(57)【要約】  ユーザの認知状態を変更するために電気刺激を伝える方法であって、方法は、ユーザの脳に埋め込まれた１つまたは複数の頭蓋内電極を介してユーザに刺激が与えられている間にユーザからの脳信号を監視するステップと、脳信号を試験段階バイオマーカーと比較するステップであって、試験段階バイオマーカーは、試験段階中に寄与者に対して行われた認知試験から導出される、比較するステップと、ユーザの脳を高性能の認知状態に向けて導くために比較するステップに基づいて、ユーザの脳に電気刺激を伝えるステップと、を含む。【選択図】図１
2018504216.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高性能または低性能の認知(cognition)を示すバイオマーカーを作成するための方法であって、
ユーザに刺激を与えるステップと、
前記ユーザから応答および脳信号を受信するステップと、
前記応答および前記脳信号を前記刺激と関連付けるステップと、
前記脳信号が前記ユーザの高性能の認知状態および前記ユーザの低性能の認知状態のうちの１つに対応すると判定するステップと、
前記ユーザの前記高性能の認知状態および前記ユーザの前記低性能の認知状態のうちの１つに対応する前記脳信号を使用してバイオマーカーを生成するステップと、
を含む方法。
【請求項２】
前記バイオマーカーは、前記高性能の認知状態に対応する脳信号を、低性能の認知状態に対応する脳信号から区別する１つまたは複数の特徴のセットである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記バイオマーカーは、前記脳信号の特徴に対応する閾値と関連する、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記バイオマーカーを調整装置に送信するステップをさらに含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ユーザの脳に接続された調整装置から前記脳信号を受信するステップをさらに含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記応答を前記刺激と比較することによって前記応答を前記刺激と関連付けるステップをさらに含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記脳信号が調整装置によって監視される時間が、前記刺激が前記ユーザに与えられる時間と重なるかどうかを判定することによって、前記脳信号を前記刺激と関連付けるステップをさらに含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記応答が前記刺激と一致する場合には、前記応答は肯定応答である、
請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記脳信号は、前記脳信号が肯定応答を有する刺激と関連する場合に、前記ユーザの前記高性能の認知状態に対応する、
請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記応答が前記刺激と一致しない場合に、前記応答は否定応答(negative response)である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記脳信号は、前記脳信号が否定応答を有する刺激と関連する場合に、前記ユーザの前記低性能の認知状態に対応する、
請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記高性能の認知状態は、正確な記憶である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記低性能の認知状態は、不正確な記憶である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記バイオマーカーをデータベースに保存するステップをさらに含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記脳信号は、１人または複数のユーザからの１つまたは複数の脳信号である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記バイオマーカーおよび前記脳信号のうちの１つに次元削減(dimensionality reduction)アルゴリズムを適用することによって、バイオマーカー代表値を生成するステップをさらに含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
複数の選択されたパラメータを使用して刺激を前記ユーザに印加し、前記ユーザに所望の効果を引き起こす前記複数の選択されたパラメータのうちの１つまたは複数を選択することによって、刺激パラメータを最適化するステップをさらに含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか１項に記載の方法による高性能または低性能の認知状態を示すバイオマーカーを作成するためのシステム。
【請求項１９】
プロセッサによって実行されると、請求項１から１７のいずれか１項に記載の高性能または低性能の認知状態を示すバイオマーカーを作成するための方法を実行するコンピュータ実行可能な命令を格納した非一時的なコンピュータ読み取り可能な記憶媒体。
【請求項２０】
ユーザの認知状態を変更するために刺激を伝える方法であって、
前記ユーザからの脳信号を監視するステップと、
前記ユーザの前記脳信号を前記試験段階バイオマーカーと比較することによって前記ユーザの前記認知状態を評価するステップであって、前記試験段階バイオマーカーは、試験段階中に寄与者(contributor)に対して行われた認知試験から導出される、評価するステップと、
前記ユーザの前記脳を高性能の認知状態に向けて導くために前記評価するステップに基づいて、前記ユーザの脳に刺激を伝えるステップと、
を含む方法。
【請求項２１】
前記試験段階バイオマーカーは、前記寄与者に対して行われた認知試験に基づいて判定された、前記ユーザの低性能の認知状態を示す、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記試験段階バイオマーカーは、前記寄与者に対して行われた認知試験に基づいて判定された、前記ユーザの高性能の認知状態を示す、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記寄与者は、前記ユーザである、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記寄与者は、複数の寄与者である、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記寄与者は、前記ユーザとは異なる、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記ユーザの前記脳信号および前記刺激に対する前記ユーザの応答に基づいて前記試験段階バイオマーカーを更新するステップをさらに含む、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
電気刺激は、海馬の単一のサブフィールドに伝えられる、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
電気刺激は、前記ユーザの前記脳の複数の領域に伝えられる、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
前記脳信号を前記試験段階バイオマーカーと比較することは、前記脳信号を、前記試験段階バイオマーカーに次元削減アルゴリズムを適用することによって生成されたバイオマーカー代表値と比較することを含む、
請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
前記ユーザの脳に伝えられる刺激は、前記監視するステップの前に導出された所定の刺激最適化パラメータに基づいており、前記ユーザの前記脳を高性能の認知状態に向けて導くようになっている、
請求項２０に記載の方法。
【請求項３１】
請求項２１から３０のいずれか１項に記載の方法に従って、ユーザの認知状態を変更するために電気刺激を伝えるためのシステム。
【請求項３２】
プロセッサによって実行されると、請求項２１から３０のいずれか１項に記載の方法を実行するコンピュータ実行可能な命令を格納した非一時的なコンピュータ読み取り可能な記憶媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
[0002]本出願は、２０１５年１月２４日出願の米国仮出願第６２／１０７，３５８号および２０１５年１０月８日出願の米国仮出願第６２／２３８，８７１号の利益を主張するものであり、それらの全ては参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
政府支援
[0003]本発明は、太平洋宇宙海軍戦闘システムセンター（Ｓｐａｃｅ  ａｎｄ  Ｎａｖａｌ  Ｗａｒｆａｒｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｅｎｔｅｒ）によって付与された助成金番号Ｎ６６００１−１４−２−４０３２の下で政府の支援によってなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
[0004]本発明は、一般に、脳刺激の適用によって認知性能を改善するための方法および装置に関する。
【発明の概要】
【０００４】
[0005]一実施形態において、高性能または低性能の認知を示すバイオマーカーを作成するための方法があり、前記方法は、寄与者に刺激を与えるステップと、前記寄与者から応答および脳信号を受信するステップと、前記応答および前記脳信号を前記刺激と関連付けるステップと、前記脳信号が前記寄与者の高性能の認知状態および前記寄与者の低性能の認知状態のうちの１つに対応すると判定するステップと、前記寄与者の前記高性能の認知状態および前記寄与者の前記低性能の認知状態のうちの１つに対応する前記脳信号を使用してバイオマーカーを生成するステップと、を含む。
【０００５】
[0006]さらなる実施形態において、前記バイオマーカーは、前記高性能の認知状態に対応する脳信号を、低性能の認知状態に対応する脳信号から区別する特徴のセット（例えば、電極のアレイにわたって記録された電圧トレースの時間−周波数分解）である。
【０００６】
[0007]さらなる実施形態において、前記方法は、特徴の大きなセットを有するバイオマーカーを、高性能の認知状態に対応する脳信号を低性能の認知状態に対応する脳信号から区別する１つまたは複数の数を含むバイオマーカーに変換するステップをさらに含む。
【０００７】
[0008]さらなる実施形態において、前記バイオマーカーは、前記脳信号の特徴に対応する閾値である。
[0009]さらなる実施形態において、前記方法は、前記バイオマーカーを調整装置に送信するステップをさらに含む。
【０００８】
[0010]さらなる実施形態において、前記方法は、前記寄与者の脳に接続された調整装置から前記脳信号を受信するステップをさらに含む。
[0011]さらなる実施形態において、前記方法は、前記応答を前記刺激と比較することによって前記応答を前記刺激と関連付けるステップをさらに含む。
【０００９】
[0012]さらなる実施形態において、前記方法は、前記脳信号が調整装置によって監視される時間が、前記刺激が前記寄与者に与えられる時間と重なるかどうかを判定することによって、前記脳信号を前記刺激と関連付けるステップをさらに含む。
【００１０】
[0013]さらなる実施形態において、前記応答が前記刺激と一致する場合には、前記応答は肯定応答である。
[0014]さらなる実施形態において、前記脳信号は、前記脳信号が肯定応答または速い反応時間を有する刺激と関連する場合に、前記寄与者の前記高性能の認知状態に対応する。
【００１１】
[0015]さらなる実施形態において、前記応答が前記刺激と一致しない場合に、前記応答は否定応答である。
[0016]さらなる実施形態において、前記脳信号は、前記脳信号が否定応答または遅い反応時間を有する刺激と関連する場合に、前記寄与者の前記低性能の認知状態に対応する。
【００１２】
[0017]さらなる実施形態において、前記高性能の認知状態は、正確な記憶である。
[0018]さらなる実施形態において、前記低性能の認知状態は、不正確な記憶である。
[0019]さらなる実施形態において、前記方法は、前記バイオマーカーをデータベースに保存するステップをさらに含む。
【００１３】
[0020]さらなる実施形態において、前記脳信号は、１人または複数の寄与者からの１つまたは複数の脳信号である。
[0021]一実施形態において、上記のいずれかに記載の方法による高性能または低性能の認知状態を示すバイオマーカーを作成するためのシステムがある。
【００１４】
[0022]一実施形態において、プロセッサによって実行されると、上記のいずれかに記載の高性能または低性能の認知状態を示すバイオマーカーを作成するための方法を実行するコンピュータ実行可能な命令を格納した非一時的なコンピュータ読み取り可能な記憶媒体がある。
【００１５】
[0023]一実施形態において、ユーザの認知状態を変更するために刺激を伝える方法があり、前記方法は、前記ユーザからの脳信号を監視するステップ（任意でユーザに刺激が与えられている間に）と、前記脳信号を試験段階バイオマーカーと比較するステップであって、前記試験段階バイオマーカーは、試験段階中に寄与者に対して行われた認知試験から導出される、比較するステップと、前記ユーザの前記脳を高性能の認知状態に向けて導くために前記比較するステップに基づいて、前記ユーザの脳に刺激を伝えるステップと、を含む。
【００１６】
[0024]一実施形態において、前記ユーザの前記認知状態を変更するために刺激の位置およびパラメータを最適化する方法があり、前記方法は、前記ユーザからの脳信号を監視するステップと、様々な刺激パラメータを使用して様々な位置で前記ユーザの脳を刺激するステップと、前記最適な刺激の位置およびパラメータを特定するために前記ユーザの脳応答を前記試験段階バイオマーカーと比較するステップと、を含む。
【００１７】
[0025]さらなる実施形態において、前記試験段階バイオマーカーは、前記寄与者に対して行われた認知試験に基づいて判定された、前記ユーザの低性能の認知状態を示す。
[0026]さらなる実施形態において、前記試験段階バイオマーカーは、前記寄与者に対して行われた認知試験に基づいて判定された、前記ユーザの高性能の認知状態を示す。
【００１８】
[0027]さらなる実施形態において、前記寄与者は、前記ユーザである。
[0028]さらなる実施形態において、前記寄与者は、複数の寄与者である。
[0029]さらなる実施形態において、前記寄与者は、前記ユーザとは異なる。
【００１９】
[0030]さらなる実施形態において、前記方法は、前記ユーザの前記脳信号および前記刺激に対する前記ユーザの応答に基づいて前記試験段階バイオマーカーを更新するステップをさらに含む。
【００２０】
[0031]さらなる実施形態において、電気刺激は、海馬の単一のサブフィールドに伝えられる。
[0032]さらなる実施形態において、電気刺激は、前記ユーザの前記脳の複数の領域に伝えられる。
【００２１】
[0033]一実施形態において、上記のいずれかに記載の方法に従って、ユーザの認知状態を変更するために電気刺激を伝えるためのシステムがある。
[0034]一実施形態において、プロセッサによって実行されると、上記のいずれかに記載のユーザの認知状態を変更するために電気刺激を伝えるための方法を実行するコンピュータ実行可能な命令を格納した非一時的なコンピュータ読み取り可能な記憶媒体がある。
【００２２】
[0035]本発明の実施形態の以下の詳細な説明は、例示的な実施形態の添付の図面と併せて読むと、よりよく理解されるであろう。しかし、本発明は、示されている正確な配置および手段に限定されないことを理解されたい。
【００２３】
[0036]図面において：
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】[0037]図１は、本発明の少なくとも１つの実施形態による脳機能を実行するために異なる脳領域がどのように活性化されるかの例を示す図である。
【図２】[0038]図２は、本発明の少なくとも１つの実施形態による、ユーザの脳機能を改善するために脳信号を監視しおよび／またはユーザに刺激を伝えることができる例示的なシステムを示す概念図である。
【図３】[0039]図３は、本発明の少なくとも１つの実施形態による所与の認知タスクに対する所与のユーザの所望の性能状態を示す、またはそれに関連するバイオマーカーを作成するための方法のフローチャートを示す図である。
【図４】[0040]図４は、本発明の少なくとも１つの実施形態による認知（例えば、記憶認知）を改善するために刺激を伝えるためのフローチャートを示す図である。
【図５】[0041]図５は、本発明の少なくとも１つの実施形態による調整装置の要素を示す機能ブロック図である。
【図６】[0042]図６は、本発明の少なくとも１つの実施形態によるユーザが時間の経過とともに記憶を正確に作成しようとしている間の脳内の神経活動の一例を示す図である。
【図７】[0043]図７は、本発明の少なくとも１つの実施形態によるユーザが記憶を正確に作成しようとしている間の脳内の神経活動の一例を示す図である。
【図８】[0044]図８は、本発明の少なくとも１つの実施形態による様々な時点および周波数でのバイオマーカーから得られる潜在的な性能改善の例示的なマップを示す図である。
【図９】[0045]図９は、本発明の少なくとも１つの実施形態による、性能の様々な四分位数に関連するバイオマーカーを回復させることによって利用可能な潜在的な性能の向上を示す図である。
【図１０Ａ】[0046]図１０Ａは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、硬膜下に埋め込まれた表面電極および深度電極からの局所フィールド電位（ＬＦＰｓ）および被験者によって実行される遅延自由思い出しタスクを示す図である。
【図１０Ｂ】[0047]図１０Ｂは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、全ての単語提示期間中の各電極からの記録に対して実行される時間−周波数スペクトル分解を示す図である。この実施形態では、各周波数帯域内の符号化期間にわたる平均パワーは、後の思い出しを予測する全脳スペクトルパターンを後の忘却から区別するように訓練されたロジスティック回帰分類器への入力として使用された。
【図１０Ｃ】[0048]図１０Ｃは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、標的電気刺激が隣接する電極接点の対に伝えられる一方、後のセッション中に被験者によって実行される遅延自由思い出しタスクを示す図である。この実施形態では、訓練されたロジスティック回帰モデルは、刺激を伝える直前に記録された全脳ＬＦＰデータに適用され、刺激伝達時のモデルの符号化効率の推定は、刺激が記憶性能に及ぼす影響を評価するために使用された。
【図１１Ａ】[0049]図１１Ａから図１１Ｊは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、２例の被験者およびグループのためのロジスティック回帰分類器の性能データを示すグラフである。[0050]図１１Ａは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、遅延自由思い出しタスクの８リスト期間における分類器出力確率を示すグラフである。この実施形態では、灰色の影を付けられた領域は、分類器の確率推定値の分布の上と下の三分位数に対応し、中央値は破線で示される。この実施形態では、赤色の網掛け部分は後に思い出された単語に対応し、青色の網掛け部分は後に忘れられた単語に対応する。
【図１１Ｂ】[0049]図１１Ａから図１１Ｊは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、２例の被験者およびグループのためのロジスティック回帰分類器の性能データを示すグラフである。[0051]図１１Ｂは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、両方の被験者の曲線下面積（ＡＵＣ）が、偶然よりも有意に大きかった（思い出された／思い出されていないカテゴリに単語が無作為に割り当てられる順列手順を用いて推定された）ことを示すグラフである。
【図１１Ｃ】[0049]図１１Ａから図１１Ｊは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、２例の被験者およびグループのためのロジスティック回帰分類器の性能データを示すグラフである。[0052]図１１Ｃは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、符号化された各単語についての分類器の符号化効率推定値の三分位数によって分離された、（被験者）平均からの偏差百分率として表される例示的な被験者思い出し性能を示すグラフである。
【図１１Ｄ】[0049]図１１Ａから図１１Ｊは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、２例の被験者およびグループのためのロジスティック回帰分類器の性能データを示すグラフである。[0050]図１１Ｄは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、遅延自由思い出しタスクの８リスト期間における分類器出力確率を示すグラフである。この実施形態では、灰色の影を付けられた領域は、分類器の確率推定値の分布の上と下の三分位数に対応し、中央値は破線で示される。この実施形態では、赤色の網掛け部分は後に思い出された単語に対応し、青色の網掛け部分は後に忘れられた単語に対応する。
【図１１Ｅ】[0049]図１１Ａから図１１Ｊは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、２例の被験者およびグループのためのロジスティック回帰分類器の性能データを示すグラフである。[0051]図１１Ｅは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、両方の被験者の曲線下面積（ＡＵＣ）が、偶然よりも有意に大きかった（思い出された／思い出されていないカテゴリに単語が無作為に割り当てられる順列手順を用いて推定された）ことを示すグラフである。
【図１１Ｆ】[0049]図１１Ａから図１１Ｊは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、２例の被験者およびグループのためのロジスティック回帰分類器の性能データを示すグラフである。[0052]図１１Ｆは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、符号化された各単語についての分類器の符号化効率推定値の三分位数によって分離された、（被験者）平均からの偏差百分率として表される例示的な被験者思い出し性能を示すグラフである。
【図１１Ｇ】[0049]図１１Ａから図１１Ｊは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、２例の被験者およびグループのためのロジスティック回帰分類器の性能データを示すグラフである。[0053]図１１Ｇは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、平均ＡＵＣがグループ全体の偶然より有意に大きかった（Ｐ＜．０００１）ことを示すグラフである。
【図１１Ｈ】[0049]図１１Ａから図１１Ｊは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、２例の被験者およびグループのためのロジスティック回帰分類器の性能データを示すグラフである。[0054]図１１Ｈは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、広い関心領域に対する患者全体の平均絶対分類器の重みを示すグラフである。ＡＬＬは全ての電極、ＦＣは前頭皮質、ＰＦＣは前頭前皮質、ＴＣは側頭皮質、ＭＴＬは内側側頭葉（海馬、扁桃体および皮質を含む）、ＨＣは海馬、ＯＣは後頭皮質、ＰＣは頭頂皮質である。
【図１１Ｉ】[0049]図１１Ａから図１１Ｊは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、２例の被験者およびグループのためのロジスティック回帰分類器の性能データを示すグラフである。[0055]図１１Ｉは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、時間および周波数の関数としての分類器推定値の上の三分位数から下の三分位数への思い出し性能の変化を示すグラフである。
【図１１Ｊ】[0049]図１１Ａから図１１Ｊは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、２例の被験者およびグループのためのロジスティック回帰分類器の性能データを示すグラフである。[0056]図１１Ｊは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、最も高いビンに割り当てられた単語（Ｐ＜．０００２）と比較して分類器が最も低い符号化効率ビンに割り当てた単語の性能が著しく低下していることを示すグループ平均三分位数プロットを示す図である。
【図１２Ａ】[0057]図１２Ａは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、連続位置（上）および項目間の遅れ（下）の関数としての思い出し確率は刺激条件の関数と大きく変わらないことを示すグラフである。
【図１２Ｂ】[0058]図１２Ｂは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、被験者によって変化する記憶性能に対する刺激の効果（正規化された思い出しパーセントにおける平均変化率＝８．９  ９．３％、Ｐ＞．３３）を示すグラフである。
【図１２Ｃ】[0059]図１２Ｃは、本発明の少なくとも１つの実施形態による、分類器によって推定された符号化効率の変化に相関する刺激の行動効果（ｒ（２５）＝．３３、Ｐ＜．０２、順列試験）を示すグラフである。破線は、平均順列に由来する回帰直線を示す。
【図１３】[0060]図１３は、本発明の少なくとも１つの実施形態による、刺激の効果が伝達時の符号化状態に依存することを示すグラフである。記憶に対する刺激効果は、本発明の少なくとも１つの実施形態によれば、刺激が印加されたときの符号化効率の関数である。符号化効率が低い場合、刺激は、本発明の少なくとも１つの実施形態によれば、ＮｏＳｔｉｍ状態（ｐ＝．０６）で一致する間隔に対する記憶を増加させる傾向があった。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
[0061]Ｉ．概観
[0062]人間の脳は、電気的に相互接続され、様々な機能を実行するために様々な領域に編成された数十億のニューロンで構成されている。ニューロンまたはニューロン群の電気的活性化および／または不活性化は、脳の機能およびネットワークに沿った脳の様々な領域間の伝達の大きな要因である。
【００２６】
[0063]いくつかの例では、脳刺激は、パーキンソン病に関連するてんかんまたは震えの場合のような望ましくない状態の発症を予防または治療するために治療的に印加することができる。神経学的疾患では、典型的には、「正常」な脳機能と「異常」な脳機能との間に明確な隔たりがある。これは、例えば、発作によってだけでなく、脳が発作を起こしていない場合でも生じるてんかん網活動（例えば、スパイクおよび鋭波）の神経生理学的マーカーによっても異常機能が示されるてんかんにおいて当てはまる。
【００２７】
[0064]神経学的疾患がなければ、脳機能は時間の経過とともに非常に変化する可能性がある。実際、脳は、認知タスクが実行されているとき、または異なる認知タスクが時間とともに実行されているときに、所与のユーザの低性能の認知状態のスペクトルから高性能の認知状態のスペクトルまでに沿った状態間で変動するのが一般的であり、高性能の認知状態から低性能の認知状態へのこれらの認知状態の全ては、なおも「正常な」脳機能として分類され得る。高性能の認知状態と低性能の認知状態との間の変動は、刻一刻と、試行ごと、さらには日ごとベースでさえも起こり得る。例えば、ユーザは１２単語のリストを覚えるよう依頼されたが、後日６単語しか思い出せないことがある。不完全にしか思い出せない理由の１つは、記憶するとき、思い出すとき、またはその両方で、各単語または単語のパターンを覚えようとしている間に、高性能の認知状態と低性能の認知状態との間でユーザが変動している可能性がある。
【００２８】
[0065]認知タスク（例えば、記憶の作成、パズルの解決、過去に記憶された情報の思い出しなど）を行う際に、各脳機能を実行するためには、他の種類のネットワーク機能の中で多数のニューロンの活性化が必要であると一般に考えられている。図１は、本発明の少なくとも１つの実施形態によって脳機能を実行するために異なる脳領域がどのように活性化されるかの例を示す図である。この例では、記憶タスクの主な段階：記憶符号化、記憶検索、および発声を示している。示されているように、異なる脳領域は、異なる段階の間に活性化され、早期の符号化および後期の符号化のような副段階の間でさえも活性化される。記憶の符号化、検索および発声の活性化は、脳領域の陰影によって表され、統計的に有意な活性化の増加または減少を示す領域は濃いグレーで陰影付けされている。以下でより詳細に説明するように、各段階に関連する脳信号は、正確なまたは不正確な記憶形成を示すバイオマーカーとして使用することができる。
【００２９】
[0066]したがって、本発明の実施形態における認知を変えるために、ユーザが認知タスクを実行している間に神経活動および／または関与を追跡し、所与の認知タスクについて所望の性能状態（例えば、高性能または低性能の認知状態）に関連するニューロンの集団を活性化または非活性化するために、刺激をユーザに伝えることができる。例えば、方法または装置は、記憶喪失の可能性の増加に関連した低性能の認知状態を検出し、適切に選択された標的で脳の部分を刺激して、脳を強化されたまたは高性能の認知状態に移行させて、記憶喪失の可能性を減少させ得る。あるいは、方法または装置は、記憶作成の可能性の増大に関連する高性能の認知状態を検出し、脳が高性能の認知状態にある時間の長さを延ばすために、適切に選択された標的で脳を刺激し、それにより、とりわけ、認知タスクを正しく実行するためのユーザの可能性を高め得る。
【００３０】
[0067]高性能の認知状態と低性能の認知状態との間の変動または変化は、正常脳機能を有する者ならびに脳障害（例えば、アルツハイマー病）を有する者の全ての人々に存在する。換言すれば、正常な脳機能を有するユーザであっても、そのユーザは、所与のタスクまたはタスク群に関して、高性能の認知状態と低性能の認知状態との間で変動し得る。したがって、認知性能を改善するためには、単純に脳を刺激して脳障害の症状を軽減するだけでは不十分である。その代わりに、ユーザが脳障害を有するか否かにかかわらず、ユーザの脳の活動（例えば電極から記録することができる電気信号、ならびに神経伝達物質の濃度などの脳機能の他のバイオマーカー）と、高性能の認知状態または低性能の認知状態を示す１つまたは複数のバイオマーカーと、を比較することによって、ユーザが所与のタスクまたはタスク群に対して高性能の認知状態または低性能の認知状態にあるかどうかを判定することが必要である。干渉（すなわち、特定の認知状態にあるときに脳を調整する）のための標的を特定し、脳状態の変動性を監視することによって、脳刺激を使用してユーザの脳を所望の認知状態に導くことができる。さらに、ユーザの脳を、ユーザが通常の限界を超えて実行する強化された性能の認知状態に導くことも可能である。
【００３１】
[0068]一実施形態では、本発明のシステムまたは装置の使用は、最終的にユーザの認知を変える多段階プロセスを含む。
[0069]試験段階として知られる第１段階では、認知試験が提示され、認知タスク（例えば、記憶練習／ゲーム）が１または複数のバイオマーカー寄与者によって実施される。測定された脳信号のバイオマーカーは、これらの脳信号をタスク性能と相関させ、タスクの性能（例えば、振幅、帯域パワー、位相など）を予測する１つまたは複数のバイオマーカーのセットを特定することによって、認知タスク中に評価される。これらのバイオマーカーは、メモリに保存されてもよいし、データベースに入力されてもよい。バイオマーカーはまた、試験結果に基づいて所与の認知タスクについて与えられた寄与者の認知性能レベル（例えば、強化された性能の認知状態、高性能の認知状態または低性能の認知状態）と関連し得る。性能および性能を示すバイオマーカーは、寄与者特有であり得るが、いくつかの実施形態では、複数の寄与者にわたる所与の認知タスク中の性能を示す同様のバイオマーカーもまた作成され得る。あるいは、カスタムバイオマーカーも作成されてもよく、カスタムバイオマーカーは、バイオマーカー寄与者からの入力または試験を使用せずに作成される。あるいは、１人または複数の寄与者からの改変バイオマーカーまたはハイブリッドバイオマーカーが作成され得る。
【００３２】
[0070]いくつかの実施形態では、バイオマーカーの大きなセットが特定される場合、そのセットは、脳信号を強化された性能の認知、高性能、低性能の認知状態に分類するために、１つまたは複数の次元削減アルゴリズム（線形分類器、サポートベクトル機械、ニューラルネットワークなど）を使用して１つまたは複数のバイオマーカーの代表値に変えられる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーの代表値の数は、２５未満、２０未満、１５未満、１０未満、５未満、４未満、３未満、または１である。
【００３３】
[0071]いくつかの実施形態では、刺激最適化段階として知られている中間段階があり、様々な位置で１つまたは複数の電気刺激をバイオマーカー受容者の脳に印加し、様々な刺激パラメータ（振幅、周波数、パルス幅など）を使用し、試験段階において特定されたバイオマーカーのセットに対する各パラメータセットの影響を判定し得る。いくつかの実施形態において、刺激位置およびパラメータセットは、特定の位置およびパラメータセットに対する受容者の脳応答と試験段階で特定されたバイオマーカーのセットとを比較することによって評価し得る。
【００３４】
[0072]調整段階として知られる次の段階では、バイオマーカー受容者の脳に電気刺激を印加して、受容者の認知性能レベルを調整する。一実施形態では、電気刺激のための１つまたは複数の刺激位置およびパラメータの初期セットは、刺激位置およびパラメータが刺激最適化段階中の受容者の脳信号と試験段階で特定された１つまたは複数のバイオマーカーのセットとの間の一致（例えば、相関）を生じた程度に基づいて刺激最適化段階で選択される。
【００３５】
[0073]いくつかの実施形態では、電気刺激の量および位置は、先に開発された１つまたは複数の脳信号バイオマーカーパターンまたは同時に開発された所与の認知タスクに対する所望のレベルの認知性能を示すバイオマーカーに基づき、それにより、受容者の所望の性能レベルを強化または変更することができる。
【００３６】
[0074]具体的には、電気刺激を受容者に印加することができ、刺激は、関連する性能レベルを有する一組のバイオマーカーに対応する受容者の脳における電気活動のパターン（例えば、特定の脳波の振幅の増加、または２つ以上の部位における脳波間の同期性の増加など）を与える。したがって、受容者の脳活動は、所望のバイオマーカーに適合するように調整することができ、認知タスク中の性能の改善をもたらす。
【００３７】
[0075]刺激最適化段階は、受容者の認知性能を改善する際の調整段階の有効性を最適化するために必要なだけ頻繁に繰り返すことができる。
[0076]一実施形態では、調整段階から生じる変更された認知は、認知の向上および／または所与の認知タスクの実行能力であり得る。別の実施形態において、変化した認知は、認知の障害であり得る。一実施形態では、バイオマーカーは、所与のユーザの所与の認知タスクについて、超正常（すなわち、強化された）性能を示し得る。当業者であれば、本明細書に記載のシステムおよび方法は、認知を改善または損なう目的で使用できることを理解するであろう。
【００３８】
[0077]図面を詳細に参照すると、図１−１３には、本発明の例示的な実施形態によるシステムおよび方法の概略が示され、全体を通じて同様の参照番号は同様の要素を示す。
[0078]ＩＩ．定義
[0079]バイオマーカー−一実施形態では、バイオマーカーは、特定の脳状態（例えば、強化された性能の認知、高性能の認知または低性能の認知）の存在を示す１人または複数人の寄与者からの１つまたは複数の脳信号の特徴（例えば、ニューロンの活性化／不活性化、脳における電位変化または脳における化学変化）である。
【００３９】
[0080]認知タスク−一実施形態では、認知タスクは、少なくとも１つのメンタルプロセスを必要とするタスクであり、性能測定基準（例えば、精度または反応時間）が計算され得る。
【００４０】
[0081]高性能の認知状態−一実施形態では、高性能の認知状態は、認知タスク（例えば、高精度または高速反応時間）における好ましい性能に関連する脳状態である。一実施形態では、低性能の認知状態から高性能の認知状態へのスペクトルは、統計的分布（例えば、平均および標準偏差によって特徴付けられる正規分布、または固定された下限で性能の変動をしばしば記述するガンマまたは元ガウスのような歪んだ分布）となり得る。いくつかの実施形態では、高性能の認知状態は、範囲の上位Ｘパーセントにある任意の認知状態であり得、ここで、Ｘは低性能および高性能の認知状態のスペクトルに沿った０−１００の範囲の任意の値であり得る。いくつかの実施形態では、高性能の認知状態は、そのような状態が平均からの標準偏差に関して定義され得る正規分布の場合のように、分布の変動性に関して定義され得る（例えば、平均＋Ｘ標準偏差を超える性能、ここでＸは３、２、１、０、−１、−２、３などとすることができる）。
【００４１】
[0082]低性能の認知状態−一実施形態では、低性能の認知状態は、認知タスクにおける好ましくない性能（例えば、低精度または低反応時間）に関連する脳状態である。一実施形態では、低性能の認知状態から高性能の認知状態へのスペクトルは、統計的分布（例えば、平均および標準偏差によって特徴付けられる正規分布、または固定された下限で性能の変動をしばしば記述するガンマまたは元ガウスのような歪んだ分布）となり得る。いくつかの実施形態では、低性能の認知状態は、範囲の下位Ｘパーセントにある任意の認知状態であり得、ここで、Ｘは低性能および高性能の認知状態のスペクトルに沿った０−１００の範囲の任意の値であり得る。いくつかの実施形態では、低性能の認知状態は、そのような状態が平均からの標準偏差に関して定義され得る正規分布の場合のように、分布の変動性に関して定義され得る（例えば、平均＋Ｘ標準偏差を下回る性能、ここでＸは３、２、１、０、−１、−２、−３などとすることができる）。
【００４２】
[0083]強化された性能の認知状態−一実施形態では、強化された性能の認知状態は、認知タスクにおける超正常性能に関連する脳状態（例えば、正常な精度または反応時間の限界を超える）である。一実施形態では、低性能の認知状態から強化された性能の認知状態へのスペクトルは、統計的分布（例えば、平均および標準偏差によって特徴付けられる正規分布、または固定された下限で性能の変動をしばしば記述するガンマまたは元ガウスのような歪んだ分布）となり得る。いくつかの実施形態では、強化された性能の認知状態は、範囲の上位Ｘパーセントにある高性能状態を超える任意の認知状態であり得、ここで、Ｘは０−１００の範囲の任意の値であり得る。いくつかの実施形態では、強化された性能の認知状態は、高性能の状態を超える任意の認知状態であり、そのような状態が平均からの標準偏差に関して定義され得る正規分布の場合のように、分布の変動性に関して定義され得る（例えば、平均＋Ｘ標準偏差を超える性能、ここでＸは３、２、１、０、−１、−２、−３などとすることができる）。
【００４３】
[0084]寄与者−一実施形態では、寄与者は、１つまたは複数のバイオマーカーの作成を容易にするために認知タスクに関連して脳信号を供給するユーザである。
[0085]受容者−一実施形態では、受容者は、１人または複数の寄与者からの１つまたは複数のバイオマーカーに基づいて電気刺激を受けるユーザである。
【００４４】
[0086]ユーザ−一実施形態では、ユーザは寄与者または受容者のいずれかである。
[0087]ＩＩＩ．システム概観 
[0088]図２は、脳信号を監視することができ、および／またはユーザ１１０へ刺激を伝えてユーザ１１０の脳機能を改善することができる本発明の少なくとも１つの実施形態による例示的なシステム１００を示す概念図である。システム１００は、認知試験をユーザ１１０に提示するようになっている試験装置１２０を含み得る。システムはまた、認知試験結果から特定されたバイオマーカーに基づいて、ユーザ１１０からの脳信号を監視し、および／または刺激をユーザ１１０に伝えるようになっている調整装置１３０を含み得る。
【００４５】
[0089]試験装置１２０は、本明細書に記載の２つの段階のうちの少なくとも１つにおいて、ユーザ１１０に対する認知試験を行うようになっている。テスト段階として知られる第１段階では、ユーザ１１０は、１人または複数のバイオマーカー寄与者を代表し得る。調整段階として知られる第２段階では、ユーザ１１０は、１人または複数の受容者を代表し得る。いくつかの実施形態では、ユーザ１１０は寄与者および受容者であってもよい。      
【００４６】
いくつかの実施形態では、寄与者および受容者は異なるユーザであってもよい。
[0090]一実施形態では、試験装置１２０は、プロセッサと、実行されるとプロセッサに認知試験を実施させる命令を含むメモリと、を含むコンピューティング装置である。コンピューティング装置の例は、とりわけ、パーソナルコンピュータおよびスマートフォンを含み得る。
【００４７】
[0091]試験装置１２０は、認知試験の実施を助けるために、感覚インターフェース１２２および／または入力装置１２４などの１つまたは複数のヒューマンマシンインターフェースをさらに含み得る。
【００４８】
[0092]試験装置１２０は、試験装置１２０と調整装置１３０との間でデータを転送するための通信インターフェースをさらに含み得る。通信インターフェースの例には、モデム、ネットワークインターフェース（イーサネット（登録商標）カードなど）、通信ポート、パーソナルコンピュータメモリカード国際協会（ＰＣＭＣＩＡ）スロットおよびカードなどが含まれ得る。通信インターフェースを介して転送されるデータは、電子、電磁気、光学、または通信インターフェースによって送信または受信することができる他の信号であってもよい信号の形式であり得る。
【００４９】
[0093]一実施形態では、認知試験は、１つまたは複数の刺激および１つまたは複数の応答を含む。一実施形態では、認知試験は、ユーザ１１０がこのタスクを実行するときに認知性能の変動を引き起こす。一実施形態では、刺激は、認知タスク（例えば、単語を覚えておく）を行うためにユーザ１１０に与えられる指示である。一実施形態では、応答は、刺激（例えば、ユーザ１１０が覚えておくよう依頼された単語を思い出す）に応答して、ユーザ１１０によって提供される。
【００５０】
[0094]試験段階では、感覚インターフェース１２２を介してユーザ１１０に１つまたは複数の刺激を提示し得る。刺激の一例は、ユーザ１１０が覚えておくよう依頼された単語の表示を含み得る。代替の実施形態では、刺激は、視覚、聴覚、触覚、味覚または嗅覚に基づくことができる。例えば、単語を提示する代わりに、刺激は記号または画像であってもよい。あるいは、刺激は、寄与者に覚えて、後で思い出し、認識し、または標的アイテムに関する他の記憶判定を生成するように求められる特定の音または匂いであってもよい。
【００５１】
[0095]感覚インターフェース１２２は、通信リンク１２６を介して試験装置１２０からユーザ１１０に情報を通信するようになっていてもよい。図２の感覚インターフェース１２２は、認知試験のための単語「ｃａｔ」（すなわち刺激）を示すグラフィカルユーザインターフェースであるが、認知試験を試験装置１２０からユーザ１１０に伝達するために、他のヒューマンマシンインターフェースを使用することができる。例えば、出力装置１１２は、触覚、嗅覚または味覚を試験するためのスピーカーまたは装置であってもよい。
【００５２】
[0096]通信リンク１２６は、標準通信プロトコルを使用する有線または無線接続を介して、試験装置１２０から感覚インターフェース１２２へ刺激データを通信し得る。
[0097]入力装置１２４は、ユーザ１１０からの認知試験の応答を処理するようになっていてもよい。入力装置の例には、キーボード、マウス、ジョイスティック、タッチスクリーン、マイクロフォン、視線追跡装置および／またはスタイラスが含まれ得る。応答は、ユーザ１１０が認知タスクを実行したかどうかを検証するために必要であり得る。例えば、各単語を覚えるよう促されて後に応答を提供するまで、単語がユーザ１１０によって記憶されているか忘れられているかは分からないかもしれない。応答が刺激と一致する場合、ユーザ１１０（例えば、寄与者）は、強化された性能または高性能の認知状態にあり得る。応答が刺激と一致しない場合、ユーザ１１０（例えば、寄与者）は、低性能の認知状態にあり得る。
【００５３】
[0098]通信リンク１２８は、入力装置１２４によって受信された応答データを、標準通信プロトコルを使用する有線または無線接続を介して試験装置１２０に通信し得る。
[0099]調整装置１３０は、ユーザ１１０の電気的、磁気的および／または化学的な脳信号を監視し、および／またはユーザ１１０の脳の脳領域に電気的、磁気的および／または化学的な刺激を伝えるようになっていてもよい。本明細書の教示を考慮して、当業者は、調整装置１３０が、場合によっては、脳信号を感知し、脳の部分を刺激することができることを留意されたい。一実施形態では、調整装置１３０は脳深部刺激装置である。一実施形態では、調整装置１３０は、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．によって開発されたＡＣＴＩＶＡ（登録商標）ＰＣ＋Ｓである。一実施形態では、調整装置１３０は、ＮｅｕｒｏＰａｃｅ，Ｉｎｃ．によって開発されたＲＮＳ（登録商標）システムである。調整装置１３０の１つの実施形態は、図５により詳細に記載されている。
【００５４】
[00100]調整装置１３０は、ユーザ１１０の脳内に埋め込まれた電極１３２などの１つまたは複数の電極をさらに含み得る。１つまたは複数の電極は、リード１３４を介して調整装置１３０に供給される脳内の電気信号を感知する。
【００５５】
[00101]一実施形態では、調整装置１３０は、認知試験中にユーザ１１０の脳信号を監視し、オプションで、ユーザ１１０の監視された脳信号データ（すなわち第１の監視脳信号データ）を通信リンク１３６を介して試験装置１２０に提供するようになっていてもよい。
【００５６】
[00102]通信リンク１３６は、調整装置１３０によって受信された監視された脳信号データを、標準通信プロトコルを使用する有線または無線接続を介して試験装置１２０に通信し得る。
【００５７】
[00103]刺激データ、応答データおよび監視された脳信号データを用いて、試験装置１２０は、データを処理して、ユーザ１１０の強化された性能の認知状態、高性能の認知状態または低性能の認知状態を示すバイオマーカーを特定し、バイオマーカーデータを生成し得る。バイオマーカーデータは、通信リンク１３８を使用して試験装置１２０から調整装置１３０に送信され得る。代替の実施形態では、調整装置１３０は、後にユーザ１１０の脳にどのように刺激を伝えるかを決定するために使用することができるユーザ１１０の刺激データ、応答データおよび／または監視された脳信号データを使用してバイオマーカーを特定し得る。この実施形態では、刺激データおよび／または応答データは、通信リンク１３８を使用して試験装置１２０から調整装置１３０に送信され得る。
【００５８】
[00104]通信リンク１３８は、バイオマーカーデータ、刺激データおよび／または応答データを、標準的な通信プロトコルを使用する有線または無線接続を介して試験装置１２０から調整装置１３０に通信し得る。代替の実施形態では、通信リンク１３６および通信リンク１３８は、１つの双方向通信リンクであってもよい。
【００５９】
[00105]一実施形態では、調整装置１３０は、試験装置１２０からバイオマーカーデータ、刺激データおよび／または応答データを受信し、調整装置１３０に関連するメモリにデータを格納し得る。一実施形態では、調整装置１３０は、刺激データおよび／または応答データを受信し、バイオマーカーをメモリに格納する前にバイオマーカーを生成し得る。
【００６０】
[00106]調整段階では、試験装置１２０によってユーザ１１０（例えば、受容者）に提示される認知試験に関連して、調整装置１３０は、ユーザ１１０から監視された脳信号データを受信し得る。次いで、調整装置１３０は、監視された脳信号データ（すなわち、第２の監視脳信号データ）をバイオマーカーと比較し、バイオマーカーおよび監視された脳信号データに基づいてユーザ１１０の脳に特定の刺激を伝え得る。いくつかの実施形態では、調整装置１３０は、試験段階中に生成されたバイオマーカー（すなわち、試験段階バイオマーカー）と比較するために、監視された脳信号データ（すなわち、第２の監視脳信号データ）から調整段階バイオマーカーを生成し得る。
【００６１】
[00107]様々な実施形態において、特定の刺激は、脳信号が強化されたまたは高性能の認知状態がユーザ１１０の脳に存在することを示している場合には、調整装置１３０によって、強化されたまたは高性能の認知状態を維持することを目標とするユーザ１１０の脳に伝達され得る。あるいは、特性の刺激は、脳信号がユーザ１１０の脳内に低性能の認知状態の存在を示している場合に、強化されたまたは高性能の認知状態を作成することを目的として調整装置１３０によってユーザ１１０の脳に伝達されてもよい。
【００６２】
[00108]様々な実施形態において、調整装置１３０は、複数の電極（例えば、電極１３２）を備える複数のリード（例えば、リード１３４）を備える。様々な実施形態において、特定の脳信号は、１つまたは複数のリードの１つまたは複数の電極によって監視され得る。様々な実施形態では、電気刺激が、１つまたは複数のリードの１つまたは複数の電極に伝えられて、ユーザ１１０の脳を強化されたまたは高性能の認知状態に駆動することができる。
【００６３】
[00109]代替の実施形態では、試験装置１２０および／または調整装置１３０は、システム１００および本明細書の文書に記載されているように、機能、ソフトウェアおよび／またはハードウェアの異なる組合せを備えることができる。代替の実施形態では、異なる試験装置（例えば、試験装置１３０）を使用して、１人または複数の寄与者および／または１人または複数のユーザに認知試験を提示することができる。本発明の代替の実施形態では、異なる調整装置（例えば、調整装置１３０）を使用して、１人または複数の寄与者および／または１人または複数のユーザの脳信号を監視することができる。代替の実施形態では、異なる調整装置（例えば、調整装置１３０）を使用して、１人または複数のユーザの脳のニューロンに刺激を伝えることができる。いくつかの実施形態では、システム１００は、本明細書で説明されるように、試験段階および／または調整段階を実施し得る。
【００６４】
[00110]ＩＶ．試験段階
[00111]図３は、本発明の少なくとも１つの実施形態による所与の認知タスクについて所与のユーザの所望の性能状態を示すまたはそれに関連するバイオマーカーを作成するための方法３００のフローチャートを示す。
【００６５】
[00112]ステップ３１０において、認知試験が試験要素１２０を使用して１人または複数の寄与者（例えば、ユーザ１１０）に与えられ得る。一実施形態では、認知試験は、１人または複数の寄与者によって実行される認知タスク（例えば、メモリゲーム）を含む。
【００６６】
[00113]一実施形態では、認知試験は１つまたは複数の刺激を含み、１つまたは複数の寄与者の応答を必要とし得る。第１に、１つまたは複数の刺激が、１人または複数の寄与者に提示され得る。一実施形態では、１つまたは複数の刺激は、本明細書で説明するように、感覚インターフェース装置１２２を介して１人または複数の寄与者に提示される。認知試験の一例では、寄与者は１２単語を覚えておいて後で思い出すように求められ得る。試験の後、寄与者は６つの単語を覚えて、残りの６つの単語を忘れる可能性がある。
【００６７】
[00114]ステップ３２０において、試験装置１２０は、寄与者から１つまたは複数の応答を受信し、各応答を刺激に関連付け得る。一実施形態では、応答は、本明細書で説明されるように、入力装置１２４を介して寄与者から受信される。一実施形態では、試験装置１２０は、応答を刺激に一致させることによって、各応答を刺激に関連付け得る。例えば、寄与者が１２単語のセットを覚えるよう求められた場合、寄与者は６単語を思い出すかもしれない。提示された単語のうちの１つが「ｃａｔ」であり、寄与者が入力装置１２４を使用して「ｃａｔ」の応答を提供する場合、試験装置１２０は、標準比較技術を用いて２つの単語を一致させ得る。この例では、応答が刺激と一致する場合、試験装置１２０は、刺激に対して寄与者から試験装置１２０に肯定応答が提供されたことを判定し、肯定応答を刺激に関連付け得る。寄与者が思い出せない６つの単語について、またはいずれの刺激とも一致しない応答が提供された場合、試験装置１２０は、否定応答が寄与者から試験装置１２０に提供されたことを判定し、否定応答を刺激に関連付け得る。バイオマーカーを定義するために使用され得る他の定量的性能指標は、項目間の時間的、意味的および空間的類似性、相互応答時間、および調査されたリスト内のターゲット項目に対するエラー応答の類似性に基づいてクラスタリングすることを含む思い出しの活動力の尺度を含む。代替の実施形態では、寄与者は、感覚インターフェース１２２を介して仮想環境を提示され、視覚的ランドマーク（「ターゲット」）によって示される特定の場所に移動するように指示されてもよい。寄与者は後にランドマークの存在なしにこれらの場所に移動するように求められる場合がある。寄与者の性能は、ターゲットにどれくらい近づいているか、ターゲットの場所に移動するのにどれくらいの時間がかかったかによって、高性能または低性能に特徴付けられ得る。
【００６８】
[00115]ステップ３３０において、各刺激が寄与者に提示される周りの時間の間に、１人または複数の寄与者の１つまたは複数の脳信号は、寄与者の脳内に埋め込まれた１つまたは複数の電極（例えば、電極１３２）を介して調整装置１３０によって監視され受信され得る。脳信号は、その後、調整装置１３０による送信後に試験装置１２０によって受信され得る。
【００６９】
[00116]ステップ３４０において、試験装置１２０は、監視された脳信号のそれぞれを対応する刺激と関連付け得る。一実施形態では、試験装置１２０は、調整装置１３０が脳信号を監視した時間を、試験装置１２０によって刺激が寄与者に提示された時間と比較することによって、刺激と監視された脳信号とを関連付ける。時間が重なる場合、試験装置１２０は、監視された脳信号を刺激と関連付ける。例えば、試験装置１２０は、時間ｔから時間ｔ＋５秒まで寄与者へのディスプレイ上に単語「ｃａｔ」のような刺激を表示し、その後、時間ｔ＋６から時間ｔ＋１１秒まで寄与者へのディスプレイ上に単語「ｄｏｇ」を表示し得る。これに関連して、調整装置１３０は、時間ｔから時間ｔ＋１１秒までの脳信号を監視し得る。試験装置１２０は、試験装置１２０がバイオマーカーを特定するために後で使用され得るように、時間ｔから時間ｔ＋５秒までの全ての脳信号を単語「ｃａｔ」を使用して刺激と関連させ、時間ｔ＋６から時間ｔ＋１１秒までの全ての脳信号を単語「ｄｏｇ」を使用して刺激と関連させるようになっていてもよい。
【００７０】
[00117]ステップ３５０において、試験装置１２０は、寄与者の正確な記憶（すなわち、強化された認知または高性能の認知）または不正確な記憶（すなわち、低性能の認知）に対応する１つまたは複数の脳信号を決定し得る。一実施形態では、寄与者からの正確なまたは迅速な応答を有する刺激に対応する１つまたは複数の脳信号は、寄与者の正確な記憶状態に対応する１つまたは複数の脳信号と見なし得る。いくつかの実施形態では、試験装置１２０は、寄与者の不正確な記憶に対応する１つまたは複数の脳信号を決定し得る。一実施形態では、寄与者からの不正確または遅い応答を有する刺激に対応する１つまたは複数の脳信号は、寄与者の不正確な記憶状態に対応する１つまたは複数の脳信号と見なし得る。
【００７１】
[00118]ステップ３６０において、試験装置１２０は、寄与者の正確な記憶に対応する１つまたは複数の脳信号および／または寄与者の不正確な記憶に対応する脳信号を使用して、１つまたは複数の試験段階バイオマーカーを生成し得る。１つまたは複数の試験段階バイオマーカーは、強化されたまたは高性能の認知に対応する１つまたは複数の脳信号を低性能の認知に対応する１つまたは複数の脳信号から特定する１つまたは複数の特徴に基づいて、受信した脳信号から生成し得る。さらに、正確な記憶（すなわち、強化されたまたは高性能の記憶認知）に対応する１つまたは複数の脳信号は、１つまたは複数の共通特性の第２のセットを共有し得る不正確な記憶（すなわち、低性能の記憶認知）に対応する１つまたは複数の脳信号から区別可能な１つまたは複数の共通特性の第１のセットを共有し得るので、１つまたは複数の試験段階バイオマーカーは、受信された１つまたは複数の脳信号から生成し得る。例えば、１つまたは複数の試験段階バイオマーカーは、特定の生体電気周波数帯域内のエネルギー含有量、形態パターン、一貫した振動周期、および／または例えば生体電気的振幅または周波数の変化などの１つまたは複数の脳信号に現れるパターンに基づくことができる。さらに、試験段階バイオマーカーは、同様の周波数、生体電気振動周波数帯域パワー、および／または寄与者の正確な記憶に対応する脳信号の振動位相に基づくことができる。
【００７２】
[00119]一実施形態では、試験段階バイオマーカーは、１つまたは複数の期間（すなわち、時空間バイオマーカー）にわたるニューロンの異なる集団または脳領域からの１つまたは複数の脳信号に対応し得る。図６は、本発明の少なくとも１つの実施形態に従って寄与者が経時的に記憶を正確に作成しようとしている間の脳における電気活動の例を示す図である。脳画像の各列は、一定期間の寄与者の脳における電気的活動の視覚的描写を表す。例えば、脳画像の第１の列は、刺激（例えば、視覚的ディスプレイ上に単語が示される）が寄与者に示され始める前および直後の期間である−７５０ｍｓから２５０ｍｓにおける寄与者の脳を表す。「単語オン」は、単語が寄与者に最初に表示されたときを表し、「単語オフ」は、単語が寄与者に表示されなくなったときを表す。脳画像の第２列から第５列は、０ｍｓから１７００ｍｓまで（すなわち、寄与者に刺激が示される期間）の寄与者の脳を表す。脳画像の第７列は、１６００ｍｓから２１００ｍｓまで（すなわち、寄与者に刺激が示されなくなる直前の期間から寄与者に刺激が示された後の期間）の寄与者の脳を表す。時間の経過とともに、寄与者が正確に記憶を作成しようとすると、異なる脳領域が活性化され、その領域内の脳内埋め込み電極から測定された高周波活動の増加に反映される。ここでは、ニューロンのスパイクと正の相関を示す、関連する高周波信号を符号化する統計的に信頼性の高い記憶は、脳の異なる領域を覆うグレースケールの陰影として現れる。刺激符号化事象およびその後の記憶性能との相関に基づいて記憶機能の良さを確実に予測する脳のこれらの領域において測定された信号（例えば、図６の高周波活動）は、寄与者における良好な記憶符号化の特定のバイオマーカーを構成する。これらのような個々のバイオマーカーは、数学的に組み合わされて、より一般的には後続のセクションで試験段階バイオマーカーとして参照する記憶機能の多変量指数を作成する。試験段階バイオマーカーは、認知機能の評価中に生成されたバイオマーカーを参照し、これらのバイオマーカーは、記憶符号化、記憶検索、以前に学習された情報のコンテクストの復元、または認知、注意、学習、記憶、意思決定に不可欠な認知操作などの認知性能の異なる局面について一意に決定され得ることに留意されたい。
【００７３】
[00120]一実施形態では、試験段階バイオマーカーは、１つまたは複数の脳領域からの１つまたは複数の脳信号に対応し得る。図７は、本発明の少なくとも１つの実施形態に従って寄与者が記憶を正確に作成しようとしているときの脳の電気的活動の例を示す図である。この実施形態では、バイオマーカーは、空間依存性のみであり、ニューロンの位置に依存することを意味し、ニューロンが活性化されバイオマーカーを作成するために必要とされる時間には依存しない。ここでは、グレースケール陰影を使用して、記憶性能と大きく相関する神経活動が示される。寄与者の脳のこれらの重要な領域について、脳信号の１つまたは複数の特性を分析し相関させて、試験段階バイオマーカーを作成する。これらの脳信号は、試験段階バイオマーカーを作成するために、異なる信号処理技術を用いて重み付け、相関付けおよび／または結合され得る。
【００７４】
[00121]いくつかの実施形態では、試験装置１２０は、１つまたは複数のバイオマーカーの代表値を生成し得る。大規模な試験段階バイオマーカーのセットが特定された場合、そのセットは、脳信号を強化された性能の認知、高性能の認知、低性能の認知状態に分類するために、１つまたは複数の次元削減アルゴリズム（線形分類器、サポートベクトル機械、ニューラルネットワークなど）を使用して１つまたは複数のバイオマーカーの代表値に変えられ得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーの代表値のそれぞれは、ある範囲（例えば、０から１）に沿った値に対応し得る。これらの実施形態では、範囲に沿った特定の値は、低性能の認知（例えば０）、高性能の認知（例えば０．５）および強化された性能の認知（例えば１）に対応し得る。
【００７５】
[00122]いくつかの実施形態では、試験装置１２０は、１つまたは複数のバイオマーカーまたはバイオマーカー代表値に対応する１つまたは複数の刺激最適化パラメータを生成し得る。いくつかの実施形態では、電気刺激パラメータは、刺激最適化段階中に最適化されてもよい。これらの実施形態では、試験段階バイオマーカーまたはバイオマーカー代表値のセットに対する各パラメータセットの影響を決定するために、１つまたは複数の電気刺激を様々な位置で様々な刺激パラメータ（振幅、周波数、パルス幅など）を使用してバイオマーカー受容者の脳に連続的に印加し得る。いくつかの実施形態では、調整段階中のその後の電気刺激のための刺激位置および信号パラメータは、１つまたは複数の刺激位置およびパラメータが受容者の脳に所望の効果をもたらす程度に基づいて、刺激最適化段階中に選択され、例えば、刺激最適化段階の間の受容者の脳信号と、試験段階で特定されたバイオマーカーのセットまたはバイオマーカー代表値との一致（例えば、相関）を引き起こして、記憶を改善する。
【００７６】
[00123]この刺激最適化段階は、受容者の認知性能を改善する際に調整段階の有効性を最適化するために必要なだけ頻繁に繰り返すことができる。例えば、受容者の認知性能は、時間とともに変化する可能性がある。それに応答して、刺激最適化段階を繰り返して、電気刺激パラメータを調整して、受容者の脳に所望の効果を引き起こし得る。
【００７７】
[00124]図３に戻ると、ステップ３７０において、試験段階バイオマーカーは、試験装置１２０から調整装置１３０に送信されてもよく、試験段階バイオマーカーは、調整装置１３０のメモリに記憶され得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーの代表値および／または刺激最適化パラメータは、試験装置１２０から調整装置１３０に送信され得る。試験装置１２０はまた、調整装置１３０を含む他の装置によるその後の使用のために、試験段階バイオマーカー、バイオマーカー代表値および／または刺激最適化パラメータをメモリ（例えば、データベース）に格納することもできる。
【００７８】
[00125]代替の実施形態では、調整装置１３０は、方法３００を実施するために試験装置１２０の１つまたは複数の要素を含み得る。代替の実施形態では、調整装置１３０は、刺激データ、応答データおよび監視された脳信号データを使用して試験段階バイオマーカーを生成し得る。これらの実施形態では、刺激データおよび応答データは試験装置１２０から調整装置１３０に送信される。これらの実施形態では、調整装置１３０は、刺激データおよび／または応答データを受信してもよく、試験段階バイオマーカーをメモリに格納する前に、試験段階バイオマーカーを生成し得る。
【００７９】
[00126]試験段階バイオマーカーは、後続または第２の監視された脳信号データ（例えば、調整段階バイオマーカー）が寄与者の正確な記憶に対応するかどうか、および調整装置１３０が図４について説明したように受容者の脳に刺激を伝える必要があるかどうか、を決定するために受容者に提示される後続または第２の認知試験中に使用される。この後続の試験段階で収集されたデータを使用して、バイオマーカーをさらに改良することができることは、当業者には容易に明らかであろう。この後の段階は、時間の経過とともにドリフトする可能性があるので、バイオマーカーへの刺激パラメータを「調整」するために使用することができる。
【００８０】
[00127]Ｖ．調整段階
[00128]図４は、本発明の少なくとも１つの実施形態による認知（例えば、記憶認知）を改善するための刺激を伝えるためのフローチャート４００を示す図である。
【００８１】
[00129]ステップ４１０において、調整装置１３０は、受容者（例えば、ユーザ１１０）の脳信号を監視し得る。一実施形態では、調整装置１３０は、受容者の脳内に埋め込まれた１つまたは複数の電極（例えば、電極１３２）を介して受容者の脳信号を監視し得る。
【００８２】
[00130]いくつかの実施形態では、調整装置１３０によって複数の脳信号を監視し得る。様々な実施形態において、脳信号は、神経活動を示し得る。様々な実施形態において、調整装置１３０は、脳領域の脳信号を測定し得る。
【００８３】
[00131]いくつかの実施形態では、調整装置１３０または別のデバイスは、調整段階中に調整装置１３０によって監視される脳信号を使用して調整段階バイオマーカーを特定および／または導出し得る。
【００８４】
[00132]ステップ４２０において、調整装置１３０は、１つまたは複数の脳信号または調整段階バイオマーカーを、本明細書に記載の寄与者に実行される認知試験から導出された１つまたは複数の試験段階バイオマーカーと比較し得る。一実施形態では、脳信号は、寄与者に対して行われた認知試験に基づいて判定された、強化されたまたは高性能の認知を示す試験段階バイオマーカーと比較される。別の実施形態において、脳信号は、寄与者に提示される認知試験に基づいて決定された低能力の認知を示す試験段階バイオマーカーと比較される。一実施形態では、調整装置１３０は、調整装置１３０および／または試験装置１２０のメモリに格納された１つまたは複数の試験段階バイオマーカーを取り出すことができる。
【００８５】
[00133]一実施形態では、試験段階バイオマーカーは、強化されたまたは高性能の認知に対応する脳信号、または、低性能の認知に対応する脳信号、の特徴に対応する閾値である。試験段階バイオマーカーが閾値バイオマーカーである場合において、受容者の脳信号が強化されたまたは高性能の認知から低性能の認知への移行を示す場合、またはその逆の場合に、受容者に対して刺激が引き起こされ得る。あるいは、試験段階バイオマーカーが閾値バイオマーカーである場合において、受容者の脳信号が、受容者が強化されたまたは高性能の認知または低性能の認知を維持していることを示すという条件の下で、受容者に対して刺激が引き起こされ得る。
【００８６】
[00134]いくつかの実施形態では、調整装置１３０は、本明細書で説明するように、１つまたは複数の脳信号または調整段階バイオマーカーを、試験段階中に得られた１つまたは複数のバイオマーカー代表値と比較し得る。いくつかの実施形態では、調整装置１３０は、まず、調整段階バイオマーカーの代表値を導出し、これらのバイオマーカー代表値を、試験段階中に得られたバイオマーカー代表値と比較し得る。
【００８７】
[00135]ステップ４３０において、調整装置１３０は、調整段階中に決定された脳信号と１つまたは複数の試験段階バイオマーカーとの比較に基づいて（あるいは、調整段階バイオマーカーの代表値と試験段階バイオマーカーの代表値との比較に基づいて）、特定の刺激（例えば、電気的、化学的、磁気的）を受容者の脳に伝達し得る。一実施形態では、調整装置１３０は、１つまたは複数の電極（例えば、電極１３２）を介して、受容者の脳に特定の電気刺激を伝達し得る。
【００８８】
[00136]様々な実施形態において、脳信号が受容者の脳の強化されたまたは高性能の認知を示す場合、特定の刺激は、調整装置１３０によって、強化されたまたは高性能の認知を維持することを目標とする受容者の脳に伝達され得る。様々な実施形態では、脳信号が受容者の脳の低性能の認知を示す場合、強化されたまたは高性能の認知を作成するために、調整装置１３０によって特定の刺激を伝えることができ、その逆も同様である。例えば、刺激は、受容者の脳を低性能の認知状態から強化されたまたは高性能の認知状態に移行させることができ、その逆も同様である。
【００８９】
[00137]いくつかの実施形態では、調整装置１３０は、本明細書に記載の刺激最適化段階中に決定された刺激最適化パラメータに基づいて特定の刺激を伝えることができる。
[00138]いくつかの実施形態では、受容者の脳に刺激を伝えることは、ユーザ固有であり得る。例えば、調整装置１３０は、第２の受容者の脳を刺激するために使用されるパラメータとは異なるパラメータを使用して、１人の受容者の脳を刺激することができる。伝えられた刺激の効果におけるこれらのユーザ固有の相違のために、場合によっては、刺激の完全な効果が実現しない受容者に刺激が印加され、刺激は受容者の脳内で強化されたまたは高性能の認知を作成または維持しないことがある。適切な刺激を適切に提供するために、調整装置１３０は、所定のユーザ特有のパラメータに基づいて、所望の結果を達成する（例えば、強化されたまたは高性能の認知を維持する）ために、受容者の脳に印加された刺激を調整し得る。いくつかの実施形態では、調整装置１３０は、最初に刺激パラメータの初期セット（周波数、パルス幅、振幅など）を使用して受容者に刺激を印加し、刺激の生理学的結果を監視し、刺激の結果を所望の強化されたまたは高性能の脳状態と比較することによって新たなユーザ固有の刺激パラメータのセットを決定し得る。刺激に対する受容者の応答が経時的に変化する可能性があるので、このプロセスは調整段階中に継続的に繰り返されてもよい。
【００９０】
[00139]代替の実施形態では、方法３００において記載された試験段階は、方法４００において記載された調整段階と重複し得る。段階が重複する場合、受容者の監視された脳信号データおよび刺激に対する受容者の対応する応答を使用して、ステップ３６０で生成された１つまたは複数の試験段階バイオマーカーを更新することができる。
【００９１】
[00140]いくつかの実施形態では、寄与者は受容者と同じユーザである。同じユーザを寄与者および受容者として活動させることによって、システム１００は、刺激がユーザにも印加されるので、試験段階バイオマーカーに対するリアルタイムまたは同時の更新を可能にし得る。いくつかの実施形態では、寄与者および受容者は異なるユーザである。寄与者と受容者を異なるユーザとすることにより、潜在的な受容者は、装置を使用して認知を変更する前に試験段階を経験する必要がなくなり、これにより将来の受容者の時間が節約される。
【００９２】
[00141]いくつかの実施形態では、調整装置１３０は、受容者の現在の脳信号パターン／状態を最初に決定することなく、受容者に刺激を伝える。このようにして、受容者の現在の脳信号パターン／状態を決定するために最初に待つことなく、受容者の現在の脳信号をバイオマーカーに基づいて無効して受容者の脳信号パターン／状態を変更することができる。
【００９３】
[00142]Ｖ．検知および調整装置の説明
[00143]図５は、本発明の少なくとも１つの実施形態による調整装置１３０の要素を示す機能ブロック図である。この実施形態では、調整装置１３０は、プロセッサ２４０、メモリ２４１、刺激発生器２４２、検知モジュール２４４、スイッチモジュール２４６、通信モジュール２４８、および電源２５０を含む制御回路要素を備える。
【００９４】
[00144]メモリ２４１は、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、不揮発性ＲＡＭ（ＮＶＲＡＭ）、電気消去可能プログラマブルＲＯＭ（ＥＥＰＲＯＭ）、およびフラッシュメモリなどの任意の揮発性または不揮発性媒体を備え得る。メモリ２４１は、プロセッサ２４０によって実行されると、調整装置１３０に本明細書に記載の様々な機能を実行させるコンピュータ読み取り可能な命令を格納し得る。メモリ２４１は、調整装置１３０に本明細書で参照される機能を実行させるために、プロセッサ２４０によって実行可能な動作命令２５６を備え得る。メモリ２４１は、検知モジュール２４４からの脳信号の検出、および、認知試験データ２５３に記憶された試験段階バイオマーカーと脳信号の比較、に応答してプロセッサ２４０によって選択されるのに利用可能な刺激プログラム２５２の一部としての刺激命令を記憶し得る。さらに、プロセッサ２４０は、検知された信号、信号特性、脳状態エピソード情報などの診断情報をメモリ２４１または他のメモリまたは記憶装置に記録するようになっていてもよい。本明細書で説明される様々な機能およびオプションは、メモリ２４１に格納された動作命令２５６、認知試験データ２５３および／または刺激プログラム２５２をプロセッサ２４０で実行することによって、調整装置１３０によって自動的に実行可能であってもよい。
【００９５】
[00145]本明細書で参照されるステップ、手順、技法などは、例えば、ソフトウェアまたはコンピュータプログラムを定義するために使用されるようなソフトウェア命令によって部分的に実行され得る。コンピュータ読み取り可能な媒体（例えば、メモリ２４１）は、本明細書で説明されるステップ、手順、技法などを実行するために実行可能な命令（例えば、動作命令２５６、認知試験データ２５３および刺激プログラム２５２）を格納し得る。
【００９６】
[00146]プロセッサ２４０は、脳信号を認知試験データ２５３に格納された試験段階バイオマーカーと比較することによって、監視された脳信号が、強化された性能、高性能または低性能の認知を示すバイオマーカー（例えば、試験段階バイオマーカーまたは調整段階バイオマーカー）を含むかどうかを決定し得る。プロセッサ２４０は、テンプレートまたは特定の記憶値との相関について監視された脳信号を分析し得る。例えば、脳信号のピーク、最低または平均振幅を閾値と比較し、閾値の交差は、強化された性能、高性能または低性能の認知の新たな存在を示す。
【００９７】
[00147]制御回路の一部としてのプロセッサ２４０は、脳信号を監視した結果に基づいて刺激を伝えるために刺激発生器２４２を制御するようになっていてもよい。プロセッサ２４０は、刺激発生器２４２を制御して、パルス電圧または電流振幅、パルス幅、および周波数（すなわち、パルス速度）および刺激プログラム２５２によって指定された電極の組合せを例えばメモリ２４１に記憶された所定の遅延で刺激を伝えるようになっていてもよい。いくつかの実施形態では、プロセッサ２４０は、刺激発生器２４２を制御して、パルス刺激ではなく実質的に連続的な刺激波形を伝達し得る。様々な実施形態において、刺激の１つまたは複数のパラメータは、試験段階バイオマーカーと第２の監視された脳信号データとの間の比較に従って変更され得る。１つまたは複数のパラメータを変更することは、刺激を含む１つまたは複数のパルスの周波数、振幅および／または持続時間を調整することによって刺激のエネルギーレベルを変更することを含むことができる。変化させることができる他のパラメータには、刺激ウィンドウのタイミング、または刺激を伝えるための他のタイミングパラメータを調整することが含まれ得る。
【００９８】
[00148]プロセッサ２４０は、１または複数のマイクロプロセッサ、コントローラ、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、１つまたは複数のゲートアレイ（例えば、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ））、ディスクリート論理回路、およびそれぞれを任意の数含み得る。制御回路および／またはプロセッサに起因する機能は、ファームウェア、ハードウェア、ソフトウェア、またはそれらの機能を実行するように（例えば、プログラミングによって）特別に構成されたそれらの任意の組合せとして実施することができる。
【００９９】
[00149]検知モジュール２４４は、電極１３２のセットの選択されたサブセット、または電極１３２のセットの１つまたは複数の電極を介してユーザ１１０（図２に示す）の脳信号を検知するようになっている。プロセッサ２４０は、スイッチモジュール２４６を制御して、検知モジュール２４４を電極１３２のセットの選択されたサブセットに、または電極１３２のセットの１つまたは複数の電極に電気的に接続し得る。このようにして、検知モジュール２４４は、１つまたは複数の電極の異なる組合せによって生体電気脳信号を選択的に検知し得る。電極１３２は、主に、ＤＢＳの様式で脳内に埋め込まれていると説明されているが、他の位置も追加的または代替的に考えられる。例えば、電極１３２は、脳上で、皮質に沿って、脊髄の近く、頭皮の上、または他の場所のような、選択された組織部位または人間患者の選択された表面上に配置され得る。一例として、頭皮電極は、ＥＥＧ信号を測定または記録するために使用され得る。別の例として、皮質の表面に埋め込まれた電極を用いてＥＣｏＧ信号を測定または記録し得る。いくつかの実施形態では、生理学的信号（例えば、脳信号）を検出するために、患者に隣接する所望の位置に配置された感知要素を用いて外部装置を装着することができる。
【０１００】
[00150]検知モジュール２４４は、様々な異なる検知要素を介して、電極１３２を介した脳信号および／または他の生理学的信号などの様々な信号を監視するようになっている検知回路の一部を形成し得る。いくつかの実施形態では、検知モジュール２４４は、振幅、周波数または位相など、脳信号の１つまたは複数のパラメータを測定するように構成された回路を備える。プロセッサ２４０は、測定された脳信号のパラメータ（例えば、調整段階バイオマーカー）を、認知試験データ２５３に格納された試験段階バイオマーカーと比較し得る。例えば、プロセッサ２４０は、測定された脳信号のパラメータが、試験段階バイオマーカーを表す閾値を超えるかまたは下回るかどうかを決定し得る。
【０１０１】
[00151]プロセッサ２４０または制御回路の他の部分は、強化されたまたは高性能の認知または低能力の認知を検出および特徴付けるために、検知モジュール２４４によって検知された脳信号を任意の適切な方法で監視し得る。例えば、検知モジュール２４４は、ユーザ１１０の脳の一部分内の１つまたは複数の特定の点で、強化されたまたは高性能の認知または低性能の認知をサポートする１つまたは複数の脳信号（例えば、ＬＦＰ（局所フィールド電位）、神経発火、脳における化学変化）を検知し、プロセッサ２４０は、脳信号を監視し得る。一実施形態では、プロセッサ２４０は、脳信号を監視し、監視された脳信号から導かれた調整段階バイオマーカーと試験段階バイオマーカーとの比較に基づいて、ユーザ１１０に対する強化されたまたは高性能の認知を維持するために、ユーザ１１０の刺激をリアルタイムで決定することができる。
【０１０２】
[00152]電極１３２は、１つまたは複数の脳信号を検知するために検知モジュール２４４によって使用することができる。リード１３４の電極１３２のセットは、電極１３２Ａ、１３２Ｂ、１３２Ｃ、１３２Ｄ、１３２Ｅ、１３２Ｆのうちの１つまたは複数を含み得る。一実施形態では、電極の数（Ｎ）は任意の整数であってもよい。一実施形態では、Ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０のうちの１つであり得る。一実施形態では、Ｎは１より大きく１００未満であってもよい。一実施形態では、Ｎは１００より大きく１０００未満であってもよい。一実施形態では、Ｎは１０００より大きく１００００未満であってもよい。
【０１０３】
[00153]プロセッサ２４０は、スイッチモジュール２４６を制御して、刺激発生器２４２によって生成された電気刺激信号を電極１３２のセットの各電極に伝達し得る。プロセッサ２４０は、スイッチモジュール２４６を制御して、検知モジュール２４４を使用して電極１３２のセットの各電極からの脳信号を監視し得る。
【０１０４】
[00154]一実施形態では、調整装置１３０は、複数のリード（例えば、リード１３４）を備える。一実施形態では、複数のリードの各リードは、電極のセット（例えば、電極１３２のセット）を備える。一実施形態では、リード１３４は、メゾスケールの電極（例えば、１３２Ａ、１３２Ｂ、１３２Ｃ、１３２Ｄ）または放射状電極（例えば、１３２Ｅ、１３２Ｆ）などの電極１３２の任意の組合せを備え得る。異なる電極の例は、「神経アプリケーションの電極システム」というタイトルのＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＬ０２／００７９６号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。一実施形態では、電極１３２は、ユーザ１１０の脳表面に設けられた１つまたは複数のグリッド電極を含む。一実施形態では、電極１３２は、海馬の１つまたは複数の脳信号を測定する頭蓋内電極（例えば、海馬電極）である。一実施形態では、電極１３２の少なくとも１つは、脳領域（例えば、海馬）のサブフィールドを検知するような大きさにされる。一実施形態では、複数のリードのうちの第１のリードをユーザ１１０の第１の脳領域に配置し、複数のリードの第２のリードをユーザ１１０の第２の脳領域に配置し得る。
【０１０５】
[00155]様々な実施形態において、特定の電気刺激は、特定のリードの特定の電極に伝達され得る。これらの実施形態では、各リードは、１つまたは複数の電極をプロセッサ２４０に個別に接続するために１つまたは複数のサブリードを備える。様々な実施形態において、電気刺激は、ユーザ１１０の脳のニューロンに伝えられる。様々な実施形態において、電気刺激は、海馬の単一のサブフィールドに伝えられる。様々な実施形態において、電気刺激は、ユーザ１１０の脳の複数の領域に同時に伝えられる。
【０１０６】
[00156]一実施形態では、ユーザ１１０の脳に埋め込まれたリードの部分の導電表面積を最大にするために、メゾスケール電極がリード上に間隔を置いて配置される。このような構成は、調整装置１３０によって監視および／または刺激され得る脳領域の数を最大にし得る。
【０１０７】
[00157]様々な実施形態では、調整装置１３０は、ユーザ１１０の脳信号を検出および特徴付けるために使用され得る生体電気脳信号を検知および生成することができる、ユーザ１１０の頭蓋骨の外面に配置された１つまたは複数の外部電極を備え得る。そのような検出および特徴付けは、内部で検知された信号を介して検出および特徴付けするために本明細書で論じられた技術（例えば、信号の比較、周波数または他のパラメータの一致、バイオマーカー、テンプレートおよび／または他の技術）を使用し得る。
【０１０８】
[00158]様々な実施形態では、調整装置１３０は、本明細書で説明されるのと同様の目的のために磁気誘導を介してユーザ１１０の脳の電気信号を検知または刺激するためにプロセッサ２４０に接続されプロセッサ２４０によって制御される経頭蓋磁気モジュールを備え得る。
【０１０９】
[00159]通信モジュール２４８は、調整装置１３０と試験装置１２０との間の有線または無線通信をサポートし得る。プロセッサ２４０は、検知および／または刺激プログラムに対する更新として、通信モジュール２４８を介して、試験装置１２０からの振幅および電極の組合せ情報、刺激データおよび認知試験に関連する応答データなどの刺激パラメータの値を受信し得る。刺激、検知、または他のプログラムに対する更新は、メモリ２４１の刺激プログラム２５２内に格納され得る。刺激データおよび応答データは、認知試験データ２５３に格納され得る。一実施形態では、調整装置１３０は、本明細書で説明される方法、機能、および／または要素を使用して、試験段階中に監視された脳信号、刺激データおよび応答データを使用して試験段階バイオマーカーを生成する。一実施形態では、調整装置１３０は、本明細書に記載の方法、機能、および／または要素を使用して、調整段階中に監視された脳信号を使用して調整段階バイオマーカーを生成する。通信モジュール２４８は、定期的にまたは試験装置１３０からの要求に応じて、試験装置１３０にデータ（例えば、脳信号データ）を連続的に送信し得る。
【０１１０】
[00160]電源２５０は、調整装置１３０の様々な要素に動作電力を供給し得る。
[00161]ＶＩ．結果
[00162]図８は、本発明の少なくとも１つの実施形態による様々な時点および周波数でのバイオマーカーから得られる潜在的な性能改善の例示的なグラフを示す図である。この例では、グラフの右側のスケールバーは、本明細書に記載されている技術および装置を使用して得られる改善率を表している。この例では、改善率は０から６０の範囲であり得る。この例に示すように、本明細書に記載された装置および技術が特定の時間および／または周波数で使用される場合、特定の改善が達成され得る。例えば、４Ｈｚの周波数で８５０ｍｓの時間を中心とする領域８０２において、正確に記憶を作成する際に６０％の改善がユーザにおいて実現された。
【０１１１】
[00163]図９は、本発明の少なくとも１つの実施形態による、性能の様々な四分位数に関連するバイオマーカーを回復させることによって利用可能な潜在的な性能の向上を示す。この図は、本特許出願に記載された１つまたは複数の装置および方法の実施形態を使用して得ることができる潜在的な性能の向上を特定する。約１００％の改善を示す第１四分位から第４四分位への変化などのこれらの向上は、本明細書に記載された１つまたは複数の装置および方法を用いて実現される潜在的な向上の実例である。
【０１１２】
[00164]ＶＩＩ．例
[00165]人間のエピソード的記憶は動的であり、良好な記憶の期間を満足させるだけでなく、苛立たしい一時的な喪失につながる。備忘録に遭遇したときに関与する神経機構は、脳における記憶表現の符号化につながる。これらの機構は効率が変動し、後に情報を記憶する可能性の変動につながる。ここで、いくつかの実施形態は、符号化における神経活動を調整するための、人間の脳の標的電気刺激の使用を記載する。これらの実施形態では、刺激の効果は、神経活動について測定され、次の記憶性能に対する刺激の効果を予測するために使用される。脳神経外科患者はその後の思い出し試験のために単語のリストを勉強する一方、頭蓋内記憶は最初に収集される。神経活動の多変量分類を使用して、後で記憶される単語と忘却の可能性が高い単語を区別することができ、後の刺激セッションで収集されたデータに適用されるモデルが適合する。思い出すことを示す神経活動が成功するとは思われなかった場合、刺激は性能を改善し、思い出すことが成功すると予測されたときには逆であった。神経活動から推定された記憶成功確率における刺激誘発性変化は、記憶性能における刺激誘発性変化と相関した。これらの知見は、記憶の成功が多変量神経活動から解読され、電気刺激で予測可能に調整され得ることを示している。このデータは、電気刺激に基づく介入が、記憶機能障害を治療的に調整することに用いられ得ることを示唆している。
【０１１３】
[00166]記憶機能は、長期間保存された経験を表現する符号化処理に依存するが、これらの処理の効率は時々刻々と変動する。符号化中になされる神経活動の記録は、多くの脳領域における応答が、後で思い出される可能性のある情報を忘れ易い情報と区別することを示す。これらの区別は海馬などの皮質下領域においても皮質全体で観察されている。多くの脳領域にわたる後続の記憶効果（ＳＭＥｓ）の存在は、分散ニューラルネットワークの調整された活動が効果的な記憶符号化の原因であることを示唆している。
【０１１４】
[00167]符号化時の神経活動が後の記憶成功の変動を予測するのであれば、符号化時の神経活動の調整は、その後の記憶性能に影響を及ぼすはずである。この仮定は、記憶能力に影響を及ぼす脳の電気刺激を使用する試みの基礎であるが、刺激の神経生理学的結果から記憶結果を予測することは人間では困難であった。経頭蓋直流刺激（ｔＤＣＳ）のような非侵襲的方法は、記憶性能に影響を及ぼす可能性を示しているが、活動の神経生理学的機構が不明である。内側側頭葉（ＭＴＬ）の直接的な頭蓋内刺激のような侵襲的方法は、矛盾する行動効果をもたらし、いくつかの研究は改善を示し、他の多くは混乱を示す。いくつかの実施形態では、脳にわたって収集された神経活動が使用され、脳ネットワーク活動に対する刺激の効果は、記憶性能に対する刺激の効果を予測する。
【０１１５】
[00168]いくつかの実施形態では、アプローチは、多変量パターン分析（ＭＶＰＡ）を使用して、神経活動からの符号化効率の推定値を導出することであった。この関係は、神経活動と記憶符号化の効率との間で、記憶タスクを実行する際に硬膜下および深部電極を埋め込んだ神経外科患者からの電気信号を記録することによって定量化された。機械学習分類器は、後の記憶成功を予測する神経活動の脳全体のパターンを、後の記憶失敗を予測するパターンから区別するように訓練された。この分類器は、記憶タスクの後の独立したセッション中に収集された神経記録について試験された。これらの後のセッションでは、電気刺激がネットワーク活動に影響を与えるために特定の脳領域に印加される。脳刺激は、ネットワーク全体の生理学に影響を及ぼす程度まで記憶能力を調整すると予測される。分類器を用いて、刺激の前後に記録された神経活動を解読し、刺激誘発による符号化効率の変化が後の記憶能力をどのように予測するかを調べた。
【０１１６】
[00169]いくつかの実施形態では、頭蓋内脳波（ｉＥＥＧ）信号が３２人の被験者の脳に埋め込まれた電極から記録された。被験者は自由記憶思い出し試験を行い、その間に１２の無関係な単語のリストとそれに続く２０秒の暗算撹乱タスクを行った。次に被験者は、任意の順序でリストから単語を自由に思い出すように求められた（図１０ａ）。
【０１１７】
[00170]１つの目標は、学習中の脳の活動を分析して、個々の単語ごとに符号化効率の推定値を導出することであった。この目的のために、ロジスティック回帰分類器は、成功した記憶を予測する脳活動のパターン（遅延後に学習された情報を記憶する）と、不成功の記憶を予測する脳活動のパターン（このような情報を忘れる；図１０ｂ）とを区別するように訓練された。被験者（Ｎ＝２３）のサブセットは、符号化中に標的電気刺激を適用した記憶タスクの追加セッションを行った。各セッションについて、ｉＥＥＧにおいて成功したメモリ符号化のマーカーである高周波数範囲における有意なＳＭＥを示したコンタクトを選択して、刺激が単一の電極対にわたって印加された。ＭＴＬへの刺激および記憶符号化に重要であることが知られている前頭前皮質構造が対象となり、人間における空間記憶機能の改善に予め関連した刺激パラメータが使用された。記録のみのセッションで訓練された各患者の固有の分類器は、刺激セッション中の神経活動からの符号化効率を解読するために使用された。
【０１１８】
[00171]被験者は、記録のみのセッションのそれぞれにおいて、少なくとも２５の一意的な自由思い出しリストを完成した（平均思い出し＝２７．４±２．１％；平均の標準誤差、ＳＥＭ；図１０ａ）。分類器を訓練するために、各電極に記録されたｉＥＥＧ信号のスペクトル分解が用いられ、各単語提示期間（１６００ｍｓ；図１０ｂ、上部パネル）の時間−周波数空間における電力が推定された。続いてパワースペクトルは、時間次元にわたって平均化され、個々の単語事象を思い出されたビンおよび忘れられたビンに分類した。単語リストによる一個抜き交差検証は、思い出されたパターンを忘れられたパターンと区別するよう分類器を訓練するために使用された。曲線下面積（ＡＵＣ）は分類器の性能を評価するために使用され、ＡＵＣ値は各被験者について被験者特有のヌル分布と比較された。２例の被験者からのデータが図１１ａ〜ｃ（患者１）および図１１ｄ〜ｆ（患者２）に示される。グループ全体で分類性能は偶然よりも有意に高く（．５４対．５０、ｔ（３１）＝５．２、Ｐ＜０．０００１順列試験、図１１ｇ）、これは、符号化効率を解読するために分類器を使用する可能性を確立する上で重要であった。分類器の重量は、海馬、後頭皮質、ＭＴＬおよび前頭前皮質において最大であり（図１１ｈ）、領域はその後の刺激セッションの対象となった。分類はまた、個々の時間−周波数ビン内の電極にわたるスペクトルパワーの分布を用いて行われ（図１１ｉ）、これは、分類器の性能が単語開始後５００ｍｓで始まる高周波、低θ（１−３Ｈｚ）および高θ（４−８Ｈｚ）の範囲で最も高かったことを示唆した。
【０１１９】
[00172]所与の入力観測に対する分類器出力は、その分類決定におけるモデルの信頼性を、すなわち観測が思い出し対忘れカテゴリに属することを反映する。これが正しいのであれば、分類器が自信がない場合よりも思い出されると確信している場合に、被験者は単語を思い出す可能性が高くなる。これを試験するために、実際の被験者の記憶性能を、各試行のための分類器の出力の関数として計算した。クロス検証手順では、全ての符号化された単語についての分類器の試験、および各単語について符号化効率の推定値の生成を伴う。その被験者の全てのセッションにおける全ての単語からの推定値は、符号化効率の分類器推定のレベルにわたる分布を形成する。この分布は三分位数に分類され、そしてビンをわたって変化する被験者の思い出し性能が評価された。それぞれの三分位数について、三分位数中の単語について思い出し性能が計算され、被験者の全体平均の思い出し性能が差し引かれ、この差が全体平均（補足法）で割られた。これは、思い出された単語を最も高い三分位数に割り当て、忘れられた単語を最も低い三分位数に割り当てる際の分類器の有効性を推定する正規化された尺度である（図１１ｃ、ｆ）。平均思い出し性能は、低三分位数と比較して、分類器出力の高三分位数における単語で有意に高かった（高：１８．７±４．９％、低：−１８．５±４．１％；ｔ（３１）＝４．４，Ｐ＜０．０００２；図１１ｊ）。これは、分類器の出力を符号化効率の連続的な推定値として使用して、分類器を記憶に対する刺激の影響を予測するために使用し得ることを示唆した。
【０１２０】
[00173]刺激セッションでは、各リストの符号化段階の間に、交互のブロックにおける１対の電極に双極性刺激が印加された。各ブロックは１対の単語に対して持続し、１２単語の各リストが３対の刺激語と３対の非刺激語を含むようにした。刺激セッションのための実験デザインはまた、刺激が印加されなかったいくつかの単語リスト（ＮｏＳｔｉｍリスト）も含まれており、これは行動性能および以前の記録のみセッションで訓練された分類器の一般化試験のベースラインとして重要であった。
【０１２１】
[00174]ＮｏＳｔｉｍリストの分類器のＡＵＣは、偶然よりも有意に大きく（．５３対．５０、Ｐ＝０．０５、順列試験）、記録のみのセッション中に成功した記憶に関連する脳活動のパターンが、独立した刺激セッションにおける記憶性能を予測することを示した。ＮｏＳｔｉｍリストの記憶性能は、以前の記録のみのセッションでの性能と同様であった（平均思い出し２６．８±１．９％、Ｐ＞０．２０）。ＮｏＳｔｉｍリストの記憶能力は、刺激の全体的な行動効果を評価するためのベースラインとして用いられた。ＮｏＳｔｉｍベースラインと比較して、刺激された単語について思い出しは有意差がなかった（２５．４±１．７％；Ｐ＞０．２５）。刺激されていない単語の同じリストでの思い出しを刺激が妨害したという証拠もなかった（２６．７±２．１％；Ｐ＞０．２３）。刺激は、人の記憶の研究における性能の２つの伝統的な測定法である連続位置曲線または遅延条件応答確率曲線に影響しなかった（図１２ａ）。これらの知見は、グループ全体の記憶能力に対する刺激の影響をわずかしかまたは全く示さなかった。
【０１２２】
[00175]刺激はグループ全体にわたって一貫した記憶効果をもたらさなかったが、個々の対象データは刺激が時には非常に強い影響を及ぼしたことを示唆した（図１２ｂ）。これは、刺激が一部の被験者では神経活動を強く調整し、他の被験者には効果がなかったためかもしれない。これを試験するために、各被験者の分類器を用いて、刺激オフセットの直後に符号化された単語の符号化効率を推定した。平均符号化効率もまたＮｏＳｔｉｍリスト内の一致する基準時点について計算され、このベースラインが刺激条件から差し引かれた。刺激後の符号化効率が高い被験者では、思い出し性能が向上したようであったが、符号化効率が低下した被験者ではその逆であった（ｒ（２５）＝．３３、図１２ｃの実線）。この効果が被験者間の分類器出力のばらつきに起因していないことを確認するために順列手順が使用され、これは、分類器が偶然性能を上回る場合に記憶性能と相関するはずである（図１２ｃの破線、Ｐ＜０．０２）。
【０１２３】
[00176]刺激が記憶機能をどのように増強または抑制するかを理解するために、いくつかの実施形態では、脳が低効率の符号化状態にあるときに刺激が伝達される場合、刺激が記憶符号化に積極的に影響を及ぼす可能性があるかどうかを検討する。このアイデアを試験するために、分類器は刺激伝達の直前の間隔についての符号化効率を推定するために使用され（図１０ｃ）、その分布は試行にわたって再び高低三分位数に分類された。被験者の記憶能力は、その後、刺激オフセットの後の単語（すなわち、後の２つのリストの位置）について分析され、刺激の直前の符号化状態の分類器の推定値に制約された（図１３）。刺激条件は符号化状態と有意に相互作用し（Ｆ（１，２８）＝４．５８、Ｐ＜０．０５）、そのような記憶は、符号化効率が悪いときに刺激が得られた場合にはＮｏＳｔｉｍ条件よりも高いが（ｔ（２８）＝１．９２、Ｐ＝０．０６）、符号化効率が高いときに刺激が得られれた場合には低かった。刺激の行動効果の傾きもまた、三分位数にわたって負であり（−１２．４±９．５％）、刺激されていない状態で観察された正の傾きとわずかに異なっていた（１８．８±１０．１％、ｔ（２８）＝２．０１、Ｐ＝０．０５４）。
【０１２４】
[00177]データは、符号化中に収集された神経活動が、後の記憶性能を予測することを示した。データは、符号化効率を反映する神経活動の多変量パターンが標的電気刺激を用いて調整され得ることを示した。刺激が符号化ネットワークにおける活動に影響を及ぼした程度は、刺激が記憶性能に及ぼす程度を予測するものであった。データは、記憶性能の変化が刺激誘発脳生理変化と相関し、それが適用された時点での脳状態への刺激の影響と連結することを示した。これは、符号化活動の直接的摂動が記憶性能の予測可能な変化をもたらすことを実証する。
【０１２５】
[00178]神経活動の多変量統計的復号化を用いて、成功した記憶符号化に関連する脳状態を推論することができ、そのような解読を電気刺激の行動効果を予測するために適用し得ることが示された。神経活動の解読はオフラインの後処理段階に実施されたが、この研究の自然な拡張は、刺激をリアルタイムで誘導するために閉ループシステムで多変量解読を実施し得る。閉ループアプローチは、ｆＭＲＩを使用した注意訓練に、および頭皮ＥＥＧを使用する再学習イベントの利益の最大化に適用された。刺激供給の直前に神経の符号化効率が低い場合、ｉＥＥＧ刺激が記憶を改善する可能性が最も高いことを示すことによって、この研究は、記憶符号化の改善において最も効果的であると思われる場合に刺激を適用するために将来の閉ループアプローチのための基礎を提供する。将来の治療法では、記憶障害の症状を治療するために最適に刺激するために、リアルタイムの神経解読を開発することができる可能性がある。
【０１２６】
[00179]方法参加者
[00180]薬理学的に耐性があるてんかんの臨床的処置の一部として頭蓋内脳波監視を受けた患者がこの研究に参加するために動員された。記憶関連脳機能に対する電気刺激の影響を評価するために設計されたマルチセンター研究の一部としてデータが収集された。データは、以下のセンターで収集された：トーマスジェファーソン大学病院（フィラデルフィア、ペンシルバニア州）、ペンシルベニア大学病院（フィラデルフィア、ペンシルバニア州）、マヨクリニック（ロチェスター、ミネソタ州）、ダートマス医療センター（ハノーバー、ニューハンプシャー州）、エモリー病院（アトランタ、ジョージア州）およびテキサス大学南西部医療センター（ダラス、テキサス州）。研究プロトコルは、各病院のＩＲＢによって承認され、告知に基づく同意が参加者およびその保護者から得られた。
【０１２７】
[00181]電気生理学的データは、皮質表面の硬膜下および脳実質の深部に埋め込まれた電極から収集された。いずれの場合も、臨床チームは、てんかん発作領域を最良に局部化させるように電極の配置を決定した。硬膜下接触は、表面接触の場合１０ｍｍ、深さ接触の場合５ｍｍの接触間隔で、ストリップとグリッドの両方の形態で配置された。
【０１２８】
[00182]解剖学的局在
[00183]電極配置の解剖学的局在は、２段階法を用いて達成された。第１に、海馬サブフィールド（ＡＳＨＳ）のマルチアトラスセグメンテーション法の自動セグメント化を使用して、移植前のＴ２加重ＭＲＩにおいて海馬サブフィールドおよびＭＴＬ皮質は自動的にラベル付けされた。この専用Ｔ２加重シーケンスは、海馬サブフィールドとＭＴＬ皮質サブ領域との間の解剖学的境界において組織コントラストを提供し、これらの領域の自動描写を可能にする。この自動ラベリング手順の後、埋め込み後のＣＴスキャンが高度標準化ツールを使用してＭＲＩと同時登録された。ＣＴで見える電極は、ＭＴＬ解剖学を専門とする一対の専門の神経放射線学者によって、ＭＴＬサブ領域内に局在していた。神経放射線学者は、自動化されたパイプラインの出力を確認し、サブフィールド／サブ領域内での局在に関する追加の詳細を提供した。
【０１２９】
[00184]電気生理学的記録およびデータ処理
[00185]頭蓋内データは、以下の臨床脳波図（ＥＥＧ）システムの１つを用いて記録された（データ収集の場所に依存する）：Ｎｉｈｏｎ  Ｋｏｈｄｅｎ  ＥＥＧ−１２００、Ｎａｔｕｓ  ＸＬＴｅｋ  ＥＭＵ  １２８またはＧｒａｓｓ  Ａｕｒａ−ＬＴＭ６４。増幅器および臨床チームの好みに応じて、信号は、５００または１０００Ｈｚのいずれかでサンプリングされ、頭蓋内、頭皮または乳様突起のいずれかに配置された共通接点を参照した。電気線ノイズから信号を除去するために、６０Ｈｚ付近の５Ｈｚ帯域阻止１次バタワースフィルタが適用された。空間的に隣接する電極の全ての対で記録された電圧時系列間の差を取ることによって、各被験者について双極参照モンタージュが生成された。電圧時系列上のスペクトル分解は、双極参照信号ごとに計算された。記録専用セッションでは、１から２００Ｈｚ（波数＝７）間の対数間隔周波数の５０個のセットにわたって電力を抽出するためにウェーブレット分解が使用された。ウェーブレット分解は、１６００ｍｓの単語符号化基準時点ごとに計算され、畳み込みエッジ効果を除去するために廃棄される前後の追加の１５００ｍｓのバッファ期間がある。得られた時間−周波数データは、１００ｍｓ間隔のより大きな１００ｍｓ時間ビンに平均化された。
【０１３０】
[00186]口頭記憶タスク
[00187]各被験者は、後の記憶試験のために単語のリストを勉強するように指示された遅延自由思い出しタスクに参加し、符号化タスクは使用されなかった。リストは、無作為にかつ高頻度の名詞のプールからの置換なしに選ばれた１２の単語で構成された（参加者の母国語に応じて英語またはスペイン語のいずれか；ｈｔｔｐ：／／ｍｅｍｏｒｙ．ｐｓｙｅｈ．ｕｐｅｎｎ．ｅｄｕ／ＷｏｒｄＰｏｏｌｓ）。各単語は１６００ｍｓの間スクリーン上に残り、無作為にジッターされた７５０−１０００ｍｓのブランク刺激間隔（ＩＳＩ）が続いた。
【０１３１】
[00188]参加者は、各リストの最後の単語の直後に、Ａ＋Ｂ＋Ｃ＝？？という形の一連の算術問題からなる撹乱タスク（２０秒）を実行し、Ａ、Ｂ、およびＣは、１から９の範囲で無作為に選択された整数である。撹乱タスクに続いて、参加者には任意の順序でリストからできるだけ多くの単語を口頭で思い出すために３０秒間が与えられ、声の応答はデジタル記録され、後で分析のために手動で採点された。各セッションは、この符号化−撹乱−思い出し手順の２５のリストからなっていた。各参加者は、口頭記憶タスクの受動的記録バージョンの少なくとも２つのセッション、およびタスクの刺激バージョンの２つのセッションを実行した。
【０１３２】
[00189]刺激方法
[00190]各刺激セッションについて、電流が１対の隣接する電極接点に流された。各セッションの開始時に、神経学者が後放電について監視している間に．５ｍＡで刺激が印加されたマッピング手順を用いて、刺激について安全な振幅が決定された。
【０１３３】
[00191]いくつかの実施形態では、深さ接触の場合は最大１．５ｍＡ、皮質表面接触の場合は３．５ｍＡまで、振幅を．５ｍＡずつ増加させてこの手順が繰り返された。これらの最大振幅は、充電密度に対する許容される安全限界を十分に下回るように選択された。刺激は、５０Ｈｚの周波数で電荷平衡二相矩形パルス（パルス幅＝３００μｓ）を用いて伝達された。符号化段階において、被験者が２つの連続する単語を符号化した間に刺激は連続的に４．６秒間印加され、以下の２つについて刺激は印加されず、この変更手順はリストの終わりまで続けられた。各４．６秒の刺激ブロックは、スクリーン上に単語を提示する２００ｍｓ前に始まり、次の単語のオフセット後２００−４５０ｍｓまで持続した。刺激は、セッションにおいて２５個のリストのうちの２０個に印加され、各刺激リストは、刺激されたまたは刺激されていない単語のペアで始まるように無作為に選択された。２０個の刺激リストおよび５個の非刺激リストの順序は、各セッション内で無作為化された。非刺激リストは、行動データおよび頭蓋内記録の分析のベースラインとして役立った。
【０１３４】
[00192]機械学習分類
[00193]時間次元にわたって平均化されたスペクトルパワーは、ロジスティック回帰分類器への入力として、各単語の符号化基準時点に対して使用された。したがって、各個別の単語符号化観察の特徴は、各電極の５０の周波数の各々において時間にわたる平均パワーであった。最終的なクロス検証モデル訓練中にこのパラメータを適用する前に最適な罰則パラメータを選択するために、Ｌ２罰則およびクロス検証アプローチが使用された。罰則パラメータを選択するために、対数的に間隔をあけた罰則パラメータ２５個のセットが１００から５０００まで生成された。可能性のある罰則パラメータごとに、各単語符号化観測についての分類器確率推定値を生成するために５分割一個抜き交差検証が計算された。各クロス検証分割における各罰則パラメータの試験から得られた分類器推定値のセットについて、受信機動作特性（ＲＯＣ）曲線が次いで計算された。クロス検証分割にわたって最大の平均ＡＵＣを生じた罰則パラメータが、最終的なモデルの訓練および試験に使用するために選択された。
【０１３５】
[00194]刺激セッションでは、スペクトル分解は、マルチテーパ法を用いた各刺激事象の開始前に−９００から１００ｍｓの期間にわたって計算された。双極参照電圧信号は、高速フーリエ変換による分解の前に、３つの直交Ｓｌｅｐｉａｎウィンドウ（２Ｈｚ帯域幅）のセットに投影された。所望の周波数分解能を達成するために、信号のゼロパディングが使用された。４００ｍｓのウィンドウサイズが使用され、８００ｍｓの関心期間に各サンプルでマルチテーパ推定値が計算された。所望の周波数内の電力は、被験者のモンタージュ中の全ての電極について、８００ｍｓの前刺激期間からの全ての推定値にわたって平均された。次に、この特徴（５０周波数×Ｎ電極）のセットが観測のセットとして使用され、記録のみの期間からのデータに対して訓練されたロジスティック回帰分類器に入力された。これは、脳が刺激開始の直前に効率的な符号化状態にあった確率のモデル由来推定値を生成した。１００から２１００ｍｓの期間のための前分析は、刺激オフセット後に実行された。電気的なアーチファクトは、刺激間隔自体の分析を妨げた。
【０１３６】
[00195]行動分析
[00196]符号化リストから思い出された単語の割合は、記憶性能の行動尺度として使用された。実験デザイン内では、記憶性能は４つの条件で決定された：単に記録された単語、刺激された単語、刺激された単語と同じリストで符号化された非刺激の単語、および非刺激リスト（ＮｏＳｔｉｍ）で符号化された非刺激の単語。記憶に対する刺激の全体的効果が、連続位置曲線（ＳＰＣ；図１２ａ、上）および遅れ条件応答確率曲線（ＣＲＰ；図１２ａ、下）の２つの標準的な尺度を用いて、Ｓｔｉｍ単語とＮｏＳｔｉｍ単語との間の思い出し性能を比較することによって分析された。ＳＰＣは、覚えた単語を覚えたリスト内のその位置の関数として思い出す確率を示す。ＣＲＰは、２つの単語の連続する位置の間の（単語の数における）ずれの関数として覚えたリストから２つの単語を思い出す確率を示す。
【０１３７】
[00197]刺激が記憶性能に与える影響の分析
[00198]我々の刺激列によって誘発された電気的アーチファクトは、刺激基準時点自体の直接的な分析を妨げるので、刺激と記憶性能との間の関係の分析は、刺激列の前後の基準時点に焦点を当てた。これらの期間中の符号化効率に対する刺激効果を定量化するために、刺激前および刺激後の期間の多変量モデルを使用して、符号化効率の推定値が計算された。これらの測定値に関する分類器推定値を変換するために逆論理変換が使用された。ＮｏＳｔｉｍリスト内の一致する基準時点について同様の分析が行われ、これは各患者の符号化効率のベースライン指標となった。数１式の増減率尺度が計算された。ここで、ＥＥｘは条件Ｘにおける試行間の平均符号化効率である。この尺度は、被験者の思い出し性能のベースラインレベルの違いを説明する。
【０１３８】
【数１】
2018504216.tif 000003
【０１３９】
[00199]数２式の刺激オフセット直後に符号化された単語のＮｏＳｔｉｍベースラインに対する思い出しの刺激関連変化を定量化するために同様の尺度が計算された。ここで、ＲＲＸは条件Ｘにおける思い出し率である。我々は、ΔＥＥとΔＲＲとの間の被験者間相関を計算し（図１２ｃ）、ブートストラッピング手順を用いて有意性を評価した。１０００の順列のそれぞれの中で、Ｓｔｉｍ／ＮｏＳｔｉｍラベルは、被験者内において単語レベルで無作為にシャッフルされた。並び替えられたデータに対するこれらの測定値間の被験者間相関を計算する前に、各被験者に対する並び替えられたデータに対してΔＥＥおよびΔＲＲが計算された。真のピアソンのｒを並び替え手順によって生成されたｒ値の分布と比較することによって、ｐ値が導出された。
【０１４０】
【数２】
2018504216.tif 000004
【０１４１】
[00200]刺激伝達の直前の符号化効率の程度の関数としての思い出し率に対する刺激の影響を評価するために、刺激後の単語ΔＲＲのために正規化された記憶尺度が使用されたが、各被験者の予刺激ＥＥ値の分布に基づいて三分位数への分割試験が行われた。２×２分散分析（図１３）を用いて、三分位数（最低／最高）および刺激条件（Ｓｔｉｍ／ＮｏＳｔｉｍ）の関数としてΔＲＲが分析された。
【０１４２】
[00201]本明細書に記載された本発明の１つまたは複数の実施形態を示す付録が添付されている。
[00202]少なくとも１つの実施形態では、１つまたは複数のプロセッサおよびメモリ（例えば、１つまたは複数の不揮発性記憶装置）を有する１つまたは複数のコンピュータが含まれる。いくつかの実施形態では、メモリまたはメモリのコンピュータ読み取り可能な記憶媒体は、プロセッサが本明細書に開示される様々なシステムおよび方法を制御および実行するためのプログラム、モジュールおよびデータ構造、またはそれらのサブセットを格納する。一実施形態では、非一時的なコンピュータ読み取り可能な記憶媒体は、プロセッサによって実行されると本明細書で開示される方法の１つまたは複数を実行するコンピュータ実行可能命令を格納する。
【０１４３】
[00203]当業者であれば、本発明の広範な発明概念から逸脱することなく、本明細書に示し説明した例示的な実施形態に変更を加えることができることが理解されるであろう。したがって、本発明は、図示および説明された例示的な実施形態に限定されず、特許請求の範囲によって規定される本発明の精神および範囲内の改変を包含することが意図されることが理解される。例えば、例示的な実施形態の特定の特徴は、請求された発明の一部であってもなくてもよく、開示された実施形態の特徴は組み合わされてもよい。本明細書で具体的に述べられていない限り、用語「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」および「特定の（ｔｈｅ）」は、１つの要素に限定されず、代わりに「少なくとも１つ」を意味すると解釈されるべきである。
【０１４４】
[00204]本発明の明確な理解に関連する要素に焦点を当てるために、本発明の図面および説明の少なくとも一部が簡略化されていることは理解されるべきであり、明確にするために省略したが、当業者が理解するであろう他の要素も本発明の一部を構成することができる。しかしながら、このような要素は当技術分野で周知であり、必ずしも本発明のより良い理解を容易にするものではないので、そのような要素の説明は本明細書では提供されない。
【０１４５】
[00205]さらに、本方法が本明細書に記載された特定のステップの順序に依存しないという点で、特定のステップの順序は、請求項を限定するものと解釈されるべきではない。本発明の方法に向けられた請求項は、記載された順序でのそれらのステップの実行に限定されるべきではなく、当業者は、ステップは変更されてもよく、依然として本発明の精神および範囲内にとどまることを容易に理解することができる。
【図１】
2018504216.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１１Ｅ】
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【図１１Ｆ】
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【図１１Ｇ】
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【図１１Ｈ】
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【図１１Ｉ】
2018504216.tif 000025
【図１１Ｊ】
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【図１２Ａ】
2018504216.tif 000027
【図１２Ｂ】
2018504216.tif 000028
【図１２Ｃ】
2018504216.tif 000029
【図１３】
2018504216.tif 000030
【手続補正書】
【提出日】平成29年10月24日(2017.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高性能または低性能の認知(cognition)を示すバイオマーカーを作成するための装置であって、
ユーザに刺激を与える手段と、
前記ユーザから応答および脳信号を受信する手段と、
前記応答および前記脳信号を前記刺激と関連付ける手段と、
前記脳信号が前記ユーザの高性能の認知状態および前記ユーザの低性能の認知状態のうちの１つに対応すると判定する手段と、
前記ユーザの前記高性能の認知状態および前記ユーザの前記低性能の認知状態のうちの１つに対応する前記脳信号を使用してバイオマーカーを生成する手段と、
を含む装置。
【請求項２】
前記バイオマーカーは、前記高性能の認知状態に対応する脳信号を、低性能の認知状態に対応する脳信号から区別する１つまたは複数の特徴のセットである、
請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記バイオマーカーは、前記脳信号の特徴に対応する閾値と関連する、
請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記バイオマーカーを調整装置に送信する手段をさらに含む、
請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記ユーザの脳に接続された調整装置から前記脳信号を受信する手段をさらに含む、
請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記応答を前記刺激と比較することによって前記応答を前記刺激と関連付ける手段をさらに含む、
請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記脳信号が調整装置によって監視される時間が、前記刺激が前記ユーザに与えられる時間と重なるかどうかを判定することによって、前記脳信号を前記刺激と関連付ける手段をさらに含む、
請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記応答が前記刺激と一致する場合には、前記応答は肯定応答である、
請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記脳信号は、前記脳信号が肯定応答を有する刺激と関連する場合に、前記ユーザの前記高性能の認知状態に対応する、
請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記応答が前記刺激と一致しない場合に、前記応答は否定応答(negative response)である、
請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
前記脳信号は、前記脳信号が否定応答を有する刺激と関連する場合に、前記ユーザの前記低性能の認知状態に対応する、
請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
前記高性能の認知状態は、正確な記憶である、
請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
前記低性能の認知状態は、不正確な記憶である、
請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
前記バイオマーカーをデータベースに保存する手段をさらに含む、
請求項１に記載の装置。
【請求項１５】
前記脳信号は、１人または複数のユーザからの１つまたは複数の脳信号である、
請求項１に記載の装置。
【請求項１６】
前記バイオマーカーおよび前記脳信号のうちの１つに次元削減(dimensionality reduction)アルゴリズムを適用することによって、バイオマーカー代表値を生成する手段をさらに含む、
請求項１に記載の装置。
【請求項１７】
複数の選択されたパラメータを使用して刺激を前記ユーザに印加し、前記ユーザに所望の効果を引き起こす前記複数の選択されたパラメータのうちの１つまたは複数を選択することによって、刺激パラメータを最適化する手段をさらに含む、
請求項１に記載の装置。
【請求項１８】
プロセッサによって実行されると、請求項１から１７のいずれか１項に記載の高性能または低性能の認知状態を示すバイオマーカーを作成するための装置を実現するコンピュータ実行可能な命令を格納した非一時的なコンピュータ読み取り可能な記憶媒体。
【請求項１９】
ユーザの認知状態を変更するために刺激を伝える装置であって、
前記ユーザからの脳信号を監視する手段と、
前記ユーザの前記脳信号を前記試験段階バイオマーカーと比較することによって前記ユーザの前記認知状態を評価する手段であって、前記試験段階バイオマーカーは、試験段階中に寄与者(contributor)に対して行われた認知試験から導出される、評価する手段と、
前記ユーザの前記脳を高性能の認知状態に向けて導くために前記評価する手段に基づいて、前記ユーザの脳に刺激を伝える手段と、
を含む装置。
【請求項２０】
前記試験段階バイオマーカーは、前記寄与者に対して行われた認知試験に基づいて判定された、前記ユーザの低性能の認知状態を示す、
請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
前記試験段階バイオマーカーは、前記寄与者に対して行われた認知試験に基づいて判定された、前記ユーザの高性能の認知状態を示す、
請求項１９に記載の装置。
【請求項２２】
前記寄与者は、前記ユーザである、
請求項１９に記載の装置。
【請求項２３】
前記寄与者は、複数の寄与者である、
請求項１９に記載の装置。
【請求項２４】
前記寄与者は、前記ユーザとは異なる、
請求項１９に記載の装置。
【請求項２５】
前記ユーザの前記脳信号および前記刺激に対する前記ユーザの応答に基づいて前記試験段階バイオマーカーを更新する手段をさらに含む、
請求項１９に記載の装置。
【請求項２６】
電気刺激は、海馬の単一のサブフィールドに伝えられる、
請求項１９に記載の装置。
【請求項２７】
電気刺激は、前記ユーザの前記脳の複数の領域に伝えられる、
請求項１９に記載の装置。
【請求項２８】
前記脳信号を前記試験段階バイオマーカーと比較することは、前記脳信号を、前記試験段階バイオマーカーに次元削減アルゴリズムを適用することによって生成されたバイオマーカー代表値と比較することを含む、
請求項１９に記載の装置。
【請求項２９】
前記ユーザの脳に伝えられる刺激は、前記監視する手段の前に導出された所定の刺激最適化パラメータに基づいており、前記ユーザの前記脳を高性能の認知状態に向けて導くようになっている、
請求項１９に記載の装置。
【請求項３０】
プロセッサによって実行されると、請求項２０から２９のいずれか１項に記載の装置を実現するコンピュータ実行可能な命令を格納した非一時的なコンピュータ読み取り可能な記憶媒体。
【国際調査報告】
2018504216.tif 000031
2018504216.tif 000032
2018504216.tif 000033