(57)【要約】ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲに関連する疾病を治療するのに有用な式Ｉの化合物及びその組成物が本明細書に記載されている。酵素ＫＩＴ（ＣＤ１１７とも呼ばれる）は多種多様な細胞型で発現する受容体チロシンキナーゼである。ＫＩＴ分子は長い細胞外ドメインと、膜貫通セグメントと、細胞内部分とを含有する。ＫＩＴのリガンドは幹細胞因子（ＳＣＦ）であり、ＫＩＴの細胞外ドメインへのその結合は受容体の二量体化及び下流のシグナル伝達経路の活性化を誘導する。2018521076.tif 000089
2018521076.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化６０】
2018521076.tif 000085
の化合物、または薬学上許容できるその塩であって、式中
Ｗは水素及び
【化６１】
2018521076.tif 000086
から選択され、その際、環Ａは単環式または二環式のアリール、単環式または二環式のヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択され；
ＺはＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、単環式または二環式のアリール、単環式または二環式のアラルキル、単環式または二環式のヘテロアリール、単環式または二環式のヘテロシクリル、及び単環式または二環式のヘテロシクリルアルキルから選択され；その際、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、単環式または二環式のアリール、単環式または二環式のアラルキル、単環式または二環式のヘテロアリール、単環式または二環式のヘテロシクリル、単環式及び二環式のヘテロシクリルアルキルのそれぞれは独立して、０〜５個存在するＲＣで置換され；
Ｌは−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２、及び−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−から選択され；その際、各アルキレンは独立して、０〜５個存在するＲ２で置換され；
各ＲＡは独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、シアノ、及び−ＯＲ１から選択され；
各ＲＢは独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、及びシアノから選択され；
各ＲＣは独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、単環式または二環式のアリール、単環式または二環式のアリールオキシ、単環式または二環式のアラルキル、単環式または二環式のヘテロシクリル、単環式または二環式のヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１）（Ｒ１）、及び−ＯＲ１から選択され；その際、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルのそれぞれは独立して、０〜５個存在するＲａで置換され；または２つのＲＣはそれらが連結される炭素原子（複数可）と一緒に、０〜５個存在するＲａで置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクリルの環を形成し；
各ＲＤは独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、及びシアノから選択され；
各Ｒ１は独立して水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＲ”Ｒ”、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、その際、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは独立して、０〜５個存在するＲｂで置換され；または２つのＲ１はそれらが連結される原子（複数可）と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクリルの環を形成し；
各Ｒ２は独立してヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−ＮＲ’Ｒ’から選択され；または２つのＲ２はそれらが連結される原子（複数可）と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクリルの環を形成し；
各Ｒａ及びＲｂは独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ’Ｒ’、及びシクロアルキルから選択され、その際、シクロアルキルは、０〜５個存在するＲ’で置換され；
各Ｒ’は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル及びシアノから選択され；または２つのＲ’はそれらが連結される原子（複数可）と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクリルの環を形成し；
各Ｒ”は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’；または−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ’Ｒ’であり；且つ
各ｑ及びｒは独立して０、１、２、３、または４である、前記化合物、または薬学上許容できるその塩。
【請求項２】
前記化合物が式ＩＩ：
【化６２】
2018521076.tif 000087
の化合物である、請求項１に記載の化合物、または薬学上許容できるその塩。
【請求項３】
前記化合物が式ＩＩＩ：
【化６３】
2018521076.tif 000088
の化合物である、請求項１に記載の化合物、または薬学上許容できるその塩。
【請求項４】
Ｌが結合である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが単環式または二環式のアリールである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、それぞれ独立して、０〜５個存在するＲＣで置換された単環式または二環式のアリールである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、それぞれ独立して、０〜５個存在するＲＣで置換された単環式または二環式のヘテロアリールである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、０〜５個存在するＲＣで置換されたピラゾリルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
各ＲＡが独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、及びシアノから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
各ＲＣが独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、及び−ＯＲ１から選択され；その際、Ｃ１−Ｃ６アルキルのそれぞれが独立して、０〜５個存在するＲａで置換され；または２つのＲＣがそれらが連結される炭素原子（複数可）と一緒に、０〜５個存在するＲａで置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクリルの環を形成する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ１が独立して水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ”Ｒ”から選択され、その際、Ｃ１−Ｃ６アルキルのそれぞれが独立して、０〜５個存在するＲｂで置換され；または２つのＲ１がそれらが連結される原子（複数可）と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクリルの環を形成する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
薬学上許容できるキャリアと請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
肥満細胞症の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または医薬組成物または薬学上許容できるその塩を患者に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項１５】
消化管間質腫瘍の治療方法であって、前記方法が治療上有効な量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または医薬組成物または薬学上許容できるその塩を患者に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項１６】
急性骨髄性白血病の治療方法であって、前記方法が治療上有効な量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または医薬組成物または薬学上許容できるその塩を患者に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項１７】
変異体ＫＩＴが介在する状態の治療方法であって、前記ＫＩＴがエクソン１７にて変異を有し、前記方法が治療上有効な量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または医薬組成物または薬学上許容できるその塩を患者に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項１８】
変異体ＫＩＴが介在する状態の治療方法であって、前記ＫＩＴが残基８１６にて変異しており、前記記方法が治療上有効な量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または医薬組成物または薬学上許容できるその塩を患者に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項１９】
変異体ＰＤＧＦＲαが介在する状態の治療方法であって、前記ＰＤＧＦＲαがエクソン１８にて変異を有し、前記方法が治療上有効な量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または医薬組成物または薬学上許容できるその塩を患者に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項２０】
ＫＩＴが介在する状態の治療方法であって、前記方法が治療上有効な量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または医薬組成物または薬学上許容できるその塩を患者に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項２１】
ＫＩＴが介在する状態の治療方法であって、前記方法が、治療上有効な量の第２の作用剤との併用で治療上有効な量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または医薬組成物または薬学上許容できるその塩を患者に投与することを含み、前記第２の作用剤はエクソン９またはエクソン１１にて変異を有する変異体ＫＩＴに対して活性がある、前記治療方法。
【請求項２２】
前記化合物と前記作用剤が同一期間の間に投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物と前記作用剤が同一期間の間に投与されない、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
ＫＩＴが介在する状態の治療方法であって、前記方法が、
（ａ）治療上有効な量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または医薬組成物または薬学上許容できるその塩；
（ｂ）エクソン９またはエクソン１１にて変異を有するＫＩＴ  Ａに対して活性がある、治療上有効な量の作用剤；及び
（ｃ）エクソン９またはエクソン１１におけるものではない変異を有するＫＩＴ  Ｂに対して活性がある、治療上有効な量の作用剤；
を患者に投与することを含む、前記治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、その内容が参照によって本明細書に組み入れられる２０１５年７月２４日に出願されたＵＳＳＮ６２／１９６，４４５に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明はＫＩＴ及びＰＤＧＦＲに関連する疾病を治療するのに有用な化合物及び組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
酵素ＫＩＴ（ＣＤ１１７とも呼ばれる）は多種多様な細胞型で発現する受容体チロシンキナーゼである。ＫＩＴ分子は長い細胞外ドメインと、膜貫通セグメントと、細胞内部分とを含有する。ＫＩＴのリガンドは幹細胞因子（ＳＣＦ）であり、ＫＩＴの細胞外ドメインへのその結合は受容体の二量体化及び下流のシグナル伝達経路の活性化を誘導する。ＫＩＴの変異は膜近傍のドメインをコードするＤＮＡ（エクソン１１）で一般に起きる。それらはまた、エクソン７、８、９、１３、１４、１７及び１８でもそれほど頻繁ではないが起きる。変異によってＫＩＴの機能はＳＣＦによる活性化と無関係になり、高い細胞分裂の比率と、場合によってはゲノムの不安定化をもたらす。変異体ＫＩＴは、全身性肥満細胞症、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、黒色腫及び精上皮腫を含む幾つかの疾病及び状態の病態形成に関与している。したがって、ＫＩＴを阻害する治療剤、特に変異体ＫＩＴを阻害する作用物質に対するニーズがある。
【０００４】
血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）は血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）ファミリーののメンバーに対する細胞表面のチロシンキナーゼ受容体である。ＰＤＧＦのサブユニットＡ及びＢは、細胞の増殖、細胞の分化、細胞の成長、発生及び癌を含む多数の疾患を調節する重要な因子である。ＰＤＧＦＲＡのＤ８４２Ｖ変異は通常胃に由来するＧＩＳＴの異なるサブセットで見いだされた。Ｄ８４２Ｖ変異はチロシンキナーゼ阻害剤の耐性に関連することが知られている。したがって、この変異を標的にする作用剤に対するニーズがある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2018521076.tif 000003
の化合物または薬学上許容できるその塩のような、肥満細胞症、ＧＩＳＴ及びＡＭＬのような状態を治療するための化合物及び組成物を特徴とし、式中、
Ｗは、水素及び
【化２】
2018521076.tif 000004
から選択され、その際、環Ａは単環式または二環式のアリール、単環式または二環式のヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択され；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、単環式または二環式のアリール、単環式または二環式のアラルキル、単環式または二環式のヘテロアリール、単環式または二環式のヘテロシクリル、及び単環式または二環式のヘテロシクリルアルキルから選択され；その際、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、単環式または二環式のアリール、単環式または二環式のアラルキル、単環式または二環式のヘテロアリール、単環式または二環式のヘテロシクリル、単環式及び二環式のヘテロシクリルアルキルのそれぞれは独立して、０〜５個存在するＲＣで置換され；
Ｌは、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２、及び−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−から選択され；その際、各アルキレンは独立して、０〜５個存在するＲ２で置換され；
各ＲＡは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、シアノ、及び−ＯＲ１から選択され；
各ＲＢは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、及びシアノから選択され；
各ＲＣは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、単環式または二環式のアリール、単環式または二環式のアリールオキシ、単環式または二環式のアラルキル、単環式または二環式のヘテロシクリル、単環式または二環式のヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１）（Ｒ１）、及び−ＯＲ１から選択され；その際、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルのそれぞれは独立して、０〜５個存在するＲａで置換され；または２つのＲＣはそれらが連結する炭素原子（複数可）と一緒に、０〜５個存在するＲａで置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクリルの環を形成し；
各ＲＤは独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、及びシアノから選択され；
各Ｒ１は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＲ”Ｒ”、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、その際、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは独立して、０〜５個存在するＲｂで置換され；または２つのＲ１はそれらが連結する原子（複数可）と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクリルの環を形成し；
各Ｒ２は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−ＮＲ’Ｒ’から選択され；または２つのＲ２はそれらが連結する原子（複数可）と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクリルの環を形成し；
各Ｒａ及びＲｂは独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ’Ｒ’、及びシクロアルキルから選択され、その際、シクロアルキルは、０〜５個存在するＲ’で置換され；
各Ｒ’は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル及びシアノから選択され；または２つのＲ’はそれらが連結する原子（複数可）と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクリルの環を形成し；
各Ｒ”は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’；または−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ’Ｒ’であり；
各ｑ及びｒは独立して０、１、２、３、または４である。
【０００６】
本明細書で開示されている化合物のいずれかは単独で、または別の治療剤と併用して使用されて本明細書で開示されている疾患のいずれかを治療し得る。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
定義
「脂肪族基」は、直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素基を意味し、たとえば、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基のような飽和基及び不飽和基を含む。
【０００８】
「アルキレン」は、アルキル基の二価のラジカル、たとえば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を指す。
【０００９】
「アルケニル」は少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を意味する。
【００１０】
「アルコキシル」または「アルコキシ」はそれに結合した酸素ラジカルを有するアルキル基を意味する。代表的なアルコキシル基にはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００１１】
「アルキル」は、それぞれＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及びＣ１−Ｃ６アルキルと呼ばれる１〜１２、１〜１０または１〜６の炭素原子の直鎖基または分岐鎖基のような飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素の一価のラジカルを指す。例となるアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
【００１２】
「アルキニル」は、２〜１２の炭素原子を含有し、１以上の三重結合を有することを特徴とする直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルキニル基の例にはエチニル、プロパルギル、及び３−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。三重結合の炭素の１つは任意でアルキニル置換基の結合の点であってもよい。
【００１３】
「ヒドロキシアルキレン」または「ヒドロキシアルキル」は、アルキレンまたはアルキルの水素原子がヒドロキシル基によって置換されているアルキレンまたはアルキルの部分を指す。ヒドロキシアルキレンまたはヒドロキシアルキルには１を超える水素原子がヒドロキシル基によって置換されている基が挙げられる。
【００１４】
「芳香族環系」は当該技術で認められており、少なくとも１つの環が芳香族である単環式、二環式または多環式の炭化水素の環系を指す。
【００１５】
「アリール」は芳香族環系の一価のラジカルである。代表的なアリール基には、フェニル、ナフチル及びアントラセニルのような完全に芳香族の環系、ならびに、たとえば、インダニル、フタリミジル、ナフチミジルまたはテトラヒドロナフチル等のような芳香族炭素環が１以上の非芳香族炭素環に縮合する環系が挙げられる。
【００１６】
「アリールアルキル」または「アラルキル」はアルキルの水素原子がアリール基で置き換えられているアルキル部分を指す。アラルキルには、１を超える水素原子がアリール基で置き換えられている基が挙げられる。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、９−フルオレニル、ベンズヒドリル及びトリチルの基が挙げられる。
【００１７】
「アリールオキシ」はヘテロアリール部分が本明細書で定義されているような−Ｏ−（アリール）を指す。
【００１８】
「ハロ」は任意のハロゲン、たとえば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉのラジカルを指す。
【００１９】
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、１以上のハロ基またはそれらの組み合わせで置換されているアルキル及びアルコキシの構造を指す。たとえば、用語「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」にはハロがフッ素であるそれぞれハロアルキル基及びハロアルコキシ基が含まれる。
【００２０】
「ヘテロアルキル」は、炭素以外の原子、たとえば、酸素、窒素、イオウ、リンまたはそれらの組み合わせから選択される１以上の骨格鎖原子を有する任意で置換されたアルキルを指す。鎖における炭素の数を指す、たとえば、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルのような数的範囲が与えられてもよく、この例では１〜６の炭素原子が含まれる。たとえば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３ラジカルは「Ｃ３」ヘテロアルキルと呼ばれる。分子の残りへの接続はヘテロアルキル鎖におけるヘテロ原子または炭素のいずれかを介してもよい。
【００２１】
「炭素環式環系」は、各環が完全に飽和されているまたは１以上の不飽和の単位を含有するが、環は芳香族ではない単環式、二環式のまたは多環式の炭化水素環系を指す。
【００２２】
「カルボシクリル」は炭素環式環系の一価のラジカルを指す。代表的なカルボシクリル基には、シクロアルキル基（たとえば、シクロペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、及びシクロアルケニル基（たとえば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル、等）が挙げられる。
【００２３】
「シクロアルキル」は、３〜１２の炭素を有する環状の、二環式、三環式または多環式の非芳香族炭化水素基を指す。任意の置換可能な環原子を（たとえば、１以上の置換基によって）置換することができる。シクロアルキル基は縮合環またはスピロ環を含有することができる。縮合環は共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル及びノルボルニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルとアルキルが本明細書で開示されているとおりである−（シクロアルキル）−アルキルラジカルを指す。「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキル基を介して親分子構造に結合される。
【００２５】
「ヘテロ芳香族環系」は当該技術で認められており、少なくとも１つの環が芳香族であり、且つ少なくとも１つのヘテロ原子（たとえば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含み、他の環が（以下で定義されるような）ヘテロシクリルではない単環式、二環式または多環式の環系を指す。特定の例では、芳香族であり、ヘテロ原子を含む環はそのような環にて１、２、３または４の環ヘテロ原子を含有する。
【００２６】
「ヘテロアリール」は、ヘテロ芳香族環系の一価のラジカルを指す。代表的なヘテロアリール基には、（ｉ）各環がヘテロ原子を含み、且つ芳香族である環系、たとえば、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニルピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル；（ｉｉ）各環が芳香族またはカルボシクリルであり、少なくとも１つの芳香族環がヘテロ原子を含み、且つ少なくとも１つの他の環が炭化水素環である環系、たとえば、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピリド［２，３−ｂ］−１、４−オキサジン−３−（４Ｈ）−オン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル；ならびに（ｉｉｉ）各環が芳香族またはカルボシクリルであり、且つ少なくとも１つの芳香族環が別の芳香族環と橋頭ヘテロ原子を共有する環系、たとえば、４Ｈ−キノリジニルが挙げられる。
【００２７】
「複素環式環系」は、少なくとも１つの環が飽和されまたは部分不飽和であり（しかし、芳香族ではない）、且つ少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式，二環式及び多環式の環系を指す。複素環の環系は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子にてペンダント基に結合することができ、環原子のいずれかを任意で置換することができる。
【００２８】
ヘテロシクリルは複素環の環系の一価のラジカルを指す。代表的なヘテロシクリルには、（ｉ）あらゆる環が芳香族ではなく且つ少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む環系、たとえば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルフォリニル、及びキヌクリジニル；（ｉｉ）少なくとも１つの環が芳香族ではなく、ヘテロ原子を含み、且つ少なくとも１つの他の環が芳香族炭素環である環系、たとえば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル；並びに（ｉｉｉ）少なくとも１つの環が芳香族ではなく、ヘテロ原子を含み、且つ少なくとも１つの他の環が芳香族であり、ヘテロ原子を含む環系、たとえば、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリジン及び１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジンが挙げられる。一部の実施形態では、ヘテロシクリルには、
【化３】
2018521076.tif 000005
を挙げることができる。
【００２９】
「ヘテロシクリルアルキル」は複素環基で置換されたアルキル基を指す。
【００３０】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００３１】
ニトロは−ＮＯ２を指す。
【００３２】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は−ＯＨを指す。
【００３３】
「ヒドロキシアルキレン」は、１以上の水素原子がヒドロキシによって置き換えられている二価のアルキル、たとえば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を指し、すべての水素がヒドロキシで置き換えられているアルキル部分を含む。
【００３４】
「置換される」は、用語「任意で」が先行しようとすまいと、指定された部分の１以上の水素が好適な置換基で置き換えられることを意味する。指示されない限り、「任意で置換される」基は、その基の各置換可能な位置にて好適な置換基を有してもよく、所与の構造における１を超える位置が特定の基から選択される１を超える置換基で置換されてもよい場合、置換基は各位置で同一であってもよいし、または異なっていてもよい。本発明のもとで想定される置換基の組み合わせは好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。用語「安定な」は本明細書で使用されるとき、その製造、検出、及び特定の実施形態では、本明細書で開示されている目的の１以上のためのその回収、精製及び使用を可能にする条件に供された場合、実質的に変化しない化合物を指す。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、各表現、たとえば、アルキル、ｍ、ｎ等の定義は、それが任意の構造で１回を超えて存在する場合、同じ構造における他の場所でのその定義とは無関係であるように意図される。
【００３６】
本発明の特定の化合物は特定の幾何形態または立体異性体形態で存在してもよい。本発明は、本発明の範囲内に入るものとして、シス−及びトランス−異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物を含むそのような化合物すべてを熟考する。追加の不斉炭素原子が、たとえば、アルキル基のような置換基に存在してもよい。そのような異性体はすべて、それらの混合物と同様に本発明に含まれることが意図される。
【００３７】
たとえば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望であれば、それは、不斉合成によって、またはキラル補助基による誘導によって調製されてもよく、その際、得られたジアステレオマー混合物が分離され、補助基が切断されて純粋な所望のエナンチオマーを提供する。或いは、分子がアミノのような塩基性官能基またはカルボキシルのような酸性官能基を含有する場合、適当な光学活性のある酸または塩基によってジアステレオマー塩が形成され、その後、当該技術で周知の分画結晶化またはクロマトグラフィの手段によるこうして形成されたジアステレオマーの分割が続き、続いて純粋なエナンチオマーが回収される。
【００３８】
指示されない限り、開示されている化合物が命名される、または立体化学を特定することなく構造によって示されて、且つ１以上のキラル中心を有する場合、化合物のすべての考えられる立体異性体と同様にそれらのエナンチオマー混合物を表すことが理解される。
【００３９】
組成物の「エナンチオマー過剰」または「％エナンチオマー過剰」は以下に示す方程式を用いて算出することができる。以下で示す例では、組成物は９０％の一方のエナンチオマー、たとえば、Ｓエナンチオマーと１０％の他方のエナンチオマー、たとえば、Ｒエナンチオマーを含有する。
ｅｅ＝（９０−１０）／１００＝８０％
【００４０】
従って、９０％の一方のエナンチオマーと１０％の他方のエナンチオマーを含有する組成物は８０％のエナンチオマー過剰を有すると言われる。
【００４１】
本明細書に記載されている化合物または組成物は、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％または９９％の化合物の一方の形態、たとえば、Ｓエナンチオマーのエナンチオマー過剰を含有してもよい。言い換えれば、そのような化合物または組成物はＲエナンチオマーに対するＳエナンチオマーのエナンチオマー過剰を含有する。
【００４２】
本明細書に記載されている化合物は、そのような化合物を構成する原子の１以上にて不自然な比率の原子の同位元素も含有してもよい。たとえば、化合物は、たとえば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１３（１３Ｃ）または炭素−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素によって放射性標識されてもよい。本明細書で開示されている化合物の同位元素のバリエーションはすべて、放射活性があろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されるように意図される。加えて、本明細書に記載されている化合物の互変異性体形態はすべて本発明の範囲内にあるように意図される。
【００４３】
化合物は遊離の塩基としてまたは塩として有用であり得る。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウリルスルホン酸塩等が挙げられる（たとえば、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．（１９７７），“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと）。
【００４４】
本明細書で開示されている特定の化合物は非溶媒和形態と同様に、水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。用語「水和物」または「水和された」は本明細書で使用されるとき、親化合物との水の結合体によって形成される化合物を指す。
【００４５】
一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本明細書で開示されている特定の化合物は複数の結晶性の形態または非晶質の形態で存在してもよい。一般に、物理的な形態はすべて本発明によって熟考される使用について同等であり、本発明の範囲内にあることが意図される。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、用語「患者」、「対象」、「個体」、及び「宿主」は、異常なＫＩＴの発現（すなわち、ＫＩＴを介するシグナル伝達が原因で起きる高いＫＩＴ活性）または生物活性に関連する疾患または障害を患っているまたは患っていることが疑われるヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。そのような生物には好ましくは、哺乳類（たとえば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、等）が挙げられるが、これらに限定されず、最も好ましくはヒトが挙げられる。
【００４７】
そのような疾患または疾病を「治療する」及び「治療すること」は疾患または疾病の少なくとも１つの症状を改善することを指す。これらの用語は、癌のような状態と併せて使用される場合、癌の増殖を遅らせること、癌を重量でまたは体積で縮小させること、患者の予測生存時間を延長すること、腫瘍の増殖を阻害すること、腫瘍の質量を減らすこと、転移病変のサイズまたは数を減らすこと、新しい転移病変の発生を阻害すること、生存期間を延ばすこと、無症状生存期間を延ばすこと、進行までの時間を延ばすこと及び／または生活の質を向上させることの１以上を指す。
【００４８】
用語「予防すること」は癌のような状態または疾患に関連して使用される場合、状態または疾患の症状の頻度の低下、または発症の遅延を指す。従って、癌の予防には、たとえば、未治療の対照集団に比べて予防的治療を受けている患者の集団にて検出可能な癌様の増殖の数を減らすこと、及び／または、たとえば、統計的に有意な量及び／または臨床的に有意な量による、未治療の対照集団に対比して治療された集団にて検出可能な癌様の増殖の出現を遅らせることが挙げられる。
【００４９】
用語「治療効果」は、本発明の化合物または組成物の投与によって引き起こされる動物、具体的には哺乳類、より具体的にはヒトにおける有益な局所のまたは全身性の効果を指す。語句「治療上有効な量」は、理に適った利益／リスクの比で、ＫＩＴの過剰発現または異常なＫＩＴの生物活性が原因で起きる疾患または状態を治療するのに有効である本発明の化合物または組成物の量を意味する。そのような物質の治療上有効な量は、治療される対象及び疾患の状態、対象の体重及び年齢、疾患の状態の重症度、投与の方法等に応じて変化するであろうし、それは当業者によって容易に決定することができる。
【００５０】
本明細書で使用されるとき、「耐性を発生する」は、薬剤が最初に患者に投与されると、腫瘍容積の低下、新しい病変の数の低下、または内科医が疾患の進行を判断するのに使用する何らかの他の手段によって測定しようとすまいと、患者の症状が改善する；しかしながら、ある時点でこれらの症状の改善が止まる、またはさらに悪化することを意味する。その時点で、患者は薬剤に対する耐性を発生していると言われる。
【００５１】
化合物
本発明は式Ｉ
【化４】
2018521076.tif 000006
の化合物、または薬学上許容できるその塩を特徴とし、式中
Ｗは、水素及び
【化５】
2018521076.tif 000007
から選択され、その際、環Ａは単環式または二環式のアリール、単環式または二環式のヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択され；
ＺはＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、単環式または二環式のアリール、単環式または二環式のアラルキル、単環式または二環式のヘテロアリール、単環式または二環式のヘテロシクリル、及び単環式または二環式のヘテロシクリルアルキルから選択され；その際、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、単環式または二環式のアリール、単環式または二環式のアラルキル、単環式または二環式のヘテロアリール、単環式または二環式のヘテロシクリル、単環式及び二環式のヘテロシクリルアルキルのそれぞれは独立して、０〜５個存在するＲＣで置換され；
Ｌは、−Ｎ（Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−＊、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−＊、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−＊、−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−＊、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−＊、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−＊、及び―Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−＊から選択され；その際、各アルキレンは独立して、０〜５個存在するＲ２で置換され、「＊」はＷに結合されたＬの部分を表し；
各ＲＡは独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、シアノ、及び−ＯＲ１から選択され；
各ＲＢは独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、及びシアノから選択され；
各ＲＣは独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、単環式または二環式のアリール、単環式または二環式のアリールオキシ、単環式または二環式のアラルキル、単環式または二環式のヘテロシクリル、単環式または二環式のヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１）（Ｒ１）、及び―ＯＲ１から選択され；その際、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルのそれぞれは独立して、０〜５個存在するＲａで置換され；または２つのＲＣはそれらが連結される炭素原子（複数可）と一緒に、０〜５個存在するＲａで置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクリルの環を形成し；
各ＲＤは独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、及びシアノから選択され；
各Ｒ１は独立して水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＲ”Ｒ”、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、その際、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは独立して、０〜５個存在するＲｂで置換され；または２つのＲ１はそれらが連結される原子（複数可）と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクリルの環を形成し；
各Ｒ２は独立してヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−ＮＲ’Ｒ’から選択され；；または２つのＲ２はそれらが連結される原子（複数可）と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクリルの環を形成し；
各Ｒａ及びＲｂは独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ’Ｒ’、及びシクロアルキルから選択され、その際、シクロアルキルは、０〜５個存在するＲ’で置換され；
各Ｒ’は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル及びシアノから選択され；または２つのＲ’はそれらが連結される原子（複数可）と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクリルの環を形成し；
各Ｒ”は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’；または−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ’Ｒ’であり；
各ｑ及びｒは独立して０、１、２、３、または４である。
【００５２】
一部の実施形態では、本発明は式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物、または薬学上許容できるそれらの塩を特徴とする。
【化６】
2018521076.tif 000008
【００５３】
一部の実施形態では、Ｌはさらに−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルカジイル）−から選択される。
【００５４】
一部の実施形態では、Ｌは結合である。他の実施形態では、Ｌは−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−であり、その際、Ｌのアルキレン部分は、０〜５個存在するＲ２で置換される。さらに他の実施形態では、Ｌは−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２−＊、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−＊、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−＊、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−＊、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）−＊、−ＮＨＣ（Ｏ）−＊、−ＮＨＳ（Ｏ）２−＊、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＯＣＨ３）−＊、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−＊、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−＊、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−＊、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−＊、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−＊、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）（ＮＨ２）−＊、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−＊、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−＊、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）−＊、及び
【化７】
2018521076.tif 000009
から選択される。さらに具体的な実施形態では、Ｌは、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２−＊、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）−＊、−ＮＨＳ（Ｏ）２−＊、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＯＣＨ３）−＊、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−＊、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−＊、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−＊、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−＊、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）（ＮＨ２）−＊、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−＊から選択される。
【００５５】
一部の実施形態では、Ｗは水素である。他の実施形態では、Ｗは環Ａである。一部の実施形態では、環Ａは単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ａは単環式または二環式のアリールである。一部の実施形態では、環Ａは単環式または二環式のヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ａはフェニル、ピリジニル及び１Ｈ−ピラゾリルから選択される。一部の実施形態では、環Ａはフェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル及び１Ｈ−ピラゾール−４−イルから選択される。さらに具体的な実施形態では、環Ａはフェニルである。
【００５６】
一部の実施形態では、Ｚはそれぞれ独立して、０〜５個存在するＲＣで置換される単環式または二環式のアリールである。他では、Ｚはそれぞれ独立して、０〜５個存在するＲＣで置換される単環式または二環式のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｚは、それぞれ独立して、０〜５個存在するＲＣで置換されるピラゾリル、フェニル、インドリル、ジオキサニル、テトラヒドロピリジニルから選択される。たとえば、一部の実施形態では、Ｚは、０〜５個存在するＲＣで置換されるピラゾリルである。一部の実施形態では、Ｚは４−フルオロフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル  １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１−プロピオニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、及び１−エチルカルボキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルから選択される。さらに具体的な実施形態では、Ｚは１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル及び１−エチルカルボキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルから選択される。さらに具体的な実施形態では、Ｚは１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【００５７】
一部の実施形態では、各ＲＡは独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、及びシアノから選択される。一部の実施形態では、各ＲＡは独立してシアノ、フルオロ、クロロ、及び−ＯＣＨ３から選択される。さらにより具体的な実施形態では、各ＲＡはクロロまたはシアノである。
【００５８】
一部の実施形態では、ｑは０、１または２である。さらに具体的な実施形態では、ｑは１または２である。さらにより具体的な実施形態では、環Ａ及び（ＲＡ）ｑは一緒に４−クロロフェニル、４−シアノフェニル及び２，４−ジクロロフェニルから選択される。
【００５９】
一部の実施形態では、ＲＤはハロである。一部の実施形態では、ＲＤはフルオロである。
【００６０】
一部の実施形態では、ｒは０である。一部の実施形態では、ｒは１である。
【００６１】
一部の実施形態では、各ＲＣは独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、及び−ＯＲ１から選択され、その際、Ｃ１−Ｃ６アルキルのそれぞれは独立して、０〜５個存在するＲａで置換され；または２つのＲＣはそれらが連結される炭素原子（複数可）と一緒に、０〜５個存在するＲａで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクリルの環を形成する。
【００６２】
一部の実施形態では、各Ｒ１は独立して水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ”Ｒ”から選択され、その際、Ｃ１−Ｃ６アルキルのそれぞれは独立して、０〜５個存在するＲｂで置換され；または２つのＲ１はそれらが連結される原子（複数可）と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクリルの環を形成する。
【００６３】
本発明はまた、薬学上許容できるキャリアと式Ｉ〜ＩＩＩの任意の化合物とを含有する医薬組成物も特徴とする。
【００６４】
以下の表は本明細書に記載されている化合物の構造を示す。
【表１−１】
2018521076.tif 000010
【表１−２】
2018521076.tif 000011
【表１−３】
2018521076.tif 000012
【表１−４】
2018521076.tif 000013
【表１−５】
2018521076.tif 000014
【表１−６】
2018521076.tif 000015
【表１−７】
2018521076.tif 000016
【表１−８】
2018521076.tif 000017
【表１−９】
2018521076.tif 000018
【表１−１０】
2018521076.tif 000019
【表１−１１】
2018521076.tif 000020
【表１−１２】
2018521076.tif 000021
【表１−１３】
2018521076.tif 000022
【表１−１４】
2018521076.tif 000023
【００６５】
これらの化合物の薬学上許容できる塩も本明細書に記載されている使用のために熟考される。
【００６６】
「薬学上許容できる塩」はその生物学的特性を保持し、且つ医薬用途について毒性ではない、またはさもなければ望ましい本発明の化合物の任意の塩を指す。薬学上許容できる塩は当該技術で周知の種々の有機及び無機の対イオンに由来してもよく、含んでもよい。そのような塩には、（１）たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、桂皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸及び類似の酸のような有機または無機の酸と共に形成される酸付加塩；または、（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、（ａ）金属イオン、たとえば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアンモニウムイオン、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、たとえば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、リチウム、亜鉛、及びバリウムの水酸化物、アンモニアによって置き換えられる場合に、または（ｂ）有機塩基、たとえば、脂肪族、脂環式または芳香族の有機アミン、たとえば、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、等と配位する場合に形成される塩が挙げられる。薬学上許容できる塩にはさらに、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等が含まれ、化合物が塩基性の官能性を含有する場合、非毒性の有機または無機の酸の塩、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等が挙げられる。
【００６７】
適応症
本明細書に記載されている化合物は、ヒトまたは非ヒトにおける異常なＫＩＴ活性に関連する状態を治療するのに有用であり得る。ＫＩＴにおける活性化変異は、全身性肥満細胞症、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、黒色腫、精上皮腫、頭蓋内胚細胞腫瘍、及び縦隔Ｂ細胞リンパ腫を含む複数の適応症で見いだされる。
【００６８】
肥満細胞症は、１つの組織または複数の組織における過剰な肥満細胞の蓄積を特徴とする障害の群を指す。肥満細胞症は、疾病の２つの群にさらに分類され：（１）皮膚肥満細胞症（ＣＭ）は皮膚に限定される形態を記載し、（２）全身性肥満細胞症（ＳＭ）は皮膚に関与することの有無にかかわらず、肥満細胞が皮膚外の臓器に浸潤する形態を記載する。ＳＭはさらに５つの形態：無痛性（ＩＳＭ）、くすぶり型（ＳＳＭ）、進行性（ＡＳＭ）、関連する血液学的な非肥満細胞系列の疾患を伴うＳＭ（ＳＭ−ＡＨＮＭＤ）及び肥満細胞白血病（ＭＣＬ）に分けられる。
【００６９】
全身性肥満細胞症の診断は、非肥満細胞マーカー（ＣＤ２５及び／またはＣＤ２）を異常に発現することが多い多くは非定型形態の肥満細胞による浸潤を示す骨髄の組織学的な及び細胞学的な研究にある程度基づく。ＳＭの診断は、以下（１）異常な肥満細胞の形態（紡錘形状の細胞）；（２）２０ｎｇ／ｍＬを上回る血清トリプターゼの高いレベル；または（３）活性化ＫＩＴのＤ８１６Ｖ変異の存在の１つの背景で骨髄肥満細胞の浸潤が生じる場合に確定される。
【００７０】
Ｄ８１６位での活性化変異は肥満細胞症の症例の大半（９０〜９８％）で見いだされ、最も一般的な変異はＤ８１６Ｖ及びＤ８１６Ｈ及びＤ８１６Ｙである。Ｄ８１６Ｖの変異はキナーゼドメインの活性化ループで見いだされ、ＫＩＴキナーゼの構成的な活性化をもたらす。
【００７１】
本明細書に記載されている化合物はＧＩＳＴを治療するのにも有用であり得る。完全な外科的切除は依然として、原発ＧＩＳＴ患者についての選択で主治療のままである。手術はＧＩＳＴ患者のほぼ５０％で有効であり；残りの患者のうちでは、腫瘍の再発は頻繁である。イマチニブのようなＫＩＴ阻害剤による一次治療法も最初の治療に十分であることが示されている。しかしながら、イマチニブに対する耐性は体細胞変異を介して数カ月以内に起きる。これらの二次的なイマチニブ耐性変異はエクソン１１、１３、１４、１７または１８に位置することが最も多い。スニチニブは、ほとんどのイマチニブ耐性腫瘍についての標準治療の第２選択治療であり、エクソン１１、１３及び１４における変異を含有するものに有効である。しかしながら、エクソン１７及び１８における二次ＫＩＴ変異はスニチニブ治療に耐性であり、さらに、エクソン１７及び１８における三次耐性変異を含有する腫瘍はスニチニブ治療の数カ月後に出現する。レゴラフェニブは、Ｄ８１６がその１つであるエクソン１７及び１８の変異のすべてではないが幾つかの対する活性によって、イマチニブ、スニチニブ耐性のＧＩＳＴのフェーズ３の臨床試験にて有望な成績を示している。従って、レゴラフェニブによって対処されないエクソン１７の変異を持つＧＩＳＴ患者を治療するための治療剤に対するニーズがある。
【００７２】
難治性ＧＩＳＴの設定にて単剤として本明細書に記載されている化合物を使用することに加えて、イマチニブ、スニチニブ及び／またはレゴラフェニブの本明細書で開示されている化合物との組み合わせの使用はエクソン１７の変異に対する耐性の出現の予防を可能にし得る。
【００７３】
ＰＤＧＦＲαにおけるＤ８４２Ｖ変異を持つＧＩＳＴ患者のサブセットがあり、ＧＩＳＴ患者のこの亜群はこの変異を特定することによって階層化することができる。患者のこのサブセットは現在利用できるチロシンキナーゼ阻害剤すべてに不応性である。ＰＤＧＦＲαにおけるＤ８４２Ｖに対するその活性のために、本明細書に記載されている化合物はこれらの患者を治療することに有用であり得る。
【００７４】
本明細書に記載されている化合物は、ＡＭＬを治療することにおいても有用であってもよい。ＡＭＬ患者は同様にＫＩＴ変異を抱えており、これらの変異の大半はＤ８１６位である。
【００７５】
加えて、ＫＩＴにおける変異は、ユーイング肉腫、ＤＬＢＣＬ（びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫）、未分化胚細胞種、ＭＤＳ（骨髄異形成症候群）、ＮＫＴＣＬ（鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫）、ＣＭＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）、及び脳癌に関連している。
【００７６】
本明細書で開示されている化合物を用いて、エクソン９、エクソン１１、エクソン１３、エクソン１４、エクソン１７及び／またはエクソン１８におけるＫＩＴの変異に関連する状態を治療してもよい。それらは野生型のＫＩＴに関連する状態を治療するのにも使用されてもよい。本明細書に記載されている化合物は、本明細書に記載されている状態を治療するのに単剤として使用されてもよいし、またはイマチニブ、スニチニブ及びレゴラフェニブを含むが、限定しないで他の治療剤との組み合わせで使用されてもよい。他の作用剤には、ＷＯ２０１４／０３９７１４及びＷＯ２０１４／１００６２０にて記載された化合物が挙げられる。
【００７７】
本明細書に記載されている化合物は、エクソン１７における１以上のＫＩＴの変異（たとえば、Ｄ８１６Ｖ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｋ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ａ、Ｄ８１６Ｇ、Ｄ８２０Ａ、Ｄ８２０Ｅ、Ｄ８２０Ｇ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｙ８２３Ｄ、及びＡ８２９Ｐ）に対して活性があり得、野生型のＫＩＴに対する活性ははるかに少ない。これらの化合物は、（ａ）たとえば、エクソン９及び１１における変異のようなＫＩＴの他の活性化変異に対して活性があるが、（ｂ）エクソン１７の変異に対して活性がない作用剤との併用で投与することができる。そのような作用剤には、イマチニブ、スニチニブ及びレゴラフェニブが挙げられる。化合物と作用剤の併用はこうしてエクソン１７変異体ＫＩＴを阻害すると共にエクソン９／１１の変異体ＫＩＴを阻害する。化合物及び作用剤は同時投与することができ、または交互のレジメン（alternating  regimen）にて投与することができる。すなわち、エクソン１７の変異体ＫＩＴ阻害剤をある期間単独で投与することができ、次いでエクソン９／１１の変異体ＫＩＴ阻害剤をそれに続く期間単独で投与することができる。このサイクルを次いで繰り返してもよい。そのような投薬計画はエクソン１７の変異体ＫＩＴ阻害剤及び／またはエクソン９／１１の変異体ＫＩＴ阻害剤に対する耐性の発生を遅くすると考えられている。
【００７８】
加えて、エクソン１７のＫＩＴ変異について選択性であり得る本明細書に記載されている化合物は、二方向の組み合わせから外れた変異を網羅する第３の作用剤との併用でエクソン９／１１の変異に対して活性がある作用剤と共に投与することができる。３つの作用剤の併用は、ＫＩＴ変異のスペクトルと共に場合によっては野生型ＫＩＴも阻害してもよい。作用剤は同時に投与されてもよいし、または交互のレジメンで投与されてもよい。それらは一度に１つずつ投与することができ、または２つの作用剤をある期間一緒に投与することができ、次いで第３の作用剤を単独でそれに続く期間投与することができる。そのような投薬計画は変異体ＫＩＴ阻害剤に対する耐性の発生を遅くすると考えられている。
【００７９】
医薬組成物
本明細書で開示されている化合物は単独で投与されることが可能である一方で、医薬製剤として化合物を投与することが好ましく、その際、化合物は１以上の薬学上許容できる賦形剤またはキャリアと併用される。本明細書で開示されている化合物はヒト及び動物の医療で使用するのに好都合な方法で投与のために製剤化されてもよい。特定の実施形態では、医薬調製物に含まれる化合物はそれ自体活性があってもよいし、または、たとえば、生理的な設定で活性化合物に変換されることが可能であるプロドラッグであってもよい。
【００８０】
語句「薬学上許容できる」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題または合併症を伴わずに、理に適った利益／リスクの比に釣り合った、ヒト及び動物の組織に接触して使用するのに好適である化合物、物質、組成物及び／または剤形を指すのに本明細書で採用される。
【００８１】
薬学上許容できるキャリアの例には、（１）糖類、たとえば、ラクトース、グルコース及びスクロース；（２）デンプン、たとえば、コーンスターチ及びジャガイモデンプン；（３）セルロース、及びその誘導体、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びセルロースアセテート；（４）粉末化トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、たとえば、ココアバター及び坐薬ワックス；（９）油類、たとえば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びダイズ油；（１０）グリコール類、たとえば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール類、たとえば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；（１２）エステル類、たとえば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、たとえば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；（２１）シクロデキストリン、たとえば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）；ならびに（２２）医薬製剤で採用される他の非毒性で適合性の物質が挙げられる。
【００８２】
薬学上許容できる抗酸化剤の例には、（１）水溶性抗酸化剤、たとえば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等；（２）油溶性抗酸化剤、たとえば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等；ならびに（３）金属キレート剤、たとえば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が挙げられる。
【００８３】
固形の剤形（たとえば、カプセル剤、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉剤、顆粒剤等）は、１以上の薬学上許容できるキャリア、たとえば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、及び／または以下（１）充填材または増量剤、たとえば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／または珪酸；（２）結合剤、たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアカシア；（３）保湿剤、たとえば、グリセロール；（４）崩壊剤、たとえば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、特定の珪酸塩、及び炭酸ナトリウム；（５）溶液遅延剤、たとえば、パラフィン；（６）吸収促進剤、たとえば、四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、たとえば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；（８）吸収剤、たとえば、カオリン及びベントナイト粘土；（９）潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物；ならびに（１０）着色剤のいずれかを含むことができる。
【００８４】
液体の剤形は薬学上許容できるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含むことができる。有効成分に加えて、液体の剤形は当該技術で一般に使用されている不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物を含有してもよい。
【００８５】
懸濁液は、活性化合物に加えて、たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微細結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天及びトラガカント、及びそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。
【００８６】
軟膏、ペースト、クリーム及びジェルは、活性化合物に加えて、賦形剤、たとえば、動物及び植物の脂肪、油類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルク、酸化亜鉛またはそれらの混合物を含有してもよい。
【００８７】
粉剤及び噴霧剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、たとえば、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム、及びポリアミドの粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。噴霧剤はさらに習慣的な高圧ガス、たとえば、クロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換の炭化水素、たとえば、ブタン及びプロパンを含有することができる。
【００８８】
製剤は単位剤形にて好都合に提示されてもよく、製薬の当該技術で周知の方法によって調製されてもよい。キャリア物質を組み合わせて単一の剤形を作り出すことができる有効成分の量は治療される宿主、投与の特定の方式に応じて変化する。キャリア物質を組み合わせて単一の剤形を作り出すことができる有効成分の量は一般に治療効果を生じる化合物のその量である。
【００８９】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形には、粉剤、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、溶液、貼付剤及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は無菌条件下で、薬学上許容できるキャリアと共に、及び必要とされてもよい保存剤、緩衝液または高圧ガスと共に混合されてもよい。
【００９０】
本明細書で開示されている化合物が医薬としてヒト及び動物に投与される場合、それらはそれ自体与えられることができ、または、たとえば、薬学上許容できるキャリアと併用した０．１〜９９．５％（さらに好ましくは０．５〜９０％）の有効成分を含有する医薬組成物として与えられることができる。
【００９１】
製剤は、局所に、経口で、経皮で、直腸に、膣に、非経口で、鼻内に、肺内に、眼内に、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、クモ膜下で、関節包内に、皮内に、腹腔内に、皮下に、表皮下に、または吸入によって投与することができる。
【００９２】
投与量
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の投与量レベルは、患者にとって毒性ではなく、特定の患者、組成物及び投与の方式について所望の治療応答を達成するのに有効である有効成分の量を得るように変化してもよい。
【００９３】
選択される投与量のレベル及び治療の投薬計画は、採用される本明細書で開示されている特定の化合物、またはそのエステル、塩またはそのアミドの活性、投与の経路、投与の時間、採用される特定の化合物の排泄の速度、治療の持続時間、採用される特定の化合物と併用で使用される他の薬剤、化合物及び／または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康状態、及び既往症、主治医の判断、治療している特定の疾患の重症度、及び医療技術で周知の類似の因子を含む種々の因子に左右されるであろう。
【００９４】
当該技術で通常の技量を有する医師及び獣医師は必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。たとえば、医師及び獣医師は、所望の治療効果を達成するために、求められるものより低いレベルでの医薬組成物で採用される化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を増やしてもよい。
【００９５】
一般に、本発明の化合物の好適な１日用量は、治療効果を生じるのに有効な最低用量である化合物のその量である。そのような有効用量は一般に上述の因子に左右されるであろう。
【００９６】
合成
本発明の化合物（その塩及びＮ−酸化物を含む）は既知の有機合成法を用いて調製することができ、たとえば、以下のスキームにおけるもののような多数の考えられる合成経路に従って合成することができる。本発明の化合物を調製する反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒にて実施することができる。好適な溶媒は、反応が実施される温度、たとえば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度にまで及ぶことができる温度にて出発物質（反応物質）、中間体または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒にてまたは１を超える溶媒の混合物にて実施することができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒が当業者によって選択され得る。
【００９７】
本発明の化合物の調製には種々の化学基の保護及び脱保護が関与する。保護及び脱保護の必要性ならびに適当な保護基の選択は当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、たとえば、その全体が参照によって本明細書に組み入れられるＷｕｔｓ及びＧｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，（２００６）にて見いだすことができる。
【００９８】
反応は、当該技術で既知の好適な方法に従ってモニターすることができる。たとえば、生成物の形成は、分光分析の手段、たとえば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法（たとえば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線（ＩＲ）分光法、分光測光法（たとえば、ＵＶ−可視光）、質量分光法（ＭＳ）によって、またはクロマトグラフィ法、たとえば、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によってモニターすることができる。
【００９９】
ＬＣ−ＭＳ
指示されない限り、液体クロマトグラフィ／質量分光法（ＬＣ−ＭＳ）のデータ（純度及び同一性について解析された試料）すべては、摂氏２２．４度でのＡｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌ  １２０（ＥＣ−Ｃ１８、２．７ｕｍの粒度、３．０×５０ｍｍの寸法）逆相カラムに適合させたＥＳ−ＡＰＩイオン化を利用するＡｇｉｌｅｎｔモデル６１２０質量分光計を用いたＡｇｉｌｅｎｔモデル−１２６０ＬＣシステムによって得られた。移動相は０．１％ギ酸水溶液とアセトニトリル中０．１％のギ酸との混合物から成った。４分間の経過にわたる９５％水溶液／５％有機溶媒から５％水溶液／９５％有機溶媒までの一定勾配の移動相を利用した。流速は１ｍＬ／分で一定だった。
【０１００】
ＰｒｅｐＬＣ−ＭＳ
分取ＨＰＬＣは、摂氏２２．４度でＬｕｎａ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ，ＡＸＩＡを詰めた２５０×２１．２ｍｍの逆相カラムを取り付けた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＶＰ（登録商標）分取システムで実施した。。移動相は０．１％ギ酸水溶液とアセトニトリル中０．１％のギ酸との混合物から成った。２５分間の経過にわたる９５％水溶液／５％有機溶媒から５％水溶液／９５％有機溶媒までの一定勾配の移動相を利用した。流速は２０ｍＬ／分で一定だった。マイクロ波で実施される反応はＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波ユニットでそのように行った。
【０１０１】
キラルＨＰＬＣ
キラル混合物を分割する分取ＨＰＬＣは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（５ｍｍ，３．０ｃｍ  ｉｄ×２５ｃｍ  Ｌ）を取り付けたＴｈａｒ  ＳＦＣ  Ｐｒｅ−８０機器で実施した。移動相は、ＳＦＣ  ＣＯ２（Ａ）及びＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ（Ｂ）から成った。６７％から３３％（Ｂ）までの一定の勾配を６５ｇ／分の流速で維持し、システムの背圧は１００バールだった。２２０ｎｍの波長でのＵＶ検出によって分離の過程をモニターした。
【０１０２】
シリカゲルクロマトグラフィ
シリカゲルクロマトグラフィは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）ＲｆユニットまたはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒユニットのいずれかで実施した。
【０１０３】
プロトンＮＭＲ
指示されない限り、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはすべてＶａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ機器（取得時間＝１秒の遅延を伴って３．５秒；１６〜６４の走査）によって得られた。特徴付ける場合、プロトンはすべて、残留ＤＭＳＯ（２．５０ｐｐｍ）に関して百万分の１（ｐｐｍ）としてＤＭＳＯ−ｄ６溶媒にて報告された。
【実施例】
【０１０４】
以下の実施例は説明に役立つことが意図されており、限定するものであることを決して意図していない。
【０１０５】
以下のスキームは本発明の化合物を調製することと併せて一般的な指針を提供することを意図している。当業者は、スキームで示される調製を、有機化学の一般的な知識を用いて改変しまたは最適化して本発明の種々の化合物を調製することができることを理解する。
【０１０６】
合成プロトコール１
【化８】
2018521076.tif 000024
パラジウムが介在するカップリング反応、たとえば、Ｓｕｚｕｋｉ、ＳｔｉｌｌｅまたはＮｅｇｉｓｈｉカップリングを介してピロロトリアジノンをホウ素アリール、ホウ素ヘテロアリール、ホウ素アルケニル、ホウ素アルキル、スズアリール、スズヘテロアリール、スズアルケニル、スズアルキル、または亜鉛アリール、亜鉛ヘテロアリール、亜鉛アルケニルまたは亜鉛アルキルの試薬にカップリングさせ（ＬＧ２は、たとえば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり得る）、その後の脱離基の形成（ＰＯＣｌ３または他の類似の試薬によって）ののち形成される新しい炭素−炭素結合を持つ中間体を提供することができる。得られたピロロトリアジンを類似の方法（ＬＧ２は、たとえば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり得る）で、パラジウムが介在するカップリング反応、たとえば、Ｓｕｚｕｋｉ、ＳｔｉｌｌｅまたはＮｅｇｉｓｈｉカップリング反応を介してホウ素アリール、ホウ素ヘテロアリール、ホウ素アルケニル、ホウ素アルキル、スズアリール、スズヘテロアリール、スズアルケニル、スズアルキル、亜鉛アリール、亜鉛ヘテロアリール、亜鉛アルケニルまたは亜鉛アルキルの試薬にカップリングさせ、新しい炭素−炭素結合を持つ中間体を提供することができる。得られた二置換ピロロトリアジンは、十分に確立された反応プロトコールによってさらにカルボン酸／酸塩化物、塩化スルホニル及びイソシアネートのような基と反応してそれぞれアミド、スルホンアミド及び尿素を形成することができる反応基（たとえば、アミン／アニリン）を含有してもよい。以下で示されるように、化合物９及び４１は合成プロトコール１を用いて調製した。
【０１０７】
実施例１：２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド（化合物４１）の合成
【化９】
2018521076.tif 000025
工程１：塩化２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノイルの合成
【化１０】
2018521076.tif 000026
２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸（２００ｍｇ，０．９４ミリモル）のトルエン（２ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ２（０．１５ｍＬ，２．１ミリモル）をゆっくり加えた。次いで溶液を８０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮して淡黄色の固形物として塩化２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノイル（２６０ｍｇ、粗精製）を得、さらに精製することなく、それを次の工程で使用した。
【０１０８】
工程２：２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドの合成
【化１１】
2018521076.tif 000027
塩化２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノイル（１２８ｍｇ，０．５５ミリモル）とＴＥＡ（８４ｍｇ，０．８３ミリモル）と４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アニリン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）とのＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して黄色の固形物として２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド（４２ｍｇ、３１％）を得た。（ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ、要求値：４７０，実測値：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０９】
実施例２：１−ベンジル−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）尿素（化合物９）の合成
【化１２】
2018521076.tif 000028
室温にて４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アニリン（１００ｍｇ，０．１４ミリモル）とＴＥＡ（１０３ｍｇ，１．０２ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に（イソシアナトメチル）ベンゼン（９０ｍｇ，０．６８ミリモル）を加えた。得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。分取ＨＰＬＣによって混合物を精製して黄色の固形物として１−ベンジル−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）尿素（３９．６ｍｇ，２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２１Ｎ７Ｏ、要求値：４２３，実測値：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
合成プロトコール２
【化１３】
2018521076.tif 000029
パラジウムが介在するカップリング反応、たとえば、Ｓｕｚｕｋｉ、ＳｔｉｌｌｅまたはＮｅｇｉｓｈｉカップリングを介してピロロトリアジノンをホウ素アリール、ホウ素ヘテロアリール、ホウ素アルケニル、ホウ素アルキル、スズアリール、スズヘテロアリール、スズアルケニル、スズアルキル、亜鉛アリール、亜鉛ヘテロアリール、亜鉛アルケニル、または亜鉛アルキルの試薬にカップリングさせ（ＬＧ２は、たとえば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり得る）、その後の脱離基の取り付け（ＰＯＣｌ３または他の類似の試薬によって）ののち形成される新しい炭素−炭素結合を特徴とする中間体を提供することができる。得られたピロロトリアジンを類似の方法で、パラジウムが介在するカップリング反応、たとえば、Ｓｕｚｕｋｉ、ＳｔｉｌｌｅまたはＮｅｇｉｓｈｉカップリングを介してホウ素アリール、ホウ素ヘテロアリール、ホウ素アルケニル、ホウ素アルキル、スズアリール、スズヘテロアリール、スズアルケニル、スズアルキル、亜鉛アリール、亜鉛ヘテロアリール、亜鉛アルケニルまたは亜鉛アルキルの試薬にカップリングさせ（ＬＧ２は、たとえば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり得る）、新しい炭素−炭素結合を持つ生成物を提供することができる。十分に確立された反応プロトコールによって、それぞれアミド、スルホンアミド及び尿素を形成する、たとえば、カルボン酸／酸塩化物、塩化スルホニル及びイソシアネートのような基との反応を介した、より単純な試薬の合成；及び脱離基を修飾する最終的にＰｄが介在するホウ素基、スズ基または亜鉛基へのカップリングによって第２のホウ素、スズまたは亜鉛の試薬を形成することができる。以下で示されるように、化合物６２は合成プロトコール２を用いて調製した。
【０１１１】
実施例３：４−クロロ−Ｎ−（４−（６−（４−イソプロポキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（化合物６２）の合成
工程１：６−（４−イソプロポキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オールの合成
【化１４】
2018521076.tif 000030
６−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（１．０ｇ，４．６９ミリモル）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ／８ｍＬ）溶液にＮａ２ＣＯ３（９９４ｍｇ，９．３９ミリモル）と２−（４−イソプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９７０ｍｇ，５．６３ミリモル）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ）とを加えた。反応物をＮ２下で１１０℃にて一晩撹拌し、その後のＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して黄色の固形物として６−（４−イソプロポキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（２５０ｍｇ，収率：１９．８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５４−４．４８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０１１２】
工程２：４−クロロ−６−（４−イソプロポキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成
【化１５】
2018521076.tif 000031
６−（４−イソプロポキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（２５０ｍｇ，７．４４ミリモル）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）溶液を８０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応は完了したことを示した後、反応混合物を蒸発させてＰＯＣｌ３を除去し、その後、０℃でＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水を加えた。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で水性層を抽出し、次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗精製の４−クロロ−６−（４−イソプロポキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２００ｍｇ，収率：７４．６％）を得た。この化合物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１１３】
工程３：Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミドの合成
【化１６】
2018521076.tif 000032
４−クロロ−６−（４−イソプロポキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（６．００ｇ，３５．１ミリモル）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に０℃にて塩化４−クロロベンゼン−１−スルホニル（８．８４ｇ，４２．１ミリモル）を加えた。加えた後、溶液を２７℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）及びＬＣＭＳによって示されたように反応が完了してから、溶媒を真空で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィによって精製してＮ−（４−ブロモフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（１０．５ｇ，収率：８６．８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０１１４】
工程４：４−クロロ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１７】
2018521076.tif 000033
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（１０．５ｇ，３０．４ミリモル）のジオキサン溶液に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（７．７３ｇ，３０．４ミリモル）とＫＯＡｃ（７．４５ｇ，７６．０ミリモル）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５ｇ）とを加えた。混合物をＮ２下で１１０℃にて一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって示されたように反応が完了してからすぐに、混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）によって洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィによって精製して橙色の固形物として４−クロロ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（９．５０ｇ，収率：７９．２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７８（ｓ，１Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ）。
【０１１５】
工程５：４−クロロ−Ｎ−（４−（６−（４−イソプロポキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１８】
2018521076.tif 000034
４−クロロ−６−（４−イソプロポキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（７０ｍｇ，０．２４２ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液にＣｓＦ（７４ｍｇ，０．４８４ミリモル）と４−クロロ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（９５ｍｇ，０．２４２ミリモル）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ）とを加えた。反応物をＮ２下で１１０℃にて一晩撹拌した。ＬＣＭＳが反応は完了したことを示した後、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して黄色の固形物として４−クロロ−Ｎ−（４−（６−（４−イソプロポキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（２．８ｍｇ，収率：２．２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（移動相：７５％［水＋０．３７５％ｖ／ｖのＴＦＡ］及び２５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１８８％ｖ／ｖのＴＦＡ］を０．４分間、次いで３．０分間で１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１８８％ｖ／ｖのＴＦＡ］に変え、この条件下で０．４５分間、そして７５％［水＋０．３７５％ｖ／ｖのＴＦＡ］及び２５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１８８％ｖ／ｖＴＦＡ］で０．６４分間に変えた。流速＝０．８ｍＬ／分）。９８．９５３％の純度、保持時間＝３．３７５分、ＭＳ計算値：５１９．０、ＭＳ実測値：５１９．２（［Ｍ＋１］＋）。
【０１１６】
合成プロトコール３
【化１９】
2018521076.tif 000035
ピロロトリアジノン（２つの脱離基が結合している）は、パラジウムが介在するカップリング反応、たとえば、Ｓｕｚｕｋｉ、ＳｔｉｌｌｅまたはＮｅｇｉｓｈｉカップリングを介してホウ素アリール、ホウ素ヘテロアリール、ホウ素アルケニル、ホウ素アルキル、スズアリール、スズヘテロアリール、スズアルケニル、スズアルキル、亜鉛アリール、亜鉛ヘテロアリール、亜鉛アルケニル、または亜鉛アルキルの試薬にカップリングさせて（ＬＧ２は、たとえば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得る）新しい炭素−炭素結合を持つ中間体を提供することができる。十分に確立した反応プロトコールによって、それぞれアミド、スルホンアミド及び尿素を形成する、たとえば、カルボン酸／酸塩化物、塩化スルホニル及びイソシアネートのような基との反応を介した、より単純な試薬の合成、とその後の脱離基を修飾するＰｄが介在するホウ素基、スズ基または亜鉛基へのカップリングによってホウ素、スズまたは亜鉛の試薬を形成することができる。得られたピロロトリアジンを、パラジウムが介在するカップリング反応、たとえば、Ｓｕｚｕｋｉ、ＳｔｉｌｌｅまたはＮｅｇｉｓｈｉカップリングを介してホウ素アリール、ホウ素ヘテロアリール、ホウ素アルケニル、ホウ素アルキル、スズアリール、スズヘテロアリール、スズアルケニル、スズアルキル、亜鉛アリール、亜鉛ヘテロアリール、亜鉛アルケニル、または亜鉛アルキルの試薬にカップリングさせて（ＬＧ２は、たとえば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得る）新しい炭素−炭素結合を特徴とする生成物を提供することができる。以下に示すように化合物６４は合成プロトコール３を用いて調製した。
【０１１７】
実施例４：４−（４−（４−（（４−クロロフェニル）スルホンアミド）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（化合物６４）の合成
【化２０】
2018521076.tif 000036
工程１：Ｎ−（４−（６−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミドの合成
【化２１】
2018521076.tif 000037
４−クロロ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１．５０ｇ，６．４９ミリモル）のジオキサン（８０ｍＬ）溶液に６−ブロモ−４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２．５５ｇ，６．４９ミリモル）とＣｓＦ（１．９７ｇ，２．９８ミリモル）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ）とを加えた。反応混合物をＮ２下で１００℃にて一晩撹拌した。ＬＣＭＳが反応は完了したことを示した後、混合物を濃縮し、残留物を先ずシリカゲルのカラムクロマトグラフィ、次いで酸性の分取ＨＰＬＣ及び中性の分取ＨＰＬＣによって精製して黄色の固形物としてＮ−（４−（６−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（８０．０ｍｇ，収率：２．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０１１８】
工程２：４−（４−（４−（（４−クロロフェニル）スルホンアミド）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２２】
2018521076.tif 000038
Ｎ−（４−（６−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（６０．０ｍｇ，０．１３０ミリモル）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１，１０ｍＬ）溶液に４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８．２ｍｇ，０．１５６ミリモル）とＣｓＦ（６９．２ｍｇ，０．２６０ミリモル）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＮ２下で９０℃にて一晩撹拌した。ＬＣＭＳが反応は完了したことを示してからすぐに、混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して黄色の油状物として４−（４−（４−（（４−クロロフェニル）スルホンアミド）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、粗精製）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．３４−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．０５（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１１９】
工程３：４−クロロ−Ｎ−（４−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化２３】
2018521076.tif 000039
４−（４−（４−（（４−クロロフェニル）スルホンアミド）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ，０．２１２ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に２５℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ，４Ｍ）を加えた。反応物を２５℃で４時間撹拌した。次いで固形物を濾過し、濃縮して褐色の固形物として粗精製の４−クロロ−Ｎ−（４−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１２０ｍｇ、粗精製）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０１２０】
工程４：４−（４−（４−（（４−クロロフェニル）スルホンアミド）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチルの合成
【化２４】
2018521076.tif 000040
４−クロロ−Ｎ−（４−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、粗精製，０．１２０ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（３６．４ｍｇ，０．３６０ミリモル）とエチルカルボノクロリデート（１４．３ｍｇ，０．１３２ミリモル）とを加えた。反応混合物を１６℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ解析は副産物の形成に加えて出発物質が消費されたことを示した。副産物の形成を所望の生成物に至らせるために、溶媒を真空で除去し、その後、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２／１／１，１０ｍＬ）及びＮａＯＨ（１０ｍｇ）の混合物を加え、それを１６℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣが副産物は完全に生成物に変換されていることを示してからすぐに、溶媒を真空で除去し、残留物を酸性の分取ＨＰＬＣによって精製して黄色の固形物として４−（４−（４−（（４−クロロフェニル）スルホンアミド）フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（４０．０ｍｇ，収率：６２．２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（移動相：９０％［水＋０．３７５％ｖ／ｖのＴＦＡ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１８８％ｖ／ｖのＴＦＡ］で０．４分間、次いで３．０分間で１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１８８％ｖ／ｖのＴＦＡ］に変え、この条件下で０．４５分間、次いで９０％［水＋０．３７５％ｖ／ｖのＴＦＡ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１８８％ｖ／ｖのＴＦＡ］で０．６４分間に変えた。流速は０．８ｍＬ／分である）。９６．２２６％の純度、保持時間＝２．２５３、ＭＳ計算値：５３８．０，ＭＳ実測値：５３８．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０１２１】
合成プロトコール４
【化２５】
2018521076.tif 000041
ピロロトリアジノンは、パラジウムが介在するカップリング反応、たとえば、Ｓｕｚｕｋｉ、ＳｔｉｌｌｅまたはＮｅｇｉｓｈｉカップリングを介してホウ素アリール、ホウ素ヘテロアリール、ホウ素アルケニル、ホウ素アルキル、スズアリール、スズヘテロアリール、スズアルケニル、スズアルキル、亜鉛アリール、亜鉛ヘテロアリール、亜鉛アルケニル、または亜鉛アルキルの試薬にカップリングさせて（ＬＧ２は、たとえば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得る）、脱離基のその後の取り付け（ＰＯＣｌ３または他の類似の試薬によって）の後に形成される新しい炭素−炭素結合を特徴とする中間体を提供することができる。得られたピロロトリアジンは、パラジウムが介在するカップリング反応、たとえば、Ｓｕｚｕｋｉ、ＳｔｉｌｌｅまたはＮｅｇｉｓｈｉカップリングを介してホウ素アリール、ホウ素ヘテロアリール、ホウ素アルケニル、ホウ素アルキル、スズアリール、スズヘテロアリール、スズアルケニル、スズアルキル、亜鉛アリール、亜鉛ヘテロアリール、亜鉛アルケニル、または亜鉛アルキルの試薬に類似の方法でカップリングさせて（ＬＧ２は、たとえば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得る）、新しい炭素−炭素結合を持つ中間体を提供することができる。この得られた二置換ピロロトリアジンをさらに、アミド結合の形成手順を介して官能化することができる。得られるケト−アミドを合成してアルコール（還元および付加反応を介して）及びアミン（活性化アルコールの置換、イミンに対する還元及び付加を介して）を形成して生成物を得る。以下に示すように化合物３１〜３４、４５〜４７、４９、５０及び５９は合成プロトコール４を用いて調製した。
【０１２２】
実施例５：２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）アセトアミド、化合物３２，３３，３４の合成
【化２６】
2018521076.tif 000042
工程１：２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ酢酸エチルの合成
【化２７】
2018521076.tif 000043
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のクロロベンゼン（１０ｍＬ，１００．０ミリモル）と２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（１７ｍＬ，１４６．０ミリモル）の撹拌された溶液に０℃で三塩化アルミニウム（２５．５ｇ，１９２．０ミリモル）をゆっくり加えた。添加が完了した後、反応物を室温に温め、さらに１２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）によって精製して明るい油状物として表題の化合物（１４ｇ、６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ９ＣｌＯ３、要求値：２１２，２１４，実測値：２１３，２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
工程２：２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ酢酸の合成
【化２８】
2018521076.tif 000044
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（７６ｍＬ，ｖ／ｖ／ｖ＝１０：６：３）中の２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（４．０ｇ，１８．９ミリモル）と水酸化リチウム（１．９８ｇ，４７．１ミリモル）との混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝２〜３に中和した。形成された白色の沈殿物を濾過によって収集し、水で３回洗浄し、真空下で乾燥させて白色固形物として表題の化合物（３．０ｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ５ＣｌＯ３、要求値：１８４，１８６，実測値：１８５，１８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
工程３：塩化２−（４−クロロフェニル）−２−オキソアセチルの合成
【化２９】
2018521076.tif 000045
トルエン（１０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ酢酸（１．０ｇ，５．４４ミリモル）と塩化チオニル（１．４ｇ，１２．０ミリモル）との混合物を８０℃で３時間加熱した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油状物として表題の化合物（粗精製、１．１１ｇ、１００％）を得、それをさらに精製することなく、次の工程でそのまま使用した。
【０１２５】
工程４：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミドの合成
【化３０】
2018521076.tif 000046
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の塩化２−（４−クロロフェニル）−２−オキソアセチル（１．１１ｇ，５．４４ミリモル）と４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ベンゼンアミン（１．５８ｍＬ，５．４４ミリモル）の撹拌された溶液にトリエチルアミン（１．６５ｇ，１６．３ミリモル）を加えた。２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して黄色の固形物として表題の化合物（８００ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ２、要求値：４５６，４５８，実測値：４５７，４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
工程５：２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）アセトアミドの合成
【化３１】
2018521076.tif 000047
エタノール（６ｍＬ）中の２２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド（１４０ｍｇ，０．３１ミリモル）と水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ，０．８ミリモル）との混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して黄色の固形物として２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）アセトアミド（ラセミ化合物，１５０ｍｇ，７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２、要求値：４５８，４６０，実測値：４５９，４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。上記ラセミ生成物をキラルＨＰＬＣによって精製して黄色の固形物として複数の単一異性体（単一のエナンチオマー、最初のピーク、５０ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２、要求値：４５８，実測値：４５９，４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
実施例６：２−（４−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）アセトアミド、化合物５９の合成
【化３２】
2018521076.tif 000048
工程１：２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）アセトアミドの合成
【化３３】
2018521076.tif 000049
エタノール（６ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド（１４０ｍｇ，０．３１ミリモル）と水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ，０．８ミリモル）との混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して黄色の固形物として表題の化合物（１５０ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２、要求値：４５８，４６０，実測値：４５９，４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
工程２：メタンスルホン酸１−（４−クロロフェニル）−２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニルアミノ）−２−オキソエチルの合成
【化３４】
2018521076.tif 000050
２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）アセトアミド（８０ｍｇ，０．１７ミリモル）とトリエチルアミン（５２ｍｇ，０．５１ミリモル）とのＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に室温にてＭｓＣｌ（４０ｍｇ，０．３４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水及びブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して無色の油状物として粗生成物（９４ｍｇ、粗精製）を得、それをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１２９】
工程３：２−（４−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）アセトアミドの合成
【化３５】
2018521076.tif 000051
メタンスルホン酸１−（４−クロロフェニル）−２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニルアミノ）−２−オキソエチル（９４ｍｇ，０．１７ミリモル）とジメチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｎ，０．２７ｍＬ，０．５４ミリモル）とトリエチルアミン（８５ｍｇ，０．８５ミリモル）とのアセトン（１０ｍＬ）溶液を６０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応は完了したことを示してからすぐに、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して黄色の固形物として２−（４−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）アセトアミド（４９ｍｇ，５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ、要求値：４８５，４８７，実測値４８６，４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
実施例７：２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド（化合物４９及び化合物５０）の合成
【化３６】
2018521076.tif 000052
工程１：２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ酢酸エチルの合成
【化３７】
2018521076.tif 000053
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のクロロベンゼン（１０ｍＬ，１００．０ミリモル）と２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（１７ｍＬ，１４６．０ミリモル）との撹拌された溶液に０℃にて三塩化アルミニウム（２５．５ｇ，１９２．０ミリモル）をゆっくり加えた。添加の後、反応物を室温に温め、さらに１２時間撹拌した。その後、溶液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）によって精製して明るい油状物として２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１４ｇ，６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ９ＣｌＯ３、要求値：２１２，２１４，実測値：２１３，２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
工程２：２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ酢酸の合成
【化３８】
2018521076.tif 000054
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（７６ｍＬ，ｖ／ｖ／ｖ＝１０：６：３）中の２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（４．０ｇ，１８．９ミリモル）と水酸化リチウム（１．９８ｇ，４７．１ミリモル）との混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝２〜３に中和し、白色の沈殿物を濾過によって収集し、水で３回洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固形物として２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ酢酸（３．０ｇ，８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ５ＣｌＯ３、要求値：１８４，１８６，実測値：１８５，１８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
工程３：塩化２−（４−クロロフェニル）−２−オキソアセチルの合成
【化３９】
2018521076.tif 000055
トルエン（１０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ酢酸（１．０ｇ，５．４４ミリモル）と塩化チオニル（１．４ｇ，１２．０ミリモル）との混合物を８０℃で３時間加熱した。反応が完了した後、溶液を減圧下で濃縮して黄色の油状物として塩化２−（４−クロロフェニル）−２−オキソアセチル（１．１１ｇ、粗精製）を得、それをさらに精製することなく、そのまま次の工程で使用した。
【０１３３】
工程４：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミドの合成
【化４０】
2018521076.tif 000056
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の塩化２−（４−クロロフェニル）−２−オキソアセチル（１．１１ｇ，５．４４ミリモル）と４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ベンゼンアミン（１．５８ｍＬ，５．４４ミリモル）との撹拌された溶液に室温でトリエチルアミン（１．６５ｇ，１６．３ミリモル）を加えた。溶液を２５℃で２時間撹拌し、その後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で混合物を希釈し、水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して黄色の固形物として２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド（８００ｍｇ，３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ２、要求値：４５６，４５８，実測値：４５７，４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
工程５：２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドの合成
【化４１】
2018521076.tif 000057
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド（２００ｍｇ，０．４４ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃にてＭｅＭｇＢｒ（エチルエーテル中で３Ｍ，０．１９ｍＬ，０．５７ミリモル）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して黄色の固形物として２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド（１２０ｍｇ，収率５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２、要求値：４７２，実測値：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。上記ラセミ生成物２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドをキラルＨＰＬＣによって精製して黄色の固形物として複数の異性体（単一エナンチオマー、最初のピーク、５０ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２、要求値：４７２，実測値４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
実施例８：２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）アセトアミド（化合物３１）の合成
【化４２】
2018521076.tif 000058
工程１：２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）アセトアミドの合成
【化４３】
2018521076.tif 000059
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド（３００ｍｇ，０．６ミリモル）と２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８８ｍｇ，０．７２ミリモル）とチタン酸（ＩＶ）テトライソプロピル（８６０ｍｇ，３．０ミリモル）との混合物をＮ２下で８０℃にて２０時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２００ｍＬ，ｖ／ｖ＝１：３）で希釈し、次いでセライトによって濾過した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して黄色の固形物として表題の化合物２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）アセトアミド（２８０ｍｇ，８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ、要求値：５５９，実測値：５６０，５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
工程２：２−（４−クロロフェニル）−２−イミノ−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）アセトアミドの合成
【化４４】
2018521076.tif 000060
ＭｅＯＨ１５ｍＬ中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）アセトアミド（２８０ｍｇ，０．５ミリモル）の溶液に０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ，１．６ミリモル）を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を真空下で濃縮して黄色の泡状物として表題の生成物２−（４−クロロフェニル）−２−イミノ−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）アセトアミド（２９０ｍｇ，粗精製）を得、それをさらに精製することなく、そのまま次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ、要求値：５６１，実測値：５６２，５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
工程３：２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）アセトアミドの合成
【化４５】
2018521076.tif 000061
２−（４−クロロフェニル）−２−イミノ−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）アセトアミド（２９０ｍｇ，０．５ミリモル）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ，１ｍＬ）を一滴ずつ加えた。反応物を２５℃で１２時間撹拌した。次いで溶液を真空下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して白色固形物として２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）アセトアミド（６．６ｍｇ，３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ、要求値：４５７，実測値：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
実施例９：（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド（化合物４５〜４７）の合成
【化４６】
2018521076.tif 000062
工程１：２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）アセトアミドの合成
【化４７】
2018521076.tif 000063
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド（３５０ｍｇ，０．７８ミリモル）と２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２０ｍｇ，１．０ミリモル）とチタン酸（ＩＶ）テトラエチル（９１０ｍｇ，４．０ミリモル）との混合物をＮ２下で８０℃にて２日間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２００ｍＬ，ｖ／ｖ＝１：３）で希釈し、セライトによって濾過した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して黄色の固形物として所望の生成物２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）アセトアミド（３４９ｍｇ，８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ、要求値：５５９，実測値：５６０，５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
工程２：２−（４−クロロフェニル）−２−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドの合成
【化４８】
2018521076.tif 000064
２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）アセトアミド（３４９ｍｇ，０．６２ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にＮ２下で−７８℃にてＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中で３Ｍ，１ｍＬ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで２０℃に温め、Ｎ２下で１２時間撹拌した。その後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して黄色の泡状物として所望の生成物２−（４−クロロフェニル）−２−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド（１００ｍｇ，２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ、要求値：５７５，実測値５７６，５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
工程３：２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドの合成
【化４９】
2018521076.tif 000065
２−（４−クロロフェニル）−２−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド（１００ｍｇ，０．１７ミリモル）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液にＨＣｌジオキサン（４Ｍ，１ｍＬ）を一滴ずつ加えた。反応溶液を２５℃で１２時間撹拌し、次いで真空下で溶液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して白色固形物として所望の２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド（６０ｍｇ，７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ、要求値：４７１，実測値４７２，４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
工程４：(Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドの合成
【化５０】
2018521076.tif 000066
ラセミ体２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド（６０ｍｇ）の混合物をキラル−ＨＰＬＣによって分離して（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド（１６ｍｇ，＞９９％ｅｅ）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド（１８ｍｇ，９８．３％ｅｅ）を得た。
【０１４２】
共通の中間体の調製
実施例１０：４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アニリン塩酸塩の合成
【化５１】
2018521076.tif 000067
工程１：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オールの合成
【化５２】
2018521076.tif 000068
Ｋ２ＣＯ３飽和水溶液（１０００ｍＬ）及びＤＭＦ（１．００Ｌ）中の６−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（５０．００ｇ，２３３．６２ミリモル，１．００当量）と１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４５．００ｇ，６９６．９１ミリモル，２．９８当量）とＰｄ（ＰＰｈ３）４［化学者、これは次のどちら？（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰＰｈ３？］（３．００ｇ，２．６０ミリモル，０．０１当量）との懸濁液をＮ２下で１００℃にて１２時間加熱した。ＴＬＣが反応は完了したことを示した後、混合物を冷却し、濾過し、濾液を６ＮのＨＣｌによってｐＨ＝８になるまで酸性化した。固形物を濾過し、濾過ケーキを収集し、水で洗浄し、乾燥させて白色固形物として６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（３５．０ｇ，１６２．６ミリモル，６９．６％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．６６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．０５９−７．０６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ）。
【０１４３】
工程２：４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成
【化５３】
2018521076.tif 000069
ＰＯＣｌ３（２９８．４５ｇ，１．９５ｍｏｌ，８．３８当量）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（５０．００ｇ，２３２．３３ミリモル，１．００当量）の混合物に２０〜２５℃にて１５分間かけてＤＩＰＥＡ（７０．００ｇ，５４１．６３ミリモル，２．３３当量）を一滴ずつ加えた。混合物を１１０℃で１２時間撹拌し、その後、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。過剰なＰＯＣｌ３を蒸発によって除去し、粗生成物を氷水（１Ｌ）に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ＊２）で抽出し、次いで有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色の固形物として４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（４１．０ｇ，１７５．５ミリモル，７５．５％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０１４４】
工程３：４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アニリンの合成
【化５４】
2018521076.tif 000070
Ｈ２Ｏ（３００．００ｍＬ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（９００．００ｍＬ）中の４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（５６．００ｇ，２３９．６６ミリモル，１．００当量）と（４−アミノフェニル）ボロン酸（４７．７９ｇ，２７５．６１ミリモル，１．１５当量）とＫ２ＣＯ３（６６．２５ｇ，４７９．３２ミリモル，２．００当量）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５．６０ｇ，６．８６ミリモル，０．０３当量）との懸濁液をＮ２下で７０〜７５℃にて３時間撹拌した。ＴＬＣが反応は完了したことを示した後、混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色の固形物として４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アニリン（３６．０ｇ，１２４．０ミリモル，５１．７％収率）を得た。さらに精製することなく、粗生成物を次の工程で使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．７２−６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０１４５】
工程４：４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アニリン塩酸塩の合成
【化５５】
2018521076.tif 000071
ＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）中の４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アニリン（２６．００ｇ，８９．５６ミリモル，１．００当量）の混合物に２０〜２５℃にて１５分間でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１９９．７２ミリモル，２．２３当量）を一滴ずつ加えた。沈殿物が生じ、それを濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、再び濾過した。濾過ケーキを収集し、赤色の固形物として４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アニリン塩酸塩（２８．０ｇ，８５．７ミリモル，９５．７％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２４Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０１４６】
実施例１１：（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
工程１：２−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オールの合成
【化５６】
2018521076.tif 000072
ＤＭＦ（１７ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．９４ｇ，１０ミリモル）と２，２−ジメチルオキシラン（１．０８ｇ，１５ミリモル）との混合物に２５℃にてＣｓ２ＣＯ３（６．５２ｇ，２０ミリモル）を加えた。マイクロ波反応器にて反応物を１２０℃で０．５時間加熱した。ＬＣＭＳが反応は完了したことを示した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して白色固形物として２−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１．８２ｇ，収率：６８．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｓ，１２Ｈ）。
【０１４７】
工程２：（４−シアノフェニル）メタンスルホン酸ナトリウムの合成
【化５７】
2018521076.tif 000073
４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．９６ｇ，１０ミリモル）の水（８ｍＬ）溶液に０℃にてＮａ２ＳＯ３（１．３９ｇ，１１ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで濃縮して白色固形物として表題の化合物（４−シアノフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム（２．１９ｇ，粗精製）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ＮａＣ８Ｈ６ＮＯ３Ｓ、要求値：２１９，実測値：１９６［Ｍ−２３］
【０１４８】
工程３：塩化（４−シアノフェニル）メタンスルホニルの合成
【化５８】
2018521076.tif 000074
（４−シアノフェニル）メタンスルホン酸ナトリウム（４４０ｍｇ，２ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液に室温にてＰＣｌ５（１．１４ｇ，５．５ミリモル）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、その後、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して黄色の油状物として塩化（４−シアノフェニル）メタンスルホニル（４４０ｍｇ，粗精製）を得、さらに精製することなく、それを次の工程で使用した。
【０１４９】
工程４：（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化５９】
2018521076.tif 000075
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の塩化（４−シアノフェニル）メタンスルホニル（２１６ｍｇ，１ミリモル）と４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン（２１９ｍｇ，１ミリモル）とＤＩＰＥＡ（４００ｍｇ，３ミリモル）との混合物を室温で１２時間撹拌し、その後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して褐色の油状物として（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１７０ｍｇ，５７％）を得た。さらに精製することなく、その物質を使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２３ＢＮ２Ｏ４Ｓ、要求値：３９８，実測値：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
本明細書で開示されている化合物を調製するのに使用することができる合成プロトコールを以下に示す。本明細書で開示されている化合物について得られたＮＭＲ及びＬＣＭＳのデータも以下に示す。
【表２−１】
2018521076.tif 000076
【表２−２】
2018521076.tif 000077
【表２−３】
2018521076.tif 000078
【表２−４】
2018521076.tif 000079
【表２−５】
2018521076.tif 000080
【表２−６】
2018521076.tif 000081
【表２−７】
2018521076.tif 000082
【０１５１】
化合物の生化学活性
対象とする関連のあるキナーゼに対する化合物の活性を評価するために、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ電気泳動移動度シフト法のプラットフォームを使用する。反映する比率のペプチドがリン酸化されるように、蛍光標識した基質ペプチドをキナーゼとＡＴＰの存在下でインキュベートする。反応の終了時、リン酸化された（生成物）ペプチドとリン酸化されなかった（基質）ペプチドの混合物を適用される電位差のもとでＣａｌｉｐｅｒ  ＥＺ  Ｒｅａｄｅｒ  ２のマイクロ流体システムに通す。生成物ペプチド上のリン酸基の存在は、質量と電荷の点で基質ペプチドのそれらとの間で差異を提供し、結果的に試料における基質と生成物のプールの分離をもたらす。プールは機器内のＬＥＤＳを通過するので、これらのプールは検出され、別々のピークとして分割される。従って、これらのピーク間の比はそれらの条件下にてそのウェルにおけるその濃度での化学物質の活性を反映する。
【０１５２】
ＫｍでのＫｉｔＤ８１６Ｖアッセイ：３８４ウェルプレートの各ウェルにて、投与される一連の濃度の化合物の存在下または非存在下（１％ＤＭＳＯの最終濃度）で０．０４ｎｇ／ｕｌ（０．５ｎＭ）のＤ８１６Ｖ  Ｋｉｔ（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ０８−１５６）を１ｕＭのＳｒｃｔｉｄｅ（５−ＦＡＭ−ＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ−ＮＨ２）及び１５ｕＭのＡＴＰを伴った合計１２．５ｕｌの緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５，０．０１５％のＢｒｉｊ３５，１０ｍＭのＭｇＣｌ２，１ｍＭＤＴＴ）にて２５℃で９０分間インキュベートした。７０ｕｌの停止緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５，０．０１５％のＢｒｉｊ３５，３５ｍＭのＥＤＴＡ及び０．２％のコーティング試薬３（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ））の添加によって反応を止めた。次いでＣａｌｉｐｅｒ  ＥＺＲｅａｄｅｒ２（プロトコールの設定：−１．９ｐｓｉ，上流電圧：−７００，下流電圧：−３０００，ポストサンプルシップ：３５ｓ）にてプレートを読み取った。０％及び１００％の阻害対照に対してデータを基準化し、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを用いた４パラメータ適合を用いてＩＣ５０またはＥＣ５０を算出した。
【０１５３】
化合物の細胞性活性
ＨＭＣ１.２自己リン酸化アッセイ：
３８４ウェルプレートの各ウェルにて、１０，０００個のＨＭＣ１.２細胞を２２ｕｌの培養培地（フェノールレッドを含まないＩＭＤＭ、無血清）でインキュベートし、組織培養インキュベータ（５％ＣＯ２、３７℃）にて一晩血清飢餓にした。次いで各ウェルに３．１ｕｌの容量（０．２５％のＤＭＳＯ最終濃度）で１０点の用量濃度シリーズ（２５ｕＭ〜９５．４ｐＭ）の化合物を細胞に加えた。９０分後、プロテアーゼとホスファターゼの阻害剤カクテル（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で補充した６ｕｌの５Ｘ  ＡｌｐｈａＬＩＳＡ溶解緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに加え、４℃にて４５０ｒｐｍで１５分間振盪した。１０ｕｌのホスホ−Ｙ７１９ｃ−Ｋｉｔ及び全ｃ−Ｋｉｔ抗体（１５ｎＭの最終濃度，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）及び５０ｕｇ／ｍｌのＡｌｐｈａＬＩＳＡウサギアクセプタービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに加え、室温にて３００ｒｐｍで２時間振盪した。１０ｕｌの１００ｕｇ／ｍｌストレプトアビジンドナービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに加え、アルミニウム粘着物質で光を遮断し、室温にて３００ｒｐｍで２時間振盪した。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ３８４ウェルＨＴＳプロトコールによってＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）にて蛍光シグナルを得た。０％及び１００％の阻害対照に対してデータを基準化し、４パラメータ対数ＩＣ５０曲線適合を用いてＩＣ５０を算出した。
【０１５４】
以下の表は、肥満細胞白血病細胞株ＨＭＣ１.２における化合物の活性を示す。この細胞株はキナーゼの構成的な活性化をもたらすＶ５６０Ｇ位とＤ８１６Ｖ位で変異したＫｉｔを含有する。Ｋｉｔタンパク質のチロシン７１９でのＫｉｔの自己リン酸化をアッセイすることによってＫｉｔのＤ８１６Ｖキナーゼ活性の直接阻害を測定するアッセイにて以下の化合物を調べた。
【０１５５】
以下の表では、ＫｉｔのＤ８１６Ｖ活性については以下の指示を使用する：＜１．００ｎＭ＝Ａ；１．０１〜１０．０ｎＭ＝Ｂ；１０．０１〜１００．０ｎＭ＝Ｃ；＞１００ｎＭ＝Ｄ；及びＮＤ＝決定しなかった。細胞性の活性については以下の指示を使用する：＜１０ｎＭ＝Ａ；１０．０１〜１００ｎＭ＝Ｂ；１００．０１〜１０００ｎＭ＝Ｃ；１０００〜１００００ｎＭ＝Ｄ，＞１００００．０１ｎＭ＝Ｅ；及びＮＤ＝決定しなかった。
【表３−１】
2018521076.tif 000083
【表３−２】
2018521076.tif 000084
【０１５６】
参照による組み込み
本明細書で言及されている出版物及び特許はすべて、各個々の出版物または特許が具体的に且つ個々に参照によって組み入れられるように指示されたかのようにその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
【０１５７】
均等物
当業者は単なる通常の実験を用いて、本明細書に記載されている本発明の具体的な実施形態に対する多数の均等物を認識するであろうし、または確かめることができるであろう。そのような均等物は以下のクレームによって包含されることが意図される。
【国際調査報告】
2018521076.tif 000090
2018521076.tif 000091
2018521076.tif 000092