(57)【要約】  本発明は、以下の式(I)に従う構造を有することを特徴とする化合物、又はその製薬上許容される塩に関する。本発明の化合物は、HIVの治療又は予防に対して有用である。2018528231.tif 000144
2018528231.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩:
【化１】
2018528231.tif 000099
[式中、
Wは
【化２】
2018528231.tif 000100
であり;
L1は、結合又は[C(R6R6')]qから選択され;
R1は、-H、(C1-C12)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rN+(R4)3、及び-(CH2)r-Q2からなる群より選択され;
R2は、-H、(C1-C12)アルキル、-NR1R3、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-SO2NR14R15、-SO2R4、-(CH2)r-Q2、
【化３】
2018528231.tif 000101
2018528231.tif 000102
からなる群より選択され、式中:
Xは単環式又は二環式(C5-C14)アリールであり、
Yは、S、N又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子をそれぞれ有する、単環式若しくは二環式(C2-C9)ヘテロシクリル又は単環式若しくは二環式(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、
Zは単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキルであり;
R1及びR2は、任意により、それらがそれぞれ結合している窒素及びL1と一緒になって、-NR5-、-O-、-B-、-S-、-S(O)-、又は-SO2-から選択される0〜3個のヘテロ原子を含む4〜8員のヘテロシクリル環を形成していることができ、該ヘテロシクリル環は、任意により、1〜2個のR11基によって置換されていてもよく;
Q2は独立に、-H、-OH、ハロ、-CN、(C1-C6)アルキル、単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキル、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式複素環、-SO2NR14R15、-SO2R4、-C(O)R5、-CO2R5、-CF3、-OR5、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R5、-NR7SO2R4、及び-NR7R8からなる群より選択され、Q2は、任意により、1個以上のR20で置換されており;
R3は、-H、(C1-C6)アルキル、-C(O)R5、-CH2-O-(C1-C6)アルキル、及び2-テトラヒドロ-2H-ピランからなる群より選択され;
R4は独立に、-H及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R5は、-H、(C1-C6)アルキル、-R2、-(CH2)rNR7R8、及び-(CH2)rOR7からなる群より選択され;
R6及びR6'は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-Y、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH、及び-C(O)NH2からなる群より選択され、R6及びR6'基は、任意により、それらが結合している炭素と一緒になって、3〜8員のシクロアルキル環を形成していることができ、該シクロアルキル環は、任意により、1〜3個のR11基によって置換されていてもよく;
R7及びR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15、-C(O)CH3、-CO2R5、及び-(CH2)r-Q3からなる群より選択され、R7及びR8は、任意により、それらが結合している窒素と一緒になって、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、又は-SO2-から選択される0〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成していることができ、該ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、任意により、1〜3個のR11基によって置換されていてもよく;
Q3は独立に、-H、-OH、ハロ、-CN、(C1-C6)アルキル、単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキル、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式複素環、-SO2NR14R15、-SO2R4、-C(O)R5、-CO2R5、-CF3、-OR5、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R5、-NR7SO2R4、及び-NR7R8からなる群より選択され、Q3は、任意により、1個以上のR20で置換されており;
R9はハロであり;
R10は-N(R16)2であり;
R11、R12、及びR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-NR7R8、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-H、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-C(O)R5、-R4YR6、-CO(O)R4、及び-CO(O)R5からなる群より選択され、いずれか2個のR11、R12又はR13基は、任意により、一緒になって3〜8員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成していることができ、該ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、又は-SO2-から選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでもよく、該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、任意により、1〜3個のR16基によって置換されていてもよく;
R14及びR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10、及び-CO(O)R2からなる群より選択され、R14及びR15は、任意により、それらが結合している窒素と一緒になって、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、又は-SO2-から選択される0〜3個のヘテロ原子を含む4〜8員のヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成していることができ、該ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環は、任意により、1〜3個のR16基によって置換されていてもよく;
R16は独立に、-H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10、及び-CO(O)R4からなる群より選択され;
Aは、-COOR17、-C(O)NR17SO2R18、-C(O)NHSO2NR17R17、-NR17SO2R17、-SO2NR17R17、-(C3-C6)シクロアルキル-COOR17、-(C2-C6)アルケニル-COOR17、-(C2-C6)アルキニル-COOR17、-(C1-C6)アルキル-COOR17、-アルキル置換(C1-C6)アルキル、-CF2-COOR17、-NHC(O)(CH2)n1-COOR17、-SO2NR17C(O)R17、テトラゾール、-C(O)NHOH、-C(O)NR17R17、-C(O)NR17SO2NR17R17、-二環式ヘテロアリール-COOR17、及び-B(OH)2からなる群より選択され;
Vは、-(C4-C8)シクロアルキル、-(C4-C8)シクロアルケニル、-(C4-C9)スピロシクロアルキル、-(C4-C8)スピロシクロアルケニル、-(C4-C8)オキサシクロアルキル、-(C4-C8)オキサシクロアルケニル、-(C4-C8)ジオキサシクロアルキル、-(C4-C8)ジオキサシクロアルケニル、-C6シクロジアルケニル、-C6オキサシクロジアルケニル、-(C6-C9)オキサスピロシクロアルキル、-(C6-C9)オキサスピロシクロアルケニル、
【化４】
2018528231.tif 000103
、アリール並びにヘテロアリール環からなる群より選択され:
Vは、1個以上のA2で置換されててもよく:
A2は独立に、-H、ハロ、ヒドロキシル、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルコキシ、-(C1-C6)アルキル-Q、-アルキル置換(C1-C6)アルキル-Q、-CN、-CF2Q、-NR17R17、-COOR17、-CONR17R17、-(C1-C6)ハロアルキル、-C(O)NR17SO2R18、-SO2NR17R17、-NR17SO2R17、-SO2NR17R17、-(C1-C6)シクロアルキル-CO2R17、-(C1-C6)アルケニル-CO2R17、-(C1-C6)アルキニル-CO2R17、-(C1-C6)アルキル-CO2R17、-NHC(O)(CH2)n1、-SO2NR17C(O)R17、テトラゾール、及び-二環式ヘテロアリール-COOR17からなる群より選択され:
Qは独立に、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR17、-COOR18、-NR17R17、-SO2R19、-CONHSO2R18、及び-CONHSO2NR17R17からなる群より選択され;
R17は、-H、-(C1-C6)アルキル、-アルキル置換(C1-C6)アルキル、-アリール置換(C1-C6)アルキル、及び-置換-(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R18は、-(C1-C6)アルキル及び-アルキル置換(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R19は、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)置換アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-CF3、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され;
R20は独立に、-H、ハロ、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-CF3、単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキル、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式複素環、-SO2NR14R15、-SO2R4、-C(O)R5、-CO2R5、-CF3、-OR5、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R5、-NR7SO2R4、及び-NR7R8からなる群より選択され;
m及びnは、各場合で、独立に0、1、2、3、又は4であり;
pは、独立に0、1、2、3、又は4であり;
r及びqは、各場合で、独立に0、1、2、3、又は4であり;及び
n1は、独立に1、2、3、4、5、又は6である]。
【請求項２】
Wが
【化５】
2018528231.tif 000104
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
L1が、結合又は[C(R6R6')]qから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
L1が、結合又は-CH2-から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
L1が結合である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
L1が-CH2-である、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
qが独立に、0、1、2、又は3から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
qが1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
qが0である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が-(CH2)rNR7R8である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
R1が(ジメチルアミノ)エチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
R1が、
【化６】
2018528231.tif 000105
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
R1が、
【化７】
2018528231.tif 000106
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
R1が、
【化８】
2018528231.tif 000107
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
rが、独立に0、1、2、又は3から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１６】
rが2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
rが1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１８】
R2が、-H又は
【化９】
2018528231.tif 000108
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１９】
R2が-Hである、請求項1に記載の化合物。
【請求項２０】
R2が、
【化１０】
2018528231.tif 000109
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項２１】
Xが、単環式(C5-C14)アリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項２２】
Xがフェニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項２３】
mが、各場合で、独立に0又は1から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項２４】
mが0である、請求項1に記載の化合物。
【請求項２５】
mが1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項２６】
nが1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項２７】
R6及びR6'が、独立に-H又は-(C1-C6)アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項２８】
R6及びR6'が、独立に-H又はメチルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項２９】
R6及びR6'が、独立に、両方とも-Hである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３０】
R6がメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３１】
R7及びR8が、独立に-(C1-C6)アルキル又は-(CH2)r-Q3から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３２】
Q3が、単環式若しくは二環式置換アリール又は-NR14R15から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３３】
Q3が、単環式置換アリール又は-NR14R15から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３４】
Q3が、置換フェニル又は-NR14R15から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３５】
R14及びR15が、両方とも(C1-C6)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３６】
R14がメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３７】
R15がメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３８】
R14及びR15が、両方ともメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３９】
Q3が、
【化１１】
2018528231.tif 000110
又は-N(CH3)2から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４０】
Q3が
【化１２】
2018528231.tif 000111
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４１】
Q3が-N(CH3)2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４２】
R7及びR8が、両方とも(C1-C6)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４３】
R7及びR8が、両方とも-(CH2)r-Q3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４４】
R7がメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４５】
R8がメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４６】
R7及びR8が両方ともメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４７】
R7及びR8が、独立に
【化１３】
2018528231.tif 000112
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４８】
R7及びR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環又はヘテロアリール環から選択される基を形成し、該環は、任意により、1個のR11基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項４９】
R7及びR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環を形成し、該複素環は、任意により、1個のR11基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項５０】
R7及びR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、
【化１４】
2018528231.tif 000113
から選択される基を形成し、該複素環は、任意により、1個のR11基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項５１】
R7及びR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、
【化１５】
2018528231.tif 000114
を形成している、請求項1に記載の化合物。
【請求項５２】
R7及びR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、
【化１６】
2018528231.tif 000115
を形成し、該複素環は、任意により、1個のR11基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項５３】
R11が、ハロ又は-SO2R6から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項５４】
R11が、-H、クロロ、ブロモ、フルオロ、又は-SO2CH3から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項５５】
R11がクロロである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５６】
R11が-SO2CH3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５７】
R11が存在しない、請求項1に記載の化合物。
【請求項５８】
Vが、-(C4-C8)シクロアルケニル、-(C4-C9)スピロシクロアルキル、-(C4-C9)スピロシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリール環から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項５９】
Vが、フェニル、5員のヘテロアリール環、6員のヘテロアリール環、又は-(C4-C8)シクロアルケニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項６０】
Vが、フェニル基又はC6-シクロアルケニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項６１】
Vがフェニル基である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６２】
Vがフェニル基であり、かつAがパラ位にある、請求項1に記載の化合物。
【請求項６３】
Vがフェニル基であり、かつAが、以下の構造:
【化１７】
2018528231.tif 000116
に従ってパラ位にある-COOHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項６４】
Vが、C6-シクロアルケニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項６５】
Vが、5員のヘテロアリール環又は6員のヘテロアリール環から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項６６】
Vが、以下の構造を有する5員のヘテロアリール環から選択される、請求項1に記載の化合物:
【化１８】
2018528231.tif 000117
[式中、
G、J、及びKのそれぞれは、C、N、O、及びSからなる群より選択され、但し、少なくとも1つのG、J、及びKはC以外のものである]。
【請求項６７】
Vが、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、又はオキサジアゾールから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項６８】
Vがチオフェンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項６９】
Vが6員のヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項７０】
Vが、ピリジル又はピリミジンから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項７１】
Vが、1個以上のA2で置換されている、請求項1に記載の化合物。
【請求項７２】
A2が、-H、ハロ、ヒドロキシル、-(C1-C3)アルキル、又は-(C1-C3)アルコキシから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項７３】
A2が、-H、-OH、-Cl、-Fl、-Br、-CH3、又は-OCH3から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項７４】
A2が、-H、-F、-CH2OH、又は-CH2CH2OHから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項７５】
A2が、-F又は-Hから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項７６】
A2が-Fである、請求項1に記載の化合物。
【請求項７７】
A2が-Hである、請求項1に記載の化合物。
【請求項７８】
Aが、-COOR17、-C(O)NR17SO2R18、-C(O)NHSO2NR17R17、-NR17SO2R17、-SO2NR17R17、-(C3-C6)シクロアルキル-COOR17、-(C2-C6)アルケニル-COOR17、-(C2-C6)アルキニル-COOR17、-(C1-C6)アルキル-COOR17、-アルキル置換(C1-C6)アルキル、-CF2-COOR17、-NHC(O)(CH2)n1-COOR17、-SO2NR17C(O)R17、テトラゾール、又は-C(O)NHOHから選択され、n1=1〜6である、請求項1に記載の化合物。
【請求項７９】
Aが-COOR17である、請求項1に記載の化合物。
【請求項８０】
Aが-COOHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項８１】
Aがパラ位にある、請求項1に記載の化合物。
【請求項８２】
R17が、-H、-(C1-C6)アルキル、-アルキル置換(C1-C6)アルキル、又は-アリール置換(C1-C6)アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項８３】
R17が-Hである、請求項1に記載の化合物。
【請求項８４】
R18が、-(C1-C6)アルキル又は-アルキル置換(C1-C6)アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項８５】
【化１９】
2018528231.tif 000118
が、以下の構造からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
【化２０】
2018528231.tif 000119
【請求項８６】
【化２１】
2018528231.tif 000120
が、以下の構造からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
【化２２】
2018528231.tif 000121
【請求項８７】
【化２３】
2018528231.tif 000122
が、以下の構造からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
【化２４】
2018528231.tif 000123
【請求項８８】
【化２５】
2018528231.tif 000124
が、以下の構造からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
【化２６】
2018528231.tif 000125
【請求項８９】
式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩:
【化２７】
2018528231.tif 000126
[式中、
Wは
【化２８】
2018528231.tif 000127
であり;
L1は、結合又は[C(R6R6')]qから選択され;
R1は、-H、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rN+(R4)3、及び-(CH2)r-Q2からなる群より選択され;
R2は、-H、(C1-C12)アルキル、-NR1R3、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、SO2NR14R15、-SO2R4、-(CH2)r-Q2
【化２９】
2018528231.tif 000128
2018528231.tif 000129
からなる群より選択され、式中:
Xは単環式又は二環式(C5-C14)アリールであり、
Yは、S、N又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子をそれぞれ有する、単環式若しくは二環式(C2-C9)ヘテロシクリル又は単環式若しくは二環式(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、
Zは単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキルであり;
Q2は独立に、-H、-OH、ハロ、-CN、(C1-C6)アルキル、単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキル、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式複素環、-SO2NR14R15、-SO2R4、-C(O)R5、-CO2R5、-CF3、-OR5、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R5、-NR7SO2R4、及び-NR7R8からなる群より選択され、Q2は、任意により、1個以上のR20で置換されており;
R3は、-H、(C1-C6)アルキル、及び-C(O)R5からなる群より選択され;
R4は独立に、-H及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8、及び-(CH2)rOR7からなる群より選択され;
R6及びR6'は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH、及び-C(O)NH2からなる群より選択され、R6及びR6'基は、任意により、それらが結合している炭素と一緒になって、3〜8員のシクロアルキル環を形成していることができ、該シクロアルキル環は、任意により、1〜3個のR11基によって置換されていてもよく;
R7及びR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15、-C(O)CH3、-CO2R5、及び-(CH2)r-Q3からなる群より選択され、R7及びR8は、任意により、それらが結合している窒素と一緒になって、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、又は-SO2-から選択される0〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成していることができ、該ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、任意により、1〜3個のR11基によって置換されていてもよく;
Q3は独立に、-H、-OH、ハロ、-CN、(C1-C6)アルキル、単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキル、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式複素環、-SO2NR14R15、-SO2R4、-C(O)R5、-CO2R5、-CF3、-OR5、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R5、-NR7SO2R4、及び-NR7R8からなる群より選択され、Q2は、任意により、1個以上のR20で置換されており;
R9はハロであり;
R10は-N(R16)2であり;
R11、R12、及びR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-NR7R8、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-H、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-C(O)R5、-R4YR6、-CO(O)R4、及び-CO(O)R5からなる群より選択され;
R14及びR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10、及び-CO(O)R2からなる群より選択され;
R16は独立に、-H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10、及び-CO(O)R4からなる群より選択され;
Aは、-COOR17、-C(O)NR17SO2R18、-NR17SO2R17、-SO2NR17R17、-(C3-C6)シクロアルキル-COOR17、-(C2-C6)アルケニル-COOR17、-(C2-C6)アルキニル-COOR17、-(C1-C6)アルキル-COOR17、-アルキル置換(C1-C6)アルキル、-CF2-COOR17、-NHC(O)(CH2)n1-COOR17、-SO2NR17C(O)R17、テトラゾール、-C(O)NHOH、-C(O)NR17R17、-C(O)NR17SO2NR17R17、-二環式ヘテロアリール-COOR17、及び-B(OH)2からなる群より選択され;
Vは、-(C4-C8)シクロアルケニル、-(C4-C9)スピロシクロアルキル、-(C4-C8)スピロシクロアルケニル、フェニル、6員のヘテロアリール環、及び以下の構造を有する基から選択される5員のヘテロアリール環からなる群より選択され:
【化３０】
2018528231.tif 000130
式中、G、J及びKのそれぞれは、C、N、O及びSからなる群より選択され、但し、少なくとも1個のG、J及びKはC以外のものであり;
Vは、1個以上のA2で置換されていてもよく:
A2は独立に、-H、ハロ、ヒドロキシル、-(C1-C3)アルキル、及び-(C1-C3)アルコキシからなる群より選択され;
【化３１】
2018528231.tif 000131
はまた、以下の構造からなる群より選択されてもよく:
【化３２】
2018528231.tif 000132
R17は、-H、-(C1-C6)アルキル、-アルキル置換(C1-C6)アルキル、及び-アリール置換(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R18は、-(C1-C6)アルキル及び-アルキル置換(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R20は独立に、-H、ハロ、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-CF3、単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキル、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式複素環、-SO2NR14R15、-SO2R4、-C(O)R5、-CO2R5、-CF3、-OR5、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R5、-NR7SO2R4、及び-NR7R8からなる群より選択され;
m及びnは、各場合で、独立に0、1、2、3、又は4であり;
pは、独立に0、1、2、3、又は4であり;
r及びqは、各場合で、独立に0、1、2、3、又は4であり;及び
n1は、独立に1、2、3、4、5、又は6である]。
【請求項９０】
式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩:
【化３３】
2018528231.tif 000133
[式中、
Wは
【化３４】
2018528231.tif 000134
であり;
L1は、結合又は(-CH2-)から選択され;
R1は、-H、(C1-C6)アルキル、及び-(CH2)rNR7R8からなる群より選択され;
R2は、水素及び
【化３５】
2018528231.tif 000135
からなる群より選択され、式中:
Xは単環式又は二環式(C5-C14)アリールであり、
R4は独立に、-H及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8、及び-(CH2)rOR7からなる群より選択され;
R6は、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH、及び-C(O)NH2からなる群より選択され;
R7及びR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15、-C(O)CH3、及び-(CH2)r-Q3からなる群より選択され、R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、-NR5、-O-、-S-、-S(O)-、又は-SO2-から選択される0〜3個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環又はヘテロアリール環を形成していることができ、該ヘテロシクリル環は、任意により、1個のR11基によって置換されていてもよく;
Q3は独立に、任意により置換されている単環式又は二環式アリール及び-NR14R15からなる群より選択され、Q3は、任意により、1個以上のR20で置換されており;
R9はハロであり;
R10は-N(R16)2であり;
R11は、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-C(O)R5、-CO(O)R4、及び-CO(O)R5からなる群より選択され;
R14及びR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10、及び-CO(O)R2からなる群より選択され;
R16は独立に、-H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10、及び-CO(O)R4からなる群より選択され;
R20は、ハロ及び-Hからなる群より選択され;
Aは、-COOR17、-C(O)NR17SO2R18、-C(O)NR17SO2NR17R17、-NR17SO2R17、-SO2NR17R17、-(C1-C6)シクロアルキル-COOR17、-(C1-C6)アルケニル-COOR17、-(C1-C6)アルキニル-COOR17、-(C1-C6)アルキル-COOR17、-NHC(O)(CH2)n1-COOR17、テトラゾール、-二環式ヘテロアリール-COOR17、及び-B(OH)2からなる群より選択され;
Vは、-(C4-C8)シクロアルケニル、-(C4-C9)スピロシクロアルキル、-(C4-C8)スピロシクロアルケニル、フェニル、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピリジル及びピリミジンからなる群より選択され:
Vは、1個以上のA2で置換されていてもよく:
A2は独立に、-H、-Cl、-F、-Br、-CF3-OH、-CH3、及び-OCH3からなる群より選択され;
【化３６】
2018528231.tif 000136
はまた、以下の構造からなる群より選択されてもよく:
【化３７】
2018528231.tif 000137
【化３８】
2018528231.tif 000138
R17は、-H、-(C1-C6)アルキル、-アルキル置換(C1-C6)アルキル、-アリール置換(C1-C6)アルキル、及び-置換-(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R18は、-(C1-C6)アルキル及び-アルキル置換(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
mは0、1、又は2であり;
r及びqは、各場合で、独立に0、1、2、又は3であり;及び
n1は、独立に0、1、2、3、4、5、又は6である]。
【請求項９１】
式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩:
【化３９】
2018528231.tif 000139
[式中、
Wは
【化４０】
2018528231.tif 000140
であり;
L1は、結合又は(-CH2-)から選択され;
R1は、-(CH2)rNR7R8からなる群より選択され;
R2は、水素及び
【化４１】
2018528231.tif 000141
からなる群より選択され、式中:
Xはフェニルであり;
R6はメチルであり;
R7及びR8は独立に、-H、メチル及び-(CH2)r-Q3からなる群より選択され、R7及びR8は、任意により、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン環又はチオモルホリン1,1-ジオキシド環を形成していることができ、ヘテロシクリル環は、任意により、1個のR11基によって置換されていてもよく;
Q3は独立に、フェニル及び-NR14R15からなる群より選択され、Q3は、任意により、1個以上のR20で置換されており;
R11は、-H、クロロ、ブロモ、フルオロ、及び-SO2R6からなる群より選択され;
R14及びR15は独立に、-H及びメチルからなる群より選択され;
R20は、-H及び-Clからなる群より選択され;
Aは-COOHであり;
Vは、-C6-シクロアルケニル、フェニル、チオフェン、ピリジル、及びピリミジンからなる群より選択され:
Vは、1個以上のA2で置換されていてもよく:
A2は独立に、-H、-CH2OH、-CH2CH2OH、及び-Fからなる群より選択され;
【化４２】
2018528231.tif 000142
はまた、以下の構造からなる群より選択されてもよく:
【化４３】
2018528231.tif 000143
mは0、1、又は2であり;及び
rは1、2、又は3である]。
【請求項９２】
以下の化合物からなる群より選択される化合物又はその製薬上許容される塩:実施例(1) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)カルバモイル)-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、実施例(2) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、実施例(3/4) (1R)-4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸二塩酸塩、実施例(3/4) (1S)-4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸二塩酸塩、実施例(5) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-(((R)-1-(4-クロロフェニル)エチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、実施例(6) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、実施例(7) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-(((R)-1-(4-クロロフェニル)エチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸塩酸塩、及び実施例(8) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸塩酸塩。
【請求項９３】
前記製薬上許容される塩が塩基塩である、請求項1〜92のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９４】
前記製薬上許容される塩がリジン塩である、請求項1〜92のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９５】
請求項1〜92のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩、及び製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９６】
請求項1〜92のいずれか1項に記載の化合物、又は製薬上許容される遊離塩基を含む医薬組成物。
【請求項９７】
前記化合物が非晶質形態で存在する、請求項1〜92のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項９８】
錠剤形態である、請求項1〜92のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項９９】
前記化合物がスプレードライ分散体として存在する、請求項1〜92のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１００】
請求項1〜92のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を被験体に投与するステップを含む、被験体でのHIV感染の治療方法。
【請求項１０１】
請求項1〜92のいずれか1項に記載の医薬組成物を被験体に投与するステップを含む、被験体でのHIV感染の治療方法。
【請求項１０２】
請求項1〜92のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を被験体に投与するステップを含む、HIV感染の発症リスクを有する被験体でのHIV感染の予防方法。
【請求項１０３】
請求項1〜92のいずれか1項に記載の医薬組成物を被験体に投与するステップを含む、HIV感染の発症リスクを有する被験体でのHIV感染の予防方法。
【請求項１０４】
HIVに対して活性な1種以上の追加の薬剤の投与をさらに含む、請求項1〜92のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０５】
HIVに対して活性な前記1種以上の追加の薬剤が、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及びBMS-626529、5-へリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、GSK1349572、GSK1265744、ビクリビロック(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク、TAK449、ジダノシン、テノホビル、ロピナビル及びダルナビルからなる群より選択される、請求項1〜92のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０６】
薬理的促進剤として有用な1種以上の追加の薬剤の投与をさらに含む、請求項1〜92のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０７】
薬理的促進剤としての前記1種以上の追加の薬剤が、リトナビル及びコビシスタットからなる群より選択される、請求項1〜92のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０８】
ヒトでのHIV感染の治療における使用のための医薬の製造における請求項1〜92のいずれか1項に定義される化合物又は塩の使用。
【請求項１０９】
療法における使用のための医薬の製造における請求項1〜92のいずれか1項に定義される化合物又は塩の使用。
【請求項１１０】
前記被験体がヒトである、請求項1〜92のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2015年9月24日に出願された米国仮特許出願第61/232,068号の優先権を主張し、それにより当該開示の全容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、化合物、医薬組成物、並びにそのような化合物を投与することによる、(i) HIVに感染した被験体でのHIV複製を阻害するための、又は(ii) HIVに感染した被験体を治療するための使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
1型ヒト免疫不全ウイルス(HIV-1)は、後天性免疫不全症候群(AIDS)の罹患を引き起こす。HIVの症例数は増加を続けており、現在世界中で2500万人を超える個体がこのウイルスに罹患している。現在、抗レトロウイルス薬を用いるウイルス複製の長期抑制がHIV-1感染治療の唯一の選択肢である。実際、米国食品医薬品局は、6種類の異なる阻害剤分類にわたり25種類の薬物を承認しており、それらは患者の生存率及び生活の質を大幅に高めることが示されている。しかしながら、望ましくない薬物-薬物相互作用;薬物-食品相互作用;療法に対する不遵守;及び酵素標的の突然変異による薬物抵抗性を原因として、別の療法が未だ必要とされている。
【０００４】
現在、ほとんどすべてのHIV陽性患者が、高活性抗レトロウイルス療法(「HAART」)と称される抗レトロウイルス薬組み合わせの治療レジメンを用いて治療される。しかしながら、薬物抵抗性HIV-1変異体の急速な出現を回避するために、患者に対して異なる薬物の組み合わせを毎日投与しなければならないことが多いことから、HAART療法は多くの場合に複雑である。患者生存率に対してHAARTは良好な効果を有するにもかかわらず、薬物抵抗性はなおも生じ得る。多剤抵抗性HIV-1分離株の出現は重大な臨床結果を有し、かつサルベージ療法として知られる新たな薬物レジメンを用いて抑制しなければならない。
【０００５】
現行のガイドラインでは、サルベージ療法が少なくとも2種類、好ましくは3種類の十分に活性の高い薬物を含むことを推奨している。典型的には、一次療法は、ウイルス酵素である逆転写酵素及びプロテアーゼを標的とする3〜4種類の薬物を組み合わせる。サルベージ療法の1つの選択肢は、抵抗性単離株に対する活性を残している同じ作用機序分類からの薬物の異なる組み合わせを投与するというものである。しかしながら、抵抗性突然変異によって同じ分類の異なる薬物に対して広い交差抵抗性が生じることが頻繁にあることから、このアプローチに対する選択肢は限られたものになる場合が多い。融合阻害剤、侵入阻害剤及びインテグラーゼ阻害剤の開発により、代替的な療法戦略が近年利用できるようになった。しかしながら、3種類の新たな薬物分類すべてに対する抵抗性が研究室及び患者の両方で既に報告されている。したがって、抗レトロウイルス薬によるHIV-1感染患者の治療の成功を持続させるには、新たな標的及び作用機序を有する新規の改良された薬物の開発を続けていく必要がある。
【０００６】
現在、抗レトロウイルス薬によるウイルス複製の長期抑制が、HIV-1感染治療の唯一の選択肢である。現在までのところ、多くの承認薬が、患者の生存率を大幅に高めることが示されている。しかしながら、薬物抵抗性HIV-1変異体の急速な出現を回避するために異なる薬剤の組み合わせを患者に投与しなければならないことから、高活性抗レトロウイルス療法(HAART)として知られる治療レジメンは複雑である場合が多い。患者生存率に対してHAARTは良好な効果を有するにもかかわらず、薬物抵抗性はなおも生じ得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
4つのタンパク質ドメインであるマトリックス(MA)、カプシド(CA)、ヌクレオカプシド(NC)及びp6並びに2つのスペーサーペプチドSP1及びSP2から構成されるHIV Gagポリタンパク質前駆体(Pr55Gag)は、新たな治療標的を代表するものである。Gagポリタンパク質の切断が感染性ウイルス粒子産生の進行での中心的な役割を果たすが、今日までのところ、この機序に対する承認された抗レトロウイルス薬はない。
【０００８】
ほとんどの細胞型で、形質膜でアセンブリが起こり、GagのMAドメインが膜結合に介在する。アセンブリは細胞からの未成熟粒子の出芽によって完了する。粒子放出と同時に、ウイルスによりコードされたPRが、Gagを切断して、4つの成熟タンパク質ドメインであるMA、CA、NC及びp6、並びに2つのスペーサーペプチドSP1及びSP2を生じさせる。Gag-PolもPRによって切断されて、ウイルス酵素PR、RT及びINを放出する。Gagタンパク質分解プロセシングにより、成熟(マチュレーション)として知られる粒子内の形態的再配列が誘導される。成熟によって、未成熟のドーナツ型粒子が、NCとの複合体でのウイルスRNAゲノムを囲むCAシェル並びにウイルス酵素であるRT及びINから構成される凝集した円錐形コアを含む成熟ビリオンに変換される。成熟は新たな細胞の感染のためのウイルスを準備させ、粒子の感染性には必須である。
【０００９】
ベビリマット(PA-457)は、Gagのプロセシングでの最終段階である感染性ウイルス粒子の形成に必要なカプシドへのカプシド-SP1(p25)の変換を阻害する成熟阻害剤である。ベビリマットは、ART抵抗性及び野生型HIVに対する活性を有し、すべての分類からの抗レトロウイルス薬との相乗効果が示されている。ベビリマットにより、≧20μg/mLのトラフ濃度に達し、Q369、V370又はT371での主要なベースラインGag多型のいずれも有しない患者で平均1.3 log10/mLだけHIVウイルス量が減少した。しかしながら、Q369、V370又はT371にGag多型を有するベビリマットユーザーは、これらの部位でGag多型を有しない患者より大幅に低いウイルス量低下を示した。
【００１０】
成熟阻害剤の他の例は、国際公開第2011/100308号、PCT特許出願第PCT/US2012/024288号、中国PCT出願第PCT/CN2011/001302号、同第PCT/CN2011/001303号、同第PCT/CN2011/002105号、同第PCT/CN2011/002159号、国際公開第2013/090664号、同第2013/123019号、同第2013/043778号、同第2014/123889号、同第2011/153315号、同第2011/153319号、同第2012/106188号、同第2012/106190号、同第2013/169578号、同第2014/13081号に見出すことができる。先行技術における成熟阻害剤は、長期耐久性試験での安定した効力に必要とされる臨床的に重要なタンパク質に適合する抗ウイルス活性をはじめとする全体的な効力と共に、広範囲の臨床的に重要なgag配列に対する効力が極めて重要となる、多型範囲の領域でのオープンギャップを残している。現在までのところ、これらの特性の最適バランスを達成した成熟阻害剤はない。
【００１１】
したがって、HIV感染の予防及び/又は治療のための上記特性バランスに効果的である代替的化合物を発見することが当技術分野で有利であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の一実施形態によれば、下記式Iの化合物又はその製薬上許容される塩が提供される:
【００１３】
【化１】
2018528231.tif 000003
[式中、
【００１４】
Wは
【００１５】
【化２】
2018528231.tif 000004
であり;
L1は、結合又は[C(R6R6')]qから選択され;
R1は、-H、(C1-C12)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rN+(R4)3、及び-(CH2)r-Q2からなる群より選択され;
R2は、-H、(C1-C12)アルキル、-NR1R3、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-SO2NR14R15、-SO2R4、-(CH2)r-Q2、
【００１６】
【化３】
2018528231.tif 000005
2018528231.tif 000006
からなる群より選択され、式中:
Xは単環式又は二環式(C5-C14)アリールであり、
Yは、S、N又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子をそれぞれ有する、単環式若しくは二環式(C2-C9)ヘテロシクリル又は単環式若しくは二環式(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、
Zは単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキルであり;
R1及びR2は、任意により、それらがそれぞれ結合している窒素及びL1と一緒になって、-NR5-、-O-、-B-、-S-、-S(O)-、又は-SO2-から選択される0〜3個のヘテロ原子を含む4〜8員のヘテロシクリル環を形成していることができ、該ヘテロシクリル環は、任意により、1〜2個のR11基によって置換されていてもよく;
Q2は独立に、-H、-OH、ハロ、-CN、(C1-C6)アルキル、単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキル、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式複素環、-SO2NR14R15、-SO2R4、-C(O)R5、-CO2R5、-CF3、-OR5、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R5、-NR7SO2R4、及び-NR7R8からなる群より選択され、Q2は、任意により、1個以上のR20で置換されており;
R3は、-H、(C1-C6)アルキル、-C(O)R5、-CH2-O-(C1-C6)アルキル、及び2-テトラヒドロ-2H-ピランからなる群より選択され;
R4は独立に、-H及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R5は、-H、(C1-C6)アルキル、-R2、-(CH2)rNR7R8、及び-(CH2)rOR7からなる群より選択され;
R6及びR6'は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-Y、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH及び-C(O)NH2からなる群より選択され、該R6及びR6'基は、任意により、それらが結合している炭素と一緒になって3〜8員のシクロアルキル環を形成していることができ、該シクロアルキル環は、任意により、1〜3個のR11基によって置換されていてもよく;
R7及びR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15、-C(O)CH3、-CO2R5及び-(CH2)r-Q3からなる群より選択され、R7及びR8は、任意により、それらが結合している窒素と一緒になって、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-若しくは-SO2-から選択される0〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成していることができ、該ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環は、任意により、1〜3個のR11基によって置換されていてもよく;
Q3は独立に、-H、-OH、ハロ、-CN、(C1-C6)アルキル、単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキル、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式複素環、-SO2NR14R15、-SO2R4、-C(O)R5、-CO2R5、-CF3、-OR5、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R5、-NR7SO2R4、及び-NR7R8からなる群より選択され、Q3は、任意により、1個以上のR20で置換されており;
R9はハロであり;
R10は-N(R16)2であり;
R11、R12及びR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-NR7R8、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-H、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-C(O)R5、-R4YR6、-CO(O)R4、及び-CO(O)R5からなる群より選択され、いずれか2個のR11、R12又はR13基は、任意により、一緒になって3〜8員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成していることができ、該ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-若しくは-SO2-から選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、任意により、1〜3個のR16基によって置換されていてもよく;
R14及びR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10、及び-CO(O)R2からなる群より選択され、R14及びR15は、任意により、それらが結合している窒素と一緒になって、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、又は-SO2-から選択される0〜3個のヘテロ原子を含む4〜8員のヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成していることができ、該ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環は、任意により、1〜3個のR16基によって置換されていることができ;
R16は独立に、-H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10、及び-CO(O)R4からなる群より選択され;
Aは、-COOR17、-C(O)NR17SO2R18、-C(O)NHSO2NR17R17、-NR17SO2R17、-SO2NR17R17、-(C3-C6)シクロアルキル-COOR17、-(C2-C6)アルケニル-COOR17、-(C2-C6)アルキニル-COOR17、-(C1-C6)アルキル-COOR17、-アルキル置換(C1-C6)アルキル、-CF2-COOR17、-NHC(O)(CH2)n1-COOR17、-SO2NR17C(O)R17、テトラゾール、-C(O)NHOH、-C(O)NR17R17、-C(O)NR17SO2NR17R17、-二環式ヘテロアリール-COOR17、及び-B(OH)2からなる群より選択され;
Vは、-(C4-C8)シクロアルキル、-(C4-C8)シクロアルケニル、-(C4-C9)スピロシクロアルキル、-(C4-C8)スピロシクロアルケニル、-(C4-C8)オキサシクロアルキル、-(C4-C8)オキサシクロアルケニル、-(C4-C8)ジオキサシクロアルキル、-(C4-C8)ジオキサシクロアルケニル、-C6シクロジアルケニル、-C6オキサシクロジアルケニル、-(C6-C9)オキサスピロシクロアルキル、-(C6-C9)オキサスピロシクロアルケニル、
【００１７】
【化４】
2018528231.tif 000007
、アリール並びにヘテロアリール環からなる群より選択され:
Vは、1個以上のA2で置換されていることができ:
A2は独立に、-H、ハロ、ヒドロキシル、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルコキシ、-(C1-C6)アルキル-Q、-アルキル置換(C1-C6)アルキル-Q、-CN、-CF2Q、-NR17R17、-COOR17、-CONR17R17、-(C1-C6)ハロアルキル、-C(O)NR17SO2R18、-SO2NR17R17、-NR17SO2R17、-SO2NR17R17、-(C1-C6)シクロアルキル-CO2R17、-(C1-C6)アルケニル-CO2R17、-(C1-C6)アルキニル-CO2R17、-(C1-C6)アルキル-CO2R17、-NHC(O)(CH2)n1、-SO2NR17C(O)R17、テトラゾール、及び-二環式ヘテロアリール-COOR17からなる群より選択され:
Qは独立に、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR17、-COOR18、-NR17R17、-SO2R19、-CONHSO2R18、及び-CONHSO2NR17R17からなる群より選択され;
R17は、-H、-(C1-C6)アルキル、-アルキル置換(C1-C6)アルキル、-アリール置換(C1-C6)アルキル、及び-置換-(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R18は、-(C1-C6)アルキル及び-アルキル置換(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R19は、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)置換アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-CF3、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され;
R20は独立に、-H、ハロ、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-CF3、単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキル、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式複素環、-SO2NR14R15、-SO2R4、-C(O)R5、-CO2R5、-CF3、-OR5、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R5、-NR7SO2R4、及び-NR7R8からなる群より選択され;
m及びnは、各場合で、独立に0、1、2、3、又は4であり;
pは、独立に0、1、2、3、又は4であり;
r及びqは、各場合で、独立に0、1、2、3、又は4であり;及び
n1は、独立に1、2、3、4、5、又は6である]。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本出願を通して、化合物、組成物及び方法に関係する各種実施形態について言及する。記載されている各種実施形態は、多様な例示的な例を提供するものであり、選択肢としての種類について説明するものと解釈すべきものではない。むしろ、留意すべき点として、本明細書中に提供される各種実施形態の説明は重複する範囲のものである可能性がある。本明細書中に記載される実施形態は単に例示的なものであり、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
【００１９】
理解すべき点として、本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明することを目的としたものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本明細書及び下記の特許請求の範囲では、多くの用語を用い、それらは下記の意味を有するものと定義される。
【００２０】
本明細書中で用いる場合、特に指定しない限り、「アルキル」とは、1〜14個の炭素原子を有する、一部の実施形態では1〜6個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「(Cx-Cy)アルキル」とは、xからy個の炭素原子を有するアルキル基を指す。用語「アルキル」としては、例えば、メチル(CH3-)、エチル(CH3CH2-)、n-プロピル(CH3CH2CH2-)、イソプロピル((CH3)2CH-)、n-ブチル(CH3CH2CH2CH2-)、イソブチル((CH3)2CHCH2-)、sec-ブチル((CH3)(CH3CH2)CH-)、t-ブチル((CH3)3C-)、n-ペンチル(CH3CH2CH2CH2CH2-)及びネオペンチル((CH3)3CCH2-)などの直鎖及び分岐鎖ヒドロカルビル基が挙げられる。
【００２１】
「アルキレン」又は「アルキレン」とは、1〜10個の炭素原子を有する、一部の実施形態では1〜6個の炭素原子を有する二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「(Cu-Cv)アルキレン」とは、uからv個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基としては、分岐鎖及び直鎖ヒドロカルビル基が挙げられる。例えば、「(C1-C6)アルキレン」は、メチレン、エチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン、ジメチルエチレン、ペンチレンなどを含むことを意味する。したがって、用語「プロピレン」としては、下記の構造:
【００２２】
【化５】
2018528231.tif 000008
を例示することができるであろう。同様に、用語「ジメチルブチレン」は、例えば、下記の構造:
【００２３】
【化６】
2018528231.tif 000009
2018528231.tif 000010
のいずれかによって例示することができるであろう。さらに、用語「(C1-C6)アルキレン」は、シクロプロピルメチレンなどの分岐鎖ヒドロカルビル基を含むことを意味し、これは下記の構造:
【００２４】
【化７】
2018528231.tif 000011
によって例示され得る。
【００２５】
「アルケニル」とは、2〜10個の炭素原子を有し、一部の実施形態では2〜6個の炭素原子又は2〜4個の炭素原子を有し、少なくとも1つのビニル不飽和部位(>C=C<)を有する直鎖若しくは分岐鎖ヒドロカルビル基を指す。例えば、(Cx-Cy)アルケニルとは、xからy個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、例えば、エテニル、プロペニル、イソプロピレン、1,3-ブタジエニルなどを含むことを意味する。
【００２６】
「アルキニル」とは、少なくとも1つの三重結合を含む直鎖一価炭化水素基又は分岐鎖一価炭化水素基を指す。用語「アルキニル」はまた、1つの三重結合及び1つの二重結合を有するヒドロカルビル基を含むことも意味する。例えば、(C2-C6)アルキニルは、エチニル、プロピニルなどを含むことを意味する。
【００２７】
「アルコキシ」とは、基-O-アルキルを指し、アルキルは本明細書中で定義されている。アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、及びn-ペントキシが挙げられる。
【００２８】
「アシル」とは、基H-C(O)-、アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-及び複素環-C(O)-を指す。アシルとしては、「アセチル」基CH3C(O)-が挙げられる。
【００２９】
「アシルアミノ」とは、基-NR20C(O)アルキル、-NR20C(O)シクロアルキル、-NR20C(O)アルケニル、-NR20C(O)アルキニル、-NR20C(O)アリール、-NR20C(O)ヘテロアリール及び-NR20C(O)複素環を指し、R20は水素又はアルキルである。
【００３０】
「アシルオキシ」とは、基アルキル-C(O)O-、アルケニル-C(O)O-、アルキニル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-及び複素環-C(O)O-を指す。
【００３１】
「アミノ」とは、基-NR21R22を指し、R21及びR22は独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、-SO2-アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリール及び-SO2-複素環から選択され、R21及びR22は、任意により、それらに結合している窒素と一緒になって複素環基を形成している。R21が水素であり、R22がアルキルである場合、アミノ基は、本明細書中でアルキルアミノと称される場合がある。R21及びR22がアルキルである場合、アミノ基は、本明細書中でジアルキルアミノと称される場合がある。モノ置換アミノと言う場合、R21又はR22の一方が水素であるが両方が水素ではないことを意味する。ジ置換アミノと言う場合、R21及びR22のいずれも水素ではないことを意味する。
【００３２】
「ヒドロキシアミノ」とは、基-NHOHを指す。
【００３３】
「アルコキシアミノ」とは、基-NHO-アルキルを指し、アルキルは本明細書中で定義されている。
【００３４】
「アミノカルボニル」とは基-C(O)NR26R27を指し、R26及びR27は独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びアシルアミノから選択され、R26及びR27は、任意により、それらに結合している窒素と一緒になって複素環基を形成している。
【００３５】
「アリール」とは、6〜14個の炭素原子の芳香族基であって、環ヘテロ原子を有さず、単環(例えば、フェニル)又は複数の縮合した(縮合)環(例えば、ナフチル又はアントリル)を有する芳香族基を指す。環ヘテロ原子を有しない芳香族環及び非芳香族環を有する縮合、架橋及びスピロ環系をはじめとする多環系の場合、「アリール」又は「Ar」との用語は、結合箇所が芳香族炭素原子である場合に当てはまる(例えば、5,6,7,8テトラヒドロナフタレン-2-イルは、結合箇所が芳香族フェニル環の2位であるアリール基である)。
【００３６】
「AUC」とは、薬物投与後の時間に対する薬物の血漿濃度(濃度の対数ではない)のプロット下の面積を指す。
【００３７】
「EC50」とは、半最大応答を与える薬物濃度を指す。
【００３８】
「IC50」とは、薬物の半最大阻害濃度を指す。IC50は、pIC50スケール(-logIC50)に変換される場合もあり、高い値は指数関数的に大きい効力を指す。
【００３９】
「クレード」とは、実験データに基づく仮説物を指す。多くの生物種(又は試料)からの複数(ときには数百種類)の形質を用い、それらを統計的に解析してクレードが見出されることで、その群について最も可能性の高い系統樹が見出される。
【００４０】
「シアノ」又は「ニトリル」とは、基-CNを指す。
【００４１】
「シクロアルキル」とは、3〜14個の炭素原子の環状基であって、環ヘテロ原子を有さず、単環若しくは縮合、架橋及びスピロ環系を含む多環を有する飽和又は部分飽和環状基を指す。環ヘテロ原子を有しない芳香族環及び非芳香族環を有する多環系に関して、「シクロアルキル」との用語は、結合箇所が非芳香族炭素原子である場合に当てはまる(例えば、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-5-イル)。用語「シクロアルキル」としては、シクロヘキセニルなどのシクロアルケニル基が挙げられる。シクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。多環ビシクロアルキル環系を含むシクロアルキル基の例は、ビシクロヘキシル、ビシクロペンチル、ビシクロオクチルなどである。2種類のそのようなビシクロアルキル多環構造を以下に例示し、明細書を記載する:
【００４２】
【化８】
2018528231.tif 000012
ビシクロヘキシル、及び
【００４３】
【化９】
2018528231.tif 000013
ビシクロヘキシル。
【００４４】
「(Cu-Cv)シクロアルキル」とは、uからv個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。
【００４５】
「スピロシクロアルキル」とは、下記の構造によって例示される、環状環構造又は2〜9個の炭素原子を有するアルキレン基中の共通の炭素原子の2個の水素原子を置き換えることにより形成される3〜10員の環状置換基を指し、波線で示される結合に連結したここで示される基は、スピロシクロアルキル基で置換されている:
【００４６】
【化１０】
2018528231.tif 000014
【００４７】
「縮合シクロアルキル」とは、下記の構造によって例示される、シクロアルキル環構造中の異なる炭素原子の2個の水素原子を置き換えることにより形成される3〜10員の環状置換基を指し、ここで示されるシクロアルキル基は、縮合シクロアルキル基で置換されている炭素原子に結合している、波線で示される結合を含む:
【００４８】
【化１１】
2018528231.tif 000015
【００４９】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」とは、相互に交換可能に、下記の基:
【００５０】
【化１２】
2018528231.tif 000016
-C(O)O、-COOH、又はCO2H、-CO2を指す。
【００５１】
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【００５２】
「ハロアルキル」とは、1〜3個のハロ基を用いるアルキル基の置換を指す(例えば、ビフルオロメチル又はトリフルオロメチル)。
【００５３】
「ハロアルコキシ」とは、1〜5個(例えば、アルコキシ基が少なくとも2個の炭素原子を有する場合)又は一部の実施形態では1〜3個のハロ基を用いるアルコキシ基の置換を指す(例えば、トリフルオロメトキシ)。
【００５４】
「ヒト血清タンパク質移行アッセイ」とは、阻害率(%)pIC50を求めるためにルシフェラーゼレポーターを用いるHIVアッセイを指す。このHIVアッセイは、2細胞共培養系を利用する。このアッセイでは、感染細胞株J4HxB2及び指標細胞株HOS(デルタLTR+ルシフェラーゼ)を、化合物の存在下及び非存在下で共培養する。該アッセイは、J4HxB2細胞株によるHOS細胞の感染を防止する阻害剤を見出すために設計されている。該アッセイは、HIV感染サイクルのいずれの段階の阻害剤でも検出することができる。
【００５５】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」とは、基-OHを指す。
【００５６】
「ヘテロアリール」とは、1〜14個の炭素原子並びに例えば酸素、ホウ素、リン、ケイ素、窒素及び硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子の芳香族基を指し、単環系(例えば、イミダゾリル)並びに多環系(例えば、ベンズイミダゾール-2-イル及びベンズイミダゾール-6-イル)を含む。芳香族環及び非芳香族環を有する縮合、架橋及びスピロ環系をはじめとする多環系の場合、「ヘテロアリール」との用語は、少なくとも1個の環ヘテロ原子があり、かつ結合箇所が芳香族環の原子上である場合に当てはまる(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル及び5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル)。一部の実施形態では、例えば、任意により、ヘテロアリール基の窒素及び/又は硫黄環原子を酸化して、N-オキサイド(N→O)、スルフィニル又はスルホニル部分が生じる。より具体的には、用語ヘテロアリールとしては、限定するものではないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、プリニル、フタラジル、ナフチルピリジル(naphthylpryidyl)、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノリジル、キナゾリル(quianazolyl)、キノキサリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピリダジニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル及びフタリミジルが挙げられる。
【００５７】
「複素環式(Heterocyclic)」又は「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」とは、1〜14個の炭素原子及び、例えば、ホウ素、ケイ素、窒素、硫黄、リン若しくは酸素から選択される1〜6個のヘテロ原子を有する飽和又は部分飽和環式基を指し、単環系、及び縮合、架橋及びスピロ環系をはじめとする多環系を含む。芳香族環及び/又は非芳香族環を有する多環系の場合、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、少なくとも1個の環ヘテロ原子があり、かつ結合箇所が非芳香族環の原子上である場合に当てはまる(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-イル、及びデカヒドロキノリン-6-イル)。一実施形態では、例えば、任意により、複素環基の窒素、リン及び/又は硫黄原子が酸化されて、N-オキサイド、ホスフィナンオキサイド、スルフィニル、スルホニル部分が生じる。より具体的には、ヘテロシクリルとしては、限定するものではないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-ピロリジニル、2-ピロリドン-1-イル、モルホリニル及びピロリジニルが挙げられる。炭素原子数を示す接頭語(例えば、C3-C10)は、ヘテロ原子の数を除く、ヘテロシクリル基の部分の炭素原子の総数を指す。
【００５８】
複素環及びヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリドン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリン、チオモルホリン(チアモルホリンとも称される)、ピペリジン、ピロリジン及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００５９】
「縮合複素環式」又は「縮合複素環」とは、下記の構造によって例示される、シクロアルキル環構造中の異なる炭素原子での2個の水素原子を置き換えることにより形成される3〜10員の環式置換基を指し、ここで示されるシクロアルキル基は、縮合複素環基で置換されている炭素原子に結合している、波線で示される結合を含む:
【００６０】
【化１３】
2018528231.tif 000017
【００６１】
本明細書で用いる場合、「化合物」(単数又は複数)、及び「化学物質」(単数又は複数)とは、本明細書中で開示される一般式によって包含される化合物、それら一般式のいずれかの亜属、並びに該化合物(単数又は複数)のラセミ体、立体異性体及び互変異性体をはじめとする、一般式及び亜属式の範囲内のいずれかの形態の化合物を指す。
【００６２】
用語「ヘテロ原子」とは、例えば、ホウ素、ケイ素、窒素、酸素、リン、又は硫黄などの原子を意味し、いずれかの酸化形態であるN(O){N+-O-}などの窒素、リン、並びにS(O)及びS(O)2などの硫黄、並びに四級化形態のいずれかの塩基性窒素が挙げられる。
【００６３】
「オキサゾリジノン」とは、下記の構造のうちのいずれかによって例示される通りの、ヘテロ原子としての1個の窒素及び1個の酸素を含む5員の複素環を指し、さらに2個の炭素を含み、カルボニル基によって2個の炭素のうちの一方で置換されており、ここで示されるオキサゾリジノン基は親分子に結合しており、このことは、親分子への結合中の波線によって示されている:
【００６４】
【化１４】
2018528231.tif 000018
【００６５】
「オキソ」とは、(=O)基を指す。
【００６６】
「多型」とは、2種類以上の明らかに異なる表現型が、複数の形態又は異形態(morph)が発生する生物種の同じ集団中に存在する場合を指す。そのように分類されるためには、異形態が同時に同じ生息場所に存在し、かつ任意交配集団(任意交配によるもの)に属するものでなければならない。
【００６７】
「タンパク質結合性」とは、血漿、組織膜、赤血球及び血液の他の構成要素中のタンパク質への薬物の結合性を指す。
【００６８】
「タンパク質移行(シフト)」とは、ヒト血清の非存在下及び存在下で決定されるEC50値を比較することにより、結合性移行(シフト)を測定することを指す。
【００６９】
「QVT」とは、HIV-1 GagのSp1断片中の、それぞれ369位、370位及び371位のアミノ酸を指す。
【００７０】
「ラセミ体」とは、エナンチオマーの混合物を指す。本発明の一実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその製薬上許容される塩は、言及されるすべてのキラル炭素が1種類の立体配置にある1種類のエナンチオマーについてエナンチオマー的に富化されている。一般的には、エナンチオマー的に富化された化合物又は塩について言及することは、指定されたエナンチオマーが化合物又は塩のすべてのエナンチオマーの総重量の50重量%超を構成するであろうことを示すことを意味する。
【００７１】
化合物の「溶媒和物」(単数又は複数)とは、化学量論量又は非化学量論量の溶媒に結合している上記で定義される化合物を指す。化合物の溶媒和物は、あらゆる形態の化合物の溶媒和物を含む。特定の実施形態では、溶媒は、揮発性、無毒、かつ/又は微量でのヒトへの投与に関して許容可能である。好適な溶媒和物は、水を含む。
【００７２】
「立体異性体」(単数又は複数)とは、1個以上の立体中心のキラリティが異なる化合物を指す。立体異性体としては、エナンチオマー及びジアステレオマーが挙げられる。
【００７３】
「互変異性体」とは、エノール-ケト及びイミン-エナミン互変異性体などの、プロトンの位置が異なる化合物の別形態、又はピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール及びテトラゾールなどの環-NH-部分及び環=N-部分の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性型を指す。
【００７４】
「アトロプ異性体」との用語は、非対称軸から生じる立体異性体を指す。これは、単結合周囲の制限された回転のために生じる場合があり、その回転障害は、安定な相互変換性のないジアステレオマー種又はエナンチオマー種の完全な単離まで及びそれを含む異性体種の区別を可能にするために十分に高い。当業者であれば、非対称Rxをコアに導入すると、アトロプ異性体の形成が可能になることを理解するであろう。さらに、アトロプ異性体を含む所定の分子に第2のキラル中心が導入されると、2つのキラル要素が一緒になって、ジアステレオマー及びエナンチオマー立体化学種を形成し得る。Cx軸周囲での置換に応じて、アトロプ異性体間の相互変換は可能である場合があるか又は可能でない場合があり、これは温度によって決まり得る。場合により、アトロプ異性体は室温で急速に相互変換し得るが、環境条件下では分割されない。他の状況であれば分割及び単離は可能であるが、数秒間から数時間又は数日間又は数カ月間の期間をかけて相互変換が起こる場合があり、それにより光学純度がある程度経時的に低下し得る。さらに他の分子種は、環境温度下及び/又は高温下での相互変換が完全に制限されている場合があり、それにより分割及び単離が可能であり、安定な分子種が得られる。既知である場合は、らせん命名法を用いて、分割されたアトロプ異性体を命名した。この命名では、軸の前及び後での優先度が最も高い2個の配位子のみを考慮する。前側の配位子1から後側の配位子1への回転優先度が時計回りである場合、立体配置はPであり、反時計回りである場合はMである。
【００７５】
「製薬上許容される塩」とは、当技術分野で周知の種々の有機及び無機対イオンから誘導される製薬上許容される塩を指し、例示のみを目的として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩及びテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられ、分子が塩基性官能基を含む場合、有機又は無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩及びシュウ酸塩などが挙げられる。好適な塩としては、P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (編), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002に記載のものが挙げられる。
【００７６】
「患者」又は「被験体」とは、哺乳動物を指し、ヒト及び非ヒト哺乳動物を含む。
【００７７】
患者での疾患の「処置」又は「治療」は、(1)素因があるか若しくは疾患の症状をまだ示していない患者で疾患が生じるのを予防すること;(2)疾患を阻害するか若しくはその進行を停止させること;又は(3)疾患を改善するか若しくは退行させることを指す。
【００７８】
実線によって示される単結合に隣接して点線がある場合は常に、点線はその位置での任意的な二重結合を表わす。同様に、実線又は実線の円によって示される環構造内に点線の円がある場合は常に、その点線の円は、当業者には公知である通り、環周囲の任意的な置換を環が有するか否かを考慮して、適切な価数に従って配置される1〜3個の任意的な二重結合を表わす。例えば、下記の構造中の点線は、その位置での二重結合又はその位置での単結合のいずれかを示し得るであろう:
【００７９】
【化１５】
2018528231.tif 000019
【００８０】
同様に、下記の環Aは二重結合を持たないシクロヘキシル環であることができるか、又はフェニル環について適切な価数をなおも示すいずれかの位置に配置される3個の二重結合を有するフェニル環であることもできる。同様に、下記の環Bでは、X1からX5のうちのいずれかがC、CH、又はCH2、N、又はNHから選択されることができ、点線の円は、環Bがシクロヘキシル環若しくはフェニル環又は二重結合を持たないN含有複素環又は適切な価数をなおも示すいずれかの位置に配置される1〜3個の二重結合を有するN含有ヘテロアリール環であることができることを意味する:
【００８１】
【化１６】
2018528231.tif 000020
【００８２】
アリール環又はヘテロアリール環などの芳香族環を有する特定の化合物又は一般式が描かれている場合、いずれかの二重結合の特定の芳香族的配置が、たとえそれらが化合物ごとに又は式ごとに異なる配置に描かれていたとしても、等価な位置の混合であることを、当業者は理解するであろう。例えば、下記の2個のピリジン環(A及びB)では、二重結合は異なる配置に描かれているが、それらは同じ構造及び同じ化合物であることが知られている:
【００８３】
【化１７】
2018528231.tif 000021
【００８４】
本発明は、化合物並びにそれらの製薬上許容される塩を含む。したがって、「化合物又はその製薬上許容される塩」の文脈での「又は」という単語は、(1)化合物単独若しくは化合物とその製薬上許容される塩(選択的)、又は(2)化合物及びその製薬上許容される塩(組み合わせ)のいずれかを指すものと理解される。
【００８５】
特に示さない限り、本明細書中で明示的に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分とそれに続いて結合箇所に向かって隣接する官能基を命名することで得られる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」とは、基(アリール)-(アルキル)-O-C(O)-を指す。「-C(Rx)2」などの用語では、2個のRx基が同一であることができるか、又はRxが2種類以上の考えられる実体(identity)を有すると定義されている場合は、それらは異なっていることができることが理解されるはずである。加えて、一部の置換基は-RxRyと描かれるが、この場合、「-」は、親分子に隣接した結合を示し、Ryは官能基の末端部分である。同様に、上記の定義が許容できない置換パターン(例えば、5個のフルオロ基で置換されたメチル)を含むことを意図しないことが理解される。そのような許容できない置換パターンは当業者には周知である。
【００８６】
上記で記載される通り、ベビリマットは、最初に漢方薬であるシジギウム・クラビフロルム(Syzygium claviflorum)から単離されたベツリン酸様化合物から誘導されたまだ未承認の抗HIV薬である。いわゆる成熟阻害という新規なメカニズムによってHIVを阻害すると考えられている。プロテアーゼ阻害剤のように、ベビリマット及び他の成熟阻害剤は、gagと称される新たに翻訳されたHIVポリタンパク質前駆体のプロテアーゼプロセシングを妨害する。Gagは、HIVウイルスの必須構造タンパク質である。Gagは、それ自体との、並びに他の細胞及びウイルス因子との両方の一連の相互作用を受け、それにより感染性ウイルス粒子のアセンブリが達成される。
【００８７】
しかしながら、HIVの天然に存在する多型が一部の感染個体に存在し、このことは、一部の現在検討中である療法の抗HIV効力を低下させる。実際、研究により、カプシド/SP1スペーサータンパク質(CA/SP1)切断部位での多数の一塩基多型の存在によって、ベビリマットに対するHIV患者での臨床的抵抗性が生じたことが示されている。同様に、SP1ペプチドのグルタミン-バリン-トレオニン(QVT)モチーフでの突然変異もまた、HIV感染患者でのベビリマット抵抗性を生じさせることが知られている。SP1ペプチドのQVTモチーフでの突然変異は、ベビリマットに応答しなくなることの主な予測因子であり、これらの突然変異の影響が繰り返し実証されている。これらの問題のために最終的に、ベビリマットの臨床的開発が中止となった。Knapp, D., et al. J. Clin. Microbiol. 49(1): 201-208 (2011)を参照されたい。ベビリマットのデータに関して、以前に出願された国際公開第2013/090664号を参照されたい。
【００８８】
本発明の一実施形態によれば、下記式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩が提供される:
【００８９】
【化１８】
2018528231.tif 000022
[式中、
Wは
【００９０】
【化１９】
2018528231.tif 000023
であり;
L1は、結合又は[C(R6R6')]qから選択され;
R1は、-H、(C1-C12)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rN+(R4)3、及び-(CH2)r-Q2からなる群より選択され;
R2は、-H、(C1-C12)アルキル,-NR1R3、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-SO2NR14R15、-SO2R4、-(CH2)r-Q2、
【００９１】
【化２０】
2018528231.tif 000024
2018528231.tif 000025
からなる群より選択され、式中:
Xは単環式又は二環式(C5-C14)アリールであり、
Yは、S、N又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子をそれぞれ有する、単環式若しくは二環式(C2-C9)ヘテロシクリル又は単環式若しくは二環式(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、
Zは単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキルであり;
R1及びR2は、任意により、それらがそれぞれ結合している窒素及びL1と一緒になって、-NR5-、-O-、-B-、-S-、-S(O)-、又は-SO2-から選択される0〜3個のヘテロ原子を含む4〜8員のヘテロシクリル環を形成していることができ、該ヘテロシクリル環は、任意により、1〜2個のR11基によって置換されていることができ;
Q2は独立に、-H、-OH、ハロ、-CN、(C1-C6)アルキル、単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキル、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式複素環、-SO2NR14R15、-SO2R4、-C(O)R5、-CO2R5、-CF3、-OR5、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R5、-NR7SO2R4、及び-NR7R8からなる群より選択され、Q2は、任意により、1個以上のR20で置換されており;
R3は、-H、(C1-C6)アルキル、-C(O)R5、-CH2-O-(C1-C6)アルキル、及び2-テトラヒドロ-2H-ピランからなる群より選択され;
R4は独立に、-H及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R5は、-H、(C1-C6)アルキル、-R2、-(CH2)rNR7R8、及び-(CH2)rOR7からなる群より選択され;
R6及びR6'は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-Y、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH及び-C(O)NH2からなる群より選択され、該R6及びR6'基は、任意により、それらが結合している炭素と一緒になって3〜8員のシクロアルキル環を形成していることができ、該シクロアルキル環は、任意により、1〜3個のR11基によって置換されていてもよく;
R7及びR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15、-C(O)CH3、-CO2R5、及び-(CH2)r-Q3からなる群より選択され、R7及びR8は、任意により、それらが結合している窒素と一緒になって、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-若しくは-SO2-から選択される0〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成していることができ、該ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、任意により、1〜3個のR11基によって置換されていてもよく;
Q3は独立に、-H、-OH、ハロ、-CN、(C1-C6)アルキル、単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキル、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式複素環、-SO2NR14R15、-SO2R4、-C(O)R5、-CO2R5、-CF3、-OR5、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R5、-NR7SO2R4、及び-NR7R8からなる群より選択され、Q3は、任意により、1個以上のR20で置換されており;
R9はハロであり;
R10は-N(R16)2であり;
R11、R12及びR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-NR7R8、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-H、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-C(O)R5、-R4YR6、-CO(O)R4、及び-CO(O)R5からなる群より選択され、いずれか2個のR11、R12又はR13基が、任意により、一緒になって3〜8員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成していることができ、該ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-若しくは-SO2-から選択される1〜3個のヘテロ原子を含むことができ、該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、任意により、1〜3個のR16基によって置換されていてもよく;
R14及びR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10及び-CO(O)R2からなる群より選択され、R14及びR15は、任意により、それらが結合している窒素と一緒になって、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、又は-SO2-から選択される0〜3個のヘテロ原子を含む4〜8員のヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成していることができ、該ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環は、任意により、1〜3個のR16基によって置換されていてもよく;
R16は独立に、-H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10、及び-CO(O)R4からなる群より選択され;
Aは、-COOR17、-C(O)NR17SO2R18、-C(O)NHSO2NR17R17、-NR17SO2R17、-SO2NR17R17、-(C3-C6)シクロアルキル-COOR17、-(C2-C6)アルケニル-COOR17、-(C2-C6)アルキニル-COOR17、-(C1-C6)アルキル-COOR17、-アルキル置換(C1-C6)アルキル、-CF2-COOR17、-NHC(O)(CH2)n1-COOR17、-SO2NR17C(O)R17、テトラゾール、-C(O)NHOH、-C(O)NR17R17、-C(O)NR17SO2NR17R17、-二環式ヘテロアリール-COOR17、及び-B(OH)2からなる群より選択され;
Vは、-(C4-C8)シクロアルキル、-(C4-C8)シクロアルケニル、-(C4-C9)スピロシクロアルキル、-(C4-C8)スピロシクロアルケニル、-(C4-C8)オキサシクロアルキル、-(C4-C8)オキサシクロアルケニル、-(C4-C8)ジオキサシクロアルキル、-(C4-C8)ジオキサシクロアルケニル、-C6シクロジアルケニル、-C6オキサシクロジアルケニル、-(C6-C9)オキサスピロシクロアルキル、-(C6-C9)オキサスピロシクロアルケニル、
【００９２】
【化２１】
2018528231.tif 000026
、アリール並びにヘテロアリール環からなる群より選択され:
Vは、1個以上のA2で置換されていてもよく:
A2は独立に、-H、ハロ、ヒドロキシル、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルコキシ、-(C1-C6)アルキル-Q、-アルキル置換(C1-C6)アルキル-Q、-CN、-CF2Q、-NR17R17、-COOR17、-CONR17R17、-(C1-C6)ハロアルキル、-C(O)NR17SO2R18、-SO2NR17R17、-NR17SO2R17、-SO2NR17R17、-(C1-C6)シクロアルキル-CO2R17、-(C1-C6)アルケニル-CO2R17、-(C1-C6)アルキニル-CO2R17、-(C1-C6)アルキル-CO2R17、-NHC(O)(CH2)n1、-SO2NR17C(O)R17、テトラゾール、及び-二環式ヘテロアリール-COOR17からなる群より選択され:
Qは独立に、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR17、-COOR18、-NR17R17、-SO2R19、-CONHSO2R18、及び-CONHSO2NR17R17からなる群より選択され;
R17は、-H、-(C1-C6)アルキル、-アルキル置換(C1-C6)アルキル、-アリール置換(C1-C6)アルキル、及び-置換-(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R18は、-(C1-C6)アルキル及び-アルキル置換(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R19は、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)置換アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-CF3、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され;
R20は独立に、-H、ハロ、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-CF3、単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキル、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式複素環、-SO2NR14R15、-SO2R4、-C(O)R5、-CO2R5、-CF3、-OR5、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R5、-NR7SO2R4、及び-NR7R8からなる群より選択され;
m及びnは、各場合で、独立に0、1、2、3、又は4であり;
pは、独立に0、1、2、3、又は4であり;
r及びqは、各場合で、独立に0、1、2、3、又は4であり;及び
n1は、独立に1、2、3、4、5、又は6である]。
【００９３】
本発明の一実施形態によれば、下記式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩が提供される:
【００９４】
【化２２】
2018528231.tif 000027
[式中、
Wは
【００９５】
【化２３】
2018528231.tif 000028
であり;
L1は、結合又は[C(R6R6')]qから選択され;
R1は、-H、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rN+(R4)3、及び-(CH2)r-Q2からなる群より選択され;
R2は、-H、(C1-C12)アルキル、-NR1R3、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、SO2NR14R15、-SO2R4、-(CH2)r-Q2
【００９６】
【化２４】
2018528231.tif 000029
2018528231.tif 000030
からなる群より選択され、式中:
Xは単環式又は二環式(C5-C14)アリールであり、
Yは、S、N又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子をそれぞれ有する、単環式若しくは二環式(C2-C9)ヘテロシクリル又は単環式若しくは二環式(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、
Zは単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキルであり;
Q2は独立に、-H、-OH、ハロ、-CN、(C1-C6)アルキル、単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキル、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式複素環、-SO2NR14R15、-SO2R4、-C(O)R5、-CO2R5、-CF3、-OR5、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R5、-NR7SO2R4、及び-NR7R8からなる群より選択され、Q2は、任意により、1個以上のR20で置換されており;
R3は、-H、(C1-C6)アルキル及び-C(O)R5からなる群より選択され;
R4は独立に、-H及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8、及び-(CH2)rOR7からなる群より選択され;
R6及びR6'は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH及び-C(O)NH2からなる群より選択され、該R6及びR6'基は、任意により、それらが結合している炭素と一緒になって3〜8員のシクロアルキル環を形成していることができ、該シクロアルキル環は、任意により、1〜3個のR11基によって置換されていてもよく;
R7及びR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15、-C(O)CH3、-CO2R5、及び-(CH2)r-Q3からなる群より選択され、R7及びR8は、任意により、それらが結合している窒素と一緒になって、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-若しくは-SO2-から選択される0〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成していることができ、該ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、任意により、1〜3個のR11基によって置換されていてもよく;
Q3は独立に、-H、-OH、ハロ、-CN、(C1-C6)アルキル、単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキル、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式複素環、-SO2NR14R15、-SO2R4、-C(O)R5、-CO2R5、-CF3、-OR5、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R5、-NR7SO2R4、及び-NR7R8からなる群より選択され、Q2は、任意により、1個以上のR20で置換されており;
R9はハロであり;
R10は-N(R16)2であり;
R11、R12及びR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-NR7R8、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-H、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-C(O)R5、-R4YR6、-CO(O)R4、及び-CO(O)R5からなる群より選択され;
R14及びR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10及び-CO(O)R2からなる群より選択され;
R16は独立に、-H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10及び-CO(O)R4からなる群より選択され;
Aは、-COOR17、-C(O)NR17SO2R18、-NR17SO2R17、-SO2NR17R17、-(C3-C6)シクロアルキル-COOR17、-(C2-C6)アルケニル-COOR17、-(C2-C6)アルキニル-COOR17、-(C1-C6)アルキル-COOR17、-アルキル置換(C1-C6)アルキル、-CF2-COOR17、-NHC(O)(CH2)n1-COOR17、-SO2NR17C(O)R17、テトラゾール、-C(O)NHOH、-C(O)NR17R17、-C(O)NR17SO2NR17R17、-二環式ヘテロアリール-COOR17、及び-B(OH)2からなる群より選択され;
Vは、-(C4-C8)シクロアルケニル、-(C4-C9)スピロシクロアルキル、-(C4-C8)スピロシクロアルケニル、フェニル、6員のヘテロアリール環、及び以下の構造を有する基から選択される5員のヘテロアリール環からなる群より選択され:
【００９７】
【化２５】
2018528231.tif 000031
式中、G、J、及びKのそれぞれは、C、N、O、及びSからなる群より選択され、但し、少なくとも1個のG、J、及びKはC以外のものであり;
Vは、1個以上のA2で置換されていることができ:
A2は独立に、-H、ハロ、ヒドロキシル、-(C1-C3)アルキル、及び-(C1-C3)アルコキシからなる群より選択され;
【００９８】
【化２６】
2018528231.tif 000032
はまた、以下の構造からなる群より選択されてもよく:
【００９９】
【化２７】
2018528231.tif 000033
R17は、-H、-(C1-C6)アルキル、-アルキル置換(C1-C6)アルキル、及び-アリール置換(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R18は、-(C1-C6)アルキル及び-アルキル置換(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R20は独立に、-H、ハロ、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-CF3、単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキル、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式複素環、-SO2NR14R15、-SO2R4、-C(O)R5、-CO2R5、-CF3、-OR5、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R5、-NR7SO2R4、及び-NR7R8からなる群より選択され;
m及びnは、各場合で、独立に0、1、2、3、又は4であり;
pは、独立に0、1、2、3、又は4であり;
r及びqは、各場合で、独立に0、1、2、3、又は4であり;及び
n1は、独立に1、2、3、4、5、又は6である]。
【０１００】
本発明の一実施形態によれば、下記式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩が提供される:
【０１０１】
【化２８】
2018528231.tif 000034
[式中、
Wは
【０１０２】
【化２９】
2018528231.tif 000035
であり;
L1は、結合又は(-CH2-)から選択され;
R1は、-H、(C1-C6)アルキル、及び-(CH2)rNR7R8からなる群より選択され;
R2は、水素及び
【０１０３】
【化３０】
2018528231.tif 000036
からなる群より選択され、式中:
Xは単環式又は二環式(C5-C14)アリールであり、
R4は独立に、-H及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8、及び-(CH2)rOR7からなる群より選択され;
R6は、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH及び-C(O)NH2からなる群より選択され;
R7及びR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15、-C(O)CH3、及び-(CH2)r-Q3からなる群より選択され、R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、又は-SO2-から選択される0〜3個のヘテロ原子を含む4〜8員のヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成していることができ、該ヘテロシクリル環は、任意により、1個のR11基によって置換されていてもよく;
Q3は独立に、任意により置換されている単環式又は二環式アリール及び-NR14R15からなる群より選択され、Q3は、任意により、1個以上のR20で置換されており;
R9はハロであり;
R10は-N(R16)2であり;
R11は、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-C(O)R5、-CO(O)R4、及び-CO(O)R5からなる群より選択され;
R14及びR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10及び-CO(O)R2からなる群より選択され;
R16は独立に、-H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10及び-CO(O)R4からなる群より選択され;
R20は、ハロ及び-Hからなる群より選択され;
Aは、-COOR17、-C(O)NR17SO2R18、-C(O)NR17SO2NR17R17、-NR17SO2R17、-SO2NR17R17、-(C1-C6)シクロアルキル-COOR17、-(C1-C6)アルケニル-COOR17、-(C1-C6)アルキニル-COOR17、-(C1-C6)アルキル-COOR17、-NHC(O)(CH2)n1-COOR17、テトラゾール、-二環式ヘテロアリール-COOR17、及び-B(OH)2からなる群より選択され;
Vは、-(C4-C8)シクロアルケニル、-(C4-C9)スピロシクロアルキル、-(C4-C8)スピロシクロアルケニル、フェニル、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピリジル及びピリミジンからなる群より選択され:
Vは、1個以上のA2で置換されていてもよく:
A2は独立に、-H、-Cl、-F、-Br、-CF3-OH、-CH3、及び-OCH3からなる群より選択され;
【０１０４】
【化３１】
2018528231.tif 000037
はまた、以下の構造からなる群より選択されてもよく:
【０１０５】
【化３２】
2018528231.tif 000038
【０１０６】
【化３３】
2018528231.tif 000039
R17は、-H、-(C1-C6)アルキル、-アルキル置換(C1-C6)アルキル、-アリール置換(C1-C6)アルキル、及び-置換-(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R18は、-(C1-C6)アルキル及び-アルキル置換(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
mは0、1、又は2であり;
r及びqは、各場合で、独立に0、1、2、又は3であり;及び
n1は、独立に0、1、2、3、4、5、又は6である]。
【０１０７】
本発明の一実施形態によれば、式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩が提供される:
【０１０８】
【化３４】
2018528231.tif 000040
[式中、
Wは
【０１０９】
【化３５】
2018528231.tif 000041
であり;
L1は、結合又は(-CH2-)から選択され;
R1は、-(CH2)rNR7R8からなる群より選択され;
R2は、水素及び
【０１１０】
【化３６】
2018528231.tif 000042
からなる群より選択され、式中:
Xはフェニルであり;
R6はメチルであり;
R7及びR8は独立に、-H、メチル及び-(CH2)r-Q3からなる群より選択され、R7及びR8は、任意により、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン環又はチオモルホリン1,1-ジオキシド環を形成していることができ、複素環は、任意により、1個のR11基によって置換されていることができ;
Q3は独立に、フェニル及び-NR14R15からなる群より選択され、Q3は、任意により、1個以上のR20で置換されており;
R11は、-H、クロロ、ブロモ、フルオロ、及び-SO2R6からなる群より選択され;
R14及びR15は独立に、-H及びメチルからなる群より選択され;
R20は、-H及び-Clからなる群より選択され;
Aは-COOHであり;
Vは、-C6-シクロアルケニル、フェニル、チオフェン、ピリジル、及びピリミジンからなる群より選択され:
Vは、1個以上のA2で置換されていることができ:
A2は独立に、-H、-CH2OH、-CH2CH2OH、及び-Fからなる群より選択され;
【０１１１】
【化３７】
2018528231.tif 000043
はまた、以下の構造からなる群より選択され得て:
【０１１２】
【化３８】
2018528231.tif 000044
mは0、1、又は2であり;及び
rは1、2、又は3である]。
【０１１３】
本発明の一実施形態によれば、式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩が提供される:
【０１１４】
【化３９】
2018528231.tif 000045
[式中、
Wは
【０１１５】
【化４０】
2018528231.tif 000046
であり;
L1は、結合又は[C(R6R6')]qから選択され;
R1は、-H、(C1-C12)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rN+(R4)3、及び-(CH2)r-Q2からなる群より選択され;
R2は、-H、(C1-C12)アルキル、-NR1R3、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-SO2NR14R15、-SO2R4、-(CH2)r-Q2、
【０１１６】
【化４１】
2018528231.tif 000047
2018528231.tif 000048
からなる群より選択され、式中:
Xは単環式又は二環式(C5-C14)アリールであり、
Yは、S、N又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子をそれぞれ有する、単環式若しくは二環式(C2-C9)ヘテロシクリル又は単環式若しくは二環式(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、
Zは単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキルであり;
R1及びR2は、任意により、それらがそれぞれ結合している窒素及びL1と一緒になって、-NR5-、-O-、-B-、-S-、-S(O)-、又は-SO2-から選択される0〜3個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成していることができ、該複素環は、任意により、1〜2個のR11基によって置換されていることができ;
Q2は独立に、-H、-OH、ハロ、-CN、(C1-C6)アルキル、単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキル、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式複素環、-SO2NR14R15、-SO2R4、-C(O)R5、-CO2R5、-CF3、-OR5、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R5、-NR7SO2R4、及び-NR7R8からなる群より選択され、Q2は、任意により、1個以上のR20で置換されており;
R3は、-H、(C1-C6)アルキル、-C(O)R5、-CH2-O-(C1-C6)アルキル、及び2-テトラヒドロ-2H-ピランからなる群より選択され;
R4は独立に、-H及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R5は、-H、(C1-C6)アルキル、-R2、-(CH2)rNR7R8、及び-(CH2)rOR7からなる群より選択され;
R6及びR6'は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-Y、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH、及び-C(O)NH2からなる群より選択され、R6及びR6'基は、任意により、それらが結合している炭素と一緒になって、3〜8員のシクロアルキル環を形成していることができ、該シクロアルキル環は、任意により、1〜3個のR11基によって置換されていることができ;
R7及びR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15、-C(O)CH3、-CO2R5、及び-(CH2)r-Q3からなる群より選択され、R7及びR8は、任意により、それらが結合している窒素と一緒になって、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、又は-SO2-から選択される0〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員の複素環又はヘテロアリール環を形成していることができ、該複素環又はヘテロアリール環は、任意により、1〜3個のR11基によって置換されていることができ;
Q3は独立に、-H、-OH、ハロ、-CN、(C1-C6)アルキル、単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキル、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式複素環、-SO2NR14R15、-SO2R4、-C(O)R5、-CO2R5、-CF3、-OR5、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R5、-NR7SO2R4、及び-NR7R8からなる群より選択され、Q3は、任意により、1個以上のR20で置換されており;
R9はハロであり;
R10は-N(R16)2であり;
R11、R12、及びR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-NR7R8、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-H、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-C(O)R5、-R4YR6、-CO(O)R4、及び-CO(O)R5からなる群より選択され、いずれか2個のR11、R12又はR13基が、任意により、一緒になって3〜8員のシクロアルキル環、アリール環、複素環又はヘテロアリール環を形成していることができ、該複素環又はヘテロアリール環は-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、又は-SO2-から選択される1〜3個のヘテロ原子を含むことができ、該シクロアルキル環、アリール環、複素環又はヘテロアリール環は、任意により、1〜3個のR16基によって置換されていることができ;
R14及びR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10、及び-CO(O)R2からなる群より選択され、R14及びR15は、任意により、それらが結合している窒素と一緒になって、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、又は-SO2-から選択される0〜3個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環又はヘテロアリール環を形成していることができ、該複素環又はヘテロアリール環は、任意により、1〜3個のR16基によって置換されていることができ;
R16は独立に、-H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10、及び-CO(O)R4からなる群より選択され;
Aは、-COOR17、-C(O)NR17SO2R18、-C(O)NHSO2NR17R17、-NR17SO2R17、-SO2NR17R17、-(C3-C6)シクロアルキル-COOR17、-(C2-C6)アルケニル-COOR17、-(C2-C6)アルキニル-COOR17、-(C1-C6)アルキル-COOR17、-アルキル置換(C1-C6)アルキル、-CF2-COOR17、-NHC(O)(CH2)n1-COOR17、-SO2NR17C(O)R17、テトラゾール、-C(O)NHOH、-C(O)NR17R17、-C(O)NR17SO2NR17R17、-二環式ヘテロアリール-COOR17、及び-B(OH)2からなる群より選択され;
Vは、-(C4-C8)シクロアルキル、-(C4-C8)シクロアルケニル、-(C4-C9)スピロシクロアルキル、-(C4-C8)スピロシクロアルケニル、-(C4-C8)オキサシクロアルキル、-(C4-C8)オキサシクロアルケニル、-(C4-C8)ジオキサシクロアルキル、-(C4-C8)ジオキサシクロアルケニル、-C6シクロジアルケニル、-C6オキサシクロジアルケニル、-(C6-C9)オキサスピロシクロアルキル、-(C6-C9)オキサスピロシクロアルケニル、
【０１１７】
【化４２】
2018528231.tif 000049
、アリール並びにヘテロアリール環からなる群より選択され:
Vは、1個以上のA2で置換されていてもよく:
A2は独立に、-H、ハロ、ヒドロキシル、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルコキシ、-(C1-C6)アルキル-Q、-アルキル置換(C1-C6)アルキル-Q、-CN、-CF2Q、-NR17R17、-COOR17、-CONR17R17、-(C1-C6)ハロアルキル、-C(O)NR17SO2R18、-SO2NR17R17、-NR17SO2R17、-SO2NR17R17、-(C1-C6)シクロアルキル-CO2R17、-(C1-C6)アルケニル-CO2R17、-(C1-C6)アルキニル-CO2R17、-(C1-C6)アルキル-CO2R17、-NHC(O)(CH2)n1、-SO2NR17C(O)R17、テトラゾール、及び-二環式ヘテロアリール-COOR17からなる群より選択され:
Qは独立に、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR17、-COOR18、-NR17R17、-SO2R19、-CONHSO2R18、及び-CONHSO2NR17R17からなる群より選択され;
R17は、-H、-(C1-C6)アルキル、-アルキル置換(C1-C6)アルキル、-アリール置換(C1-C6)アルキル、及び-置換-(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R18は、-(C1-C6)アルキル及び-アルキル置換(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R19は、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)置換アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-CF3、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され;
R20は独立に、-H、ハロ、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-CF3、単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキル、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式複素環、-SO2NR14R15、-SO2R4、-C(O)R5、-CO2R5、-CF3、-OR5、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R5、-NR7SO2R4、及び-NR7R8からなる群より選択され;
m及びnは、各場合で、独立に0、1、2、3、又は4であり;
pは、独立に0、1、2、3、又は4であり;
r及びqは、各場合で、独立に0、1、2、3、又は4であり;及び
n1は、独立に1、2、3、4、5、又は6である]。
【０１１８】
本発明の一実施形態によれば、Wが
【０１１９】
【化４３】
2018528231.tif 000050
である、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１２０】
本発明の一実施形態によれば、L1が、結合又は[C(R6R6')]qから選択される、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１２１】
本発明の一実施形態によれば、L1が、結合又は-CH2-から選択される、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１２２】
本発明の一実施形態によれば、L1が結合である、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１２３】
本発明の一実施形態によれば、L1が-CH2-である、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１２４】
本発明の一実施形態によれば、qが、独立に0、1、2、又は3から選択される、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１２５】
本発明の一実施形態によれば、qが1である、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１２６】
本発明の一実施形態によれば、qが0である、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１２７】
本発明の一実施形態によれば、R1が-(CH2)rNR7R8である、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１２８】
本発明の一実施形態によれば、R1が(ジメチルアミノ)エチルである、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１２９】
本発明の一実施形態によれば、R1が
【０１３０】
【化４４】
2018528231.tif 000051
である、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１３１】
本発明の一実施形態によれば、R1が
【０１３２】
【化４５】
2018528231.tif 000052
である、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１３３】
本発明の一実施形態によれば、R1が
【０１３４】
【化４６】
2018528231.tif 000053
である、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１３５】
本発明の一実施形態によれば、rが、独立に0、1、2、又は3から選択される、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１３６】
本発明の一実施形態によれば、rが2である、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１３７】
本発明の一実施形態によれば、rが1である、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１３８】
本発明の一実施形態によれば、R2が、-H又は
【０１３９】
【化４７】
2018528231.tif 000054
から選択される、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１４０】
本発明の一実施形態によれば、R2が-Hである、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１４１】
本発明の一実施形態によれば、R2が、
【０１４２】
【化４８】
2018528231.tif 000055
である、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１４３】
本発明の一実施形態によれば、Xが、単環式(C5-C14)アリールである、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１４４】
本発明の一実施形態によれば、Xがフェニルである、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１４５】
本発明の一実施形態によれば、mが、各場合で、独立に0又は1から選択される、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１４６】
本発明の一実施形態によれば、mが0である、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１４７】
本発明の一実施形態によれば、mが1である、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１４８】
本発明の一実施形態によれば、nが1である、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１４９】
本発明の一実施形態によれば、R6及びR6'が独立に、-H又は(C1-C6)アルキルから選択される、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１５０】
本発明の一実施形態によれば、R6及びR6'が独立に、-H又はメチルから選択される、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１５１】
本発明の一実施形態によれば、R6及びR6'が独立に、両方とも-Hである、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１５２】
本発明の一実施形態によれば、R6がメチルである、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１５３】
本発明の一実施形態によれば、R7及びR8が独立に、(C1-C6)アルキル又は-(CH2)r-Q3から選択される、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１５４】
本発明の一実施形態によれば、Q3が、単環式若しくは二環式置換アリール又は-NR14R15から選択される、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１５５】
本発明の一実施形態によれば、Q3が、単環式置換アリール又は-NR14R15から選択される、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１５６】
本発明の一実施形態によれば、Q3が、置換フェニル又は-NR14R15から選択される、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１５７】
本発明の一実施形態によれば、R14及びR15が、両方とも(C1-C6)アルキルである、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１５８】
本発明の一実施形態によれば、R14がメチルである、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１５９】
本発明の一実施形態によれば、R15がメチルである、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１６０】
本発明の一実施形態によれば、R14及びR15が、両方ともメチルである、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１６１】
本発明の一実施形態によれば、Q3が
【０１６２】
【化４９】
2018528231.tif 000056
又は-N(CH3)2である、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１６３】
本発明の一実施形態によれば、Q3が
【０１６４】
【化５０】
2018528231.tif 000057
である、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１６５】
本発明の一実施形態によれば、Q3が-N(CH3)2である、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１６６】
本発明の一実施形態によれば、R7及びR8が、両方とも(C1-C6)アルキルである、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１６７】
本発明の一実施形態によれば、R7及びR8が、両方とも-(CH2)r-Q3である、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１６８】
本発明の一実施形態によれば、R7がメチルである、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１６９】
本発明の一実施形態によれば、R8がメチルである、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１７０】
本発明の一実施形態によれば、R7及びR8が両方ともメチルである、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１７１】
本発明の一実施形態によれば、R7及びR8が独立に、
【０１７２】
【化５１】
2018528231.tif 000058
から選択される、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１７３】
本発明の一実施形態によれば、R7及びR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環又はヘテロアリール環から選択される基を形成し、該環は、任意により、1個のR11基で置換されていてもよい、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１７４】
本発明の一実施形態によれば、R7及びR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環を形成し、該複素環は、任意により、1個のR11基で置換されていてもよい、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１７５】
本発明の一実施形態によれば、R7及びR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、
【０１７６】
【化５２】
2018528231.tif 000059
を形成し、複素環は、任意により、1個のR11基で置換されていてもよい、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１７７】
本発明の一実施形態によれば、R7及びR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、
【０１７８】
【化５３】
2018528231.tif 000060
を形成している、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１７９】
本発明の一実施形態によれば、R7及びR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、
【０１８０】
【化５４】
2018528231.tif 000061
を形成し、複素環は任意により、1個のR11基で置換されていてもよい、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１８１】
本発明の一実施形態によれば、R11が、ハロ又は-SO2R6から選択される、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１８２】
本発明の一実施形態によれば、R11が、-H、クロロ、ブロモ、フルオロ、又は-SO2CH3から選択される、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１８３】
本発明の一実施形態によれば、R11がクロロである、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１８４】
本発明の一実施形態によれば、R11が-SO2CH3である、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１８５】
本発明の一実施形態によれば、R11が不在である、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１８６】
本発明の一実施形態によれば、Vが、-(C4-C8)シクロアルケニル、-(C4-C9)スピロシクロアルキル、-(C4-C9)スピロシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリール環から選択される、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１８７】
本発明の一実施形態によれば、Vが、フェニル、5員のヘテロアリール環、6員のヘテロアリール環、又は-(C4-C8)シクロアルケニルから選択される、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１８８】
本発明の一実施形態によれば、Vが、フェニル基又はC6-シクロアルケニルから選択される、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１８９】
本発明の一実施形態によれば、Vがフェニル基である、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１９０】
本発明の一実施形態によれば、Vがフェニル基であり、かつAがパラ位にある、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１９１】
本発明の一実施形態によれば、Vがフェニル基であり、かつAが、以下の構造:
【０１９２】
【化５５】
2018528231.tif 000062
に従ってパラ位にある-COOHである、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１９３】
本発明の一実施形態によれば、VがC6-シクロアルケニルである、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１９４】
本発明の一実施形態によれば、Vが、5員のヘテロアリール環、又は6員のヘテロアリール環から選択される、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１９５】
本発明の一実施形態によれば、Vが、以下の構造を有する5員のヘテロアリール環から選択される、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される:
【０１９６】
【化５６】
2018528231.tif 000063
[式中、
G、J、及びKのそれぞれが、C、N、O、及びSからなる群より選択され、但し、少なくとも1つのG、J、及びKがC以外のものである]。
【０１９７】
本発明の一実施形態によれば、Vが、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール(isoxaxole)、又はオキサジアゾールからなる群より選択される、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１９８】
本発明の一実施形態によれば、Vがチオフェンである、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０１９９】
本発明の一実施形態によれば、Vが、6員のヘテロアリール環である、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０２００】
本発明の一実施形態によれば、Vが、ピリジル又はピリミジンから選択される、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０２０１】
本発明の一実施形態によれば、Vが、1個以上のA2で置換されている、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０２０２】
本発明の一実施形態によれば、A2が、-H、ハロ、ヒドロキシル、-(C1-C3)アルキル、又は-(C1-C3)アルコキシから選択される、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０２０３】
本発明の一実施形態によれば、A2が、-H、-OH、-Cl、-Fl、-Br、-CH3、又は-OCH3から選択される、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０２０４】
本発明の一実施形態によれば、A2が、-H、-F、-CH2OH、又は-CH2CH2OHから選択される、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０２０５】
本発明の一実施形態によれば、A2が、-F又は-Hから選択される、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０２０６】
本発明の一実施形態によれば、A2が-Fである、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０２０７】
本発明の一実施形態によれば、A2が-Hである、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０２０８】
本発明の一実施形態によれば、Aが、-COOR17、-C(O)NR17SO2R18、-C(O)NHSO2NR17R17、-NR17SO2R17、-SO2NR17R17、-(C3-C6)シクロアルキル-COOR17、-(C2-C6)アルケニル-COOR17、-(C2-C6)アルキニル-COOR17、-(C1-C6)アルキル-COOR17、-アルキル置換(C1-C6)アルキル、-CF2-COOR17、-NHC(O)(CH2)n1-COOR17、-SO2NR17C(O)R17、テトラゾール、又は-C(O)NHOHから選択され、ここでn1=1〜6である、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０２０９】
本発明の一実施形態によれば、Aが-COOR17である、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０２１０】
本発明の一実施形態によれば、Aが-COOHである、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０２１１】
本発明の一実施形態によれば、Aがパラ位にある、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０２１２】
本発明の一実施形態によれば、R17が、-H、-(C1-C6)アルキル、-アルキル置換(C1-C6)アルキル、又は-アリール置換(C1-C6)アルキルから選択される、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０２１３】
本発明の一実施形態によれば、R17が-Hである、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０２１４】
本発明の一実施形態によれば、R18が、-(C1-C6)アルキル又は-アルキル置換(C1-C6)アルキルから選択される、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０２１５】
本発明の一実施形態によれば、
【０２１６】
【化５７】
2018528231.tif 000064
が、以下の構造からなる群より選択される、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される:
【０２１７】
【化５８】
2018528231.tif 000065
【０２１８】
本発明の一実施形態によれば、
【０２１９】
【化５９】
2018528231.tif 000066
が、以下の構造からなる群より選択される、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される:
【０２２０】
【化６０】
2018528231.tif 000067
【０２２１】
本発明の一実施形態によれば、
【０２２２】
【化６１】
2018528231.tif 000068
が、以下の構造からなる群より選択される、上述の式Iの構造を有する化合物が提供される:
【０２２３】
【化６２】
2018528231.tif 000069
【０２２４】
本発明の一実施形態によれば、
【０２２５】
【化６３】
2018528231.tif 000070
が、以下の構造:
【０２２６】
【化６４】
2018528231.tif 000071
2018528231.tif 000072
からなる群より選択される、上記の式Iの構造を有する化合物が提供される。
【０２２７】
本発明のさらなる実施形態では、式Iの化合物又はその製薬上許容される塩;及び製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０２２８】
本発明のさらなる実施形態では、HIVに罹患している患者に対して有効量の式Iの化合物又はその製薬上許容される塩を投与するステップを含む、HIVの治療方法が提供される。
【０２２９】
本発明のさらなる実施形態では、式Iの化合物又はその製薬上許容される塩、及び製薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
【０２３０】
本発明のさらなる実施形態では、式Iの化合物又はその製薬上許容される塩、及び製薬上許容される賦形剤を含み、該化合物が非晶質形態で存在する、医薬組成物が提供される。
【０２３１】
本発明のさらなる実施形態では、式Iの化合物又はその製薬上許容される塩、及び製薬上許容される賦形剤を含み、錠剤の形態である、医薬組成物が提供される。
【０２３２】
本発明のさらなる実施形態では、式Iの化合物又はその製薬上許容される塩、及び製薬上許容される賦形剤を含み、該化合物がスプレードライ分散体として存在する、医薬組成物が提供される。
【０２３３】
本発明のさらなる実施形態では、式Iの化合物又はその製薬上許容される塩を被験体に投与するステップを含む、被験体でのHIV感染の治療方法が提供される。特定の実施形態では、被験体は哺乳動物であり、他の実施形態では被験体はヒトである。
【０２３４】
本発明のさらなる実施形態では、式Iの化合物又はその製薬上許容される塩、及び製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を被験体に投与するステップを含む、被験体でのHIV感染の治療方法が提供される。
【０２３５】
本発明のさらなる実施形態では、式Iの化合物又はその製薬上許容される塩を被験体に投与するステップを含む、HIV感染の発症リスクがある被験体でのHIV感染の予防方法が提供される。
【０２３６】
本発明のさらなる実施形態では、式Iの化合物又はその製薬上許容される塩、及び製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を被験体投与するステップを含む、HIV感染の発症リスクがある被験体でのHIV感染の予防方法が提供される。
【０２３７】
さらに他の実施形態では、本発明はまた、ヒトでのHIV感染の治療で使用される医薬品の製造での式Iのいずれかに定義される化合物又は塩の使用も提供する。
【０２３８】
さらに、本発明の化合物は、特定の幾何異性体型又は立体異性体型で存在することができる。本発明は、本発明の範囲に含まれるものとして、シス-及びトランス-異性体、(-)-及び(+)-エナンチオマー、(R)-及び(S)-エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物、例えばエナンチオマー富化若しくはジアステレオマー富化混合物などのすべてのそのような化合物を企画する。追加の不斉炭素原子がアルキル基などの置換基中に存在することができる。すべてのそのような異性体並びにそれらの混合物は、本発明に包含されることが意図される。
【０２３９】
光学活性(R)-及び(S)-異性体並びにd及びl異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて製造することができ、又は従来の技術を用いて分割することができる。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望まれる場合、それは不斉合成によって、又はキラル補助剤による誘導体化によって製造することができ、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断することで純粋な所望のエナンチオマーが得られる。あるいは、分子がアミノ基などの塩基性官能基又はカルボキシル基などの酸性官能基を含む場合、適切な光学活性酸若しくは塩基を用いてジアステレオマー塩を形成し、次にそうして形成されたジアステレオマーを当技術分野で公知の分別結晶又はクロマトグラフィー手段によって分割し、次に純粋なエナンチオマーを回収することができる。さらに、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は非常に多くの場合、任意により化学的誘導体化(例えば、アミンからのカルバメートの形成)と組み合わせて、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーを用いて行われる。
【０２４０】
本発明の別の実施形態では、化合物又は該化合物の塩がヒトでのウイルス感染の治療で使用される医薬の製造で用いられる、式Iの化合物が提供される。
【０２４１】
本発明の別の実施形態では、製薬上許容される希釈剤及び治療上有効量の式Iに定義される化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０２４２】
一実施形態では、式Iの化合物又はその塩を含む医薬製剤は、非経口投与に適合させた製剤である。別の実施形態では、製剤は長期作用性非経口製剤である。さらなる実施形態では、製剤はナノ粒子製剤である。
【０２４３】
本発明の化合物及びその塩、溶媒和物又は他のその製薬上許容される誘導体は、単独で又は他の治療薬との組み合わせで用いることができる。したがって、他の実施形態では、被験体でのHIV感染の治療方法及び/又は予防方法は、式Iの化合物の投与に加えて、HIVに対して活性な1種以上の追加の医薬の投与をさらに含むことができる。
【０２４４】
そのような実施形態では、HIVに対して活性な前記1種以上の追加の薬剤は、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、エトラビリン、リルピビリン、エンフビルチド、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、T-1249、PRO-542、PRO-140、BMS-806、ホステムサビル及びテムサビル、5-へリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、カボテグラビル、ビクリビロック、TAK779、マラビロク、TAK449、ジダノシン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ロピナビル、デキセルブシタビン、フェスチナビル、ラシビル、ドラビリン、リルピビリン、イバリズマブ、セニクリビロク、INCB-9471、単量体型DAPTA、AMD-070、イバリズマブ、及びダルナビルからなる群より選択される。
【０２４５】
したがって、本発明の化合物及びいずれかの他の医薬活性剤は、一緒に又は別々に投与することができ、別々に投与する場合、投与は同時に又はいずれかの順序で順次的に行うことができる。所望の併用治療効果を達成するために、本発明の化合物及び他の医薬活性剤の量並びに相対的な投与タイミングが選択されるであろう。本発明の化合物及びその塩、溶媒和物又は他の製薬上許容される誘導体と他の治療剤との併用投与は、(1)両方の化合物を含む単一の医薬組成物;又は(2)化合物のうちの一方をそれぞれ含む別々の医薬組成物での同時投与による組み合わせであることができる。あるいは、該組み合わせは、順次的に別々に投与することができ、その場合には、一方の治療剤を最初に投与し、他方を2番目に投与するか、その逆とする。そのような順次的投与は、時間的に近いことができ、又は時間的に離れていることができる。所望の併用治療効果を達成するために、式Iの化合物又はその塩及び他の医薬活性剤の量並びに相対的な投与タイミングが選択されるであろう。
【０２４６】
また、本発明の化合物は、HIVの予防又は治療で有用な1種以上の他の薬剤と組み合わせて用いることができる。
【０２４７】
そのような薬剤の例としては、以下のものが挙げられる:
ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤:ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、デキセルブシタビン、フェスチナビル、ラシビル、及び同様の薬剤など;
非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(イムノカル、オルチプラズなどの抗酸化活性を有する薬剤を含む):ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、ドラビリン、リルピビリン、エトラビリン、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、及び同様の薬剤など;
プロテアーゼ阻害剤:サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル及び同様の薬剤など;
侵入、付着及び融合阻害剤:エンフビルチド(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、イバリズマブ、セニクリビロク、INCB-9471、単量体型DAPTA、AMD-070、イバリズマブ、BMS-806、ホステムサビル、テムサビル、及び5-へリックス及び同様の薬剤など;
インテグラーゼ鎖移動阻害剤:ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、カボテグラビル、GS-9883、及び同様の薬剤など;
成熟阻害剤:PA-344、PA-457、BMS-955176、並びに、国際公開第2011/100308号、PCT特許出願第PCT/US2012/024288号、中国PCT出願第PCT/CN2011/001302号、同第PCT/CN2011/001303号、同第PCT/CN2011/002105号、同第PCT/CN2011/002159号、国際公開第2013/090664号、同第2013/123019号、同第2013/043778号、同第2014/123889号、同第2011/153315号、同第2011/153319号、同第2012/106188号、同第2012/106190号、同第2013/169578号、及び同第2014/13081号に開示されているもの、及び同様の薬剤など;
CXCR4及び/又はCCR5阻害剤:ビクリビロック、TAK779、マラビロク、TAK449、並びに国際公開第02/74769号、PCT出願第PCT/US03/39644号、同第PCT/US03/39975号、同第PCT/US03/39619号、同第PCT/US03/39618号、同第PCT/US03/39740号、及び同第PCT/US03/39732号に開示されているもの、及び同様の薬剤など;
中和抗体:VRC01、VRC07 10e8、pro140、PGT121、PGT128、PGT145、PG9、3BNC117、イバリズマブ、N6及び同様の薬剤など。
【０２４８】
加えて、本発明の化合物は、限定するものではないが、以下のものをはじめとするHIVの予防又は治療に有用な1種以上の薬剤と組み合わせて用いることができる:バルプロ酸、ボリノスタット、ツセルソール(tucersol)、SB-728-T、アストドリマー、カルボポール974P、カラギーナン、ダピビリン、PRO-2000、及びテノホビル。
【０２４９】
本発明の化合物をHIVの予防又は治療に有用な1種以上の薬剤と併用することができるさらなる例が、表1に見出される。
【０２５０】
【表１】
2018528231.tif 000073
2018528231.tif 000074
【０２５１】
本発明の化合物とHIV剤との組み合わせの範囲は、上記で挙げたものに限定されることなく、基本的にHIVの治療に有用ないずれかの医薬組成物とのあらゆる組み合わせを含む。記載の通り、そのような組み合わせでは、本発明の化合物及び他のHIV剤は別個に又は組み合わせて投与することができる。さらに、1つの薬剤を他の薬剤の投与の前、同時又は後にすることができる。
【０２５２】
本発明は、薬理的促進剤として有用な1種以上の薬剤と組み合わせて、並びにHIVの予防若しくは治療のための追加の化合物を含んで又はそれを含まずに用いることができる。そのような薬理的促進剤(又は薬物動態強化剤)の例としては、限定するものではないが、リトナビル及びコビシスタット(以前の呼称はGS-9350)が挙げられる。
【０２５３】
リトナビルは、10-ヒドロキシ-2-メチル-5-(1-メチルエチル)-1-1[2-(1-メチルエチル)-4-チアゾリル]-3,6-ジオキソ-8,11-ビス(フェニルメチル)-2,4,7,12-テトラアザトリデカン-13-オン酸、5-チアゾリルメチルエステル、[5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)]であり、ノービアとしてAbbott Laboratories社(Abbott park, Illinois)から入手可能である。リトナビルはHIV感染治療のための他の抗レトロウイルス剤と共に適応とされるHIVプロテアーゼ阻害剤である。リトナビルは、P450介在の薬物代謝並びにP-糖タンパク質(Pgp)細胞輸送系も阻害することで、生物体内での活性化合物の濃度上昇を生じる。
【０２５４】
コビシスタット(以前の呼称はGS-9350)は、チアゾール-5-イルメチルN-[1-ベンジル-4-[[2-[[(2-イソプロピルチアゾール-4-イル)メチル-メチル-カルバモイル]アミノ]-4-モルホリノ-ブタノイル]アミノ]-5-フェニル-ペンチル]カルバメートであり、Gilead Sciences社(Foster City, California)から、タイボスト(Tybost)として入手可能である。コビシスタットは、重要なCYP3A4サブタイプをはじめとするチトクロームP450 3A酵素の強力な阻害剤である。コビシスタットはまた、腸内輸送タンパク質も阻害し、それにより生物体内での活性化合物の全体的な吸収を増加させる。
【０２５５】
本発明の一実施形態では、式Iの化合物はリトナビルと併用される。一実施形態では、その組み合わせは経口固定用量組み合わせである。別の実施形態では、式Iの化合物は長期作用性非経口注射剤として製剤化され、リトナビルは経口組成物として製剤化される。一実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤化された式Iの化合物及び経口組成物として製剤化されたリトナビルを含むキットがある。別の実施形態では、式Iの化合物は長期作用性非経口注射剤として製剤化され、リトナビルは注射用組成物として製剤化される。一実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤化された式Iの化合物及び注射用組成物として製剤化されたリトナビルを含むキットがある。
【０２５６】
本発明の別の実施形態では、式Iの化合物をコビシスタットと併用する。一実施形態では、その組み合わせは経口固定用量組み合わせである。別の実施形態では、式Iの化合物は長期作用性非経口注射剤として製剤化され、コビシスタットは経口組成物として製剤化される。一実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤化された式Iの化合物及び経口組成物として製剤化されたコビシスタットを含むキットが提供される。別の実施形態では、式Iの化合物は長期作用性非経口注射剤として製剤化され、コビシスタットは注射用組成物として製剤化される。一実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤化された式Iの化合物及び注射用組成物として製剤化されたコビシスタットを含むキットがある。
【０２５７】
上記の他の治療薬は、本明細書中に記載される化学物質と組み合わせて使用される場合、例えば、米国医薬品便覧(PDR)に示された量で、又は当業者が他の形で決定した量で用いることができる。
【０２５８】
本発明の別の実施形態では、レトロウイルスファミリーのウイルスが少なくとも部分的に介在する哺乳動物でのウイルス感染の治療方法であって、前記ウイルス感染と診断された哺乳動物又は前記ウイルス感染を発症するリスクを有する哺乳動物に式Iの化合物を投与することを含む方法が提供される。
【０２５９】
本発明の別の実施形態では、レトロウイルスファミリーのウイルスが少なくとも部分的に介在する哺乳動物でのウイルス感染の治療方法であって、前記ウイルス感染と診断された哺乳動物又は前記ウイルス感染を発症するリスクを有する哺乳動物に式Iの化合物を投与することを含む方法が提供され、ここで、該ウイルスはHIVウイルスである。一部の実施形態では、HIVウイルスはHIV-1ウイルスである。
【０２６０】
本発明の別の実施形態では、レトロウイルスファミリーのウイルスが少なくとも部分的に介在する哺乳動物でのウイルス感染の治療方法であって、前記ウイルス感染と診断された哺乳動物又は前記ウイルス感染を発症するリスクを有する哺乳動物に式Iの化合物を投与することを含み、さらに治療上有効量のHIVウイルスに対して活性な1種以上の薬剤の投与をさらに含む方法が提供される。
【０２６１】
本発明の別の実施形態では、レトロウイルスファミリーのウイルスが少なくとも部分的に介在する哺乳動物でのウイルス感染の治療方法であって、前記ウイルス感染と診断された哺乳動物又は前記ウイルス感染を発症するリスクを有する哺乳動物に式Iの化合物を投与することを含み、さらに治療上有効量のHIVウイルスに対して活性な1種以上の薬剤の投与をさらに含み、HIVウイルスに対して活性な前記薬剤がヌクレオチド逆転写酵素阻害剤;非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤;プロテアーゼ阻害剤;侵入、付着及び融合阻害剤;インテグラーゼ阻害剤;成熟阻害剤;CXCR4阻害剤;及びCCR5阻害剤から選択される方法が提供される。
【０２６２】
さらなる実施形態では、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩は表2に記載の化合物から選択される。表2に塩が示されている場合、本発明は、本発明の遊離塩基もまた包含する。
【０２６３】
【表２】
2018528231.tif 000075
2018528231.tif 000076
2018528231.tif 000077
【０２６４】
下記に記載の合成方法、一般的スキーム及び実施例に従って、表2の化合物を合成した。記載されていないいずれの化学物質又は化学反応も、入手可能な出発材料及び所定の経路を用いて、当業者が容易に調製又は実行することができる。
【０２６５】
特定の実施形態では、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩は、表2に記載の化合物から選択される。表2に塩が示されている場合、本発明は、本発明の遊離塩基もまた包含する。
【０２６６】
合成方法
提供された化学物質の合成方法では、下記の一般的な方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発材料を利用する。代表的又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、別段の断りがない限り、他のプロセス条件も使用可能であることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって変わり得るが、そのような条件は、通常の最適化手順によって当業者が決定することができる。
【０２６７】
さらに、本発明の方法は、ある種の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止する保護基を用いることができる。各種官能基に対して好適な保護基並びに特定の官能基の保護及び脱保護に対して好適な条件は当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基がT. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis,  第3版, Wiley, New York, 1999及びそこで引用されている参考文献に記載されている。
【０２６８】
さらに、提供される化学物質は1箇所以上のキラル中心を含む場合があり、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして、又は立体異性体富化混合物として調製又は単離することができる。そのような立体異性体(及び富化混合物)はすべて、別段の断りがない限り本明細書の範囲に包含される。純粋な立体異性体(又は富化混合物)は、例えば当技術分野で周知の光学活性出発材料又は立体選択的試薬を用いて調製することができる。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離することができる。
【０２６９】
下記の反応中の出発材料は、公知の化合物であるか、公知の手順若しくはその自明な変法によって調製することができる。例えば、出発材料の多くが、Aldrich Chemical社(Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem社(Torrance, California, USA)、Ernka-Chemce社又はSigma社(St. Louis, Missouri, USA)などの商業的供給元から入手可能である。他のものは、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、第1〜15巻(John Wiley and Sons, 1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、第1〜5巻及び補遺(Elsevier Science Publishers, 1989)、Organic Reactions、第1〜40巻(John Wiley and Sons, 1991)、March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons,  第4版)、及びLarock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989)などの標準的な参考書に記載されている手順又はその自明な変法によって製造することができる。
【０２７０】
逆の内容が記載されていない限り、本明細書中に記載される反応は、大気圧下に、通常は-78℃から200℃の温度範囲で行う。さらに、実施例で使用されるか、又は別段の断りがある場合を除き、反応時間及び条件は、近似的なものであることが意図され、例えば、概ね大気圧下に、約-78℃から約110℃の温度範囲内で、約1から約24時間の期間にわたって行い、反応は平均で約16時間である一晩にわたって行う。
【０２７１】
「溶媒」、「有機溶媒」及び「不活性溶媒」という用語はそれぞれ、それと組み合わせて記載されている反応の条件下で不活性である溶媒を意味し、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラニル(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(又はジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、N-メチルピロリドン(「NMP」)、ピリジンなどが含まれる。
【０２７２】
本明細書中に記載される化学物質及び中間体の単離及び精製は、所望の場合、例えばろ過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー若しくは厚層クロマトグラフィー、又はこれら手順の組み合わせなどのいずれかの好適な分離若しくは精製手順によって行うことができる。好適な分離及び単離手順の具体的な説明は、本明細書中、下記の実施例を参照することで得られる。しかしながら、他の同等な分離又は単離手順もまた用いることができる。
【０２７３】
所望の場合、(R)-及び(S)-異性体を、当業者に公知の方法によって、例を挙げると、例えば結晶化によって分離可能であるジアステレオマー塩若しくは錯体の形成により;例えば結晶化、ガス液体クロマトグラフィー若しくは液体クロマトグラフィーによって分離可能であるジアステレオマー誘導体の形成を介して;一方のエナンチオマーのエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化若しくは還元とそれに続く修飾されたエナンチオマーと修飾されていないエナンチオマーとの分離により;又は例えば結合キラル配位子を有するシリカなどのキラル支持体上又はキラル溶媒存在下などのキラル環境下でのガス液体クロマトグラフィー若しくは液体クロマトグラフィーによって分割することができる。あるいは、光学活性な試薬、基質、触媒若しくは溶媒を用いる不斉合成により、又は不斉変換によって一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに変換することで特定のエナンチオマーを合成することができる。
【実施例】
【０２７４】
以下の実施例は、上記の本発明を作製及び使用する方法を、さらに十分に説明するために機能する。これらの実施例は、決して本発明の正当な範囲を制限するものではなく、むしろ例証の目的で提示されることが理解される。以下の実施例及び上記の合成スキームでは、下記の略号は右記の意味を有する。略号が定義されていない場合、その略号は一般に認められている意味を有する。
【０２７５】
【表３】
2018528231.tif 000078
2018528231.tif 000079
【０２７６】
機器の説明
1H NMRスペクトルは、Bruker Ascend 400分光計で記録した。化学シフトは、百万分率(ppm、δ単位)で表わされる。結合定数はヘルツ(Hz)単位で表わされる。分裂パターンは、見かけの多重性を示しており、s(シングレット(一重線))、d(ダブレット(二重線))、t(トリプレット(三重線))、q(カルテット(四重線))、quint(クインテット(五重線))、m(マルチプレット(多重線))、br(ブロード(広幅))と表わされる。
【０２７７】
分析用低分解能質量スペクトル(MS)は、Waters BEH C18、2.1×50mm、1.7μmを用いて、グラジエント溶出法により、SQ Detectorを有するWaters ACQUITY UPLCで記録した:
溶媒A:0.1%ギ酸(FA)(水中);
溶媒B:0.1%FA(アセトニトリル中);
30%Bで0.5分間の後、30%〜100%Bで2.5分間。
【０２７８】
スキーム及び実験手順
以下のスキーム及び手順は、本発明の化合物を調製することができる方法を説明する。記載された特定の溶媒及び反応条件も例示であって、限定することを意図するものではない。記載されていない化合物は、市販されているか、又は入手可能な出発材料から当業者によって容易に調製される。本明細書中に記載される実施例は、単に例示を目的とするものであり、本発明の範囲を制限することを意図しない。すべての実施例は、本明細書中に記載されるアッセイにより、21μMから1nMの間のLHIV IC50値を示した。
【０２７９】
いくつかの実施例に関して、C28第2級アルコールの立体化学は、存在する場合、その絶対配置について明確には確認されなかった。特に明記しない限り、本明細書中に例示される化合物は、光学的に純粋な立体異性体として単離し、図示されるような配置に初めに当てはめられた。これらのうちの一部は、その単一のC28の位置で、図に示すのと反対の立体化学的配置と列挙される可能性がある。これは決して、本発明の範囲、又は式Iの化合物の有用性を制限することを意味しない。追加の実施例が含まれており、それらは当業者に周知の分光学的方法によって、図示される配置を有することが確定され、前記の方法には、限定するものではないが、1D及び2D NMR法、振動円二色性、及びX線結晶解析が含まれる。これらの実施例及び両方のジアステレオマーを作製する方法は、C28位でR及びS配置両方の純粋な立体異性体が、容易に得られて分離され、さらに特徴付けられることを、明確に実証するのに有用であるが、残りの規定されない実施例も、当業者に周知の同様の方法によって、容易に確認することができる。
【０２８０】
中間体5の合成
【０２８１】
【化６５】
2018528231.tif 000080
【０２８２】
ステップA:中間体1
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-3a-(ヒドロキシメチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-2-オン
中間体1A、国際公開第2013/090664号(40g、74mmol)とKOH(16.6g、296mmol)との混合物(EtOH(200mL)及びトルエン(200mL)中)を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、6N HClを用いて中和し、減圧下にて濃縮して、揮発性物質を除去した。残渣をDCMとH2Oとの間で分配し、層を分離させた。有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して中間体1を得(27.4g、81%収率)、これをさらなる精製をせずに次のステップで直接用いた。LC/MS: m/z計算値456.4,  実測値457.5(M + 1)+。
【０２８３】
ステップB:中間体2
(3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,9-ジオキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルバルデヒド
DCM(20mL)中の中間体1(1g、2.2mmol)及びPCC(940mg、4.4mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、DCMで希釈し、セライトのパッドを通してろ過した。濾液を減圧下で濃縮して生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜30%EtOAc)により精製し、中間体2が白色固体として得られた(398mg、40%収率)。LC/MS:m/z計算値452.3、実測値453.5(M+1)+。
【０２８４】
ステップC:中間体3
(3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,9-ジオキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸
t-BuOH(20mL)、H2O(30mL)及びTHF(25mL)中の中間体2(3g、6.6mmol)、NaH2PO4(4.8g、40mmol)、NaClO2(3.6g、40mmol)の混合物を、イソブチン(15mL)を用いて処理した。室温で2時間撹拌した後、得られた混合物を、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を、飽和Na2S2O3及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製し、中間体3が白色固体として得られた(2.3g、74%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  10.37 (br, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.41 (m, 4H), 2.22 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 4H), 1.65 - 1.21 (m, 18H), 1.11 - 0.96 (m, 14H). LC/MS: m/z  計算値468.3,  実測値469.4 (M + 1)+.
【０２８５】
ステップD:中間体4
(3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aS)-tert-ブチル1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,9-ジオキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート
t-BuOAc(38mL)中の中間体3(2.3g、4.9mmol)の懸濁液を、HclO4(6.5mL)を用いて処理した。室温で2時間撹拌した後、得られた混合物を、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。層を分離させ、有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜5%EtOAc)により精製し、中間体4が白色固体として得られた(2.0g、78%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  3.17 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.58 - 2.33 (m, 4H), 2.14 - 1.79 (m, 5H), 1.62 - 1.17 (m, 28H), 1.09 - 0.94 (m, 13H). LC/MS: m/z  計算値524.4,  実測値525.7 (M + 1)+.
【０２８６】
ステップE:中間体5
(3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aS)-tert-ブチル1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-9-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート
-78℃において、無水THF(40mL)中の中間体4(2.0g、3.8mmol)の溶液を、N2雰囲気下で、K-HMDS(1M、5.8mL、5.8mmol)を滴下して処理した。-78℃で30分間撹拌した後、無水THF(20mL)中のPhNTf2(1.9g、5.4mmol)の溶液を、反応混合物に滴下して加えた。反応物を-78℃でさらに2時間撹拌し、次に室温までゆっくりと加温した。得られた混合物を、飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜5%EtOAc)により精製し、中間体5が白色固体として得られた(1.0g、40%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  5.59 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 1H), 3.17 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.25 (dd, J = 17.0, 6.8 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 4H), 1.63 - 0.85 (m, 40H). LC/MS: m/z  計算値656.3,  実測値657.2 (M + 1)+.
【０２８７】
中間体7の合成。
【０２８８】
【化６６】
2018528231.tif 000081
【０２８９】
ステップA:中間体6
3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-tert-ブチル9-(4-(エトキシカルボニル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート
ジオキサン(4mL)及びH2O(1mL)中の中間体5(200mg、0.30mmol)、エチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート(170mg、0.61mmol)、テトラキス(70mg、0.06mmol)及びNa2CO3(97mg、0.91mmol)の混合物を、N2で3回パージした。85℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、濾液をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜5%EtOAc)により精製し、中間体6が白色固体として得られた(76mg、38%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  5.36 (s, 1H), 5.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.19 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 12.6, 3.2 Hz, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.24 - 1.46 (m, 15H), 1.47 - 0.66 (m, 38H).
【０２９０】
ステップB:中間体7
(3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-9-(4-(エトキシカルボニル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸
TFA(4mL)及びDCM(4mL)中の中間体6(358mg、0.54mmol)の溶液を、室温で2.5時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、粗生成物の中間体7が白色固体として得られ(定量的収率)、これは精製することなく次のステップで使用した。LC/MS:m/z計算値604.4、実測値605.7(M+1)+。
【０２９１】
中間体14の合成。
【０２９２】
【化６７】
2018528231.tif 000082
【０２９３】
ステップA:中間体9
tert-ブチル4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
0℃において、無水DCM(100mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート、中間体8(10g、50mmol)及びTEA(10g、100mmol)の溶液を、MsCl(6.9g、59mmol)を用いて処理した。室温で2時間撹拌した後、得られた混合物を、飽和NH4Clでクエンチし、DCMで抽出した。層を分離させ、有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、中間体9が得られ(15g、定量的収率)、これはさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２９４】
ステップB:中間体10
tert-ブチル4-(メチルチオ)ピペリジン-1-カルボキシレート
MeOH(225mL)中の中間体9(15g、53.6mmol)の溶液を、MeSNa(20%水溶液、137.5mL、107mmol)を用いて処理した。70℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮し、揮発性物質を除去し、残渣をEtOAcとH2Oとの間で分配した。層を分離させ、有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜5%EtOAc)により精製し、中間体10が得られた(8g、64%収率)。
【０２９５】
ステップC:中間体11
tert-ブチル4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
0℃において、DCM(170mL)中の中間体10(8g、34.6mmol)の溶液を、m-CPBA(85%、23.8g、138.2mmol)を用いて処理した。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を、EtOAcで希釈し、1N NaOH水溶液で洗浄した。層を分離させ、有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、中間体11が得られ(12g)、これはさらに精製することなく次のステップで使用した。LC/MS:m/z計算値263.4、実測値264.5(M+1)+。
【０２９６】
ステップD:中間体12
4-(メチルスルホニル)ピペリジン塩酸塩
ジオキサン(100mL)中の中間体11(12g)及び4N HClの混合物を、80℃で2時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをMeOHを用いて粉砕し、ろ過して、中間体12のHCl塩が白色固体として得られた(2.8g、2ステップにわたり40%収率)。LC/MS:m/z計算値163.1、実測値164.2(M+1)+。
【０２９７】
ステップE:中間体13
tert-ブチル(2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)カルバメート
ACN(6mL)中の中間体12(300mg、1.5mmol)、tert-ブチル(2-ブロモエチル)カルバメート(406mg、1.8mmol)及びK2CO3(1.0g、7.5mmol)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、ろ過して、不溶性白色固体を除去した。濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜10%EtOAc)により精製し、中間体13が白色固体として得られた(340mg、73%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  4.92 (s, 1H), 3.22 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 2.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.03 (td, J = 11.8, 2.1 Hz, 2H), 1.85 (dd, J = 12.2, 3.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H). LC/MS: m/z  計算値306.2,  実測値307.3 (M + 1)+.
【０２９８】
ステップF:中間体14
2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エタンアミン二塩酸塩
ジオキサン(5mL)及びDCM(5mL)中の中間体13(340mg、1.8mmol)及び4N HClの混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、中間体14の二塩酸塩が白色固体として得られた(520mg、定量的収率)。LC/MS:m/z計算値206.1、実測値207.4(M+1)+。
【０２９９】
[実施例1]
化合物16
4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)カルバモイル)-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸
【０３００】
【化６８】
2018528231.tif 000083
【０３０１】
ステップA:中間体15
エチル4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)カルバモイル)-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート
無水DCM(1.0mL)中の中間体7(48mg、0.08mmol)の溶液を、塩化オキサリル(50mg、0.4mmol)及び1滴のDMFを用いて処理した。出発物質を消費した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、塩化アシルが黄色固体として得られた。塩化アシルを無水DCM(1mL)に取り込み、TEA(24mg、0.24mmol)及び中間体14(16mg、0.08mmol)を用いて処理した。室温で1時間撹拌した後、混合物をH2Oでクエンチし、DCMで抽出した。層を分離させ、有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜100%EtOAc)により精製し、中間体15が白色固体として得られた(45mg、71%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  5.89 (m, 2H), 4.13 (tdd, J = 9.9, 6.2, 3.7 Hz, 2H), 3.43 - 3.20 (m, 3H), 3.05 - 2.37 (m, 13H), 2.17 - 0.92 (m, 52H). LC/MS: m/z  計算値792.5,  実測値793.8 (M + 1)+.
【０３０２】
ステップC:化合物16
4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)カルバモイル)-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸
ジオキサン(0.5mL)中の中間体15(45mg、0.057mmol)の溶液を、1N NaOH(0.5mL、0.5mmol)を用いて処理した。反応物を60℃で加熱し、窒素下で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を1N HClを用いて酸性化しpH3〜4として、EtOAcと水との間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して残渣として、これを逆相クロマトグラフィー(5〜100%ACN/H2O+.1%FA)により精製し、化合物16(9mg、33%)が白色粉末として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.66 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 1.85 (m, 64H).  LC/MS: m/z  計算値764.5,  実測値765.8 (M + 1)+.
【０３０３】
[実施例2]
化合物17
4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸
【０３０４】
【化６９】
2018528231.tif 000084
表題の化合物、化合物17を、実施例1と同様に作製し、白色粉末として単離した(10mg、32%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  5.69 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 5.53 (m, 1H), 3.35 (m, 3H), 3.07 (m, 6H), 2.62 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 1.38 (m, 45H).  LC/MS: m/z  計算値736.5,  実測値737.7 (M + 1)+.
【０３０５】
中間体19の合成。
【０３０６】
【化７０】
2018528231.tif 000085
【０３０７】
ステップA:中間体18
(3aR,5aR,5bR,11aR)-メチル1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,9-ジオキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート
MeOH(5mL)中の中間体3(500mg、1.1mmol)の溶液を、TMSCHN2(1M、5.3mL、5.3mmol)を用いて処理した。室温で30分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製し、中間体18が白色固体として得られた(475mg、92%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  3.64 (s, 3H), 3.12 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 12.7, 2.9 Hz, 1H), 2.49 - 2.33 (m, 4H), 2.11 - 1.73 (m, 5H), 1.60 - 0.90 (m, 32H). LC/MS: m/z  計算値482.3,  実測値483.3 (M + 1)+.
【０３０８】
ステップB:中間体19
(3aR,5aR,5bR,11aR)-メチル1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-9-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート
-78℃において、無水THF(2mL)中の中間体18(258mg、0.54mmol)の溶液を、N2雰囲気下でK-HMDS(1M、0.64mL、0.64mmol)を滴下して加えることにより処理した。-78℃で30分間撹拌した後、無水THF(2mL)中のPhNTf2(209g、0.64mmol)の溶液を滴下して加えた。反応物を-78℃で2時間撹拌し、室温までゆっくりと加温した。得られた混合物を、飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜5%EtOAc)により精製し、中間体19が白色固体として得られた(158mg、48%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  5.59 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 2.60 - 2.41 (m, 2H), 2.25 (dd, J = 17.0, 6.8 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.78 (m, 3H), 1.59 - 0.95 (m, 31H). LC/MS: m/z  計算値614.3,  実測値615.5 (M + 1)+.
【０３０９】
中間体24のボロネートの合成
【０３１０】
【化７１】
2018528231.tif 000086
【０３１１】
ステップA:中間体21
4-オキソシクロヘキサンカルボン酸
MeOH(120mL)及びTHF(500mL)の混合物中のエチル4-オキソシクロヘキサン-1-カルボキシレート、中間体20(20g、117mmol)の溶液に、NaOH(3N、117mL、351mmol)の水溶液を加え、得られた混合物を60℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を1N HClを用いて酸性化しpH=1とし、EtOAcで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、中間体21が得られた(13g、78%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  11.23 (br, 1H), 2.82 (tt, J = 9.5, 4.0 Hz, 1H), 2.51 (dt, J = 14.7, 5.5 Hz, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.26 (ddd, J = 13.2, 8.7, 4.5 Hz, 2H), 2.06 (m, 2H). LC/MS: m/z  計算値142.2,  実測値143.3 (M + 1)+.
【０３１２】
ステップB:中間体22
tert-ブチル4-オキソシクロヘキサンカルボキシレート
ピリジン(19mL)及びt-BuOH(27mL)中の中間体21(5.0g、35mmol)の氷冷した溶液に、POCl3(4.7mL、50.6mmol)を加えた。反応混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。粗混合物を氷水に注入し、EtOAcで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、中間体22が得られ(4.0g、58%収率)、これはさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  2.66 (tt, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 2.48 (dt, J = 14.8, 5.4 Hz, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.18 (ddd, J = 14.1, 8.7, 4.4 Hz, 2H), 2.01 (dtd, J = 14.4, 9.5, 4.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H). LC/MS: m/z  計算値198.3,  実測値199.1 (M + 1)+.
【０３１３】
ステップC:中間体23
tert-ブチル4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート
THF(60mL)中の中間体22(3g、15.1mmol)の溶液に、Li-HMDS(16.8mL、THF中の1M、16.8mmol)を、-78℃で加えた。得られた混合物を-78℃で1時間撹拌し、続いてTHF(10mL)中のPhNTf2(6g、16.6mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温まで加温し、12時間撹拌した。混合物を、1M NaHSO4溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(0〜15%EtOAc/PE)により精製し、中間体23が無色油として得られた(3.2g、64%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  5.76 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 2.51 (ddd, J = 13.1, 6.8, 3.1 Hz, 1H), 2.41 (m, 4H), 2.08 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.45 (s, 9H). LC/MS: m/z  計算値330.1,  実測値331.2 (M + 1)+.
【０３１４】
ステップD:中間体24
tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート
ジオキサン(90mL)中の中間体23(9.1g、27.5mmol)、B2Pin2(7.7g、30.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.67g、0.82mmol)、dppf(0.46g、0.82mmol)及びKOAc(8.1g、83mmol)の混合物を、90℃、N2雰囲気下で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。層を分離させ、有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(0〜5%EtOAc/PE)により精製し、中間体24が無色油として得られた(6.1g、72%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  6.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.19 (m, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.19 (s, 12H). LC/MS: m/z  計算値308.2,  実測値309.4 (M + 1)+.
【０３１５】
中間体26の合成。
【０３１６】
【化７２】
2018528231.tif 000087
【０３１７】
ステップA:中間体25
(3aR,5aR,5bR,11aS)-メチル9-(4-(tert-ブトキシカルボニル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート
ジオキサン(10mL)及びH2O(2.5mL)中の中間体19(1g、1.6mmol)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート、中間体24(752mg、2.4mmol)、テトラキス(564mg、0.49mmol)及びNa2CO3(517mg、4.9mmol)の混合物を、N2で3回パージした。85℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、濾液をEtOAcとH2Oの間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜5%EtOAc)により精製し、中間体25が白色固体として得られた(600mg、57%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  5.35 (s, 1H), 5.20 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.20 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.51 - 1.80 (m, 15H), 1.60 - 0.93 (m, 40H). LC/MS: m/z  計算値646.9,  実測値647.9 (M + 1)+.
【０３１８】
ステップB:中間体26
(3aR,5aR,5bR,11aS)-9-(4-(tert-ブトキシカルボニル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸
THF(15mL)中の中間体25(1g、1.55mmol)の溶液を、1N NaOH(15mL)を用いて処理した。60℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を、1N HClを用いて酸性化しpH3〜4とし、EtOAcで抽出した。層を分離させ、有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜20%MeOH)により精製し、中間体26が白色固体として得られた(650mg、66%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  5.35 (s, 1H), 5.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.77 - 1.82 (m, 14H), 1.57 - 1.23 (m, 32H), 1.08 - 0.91 (m, 11H). LC/MS: m/z  計算値632.4,  実測値633.8 (M + 1)+.
【０３１９】
中間体32の合成。
【０３２０】
【化７３】
2018528231.tif 000088
【０３２１】
ステップA:中間体28
tert-ブチル(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート
DCM(30mL)中のN1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミン、中間体27(2g、23mmol)の溶液を、Boc2O(5.9g、27mmol)を用いて処理した。室温で1時間撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜10%MeOH)により精製し、中間体28が無色油として得られた(4.2g、98%収率)。LC/MS:m/z計算値188.2、実測値189.2(M+1)+。
【０３２２】
ステップB:中間体29
tert-ブチル4-クロロベンジル(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート
0℃において、DMF(20mL)中の中間体28(1g、5.3mmol)の溶液に、NaH(60%、255mg、6.4mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で1時間撹拌し、次に1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン(1.4g、6.9mmol)を用いて処理した。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を、飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出した。層を分離させ、有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して中間体29が得られ、これはさらに精製することなく次のステップで使用した。LC/MS:m/z計算値312.2、実測値313.2(M+1)+。
【０３２３】
ステップC:中間体30
N1-(4-クロロベンジル)-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン二塩酸塩
中間体29を、ジオキサン(10mL)中の4N HClを用いて処理した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをエーテルを用いて粉砕し、ろ過して、中間体30が白色固体として得られた(600mg、2ステップにわたり40%収率、2HCl塩)。1H NMR (400 MHz, DMSO)  δ  11.10 (s, 1H), 10.05 (s, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.56 - 3.39 (m, 4H), 2.83 (s, 6H). LC/MS: m/z  計算値212.1,  実測値213.2 (M + 1)+.
【０３２４】
ステップD:中間体31
tert-ブチル(2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)カルバメート
MeCN(2mL)中の中間体30(100mg、0.47mmol)、tert-ブチル(2-ブロモエチル)カルバメート(126mg、0.56mmol)及びK3PO4(500mg、2.4mmol)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、ろ過して、不溶性固体を除去した。濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜10%MeOH)により精製し、中間体31が無色油として得られた(63mg、37%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.88 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.30 (s, 6H), 3.23 (dd, J = 10.6, 5.3 Hz, 4H), 2.76 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.41 (s, 9H). LC/MS: m/z  計算値355.2,  実測値356.2 (M + 1)+.
【０３２５】
ステップE:中間体32
N1-(2-アミノエチル)-N1-(4-クロロベンジル)-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン三塩酸塩
ジオキサン(4mL)中の中間体31(330mg、0.92mmol)及び4N HClの混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、中間体32が白色固体として得られた(318mg、94%収率、3HCl塩)。1H NMR (400 MHz, DMSO)  δ  10.22 (s, 2H), 8.40 (s, 3H), 7.79 - 7.41 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 3.65 (dd, J = 27.4, 16.2 Hz, 4H), 3.27 (s, 4H), 3.08 (s, 6H). LC/MS: m/z  計算値255.2,  実測値256.2 (M + 1)+.
【０３２６】
[実施例3及び実施例4]
化合物35及び化合物36
(R)-4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸二塩酸塩及び(S)-4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸
【０３２７】
【化７４】
2018528231.tif 000089
【０３２８】
ステップA:中間体33及び中間体34
(1R)-tert-ブチル4-((3aR,5aR,5bR,11aS)-3a-((2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート及び(1S)-tert-ブチル4-((3aR,5aR,5bR,11aS)-3a-((2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート
無水DCM(1mL)中の中間体26(50mg、0.08mmol)、N1-(2-アミノエチル)-N1-(4-クロロベンジル)-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン三塩酸塩、中間体32、(40mg、0.16mmol)、DIPEA(56mg、0.43mmol)及びHBTU(46mg、0.12mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を飽和NaHCO3とDCMとの間で分配した。層を分離させ、有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをGilson(C18、H2O中の60〜100%MeCNと共に0.1%ギ酸)により精製し、2種のジアステレオマーの中間体33(23mg)及び中間体34(29mg)が白色固体として得られた。絶対的な立体化学的帰属は行わなかった。LC/MS:m/z計算値869.6、実測値870.8(M+1)+。
【０３２９】
ステップB:化合物35及び化合物36
(1R)-4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸二塩酸塩及び(1S)-4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸
【０３３０】
【化７５】
2018528231.tif 000090
ジオキサン(2.9mL)中、4M HCl中の中間体33(23mg、0.0264mmol)の溶液を、30℃で一晩加熱した。反応物を、圧力下で濃縮し、化合物35の二塩酸塩が白色固体として得られた(19mg、88%)。絶対的な立体化学的帰属は行わなかった。1H NMR (400 MHz, DMSO)  δ  11.94 (br, 1H), 9.70 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.62 (m, 4H), 5.30 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.50 (m, 8H), 3.14 (m, 9H), 2.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.46 (m, 44H).
【０３３１】
ジオキサン(2.9mL)中、4M HCl中の中間体34(29mg、0.0333mmol)の溶液を、30℃で一晩加熱した。反応物を、圧力下で濃縮し、化合物36の二塩酸塩が白色固体として得られた(25mg、92%)。絶対的な立体化学的帰属は行わなかった。1H NMR (400 MHz, DMSO)  δ  11.78 (s, 1H), 9.95 (br, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (m, J = 8.6 Hz, 4H), 5.30 (s, 1H), 5.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.62 (m, 8H), 3.13 (m, 9H), 2.77 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.46 (m, 44H).
【０３３２】
中間体38の合成。
【０３３３】
【化７６】
2018528231.tif 000091
【０３３４】
ステップA:中間体38
(R)-N1-(1-(4-クロロフェニル)エチル)-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
THF中の(R)-1-(4-クロロフェニル)エタン-1-アミン(1g、6.4mmol)、2-(ジメチルアミノ)アセトアルデヒド(HCl塩、2g、12.8mmol)、NaBH3CN(484mg、7.7mmol)及びDIPEA(2.2mL、12.8mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜10%MeOH)により精製し、中間体38が黄色油として得られた(430mg、29%収率)。LC/MS:m/z計算値226.1、実測値227.4(M+1)+。
【０３３５】
[実施例5]
化合物40
【０３３６】
【化７７】
2018528231.tif 000092
【０３３７】
ステップA:中間体39
tert-ブチル4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-(((R)-1-(4-クロロフェニル)エチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート
無水DCM(1mL)中の中間体26(100mg、0.16mmol)の溶液に、塩化オキサリル(100mg、0.79mmol)及び1滴のDMFを加えた。出発物質の消費を完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、粗塩化アシルが黄色固体として得られた。塩化アシルを無水DCM(1mL)に取り込み、TEA(64mg、0.63mmol)及び(R)-N1-(1-(4-クロロフェニル)エチル)-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン、中間体38(54mg、0.24mmol、HCl塩として)を加えた。室温で1時間撹拌した後、得られた混合物をH2Oでクエンチし、DCMで抽出した。層を分離させ、有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜20%MeOH)により精製し、中間体39が白色固体として得られた(36mg、27%収率)。LC/MS:m/z計算値840.6、実測値841.8(M+1)+。
【０３３８】
ステップB:化合物40
4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-(((R)-1-(4-クロロフェニル)エチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸
DCM(1mL)中の中間体39(36mg、0.043mmol)の溶液を、ジオキサン(0.1mL、0.42mmol)中の4M HClを用いて処理し、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCMと飽和NaHCO3との間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して残渣を得て、これを逆相クロマトグラフィー(50〜100%ACN/H2O+.1%FA)により精製し、化合物40が白色粉末として得られた(11mg、33%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.19 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 1.68 (m, 57H). LC/MS: m/z  計算値784.5,  実測値785.3 (M + 1)+.
【０３３９】
[実施例6]
化合物41
4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸
【０３４０】
【化７８】
2018528231.tif 000093
表題の化合物、化合物41を、実施例5と同様に作製し、白色粉末として単離した(30mg、50%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 19.4 Hz, 2H), 2.37 (m, 28H), 1.23 (m, 30H).
【０３４１】
中間体44の合成。
【０３４２】
【化７９】
2018528231.tif 000094
【０３４３】
ステップA:中間体42
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-2-オン
中間体1(9.5g、20.8mmol)の溶液(DMF(100mL)中)を、イミダゾール(1.57g、22.9mmol)及びTBSCl(3.13g、20.8mmol)を用いて処理した。室温で4時間撹拌した後、反応物をH2Oで希釈し、EtOAcを用いて抽出した。有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/PE)により精製して、中間体42が黄色固体として得られた(8.7g、73%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  3.68 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 1.53 (m, 28H), 0.88 (m, 22H), 0.01 (d, J = 2.1 Hz, 6H)。
【０３４４】
ステップB:中間体43
(3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aS)-3a-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,10,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-2,9(3H)-ジオン
中間体42(10.7g、18.7mmol)の溶液(DCM(120mL)中)に、NaHCO3(15.7g、187mmol)及びDMP(15.9g、37.5mmol)を加えた。室温で4時間撹拌した後、得られた混合物を、DCMを用いて希釈し、飽和Na2S2O3を用いて洗浄した。層を分離させ、有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/PE)により精製して、中間体43が白色固体として得られた(8.4g、79%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  3.62 (dd, J = 45.4, 9.5 Hz, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H), 2.47 (m, 3H), 1.38 (m, 47H), 0.01 (d, J = 1.9 Hz, 6H)。
【０３４５】
ステップC:中間体44
(3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aS)-3a-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート
-78℃で、中間体43(8.4g、14.8mmol)の溶液(無水THF(105mL)中)にK-HMDS(22.2mL、THF中1M、22.2mmol)を加えた。反応混合物を-78℃で1時間維持し、PhNTf2(7.9g、22.2mmol)の溶液(THF(63mL)中)を反応物に加えた。得られた混合物を、室温まで加温し、2時間撹拌し、反応を完了した。飽和NH4Clを用いて反応をクエンチし、EtOAcを用いて抽出した。有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/PE)により精製して、中間体44が白色固体として得られた(6.5g、63%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  5.59 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 53.7, 9.5 Hz, 2H), 3.15 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 12.3, 3.6 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 17.0, 6.8 Hz, 1H), 1.88 (m, 6H), 1.25 (m, 40H), 0.02 (d, J = 1.1 Hz, 6H)。
【０３４６】
中間体48の合成
【０３４７】
【化８０】
2018528231.tif 000095
【０３４８】
ステップA:中間体45
tert-ブチル4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート
中間体44(3.9g、5.5mmol)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート(2.2g、7.2mmol)、テトラキス(1.3g、1.1mmol)及びNa2CO3(1.76g、16.6mmol)の混合物(ジオキサン(40mL)及びH2O(10mL)中)を、N2雰囲気下で一晩撹拌した。得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配し、層を分離させた。有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/DCM 1:1、PE中)により精製して、中間体45が白色固体として得られた(3.7g、91%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.31 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 47.0, 9.5 Hz, 2H), 3.17 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 17.0, 6.4 Hz, 1H), 1.89 (m, 6H), 1.13 (m, 49H), 0.03 (s, 6H)。
【０３４９】
ステップB:中間体46
tert-ブチル4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-(ヒドロキシメチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート
中間体45(3.7g、5.0mmol)の溶液(THF(35mL)中)を、TBAF(25mL、THF中1M、25mmol)を用いて処理した。反応物を室温で一晩撹拌し、続いてEtOAcとH2Oとの間で分配し、層を分離させた。有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、中間体46を白色固体として得(3.4g、定量的収率)、これをさらなる精製をせずに次のステップで用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.89 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 5.31 (dd, J = 6.2, 1.8 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 23.8, 10.6 Hz, 2H), 3.21 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 12.6, 3.2 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 17.0, 6.4 Hz, 1H), 1.90 (m, 6H), 1.26 (m, 41H).  LC/MS: m/z計算値614.4,  実測値615.4 (M + 1)+。
【０３５０】
ステップC:中間体47
tert-ブチル4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-ホルミル-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート
中間体46(3.4g、5.5mmol)の溶液(DCM(35mL)中)を、NaHCO3(7.0g、83mmol)及びDMP(4.7g、11mmol)を用いて処理した。室温で2.5時間撹拌した後、得られた混合物を、DCMを用いて希釈し、飽和Na2S2O3溶液を用いて洗浄した。層を分離させ、有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/PE)により精製して、中間体47が白色固体として得られた(1.8g、53%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  9.33 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.30 (dd, J = 6.2, 1.7 Hz, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.31 (m, 40H)。
【０３５１】
ステップD:中間体48
(3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-9-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸
密封管中の、t-BuOH(1mL)、H2O(2mL)及びTHF(2mL)中の中間体47(175mg、0.29mmol)、NaH2PO4(266mg、1.7mmol)、NaClO2(154mg、1.7mmol)の混合物を、イソブチン(1mL)を用いて処理した。室温で2時間撹拌した後、得られた混合物を、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を、飽和Na2S2O3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製し、中間体48が白色固体として得られた(106mg、59%収率)。LC/MS:m/z計算値628.9、実測値629.7(M+1)+。
【０３５２】
[実施例7]
化合物50
【０３５３】
【化８１】
2018528231.tif 000096
【０３５４】
ステップA:中間体49
tert-ブチル4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-(((R)-1-(4-クロロフェニル)エチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート
無水DCM(1mL)中の中間体48(100mg、0.15mmol)の溶液を、塩化オキサリル(94mg、0.74mmol)及び1滴のDMFを用いて処理した。出発物質の消費を完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、粗塩化アシルが黄色固体として得られた。塩化アシルを無水DCM(1mL)に取り込み、TEA(60mg、0.59mmol)及び中間体38(50mg、0.22mmol、HCl塩として)を用いて処理した。室温で1時間撹拌した後、得られた混合物をH2Oでクエンチし、DCMで抽出した。層を分離させ、有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜20%MeOH)により精製し、中間体49が白色固体として得られた(30mg、24%収率)。LC/MS:m/z計算値836.5、実測値837.6(M+1)+。
【０３５５】
ステップB:化合物50
4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-(((R)-1-(4-クロロフェニル)エチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸塩酸塩
DCM(1mL)中の中間体49(30mg、0.036mmol)の溶液を、ジオキサン(0.9mL、0.36mmol)中の4M HClを用いて処理し、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCMと飽和NaHCO3との間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して残渣を得て、これを逆相クロマトグラフィー(50〜100%ACN/H2O+.1%FA)により精製し、ジオキサン中のHClの数滴を単離した画分に加え、化合物50の塩酸塩が白色粉末として得られた(8mg、28.6%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 1.64 (m, 51H). LC/MS: m/z  計算値780.5,  実測値781.5 (M + 1)+.
【０３５６】
[実施例8]
化合物51
4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸塩酸塩
【０３５７】
【化８２】
2018528231.tif 000097
表題の化合物、化合物51を、実施例7と同様に作製し、塩酸塩を白色粉末として単離した(43mg、60%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3にMeODを数滴)  δ  7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (m, 6H), 5.32 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.00 (m, 18H), 1.46 (m, 33H).  LC/MS: m/z計算値766.5,  実測値767.8 (M + 1)+.
【０３５８】
投与及び製剤化
別の実施形態では、製薬上許容される希釈剤及び治療上有効量の式Iの化合物又はその製薬上許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
【０３５９】
本発明の化合物を、製薬上許容される塩の形態で供給することができる。用語「製薬上許容される塩」とは、製薬上許容される無機及び有機酸及び塩基から調製された塩を指す。したがって、「化合物又はその製薬上許容される塩」の文脈での単語「又は」は、化合物若しくはその製薬上許容される塩(選択的)、又は化合物及びその製薬上許容される塩(組み合わせ)を指すものと理解される。
【０３６０】
本明細書中で用いる場合、用語「製薬上許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触する使用に対して好適である化合物、材料、組成物、及び剤型を指す。当業者であれば、式Iに記載の化合物の製薬上許容される塩を調製することができることを理解するであろう。これらの製薬上許容される塩を、化合物の最終的な単離及び精製の間にin situで、又は遊離酸若しくは遊離塩基の形態の精製された化合物と、それぞれ好適な塩基若しくは酸とを別々に反応させることにより調製することができる。
【０３６１】
本発明の化合物の例示的な製薬上許容される酸塩を、以下の酸、例えば、限定するものではないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、硝酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イソクエン酸、トリフルオロ酢酸、パモ酸、プロピオン酸、アントラニル酸、メシル酸、オキサル酢酸、オレイン酸、ステアリン酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、ニコチン酸、フェニル酢酸、マンデリン酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、リン酸、ホスホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、硫酸、サリチル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸(algenic)、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸から調製することができる。好ましい製薬上許容される塩としては、塩酸及びトリフルオロ酢酸の塩が挙げられる。
【０３６２】
本発明の化合物の例示的な製薬上許容される無機塩基塩としては、金属イオンが挙げられる。より好ましい金属イオンとしては、限定するものではないが、適切なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及び他の生理的に許容される金属イオンが挙げられる。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛など及びその通常の価数のものが挙げられる。例示的な塩基塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛が挙げられる。他の例示的な塩基塩としては、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩が挙げられる。さらに他の例示的な塩基塩としては、例えば、水酸化物、炭酸塩、水素化物、及びアルコキシド、例えば、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaH、及びカリウム-t-ブトキシドが挙げられる。
【０３６３】
製薬上許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第1級、第2級、及び第3級アミンの塩、例えば、部分的には、トリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)及びプロカイン;置換アミン、例えば、天然に存在する置換アミン;環状アミン;第4級アンモニウムカチオン;および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【０３６４】
当業者であれば、本発明の対応する化合物から慣用の手段によって上記の塩のすべてを調製することができる。例えば、本発明の製薬上許容される塩を、慣用の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、遊離酸又は塩基形態のこれらの化合物と、水若しくは有機溶媒中、又はそれら2種類の混合物中の化学量論量の適切な塩基若しくは酸とを反応させることにより調製することができ;一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。塩は、溶液から沈降させて、ろ過により回収するか、又は溶媒の蒸発により回収することができる。塩でのイオン化の程度は、完全にイオン化されたものからほとんどイオン化されていないものまで変化することができる。好適な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418に見出され、その開示は好適な塩の一覧に関してのみ、参照により本明細書中に組み込まれるものとする。
【０３６５】
本発明の化合物は、非溶媒和及び溶媒和形態の両方で存在することができる。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物及び1つ以上の製薬上許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を記述するために本明細書中で用いられる。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。製薬上許容される溶媒和物としては、水和物及び結晶化の溶媒が同位体で置換されていることができる他の溶媒和物、例えば、D2O、d6-アセトン、d6-DMSOが挙げられる。
【０３６６】
1個以上の不斉炭素原子を含む式Iの化合物は、2種以上の立体異性体として存在することができる。式Iの化合物がアルケニル若しくはアルケニレン基又はシクロアルキル基を含む場合、幾何cis/trans(又はZ/E)異性体が可能である。化合物が、例えば、ケト若しくはオキシム基又は芳香族部分を含む場合、互変異性性(「互変異性」)が生じる場合がある。単一の化合物が2つ以上の型の異性性を示し得ることになる。
【０３６７】
特許請求される本発明の化合物の範囲内に含まれるのは、式Iの化合物のすべての立体異性体、幾何異性体及び互変異性体形態、例えば、2つ以上の型の異性性を示す化合物、及びその1つ以上の混合物である。また、対イオンが光学的に活性である酸付加塩又は塩基塩、例えば、D-乳酸塩若しくはL-リジン、又はラセミ体、例えば、DL-酒石酸塩又はDL-アルギニンも含まれる。
【０３６８】
cis/trans異性体は、当業者には周知の慣用の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶法により分離することができる。
【０３６９】
個々のエナンチオマーの調製/単離のための慣用の技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いるラセミ体(又は塩若しくは誘導体のラセミ体)の分割が挙げられる。
【０３７０】
あるいは、ラセミ体(又はラセミ前駆体)を、好適な光学的に活性な化合物、例えば、アルコール、又は式Iの化合物が酸性若しくは塩基性部分を含む場合、酒石酸若しくは1-フェニルエチルアミンなどの酸若しくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶法により分離し、ジアステレオマーの一方又は両方を、当業者には周知の手段により対応する純粋なエナンチオマーに変換することができる。
【０３７１】
本発明のキラル化合物(及びそのキラル前駆体)を、不斉固定相と、0〜50%のイソプロパノール、典型的には、2〜20%及び0〜5%のアルキルアミン、典型的には、0.1%ジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動相とを有する樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはHPLCを用いて、エナンチオマーが富化された形態で取得することができる。溶離液の濃縮は、富化された混合物をもたらす。
【０３７２】
立体異性体の混合物を、当業者には公知の慣用の技術により分離することができる[例えば、E L Elielによる「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley, New York, 1994)を参照されたい]。
【０３７３】
本発明は、1個以上の原子が、同じ原子番号であるが、天然で通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられている、式Iのすべての製薬上許容される同位体標識された化合物を含む。
【０３７４】
本発明の化合物中への含有にとって好適な同位体の例としては、水素の同位体、例えば、2H及び3H、炭素の同位体、例えば、11C、13C及び14C、塩素の同位体、例えば、36Cl、フッ素の同位体、例えば、18F、ヨウ素の同位体、例えば、123I及び125I、窒素の同位体、例えば、13N及び15N、酸素の同位体、例えば、15O、17O及び18O、リンの同位体、例えば、32P、並びに硫黄の同位体、例えば、35Sが挙げられる。
【０３７５】
式Iの特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物及び/又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、3H及び炭素-14、すなわち、14Cは、その組み込みの容易性及び容易な検出手段を考慮すると、この目的にとって特に有用である。
【０３７６】
重水素、すなわち、2Hなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療的利益、例えば、in vivoでの半減期の増大又は投与量要件の減少を提供することができ、したがって、いくつかの環境では好ましい場合がある。
【０３７７】
式Iの同位体標識された化合物を、一般的には、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いる、当業者には公知の慣用の技術により、調製することができる。
【０３７８】
本発明の化合物を、プロドラッグとして投与することができる。つまり、それ自体は薬理活性をほとんど有しないか、又は全く有しない場合がある式Iの化合物の特定の誘導体を、体内又は身体上に投与した場合に、「プロドラッグ」として式Iの化合物に変換することができる。
【０３７９】
本明細書中に記載される化学物質の投与は、限定するものではないが、経口、舌下、皮下、静脈内、鼻内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、直腸、又は眼内をはじめとする、類似する有用性を有する薬剤のための許容される投与様式のうちのいずれかを介するものであり得る。いくつかの実施形態では、経口又は非経口投与が用いられる。
【０３８０】
医薬組成物又は製剤としては、固体、半固体、液体及びエアロゾル剤型、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁液剤、坐剤、エアロゾル剤などが挙げられる。また、化学物質を、所定の速度での延長された、及び/又は時限式のパルス状投与のために、デポー注射、浸透圧ポンプ、丸剤、経皮(電気輸送など)パッチをはじめとする持続又は制御放出剤型で投与することもできる。特定の実施形態では、組成物は、正確な用量の単回投与にとって好適な単位剤型中で提供される。
【０３８１】
本明細書中に記載される化学物質を、単独で、又はより典型的には、慣用の医薬担体、賦形剤など(例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウムなど)と組み合わせて投与することができる。必要に応じて、医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤化剤、乳化剤、可溶化剤、pH緩衝剤など(例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなど)も含有することができる。一般的に、意図される投与様式に応じて、医薬組成物は、約0.005重量%〜95重量%;特定の実施形態では、約0.5重量%〜50重量%の化学物質を含有するであろう。そのような剤型を調製する実際の方法は、当業者には公知であるか、又は明らかであろう;例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaを参照されたい。
【０３８２】
特定の実施形態では、組成物は、丸剤又は錠剤の形態を採り、つまり、組成物は、活性成分と共に、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなどの希釈剤;ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤;及びデンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン(polyvinylpyrrolidine)、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などの結合剤を含有するであろう。別の固体剤型では、粉末、マルメ(marume)、溶液又は懸濁液(例えば、炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリド中)を、ゼラチンカプセル中に封入する。
【０３８３】
液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、少なくとも1つの化学物質及び任意の医薬アジュバントを担体(例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど)中に溶解、分散などして、溶液又は懸濁液を形成させることにより調製することができる。注射剤を、液体溶液若しくは懸濁液として、エマルジョンとして、又は注射前の液体中への溶解若しくは懸濁にとって好適な固体形態で、慣用の剤型で調製することができる。そのような非経口組成物中に含有される化学物質の割合は、その特異的性質、並びに化学物質の活性及び被験体の必要性に高度に依存する。しかしながら、溶液中の0.01%〜10%の活性成分の割合を用いることができ、組成物が上記割合にその後希釈される固体である場合、それはより高いものとなるであろう。特定の実施形態では、組成物は、溶液中に約0.2〜2%の活性薬剤を含むであろう。
【０３８４】
本明細書中に記載される化学物質の医薬組成物を、エアロゾル若しくはネブライザーのための溶液として、又は吹送のための超微粒粉末として、単独で、又はラクトースなどの不活性担体と共に、気道に投与することもできる。そのような場合、医薬組成物の粒子は、50μm未満、特定の実施形態においては、10μm未満の直径を有する。
【０３８５】
一般的に、提供される化学物質は、類似する有用性を有する薬剤のための許容される投与様式のうちのいずれかにより、治療上有効量で投与される。実際の化学物質、すなわち、活性成分の量は、処置される疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的健康状態、用いられる化学物質の効力、投与の経路及び形式、並びに他の因子などの多数の因子に依存する。薬物を、1日1回以上、例えば、1日1回又は2回投与することができる。
【０３８６】
本明細書中に記載される化学物質の治療上有効量は、1日に、レシピエントの体重1キログラムあたり約0.01〜200mg、例えば、約0.01〜100mg/kg/日、例えば、約0.1〜50mg/kg/日の範囲であり得る。つまり、70kgのヒトへの投与のために、投与量範囲は約7〜3500mg/日であり得る。
【０３８７】
一般的に、化学物質は、以下の経路のいずれか1つ:経口、全身(例えば、経皮、鼻内若しくは坐剤による)、又は非経口(例えば、筋肉内、静脈内若しくは皮下)投与により医薬組成物として投与されるであろう。特定の実施形態では、苦痛の程度に応じて調整することができる都合の良い一日投与量レジメンを用いる経口投与を用いることができる。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体剤、散剤、持続放出製剤、溶液剤、懸濁液剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、又はいずれかの他の適切な組成物の形態を採ることができる。提供される化学物質を投与するための別の様式は、吸入である。
【０３８８】
製剤の選択は、薬物投与の様式及び薬物物質のバイオアベイラビリティなどの様々な因子に依存する。吸入による送達のためには、化学物質を、液体溶液、懸濁液、エアロゾル推進剤又は乾燥粉末として製剤化し、投与用の好適な分配装置中に充填することができる。いくつかのタイプの医薬吸入デバイス-ネブライザー吸入器、定量噴霧式吸入器(MDI)及び乾燥粉末吸入器(DPI)がある。ネブライザーデバイスは、治療剤(液体形態で製剤化される)を患者の気道に運搬されるミストとして噴霧させる高速の空気流をもたらす。MDIは、典型的には、圧縮ガスと共に包装された製剤である。作動時に、デバイスは、圧縮ガスにより一定量の治療剤を放出し、つまり、設定された量の薬剤を投与する信頼できる方法を提供する。DPIは自由流動粉末の形態で治療剤を分配し、これは、デバイスによって呼吸の間に患者の吸気流中に分配することができる。自由流動粉末を達成するために、治療剤は、ラクトースなどの賦形剤と共に製剤化される。一定量の治療剤はカプセル形態で保存され、かつ各回の作動と共に分配される。
【０３８９】
近年、表面積を増大させること、すなわち、粒径を低下させることによってバイオアベイラビリティを増大させることができるという原理に基づいて、弱いバイオアベイラビリティを示す薬物のための医薬組成物が開発された。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性材料が高分子の架橋マトリックス上に支持された10〜1,000nmの範囲のサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤を記載する。米国特許第5,145,684号は、薬物物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子(400nmの平均粒径)に粉砕した後、液体媒体中に分散させて、顕著に高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を得る、医薬製剤の製造を記載する。
【０３９０】
組成物は、一般的に、本明細書中に記載される少なくとも1種の化学物質を、少なくとも1種の製薬上許容される賦形剤と組み合わせて構成される。許容される賦形剤は、非毒性的であり、投与を補助し、本明細書中に記載される少なくとも1種の化学物質の治療利益に有害に作用しない。そのような賦形剤は、いずれかの固体、液体、半固体、又はエアロゾル組成物の場合には、当業者にとって一般的に利用可能である気体賦形剤であり得る。
【０３９１】
固体医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液体及び半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール及び様々な油、例えば、石油、動物油、植物油又は合成由来の油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。注射用溶液剤のための液体担体としては、水、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリコールが挙げられる。
【０３９２】
圧縮ガスを用いて、本明細書中に記載される化学物質をエアロゾル形態で分散させることができる。この目的のために好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の好適な医薬賦形剤及びその製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences、E. W. Martin編(Mack Publishing Company、第18版、1990)に記載されている。
【０３９３】
組成物中の化学物質の量は、当業者によって用いられる全範囲内で変化することができる。典型的には、組成物は、重量パーセント(wt%)ベースで、総組成物に基づいて約0.01〜99.99wt%の本明細書中に記載される少なくとも1種の化学物質を含有し、その残余は1種以上の好適な医薬賦形剤である。特定の実施形態では、本明細書中に記載される少なくとも1種の化学物質は、約1〜80wt%のレベルで存在する。
【０３９４】
実施例9
MT4細胞抗ウイルスアッセイ
実験手順:
抗ウイルスHIV活性及び化合物誘導性細胞傷害性を、ヒトT細胞リンパ球指向性ウイルス形質転換細胞株MT4中でヨウ化プロピジウムに基づく手順を用いて並行して測定した。試験化合物のアリコートを、Cetus Pro/Petteを用いて96穴プレート(Costar 3598)中、培地(RPMI 1640、10%ウシ胎仔血清(FCS)及びゲンタマイシン)中で連続希釈した。指数増殖しているMT4細胞を回収し、Jouan遠心分離装置(モデルCR 4 12)中、1000rpmで10分間遠心分離した。細胞ペレットを、新鮮な培地(RPMI 1640、20%FCS、20%IL-2及びゲンタマイシン)中で、5×105細胞/mLの密度に再懸濁した。細胞アリコートを、100×TCID50のウイルス感染多重度を得るように希釈されたHIV-1(IIIB株)の添加により感染させた。同様の細胞アリコートを培地で希釈して、モック感染対照を提供した。細胞感染を、加湿された5%CO2雰囲気を有する組織培養インキュベータ中、37℃で1時間進行させた。1時間のインキュベーション後、ウイルス/細胞懸濁液を新鮮な培地で6倍に希釈し、125μLの細胞懸濁液を、予め希釈された化合物を含むプレートの各ウェルに添加した。次いで、プレートを、加湿された5%CO2を有する組織培養インキュベータ中に5日間入れた。インキュベーション期間の終わりに、細胞数及びしたがってHIV誘導性細胞傷害を、(A)ヨウ化プロピジウム染色又は(B)MTSテトラゾリウム染色法により評価した。
【０３９５】
ヨウ化プロピジウムリードアウトのために、27μLの5%Nonidet-40を、インキュベーションプレートの各ウェルに添加した。Costarマルチチップピペッターを用いて十分に混合した後、60μLの混合物をフィルターボトム96穴プレートに移した。プレートを自動化アッセイ装置(Screen Machine、Idexx Laboratories社)中で分析した。用いた対照及び標準は、3'-アジド-3'-デオキシチミジンであり、アッセイ毎に0.01〜1μMの濃度範囲にわたって試験した。3'-アジド-3'-デオキシチミジンの予想されるIC50値の範囲は、0.04〜0.12μMである。このアッセイは、各ウェルのDNA含量を見積もるためにヨウ化プロピジウム色素を利用する。
【０３９６】
MTSリードアウトのために、20μLのCellTiter 96 AQ One Solution試薬(Promega #G3582)を各ウェルに添加した。MTS試薬の添加後75分で、Tecan Sunrise 96穴プレートリーダーを用いて492nMで吸光度を読み取った。
【０３９７】
分析:
試験化合物の抗ウイルス作用を、EC50、すなわち、HIV誘導性細胞傷害作用の50%の低下をもたらす阻害濃度として報告する。この作用は、未感染のMT4細胞対照と比較して、HIV感染MT4細胞の細胞増殖の50%を回復させるのに必要とされる試験化合物の量により測定される。IC50を、RoboSage、Automated Curve Fitting Program、バージョン5.00、1995年7月10日により算出した。
【０３９８】
各アッセイプレートに対して、未感染の細胞又は化合物を含まない感染細胞を含有するウェルの結果(相対蛍光単位、rfU、又はOD値)を、それぞれ平均した。化合物誘導性細胞傷害性の測定のために、様々な化合物濃度及び未感染の細胞を含有するウェルからの結果を、化合物処理を用いない未感染の細胞の平均と比較した。細胞残存率(%)を、以下の式:
細胞残存率(%)=(化合物で処理された未感染細胞、rfU、又はOD値/未処理の未感染細胞)×100
により決定する。
【０３９９】
79%以下の細胞残存率(%)のレベルは、その濃度での化合物の直接的な化合物誘導性細胞傷害性の有意なレベルを示している。この状態が起こる場合、この濃度での化合物処理された感染ウェルからの結果は、EC50の算出に含まれない。
【０４００】
化合物抗ウイルス活性の測定のために、様々な化合物濃度及び感染細胞を含むウェルからの結果を、化合物処理を用いない未感染及び感染細胞の平均と比較する。ウイルスの阻害率(%)を、以下の式:
【０４０１】
ウイルス阻害率(%)=(1-((未処理の未感染細胞の平均-処理された感染細胞)/(未処理の未感染細胞の平均-未処理の感染細胞の平均)))×100
により決定する。
【０４０２】
結果:
本発明の化合物は、EC50=1〜26,000nMの範囲の抗HIV活性を有する。
【０４０３】
【表４】
2018528231.tif 000098
【手続補正書】
【提出日】平成30年5月30日(2018.5.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化合物からなる群より選択される化合物又は塩: 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)カルバモイル)-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、(1R)-4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸二塩酸塩、(1S)-4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸二塩酸塩、4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-(((R)-1-(4-クロロフェニル)エチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-(((R)-1-(4-クロロフェニル)エチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸塩酸塩、及び4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸塩酸塩。
【請求項２】
式Iの化合物又はその製薬上許容される塩:
【化１】
2018528231.tif 000145
[式中、
L1は、結合又は(-CH2-)であり;
R2は、水素、又は任意により1個又は2個のR11基で置換されているフェニルであり；
L2は、(CH2)rであり;
R7及びR8は独立に、-H、メチル及び-(CH2)r-Q3からなる群より選択され、R7及びR8は、任意により、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン環又はチオモルホリン1,1-ジオキシド環を形成していることができ、ヘテロシクリル環は、任意により、1個のR11基によって置換されていてもよく;
R11は、-H、クロロ、ブロモ、フルオロ、及び-SO2CH3からなる群より選択され;
rは1、2、又は3であり;
Q3は独立に、フェニル及び-NR14R15からなる群より選択され、Q3は、任意により、1個以上のR20で置換されており;
R14及びR15は独立に、-H及びメチルからなる群より選択され;
R20は、-H及び-Clからなる群より選択され;
Vは、-C6-シクロアルケニル、フェニル、チオフェン、ピリジル、及びピリミジンからなる群より選択され、Vは、1個以上のA2で置換されていてもよく;
各A2は独立に、-H、-CH2OH、-CH2CH2OH、及び-Fからなる群より選択される]。
【請求項３】
請求項2に記載の化合物又は塩を含む医薬組成物。
【請求項４】
請求項2に記載の化合物又は塩を被験体に投与するステップを含む、被験体でのHIV感染の治療方法。
【請求項５】
HIVに対して活性な1種以上の追加の薬剤の投与をさらに含む、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
HIVに対して活性な前記1種以上の追加の薬剤が、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及びBMS-626529、5-へリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、GSK1349572、GSK1265744、ビクリビロック(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク、TAK449、ジダノシン、テノホビル、ロピナビル及びダルナビルからなる群より選択される、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
薬理的促進剤として有用な1種以上の追加の薬剤の投与をさらに含む、請求項4に記載の方法。
【請求項８】
薬理的促進剤としての前記1種以上の追加の薬剤が、リトナビル及びコビシスタットからなる群より選択される、請求項7に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０３】
【表４】
2018528231.tif 000146
（付記１）
式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩:
【化８３】
2018528231.tif 000147
[式中、
Wは
【化８４】
2018528231.tif 000148
であり;
L1は、結合又は[C(R6R6')]qから選択され;
R1は、-H、(C1-C12)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rN+(R4)3、及び-(CH2)r-Q2からなる群より選択され;
R2は、-H、(C1-C12)アルキル、-NR1R3、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-SO2NR14R15、-SO2R4、-(CH2)r-Q2、
【化８５】
2018528231.tif 000149
2018528231.tif 000150
からなる群より選択され、式中:
Xは単環式又は二環式(C5-C14)アリールであり、
Yは、S、N又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子をそれぞれ有する、単環式若しくは二環式(C2-C9)ヘテロシクリル又は単環式若しくは二環式(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、
Zは単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキルであり;
R1及びR2は、任意により、それらがそれぞれ結合している窒素及びL1と一緒になって、-NR5-、-O-、-B-、-S-、-S(O)-、又は-SO2-から選択される0〜3個のヘテロ原子を含む4〜8員のヘテロシクリル環を形成していることができ、該ヘテロシクリル環は、任意により、1〜2個のR11基によって置換されていてもよく;
Q2は独立に、-H、-OH、ハロ、-CN、(C1-C6)アルキル、単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキル、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式複素環、-SO2NR14R15、-SO2R4、-C(O)R5、-CO2R5、-CF3、-OR5、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R5、-NR7SO2R4、及び-NR7R8からなる群より選択され、Q2は、任意により、1個以上のR20で置換されており;
R3は、-H、(C1-C6)アルキル、-C(O)R5、-CH2-O-(C1-C6)アルキル、及び2-テトラヒドロ-2H-ピランからなる群より選択され;
R4は独立に、-H及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R5は、-H、(C1-C6)アルキル、-R2、-(CH2)rNR7R8、及び-(CH2)rOR7からなる群より選択され;
R6及びR6'は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-Y、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH、及び-C(O)NH2からなる群より選択され、R6及びR6'基は、任意により、それらが結合している炭素と一緒になって、3〜8員のシクロアルキル環を形成していることができ、該シクロアルキル環は、任意により、1〜3個のR11基によって置換されていてもよく;
R7及びR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15、-C(O)CH3、-CO2R5、及び-(CH2)r-Q3からなる群より選択され、R7及びR8は、任意により、それらが結合している窒素と一緒になって、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、又は-SO2-から選択される0〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成していることができ、該ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、任意により、1〜3個のR11基によって置換されていてもよく;
Q3は独立に、-H、-OH、ハロ、-CN、(C1-C6)アルキル、単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキル、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式複素環、-SO2NR14R15、-SO2R4、-C(O)R5、-CO2R5、-CF3、-OR5、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R5、-NR7SO2R4、及び-NR7R8からなる群より選択され、Q3は、任意により、1個以上のR20で置換されており;
R9はハロであり;
R10は-N(R16)2であり;
R11、R12、及びR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-NR7R8、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-H、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-C(O)R5、-R4YR6、-CO(O)R4、及び-CO(O)R5からなる群より選択され、いずれか2個のR11、R12又はR13基は、任意により、一緒になって3〜8員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成していることができ、該ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、又は-SO2-から選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでもよく、該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、任意により、1〜3個のR16基によって置換されていてもよく;
R14及びR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10、及び-CO(O)R2からなる群より選択され、R14及びR15は、任意により、それらが結合している窒素と一緒になって、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、又は-SO2-から選択される0〜3個のヘテロ原子を含む4〜8員のヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成していることができ、該ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環は、任意により、1〜3個のR16基によって置換されていてもよく;
R16は独立に、-H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10、及び-CO(O)R4からなる群より選択され;
Aは、-COOR17、-C(O)NR17SO2R18、-C(O)NHSO2NR17R17、-NR17SO2R17、-SO2NR17R17、-(C3-C6)シクロアルキル-COOR17、-(C2-C6)アルケニル-COOR17、-(C2-C6)アルキニル-COOR17、-(C1-C6)アルキル-COOR17、-アルキル置換(C1-C6)アルキル、-CF2-COOR17、-NHC(O)(CH2)n1-COOR17、-SO2NR17C(O)R17、テトラゾール、-C(O)NHOH、-C(O)NR17R17、-C(O)NR17SO2NR17R17、-二環式ヘテロアリール-COOR17、及び-B(OH)2からなる群より選択され;
Vは、-(C4-C8)シクロアルキル、-(C4-C8)シクロアルケニル、-(C4-C9)スピロシクロアルキル、-(C4-C8)スピロシクロアルケニル、-(C4-C8)オキサシクロアルキル、-(C4-C8)オキサシクロアルケニル、-(C4-C8)ジオキサシクロアルキル、-(C4-C8)ジオキサシクロアルケニル、-C6シクロジアルケニル、-C6オキサシクロジアルケニル、-(C6-C9)オキサスピロシクロアルキル、-(C6-C9)オキサスピロシクロアルケニル、
【化８６】
2018528231.tif 000151
、アリール並びにヘテロアリール環からなる群より選択され:
Vは、1個以上のA2で置換されててもよく:
A2は独立に、-H、ハロ、ヒドロキシル、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルコキシ、-(C1-C6)アルキル-Q、-アルキル置換(C1-C6)アルキル-Q、-CN、-CF2Q、-NR17R17、-COOR17、-CONR17R17、-(C1-C6)ハロアルキル、-C(O)NR17SO2R18、-SO2NR17R17、-NR17SO2R17、-SO2NR17R17、-(C1-C6)シクロアルキル-CO2R17、-(C1-C6)アルケニル-CO2R17、-(C1-C6)アルキニル-CO2R17、-(C1-C6)アルキル-CO2R17、-NHC(O)(CH2)n1、-SO2NR17C(O)R17、テトラゾール、及び-二環式ヘテロアリール-COOR17からなる群より選択され:
Qは独立に、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR17、-COOR18、-NR17R17、-SO2R19、-CONHSO2R18、及び-CONHSO2NR17R17からなる群より選択され;
R17は、-H、-(C1-C6)アルキル、-アルキル置換(C1-C6)アルキル、-アリール置換(C1-C6)アルキル、及び-置換-(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R18は、-(C1-C6)アルキル及び-アルキル置換(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R19は、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)置換アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-CF3、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され;
R20は独立に、-H、ハロ、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-CF3、単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキル、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式複素環、-SO2NR14R15、-SO2R4、-C(O)R5、-CO2R5、-CF3、-OR5、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R5、-NR7SO2R4、及び-NR7R8からなる群より選択され;
m及びnは、各場合で、独立に0、1、2、3、又は4であり;
pは、独立に0、1、2、3、又は4であり;
r及びqは、各場合で、独立に0、1、2、3、又は4であり;及び
n1は、独立に1、2、3、4、5、又は6である]。
（付記２）
Wが
【化８７】
2018528231.tif 000152
である、付記1に記載の化合物。
（付記３）
L1が、結合又は[C(R6R6')]qから選択される、付記1に記載の化合物。
（付記４）
L1が、結合又は-CH2-から選択される、付記1に記載の化合物。
（付記５）
L1が結合である、付記1に記載の化合物。
（付記６）
L1が-CH2-である、付記1に記載の化合物。
（付記７）
qが独立に、0、1、2、又は3から選択される、付記1に記載の化合物。
（付記８）
qが1である、付記1に記載の化合物。
（付記９）
qが0である、付記1に記載の化合物。
（付記１０）
R1が-(CH2)rNR7R8である、付記1に記載の化合物。
（付記１１）
R1が(ジメチルアミノ)エチルである、付記1に記載の化合物。
（付記１２）
R1が、
【化８８】
2018528231.tif 000153
である、付記1に記載の化合物。
（付記１３）
R1が、
【化８９】
2018528231.tif 000154
である、付記1に記載の化合物。
（付記１４）
R1が、
【化９０】
2018528231.tif 000155
である、付記1に記載の化合物。
（付記１５）
rが、独立に0、1、2、又は3から選択される、付記1に記載の化合物。
（付記１６）
rが2である、付記1に記載の化合物。
（付記１７）
rが1である、付記1に記載の化合物。
（付記１８）
R2が、-H又は
【化９１】
2018528231.tif 000156
から選択される、付記1に記載の化合物。
（付記１９）
R2が-Hである、付記1に記載の化合物。
（付記２０）
R2が、
【化９２】
2018528231.tif 000157
である、付記1に記載の化合物。
（付記２１）
Xが、単環式(C5-C14)アリールである、付記1に記載の化合物。
（付記２２）
Xがフェニルである、付記1に記載の化合物。
（付記２３）
mが、各場合で、独立に0又は1から選択される、付記1に記載の化合物。
（付記２４）
mが0である、付記1に記載の化合物。
（付記２５）
mが1である、付記1に記載の化合物。
（付記２６）
nが1である、付記1に記載の化合物。
（付記２７）
R6及びR6'が、独立に-H又は-(C1-C6)アルキルから選択される、付記1に記載の化合物。
（付記２８）
R6及びR6'が、独立に-H又はメチルから選択される、付記1に記載の化合物。
（付記２９）
R6及びR6'が、独立に、両方とも-Hである、付記1に記載の化合物。
（付記３０）
R6がメチルである、付記1に記載の化合物。
（付記３１）
R7及びR8が、独立に-(C1-C6)アルキル又は-(CH2)r-Q3から選択される、付記1に記載の化合物。
（付記３２）
Q3が、単環式若しくは二環式置換アリール又は-NR14R15から選択される、付記1に記載の化合物。
（付記３３）
Q3が、単環式置換アリール又は-NR14R15から選択される、付記1に記載の化合物。
（付記３４）
Q3が、置換フェニル又は-NR14R15から選択される、付記1に記載の化合物。
（付記３５）
R14及びR15が、両方とも(C1-C6)アルキルである、付記1に記載の化合物。
（付記３６）
R14がメチルである、付記1に記載の化合物。
（付記３７）
R15がメチルである、付記1に記載の化合物。
（付記３８）
R14及びR15が、両方ともメチルである、付記1に記載の化合物。
（付記３９）
Q3が、
【化９３】
2018528231.tif 000158
又は-N(CH3)2から選択される、付記1に記載の化合物。
（付記４０）
Q3が
【化９４】
2018528231.tif 000159
である、付記1に記載の化合物。
（付記４１）
Q3が-N(CH3)2である、付記1に記載の化合物。
（付記４２）
R7及びR8が、両方とも(C1-C6)アルキルである、付記1に記載の化合物。
（付記４３）
R7及びR8が、両方とも-(CH2)r-Q3である、付記1に記載の化合物。
（付記４４）
R7がメチルである、付記1に記載の化合物。
（付記４５）
R8がメチルである、付記1に記載の化合物。
（付記４６）
R7及びR8が両方ともメチルである、付記1に記載の化合物。
（付記４７）
R7及びR8が、独立に
【化９５】
2018528231.tif 000160
から選択される、付記1に記載の化合物。
（付記４８）
R7及びR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環又はヘテロアリール環から選択される基を形成し、該環は、任意により、1個のR11基で置換されていてもよい、付記1に記載の化合物。
（付記４９）
R7及びR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環を形成し、該複素環は、任意により、1個のR11基で置換されていてもよい、付記1に記載の化合物。
（付記５０）
R7及びR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、
【化９６】
2018528231.tif 000161
から選択される基を形成し、該複素環は、任意により、1個のR11基で置換されていてもよい、付記1に記載の化合物。
（付記５１）
R7及びR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、
【化９７】
2018528231.tif 000162
を形成している、付記1に記載の化合物。
（付記５２）
R7及びR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、
【化９８】
2018528231.tif 000163
を形成し、該複素環は、任意により、1個のR11基で置換されていてもよい、付記1に記載の化合物。
（付記５３）
R11が、ハロ又は-SO2R6から選択される、付記1に記載の化合物。
（付記５４）
R11が、-H、クロロ、ブロモ、フルオロ、又は-SO2CH3から選択される、付記1に記載の化合物。
（付記５５）
R11がクロロである、付記1に記載の化合物。
（付記５６）
R11が-SO2CH3である、付記1に記載の化合物。
（付記５７）
R11が存在しない、付記1に記載の化合物。
（付記５８）
Vが、-(C4-C8)シクロアルケニル、-(C4-C9)スピロシクロアルキル、-(C4-C9)スピロシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリール環から選択される、付記1に記載の化合物。
（付記５９）
Vが、フェニル、5員のヘテロアリール環、6員のヘテロアリール環、又は-(C4-C8)シクロアルケニルから選択される、付記1に記載の化合物。
（付記６０）
Vが、フェニル基又はC6-シクロアルケニルから選択される、付記1に記載の化合物。
（付記６１）
Vがフェニル基である、付記1に記載の化合物。
（付記６２）
Vがフェニル基であり、かつAがパラ位にある、付記1に記載の化合物。
（付記６３）
Vがフェニル基であり、かつAが、以下の構造:
【化９９】
2018528231.tif 000164
に従ってパラ位にある-COOHである、付記1に記載の化合物。
（付記６４）
Vが、C6-シクロアルケニルである、付記1に記載の化合物。
（付記６５）
Vが、5員のヘテロアリール環又は6員のヘテロアリール環から選択される、付記1に記載の化合物。
（付記６６）
Vが、以下の構造を有する5員のヘテロアリール環から選択される、付記1に記載の化合物:
【化１００】
2018528231.tif 000165
[式中、
G、J、及びKのそれぞれは、C、N、O、及びSからなる群より選択され、但し、少なくとも1つのG、J、及びKはC以外のものである]。
（付記６７）
Vが、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、又はオキサジアゾールから選択される、付記1に記載の化合物。
（付記６８）
Vがチオフェンである、付記1に記載の化合物。
（付記６９）
Vが6員のヘテロアリール環である、付記1に記載の化合物。
（付記７０）
Vが、ピリジル又はピリミジンから選択される、付記1に記載の化合物。
（付記７１）
Vが、1個以上のA2で置換されている、付記1に記載の化合物。
（付記７２）
A2が、-H、ハロ、ヒドロキシル、-(C1-C3)アルキル、又は-(C1-C3)アルコキシから選択される、付記1に記載の化合物。
（付記７３）
A2が、-H、-OH、-Cl、-Fl、-Br、-CH3、又は-OCH3から選択される、付記1に記載の化合物。
（付記７４）
A2が、-H、-F、-CH2OH、又は-CH2CH2OHから選択される、付記1に記載の化合物。
（付記７５）
A2が、-F又は-Hから選択される、付記1に記載の化合物。
（付記７６）
A2が-Fである、付記1に記載の化合物。
（付記７７）
A2が-Hである、付記1に記載の化合物。
（付記７８）
Aが、-COOR17、-C(O)NR17SO2R18、-C(O)NHSO2NR17R17、-NR17SO2R17、-SO2NR17R17、-(C3-C6)シクロアルキル-COOR17、-(C2-C6)アルケニル-COOR17、-(C2-C6)アルキニル-COOR17、-(C1-C6)アルキル-COOR17、-アルキル置換(C1-C6)アルキル、-CF2-COOR17、-NHC(O)(CH2)n1-COOR17、-SO2NR17C(O)R17、テトラゾール、又は-C(O)NHOHから選択され、n1=1〜6である、付記1に記載の化合物。
（付記７９）
Aが-COOR17である、付記1に記載の化合物。
（付記８０）
Aが-COOHである、付記1に記載の化合物。
（付記８１）
Aがパラ位にある、付記1に記載の化合物。
（付記８２）
R17が、-H、-(C1-C6)アルキル、-アルキル置換(C1-C6)アルキル、又は-アリール置換(C1-C6)アルキルから選択される、付記1に記載の化合物。
（付記８３）
R17が-Hである、付記1に記載の化合物。
（付記８４）
R18が、-(C1-C6)アルキル又は-アルキル置換(C1-C6)アルキルから選択される、付記1に記載の化合物。
（付記８５）
【化１０１】
2018528231.tif 000166
が、以下の構造からなる群より選択される、付記1に記載の化合物。
【化１０２】
2018528231.tif 000167
（付記８６）
【化１０３】
2018528231.tif 000168
が、以下の構造からなる群より選択される、付記1に記載の化合物。
【化１０４】
2018528231.tif 000169
（付記８７）
【化１０５】
2018528231.tif 000170
が、以下の構造からなる群より選択される、付記1に記載の化合物。
【化１０６】
2018528231.tif 000171
（付記８８）
【化１０７】
2018528231.tif 000172
が、以下の構造からなる群より選択される、付記1に記載の化合物。
【化１０８】
2018528231.tif 000173
（付記８９）
式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩:
【化１０９】
2018528231.tif 000174
[式中、
Wは
【化１１０】
2018528231.tif 000175
であり;
L1は、結合又は[C(R6R6')]qから選択され;
R1は、-H、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rN+(R4)3、及び-(CH2)r-Q2からなる群より選択され;
R2は、-H、(C1-C12)アルキル、-NR1R3、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、SO2NR14R15、-SO2R4、-(CH2)r-Q2
【化１１１】
2018528231.tif 000176
2018528231.tif 000177
からなる群より選択され、式中:
Xは単環式又は二環式(C5-C14)アリールであり、
Yは、S、N又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子をそれぞれ有する、単環式若しくは二環式(C2-C9)ヘテロシクリル又は単環式若しくは二環式(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、
Zは単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキルであり;
Q2は独立に、-H、-OH、ハロ、-CN、(C1-C6)アルキル、単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキル、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式複素環、-SO2NR14R15、-SO2R4、-C(O)R5、-CO2R5、-CF3、-OR5、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R5、-NR7SO2R4、及び-NR7R8からなる群より選択され、Q2は、任意により、1個以上のR20で置換されており;
R3は、-H、(C1-C6)アルキル、及び-C(O)R5からなる群より選択され;
R4は独立に、-H及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8、及び-(CH2)rOR7からなる群より選択され;
R6及びR6'は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH、及び-C(O)NH2からなる群より選択され、R6及びR6'基は、任意により、それらが結合している炭素と一緒になって、3〜8員のシクロアルキル環を形成していることができ、該シクロアルキル環は、任意により、1〜3個のR11基によって置換されていてもよく;
R7及びR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15、-C(O)CH3、-CO2R5、及び-(CH2)r-Q3からなる群より選択され、R7及びR8は、任意により、それらが結合している窒素と一緒になって、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、又は-SO2-から選択される0〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成していることができ、該ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、任意により、1〜3個のR11基によって置換されていてもよく;
Q3は独立に、-H、-OH、ハロ、-CN、(C1-C6)アルキル、単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキル、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式複素環、-SO2NR14R15、-SO2R4、-C(O)R5、-CO2R5、-CF3、-OR5、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R5、-NR7SO2R4、及び-NR7R8からなる群より選択され、Q2は、任意により、1個以上のR20で置換されており;
R9はハロであり;
R10は-N(R16)2であり;
R11、R12、及びR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-NR7R8、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-H、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-C(O)R5、-R4YR6、-CO(O)R4、及び-CO(O)R5からなる群より選択され;
R14及びR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10、及び-CO(O)R2からなる群より選択され;
R16は独立に、-H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10、及び-CO(O)R4からなる群より選択され;
Aは、-COOR17、-C(O)NR17SO2R18、-NR17SO2R17、-SO2NR17R17、-(C3-C6)シクロアルキル-COOR17、-(C2-C6)アルケニル-COOR17、-(C2-C6)アルキニル-COOR17、-(C1-C6)アルキル-COOR17、-アルキル置換(C1-C6)アルキル、-CF2-COOR17、-NHC(O)(CH2)n1-COOR17、-SO2NR17C(O)R17、テトラゾール、-C(O)NHOH、-C(O)NR17R17、-C(O)NR17SO2NR17R17、-二環式ヘテロアリール-COOR17、及び-B(OH)2からなる群より選択され;
Vは、-(C4-C8)シクロアルケニル、-(C4-C9)スピロシクロアルキル、-(C4-C8)スピロシクロアルケニル、フェニル、6員のヘテロアリール環、及び以下の構造を有する基から選択される5員のヘテロアリール環からなる群より選択され:
【化１１２】
2018528231.tif 000178
式中、G、J及びKのそれぞれは、C、N、O及びSからなる群より選択され、但し、少なくとも1個のG、J及びKはC以外のものであり;
Vは、1個以上のA2で置換されていてもよく:
A2は独立に、-H、ハロ、ヒドロキシル、-(C1-C3)アルキル、及び-(C1-C3)アルコキシからなる群より選択され;
【化１１３】
2018528231.tif 000179
はまた、以下の構造からなる群より選択されてもよく:
【化１１４】
2018528231.tif 000180
R17は、-H、-(C1-C6)アルキル、-アルキル置換(C1-C6)アルキル、及び-アリール置換(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R18は、-(C1-C6)アルキル及び-アルキル置換(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R20は独立に、-H、ハロ、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-CF3、単環式又は二環式(C3-C8)シクロアルキル、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式複素環、-SO2NR14R15、-SO2R4、-C(O)R5、-CO2R5、-CF3、-OR5、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R5、-NR7SO2R4、及び-NR7R8からなる群より選択され;
m及びnは、各場合で、独立に0、1、2、3、又は4であり;
pは、独立に0、1、2、3、又は4であり;
r及びqは、各場合で、独立に0、1、2、3、又は4であり;及び
n1は、独立に1、2、3、4、5、又は6である]。
（付記９０）
式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩:
【化１１５】
2018528231.tif 000181
[式中、
Wは
【化１１６】
2018528231.tif 000182
であり;
L1は、結合又は(-CH2-)から選択され;
R1は、-H、(C1-C6)アルキル、及び-(CH2)rNR7R8からなる群より選択され;
R2は、水素及び
【化１１７】
2018528231.tif 000183
からなる群より選択され、式中:
Xは単環式又は二環式(C5-C14)アリールであり、
R4は独立に、-H及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8、及び-(CH2)rOR7からなる群より選択され;
R6は、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH、及び-C(O)NH2からなる群より選択され;
R7及びR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15、-C(O)CH3、及び-(CH2)r-Q3からなる群より選択され、R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、-NR5、-O-、-S-、-S(O)-、又は-SO2-から選択される0〜3個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環又はヘテロアリール環を形成していることができ、該ヘテロシクリル環は、任意により、1個のR11基によって置換されていてもよく;
Q3は独立に、任意により置換されている単環式又は二環式アリール及び-NR14R15からなる群より選択され、Q3は、任意により、1個以上のR20で置換されており;
R9はハロであり;
R10は-N(R16)2であり;
R11は、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-C(O)R5、-CO(O)R4、及び-CO(O)R5からなる群より選択され;
R14及びR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10、及び-CO(O)R2からなる群より選択され;
R16は独立に、-H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10、及び-CO(O)R4からなる群より選択され;
R20は、ハロ及び-Hからなる群より選択され;
Aは、-COOR17、-C(O)NR17SO2R18、-C(O)NR17SO2NR17R17、-NR17SO2R17、-SO2NR17R17、-(C1-C6)シクロアルキル-COOR17、-(C1-C6)アルケニル-COOR17、-(C1-C6)アルキニル-COOR17、-(C1-C6)アルキル-COOR17、-NHC(O)(CH2)n1-COOR17、テトラゾール、-二環式ヘテロアリール-COOR17、及び-B(OH)2からなる群より選択され;
Vは、-(C4-C8)シクロアルケニル、-(C4-C9)スピロシクロアルキル、-(C4-C8)スピロシクロアルケニル、フェニル、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピリジル及びピリミジンからなる群より選択され:
Vは、1個以上のA2で置換されていてもよく:
A2は独立に、-H、-Cl、-F、-Br、-CF3-OH、-CH3、及び-OCH3からなる群より選択され;
【化１１８】
2018528231.tif 000184
はまた、以下の構造からなる群より選択されてもよく:
【化１１９】
2018528231.tif 000185
【化１２０】
2018528231.tif 000186
R17は、-H、-(C1-C6)アルキル、-アルキル置換(C1-C6)アルキル、-アリール置換(C1-C6)アルキル、及び-置換-(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R18は、-(C1-C6)アルキル及び-アルキル置換(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
mは0、1、又は2であり;
r及びqは、各場合で、独立に0、1、2、又は3であり;及び
n1は、独立に0、1、2、3、4、5、又は6である]。
（付記９１）
式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩:
【化１２１】
2018528231.tif 000187
[式中、
Wは
【化１２２】
2018528231.tif 000188
であり;
L1は、結合又は(-CH2-)から選択され;
R1は、-(CH2)rNR7R8からなる群より選択され;
R2は、水素及び
【化１２３】
2018528231.tif 000189
からなる群より選択され、式中:
Xはフェニルであり;
R6はメチルであり;
R7及びR8は独立に、-H、メチル及び-(CH2)r-Q3からなる群より選択され、R7及びR8は、任意により、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン環又はチオモルホリン1,1-ジオキシド環を形成していることができ、ヘテロシクリル環は、任意により、1個のR11基によって置換されていてもよく;
Q3は独立に、フェニル及び-NR14R15からなる群より選択され、Q3は、任意により、1個以上のR20で置換されており;
R11は、-H、クロロ、ブロモ、フルオロ、及び-SO2R6からなる群より選択され;
R14及びR15は独立に、-H及びメチルからなる群より選択され;
R20は、-H及び-Clからなる群より選択され;
Aは-COOHであり;
Vは、-C6-シクロアルケニル、フェニル、チオフェン、ピリジル、及びピリミジンからなる群より選択され:
Vは、1個以上のA2で置換されていてもよく:
A2は独立に、-H、-CH2OH、-CH2CH2OH、及び-Fからなる群より選択され;
【化１２４】
2018528231.tif 000190
はまた、以下の構造からなる群より選択されてもよく:
【化１２５】
2018528231.tif 000191
mは0、1、又は2であり;及び
rは1、2、又は3である]。
（付記９２）
以下の化合物からなる群より選択される化合物又はその製薬上許容される塩:実施例(1) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)カルバモイル)-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、実施例(2) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、実施例(3/4) (1R)-4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸二塩酸塩、実施例(3/4) (1S)-4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸二塩酸塩、実施例(5) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-(((R)-1-(4-クロロフェニル)エチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、実施例(6) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、実施例(7) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-(((R)-1-(4-クロロフェニル)エチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸塩酸塩、及び実施例(8) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸塩酸塩。
（付記９３）
前記製薬上許容される塩が塩基塩である、付記1〜92のいずれか1項に記載の化合物。
（付記９４）
前記製薬上許容される塩がリジン塩である、付記1〜92のいずれか1項に記載の化合物。
（付記９５）
付記1〜92のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩、及び製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（付記９６）
付記1〜92のいずれか1項に記載の化合物、又は製薬上許容される遊離塩基を含む医薬組成物。
（付記９７）
前記化合物が非晶質形態で存在する、付記1〜92のいずれか1項に記載の組成物。
（付記９８）
錠剤形態である、付記1〜92のいずれか1項に記載の組成物。
（付記９９）
前記化合物がスプレードライ分散体として存在する、付記1〜92のいずれか1項に記載の組成物。
（付記１００）
付記1〜92のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を被験体に投与するステップを含む、被験体でのHIV感染の治療方法。
（付記１０１）
付記1〜92のいずれか1項に記載の医薬組成物を被験体に投与するステップを含む、被験体でのHIV感染の治療方法。
（付記１０２）
付記1〜92のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を被験体に投与するステップを含む、HIV感染の発症リスクを有する被験体でのHIV感染の予防方法。
（付記１０３）
付記1〜92のいずれか1項に記載の医薬組成物を被験体に投与するステップを含む、HIV感染の発症リスクを有する被験体でのHIV感染の予防方法。
（付記１０４）
HIVに対して活性な1種以上の追加の薬剤の投与をさらに含む、付記1〜92のいずれか1項に記載の方法。
（付記１０５）
HIVに対して活性な前記1種以上の追加の薬剤が、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及びBMS-626529、5-へリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、GSK1349572、GSK1265744、ビクリビロック(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク、TAK449、ジダノシン、テノホビル、ロピナビル及びダルナビルからなる群より選択される、付記1〜92のいずれか1項に記載の方法。
（付記１０６）
薬理的促進剤として有用な1種以上の追加の薬剤の投与をさらに含む、付記1〜92のいずれか1項に記載の方法。
（付記１０７）
薬理的促進剤としての前記1種以上の追加の薬剤が、リトナビル及びコビシスタットからなる群より選択される、付記1〜92のいずれか1項に記載の方法。
（付記１０８）
ヒトでのHIV感染の治療における使用のための医薬の製造における付記1〜92のいずれか1項に定義される化合物又は塩の使用。
（付記１０９）
療法における使用のための医薬の製造における付記1〜92のいずれか1項に定義される化合物又は塩の使用。
（付記１１０）
前記被験体がヒトである、付記1〜92のいずれか1項に記載の方法。
【国際調査報告】
2018528231.tif 000192
2018528231.tif 000193
2018528231.tif 000194