の使用が、驚くべきことに被験者、具体的には慢性呼吸器疾患に罹患している被験者の薬物摂取量を変更または低減するために使用し得ることを本発明者らが見出したことである。
【０１９４】
薬剤
本発明に関して本明細書中で使用される用語「薬剤」は、ヒトおよび獣医用薬剤においてヒトおよび動物の両方に利用される薬剤を包含する。更に、本明細書中で使用される用語「薬剤」は、治療上のかつ／または有益な効果をもたらす任意の物質を意味する。本明細書中で使用される用語「薬剤」は、販売承認を必要とする物質に必ずしも限定されず、化粧品、栄養補助食品、食品（例えば飼料および飲料を含む）および生薬に使用することができる物質を含めることができる。
【０１９５】
治療
治療に関する本明細書中のすべての参考文献は待機的治療および予防的治療を含むことを理解されたい。
【０１９６】
実質上純粋な形態および／または単離された形態
幾つかの態様の場合、本発明による微生物および／または発酵産物および／または細胞ライゼートは、実質上純粋な形態であることもでき、また単離された形態であることもできる。
【０１９７】
用語「実質上純粋な形態」は、本発明による微生物および／または発酵産物および／または細胞ライゼートが高レベルで存在することを指すために使用される。微生物および／または発酵産物および／または細胞ライゼートが実質上純粋な形態である場合、その微生物および／または発酵産物および／または細胞ライゼートは、望ましくは組成物中に存在する支配的な構成成分である。好ましくは、それは３０％を超える、５０％を超える、７５％を超える、９０％を超える、更には９５％を超えるレベルで存在する。前記レベルは、検討されるすべての組成物について乾燥重量／乾燥重量を基準にして決定される。
【０１９８】
きわめて高いレベルでは（例えば、９０％を超える、９５％を超える、または９９％を超えるレベルでは）、その微生物および／または発酵産物および／または細胞ライゼートは、「単離されている」とみなすことができる。
【０１９９】
本発明の生物学的に活性な物質（ポリペプチド、核酸分子、スクリーニングにより特定された／特定可能な炭水化物、スクリーニングにより特定された／特定可能な脂質、スクリーニングにより特定された／特定可能な部分などを含む）は、その物質が一般的には随伴する可能性のある１つまたは複数の異物を実質上含まない形態で提供することができる。したがって、例えばそれらは１つまたは複数の場合により汚染性のポリペプチドおよび／または核酸分子を実質上含まない。それらを、他の細胞構成成分（例えば、細胞膜、細胞質など）を実質上含まない形態で提供することができる。組成物が所定の異物を実質上含まない場合、その異物は低レベル（例えば、前述の乾燥重量／乾燥重量を基準にして１０％未満、５％未満、または１％未満のレベル）であることになる。
【０２００】
他の成分との組合せ
本発明で使用されるビフィズス菌、好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）および／またはその発酵産物および／またはその細胞ライゼートは、他の成分と組み合わせて使用することができる。したがって、本発明はまた、それら配合物に関する。このビフィズス菌、好ましくはビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）および／またはその発酵産物および／またはその細胞ライゼートは、本明細書中では「本発明の組成物」と呼ぶことができる。
【０２０１】
本発明の合剤は、本発明の組成物と、動物またはヒトの消費に適した別の構成成分とを含み、消費者に医療的または生理学的な利点を与えることができる。
【０２０２】
本発明の合剤の他の構成成分には、Ｌｉｔｅｓｓｅ（登録商標）などのポリデキストロース、ならびに／あるいはマルトデキストリンおよび／またはラクチトールが挙げられる。これらの他の構成成分は、乾燥工程を支援し、また微生物の生き残りを助けるために任意選択で組成物に加えることができる。
【０２０３】
他の好適な構成成分の更なる例には、増粘剤、ゲル化剤、乳化剤、結合剤、結晶調節剤、甘味料（人工甘味料を含む）、レオロジー調整剤、安定剤、酸化防止剤、染料、酵素、担体、媒体、賦形剤、希釈剤、滑沢剤、着香料、着色剤、懸濁化剤、崩壊剤、造粒用結合剤などのうちの１つまたは複数が挙げられる。これらの他の構成成分は、天然のものであってもよい。これらの他の構成成分は、化学的および／または酵素的技術を使用して調製することもできる。
【０２０４】
一実施形態では、この微生物および／またはその発酵産物および／またはその細胞ライゼートをカプセル化することができる。
【０２０５】
一実施形態では、本発明に使用される微生物および／またはその発酵産物および／またはその細胞ライゼートを１つまたは複数の脂質と組み合わせて使用することができる。
【０２０６】
例えば、本発明に使用される微生物および／またはその発酵産物および／またはその細胞ライゼートは、１つまたは複数の脂質ミセルと組み合わせて使用することができる。この脂質ミセルは、単純な脂質ミセルでも、また複雑な脂質ミセルでもよい。
【０２０７】
この脂質ミセルは、両親媒性物質の配向分子の凝集体であることができる。
【０２０８】
この脂質ミセルは、両親媒性物質の配向分子のコロイドの大きさの凝集体（それを形成する化学種と溶液中に平衡状態で存在する）であることができる。ミセルは一般には帯電している。水溶液中ではミセル凝集体の個々の分子は、それらの極性基がその水性媒体の方を向き、かつそれらの疎水性部分がミセルの中心の方を向いてその中心になる状態に配向する。この脂質ミセルは、脂質および／または油を含むことができる。
【０２０９】
本明細書中で使用される用語「増粘剤またはゲル化剤」は、粒子、すなわち不混和性脂質の液滴、空気、または不溶性固体のいずれかの動きを遅くするかまたは妨げることによって分離を防止する製品を指す。増粘は、個々の水和分子が粘度の増加を引き起こす場合に起こり、その分離を遅らせる。ゲル化は、水和分子がつながって粒子を捕捉する三次元網目を形成する場合に起こり、それによって粒子を固定化する。
【０２１０】
本明細書中で使用される用語「安定剤」は、製品（例えば食品）が経時的に変化しないようにする成分または複数成分の組合せとして定義される。
【０２１１】
本明細書中で使用される用語「乳化剤」は、エマルションの分離を防止する成分（例えば食品成分）を指す。エマルションは、一方が液滴の形態で他方の中に包含されて存在する２つの不混和性物質である。エマルションは、その液滴または分散相が油であり、連続相が水である水中油か、または水が分散相になり、連続相が油である油中水からなることができる。液体中気体（ｇａｓ−ｉｎ−ｌｉｑｕｉｄ）である発泡体、および液体中固体（ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−ｌｉｑｕｉｄ）である懸濁液も乳化剤の使用により安定化することができる。空気が液状油によって閉じ込められ、次いで乳化剤で安定化させた凝集塊化脂肪結晶によって安定化される三相系ではエレーションが起こる可能性がある。乳化剤は、水に対して親和性を有する極性基（親水性）と、油に引き付けられる非極性基（親油性）とを有する。それらはこれら２つの物質の界面に吸収され、エマルションを安定化させる役割を果たす界面薄膜を提供する。乳化剤の親水性／親油性特性は、その分子の構造によって影響を受ける。それらの特性は、親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）値によって特定される。低ＨＬＢ値ほど大きい親油性傾向を示し、油中水エマルションを安定化するために使用される。高ＨＬＢ値は親水性乳化剤によるものであり、一般に水中油エマルションに使用される。これらの値は単純系から得られる。多くの場合、食品は乳化特性に影響を与える他の成分を含有するため、そのＨＬＢ値は必ずしも乳化剤選択の信頼できる指標であるとは限らない。
【０２１２】
本明細書中で使用される用語「結合剤」は、その製品を物理的または化学的反応により結び付ける成分（例えば食品成分）を指す。例えば「ゲル化」の間に水を吸収し、結合効果を与える。しかしながら、結合剤は油などの他の液体を吸収することもでき、それらを製品内に保持する。本発明との関連では一般には結合剤は、固形または低水分製品、例えばベーキング製品、すなわちペーストリー、ドーナツ、パンなどで使用される。
【０２１３】
本明細書中で使用される用語「結晶調節剤」は、脂肪または水のいずれかの結晶化に影響を与える成分（例えば食品成分）を指す。氷の結晶の安定化は２つの理由で重要である。第一は、分離の観点から製品の安定性に直接に関係する。製品が受ける凍結／解凍サイクルが多いほど、氷の結晶は大きくなる。細胞壁の場合のように自然に起こるか、または「発揚状態」によって生み出されるこれらの大きい結晶は、製品構造を破壊する恐れがある。水がもはや所定の位置に保持されないために、製品は解凍後にシネレシスまたは滲出を示す恐れがある。第二に、冷凍して消費される製品の場合、それらの大きい結晶は望ましくないザラザラした食感を引き起こす。
【０２１４】
「担体」または「媒体」は、化合物投与に適した材料を意味し、当技術分野で知られている任意のそのような材料、例えば、非毒性であり、かつ有害な形で組成物のいずれかの構成成分と相互に作用しない任意の液体、ゲル、溶媒、液状希釈剤、可溶化剤などが挙げられる。
【０２１５】
栄養学的に許容できる担体の例には、例えば水、食塩水、アルコール、シリコーン、ワックス、ワセリン、植物油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、リポソーム、糖、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペトロエスラル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【０２１６】
賦形剤の例には、微結晶セルロースおよび他のセルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリシン、デンプン、乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールのうちの１つまたは複数が挙げられる。
【０２１７】
崩壊剤の例には、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカのデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびある種の複雑ケイ酸塩のうちの１つまたは複数が挙げられる。
【０２１８】
造粒用結合剤の例には、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、マルトース、ゼラチン、およびアラビアゴムのうちの１つまたは複数が挙げられる。
【０２１９】
滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、およびタルクのうちの１つまたは複数が挙げられる。
【０２２０】
希釈剤の例には、水、エタノール、プロピレングリコール、およびグリセリン、およびこれらの組合せのうちの１つまたは複数が挙げられる。
【０２２１】
他の構成成分を同時に（例えば、それらが混合状態である場合、またはそれらが別々の経路により供給される場合でさえ）あるいは連続して（例えば、それらは別々の経路により供給されてもよい）使用することもできる。
【０２２２】
本発明の組成物が任意の他の構成成分と混ぜ合わされる場合、その微生物は生き残ることが好ましい。
【０２２３】
本明細書中で使用される用語「動物またはヒトの消費に適した構成成分」とは、栄養面での利点のある可能性のある栄養補助食品、例えば繊維代替物として本発明の組成物に加えられるか、または加えることができる、あるいは消費者に全般的な有益な効果を与える化合物を意味する。これら成分は、不必要な粘度を加えることなしにゲル化すること、質感を加えること、安定化すること、懸濁化すること、膜形成および構造化すること、多汁性を保持することを必要とする種々様々な製品に使用することができる。好ましくは、これら成分は、その生存可能な培養物の貯蔵寿命および安定性を向上させることができる。
【０２２４】
これら構成成分はプレバイオティクス、例えばアルギナート、キサンタン、ペクチン、ローカストビーンガム（ＬＢＧ）、イヌリン、グアールガム、ガラクト−オリゴサッカリド（ＧＯＳ）、フルクト−オリゴサッカリド（ＦＯＳ）、ポリデキストロース（すなわち、Ｌｉｔｅｓｓｅ（登録商標））、ラクチトール、ラクトスクロース、ダイズ−オリゴサッカリド、パラチノース、イソマルト−オリゴサッカリド、グルコ−オリゴサッカリド、およびキシロ−オリゴサッカリドであることができる。
【０２２５】
本発明の合剤に使用される組成物の最適量は、処理される製品、および／またはその製品を組成物と接触させる方法、および／または合剤の意図する用途によって決まることになる。組成物中で使用される生存可能な微生物の量は、上記組成物を含有する食品の芳香、風味、まろやかさ、堅さ、外観、こく（ｂｏｄｙ）、口あたり、粘度、構造特性および／または感覚器を刺激する特性、栄養分、および／または健康上の利益を向上させるのに有効であるために、また十分有効なままであるために十分な量であるべきである。その有効性の時間の長さは、その製品の少なくとも利用期間まで延ばすべきである。
【０２２６】
濃縮物
本発明に使用される組成物は濃縮物の形態であることができる。
【０２２７】
一般には、これらの濃縮物は、かなり高い濃度のビフィズス菌、好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）および／またはその発酵産物および／またはその細胞ライゼートを含む。
【０２２８】
使える状態の組成物を得るために、濃縮物の形態の粉末、顆粒、および液状組成物を水で希釈するか、あるいは水または他の適切な希釈剤、例えば乳汁またはミネラルまたは植物油などの適切な成長培地中に再懸濁させることができる。
【０２２９】
濃縮物の形態の本発明の合剤は、当技術分野で知られている方法に従って調製することができる。
【０２３０】
本発明の一態様では、その製品が濃縮形態の組成物に接触する。好ましくは製品が、噴霧乾燥かつ／または再懸濁した組成物に接触する。
【０２３１】
本発明の組成物は、粉末形態であることができる。
【０２３２】
本発明の組成物は、乾燥させる（例えば、当技術分野で知られている方法によって噴霧乾燥または凍結乾燥する）ことができる。
【０２３３】
噴霧乾燥法を使用する粒子の一般的な作製方法は、適切な溶媒中に溶解させる固体材料（例えば発酵培地中の微生物の培養物）に関係している。別法では、この材料を非溶剤中で懸濁または乳化して懸濁液またはエマルションを形成することもできる。任意選択で他の成分（上記で考察した）、または抗微生物剤、安定剤、染料、および乾燥工程を支援する薬品（乾燥剤と呼ばれることもある）などの構成成分をこの段階で加えることもできる。
【０２３４】
次いで、この溶液を噴霧化して液滴の微細なミストを形成する。液滴は直ちに乾燥チャンバに入り、そこでそれらは乾燥ガスと接触する。溶媒は液滴から乾燥ガス中へ蒸発して液滴を凝固させ、それによって粒子を形成する。次いで粒子を乾燥ガスから分離し、回収する。
【０２３５】
製品
この組成物から恩恵を受けることができる任意の製品を、本発明において使用することができる。それらには、これらに限定されないが酪農食品および酪農食品から誘導される製品、栄養補助食品、および医薬製品が挙げられる。
【０２３６】
一例として本発明の組成物を、ソフトドリンク、乳清タンパク質を含む果汁または飲料、健康茶、ココア飲料、ミルク飲料、ビフィズス菌製品、乳酸菌飲料、ヨーグルトおよびドリンクヨーグルト、チーズ、アイスクリーム、氷菓子およびデザート、菓子、ビスケットケーキおよびケーキミックス、スナック食品、栄養調整食品および飲料、フルーツフィリング、保護グレーズ、チョコレートベーカリーフィリング、チーズケーキ香味付けフィリング、フルーツ香味付けケーキフィリング、ケーキおよびドーナツの糖衣、即席ベーカリーフィリングクリーム、クッキー用のフィリング、直ちに食べられるベーカリーフィリング、低カロリーフィリング、成人用栄養飲料、酸性化大豆／ジュース飲料、無菌／レトルトチョコレート飲料、バーミックス、飲料粉末、カルシウム強化大豆／プレーンおよびチョコレートミルク、カルシウム強化コーヒー飲料の成分として使用することができる。
【０２３７】
組成物は、更に、アメリカンチーズソース、粉および細切りチーズ用の固化防止剤、チップディップ、クリームチーズ、ドライブレンドホイップトッピング無脂肪サワークリーム、凍結／解凍した乳製品ホイップクリーム、凍結／解凍に安定なホイップトッピング、低脂肪および低カロリー（ｌｉｇｈｔ）ナチュラルチェダーチーズ、低脂肪スイス型ヨーグルト、気泡入り冷凍デザート、ハードパックアイスクリーム、ラベルに害を与えずに（ｌａｂｅｌ  ｆｒｉｅｎｄｌｙ）ハードパックアイスクリームの経済性および迎合性（ｉｎｄｕｌｇｅｎｃｅ）の改善、低脂肪アイスクリーム、ソフトクリーム、バーベキューソース、チーズディップソース、コテッジ・チーズドレッシング、ドライミックスアルフレドソース、ミックスチーズソース、ドライミックストマトソースなどの食品中の成分として使用することができる。
【０２３８】
幾つかの態様の場合、好ましくは、本発明は、ヨーグルトの生産、例えば発酵ヨーグルト飲料、ヨーグルト、ドリンクヨーグルト、チーズ、発酵クリーム、ミルク系デザートなどに関連して使用することができる。
【０２３９】
好適には、組成物は、更にチーズ用途、食肉用途、または保護用培養物を含む用途のうちの１つまたは複数において成分として使用することができる。
【０２４０】
本発明はまた、食品または食品成分の調製方法を提供し、この方法は本発明による組成物を別の食品成分と混ぜ合わせることを含む。
【０２４１】
有利には、本発明は、本発明の組成物と（また任意選択で他の構成成分／成分と）接触させた製品に関し、この組成物は製品の栄養分および／または健康上の利益を向上することができる量で使用される。
【０２４２】
本明細書中で使用される用語「接触させた」とは、製品に本発明の組成物を間接にまたは直接に塗布することを指す。使用することができる塗布方法の例には、これらに限定されないが、組成物を含む材料中で製品を処理すること、組成物を製品と混合することにより直接に塗布すること、製品表面へ組成物を噴霧すること、または製品を組成物の調合液中に浸漬することが挙げられる。
【０２４３】
本発明の製品が食材である場合、本発明の組成物は、好ましくは製品と混ぜ合わせられる。別法では、組成物を食材のエマルションまたは未加工成分中に含めることもできる。更なる代替案では組成物を調味料、グレーズ、着色剤混合物などとして塗布することもできる。
【０２４４】
幾つかの用途の場合、組成物は、影響を受ける／または処理される製品の表面で利用可能にされる、またはその表面を与えることが重要である。これは、組成物が有利な特徴、すなわち栄養分および／または健康上の利益のうちの１つまたは複数を与えることを可能にする。
【０２４５】
本発明の組成物を塗布して、制御された量の生存可能な微生物を製品に散在、被覆、および／または含浸させることができる。
【０２４６】
食品
本発明の組成物は食品として、または食品の調製において使用することができる。ここで用語「食品」は広い意味に使用され、ヒト用の食品および動物用の食品（すなわち飼料）を包含する。好ましい態様では、食品はヒトの消費用である。
【０２４７】
この食品は、用途、および／または塗布の様式、および／または投与の様式に応じて、溶液の形態であることも、また固体として存在することもできる。
【０２４８】
食品（例えば機能性食品）としてまたはその調製において使用される場合、本発明の組成物は、栄養学的に許容できる担体、栄養学的に許容できる希釈剤、栄養学的に許容できる賦形剤、栄養学的に許容できるアジュバント、栄養学的に有効な成分のうちの１つまたは複数と一緒に使用することができる。
【０２４９】
好ましくは、組成物は、発酵乳、あるいはスクロース強化乳、あるいはスクロースおよび／またはマルトースを含む培地に使用される。この場合、組成物のすべての構成成分を含有する得られた培地、すなわち本発明による上記微生物は、例えば１０６〜１０１０ｃｆｕの１日量を与える最終製品中の濃度などの適切な濃度でヨーグルトミルクに成分として加えることができる。本発明による微生物は、ヨーグルトの発酵の前に使用することも、また後に使用することもできる。
【０２５０】
幾つかの態様について、本発明による微生物または本発明による組成物は、家畜飼料などの動物飼料、具体的には家禽（ニワトリなど）の飼料またはペットフードとして、またはその調製において使用される。
【０２５１】
食品成分
本発明の組成物は、食品成分および／または飼料成分として使用することができる。
【０２５２】
本明細書中で使用される用語「食品成分」または「飼料成分」は、栄養補給剤として機能性の食品または食材に加えられる、または加えることができる配合物を含む。
【０２５３】
この食品成分は、使用、および／または塗布の様式、および／または投与の様式に応じて溶液の形態であることも、また固体として存在することもできる。
【０２５４】
栄養補助食品
本発明の組成物は、ダイエットサプリメントなどの栄養補助食品であることもでき、またそれに加えることもできる。
【０２５５】
機能性食品
本発明の組成物は機能性食品であることもでき、またそれに加えることもできる。
【０２５６】
本明細書中で使用される用語「機能性食品」とは、栄養学的効果をもたらすことができるだけでなく、消費者に更なる有益な効果を与えることができる食品を意味する。
【０２５７】
したがって、機能性食品は、その食品に純粋な栄養学的効果以外の特定の機能的効果、例えば医学的または生理学的利益を与える構成成分または成分（本明細書中で述べたものなど）がその中に取り込まれている一般的な食品である。
【０２５８】
機能性食品の法的な定義は存在しないが、この分野で利害関係のある団体の大部分は、それらが基本的な栄養学的効果以上の特定の健康効果を有するものとして市販されている食品であることに同意している。
【０２５９】
幾つかの機能性食品は栄養補助食品である。ここで用語「栄養補助食品」とは、栄養学的効果および／または味覚の満足感をもたらすことができるだけでなく、消費者に治療上の（または他の有益な）効果を与えることができる食品を意味する。栄養補助食品は、食品と薬剤の間の従来の境界線を越える。
【０２６０】
プロバイオティクス
幾つかの用途の場合、本発明の組成物中の生存能力のあるビフィズス菌、好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）は、プロバイオティック培養作用を発揮することができると考えられる。本発明の組成物に更なるプロバイオティクスおよび／またはプレバイオティクスを加えることも本発明の範囲内にある。ここでプレバイオティクスは、「１つまたは限定された数の有益な細菌の成長および／または活性を選択的に刺激することによって宿主に有利な影響を与える非消化性食物成分」である。
【０２６１】
本明細書中で使用される用語「プロバイオティクス培養物」は、例えば十分な数で摂取されるか、または局所的に塗布された場合に、宿主生物に有益な影響を与える、すなわち宿主生物に１つまたは複数の明白な健康上の利益を与えることによって有益な影響を与える生きた微生物（例えば、細菌または酵母を含む）を定義する。プロバイオティクスは、１つまたは複数の粘膜表面での微生物バランスを改善することができる。例えばその粘膜表面は、腸、尿道、気道、または皮膚であることができる。本明細書中で使用される用語「プロバイオティクス」はまた、免疫系の有益な支系を刺激し、同時に粘膜表面、例えば腸管の炎症反応を減少させることができる生きた微生物を包含する。
【０２６２】
プロバイオティクス摂取量に対する下限値または上限値は存在しないが、１日量として少なくとも１０６〜１０１２ｃｆｕ、好ましくは少なくとも１０６〜１０１０ｃｆｕ、好ましくは少なくとも１０８〜１０９ｃｆｕが、ヒトなどの宿主生物で有益な健康効果を達成するために有効であることが示唆されている。
【０２６３】
本発明による微生物が有することができるこのプロバイオティクス効果に加えて、合剤中にこの組成物と一緒に含めることができる他の化合物としてのプレバイオティクスを提供することも本発明の範囲内にある。本発明の組成物を含む合剤のプレバイオティクス構成成分は、大腸中での緩慢な発酵を特徴とする。このようなプレバイオティクスは腸管内菌叢に対して、特に結腸の左側、すなわち障害、具体的には腸癌および潰瘍性結腸炎を特に起こしがちな腸管の部位でプラス効果を与える。
【０２６４】
プレバイオティクスは、一般には、上部消化管中で分解または吸収されない非消化性の炭水化物（オリゴ糖または多糖類）または糖アルコールである。市販製品中で使用され、かつ本発明に従って有用な既知のプレバイオティクスには、イヌリン（フラクトオリゴ糖、すなわちＦＯＳ）およびガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）およびトランスガラクトオリゴ糖（ＴＯＳ）が挙げられる。他の好適なプレバイオティクスには、パラチノースオリゴ糖、ダイズオリゴ糖、ゲンチオオリゴ糖、キシロオリゴ糖、非分解性デンプン、ラクトサッカロース（ｌａｃｔｏｓａｃｃｈａｒｏｓｅ）、ラクツロース、ラクチトール、マルチトール、ポリデキストロース（すなわち、Ｌｉｔｅｓｓｅ（登録商標））などが挙げられる。
【０２６５】
一実施形態では、本発明は、本発明によるビフィズス菌、好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）および／またはその発酵産物および／またはその細胞ライゼートと、プレバイオティクスの併用に関する。
【０２６６】
プレバイオティクスは、本発明によるこの微生物および／またはその発酵産物および／またはその細胞ライゼートと同時に（例えば、混合状態で一緒に、または同じまたは異なる経路で同時に送り出す）投与することもでき、またそれに続いて（同じまたは異なる経路により）投与することもできる。
【０２６７】
シンバイオティクス
本発明はまた、本発明の組成物と一緒に合剤中の成分としてプレバイオティクスおよびプロバイオティクスの両方の使用を意図する。これらは組み合わせた場合にシンバイオティクスになる。この目的は、有益な細菌と本体自体の有益な細菌の刺激との効果を組み合わせることである。このような混合物の幾つかは強い相乗的な栄養上および／または健康上の効果をはっきりと示すため、これらの開発および消費には高い将来性がある。
【０２６８】
したがって、本発明の組成物は、消費者にシンバイオティクス効果を与えることができる種々の構成成分を含有するように特に設計することもできる。
【０２６９】
医薬品
本発明の組成物は、医薬品としてまたはその調製において使用することができる。ここで用語「医薬品」は広い意味に使用され、ヒト用だけでなく動物用の医薬品（すなわち獣医用途）を包含する。好ましい態様では、医薬品は、ヒト用および／または畜産用である。
【０２７０】
この医薬品は治療目的のものであることができ、それらは現実には治療または苦痛緩和または予防であることができる。その医薬品は診断目的のものでさえあることができる。
【０２７１】
医薬品としてまたはその調製において使用される場合、本発明の組成物は、薬学的に許容できる担体、薬学的に許容できる希釈剤、薬学的に許容できる賦形剤、薬学的に許容できるアジュバント、薬学的に有効な成分のうちの１つまたは複数と一緒に使用することができる。
【０２７２】
この医薬品は、使用、および／または適用の様式、および／または投与の様式に応じて溶液の形態であることも、また固体として存在することもできる。
【０２７３】
医薬品成分
本発明の微生物は、医薬品成分として使用することができる。ここで、その組成物は単独の活性構成成分であることもでき、またそれは複数（すなわち２つ以上）の活性構成成分のうちの少なくとも１つであることもできる。
【０２７４】
医薬品成分は、使用、および／または適用の様式、および／または投与の様式に応じて溶液の形態であることも、また固体として存在することもできる。
【０２７５】
剤形
本発明の微生物および／またはその発酵産物および／またはその細胞ライゼートは、単独の場合であろうと、また他の構成成分または成分と組み合わせて存在する場合であろうと任意の適切な剤形で使用することができる。同様に、本発明の組成物と、他の構成成分および／または成分（すなわち、食品成分、機能性食品成分、または医薬品成分）とを含む合剤も任意の適切な剤形で使用することができる。
【０２７６】
本発明の微生物または本発明の組成物は、固体または液体製剤の形態、あるいはその代わりとなる形態で使用することができる。固体製剤の例には、これらに限定されないが錠剤、カプセル剤、粉剤、粒剤、および散剤が挙げられ、それらは水和性でも、噴霧乾燥されていても、また凍結乾燥されていてもよい。液体製剤の例には、これらに限定されないが水溶液、有機溶液、または水性有機溶液、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。
【０２７７】
剤形の好適な例には、即時放出、遅延放出、調節放出、持続放出、パルス放出、または制御放出用途のための錠剤、丸剤、カプセル剤、オビュール剤、液剤、または懸濁剤のうちの１つまたは複数が挙げられ、これらは香味料または着色剤を含有することができる。
【０２７８】
一例として、本発明の組成物が錠剤の形態で使用される場合（機能性成分として使用する場合など）、その錠剤はまた、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、およびグリシンなどの賦形剤と、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカのデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびある種の複雑ケイ酸塩などの崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン、およびアラビアゴムなどの造粒用結合剤と、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、およびタルクなど滑沢剤のうちの１つまたは複数を含有することができる。
【０２７９】
これら剤形の製剤化の際に使用される栄養学的に許容される担体の例には、例えば水、食塩水、アルコール、シリコーン、ワックス、ワセリン、植物油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、リポソーム、糖、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペトロエスラル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【０２８０】
剤形用の好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、または高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２８１】
水性懸濁剤および／またはエリキシル剤の場合、本発明の組成物は、様々な甘味剤または着香料、色素または染料と、また乳化剤および／または懸濁化剤と、また水、プロピレングリコール、およびグリセリン、およびこれらの組合せなどの希釈剤と組み合わせることができる。
【０２８２】
これら剤形にはまた、ゼラチンカプセル剤、食物繊維カプセル剤、食物繊維錠剤など、または食物繊維飲料さえも挙げることができる。
【０２８３】
更なる例は、例えばクリームの形態である。幾つかの態様について、微生物および／またはその代謝産物を、医薬用および／または化粧用クリーム、例えば日焼け止めクリームおよび／またはアフターサンクリームなどに含ませることができる。
【０２８４】
一態様では、本発明による組成物はエーロゾルの状態で、例えば呼吸器に投与するために、例えば鼻腔用スプレーによって投与することができる。
【０２８５】
次に本発明の態様を番号付き段落として述べることにする。
１．被験者中のウィルスの活動および／またはウィルスの作用に影響を与えることによる前記被験者の免疫系の調節用のビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））から誘導できる組成物。
２．ビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））から誘導できるこの組成物がビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））、および／またはビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム属（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）乳酸菌、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））の発酵産物、および／またはビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム属（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）乳酸菌、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））の細胞ライゼートを含む組成物である、段落１に記載されている用途のための組成物。
３．ウィルスの活動および／またはウィルスの作用に対する影響が、ウィルスの複製の阻害および／またはウィルス感染によって引き起こされる炎症の緩和を含む、段落１または段落２に記載されている用途のための組成物。
４．前記ウィルスがライノウィルス、コロナウイルス、パラインフルエンザウィルス、アデノウィルス、エンテロウイルス、または呼吸器合胞体ウィルスのうちの１つまたは複数、好ましくは少なくともヒトライノウィルス（ＨＲＶ）である、段落１〜３のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
５．免疫系の調節が被験者におけるバイオマーカーレベルを調節する、好ましくは被験者におけるバイオマーカーレベルを低減する、段落１〜４のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
６．前記バイオマーカーがサイトカインおよび／またはケモカインである、段落５に記載されている用途のための組成物。
７．前記バイオマーカーがＩＬ−８および／またはＩＬ−１βおよび／またはＭＣＰ−１である、段落５〜６のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
８．免疫系の調節が自然免疫系、獲得免疫系、または両方の調節を伴う、段落１〜７のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
９．免疫系の調節がウィルス特異的なＴヘルパー細胞の数を増加させる、段落１〜８のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
１０．免疫系の調節がＩＬ−８および／またはＩＬ−１βおよび／またはＭＣＰ−１のレベルを低減する、段落１〜９のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
１１．被験者がヒトの被験者である、段落１〜１０のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
１２．被験者がヒトの小児である、段落１〜１１のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
１３．ウィルスの活動および／またはウィルスの作用に対する影響が、ウィルス感染によって引き起こされる炎症の緩和を含み、かつ呼吸器の炎症、喉の痛み、くしゃみ、鼻詰まり、鼻水、咳、胸部鬱血を伴う咳、および喘鳴を伴う咳からなる群のうちの１つまたは複数を含むウィルス感染の症状の緩和をもたらす、段落１〜１１のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
１４．その使用が予防のためのものである、段落１〜１３のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
１５．ビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））から誘導できる組成物が１日当たり１０８〜１０１２ＣＦＵのビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））の用量で処方され、好ましくは前記組成物が１日当たり約２×１０９ＣＦＵまたは２×１０９ＣＦＵのビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））の用量で処方される、段落１〜１４のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
１６．少なくとも１つの更なるプロバイオティック微生物を含む、段落１〜１５のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
１７．その少なくとも１つの更なるプロバイオティック微生物が乳酸桿菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、別のビフィズス菌、およびサッカロミセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属から選択される、段落１６に記載されている用途のための組成物。
１８．前記組成物が薬剤、食品、または栄養補助食品である、段落１〜１７のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
１９．その細菌が栄養補助食品として処方される、段落１〜１８のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
２０．被験者に投与されるかつ／または被験者により摂取されるための組成物の使用を含む、前記被験者中でのウィルスの活動および／またはウィルスの作用に影響を与えることによって前記被験者の免疫系を調節する方法。好ましくは、ビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））から誘導できるこの組成物は、ビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））、および／またはビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））の発酵産物、および／またはビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））の細胞ライゼートを含む組成物であり、かつ／または好ましくは、ウィルスの活動および／またはウィルスの作用に対する影響が、ウィルスの複製の阻害および／またはウィルス感染によって引き起こされる炎症の緩和を含む。
２１．前記ウィルスがライノウィルス、コロナウイルス、パラインフルエンザウィルス、アデノウィルス、エンテロウイルス、または呼吸器合胞体ウィルスである、段落２０に記載されている方法。
２２．前記ウィルスがライノウィルス、好ましくはヒトライノウィルス（ＨＲＶ）である、段落２０に記載されている方法。
２３．免疫系の調節が被験者におけるバイオマーカーレベルを調節する、好ましくは被験者におけるバイオマーカーレベルを低減する、段落２０〜２１のいずれか１つの段落に記載されている方法。
２４．前記バイオマーカーがサイトカインおよび／またはケモカインである、段落２３に記載されている方法。
２５．前記バイオマーカーがＩＬ−８および／またはＩＬ−１βおよび／またはＭＣＰ−１である、段落２３〜２４のいずれか１つの段落に記載されている方法。
２６．免疫系の調節が自然免疫系、獲得免疫系、または両方の調節を伴う、段落２０〜２５のいずれか１つの段落に記載されている方法。
２７．免疫系の調節がウィルス特異的なＴヘルパー細胞の数を増加させる、段落２０〜２６のいずれか１つの段落に記載されている方法。
２８．免疫系の調節がＩＬ−８および／またはＩＬ−１βおよび／またはＭＣＰ−１のレベルを低減する、段落２０〜２７のいずれか１つの段落に記載されている方法。
２９．被験者がヒトの被験者である、段落２０〜２８のいずれか１つの段落に記載されている方法。
３０．被験者がヒトの小児である、段落２０〜２９のいずれか１つの段落に記載されている方法。
３１．ウィルス感染によって引き起こされる炎症の緩和が呼吸器の炎症、喉の痛み、くしゃみ、鼻詰まり、鼻水、咳、胸部鬱血を伴う咳、および喘鳴を伴う咳からなる群のうちの１つまたは複数を含むウィルス感染の症状の緩和をもたらす、段落２０〜３０のいずれか１つの段落に記載されている方法。
３２．その方法が予防のためのものである、段落２０〜３１のいずれか１つの段落に記載されている方法。
３３．ビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））から誘導できる組成物が１日当たり１０８〜１０１２ＣＦＵのビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））の用量で処方される、段落２０〜３１のいずれか１つの段落に記載されている方法。
３４．ビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））から誘導できる組成物が１日当たり約２×１０９ＣＦＵまたは２×１０９ＣＦＵのビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））の用量で処方される、段落３３に記載されている方法。
３５．少なくとも１つの更なるプロバイオティック微生物の投与および／または摂取を含む、段落２０〜３４のいずれか１つの段落に記載されている方法。
３６．その少なくとも１つの更なるプロバイオティック微生物が乳酸桿菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、別のビフィズス菌、およびサッカロミセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属から選択される、段落３５に記載されている方法。
３７．組成物が薬剤、食品、または栄養補助食品として処方される、段落２０〜３６のいずれか１つの段落に記載されている方法。
３８．組成物が栄養補助食品として処方される、段落２０〜３７のいずれか１つの段落に記載されている方法。
３９．被験者中のウィルスの活動および／またはウィルスの作用に影響を与えることにより前記被験者の免疫系を調節するための組成物の製造におけるビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））から誘導できる組成物の利用法。好ましくは、ビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））から誘導できるこの組成物は、ビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））、および／またはビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））の発酵産物、および／またはビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））の細胞ライゼートを含む組成物であり、かつ／または好ましくはウィルスの活動および／またはウィルスの作用に対する影響が、ウィルスの複製の阻害および／またはウィルス感染によって引き起こされる炎症の緩和を含む。
４０．前記ウィルスがライノウィルス、コロナウイルス、パラインフルエンザウィルス、アデノウィルス、エンテロウイルス、または呼吸器合胞体ウィルスである、段落３９に記載されている利用法。
４１．前記ウィルスがライノウィルス、好ましくはヒトライノウィルス（ＨＲＶ）である、段落３９に記載されている利用法。
４２．免疫系の調節が被験者におけるバイオマーカーレベルを調節する、好ましくは被験者におけるバイオマーカーレベルを低減する、段落３９〜４１のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
４３．前記バイオマーカーがサイトカインおよび／またはケモカインである、段落４１に記載されている利用法。
４４．前記バイオマーカーがＩＬ−８および／またはＩＬ−１βおよび／またはＭＣＰ−１である、段落３９〜４３のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
４５．免疫系の調節が自然免疫系、獲得免疫系、または両方の調節を伴う、段落３９〜４４のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
４６．免疫系の調節がウィルス特異的なＴヘルパー細胞の数を増加させる、段落３９〜４５のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
４７．免疫系の調節がＩＬ−８および／またはＩＬ−１βおよび／またはＭＣＰ−１のレベルを低減する、段落３９〜４６のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
４８．被験者がヒトの被験者である、段落３９〜４７のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
４９．被験者がヒトの小児である、段落３９〜４８のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
５０．ウィルス感染によって引き起こされる炎症の緩和が呼吸器の炎症、喉の痛み、くしゃみ、鼻詰まり、鼻水、咳、胸部鬱血を伴う咳、および喘鳴を伴う咳からなる群のうちの１つまたは複数を含むウィルス感染の症状の緩和をもたらす、段落３９〜４９のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
５１．その利用法が予防のためのものである、段落３９〜５０のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
５２．ビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））を含む組成物が１日当たり１０８〜１０１２ＣＦＵのビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））の用量で処方される、段落３９〜５１のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
５３．前記組成物が１日当たり約２×１０９ＣＦＵまたは２×１０９ＣＦＵのビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））の用量で処方される、段落５１に記載されている利用法。
５４．組成物が少なくとも１つの更なるプロバイオティック微生物を含む、段落３９〜５３のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
５５．その少なくとも１つの更なるプロバイオティック微生物が乳酸桿菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、別のビフィズス菌、およびサッカロミセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属から選択される、段落５４に記載されている利用法。
５６．前記組成物が薬剤食品、または栄養補助食品である、段落３９〜５５のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
５７．その細菌が栄養補助食品として処方される、段落３９〜５６のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
５８．被験者における慢性呼吸器疾患の発症および悪化のリスクの低減用のビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））から誘導できる組成物。好ましくは、ビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））から誘導できるこの組成物は、ビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））、および／またはビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））の発酵産物、および／またはビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））の細胞ライゼートを含む組成物である。
５９．慢性呼吸器疾患の発症および悪化のリスクが、ウィルスの活動および／またはウィルスの作用に影響を与えることによる、好ましくはウィルスの複製を阻害するかつ／またはウィルス感染によって引き起こされる炎症を緩和することによる免疫系の調節のために低減する、段落５８に記載されている用途のための組成物。
６０．前記慢性呼吸器疾患が喘息および／またはＣＯＰＤである、段落５８または５９に記載されている用途のための組成物。
６１．前記ウィルスがライノウィルス、コロナウイルス、パラインフルエンザウィルス、アデノウィルス、エンテロウイルス、または呼吸器合胞体ウィルスである、段落５８〜６０のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
６２．前記ウィルスがライノウィルス、好ましくはヒトライノウィルス（ＨＲＶ）である、段落６１に記載されている用途のための組成物。
６３．免疫系の調節が被験者におけるバイオマーカーレベルを調節する、好ましくは被験者におけるバイオマーカーレベルを低減する、段落５９〜６１のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
６４．前記バイオマーカーがサイトカインおよび／またはケモカインである、段落６３に記載されている用途のための組成物。
６５．前記バイオマーカーがＩＬ−８および／またはＩＬ−１βおよび／またはＭＣＰ−１である、段落６３〜６４のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
６６．免疫系の調節が自然免疫系、獲得免疫系、または両方の調節を伴う、段落５９〜６５のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
６７．免疫系の調節がウィルス特異的なＴヘルパー細胞の数を増加させる、段落５９〜６６のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
６８．免疫系の調節がＩＬ−８および／またはＩＬ−１βおよび／またはＭＣＰ−１のレベルを低減する、段落５９〜６７のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
６９．被験者がヒトの被験者である、段落５８〜６８のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
７０．被験者がヒトの小児である、段落５８〜６９のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
７１．ウィルス感染によって引き起こされる炎症の緩和が呼吸器の炎症、喉の痛み、くしゃみ、鼻詰まり、鼻水、咳、胸部鬱血を伴う咳、および喘鳴を伴う咳からなる群のうちの１つまたは複数を含むウィルス感染の症状の緩和をもたらす、段落５８〜７０のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
７２．その使用が予防のためのものである、段落５８〜７１のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
７３．ビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））から誘導できる組成物が１日当たり１０８〜１０１２ＣＦＵのビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））の用量で処方される、段落５８〜７１のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
７４．前記組成物が１日当たり約２×１０９ＣＦＵまたは２×１０９ＣＦＵのビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））の用量で処方される、段落７３に記載されている用途のための組成物。
７５．少なくとも１つの更なるプロバイオティック微生物を含む、段落５８〜７４のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
７６．その少なくとも１つの更なるプロバイオティック微生物が乳酸桿菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、別のビフィズス菌、およびサッカロミセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属から選択される、段落７５に記載されている用途のための組成物。
７７．前記組成物が薬剤、食品、または栄養補助食品である、段落５８〜７６のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
７８．その細菌が栄養補助食品として処方される、段落５８〜７７のいずれか１つの段落に記載されている用途のための組成物。
７９．被験者における慢性呼吸器疾患の発症および悪化のリスクを低減する方法。前記方法は、ビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））から誘導できる組成物の前記被験者への投与および／または前記被験者による摂取を含む。好ましくは、ビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））から誘導できる前記組成物は、ビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））、および／またはビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））の発酵産物、および／またはビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））の細胞ライゼートを含む組成物である。
８０．慢性呼吸器疾患の発症および悪化のリスクが、ウィルスの活動および／またはウィルスの作用に影響を与えることによる免疫系の調節のために低減し、好ましくは、ウィルスの活動および／またはウィルスの作用に対する影響が、ウィルスの複製の阻害および／またはウィルス感染によって引き起こされる炎症の緩和を含む、段落７９の方法。
８１．前記慢性呼吸器疾患が喘息および／またはＣＯＰＤである、段落７９または８０に記載されている方法。
８２．前記ウィルスがライノウィルス、コロナウイルス、パラインフルエンザウィルス、アデノウィルス、エンテロウイルス、または呼吸器合胞体ウィルスである、段落７９〜８１のいずれか１つの段落に記載されている方法。
８３．前記ウィルスがライノウィルス、好ましくはヒトライノウィルス（ＨＲＶ）である、段落８１に記載されている方法。
８４．免疫系の調節が被験者におけるバイオマーカーレベルを調節する、好ましくは被験者におけるバイオマーカーレベルを低減する、段落８０〜８３のいずれか１つの段落に記載されている方法。
８５．前記バイオマーカーがサイトカインおよび／またはケモカインである、段落８４に記載されている方法。
８６．前記バイオマーカーがＩＬ−８および／またはＩＬ−１βおよび／またはＭＣＰ−１である、段落８４〜８５のいずれか１つの段落に記載されている方法。
８７．免疫系の調節が自然免疫系、獲得免疫系、または両方の調節を伴う、段落８０〜８６のいずれか１つの段落に記載されている方法。
８８．免疫系の調節がウィルス特異的なＴヘルパー細胞の数を増加させる、段落８０〜８７のいずれか１つの段落に記載されている方法。
８９．免疫系の調節がＩＬ−８および／またはＩＬ−１βおよび／またはＭＣＰ−１のレベルを低減する、段落８０〜８８のいずれか１つの段落に記載されている方法。
９０．被験者がヒトの被験者である、段落７９〜８９のいずれか１つの段落に記載されている方法。
９１．被験者がヒトの小児である、段落７９〜９０のいずれか１つの段落に記載されている方法。
９２．ウィルス感染によって引き起こされる炎症の緩和が呼吸器の炎症、喉の痛み、くしゃみ、鼻詰まり、鼻水、咳、胸部鬱血を伴う咳、および喘鳴を伴う咳からなる群のうちの１つまたは複数を含む慢性呼吸器疾患の症状の緩和をもたらす、段落７９〜９１のいずれか１つの段落に記載されている方法。
９３．その方法が予防のためのものである、段落７９〜９１のいずれか１つの段落に記載されている方法。
９４．ビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））から誘導できる組成物が１日当たり１０８〜１０１２ＣＦＵのビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））の用量で処方される、段落７９〜９３のいずれか１つの段落に記載されている方法。
９５．前記組成物が１日当たり約２×１０９ＣＦＵまたは２×１０９ＣＦＵのビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））の用量で処方される、段落９４に記載されている方法。
９６．少なくとも１つの更なるプロバイオティック微生物を投与または摂取することを含む、段落７９〜９５のいずれか１つの段落に記載されている方法。
９７．その少なくとも１つの更なるプロバイオティック微生物が乳酸桿菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、別のビフィズス菌、およびサッカロミセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属から選択される、段落９６に記載されている方法。
９８．組成物が薬剤、食品、または栄養補助食品として処方される、段落７９〜９７のいずれか１つの段落に記載されている方法。
９９．組成物が栄養補助食品として処方される、段落７９〜９８のいずれか１つの段落に記載されている方法。
１００．被験者における慢性呼吸器疾患の発症および悪化のリスクを低減するための組成物の製造におけるビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））から誘導できる組成物の利用法。好ましくは、ビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））から誘導できる前記組成物は、ビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））、および／またはビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））の発酵産物、および／またはビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））の細胞ライゼートを含む組成物である。
１０１．慢性呼吸器疾患の発症および悪化のリスクが、ウィルスの活動および／またはウィルスの作用に影響を与えることによる免疫系の調節のために低減し、好ましくは、ウィルスの活動および／またはウィルスの作用に対する影響が、ウィルスの複製の阻害および／またはウィルス感染によって引き起こされる炎症の緩和を含む、段落１００の利用法。
１０２．前記慢性呼吸器疾患が喘息および／またはＣＯＰＤである、段落１００または１０１に記載されている利用法。
１０３．前記ウィルスがライノウィルス、コロナウイルス、パラインフルエンザウィルス、アデノウィルス、エンテロウイルス、または呼吸器合胞体ウィルスである、段落１００〜１０１のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
１０４．前記ウィルスがライノウィルス、好ましくはヒトライノウィルス（ＨＲＶ）である、段落１０３に記載されている利用法。
１０５．免疫系の調節が被験者におけるバイオマーカーレベルを調節する、好ましくは被験者におけるバイオマーカーレベルを低減する、段落１０１〜１０４のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
１０６．前記バイオマーカーがサイトカインおよび／またはケモカインである、段落１０５に記載されている利用法。
１０７．前記バイオマーカーがＩＬ−８および／またはＩＬ−１βおよび／またはＭＣＰ−１である、段落１０５〜１０６のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
１０８．免疫系の調節が自然免疫系、獲得免疫系、または両方の調節を伴う、段落１０１〜１０７のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
１０９．免疫系の調節がウィルス特異的なＴヘルパー細胞の数を増加させる、段落１０１〜１０８のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
１１０．免疫系の調節がＩＬ−８および／またはＩＬ−１βおよび／またはＭＣＰ−１のレベルを低減する、段落１０１〜１０９のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
１１１．被験者がヒトの被験者である、段落１００〜１１０のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
１１２．被験者がヒトの小児である、段落１００〜１１１のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
１１３．ウィルス感染によって引き起こされる炎症の緩和が呼吸器の炎症、喉の痛み、くしゃみ、鼻詰まり、鼻水、咳、胸部鬱血を伴う咳、および喘鳴を伴う咳からなる群のうちの１つまたは複数を含む慢性呼吸器疾患の症状の緩和をもたらす、段落１００〜１１１のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
１１４．その利用法が予防のためのものである、段落１００〜１１３のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
１１５．ビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））から誘導できる組成物が１日当たり１０８〜１０１２ＣＦＵのビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））の用量で処方される、段落１００〜１１４のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
１１６．前記組成物が１日当たり約２×１０９ＣＦＵまたは２×１０９ＣＦＵのビフィズス菌（好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４））の用量で処方される、段落１１５に記載されている利用法。
１１７．組成物が少なくとも１つの更なるプロバイオティック微生物を含む、段落１００〜１１６のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
１１８．その少なくとも１つの更なるプロバイオティック微生物が乳酸桿菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、別のビフィズス菌、およびサッカロミセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属から選択される、段落１１７に記載されている利用法。
１１９．前記組成物が薬剤、食品、または栄養補助食品である、段落１００〜１１８のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
１２０．その細菌が栄養補助食品として処方される、段落１００〜１１９のいずれか１つの段落に記載されている利用法。
１２１．前記組成物が抗微生物剤、安定剤、染料、および乾燥剤のうちの１つまたは複数も含むか、またはそれらからもなる、組成物または方法または利用法。
１２２．本明細書中で実施例および別添の図面を参照して全般的に教示される方法、利用法、または組成物。
【実施例】
【０２８６】
下記の実施例に関して本発明を更に記述することにする。
【０２８７】
実施例１  −  健康な成人におけるＢＬ−０４の使用
試験設計および流れ
ランダム化二重盲検プラセボ対照試験に参加させるために健康な成人のボランティアを臨床試験実施計画書に従って選んだ。プロバイオティックＢＬ−０４またはプラセボを２８日間投与してからヒトライノウィルス（ＨＲＶ）を鼻腔内に接種した。鼻洗浄液を感染後５日目まで毎日採取してウィルス負荷量および炎症マーカーＩＬ−８を分析した。
【０２８８】
この試験は、実験的ライノウィルス感染に対する宿主応答に及ぼす経口摂取プロバイオティクスの効果を評価するランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験であった。ウィルス攻撃日が試験０日目であった。健康で若い成人ボランティアは、ベースラインの血液および鼻洗浄液の試料が採取された後、試験の−２８日目にＢＬ−０４またはプラセボの使用を開始した。被験者は試験品のサシェ１袋を毎日摂取するように指示され、また試験の−２１、−１４、および−７日目に試験センターで被験者に面会して試験品を再補給し、また順守を確実にした。試験品の摂取は、試験５日目まで続けられた。
【０２８９】
試験０日目にウィルス接種に先立って試験分析のために血液および鼻洗浄液が採取された。その後、次の５日間にわたりボランティアに毎日面会して症状および有害事象を記録し、またウィルスの培養のための鼻洗浄液を採取した。
【０２９０】
試験０、５、および２１日目に血液を採取して、フローサイトメトリーにより獲得免疫細胞を分析した。
【０２９１】
被験者
７８９人の被験者がこの臨床試験への参加の同意に署名した。この試験は、３つのコホートで２０１３年春に２回および２０１３年秋に１回行われた。この試験を通しての被験者の流れを図１に示す。
【０２９２】
１９０人の被験者が治療法に無作為に割り付けられ、脱退者および治験実施計画書適合（ｐｅｒ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ）除外者を除いた後の１１５人（実薬群で５８人、プラセボ群で５７人）が解析のために使用可能であった。試験の計画された解析サンプルサイズは１２０人であった。この試験の重要な解析は、統計的計画において述べるように、ライノウィルスに感染したこれらの被験者（実薬群の被験者５１人およびプラセボ群の被験者５５人）に対して行われた。本発明者らは、禁じられた食品（例えば他のプロバイオティクス）の摂取および自由意志の脱退のため、この試験からの大量の除外者が存在したことを認める（図１参照）。
【０２９３】
試験母集団は、主としてバージニア大学の学生の母集団から集められ、この試験の人口統計学的特性はその母集団を反映している。これら試験群は、測定された人口統計的特性に関して適切にバランスさせた。試験の被験者の人口統計的特性の詳細を下記の表１に示す。
【０２９４】
【表１】
2018504460.tif 000002
【０２９５】
ボランティアが２８日間にわたり試験治療薬を摂取した後、ウィルスに攻撃される前に、試験治療薬に対する被験者の盲検化の有効性が評価された（下記表２参照）。両方の治療群においてボランティアの大部分は、自らがプラセボ製剤を摂取したと信じたが、盲検解除の証拠は存在しなかった（尤度比χ二乗検定：Ｐ＝０．５６）。
【０２９６】
【表２】
2018504460.tif 000003
【０２９７】
試験中の重大な有害事象は存在しなかった。
【０２９８】
結果
この試験の全体的目的は、プロバイオティックビフィズス菌、好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、より好ましくはビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティス（ｌａｃｔｉｓ）由来のもの、より好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）によるヒトボランティアの病気予防が、獲得宿主反応、例えば抗体産生を高めると同時に、例えばＩＬ−８によって特徴付けられるウィルス誘発性の自然炎症反応を阻害するはずであるという仮説に取り組むことであった。この試験は、下記の特定の評価項目を対象とした。
【０２９９】
臨床試験の主要評価項目
１）鼻洗浄液中のＩＬ−８レベルによって特徴付けられる鼻粘膜の炎症反応
鼻洗浄液のＩＬ−８濃度が、７２時間の観察（７２時間目の測定値マイナス０時間目の測定値）における濃度のベースライン値からの変化と比較することによって評価された。試験０日目と試験３日目との間のＩＬ−８濃度の増加は、プロバイオティクス群とプラセボ群との間で有意な差はなかった（３日目における濃度変化の実薬：プラセボの幾何平均比＝０．６９、ｐ＝０．１４）（表３の３日目の列、図２）。しかしながら、ウィルス攻撃後５日間の経過全体にわたるウィルス感染に対する応答のＩＬ−８の変化には有意な差があった（幾何平均比（Ａ：Ｐ）＝０．６５、ｐ＝０．０３、表３の日の全列、図２）。これは炎症全体が、プロバイオティクス群では感染期間中より少なかったことを示している。ＩＬ−８濃度は、試験治療が始められた−２８日目では差がなかった。しかしながら、攻撃前の０日目には、プラセボ治療ボランティア由来の洗浄液中のＩＬ−８濃度は−２８日目より有意に低下し、実薬治療群の場合よりも有意に低かった（表４）。鼻洗浄液中のＩＬ−８の濃度はウィルス感染後に増加したが、それらの増加は、実薬治療群では統計的に有意ではなかった。ＩＬ−８濃度の増加は、プラセボ治療群では試験３、４、および５日目において統計的に有意であった（表５、図１）。
【０３００】
【表３】
2018504460.tif 000004
【０３０１】
【表４】
2018504460.tif 000005
【０３０２】
【表５】
2018504460.tif 000006
【０３０３】
副次的評価項目
１）鼻粘膜のバイオマーカー応答
マルチプレックスＥＬＩＳＡアッセイを使用してバイオマーカー（サイトカインおよびケモカイン）のプロフィールを鼻洗浄液から測定した。下記のバイオマーカー、すなわちＴＧＦ−β１、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１５、ＭＩＰ−３α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、およびＴＮＦ−α（三量体）を、ウィルス攻撃に関して−２８、０、１、２、および４日目に分析した。これらの検体の多くの濃度は、有効な分析を可能にするには低過ぎた。Ｇ−ＣＳＦ、ＭＩＰ−３α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＰ−１０、およびＭＣＰ−１の結果は、分析にとって有効であると考えられた。自然炎症マーカーは、予想通り感染後に増加することが示された。これら治療群間に有意な差はなかった。しかしながら、０日目（感染）から４日目までの応答の変化を分析した場合、プラセボ群の鼻洗浄液ではＩＬ−１β（ｐ＝０．０７１）およびＭＣＰ−１（ｐ＝０．０７５）の応答のより高い傾向があった（図３、表６）。この結果は、ＩＬ−８が、ＩＬ−１βおよびＭＣＰ−１が両方とも炎症サイトカインであるために生じることを裏付けている。したがって、炎症が減少することが分かる。
【０３０４】
【表６】
2018504460.tif 000007
【０３０５】
２）ライノウィルスの複製
標準的な培養法によってライノウィルスの量を鼻洗浄液中で測定した。鼻洗浄液のウィルス価は、プラセボ治療被験者ではプロバイオティクス治療被験者よりも一般に大きいが、この差は統計的に有意でない（ｐ＝０．１）（表７、図４）。ＢＬ−０４の抗ウィルス効果に関する仮説がなされ、ＨＲＶを接種されたが臨床感冒に罹患しなかった者を含む治療企図（Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−Ｔｒｅａｔ）集団が使用される場合、プロバイオティクス群の被験者の鼻洗浄液中のライノウィルスは統計的により少なかった（ｐ＝０．０２６）（表８）。ログランク検定を使用した事後解析（ｐｏｓｔ−ｈｏｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ）（ボンフェローニ補正なし）は、プロバイオティクス治療群ではウィルス排出までの時間がより長く（ｐ＝０．０２）（図５）、かつウィルス排出を伴う被験者の割合がより低い（ｐ＝０．０４）ことが分かった（図５）。したがって、プロバイオティクス治療被験者ではライノウィルスの複製が弱められる。
【０３０６】
【表７】
2018504460.tif 000008
【０３０７】
【表８】
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【０３０８】
ＤＲ４＋被験者のサブセットにおける循環性のＲＶ特異的なＴ細胞の数：２つのＨＲＶ３９ペプチド／ＭＨＣ  ＩＩ四量体を、ＰＢＭＣ試料を使用する循環性のＨＲＶ３９特異的なＣＤ４＋Ｔ細胞の発生頻度の直接ｅｘ  ｖｉｖｏ定量分析に使用することにする。ＨＲＶ３９特異的なＣＣＲ５＋Ｔヘルパー細胞の倍率変化がプロバイオティクス群では２１日目においてより大きい（ｐ＝０．０４２）（図６）ことが分かった。図６の結果は、下記の通りである。
【０３０９】
【表９】
2018504460.tif 000010
【０３１０】
この結果は、ＨＲＶ３９に対する獲得免疫反応が感染後に改善され、したがってＢＬ−０４の補給がＨＲＶの再感染に対して利益をもたらし得ることを示している。
【０３１１】
実施例１の結果は、実験的ライノウィルス感染モデルにおけるＢＬ−０４の予防的使用が、鼻洗浄液中の炎症性ＩＬ−８サイトカインのレベルを減少させたことを示す。ＨＲＶ感染における炎症反応のＢＬ−０４による減少は、プロバイオティクス群ではなく、プラセボ群の炎症性サイトカインＩＬ−１βおよびＭＣＰ−１のより高い誘発の傾向によって裏付けられた。これらの結果は、ＢＬ−０４の摂取が気道の炎症反応を低減し得ることを示している。これに加えて上記の結果は、ＢＬ−０４の摂取が健康な被験者におけるＨＲＶ複製に対しても有効であることを示している。これはまた、ＢＬ−０４が幼児および／または小児における喘息の発症を防ぐことができ、またライノウィルス感染と関連のある喘息およびＣＯＰＤの悪化を防ぐのに有益であることを示している。
【０３１２】
実施例２  −  慢性呼吸器疾患
序論
前記試験は、プロバイオティックＢ・ラクティスＢＬ−０４（Ｂ．ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）がヒトのＨＲＶ感染期間中のライノウィルス排出およびＩＬ−８レベルを低減する（これはこのプロバイオティクスによるそれぞれ抗ウィルスの作用および抗炎症作用を示す）ことを実証する。
【０３１３】
理論に縛られることを望むものではないが、本発明者らは、ＢＬ−０４の投与が、喘息またはＣＯＰＤの悪化のリスクを低減（抗ウィルスの作用）または重症度を軽減（抗炎症作用）すると考えている。これをテストするために、ヒトライノウィルスに感染しやすくしたマウスモデル（Ｂａｒｔｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．２００８）を使用して、喘息またはＣＯＰＤの悪化に対するＢＬ−０４補給の有効性をテストした。
【０３１４】
喘息は、モデルアレルゲンであるオボアルブミンに対して敏感にされたマウスで試験し、またＣＯＰＤは、タバコの煙に慢性的に曝されたマウスで試験した（Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂｉｒｒｅｌｌ  ２０１１）。任意選択でプロバイオティックＢＬ−０４が、軽度の安定した疾患を有する喘息またはＣＯＰＤのヒト被験者を使用した実験的ライノウィルス攻撃モデルにおいて予防的に投与される（Ｄｅｌ  Ｖｅｃｃｈｉｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１５；Ｃｏｎｔｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．２００７；Ｃｈｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．１９９５）。
【０３１５】
動物試験
ＨＲＶ感染の動物モデル
マイナー群ライノウィルス感染マウス、またはヒトにおけるヒト主要群ライノウィルスの自然受容体として機能するヒトＩＣＡＭ−１受容体遺伝子導入マウスを使用することによってライノウィルスに対するＢＬ−０４補給の効果をマウスで試験する（例えばＢａｒｔｌｅｔｔ  ２００８  Ｎａｔ  Ｍｅｄ）。このモデルを使用して、ＨＲＶ感染に対するＢＬ−０４の効果を試験する。下記で説明する他の特定のモデルを組み合わせた場合、（ｉ）喘息発症リスクの低減、（ｉｉ）喘息悪化リスクの低減、および（ｉｉｉ）ＣＯＰＤ悪化リスクの低減を試験することができる。
【０３１６】
動物実験におけるプロバイオティクスの用量
好ましくは、ＢＬ−０４は、ＨＲＶ感染の前に２週間にわたって２×１０９ＣＦＵ／日の用量で与えられる。プロバイオティクスは、その服用量の摂取を確実にするために胃管栄養法によるか、少量の飼料または液体に混ぜて投与される。
【０３１７】
喘息発症に及ぼすプロバイオティックＢＬ−０４の効果
ＨＲＶに罹患しやすいマウスに１週間にわたってＢＬ−０４またはプラセボを投与してから、出生後７日目にＨＲＶ、ＲＳＶ、または偽感染に曝す（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ２０１２）。攻撃は５０％感染量で行われる。ＲＳＶを含める理論的根拠は、ＢＬ−０４が、喘息に罹患させるＨＲＶ以外のウィルスに対しても同様に潜在的に有効である可能性があることである（Ｓｃｈｗａｒｚｅ  ｅｔ  ａｌ．１９９７）。ＲＳＶは、ＨＲＶよりも普通に喘鳴を引き起こす。本発明者らは、感染期間中のマウスの気道の炎症およびウィルス価を監視する。ＢＬ−０４は、ＨＲＶおよびＩＬ−８レベルに対して拮抗作用を有する。
【０３１８】
ＨＲＶ感染後、マウスを更にモデル抗原のオボアルブミン（ＯＶＡ）に対して敏感にする。ＯＶＡは、アジュバントとしてミョウバンを使用する３回の連続投与によって気道に喘息に似た症状を引き起こすために使用することができる。気道の炎症および気道過敏症の発症を標準的な組織学的方法および分子法によって監視する。若年期または出産後のＢＬ−０４の補給と感染期間中のＨＲＶの病状および炎症の軽減は、後年の成体マウスにおける炎症および喘息の病状を軽減する。
【０３１９】
喘息悪化に及ぼすプロバイオティックＢＬ−０４の効果
ＨＲＶに罹患しやすいマウスをオボアルブミン（ミョウバンアジュバントまたは対照としてのＰＢＳを伴う）に敏感にする。ＯＶＡを３日間連続して投与して気道の炎症を引き起こす。このＨＲＶに罹患しやすいマウスへの前記ＢＬ−０４またはプラセボの補給を始める。ＢＬ−０４補給の２週間後、５０％感染量においてＨＲＶ攻撃がマウスに与えられ、マウスから気道の炎症（例えばＩＬ−８）および気道洗浄液中のライノウィルス価が分析された。更に気道の病状を組織学的に監視する。ＢＬ−０４群では炎症、ＨＲＶ価、および病状が緩和され、ＨＲＶの感染力が低下する可能性がある。
【０３２０】
ＣＯＰＤ悪化に及ぼすプロバイオティックＢＬ−０４の効果
ＨＲＶに罹患しやすいマウスをタバコの煙に少なくとも１ヶ月間曝して（またはプラセボ群の場合には曝されない）、ＣＯＰＤにおける観察される免疫的および病的変化を引き起こす（Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ  ２００７）。慢性ＣＯＰＤに似た変化が起こった後、マウスへのＢＬ−０４またはプラセボの補給が２週間にわたって開始される。次いで、マウスに５０％感染量のＨＲＶを接種して急性のウィルス誘発性の悪化を引き起こす。炎症（ＩＬ−８を含む）、ＨＲＶ価、および肺の病状が分析される。ＢＬ−０４群では炎症、ＨＲＶ価、および病状が緩和され、ＨＲＶの感染力が低下する可能性がある。
【０３２１】
実施例３  −  喘息悪化に及ぼすＢＬ−０４の効果
試験設計
治療群
１．陰性対照群。ビヒクル（Ｈ２Ｏ）による処理。
２．ＢＬ−０４による処理。
１つの群当たりのマウスの数＝１５。
【０３２２】
チリダニ（ＨＤＭ）に誘発される喘息悪化
０〜２８日目：３０μＬのＰＢＳに溶かしたＨＤＭを各鼻に１週間当たり３回投与する。
２８〜４９日目：ＢＬ−０４またはビヒクル（Ｈ２Ｏ）をシリアルのおやつとして毎日投与する。
４９日目：亜致死量のインフルエンザウィルス（ＰＲ８）を各鼻に投与する。
５２日目：分析のために１つの群当たり５匹の動物を犠牲にする。
５４日目：分析のために１つの群当たり５匹の動物を犠牲にする。
５６日目：分析のために１つの群当たり５匹の動物を犠牲にする。
【０３２３】
８週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスが試験に使用された。飲用水および飼料は、自由裁量で使用可能であった。
【０３２４】
０〜２８日目に動物は、３０μＬ量のＰＢＳに溶かした１５μｇのＨＤＭを各鼻に週に３回投与された。マウスに、体重１ｋｇ当たり９．７５ｍｇのキシラゾール（Ｘｙｌａｓｏｌ）および４８．７５ｍｇのケタゾール（Ｋｅｔａｓｏｌ）の腹腔内注射によって麻酔をかけ、３０μＬ量のＰＢＳに溶かした１５μｇのＨＤＭを各鼻に投与した。
【０３２５】
２８〜４９日目に動物は、ビヒクル（水、第一群）またはＢＬ−０４（第二群）を経口胃管栄養法（１×１０９ＣＦＵ／日）により、またはシリアルのおやつ（１×１０９ＣＦＵ／日／シリアル）により投与された。
【０３２６】
２００μＬの水、または水中で５×１０９ＣＦＵ／ｍＬの濃度に再構成されたＢＬ−０４が、シリアル（ケロッグ社（Ｋｅｌｌｏｇｇ’ｓ）によって製造された「Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｋ」の単一フレークに振り掛けられた。このプロバイオティック治療薬は、各投与日に新たに調製された。各ケージ内の１匹のマウス当たり１個のフレークがケージ内の給餌皿上に置かれ、マウスはその日にわたり食べることができた。
【０３２７】
同じ日に２００μＬの水または再構成されたプロバイオティクスが経口胃管栄養法によってマウスに投与された。
【０３２８】
４９日目にマウスは、亜致死量のインフルエンザＡウィルス（各鼻に２５０ＰＦＵ、インフルエンザ菌株Ｈ１Ｎ１  ＰＲ／８／３４）を接種された。このウィルス物質は−７５℃±１０℃で保管され、投与前に解凍された。解凍したら直ちに、その物質は、Ａ／ＰＲ／８／３４の場合には２５０ＰＦＵ／５０μＬまで付随する冷ＰＢＳ（４℃）中で希釈された。希釈されたウィルスは、マウスに投与するまで氷上で維持された。
【０３２９】
動物は、体重１ｋｇ当たり９．７５ｍｇのキシラゾールおよび４８．７５ｍｇのケタゾールの腹腔内注射によって麻酔をかけられ、各動物は鼻腔内接種によって５０μＬのウィルス溶液を受けた。
【０３３０】
５２、５４、および５６日目に１つの群当たり５匹の動物をペンタバルビタール（ｐｅｎｔａｂａｒｂｉｔｏｌ）による致死量の腹腔内注射によって犠牲にし、次いで直ちに５００μＬの生理的食塩水中での気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）および組織（肺）の単離を行う。
【０３３１】
細胞をＢＡＬ液から単離し、細胞分析像算定を行った（細胞数２００個／サンプル）。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中の総細胞数をコールターカウンター（ＩＧ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｅｎ−Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ＡＧ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して求めた。細胞分析像算定は、Ｄｉｆｆ−Ｑｕｉｋ溶液（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ，Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）で染めたサイトスピンに対する標準的な形態学的および細胞化学的評価基準に基づいて行った（細胞数２００個／サンプル）。
【０３３２】
定量ＰＣＲによる肺組織のウィルス負荷の定量化のために肺葉を単離した。肺葉を慎重に単離し、１ｍＬのＴＲＩ−Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｒｅ  Ｉｎｃ．、カタログ番号ＴＲ１１８）を含有する２ｍＬのエッペンドルフチューブに入れ、ドライアイス中で急速冷凍した。その後、処理するまでサンプルを−８０℃で保管した。
【０３３３】
ＴＲＩ−Ｒｅａｇｅｎｔ中に保存された肺葉を室温でゆっくり解凍した。各サンプルチューブに滅菌したステンレススチールビーズ（Ｑｉａｇｅｎ、カタログ番号６９９８９）を入れ、肺をＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ（Ｑｉａｇｅｎ、カタログ番号８５２２０）を使用して２５Ｈｚの周波数で３分間ホモジナイズした。
【０３３４】
ＴＲＩ−Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｒｅ  Ｉｎｃ．、カタログ番号ＴＲ１１８）を使用するＲＮＡ抽出が、製造業者の取扱説明書（ｈｈｔｐ：／ｍｒｃｇｅｎｅ．ｃｏｍ／ｗｐ−ｃｏｎｔｅｎｔ／ｕｐｌｏａｄｓ／２０１４／０６／ＴＲＩＭａｙ２０１４．ｐｄｆ）に従って完了した。
【０３３５】
各サンプル中のＲＮＡ濃度は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＮａｎｏＤｒｏｐＴＭ  １０００  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して測定した。ゲノムＤＮＡ混入を避けるためにＲＮＡをＤＮａｓｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で処理してから、ＲＮＡを逆転写によってｃＤＮＡに変換し、ｃＤＮＡをリアルタイムＰＣＲによって定量した。サンプルは、βアクチン発現レベルに関して正規化された。
【０３３６】
サンプルは、ワンステップＲＴ−ＰＣＲを使って、５μＬのｉＴａｑ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍｉｘ（ＢＩＯ−ＲＡＤ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カタログ番号１７２−５１５０）、０．１２５μＬのｉＳｃｒｉｐｔ逆転写酵素（ＢＩＯ−ＲＡＤ、カタログ番号１７２−５１５０）、０．５μＬのインフルエンザＰＲ８基質タンパク質のフォワードおよびリバースプライマー（５＿−ＧＧＡＣＴＧＣＡＧＣＧＴＡＧＡＣＧＣＴＴ−３＿および５＿−ＣＡＴＣＣＴＧＴＡＴＡＴＧＡＧＧＣＣＣＡＴ−３）またはβアクチン（５＿−ＧＡＴＣＡＡＧＡＴＣＡＴＴＧＣＴＣＣＴＣＣＴＧＡ−３＿および５＿−ＣＡＧＣＴＣＡＧＴＡＡＣＡＧＴＣＣＧＣＣ−３＿）、０．３７５μＬのＲＮＡｓｅフリー水（ＢＩＯ−ＲＡＤ、カタログ番号１７２−５１５０）、および１２５ｎｇ／μＬにおいて４μＬのＲＮＡを含有する１０μＬの最終反応体積で増幅された。
【０３３７】
熱サイクリングを、下記のプロトコール、すなわち合計４０サイクルに対して５０℃で１０分間の逆転写反応、次いで９５℃で１分間のポリメラーゼ活性化およびＤＮＡ変性、次いで９５℃で１０秒間の変性、次いで６０℃で３０秒間のアニーリング／伸長反応＋プレートリードを使用するＣＦＸ−９６リアルタイムＰＣＲシステム（ＢＩＯ−ＲＡＤ）を使って行った。
【０３３８】
グラフおよび統計解析
統計学は、対応のないｔ−検定（肺組織のウィルス値の定量化）として、または一元配置ＡＮＯＶＡとして行われた。図中のエラーバーは、平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。
【０３３９】
結果
プロバイオティクスの投与にマウスは良好な耐容性を示した。マウスは胃管栄養法によってプロバイオティクスを受け、これは、すべてのマウスがこの細菌に触れること、またこれに加えてケージ中のシリアルがプロバイオティクスに浸され、マウスによって毎日速やかに食べられることを確実にした。幾匹かのマウスが他のマウスよりもこの細菌が浸み込んだシリアルを多く摂取したことを示す実質的な変動は各群内で認められなかった。
【０３４０】
ＨＤＭによるマウスの処理は、マウスに喘息に似た状態を持ち込んだ。プロバイオティクスまたはビヒクルによる処理後、マウスをインフルエンザウィルスに感染させた。プロバイオティクス処理マウスの様子は際立って異なり、プロバイオティクスマウスは病的状態がより少ないように見えた。この観察結果は、プロバイオティクス処理マウスが喘息の初期アレルギー反応から保護されている可能性があること、および／またはプロバイオティック細菌がウィルス感染期間中の病的状態（また場合によっては死亡）から保護することを示唆する。したがって、マウスの全体的健康状態が高まるように見える（図７）。これはまた、ウィルス感染の傾向がプロバイオティクスで処理されたマウスではビヒクルで処理されたマウスよりも低いによっても例示される（図８）。
【０３４１】
「喘息」に罹患したマウスにおけるインフルエンザ感染に対する免疫反応の主要測定項目は、ＢＬ−０４が、インフルエンザ感染期間中の肺の免疫反応を調節する傾向を示した。気道の主要な免疫細胞の構成要素、すなわちリンパ球、マクロファージ、および好中球を顕微鏡法によって定量した。５６日目のマクロファージの数および５４日目の気道中のリンパ球の数は、プロバイオティクスで処理されたマウスではビヒクルを受けたマウスよりも有意に多かった（図９および１０）。マクロファージは、組織の恒常性の維持および感染の制御における中心的存在であり、したがって、このモデルに関連して、５６日目のマクロファージ数の増加は有益な現象であることが期待される（Ｔａｔｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。同様に、リンパ球はウィルスクリアランスにとって重要であり、それらの存在の増加もプラス効果であるはずであると考えられる。
【０３４２】
肺組織におけるウィルス負荷の定量測定からの結果は、下記の表９および図８に見ることができる。これらの結果は、インフルエンザ価（βアクチンレベルに関して正規化された）が対照群と比較してプロバイオティクス群では５４日目に有意に低いことを示しており、これはプロバイオティクス処理がウィルス負荷を低減することができ、かつ／またはウィルスクリアランスにおいて役割を演じることができるという見解を裏付ける。
【０３４３】
【表１０】
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【０３４４】
健康な成人でのヒト臨床試験は、ＢＬ−０４が、鼻粘膜のライノウィルス排出を抑制している可能性がある自然免疫反応（ＩＬ−８として測定される）を調節し得ることを示唆した。ＨＤＭマウスモデルにおいて、免疫調節に及ぼすＢＬ−０４の効果の裏付けとなる証拠が、ＢＡＬＦ中で検出されたマクロファージおよびリンパ球の数の増加として観察された。これらの免疫調節の変化は、マウスの健康状態の改善、また場合によりマウスの肺のより低いウィルス価（これはヒトにおけるライノウィルス価の低下と一致している）を説明することができる。したがって、ＢＬ−０４は、健康な成人のライノウィルスに対する抗ウィルス免疫、および「喘息の」マウスのインフルエンザに対する抗ウィルス免疫を向上させるように見える。全体として、これら結果は、ＢＬ−０４が、ウィルスに誘発される喘息の悪化を予防または緩和するために喘息のヒトに適用できることを示唆する。
【０３４５】
実施例４  −  ヒト臨床試験
成人の喘息およびＣＯＰＤの悪化
実施例１の実験的ライノウィルス感染モデルに対して本発明で述べたものと同様のプロトコールを使用して、喘息およびＣＯＰＤの悪化に及ぼすＢＬ−０４補給の効果を試験した（Ｄｅｌ  Ｖｅｃｃｈｉｏ  ２０１５）。健康な被験者の代わりに、標準的な臨床判断基準の使用による軽度乃至中程度の疾患を有する喘息およびＣＯＰＤの患者が使用された。
【０３４６】
ＨＲＶによって誘発される喘息悪化の予防および緩和に及ぼすＢＬ−０４の効果
試験品
プロバイオティックＢＬ−０４またはプラセボを、ＨＲＶ攻撃前の２８日間および感染後の４日間、飲料に混ぜて２×１０９ＣＦＵ／日の用量で投与する。
【０３４７】
試験設計
ランダム化二重盲検プラセボ対照。
【０３４８】
試験の評価項目
最大呼気速度（ＰＥＦ）を使用して被験者の気流閉塞を測定する。これは、ピークフローメーターで測定される人の呼気の最大速度である。また、１秒間の努力呼気肺活量の推定値（推定ＦＥＶ１％）または任意の他の必要とされる気流の尺度を測定する。ＰＥＦおよび推定ＦＥＶ１％は、−２８、０、１、２日目に、および４日目の試験の終わりに測定される。
【０３４９】
気道の炎症は、実施例１のようにｅＮＯ測定法を使用して、かつまた気管支肺胞洗浄液中のＩＬ−８を測定することによって測定される。これらの測定値は、−２８、０、１、２、および４日目に採取される。
【０３５０】
呼吸器の症状は、−２８、０、１、２、３、および４日目における調査を使用して（好ましくは質問表およびＦＥＶを使用して）測定される。
【０３５１】
気管支肺胞および鼻洗浄液中のウィルス価は、実施例１と同様に測定される。
【０３５２】
組み入れ基準
ＰＥＦ、推定ＦＥＶ１％、および症状の頻度に基づく軽度または中程度の喘息（Ｙａｗｎ．２００８）
年齢１８〜６５歳
妊娠していない
【０３５３】
除外基準
抗炎症薬の使用
他の慢性疾患
習慣的なプロバイオティクスの摂取
抗生物質治療
【０３５４】
ＨＲＶによって誘発されるＣＯＰＤ悪化の予防および緩和に及ぼすＢＬ−０４の効果
前記喘息試験に従って同じ試験を行ったが、この場合には喘息ではなく被験者は軽度または中程度のＣＯＰＤを有する（Ｖｅｓｔｂｏ．２０１３）。
【０３５５】
小児喘息の発症
小児喘息の予防に及ぼすＢＬ−０４の効果
アトピー（すなわち、喘息発症の可能性の増大と関連のあることが知られているアレルギー性過敏症（Ｅｌｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．２０１０））の体質を有する妊娠した母親およびその赤ん坊を試験に採用した。赤ん坊にプロバイオティックＢＬ−０４を出産から１２歳まで投与する。生後１年の間のウィルス感染の発病を小児科医への訪問によって監視し、その病因を標準的な試験室技術によって見出す。これに加えて免疫系の発達と、アトピー、喘鳴、および喘息の発病とを、Ｔｈ２サイトカイン、ＩｇＥを分析することにより、またＰＥＦ、ＦＥＶ１％、皮膚プリックテスト、および場合によりアトピーと喘息の他の診断尺度を使用して３歳まで監視する。
【０３５６】
試験品
プロバイオティックＢＬ−０４またはプラセボを、誕生から始めて月齢１２ヶ月までミルクに混ぜて２×１０９ＣＦＵ／日の用量で投与する。
【０３５７】
試験設計
ランダム化二重盲検プラセボ対照。
【０３５８】
試験の評価項目
上記と同様に測定される気道閉塞に加えて下記の測定を行う。
皮膚プリックテスト（アレルゲンに対する皮膚反応の測定）。
質問表を使用して呼吸器の症状が両親によって記録される。
ＨＲＶおよびＲＳＶ感染の発病が親および医師の調査によって測定される。
【０３５９】
組み入れ基準
両親のアトピー体質
健康な新生児
【０３６０】
除外基準
抗生物質治療
出生時の他の先天性異常
【０３６１】
上記明細書中で参照されたすべての刊行物は、参照により本明細書中に組み込まれる。本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく、本発明の前述の方法およびシステムの様々な修正形態および変形形態が当業者に明らかなはずである。本発明は、特定の好ましい実施形態に関連して記述されているが、特許請求される本発明がそのような特定の実施形態に不当に限定されるべきではないことを理解されたい。実際には、微生物学、生化学、および分子生物学、または関連分野において当業者に明らかな本発明の実施のための前述の態様の様々な修正形態が、別添の特許請求の範囲の範囲内にあることを意図している。
【０３６２】
参考文献
Ａｚａｄ  ＭＢ，Ｃｏｎｅｙｓ  ＪＧ，Ｋｏｚｙｒｓｋｙｊ  ＡＬ，Ｆｉｅｌｄ  ＣＪ，Ｒａｍｓｅｙ  ＣＤ，Ｂｅｃｋｅｒ  ＡＢ，Ｆｒｉｅｓｅｎ  Ｃ，Ａｂｏｕ−Ｓｅｔｔａ  ＡＭ，Ｚａｒｙｃｈａｎｓｋｉ  Ｒ．Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｐｒｅｇｎａｎｃｙ  ｏｒ  ｉｎｆａｎｃｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｓｔｈｍａ  ａｎｄ  ｗｈｅｅｚｅ：ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．ＢＭＪ．２０１３  Ｄｅｃ  ４；３４７：ｆ６４７１．ｄｏｉ：１０．１１３６／ｂｍｊ．ｆ６４７１．
Ｂａｒｒａｎｇｏｕ  Ｒ．，Ｂｒｉｃｚｉｎｓｋｉ  ＥＰ，Ｔｒａｅｇｅｒ  ＬＬ，Ｌｏｑｕａｓｔｏ  ＪＲ，Ｒｉｃｈａｒｄｓ  Ｍ，Ｈｏｒｖａｔｈ  Ｐ，Ｃｏｕｅｔｅ−Ｍｏｎｖｏｉｓｉｎ  ＡＣ，Ｌｅｙｅｒ  Ｇ，Ｒｅｎｄｕｌｉｃ  Ｓ，Ｓｔｅｅｌｅ  ＪＬ，Ｂｒｏａｄｂｅｎｔ  ＪＲ，Ｏｂｅｒｇ  Ｔ，Ｄｕｄｌｅｙ  ＥＧ，Ｓｃｈｕｓｔｅｒ  Ｓ，Ｒｏｍｅｒｏ  ＤＡ，Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＲＦ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｇｅｎｏｍｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ  ＤＳＭ  １０１４０  ａｎｄ  Ｂｌ−０４Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．２００９  １９１：４１４４−４１５１
Ｂａｒｔｌｅｔｔ  ＮＷ，Ｗａｌｔｏｎ  ＲＰ，Ｅｄｗａｒｄｓ  ＭＲ，Ａｎｉｓｃｅｎｋｏ  Ｊ，Ｃａｒａｍｏｒｉ  Ｇ，Ｚｈｕ  Ｊ，Ｇｌａｎｖｉｌｌｅ  Ｎ，Ｃｈｏｙ  ＫＪ，Ｊｏｕｒｄａｎ  Ｐ，Ｂｕｒｎｅｔ  Ｊ，Ｔｕｔｈｉｌｌ  ＴＪ，Ｐｅｄｒｉｃｋ  ＭＳ，Ｈｕｒｌｅ  ＭＪ，Ｐｌｕｍｐｔｏｎ  Ｃ，Ｓｈａｒｐ  ＮＡ，Ｂｕｓｓｅｌｌ  ＪＮ，Ｓｗａｌｌｏｗ  ＤＭ，Ｓｃｈｗａｒｚｅ  Ｊ，Ｇｕｙ  Ｂ，Ａｌｍｏｎｄ  ＪＷ，Ｊｅｆｆｅｒｙ  ＰＫ，Ｌｌｏｙｄ  ＣＭ，Ｐａｐｉ  Ａ，Ｋｉｌｌｉｎｇｔｏｎ  ＲＡ，Ｒｏｗｌａｎｄｓ  ＤＪ，Ｂｌａｉｒ  ＥＤ，Ｃｌａｒｋｅ  ＮＪ，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ＳＬ．Ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ａｉｒｗａｙ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００８  Ｆｅｂ；１４（２）：１９９−２０４．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍ１７１３．Ｅｐｕｂ  ２００８  Ｆｅｂ  ３
Ｃａｌｄｅｒ，ＰＣ  ２０１３．Ｆｅｅｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｐｒｏｃ  Ｎｕｔｒ  Ｓｏｃ  ７２（３）：２９９−３０９．
Ｃｈｅｕｎｇ  Ｄ，Ｄｉｃｋ  ＥＣ，Ｔｉｍｍｅｒｓ  ＭＣ，ｄｅ  Ｋｌｅｒｋ  ＥＰ，Ｓｐａａｎ  ＷＪ，Ｓｔｅｒｋ  ＰＪ．Ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ｃａｕｓｅｓ  ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ  ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ  ａｉｒｗａｙ  ｎａｒｒｏｗｉｎｇ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ  ｉｎ  ａｓｔｈｍａｔｉｃ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１９９５  Ｎｏｖ；１５２（５  Ｐｔ  １）：１４９０−６．
Ｃｏｎｔｏｌｉ  Ｍ，Ｍｅｓｓａｇｅ  ＳＤ，Ｌａｚａ−Ｓｔａｎｃａ  Ｖ，Ｅｄｗａｒｄｓ  ＭＲ，Ｗａｒｋ  ＰＡ，Ｂａｒｔｌｅｔｔ  ＮＷ，Ｋｅｂａｄｚｅ  Ｔ，Ｍａｌｌｉａ  Ｐ，Ｓｔａｎｃｉｕ  ＬＡ，Ｐａｒｋｅｒ  ＨＬ，Ｓｌａｔｅｒ  Ｌ，Ｌｅｗｉｓ−Ａｎｔｅｓ  Ａ，Ｋｏｎ  ＯＭ，Ｈｏｌｇａｔｅ  ＳＴ，Ｄａｖｉｅｓ  ＤＥ，Ｋｏｔｅｎｋｏ  ＳＶ，Ｐａｐｉ  Ａ，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ＳＬ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｔｙｐｅ  ＩＩＩ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｌａｍｂｄａ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｓｔｈｍａ  ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００６  Ｓｅｐ；１２（９）：１０２３−６．Ｅｐｕｂ  ２００６  Ａｕｇ  １３．
Ｃｏｎｔｏｌｉ  Ｍ，Ｃａｒａｍｏｒｉ  Ｇ，Ｍａｌｌｉａ  Ｐ，Ｐａｐｉ  Ａ，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ＳＬ．Ａ  ｈｕｍａｎ  ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ．Ｃｏｎｔｒｉｂ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２００７；１４：１０１−１２．Ｒｅｖｉｅｗ．
Ｄｅｌ  Ｖｅｃｃｈｉｏ  ＡＭ，Ｂｒａｎｉｇａｎ  ＰＪ，Ｂａｒｎａｔｈａｎ  ＥＳ，Ｆｌａｖｉｎ  ＳＫ，Ｓｉｌｋｏｆｆ  ＰＥ，Ｔｕｒｎｅｒ  ＲＢ．（２０１５）Ｕｔｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ａｎｉｍａｌ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎｓ  ｗｉｔｈ  ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｖｉｒａｌ  ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｓｔｈｍａ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｐｕｌｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．２０１４  Ｎｏｖ  １３；３０Ｃ：３２−４３．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｐｕｐｔ．２０１４．１０．００５．［Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ］ＰＭＩＤ：２５４４５９３２［ＰｕｂＭｅｄ−ａｓ  ｓｕｐｐｌｉｅｄ  ｂｙ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ］
Ｅｌａｚａｂ  Ｎ，Ｍｅｎｄｙ  Ａ，Ｇａｓａｎａ  Ｊ，Ｖｉｅｉｒａ  ＥＲ，Ｑｕｉｚｏｎ  Ａ，Ｆｏｒｎｏ  Ｅ．Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ｌｉｆｅ，ａｔｏｐｙ，ａｎｄ  ａｓｔｈｍａ：ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．２０１３  Ｓｅｐ；１３２（３）：ｅ６６６−７６．ｄｏｉ：１０．１５４２／ｐｅｄｓ．２０１３−０２４６．Ｅｐｕｂ  ２０１３  Ａｕｇ  １９．
Ｅｌｗａｒｄ，Ｇｒａｈａｍ  Ｄｏｕｇｌａｓ，Ｋｕｒｔｉｓ  Ｓ．（２０１０）．Ａｓｔｈｍａ．Ｌｏｎｄｏｎ：Ｍａｎｓｏｎ  Ｐｕｂ．ｐｐ．２７−２９．ＩＳＢＮ  ９７８−１−８４０７６−５１３−７．
ＦＡＯ／ＷＨＯ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ  ｉｎ  ｆｏｏｄ  ２００１．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｎａｔｉｏｎｓ（ＦＡＯ）．２００１．Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ
Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｆｏｏｄ  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｍｉｌｋ  ｗｉｔｈ  Ｌｉｖｅ  Ｌａｃｔｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｂａｃｔｅｒｉａ，
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｆｏｏｄｓａｆｅｔｙ／ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｆｓ＿ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ／ｅｎ／ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ．ｐｄｆ
Ｇｕｎａｗａｒｄａｎａ  Ｎ，Ｆｉｎｎｅｙ  Ｌ，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ＳＬ，Ｍａｌｌｉａ  Ｐ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ＣＯＰＤ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．２０１４  Ｆｅｂ；１０２：９５−１０５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｎｔｉｖｉｒａｌ．２０１３．１２．００６．Ｅｐｕｂ  ２０１３  Ｄｅｃ  ２４．Ｒｅｖｉｅｗ．
Ｈａｏ  Ｑ，Ｌｕ  Ｚ，Ｄｏｎｇ  ＢＲ，Ｈｕａｎｇ  ＣＱ，Ｗｕ  Ｔ．Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ａｃｕｔｅ  ｕｐｐｅｒ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ．２０１１  Ｓｅｐ  ７；（９）：ＣＤ００６８９５．ｄｏｉ：１０．１００２／１４６５１８５８．ＣＤ００６８９５．ｐｕｂ２．Ｒｅｖｉｅｗ．
Ｈｅｉｋｋｉｎｅｎ  Ｔ，Ｊａｅｒｖｉｎｅｎ  Ａ．Ｔｈｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｃｏｌｄ．Ｌａｎｃｅｔ．２００３  Ｊａｎ  ４；３６１（９３５１）：５１−９．Ｒｅｖｉｅｗ．Ｊａｃｋｓｏｎ  ＤＪ，Ｅｖａｎｓ  ＭＤ，Ｇａｎｇｎｏｎ  ＲＥ，Ｔｉｓｌｅｒ  ＣＪ，Ｐａｐｐａｓ  ＴＥ，Ｌｅｅ  ＷＭ，Ｇｅｒｎ  ＪＥ，Ｌｅｍａｎｓｋｅ  ＲＦ  Ｊｒ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａ  ｃａｕｓａｌ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ  ｗｈｅｅｚｉｎｇ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ｌｉｆｅ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２０１２  Ｆｅｂ  １；１８５（３）：２８１−５．ｄｏｉ：１０．１１６４／ｒｃｃｍ．２０１１０４−０６６０ＯＣ．Ｅｐｕｂ  ２０１１  Ｓｅｐ  ２９．
Ｋａｎｇ  ＥＪ，Ｋｉｍ  ＳＹ，Ｈｗａｎｇ  ＩＨ，Ｊｉ  ＹＪ．Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ  ｏｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｍｍｏｎ  ｃｏｌｄ：ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｋｏｒｅａｎ  Ｊ  Ｆａｍ  Ｍｅｄ．２０１３  Ｊａｎ；３４（１）：２−１０．ｄｏｉ：１０．４０８２／ｋｊｆｍ．２０１３．３４．１．２．Ｅｐｕｂ  ２０１３  Ｊａｎ  ２８．
Ｍａｌｌｉａ  Ｐ，Ｍｅｓｓａｇｅ  ＳＤ，Ｃｏｎｔｏｌｉ  Ｍ，Ｇｒａｙ  ＫＫ，Ｔｅｌｃｉａｎ  Ａ，Ｌａｚａ−Ｓｔａｎｃａ  Ｖ，Ｐａｐｉ  Ａ，Ｓｔａｎｃｉｕ  ＬＡ，Ｅｌｋｉｎ  Ｓ，Ｋｏｎ  ＯＭ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍ，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ＳＬ．Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ＣＯＰＤ．Ｒｅｓｐｉｒ  Ｒｅｓ．２０１３  Ｊｕｌ  ８；１４：７２．ｄｏｉ：１０．１１８６／１４６５−９９２１−１４−７２．
Ｍａｙｎａｒｄ，ＣＬ，Ｅｌｓｏｎ，ＣＯ，ｅｔ  ａｌ．２０１２．Ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｎａｔｕｒｅ  ４８９（７４１５）：２３１−２４１．
Ｍｅｓｓａｇｅ  ＳＤ，Ｌａｚａ−Ｓｔａｎｃａ  Ｖ，Ｍａｌｌｉａ  Ｐ，Ｐａｒｋｅｒ  ＨＬ，Ｚｈｕ  Ｊ，Ｋｅｂａｄｚｅ  Ｔ，Ｃｏｎｔｏｌｉ  Ｍ，Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｇ，Ｋｏｎ  ＯＭ，Ｐａｐｉ  Ａ，Ｊｅｆｆｅｒｙ  ＰＫ，Ｓｔａｎｃｉｕ  ＬＡ，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ＳＬ．Ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｏｗｅｒ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｉｌｌｎｅｓｓ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ａｓｔｈｍａ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｖｉｒｕｓ  ｌｏａｄ  ａｎｄ  Ｔｈ１／２  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ａｎｄ  ＩＬ−１０  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．２００８  Ｓｅｐ  ９；１０５（３６）：１３５６２−７．ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．０８０４１８１１０５．Ｅｐｕｂ  ２００８  Ｓｅｐ  ３．Ｐｒｏｕｄ  Ｄ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｓｔｈｍａ．Ａｓｉａｎ  Ｐａｃ  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１  Ｓｅｐ；２９（３）：２０１−８．Ｒｅｖｉｅｗ．
Ｓａｇｌａｎｉ  Ｓ．Ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ  ｖｉｒａｌ  ｗｈｅｅｚｅｒｓ  ｉｓ  ｖｉｒｕｓ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｄ  ｎｏｔ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ．Ｔｈｏｒａｘ．２０１４  Ｏｃｔ；６９（１０）：８８７−８．ｄｏｉ：１０．１１３６／ｔｈｏｒａｘｊｎｌ−２０１４−２０５５６１．Ｅｐｕｂ  ２０１４  Ｍａｙ  ２８．Ｎｏ  ａｂｓｔｒａｃｔ  ａｖａｉｌａｂｌｅ．
Ｓａｒａｙａ  Ｔ，Ｋｕｒａｉ  Ｄ，Ｉｓｈｉｉ  Ｈ，Ｉｔｏ  Ａ，Ｓａｓａｋｉ  Ｙ，Ｎｉｗａ  Ｓ，Ｋｉｙｏｔａ  Ｎ，Ｔｓｕｋａｇｏｓｈｉ  Ｈ，Ｋｏｚａｗａ  Ｋ，Ｇｏｔｏ  Ｈ，Ｔａｋｉｚａｗａ  Ｈ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｖｉｒｕｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｓｔｈｍａ  ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ：ｗｉｔｈ  ｓｐｅｃｉａｌ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ．Ｆｒｏｎｔ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２０１４  Ｍａｙ  ２６；５：２２６．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｍｉｃｂ．２０１４．００２２６．ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ２０１４．Ｒｅｖｉｅｗ．
Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  Ｄ，Ｈｏｎｇ  ＪＹ，Ｐｏｐｏｖａ  ＡＰ，Ｂｏｗｍａｎ  ＥＲ，Ｌｉｎｎ  ＭＪ，ＭｃＬｅａｎ  ＡＭ，Ｚｈａｏ  Ｙ，Ｓｏｎｓｔｅｉｎ  Ｊ，Ｂｅｎｔｌｅｙ  ＪＫ，Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＪＢ，Ｌｕｋａｃｓ  ＮＷ，Ｃｕｒｔｉｓ  ＪＬ，Ｓａｊｊａｎ  ＵＳ，Ｈｅｒｓｈｅｎｓｏｎ  ＭＢ．Ｎｅｏｎａｔａｌ  ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｍｕｃｏｕｓ  ｍｅｔａｐｌａｓｉａ  ａｎｄ  ａｉｒｗａｙｓ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２  Ｍａｒ  １５；１８８（６）：２８９４−９０４．ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１１０１３９１．Ｅｐｕｂ  ２０１２  Ｆｅｂ  １３
Ｓｃｈｗａｒｚｅ  Ｊ，Ｈａｍｅｌｍａｎｎ  Ｅ，Ｂｒａｄｌｅｙ  ＫＬ，Ｔａｋｅｄａ  Ｋ，Ｇｅｌｆａｎｄ  ＥＷ．Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ａｉｒｗａｙ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｌｌｅｒｇｅｎ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７  Ｊｕｌ  １；１００（１）：２２６−３３．
Ｓｉｇｕｒｓ  Ｎ，Ａｌｊａｓｓｉｍ  Ｆ，Ｋｊｅｌｌｍａｎ  Ｂ，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ＰＤ，Ｓｉｇｕｒｂｅｒｇｓｓｏｎ  Ｆ，Ｂｊａｒｎａｓｏｎ  Ｒ，Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ  ＰＭ．Ａｓｔｈｍａ  ａｎｄ  ａｌｌｅｒｇｙ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｖｅｒ  １８  ｙｅａｒｓ  ａｆｔｅｒ  ｓｅｖｅｒｅ  ＲＳＶ  ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  ｙｅａｒ  ｏｆ  ｌｉｆｅ．Ｔｈｏｒａｘ．２０１０  Ｄｅｃ；６５（１２）：１０４５−５２．ｄｏｉ：１０．１１３６／ｔｈｘ．２００９．１２１５８２．Ｅｐｕｂ  ２０１０  Ｊｕｎ  ２７．
Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ  ＣＳ，Ｄｏｃｘ  Ｃ，Ｗｅｂｓｔｅｒ  Ｒ，Ｂａｔｔｒａｍ  Ｃ，Ｈｙｎｘ  Ｄ，Ｇｉｄｄｉｎｇｓ  Ｊ，Ｃｏｏｐｅｒ  ＰＲ，Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙ  Ｐ，Ｒａｈｍａｎ  Ｉ，Ｍａｒｗｉｃｋ  ＪＡ，Ｋｉｒｋｈａｍ  ＰＡ，Ｃｈａｒｍａｎ  Ｃ，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  ＤＬ，Ｎｉｒｍａｌａ  ＮＲ，Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ  Ｐ，Ｂｕｔｌｅｒ  Ｋ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｏｆ  ｒａｔ  ｌｕｎｇ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｃｉｇａｒｅｔｔｅ  ｓｍｏｋｅ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００７  Ｎｏｖ；２９３（５）：Ｌ１１８３−９３．Ｅｐｕｂ  ２００７  Ａｕｇ  ２４．
Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ  ＣＳ，Ｂｉｒｒｅｌｌ  ＭＡ．Ｍｏｖｉｎｇ  ｔｏｗａｒｄｓ  ａ  ｎｅｗ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ａｓｔｈｍａ  ａｎｄ  ＣＯＰＤ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．２０１１  Ｍａｙ；１３０（２）：９３−１０５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｐｈａｒｍｔｈｅｒａ．２０１０．１０．００８．Ｅｐｕｂ  ２０１０  Ｎｏｖ  １１．Ｒｅｖｉｅｗ．ＰＭＩＤ：２１０７４５５３［ＰｕｂＭｅｄ−ｉｎｄｅｘｅｄ  ｆｏｒ  ＭＥＤＬＩＮＥ］
Ｔａｔｅ  ＭＤ，Ｐｉｃｋｅｔｔ  ＤＬ，ｖａｎ  Ｒｏｏｉｊｅｎ  Ｎ，Ｂｒｏｏｋｓ  ＡＧ  ａｎｄ  Ｒｅａｄｉｎｇ  ＰＣ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａｉｒｗａｙ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｉｎ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｄｕｒｉｎｇ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｅ．Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ２０１０，８４（１５），ｐｐ．７５６９−７５８０．
Ｔｏｕｒｎｅｕｒ，Ｅ  ａｎｄ  Ｃｈａｓｓｉｎ，Ｃ  ２０１３．Ｎｅｏｎａｔａｌ  ｉｍｍｕｎｅ  ａｄａｐｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｕｔ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｏｌｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．Ｃｌｉｎ  Ｄｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１３：２７０３０１．
Ｖｅｓｔｂｏ，Ｊｏｒｇｅｎ  ２０１３．“Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ”．Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ  ｆｏｒ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｌｕｎｇ  Ｄｉｓｅａｓｅ．ｐｐ．９−１７
Ｗａｌｌ，Ｒ，Ｒｏｓｓ，ＲＰ，ｅｔ  ａｌ．２００９．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｇｕｔ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ｉｎｆａｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｃｌｉｎ  Ｍｅｄ  Ｐｅｄｉａｔｒ  ３：４５−５４．
Ｗａｒｋ  ＰＡ，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ＳＬ，Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＪＬ，Ｈｅｎｓｌｅｙ  ＭＪ，Ｇｉｂｓｏｎ  ＰＧ．Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  Ａ  ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｉｒｗａｙ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ａｓｔｈｍａ．Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ．２００２  Ｏｃｔ；２０（４）：８３４−４０．
Ｙａｗｎ  ＢＰ．Ｆａｃｔｏｒｓ  ａｃｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｆｏｒ  ａｓｔｈｍａ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ：ａｃｈｉｅｖｉｎｇ  ｏｐｔｉｍａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｆｏｒ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｃａｒｅ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２００８．１７（３）：Ｓｅｐｔ：１３８−１４７．
【図１】
2018504460.tif 000012
【図２】
2018504460.tif 000013
【図３】
2018504460.tif 000014
【図４】
2018504460.tif 000015
【図５】
2018504460.tif 000016
【図６】
2018504460.tif 000017
【図７】
2018504460.tif 000018
【図８】
2018504460.tif 000019
【図９−１】
2018504460.tif 000020
【図９−２】
2018504460.tif 000021
【図１０−１】
2018504460.tif 000022
【図１０−２】
2018504460.tif 000023
【配列表】
2018504460000001.app
【国際調査報告】
2018504460.tif 000024
2018504460.tif 000025
2018504460.tif 000026
2018504460.tif 000027
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