(57)【要約】癌を治療するのに有用な式（ＶＩＩＩ）【化１】2018528182.tif 000072の化合物及び式（Ｉ）【化２】2018528182.tif 000073の中間体を調製する方法が提供される。【選択図】なし
2018528182.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
環Ａが任意に置換された５〜６員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールである式（Ｉ）：
【化１】
2018528182.tif 000048
を有する化合物を調製する方法であって、前記方法は、Ｒがアルキル、アルケニルまたはアルキニルである式（ＩＩ）：
【化２】
2018528182.tif 000049
の化合物を、脱水剤の存在下において
【化３】
2018528182.tif 000050
（ビウレット）と反応させることを含む、前記方法。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化４】
2018528182.tif 000051
の化合物を調製する方法であって、前記方法は、式（ＩＩａ）：
【化５】
2018528182.tif 000052
の化合物を、脱水試薬の存在下において
【化６】
2018528182.tif 000053
（ビウレット）と反応させて、前記式（Ｉａ）の化合物を得ることを含む、前記方法。
【請求項３】
前記脱水試薬は、オルトギ酸トリメチル（ＨＣ（ＯＭｅ）３）及び触媒量のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記脱水試薬は、チタン（ＩＶ）エトキシドを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記反応は、塩基の存在下においてである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基は、ナトリウムエトキシドである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）
【化７】
2018528182.tif 000054
の化合物を酸ハロゲン化物及びアルコールと反応させることによって調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記式（ＩＩａ）化合物は、式（ＩＩＩａ）：
【化８】
2018528182.tif 000055
の化合物を塩化水素及びメタノールと反応させることによって調製される、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記式（Ｉ）の化合物をハロゲン化して、Ｘがハロゲンである式（ＩＶ）
【化９】
2018528182.tif 000056
の化合物を得ることをさらに含む、請求項１または７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記式（Ｉａ）の化合物をベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及びＰＯＣｌ３と反応させて、式（ＩＶｂ）
【化１０】
2018528182.tif 000057
の化合物を得ることをさらに含む、請求項２〜６または８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＶ）の化合物を、環Ｂが任意に置換された５〜６員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールである式（Ｖ）
【化１１】
2018528182.tif 000058
の化合物と反応させて、式（ＶＩ）
【化１２】
2018528182.tif 000059
の化合物を得ることをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記式（ＩＶｂ）の化合物を式（Ｖａ）
【化１３】
2018528182.tif 000060
の化合物と反応させて、式（ＶＩａ）
【化１４】
2018528182.tif 000061
の化合物を得ることをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）
【化１５】
2018528182.tif 000062
の化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）
【化１６】
2018528182.tif 000063
の化合物を得ることをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＶＩａ）の化合物を式（ＶＩＩａ）
【化１７】
2018528182.tif 000064
の化合物と反応させて式（ＶＩＩＩａ）
【化１８】
2018528182.tif 000065
の化合物を得ることをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＶＩＩＩａ）
【化１９】
2018528182.tif 000066
の化合物を調製する方法であって、前記方法は、
ａ）化合物（Ｉａ）
【化２０】
2018528182.tif 000067
をベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及びＰＯＣｌ３と反応させて化合物（ＩＶｂ）
【化２１】
2018528182.tif 000068
を得ること、
ｂ）化合物（ＩＶｂ）を２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミンと反応させて、化合物（ＶＩｂ）
【化２２】
2018528182.tif 000069
を得ること
ならびに
ｃ）化合物（ＶＩｂ）を１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールと反応させて、前記式（ＶＩＩＩａ）の化合物を得ることを含む、前記方法。
【請求項１６】
ステップａ）は、約１８時間約９５〜９８℃に加熱することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ステップｂ）は、約２０℃で約３時間置いた後、約１５．５時間約６０〜６５℃に加熱することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
ステップｂ）は、メチルテトラヒドロフラン中で行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
ステップｃ）は、約２０〜３０℃で行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
ステップｃ）は、ジイソプロピルエチルアミンの存在下において行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
化合物（Ｉａ）は、
【化２３】
2018528182.tif 000070
を、脱水試薬の存在下において
【化２４】
2018528182.tif 000071
と反応させることによって調製される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
前記脱水剤は、オルトギ酸トリメチル及びトリフルオロ酢酸を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記脱水剤は、チタン（ＩＶ）エトキシドを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記反応は、塩基の存在下において行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記塩基は、ナトリウムエトキシドである、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年８月５日に出願された米国特許出願第６２／２０１，５４６号の優先権を主張するものであり、参照によってその全体を本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
イソクエン酸脱水素酵素（ＩＤＨ）は、イソクエン酸の２−オキソグルタル酸（すなわち、α−ケトグルタル酸）への酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は、２つの異なるサブクラスに属し、そのうちの一方は電子アクセプタとしてＮＡＤ（＋）を利用し、他方はＮＡＤＰ（＋）を利用する。ミトコンドリア基質に局在する３つのＮＡＤ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素、及び一方がミトコンドリア型であり、他方が主として細胞質型である２つのＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素の５つのイソクエン酸脱水素酵素が報告されている。それぞれのＮＡＤＰ（＋）依存性アイソザイムは、ホモ二量体である。
ＩＤＨ２（イソクエン酸脱水素酵素２（ＮＡＤＰ＋）、ミトコンドリア型）は、ＩＤＨ、ＩＤＰ、ＩＤＨＭ、ＩＤＰＭ、ＩＣＤ−Ｍ、またはｍＮＡＤＰ−ＩＤＨとしても知られている。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ミトコンドリアに見られるＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素である。これは、中間代謝及びエネルギー産生に関与する。このタンパク質は、ピルビン酸脱水素酵素複合体と密接に結合するか、または相互作用することもある。ヒトＩＤＨ２遺伝子は、４５２のアミノ酸のタンパク質をコードする。ＩＤＨ２に関するヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、それぞれＧｅｎＢａｎｋ登録ＮＭ＿００２１６８．２及びＮＰ＿００２１５９．２として見出すことができる。ヒトＩＤＨ２に関するヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、例えば、ＨｕｈらがＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪデータベースに提出したもの（ＮＯＶ−１９９２）；及びＴｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  １４：２１２１−２１２７（２００４）にも記載されている。
【０００３】
非突然変異、例えば、野生型ＩＤＨ２は、イソクエン酸のα−ケトグルタル酸（α−ＫＧ）への酸化的脱炭酸を触媒し、それにより、例えば、正反応においてＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）に還元する：
イソクエン酸＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）−＞α−ＫＧ＋ＣＯ２＋ＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）＋Ｈ＋。
【０００４】
ある特定の癌細胞に存在するＩＤＨ２の突然変異は、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新しい能力をもたらすことが発見された。２ＨＧは、野生型ＩＤＨ２によっては形成されない。２ＨＧの産生は癌の形成及び進行の一因となると考えられている（Ｄａｎｇ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００９，４６２：７３９−４４）。
【０００５】
したがって、突然変異ＩＤＨ２及びその新しい活性の阻害は、癌に対して可能性のある治療的処置であり、一般式（ＶＩＩＩ）
【化１】
2018528182.tif 000003
を有する突然変異ＩＤＨ２酵素を阻害する化合物が特定されており、これは、国際公開第ＷＯ２０１３１０２４３１号（参照によってその全体を本明細書に援用する）に詳細に記載されている。
【発明の概要】
【０００６】
環Ａが任意に置換された５〜６員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールである式（Ｉ）：
【化２】
2018528182.tif 000004
の化合物を調製する方法が本明細書に記載されており、本方法は、Ｒがアルキル、アルケニルまたはアルキニルである式（ＩＩ）：
【化３】
2018528182.tif 000005
の化合物を脱水剤の存在下において
【化４】
2018528182.tif 000006
（ビウレット）と反応させることを含む。
【０００７】
ある実施形態において、式（ＶＩｂ）：
【化５】
2018528182.tif 000007
の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物が本明細書において提供される。
【０００８】
式（ＶＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物を調製する方法も本明細書において提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下の説明に記載されるか、または図に示される構成要素の構築及び配置の詳細は、限定することを意図するものではない。本発明を実施するためのその他の実施形態及び異なる方法が、明示的に含まれる。また、本明細書中で使用される表現及び用語は説明のためのものであり、限定するものと見なされるべきではない。本明細書中における「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「有すること」、「含有すること」、「含むこと（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、及びその変形の使用は、その後に列挙される項目及びその等価物ならびに追加の項目を包含することを意図する。
【００１０】
一般に、本明細書中で使用される命名法及び本明細書に記載されている有機化学、医薬化学、及び薬理学における実験手順は、当該技術分野において周知のものであり、一般に利用されている。別に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術及び科学用語は、一般に本開示が属する分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００１１】
「アリール」という用語は、一価の単環式芳香族基を指し、このアリールは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑ１により任意に置換される。
【００１２】
「ヘテロアリール」という用語は、一価の単環式芳香族基を指し、この芳香族環は、環にＯ、Ｓ、Ｎ、及びＰから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、芳香族環を介して残りの分子と結合する。ヘテロアリール基の環は、それぞれ環のヘテロ原子の総数が４つ以下であり、それぞれの環が少なくとも１つの炭素原子を含むという条件で、１つまたは２つのＯ原子、１つまたは２つのＳ原子、１つから４つのＮ原子、及び／または１つまたは２つのＰ原子を含むことができる。単環式ヘテロアリール基の例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑ１により任意に置換される。
【００１３】
「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」という用語は、単環式非芳香族環系及び／または多環式非芳香族環系を指し、１つ以上の非芳香族環原子がヘテロ原子であり、そのそれぞれがＯ、Ｓ、Ｎ、及びＰから独立して選択され、残りの環原子が炭素原子である。ある特定の実施形態において、ヘテロ環は、３から２０、３から１５、３から１０、３から８、４から７、または５から６個の環原子を有する。ある特定の実施形態において、ヘテロ環は、スピロ、縮合、もしくは架橋であってもよい単環系、二環系、三環系、または四環系であり、そのなかの窒素または硫黄原子は任意に酸化されてもよく、窒素原子は任意に四級化されてもよく、一部の環は部分的または完全に飽和であってもよい。ある特定の実施形態において、ヘテロ環は、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑ１により任意に置換される。
【００１４】
「カルボシクリル」という用語は、環式の一価炭化水素ラジカルを指し、カルボシクリルは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑ１により任意に置換される。一実施形態において、カルボシクリル基は、飽和もしくは不飽和、及び／またはスピロ、及び／または非スピロ、及び／または架橋及び／または非架橋、及び／または縮合二環式基であってもよい。ある特定の実施形態において、カルボシクリルは、３から２０（Ｃ３〜２０）、３から１５（Ｃ３〜１５）、３から１０（Ｃ３〜１０）、または３から７（Ｃ３〜７）の炭素原子を有する。カルボシクリル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカリニル、及びアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
「任意に置換される」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基などの基または置換基が、１つ以上の置換基Ｑ１により置換されてもよく、そのそれぞれは、例えば、（ａ）オキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ（−ＣＮ）、及びニトロ（−ＮＯ２）、トリフルオロメチル（ＣＦ３）；（ｂ）それぞれが１つ以上、一実施形態においては、１、２、３もしくは４つの置換基Ｑａによりさらに任意に置換されるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜１５アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、；ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮｂＲｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｒｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｄ）、−ＳＲａ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択され、それぞれＲａ、Ｒｂ、Ｒｅ、及びＲｄは、独立して（ｉ）水素；（ｉｉ）それぞれが１つ以上、一実施形態においては、１、２、３もしくは４つの置換基Ｑａにより任意に置換されるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ７〜１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか；あるいは（ｉｉｉ）Ｒｂ及びＲｅが結合するＮ原子とともに、それぞれが１つ以上、一実施形態においては、１、２、３もしくは４つの置換基Ｑａにより任意に置換される、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成することを意味することが意図される。本明細書中で使用される場合、置換可能なすべての基は、他に指定がない限り「任意に置換される」。
【００１６】
一般構造式（ＶＩＩＩ）：
【化６】
2018528182.tif 000008
の化合物を生成するための方法が本明細書中で開示され、
環Ａは任意に置換された５〜６員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、任意に置換された５〜６員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ１及びＲ３はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＮから独立して選択され、Ｒ１の任意のアルキル部分は、−ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２により任意に置換され；
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニルもしくはアルキニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑから選択され、
Ｒ２に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、１つ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはハロにより任意に置換され；
Ｒ２に存在する任意の末端メチル部分は、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＮ、またはＣＯ２Ｈにより任意に置き換えられ；
各Ｒ６は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、そのいずれも任意に置換され；
Ｒ１及びＲ３は、任意にそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ１及びＲ２は、任意に一緒になって、置換カルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールを形成する。
【００１７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するための方法は、環Ａ及びＢが本明細書中で定義されるとおりである式（ＶＩ）
【化７】
2018528182.tif 000009
の化合物を式（ＶＩＩ）
【化８】
2018528182.tif 000010
の化合物と反応させることを含み、
Ｘは、脱離基、例えば、ハロゲン化物またはトリフルオロメタンスルホナートであり、例えば、Ｘはハロゲン化物であり、例えば、Ｘはクロロである。
【００１８】
別の実施形態において、本方法は、式（Ｉ）
【化９】
2018528182.tif 000011
の化合物をハロゲン化して、Ｘが脱離基である式（ＩＶ）
【化１０】
2018528182.tif 000012
の化合物を得ることをさらに含む。
【００１９】
一部の実施形態において、本方法は、Ｘが脱離基、例えば、ハロゲン化物（Ｃｌなど）またはトリフルオロメタンスルホナートである式（ＩＶ）の化合物を、環Ｂが前に定義されたとおりである式（Ｖ）
【化１１】
2018528182.tif 000013
の化合物と反応させて式（ＶＩ）
【化１２】
2018528182.tif 000014
の化合物を得ることをさらに含む。
【００２０】
一部の実施形態において、本方法は、式（ＶＩ）
【化１３】
2018528182.tif 000015
の化合物を、Ｒ１〜Ｒ３が前に定義されたとおりである式（ＶＩＩ）
【化１４】
2018528182.tif 000016
の化合物と反応させて式（ＶＩＩＩ）の最終化合物を得ることを含む。
【００２１】
本発明のある態様において、環Ａが上で定義されたとおりである式（Ｉ）：
【化１５】
2018528182.tif 000017
を有する化合物を調製する方法が提供され、本方法は、Ｒがアルキル、アルケニルまたはアルキニルである式（ＩＩ）
【化１６】
2018528182.tif 000018
の化合物を脱水剤の存在下において
【化１７】
2018528182.tif 000019
（ビウレット）と反応させることを含む。本明細書の実施例において示されるとおり、最終生成物は、脱水試薬の存在に起因して、脱水試薬を用いない類似の反応と比較して高い収率で生成される。ある実施形態において、脱水試薬は、オルトギ酸トリメチル（ＨＣ（ＯＭｅ）３）及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、例えば、触媒量のＴＦＡを含む。ある実施形態において、脱水試薬は、チタン（ＩＶ）エトキシドを含む。ある実施形態において、脱水試薬は、酸化カルシウム（ＣａＯ）である。ある実施形態において、脱水試薬は、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）である。
【００２２】
ある実施形態において、Ｒはアルキルである。ある実施形態において、Ｒはメチルである。ある実施形態において、環Ａは、任意に置換されたアリール単環である。ある実施形態において、環Ａは、任意に置換されたヘテロアリール単環である。ある実施形態において、環Ａは、任意に置換されたフェニルである。ある実施形態において、環Ａはフェニルである。ある実施形態において、環Ａは、任意に置換されたピリジンである。ある実施形態において、環Ａは、任意に置換されたピリジン−２−イルである。ある実施形態において、環Ａは、６−トリフルオロメチルピリジン−２−イルである。
【００２３】
ある実施形態において、反応は、有機または無機塩基を含む塩基の存在下においてである。ある実施形態において、塩基は、エタノール中のナトリウム、例えば、ナトリウムエトキシドを含む。
【００２４】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）：
【化１８】
2018528182.tif 000020
の化合物を調製する方法が提供され、本方法は、式（ＩＩａ）：
【化１９】
2018528182.tif 000021
の化合物を、脱水試薬の存在下において
【化２０】
2018528182.tif 000022
（ビウレット）と反応させて、式（ＩＩａ）の化合物を得ることを含む。ある実施形態において、脱水試薬は、オルトギ酸トリメチル（ＨＣ（ＯＭｅ）３）及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、例えば、触媒量のＴＦＡを含む。ある実施形態において、脱水試薬は、チタン（ＩＶ）エトキシドを含む
【００２５】
ある実施形態において、反応は、塩基の存在下においてである。ある実施形態において、塩基は、ナトリウムエトキシドである。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）：
【化２１】
2018528182.tif 000023
の化合物を酸ハロゲン化物及びアルコールと反応させることによって調製される。一実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物を塩化アセチル及びメタノールと反応させることによって調製される。ある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物をメタノール中の塩化水素と反応させることによって調製される。
【００２６】
本発明の別の態様において、式（ＶＩＩＩａ）：
【化２２】
2018528182.tif 000024
の化合物を調製する方法が提供され、本方法は、Ｘが脱離基である式（ＶＩａ）：
【化２３】
2018528182.tif 000025
の化合物を式（ＶＩＩａ）：
【化２４】
2018528182.tif 000026
の化合物と反応させることを含む。
【００２７】
ある実施形態において、Ｘは、ハロゲン化物またはトリフルオロメタンスルホナートである。ある実施形態において、Ｘはハロゲン化物である。ある実施形態において、Ｘはクロロである。
【００２８】
ある実施形態において、反応は、塩基、例えば、無機塩基の存在下において起こる。ある実施形態において、塩基は、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸カリウムである。
【００２９】
ある実施形態において、反応は、溶媒、例えば、極性溶媒、例えば、極性の非プロトン性溶媒の存在下において起こる。ある実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。ある実施形態において、溶媒は、２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）である。
【００３０】
ある実施形態において、本方法は、式（ＶＩＩＩ）の化合物のメタンスルホン酸塩を調製することを含み、
酢酸イソプロピル（ｉ−ＰｒＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）から成る群から選択される溶媒中のメタンスルホン酸の第１の溶液を準備すること；
メチルエチルケトン（ＭＥＫ）から選択される溶媒中の式（ＶＩＩＩ）の化合物の第２の溶液を準備すること；及び
第１の溶液と第２の溶液を混合して、式（ＶＩＩＩ）の化合物のメタンスルホン酸塩を得ること。ある実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物のメタンスルホン酸塩は、スラリーである。
【００３１】
本発明の別の実施形態において、式（ＶＩａ）：
【化２５】
2018528182.tif 000027
の化合物を調製する方法が提供され、本方法は、Ｘが脱離基である式（ＩＶａ）：
【化２６】
2018528182.tif 000028
の化合物を式（Ｖａ）
【化２７】
2018528182.tif 000029
の化合物と反応させて、式（ＶＩａ）の化合物を得ることを含む。
【００３２】
ある実施形態において、Ｘは、ハロゲン化物またはトリフルオロメタンスルホナートである。ある実施形態において、Ｘはハロゲン化物である。ある実施形態において、Ｘはクロロである。
【００３３】
ある実施形態において、式（Ｖａ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物の当量に対して過剰な当量、例えば、約１当量超、例えば、約１．５当量超、例えば、約１．７５当量超、例えば、約２当量超で得られる。ある実施形態において、式（Ｖａ）の化合物は、約２当量超、例えば、約２．０５当量で得られる。
【００３４】
ある実施形態において、反応は、溶媒、例えば、極性溶媒、例えば、極性の非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）の存在下において起こる。ある実施形態において、溶媒は、極性の非プロトン性溶媒である。ある実施形態において、溶媒は、２−ＭｅＴＨＦである。
【００３５】
ある実施形態において、未反応の過剰量の式（Ｖａ）の化合物は、アミン塩、例えば、アミン塩酸塩として単離される。
【００３６】
ある実施形態において、式（Ｖａ）の化合物のアミン塩は、中和されて、式（Ｖａ）の化合物を得る。
【００３７】
本発明の別の態様において、式（ＶＩｂ）：
【化２８】
2018528182.tif 000030
の化合物が提供される。
【００３８】
本発明の別の態様において、以下の構造：
【化２９】
2018528182.tif 000031
を有する式（ＩＶｂ）の化合物を調製する方法が提供され、本方法は、式（Ｉａ）：
【化３０】
2018528182.tif 000032
の化合物をベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（ＢＴＥＡＣ）と反応させて、式（ＩＶｂ）の化合物を得ることを含む。
【００３９】
別の実施形態において、式（ＩＶｂ）：
【化３１】
2018528182.tif 000033
の化合物を調製する方法が提供され、本方法は、式（Ｉａ）：
【化３２】
2018528182.tif 000034
の化合物をＰＯＣｌ３及び塩基と接触させて、式（ＩＶｂ）の化合物を得ることを含む。
【００４０】
ある実施形態において、塩基は、アミン塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン、例えば、ＤＩＰＥＡを含む。
【００４１】
ある実施形態において、式（ＶＩＩＩａ）：
【化３３】
2018528182.tif 000035
の化合物を調製する方法が提供され、本方法は、ａ）化合物（Ｉａ）
【化３４】
2018528182.tif 000036
（Ｉａ）
をベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及びＰＯＣｌ３と反応させて、化合物（ＩＶｂ）
【化３５】
2018528182.tif 000037
を得ること、
ｂ）化合物（ＩＶｂ）を２（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミンと反応させて、化合物（ＶＩｂ）
【化３６】
2018528182.tif 000038
を得ること、
ならびにｃ）化合物（ＶＩｂ）を１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールと反応させて、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を得ることを含む。ある実施形態において、ステップａ）は、約９０℃に約１００℃に、または約９５℃から約９８℃に加熱することを含む。一実施形態において、ステップａ）の加熱することは、約１８時間行われる。ある実施形態において、ステップａ）は、約１８時間約９５〜９８℃に加熱することを含む。ある実施形態において、ステップｂ）は、約２０℃で約３時間置き、その後、約１５．５時間約６０〜６５℃に加熱することを含む。ある実施形態において、ステップｂ）は、メチルテトラヒドロフラン中で行われる。ある実施形態において、ステップｃ）は、約２０〜３０℃で行われる。ある実施形態において、ステップｃ）は、ジイソプロピルエチルアミンの存在下において行われる。ある実施形態において、化合物（Ｉａ）は、化合物（ＩＩａ）
【化３７】
2018528182.tif 000039
を、脱水試薬の存在下において
【化３８】
2018528182.tif 000040
（ビウレット）と反応させることによって調製される。ある実施形態において、脱水剤は、オルトギ酸トリメチル及びトリフルオロ酢酸を含む。ある実施形態において、脱水剤は、チタン（ＩＶ）エトキシドを含む。ある実施形態において、反応は、塩基の存在下において行われる。ある実施形態において、塩基は、ナトリウムエトキシドである。
【００４２】
本発明の一態様の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、したがってラセミ体、ラセミ混合物、スカレミック混合物、及びジアステレオマー混合物、ならびに別の可能性のあるエナンチオマーもしくは立体異性体を実質的に含まない単一のエナンチオマーまたは個々の立体異性体として生じる。「実質的に他の立体異性体を含まない」という用語は、本明細書中で使用される場合、１つ以上の選択された立体中心において選択された立体化学を有する化合物が少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％濃縮された調製物を意味する。「濃縮される」という用語は、少なくとも指定されたパーセンテージの調製物が、１つ以上の選択された立体中心において選択された立体化学を有する化合物であることを意味する。所与の化合物の個々のエナンチオマーまたは立体異性体を得るまたは合成する方法は、当該技術分野において知られており、最終化合物または出発材料もしくは中間体に実施可能なものとして利用されてもよい。
【００４３】
特定の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するための本明細書中で開示される式（ＶＩＩＩ）の化合物または任意の中間体は、１つ以上の炭素原子において選択された立体化学を有する構造（複数可）に関して濃縮される。例えば、本化合物は、特定の立体異性体が少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％濃縮される。
【００４４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するための本明細書中で開示される式（ＶＩＩＩ）の化合物または任意の中間体はまた、１つ以上の同位体置換を含んでもよい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、及び３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含むいかなる同位体型であってもよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含むいかなる同位体型であってもよく、Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含むいかなる同位体型であってもよく、Ｎは、１５Ｎを含むいかなる同位体型であってもよいなど。例えば、本化合物は、Ｈ、Ｃ及び／またはＯの特定の同位体型が少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％濃縮される。
【００４５】
別に指示がある場合を除いて、開示される化合物が立体化学を指定することなく構造によって名づけられるか、または表され、１つ以上のキラル中心を有する場合、化合物のすべての可能な立体異性体を表すことが理解される。
【００４６】
本明細書に記載される化合物はまた、複数の互変異性体型として表されてもよい、そのような場合には、本発明の一態様は、単一の互変異性体型だけが示され得るが、本明細書に記載される化合物のすべての互変異性体型を明示的に含む（例えば、環系のアルキル化が結果として複数の部位におけるアルキル化を生じる場合もあり、本発明の一態様は、すべてのそのような反応生成物；及びケト・エノール互変異性体を明示的に含む）。当該化合物のすべてのそのような異性体は、明示的に本明細書に含まれる。
【００４７】
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製する、精製する、及び／または取り扱うことが都合がよい、または望ましい場合もある。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  １９７７，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ．”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  Ｖｏｌ．  ６６，  ｐｐ．  １−１９において考察されている。
【００４８】
例えば、本化合物がアニオンであるか、またはアニオンの可能性のある官能基を有する（例えば、−ＣＯＯＨが−ＣＯＯ−であり得る）場合、その結果、塩は、適したカチオンとともに形成されてもよい。適した無機カチオンの例としては、Ｎａ＋及びＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋などのアルカリ土類カチオン、ならびにＡｌ３＋などのその他のカチオンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。適した有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの適した置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、ならびにリシン及びアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものである。一般的な四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【００４９】
本化合物がカチオンであるか、またはカチオンの可能性のある官能基を有する（例えば、−ＮＨ２が−ＮＨ３＋であり得る）場合、その結果、塩は、適したアニオンとともに形成されてもよい。適した無機アニオンの例としては、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
適した有機アニオンの例としては、以下の有機酸から誘導されたものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸。表１の各化合物のメシル酸塩が明示的に本明細書に含まれる。適した高分子有機アニオンの例としては、以下のポリマー酸から誘導されたものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
【００５１】
したがって、本明細書において提供される化合物は、その化合物自体、ならびに適用できる場合、その塩、水和物及びそのプロドラッグを含む。本明細書において提供される化合物は、選択された生物学的特性、例えば、特定の組織に対する標的化を向上させるために適切な官能基を付加することによって修飾されても、プロドラッグに変換されてもよい。そのような修飾（すなわち、プロドラッグ）は、当該技術分野において知られており、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を高める、経口有効性を高める、注射による投与を可能にするよう溶解度を高める、代謝を変える及び排出の速度を変えるものを含む。プロドラッグの例としては、対象への投与時に活性化合物をもたらすことができるエステル（例えば、リン酸エステル、アミノ酸（例えば、バリンエステル）、カルバミン酸エステル及びその他の薬学的に許容される誘導体が挙げられる。本明細書に記載される化合物のカルシウム及びナトリウムホスファートが、該当する場合、明示的に本明細書に含まれる。本明細書に記載される化合物のアミノ酸（例えば、バリン）エステルが、適用できる場合、明示的に本明細書に含まれる。
【００５２】
組成物及び投与の経路
本明細書に記載される方法によって調製される化合物は、対象へ投与される前に薬学的に許容される担体またはアジュバントとともに薬学的に許容される組成物に製剤化されてもよい。別の実施形態において、そのような薬学的に許容される組成物は、付加的な治療薬を、本明細書に記載されているものを含む疾患または疾患症状の調節を達成するのに有効な量でさらに含む。
【００５３】
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本発明の一態様の化合物とともに対象に投与されてよく、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与されるときにその薬理学的活性を消失させず、毒性がない担体またはアジュバントを指す。
【００５４】
本発明の一態様の医薬組成物に使用されてもよい薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えば、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナート、医薬剤形に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎもしくはその他の類似の高分子送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられるが、それらに限定されない。α、β及びγ−サイクロデキストリンなどのサイクロデキストリン、または２及び３−ヒドロキシプロピル−β−サイクロデキストリン、もしくはその他の可溶化された誘導体を含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾された誘導体も、本明細書に記載されている式の化合物の送達を向上させるために有利に使用されてよい。
【００５５】
本発明の一態様の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸に、経鼻的に、頬側に、膣にもしくは埋め込み型リザーバーにより投与されてもよく、好ましくは、経口投与または注射による投与によって投与されてもよい。本発明の一態様の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含んでもよい。ある場合には、本製剤のｐＨは、製剤化された化合物の安定性もしくはその送達形態を向上させるために薬学的に許容される酸、塩基または緩衝剤により調節されてもよい。非経口のという用語は、本明細書中で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節腔内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内及び頭蓋内注射または注入技術を含む。
【００５６】
本医薬組成物は、例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁剤として無菌の注射可能な調製物の形態であってもよい。この懸濁剤は、適した分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）及び懸濁化剤を使用して当該技術分野において既知の技術により製剤化することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な液剤または懸濁剤であってもよく、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤としてでもよい。利用されてもよい許容されるビヒクル及び溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として従来利用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の刺激の少ない不揮発性油が利用されてもよい。オレイン酸などの脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は注射液の調製に有用であり、オリーブ油またはひまし油、とりわけ、それらのポリオキシエチル化されたものなどの天然の薬学的に許容される油も有用である。これらの油剤または懸濁剤はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースもしくはエマルジョン及びまたは懸濁液などの薬学的に許容される剤形の製剤に一般的に使用される類似の分散剤を含んでもよい。ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎなどのその他の一般的に使用される界面活性剤及び／または薬学的に許容される固体、液体、もしくはその他の剤形の製造に一般的に使用されるその他の類似の乳化剤またはバイオアベイラビリティ促進剤も製剤化のために使用されてもよい。
【００５７】
本発明の一態様の医薬組成物は、カプセル、錠剤、エマルジョンならびに水性懸濁液、分散液及び溶液を含むが、それらに限定されない任意の経口的に許容される剤形で経口投与されてもよい。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、乳糖及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も一般に添加される。カプセル形態の経口投与のために、有用な希釈剤としては、乳糖及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液及び／またはエマルジョンが経口投与される場合、活性成分は、油性相に懸濁させられてもよく、または溶解されてもよく、乳化剤及び／または懸濁化剤と混合される。必要に応じて、ある特定の甘味料及び／または香味料及び／または着色剤が添加されてもよい。
【００５８】
本発明の一態様の医薬組成物はまた、直腸投与のために座剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、本発明の一態様の化合物を、室温では固体だが直腸温度では液体であるため、直腸で溶けて活性構成成分を放出する適した非刺激性賦形剤と混合することによって調製されてもよい。そのような材料としては、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
所望の治療が局所適用によって容易に到達可能な領域または臓器を含む場合、本発明の一態様の医薬組成物の局所投与が有用である。皮膚への局所適用のために、医薬組成物は、担体に懸濁または溶解された活性構成成分を含む適した軟膏とともに製剤化されるべきである。本発明の一態様の化合物の局所投与のための担体としては、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。あるいは、本医薬組成物は、適した乳化剤を含む担体に懸濁もしくは溶解された活性化合物を含む適したローションまたはクリームとともに製剤化されてもよい。適した担体としては、鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の一態様の医薬組成物はまた、直腸座剤製剤により下部腸管または適した浣腸製剤として局所利用されてもよい。局所経皮パッチも本発明の一態様に含まれる。
【００６０】
本発明の一態様の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野において周知の技術により調製され、ベンジルアルコールもしくはその他の適した保存料、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／または当該技術分野において既知のその他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して生理的食塩水中の溶液として調製されてもよい。
【００６１】
本発明の一態様の組成物が、本明細書に記載されている式の化合物と、１つ以上の追加の治療薬または予防薬との組み合わせを含む場合、化合物及び追加の薬剤はともに、単剤療法の治療計画で通常投与される投与量の約１から１００％の間、より好ましくは、約５から９５％の間の投与量レベルで存在するべきである。追加の薬剤は、本発明の一態様の化合物とは別に、複数回投与計画の一部として投与されてもよい。あるいは、それらの薬剤は、単一の組成物として本発明の一態様の化合物と一緒に混合された単一剤形の一部であってもよい。
【００６２】
本明細書に記載される方法によって調製される化合物は、例えば、約０．５から約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲の投与量、あるいは１ｍｇから１０００ｍｇ／用量の間の投与量で、４から１２０時間毎、または特定の薬物の要件に従って静脈、動脈、真皮下、腹腔内、筋肉または皮下注射によって投与されてもよく、あるいは経口的に、頬側に、経鼻的に、経粘膜的に、局所的に、眼科用調製物としてまたは吸入によって投与されてもよい。本明細書の方法は、所望の効果または指定された効果を達成するための有効量の化合物または化合物組成物の投与を企図する。一般に、本発明の一態様の医薬組成物は、１日当たり約１から約６回、あるいは継続的な注入として投与されるであろう。そのような投与は、長期の治療または短期の治療として使用されてもよい。単一剤形を製造するために担体物質と混合されてもよい活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の様式に応じて変化するであろう。典型的な調製物は、約５％から約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含むであろう。あるいは、そのような調製物は、約２０％から約８０％の活性化合物を含む。
【００６３】
上記のものより低用量または高用量が必要とされる場合もある。任意の特定の対象に対する具体的な投与量及び処置計画は、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時間、排出の速度、薬物の組み合わせ、疾患の重症度及び過程、状態または症状、疾患に対する対象の性質、状態または症状、ならびに治療医師の判断を含むさまざまな要素に依存するであろう。
【００６４】
対象の状態の改善時に、必要に応じて、維持量の本発明の一態様の化合物、組成物または組み合わせが投与されてもよい。その後、症状が所望のレベルに緩和された場合、投与量もしくは投与の頻度、またはその両方は、改善された状態が保持されるレベルに症状に応じて低減されてもよい。ただし、疾患症状のあらゆる再発時には、対象は長期ベースで断続的な治療が必要となる場合もある。
【００６５】
本明細書に記載される方法によって調製される化合物を含む上記の医薬組成物は、癌を治療するのに有用な別の治療薬をさらに含んでもよい。
【００６６】
使用の方法
本明細書に記載される方法によって調製される化合物の阻害活性は、米国特許出願第１３／７３５，４６７号、公開第ＵＳ／２０１３／０１９０２８７号、及び国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０４９４６９号に記載されている方法によってＩＤＨ２変異体（例えば、ＩＤＨ２  Ｒ１４０Ｑ及びＩＤＨ２  Ｒ１７２Ｋ）に対して試験することができ、これらの文献のそれぞれは参照によってその全体を本明細書に援用する。
【００６７】
本明細書に記載される方法によって調製される化合物は、突然変異ＩＤＨ２活性を阻害する際に使用することができる。一実施形態において、突然変異ＩＤＨ２は、Ｒ１４０Ｘ突然変異を有する。別の実施形態において、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｑ突然変異である。別の実施形態において、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｗ突然変異である。別の実施形態において、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｌ突然変異である。別の実施形態において、突然変異ＩＤＨ２は、Ｒ１７２Ｘ突然変異を有する。別の実施形態において、Ｒ１７２Ｘ突然変異は、Ｒ１７２Ｋ突然変異である。別の実施形態において、Ｒ１７２Ｘ突然変異は、Ｒ１７２Ｇ突然変異である。
【００６８】
本明細書に記載される方法によって調製される化合物は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴づけられる癌を治療する際に使用することができる。一実施形態において、治療対象の癌は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子によって特徴づけられ、ＩＤＨ２突然変異は、患者においてα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新しい能力をもたらす。一実施形態において、突然変異ＩＤＨ２は、Ｒ１４０Ｘ突然変異を有する。別の実施形態において、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｑ突然変異である。別の実施形態において、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｗ突然変異である。別の実施形態において、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｌ突然変異である。別の実施形態において、突然変異ＩＤＨ２は、Ｒ１７２Ｘ突然変異を有する。別の実施形態において、Ｒ１７２Ｘ突然変異は、Ｒ１７２Ｋ突然変異である。別の実施形態において、Ｒ１７２Ｘ突然変異は、Ｒ１７２Ｇ突然変異である。癌は、ＩＤＨ２のアミノ酸１４０及び／または１７２における突然変異（例えば、突然変異において存在する変化したアミノ酸）の存在及び固有の性質を確認するために細胞試料の配列決定によって分析されてもよい。ある実施形態において、癌は、膠芽腫（神経膠腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫、メラノーマ、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管細胞癌または血管免疫芽球性リンパ種である。
【００６９】
理論に縛られるものではないが、出願人は、ＩＤＨ２突然変異がα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新しい能力をもたらすＩＤＨ２の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑ及び／またはＲ１７２Ｋ突然変異が、癌のすべてのタイプのサブセットを、それらの細胞の性質または体内の位置に関わりなく、特徴づけると考える。したがって、本明細書に記載される方法によって調製される化合物は、そのような活性を与えるＩＤＨ２の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ２  Ｒ１４０Ｑ及び／またはＲ１７２Ｋ突然変異の存在によって特徴づけられる任意のタイプの癌を治療するのに有用である。
【００７０】
併用療法
一部の実施形態において、本明細書に記載される方法によって調製される化合物は、それを必要とする対象に第２の療法、例えば、追加の癌治療薬または追加の癌処置と同時に投与されてもよい。
【実施例】
【００７１】
略語
【表１】
2018528182.tif 000041
2018528182.tif 000042
以下の実施例では、試薬を商業的供給業者（Ａｌｆａ、Ａｃｒｏｓ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ及びＳｈａｎｇｈａｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙを含む）から購入し、さらなる精製をせずに使用した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｃｋｅｒ  ＡＭＸ−４００  ＮＭＲ（Ｂｒｕｃｋｅｒ、スイス）により得た。化学シフトはテトラメチルシランからの低磁場側の百万分率（ｐｐｍ、δ）低磁場として報告した。質量スペクトルをＷａｔｅｒｓ  ＬＣＴ  ＴＯＦ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｗａｔｅｒｓ、米国）のエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）により行った。
【００７２】
このセクションに開示されている例となる化合物に関して、立体異性体（例えば、（Ｒ）または（Ｓ）立体異性体）の指定は、指定の立体中心の化合物が少なくとも約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％まで濃縮されるようなその化合物の調製物を示す。以下に示される例となる化合物のそれぞれの化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗソフトウェアによって生成される。
【００７３】
このようにいくつかの実施形態のいくつかの態様を記載したが、当業者が容易にさまざまな変更、改変、及び改善を思いつくであろうことが認識されるはずである。そのような変更、改変、及び改善は本開示の一部であることが意図され、本発明の趣旨および範囲内であることが意図される。したがって、前述の説明及び図は例に過ぎない。
【００７４】
実施例１
式ＶＩＩＩａの化合物の調製
【化３９】
2018528182.tif 000043
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０）。６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸のメタノール（７７０ｍｌ）溶液に濃ＨＣｌ（６ｍｌ）を添加した。その混合物を８０℃で４８時間撹拌した後、濃縮して揮発性物質を除去した。粗生成物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２０６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】
６−（６−トリフルオロメチル−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオン（１１）。Ｎａ（３２ｇ、０．１６ｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル及びビウレット（５．３ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を添加した。その混合物を加熱して１時間還流した。その後、濃縮して残留物を得、それを水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨを７に調節し、沈殿した固体をろ過によって回収し、乾燥して６−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオン（１１）を淡い白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７６】
２，４−ジクロロ−６−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン（１２）。６−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオン（１１）のＰＯＣｌ３（４８ｍＬ）溶液にＰＣｌ５（２３ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加した。その混合物を１００℃で２時間撹拌した後、濃縮して揮発性物質を除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して２，４−ジクロロ−６−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン（１２）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２９４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７７】
１−［４−クロロ−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（１３）。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液（１２）に１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを添加した。その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して１−［４−クロロ−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（１３）を得て、それを次のステップに直接使用した。
【００７８】
２−メチル−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（式ＶＩＩＩａ）。１−［４−クロロ−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（１３）の無水ジオキサン（３ｍＬ）溶液に２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルアミン（０．１３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（０．１５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５７ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃、Ｎ２下において１時間撹拌した。その混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標準的な方法によって精製して、２−メチル−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（式ＶＩＩＩａ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４） δ ８．６２−８．６８（ｍ， ２ Ｈ）， ８４７−８．５０（ｍ， １ Ｈ）， ８．１８−８．２１（ｍ， １ Ｈ）， ７．９６−７．９８（ｍ， １ Ｈ）， ７．８２−７．８４（ｍ， １ Ｈ）， ３．５６−３．６３（ｄ，Ｊ ＝ ２８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３０（ｓ， ６ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７９】
実施例２
６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
【化４０】
2018528182.tif 000044
脱水ビウレット（１２．５ｇ、１２２ｍｍｏｌ、０．５当量）をＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ溶液（４８８ｍｍｏｌ、２．０当量、１１．２ｇのＮａ及び１ＬのＥｔＯＨを用いて予め生成した）に５０〜５５℃で添加し、１５分間撹拌した。メチル６−（トリフルオロメチル）ピコリナート（５０ｇ、２４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、その反応混合物を７５〜８０℃で２時間撹拌した。反応混合物の濃縮に続く濃ＨＣｌ溶液を用いた中和によりスラリーを生成した。オフホワイトの固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空下において乾燥して、１６ｇの生成物を得た（２５％収率）。
【００８０】
実施例３
脱水剤としてＴｉ（ＯＥｔ）４を用いた６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
【化４１】
2018528182.tif 000045
７５０ｍＬのＥｔＯＨ中のメチル６−（トリフルオロメチル）ピコリナート（５０ｇ、２４４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びビウレット（３０．２ｇ、２９３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の混合物を３０〜３５℃で１０〜２０分間撹拌した。チタンテトラエトキシド（Ｔｉ（ＯＥｔ）４、２７．８ｇ、１２２ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、３０〜３５℃で３０〜６０分間撹拌した。ＥｔＯＨ中のＥｔＯＮａ溶液（３５０ｇ、１９％ｗｔ、９７８ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、その反応混合物を３時間５５〜６５℃に加熱した。その反応混合物を濃縮し、室温に冷まし、７００ｍＬの水で希釈した。濃ＨＣｌ溶液を添加して、ｐＨ値をｐＨ１以下に調節した。塩化メチレン（ＤＣＭ、７００ｍＬ）を入れ、スラリーを２０〜３０℃で５〜７時間撹拌した。固体をろ過によって回収し、ケークを６ＮのＨＣｌで２回、水で２回、ＤＣＭで１回連続的に洗浄した。湿ったケークを５０〜６０℃の真空下において乾燥して、６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンをオフホワイトの固体として得た（４５．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ、７１％収率）。
【００８１】
実施例４
脱水剤としてＨＣ（ＯＭｅ）３及びＴＦＡを用いた６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
【化４２】
2018528182.tif 000046
実施例２による手順を、脱水剤として０．６当量のギ酸トリメチル（ＨＣ（ＯＭｅ）３）及び０．０５当量のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用して行った。２００ｇ規模の反応に対して５７％単離収率が得られた（２００ｇのメチル６−（トリフルオロメチル）ピコリナート）。
【００８２】
実施例５
２−メチル−１−（（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オール（ＶＩＩＩａ）の調製
【化４３】
2018528182.tif 000047
ステップ１
窒素下でガラス反応器（２Ｌ）に化合物１０（０．０３０ｋｇ、０．１４６ｍｏｌ、１当量）、エタノール（０．３６０ｋｇ、１２当量）及びビウレット（０．０１８ｋｇ、０．１７５ｍｏｌ、１．２当量）を入れた。その反応混合物を３０〜３５℃に加熱し、１０〜２０分間撹拌した。Ｔｉ（ＯＥｔ）４を（０．０１６８ｋｇ、０．５６当量）を入れた。その反応混合物を３０〜３５℃に加熱し、３０〜６０分間撹拌した。ＥｔＯＨ中の１９％のＮａＯＥｔ溶液（０．２６２５ｋｇ、８．７５当量）を２時間かけて入れた。その反応混合物を２時間かけて５５〜６５℃に加熱し、２〜４時間撹拌した。その反応混合物を真空下で（ＩＴ＜６０℃）０．２Ｌにまで濃縮した。その反応混合物を２０〜３０℃に冷ました。水（０．４５０ｋｇ、１５当量）、ＨＣｌの３５％水溶液（０．１３５ｋｇ、４．５当量）、及びＤＣＭ（０．２００ｋｇ、６．６７当量）。粗生成物を２０〜３０℃で５〜６時間置き、その後、ろ過した。粗生成物を水（０．５〜１当量）で洗浄した。粗生成物を水（０．４５０ｋｇ、１５当量）、ＮａＯＨ（０．０２１５ｋｇ、０．７１２当量）に入れ、２０〜３０℃で２〜４時間撹拌した。粗生成物をセライト（０．００９ｋｇ、０．３当量）を通してろ過し、水（０．０４０ｋｇ、１．３３３当量）で洗浄した。ろ過した生成物を、２０〜３０℃でＨＣｌの３５％溶液（０．０６０ｋｇ、２当量）及び水（０．２２５ｋｇ、７．５当量）に少なくとも３時間かけて滴加した。その生成物を２０〜３０℃に加熱し、１〜２時間撹拌した。その生成物をろ過し、水（６当量）で洗浄し、真空下５０〜７０℃において２０〜４０時間乾燥した。単離収率：２５．３ｇの化合物１１（６７％）；ＨＰＬＣ純度１００．０％ａ／ａ
【００８３】
ステップ２
窒素下でガラス反応器（１５Ｌ）に化合物１１（０．８９２ｋｇ、３．４６ｍｏｌ、１当量）、ＢＴＥＡＣ（１．９７０ｋｇ、８．６５ｍｏｌ、２．５当量）、及びＰＯＣｌ３（２．１５０ｋｇ、１４．０ｍｏｌ、４．１当量）を入れた。その反応混合物を９５〜９８℃に１８時間、反応が完了するまで加熱した。その反応混合物を真空下（ＩＴ  ８２〜９０℃）で３．５Ｌにまで濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（８．５ｋｇ）で希釈した。そのバッチを減圧下において４Ｌにまで濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（２．０ｋｇ）で再び希釈した。２回のさらなるサイクル（希釈に続く濃縮）を実施した。最後に、２つの液相混合物が生じたとき、残留物をＥｔＯＡｃ（１１．２ｋｇ）で希釈した。ＢＴＥＡＣ、いくらかのＰＯＣｌ３及び化合物１２（１２０ｇ、バッチの９％）を含む下層を分離し、廃棄した。
【００８４】
５０Ｌの丸底フラスコにＮａ２ＨＰＯ４（７８５ｇ）、ＮａＨ２ＰＯ４（１７７９ｇ）、及び水（１０．７Ｌ）を入れた。リン酸緩衝液を５℃に冷却し、ＩＴを７〜１０℃に維持しながら、ＥｔＯＡｃ中の反応混合物をゆっくりと３５分かけて添加した。反応混合物のｐＨは５であった。層が分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３．４４ｋｇ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３．６ｋｇ）及びブライン（４．１ｋｇ）で洗浄した。そのバッチを減圧下において２Ｌの残留物まで濃縮した。そのバッチをヘプタン（５．８ｋｇ）で希釈し、その混合物を（４．４Ｌ）にまで濃縮した。得られたスラリーをヘプタン（５．８ｋｇ）で処理し、４．５Ｌにまで濃縮した。そのバッチを−３〜５℃に１時間冷却し、ろ過した。その生成物をヘプタン（２×１．３Ｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で一晩乾燥した。単離収量：７９４ｇの化合物１２（７８％）；ＨＰＬＣ純度９９．２％ａ／ａ。
【００８５】
ステップ３
窒素下でガラス反応器（１５Ｌ）に化合物１２（７７４ｇ、２．６２ｍｏｌ、１当量）及びＭｅＴＨＦ（３．３００ｋｇ）を入れた。得られた混合物を１０分間撹拌した後、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（８７５ｇ、５．４０ｍｏｌ、２．１当量）を一度にその反応器に入れた。その反応混合物を２０℃で３時間置いた後、６０〜６５℃に１５．５時間、反応が完了するまで加熱した。２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミンの塩酸塩をろ過除去し、Ｍｅ−ＴＨＦ（２×１．０６０ｋｇ）で洗浄した。合わせたＭｅ−ＴＨＦ溶液（ろ液＋洗浄液）を０．５ＮのＨＣｌ（２×２Ｌ）で洗浄した。そのバッチをヘプタン（１．３５ｋｇ）で希釈し、得られた黄色の溶液を水（２×２．１Ｌ）で洗浄した。最後に、有機層をブライン（０．６ｋｇ）で洗浄し、蒸留により脱水した。Ｍｅ−ＴＨＦ／ヘプタン混合物をヘプタン（２．２ｋｇ）で３１〜３５℃において処理した。追加のヘプタン（３．６９ｋｇ）を入れ、その混合物を真空下で７．４Ｌにまで濃縮した。その混合物をヘプタン（２．１３ｋｇ）で希釈し、真空下で７．４Ｌにまで濃縮した後、ヘプタン（２．１３ｋｇ）で希釈した。そのバッチを２０〜２２℃で２時間置いた。最後に、その生成物をろ過により単離し、ヘプタン（２×１．１Ｌ）で洗浄し、３５℃で２２時間乾燥した。単離収量：１．０６８ｋｇの１４（９７％）、淡黄色の粉末として。ＨＰＬＣ純度９８．５％ａ／ａ。
【００８６】
ステップ４
窒素パージした１５Ｌのガラス反応器に化合物１４（１．０３８ｋｇ、２．４７ｍｏｌ、１当量）を入れた後、Ｍｅ−ＴＨＦ（６．１７６ｋｇ）及びＤＩＥＡ（０．３８４ｋｇ、２．９７ｍｏｌ、１．２当量）を入れた。得られた混合物を室温で撹拌した後、２０〜３０℃に維持しながら、Ｍｅ−ＴＨＦ（２．６４７ｋｇ）中の１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．２６５ｋｇ、２．９７ｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと入れた。反応の完了後、水（２．６Ｌ）及びｎ−ヘプタン（２．０７６ｋｇ）を添加した。その混合物を２０分間撹拌し、水層を除去し、水（２．６Ｌ）を添加し、０．１ＮのＨＣｌを使用して水相のｐＨを７に調節した。水層を除去し、有機層を水（２×２．６Ｌ）、４％ＮａＨＣＯ３（１．１Ｌ）、及び水（１．１５Ｌ）で洗浄した。有機層を真空下で３．４Ｌにまで濃縮した。Ｍｅ−ＴＨＦ（４．９５０ｋｇ）を添加し、その混合物を３．４Ｌまで濃縮した。残留物をＭｅ−ＴＨＦ（４．９３１ｋｇ）で希釈した。その溶液を１．２μインラインフィルターを通して浄化した。浄化した溶液を２．６Ｌにまで濃縮した。残留物を４５℃に加熱した後、４５℃に維持しながら、ｎ−ヘプタン（２．５９９ｋｇ）をゆっくりと添加した。そのバッチに２−メチル−１−（（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オール（１０ｇ）を入れた。４５℃に維持しながらｎ−ヘプタン（２．５９９ｋｇ）をゆっくりと添加した。１時間後、そのバッチを２０℃まで冷ました。その混合物を２０Ｃで１時間撹拌した。そのバッチをろ過した。その固体をｎ−ヘプタン（２×１Ｌ）で洗浄した後、オーブン中において３５℃で２０時間真空乾燥した。単離収量：１．１２４ｋｇの２−メチル−１−（（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オール（９６％）、淡黄色の粉末として。
【００８７】
このようにいくつかの実施形態のいくつかの態様がされたが記載される、当業者が容易にさまざまな変更、改変、及び改善を思いつくであろうことが認識されるはずである。そのような変更、改変、及び改善は本開示の一部であることが意図され、及び本発明の趣旨および範囲内であることが意図される。したがって、前述の説明及び図は例に過ぎない。
【国際調査報告】
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