(57)【要約】化合物、化合物を含む医薬組成物、化合物を調製する方法、ならびに電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態を治療する際に化合物および組成物を使用する方法が、本明細書において提供され、ここで、化合物は、式（Ｉ）に従う１１，１３−修飾サキシトキシン：2018534270.tif 000120であり、式中、Ｒ１、Ｘ１およびＸ３は、本明細書において記述されている通りである。哺乳動物における疼痛を治療する方法であって、治療または予防有効量の、１１，１３−修飾サキシトキシンまたは組成物を哺乳動物に投与するステップを含む方法も、本明細書において提供される。
2018534270.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化８５】
2018534270.tif 000104
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）３−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＮＨ３＋、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａまたは−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、
Ｘ１は、Ｒ３であり、Ｘ２は、Ｒ９であるか、あるいは
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、５または６員環を形成し、ここで、Ｘ１、Ｘ２、および１または２個の追加の環原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−から独立して選択され、但し、１つだけは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−から選択され、ここで、前記５または６員環は、２個の隣接する炭素原子において任意選択で縮合するか、または互いに隣接する１個の炭素原子および１個の窒素原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和６〜１２員二環式環を形成し、ここで、１、２、３、４、５または６個の追加の二環式環原子は、独立して、−ＣＲ１２＝または−Ｃ（Ｒ１２）２−であるか、あるいは
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、１，３−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドリルを形成し；各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは前記６〜１２員環が−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−において縮合している場合、前記−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−上の前記Ｒ４およびＲ４ａの一方または両方は、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか；あるいは前記６〜１２員環が−ＮＲ８−において縮合している場合、前記Ｒ８は、隣接する環原子と単結合を形成し、
各Ｒ１２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）フェニルであり、ここで、前記フェニルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアリールから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または１、２、３もしくは４個のＲ５ａにより任意選択で置換されているアリールであり、
各Ｒ５ａは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはフェニルであり、ここで、前記フェニルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアリールから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されており、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２または３個のＲ６ａにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ６ａは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１０ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；フェニルが、１、２または３個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているフェニルカルボニル；１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１０ａにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１０ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１１ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１１ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１３ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１３ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１４ａは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１４ｂは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１４ｃは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノである］または
薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化８６】
2018534270.tif 000105
に従う、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）：
【化８７】
2018534270.tif 000106
に従う、請求項１もしくは２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物。
【請求項４】
Ｘ１が、Ｒ３であり、Ｘ２が、Ｒ９であるか、あるいは
Ｘ１およびＸ２が、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、
【化８８】
2018534270.tif 000107
を形成し、ここで、Ｘ１ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２ａは、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり、Ｘ３ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−から独立して選択される１または２個の基であり、但し、Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａのうちの１個の原子だけは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−から選択され、ここで、前記
【化８９】
2018534270.tif 000108
環は、１）Ｘ２ａが、−ＮＲ８−であり、Ｘ３ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−である場合、あるいは２）Ｘ２ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり、Ｘ３ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−、−ＮＲ８−、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−ＮＲ８−または−ＮＲ８−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−である場合、Ｘ２ａにおいておよびＸ３ａ中の隣接する原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和の６〜１２員二環式環を形成し、ここで、１、２、３、４、５または６個の追加の環原子は、独立して、−ＣＲ１２＝または−Ｃ（Ｒ１２）２−である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物。
【請求項５】
Ｘ１が、Ｒ３であり、Ｘ２が、Ｒ９である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１およびＸ２が、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、
【化９０】
2018534270.tif 000109
を形成し、ここで、Ｘ１ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２ａは、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり、Ｘ３ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−から独立して選択される１または２個の基であり、但し、Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａのうちの１個の原子だけは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−から選択され、ここで、前記
【化９１】
2018534270.tif 000110
環は、１）Ｘ２ａが、−ＮＲ８−であり、Ｘ３ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−である場合、あるいは２）Ｘ２ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり、Ｘ３ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−、−ＮＲ８−、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−ＮＲ８−または−ＮＲ８−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−である場合、Ｘ２ａにおいておよびＸ３ａ中の隣接する原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和の６〜１２員二環式環を形成し、ここで、３または４個の追加の環原子は、独立して、−ＣＲ１２＝または−Ｃ（Ｒ１２）２−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａが、独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは前記６〜１２員環が−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−において縮合している場合、前記−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−上の前記Ｒ４およびＲ４ａの一方または両方が、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
Ｒ８が、水素；Ｃ１〜６アルキル；ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか；あるいは前記６〜１２員環が−ＮＲ８−において縮合している場合、前記Ｒ８が、隣接する環原子と単結合を形成し、
各Ｒ１２が、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルまたはアリールである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１およびＸ２ならびにそれらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−によって形成される前記環が、
【化９２】
2018534270.tif 000111
である、請求項１から４および６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１およびＸ２ならびにそれらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−によって形成される前記環が、
【化９３】
2018534270.tif 000112
である、請求項１から４、６および７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１およびＸ２ならびにそれらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−によって形成される前記環が、
【化９４】
2018534270.tif 000113
である、請求項１から４および６から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、または１、２、３もしくは４個のＲ５ａにより任意選択で置換されているアリールであり、
Ｒ６が、１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアリール、または１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されている複素環であり、
Ｒ７ａが、１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアリール、または１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されている複素環であり、
Ｒ１０ａが、１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているアリール、または１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されている複素環であり、
Ｒ１１ａが、１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているアリール、または１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されている複素環であり、
Ｒ１３ａが、１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているアリール、または１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されている複素環であり、
Ｒ１４ｂが、１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているアリール、または１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されている複素環である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａまたは−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１４ａが、水素である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１中のアリールが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはインダニルであり、そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されている、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１中の複素環が、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、２−オキソ−インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたはデカヒドロキノリニルであり、そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されている、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、式１〜１２２の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される添加剤、担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、経口または注射用製剤である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
哺乳動物における電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療のための方法であって、治療または予防有効量の、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物または請求項１７もしくは１８に記載の組成物の投与を含む、方法。
【請求項２０】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記状態が、疼痛である、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記状態が、疼痛に関連する、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記状態が、肢端紅痛症、糖尿病性末梢神経障害、発作性激痛障害、複合性局所疼痛症候群、三叉神経痛、多発性硬化症、変形性関節症、帯状疱疹後神経痛、がん疼痛、群発性頭痛、偏頭痛、坐骨神経痛、子宮内膜症、線維筋痛症および手術後疼痛から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記状態が、てんかん、パーキンソン病、気分障害、精神病、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、虚血、痙性障害および強迫性障害から選択される、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２５】
式Ｘｅの化合物
【化９５】
2018534270.tif 000114
またはその塩［式中、
ＰＧ１は、窒素保護基であり、
ＰＧ２は、窒素保護基であり、
Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａまたは−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、
Ｘ１は、Ｒ３であり、Ｘ２は、Ｒ９であるか、あるいは
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、
【化９６】
2018534270.tif 000115
を形成し、ここで、Ｘ１ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２ａは、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり、Ｘ３ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−から独立して選択される１または２個の基であり、但し、Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａのうちの１個の原子だけは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−から選択され、ここで、前記
【化９７】
2018534270.tif 000116
環は、１）Ｘ２ａが、−ＮＲ８−であり、Ｘ３ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−である場合、あるいは２）Ｘ２ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり、Ｘ３ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−、−ＮＲ８−、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−ＮＲ８−または−ＮＲ８−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−である場合、Ｘ２ａにおいておよびＸ３ａ中の隣接する原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和の６〜１２員二環式環を形成し、ここで、３または４個の追加の二環式環原子は、独立して、−ＣＲ１２＝または−Ｃ（Ｒ１２）２−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは前記６〜１２員環が−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−において縮合している場合、前記−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−上の前記Ｒ４およびＲ４ａの一方または両方は、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか；あるいは前記６〜１２員環が−ＮＲ８−において縮合している場合、前記Ｒ８は、隣接する環原子と単結合を形成し、
各Ｒ１２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）フェニルであり、ここで、前記フェニルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアリールから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはフェニルであり、ここで、前記フェニルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアリールから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または１、２、３もしくは４個のＲ５ａにより任意選択で置換されているアリールであり、
各Ｒ５ａは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ６ａは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１０ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；フェニルが、１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているフェニルカルボニル；１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１０ａにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１０ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１１ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１１ａにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１１ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１３ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１３ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１４ａは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１４ｂは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１４ｃは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノである］。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
ａ）式Ｘｅの化合物
【化９８】
2018534270.tif 000117
［式中、
ＰＧ１は、窒素保護基であり、
ＰＧ２は、窒素保護基であり、
Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａまたは−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、
Ｘ１は、Ｒ３であり、Ｘ２は、Ｒ９であるか、あるいは
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、
【化９９】
2018534270.tif 000118
を形成し、ここで、Ｘ１ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２ａは、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり、Ｘ３ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−から独立して選択される１または２個の基であり、但し、Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａのうちの１個の原子だけは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−から選択され、ここで、前記
【化１００】
2018534270.tif 000119
環は、１）Ｘ２ａが、−ＮＲ８−であり、Ｘ３ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−である場合、あるいは２）Ｘ２ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり、Ｘ３ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−、−ＮＲ８−、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−ＮＲ８−または−ＮＲ８−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−である場合、Ｘ２ａにおいておよびＸ３ａ中の隣接する原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和の６〜１２員二環式環を形成し、ここで、３または４個の追加の環原子は、独立して、−ＣＲ１２＝または−Ｃ（Ｒ１２）２−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは前記６〜１２員環が−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−において縮合している場合、前記−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−上の前記Ｒ４およびＲ４ａの一方または両方は、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか；あるいは前記６〜１２員環が−ＮＲ８−において縮合している場合、前記Ｒ８は、隣接する環原子と単結合を形成し、
各Ｒ１２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）フェニルであり、ここで、前記Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはフェニルであり、ここで、前記フェニルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアリールから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または１、２、３もしくは４個のＲ５ａにより任意選択で置換されているアリールであり、
各Ｒ５ａは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ６ａは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１０ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；フェニルが、１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているフェニルカルボニル；１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２または３個のＲ１０ａにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１０ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１１ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１１ａにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１１ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１３ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１３ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１４ａは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１４ｂは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１４ｃは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノである］
を脱保護して、式Ｉの化合物を生じさせるステップと、
ｂ）式Ｉの化合物を任意選択で単離するステップと
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の権利の陳述
本発明は、アメリカ国立衛生研究所により認められた契約ＮＳ０８１８８７の下で、政府の支持を受けてなされた。米国政府は、本発明において特定の権利を有する。
【０００２】
分野
化合物、化合物を含む医薬組成物、ならびに電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態、例えば疼痛に関連する状態を治療する際に化合物および組成物を使用する方法が、本明細書において提供される。化合物は、１１，１３−修飾サキシトキシンである。哺乳動物における疼痛を治療する方法であって、治療または予防有効量の、１１，１３−修飾サキシトキシンまたは組成物を哺乳動物に投与するステップを含む方法も、本明細書において提供される。ある実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
【背景技術】
【０００３】
背景
電位開口型ナトリウムチャネルは、ニューロンおよび興奮性組織中に存在する大きな内在性膜タンパク質複合体であり、ここで、膜興奮性および筋収縮等のプロセスに寄与する（Ogataら、Jpn.  J.  Pharmacol.（２００２年）８８巻（４号）３６５〜７７頁）。これは、疼痛の治療のための一次標的として同定されてきた。ＮａＶチャネルの９つの区別可能な哺乳動物のアイソフォーム（ＮａＶアイソフォーム１．１〜１．９）をコードする遺伝子が配列決定されている。異なるＮａＶアイソフォームのゲート特性、細胞分布および発現レベルにおける変動は、神経細胞伝導の生理機能に影響を与える。膨大なエビデンスは、個々のＮａＶアイソフォームＮａＶ１．３、１．７および１．８が疼痛シグナル伝達および侵害受容に偏って関与していること、ならびにＮａＶのアイソフォーム特異的阻害剤が、非特異的ＮａＶアンタゴニストまたはオピオイド薬の望ましくない効果を伴うことなく疼痛緩和を提供し得ることを示唆している（Mominら、Curr  Opin  Neurobiol.  １８巻（４号）：３８３〜８頁、２００８年；Rushら、J.  Physiol.  ５７９巻（１部）：１〜１４頁、２００７年）。
ＮａＶ１．７における機能欠損変異をもたらすヒト遺伝性障害は、疼痛に対する先天的無感覚症と相関するとされてきた（Coxら、Nature.（２００６年）４４４巻（７１２１号）８９４〜８９８頁）。したがって、他のＮａＶチャネルよりもＮａＶ１．７を選択的に阻害する薬物の設計が望ましい。そのような薬物設計は、哺乳動物のＮａＶアイソフォームの高い構造的相同性（７５〜９６％）を考慮すると、難易度が高いものである。特に他のＮａＶアイソフォームよりもＮａＶ１．７を選択的に阻害する、疼痛および電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態を治療する化合物が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ogataら、Jpn.  J.  Pharmacol.（２００２年）８８巻（４号）３６５〜７７頁
【非特許文献２】Mominら、Curr  Opin  Neurobiol.  １８巻（４号）：３８３〜８頁、２００８年
【非特許文献３】Rushら、J.  Physiol.  ５７９巻（１部）：１〜１４頁、２００７年
【非特許文献４】Coxら、Nature.（２００６年）４４４巻（７１２１号）８９４〜８９８頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
要旨
化合物、化合物を含む医薬組成物、ならびに電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態の治療のために、ある特定の実施形態では、疼痛の治療において、化合物および組成物を使用する方法が、本明細書において提供される。化合物は、１１，１３−修飾サキシトキシンである。哺乳動物における疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態を治療する方法であって、治療または予防有効量の、１１，１３−修飾サキシトキシンまたは組成物を哺乳動物に投与するステップを含む方法も、本明細書において提供される。ある実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
【０００６】
一態様では、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018534270.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）３−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＮＨ３＋、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ１は、Ｒ３であり、Ｘ２は、Ｒ９であるか、あるいは
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、５または６員環を形成し、ここで、Ｘ１、Ｘ２および１または２個の追加の環原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−から独立して選択され、但し、１つだけは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−から選択され、ここで、５または６員環は、２個の隣接する炭素原子において任意選択で縮合するか、または互いに隣接する１個の炭素原子および１個の窒素原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和６〜１２員二環式環を形成し、ここで、１、２、３、４、５または６個の追加の二環式環原子は、独立して、−ＣＲ１２＝またはＣ（Ｒ１２）２−であるか、あるいは
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、１，３−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドリルを形成し、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは６〜１２員環が−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−において縮合している場合、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−上のＲ４およびＲ４ａの一方または両方は、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか；あるいは６〜１２員環が−ＮＲ８−において縮合している場合、Ｒ８は、隣接する環原子と単結合を形成し、
各Ｒ１２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）フェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアリールから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または１、２、３もしくは４個のＲ５ａにより任意選択で置換されているアリールであり、
各Ｒ５ａは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアリールから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されており、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル；１、２または３個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ６ａは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１０ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；フェニルが、１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているフェニルカルボニル；１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１０ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１１ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１１ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１３ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１３ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１４ａは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１４ｂは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１４ｃは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノである］または
薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物が提供される。
【０００７】
別の態様では、治療または予防有効量の、例えば、式（Ｉ）〜（Ｉｋ）およびＩ−Ｐならびに化合物１〜１２２の実施形態の一部またはいずれかの本明細書において提供される化合物を含む、疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態を治療する際に使用するために好適な、医薬組成物、単一の単位剤形、およびキットが、本明細書において提供される。
【０００８】
ある態様では、疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態の治療方法であって、それを必要とする個体に、治療または予防有効量の、例えば、式（Ｉ）〜（Ｉｋ）およびＩ−Ｐならびに化合物１〜１２２の実施形態の一部またはいずれかの本明細書に記述されている１１，１３−修飾サキシトキシンを投与するステップを含む、方法が提供される。
【０００９】
別の態様では、式Ｘｅの化合物
【化２】
2018534270.tif 000004
またはその塩［式中、
ＰＧ１は、窒素保護基であり、
ＰＧ２は、窒素保護基であり、
Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａまたは−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、
Ｘ１は、Ｒ３であり、Ｘ２は、Ｒ９であるか、あるいは
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、５または６員環を形成し、ここで、Ｘ１、Ｘ２および１または２個の追加の環原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−から独立して選択され、但し、１つだけは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−から選択され、ここで、５または６員環は、２個の隣接する炭素原子において任意選択で縮合するか、または互いに隣接する１個の炭素原子および１個の窒素原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和６〜１２員二環式環を形成し、ここで、１、２、３、４、５または６個の追加の二環式環原子は、独立して、−ＣＲ１２＝または−Ｃ（Ｒ１２）２−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは６〜１２員環が−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−において縮合している場合、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−上のＲ４およびＲ４ａの一方または両方が、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか；あるいは６〜１２員環が−ＮＲ８−において縮合している場合、Ｒ８は、隣接する環原子と単結合を形成し、
各Ｒ１２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）フェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアリールから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアリールから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または１、２、３もしくは４個のＲ５ａにより任意選択で置換されているアリールであり、
各Ｒ５ａは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル；１、２または３個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ６ａは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１０ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；フェニルが、１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているフェニルカルボニル；１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１０ａにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１０ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１１ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１１ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１３ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１３ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１４ａは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１４ｂは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１４ｃは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノである］
が、本明細書において提供される。
【００１０】
別の態様では、式Ｉの化合物を調製する方法であって、
ａ）式Ｘｅの化合物
【化３】
2018534270.tif 000005
［式中、
ＰＧ１は、窒素保護基であり、
ＰＧ２は、窒素保護基であり、
Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａまたは−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、
Ｘ１は、Ｒ３であり、Ｘ２は、Ｒ９であるか、あるいは
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、５または６員環を形成し、ここで、Ｘ１、Ｘ２および１または２個の追加の環原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−から独立して選択され、但し、１つだけは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−から選択され、ここで、５または６員環は、２個の隣接する炭素原子において任意選択で縮合するか、または互いに隣接する１個の炭素原子および１個の窒素原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和６〜１２員二環式環を形成し、ここで、１、２、３、４、５または６個の追加の二環式環原子は、独立して、−ＣＲ１２＝または−Ｃ（Ｒ１２）２−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは６〜１２員環が−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−において縮合している場合、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−上のＲ４およびＲ４ａの一方または両方は、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか；あるいは６〜１２員環が−ＮＲ８−において縮合している場合、Ｒ８は、隣接する環原子と単結合を形成し、
各Ｒ１２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）フェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアリールから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアリールから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または１、２、３もしくは４個のＲ５ａにより任意選択で置換されているアリールであり、
各Ｒ５ａは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ６ａは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ７ａにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１０ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；フェニルが、１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているフェニルカルボニル；１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１０ａにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１０ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１１ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１１ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１３ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１３ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１４ａは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１４ｂは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１４ｃは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノである］
を脱保護して、式Ｉの化合物を生じさせるステップと、
ｂ）式Ｉの化合物を任意選択で単離するステップと
を含む方法が、提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
例示的な実施形態の説明
化合物、化合物を含む医薬組成物、ならびに疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態の治療において化合物および組成物を使用する方法が、本明細書において提供される。化合物は、１１，１３−修飾サキシトキシンである。哺乳動物における疼痛を治療する方法であって、治療または予防有効量の、１１，１３−修飾サキシトキシンまたは組成物を哺乳動物に投与するステップを含む方法も、本明細書において提供される。ある実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
定義
【００１２】
本明細書において提供される化合物に言及する場合、下記の用語は、別段の指示がない限り、下記の意味を有する。別段の定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書における用語について複数の定義がある場合には、別段の記載がない限り、この節のものを優先する。別段の定めがない限り、ある用語が置換されていると定義されている場合、置換基のリスト中の基それ自体は非置換である。例えば、置換アルキル基は、例えば、シクロアルキル基により置換することができ、このシクロアルキル基は、別段の定めがない限り、それ以上置換されない。
【００１３】
用語「アルキル」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、飽和した直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。ある特定の実施形態では、アルキル基は、第１級、第２級または第３級炭化水素である。ある特定の実施形態では、アルキル基は、１から１０個の炭素原子を含む、すなわち、Ｃ１からＣ１０アルキルである。ある特定の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチルからなる群から選択される。
【００１４】
用語「アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、基−ＯＲ’（ここで、Ｒ’は、アルキルである）を指す。アルコキシ基は、ある特定の実施形態では、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ等を含む。
【００１５】
用語「アルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、基−ＳＲ’（ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜１０アルキルである）を指す。一部の実施形態では、アルキルチオは、Ｃ１〜６アルキルチオである。一部の実施形態では、アルキルチオは、メチルチオである。
【００１６】
用語「アルキルスルフィニル」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ’（ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜１０アルキルである）を指す。一部の実施形態では、アルキルスルフィニルは、Ｃ１〜６アルキルスルフィニルである。
【００１７】
用語「アルキルスルホニル」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’（ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜１０アルキルである）を指す。一部の実施形態では、アルキルスルホニルは、Ｃ１〜６アルキルスルホニルである。
【００１８】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
【００１９】
用語「アルキルアミノ」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、基−ＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は、本明細書において定義されている通りのＣ１〜１０アルキルである）を指す。一部の実施形態では、アルキルアミノは、Ｃ１〜６アルキルアミノである。
【００２０】
用語「ジアルキルアミノ」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、基−ＮＲ’Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、独立して、本明細書において定義されている通りのＣ１〜１０アルキルである）を指す。一部の実施形態では、ジアルキルアミノは、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノである。
【００２１】
用語「アリール」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、アリール環系が単環式、二環式または三環式である少なくとも１つの芳香族環を含む、一価Ｃ６〜Ｃ１４炭素環式環系を指す。アリールは、その環のいずれか、すなわち任意の芳香族または非芳香族環を介して、主構造と結合していてよい。ある特定の実施形態では、アリールは、フェニル、ナフチル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル、インダニル、フルオレニルまたはテトラヒドロナフチルである。アリールが置換されている場合、任意の環上で、すなわち、アリールが含む任意の芳香族または非芳香族環上で置換され得る。一部のまたは任意の実施形態では、アリールは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはインダニルであり；そのそれぞれは、一部の実施形態では、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルおよびフェニルから独立して選択される基を含む、明細書全体を通して定義されている通りの１、２、３または４個の基により任意選択で置換されている。
【００２２】
用語「アラルキル」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、本明細書において定義されている通りの１または２個のアリール基により置換されているアルキル基を指し、ここで、このアルキル基が分子の残部との結合点である。一部の実施形態では、アラルキルは、フェニルメチル、フェニルエタ−１−イル、フェニルエタ−２−イル、ジフェニルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３，３−ジフェニルプロピルまたは３−フェニルプロピルであり；そのそれぞれは、環上で、明細書全体を通して定義されている通りの１、２、３または４個の基により任意選択で置換されている。
【００２３】
用語「ビフェニル」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、第２のフェニル基により置換されているフェニル基を指す。
【００２４】
用語「シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、一価の、飽和または部分的に不飽和の（しかし芳香族ではない）単環式または多環式炭化水素を指す。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、架橋もしくは非架橋、スピロ環式もしくは非スピロ環式、および／または縮合もしくは非縮合二環式であってよい。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、３から１０個の炭素原子を含む、すなわち、Ｃ３からＣ１０シクロアルキルである。一部の実施形態では、シクロアルキルは、３から１５個まで（Ｃ３〜１５）、３から１０個まで（Ｃ３〜１０）、または３から７個まで（Ｃ３〜７）の炭素原子を有する。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式または二環式である。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式である。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、二環式である。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、三環式である。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、完全に飽和である。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、部分的に不飽和である。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカリニルまたはアダマンチルである。シクロアルキルが置換されている場合、任意の環上で、すなわち、シクロアルキルが含む任意の芳香族または非芳香族環上で、明細書全体を通して定義されている通りの１、２、３または４個の基により置換され得る。
【００２５】
用語「ハロアルキル」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、１、２、３、４または５個のハロ基により置換されているアルキル基を指す。ある特定の実施形態では、ハロアルキルは、ハロ−Ｃ１〜６アルキルである。
【００２６】
用語「ハロアルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、−ＳＲ基（ここで、Ｒは、本明細書において定義されている通りのハロ−Ｃ１〜１０アルキルである）を指す。ある特定の実施形態では、ハロアルキルチオは、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオである。
【００２７】
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、−ＯＲ基（ここで、Ｒは、本明細書において定義されている通りのハロ−Ｃ１〜１０アルキルである）を指す。ある特定の実施形態では、ハロアルコキシは、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシである。
【００２８】
用語「ハロアルキルスルフィニル」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基（ここで、Ｒは、本明細書において定義されている通りのハロ−Ｃ１〜１０アルキルである）を指す。ある特定の実施形態では、ハロアルキルスルフィニルは、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニルである。
【００２９】
用語「ハロアルキルスルホニル」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基（ここで、Ｒは、本明細書において定義されている通りのハロ−Ｃ１〜１０アルキルである）を指す。ある特定の実施形態では、ハロアルキルスルホニルは、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニルである。
【００３０】
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、同義であり、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードを指す。
【００３１】
用語「複素環」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、少なくとも１個の非芳香族環を含有し、ここで、非芳香族単環式環原子の１個または複数（ある特定の実施形態では、１、２、３または４個）は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０〜２およびＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素原子であり、多環式環系中の環原子のいずれかの１個または複数（ある特定の実施形態では、１、２、３または４個）は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０〜２およびＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素である、一価単環式非芳香族環系および／または多環式環系を指す。ある特定の実施形態では、複素環式環は、窒素である１または２個のヘテロ原子を含む。ある特定の実施形態では、複素環は、多環式であり、非芳香族環中に１個のヘテロ原子を含むか、または芳香族環中に１個のヘテロ原子を含むか、または芳香族環中に２個のヘテロ原子を含むか、または一方が芳香族環中にあり他方が非芳香族環中にある２個のヘテロ原子を含む。ある特定の実施形態では、複素環式基は、３から２０個、３から１５個、３から１０個、３から８個、４から７個、または５から６個までの環原子を有する。ある特定の実施形態では、複素環は、単環式、二環式、三環式または四環式環系である。ある特定の実施形態では、複素環式基は、架橋もしくは非架橋、スピロ環式もしくは非スピロ環式、および／または縮合もしくは非縮合二環式であってよい。窒素および硫黄原子の１つまたは複数は、任意選択で酸化されていてよく、窒素原子の１つまたは複数は、任意選択で四級化されていてよく、炭素原子の１つまたは複数は、
【化４】
2018534270.tif 000006
により任意選択で置き換えられていてよい。一部の環は、部分的にもしくは完全に飽和、または芳香族であってよく、但し、複素環は、完全に芳香族ではない。単環式および多環式複素環式環は、安定化合物をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において主構造と結合していてよい。多環式複素環は、環がヘテロ原子を含有するか否かにかかわらず、任意の芳香族または非芳香族環を含むその環のいずれを介して主構造と結合していてもよい。ある特定の実施形態では、複素環は、１）本明細書において記述されている通りの少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する飽和または部分的に不飽和の（しかし芳香族ではない）一価単環式基、あるいは２）少なくとも１個の環が本明細書において記述されている通りの少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和または部分的に不飽和の（しかし芳香族ではない）一価の二環式または三環式基である、「ヘテロシクロアルキル」である。複素環およびヘテロシクロアルキルが置換されている場合、任意の環上で、すなわち、複素環およびヘテロシクロアルキルが含む任意の芳香族または非芳香族環上で置換され得る。ある特定の実施形態では、そのような複素環は、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、２−オキソ−インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、１−オキソ−イソインドリニル、１，３−ジオキソ−イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、３−オキソ−イソオキサゾリジニル、モルホリニル、３，５−ジオキソ−モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、１−オキソ−オクタヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−ヘキサヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、２，６−ジオキソ−ピペラジニル、ピペリジニル、２，６−ジオキソ−ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チオモルホリニル、３，５−ジオキソ−チオモルホリニル、チアゾリジニル、２，４−ジオキソ−チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、および１，３，５−���リチアニルを含むがこれらに限定されない。一部のまたは任意の実施形態では、複素環は、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、２−オキソ−インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたはデカヒドロキノリニルであり；そのそれぞれは、一部の実施形態では、ハロ、アルキルおよびフェニルから独立して選択される基を含む、明細書全体を通して定義されている通りの１、２、３または４個の基により任意選択で置換されている。
【００３２】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、一価単環式または多環式芳香族基を指し、ここで、環中の少なくとも１個（ある特定の実施形態では、１、２、３または４個）の環原子は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０〜２およびＮから独立して選択されるヘテロ原子である。ヘテロアリール基は、原子価の規則が許す、環系中の任意の原子を介して分子の残部に結合している。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基の各環は、１もしくは２個のＯ原子、１もしくは２個のＳ原子、および／または１から４個のＮ原子、あるいはそれらの組合せを含有することができ、但し、各環中のヘテロ原子の総数は４個またはそれ未満であり、各環は、少なくとも１個の炭素原子を含有する。ある特定の実施形態では、ヘテロアリールは、５から２０個まで、５から１５個まで、または５から１０個までの環原子を有する。ヘテロアリールが置換されている場合、任意の環上で置換され得る。ある特定の実施形態では、単環式ヘテロアリール基は、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルを含むがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、二環式ヘテロアリール基は、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、およびチエノピリジルを含むがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、三環式ヘテロアリール基は、アクリジニル、ベンゾインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニルおよびフェナジニルを含むがこれらに限定されない。一部のまたは任意の実施形態では、ヘテロアリールは、インドリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリルまたはピラゾリルであり；そのそれぞれは、一部の実施形態では、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルから独立して選択される基を含む、明細書全体を通して定義されている通りの１、２、３または４個の基により任意選択で置換されている。
【００３３】
用語「フェニルカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（ここで、Ｒは、フェニルである）を指す。
【００３４】
用語「保護基」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、そのさらなる反応を防止するため、または他の目的のために、酸素、窒素またはリン原子に付加される基を指す。多種多様な酸素および窒素保護基が、有機合成の当業者に公知である。（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Greeneら、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis、John  Wiley  and  Sons、第４版、２００６年において記述されているものを参照。）一部の実施形態では、窒素保護基（例えば、ＰＧ１およびＰＧ２について）は、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、アセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＣｌ３（Ｔｒｏｃ）、ｐ−メトキシフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、トリフェニルメチル、ベンジリデニル、２，２，２−トリクロロエトキシスルホニル（Ｔｃｅｓ）、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル（Ｍｂｓ）またはｐ−トルエンスルホニル（トシル）である。一部の実施形態では、酸素保護基（例えば、Ｘ１について）は、メトキシメチル（ＭＯＭ）、エトキシエチル、メトキシエトキシメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、ピバリル、ベンゾイル、ジメトキシトリチル、トリチル、メトキシトリチル、ｐ−メトキシベンジルまたはメチルチオメチルである。
【００３５】
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、その生物学的特性を保持し、毒性ではないまたは別様に薬学的使用に望ましい、本明細書において提供される化合物の任意の塩を指す。そのような塩は、当該技術分野において周知である様々な有機および無機対イオンに由来するものであってよい。そのような塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、桂皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸および類似の酸等の有機または無機酸と形成される酸付加塩；ならびに（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、（ａ）金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオン、または、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化亜鉛および水酸化バリウム、アンモニアによって置き換えられているか、あるいは（ｂ）有機塩基、例えば、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等の脂肪族、脂環式または芳香族有機アミン等と配位しているかのいずれかの場合に形成される塩基付加塩を含むがこれらに限定されない。
【００３６】
薬学的に許容される塩は、ある特定の実施形態では、限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩等をさらに含む。化合物が塩基性官能基を含有する場合、ハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾエート、ピクリン酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩、１，２−エタン−ジスルホネート、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、４−クロロベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、ショウノウ、ショウノウスルホン酸塩、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボキシレート、グルコヘプトン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、ムコン酸塩等の、非毒性の有機または無機酸の塩。
【００３７】
組成物に関して、立体異性体「を実質的に含まない」または「の実質的に非存在下で」という用語は、組成物中に少なくとも８５または９０重量％、ある特定の実施形態では、９５重量％、９８重量％、９９重量％または１００重量％の化合物の指定された立体異性体を含む組成物を指す。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される方法および化合物において、化合物は、立体異性体を実質的に含まない。
【００３８】
同様に、組成物に関して、「単離された」という用語は、少なくとも８５重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％から１００重量％の定められた化合物を含み、残りが他の化学種または立体異性体を含む、組成物を指す。
【００３９】
用語「溶媒和物」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、非共有結合分子間力によって結合した化学量論または非化学量論量の溶媒をさらに含む、本明細書において提供される化合物またはその塩を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００４０】
用語「同位体組成」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、所与の原子について存在する各同位体の量を指し、「天然の同位体組成」は、所与の原子についての天然に存在する同位体組成または存在度を指す。それらの天然の同位体組成を含有する原子は、本明細書において、「非富化」原子とも称され得る。別段の指定がない限り、本明細書において記載されている化合物の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。例えば、別段の記載がない限り、ある位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定される場合、その位置は、水素をその天然の同位体組成で有すると理解される。
【００４１】
用語「同位体富化」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、分子中での所与の原子の天然の同位体存在度の代わりに、その原子における具体的な同位体の量の組み込みのパーセンテージを指す。ある特定の実施形態では、所与の位置における１％の重水素富化は、所与の試料中の分子の１％が、定められた位置において重水素を含有することを意味する。重水素の天然に存在する分布は約０．０１５６％であるため、非富化出発材料を使用して合成された化合物中の任意の位置における重水素富化は、約０．０１５６％である。本明細書において提供される化合物の同位体富化は、質量分析法および核磁気共鳴分光法を含む、当業者に公知である従来の分析方法を使用して、決定することができる。
【００４２】
用語「同位体富化された」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体富化された」は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１つの原子を含有する化合物を指してもよい。
【００４３】
本明細書において使用される場合、用語「局部麻酔薬」は、局部のしびれまたは疼痛緩和を提供する薬物を意味する。一部の実施形態では、局部麻酔薬は、アミノアシルアニリド化合物（一部の実施形態では、リドカイン、プリロカイン、ブピバカイン、ロピバカインおよびメピバカイン）および環系またはアミン窒素上に種々の置換基を有する関連局部麻酔薬化合物；アミノアルキルベンゾエート化合物（一部の実施形態では、プロカイン、クロロプロカイン、プロキシカイン、ヘキシルカイン、テトラカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカインおよびプロパラカイン）および関連局部麻酔薬化合物；コカイン；アミノカーボネート化合物（一部の実施形態では、ジペロドン）；Ｎ−フェニルアミジン化合物（一部の実施形態では、フェナカイン）；Ｎ−アミノアルキルアミド化合物（一部の実施形態では、ジブカイン）；アミノケトン化合物（一部の実施形態では、ファリカインおよびジクロニン）；ならびにアミノエーテル化合物（一部の実施形態では、プラモキシンおよびジメチソキン（dimethisoquien））を含む。
【００４４】
本明細書において使用される場合、「アルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「アルコキシ」、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」および「ヘテロアリール」基は、水素原子が存在する１つまたは複数の位置において重水素を任意選択で含み、ここで、原子（１つまたは複数）の重水素組成は、天然の同位体組成以外である。
【００４５】
また、本明細書において使用される場合、「アルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「アルコキシ」、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」および「ヘテロアリール」基は、天然の同位体組成以外の量の炭素−１３を任意選択で含む。
【００４６】
本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、用語「ＩＣ５０」は、そのような応答を測定するアッセイにおける最大応答の５０％阻害を実現する、特定の試験化合物の量、濃度または投薬量を指す。
【００４７】
本明細書において使用される場合、用語「対象」および「患者」は、交換可能に使用される。用語「対象（１および複数）」は、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットおよびマウス）および霊長類（例えば、カニクイザル（cynomolgous  monkey）等のサル、チンパンジーおよびヒト）、ならびに、ある特定の実施形態では、ヒトを含む、哺乳動物等の動物を指す。ある特定の実施形態では、対象は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタ等）またはペット（例えば、イヌまたはネコ）である。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【００４８】
本明細書において使用される場合、用語「治療剤（１つまたは複数）」は、ある障害またはその１つもしくは複数の症状の治療または防止において使用され得る任意の作用物質を指す。ある特定の実施形態では、用語「治療剤」は、本明細書において提供される化合物を含む。ある特定の実施形態では、治療剤は、ある障害またはその１つもしくは複数の症状の治療または防止に、有用であることが公知であるか、または使用されてきたもしくは現在使用されている、作用物質である。
【００４９】
「治療有効量」は、ある状態を治療するために対象に投与された場合、その状態にそのような治療を達成するのに十分な、化合物または組成物の量を指す。「治療有効量」は、とりわけ、化合物、状態およびその重症度、ならびに治療される対象の年齢、体重等に応じて変動し得る。
【００５０】
任意の状態または障害を「治療すること」またはその「治療」は、ある特定の実施形態では、予防的にを含む、対象において存在する状態または障害を改善することを指す。別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、対象が認識しにくい場合がある少なくとも１つの物理的パラメーターを改善することを含む。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、物理的に（例えば、認識できる症状の安定化）もしくは生理的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）のいずれかまたはその両方で、状態または障害を変調することを含む。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、状態または障害の発症を遅延させることを含む。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、状態（例えば、疼痛）または状態（例えば、坐骨神経痛）の１つもしくは複数の症状（例えば、疼痛）のいずれかの低減または排除、あるいは状態（例えば、疼痛）の進行または状態（例えば、坐骨神経痛）の１つもしくは複数の症状（例えば、疼痛）の進行を遅滞させること、あるいは状態（例えば、疼痛）の重症度または状態（例えば、坐骨神経痛）の１つもしくは複数の症状（例えば、疼痛）の重症度を低減させることを含む。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、本明細書において記述されている化合物を予防的に投与することを含む。
【００５１】
本明細書において使用される場合、用語「予防剤（１つおよび複数）」は、状態またはその１つもしくは複数の症状の防止において使用され得る、かつ／または状態の発症、発病、進行および／もしくは重症度を防止するもしくは妨げる、任意の作用物質を指す。ある特定の実施形態では、用語「予防剤」は、本明細書において提供される化合物を含む。ある特定の他の実施形態では、用語「予防剤」は、本明細書において提供される化合物を指さない。
【００５２】
本明細書において使用される場合、語句「予防有効量」は、状態に関連する１つまたは複数の症状の発病、再発または発症の防止または低減をもたらすために、あるいは別の療法（例えば、別の予防剤）の予防効果（１つまたは複数）を強化するまたは向上させるために十分な、療法（例えば、予防剤）の量を指す。
化合物
【００５３】
電位開口型イオンチャネル（例えば、電位開口型ナトリウムチャネル）の活性を変調することができる化合物が、本明細書において提供される。１１，１３−修飾サキシトキシンを本明細書において記述されている通りに形成し、電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療に使用することができる。ある特定の実施形態では、状態は、疼痛に関連する。ある特定の実施形態では、状態は、疼痛、てんかん、パーキンソン病、気分障害、精神病、筋萎縮性（amyotropic）側索硬化症、緑内障、虚血、痙性障害および強迫性障害である。サキシトキシンは、以下で提供する化学構造を有し、選択された原子の番号付けが、本明細書において使用される：
【化５】
2018534270.tif 000007
【００５４】
本明細書において記述されている実施形態は、記載されている化合物および薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体または混合物を含む。
【００５５】
一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉ−Ｐ）の化合物：
【化６】
2018534270.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）３−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ１は、Ｒ３であり、Ｘ２は、Ｒ９であるか、あるいは
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、５または６員環を形成し、ここで、Ｘ１、Ｘ２、および１または２個の追加の環原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−から独立して選択され、但し、１つだけは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−から選択され、ここで、５または６員環は、２個の隣接する炭素原子において任意選択で縮合するか、または互いに隣接する１個の炭素原子および１個の窒素原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和６〜１２員二環式環を形成し、ここで、１、２、３、４、５または６個の追加の環原子は、独立して、−ＣＲ１２＝または−Ｃ（Ｒ１２）２−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは６〜１２員環が−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−において縮合している場合、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−上のＲ４およびＲ４ａの一方または両方は、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか；あるいは６〜１２員環が−ＮＲ８−において縮合している場合、Ｒ８は、隣接する環原子と単結合を形成し、
各Ｒ１２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）フェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアリールから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されており、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアリールから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されており、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル；１、２または３個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２または３個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２または３個のＲ６ａにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２または３個のＲ６ａにより任意選択で置換されている複素環；１、２または３個のＲ６ａにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ６ａは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロまたはシアノであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されている複素環；１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロまたはシアノであり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１０ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２または３個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２または３個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；フェニルが、１、２または３個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているフェニルカルボニル；１、２または３個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２または３個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されている複素環；１、２または３個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１０ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロまたはシアノであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１１ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２または３個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２または３個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２または３個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２または３個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されている複素環；１、２または３個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１１ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロまたはシアノである］または
薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物が提供される。
【００５６】
一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の化合物［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）３−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ１は、Ｒ３であり、Ｘ２は、Ｒ９であるか、あるいは
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、
【化７】
2018534270.tif 000009
を形成し、ここで、Ｘ１ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２ａは、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり、Ｘ３ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−から独立して選択される１または２個の基であり、但し、Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａのうちの１個の原子だけは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−から選択され、ここで、
【化８】
2018534270.tif 000010
環は、１）Ｘ２ａが、−ＮＲ８−であり、Ｘ３ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−である場合、あるいは２）Ｘ２ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり、Ｘ３ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−、−ＮＲ８−、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−ＮＲ８−または−ＮＲ８−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−である場合、Ｘ２ａにおいておよびＸ３ａ中の隣接する原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和の６〜１２員二環式環を形成し、ここで、１、２、３、４、５または６個の追加の環原子は、独立して、−ＣＲ１２＝または−Ｃ（Ｒ１２）２−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは６〜１２員環が−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−において縮合している場合、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−上のＲ４およびＲ４ａの一方または両方は、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか；あるいは６〜１２員環が−ＮＲ８−において縮合している場合、Ｒ８は、隣接する環原子と単結合を形成し、
各Ｒ１２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）フェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアリールから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されており、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアリールから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されており、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル；１、２または３個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２または３個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２または３個のＲ６ａにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２または３個のＲ６ａにより任意選択で置換されている複素環；１、２または３個のＲ６ａにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ６ａは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロまたはシアノであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されている複素環；１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロまたはシアノであり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１０ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２または３個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２または３個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；フェニルが、１、２または３個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているフェニルカルボニル；１、２または３個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２または３個のＲ１０ａにより任意選択で置換されている複素環；１、２または３個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１０ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロまたはシアノであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１１ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２または３個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２または３個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２または３個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２または３個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されている複素環；１、２または３個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１１ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロまたはシアノである］または
薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物が提供される。
【００５７】
一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の化合物［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）３−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＮＨ３＋、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ１は、Ｒ３であり、Ｘ２は、Ｒ９であるか、あるいは
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、
【化９】
2018534270.tif 000011
を形成し、ここで、Ｘ１ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２ａは、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり、Ｘ３ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−から独立して選択される１または２個の基であり、但し、Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａのうちの１個の原子だけは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−から選択され、ここで、
【化１０】
2018534270.tif 000012
環は、１）Ｘ２ａが、−ＮＲ８−であり、Ｘ３ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−である場合、あるいは２）Ｘ２ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり、Ｘ３ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−、−ＮＲ８−、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−ＮＲ８−または−ＮＲ８−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−である場合、Ｘ２ａにおいておよびＸ３ａ中の隣接する原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和の６〜１２員二環式環を形成し、ここで、１、２、３、４、５または６個の追加の環原子は、独立して、−ＣＲ１２＝または−Ｃ（Ｒ１２）２−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは６〜１２員環が−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−において縮合している場合、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−上のＲ４およびＲ４ａの一方または両方は、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか；あるいは６〜１２員環が−ＮＲ８−において縮合している場合、Ｒ８は、隣接する環原子と単結合を形成し、
各Ｒ１２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）フェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアリールから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または１、２、３もしくは４個のＲ５ａにより任意選択で置換されているアリールであり、
各Ｒ５ａは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアリールから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されており、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル；１、２または３個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ６ａは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１０ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；フェニルが、１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているフェニルカルボニル；１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１０ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１１ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１１ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１３ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１３ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１４ａは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１４ｂは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１４ｃは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノである］または
薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物が提供される。
【００５８】
一部のまたは任意の実施形態では、式Ｉの化合物は、式（Ｉａ）：
【化１１】
2018534270.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｘ１およびＸ２は、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである］
に従うものである。
【００５９】
一部のまたは任意の実施形態では、式Ｉの化合物は、式（Ｉｂ）：
【化１２】
2018534270.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｘ１およびＸ２は、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである］
に従うものである。
【００６０】
実施形態Ａ：一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）３−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１０ａ、−ＮＨＲ１１ａ、−ＮＨ３＋、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３ａまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１４ｂであり、
Ｘ１は、Ｒ３であり、Ｘ２は、Ｒ９であるか、あるいは
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、
【化１３】
2018534270.tif 000015
を形成し、ここで、Ｘ１ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２ａは、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり、Ｘ３ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−から独立して選択される１または２個の基であり、但し、Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａのうちの１個の原子だけは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−から選択され、ここで、
【化１４】
2018534270.tif 000016
環は、Ｘ２ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり、Ｘ３ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−である場合、Ｘ２ａにおいておよびＸ３ａ中の隣接する原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和の９または１０員二環式環を形成し、ここで、独立して、−ＣＲ１２＝または−Ｃ（Ｒ１２）２−である、４個の追加の環原子があり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、Ｈ；Ｃ１〜３アルキルであるか；あるいは６〜１２員環が−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−において縮合している場合、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−上のＲ４およびＲ４ａの一方または両方は、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはフェニルであり、
各Ｒ１２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または１もしくは２個のＲ５ａにより任意選択で置換されているフェニルであり、
各Ｒ５ａは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロ−Ｃ１〜６アルコキシであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜３アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ６は、１、２または３個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアリール；あるいは１または２個のＲ６ａにより任意選択で置換されている複素環であり、
各Ｒ６ａは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシまたはフェニルであり、
Ｒ７ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されている複素環；１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルまたはアミノであり、
Ｒ１０ａは、Ｃ１〜６アルキル；１または２個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２または３個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；フェニルが、１または２個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているフェニルカルボニル；あるいは１、２または３個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１０ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロ−Ｃ１〜６アルコキシであり、
Ｒ１１ａは、１、２または３個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているアリール；あるいは１、２または３個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ１１ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロ−Ｃ１〜６アルコキシであり、
Ｒ１３ａは、１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているアリール；あるいは１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されている複素環であり、
Ｒ１４ｂは、１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているアリール；あるいは１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されている複素環である］
に従うものである。
【００６１】
実施形態Ａの一部のまたは任意の実施形態では、Ｘ１は、Ｒ３であり、Ｘ２は、Ｒ９である。実施形態Ａの一部のまたは任意の実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、
【化１５】
2018534270.tif 000017
を形成し；実施形態Ａの一部のまたは任意の実施形態では、Ｘ１およびＸ２ならびにそれらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−によって形成される環は、
【化１６】
2018534270.tif 000018
【化１７】
2018534270.tif 000019
であり；実施形態Ａの一部のまたは任意の実施形態では、Ｘ１およびＸ２ならびにそれらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−によって形成される環は、
【化１８】
2018534270.tif 000020
であり；実施形態Ａの一部のまたは任意の実施形態では、Ｘ１およびＸ２ならびにそれらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−によって形成される環は、
【化１９】
2018534270.tif 000021
である。上記の実施形態のいずれかを含む実施形態Ａの一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）３−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０ａ、−ＮＨＲ１１ａ、−ＮＨ３＋、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１４ｂまたは２，５−ジオキソ−ピロリジニルである。上記の実施形態のいずれかを含む実施形態Ａの一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７ａである。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１３ａおよびＲ１４ｂ中のアリールは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはインダニルであり、そのそれぞれは、上述した通りに任意選択で置換されている。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ１３ａおよびＲ１４ｂ中の複素環は、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、２−オキソ−インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたはデカヒドロキノリニルであり、そのそれぞれは、上述した通りに任意選択で置換されている。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ６およびＲ７ａ中のヘテロアリールは、インドリル、フラニル、ピリジニルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれは、上述した通りに任意選択で置換されている。
【００６２】
一部のまたは任意の実施形態では、式Ｉの化合物は、式（Ｉｃ）：
【化２０】
2018534270.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ９は、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである］に従うものである。一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ９が、Ｃ１〜６アルキルであるか；またはＲ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ９が、フェニルであるか；またはＲ３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルであり、Ｒ９がフェニルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである場合のものである。
【００６３】
一部のまたは任意の実施形態では、式Ｉの化合物は、式（Ｉｄ）：
【化２１】
2018534270.tif 000023
［式中、Ｒ１は、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである］に従うものである。一部のまたは任意の実施形態では、各Ｒ４およびＲ４ａが、独立して、水素またはメチルであり；すべての他の基が、発明の概要において、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｄ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、各Ｒ４およびＲ４ａが、水素であり；すべての他の基が、発明の概要において、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｄ）の化合物が提供される。
【００６４】
一部のまたは任意の実施形態では、式Ｉの化合物は、式（Ｉｇ）：
【化２２】
2018534270.tif 000024
［式中、Ｒ１は、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである］に従うものである。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ１が、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａであり；すべての他の基が、発明の概要において、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｇ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ１が、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａであり；Ｒ６が、１または２個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアリールであり；Ｒ７が、水素またはメチルであり；Ｒ７ａが、１または２個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアリールであり；すべての他の基が、発明の概要において、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｇ）の化合物が提供される。
【００６５】
一部のまたは任意の実施形態では、式Ｉの化合物は、式（Ｉｈ）：
【化２３】
2018534270.tif 000025
［式中、Ｚは、ＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、Ｒ１は、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである］に従うものである。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ１が、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａであり；すべての他の基が、発明の概要において、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｈ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ１が、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａであり；Ｒ６が、１または２個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアリールであり；Ｒ７が、水素であり；Ｒ７ａが、１または２個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアリールであり；すべての他の基が、発明の概要において、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｈ）の化合物が提供される。
【００６６】
一部のまたは任意の実施形態では、式Ｉの化合物は、式（Ｉｉ）：
【化２４】
2018534270.tif 000026
［式中、Ｒ１は、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである］に従うものである。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ８が、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルであり；すべての他の基が、発明の概要において、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｉ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ８が、Ｃ１〜３アルキルまたはフェニルであり；すべての他の基が、発明の概要において、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｉ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ８が、メチルまたはフェニルであり；すべての他の基が、発明の概要において、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｉ）の化合物が提供される。
【００６７】
一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）３−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１０ａ、−ＮＨＲ１１ａ、−ＮＨ３＋、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１４ｂまたは２，５−ジオキソ−ピロリジニルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）または（Ｉｉ）に従うものである。一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）３−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１０ａ、−ＮＨＲ１１ａ、−ＮＨ３＋、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３ａまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１４ｂであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）または（Ｉｉ）に従うものである。一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）３−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７ａまたは−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）または（Ｉｉ）に従うものである。一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）３−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０ａまたは−ＮＨＲ１１ａであり；Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、または１、２、３もしくは４個のＲ５ａにより任意選択で置換されているアリールであり；Ｒ６が、アリール、複素環またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、１または２個のＲ６ａ基により任意選択で置換されており；Ｒ７ａが、１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアリールであり、Ｒ７ａが、１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアラルキルであり、Ｒ７ａが、１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているビフェニル、１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール、１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されている複素環、またはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり；Ｒ１０ａが、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、１または２個のＲ１０ｂ基により任意選択で置換されているか、またはＲ１０ａが、Ｃ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり；Ｒ１１ａが、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、１または２個のＲ１１ｂ基により任意選択で置換されており；Ｒ１３ａが、１または２個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているアリールであり；Ｒ１４ｂが、１または２個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているアリールであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）または（Ｉｉ）に従うものである。一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）３−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７ａであり；Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、または１、２、３もしくは４個のＲ５ａにより任意選択で置換されているアリールであり；Ｒ６が、アリール、複素環またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、１または２個のＲ６ａ基により任意選択で置換されており；Ｒ７ａが、１または２個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアリールであり、Ｒ７ａが、１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアラルキルであり、Ｒ７ａが、１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているビフェニル、１または２個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール、１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されている複素環、またはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）または（Ｉｉ）に従うものである。一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、Ｒ１が、ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）３−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７ａであり；Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ−Ｃ１〜６アルコキシから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されているアリールであり；Ｒ６が、アリール、複素環またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、フェニル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ−Ｃ１〜６アルコキシから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されており；Ｒ７ａが、ハロ、ヒドロキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ−Ｃ１〜６アルコキシから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されているアリールであり；Ｒ７ａが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ−Ｃ１〜６アルコキシから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されているアラルキルであるか；あるいはＲ７ａが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ−Ｃ１〜６アルコキシから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されているビフェニルであり；Ｒ７ａが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ−Ｃ１〜６アルコキシから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されている複素環であるか；あるいはＲ７ａが、ハロ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルコキシから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されているヘテロアリールであるか；あるいはＲ７ａが、１または２個のハロ−Ｃ１〜６アルキルにより任意選択で置換されているシクロアルキルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）または（Ｉｉ）に従うものである。
【００６８】
一部のまたは任意の実施形態では、式Ｉの化合物は、式（Ｉｅ）：
【化２５】
2018534270.tif 000027
［式中、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｘ１およびＸ２は、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである］に従うものである。一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ７が、水素またはメチルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りであるものである。一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ７が、水素であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りであるものである。一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ７が、水素であり；Ｒ７ａが、１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアリールであり、Ｒ７ａが、１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されている複素環であり、Ｒ７ａが、いずれかの環上で１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているビフェニルであり、Ｒ７ａが、１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアラルキル、１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール、またはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りであるものである。一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ７が、水素であり；Ｒ７ａが、１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアリールであり、Ｒ７ａが、１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されている複素環であり、Ｒ７ａが、いずれかの環上で１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているビフェニルであり、Ｒ７ａが、１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアラルキル、１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール、またはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり；各Ｒ７ｂが、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロ−Ｃ１〜６アルコキシであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りであるものである。一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ７が、水素であり；Ｒ７ａが、１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアリールであり、Ｒ７ａが、１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されている複素環であり、Ｒ７ａが、いずれかの環上で１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているビフェニルであり、Ｒ７ａが、１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアラルキル、１、２または３個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール、またはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり；各Ｒ７ｂが、独立して、ハロ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルまたはハロ−Ｃ１〜６アルコキシであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りであるものである。一部のまたは任意の実施形態では、Ｘ１およびＸ２ならびにそれらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−によって形成される環が、
【化２６】
2018534270.tif 000028
であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｅ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ａ中のアリールが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはインダニルであり；そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｅ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７ａ中の複素環が、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、２−オキソ−インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたはデカヒドロキノリニルであり；そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｅ）の化合物が提供される。
【００６９】
一部のまたは任意の実施形態では、式Ｉの化合物は、式（Ｉｆ）：
【化２７】
2018534270.tif 000029
［式中、Ｒ６、Ｘ１およびＸ２は、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである］に従うものである。一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ６が、アリール、複素環またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、１または２個のＲ６ａにより任意選択で置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りであるものである。一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ６が、アリール、複素環またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、１または２個のＲ６ａにより任意選択で置換されており；各Ｒ６ａが、独立して、フェニル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルまたはハロ−Ｃ１〜６アルコキシであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りであるものである。一部のまたは任意の実施形態では、Ｘ１およびＸ２ならびにそれらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−によって形成される環が、
【化２８】
2018534270.tif 000030
であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｆ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ６中のアリールが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはインダニルであり；そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｆ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ６中の複素環が、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、２−オキソ−インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたはデカヒドロキノリニルであり；そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｆ）の化合物が提供される。
【００７０】
一部のまたは任意の実施形態では、式Ｉの化合物は、式（Ｉｊ）：
【化２９】
2018534270.tif 000031
［式中、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｘ１およびＸ２は、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである］に従うものである。一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉｊ）の化合物は、Ｒ１０が、水素またはメチルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りであるものである。一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉｊ）の化合物は、Ｒ１０が、水素であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りであるものである。一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉｊ）の化合物は、Ｒ７が、水素であり；Ｒ１０ａが、アリールまたはアラルキルであり、そのそれぞれは、１または２個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているか、またはＲ１０ａが、Ｃ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りであるものである。一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉｊ）の化合物は、Ｒ７が、水素であり；Ｒ１０ａが、アリールまたはアラルキルであり、そのそれぞれは、１または２個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているか、またはＲ１０ａが、Ｃ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり；各Ｒ１０ｂが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロ−Ｃ１〜６アルコキシから独立して選択され；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りであるものである。一部のまたは任意の実施形態では、Ｘ１およびＸ２ならびにそれらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−によって形成される環が、
【化３０】
2018534270.tif 000032
であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｊ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ１０ａ中のアリールが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはインダニルであり；そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｊ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ１０ａ中の複素環が、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、２−オキソ−インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたはデカヒドロキノリニルであり；そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｊ）の化合物が提供される。
【００７１】
一部のまたは任意の実施形態では、式Ｉの化合物は、式（Ｉｋ）：
【化３１】
2018534270.tif 000033
［式中、Ｒ１４、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｘ１およびＸ２は、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである］に従うものである。一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉｋ）の化合物は、Ｒ１４およびＲ１４ａが、独立して、水素またはメチルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りであるものである。一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉｋ）の化合物は、Ｒ１４およびＲ１４ａが、水素であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りであるものである。一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉｋ）の化合物は、Ｒ１４およびＲ１４ａが、水素であり；Ｒ１４ｂが、１または２個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているアリールであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りであるものである。一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉｋ）の化合物は、Ｒ１４およびＲ１４ａが、水素であり；Ｒ１４ｂが、１または２個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているアリールであり；各Ｒ１４ｃが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ−Ｃ１〜６アルコキシから独立して選択され；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りであるものである。一部のまたは任意の実施形態では、Ｘ１およびＸ２ならびにそれらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−によって形成される環が、
【化３２】
2018534270.tif 000034
であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｋ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ１４ａ中のアリールが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはインダニルであり；そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｋ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ１４ａ中の複素環が、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、２−オキソ−インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたはデカヒドロキノリニルであり；そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉｋ）の化合物が提供される。
【００７２】
一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ１およびＸ２が、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、５または６員環を形成し、ここで、Ｘ１、Ｘ２、および１または２個の追加の環原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−から独立して選択され、但し、１つだけは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−から選択され、ここで、５または６員環は、２個の隣接する炭素原子において任意選択で縮合するか、または互いに隣接する１個の炭素原子および１個の窒素原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和６〜１２員二環式環を形成し、ここで、１、２、３、４、５または６個の追加の環原子は、独立して、−ＣＲ１２＝または−Ｃ（Ｒ１２）２−であり；各Ｒ４およびＲ４ａが、独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは６〜１２員環が−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−において縮合している場合、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−上のＲ４およびＲ４ａの一方または両方が、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し；Ｒ８が、水素；Ｃ１〜６アルキル；ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか；あるいは６〜１２員環が−ＮＲ８−において縮合している場合、Ｒ８が、隣接する環原子と単結合を形成し；各Ｒ１２が、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルまたはアリールであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、Ｉ−Ｐ、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）に従うものである。
【００７３】
一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、
Ｘ１およびＸ２が、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、５または６員環を形成し、ここで、Ｘ１、Ｘ２、および１または２個の追加の環原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−から独立して選択され、但し、１つだけは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−から選択され；ここで、５または６員環が、２個の隣接する−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−を含む場合、または−ＮＲ８−に隣接する−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−を含む場合、この５または６員環は、２個の隣接する原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和６〜１２員二環式環を形成し；ここで、１、２、３、４、５または６個の追加の環原子は、独立して、−ＣＲ１２＝または−Ｃ（Ｒ１２）２−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａが、独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは６〜１２員環が−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−において縮合している場合、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−上のＲ４およびＲ４ａの一方または両方が、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
Ｒ８が、水素；Ｃ１〜６アルキル；ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか；あるいは６〜１２員環が−ＮＲ８−において縮合している場合、Ｒ８が、隣接する環原子と単結合を形成し、
各Ｒ１２が、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルまたはアリールであり、
すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、Ｉ−Ｐ、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）に従うものである。
【００７４】
一部のまたは任意の実施形態では、Ｘ１が、Ｒ３であり、Ｘ２が、Ｒ９であるか；あるいはＸ１およびＸ２が、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、５または６員環を形成し、ここで、Ｘ１、Ｘ２および１または２個の追加の環原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−から独立して選択され、但し、１つだけは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−から選択され、ここで、５または６員環は、２個の隣接する炭素原子において任意選択で縮合するか、または互いに隣接する１個の炭素原子および１個の窒素原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和６〜１２員二環式環を形成し、ここで、１、２、３、４、５または６個の追加の二環式環原子は、独立して、−ＣＲ１２＝または−Ｃ（Ｒ１２）２−であり；ここで、すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、Ｉ−Ｐ、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｘ１が、Ｒ３であり、Ｘ２が、Ｒ９であるか；あるいはＸ１およびＸ２が、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、５または６員環を形成し、ここで、Ｘ１、Ｘ２、および１または２個の追加の環原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−から独立して選択され、但し、１つだけは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−から選択され、但し、ただ１つだけは、−Ｃ（Ｏ）−であり、窒素と結合しており、ここで、５または６員環は、２個の隣接する炭素原子において任意選択で縮合するか、または互いに隣接する１個の炭素原子および１個の窒素原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和６〜１２員二環式環を形成し、ここで、１、２、３、４、５または６個の追加の二環式環原子は、独立して、−ＣＲ１２＝または−Ｃ（Ｒ１２）２−であり；ここで、すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、Ｉ−Ｐ、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｘ１が、Ｒ３であり、Ｘ２が、Ｒ９であるか；あるいはＸ１およびＸ２が、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、５または６員環を形成し、ここで、Ｘ１、Ｘ２および１または２個の追加の環原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−から独立して選択され、但し、１つだけは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−から選択され、但し、ただ１つのＸ１だけは、−Ｃ（Ｏ）−であり；ここで、５または６員環は、２個の隣接する炭素原子において任意選択で縮合するか、または互いに隣接する１個の炭素原子および１個の窒素原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和６〜１２員二環式環を形成し、ここで、１、２、３、４、５または６個の追加の二環式環原子は、独立して、−ＣＲ１２＝または−Ｃ（Ｒ１２）２−であり；ここで、すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、Ｉ−Ｐ、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の化合物が提供される。
【００７５】
一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ１およびＸ２が、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、５または６員環を形成し、ここで、Ｘ１、Ｘ２および１または２個の追加の環原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−から独立して選択され、但し、１つだけは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−から選択され；各Ｒ４およびＲ４ａが、独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ８が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているフェニルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、Ｉ−Ｐ、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）に従うものである。一部のまたは任意の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２および１または２個の追加の環原子のうちのただ１つだけが、−Ｃ（Ｏ）−であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、Ｉ−Ｐ、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）に従う化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、ただ１つのＸ１だけが、−Ｃ（Ｏ）−であり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、Ｉ−Ｐ、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）に従う化合物が提供される。
【００７６】
一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、
Ｘ１およびＸ２が、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、５または６員環を形成し、ここで、Ｘ１、Ｘ２、および１または２個の追加の環原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−から独立して選択され、但し、１つだけは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−から選択され、ここで、５または６員環は、２個の隣接する−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−を含むか、または−ＮＲ８−に隣接する−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−を含み、５または６員環は、２個の隣接する原子において縮合して、飽和または不飽和６〜１２員二環式環を形成し；ここで、１、２、３、４、５または６個の追加の二環式環原子は、独立して、−ＣＲ１２＝または−Ｃ（Ｒ１２）２−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａが、独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは６〜１２員環が−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−において縮合している場合、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−上のＲ４およびＲ４ａの一方または両方が、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
Ｒ８が、水素；Ｃ１〜６アルキル；ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか；あるいは６〜１２員環が−ＮＲ８−において縮合している場合、Ｒ８が、隣接する環原子と単結合を形成し、
各Ｒ１２が、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルまたはアリールであり、
すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、Ｉ−Ｐ、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）に従うものである。
【００７７】
一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ１およびＸ２が、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、
【化３３】
2018534270.tif 000035
を形成し、Ｘ１ａが、−Ｏ−であり、Ｘ２ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり、Ｘ３ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり；Ｒ４およびＲ４ａが、独立して、Ｈまたはアルキルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、Ｉ−Ｐ、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）に従うものである。一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ１ａが、−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｘ２ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり；Ｘ３ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−ＮＨ−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−Ｎ（ＣＨ３）−であり；Ｒ４およびＲ４ａが、独立して、Ｈまたはアルキルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）に従うものである。一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ１ａが、−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｘ２ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり；Ｘ３ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり；Ｒ４およびＲ４ａが、独立して、Ｈまたはアルキルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、Ｉ−Ｐ、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）に従うものである。一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ１ａが、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｘ２ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり；Ｘ３ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり；ここで、
【化３４】
2018534270.tif 000036
環は、１）Ｘ２ａが、−ＮＲ８−であり、Ｘ３ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−である場合、あるいは２）Ｘ２ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり、Ｘ３ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−、−ＮＲ８−、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−ＮＲ８−または−ＮＲ８−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−である場合、Ｘ２ａにおいておよびＸ３ａ中の隣接する原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和の６〜１２員二環式環を形成し；ここで、３または４個の追加の環原子は、独立して、−ＣＲ１２＝または−Ｃ（Ｒ１２）２−であり；各Ｒ４およびＲ４ａが、独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキルであるか；または６〜１２員二環式環が−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−において縮合している場合、存在せず；Ｒ８が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか；あるいは、６〜１２員二環式環が−ＮＲ８−原子において縮合している場合、Ｒ８が、存在せず；各Ｒ１２が、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルまたはアリールであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、Ｉ−Ｐ、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）に従うものである。一部のまたは任意の実施形態では、化合物は、Ｘ１ａが、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２ａが、−Ｓ−または−ＮＲ８−であり、Ｘ３ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり；Ｒ４およびＲ４ａが、独立して、Ｈまたはアルキルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、Ｉ−Ｐ、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）に従うものである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、Ｉ−Ｐ、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）に従う化合物についての一部のまたは任意の実施形態では、環
【化３５】
2018534270.tif 000037
は、
【化３６】
2018534270.tif 000038
であり；すべての他の基は、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、Ｉ−Ｐ、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）に従う化合物についての一部のまたは任意の実施形態では、環
【化３７】
2018534270.tif 000039
は、
【化３８】
2018534270.tif 000040
であり；すべての他の基は、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、Ｉ−Ｐ、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）に従う化合物についての一部のまたは任意の実施形態では、環
【化３９】
2018534270.tif 000041
は、
【化４０】
2018534270.tif 000042
【化４１】
2018534270.tif 000043
であり；すべての他の基は、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、Ｉ−Ｐ、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）に従う化合物についての一部のまたは任意の実施形態では、環
【化４２】
2018534270.tif 000044
は、
【化４３】
2018534270.tif 000045
であり；すべての他の基は、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、Ｉ−Ｐ、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）に従う化合物についての一部のまたは任意の実施形態では、環
【化４４】
2018534270.tif 000046
は、
【化４５】
2018534270.tif 000047
であり；すべての他の基は、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、Ｉ−Ｐ、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）に従う化合物についての一部のまたは任意の実施形態では、環
【化４６】
2018534270.tif 000048
は、
【化４７】
2018534270.tif 000049
であり、すべての他の基は、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。
【００７８】
一部のまたは任意の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、Ｉ−Ｐ、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の化合物は、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ９が、Ｃ１〜６アルキルであるか；またはＲ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ９が、フェニルであるか；またはＲ３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルであり、Ｒ９が、フェニルであり；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りであるものである。
【００７９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）または（Ｉｉ）に従う化合物についての一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａまたは−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり；すべての他の基は、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）または（Ｉｉ）に従う化合物についての一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａまたは−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり；Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、または１、２、３もしくは４個のＲ５ａにより任意選択で置換されているアリールであり；Ｒ６は、１、２、３もしくは４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアリール；または１、２、３もしくは４個のＲ６ａにより任意選択で置換されている複素環であり；Ｒ７ａは、１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアリール；または１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されている複素環であり；Ｒ１０ａは、１、２、３もしくは４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているアリール；または１、２、３もしくは４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されている複素環であり；Ｒ１１ａは、１、２、３もしく４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているアリール；または１、２、３もしくは４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されている複素環であり；Ｒ１３ａは、１、２、３もしくは４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているアリール；または１、２、３もしくは４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されている複素環であり；Ｒ１４ｂは、１、２、３もしくは４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているアリール；または１、２、３もしくは４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されている複素環であり；すべての他の基は、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。
【００８０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）または（Ｉｉ）に従う化合物についての一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａであり、すべての他の基は、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）または（Ｉｉ）に従う化合物についての一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａであり；Ｒ６は、１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアリール、または１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されている複素環であり；Ｒ７ａは、１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアリール、または１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されている複素環であり；すべての他の基は、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。
【００８１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）に従う化合物についての一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１４ａは、水素であり；すべての他の基は、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである。
【００８２】
一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ１中のアリールが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはインダニルであり；そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているか；あるいはＲ１中の複素環が、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、２−オキソ−インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたはデカヒドロキノリニルであり；そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）に従う化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ１中のアリールが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはインダニルであり；そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）に従う化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ１中の複素環が、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、２−オキソ−インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたはデカヒドロキノリニルであり；そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）に従う化合物が提供される。
【００８３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、Ｉ−Ｐ、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）および（Ｉｉ）の一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ１は、水素ではない。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、Ｉ−Ｐ、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）および（Ｉｉ）の一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシではない。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、Ｉ−Ｐ、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）および（Ｉｉ）の一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ）３−ではない。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、Ｉ−Ｐ、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）および（Ｉｉ）の一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ３＋ではない。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、Ｉ−Ｐ、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）および（Ｉｉ）の一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、−ＯＳ（Ｏ）３−または−ＮＨ３＋ではない。
【００８４】
一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１３ａおよびＲ１４ｂ環が、本明細書において定義されている通りの１、２または３個の基により任意選択で置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１３ａおよびＲ１４ｂ環が、本明細書において定義されている通りの１または２個の基により任意選択で置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１３ａおよびＲ１４ｂ環が、本明細書において定義されている通りの２個の基により任意選択で置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１３ａおよびＲ１４ｂ環が、本明細書において定義されている通りの１個の基により任意選択で置換されており；すべての他の基が、発明の概要において式（Ｉ）で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の化合物が提供される。
【００８５】
ある特定の実施形態では、式１〜１２２のいずれかまたは薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物から選択される化合物：
【化４８】
2018534270.tif 000050
【化４９】
2018534270.tif 000051
【化５０】
2018534270.tif 000052
【化５１】
2018534270.tif 000053
【化５２】
2018534270.tif 000054
【化５３】
2018534270.tif 000055
【化５４】
2018534270.tif 000056
【化５５】
2018534270.tif 000057
【化５６】
2018534270.tif 000058
【化５７】
2018534270.tif 000059
【化５８】
2018534270.tif 000060
【化５９】
2018534270.tif 000061
または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物が、本明細書において提供される。
【００８６】
一部の実施形態では、式Ｘｂの化合物
【化６０】
2018534270.tif 000062
またはその塩［式中、
ＰＧ１は、窒素保護基であり、
ＰＧ２は、窒素保護基であり、
Ｘ１は、Ｒ３であり、Ｘ２は、Ｒ９であるか、あるいは
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、５または６員環を形成し、ここで、Ｘ１、Ｘ２および１または２個の追加の環原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−から独立して選択され、但し、１つだけは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−から選択され、ここで、５または６員環は、２個の隣接する炭素原子において任意選択で縮合するか、または互いに隣接する１個の炭素原子および１個の窒素原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和６〜１２員二環式環を形成し、ここで、１、２、３、４、５または６個の追加の環原子は、独立して、−ＣＲ１２＝または−Ｃ（Ｒ１２）２−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは６〜１２員環が−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−において縮合している場合、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−上のＲ４およびＲ４ａの一方または両方は、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか；あるいは６〜１２員環が−ＮＲ８−において縮合している場合、Ｒ８は、隣接する環原子と単結合を形成し、
各Ｒ１２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）フェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアリールから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアリールから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されている］である。一部の実施形態では、式Ｘｂ１の化合物：
【化６１】
2018534270.tif 000063
またはその塩（式中、ＰＧ１、ＰＧ２、Ｘ１およびＸ２は、式Ｘｂの化合物について、上記でまたは本明細書において記述されている任意の実施形態で定義されている通りである）である。
【００８７】
一部の実施形態では、式Ｘｃの化合物
【化６２】
2018534270.tif 000064
またはその塩［式中、
Ｒａは、ＯＨ、−ＮＨＰＧ３または−ＮＨ２であり、
ＰＧ１は、窒素保護基であり、
ＰＧ２は、窒素保護基であり、
ＰＧ３は、窒素保護基であり、
Ｘ１は、Ｒ３であり、Ｘ２は、Ｒ９であるか、あるいは
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、５または６員環を形成し、ここで、Ｘ１、Ｘ２および１または２個の追加の環原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−から独立して選択され、但し、１つだけは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−から選択され、ここで、５または６員環は、２個の隣接する炭素原子において任意選択で縮合するか、または互いに隣接する１個の炭素原子および１個の窒素原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和６〜１２員二環式環を形成し、ここで、１、２、３、４、５または６個の追加の環原子は、独立して、−ＣＲ１２＝または−Ｃ（Ｒ１２）２−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは６〜１２員環が−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−において縮合している場合、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−上のＲ４およびＲ４ａの一方または両方は、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか；あるいは６〜１２員環が−ＮＲ８−において縮合している場合、Ｒ８は、隣接する環原子と単結合を形成し、
各Ｒ１２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）フェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアリールから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアリールから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されている］である。一部の実施形態では、式Ｘｃ４の化合物：
【化６３】
2018534270.tif 000065
またはその塩（式中、Ｒａ、ＰＧ１、ＰＧ２、Ｘ１およびＸ２は、式Ｘｃの化合物について、上記でまたは本明細書において記述されている任意の実施形態で定義されている通りである）である。
【００８８】
一部の実施形態では、式Ｘｄの化合物
【化６４】
2018534270.tif 000066
またはその塩［式中、
ＰＧ１は、窒素保護基であり、
ＰＧ２は、窒素保護基であり、
Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａまたは−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、
Ｘ１は、Ｒ３であり、Ｘ２は、Ｒ９であるか、あるいは
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、５または６員環を形成し、ここで、Ｘ１、Ｘ２および１または２個の追加の環原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−から独立して選択され、但し、１つだけは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−から選択され、ここで、５または６員環は、２個の隣接する炭素原子において任意選択で縮合するか、または互いに隣接する１個の炭素原子および１個の窒素原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和６〜１２員二環式環を形成し、ここで、１、２、３、４、５または６個の追加の環原子は、独立して、−ＣＲ１２＝または−Ｃ（Ｒ１２）２−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは６〜１２員環が−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−において縮合している場合、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−上のＲ４およびＲ４ａの一方または両方は、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか；あるいは６〜１２員環が−ＮＲ８−において縮合している場合、Ｒ８は、隣接する環原子と単結合を形成し、
各Ｒ１２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）フェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアリールから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアリールから独立して選択される１または２個の基により任意選択で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または１、２、３もしくは４個のＲ５ａにより任意選択で置換されているアリールであり、
各Ｒ５ａは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されている複素環；１、２、３または４個のＲ６ａにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ６ａは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３個のＲ７ａにより任意選択で置換されている複素環；１、２、３または４個のＲ７ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１０ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；フェニルが、１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているフェニルカルボニル；１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されている複素環；１、２、３個のＲ１０ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１０ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１１ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されている複素環；１、２、３または４個のＲ１１ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１１ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１３ａは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１３ｂにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１３ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
Ｒ１４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１４ａは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１４ｂは、Ｃ１〜６アルキル；１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているアリール；アリールが、１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているアラルキル；１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているヘテロアリール；１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されている複素環；いずれかの環上で１、２、３または４個のＲ１４ｃにより任意選択で置換されているビフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各Ｒ１４ｃは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニルまたはシアノである］
である。
【００８９】
一部の実施形態では、式Ｘｄ１の化合物
【化６５】
2018534270.tif 000067
またはその塩（式中、Ｒ１、ＰＧ１、ＰＧ２、Ｘ１およびＸ２は、式Ｘｄの化合物について、上記でまたは本明細書において記述されている任意の実施形態で定義されている通りである）である。
【００９０】
一部の実施形態では、式Ｘｂ、Ｘｂ１、Ｘｃ、Ｘｃ１、Ｘｃ２、Ｘｃ３、Ｘｃ４、Ｘｄ、Ｘｄ１、ＸｅまたはＸｅ１の化合物は、ＰＧ１が、Ｔｃｅｓ、Ｍｂｓおよびトシルから選択される窒素保護基であり；ＰＧ２が、−Ｃ（Ｏ）ＣＣｌ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＣｌ３から選択される窒素保護基であり；すべての他の基が、実施形態のいずれかで定義されている通りであるものである。一部の実施形態では、式Ｘｂ、Ｘｂ１、Ｘｃ、Ｘｃ１、Ｘｃ２、Ｘｃ３、Ｘｃ４、Ｘｄ、Ｘｄ１、ＸｅまたはＸｅ１の化合物は、ＰＧ１が、Ｔｃｅｓであり、ＰＧ２が、−Ｃ（Ｏ）ＣＣｌ３であり、すべての他の基が、実施形態のいずれかで定義されている通りであるものである。一部のまたは任意の実施形態では、式Ｘｂ、Ｘｂ１、Ｘｃ、Ｘｃ１、Ｘｃ２、Ｘｃ３、Ｘｃ４、Ｘｄ、Ｘｄ１、ＸｅまたはＸｅ１の化合物は、Ｘ１およびＸ２が、それらが結合した−ＮＣ（Ｏ）−と一緒になって、
【化６６】
2018534270.tif 000068
を形成し、ここで、Ｘ１ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｘ２ａは、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり；Ｘ３ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−から独立して選択される１または２個の基であり、但し、Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａのうちの１個の原子だけは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ８−から選択され、ここで、
【化６７】
2018534270.tif 000069
環は、Ｘ２ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−であり、Ｘ３ａが、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−である場合、Ｘ２ａにおいておよびＸ３ａ中の隣接する原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和の９または１０員二環式環を形成し、ここで、４個の追加の環原子は、独立して、−ＣＨ＝または−ＣＨ２−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａが、独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキルであるか；あるいは６〜１２員環が−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−において縮合している場合、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−上のＲ４およびＲ４ａの一方または両方が、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルであるものである。
【００９１】
一部の実施形態では、
（ａ）例えば、式（Ｉ）〜（Ｉｋ）およびＩ−Ｐおよび１〜１２２の本明細書において記述されている通りの化合物、および薬学的に許容されるその塩ならびに組成物、
（ｂ）疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態の治療において使用するための、例えば式（Ｉ）〜（Ｉｋ）およびＩ−Ｐおよび１〜１２２の本明細書において記述されている通りの化合物、薬学的に許容されるその塩および組成物、
（ｃ）本明細書の他の箇所でさらに詳細に記述されている通りの、例えば、式（Ｉ）〜（Ｉｋ）およびＩ−Ｐおよび１〜１２２の本明細書において記述されている通りの化合物の調製のためのプロセス、
（ｄ）例えば、式（Ｉ）〜（Ｉｋ）およびＩ−Ｐおよび１〜１２２の本明細書において記述されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に含む、医薬製剤、
（ｅ）治療または予防有効量の、例えば、式（Ｉ）〜（Ｉｋ）およびＩ−Ｐおよび１〜１２２の本明細書において記述されている通りの化合物、その薬学的に許容される塩または組成物の投与を含む、対象における電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療のための方法、
（ｆ）治療または予防有効量の、例えば、式（Ｉ）〜（Ｉｋ）およびＩ−Ｐおよび１〜１２２の本明細書において記述されている通りの化合物、その薬学的に許容される塩または組成物の投与を含む、対象における疼痛の治療のための方法、
（ｇ）例えば、式（Ｉ）〜（Ｉｋ）およびＩ−Ｐおよび１〜１２２の本明細書において記述されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態を治療するための１つまたは複数の他の有効な作用物質と一緒に、任意選択で薬学的に許容される担体または賦形剤中に含む、医薬製剤、
（ｈ）疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態の治療のための１つまたは複数の作用物質と組み合わせたおよび／または交代させた、治療または予防有効量の、例えば、式（Ｉ）〜（Ｉｋ）およびＩ−Ｐおよび１〜１２２の本明細書において記述されている通りの化合物、その薬学的に許容される塩または組成物の投与を含む、対象における疼痛の治療のための方法、ならびに
（ｉ）疼痛の治療のための１つまたは複数の作用物質と組み合わせたおよび／または交代させた、治療または予防有効量の、例えば、式（Ｉ）〜（Ｉｋ）およびＩ−Ｐおよび１〜１２２の本明細書において記述されている通りの化合物、その薬学的に許容される塩または組成物の投与を含む、対象における電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療のための方法
が、本明細書において提供される。
光学活性化合物
【００９２】
本明細書において提供される化合物は、いくつかのキラル中心を有し、光学活性形態およびラセミ形態で存在し得、単離され得ることが分かる。本明細書において記述されている有用な特性を保有する、本明細書において提供される化合物の任意のラセミ、光学活性、ジアステレオ異性、互変異性もしくは立体異性形態、またはそれらの混合物は、本発明の範囲内であることを理解されたい。光学活性形態をどのように調製するか（ある特定の実施形態では、再結晶技術によるラセミ形態の分割によって、光学活性出発材料からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離によって）は、当該技術分野において周知である。加えて、本明細書において記述されている化合物は、ある特定の条件下、Ｃ１１位でエピマー化し得る。そのようなエピマーは、本明細書において提供される実施形態内である。
【００９３】
ある特定の実施形態では、光学活性材料を取得するための方法は、当該技術分野において公知であり、少なくとも下記を含む。
ｉ）結晶の物理的分離−個々の立体異性体の巨視的結晶を手動で分離する技術。この技術は、別個の立体異性体の結晶が存在する、すなわち、材料が集塊であり、結晶が視覚的に区別可能である場合に使用され得る；
ｉｉ）同時結晶化−個々の立体異性体をラセミ体の溶液から別個に結晶化する技術であり、ラセミ体が固体状態の集塊である場合にのみ可能；
ｉｉｉ）酵素的分割−酵素との反応の立体異性体ごとに異なる速度によるラセミ体の部分的または完全分離技術；
ｉｖ）酵素的不斉合成−合成の少なくとも１つのステップが、酵素的反応を使用して、所望の立体異性体の立体異性体的に純粋なまたは富化された合成前駆体を取得する、合成技術；
ｖ）化学的不斉合成−キラル触媒またはキラル補助基を使用して実現され得る、生成物において不斉（すなわち、キラリティー）を生成する条件下、所望の立体異性体をアキラル前駆体から合成する合成技術；
ｖｉ）ジアステレオマー分離−個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマー的に純粋な試薬（キラル補助基）と、ラセミ化合物を反応させる技術。次いで、得られたジアステレオマーを、それらの現在のより区別可能な構造的差異によりクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離し、キラル補助基を後に除去して、所望のエナンチオマーを取得する；
ｖｉｉ）一次および二次不斉転換−ラセミ体からのジアステレオマーが平衡化して、所望のエナンチオマーからジアステレオマーの溶液中における優勢を生じる、または、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先晶出が平衡を混乱させ、そのため、最終的には原則としてすべての材料が所望のエナンチオマーからの結晶性ジアステレオマーに変換されるような技術。次いで、所望のエナンチオマーがジアステレオマーから放出される；
ｖｉｉｉ）速度論的分割−この技術は、速度論的条件下、立体異性体とキラル非ラセミ試薬または触媒との不均等な反応速度による、ラセミ体の部分的または完全分割の（または部分的に分割された化合物のさらなる分割の）実現を指す；
ｉｘ）非ラセミ前駆体からの立体特異的合成−所望の立体異性体が非キラル出発材料から取得され、立体化学的完全性が合成の過程で全くまたは最小限にしか損なわれない、合成技術；
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー−ラセミ体の立体異性体を、固定相とのそれらの異なる相互作用により、液体移動相中で分離する技術。固定相はキラル材料でできていてよく、または移動相は異なる相互作用を誘発するために追加のキラル材料を含有してよい；
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー−ラセミ体を揮発させ、固定された非ラセミキラル吸着剤相を含有するカラムとの、気体移動相中におけるそれらの異なる相互作用により、立体異性体を分離する技術；
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出−１つの立体異性体の、特定のキラル溶媒への優先溶解により、立体異性体を分離する技術；
ｘｉｉｉ）キラル膜を横断する輸送−ラセミ体を薄膜障壁と接触させて置く技術。障壁は、典型的には、２つの混和性流体を分離し、１つがラセミ体を含有し、濃度または圧力差等の駆動力が、膜障壁を横断する優先輸送を引き起こす。ラセミ体の１つの立体異性体だけを通過させる膜の非ラセミキラルな性質の結果として、分離が起こる。
【００９４】
一部の実施形態では、１１，１３−修飾サキシトキシンの実質的に純粋な指定された立体異性体を含む、１１，１３−修飾サキシトキシンの組成物が提供される。ある特定の実施形態では、本発明の方法および化合物において、化合物は、他の立体異性体を実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも８５重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％または１００重量％の１１，１３−修飾サキシトキシンである化合物を含み、残りは、他の化学種または立体異性体を含む。
同位体富化された化合物
【００９５】
同位体富化された１１，１３−修飾サキシトキシンを含むがこれに限定されない同位体富化された化合物も、本明細書において提供される。
【００９６】
薬物動態（「ＰＫ」）、薬力学（「ＰＤ」）および毒性プロファイルを向上させるための医薬品の同位体富化（ある特定の実施形態では、重水素化）は、一部のクラスの薬物を用いて以前に実証されている。例えば、Lijinskyら、Food  Cosmet.  Toxicol.、２０巻：３９３頁（１９８２年）；Lijinskyら、J.  Nat.  Cancer  Inst.、６９巻：１１２７頁（１９８２年）；Mangoldら、Mutation  Res.  ３０８巻：３３頁（１９９４年）；Gordonら、Drug  Metab.  Dispos.、１５巻：５８９頁（１９８７年）；Zelloら、Metabolism、４３巻：４８７頁（１９９４年）；Gatelyら、J.  Nucl.  Med.、２７巻：３８８頁（１９８６年）；Wade  D、Chem.  Biol.  Interact.  １１７巻：１９１頁（１９９９年）を参照されたい。
【００９７】
薬物の同位体富化は、ある特定の実施形態では、（１）不要な代謝物を低減させるまたは排除する、（２）親薬物の半減期を増大させる、（３）所望の効果を実現するために必要とされる用量の数を減少させる、（４）所望の効果を実現するために必要な用量の量を減少させる、（５）形成される場合、活性代謝物の形成を増大させる、ならびに／あるいは（６）特定の組織における有害な代謝物の生成を減少させ、かつ／または、併用療法が意図的であるか否かにかかわらず、併用療法のためのより有効な薬物および／もしくはより安全な薬物を作製するために使用され得る。
【００９８】
原子のその同位体の１つへの置き換えは、多くの場合、化学反応の反応速度における変化をもたらすことになる。この現象は、速度論的同位体効果（「ＫＩＥ」）として公知である。例えば、Ｃ−Ｈ結合が化学反応における律速段階（すなわち、最高の遷移状態エネルギーを用いるステップ）中に壊れる場合、その水素の重水素への置換は、反応速度の減少を引き起こし、プロセスは減速するであろう。この現象は、重水素速度論的同位体効果（「ＤＫＩＥ」）として公知である。例えば、Fosterら、Adv.  Drug  Res.、１４巻、１〜３６頁（１９８５年）；Kushnerら、Can.  J.  Physiol.  Pharmacol.、７７巻、７９〜８８頁（１９９９年）を参照されたい。
【００９９】
ＤＫＩＥの大きさは、Ｃ−Ｈ結合が壊れる所与の反応と、重水素が水素を代用する場合の同じ反応との速度間の比として表現され得る。ＤＫＩＥは、約１（同位体効果なし）から５０またはそれよりも多い等の非常に大きい数までの範囲であってよく、これは、重水素が水素を代用する場合、反応が５０倍またはそれよりも多く遅くなり得ることを意味する。高いＤＫＩＥ値は、一部には、不確定性原理の結論である、トンネル効果として公知の現象による場合がある。トンネル効果は、水素原子の質量が小さいことに帰するものであり、プロトンを伴う遷移状態が、時に、要される活性化エネルギーの非存在下で形成し得るために起こる。重水素は水素よりも大きい質量を有するため、統計的にこの現象を受ける確率ははるかに低い。
【０１００】
トリチウム（「Ｔ」）は、研究、核融合炉、中性子発生装置および放射性医薬品において使用される、水素の放射性同位体である。トリチウムは、核内に２個の中性子を有し、３に近い原子量を有する水素原子である。これは、非常に低濃度の環境において自然に発生し、最も一般的にはＴ２Ｏとして見られる。トリチウムは、ゆっくりと崩壊し（半減期＝１２．３年）、ヒト皮膚の外層に浸透することができない低エネルギーベータ粒子を放つ。内部被曝は、この同位体に関連する主要な危険であるが、重大な健康リスクを及ぼすためには大量に摂取しなくてはならない。重水素と比較すると、危険なレベルに到達する前に消費しなくてはならないトリチウムの量は少ない。トリチウム（「Ｔ」）での水素への代用は、重水素よりもさらに強い結合をもたらし、数値的により大きい同位体効果を与える。同様に、炭素の代わりに１３Ｃまたは１４Ｃ、硫黄の代わりに３３Ｓ、３４Ｓまたは３６Ｓ、窒素の代わりに１５Ｎ、および酸素の代わりに１７Ｏまたは１８Ｏを含むがこれらに限定されない、同位体での他の元素への代用は、同様の速度論的同位体効果につながり得る。
【０１０１】
例えば、トリフルオロアセチルクロリド等の反応性種の生成を推定上限定することにより、ＤＫＩＥを使用してハロタンの肝毒性を減少させた。しかしながら、この方法は、すべての薬物クラスに適用可能ではないことがある。例えば、重水素組み込みは、代謝スイッチングにつながり得る。代謝スイッチングの概念は、キセノジェン（xenogen）が、第Ｉ相酵素によって隔離された場合に、一時的に結合し、化学反応（例えば、酸化）の前に様々な立体構造において再結合し得ると断言するものである。この仮説は、多くの第Ｉ相酵素における結合ポケットの比較的広大なサイズおよび多くの代謝反応の雑多な性質によって裏付けられる。代謝スイッチングは、潜在的に、既知の代謝物の異なる割合および全く新しい代謝物につながり得る。この新しい代謝プロファイルは、多少の毒性を付与し得る。
【０１０２】
動物の体は、治療剤等の異物をその循環系から排除する目的で、様々な酵素を発現する。ある特定の実施形態では、そのような酵素は、これらの異物と反応して、腎排泄のためにより極性の強い中間体または代謝物に変換するために、シトクロムＰ４５０酵素（「ＣＹＰ」）、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼおよびモノアミンオキシダーゼを含む。医薬化合物の最も一般的な代謝反応の一部は、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合の、炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）π結合のいずれかへの酸化を伴う。結果として生じた代謝物は、生理学的条件下で安定または不安定であり得、親化合物と比べて、実質的に異なる薬物動態、薬力学、ならびに急性および長期の毒性プロファイルを有し得る。多くの薬物について、そのような酸化は急速である。したがって、これらの薬物は、多くの場合、複数回または高い日用量の投与を要する。
【０１０３】
したがって、本明細書において提供される化合物のある特定の位置における同位体富化は、天然の同位体組成を有する同様の化合物と比較して、本明細書において提供される化合物の薬物動態的、薬理学的および／または毒物学的プロファイルに影響を与えるであろう検出可能なＫＩＥを生成することになる。
化合物の調製
【０１０４】
本明細書において提供される化合物は、当業者に明らかな任意の方法によって、調製、単離または取得することができる。本明細書において提供される化合物は、以下で提供する例示的な調製スキームに従って調製することができる。例示的な調製スキームにおいて提供されていない反応条件、ステップおよび反応物質は、当業者に明らかであるかまたは公知であろう。
【０１０５】
例示的な調製スキームにおいて提供されていない追加のステップおよび試薬は、当業者に公知であろう。例えば、式Ａの化合物（以下に描写する）（式中、ＰＧ１は、窒素保護基、例えばＴｃｅｓであり、ＰＧ２は、窒素保護基、例えばＴｒｏｃである）は、当業者に公知の手順を使用して調製することができる（例えば、ＵＳ２０１０／０２８４９１３を参照）。式Ａ−１の中間体：
【化６８】
2018534270.tif 000070
は、当業者に公知の手順を使用して、またはＬ−セリンをＤ−セリンで置き換えたことを除き、ＵＳ２０１０／０２８４９１３（これは、参照によりその全体、特にその中で開示されている合成方法が本明細書に組み込まれる）において開示されている通りに調製され得ることが、当業者には分かるであろう。例示的な調製方法を、本明細書の実施例において詳細に記述する。
一般的スキームＡ
【化６９】
2018534270.tif 000071
【０１０６】
式Ｉの化合物［式中、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６または−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５であり；Ｘ１、Ｘ２およびすべての他の基は、発明の概要においてまたは任意の実施形態で定義されている通りである］は、一般的スキームＡに従って調製することができる。例えば、式Ａの化合物（式中、ＰＧ１は、窒素保護基、例えばＴｃｅｓであり、ＰＧ２は、窒素保護基、例えばＴｒｏｃである）は、当業者に公知の手順を使用して調製することができる（例えば、ＵＳ２０１０／０２８４９１３を参照）。式Ａの化合物を、フタルイミドまたはスクシンイミドおよびトリフェニルホスフィンにより、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカルボキシレートの存在下、ＴＨＦ等の溶媒中で処理して、式Ｘｂ１の化合物を形成することができ、これを、次のステップに進む前に任意選択で精製する（例えば、クロマトグラフィーによって）ことができる。化合物Ｘｃ１は、Ｘｂ１を、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド等の共酸化剤／触媒およびＯｓＯ４等のヒドロキシル化剤により、ＴＨＦ等の溶媒中で処理することによって調製することができ、ここで、反応を、例えばＮａ２Ｓ２Ｏ３により任意選択でクエンチし、生成物を任意選択で抽出および／またはクロマトグラフィーによって精製する。式Ｘｄ１の化合物は、Ｘｃ１を、ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミン等の塩基および式
【化７０】
2018534270.tif 000072
［式中、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６である（式中、Ｒ６およびすべての他の基は、発明の概要においてまたは本明細書における実施形態の一部もしくはいずれかで定義されている通りである）］の化合物、または式ＣｌＳ（Ｏ）２Ｒ５（式中、Ｒ５およびすべての他の基は、発明の概要においてまたは本明細書における実施形態の一部もしくはいずれかで定義されている通りである）の化合物により、ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中で処理することによって調製することができ、ここで、生成物を、次のステップにおいて使用する前に任意選択で精製する。式Ｘｅ１の化合物は、式Ｘｄ１の化合物を、デス・マーチンペルヨージナンにより、ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中で処理することによって調製することができ、ここで、生成物を、次のステップにおいて使用する前に任意選択で精製する。式Ｉの化合物［式中、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６である］は、式Ｘｅ１の化合物を、ＰｄＣｌ２等の触媒により、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下、メタノールおよび／または水等のもう１つの溶媒中で処理し、続いて、Ｈ２で処理することによって調製することができ、ここで、生成物を、濾過によって除去し、クロマトグラフィーによって任意選択で精製する。
一般的スキームＢ
【化７１】
2018534270.tif 000073
【０１０７】
式Ｉの化合物［式中、Ｒ１は、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａまたは−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ａＲ１４ｂであり；Ｘ１、Ｘ２およびすべての他の基は、発明の概要においてまたは任意の実施形態で定義されている通りである］は、一般的スキームＢに従って調製することができる。一部の実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、水素である。例えば、式Ｘｂ１の化合物（式中、ＰＧ１は、窒素保護基、例えばＴｃｅｓであり、ＰＧ２は、窒素保護基、例えばＴｒｏｃである）は、上の一般的スキームＡでまたは本明細書における他の実施形態で記載した通りに調製することができる。Ｘｂ１を、式Ｈ２ＮＰＧ３の化合物［式中、ＰＧ３は、本明細書における実施形態のいずれかで定義されている通りである（例えば、ＰＧ３は、Ｂｏｃである）］により、ＯｓＯ４の存在下、ＣＨ３ＣＮ等の溶媒中で処理することができ、ここで、反応を、例えばＮａＨＣＯ３により任意選択でクエンチし、生成物を任意選択で抽出および／またはクロマトグラフィーによって精製する。次いで、当業者に公知の条件を使用して、例えば、ＰＧ３がＢｏｃである場合、ＴＦＡ等の酸により処理することによって、ＰＧ３保護基を除去して、式Ｘｃ３の化合物またはその塩を生じさせる。生成物を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用するか、または任意選択で抽出および／またはクロマトグラフィーによって精製する。次いで、Ｘｃ３を、トリエチルアミン等の塩基により、式
【化７２】
2018534270.tif 000074
［式中、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６である（式中、Ｒ６およびすべての他の基は、発明の概要においてまたは本明細書における実施形態の一部もしくはいずれかで定義されている通りである）］の化合物、式ＣｌＳ（Ｏ）２Ｒ１３ａ（式中、Ｒ１３ａおよびすべての他の基は、発明の概要においてまたは本明細書における実施形態の一部もしくはいずれかで定義されている通りである）］の化合物、または式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１４ａ（式中、Ｒ１４ａおよびすべての他の基は、発明の概要においてまたは本明細書における実施形態の一部もしくはいずれかで定義されている通りである）］の化合物を加えたＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中で処理し、ここで、生成物を任意選択で抽出および／またはクロマトグラフィーによって精製する。式Ｘｅ１の化合物は、式Ｘｄ１の化合物を、デス・マーチンペルヨージナンにより、ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中で処理することによって調製することができ、ここで、生成物を、次のステップにおいて使用する前に任意選択で精製する。式Ｉの化合物［式中、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６である］は、式Ｘｅ１の化合物を、ＰｄＣｌ２等の触媒により、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下、メタノールおよび／または水等のもう１つの溶媒中で処理し、続いて、Ｈ２により処理することによって調製することができ、ここで、生成物を、濾過によって除去し、クロマトグラフィーによって任意選択で精製する。
一般的スキームＣ
【化７３】
2018534270.tif 000075
【０１０８】
式Ｉの化合物［式中、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａであり；Ｘ１、Ｘ２およびすべての他の基は、発明の概要においてまたは任意の実施形態で定義されている通りである］は、一般的スキームＣに従って調製することができる。例えば、式Ｘｃ１の化合物（式中、ＰＧ１は、窒素保護基、例えばＴｃｅｓであり、ＰＧ２は、窒素保護基、例えばＴｒｏｃである）は、上の一般的スキームＡでまたは本明細書における他の実施形態で記載した通りに調製することができる。Ｘｃ１を、１，１’−カルボニルジイミダゾール等のカップリング剤により、ＴＨＦ等の溶媒中で処理することができ、ここで、生成物Ｘｆを任意選択で精製する。次いで、Ｘｆを、式ＨＮＲ１０Ｒ１０ａの化合物により処理して、式Ｘｄ１の化合物を形成し、ここで、生成物を任意選択で抽出および／またはクロマトグラフィーによって精製する。Ｘｅ１は、Ｘｄ１から、当業者に公知の条件を使用して、またはスキームＡについて記述されている条件を使用して、調製される。式Ｉの化合物［式中、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａである］は、式Ｘｅ１の化合物を、ＰｄＣｌ２等の触媒により、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下、メタノールおよび／または水等のもう１つの溶媒中で処理し、続いて、Ｈ２により処理することによって調製することができ、ここで、生成物を、濾過によって除去し、クロマトグラフィーによって任意選択で精製する。
【０１０９】
別の実施形態では、式Ｉの化合物を調製する方法であって、
ａ）式Ｘｅの化合物
【化７４】
2018534270.tif 000076
［式中、ＰＧ１は、Ｔｃｅｓ、Ｍｂｓおよびトシルから選択される窒素保護基であり；ＰＧ２は、−Ｃ（Ｏ）ＣＣｌ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＣｌ３から選択される窒素保護基であり；Ｒ１、Ｘ１およびＸ２は、本明細書において記述されている実施形態のいずれかで定義されている通りである］
を脱保護するステップと、
ｂ）式Ｉの化合物を任意選択で単離するステップと
を含む、方法が提供される。
一部のまたは任意の実施形態では、式Ｘｅの化合物は、式Ｘｅ１に従う。
医薬組成物および投与方法
【０１１０】
本明細書において提供される化合物は、当該技術分野において利用可能な方法および本明細書において開示されている方法を使用して、医薬組成物に製剤化することができる。本明細書において開示される化合物のいずれかを、適切な医薬組成物で提供し、好適な投与経路によって投与することができる。
【０１１１】
本明細書において提供される方法は、式（Ｉ）〜（Ｉｋ）およびＩ−Ｐおよび１〜１２２の化合物を含む少なくとも１つの本明細書において記述されている通りの化合物を、適切ならば塩形態で含有し、単独で、または賦形剤もしくはアジュバント等の１つもしくは複数の適合性がありかつ薬学的に許容される担体との組合せの形態でのいずれかで、あるいは疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態の治療のための別の作用物質とともに使用される医薬組成物を投与するステップを包含する。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、第２の作用物質を、本明細書において提供される化合物とともに製剤化または包装することができる。当然ながら、第２の作用物質は、当業者の判断に従って、そのような共製剤がいずれかの作用物質の活性または投与方法に干渉すべきでない場合、本明細書において提供される化合物とともに製剤化されるだけとなる。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物および第２の作用物質は、別個に製剤化される。これらは、当業者の便宜のために、一緒に包装されてもよいし、別個に包装されてもよい。
【０１１３】
臨床実践において、本明細書において提供される活性剤は、任意の従来の経路によって、特に経口的に、非経口的に、経直腸的にまたは吸入によって（例えば、エアゾール剤の形態で）、投与され得る。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、経口的に投与される。
【０１１４】
経口投与のための固体組成物として、錠剤、丸剤、硬質ゼラチンカプセル剤、散剤または顆粒剤を使用することができる。これらの組成物において、活性生成物は、スクロース、ラクトースまたはデンプン等の１つまたは複数の不活性賦形剤またはアジュバントと混合される。
【０１１５】
これらの組成物は、賦形剤以外の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、または制御放出が意図されているコーティングを含むことができる。
【０１１６】
経口投与のための液体組成物として、水または流動パラフィン等の不活性賦形剤を含有する、薬学的に許容される懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤である溶液を使用することができる。これらの組成物は、賦形剤以外の物質、ある特定の実施形態では、湿潤、甘味または香味生成物を含むこともできる。
【０１１７】
非経口投与のための組成物は、乳剤または滅菌溶液であってよい。溶媒またはビヒクルとして、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、または注射用有機エステル、ある特定の実施形態では、オレイン酸エチルを使用することができる。これらの組成物は、アジュバント、特に湿潤、等張化、乳化、分散および安定剤も含有することができる。滅菌は、いくつかの手法で、ある特定の実施形態では、細菌学的フィルターを使用して、放射線によって、または加熱することによって行うことができる。これらを、使用時に滅菌水または任意の他の注射用滅菌媒質に溶解することができる、滅菌固体組成物の形態で調製することもできる。
【０１１８】
経直腸投与のための組成物は、活性成分に加えて、ココアバター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコール等の添加剤を含有する、坐剤または経直腸カプセル剤である。
【０１１９】
組成物は、エアゾール剤であってもよい。液体エアゾール剤の形態で使用するために、組成物は、使用時に、非発熱性滅菌水、生理食塩水または任意の他の薬学的に許容されるビヒクルに溶解される、安定な滅菌溶液または固体組成物であってよい。直接吸入することが意図されている乾燥エアゾール剤の形態で使用するために、活性成分を、微粉化し、水溶性固体賦形剤またはビヒクル、ある特定の実施形態では、デキストラン、マンニトールまたはラクトースと組み合わせる。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される組成物は、医薬組成物または単一の単位剤形である。本明細書において提供される医薬組成物および単一の単位剤形は、予防または治療有効量の１つまたは複数の予防または治療剤（例えば、本明細書において提供される化合物、または他の予防もしくは治療剤）と、典型的には１つまたは複数の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。具体的な実施形態では、およびこの文脈において、用語「薬学的に許容される」は、動物における、より特定すればヒトにおける使用のために、連邦規制機関もしくは州政府によって承認されている、または米国薬局方もしくは他の一般に認められている薬局方に収載されていることを意味する。用語「担体」は、治療薬とともに投与される、賦形剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全および不完全））、添加剤またはビヒクルを含む。そのような医薬担体は、水、ならびに、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等、石油、動物、植物または合成起源のものを含む油等の、滅菌液体であってよい。医薬組成物が静脈内に投与される場合、水を担体として使用することができる。生理食塩水溶液ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液を、液体担体として、特に注射用溶液に用いることもできる。好適な医薬担体の例は、Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、Pharmaceutical  Press、第２２版（２０１２年９月１５日）において記述されている。
【０１２１】
典型的な医薬組成物および剤形は、１つまたは複数の添加剤を含む。好適な添加剤は、薬学分野の当業者に周知であり、ある特定の実施形態では、好適な添加剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、石粉、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等を含む。特定の添加剤が医薬組成物または剤形への組み込みに好適であるか否かは、剤形が対象に投与される手法および剤形中の具体的な活性原料を含むがこれらに限定されない当該技術分野において周知の様々な要因によって決まる。組成物または単一の単位剤形は、所望ならば、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。
【０１２２】
本明細書において提供されるラクトース非含有の組成物は、当該技術分野において周知であり、ある特定の実施形態では、米国薬局方（ＵＳＰ３６−ＮＦ３１Ｓ２）に収載されている、添加剤を含むことができる。概して、ラクトース非含有の組成物は、活性原料、結合剤／充填剤および滑沢剤を、薬学的に適合性がありかつ薬学的に許容される量で含む。例示的なラクトース非含有の剤形は、活性原料、微結晶性セルロース、アルファ化デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１２３】
水は一部の化合物の劣化を容易にし得ることから、活性原料を含む無水医薬組成物および剤形が、本明細書においてさらに包含される。例えば、水（例えば、５％）の添加は、貯蔵寿命または経時的な製剤の安定性等の特徴を決定するために長期貯蔵を模倣する手段として、医薬分野において広く許容されている。例えば、Jens  T.  Carstensen、Drug  Stability:  Principles  &  Practice、第２版、Marcel  Dekker、New  York、１９９５年、３７９  ８０頁を参照されたい。実際に、水および熱は、一部の化合物の分解を加速する。故に、水分および／または湿度には、一般的に、製剤の製造中、取り扱い中、包装中、貯蔵中、出荷中、および使用中に遭遇することから、製剤に対する水の効果は、非常に有意であり得る。
【０１２４】
本明細書において提供される無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有原料および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトースと第１級または第２級アミンを含む少なくとも１つの活性原料とを含む医薬組成物および剤形は、製造、包装および／または貯蔵中に水分および／または湿度との実質的な接触が予測されるならば、無水であってよい。
【０１２５】
無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように調製および貯蔵されるべきである。したがって、好適な処方キットに含むことができるように、水への曝露を防止することが既知の材料を使用して、無水組成物を包装することができる。ある特定の実施形態では、好適な包装は、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパックおよびストリップパックを含むがこれらに限定されない。
【０１２６】
活性原料が分解する速度を低減させる１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物および剤形が、さらに提供される。そのような化合物は、本明細書において「安定剤」と称され、アスコルビン酸等の酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤を含むがこれらに限定されない。
【０１２７】
医薬組成物および単一の単位剤形は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤等の形態をとり得る。経口製剤は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム（sodium  saccharine）、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準的な担体を含み得る。そのような組成物および剤形は、予防または治療有効量の予防または治療剤を、ある特定の実施形態では、精製された形態で、対象への適正投与のための形態を提供するために、好適な量の担体と一緒に含有することになる。製剤は、投与モードに適合すべきである。ある特定の実施形態では、医薬組成物または単一の単位剤形は、無菌であり、対象、ある特定の実施形態では、哺乳動物対象、ある特定の実施形態では、ヒト対象等の、動物対象への投与に好適な形態である。
【０１２８】
医薬組成物は、その意図されている投与経路と適合性があるように製剤化される。ある特定の実施形態では、投与経路は、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、皮下、経口、頬側、舌下、吸入、鼻腔内、経皮、局所、経粘膜、腫瘍内、滑液嚢内および経直腸投与を含むがこれらに限定されない。具体的な実施形態では、組成物は、慣用的手順に従い、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内または局所投与に適合されている医薬組成物として製剤化される。ある実施形態では、医薬組成物は、慣用的手順に従い、ヒトへの皮下投与のために製剤化される。典型的には、静脈内投与のための組成物は、滅菌等張緩衝水溶液中の溶液である。必要ならば、組成物は、溶解補助剤、および注射部位における疼痛を和らげるためのリグノカイン（lignocamne）等の局部麻酔薬を含んでもよい。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、剤形は、錠剤；カプレット剤；軟質ゼラチンカプセル剤等のカプセル剤；カシェ剤；口内錠；ロゼンジ剤；分散剤；坐剤；軟膏剤；パップ剤（湿布剤）；ペースト剤；散剤；包帯剤；クリーム剤；プラスター剤；液剤；パッチ剤；エアゾール剤（例えば、鼻腔用スプレー剤または吸入器）；ゲル剤；懸濁剤（例えば、水性もしくは非水性液体懸濁剤、水中油型エマルションまたは油中水型液体エマルション）、液剤およびエリキシル剤を含む、対象への経口または粘膜投与に好適な液体剤形；対象への非経口投与に好適な液体剤形；ならびに、再構成されて対象への非経口投与に好適な液体剤形を提供することができる滅菌固体（例えば、結晶性またはアモルファス固体）を含むがこれらに限定されない。
【０１３０】
本明細書において提供される剤形の組成、形状および種類は、典型的には、それらの使用に応じて変動することになる。ある特定の実施形態では、疼痛の初期治療において使用される剤形は、同じ感染症の維持治療において使用される剤形よりも大量の、それが含む活性原料の１つまたは複数を含有し得る。同様に、非経口剤形は、同じ疾患または障害を治療するために使用される経口剤形よりも少量の、それが含む活性原料の１つまたは複数を含有し得る。本明細書において包含される具体的な剤形が互いに違うであろうこれらおよび他の様式は、当業者には容易に明らかであろう。例えば、Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、Pharmaceutical  Press、第２２版（２０１２年９月１５日）を参照されたい。
【０１３１】
概して、組成物の原料は、別個に、または単位剤形中に一緒に混合されてのいずれかで、ある特定の実施形態では、活性剤の分量を指示するアンプルまたはサシェ等の密閉コンテナ内の凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、供給される。組成物が注入によって投与されるべきである場合、滅菌医薬品等級水または生理食塩水を含有する注入ボトルを用いて分注することができる。組成物が注射によって投与される場合、投与前に原料を混合できるように、滅菌注射用水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【０１３２】
典型的な剤形は、朝に単一の１日１回用量として、または食物とともに摂取される１日を通しての分割用量として与えられる、１日当たり約０．１ｍｇから約１０００ｍｇまでの範囲内にある、本明細書において提供される化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。特定の剤形は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、２．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、１００、２００、２５０、５００または１０００ｍｇの活性化合物を有し得る。
経口剤形
【０１３３】
経口投与に好適な医薬組成物は、錠剤（例えば、咀嚼錠）、カプレット剤、カプセル剤および液体（例えば、風味付けしたシロップ）等であるがこれらに限定されない別々の剤形として提示され得る。そのような剤形は、所定量の活性原料を含有し、当業者に周知である薬学の方法によって調製され得る。例えば、概して、Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、Pharmaceutical  Press、第２２版（２０１２年９月１５日）を参照されたい。
【０１３４】
ある特定の実施形態では、経口剤形は、固体であり、本明細書において詳細に記述されている通り、無水条件下で無水原料を用いて調製される。しかしながら、本明細書において提供される組成物の範囲は、無水固体経口剤形だけに留まらない。そのため、さらなる形態を本明細書において記述する。
【０１３５】
典型的な経口剤形は、従来の医薬配合技術に従って、緊密混合物中の活性原料（１つまたは複数）を、少なくとも１つの添加剤と組み合わせることによって調製される。添加剤は、投与に所望される調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。ある特定の実施形態では、経口液体またはエアゾール剤形において使用するのに好適な添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤および着色剤を含むがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、固体経口剤形（例えば、散剤、錠剤、カプセル剤およびカプレット剤）において使用するのに好適な添加剤は、デンプン、糖、微結晶性セルロース、賦形剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤を含むがこれらに限定されない。
【０１３６】
それらの投与の容易さに起因して、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口投薬量単位形態を代表し、この事例では、固体添加剤が用いられる。所望ならば、錠剤を、標準的な水性または非水性技術によってコーティングすることができる。そのような剤形は、薬学の方法のいずれかによって調製することができる。概して、医薬組成物および剤形は、活性原料を、液体担体、微粉化した固体担体、または両方と均一かつ密接に混合し、次いで、必要ならば、生成物を所望の提示物に成形することによって、調製される。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、錠剤は、圧縮または成型によって調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械内で、活性原料を、添加剤と任意選択で混合された散剤または顆粒剤等の自由に流れる形態で圧縮することによって、調製することができる。成型錠剤は、好適な機械内で、不活性液体賦形剤で湿潤させた粉末状化合物の混合物を成型することによって、作製することができる。
【０１３８】
ある特定の実施形態では、経口剤形において使用され得る添加剤は、結合剤、充填剤、崩壊剤および滑沢剤を含むがこれらに限定されない。医薬組成物および剤形において使用するのに好適な結合剤は、コーンスターチ、バレイショデンプンまたは他のデンプン、ゼラチン；アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、トラガント末、グアーガム等の天然および合成ガム；セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、２２０８、２９０６、２９１０番）、微結晶性セルロース、ならびにそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物および剤形において使用するのに好適な充填剤は、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。医薬組成物中の結合剤または充填剤は、典型的には、医薬組成物または剤形の約５０から約９９重量パーセントまでで存在する。
【０１４０】
ある特定の実施形態では、微結晶性セルロースの好適な形態は、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０３  ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ５８１、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０５として販売されている材料（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓ、Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ、ＰＡから入手可能である）、およびそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。具体的な結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ５８１として販売されている、微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。好適な無水または低水分の添加剤または添加物は、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０３（商標）およびデンプン１５００ＬＭを含む。
【０１４１】
崩壊剤は、組成物において、水性環境に曝露されると崩壊する錠剤を提供するために使用される。多すぎる崩壊剤を含有する錠剤は、貯蔵中に崩壊することがあり、一方、少なすぎる崩壊剤を含有する錠剤は、所望の速度または所望の条件下で崩壊しないことがある。故に、活性原料の放出を有害に改変するほど多すぎることも少なすぎることもない十分な量の崩壊剤を使用して、固体経口剤形を形成すべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に基づいて変動し、当業者には容易に認識できる。典型的な医薬組成物は、約０．５から約１５重量パーセントまでの崩壊剤、具体的には約１から約５重量パーセントまでの崩壊剤を含む。
【０１４２】
医薬組成物および剤形において使用され得る崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、およびそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。
【０１４３】
医薬組成物および剤形において使用され得る滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ethyl  laureate）、寒天、およびそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。追加の滑沢剤は、ある特定の実施形態では、シロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤのＷ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．製）、合成シリカの凝固エアゾール（Ｐｌａｎｏ、ＴＸのＤｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．によって市販されている）、ＣＡＢ  Ｏ  ＳＩＬ（Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡのＣａｂｏｔ  Ｃｏ．によって販売されている発熱性二酸化ケイ素製品）、およびそれらの混合物を含む。仮に使用されるとしても、滑沢剤は、典型的には、それらが組み込まれる医薬組成物または剤形の約１重量パーセント未満の量で使用される。
遅延放出剤形
【０１４４】
本明細書において提供される化合物等の活性原料は、制御放出手段によって、または当業者に周知である送達デバイスによって、投与することができる。ある特定の実施形態では、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、同第５，６３９，４８０号、同第５，７３３，５６６号、同第５，７３９，１０８号、同第５，８９１，４７４号、同第５，９２２，３５６号、同第５，９７２，８９１号、同第５，９８０，９４５号、同第５，９９３，８５５号、同第６，０４５，８３０号、同第６，０８７，３２４号、同第６，１１３，９４３号、同第６，１９７，３５０号、同第６，２４８，３６３号、同第６，２６４，９７０号、同第６，２６７，９８１号、同第６，３７６，４６１号、同第６，４１９，９６１号、同第６，５８９，５４８号、同第６，６１３，３５８号および同第６，６９９，５００号において記述されているものであるがこれらに限定されず、これらの特許のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。そのような剤形を使用して、１つまたは複数の活性原料の緩徐または制御放出を提供することができ、ある特定の実施形態では、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフィア、またはそれらの組合せを使用して、所望の放出プロファイルを様々な割合で提供する。本明細書において記述されているものを含む、当業者に公知である好適な制御放出製剤を、本明細書において提供される活性原料とともに使用するために容易に選択することができる。故に、制御放出に適合されている錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤およびカプレット剤等であるがこれらに限定されない、経口投与に好適な単一の単位剤形が、本明細書において包含される。
【０１４５】
すべての制御放出医薬製品は、それらの非制御対応物によって実現されるものを上回って薬物療法を向上させるという共通の目標を有する。理想的には、医学的治療における最適に設計された制御放出調製物の使用は、最低限の時間で状態を治癒させるまたは制御するために用いられる最低限の薬物物質によって特徴付けられる。制御放出製剤の利点は、薬物活性の延長、投薬頻度の低減および対象コンプライアンスの増大を含む。加えて、制御放出製剤を使用して、作用発現時間または薬物の血中レベル等の他の特徴に影響を与えることができ、故に、（例えば、有害な）副作用の出現に影響を与えることができる。
【０１４６】
ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果を迅速に生成する量の薬物（活性原料）を最初に放出し、このレベルの治療または予防効果を長期にわたり維持するための他の量の薬物を段階的にかつ継続的に放出するように設計されている。体内におけるこの一定レベルの薬物を維持するために、薬物は、代謝されて体内から排泄される薬物の量に置き換わる速度で、剤形から放出されなくてはならない。活性原料の制御放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理学的条件もしくは化合物を含むがこれらに限定されない種々の条件によって、刺激され得る。
【０１４７】
ある特定の実施形態では、薬物は、点滴静注、移植可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、または他の投与モードを使用して投与されてよい。ある特定の実施形態では、ポンプを使用してよい（Sefton、CRC  Crit.  Ref.  Biomed.  Eng.  １４巻：２０１頁（１９８７年）；Buchwaldら、Surgery  ８８巻：５０７頁（１９８０年）；Saudekら、N.  Engl.  J.  Med.  ３２１巻：５７４頁（１９８９年）を参照）。別の実施形態では、ポリマー性材料が使用され得る。さらに別の実施形態では、制御放出系は、対象内の、熟練した医師によって決定された適切な部位に置くことができる、すなわち、故に全身用量のごく一部しか要さない（例えば、Goodson、Medical  Applications  of  Controlled  Release、２巻、１１５〜１３８頁（１９８４年）を参照）。他の制御放出系は、Langerによる総説（Science  ２４９巻：１５２７〜１５３３頁（１９９０年））において論じられている。活性原料は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー；アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル等の親水性ポリマー；コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、ならびに架橋した部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニル中に分散され得、外側のポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル；ポリ酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンとの塩化ビニルコポリマー；アイオノマーテレフタル酸ポリエチレン、ブチルゴムエピクロルヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、ならびに体液に不溶性であるエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーによって囲まれている。次いで、活性原料は、外側のポリマー膜を通過して放出速度制御ステップで拡散する。そのような非経口組成物中における活性原料のパーセンテージは、その具体的な性質、および対象のニーズに高度に依存する。
非経口剤形
【０１４８】
ある特定の実施形態では、非経口剤形が提供される。非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内および動脈内を含むがこれらに限定されない種々の経路によって対象に投与され得る。それらの投与は、典型的には、汚染物質に対する対象の自然防御能を迂回するため、非経口剤形は、典型的には、無菌であるか、または対象への投与前に滅菌することができる。ある特定の実施形態では、非経口剤形は、注射の準備が整った液剤、薬学的に許容される注射用ビヒクルに溶解するまたは懸濁する準備が整った乾燥生成物、注射の準備が整った懸濁剤、および乳剤を含むがこれらに限定されない。
【０１４９】
非経口剤形を提供するために使用され得る好適なビヒクルは、当業者に周知である。ある特定の実施形態では、好適なビヒクルは、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、ブドウ糖注射、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射ならびに乳酸加リンゲル注射等であるがこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール等であるがこれらに限定されない水混和性ビヒクル；ならびにコーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジル等であるがこれらに限定されない非水性ビヒクルを含むがこれらに限定されない。
【０１５０】
本明細書において開示される活性原料の１つまたは複数の溶解性を増大させる化合物を、非経口剤形に組み込むこともできる。
経皮、局所および粘膜剤形
【０１５１】
経皮、局所および粘膜剤形も提供される。経皮、局所および粘膜剤形は、眼科用液剤、スプレー剤、エアゾール剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、または当業者に公知である他の形態を含むがこれらに限定されない。例えば、Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy;  Pharmaceutical  Press、第２２版（２０１２年９月１５日）；およびIntroduction  to  Pharmaceutical  Dosage  Forms、第４版、Lea  &  Febiger、Philadelphia（１９８５年）を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な剤形は、洗口剤としてまたは経口ゲル剤として製剤化され得る。さらに、経皮剤形は、皮膚に適用され、特定の期間にわたって貼付されて、所望量の活性原料の浸透を可能にすることができる、「リザーバー型」または「マトリックス型」パッチを含む。
【０１５２】
本明細書において包含される経皮、局所および粘膜剤形を提供するために使用され得る好適な添加剤（例えば、担体および賦形剤）および他の材料は、医薬分野の当業者に周知であり、所与の医薬組成物または剤形が適用される特定の組織によって決まる。この事実を念頭に置くと、典型的な添加剤は、非毒性かつ薬学的に許容されるローション剤、チンキ剤、クリーム剤、乳剤、ゲル剤または軟膏剤を形成するための、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン１，３ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。所望ならば、保湿剤または湿潤剤を医薬組成物および剤形に添加してもよい。そのような追加の原料の例は、当該技術分野において周知である。例えば、Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy;  Pharmaceutical  Press、第２２版（２０１２年９月１５日）を参照されたい。
【０１５３】
治療される具体的な組織に応じて、提供される活性原料による治療の前に、それと併せて、またはその後に、追加の成分を使用してよい。ある特定の実施形態では、浸透強化剤を使用して、活性原料を組織に送達するのを補助することができる。好適な浸透強化剤は、アセトン；エタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリル等の種々のアルコール；ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドン等のピロリドン；コリドングレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；ならびにツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０（ポリソルベート８０）およびスパン６０（モノステアリン酸ソルビタン）等の種々の水溶性または不溶性の糖エステルを含むがこれらに限定されない。
【０１５４】
医薬組成物もしくは剤形の、または医薬組成物もしくは剤形が適用される組織のｐＨを調整して、１つまたは複数の活性原料の送達を向上させてもよい。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または張性を調整して、送達を向上させることができる。ステアレート等の化合物を医薬組成物または剤形に添加して、送達を向上させるように１つまたは複数の活性原料の親水性または脂溶性を有利に改変することもできる。これに関して、ステアレートは、製剤のための脂質ビヒクルとして、乳化剤または界面活性剤として、および送達強化または浸透強化剤として、役立つことができる。活性原料の異なる塩、水和物または溶媒和物を使用して、得られた組成物の特性をさらに調整することができる。
投薬量および単位剤形
【０１５５】
ヒト治療薬において、医師は、防止的または治癒的治療に従い、かつ年齢、体重、感染症の段階、および治療される対象に特有の他の要因に従って、自身が最も適切であるとみなす薬量を決定することになる。ある特定の実施形態では、用量は、成人１人につき１日当たり約１から約１０００ｍｇまで、または１日当たり約５から約２５０ｍｇまで、または成人１人につき１日当たり約１０から５０ｍｇまでである。ある特定の実施形態では、用量は、成人１人につき１日当たり約５から約４００ｍｇまたは１日当たり２５から２００ｍｇまでである。ある特定の実施形態では、１日当たり約５０から約５００ｍｇまでの用量率も企図される。
【０１５６】
さらなる態様では、それを必要とする対象に、治療または予防有効量の、本明細書において提供される化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することによって、対象における電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態および／または疼痛を治療する方法が提供される。障害またはその１つもしくは複数の症状の治療において治療的にまたは予防的に有効となる化合物または組成物の量は、疾患または状態の性質および重症度、ならびに活性原料が投与される経路により変動することになる。頻度および投薬量も、各対象に特有の要因に従い、投与される具体的な療法（例えば、治療または予防剤）、障害、疾患または状態の重症度、投与経路、ならびに対象の年齢、体重、応答および過去の病歴に応じて変動することになる。有効な用量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験システムに由来する用量−応答曲線から外挿され得る。
【０１５７】
ある特定の実施形態では、組成物の例示的な用量は、対象または試料重量１キログラム当たりミリグラムまたはマイクログラム量の活性化合物（例えば、１キログラム当たり約１０マイクログラムから１キログラム当たり約５０ミリグラム、１キログラム当たり約１００マイクログラムから１キログラム当たり約２５ミリグラム、または１キログラム当たり約１００マイクログラムから１キログラム当たり約１０ミリグラム）を含む。本明細書において提供される組成物について、ある特定の実施形態では、対象に投与される投薬量は、活性化合物の重量に基づき、対象の体重の０．１４０ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、対象に投与される投薬量は、対象の体重の０．２０ｍｇ／ｋｇから２．００ｍｇ／ｋｇの間、または０．３０ｍｇ／ｋｇから１．５０ｍｇ／ｋｇの間である。
【０１５８】
ある特定の実施形態では、本明細書において記述されている状態のための、本明細書において提供される組成物の推奨される日用量範囲は、単一の１日１回用量として、または１日を通しての分割用量として与えられる、１日当たり約０．１ｍｇから約１０００ｍｇまでの範囲内にある。ある特定の実施形態では、日用量は、均等に分割された用量で１日２回投与される。ある特定の実施形態では、日用量範囲は、１日当たり約１０ｍｇから約２００ｍｇまで、他の実施形態では、１日当たり約１０ｍｇから約１５０ｍｇの間、さらなる実施形態では、１日当たり約２５から約１００ｍｇの間となるはずである。当業者には明らかであろうように、一部の事例では、本明細書において開示される範囲外の活性原料の投薬量を使用することが必要となり得る。さらに、臨床医または治療医師は、対象応答と併せて、療法をどのようにしていつ中断し、調整し、または終了させるのかを知っているであろうことに留意されたい。
【０１５９】
当業者には容易に公知となるであろうように、異なる治療有効量を異なる疾患および状態に適用可能であり得る。同様に、そのような障害を防止する、管理する、治療するまたは改善するのに十分だが、本明細書において提供される組成物に関連する有害作用を引き起こすのに不十分な、または低減させるのに十分な量も、本明細書において記述されている投薬量および用量頻度スケジュールによって包含される。さらに、対象に、本明細書において提供される組成物の複数の投薬量が投与される場合、投薬量のすべてが同じである必要はない。ある特定の実施形態では、対象に投与される投薬量は、組成物の予防または治療効果を向上させるために増大させてもよいし、特定の対象が体験している１つまたは複数の副作用を低減させるために減少させてもよい。
【０１６０】
ある特定の実施形態では、対象において、障害またはその１つもしくは複数の症状を、防止する、治療する、管理するまたは改善するために投与される、活性化合物の重量に基づく本明細書において提供される組成物の投薬量は、対象の体重の、０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇもしくは１５ｍｇ／ｋｇであるか、またはそれよりも多い。別の実施形態では、対象において、障害またはその１つもしくは複数の症状を、防止する、治療する、管理するまたは改善するために投与される、本明細書において提供される組成物または組成物の投薬量は、０．１ｍｇから２００ｍｇ、０．１ｍｇから１００ｍｇ、０．１ｍｇから５０ｍｇ、０．１ｍｇから２５ｍｇ、０．１ｍｇから２０ｍｇ、０．１ｍｇから１５ｍｇ、０．１ｍｇから１０ｍｇ、０．１ｍｇから７．５ｍｇ、０．１ｍｇから５ｍｇ、０．１から２．５ｍｇ、０．２５ｍｇから２０ｍｇ、０．２５から１５ｍｇ、０．２５から１２ｍｇ、０．２５から１０ｍｇ、０．２５ｍｇから７．５ｍｇ、０．２５ｍｇから５ｍｇ、０．５ｍｇから２．５ｍｇ、１ｍｇから２０ｍｇ、１ｍｇから１５ｍｇ、１ｍｇから１２ｍｇ、１ｍｇから１０ｍｇ、１ｍｇから７．５ｍｇ、１ｍｇから５ｍｇ、または１ｍｇから２．５ｍｇの単位用量である。
【０１６１】
ある特定の実施形態では、治療または防止は、１回または複数回の負荷用量の本明細書において提供される化合物または組成物、続いて、１回または複数回の維持用量で開始することができる。そのような実施形態では、負荷用量は、例えば、１日から５週間にわたって、１日当たり約６０から約４００ｍｇまたは１日当たり約１００から約２００ｍｇであってよい。負荷用量に、１回または複数回の維持用量が続き得る。ある特定の実施形態では、各維持用量は、独立して、１日当たり約１０ｍｇから約２００ｍｇまで、１日当たり約２５ｍｇから約１５０ｍｇの間、または１日当たり約２５から約８０ｍｇの間である。維持用量は、毎日投与され得、単回用量として、または分割用量として投与され得る。
【０１６２】
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物の用量は、対象の血液または血清中における活性原料の定常状態濃度を実現するために投与され得る。定常状態濃度は、当業者に利用可能な技術に従う測定によって決定することができ、または身長、体重および年齢等の対象の身体的特徴に基づくことができる。ある特定の実施形態では、十分な量の本明細書において提供される化合物または組成物は、対象の血液または血清中における、約３００から約４０００ｎｇ／ｍＬまで、約４００から約１６００ｎｇ／ｍＬまで、または約６００から約１２００ｎｇ／ｍＬまでの定常状態濃度を実現するために投与される。一部の実施形態では、負荷用量は、約１２００から約８０００ｎｇ／ｍＬ、または約２０００から約４０００ｎｇ／ｍＬの定常状態血液または血清濃度を実現するために、１から５日間にわたって投与され得る。ある特定の実施形態では、維持用量は、約３００から約４０００ｎｇ／ｍＬまで、約４００から約１６００ｎｇ／ｍＬまで、または約６００から約１２００ｎｇ／ｍＬまでの、対象の血液または血清中における定常状態濃度を実現するために投与され得る。
【０１６３】
ある特定の実施形態では、同じ組成物の投与を繰り返してよく、投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２か月、７５日、３か月、または６か月ずつ分離されてよい。他の実施形態では、同じ予防または治療剤の投与を繰り返してよく、投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２か月、７５日、３か月、または６か月ずつ分離されてよい。
【０１６４】
ある特定の態様では、化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、投与に好適な形態の単位投薬量が、本明細書において提供される。そのような形態については、本明細書において詳細に記述されている。ある特定の実施形態では、単位投薬量は、１から１０００ｍｇ、５から２５０ｍｇ、または１０から５０ｍｇの活性原料を含む。特定の実施形態では、単位投薬量は、約１、５、１０、２５、５０、１００、１２５、２５０、５００または１０００ｍｇの活性原料を含む。そのような単位投薬量は、当業者によく知られている技術に従って調製され得る。
【０１６５】
ある特定の実施形態では、併用療法において使用される第２の作用物質の投薬量が、本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、疼痛を治療するために使用されてきたまたは現在使用されているものよりも低い投薬量が、本明細書において提供される併用療法において使用される。第２の作用物質の推奨される投薬量は、当業者の知識から取得される。臨床使用のために承認されている第２の作用物質について、推奨される投薬量は、例えば、Hardmanら編、１９９６年、Goodman  &  Gilman's  The  Pharmacological  Basis  Of  Therapeutics  第９版、Mc-Graw-Hill、New  York；Physician’s  Desk  Reference  (PDR)  第５７版、２００３年、Medical  Economics  Co.,  Inc.、Montvale、NJにおいて記述されており、これらは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１６６】
種々の実施形態では、療法（例えば、本明細書において提供される化合物および第２の作用物質）は、５分未満おいて、３０分未満おいて、１時間おいて、約１時間おいて、約１から約２時間おいて、約２時間から約３時間おいて、約３時間から約４時間おいて、約４時間から約５時間おいて、約５時間から約６時間おいて、約６時間から約７時間おいて、約７時間から約８時間おいて、約８時間から約９時間おいて、約９時間から約１０時間おいて、約１０時間から約１１時間おいて、約１１時間から約１２時間おいて、約１２時間から１８時間おいて、１８時間から２４時間おいて、２４時間から３６時間おいて、３６時間から４８時間おいて、４８時間から５２時間おいて、５２時間から６０時間おいて、６０時間から７２時間おいて、７２時間から８４時間おいて、８４時間から９６時間おいて、または９６時間から１２０時間おいて、投与される。種々の実施形態では、療法は、２４時間以下おいて、または４８時間以下おいて、投与される。ある特定の実施形態では、２つまたはそれよりも多い療法が、同じ患者訪問内で投与される。他の実施形態では、本明細書において提供される化合物および第２の作用物質は、同時発生的に投与される。
【０１６７】
他の実施形態では、本明細書において提供される化合物および第２の作用物質は、約２から４日おいて、約４から６日おいて、約１週間おいて、約１から２週間おいて、または２週間よりも多くおいて、投与される。
【０１６８】
ある特定の実施形態では、同じ作用物質の投与を繰り返してよく、投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２か月、７５日、３か月、または６か月ずつ分離されてよい。他の実施形態では、同じ作用物質の投与を繰り返してよく、投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２か月、７５日、３か月、または６か月ずつ分離されてよい。
【０１６９】
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物および第２の作用物質は、患者、ある特定の実施形態では、ヒト等の哺乳動物に、本明細書において提供される化合物が、他の作用物質と一緒に作用して、それらが別様に投与された場合よりも増大した利益を提供することができるような順番および時間間隔内で、投与される。ある特定の実施形態では、第２の活性剤は、同じ時間または順次に、異なる時点において任意の順序で投与され得るが、同じ時間に投与されない場合、所望の治療または予防効果を提供するように、時間的に十分近接して投与されるべきである。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物および第２の活性剤は、重複した時にそれらの効果を発揮する。各第２の活性剤は、別個に、任意の適切な形態で、任意の好適な経路によって投与することができる。他の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、第２の活性剤の投与の前に、それと同時発生的に、またはその後に投与される。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物および第２の作用物質は、患者にサイクルで投与される。サイクリング療法は、一定期間にわたる第１の作用物質（例えば、第１の予防または治療剤）の投与、続いて、一定期間にわたる第２の作用物質および／または第３の作用物質（例えば、第２および／または第３の予防または治療剤）の投与、ならびにこの順次投与を繰り返すことを伴う。サイクリング療法は、療法の１つまたは複数に対する耐性の発達を低減させ、療法の１つの副作用を回避するまたは低減させ、かつ／あるいは治療の効能を向上させることができる。
【０１７１】
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物および第２の活性剤は、約３週間未満、２週間ごとに約１回、１０日ごとに約１回または１週間ごとに約１回のサイクルで投与される。１サイクルは、サイクルごとに約９０分間、サイクルごとに約１時間、サイクルごとに約４５分間にわたる注入による、本明細書において提供される化合物および第２の作用物質の投与を含むことができる。各サイクルは、少なくとも１週間の休止、少なくとも２週間の休止、少なくとも３週間の休止を含むことができる。投与されるサイクルの数は、約１から約１２サイクルまで、より典型的には約２から約１０サイクルまで、より典型的には約２から約８サイクルまでである。
【０１７２】
他の実施形態では、治療過程は、同時発生的に患者に投与される、すなわち、第２の作用物質の個々の用量は、別個にではあるが本明細書において提供される化合物が第２の活性剤と一緒に働くことができるような時間間隔内に投与される。ある特定の実施形態では、１つの成分は、２週間ごとに１回または３週間ごとに１回投与され得る他の成分と組み合わせて、１週間当たり１回投与され得る。換言すれば、投薬レジメンは、治療薬が同時にも同日中にも投与されないとしても、同時発生的に行われる。
【０１７３】
第２の作用物質は、本明細書において提供される化合物と相加的にまたは相乗的に作用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、同じ医薬組成物で、１つまたは複数の第２の作用物質と同時発生的に投与される。別の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、別個の医薬組成物で、１つまたは複数の第２の作用物質と同時発生的に投与される。また別の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、第２の作用物質の投与の前または後に投与される。同じまたは異なる投与経路、例えば、経口および非経口による、本明細書において提供される化合物および第２の作用物質の投与も企図される。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物が、毒性を含むがこれに限定されない有害な副作用を潜在的に生成する第２の作用物質と同時発生的に投与される場合、第２の活性剤は、有利なことに、有害な副作用が引き出される閾値を下回る用量で投与され得る。
キット
【０１７４】
疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態または疼痛関連障害の治療方法において使用するためのキットも提供される。キットは、本明細書において提供される化合物または組成物、第２の作用物質または組成物、および疼痛または疼痛関連障害を治療するための用法に関する情報を医療提供者に提供する説明書を含むことができる。説明書は、印刷された形態で、またはフロッピー（登録商標）ディスク、ＣＤもしくはＤＶＤ等の電子媒体の形態で、またはそのような説明書を取得できるウェブサイトアドレスの形態で提供され得る。本明細書において提供される化合物もしくは組成物、または第２の作用物質もしくは組成物の単位用量は、対象に投与された場合に、化合物または組成物の治療または予防有効血漿中レベルを、対象において少なくとも１日間にわたって維持できるような投薬量を含むことができる。一部の実施形態では、化合物または組成物は、滅菌水性医薬組成物または乾燥粉末（例えば、凍結乾燥）組成物として含まれ得る。
【０１７５】
一部の実施形態では、好適な包装が提供される。本明細書において使用される場合、「包装」は、システムにおいて通例使用され、対象への投与に好適な本明細書において提供される化合物および／または第２の作用物質を固定限界内に保つことができる、固体マトリックスまたは材料を含む。そのような材料は、ガラスおよびプラスチック（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレンおよびポリカーボネート）ボトル、バイアル、紙、プラスチック、ならびにプラスチックホイル積層封筒等を含む。ｅ−ビーム滅菌技術が用いられる場合、包装は、内容物の滅菌を可能にする十分に低い密度を有するべきである。
使用方法
【０１７６】
対象における電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態および／または疼痛を治療するための方法であって、対象を、治療または予防有効量の、本明細書において開示される１１，１３−修飾サキシトキシン、例えば、それらの単一のエナンチオマー、エナンチオマー対の混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、個々の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性形態を含む、式（Ｉ）〜（Ｉｋ）およびＩ−Ｐおよび１〜１２２の１１，１３−修飾サキシトキシン；または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、ホスフェートもしくは活性代謝物と接触させるステップを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１７７】
ある特定の実施形態では、対象における疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態を治療するための方法が、本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、方法は、それを必要とする対象に、疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療に有効な量の化合物を、疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療または防止に有効な第２の作用物質と組み合わせて、投与するステップを包含する。化合物は、本明細書において記述されている通りの任意の化合物であってよく、第２の作用物質は、当該技術分野においてまたは本明細書において記述されている任意の第２の作用物質であってよい。ある特定の実施形態では、化合物は、本明細書の他の箇所で記述されている通り、医薬組成物または剤形の形態である。
【０１７８】
ある特定の実施形態では、対象において電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態を治療するための方法が、本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、方法は、それを必要とする対象に、治療または予防有効量の、電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療に有効な化合物を、電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療に有効な第２の作用物質と組み合わせて、投与するステップを包含する。化合物は、本明細書において記述されている通りの任意の化合物であってよく、第２の作用物質は、当該技術分野においてまたは本明細書において記述されている任意の第２の作用物質であってよい。ある特定の実施形態では、化合物は、本明細書の他の箇所で記述されている通り、医薬組成物または剤形の形態である。
【０１７９】
ある特定の実施形態では、低減、改善、治療または防止される疼痛は、肢端紅痛症、糖尿病性末梢神経障害、発作性激痛障害、複合性局所疼痛症候群、三叉神経痛、多発性硬化症、変形性関節症、帯状疱疹後神経痛、がん疼痛、群発性頭痛、偏頭痛、坐骨神経痛、子宮内膜症、線維筋痛症および手術後疼痛から選択される状態に関連する。
【０１８０】
ある特定の実施形態では、電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態は、てんかん、パーキンソン病、気分障害、精神病、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、虚血、痙性障害および強迫性障害から選択される。
【０１８１】
一部の実施形態では、本明細書において記述されている化合物は、疼痛の重症度または継続時間の低減のために使用される。一部の実施形態では、本明細書において記述されている化合物は、電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する疼痛の重症度または継続時間の低減のために使用される。
【０１８２】
一部の実施形態では、本明細書において記述されている化合物は、疼痛のまたは電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の防止のために使用される。
【０１８３】
一部の実施形態では、本明細書において記述されている化合物は、疼痛のまたは電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療のために使用される。
アッセイ方法
【０１８４】
化合物を、当業者に公知である任意のアッセイに従って、疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態を治療する際の効能についてアッセイすることができる。例示的なアッセイ方法は、本明細書の他の箇所で提供する。
第２の治療剤
【０１８５】
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物および組成物は、疼痛および／または疼痛関連障害および／または電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療に有効な第２の作用物質のさらなる投与を含む、疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療方法において有用である。第２の作用物質は、米国食品医薬品局、または米国以外の国の他の同様の機関によって現在承認されているものを含む、疼痛および／または疼痛関連障害および／または電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療に有効であることが当業者に公知である任意の作用物質であってよい。一部の実施形態では、第２の作用物質は、局部麻酔薬（一部の実施形態では、ステロイド）、血管収縮薬、グルココルチコイド、アドレナリン作動薬（一部の実施形態では、アルファアゴニストまたは中枢−末梢混合アルファ−２−アゴニスト（mixed  central-peripheral  alpha-2-  agonists））、バニロイド、または化学的浸透増強剤である。一部の実施形態では、化学的浸透増強剤は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤を含む。一部の実施形態では、第２の作用物質は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、エピネフリン、フェニレフリン、クロニジン、ラウリル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、オクチルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、および／またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートである。
【０１８６】
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、１つの第２の作用物質と組み合わせて投与される。さらなる実施形態では、本明細書において提供される化合物は、２つの第２の作用物質と組み合わせて投与される。またさらなる実施形態では、本明細書において提供される化合物は、２つまたはそれよりも多くの第２の作用物質と組み合わせて投与される。
【０１８７】
本明細書において使用される場合、用語「組み合わせて」は、１つを超える療法（例えば、１つまたは複数の予防および／または治療剤）の使用を含む。用語「組み合わせて」の使用は、療法（例えば、予防および／または治療剤）が、障害を持つ対象に投与される順序を制限しない。第１の療法（例えば、本明細書において提供される化合物等の予防または治療剤）は、障害を持つ対象への、第２の療法（例えば、予防または治療剤）の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間前）、それに付随して、またはその後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間後）に投与され得る。
【０１８８】
本明細書において使用される場合、用語「相乗的」は、本明細書において提供される化合物と、障害を防止する、管理するまたは治療するために使用されてきたまたは現在使用されている別の療法（例えば、予防または治療剤）との組合せを含み、これは、療法の相加効果よりも有効である。療法の組合せ（例えば、予防または治療剤の組合せ）の相乗効果は、療法の１つもしくは複数のより低い投薬量および／または障害を持つ対象への前記療法の頻度が低い投与の使用を可能にする。より低い投薬量の療法（例えば、予防または治療剤）を利用し、かつ／または前記療法をより低頻度で投与する能力は、障害の防止または治療における前記療法の効能を低減させることなく、対象への前記療法の投与に関連する毒性を低減させる。加えて、相乗効果は、障害の防止または治療における作用物質の効能の向上をもたらすことができる。最後に、療法の組合せ（例えば、予防または治療剤の組合せ）の相乗効果は、いずれかの療法単独での使用に関連する有害なまたは不要な副作用を回避するまたは低減させることができる。
【０１８９】
本明細書において提供される活性化合物は、別の治療剤、特に、疼痛および／または疼痛関連障害および／または電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療において有効な作用物質と組み合わせてまたは交代させて投与され得る。併用療法においては、２つまたはそれよりも多い作用物質の有効投薬量が一緒に投与され、一方、交代または順次ステップ療法においては、各作用物質の有効投薬量が連続してまたは順次投与される。与えられる投薬量は、薬物の吸収、不活性化および排泄率、ならびに当業者に公知である他の要因によって決まることになる。投薬量値は、軽減すべき疼痛または疼痛関連障害の重症度によっても変動するであろうことに留意されたい。任意の特定の対象について、具体的な投薬量レジメンおよびスケジュールは、個々のニーズおよび組成物を投与するまたはその投与を監督する人物の専門家としての判断に従い、経時的に調整すべきであることをさらに理解されたい。
【実施例】
【０１９０】
本明細書において使用される場合、これらのプロセス、スキームおよび実施例において使用される記号および慣習は、特定の略語が具体的に定義されているか否かにかかわらず、現代の科学文献、例えば、the  Journal  of  the  American  Chemical  Societyまたはthe  Journal  of  Biological  Chemistryにおいて使用されているものと一致する。具体的には、限定されないが、下記の略語が、実施例においておよび明細書全体を通して使用され得る：ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；ｍＭ（ミリモル濃度）；μＭ（マイクロモル濃度）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｈｒまたはｈｒｓ（時間）；ｍｉｎ（分）；ＭＳ（質量分析法）；ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；ＡｃＯＨ（酢酸）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；Ｔｃｅｓ（２，２，２−トリクロロエトキシスルホニル）；−Ｓｉ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）（Ｐｈ）２および−ＳｉｔＢｕＰｈ２（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル）；ならびにＢＯＣ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）。
【０１９１】
下記の実施例のすべてについて、当業者に公知である標準的なワークアップおよび精製方法を利用することができる。別段の指示がない限り、すべての温度は℃（セ氏度）で表現される。別段の注記がない限り、すべての反応は室温で行われる。本明細書において例証されている合成方法論は、具体例の使用を通して応用可能な化学を例示することが意図されており、本開示の範囲を示すものではない。
（実施例１）
１１，１３−修飾サキシトキシン化合物の調製
スキーム１
【化７５】
2018534270.tif 000077
化合物（１）および（２）の調製
【０１９２】
ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の、当業者に公知の手順（例えば、ＵＳ２０１０／０２８４９１３を参照）を使用して調製することができるアルコールＡ（７４．０ｍｇ、１２１．５μｍｏｌ、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（６３．８ｍｇ、２４３．３μｍｏｌ、２．０当量）およびフタルイミド（３５．６ｍｇ、２４２．０μｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４９μＬ、２４９．７μｍｏｌ、２．１当量）を５分間かけて滴下添加し、反応物を室温に加温した。５時間後、追加分のトリフェニルホスフィン（６３．０ｍｇ）、フタルイミド（３６．０ｍｇ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４９μＬ）を順次添加した。反応物を１４時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる残留物の精製（勾配溶離：ヘキサン→２：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、フタルイミドＢが白色固体（８０．０ｍｇ、１０８．４μｍｏｌ、８９％）として生じた。
【０１９３】
２．０ｍＬのＴＨＦ中のオレフィンＢ（８０．０ｍｇ、１０８．４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２６．０ｍｇ、２３０μｍｏｌ、２．１当量）およびＯｓＯ４（２６μＬの４％水溶液、４．１μｍｏｌ、０．０４当量）を順次添加した。反応混合物を１４時間にわたって撹拌し、次いで、２．５ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加によってクエンチした。内容物を８．０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を収集し、水相を３×８．０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる油状残留物の精製（勾配溶離：ヘキサン→３：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、ジオールＣが白色固体（４２．０ｍｇ、５４．３μｍｏｌ、５０％）として生じた。
【０１９４】
ジメチルアミノピリジン（１２．７ｍｇ、１０３．６μｍｏｌ、４．０当量）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１０．２ｍｇ、２８．４μｍｏｌ、１．１当量）を、１．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のジオールＣ（２０．０ｍｇ、２５．９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温にゆっくりと加温させた。２０時間後、反応混合物をシリカゲルのカラムに直接ロードした。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（勾配溶離：ヘキサン→２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、ベンゾエートＤが白色固体（１４．０ｍｇ、１３．８μｍｏｌ、５４％）として生じた。
【０１９５】
１．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のベンゾエートＤ（１４．０ｍｇ、１３．８μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（２３ｍｇ、５５．３μｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応物を１５分間にわたって撹拌し、次いで、シリカゲルのカラムに直接ロードした。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる残留物の精製（勾配溶離：ヘキサン→３：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、中間体Ｅが白色固体として生じた。
【０１９６】
トリフルオロ酢酸（５０μＬ）およびＰｄＣｌ２（５．０ｍｇ）を、３：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）中の中間体Ｅの溶液に添加した。Ｈ２ガスを反応混合物に３０分間にわたって吹き込み、この時間の後に、吹き込みを止め、反応物をＨ２雰囲気下で２０時間にわたって撹拌した。反応混合物を順次０．２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターに通して濾過した。フラスコおよびフィルターを１０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。薄膜残留物を４．０ｍＬの１：１  ＭｅＣＮ／１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液に溶解した。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１．５ｍＬの１０ｍＭヘプタフルオロ酪酸水溶液に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、２１．２×２５０ｍｍカラム、４０分間かけて０：１００→６０：４０  ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  Ｃ３Ｆ７ＣＯ２Ｈ水溶液の勾配流で溶離、２１４ｎｍＵＶ検出）によって精製した。１３ｍＬ／分の流速で、化合物（２）は３１．１〜３１．８分の保持時間を有し、白色吸湿性固体（２．７μｍｏｌ、２ステップにわたって２０％）として単離された。化合物（１）は３２．１〜３２．７分の保持時間を有し、白色吸湿性固体（１．３μｍｏｌ、２ステップにわたって９．４％）として単離された。（１）：ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２７Ｆ６Ｎ７Ｏ６のｍ／ｚ計算値６４７．１９  実測値６４８．１２（ＭＨ＋）。（２）：ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２３Ｆ６Ｎ７Ｏ５のｍ／ｚ計算値６２７．１７  実測値６２８．０９（ＭＨ＋）。
スキーム２
【化７６】
2018534270.tif 000078
化合物（７）の調製
【０１９７】
０℃に冷却したＴＨＦ（９．２ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（３７６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２８３μＬ、１．４４ｍｍｏｌ、２．５当量）を５分間かけて滴下添加した。混合物をこの温度でさらに１５分間にわたって撹拌し、この時間中に白色沈殿物が形成された。別個のフラスコ内、アルコールＡ（３５０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を２１．５ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。Ａの溶液に、ＰＰｈ３／ＤＩＡＤの白色懸濁液を約５分間かけて滴下添加した。さらに１５分後、スクシンイミド（１９７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、３．５当量）を一度に添加し、反応物を室温に加温した。４時間後、反応物を減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる残留物の精製（勾配溶離：ヘキサン→３：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、スクシンイミドＦが白色固体（２０５ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、５２％）として生じた。
【０１９８】
２．０ｍＬのＴＨＦ中のオレフィンＦ（８５．７ｍｇ、１２４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３０．０ｍｇ、２５６μｍｏｌ、２．１当量）およびＯｓＯ４（３０μＬの４％水溶液、４．７μｍｏｌ、０．０４当量）を順次添加した。反応混合物を１４時間にわたって撹拌し、次いで、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加によってクエンチした。内容物をＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を収集し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる油状残留物の精製（勾配溶離：ヘキサン→４：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、ジオールＧが白色固体（４４．０ｍｇ、６１μｍｏｌ、４９％）として生じた。
【０１９９】
ジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ、１３２．６μｍｏｌ、４．０当量）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１３ｍｇ、３６．４μｍｏｌ、１．１当量）を、１．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のジオールＧ（２４ｍｇ、３３．１４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温にゆっくりと加温させた。２０時間後、反応混合物をシリカゲルのカラムに直接ロードした。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（勾配溶離：ヘキサン→２：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、ベンゾエートＨが白色固体（１４ｍｇ、１４．５μｍｏｌ、４４％）として生じた。
【０２００】
１．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のベンゾエートＨ（１４．０ｍｇ、１４．５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（２４．６ｍｇ、５８．０μｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応物を１５分間にわたって撹拌し、次いで、シリカゲルのカラムに直接ロードした。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（勾配溶離：ヘキサン→２：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、中間体Ｉが白色固体として生じた。
【０２０１】
トリフルオロ酢酸（１００μＬ）およびＰｄＣｌ２（７．０ｍｇ）を、３：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）中の中間体Ｅの溶液に添加した。Ｈ２ガスを反応混合物に３０分間にわたって吹き込み、この時間の後に、吹き込みを止め、反応物をＨ２雰囲気下で２０時間にわたって撹拌した。反応混合物を順次０．２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターに通して濾過した。フラスコおよびフィルターを１０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。薄膜残留物を４ｍＬの１：１  ＭｅＣＮ／１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液に溶解した。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１．５ｍＬの１０ｍＭヘプタフルオロ酪酸水溶液に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、２１．２×２５０ｍｍカラム、４０分間かけて０：１００→６０：４０  ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  Ｃ３Ｆ７ＣＯ２Ｈ水溶液の勾配流で溶離、２１４ｎｍＵＶ検出）によって精製した。１３ｍＬ／分の流速で、化合物（７）は２９．１〜２９．９分の保持時間を有し、白色吸湿性固体（６．７μｍｏｌ、２ステップにわたって４６％）として単離された。1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ8.47  (s,  1H),  8.35-8.30  (m,  2H),  5.82  (dd,  J  =  7.1,  5.2  Hz,  1H),  5.09  (s,  1H),  4.48  (dd,  J  =  11.3,  7.1  Hz,  1H),  4.08  (dd,  J  =  13.8,  12.0  Hz,  1H),  3.96  (dd,  J  =  11.9,  3.2  Hz,  1H),  3.88  (dd,  J  =  11.3,  5.2  Hz,  1H),  3.63  (dd,  J  =  14.0,  3.3  Hz,  1H),  2.95  (s,  4H)  ppm.
スキーム３
【化７７】
2018534270.tif 000079
化合物（８）の調製
【０２０２】
化合物（７）（２μｍｏｌ）を、１．０ｍＬのＭｅＯＨ中２．０Ｍ  ＮＨ３に溶解した。反応物を１５分間にわたって撹拌し、真空で濃縮し、直ちに１．０ｍＬの１．０Ｍ  ＨＣｌに再溶解した。１７時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１．５ｍＬの１０ｍＭヘプタフルオロ酪酸水溶液に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、２１．２×２５０ｍｍカラム、４０分間かけて１０：９０→４０：６０  ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  Ｃ３Ｆ７ＣＯ２Ｈ水溶液の勾配流で溶離、２１４ｎｍＵＶ検出）によって精製した。１３ｍＬ／分の流速で、化合物（８）は１５．４〜１６．４分の保持時間を有し、白色吸湿性固体（０．７５μｍｏｌ、３８％）として単離された。1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ4.96  (s,  1H),  4.58-4.54  (m,  1H),  4.16-4.02  (m,  2H),  3.89-3.85  (m,  1H),  3.67-3.62  (m,  1H),  3.44-3.39  (m,  1H),  2.91  (s,  4H)  ppm.
スキーム４
【化７８】
2018534270.tif 000080
化合物（１１）の調製
【０２０３】
（８）（１０ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（７２ｍｇ、３５２μｍｏｌ、２７．５当量）の溶液に、ＤＭＦ・ＳＯ３（１．１６ｍＬのジメチルホルムアミド中０．１Ｍ溶液、１１６．５μｍｏｌ、９．１当量）を滴下添加した。反応混合物を１時間にわたって撹拌し、次いで、４００μＬのＨ２Ｏの添加によってクエンチした。溶液を真空で濃縮し、薄膜残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、２１．２×２５０ｍｍカラム、４０分間かけて０：１００→４０：６０  ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  Ｃ３Ｆ７ＣＯ２Ｈ水溶液の勾配流で溶離、２１４ｎｍＵＶ検出）によって精製した。１３ｍＬ／分の流速で、化合物（１１）は１３．０〜１３．８分の保持時間を有し、白色吸湿性固体（６．７μｍｏｌ、５２％）として単離された。1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ5.07-5.03  (m,  1H),  4.97  (s,  1H),  4.28  (dd,  J  =  10.5,  8.1  Hz,  1H),  4.05  (dd,  J  =  14.3,  11.9  Hz,  1H),  3.87-3.84  (m,  1H),  3.70  (dd,  J  =  10.5,  6.8  Hz,  1H),  3.64  (dd  J  =  14.1,  3.4  Hz,  1H),  2.88  (s,  4H)  ppm.
スキーム５
【化７９】
2018534270.tif 000081
化合物（２８）の調製
【０２０４】
ＣＨ３ＣＮ（７．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−クロロベンゾイルオキシカルバメート（３５３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、３．４当量）の溶液に、ＯｓＯ４（１２３μＬの４％水溶液、１９μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。２５分後、３．０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中のＦ（２６２ｍｇ、３７９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加し、続いて直後に、１．０８ｍＬのＨ２Ｏを添加した。得られた混合物を室温で３日間にわたって撹拌し、１．８ｍＬの１：１  飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチした。混合物をさらに５分間にわたって撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）で希釈し、３×７０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２×２８ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる残留物の精製（勾配溶離：ヘキサン→１：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、カルバメートＪが白色固体（１４１ｍｇ、１７１μｍｏｌ、４５％）として生じた。
【０２０５】
６．２ｍＬのジクロロメタン中のＪ（１４１ｍｇ、１７１μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間にわたって撹拌し、真空で濃縮して、トリフルオロ酢酸塩Ｋを生じさせ、これを、さらに精製することなく後続ステップにおいて使用した。
【０２０６】
１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＫ（２１ｍｇ、２５．１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４μＬ、１００μｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で１５分間にわたって撹拌し、続いて、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２，５−ジフルオロベンゾエート（８．０ｍｇ、２７．６μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた溶液を２０時間にわたって撹拌し、反応混合物をシリカゲルのカラムに直接ロードした。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（勾配溶離：ヘキサン→１：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、中間体Ｌが白色固体（１４ｍｇ、１６．２μｍｏｌ、６５％）として生じた。
【０２０７】
１．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のアミドＬ（１４ｍｇ、１６．２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（２８ｍｇ、６６μｍｏｌ、４．１当量）を添加した。反応物を室温で２０分間にわたって撹拌し、次いで、シリカゲルのカラムに直接ロードした。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（勾配溶離：ヘキサン→１：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、中間体Ｍが白色固体として生じた。
【０２０８】
トリフルオロ酢酸（１４０μＬ）およびＰｄＣｌ２（１２ｍｇ）を、３：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中の中間体Ｍの溶液に添加した。Ｈ２ガスを反応混合物に３０分間にわたって吹き込み、この時間の後に、吹き込みを止め、反応物をＨ２雰囲気下で２０時間にわたって撹拌した。反応混合物を順次０．２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターに通して濾過した。フラスコおよびフィルターを１０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。薄膜残留物を４ｍＬの１：１  ＭｅＣＮ／１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液に溶解した。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１．５ｍＬの１０ｍＭヘプタフルオロ酪酸水溶液に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、２１．２×２５０ｍｍカラム、４０分間かけて０：１００→６０：４０  ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  Ｃ３Ｆ７ＣＯ２Ｈ水溶液の勾配流で溶離、２１４ｎｍＵＶ検出）によって精製した。１３ｍＬ／分の流速で、化合物（２８）は２３．９〜２４．７分の保持時間を有し、白色吸湿性固体（２．４μｍｏｌ、２ステップにわたって１５％）として単離された。1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ7.77-7.70  (m,  1H),  7.60-7.48  (m,  2H),  5.17-5.12  (m,  1H),  5.04  (s,  1H),  4.40  (t,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.17-4.05  (m,  1H),  4.01-3.97  (m,  1H),  3.73  (dd,  J  =  14.0,  3.2  Hz,  1H),  3.64  (dd,  J  =  10.0,  8.9  Hz,  1H),  2.99  (s,  4H)  ppm.
スキーム６
【化８０】
2018534270.tif 000082
化合物（３８）の調製
【０２０９】
０℃に冷却した３．０ｍＬのＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８９μＬ、０．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）を５分間かけて滴下添加した。混合物をこの温度でさらに１５分間にわたって撹拌し、この時間中に白色沈殿物が形成された。別個のフラスコ内で、アルコールＡ（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）を７．０ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。Ａの溶液に、ＰＰｈ３／ＤＩＡＤの懸濁液を約５分間かけて滴下添加した。さらに１５分後、１−フェニルヒダントイン（１１１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、３．５当量）を一度に添加し、反応物を室温に加温した。１４時間後、反応物を減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる残留物の精製（勾配溶離：ＣＨ２Ｃｌ２→４：１  ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン（actone））により、ヒダントインＮが白色固体（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、９４％）として生じた。
【０２１０】
２．８ｍＬのＣＨ３ＣＮ中のｔｅｒｔ−ブチル４−クロロベンゾイルオキシカルバメート（１５６ｍｇ、５７５μｍｏｌ、３．４当量）の溶液に、ＯｓＯ４（５３．１μＬの４％水溶液、７．８μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。２５分後、２．０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中のＮ（１３０ｍｇ、１６９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加し、続いて直後に、０．４８ｍＬのＨ２Ｏを添加した。得られた混合物を室温で３日間にわたって撹拌し、０．７ｍＬの１：１  飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチした。混合物をさらに５分間にわたって撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１８ｍＬ）で希釈し、３×４０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、２×１４ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる残留物の精製（勾配溶離：ＣＨ２Ｃｌ２→５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）により、カルバメートＯが白色固体（８３ｍｇ、８９μｍｏｌ、５３％）として生じた。
【０２１１】
３．５ｍＬのジクロロメタン中のＯ（８３ｍｇ、８９μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間にわたって撹拌し、真空で濃縮して、トリフルオロ酢酸塩Ｐを生じさせ、これを、さらに精製することなく後続ステップにおいて使用した。
【０２１２】
１．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＰ（２５ｍｇ、２７μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１５μＬ、１０８μｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で１５分間にわたって撹拌し、続いて、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（７．５ｍｇ、３０μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた溶液を２０時間にわたって撹拌し、反応混合物をシリカゲルのカラムに直接ロードした。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（勾配溶離：ヘキサン→１：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、中間体Ｑが白色固体（６ｍｇ、６．４μｍｏｌ、２４％）として生じた。
【０２１３】
１．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のアミドＱ（６ｍｇ、６．４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（１１ｍｇ、２６μｍｏｌ、４．１当量）を添加した。反応物を２０分間にわたって撹拌し、次いで、シリカゲルのカラムに直接ロードした。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（勾配溶離：ヘキサン→１：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、中間体Ｒが白色固体として生じた。
【０２１４】
トリフルオロ酢酸（６０μＬ）およびＰｄＣｌ２（５ｍｇ）を、３：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）中の中間体Ｒの溶液に添加した。Ｈ２ガスを反応混合物に３０分間にわたって吹き込み、この時間の後に、吹き込みを止め、反応物をＨ２雰囲気下で２０時間にわたって撹拌した。反応混合物を順次０．２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターに通して濾過した。フラスコおよびフィルターを１０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。薄膜残留物を４ｍＬの１：１  ＭｅＣＮ／１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液に溶解した。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１．５ｍＬの１０ｍＭヘプタフルオロ酪酸水溶液に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、２１．２×２５０ｍｍカラム、４０分間かけて０：１００→６０：４０  ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  Ｃ３Ｆ７ＣＯ２Ｈ水溶液の勾配流で溶離、２１４ｎｍＵＶ検出）によって精製した。１３ｍＬ／分の流速で、化合物（３８）は２８．２〜２９．３分の保持時間を有し、白色吸湿性固体（０．４７μｍｏｌ、２ステップにわたって７．３％）として単離された。1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ7.84-7.82(m,  2H),  7.77-7.73  (m,  2H),  7.58-7.54  (m,  1H),  5.09  (s,  1H),  5.05-5.01  (m,  1H),  ~4.80  (s,  2H,  溶媒ピークに隠れている),  4.39-4.34  (m,  1H),  4.26  (dd,  J  =  14.3,  11.6  Hz,  1H),  4.15-4.11  (m,  1H),  3.90  (dd,  J  =  14.3,  3.5  Hz,  1H),  3.64  (dd,  J  =  10.2,  8.5  Hz,  1H),  1.68  (s,  4H)  ppm.
スキーム７
【化８１】
2018534270.tif 000083
化合物（２２）の調製
【０２１５】
１０ｍＬのＴＨＦ中のアセテートＳ（４００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の−７８℃の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（５３０μＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。混合物を０℃に加温し、この温度で３０分間にわたって撹拌した。この時間の後、反応を１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチした。内容物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を収集し、水相を２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる残留物の精製（勾配溶離：ヘキサン→２：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、アルコールＴが白色固体（１７６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、６０％）として生じた。
【０２１６】
０℃に冷却したＴＨＦ（８．０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（３４４ｍｇ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２５６μＬ）を５分間かけて滴下添加した。混合物をこの温度でさらに１０分間にわたって撹拌し、この時間中に白色沈殿物が形成された。別個のフラスコ内で、アルコールＴ（１７６ｍｇ、２６４μｍｏｌ、１．０当量）を８．０ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。Ｔの溶液に、３．２ｍＬ（２．０当量）の白色ＰＰｈ３／ＤＩＡＤ懸濁液を約５分間かけて滴下添加した。さらに１０分後、スクシンイミド（７８ｍｇ、７９２μｍｏｌ、３．０当量）を一度に添加し、反応物を室温に加温した。４時間後、反応物を減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる残留物の精製（勾配溶離：ＣＨ２Ｃｌ２→３：１  ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）により、スクシンイミドＵが白色固体（１４２ｍｇ、１９０μｍｏｌ、７２％）として生じた。
【０２１７】
３．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＮ，Ｏ−アセタールＵ（１４２ｍｇ、１９０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、チオフェノール（６２μＬ、６０８ｍｍｏｌ、３．２当量）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（５４μＬ、４３８μｍｏｌ、２．３当量）を添加した。赤褐色溶液を４０℃に加温し、この温度で１．５時間にわたって撹拌した。次いで、反応を１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチし、混合物を１０分間にわたって激しく撹拌し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃを含有する分液漏斗に移した。有機層を収集し、水性部分を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、暗褐色の固体材料とした。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（勾配溶離：ヘキサン→２：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、Ｎ，Ｓ−アセタールＶ（８７ｍｇ、１０９μｍｏｌ、５７％）が薄黄色の泡状物として生じた。
【０２１８】
２．１ｍＬのヘキサフルオロイソプロパノール中のＮ，Ｓ−アセタールＶ（８７ｍｇ、１０９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、尿素過酸化水素（２０．５ｍｇ、２１８μｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を３０分間にわたって撹拌し、次いで、２ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加によってクエンチした。溶液を５分間にわたって激しく撹拌し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃを含有する分液漏斗に移した。有機相を収集し、水層をさらに１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体とした。シリカゲルでのクロマトグラフィーによるこの材料の精製（勾配溶離：ヘキサン→１００％ＥｔＯＡｃ）により、スルホキシドＷが薄黄色の泡状物（５０ｍｇ、６１μｍｏｌ、５６％）として生じた。
【０２１９】
２．５ｍＬの２，２，２−トリクロロエタノール中のスルホキシドＷ（５０．０ｍｇ、６１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ナトリウムチオフェノレート（９．０ｍｇ、６７．５μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。溶液を８０℃で５時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（勾配溶離：ヘキサン→４：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、アリル型アルコールＸが白色固体（３１．７ｍｇ、４５μｍｏｌ、７４％）として生じた。
【０２２０】
Ｘ（３１．７ｍｇ、４５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、クラブトリー触媒（７．２ｍｇ、９μｍｏｌ、０．２当量）を添加した。Ｈ２ガスを反応混合物に３０分間にわたって吹き込み、この時間の後に、吹き込みを止め、反応物をＨ２雰囲気下で５．５時間にわたって撹拌した。この時間の後、反応物を減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる残留物の精製（勾配溶離：ヘキサン→４：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（heaxanes））により、中間体Ｙが白色固体（３１ｍｇ、４４μｍｏｌ、９８％）として生じた。
【０２２１】
２．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のアルコールＹ（３１ｍｇ、４４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（２８ｍｇ、６５．６μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を２０分間にわたって撹拌し、次いで、シリカゲルのカラムに直接ロードした。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる残留物の精製（勾配溶離：ヘキサン→１００％ＥｔＯＡｃ）により、中間体Ｚが白色固体（２２ｍｇ、３０μｍｏｌ、７１％）として生じた。
【０２２２】
トリフルオロ酢酸（２００μＬ）およびＰｄＣｌ２（２４ｍｇ）を、３：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中の中間体Ｚ（２２ｍｇ、３０μｍｏｌ）の溶液に添加した。Ｈ２ガスを反応混合物に３０分間にわたって吹き込み、この時間の後に、吹き込みを止め、反応物をＨ２雰囲気下で１４時間にわたって撹拌した。反応混合物を０．２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターに通して濾過した。フラスコおよびフィルターを１０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。薄膜残留物を４ｍＬの１：１  ＭｅＣＮ／１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液に溶解した。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１．５ｍＬの１０ｍＭヘプタフルオロ酪酸水溶液に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、２１．２×２５０ｍｍカラム、４０分間かけて０：１００→４０：６０  ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  Ｃ３Ｆ７ＣＯ２Ｈ水溶液の勾配流で溶離、２１４ｎｍＵＶ検出）によって精製した。１３ｍＬ／分の流速で、化合物（２２）は２２．４〜２３．６分の保持時間を有し、白色吸湿性固体（１．１５μｍｏｌ、４％）として単離された。1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ4.95  (s,  1H),  4.08  (dd,  J  =  14.1,  11.8  Hz,  1H),  3.99  (dd,  J  =  10.2,  1.7  Hz,  1H),  3.94  (dd,  J  =  11.4,  2.9  Hz,  1H),  3.78  (td,  J  =  9.8,  8.3  Hz,  1H),  3.70-3.65  (m,  1H),  2.97  (s,  4H),  2.64-2.46  (m,  2H)  ppm.
追加の化合物についての特徴付けデータ
【０２２３】
下記の化合物は、当業者に公知のまたは本明細書において記述されている通りの手順を使用して、調製した。
【０２２４】
(4):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ8.22-8.16  (m,  2H),  8.01-7.94  (m,  4H)  7.79  (t,  J  =  7.4,  1H),  7.64  (t,  J  =  7.8,  2H),  5.67  (dd,  J  =  7.3,  6.1  Hz,  1H),  5.14  (s,  1H),  4.44  (dd,  J  =  11.2,  7.6  Hz,  1H),  4.26  (dd,  J  =  14.4,  12.0  Hz,  1H),  4.03  (dd,  J  =  11.6,  3.4  Hz,  1H),  3.92-3.84  (m,  2H)  ppm.
【０２２５】
(5):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ8.27-8.20  (m,  2H),  7.90-7.88  (m,  1H),  7.84-7.78  (m,  2H),  7.75-7.73  (m,  1H),  7.69-7.63  (m,  3H),  5.71  dd,  J  =  7.6,  6.4  Hz,  1H),  5.07  (s,  1H),  4.94-4.86  (m,  1H),  4.58  (d,  J  =  17.6  Hz,  1H),  4.47-4.38  (m,  2H),  4.11  (dd,  J  =  10.8,  3.4  Hz,  1H),  3.88  (dd,  J  =  11.0,  6.2  Hz,  1H),  3.63  (dd,  J  =  14.5,  4.1  Hz,  1H)  ppm.  
【０２２６】
(6):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ8.27-8.21  (m,  2H),  7.89  (m,  1H),  7.73-7.68  (m,  2H),  5.69  (dd,  J  =  7.6,  6.2  Hz,  1H),  5.09  (s,  1H),  4.45  (dd,  J  =  11.2,  7.9  Hz,  1H),  4.13  (dd,  J  =  13.7,  12.5,  1H),  3.95  (dd,  J  =  12.4,  3.9  Hz,  1H),  3.81  (dd,  J  =  11.1,  6.2  Hz,  1H),  3.71  (dd,  J  =  14.4,  3.3  Hz,  1H),  2.91  (s,  4H)  ppm.
【０２２７】
(10):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ5.36  (dd,  J  =  7.5,  6.7  Hz,  1H),  4.99  (s,  1H),  4.32  (dd,  J  =  10.9,  7.9  Hz,  1H),  4.03  (dd,  J  =  14.4,  11.7  Hz,  1H),  3.90-3.86  (m,  1H),  3.79  (dd,  J  =  11.1,  6.5  Hz,  1H),  3.65  (dd,  J  =  14.4,  3.6  Hz,  1H),  3.44  (s,  3H),  2.89  (s,  4H)  ppm.
【０２２８】
(12):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ8.31  (s,  3H),  5.15  (m,  1H),  5.08  (s,  1H),  4.50-4.44  (m,  1H),  4.23-4.13  (m,  1H),  4.07-4.01  (m,  1H),  3.76  (dd,  J  =  14.0,  3.4  Hz,  1H),  3.64  (dd,  J  =  9.8,  9.1  Hz,  1H),  3.04  (s,  4H)  ppm.
【０２２９】
(13):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ8.22-8.20  (m,  2H),  7.85-7.81  (m,  1H),  7.68-7.64  (m,  2H),  5.64  (dd,  J  =  7.2,  5.8  Hz,  1H),  5.08  (s,  1H),  4.39  (dd,  J  =  11.4,  7.5  Hz,  1H),  4.13  (dd,  J  =  14.1,  12.0  Hz,  1H),  3.93  (dd,  J  =  11.9,  3.6  Hz,  1H),  3.81  (dd,  J  =  11.2,  5.8  Hz,  1H),  3.67  (dd,  J  =  14.1,  3.7  Hz,  1H),  2.79  (s,  4H),  1.38  (s,  3H),  1.34  (s,  3H)  ppm.
【０２３０】
(14):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ8.39  (s,  1H),  8.27-8.22  (m,  2H),  5.75  (dd,  J  =  6.8,  5.0  Hz,  1H),  5.02  (s,  1H),  4.40  (dd,  J  =  11.5,  7.0  Hz,  1H),  4.15  (d,  J  =  1.7  Hz,  2H),  4.01-3.89  (m,  2H),  3.84  (dd,  J  =  11.4,  5.0  Hz,  1H),  3.59  (dd,  J  =  13.6,  2.7  Hz,  1H)  ppm.
【０２３１】
(15):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ8.56  (s,  1H),  8.42-8.37  (m,  2H),  5.87  (dd,  J  =  7.2,  5.4  Hz,  1H),  5.13  (d,  J  =  0.6  Hz,  1H),  4.55  (dd,  J  =  11.3,  7.2  Hz,  1H),  4.27  (s,  2H),  4.11  (dd,  J  =  14.0,  11.8  Hz,  1H),  4.02  (dd,  J  =  12.0,  2.7  Hz,  1H),  3.92  (dd,  J  =  11.3,  5.4  Hz,  1H),  3.70  (dd,  J  =  14.0,  3.1  Hz,  1H),  3.19  (s,  3H)  ppm.  
【０２３２】
(16):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ8.45  (s,  1H),  8.33-8.27  (m,  2H),  5.77  (dd,  J  =  7.1,  5.4  Hz,  1H),  4.98  (s,  1H),  4.53  (td,  J  =  8.4,  1.7  Hz,  2H),  4.43  (dd,  J  =  11.3,  7.3  Hz,  1H),  4.17-4.03  (m,  2H),  3.83  (dd,  J  =  11.4,  5.4  Hz,  1H),  3.61  (dd,  J  =  14.6,  3.4  Hz,  1H),  3.02-2.97  (m,  2H)  ppm.
【０２３３】
(17):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ8.45  (s,  1H),  8.34-8.29  (m,  2H),  5.80  (dd,  J  =  7.1,  5.2  Hz,  1H),  5.08  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  4.47  (dd,  J  =  14.2,  7.2  Hz,  1H),  4.26  (s,  2H),  4.14  (dd,  J  =  14.2,  11.9  Hz,  1H),  3.99  (dd,  J  =  12.1,  3.3  Hz,  1H),  3.84  (dd,  J  =  11.3,  5.3  Hz,  1H),  3.74  (dd,  J  =  14.3,  3.6  Hz,  1H)  ppm.
【０２３４】
(18):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ5.06  (s,  1H),  5.04-4.97  (m,  1H),  4.38-4.32  (m,  1H),  4.21-4.11  (m,  1H),  4.03  (dd,  J  =  11.5,  3.5  Hz,  1H),  3.77  (dd,  J  =  14.0,  3.4  Hz,  1H),  3.63-3.59  (m,  1H),  3.05  (s,  4H),  1.72-1.64  (m,  4H)  ppm.
【０２３５】
(19):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ4.90  (s,  1H),  約4.8  (m,  1H,  溶媒ピークに隠れている),  4.18-4.13  (m,  1H),  4.01-3.98  (m,  1H),  3.86  (dd,  J  =  12.2,  3.3  Hz,  1H),  3.61  (dd,  J  =  14.2,  3.3  Hz,  1H),  3.39  (dd,  J  =  10.0,  9.4  Hz,  1H),  2.88  (s,  4H),  2.16  (s,  3H)  ppm.
【０２３６】
(20):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ8.66  (s,  1H),  8.47  (s,  2H),  7.91-7.88  (m,  2H),  7.83-7.79  (m,  2H),  7.63-7.59  (m,  1H),  5.96  (dd,  J  =  7.2,  5.5  Hz,  1H),  5.26  (s,  1H),  約4.8  (s,  1H,  溶媒ピークに隠れている),  4.65  (dd,  J  =  11.3,  7.3  Hz,  1H),  4.34-4.28  (m,  1H),  4.20  (dd,  J  =  11.6,  3.4  Hz,  1H),  4.03-3.99  (m,  1H),  3.90  (dd,  J  =  14.2,  3.3  Hz,  1H)  ppm.
【０２３７】
（２１）：ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２３Ｆ６Ｎ７Ｏ６のｍ／ｚ計算値６０７．１６  実測値６０８．１２（ＭＨ＋）。
【０２３８】
(23):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ8.40  (m,  1H),  8.30-8.27  (m,  2H),  5.77  (dd,  J  =  6.4,  4.3  Hz,  1H),  4.95  (s,  1H),  4.49  (dd,  J  =  13.9,  12.1  Hz,  1H),  4.41  (dd,  J  =  11.4,  6.5  Hz,  1H),  3.97-3.93  (m,  1H),  3.85-3.82  (m,  1H),  3.80  (s,  4H),  3.73-3.69  (m,  1H)  ppm.
【０２３９】
(24):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ7.71-7.68  (m,  2H),  7.66-7.61  (m,  2H),  7.47-7.42  (m,  1H),  5.04  (d,  J  =  7.3,  1.4  Hz,  1H),  4.71  (s,  2H),  4.61  (dd,  J  =  8.2,  7.1  Hz,  1H),  4.21-4.15  (m,  2H),  4.00  (dd,  J  =  11.6,  3.4  Hz,  1H),  3.81  (dd,  J  =  14.6,  3.5  Hz,  1H),  3.47  (dd,  J  =  104,  7.0  Hz,  1H)  ppm.
【０２４０】
(25):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ8.38-8.36  (m,  1H),  8.30-8.28  (m,  1H),  8.17-8.14  (m,  1H),  7.94-7.90  (m,  1H),  5.20-5.14  (m,  1H),  5.04  (s,  1H),  4.39  (t,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.23-4.05  (m,  1H),  3.99  (dd,  J  =  11.9,  3.3  Hz,  2H),  3.75-3.66  (m,  2H),  2.98  (s,  4H)  ppm.  
【０２４１】
(26):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ8.12-8.10  (m,  1H),  8.03-7.97  (m,  2H),  7.94-7.91  (m,  1H),  5.17-5.12  (m,  1H),  5.08  (s,  1H),  4.50-4.45  (m,  1H),  4.20-4.14  (m,  1H),  4.06-4.01  (m,  1H),  3.77  (dd,  J  =  13.9,  3.2  Hz,  1H),  3.66-3.61  (m,  1H),  3.04  (s,  4H)  ppm.
【０２４２】
(27):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ8.26-8.19  (m,  2H),  8.11-8.07  (m,  2H),  5.21-5.16  (m,  1H),  5.00  (s,  1H),  4.40-4.34  (m,  1H),  4.17  (dd,  J  =  14.0,  11.9  Hz,  1H),  4.00-3.96  (m,  1H),  3.76-3.66  (m,  2H),  3.00  (s,  4H)  ppm.
【０２４３】
(29):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ8.08-8.05  (m,  2H),  7.88-7.84  (m,  1H),  7.78-7.74  (m,  2H),  5.17  (t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.06  (s,  1H),  4.38  (t,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.23-4.14  (m,  1H),  4.02-3.98  (m,  1H),  3.76-3.67  (m,  2H),  3.00  (s,  4H)  ppm.  
【０２４４】
(30):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ7.42-7.30  (m,  3H),  5.07-5.02  (m,  1H),  4.98  (s,  1H),  4.34  (t,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.11-4.02  (m,  1H),  3.96-3.91  (m,  1H),  3.67  (dd,  J  =  14.0,  3.4  Hz,  1H),  3.57  (t,  J  =  9.6  Hz,  1H),  2.94  (m,  8H),  1.93-1.88  (m,  4H)  ppm.
【０２４５】
(31):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ5.00  (s,  1H),  4.90-4.83  (m,  1H),  4.29-4.23  (m,  1H),  4.12  (dd,  J  =  13.9,  12.2  Hz,  1H),  4.03-3.89  (m,  1iH),  3.71  (dd,  J  =  14.0,  3.4  Hz,  1H),  3.49  (t,  J  =  9.4  Hz,  1H),  2.99  (s,  4H),  2.56-2.49  (m,  1H),  2.04-1.83  (m,  5H),  1.61-1.33  (m,  5H)  ppm.
【０２４６】
(32):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ5.00  (s,  1H),  4.90-4.83  (m,  1H),  4.29-4.24  (m,  1H),  4.15-4.08  (m,  1H),  3.99-3.95  (m,  1H),  3.74-3.68  (m,  1H),  3.56-3.50  (m,  1H),  2.99  (s,  4H),  2.05  (s,  7H),  1.96-1.86  (m,  8H)  ppm.
【０２４７】
(33):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ8.14-8.12  (m,  2H),  7.64-7.62  (m,  2H),  5.15  (t,  J  =  9.19  Hz,  1H),  5.03  (s,  1H),  4.37-4.32  (m,  1H),  4.21-4.11  (m,  1H),  3.97  (dd,  J  =  11.8,  3.1  Hz,  1H),  3.74-3.64  (m,  2H),  2.97  (s,  4H)  ppm.
【０２４８】
(35):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ8.20-8.18  (m,  2H),  8.14-8.10  (m,  2H),  7.98-7.94  (m,  1H),  7.89-7.85  (m,  1H),  7.78-7.76  (m,  1H),  7.68-7.66  (m,  1H),  5.25  (t,  J  =  9.4  Hz,  1H),  5.12  (s,  1H),  4.46-4.40  (m,  1H),  4.24-4.09  (m,  2H),  3.80-3.70  (m,  2H),  3.02  (s,  4H)  ppm.
【０２４９】
（３６）：ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２４Ｆ６Ｎ８Ｏ５のｍ／ｚ計算値６０６．１１８  実測値６０７．０８（ＭＨ＋）。
【０２５０】
(37):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ8.42  (s,  1H)  8.34-8.32  (m,  1H),  8.21-8.17  (m,  1H),  7.98-7.94  (m,  1H),  7.79-7.76  (m,  2H),  7.72-7.68  (m,  2H),  7.54-7.47  (m,  1H),  5.24-5.19  (m,  1H),  5.10  (s,  1H),  約4.8  (s,  2H,  溶媒ピークに隠れている),  4.44-4.39  (m,  1H),  4.30-4.23  (m,  1H),  4.13-4.09  (m,  1H),  3.91-3.86  (m,  1H),  3.73  (dd,  J  =  10.1,  8.9  Hz,  1H)  ppm.
【０２５１】
(39):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ7.77-7.67  (m,  5H),  7.55-7.48  (m,  3H),  5.20-5.16  (m,  1H),  5.09  (s,  1H),  約4.80  (s,  2H,  溶媒ピークに隠れている),  4.45-4.40  (m,  1H),  4.23  (dd,  J  =  14.4,  11.9  Hz,  1H),  4.12-4.08  (m,  1H),  3.87  (dd,  J  =  14.4,  3.1  Hz,  1H),  3.68  (dd,  J  =  10.0,  9.1  Hz,  1H)  ppm.
化合物（１０４）の調製
【化８２】
2018534270.tif 000084
【０２５２】
４．５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のジオールＧ（３０６ｍｇ、４２２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０４ｍｇ、６３３μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を室温で４８時間にわたって撹拌し、次いで、真空で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる残留物の精製（勾配溶離：ＣＨ２Ｃｌ２→４：１  ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）により、環状カーボネートＡＡ（２００ｍｇ、２６６μｍｏｌ、６３％）が白色固体として生じた。
【０２５３】
１．５ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の環状カーボネートＡＡ（７０ｍｇ、９３．３μｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−アミン（８８ｍｇ、４６６．５μｍｏｌ、５当量）を添加した。得られた混合物を４５℃で４８時間にわたって撹拌した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、洗浄液が中性になるまで０．０１Ｎ  ＨＣｌで連続的に洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油とした。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる残留物の精製（勾配溶離：ＣＨ２Ｃｌ２→４：１  ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）により、所望のカルバメートＢＢ（６３ｍｇ、６７μｍｏｌ、７２％）が白色固体として生じた。
【０２５４】
２．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のカルバメートＢＢ（６３ｍｇ、６７μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（７１ｍｇ、１６７μｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応物を２０分間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。残留物を、０．２ｍＬのＤＭＳＯ、１．５ｍＬのＭｅＣＮおよび０．５ｍＬの１０ｍＭトリフルオロ酢酸水溶液に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、２１．２×２５０ｍｍカラム、３０分間かけて３０から７０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ水溶液の勾配流で溶離、２１４ｎｍＵＶ検出）によって精製した。１３ｍＬ／分の流速で、中間体ＣＣは２５．４〜２７．０分の保持時間を有し、３０ｍｇの酸化した中間体ＣＣが白色固体として生じた。
【０２５５】
トリフルオロ酢酸（３００μＬ）およびＰｄＣｌ２（１５ｍｇ）を、３：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）中の中間体ＣＣの溶液に添加した。Ｈ２ガスを反応混合物に３０分間にわたって吹き込み、この時間の後に、吹き込みを止め、反応物をＨ２雰囲気下で２０時間にわたって撹拌した。反応混合物を順次０．２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターに通して濾過した。フラスコおよびフィルターを１０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。薄膜残留物を４ｍＬの１：１  ＭｅＣＮ／１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液に溶解した。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、０．５ｍＬのＭｅＣＮおよび１．５ｍＬの１０ｍＭトリフルオロ酢酸水溶液に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、２１．２×２５０ｍｍカラム、４０分間かけて０から５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ水溶液の勾配流で溶離、２１４ｎｍＵＶ検出）によって精製した。１３ｍＬ／分の流速で、化合物（１０４）は３０．５〜３３．１分の保持時間を有し、白色吸湿性固体（１９．３μｍｏｌ、２ステップにわたって２９％）として単離された。
化合物（８０）の調製
【化８３】
2018534270.tif 000085
【０２５６】
２．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＫ（３１８ｍｇ、３８０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２１５μＬ、１００μｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で１５分間にわたって撹拌し、続いて、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシレート（１１８ｍｇ、４５５．８μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた溶液を２０時間にわたって撹拌し、反応混合物をシリカゲルのカラムに直接ロードした。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（勾配溶離：ヘキサン→１：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、中間体ＤＤが白色固体（１６７ｍｇ、１９２μｍｏｌ、５１％）として生じた。
【０２５７】
２．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のアミドＤＤ（４１．５ｍｇ、４７．８μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（３５．５ｍｇ、８３．７μｍｏｌ、１．７５当量）を添加した。反応物を室温で２０分間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。残留物を、０．２ｍＬのＤＭＳＯ、１．５ｍＬのＭｅＣＮおよび０．５ｍＬの１０ｍＭトリフルオロ酢酸水溶液に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、２１．２×２５０ｍｍカラム、３０分間かけて３０から７０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ水溶液の勾配流で溶離、２１４ｎｍＵＶ検出）によって精製した。１３ｍＬ／分の流速で、中間体ＥＥは２３．７〜２５．２分の保持時間を有し、２３ｍｇの酸化した中間体ＥＥが白色固体として生じた。
【０２５８】
トリフルオロ酢酸（２３０μＬ）およびＰｄＣｌ２（１２ｍｇ）を、３：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中の中間体ＥＥの溶液に添加した。Ｈ２ガスを反応混合物に３０分間にわたって吹き込み、この時間の後に、吹き込みを止め、反応物をＨ２雰囲気下で２０時間にわたって撹拌した。反応混合物を順次０．２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターに通して濾過した。フラスコおよびフィルターを１０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。薄膜残留物を４ｍＬの２：１  ＭｅＣＮ／１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液に溶解した。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１．５ｍＬの１０ｍＭトリフルオロ酢酸水溶液に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、５０×２５０ｍｍカラム、６０分間かけて０：１００→１８〜２３％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ水溶液の勾配流で溶離、２１４ｎｍＵＶ検出）によって精製した。２５ｍＬ／分の流速で、化合物（８０）は４７〜５４．８分の保持時間を有し、白色吸湿性固体（１０μｍｏｌ、２ステップにわたって２０％）として単離された。
化合物（９３）の調製
【化８４】
2018534270.tif 000086
【０２５９】
１．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＰ（５０ｍｇ、５４．７μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３１μＬ、２１９μｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で１５分間にわたって撹拌し、続いて、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシレート（１８．５ｍｇ、７１．２μｍｏｌ、１．３当量）を添加した。得られた溶液を２０時間にわたって撹拌し、反応混合物をシリカゲルのカラムに直接ロードした。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（勾配溶離：ヘキサン→１：１．５  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、中間体ＦＦが白色固体（２０ｍｇ、２１μｍｏｌ、３９％）として生じた。
【０２６０】
１．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のアミドＦＦ（２０ｍｇ、２１．２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（１８ｍｇ、４２．３μｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を室温で２０分間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。残留物を、０．２ｍＬのＤＭＳＯ、１．５ｍＬのＭｅＣＮおよび０．５ｍＬの１０ｍＭトリフルオロ酢酸水溶液に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、２１．２×２５０ｍｍカラム、３０分間かけて３０から７０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ水溶液の勾配流で溶離、２１４ｎｍＵＶ検出）によって精製した。１３ｍＬ／分の流速で、中間体ＧＧは２８．５〜３０．２分の保持時間を有し、１２ｍｇの酸化した中間体ＧＧが白色固体として生じた。
【０２６１】
トリフルオロ酢酸（１２０μＬ）およびＰｄＣｌ２（６ｍｇ）を、３：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中の中間体ＧＧの溶液に添加した。Ｈ２ガスを反応混合物に３０分間にわたって吹き込み、この時間の後に、吹き込みを止め、反応物をＨ２雰囲気下で２０時間にわたって撹拌した。反応混合物を順次０．２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターに通して濾過した。フラスコおよびフィルターを１０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。薄膜残留物を４ｍＬの３：１  ＭｅＣＮ／１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液に溶解した。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１．５ｍＬの１０ｍＭトリフルオロ酢酸水溶液に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、１０μＭ、２１．２×２５０ｍｍカラム、４０分間かけて０：１００→０〜５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ水溶液の勾配流で溶離、２１４ｎｍＵＶ検出）によって精製した。１３ｍＬ／分の流速で、化合物（９３）は２９．５〜３０．５分の保持時間を有し、白色吸湿性固体（４．５μｍｏｌ、２ステップにわたって２１％）として単離された。
追加の化合物についての特徴付けデータ
【０２６２】
下記の化合物は、当業者に公知のまたは本明細書において記述されている通りの手順を使用して、調製した。
【０２６３】
(50):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  7.71  (dd,  J  =  7.9,  1.6  Hz,  1H),  7.36  (dd,  J  =  8.1,  1.7  Hz,  1H)  7.24  (見かけ上t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  5.10  (見かけ上t,  J  =  8.9  Hz,  1H),  5.04  (s,  1H),  4.68-4.66  (m,  2H),  4.57-4.55  (m,  2H),  4.43  (見かけ上t,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.15  (dd,  J  =  14.0,  3.6  Hz,  1H),  4.02-4.00  (m,  1H),  3.75  (dd,  J  =  14.0,  3.6  Hz,  1H),  3.62  (dd,  J  =  10.1,  8.6  Hz,  1H),  3.00  (s,  4H)  ppm.
【０２６４】
(52):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  7.53  (dd,  J  =  8.2,  1.2  Hz,  1H),  7.28  (dd,  J  =  7.8,  1.2  Hz,  1H),  7.18  (見かけ上t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.29  (dd,  J  =  6.9,  0.9  Hz,  2H),  5.09  (見かけ上t,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.99  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  4.36  (dd,  J  =  10.1,  9.5  Hz,  1H),  4.09  (dd,  J  =  14.1,  11.8  Hz,  1H),  3.95  (dd,  J  =  12.0,  3.2  Hz,  1H),  3.70  (dd,  J  =  14.0,  3.5  Hz,  1H),  3.59  (dd,  J  =  10.2,  8.6  Hz,  1H),  2.95  (s,  4H)  ppm.
【０２６５】
(60):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  8.12-7.97  (m,  2H),  7.90-7.78  (m,  2H),  5.18  (見かけ上t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.06  (s,  1H),  4.38  (見かけ上t,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.24-4.10  (m,  1H),  4.04-3.92  (m,  1H),  3.77-3.68  (m,  2H),  3.01  (s,  4H)  ppm.
【０２６６】
(62):  1H NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  8.40-8.38  (m,  1H),  8.32-8.29  (m,  1H),  8.24-8.21  (m,  1H),  7.99  (dd,  J  =  7.1,  1.0  Hz,  1H),  7.86-7.78  (m,  3H),  5.25  (見かけ上t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.05  (d,  J  =  0.6  Hz,  1H),  4.47  (dd,  J  =  9.7,  9.2  Hz,  1H),  4.17-4.10  (m,  1H),  4.03-3.97  (m,  1H),  3.74-3.67  (m,  2H),  2.98  (s,  4H)  ppm.
【０２６７】
(64):  -1H NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  8.53-8.52  (m,  1H),  8.30-8.24  (m,  2H),  8.13-8.11  (m,  2H),  8.01  (m,  1H),  7.93-7.89  (m,  2H),  7.85-7.81  (m,  1H),  5.39-5.35  (m,  1H),  5.26  (s,  1H),  4.59-4.54  (m,  1H),  4.31-4.22  (m,  2H),  3.91-3.83  (m,  2H),  3.14  (s,  4H)  ppm.
【０２６８】
(54):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  7.96-7.91  (m,  2H),  7.75-7.67  (m,  2H),  5.19  (見かけ上t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.10  (s,  1H),  4.42  (見かけ上t,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.21  (dd,  J  =  14.2,  11.8  Hz,  1H),  4.04  (dd,  J  =  12.0,  3.4  Hz,  1H),  3.78  (dd,  J  =  14.2,  3.6  Hz,  1H),  3.73  (dd,  J  =  9.9,  9.3  Hz,  1H),  3.04  (s,  4H),  2.66  (s,  3H)  ppm.
【０２６９】
(65):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  8.05  (s,  1H),  7.99-7.96  (m,  1H),  7.83  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.74-7.73  (m,  1H),  5.22  (見かけ上t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.12  (s,  1H),  4.44  (見かけ上t,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.26-4.18  (m,  1H),  4.06  (dd,  J  =  11.6,  3.4  Hz,  1H),  3.82-3.74  (m,  2H),  3.31-3.25  (m,  1H),  3.06  (s,  4H),  1.54  (d,  J  =  6.9  Hz,  6H)  ppm.
【０２７０】
(53):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  7.70-7.65  (m,  2H),  7.61-7.60  (m,  1H),  7.43-7.40  (m,  1H),  5.15  (見かけ上t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.04  (s,  1H),  4.35  (見かけ上t,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.15  (dd,  J  =  14.3,  11.8  Hz,  1H),  4.06  (s,  3H),  3.98  (dd,  J  =  11.8,  3.4  Hz,  1H),  3.74-3.65  (m,  2H),  2.98  (s,  4H)  ppm.
【０２７１】
(40):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  7.78-7.66  (m,  3H),  7.53-7.49  (m,  1H),  5.16  (見かけ上t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.05  (s,  1H),  4.86  (q,  J  =  8.5  Hz,  2H),  4.37  (見かけ上t,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.22-4.06  (m,  1H),  3.99  (dd,  J  =  12.0,  3.8  Hz,  1H),  3.75-3.66  (m,  2H),  2.99  (s,  4H)  ppm.
【０２７２】
(66):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  4.96  (s,  1H),  4.31  (dd,  J  =  10.5,  9.4  Hz,  1H),  4.19  (dd,  J  =  9.3,  7.6  Hz,  1H),  4.05  (dd,  J  =  14.1,  12.0  Hz,  1H),  3.94-3.91  (m,  1H),  3.73  (dd,  J  =  10.6,  7.6  Hz,  1H),  3.64  (dd,  J  =  14.1,  3.5  Hz,  1H),  2.91  (s,  4H)  ppm.
【０２７３】
（５９）：ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ３０Ｎ８Ｏ８のｍ／ｚ計算値５４６．２２  実測値５４６．１７（ＭＨ＋）。
【０２７４】
(67):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  8.29  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  8.16  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  8.06-8.00  (m,  1H),  7.83-7.78  (m,  1H),  7.74-7.67  (m,  1H),  5.26  (見かけ上t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.03  (s,  1H),  4.53  (見かけ上t,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.24  (s,  3H),  4.20-4.12  (m,  1H),  4.07  (dd,  J  =  15.6,  11.9  Hz,  1H),  3.78-3.62  (m,  2H),  3.04  (s,  4H)  ppm.
【０２７５】
(56):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  8.12-8.10  (m,  1H),  7.95-7.88  (m,  2H),  7.70  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  5.16  (見かけ上t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.05  (s,  1H),  4.38  (見かけ上t,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.17  (dd,  J  =  14.0,  11.8  Hz,  1H),  4.00  (dd,  J  =  12.0,  3.3  Hz,  1H),  3.76-3.68  (m,  2H),  3.00  (s,  4H),  1.54  (s,  9H)  ppm.
【０２７６】
(68):  1H  NMR  (D2O,  MHz)  δ  8.61-8.59  (m,  1H),  8.42-8.36  (m,  2H),  8.04-8.00  (m,  1H),  5.19  (見かけ上t,  J  =  9.2  Hz,  1H),  5.05  (s,  1H),  4.38  (見かけ上t,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.16  (dd,  J  =  14.3,  11.8  Hz,  1H),  3.99  (dd,  J  =  11.4,  3.4  Hz,  1H),  3.76-3.67  (m,  2H),  3.47  (s,  3H),  2.99  (s,  4H)  ppm.
【０２７７】
(69):  1H  NMR  (400  MHz,  D2O)  δ  7.91  (dt,  J  =  8.0,  1.5  Hz,  1H),  7.69  (ddd,  J  =  12.5,  7.7,  1.6  Hz,  1H),  7.62  (見かけ上t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  5.12  (見かけ上t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.03  (s,  1H),  4.42  (見かけ上t,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.17-4.07  (m,  1H),  4.02-3.97  (m,  1H),  3.72  (dt,  J  =  14.1,  3.8  Hz,  1H),  3.62  (dd,  J  =  9.9,  9.1  Hz,  1H),  2.99  (s,  4H)  ppm.
【０２７８】
(70):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  7.61-7.57  (m,  1H),  7.44-7.43  (m,  1H),  5.23-5.15  (m,  1H),  5.09  (s,  1H),  4.44-4.33  (m,  1H),  4.27-4.17  (m,  1H),  4.08-4.00  (m,  1H),  3.83-3.68  (m,  2H),  3.01  (s,  4H)  ppm.
【０２７９】
(72):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  8.244-8.240  (m,  1H),  8.07-8.04  (m,  1H),  7.19-7.14  (m,  1H),  5.13  (見かけ上t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.05  (s,  1H),  4.35  (見かけ上t,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.20-4.14  (m,  1H),  4.00  (dd,  J  =  11.9,  3.6  Hz,  1H),  3.74  (dd,  J  =  14.0,  3.1  Hz,  1H),  3.67  (dd,  J  =  9.7,  9.3  Hz,  1H),  3.00  (s,  4H)  ppm.
【０２８０】
(58):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  8.04  (s,  2H),  5.25-5.18  (m,  1H),  5.13  (s,  1H),  4.46  (見かけ上q,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.28-4.17  (m,  1H),  4.08  (dd,  J  =  12.2,  3.3  Hz,  1H),  3.86-3.77  (m,  2H),  3.08  (s,  4H),  1.74  (s,  18H)  ppm.
【０２８１】
(73):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  8.05-8.03  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.88-7.85  (m,  1H),  7.67  (見かけ上t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  5.13  (見かけ上t,  J  =  9.2  Hz,  1H),  5.03  (s,  1H),  4.41  (見かけ上t,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.12-4.09  (m,  1H),  3.98  (dd,  J  =  11.7,  2.9  Hz,  1H),  3.71  (dd,  J  =  14.1,  2.9  Hz,  1H),  3.62  (見かけ上t,  J  =  9.4  Hz,  1H),  2.98  (s,  3H),  2.69  (s,  3H)  ppm.
【０２８２】
(74):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  8.46  (s,  1H),  8.37  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.27-8.25  (m,  1H),  7.57-7.55  (m,  1H),  5.27-5.24  (m,  1H),  4.91  (s,  1H),  4.16-4.11  (m,  1H),  3.96-3.88  (m,  1H),  3.84-3.80  (m,  1H),  3.66  (dd,  J  =  11.0,  6.1  Hz,  1H),  3.55  (d,  J  =  15.8  Hz,  1H),  2.86  (s,  4H)  ppm.
【０２８３】
（７５）：ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ６Ｓのｍ／ｚ計算値５６０．１４  実測値５６１．０９（ＭＨ＋）。
【０２８４】
(77):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  7.78  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.63-7.61  (m,  1H),  7.51-7.47  (m,  1H),  5.14  (見かけ上t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.03  (s,  1H),  4.38  (見かけ上t,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.14  (見かけ上t,  J  =  12.9  Hz,  1H),  3.98  (dd,  J  =  11.8,  2.7  Hz,  1H),  3.72  (dd,  J  =  14.4,  2.9  Hz,  1H),  3.65  (見かけ上t,  J  =  9.5  Hz,  1H),  2.97  (s,  4H)  ppm.
【０２８５】
(78):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  7.97  (s,  1H),  7.76-7.70  (m,  2H),  7.64-7.62  (m,  1H),  5.01  (s,  1H),  4.85  (見かけ上t,  J  =  9.2  Hz,  ),  4.31  (見かけ上t,  J  =  9.6  Hz,  1H),  4.12  (見かけ上t,  J  =  12.8  Hz,  1H),  3.97  (dd,  J  =  11.8,  2.7  Hz,  1H),  3.72  (dd,  J  =  13.8,  2.8  Hz,  1H),  3.52  (見かけ上t,  J  =  9.4  Hz,  1H),  2.99  (s,  4H)  ppm.
【０２８６】
(79):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  8.38-8.36  (m,  1H),  8.31  (d,  J  =  7.0  Hz,  1H),  8.17  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  8.00-7.85  (m,  4H),  5.11  (s,  1H),  4.96  (見かけ上t,  J  =  8.6  Hz,  1H),  4.44  (見かけ上t,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.21  (見かけ上t,  J  =  12.9  Hz,  1H),  4.08  (dd,  J  =  11.6,  3.3  Hz,  1H),  3.83-3.79  (m,  1H),  3.64  (見かけ上t,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.10  (s,  4H)  ppm.
【０２８７】
(80):1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  7.66  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.47  (見かけ上t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.10  (見かけ上t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.02  (s,  1H),  4.37  (見かけ上t,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.13  (dd,  J  =  14.1,  12.0  Hz,  1H),  3.97  (dd,  J  =  11.7,  3.4  Hz,  1H),  3.71  (dd,  J  =  14.1,  3.4  Hz,  1H),  3.62  (見かけ上t,  J  =  9.5  Hz,  1H),  3.26  (td,  J  =  7.3,  4.0  Hz,  2H),  3.12  (見かけ上t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.97  (s,  4H),  2.28-2.20  (m,  2H)  ppm.
【０２８８】
(81):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  7.85  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.33-7.29  (m,  1H),  7.12  (m,  1H),  4.93  (s,  1H),  4.82  (見かけ上t,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.21  (見かけ上t,  J  =  9.6  Hz,  1H),  4.12  (dd,  J  =  17.5,  8.1  Hz,  2H),  4.07-4.01  (m,  1H),  3.89-3.86  (m,  1H),  3.64-3.60  (m,  1H),  3.52  (見かけ上t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  3.30  (見かけ上t,  J  =  8.2  Hz,  2H),  2.88  (s,  4H)  ppm.  
【０２８９】
(83):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  7.42-7.33  (m,  3H),  5.04  (見かけ上t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  4.97  (s,  1H),  4.33  (見かけ上t,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.20  (s,  2H),  4.03  (dd,  J  =  14.1,  11.7  Hz,  1H),  3.94  (dd,  J  =  11.7,  2.9  Hz,  1H),  3.68  (dd,  J  =  14.1,  3.1  Hz,  1H),  3.55  (見かけ上t,  J  =  9.5  Hz,  1H),  3.08  (s,  3H),  2.94-2.90  (m,  4H),  1.91-1.89  (m,  4H)  ppm.
【０２９０】
(84):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  4.98  (d,  J  =  0.4  Hz,  1H),  4.59  (dd,  J  =  8.1,  7.2  Hz,  1H),  4.21  (s,  2H),  4.16  (dd,  J  =  10.4,  8.3  Hz,  1H),  4.05  (dd,  J  =  14.6,  11.7  Hz,  1H),  3.90  (ddd,  J  =  11.8,  3.2,  0.4  Hz,  1H),  3.71-3.66  (m,  1H),  3.43  (dd,  J  =  10.3,  7.2  Hz,  1H),  3.09  (s,  3H)  ppm.
【０２９１】
(85):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  7.66  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.48  (見かけ上t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.10  (見かけ上t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.01  (d,  J  =  0.5  Hz,  1H),  4.37  (見かけ上t,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.25  (s,  2H),  4.09  (dd,  J  =  14.2,  11.6  Hz,  1H),  3.98  (dd,  J  =  11.6,  2.8  Hz,  1H),  3.73  (dd,  J  =  14.2,  3.2  Hz,  1H),  3.61  (dd,  J  =  10.0,  9.0  Hz,  1H),  3.29-3.24  (m,  2H),  3.14-3.10  (m,  5H),  2.29-2.23  (m,  2H)  ppm.
【０２９２】
(86):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz;)  δ  8.45  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.98  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  6.74  (t,  J  =  1.4  Hz,  1H),  5.04-5.00  (m,  2H),  4.33  (見かけ上t,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.23  (s,  2H),  4.08  (dd,  J  =  14.4,  11.9  Hz,  1H),  3.98-3.94  (m,  1H),  3.74-3.66  (m,  2H),  3.11  (s,  3H)  ppm.
【０２９３】
(88):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  7.84  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.41  (見かけ上t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  5.11  (見かけ上t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.01  (s,  1H),  4.32  (見かけ上t,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.24  (s,  2H),  4.09  (dd,  J  =  14.3,  11.9  Hz,  1H),  3.97  (dd,  J  =  11.8,  3.4  Hz,  1H),  3.91  (見かけ上t,  J  =  8.2  Hz,  2H),  3.72  (dd,  J  =  14.5,  3.6  Hz,  1H),  3.64  (見かけ上t,  J  =  9.5  Hz,  1H),  3.37  (見かけ上t,  J  =  8.0  Hz,  2H),  3.11  (s,  3H)  ppm.
【０２９４】
（９０）：ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３３Ｎ９Ｏ５のｍ／ｚ計算値５３９．２６  実測値５４０．１４（ＭＨ＋）。
【０２９５】
(91):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  7.41-7.32  (m,  3H),  5.03  (見かけ上t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.87  (s,  1H),  4.30  (見かけ上t,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.07-4.00,  (m,  1H),  3.94  (dd,  J  =  11.7,  3.2  Hz,  1H),  3.68  (dt,  J  =  9.0,  7.0  Hz,  1H),  3.57-3.49  (m,  2H),  3.21  (dd,  J  =  13.2,  2.8  Hz,  1H),  2.93-2.89  (m,  4H),  2.53  (見かけ上t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  1.94-1.85  (m,  6H)  ppm.
【０２９６】
(92):  1H  NMR    (D2O,  MHz)  δ  7.67  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.61  (見かけ上t,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.44-7.32  (m,  4H),  5.05  (見かけ上t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.00  (s,  1H),  4.69  (s,  2H),  4.34  (見かけ上t,  J  =  9.6  Hz,  1H),  4.14  (dd,  J  =  14.2,  11.8  Hz,  1H),  4.02  (dd,  J  =  11.5,  3.3  Hz,  1H),  3.78  (dd,  J  =  14.5,  3.5  Hz,  1H),  3.57  (見かけ上t,  J  =  9.5  Hz,  1H),  2.93-2.89  (m,  4H),  1.90-1.88  (m,  4H)  ppm.
【０２９７】
(93):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz):  δ  7.66  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.61  (見かけ上t,  J  =  6.9  Hz,  4H),  7.41  (見かけ上t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  5.07  (見かけ上t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.01  (s,  1H),  4.73-4.64  (m,  2H),  4.33  (見かけ上t,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.16  (dd,  J  =  14.3,  11.5  Hz,  1H),  4.02  (dd,  J  =  11.6,  3.3  Hz,  1H),  3.79  (dd,  J  =  14.4,  3.4  Hz,  1H),  3.59  (見かけ上t,  J  =  9.5  Hz,  1H),  3.24-3.20  (m,  2H),  3.06  (見かけ上t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.22-2.16  (m,  2H)  ppm.
【０２９８】
(94):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  7.67  (見かけ上d,  J  =  7.7  Hz,  2H),  7.61  (見かけ上t,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.47  (見かけ上d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.42  (見かけ上t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  7.34  (見かけ上t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.07  (見かけ上t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.01  (s,  1H),  4.69  (s,  2H),  4.36  (見かけ上t,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.14  (dd,  J  =  14.3,  11.7  Hz,  1H),  4.02  (dd,  J  =  11.7,  3.2  Hz,  1H),  3.79  (dd,  J  =  14.4,  3.4  Hz,  1H),  3.59  (見かけ上t,  J  =  9.5  Hz,  1H),  2.43  (s,  3H),  2.40  (s,  3H)  ppm.
【０２９９】
(95):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  8.25  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  8.09  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.87-7.81  (m,  2H),  7.74-7.67  (m,  3H),  7.65-7.55  (m,  4H),  7.42  (見かけ上t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  5.17  (見かけ上t,  J  =  8.9  Hz,  1H),  5.04  (s,  1H),  4.70  (s,  2H),  4.39  (見かけ上t,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.33  (d,  J  =  10.7  Hz,  2H),  4.19  (dd,  J  =  14.4,  11.7  Hz,  1H),  4.05  (dd,  J  =  11.5,  3.4  Hz,  1H),  3.82  (dd,  J  =  14.4,  3.4  Hz,  1H),  3.66  (見かけ上t,  J  =  9.5  Hz,  1H)  ppm.
【０３００】
(96):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  7.75-7.71  (m,  2H),  7.40  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  5.09  (見かけ上t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.00  (s,  1H),  4.31  (見かけ上t,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.12  (dd,  J  =  14.1,  11.9  Hz,  1H),  3.95  (dd,  J  =  11.9,  3.7  Hz,  1H),  3.69  (dd,  J  =  14.3,  3.4  Hz,  1H),  3.62  (dd,  J  =  9.9,  9.2  Hz,  1H),  2.97-2.92  (m,  8H),  1.94-1.92  (m,  4H)  ppm.
【０３０１】
(98):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  8.26  (見かけ上d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  8.11  (見かけ上d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.86  (見かけ上dd,  J  =  15.0,  7.2  Hz,  2H),  7.74  (見かけ上t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.66-7.57  (m,  2H),  5.17  (見かけ上t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.02  (s,  1H),  4.42-4.33  (m,  3H),  4.13  (dd,  J  =  14.1,  11.8  Hz,  1H),  3.97  (dd,  J  =  11.8,  3.4  Hz,  1H),  3.73-3.64  (m,  2H),  2.95  (s,  4H)  ppm.
【０３０２】
(99):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  5.34  (見かけ上t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  5.02  (s,  1H),  4.30  (dd,  J  =  10.7,  8.3  Hz,  1H),  4.08  (dd,  J  =  14.0,  12.0  Hz,  1H),  3.90  (dd,  J  =  11.8,  3.3  Hz,  1H),  3.69-3.46  (m,  6H),  2.92  (s,  4H),  2.03-1.97  (m,  4H)  ppm.
【０３０３】
（１０１）：ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３６Ｎ８Ｏ５のｍ／ｚ計算値５６４．２８  実測値５６５．３４（ＭＨ＋）。
【０３０４】
(102):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  5.35-5.29  (m,  1H),  5.05  (s,  1H),  4.32  (見かけ上t,  J  =  9.3  Hz,  1H),  4.18-3.90  (m,  4H),  3.72-3.61  (m,  2H),  3.14-3.03  (m,  1H),  3.01-2.93  (m,  4H),  2.76  (見かけ上t,  J  =  12.3  Hz,  1H),  1.95-1.92  (m,  1H),  1.84-1.58  (m,  3H),  1.34-1.23  (m,  1H),  1.07-0.98  (m,  3H)  ppm.
【０３０５】
(103):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  7.81  (s,  2H),  7.74-7.70  (m,  2H),  5.36  (見かけ上t,  J  =  7.0  Hz,  1H),  5.03  (s,  1H),  4.56  (s,  2H),  4.32  (dd,  J  =  10.7,  8.4  Hz,  1H),  4.09  (dd,  J  =  13.4,  12.8  Hz,  1H),  3.93  (dd,  J  =  11.9,  3.2  Hz,  1H),  3.72-3.62  (m,  2H),  2.94  (s,  4H)  ppm.
【０３０６】
(104):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  7.62  (m,  2H),  7.54-7.53  (m,  2H),  5.12-5.08  (m,  1H),  4.88  (s,  1H),  4.10  (dd,  J  =  10.8,  7.8  Hz,  1H),  3.91  (dd,  J  =  13.6,  12.1  Hz,  1H),  3.82-3.79  (m,  1H),  3.54  (dd,  J  =  14.1,  3.2  Hz,  1H),  3.50-3.45  (m,  2H),  3.38  (dd,  J  =  10.8,  6.1  Hz,  1H),  2.98-2.88  (m,  2H),  2.83  (s,  4H)  ppm.
【０３０７】
（１０５）：ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ３０Ｎ８Ｏ６のｍ／ｚ計算値５２６．２３  実測値５２７．２５（ＭＨ＋）。
【０３０８】
(106):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  7.42  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  7.35-7.29  (m,  3H),  5.26  (見かけ上t,  J  =  6.8  Hz,  1H),  4.96  (s,  1H),  4.36-4.28  (m,  1H),  4.22  (dd,  J  =  11.0,  7.8  Hz,  1H),  4.00  (dd,  J  =  13.9,  12.2  Hz,  1H),  3.84  (dd,  J  =  11.9,  3.2  Hz,  1H),  3.64-3.60  (m,  2H),  3.10-3.00  (m,  2H),  2.89-2.76  (m,  6H),  1.94-1.84  (m,  2H),  1.74-1.51  (m,  2H)  ppm.
【０３０９】
（１０７）：ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ８Ｏ６のｍ／ｚ計算値５３８．１９  実測値５３９．１３（ＭＨ＋）。
【０３１０】
(108):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz):  δ  5.26-5.22  (m,  1H),  4.95  (s,  1H),  4.24-4.15  (m,  1H),  4.00  (dd,  J  =  14.0,  12.0  Hz,  1H),  3.84  (dd,  J  =  11.8,  3.0  Hz,  1H),  3.66-3.54  (m,  3H),  2.88  (s,  3H),  2.84  (s,  4H),  1.84-1.76  (m,  2H),  1.68-1.60  (m,  2H),  1.55-1.44  (m,  2H),  1.39-1.20  (m,  2H),  1.16-1.05  (m,  2H)  ppm.
【０３１１】
（１１０）：ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３２Ｎ８Ｏ６のｍ／ｚ計算値５４０．２４  実測値５４１．１８（ＭＨ＋）。
【０３１２】
（１１１）：ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２７Ｆ３Ｎ８Ｏ６のｍ／ｚ計算値５６８．２０  実測値５６９．１４（ＭＨ＋）。
【０３１３】
(115):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  7.45-7.31  (m,  10H),  5.11  (見かけ上t,  J  =  6.3  Hz,  1H),  4.84  (s,  1H),  4.28  (見かけ上t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  4.07  (dd,  J  =  11.0,  7.1  Hz,  1H),  3.84  (dd,  J  =  13.1,  5.7  Hz,  2H),  3.79-3.76  (m,  2H),  3.42  (dt,  J  =  11.1,  5.6  Hz,  2H),  2.82  (s,  4H)  ppm.
【０３１４】
(116):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  7.42-7.36  (m,  8H),  7.29-7.25  (m,  2H),  5.12  (見かけ上t,  J  =  6.6  Hz,  1H),  4.91  (s,  1H),  4.15  (dd,  J  =  10.8,  7.7  Hz,  1H),  4.10-4.05  (m,  1H),  3.98  (dd,  J  =  13.0,  12.0  Hz,  1H),  3.84-3.81  (m,  1H),  3.61  (dd,  J  =  14.0,  2.8  Hz,  1H),  3.47  (dd,  J  =  10.6,  6.5  Hz,  1H),  3.26-3.10  (m,  2H),  2.80  (s,  4H),  2.37-2.32  (m,  2H)  ppm.
【０３１５】
(117):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  7.62  (見かけ上s,  1H),  7.61-7.58  (m,  1H),  7.53  (dd,  J  =  6.3,  3.2  Hz,  2H),  5.17  (見かけ上t,  J  =  6.9  Hz,  1H),  4.91  (s,  1H),  4.17  (dd,  J  =  10.8,  8.0  Hz,  1H),  4.00-3.94  (m,  1H),  3.82  (dd,  J  =  11.9,  3.1  Hz,  1H),  3.61  (dd,  J  =  14.3,  3.3  Hz,  1H),  3.47  (dd,  J  =  10.8,  6.1  Hz,  1H),  3.26-3.12  (m,  2H),  2.81  (s,  4H),  2.81-2.70  (m,  2H),  1.93-1.86  (m,  2H)  ppm.
【０３１６】
(118):  1H  NMR  (D2O,  400  MHz)  δ  7.64-7.54  (m,  4H),  3.97  (見かけ上t,  J  =  9.7  Hz,  1H),  3.88  (dd,  J  =  13.2,  12.1  Hz,  1H),  3.79  (dd,  J  =  11.5,  2.4  Hz,  1H),  3.53  (dd,  J  =  13.6,  2.5  Hz,  2H),  3.10-3.02  (m,  2H),  2.97  (見かけ上t,  J  =  9.5  Hz,  1H),  2.84  (s,  4H),  2.74  (見かけ上t,  J  =  7.0  Hz,  2H)  ppm。MS(ES+)C23H27F3N8O5のｍ／ｚ計算値552.21  実測値553.14(MH+)。
【０３１７】
（１２０）：ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２６Ｎ７Ｏ６のｍ／ｚ計算値４９８．１９  実測値４９９．１４（ＭＨ＋）。
（実施例２）
ＮａＶ阻害アッセイ
【０３１８】
適切なヒトＮａＶナトリウムチャネルα−サブユニットをコードする完全長ｃＤＮＡをトランスフェクトしたヒト胎児腎臓２９３細胞（ＨＥＫ）またはチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）に対して、電気生理学的実験を実施した。
【０３１９】
ＨＥＫＡ  ＥＰＣ９増幅器（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ  Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＩｏｎＦｌｕｘ  １６自動パッチクランプシステム（Ｆｌｕｘｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＵＳＡ）を用いるホールセル配置のパッチクランプ技術を使用して、Ｍｏｒａｎによって以前に記述された通りに、ナトリウム電流を測定した。Moran  O、Picollo  A、Conti  F（２００３年）Tonic  and  phasic  guanidinium  toxin-block  of  skeletal  muscle  Na  channels  expressed  in  Mammalian  cells、Biophys  J  ８４巻（５号）：２９９９〜３００６頁を参照されたい。手動パッチクランプ実験のために、ホウケイ酸ガラスマイクロピペット（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｏｖａｔｏ、ＣＡ）を、ワーキング溶液中で１．０〜２．０ＭΩの抵抗を生じさせる先端径まで引いた。細胞内液の組成は、（ｍＭで）：ＣｓＦ  １１０、ＥＤＴＡ  ２０、ＨＥＰＥＳ  １０、ＮａＣｌ  １０であり、ＣｓＯＨによりｐＨを７．２に調整した。細胞外液の組成は、（ｍＭで）：ＮａＣｌ  １３５、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０であり、ＮａＯＨによりｐＨを７．４に調整した。ピーク電流は、概して、０．５〜２０ｎＡの間であった。
【０３２０】
毒素誘導体のそれぞれの凍結乾燥ストックを、−２０℃で貯蔵し、外液に溶解した後、記録した。以前に公開された経路（Fleming  JJ、McReynolds  MD、Du  Bois  J.  (+)-saxitoxin:  a  first  and  second  generation  stereoselective  synthesis.  J  Am  Chem  Soc.  ２００７年；１２９巻（３２号）：９９６４〜９９７５頁；Mulcahy  JV、Du  Bois  J.  A  stereoselective  synthesis  of  (+)-gonyautoxin  3.  J  Am  Chem  Soc.  ２００８年；１３０巻：１２６３０〜１２６３１頁）に従って、（＋）−サキシトキシンおよび（＋）−ゴニオトキシン−ＩＩＩを合成した。シリンジ添加によって手動で制御された連続灌流下で、電流測定を記録した。
【０３２１】
ＥＰＣ９パッチクランプ増幅器の出力を、１０ｋＨｚのカットオフ周波数を有するビルトインローパス４極ベッセルフィルターでフィルタリングし、２０ｋＨｚでサンプリングした。手動および自動記録の両方について、膜を−１２０から−９０ｍＶの間の保持電位に保った。パルス刺激およびデータ獲得を、パルスソフトウェア（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ  Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＩｏｎＦｌｕｘソフトウェア（Ｆｌｕｘｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＵＳＡ）で制御した。すべての測定を、室温（約２０〜２２℃）で実施した。記録は、チャネルの電圧依存特性の安定化を可能にするために、ホールセルおよび電圧クランプ配置を確立した少なくとも５分後に為された。保持電位から、−４０から０ｍＶの間の値まで、１０ｍｓのステップ脱分極によって、電流を引き出した。データを制御電流に対して正規化し、毒素濃度に対してプロットし、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔエクセルソフトウェアで分析した。データを４パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、ＩＣ５０値を決定し、平均として表現した。
表１−ＮａＶアイソフォーム効力および選択性
【０３２２】
すべてのデータは、ＨＥＫ細胞中で測定した。欄１は、ＩｏｎＦｌｕｘ  １６自動パッチクランプシステムを使用して測定した際の、ＮａＶ１．７についてのＩＣ５０データを提供する。欄２は、ＩｏｎＦｌｕｘ  １６自動パッチクランプシステムを使用して測定した際の、ＮａＶ１．４についてのＩＣ５０データを提供する。欄３は、欄２を上回る欄１についての選択性データを提供する。欄４は、ＨＥＫＡ  ＥＰＣ９増幅器を用いるホールセル配置のパッチクランプ技術を使用して測定した際の、ＮａＶ１．７についてのＩＣ５０データを提供する。欄５は、ＨＥＫＡ  ＥＰＣ９増幅器を用いるホールセル配置のパッチクランプ技術を使用して測定した際の、ＮａＶ１．４についてのＩＣ５０データを提供する。欄６は、欄５を上回る欄４についての選択性データを提供する。ＩＣ５０結果を表１において提供する。ＮＤは、検出不能を意味する。ＮＴは、試験せずを意味する。効力は、次の通りに提供される：＋＋＋＋≦１０μＭ＜＋＋＋≦１００μＭ＜＋＋≦２５０μＭ＜＋。選択性は、次の通りに提供される：＋≦１倍＜＋＋≦１０倍＜＋＋＋≦５０倍＜＋＋＋＋。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【０３２３】
本明細書において記載されているすべての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許または特許出願が、参照により組み込まれることが具体的にかつ個々に示されているかの如く、参照により本明細書に組み込まれる。本願の主題を種々の実施形態の観点から記述してきたが、当業者であれば、その趣旨から逸脱することなく、種々の修正、置換、省略および変更が為され得ることが分かるであろう。したがって、特許請求されている主題の範囲は、その同等物を含む下記の特許請求の範囲によってのみ限定されることが意図されている。
【国際調査報告】
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