(57)【要約】リポソーム型イリノテカン、オキサリプラチン及び５−フルオロウラシルを含む組み合わせ療法レジメンは、以前に治療していない転移性膵腺癌と診断された患者の治療が含まれる、膵臓癌の治療において有用である。組み合わせ療法は、リポソーム型イリノテカン、オキサリプラチン、ロイコボリン及び５−フルオロウラシルの２週間ごとに１回の投与を含み得る。本発明は、例えば、オキサリプラチン及び５−フルオロウラシルと組み合わせたリポソーム型イリノテカンを、以前に治療していない膵臓癌（例えば治療していない転移性膵腺癌またはｍＰＡＣ）に罹患する患者へ適用することを提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学療法を以前に受けて転移性膵腺癌を治療していないヒト患者の転移性膵腺癌の治療における、リポソーム型イリノテカン、オキサリプラチン、及び５−フルオロウラシルの組み合わせの使用であって、抗腫瘍療法を合計で２週間ごとに１回前記患者へ適用することを含み、前記抗腫瘍療法が、
前記ヒト患者における前記転移性膵腺癌を治療するための、
ａ．６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、
ｂ．６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、
ｃ．２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンまたは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ型ロイコボリン、及び
ｄ．２，４００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシル
からなる、前記使用。
【請求項２】
化学療法を以前に受けて転移性膵腺癌を治療していないヒト患者の転移性膵腺癌の治療における、リポソーム型イリノテカン、オキサリプラチン、及び５−フルオロウラシルの組み合わせの使用であって、抗腫瘍療法を合計で２週間ごとに１回前記患者へ適用することを含み、前記抗腫瘍療法が、
前記ヒト患者における前記転移性膵腺癌を治療するための、
ａ．６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、
ｂ．８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、
ｃ．２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンまたは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ型ロイコボリン、及び
ｄ．２，４００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシル
からなる、前記使用。
【請求項３】
前記５−フルオロウラシルが４６時間にわたって点滴として投与される、請求項１〜２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４】
前記ロイコボリンが５−フルオロウラシルの直前に投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記リポソーム型イリノテカン、オキサリプラチン及びロイコボリンが２８日の治療サイクルのうちの１日目及び１５日目に投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
化学療法を以前に受けて転移性膵腺癌を治療していないヒト患者の転移性膵腺癌の治療における、リポソーム型イリノテカン、オキサリプラチン、及び５−フルオロウラシルの組み合わせの使用であって、抗腫瘍療法を合計で２週間ごとに１回前記患者へ適用することを含み、前記抗腫瘍療法が、
前記ヒト患者における前記転移性膵腺癌を治療するための、
ａ．６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、
ｂ．６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、
ｃ．２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンまたは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ型ロイコボリン、及び
ｄ．２，４００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシル
からなり、
前記リポソーム型イリノテカン、オキサリプラチン及びロイコボリンが、２８日の治療サイクルのうちの１日目及び１５日目に投与される、
前記使用。
【請求項７】
化学療法を以前に受けて転移性膵腺癌を治療していないヒト患者の転移性膵腺癌の治療における、リポソーム型イリノテカン、オキサリプラチン、及び５−フルオロウラシルの組み合わせの使用であって、抗腫瘍療法を合計で２週間ごとに１回前記患者へ適用することを含み、前記抗腫瘍療法が、
前記ヒト患者における前記転移性膵腺癌を治療するための、
ａ．６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、
ｂ．８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、
ｃ．２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンまたは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ型ロイコボリン、及び
２，４００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシル
からなる、前記使用。
【請求項８】
前記リポソーム型イリノテカンが合計約９０分間にわたって点滴として投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記リポソーム型イリノテカンが投与され、続いて前記オキサリプラチンが投与され、続いて前記ロイコボリンが投与され、続いて前記５−フルオロウラシルが投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
化学療法を以前に受けて転移性膵腺癌を治療していないヒト患者の転移性膵腺癌の治療における、リポソーム型イリノテカン、オキサリプラチン、及び５−フルオロウラシルの組み合わせの使用であって、抗腫瘍療法を合計で２週間ごとに１回前記患者へ適用することを含み、前記抗腫瘍療法が、
前記ヒト患者における前記転移性膵腺癌を治療するための、
ａ．６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、
ｂ．６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、
ｃ．２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンまたは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ型ロイコボリン、及び
ｄ．２，４００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシル
からなり、前記リポソーム型イリノテカンが投与され、続いて前記オキサリプラチンが投与され、続いて前記ロイコボリンが投与され、続いて前記５−フルオロウラシルが投与される、前記使用。
【請求項１１】
化学療法を以前に受けて転移性膵腺癌を治療していないヒト患者の転移性膵腺癌の治療における、リポソーム型イリノテカン、オキサリプラチン、及び５−フルオロウラシルの組み合わせの使用であって、抗腫瘍療法を合計で２週間ごとに１回前記患者へ適用することを含み、前記抗腫瘍療法が、
前記ヒト患者における前記転移性膵腺癌を治療するための、
ａ．６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、
ｂ．８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、
ｃ．２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンまたは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ型ロイコボリン、及び
ｄ．２，４００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシル
からなり、
前記リポソーム型イリノテカンが投与され、続いて前記オキサリプラチンが投与され、続いて前記ロイコボリンが投与され、続いて前記５−フルオロウラシルが投与される、
前記使用。
【請求項１２】
前記オキサリプラチンの投与が、前記リポソーム型イリノテカンの各々の投与の完了２時間後に開始される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
化学療法を以前に受けて転移性膵腺癌を治療していないヒト患者の転移性膵腺癌の治療における、リポソーム型イリノテカン、オキサリプラチン、及び５−フルオロウラシルの組み合わせの使用であって、抗腫瘍療法を合計で２週間ごとに１回前記患者へ適用することを含み、前記抗腫瘍療法が、
前記ヒト患者における前記転移性膵腺癌を治療するための、
ａ．６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、
ｂ．６０ｍｇ／ｍ２〜８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、
ｃ．２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンまたは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ型ロイコボリン、及び
ｄ．２，４００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシル
からなり、
前記リポソーム型イリノテカン、オキサリプラチン及びロイコボリンが、２８日の治療サイクルのうちの１日目及び１５日目に投与され、前記リポソーム型イリノテカンが投与され、続いて前記オキサリプラチンが投与され、続いて前記ロイコボリンが投与され、続いて前記５−フルオロウラシルが投与され、前記オキサリプラチンの投与が前記リポソーム型イリノテカンの各々の投与の完了２時間後に開始される、
前記使用。
【請求項１４】
前記リポソーム型イリノテカンがリポソーム中でカプセル化されるイリノテカンスクロース八硫酸塩を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
前記リポソーム型イリノテカンが、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、コレステロール、及びＮ−（カルボニルメトキシポリエチレングリコール−２０００）−１，２−ジステアロリイ（ｄｉｓｔｅａｒｏｌｙ）−ｓｎ−グリセロ−３−フォスフォエタノールアミン（ＭＰＥＧ−２０００−ＤＳＰＥ）からなるリポソーム小胞中でカプセル化されるイリノテカンを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本特許出願は、以下の係属中の米国仮特許出願：６２／２０８，２０９（２０１５年８月２１日に出願）、６２／２１６，７３６（２０１５年９月１０日に出願）、６２／２７３，２４４（２０１５年１２月３０日に出願）、６２／２８１，４７３（２０１６年１月２１日に出願）、６２／３０２，３４１（２０１６年３月２日に出願）、６２／３２３，２４５（２０１６年４月１５日に出願）及び６２／３４３，３１３（２０１６年５月３１日に出願）の各々に対する優先権を主張し、各々はそれらの全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本開示は、以前に治療していない膵臓癌と診断された患者の（第一選択）治療のための、５−フルオロウラシル及びオキサリプラチンと組み合わせたリポソーム型イリノテカンの使用を含む、膵臓癌の治療において有用な新規療法に関する。
【背景技術】
【０００３】
膵臓癌は化学療法耐性であり、非常に予後不良である。膵臓癌は米国において癌死亡の第４位の主要原因であり；５年生存率は６％である。膵臓癌の発生率は過去数十の間に増加し、２０１４年には、推定４６，４２０名の患者が膵臓癌と診断され、３９，５９０名が死亡した。膵臓癌は、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、及び結腸直腸癌を上回って、２０３０年までには癌関連死の第２位の主要原因になることが予測される。これらの統計は、疾患の恐ろしい性質及び効果的な治療法の欠如を反映する。腫瘍の所在位置のために初期症状はほとんど生じず、結果として多くの場合後期ステージで診断される。効果的なスクリーニングツールの不在及びリスクファクターの限定的な理解は、患者が診断の時点で進行疾患または転移性疾患を有することを意味する。転移性疾患に罹患する患者についての予後不良及び１年未満の低い生存率の中央値を考慮すると、新しい治療選択肢は依然として必要である。
【０００４】
多剤レジメンの忍容性は癌治療において重要である。管理可能な治療の継続期間がより長くなると、より長い薬物曝露に起因して転帰が改善されるべきである。過去５年の間に、転移性膵臓癌の第一選択治療についてのケアのスタンダードとして出現した１つの組み合わせ化学療法レジメンは、５−フルオロウリシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｃｉｌ）（５−ＦＵ）／ロイコボリン（ＬＶ）＋イリノテカン＋オキサリプラチン（ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ）の組み合わせ療法である。しかしながら、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸは有意な毒性を有することが公知であり、使用は、より良好なパフォーマンスステータス（すなわち０または１のＥＣＯＧパフォーマンススコア）の患者に限定される。ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ治療の延長により、多くの場合オキサリプラチンは、毒性に起因してレジメンから中止される。したがって、同等に効果的な二重のレジメンを同定することができる場合、患者は延長された治療をより良好に忍容することができ、パフォーマンスステータス不良の患者でさえ利益を受け得る。ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸレジメンは２０１１年以後、転移性疾患のための好ましい第一選択肢としてＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）によって推奨されたが、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸに関連する毒性について若干の懸念がある。ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸの１用量のレジメンは、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、１８０ｍｇ／ｍ２のイリノテカン、及び用量４００ｍｇ／ｍ２でＩＶボーラス投与され、続いて２４００ｍｇ／ｍ２で連続点滴されるフルオロウラシルである。しかしなお毒性に起因して、多くの場合修正したＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸレジメンが使用され（例えば５−ＦＵボーラスの排除）、修正したスケジュールの有効性及び安全性に対する未知の影響がある。
【０００５】
ＣＰＴ−１１は、米国においてＣａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）として市販されるイリノテカン塩酸塩三水和物である。ＭＭ−３９８はリポソーム型イリノテカンであり、ＦＤＡ認可製品ＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）として米国において市販され、ゲムシタビンベース療法に後続する疾患進行後の、転移性膵腺癌に罹患する患者の治療のために５−フルオロウラシル及びロイコボリンと組み合わされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
膵臓癌の治療のために改善された抗腫瘍療法は、オキサリプラチン及び５−フルオロウラシルと組み合わせたリポソーム型イリノテカンを、以前に治療していない膵臓癌（例えば治療していない転移性膵腺癌またはｍＰＡＣ）に罹患する患者へ適用することを提供する。５−フルオロウラシルはロイコボリンと組み合わせて投与することができる。改善された抗腫瘍療法は、従来のＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸレジメンと比べて治療法指標の改善（例えば毒性プロファイルの改善）を提供することができる。
【０００７】
膵臓癌を治療する方法は、リポソーム型イリノテカン、オキサリプラチン、及び５−フルオロウラシルの抗腫瘍療法を、２週間ごとに１回患者へ適用することを含み得る。随意に、ロイコボリンも、５−フルオロウラシルの各々の投与の前に投与することができる。リポソーム型イリノテカンの各々の投与は、６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカンの全用量（本明細書において定義されるように、イリノテカン塩酸塩三水和物の量に基づく用量）で投与することができる。合計２，４００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシルの投与を、リポソーム型イリノテカンが投与される各々の日に開始して、４６時間にわたって行うことができる。合計６０、７５または８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンを、リポソーム型イリノテカンが投与される各々の日に、投与することができる。合計２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）ロイコボリンを、５−フルロウラシル（ｆｌｕｒｏｕｒａｃｉｌ）の各々の投与の前に投与することができる（例えば、随意に４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ロイコボリンとして投与される）。抗腫瘍療法の適用を２８日間の治療サイクルのうちの１日目及び１５日目に開始することができ、１日目及び１５日目にリポソーム型イリノテカン、オキサリプラチン、及び随意にロイコボリンを投与し、１日目及び１５日目に５−フルオロウラシルの４６時間の投与を開始することができる。
【０００８】
本発明はいくつかの前臨床的解明に部分的に基づく。第一に、リポソーム型イリノテカンは、曝露を一致させた用量の非リポソーム型イリノテカンと比べて、トポイソメラーゼ１阻害因子ＳＮ−３８（イリノテカンの活性代謝物質）の抗腫瘍活性を改善した。第二に、５−フルオロウラシル及びオキサリプラチンと組み合わせたリポソーム型イリノテカンは、これらの薬剤のベースライン毒性を増悪することなく、非リポソーム型イリノテカンと比べて、膵臓癌のマウス異種移植モデルにおいて腫瘍増殖阻害及び生存率を一貫して改善した。
【０００９】
加えて、本発明は、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２４００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシル及び４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ロイコボリンと組み合わせて投与された場合に、用量８０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカンの投与が、ヒトにおいて良好な忍容性を示さなかったという解明に部分的に基づく。したがって、（以前に治療していない）膵臓癌を治療する好ましい方法は、ヒト忍容性の抗腫瘍療法の２週間ごとに１回の適用を提供し、抗腫瘍療法の各適用は、本明細書において提供される抗新生物剤リポソーム型イリノテカン、オキサリプラチン及び５−フルオロウラシルの組み合わせである。好ましくは、２週間ごとに１回適用される抗腫瘍療法は、（ａ）全用量で６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン（本明細書において定義されるように、イリノテカン塩酸塩三水和物の量に基づく用量）、（ｂ）全用量で６０〜８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン（例えば６０または８５ｍｇ／ｍ２が含まれる）、及び（ｃ）随意にロイコボリンと組み合わせて投与される、合計２，４００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシルからなる。随意に、組み合わせは、５−フルオロウラシルの投与の開始の前に、合計２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）ロイコボリンの投与（随意に４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ロイコボリンとして投与される）を包含し得る。好ましくは、他の抗新生物剤は、リポソーム型イリノテカンの投与後にリポソーム型イリノテカンから患者内で産生されるＳＮ−３８の量以外に、抗腫瘍療法の間に投与されない。例えば、抗腫瘍療法は、（非リポソーム型）ＣＰＴ−１１イリノテカンなしに適用することができる。好ましくは、リポソーム型イリノテカン、オキサリプラチン、及び（随意に）ロイコボリンは、単一の（最初の）日に別々の点滴として連続的に投与され、５−フルオロウラシルの投与は、ロイコボリン（投与される場合）の投与後の最初の日に開始し、後続する日まで継続する（例えば合計４６時間にわたる）。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１Ａ】リポソーム型イリノテカンのヒト臨床生検データ及びヒト臨床試験データに基づく、活性イリノテカン代謝物質ＳＮ−３８のシミュレーションレベルを経時的に示すグラフである。
【図１Ｂ】リポソーム型イリノテカン（ＭＭ−３９８）により経時的に観察されるＳＮ−３８の腫瘍曝露は、非リポソーム型イリノテカン（ＣＰＴ−１１）からのＳＮ−３８の腫瘍曝露と比較して、どのように延長されるかを、図式的に示す。
【図１Ｃ】５つの異なる細胞株についての合計のＳＮ−３８の細胞曝露の様々な時間に基づく、ＳＮ−３８の相対的細胞増殖抑制パーセントを示すグラフである。
【図１Ｄ】５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）またはオキサリプラチン（ｏｘａｌｉ）とＳＮ−３８の異なる組み合わせで異なる曝露時間（４時間または４８時間）での、図１Ｃ中で検査された細胞株のパ相対的細胞増殖抑制パーセントを示すグラフである。
【図２Ａ】ＢｘＰＣ−３膵臓癌細胞について、ＳＮ−３８曝露の関数として細胞生存率を示すグラフである。
【図２Ｂ】ＣＦＰＡＣ−１膵臓癌細胞について、ＳＮ−３８曝露の関数として細胞生存率を示すグラフである。
【図３Ａ】個別の抗新生物剤（５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、オキサリプラチン（Ｏｘ）、（非リポソーム型）イリノテカン（ＩＲＩ）及びＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）が含まれる）による治療後の、ＢｘＰＣ−３膵臓癌異種移植マウスの有効性モデルにおいて経時的に測定された腫瘍体積を示すグラフである。
【図３Ｂ】抗新生物剤の様々な組み合わせ：（非リポソーム型）イリノテカン（ＩＲＩ）及び５ＦＵ；（非リポソーム型）イリノテカン（ＩＲＩ）、オキサリプラチン及び５ＦＵ；ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）及び５ＦＵ；ならびに３９８のリポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）、オキサリプラチン及び５ＦＵによる治療後の、ＢｘＰＣ−３膵臓癌異種移植マウスの有効性モデルにおいて経時的に測定された腫瘍体積を示すグラフである。
【図４Ａ】オキサリプラチン単独療法、ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）単独療法、ならびにＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）及びオキサリプラチン（Ｏｘ）の組み合わせによる治療後の、ＢｘＰＣ−３膵臓癌異種移植マウスの有効性モデルにおいて経時的に測定された腫瘍体積を示すグラフである。
【図４Ｂ】オキサリプラチン単独療法、ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）単独療法、ならびにＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）及びオキサリプラチン（Ｏｘ）の組み合わせによる治療後の、ＣＦＰＡＣ−１膵臓癌異種移植マウスの有効性モデルにおいて経時的に測定された腫瘍体積を示すグラフである。
【図５Ａ】ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）単独療法、（非リポソーム型）イリノテカン単独療法（イリノテカン）、ならびに様々な組み合わせ療法：ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）及び５−フルオロウラシル（５ＦＵ）；（非リポソーム型）イリノテカン（イリノテカン）及び５ＦＵ；ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）、オキサリプラチン及び５ＦＵ；ならびに（非リポソーム型）イリノテカン、オキサリプラチン及び５ＦＵによる治療後の、患者由来の異種移植（ＰＤＸ＃１９０１５）膵臓癌マウスの有効性モデルにおいて経時的に測定された腫瘍体積を示すグラフである。
【図５Ｂ】図５Ａ中で示される、ＭＭ−３９８を含有する組み合わせ療法：ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）及び５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）、オキサリプラチン及び５ＦＵ；ならびに（非リポソーム型）イリノテカン、オキサリプラチン及び５ＦＵによる治療後の、患者由来の異種移植（ＰＤＸ＃１９０１５）膵臓癌マウスの有効性モデルにおいて経時的に測定された腫瘍体積を示すグラフである。
【図５Ｃ】図５Ａ中で示される、オキサリプラチン含有する組み合わせ療法：ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）、オキサリプラチン及び５ＦＵ；ならびに（非リポソーム型）イリノテカン、オキサリプラチン及び５ＦＵによる治療後の、患者由来の異種移植（ＰＤＸ＃１９０１５）膵臓癌マウスの有効性モデルにおいて経時的に測定された腫瘍体積を示すグラフである。
【図６Ａ】生理食塩水対照、ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）単独療法、または（非リポソーム型）イリノテカン単独療法（イリノテカン）による治療後の、患者由来の異種移植（ＰＤＸ＃１９０１５）膵臓癌マウスの有効性モデルにおいて経時的に測定された腫瘍体積変化パーセントを示すグラフである。
【図６Ｂ】生理食塩水対照または２つのオキサリプラチン含有する組み合わせ療法：ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）、オキサリプラチン及び５ＦＵ；ならびに（非リポソーム型）イリノテカン、オキサリプラチン及び５ＦＵによる治療後の、患者由来の異種移植（ＰＤＸ＃１９０１５）膵臓癌マウスの有効性モデルにおいて経時的に測定された腫瘍体積変化パーセントを示すグラフである。
【図６Ｃ】２つのオキサリプラチン含有組み合わせ療法：ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）、オキサリプラチン及び５ＦＵ；ならびに（非リポソーム型）イリノテカン、オキサリプラチン及び５ＦＵによる治療後の、患者由来の異種移植（ＰＤＸ＃１９０１５）膵臓癌マウスの有効性モデルにおいて測定された無進行生存率のグラフである。
【図６Ｄ】２つのオキサリプラチン含有組み合わせ療法：ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）、オキサリプラチン及び５ＦＵ；ならびに（非リポソーム型）イリノテカン、オキサリプラチン及び５ＦＵによる治療後の、患者由来の異種移植（ＰＤＸ＃１９０１５）膵臓癌マウスの有効性モデルにおいて測定された全生存率のグラフである。
【図７】ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）単独療法、（非リポソーム型）イリノテカン単独療法（イリノテカン）、ならびに様々な組み合わせ療法：ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）及び５−フルオロウラシル（５ＦＵ）；（非リポソーム型）イリノテカン（イリノテカン）及び５ＦＵ；ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）、オキサリプラチン及び５ＦＵ；ならびに（非リポソーム型）イリノテカン、オキサリプラチン及び５ＦＵによる治療後の、患者由来の異種移植（ＰＤＸ＃１９０１５）膵臓癌マウスの有効性モデルにおいて測定された腫瘍体積を示すグラフである。
【図８】ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン単独、非リポソーム型イリノテカン単独（単独療法）、５ＦＵと組み合わせたＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ＮＡＰＯＬＩ、２剤療法）、５ＦＵ＋オキサリプラチンと組み合わせたＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ＮＡＰＯＸ、３剤療法）、ならびにオキサリプラチン及び５−フルオロウラシルと組み合わせた非リポソーム型イリノテカン（ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ）による治療後の、患者由来異種移植（ＰＤＸ  ＃１９０１５）膵臓癌マウスの有効性モデルから得られた結果を示す表である。
【図９】生理食塩水対照、リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）、ナノリポソーム型イリノテカン、５−ＦＵ及びオキサリプラチンの組み合わせ、または非リポソーム型イリノテカン（ＣＰＴ１１）、５ＦＵ及びオキサリプラチンの組み合わせの投与後０、７、１４及び２１日目のマウスの体重を記録することによって測定されたマウスモデルにおける、様々な療法の忍容性を示すグラフである。
【図１０Ａ】高用量のＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）、オキサリプラチン、ならびに同じ日に一緒に与えたＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン及びオキサリプラチンの組み合わせの投与後のマウスの体重を記録することによって測定されたマウスモデルにおける、様々な療法の忍容性を示すグラフである。
【図１０Ｂ】高用量のＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）、オキサリプラチン、ならびに分離した後続の日に連続して与えた（ＭＭ−３９８は１日目に投与し、オキサリプラチンは２日目に投与した）ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン及びオキサリプラチンの組み合わせの投与後のマウスの体重を記録することによって測定されたマウスモデルにおける、様々な療法の忍容性を示すグラフである。
【図１１Ａ】同じ日に投与された高用量のＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）及びオキサリプラチン、またはＭＭ−３９８の投与の少なくとも１日後に投与されたオキサリプラチンの投与後のマウスにおいて観察された血液毒性を描写する棒グラフである：Ａ．白血球。
【図１１Ｂ】同じ日に投与された高用量のＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）及びオキサリプラチン、またはＭＭ−３９８の投与の少なくとも１日後に投与されたオキサリプラチンの投与後のマウスにおいて観察された血液毒性を描写する棒グラフである：Ｂ．好中球。
【図１１Ｃ】同じ日に投与された高用量のＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）及びオキサリプラチン、またはＭＭ−３９８の投与の少なくとも１日後に投与されたオキサリプラチンの投与後のマウスにおいて観察された血液毒性を描写する棒グラフである：Ｃ．リンパ球。
【図１１Ｄ】同じ日に投与された高用量のＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）及びオキサリプラチン、またはＭＭ−３９８の投与の少なくとも１日後に投与されたオキサリプラチンの投与後のマウスにおいて観察された肝酵素レベルを描写する棒グラフである：Ｄ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）。
【図１１Ｅ】同じ日に投与された高用量のＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）及びオキサリプラチン、またはＭＭ−３９８の投与の少なくとも１日後に投与されたオキサリプラチンの投与後のマウスにおいて観察された肝酵素レベルを描写する棒グラフである：Ｅ．アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）。
【図１１Ｆ】同じ日に投与された高用量のＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ｎａｌ−ＩＲＩ）及びオキサリプラチン、またはＭＭ−３９８の投与の少なくとも１日後に投与されたオキサリプラチンの投与後のマウスにおいて観察された肝酵素レベルを描写する棒グラフである：Ｆ．アルカリホスファターゼ（ＡＬＫＰ）。
【図１２】リポソーム型イリノテカン、オキサリパルチン（ｏｘａｌｉｐａｌｔｉｎ）、５−フルオロウラシル及びロイコボリンの投与を含む方法を含む、膵臓癌を治療する方法の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
特別の指示のない限り、本明細書において列挙されるようなリポソーム型イリノテカンまたはイリノテカンリポソームの用量は、リポソーム型イリノテカンまたはイリノテカンリポソームのリポソーム中でカプセル化されるイリノテカンの量を提供するイリノテカン塩酸塩三水和物の量を指す。例えば、６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカンの用量は、６０ｍｇ／ｍ２のイリノテカン塩酸塩三水和物で存在する、リポソームカプセル化イリノテカンの同じ量を提供するリポソーム型イリノテカンの量を指し、リポソーム型イリノテカン中でカプセル化されたイリノテカン遊離塩基の量に基づいた約５０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカンの用量に等価である。
【００１２】
本明細書において使用されるとき、特別の指示のない限り、「ｎａｌ−ＩＲＩ」（ナノリポソーム型イリノテカン）及び「ＭＭ−３９８」という用語は、リポソーム型イリノテカンの形状を指す。「ＣＰＴ−１１」という用語は、（非リポソーム型）イリノテカン塩酸塩三水和物を指す。
【００１３】
本明細書において使用されるとき、「５−ＦＵ」及び「５ＦＵ」は互換的に使用され、５−フルオロウラシルを指す。
【００１４】
すべての引用される文書は参照により本明細書に援用される。
【００１５】
膵臓癌細胞株を使用して（実施例１）、５−ＦＵ及びオキサリプラチンと組み合わせたＳＮ−３８（イリノテカンの活性代謝物質）の延長された曝露を使用してリポソーム型イリノテカン投与をシミュレーションする場合に、細胞死の促進が実証された。図１は、ＳＮ−３８の延長された曝露がＭＭ−３９８投与をインビトロでシミュレーションすることを示す。図１Ａを参照して、ＭＭ−３９８投与は、非リポソーム型イリノテカン（ＣＰＴ−１１）と比較して、活性代謝物質（ＳＮ−３８）への延長された腫瘍の曝露をもたらす。図１Ｂを参照して、ＳＮ−３８の延長された低用量曝露は、ＭＭ−３９８の腫瘍送達をインビトロで模倣する。図１Ｃを参照して、延長された低用量曝露は複数の膵臓癌細胞株においてより大きな細胞増殖抑制をもたらした。グラフは４つのセクションを含み、各々のセクションについて、細胞株データは、上部にＡｓＰＣ−１データ、次にＢｘＰＣ−３、Ｃａｐａｎ−２、ＣＦＰＡＣ−１、及び最終的に下部にＭａＰａＣａ−２で提供される。図１Ｄを参照して、５−ＦＵ（４８時間で２０．７ｍＭ）またはオキサリプラチン（４時間で１２．３ｍＭ）と組み合わせた場合に、ＳＮ−３８の低濃度への延長された曝露の利益も観察された。両方の組み合わせは、延長された低用量のＳＮ−３８への抵抗性細胞株の感受性も増加させた。
【００１６】
図２は、単一薬剤としてＳＮ−３８、またはＳＮ−３８及びオキサリプラチンの組み合わせの投与後の細胞生存率を描写する２つの線グラフである。ＢｘＰＣ−３細胞（図２Ａ）またはＣＦＰＡＣ−１細胞（図２Ｂ）を４時間または７２時間処理し、洗浄し、次いで新鮮培地によりさらに２４時間または１４４時間間インキュベーションし、それに続いて細胞生存率を評価した。データ追跡は、「１」ＳＮ−３８単独で４時間続いて２４時間のインキュベーション；「２」ＳＮ−３８＋オキサリプラチンで４時間続いて２４時間のインキュベーション；「３」ＳＮ−３８単独で７２時間続いて１４４時間のインキュベーション；及び「４」ＳＮ−３８＋オキサリプラチンで７２時間続いて１４４時間のインキュベーションと標識される。細胞が４時間のみの間処理された場合に、検査された両方の細胞株において、ＳＮ−３８及びオキサリプラチンの組み合わせによる細胞の処理は、単一の薬剤の投与と比較して、ＩＣ−５０を減少させた。
【００１７】
実施例２における膵臓癌の細胞株由来及び患者由来の異種移植モデルの検査は、曝露を一致させた用量の非リポソーム型イリノテカンと比べて、リポソーム型イリノテカンの抗腫瘍活性の改善を実証した。実施例２のマウスの動物試験において、「ｘ」ｍｇ／ｋｇの用量のリポソーム型イリノテカンは、約「５ｘ」の用量の非リポソーム型イリノテカン（ＣＰＴ−１１）とほぼ同じトポイソメラーゼ１阻害因子（イリノテカン及び／またはＳＮ−３８）への曝露を提供する。リポソーム型イリノテカンは、単独療法として、また５−ＦＵ及びオキサリプラチンと組み合わせて、前臨床モデルにおいて、非リポソーム型イリノテカンと比べて、腫瘍増殖阻害及び生存率を一貫して改善した。５−ＦＵ及び／またはオキサリプラチンへのＭＭ−３９８の添加は、これらの薬剤のベースライン毒性（体重減少及び好中球減少が含まれる）を増悪させず、オキサリプラチンの投与をＭＭ−３９８の１日後へ遅延させることによって、さらに忍容性を改善することができた。これらの所見は、５−ＦＵ／ＬＶ及びオキサリプラチンと組み合わせたリポソーム型イリノテカンの投与の能力を例証し、第一選択ＰＤＡＣにおけるこのトリプレットレジメンの進行中の第ＩＩ相治験（ＮＣＴ０２５５１９９１）を支持する（実施例２）。
【００１８】
ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸレジメンの動物モデルは、膵臓腫瘍異種移植マウスモデルにおいて、ＭＭ−３９８＋５−ＦＵ／ＬＶ＋オキサリプラチンレジメンに対して検査された。リポソーム型イリノテカン（ＭＭ−３９８）は、ＢｘＰＣ−３異種移植膵臓癌モデル（実施例２）において等価な曝露用量（５ｍｇ／ｋｇのＭＭ−３９８  ｖｓ  ２５ｍｇ／ｋｇの遊離ＩＲＩ）で、単独（例えば図３Ａ）で、またはオキサリプラチン及び／もしくは５−ＦＵとの組み合わせ（例えば図３Ｂ）でのいずれかで、従来の（非リポソーム型）イリノテカン（ＣＰＴ−１１）よりも良好に動作した。
【００１９】
実施例２で検査されたマウスモデルにおいて、５−ＦＵ非感受性膵臓癌モデル（ＢｘＰＣ−３）でのＭＭ−３９８の有効性が評価された。癌細胞をマウスに皮下移植し；腫瘍が良好に確立され、約３００ｍｍ３の平均体積に達した場合に、遊離イリノテカン（ＩＲＩ）、ＭＭ−３９８、５−ＦＵ、オキサリプラチン（Ｏｘ）または対照のＩＶ投与を開始した。用量を各々の投与について上方で示し、グラフ上の破線によって示されたタイムポイントで週１回×４週間投与した。図３Ａは、様々な個別の治療剤による治療後の腫瘍増殖を表わす線グラフを描写する。図３Ｂは、治療剤の様々な組み合わせによる治療後の腫瘍増殖を表わす線グラフを描写する。
【００２０】
５−ＦＵ非感受性膵臓癌モデル（ＢｘＰＣ−３）におけるＭＭ−３９８の有効性。癌細胞をマウスに皮下移植し；腫瘍が良好に確立され、約３００ｍｍ３の平均体積に達した場合に、オキサリプラチン及び／または５−ＦＵと組み合わせたＩＲＩまたはＭＭ−３９８のいずれかを含有するダブレットまたはトリプレットのレジメンのＩＶ投与を開始した。用量を各々の投与について上方で示し、グラフ上の破線によって指摘されたタイムポイントで週１回×４週間投与した。図４Ａ（以下で考察される）と比較して、オキサリプラチン及び／または５−ＦＵと組み合わせたＩＲＩまたはＭＭ−３９８のいずれかを含有するダブレットまたはトリプレットのレジメンは、ＭＭ−３９８含有のダブレット及びトリプレットのレジメンが、ＩＲＩ含有レジメンよりも腫瘍増殖を有意に良く阻害することを実証する。ＦＯＬＦＩＲＩのダブレットの組み合わせまたはＭＭ−３９８＋５−ＦＵ／ＬＶへのオキサリプラチンの添加は、腫瘍増殖阻害のわずかな増加を引き起こす（図３Ｂ：ＦＯＬＦＩＲＩ  ｖｓ  ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸについては、ＩＲＩ＋５ＦＵをＩＲＩ＋５ＦＵ＋Ｏｘと比較；ＭＭ−３９８＋５−ＦＵ／ＬＶ  ｖｓ  ＭＭ−３９８＋５−ＦＵ／ＬＶ＋Ｏｘについては、ｎａｌ−ＩＲＩ＋５ＦＵをｎａｌ−ＩＲＩ＋５ＦＵ＋Ｏｘと比較）。しかしながら、ＦＯＬＦＩＲＩ  ｖｓ  ＭＭ−３９８＋５−ＦＵ／ＬＶのダブレット（ＩＲＩ＋５ＦＵ  ｖｓ  ｎａｌ−ＩＲＩ＋５ＦＵ）、及びＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ  ｖｓ  ＭＭ−３９８＋５−ＦＵ／ＬＶ＋Ｏｘのトリプレット（ＩＲＩ＋５ＦＵ＋Ｏｘ  ｖｓ  ｎａｌ−ＩＲＩ＋５ＦＵ＋Ｏｘ）の比較は、ＭＭ−３９８含有レジメンによる腫瘍増殖阻害が有意に多いことを実証する。さらに、ＭＭ−３９８含有ダブレットレジメンは、従来のイリノテカンと比較してＭＭ−３９８の改善された有効性に起因して、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸトリプレットよりも良好に動作した（ｎａｌ−ＩＲＩ＋５ＦＵ  ｖｓ  ＩＲＩ＋５ＦＵ＋Ｏｘ）。
【００２１】
個別投与の単一剤の結果は図４Ａ中で示され、ＭＭ−３９８が、遊離ＩＲＩと比較して腫瘍増殖を有意に阻害することを実証する。図４Ａ及び４Ｂは、ＢｘＰＣ−３（図４Ａ）またはＣＦＰＡＣ−１（図４Ｂ）での、生理食塩水（対照、円）、５ｍｇ／ｋｇのオキサリプラチン（三角形）、５ｍｇ／ｋｇのＭＭ−３９８（白正方形）、または組み合わせによる静脈内投与後の、マウス異種移植モデルにおける腫瘍増殖を描写する２つの線グラフであり、腫瘍細胞はマウスに皮下移植された。腫瘍が良好に確立された後に投与を開始し、グラフ上の破線によって指摘されたタイムポイントで４回（ＢｘＰＣ−３モデル）または３回（ＣＦＰＡＣ−１モデル）投与を行った。
【００２２】
図５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ及び７は、様々な投与後のマウスにおける腫瘍増殖阻害を測定することによって得られたグラフである。腫瘍細胞（ＰＤＸモデル１９０１５）をマウスに皮下移植した。腫瘍が良好に確立され、約２５０ｍｍ３の平均体積に達した場合に、ＭＭ−３９８もしくは非リポソーム型イリノテカン単独、または５−ＦＵもしくは５−ＦＵ＋オキサリプラチンと組み合わせたもののＩＶ投与を開始した。投与用量を各々の投与のそばの図中で示し、４回投与した。
【００２３】
図５Ａ〜５Ｃは、様々な治療後のマウスにおける腫瘍増殖阻害を描写する３つの線グラフである。腫瘍細胞（ＰＤＸ  １９０１５モデル）をマウスに皮下移植した。腫瘍が良好に確立され、約２５０ｍｍ３の平均体積に達した場合に、単独療法としてのＭＭ−３９８もしくは非リポソーム型イリノテカン、または５−ＦＵ及びオキサリプラチンと組み合わせたもののＩＶ投与を開始した。投与用量を各々の投与のそばの凡例中で示し、グラフ上の破線によって指摘されたタイムポイントで４回投与した。ＭＭ−３９８または非リポソーム型イリノテカンへの５−ＦＵの添加は、それぞれの単独療法と比べて腫瘍増殖阻害を有意に改善した。ＭＭ−３９８＋５−ＦＵへのオキサリプラチンの添加は、ＭＭ−３９８単独療法と比較して腫瘍進行を有意に遅延させることによって、応答をさらに改善する。腫瘍進行の遅延は、ＭＭ−３９８＋５−ＦＵの２剤療法により治療された群において有意ではなかった。図５Ａは、すべての組み合わせからのデータ（ＭＭ−３９８によるもの及びイリノテカンによるものの両方）を含む線グラフであり、ＭＭ−３９８、オキサリプラチン、及び５−ＦＵの組み合わせが腫瘍増殖の最大の阻害をもたらした（最も下の線のトレース）が、ＭＭ−３９８及び５−ＦＵの組み合わせも腫瘍増殖を阻害した（次の最も下の線）ことを示す。図５Ｂは、比較の目的のために、ＭＭ−３９８の組み合わせからのみのデータ（イリノテカンの組み合わせまたは対照の線はない）を含む線グラフである。グラフにおいて理解できるように、３剤組み合わせ治療は最大の腫瘍増殖阻害（最も下の線）をもたらし、イリノテカン及び５−ＦＵの２剤組み合わせ（中央の線）は腫瘍増殖の阻害においてＭＭ−３９８単独（最も上の線）よりも良好であった。図５Ｃは、オキサリプラチンの組み合わせを生理食塩水対照と比較することを可能にする、同じデータのサブセットである。
【００２４】
図６Ａは、生理食塩水対照、ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ＭＭ−３９８）単独療法、または（非リポソーム型）イリノテカン単独療法（イリノテカン）による治療後の、ＰＤＸ  １９０１５膵臓癌異種移植マウスの有効性モデルにおいて経時的に測定された腫瘍体積変化パーセントを示すグラフである。図６Ａ中のデータは、１０ｍｇ／ｋｇのリポソーム型イリノテカン（ＭＭ−３９８）の投与（各々を０、７、１４及び２１日目に投与し、続いて合計約６０日間観察した）が、５０ｍｇ／ｋｇの非リポソーム型イリノテカン（ＣＰＴ−１１）と比較して、腫瘍体積変化パーセントの有意により大きく低減することを示す。図６Ｂは、生理食塩水対照または２つのオキサリプラチン含有組み合わせ療法：ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン（ＭＭ−３９８）、オキサリプラチン及び５ＦＵ；ならびに（非リポソーム型）イリノテカン、オキサリプラチン及び５ＦＵによる治療後の、ＰＤＸ  １９０１５膵臓癌異種移植マウスの有効性モデルにおいて経時的に測定された腫瘍体積変化パーセントを示すグラフである。０、７、１４及び２１日目に５ＦＵ及びオキサリプラチンとリポソーム型イリノテカン（ＭＭ−３９８、ＭＭ−３９８とも呼ばれる）の組み合わせを投与されたマウスは、０、７、１４及び２１日目に、オキサリプラチン及び５−ＦＵと非リポソーム型イリノテカン（ＣＰＴ−１１）の組み合わせを投与されたマウスと比較して、約６０日の観察期間中、有意に低減した腫瘍体積変化パーセントを示した。図６Ｃを参照して、ＭＭ−３９８＋５−ＦＵへのオキサリプラチンの添加は、対照群及びＭＭ−３９８単独療法と比較して、ＰＤＸ  １９０１５腫瘍を有するマウスの無進行生存率を有意に改善する。ＭＭ−３９８＋５ＦＵとＭＭ−３９８単独療法との間の差は統計的に有意ではない。図６Ｄを参照して、ＭＭ−３９８への５−ＦＵ及びオキサリプラチンの添加は対照群と比べて全生存率を有意に改善する。５−ＦＵまたはオキサリプラチンの添加の利点は非リポソーム型イリノテカンでは認められなかった。図７を参照して、３５日目で有意に低減した腫瘍体積によって示されるように、ＭＭ−３９８＋５−ＦＵへのオキサリプラチンの添加は、ＭＭ−３９８単独療法と比べて腫瘍進行を有意に遅延させる。
【００２５】
図８は、様々な治療後のマウスにおける腫瘍増殖及び生存率の結果を示す表である。腫瘍細胞（ＰＤＸ  １９０１５モデル）をマウスに皮下移植した。腫瘍が良好に確立され、約２５０ｍｍ３の平均体積に達した場合に、ＭＭ−３９８もしくは非リポソーム型イリノテカン単独（単独療法）、または５−ＦＵ（ＮＡＰＯＬＩ、２剤療法）もしくは５−ＦＵ＋オキサリプラチン（ＮＡＰＯＸ、３剤療法）と組み合わせたもののＩＶ投与を開始した。３剤療法のＮＡＰＯＸ（５０％）により治療されたマウスは、２剤のＮＡＰＯＬＩ（３８％）または単独療法ＭＭ−３９８単独療法（０％）と比較して、最も良好な全奏効率（ＯＲＲ）を有していた。さらに、３剤療法で治療されたマウスは、より良好な疾患制御率（ＤＣＲ）：ＮＡＰＯＸ（７５％）、ＮＡＰＯＬＩ（６３％）、ＭＭ−３９８単独療法（３８％））、及び無進行生存（ＰＦＳ）（ＮＡＰＯＬＩの３６．５日及びＭＭ−３９８単独療法の１２日と比べて、ＮＡＰＯＸは４７日であった）も有していた。ＮＡＰＯＸのＰＦＳは単独療法よりも有意に良好であったが、ＮＡＰＯＬＩは単独療法よりも有意に良好ではない。顕著なことに、５ＦＵ及びオキサリプラチンとリポソーム型イリノテカンの組み合わせは、１００日間にわたるマウスの忍容性試験において、ＳＮ−３８の曝露を一致させた用量の非リポソーム型イリノテカンと５ＦＵ及びオキサリプラチンとの組み合わせよりも忍容性が良好であった。図９は、様々なレジメン：生理食塩水対照、リポソーム型イリノテカン（ＭＭ−３９８）、ナノリポソーム型イリノテカン、５−ＦＵ及びオキサリプラチンの組み合わせ、または非リポソーム型イリノテカン（ＣＰＴ１１）、５ＦＵ及びオキサリプラチンの組み合わせ）の投与後のマウスの体重を示すグラフである。リポソーム型イリノテカンは、５−ＦＵ及びオキサリプラチンと組み合わせた場合に、非リポソーム型イリノテカンと比べて、マウスでの反復投与後のマウスモデルにおける忍容性を改善した。有意性は通常の２つの手法の分散解析（ＡＮＯＶＡ）によって決定された。レジメンを、試験の０、７、１４及び２１日目に投与した。１０ｍｇ／ｋｇのリポソーム型イリノテカン及び５０ｍｇ／ｋｇの用量の非リポソーム型遊離イリノテカン（ＣＰＴ１１）の投与は、同等の用量のＳＮ−３８をマウスモデルにおける腫瘍細胞へ提供する。
【００２６】
オキサリプラチンがＭＭ−３９８の投与１日後に投与された場合に、ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン及びオキサリプラチンの組み合わせの忍容性は、マウスモデルにおいて改善された。図１０Ａ及び１０Ｂは、単独療法として与えられたＭＭ−３９８及びオキサリプラチン、または同時に与えられた（Ａ）もしくはＭＭ−３９８投与１日後にずらして与えられたオキサリプラチン（Ｂ）との組み合わせ療法と関連する毒性を実証する線グラフを描写する。ＭＭ−３９８及びオキサリプラチンの共投与は体重の減少によって評価されるような有意な毒性を引き起こすが、ＭＭ−３９８の２４時間後にオキサリプラチン投与を遅延させることは体重の有意な変化を引き起こさない。
【００２７】
図１１Ａ〜１１Ｆは、ＭＭ−３９８と同時にまたは連続して与えられたオキサリプラチン有りまたはなしのＭＭ−３９８による治療後の血液及び肝臓毒性を描写する棒グラフである。血液毒性（Ａ〜Ｃ）はオキサリプラチンの遅延投与によって改善された。肝酵素（Ｄ〜Ｆ）は、オキサリプラチン投与が遅延された場合に単独療法と同等のままであった。
【００２８】
これらの前臨床所見は、第一選択のＰＤＡＣにおいて、５−ＦＵ／ＬＶ及びオキサリプラチンと組み合わせたリポソーム型イリノテカンの治療的使用及びこのトリプレットレジメンの進行中の第ＩＩ相治験（ＮＣＴ０２５５１９９１）を支持する（実施例２）。図１２は、本明細書において記載されるような、ＭＭ−３９８＋５−ＦＵ／ＬＶ＋オキサリプラチン（群１）及びＭＭ−３９８＋５−ＦＵ／ＬＶ（群２）及びｎａｂ−パクリタキセル＋ゲムシタビン（群３）の組み合わせを用いる試験デザインの図解表示を描写する。
【００２９】
例えば、化学療法を以前に受けて転移性膵腺癌を治療していないヒト患者の転移性膵腺癌の治療における、リポソーム型イリノテカン、オキサリプラチン、及び５−フルオロウラシルの組み合わせの使用であって、抗腫瘍療法を合計で２週間ごとに１回患者へ適用することを含み、該抗腫瘍療法が、（ａ）ヒト患者における転移性膵腺癌を治療するための、６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型のロイコボリンまたは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ型ロイコボリン、及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシル；（ｂ）ヒト患者における転移性膵腺癌を治療するための、６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型のロイコボリンまたは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ型ロイコボリン、及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシル；（ｃ）ヒト患者における転移性膵腺癌を治療するための、６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型のロイコボリンまたは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ型ロイコボリン、及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシル（リポソーム型イリノテカン、オキサリプラチン及びロイコボリンが２８日間の治療サイクルのうちの１日目及び１５日目に投与される）；（ｄ）ヒト患者における転移性膵腺癌を治療するための、６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型のロイコボリンまたは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ型ロイコボリン、及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシル（リポソーム型イリノテカン、オキサリプラチン及びロイコボリンが、２８日間の治療サイクルのうちの１日目及び１５日目に投与される）；（ｅ）ヒト患者における転移性膵腺癌を治療するための、６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型のロイコボリンまたは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ型ロイコボリン、及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシル（リポソーム型イリノテカンが投与され、続いてオキサリプラチンが投与され、続いてロイコボリンが投与され、続いて５−フルオロウラシルが投与される）；（ｆ）ヒト患者における転移性膵腺癌を治療するための、６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型のロイコボリンまたは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ型ロイコボリン、及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシル（リポソーム型イリノテカンが投与され、続いてオキサリプラチンが投与され、続いてロイコボリンが投与され、続いて５−フルオロウラシルが投与される）；または（ｇ）ヒト患者における転移性膵腺癌を治療するための、６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、６０ｍｇ／ｍ２〜８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型のロイコボリンまたは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ型ロイコボリン、及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシル（リポソーム型イリノテカン、オキサリプラチン及びロイコボリンが２８日間の治療サイクルのうちの１日目及び１５日目に投与され、リポソーム型イリノテカンが投与され、続いてオキサリプラチンが投与され、続いてロイコボリンが投与され、続いて５−フルオロウラシルが投与され、オキサリプラチンの投与がリポソーム型イリノテカンの各々の投与の完了２時間後に開始される）からなる、該使用。各々のこれらの例示的な使用を修正して、これらの具体的な構成要素に関する以下の節中で本明細書において開示されるリポソーム型イリノテカン、オキサリプラチン、ロイコボリン及び５−フルロウラシル（ｆｌｕｒｏｕｒａｃｉｌ）の用量を置き換えることができる。時には、リポソーム型イリノテカンは、リポソーム中でカプセル化されたイリノテカンスクロース八硫酸塩を含む。時には、リポソーム型イリノテカンは、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、コレステロール、及びＮ−（カルボニルメトキシポリエチレングリコール−２０００）−１，２−ジステアロリイ（ｄｉｓｔｅａｒｏｌｙ）−ｓｎ−グリセロ−３−フォスフォエタノールアミン（ＭＰＥＧ−２０００−ＤＳＰＥ）からなるリポソーム小胞中でカプセル化されるイリノテカンを含む。
【００３０】
本明細書において提供されるように、イリノテカンはイリノテカンリポソーム調整物で投与することができる。好ましくは、リポソーム型イリノテカンは、イリノテカンスクロース硫酸塩リポソーム注射剤（他の場合には「イリノテカンスクロース八硫酸塩リポソーム注射剤」または「イリノテカンスクロソファートリポソーム注射剤」と称される）であり、本明細書において「ＭＭ−３９８」と称される製剤（ＰＥＰ０２としても公知、ＵＳ８，１４７，８６７を参照）は、「ナノリポソーム型イリノテカン」の形状である（「イリノテカンリポソーム」または「リポソーム型イリノテカン」とも呼ばれる）。ＭＭ−３９８は、ナノリポソーム薬物送達システム中でカプセル化されたイリノテカンスクロース八硫酸塩としてのイリノテカンである。
【００３１】
リポソーム型イリノテカンはヒト静脈内投与のために調製された医薬組成物であり得る。例えば、リポソーム型イリノテカンは、静脈注射のための滅菌注射可能な非経口液体として提供され得る。必要な量のリポソーム型イリノテカンを、例えば５００ｍＬの５％のデキストロース注射剤ＵＳＰで希釈して、様々な濃度（例えば５ｍｇ／ｍＬ）を提供することができ、９０分間にわたって注入することができる。
【００３２】
ＭＭ−３９８注射剤の活性成分（イリノテカン）は、トポイソメラーゼＩ阻害因子クラスの薬物のメンバーであり、天然に存在するアルカロイド（カンプトテシン）の半合成水溶性類似体である。トポイソメラーゼＩ阻害因子は、ＤＮＡの巻き戻しを防止すること、したがって複製を防止することによって、制御されない細胞増殖を阻止するように働く。イリノテカンの薬物は複雑であり、広範囲な代謝的転換が薬物の活性化、不活性化、及び排出に関与する。イリノテカンは、非特異的カルボキシルエステラーゼによって１００〜１０００倍高い活性のある代謝物質（ＳＮ−３８）へと変換されるプロドラッグである。ＳＮ−３８は、グルクロン酸化（それについての主要な薬理遺伝学的差は示されている）及び胆汁中排泄によって除去される。これらの薬物特性は、イリノテカンによる臨床試験において観察される有効性及び毒性の著しい差に寄与する。
【００３３】
リポソーム型イリノテカンは直径およそ８０〜１４０ｎｍの単層の脂質二分子膜小胞であり得、これは、スクロース八硫酸塩との塩として、ゲル化状態または沈殿状態で複合体を形成したイリノテカンを含有する水性空間をカプセル化する。リポソームの脂質膜は、ホスファチジルコリン、コレステロール、及び２００のリン脂質分子ごとにおよそ１つのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）分子の量でポリエチレングリコール誘導体化されたフォスファチジル−エタノールアミンからなる。
【００３４】
膵臓癌の治療のためにオキサリプラチン及び５−フルオロウラシルと組み合わせて投与された場合の、ヒト患者に投与されるリポソーム型イリノテカンの量は、約４０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２、好ましくは６０ｍｇ／ｍ２の範囲であり得る（用量はイリノテカン塩酸塩三水和物の塩の量に換算して表される）。全イリノテカン及び全ＳＮ−３８の血漿薬物動態を、単一薬剤としてまたは組み合わせ化学療法の一部として、５０〜１５５ｍｇ／ｍ２の用量で（イリノテカン塩基の量は、イリノテカン塩酸塩三水和物の塩の量表される６０〜１８０ｍｇ／ｍ２の用量に等価）、ＭＭ−３９８を投与された癌に罹患する患者において評価し、癌に罹患する３５３名の患者で母集団薬物動態解析を使用した。５０〜１５５ｍｇ／ｍ２の用量範囲にわたって、全イリノテカンのＣｍａｘ及びＡＵＣは用量とともに増加する。加えて、全ＳＮ−３８のＣｍａｘは用量に比例して増加するが、全ＳＮ−３８のＡＵＣは用量の増加を下回って増加する。
【００３５】
本明細書において記載される組み合わせ治療は、本明細書において記載されるような転移性状況において従来の化学療法剤により以前に治療していない転移性膵臓癌に罹患するヒト患者への用量及びスケジュールで、複数の追加の活性のある薬剤（オキサリプラチン、ロイコボリン及び５−フルオロウラシル）と組み合わせてＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカンを投与することを包含する。
【００３６】
５−フルオロウラシルは核酸合成を妨害するピリミジンアンタゴニストである。薬物のデオキシリボヌクレオチドはチミジル酸シンテターゼを阻害し、それによりデオキシウリジル酸からのチミジル酸の形成を阻害し、それによりＤＮＡの合成を妨害する。これはＲＮＡ合成も妨害する。ヒト患者に投与される５−フルオロウラシルの例示的な効果的な量は、約２，０００ｍｇ／ｍ２〜約３，０００ｍｇ／ｍ２の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、ヒト患者に投与される５−フルオロウラシルの量は２，４００ｍｇ／ｍ２である。
【００３７】
ロイコボリンは、随意に５−フルオロウラシルの前に投与される。ロイコボリンは、プリン及びピリミジンの合成における１炭素転移反応のための生化学的コファクターとして作用する。ロイコボリンはテトラヒドロ葉酸への変換のために酵素のジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）を必要としない。メトトレキサート及び他のＤＨＦＲアンタゴニストの効果はロイコボリンによって阻害される。ロイコボリンは、フッ化ピリミジン（すなわちフルオロウラシル及びフロクスウリジン）の細胞毒性効果を高めることができる。５−ＦＵが細胞内で活性化された後に、これには葉酸コファクターが付随し、酵素チミジル酸シンテターゼを阻害し、したがってピリミジン合成を阻害する。ロイコボリンは葉酸プールを増加させ、それによってチミジル酸シンテターゼと葉酸コファクター及び活性５−ＦＵの結合を増加させる。ロイコボリンは右旋性異性体及び左旋性異性体を有し、薬理学的に有用なのは後者のもののみである。それゆえ、生物活性の左旋性異性体（「左旋性ロイコボリン」）は癌の治療のためにＦＤＡによっても認可された。ロイコボリンの投薬量は、右旋性異性体（ｄ）及び左旋性異性体（ｌ）の両方を含有するラセミ混合物のもの、または随意に（ｌ＋ｄ）ラセミ型の投薬量の半分のロイコボリンの（ｌ）型のものである。ヒト患者に投与されるロイコボリンの例示的な効果的な量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の範囲の（ｌ）型のロイコボリンの量を含むことができる。いくつかの実施形態において、ヒト患者に投与される（ｌ）型のロイコボリンの量は２００ｍｇ／ｍ２である。他の実施形態において、投与されるロイコボリンは、約２００ｍｇ／ｍ２〜約６００ｍｇ／ｍ２の範囲の量での（ｌ＋ｄ）型のロイコボリンである。いくつかの実施形態において、投与される（ｌ＋ｄ）型のロイコボリンの量は４００ｍｇ／ｍ２である。
【００３８】
オキサリプラチンは、ＤＮＡ架橋剤として作用してＤＮＡ複製及び転写を効果的に阻害し、細胞周期非特異的な細胞毒性をもたらす、白金ベースの薬物である。オキサリプラチンは、典型的には点滴の５−ＦＵ／ＬＶと組み合わせて使用され、進行した結腸直腸癌での使用のための認可されている（さらなる詳細についてはパッケージ挿入物を参照）。ヒト患者に投与されるオキサリプラチンの効果的な量は、約３０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、例えば約４０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲、または５０ｍｇ／ｍ２、５５ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、６５ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、８５ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、もしくは９５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンの量であり得る。
【００３９】
有害事象（血液及び非血液の有害事象が含まれる）の結果として、本明細書において記載される組み合わせ治療を適用する方法への用量修正を行うことができる。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される組み合わせ治療を１つまたは複数の特徴を有する患者へ適用する方法は、本明細書における実施形態に従って投与されるＭＭ−３９８の用量を低減することまたはそうでなければ修正することを含み得る。いくつかの実施形態において、ＭＭ−３９８の用量は表１に従って修正される。
【表１Ａ−１】
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【表１Ａ−２】
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【００４１】
いくつかの実施形態において、ＭＭ−３９８の第１、第２、または後続の任意の用量は、患者忍容性の考慮（第１もしくは後続の用量のＭＭ−３９８及び／または他の抗新生物剤への有害反応等）、及び／またはＵＧＴ１Ａ１＊２８の対立遺伝子についてのホモ接合体としての患者の同定に応じて、２０〜３０％低減され得る（２０％、２５％及び／または３０％の用量低減が含まれる）。いくつかの実施形態において、第２または後続の用量のＭＭ−３９８は、約２０％、２５％または３０％低減される（例えば、６０ｍｇ／ｍ２〜用量の低減）。いくつかの実施形態において、ＭＭ−３９８の用量は２５％低減される。いくつかの実施形態において、ＭＭ−３９８の用量は３０％低減される。いくつかの実施形態において、ＭＭ−３９８の低減される用量は、３０ｍｇ／ｍ２で開始〜５５ｍｇ／ｍ２（及び５５ｍｇ／ｍ２が含まれる）の範囲である。いくつかの実施形態において、ＭＭ−３９８の用量は６０ｍｇ／ｍ２へ低減される。いくつかの実施形態において、ＭＭ−３９８の用量は４５ｍｇ／ｍ２へ低減される。いくつかの実施形態において、ＭＭ−３９８の用量は３５ｍｇ／ｍ２へ低減される。
【００４２】
他の用量の低減スケジュールは以下の表１Ｂ〜１Ｅで提供されるものである。開始（最初）の用量は、ＭＭ−３９８が６０ｍｇ／ｍ２、５ＦＵが２４００ｍｇ／ｍ２、ＬＶ（ｌ＋ｄ）が４００ｍｇ／ｍ２、オキサリプラチンが８５ｍｇ／ｍ２または６０ｍｇ／ｍ２のいずれかである場合、グレードＩＩＩまたはＩＶの血液毒性に応答した第１の用量低減は、好ましくは抗腫瘍療法の各々の投与のために、ＭＭ−３９８、５−ＦＵ及びオキサリプラチンの用量の各々について２５％の用量低減であった。第１の用量低減にもかかわらず毒性が持続する場合は、ＭＭ−３９８、５−フルオロウラシル及びオキサリプラチンの各々の抗新生物剤においてさらに２５％の用量低減が好ましい。次いでさらなる毒性は、いくつかの場合、治療の中断を引き起こすことになる。非血液毒性については、薬物と関連する特異的な毒性（つまり５ＦＵ手足症候群、及びオキサリプラチン神経病）以外は、血液毒性と同じ用量低減スキーマに従うことができ、これは患者のために医学的に適切な用量に基づいて選択することができる。
【表１Ｂ】
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【表１Ｃ】
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【表１Ｄ】
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【表１Ｅ】
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【００４３】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される組み合わせ治療を１つまたは複数の特徴を有する患者へ適用する方法は、本明細書における実施形態に従って投与されるオキサリプラチンの用量を低減することまたはそうでなければ修正することを含み得る。いくつかの実施形態において、オキサリプラチンの用量は２０〜３０％低減される。いくつかの実施形態において、オキサリプラチンの用量は２０％低減される。いくつかの実施形態において、オキサリプラチンの用量は２５％低減される。いくつかの実施形態において、オキサリプラチンの用量は３０％低減される。いくつかの実施形態において、オキサリプラチンの低減される用量は、３０ｍｇ／ｍ２〜７５ｍｇ／ｍ２の範囲である。いくつかの実施形態において、オキサリプラチンの用量は７５ｍｇ／ｍ２へ低減される。いくつかの実施形態において、オキサリプラチンの用量は６５ｍｇ／ｍ２へ低減される。いくつかの実施形態において、オキサリプラチンの用量は６０ｍｇ／ｍ２へ低減される。いくつかの実施形態において、オキサリプラチンの用量は４５ｍｇ／ｍ２へ低減される。いくつかの実施形態において、オキサリプラチンの用量は４５ｍｇ／ｍ２へ低減される。いくつかの実施形態において、オキサリプラチンの用量は３４ｍｇ／ｍ２へ低減される。
【００４４】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される組み合わせ治療を１つまたは複数の特徴を有する患者へ適用する方法は、本明細書における実施形態に従って投与される５−フルオロウラシルの用量を低減することまたはそうでなければ修正することを含み得る。いくつかの実施形態において、５−フルオロウラシルの用量は２０〜３０％低減される。いくつかの実施形態において、５−フルオロウラシルの用量は２０％低減される。いくつかの実施形態において、５−フルオロウラシルの用量は２５％低減される。いくつかの実施形態において、５−フルオロウラシルの用量は３０％低減される。いくつかの実施形態において、５−フルオロウラシルの低減される用量は、１０００ｍｇ／ｍ２〜１８００ｍｇ／ｍ２の範囲である。いくつかの実施形態において、５−フルオロウラシルの用量は１８００ｍｇ／ｍ２へ低減される。いくつかの実施形態において、５−フルオロウラシルの用量は１３５０ｍｇ／ｍ２へ低減される。いくつかの実施形態において、５−フルオロウラシルの用量は１２００ｍｇ／ｍ２へ低減される。
【００４５】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される組み合わせ治療を１つまたは複数の特徴を有する患者へ適用する方法は、本明細書における実施形態に従って投与されるＭＭ−３９８、オキサリプラチン及び／または５−フルオロウラシルの用量をさらに低減することまたはそうでなければ修正することを含み得る。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される組み合わせ治療を１つまたは複数の特徴を有する患者へ適用する方法は、本明細書における実施形態に従って投与されるＭＭ−３９８、オキサリプラチン及び５−フルオロウラシルのうちの１つまたは複数の用量をさらに低減することまたはそうでなければ修正することを含み得る。
【００４７】
ＭＭ−３９８、オキサリプラチン及び／または５−フルオロウラシルのための追加の用量修正はそれぞれのパッケージ挿入物中で見出すことができ、これらは参照により本明細書に援用される。
【００４８】
一実施形態において、組み合わせ治療を適用する方法は、ヒト患者における転移性膵腺癌を治療するために、３４、４５、または６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、３４、４２、４５、６０または８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型のロイコボリンまたは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ型ロイコボリン、及び１，２００、１，３５０、１，８００または２，４００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシルを含む。
【００４９】
したがって、いくつかの実施形態において、ヒト患者における転移性膵腺癌を治療するために組み合わせ治療を適用する方法は、
（Ａ）（ｉ）３５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、３５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，２００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｉｉ）３５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、３５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，３５０ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｉｉｉ）３５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、３５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，８００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｉｖ）３５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、３５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｖ）３５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、４５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，２００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｖｉ）３５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、４５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，３５０ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｖｉｉ）３５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、４５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，８００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｖｉｉｉ）３５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、４５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｉｘ）３５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、４５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，２００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘ）３５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、４５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，３５０ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｉ）３５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、４５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，８００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｉｉ）３５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、４５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｉｉｉ）３５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，２００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｉｖ）３５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，３５０ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｖ）３５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，８００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｖｉ）３５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｖｉｉ）３５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，２００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｖｉｉｉ）３５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，３５０ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｉｘ）３５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，８００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；もしくは（ｘｘ）３５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；
（Ｂ）（ｉ）４５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、３５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，２００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｉｉ）４５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、３５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，３５０ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｉｉｉ）４５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、３５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，８００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｉｖ）４５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、３５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｖ）４５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、４５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，２００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｖｉ）４５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、４５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，３５０ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｖｉｉ）４５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、４５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，８００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｖｉｉｉ）４５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、４５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｉｘ）４５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、４５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，２００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘ）４５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、４５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，３５０ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｉ）４５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、４５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，８００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｉｉ）４５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、４５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｉｉｉ）４５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，２００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｉｖ）４５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，３５０ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｖ）４５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，８００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｖｉ）４５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｖｉｉ）４５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，２００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｖｉｉｉ）４５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，３５０ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｉｘ）４５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，８００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；もしくは（ｘｘ）４５ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；または
（Ｃ）（ｉ）６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、３５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，２００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｉｉ）６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、３５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，３５０ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｉｉｉ）６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、３５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，８００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｉｖ）６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、３５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｖ）６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、４５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，２００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｖｉ）６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、４５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，３５０ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｖｉｉ）６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、４５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，８００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｖｉｉｉ）６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、４５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｉｘ）６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、４５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，２００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘ）６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、４５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，３５０ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｉ）６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、４５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，８００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｉｉ）６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、４５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｉｉｉ）６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，２００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｉｖ）６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，３５０ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｖ）６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，８００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｖｉ）６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｖｉｉ）６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，２００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｖｉｉｉ）６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，３５０ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；（ｘｉｘ）６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び１，８００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ；もしくは（ｘｘ）６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型または４００ｍｇ／ｍ２のラセミ体ロイコボリン、及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵを含む。
【００５０】
リポソーム型イリノテカンは、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びロイコボリンと組み合わせて、好ましくは静脈内投与される。一実施形態において、リポソーム型イリノテカンは、オキサリプラチン、５−ＦＵ及びロイコボリンの前に投与される。別の実施形態において、ロイコボリンは５−ＦＵの前に投与される。別の実施形態において、ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカンが投与され、続いてオキサリプラチンが投与され、続いてロイコボリンが投与され、続いて５−フルオロウラシルが投与される。ある特定の実施形態において、リポソーム型イリノテカンは９０分間にわたって患者へ静脈内投与される。別の実施形態において、オキサリプラチンは１２０分間にわたって患者へ静脈内投与される。別の実施形態において、５−ＦＵは４６時間にわたって静脈内投与される。一実施形態において、オキサリプラチンは、リポソーム型イリノテカンの投与の約６〜約７２時間後に投与される。別の実施形態において、オキサリプラチンは、例えばリポソーム型イリノテカンの投与の６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、または７２時間後に投与される。別の実施形態において、ロイコボリンは３０分間にわたって静脈内投与される。様々な実施形態において、リポソーム型イリノテカンはＭＭ−３９８である。様々な実施形態において、転移性膵臓癌に罹患するヒト患者は、ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン、及び他の活性のある薬剤の投与の前に、デキサメタゾン及び５−ＨＴ３アンタゴニストまたは他の制吐薬が前投薬される。
【００５１】
本発明のさらなる実施形態
以下の方法及び実施形態は、単独で、このセクション中の他の実施形態と組み合わせて、または上で開示した方法と組み合わせて、考慮することができる。本発明は、ヒト患者において（転移性状況において化学療法剤により以前に治療していない患者において等）膵臓癌を治療する方法であって、オキサリプラチン、ロイコボリン及び５−ＦＵと組み合わせてＭＭ−３９８とも称されるリポソーム型イリノテカン（例えばイリノテカンスクロース八硫酸塩リポソーム注射剤）を、患者へ投与することを含む、該方法を提供する。
【００５２】
１．化学療法を以前に受けて膵臓癌を治療していないヒト対象において膵臓癌を治療する方法であって、ヒト対象における膵臓癌を治療するためにオキサリプラチン、ロイコボリン、及び５−ＦＵと組み合わせて、治療法上効果的な量のＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカンを対象へ投与することを含む、該方法。
【００５３】
２．投与されるＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカンの前記量が６０ｍｇ／ｍ２または８０ｍｇ／ｍ２で投与される、実施形態１に記載の方法。
【００５４】
３．化学療法を以前に受けて膵臓癌を治療していないヒト対象において膵臓癌を治療する方法であって、ヒト対象における膵臓癌を治療するためにオキサリプラチン、ロイコボリン、及び５−ＦＵと組み合わせて、６０ｍｇ／ｍ２のＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカンを対象へ投与することを含む、該方法。
【００５５】
４．投与されるオキサリプラチンの前記量が、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、例えば、約６０ｍｇ／ｍ２〜約８５ｍｇ／ｍ２等、例えば６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８５ｍｇ／ｍ２である、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【００５６】
５．前記ロイコボリンが、４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ型、または２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型の投薬量で投与される、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【００５７】
６．投与される５−ＦＵの前記量が２，４００ｍｇ／ｍ２である、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【００５８】
７．前記ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン、オキサリプラチン、ロイコボリン、及び５−ＦＵが少なくとも１回投与され、例えば、前記ＭＭ−３９８、オキサリプラチン、ロイコボリン、５−ＦＵが２８日間のサイクルのうちの１日目及び１５日目に投与される、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【００５９】
８．複数のサイクルが施される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の方法。
【００６０】
９．前記膵臓癌が、膵腺癌（切除不可能であるか、局所進行性であるか、または転移性である膵腺癌等）であり、例えば、前記膵臓癌が、転移性膵腺癌であるか；または転移性膵臓癌が、導管細胞癌、腺房細胞癌、腺扁平上皮癌、嚢胞腺癌（漿液性タイプ及び粘液性タイプ）、巨細胞癌、嚢胞性粘液性新生物または管内乳頭状粘液性新生物と関連する侵襲性腺癌、混合タイプ（導管−内分泌または腺房−内分泌）、粘液性癌腫、膵芽腫、乳頭状嚢胞新生物（Ｆｒａｎｔｚ腫瘍）、乳頭状粘液性癌腫、印環癌腫、小細胞癌、未分類の未分化癌腫、漿液性嚢胞腺癌、及び充実性・偽乳頭状腫瘍からなる群から選択される転移性膵外分泌腺癌である、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【００６１】
１１．前記オキサリプラチンが前記ロイコボリンの前に患者へ投与され、例えば、前記ロイコボリンが前記５−ＦＵの前に患者へ投与され、随意に、前記ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカンが、オキサリプラチン、ロイコボリン、及び５−ＦＵの前に患者へ投与される、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
【００６２】
１２．前記ＭＭ−３９８リポソームが９０分間にわたって投与され、続いて前記オキサリプラチンが１２０分間にわたって投与され、続いて前記ロイコボリンが３０分間にわたって投与され、続いて前記５−ＦＵが４６時間にわたって投与される、実施形態１１に記載の方法。
【００６３】
特定の実施形態において、転移性状況において任意の化学療法剤により以前に治療していない転移性膵腺癌に罹患するヒト患者は、本開示の組み合わせレジメンにより治療され、本方法は、２週間のサイクルのうちの１日目から、９０分間にわたって８０ｍｇ／ｍ２のＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン、続いて６０〜８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、続いて２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型のロイコボリン、または４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ型ロイコボリン、続いて２，４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵを、患者へ静脈内投与すること含み、ヒト患者は１つまたは複数のサイクルにより治療される。本明細書において開示される実施形態において、ヒト患者へ投与されるＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカンの効果的な量は、約４０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、例えば約６０ｍｇ／ｍ２〜約８０ｍｇ／ｍ２の範囲であり得る。様々な実施形態において、ヒト患者へ投与されるＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカンの量は、６０ｍｇ／ｍ２または８０ｍｇ／ｍ２である。本明細書において開示される実施形態において、ヒト患者へ投与されるオキサリプラチン（Ｏｘａｌｙｐｌａｔｉｎ）の効果的な量は、約４０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、例えば約６０ｍｇ／ｍ２〜約８５ｍｇ／ｍ２の範囲であり得る。様々な実施形態において、ヒト患者へ投与されるオキサリプラチン（Ｏｘａｌｙｐｌａｔｉｎ）の量は、６０ｍｇ／ｍ２または８５ｍｇ／ｍ２である。この実施形態の１つの変形において、オキサリプラチンは１２０分間にわたって投与され、ロイコボリンは３０分間にわたって投与され、５−ＦＵは４６時間にわたって投与される。
【実施例】
【００６４】
実施例１：トポイソメラーゼ１阻害因子への膵臓癌細胞のインビトロでの曝露
遊離イリノテカンまたはＭＭ−３９８を投与した患者におけるＳＮ−３８のシミュレーションした腫瘍曝露を、図１Ａ中で示した。ＭＭ−３９８は、遊離イリノテカン（ＣＰＴ−１１）と比較して、腫瘍においてＳＮ−３８の継続時間の延長をもたらすことを示す。細胞増殖抑制に対する様々なＳＮ−３８継続時間の効果を、膵細胞株（ＡｓＰＣ−１、ＢｘＰＣ−３、Ｃａｐａｎ−２、ＣＦＰＡＣ−１、及びＭｉａＰａＣａ−２）のパネルで試験した。図１Ｂは、２つの薬物のこの臨床的に同等のＳＮ−３８曝露の模倣についてのインビトロの条件を例証し、短い時間にわたって高濃度でＳＮ−３８へ曝露された細胞は遊離イリノテカンに近似し、長い時間にわたる低い濃度でＭＭ−３９８に近似する。結果及び実験条件を図１Ｃ中で要約する。例えば、１３９ｎＭのＳＮ−３８で１４４時間インキュベーションされた細胞対４１７ｎＭのＳＮ−３８で２４時間インキュベーションされた細胞は、ＭＭ−３９８対遊離イリノテカンで、患者腫瘍において、類似したＳＮ−３８腫瘍曝露比を有する。これらの臨床的に意義のある条件下で、延長された曝露（すなわちＭＭ−３９８）は、高濃度の短い曝露（すなわち遊離イリノテカン）と比較して、主としてより多くの膵臓癌細胞増殖抑制をもたらした。ＳＮ−３８を５−ＦＵまたはオキサリプラチンと組み合わせた場合にも、類似した結果が得られ、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸレジメンにおいて使用されるこれらの他の化学療法剤薬剤と組み合わせた場合に、曝露の延長が細胞増殖抑制の増加をさらに引き起こしたことを実証した。
【００６５】
実施例２：動物モデルにおける組み合わせ療法のインビボの忍容性及び有効性の評価
ＢｘＰＣ−３及びＣＦＰＡＣ−１のマウス異種移植試験（有効性）：
組織培養：ＢｘＰＣ−３細胞を、１０％のＦＢＳ及び１％のペニシリン／ストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ増殖培地中で培養した。ＣＦＰＡＣ−１細胞も、１０％のＦＢＳ及び１％のペニシリン／ストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ増殖培地において培養した。
【００６６】
動物：実験は認可されたガイドラインに従って遂行した。雌ＮＯＤ．ｓｃｉｄマウスをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）から得た。ＢｘＰＣ−３細胞またはＣＦＰＡＣ−１細胞を、１匹のマウスあたり５０ｕＬの全体積中に５×１０６細胞で、右側後側腹の中へ接種した。特別の指示のない限り、１群あたり８匹の動物を治療した。特別の指示のない限り、動物を無作為化し、腫瘍が２００〜２５０ｍｍ３の平均体積（１００〜４００ｍｍ３の範囲）に達したときに投与を開始した。
【００６７】
治療有効性：ＭＭ−３９８、イリノテカン及びオキサリプラチンを静脈内投与した。５−ＦＵを腹腔内投与した。腫瘍が２００〜２５０ｍｍ３の平均体積に達したときに示された用量の各々の薬剤の投与を開始し、合計４回の週１回の投与を継続した。示されるように、腫瘍が１０００〜２０００ｍｍ３に達するまで週１回か、動物の全体的な健康が不良になるか、または最終投与の２週間後に腫瘍体積を測定した。
【００６８】
ＰＤＸ１９０１５のマウス異種移植試験（有効性及び忍容性）：
動物：実験は認可されたガイドラインに従って遂行した。雌ＣＢ．１７  ＳＣＩＤマウスは、最初に６〜８の週齢でＲｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｂｕｆｆａｌｏ、ＮＹ）から得た。特別の指示のない限り、１治療群あたり８匹の動物を治療した。腫瘍片はドナーマウスに由来し、皮下に移植した。特別の指示のない限り、動物を無作為化し、腫瘍が２００〜２５０ｍｍ３の平均体積（１００〜４００ｍｍ３の範囲）に達したときに投与を開始した。
【００６９】
治療有効性：ＭＭ−３９８、イリノテカン及びオキサリプラチンを静脈内投与した。５−ＦＵを腹腔内投与した。腫瘍が２００〜２５０ｍｍ３の平均体積に達したときに示された用量の各々の薬剤の投与を開始し、合計４回の週１回の投与を継続した。指摘されるように、投与サイクルの間に週２回、次いで腫瘍が１０００〜２０００ｍｍ３に達するまで週１回か、動物の全体的な健康が不良になるか、または第１の投与の１００日後に腫瘍体積を測定した。忍容性：マウス重量を週１回測定して、治療忍容性をモニタリングした。体重がベースラインの≧２０％に減少するか、または全体的な健康の明らかな不良の徴候を示した場合にマウスを安楽死させた。
【００７０】
オキサリプラチンの遅延投与：
動物：実験は認可されたガイドラインに従って遂行した。雌ＣＤ−１マウスをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）から得た。忍容性試験をナイーブ（非担腫瘍）マウスにおいて遂行した。１群あたり３匹の動物に投与した。
【００７１】
治療忍容性：薬剤を、前もって定義された最大忍容量（ＭＭ−３９８、５０ｍｇ／ｋｇ；オキサリプラチン、１７ｍｇ／ｋｇ）で静脈内投与した。各々の薬物を、個別にまたは組み合わせて投与した。組み合わせは３つの独立した投与スケジュール：共注射（薬物を同時に投与）、ＭＭ−３９８を１日目に投与しオキサリプラチン２日目に投与すること（２４時間の遅延）、またはＭＭ−３９８を１日目に投与しオキサリプラチン４日目に投与すること（７２時間の遅延）、のうちの１つで投与した。各々の薬物の単一の投与を行った。マウス体重を投与２週間後までの間毎日測定した。体重がベースラインの≧２０％に減少する場合か、全体的な健康の明らかな不良の徴候を示す場合か、または治療後２週間後（試験の終了時）で、マウスを安楽死させた。
【００７２】
血液及び肝臓の毒性の測定：試験の終了時で、最終採血を心臓の穿刺によって各々のマウスについて遂行した。血液学的機能（血球数）を製造者のプロトコルに従ってＨｅｍａｖｅｔ（Ｄｒｅｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｍｉａｍｉ  Ｌａｋｅｓ、ＦＬ）によって測定した。肝機能（酵素量）を製造者のプロトコルに従ってＣａｔａｌｙｓｔＤｘ（Ｉｄｅｘｘ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ、ＭＥ）によって測定した。
【００７３】
実施例３：膵臓癌の治療
図１２中で概略的に示されるように、本試験は、従来の化学療法を受けていない転移性膵腺癌に罹患する患者において、ｎａｂ−パクリタキセル＋ゲムシタビンと比較して、他の抗癌治療と組み合わせたＭＭ−３９８の安全性、忍容性、及び有効性を評価する、非盲検第ＩＩ相比較試験である。本試験は、以下のレジメン：（１）ＭＭ−３９８＋５−ＦＵ／ＬＶ＋オキサリプラチン（群１）、（２）ＭＭ−３９８＋５−ＦＵ／ＬＶ（群２）及び（３）ｎａｂ−パクリタキセル＋ゲムシタビン（群３）を評価する。
【００７４】
この第ＩＩ相試験は、以前に治療していないｍＰＡＣに罹患する患者において、オキサリプラチン有りまたはなしでＭＭ−３９８＋５−ＦＵ／ＬＶ対ｎａｂ−パクリタキセル＋ゲムシタビンの予備的安全性及び有効性を評価する。この試験は、患者のＨＲＱＬに対するＭＭ−３９８組み合わせ治療の影響についての重要な情報も提供し、可能性のある応答のバイオマーカーも同定し得る。
【００７５】
この試験において、ＭＭ−３９８を従来のイリノテカンの代わりに投与して、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸレジメンの安全性、忍容性、及び最終的に有効性を改善する。ＮＡＰＯＬＩ−１レジメンへのオキサリプラチンの添加は、ＤＮＡ損傷を増加させ、有効性を増強するために含まれる。さらに、ＭＭ−３９８の延長された薬物動態特性及び持続的腫瘍曝露に起因して、従来のイリノテカンの代わりにＭＭ−３９８を使用することは、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸの有効性をさらに改良するようにデザインされる。
【００７６】
リポソーム型イリノテカン、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）／ロイコボリンの修正されたトリプレットの組み合わせレジメンが本明細書において提供され、そこでは、５−ＦＵのボーラスは投与されない。オキサリプラチン（６０〜８５ｍｇ／ｍ２）の標的投与を、５−ＦＵ（ボーラスを除外して）の連続的な注入量、及び５−ＦＵとの組み合わせで忍容性があり有効であることが以前に示されたＭＭ−３９８の２週間ごとの投与による群１の組み合わせレジメンにおいて評価する。ＭＭ−３９８用量によるＳＮ−３８のＣｍａｘが、遊離イリノテカンによる標準的な用量について予想されるよりも低いと予想されることに注目されたい。
【００７７】
図１２の概略図中で図示されるように、試験は２つのパートで遂行される。１）ＭＭ−３９８＋５−ＦＵ／ＬＶ＋オキサリプラチンのレジメンの安全性導入期、ならびに２）ＭＭ−３９８＋５−ＦＵ／ＬＶ＋オキサリプラチンのレジメン、以前に第ＩＩＩ相ＮＡＰＯＬＩ−１治験において有効性が実証されたＭＭ−３９８＋５−ＦＵ／ＬＶの組み合わせ（すなわちＮＡＰＯＬＩレジメン）、及びｎａｂ−パクリタキセル＋ゲムシタビン対照群の無作為化有効性試験。
【００７８】
パート１：
パート１は、群１：ＭＭ−３９８＋５−ＦＵ／ＬＶ＋オキサリプラチンにおける組み合わせレジメンの非盲検安全性導入期からなる。群２及び群３のレジメンは確立した用量を有し、ＭＭ−３９８＋５−ＦＵ／ＬＶは忍容性があることが実証されており、再発した転移性膵臓癌に罹患する患者の第ＩＩＩ相試験において抗腫瘍応答をもたらし、したがって本試験のこのパート中に含まれなかった。安全性導入期は、オキサリプラチンの標的用量を確認するために、従来の３＋３用量漸増デザインに従って患者の小コホートを登録する。用量制限毒性（ＤＬＴ）は治療の第１のサイクルの間に評価する（すなわち１サイクルあたり２８日；または標的の組み合わせ用量が忍容性があるどうかを決定する患者のコホートにおいて、治療遅延がある場合、試験治療の第２の投与の１４日後（注：標的の組み合わせ用量はＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸレジメンの確立された用量に基づく））。安全性評価期間内でＤＬＴがない場合、後続のコホートは、治験担当医師とメディカルモニターと治験依頼者との間の合意に続いて開始される。１つのＤＬＴが生じる場合、コホートは６名の患者へ拡張される。２名以上の患者が与えられた用量レベル内でＤＬＴを有していれば、その用量が組み合わせの安全性及び忍容性の尺度を上回り、用量をさらに漸増させるべきでないと判断されるが；より低用量を調査することができる。次いでパート２の用量は、６名の患者に投与して、≦１名の患者がＤＬＴとみなされる毒性を経験した次に低い用量レベルとして定義される。
【００７９】
加えて、ＤＬＴを評価する場合に、ＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子状態を考慮する。イリノテカンによる従来の経験に基づいて、ＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合の個体（ＵＧＴ１Ａ１  ７／７遺伝子型）は、イリノテカン治療の開始後の好中球減少のリスクが増加する。イリノテカンのための処方情報に従って、単剤イリノテカン（３５０ｍｇ／ｍ２を３週間ごとに１回）を投与された６６名の患者の試験において、ＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合の患者におけるグレード４の好中球減少の出現率は５０％ほどであり、この対立遺伝子についてヘテロ接合の患者（ＵＧＴ１Ａ１  ６／７遺伝子型）における出現率は１２．５％であった。重要なことには、グレード４の好中球減少は、野生型（ＷＴ）対立遺伝子についてホモ接合の患者（ＵＧＴ１Ａ１  ６／６遺伝子型）において観察されなかった。他の試験において、付随する生命を脅かす好中球減少の低い罹患率が記載される（詳細については、イリノテカンの処方情報を参照）。ＭＭ−３９８の集団薬物動態試験は、ＵＧＴ１Ａ１＊２８ホモ接合性とＳＮ−３８曝露の増加との間の関係性を同定していない（治験担当医師パンフレットを参照）。第Ｉ相試験において、毒性の差はヘテロ接合の患者または野生型の患者のコホートにおいて見出されず、下痢のＤＬＴは、付随する脱水または疲労有りまたはなしで、両方のコホートにおいて観察された。これらの理由のために、ＵＧＴ１Ａ１＊２８ホモ接合の罹患率が比較的低いので、検査結果は、この試験でのＭＭ−３９８の第１の投与の前に必要とされず、すべての患者についての開始用量は８０ｍｇ／ｍ２となる。しかしながら、患者がＵＧＴ１Ａ１＊２８についてホモ接合であることが既知である場合、本明細書において記載されるように、ＭＭ−３９８の用量を低減させることができる。
【００８０】
パート２：
パート２は、非盲検無作為化第ＩＩ相試験からなり、患者は、ＭＭ−３９８＋５−ＦＵ／ＬＶ＋オキサリプラチン、ＭＭ−３９８＋５−ＦＵ／ＬＶ、またはｎａｂ−パクリタキセル＋ゲムシタビンの治療（１：１：１）のいずれかへ無作為化されることになる。無作為化は、地域（東アジア対他の地域）及びパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ  ０対１）に基づいて層別化される。
【００８１】
以下の有害事象：末梢感覚性ニューロパチー、好中球減少、血小板減少、貧血、悪心、トランスアミナーゼ及びアルカリホスファターゼの増加、下痢、疲労、嘔吐、ならびに口内炎は、５−ＦＵ／ＬＶと組み合わせた過去のオキサリプラチン治療で一般的であり（≧４０％）、ＭＭ−３９８含有組み合わせレジメンで予想されている。オキサリプラチンについてのパッケージ挿入物において記載されているように、追加の有害事象が予想され、それらにはアレルギー反応及びアナフィラキシー反応が含まれる。ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸの組み合わせの第ＩＩＩ相試験において、最も一般的な（＞５％）グレード３〜４の有害事象は、好中球減少、疲労、嘔吐、下痢、血小板減少、感覚性ニューロパチー、貧血、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルの上昇、血栓塞栓症、及び熱性好中球減少であった。これらの予想される毒性を考慮して、群１は、試験のパート１において安全性及び忍容性について後述されるように評価される。
【００８２】
８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンの用量は、この試験のパート２についての標的用量である。パート１の目的は、ＭＭ−３９８が従来のイリノテカンの代わりに使用される場合に、この用量は適合性があるかどうかを確認することである。任意の予想外の毒性がある場合、３〜６名の患者を、８５ｍｇ／ｍ２の最も高い提案された用量でのオキサリプラチンの投与の前に、オキサリプラチンのより低用量（６０ｍｇ／ｍ２、表１を参照）を最初に投与する。試験のパート２中で投与されるトリプレットの組み合わせの用量は、３〜６名の患者のコホートにおいて２名未満の患者によってＤＬＴが経験される最も高い用量レベルとして定義される。１名の患者がＤＬＴとしてみなされる治療関連毒性を経験する場合、１コホートあたり６名以下の全患者について、３名までの追加の患者がその用量レベルで登録される。追加のＤＬＴが観察されない場合、用量漸増を再開する。第２の患者がその用量でＤＬＴとしてみなされる治療関連毒性を経験する場合、その用量は組み合わせの至適の安全性及び忍容性の尺度を上回ると判断される。次いでパート２において使用される用量は、６名の患者が治療され、≦１名の患者がＤＬＴとしてみなされる毒性を経験した次に低い用量レベルとして定義される。
【００８３】
患者コホートの用量は、用量レベル−１で開始し、計画された漸増で用量レベル−２Ｂ（標的用量）にし、そこで、３つの薬物のうちの１つについての用量は増加し、その一方で他の２つの薬物は一定の用量を維持することになる。−１の用量レベルを評価し、安全であると考えられる場合、−２Ｂ用量レベルへの漸増を開始することができる。漸減する任意の判断に加えて、漸減後の代替の用量での登録は、本明細書において記載されるように、用量漸増のために確立している意志決定プロセスに従って行われなくてはならない。群１の組み合わせレジメンのために計画された用量漸増を、表２中で以下に略述する。用量投与についての追加の詳細は、本明細書のセクション「試験治療」中で記載される。
【表２】
2018528185.tif 000008
ａ  ＭＭ−３９８の第１の用量と併用した第１の用量投与；オキサリプラチンはパート１中のｎａｌ−ＩＲＩ点滴の完了の２時間後に投与される。
ｂ  ４６時間の点滴、ボーラスは投与されない；ロイコボリン及び５−ＦＵは、オキサリプラチン点滴の完了後、最後に投与されることになる。
ｃ  示された日は２８日のサイクルの一部である。
【００８４】
群１：ＭＭ−３９８＋５−ＦＵ／ＬＶ＋オキサリプラチン
クリニックにおいて投与される点滴の順序は以下の通りである。最初にＭＭ−３９８、続いてオキサリプラチン、次いでＬＶ、続いて５−ＦＵが投与される。
【００８５】
パート１において、患者に、ＭＭ−３９８点滴の完了の２時間後にオキサリプラチン点滴を投与する。点滴時の反応が観察されない場合、パート２の患者に、ＭＭ−３９８点滴の完了直後にオキサリプラチンを投与することができる。グレード３以上の点滴時の反応がパート２患者において観察される場合、データ安全性モニタリング委員会は、ＭＭ−３９８点滴の完了の２時間後にオキサリプラチンの投与へ戻すことを決定することができる。
【００８６】
群１の前投薬
イリノテカン、５−ＦＵ及びオキサリプラチン投与のための標準的な機関での実践、または欧州連合（ＥＵ）中に所在する施設のための製品概要（ＳｍＰＣ）に従って、標準用量のデキサメタゾン及び５−ＨＴ３アンタゴニスト、または等価な他の制吐薬を、ＭＭ−３９８点滴、５−ＦＵ／ＬＶ点滴、及びオキサリプラチン点滴の前に、すべての患者に前投薬しなければならない。アトロピンは、以前のサイクルにおいて急性コリン作動性症状を経験した患者のために予防的に処方することができる。
【００８７】
群２：ＭＭ−３９８＋５−ＦＵ／ＬＶ
クリニックにおいて投与される点滴の順序は以下の通りとなる。最初にＭＭ−３９８、続いてＬＶ、続いて５−ＦＵが投与されることになる。
【００８８】
群２の前投薬
イリノテカン及び５−ＦＵ投与のための標準的な機関での実践、またはＥＵ内に所在する施設のためのＳｍＰＣに従って、標準用量のデキサメタゾン及び５−ＨＴ３アンタゴニスト、または等価な他の制吐薬を、ＭＭ−３９８点滴及び５−ＦＵ／ＬＶ点滴の前に、すべての患者に前投薬しなければならない。アトロピンは、標準的な機関での実践に従って、以前のサイクルにおいて急性コリン作動性症状を経験した患者のために予防的に処方することができる。
【００８９】
ＭＭ−３９８の用量及び投与（群１及び２）
ＭＭ−３９８を、２週間ごとに９０分間（±１０分間）にわたって静脈内（ＩＶ）点滴によって投与する。第１のサイクルの１日目は固定した日であり；後続の用量は、各々のサイクルの第１の日±２日に投与されるべきである。
【００９０】
投与の前に、適切な用量のＭＭ−３９８を、５％のデキストロース注射液（Ｄ５Ｗ）または標準生理食塩水中で５００ｍＬの最終体積へ希釈しなくてはならない。インラインフィルターまたはＤ５Ｗもしくは標準生理食塩水以外の任意の希釈液を使用しないように注意するべきである。ＭＭ−３９８は、最大１ｍＬ／秒（３０ｍｇ／秒）の率で投与することができる。
【００９１】
投与されるＭＭ−３９８の実際の用量は、患者の各々のサイクルの開始時の体表面積の計算によって決定されることになる。計算された全用量における±５％の分散は用量投与の容易性のために許容されるだろう。ＭＭ−３９８バイアルは一回使用のバイアルであるので、施設スタッフは、将来の使用のためにバイアルの未使用の部分を保存してはならず、製品の未使用部分を廃棄しなければならない。
【００９２】
５−ＦＵ及びロイコボリンの用量及び投与（群１及び２）
ロイコボリンは、用量４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）−ラセミ型または２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型で、各々の２８日のサイクルのうちの１日目及び１５日目に、３０分間（±５分間）にわたるＩＶ点滴として投与する。
【００９３】
５−ＦＵを、用量２４００ｍｇ／ｍ２で、各々の２８日のサイクルのうちの１日目及び１５日目に、４６時間（±６０分間）にわたってＩＶ点滴として投与する。
【００９４】
ロイコボリンは、パッケージ挿入物上の指示、ＳｍＰＣまたはロイコボリンの再構成のための標準的な機関でのガイドラインの通りに再構成するべきである。
【００９５】
ロイコボリンは５−ＦＵ点滴の前に投与するべきである（群１では、ロイコボリンはオキサリプラチンと同時に投与されることになる）。投与される５−ＦＵ及びロイコボリンの実際の用量は、各々のサイクルの前に患者の体表面積を計算することによって決定する。計算された全用量における±５％の分散は用量投与の容易性のために許容されることになる。
【００９６】
オキサリプラチンの用量及び投与（群１のみ）
パート１において、オキサリプラチンを、表２中で示すような増加する用量レベル（６０ｍｇ／ｍ２〜８５ｍｇ／ｍ２）で、各々の２８日のサイクルのうちの１日目及び１５日目に、１２０分間（±１０分間）にわたってＩＶ投与する。
【００９７】
パート２において、オキサリプラチンを、用量８５ｍｇ／ｍ２で、各々の２８日のサイクルのうちの１日目及び１５日目に、１２０分間（±１０分間）にわたってＩＶ投与する（標的用量が本明細書において記載される方法に従って確認される場合）。
【００９８】
オキサリプラチンは、パッケージ挿入物上の指示、ＳｍＰＣ、またはオキサリプラチンの調製及び投与のための標準的な機関でのガイドラインに従って調製するべきである。
【００９９】
オキサリプラチンはＭＭ−３９８点滴後に投与するべきであり；パート１において、第１の３名の患者に、用量レベル１でＭＭ−３９８点滴の完了の２時間後にオキサリプラチン点滴を開始する。投与されるオキサリプラチンの実際の用量は、各々のサイクルの前に患者の体表面積を計算することによって決定する。計算された全用量における±５％の分散は用量投与の容易性のために許容される。
【０１００】
群３：ｎａｂ−パクリタキセル＋ゲムシタビン
クリニックにおいて投与される点滴の順序は以下の通りである。最初にｎａｂ−パクリタキセル、続いてゲムシタビンが投与されることになる。
【０１０１】
群３の前投薬
ｎａｂ−パクリタキセル及びゲムシタビンを投与されるすべての患者は、それぞれのパッケージ挿入物の通りに前投薬するべきである。異なる機関でのガイドラインが毎週のｎａｂ−パクリタキセル及び／またはゲムシタビンの前投薬について存在する場合、治験担当医師は標準的な実践またはＥＵ内に所在する施設のためのＳｍＰＣを使用するべきである。
【０１０２】
ｎａｂ−パクリタキセル及びゲムシタビンの用量及び投与（群３）
ｎａｂ−パクリタキセルを、１２５ｍｇ／ｍ２で、各々の２８日のサイクルのうちの１日目、８日目及び１５日目に、３５分間（±５分間）にわたってＩＶ投与する。
【０１０３】
ゲムシタビンを、１０００ｍｇ／ｍ２で、各々の２８日のサイクルのうちの１日目、８日目及び１５日目に、３０分間（±５分間）にわたってＩＶ投与する。
【０１０４】
用量制限毒性（ＤＬＴ）
５−ＦＵ／ＬＶ及びオキサリプラチンと組み合わせて投与されたＭＭ−３９８について、以下の有害事象が治療の第１のサイクルの間に起こり、試験治療レジメンに関連すると認められる場合、それらは用量制限毒性（ＤＬＴ）として判断される。
・至適の療法にもかかわらず７日内に回復しないグレード４の好中球減少または血小板減少（試験薬及び投与する併用薬（例えば好中球減少のためのＧ−ＣＳＦ投与）の保留）；
・≧３８．５℃の発熱を併発するグレード４の好中球減少（すなわち発熱性好中球減少）及び／またはグレード３の感染を伴う好中球減少；
・薬物関連毒性に起因して、１４日のスケジュール日内に後続の治療経過を開始することができないこと；ならびに
・＜２週間の継続時間の疲労／無力症、アルカリホスファターゼレベルの増加、≦３日の継続時間の悪心及び嘔吐（至適の制吐薬レジメンによる治療後＞７２時間継続するときのみに、用量制限的と判断される）、及び≦３日の継続時間の下痢（至適の抗下痢レジメンによる治療後＞７２時間継続するときのみに、用量制限的と判断される）を具体的に除く、任意のグレード４の非血液毒性。
【０１０５】
疾患進行に関連する任意の毒性はＤＬＴと判断されない。
【０１０６】
ＤＬＴ評価及び用量漸増判断の目的のための安全性評価の期間は、治療の１サイクルである（すなわち２８日；または本明細書における記載に従って、治療遅延がある場合、試験治療の第２の用量の１４日後）。安全性データが現行の用量レベルで評価され（最後の患者がコホート中に登録されると、治療の第１のサイクルが完成する）、かつ至適用量の安全性及び忍容性が基準を上回っていない後でのみ、用量を次のレベルへ漸増させることができる（セクションのパート２用量定義を参照）。加えて、サイクル１の後に生じるグレード３またはそれ以上の薬物関連の任意の毒性（該当する場合）は、累積のＭＭ−３９８用量または組み合わせ療法の用量へのそれらの潜在的関係性について評価され、用量を漸増させる判断において考慮される。薬物動態データは入手可能であり得るが、用量漸増についての判断のために必要とされない。
【表Ａ−１】
2018528185.tif 000009
【表Ａ−２】
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【表Ａ−３】
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【０１０７】
用量修正
各々のサイクルの毒性は後続のサイクルの投与の前に記録され、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）（バージョン４．０３）に従ってグレード分類されなくてはならない。すべての群についてのすべての用量低減は、最悪の先行する毒性に基づくべきである。
【０１０８】
投与は予定されたときから最大２週間保留して、試験治療に関連する毒性からの回復を可能にすることができる。毒性からの回復のために必要とされる時間が２週間よりも多い場合、患者が試験治療から利益を得る場合を除いて、患者は試験を中止するべきであり、その場合には、患者の試験の継続は、継続のリスク及び利益を考慮して治験担当医師と治験依頼者との間で議論されるべきである。オキサリプラチンが群１に登録された患者で忍容性が良好ではない場合、オキサリプラチンを中止することができ、治験担当医師の裁量で患者にＭＭ−３９８＋５−ＦＵ／ＬＶを投与し続けることができる。
【０１０９】
患者への用量が、毒性に起因して試験の間に低減される場合、試験継続期間中はは低減させたままであるべきであり；初期の用量への用量の再漸増は許容されない。２回の用量低減を有し、第３の用量低減を必要とする有害事象を経験する患者は、試験治療を中止しなければならない。
【０１１０】
用量修正
各々の投与の前に、患者は、≧１５００／ｍｍ３のＡＮＣ、≧３５００／ｍｍ３の白血球数、≧１００，０００／ｍｍ３の血小板数、及び≦グレード１の下痢を有していなければならない。
【０１１１】
治療は上で示したレベルへの回復のために十分な時間を許容するように遅延させるべきであり、回復に際して、治療は以下の表中のガイドラインに従って適用されるべきである。患者が発熱性好中球減少を有していた場合、ＡＮＣは≧１５００／ｍｍ３になり、患者は感染から回復していなくてはならない。グレード３または４の非血液毒性については、グレード１またはベースラインになるまで、治療を遅延させるべきである。レジメン内の各個別治療の用量調整のためのガイドラインは、群１（表３）及び群２（表６〜１４）について以下の表中で見出される。患者が点滴時の反応を経験する場合、機関でのガイドラインまたは点滴時の反応管理のために提供されるガイドラインのいずれかに従うべきである。
【０１１２】
以下のすべての表については、２回を超える用量低減が必要とされる場合、または３５ｍｇ／ｍ２未満のＭＭ−３９８の低減が必要とされる場合、患者は試験治療を中止するべきである。毒性についての用量調整はロイコボリンでは必要とされない。ロイコボリンは各々の５−ＦＵ投与の直前に投与されなくてはならない。したがって、５−ＦＵの用量が保留される場合、ロイコボリン投与は同様に保留されるべきである。
【０１１３】
ＭＭ−３９８または５−ＦＵ毒性に起因して必要とされる治療中断は、結果的に試験の中断をもたらすことになる。しかしながら、群１については、オキサリプラチンのみの中断を必要とする毒性（例えば神経病）は、すべての将来の投与で、ＭＭ−３９８＋５−ＦＵ／ＬＶのみによる試験治療を継続する選択肢をもたらすだろう。
【０１１４】
群１の用量修正
ＯＮＩＶＹＤＥの開始用量は、６０ｍｇ／ｍ２、２４００ｍｇ／ｍ２の５ＦＵ、４００ｍｇ／ｍ２のＬＶ及び８５ｍｇ／ｍ２または６０ｍｇ／ｍ２のいずれかのオキサリプラチンである。用量低減は、任意のグレードＩＩＩ〜ＩＶの血液毒性について、すべての薬剤で２５％の低減となる。第１の用量低減及び追加の２５％の用量低減にもかかわらず、すべての薬剤において持続毒性が生じることになる。次いで、さらなる毒性は治験の中断を引き起こすことになる。
【０１１５】
非血液毒性については、用量低減は、表３中で示される通りである薬物と関連する特異的な毒性（すなわち５ＦＵの手足症候群、及びオキサリプラチンの神経病）以外は、血液毒性と同じ用量低減スキーマである。
【表３−１】
2018528185.tif 000012
【表３−２】
2018528185.tif 000013
【表３−３】
2018528185.tif 000014
ａ≧グレード３の好中球減少または発熱性好中球減少を経験する患者に対するＧ−ＣＳＦの使用を考慮する。
ｂ無力症及びグレード３の食欲不振は用量修正を必要としない。
ｃグレード１の下痢：２〜３回の便／日＞治療前；グレード２の下痢：４〜６回の便／日＞治療前
ｄグレード３の下痢：７〜９回の便／日＞治療前；グレード４の下痢：＞１０回の便／日＞治療前
【０１１６】
群２の用量修正
投与は予定されたときから最大３週間保留して、試験治療に関連する毒性からの回復を可能にすることができる。毒性からの回復のために必要とされる時間が３週間よりも多い場合、患者が試験治療から利益を得る場合を除いて、患者は試験を中止するべきであり、その場合には、患者の試験の継続は、継続のリスク及び利益を考慮して治験担当医師と治験依頼者またはその被指名者との間で議論されるべきである。
【０１１７】
患者への用量が、毒性に起因して試験の間に低減される場合、試験継続期間中は低減させたままであるべきであり；初期の用量への用量の再漸増は許容されない。２回の用量低減を有し、第３の用量低減を必要とする有害事象を経験する患者は、試験治療を中止しなければならない。
【０１１８】
点滴時の反応がモニタリングされることになる。点滴時の反応は、以下で定義されるような、アレルギー反応／点滴時の反応及びアナフィラキシーのＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ＣＴＣＡＥ（バージョン４．０）定義に従って定義されることになる。
【表４−１】
2018528185.tif 000015
【表４−２】
2018528185.tif 000016
【０１１９】
試験施設方針または以下の治療ガイドラインを点滴時の反応の管理のために使用するべきである。
【表５】
2018528185.tif 000017
【０１２０】
グレード１またはグレード２の点滴時の反応を経験する患者については、将来の点滴は、低減された率（１２０分間にわたって）で慎重に投与され得る。
【０１２１】
第２のグレード１または２の点滴時の反応を経験する患者については、１０ｍｇのデキサメタゾンをＩＶ投与する。すべての後続の点滴は、５０ｍｇのジフェンヒドラミン塩酸塩をＩＶで、１０ｍｇのデキサメタゾンをＩＶで、６５０ｍｇのアセトアミノフェンを経口で、前投与するべきである。
【０１２２】
血液毒性のためのＭＭ−３９８の用量修正
療法の新しいサイクルの開始前に、患者は、
・≧１５００／ｍｍ３のＡＮＣ
・≧１００，０００／ｍｍ３の血小板数
を有していなければならない。
【０１２３】
治療は回復のために十分な時間を許容するように遅延させるべきであり、回復に際して、治療は以下の表中のガイドラインに従って適用されるべきである。患者が発熱性好中球減少を有していた場合、ＡＮＣは≧１５００／ｍｍ３になり、患者は感染から回復していなくてはならない。
【表６】
2018528185.tif 000018
【表７−１】
2018528185.tif 000019
【表７−２】
2018528185.tif 000020
【０１２４】
非血液毒性のためのＭＭ−３９８の用量修正
下痢が≦グレード１へ回復するまで、及び他のグレード３または４の非血液毒性については、グレード１またはベースラインへ回復するまで、治療は遅延するべきである。薬物関連下痢及び他のグレード３または４の非血液毒性のためのＭＭ−３９８の用量調整のためのガイドラインを、以下に提供する。点滴時の反応は上記のように対処すべきである。
【表８】
2018528185.tif 000021
【表９−１】
2018528185.tif 000022
【表９−２】
2018528185.tif 000023
【０１２５】
５−ＦＵ及びロイコボリンの用量修正
５−ＦＵの用量修正のためのガイドラインを以下に提供する。毒性についての用量調整はロイコボリンでは必要とされない。ロイコボリンは各々の５−ＦＵの投与の直前に投与されなくてはならない。したがって、５−ＦＵの投与が保留される場合、ロイコボリン投与も同様に保留されるべきである。患者が点滴時の反応を経験する場合、機関でのガイドラインまたはＭＭ−３９８の点滴時の反応管理のために提供されるガイドラインのいずれかを使用するべきである。
【０１２６】
血液毒性のための５−ＦＵ用量修正
サイクルにおける次の投与の前に、または療法の新しいサイクルの開始の前に、患者は、
・≧１５００／ｍｍ３のＡＮＣ
・≧３５００／ｍｍ３の白血球数
・≧７５，０００／ｍｍ３の血小板数（５−ＦＵのためのＥｕｒｏｐｅａｎ  ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓによれば、血小板は療法の開始の前に≧１００，０００／ｍｍ３へ回復しているべきである）
を有していなければならない。
【０１２７】
治療は回復のために十分な時間を許容するように遅延させるべきであり、回復に際して、治療は以下の表中で提供されるガイドラインに従って投与されるべきである。サイクルの継続期間は６週間で固定され、患者が毒性に起因して８日目、１５日目または２２日目の投与を受けることができなければ、投与はスキップされたとみなされることになる。
【表１０−１】
2018528185.tif 000024
【表１０−２】
2018528185.tif 000025
ａすべての用量修正は最悪の先行する毒性に基づくべきである。
ｂ２回を超える用量低減を必要とする患者は試験を中止しなければならない。
【０１２８】
非血液毒性のための５−ＦＵ用量修正
すべてのグレード３または４の非血液毒性がグレード１またはベースラインへ回復するまで、治療は遅延であるべきである。５−ＦＵ関連毒性の用量調整のためのガイドラインを以下に提供する。サイクルの継続期間は６週間で固定され、患者が毒性に起因して８日目、１５日目または２２日目の投与を受けることができなければ、投与はスキップされたとみなされることになる。
【表１１】
2018528185.tif 000026
ａすべての用量修正は最悪の先行する毒性に基づくべきである。
ｂ２回を超える用量低減を必要とする患者は試験を中止しなければならない。
ｃ無力症及びグレード３の食欲不振は用量修正を必要としない。
【０１２９】
ＵＧＴ１Ａ１＊２８の陽性患者（群１及び２）のためのＭＭ−３９８の用量修正
患者はスクリーニングの間にＵＧＴ１Ａ１＊２８状態について検査されるが、検査の結果はＭＭ−３９８の初回投与の前に必要とされない。すべての患者は８０ｍｇ／ｍ２（塩）で投与を開始するが、将来の用量は、ＵＧＴ１Ａ１＊２８  ７／７遺伝子型について陽性の（すなわちホモ接合の）患者では低減させることができる。８０ｍｇ／ｍ２（塩）のＭＭ−３９８を投与されるパート１患者のために、第１の投与後に観察された全体的な安全性プロフィールに応じて、用量は治験責任医師と治験依頼者と医療モニタとの間での考察後に６０ｍｇ／ｍ２（塩）へ低減させることができる。ＵＧＴ１Ａ１＊２８ホモ接合に起因して、サイクル１の間に低減させた用量を投与される任意のパート１患者は、コホートのために評価できず、交代させる。
【０１３０】
群３の用量修正
ｎａｂ−パクリタキセル及びゲムシタビンに関連する毒性に起因して必要とされる用量レベル低減は、表１２中で略述されるガイドラインに従って行なわれるべきである。
【表１２】
2018528185.tif 000027
【０１３１】
好中球減少及び血小板減少のために推奨される用量修正を表１３中で提供し、他の毒性に関連する調整を表１４中で提供する。
【表１３−１】
2018528185.tif 000028
【表１３−２】
2018528185.tif 000029
ＡＮＣ＝絶対好中球数
【表１４】
2018528185.tif 000030
【０１３２】
疾患評価
腫瘍応答を、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１に従って評価して、ＣＴまたはＭＲＩによって疾患進行を確立する。加えて、治験担当医師によって適切であると考えられるような他の画像化手順を遂行して、新生物関与の部位を評価する。同じ評価方法を試験の全体にわたって使用しなくてはならない。治験担当医師はＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１ガイドラインに従って標的病巣及び非標的病巣を選択するべきである。フォローアップ測定及び全体的な応答もこれらのガイドラインに従うべきである。
【０１３３】
患者が進行性の疾患を有すると判定されるまでに、腫瘍評価を完了するべきである（ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従って）。治療終了時点でＲＥＣＩＳＴ  ｖ．１．１によって疾患進行を文書化していない患者については、画像化試験を、疾患進行が文書化されるまで、フォローアップ期間に８週間ごとに継続して遂行するべきである。スケジュール通りの継続的な画像化フォローアップは、疾患に対する実験的治療の影響の評価において潜在的なバイアスを低減させるために推奨される。
【０１３４】
ＥＯＲＴＣ−ＱＬＱ−Ｃ３０及びＥＱ−５Ｄ−５Ｌ（パート２のみ）
健康に関連した生活の質（ＨＲＱＬ）をＥＯＲＴＣ−ＱＬＱ−Ｃ３０及びＥＱ−５Ｄ−５Ｌ尺度によって評価する。ＥＯＲＴＣ−ＱＬＱ−Ｃ３０は、多文化的な臨床試験状況における癌患者の生活の質の信頼できる有効な評価尺度である。これは、９つの多重項目の尺度：５つの機能的尺度；（身体的、役割、認知的、感情的、及び社会的）３つの症状に関する尺度（疲労、疼痛、ならびに悪心及び嘔吐）；ならびに包括的な健康及び生活の質の尺度を組み込む。いくつかの単一項目の症状の評価尺度も含まれる。ＥＱ−５ＤはＨＲＱＬの一般的な選好に基づく測定である。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌの記述的なシステムは、以下の５つの次元：可動性、セルフケア、日常活動能力、疼痛／不快症状及び不安／抑うつを含む。各々の次元は、５つのレベル（問題はない、軽度の問題がある、中程度の問題がある、重度の問題がある、できない）を有する。
【０１３５】
患者は、評価のスケジュールにおいて略述されたタイムポイントで両方の質問票のすべての項目に記入することを必要とされる。患者が試験薬を投与される予定の日に、評価を、試験薬の投与の前に完了するべきである。質問票の検証された翻訳が入手可能な患者のみが、質問票のすべての項目に記入することを必要とされることになる。
【０１３６】
有効性解析
有効性の評価において、各々のＭＭ−３９８含有群は、対照群と比較される。有効性比較では、無作為化層を取り込んで、層別化解析を使用する。各々の比較では、ＭＭ−３９８含有群が効果パラメーターを改善するかどうかの評価に、０．１０レベルの片側検定を使用する。信頼区間は記述的な目的のために両側９５％レベルで提示される。仮説検定及び信頼区間は多重比較のために調整されない。一次有効性比較はＩＴＴ集団に基づき、これはすべての無作為化患者を含む。
【０１３７】
腫瘍評価はＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従って測定される。各々の患者について、無進行生存の時間は、無作為化（パート１中の患者については、参照開始時間は第１の試験薬の日となる）から、ＲＥＣＩＳＴ  １．１を使用して治験担当医師による第１の文書化されたＸ線写真による疾患の進行（ＰＤ）、または任意の原因による死の最初に生ずるどちらかまでの時間として決定される。進行または死が非ＰＤの最後の腫瘍評価後に１２週間を超えるタイムポイントで生じる場合、無進行生存の時間は最後の非ＰＤ腫瘍評価時で打ち切られる。
【０１３８】
最後の患者が無作為化されたおよそ２４週間後に予想して、すべての無作為化患者について２４週目の無進行性状態を決定することができる場合に、一次解析を遂行する。ＰＦＳの事象が少なくとも１２０名（すなわち無作為化患者のうちの８０％）の患者で生じた場合、ＰＦＳ及び他の評価項目のための後続の解析を遂行する。
【０１３９】
一次有効性解析
治療企図（ＩＴＴ）解析において、２４週目で進行していないことを示す患者のデータがあれば、その患者は２４週間の無進行生存を達成したと判断される。すなわち、２４週目でまたはその後での、進行または新しい抗癌治療の前に、少なくとも１回の非ＰＤ評価がある場合、患者は応答者と判断される。
【０１４０】
進行または死が非ＰＤの最後の腫瘍評価後に１２週間を超えるタイムポイントで生じる場合の、２４週間の無進行の達成尺度を満たさない患者（例えば２４週目までに進行／死亡した患者、２４週目の前に打ち切られた患者）。
【０１４１】
各々の群について、２４週目での無進行生存達成率は、群中のＩＴＴの患者の数で割った２４週間の達成尺度を満たす患者の数によって推測される。この率の推定は対応する９５％信頼区間とともに提示される。各々のＭＭ−３９８含有群は、０．１０レベルの有意性で、無作為化層別因子を組み込んで、片側のＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を使用して、対照群と比べて、率の増加について評価される。
【０１４２】
二次有効性解析
無進行生存率（ＰＦＳ）は、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を用いて各々の群について記述的に要約される。ＰＦＳ時間の中央値及び対応する９５％信頼限界が提示される。各々のＭＭ−３９８含有群について、ＰＦＳは対照群と比較される。仮説検定は、片側層別化ログランク検定を使用してＰＦＳの差について遂行される。ＰＦＳについてのハザード比（９５％信頼区間による）は層別化Ｃｏｘモデルを使用して推測される。
【０１４３】
最良総合効果（ＢＯＲ）は、試験薬の開始から疾患進行まで記録した最良の応答として定義される。ポストベースライン腫瘍評価のない患者は、ＢＯＲについて評価できないと判断される。疾患の安定化（ＳＤ）としてＢＯＲを分類するために、無作為化から少なくとも６週間の時点でのＳＤ評価を適格とすべきである。客観的奏効率（ＯＲＲ）は、評価できる患者の総数と比べた完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）のいずれかとして特徴づけられたＢＯＲを備えた患者の比率として定義される。ベースラインでの測定可能な疾患を有する患者のみが客観的奏効の解析中に含まれることになる。客観的奏効率及びその対応する９５％信頼区間の推定値は、各々の治療群について計算される。各々のＭＭ−３９８含有群について、ＯＲＲは対照群と比較される。各々のＭＭ−３９８含有群と対照群との間の客観的奏効率の差は、９５％信頼区間とともに提供される。Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定は、無作為化層によって補正して、客観的奏効率を比較するために使用される。
【０１４４】
ＣＡ１９−９における最大低減（ベースラインからの％変化）が計算され、これには期間（８週目、１６週目及び２４週目の来院まで）による解析を含む。ＣＡ１９−９応答解析は、最大低減についての３つの閾値：≧２０％、≧５０％、≧９０％を使用して実行される。ポストベースラインＣＡ１９−９測定のない患者は不応答者として判断される。ベースラインでのＣＡ１９−９の上昇（＞３７Ｕ／ｍＬ）を備えた患者のみが、ＣＡ１９−９応答の解析中に含まれる。各々の閾値及び期間について、ＣＡ１９−９応答の比率は、対応する９５％信頼区間とともに、治療群によって推測される。
【０１４５】
全生存率（ＯＳ）は無作為化から任意の原因による死の日までの時間である。解析時でのフォローアップまで生存または死亡した患者は、最後の既知の生存日で打ち切られることになる。ＯＳは、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を用いて、各々の群について記述的に要約される。各々のＭＭ−３９８含有群について、ＯＳは対照群と比較される。仮説検定は、片側層別化ログランク検定を使用してＯＳの差について遂行される。ＰＦＳについてのハザード比（９５％信頼区間による）は層別化Ｃｏｘモデルを使用して推測される。
【０１４６】
生活の質の解析
生活の質の解析は、解析集団中の患者を使用して、各々の生活の質の尺度（ＥＯＲＴＣ−ＱＬＣ−Ｃ３０、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）について遂行される。ＥＯＲＴＣ−ＱＬＱ−３０及びＥＱ−５Ｄ−５Ｌの結果は、治療群による各々の来院時に要約されることになる。
【０１４７】
適用された各々のＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０について、スコアは、以下の尺度：包括的な健康状況、身体機能、役割機能、感情的機能、認知機能、社会的機能、疲労、悪心及び嘔吐、疼痛、呼吸困難、不眠症、食欲不振、便秘、下痢、経済難について計算される。
【０１４８】
ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｍａｎｕａｌ（Ｆａｙｅｒｓ，Ａａｒｏｎｓｏｎ，Ｂｊｏｒｄａｌ，Ｃｕｒｒａｎ，＆Ｇｒｏｅｎｖａｌｄ，２００１）中で記載されるように、スコアリングが実行される。報告されたスコアがすべての尺度について範囲０〜１００を有するように、線形変換は生スコアへ適用される。要約した統計は各々のサブスケールについて提示される。要約した健康状況の指標値は各々のＥＱ−５Ｄ−５Ｌの評価について計算される。要約した統計は要約した健康状況指標について提示される。各々のＥＱ−５Ｄ−５Ｌの属性（可動性、セルフケア、日常活動能力、疼痛／不快症状、及び不安／抑うつ）について、応答が集計される。
【０１４９】
安全性解析
安全性解析（有害事象及び試験室解析）は安全性解析対象集団を使用して遂行されることになる。有害事象はＭｅｄＤＲＡバージョン１７．１以上によって報告される。毒性はＮＣＩ  ＣＴＣＡＥバージョン４．０３に従ってグレード分類される。
【０１５０】
パート１中の患者の安全性解析には、用量制限毒性事象の要約が含まれる。
【０１５１】
治療下で出現した有害事象及び安全性所見のための期間は、第１の試験薬の投与時から最後の試験薬の投与の日の３０日後までである。有害事象が、第１の試験薬の投与の日に生じ、時間が記録されなかった場合、事象は治療下で出現したものとしてみなされる。
【０１５２】
表にした要約は、すべての有害事象、治療前有害事象、治療下で出現した有害事象（ＴＥＡＥ）、重篤な有害事象、試験薬中断を引き起こす有害事象、試験薬に関連するＴＥＡＥ及びグレード３／４のＴＥＡＥについて提示される。有害事象は器官別大分類及び基本語によって要約される。すべての有害事象データは患者に準拠して列挙される。
【０１５３】
試験室データはサイクルに準拠して提示される。異常な検査値は入手可能なデータをすべて使用して評価され、毒性グレードはＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ毒性尺度に従って割り付けられるが、この場合、尺度をそれを行うために利用可能である。連続的な試験室データの最大及び最小の減少／増加が報告される。異常な検査値（基準値下限／基準値上限、２×基準値下限／基準値上限）の頻度及びパーセントが評価される。最も重症の毒性のグレードへのシフトを、要約する。
【０１５４】
バイタルサイン及びＥＣＧはタイムポイントによって、ベースラインからの変化について集計される。統計解析計画書内に詳細に記載されるように、追加の解析を遂行することができる。
【０１５５】
バイタルサインはタイムポイントによって、ベースラインからの変化について集計される。統計解析計画書内に詳細に記載されるように、追加の解析を遂行することができる。
【０１５６】
バイオマーカーのサブグループ解析
解析を遂行して、潜在的なバイオマーカー（血漿及びアーカイブされた組織からの）と効果パラメーター（ＯＲＲ、標的病巣サイズのパーセント変化、及びＰＦＳまたは必要に応じて）との間の関連性を評価する。グラフ表示は必要に応じて遂行される。
【０１５７】
薬物動態学解析
ＭＭ−３９８及びオキサリプラチンの血漿中濃度を使用して、薬物動態パラメーターを特徴づけることができる。まばらな薬物動態サンプリングスケジュールに起因して、個別の患者についての薬物動態パラメーターは、以前に推測された（ＭＭ−３９８）または出版された（オキサリプラチン）の集団薬物動態モデルパラメーターからの以前のものにより、経験的なベイズ推定法に基づいて推測することができる。曝露をシミュレーションしたモデル（例えばＣｍａｘ、ＡＵＣ（曲線下面積））を使用して、薬物曝露の最小二乗幾何平均比（ＬＳ−ＧＭＲ）の比較によって、ＭＭ−３９８とオキサリプラチンとの間の任意の想定される相互作用を検査する。ＮＯＮＭＥＭ（登録商標）（バージョン７．３）は個別の薬物動態パラメーターを推測し、血漿曝露をシミュレーションするために使用される。
【０１５８】
実施例４：ヒト臨床試験における抗腫瘍療法の忍容性
リポソーム型イリノテカン、５−ＦＵ／ロイコボリン及びオキサリプラチンを組み合わせた抗腫瘍療法の忍容性は、異なる２用量：８０ｍｇ／ｍ２（塩）のリポソーム型イリノテカン（ＭＭ−３９８）及び６０ｍｇ／ｍ２（塩）のリポソーム型イリノテカン（ＭＭ−３９８）を使用して、実施例３中で記載されるヒト臨床試験において評価された。表１５は、２８日の治療サイクルにわたる、ヒトにおける以前に治療していない（初回）膵臓癌の治療のための３つの投薬レジメンを要約する。
【表１５−１】
2018528185.tif 000031
【表１５−２】
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ａ  ｎａｌ−ＩＲＩの第１の用量と併用した第１の用量投与；オキサリプラチンはパート１中のｎａｌ−ＩＲＩ点滴の完了の２時間後に投与される。
ｂ  ４６時間の点滴、ボーラスは投与されない；ロイコボリン及び５−ＦＵは、オキサリプラチン点滴の完了後、最後に投与されることになる。
ｃ  示された日は２８日のサイクルの一部である。
注：上記の用量レベル１及び２におけるｎａｌ−ＩＲＩ及び５−ＦＵ／ＬＶの用量は、ＮＡＰＯＬＩ−１の第ＩＩＩ相試験において以前に使用されたものと、同じ用量及びスケジュールである。
【０１５９】
最初に、上記の表１５中の用量レベル１でのオキサリプラチン、ＭＭ−３９８リポソーム型イリノテカン、ロイコボリン及び５−フルオロウラシルの組み合わせ。結果は、上記の表１５中の用量レベル１についての表１６中で要約され（８０ｍｇ／ｍ２（塩）のＭ−３９８用量について）、用量レベル１でのオキサリプラチン及び５−フルオロウラシル／ロイコボリンと組み合わせた、８０ｍｇ／ｍ２（塩）のリポソーム型イリノテカン（ＭＭ−３９８）の用量がヒトにおいて忍容性がなかったことを示す。
【表１６】
2018528185.tif 000033
【０１６０】
表１６は、図１２中で示された群１のパート１の一部としての合計７名の患者の治療の結果を要約する。すべての７名の患者は、以下に規定される適用可能な組み入れ基準（膵臓癌の診断が含まれる）を満たした。
【０１６１】
表１６中の「チェックマーク」
【化１】
2018528185.tif 000034
は、患者が、上記の表１５中の用量レベル１の抗腫瘍療法を受けたことを示す。これは３つの連続する２８日の治療サイクルの指摘された日に開始される：実施例３のプロトコル中で記載されるような、８０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン（ＭＭ−３９８、対応する量のイリノテカン塩酸塩三水和物の塩に基づく用量）、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ２（ｌ＋ｄ）のロイコボリン及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシル。
【０１６２】
表１６中の「Ｒ」は、患者が対応するサイクル及び日で表２中の用量レベル−１の抗腫瘍療法の低減させた用量（上記の実施例３）を投与されたことを示す：実施例３のプロトコル中で記載されるような、６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン（ＭＭ−３９８、対応する量のイリノテカン塩酸塩三水和物の塩に基づく用量）、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ２（ｌ＋ｄ）のロイコボリン及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシル。
【０１６３】
表１６中の「Ｘ」は、患者がリポソーム型イリノテカン、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル及びロイコボリンを組み合わせた抗腫瘍療法、またはリポソーム型イリノテカン、オキサリプラチン及び５−フルオロウラシルを組み合わせた抗腫瘍療法を受けなかったことを示す。サイクル１の１日目の後に及びサイクル１の１５日目の前に、患者２はＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合と判断され、実施例３のプロトコルに基づいて、後続の抗腫瘍療法の低減させた用量が、表１６中で示された日に投与された。患者１及び３〜７はＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合ではなかった。
【０１６４】
表１５中の用量レベル１の抗腫瘍療法（実施例４）は、（２８日）のサイクル１の１５日目のみでこれらの６名の患者のうちの２名へ投与され、患者は、連続２回を超える投与では用量レベル１を投与されず、サイクル１後にこの療法を受けた患者はいなかった。
【０１６５】
したがって、表１６中で示されるように、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンならびに２，４００及び４００ｍｇ／ｍ２の用量の５−フルオロウラシル及び（ｌ＋ｄ）ロイコボリンと用量８０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカンを組み合わせた抗腫瘍療法は、ヒト臨床試験において忍容性が良好であった（用量制限毒性をもたらす）。６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンならびに２，４００及び４００ｍｇ／ｍ２の用量の５−フルオロウラシル及び（ｌ＋ｄ）ロイコボリンと用量８０ｍｇ／ｍ２リポソーム型イリノテカンを組み合わせた抗腫瘍療法の例には、表１５中の療法が含まれる。
【０１６６】
対照的に、以下の表１８中で示されるように、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンならびに２，４００及び４００ｍｇ／ｍ２の用量の５−フルオロウラシル及び（ｌ＋ｄ）ロイコボリンと用量６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカンを組み合わせた抗腫瘍療法は、ヒト臨床試験において忍容性があった。特に、表１７中の用量レベル−１（６０ｍｇ／ｍ２（塩）のＭ−３９８用量）は、実施例３中で記載される臨床試験において、複数のヒト患者へ２回以上連続的に投与された。オキサリプラチン及び５−フルオロウラシル／ロイコボリンと組み合わせた低減させた６０ｍｇ／ｍ２（塩）のリポソーム型イリノテカン（ＭＭ−３９８）を含むこれらの抗腫瘍療法は、表１５中の用量レベル１よりもヒトにおいて忍容性が良好であった。他の実施形態において、患者は、表１７中の用量レベル−２Ｂの療法を適用される。
【表１７】
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ａ  ＭＭ−３９８の第１の用量と併用した第１の用量投与；オキサリプラチンはパート１中のｎａｌ−ＩＲＩ点滴の完了の２時間後に投与される。
ｂ  ４６時間の点滴、ボーラスは投与されない；ロイコボリン及び５−ＦＵは、オキサリプラチン点滴の完了後、最後に投与されることになる。
ｃ  示された日は２８日のサイクルの一部である。
【表１８】
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【０１６７】
表１８は、図１２中で示された群１のパート１の一部としての合計５名の患者の治療の結果を要約する。すべての５名の患者は、実施例３中で規定される適用可能な組み入れ基準（膵臓癌の診断が含まれる）を満たした。表１８中の「チェックマーク」
【化２】
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は、患者が、上記の表１７中の用量レベル−１の抗腫瘍療法を受けたことを示す。これは３つの連続する２８日の治療サイクルの示された日に開始される：実施例３のプロトコル中で記載されるような、６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン（ＭＭ−３９８、対応する量のイリノテカン塩酸塩三水和物の塩に基づく用量）、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ２（ｌ＋ｄ）のロイコボリン及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシル。
【０１６８】
表１４中の用量レベル１の抗腫瘍療法とは対照的に、表２中の用量レベル−１の抗腫瘍療法（実施例３）は、少なくとも連続３回の投与（患者６についての連続４回の投与が含まれる）で患者２及び６に反復して適用された。
【０１６９】
表２中の用量レベル−１の抗腫瘍療法（実施例３）は、（２８日）のサイクル１の１日目及び１５日目で５名の患者のうちの５名へ、かつ用量制限毒性なしで（２８日）の１日目及び１５日目で試験における４名の患者のうちの３名へ適用された。用量レベル−１の抗腫瘍療法は、少なくとも連続２回の投与で５名の患者すべてに反復して適用された。
【０１７０】
表１８中の「チェックマーク」
【化３】
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は、患者が、上記の表１７中の用量レベル−１の抗腫瘍療法を受けたこと示す。
これは３つの連続する２８日の治療サイクルの示された日に開始される：実施例３のプロトコル中で記載されるような、８０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン（ＭＭ−３９８、対応する量のイリノテカン塩酸塩三水和物の塩に基づく用量）、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ２（ｌ＋ｄ）のロイコボリン及び２，４００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシルである。
【０１７１】
表１８中の「Ｒ２」は、患者が用量の対応するサイクル及び日で抗腫瘍療法の低減させた用量を投与されたことを示す：実施例３のプロトコル中で記載されるような、５０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカン（ＭＭ−３９８、対応する量のイリノテカン塩酸塩三水和物の塩に基づく用量）、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ２（ｌ＋ｄ）のロイコボリン及び１，８００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシル（用量レベル−１の用量と比較して２５％の低減）。表１８中の１名の患者はグレードＩＩ症状（非血液）に応じてこの低減させられた用量を投与されたが、用量制限毒性なかった。
【０１７２】
したがって、表１８中で示されるように、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンならびに２，４００及び４００ｍｇ／ｍ２の用量の５−フルオロウラシル及び（ｌ＋ｄ）ロイコボリンと用量６０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカンを組み合わせた抗腫瘍療法は、ヒト臨床試験において忍容性が良好であった。６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンならびに２，４００及び４００ｍｇ／ｍ２の用量の５−フルオロウラシル及び（ｌ＋ｄ）ロイコボリンと用量８０ｍｇ／ｍ２のリポソーム型イリノテカンを組み合わせた抗腫瘍療法の例には、表１７中の療法が含まれる。
【０１７３】
実施例５：ＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）（イリノテカンリポソーム注射剤）リポソーム型イリノテカン
本明細書において記載されるイリノテカンリポソームの１つの好ましい実施例は、ＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）（イリノテカンリポソーム注射剤）として市販されている製品である。ＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）は静脈内の使用のために、リポソーム型分散物においてイリノテカンとともに製剤化されたトポイソメラーゼ阻害剤である。
【０１７４】
完成したＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）製品は、点滴のための白色〜わずかに黄色の不透明な滅菌濃縮物である。これは、イリノテカン塩酸塩三水和物を含有するリポソームの等張分散物からなる。リポソームは直径でおよそ１１０ｎｍの小さな単層の脂質二分子膜小胞であり、スクロソハート塩として、ゲル化状態または沈殿状態でイリノテカンを含有する水性区画を封入する。小胞は、６．８１ｍｇ／ｍＬの１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、２．２２ｍｇ／ｍＬのコレステロール、及び０．１２ｍｇ／ｍＬのメトキシ末端ポリエチレングリコール（分子量２０００）−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＭＰＥＧ−２０００−ＤＳＰＥ）からなる。１ｍＬあたり、バッファーとして４．０５ｍｇ／ｍＬの２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）及び等張性試薬として８．４２ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムも含有する。リポソームはバッファー水溶液中で分散される。
【０１７５】
ＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）製品は、イリノテカン塩酸塩三水和物の出発材料から得られる、リポソーム中でカプセル化されたイリノテカンスクロソファートを含有する。イリノテカンの化学名は、（Ｓ）−４，１１−ジエチル−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イル−［１，４’ｂｉピペリジン］−１’−カルボキシレートである。ＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）の投薬量は、イリノテカンリポソームを調製するために使用されるイリノテカン塩酸塩三水和物の出発材料の同等量に基づいて、またはリポソーム中のイリノテカンの量に基づいて、計算することができる。１グラムのイリノテカン塩酸塩三水和物あたり約８６６ｍｇのイリノテカンがある。例えば、イリノテカン塩酸塩三水和物の出発材料の量に基づいて、８０ｍｇのＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）用量は、最終製品中で約０．８６６×（８０ｍｇ）のイリノテカンを実際に含有する（すなわち、イリノテカン塩酸塩の出発材料の重量に基づいて、８０ｍｇ／ｍ２のＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）の用量は、最終製品中の約７０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンに臨床的に等価である）。各々の１０ｍＬの単一用量バイアルは、４．３ｍｇ／ｍＬの濃度で４３ｍｇのイリノテカン遊離塩基を含有する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１１Ｅ】
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【図１１Ｆ】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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