(57)【要約】  分解時間が２週間未満である、フィブリノーゲンに基づく改善された組織密封用パッチが開示される。本発明のパッチは、８ｍｇ／ｃｍ２未満のフィブリノーゲンと、１０ＩＵ／ｃｍ２未満のトロンビンとを含むフィブリノーゲンに基づくシーラントが組み込まれているポリエチレングリコール−カプロラクトン−ラクチド（ＰＥＧ−ＣＬ−ＬＡ）トリブロックコポリマーフィルムを含む。好ましい実施形態において、ポリマーフィルムは、分子量が３０００〜３５００の間であるＰＥＧと、３４：２：１のＣＬ：ＬＡ：ＰＥＧ比とを含む。本発明のパッチを製造する方法および使用する方法もまた開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチであって、
生体適合性のポリエチレングリコール−カプロラクトン−ラクチド（ＰＥＧ−ＣＬ−ＬＡ）トリブロックコポリマー（ＰＥＣＡＬＡ）から構成されるフィルムから作製される裏張り、および
前記生体適合性ポリマー裏張りに組み込まれるフィブリノーゲンシーラント
を含み、
前記フィブリノーゲンシーラントが、８ｍｇ／ｃｍ２未満のフィブリノーゲンと、２０ＩＵ／ｃｍ２未満のトロンビンとを含む、フィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチ。
【請求項２】
前記フィブリノーゲンシーラントが、約２ｍｇ／ｃｍ２のフィブリノーゲンと、１０ＩＵ／ｃｍ２のトロンビンとを含む、請求項１に記載のフィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチ。
【請求項３】
前記フィブリノーゲンシーラントが、８ｍｇ／ｃｍ２未満のフィブリノーゲンと、２０ＩＵ／ｃｍ２未満のトロンビンと、ＣａＣｌ２とを含む、請求項１に記載のフィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチ。
【請求項４】
前記フィブリノーゲンシーラントが、８ｍｇ／ｃｍ２未満のフィブリノーゲンと、２０ＩＵ／ｃｍ２未満のトロンビンと、ＣａＣｌ２とからなる、請求項１に記載のフィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチ。
【請求項５】
前記フィブリノーゲンシーラントが、約２ｍｇ／ｃｍ２のフィブリノーゲンと、約１０ＩＵ／ｃｍ２のトロンビンと、ＣａＣｌ２とからなる、請求項４に記載のフィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチ。
【請求項６】
前記ＰＥＣＡＬＡが、分子量が３０００〜３５００の間であるＰＥＧと、３４：２のＣＬ：ＬＡ比とを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のフィブリノーゲンに基づく組織接着剤剤パッチ。
【請求項７】
前記ＰＥＣＡＬＡを特徴づける少なくとも１つのパラメーターが、前記パッチに所定の分解時間を提供するように選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のフィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチ。
【請求項８】
前記少なくとも１つのパラメーターが、ＰＥＧの分子量、親水性成分対疎水性成分の比率、ＣＬ：ＬＡ比、および結晶化度からなる群から選択される、請求項７に記載のフィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチ。
【請求項９】
前記所定の分解時間が最大でも２週間である、請求項７に記載のフィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチ。
【請求項１０】
前記所定の分解時間が１０日〜１４日の間である、請求項７に記載のフィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチ。
【請求項１１】
１３０ｎｍ〜１７０ｎｍの間の厚さによって特徴づけられる、請求項１〜５のいずれか一項に記載のフィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチ。
【請求項１２】
前記フィブリノーゲンシーラントがさらに、少なくとも１つの添加剤を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組織接着剤パッチ。
【請求項１３】
前記添加剤が、前記フィルムの接着半減期を延ばすための添加剤、医薬活性な薬剤、および鎮痛剤からなる群から選択される、請求項１２に記載の組織接着剤パッチ。
【請求項１４】
前記添加剤が、前記フィルムの接着半減期を延ばすためのプラスミン阻害剤である、請求項１３に記載の組織接着剤パッチ。
【請求項１５】
前記添加剤が、標的化放出または制御放出のための医薬活性な薬剤である、請求項１３に記載の組織接着剤パッチ。
【請求項１６】
フィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチを製造するための方法であって、
ポリマーフィルムをＰＥＣＡＬＡから流し込み成形し、それにより、厚さによって特徴づけられるポリマーフィルムを作製すること、
前記ポリマーフィルムを軟化させること、
８ｍｇ／ｃｍ２未満のフィブリノーゲンと、２０ＩＵ／ｃｍ２未満のトロンビンとを含むフィブリノーゲンシーラントを前記ポリマーフィルムの少なくとも１つの表面に配置すること、および
前記ポリマーフィルムを、前記フィブリノーゲンシーラントの少なくとも一部が前記ポリマーフィルムの前記表面に組み込まれるまで押しつけること
を含む方法。
【請求項１７】
フィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチを調製するための方法であって、
真空の供給源とつながっている作業面を所定の温度に加熱すること、
前記真空を前記作業面に加えること、
ＰＥＣＡＬＡの溶液を前記作業面に適用すること、
ポリマーブレードを前記作業面の上方の所定の高さに調節すること、
ＰＥＣＡＬＡの前記溶液を、前記ポリマーブレードで前記作業面を覆って広げること、
前記溶媒を蒸発させ、それにより、厚さによって特徴づけられる非透過性の生体適合性ポリマーフィルムを作製すること、
前記作業面を、前記軟化温度を超えて加熱すること、
フィブリノーゲンシーラントを含む粉末を、前記ポリマーフィルムを覆って散布すること（ただし、前記フィブリノーゲンシーラントは、８ｍｇ／ｃｍ２未満のフィブリノーゲンと、２０ＩＵ／ｃｍ２未満のトロンビンとを含む）、
前記ポリマーフィルムを覆って、前記粉末およびポリマーフィルムを覆う上部剥離シートを配置すること、
圧力を前記上部剥離シートに加え、その結果、少なくとも部分的に前記粉末を前記ポリマーフィルムの中に組み込むようにし、それにより、接着剤パッチ材のフィルムを形成すること、
前記上部剥離シートを接着剤パッチ材の前記フィルムから除くこと、
前記真空を開放すること、
前記作業面を室温に冷却すること、および
前記接着剤パッチ材を前記作業面から取り除くこと
を含む方法。
【請求項１８】
前記フィブリノーゲンシーラントが、８ｍｇ／ｃｍ２未満のフィブリノーゲンと、２０ＩＵ／ｃｍ２未満のトロンビンと、ＣａＣｌ２とを含む、請求項１６または１７のどちらか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記厚さが１３０ｎｍ〜１７０ｎｍの間である、請求項１６または１７のどちらか一項に記載の方法。
【請求項２０】
身体部分の中への流体の漏出、または身体部分からの流体の漏出を処置することにおける、請求項１〜５のいずれか一項に記載される組織接着剤パッチの使用。
【請求項２１】
前記身体部分が動脈または器官である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
流体の前記漏出が、動脈出血、器官組織出血、胆汁吻合、脳脊髄液漏出、硬膜漏出、および、損傷した肺組織における空気漏出からなる群から選択される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
前記処置が、組織接着剤パッチを、前記パッチを前記身体部分の表面に手で押しつけることによって適用することを含む、請求項２０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は米国仮特許出願第６２／２４３，１５８号（２０１５年１０月１９日出願；これはその全体が参照によって組み込まれる）の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は一般には組織シーラント接着剤パッチに関する。具体的には、本発明は、フィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチが、被覆産業から適合化された技術を使用して製造される改善されたパッチに関する。
【背景技術】
【０００３】
創傷手当用品、組織被覆剤および組織接着剤が、血液および他の体液の漏出を阻止するために、または防止するために役立つデバイスの例である。これらの手当用品は、開放創を密封し、感染を防止するなどのために役立ち得る。文献において知られている多くのタイプの創傷手当用品および組織接着剤には、１つまたは複数の血液凝固剤（例えば、フィブリノーゲンなど）が組み込まれている。
【０００４】
数多く例が、血液凝固剤を含有する組織シーラント組成物の文献において知られている。米国特許第５６３１０１１号には、フィブリンまたはフィブリノーゲンと、生分解性かつ生体適合性であるポリマーとを含む組織処置組成物が開示される。この組成物は、組織（例えば、切断され、縫合された血管など）を結びつけるための接着剤として作用する。米国特許第６６９９８４４号には、ヒアルロン酸の誘導体もまた含有するフィブリン含有組織シーラントが開示される。米国特許第６１６２２４１号には、効果的な量の止血剤が、組織からの血液の流れを医学的に許容され得る期間で止めるために組み込まれている、架橋可能な基を含む生体適合性かつ生分解性のヒドロゲル組織シーラントを含む止血用組織シーラントが開示される。米国特許第６０５６９７０号には、止血性化合物と、生体吸収性ポリマーとを含む、既知の製紙技術によって製造される組成物が開示される。
【０００５】
様々な方法がまた、医薬的に効果的な薬剤（例えば、止血剤など）をポリマーマトリックスから放出することができる組成物を調製するために当分野では知られている。例えば、米国特許第６１９４００５号には、粉末化された医薬的に効果的な薬剤が、温かい脂質マトリックスに噴霧され、それにより、脂質マトリックスが薬剤を覆う方法が開示される。米国特許第６５７９５３７号には、とりわけ、ポリアルキレングリコールを使用してフィブリノーゲン組成物を製造するための方法が開示される。その基本的方法は、フィブリノーゲンおよびフィブロネクチンの溶液を製造し、フィブリノーゲンおよびフィブロネクチンを、ポリアルキレングリコールおよびアミノ酸を加えることによって沈殿させることを含む。米国特許出願公開第２０１２／０１２１５３２号には、乾燥状態にある安定な止血剤組成物を調製するための方法が開示される。乾燥状態の止血剤が様々な割合で乾燥状態のポリマー成分と混合され、その結果、適切な希釈剤（例えば、水）が加えられると、止血剤が組み込まれるポリマーマトリックス（例えば、ヒドロゲル）が、される。
【０００６】
当分野ではまた、止血剤（例えば、トロンビンなど）を組み込む非繊維性のポリマーフィルムまたは被覆剤も知られている。例えば、米国特許出願公開第２００７／００５９３４６号には、ニトログリセリンと、場合により、他の治療剤とを含有するフィルムが開示され、この場合、フィルムは、患者の口の中で溶解し得る水溶性ポリマーから構成される。
【０００７】
フィブリノーゲンを組み込む止血用創傷手当用品もまた、当分野では知られている。米国特許第７１８９４１０号には、裏張り層と、フィブリノーゲンを含有する止血剤成分層とを含む層状のフィブリンシーラント包帯であって、フィブリノーゲンが、包帯が創傷に適用されたときには血餅を生成するように作用する、層状のフィブリンシーラント包帯が開示される。とりわけ米国特許第６０５４１２２号を含む一連の特許には、閉塞性裏張りと、裏張りの創傷面側表面における接着剤層と、乾燥状態の止血性材料（フィブリノーゲン、トロンビン、ならびに、必要に応じてＣａ２＋および／または第ＸＩＩＩ因子）の層とを含むフィブリンシーラント包帯が開示される。乾燥状態の材料は接着剤層に粘着しており、しかし、接着剤層には組み込まれておらず、使用時に露出する。米国特許出願公開第２００６／０１５５２３５号には、柔軟な裏張り要素と、粉末化された止血性物質と、柔軟なフィルム要素とを含む止血用圧迫包帯が開示される。この包帯では、止血性物質は自由粉末として留まる。使用直前に、柔軟なフィルム要素が剥がされ、これにより、粉末が現れ、その後、この粉末が直接に創傷部に置かれる。米国特許出願公開第２０１２／００７０４８５号には、フィブリンのナノ繊維網目状物を含むパッチが開示される。
【０００８】
本発明者らは最近、ＰＣＴ特許出願公開第２０１４／０１７５０９号（以降、‘５０９号；これは本明細書によりその全体が参照によって組み込まれる）において、フィブリンシーラントがポリマーフィルムに組み込まれる、フィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチを開示している。当分野において知られているものとは対照的に、‘５０９号において開示される様々なパッチは網目状物成分または織物成分をどのようなものであっても有しておらず、かつ、フィブリンシーラントを、当該パッチを組織に貼り付けるためにだけ使用しており、ただし、組織を密封することがポリマーフィルムによって成し遂げられる。したがって、これらのパッチは、材料における著しい節約、および、使用が著しく容易であることをもたらしている。
【０００９】
理想的には、組織接着剤パッチは、密封される組織からの出血または体液の漏出を止めるために十分に長く損なわれないままであろうし、しかし、組織過敏を最小限にするために、その後では迅速に分解または崩壊するであろう。‘５０９号において開示されるパッチは２週間以上にわたって損なわれないままであり、この期間は、数日程度での分解時間が好ましいと思われるいくつかの用途のために必要であるよりも長い。したがって、‘５０９号において開示されるパッチの利点を保持し、しかし、より速い分解時間を有する改善された組織接着剤パッチは、長年にわたって求められているものであり、しかし、今までに満たされていないものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第５６３１０１１号
【特許文献２】米国特許第６６９９８４４号
【特許文献３】米国特許第６１６２２４１号
【特許文献４】米国特許第６０５６９７０号
【特許文献５】米国特許第６１９４００５号
【特許文献６】米国特許第６５７９５３７号
【特許文献７】米国特許出願公開第２０１２／０１２１５３２号
【特許文献８】米国特許出願公開第２００７／００５９３４６号
【特許文献９】米国特許第７１８９４１０号
【特許文献１０】米国特許第６０５４１２２号
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００６／０１５５２３５号
【特許文献１２】米国特許出願公開第２０１２／００７０４８５号
【特許文献１３】ＰＣＴ特許出願公開第２０１４／０１７５０９号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明において開示される組織接着剤パッチは、この必要性を満たすために設計される。具体的には、本発明者らは、驚くべきことに、フィルムの半減期を決定する非常に重要なパラメーターが、当該ポリマーフィルムを構成する生体適合性ポリマーの親水性成分対疎水性成分の比率であること、そして、パッチの分解時間がこの比率の影響を受けやすい関数であることを発見した。
【００１２】
したがって、フィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチであって、生体適合性のポリエチレングリコール−カプロラクトン−ラクチド（ＰＥＧ−ＣＬ−ＬＡ）トリブロックコポリマー（ＰＥＣＡＬＡ）から構成されるフィルムから作製される裏張りと、生体適合性ポリマー裏張りに組み込まれるフィブリノーゲンシーラントとを含み、フィブリノーゲンシーラントが、８ｍｇ／ｃｍ２未満のフィブリノーゲンと、２０ＩＵ／ｃｍ２未満のトロンビンとを含む、フィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチを開示することが、本発明の目的である。本発明の好ましい実施形態において、フィブリノーゲンシーラントは、約２ｍｇ／ｃｍ２のフィブリノーゲンと、１０ＩＵ／ｃｍ２のトロンビンとを含む。本発明のより好ましい実施形態において、フィブリノーゲンシーラントは、８ｍｇ／ｃｍ２未満のフィブリノーゲンと、２０ＩＵ／ｃｍ２未満のトロンビンと、ＣａＣｌ２とを含む。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、フィブリノーゲンシーラントは、８ｍｇ／ｃｍ２未満のフィブリノーゲンと、２０ＩＵ／ｃｍ２未満のトロンビンと、ＣａＣｌ２とからなる。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、フィブリノーゲンシーラントは、約２ｍｇ／ｃｍ２のフィブリノーゲンと、約１０ＩＵ／ｃｍ２のトロンビンと、ＣａＣｌ２とからなる。
【００１３】
ＰＥＣＡＬＡが、分子量が３０００〜３５００の間であるＰＥＧと、３４：２のＣＬ：ＬＡ比とを含む、上記のいずれかにおいて定義されるようなフィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチを開示することが、本発明のさらなる目的である。
【００１４】
ＰＥＣＡＬＡを特徴づける少なくとも１つのパラメーターが、パッチに所定の分解時間を与えるように選択される、上記のいずれかにおいて定義されるようなフィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチを開示することが、本発明のさらなる目的である。本発明のいくつかの実施形態において、少なくとも１つのパラメーターが、ＰＥＧの分子量、親水性成分対疎水性成分の比率、ＣＬ：ＬＡ比、および結晶化度からなる群から選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、所定の分解時間は最大でも２週間である。本発明のいくつかの特に好ましい実施形態において、所定の分解時間は１０日〜１４日の間である。
【００１５】
厚さが１３０ｎｍ〜１７０ｎｍの間であることを特徴とする、上記のいずれかにおいて定義されるようなフィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチを開示することが、本発明のさらなる目的である。
【００１６】
フィブリノーゲンシーラントがさらに、少なくとも１つの添加剤を含む、上記のいずれかにおいて定義されるようなフィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチを開示することが、本発明のさらなる目的である。本発明のいくつかの実施形態において、添加剤が、フィルムの接着半減期を延ばすための添加剤、医薬活性な薬剤、および鎮痛剤からなる群から選択される。本発明のいくつかの実施形態において、添加剤は、フィルムの接着半減期を延ばすためのプラスミン阻害剤である。本発明のいくつかの実施形態において、添加剤は、標的化放出または制御放出のための医薬活性な薬剤である。
【００１７】
フィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチを製造するための方法であって、ポリマーフィルムをＰＥＣＡＬＡから流し込み成形し、それにより、厚さによって特徴づけられるポリマーフィルムを作製すること、ポリマーフィルムを軟化させること、８ｍｇ／ｃｍ２未満のフィブリノーゲンと、２０ＩＵ／ｃｍ２未満のトロンビンとを含むフィブリノーゲンシーラントをポリマーフィルムの少なくとも１つの表面に配置すること、および、ポリマーフィルムを、フィブリノーゲンシーラントの少なくとも一部がポリマーフィルムの表面に組み込まれるまで押しつけることを含む方法を開示することが、本発明のさらなる目的である。
【００１８】
フィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチを調製するための方法であって、真空の供給源とつながっている作業面を所定の温度に加熱すること、真空を作業面に加えること、ＰＥＣＡＬＡの溶液を作業面に適用すること、ポリマーブレードを作業面の上方の所定の高さに調節すること、ＰＥＣＡＬＡの溶液を、ポリマーブレードで作業面を覆って広げること、溶媒を蒸発させ、それにより、厚さによって特徴づけられる非透過性の生体適合性ポリマーフィルムを作製すること、作業面を、軟化温度を超えて加熱すること、フィブリノーゲンシーラントを含む粉末を、ポリマーフィルムを覆って散布すること（ただし、フィブリノーゲンシーラントは、８ｍｇ／ｃｍ２未満のフィブリノーゲンと、２０ＩＵ／ｃｍ２未満のトロンビンとを含む）、ポリマーフィルムを覆って、粉末およびポリマーフィルムを覆う上部剥離シートを配置すること、圧力を上部剥離シートに加え、その結果、少なくとも部分的に粉末をポリマーフィルムの中に組み込むようにし、それにより、接着剤パッチ材のフィルムを形成すること、上部剥離シートを接着剤パッチ材のフィルムから除くこと、真空を開放すること、作業面を室温に冷却すること、および、接着剤パッチ材を作業面から取り除くことを含む方法を開示することが、本発明のさらなる目的である。
【００１９】
フィブリノーゲンシーラントが、８ｍｇ／ｃｍ２未満のフィブリノーゲンと、２０ＩＵ／ｃｍ２未満のトロンビンと、ＣａＣｌ２とを含む、上記のいずれかにおいて定義されるような方法を開示することが、本発明のさらなる目的である。
【００２０】
厚さが１３０ｎｍ〜１７０ｎｍの間である、上記のいずれかにおいて定義されるような方法を開示することが、本発明のさらなる目的である。
【００２１】
身体部分の中への流体の漏出、または身体部分からの流体の漏出を処置する方法であって、上記のいずれかにおいて定義されるような組織接着剤パッチを身体部分に適用し、それにより、組織接着剤パッチが身体部分に接着することを生じさせ、それにより、身体部分を密封することを含む方法を開示することが、本発明のさらなる目的である。本方法のいくつかの実施形態において、身体部分は動脈または器官である。本発明のいくつかの実施形態において、流体の漏出は、動脈出血、器官組織出血、胆汁吻合、脳脊髄液漏出、硬膜漏出、および、損傷した肺組織における空気漏出からなる群から選択される。本方法のいくつかの実施形態において、組織接着剤パッチを適用する工程は、パッチを身体部分の表面に手で押しつけることを含む。
【００２２】
身体部分の中への流体の漏出、または身体部分からの流体の漏出を処置することにおける、上記のいずれかにおいて定義されるような組織接着剤パッチの使用を開示することが、本発明のさらなる目的である。本発明のいくつかの実施形態において、上記のいずれかにおいて定義されるような組織接着剤パッチは、動脈もしくは器官の中への流体の漏出、または、動脈もしくは器官からの流体の漏出を処置することにおいて使用される。本発明のいくつかの実施形態において、流体の漏出は、動脈出血、器官組織出血、胆汁吻合、脳脊髄液漏出、硬膜漏出、および、損傷した肺組織における空気漏出からなる群から選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、処置は、組織接着剤パッチを、パッチを身体部分の表面に手で押しつけることによって適用することを含む。
【００２３】
次に、本発明が、図面を参照して説明される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明のパッチの不良態様が、当分野において知られているパッチの不良態様と対比される。
【図２】本発明のパッチの接着強度をフィブリンシーラントの濃度の関数として例示するグラフを示す。
【図３】ポリマーフィルムの異なる配合物を用いて作製される本発明のパッチの分解時間を例示するグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
下記の説明では、本発明の様々な局面が記載されるであろう。説明のために、具体的な詳細が、本発明の完全な理解を提供するために示される。本発明の本質的性質に影響を及ぼすことなく細部において異なる本発明の他の実施形態が存在することが、当業者には明らかであろう。したがって、本発明は、図面において例示され、また、明細書において記載されるものによって限定されるのではなく、添付された請求項において示されている通りであるにすぎず、ただし、適正な範囲は請求項の最も広い解釈によって決定される。
【００２６】
下記の略語が本出願の全体にわたって使用される。
【００２７】
「ＰＥＧ」は、ポリエチレングリコールを示すために使用される。
【００２８】
「ＣＬ」は、カプロラクトンを示すために使用される。
【００２９】
「ＬＡ」は、ラクチドを示すために使用される。
【００３０】
「ＰＥＣＡＬＡ」は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）成分、カプロラクトン（ＣＬ）成分およびラクチド（ＬＡ）成分を含むトリブロックコポリマーを使用するために使用される。用語ＰＥＣＡＬＡに２つの数字が続くとき、最初の数字は親水性（ＰＥＧ）繰り返しユニット対疎水性（ＣＬおよびＬＡ）繰り返しユニットの比率を示しており、２番目の数字はトリブロック側面あたりのラクチドユニットの数を示している。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語「約」は、数量に適用されるとき、名目値の±２５％の範囲を示す。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、組織に付着させられるポリマーフィルムまたは止血用パッチに関して、用語「分解する」および用語「分解」は、当該ポリマーフィルムまたは止血用パッチがより小さな部分に壊れることを示す。
【００３３】
‘５０９号において、本発明者らは、ポリマーフィルムを組織に付着させるように作用するフィブリノーゲン成分を含有し、かつ、フィブリノーゲン成分ではなく、むしろ、ポリマーフィルム自体が、組織を密封するように作用する様々な止血用パッチを開示した。当分野において知られている止血用のパッチおよび手当用品とは対照的に、これらのパッチは、網目状物成分または織物成分、織布または不織布、あるいは、製紙技術において知られている技術によって作製される材料を含んでいない。むしろ、これらのパッチは、当分野において知られている多層の止血用手当用品とは対照的に、フィブリノーゲンおよびトロンビンが組み込まれるポリマーフィルムのただ１つの層を含む（だが、さらなる層が取り扱いまたは貯蔵の容易さのために加えられる実施形態は、本発明の範囲から除外されない）。さらに、フィブリノーゲンシーラント成分が、ただ１つの一体化されたユニットを形成するためにポリマーフィルムに物理的に組み込まれており、このことは、血液凝固剤が自由粉末として存在する当分野において知られているそのような止血用のパッチおよび手当用品とは対照的である。
【００３４】
‘５０９号において開示されるパッチは一般には、当該パッチが組織に貼り付けられた後、数週間の期間にわたってその機械的完全性を保持する。しかしながら、いくつかの用途のために、パッチは理想的には、より速い時間スケールで分解するであろう。例えば、出血の場合には、パッチは、数日以上にわたって所定位置に留まる必要はないかもしれない。理想的には、パッチは、必要な処置を完了するためにちょうど十分に長くその機械的完全性を保持するであろうし、また、その後、当該パッチと患者の身体との間における好ましくない相互作用の可能性を最小限にするために、その後では数日以内に分解するであろう。
【００３５】
本発明者らは、驚くべきことに、ＰＥＣＡＬＡに基づくパッチについて、いくつかのパラメーターが、所望の分解時間を設定するために変更され得ること、および、分解時間が２週間程度であるパッチが容易に製造され得ることを発見した。１つの重要なパラメーターが、トリブロックコポリマーの成分の比率（例えば、ＣＬ：ＬＡ比、または、疎水性成分対親水性成分の比率）である。一般には、ＰＥＧユニットあたりのＣＬユニットが多いほど、分解時間が長くなり、一方、ＰＥＧユニットあたりのＣＡユニットが多いほど、分解時間が短くなる（下記の実施例を参照のこと）。分解時間はまた、ポリマーの結晶化度によっても明らかに制御される；理論によってとらわれることを望まないが、少量のＬＡにより、ＣＬが結晶化することが妨げられ、しかし、ＬＡの割合が高すぎると、ＬＡ自体が結晶化することになり、このことは分解時間を変化させるようである。使用されるＰＥＧの分子量もまた、分解時間に影響を及ぼし得る。したがって、ＰＥＣＡＬＡの成分の相対量を適切に制御することによって、分解時間を所望の長さに微調整することが可能である。
【００３６】
本発明の典型的な実施形態は、３０００〜３５００の間でのＭＷのＰＥＧと、３４：２のＣＬ：ＬＡ比（すなわち、ＰＥＧあたり４個のＬＡユニットおよび６８個のＣＬユニット）を含むＰＥＣＡＬＡフィルムであって、フィブリノーゲン（８ｍｇ／ｃｍ２以下、好ましくは約２ｍｇ／ｃｍ２）およびトロンビン（２０ＩＵ／ｃｍ２以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｃｍ２）を含むフィブリノーゲンシーラントが組み込まれているＰＥＣＡＬＡフィルムを含む。好ましい実施形態において、フィブリノーゲンシーラントはまた、ＣａＣｌ２を含む。フィブリノーゲンシーラントはまた、様々な添加剤を含む場合があり、例えば、フィルムの接着半減期を延ばすための添加剤、医薬活性な薬剤、および鎮痛剤などを含む場合がある。
【００３７】
いくつかの実施形態において、パッチの厚さが約２００μｍである。好ましい実施形態において、パッチは約１桁薄い（典型的には１３０ｎｍ〜１７０ｎｍ）。
【００３８】
上記パッチは、当分野において知られているどのような方法に従ってでも調製される場合がある。例えば、上記パッチは、‘５０９号において開示される方法によって調製することができる。この方法では、ＰＥＣＡＬＡフィルムが、揮発性有機溶媒におけるＰＥＣＡＬＡの溶液から所与の表面（例えば、ガラススライドなど）の上で流し込み成形される。その後、フィルムはその軟化点に加熱され、フィブリノーゲン、トロンビンおよびＣａＣｌ２を含有する粉末化されたフィブリンシーラント混合物が軟化させたポリマーフィルムの表面に散布される。典型的な実施形態において、フィブリンシーラント混合物は２５ｎｍ〜７５ｎｍの粒子サイズに微粉化されている。その後、シーラント混合物は軟化させたポリマーフィルムの表面に押しつけられ、室温に冷却される。その後、フィルムは必要に応じて、当該フィルムが調製された表面から当該フィルムを取り除くことを助けるために、冷凍庫（典型的には約−２０℃での冷凍庫）に入れられる。余分な粉末が振とうによってパッチから除かれ、その後、パッチが、当該パッチが調製された表面から取り除かれる。
【００３９】
本発明者らは近年、上記パッチを製造するための第２のプロセスを開発している。この方法では、特別に変更されたドローダウンコーターが使用され、下記の工程が含まれる：（ａ）真空の供給源とつながっている作業面を所定の温度に加熱する工程、（ｂ）真空を作業面に加える工程、（ｃ）溶液を作業面に適用する工程（ただし、溶液は、溶媒に溶解される、軟化温度によって特徴づけられる生体適合性ポリマーを含む）、（ｄ）ポリマーブレードを作業面の上方の所定の高さに調節する工程、（ｅ）溶液を、ポリマーブレードで作業面を覆って広げる工程、（ｆ）溶媒を蒸発させ、それにより、非透過性の生体適合性ポリマーフィルムを作製する工程、（ｇ）作業面を、軟化温度を超えて加熱する工程、（ｈ）フィブリノーゲンシーラントを含む粉末を、ポリマーフィルムを覆って散布する工程、（ｉ）ポリマーフィルムを覆って、粉末およびポリマーフィルムを覆う上部剥離シートを配置する工程、（ｊ）圧力を上部剥離シートに加え、その結果、少なくとも部分的に粉末をポリマーフィルムの中に組み込むようにし、それにより、接着剤パッチ材のフィルムを形成する工程、（ｋ）上部剥離シートを接着剤パッチ材のフィルムから除く工程、（ｌ）真空を開放する工程、（ｍ）作業面を室温に冷却する工程、および、（ｎ）接着剤パッチ材を作業面から取り除く工程。
【００４０】
上記パッチの典型的な実施形態において、約５Ｎ〜７Ｎの力が、当該パッチを組織から剥がすために必要とされる。次に、図１が参照される。図１には、本発明のパッチの不良態様が例示される。図１Ａは、当分野において知られているタイプの、フィブリンが埋め込まれた網目状物を例示する。剥離力が加えられたとき、網目状物が組織から剥がされ、フィブリンの残留物のみが網目状物の上に残り、組織断片の証拠が網目状物の表面に何ら認められない。この挙動は、当分野において知られている止血用パッチが凝集破壊を受けること、すなわち、接着剤自体がその構造的完全性を失い、断片化し、壊れることを示している。
【００４１】
対照的に、図１Ｂに示されるように、剥離力が本発明のパッチに加えられたときには、組織の断片がフィルム上に留まることを伴って、フィルムが剥離する。このことは、接着剤ではなく、むしろ、組織自体が機械的不具合を受けたことを示している。すなわち、当分野において知られている止血用パッチとは対照的に、本発明のパッチは接着破壊を接着剤と下地との間での境界に沿って受ける。したがって、本発明は、密封能に対する主な寄与が、フィブリンのかなり弱い内部強度ではなく、むしろ、ポリマーフィルムの接着強度から生じるパッチを含む。
【００４２】
次に、図２が参照される。図２には、本発明のパッチの接着強度をフィブリンシーラントの濃度の関数として示すグラフが示される。図から理解され得るように、接着強度が本質的には、存在するフィブリンの量とは無関係である。したがって、本発明のパッチは、当分野において知られているパッチで使用されるよりも有意に少ないフィブリンシーラントを用いて効果的である。本発明の好ましい実施形態において、フィブリンシーラントは、約２ｍｇ／ｃｍ２のフィブリンと、１０ＩＵ／ｃｍ２のトロンビンとを含む。
【実施例】
【００４３】
下記の実施例は、当業者が本発明を行うこと、および使用することを助けるために本発明の好ましい実施形態の例示を提供しており、いかなる点においても限定であるようには意図されない。
【００４４】
本発明の一連の止血用パッチを、異なるＰＥＣＡＬＡ配合物を用いて調製した。ＰＥＣＡＬＡを標準的な文献手順に従って調製した。パッチの分解時間を、少なくとも５つの独立したサンプルについて測定した。実験の結果が表１にまとめられ、図３にグラフにより例示される。
【表１】
2018531116.tif 000003
【００４５】
表において、ＣＬ：ＬＡ比はＰＥＧユニットの数に対して示される。すなわち、ｎ：ｍのＣＬ：ＬＡ比は、ポリマーにおけるそれぞれのＰＥＧユニットについて、２ｎ個のＣＬユニットと、２ｍ個のＬＡユニットとが存在したことを示している。
【００４６】
表から理解され得るように、一般に、分解時間は、ＰＥＧの分子量が増大するにつれて、ＣＬ：ＬＡ比が低下するにつれて、ＰＥＧユニットあたりのＣＬユニットが増大するにつれて、また、ＰＥＧユニットあたりのＬＡユニットが減少するにつれて減少する傾向があった。分解時間がその上、ポリマーの結晶化度の関数でもあるように見えるので、これらの一般則は、ある範囲内でのみ有効である。例えば、ＬＡユニットあたりのＣＬユニットの数を増大させると、ポリマーの結晶化度が増大することになるであろう。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
2018531116.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成29年8月17日(2017.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチであって、
生体適合性のポリエチレングリコール−カプロラクトン−ラクチド（ＰＥＧ−ＣＬ−ＬＡ）トリブロックコポリマー（ＰＥＣＡＬＡ）から構成されるフィルムから作製される裏張り、および
前記生体適合性ポリマー裏張りに組み込まれる、８ｍｇ／ｃｍ２未満のフィブリノーゲンと、２０ＩＵ／ｃｍ２未満のトロンビンとを含むフィブリノーゲンシーラント
を含み、
前記ＰＥＣＡＬＡが、分子量が３０００〜３５００の間であるＰＥＧと、３４：２のＣＬ：ＬＡ比とを含む、フィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチ。
【請求項２】
前記フィブリノーゲンシーラントが、約２ｍｇ／ｃｍ２のフィブリノーゲンと、１０ＩＵ／ｃｍ２のトロンビンとを含む、請求項１に記載のフィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチ。
【請求項３】
前記フィブリノーゲンシーラントが、８ｍｇ／ｃｍ２未満のフィブリノーゲンと、２０ＩＵ／ｃｍ２未満のトロンビンと、ＣａＣｌ２とを含む、請求項１に記載のフィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチ。
【請求項４】
前記フィブリノーゲンシーラントが、８ｍｇ／ｃｍ２未満のフィブリノーゲンと、２０ＩＵ／ｃｍ２未満のトロンビンと、ＣａＣｌ２とからなる、請求項１に記載のフィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチ。
【請求項５】
前記フィブリノーゲンシーラントが、約２ｍｇ／ｃｍ２のフィブリノーゲンと、約１０ＩＵ／ｃｍ２のトロンビンと、ＣａＣｌ２とからなる、請求項４に記載のフィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチ。
【請求項６】
前記ＰＥＣＡＬＡを特徴づける少なくとも１つのパラメーターが、前記パッチに所定の分解時間を提供するように選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のフィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチ。
【請求項７】
前記少なくとも１つのパラメーターが、ＰＥＧの分子量、親水性成分対疎水性成分の比率、ＣＬ：ＬＡ比、および結晶化度からなる群から選択される、請求項６に記載のフィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチ。
【請求項８】
前記所定の分解時間が最大でも２週間である、請求項６に記載のフィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチ。
【請求項９】
前記所定の分解時間が１０日〜１４日の間である、請求項６に記載のフィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチ。
【請求項１０】
約２００μｍの厚さによって特徴づけられる、請求項１〜５のいずれか一項に記載のフィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチ。
【請求項１１】
前記フィブリノーゲンシーラントがさらに、少なくとも１つの添加剤を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組織接着剤パッチ。
【請求項１２】
前記添加剤が、前記フィルムの接着半減期を延ばすための添加剤、医薬的に活性な薬剤、および鎮痛剤からなる群から選択される、請求項１１に記載の組織接着剤パッチ。
【請求項１３】
前記添加剤が、前記フィルムの接着半減期を延ばすためのプラスミン阻害剤である、請求項１２に記載の組織接着剤パッチ。
【請求項１４】
前記添加剤が、標的化放出または制御放出のための医薬活性な薬剤である、請求項１２に記載の組織接着剤パッチ。
【請求項１５】
フィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチを製造するための方法であって、
ポリマーフィルムをＰＥＣＡＬＡから流し込み成形し、それにより、厚さによって特徴づけられるポリマーフィルムを作製すること、
前記ポリマーフィルムを軟化させること、
８ｍｇ／ｃｍ２未満のフィブリノーゲンと、２０ＩＵ／ｃｍ２未満のトロンビンとを含むフィブリノーゲンシーラントを前記ポリマーフィルムの少なくとも１つの表面に配置すること、および
前記ポリマーフィルムを、前記フィブリノーゲンシーラントの少なくとも一部が前記ポリマーフィルムの前記表面に組み込まれるまで押しつけること
を含み、
前記ＰＥＣＡＬＡが、分子量が３０００〜３５００の間であるＰＥＧと、３４：２のＣＬ：ＬＡ比とを含む、方法。
【請求項１６】
フィブリノーゲンに基づく組織接着剤パッチを調製するための方法であって、
真空の供給源とつながっている作業面を所定の温度に加熱すること、
前記真空を前記作業面に加えること、
ＰＥＣＡＬＡの溶液を前記作業面に適用すること、
ポリマーブレードを前記作業面の上方の所定の高さに調節すること、
ＰＥＣＡＬＡの前記溶液を、前記ポリマーブレードで前記作業面を覆って広げること、
前記溶媒を蒸発させ、それにより、厚さによって特徴づけられる非透過性の生体適合性ポリマーフィルムを作製すること、
前記作業面を、前記軟化温度を超えて加熱すること、
フィブリノーゲンシーラントを含む粉末を、前記ポリマーフィルムを覆って散布すること（ただし、前記フィブリノーゲンシーラントは、８ｍｇ／ｃｍ２未満のフィブリノーゲンと、２０ＩＵ／ｃｍ２未満のトロンビンとを含む）、
前記ポリマーフィルムを覆って、前記粉末およびポリマーフィルムを覆う上部剥離シートを配置すること、
圧力を前記上部剥離シートに加え、その結果、少なくとも部分的に前記粉末を前記ポリマーフィルムの中に組み込むようにし、それにより、接着剤パッチ材のフィルムを形成すること、
前記上部剥離シートを接着剤パッチ材の前記フィルムから除くこと、
前記真空を開放すること、
前記作業面を室温に冷却すること、および
前記接着剤パッチ材を前記作業面から取り除くこと
を含み、
前記ＰＥＣＡＬＡが、分子量が３０００〜３５００の間であるＰＥＧと、３４：２のＣＬ：ＬＡ比とを含む、方法。
【請求項１７】
前記フィブリノーゲンシーラントが、８ｍｇ／ｃｍ２未満のフィブリノーゲンと、２０ＩＵ／ｃｍ２未満のトロンビンと、ＣａＣｌ２とを含む、請求項１５または１６のどちらか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記厚さが約２００μｍである、請求項１５または１６のどちらか一項に記載の方法。
【請求項１９】
身体部分の中への流体の漏出、または身体部分からの流体の漏出を処置することにおける、請求項１〜５のいずれか一項に記載される組織接着剤パッチの使用。
【請求項２０】
前記身体部分が動脈または器官である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
流体の前記漏出が、動脈出血、器官組織出血、胆汁吻合、脳脊髄液漏出、硬膜漏出、および、損傷した肺組織における空気漏出からなる群から選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
前記処置が、組織接着剤パッチを、前記パッチを前記身体部分の表面に手で押しつけることによって適用することを含む、請求項１９に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
創傷手当用品、組織被覆剤および組織接着剤が、血液および他の体液の漏出を阻止するために、または防止するために役立つデバイスの例である。これらの手当用品は、開放創を密封し、感染を防止するなどのために役立ち得る。文献において知られている多くのタイプの創傷手当用品および組織接着剤には、１つまたは複数の血液凝固剤（例えば、フィブリノーゲンなど）が組み込まれている。
様々な方法が、医療用途のために好適であるポリマーフィルムを調製するためにこの技術分野において知られている。例えば、欧州特許出願第０３３４９９８号には、微孔性の膜様ポリマーフィルムを調製するための方法であって、粘度が０．０７Ｐａ・ｓ〜０．５Ｐａ・ｓである水相を、水には可溶性であるが、塩化メチレンには可溶性でない増粘剤の使用によって形成すること、水相を、熱可塑性ポリマーを形成するフィルムの、粘度が０．１Ｐａ・ｓ〜１Ｐａ・ｓである５％〜１５％の塩化メチレン溶液において乳化すること、ポリマー溶液を支持体材料の上に広げて、支持体を被覆すること、塩化メチレンを被覆された支持体から蒸発させること、および、水を除くことを含む方法が開示される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
様々な方法がまた、医薬的に効果的な薬剤（例えば、止血剤など）をポリマーマトリックスから放出することができる組成物を調製するためにこの技術分野では知られている。例えば、欧州特許出願第１０９３８２４号には、色素が組み込まれる生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチドなど）が開示されており、この場合、ポリマーが分解するにつれ、色素が放出される。ＰＣＴ特許出願公開第９９／２１９０８号には、医薬剤（例えば、抗ガン薬物など）の遅延放出のための組成物であって、医薬剤が、処置される組織に注入される生分解性ポリマー、または塗布される生分解性ポリマーに組み込まれる組成物が開示される。これらにおいて開示される生分解性ポリマーは、とりわけ、Ａブロックが水不溶性ポリマー（例えば、ポリカプロラクトンまたはポリカプロラクトン−ラクチドコポリマー）であり、Ｂブロックが水溶性ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）であるＡ−Ｂ−Ａトリブロックコポリマーを含む。米国特許第６１９４００５号には、粉末化された医薬的に効果的な薬剤が、温かい脂質マトリックスに噴霧され、それにより、脂質マトリックスが薬剤を覆う方法が開示される。米国特許第６５７９５３７号には、とりわけ、ポリアルキレングリコールを使用してフィブリノーゲン組成物を製造するための方法が開示される。その基本的方法は、フィブリノーゲンおよびフィブロネクチンの溶液を製造し、フィブリノーゲンおよびフィブロネクチンを、ポリアルキレングリコールおよびアミノ酸を加えることによって沈殿させることを含む。米国特許出願公開第２０１２／０１２１５３２号には、乾燥状態にある安定な止血剤組成物を調製するための方法が開示される。乾燥状態の止血剤が様々な割合で乾燥状態のポリマー成分と混合され、その結果、適切な希釈剤（例えば、水）が加えられると、止血剤が組み込まれるポリマーマトリックス（例えば、ヒドロゲル）が、される。
【国際調査報告】
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