(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物：またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、種々の置換基は、特許請求の範囲に記載される通りである。また、式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物、本化合物を作製するためのプロセス及び本化合物の医療的使用も提供される。【化１】2018534253.tif 000341
2018534253.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018534253.tif 000337
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基及び−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙから選択され、
ｓは、０及び１から選択され、
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｔは、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであるとき、（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロＣ１−４アルコキシから選択され、
Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｏ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−３〜７個の環員を有する複素環式基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含むか、
あるいは、前記Ｒ６及びＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、連結してＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができ、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、前記Ｃ３−６シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択されるか、
あるいは、前記Ｒｘ及びＲｙ基は、それらが結合している炭素または窒素原子と一緒に、連結して、任意選択で３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に縮合され得るＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、
あるいは、炭素原子上にあるとき、前記Ｒｘ及びＲｙ基は一緒に連結して、＝ＣＨ２基を形成することができ、Ｒｚは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、Ｒ７がピリジンである場合、Ｒｚは−ＮＨ２以外（ｏｔｈｅｒ  ｔｈｅｎ）であり、
ａ、ｊ、ｄ、ｅ、ｎ、ｒ及びｐは独立して、０、１及び２から選択され、
ｋ及びｍは独立して、１及び２から選択され、
ｕは、０、１、２及び３から選択され、
ｖ及びｗは独立して、０及び１から選択される、化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、またはＣ１−４アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎは、１であり、Ｒ１は、クロロまたはニトリル、例えば、クロロである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎは、２であり、前記置換基Ｒ１は、前記フェニル環のオルト位及びパラ位にある、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基及び−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎは、２であり、１つのＲ１は、−Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであり、１つのＲ１は、ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）、ニトリル、またはＣ１−４アルキル、特にクロロ、ニトリルまたはメチル、例えば、クロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びヒドロキシＣ１−４アルキルから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、水素または−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ及び−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３は、−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘ及びＡは、Ｃ３−６シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は、−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、Ａは、３〜５個の環員を有する複素環式基、例えば、５個の環員を有する複素環式基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｓは、０である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｓは、１である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）の化合物は、下記式の化合物、
【化２】
2018534253.tif 000338
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ａは、１である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４は、Ｆであり、前記イソインドリノン環の４位にある、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｍは、１であり、前記置換基Ｒ５は、前記フェニル基のパラ位にある、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５は、クロロである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７は、３〜７個の環員を有する複素環式基及び−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基から選択され、前記複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６は、メチルまたはエチルである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記式（Ｉ）の化合物は、式（ｂｂ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１０のいずれか１項に記載の化合物。
【化３】
2018534253.tif 000339
【請求項２２】
Ｒ５は、クロロである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物は、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−３−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−（２−ヒドロキシ−１−メトキシプロパン−２−イル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−［１−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
Ｎ−｛［１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチル｝メタンスルホンアミド、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−エチニルフェニル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−エチニルフェニル）メチル］−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−６−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［（４−エチニルフェニル）メチル］−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル、
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−｛［１−（メトキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝安息香酸、
（３Ｒ）−２−｛［４−クロロ−２−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］メチル｝−３−（４−クロロフェニル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（オキソラン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（オキソラン−３−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシオキソラン−３−イル］オキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−３−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシオキソラン−３−イル］オキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−｛［２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド、
２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド、
（３Ｒ）−２−｛［４−クロロ−２−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルフィニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−１−メトキシプロパン−２−イル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−６−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
１−（｛［（１Ｒ）−２−｛［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
１−（｛［（１Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝安息香酸、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−｛［４−クロロ−２−（ジメチルホスホリル）フェニル］メチル｝−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［ヒドロキシ（オキサン−４−イル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝安息香酸、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
４−［（１Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−ヒドロキシエチル］ベンゾニトリル、
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル、
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル、
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
（４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］ブタン酸、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−５−（１−シクロブチル−１−ヒドロキシエチル）−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
（４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］ブタン酸、
（４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］ブタン酸、
（４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］ブタン酸、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−トリジュウテロメトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−エトキシ−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
（４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸、
（４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−｛１−ヒドロキシ−１−［トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル］プロピル｝−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］ブタン酸、
２−（５−クロロ−２−｛［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝フェノキシ）酢酸、
５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝安息香酸、
５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝安息香酸、
５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−エトキシ−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝安息香酸、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝−５−メチル安息香酸、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝−５−メトキシ安息香酸、
２−（５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸、
２−（５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝フェニル）酢酸、
２−（５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝フェニル）酢酸、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］−５−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［シス−３−ヒドロキシシクロブトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（１Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−１−イル｝アセタート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（１Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−１−イル｝アセタート、
２−｛４−［（１Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−１−イル｝酢酸、
２−｛４−［（１Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−１−イル｝酢酸、
メチル３−｛４−［（１Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−１−イル｝プロパノアート、及び
３−｛４−［（１Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−１−イル｝プロパン酸、から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を１つ以上の（例えば、１または２つの）他の治療剤（例えば、抗がん剤）とともに含む、組み合わせ。
【請求項２５】
請求項１〜２３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項２４に記載の組み合わせを含む、薬学的組成物。
【請求項２６】
療法に使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、請求項２４に記載の組み合わせ、または請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
ＭＤＭ２−ｐ５３によって媒介される病状または病態の予防または治療に使用するための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、請求項２４に記載の組み合わせ、または請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
本明細書に記載される病状または病態の予防または治療に使用するための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、請求項２４に記載の組み合わせ、または請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
がんの予防または治療に使用するための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、請求項２４に記載の組み合わせ、または請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
本明細書に記載される病状または病態の予防または治療に使用するための医薬品を製造するための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、請求項２４に記載の組み合わせ、または請求項２５に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項３１】
患者に、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、請求項２４に記載の組み合わせ、または請求項２５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、本明細書に記載される疾患または病態の予防または治療のための方法。
【請求項３２】
前記化合物は、１つ以上の他の化合物または療法と併用される、がんの予防または治療に使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、または請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の調製のためのプロセスであって、
（ａ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式Ｒ７Ｍ（式中、Ｍは金属である）の有機金属試薬、例えば、式Ｒ７ＭｇＢｒのグリニャール試薬と反応させること、
【化４】
2018534253.tif 000340
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ａ、ｓ  ｍ及びｎは、請求項１〜２２のいずれか１項に記載される通りである）、
（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された誘導体を式（Ｉ）のさらなる化合物またはその保護された誘導体へと相互変換すること、及び／あるいは
（ｃ）式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体を脱保護すること、及び／あるいは
（ｄ）式（Ｉ）の化合物を提供し、前記化合物の薬学的に許容される塩を形成すること、を含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のイソインドリン−１−オン誘導体、該化合物を含む薬学的組成物、及び疾患、例えば、がんの治療における、該化合物の使用に関する。
関連出願
【０００２】
本出願は、２０１５年９月２９日出願の英国特許出願第１５／１７２１７．４号に関連し、この特許出願の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
形質転換関連タンパク質５３（ＴＰ５３）遺伝子は、５３ＫＤａのタンパク質、すなわちｐ５３をコードする。腫瘍抑制因子タンパク質ｐ５３は、リン酸化、アセチル化及びメチル化を含むいくつかの翻訳後修飾を介して低酸素などの細胞ストレス、ＤＮＡ損傷及びがん遺伝子活性化に反応し、活性化されるようになる多様な経路におけるシグナル伝達ノードとして作用する。ｐ５３は、他の生理学的プロセスにおいて、オートファジー、細胞接着、細胞代謝、受胎能、及び幹細胞老化及び発達を含めた追加の役割を有する。ＡＴＭ、ＣＨＫ１及び２、及びＤＮＡ−ＰＫを含むキナーゼの活性化からもたらされるｐ５３のリン酸化は、安定化した、転写活性型のタンパク質をもたらし、このようにして様々な遺伝子産物を産生する。ｐ５３活性化への応答には、アポトーシス、生存、細胞周期停止、ＤＮＡ修復、血管新生、浸潤、及び自己調節が含まれる。それらの特定の組み合わせは、細胞の遺伝的バックグラウンドと共同して、観察される細胞効果、すなわちアポトーシス、細胞周期停止または老化を生じさせる。腫瘍細胞の場合、発がん性ストレスと相まった腫瘍抑制因子タンパク質及び関連する細胞周期チェックポイント制御の喪失に起因して、アポトーシス経路が有利であり得る。
【０００４】
低酸素及びＤＮＡ損傷などのストレスの条件下では、タンパク質ｐ５３の細胞レベルが増加することが知られている。ｐ５３は、細胞周期にわたる進行、ＤＮＡ修復の開始及びプログラム細胞死を統制する、いくつかの遺伝子の転写を惹起することが知られている。これは、遺伝子研究を通して証明されたｐ５３の腫瘍抑制因子としての役割に対する機構を提供する。
【０００５】
ｐ５３の活性は、転写がそれ自体ｐ５３によって直接調節されるＭＤＭ２タンパク質との結合相互作用によって、負に及び厳密に調節される。ｐ５３は、そのトランス活性化ドメインにＭＤＭ２タンパク質が結合するときに不活性化される。いったん不活性化されると、ｐ５３の機能は抑制され、ｐ５３−ＭＤＭ２複合体は、ユビキチン化の標的となる。
【０００６】
正常細胞において、活性なｐ５３と不活性なＭＤＭ２結合ｐ５３との間の均衡は、自己調節的に負のフィードバックループにおいて維持される。つまり、ｐ５３はＭＤＭ２発現を活性化することができ、これが今度はｐ５３の抑制につながるということである。
【０００７】
突然変異によるｐ５３の不活性は、すべての一般的な成人散発性がんの約半分でよく見られることがわかっている。さらに、腫瘍の約１０％において、ＭＤＭ２の遺伝子増幅及び過剰発現が機能喪失型ｐ５３をもたらし、それによって悪性形質転換及び無制御な腫瘍成長を許容する。
【０００８】
様々な機構によるｐ５３の不活性は、がんの発症及び進行において頻繁に起こる因果的事象である。これらには、突然変異による不活性化、発がんウイルスによる標的化、ならびに、かなりの割合の症例においては、ＭＤＭ２遺伝子の増幅及び／またはその上昇した転写率によるＭＤＭ２タンパク質の過剰発現または増加した活性化が含まれる。ＭＤＭ２タンパク質の過剰発現を生じさせるＭＤＭ２の遺伝子増幅が、一般的な散発性がんから採取した腫瘍試料において観察されてきた。全体的に、腫瘍のうちの約１０％がＭＤＭ２増幅を有し、このうち最も高い発生率が肝細胞がん（４４％）、肺（１５％）、肉腫及び骨肉腫（２８％）、及びホジキン病（６７％）において見出された（Ｄａｎｏｖｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００４，２４，５８３５−５８４３、Ｔｏｌｅｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００６，６，９０９−９２３、Ｇｅｍｂａｒｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２０１２，１８，１２３９−１２４７）。正常には、活性化したｐ５３によるＭＤＭ２の転写活性化は、増加したＭＤＭ２タンパク質レベルをもたらして、負のフィードバックループを形成する。ＭＤＭ２及びＭＤＭＸによるｐ５３調節の本質的な性質は、遺伝子ノックアウトマウスモデルによって実証される。ＭＤＭ２−／−ノックアウトマウスは、およそ着床時点で胚性致死性である。致死性は、Ｍｄｍ２及びＴｒｐ５３のダブルノックアウトにおいて救済される。ＭＤＭ２は、ｐ５３トランス活性化ドメインへの結合及びその閉塞によって、ならびにそのＥ３−ユビキチンリガーゼ活性を通して複合体のプロテオソーム（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍａｌ）破壊を促進することによって、ｐ５３の活性を直接阻害する。それに加えて、ＭＤＭ２は、ｐ５３の転写標的であるため、これら２つのタンパク質は、自己調節フィードバックループにおいてつながっており、ｐ５３活性化が一過性であることを確実にする。
【０００９】
ｐ１６ＩＮＫ４ａ遺伝子座の交替リーディングフレーム（ａｌｔｅｒｎａｔｅ  ｒｅａｄｉｎｇ  ｆｒａｍｅ）（ＡＲＦ）産物である、ｐ１４ＡＲＦタンパク質の誘導もまた、ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用を負に調節する機構である。ｐ１４ＡＲＦは、ＭＤＭ２と直接相互作用し、ｐ５３転写応答の上方調節をもたらす。ＣＤＫＮ２Ａ（ＩＮＫ４Ａ）遺伝子におけるホモ接合性突然変異によるｐ１４ＡＲＦの喪失は、上昇したレベルのＭＤＭ２、したがって、ｐ５３機能及び細胞周期制御の喪失につながるであろう。
【００１０】
ＭＤＭＸは、強力なアミノ酸配列及びＭＤＭ２への構造的相同性を示すが、どちらのタンパク質も他方の喪失にとって代わることはできない。ＭＤＭＸヌルマウスは子宮内で死亡する一方で、ＭＤＭ２ノックアウトは、初期胚発生中に致死性であるが、両者ともｐ５３ノックアウトによって救済され得ることから、致死性のｐ５３依存性が実証される。ＭＤＭＸもまたｐ５３に結合し、ｐ５３依存性転写を阻害するが、ＭＤＭ２とは異なり、それはｐ５３によって転写的に活性化されないため、同じ自己調節ループを形成しない。さらに、ＭＤＭＸは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ活性も核局在化シグナルも有しないが、それは、ＭＤＭ２とのヘテロ二量体を形成してＭＤＭ２安定化に寄与することによってｐ５３分解に寄与すると考えられている。
【００１１】
ＭＤＭ２−ｐ５３阻害に対する治療上の理論的根拠は、このタンパク質−タンパク質相互作用の強力な阻害剤が、ｐ５３をＭＤＭ２の抑制的制御から解放し、腫瘍においてｐ５３媒介性細胞死を活性化するということである。腫瘍においては、ｐ５３が既存のＤＮＡ損傷、または正常レベルもしくは過剰発現レベルでのＭＤＭ２の作用によって以前に遮断されていたがん遺伝子活性化シグナルを感知することから、選択性がもたらされることが想定される。正常細胞においては、ｐ５３活性化が、非アポトーシス経路の活性化、及びどちらかと言えば、保護的な成長阻害応答をもたらすことが予想される。それに加えて、ＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤の作用が非遺伝毒性の機構であるため、それらは、特に小児集団におけるがんの治療に好適である。
【００１２】
がんのうちの約５０％は、ｐ５３をコードする遺伝子であるＴＰ５３が突然変異して、タンパク質の腫瘍抑制因子としての機能の喪失、及びときには新規の発がん機能を獲得するｐ５３タンパク質バージョンさえももたらす細胞を内部に有する。
【００１３】
高レベルのＭＤＭ２増幅が存在するがんには、脂肪肉腫（８８％）、軟部組織肉腫（２０％）、骨肉腫（１６％）食道がん（１３％）、及びＢ細胞悪性腫瘍を含むある特定の小児悪性腫瘍が含まれる。
【００１４】
本発明は、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を選択的に阻害し、抗がん活性を有する新規の化合物シリーズを記載する。
【発明の概要】
【００１５】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１６】
【化１】
2018534253.tif 000003
【００１７】
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基及び−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙから選択され、
ｓは、０及び１から選択され、
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｔは、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであるとき、（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、該複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロＣ１−４アルコキシから選択され、
Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｏ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−３〜７個の環員を有する複素環式基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含むか、
あるいは、該Ｒ６及びＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、連結してＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができ、該複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、該Ｃ３−６シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択されるか、
あるいは、該Ｒｘ及びＲｙ基は、それらが結合している炭素または窒素原子と一緒に、連結して、任意選択で３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に縮合され得るＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、
あるいは、炭素原子上にあるとき、Ｒｘ及びＲｙ基は一緒に連結して、＝ＣＨ２基を形成することができ、
Ｒｚは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、Ｒ７がピリジンである場合、Ｒｚは−ＮＨ２以外（ｏｔｈｅｒ  ｔｈｅｎ）であり、
ａ、ｊ、ｄ、ｅ、ｎ、ｒ及びｐは独立して、０、１及び２から選択され、
ｋ及びｍは独立して、１及び２から選択され、
ｕは、０、１、２及び３から選択され、
ｖ及びｗは独立して、０及び１から選択される。
【００１８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１９】
【化２】
2018534253.tif 000004
【００２０】
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基及び−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙから選択され、
ｓは、０及び１から選択され、
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｔは、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであるとき、（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、該複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロＣ１−４アルコキシから選択され、
Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｏ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−３〜７個の環員を有する複素環式基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含むか、
あるいは、該Ｒ６及びＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、連結してＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができ、該複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、該Ｃ３−６シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択されるか、
あるいは、該Ｒｘ及びＲｙ基は、それらが結合している炭素または窒素原子と一緒に、連結して、任意選択で３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に縮合され得るＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、
あるいは、炭素原子上にあるとき、Ｒｘ及びＲｙ基は一緒に連結して、＝ＣＨ２基を形成することができ、
Ｒｚは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、Ｒ７がピリジンである場合、Ｒｚは−ＮＨ２以外（ｏｔｈｅｒ  ｔｈｅｎ）であり、
ａ、ｊ、ｄ、ｅ、ｎ、ｒ及びｐは独立して、０、１及び２から選択され、
ｋ及びｍは独立して、１及び２から選択され、
ｕは、０、１、２及び３から選択され、
ｖ及びｗは独立して、０及び１から選択される。
【００２１】
本発明のさらなる態様においては、本明細書に記載される疾患または病態の予防または治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、患者に、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む、本明細書に記載される疾患または病態の予防または治療のための方法、ならびに式（Ｉ）の化合物の合成のためのプロセスが提供される。
【００２２】
定義
文脈上そうでないとする指示がない限り、本明細書のすべての節（本発明の使用、方法及び他の態様を含む）における式（Ｉ）への言及は、本明細書に記載されるすべての他の部分式、下位群、実施形態及び実施例への言及を含む。
【００２３】
「効力」は、所与の強度の効果をもたらすために必要とされる量を単位とした薬物活性の尺度である。効力の高い薬物は、低濃度でより大きい応答を喚起する。効力は、親和性及び有効性に比例する。親和性は、薬物の受容体に結合する能力である。有効性は、受容体占有と、応答を分子、細胞、組織または系レベルで惹起する能力との間の関係である。
【００２４】
「アンタゴニスト」という用語は、アゴニスト媒介性応答を遮断または減衰する受容体リガンドまたは薬物の種類を指す。アンタゴニストは、それらの同種受容体に対して親和性を有するが、アゴニスト有効性を有せず、結合は、受容体における任意のリガンド（例えば、内因性リガンドまたは基質、アゴニストまたは逆アゴニスト）の相互作用を妨害し、その機能を阻害する。アンタゴニズムは、直接的にも間接的にも生じ得、任意の機構によって、任意の生理学的レベルで媒介され得る。結果として、リガンドのアンタゴニズムは、異なる状況下において、機能的に異なる方式で現れ得る。アンタゴニストは、受容体上の活性部位またはアロステリック部位への結合によってそれらの効果を媒介するか、あるいはそれらは、受容体の活性の生物学的調節において通常は関与しない固有の結合部位において相互作用し得る。アンタゴニスト活性は、アンタゴニスト−受容体複合体の存続期間に応じて可逆的でも不可逆的でもあり得、この存続期間が今度は、アンタゴニスト受容体結合の性質に依存する。
【００２５】
本明細書で使用されるとき、「媒介される」という用語は、例えば、本明細書に記載されるＭＤＭ２／ｐ５３と併せて使用される、（及び例えば、種々の生理学的プロセス、疾患、状態、病態、療法、治療または介入に適用される）とき、この用語が適用される種々のプロセス、疾患、状態、病態、治療及び介入が、タンパク質が生物学的役割を果たすプロセス、疾患、状態、病態、治療及び介入であるように、限定的に機能することを意図する。この用語が疾患、状態または病態に適用される場合、タンパク質によって果たされる生物学的役割は、直接的でも間接的でもあり得、疾患、状態または病態の症状の発現（またはその病因または進行）に必要かつ／または十分であり得る。ゆえに、タンパク質機能（及び特に異常なレベルの機能、例えば、過剰または過少発現）は、必ずしも疾患、状態または病態の近因である必要はなく、むしろ、媒介される疾患、状態または病態が、問題となるタンパク質が部分的にのみ関与する多因子による病因及び複合の進行を有する疾患、状態または病態を含むことが企図される。この用語が治療、予防または介入に適用される場合、タンパク質によって果たされる役割は、直接的でも間接的でもあり得、治療、予防の作動または介入の帰結に必要かつ／または十分であり得る。ゆえに、タンパク質によって媒介される病状または病態には、任意の特定のがん薬物または治療への耐性の発達が含まれる。
【００２６】
病態、すなわち状態、障害または疾患を治療する文脈において本明細書で使用される「治療」という用語は一般に、ヒトまたは動物（例えば、獣医学的用途）に関わらず、何らかの所望の治療効果、例えば、病態の進行の阻害が達成される、治療及び療法に関し、病態の進行速度の低減、進行速度の停止、回復、治療されている病態に関連するまたはそれによって引き起こされる少なくとも１つの症状の減少または緩和、及び病態の治癒を含む。例えば、治療は、障害の１つもしくは複数の症状の減少、または障害の完全な根絶であり得る。
【００２７】
病態すなわち状態、障害または疾患を治療する文脈において本明細書で使用される「予防」（すなわち、予防的措置としての化合物の使用）という用語は一般に、ヒトまたは動物（例えば、獣医学的用途）に関わらず、例えば、疾患の発症を防止するまたは疾患から防御することにおいて、何らかの所望の防止効果が達成される、予防または防止に関する。予防には、障害のすべての症状の無期限の期間にわたる完全かつ全面的な遮断、疾患の１つもしくは複数の症状の発現の単なる減速、または疾患が発生する可能性を減少させることが含まれる。
【００２８】
がんなどの病状または病態の予防または治療への言及は、それらの範囲内に、例えばがんを、緩和するまたはその発生率を低減することを含む。
【００２９】
本発明の組み合わせは、別個に投与されたときの個々の化合物／薬剤の治療効果と比べて、治療上効果的な効果を生み出し得る。
【００３０】
「効果的な」という用語は、相加作用、相乗作用、副作用の低減、毒性の低減、疾患進行までの時間増加、生存時間の増加、１つの薬剤の別の薬剤への感作もしくは再感作、または奏効率の改善などの有利な効果を含む。有利には、効果的な効果は、各構成成分またはいずれかの構成成分のより低い用量が患者に投与され、それによって、同じ治療効果を生み出しかつ／または維持しながらも、化学療法の毒性を減少させることを可能にし得る。本文脈における「相乗」効果は、個々に提示されたときの組み合わせの薬剤の治療効果の合計よりも大きな、組み合わせによって生み出される治療効果を指す。本文脈における「相加」効果は、個々に提示されたときの組み合わせの薬剤のうちのいずれかの治療効果よりも大きな、組み合わせによって生み出される治療効果を指す。本明細書で使用される「奏効率」という用語は、固形腫瘍の場合、所与の時点、例えば、１２週目での、腫瘍のサイズの低減の程度を指す。ゆえに、例えば、５０％奏効率は、腫瘍サイズの５０％の低減を意味する。本明細書における「臨床奏功」への言及は、５０％以上の奏効率を指す。「部分奏功」は、本明細書において、５０％未満の奏効率であると定義される。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、２つ以上の化合物及び／または薬剤に適用される「組み合わせ」という用語は、２つ以上の薬剤が結びついている材料を定義することを意図する。この文脈における「組み合わされた」及び「組み合わせること」という用語は、それに応じて解釈されるものとする。
【００３２】
組み合わせにおける２つ以上の化合物／薬剤の結びつきは、物理的でも非物理的でもあり得る。物理的に結びついた組み合わせ化合物／薬剤の例としては、下記が挙げられる。
●２つ以上の化合物／薬剤を混和して（例えば、同じ単位剤形内に）含む組成物（例えば、単位製剤）、
●２つ以上の化合物／薬剤が化学的／物理化学的に（例えば、架橋結合、分子凝集、または共通のビヒクル部分への結合によって）結合されている材料を含む、組成物、
●２つ以上の化合物／薬剤が化学的／物理化学的に共パッケージ化されている（例えば、脂質小胞、粒子（例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子）または乳濁液液滴上またはその内部に配置されている）材料を含む、組成物、
●２つ以上の化合物／薬剤が（例えば、単位剤形の陳列の一部として）共パッケージ化または共提示（ｃｏ−ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ）されている薬学的キット、薬学的パックまたは患者パック、
非物理的に結びついた組み合わせ化合物／薬剤の例としては、下記が挙げられる。
●２つ以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも１つと一緒に、少なくとも１つの化合物を即座に結びつけて２つ以上の化合物／薬剤の物理的結びつきを形成させるための説明書を含む、材料（例えば、非単位製剤）、
●２つ以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも１つと一緒に、２つ以上の化合物／薬剤との併用療法のための説明書を含む、材料（例えば、非単位製剤）、
●２つ以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも１つと一緒に、２つ以上の化合物／薬剤のうちのその他（複数可）が投与された（またはされている）患者集団に投与するための説明書を含む、材料、
●２つ以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも１つを、２つ以上の化合物／薬剤のうちのその他（複数可）と併用するために特異的に適合されている量または形態で含む、材料。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、「併用療法」という用語は、２つ以上の化合物／薬剤（上記に定義される）の組み合わせの使用を含む療法を定義することを意図する。ゆえに、本出願における「併用療法」、「組み合わせ」及び化合物／薬剤の「組み合わせた」使用への言及は、同じ全体的な治療レジメンの一部として投与される化合物／薬剤を指してもよい。したがって、２つ以上の化合物／薬剤の各々の薬量は異なり得、各々が、同じ時間にまたは異なる時間に投与され得る。したがって、組み合わせの化合物／薬剤は、順次に（例えば、前または後）または同時に、同じ薬学的製剤中でも（すなわち一緒に）、異なる薬学的製剤中でも（すなわち別個に）、投与され得ることが理解されよう。同じ製剤中で同時は、単位製剤としてである一方で、異なる薬学的製剤中で同時は、非単位的である。併用療法における２つ以上の化合物／薬剤の各々の薬量もまた、投与経路に関連して異なり得る。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、「薬学的キット」という用語は、薬量調節手段（ｄｏｓｉｎｇ  ｍｅａｎｓ）（例えば、計量デバイス）及び／または送達手段（例えば、吸入器またはシリンジ）と一緒にした、任意選択ですべてが共通の外装内に収容された、薬学的組成物の１つ以上の単位剤形の陳列を定義する。２つ以上の化合物／薬剤の組み合わせを含む薬学的キットにおいて、個々の化合物／薬剤は、単位製剤または非単位製剤であり得る。単位剤形（複数可）は、ブリスターパック内に収容され得る。薬学的キットは、任意選択で、使用説明書をさらに含み得る。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、「薬学的パック」という用語は、任意選択で共通の外装内に収容された、薬学的組成物の１つ以上の単位剤形の陳列を定義する。２つ以上の化合物／薬剤の組み合わせを含む薬学的パックにおいて、個々の化合物／薬剤は、単位製剤または非単位製剤であり得る。単位剤形（複数可）は、ブリスターパック内に収容され得る。薬学的パックは、任意選択で、使用説明書をさらに含み得る。
【００３６】
本明細書で使用される「任意選択で置換される」という用語は、置換されていなくても、または本明細書に定義される置換基によって置換されていてもよい基を指す。
【００３７】
本明細書で使用される「Ｃｘ−ｙ」（式中、ｘ及びｙは整数である）という接頭辞は、所与の基における炭素原子の数を指す。ゆえに、Ｃ１−６アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有し、Ｃ３−６シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含有し、Ｃ１−４アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含有する、などである。
【００３８】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素を指す。
【００３９】
化合物中のありとあらゆる水素（アルキル基における、または水素と称される場合など）は、水素のすべての同位体、特に１Ｈ及び２Ｈ（ジュウテリウム）を含む。
【００４０】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、基＝Ｏを指す。
【００４１】
本明細書で基または基の一部として使用される「Ｃ１−４アルキル」という用語は、それぞれ１〜４個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を指す。かかる基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルイソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ  ブチルなどが挙げられる。
【００４２】
本明細書で基または基の一部として使用される「Ｃ２−４アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、それぞれ、２〜４個、または２〜６個の炭素原子を含有し、炭素炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。かかる基の例としては、Ｃ３−４アルケニルまたはＣ３−６アルケニル基、例えば、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられる。
【００４３】
本明細書で基または基の一部として使用される「Ｃ２−４アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」という用語は、それぞれ、２〜４個または２〜６個の炭素原子を有し、炭素炭素三重結合を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。かかる基の例としては、Ｃ３−４アルキニルまたはＣ３−６アルキニル基、例えば、エチニル及び２プロピニル（プロパルギル）基が挙げられる。
【００４４】
本明細書で基または基の一部として使用される「Ｃ１−４アルコキシ」という用語は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基を指し、式中、Ｃ１−４アルキルは、本明細書に定義される通りである。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。
【００４５】
本明細書で使用される「Ｃ３−６シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどが挙げられる。
【００４６】
本明細書で使用される「Ｃ３−６シクロアルケニル」という用語は、１つ以上の（通常は１つの）炭素炭素二重結合（複数可）を有する、３〜６個の炭素原子の部分飽和単環式炭化水素環を指す。かかる基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘキサジエニルが挙げられる。
【００４７】
本明細書で基または基の一部として使用される「ヒドロキシＣ１−４アルキル」という用語は、１個または１個よりも多くの（例えば、１、２または３個の）水素原子がヒドロキシル基と置き換えられている、本明細書に定義されるＣ１−４アルキル基を指す。「ヒドロキシＣ１−４アルキル」という用語は、したがって、モノヒドロキシＣ１−４アルキル、及びまた、ポリヒドロキシＣ１−４アルキルを含む。１、２、３個またはそれよりも多くの水素原子がヒドロキシル基と置き換えられていてもよく、それにより、ヒドロキシＣ１−４アルキルが１、２、３個またはそれよりも多くのヒドロキシル基を有してもよい。かかる基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。
【００４８】
本明細書で基または基の一部として使用される「ハロＣ１−４アルキル」という用語は、１個または１個よりも多くの（例えば、１、２または３個の）水素原子がハロゲンと置き換えられている、本明細書に定義されるＣ１−４アルキル基を指す。「ハロＣ１−４アルキル」という用語は、したがって、モノハロＣ１−４アルキル、及びまた、ポリハロＣ１−４アルキルを含む。１、２、３個またはそれよりも多くの水素原子がハロゲンと置き換えられていてもよく、それにより、ハロＣ１−４アルキルが１、２、３個またはそれよりも多くのハロゲンを有してもよい。かかる基の例としては、フルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルなどが挙げられる。
【００４９】
本明細書で基または基の一部として使用される「ハロＣ１−４アルコキシ」という用語は、１個または１個よりも多くの（例えば、１、２または３個の）水素原子がハロゲンと置き換えられている、本明細書に定義される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基を指す。「ハロＣ１−４アルコキシ」という用語は、したがって、モノハロＣ１−４アルコキシ、及びまた、ポリハロＣ１−４アルコキシを含む。１、２、３個またはそれよりも多くの水素原子がハロゲンと置き換えられていてもよく、それにより、ハロＣ１−４アルコキシが１、２、３個またはそれよりも多くのハロゲンを有してもよい。かかる基の例としては、フルオロエチルオキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００５０】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル基」という用語は、文脈上そうでないとする指示がない限り、芳香族及び非芳香族環系の両方を含むものとする。ゆえに、例えば、「ヘテロシクリル基」という用語は、それらの範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和及び飽和ヘテロシクリル環系を含む。。一般に、文脈上そうでないとする指示がない限り、かかる基は、単環式または二環式（縮合、スピロ及び架橋二環式基を含む）であり得、例えば、３〜１２個の環員、より通常は５〜１０個の環員を含有し得る。４〜７個の環員への言及は、環内の４、５、６または７個の原子を含み、４〜６個の環員への言及は、環内の４、５、または６個の原子を含む。単環式基の例は、３、４、５、６、７及び８個の環員、より通常は３〜７、または４〜７、及び好ましくは５、６または７個の環員、より好ましくは５個または６個の環員を含有する基である。二環式基の例は、８、９、１０、１１及び１２個の環員、及びより通常は９または１０個の環員を含有する基である。ヘテロシクリル基は、５〜１２個の環員、より通常は５〜１０個の環員を有するヘテロアリール基であり得る。本明細書でヘテロシクリル基に言及する場合、ヘテロシクリル環は、文脈上そうでないとする指示がない限り、任意選択で置換され得る、すなわち、置換されていないことも、または本明細書に定義される１つ以上の（例えば、１、２、３、または４つ、特に１つまたは２つの）置換基によって置換されていることも可能である。
【００５１】
ヘテロシクリル基は、例えば、５員もしくは６員の単環式環、または縮合５及び６員環もしくは２つの縮合６員環、もしくは２つの縮合５員環から形成された二環式構造であり得る。各環は、特に窒素、硫黄及び酸素、ならびに窒素（ｎｉｔｏｒｇｅｎ）または硫黄の酸化型から選択される、最大５個のヘテロ原子を含有し得る。特に、ヘテロシクリル環は、最大４個のヘテロ原子、より特定すると最大３個のヘテロ原子、より通常は最大２個、例えば、単一のヘテロ原子を含有するであろう。一実施形態において、ヘテロシクリル環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＮまたはＳの酸化型から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するであろう。一実施形態において、ヘテロシクリル環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有する。ヘテロシクリル環内の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように、塩基性、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性であり得る。一般に、ヘテロシクリル基に存在する塩基性窒素原子の数は、その環の任意のアミノ基置換基を含めて、５個未満であろう。
【００５２】
ヘテロシクリル基は、炭素原子またはヘテロ原子（例えば、窒素）を介して結合され得る。同様に、ヘテロシクリル基は、炭素原子上またはヘテロ原子（例えば、窒素）上で置換され得る。
【００５３】
５員芳香族ヘテロシクリル基の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
６員芳香族複素環式基の例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で、芳香族特徴を有するヘテロシクリル基を表して使用される。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族である限り、１つ以上の環が非芳香族である、多環式（例えば、二環式）環系を包含する。かかる多環式系において、基には芳香族環が、または非芳香族環が結合していてもよい。
【００５６】
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２個の環員、及びより通常は５〜１０個の環員を含有する単環式及び二環式基である。
【００５７】
５員ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール及びテトラゾール基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
６員ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、
ａ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたベンゼン環、
ｂ）０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたピリジン環、
ｃ）０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたピリミジン環、
ｄ）０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたピロール環、
ｅ）０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたピラゾール環、
ｆ）０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたイミダゾール環、
ｇ）０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたオキサゾール環、
ｈ）０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたイソキサゾール環、
ｉ）０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたチアゾール環、
ｊ）０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたイソチアゾール環、
ｋ）０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたチオフェン環、
ｌ）０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたフラン環、
ｍ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたシクロヘキシル環、及び
ｎ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたシクロペンチル環、から選択される基であり得る。
【００６０】
別の５員環に縮合された５員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）及びイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
別の５員環に縮合された６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、イソベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソール、イミダゾピリジン及びピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
２つの縮合６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、イソクロマン、クロメン、イソクロメン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、フタラジン、ナフチリジン及びプテリジン基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
芳香族環及び非芳香族環を含有する多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチオフェン、ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロトリアゾロピラジン（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）、クロマン、チオクロマン、イソクロマン、クロメン、イソクロメン、ベンゾジオキサン、ベンズオキサジン、ベンゾジアゼピン、及びインドリン基が挙げられる。
【００６４】
窒素含有ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有しなければならない。窒素含有ヘテロアリール環は、Ｎ結合またはＣ結合であり得る。各環は、それに加えて、特に窒素、硫黄及び酸素から選択される、最大約４個の他のヘテロ原子を含有してもよい。特に、ヘテロアリール環は、最大３個のヘテロ原子、例えば、１、２または３個、より通常は最大２個の窒素、例えば、単一の窒素を含有するであろう。ヘテロアリール環内の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように、塩基性、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性であり得る。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、その環の任意のアミノ基置換基を含めて、５個未満であろう。
【００６５】
窒素含有ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリルなどの単環式基、ならびにキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾリル及びベンズイソチアゾール、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニン［６−アミノプリン］、グアニン［２−アミノ−６−ヒドロキシプリン］）、インダゾリル、キノリジニル、ベンズオキサジニル、ベンゾジアゼピニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル及びプテリジニルなどの二環式基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
芳香族環及び非芳香族環を含有する窒素含有多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、及びインドリニルが挙げられる。
【００６７】
「非芳香族」という用語は、文脈上そうでないとする指示がない限り、芳香族特徴を有しない不飽和環系、部分飽和及び飽和ヘテロシクリル環系を包含する。「不飽和」及び「部分飽和」という用語は、環構造（複数可）が二価以上の結合を共有する原子を含有する、すなわち、環が少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含有する、環を指す。「飽和」という用語は、環原子間に多重結合が何ら存在しない環を指す。飽和ヘテロシクリル基には、ピペリジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニルが含まれる。部分飽和ヘテロシクリル基には、ピラゾリニル、例えば、ピラゾリン−２−イル及びピラゾリン−３−イルが含まれる。
【００６８】
非芳香族ヘテロシクリル基の例は、３〜１２個の環員、より通常は５〜１０個の環員を有する基である。かかる基は、単環式または二環式であり得、例えば、３〜７個の環員、特に４〜６個の環員を有し得る。かかる基は特に、通常は窒素、酸素及び硫黄ならびにそれらの酸化型から選択される、１〜５個または１〜４個のヘテロ原子環員（より通常は１、２、または３個のヘテロ原子環員）を有する。ヘテロシクリル基は、例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフラン及びジオキサンにあるような）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェン及びジチアンにあるような）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンにあるような）、環状アミド部分（例えば、ピロリドンにあるような）、環状チオアミド、環状チオエステル、環状尿素（例えば、イミダゾリジン−２−オンにあるような）環状エステル部分（例えば、ブチロラクトンにあるような）、環状スルホン（例えば、スルホラン及びスルホレンにあるような）、環状スルホキシド、環状スルホンアミド及びそれらの組み合わせ（例えば、チオモルホリン）を含有することができる。
【００６９】
特定の例としては、モルホリニル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イル）、ピペリジノニル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及びピロリジン−３−イル）、ピロリドニル、アゼチジニル、ピラニル（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、オキサニル（別名、テトラヒドロピラニル）（例えば、オキサン−４−イル）、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリン−２−イル、ピラゾリジニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、及びＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジニルが挙げられる。一般に、典型的な非芳香族ヘテロシクリル基には、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジニルなどの飽和基が含まれる。
【００７０】
本明細書で使用される「オキサン」及び「オキサニル」という用語は、次の基を指し、
【００７１】
【化３】
2018534253.tif 000005
【００７２】
これは、「テトラヒドロピラン」またはテトラヒドロピラニル」とも称され得る。
【００７３】
窒素含有非芳香族ヘテロシクリル環において、環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有しなければならない。窒素含有ヘテロシクリル環は、Ｎ結合またはＣ結合であり得る。複素環式基は、例えば、環状アミン部分（例えば、ピロリジニルにあるような）、環状アミド（ピロリジノニル、ピペリジノニルまたはカプロラクタミルなど）、環状スルホンアミド（イソチアゾリジニル１，１−ジオキシド、［１，２］チアジナニル（ｔｈｉａｚｉｎａｎｙｌ）１，１−ジオキシドまたは［１，２］チアゼパニル１，１−ジオキシドなど）及びそれらの組み合わせを含有することができる。
【００７４】
窒素含有非芳香族ヘテロシクリル基の特定の例としては、アゼリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イル）、ピロリジニル；（例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及びピロリジン−３−イル）、ピロリドニル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、ピラゾリン−２−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、及びＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジニルが挙げられる。
【００７５】
ヘテロシクリル基は、多環式縮合環系または架橋環系、例えば、ビシクロアルカン、トリシクロアルカンのオキサ及びアザ類似体（例えば、アダマンタン及びオキサ−アダマンタン）であり得る。縮合環系と架橋環系との間の区別の説明については、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓ  １３１−１３３，１９９２を参照されたい。
【００７６】
環状基または環の定義において、例えば、「０、１または２個の窒素環員を含有する５または６員環」という語句にあるように、環状基がある特定の数のヘテロ原子環員を含有すると述べられている場合、これは、明記されるある特定の数のヘテロ原子環員とは別に、残りの環員が炭素原子であることを意味すると解釈されるものとする。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の結合によって分子の残りに連結され得る飽和環状基を含有し得る。環状基が２つ以上の結合によって分子の残りに連結されるとき、これらの結合（またはこれらの結合のうちの２つ）は、環のうちの同じ原子（通常は炭素原子）または環のうちの異なる原子に対してなされ得る。結合が環のうちの同じ原子に対してなされるとき、これは、単一の原子（通常は第四級炭素）が２つの基に結合した環状基をもたらす。換言すると、式（Ｉ）の化合物が環状基を含むとき、その基は、結合によって分子の残りに結合され得るか、または環状基及び分子の残りは、共通の原子を有することができる（例えば、スピロ化合物）かのいずれかである。
【００７８】
ヘテロシクリル基は、各々、置換されていないことも、または１つ以上の（例えば、１、２または３つの）置換基によって置換されていることも可能である。例えば、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル基は、置換されていないことも、または１、２、３もしくは４つの置換基によって置換されていることも可能であり、特に、それは置換されていないか、または本明細書に定義される１、２もしくは３つの置換基を有する。環状基が飽和である場合、同じ炭素に連結された２つの置換基が存在し得る（ここで置換基は、同じ、いわゆるジェミナルまたは「ジェム」二置換である）。
【００７９】
置換基の組み合わせは、組み合わせが安定なまたは化学的に可能な化合物（すなわち、４０℃以下で少なくとも１週間維持したときに実質的に変化しない化合物）をもたらす場合などにのみ、許容される。
【００８０】
本発明の化合物を構成する種々の官能基及び置換基は、本発明の化合物の分子量が１０００を超えないように特に選定される。より通常は、化合物の分子量は、７５０未満、例えば、７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満であろう。より特定すると、分子量は、５２５未満、及び例えば、５００以下である。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００８２】
【化４】
2018534253.tif 000006
【００８３】
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ａ、ｍ、ｎ及びｓは、本明細書に定義される通りである。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は、下記で「＊」マークをつけられた、キラル中心を有する。
【００８５】
【化５】
2018534253.tif 000007
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は、表示される位置（本明細書で（３）と称される）に立体中心を含み、キラル非ラセミである。式（Ｉ）の化合物は、縞及び中実のくさび形の結合によって示される立体化学構造を有し、この立体異性体が優勢である。
【００８７】
典型的には、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が、示される立体異性体として存在する。一般的な一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の総量の９７％（例えば、９９％）またはそれよりも多く（例えば、実質的にすべて）が、単一の立体異性体として存在し得る。
【００８８】
化合物はまた、１つ以上のさらなるキラル中心（例えば、−ＣＲ６Ｒ７ＯＨ基及び／もしくはＲ３基においてならびに／または−ＣＨＲ２基において）を含む。
【００８９】
典型的には、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１０％（例えば、少なくとも２０％、４０％、６０％、８０％、８５％、９０％または９５％）の鏡像異性体過剰を有する。一般的な一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、９７％（例えば、９９％）またはそれよりも多くの鏡像異性体過剰を有する。
【００９０】
この節において、イソインドリン−１−オン環は、次のように番号付けされる。
【００９１】
【化６】
2018534253.tif 000008
【００９２】
化合物は、化学命名ソフトウェアパッケージによって利用されるプロトコルに従って命名される。
【００９３】
Ｒ１及びｎ
Ｒ１は、−ＣＨＲ２−に結合したフェニル基上の置換基（複数可）である。
【００９４】
ｎは、０、１、２または３である。換言すると、−ＣＨＲ２−基に結合したフェニル基は、０、１、２または３つの置換基Ｒ１を有し得る。
【００９５】
一実施形態において、ｎは、１、２または３である。一実施形態において、ｎは、１または２である。別の実施形態において、ｎは、１である。
【００９６】
ｎが２または３である（すなわち、−ＣＨＲ２−基に結合したフェニル基が、１つよりも多くのＲ１で置換されている）とき、置換基Ｒ１は、同じであっても、異なってもよい（すなわち、それは独立して、Ｒ１の定義から選択される）。
【００９７】
Ｒ１は、フェニル基のオルト（またはｏ−）、メタ（またはｍ−）またはパラ（またはｐ−）位で結合し得、この位置は、フェニル基の基−ＣＨＲ２−への結合点に対して定義される。
【００９８】
Ｒ１は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル，−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基及び−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択される。
【００９９】
Ｒ１は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−Ｏ０，１−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基及び−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択される。
【０１００】
Ｒ１は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基及び−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択される。
【０１０１】
一実施形態において、Ｒ１は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、またはＣ１−４アルコキシから選択され、例えば、Ｒ１は独立して、クロロ、ヒドロキシ、ニトリル、メチルまたはメトキシから選択される。
【０１０２】
一実施形態において、Ｒ１は独立して、ハロゲン（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（ＣＨ３）２）−ＣＯ２Ｈ、または−Ｏ（ＣＨ２）−ＣＯ２Ｈ）または−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ（例えば、ＳＯ２ＣＨ３）から選択される。
【０１０３】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ、特に−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（ＣＨ３）２）−ＣＯ２Ｈ、または−Ｏ（ＣＨ２）−ＣＯ２Ｈ）、例えば、−（Ｃ（ＣＨ３）２）−ＣＯ２Ｈである。
【０１０４】
一実施形態において、Ｒ１は、クロロまたはニトリル、特にクロロである。
【０１０５】
一実施形態において、Ｒ１は、ニトロ（例えば、ｐ−ＮＯ２）である。
【０１０６】
一実施形態において、Ｒ１は、オルトまたはメタ位にあるニトロである。
【０１０７】
一実施形態において、Ｒ１は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基及び−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択される。
【０１０８】
別の実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、クロロまたはニトリルである。
【０１０９】
別の実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、クロロである。
【０１１０】
別の実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、ニトリルである。
【０１１１】
一実施形態において、Ｒ１基（複数）のうちの１つまたはＲ１基（単数）（ここで、ｎ＝１）は、パラ位（すなわち、フェニル環の結合点に対してパラ）にある。一実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、ｐ−クロロまたはｐ−ニトリルである。
【０１１２】
一実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）、ニトリル、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）またはＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。
【０１１３】
一実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基及び−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２である。一実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基または−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２である。
【０１１４】
別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２−モルホリニルである。別の実施形態において、１つ以上のＲ１は、−ＳＯ２ＣＨ３、または−ＳＯ２−６個の環員を有する複素環式基、例えば、−ＳＯ２−（モルホリニル）、特に−ＳＯ２−（１−モルホリニル）である。
【０１１５】
一実施形態において、Ｒ１は、ｏ−（−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル）またはｏ−（−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基）である。一実施形態において、Ｒ１は、ｏ−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、ｏ−（−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル）またはｏ−（−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基）である。一実施形態において、Ｒ１は、ｏ−（−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）である
一実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈである。一実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈである。一実施形態において、Ｒ１は、メタまたはパラ位にある−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈである。一実施形態において、Ｒ１は、オルト位にある−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈである。
【０１１６】
一実施形態において、Ｒ１は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基及び−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択される。
【０１１７】
一実施形態において、ｎは、２である。一実施形態において、ｎが２であるとき、フェニル基は、（ｉ）ｏ−（−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル）またはｏ−（−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基）、及び（ｉｉ）ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）、ニトリル、またはＣ１−４アルキル、特にクロロ、ニトリルまたはメチルで置換される。
【０１１８】
一実施形態において、ｎは、２であり、Ｒ１は、（ｉ）−ＳＯ２ＣＨ３及び（ｉｉ）クロロである。
【０１１９】
一実施形態において、ｎは、２であり、Ｒ１は、（ｉ）−ＳＯ２ＣＨ３及び（ｉｉ）クロロ、ニトリルまたはメチルである。
【０１２０】
一実施形態において、ｎは、２であり、Ｒ１は、（ｉ）−ＣＯ２Ｈ及び（ｉｉ）クロロである。
【０１２１】
一実施形態において、ｎは、２であり、Ｒ１は、（ｉ）−ＣＯ２Ｈ及び（ｉｉ）クロロ、またはニトリルである。
【０１２２】
一実施形態において、ｎが２であるとき、−ＣＨＲ２−に結合したフェニル基は、（ｉ）ヒドロキシル及び（ｉｉ）ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）、またはニトリル、特にクロロ、またはニトリルで置換される。
【０１２３】
一実施形態において、−ＣＨＲ２−及びＲ１に結合したフェニル基は、下記の基を形成し、
【０１２４】
【化７】
2018534253.tif 000009
【０１２５】
式中、特に、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、クロロ）、ニトリルまたはＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）であり、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。
【０１２６】
一実施形態において、−ＣＨＲ２−及びＲ１に結合したフェニル基は、下記の基を形成し、
【０１２７】
【化８】
2018534253.tif 000010
【０１２８】
式中、特に、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）であり、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。
【０１２９】
一実施形態において、ｎが２であるとき、フェニル基は、（ｉ）ｏ−ＯＨまたはｏ−ＣＨ２ＯＨ及び（ｉｉ）ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）、ニトリル、またはＣ１−４アルキル、特にクロロ、またはニトリルで置換される。一実施形態において、ｎが２であるとき、フェニル基は、（ｉ）ヒドロキシ及び（ｉｉ）ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）またはニトリル、特にクロロまたはニトリルで置換される。一実施形態において、ｎが２であるとき、フェニル基は、（ｉ）ｏ−ヒドロキシ及び（ｉｉ）ｐ−Ｃｌまたはｐ−ＣＮ（例えば、ｐ−Ｃｌ）で置換される。
【０１３０】
一実施形態において、ｎは、２であり、Ｒ１は、フッ素（例えば、フェニル基のオルト及びパラ位にある）である。
【０１３１】
一実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）、Ｃ１−４アルキニル（例えば、−Ｃ≡ＣＨ）、ニトリル、−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＨ（例えば、
【０１３２】
−ＣＯＯＨ）またはＳＯ２Ｃ１−４アルキル（例えば、ＳＯ２ＣＨ３）であり、ｎは、１または２である。
【０１３３】
一実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、Ｃ１−４アルキニル（例えば、−Ｃ≡ＣＨ）、ニトリル、、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ）、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル（例えば、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３）、−ＳＯ２−（１−モルホリニル）または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、（例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２）である。
【０１３４】
一実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｃｌ（例えば、ｐ−Ｃｌ）、ＣＮ（例えば、ｐ−ＣＮ）、またはＣ２−４アルキニル（例えば、ｐ−Ｃ１アルキニル）であるか、あるいはｎは、２であり、（ｉ）Ｒ１は、ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＣＨ２ＯＨ、（ｉｉ）ｐ−ＣＮ、ｏ−ＣＨ２ＯＨ、または（ｉｉｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＣＯＯＨ、（ｉｖ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＳＣＨ３、（ｖ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、（ｖｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＳＯ２ＣＨ３、（ｖｉｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＳＯ２−（１−モルホリニル）、または（ｖｉｉｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２である。
【０１３５】
一実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｃｌ（例えば、ｐ−Ｃｌ）、ＣＮ（例えば、ｐ−ＣＮ）、またはＣ２−４アルキニル（例えば、ｐ−Ｃ１アルキニル）である。
【０１３６】
一実施形態において、ｎは、２であり、（ｉ）Ｒ１は、ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＣＨ２ＯＨ、（ｉｉ）ｐ−ＣＮ、ｏ−ＣＨ２ＯＨ、または（ｉｉｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＣＯＯＨ、（ｉｖ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＳＣＨ３、（ｖ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、（ｖｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＳＯ２ＣＨ３、（ｖｉｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＳＯ２−（１−モルホリニル）、または（ｖｉｉｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２である。
【０１３７】
一実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、−Ｃｌ、−ＣＮまたは−ＯＭｅ（例えば、ｐ−Ｃｌ、ｐ−ＣＮまたはｐ−ＯＭｅ）である。一実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、−Ｃｌまたは−ＣＮ（例えば、ｐ−Ｃｌまたはｐ−ＣＮ）である。
【０１３８】
一実施形態において、ｎは、２である。ｎが２であるとき、典型的には、フェニル基は、ｏ位及びｐ位において置換される。特に、ｎは、２であり、Ｒ１は、ｐ−クロロ及びｏ−（−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル）またはｏ−（−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基）のいずれかによって置換される。
【０１３９】
一実施形態において、ｎは、２であり、Ｒ１は、ｏ−ＣＯ２Ｈ及びｐ−クロロである。
【０１４０】
一実施形態において、ｎは、２であり、Ｒ１は、ｏ−ＣＯ２Ｈ及びｐ−ニトリルである。
【０１４１】
一実施形態において、ｎは、２であり、Ｒ１は、ｏ−ＣＨ２ＯＨ及びｐ−クロロである。
【０１４２】
一実施形態において、ｎは、２であり、Ｒ１は、ｏ−ＣＨ２ＯＨ及びｐ−ニトリルである。
【０１４３】
一実施形態において、ｎは、２であり、Ｒ１は、ｏ−ＯＨ及びｐ−クロロである。
【０１４４】
一実施形態において、ｎは、２であり、Ｒ１は、ｏ−ＯＨ及びｐ−ニトリルである。
【０１４５】
一実施形態において、ｎは、２であり、Ｒ１は、ｏ−ＳＯ２ＣＨ３及びｐ−クロロである。
【０１４６】
一実施形態において、ｎは、２であり、Ｒ１は、−ＳＯ２−（１−モルホリニル）及びｐ−クロロである。
【０１４７】
一実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ０，１（ＣＲｘＲｙ）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨである
【０１４８】
一実施形態において、ｎは、２であり、Ｒ１は、ｐ−Ｃｌ及びｏ−Ｏ０，１（ＣＲｘＲｙ）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ）である。
【０１４９】
一実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、ヒドロキシアルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）、Ｃ１−４アルキニル（例えば、−Ｃ≡ＣＨ）、ニトリル、−Ｏ０，１（ＣＲｘＲｙ）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ）または−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＳＯ２ＣＨ３）であり、ｎは、１または２である。
【０１５０】
一実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、ヒドロキシアルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）、Ｃ１−４アルキニル（例えば、−Ｃ≡ＣＨ）、ニトリル、−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ）または−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＳＯ２ＣＨ３）であり、ｎは、１または２である。
【０１５１】
一実施形態において、Ｒ１は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基及び−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択される。
【０１５２】
一実施形態において、ｎは、２であり、１つのＲ１は、−Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ｏ−（−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル）またはｏ−（−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基）であり、１つのＲ１は、ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）、ニトリル、またはＣ１−４アルキル、特にクロロ、ニトリルまたはメチルである。
【０１５３】
一実施形態において、ｎは、２であり、１つのＲ１は、ｏ−（−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル）またはｏ−（−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基）であり、１つのＲ１は、ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）、ニトリル、またはＣ１−４アルキル、特にクロロ、ニトリルまたはメチルである。
【０１５４】
一実施形態において、ｎは、２であり、１つのＲ１は、−Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであり、１つのＲ１は、ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）、ニトリル、またはＣ１−４アルキル、特にクロロ、ニトリルまたはメチル、例えば、クロロである。
【０１５５】
Ｒ２
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙから選択される。
【０１５６】
一実施形態において、ｕは、０、１、または２から選択される。一実施形態において、ｕは、０または１から選択される。
【０１５７】
一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル及び−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈから選択される。一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル及び−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈから選択される。一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びヒドロキシＣ１−４アルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ２は、水素及び−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
【０１５８】
一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）または−（ＣＨ２）ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈまたは−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ、例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、または−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ）である。
【０１５９】
一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びヒドロキシＣ１−４アルキルから選択される。
【０１６０】
一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）または−（ＣＨ２）ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＨ）である。一実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択される。
【０１６１】
一実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２及び−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨから選択される。
【０１６２】
一実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択される。
【０１６３】
一実施形態において、Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０１６４】
一実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ３から選択される。一実施形態において、Ｒ２は、水素及びメチルから選択される。
【０１６５】
一実施形態において、Ｒ２は、水素及び−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ及び−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
【０１６６】
一実施形態において、Ｒ２は、
【０１６７】
【化９】
2018534253.tif 000011
【０１６８】
一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）または−（ＣＨ２）ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈまたは−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ）である。
【０１６９】
一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）または−（ＣＨ２）ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＨ）である。
【０１７０】
一実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）である。
【０１７１】
別の実施形態において、Ｒ２は、
【０１７２】
【化１０】
2018534253.tif 000012
【０１７３】
別の実施形態において、Ｒ２は、水素であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０１７４】
【化１１】
2018534253.tif 000013
【０１７５】
Ｒ２が水素以外であるとき、式（Ｉ）の化合物は、下記の少なくとも２つのジアステレオ異性体として存在し得る。
【０１７６】
【化１２】
2018534253.tif 000014
【０１７７】
錯誤回避のために、一般式（Ｉ）及びすべての部分式は、−ＣＨＲ２−基におけるエピマーとして関連する、個々のジアステレオ異性体及びジアステレオ異性体の混合物の両方を網羅する。一実施形態において、式Ｉの化合物は、ジアステレオ異性体１Ａまたはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。一実施形態において、式Ｉの化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂまたはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０１７８】
一実施形態において、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａであり、Ｒ２は、下記から選択される。
ｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ及び−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙ、または
ｉｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びヒドロキシＣ１−４アルキル。
【０１７９】
一実施形態において、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａであり、Ｒ２は、下記から選択される。
ｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙ、または
ｉｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びヒドロキシＣ１−４アルキル。
【０１８０】
別の実施形態において、Ｒ２は、水素及び−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ及び−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）から選択され、
別の実施形態において、Ｒ２は、水素及び−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
【０１８１】
一実施形態において、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａであり、Ｒ２は、下記から選択される。
ｉ．−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２及び−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または
ｉｉ．Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、または
ｉｉｉ．−ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ３。
【０１８２】
一実施形態において、化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂであり、Ｒ２は、下記から選択される。
ｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ及び−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙ、または
ｉｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びヒドロキシＣ１−４アルキル。
【０１８３】
一実施形態において、化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂであり、Ｒ２は、下記から選択される。
ｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙ、または
ｉｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びヒドロキシＣ１−４アルキル。
【０１８４】
別の実施形態において、Ｒ２は、水素及び−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
【０１８５】
一実施形態において、化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂであり、Ｒ２は、下記から選択される。
ｉ．−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２及び−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または
ｉｉ．Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、または
ｉｉｉ．−ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ３。
【０１８６】
別の実施形態において、Ｒ２は、水素及び−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ及び−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）から選択され、
一実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−（ＣＨ２）ｗ−ＣＯＮＲｘＲｙ（特に−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）から選択され、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａである。
【０１８７】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙ（特に−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）から選択され、化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂである。
【０１８８】
一実施形態において、Ｒ２は、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）であり、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａである。
【０１８９】
一実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）であり、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａである。
【０１９０】
一実施形態において、それが結合している炭素上のＲ２及び水素は、２Ｈ（すなわち、ジュウテリウム）である。
【０１９１】
Ｒ３及びｓ
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓは、０及び１から選択され、
ｔは、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであるとき、（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ９は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択されるか、
あるいは、Ｒｘ及びＲｙ基は、それらが結合している炭素または窒素原子と一緒に、連結して、任意選択で３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に縮合され得るＣ３−６シクロアルキルもしくは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、または連結して、＝ＣＨ基を形成することができ、
ｊ、ｄ、及びｅは独立して、０、１及び２から選択され、
ｋは、１及び２から選択され、
ｖは独立して、０及び１から選択される。
【０１９２】
一実施形態において、ｔが１であるとき、基−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘ及び分子の残りは、基Ａにおいて同じ炭素原子に結合する。一実施形態において、ｔが１であるとき、基（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘ及び分子の残りは、基Ａにおいて異なる炭素原子に結合する。
【０１９３】
一実施形態において、Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓは、０及び１から選択され、
ｔは、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであるとき、（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ９は独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
ｄ及びｅは独立して、０、１及び２から選択され、
ｖは独立して、０及び１から選択される。
【０１９４】
一実施形態において、Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓは、０及び１から選択され、
ｔは、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであるとき、（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ９は独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
ｖは独立して、０及び１から選択される。
【０１９５】
一実施形態において、Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓは、０及び１から選択され、
ｔは、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであるとき、（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＲｘＣＯＲｙ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ９は独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
ｖは独立して、０及び１から選択される。
【０１９６】
一実施形態において、Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓは、０及び１から選択され、
ｔは、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであるとき、（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン（例えば、フルオロ）、−ＯＲ９、−ＮＲｘＣＯＲｙ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ９は独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
ｖは独立して、０及び１から選択される。
【０１９７】
一実施形態において、Ｒ３は、水素であり、ｓは、１であり、すなわち、部分−（ＣＨ２）ｓＲ３は、−ＣＨ３である。
【０１９８】
一実施形態において、Ｒ３は、水素であり、ｓは、０であり、すなわち、部分−（ＣＨ２）ｓＲ３は、−Ｈである。
【０１９９】
一実施形態において、ｔは、１であり、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１個または２個の）ヘテロ原子を含む。
【０２００】
一実施形態において、ｔは、１であり、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基である。一実施形態において、Ａは、Ｃ３−５シクロアルキル基である。例えば、Ａは、シクロプロピル基、シクロブチル基及びシクロペンチル基から選択される。一実施形態において、Ａは、シクロプロピル基である。一実施形態において、Ａは、シクロブチル基である。
【０２０１】
特に、ｔは、１であり、Ａは、シクロプロピルである。
【０２０２】
一実施形態において、ｔは、１であり、Ａは、３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含む。
【０２０３】
一実施形態において、ｔは、１であり、Ａは、３〜５個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含む。
【０２０４】
一実施形態において、ｔは、１であり、Ａは、３〜５個の環員を有する不飽和複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子、特にＯを含む。
【０２０５】
一実施形態において、ｔは、１であり、Ａは、３〜５個の環員を有する飽和複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子、特にＯを含む。
【０２０６】
一実施形態において、ｔは、１であり、Ａは、モルホリニル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イル）、ピペリジノニル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及びピロリジン−３−イル）、ピロリドニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピラニル（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、オキサニル（例えば、オキサン−４−イル）、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリン−２−イル、ピラゾリジニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、及びＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジニルから選択される、複素環式基である。
【０２０７】
一実施形態において、ｔは、１であり、Ａは、モルホリニル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イル）、ピペリジノニル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及びピロリジン−３−イル）、ピロリドニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピラニル（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）、ジオキサニル、オキサニル（例えば、オキサン−４−イル）、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリニル、ピラゾリン−２−イル、ピラゾリジニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、及びＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジニルから選択される、複素環式基である。
【０２０８】
特に、ｔは、１であり、Ａは、オキセタニル（例えば、オキセタン−３−イル）である複素環式基である。
【０２０９】
特に、ｔは、１であり、Ａは、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）である複素環式基である。
【０２１０】
一実施形態において、Ｘは、水素であり、ｓは、０であり、ｑは、０であり、Ｒ３は、３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含む。特に、Ｒ３は、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）である。
【０２１１】
一実施形態において、ｓは、０であり、ｔは、１であり、Ａは、イソインドリノンに結合した酸素原子に直接結合している。一実施形態において、ｓは、１であり、シクロアルキル基は、メチレン基（すなわち、−ＣＨ２−）を介して、イソインドリノンに結合した酸素原子に直接結合している。
【０２１２】
一実施形態において、Ａは、テトラヒドロフラニルであり、Ｘは、水素である。
【０２１３】
一実施形態において、Ａは、シクロプロピル、オキセタニル及びテトラヒドロフラニルから選択される。
【０２１４】
一実施形態において、ｑは、０である。一実施形態において、ｑは、１である。一実施形態において、ｑは、２である。
【０２１５】
一実施形態において、Ａは、オキセタニルであり、Ｘは、フッ素である。
【０２１６】
ｑが０でないとき、Ｒｘ及びＲｙは、水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ及びメチルから選択され、例えば、水素及びメチル、特に水素である。
【０２１７】
一実施形態において、ｑは、１であり、少なくとも１つのＲｘ及びＲｙは、水素である。一実施形態において、ｑは、２であり、少なくとも２つのＲｘ及びＲｙは、水素であり、例えば、３つのＲｘ及びＲｙが、水素である。
【０２１８】
一実施形態において、−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−は、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。
【０２１９】
一実施形態において、Ｒｘ及びＲｙは一緒に、３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成する。
【０２２０】
一実施形態において、ｔは、０であり、−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−は、−ＣＨ２−である。一実施形態において、ｔは、０であり、ｓは、０であり、−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−は、−ＣＨ２−であり、Ｘは、ヒドロキシである。
【０２２１】
一実施形態において、Ｘは、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−ヒドロキシＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＲｙ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択される。
【０２２２】
一実施形態において、Ｘは、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３））から選択される。一実施形態において、Ｘは、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）から選択される。
【０２２３】
一実施形態において、Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択される。別の実施形態において、Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される。別の実施形態において、Ｘは、水素、フッ素、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される。
【０２２４】
一実施形態において、Ｘは、水素、フッ素、−ＣＮ、−ＯＨ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される。一実施形態において、Ｘは、水素、−ＣＮ、−ＯＨ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される。一実施形態において、Ｘは、−ＣＮ、−ＯＨ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される。
【０２２５】
一実施形態において、Ｘは、−ＯＨ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、例えば、−ＯＨから選択される。
【０２２６】
一実施形態において、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である。
【０２２７】
一実施形態において、Ｒｘ及びＲｙは、水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ及びメチルである。一実施形態において、Ｒｘ及びＲｙは、水素及びメチルである。一実施形態において、Ｒｘ及びＲｙは一緒に、３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成する。
【０２２８】
一実施形態において、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２または３である）、ｔは、１であり、ｓは、０または１であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２２９】
【化１３】
2018534253.tif 000015
【０２３０】
一実施形態において、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２または３である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２３１】
【化１４】
2018534253.tif 000016
【０２３２】
一実施形態において、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２または３である）、ｔは、１であり、ｓは、０であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２３３】
【化１５】
2018534253.tif 000017
【０２３４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ'）の化合物であり、ｇは、２である。
【０２３５】
一実施形態において、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２または３である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、シクロアルキル基は、ジェミナル二置換され（すなわち、基−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘ及び−ＣＨ２−Ｏ−イソインドリノン基は両方とも、シクロアルキル基の同じ原子に結合している）、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２３６】
【化１６】
2018534253.tif 000018
【０２３７】
一実施形態において、Ａは、シクロプロピル基であり（すなわち、ｇは、１である）、ｔは、１であり、ｓは、１である。したがって、シクロアルキル基は、シクロプロピル基であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２３８】
【化１７】
2018534253.tif 000019
【０２３９】
一実施形態において、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２または３である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、ヒドロキシであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２４０】
【化１８】
2018534253.tif 000020
【０２４１】
一実施形態において、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２または３）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｋ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２４２】
【化１９】
2018534253.tif 000021
【０２４３】
一実施形態において、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２または３）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、−ＣＮであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｋ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２４４】
【化２０】
2018534253.tif 000022
【０２４５】
別の実施形態において、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２または３）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｒｘ及びＲｙは、水素（１Ｈ及び２Ｈを含む）であり、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＬ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２４６】
【化２１】
2018534253.tif 000023
【０２４７】
一実施形態において、Ａは、シクロプロピルまたはシクロブチル基であり（すなわち、ｇは、１または２である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、ヒドロキシであり、式（ＩＬ）の化合物は、式（Ｉｍ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２４８】
【化２２】
2018534253.tif 000024
【０２４９】
一実施形態において、ｇは、１であり、式（Ｉｍ）の化合物は、式（Ｉｍ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２５０】
【化２３】
2018534253.tif 000025
【０２５１】
一実施形態において、Ａは、Ｃ３−シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｎ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０２５２】
【化２４】
2018534253.tif 000026
【０２５３】
式中、ｑは、０または１である。化合物（Ｉｎ）の一実施形態において、ｑは、０である。
【０２５４】
一実施形態において、Ａは、Ｃ３−シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、−ＣＮであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｎ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０２５５】
【化２５】
2018534253.tif 000027
【０２５６】
式中、ｑは、０または１である。化合物（Ｉｎ）の一実施形態において、ｑは、０である。
【０２５７】
式（Ｉ）及びその部分式の一実施形態において、Ｒ３の−（ＣＲｘＲｙ）−基における水素は、２Ｈ（すなわち、ジュウテリウム、Ｄ）である。一実施形態において、基−ＣＨ２−Ｏ基における水素は、２Ｈ（すなわち、ジュウテリウム、Ｄ）である。一実施形態において、−（ＣＲｘＲｙ）−及び−ＣＨ２−Ｏ基における水素は、２Ｈ（すなわち、ジュウテリウム、Ｄ）である。
【０２５８】
一実施形態において、ｑは、０または１であり、Ｒｘ及びＲｙは、水素またはジュウテリウムである。
【０２５９】
一実施形態において、Ａは、シクロプロピルであり（すなわち、ｇは、１である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、ヒドロキシであり、−（ＣＲｘＲｙ）−及び−ＣＨ２−Ｏ基における水素は、２Ｈ（またはＤ）であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｏ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２６０】
【化２６】
2018534253.tif 000028
（Ｉｏ）
【０２６１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｏ'）または（Ｉｏ''）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２６２】
【化２７】
2018534253.tif 000029
【０２６３】
一実施形態において、Ｒ３は、−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘ及びｓは、１であり、ｔは、０であり、ｑは、１または２であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｐ）の化合物である。
【０２６４】
【化２８】
2018534253.tif 000030
【０２６５】
一実施形態において、Ｒｘ及びＲｙは、Ｈであり、式（Ｉｐ）の化合物は、式（Ｉｐ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２６６】
【化２９】
2018534253.tif 000031
【０２６７】
一実施形態において、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する飽和複素環式基であり、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｙは独立して、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＳＯ２から選択され、ｉは、０または１であり、ｇは、１、２、３または４であり、ｉ＋ｇは、１、２、３または４であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｑ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２６８】
【化３０】
2018534253.tif 000032
【０２６９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｑ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２７０】
【化３１】
2018534253.tif 000033
【０２７１】
式（Ｉｑ'）の化合物の一実施形態において、ｑは、１であり、Ｒｘ、Ｒｙ及びＸは、水素である。
【０２７２】
式（Ｉｑ'）の化合物の一実施形態において、ｑは、１であり、Ｒｘ及びＲｙは、水素であり、Ｘは、ヒドロキシである。
【０２７３】
式（Ｉｑ'）の化合物の一実施形態において、ｑは、１であり、Ｒｘ及びＲｙは、水素であり、Ｘは、フッ素である。
【０２７４】
式（Ｉｑ'）の化合物の一実施形態において、ｑは、０である。式（Ｉｑ'）の化合物の一実施形態において、ｑは、０であり、Ｘは、フッ素である。
【０２７５】
一実施形態において、ｑは、０であり、Ｘは、フッ素であり、式（Ｉｑ'）の化合物は、式（Ｉｑ''）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２７６】
【化３２】
2018534253.tif 000034
【０２７７】
（Ｉｑ'）の化合物または（Ｉｑ''）の化合物の一実施形態において、ｇは、１であり、ｉは、１であり、Ｙは、Ｏである。
【０２７８】
一実施形態において、ｇは、１であり、ｉは、１であり、Ｙは、Ｏであり、ｑは、０であり、Ｘは、Ｆであり、式（Ｉｑ'）の化合物は、式（Ｉｑ'''）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２７９】
【化３３】
2018534253.tif 000035
【０２８０】
一実施形態において、ｉは、１であり、Ｙは、ＯまたはＳＯ２、特にＯである。一実施形態において、式（Ｉｑ）の化合物は、式（Ｉｑ''''）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２８１】
【化３４】
2018534253.tif 000036
【０２８２】
一実施形態において、ｓは、０であり、ｔは、１であり、Ａは、テトラヒドフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｏｆｕｒａｎｙｌ）であり、ｑは、０であり、Ｘは、水素である。一実施形態において、Ｒ３は、テトラヒドロフラニルであり、ｓは、０である。
【０２８３】
一実施形態において、−（ＣＨ２）ｓＲ３は、次の表から選択される（酸素への結合点は破線の結合または「＊」マークの結合終端によって表される）：
−ＣＨ３  
−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ  
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ  
−ＣＤ３−ＣＨ２ＣＨ３ 
【０２８４】
一実施形態において、−（ＣＨ２）ｓＲ３は、次の表から選択される（酸素への結合点は破線の結合または「＊」マークの結合終端によって表される）：
−ＣＨ３  
−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ  
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ  
【０２８５】
一実施形態において、Ａは、シクロプロピルであり、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｒｘ及びＲｙは、水素であり、Ｘは、−ＯＨである。
【０２８６】
一実施形態において、Ａは、シクロプロピルであり、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｒｘ及びＲｙは、水素であり、Ｘは、−ＣＮである。
【０２８７】
一実施形態において、Ｒ３は、水素であり、ｓは、１である。一実施形態において、Ｘは、水素であり、ｓ、ｔ、及びｑは、０である。
【０２８８】
Ｒ４及びａ
ａは、０、１、２または３である。換言すると、イソインドリン−１−オンのフェニル基は、０、１、２または３つの置換基Ｒ４を有し得る。
【０２８９】
一実施形態において、ａは、０または１である。別の実施形態において、ａは、０である。別の実施形態において、ａは、１である。
【０２９０】
ａが２または３である（すなわち、イソインドリン−１−オンのフェニル基が１つよりも多くのＲ４で置換されている）とき、置換基Ｒ４は、同じであっても、異なってもよい（すなわち、それは独立して、Ｒ４の定義から選択される）。
【０２９１】
一実施形態において、ａは、１であり、置換基Ｒ４は、イソインドリン−１−オンの４位にあり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｒ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０２９２】
【化３５】
2018534253.tif 000037
【０２９３】
Ｒ４は独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロＣ１−４アルコキシから選択される。
【０２９４】
一実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。一実施形態において、Ｒ４は、フルオロまたはクロロである。別の実施形態において、Ｒ４は、フルオロである。
【０２９５】
一実施形態において、ａは、１であり、置換基Ｒ４は、イソインドリン−１−オンの４位にあり、Ｒ４は、Ｆであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｓ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２９６】
【化３６】
2018534253.tif 000038
【０２９７】
一実施形態において、ａは、０であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｔ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２９８】
【化３７】
2018534253.tif 000039
【０２９９】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、またはハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）であり、ａは、１である。
【０３００】
一実施形態において、ａは、０であり、Ｒ４は、不在（すなわち水素）である。
【０３０１】
一実施形態において、ａは、０または１であり、Ｒ４は、ハロゲン（例えば、フッ素）である。
【０３０２】
Ｒ５及びｍ
ｍは、１または２である。換言すると、フェニル基は、１つまたは２つの置換基Ｒ５を有し得る。
【０３０３】
一実施形態において、ｍは、１であり、フェニル基は、１つの置換基を有する。
【０３０４】
Ｒ５は、フェニル基のオルト（またはｏ−）、メタ（またはｍ−）またはパラ（またはｐ−）位で結合し得、この位置は、フェニル基のイソインドリン−１−オン環の３位への結合点に対して定義される。
【０３０５】
ｍが２である（すなわち、フェニル基が１つよりも多くのＲ５で置換されている）とき、置換基Ｒ５は、同じであっても、異なってもよい（すなわち、それは独立して、Ｒ５の定義から選択される）。
【０３０６】
一実施形態において、ｍは、１であり、置換基Ｒ４は、フェニル基のｐ位にあり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｕ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０３０７】
【化３８】
2018534253.tif 000040
【０３０８】
Ｒ５は独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロＣ１−４アルコキシから選択される。
【０３０９】
一実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン（例えば、クロロ）である。
【０３１０】
一実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、ニトリル、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＦ３、または−ＣＦ２ＣＨ３）、またはハロＣ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）であり、ｍは、１または２である。
【０３１１】
一実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ５は、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロＣ１−４アルコキシから選択される。
【０３１２】
一実施形態において、ｍ＝１であり、Ｒ５は、−Ｃｌ（例えば、ｐ−Ｃｌ）、−Ｆ（例えば、４−Ｆ）、−ＣＮ（例えば、ｐ−ＣＮ）、−ＣＦ３（例えば、ｐ−ＣＦ３）、−ＯＣＦ３（例えば、ｐ−ＯＣＦ３）、ＣＦ２ＣＨ３（例えば、ｐ−ＣＦ２ＣＨ３）または−ＣＨ２ＣＨ３（例えば、ｐ−ＣＨ２ＣＨ３）、またはｍ＝２及びＲ５は、ｐ−Ｆまたはｍ−Ｆである。
【０３１３】
一実施形態において、ｍ＝１であり、Ｒ５は、−Ｃｌ（例えば、ｐ−Ｃｌ）である
【０３１４】
Ｒ６及びＲ７
Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｏ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−３〜７個の環員を有する複素環式基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含むか、
あるいは、Ｒ６及びＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、連結してＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができ、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、該Ｃ３−６シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、
−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択されるか、
あるいは、Ｒｘ及びＲｙ基は、それらが結合している炭素または窒素原子と一緒に、連結して、任意選択で３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に縮合され得るＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、
あるいは、炭素原子上にあるとき、Ｒｘ及びＲｙ基は一緒に連結して、＝ＣＨ２基を形成することができ、
Ｒｚは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、Ｒ７がピリジンである場合、Ｒｚは−ＮＨ２以外（ｏｔｈｅｒ  ｔｈｅｎ）であり、
ｊ、ｅ、ｒ及びｐは独立して、０、１及び２から選択され、
ｋは、１及び２から選択される。
【０３１５】
一実施形態において、Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｏ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−３〜７個の環員を有する複素環式基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される１つ以上のＲｚによって任意選択で置換される、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基である。
【０３１６】
一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換される、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基であり、式中、Ｒｚは、ヒドロキシである。
【０３１７】
Ｒ６及びＲ７は、同じであっても、異なってもよい。
【０３１８】
Ｒ６及びＲ７が異なるとき、式（Ｉ）の化合物は、下記の少なくとも２つのジアステレオ異性体として存在し得る。
【０３１９】
【化３９】
2018534253.tif 000041
【０３２０】
錯誤回避のために、一般式（Ｉ）及びすべての部分式は、ＣＲ６Ｒ７ＯＨ基におけるエピマーとして関連する、個々のジアステレオ異性体及びジアステレオ異性体の混合物の両方を網羅する。
【０３２１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、異なり、化合物は、ジアステレオ異性体２Ａまたはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０３２２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、異なり、化合物は、ジアステレオ異性体２Ｂまたはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０３２３】
一実施形態において、Ｒ６は、メチルであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｖ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０３２４】
【化４０】
2018534253.tif 000042
【０３２５】
一実施形態において、Ｒ６は、エチルであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｖ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０３２６】
【化４１】
2018534253.tif 000043
【０３２７】
一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルから選択される。一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、−ＯＨ）によって任意選択で置換されるＣ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシル）である。
【０３２８】
一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ（例えば、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−３〜７個の環員を有する複素環式基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、及び−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキルから選択され、該シクロアルキルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含む。
【０３２９】
一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、及び−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキルから選択され、該シクロアルキルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含む。
【０３３０】
一実施形態において、Ｒ７は、３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、及び−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキルから選択され、該シクロアルキルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含む。
【０３３１】
一実施形態において、Ｒ７は、３〜７個の環員を有する複素環式基及び−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基から選択され、該複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、または２個の）ヘテロ原子を含む。
【０３３２】
実施形態において、複素環式基は、飽和である。一実施形態において、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する飽和複素環式基または−ＣＨ２−（３〜６個の環員を有する飽和複素環式基）であり、例えば、複素環式基は、オキセタニル、オキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、アゼチジニル、チオモルポリニル（ｔｈｉｏｍｏｒｐｏｌｉｎｙｌ）、例えば、オキサニル、ピペルジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）またはピペラジニルから選択される。
【０３３３】
一実施形態において、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する飽和複素環式基及び−ＣＨ２−３〜６個の環員を有する飽和複素環式基から選択され、該複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含む。一実施形態において、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基及び−ＣＨ２−（３〜６個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基）から選択され、該複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、複素環式基は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）追加のヘテロ原子を含有し得る。
【０３３４】
一実施形態において、Ｒ７は、３〜７個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基または−ＣＨ２−（３〜７個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基）であり、該窒素含有飽和複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、窒素含有飽和複素環式基は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）追加のヘテロ原子を含有し得る。一実施形態において、３〜７個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基（３〜６個の環員など）は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、アゼチジニル、チオモルポリニル（ｔｈｉｏｍｏｒｐｏｌｉｎｙｌ）、例えば、ピペルジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）またはピペラジニルから選択される。
【０３３５】
一実施形態において、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する窒素含有芳香族複素環式基または−ＣＨ２−（３〜６個の環員を有する窒素含有芳香族複素環式基）であり、該複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、複素環式基は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）追加のヘテロ原子を含有し得る。
【０３３６】
別の実施形態において、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する窒素含有芳香族複素環式基であり、該複素環式基は、置換されていなくても、または、例えば、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される、１つ以上のＲｚ基によって置換されていてもよい。
【０３３７】
一実施形態において、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する酸素含有芳香族複素環式基または−ＣＨ２−（３〜６個の環員を有する酸素含有芳香族複素環式基）であり、該複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、複素環式基は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）追加のヘテロ原子を含有し得る。
【０３３８】
別の実施形態において、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する酸素含有芳香族複素環式基であり、該複素環式基は、置換されていなくても、または１つ以上のＲｚ基、例えば、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択されるＲｚ基によって、置換されていてもよい。
【０３３９】
一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択で置換される、５個または６個の環員を含有するヘテロシクリル基から選択される。
【０３４０】
一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択で置換される、５個の環員を含有する芳香族ヘテロシクリル基から選択される。一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択で置換される、５個の環員を含有する芳香族窒素含有（例えば、ジアザ）ヘテテロシクリル（ｈｅｔｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基から選択される。一実施形態において、Ｒ７は、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−４−イルまたはピラゾール−３−イル）である。
【０３４１】
一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択で置換される、６個の環員を含有する飽和ヘテテロシクリル（ｈｅｔｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基から選択される。一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択で置換される、６個の環員を含有する飽和酸素または窒素含有ヘテテロシクリル（ｈｅｔｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基から選択される。
【０３４２】
一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択で置換される、オキサニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはイミダゾリルから選択される。一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択で置換される、オキサニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはイミダゾリルから選択され、式中、Ｒｚは、ハロ（例えば、−Ｆ）またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）から選択される。
【０３４３】
一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択で置換される、オキサニル（別名、テトラヒドロピラニル）またはピペリジニルから選択される。一実施形態において、Ｒ７は、置換されていない、または１つ以上のＲｚによって置換された、オキサニルまたはピペリジニルから選択され、式中、Ｒｚは、ハロ（例えば、−Ｆ）またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、特にハロ（例えば、−Ｆ）から選択される。
【０３４４】
一実施形態において、Ｒ７は、例えば、１つ以上のＲｚによって任意選択で置換される、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロブチルまたはシクロヘキシル）などのＣ３−８シクロアルキルであり、式中、Ｒｚは、ヒドロキシである。一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のヒドロキシによって任意選択で置換されるシクロヘキシルである。一実施形態において、Ｒ７は、トランス立体化学構造にある１つ以上のヒドロキシルによって任意選択で置換されるシクロヘキシル（例えば、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサン）である。
【０３４５】
一実施形態において、Ｒ７は、−ＣＨ２−ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−オキサニル及び−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−３〜７個の環員を有する複素環式基（例えば、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、−ＣＯＣＨ３）によって任意選択で置換される、−ＣＨ２ＮＣＨ３−（ピペリジニル））から選択される。
【０３４６】
一実施形態において、Ｒ７は、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基である。一実施形態において、Ｒ７は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−４〜６個の環員を有する複素環式基（例えば、ピペリジニル、ピラゾリル、またはアゼチジニル）である。
【０３４７】
一実施形態において、Ｒ７は、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙである。一実施形態において、Ｒ７は、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、特に−（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３または−（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）である。
【０３４８】
一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、−ＣＯＣＨ３）によって任意選択で置換される、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピペリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アゼチジニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピラゾリル）である。
【０３４９】
一実施形態において、Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ（例えば、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ）である。一実施形態において、Ｒ７は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。一実施形態において、Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙであり、式中、Ｒｘは、Ｃ３−８シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ７は、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−シクロプロピル）である。
【０３５０】
一実施形態において、Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙであり、式中、Ｒｘ及びＲｙ基は、それらが結合している窒素原子と一緒に、連結してＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができる。一実施形態において、Ｒｘ及びＲｙは一緒に、３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基、例えば、ピペラジニルを形成する。
【０３５１】
一実施形態において、Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙであり、式中、Ｒｘ及びＲｙ基は、それらが結合している窒素原子と一緒に、連結して、任意選択で３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に縮合され得るＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成する。一実施形態において、Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙであり、式中、Ｒｘ及びＲｙ基は、それらが結合している窒素原子と一緒に、連結して、３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に縮合された、３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成する。Ｒｚは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択される。
【０３５２】
一実施形態において、Ｒｚは独立して、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される。
【０３５３】
一実施形態において、Ｒｚは独立して、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される。
【０３５４】
一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、Ｃ２アルケニル）、ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２−ＮＨ−シクロプロピル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２または−（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＤ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜７個の環員を有する複素環式基（例えば、オキサニル）、または−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基であり、このシクロアルキルまたは複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、またそれは、１つ以上のＲｚ基（例えば、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される）によって任意選択で置換され得る。一実施形態において、Ｒ６は、メチルまたはエチルであり、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、３〜７個の環員を有する複素環式基（例えば、オキサニル）、または−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、またそれは、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得る。
【０３５５】
一実施形態において、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）及びハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）から選択される。
【０３５６】
一実施形態において、Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）から選択される。
【０３５７】
一実施形態において、Ｒ７は、
【０３５８】
【化４２】
2018534253.tif 000044
【０３５９】
例えば、下記、
【０３６０】
（結合点は破線の結合で示される）：
【０３６１】
【化４３】
2018534253.tif 000045
【０３６２】
または−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、下記、
（結合点は破線の結合で示される）：
【０３６３】
【化４４】
2018534253.tif 000046
【０３６４】
であり、部分Ｒ７が複素環式またはシクロアルキル基を含むとき、複素環式基は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フルオロ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３）、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル（例えば、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３）から選択される、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得る。
【０３６５】
一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、Ｃ２アルケニル）、ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２−ＮＨ−シクロプロピル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２または−（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＤ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜７個の環員を有する複素環式基（例えば、オキサニル）、または−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基であり、このシクロアルキルまたは複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、またそれは、１つ以上のＲｚ基（例えば、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される）によって任意選択で置換され得る。一実施形態において、Ｒ６は、メチルまたはエチルであり、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、３〜７個の環員を有する複素環式基（例えば、オキサニル）、または−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、またそれは、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得る。
【０３６６】
一実施形態において、Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）から選択される。
【０３６７】
一実施形態において、Ｒ７は、
【０３６８】
【化４５】
2018534253.tif 000047
【０３６９】
であり、部分Ｒ７が複素環式基を含むとき、複素環式基は、Ｃ１−６アルキルから選択される１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル）によって任意選択で置換され得る。
【０３７０】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換される３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、下記である。
（結合点は破線の結合で示される）：
【０３７１】
【化４６】
2018534253.tif 000048
【０３７２】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換される３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、下記である。
（結合点は破線の結合で示される）：
【０３７３】
【化４７】
2018534253.tif 000049
【０３７４】
一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によってによって任意選択で置換される−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、下記である。
（結合点は破線の結合で示される）：
【０３７５】
【化４８】
2018534253.tif 000050
【０３７６】
一実施形態において、Ｒ７は、下記から選択される。
（結合点は破線の結合で示される）：
【０３７７】
【化４９】
2018534253.tif 000051
【０３７８】
一実施形態において、Ｒ７は、下記から選択される。
（結合点は破線の結合で示される）：
【０３７９】
【化５０】
2018534253.tif 000052
【０３８０】
一実施形態において、Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルである。一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。一実施形態において、Ｒ６は、メチルまたはエチルである。一実施形態において、Ｒ６は、エチルである。
【０３８１】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（メチルまたはエチル、例えば、エチルなど）であり、Ｒ７は、ヒドロキシＣ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、一実施形態において、Ｒ６は、メチルであり、Ｒ７は、メチル、−ＣＨ２−ＯＨ及び−ＣＨ２−ＯＣＨ３から選択される。一実施形態において、Ｒ６は、メチルであり、Ｒ７は、メチル、エチル、またはプロピルである。一実施形態において、Ｒ６は、メチルであり、Ｒ７は、メチルである。
【０３８２】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキル（例えば、メチル、−モノフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはエチル）である。
【０３８３】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）などのＣ３−８シクロアルキルである。
【０３８４】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（メチルまたはエチル、例えば、エチルなど）であり、Ｒ７は、下記から選択される。
（結合点は破線の結合または「＊」マークの結合終端によって表される）：
【０３８５】
【化５１−１】
2018534253.tif 000053
【０３８６】
【化５１−２】
2018534253.tif 000054
【０３８７】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（メチルまたはエチル、例えば、エチルなど）であり、Ｒ７は、下記から選択される。
（結合点は破線の結合または「＊」マークの結合終端によって表される）：
【０３８８】
【化５２−１】
2018534253.tif 000055
【０３８９】
【化５２−２】
2018534253.tif 000056
【０３９０】
特に、Ｒ７は、下記である。
（結合点は破線の結合で示される）：
【０３９１】
【化５３】
2018534253.tif 000057
【０３９２】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（メチルまたはエチル、例えば、メチルなど）であり、Ｒ７は、オキサニルであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｗ）の化合物である。
【０３９３】
【化５４】
2018534253.tif 000058
【０３９４】
式（Ｉｗ）の一実施形態において、Ｒｚは、水素またはフッ素である。
【０３９５】
一実施形態において、Ｒ７は、イミダゾリルであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｘ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０３９６】
【化５５】
2018534253.tif 000059
【０３９７】
一実施形態において、Ｒ７は、Ｎ−メチルピペリジニルであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｘ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０３９８】
【化５６】
2018534253.tif 000060
【０３９９】
一実施形態において、Ｒ７は、４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イルであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｘ''）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４００】
【化５７】
2018534253.tif 000061
【０４０１】
一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル）によって任意選択で置換されるピラゾリルである。一実施形態において、Ｒ７は、Ｎ−メチルピラゾール−３−イルまたはＮ−メチルピラゾール−４−イルである。
【０４０２】
一実施形態において、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、及びシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキル及び複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシル）によって任意選択で置換される。
【０４０３】
一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシル、特にメチル及びフッ素）によって任意選択で置換されるピペリジニルから選択される。
【０４０４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｘ）の化合物であり、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルである。
【０４０５】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチルなどの−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換される、３〜７個の環員を有する複素環式基である。
【０４０６】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチルなどの、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換されるイミダゾリル（例えば、メチルイミダゾリル）である。
【０４０７】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチルなどの、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換されるピペリジニル（例えば、メチルピペリジニル）である。
【０４０８】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチルなどの−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシルＣ１−４アルキル、メトキシＣ１−４アルキル、５または６個の環員を有する複素環式基またはＣ３−６シクロアルキルであり、この複素環式基またはＣ３−６シクロアルキル基は、１つ以上のＲｚ（例えば、メチル、ハロゲン（フッ素など）、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、または−ＯＨ）によって任意選択で置換される。
【０４０９】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチルなどの−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ（例えば、メチル、ハロゲン（フッ素など）、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、または−ＯＨ）によって任意選択で置換される、メチル、エチル、ヒドロキシルメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリル、ピラゾリル、シクロブチル、シクロヘキシルである。
【０４１０】
一実施形態において、Ｒ６及びＲ７は両方とも同じである。一実施形態において、Ｒ６及びＲ７は両方ともメチルであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｙ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４１１】
【化５８】
2018534253.tif 000062
【０４１２】
一実施形態において、基−ＣＲ６Ｒ７ＯＨは、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ以外である。
【０４１３】
一実施形態において、Ｒ７は、下記からなる群から選択される。
（結合点は破線の結合で示される）：
【０４１４】
【化５９】
2018534253.tif 000063
【０４１５】
一実施形態において、Ｒ７は、下記からなる群から選択される。
（結合点は破線の結合で示される）：
【０４１６】
【化６０】
2018534253.tif 000064
【０４１７】
一実施形態において、Ｒｚは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択される。
【０４１８】
別の実施形態において、Ｒｚは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択される。
【０４１９】
別の実施形態において、Ｒ７が飽和複素環式（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｉｃ）基を含有するとき、Ｒｚは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択される。
【０４２０】
部分式
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４２１】
【化６１】
2018534253.tif 000065
【０４２２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ａ、ｍ及びｓは、本明細書に定義される通りである。
【０４２３】
一実施形態において、Ｒ１は、クロロ、ニトリル、メチルまたはメトキシである。一実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシまたはヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシル）である。
【０４２４】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｏ０，１（ＣＲｘＲｙ）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨである。
【０４２５】
別の実施形態において、Ｒ１は、水素であり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４２６】
【化６２】
2018534253.tif 000066
【０４２７】
【化６３】
2018534253.tif 000067
【０４２８】
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｍ及びｓは、本明細書に定義される通りである。一実施形態において、Ｒ１は、−ＳＯ２−Ｒｘである。特に、Ｒｘは、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３または−ＳＯ２−５〜６個の環員を有する複素環式基（例えば、−ＳＯ２−モルホリニル、典型的には−ＳＯ２−（１−モルホリニル）である。別の実施形態において、一実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシまたはヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＯＨ）である。
【０４２９】
一実施形態において、Ｒ６は、メチルまたはエチルであり、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４３０】
【化６４】
2018534253.tif 000068
【０４３１】
【化６５】
2018534253.tif 000069
【０４３２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ａ、ｍ及びｓは、本明細書に定義される通りである。
【０４３３】
一実施形態において、ａは、１であり、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４３４】
【化６６】
2018534253.tif 000070
【０４３５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ａ、ｍ及びｓは、本明細書に定義される通りである。
【０４３６】
一実施形態において、ｓは、０であり、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶｂ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４３７】
【化６７】
2018534253.tif 000071
【０４３８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ａ、ｍ及びｓは、本明細書に定義される通りである。
【０４３９】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｆであり、式（ＩＶａ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４４０】
【化６８】
2018534253.tif 000072
【０４４１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、ｍ及びｓは、本明細書に定義される通りである。
【０４４２】
一実施形態において、ｍは、１であり、置換基Ｒ４は、フェニル基の４位にあり、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４４３】
【化６９】
2018534253.tif 000073
【０４４４】
一実施形態において、Ｒ５は、クロロであり、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩａ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４４５】
【化７０】
2018534253.tif 000074
【０４４６】
一実施形態において、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基（ｇは、１、２または３である）であり、ｔは、１であり、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４４７】
【化７１】
2018534253.tif 000075
【０４４８】
一実施形態において、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基（ｇは、１、２または３である）であり、ｔは、１であり、シクロアルキル基は、ジェミナル二置換され（すなわち、基−（ＣＲｘＲｙ）−Ｘ及びＣＨ２基（式中、ｓは１である）または酸素原子（式中、ｓは０である）は両方とも、シクロアルキル基の同じ原子に結合しており、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４４９】
【化７２】
2018534253.tif 000076
【０４５０】
一実施形態において、ｇは、１であり、したがって、シクロアルキル基は、シクロプロピル基であり、式（ＶＩＩａ）の化合物は、式（ＶＩＩｂ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４５１】
【化７３】
2018534253.tif 000077
【０４５２】
一実施形態において、ｓは、１であり、式（ＶＩＩｂ）の化合物は、式（ＶＩＩｃ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４５３】
【化７４】
2018534253.tif 000078
【０４５４】
一実施形態において、Ｒｘ及びＲｙは、水素（１Ｈ及び２Ｈを含む）であり、ｑは、１であり、式（ＶＩＩｃ）の化合物は、（ＶＩＩｄ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４５５】
【化７５】
2018534253.tif 000079
【０４５６】
一実施形態において、式（ＶＩＩｄ）の化合物は、（ＶＩＩｄ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４５７】
【化７６】
2018534253.tif 000080
【０４５８】
一実施形態において、式（ＶＩＩｄ）の化合物は、（ＶＩＩｄ'）の化合物であり、Ｘは、ヒドロキシである。
【０４５９】
一実施形態において、Ｘは、ヒドロキシであり、式（ＶＩｌｄ）の化合物は、式（ＶＩｌｅ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４６０】
【化７７】
2018534253.tif 000081
【０４６１】
一実施形態において、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、式（ＶｌＩｅ）の化合物は、式（ＶＩｌｅ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４６２】
【化７８】
2018534253.tif 000082
【０４６３】
式中、ｑは、０または１であり、特に、ｑは、０である。
【０４６４】
一実施形態において、Ｘは、−ＣＮであり、式（ＶｌＩｄ）の化合物は、式（ＶＩｌｅ''）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４６５】
【化７９】
2018534253.tif 000083
【０４６６】
式中、ｑは、０または１であり、特に、ｑは、０である。
【０４６７】
一実施形態において、Ｒ３は、メチルであり、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩｆ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４６８】
【化８０】
2018534253.tif 000084
【０４６９】
式（ＶＩＩａ〜ｅ'）の一実施形態において、Ｒ６は、メチルである。式（ＶＩＩａ〜ｅ'）の一実施形態において、Ｒ６は、エチルである。
【０４７０】
の一実施形態において、式（ＶＩＩｅ''）または（ＶＩＩｆ）Ｒ６は、メチルである。式（ＶＩＩｅ''）または（ＶＩＩｆ）の一実施形態において、Ｒ６は、エチルである。
【０４７１】
式（ＶＩＩｅ''）または（ＶＩＩｆ）の一実施形態において、Ｒ６は、メチルである。式（ＶＩＩｅ''）または（ＶＩＩｆ）の一実施形態において、Ｒ６は、エチルである。
【０４７２】
式（ＶＩＩａ〜ｅ'）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、及びシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキル及び複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択で置換される。
【０４７３】
式（ＶＩＩａ〜ｅ'）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、オキサニル及びメチルから選択される。
【０４７４】
式（ＶＩＩｅ''）または（ＶＩＩｆ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、及びシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキル及び複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択で置換される。
【０４７５】
式（ＶＩＩｅ''）または（ＶＩＩｆ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、オキサニル及びメチルから選択される。
【０４７６】
式（ＶＩＩａ〜ｆ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択で置換されるピペリジニルから選択される。
【０４７７】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ａ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４７８】
【化８１】
2018534253.tif 000085
【０４７９】
式中、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、ｓが１であるとき、Ｘはヒドロキシルであり、あるいは、ｓが０であるとき、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０４８０】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ａ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４８１】
【化８２】
2018534253.tif 000086
【０４８２】
式中、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、ｓが１であるとき、Ｘはヒドロキシルであり、あるいは、ｓが０であるとき、Ｘは−ＣＮである。
【０４８３】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ａ''）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４８４】
【化８３】
2018534253.tif 000087
【０４８５】
式中、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、ｓが１であるとき、Ｘはヒドロキシルであり、あるいは、ｓが０であるとき、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０４８６】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ａ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４８７】
【化８４】
2018534253.tif 000088
【０４８８】
式中、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、ｓが１であるとき、Ｘはヒドロキシルであり、あるいは、ｓが０であるとき、Ｘは−ＣＮである。
【０４８９】
式（ａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、及びシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキル及び複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択で置換される。
【０４９０】
式（ａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、オキサニルまたはメチルである。
【０４９１】
式（ａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）及び／またはハロ（例えば、フロウロ（ｆｌｏｕｒｏ））で任意選択で置換される、ピペリジニルである。
【０４９２】
式（ａ'）、（ａ''）または（ａ'''）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、及びシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキル及び複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択で置換される。
【０４９３】
式（ａ'）、（ａ''）または（ａ'''）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、オキサニルまたはメチルである。
【０４９４】
式（ａ'）、（ａ''）または（ａ'''）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）及び／またはハロ（例えば、フロウロ（ｆｌｏｕｒｏ））で任意選択で置換される、ピペリジニルである。
【０４９５】
一実施形態において、Ａは、ヘテロシクリル基３〜６個の環員を有する、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み（ｔは、１であり、ｇは、１、２、３または４であり、Ｚは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型を表し、ｉは、１、２、または３であり、ｉ＋ｇ＝２、３、４または５である）、式（ＶＩ）の化合物は、式（ｂ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４９６】
【化８５】
2018534253.tif 000089
【０４９７】
一実施形態において、Ｙは、Ｏであり、ｉは、１であり、式（ｂ）の化合物は、式（ｂａ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４９８】
【化８６】
2018534253.tif 000090
【０４９９】
一実施形態において、ｓは、０であり、ｇは、２であり、ｑは、０であり、Ｘは、水素であり、式（ｂ）の化合物は、式（ｂｂ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０５００】
【化８７】
2018534253.tif 000091
【０５０１】
一実施形態において、ｓは、０であり、ｇは、１であり、Ｙは、Ｏであり、ｉは、１であり、式（ｂ）の化合物は、式（ｂｃ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０５０２】
【化８８】
2018534253.tif 000092
【０５０３】
一実施形態において、式（ｂｃ）の化合物は、ｑが０であり、Ｘがフッ素であるものである。
【０５０４】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ｃ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０５０５】
【化８９】
2018534253.tif 000093
【０５０６】
式中、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、ｓは、１であり、Ｘは、ヒドロキシルであるか、あるいはｓは、０であり、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０５０７】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ｃ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０５０８】
【化９０】
2018534253.tif 000094
【０５０９】
式中、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、ｓは、１であり、Ｘは、ヒドロキシルであるか、あるいはｓは、０であり、Ｘは、−ＣＮである。
【０５１０】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ｃ''）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０５１１】
【化９１】
2018534253.tif 000095
【０５１２】
式中、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、ｓは、１であり、Ｘは、ヒドロキシルであるか、あるいはｓは、０であり、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０５１３】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ｃ'''）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０５１４】
【化９２】
2018534253.tif 000096
【０５１５】
式中、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、ｓは、１であり、Ｘは、ヒドロキシルであるか、あるいはｓは、０であり、Ｘは、−ＣＮである。
【０５１６】
式（ｃ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、及びシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキル及び複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択で置換される。
【０５１７】
式（ｃ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、オキサニルまたはメチルである。
【０５１８】
式（ｃ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）及び／またはハロ（例えば、フロウロ（ｆｌｏｕｒｏ））で任意選択で置換される、ピペリジニルである。
【０５１９】
式（ｃ'）、（ｃ''）または（ｃ'''）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、及びシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキル及び複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択で置換される。
【０５２０】
式（ｃ'）、（ｃ''）または（ｃ'''）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、オキサニルまたはメチルである。
【０５２１】
式（ｃ'）、（ｃ''）または（ｃ'''）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）及び／またはハロ（例えば、フロウロ（ｆｌｏｕｒｏ））で任意選択で置換される、ピペリジニルである。
【０５２２】
上述される部分式（ｓｕｂｓｆｏｒｍｕｌａｅ）の別の実施形態において、Ｒ２は、水素及び−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ及び−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
【０５２３】
上述される部分式（ｓｕｂｓｆｏｒｍｕｌａｅ）の別の実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ及び−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
【０５２４】
別の実施形態において、Ｒ２は、
【０５２５】
【化９３】
2018534253.tif 000097
【０５２６】
から選択される。
【０５２７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、及びＣ２−４アルキニルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓ及びｔは独立して、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであるとき、（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロＣ１−４アルコキシから選択され、
Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｏ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−３〜７個の環員を有する複素環式基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅＣ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、
Ｒｚは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、
ｎ、ｅ、ｒ及びｊは独立して、０、１及び２から選択され、
ｋ及びｍは独立して、１及び２から選択され、
ｖ及びａは独立して、０及び１から選択される。
【０５２８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル及びＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓ及びｔは独立して、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであるとき、（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、ニトリル及びＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｏ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−３〜７個の環員を有する複素環式基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、
Ｒｚは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、
ｎ、ｅ、ｒ及びｊは独立して、０、１及び２から選択され、
ｋ及びｍは独立して、１及び２から選択され、
ｖ及びａは独立して、０及び１から選択される。
【０５２９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル及びＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓ及びｔは独立して、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであるとき、（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ａは、３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ及び−ＯＲ９から選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、ニトリル及びＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ７は、３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、及び−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキルから選択され、該シクロアルキルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｒ９は、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｚは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅから選択され、
ｎ及びｅは独立して、０、１及び２から選択され、
ｍは、１及び２から選択され、
ａは、０及び１から選択される。
【０５３０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びニトリルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ３は、−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
Ａは、３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
ｓ及びｔは独立して、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは、０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ｘは、水素、ハロゲンまたは−ＯＲ９から選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲンから選択され、
Ｒ６は、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ７は、３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、及び−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｒ９は、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｚは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、及びＣ１−６アルキルから選択され、
ｎは、１であり、ｍは、１であり、
ａは、０及び１から選択される。
【０５３１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びニトリルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ３は、−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
Ａは、３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
ｓ及びｔは独立して、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは、０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ｘは、水素、ハロゲン及び−ＯＲ９から選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲンから選択され、
Ｒ６は、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換される、３〜７個の環員を有する複素環式基であり、
Ｒ９は、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｚは独立して、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択され、
ｎは、１であり、ｍは、１であり、
ａは、１である。
【０５３２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、Ｃ１−４アルキニル（例えば、−Ｃ≡ＣＨ）、ニトリル、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）、−Ｏ０，１（ＣＲｘＲｙ）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル（例えば、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３）、−ＳＯ２−（１−モルホリニル）または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、（例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２）であり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）または−（ＣＨ２）ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈまたは−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ）であり、
部分−（ＣＨ２）ｓＲ３は、下記から選択され、
（酸素への結合点は破線の結合または＊により表示される結合終端によって表される）：
【０５３３】
【化９４】
2018534253.tif 000098
【０５３４】
Ｒ４は、ハロゲン（例えば、Ｆ）であり、
ａは、０または１であり、
Ｒ５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）であり、
ｍは、１であり、
【０５３５】
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）であり、
【０５３６】
【化９５】
2018534253.tif 000099
【０５３７】
であり、部分Ｒ７が複素環式またはシクロアルキル基を含むとき、複素環式基は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フルオロ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３）、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル（例えば、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３）から選択される、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得る。
【０５３８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、Ｃ１−４アルキニル（例えば、−Ｃ≡ＣＨ）、ニトリル、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ）、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル（例えば、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３）、−ＳＯ２−（１−モルホリニル）または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、（例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２）であり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）または−（ＣＨ２）ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＨ）であり、
部分−（ＣＨ２）ｓＲ３は、下記から選択され、
（酸素への結合点は破線の結合または＊により表示される結合終端によって表される）：
【０５３９】
【化９６】
2018534253.tif 000100
【０５４０】
Ｒ４は、ハロゲン（例えば、Ｆ）であり、
ａは、０または１であり、
Ｒ５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）であり、
ｍは、１であり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）であり、
【０５４１】
【化９７】
2018534253.tif 000101
【０５４２】
であり、Ｒ７が複素環式基を含むとき、複素環式基は、Ｃ１−６アルキルから選択される１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル）によって任意選択で置換され得る。
【０５４３】
の一実施形態において、式（Ｉ）Ｒ７は、３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、下記である。
（結合点は破線の結合で示される）：
【０５４４】
【化９８】
2018534253.tif 000102
【０５４５】
式の一実施形態において、Ｒ７が複素環式基を含むとき、複素環式基は、Ｒ７が、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換される３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、下記、
（結合点は破線の結合で示される）：
【０５４６】
【化９９】
2018534253.tif 000103
【０５４７】
である。
【０５４８】
式の一実施形態において、Ｒ７が複素環式基を含むとき、複素環式基は、Ｒ７が、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換される３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、下記、
（結合点は破線の結合で示される）：
【０５４９】
【化１００】
2018534253.tif 000104
【０５５０】
であるものであり得る。
【０５５１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、
ｎは、１であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓは、０または１であり、ｔは、１であり、
Ａは、シクロプロピル、オキセタニル及びテトラヒドロフラニルから選択され、
Ｘは、水素、フッ素、−ＣＮ、−ＯＨ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択され、
ｑは、０または１であり、Ｒｘ及びＲｙは、水素またはジュウテリウムであり、
ａは、０または１であり、Ｒ４は、ハロゲン（例えば、フッ素）であり、
Ｒ５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）であり、
ｍは、１であり、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ヒドロキシルＣ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシルメチルまたはヒドロキシエチル）、メトキシＣ１−４アルキル（例えば、メトキシメチル）、５個もしくは６個の環員を有する複素環式基（例えば、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリルまたはピラゾリル）またはＣ３−６シクロアルキル（例えば、シクロブチルまたはシクロヘキシル）であり、該５個もしくは６個の環員を有する複素環式基及びＣ３−６シクロアルキル基は、メチル、ハロゲン（フッ素など）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、及び−ＯＨから独立して選択される、１つまたは２つのＲｚ基で任意選択で置換され得る。
【０５５２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、
ｎは、１であり、
Ｒ２は、水素または−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈであり、式中、ｕは独立して、０及び１から選択され、
Ｒ３は、水素であり、ｓは、１であるか、あるいはＲ３は、−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、ｔは、１であり、ｑは、１であり、
Ａは、シクロプロピルから選択され、
Ｘは、−ＯＨであり、
Ｒｘ及びＲｙは、水素またはジュウテリウムであり、
ａは、０または１であり、Ｒ４は、ハロゲン（例えば、フッ素）であり、
Ｒ５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）であり、
ｍは、１であり、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ヒドロキシルＣ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシルメチルまたはヒドロキシエチル）、メトキシＣ１−４アルキル（例えば、メトキシメチル）、５個もしくは６個の環員を有する複素環式基（例えば、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリルまたはピラゾリル）またはＣ３−６シクロアルキル（例えば、シクロブチルまたはシクロヘキシル）であり、
該５個もしくは６個の環員を有する複素環式基及びＣ３−６シクロアルキル基は、メチル、ハロゲン（フッ素など）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、及び−ＯＨから独立して選択される、１つまたは２つのＲｚ基で任意選択で置換され得る。
【０５５３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）またはニトリルであり、
ｎは、１であり、
Ｒ２は、水素または−（ＣＨ２）ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＨ）であり、
Ｒ３は、水素であり、ｓは、１であるか、あるいはＲ３は、−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、ｔは、１であり、ｑは、１であり、
Ａは、シクロプロピルから選択され、
Ｘは、−ＯＨであり、
Ｒｘ及びＲｙは、水素またはジュウテリウム（例えば、水素）であり、
Ｒ４は、ハロゲン（例えば、Ｆ）であり、
ａは、０または１であり、
Ｒ５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）であり、
ｍは、１であり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）であり、
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシルＣ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシルメチル）、メトキシＣ１−４アルキル（例えば、メトキシメチル）、５個もしくは６個の環員を有する複素環式基（例えば、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリルまたはピラゾリル））であり、
該５個もしくは６個の環員を有する複素環式基は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）から独立して選択される、１つまたは２つのＲｚ基で任意選択で置換され得る。
【０５５４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、ニトリル、Ｏ０，１（ＣＲｘＲｙ）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ２は、水素及び−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ及び−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
Ｒ３は、水素であり、ｓは、１であり、
Ｒ４は、ハロゲン（例えば、Ｆ）であり、
Ｒ５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）であり、
ｍは、１であり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）であり、
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシルＣ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシルメチル）、メトキシＣ１−４アルキル（例えば、メトキシメチル）、５個もしくは６個の環員を有する複素環式基（例えば、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリルまたはピラゾリル））であり、
該５個もしくは６個の環員を有する複素環式基は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）から独立して選択される、１つまたは２つのＲｚ基で任意選択で置換され得る。
【０５５５】
一実施形態において、本発明は、実施例１〜１３７のうちの１つであるか、または実施例１〜１３７から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０５５６】
一実施形態において、本発明は、実施例１〜９７のうちの１つであるか、または実施例１〜９７から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０５５７】
一実施形態において、本発明は、次の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル、及び
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸。
【０５５８】
一実施形態において、本発明は、ジアステレオ異性体２Ａであり、かつ次の化合物から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル、及び
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸。
【０５５９】
一実施形態において、本発明は、ジアステレオ異性体２Ｂであり、かつ次の化合物から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル、及び
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸。
【０５６０】
一実施形態において、本発明は、２−（５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸である、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０５６１】
一実施形態において、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸である、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０５６２】
錯誤回避のために、１つの置換基に関する各々一般的及び具体的な実施形態及び例は、本明細書に定義される１つ以上の、特にすべての他の置換基に関する各々一般的及び具体的な実施形態及び例と組み合わされ得、すべてのかかる実施形態が本出願によって包含されることを理解されたい。
【０５６３】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ及び同位体
式（Ｉ）の化合物、その下位群（例えば、式Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｆ）、Ｉ（ｇ）、Ｉ（ｇ'）、Ｉ（ｈ）、Ｉ（ｉ）、Ｉ（ｊ）、Ｉ（ｋ）、Ｉ（Ｌ）、Ｉ（ｍ）、Ｉ（ｍ'）、Ｉ（ｎ）、Ｉ（ｏ）、Ｉ（ｏ'）、Ｉ（ｏ''）、Ｉ（ｐ）、Ｉ（ｐ'）、Ｉ（ｑ）、Ｉ（ｑ'）、Ｉ（ｑ''）、Ｉ（ｑ'''）、Ｉ（ｑ''''）、Ｉ（ｒ）、Ｉ（複数可）、Ｉ（ｔ）、Ｉ（ｕ）、Ｉ（ｖ）、Ｉ（ｖ'）、Ｉ（ｗ）、Ｉ（ｘ）、Ｉ（ｘ'）、Ｉ（ｙ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｖｉａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｄ'）、（ＶＩＩｅ）、（ＶＩＩｅ'）、（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）または（ｃ））及び任意の例への言及はまた、例えば、下記で考察される、それらのイオン型、塩、溶媒和物、異性体（指定されない限り幾何及び立体化学異性体を含む）、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体及び保護形態、特に、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、及びより特定すると、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物も含む。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その下位群（例えば、式Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｆ）、Ｉ（ｇ）、Ｉ（ｇ'）、Ｉ（ｈ）、Ｉ（ｉ）、Ｉ（ｊ）、Ｉ（ｋ）、Ｉ（Ｌ）、Ｉ（ｍ）、Ｉ（ｍ'）、Ｉ（ｎ）、Ｉ（ｏ）、Ｉ（ｏ'）、Ｉ（ｏ''）、Ｉ（ｐ）、Ｉ（ｐ'）、Ｉ（ｑ）、Ｉ（ｑ'）、Ｉ（ｑ''）、Ｉ（ｑ'''）、Ｉ（ｑ''''）、Ｉ（ｒ）、Ｉ（複数可）、Ｉ（ｔ）、Ｉ（ｕ）、Ｉ（ｖ）、Ｉ（ｖ'）、Ｉ（ｗ）、Ｉ（ｘ）、Ｉ（ｘ'）、Ｉ（ｙ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｖｉａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｄ'）、（ＶＩＩｅ）、（ＶＩＩｅ'）、（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）または（ｃ））及び任意の例への言及はまた、その塩または互変異性体または溶媒和物も含む。
【０５６４】
塩
式（Ｉ）の多くの化合物は、塩、例えば、酸付加塩、またはある特定の場合には、カルボン酸塩、スルホン酸塩及びリン酸塩などの有機及び無機塩基の塩の形態で存在し得る。すべてのかかる塩が本発明の範囲内にあり、式（Ｉ）の化合物への言及は、化合物の塩形態を含む。
【０５６５】
本発明の塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８（ハードカバー、３８８頁、２００２年８月）に記載される方法などの慣習的な化学方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を水中もしくは有機溶媒中またはこれらの混合物中で適切な塩基または酸と反応させることによって、調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノールイソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される。
【０５６６】
酸付加塩（モノ塩またはジ塩）は、無機及び有機両方の多様な酸により形成され得る。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパルギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）カンファー酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸）、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸及び吉草酸から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸及び陽イオン交換樹脂により形成される、モノ塩またはジ塩が含まれる。
【０５６７】
１つの特定の塩の群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシラート）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸及びラクトビオン酸から形成される塩からなる。１つの特定の塩は、塩酸塩である。
【０５６８】
一実施形態において、化合物は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）塩である。
【０５６９】
化合物が陰イオン性であるか、または陰イオン性であり得る（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ−であり得る）官能基を有する場合、塩は、好適な陽イオンを生成する、有機または無機塩基により形成されてもよい。好適な無機陽イオンの例としては、Ｌｉ＋、Ｎａ＋及びＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋などのアルカリ性土類金属陽イオン、ならびにＡｌ３＋またはＺｎ＋などの他の陽イオンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機陽イオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、ならびにリジン及びアルギニンなどのアミノ酸に由来するものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【０５７０】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含有する場合、これらは、例えば、当業者に周知の方法によるアルキル化剤との反応によって、第四級アンモニウム塩を形成し得る。かかる第四級アンモニウム化合物が、式（Ｉ）の範囲内にある。
【０５７１】
本発明の化合物は、塩が形成される元となる酸のｐＫａに応じてモノ塩またはジ塩として存在し得る。
【０５７２】
本発明の化合物の塩形態は、典型的には薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ，"  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９に考察される。しかしながら、薬学的に許容されない塩もまた中間体形態として調製され得、それが次いで薬学的に許容される塩に変換され得る。例えば、本発明の化合物の精製または分離において有用であり得る、かかる薬学的に許容されない塩形態もまた本発明の一部を形成する。
【０５７３】
本発明の一実施形態において、１０ｍｇ／ｍｌ超、典型的には１５ｍｇ／ｍｌ超及び典型的には２０ｍｇ／ｍｌ超の濃縮物中の塩の形態にある、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその下位群及び例を含有する溶液（例えば、水溶液）を含む、薬学的組成物が提供される。
【０５７４】
Ｎ−オキシド
アミン官能基を含有する式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ−オキシドを形成し得る。本明細書におけるアミン官能基を含有する式（Ｉ）の化合物への言及はまた、Ｎ−オキシドを含む。
【０５７５】
化合物がいくつかのアミン官能基を含有する場合、１個、または１個よりも多くの窒素原子が酸化されて、Ｎ−オキシドを形成し得る。Ｎ−オキシドの特定の例は、窒素含有複素環式基の第三級アミンまたは窒素原子のＮ−オキシドである。
【０５７６】
Ｎ−オキシドは、対応するアミンを過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することによって形成することができ、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓ．を参照されたい。より特定すると、Ｎ−オキシドは、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９−５１４）の手順によって作製することができ、この手順では、アミン化合物は、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させられる。
【０５７７】
本発明の一実施形態において、化合物は、例えば、Ｒ６またはＲ７基上の窒素原子からのＮ−オキシド、例えば、ピリジンＮ−オキシドである。
【０５７８】
幾何異性体及び互変異性体
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの異なる幾何異性体型及び互変異性体型で存在し得、式（Ｉ）の化合物への言及は、すべてのかかる型を含む。錯誤回避のために、化合物がいくつかの幾何異性体型または互変異性体型のうちの１つで存在し得、１つのみが具体的に記載されるまたは示される場合、他のすべてがそれにもかかわらず式（Ｉ）によって包含される。
【０５７９】
例えば、ある特定のヘテロアリール環は、下記に示されるＡ及びＢなどの２つの互変異性体型で存在し得る。簡略化のために、式は、一方の型を例示するが、この式は、両方の互変異性体型を包含すると解釈されるものとする。
【０５８０】
【化１０１】
2018534253.tif 000105
【０５８１】
互変異性体型の他の例としては、例えば、次の互変異性体対：ケト／エノール（下記に例示される）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／エンジアミン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、及びニトロ／ａｃｉ−ニトロにあるような、例えば、ケト型、エノール型、及びエノラート型が挙げられる。
【０５８２】
【化１０２】
2018534253.tif 000106
【０５８３】
立体異性体
別途言及または指定されない限り、化合物の化学表記は、すべての考えられる立体化学的異性体型の混合物を表す。
【０５８４】
立体中心は、「縞」または「中実」くさび形の線を用いて、通常の様式で例示される。例えば、下記。
【０５８５】
【化１０３】
2018534253.tif 000107
【０５８６】
化合物が２つのジアステレオ異性体／エピマーの混合物として記載される場合、立体中心の配置は指定されず、直線によって表される。
【０５８７】
式（Ｉ）の化合物が１つ以上のキラル中心を含有し、かつ２つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式（Ｉ）の化合物への言及は、文脈上他の様態が必要とされない限り、個々の光学異性体、または混合物（例えば、ラセミまたはスカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物）もしくは２つ以上の光学異性体としてであれ、そのすべての光学異性体型（例えば、鏡像異性体、エピマー及びジアステレオ異性体）を含む。
【０５８８】
光学異性体は、それらの光学活性によって特徴付けされ、特定され得るか（すなわち＋及び−異性体、またはｄ及びｌ異性体）、またはそれらは、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇによって開発された「Ｒ及びＳ」命名法を用いて、それらの絶対立体化学構造の点から特徴付けられ得る。Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ  １０９−１１４を参照されたく、また、Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ＆  Ｐｒｅｌｏｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９６６，５，３８５−４１５も参照されたい。
【０５８９】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体によるクロマトグラフィー）を含めたいくつかの技法によって分離することができ、かかる技法は当業者によく知られている。
【０５９０】
キラルクロマトグラフィーの代替手段として、光学異性体は、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、及び（−）−カンファースルホン酸などのキラル酸によりジアステレオ異性体の塩を形成させ、ジアステレオ異性体を優先晶出によって分離し、次いで塩を解離させて遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることによって、分離することができる。
【０５９１】
追加的に、鏡像異性体分離は、鏡像異性体的に純粋なキラル補助剤を化合物の上に共有結合させ、次いで、クロマトグラフィーなどの慣習的な方法を用いてジアステレオ異性体の分離を行うことによって、達成することができる。次いで、これに続いて前述の共有結合が切断されて、適切な鏡像異性体的に純粋な生成物が生成される。
【０５９２】
式（Ｉ）の化合物が２つ以上の光学異性体型として存在する場合、一対の鏡像異性体における一方の鏡像異性体は、例えば、生物活性の点で、他方の鏡像異性体に勝る利点を呈し得る。ゆえに、ある特定の状況においては、治療剤として一対の鏡像異性体のうちの一方のみ、または複数のジアステレオ異性体のうちの１つのみを使用することが望ましくあり得る。
【０５９３】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が、単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在する、１つ以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を提供する。一般的な一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的にすべて）が、単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在し得る。
【０５９４】
二重結合を包含する化合物は、該二重結合においてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ（逆に））またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ（一緒に））立体化学構造を有することができる。二価環状または（部分）飽和ラジカル上の置換基は、シス配置またはトランス配置のいずれかを有し得る。シス及びトランスという用語は、本明細書で使用されるとき、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ命名法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７０，３５（９），２８４９−２８６７）に従い、環部分上の置換基の位置を指す。
【０５９５】
立体化学的に純粋である式（Ｉ）の化合物が特に対象となる。式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｒと明記されるとき、これは、化合物がＳ異性体を実質的に含まないことを意味する。式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｅと明記される場合、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味する。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、Ｅ及びＺという用語は、当業者によく知られている。
【０５９６】
同位体多様性
本発明は、同じ原子番号を有するが、天然で通常見出される原子質量または質量数とは原子質量または質量数が異なる原子によって１個以上の原子が置き換えられている、すべての薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物を含む。
【０５９７】
本発明の化合物への組み込みに好適な同位体は、２Ｈ（Ｄ）及び３Ｈ（Ｔ）などの水素、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉなどのヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体を含む。
【０５９８】
ある特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物及び／または基質組織分布研究において有用である。式（Ｉ）の化合物はまた、それらが、標識された化合物と他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素または受容体との間の複合体の形成を検出または特定するのに使用され得るという点で、貴重な診断特性を有し得る。検出または特定方法は、例えば、放射性同位体、酵素、蛍光物質、発光物質（例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、イクオリン及びルシフェラーゼ）などの標識薬剤で標識されている化合物を使用することができる。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ（Ｔ）、及び炭素１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの簡便さ及び容易な検出手段に鑑み、この目的に特に有用である。
【０５９９】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈ（Ｄ）などのより重い同位体は、より大きな代謝安定性からもたらされるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の低減を提供し得るため、一部の状況において使用され得る。
【０６００】
特に、本出願における水素への各参照は、水素が明示的に定義されているか、または水素が、関連する原子の（特に炭素の）原子価を満たすために暗示的に存在するかに関わらず、１Ｈ及び２Ｈを網羅するように解釈されるべきである。
【０６０１】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体は、標的の占有状況を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【０６０２】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は一般に、当業者に既知の慣習的な技法によって、または添付の実施例及び調製例に記載されるプロセスに類似したプロセスによって、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、調製することができる。
【０６０３】
エステル
カルボン酸基またはヒドロキシル基を担持する、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸エステル、アシルオキシエステル及びリン酸エステルなどのエステルもまた、式（Ｉ）によって包含される。エステルの例は、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを含有する化合物であり、式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−１２ヘテロシクリル基、またはＣ５−１２アリール基、典型的にはＣ１−６アルキル基である。エステル基の特定の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。アシルオキシ（リバースエステル）基の例は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒによって表され、式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１２ヘテロシクリル基、またはＣ５−１２アリール基、典型的にはＣ１−６アルキル基である。アシルオキシ基の特定の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられるが、これらに限定されない。リン酸エステルの例は、リン酸から誘導されたものである。
【０６０４】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）は、その範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を担持する式（Ｉ）の化合物のエステルを含む。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）は、その範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を担持する式（Ｉ）の化合物のエステルを含まない。
【０６０５】
溶媒和物及び結晶形態
また、化合物の任意の多形体形態、及び水和物などの溶媒和物、アルコラートなども式（Ｉ）によって包含される。
【０６０６】
本発明の化合物は、例えば、水（すなわち、水和物）と、または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物の１つ以上の溶媒分子との物理的結びつきを意味する。この物理的結びつきには、水素結合を含めて、様々な程度のイオン結合及び共有結合が関与する。ある特定の事例では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれると、単離することが可能である。「溶媒和物」という用語は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含することを意図する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンなどと組み合わせた本発明の化合物が挙げられる。本発明の化合物は、それらが溶液中にある間にそれらの生物学的効果を発揮し得る。
【０６０７】
溶媒和物は、製薬化学においてよく知られている。それらは、物質の調製（例えば、それらの精製に関連した、物質の貯蔵（例えば、その安定性）及び物質の取り扱いの簡便性のためのプロセスにとって重要であり得、しばしば、化学合成の単離または精製段階の一部として形成される。当業者は、標準的かつ長年使用されている技法を用いて、水和物または他の溶媒和物が、所与の化合物を調製するのに用いられた単離条件または精製条件によって形成されたかどうかを決定することができる。かかる技法の例としては、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線結晶構造解析（例えば、単結晶Ｘ線結晶構造解析または粉末Ｘ線回折）及び固相ＮＭＲ（ＳＳ−ＮＭＲ、別名、マジック角回転ＮＭＲまたはＭＡＳ−ＮＭＲ）が挙げられる。かかる技法は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣ及びＭＳと同程度に、化学専門家の標準的な分析ツールキットの一部である。
【０６０８】
代替的に、当業者は、特定の溶媒和物に必要とされる量の溶媒を含む結晶化条件を用いて、溶媒和物を意図的に形成することができる。これ以降、本明細書に記載される標準方法は、溶媒和物が形成されたかどうかを確証するために使用され得る。
【０６０９】
さらに、本発明の化合物は、１つ以上の多形または非晶質結晶形態を有してもよく、そのようなものとして、本発明の範囲に含まれることを意図する。
【０６１０】
錯体
式（Ｉ）はまた、その範囲内に、化合物の複合体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体もしくはクラスレート、または金属との錯体）も含む。包接錯体、クラスレート及び金属錯体は、当業者に既知の方法を用いて形成することができる。
【０６１１】
プロドラッグ
また、式（Ｉ）の化合物の任意のプロドラッグも式（Ｉ）によって包含される。「プロドラッグ」とは、例えば、インビボで式（Ｉ）の生物活性化合物に変換される任意の化合物を意味する。
【０６１２】
例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝の最中に、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は切断されて活性薬物を産出する。かかるエステルは、親化合物中の、例えば、カルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれかを、適切な場合には親化合物中に存在する任意の他の反応性基を保護してからエステル化し、続いて必要とされる場合には脱保護することによって、形成され得る。
【０６１３】
代謝的に不安定なエステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられ、式中、Ｒは、
Ｃ１−７アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）、
Ｃ１−７アミノアルキル（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（４−モルホリノ）エチル）；ならびにアシルオキシ−Ｃ１−７アルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボンキシロキシエチル（ｃａｒｂｏｎｘｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ）、１−（ベンゾイルオキシ）エチル、イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル、シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル、シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル、（４−オキサニルオキシ）カルボニルオキシメチル、１−（４−オキサニルオキシ）カルボニルオキシエチル、（４−オキサニル）カルボニルオキシメチル、及び１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）である。
【０６１４】
また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて、活性化合物、またはさらなる化学反応の後に活性化合物を産出する化合物（例えば、抗原指向性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）、及びリガンド指向性酵素プロドラッグ療法（ＬＩＤＥＰＴ）などにおけるような）を産出する。例えば、プロドラッグは、糖誘導体もしくは他のグリコシド抱合体であり得るか、またはアミノ酸エステル誘導体であり得る。一実施形態において、式（Ｉ）は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグをその範囲内に含まない。
【０６１５】
式（Ｉ）の化合物の調製のための方法
この節では、本出願すべての他の節と同様に、文脈上そうでないとする指示がない限り、式（Ｉ）への言及はまた、文脈上そうでないとする指示がない限り、本明細書に定義されるすべての他の部分式（例えば、式Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｆ）、Ｉ（ｇ）、Ｉ（ｇ'）、Ｉ（ｈ）、Ｉ（ｉ）、Ｉ（ｊ）、Ｉ（ｋ）、Ｉ（Ｌ）、Ｉ（ｍ）、Ｉ（ｍ'）、Ｉ（ｎ）、Ｉ（ｏ）、Ｉ（ｏ'）、Ｉ（ｏ''）、Ｉ（ｐ）、Ｉ（ｐ'）、Ｉ（ｑ）、Ｉ（ｑ'）、Ｉ（ｑ''）、Ｉ（ｑ'''）、Ｉ（ｑ''''）、Ｉ（ｒ）、Ｉ（複数可）、Ｉ（ｔ）、Ｉ（ｕ）、Ｉ（ｖ）、Ｉ（ｖ'）、Ｉ（ｗ）、Ｉ（ｘ）、Ｉ（ｘ'）、Ｉ（ｙ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｖｉａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｄ'）、（ＶＩＩｅ）、（ＶＩＩｅ'）、（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）または（ｃ））及びその例も含む。
【０６１６】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の合成方法に従って調製することができる。
【０６１７】
本発明のさらなる態様により、下記を含む、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明のさらなる態様により、下記を含む、これより先に定義された式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
（ａ）式（ＸＶ）の化合物を、式Ｒ７Ｍ（式中、Ｍは金属である）有機金属試薬、例えば、式Ｒ７ＭｇＢｒのグリニャール試薬と反応させること、
【０６１８】
【化１０４】
2018534253.tif 000108
【０６１９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｓ  ｍ及びｎは、本明細書に定義される通りである）、
（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された誘導体を、式（Ｉ）のさらなる化合物またはその保護された誘導体へと相互変換すること、及び／あるいは
（ｃ）式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体を脱保護すること、及び／あるいは
（ｄ）式（Ｉ）の化合物を提供し、この化合物の薬学的に許容される塩を形成すること。
【０６２０】
必要とされる中間体は、市販されているか、文献において知られているか、文献にある方法に類似した方法によって調製されるか、または下記の例となる実験手順に記載される方法に類似した方法によって調製されるかのいずれかである。他の化合物は、当該技術分野で周知の方法を用いた基の官能基相互変換によって調製され得る。
【０６２１】
重要な中間体である式ＸＶの化合物の調製のための一般的合成経路が、下記のスキームに提示される。
【０６２２】
【化１０５】
2018534253.tif 000109
【０６２３】
スキーム１のための例となる試薬及び条件：ａ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＣＨＣｌ３、８５℃；Ａ）ＡｃＯＨ、室温；Ｂ）Ｐｂ（ＯＡｃ）４、ＴＨＦ、０℃；Ｃ）ＮａＣｌＯ２、Ｈ２ＮＳＯ３Ｈ、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、室温；Ｄ）ｉ）ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ｉｉ）アミン、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ、ＴＨＦ；Ｅ）ｉ）ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ｉｉ）Ｒ３（ＣＨ２）Ｓ−ＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ；Ｆ）ＩｎＢｒ３、Ｒ３（ＣＨ２）Ｓ−ＯＨ、ＤＣＥ、８５℃；３（Ｒ）鏡像異性体の分離及び単離は、この段階でキラルＨＰＬＣによって達成され得る。
【０６２４】
スキーム１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に記載される通りであり、Ｗは、脱離基、例えば、ハロなど、例えば、ブロモ、またはカルボニル基、例えば、アセチルなどを表す。
【０６２５】
Ｎ−アロイルヒドラゾン（ＸＩ）は、ベンズアルデヒド（ＩＸ）をベンズヒドラジド（Ｘ）と縮合することによって調製することができる。Ｐｂ（ＯＡｃ）４との反応により、アルデヒド（ＸＩＩ）を得、このアルデヒドから、ピニック酸化により酸（ＸＩＩＩ）を得る。適切なベンジルアミンを次いで使用して、３−ヒドロキシイソインドリノン（ＸＩＶ）を得ることができ、塩化チオニルまたはＩｎＢｒ３及び適切なアルコールを使用してＲ３含有側鎖を付加する。
【０６２６】
式（ＸＶ）の中間体を、式ＩのＲ３、Ｒ６及びＲ７位置に様々な官能性を有する、本発明の化合物の合成のための出発点として使用することができる。
【０６２７】
下記のスキーム２は、式（ＸＶＩ）の中間体（これは、ＷがＢｒである式（ＸＶ）の化合物である）から出発して種々のＲ６部分を導入するための例となる手順を提示する。
【０６２８】
【化１０６】
2018534253.tif 000110
【０６２９】
スキーム２のための例となる試薬及び条件：Ｇ）（ｉ）トルエン、１，４−ジオキサン、ＬｉＣｌ、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、（ｉｉ）ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ。Ｈ）ＭｅＭｇＣｌをＺｎＣｌ２及び／またはＬａＣｌ３−２ＬｉＣｌ、ＴＨＦの存在下で。３（Ｒ）鏡像異性体の分離及び単離は、任意の段階でキラルＨＰＬＣによって達成され得る。
【０６３０】
臭化物（ＸＶＩ）は、例えば、１，４−ジオキサン、ＬｉＣｌ、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を使用して、メチルケトン（ＸＶＩＩ）に変換することができ、メチルグリニャール試薬との反応によってアルコールＸＶＩＩＩにさらに変換することができる。
【０６３１】
Ｒ６及びＲ７が水素である化合物もまた、一般合成スキーム３に従って調製することができる。Ｒ３がヒドロキシル基を含有する場合、これは、標準的な保護基（例えば、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ）を使用して合成中に保護することができる。標準的な条件（例えば、ＴＢＡＦ）を用いて脱保護を行うことができる。
【０６３２】
【化１０７】
2018534253.tif 000111
【０６３３】
スキーム３のための例となる試薬及び条件：Ｉ）ＨＣＯＯＬｉ．Ｈ２Ｏ、Ａｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＤＭＦ；Ｊ）ＬｉＢＨ４、ＴＨＦ。
【０６３４】
Ｒ６及びＲ７がメチルである、スキーム２に最初に示された式（ＸＶＩＩＩ）の化合物もまた、一般合成スキーム４に従って調製することができる。
【０６３５】
スキーム４において、式（ＸＸＩＶ）の中間体が、手順Ｆ（Ｒ３（ＣＨ２）ｓ−ＯＨとのＩｎＢｒ３）に従って式（ＸＸＩＩＩ）の中間体から調製される。式（ＸＸＩＶ）の中間体は次いで、グリニャール反応によって式（ＸＶＩＩＩ）の化合物に変換される。
【０６３６】
【化１０８】
2018534253.tif 000112
【０６３７】
例となる試薬及び条件：Ｆ）ＩｎＢｒ３Ｒ３（ＣＨ２）Ｓ−ＯＨ、ＤＣＥ、８５℃；Ｈ）ＭｅＭｇＣｌ、ＺｎＣｌ２、ＴＨＦ、０℃。３（Ｒ）鏡像異性体の分離及び単離は、段階ＦまたはＨでキラルＨＰＬＣによって達成され得る。
【０６３８】
一般式ＸＸＸの化合物もまた、スキーム５及び６に従って調製することができる。
【０６３９】
【化１０９】
2018534253.tif 000113
【０６４０】
例となる試薬及び条件：Ｌ）ｎＢｕＬｉ、Ｈｅｔ−ＣＨＯ、ＴＨＦ、−７８℃；Ｍ）ＭｎＯ２、ＭｅＣＮ、またはＩ２、ＫＩ、Ｋ２ＣＯ３；Ｄ）ｉ）ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ｉｉ）アミン、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ、ＴＨＦまたはＨＡＴＵ、アミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；Ｅ）ｉ）ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ｉｉ）Ｒ３（ＣＨ２）Ｓ−ＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ；Ｆ）ＩｎＢｒ３、Ｒ３（ＣＨ２）Ｓ−ＯＨ、ＤＣＥ、８５℃；Ｎ）Ｒ７ＭｇＸをＺｎＣｌ２及び／もしくはＬａＣｌ３−２ＬｉＣｌ、ＴＨＦまたはＡｌ（Ｒ７）３、ＴＨＦまたはＥｔＬｉ、ＺｎＥｔ２、ＴＨＦの存在下で。段階Ｅ、Ｆ及びＮでの鏡像異性体及び／またはジアステレオ異性体の分離は、キラル及び／またはアキラルＨＰＬＣのいずれかによって達成され得る。
【０６４１】
中間体ＸＩＩＩ（式中、ＷはＢｒである）をｎＢｕＬｉ及び適切なアルデヒドと反応させて、アルコールＸＸＶＩを得、このアルコールを、ＭｎＯ２またはＩ２／ＫＩのいずれかを使用して対応するケトン（ＸＸＶＩＩ）に酸化させる。中間体ＸＸＶＩＩを次いで、上述の（Ｆの）手順Ｄ及びＥに従って３−ヒドロキシイソインドリノンＸＸＩＸに変換する。
【０６４２】
式ＸＸＩＸの中間体を、式ＩのＲ７位置に様々な官能性を有する、本発明の化合物の合成のための出発点として使用することができる。
【０６４３】
代替的に、Ｒ７置換基は、スキーム６に示される合成においてより早期に導入される。式ＸＸＶＩＩの中間体を有機金属試薬と反応させて、第三級アルコール（ＸＸＸＩ）を得ることができ、この第三級アルコールを次いで、手順Ｄ及びＥ（またはＦ）に従って式Ｉの最終化合物に変換する（スキーム６）。
【０６４４】
【化１１０】
2018534253.tif 000114
【０６４５】
例となる試薬及び条件：Ｎ）Ｒ７ＭｇＸをＺｎＣｌ２及び／もしくはＬａＣｌ３−２ＬｉＣｌ、ＴＨＦまたはＡｌ（Ｒ７）３、ＴＨＦまたはＥｔＬｉ、ＺｎＥｔ２、ＴＨＦの存在下で；Ｄ）ｉ）ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ｉｉ）アミン、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ、ＴＨＦまたはＨＡＴＵ、アミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；Ｅ）ｉ）ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ｉｉ）Ｒ３（ＣＨ２）Ｓ−ＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ；Ｆ）ＩｎＢｒ３Ｒ３（ＣＨ２）Ｓ−ＯＨ、ＤＣＥ、８５℃。段階Ｎ及びＥ／Ｆでの鏡像異性体及び／またはジアステレオ異性体の分離は、キラル及び／またはアキラルＨＰＬＣのいずれかによって達成され得る。
【０６４６】
式ＸＶＩの化合物（スキーム２で最初に示される）をまた使用して、スキーム７に概説される方法を用いて式ＸＸＩＸの化合物を作製することもできる。この場合、ＸＶＩは、例えば、宮浦条件を用いて、好適なボロナートに変換することができる。ボロナートを次いで、一酸化炭素、好適な触媒（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２など）及び溶媒（トルエンまたはアンソール（ａｎｓｏｌｅ）など）の存在下、適切な複素環式ヨウ化物（または複素環式臭化物）で処理する。
【０６４７】
代替的に、式ＸＶＩの化合物は、一酸化炭素、好適な触媒［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２など］及び溶媒（ＤＭＦなど）の存在下、適切な複素環式スタンナンで処理して、式ＸＸＩＸの化合物を得ることができる（スキーム７）。３（Ｒ）中間体の分離及び単離は、任意の段階でキラルＨＰＬＣを用いて達成され得る。式ＸＸＩＸの化合物は次いで、式ＸＸＸの化合物（スキーム５に示される）へと進行させることができる。
【０６４８】
【化１１１】
2018534253.tif 000115
【０６４９】
式ＸＶＩの化合物をまた使用して、スキーム８に概説される方法を用いて式ＸＸＩＸの化合物を作製することもできる。この場合、式ＸＶＩの化合物を使用して、一酸化炭素及び好適なパラジウム触媒（例えば、キサントホスＧ３触媒）の存在下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用してワインレブアミド誘導体を作製することができる。ワインレブアミドを次いで、適切な金属化複素環（例えば、ＴＨＦ中の４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール及びｎＢｕＬｉの生成物）と反応させて、式ＸＸＩＸの化合物を得ることができる（スキーム８）。３（Ｒ）中間体の分離及び単離は、任意の段階でキラルＨＰＬＣを用いて達成され得る。式ＸＸＩＸの化合物は次いで、式ＸＸＸの化合物（スキーム５に示される）へと進行させることができる。
【０６５０】
【化１１２】
2018534253.tif 000116
【０６５１】
ある特定の化合物は、異なるジアステレオマー及び／または鏡像異性体型で存在し得ること、ならびにそれらの調製のためのプロセスは、鏡像異性体的に純粋な合成前駆体を利用してもよいことが理解されよう。
【０６５２】
代替的に、ラセミ前駆体が使用されてもよく、これらのプロセスにおいて生成されたジアステレオ異性体の混合物は、当業者に周知の方法によって、例えば、非キラルもしくはキラル分取クロマトグラフィー、またはジアステレオマー誘導体を用いた分解、すなわち、例えば、Ｌ−酒石酸などの鏡像異性体的に純粋な酸（または（１Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミンなどの鏡像異性体的に純粋な塩基）により形成された塩の結晶化；または鏡像異性体的に純粋なキラル補助剤を化合物の上に共有結合させ、続いて、キラルもしくは非キラルクロマトグラフィーなどの慣習的な方法を用いてジアステレオ異性体の分離を行うことによって形成された、ジアステレオマー誘導体の鏡像異性体分離を用いて、分離されてもよい。前述の共有結合は次いで、切断されて、適切な鏡像異性体的に純粋な生成物が生成される。
【０６５３】
前駆体化合物を式Ｉの化合物に変換するための広範な周知の官能基相互変換が当業者に知られており、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９２に記載される。例えば、有機スズ試薬（スティル反応）、グリニャール試薬及び窒素求核剤との反応を使用するなどの、考えられる金属触媒官能化が、「Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ」［Ｊｉｒｏ  Ｔｓｕｊｉ，Ｗｉｌｅｙ，ＩＳＢＮ  ０−４７０−８５０３２−９］及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ＯｒｇａｎｏＰａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｖｏｌｕｍｅ  １，Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅｉ−ｉｃｈｉ  Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｗｉｌｅｙ，ＩＳＢＮ  ０−４７１−３１５０６−０］に記載される。
【０６５４】
適切な場合、先に記載された下記の反応に後続してまたは先行して、当業者に既知の１つ以上の反応を行い、それらを上記に定義された必須の置換を達成するのに適切な順序で行って、式（Ｉ）の他の化合物を得る。反応の条件が文献に見出され得る、かかる反応の非限定的な例としては、下記のものが挙げられる。
反応性官能基の保護、
反応性官能基の脱保護、
ハロゲン化、
脱ハロゲン化、
脱アルキル化、
アミン、アニリン、アルコール及びフェノールのアルキル化またはアリール化、
ヒドロキシル基に対する光延反応、
適切な基に対する環化付加反応、
ニトロ、エステル、シアノ、アルデヒドの還元、
遷移金属触媒カップリング反応、
アシル化、
スルホニル化／スルホニル基の導入、
エステル基のけん化／加水分解、
エステル基のアミド化またはエステル交換反応、
カルボン酸基のエステル化またはアミド化、
ハロゲン交換、
アミン、チオールまたはアルコールでの求核置換、
還元的アミン化、
カルボニル及びヒドロキシルアミン基上でのオキシム形成
Ｓ−酸化、
Ｎ−酸化、
塩化。
【０６５５】
ある特定の化合物、例えば、式（Ｉ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｆ）、Ｉ（ｇ）、Ｉ（ｇ'）、Ｉ（ｈ）、Ｉ（ｉ）、Ｉ（ｊ）、Ｉ（ｋ）、Ｉ（Ｌ）、Ｉ（ｍ）、Ｉ（ｍ'）、Ｉ（ｎ）、Ｉ（ｏ）、Ｉ（ｏ'）、Ｉ（ｏ''）、Ｉ（ｐ）、Ｉ（ｐ'）、Ｉ（ｑ）、Ｉ（ｑ'）、Ｉ（ｑ''）、Ｉ（ｑ'''）、Ｉ（ｑ''''）、Ｉ（ｒ）、Ｉ（複数可）、Ｉ（ｔ）、Ｉ（ｕ）、Ｉ（ｖ）、Ｉ（ｖ'）、Ｉ（ｗ）、Ｉ（ｘ）、Ｉ（ｘ'）、Ｉ（ｙ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｖｉａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｄ'）、（ＶＩＩｅ）、（ＶＩＩｅ'）、（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）または（ｃ）の化合物は、異なるジアステレオマー及び／または鏡像異性体型で存在し得ること、ならびにそれらの調製のためのプロセスは、鏡像異性体的に純粋な合成前駆体を利用してもよいことが理解されよう。
【０６５６】
代替的に、ラセミ前駆体が使用されてもよく、これらのプロセスにおいて生成されたジアステレオ異性体の混合物は、当業者に周知の方法によって、例えば、非キラルもしくはキラル分取クロマトグラフィー、またはジアステレオマー誘導体を用いた分解、すなわち、例えば、Ｌ−酒石酸などの鏡像異性体的に純粋な酸により形成された塩の結晶化；または鏡像異性体的に純粋なキラル補助剤を化合物の上に共有結合させ、続いて、キラルクロマトグラフィーなどの慣習的な方法を用いてジアステレオ異性体の分離を行うことによって形成された、ジアステレオマー誘導体の鏡像異性体分離を用いて、分離されてもよい。前述の共有結合は次いで、切断されて、適切な鏡像異性体的に純粋な生成物が生成される。
【０６５７】
必要とされる中間体のうちのある特定のものは、市販されているか、文献において知られているか、文献にある方法に類似した方法によって調製されるか、または下記の例となる実験手順に記載される方法に類似した方法によって調製されるかのいずれかである。他の化合物は、当該技術分野で周知の方法を用いた官能基相互変換によって調製され得る。
【０６５８】
さらなる実施形態において、本発明は、新規の中間体を提供する。一実施形態において、本発明は、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩＩ）及び（ＸＸＩＶ）の新規の中間体を提供する。
【０６５９】
保護基
本明細書に記載される反応のうちの多くにおいて、反応が分子上の望ましくない位置で起こるのを防止するために、１つ以上の基を保護することが必要であり得る。保護基の例、ならびに官能基を保護及び脱保護する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ；３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）に見出すことができる。
【０６６０】
特に、化合物は、保護された形態で合成されてもよく、保護基が除去されて、式（Ｉ）の化合物を生成する。
【０６６１】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ−ブチルエーテル；テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として、保護され得る。
【０６６２】
アルデヒドまたはケトン基は、例えば、それぞれ、アセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護され得、ここにおいてカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば、第一級アルコールで処理される。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を使用した加水分解によって容易に再生成される。
【０６６３】
アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはカルバマート（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルカルバマート（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−ＣｂｚまたはＮＨ−Ｚ）として；ｔ−ブチルカルバマート（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロピルカルバマート（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメチルカルバマート（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルカルバマート（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルカルバマート（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、または２（−フェニルスルホニル）エチルカルバマート（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として、保護され得る。
【０６６４】
環状アミンなどのアミン、及び複素環式Ｎ−Ｈ基のための他の保護基には、トルエンスルホニル（トシル）及びメタンスルホニル（メシル）基、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基などのベンジル基ならびにテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基が含まれる。
【０６６５】
カルボン酸基は、エステルとして、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル；パラ−メトキシベンジルエステルとして、保護され得る。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）として、例えば、ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として、保護され得る。
【０６６６】
本発明の化合物の単離及び精製
本発明の化合物は、当業者に周知の標準的な技法に従って単離及び精製することができ、かかる方法の例としては、カラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）及びＨＰＬＣなどのクロマトグラフィー技法が挙げられる。化合物の精製において特に有用な１つの技法は、クロマトグラフィーカラムから現れる精製された化合物を検出する手段として質量分析を用いた、分取液体クロマトグラフィーである。
【０６６７】
分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載される化合物などの小さな有機分子を精製するのに使用される、標準的で有効な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）及び質量分析（ＭＳ）のための方法は、粗材料のより良好な分離及びＭＳによる試料の検出改善をもたらすために変化させることができる。分取勾配ＬＣ法の最適化は、カラム、揮発性溶離液及び修飾剤、ならびに勾配を変化させることを伴う。分取ＬＣ−ＭＳ法を最適化し、次いでそれらを用いて化合物を精製するための方法は、当該技術分野でよく知られている。かかる方法は、Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ  Ｕ，Ｈｕｂｅｒ  Ｕ．；Ｏｐｔｉｍａｌ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ／ＭＳ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００４；６（２），１５９−６４及びＬｅｉｓｔｅｒ  Ｗ，Ｓｔｒａｕｓｓ  Ｋ，Ｗｉｓｎｏｓｋｉ  Ｄ，Ｚｈａｏ  Ｚ，Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｃｕｓｔｏｍ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００３；５（３）；３２２−９に記載される。分取ＬＣ−ＭＳを介して化合物を精製するためのかかる系の例は、本出願の下記の実施例節に記載される（「質量に基づいた（Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ）精製ＬＣ−ＭＳ系」の見出しの下）。
【０６６８】
式（Ｉ）の化合物及びその塩の再結晶化の方法は、当業者に周知の方法によって実施することができ、例えば、（Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ８，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）を参照されたい。有機反応から得られた生成物が、反応混合物から直接単離されたときに純粋であることはまれである。化合物（またはその塩）が固体である場合、それは、好適な溶媒からの再結晶化によって精製及び／または結晶化され得る。良好な再結晶化溶媒は、高温で、適量の精製対象物質を溶解させるべきであるが、より低温では、溶解する物質は少量のみであるべきである。それは、低温で不純物を容易に溶解させるか、またはまったく溶解させないべきである。最後に、溶媒は、精製された生成物から容易に除去されるべきである。これは通常、それが比較的低い沸点を有することを意味し、当業者であれば、特定の物質のための再結晶化溶媒がわかるか、またはその情報が入手可能でない場合には、いくつかの溶媒を試験するであろう。精製された材料の良好な収量を得るためには、すべての不純材料を溶解させる最小量の熱溶媒が使用される。実際には、溶液が飽和しないように必要量よりも３〜５％多くの溶媒が使用される。不純化合物が、溶媒に不溶性である不純物を含有する場合、それは次いで、濾過し、次いで溶液を結晶化させることによって、除去され得る。それに加えて、不純化合物が、化合物に固有でない微量の着色材料を含有する場合、それは、少量の脱色剤を添加する、例えば、活性化木炭を熱溶液に添加し、それを濾過し、次いでそれを結晶化させることによって、除去され得る。通常、結晶化は、溶液を冷却すると自発的に生じる。そうでない場合、結晶化は、溶液を室温を下回るまで冷却することによって、または純材料の単結晶（種結晶）を添加することによって、誘導され得る。再結晶化もまた実施され得、かつ／または収量が貧溶媒または共溶媒の使用によって最適化され得る。この場合、化合物は、高温で好適な溶媒に溶解させられ、濾過され、次いで、結晶化を補助するために、所要の化合物の溶解度が低い追加の溶媒が添加される。結晶は次いで、典型的に、真空濾過を用いて単離され、洗浄され、次いで、例えば、オーブン中でまたは乾燥作用を介して、乾燥させられる。
【０６６９】
精製のための方法の他の例としては、例えばコールドフィンガーを用いた、真空下での加熱工程を含む昇華、及び溶融物からの結晶化（Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａ．Ｍｅｒｓｍａｎｎ，２００１）が挙げられる。
【０６７０】
生物学的効果
本発明の化合物は、薬品または療法において有用であることが想定される。本発明の化合物、その下位群及び例は、ｐ５３のＭＤＭ２との相互作用を阻害することが示された。かかる阻害は、細胞増殖停止及びアポトーシスにつながり、これは、ｐ５３及びＭＤＭ２が役割を果たす、本明細書に記載される病状または病態、例えば、下記に考察される疾患及び病態、ならびに上記の「発明の背景」節に記載される疾患及び病態の防止または治療において、有用であり得る。ゆえに、例えば、本発明の化合物は、がんを緩和するまたはその発生率を低減することにおいて有用であり得ることが想定される。
【０６７１】
本発明の化合物は、成人集団の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、小児集団の治療に有用であり得る。
【０６７２】
本発明の化合物は、ＭＤＭ２−ｐ５３複合体の形成の優れた阻害剤であることが示された。式（Ｉ）のアンタゴニスト化合物は、ＭＤＭ２に結合し、ＭＤＭ２に対して効力を発揮することが可能である。本明細書に記載されるアッセイプロトコル及び当該技術分野で既知の他の方法を用いて、ＭＤＭ２／ｐ５３に対する本発明の化合物の有効性が決定された。より特定すると、式（Ｉ）の化合物及びその下位群は、ＭＤＭ２／ｐ５３に対して親和性を有する。
【０６７３】
本発明のある特定の化合物は、０．１μＭ未満、特に０．０１または０．００１μＭ未満のＩＣ５０値を有するものである。
【０６７４】
ＭＤＭ２／ｐ５３機能は、多様なプロセス、例えば、血管リモデリング及び抗血管新生プロセス、及び代謝経路の調節における、ならびに発がんにおけるその役割に起因して、多くの疾患に関連があるとされてきた。ＭＤＭ２に対するそれらの親和性の結果として、化合物は、自己免疫病態；真性糖尿病；慢性炎症性疾患、例えば、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫媒介性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性真性糖尿病、湿疹過敏反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、及び上気道疾患；常染色体劣性遺伝性先天性魚鱗癬（ＡＲＣＩ）などの過角化疾患；糸球体障害、慢性腎臓病（ＣＫＤ）腎臓炎、ポドサイト喪失、糸球体硬化症、タンパク尿、及び進行性腎臓病を含む腎臓病；心血管疾患、例えば、心肥大、再狭窄、不整脈、アテローム性動脈硬化症；虚血損傷関連性心筋梗塞、血管損傷、脳卒中及び再灌流傷害；血管増殖性疾患；加齢黄斑変性、特にウェット型の加齢黄斑変性、未熟児網膜症（ＲＯＰ）及び糖尿病性網膜症などの虚血性増殖性網膜症などの、眼疾患、ならびに血管腫を含む、様々な疾患または病態の治療または防止において有用であると判明し得ることが予期される。
【０６７５】
ＭＤＭ２に対するそれらの親和性の結果として、化合物は、がんなどの増殖性障害の治療または防止において有用であると判明し得ることが予期される。
【０６７６】
治療（または阻害）され得るがん（及びそれらの良性相当物）の例としては、膀胱及び尿路がん、乳がん、消化管（食道、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））、小腸、結腸、腸、結腸直腸、直腸及び肛門を含む）のがん、肝臓がん（肝細胞がん）、胆嚢及び胆管系のがん、膵外分泌部がん、腎臓がん（例えば、腎細胞がん）、肺がん（例えば、腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、気管支肺胞上皮がん及び中皮腫）、頭頚部がん（例えば、舌、頬側口腔、喉頭、咽頭、鼻咽頭、扁桃腺、唾液腺、鼻腔及び副鼻腔のがん）、卵巣がん、卵管がん、腹膜がん、膣がん、外陰部がん、陰茎がん、精巣がん、子宮頸がん、子宮筋がん、子宮内膜がん、甲状腺がん（例えば、甲状腺濾胞がん）、脳がん、副腎がん、前立腺がん、皮膚及び付属器のがん（例えば、黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮細胞がん、角化棘細胞腫、異形成母斑）などの、上皮由来の腫瘍（腺がん、扁平上皮がん、移行上皮細胞がん及び他の癌腫を含む、種々の種類の腺腫及び癌腫）；血液悪性腫瘍及び関連するリンパ球系の病態（例えば、急性リンパ球性白血病［ＡＬＬ］、慢性リンパ球性白血病［ＣＬＬ］、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫などのＢ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫及び白血病、ナチュラルキラー［ＮＫ］細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、意義不明のモノクローナル高ガンマグロブリン血症、形質細胞腫、多発性骨髄腫、及び移植後リンパ増殖性障害）、ならびに血液悪性腫瘍及び関連する骨髄系の病態（例えば、急性骨髄性白血病［ＡＭＬ］、慢性骨髄性白血病［ＣＭＬ］、慢性骨髄単球性白血病［ＣＭＭＬ］、好酸球増多症候群、真性多血症、本態性血小板血症及び原発性骨髄線維症、骨髄増殖症候群、骨髄異形成症候群、ならびに前骨髄球性白血病などの骨髄増殖性障害）を含む、血液悪性腫瘍（すなわち白血病、リンパ腫）ならびに前悪性血液障害及び境界悪性腫瘍の障害；間葉由来の腫瘍、例えば、骨肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、消化管間質腫瘍、良性及び悪性組織球腫、ならびに隆起性皮膚線維肉腫などの、軟部組織、骨または軟骨の肉腫；中枢神経または末梢神経系の腫瘍（例えば、星状細胞腫（例えば、神経膠腫）、神経腫及び膠芽腫、髄膜腫、上衣腫、松果体腫瘍及びシュワン細胞腫）；内分泌腫瘍（例えば、松果体腫瘍、副腎腫瘍、島細胞腫瘍、副甲状腺腫瘍、甲状腺のカルチノイド腫瘍及び髄様がん）；眼及び付属器腫瘍（例えば、網膜芽細胞腫）；生殖細胞及び栄養膜腫瘍（例えば、奇形腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胞状奇胎及び絨毛がん）；ならびに小児及び胎児性腫瘍（例えば、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、及び原始神経外胚葉腫瘍）；または、患者を悪性腫瘍に罹りやすくする、先天性もしくは別様の症候群（例えば、色素性乾皮症）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６７７】
細胞の成長は、緊密に制御される機能である。細胞が無制御の様態で複製する（数が増加する）、無制御に成長する（より大きくなる）、かつ／またはアポトーシスによる細胞死（プログラム細胞死）、壊死、もしくはアノイキスの低減を経験するとき、異常な細胞成長の病態であるがんが生じる。一実施形態において、異常な細胞成長は、無制御の細胞増殖、過度の細胞成長または低減したプログラム細胞死から選択される。特に、異常な細胞成長の病態または疾患は、がんである。
【０６７８】
ゆえに、異常な細胞成長（すなわち無制御のかつ／または急速な細胞成長）を含む疾患または病態を治療するための本発明の薬学的組成物、使用または方法において、異常な細胞成長を含む疾患または病態は、一実施形態において、がんである。
【０６７９】
多くの疾患は、持続性かつ無調節の血管新生を特徴とする。慢性増殖性疾患にはしばしば、顕著な血管新生が伴い、これは、炎症性及び／もしくは増殖性状態に寄与もしくはそれを維持し得るか、または血管の侵入性増殖による組織破壊につながる。腫瘍成長及び転移は、血管新生依存性であることがわかっている。本発明の化合物は、したがって、腫瘍血管新生の開始を防止及び妨害することにおいて有用であり得る。
【０６８０】
血管新生（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）は一般に、新たなもしくは置換血管の発達、または新血管新生（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｓａｔｉｏｎ）を説明して使用される。それは、血管系が確立される、必要かつ生理学的に正常なプロセスである。血管新生は一般に、排卵、月経及び創傷治癒の部位を例外として、ほとんどの正常な成人組織においては生じない。多くの疾患は、しかしながら、持続性かつ無調節の血管新生を特徴とする。例えば、関節炎においては、新たな毛細血管が関節に侵入し、軟骨を破壊する。糖尿病においては（及び多くの様々な眼疾患において）、新たな血管が黄斑もしくは網膜または他の眼構造に侵入し、失明を引き起こし得る。アテローム性動脈硬化のプロセスは、血管新生に関連付けられてきた。腫瘍成長及び転移は、血管新生依存性であることがわかっている。本化合物は、がん及び転移、眼疾患、関節炎ならびに血管腫などの疾患の治療において有益であり得る。
【０６８１】
したがって、本発明の化合物は、転移及び転移性がんの治療において有用であり得る。転移または転移性疾患は、１つの臓器または部分から別の非隣接臓器または部分への疾患の広がりである。本発明の化合物によって治療することができるがんには、原発性腫瘍（すなわち、発端の部位におけるがん細胞）、局所侵入（局所領域における周囲の正常組織に浸透及び浸潤するがん細胞）、及び転移性（または続発性）腫瘍、すなわち、血流を通して（血行性播種）またはリンパ管を介してまたは体腔にわたって（体腔間（ｔｒａｎｓ−ｃｏｅｌｏｍｉｃ））、体内の他の部位及び組織へと循環した悪性細胞から形成された腫瘍が含まれる。特に、本発明の化合物は、転移及び転移性がんの治療において有用であり得る。
【０６８２】
一実施形態において、血液悪性腫瘍は、白血病である。別の実施形態において、血液悪性腫瘍は、リンパ腫である。一実施形態において、がんは、ＡＭＬである。別の実施形態において、がんは、ＣＬＬである。
【０６８３】
一実施形態において、本発明の化合物は、急性または慢性白血病、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病の予防または治療に使用するためのものである。一実施形態において、本発明の化合物は、急性または慢性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはびまん性（ｄｉｆｕｓｅ）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫などのリンパ腫の予防または治療に使用するためのものである。
【０６８４】
一実施形態において、本発明の化合物は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）の予防または治療に使用するためのものである。
【０６８５】
一実施形態は、ｐ５３野生型であるかまたはＭＤＭ２増幅を有するがんを持つ分集団から選択される患者における、がんの予防または治療に使用するための本発明の化合物を含む。
【０６８６】
がんは、ＭＤＭ２阻害剤での治療に感受性があるがんであり得る。がんは、ＭＤＭ２を過剰発現するがんであり得る。がんは、ｐ５３野生型であるがんであり得る。
【０６８７】
特定のがんには、ＭＤＭ２増幅及び／またはＭＤＭ２過剰発現を有するもの、例えば、肝細胞がん、肺、肉腫、骨肉腫、及びホジキン病が含まれる。
【０６８８】
特定のがんには、野生型ｐ５３を有するものが含まれる。詳細の（Ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｓ）がんには、排他的ではないが特に、ＭＤＭ２が高度に発現される場合は、野生型ｐ５３を有するがん細胞が含まれる。
【０６８９】
一実施形態において、がんは、ｐ５３機能性腫瘍である。一実施形態において、治療対象のこの疾患は、ｐ５３機能性固形及び血液悪性腫瘍である。別の実施形態（ｅｍｂｏｉｄｍｅｎｔ）において、治療対象の患者は、ｐ５３変異体腫瘍を有し、例えば、ｐ５３変異体腫瘍を有するＡＭＬ患者である。
【０６９０】
一実施形態において、がんは、脳の腫瘍、例えば、神経膠腫、または神経芽細胞腫である。
【０６９１】
一実施形態において、がんは、皮膚のがん、例えば、黒色腫である。
【０６９２】
一実施形態において、がんは、肺のがん、例えば、中皮腫である。一実施形態において、中皮腫は、悪性腹膜中皮腫または悪性胸膜中皮腫である。
【０６９３】
一実施形態において、がんは、消化管、例えば、ＧＩＳＴ、胃、結腸直腸または腸のがんである。
【０６９４】
一実施形態において、がんは、骨肉腫である。
【０６９５】
一実施形態において、がんは、脂肪肉腫である。
【０６９６】
一実施形態において、がんは、ユーイング肉腫である。
【０６９７】
一実施形態において、がんは、脂肪肉腫、軟部組織肉腫、骨肉腫、食道がん、及びＢ細胞悪性腫瘍を含むある特定の小児悪性腫瘍である。
【０６９８】
一実施形態において、がんは、結腸直腸、乳、肺及び脳である。
【０６９９】
一実施形態において、がんは、小児がんである。
【０７００】
特定のがんがＭＤＭ２阻害剤に感受性があるものであるかどうかは、「診断方法」の見出しによる節に提示される方法によって決定され得る。
【０７０１】
さらなる態様は、本明細書に記載される疾患または病態、特にがんの治療用の医薬品の製造のための化合物の使用を提供する。
【０７０２】
ある特定のがんは、特定の薬物での治療に耐性である。これは、腫瘍の種類に起因し得るか（最も一般的な上皮悪性腫瘍は、本質的に化学療法抵抗性であり、前立腺は、現在利用可能な化学療法または放射線療法のレジメンに比較的耐性がある）、または耐性は、疾患が進行するにつれて自発的に、もしくは治療の結果として生じ得る。この点に関し、前立腺への言及は、抗アンドロゲン療法、特に、アビラテロンもしくはエンザルタミドに対して耐性を持つ前立腺、または去勢抵抗性前立腺を含む。同様に、多発性骨髄腫への言及は、ボルテゾミブ非感受性多発性骨髄腫または不応性多発性骨髄腫を含み、慢性骨髄性白血病への言及は、イミタニブ（ｉｍｉｔａｎｉｂ）非感受性慢性骨髄性白血病及び不応性慢性骨髄性白血病を含む。この点に関し、中皮腫への言及は、トポイソメラーゼ毒素、アルキル化剤、抗チューブリン剤、抗葉酸剤、白金化合物及び放射線療法に対して耐性を持つ中皮腫、特にシスプラチン耐性中皮腫を含む。
【０７０３】
本化合物はまた、腫瘍成長、病理発生、細胞を化学療法に感作することによる化学及び放射線療法への耐性の治療において、ならびに抗転移剤として、有用であり得る。
【０７０４】
すべての種類の治療的抗がん介入は、標的腫瘍細胞に課されるストレスを必然的に増加させる。ＭＤＭ２／ｐ５３の阻害剤は、次の可能性を持つ化学療法薬のクラスを代表する：（ｉ）悪性細胞を抗がん薬及び／または治療に対して感作すること、（ｉｉ）抗がん薬及び／または治療への耐性を緩和するまたはその発生率を低減すること、（ｉｉｉ）抗がん薬及び／または治療への耐性を反転させること、（ｉｖ）抗がん薬及び／または治療の活性を増強すること、（ｖ）抗がん薬及び／または治療への耐性の発現を遅延させるまたは防止すること。
【０７０５】
一実施形態において、本発明は、ＭＤＭ２によって媒介される疾患または病態の治療に使用するための化合物を提供する。さらなる実施形態において、ＭＤＭ２によって媒介される疾患または病態は、ＭＤＭ２の過剰発現及び／もしくは増加した活性、または高コピー数のＭＤＭ２及び／もしくは野生型ｐ５３を特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｅｄ）がんである。
【０７０６】
さらなる態様は、本明細書に記載される疾患または病態、特にがんの治療用の医薬品の製造のための化合物の使用を提供する。
【０７０７】
一実施形態において、ＭＤＭ２／ｐ５３によって媒介される疾患または病態の予防または治療に使用するための化合物が提供される。一実施形態において、ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３との間の相互作用を阻害するための化合物が提供される。
【０７０８】
一実施形態において、有効量の少なくとも１つの定義される化合物を含む薬学的組成物が提供される。本発明のさらなる態様において、本書に定義される化合物が提供される
【０７０９】
一実施形態において、哺乳動物に少なくとも１つの定義される化合物を含む医薬品を投与する工程を含む、がんの予防または治療のための方法が提供される。
【０７１０】
診断方法
式（Ｉ）の化合物の投与に先行して、患者は、患者が患っているまたは患い得る疾患または病態が、Ｍｄｍ２／ｐ５３を阻害する化合物での治療に感受性があるかどうかを決定するためにスクリーニングされ得る。「患者」という用語は、ヒト及び霊長類などの獣医学的対象を含み、特にヒト患者である。
【０７１１】
例えば、患者が患っているまたは患い得る、がんなどの病態または疾患が、ＭＤＭ２のレベルの上方調節、またはＭＤＭ２／ｐ５３の下流の生化学的経路の上方調節につながる、遺伝子異常または異常なタンパク質発現を特徴とするものであるかどうかを決定するために、患者から採取された生体試料が分析され得る。
【０７１２】
ＭＤＭ２の活性化もしくは感作、ＭＤＭ２発現に影響を及ぼす調節経路の喪失、もしくはその阻害、受容体もしくはそれらのリガンドの上方調節、細胞遺伝学的異常、または受容体もしくはリガンドの変異体バリアントの存在をもたらす、かかる異常状態の例。ＭＤＭ２／ｐ５３、特にＭＤＭ２の過剰発現の上方調節を有する、または野生型ｐ５３を呈する腫瘍は、ＭＤＭ２／ｐ５３の阻害剤に対して特に感受性があり得る。例えば、序論節における考察の通り、ＭＤＭ２増幅及び／またはｐ１４ＡＲＦなどのその負の調節因子の欠失が、様々ながんにおいて特定されてきた。
【０７１３】
上方調節という用語は、遺伝子増幅（すなわち複数の遺伝子コピー）、細胞遺伝学的異常及び転写または翻訳後効果により増加した発現を含めた、亢進した発現または過剰発現を含む。ゆえに、ＭＤＭ２の上方調節に特有のマーカーを検出するために、患者に診断検査を受けさせてもよい。診断という用語は、スクリーニングを含む。マーカーというとき、例えば、ｐ５３における突然変異または増幅ＭＤＭ２もしくはｐ１４ＡＲＦの欠失（喪失）の存在を特定するためのＤＮＡ組成の測定値を含む、遺伝子マーカーを含むものとする。マーカーという用語はまた、前述のタンパク質のタンパク質レベル、タンパク質状態及びｍＲＮＡ  レベルを含む、ＭＤＭ２／ｐ５３の上方調節に特有であるマーカーを含む。遺伝子増幅は、７コピー超、ならびに２〜７コピーの獲得を含む。
【０７１４】
診断検査及びスクリーニングは典型的には、腫瘍生検試料、血液試料（脱落腫瘍細胞の単離及び濃縮）、脳脊髄液、血漿、血清、唾液、糞便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹水、頬側塗抹、皮膚生検または尿から選択される生体試料（すなわち身体組織または体液）に対して実施される。
【０７１５】
細胞遺伝学的異常、遺伝子増幅、突然変異及びタンパク質の上方調節の特定及び分析方法は、当業者に知られている。スクリーニング方法には、慣習的なサンガー法もしくは次世代配列決定方法によるＤＮＡ配列分析、逆トランスクリプターゼポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＲＮＡ配列決定（ＲＮＡｓｅｑ）、ナノストリングハイブリダイゼーション近接性（ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ  ｈｙｂｒｉｄｉｓａｔｉｏｎ  ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ）ＲＮＡ  ｎＣｏｕｎｔｅｒアッセイ、または蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）などのインサイチュハイブリダイゼーションもしくは対立遺伝子特異的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）などの標準方法が含まれ得るが、これらに限定されない。
【０７１６】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングにおいて、腫瘍内のｍＲＮＡのレベルは、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作成し、続いてＰＣＲによるｃＤＮＡの増幅を行うことによって評価される。ＰＣＲ増幅方法、プライマーの選択方法、及び増幅のための条件は、当業者に知られている。核酸操作及びＰＣＲは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．（２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．またはＩｎｎｉｓ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．（１９９０）ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏに記載されるような、標準方法によって実施される。核酸技法を伴う反応及び操作はまた、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１），３ｒｄ  Ｅｄ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓにも記載される。代替的に、ＲＴ−ＰＣＲのための市販のキット（例えば、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、あるいは、米国特許第４，６６６，８２８号、同第４，６８３，２０２号、同第４，８０１，５３１号、同第５，１９２，６５９号、同第５，２７２，０５７号、同第５，８８２，８６４号、及び同第６，２１８，５２９号に提示され、参照により本明細書に組み込まれる手法が用いられてもよい。ｍＲＮＡ発現を評価するためのインサイチュハイブリダイゼーション技法は、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）であろう（Ａｎｇｅｒｅｒ（１９８７）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１５２：６４９を参照されたい）。
【０７１７】
一般に、インサイチュハイブリダイゼーションは、次の主要な工程を含む：（１）分析対象の組織の固定、（２）標的核酸への接近性を増加させるため及び非特異的結合を低減するための試料のプレハイブリダイゼーション処理、（３）核酸の混合物の、生体構造または組織内の核酸へのハイブリダイゼーション、（４）ハイブリダイゼーションにおいて結合しなかった核酸断片を除去するためのポストハイブリダイゼーション洗浄、ならびに（５）ハイブリダイズされた核酸断片の検出。かかる用途において使用されるプローブは典型的に、例えば、放射性同位体または蛍光レポーターで標識される。ある特定のプローブは、ストリンジェントな条件下で標的核酸（複数可）との特異的なハイブリダイゼーションを可能にするのに十分に長く、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００ヌクレオチドまたはそれよりも長い。ＦＩＳＨを実施するための標準方法は、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ（２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ及びＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｂｙ  ＪｏｈｎＭ．Ｓ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；ＩＳＢＮ：１−５９２５９−７６０−２；Ｍａｒｃｈ  ２００４，ｐｐｓ．０７７−０８８；Ｓｅｒｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅに記載される。
【０７１８】
遺伝子発現プロファイリングのための方法は、（ＤｅＰｒｉｍｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００３），ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ，３：３）によって記載される。簡潔に述べると、プロトコルは次の通りである。（ｄＴ）２４オリゴマーを用いてポリアデニル化ｍＲＮＡから第１鎖ｃＤＮＡ合成をプライミングし、続いてランダムヘキサマープライマーにより第２鎖ｃＤＮＡ合成を行って、２本鎖ｃＤＮＡを総ＲＮＡから合成する。２本鎖ｃＤＮＡは、ビオチン化リボヌクレオチドを用いたｃＲＮＡのインビトロ転写のためのテンプレートとして使用する。ｃＲＮＡを、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）によって記載されるプロトコルに従って化学的に断片化し、次いでヒトゲノムアレイに対する遺伝子特異的オリゴヌクレオチドプローブに一晩ハイブリダイズする。代替的に、ＤＮＡマイクロアレイの一種である一塩基多型（ＳＮＰ）アレイを使用して、集団内の多型を検出することができる。
【０７１９】
代替的に、ｍＲＮＡから発現されるタンパク質産物は、腫瘍試料の免疫組織化学法、マイクロタイタープレートでの固相イムノアッセイ、ウエスタンブロッティング、２次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、及び特定のタンパク質の検出のための当該技術分野で既知の他の方法、例えば、キャピラリー電気泳動によって、アッセイされてもよい。検出方法は、部位特異的抗体の使用を含むであろう。当業者であれば、すべてのかかる周知の技法が、本実例におけるＭＤＭ２及びｐ５３上方調節の検出、ＭＤＭ２もしくはｐ５３  バリアントもしくは変異体、またはＭＤＭ２の負の調節因子の喪失の検出に使用され得ることを認識するであろう。
【０７２０】
ＭＤＭ２またはｐ５３などのタンパク質の異常なレベルは、標準的タンパク質アッセイ、例えば、本明細書に記載されるアッセイを用いて、測定することができる。亢進したレベルまたは過剰発現はまた、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのアッセイなどのアッセイによりタンパク質レベルを測定することによって、組織試料、例えば、腫瘍組織中でも検出可能である。目的とするタンパク質は、試料溶解物から免疫沈降され、そのレベルが測定される。アッセイ方法はまた、マーカーの使用も含む。
【０７２１】
換言すると、ｐ５３及びＭＤＭ２過剰発現は、腫瘍生検によって測定され得る。
【０７２２】
遺伝子コピー変化を評価するための方法には、異常なコピー数を検出するマルチプレックスＰＣＲ法であるＭＬＰＡ（マルチプレックスライゲーション依存性プローブ増幅（Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｐｒｏｂｅ  Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ））、または遺伝子増幅、獲得及び欠失を検出することができる他のＰＣＲ  技法などの、細胞遺伝学研究室において一般的に用いられる技法が含まれる。
【０７２３】
適切な場合、エクス機能性アッセイ、例えば、がん患者における循環白血病細胞の測定を利用して、ＭＤＭ２／ｐ５３阻害剤での攻撃に対する応答を評価することも可能である。
【０７２４】
したがって、これらの技法のすべてを使用して、本発明の化合物での治療に特に好適な腫瘍を特定することも可能である。
【０７２５】
したがって、本発明のさらなる態様においては、スクリーニングを受けて、ＭＤＭ２／ｐ５３阻害剤での治療に感受性があろう疾患または病態を患っているまたはそれを患う危険性があると決定された患者における、病状または病態の治療または予防用の医薬品の製造のための本発明による化合物の使用が含まれる。
【０７２６】
本発明の別の態様は、ＭＤＭ２の増幅を持つ分集団から選択される患者における、がんの予防または治療に使用するための本発明の化合物を含む。
【０７２７】
本発明の別の態様は、ｐ５３野生型を持つ分集団から選択される患者における、がんの予防または治療に使用するための本発明の化合物を含む。
【０７２８】
本発明の別の態様は、ｐ１４ＡＲＦなどのＭＤＭ２の負の調節因子の喪失を持つ患者における、がんの予防または治療に使用するための本発明の化合物を含む。
【０７２９】
循環バイオマーカーと組み合わせた、血管正常化のＭＲＩ決定（例えば、血液量、相対的な血管サイズ、及び血管透過性を測定するためのＭＲＩ勾配エコー、スピンエコー、及びコントラスト増強を用いる）もまた使用して、本発明の化合物での治療に好適な患者を特定してもよい。
【０７３０】
ゆえに、本発明のさらなる態様は、ＭＤＭ２／ｐ５３によって媒介される病状または病態の診断及び治療のための方法であり、この方法は、（ｉ）患者が患っているまたは患い得る疾患または病態が、ＭＤＭ２／ｐ５３阻害剤での治療に感受性があるかどうかを決定するために患者をスクリーニングすること、ならびに（ｉｉ）患者が疾患または病態がこうして感受性があることが示される場合、それ以降、患者に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物及びその下位群または例を投与することを含む。
【０７３１】
本発明の化合物の利点
式（Ｉ）の化合物は、先行技術の化合物に勝るいくつかの利点を有する。本発明の化合物は、次の態様のうちの１つ以上において特定の利点を有し得る。
（ｉ）より優れた効力、
（ｉｉ）より優れたインビボ有効性
（ｉｉｉ）より優れたＰＫ、
（ｉｖ）より優れた代謝安定性、
（ｖ）より優れた経口バイオアベイラビリティ、及び
（ｖｉ）より優れた生理化学的特性。
【０７３２】
より優れた効力及びインビボ有効性
式（Ｉ）の化合物は、ＭＤＭ２への増加した親和性、及び特に、ＭＤＭ２アンタゴニストに感受性があることが知られる細胞株に対して増加した細胞効力を有する。
【０７３３】
強化された標的結合は、それが薬物の用量低減、及びＭＤＭ２活性と毒作用との間の良好な分離（「治療濃度域」）を可能にするため、薬学的化合物において非常に望ましい特性である。
【０７３４】
式（Ｉ）の化合物は、改善された細胞効力及び／またはｐ５３  ＷＴ対変異体ｐ５３細胞株への改善された選択性を有する。ＭＤＭ２に対する増加した効力の結果として、本発明の化合物は、がん細胞株及びインビボモデルにおいて増加したインビボ有効性を有し得る。それに加えて、本化合物は、ＭＤＭＸ及びＭＤＭ２の遺伝子パラログ間の配列、構造的及び機能的近似性にもかかわらず、ＭＤＭＸよりもＭＤＭ２に選択性を示す。
【０７３５】
より優れたＰＫ及び代謝安定性
式（Ｉ）の化合物は、有利なＡＤＭＥＴ特性、例えば、より良好な代謝安定性（例えば、マウス肝ミクロソームで決定した）、より良好なＰ４５０プロファイル、短い半減期及び／または有益なクリアランス（例えば、低または高クリアランス）を有し得る。多くの式（Ｉ）の化合物が、改善されたＰＫプロファイルを有することも見出された。
【０７３６】
これらの特長は、全身循環中でより多くの量の薬物が、適切な作用部位に達してその治療効果を発揮するために利用可能であるという利点を付与し得る。増加した薬物濃度が腫瘍において薬理作用を発揮することは、改善された有効性につながる可能性があり、それによって、投与される用量の低減が可能となる。ゆえに、式（Ｉ）の化合物は、必要用量の低減を提示するはずであり、より容易に製剤化及び投与されるはずである。
【０７３７】
これは、ＭＤＭ２活性と毒作用との間の良好な分離（「治療濃度域」）をもたらす。式（Ｉ）の多くの化合物は、有効性のために必要とされるＣｍａｘの低減を有する（より良好なＭＤＭ２効力及び／またはＰＫに起因して）。
【０７３８】
より優れた経口バイオアベイラビリティ
潜在的に、発明の化合物は、経口曝露（経口曝露またはＡＵＣ）に好適な生理化学的特性を有する。特に、式（Ｉ）の化合物は、改善された経口バイオアベイラビリティまたは改善された経口吸収の再現性を示し得る。経口バイオアベイラビリティは、経口経路によって投薬されたときの化合物の血漿中曝露量対静脈内（ｉ．ｖ．）経路によって投薬されたときの化合物の血漿中曝露量の比（Ｆ）を百分率として表したものとして定義され得る。
【０７３９】
１０％、２０％または３０％超、より特定すると４０％超の経口バイオアベイラビリティ（Ｆ値）を有する化合物は、それらが非経口投与よりむしろ、または非経口投与と同様に、経口で投与され得るという点で、特に有利である。
【０７４０】
より優れた生理化学的特性
式（Ｉ）の化合物は、有利な生理化学的特性、特に、酸性条件下での化学的安定性及び低減された親油性を有し得る。
【０７４１】
親油性は、分配係数（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ−ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）（ｌｏｇＰ）または分配係数（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ−ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）（ｌｏｇＤ）を用いて測定することができる。分配係数（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）は、平衡状態にある２つの非混和性相（ｎ−オクタノール及び水）間でのイオン化されていない化合物の濃度の比であり、一方で分配係数（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）は、２つの相の各々におけるすべての形態の化合物（イオン化と非イオン化）の濃度の合計の比である。高親油性は、水への低い溶解度特性、良好でない薬物動態特性（低い経口バイオアベイラビリティ）、望まれない薬物代謝及び複数の標的との高い相互作用（ｈｉｇｈ  ｐｒｏｍｉｓｃｕｉｔｙ）などの（ｓｕｃｈ  ｕｓ）、良好でない薬物様の特性に関連付けられる。最適な親油性を有する化合物は、薬物開発において成功する可能性がより高いであろう。しかしながら、タンパク質−タンパク質相互作用（ＰＰＩ）の阻害に関して許容されるレベルの効力を保持しながら、低減されたｌｏｇＰ（またはｌｏｇＰ計算値、ｃｌｏｇＰ）を達成することは、関与する標的の親油性性質に起因して困難であり得る。
【０７４２】
薬学的製剤
活性化合物は単独で投与されることが可能であるが、それは一般には、薬学的組成物（例えば、製剤）として提示される。
【０７４３】
ゆえに、本発明は、上記に定義される薬学的組成物、ならびに、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物（及び本明細書に定義されるその下位群）を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び任意選択で、本明細書に記載される他の治療剤または予防剤と一緒に含む薬学的組成物を作製する（例えば、混和する）方法をさらに提供する。
【０７４４】
薬学的に許容される賦形剤（複数可）は、例えば、担体（例えば、固体、液体または半固体担体）、アジュバント、希釈剤、充填剤または増量剤、造粒剤、コーティング剤、放出制御剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、防腐剤、酸化防止剤、緩衝剤、懸濁化剤、増粘剤、香味剤、甘味剤、風味付与剤（ｔａｓｔｅ  ｍａｓｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、安定剤または薬学的組成物中で慣習的に使用される任意の他の賦形剤から選択することができる。種々の種類の薬学的組成物のための賦形剤の例は、下記により詳細に提示される。
【０７４５】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、確実な医療判断の範囲内で、妥当なベネフィット／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく対象（例えば、ヒト対象）の組織と接触して使用するのに好適な、化合物、材料、組成物、及び／または剤形に関する。各賦形剤もまた、製剤のその他の成分と相溶性であるという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０７４６】
式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物は、既知の技法に従って製剤化することができ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡを参照されたい。
【０７４７】
薬学的組成物は、経口、非経口、局所、経鼻、気管支内、舌下、眼内、耳内、直腸、膣内、または経皮投与に好適な任意の形態にあることができる。組成物が非経口投与を意図する場合、それらは、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与用に、または注射、輸注もしくは他の送達手段による標的臓器もしくは組織内への直接送達用に製剤化することができる。送達は、ボーラス注射、短期輸注またはより長期の輸注によることができ、受動的送達を介する、または好適な輸液ポンプもしくはシリンジドライバの利用によることができる。
【０７４８】
非経口投与に適合された薬学的製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、共溶媒、界面活性剤、有機溶媒混合物、シクロデキストリン錯化剤、乳化剤（乳濁液製剤を形成及び安定化するため）、リポソームを形成するためのリポソーム構成成分、ポリマーゲルを形成するためのゲル化  ポリマー、凍結乾燥  保護剤、及び、とりわけ、有効成分を可溶形態で安定化し、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にするための薬剤の組み合わせを含有し得る、水性及び非水性滅菌注射溶液が含まれる。非経口投与用の薬学的製剤もまた、懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液の形態をとってもよい  （Ｒ．Ｇ．Ｓｔｒｉｃｋｌｙ，Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ｏｒａｌ  ａｎｄ  ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ  ２１（２）２００４，ｐ  ２０１−２３０）。
【０７４９】
製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば、密封アンプル、バイアル及びプレフィルドシリンジ中で提示され得、使用直前に滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ））状態で貯蔵され得る。一実施形態において、製剤は、後に適切な希釈剤を使用して再構成するために、医薬品有効成分として瓶中で提供される。
【０７５０】
薬学的製剤は、式（Ｉ）の化合物、またはその下位群を凍結乾燥させることによって調製することができる。凍結乾燥（Ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｉｏｎ）は、組成物を凍結乾燥させる（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）手順を指す。凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）及び凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｉｏｎ）は、したがって、本明細書で同義語として使用される。
【０７５１】
即席の（Ｅｘｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ）注射溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製され得る。
【０７５２】
非経口注射用の本発明の薬学的組成物もまた、使用直前に滅菌注射用の溶液または分散体へと再構成するために、薬学的に許容される水性または非水性の滅菌溶液、分散体、懸濁液または乳濁液ならびに滅菌粉末を含むことができる。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロース及びそれらの好適な混合物、植物油（例えば、ヒマワリ油、紅花油、トウモロコシ油またはオリーブ油）、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適正な流動性は、例えば、レシチンなどの増粘剤の使用によって、分散体の場合には所要の粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。
【０７５３】
本発明の組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散化剤などのアジュバントを含有し得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの組み込みによって確実にされ得る。糖類、塩化ナトリウムなどの、等張性を調整する薬剤を含むことが望ましい場合もある。注射用剤型の長期的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の組み込みによって、もたらされ得る。
【０７５４】
本発明の典型的な一実施形態において、本薬学的組成物は、例えば、注射または輸注による、静脈内投与に好適な形態にある。静脈内投与の場合、溶液は、そのままで投薬できるか、または、投与前に、輸液バッグ（０．９％食塩水または５％デキストロースなどの薬学的に許容される賦形剤を含有する）中に注射することができる。
【０７５５】
別の典型的な実施形態において、本薬学的組成物は、皮下（ｓ．ｃ．）投与に好適な形態にある。
【０７５６】
経口投与に好適な医薬品剤形としては、錠剤（コーティングされたまたはコーティングされていない）、カプセル（硬質または軟質シェル）、カプレット、丸剤、トローチ、シロップ、溶液、粉末、顆粒、エリキシル及び懸濁液、舌下錠剤、ウエハースまたは頬側パッチなどのパッチが含まれる。
【０７５７】
ゆえに、錠剤組成物は、活性化合物の単位投薬量を、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールもしくはマンニトール；ならびに／あるいは炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、またはセルロースもしくはその誘導体、例えば、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びトウモロコシデンプンなどのデンプンなどの非糖由来の希釈剤などの不活性希釈剤または担体と一緒に、含有することができる。錠剤はまた、ポリビニルピロリドンなどの結合及び造粒剤、崩壊剤（例えば、架橋結合カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋結合ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、防腐剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸またはクエン酸緩衝剤）、及びクエン酸／重炭酸塩混合物などの発泡剤などの、標準成分を含有し得る。かかる賦形剤は、よく知られており、本明細書で詳細に考察される必要はない。
【０７５８】
錠剤は、薬物を、胃液に接触するとすぐに放出する（即放性錠剤）、または長期間にわたってもしくは消化管の特定の領域で、制御された様態で放出する（徐放性錠剤）ように設計され得る。
【０７５９】
カプセル製剤は、硬ゼラチンまたは軟ゼラチン種でできていてもよく、固体、半固体、または液体形態で有効構成成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物のゼラチンまたはそれらの合成もしくは植物由来の同等物から形成することができる。
【０７６０】
固体剤形（例えば、錠剤、カプセルなど）は、コーティングされていることも、コーティングされていないことも可能である。コーティングは、保護フィルム（例えば、ポリマー、ろうまたはワニス）として、または薬物放出を制御するためまたは審美的もしくは識別目的での機構としてのいずれかで機能し得る。コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）型のポリマー）は、有効構成成分を消化管内の所望の位置で放出するように設計され得る。ゆえに、コーティングは、消化管内のある特定のｐＨ条件下で分解し、それによって、化合物を胃または回腸、十二指腸、空腸もしくは結腸中で選択的に放出するように選択され得る。
【０７６１】
コーティングの代わりに、またはそれに加えて、薬物は、化合物を消化管中で制御された様態で放出するように適合され得る放出制御剤、例えば、放出遅延剤を含む、固体マトリックス中で提示することができる。代替的に、薬物は、消化管中の様々な酸度またはアルカリ度条件下で化合物を選択的に放出ように適合され得るポリマーコーティング、例えば、ポリメタクリレートポリマーコーティング中で、提示することができる。代替的に、マトリックス材料または放出遅滞コーティングは、剤形が消化管を通過する過程で実質的に継続して侵食される、侵食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。別の代替例において、コーティングは、腸内の微生物の作用下で崩壊するように設計することができる。さらなる代替例として、活性化合物は、化合物の放出の浸透圧制御を提供する送達系において製剤化することができる。浸透圧放出及び他の遅延放出または持続放出製剤（例えば、イオン交換樹脂に基づく製剤）は、当業者に周知の方法に従って調製することができる。
【０７６２】
式（Ｉ）の化合物は、担体とともに製剤化され、ナノ粒子の形態で投与され得、このナノ粒子の増加した表面積がそれらの吸収を補助する。それに加えて、ナノ粒子は、細胞中への直接透過の可能性を提示する。ナノ粒子薬物送達系は、「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｒａｍ  Ｂ  Ｇｕｐｔａ及びＵｄａｙ  Ｂ．Ｋｏｍｐｅｌｌａ編集、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，ＩＳＢＮ  ９７８１５７４４４８５７３，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  １３ｔｈ  Ｍａｒｃｈ  ２００６に記載される。薬物送達のためのナノ粒子はまた、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，２００３，９１（１−２），１６７−１７２及びＳｉｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．Ａｕｇｕｓｔ  １，（２００６）５，１９０９にも記載される。
【０７６３】
薬学的組成物は典型的に、およそ１％（ｗ／ｗ）〜およそ９５％の有効成分及び９９％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される賦形剤または賦形剤の組み合わせを含む。典型的には、本組成物は、およそ２０％（ｗ／ｗ）〜およそ９０％、％（ｗ／ｗ）の有効成分及び８０％（ｗ／ｗ）〜１０％の薬学的に許容される賦形剤または賦形剤の組み合わせを含む。本薬学的組成物は、およそ１％〜およそ９５％、典型的にはおよそ２０％〜およそ９０％の有効成分を含む。本発明による薬学的組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、プレフィルドシリンジ、ドラジェ、錠剤またはカプセルの形態などの、単位剤形にある。
【０７６４】
薬学的に許容される賦形剤（複数可）は、製剤の所望の物理的形態に従って選択することができ、例えば、希釈剤（例えば、充填剤または増量剤固体希釈剤、ならびに溶媒及び共溶媒などの液体希釈剤）、崩壊剤、緩衝剤、滑沢剤、流動助剤、放出制御（例えば、放出遅滞または遅延ポリマーまたはろう）剤、結合剤、造粒薬剤、色素、可塑剤、酸化防止剤、防腐剤、香味剤、風味付与剤、等張性調整剤及びコーティング剤から選択することができる。
【０７６５】
当業者であれば、製剤に使用するために適切な成分の量を選択する専門知識を有するであろう。例えば、錠剤及びカプセルは典型的に、０〜２０％の崩壊剤、０〜５％の滑沢剤、０〜５％の流動助剤及び／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／または増量剤（薬物用量に応じて）を含有する。それらはまた、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー結合剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の酸化防止剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の色素も含有し得る。緩徐放出錠剤は、それに加えて、０〜９９％（ｗ／ｗ）のポリマー（用量に応じて）を含有するであろう。錠剤またはカプセルのフィルムコーティングは典型的に、０〜１０％（ｗ／ｗ）の放出制御（例えば、遅延）ポリマー、０〜３％（ｗ／ｗ）の色素、及び／または０〜２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。
【０７６６】
非経口製剤は典型的に、０〜２０％（ｗ／ｗ）の緩衝剤、０〜５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒、及び／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）（用量に応じて、及び凍結乾燥の場合）を含有する。筋肉内デポー用の製剤はまた、０〜９９％（ｗ／ｗ）の油を含有し得る。
【０７６７】
経口投与用の薬学的組成物は、有効成分を固体担体と組み合わせ、所望であれば結果として生じる混合物を造粒し、所望または必要であれば、適切な賦形剤の添加後に、混合物を錠剤、ドラジェ、コアまたはカプセルへと加工することによって、得ることができる。また、それらは、有効成分が測定量で拡散するまたは放出されることを可能にするポリマーまたはろう状のマトリックス中に組み込むことも可能である。
【０７６８】
本発明の化合物はまた、固体分散体として製剤化することもできる。固体分散体は、２つ以上の固体の均質な非常に細かい分散相である。固体分散体の１種である固溶体（分子分散系）は、製剤技術における使用でよく知られており（（Ｃｈｉｏｕ  ａｎｄ  Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６０，１２８１−１３００（１９７１）を参照されたい）、溶解速度を増加させる及び難水溶性薬物のバイオアベイラビリティを増加させる際に有用である。
【０７６９】
本発明はまた、本明細書に記載される固溶体を含む固体剤形も提供する。固体剤形には、錠剤、カプセル、咀嚼錠及び分散性錠剤または発泡錠が含まれる。既知の賦形剤を固溶体と配合して、所望の剤形を提供することができる。例えば、カプセルは、固溶体を、（ａ）崩壊剤及び滑沢剤、または（ｂ）崩壊剤、滑沢剤及び界面活性剤と配合して含有することができる。それに加えて、カプセルは、ラクトースまたは微晶質セルロースなどの増量剤を含有することができる。錠剤は、固溶体を、少なくとも１つの崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、増量剤及び流動促進剤と配合して含有することができる。咀嚼錠は、固溶体を、増量剤、滑沢剤、ならびに所望であれば追加の甘味剤（人口甘味剤など）、及び好適な風味と配合して含有することができる。固溶体はまた、シュガービーズ（「ノンパレイユ（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）」）などの不活性担体の表面上に薬物の溶液及び好適なポリマーを噴霧することによって形成されてもよい。これらのビーズはその後、カプセルに充填するかまたは錠剤へと圧縮することができる。
【０７７０】
薬学的製剤は、全治療過程を単一のパッケージ、通常はブリスターパックに含有する、「患者パック」として患者に提示されてもよい。患者パックは、患者が、患者の処方箋には通常欠損している、患者パックに収容された添付文書を常に参照できるという点で、薬剤師が患者の医薬品補給分をバルク補給分から分割する従来の処方箋に勝る利点を有する。添付文書の組み込みは、医師の説明書があることで患者の服薬遵守を改善することが示されている。
【０７７１】
局所使用及び経鼻送達用の組成物には、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴及び挿入物（例えば、眼内挿入物）が含まれる。かかる組成物は、既知の方法に従って製剤化することができる。
【０７７２】
直腸または膣内投与用の製剤の例としては、例えば、活性化合物を含有する形作られた成型性またはワックス状材料から形成され得る、ペッサリー及び坐剤が挙げられる。活性化合物の溶液もまた、直腸投与に使用されてもよい。
【０７７３】
吸入による投与用の組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、吸入器デバイスまたはエアロゾル分与デバイスを用いて標準形態で投与することができる。かかるデバイスはよく知られている。吸入による投与の場合、粉末化製剤は典型的に、活性化合物を、ラクトースなどの不活性固体の粉末化希釈剤と一緒に含む。
【０７７４】
式（Ｉ）の化合物は一般に、単位剤形で提示され、したがって典型的に、所望のレベルの生物活性を提供するのに十分な化合物を含有する。例えば、製剤は、１ナノグラム〜２グラムの有効成分、例えば、１ナノグラム〜２ミリグラムの有効成分を含有し得る。これらの範囲内で、化合物の特定の部分範囲は、０．１ミリグラム〜２グラムの有効成分（より通常は１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム〜２ミリグラムの有効成分）である。
【０７７５】
経口組成物の場合、単位剤形は、１ミリグラム〜２グラム、より典型的には１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜１グラム、例えば、１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含有し得る。
【０７７６】
活性化合物は、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与される。
【０７７７】
治療方法
本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物及び下位群は、ＭＤＭ２／ｐ５３によって媒介される様々な病状または病態の予防または治療において有用であり得る。かかる病状及び病態の例は、上記に提示される。
【０７７８】
化合物は一般にかかる投与を必要とする対象、例えば、ヒトまたは動物患者、典型的にはヒトに投与される。
【０７７９】
化合物は典型的に、治療上または予防上有用であり、概して非毒性である量で投与される。しかしながら、ある特定の状況では（例えば、生命を脅かす疾患の場合）、式（Ｉ）の化合物を投与する有益性が、任意の毒作用または副作用の欠点を上回り得、その場合、ある程度の毒性に関連付けられる量で化合物を投与することが望ましいとみなされ得る。
【０７８０】
化合物は、有益な治療効果を維持するために長期間にわたって投与され得るか、または短期間のみ投与され得る。代替的にそれらは、継続的な様態で、または断続的投薬を提供する様態（例えば、パルス様態）で、投与され得る。
【０７８１】
式（Ｉ）の化合物の典型的な１日用量は、体重１キログラムあたり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、より典型的には体重１キログラムあたり５ナノグラム〜２５ミリグラム、及びより通常は体重１キログラムあたり１０ナノグラム〜１キログラムあたり１５ミリグラム（例えば、１０ナノグラム〜１０ミリグラム、及びより典型的には１キログラムあたり１マイクロ〜１キログラムあたり２０ミリグラム、例えば、１キログラムあたり１マイクログラム〜１０ミリグラム）の範囲であり得るが、必要とされる場合、より高いまたはより低い用量が投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物は、日次ベースで、または反復ベースで、例えば、２日、もしくは３日、もしくは４日、もしくは５日、もしくは６日、もしくは７日、もしくは１０日もしくは１４日、もしくは２１日、もしくは２８日ごとに投与することができる。
【０７８２】
投薬量はまた、患者の体表面積に対する投与される薬物の量（ｍｇ／ｍ２）として表されてもよい。式（Ｉ）の化合物の典型的な１日用量は、３７００ｐｇ／ｍ２〜３７００ｍｇ／ｍ２、より典型的には１８５ｎｇ／ｍ２〜９２５ｍｇ／ｍ２、及びより通常は３７０ｎｇ／ｍ２〜５５５ｍｇ／ｍ２（例えば、３７０ｎｇ／ｍ２〜３７０ｍｇ／ｍ２、及びより典型的には３７ｍｇ／ｍ２〜７４０ｍｇ／ｍ２、例えば、３７ｍｇ／ｍ２〜３７０ｍｇ／ｍ２）の範囲であり得るが、必要とされる場合、より高いまたはより低い用量が投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物は、日次ベースで、または反復ベースで、例えば、２日、もしくは３日、もしくは４日、もしくは５日、もしくは６日、もしくは７日、もしくは１０日もしくは１４日、もしくは２１日、もしくは２８日ごとに投与することができる。
【０７８３】
本発明の化合物は、例えば、０．１〜５０００ｍｇ、または１〜１５００ｍｇ、２〜８００ｍｇ、または５〜５００ｍｇ、例えば、２〜２００ｍｇまたは１０〜１０００ｍｇの用量の範囲で経口投与され得、特定の用量の例としては１０、２０、５０及び８０ｍｇが挙げられる。化合物は、日ごとに１回または１回よりも多く投与され得る。化合物は、継続的に投与（すなわち、治療レジメンの持続期間にわたって中断なしに毎日摂取）することができる。代替的に、化合物は、断続的に（すなわち、治療レジメンの持続期間全体を通して、１週間などの所与の期間継続的に摂取し、次いで１週間などの期間中止し、次いで１週間などの別の期間継続的に摂取し、それ以降も同様）投与することができる。断続的投与を伴う治療レジメンの例としては、投与が、１周期以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または１０周期以上にわたって、１週間継続、１週間休止；または２週間継続、１週間休止；または３週間継続、１週間休止；または２週間継続、２週間休止；または４週間継続２週間休止；または１週間継続３週間休止の周期にある、レジメンが挙げられる。この不連続の治療はまた、週全体ではなく日数に基づくこともできる。例えば、治療が、１〜６日間毎日投薬、１〜６日間無投薬で構成され得、このパターンが治療プロトコルの間反復され得る。本発明の化合物が投薬されない日（または週）数は、必ずしも、本発明の化合物が投与される日（または週）数に等しくある必要はない。
【０７８４】
一実施形態において、本発明の化合物は、１日３ｍｇ／ｍ２〜１２５ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。治療は、持続的な毎日の投薬によるものであり得、より通常は、治療中断によって隔てられた複数の治療周期からなることができる。単一の治療周期の１つの例は、１日用量を５日連続続いて無治療を３週間である。
【０７８５】
１つの特定の投薬レジメンは、１日１回（例えば、経口で）で１週間（例えば、５日間の治療）、続いて治療中断を１、２、または３週間である。代替的な投薬レジメンは、週１回（例えば、経口で）で１、２、３または４週間である。
【０７８６】
１つの特定の投薬スケジュールでは、患者は、式（Ｉ）の化合物の輸注を１日１時間の期間で最大１０日間、特に１週間にわたって最大５日間与えられ、この治療が、２〜４週間、特に３週間ごとなどの所望の間隔で反復される。
【０７８７】
より特定すると、患者は、式（Ｉ）の化合物の輸注を１日１時間の期間で５日間与えられ得、この治療が３週間ごとに反復される。
【０７８８】
別の特定の投薬スケジュールでは、患者は、輸注を３０分〜１時間与えられ、続いて可変の持続期間、例えば、１〜５時間、例えば、３時間の維持輸注が行われる。
【０７８９】
本発明の化合物はまた、ボーラスまたは持続輸注によって投与することもできる。本発明の化合物は、治療周期の持続期間中、毎日〜毎週１回、または２週間に１回、または３週間に１回、または４週間に１回、与えることができる。治療周期の持続期間中、毎日投与される場合、この毎日の投薬は、治療周期の週数にわたって不連続であり得、例えば、１週間（または数日間）投薬され、１週間（または数日間、無投薬であり、このパターンが治療周期の持続期間中反復される。
【０７９０】
さらなる特定の投薬スケジュールでは、患者は、１２時間〜５日間の期間にわたる持続輸注、特に２４時間〜７２時間の持続輸注を与えられる。
【０７９１】
究極的には、しかしながら、投与される化合物の量及び使用される組成物の種類は、治療されている疾患または生理的状態の性質に見合ったものであり、医師の裁量に応じる。
【０７９２】
本発明の化合物を単剤として使用するか、または本発明の化合物を、細胞成長を調節するのに異なる機構を介して作用する別の薬剤と組み合わせることにより、がん発症の典型的な特徴のうちの２つを治療することが有益であり得る。併用実験を、例えば、Ｃｈｏｕ  ＴＣ，Ｔａｌａｌａｙ  Ｐ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ：ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｒｕｇｓ  ｏｒ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ａｄｖ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌａｔ  １９８４；２２：２７−５５に記載されるように行うことができる。
【０７９３】
本明細書に定義される化合物は、唯一の治療剤として投与することができるか、またはそれらは、これより先に定義された、特定の病状、例えば、がんなどの新生物疾患の治療のためのさらなる他の化合物（または療法）のうちの１つとの併用療法において投与することができる。上記の病態の治療のために、本発明の化合物は、がん療法において１つ以上の他の薬品、より特定すると、他の抗がん薬剤またはアジュバント（療法における支持剤）と組み合わせて、有利に用いられ得る式（Ｉ）の化合物と一緒に投与され得る（同時であれ、異なる時間間隔であれ）他の治療剤または治療の例としては、下記が挙げられるが、これらに限定されない。
●トポイソメラーゼＩ阻害剤
●代謝拮抗剤
●チューブリン標的化剤
●ＤＮＡ結合剤及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
●アルキル化剤
●モノクローナル抗体。
●抗ホルモン剤
●シグナル伝達阻害剤
●プロテアソーム阻害剤
●ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤
●サイトカイン及びレチノイド
●クロマチン標的療法
●放射線療法、ならびに
●他の療法剤または予防剤。
【０７９４】
抗がん薬剤またはアジュバント（またはその塩）の特定の例としては、下記の群（ｉ）〜（ｘｌｖｉｉｉ）、及び任意選択で群（ｘｌｉｘ）から選択される薬剤のうちのいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。
（ｉ）白金化合物、例えば、シスプラチン（任意選択でアミホスチンと組み合わされた）、カルボプラチンまたはオキサリプラチン、
（ｉｉ）タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（商標））、ドセタキセル、カバジタキセルまたはラロタキセル、
（ｉｉｉ）トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン化合物、例えば、カンプトテシン、イリノテカン（ＣＰＴ１１）、ＳＮ−３８、またはトポテカン、
（ｉｖ）トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、抗腫瘍エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、またはテニポシド、
（ｖ）ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、リポソームビンクリスチン（Ｏｎｃｏ−ＴＣＳ）、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニンまたはビンベシル（ｖｉｎｖｅｓｉｒ）、
（ｖｉ）ヌクレオシド誘導体、例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ、任意選択でと組み合わせたロイコボリン）、ゲムシタビン、カペシタビン、テガフール、ＵＦＴ、Ｓ１、クラドリビン、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ、シトシンアラビノシド）、フルダラビン、クロファラビン、またはネララビン、
（ｖｉｉ）代謝拮抗剤、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、またはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン、チオプリン、６−メルカプトプリン、またはヒドロキシ尿素（ヒドロキシカルバミド）、
（ｖｉｉｉ）窒素マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ベンダムスチン、チオテパ、メルファラン、トレオスルファン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、イホスファミド（任意選択でメスナと組み合わせた）、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシル、メクロレタミン、メチルシクロヘキシルクロロエチルニトロ尿素、またはニムスチン（ＡＣＮＵ）、
（ｉｘ）アントラサイクリン、アントラセンジオン及び関連薬物、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（任意選択でデクスラゾキサンと組み合わせた）、ドキソルビシンのリポソーム製剤（例えば、Ｃａｅｌｙｘ（商標）、Ｍｙｏｃｅｔ（商標）、Ｄｏｘｉｌ（商標））、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アムサクリン、またはバルルビシン、
（ｘ）エポチロン、例えば、イキサベピロン、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）、ＢＭＳ−３１０７０５、ＫＯＳ−８６２及びＺＫ−ＥＰＯ、エポチロンＡ、エポチロンＢ、デスオキシエポチロンＢ（別名、エポチロンＤまたはＫＯＳ−８６２）、アザ−エポチロンＢ（別名、ＢＭＳ−２４７５５０）、アウリマリド（ａｕｌｉｍａｌｉｄｅ）、イソラウリマリド、またはルエテロビン（ｌｕｅｔｈｅｒｏｂｉｎ）、
（ｘｉ）ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、テモゾロミド、アザシチジン、またはデシタビン、
（ｘｉｉ）抗葉酸剤、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド二ナトリウム、またはラルチトレキセド、
（ｘｉｉｉ）細胞傷害性抗生物質、例えば、アンチノマイシン（ａｎｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）Ｄ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、またはミトラマイシン、
（ｘｉｖ）チューブリン結合剤、例えば、コンブレスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）、コルヒチンまたはニコダゾール、
（ｘｖ）キナーゼ阻害剤などのシグナル伝達阻害剤、例えば、受容体チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＶＥＧＦＲ（血管内皮細胞成長因子受容体）阻害剤、ＰＤＧＦＲ（血小板由来成長因子受容体）阻害剤、Ａｘｌ阻害剤、ＭＴＫＩ（複数標的キナーゼ阻害剤）、Ｒａｆ阻害剤、ＲＯＣＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤）、例えば、イマチニブメシラート、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ドボチニブ、アキシチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、ボタリニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、エベロリムス（ＲＡＤ  ００１）、ベムラフェニブ（ＰＬＸ４０３２またはＲＧ７２０４）、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、トラメチニブ（ＧＳＫ１２１１２０２１２）、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５）、ブパルリシブ（ＢＫＭ−１２０；ＮＶＰ−ＢＫＭ−１２０）、ＢＹＬ７１９、コパンリシブ（ＢＡＹ−８０−６９４６）、ＺＳＴＫ−４７４、ＣＵＤＣ−９０７、アピトリシブ（ＧＤＣ−０９８０；ＲＧ−７４２２）、ピクチリシブ（ピクトレリシブ、ＧＤＣ−０９４１、ＲＧ−７３２１）、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＳＫ−２６３６７７１、イデラリシブ（かつてはＣＡＬ−１０１、ＧＳ  １１０１、ＧＳ−１１０１）、ＭＬＮ１１１７（ＩＮＫ１１１７）、ＭＬＮ０１２８（ＩＮＫ１２８）、ＩＰＩ−１４５（ＩＮＫ１１９７）、ＬＹ−３０２３４１４、イパタセルチブ（ｉｐａｔａｓｅｒｔｉｂ）、アフレセルチブ（ａｆｕｒｅｓｅｒｔｉｂ）、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−８１５６、ＬＹ−３０２３４１４、ＬＹ２９４００２、ＳＦ１１２６またはＰＩ−１０３、ソノリシブ（ｓｏｎｏｌｉｓｉｂ）（ＰＸ−８６６）、またはＡＴ１３１４８。
（ｘｖｉ）オーロラキナーゼ阻害剤、例えば、ＡＴ９２８３、バラセルチブ（ＡＺＤ１１５２）、ＴＡＫ−９０１、ＭＫ０４５７（ＶＸ６８０）、セニセルチブ（Ｒ−７６３）、ダヌセルチブ（ＰＨＡ−７３９３５８）、アリセルチブ（ＭＬＮ−８２３７）、またはＭＰ−４７０、
（ｘｖｉｉ）ＣＤＫ阻害剤、例えば、ＡＴ７５１９、ロスコビチン、セリシクリブ、アルボシジブ（フラボピリドール）、ジナシクリブ（ＳＣＨ−７２７９６５）、７−ヒドロキシ−スタウロスポリン（ＵＣＮ−０１）、ＪＮＪ−７７０６６２１、ＢＭＳ−３８７０３２（別名、ＳＮＳ−０３２）、ＰＨＡ５３３５３３、ＺＫ−３０４７０９、またはＡＺＤ−５４３８ならびにパルボシクリブ（ＰＤ３３２９９１）及びリボシクリブ（ＬＥＥ−０１１）などのＣＤＫ４阻害剤を含む、
（ｘｖｉｉｉ）ＰＫＡ／Ｂ阻害剤及びＰＫＢ（ａｋｔ）経路阻害剤、例えば、ＡＴ１３１４８、ＡＺ−５３６３、セマフォア（Ｓｅｍａｐｈｏｒｅ）、ＳＦ１１２６、ならびにラパマイシン類似体、ＡＰ２３８４１及びＡＰ２３５７３などのＭＴＯＲ阻害剤、カルモジュリン阻害剤（フォークヘッド転座阻害剤）、ＡＰＩ−２／ＴＣＮ（トリシリビン）、ＲＸ−０２０１、エンザスタウリンＨＣｌ（ＬＹ３１７６１５）、ＮＬ−７１−１０１、ＳＲ−１３６６８、ＰＸ−３１６、またはＫＲＸ−０４０１（ペリホシン／ＮＳＣ  ６３９９６６）、
（ｘｉｘ）Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば、オナレスピブ（ＡＴ１３３８７）、ハービマイシン、ゲルダナマイシン（ＧＡ）、１７−アリルアミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、例えば、ＮＳＣ−３３０５０７、Ｋｏｓ−９５３及びＣＮＦ−１０１０、１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン塩酸塩（１７−ＤＭＡＧ）、例えば、ＮＳＣ−７０７５４５及びＫｏｓ−１０２２、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２（ＶＥＲ−５２２９６）、ＮＶＰ−ＢＥＰ８００、ＣＮＦ−２０２４（ＢＩＩＢ−０２１経口プリン）、ガネテスピブ（ＳＴＡ−９０９０）、ＳＮＸ−５４２２（ＳＣ−１０２１１２）またはＩＰＩ−５０４、
（ｘｘ）モノクローナル抗体（非抱合型、または放射性同位体、毒素もしくは他の薬剤への抱合型）、抗ＣＤ、抗ＶＥＧＦＲ、抗ＨＥＲ２または抗ＥＧＦＲ抗体などの抗体誘導体及び関連薬剤、例えば、リツキシマブ（ＣＤ２０）、オファツムマブ（ＣＤ２０）、イブリツモマブ・チウキセタン（ＣＤ２０）、ＧＡ１０１（ＣＤ２０）、トシツモマブ（ＣＤ２０）、エプラツズマブ（ＣＤ２２）、リンツズマブ（ＣＤ３３）、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＣＤ３３）、アレムツズマブ（ＣＤ５２）、ガリキシマブ（ＣＤ８０）、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、ペルツズマブ（ＨＥＲ２）、トラスツズマブ−ＤＭ１（ＨＥＲ２）、エルツマキソマブ（ＨＥＲ２及びＣＤ３）、セツキシマブ（ＥＧＦＲ）、パニツムマブ（ＥＧＦＲ）、ネシツムマブ（ＥＧＦＲ）、ニモツズマブ（ＥＧＦＲ）、ベバシズマブ（ＶＥＧＦ）、カツマキスマブ（ｃａｔｕｍａｘｕｍａｂ）（ＥｐＣＡＭ及びＣＤ３）、アバゴモマブ（ＣＡ１２５）、ファルレツズマブ（葉酸塩受容体）、エロツズマブ（ＣＳ１）、デノスマブ（ＲＡＮＫリガンド）、フィギツムマブ（ＩＧＦ１Ｒ）、ＣＰ７５１，８７１（ＩＧＦ１Ｒ）、マパツムマブ（ＴＲＡＩＬ受容体）、ｍｅｔＭＡＢ（ｍｅｔ）、ミツモマブ（ＧＤ３ガングリオシド）、ナプツモマブ・エスタフェナトクス（５Ｔ４）、もしくはシルツキシマブ（ＩＬ６）、またはＣＴＬＡ−４遮断抗体及び／もしくはＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１及び／もしくはＰＤ−Ｌ２に対する抗体などの免疫調節剤、例えば、イピリムマブ（ＣＴＬＡ４）、ＭＫ−３４７５（ペムブロリズマブ、かつてはラムブロリズマブ、抗ＰＤ−１）、ニボルマブ（抗ＰＤ−１）、ＢＭＳ−９３６５５９（抗ＰＤ−Ｌ１）、ＭＰＤＬ３２０Ａ、ＡＭＰ−５１４またはＭＥＤＩ４７３６（抗ＰＤ−Ｌ１）、またはトレメリムマブ（かつてはチシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６、抗ＣＴＬＡ−４）、
（ｘｘｉ）エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）またはエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、またはラロキシフェン、
（ｘｘｉｉ）アロマターゼ阻害剤及び関連薬物、例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンアミノグルテチミド、ミトタンまたはボロゾール、
（ｘｘｉｉｉ）抗アンドロゲン剤（すなわちアンドロゲン受容体アンタゴニスト）及び関連薬剤、例えば、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、シプロテロン、またはケトコナゾール、
（ｘｘｉｖ）ホルモン及びその類似体、例えば、メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール（別名、ジエチルスチルベストロール）またはオクトレオチド、
（ｘｘｖ）ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（デカノアート、フェンプロピオナート）、フルオキシメストロンまたはゴシポール、
（ｘｘｖｉ）ステロイドチトクロムＰ４５０  １７アルファ−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えば、アビラテロン、
（ｘｘｖｉｉ）ゴナンドトロピン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト（ＧｎＲＡｓ）、例えば、アバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド、トリプトレイン、ブセレリン、またはデスロレリン、
（ｘｘｖｉｉｉ）グルココルチコイド、例えば、プレドニソン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、
（ｘｘｉｘ）レチノイド、レキシノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸などの分化剤、及びレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えば、アキュテイン、アリトレチノイン、ベキサロテン、またはトレチノイン、
（ｘｘｘ）ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブ、
（ｘｘｘｉ）ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤などのクロマチン標的療法薬、例えば、酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキシアミド酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ  ９０１２２８）、ダシノスタット（ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４）、Ｒ３０６４６５／ＪＮＪ−１６２４１１９９、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット、クラミドシン、Ａ−１７３、ＪＮＪ−ＭＧＣＤ−０１０３、ＰＸＤ−１０１、またはアピシジン、
（ｘｘｘｉｉ）プロテアソーム阻害剤を含む、ユビキチン−プロテアソーム経路を標的とする薬物、例えば、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ−９７０８、またはＯＮＸ−０９１２；ＮＥＤＤ８阻害剤；ＨＤＭ２アンタゴニスト及びデユビキチナーゼ（ＤＵＢ）、
（ｘｘｘｉｉｉ）光力学的薬物、例えば、ポルフィマーナトリウムまたはテモポルフィン、
（ｘｘｘｉｖ）トラベクチジン（ｔｒａｂｅｃｔｉｄｉｎ）などの海洋生物由来の抗がん剤、
（ｘｘｘｖ）放射免疫療法のための放射性標識薬物、例えば、ベータ粒子放出同位体（例えば、ヨウ素１３１、イットリウム９０）またはアルファ粒子放出同位体（例えば、ビスマス２１３またはアクチニウム２２５）、例えば、イブリツモマブまたはヨウ素トシツモマブまたはアルファラジウム２２３、
（ｘｘｘｖｉ）テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン、
（ｘｘｘｖｉｉ）マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プロノスタットまたはメタスタット、
（ｘｘｘｖｉｉｉ）組換えインターフェロン（インターフェロンγ及びインターフェロンαなど）及びインターロイキン（例えば、インターロイキン２）、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、またはペグインターフェロンアルファ２ｂ、
（ｘｘｘｉｘ）選択的免疫応答調節剤、例えば、サリドマイド、またはレナリドマイド、
（ｘｌ）シプリューセル（ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ）−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ）またはＯｎｃｏＶｅｘなどの治療ワクチン、
（ｘｌｉ）ピシバニール、ロムルチド、シゾフィラン、ビルリジン、またはチモシンを含む、サイトカイン活性化薬剤、
（ｘｌｉｉ）三酸化ヒ素、
（ｘｌｉｉｉ）Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の阻害剤、例えば、アトラセンタン、
（ｘｌｉｖ）Ｌ−アスパラギナーゼ、ペグアスパルガーゼ、ラスブリカーゼ、またはペガデマーゼなどの酵素、
（ｘｌｖ）ＰＡＲＰ阻害剤などのＤＮＡ修復阻害剤、例えば、オラパリブ、ベラパリブ、イニパリブ、ＩＮＯ−１００１、ＡＧ−０１４６９９、またはＯＮＯ−２２３１、
（ｘｌｖｉ）デス受容体（例えば、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）受容体）のアゴニスト、例えば、マパツムマブ（かつてはＨＧＳ−ＥＴＲ１）、コナツムマブ（かつてはＡＭＧ  ６５５）、ＰＲＯ９５７８０、レキサツムマブ、ドゥラネルミン（ｄｕｌａｎｅｒｍｉｎ）、ＣＳ−１００８、アポマブまたは組換えヒトＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２リガンドなどの組換えＴＲＡＩＬリガンド、
（ｘｌｖｉｉ）免疫チェックポイント阻害剤などの免疫療法薬；がんワクチン及びＣＡＲ−Ｔ細胞療法薬、
（ｘｌｖｉｉｉ）ベネトクラックス（ＡＢＴ−１９９またはＧＤＣ−０１９９）、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３、ＴＷ−３７、サブトクラックス（ｓａｂｕｔｏｃｌａｘ）、オバトクラックスなどのＢｃｌ−２（Ｂ細胞リンパ腫２）アンタゴニストを含む、細胞死（アポトーシス）の調節因子、ならびにＬＣＬ−１６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｄｅｂｉｏ−１１４３（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍａ／Ａｓｃｅｎｔａ）、ＡＺＤ５５８２、ビリナパント／ＴＬ−３２７１１（ＴｅｔｒａＬｏｇｉｃ）、ＣＵＤＣ−４２７／ＧＤＣ−０９１７／ＲＧ−７４５９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＪＰ１２０１（Ｊｏｙａｎｔ）、Ｔ−３２５６３３６（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＤＣ−０１５２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）またはＨＧＳ−１０２９／ＡＥＧ−４０８２６（ＨＧＳ／Ａｅｇｅｒａ）を含む、ＭＩＭ１及びＩＡＰアンタゴニスト、
（ｘｌｉｘ）予防剤（補助薬）；すなわち、化学療法薬剤に関連する副作用のうちのいくつかを低減または緩和する薬剤、例えば、
−鎮吐剤、
−化学療法関連好中球減少症の持続期間を防止もしくは減少させる、または血小板、赤血球もしくは白血球レベルの低減から生じる合併症を防止する薬剤、例えば、インターロイキン−１１（例えば、オプレルベキン）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）及びその類似体（例えば、ダルベポエチンアルファ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）（例えば、サルグラモスチム）、及び顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）及びその類似体（例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム）などのコロニー刺激因子類似体、
−デノスマブまたはビスホスホネートなどの骨吸収を阻害する薬剤、例えば、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、パミドロネート及びイバンドロネート、
−デキサメサゾン、プレドニソン、及びプレドニゾロンなどの炎症性応答を抑制する薬剤、
−ホルモンソマトスタチンの合成形態、例えば、酢酸オクトレオチドなどの、先端巨大症または他のまれなホルモン産生腫瘍を有する患者における成長ホルモン及びＩＧＦ−Ｉ（及び他のホルモン）の血中レベルを低減する薬剤、
−ロイコボリンまたはフォリン酸などの、葉酸レベルを減少させる薬剤に対する解毒薬、
−疼痛に対する薬剤、例えば、モルヒネ、ジアモルフィン及びフェンタニルなどのアヘン剤、
−ＣＯＸ−２阻害剤などの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ及びルミラコキシブ、
−粘膜炎に対する薬剤、例えば、パリフェルミン、
−酢酸メゲストロールなどの、食欲不振、悪液質、浮腫または血栓塞栓症エピソードを含む副作用の治療のための薬剤。
【０７９５】
本発明の組み合わせに存在する化合物の各々は、個々に異なる用量スケジュールで、異なる経路を介して与えられてもよい。したがって、２つ以上の薬剤の各々の薬量は異なってもよく、各々が同じ時間にまたは異なる時間に投与されてもよい。当業者であれば、自身の共通一般知識を通して、使用すべき投薬レジーム及び併用療法がわかるであろう。例えば、本発明の化合物は、それらの既存の併用レジメンに従って投与される１つ以上の他の薬剤と併用していてもよい。標準的な併用レジメンの例が、下記に提供される。
【０７９６】
タキサン化合物は、治療１過程につき、体表面積１平方メートルあたり５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば、７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量、特にパクリタキセルの場合、約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２及びドセタキセルの場合、約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与される。
【０７９７】
カンプトテシン化合物は、治療１過程につき、体表面積１平方メートルあたり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば、１〜３００ｍｇ／ｍ２の投薬量、特にイリノテカンの場合、約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２及びトポテカンの場合、約１〜２ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与される。
【０７９８】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、治療１過程につき、体表面積１平方メートルあたり３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば、５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量、特にエトポシドの場合、約３５〜１００ｍｇ／ｍ２及びテニポシドの場合、約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与される。
【０７９９】
抗腫瘍ビンカアルカロイドは、治療１過程につき、体表面積１平方メートルあたり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、特にビンブラスチンの場合、約３〜１２ｍｇ／ｍ２の投薬量、ビンクリスチンの場合、約１〜２ｍｇ／ｍ２の投薬量、及びビノレルビンの場合、約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与される。
【０８００】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、治療１過程につき、体表面積１平方メートルあたり２００〜２５００ｍｇ２）、例えば、７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の投薬量、特に５−ＦＵの場合、２００〜５００ｍｇ／ｍ２の投薬量、ゲムシタビンの場合、約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の投薬量、及びカペシタビンの場合、約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
【０８０１】
窒素マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤は、治療１過程につき、体表面積１平方メートルあたり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば、１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の投薬量、特にシクロホスファミドの場合、約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の投薬量、クロラムブシルの場合、約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの投薬量、カルムスチンの場合、約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投薬量、及びロムスチンの場合、約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与される。
【０８０２】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、治療１過程につき、体表面積１平方メートルあたり１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば、１５〜６０ｍｇ／ｍ２の投薬量、特にドキソルビシンの場合、約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の投薬量、ダウノルビシンの場合、約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の投薬量、及びイダルビシンの場合、約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与される。
【０８０３】
抗体エストロゲン剤は、治療されている特定の薬剤及び病態に応じて１日約１〜１００ｍｇの投薬量で有利に投与される。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇ、典型的には１０〜２０ｍｇの投薬量で１日２回、有利に経口投与され、この療法を、治療効果を達成及び維持するのに十分な時間にわたって継続する。トレミフェンは、約６０ｍｇの投薬量で１日１回、有利に経口投与され、この療法を、治療効果を達成及び維持するのに十分な時間にわたって継続する。アナストロゾールは、約１ｍｇの投薬量で１日１回、有利に経口投与される。ドロロキシフェンは、約２０〜１００ｍｇの投薬量で１日１回、有利に経口投与される。ラロキシフェンは、約６０ｍｇの投薬量で１日１回、有利に経口投与される。エキセメスタンは、約２５ｍｇの投薬量で１日１回、有利に経口投与される。
【０８０４】
抗体は、体表面積１平方メートルあたり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で、または異なる場合、当該技術分野で既知のように有利に投与される。トラスツズマブは、治療１過程につき、体表面積１平方メートルあたり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、特に２〜４ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与される。
【０８０５】
式（Ｉ）の化合物が併用療法において、１、２、３、４つまたはそれよりも多くの他の治療剤（典型的には１つまたは２つ、より典型的には１つ）とともに投与される場合、化合物は、同時にまたは順次に投与することができる。後者の場合、２つ以上の化合物は、有利なまたは相乗効果を確実に達成するのに十分な期間内ならびに量及び様態で、投与されるであろう。順次に投与されるとき、それらは、近接した間隔（例えば、５〜１０分間の期間にわたる）でまたはより長い間隔（例えば、１、２、３、４時間以上おいて、または必要とされる場合さらにより長い期間をおいて）で投与することができるが、正確な投薬量レジメンは治療剤（複数可）の特性に見合ったものである。これらの投薬量は、例えば、治療１過程につき１回、２回またはそれよりも多く投与され得、この治療過程が、例えば、７、１４、２１または２８日ごとに反復され得る。
【０８０６】
典型的な投与方法及び投与順序ならびに組み合わせの各構成成分のそれぞれの投薬量及びレジメンは、投与されている特定の他の薬品及び本発明の化合物、それらの投与経路、治療されている特定の腫瘍ならびに治療されている特定の宿主に左右されることが理解されよう。最適な投与方法及び投与順序ならびに投薬量及びレジームは、慣習的な方法を用いて、また本明細書に提示される情報に鑑みて、当業者が容易に決定することができる。
【０８０７】
組み合わせとして与えられるときの本発明による化合物及び１つ以上の他の抗がん剤（複数可）の重量比は、当業者が決定してもよい。当業者にはよく知られているが、該比及び厳密な投薬量及び投与の頻度は、本発明による特定の化合物及び使用されるその他の抗がん剤（複数可）、治療されている特定の病態、治療されている病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食生活、投与時間及び全身健康状態、投与様式、ならびに個体が摂取していよう他の薬に左右される。さらに、有効な１日量は、治療される対象の応答に応じて及び／または本発明の化合物を処方している医師の評価に応じて、低減されても、増加されてもよいことは自明である。式（Ｉ）の本化合物及び別の抗がん剤についての特定の重量比は、１／１０〜１０／１、より特定すると１／５〜５／１、さらにより特定すると１／３〜３／１の範囲であり得る。
【０８０８】
本発明の化合物はまた、放射線療法、光力学療法、遺伝子療法；外科手術及び食餌制限などの非化学療法的治療と併用投与されてもよい。放射線療法は、根治、姑息、補助、術前補助または予防目的であり得る。
【０８０９】
本発明の化合物はまた、腫瘍細胞を放射線療法及び化学療法に対して感作する際に治療用途を有する。よって、本発明の化合物は、「放射線増感剤」及び／もしくは「化学療法増感剤」として使用することができるか、または「放射線増感剤」及び／もしくは「化学療法増感剤」と組み合わせて与えることができる。一実施形態において、本発明の化合物は、化学療法増感剤として使用するためのものである。
【０８１０】
「放射線増感剤」という用語は、電離放射線に対する細胞の感度を増加させるため、かつ／または電離放射線で治療可能な疾患の治療を促進するために、治療上有効量で患者に投与される分子として定義される。
【０８１１】
「化学療法増感剤」という用語は、化学療法に対する細胞の感度を増加させる、かつ／または化学療法薬で治療可能な疾患の治療を促進するために、治療上有効量で患者に投与される分子として定義される。
【０８１２】
多くのがん治療プロトコルは現在、ｘ線の照射と併用して放射線増感剤を用いる。ｘ線活性化放射線増感剤の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない。メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ  １０６９、ＳＲ  ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ  ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、ならびにそれらの治療上有効な類似体及び誘導体。
【０８１３】
がんの光力学療法（ＰＤＴ）は、感作剤の放射線活性化剤として可視光を用いる。光力学放射線増感剤の例としては、下記が挙げられるが、これらに限定されない。ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオボルビド（ｐｈｅｏｂｏｒｂｉｄｅ）−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、及びそれらの治療上有効な類似体及び誘導体。
【０８１４】
放射線増感剤は、標的細胞に対する放射線増感剤の組み込みを促進する化合物；化合物標的細胞への治療薬、栄養素、及び／もしくは酸素の流動を制御する化合物；追加の放射線と併用してもしくは併用することなく腫瘍に作用する化学療法剤；またはがんもしくは他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物を含むが、これらに限定されない、治療上有効量の１つ以上の他の化合物と併用投与され得る。
【０８１５】
化学療法増感剤は、標的細胞に対する化学療法増感剤の組み込みを促進する化合物；化合物標的細胞への治療薬、栄養素、及び／もしくは酸素の流動を制御する化合物；腫瘍に作用する化学療法剤、またはがんもしくは他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物を含むが、これらに限定されない、治療上有効量の１つ以上の他の化合物と併用投与され得る。カルシウムアンタゴニスト、例えば、ベラパミルは、許容される化学療法剤に耐性の腫瘍細胞における化学療法感受性を確立するため、及び薬物感受性悪性腫瘍におけるかかる化合物の有効性を増強するために、抗腫瘍剤との組み合わせにおいて有用であることが見出されている。
【０８１６】
別の化学療法剤との併用療法に使用するために、式（Ｉ）の化合物及び１、２、３、４つまたはそれよりも多くの他の治療剤が、２、３、４つまたはそれよりも多くの治療剤を含有する剤形中、すなわち、すべての構成成分を含有する単位薬学的組成物中に、例えば、一緒に製剤化され得る。代替例において、個々の治療剤は、別個に製剤化され、任意選択でそれらの使用説明書とともに、キットの形態で一緒に提示されてもよい。
【０８１７】
一実施形態において、本薬学的組成物は、式Ｉの化合物を、薬学的に許容される担体及び任意選択で１つ以上の治療剤（複数可）と一緒に含む。
【０８１８】
別の実施形態において、本発明は、腫瘍細胞の成長を阻害するための薬学的組成物の製造における、本発明による組み合わせの使用に関する。
【０８１９】
さらなる実施形態において、本発明は、がんを患う患者の治療において同時、別個または順次に使用するための組み合わせ調製物として式Ｉの化合物及び１つ以上の抗がん剤を含有する、生成物に関する。
【実施例】
【０８２０】
本発明はこれより、次の実施例に記載される具体的な実施形態を参照して例示されるが、それらに限定されるものではない。化合物は、ＡｕｔｏＮｏｍ（ＭＤＬ）もしくはＣｈｅｍＡｘｏｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅなどの自動化命名パッケージを用いて命名されるか、または化学物質供給業者によって命名される通りである。実施例において、次の略号が使用される。
【０８２１】
【表１−１】
2018534253.tif 000117
【０８２２】
【表１−２】
2018534253.tif 000118
【０８２３】
カラムクロマトグラフィー
カラムクロマトグラフィーを使用した精製は、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ自動化フラッシュ精製系を使用して、２９８ｎｍでのＵＶモニタリング及び２５４ｎｍでの収集を用いて達成することができる。Ｂｉｏｔａｇｅ自動化クロマトグラフィー充填済みシリカカートリッジをほとんどの場合において使用した。定めのある場合、いくつかの化合物の精製は、オクタデシル（末端キャップ付加）官能化シリカを有するＢｉｏｔａｇｅ  Ｃ１８逆相シリカカラムを使用して行ったか、または高極性の化合物の分離には、第１級アミン結合シリカを使用するＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨカートリッジを使用した。
【０８２４】
必要な場合、半分取ＨＰＬＣを、例えば、次の機械のうちの１つを使用して実施することができる。（ｉ）バイナリポンプ送液系、ＵＶ検出器及び留分収集器を備え、Ｖａｒｉａｎ  Ｓｔａｒソフトウェアによって制御される、Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｏｓｔａｒ  Ｍｏｄｕｌａｒ  ＨＰＬＣ系。（ｉｉ）バイナリポンプ、オートサンプラ、留分収集器及びダイオードアレイ検出器を備え、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアによって制御される、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ系。
【０８２５】
分析ＬＣ−ＭＳ系説明
次の実施例において、調製した化合物のうちの多くは、下記に提示される系及び好適な動作条件を用いて質量分析によって特性評価した。異なる同位体の原子が存在し、単一の質量が引用される場合、化合物について引用される質量は、モノアイソトピック質量（すなわち３５Ｃｌ、７９Ｂｒなど）である。いくつかの系を下記に記載されるように使用することができ、これらは、近似の動作条件を備えることができ、近似の動作条件下で稼働するように設定することができる。可能な動作条件もまた下記に記載される。
【０８２６】
【表２】
2018534253.tif 000119
【０８２７】
【表３】
2018534253.tif 000120
【０８２８】
質量に基づいた精製ＬＣ−ＭＳ系
分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載される化合物などの小さな有機分子を精製するのに使用される、標準的で有効な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）及び質量分析（ＭＳ）のための方法は、粗材料のより良好な分離及びＭＳによる試料の検出改善をもたらすために変化させることができる。分取勾配ＬＣ法の最適化は、カラム、揮発性溶離液及び修飾剤、ならびに勾配を変化させることを伴う。分取ＬＣ−ＭＳ法を最適化し、次いでそれらを用いて化合物を精製するための方法は、当該技術分野でよく知られている。かかる方法は、Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ  Ｕ，Ｈｕｂｅｒ  Ｕ．；Ｏｐｔｉｍａｌ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ／ＭＳ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００４；６（２），１５９−６４及びＬｅｉｓｔｅｒ  Ｗ，Ｓｔｒａｕｓｓ  Ｋ，Ｗｉｓｎｏｓｋｉ  Ｄ，Ｚｈａｏ  Ｚ，Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｃｕｓｔｏｍ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００３；５（３）；３２２−９に記載される。
【０８２９】
分取ＬＣ−ＭＳを介して化合物を精製するためのいくつかの系が下記に記載されるが、当業者であれば、記載されるものに代替の系及び方法を使用できることを理解するであろう。特に、順相分取ＬＣに基づく方法が、本明細書に記載される逆相法の代わりに使用され得る。ほとんどの分取ＬＣ−ＭＳ系は、逆相ＬＣ及び揮発性酸性修飾剤を利用するが、これは、このアプローチが小分子の精製に非常に有効であり、溶離液が正イオンエレクトロスプレー質量分析と適合性であるためである。上述の分析方法に概説される、他のクロマトグラフ溶液、例えば、順相ＬＣ、代替的に緩衝した移動相、塩基性修飾剤などを代替的に使用して、化合物を精製することが可能である。
【０８３０】
分取ＬＣ−ＭＳ系説明：
Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ系：
●ハードウェア：
２７６７デュアルループオートサンプラ／留分収集器
２５２５分取ポンプ
カラム選択のためのＣＦＯ（カラム流体オーガナイザー（ｃｏｌｕｍｎ  ｆｌｕｉｄｉｃ  ｏｒｇａｎｉｓｅｒ））
補給水ポンプとしてのＲＭＡ（Ｗａｔｅｒｓ試薬マネージャ）
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６光ダイオードアレイ検出器
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計
●ソフトウェア：
Ｍａｓｓｌｙｎｘ  ４．１
●Ｗａｔｅｒｓ  ＭＳ稼働条件：
【０８３１】
【表４】
2018534253.tif 000121
【０８３２】
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ−ＭＳ分取系：
●ハードウェア：
オートサンプラ：１１００シリーズ「ｐｒｅｐＡＬＳ」
ポンプ：分取流量勾配には１１００シリーズ「ＰｒｅｐＰｕｍｐ」及び分取流量における修飾剤のポンプ送液には１１００シリーズ「ＱｕａｔＰｕｍｐ」
ＵＶ検出器：１１００シリーズ「ＭＷＤ」多波長検出器
ＭＳ検出器：１１００シリーズ「ＬＣ−ＭＳＤ  ＶＬ」
留分収集器：２×「Ｐｒｅｐ−ＦＣ」
補給水ポンプ：「Ｗａｔｅｒｓ  ＲＭＡ」
Ａｇｉｌｅｎｔアクティブスプリッタ
●ソフトウェア：
Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ：Ｃｈｅｍ３２
●Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ稼働条件：
【０８３３】
【表５】
2018534253.tif 000122
【０８３４】
カラム：アキラル及びキラル両方の様々な市販のカラムを、移動相、有機修飾剤及びｐＨの変化と併せて、それらが広範な選択性の点で最大の網羅を可能にするように用いた。すべてのカラムは、製造業者により推奨される動作条件に従って使用した。典型的には、利用可能であれば５ミクロン粒径のカラムを使用した。例えば、Ｗａｔｅｒｓからのカラム（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｐｈｅｎｙｌ  ５μＯＢＤ  １００×１９ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μＯＢＤ  １００×１９ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｔ３  ＯＢＤ５μ１００×１９ｍｍ及びＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μ１００×１９ｍｍが含まれるが、これらに限定されない）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＭＡＸ−ＲＰ及びＬＵＸ（商標）セルロース−２が含まれるが、これらに限定されない）、Ａｓｔｅｃ（Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ（商標）カラム、Ｖ、Ｖ２及びＴ２が含まれるが、これらに限定されない）及びＤｉａｃｅｌ（登録商標）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈが含まれるが、これらに限定されない）がスクリーニングに利用可能であった。
【０８３５】
溶離液：カラム分離性能を最適化するために、移動相溶離液を、カラムの製造業者推奨の固定相制限と併せて選定した。
【０８３６】
方法：分析トレースに従って、適切な分取クロマトグラフィー種類を選定した。化合物構造に最も適した種類のクロマトグラフィー（低または高ｐＨ）を用いて分析ＬＣ−ＭＳを稼働することが典型的な手順であった。いったん分析トレースが良好なクロマトグラフィーを示すと、同じ種類の好適な分取方法を選定した。
【０８３７】
溶媒：すべての化合物は通常、１００％ＭｅＯＨもしくは１００％ＤＭＳＯまたは９０：１０メタノール：水＋０．２％ギ酸に溶解させた。
【０８３８】
超臨界液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）
いくつかの場合、最終化合物は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｔｈａｒ  Ｐｒｅｐ１００分取ＳＦＣ系（Ｐ２００  ＣＯ２ポンプ、２５４５修飾剤ポンプ、２９９８  ＵＶ／ＶＩＳ検出器、Ｓｔａｃｋｅｄ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅを備えた２７６７液体ハンドラ）を用いた超臨界液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって精製した。Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７液体ハンドラは、オートサンプラ及び留分収集器の両方として機能した。
【０８３９】
化合物の分取精製に使用したカラムは、別途定めのない限り、５ｕｍ  ２０〜２１．２×２５０ｍｍのＤｉａｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ／ＩＢ／ＩＣ、ＹＭＣアミロース／セルロースＣまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘセルロース−４であった。
【０８４０】
適切な均一濃度方法を、未修飾または塩基性条件下でメタノール、エタノールまたはイソプロパノール溶媒系に基づいて選択した。使用した標準方法は典型的に、５〜５５％修飾剤／ＣＯ２、１００ｍｌ／分、１２０バール背圧、４０℃カラム温度であった。
【０８４１】
すべての化合物は、精製工程前に分析的にスクリーニングした。各試料は、未修飾及び塩基性両方の条件下で（５．０ｕｌ注射、５／９５勾配で５分間）エタノール、メタノール及びイソプロパノールに通して送液した。必要な場合、アセトニトリル、酢酸エチル及びＴＨＦなどの伸長（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）溶媒に通した二次的スクリーニングもまた考慮され得る。次いで、どこで所望の生成物が溶出するか及び分析が達成されるかに応じて、どのｐＨ及び均一濃度条件を使用すべきかについて分析者が決定を下した。
【０８４２】
塩基性条件下で使用した修飾剤は、ジエチルアミン（０．１Ｖ／Ｖ％）であった。時折、酸性修飾剤としてギ酸（０．１Ｖ／Ｖ％）を使用してもよい。
【０８４３】
精製は、別途開始（ｓｔａｒｔｅｄ）されない限り、Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘソフトウェアによって、２１０〜４００ｎｍでのモニタリングにより制御し、収集閾値を２６０ｎｍでトリガした。収集した留分は、ＳＦＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ  ＳＦＣ系）によって分析した。所望の生成物を含有した留分を真空遠心分離によって濃縮した。
【０８４４】
提供された情報から、当業者であれば、本明細書に記載される化合物を分取ＬＣ−ＭＳによって精製可能であろう。
【０８４５】
合成方法
一般手順と同様の及び／またはそれに類似した方法に従うことによって、下記に提示される化合物を調製した。
【０８４６】
次の合成手順は、使用した方法の例示のために提供される。所与の調製または工程について、使用した前駆体は必ずしも、提供される説明における工程に従って合成した個々のバッチに由来しない場合がある。
【０８４７】
化合物が２つのジアステレオ異性体／エピマーの混合物として記載される場合、立体中心の配置は指定されず、直線によって表される。
【０８４８】
当業者であれば理解するであろうが、指定されるプロトコルを用いて合成した化合物は、溶媒和物、例えば、水和物として存在し、かつ／または残留溶媒もしくは少量の不純物を含有し得る。塩形態として単離された化合物は、整数化学量論組成、すなわち、モノ塩もしくはジ塩、または中間化学量論組成（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ）であり得る。
【０８４９】
下記の化合物のうちのいくつかは、例えば、精製方法において使用する酸に応じて、塩として単離される。いくつかの化合物は遊離塩基として単離される。
【０８５０】
３位に単一の立体中心（Ｒ配置）を含有する化合物は典型的に、合成順序の最終段階で（またはそれにかけて）、（一般方法に記載されるような）分取キラルＨＰＬＣを用いて単一の異性体として単離される。これらの場合、３位の立体化学構造は、「縞」または「中実」くさび形の線を用いて、ＩＵＰＡＣに従って表記される。別途定めのない限り、立体中心における直線は、化合物が両異性体の混合物として存在することを示す。
【０８５１】
実施例（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンが、図Ａに示される。
【０８５２】
【化１１３】
2018534253.tif 000123
【０８５３】
第２の立体中心（例えば、６位に隣接した）を含有する化合物は典型的に、分取アキラル及び／またはキラルＨＰＬＣによって単一の異性体として単離される。これらの場合、３位の立体化学構造は、「縞」または「中実」くさび形の線を用いて、通常の様式で表記される。第２の立体中心にあるアスタリスク（＊）は、この位置に関連するジアステロ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒ）のうちの一方（または両方）が別個に単離されたことを示す。例えば、（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンの２つの異性体を分取アキラル及び／またはキラルＨＰＬＣによって分離して、２つの別個の実施例を得た（図Ｂ）。
【０８５４】
注：具体的な置換パターンに応じて、いくつかの類似体における付番系は、命名法の正式な慣習に従って異なり得る。
【０８５５】
【化１１４】
2018534253.tif 000124
図Ｂ：アスタリスク（＊）は、２つの異性体を分離及び単離して、２つのジアステロ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒ）例を得たことを意味する（実施例７５及び７６）
【０８５６】
他の場合、異性体は合成において中間体の段階で分離し、一方の異性体のみを最終的な実施例に進めた。関連性のある異性体は、直線偏光の旋光及び／またはまたはキラルＨＰＬＣカラム（ｃｏｌｏｕｍｎ）上での相対的保留時間によって特性評価することができる。これらの場合、アスタリスク（＊）は、化合物が単一の異性体として単離されたことを示す。これは、実施例８０（図Ｃ）によって例示される
【０８５７】
【化１１５】
2018534253.tif 000125
【０８５８】
図Ｃ：実施例８０、（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンの合成。実施例を化合物（３）の左旋性（ｌｅｖｏｒｏｔａｒｙ）鏡像異性体から誘導し、続いて最終段階で分取キラルＨＰＬＣを行う。
【０８５９】
光学異性体は、それらの光学活性（すなわち＋及び−異性体、またはｄ及びｌ異性体として）によって特性評価され得る。立体中心はまた、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇによって開発された命名法に従って「ＲまたはＳ」として割り当てられることもでき、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ  １０９−１１４を参照されたく、また、Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ＆  Ｐｒｅｌｏｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９６６，５，３８５−４１５も参照されたい。
【０８６０】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体によるクロマトグラフィー）を含めたいくつかの技法によって分離することができ、かかる技法は当業者によく知られている。
【０８６１】
キラルクロマトグラフィーの代替手段として、塩基性化合物の光学異性体は、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、及び（−）−カンファースルホン酸などのキラル酸によりジアステレオ異性体の塩を形成させ、ジアステレオ異性体の塩を優先晶出によって分離し、次いで塩を解離させて遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることによって、分離することができる。同様に、酸性化合物の光学アイオマー（ｉｏｍｅｒ）は、ブルシン、シンコニジン、キニンななどといったキラルアミンとのジアステレオ異性体の塩を形成することによって、分離することができる。
【０８６２】
追加的に、鏡像異性体分離は、鏡像異性体的に純粋なキラル補助剤を化合物の上に共有結合させ、次いで、クロマトグラフィーなどの慣習的な方法を用いてジアステレオ異性体の分離を行うことによって、達成することができる。次いで、これに続いて前述の共有結合が切断されて、適切な鏡像異性体的に純粋な生成物が生成される。実施例は、酸性化合物のメントールエステルを作製することを含むことが可能である。
【０８６３】
式（Ｉ）の化合物が２つ以上の光学異性体型として存在する場合、一対の鏡像異性体における一方の鏡像異性体は、例えば、生物活性の点で、他方の鏡像異性体に勝る利点を呈し得る。ゆえに、ある特定の状況においては、治療剤として一対の鏡像異性体のうちの一方のみ、または複数のジアステレオ異性体のうちの１つのみを使用することが望ましくあり得る。
【０８６４】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が、単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在する、１つ以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を提供する。一般的な一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的にすべて）が、単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在し得る。
【０８６５】
二重結合を包含する化合物は、該二重結合においてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ（逆に））またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ（一緒に））立体化学構造を有することができる。二価環状または（部分）飽和ラジカル上の置換基は、シス配置またはトランス配置のいずれかを有し得る。シス及びトランスという用語は、本明細書で使用されるとき、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ命名法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７０，３５（９），２８４９−２８６７）に従い、環部分上の置換基の位置を指す。
【０８６６】
立体化学的に純粋である式（Ｉ）の化合物が特に対象となる。式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｒと明記されるとき、これは、化合物がＳ異性体を実質的に含まないことを意味する。式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｅと明記される場合、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味する。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、Ｅ及びＺという用語は、当業者によく知られている。
【０８６７】
実施例１〜１３７
調製例１．４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
【０８６８】
【化１１６】
2018534253.tif 000126
【０８６９】
３−フルオロフェノール（４１５ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及び無水ＭｇＣｌ２粉末（１．０６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中混合物に、無水トリエチルアミン（１．９４ｍＬ）及びパラホルムアルデヒド（８１１ｍｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４．２５時間加熱還流させ、この時間の間に、白色からピンク色から黄色への色の変化があった。反応混合物を室温まで冷却し、５％ＨＣｌ水溶液を添加した（２０ｍＬ）。生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗残渣のＦＣＣ［ジクロロメタン−メタノール（１００：０）→（９７：３）］により、表題調製例１（３６７ｍｇ、７１％）を白色の固体として得た。Ｒｆ０．８３（１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １１．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、ＣＨＯ）、９．８２（１Ｈ、ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．３及び８．６Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．４及び８．３Ｈｚ）及び６．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４及び１０．４Ｈｚ）、１９Ｆ  ＮＭＲ（４７０．７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−９７．５３（ｍ）。
【０８７０】
調製例２：Ｎ'−（５'−ブロモ−２'−ヒドロキシベンジリデン）−４−クロロベンゾヒドラジド−
【０８７１】
【化１１７】
2018534253.tif 000127
調製例３と同様の手順に従うことによって、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンズヒドラジド（８．５ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）により、調製例２を灰白色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した（１６．５ｇ、９４％）、δｍａｘ／ｃｍ−１１０１４、１２６６、１３５４、１４７６、１６４２、３０６９、３２１８；δＨ（５００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６、３'−Ｈ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．７、４'−Ｈ）、７．６１−７．６７（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３、６'−Ｈ）、７．９４−８．０１（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．６２（１Ｈ、ｓ、１'−ＣＨ）、１１．２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ、ＮＨ）、１２．２４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ、ＯＨ）。
【０８７２】
調製例３：（Ｅ）−Ｎ'−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンジリデン）−４−クロロベンゾヒドラジド
【０８７３】
【化１１８】
2018534253.tif 000128
【０８７４】
５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０６ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の酢酸（２３ｍＬ）中溶液に、４−クロロベンズヒドラジド（８２４ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、結果として生じた混合物を１５分間撹拌した。懸濁液を水（２０ｍＬ）に０℃で注ぎ、結果として生じた沈殿物を濾過によって収集した。固体を水（３×２０ｍＬ）、次いで石油（３×２０ｍＬ）で洗浄し、生成物を真空オーブン中で一晩乾燥させて、（Ｅ）−Ｎ'−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンジリデン）−４−クロロベンゾヒドラジド調製例３（１．６９ｇ、９４％）を淡黄色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。Ｒｆ０．８４（１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）；λｍａｘ（ＥｔＯＨ）／ｎｍ  ２３７．８、２９２．６、３０３．６及び３３３．０；ＩＲ（ｃｍ−１）１０９８、１１５８、１２４２、１４６３、１５２１、１５９１、１６６０、２３６０及び３２６１融点２４５℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １２．３９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、１１．６４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．６３（１Ｈ、ｓ、ＨＣ＝Ｎ）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２×ＡｒＨ）、７．６９（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２×ＡｒＨ）及び７．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．２及び１０．４Ｈｚ、ＡｒＨ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７１．２［Ｍ］＋。
【０８７５】
調製例４：５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）ベンズアルデヒド
【０８７６】
【化１１９】
2018534253.tif 000129
【０８７７】
調製例５と同様の手順に従うことによって、Ｎ'−（５'−ブロモ−２'−ヒドロキシベンジリデン）−４−クロロベンゾヒドラジド（調製例２）（１６．５３ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）、Ｐｂ（ＯＡｃ）４（２０．７ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４９２ｍＬ）。２０％→８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルにより精製して、調製例４をオレンジ色の固体として得た（１３．４１、８８％）。δｍａｘ／ｃｍ−１７６４、９２７、１１８９、１２７７、１５８５、１６６３、１６９８、２３５４、２８４０、３０８６；δＨ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２、３−Ｈ）、７．４３−７．４６（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．７０−７．７３（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．９、４−Ｈ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０、６−Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）３２３（Ｍ＋８０％）３２５（１００％）。
【０８７８】
調製例５：５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロベンズアルデヒド（ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄ）
【０８７９】
【化１２０】
2018534253.tif 000130
【０８８０】
（Ｅ）−Ｎ'−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジリデン）−４−クロロベンゾヒドラジド（調製例３）（１．６７ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｂ（ＯＡｃ）４（１．９９ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。結果として生じたオレンジ色の溶液を室温で２時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で溶出した。有機物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗残渣のＦＣＣ［石油−酢酸エチル（１００：０）→（９５：５）］により、５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロベンズアルデヒド調製例５（１．２９ｇ、８４％）を黄色の固体として得た。Ｒｆ０．８７（４０％ＥｔＯＡｃ：石油）；λｍａｘ（ＥｔＯＨ）／ｎｍ  ２０１．８及び２５８．４；ＩＲ（ｃｍ−１）１０９５、１２４９、１２７１、１５８６、１６４９、１７１０、２９２０及び３０７２融点１２０．６−１２２．０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．８７（１Ｈ、ｓ、ＣＨＯ）、８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、ＨＣＣＢｒ）、８．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６及び８．８Ｈｚ、ＨＣＣＦ）７．７５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２×Ａｒ）及び７．５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２×ＡｒＨ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４１．２［Ｍ］＋。
【０８８１】
調製例６：５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）安息香酸
【０８８２】
【化１２１】
2018534253.tif 000131
【０８８３】
調製例７に記載されるもの（ｔｈｉｓｅ）と同様の手順に従って、５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）ベンズアルデヒド（調製例４）（７．４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（２．９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、スルファミン酸（２．７７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２１３ｍＬ）及び水（７２ｍＬ）により、調製例６をベージュ色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した（７．４ｇ、９５％）。δｍａｘ／ｃｍ−１１０１４、１０９０、１２５２、１２７０、１２８８、１３０５、１４２３、１４８１、１５８２、１６７１、２５５１、２６５８、２８００；δＨ（５００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０、４−Ｈ）、７．５６−７．６０（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．６３−７．６７（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０、４−Ｈ）、８．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０、６−Ｈ）、１３．６４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ、ＣＯＯＨ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）３３７（７５％）３３９（Ｍ＋  １００％）３４１（２５％）。
【０８８４】
調製例７：５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸
【０８８５】
【化１２２】
2018534253.tif 000132
【０８８６】
５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロベンズアルデヒド（調製例５）（１．２７ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４８ｍＬ）中溶液に、亜塩素酸ナトリウム（４３６ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の水溶液（５．４ｍＬ）、続いてスルファミン酸（４６８ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の水溶液（５．４ｍＬ）を添加した。結果として生じた黄色の溶液を室温で３時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。結果として生じた黄色の固体を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸調製例７（１．３３ｇ、１００％）を淡黄色の固体として得、それをいずれのさらなる精製も行うことなく使用した。Ｒｆ０．２３（１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）；λｍａｘ（ＥｔＯＨ）／ｎｍ  ２０７．０及び２５８．０；ＩＲ（ｃｍ−１）１０８７、１２６９、１３９７、１５９０、１６７８、１７１１及び３０７２融点１５５℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １３．９３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ、ＣＯＯＨ）、８．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５及び９．０Ｈｚ、ＨＣＣＦ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、ＨＣＣＢｒ）、７．７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２×Ａｒ）及び７．５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２×ＡｒＨ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３５７．０［Ｍ］−。
【０８８７】
調製例８：６−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン
【０８８８】
【化１２３】
2018534253.tif 000133
【０８８９】
表題化合物を５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）安息香酸（７．４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）から、調製例９について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。生成物を黄色の固体として得た（６．７８ｇ、６６％）ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）４６２（１００％）（Ｍ＋Ｈ＋）＋
【０８９０】
調製例９：６−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン
【０８９１】
【化１２４】
2018534253.tif 000134
【０８９２】
５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸（調製例７）（５０９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７．１ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（０．２１ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦ（１滴）を添加し、黄色の混合物を室温で４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を無水ＴＨＦ（７．１ｍＬ）及び４−クロロベンジルアミン（０．１９ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）に溶解させ、ヒューニッヒ塩基（０．２７ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間を撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、溶液を水（３×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、暗オレンジ色の油を得た。粗残渣のＦＣＣ［石油−酢酸エチル（１００：０）→（９５：５）→（８０：２０）］により、６−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン調製例９（６２４ｍｇ、９１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４８０．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０８９３】
調製例１０：６−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オン。
【０８９４】
【化１２５】
2018534253.tif 000135
【０８９５】
６−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（調製例８）（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び１，１−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン（０．６０４ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２１ｍＬ）中溶液に、ＩｎＢｒ３（７６ｍｇｓ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を９５℃まで３時間加熱した。反応物を室温まで冷却してから、水、ブラインで洗浄し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。２０％→９５％ＥｔＯＡｃ／石油で溶出するシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４）による精製により、調製例１０を茶色のゴムとして得た（９２１ｍｇ、８０％）。（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．１０−０．１９（２Ｈ、ｍ）、０．３７−０．４６（２Ｈ、ｍ）、１．５３（１Ｈ、ｔ）、２．６５（１Ｈ、ｄ）、２．８１（１Ｈ、ｄ）、３．３６（１Ｈ、ｄｄ）、３．５０（１Ｈ、ｄｄ）、４．１７（１Ｈ、ｄ）、４．５０（１Ｈ、ｄ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．０８−７．２２（８Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｄｄ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）。
【０８９６】
調製例１１：６−ブロモ−３−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オン
【０８９７】
【化１２６】
2018534253.tif 000136
【０８９８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ／０．７ｍｍｏｌ）中の調製例１０（０．８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．３７０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（０．４９６ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を８５℃で７時間加熱した。後処理後、粗材料をシリカ（石油：ＥｔＯＡｃ  １：０〜４：１）によるクロマトグラフィーを使用して精製して、所望の生成物である調製例１１を無色の油として得た（０．９２８ｇ、１．４０３ｍｏｌ）（９６で）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）−０．０２（ｓ、３Ｈ）、０．００（ｓ、３Ｈ）、０．０６−０．１５（ｍ、２Ｈ）、０．３０−０．４３（ｍ、２Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ）、２．６１（ｄ、１Ｈ）、２．８７（ｄ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．１２−７．２０（ｍ、４Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９９】
調製例１２：６−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オン
【０９００】
【化１２７】
2018534253.tif 000137
【０９０１】
６−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（調製例９）（６０３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（０．１８ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦ（２滴）を添加し、オレンジ色の混合物を室温で４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を無水ＴＨＦに溶解させ、次いで１，１−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン（０．２４ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗残渣のＦＣＣ［石油−酢酸エチル（１００：０）→（８０：２０）］により、６−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オン調製例１２（３８９ｍｇ、５５％）を黄色のゴムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ０．１３（２Ｈ、ｍ）、０．３４（２Ｈ、ｍ）、２．８１（１Ｈ、ｄ）、２．８６（１Ｈ、ｄ）、３．２８（１Ｈ、ｄｄ）、３．３５（１Ｈ、ｄｄ）、４．２８（１Ｈ、ｄ）、４．３４（１Ｈ、ｄ）、７．０５（２Ｈ、ｄ）、７．１９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２×ＡｒＨ）、７．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２×ＡｒＨ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄｄ）及び７．８９（１Ｈ、ｄＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６４．２［Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｏ２］＋
【０９０２】
調製例１３：２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン
【０９０３】
【化１２８】
2018534253.tif 000138
【０９０４】
イソプロペニルボロン酸エステル（２３９μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オン（調製例１０）（４６５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（３５．７ｍｇｓ、０．８９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（０．１９１ｍＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．６３ｍＬ）中懸濁液を１０分間脱気してから、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２ｍｇｓ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を３時間、高速で加熱還流させた。反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するによる精製シリカゲルにより、調製例１３を白色の泡状物質として得た（３１６ｍｇ、７３％）。；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）５０８．４（１０％）、４０６．３、４０８．３（７０％）。
【０９０５】
調製例１４：２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン
【０９０６】
【化１２９】
2018534253.tif 000139
【０９０７】
６−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オン（調製例１２）（１９４ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４．６ｍＬ）に溶解させ、粉末化ＮａＯＨ（１４ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭＡ（０．０７ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）及びイソ−プロペニルボロン酸ピナコールエステル（０．１ｍＬ、０．５１４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、室温で順次に添加した。溶液をＮ２で２０分間脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を還流状態で３．５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、次いで分液漏斗に移し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗残渣のＦＣＣ［石油−酢酸エチル（１００：０）→（８５：１５））→（７０：３０）］、続いて分取ＨＰＬＣにより、２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン調製例１４（１５０ｍｇ、８３％）を淡黄色のゴムとして得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２６．３［Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｏ２］＋。
【０９０８】
調製例１５：６−アセチル−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（３'−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オン
【０９０９】
【化１３０】
2018534253.tif 000140
【０９１０】
室温の２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン（調製例１３）（６４ｍｇｓ、０．１２５ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ中溶液（３：１、１．２３ｍＬ）に、２，６−ルチジン（３０μＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（約１ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ４（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を、ＴＬＣにより出発材料の完全な消費が示されるまで撹拌した。反応物を水及びＤＣＭで希釈し、有機相を分離させた。水層をＤＣＭ（×３）抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。２０％→８５％ＥｔＯＡｃ／石油で溶出するシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４）による精製により、調製例１５を白色の泡状物質として得た（３７ｍｇ、６０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）５１０．１２１（ＭＨ＋）。
【０９１１】
調製例１６：３−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−３−ヒドロキシ−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン
【０９１２】
【化１３１】
2018534253.tif 000141
【０９１３】
表題化合物を、調製例２５ａ及び２５ｂの混合物を使用して、調製例１３について記載されるのと同様の手順に従うことによって調製した。粗材料をシリカ（石油：ＥｔＯＡｃ  １：０〜２：１）によるクロマトグラフィーを使用して精製して、所望のジアステレオ異性体をベージュ色の固体として得た（２．２５５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）。
調製例１６ａ  Ｒｆ＝０．３０（石油：ＥｔＯＡｃ／９：１）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８４．３［Ｍ＋Ｈ
調製例１６ｂ：Ｒｆ＝０．１５（石油：ＥｔＯＡｃ／９：１）；
【０９１４】
調製例１７：（Ｅ）−Ｎ'−（５−アセチル−２−ヒドロキシベンジリデン）−４−クロロベンゾヒドラジド
【０９１５】
【化１３２】
2018534253.tif 000142
【０９１６】
表題化合物を５−アセチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）から、調製例３について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。生成物を黄色の固体として得た（９２３ｍｇ、９６。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１７．２［Ｍ＋Ｈ
【０９１７】
調製例１８：５−アセチル−２−（４−クロロベンゾイル）ベンズアルデヒド
【０９１８】
【化１３３】
2018534253.tif 000143
【０９１９】
表題化合物を（Ｅ）−Ｎ'−（５−アセチル−２−ヒドロキシベンジリデン）−４−クロロベンゾヒドラジド、（調製例１７）、（０．９０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＰｂ（ＯＡｃ）４（２．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）から、調製例５について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０９２０】
調製例１９：５−アセチル−２−（４−クロロベンゾイル）安息香酸
【０９２１】
【化１３４】
2018534253.tif 000144
【０９２２】
表題化合物を５−アセチル−２−（４−クロロベンゾイル）ベンズアルデヒド、調製例１８、（６９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）から、調製例７について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。生成物を灰白色の固体として得た（７５３ｍｇ、１００％）。ＬＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ３０１．２［Ｍ−Ｈ］−；
【０９２３】
調製例２０：６−アセチル−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン
【０９２４】
【化１３５】
2018534253.tif 000145
【０９２５】
５−アセチル−２−（４−クロロベンゾイル）安息香酸、調製例１９、（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（０．９６ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌してから、真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させ、４−クロロベンジルアミン（０．８９ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（１．３ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で希釈した。水（８ｍＬ）、ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）及び真空濃縮した。精製（ＳＰ４、シリカ、ＥｔＯＡｃ／石油、４０％）により、調製例２０を黄色の固体として得た（１．５２ｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．６１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．２１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ、ＯＨ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、ＮＣＨＨ）、４．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、ＮＣＨＨ）、７．１４−７．２６（８Ｈ、ｍ、Ｈ−Ａｒ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｈ−４）、８．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ、Ｈ−５）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｈ−７）。ＬＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４２４．２［Ｍ−Ｈ］−；
【０９２６】
調製例２１：６−アセチル−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１−オン
【０９２７】
【化１３６】
2018534253.tif 000146
【０９２８】
表題化合物を調製例１０と同様の様式であるが、０．８モル当量のＩｎＢｒ３及び２０モル当量のエチレングリコールを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．４８−１．５５（ｍ、１Ｈ，）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）、２．８０−２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．５２（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｄ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、１Ｈ）、７．１４−７．１９（ｍ、４Ｈ）、７．２０−７．２７（ｍ）、８．１４（ｄｄ、１Ｈ、）、８．４３−８．４６（ｍ）。ＨＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０９２９】
調製例２２：６−アセチル−３−（３−ブロモ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロポキシ）−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オン
【０９３０】
【化１３７】
2018534253.tif 000147
【０９３１】
Ｎ２乾燥雰囲気下、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−アセチル−イソインドリノン誘導体（調製例２０）（０．３ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）にＳＯＣｌ２（０．１０３ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間室温で撹拌してから、真空濃縮した。残渣に、２−（ブロモメチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（０．４２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（０．１９４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。後処理後、粗材料をシリカ（石油：ＥｔＯＡｃ  １：０〜０：１）によるクロマトグラフィーを使用して精製して、黄色の固体調製例２２を得た（０．１８６ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．６７（ｓ、３Ｈ、ＣＯＣＨ３）、２．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、ＯＣＣＨＨＣ）、３．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、ＣＣＨＨＣ）、３．４５−３．６５（ｍ、６Ｈ、ＣＣＨ２Ｂｒ、Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２）、４．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、ＮＣＨＨ），、４．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、ＮＣＨＨ）、７．０２−７．１１（ｍ、４Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、イソインドリノン−Ｈ）、８．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、イソインドリノン−Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、イソインドリノン−Ｈ；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０９３２】
調製例２３：６−アセチル−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）イソインドリン−１−オン
【０９３３】
【化１３８】
2018534253.tif 000148
【０９３４】
ブロモ−ジオール（調製例２２）（０．２１５ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＫＯＨ（０．０２３ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃まで加熱し、６時間撹拌した。室温に戻ると、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、続いてＨＣＬの１Ｍ水溶液をｐＨ約２〜３になるまで導入した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。粗材料をシリカ（石油：ＥｔＯＡｃ  １：０〜１：３）によるクロマトグラフィーを使用して精製して、所望の生成物を白色の泡状固体調製例２３として得た（０．１０４ｇ、０１９８ｍｍｏｌ）（５６で）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．７３（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、２．６７（ｓ、３Ｈ、）、２．９２（ｄ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、１Ｈ）、３．６７−３．７７（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、１Ｈ）、４．２４−４．２９（ｍ、２Ｈ、）、４．３１（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、）、７．１２−７．１８（ｍ、４Ｈ、Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ、３Ｈ）、８．１５（ｄｄ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ、．）；；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；４５６．１６２４。
【０９３５】
調製例２４：（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−３−（（２−（ヒドロキシメチル）アリル）オキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン
【０９３６】
【化１３９】
2018534253.tif 000149
【０９３７】
３−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−３−ヒドロキシ−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン、調製例１６、（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−メチレン−１，３−プロパンジオール（０．２３ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）、ＩｎＢｒ３（３０５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＤＣＥ（５ｍＬ）。精製（ＳＰ４、シリカ、ＥｔＯＡｃ／石油、２５％）により、調製例２４を白色のガラス状固体として得た（８８ｍｇ、３０％）。Ｒｆ＝０．６４（シリカ、ＥｔＯＡｃ／石油。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ベンジリックＣＨ３）、２．１７（３Ｈ、Ｓ、イソプロペンＣＨ３）、３．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、−イソ−ＯＣＨＨ）、３．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、−イソ−ＯＣＨＨ）、４．１６−４．２３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＯＨ）、４．４０（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｈ−ベンジリック）、５．１７−５．１８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−イソプロペン）、５．２１−５．２４（２Ｈ、ｍ、側鎖アルケンＣＨ２）、５．４４−５．４５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−イソプロペン）、６．９５−７．１０（９Ｈ、ｍ、Ｈ−Ａｒ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７、７．９Ｈｚ、Ｈ−５）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、Ｈ−７）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３８】
調製例２５ａ及び２５ｂ：６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン
【０９３９】
【化１４０】
2018534253.tif 000150
【０９４０】
５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）安息香酸（調製例６）及び（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エタン−１−アミン表題化合物から出発して、調製例２５ａ及び２５ｂを、調製例９について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。生成物を灰白色の固体として得た。
２５ａ（Ｓ，Ｓ）：ＭＳ（ＥＳ＋）４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｒｆ＝０．７３（１：１  ＥｔＯＡｃ／石油）；
２５ｂ（Ｒ，Ｓ）：ＭＳ（ＥＳ＋）４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。：Ｒｆ＝０．６４（１：１  ＥｔＯＡｃ／石油
【０９４１】
調製例２６ａ及び２６ｂ：６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−３−（（１−ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オン
【０９４２】
【化１４１】
2018534253.tif 000151
【０９４３】
調製例２６ａ及び２６ｂを、調製例１２について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。
２６ａ（Ｓ，Ｓ）：；ＭＳ（ＥＳ＋）４６０．２［Ｍ−ＨＯＣＨ２（ｃ−Ｐｒ）ＣＨ２Ｏ］＋。）：Ｒｆ＝０．５１（２：３  ＥｔＯＡｃ／石油）；
２６ｂ（Ｒ，Ｓ）：；ＭＳ（ＥＳ＋）４６０．２［Ｍ−ＨＯＣＨ２（ｃ−Ｐｒ）ＣＨ２Ｏ、Ｒｆ＝０．４２（２：３  ＥｔＯＡｃ／石油）；
【０９４４】
調製例２７：（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン
【０９４５】
【化１４２】
2018534253.tif 000152
【０９４６】
中間体２６ｂ（５００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から出発して、調製例２７を、調製例１３について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）５２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４７】
調製例２８：（Ｒ）−６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オン
【０９４８】
【化１４３】
2018534253.tif 000153
【０９４９】
調製例２７から出発して、調製例２８を、調製例１５について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）５２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５０】
調製例２９：（Ｒ）−３−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン
【０９５１】
【化１４４】
2018534253.tif 000154
【０９５２】
（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン、調製例２７（２．２０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（１．２７ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（８６０ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に抽出し、０．３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＭＰＬＣ（９５：５石油対ＥｔＯＡｃ、次いで９９：１石油／ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物、調製例２９を無色の油として得た（１．８３ｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）４２２．３［Ｍ−（ＴＢＤＭＳＯＣＨ２（ｃ−Ｐｒ）ＣＨ２Ｏ）］＋。
【０９５３】
調製例３０：（３Ｒ）−３−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−（２−メチルオキシラン−２−イル）イソインドリン−１−オン
【０９５４】
【化１４５】
2018534253.tif 000155
【０９５５】
０℃で、（Ｒ）−３−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン、調製例２９（５００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４３ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（２７１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、結果として生じた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、室温で３０分間撹拌した。有機層を分離させ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物、調製例３０を無色の油として得、さらに精製することなく次の工程に進めた（７０８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）４３６．３［Ｍ−（ＴＢＤＭＳＯＣＨ２（ｃ−Ｐｒ）ＣＨ２Ｏ）］＋。
【０９５６】
調製例３１：（３Ｒ）−３−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−１−メトキシプロパン−２−イル）イソインドリン−１−オン
【０９５７】
【化１４６】
2018534253.tif 000156
【０９５８】
ナトリウム（２４９ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液に、（３Ｒ）−３−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−（２−メチルオキシラン−２−イル）イソインドリン−１−オン、調製例３０（７０８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液を滴加し、結果として生じた溶液を室温で１８時間、次いで６５℃で５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＮａＯＭｅ（２９２ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応物を水（１００ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）中に抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＭＰＬＣ（３：２石油／ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物、調製例３１を無色の油として、ジアステレオ異性体混合物として得た（１５１ｍｇ、２０；ＭＳ（ＥＳ＋）４６８．３［Ｍ−（ＴＢＤＭＳＯＣＨ２（ｃ−Ｐｒ）ＣＨ２Ｏ）］＋。
【０９５９】
調製例３２：３−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン
【０９６０】
【化１４７】
2018534253.tif 000157
【０９６１】
２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン、調製例１３（２．７３ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６８ｍＬ）中溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（１．６２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．１０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた懸濁液を８５℃で５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、０．３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＭＰＬＣ（１００％石油対９５：５石油／ＥｔＯＡｃ）による精製により、表題化合物、調製例３２を無色の油として得た（１．１２ｇ、３４％）。λｍａｘ（ＥｔＯＨ／ｎｍ）２１４；ＩＲ（ｃｍ−１）２９２８、２８５５、１７０４（Ｃ＝Ｏ）、１４３３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−０．１１（３Ｈ、ｓ、ＳｉＣＨ３）、−０．０９（３Ｈ、ｓ、ＳｉＣＨ３）、０．００−０．０３（２Ｈ、ｍ、２×ｃ−ＰｒＨ）、０．２５−０．２７（２Ｈ、ｍ、２×ｃ−ＰｒＨ）、０．７３（９Ｈ、ｓ、ＳｉＣ（ＣＨ３）３）、２．０８（３Ｈ、ｍ、ＣＨ３）、２．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、ＣＨＨ'）、２．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、ＣＨＨ'）、３．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、Ｃ'ＨＨ'）、３．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、Ｃ'ＨＨ'）、４．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、ＮＣＨＨ'）、４．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、ＮＣＨＨ'）、５．０８（１Ｈ、ｍ、アルケン−ＣＨ）、５．３５（１Ｈ、ｓ、アルケン−ＣＨ'）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．９５−７．０１（４Ｈ、ｍ、４×ＡｒＨ）、７．０５−７．０９（４Ｈ、ｍ、４×ＡｒＨ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７及び８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、ＡｒＨ）；１３Ｃ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−５．２、−５．３、７．９、８．１、１８．３、１２．９、２５．９、４２．２、６５．９、６６．１、９４．３、１１４．３、１２０．４、１２２．８、１２８．０、１２８．２、１２８．４、１３０．１、１３０．５、１３１．６、１３３．０、１３４．３、１３６．０、１３７．４、１４２．１、１６８．３；ＭＳ（ＥＳ＋）４０８．３［Ｍ−（ＴＢＤＭＳＯＣＨ２（ｃ−Ｐｒ）ＣＨ２Ｏ）］＋。
【０９６２】
調製例３３：３−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチルオキシラン−２−イル）イソインドリン−１−オン
【０９６３】
【化１４８】
2018534253.tif 000158
【０９６４】
０℃で、３−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン、調製例３２（６４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（３５５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、４時間激しく撹拌した。有機層を分離させ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物、調製例３３をさらに精製することなく次の工程に進めた（６５０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）４２２．３［Ｍ−（ＴＢＤＭＳＯＣＨ２（ｃ−Ｐｒ）ＣＨ２Ｏ）］＋。
【０９６５】
調製例３４：３−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（１−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソインドリン−１−オン
【０９６６】
【化１４９】
2018534253.tif 000159
【０９６７】
密封したマイクロ波バイアル中、３−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチルオキシラン−２−イル）イソインドリン−１−オン、調製例３３（１．０８ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０４ｍＬ）中溶液に、ジメチルアミン（８．４５ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２．０Ｍ）を添加し、結果として生じた溶液を６０℃で４時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）中に抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ中０〜３０％ＭｅＯＨを使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製して、表題化合物を無色の油として得た（４０７ｍｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）−０．０２（３Ｈ、ｍ）、０．００（３Ｈ、ｓ）、０．０３−０．１２（２Ｈ、ｍ）、０．３４−０．３５（２Ｈ、ｍ）、０．８３−０．８４（９Ｈ、ｍ）、１．５１（３Ｈ、ｓ）、２．１９（６Ｈ、ｓ）、２．６１−２．６４（１Ｈ、ｍ）、２．７６−２．８３（３Ｈ、ｍ）、３．３５−３．３９（１Ｈ、ｍ）、３．６３−３．６７（１Ｈ、ｍ）、４．３０−４．４０（２Ｈ、ｍ）、７．０５−７．１０（５Ｈ、ｍ）、７．１５（４Ｈ、ｓ）、７．６８−７．７１（１Ｈ、ｍ）、７．９１−７．９２（１Ｈ、ｍ）。
【０９６８】
調製例３５：（Ｓ）−エチル３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート塩酸塩
【０９６９】
【化１５０】
2018534253.tif 000160
【０９７０】
０℃で、ｓ−ベータ−（ｐ−クロロフェニル）アラニン（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２を滴加し、結果として生じた溶液を７８℃で１．５時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、真空下で濃縮して、表題化合物、調製例３５を白色の固体として得た（１．３１ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １．０８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ３）、３．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５及び１６．１Ｈｚ、ＣＨＨ'Ｃ＝Ｏ）、３．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．４及び１６．１Ｈｚ、ＣＨＨ'Ｃ＝Ｏ）、３．９６−４．０１（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ２）、４．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．４及び９．５Ｈｚ、ＮＨ２ＣＨ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２×ＡｒＨ）、７．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２×ＡｒＨ）、８．９１（３Ｈ、ｓ  ｂｒ，）
【０９７１】
調製例３６；（３Ｓ）−エチル３−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート
【０９７２】
【化１５１】
2018534253.tif 000161
【０９７３】
（Ｓ）−エチル３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート塩酸塩から出発して、調製例３５を、調製例９について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。生成物をジアステレオ異性体混合物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５４６．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０９７４】
調製例３７ａ及び３７ｂ：（３Ｓ）−エチル３−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート
【０９７５】
【化１５２】
2018534253.tif 000162
【０９７６】
３−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパノアートから出発して、調製例３７ａ及び３７ｂを、調製例１２について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。２つの生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって単離した。
３７ａ（Ｓ，Ｓ）：Ｒｆ＝０．６７（１：１  ＥｔＯＡｃ／石油）；；ＭＳ（ＥＳ＋）５３２．２［Ｍ−ＨＯＣＨ２（ｃ−Ｐｒ）ＣＨ２Ｏ］＋。
３７ｂ（Ｓ，Ｒ）：Ｒｆ＝０．５２（１：１  ＥｔＯＡｃ／石油）；ＭＳ（ＥＳ＋）５３０．３［Ｍ−ＨＯＣＨ２（ｃ−Ｐｒ）ＣＨ２Ｏ］＋。
【０９７７】
調製例３８：（Ｓ）−エチル３−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−３−オキソ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−２−イル）プロパノアート
【０９７８】
【化１５３】
2018534253.tif 000163
【０９７９】
調製例３７ｂから出発して、調製例３８を、調製例１３について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４９２．４［Ｍ−ＨＯＣＨ２（ｃ−Ｐｒ）ＣＨ２Ｏ］＋。
【０９８０】
調製例３９：（Ｓ）−エチル３−（（Ｒ）−５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−１−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート
【０９８１】
【化１５４】
2018534253.tif 000164
【０９８２】
調製例３８から出発して、調製例３９を、調製例１５について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４９４．３［Ｍ−ＨＯＣＨ２（ｃ−Ｐｒ）ＣＨ２Ｏ］＋。
【０９８３】
調製例４０：（Ｓ）−３−（（Ｒ）−５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−１−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸
【０９８４】
【化１５５】
2018534253.tif 000165
【０９８５】
（Ｓ）−エチル３−（（Ｒ）−５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−１−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート、調製例３９（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１．９ｍＬ／３．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１８３ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた黄色の溶液を６０℃で３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶液を１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＭＰＬＣ（１：１石油／ＥｔＯＡｃ（０．１％ＡｃＯＨ）〜１００％ＥｔＯＡｃ（０．１％ＡｃＯＨ））により、表題化合物、調製例４０を白色の固体として得た（８５ｍｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５６６．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０９８６】
調製例４１：６−アセチル−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）イソインドリン−１−オン
【０９８７】
【化１５６】
2018534253.tif 000166
【０９８８】
６−アセチル−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オンから出発して、調製例４１を、調製例１２において記載されるのと同様の手順を用いて調製した。
【０９８９】
調製例４２：４−［（トリイソプロピルシラニル）−エチニル］−ベンジルアミン
【０９９０】
【化１５７】
2018534253.tif 000167
【０９９１】
４−クロロベンジルアミン（１０．５ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５樹脂（１．８ｇ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８．５ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。粗混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、触媒を濾過によって除去した。溶媒を真空で除去して、所望の生成物を白色の固体として得た（１８．９ｇ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｃ４Ｈ９］＋＝１８６．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．３０（２Ｈ、ｍ）、７．２３（２Ｈ、ｄ）、４．８７（１Ｈ、ｓ）、４．２９（２Ｈ、ｓ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）。
【０９９２】
工程２：｛４−［（トリイソプロピルシラニル）−エチニル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エチニル−トリイソプロピル−シラン（１３．４ｍＬ、９４．１ｍｍｏｌ）を、（４−クロロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．９ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２（２０２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５３．６ｇ、１６４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１７０ｍＬ）中懸濁液に添加し、反応混合物をＮ２下、１１０℃で２０時間撹拌した。反応物を次いで室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。反応物を次いで室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料をカラムにかけて（石油中０〜２０％ＥｔＯＡｃ勾配）、１５．７ｇの黄色の油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４５（２Ｈ、ｄ）、７．２３（２Ｈ、ｄ）、４．８３（１Ｈ、ｓ）、４．３２（２Ｈ、ｓ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．２０−１．１１（２１Ｈ、ｍ）。
【０９９３】
工程３：４−［（トリイソプロピルシラニル）−エチニル］−ベンジルアミン
ＴＦＡ（２５ｍＬ、３２６ｍｍｏｌ）を、｛４−［（トリイソプロピルシラニル）−エチニル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．６ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を１６時間室温で撹拌し、次いで溶液がｐＨ＝１１に達するまで水（３０ｍＬ）及び２Ｎ  ＮａＯＨで反応停止処理した。生成物をＤＣＭ（３回）で抽出した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、所望の生成物（１２．５ｇ）をオレンジ色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．３１−７．２４（２Ｈ、ｍ）、３．８７（２Ｈ、ｓ）、１．９４（２Ｈ、ｓ）、１．１５（２１Ｈ、ｓ）。
【０９９４】
調製例４３：４−クロロ−２−（メチルチオ）フェニル）メタンアミン
【０９９５】
【化１５８】
2018534253.tif 000168
【０９９６】
４−クロロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、１３．６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加してから、１時間還流させた。冷却後、ＭｅＯＨ中１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を氷冷とともにゆっくりと添加した。溶媒を真空濃縮によって除去してから、水（ベンゾニトリルに対して０．６１ｍｍｏｌ／ｍＬ）を添加し、次いでＥｔ２Ｏ（ベンゾニトリルに対して０．６１ｍｍｏｌ／ｍＬ）によって洗浄してから、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ１２に塩基化した。Ｅｔ２Ｏ（ベンゾニトリルに対して０．６１ｍｍｏｌ／ｍＬ）を添加し、混合物を水（ベンゾニトリルに対して３×０．６１ｍｍｏｌ／ｍＬ）及びブライン（ベンゾニトリルに対して０．４ｍｏｌ／ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、生成物を黄色の油として得た（４００ｍｇ、７８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１７１．１［Ｍ−ＮＨ２］＋。
【０９９７】
調製例４４：（３Ｒ）−６−アセチル−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【０９９８】
【化１５９】
2018534253.tif 000169
【０９９９】
表題化合物を、実施例４１、工程１及び２に記載されるのと同様の方法を用いて、（３Ｒ）−ヒドロキシ−テトラヒドロフランをシクロプロパン−１，１−ジメタノールの代わりに使用して調製した。３（Ｒ）異性体を、分取キラルＨＰＬＣを用いて、工程１からのゆっくりと流出する方の留分として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０００】
調製例４５：エチル（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート
【１００１】
【化１６０】
2018534253.tif 000170
【１００２】
表題化合物を、調製例４４と同様の方式であるが、エチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート塩酸塩（調製例３５）を（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミンの代わりに、及び（３Ｓ）−ヒドロキシ−テトラヒドロフランを（３Ｒ）−ヒドロキシ−テトラヒドロフランの代わりに使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５９８［Ｍ−Ｈ］−
【１００３】
調製例４６：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）安息香酸
【１００４】
【化１６１】
2018534253.tif 000171
【１００５】
表題化合物を、実施例７３及び７４、工程１と同様の様式であるがアセトンを、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサルデヒドの代わりに使用して調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７。
【１００６】
調製例４７：（２−（アミノメチル）−５−クロロフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
【１００７】
【化１６２】
2018534253.tif 000172
【１００８】
丸底フラスコに、４−クロロ−２−ヨードベンゾニトリル（２．５ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）、ジメチルホスフィンオキシド（１．１２ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、キサントホス（５５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコをＮ２でフラッシュした。固体をジオキサン（２５ｍＬ）に取り込み、トリエチルアミン（２．１０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、水性部分をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０〜１０％）で溶出する５０ｇ  ＳＮＡＰカラムにより精製して、表題化合物を得た（純度８０％で１．０７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３３−８．２９（１Ｈ、ｍ）、７．７６−７．７３（１Ｈ、ｍ）、７．６５−７．６２（１Ｈ、ｍ）、１．９６（６Ｈ、ｄ）；
【１００９】
工程２：（２−（アミノメチル）−５−クロロフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
４−クロロ−２−（ジメチルホスホリル）ベンゾニトリル（９６０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、Ｎ２下で、ＢＨ３．ＴＨＦ（２３ｍＬ、２３．００ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の注意深い添加によって反応停止処理した。溶液を真空濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解させ、１０ｇ  ＳＣＸＩＩカートリッジに投入した。カートリッジをＭｅＯＨ（３カラム体積）、次いで２Ｍ  ＮＨ３ＭｅＯＨ（３カラム体積）で順次にフラッシュした。アンモニア洗浄液を真空濃縮して、表題化合物を得た（７７０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４６−７．４１（３Ｈ、ｍ）、４．１４（２Ｈ、ｓ）、１．８３（６Ｈ、ｄ）。
【１０１０】
調製例４８：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸
【１０１１】
【化１６３】
2018534253.tif 000173
【１０１２】
工程１を、実施例７３及び７４、工程１に記載されるのと同様の手順を用いたが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒドを１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサルデヒドの代わりに使用して行った。また、Ｂｕ２Ｍｇをメチルマグネシウム（ｍｅｔｈｙｌｍａｇｎｓｅｉｕｍ）クロリドの代わりに使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３。
【１０１３】
工程２：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸
２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）安息香酸（１７．４ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）に入れて室温で撹拌し、次いでＴＥＭＰＯ（０．６９ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（５．７２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、続いてＯＸＯＮＥ（登録商標）、モノ過硫酸化合物（３０ｇ、９７，７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌させた。ＴＥＭＰＯ（０．６９ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに４８時間撹拌させた。固体を濾過によって除去し、濾過ケークをＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。組み合わされた濾液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解させた。合わせた有機部分を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２×５００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を淡黄色の泡状物質として得た（１６ｇ、収率９２％）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝３８９。
【１０１４】
調製例４９：４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）エチル］ベンゾニトリル
【１０１５】
【化１６４】
2018534253.tif 000174
【１０１６】
工程１：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
ＴＦＡＡ（３．６ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を、４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシエチル］ベンゾニトリル（５．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の、ＴＥＡ（１０．９ｍＬ、７５，６ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に添加し、溶液を１０分間室温で撹拌した。反応物をＤＣＭと２Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。水相をＤＣＭ（２回）及びＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機相を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、所望の生成物を白色の固体として得た（４．８ｇ、収率７４％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝２５７。
【１０１７】
工程２：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−２−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
ＮａＨ（油中６０％分散体、１．５ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４．７６ｇ、１８．４ｍｍｏＬ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、不活性雰囲気下、０℃で部分量に分けて添加し、結果として生じた混合物を次いで１０分間室温で撹拌した。３−ヨードプロプ−１−エン（１．７ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を次いで滴加し、反応物を１０分間室温で撹拌し、次いで水で反応停止処理した。生成物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、有機相をブラインで３回洗浄し、溶媒を真空で除去した。粗材料をシリカゲル（石油中０〜３０％ＥｔＯＡｃ勾配）によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の液体として得た（３．５ｇ、収率６４％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９。
【１０１８】
工程３：４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）エチル］ベンゾニトリル
２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−２−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を１６時間室温で撹拌し、その時間の後、４ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨを混合物に添加し、撹拌をさらに２時間、４５℃で継続した。溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、２．３ｇ（収率９６％）の所望の化合物を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３。
【１０１９】
調製例５０：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）安息香酸
【１０２０】
【化１６５】
2018534253.tif 000175
【１０２１】
大型の翼を備えたオーバヘッド撹拌子を装着した１０リットル丸底フラスコに、５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸（１７８．２５ｇ、０．５ｍｏｌ）を装入し、無水ＴＨＦ（２６１０ｍＬ）を添加した。この溶液を−５℃＜Ｔ＜０℃まで冷却し、ＴＨＦ（１８３ｍＬ、０．５５ｍｏｌ）中３Ｍメチルマグネシウムクロリド溶液を、内部温度が０℃未満にとどまるような速度で滴加した。添加が完了すると、混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで−７８℃まで冷却した。ヘキサン（２５９ｍＬ、０．６４７ｍｏｌ）中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液を、内部温度が−７０℃未満にとどまるような速度で滴加した。反応物は色が濃くなり、かなり粘稠になり、最終的にはスラッジ様の稠度となった。添加が完了すると、混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（７１．３ｇ、０．６４８ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液を、内部温度が−７０℃未満にとどまるような速度で滴加した。添加が完了すると、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、冷却浴を除去し、混合物を室温に到達させた。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで反応停止処理し、ｐＨを７に調整し、全体を減圧下で蒸発させた。残渣を４等分し、各部分を、ＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ勾配で溶出するシリカゲル（３００ｇ）によるクロマトグラフにかけて、表題化合物を黄色の固体として得た（１５１ｇ、７８％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９
【１０２２】
工程２：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）安息香酸
２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）安息香酸（２４．６ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）中の撹拌した混合物に、活性化二酸化マンガン（５５ｇ、６３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳにより完全な反応が示された。反応物を冷却し、セライト及びＧＦＡ濾紙に通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液及び洗浄物を合わせ、減圧下で蒸発させて、暗色の固体を得た（２４ｇ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７。
【１０２３】
調製例５１：３−（（アリルオキシ）メチル）−４−（アミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（４）
【１０２４】
【化１６６】
2018534253.tif 000176
【１０２５】
３−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１）（８ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）及びＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解させ、溶液を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノカルボキシラート（９．４８ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）で希釈した。有機相を収集し、水相をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を最小量のメタノール（約２０ｍＬ）での粉砕によって精製し、固体を濾過を介して収集して、所望の生成物（１０．３ｇ、８６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、４．８８（２Ｈ、ｓ）、１．４６（１８Ｈ、ｓ）
【１０２６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−（アリルオキシメチル）−４−シアノ−フェニル］メチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート（３）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−ブロモ−４−シアノ−フェニル）メチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート（２）（５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（０．５６９ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、カリウム［（アリルオキシ）メチル］トリフルオロボラート２．６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１．９ｇ、３６．１ｍｍｏＬ）をジオキサン（９０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を窒素で５分間パージし、次いで酢酸パラジウム（１３６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素でさらに５分間パージし、次いで１００℃で２４時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じた残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を収集し、水相をさらなるＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、それをシリカカラムクロマトグラフィー（イソ−ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ勾配溶出）によって精製して、純生成物（３．０ｇ、５３％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：Ｐ  ７．６８（１Ｈ、ｄ）、７．５９−７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、５．９９−５．８９（１Ｈ、ｍ）、５．３５−５．２２（２Ｈ、ｍ）、４．８６（２Ｈ、ｓ）、４．５６（２Ｈ、ｓ）、４．０７−４．０４（２Ｈ、ｍ）、１．４４（１８Ｈ、ｓ）、０．９５−０．８２（１Ｈ、ｍ）
【１０２７】
工程３：３−（（アリルオキシ）メチル）−４−（アミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（４）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−（アリルオキシメチル）−４−シアノ−フェニル］メチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート（３）（２．６ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８３ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２８．６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、いずれの残った微量溶媒もクロロホルムからの共蒸発を介して除去した。所望の生成物（１．６ｇ）を白色の固体として単離し、それは後続の工程のために十分に純粋であるとみなされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：８．５１−８．５１（３Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｄｄ）、７．８８（１Ｈ、ｄ）、７．７１（１Ｈ、ｄ）、６．０２−５．９２（１Ｈ、ｍ）、５．３３（１Ｈ、ｄｄｄ）、５．２２（１Ｈ、ｄｄ）、４．６５（２Ｈ、ｓ）、４．１６（２Ｈ、ｓ）、４．０６（２Ｈ、ｄ）；
【１０２８】
調製例５２：（Ｓ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）安息香酸
【１０２９】
【化１６７】
2018534253.tif 000177
【１０３０】
窒素雰囲気下−５０℃の５０ｍＬのＴＨＦに、ジエチル亜鉛（６２ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ溶液、６２．０ｍｍｏｌ）及びエチルリチウム（３６ｍＬ、ジブチルエーテル中１．７２Ｍ溶液、６２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−５０℃で１時間撹拌し、次いで２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸（調製例４８、９．７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液として添加した。混合物は即座に暗オレンジ色に変わり、内部温度は−２２℃に達した。混合物を−５０℃で２０分間撹拌してから、２Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）（注意）をゆっくりと添加することによって反応停止処理した。１時間撹拌した後、ｐＨを２Ｍ  ＨＣｌで１〜２に調整し、水性部分を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、２Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（イソ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配溶出）によって精製して、表題化合物（９．０３ｇ、９０％）を無色の泡状物質として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１
【１０３１】
工程２：メチル（Ｓ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）ベンゾエート
粗２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）安息香酸（６．３２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．６９ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）を含有する丸底フラスコに、ヨウ化メチル（０．９３４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１．５時間室温で撹拌し、その時点の後、ＬＣＭＳにより所望の生成物への完全な変換が示された。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させ、水（１００ｍＬ）、次いで４％ＬｉＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の泡状物質を得た。鏡像異性体を、キラルＳＦＣを用いて分離して、表題化合物（８．１ｇ）を無色の固体として得た。
メチル（Ｓ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）ベンゾエート：迅速に流出する異性体ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５。［α］Ｄ２０＝−１．８３（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。
メチル（Ｒ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）ベンゾエート：ゆっくりと流出する異性体ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５。［α］Ｄ２０＝＋１．４８（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。
【１０３２】
工程３：（Ｓ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）安息香酸
メチル（Ｓ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）ベンゾエート（８．２ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解させた。無水ＬｉＯＨ（２．２６ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。結果として生じた溶液をおよそ６０ｍＬ体積に濃縮し、水（５００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）で洗浄した。水層を次いで２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）及び蒸発させて、表題化合物（８．１ｇ、定量）を無色の泡状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．７１（２Ｈ、ｄ）、７．４９−７．４１（３Ｈ、ｍ）、４．０５（１Ｈ、ｄｄ）、３．９８−３．９３（１Ｈ、ｍ）、３．４３−３．２８（２Ｈ、ｍ）、１．９７−１．８９（２Ｈ、ｍ）、１．７７−１．７４（１Ｈ、ｍ）、１．５２−１．４０（２Ｈ、ｍ）、１．２０−１．１３（１Ｈ、ｍ）、０．７５（３Ｈ、ｄｄ）、ＯＨ及びＣＯＯＨは観測されず。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ＋］−＝４１９。［α］Ｄ２０＝−２．３（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。
【１０３３】
調製例５２ｂ：（Ｒ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）安息香酸
【１０３４】
【化１６８】
2018534253.tif 000178
【１０３５】
表題化合物を、実施例５２と同様の様式であるが、工程３において（Ｒ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）ベンゾエートを使用して調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ＋］−＝４１９。［α］Ｄ２０＝＋１．８（ｃ１０、ＭｅＯＨ）。
【１０３６】
調製例５３：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸
【１０３７】
【化１６９】
2018534253.tif 000179
【１０３８】
２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸（調製例４８、１００ｇ、２５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）中の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（５４．８ｇ、３９６ｍｍｏｌ）、続いてヨードエタン（２６．８ｍＬ、３３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間室温で撹拌し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。残渣を水（１Ｌ）で粉砕し、固体を濾過によって収集し、さらなる水（３×５００ｍＬ）で洗浄した。固体をＤＣＭ（７５０ｍＬ）に溶解させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物（１０７ｇ、９９％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４３（１Ｈ、ｄ）、７．９０（１Ｈ、ｄｄ）、７．７５−７．７２（２Ｈ、ｍ）、７．４７−７．４４（２Ｈ、ｍ）、４．２１（２Ｈ、ｑ）、４．１１−４．０５（２Ｈ、ｍ）、３．６３−３．４８（３Ｈ、ｍ）、１．９７−１．７９（４Ｈ、ｍ）、１．１３（３Ｈ、ｄｄ）。
【１０３９】
工程２：エチル２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ベンゾエート
３つ口フラスコに窒素入口、温度計、及び均圧滴下漏斗を装着した。フラスコに、エチル２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ベンゾエート（５４．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（５６０ｍＬ）を装入した。混合物を次いで−７８℃まで冷却し、ＬＨＭＤＳ（１７０ｍＬ．１７０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、内部反応温度が−６０℃を超えないように一定速度で添加した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いでＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（５３．１４ｇ、１６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５６０ｍＬ）中溶液を、内部温度が−６０℃を超えないようにしながら一定に添加した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、それを次いで室温まで昇温させた（約１時間）。反応物を水（５００ｍＬ）で反応停止処理し、次いで酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗残渣を得、それをシリカカラムクロマトグラフィー（３４０ｇカートリッジ、イソ−ヘキサン０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配溶出）によって精製して、表題化合物（４６．２ｇ、８２％）を無色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７。
【１０４０】
工程３：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸
ＴＨＦ（２６０ｍＬ）中の２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ベンゾエート（４６．２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）及びメタノール（２６０ｍＬ）に２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（５３０ｍＬ）を添加した。結果として生じたオレンジ色の溶液を室温で１時間撹拌した。ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を添加し、層を分離させた。水相を濃ＨＣｌを使用してｐＨ１に調整し、結果として生じた混合物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物（３７．４ｇ、８７％）を無色の固体として得た。生成物は後続の工程に使用するのに十分に純粋であるとみなされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６２（１Ｈ、ｓ）、８．０８（１Ｈ、ｄｄ）、７．７１（２Ｈ、ｄ）、７．４６−７．４３（２Ｈ、ｍ）、４．０１−３．８４（４Ｈ、ｍ）、２．４１−２．２２（２Ｈ、ｍ）、２．０４−１．９６（２Ｈ、ｍ）。
【１０４１】
調製例５４：（Ｒ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）安息香酸
【１０４２】
【化１７０】
2018534253.tif 000180
【１０４３】
２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸（調製例５３）から出発。表題化合物を、調製例５２に記載されるのと同様の手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．７１（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、３．８６（２Ｈ、ｄｄｄ）、３．７１−３．５９（３Ｈ、ｍ）、２．２８−２．１８（１Ｈ、ｍ）、２．０３−１．６０（５Ｈ、ｍ）、０．７６（３Ｈ、ｔ）。［α］Ｄ２０＝＋１６．０６（ｃ１．０４、ＭｅＯＨ）。
【１０４４】
調製例５５：２−（４−クロロベンゾイル）−５−（シクロブタンカルボニル）−３−フルオロ安息香酸
【１０４５】
【化１７１】
2018534253.tif 000181
【１０４６】
シクロブチルアルデヒドから出発して、表題化合物を、実施例７３、工程１及び２に記載されるのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝３５９
【１０４７】
調製例５６：トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルバルデヒド
【１０４８】
【化１７２】
2018534253.tif 000182
【１０４９】
窒素下、室温の４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（２５ｇ、１７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３２ｇ、２０８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１９ｇ、１９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（９１ｍＬ、５２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。反応物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応停止処理し、水（４００ｍＬ）で分配し、層を揺らして分離させ、水性部分をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（２１ｇ）を粘稠な淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．６８−３．５９（１Ｈ、ｍ）、３．１８（３Ｈ、ｓ）、２．７０−２．５５（１Ｈ、ｍ）、２．１０−２．０２（２Ｈ、ｍ）、１．８８−１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．６３−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．３８−１．２６（２Ｈ、ｍ）、ＯＨが欠損。
【１０５０】
工程２：トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（１２．２ｇ、６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（１９．７ｇ、７１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてイミダゾール（４．８８ｇ、７１ｍｍｏｌ）。反応物を１８時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、結果として生じた残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に再溶解させた。有機層を４％ＬｉＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（イソ−ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配溶出）によって精製して、純生成物を無色の油として得、それは放置すると結晶化した（１９．０ｇ、収率６９％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６。
【１０５１】
工程３：トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルバルデヒド
トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（０．５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（７．５ｍＬ）に溶解させた。溶液を−７８℃まで冷却し、次いでＤＩＢＡＬ（ヘキサン中１Ｍ、２．１１ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次いで１０％ロッシェル塩水溶液（１０ｍＬ）で反応停止処理した。混合物を室温まで昇温させ、それを次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及びさらなるロッシェル塩溶液（１５ｍＬ）でさらに希釈した。混合物を２０分間撹拌してから、分液漏斗に移した。有機相を収集し、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗残渣を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）９．５６（１Ｈ、ｓ）、７．６７−７．６５（４Ｈ、ｍ）、７．４３−７．３４（６Ｈ、ｍ）、３．６４−３．５５（１Ｈ、ｍ）、２．２０−２．１３（１Ｈ、ｍ）、１．９５−１．８０（４Ｈ、ｍ）、１．４８−１．３７（２Ｈ、ｍ）、１．２８−１．２０（２Ｈ、ｍ）、１．０５（９Ｈ、ｓ）。
【１０５２】
調製５７：（−）−５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸（＊両異性体を分離及び単離）
【１０５３】
【化１７３】
2018534253.tif 000183
【１０５４】
５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボニル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸（実施例８０工程２、５０ｇ、０．１０２ｍｏｌ）及びＮａＯＨ（４．３２ｇ、０．１０８ｍｏｌ）の混合物を無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）及び無水ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）に入れて、すべてのＮａＯＨが溶解するまで撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解させ、窒素下、−４０℃のヘキサン中１Ｍ  ＬＨＭＤＳ（１２５ｍＬ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌した溶液に、１分間かけて添加した。混合物を２０分間−４０℃で撹拌してから、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（４８．６ｇ、０．１５４ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液を一定流で１分間かけて添加した。添加が完了すると、混合物を溶液槽中で冷却しながら−４０℃で２０分間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で反応停止処理し、室温で３０分間撹拌し、ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に調整し、次いで水性部分をＥｔＯＡｃ（２×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）で粉砕し、固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を無色の固体として得た（３１．３ｇ、６０％）。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝５０６。
【１０５５】
工程２：（−）−５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸
窒素下、−５０℃の無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）に、ジブチルエーテル中１．７２Ｍ溶液ＥｔＬｉ（３８．４ｍＬ、６５．９６ｍｍｏｌ）、続いてヘキサン中１Ｍジエチル亜鉛（６６．４ｍＬ）を添加した。これを−５０℃で７０分間撹拌してから、５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−４−カルボニル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸（１３．４ｇ、２６．３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中溶液を穏やかな流れで１分間かけて添加した。添加が完了すると、混合物を−５０℃で２０分間撹拌し、水（２００ｍＬ）の注意深い添加によって反応停止処理し、室温まで加温し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をイソヘキサン（５００ｍＬ）で粉砕し、溶媒をデカントし、無色の固体を乾燥させて、表題化合物をラセミ体として得た。（１３．９ｇ、９９％）。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝５３６。ラセミ体（１１．２ｇ）をＳＦＣによって分離して、表題化合物をゆっくりと流出する異性体として得た（５．１１ｇ、収率４５％）。
【１０５６】
（＋）−５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸：迅速に流出する異性体＊１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．７２（２Ｈ、ｄ）、７．５４（１Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、４．０１−４．０１（２Ｈ、ｍ）、３．００−２．８９（２Ｈ、ｍ）、２．２８−２．１９（１Ｈ、ｍ）、２．０８−１．９８（２Ｈ、ｍ）、１．８１−１．５０（３Ｈ、ｍ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）、０．７５（３Ｈ、ｄｄ）、交換可能なプロトンは観測されず。［α］Ｄ２０＝＋３１．４１（ｃ１、ＭｅＯＨ）。
【１０５７】
（−）−５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸：ゆっくりと流出する異性体＊１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．７２（２Ｈ、ｄ）、７．５４（１Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、４．０１−４．０１（２Ｈ、ｍ）、３．００−２．８９（２Ｈ、ｍ）、２．２８−２．１９（１Ｈ、ｍ）、２．０８−１．９８（２Ｈ、ｍ）、１．８１−１．５０（３Ｈ、ｍ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）、０．７５（３Ｈ、ｄｄ）、交換可能なプロトンは観測されず。［α］Ｄ２０＝−３１．３３（ｃ１、ＭｅＯＨ）。
【１０５８】
調製例５８：（２−ブロモ−４−メチルフェニル）メタンアミン
【１０５９】
【化１７４】
2018534253.tif 000184
【１０６０】
実施例３３、工程１に記載されるのと同様の様態で、２−ブロモ−４−メチルベンゾニトリルから調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３７（１Ｈ、ｓ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．０８（１Ｈ、ｄ）、３．８６（２Ｈ、ｓ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）。
【１０６１】
調製例５９：（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）メタンアミン
【１０６２】
【化１７５】
2018534253.tif 000185
【１０６３】
実施例３３、工程１に記載されるのと同様の様態で、２−ブロモ−４−メチルベンゾニトリルから調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．２６（１Ｈ、ｄ）、７．１１（１Ｈ、ｄ）、６．８４（１Ｈ、ｄｄ）、３．８５（２Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、１．５（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【１０６４】
調製例６０：（Ｓ）−５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸
【１０６５】
【化１７６】
2018534253.tif 000186
【１０６６】
工程１〜２。ピペリジンケトン（実施例８０及び８１、工程２、１１．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）から出発して、工程１及び２を、調製例５２、工程１〜２について記載されるのと同様の手順を用いて行った。ラセミ混合物をキラルＳＦＣによって分離して、
（−）−ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−４−（１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３ｇ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４、［α］Ｄ２０＝−３４．１５（ｃ１．１８、ＭｅＯＨ）。
及び
（＋）−ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−４−（１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３．６ｇ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４、［α］Ｄ２０＝＋２４．４６（ｃ１．０２、ＭｅＯＨ）を得た。
【１０６７】
工程３：（Ｓ）−５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸
調製例５２工程３に記載されるのと同様の手順を用いて、（−）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）により、３．１ｇの表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８、［α］Ｄ２０＝−３７．５１（０．９７ｇ／１００ｍＬ）、
【１０６８】
調製例６１：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（ピリジン−２−カルボニル）安息香酸
【１０６９】
【化１７７】
2018534253.tif 000187
【１０７０】
表題化合物を、実施例７３（工程１〜２）に記載されるのと同様の手順を用いたが、工程１においてピリジン−２−カルボキサルデヒドを使用して調製した。ヨウ素（２モル当量）、Ｋ２ＣＯ３（２モル当量）、Ｋｉ（０．２５モル当量）の水溶液（９０℃）を工程２において代替的な酸化条件として使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４。
【１０７１】
調製例６２：プロプ−２−エン−１−イル（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノアート
【１０７２】
【化１７８】
2018534253.tif 000188
【１０７３】
工程１：Ｎ−［（１Ｚ）−（４−クロロフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−（Ｒ）スルフィンアミド。（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１８．１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、４−クロロベンズアルデヒド（２０．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５１．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に懸濁させ、室温で１６時間撹拌した。混合物を次いでセライトに通して濾過し、揮発性物質を真空で除去して、所望の生成物を白色の固体として得た（２６．０ｇ、収率７５％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４。
【１０７４】
工程２：（４−メトキシフェニル）メチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−［（２−メチルプロパン−２−（Ｒ）−スルフィニル）アミノ］プロパノアート。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１６．８ｍＬ、４５ｍｍｌ）をジイソプロピルアミン（６．３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に０℃でゆっくりと添加し、反応物を３０分間同じ温度で撹拌した。混合物を次いで−７８℃まで冷却し、（４−メトキシフェニル）メチルプロパノアート（７．２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、温度を−７０℃未満に保ちながらゆっくりと添加した。３０分後、クロロトリイソプロポキシチタニウム（ＩＶ）（ヘキサン中１Ｍ、８０ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌をさらに３０分間−７８℃で維持した。最後に、Ｎ−［（１Ｚ）−（４−クロロフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−（Ｒ）スルフィンアミド（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加し、反応物をさらに２時間、−７８℃で撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、水及びＥｔＯＡｃを反応物に添加し、混合物を最大で室温まで加温し（ｗｏｒｍｅｄ）、３０分間激しく撹拌して、固体のほとんどを溶解させた。有機相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲル（石油中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）によるカラムにかけて、所望の生成物を黄色の油として得た（５．１ｇ、収率５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３９−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．２４（２Ｈ、ｄ）、７．００（２Ｈ、ｔ）、６．９１−６．８０（２Ｈ、ｍ）、５．７２−５．６３（１Ｈ、ｍ）、４．８８−４．７３（２Ｈ、ｍ）、４．２４（１Ｈ、ｔ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、２．９９−２．８７（１Ｈ、ｍ）、１．２８（３Ｈ、ｄ）、１．０２−０．９０（９Ｈ、ｍ）。
【１０７５】
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−［（２−メチルプロパン−２−（Ｒ）−スルフィニル）アミノ］プロパン酸。ＴＦＡ（１２ｍＬ）を、（４−メトキシフェニル）メチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−［（２−メチルプロパン−２−（Ｒ）−スルフィニル）アミノ］プロパノアート（６．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を１Ｍ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、所与物（ｔｈｅ  ｇｉｖｅ）、所望の生成物を薄茶色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８。
【１０７６】
工程４：プロプ−２−エン−１−イル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−［（２−メチルプロパン−２−（Ｒ）−スルフィニル）アミノ］プロパノアート。臭化アリル（２．３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−［（２−メチルプロパン−２−（Ｒ）−スルフィニル）アミノ］プロパン酸（前工程からの粗物質、約１３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中懸濁液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲル（石油中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）によるカラムにかけて、所望の生成物を黄色の油として得た（２．８ｇ、２工程にわたって収率５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４０−７．３２（２Ｈ、ｍ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、５．７４−５．５８（２Ｈ、ｍ）、５．１５−５．０２（２Ｈ、ｍ）、４．４１−４．３１（２Ｈ、ｍ）、４．２７（１Ｈ、ｔ）、３．００−２．８８（１Ｈ、ｍ）、１．２８（３Ｈ、ｄ）、１．０１（９Ｈ、ｓ）。
【１０７７】
工程５：プロプ−２−エン−１−イル（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノアート。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１５ｍＬ）を、プロプ−２−エン−１−イル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−［（２−メチルプロパン−２−（Ｒ）−スルフィニル）アミノ］プロパノアート（２．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に添加し、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣をＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機物を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、所望の生成物を黄色の油として得た（１．７ｇ、収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３４（４Ｈ、ｓ）、５．８１−５．６８（１Ｈ、ｍ）、５．２２−５．０６（２Ｈ、ｍ）、４．４６−４．３３（２Ｈ、ｍ）、４．０７−３．９４（１Ｈ、ｍ）、２．７６−２．６０（１Ｈ、ｍ）、１．９６（２Ｈ、ｓ）、１．０９（３Ｈ、ｄ）。
【１０７８】
調製例６３：エチル２−［２−（アミノメチル）−５−クロロフェノキシ］アセタート塩酸塩
【１０７９】
【化１７９】
2018534253.tif 000189
【１０８０】
０℃まで冷却した４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１．５７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（７０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．３６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。ＮａＢＨ４（２．６５ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を次いで部分量に分けて３０分間かけて添加した。反応物は発熱性かつ発泡性であった。結果として生じた、微細化された黒色の沈殿物を含有する反応混合物を室温まで昇温させ、撹拌したままさらに１時間放置し、その時点で、ジエチレントリアミン（１．１ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌させてから、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、ピペリジン（２ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌し、次いで有機相を水及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１．４７ｇ、５７％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６。
【１０８１】
工程２：エチル２−［２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−クロロフェノキシ］アセタート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］カルバマート（１．４７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．９５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（１．４ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間継続した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブライン（３回）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗材料を石油エーテル−ＥｔＯＡｃ０〜４０％で溶出したカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１．６４ｇ、８４％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３（Ｍ−Ｂｏｃ）。
【１０８２】
工程３：エチル２−［２−（アミノメチル）−５−クロロフェノキシ］アセタート塩酸塩
エチル２−［２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−クロロフェノキシ］アセタート（１．８ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、４Ｍジオキサン−ＨＣｌを添加し、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、白色の固体を得た（１．３ｇ、８９％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４。
【１０８３】
調製例６４：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロピル）安息香酸（＊両異性体を分離及び単離）
【１０８４】
【化１８０】
2018534253.tif 000190
【１０８５】
工程１：５−（トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボニル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸
トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルバルデヒド（調製例５６）から出発して、表題化合物を、実施例７３、工程１及び２に記載されるのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝６４１。
【１０８６】
工程２：５−（１−（トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸
表題化合物を、調製例５２、工程１に記載される手順を用いて調製し、鏡像異性体をキラルＳＦＣによって分離した。
【１０８７】
（＋）−５−（１−（トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸：＊迅速に流出する異性体１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８（１Ｈ、ｓ）、７．７０−７．６３（６Ｈ、ｍ）、７．４３−７．３４（９Ｈ、ｍ）、３．５５−３．４６（１Ｈ、ｍ）、１．９４−１．７８（５Ｈ、ｍ）、１．４３−１．２４（３Ｈ、ｍ）、１．０３（９Ｈ、ｓ）、０．９６−０．８３（３Ｈ、ｍ）、０．６９（３Ｈ、ｔ）、交換可能物質は観測されず。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝６７１。［α］Ｄ２０＝＋２７．６５（ｃ１．０  ＭｅＯＨ）。
【１０８８】
（−）−５−（１−（トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸：＊ゆっくりと流出する異性体１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．７９（１Ｈ、ｓ）、７．７０−７．６３（６Ｈ、ｍ）、７．４４−７．３３（９Ｈ、ｍ）、３．５４−３．４８（１Ｈ、ｍ）、１．９６−１．７５（５Ｈ、ｍ）、１．４６−１．１６（３Ｈ、ｍ）、１．０３（９Ｈ、ｓ）、０．９６−０．８５（３Ｈ、ｍ）、０．６９（３Ｈ、ｔ）、交換可能物質は観測されず。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝６７１。［α］Ｄ２０＝−２４．６２（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。
【１０８９】
工程３：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロピル）安息香酸
（−）−５−１−（トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸（３．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解させ、混合物をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２０．７ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）で処理し、一晩６０℃で加熱した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、イソ−ヘキサン（０．１％ギ酸を含む）中２０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（１．９２ｇ、８５％）を無色の油として得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝４３３。
【１０９０】
調製例６５：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）安息香酸
【１０９１】
【化１８１】
2018534253.tif 000191
【１０９２】
表題化合物を、実施例７２、工程１及び工程２に記載されるのと同様の手順を用いたが、工程１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドを１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサルデヒドの代わりに、及び工程２において１００℃の１，４−ジオキサン中二酸化マンガンをＴＥＭＰＯ／次亜塩素酸ナトリウムの代わりに使用して調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７
【１０９３】
実施例１：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１０９４】
【化１８２】
2018534253.tif 000192
【１０９５】
室温のＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ  ＴＨＦ、０．９７ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（ＩＩ）Ｃｌ２（３０ｍｇｓ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた溶液をこの温度で１時間撹拌した。溶液を０℃まで冷却してから、６−アセチル−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（３'−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オン（調製例１５）（５７３ｍｇｓ、１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中冷溶液を添加し、結果として生じた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液の添加によって反応停止処理し、結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。２０％→８０％ＥｔＯＡｃ／石油で溶出するシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４）による精製により、生成物を透明なゴムとして得た（３２０ｍｇ、５４％）。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｉａｌｐａｋ  ＩＡ  ２５０×１０ｍｍ内径、７５％ヘプタン、２−プロパノール、４．５ｍＬ／分）による分離により、表題化合物（実施例１）（Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（３'−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソインドリン−１−オンを得た。δＨ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）０．１２−０．２３（２Ｈ、ｍ、３'−ＣＨ２）、０．３７−０．４５（２Ｈ、ｍ、３'−ＣＨ２'）、１．５６（６Ｈ、ｓ、（ＣＨ３）２）、２．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０、２'−Ｈ）、２．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０、２'−Ｈ'）、３．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２、４'−Ｈ）、３．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２、４'−Ｈ'）、４．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．１、Ｎ−ＣＨ）、４．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．１、Ｎ−ＣＨ'）、７．０７−７．１４（４Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．１５−７．２２（５Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ及び４−Ｈ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．１、５−Ｈ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２、７−Ｈ）；ＨＲＭＳ、実測値；Ｍ＋５２６．１５４０／．。
【１０９６】
実施例２：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１０９７】
【化１８３】
2018534253.tif 000193
【１０９８】
マイクロ波バイアル中、Ｈｇ（ＯＡｃ）２（１４５ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）及び水（０．３ｍＬ）を添加した。１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）、続いて２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン（調製例１４）（１５０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を添加した。オレンジ色の溶液を室温で１．５時間撹拌し、その時間の後、過塩素酸（６０％、７．５μＬ）を添加すると、２．５時間後、オレンジ色が黄色に退色した。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．８ｍＬ）を添加すると、溶液が茶色に変わり、次いでＮａＢＨ４（２２ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を導入すると、色がメタリックグレーに変化した。反応混合物を撹拌したまま１６時間放置し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）、続いてチオールカートリッジに通して濾過し、溶媒を真空で除去した。粗残渣のＦＣＣ［石油−酢酸エチル（１００：０）→（８０：２０）→（５０：５０）→（２０：８０）］、続いて分取ＨＰＬＣにより、２８ｍｇ、２０％の白色の固体を得た。２つの鏡像異性体の分離を分取キラルＨＰＬＣによって実施して、（Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソインドリン−１−オン（実施例２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７７（１Ｈ、ｄ、７−Ｈ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、ＡｒＨ）、７．２０−７．２６（４Ｈ、ｍ、４×ＡｒＨ）、７．１０−７．１６（４Ｈ、ｍ、４×ＡｒＨ）、４．５５（１Ｈ、ｄ、ＮＣ−Ｈ'）、４．１１（１Ｈ、ｄ、ＮＣ−Ｈ）、３．５３（１Ｈ、ｄ、４'−Ｈ'）、３．３４（１Ｈ、ｄ、４'−Ｈ）、２．９６（１Ｈ、ｄ、２'−Ｈ'）、２．６９（１Ｈ、ｄ、２'−Ｈ）、１．５５−１．６４（６Ｈ、２×ｓ、２×ＣＨ３）、０．３７−０．４４（２Ｈ、ｍ、Ｃｙ−Ｐｙ−Ｈ２）及び０．０８−０．２３（２Ｈ、ｍ、Ｃｙ−Ｐｙ−Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｏ２］＋４４２
【１０９９】
実施例３：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１１００】
【化１８４】
2018534253.tif 000194
【１１０１】
表題化合物を（調製例２１）（０．０６２ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（０．００５ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３Ｍ）（０．１５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）から、実施例１について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。生成物を白色の泡状固体として得た（０．０３０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、４７％）。分取キラル分取ＨＰＬＣによる分離により、実施例３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．５０（ｓ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）、１．８２（ｓ、１Ｈ）、２．７７−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４７（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｄ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ）、７．１３−７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．７１（ｄｄ、１Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
【１１０２】
実施例４：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１１０３】
【化１８５】
2018534253.tif 000195
【１１０４】
調製例２３から出発。表題化合物を、実施例１と同様の様式であるが、４．５モル当量のＭｅＭｇＣｌを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．６０（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、１．６２（ｓ、３Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）２）、１．６３（ｓ、３Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）２）、１．９２（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、２．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、ＯＣＨＨＣ）、３．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、ＯＣＨＨＣ）、３．６７−３．７５（ｍ、２Ｈ、ＣＣＨ２ＯＨ）、４．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、ＮＣＨＨ）、４．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、オキセタンＣＨＨ）、４．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、オキセタンＣＨＨ）、４．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、オキセタンＣＨＨ）、４．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、オキセタンＣＨＨ）、４．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、ＮＣＨＨ）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、イソインドリノン−Ｈ）、７．０９−７．１９（ｍ、６Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、１．７Ｈｚ、イソインドリノン−Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、イソインドリノン−Ｈ）；；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５８６．３［Ｍ＋ＨＣＯＯ−］−；
【１１０５】
実施例５：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【１１０６】
【化１８６】
2018534253.tif 000196
【１１０７】
２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソインドリン−１−オン（実施例１）（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＲｕＣｌ３。Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（０．７ｍｍｏｌ／ｍＬアルコール）、ＭｅＣＮ（０．７ｍｍｏｌ／ｍＬアルコール）、及び水（０．４ｍｍｏｌ／ｍＬアルコール）の混合物中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（４．１モル当量）を添加し、室温で１５分間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（０．０４ｍｍｏｌ／ｍＬアルコール）で希釈し、セライトプラグに通して濾過した。濾液を水（０．０４ｍｍｏｌ／ｍＬアルコール）で洗浄し、水性部分をＥｔＯＡｃ（２×０．０４ｍｍｏｌ／ｍＬアルコール）で抽出した。合わせた有機相をブライン（０．０２ｍｍｏｌ／ｍＬアルコール）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）及び真空濃縮し、過ヨウ素酸ナトリウム（１８５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（０．６ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（０．６ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）。精製（ＳＰ４、シリカ、ＥｔＯＡｃ／石油（０．１％ＡｃＯＨ）、６０％）、続いて半分取キラルＨＰＬＣ（Ｃ−１８シリカ、ＭｅＣＮ／０．１％水溶液ギ酸、４０％）により、実施例５を白色の固体として得た（５４ｍｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．４８−０．５２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−シクロプロパン）、０．５７−０．６１（１Ｈ、ｍ、Ｈ−シクロプロパン）、１．１８−１．２１（１Ｈ、ｍ、Ｈ−シクロプロパン）、１．２５−１．２９（１Ｈ、ｍ、Ｈ−シクロプロパン）、１．６０（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．６２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、−イソ−ＯＣＨＨ）、３．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、−イソ−ＯＣＨＨ）、４．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、ＮＣＨＨ）、４．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、ＮＣＨＨ）、７．０９−７．１９（９Ｈ、ｍ、Ｈ−Ａｒ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．０Ｈｚ、Ｈ−５）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｈ−７）；；ＬＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５３８．３［Ｍ−Ｈ］−；
【１１０８】
実施例６：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−３−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊示される位置における異性体の混合物として）
【１１０９】
【化１８７】
2018534253.tif 000197
【１１１０】
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−３−（（２−（ヒドロキシメチル）アリル）オキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン、調製例２４、（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｈｇ（ＯＡｃ）２（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、６Ｍ  ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）及びＮａＢＨ４（２６９ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）。精製（ＳＰ４、シリカ、ＥｔＯＡｃ／石油、８０％）により、実施例６を２つの異性体の混合物として得た（２７ｍｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｉｏｍｅｒ）の混合物０．９５（３Ｈ、ｓ、−イソ−ＯＣＨ２Ｃ（ＯＨＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ）、１．００（３Ｈ、ｓ、−イソ−ＯＣＨ２Ｃ（ＯＨＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ）、１．６４（６Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、１．６５（６Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、１．６７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＮＣＨＣＨ３）、１．７１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＮＣＨＣＨ３）、１．８７（２Ｈ、ｂｒ  ｓ、ＯＨ×２）、２．００（２Ｈ、ｂｒ  ｓ、ＯＨ×２）、２．６５−２．７３（４Ｈ、ｍ、−イソ−ＯＣＨ２×２）、３．２３−３．３６（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＯＨ×２）、４．２４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＮＣＨＣＨ３）、４．２８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＮＣＨＣＨ３）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｈ−４）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｈ−４）、７．２８−７．３６（６Ｈ、ｍ、Ｈ−Ａｒ）、７．５５−７．５７（２Ｈ、ｍ、Ｈ−Ａｒ）、７．７１−７．７４（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５）、７．９８−７．９９（２Ｈ、ｍ、Ｈ−７）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６６．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【１１１１】
実施例７：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１１１２】
【化１８８】
2018534253.tif 000198
【１１１３】
実施例７を調製例２８から、実施例１において記載されるのと同様の手順を用いて調製した。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．３３−０．３６（１Ｈ、ｍ）、０．４２−０．４５（１Ｈ、ｍ）、０．４７−０．５４（２Ｈ、ｍ）、１．５３（３Ｈ、ｓ）、１．５５（３Ｈ、ｓ、）、１．８４（３Ｈ、ｄ、）、２．８９（１Ｈ、ｄ、）、３．２１（１Ｈ、ｄ、）、３．５６（２Ｈ、）、４．２８（１Ｈ、ｑ、））、６．９２−６．９８（９Ｈ、ｍ、）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ、）、７．８５（１Ｈ、ｄ、）；ＭＳ（ＥＳ＋）５４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１１４】
実施例８及び９：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
＊示される位置における２つの別個のエピマー
【１１１５】
【化１８９】
2018534253.tif 000199
【１１１６】
２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン、調製例１３（１．２０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のアセトン／水（１８ｍＬ／７．１ｍＬ）中溶液に、メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３１８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ４（ｔＢｕＯＨ中２．５重量％、０．９０ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた黄色／オレンジ色の溶液を室温で３．５時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１２５ｍＬ）で希釈し、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（１２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＭＰＬＣ（１：１石油／ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、生成物を４つのジアステレオ異性体の混合物としての白色の固体として得た（５９２ｍｇ、４６％）。分取（ｐｒｅｐｒａｔｉｖｅ）キラルＨＰＬＣ（３２４ｍｇ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２５０×１０ｍｍ、９２．５：７．５ヘプタン／エタノール）による精製により、下記を得た。
実施例８（異性体１）：δＨ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．１３−０．１６（２Ｈ、ｍ、２×ｃ−ＰｒＨ）、０．４０−０．４２（２Ｈ、ｍ、２×ｃ−ＰｒＨ）、１．５７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、ＣＨＨ'）、２．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、ＣＨＨ'）、３．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、ＣＨＨ'）、３．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、ＣＨＨ'）、３．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、ＣＨＨ'）、３．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、ＣＨＨ'）、４．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、ＣＨＨ'）、４．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、ＣＨＨ'）、７．１２−−７．２１（９Ｈ、ｍ、９×ＡｒＨ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７及び７．９Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、ＡｒＨ）。
実施例９（異性体２）：δＨ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．１４−０．１５（２Ｈ、ｍ、２×ｃ−ＰｒＨ）、０．４０−０．４１（２Ｈ、ｍ、２×ｃ−ＰｒＨ）、１．５７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、ＣＨＨ'）、２．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、ＣＨＨ'）、３．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、ＣＨＨ'）、３．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、ＣＨＨ'）、３．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、ＣＨＨ'）、３．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、ＣＨＨ'）、４．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、ＣＨＨ'）、４．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、ＣＨＨ'）、７．１３−−７．２１（９Ｈ、ｍ、９×ＡｒＨ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．９８（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）。
【１１１７】
実施例１０及び１１：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−（２−ヒドロキシ−１−メトキシプロパン−２−イル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
＊示される位置における２つの別個のエピマー
【１１１８】
【化１９０】
2018534253.tif 000200
【１１１９】
０℃で、（３Ｒ）−３−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−１−メトキシプロパン−２−イル）イソインドリン−１−オン、調製例３１（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１時間、次いで室温で１８時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）中に抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＭＰＬＣ（１：１石油／ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）及び半分取ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  ５  Ｃ１８−ＡＲ  １５０×４．６ｍｍ内径、５ｕｍ、５５：４５アセトニトリル／水＋０．１ｖ／ｖ％ギ酸）により、生成物をジアステレオ異性体混合物としての白色の固体として得た（３６ｍｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。分取キラルＨＰＬＣ（８２ｍｇ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５０×１０ｍｍ、移動相：ヘプタン／エタノール８７．５：１２．５）による精製により、下記を得た。
実施例１１（＊異性体１）：δＨ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．３２−０．３６（１Ｈ、ｍ、ｃ−ＰｒＨ）、０．４２−０．４６（１Ｈ、ｍ、ｃ−ＰｒＨ）、０．４７−０．５３（２Ｈ、ｍ、２×ｃ−ＰｒＨ）、１．４４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．８３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨＣＨ３）、２．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、ＣＨＨ'）、３．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、ＣＨＨ'）、３．３２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、ＣＨＨ'）、３．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、ＣＨＨ'）、３．５６（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、４．２８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨＣＨ３）、６．９２−６．９９（９Ｈ、ｍ、９×ＡｒＨ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７及び８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、ＡｒＨ）。ｍ／ｚ  ４６８．４［Ｍ−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２−ＣＨ２）ＣＨ２ＯＨ］＋
実施例１０（＊異性体２）：１Ｈ−ＮＭＲδＨ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．３２−０．３６（１Ｈ、ｍ、ｃ−ＰｒＨ）、０．４２−０．４６（１Ｈ、ｍ、ｃ−ＰｒＨ）、０．４７−０．５３（２Ｈ、ｍ、２×ｃ−ＰｒＨ）、１．４６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．８３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨＣＨ３）、２．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、ＣＨＨ'）、３．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、ＣＨＨ'）、３．３２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、ＣＨＨ'）、３．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、ＣＨＨ'）、３．５６（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、４．２８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨＣＨ３）、６．９２−６．９９（９Ｈ、ｍ、９×ＡｒＨ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７及び７．９Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、ＡｒＨ）。ｍ／ｚ  ４６８．４［Ｍ−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２−ＣＨ２）ＣＨ２ＯＨ］＋
【１１２０】
実施例１２及び１３：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−［１−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊示される位置における２つの異性体）
【１１２１】
【化１９１】
2018534253.tif 000201
【１１２２】
実施例１０について記載されるのと同様の手順を用いた調製例３４の脱保護、続いて分取キラルＨＰＬＣによる精製により、下記の２つのジアステレオ異性体を得た。
実施例１２（＊異性体１）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．１２−０．２０（２Ｈ、ｍ）、０．３６−０．４５（２Ｈ、ｍ）、１．８３（３Ｈ、ｓ）、２．５８（１Ｈ、ｄ）、２．６８−２．２９（３Ｈ、ｍ）、２．８９（１Ｈ、ｄ）、２．９９−３．００（３Ｈ、ｍ）、３．２９（１Ｈ、ｄ）、３．３９−３．４２（１Ｈ、ｍ）、３．５５（１Ｈ、ｄ）、３．６２−３．６６（１Ｈ、ｍ）、４．１８（１Ｈ、ｄ）、４．５４（１Ｈ、ｄ）、７．１１−７．２２（９Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｄ）、７．９４（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．５。
実施例１３（＊異性体２）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．１２−０．２３（２Ｈ、ｍ）、０．３６−０．４２（２Ｈ、ｍ）、１．８０（３Ｈ、ｓ）、２．４２（１Ｈ、ｄ）、２．６４（３Ｈ、ｓ）、２．９２（１Ｈ、ｄ）、２．９９−３．００（３Ｈ、ｍ）、３．１５（１Ｈ、ｄ）、３．４０−３．４５（１Ｈ、ｍ）、３．５８−３．６３（２Ｈ、ｍ）、４．１７（１Ｈ、ｄ）、４．５３（１Ｈ、ｄ）、７．１１−７．１５（４Ｈ、ｍ）、７．１９−７．２３（５Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．５。
【１１２３】
実施例１４：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸
【１１２４】
【化１９２】
2018534253.tif 000202
【１１２５】
調製例４０から出発して、実施例１４を、実施例１について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ０．４０−０．４４（４Ｈ、ｍ、４×ｃ−ＰｒＨ）、１．４７（６Ｈ、ｓ、２×ＣＨ３）、２．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、ＣＨＨ'）、３．０９−３．２１（２Ｈ、ｍ、ＣＨＨ'及びＣＨＣＨＨ'）、３．５１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、３．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．１及び１６．２Ｈｚ、ＣＨＣＨＨ'）、４．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．６及び１１．１Ｈｚ、ＣＨＣＨＨ'）、６．８９−６．９７（８Ｈ、ｍ、８×ＡｒＨ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７及び８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．８９（１Ｈ、ｄ）。ＭＳ．５８２．１（Ｍ−Ｈ＋）−
【１１２６】
実施例１５：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１１２７】
【化１９３】
2018534253.tif 000203
【１１２８】
（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン（調製例２７）から出発して、実施例１５を、実施例８について記載されるのと同様の手順を用いることによって調製した。生成物をジアステレオ異性体混合物としての白色の固体として得た（６５ｍｇ、３１（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．３４−０．３６（１Ｈ、ｍ、ｃ−ＰｒＨ）、０．４３−０．５２（３Ｈ、ｍ、３×ｃ−ＰｒＨ）、１．４９−１．５０（３Ｈ、ｍ、ＣＨ３）、１．８２−１．８４（３Ｈ、ｍ、ＮＣＨＣＨ３）、２．８９−２．９２（１Ｈ、ｍ、アルキル−ＣＨ）、３．１８−３．２１（１Ｈ、ｍ、アルキル−ＣＨ）、３．５１−３．５６（２Ｈ、ｍ、２×アルキル−ＣＨ）、３．５８−３．６３（１Ｈ、ｍ、アルキル−ＣＨ）、３．７１−３．７５（１Ｈ、ｍ、アルキル−ＣＨ）、４．２８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＮＣＨＣＨ３）、６．９２−６．９７（８Ｈ、ｍ、８×ＡｒＨ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．６０−７．６２（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８４−７．８５（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４５４．３［Ｍ−ＨＯＣＨ２（ｃ−Ｐｒ）ＣＨ２Ｏ］−；
【１１２９】
実施例１６：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１１３０】
【化１９４】
2018534253.tif 000204
【１１３１】
調製例４１から出発して、実施例１６を、実施例１において記載されるのと同様の手順を用いて調製した。キラル（ｃｈｒｉａｌ）ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５０×１０ｍｍ、移動相：ヘプタン／エタノール８０：２０）による精製により、実施例１６：（Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソインドリン−１−オンを得た（３９ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．０２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．１３−１．１９（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、１．３５−１．４１（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、１．５５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．５６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２．７５−２．８０（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、２．８６−２．９１（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、３．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、ＮＣＨＨ'）、４．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、ＮＣＨＨ'）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．１１−７．１８（８Ｈ、ｍ、８×ＡｒＨ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７及び７．９Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、ＡｒＨ）；１３Ｃ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ２９．１、２９．９、３１．９、３２．０、４１．５、４２．４、６０．０、７０．０、７２．６、９５．２、１２０．０、１２２．７、１２７．８、１２８．４、１２８．８、１２９．５、１３０．７、１３１．４、１３３．３、１３４．７、１３６．２、１３７．０、１４３．４、１５１．７、１６８．３；ＭＳ（ＥＳ＋）４２４．３［Ｍ−（ＯＨ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］−；
【１１３２】
実施例１７：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１１３３】
【化１９５】
2018534253.tif 000205
【１１３４】
実施例１７、工程１：エチル１−（（２−トリ（メチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
ＮａＨ（油中８０％、１３０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．５当量）をＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール（４００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＳＥＭＣｌ（５５６μＬ、３．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去した。残渣を５〜２０％ＥｔＯＡｃ／石油の勾配溶出を用いたシリカによるＭＰＬＣによって精製して、表題化合物を透明な油として得た（６５７ｍｇ、８５％）。ＨＲＭＳ実測値２７１．１４６８  ＭＨ＋
【１１３５】
実施例１７、工程２：（１−（（２−トリ（メチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、１．９４ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）をＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル１−（（２−トリ（メチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（３５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。水（７４μＬ）、続いてＮａＯＨ（１５％水溶液、２２０μＬ）及び水（７４μＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空蒸発させて、表題化合物を透明な油として得た（３３０ｍｇ、＞１００％）。Ｃ１０Ｈ２１Ｏ２Ｎ２ＳｉについてのＨＲＭＳ計算値２２９．１３６７、実測値２２９．１３６１。ＭＨ＋
【１１３６】
実施例１７、工程３：６−アセチル−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（（２−トリ（メチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）イソインドリン−１−オン
調製例１２と同様の様態で、６−アセチル−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（調製例２０）（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）、ＳＯＣｌ２（５１μＬ、０．７０ｍｍｏｌ、２当量）及び（１−（（２−トリ（メチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（１６１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、２当量）を用いて調製。表題化合物を透明なガラスとして得た（１０５ｍｇ、４７％）。ＨＲＭＳ実測値６３６．１８３０。ＭＨ＋
【１１３７】
実施例１７、工程４：２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（（１−（（２−トリ（メチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）イソインドリン−１−オン
実施例１と同様の様態で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＭｅＭｇＣｌ（１５１μＬ、ＴＨＦ中３Ｍ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＺｎＣｌ２（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）、続いて６−アセチル−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（（２−トリ（メチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）イソインドリン−１−オン（１９２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を用いて調製。表題化合物を透明なゴムとして得た（７８ｍｇ、４０％）。ＨＲＭＳ  ６５２．２１４５。ＭＨ＋
【１１３８】
実施例１７、工程５：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
Ｅｔ４ＮＦ．Ｈ２Ｏ（１４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１０当量）及び４Ａ分子ふるい（５０ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（（１−（（２−トリ（メチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）イソインドリン−１−オン（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を６５℃まで３時間加熱し、室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（３×２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４、溶媒を真空で除去して、白色の固体を得た（２５ｍｇ、４８％）。鏡像異性体をキラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×１０ｍｍ内径、５μｍ、ｎ−ヘプタン：２−プロパノール５：１；４．７ｍＬ／分）によって分離して、表題化合物を得た（６ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δＨ１．６３（６Ｈ、２×ｓ）、３．６６（１Ｈ、ｄ）、３．７６Ｈｚ（１Ｈ、ｄ）、４．００（１Ｈ、ｄ）、４．７２（１Ｈ、ｄ）、７．０８−７．２７（９Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄｄ）；ＨＲＭＳ実測値５２２．１３３４。ＭＨ＋
【１１３９】
実施例１８：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル
【１１４０】
【化１９６】
2018534253.tif 000206
【１１４１】
実施例１８、工程１：１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル
ＬｉＢＨ４（５７３ｍｇ、２６．３ｍｍｏｌ、２当量）をＴＨＦ（１８ｍＬ）中のエチル−１−シアノシクロプロパンカルボキシラート（１．７ｍＬ、１３．１５ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、混合物を５０℃まで１８時間加熱した。反応物を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を、ガス放散が止むまで添加した。混合物をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１×６０ｍＬ）、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）及び１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去して、表題化合物を透明な油として得た（８２０ｍｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．９６−１．０１（２Ｈ、ｍ）、１．２７−１．３１（２Ｈ、ｍ）、３．６４（２Ｈ、ｓ）。
【１１４２】
実施例１８、工程２：１−（（（５−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル
塩化チオニル（１２０μＬ、１．６４ｍｍｏｌ、２当量）をＴＨＦ（４ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（調製例８）（３８２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に再溶解させ、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のシアノアルコール（実施例１８、工程１；１６０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗混合物を、０〜２％Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭの勾配溶出を用いたＳｉＯ２によるＭＰＬＣによって精製して、表題化合物を透明なゴムとして得た（３９０ｍｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５４３．３、５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１４３】
実施例１８、工程３及び４：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル
実施例１８、工程２からの生成物を使用して、表題化合物を調製例１３及び実施例２に記載されるのと同様の手順に従うことによって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．３５−０．４２（１Ｈ、ｍ）、０．４２−０．４９（１Ｈ、ｍ）、１．０９−１．２０（２Ｈ、ｍ）、１．６２（２×３Ｈ、２×ｓ）、２．３１（１Ｈ、ｄ）、２．９１（１Ｈ、ｄ）、４．０２（１Ｈ、ｄ）、４．７２（１Ｈ、ｄ）、７．１５−７．２２（５Ｈ、ｍ）、７．２５−７．３０（４Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ）、８．００（１Ｈ、ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５２１．４、５２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１４４】
実施例１９：Ｎ−｛［１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチル｝メタンスルホンアミド
【１１４５】
【化１９７】
2018534253.tif 000207
【１１４６】
実施例１９、工程１：１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル
１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（１．１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＰＳＣｌ（２．６６ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ、１当量）、イミダゾール（９２６ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＭＡＰ（６９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中で合わせ、室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４、溶媒を真空で除去した。残渣を２〜４０％ＥｔＯＡｃ／石油の勾配溶出を用いたシリカによるＭＰＬＣによって精製して、表題化合物を透明な油として得た（２．０５ｇ、５４％）。Ｃ２１Ｈ２９Ｏ１Ｎ２ＳｉについてのＨＲＭＳ計算値３５３．２０４４、実測値３５３．２０３４。
【１１４７】
実施例１９、工程２：（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタンアミン
１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（２２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、２０℃で、２０バールで３時間、反応混合物の一定の再循環を用いた（１ｍＬ／分流量）Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ−ＣｕｂｅでのラネーニッケルＣａｔＣａｒｔによって水素化した。溶媒を真空で除去し、残渣を、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いたシリカによるＭＰＬＣによって精製して、表題化合物を透明なゴムとして得た（７８ｍｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）０．３０−０．４１（４Ｈ、ｍ）、１．０６（９Ｈ、ｓ）、２．３８（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、２．７２（２Ｈ、ｓ）、３．５７（２Ｈ、ｓ）、７．３５−７．４６（６Ｈ、ｍ）、７．６２−７．６９（４Ｈ、ｍ）。
【１１４８】
実施例１９、工程３：Ｎ−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）メタンスルホンアミド
ＭｓＣｌ（１２０μＬ、１．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）を（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタンアミン（４８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔ３Ｎ（２３６μＬ、１．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）中混合物に０℃で添加し、混合物を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。残渣を１０〜３５％ＥｔＯＡｃ／石油の勾配を用いたＳｉＯ２によるＭＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（５２０ｍｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）０．３６−０．４０（２Ｈ、ｍ）、０．４９−０．５４（２Ｈ、ｍ）、１．０８（９Ｈ、ｓ）、２．９０（３Ｈ、ｓ）、３．１５（２Ｈ、ｄ）、３．５４（２Ｈ、ｓ）、４．９３（１Ｈ、ｍ）、７．３６−７．５１（６Ｈ、ｍ）、７．６２−７．６８（４Ｈ、ｍ）。
【１１４９】
実施例１９、工程４：Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）メタンスルホンアミド
Ｎ−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）メタンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔ４ＮＦ（１９７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で合わせ、室温で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）及びＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。７０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油ＭＰＬＣの勾配を用いたＳｉＯ２による精製により、表題化合物を透明な油として得た（１８８ｍｇ、８８％）。ＭＳ  ＥＳ−１７８．１［Ｍ−Ｈ］−。
【１１５０】
実施例１９、工程５：Ｎ−（（１−（（（５−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）メタンスルホンアミド
塩化チオニル（１１７ｕＬ、１．６２ｍｍｏｌ、２当量）をＴＨＦ（４ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（調製例８）（３７５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＦ（１滴、触媒）に添加し、室温で４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に再溶解させ、ＴＨＦ中アルコール（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で９６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗生成物を、２５〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油の勾配を用いたＳｉＯ２によるＭＰＬＣによって精製して、表題化合物を透明なゴムとして得た（３８５ｍｇ、７６％）。ＭＳ  ＥＳ−５２３．２［Ｍ−Ｈ］−。
【１１５１】
実施例１９、工程６及び７：Ｎ−｛［１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチル｝メタンスルホンアミド
工程５において得た生成物から出発して、実施例１９を、１３及び実施例２調製例について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）０．０８−０．１７（２Ｈ、ｍ）、０．３８−０．４７（２Ｈ、ｍ）、１．６１（３Ｈ、ｓ）、１．６３（３Ｈ、ｓ）、１．８３（１Ｈ、ｓ）、２．５３（１Ｈ、ｄ）、２．８０（１Ｈ、ｄ）、２．８４−２．９３（４Ｈ、ｍ）、３．１６（１Ｈ、ｄｄ）、４．１５（１Ｈ、ｄ）、４．３０（１Ｈ、ｔ）、４．５９（１Ｈ、ｄ）、７．１３−７．１９（５Ｈ、ｍ）、７．１９−７．２７（４Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ）、８．００（１Ｈ、ｄ）；ＭＳ  ＥＳ＋  ６０３．４、６０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１５２】
実施例２０：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−エチニルフェニル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１１５３】
【化１９８】
2018534253.tif 000208
【１１５４】
実施例２０、工程１：６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ベンジル）イソインドリン−１−オン
【１１５５】
【化１９９】
2018534253.tif 000209
【１１５６】
調製例８に記載されるのと同様の様態で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アセチル−２−（４−クロロベンゾイル）安息香酸（調製例１９）（１ｇ、３．３０３ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（０．４８ｍＬ、６．６０７ｍｍｏｌ）、（４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）メタンアミン（調製例４２）（１．１４ｇ、３．９６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２７ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）から調製。溶離液として石油中０〜３０％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅによる精製により、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１．２８３ｇ、６８％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．４。
【１１５７】
実施例２０、工程２：６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ベンジル）イソインドリン−１−オン
【１１５８】
【化２００】
2018534253.tif 000210
【１１５９】
調製例２２に記載されるのと同様の様態で、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ベンジル）イソインドリン−１−オン（４００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（１６６ｍｇ、０．１０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン（１０４ｍｇ、０．１４ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１９４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）から調製。溶離液として石油中０〜４０％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅによる精製により、表題化合物を無色の油として得た（２０５ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．１３−０．１７（２Ｈ、ｍ）０．３９−０．４３（２Ｈ、ｍ）、１．１１（２１Ｈ、ｓ）、２．６７−２．６９（４Ｈ、ｍ）、２．７７（１Ｈ、ｄ）、３．３５（１Ｈ、ｄ）、３．５０（１Ｈ、ｄ）、４．２１（１Ｈ、ｄ）、４．５９（１Ｈ、ｄ）、７．１２−７．１３（２Ｈ、ｍ）、７．１７−７．２６（５Ｈ、ｍ）、７．２８（２Ｈ、ｍ）、８．１４−８．１５（１Ｈ、ｍ）、８．４３−８．４４（１Ｈ、ｍ）。
【１１６０】
実施例２０、工程３：３−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ベンジル）イソインドリン−１−オン
【１１６１】
【化２０１】
2018534253.tif 000211
【１１６２】
実施例１に記載されるのと同様の様態で、ＴＨＦ（１．９４ｍＬ）中の６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ベンジル）イソインドリン−１−オン（１８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＩＩ）Ｃｌ２（７．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びＭｅＭｇＣｌ（０．２３ｍＬ、ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．１７ｍｍｏｌ）から調製。表題生成物を白色の固体として得た（１４８ｍｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．１２−０．１８（２Ｈ、ｍ）、０．３６−０．４３（２Ｈ、ｍ）、１．１１（２１Ｈ、ｓ）、１．６１（３Ｈ、ｓ）、１．６２（３Ｈ、ｓ）、２．６６（１Ｈ、ｄ）、２．８２（１Ｈ、ｄ）、３．３５（１Ｈ、ｄ）、３．４８（１Ｈ、ｄ）、４．１９（１Ｈ、ｄ）、４．５７（１Ｈ、ｄ）、７．０９−７．１３（３Ｈ、ｍ），７．１７−７．２１（４Ｈ、ｍ）、７．２６−７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）。
【１１６３】
実施例２０、工程４：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−エチニルフェニル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
３−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ベンジル）イソインドリン−１−オンから出発して、実施例１０に記載されるのと同様の手順を用いた脱保護により、実施例２０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．０９−０．１８（２Ｈ、ｍ）、０．３７−０．４２（２Ｈ、ｍ）、１．６１（３Ｈ、ｓ）、１．６２（３Ｈ、ｓ）、２．６５（１Ｈ、ｄ）、２．８２（１Ｈ、ｄ）、３．０４（１Ｈ、ｓ）、３．３４（１Ｈ、ｄ）、３．４７（１Ｈ、ｄ）、４．１７（１Ｈ、ｄ）、４．６０（１Ｈ、ｄ）、７．１１（１Ｈ、ｄ）、７．１６−７．２２（６Ｈ、ｍ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．４。
【１１６４】
実施例２１：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−エチニルフェニル）メチル］−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１１６５】
【化２０２】
2018534253.tif 000212
【１１６６】
実施例２１．工程１：６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−｛４−［（トリイソプロピルシラニル）−エチニル］−ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
表題化合物を５−ブロモ−２−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−フルオロ−安息香酸（７．９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）及び４−［（トリイソプロピルシラニル）−エチニル］−ベンジルアミン（７．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）から、調製例９について記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８４−７．７２（２Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｓ）、７．３３−７．２０（６Ｈ、ｍ）、７．１２（２Ｈ、ｄ）、４．４６−４．３７（１Ｈ、ｍ）、４．２９（１Ｈ、ｄ）、１．１３−１．０５（２１Ｈ、ｍ）。
【１１６７】
実施例２１．工程２：６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ）−２−｛４−［（トリイソプロピルシラニル）−エチニル］−ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
表題化合物を６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−｛４−［（トリイソプロピルシラニル）−エチニル］−ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（５．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及び（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−メタノール（４．１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）から、調製例１０について記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９１（１Ｈ、ｄ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５−７．１２（６Ｈ、ｍ）、７．０３（２Ｈ、ｄ）、４．５１−４．２７（３Ｈ、ｍ）、３．４４−３．３３（２Ｈ、ｍ）、２．８６（２Ｈ、ｓ）、１．０９（２１Ｈ、ｓ）、０．４１−０．２６（２Ｈ、ｍ）、０．２６−０．１０（２Ｈ、ｍ）。
【１１６８】
実施例２１、工程３：６−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（３，３−ジイソプロピル−４−メチル−ペンタ−１−イニル）−ベンジル］−４−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（１７８ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ）−２−｛４−［（トリイソプロピルシラニル）−エチニル］−ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のジオキサン／トルエン（１：１、２０ｍＬ）中溶液にＮ２下で添加し、結果として生じた溶液を１０分間脱気した。トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（４７５μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１１０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温（ｒｏｏｍ  ｔｅｍｐｅａｒａｔｕｒｅ）まで冷却し、ＮａＨＣＯ３で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料をカラムにかけて（石油中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）、９００ｍｇの淡黄色の固体を得、それをジオキサン（１０ｍＬ）、続いて２Ｍ  ＨＣｌ（６ｍＬ）に溶解させた。溶液を室温で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３で反応停止処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、所望の生成物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２１（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄｄ）、７．３７−７．１０（６Ｈ、ｍ）、７．０６（２Ｈ、ｄ）、４．５１−４．２８（３Ｈ、ｍ）、３．４３−３．３３（２Ｈ、ｍ）、２．９４−２．７７（２Ｈ、ｍ）、２．６９（３Ｈ、ｓ）、１．０８（２１Ｈ、ｓ）、０．４１−０．２５（２Ｈ、ｍ）、０．２３−０．１０（２Ｈ、ｍ）。
【１１６９】
実施例２１．工程４：３−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−｛４−［（トリイソプロピルシラニル）−エチニル］−ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
表題化合物を６−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（３，３−ジイソプロピル−４−メチル−ペンタ−１−イニル）−ベンジル］−４−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（８７１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）から、実施例１に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄ）、７．３６−７．１０（６Ｈ、ｍ）、７．０５（２Ｈ、ｄ）、５．３６（１Ｈ、ｓ）、４．５０−４．２５（３Ｈ、ｍ）、３．４２−３．３２（２Ｈ、ｍ）、２．９１−２．７５（２Ｈ、ｍ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）、１．０９（２１Ｈ、ｓ）、０．４０−０．２５（２Ｈ、ｍ）、０．１５（２Ｈ、ｓ）。
【１１７０】
実施例２１．工程５：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−エチニルフェニル）メチル］−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、実施例１１について記載されるのと同様の手順に従うことによって調製した。分取キラルＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を得た（１７３ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）、７．３７−７．１７（６Ｈ、ｍ）、７．０９（２Ｈ、ｄ）、５．３６（１Ｈ、ｓ）、４．５０−４．３５（２Ｈ、ｍ）、４．２８（１Ｈ、ｄ）、４．１１（１Ｈ、ｓ）、３．３８（１Ｈ、ｄｄ）、３．２８（１Ｈ、ｄｄ）、２．８９（１Ｈ、ｄ）、２．７７（１Ｈ、ｄ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）、０．３９−０．２４（２Ｈ、ｍ）、０．１８−０．００（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４。
【１１７１】
実施例２２及び２３：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−６−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［（４−エチニルフェニル）メチル］−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊示される位置における２つの異性体）
【１１７２】
【化２０３】
2018534253.tif 000213
【１１７３】
実施例２２及び実施例２３．工程１：３−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ）−６−イソプロペニル−２−｛４−［（トリイソプロピルシラニル）−エチニル］−ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
表題化合物を調製例１３と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．６３−７．５５（１Ｈ、ｍ）、７．３４−７．０９（６Ｈ、ｍ）、７．０５（２Ｈ、ｄ）、５．６８（１Ｈ、ｓ）、５．３０（１Ｈ、ｓ）、４．４９−４．２８（３Ｈ、ｍ）、３．３６（２Ｈ、ｄ）、２．８７（２Ｈ、ｓ）、２．１７（３Ｈ、ｓ）、１．１６−１．０３（２１Ｈ、ｍ）、０．４２−０．２６（２Ｈ、ｍ）、０．１７（２Ｈ、ｄ）。
【１１７４】
実施例２２及び実施例２３．工程２：３−（４−クロロ−フェニル）−６−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ）−２−｛４−［（トリイソプロピルシラニル）−エチニル］−ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、実施例２７工程４に記載されるのと同様の手順を用いることによって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７９（１Ｈ、ｄｄ）、７．５０−７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．３５−７．１０（６Ｈ、ｍ）、７．０５（２Ｈ、ｄ）、５．２８（１Ｈ、ｓ）、４．８６−４．７９（１Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｔ）、４．３５（２Ｈ、ｓ）、３．５４−３．４０（２Ｈ、ｍ）、３．３６（２Ｈ、ｄｄ）、２．９３−２．７８（２Ｈ、ｍ）、２．５５−２．４０（２５Ｈ、ｍ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．１４−１．０３（２１Ｈ、ｍ）、０．４０−０．２７（２Ｈ、ｍ）、０．２１−０．０９（２Ｈ、ｍ）。
【１１７５】
実施例２２及び実施例２３．工程３：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−６−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［（４−エチニルフェニル）メチル］−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（異性体Ａ及びＢ）
表題化合物を、３−（４−クロロ−フェニル）−６−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ）−２−｛４−［（トリイソプロピルシラニル）−エチニル］−ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）から、実施例１０に記載されるのと同様の様態で調製した。分取キラルＨＰＬＣによる精製により、下記を得た。
実施例２２（＊異性体１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７８（１Ｈ、ｓ）、７．４７（１Ｈ、ｄ）、７．３６−７．１６（６Ｈ、ｍ）、７．０９（２Ｈ、ｄ）、５．２９（１Ｈ、ｓ）、４．８２（１Ｈ、ｔ）、４．５０−４．３２（２Ｈ、ｍ）、４．２８（１Ｈ、ｄ）、４．１２（１Ｈ、ｓ）、３．５２−３．３４（３Ｈ、ｍ）、３．２９（１Ｈ、ｄｄ）、２．８９（１Ｈ、ｄ）、２．７８（１Ｈ、ｄ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、０．３８−０．２５（２Ｈ、ｍ）、０．１７−０．００（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５４８。
実施例２３）＊異性体２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．４６（１Ｈ、ｄ）、７．３６−７．１３（６Ｈ、ｍ）、７．０９（２Ｈ、ｄ）、５．４２−５．１２（１Ｈ、ｍ）、４．９８−４．６０（１Ｈ、ｍ）、４．４１（１Ｈ、ｄ）、４．２９（１Ｈ、ｄ）、４．１２（１Ｈ、ｓ）、３．５０（１Ｈ、ｄ）、３．４４（１Ｈ、ｄ）、３．３８（２Ｈ、ｄ）、３．２９（１Ｈ、ｄ）、２．８９（１Ｈ、ｄ）、２．７９（１Ｈ、ｄ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、０．３９−０．２９（２Ｈ、ｍ）、０．１８−０．００（２Ｈ、ｍ）
【１１７６】
実施例２４：４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル
【１１７７】
【化２０４】
2018534253.tif 000214
【１１７８】
実施例２４．工程１：４−［５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル
表題化合物を５−ブロモ−２−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−フルオロ−安息香酸（４．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及び４−アミノメチル−ベンゾニトリル塩酸塩（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）から、調製例９について記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝４７０。
【１１７９】
実施例２４．工程２：４−｛［５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル
表題化合物を４−［５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メタノール（８９０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）から、調製例１０について記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５５８。
【１１８０】
実施例２４．工程３：４−｛［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−３−オキソ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル
表題化合物を４−｛［５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル（７５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）から、調製例１３に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５１９。
【１１８１】
実施例２４．工程４：４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル
表題化合物を４−｛［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−３−オキソ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル（６６０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）から、実施例２に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．６１（２Ｈ、ｄ）、７．５７−７．４６（１Ｈ、ｍ）、７．３４−７．１５（６Ｈ、ｍ）、５．３７（１Ｈ、ｓ）、４．４４（２Ｈ、ｓ）、４．４０−４．３０（１Ｈ、ｍ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）、０．３９−０．２６（２Ｈ、ｍ）、０．２１−０．０３（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５３７。
【１１８２】
実施例２５：４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル
【１１８３】
【化２０５】
2018534253.tif 000215
【１１８４】
実施例２５、工程１：６−アセチル−２−（４−ブロモベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン
【１１８５】
【化２０６】
2018534253.tif 000216
【１１８６】
調製例９に記載されるのと同様の様態で、５−アセチル−２−（４−クロロベンゾイル）安息香酸から調製。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝４７０．２。
【１１８７】
実施例２５、工程２：６−アセチル−２−（４−ブロモベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オン
【１１８８】
【化２０７】
2018534253.tif 000217
【１１８９】
調製例２２に記載されるのと同様の様態で、６−アセチル−２−（４−ブロモベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オンから調製。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．０９−０．１８（２Ｈ、ｍ）、０．４０−０．４４（２Ｈ、ｍ）、２．６７−２．６９（４Ｈ、ｍ）、２．７８（１Ｈ、ｄ）、３．３６（１Ｈ、ｄ）、３．５０（１Ｈ、ｄ）、４．１９（１Ｈ、ｄ）、４．５５（１Ｈ、ｄ）、７．０７−７．０８（２Ｈ、ｍ）、７．１７−７．１８（２Ｈ、ｍ）、７．２１−７．２６（３Ｈ、ｍ）、７．３０−７．３２（２Ｈ、ｍ）、８．１４（１Ｈ、ｄｄ）、８．４３（１Ｈ、ｄ）。
【１１９０】
実施例２５、工程３：２−（４−ブロモベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソインドリン−１−オン
【１１９１】
【化２０８】
2018534253.tif 000218
【１１９２】
実施例１に記載されるのと同様の様態で、６−アセチル−２−（４−ブロモベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オンから調製。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．１２−０．２０（２Ｈ、ｍ）、０．３９−０．４４（２Ｈ、ｍ）、１．６１（３Ｈ、ｓ）、１．６２（３Ｈ、ｓ）、２．６６（１Ｈ、ｄ）、２．８３（１Ｈ、ｄ）、３．３７（１Ｈ、ｄ）、３．４８（１Ｈ、ｄ）、４．１７（１Ｈ、ｄ）、４．５２（１Ｈ、ｄ）、７．０７−７．１１（３Ｈ、ｍ）、７．１７−７．２２（４Ｈ、ｍ）、７．２９−２．３１（２Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）。
【１１９３】
実施例２５、工程４：４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル
マイクロ波バイアル中、２−（４−ブロモベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソインドリン−１−オン（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（３．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル（３９．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（３２．３ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中混合物をＮ２下で２０分間脱気し、次いで１２０℃まで１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。溶離液として石油中０〜５０％ＥｔＯＡｃのＢｉｏｔａｇｅ、次いで半分取ＨＰＬＣによる精製により、ラセミ混合物を白色の固体として得た（５５ｍｇ、４３％）。分取キラルＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を白色の固体として得た（２４．４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）０．１６−０．２９（２Ｈ、ｍ）、０．４１−０．４６（２Ｈ、ｍ）、１．５８（６Ｈ、ｓ）、２．８４−２．９０（２Ｈ、ｍ）、３．４８−３．５６（２Ｈ、ｍ）、４．４４（１Ｈ、ｄ）、４．６４（１Ｈ、ｄ）、７．１５−７．２１（５Ｈ、ｍ）、７．２６−７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．４７−７．４９（２Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ）、８．０４（１Ｈ、ｄ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．４。
【１１９４】
実施例２６：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１１９５】
【化２０９】
2018534253.tif 000219
【１１９６】
実施例２６、工程１：２−（ブロモメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール
【１１９７】
【化２１０】
2018534253.tif 000220
【１１９８】
−１０℃で、３−メチル−３−オキセタンメタノール（１．００ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２．３ｍＬ）中溶液に、ＨＢｒ水溶液（４８重量％、３．９ｍＬ）を添加し、結果として生じた黄色／茶色の溶液を４時間、−１０℃で、次いで室温で１２時間で撹拌した。混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（４×１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（１．３６ｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．９１（３Ｈ、ｓ）、２．７３（２Ｈ、ｓ）、３．５３（２Ｈ、ｓ）、３．６５（４Ｈ、ｓ）。
【１１９９】
実施例２６、工程２：６−ブロモ−３−（３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ）−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オン
【１２００】
【化２１１】
2018534253.tif 000221
【１２０１】
調製例２２に記載されるのと同様の様態で、ＴＨＦ（２．９ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（調製例９）（６３５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（３２５ｍｇ、０．２０ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３７７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）から調製。溶離液として石油中０〜２０％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅによる精製により、表題化合物を白色の固体として得た（３０２ｍｇ、３５％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８．３。
【１２０２】
実施例２６、工程３：６−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）イソインドリン−１−オン
【１２０３】
【化２１２】
2018534253.tif 000222
【１２０４】
６−ブロモ−３−（３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ）−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オン（８２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２８ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（８８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流状態で６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化した。反応物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）中に抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。溶離液として石油中０〜２０％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅによる精製により、表題化合物を白色の固体として得た（５１６ｍｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．１３（３Ｈ、ｓ）、２．７５−２．８１（２Ｈ、ｍ）、４．１６−４．２２（２Ｈ、ｍ）、４．２６−４．２７（１Ｈ、ｍ）、４．３２−４．３４（２Ｈ、ｍ）、４．５１（１Ｈ、ｄ）、６．９７（１Ｈ、ｄ）、７．０７−７．０９（２Ｈ、ｍ）、７．１３−７．１４（２Ｈ、ｍ）、７．１７−７．２３（４Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）。
【１２０５】
実施例２６、工程４：２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン
【１２０６】
【化２１３】
2018534253.tif 000223
【１２０７】
調製例１３に記載されるのと同様の様態で、６−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）イソインドリン−１−オンから調製。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．１３（３Ｈ、ｓ）、２．２０（３Ｈ、ｓ）、２．７９（２Ｈ、ｓ）、４．１６−４．２７（３Ｈ、ｍ）、４．３２−４．３５（２Ｈ、ｍ）、４．５２−４．５５（１Ｈ、ｍ）、５．２１（１Ｈ、ｓ）、５．４８（１Ｈ、ｓ）、７．０４（１Ｈ、ｄ）、７．０９−７．１４（４Ｈ、ｍ）、７．１７−７．２３（４Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ）、８．００（１Ｈ、ｄ）。
【１２０８】
実施例２６、工程５：６−アセチル−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）イソインドリン−１−オン
【１２０９】
【化２１４】
2018534253.tif 000224
【１２１０】
調製例１５に記載されるのと同様の様態で、２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オンから調製。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．４。
【１２１１】
実施例２６、工程６：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
実施例１に記載されるのと同様の様態で、６−アセチル−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）イソインドリン−１−オンから調製。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．１３（３Ｈ、ｓ）、１．６３（３Ｈ、ｓ）、１．６４（３Ｈ、ｓ）、２．７８（２Ｈ、ｓ）、４．１６−４．２２（２Ｈ、ｍ）、４．２５−４．２７（１Ｈ、ｍ）、４．３４−４．３６（２Ｈ、ｍ）、４．５４（１Ｈ、ｄ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．１０−７．１４（４Ｈ、ｍ）、７．１９−７．２２（４Ｈ、ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．４。
【１２１２】
実施例２７及び２８：４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル
（＊示される位置における両異性体）
【１２１３】
【化２１５】
2018534253.tif 000225
【１２１４】
実施例２７及び実施例２８、工程１：４−（（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ベンゾニトリル
【１２１５】
【化２１６】
2018534253.tif 000226
【１２１６】
調製例９に記載されるのと同様の様態で、５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）安息香酸及び４−（アミノメチル）ベンゾニトリルから調製。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝４５３．１。
【１２１７】
実施例２７及び実施例２８、工程２及び３：４−（（１−（４−クロロフェニル）−１−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−３−オキソ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−２−イル）メチル）ベンゾニトリル
【１２１８】
【化２１７】
2018534253.tif 000227
【１２１９】
４−（（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ベンゾニトリルから出発して、表題化合物を調製例１２及び１３に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）０．１９−０．２７（２Ｈ、ｍ）、０．４１−０．４６（２Ｈ、ｍ）、２．２１（３Ｈ、ｓ）、２．８５−２．９１（２Ｈ、ｍ）、３．４９−３．５６（２Ｈ、ｍ）、４．４５（１Ｈ、ｄ）、４．６４（１Ｈ、ｄ）、５．２３（１Ｈ、ｓ）、５．５１（１Ｈ、ｓ）、７．１５−７．２２（５Ｈ、ｍ）、７．２６−７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．４７−７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）。
【１２２０】
実施例２７及び実施例２８、工程４：４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル
０℃で、ｔｅｒｔ−ブタノール／水（８．９１ｍＬ／８．９１ｍＬ）の溶液に、ＡＤ−ｍｉｘ−β（２．４９ｇ）を添加し、続いて４−（（１−（４−クロロフェニル）−１−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−３−オキソ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−２−イル）メチル）ベンゾニトリル（９００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、結果として生じた混合物を０℃で４８時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３（０．９８ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温し、水（５０ｍＬ）で希釈した。反応物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。溶離液として石油中０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅによる精製により、生成物のジアステレオ異性体混合物を得た（１７７ｍｇ、１８％）。キラルＨＰＬＣにより、下記の表題化合物を得た。
実施例２７（＊異性体１）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．１３−０．２１（２Ｈ、ｍ）、０．４２−０．４６（２Ｈ、ｍ）、１．５８（３Ｈ、ｓ）、２．６４（１Ｈ、ｓ）、２．７２（１Ｈ、ｄ）、２．８８（１Ｈ、ｄ）、３．４０（１Ｈ、ｄ）、３．５１（１Ｈ、ｄ）、３．７１（１Ｈ、ｄ）、３．８２（１Ｈ、ｄ）、４．４１（１Ｈ、ｄ）、４．５０（１Ｈ、ｄ）、７．１４−７．１８（５Ｈ、ｍ）、７．２６−７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．４４−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．４。
実施例２８（＊アイオマー（ｉｏｍｅｒｓ）２）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．１３−０．２１（２Ｈ、ｍ）、０．４２−０．４７（２Ｈ、ｍ）、１．５９（３Ｈ、ｓ）、２．６４（１Ｈ、ｓ）、２．７３（１Ｈ、ｄ）、２．８６（１Ｈ、ｄ）、３．４１（１Ｈ、ｄ）、３．５１（１Ｈ、ｄ）、３．７０（１Ｈ、ｄ）、３．８１（１Ｈ、ｄ）、４．４１（１Ｈ、ｄ）、４．５０（１Ｈ、ｄ）、７．１４−７．１８（５Ｈ、ｍ）、７．２７−７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．４４−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．９８（１Ｈ、ｄ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．４。
【１２２１】
実施例２９：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１２２２】
【化２１８】
2018534253.tif 000228
【１２２３】
実施例２９、工程１：６−アセチル−３−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロプロピル）メトキシ）−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オン
【１２２４】
【化２１９】
2018534253.tif 000229
【１２２５】
調製例１２に記載されるのと同様の様態で、６−アセチル−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（調製例２０）及び（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロプロピル）メタノール）から調製。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．０７−０．１２（２Ｈ、ｍ）、０．６６−０．７５（２Ｈ、ｍ）、０．９９（９Ｈ、ｓ）、２．５７（１Ｈ、ｄ）、２．６７（３Ｈ、ｓ）、２．７６（１Ｈ、ｄ）、４．２４（２Ｈ、ｓ）、６．８３（１Ｈ、ｄ）、６．９７−６．９８（２Ｈ、ｍ）、７．０６−７．１４（５Ｈ、ｍ）、７．２５−７．３１（５Ｈ、ｍ）、７．３７−７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．５８（２Ｈ、ｍ）、７．６５−７．６６（２Ｈ、ｍ）、７．９９（１Ｈ、ｄｄ）、８．３４（１Ｈ、ｄ）。
【１２２６】
実施例２９、工程２：３−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロプロピル）メトキシ）−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソインドリン−１−オン
【１２２７】
【化２２０】
2018534253.tif 000230
【１２２８】
実施例１に記載されるのと同様の様態で調製。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．０５−０．１１（２Ｈ、ｍ）、０．６２−０．７２（２Ｈ、ｍ）、１．００（９Ｈ、ｓ）、１．６１（６Ｈ、ｓ）、２．５６（１Ｈ、ｄ）、２．８４−２．８６（１Ｈ、ｍ）、４．２０−４．２７（２Ｈ、ｍ）、６．７５−６．７７（１Ｈ、ｍ）、６．９６−６．９８（２Ｈ、ｍ）、７．０４−７．０６（２Ｈ、ｍ）、７．１０−７．１３（４Ｈ、ｍ）、７．２８−７．３２（４Ｈ、ｍ）、７．３７−７．４１（２Ｈ、ｍ）、７．５７−７．６１（３Ｈ、ｍ）、７．６６−７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．９１（１Ｈ、ｄ）。
【１２２９】
実施例２９、工程３：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
実施例１０に記載されるのと同様の様態での脱保護により、実施例２９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．１９−０．２６（２Ｈ、ｍ）、０．７０−０．７６（２Ｈ、ｍ）、１．６１−０．６２（６Ｈ、ｍ）、２．７１（１Ｈ、ｄ）、２．９４（１Ｈ、ｄ）、４．２０（１Ｈ、ｄ）、４．５４（１Ｈ、ｄ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、７．１３（４Ｈ、ｓ）、７．２０−７．２４（４Ｈ、ｍ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．４。
【１２３０】
実施例３０：２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【１２３１】
【化２２１】
2018534253.tif 000231
【１２３２】
実施例３０、工程１：メチル２−（（５−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）アセタート
【１２３３】
【化２２２】
2018534253.tif 000232
グリコール酸メチルを使用して、表題化合物を、調製例１０について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｃ３Ｈ５Ｏ３］＋４４６。
【１２３４】
実施例３０、工程２：２−（（５−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【１２３５】
【化２２３】
2018534253.tif 000233
【１２３６】
メチル２−（（５−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）アセタート（７５６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン４０％水溶液（７．６ｍＬ）を混合し、室温で６．５時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗残渣のＦＣＣ［ジクロロメタン−メタノール（１００：０）→（９４：６）］により、２−（（５−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５２４ｍｇ、６８％）を白色の泡状物質として得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｃ４Ｈ８ＮＯ２］＋４４６。
【１２３７】
実施例３０、工程３：（Ｒ）−２−（（２−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
表題化合物を、調製例１３及び実施例２において記載されるのと同様の手順を用いて調製した１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（１Ｈ、ｄ、７−Ｈ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ、ＡｒＨ）、７．３５−７．３０（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、７．２４−７．１８（４Ｈ、ｍ、４×ＡｒＨ）、７．１２−７．０７（３Ｈ、ｍ、３×ＡｒＨ）、４．７４（１Ｈ、ｄ、ＮＣ−Ｈ'）、３．８７（１Ｈ、ｄ、ＮＣ−Ｈ）、３．２０（１Ｈ、ｄ、４'−Ｈ'）、３．０８（１Ｈ、ｄ、４'−Ｈ）、２．７６（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ３）、２．３７（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ３）及び１．５６−１．５２（６Ｈ、ｍ、２×ＣＨ３）。ＭＳ：［Ｍ−Ｃ４Ｈ８ＮＯ２］＋４２４。
【１２３８】
実施例３１：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−｛［１−（メトキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１２３９】
【化２２４】
2018534253.tif 000234
【１２４０】
実施例３１、工程１：２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン
【１２４１】
【化２２５】
2018534253.tif 000235
【１２４２】
窒素下の２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン、調製例１３（３１８ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ｔＢｕＯＫ（１４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１時間撹拌してから、０℃まで冷却した。無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＭｅＩ（０．０８ｍＬ、１．２５ｍｏｌ）を滴加し、３．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で（ｎ  ｖａｃｕｏ）除去した。粗残渣のＦＣＣ［石油−酢酸エチル（１００：０）→（８０：２０）］により、２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン（２７８ｍｇ、８５％）を無色のゴムとして得た。ＭＳ：［Ｃ６Ｈ１１Ｏ２］＋４０６。
【１２４３】
実施例３１、工程２：（Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オン
表題化合物を、実施例２について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．００（１Ｈ、ｍ、７−Ｈ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ、ＡｒＨ）、７．２４−７．１７（４Ｈ、ｍ、４×ＡｒＨ）７．１６−７．１０（４Ｈ、ｍ、４×ＡｒＨ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、４．４６（１Ｈ、ｄ、ＮＣ−Ｈ'）、４．３０（１Ｈ、ｄ、ＮＣ−Ｈ）、３．４３（１Ｈ、ｄ、４'−Ｈ'）、３．３１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．１６（１Ｈ、ｄ、４'−Ｈ）、２．８８（１Ｈ、ｄ、２'−Ｈ'）、２．６１（１Ｈ、ｄ、２'−Ｈ）、１．６７−１．６２（６Ｈ、ｍ、２×ＣＨ３）、０．４５−０．３８（２Ｈ、ｍ、Ｃｙ−Ｐｙ−Ｈ２）及び０．２５−０．１５（２Ｈ、ｍ、Ｃｙ−Ｐｙ−Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｃ６Ｈ１１Ｏ２］＋４２４。
【１２４４】
実施例３２：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１２４５】
【化２２６】
2018534253.tif 000236
【１２４６】
実施例３２、工程１：シクロブタン−１，１−ジイルジメタノール
【１２４７】
【化２２７】
2018534253.tif 000237
【１２４８】
ジエチル−１，１−シクロブタンジカルボキシラート（１．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１３ｍＬ）中溶液に０℃で、ＬｉＢＨ４（２３９ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少量ずつ添加し、次いでさらに１０分間撹拌してから、６０℃まで２時間加熱した。反応混合物を室温まで、次いで０℃まで冷却した。水（２．５ｍＬ）を注意深く添加し、続いて１Ｍ  ＨＣｌをガス放散が止むまで添加し、次いでＮａＯＨ飽和溶液で中和した。ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた。水層にブライン（５ｍＬ）を添加し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を無色の粘稠な油として得（５２３ｍｇ、９０％）、それをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．７５（４Ｈ、ｓ、２×ＨＣ２ＯＨ）、２．３２（２Ｈ、ｂｒ  ｓ、２×ＯＨ）、１．９６−１．９０（２Ｈ、ｍ、Ｈ−３）及び１．８０−１．７７（４Ｈ、ｍ、Ｈ−２、Ｈ−４）。
【１２４９】
実施例３２、工程２：（Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソインドリン−１−オン
調製例８から出発して、表題化合物を、調製例１０、調製例１３及び実施例２に記載されるのと同様の手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．０１（１Ｈ、ｄ、７−Ｈ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ、ＡｒＨ）７．２１−７．１１（８Ｈ、ｍ、８×ＡｒＨ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、４．５２（１Ｈ、ｄ、ＮＣ−Ｈ'）、４．２３（１Ｈ、ｄ、ＮＣ−Ｈ）、３．５３（２Ｈ、ｄ、ＯＣＨ２）、２．８８（１Ｈ、ｄ、ＣＨ２ＯＨ）、２．７９（１Ｈ、ｄ、ＣＨ２ＯＨ）及び１．８６−１．５１（１２Ｈ、ｍ、２×ＣＨ３及び３×ＣＨ２）。ＭＳ：［Ｍ−Ｃ６Ｈ１１Ｏ２］＋４２４。
【１２５０】
実施例３３：５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝安息香酸
【１２５１】
【化２２８】
2018534253.tif 000238
【１２５２】
実施例３３、工程１；（２−ブロモ−４−クロロフェニル）メタンアミン
【１２５３】
【化２２９】
2018534253.tif 000239
【１２５４】
２−ブロモ−４−クロロベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１Ｍ、１２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加してから、１時間還流させた。冷却後、ＭｅＯＨ中１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を氷冷とともにゆっくりと装入した。溶媒を真空濃縮によって除去してから、水（ベンゾニトリルに対して０．６１ｍｍｏｌ／ｍＬ）を装入し、次いでＥｔ２Ｏ（ベンゾニトリルに対して０．６１ｍｍｏｌ／ｍＬ）によって洗浄してから、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ１２に塩基化した。Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、混合物を水（３×１５ｍＬ）及びブライン（１ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）及び真空濃縮して、黄色の油を得た（３４５ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２５５】
実施例３３、工程２；６−アセチル−２−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン
【１２５６】
【化２３０】
2018534253.tif 000240
【１２５７】
表題化合物を、調製例９について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５０２．１［Ｍ−Ｈ］−
【１２５８】
実施例３３、工程３；６−アセチル−２−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オン。
【１２５９】
【化２３１】
2018534253.tif 000241
【１２６０】
表題化合物を、調製例１０について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２６１】
実施例３３、工程４；６−アセチル−２−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−３−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−３−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オン
【１２６２】
【化２３２】
2018534253.tif 000242
【１２６３】
表題化合物を、調製例２９について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４８６．２［Ｍ］＋。
【１２６４】
実施例３３、工程５、２−（（５−アセチル−１−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−１−（４−クロロフェニル）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）−５−クロロ安息香酸
【１２６５】
【化２３３】
2018534253.tif 000243
【１２６６】
先の化合物（３０６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中溶液に、キサントホス（１０４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＨＣＯＯＬｉ・Ｈ２Ｏ（１２２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加してから、１５分間脱気し、次いでＡｃ２Ｏ（０．１７ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を導入してから、３０分間１４０℃でマイクロ波にかけた。混合物をセライトのプラグに通し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、混合物を水（３×３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ；０．１％酢酸を含むＥｔＯＡｃ、石油２０〜８０％）により、脂を含んだ固体を得た（７８ｍｇ、４３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝６６６．３［Ｍ−Ｈ］−。
【１２６７】
実施例３３、工程６；２−（（１−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−１−（４−クロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）−５−クロロ安息香酸
【１２６８】
【化２３４】
2018534253.tif 000244
【１２６９】
表題化合物を、実施例１について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝６８２．４［Ｍ−Ｈ］−。
【１２７０】
実施例３３、工程７：５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝安息香酸
実施例３３、工程６からの生成物を、実施例１０について記載されるのと同様の手順を用いて脱保護して、実施例３３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ０．２６−０．３０（１Ｈ、ｍ、シクロプロパンＣＨＨＣＨ２）、０．３６−０．４０（１Ｈ、ｍ、シクロプロパンＣＨＨＣＨ２）、０．５０−０．５９（２Ｈ、ｍ、シクロプロパンＣＨ２ＣＨ２）、１．６３（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２．５０（１Ｈ、ｄ、Ｃ−Ｏ−ＣＨＨ）、３．２９（１Ｈ、ｄ、Ｃ−Ｏ−ＣＨＨ）、３．４５（１Ｈ、ｄ、ＣＨＨＯＨ）、３．８６（１Ｈ、ｄ、ＣＨＨＯＨ）、５．０１（１Ｈ、ｄ、Ｎ−ＣＨＨ）、５．１９（１Ｈ、ｄ、Ｎ−ＣＨＨ）、７．０８（２Ｈ、、ｄ、Ｈ−Ａｒ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｈ−Ａｒ）、７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｈ−Ａｒ）、７．２５−７．２６（２Ｈ、ｍ、Ｈ−４及びＨ−Ａｒ）、７．７３−７．７７（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５及びＨ−Ａｒ）、８．０４（１Ｈ、ｓ、Ｈ−７）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５６８．３［Ｍ−Ｈ］−。
【１２７１】
実施例３４：（３Ｒ）−２−｛［４−クロロ−２−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］メチル｝−３−（４−クロロフェニル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１２７２】
【化２３５】
2018534253.tif 000245
【１２７３】
実施例３４、工程１、４−クロロ−２−メルカプトベンゾニトリル
【１２７４】
【化２３６】
2018534253.tif 000246
【１２７５】
４−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＮａ２Ｓ（１１０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルの中に添加し、ＤＭＦ（１ｍＬ）を混合物に装入してから、１時間室温で撹拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を装入してｐＨ１２にし、次いでＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬによって洗浄し、混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化し（ａｃｅｄｉｆｉｅｄ）、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水（３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、真空濃縮して、黄色の固体を得た（１５６ｍｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１４（１Ｈ、ｓ、ＳＨ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−Ａｒ）、７．４２（１Ｈ、ｓ、Ｈ−Ａｒ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｈ−Ａｒ）。
【１２７６】
実施例３４、工程２、４−クロロ−２−（モルホリノスルホニル）ベンゾニトリル
【１２７７】
【化２３７】
2018534253.tif 000247
【１２７８】
４−クロロ−２−メルカプトベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＮＣｌ（３３３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．０２ｍＬ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の撹拌した混合物に、ＮＣＳ（１２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分後、モルホリン（０．０３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に装入してから、一晩室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、真空濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ、石油  ２０〜５０％）により、白色の固体を得た（５９ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２７９】
実施例３４、工程３、（４−クロロ−２−（モルホリノスルホニル）フェニル）メタンアミン
【１２８０】
【化２３８】
2018534253.tif 000248
【１２８１】
実施例３３、工程１に記載されるのと同じ方法によって調製（１９５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、１ｍｏｌ／Ｌボラン−ＴＨＦ錯体（３．４ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ中１Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）。真空濃縮により、黄色の油を得た（９０ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２８２】
実施例３４、工程４、６−アセチル−２−（４−クロロ−２−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン
【１２８３】
【化２３９】
2018534253.tif 000249
【１２８４】
表題化合物を、調製例９について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５７３．３［Ｍ−Ｈ］−。
【１２８５】
実施例３４、工程５、６−アセチル−２−（４−クロロ−２−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オン
【１２８６】
【化２４０】
2018534253.tif 000250
【１２８７】
表題化合物を、調製例２２に記載されるのと同様の手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６８１．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【１２８８】
実施例３４、工程６、（３Ｒ）−２−｛［４−クロロ−２−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］メチル｝−３−（４−クロロフェニル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、実施例１について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ０．２１−０．２３（１Ｈ、ｍ、シクロプロパンＣＨＨＣＨ２）、０．３０−０．３２（１Ｈ、ｍ、シクロプロパンＣＨＨＣＨ２）、０．４４−０．４９（２Ｈ、ｍ、シクロプロパンＣＨ２ＣＨ２）、１．６５（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．８５（２Ｈ、ｂｓ、２Ｈ）、２．６６（１Ｈ、ｄ、Ｃ−Ｏ−ＣＨＨ）、２．９６−３．０１（２Ｈ、ｍ、Ｈ−モルホリン）、３．０７−３．１１（２Ｈ、ｍ、Ｈ−モルホリン）、３．１８（１Ｈ、ｄ、Ｃ−Ｏ−ＣＨＨ）、３．３３（１Ｈ、ｄ、ＣＨＨＯＨ）、３．６４−３．７１（４Ｈ、ｍ、Ｈ−モルホリン）、３．８２（１Ｈ、ｄ、ＣＨＨＯＨ）、４．９２（１Ｈ、ｄ、Ｎ−ＣＨＨ）、５．０１（１Ｈ、ｄ、Ｎ−ＣＨＨ）、７．１１（２Ｈ、ｄ、Ｈ−Ａｒ）、７．１８−７．２４（５Ｈ、ｍ、Ｈ−Ａｒ）、７．７２（１Ｈ、ｓ、Ｈ−Ａｒ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｈ−５）、８．０４（１Ｈ、ｓ、Ｈ−７）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝６７３．４［Ｍ−Ｈ］−。
【１２８９】
実施例３５：１−（｛［（１Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【１２９０】
【化２４１】
2018534253.tif 000251
【１２９１】
実施例３５、工程１：メチル１−カルバモイルシクロプロパンカルボキシラート
ジメチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキシラート（５７．８ｇ、０．３６５ｍｏｌ）のメタノール中７Ｍアンモニア中の溶液を室温で９０時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させて、表題化合物を無色の固体として得た（５２．２ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８２（１Ｈ、ｓ）、７．３５（１Ｈ、ｓ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）、１．３４（４Ｈ、ｓ）。
【１２９２】
実施例３５、工程２：１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド
水素化アルミニウムリチウム（２７．２ｇ、０．７１９ｍｏｌ）を、窒素下、０℃のメチル１−カルバモイルシクロプロパンカルボキシラート（５１．２ｇ、０．３５８ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５Ｌ）中の撹拌した懸濁液に、少量ずつ０．７５時間かけて添加した。添加が完了すると、混合物を０℃でさらに１．２５時間撹拌してから、水（２７ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（２７ｍＬ）及び水（８２ｍＬ）を順次に滴加した。混合物を室温まで昇温させ、０．５時間撹拌し、セライトに通して濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液及び洗浄物を蒸発させて、表題化合物を無色の固体として得た（３３．４ｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１０−６．８５（２Ｈ、ｍ）、４．９７（１Ｈ、ｔ）、３．４８（２Ｈ、ｄ）、０．９０−０．８５（２Ｈ、ｍ）、０．６１−０．５８（２Ｈ、ｍ）。
【１２９３】
実施例３５、工程３：（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミン
ヘキサメチレンテトラミン（４０．８ｇ、０．２９１ｍｏｌ）を、１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼン（７５ｇ、０．２６４ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中の撹拌した室温の溶液に一度に添加した。１．５時間後、混合物を氷中で冷やし、沈殿物を濾過し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、風乾した。この材料をＭｅＯＨ（３７５ｍＬ）に懸濁させ、濃縮し、ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を０．３３時間かけて滴加し、混合物を４０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を冷却しながら５Ｍ  ＮａＯＨで塩基化し、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）及び蒸発させ、残渣をイソヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中７Ｎ  ＮＨ３を含有する０〜１０％ＭｅＯＨ勾配で溶出するシリカゲルによるクロマトグラフにかけて、表題化合物を淡茶色の固体として得た（２７．８ｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０２（１Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄ）、４．１９（２Ｈ、ｓ）、３．２３（３Ｈ，ｓ）、１．６４（２Ｈ、ｓ）。
【１２９４】
実施例３５、工程４：（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミン６−ブロモ−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン
ＨＡＴＵ（４５．６ｇ、０．１２ｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸（３５．７９ｇ、０．１ｍｏｌ）及び（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（２１．９５ｇ、０．１ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の撹拌した溶液に室温で添加した。混合物を室温で１８時間、６０℃で１８時間撹拌し、次いで冷却し、減圧下で濃縮した。残油を水（１．５Ｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（４×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水（２×１Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）及び蒸発させ、残渣を、イソヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルによるクロマトグラフにかけて、表題化合物を淡黄色の固体として得た（４２．７ｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８８（１Ｈ、ｄ）、７．７０（１Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｄ）、７．４９−７．４５（１Ｈ、ｍ）、７．３６−７．３３（１Ｈ、ｍ）、７．２５（４Ｈ、ｓ）、５．１３（１Ｈ、ｄ）、４．７３（１Ｈ、ｄ）、５．００−４．２０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、３．０７（３Ｈ、ｓ）。
【１２９５】
実施例３５、工程５：１−（（（５−ブロモ−２−（４−クロロ−２（メチルスルホニル）ベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−３−オキソイソインドリン−１イル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
表題化合物を、調製例１２について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９９（１Ｈ、ｄ）、７．９３（１Ｈ、ｄｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．５１−７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．３０−７．１９（５Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｓ）、６．７６（１Ｈ、ｓ）、４．９９−４．８８（２Ｈ、ｍ）、３．３６−３．２０（５Ｈ、ｍ）、１．０５−０．９０（２Ｈ、ｍ）、０．６３−０．５３（２Ｈ、ｍ）。
【１２９６】
実施例３５、工程６：１−（（（２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−３−オキソ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
表題化合物を、調製例１３について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８７（１Ｈ、ｄ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ）、７．３０−７．２０（５Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｓ）、６．７０（１Ｈ、ｓ）、５．７３（１Ｈ、ｓ）、５．３３（１Ｈ、ｓ）、５．００−４．８５（２Ｈ、ｍ）、３．３６−３．２３（５Ｈ、ｍ）、２．２０（３Ｈ、ｓ）、０．９７−０．８５（２Ｈ、ｍ）、０．６５−０．４５（２Ｈ、ｍ）。
【１２９７】
実施例３５、工程７：１−（｛［（１Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
表題化合物を、実施例２について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。超臨界流体クロマトグラフィーを使用したキラル分離により、表題化合物をゆっくりと流出する方の異性体として得た（０．２４５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９１−７．８７（２Ｈ、ｍ）、７．５３（１Ｈ、ｄ）、７．３７−７．３０（１Ｈ、ｍ）、７．７８−７．１５（５Ｈ、ｍ）、６．５３（１Ｈ、ｓ）、５．４５（１Ｈ、ｓ）、５．０５−４．９５（２Ｈ、ｍ）、３．３６（１Ｈ、ｄ）、３．００（３Ｈ、ｓ）、２．９６（１Ｈ、ｄ）、１．９６（１Ｈ、ｓ）、１．６５（６Ｈ、ｓ）、１．３２−１．１５（２Ｈ、ｍ）、０．６０−０．３０（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６３３．３￥６３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２９８】
実施例３６：（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
実施例３６工程１、６−ブロモ−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン
【１２９９】
【化２４２】
2018534253.tif 000252
【１３００】
表題化合物を、調製例９について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５３８．０［Ｍ−Ｈ］−。
【１３０１】
実施例３６工程２、６−ブロモ−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（重水素化ヒドロキシメチル）シクロプロピル）重水素化メトキシ）イソインドリン−１−オン
【１３０２】
【化２４３】
2018534253.tif 000253
【１３０３】
表題化合物を、調製例２２について記載されるのと同様の手順を用いたが、１，１−ビス（重水素化ヒドロキシメチル）シクロプロパンを使用して調製したＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６５０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【１３０４】
実施例３６工程３：（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１３０５】
【化２４４】
2018534253.tif 000254
【１３０６】
実施例３６、工程２から出発して、表題化合物を、調製例１３及び実施例２に記載されるのと同様の手順を用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ０．２２−０．２６（１Ｈ、ｍ、シクロプロパンＣＨＨＣＨ２）、０．３２−０．３６（１Ｈ、ｍ、シクロプロパンＣＨＨＣＨ２）、０．４５−０．５１（２Ｈ、ｍ、シクロプロパンＣＨ２ＣＨ２）、１．６５（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．８３（２Ｈ、ｂｓ、２Ｈ）、３．０６（３Ｈ、ｓ、ＳＯ２ＣＨ３）、５．０２（２Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ３）、７．１３−７．２０（４Ｈ、ｍ、Ｈ−Ａｒ）、７．２４−７．２６（２Ｈ、ｍ、Ｈ−Ａｒ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｈ−Ａｒ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｈ−５）、７．８９（１Ｈ、ｓ、Ｈ−Ａｒ）、８．０２（１Ｈ、ｓ、Ｈ−Ａｒ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３０７】
実施例３７及び３８：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（オキソラン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊示される位置における両異性体）
【１３０８】
【化２４５】
2018534253.tif 000255
【１３０９】
表題化合物を、調製例１０及び１３ならびに実施例２に記載されるのと同様の手順を用いて調製した。２つのジアステレオ異性体を分取キラルＨＰＬＣによって単離した。
実施例３７（異性体１）：１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δＨ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０１（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ）、７．２５−７．１３（９Ｈ、ｍ）、４．５２（１Ｈ、ｄ）、４．３１（１Ｈ、ｄ）、３．８８−３．８３（２Ｈ、ｍ）、３．５９−３．５５（１Ｈ、ｍ）、３．２７−３．１９（２Ｈ、ｍ）、１．７９−１．７４（１Ｈ、ｍ）、１．５９（６Ｈ、ｓ）、１．５３−１．４６（１Ｈ、ｍ）。
実施例３８：（異性体２）：１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δＨ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０１（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ）、７．２１−７．１３（９Ｈ、ｍ）、４．４９（１Ｈ、ｄ）、４．４３（１Ｈ、ｄ）、３．８８−３．８２（２Ｈ、ｍ）、３．６３−３．５９（１Ｈ、ｍ）、３．４９（１Ｈ、ｄｄ）、３．１４（１Ｈ、ｄｄ）、１．６５−１．６１（２Ｈ、ｍ）、１．５９（６Ｈ、ｓ）。
【１３１０】
実施例３９及び４０：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（オキソラン−３−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊示される位置における両異性体）
【１３１１】
【化２４６】
2018534253.tif 000256
【１３１２】
工程１；３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン、
【１３１３】
【化２４７】
2018534253.tif 000257
【１３１４】
０℃のテトラヒドロフラン−３−カルボン酸（０．２４７ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．２ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、１０分間撹拌し、次いで室温に到達させ、さらに３時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で希釈し、次いで水（０．２ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％溶液、０．２ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）で順次に処理し、３０分間撹拌した。白色の懸濁液を次いで硫酸ナトリウムで処理し、さらに２０分間撹拌し、セライトで濾過し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮して、２２４ｍｇ（８５％）の表題化合物を無色の油として得、それをさらに精製することなく次の段階に進めた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δＨ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．９０−３．８４（２Ｈ、ｍ）、３．７８−３．７３（１Ｈ、ｍ）、３．６６−３．６３（２Ｈ、ｍ）、３．６１−３．５７（１Ｈ、ｍ）、２．５１−２．４６（１Ｈ、ｍ）、２．０８−２．０１（１Ｈ、ｍ）、１．６９−１．６２（１Ｈ、ｍ）
【１３１５】
工程２：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（オキソラン−３−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊示される位置における両異性体）
３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン及び調製例８から出発して、表題化合物を、調製例１０及び１３ならびに実施例２について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。２つのジアステレオ異性体を分取キラルＨＰＬＣによって単離した。
実施例３９（＊異性体１）：１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δＨ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ３ＯＤ）：８．０６（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３１−７．２２（８Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、４．６７（１Ｈ、ｄ）、４．１５（１Ｈ、ｄ）、３．７７−３．７５（１Ｈ、ｍ）、３．６８−３．５９（２Ｈ、ｍ）、３．４９−３．４７（１Ｈ、ｍ）、２．７９−２．７７（１Ｈ、ｍ）、２．６９−２．６６（１Ｈ、ｍ）、２．１０−２．０２（１Ｈ、ｍ）、１．８３−１．７６（１Ｈ、ｍ）、１．５９（６Ｈ、ｓ）、１．３０−１．２４（１Ｈ、ｍ）。
実施例４０（＊異性体２）：１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δＨ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ３ＯＤ）：７．９４（１Ｈ、ｄ）、７．６８−７．６６（１Ｈ、ｍ）、７．１７−７．１４（４Ｈ、ｍ）、７．０７−７．０４（５Ｈ、ｍ）、４．４６（１Ｈ、ｄ）、４．１３（１Ｈ、ｄ）、３．５９−３．５５（３Ｈ、ｍ）、３．１８−３．１５（１Ｈ、ｍ）、２．６８−２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．１２−２．０４（１Ｈ、ｍ）、１．８６−１．７９（１Ｈ、ｍ）、１．４７（６Ｈ、ｓ）、１．４４−１．３９（１Ｈ、ｍ）。
【１３１６】
実施例４１及び４２：（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊示される位置における両異性体）
【１３１７】
【化２４８】
2018534253.tif 000258
【１３１８】
工程１：６−ブロモ−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オン
塩化チオニル（３ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃の６−ブロモ−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（実施例３５、工程４）（４．７２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に滴加した。ＤＭＦ（２０滴）を添加し、オレンジ色の溶液を室温まで１日かけて昇温させた。反応混合物を真空濃縮し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させた。シクロプロパン−１，１−ジイルジメタノール（１．７２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（２．３３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、オレンジ色の混合物を窒素の雰囲気下、室温で１日撹拌した。ＤＣＭ及び水を添加し、層を分離させた。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（イソ−ヘキサン中３０〜３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（３．３３ｇ、６１％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）８．０１（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｄ）、７．３０−７．２６（３Ｈ、ｍ）、５．０１−４．９０（２Ｈ、ｍ）、４．４５（１Ｈ、ｔ）、３．４８−３．３１（２Ｈ、ｍ）、３．２９（３Ｈ、ｓ）、３．０５−２．９６（２Ｈ、ｍ）、０．４２−０．４０（２Ｈ、ｍ）、０．２７（１Ｈ、ｄ）、０．１９（１Ｈ、ｄｄ）。
【１３１９】
工程２：６−アセチル−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オン
表題化合物を、実施例２１工程３に記載されるのと同様の様態で、６−ブロモ−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オンを使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）８．３０（１Ｈ、ｄ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ）、７．３８−７．２８（５Ｈ、ｍ）、５．０４−４．９４（２Ｈ、ｍ）、３．４８−３．３０（２Ｈ、ｍ）、３．３０（３Ｈ、ｓ）、３．０６−２．９８（２Ｈ、ｍ）、２．７５（３Ｈ、ｓ）、０．４１（２Ｈ、ｄｄ）、０．２８−０．２５（１Ｈ、ｍ）、０．１６（１Ｈ、ｄ）。
【１３２０】
工程３：（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
ＬａＣｌ３．２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．６Ｍ、１．９３ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下の６−アセチル−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オン（７０３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に添加し、黄色の溶液を室温で５０分間撹拌し、０℃まで冷却した。（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）マグネシウムクロリド（新規の化合物溶液、２−Ｍｅ−ＴＨＦ中０．５Ｍ、２３．２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、冷浴を除去した。赤色の溶液を３０分間かけて室温まで昇温させ、飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理した。ＤＣＭ及び水を添加し、層を分離させた。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（イソ−ヘキサン中６５〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ＳＦＣによるキラル精製に供した。
実施例４１、ジアステレオ異性体１：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９１（１Ｈ、ｄ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）、７．４０−７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．３０−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．２４−７．１７（３Ｈ、ｍ）、５．０６−４．９６（２Ｈ、ｍ）、４．０７−３．９３（２Ｈ、ｍ）、３．８０（１Ｈ、ｄｄ）、３．４２−３．２３（４Ｈ、ｍ）、３．０４（３Ｈ、ｓ）、２．８０（１Ｈ、ｄ）、２．００（１Ｈ、ｄｄ）、１．９１−１．８２（１Ｈ、ｍ）、１．７９（１Ｈ、ｓ）、１．６１（３Ｈ、ｓ）、１．５３−１．４０（２Ｈ、ｍ）、１．２９−１．２２（２Ｈ、ｍ）、０．５１（２Ｈ、ｓ）、０．４９−０．３９（１Ｈ、ｍ）、０．２２（１Ｈ、ｄ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６９２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２、ジアステレオ異性体２：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９１（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｓ）、７．４３（１Ｈ、ｄ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ）、７．３１−７．１７（５Ｈ、ｍ）、５．０７−４．９６（２Ｈ、ｍ）、４．０７−３．９３（２Ｈ、ｍ）、３．８１（１Ｈ、ｄｄ）、３．４０−３．２２（４Ｈ、ｍ）、３．０３（３Ｈ、ｓ）、２．７７（１Ｈ、ｄ）、２．０１（１Ｈ、ｓ）、１．８６−１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．６２（３Ｈ、ｓ）、１．５２−１．３９（２Ｈ、ｍ）、１．３１−１．２５（２Ｈ、ｍ）、０．５１（２Ｈ、ｓ）、０．４９−０．４０（１Ｈ、ｍ）、０．２２（１Ｈ、ｄ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３２１】
実施例４３及び４４：（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊示される位置における両異性体）
【１３２２】
【化２４９】
2018534253.tif 000259
【１３２３】
工程１
実施例４１、工程１からの生成物を分取キラルＨＰＬＣによって精製して、（３Ｒ）−６−ブロモ−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンを単一の鏡像異性体として得た。ＴＢＤＭＳ保護（調製例１１と同様の手順に従って）により、（Ｒ）−６−アセチル−３−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロイソインドリン−１−オンを得た。
【１３２４】
工程２：
鉱物油中に分散した６０％水素化ナトリウム（０．１３２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温の（Ｒ）−６−アセチル−３−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロイソインドリン−１−オン（１．５６ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及びトリメチルスルホキソニウムヨージド（０．５３３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（９ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（９ｍＬ）中の撹拌した溶液に１０分間かけて少量ずつ添加した。２０時間後、水（４００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣を、イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲル（１００ｇ）によるクロマトグラフィーによって精製して、３−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−（２−メチルオキシラン−２−イル）イソインドリン−１−オンを淡黄色の泡状物質として得た（０．７３６ｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９０（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．４０−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．２５−７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．２２−７．１０（３Ｈ、ｍ）、５．１０−４．８５（２Ｈ、ｍ）、３．８５−３．７０（１Ｈ、ｍ）、３．３５−３．２０（２Ｈ、ｍ）、３．１０−３．００（１Ｈ、ｍ）、２．９７（３Ｈ、ｓ）、２．８０−２．６０（２Ｈ、ｍ）、１．５５（３Ｈ、ｓ）、０．８２（９Ｈ、ｓ）、０．５０−０．３５（２Ｈ、ｍ）、０．２５−０．０５（２Ｈ、ｍ）、０．０１（６Ｈ、ｓ）。
【１３２５】
工程３及び４：
工程３を、調製例３４に記載されるのと同様の手順に従うことによって（ただし、ピペラジンをジメチルアミンの代わりに使用して）行った。工程４を、実施例１０に記載されるのと同様の手順に従うことによって行った。超臨界流体クロマトグラフィーを使用したキラル分離により、下記を得た。
実施例４３（迅速に流出する方の異性体）（７４ｍｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９０（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄ）、７．４０−７．３０（１Ｈ、ｍ）、７．３０−７．１０（５Ｈ、ｍ）、５．１０−４．９８（２Ｈ、ｍ）、３．８２（１Ｈ、ｄ）、３．４０−３．３０（１Ｈ、ｍ）、３．３０−３．２０（１Ｈ、ｍ）、３．０３（３Ｈ、ｓ）、２．８５−２．６５（７Ｈ、ｍ）、２．５５−２．４５（２Ｈ、ｍ）、２．３８−２．２５（２Ｈ、ｍ）、２．２０−１．６５（３Ｈ、ｍ）、１．５１（３Ｈ、ｓ）、０．５５−０．４５（２Ｈ、ｍ）、０．４５−０．３５（１Ｈ、ｍ）、０．３０−０．１５（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４（ゆっくりと流出する方の異性体）（７６ｍｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９０（１Ｈ、ｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ）、７．４０−７．３０（１Ｈ、ｍ）、７．３０−７．１０（５Ｈ、ｍ）、５．１０−４．９０（２Ｈ、ｍ）、３．８２（１Ｈ、ｄ）、３．４０−３．３０（１Ｈ、ｍ）、３．３０−３．２０（１Ｈ、ｍ）、３．０３（３Ｈ、ｓ）、２．８５−２．６５（７Ｈ、ｍ）、２．５５−２．４５（２Ｈ、ｍ）、２．３８−２．２５（２Ｈ、ｍ）、２．２０−１．６５（３Ｈ、ｍ）、１．５１（３Ｈ、ｓ）、０．５５−０．４５（２Ｈ、ｍ）、０．４５−０．３５（１Ｈ、ｍ）、０．３０−０．１５（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３２６】
実施例４５及び４６：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシオキソラン−３−イル］オキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン及び（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−３−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシオキソラン−３−イル］オキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１３２７】
【化２５０】
2018534253.tif 000260
【１３２８】
実施例４５及び４６、工程１：
３−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−３−［（４−ヒドロキシオキソラン−３−イル）オキシ］−６−（プロプ−１−エン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１３２９】
【化２５１】
2018534253.tif 000261
【１３３０】
表題化合物（４つの異性体の混合物として）を、調製例１０について記載されるのと同様の手順を用いて、１，４−無水エリトリトール及び調製例１３を使用して調製した。粗材料をシリカ（石油：ＥｔＯＡｃ  １：０〜１：２）によるクロマトグラフィーを使用して精製して、所望の生成物を泡状の無色の油として得た。生成物（４つの異性体の混合物）を次の工程で直接使用した。
【１３３１】
実施例４５及び実施例４６、工程２
実施例４５及び実施例４６を、実施例２について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。所望の生成物を、シリカ（石油：ＥｔＯＡｃ  ２：１〜０：１）によるクロマトグラフィーを使用して単離した。
実施例４５（異性体１）：Ｒｆ＝０．２５（石油：ＥｔＯＡｃ／１：２）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．６１（ｓ、３Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）２）、１．６２（ｓ、３Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）２）、１．８５（ｓ、１Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、１．９１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＮＣＨＣＨ３）、２．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、ＣＨＯＨ）、３．２７−３．３７（ｍ、１Ｈ、Ｈ−ｂ）、３．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４、４．０Ｈｚ、Ｈ−ａ）、３．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３、１．２Ｈｚ、Ｈ'−ａ）、３．８７−４．０１（ｍ、３Ｈ、Ｈ−ｄ、Ｈ'−ｄ、Ｈ−ｃ）、４．２８（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＮＣＨ）、６．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、６．９７−７．０９（ｍ、６Ｈ、Ａｒ−Ｈ）；７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、イソインドリノン−Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、イソインドリノン−Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、イソインドリノン−Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
実施例４６（アイオマー（ｉｏｍｅｒ）２）：Ｒｆ＝０．５７（石油：ＥｔＯＡｃ／１：２）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．６１（ｓ、６Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）２）、１．７４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＮＣＨＣＨ３）、１．８２（ｓ、１Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、２．０６（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯＨ）、２．６３−２．６８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−ｂ）、２．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５、７．３Ｈｚ、Ｈ−ｄ）、３．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５、８．４Ｈｚ、Ｈ'−ｄ）、３．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３、４．１Ｈｚ、Ｈ−ａ）、３．４４−３．４９（ｍ、１Ｈ、Ｈ−ｃ）、３．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４、１．５Ｈｚ、Ｈ'−ａ）、４．１９（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＮＣＨ）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、イソインドールｎｏｎｅ−Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．３１−７．４４（ｍ、４Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、イソインドリノン−Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、イソインドリノン−Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
【１３３２】
実施例４７：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１３３３】
【化２５２】
2018534253.tif 000262
【１３３４】
調製例８から出発して、表題化合物を、調製例１２、実施例２１、工程３及び実施例１に記載されるのと同様のプロセスを（順次に）用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３で）δ（ｐｐｍ）１．６１（ｓ、６Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）２）、２．１２（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、２．６２（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、４．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、ＮＣＨＨ）、４．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、ＮＣＨＨ）、７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．１５−７．２５（ｍ、６Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、１．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ。ｍｓ（Ｍ−Ｈ＋）ｍ／ｚ＝４５６．４。
【１３３５】
実施例４８：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１３３６】
【化２５３】
2018534253.tif 000263
【１３３７】
表題化合物を、実施例１について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δＨ０．１０−０．１８（２Ｈ、ｍ、２×Ｈ−シクロプロピル）、０．３８−０．４４（２Ｈ、ｍ、２×Ｈ−シクロプロピル）、１．５２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ、ＯＨ）、１．６１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．６３（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．７５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ、ＯＨ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、ＣＨａＨｂＰｈ）、４．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、ＣＨａＨｂＰｈ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｈ−４）、７．１２−７．２３（８Ｈ、ｍ、Ｈ−Ａｒ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７及び８．０Ｈｚ、Ｈ−５）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、Ｈ−７）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２４．３、４２６．３［（Ｍ−ｃ３側鎖）＋Ｈ］＋
【１３３８】
実施例４９：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１３３９】
【化２５４】
2018534253.tif 000264
【１３４０】
表題化合物を、実施例１について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δＨ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．４０−１．５５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、１．６０−１．６４（６Ｈ、ｍ、２×ＣＨ３）、２．７９−２．８５（１Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、２．８５−２．９３（１Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、３．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、４．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、ＮＣ−Ｈ）、４．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、ＮＣ−Ｈ'）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．１４−７．２５（８Ｈ、ｍ、８×ＡｒＨ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７及び７．９Ｈｚ、ＡｒＨ）及び７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、７−Ｈ）。；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２４．３［Ｍ−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ］＋
【１３４１】
実施例５０：（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１３４２】
【化２５５】
2018534253.tif 000265
【１３４３】
表題化合物を、実施例３６について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δＨ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．１７−０．２５（１Ｈ、ｍ、Ｃｙ−Ｐｙ−Ｈ）、０．３８−０．４２（１Ｈ、ｍ、Ｃｙ−Ｐｙ−Ｈ）、０．４６−０．５３（２Ｈ、ｍ、Ｃｙ−Ｐｙ−Ｈ２）、１．６０−１．６４（６Ｈ、２×ｓ、２×ＣＨ３）、２．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２'−Ｈ）、３．０３（３Ｈ、ｓ、ＳＯ２ＣＨ３）、３．２５（１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２'−Ｈ'）、３．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、４'−Ｈ）、３．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、４'−Ｈ'）、４．９４−５．０４（２Ｈ、ｍ、ＮＣ−Ｈ、ＮＣ−Ｈ'）、７．１４−７．２１（３Ｈ、ｍ、３×ＡｒＨ）、７．２５−７．２９（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．３及び８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．３及び１０．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、ＡｒＨ）及び７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３、７−Ｈ）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２０．３［Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｏ２］＋
【１３４４】
実施例５１：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１３４５】
【化２５６】
2018534253.tif 000266
【１３４６】
調製例２０及びジフルオロプルポアン（ｐｒｐｏａｎｅ）ジオールから出発して、表題化合物を、調製例１２及び実施例１に記載されるのと同様の手順に従うことによって調製した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δＨ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．５５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．５６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２．９３−３．０２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．６３−３．７８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、４．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、ＮＣＨＨ'）、４．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、ＮＣＨＨ'）、７．０４−７．１１（７Ｈ、ｍ、７×ＡｒＨ）、７．１３−７．１５（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７及び８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、ＡｒＨ）。ｍ／ｚ５３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３４７】
実施例５２及び５３：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−｛［２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（示されるような両異性体）
【１３４８】
【化２５７】
2018534253.tif 000267
【１３４９】
実施例５２及び５３、工程１：（２−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−メタノール
【１３５０】
【化２５８】
2018534253.tif 000268
【１３５１】
シクロブタンジカルボン酸（６４９ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中懸濁液を０℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１８．０ｍＬ、１８．０１ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中３０％ＭｅＯＨ）によって完了すると、反応物をジエチルエーテル（４５ｍＬ）で希釈し、水（０．６８ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１５％水溶液、０．６８ｍＬ）及び水（２．１ｍＬ）で順次に処理し、次いで３０分間撹拌した。硫酸ナトリウムを添加し、溶液混合物をさらに３０分間撹拌した。いったん濾過すると、有機層を真空濃縮して、表題化合物（３０５ｍｇ、５８％）を無色の油として得、それをさらなる精製を必要とすることなく使用した。
【１３５２】
実施例５２及び５３、工程２：
（２−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−メタノールから出発して、実施例５２及び５３を実施例１と同様の様態で作製した。２つの所望の異性体を分取キラルＨＰＬＣによって単離した。
実施例５２（異性体１）：δＨ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ３ＯＤ）：８．０５（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ）、７．２５−７．２１（４Ｈ、ｍ）、７．１９−７．１４（５Ｈ、ｍ）、４．５２（１Ｈ、ｄ）、４．３３（１Ｈ、ｄ）、３．５４−３．４９（１Ｈ、ｍ）、３．４４−３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．０６−３．０３（１Ｈ、ｍ）、２．９１−２．８７（１Ｈ、ｍ）、２．５３−２．４９（１Ｈ、ｍ）、２．３７−２．３５（１Ｈ、ｍ）、２．０４−１．９６（２Ｈ、ｍ）、１．７３−１．６３（２Ｈ、ｍ）、１．５９（６Ｈ、ｓ）。
実施例５３（異性体２）：δＨ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ３ＯＤ）：８．０６（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ）、７．２５−７．２１（４Ｈ、ｍ）、７．１９−７．１４（５Ｈ、ｍ）、４．５２（１Ｈ、ｄ）、４．３３（１Ｈ、ｄ）、３．５４−３．４９（１Ｈ、ｍ）、３．４４−３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．０６−３．０３（１Ｈ、ｍ）、２．９１−２．８７（１Ｈ、ｍ）、２．５３−２．４８（１Ｈ、ｍ）、２．３９−２．３５（１Ｈ、ｍ）、２．０４−１．９６（２Ｈ、ｍ）、１．７２−１．６３（２Ｈ、ｍ）、１．５９（６Ｈ、ｓ）。
【１３５３】
実施例５４及び５５：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊示される位置における両異性体）
【１３５４】
【化２５９】
2018534253.tif 000269
【１３５５】
実施例５４及び実施例５５、工程１：（Ｒ）−３−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン
【１３５６】
【化２６０】
2018534253.tif 000270
【１３５７】
ＴＢＳＣｌ（２．６２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、イミダゾール（１．１９ｇ、１．５当量）及び２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン（Ｒ−異性体）（５．９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、５０℃まで６時間加熱した。室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）とＨ２Ｏ（７０ｍＬ）との間で分配した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。残渣をＭＰＬＣ（１〜５％ＥｔＯＡｃ／石油）によって精製して、透明な油を得た（６．０４５ｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ−０．０２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３Ｓｉ）、０．００（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３Ｓｉ）、０．０７−０．１２（２Ｈ、ｍ、ｃＰｒ）、０．３３−０．３８（２Ｈ、ｍ、ｃＰｒ）、０．８３（９Ｈ、ｓ、ｔＢｕ）、１．２７（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、２．１６−２．１９（２Ｈ、ｂｒ  ｓ、）、２．６２（１Ｈ、ｄ、ＣＨａＨｂＯ）、２．８９（１Ｈ、ｄ、ＣＨａＨｂＯ）、３．３６（１Ｈ、ｄ、ＣＨａＨｂＯ）、３．６５（１Ｈ、ｄ、ＣＨａＨｂＯ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、ＣＨａＨｂＮ）、４．３９（１Ｈ、ｄ、ＣＨａＨｂＮ））、５．１８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−アルケン）、５．４４（１Ｈ、ｍ、Ｈ−アルケン）、７．０１−７．２２（９Ｈ、ｍ、Ｈ−Ａｒ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−５）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｈ−７）。
【１３５８】
実施例５４及び実施例５５、工程２：
（３Ｒ）−３−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）イソインドリン−１−オン
【１３５９】
【化２６１】
2018534253.tif 000271
【１３６０】
表題化合物を、実施例２７について記載されるのと同様の手順を用いて調製して、生成物を２つのジアステロ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒ））の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ−０．０２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３Ｓｉ）、０．００（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３Ｓｉ）、０．０７−０．１３（２Ｈ、ｍ、ｃＰｒ）、０．３３−０．３９（２Ｈ、ｍ、ｃＰｒ）、０．８３（９Ｈ、ｓ、ｔＢｕ）、１．５６（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、１．８２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ、ＯＨ）、２．６０（１Ｈ、ｄ、ＣＨａＨｂＯ）、２．６４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ、ＯＨ）、２．８８（１Ｈ、ｄ、ＣＨａＨｂＯ）、３．３６（１Ｈ、ｄ、ＣＨａＨｂＯ）、３．６２−３．７４（２Ｈ、ｍ、ＣＨａＨｂＯ及びＣＨａＨｂＯＨ）、３．８１（１Ｈ、ｄ、ＣＨａＨｂＯＨ）、４．３１（１Ｈ、ｄ、ＣＨａＨｂＮ）、４．４０（１Ｈ、ｄ、ＣＨａＨｂＮ））、７．０３−７．１３（５Ｈ、ｍ、Ｈ−Ａｒ）、７．１３−７．２０（４Ｈ、ｍ、Ｈ−Ａｒ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−５）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｈ−７）；ＭＳ  ＥＳ＋  ４４０．３、４４２．３［Ｍ−側鎖］＋。
【１３６１】
実施例５４及び実施例５５、工程３：
２−（（Ｒ）−１−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸
【１３６２】
【化２６２】
2018534253.tif 000272
【１３６３】
ＴＥＭＰＯ（１６１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、０．２５当量）、ＮａＣｌＯ２（７４４ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ、２当量）及びＮａＯＣｌ（３０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０２当量）を、（３Ｒ）−３−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）イソインドリン−１−オン（２．７ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）及びリン酸ナトリウム緩衝剤（ｐＨ６．５、１６ｍＬ）中混合物に添加し、混合物を室温で５日間撹拌した。水を添加し、ｐＨをＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）でｐＨ８に調整した。Ｎａ２ＳＯ３（水溶液）を添加し、ｐＨをＨＣｌ（１Ｍ水溶液）でｐＨ２に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いたシリカによるＭＰＬＣによっての精製により、白色の泡状物質を得た（２．２７ｇ、８３％、ジアステレオ異性体（ｄｉｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）の約３：１混合物）；主ジアステレオ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ０．００（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３Ｓｉ）、０．０２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３Ｓｉ）、０．１０−０．１７（２Ｈ、ｍ、ｃＰｒ）、０．３５−０．４２（２Ｈ、ｍ、ｃＰｒ）、０．８５（９Ｈ、ｓ、ｔＢｕ）、１．９４（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、２．６５（１Ｈ、ｄ、ＣＨａＨｂＯ）、２．９０（１Ｈ、ｄ、ＣＨａＨｂＯ）、３．３９（１Ｈ、ｄ、ＣＨａＨｂＯ）、３．６５（１Ｈ、ｍ、ＣＨａＨｂＯ）、３．８１（１Ｈ、ｄ、ＣＨａＨｂＯＨ）、４．３５（１Ｈ、ｄ、ＣＨａＨｂＮ）、４．４１（１Ｈ、ｄ、ＣＨａＨｂＮ））、７．００−７．２０（９Ｈ、ｍ、Ｈ−Ａｒ）、７．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−５）、８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｈ−７）；ＭＳ  ＥＳ−６６８．３、６７０．３［Ｍ−Ｈ］−。
【１３６４】
実施例５４及び実施例５５、工程４：
【１３６５】
【化２６３】
2018534253.tif 000273
【１３６６】
表題化合物を、２−（（Ｒ）−１−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸から、ＰｙＢｒｏｐ及びピロリジンを使用して調製した。実施例１０について記載されるのと同様の手順を用いた脱保護、続いて分取ＨＰＬＣにより、２つの異性体を得た。
実施例５４（＊異性体１）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ０．１２−０．１８（２Ｈ、ｍ、シクロプロパンＣＨ２ＣＨ２）、０．４０−０．４４（２Ｈ、ｍ、シクロプロパンＣＨ２ＣＨ２）、１．５５−１．５９（２Ｈ、ｍ、Ｈ−ピロリジン）、１．７２−１．７７（３Ｈ、ｍ、Ｈ−ピロリジン及びＯＨ）、１．８５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２．５６−２．６１（１Ｈ、ｍ、Ｈ−ピロリジン）、２．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、Ｃ−Ｏ−ＣＨＨ）、２．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、Ｃ−Ｏ−ＣＨＨ）、３．０９−３．１４（１Ｈ、ｍ、Ｈ−ピロリジン）、３．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、ＣＨＨＯＨ）、３．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、ＣＨＨＯＨ）、３．５１−３．５６（２Ｈ、ｍ、Ｈ−ピロリジン）、４．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、Ｎ−ＣＨＨ）、４．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、Ｎ−ＣＨＨ）、５．４４（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、７．１１−７．２１（９Ｈ、ｍ、Ｈ−Ａｒ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｈ−５）、８．０（１Ｈ、ｓ、Ｈ−７）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５５（＊異性体２）：１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ０．０９−０．１３（２Ｈ、ｍ、シクロプロパンＣＨ２ＣＨ２）、０．３８−０．４３（２Ｈ、ｍ、シクロプロパンＣＨ２ＣＨ２）、１．５１−１．５９（２Ｈ、ｍ、Ｈ−ピロリジン）、１．７０−１．７８（３Ｈ、ｍ、Ｈ−ピロリジン及びＯＨ）、１．８５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２．５９−２．６６（２Ｈ、ｍ、Ｈ−ピロリジン及びＣ−Ｏ−ＣＨＨ）、２．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、Ｃ−Ｏ−ＣＨＨ）、３．０５−３．１０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−ピロリジン）、３．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、ＣＨＨＯＨ）、３．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、ＣＨＨＯＨ）、３．５５−３．５８（２Ｈ、ｍ、Ｈ−ピロリジン）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、Ｎ−ＣＨＨ）、４．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、Ｎ−ＣＨＨ）、５．３８（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、７．１１−７．２２（９Ｈ、ｍ、Ｈ−Ａｒ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ｈ−５）、８．０（１Ｈ、ｓ、Ｈ−７）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３６７】
実施例５６及び５７：２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドジメチルプロパンアミド（＊強調表示される位置における両異性体）
実施例５６及び５７、工程１：
２−（（Ｒ）−１−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【１３６８】
【化２６４】
2018534253.tif 000274
【１３６９】
２−（（Ｒ）−１−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸（実施例５４及び実施例５５、工程３）（４００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（４２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）中溶液に、ジメチルアミン溶液（ＭｅＣＮ中２Ｍ、０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加してから、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、真空濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ、石油２０〜９０％）により、白色の固体を得た（２５０ｍｇ、７１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝７１９．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【１３７０】
実施例５６及び５７、工程２
２−（（Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−１−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−３−オキソイソインドリン−５−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（＊強調表示される位置における両異性体）
【１３７１】
【化２６５】
2018534253.tif 000275
【１３７２】
表題化合物を、実施例１０について記載されるのと同様の手順を用いて調製した。キラルＨＰＬＣによる精製により、下記の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１１−０．１５（２Ｈ、ｍ、シクロプロパンＣＨ２ＣＨ２）、０．３９−０．４３（２Ｈ、ｍ、シクロプロパンＣＨ２ＣＨ２）、１．６３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、１．８６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２．５９−２．６４（４Ｈ、ｍ、Ｃ−Ｏ−ＣＨＨ及びＮ−ＣＨ３）、２．８０（１Ｈ、ｄ、Ｃ−Ｏ−ＣＨＨ）、３．０２（３Ｈ、ｂｒｓ、Ｎ−ＣＨ３）、３．３４（１Ｈ、ｄ、ＣＨＨＯＨ）、３．５０（１Ｈ、ｄ、ＣＨＨＯＨ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｎ−ＣＨＨ）、４．５４（１Ｈ、ｄ、Ｎ−ＣＨＨ）、５．３９（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、７．１１−７．１８（７Ｈ、ｍ、Ｈ−Ａｒ）、７．２１（２Ｈ、ｄ、Ｈ−Ａｒ）、７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｈ−５）、８．０（１Ｈ、ｓ、Ｈ−７）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝６２７．４［Ｍ＋ホルマート］−。
実施例５６（＊異性体１）：１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ０．１２−０．１８（２Ｈ、ｍ、シクロプロパンＣＨ２ＣＨ２）、０．４０−０．４４（２Ｈ、ｍ、シクロプロパンＣＨ２ＣＨ２）、１．５９（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、１．８７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２．５９（３Ｈ、ｂｒｓ、Ｎ−ＣＨ３）、２．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、Ｃ−Ｏ−ＣＨＨ）、２．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、Ｃ−Ｏ−ＣＨＨ）、３．００（３Ｈ、ｂｒｓ、Ｎ−ＣＨ３）、３．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、ＣＨＨＯＨ）、３．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、ＣＨＨＯＨ）、４．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、Ｎ−ＣＨＨ）、４．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、Ｎ−ＣＨＨ）、５．４４（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、７．１１−７．１７（７Ｈ、ｍ、Ｈ−Ａｒ）、７．２０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、Ｈ−Ａｒ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｈ−５）、８．０（１Ｈ、ｓ、Ｈ−７）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５７（＊異性体２）：１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ０．１１−０．１５（２Ｈ、ｍ、シクロプロパンＣＨ２ＣＨ２）、０．３９−０．４３（２Ｈ、ｍ、シクロプロパンＣＨ２ＣＨ２）、１．６３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、１．８６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２．５９−２．６４（４Ｈ、ｍ、Ｃ−Ｏ−ＣＨＨ及びＮ−ＣＨ３）、２．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、Ｃ−Ｏ−ＣＨＨ）、３．０２（３Ｈ、ｂｒｓ、Ｎ−ＣＨ３）、３．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、ＣＨＨＯＨ）、３．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、ＣＨＨＯＨ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、Ｎ−ＣＨＨ）、４．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、Ｎ−ＣＨＨ）、５．３９（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、７．１１−７．１８（７Ｈ、ｍ、Ｈ−Ａｒ）、７．２１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、Ｈ−Ａｒ）、７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｈ−５）、８．０（１Ｈ、ｓ、Ｈ−７）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３７３】
実施例５８及び５９：２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
（＊強調表示される位置における両異性体）
【１３７４】
【化２６６】
2018534253.tif 000276
【１３７５】
表題化合物を、２−（（Ｒ）−１−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸から、ＰｙＢｒｏｐ及びメチルアミンを使用して調製した。実施例１０について記載されるのと同様の手順を用いた脱保護、続いて分取ＨＰＬＣにより、２つの異性体を得た。
実施例５８（＊異性体１）：１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ０．１３−０．１９（２Ｈ、ｍ）、０．３９−０．４４（２Ｈ、ｍ）、１．６７（１Ｈ、ｂｒｓ，）、１．８４（３Ｈ、ｓ）、２．６６（１Ｈ、ｄ、）、２．７９（３Ｈ、ｄ）、２．８３（１Ｈ、ｄ、）、３．３６（１Ｈ、ｄ）、３．４８（１Ｈ、ｄ、）、４．０５（１Ｈ、ｓ）、４．２１（１Ｈ、ｄ、）、４．５０（１Ｈ、ｄ）、６．８８（１Ｈ、ｑ、）、７．０８−７．１８（９Ｈ、ｍ、）、７．８２（１Ｈ、ｄ、）、８．２３（１Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５６７．３［Ｍ−Ｈ］−
実施例５９（＊異性体２）：１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１２−０．１８（２Ｈ、ｍ）、０．３８−０．４３（２Ｈ、ｍ）、１．８５（３Ｈ、ｓ）、２．６３（１Ｈ、ｄ、）、２．７９（３Ｈ、ｄ、）、２．８５（１Ｈ、ｄ、）、３．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、ＣＨＨＯＨ）、３．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、ＣＨＨＯＨ）、４．１９（１Ｈ、ｄ、）、４．５２（１Ｈ、ｄ）、６．９０（１Ｈ、ｑ、）、７．０９−７．２０（９Ｈ、ｍ、）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５６７．３［Ｍ−Ｈ］−
【１３７６】
実施例６０：（３Ｒ）−２−｛［４−クロロ−２−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１３７７】
【化２６７】
2018534253.tif 000277
【１３７８】
５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸及び調製例４３（４−クロロ−２−（メチルチオ）フェニル）メタンアミン）から出発して、表題化合物を、調製例９、調製例１０、実施例２１、工程３及び実施例１に記載されるのと同様の手順に順次の様態で従うことによって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８１（１Ｈ、ｓ、Ｈ−７）、７．３９（１Ｈ、ｄ５）、７．２３（２Ｈ、ｄ、７．１６−７．１９（３Ｈ、ｍ）、７．０１（１Ｈ、ｓ）、６．９６（１Ｈ、ｄ）、４．６８（１Ｈ、ｄ）、４．４３（１Ｈ、ｄ）、３．４９（１Ｈ、ｑ）、３．４１（１Ｈ、ｑ）、２．９５（１Ｈ、ｄ）、２．８９（１Ｈ、ｄ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、１．９０（１Ｈ、ｓ）、１．７１（１Ｈ、ｔ）、１．６１（６Ｈ、ｄ）、０．４１−０．４８（２Ｈ、ｍ）、０．２８−０．３１（１Ｈ、ｍ）、０．１４−０．１７（１Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝６３４．３［Ｍ＋ホルマート］−
【１３７９】
実施例６１及び６２：（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルフィニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊強調表示される位置における両異性体）
【１３８０】
【化２６８】
2018534253.tif 000278
【１３８１】
（３Ｒ）−２−｛［４−クロロ−２−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（実施例６０）（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を３分間かけて０℃で部分量に分けて添加した。混合物を一晩撹拌し、Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）及び真空濃縮した。クロマトグラフィー（ＳＰ４、シリカ；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０〜３０％）により、生成物を白色の固体として得た（７０ｍｇ、４８％及び７０ｍｇ、４８％）。
実施例６１：＊迅速に流出する異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５（１Ｈ、ｄ'）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ）、７．３０−７．３４（３Ｈ、ｍ）、７．２５−７．２６（２Ｈ、ｍ）、４．７１（１Ｈ、ｄ）、４．２８（１Ｈ、ｄ）、３．６２（１Ｈ、ｄ）、３．３３（１Ｈ、ｄ）、２．８２（１Ｈ、ｄ）、２．７２（１Ｈ、ｄ）、２．６２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２．２７（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１．９９（１Ｈ、ｓ）、１．６２（３Ｈ、ｓ）、１．６１（３Ｈ、ｓ）、０．３９−０．４４（２Ｈ、ｍ）、０．１９−０．２１（１Ｈ、ｍ）、０．０１−０．０３（１Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６８２．３［Ｍ＋Ｎａ］＋；
実施例６２：＊ゆっくりと流出する異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄｄ）、７．１５−７．１９（４Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｄ）、４．６０（１Ｈ、ｄ）、４．４６（１Ｈ、ｄ）、３．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．１及び１１．５Ｈｚ、ＣＨＨＯＨ）、３．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．１及び１１．５Ｈｚ、ＣＨＨＯＨ）、３．０４（１Ｈ、ｄ，）、２．９１（１Ｈ、ｄ）、１．９０（１Ｈ、ｓ）、２．７２（３Ｈ、ｓ）、１．６７（１Ｈ、ｔ）、１．６３（３Ｈ、ｓ）、１．６２（３Ｈ、ｓ）、０．４１−０．４９（２Ｈ、ｍ）、０．３０−０．３３（１Ｈ、ｍ）、０．０５−０．０９（１Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６２８．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【１３８２】
実施例６３及び６４：（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−１−メトキシプロパン−２−イル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊強調表示される位置における両異性体）
【１３８３】
【化２６９】
2018534253.tif 000279
【１３８４】
表題化合物を、実施例４３に記載されるのと同様の方法を用いたが、ナトリウムメトキシドをピペラジンの代わりに使用して調製した。
実施例６３（迅速に流出する方の異性体）（３１ｍｇ、１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８５（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．５８−７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．３４−７．２３（５Ｈ、ｍ）、５．４９（１Ｈ、ｓ）、５．０２−４．６６（２Ｈ、ｍ）、４．３９（１Ｈ、ｔ）、３．５３−３．４４（２Ｈ、ｍ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）、３．０２（１Ｈ、ｄ）、２．８９（１Ｈ、ｄ）、１．４７（３Ｈ、ｓ）、０．４１−０．３２（２Ｈ、ｍ）、０．２６−０．１７（１Ｈ、ｍ）、０．０６（１Ｈ、ｄ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４（ゆっくりと流出する方の異性体）（１１ｍｇ、５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８５（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．５７−７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．３３−７．２２（５Ｈ、ｍ）、５．４９（１Ｈ、ｓ）、５．０１−４．８１（２Ｈ、ｍ）、４．３９（１Ｈ、ｔ）、３．５４−３．４４（２Ｈ、ｍ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）、３．０２（１Ｈ、ｄ）、２．９０（１Ｈ、ｄ）、１．４７（３Ｈ、ｓ）、０．３７（２Ｈ、ｄ）、０．２７−０．１８（１Ｈ、ｍ）、０．１１−０．０３（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３８５】
実施例６５及び６６：（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−６−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊示される位置における両異性体）
【１３８６】
【化２７０】
2018534253.tif 000280
【１３８７】
表題化合物を、実施例４１、工程１及び実施例２７に記載されるのと同様の方法を順次の様態で用いて調製した。
実施例６５（より迅速に流出する主異性体、１７４ｍｇ、２６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．５８−７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．３２−７．２１（５Ｈ、ｍ）、５．３０（１Ｈ、ｓ）、４．９８−４．８０（３Ｈ、ｍ）、４．３９（１Ｈ、ｔ）、３．５７−３．４０（３Ｈ、ｍ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）、３．０３（１Ｈ、ｄ）、２．９０（１Ｈ、ｄ）、１．４６（３Ｈ、ｓ）、０．３７（２Ｈ、ｓ）、０．２７−０．１８（１Ｈ、ｍ）、０．０７（１Ｈ、ｄ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６（よりゆっくりと移動する副異性体、７４ｍｇ、１１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８５（１Ｈ、ｄｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．５７−７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．３２−７．２３（５Ｈ、ｍ）、５．３０（１Ｈ、ｓ）、４．９９−４．７９（３Ｈ、ｍ）、４．３９（１Ｈ、ｔ）、３．５７−３．３９（３Ｈ、ｍ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）、３．０２（１Ｈ、ｄ）、２．９４−２．８７（１Ｈ、ｍ）、１．４６（３Ｈ、ｓ）、０．３７（２Ｈ、ｓ）、０．２８−０．１７（１Ｈ、ｍ）、０．０８（１Ｈ、ｄ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３８８】
実施例６７及び６８：（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（＊示される位置における両異性体）
【１３８９】
【化２７１】
2018534253.tif 000281
【１３９０】
調製例４４から出発して、表題化合物を、実施例４３、工程２及び３に記載されるのと同様の方法を用いて（ただし、Ｎ−メチル−ピペラジンをピペラジンの代わりに使用して）調製した。
実施例６７（より迅速に流出する異性体、１３２ｍｇ、２８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９２（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．６０−７．４９（２Ｈ、ｍ）、７．３６−７．１９（５Ｈ、ｍ）、５．２６（１Ｈ、ｓ）、５．０９−４．６７（２Ｈ、ｍ）、４．０２−３．９４（１Ｈ、ｍ）、３．７８（１Ｈ、ｑ）、３．５７−３．４８（１Ｈ、ｍ）、３．２７−３．１５（４Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｄ）、２．３４（４Ｈ、ｓ）、２．１６（４Ｈ、ｓ）、２．０８（３Ｈ、ｓ）、１．７４−１．６２（１Ｈ、ｍ）、１．５９−１．３８（４Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８（よりゆっくりと移動する異性体、１３１ｍｇ、２８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８５（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．６２−７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．３２−７．２０（５Ｈ、ｍ）、５．２３（１Ｈ、ｓ）、４．９２（２Ｈ、ｓ）、３．９９−３．９２（１Ｈ、ｍ）、３．７８（１Ｈ、ｑ）、３．５８−３．４９（１Ｈ、ｍ）、３．４３−３．３６（１Ｈ、ｍ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）、２．５９（１Ｈ、ｄ）、２．３５（５Ｈ、ｄ）、２．１６（４Ｈ、ｓ）、２．０８（３Ｈ、ｓ）、１．７４−１．６３（１Ｈ、ｍ）、１．５７−１．４０（４Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３９１】
実施例６９及び７０：（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（＊示される位置における両異性体）
【１３９２】
【化２７２】
2018534253.tif 000282
【１３９３】
表題化合物を、実施例６７及び６８に記載されるのと同様の手順を用いたが、（３Ｓ）−ヒドロキシ−テトラヒドロフランを使用して調製した。
実施例６９（より迅速に流出する異性体、９６ｍｇ、３９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９２（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．５９−７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．３４−７．１９（５Ｈ、ｍ）、５．２７（１Ｈ、ｓ）、５．０６−４．７１（２Ｈ、ｍ）、４．０１−３．９３（１Ｈ、ｍ）、３．７５（１Ｈ、ｑ）、３．６０−３．５１（１Ｈ、ｍ）、３．４５−３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）、３．１５（１Ｈ、ｄｄ）、２．６１（１Ｈ、ｄ）、２．４１−２．２６（５Ｈ、ｍ）、２．１６（４Ｈ、ｓ）、２．０７（３Ｈ、ｓ）、１．８１−１．６４（１Ｈ、ｍ）、１．５９（１Ｈ、ｄ）、１．５０（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０（よりゆっくりと移動する異性体、９７ｍｇ、３９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．６３−７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．３０−７．１９（５Ｈ、ｍ）、５．２３（１Ｈ、ｓ）、４．９８（２Ｈ、ｓ）、３．９９−３．９２（１Ｈ、ｍ）、３．７７（１Ｈ、ｑ）、３．６２−３．５４（１Ｈ、ｍ）、３．４６−３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）、３．１７（１Ｈ、ｄｄ）、２．５９（１Ｈ、ｄ）、２．３４（５Ｈ、ｓ）、２．１６（４Ｈ、ｓ）、２．０８（３Ｈ、ｓ）、１．８６−１．７３（１Ｈ、ｍ）、１．７３−１．６１（１Ｈ、ｍ）、１．５３（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３９４】
実施例７１：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸
【１３９５】
【化２７３】
2018534253.tif 000283
【１３９６】
工程１：（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸
表題化合物を、エチル（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート（調製例４５）から、調製例４０に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７０［Ｍ−Ｈ］−
工程２：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸
工程１からの生成物を使用して、表題化合物を、実施例１と同様の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４２（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｓ）、７．５１（１Ｈ、ｄ）、７．１０（４Ｈ、ｄｄ）、６．９９（４Ｈ、ｄ）、５．３６（１Ｈ、ｓ）、４．６２（１Ｈ、ｄｄ）、４．２１−４．１３（１Ｈ、ｍ）、３．９２（１Ｈ、ｑ）、３．７７−３．６３（２Ｈ、ｍ）、３．５０（１Ｈ、ｄ）、３．２３（１Ｈ、ｄｄ）、３．１２（１Ｈ、ｄｄ）、２．２５−２．０９（１Ｈ、ｍ）、２．０９−１．９４（１Ｈ、ｍ）、１．４７（６Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７０［Ｍ−Ｈ］−
【１３９７】
実施例７２：１−（｛［（１Ｒ）−２−｛［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル
【１３９８】
【化２７４】
2018534253.tif 000284
【１３９９】
５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝安息香酸（実施例７９）（２３３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びイソブチルクロロホルマート（０．０８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。水（０．１ｍＬ）を添加し、続いてＮａＢＨ４（０．０４５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物を石油−ＥｔＯＡｃ  ０〜８０％で溶出したシリカにより精製して、表題化合物を得た（１５０ｍｇ、６６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄｄ）、７．３７−７．２２（５Ｈ、ｍ）、７．１４−７．０３（２Ｈ、ｍ）、５．３７（１Ｈ、ｓ）、５．２１（１Ｈ、ｔ）、４．５４−４．３６（３Ｈ、ｍ）、４．３３（１Ｈ、ｄ）、３．０２（１Ｈ、ｄ）、２．８０（１Ｈ、ｄ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）、１．２３−１．１３（２Ｈ、ｍ）、０．７８−０．６８（１Ｈ、ｍ）、０．６１−０．５２（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７２［３［Ｍ−ＣＮ（ｃ−Ｐｒ）ＣＨ２Ｏ）］＋。
【１４００】
実施例７３及び７４：１−（｛［（１Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
（＊示される位置における両異性体）
【１４０１】
【化２７５】
2018534253.tif 000285
【１４０２】
工程１：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）安息香酸
オーバヘッド撹拌子を装着した５リットル丸底フラスコに、５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸（１００ｇ、０．２８ｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１．５Ｌ）を装入した。溶液を−３℃まで冷却し、メチルマグネシウムクロリドの溶液（ＴＨＦ中２．１５Ｍ、１３０ｍＬ、０．２７９ｍｏｌ）を、内部温度が−１℃未満にとどまるような速度で滴加した（２５分間）。添加が完了すると、混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２．２Ｍ、１５２ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）を、内部温度が−７０℃未満にとどまるような速度で３０分間かけて滴加した。添加が完了すると、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサルデヒド（３９．７ｇ、０．３６ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液を、内部温度が−７０℃未満にとどまるような速度で２０分間かけて滴加した。添加が完了すると、混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、冷却浴を除去し、混合物を室温に到達させた。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで反応停止処理し、ｐＨを１〜２に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣を４等分し、各部分を、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配で溶出するシリカゲル（３００ｇ）によるクロマトグラフにかけて、表題化合物を無色の固体として得た（４８．３３ｇ、４４．５％）。不純留分をプールし、蒸発させ、クロマトグラフにかけて、さらなる量の表題化合物を得た（１１．０５ｇ、１０．２％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９
【１４０３】
工程２：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）安息香酸
０℃の２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）安息香酸（２０ｇ、５１．４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８６ｍＬ）中の撹拌した混合物に、１０％ＫＢｒ水溶液（２９．８３ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＭＰＯ（０．８２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この撹拌した混合物に、炭酸水素ナトリウム（５．４０ｇ、６４．２５ｍｍｏｌ）及び次亜塩素酸ナトリウム（８９ｍＬ、５〜２０％水溶液ｅｘ  Ｆｉｓｈｅｒ、カタログ番号Ｓ／５０４０／ＰＢ１７）の水溶液（４７ｍＬ）を、反応温度が５℃未満にとどまるような速度で滴加した。ＬＣＭＳによって示されるように酸化が完了すると、添加を停止した（溶液のおよそ半分を必要とした）。反応物を亜硫酸ナトリウム希釈水溶液の添加によって反応停止処理し、混合物をＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を淡オレンジ色の固体として得た（１５．２７ｇ、７６％）。水層を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４、溶媒を減圧下で除去して、さらなる量の表題化合物を得た（３．４４ｇ、１７％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７。
【１４０４】
工程３：２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）イソインドリン−１−オン
２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）安息香酸（１８．２０ｇ、４６．５５ｍｍｏｌ）及び（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（実施例３５、工程３）（１９．４ｇ、８８．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９０ｍＬ）に入れて窒素下、室温で撹拌した。ＨＡＴＵ（２６．８０ｇ、７０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物室温で１．２５時間を撹拌した。反応混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離させ、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を４％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を、イソ−ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）で溶出する３４０ｇ  ＳＮＡＰカラムを使用して精製して、表題物質８．８ｇ、収率３２％を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７。
【１４０５】
工程４：（Ｒ）−１−（（（２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
表題化合物を、２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）イソインドリン−１−オン（２．０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）から、調製例１０に記載されるのと同様の様態で調製した。生成物を、キラルＳＦＣを用いて分離した。最もゆっくりと溶出する異性体。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８５。
【１４０６】
工程５：１−（｛［（１Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
（Ｒ）−１−（（（１−（４−クロロフェニル）−２−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−７−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（６２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて窒素下、−１５℃で撹拌した。ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．１５Ｍ、０．９１ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を滴加すると、オレンジ色の溶液が形成し、次いで１０分間この温度で撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、水を次いで添加し、反応物を室温まで加温した。水性部分をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０〜５％）で溶出する２５ｇ  ＳＮＡＰカラムを使用して精製した。表題化合物を含有する留分を真空濃縮し、化合物を、キラルＳＦＣを用いて分離した。
実施例７３：＊より迅速に溶出する異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９０（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．５３−７．４９（１Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｓ）、７．３７−７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．２５−７．１８（５Ｈ、ｍ）、６．５２−６．５２（１Ｈ、ｍ）、５．４２−５．４２（１Ｈ、ｍ）、５．０４−４．９２（２Ｈ、ｍ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、３．３６（１Ｈ、ｄ）、２．９９（３Ｈ、ｓ）、２．９１（１Ｈ、ｄ）、２．３２（１Ｈ、ｓ）、１．９４（３Ｈ、ｓ）、１．３２−１．２０（２Ｈ、ｍ）、０．５３−０．４６（１Ｈ、ｍ）、０．３９−０．３３（１Ｈ、ｍ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０１。
実施例７４：＊よりゆっくりと溶出する異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８９（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｓ）、７．５５−７．５０（１Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、ｓ）、７．３７−７．３２（２Ｈ、ｍ）、７．２５−７．１７（５Ｈ、ｍ）、６．５２−６．５２（１Ｈ、ｍ）、５．４２−５．４２（１Ｈ、ｍ）、５．０４−４．９４（２Ｈ、ｍ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、３．３６（１Ｈ、ｄ）、３．００（３Ｈ、ｓ）、２．９３（１Ｈ、ｄ）、２．３４（１Ｈ、ｓ）、１．９４（３Ｈ、ｓ）、１．３２−１．２１（２Ｈ、ｍ）、０．５４−０．４７（１Ｈ、ｍ）、０．４２−０．３６（１Ｈ、ｍ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０１。
【１４０７】
実施例７５及び７６：（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊示される位置における両異性体）
【１４０８】
【化２７６】
2018534253.tif 000286
【１４０９】
工程１：（Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）イソインドリン−１−オン
表題化合物を、２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）イソインドリン−１−オン（２．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）から、調製例１２に記載されるのと同様の様態で調製した。生成物を、キラルＳＦＣを用いて分離した。最もゆっくりと溶出する異性体。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５８。
【１４１０】
工程２：（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、（Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）イソインドリン−１−オン（２５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から、実施例７３及び７４、工程５に記載されるのと同様の様態で調製した。生成物を、キラルＳＦＣを用いて分離した。
実施例７５：＊よりゆっくりと溶出する異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄ）、７．４０（１Ｈ、ｓ）、７．３４−７．２０（５Ｈ、ｍ）、７．０８（２Ｈ、ｄ）、５．２２（１Ｈ、ｄ）、５．０２（１Ｈ、ｄ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、３．３４（１Ｈ、ｄ）、３．２４（１Ｈ、ｓ）、３．０３（３Ｈ、ｓ）、２．９０（１Ｈ、ｄ）、２．２７（１Ｈ、ｓ）、１．９３（３Ｈ、ｓ）、０．９３−０．８０（２Ｈ、ｍ）、０．６３−０．５６（１Ｈ、ｍ）、０．４３−０．３７（１Ｈ、ｍ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７４。
実施例７６：＊より迅速に溶出する異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄ）、７．４０（１Ｈ、ｄ）、７．３３−７．２１（５Ｈ、ｍ）、７．０８（２Ｈ、ｄ）、５．２１（１Ｈ、ｄ）、５．０１（１Ｈ、ｄ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、３．３２（１Ｈ、ｄ）、３．２１（１Ｈ、ｓ）、３．０２（３Ｈ、ｓ）、２．９１（１Ｈ、ｄ）、２．２８（１Ｈ、ｓ）、１．９３（３Ｈ、ｓ）、０．９３−０．８０（２Ｈ、ｍ）、０．６２−０．５５（１Ｈ、ｍ）、０．４３−０．３６（１Ｈ、ｍ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７４。
【１４１１】
実施例７７及び７８：（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１４１２】
【化２７７】
2018534253.tif 000287
【１４１３】
表題化合物を、実施例４３に記載されるのと同様の方法を用いて調製した。
実施例７７：＊迅速に流出する異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９１（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄ）、７．２９−７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）、７．１７（２Ｈ、ｄ）、５．００（２Ｈ、ｄ）、４．４０（１Ｈ、ｓ）３．８３（１Ｈ、ｄ）、３．３５（１Ｈ、ｄ）、３．２７（１Ｈ、ｄ）、３．０４（３Ｈ、ｓ）、２．８０（１Ｈ、ｄ）、２．７１（２Ｈ、ｄｄ）、２．５３−２．３７（８Ｈ、ｍ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、２．０１−２．０１（１Ｈ、ｍ）、１．５１（３Ｈ、ｓ）、０．５０（２Ｈ、ｄｄ）、０．４９−０．３７（１Ｈ、ｍ）、０．２１（１Ｈ、ｄ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２０。
実施例７８：＊ゆっくりと流出する異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９１（１Ｈ、ｄ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４（１Ｈ、ｄｄ）、７．２８（２Ｈ、ｄ）、７．２１−７．１６（３Ｈ、ｍ）、５．００（２Ｈ、ｓ）、４．４７（１Ｈ、ｄ）、３．８２（１Ｈ、ｄ）、３．３７（１Ｈ、ｄ）、３．２６（１Ｈ、ｄ）、３．０４（３Ｈ、ｓ）、２．８１（１Ｈ、ｄ）、２．７３−２．６７（２Ｈ、ｍ）、２．５２（２Ｈ、ｓ）、２．３７（６Ｈ、ｓ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、２．００−２．００（１Ｈ、ｍ）、１．５１（３Ｈ、ｓ）、０．５２−０．３７（３Ｈ、ｍ）、０．２１−０．１７（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２０。
【１４１４】
実施例７９：５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝安息香酸
【１４１５】
【化２７８】
2018534253.tif 000288
【１４１６】
工程１：２−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソインドリン−１−オン
調製例４６及び（２−ブロモ−４−クロロフェニル）メタンアミン（実施例３３、工程１）（１．３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を、実施例３５、工程４と同様の方法を用いて調製して、２−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソインドリン−１−オンを無色の固体として得た（２．１５ｇ、６４％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８。
【１４１７】
工程２：１−（（（２−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−３−オキソ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル
表題化合物を、２−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソインドリン−１−オン（２．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（３．４２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）から、調製例１０の方法を用いて調製して、（１．７ｇ、７１％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９。
【１４１８】
工程３：（Ｒ）−１−（（（２−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル
工程３を実施例２と類似の様式で行って、表題化合物をラセミ体として得た（１．６ｇ）。ＳＦＣによる精製により、表題化合物を迅速に流出する異性体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１７。
【１４１９】
工程４：５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝安息香酸
工程４を実施例３３、工程５と類似の様式で行った。分取ＨＰＬＣによる精製により、（Ｒ）−５−クロロ−２−（（１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）安息香酸を得た（３０５ｍｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）７．８４（１Ｈ、ｓ）、７．６７（１Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）、７．５６（１Ｈ、ｓ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３２−７．２２（５Ｈ、ｍ）、４．９０（１Ｈ、ｄ）、４．７９（１Ｈ、ｄ）、３．１６（１Ｈ、ｄ）、２．８４（１Ｈ、ｄ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）、１．２７−１．１５（２Ｈ、ｍ）、０．８６−０．７９（１Ｈ、ｍ）、０．６９−０．６２（１Ｈ、ｍ）、ＯＨは観測されず。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３。
【１４２０】
実施例８０及び８１：（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊示される位置における両異性体）
【１４２１】
【化２７９】
2018534253.tif 000289
【１４２２】
工程１及び２を、実施例７３及び７４に記載されるのと同様の手順を用いたが、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラートを１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサルデヒドの代わりに使用して行った。また、Ｂｕ２Ｍｇをメチルマグネシウム（ｍｅｔｈｙｌｍａｇｎｓｅｉｕｍ）クロリドの代わりに使用した。
【１４２３】
工程３：５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸
５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボニル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸（１５．５７ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、Ｎ２下、ＴＨＦ（３００ｍＬ）を添加し、−１０℃まで冷却した。ＭｅＭｇＣｌ（３４．５ｍＬ、７９．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．３Ｍ）を５分間の期間にわたって添加した。添加が完了すると即座に、ＬＣＭＳ分析により、出発材料の完全な変換が示された。反応物を１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で反応停止処理した。反応物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、３４０ｇカートリッジ、ＤＣＭ（０．１％ギ酸）中０％〜６０％ＥｔＯＡｃ（０．１％ギ酸）によって精製して、５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸を灰白色の泡状物質として得た（１５．１ｇ、９３％）。キラル分取ＬＣＭＳによる精製。
＊迅速に流出する異性体（異性体Ａ）：ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５０４、［α］Ｄ２０＝＋２８．７（ｃ１．９、ＭｅＯＨ）
＊ゆっくりと流出する異性体（異性体Ｂ）：ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５０４、［α］Ｄ２０＝−２７．８（ｃ１．８、ＭｅＯＨ）
【１４２４】
工程４：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−４−イル）エチル）安息香酸塩酸塩
（−）−５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸（異性体Ｂ）（６．０９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（７０ｍＬ）に入れて室温で１０分間撹拌した。オレンジ色の溶液を真空濃縮して、２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−４−イル）エチル）安息香酸塩酸塩（異性体Ｂ）をオレンジ色の固体として得（６．８８ｇ）、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６。
【１４２５】
同様の様態で、（＋）−５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸（異性体Ａ）（７．５０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）により、２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−４−イル）エチル）安息香酸塩酸塩（異性体Ａ）を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６。
【１４２６】
工程５：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）安息香酸
（−）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−４−イル）エチル）安息香酸塩酸塩（異性体Ｂ）（６．８８ｇ、約１２．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に入れて窒素下、室温で撹拌し、ホルムアルデヒド溶液（水中３７重量％、２４ｍｍｏｌ、１．９５ｍＬ）を添加した。オレンジ色の溶液を室温で５分間撹拌し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４．４ｍｍｏｌ、９０５ｍｇ）を添加した。黄色の溶液を室温で１日撹拌し、その時間の後、無色の固体が沈殿していた。混合物を真空濃縮して、２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）安息香酸（異性体Ｂ）を黄色の固体として得（６ｇ）、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【１４２７】
同様の様態で、（＋）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−４−イル）エチル）安息香酸塩酸塩（異性体Ａ）（６．００ｇ、約１４．８ｍｍｏｌ）により、２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）安息香酸（異性体Ａ）を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．９。
【１４２８】
工程６：２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）イソインドリン−１−オン
（−）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）安息香酸（異性体Ｂ）（２ｇ、４ｍｍｏｌ）から出発して、工程６を実施例３５、工程４と同様の様式で行って、２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）イソインドリン−１−オン（異性体Ｂ）、９３９ｍｇ、３８％を淡オレンジ色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２１
【１４２９】
同様の様態で、（＋）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）安息香酸（異性体Ａ）（１．５５ｇ、約３．７０ｍｍｏｌ）により、２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）イソインドリン−１−オン（異性体Ａ）、１．０５ｇ、４６％を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２１。
【１４３０】
工程７：（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（−）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）イソインドリン−１−オン（異性体Ｂ）（８４７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を使用して、工程７を実施例４１、工程１と同様の様式で行って、３６６ｍｇの２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オン（異性体Ｂ）を淡黄色の固体として得、それを、分取ＨＰＬＣを用いてさらに精製し、キラルＳＦＣによって分離して、実施例８０（５５ｍｇ、後に流出する方の異性体）を得た
実施例８０１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９１（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄ）、７．４６−７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、７．２４−７．１７（３Ｈ、ｍ）、５．０６−４．９６（２Ｈ、ｍ）、３．８０（１Ｈ、ｄ）、３．３８（１Ｈ、ｄ）、３．２４（１Ｈ、ｄ）、３．０３（３Ｈ、ｓ）、２．９２（２Ｈ、ｄｄ）、２．７８（１Ｈ、ｄ）、２．３５−２．３５（３Ｈ、ｍ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、１．９６−１．８３（２Ｈ、ｍ）、１．７４（１Ｈ、ｄ）、１．６１（３Ｈ、ｓ）、１．４９−１．３５（３Ｈ、ｍ）、０．５０（２Ｈ、ｓ）、０．４９−０．３８（１Ｈ、ｍ）、０．２３（１Ｈ、ｄ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０５．４。
【１４３１】
同様の様態で、（＋）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）イソインドリン−１−オン（異性体Ａ）（７８７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）により、１３８ｍｇ  ２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オン（異性体Ａ）を得、それを、分取ＨＰＬＣを用いてさらに精製し、キラルＳＦＣによって分離して、実施例８１（８ｍｇ、後に流出する方の異性体）を得た。
実施例８１１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４０（１Ｈ、ｓ）、７．９１（１Ｈ、ｄ）、７．７０（１Ｈ、ｄ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、７．１９（２Ｈ、ｄ）、５．００（２Ｈ、ｓ）、３．７３−３．６７（１Ｈ、ｍ）、３．４４（１Ｈ、ｄ）、３．３５−３．２３（２Ｈ、ｍ）、３．１４（１Ｈ、ｄ）、３．０３（３Ｈ、ｓ）、２．８８（１Ｈ、ｄ）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、２．２８−２．２４（３Ｈ、ｍ）、１．９４−１．７７（４Ｈ、ｍ）、１．６２（３Ｈ、ｓ）、１．４０−１．３１（１Ｈ、ｍ）、０．５０（２Ｈ、ｄｄ）、０．４８−０．３８（１Ｈ、ｍ）、０．２６（１Ｈ、ｄ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０５。
【１４３２】
実施例８２：（３Ｒ）−２−｛［４−クロロ−２−（ジメチルホスホリル）フェニル］メチル｝−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１４３３】
【化２８０】
2018534253.tif 000290
【１４３４】
５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸及び調製例４７：（２−（アミノメチル）−５−クロロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドから出発して、表題化合物を、調製例９、調製例１０．、実施例２１工程３及び実施例４１工程３に記載されるのと同様の手順を順次の様態で用いて調製した。
＊迅速に流出する異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．１９−７．１３（２Ｈ、ｍ）、７．１０−７．０６（３Ｈ、ｍ）、５．３６（１Ｈ、ｄ）、５．０９（２Ｈ、ｄ）、４．３７（１Ｈ、ｄｄ）、３．８４（１Ｈ、ｄ）、２．９７（１Ｈ、ｄ）、２．１８（１Ｈ、ｄ）、１．８９（１Ｈ、ｓ）、１．７７（３Ｈ、ｄ）、１．７４（３Ｈ、ｄ）、１．６５（３Ｈ、ｓ）、１．６４（３Ｈ、ｓ）、０．５８−０．４２（３Ｈ、ｍ）、０．２７−０．２２（１Ｈ、ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０。
【１４３５】
実施例８３及び８４：（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［ヒドロキシ（オキサン−４−イル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊示される位置における両異性体）
【１４３６】
【化２８１】
2018534253.tif 000291
【１４３７】
工程１及び２：調製例４８から出発して、工程１及び２を、実施例７３及び７４工程３及び工程４に記載されるのと同様の手順を用いたが、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパンを１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミドの代わりに使用して行った。ＭＳ：［Ｍ−１−（シクロプロパン−１，１−ジイルジメタノール］＋＝５７４
【１４３８】
工程３：（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［ヒドロキシ（オキサン−４−イル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
工程２からの生成物（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に窒素下、室温で撹拌しながら溶解させた。ナトリウム水素化ホウ素（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物を室温で１０分間撹拌させ、次いで反応停止処理し、水で希釈した。反応物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗残渣を、イソヘキサン中酢酸エチル（１０〜１００％）で溶出する１０ｇ  ＳＮＡＰシリカカートリッジにより精製した。純生成物を含有する留分を減圧下で濃縮して、白色の固体（２４７ｍｇ）を得、それを、キラルＳＦＣを用いて分離した。
実施例８３＊よりゆっくりと溶出する異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９１（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｓ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄ）、７．２８−７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．２４−７．１６（４Ｈ、ｍ）、５．０６−４．９６（２Ｈ、ｍ）、４．５５（１Ｈ、ｄｄ）、４．０５−３．９３（２Ｈ、ｍ）、３．８０（１Ｈ、ｄｄ）、３．４２−３．２３（４Ｈ、ｍ）、３．０４（３Ｈ、ｓ）、２．７８（１Ｈ、ｄ）、２．１１（１Ｈ、ｄ）、２．０１−１．９６（１Ｈ、ｍ）、１．９４−１．８４（１Ｈ、ｍ）、１．７８（１Ｈ、ｄ）、１．５４−１．３７（２Ｈ、ｍ）、１．２９−１．２１（１Ｈ、ｍ）、０．５４−０．４８（２Ｈ、ｍ）、０．４６−０．３８（１Ｈ、ｍ）、０．２２（１Ｈ、ｄ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７８。
実施例８４＊より迅速に溶出する異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９１（１Ｈ、ｄ）、７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄ）、７．３０−７．２６（３Ｈ、ｍ）、７．２４−７．１７（３Ｈ、ｍ）、５．０６−４．９６（２Ｈ、ｍ）、４．５６（１Ｈ、ｄｄ）、４．０６−３．９４（２Ｈ、ｍ）、３．８２（１Ｈ、ｄｄ）、３．４０−３．２５（４Ｈ、ｍ）、３．０３（３Ｈ、ｓ）、２．７５（１Ｈ、ｄ）、２．１６（１Ｈ、ｄ）、２．０３−１．９９（１Ｈ、ｍ）、１．９３−１．８３（１Ｈ、ｍ）、１．７８（１Ｈ、ｄ）、１．５５−１．３７（２Ｈ、ｍ）、１．２８（１Ｈ、ｄ）、０．５４−０．４７（２Ｈ、ｍ）、０．４６−０．４０（１Ｈ、ｍ）、０．２３（１Ｈ、ｄ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７８。
【１４３９】
実施例８５及び８６：１−（｛［（１Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
（＊示される位置における両異性体）
【１４４０】
【化２８２】
2018534253.tif 000292
【１４４１】
２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）イソインドリン−１−オン（実施例８３及び８４；工程１）を使用して、表題化合物を、調製例１２（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミドを１，１−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパンの代わりに使用して）ならびに実施例７３及び７４工程５に記載されるのと同様の方法を用いて調製した。
実施例８５＊よりゆっくりと溶出する異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９０（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．５０−７．４６（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ）、７．２８−７．１８（５Ｈ、ｍ）、６．５２−６．５２（１Ｈ、ｍ）、５．４２−５．４２（１Ｈ、ｍ）、５．０６−４．９５（２Ｈ、ｍ）、４．０７−３．９４（２Ｈ、ｍ）、３．４１−３．２８（３Ｈ、ｍ）、３．００（３Ｈ、ｓ）、２．９３（１Ｈ、ｄ）、１．９１−１．８４（１Ｈ、ｍ）、１．８２（１Ｈ、ｓ）、１．６３（３Ｈ、ｓ）、１．５６（１Ｈ、ｓ）、１．５３−１．４０（２Ｈ、ｍ）、１．３３−１．２２（３Ｈ、ｍ）、０．５３−０．４７（１Ｈ、ｍ）、０．４２−０．３５（１Ｈ、ｍ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０５。
実施例８６＊より迅速に溶出する異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９１（１Ｈ、ｓ）、７．８１（１Ｈ、ｓ）、７．４４（１Ｈ、ｄ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．２６−７．１９（５Ｈ、ｍ）、６．５２−６．５２（１Ｈ、ｍ）、５．４２（１Ｈ、ｓ）、５．０５−４．９５（２Ｈ、ｍ）、４．０６−３．９６（２Ｈ、ｍ）、３．３９−３．３５（３Ｈ、ｍ）、３．００（３Ｈ、ｓ）、２．９２（１Ｈ、ｄ）、１．９１−１．８４（２Ｈ、ｍ）、１．６７−１．５６（４Ｈ、ｍ）、１．４７（２Ｈ、ｓ）、１．２６−１．２４（３Ｈ、ｍ）、０．５１（１Ｈ、ｓ）、０．３７−０．３７（１Ｈ、ｍ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０５
【１４４２】
実施例８７：５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝安息香酸
（実施例は示される位置＊における単一の異性体として単離）
【１４４３】
【化２８３】
2018534253.tif 000293
【１４４４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−［２−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチル］−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］−１−ヒドロキシ−エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例３５、工程４について記載されるのと同様の様態で、（−）−５−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−１−ヒドロキシ−エチル］−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−安息香酸及び（２−ブロモ−４−クロロフェニル）メタンアミンから調製。ＭＳ：［Ｍ−時間２Ｏ］＋＝６９１。
【１４４５】
工程２：２−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（４−ピペリジル）エチル］−３−メトキシ−イソインドリン−１−オン
調製例１０に記載されるのと同様の様態で、ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−［２−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチル］−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］−１−ヒドロキシ−エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート及びメタノールから調製。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２３。
【１４４６】
工程３：２−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−４−ピペリジル）エチル］−３−メトキシ−イソインドリン−１−オン
表題化合物を、２−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（４−ピペリジル）エチル］−３−メトキシ−イソインドリン−１−オンから、実施例８１、工程５に類似した様式で調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３７。
【１４４７】
工程４：５−クロロ−２−［［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−４−ピペリジル）エチル］−１−メトキシ−３−オキソ−イソインドリン−２−イル］メチル］安息香酸
実施例３３、工程５について記載されるのと同様の様態で、２−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−４−ピペリジル）エチル］−３−メトキシ−イソインドリン−１−オンから調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８７（１Ｈ、ｓ）、７．５３（１Ｈ、ｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．２４（２Ｈ、ｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ）、４．９６（１Ｈ、ｄ）、４．８１（１Ｈ、ｄ）、３．４７（１Ｈ、ｄ）、３．３６−３．３２（１Ｈ、ｍ）、２．８７（３Ｈ、ｓ）、２．８７−２．７１（２Ｈ、ｍ）、２．７３（３Ｈ、ｓ）、２．１１−２．０２（１Ｈ、ｍ）、１．９９−１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．８０−１．６３（２Ｈ、ｍ）、１．６２（３Ｈ、ｓ）、１．５１（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１。
【１４４８】
実施例８８及び８９：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸
（＊両異性体を分離及び単離）
【１４４９】
【化２８４】
2018534253.tif 000294
【１４５０】
工程１：（３Ｓ）−エチル３−（４−クロロフェニル）−３−（１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）イソインドリン−２−イル）プロパノアート
２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸（調製例４８）（３．９９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−エチル３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート塩酸塩（３．５ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）と、実施例３５、工程４に記載されるものに類似した様式で反応させて、表題化合物（３．４ｇ、５０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５９８。
【１４５１】
工程２：（Ｓ）−エチル３−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）イソインドリン−２−イル）プロパノアート
表題化合物を、（３Ｓ）−エチル３−（４−クロロフェニル）−３−（１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）イソインドリン−２−イル）プロパノアート及びメタノールから、調製例１２に記載されるのと同様の様態で調製した。ジアステレオ異性体をキラルＳＦＣ分離した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４。
【１４５２】
工程３：（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）イソインドリン−２−イル）プロパン酸
表題化合物を、（Ｓ）−エチル３−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）イソインドリン−２−イル）プロパノアートから、調製例４０に記載されるものに類似した様式で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６。
【１４５３】
工程４：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸
表題化合物を、（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）イソインドリン−２−イル）プロパン酸から、実施例１に記載されるのと同様の様態で調製して、ラセミ体を得、それをキラルＳＦＣによって分離した。
実施例８８：＊迅速に流出する異性体１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．６７（１Ｈ、ｄ）、７．３４−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．０３（４Ｈ、ｓ）、７．００（４Ｈ、ｓ）、４．６８（１Ｈ、ｄｄ）、４．０４−３．９０（２Ｈ、ｍ）、３．６８（１Ｈ、ｄｄ）、３．３６−３．２４（３Ｈ、ｍ）、３．０８（３Ｈ、ｓ）、１．８６−１．７７（１Ｈ、ｍ）、１．６１−１．５５（４Ｈ、ｍ）、１．４７−１．３６（２Ｈ、ｍ）、１．２６−１．１７（１Ｈ、ｍ）、（ＯＨ及びＣＯ２Ｈが不可視）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２。
実施例８９：＊ゆっくりと流出する異性体１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．０３（４Ｈ、ｓ）、７．００（４Ｈ、ｓ）、４．６９（１Ｈ、ｄｄ）、４．０５−３．９０（２Ｈ、ｍ）、３．６９−３．６１（１Ｈ、ｍ）、３．３７−３．２４（３Ｈ、ｍ）、３．０９（３Ｈ、ｓ）、１．８７−１．７７（１Ｈ、ｍ）、１．６３−１．５６（４Ｈ、ｍ）、１．５０−１．３７（２Ｈ、ｍ）、１．２０（１Ｈ、ｄ）、（ＯＨ及びＣＯ２Ｈが不可視）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２。
【１４５４】
実施例９０及び９１：４−［（１Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−ヒドロキシエチル］ベンゾニトリル
（＊両異性体を分離及び単離）
【１４５５】
【化２８５】
2018534253.tif 000295
【１４５６】
工程１、２及び３：調製例４９及び５０から出発して、工程１、２及び３を、実施例７３工程３、工程４及び工程５に記載されるのと同様の手順を用いたが、工程２において及び（３Ｓ）−ヒドロキシ−テトラヒドロフランを１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミドの代わりに、ならびに工程３においてＥｔＭｇＣｌをＭｅＭｇＣｌの代わりに使用して行った。
【１４５７】
工程４：４−［（１Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−ヒドロキシエチル］ベンゾニトリル
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、４−［（１Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）エチル］ベンゾニトリル（６３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に添加し、結果として生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を次いで真空で除去し、残渣をシリカゲル（勾配（石油中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２つのジアステレオ異性体を次いで、キラルＨＰＬＣによって分離した。
実施例９０、異性体１（７３ｍｇ、１２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９０（１Ｈ、ｓ）、７．５８−７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．４７（２Ｈ、ｄ）、７．１８（２Ｈ、ｄ）、７．０７−６．８２（５Ｈ、ｍ）、５．５６（１Ｈ、ｓ）、５．１３（１Ｈ、ｄｄ）、４．４９−４．４０（１Ｈ、ｍ）、４．３５−４．２４（２Ｈ、ｍ）、４．１０−３．９６（１Ｈ、ｍ）、３．８７（１Ｈ、ｑ）、３．６９−３．６２（１Ｈ、ｍ）、３．６１（３Ｈ、ｓ）、３．４８−３．４２（１Ｈ、ｍ）、３．２０−３．０８（１Ｈ、ｍ）、２．２６−２．０５（４Ｈ、ｍ）、０．７０（３Ｈ、ｔ）；ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３１。
実施例９１、異性体２（９７ｍｇ、収率１６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８５（１Ｈ、ｓ）、７．６１−７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．１８（２Ｈ、ｄ）、７．１０−６．８３（５Ｈ、ｍ）、５．５６（１Ｈ、ｓ）、５．１３（１Ｈ、ｔ）、４．４９−４．３９（１Ｈ、ｍ）、４．３６−４．２４（２Ｈ、ｍ）、４．０９−３．９７（１Ｈ、ｍ）、３．８７（１Ｈ、ｑ）、３．７０−３．５８（４Ｈ、ｍ）、３．４３−３．３７（１Ｈ、ｍ）、３．１１（１Ｈ、ｄｄ）、２．２５−２．０２（４Ｈ、ｍ）、０．７０（３Ｈ、ｔ）；ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３１。
【１４５８】
実施例９２及び９３：４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
（＊両異性体を分離及び単離）
【１４５９】
【化２８６】
2018534253.tif 000296
【１４６０】
表題化合物を、実施例９０にあるのと同様の様式であるが、工程１において調製例５１を４９の代わりに使用して調製した。
実施例９２：＊迅速に流出する異性体１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｄ）、７．４５−７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、７．２０（４Ｈ、ｓ）、６．８３（１Ｈ、ｄ）、４．７４−４．６５（２Ｈ、ｍ）、４．５８（１Ｈ、ｄｄ）、４．４２（１Ｈ、ｄ）、３．８５−３．７０（２Ｈ、ｍ）、３．６９（３Ｈ、ｓ）、３．６２−３．５３（３Ｈ、ｍ）、３．２３（１Ｈ、ｄｄ）、２．７５−２．６６（１Ｈ、ｍ）、２．２３−２．０６（２Ｈ、ｍ）、１．４８−１．３７（２Ｈ、ｍ）、０．８４（３Ｈ、ｄｄ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３１。
実施例９３：＊ゆっくりと流出する異性体１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．６９（１Ｈ、ｄ）、７．５８−７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．４１−７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．２５−７．２３（１Ｈ、ｍ）、７．１９（４Ｈ、ｓ）、６．８５（１Ｈ、ｄ）、４．７３−４．６６（２Ｈ、ｍ）、４．５８（１Ｈ、ｄ）、４．４２（１Ｈ、ｄ）、３．８６−３．７２（２Ｈ、ｍ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．６２−３．５４（３Ｈ、ｍ）、３．２２（１Ｈ、ｄｄ）、２．２３−２．０６（２Ｈ、ｍ）、１．５０−１．４０（２Ｈ、ｍ）、１．２７−１．０８（１Ｈ、ｍ）、０．８４（３Ｈ、ｄｄ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３１。
【１４６１】
実施例９４及び９５：４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル
（＊両異性体を分離及び単離）
【１４６２】
【化２８７】
2018534253.tif 000297
【１４６３】
工程１及び２：調製例５０から出発して、工程１及び２を、実施例７３工程３及び工程４に記載されるのと同様の手順を用いたが、工程１において４−（アミノメチル）ベンゾニトリルを、及び工程２において［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メタノールを使用して行った。
【１４６４】
工程３：４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル
（Ｒ）−４−（（１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ベンゾニトリル）（１９０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を、窒素下、０℃で撹拌した。ＡｌＥｔ３（２．５ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及び水（７ｍＬ）で希釈した。固体を濾過によって除去し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィー、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、１２ｇ  ＫＰ−ｓｉｌカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜５％ＭｅＯＨによって精製して、ラセミ体を得た（９８ｍｇ、４９％）。キラル分取ＨＰＬＣにより、下記の表題化合物を得た。
実施例９４（より迅速に流出する異性体）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．７１（１Ｈ、ｓ）、７．４７（３Ｈ、ｄｄ）、７．３６（１Ｈ、ｓ）、７．２７−７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．１８（４Ｈ、ｓ）、６．８４（１Ｈ、ｓ）、４．４９（１Ｈ、ｄ）、４．３２（１Ｈ、ｄ）、３．６９（３Ｈ、ｓ）、３．５３（１Ｈ、ｄ）、３．４１（１Ｈ、ｄ）、２．９７（１Ｈ、ｄ）、２．７９（１Ｈ、ｄ）、２．２４−２．０７（２Ｈ、ｍ）、１．２５（１Ｈ、ｓ）、０．８６（３Ｈ、ｄｄ）、０．４５（２Ｈ、ｄｄ）、０．２８−０．２３（１Ｈ、ｍ）、０．１５−０．０９（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５
実施例９５：（よりゆっくりと移動する異性体）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．７１（１Ｈ、ｓ）、７．４９（３Ｈ、ｄｄ）、７．３６（１Ｈ、ｓ）、７．２８−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．１９（４Ｈ、ｓ）、６．８５（１Ｈ、ｓ）、４．５１（１Ｈ、ｄ）、４．３１（１Ｈ、ｄ）、３．６９（３Ｈ、ｓ）、３．５５（１Ｈ、ｓ）、３．５２−３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．４１（１Ｈ、ｄｄ）、２．９６（１Ｈ、ｄ）、２．７８（１Ｈ、ｄ）、２．２２−２．０６（２Ｈ、ｍ）、０．８５（３Ｈ、ｄｄ）、０．４４（２Ｈ、ｄｄ）、０．２９−０．２３（１Ｈ、ｍ）、０．１５−０．０８（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５
【１４６５】
実施例９６及び９７：４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル
（＊両異性体を分離及び単離）
【１４６６】
【化２８８】
2018534253.tif 000298
【１４６７】
表題化合物を、実施例９４及び実施例９５にあるのと同様の様態であるが、工程２において（３Ｓ）−ヒドロキシ−テラヒドロフラン（ｔｅｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）を使用して調製した。キラル分取ＨＰＬＣにより、表題化合物を得た。
実施例９６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．７０（１Ｈ、ｄ）、７．５５−７．５２（１Ｈ、ｍ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．３６（１Ｈ、ｓ）、７．２７−７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．１６（４Ｈ、ｓ）、６．８５（１Ｈ、ｄ）、４．５０（１Ｈ、ｄ）、４．３２（１Ｈ、ｄ）、３．８４−３．７６（２Ｈ、ｍ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．６３−３．５２（３Ｈ、ｍ）、３．２３（１Ｈ、ｄｄ）、２．２４−２．０７（２Ｈ、ｍ）、１．５１−１．４４（２Ｈ、ｍ）、０．８４（３Ｈ、ｔ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１
実施例９７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．４８−７．４２（３Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｓ）、７．２８−７．２５（２Ｈ、ｍ）、７．１７（４Ｈ、ｓ）、６．８３（１Ｈ、ｄ）、４．５１（１Ｈ、ｄ）、４．３２（１Ｈ、ｄ）、３．８２−３．７５（２Ｈ、ｍ）、３．６９（３Ｈ、ｓ）、３．６２−３．５４（３Ｈ、ｍ）、３．２５（１Ｈ、ｄｄ）、２．２３−２．０７（２Ｈ、ｍ）、１．４９−１．４２（２Ｈ、ｍ）、０．８４（３Ｈ、ｔ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１。
【１４６８】
実施例９８及び９９：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸
（＊両異性体を分離及び単離）
【１４６９】
【化２８９】
2018534253.tif 000299
【１４７０】
工程１及び２：エチル（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−１−ヒドロキシ−３−オキソイソインドリン−２−イル）プロパノアート
２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸（調製例５３）、（Ｓ）−エチル３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート塩酸塩（調製例３５）及びＭｅＯＨから出発して、工程１〜２を、それぞれ実施例３５、工程４及び調製例１０に記載されるのと同様の手順に従うことによって行った。ジアステレオ異性体を、キラルＳＦＣを用いて分離して、エチル（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−１−メトキシ−３−オキソイソインドリン−２−イル）プロパノアートを得た。ＭＳ：［Ｍ−ＭｅＯＨ］＋＝６００。
【１４７１】
工程３：（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−１−メトキシ−３−オキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸
工程３を、調製例５２、工程３に記載されるのと同様の手順を用いて行った。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝６０２。
【１４７２】
工程４：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸
工程４を、実施例７３、工程５に記載されるのと同様の手順を用いて行った。
実施例９８：＊迅速に流出する異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．７８（１Ｈ、ｓ）、７．３９（１Ｈ、ｄ）、７．０４（４Ｈ、ｓ）、７．００（４Ｈ、ｓ）、４．６８（１Ｈ、ｄｄ）、３．８９−３．５６（５Ｈ、ｍ）、３．３１（１Ｈ、ｄｄ）、３．１０（３Ｈ、ｓ）、１．９８−１．６０（７Ｈ、ｍ）、１．４４（１Ｈ、ｄｄ）；ＣＯＯＨが欠損。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０。
実施例９９：＊ゆっくりと流出する異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．７９（１Ｈ、ｓ）、７．３９（１Ｈ、ｄ）、７．０３（４Ｈ、ｓ）、７．００（４Ｈ、ｓ）、４．６９（１Ｈ、ｄｄ）；３．９０−３．５６（５Ｈ、ｍ）、３．３０（１Ｈ、ｄｄ）、３．１１（３Ｈ、ｓ）、１．９７−１．７３（３Ｈ、ｍ）、１．７３−１．６３（４Ｈ、ｍ）、１．４７−１．３９（１Ｈ、ｍ）；ＣＯＯＨが欠損。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０。
【１４７３】
実施例１００：（４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］ブタン酸
（＊示される位置におけるエピマーの混合物として調製）
【１４７４】
【化２９０】
2018534253.tif 000300
【１４７５】
調製例６５及びメチル（４Ｓ）−４−アミノ−４−（４−クロロフェニル）ブタノアートから出発して、表題化合物を、実施例９９に記載されるのと同様の手順を用いたが、最終工程においてＥｔＭｇＣｌ／ＺｎＣｌ２をＭｅＭｇＣｌの代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７４（１Ｈ、ｄ）、７．４９−７．４４（１Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．０４−７．００（８Ｈ、ｍ）、６．２１（１Ｈ、ｔ）、４．２３−４．１５（１Ｈ、ｍ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、３．１９（３Ｈ、ｄ）、３．１１−３．０２（１Ｈ、ｍ）、２．５５−２．４４（２Ｈ、ｍ）、２．３２−２．１１（６Ｈ、ｍ）、０．９０−０．８５（４Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６。
【１４７６】
実施例１０１及び１０２：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸
（＊両異性体を分離及び単離）
【１４７７】
【化２９１】
2018534253.tif 000301
【１４７８】
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−１−メトキシ−３−オキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸（実施例９９工程３）から出発して、表題化合物を、調製例５２、工程１に記載されるのと同様の手順を用いて調製した。混合物として調製した表題化合物を、キラルＳＦＣを用いて順次に分離した。
実施例１０１：＊迅速に流出する異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．７４（１Ｈ、ｓ）、７．３９（１Ｈ、ｄ）、７．０４（４Ｈ、ｓ）、７．０１（４Ｈ、ｄ）、４．６８（１Ｈ、ｄｄ）、３．８６−３．５７（５Ｈ、ｍ）、３．３０（１Ｈ、ｄｄ）、３．１０（３Ｈ、ｓ）、２．２５−２．１５（２Ｈ、ｍ）、２．０５−１．８１（３Ｈ、ｍ）、１．６６−１．４２（２Ｈ、ｍ）、０．６９（３Ｈ、ｔ）；ＣＯＯＨが欠損。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３４。
実施例１０２：＊ゆっくりと流出する異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．７５（１Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｄ）、７．０４（４Ｈ、ｓ）、７．０１（４Ｈ、ｓ）、４．７０（１Ｈ、ｄｄ）、３．８７−３．５８（５Ｈ、ｍ）、３．２９（１Ｈ、ｄｄ）、３．１１（３Ｈ、ｓ）、２．２５−２．１５（２Ｈ、ｍ）、２．０２−１．８０（３Ｈ、ｍ）、１．７１−１．５１（１Ｈ、ｍ）、１．４３（１Ｈ、ｄｄ）、０．６９（３Ｈ、ｔ）；ＣＯＯＨが欠損。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３４。
【１４７９】
実施例１０３及び１０４：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−５−（１−シクロブチル−１−ヒドロキシエチル）−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸
（＊両異性体を分離及び単離）
【１４８０】
【化２９２】
2018534253.tif 000302
【１４８１】
２−（４−クロロベンゾイル）−５−（シクロブタンカルボニル）−３−フルオロ安息香酸（調製例５５）から出発して、表題化合物を、実施例９８について記載されるのと同様の方法を用いて調製した。工程３において２Ｍ  ＨＣｌ水溶液をＬｉＯＨの代わりに使用したことを除く。
実施例１０３：＊迅速に流出する異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．０４−６．９９（４Ｈ、ｍ）、６．９８（４Ｈ、ｓ）、４．６７（１Ｈ、ｄｄ）、３．６１−３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．３３−３．２５（１Ｈ、ｍ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）、２．７４−２．６５（１Ｈ、ｍ）、２．０５−１．９３（２Ｈ、ｍ）、１．８７−１．７３（２Ｈ、ｍ）、１．６６（１Ｈ、ｄ）、１．５６−１．５４（１Ｈ、ｍ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）；ＯＨ及びＣＯＯＨが欠損；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２。
実施例１０４：＊ゆっくりと流出する異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．７１（１Ｈ、ｓ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．０５−６．９３（８Ｈ、ｍ）、４．７０（１Ｈ、ｄｄ）、３．５９（１Ｈ、ｓ）、３．２２−３．１７（１Ｈ、ｍ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）、２．７４−２．６５（１Ｈ、ｍ）、２．０７−１．６６（５Ｈ、ｍ）、１．６１−１．５４（１Ｈ、ｍ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）；ＯＨ及びＣＯＯＨが欠損；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２。
【１４８２】
実施例１０５：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸
【１４８３】
【化２９３】
2018534253.tif 000303
【１４８４】
工程１：エチル（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）−３−オキソイソインドリン−２−イル）プロパノアート
（Ｓ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）安息香酸（調製例５２、１．４３ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−エチル３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート塩酸塩（調製例３５、１．１６ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）と、実施例３５、工程４に記載されるものに類似した様式で反応させて、表題化合物（１．３７ｇ、６４％）を無色の泡状物質として得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝６２８。
【１４８５】
工程２：エチル（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）−１−メトキシ−３−オキソイソインドリン−２−イル）プロパノアート
表題化合物を、エチル（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）−３−オキソイソインドリン−２−イル）プロパノアート（１．３ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．８３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）から、調製例１０に記載されるのと同様の様態で調製した。ジアステレオ異性体を、キラルＳＦＣを用いて分離して、表題化合物（０．３９ｇ）を淡黄色の泡状物質として得た。ＭＳ：［Ｍ−ＭｅＯＨ］＋＝６１２。
【１４８６】
工程３：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸
表題化合物を、エチル（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）−１−メトキシ−３−オキソイソインドリン−２−イル）プロパノアート（０．３９１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）から、調製例５２、工程３に記載されるのと同様の手順を用いて調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な表題化合物（８０ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．６２（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ）、７．０４（４Ｈ、ｓ）、７．００（４Ｈ、ｓ）、４．６８（１Ｈ、ｄｄ）、４．０３（１Ｈ、ｄｄ）、３．９０（１Ｈ、ｄｄ）、３．７４（１Ｈ、ｄｄ）、３．４０−３．２５（３Ｈ、ｍ）、３．０９（３Ｈ、ｓ）、１．９７−１．８６（３Ｈ、ｍ）、１．７３（１Ｈ、ｄ）、１．４９−１．３５（２Ｈ、ｍ）、１．０７（１Ｈ、ｄ）、０．６８（３Ｈ、ｔ）；ＯＨ及びＣＯＯＨが欠損。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６。
【１４８７】
適切なキラル酸中間体（例えば、調製例５２、調製例５２ｂまたは調製例５４）から出発して、次の実施例を、実施例１０５工程１〜３に記載されるのと同様の手順を用いて調製した。適切に保護したα−またはβ−アミノ酸を工程１において使用し［例えば、メチル（Ｓ）−４−アミノ−４−（４−クロロフェニル）ブタノアートまたは（Ｓ）−エチル３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート塩酸塩（調製例３５）］、適切なアルコール（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＣＤ３ＯＨ）を工程２において使用した。
【１４８８】
場合によっては、生成物をトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）塩として単離した（ＭｅＯＨに溶解させ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンで処理し、蒸発させることによって）。
【１４８９】
実施例１０６：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸
【１４９０】
【化２９４】
2018534253.tif 000304
【１４９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．６２（１Ｈ、ｄ）、７．２８（２Ｈ、ｄ）、７．０４（４Ｈ、ｓ）、７．０１（４Ｈ、ｓ）、４．６８（１Ｈ、ｄｄ）、４．０３（１Ｈ、ｄｄ）、３．８９（１Ｈ、ｄｄ）、３．７３（１Ｈ、ｄｄ）、３．４２−３．２５（３Ｈ、ｍ）、３．１０（３Ｈ、ｓ）、１．９６−１．８５（３Ｈ、ｍ）、１．７４（１Ｈ、ｄ）、１．４９−１．３６（２Ｈ、ｍ）、１．０６（１Ｈ、ｄ）、０．６８（３Ｈ、ｔ）；ＣＯＯＨが欠損。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６。
【１４９２】
実施例１０７：（４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］ブタン酸
【１４９３】
【化２９５】
2018534253.tif 000305
【１４９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．０６−７．０１（ｍ、４Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、４．１９（ｄｄ、１Ｈ）、４．０２（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、１Ｈ）、３．４０−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．１３−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０７−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．８４（ｍ、３Ｈ）、１．７３（ｄ、３Ｈ）、１．４７−１．３６（ｍ、３Ｈ）、１．２７−１．１６（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、１Ｈ）、０．６９（ｄｄ、２Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０。
【１４９５】
実施例１０８：（４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］ブタン酸
【１４９６】
【化２９６】
2018534253.tif 000306
【１４９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．６２−７．５９（３Ｈ、ｍ）、７．４１（２Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．３１−７．２６（３Ｈ、ｍ）、４．０９−４．００（２Ｈ、ｍ）、３．９１（１Ｈ、ｄｄ）、３．４１−３．２７（２Ｈ、ｍ）、２．８８−２．７７（１Ｈ、ｍ）、２．５１−２．４２（４Ｈ、ｍ）、２．０３−１．９７（２Ｈ、ｍ）、１．９７−１．８５（３Ｈ、ｍ）、１．７３（１Ｈ、ｄ）、１．４８−１．３８（２Ｈ、ｍ）、１．０８（１Ｈ、ｄ）、０．７０−０．６４（３Ｈ、ｍ）；ＯＨ及びＣＯＯＨが欠損。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０。
【１４９８】
実施例１０９：（４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］ブタン酸（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩）
【１４９９】
【化２９７】
2018534253.tif 000307
【１５００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）７．７６（１Ｈ、ｓ）、７．４８（１Ｈ、ｄ）、７．１８−７．１２（４Ｈ、ｍ）、７．１０−７．０２（４Ｈ、ｍ）、４．２５（１Ｈ、ｄｄ）、３．８８（１Ｈ、ｄｄ）、３．７２（１Ｈ、ｄｄ）、３．５６−３．５０（１Ｈ、ｍ）、３．４７−３．３９（１Ｈ、ｍ）、３．３７（６Ｈ、ｓ）、３．１８（３Ｈ、ｓ）、２．８４−２．７３（１Ｈ、ｍ）、２．４８−２．３８（１Ｈ、ｍ）、２．２６−２．１７（１Ｈ、ｍ）、２．０５−１．８８（６Ｈ、ｍ）、１．０７−０．９９（１Ｈ、ｍ）、０．６３（３Ｈ、ｔ）；７プロトンが欠損（ＯＨ×４、ＮＨ２及びＣＯＯＨ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４８。
【１５０１】
実施例１１０：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−トリジュウテロメトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸
【１５０２】
【化２９８】
2018534253.tif 000308
【１５０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．６１（１Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｄ）、７．０７−６．９９（８Ｈ、ｍ）、４．１９（１Ｈ、ｄｄ）、３．５１−３．４３（１Ｈ、ｍ）、３．１９（３Ｈ、ｓ）、３．１４−３．０４（１Ｈ、ｍ）、２．５３−２．４４（１Ｈ、ｍ）、２．３０−１．８５（７Ｈ、ｍ）、１．６７−１．６０（１Ｈ、ｍ）、１．３１−１．０７（５Ｈ、ｍ）、０．６６（３Ｈ、ｄｄ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３７。
【１５０４】
実施例１１１：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−エトキシ−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸
【１５０５】
【化２９９】
2018534253.tif 000309
【１５０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．７３（１Ｈ、ｓ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．０６−７．００（８Ｈ、ｍ）、４．６９（１Ｈ、ｄｄ）、３．８６−３．７５（３Ｈ、ｍ）、３．６６−３．５７（２Ｈ、ｍ）、３．３０−３．１２（３Ｈ、ｍ）、２．２６−２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．０２−１．８２（３Ｈ、ｍ）、１．６７−１．４０（３Ｈ、ｍ）、１．２８（３Ｈ、ｄｄ）、０．６８（３Ｈ、ｄｄ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３７。
【１５０７】
実施例１１３：（４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸
【１５０８】
【化３００】
2018534253.tif 000310
【１５０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．７３（１Ｈ、ｓ）、７．３５（１Ｈ、ｄ）、７．０５−６．９３（６Ｈ、ｍ）、６．５８（２Ｈ、ｄ）、４．１６（１Ｈ、ｄｄ）、３．８１（２Ｈ、ｄ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．６６−３．５８（２Ｈ、ｍ）、３．１７（３Ｈ、ｓ）、３．１１−３．１０（１Ｈ、ｍ）、２．５１−２．４２（１Ｈ、ｍ）、２．３１−２．２８（４Ｈ、ｍ）、２．２７−２．１３（３Ｈ、ｍ）、１．６９−１．４４（２Ｈ、ｍ）、０．６９（３Ｈ、ｄｄ）；ＣＯＯＨは観測されず。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４４。
【１５１０】
実施例１１４：（４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−｛１−ヒドロキシ−１−［トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル］プロピル｝−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］ブタン酸（＊実施例は示される位置＊における単一の異性体として調製及び単離）
【１５１１】
【化３０１】
2018534253.tif 000311
【１５１２】
２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロピル）安息香酸（調製例６４、工程３）の単一の異性体から出発して、表題化合物を、実施例１０５に記載されるのと同様の手順に従うことによって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．６１（１Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｄ）、７．０７−６．９９（８Ｈ、ｍ）、４．１９（１Ｈ、ｄｄ）、３．５１−３．４３（１Ｈ、ｍ）、３．１９（３Ｈ、ｓ）、３．１４−３．０４（１Ｈ、ｍ）、２．５３−２．４４（１Ｈ、ｍ）、２．３０−１．８５（７Ｈ、ｍ）、１．６７−１．６０（１Ｈ、ｍ）、１．３１−１．０７（５Ｈ、ｍ）、０．６６（３Ｈ、ｄｄ）、交換可能物質は観測されず。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４４。
【１５１３】
実施例１１５：２−（５−クロロ−２−｛［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝フェノキシ）酢酸（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩）
【１５１４】
【化３０２】
2018534253.tif 000312
【１５１５】
（Ｒ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）安息香酸（調製例５４）及びエチル２−［２−（アミノメチル）−５−クロロフェノキシ］アセタート塩酸塩（調製例６３）から出発して、表題化合物を、実施例１０５に記載されるのと同様の手順に従うことによって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２Ｏ）：７．７１（１Ｈ、ｓ）、７．４０（１Ｈ、ｄ）、７．２６−７．１７（４Ｈ、ｍ）、６．９１（１Ｈ、ｄ）、６．６７（１Ｈ、ｄｄ）、６．５０（１Ｈ、ｄ）、４．３８（２Ｈ、ｓ）、４．１９−４．００（２Ｈ、ｍ）、３．８４−３．７４（１Ｈ、ｍ）、３．６６（１Ｈ、ｄｄ）、３．４６（７Ｈ、ｓ）、２．８４（３Ｈ、ｓ）、２．１９−２．０３（１Ｈ、ｍ）、１．９９−１．７４（４Ｈ、ｍ）、１．１４（１Ｈ、ｄ）、１．０４−０．９５（１Ｈ、ｍ）、０．５６（３Ｈ、ｔ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５０。
【１５１６】
実施例１１６：５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝安息香酸
【１５１７】
【化３０３】
2018534253.tif 000313
【１５１８】
工程１及び工程２：（−）−（Ｓ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）安息香酸（調製例５２）、（２−ブロモ−４−クロロフェニル）メタンアミン（実施例３３、工程１）及びＭｅＯＨから出発して、工程１及び工程２を、それぞれ実施例３５、工程４及び調製例１０に記載されるのと同様の手順に従うことによって、行った。超臨界流体クロマトグラフィーを用いたキラル分離により、（Ｒ）−２−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）−３−メトキシイソインドリン−１−オンを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８
【１５１９】
工程３：５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝安息香酸
表題化合物を、実施例３３、工程５について記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）７．７８（１Ｈ、ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）、７．３７−７．３１（５Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｓ）、４．９８（１Ｈ、ｓ）、４．９４−４．８１（２Ｈ、ｍ）、３．９８−３．９３（１Ｈ、ｍ）、３．８２（１Ｈ、ｄｄ）、３．４０−３．３０（１Ｈ、ｍ）、３．２８−３．２１（１Ｈ、ｍ）、２．８８（３Ｈ、ｓ）、２．０５−１．９０（３Ｈ、ｍ）、１．７３（１Ｈ、ｄ）、１．４８−１．３０（２Ｈ、ｍ）、１．０２（１Ｈ、ｄ）、０．６５（３Ｈ、ｔ）、ＣＯＯＨが欠損。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２。
【１５２０】
適切なキラル酸中間体（例えば、調製例５２、調製例５４）から出発して、次の実施例を、実施例１１６工程１〜３に記載されるのと同様の手順を用いて調製した。適切なベンジルアミン［例えば、（２−ブロモ−４−クロロフェニル）メタンアミン、調製例５８または調製例５９］を工程１において使用し、適切なアルコールを工程２において使用した。場合によっては、生成物をトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）塩として単離した（ＭｅＯＨに溶解させ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンで処理し、蒸発させることによって）。分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物を、示される配置を有する単一の異性体として得た。
【１５２１】
実施例１１７：５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝安息香酸
【１５２２】
【化３０４】
2018534253.tif 000314
【１５２３】
（＋）−（Ｒ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）安息香酸（調製例５２ｂ）から調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．７３（２Ｈ、ｄ）、７．３０−７．１８（６Ｈ、ｍ、ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ＣＨＣｌ３）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、５．１２（１Ｈ、ｄ）、４．６４（１Ｈ、ｄ）、４．０１（１Ｈ、ｄｄ）、３．８４（１Ｈ、ｄｄ）、３．３７−３．１９（２Ｈ、ｍ）、２．８１（３Ｈ、ｓ）、１．９８−１．７１（４Ｈ、ｍ）、１．７１（１Ｈ、ｄ）、１．４５−１．３３（２Ｈ、ｍ）、１．０５−０．９９（１Ｈ、ｍ）、０．６４（３Ｈ、ｔ）。ＣＯＯＨが欠損  ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２。
【１５２４】
実施例１１８：５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−エトキシ−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝安息香酸−（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩）
【１５２５】
【化３０５】
2018534253.tif 000315
【１５２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．７９（１Ｈ、ｓ）、７．５０（１Ｈ、ｓ）、７．２１（２Ｈ、ｄ）、７．０８−７．００（２Ｈ、ｍ）、６．８２（１Ｈ、ｄ）、５．０２（２Ｈ、ｓ）、４．５９−４．５９（３Ｈ、ｍ）、３．９７−３．９４（１Ｈ、ｍ）、３．８５−３．８１（１Ｈ、ｍ）、３．７３（６Ｈ、ｓ）、３．３３−３．１７（２Ｈ、ｍ）、３．０６−２．９４（２Ｈ、ｍ）、１．８４−１．５９（４Ｈ、ｍ）、１．４３−１．３４（２Ｈ、ｍ）、１．００（４Ｈ、ｄｄ）、０．５５（３Ｈ、ｔ）、１つの交換可能なプロトンは観測されず。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６。
【１５２７】
実施例１１９：２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝−５−メチル安息香酸
【１５２８】
【化３０６】
2018534253.tif 000316
【１５２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．７８（１Ｈ、ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．４０−７．３１（４Ｈ、ｍ）、７．２６−７．１９（３Ｈ、ｍ）、４．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、３．８６−３．７７（２Ｈ、ｍ）、３．６８−３．５７（２Ｈ、ｍ）、２．８０（３Ｈ、ｓ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）、２．２５−２．１４（１Ｈ、ｍ）、２．００−１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．７０−１．４２（３Ｈ、ｍ）、１．２６（１Ｈ、ｓ）、０．６９（３Ｈ、ｄｄ）；ＣＯＯＨは観測されず。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１
【１５３０】
実施例１２０：２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝−５−メトキシ安息香酸−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩
【１５３１】
【化３０７】
2018534253.tif 000317
【１５３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８３（１Ｈ、ｓ）、７．３２−７．１８（５Ｈ、ｍ）、７．１３−７．１３（１Ｈ、ｍ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、６．６８（１Ｈ、ｄ）、４．９２（２Ｈ、ｄ）、４．６５（１Ｈ、ｄ）、３．８２−３．７８（１Ｈ、ｍ）、３．７２（６Ｈ、ｓ）、３．６１−３．４８（４Ｈ、ｍ）、２．８７（３Ｈ、ｓ）、２．６２（１Ｈ、ｓ）、２．０８−２．００（１Ｈ、ｍ）、１．９４−１．６０（６Ｈ、ｍ）、１．２６−１．１６（１Ｈ、ｍ）、０．５５（３Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６
【１５３３】
実施例１２１：２−（５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩）
【１５３４】
【化３０８】
2018534253.tif 000318
【１５３５】
工程１：メチル２−（５−クロロ−２−（（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）−１−メトキシ−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）フェニル）−２−メチルプロパノアート
２−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）−３−メトキシイソインドリン−１−オン（１ｇ、実施例１１６、工程２にあるように調製（キラル分離を省いた）のＣ−３におけるジアステレオマー混合物、メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（８２０ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、フッ化亜鉛（４８６．６ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）及びジ−ｕ−ブロモビス（トリ−ｔ−ブチルホスホニノ）ジパラジウム（Ｉ）｛［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］ＰｄＢｒ｝（ＳＴＲＥＭ）（２４３ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を窒素下で丸底フラスコに入れ、次いで脱気し、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加した。反応物を窒素でさらに５分間脱気し、次いで１８時間加熱した（７０℃に設定した予熱撹拌器ブロックを使用）。反応物を冷却させ、１０分間脱気した。反応物にさらなるメチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（８５８ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、フッ化亜鉛（５００ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）及び｛［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］ＰｄＢｒ｝（２５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を装入し、次いで４時間加熱した（７０℃に設定した予熱撹拌器ブロックを使用）。反応物を冷却させ、次いでＤＭＦを減圧下で除去した。水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、結果として生じた黒色の懸濁液を濾過した。濾液の層を分離させ、有機物を保持した。水性部分をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、黒色の残渣を得た（１．５ｇ）。残渣をＴＨＦ（１５ｍＬ）に室温で撹拌しながら溶解させ、ＴＨＦ中１Ｍ  ＴＢＡＦ溶液（７．７５ｍｌ）を添加した。反応物を１５分間室温で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、黒色の残渣を得た（１．４ｇ）。粗材料を、イソヘキサン中ジエチルエーテル７５％の均一濃度（ｉｓｏｃｈｒａｔｉｃ）勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、泡状物質を得た（５４０ｍｇ）。２つのジアステレオ異性体をキラルＳＦＣによって分離して、表題化合物を迅速に流出する異性体として得た（３００ｍｇ）。ＭＳ［Ｍ−Ｃ３  メトキシ］＋＝６２６．１
【１５３６】
工程２：２−（５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸
メチル２−（５−クロロ−２−（（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）−１−メトキシ−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）フェニル）−２−メチルプロパノアート（３００ｍｇ）をＴＨＦ（２２ｍＬ）に溶解させ、次いで水酸化リチウムモノ水和物（１０９．１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の水溶液（７．５ｍＬ）及びメタノール（４．５ｍＬ）を室温で撹拌しながら添加した。反応物を６５℃で４日間、次いで７５℃で１日加熱した。反応物を冷却させ、次いで揮発性物質を減圧下で除去した。結果として生じた乳濁液をエーテル（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを調整して（２Ｍ  ＨＣｌ水溶液の添加によって）、有機層中への生成物の抽出を促進した。有機部分を相分離カートリッジに通し、揮発性物質を減圧下で除去して、粗泡状物質を得た（２００ｍｇ）。粗材料を、イソヘキサン中ジエチルエーテル０〜１００％の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いて０．１％ギ酸添加剤を含む１００％ＥｔＯＡｃで洗浄して、粗混合物を得た（７０ｍｇ）。分取ＨＰＬＣによるさらなる精製により、表題化合物（４６ｍｇｓ）を無色の泡状物質として得た。生成物を次いでＭｅＯＨに溶解させることによってＴＲＩＳ−塩として単離し、ＴＲＩＳで処理し、蒸発させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．７４（１Ｈ、ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｓ）、７．３１−７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．２４（３Ｈ、ｓ）、７．１７（２Ｈ、ｄ）、７．０８（１Ｈ、ｄ）、７．０１（１Ｈ、ｄｄ）、４．５０−４．３７（２Ｈ、ｍ）、４．０４（１Ｈ、ｄｄ）、３．９２（１Ｈ、ｄｄ）、３．４３（６Ｈ、ｓ）、３．３９−３．２８（２Ｈ、ｍ）、２．９６（３Ｈ、ｓ）、２．７３（１Ｈ、ｄｄ）、２．０１−１．８９（３Ｈ、ｍ）、１．７３（１Ｈ、ｓ）、１．５２−１．５０（６Ｈ、ｍ）、１．１４−１．０７（１Ｈ、ｍ）、０．７２（３Ｈ、ｄｄ）（７つの交換可能なプロトンは観測されず）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４４。
【１５３７】
実施例１２２：２−（５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝フェニル）酢酸（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩）
【１５３８】
【化３０９】
2018534253.tif 000319
【１５３９】
工程１：メチル２−（５−クロロ−２−（（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）−１−メトキシ−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）フェニル）アセタート
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メトキシエテン（１２７０．３ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、フッ化亜鉛（６９７．５ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（１３６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１９３．９ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を２つの反応管に等分した。２−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）−３−メトキシイソインドリン−１−オン（８６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、キラル分離を省いて実施例１１６工程２にあるように調製）のＣ−３におけるジアステレオマー混合物の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中脱気溶液を２つの反応管に等分した。各管中の混合物を窒素でさらに３０秒間脱気してから密封し、次いで加熱しながら１８時間撹拌した（７０℃に設定した予熱撹拌器ブロックを使用）。反応物を室温まで冷却させ、ＤＭＦを減圧下で除去した。水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、結果として生じた黒色の懸濁液を濾過した。濾液の層を分離させ、有機物を保持した。水性部分をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、黒色の残渣を得た（１．５ｇ）。粗材料を、イソヘキサン中ジエチルエーテル５０〜９０％の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の泡状物質を得た（５１０ｍｇ）。２つのジアステレオ異性体をキラルＳＦＣによって分離して、表題化合物を迅速に流出する異性体として得た（１４０ｍｇ、収率３３％）。ＭＳ［Ｍ−Ｃ３  メトキシ］＋＝５９８．１
【１５４０】
工程２：２−（５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝フェニル）酢酸（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩）
工程２を、調製例５２工程３に記載されるのと同様の条件を用いて行って、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．７８（１Ｈ、ｓ）、７．２５−７．１８（４Ｈ、ｍ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、７．０６−６．９７（３Ｈ、ｍ）、４．７０（１Ｈ、ｄ）、４．２１（１Ｈ、ｄ）、４．００（１Ｈ、ｄ）、３．８６（１Ｈ、ｄ）、３．７０（１Ｈ、ｄ）、３．５９（６Ｈ、ｓ）、３．５４（１Ｈ、ｄ）、３．３８−３．２２（３Ｈ、ｍ）、２．７４（３Ｈ、ｓ）、１．８９−１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．６９（１Ｈ、ｄ）、１．４８−１．３４（２Ｈ、ｍ）、１．０５（１Ｈ、ｄ）、０．６４（３Ｈ、ｄｄ）、７つの交換可能なプロトンは観測されず。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６
【１５４１】
実施例１２３：２−（５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝フェニル）酢酸
【１５４２】
【化３１０】
2018534253.tif 000320
【１５４３】
表題化合物を、実施例１２２と同様の様式であるが、（＋）−（Ｒ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）安息香酸（調製例５２と同様の様式で調製）から出発して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．６７（ｓ、２Ｈ）、７．３０−７．１０（ｍ、７Ｈ）、４．７１（ｄ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、１Ｈ）、４．０３（ｄｄ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、１Ｈ）、３．３７（ｔ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．８２（ｍ）、１．７１（ｄ、１Ｈ）、１．４８−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．１０−０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．９１−０．８０（ｍ、１Ｈ）、０．６５（ｔ、３Ｈ）。ＭＳ［Ｍ−ＯＭｅ−］＋＝５８４
【１５４４】
実施例１２４：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸
【１５４５】
【化３１１】
2018534253.tif 000321
【１５４６】
工程１：プロプ−２−エン−１−イル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパノアート
（Ｓ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）安息香酸（調製例５２）（０．６８６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、プロプ−２−エン−１−イル（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノアート（調製例６２）（０．５４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．８３ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．９１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（０．７５ｇ、７２％）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝６５４。
【１５４７】
工程２：プロプ−２−エン−１−イル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパノアート
表題化合物を、エチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパノアート及びメタノールから、調製例１０に記載されるのと同様の様態であるが、ＭｅＯＨを１，１−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパンの代わりに使用して調製した。ジアステレオ異性体をキラルＳＦＣによって分離し、表題化合物は、迅速に溶出する方の異性体であった。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７０。
【１５４８】
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸
表題化合物を、プロプ−２−エン−１−イル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパノアートから、実施例９０、工程４に記載されるものに類似した様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５６−１２．００（１Ｈ、ｍ）、７．７１（１Ｈ、ｓ）、７．４２（１Ｈ、ｄ）、７．０２（４Ｈ、ｄ）、６．８８（３Ｈ、ｄ）、４．９１（１Ｈ、ｓ）、４．２３（１Ｈ、ｄ）、３．９９−３．８５（２Ｈ、ｍ）、３．７５（１Ｈ、ｄｄ）、３．２５−３．１０（５Ｈ、ｍ）、２．０２−１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．９０−１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．６７（１Ｈ、ｄ）、１．４３−１．１７（６Ｈ、ｍ）、０．９５（１Ｈ、ｄ）、０．５８（３Ｈ、ｔ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０。
【１５４９】
実施例１２４ａ：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩）
実施例１２４をＥｔＯＨに溶解させ、１モル当量のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを添加した。溶媒を真空で除去して、無色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（広域ｓ、４Ｈ）、６．９６−６．８８（ｍ、４Ｈ）、４．９２（広域ｓ、１Ｈ）、４．３４−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、６Ｈ）、３．３３−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｔｔ、Ｊ＝１２．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１−１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．５７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０。
【１５５０】
実施例１２５及び１２６：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］−５−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸（＊両異性体を分離及び単離）
【１５５１】
【化３１２】
2018534253.tif 000322
【１５５２】
工程１：エチル（Ｓ）−３−（（Ｒ）−５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート
表題化合物を、（３Ｓ）−エチル３−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート（調製例３６、７．１９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及び（３−フルオロオキセタン−３−イル）メタノール（４．００ｇ、３８ｍｍｏｌ）から、調製例１０に記載されるのと同様の様態で調製した。ジアステレオ異性体を、ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって分離した。表題化合物を無色の固体として得た（１．９３ｇ）。ＭＳ：［Ｍ−（３−フルオロオキセタン−３−イル）メタノール］＋＝５５０。
【１５５３】
工程２：工程２を、実施例２１工程３に記載されるのと同様の手順を用いることによって行って、エチル（Ｓ）−３−（（Ｒ）−５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート（１．２９ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ−（３−フルオロオキセタン−３−イル）メタノール］＋＝５１２。
【１５５４】
工程３：（Ｓ）−３−（（Ｒ）−５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸
表題化合物を、エチル（Ｓ）−３−（（Ｒ）−５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート（１．１９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）から、調製例５２、工程３に記載されるのと同様の手順を用いて調製した。粗生成物を粘性のオレンジ色の固体として得た（１．２６ｇ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０。
【１５５５】
工程４：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］−５−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸
表題化合物を、エチルマグネシウムクロリドを（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）マグネシウムクロリドの代わりに使用したことを除いて、実施例４１、工程３に記載されるのと同様の手順を用いることによって調製した。
実施例１２５：＊迅速に流出する異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．７３（１Ｈ、ｄ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ）、７．０４−６．９４（８Ｈ、ｍ）、４．９３−４．７２（３Ｈ、ｍ）、４．６８−４．５９（２Ｈ、ｍ）、３．７３−３．６２（２Ｈ、ｍ）、３．５２−３．３６（２Ｈ、ｍ）、１．８９−１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．５９（３Ｈ、ｓ）、０．８０（３Ｈ、ｄｄ）；ＯＨ及びＣＯＯＨが欠損。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０。
実施例１２６：＊ゆっくりと流出する異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．７４（１Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｄ）、７．０２−６．９５（８Ｈ、ｍ）、４．９３−４．５９（５Ｈ、ｍ）、３．７２−３．６３（２Ｈ、ｍ）、３．５２−３．３７（２Ｈ、ｍ）、１．８９−１．８１（２Ｈ、ｍ）、１．５８（３Ｈ、ｓ）、０．８２（３Ｈ、ｄｄ）；ＯＨ及びＣＯＯＨが欠損。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０。
【１５５６】
実施例１２７及び１２８：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸
（＊両異性体を分離及び単離）
【１５５７】
【化３１３】
2018534253.tif 000323
【１５５８】
工程１：エチル（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−５−（ピリジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパノアート
２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（ピリジン−２−カルボニル）安息香酸（調製例６１）（０．４８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−エチル３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート塩酸塩（０．４７ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、Ｎ−プロピルホスホン酸無水物、環状トリマー（５０ｗ／ｗ％、１．２１１ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル０〜５０％で溶出したクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（０．３６ｇ、３９％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４。
【１５５９】
工程２：エチル（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−５−（ピリジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパノアート
表題化合物を、エチル（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−５−（ピリジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパノアート及びメタノールから、調製例１０に記載されるのと同様の様態で調製した。ジアステレオ異性体をカラムクロマトグラフィーによって分離した［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７。
【１５６０】
工程３：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−５−（ピリジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸
表題化合物を、エチル（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−５−（ピリジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパノアートから、
調製例４０に記載されるものに類似した様式で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９。
【１５６１】
工程４：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−５−（ピリジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸（０．５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １０ｍＬ）中溶液に、ＺｎＣｌ２（１．７ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、−３０℃まで冷却し、ＥｔＭｇＣｌ（１．２９ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、ｐＨ＝４．５に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。ジアステレオ異性体をキラルＳＦＣによって分離した。
【１５６２】
実施例１２７：迅速に流出する異性体
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．３６（１Ｈ、ｓ）、８．６１−８．５５（１Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｄ）、７．８２−７．７０（２Ｈ、ｍ）、７．６３−７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．３０−７．２３（１Ｈ、ｍ）、７．１７−７．０４（４Ｈ、ｍ）、７．０４−６．８８（４Ｈ、ｍ）、６．０８（１Ｈ、ｓ）、４．６０（１Ｈ、ｄｄ）、３．４６（１Ｈ、ｄｄ）、３．１８（１Ｈ、ｄｄ）、３．０８−３．００（３Ｈ、ｍ）、２．４４−２．３４（１Ｈ、ｍ）、２．３４−２．２４（１Ｈ、ｍ）、０．７１（３Ｈ、ｔ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９。
【１５６３】
実施例１２８：ゆっくりと流出する異性体
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．２９（１Ｈ、ｄ）、８．５９−８．５３（１Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｄ）、７．８３−７．７０（２Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ）、７．２８−７．２２（１Ｈ、ｍ）、７．１７−７．０５（４Ｈ、ｍ）、７．０５−６．９２（４Ｈ、ｍ）、６．０７（１Ｈ、ｓ）、４．６１（１Ｈ、ｄｄ）、３．４９−３．４１（１Ｈ、ｍ）、３．２２−３．０９（１Ｈ、ｍ）、３．０３（３Ｈ、ｓ）、２．４１（１Ｈ、ｄｄ）、２．３４−２．２６（１Ｈ、ｍ）、０．７１（３Ｈ、ｔ）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９。
【１５６４】
実施例１２９：（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（実施例は示される位置＊における単一の異性体として単離）
【１５６５】
【化３１４】
2018534253.tif 000324
【１５６６】
（−）−５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸（調製例５７）及び（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（実施例３５、工程３）から出発して、表題化合物を、実施例８７（工程１〜２）に記載されるのと同様の手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９３（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｓ）、７．４９（１Ｈ、ｄ）、７．４５−７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．３２（２Ｈ、ｄ）、７．２４（２Ｈ、ｄ）、４．９６（２Ｈ、ｑ）、３．０２（３Ｈ、ｓ）、２．９６（３Ｈ、ｓ）、２．９５−２．８３（４Ｈ、ｍ）、２．２６−２．１６（２Ｈ、ｍ）、２．０９−１．９５（２Ｈ、ｍ）、１．８６−１．６２（３Ｈ、ｍ）、１．４４−１．２５（１Ｈ、ｍ）、０．７１（３Ｈ、ｄｄ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５３。
【１５６７】
実施例１３０：４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［シス−３−ヒドロキシシクロブトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル
【１５６８】
【化３１５】
2018534253.tif 000325
【１５６９】
（Ｓ）−５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸（調製例６０）、４−アミノメチルベンゾニトリル及びシス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタン−１−ｏｌから出発して、表題化合物を、実施例８７（工程１〜３）に記載されるのと同様の手順を用いて調製した。キラルＳＦＣによる精製により、表題化合物（ゆっくりと流出する異性体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．６２（１Ｈ、ｄ）、７．５０（２Ｈ、ｄ）、７．３４（２Ｈ、ｄ）、７．３０（１Ｈ、ｄｄ）、７．２８−７．２４（４Ｈ、ｍ）、４．６２（１Ｈ、ｄ）、４．１２（１Ｈ、ｄ）、３．６１−３．５３（１Ｈ、ｍ）、３．０８−３．００（１Ｈ、ｍ）、２．９１（１Ｈ、ｄ）、２．８０（１Ｈ、ｄ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、１．９４−７．７５（９Ｈ、ｍ）、１．７３−１．６６（３Ｈ、ｍ）、１．４３−１．２０（３Ｈ、ｍ）、０．６７（３Ｈ、ｄｄ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８。
【１５７０】
実施例１３１：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸
（＊単一の異性体を分離及び単離）
【１５７１】
【化３１６】
2018534253.tif 000326
【１５７２】
工程１及び２：から出発して（−）−５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸（調製例５７）、工程１及び２を、実施例１０５に記載されるのと同様の方法を用いて行った。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６１．１。
【１５７３】
工程３：エチル（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）−１−メトキシ−３−オキソイソインドリン−２−イル）プロパノアート
工程３を、実施例８１、工程５に記載されるのと同様の手順を用いて行った。所望のジアステレオ異性体を、キラルＳＦＣを使用して、最も迅速に溶出する異性体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７５．１。
【１５７４】
工程４：（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸
工程４を、調製例５２、工程３に記載されるのと同様の方法を用いて行って、沈殿した表題化合物を得、それを後処理中に濾過によって収集した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．４２（１Ｈ、ｄ）、７．１６（２Ｈ、ｄ）、７．０９（３Ｈ、ｄ）、７．０５（１Ｈ、ｓ）、６．９８（２Ｈ、ｄ）、５．５３（１Ｈ、ｓ）、４．６３（１Ｈ、ｄｄ）、３．４８（１Ｈ、ｄｄ）、３．１８（１Ｈ、ｄｄ）、３．０８（３Ｈ、ｓ）、２．７０−２．６７（１Ｈ、ｍ）、２．１３（３Ｈ、ｓ）、２．０５−１．９９（１Ｈ、ｍ）、１．９５−１．８０（５Ｈ、ｍ）、１．７８−１．６９（１Ｈ、ｍ）、１．１１−１．０５（１Ｈ、ｍ）、０．５５（３Ｈ、ｔ）、ＯＨ及びＣＯＯＨは観測されず。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４７．３。
【１５７５】
実施例１３２：ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（１Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−１−イル｝アセタート
実施例１３３：ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（１Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−１−イル｝アセタート
（＊両異性体を分離及び単離）
【１５７６】
【化３１７】
2018534253.tif 000327
【１５７７】
工程１〜２。５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボニル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸（実施例８０及び８１、工程２）から出発して、工程１においてＴ３ＰをＨＡＴＵの代わりに、及び工程２においてＭｅＯＨを１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミドの代わりに使用したことを除いて、工程１〜２をそれぞれ実施例７３、工程３及び４に記載されるのと同様の方法を用いて行って、３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロ−３−メトキシ−６−（ピペリジン−４−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７
【１５７８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニル］ピペリジン−１−イル｝アセタート
３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロ−３−メトキシ−６−（ピペリジン−４−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１．７２９ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０ｍＬ）を含有する反応フラスコに、ｔｅｒｔ−ブロモ酢酸ブチル（０．５３ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で９０分間撹拌し、その時点で、ＬＣＭＳ分析により出発材料の完全な消費が示された。溶媒を次いで除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３に取り込んだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、油性の残渣に濃縮した。この材料を次いで、ＳｉＯ２（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、１．５０５ｇ（７２％）のラセミ生成物を得た。ラセミ材料を次いでキラル分取分離に供して、鏡像異性体を白色の固体として得た。
迅速な鏡像異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２２（１Ｈ、ｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ）、７．２８（５Ｈ、ｄ）、７．２６−７．１８（４Ｈ、ｍ）、４．６６（１Ｈ、ｄ）、４．０７（１Ｈ、ｄ）、３．３１−３．２０（１Ｈ、ｍ）、３．１９（２Ｈ、ｓ）、３．０４（２Ｈ、ｄ）、２．７７（３Ｈ、ｓ）、２．５０−２．３４（２Ｈ、ｍ）、１．９９−１．８４（４Ｈ、ｍ）、１．４９（９Ｈ、ｓ）。ＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝６４１。
緩徐な鏡像異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２２（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．２８（５Ｈ、ｓ）、７．２６−７．１７（４Ｈ、ｍ）、４．６６（１Ｈ、ｄ）、４．０７（１Ｈ、ｄ）、３．３１−３．２１（１Ｈ、ｍ）、３．１９（２Ｈ、ｓ）、３．０４（２Ｈ、ｄ）、２．７７（３Ｈ、ｓ）、２．５０−２．３４（２Ｈ、ｍ）、２．００−１．８４（４Ｈ、ｍ）、１．５０（９Ｈ、ｓ）。ＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝６４１。
【１５７９】
工程４：工程３からのゆっくりと溶出する異性体を用いて、工程４を、調製例５２、工程１に記載されるのと同様の方法を用いて行った。分取キラルＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を得た。
【１５８０】
実施例１３２−迅速なジアステレオマー：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６４（１Ｈ、ｓ）、７．３２−７．１５（９Ｈ、ｍ）、４．６１（１Ｈ、ｄ）、４．０５（１Ｈ、ｄ）、３．０５（２Ｈ、ｓ）、３．０１（１Ｈ、ｄ）、２．８９（１Ｈ、ｄ）、２．７２（３Ｈ、ｓ）、２．１６−１．９６（２Ｈ、ｍ）、１．９１（２Ｈ、ｑ）、１．８２（１Ｈ、ｄ）、１．７４（１Ｈ、ｓ）、１．７１−１．５４（２Ｈ、ｍ）、１．４４（１０Ｈ、ｓ）、１．４１−１．３１（１Ｈ、ｍ）、０．６８（３Ｈ、ｔ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７１。
【１５８１】
実施例１３３−緩徐なジアステレオマー：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．３３−７．１７（９Ｈ、ｍ）、４．６４（１Ｈ、ｄ）、４．０６（１Ｈ、ｄ）、３．０７（２Ｈ、ｓ）、３．０４（１Ｈ、ｄ）、２．９０（１Ｈ、ｄ）、２．７５（３Ｈ、ｓ）、２．１９−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．０２−１．８９（２Ｈ、ｍ）、１．８９−１．７７（２Ｈ、ｍ）、１．７７−１．５９（２Ｈ、ｍ）、１．５９−１．４５（９Ｈ、ｍ）、１．４５−１．３６（２Ｈ、ｍ）、０．７０（３Ｈ、ｔ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７１。
【１５８２】
実施例１３４：２−｛４−［（１Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−１−イル｝酢酸
実施例１３５：２−｛４−［（１Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−１−イル｝酢酸（＊単一の異性体として調製及び単離）
【１５８３】
【化３１８】
2018534253.tif 000328
【１５８４】
実施例１３４：及び１３５を、それぞれ実施例１３２及び１３３から、実施例１２１、工程２に記載されるのと同様の手順を用いて調製した。
実施例１３４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．４３−７．３２（３Ｈ、ｍ）、７．３２−７．２１（４Ｈ、ｍ）、７．１７（２Ｈ、ｄ）、４．９３（１Ｈ、ｓ）、４．４５（１Ｈ、ｄ）、４．１４（１Ｈ、ｄ）、３．１２（１Ｈ、ｄ）、３．００（１Ｈ、ｄ）、２．９２（２Ｈ、ｓ）、２．７３（３Ｈ、ｓ）、２．３３−２．１４（３Ｈ、ｍ）、１．８６（２Ｈ、ｑ）、１．８２−１．６７（２Ｈ、ｍ）、１．４２−１．２３（２Ｈ、ｍ）、１．１６（１Ｈ、ｄ）、０．５８（３Ｈ、ｔ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５。
実施例１３５  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．３９（１Ｈ、ｄ）、７．３４（２Ｈ、ｄ）、７．３１−７．２１（４Ｈ、ｍ）、７．１８（２Ｈ、ｄ）、５．１５−４．８７（１Ｈ、ｍ）、４．４６（１Ｈ、ｄ）、４．１３（１Ｈ、ｄ）、３．１９（１Ｈ、ｄ）、３．０３（３Ｈ、ｓ）、２．７３（３Ｈ、ｓ）、２．４５−２．２６（３Ｈ、ｍ）、１．９５−１．６９（４Ｈ、ｍ）、１．４７−１．３１（２Ｈ、ｍ）、１．１６（１Ｈ、ｄ）、０．５９（３Ｈ、ｔ）。ＭＳ［Ｍ−Ｈ＋］−＝６１３。
【１５８５】
実施例１３６：メチル３−｛４−［（１Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−１−イル｝プロパノアート
【１５８６】
【化３１９】
2018534253.tif 000329
【１５８７】
（Ｓ）−５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸（調製例６０）及び４−クロロベンジルアミンから出発して、表題化合物を、工程３においてメチルメタクリレート／ＤＢＵをＮａＢＨ３ＣＮの代わりに使用したことを除いて、実施例８７（工程１〜３）について記載されるのと同様の方法を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６３（１Ｈ、ｄ）、７．３１−７．１５（９Ｈ、ｍ）、４．６１（１Ｈ、ｄ）、４．０５（１Ｈ、ｄ）、３．６６（３Ｈ、ｓ）、２．９６（１Ｈ、ｄ）、２．８４（１Ｈ、ｄ）、２．７２（３Ｈ、ｓ）、２．６９−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．４７（２Ｈ、ｔ）、２．０７−１．７９（５Ｈ、ｍ）、１．７９−１．５５（３Ｈ、ｍ）、１．４０−１．２８（２Ｈ、ｍ）、０．６７（３Ｈ、ｔ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４３。
【１５８８】
実施例１３７：３−｛４−［（１Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−１−イル｝プロパン酸
【１５８９】
【化３２０】
2018534253.tif 000330
【１５９０】
実施例１３６から出発して、表題化合物を、調製例５２（工程３）に記載されるのと同様の手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．４０（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．３１−７．２１（３Ｈ、ｍ）、７．１８（２Ｈ、ｄ）、４．８９（１Ｈ、ｓ）、４．４６（１Ｈ、ｄ）、４．１３（１Ｈ、ｄ）、３．０１（１Ｈ、ｄ）、２．８７（１Ｈ、ｄ）、２．７４（３Ｈ、ｓ）、２．５８−２．５２（３Ｈ、ｍ）、２．３６−２．２５（２Ｈ、ｍ）、２．０６−１．７３（５Ｈ、ｍ）、１．７１（１Ｈ、ｄ）、１．３５−１．１８（２Ｈ、ｍ）、１．０９（１Ｈ、ｄ）、０．５７（３Ｈ、ｔ）。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝６２７。
【１５９１】
生物学的アッセイ
９６ウェルプレート結合アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いたＭＤＭ２−ｐ５３相互作用
ＥＬＩＳＡアッセイを、ウェルあたり２００μｌの１μｇ  ｍｌ−１ビオチン化ＩＰ３ペプチドとともにプレインキュベートしたストレプトアビジンコーティングプレートにおいて行った。プレートをＰＢＳで洗浄した後、プレートはＭＤＭ２結合に使用する準備が整った。
【１５９２】
９６ウェルプレートにアリコートしたＤＭＳＯ中の化合物及び対照溶液を、２．５〜５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯの最終濃縮物中、室温（例えば、２０℃）で２０分間、インビトロで翻訳されたＭＤＭ２の最適化濃縮物の１９０μｌアリコートとともにプレインキュベートしてから、ＭＤＭ２−化合物混合物をｂ−ＩＰ３ストレプトアビジンプレートに移し、４℃で９０分間インキュベートした。ＰＢＳで３回洗浄して未結合のＭＤＭ２を除去した後、各ウェルを２０℃で１時間、一次マウスモノクローナル抗ＭＤＭ２抗体（Ａｂ−５、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、使用した抗体原液に応じて１／１００００または１／２００希釈で使用）のＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５；１５０ｍＭ  ＮａＣｌ；０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０非イオン性洗剤）緩衝溶液とともにインキュベートし、次いでＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎで３回洗浄してから、４５分間、２０℃で、ヤギ−抗マウス西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）標識二次抗体（抗体原液に応じて１／２００００または１／２０００で使用）のＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ緩衝溶液とともにインキュベートした。未結合の二次抗体をＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎで３回洗浄することによって除去した。結合ＨＲＰ活性を、定量可能な光シグナルを生成するためのジアシルヒドラジド基質、ルミノールの酸化を用いた増強化学発光（ＥＣＬ（商標）、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって測定した。所与の濃度でのＭＤＭ２阻害の百分率は、［１−（化合物処理済み試料中で検出されたＲＬＵ−ＲＬＵ陰性ＤＭＳＯ対照）÷（ＤＭＳＯ陽性及び陰性対照のＲＬＵ）］×１００として、または（化合物処理済み試料中で検出されたＲＬＵ÷ＤＭＳＯ対照のＲＬＵ）×１００として、算出する。ＩＣ５０は、ＭＤＭ２阻害％対濃度のプロットを使用して算出したが、それは２つまたは３つの独立した実験の平均である。
【１５９３】
ウェスタンブロット分析
ＳＪＳＡ細胞を６時間、０．５％ＤＭＳＯ中５、１０及び２０μＭの化合物で処理した。細胞を０．５％ＤＭＳＯのみの対照と一緒に、氷冷リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、タンパク質抽出物を、高分子量ＤＮＡを分解し、試料の粘度を低減するために２×５秒間の超音波処理（Ｓｏｎｉｐｒｅｐ  １５０ＭＥ）を用いて、細胞をＳＤＳ緩衝剤（６２．５ｍＭトリス、ｐＨ６．８；２％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；１０％グリセロール）に溶解させることによって調製した。試料のタンパク質濃縮を、Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡアッセイ系（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を用いて推定し、タンパク質の５０μｇアリコートを、標準的ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動法（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）及びウェスタン免疫ブロット手順を用いて分析した。β−メルカプトエタノール（５％）及びブロモフェノールブルー（０．０５％）、そして試料を添加し、それを次いで５分間沸騰させ、続いて短時間遠心分離してから、プレキャスト４〜２０％勾配トリス−グリシン緩衝ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にローディングした。分子量基準（ＳｅｅＢｌｕｅ（商標）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をいずれのゲルにも含め、電気泳動をＮｏｖｅｘ  ＸＬタンク（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において、１８０ボルトで９０分間実行した。分離したタンパク質を、ＢｉｏＲａｄ電気泳動タンクならびに２５ｍＭトリス、１９０ｍＭグリシン及び２０％メタノール転写緩衝剤を使用して、３０ボルトで、または２時間７０ボルトで、ゲルからＨｙｂｏｎｄ  Ｃニトロセルロース膜（Ａｍｅｒｓｈａｍ）上に電気泳動転写した。転写されたタンパク質の免疫検出に使用した一次抗体は、１：１０００のマウスモノクローナルＮＣＬ−ｐ５３ＤＯ−７（Ｎｏｖｏｃａｓｔｒａ）、１：５００のＭＤＭ２（Ａｂ−１、クローンＩＦ２）（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、１：１００のＷＡＦ１（Ａｂ−１、クローン４Ｄ１０）（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、１：１０００のＡｃｔｉｎ（ＡＣ４０）（Ｓｉｇｍａ）であった。使用した二次抗体は、１：１０００のペルオキシダーゼ標識親和性精製ヤギ抗マウス（Ｄａｋｏ）であった。タンパク質検出及び可視化を、増強化学発光（ＥＣＬ（商標）、Ａｍｅｒｓｈａｍ）によって、青色感光オートラジオグラフィーフィルム（Ｓｕｐｅｒ  ＲＸ、Ｆｕｊｉ）に露光することによる光検出を用いて行った。
【１５９４】
プロトコルＡ：ＳＪＳＡ−１及びＳＮ４０Ｒ２アッセイ
試験したＭＤＭ２増幅細胞株は、ｐ５３野生型及び変異型骨肉腫（それぞれＳＪＳＡ−１及びＳＮ４０Ｒ２）の同質遺伝子一致対であった。すべての細胞培養物を、１０％ウシ胎仔血清を補充したＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、Ｐａｉｓｌｅｙ、ＵＫ）中で成長させ、慣例通りに試験し、マイコプラズマ感染について陰性であることを確認した。細胞の成長及びその阻害を、以前に概説されたようにスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）法を用いて測定した。それぞれ１００μｌの３×１０４／ｍｌ及び２×１０４／ｍｌ  ＳＪＳＡ−１及びＳＮ４０Ｒ２細胞を９６ウェル組織培養プレートに播種し、５％ＣＯ２加湿インキュベータ中、３７℃で２４時間インキュベートし、その後、培地を、様々なＭＤＭ２−ｐ５３アンタゴニスト濃度を含有する１００μｌの試験培地と置き換え、さらに７２時間インキュベートして細胞成長を促してから、２５μＬの５０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を添加して細胞を１時間４℃で固定した。ＴＣＡを蒸留水で洗い流し、１００μＬのＳＲＢ色素（１％酢酸中０．４ｗ／ｖ％）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐｏｏｌｅ、Ｄｏｒｓｅｔ）をプレートの各ウェルに添加した。ＳＲＢ色素とともに室温で３０分間インキュベーションした後、プレートを１％酢酸で洗浄し、放置して乾燥させた。ウェル中の細胞の数の尺度である、ＳＲＢ染色タンパク質を次いで１００μＬの１０ｍｍトリス−ＨＣｌ（ｐＨ１０．５）に再懸濁させ、λ＝５７０ｎｍでの吸光度を各ウェル中で、ＦｌｕｏＳｔａｒ  Ｏｍｅｇａプレートリーダーを使用して測定した。ＧＩ５０を、Ｐｒｉｓｍ  ｖ４．０統計ソフトウェアを使用したデータの非線形回帰分析によって算出した。
【１５９５】
プロトコルＢ：ＳＪＳＡ−１及びＳＮ４０Ｒ２アッセイ
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙアッセイは、代謝的に活性な細胞の存在を特徴付ける存在するＡＴＰの定量に基づいて、培養物中の生存可能細胞の数を決定するための均一方法である。ＳＪＳＡ−１及びＳＮ４０Ｒ２の両方を、１０％ＦＢＳ（ＰＡＡ番号Ａ１５−２０４）及び１０Ｕ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ  １６４０（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ番号６１８７０）中で成長させた。７５μｌ中２０００個の細胞を９６ウェルプレートの各ウェルに播種し、５％ＣＯ２加湿インキュベータ中、３７℃で２４時間放置した。ＤＭＳＯ中の様々なＭＤＭ２−ｐ５３アンタゴニスト濃度を次いで細胞に添加して、０．３％のＤＭＳＯ最終濃度にし、さらに７２時間インキュベートして細胞成長を促した。１００μｌのＣＴＧ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ番号Ｇ７５７３）をすべてのウェルに添加し、発光をＴｏｐＣｏｕｎｔにより測定した。ＥＣ５０値を、ＸＬｆｉｔをＡｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ（ＩＤＢＳ；Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ、Ｓｕｒｒｅｙ、ＵＫ）と併せて使用して、シグモイド４パラメータ曲線当てはめから決定した。
【１５９６】
抗増殖活性
細胞成長の阻害は、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイを使用して測定する（Ｎｏｃｉａｒｉ，Ｍ．Ｍ，Ｓｈａｌｅｖ，Ａ．，Ｂｅｎｉａｓ，Ｐ．，Ｒｕｓｓｏ，Ｃ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９９８，２１３，１５７−１６７）。本方法は、レサズリンをその蛍光生成物レゾルフィンに還元する生存可能細胞の能力に基づく。各増殖アッセイ細胞を、９６ウェルプレートにプレートし、１６時間再生させてから、阻害剤化合物（０．１ｖ／ｖ％ＤＭＳＯ中）を添加し、さらに７２時間置く。インキュベーション期間の終わりに、１０％（ｖ／ｖ）Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅを添加し、さらに６時間インキュベートしてから、５３５ｎＭ  ｅｘ／５９０ｎＭ  ｅｍで蛍光生成物を決定する。本発明の化合物の抗増殖活性は、例えば、ＤＳＭＺ、ＥＣＡＣＣまたはＡＴＣＣから入手可能ながん細胞株における、成長を阻害する化合物の能力を測定することによって、決定することができる。
【１５９７】
結果
【１５９８】
【表６−１】
2018534253.tif 000331
【１５９９】
【表６−２】
2018534253.tif 000332
【１６００】
【表６−３】
2018534253.tif 000333
【１６０１】
【表６−４】
2018534253.tif 000334
【１６０２】
【表６−５】
2018534253.tif 000335
【１６０３】
【表６−６】
2018534253.tif 000336
【１６０４】
１つを超えるデータ点が得られた場合、上記の表は、これらのデータ点の平均（例えば、幾何平均または算術平均）を示す。
【１６０５】
当然のことながら、本発明は、単なる例として記載される上記の実施形態の詳細に制限されることを意図しないことを理解されたい。
【１６０６】
細胞増殖に対する組み合わせプロトコル
抗がん剤（化合物ＩＩ）と組み合わせた式（Ｉ）の化合物（化合物１）の効果は、次の技法を用いて評価することができる。ヒト細胞株（例えば、ＳＪＳＡ−１）由来の細胞を、９６ウェル組織培養プレートに、それぞれ２．５×１０３、６．０×１０３、または４．０×１０３細胞／ウェルの濃度で播種した。細胞を２４〜４８時間再生させてから、化合物（複数可）またはビヒクル対照（０．３５〜０．５％ＤＭＳＯ）を次のように添加した。
化合物を同時に添加して７２〜９６時間置いた。総計７２〜９６時間の化合物インキュベーション後、細胞を氷冷１０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸で氷上に１時間固定し、次いでｄＨ２０で、プレート洗浄器（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ  Ｗｅｌｌｗａｓｈ  Ａｓｃｅｎｔ）を使用して４回洗浄し、風乾した。細胞を次いで、１％酢酸中０．４％（ｗ／ｖ）スルホローダミンＢ（Ｓｉｇｍａ）を用いて２０分間室温で染色し、次いで１％（ｖ／ｖ）酢酸で４回洗浄し、風乾してから、１０ｍＭトリス緩衝剤を添加して色素を可溶化した。比色分析生成物を、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２プレートリーダー（１４２０  ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）によりＡｂｓ４９０ｎｍまたはＡｂｓ５７０ｎｍで読み取ることによって定量した。様々な用量の化合物Ｉの存在下での化合物ＩＩについてのＩＣ５０を決定した。有効用量未満の化合物Ｉの存在下でＩＣ５０が下方に推移した場合、相乗作用が決定された。一緒にした化合物ＩＩ及び化合物Ｉへの応答が２つの化合物の個々の合計と同等の効果をもたらした場合、相加作用が決定された。アンタゴニスト効果は、ＩＣ５０の上方への推移を引き起こすもの、すなわち、２つの化合物への応答が２つの化合物の個々の効果の合計未満であった場合のものとして定義された。
【１６０７】
薬学的製剤実施例
（ｉ）錠剤製剤
式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤組成物は、適切な量の化合物（例えば、５０〜２５０ｍｇ）を適切な希釈剤、崩壊剤、圧縮剤及び／または流動促進剤と混合することによって調製される。１つの考えられる錠剤は、５０ｍｇの化合物を、希釈剤として１９７ｍｇのラクトース（ＢＰ）、及び滑沢剤として３ｍｇステアリン酸マグネシウムとともに含み、既知の様態で圧縮して錠剤を形成する。圧縮された錠剤は、任意選択でフィルムコーティングされ得る。
【１６０８】
（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、１００〜２５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を等量のラクトースと混合し、結果として生じた混合物を標準的硬ゼラチンカプセルに充填することによって調製される。適切な崩壊剤及び／または流動促進剤を必要に応じて適切な量で含めることができる。
【１６０９】
（ｉｉｉ）注射用製剤Ｉ
注射による投与用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態にある）を、１０％プロピレングリコールを含有する水に溶解させて、１．５重量％の活性化合物の濃度を得ることによって調製することができる。溶液を次いで等張化し、濾過によってまたは最終滅菌によって滅菌し、アンプルまたはバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填し、密封する。
【１６１０】
（ｉｖ）注射用製剤ＩＩ
注射用の非経口組成物は、水中に式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態にある）（２ｍｇ／ｍｌ）及びマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）を溶解させ、溶液を滅菌濾過または最終滅菌によって滅菌し、密封可能な１ｍｌバイアルまたはアンプルまたはプレフィルドシリンジに充填することによって調製される。
【１６１１】
（ｖ）注射用製剤ＩＩＩ
注射または輸注によるｉ．ｖ．送達用製剤は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態にある）を水に２０ｍｇ／ｍｌで溶解させ、次いで等張性に調整することによって調製することができる。バイアルを次いで密封し、オートクレーブ処理によって滅菌するか、またはアンプルもしくはバイアルもしくはプレフィルドシリンジに充填し、濾過によって滅菌し、密封する。
【１６１２】
（ｖｉ）注射用製剤ＩＶ
注射または輸注によるｉ．ｖ．送達用製剤は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態にある）を、緩衝剤（例えば、０．２Ｍ酢酸、ｐＨ４．６）を含有する水に２０ｍｇ／ｍｌで溶解させることによって調製することができる。バイアル、アンプルまたはプレフィルドシリンジを次いで密封し、オートクレーブ処理によって滅菌するか、または濾過によって滅菌し、密封する。
【１６１３】
（ｖｉｉ）皮下または筋肉内注射製剤
皮下注射または筋肉内投与用の組成物は、式（Ｉ）の化合物を薬学的グレードのトウモロコシ油と混合して、５〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度を得ることによって調製される。組成物を滅菌し、好適な容器に充填する。
【１６１４】
（ｖｉｉｉ）凍結乾燥製剤Ｉ
製剤化された式（Ｉ）の化合物のアリコートを５０ｍｌバイアルに入れ、凍結乾燥させる。凍結乾燥中、本組成物を、１工程凍結プロトコルを用いて（−４５℃）で凍結させる。焼成のために温度を−１０℃に上昇させ、次いで凍結させるために−４５℃に低下させ、続いて＋２５℃でおよそ３４００分間一次乾燥させ、続いて温度が５０℃に対する場合、増加工程で二次乾燥させる。一次及び二次乾燥中の圧力は、８０ミリトルに設定する。
【１６１５】
（ｉｘ）凍結乾燥製剤ＩＩ
製剤化された本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩のアリコートを５０ｍＬバイアルに入れ、凍結乾燥させる。凍結乾燥中、本組成物を、１工程凍結プロトコルを用いて（−４５℃）で凍結させる。焼成のために温度を−１０℃に上昇させ、次いで凍結させるために−４５℃に低下させ、続いて＋２５℃でおよそ３４００分間一次乾燥させ、続いて温度が５０℃に対する場合、増加工程で二次乾燥させる。一次及び二次乾燥中の圧力は、８０ミリトルに設定する。
【１６１６】
（ｘ）ｉ．ｖ．投与に使用するための凍結乾燥製剤ＩＩＩ
式Ｉの化合物を緩衝剤に溶解させることによって緩衝水溶液を調製する。緩衝液を、濾過により微粒子状物質を除去しながら、容器（タイプ１ガラスバイアルなど）に充填し、それを次いで部分的に密封する（例えば、Ｆｌｕｏｒｏｔｅｃ栓を用いて）。化合物及び製剤が十分に安定な場合、製剤をオートクレーブ処理によって１２１℃で好適な期間滅菌する。製剤がオートクレーブ処理に対して安定でない場合、それは、好適なフィルターを使用して滅菌し、滅菌条件下で滅菌バイアルに充填することができる。溶液を好適なサイクルを使用して凍結乾燥させる。凍結乾燥サイクルが完了すると、バイアルを窒素で大気圧にバックフィルし、栓をし、厳重に保管する（例えば、アルミニウム圧着を用いて）。静脈内投与の場合、凍結乾燥した固体は、０．９％食塩水または５％デキストロースなどの薬学的に許容される希釈剤で再構成することができる。溶液は、そのままで投薬できるか、または、投与前に、輸液バッグ（０．９％食塩水または５％デキストロースなどの薬学的に許容される希釈剤を含有する）中にさらに希釈することができる。
【１６１７】
（ｘｉｉ）瓶中の粉末
経口投与用の組成物は、瓶またはバイアルに式（Ｉ）の化合物を充填することによって調製される。組成物は次いで、好適な希釈剤、例えば、水、果汁、またはＯｒａＳｗｅｅｔもしくはＳｙｒｓｐｅｎｄなどの市販のビヒクルで再構成される。再構成された溶液は、投与のために計量カップまたは経口シリンジに分与され得る。
【国際調査報告】
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