(57)【要約】【課題】強いベータアミロイド４０及びベータアミロイド４２産生低下作用を有し、アルツハイマー病に代表されるベータアミロイドに起因する精神神経疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩［式中環Ａはオキサジアゾール環を表し、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環又はピリジン環を表し、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、各々独立して、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ等を表し、環Ｃは置換されていてもよいイミダゾール環、トリアゾール環等を表し、Ｘは−Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５等を表し、Ｒ３及びＲ４は各々独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル等を表し、Ｒ５は置換されていてもよいアリール、アリール−Ｃ１−４アルキル等を表し、Ｒ６は水素原子、Ｃ１−６アルキル等を表し、ｎは０〜３の整数を表す］。【化１】2012180281.tif 000039【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2012180281.tif 000038
[式中、
環Ａは、オキサジアゾール環を表し（ここにおいて、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は各々窒素原子又は酸素原子を表し、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３のうちのいずれか１つが酸素原子であり、それ以外の２つが窒素原子である）
環Ｂは、ベンゼン環又はピリジン環を表し（ここにおいて、Ｙ１及びＹ２は各々ＣＨ又は窒素原子を表し、Ｙ１及びＹ２のうちのいずれか１つが窒素原子であるとき、それ以外の１つがＣＨである）、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、各々独立して、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ２ＣＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１、シアノ又は−ＣＯＯＲ１を表し、
環Ｃは、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環又は置換されていてもよいテトラゾール環を表し（ここにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は各々独立してＣＨ又は窒素原子を表し、Ｚ２が窒素原子であるとき、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４のうち少なくとも１つはＣＨであり、Ｚ２がＣＨであるとき、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４のうち少なくとも２つは窒素原子であり；ＣＨは、複数存在する場合は各々独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）、
Ｘは、ベンゼン環を縮合する８〜１０員の２環性へテロ環、Ｒ５で置換されていてもよい３〜８員の単環の飽和脂肪族含窒素へテロ環（ここにおいて、−（CＲ３Ｒ４）ｎ−は、含窒素ヘテロ環上の窒素原子と結合する）、−ＣＯ−（Ｒ５で置換されていてもよい３〜８員の単環の飽和脂肪族含窒素へテロ環）、アリール−Ｃ１−４アルキル、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、−ＮＲ６ＣＯＲ５、−ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６又は−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル又はフッ素を表し、
Ｒ５は、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、５〜１０員のヘテロアリール又は５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ５が、アリール−Ｃ１−４アルキル又は５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルのとき、該アルキル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ２ＣＯＲ１及び−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１からなる群から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよく、
Ｘ及びＲ５の定義中のアリール、アリール−Ｃ１−４アルキルのアリール部分、５〜１０員のヘテロアリール及び５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルのヘテロアリール部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、水酸基、カルボキシル、−ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、アリール及び３〜８員の単環の飽和脂肪族へテロ環からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
ｎは、０〜３の整数を表す。］
で表される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
環Ｃがイミダゾール環であって、Ｚ２が窒素原子であり、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４が、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよいＣＨである、
請求項１に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｙ１及びＹ２がいずれもＣＨである、
請求項１又は請求項２に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
環Ｂがピリジン環であって、Ｙ１が窒素原子であり、Ｙ２がＣＨである、
請求項１又は請求項２に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｗ１及びＷ２が窒素原子であり、Ｗ３が酸素原子である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｗ１及びＷ３が窒素原子であり、Ｗ２が酸素原子である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｗ１が酸素原子であり、Ｗ２及びＷ３が窒素原子である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３が、各々独立して、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ｎが、０である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｘが、−ＮＲ５Ｒ６である、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
環Ｃがメチルで置換されているイミダゾール環であって、Ｚ２が窒素原子であり、Ｚ１及びＺ４がＣＨであり、Ｚ３がＣ−ＣＨ３である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｘ及びＲ５の定義中のアリール、アリール−Ｃ１−４アルキルのアリール部分、５〜１０員のヘテロアリール及び５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルのヘテロアリール部分の置換基が、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニルからなる群から選ばれる１〜３個の基である、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ５が、アリール又はアリール−Ｃ１−４アルキルである、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするベータアミロイドに起因する疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１６】
ベータアミロイドに起因する疾患が、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス又は脳血管アンギオパチーである、請求項１５に記載の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベータアミロイド（Ａβ）産生低下作用を有する医薬として有用な新規なオキサジアゾール誘導体に関する。より詳しくは、アルツハイマー病、ダウン症などのＡβが関与する神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規なオキサジアゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、神経細胞の変性、脱落とともに老人斑の形成と神経原繊維変化を特徴とする神経変性疾患であり、認知機能の低下や人格変化を引き起こす認知症の一種である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤などを用いた症状改善を目的とした薬剤による対症療法に限られており、アルツハイマー病の原因に対する治療及び／又は予防のための有効な方法はない。
【０００３】
Ａβは、凝集することで老人斑を形成し、神経細胞の変性・脱落を引き起こす。Ａβはアミノ酸数によっていくつかの種類に分けられるが、その中でもアミノ酸が４０個のＡβ４０及び４２個のＡβ４２は凝集性が高く、他種と比較して早期に脳内に沈着し易く、細胞毒性が強いことが知られている。また、家族性アルツハイマー病においては、より凝集性の高いＡβ４２の産生が亢進していることが知られている。これらの理由から、アルツハイマー病の発現はＡβの産生と深く関わっていると考えられている。よって、Ａβ４０及びＡβ４２の産生を低下させる薬剤はアルツハイマー病の治療剤及び／又は予防剤になり得ると考えられている。また、Ａβはダウン症又は他のＡβに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス、脳血管アンギオパチー等）の原因の１つとして考えられている。
【０００４】
アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）がまずベータセクレターゼにより切断され、引き続いてプレセニリンを構成因子とするガンマセクレターゼによって切断されることでＡβが産生される。そのため、ベータ及びガンマセクレターゼを標的とした薬剤は、Ａβ産生を抑制することとなり、アルツハイマー病の治療剤及び／又は予防剤となることが期待される。Ａβ産生を抑制する化合物が知られているが、オキサジアゾールを主要構造とする本願発明の化合物とは化学構造が異なる（例えば、特許文献１や特許文献２を参照）。オキサジアゾールを主要構造とするＧＰＲ１１９アゴニストが知られているが、Ａβ産生抑制剤である本願発明の化合物とは用途が全く異なる（特許文献３を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０４／１１０３５０号
【特許文献２】国際公開第０８／１５６５８０号
【特許文献３】国際公開第０７／００３９６０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、強いＡβ４０及びＡβ４２産生低下作用を有し、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する精神神経疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強いＡβ産生低下作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるオキサジアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。
【０００８】
［項１］下記式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2012180281.tif 000002
【００１０】
[式中、
環Ａは、オキサジアゾール環を表し（ここにおいて、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は各々窒素原子又は酸素原子を表し、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３のうちのいずれか１つが酸素原子であり、それ以外の２つが窒素原子である）
環Ｂは、ベンゼン環又はピリジン環を表し（ここにおいて、Ｙ１及びＹ２は各々ＣＨ又は窒素原子を表し、Ｙ１及びＹ２のうちのいずれか１つが窒素原子であるとき、それ以外の１つがＣＨである）、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、各々独立して、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ２ＣＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１、シアノ又は−ＣＯＯＲ１を表し、
環Ｃは、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環又は置換されていてもよいテトラゾール環を表し（ここにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は各々独立してＣＨ又は窒素原子を表し、Ｚ２が窒素原子であるとき、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４のうち少なくとも１つはＣＨであり、Ｚ２がＣＨであるとき、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４のうち少なくとも２つは窒素原子であり；ＣＨは、複数存在する場合は各々独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）、
Ｘは、ベンゼン環を縮合する８〜１０員の２環性へテロ環、Ｒ５で置換されていてもよい３〜８員の単環の飽和脂肪族含窒素へテロ環（ここにおいて、−（CＲ３Ｒ４）ｎ−は、含窒素ヘテロ環上の窒素原子と結合する）、−ＣＯ−（Ｒ５で置換されていてもよい３〜８員の単環の飽和脂肪族含窒素へテロ環）、アリール−Ｃ１−４アルキル、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、−ＮＲ６ＣＯＲ５、−ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６又は−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル又はフッ素を表し、
Ｒ５は、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、５〜１０員のヘテロアリール又は５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ５が、アリール−Ｃ１−４アルキル又は５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルのとき、該アルキル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ２ＣＯＲ１及び−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１からなる群から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよく、
Ｘ及びＲ５の定義中のアリール、アリール−Ｃ１−４アルキルのアリール部分、５〜１０員のヘテロアリール及び５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルのヘテロアリール部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、水酸基、カルボキシル、−ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、アリール及び３〜８員の単環の飽和脂肪族へテロ環からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
ｎは、０〜３の整数を表す。］
で表される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【００１１】
［項２］環Ｃがイミダゾール環であって、Ｚ２が窒素原子であり、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４が、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよいＣＨである、
項１に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【００１２】
［項３］Ｙ１及びＹ２がいずれもＣＨである、
項１又は項２に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【００１３】
［項４］環Ｂがピリジン環であって、Ｙ１が窒素原子であり、Ｙ２がＣＨである、
項１又は項２に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【００１４】
［項５］環Ｂがピリジン環であって、Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２が窒素原子である、
項１又は項２に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【００１５】
［項６］Ｗ１及びＷ２が窒素原子であり、Ｗ３が酸素原子である、
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【００１６】
［項７］Ｗ１及びＷ３が窒素原子であり、Ｗ２が酸素原子である、
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【００１７】
［項８］Ｗ１が酸素原子であり、Ｗ２及びＷ３が窒素原子である、
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【００１８】
［項９］Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３が、各々独立して、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである、
項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【００１９】
［項１０］ｎが、０である、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【００２０】
［項１１］Ｘが、−ＮＲ５Ｒ６である、
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【００２１】
［項１２］環Ｃがメチルで置換されているイミダゾール環であって、Ｚ２が窒素原子であり、Ｚ１及びＺ４がＣＨであり、Ｚ３がＣ−ＣＨ３である、
項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【００２２】
［項１３］Ｘ及びＲ５の定義中のアリール、アリール−Ｃ１−４アルキルのアリール部分、５〜１０員のヘテロアリール及び５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルのヘテロアリール部分の置換基が、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニルからなる群から選ばれる１〜３個の基である、
項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【００２３】
［項１４］Ｒ５が、アリール又はアリール−Ｃ１−４アルキルである、
項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【００２４】
［項１５］式（Ｉ）で表される化合物が、
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例１の化合物）、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例８の化合物）、
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例１２の化合物）、
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例１４の化合物）、
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例１５の化合物）、
５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（４−ビフェニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例１６の化合物）、
５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（３−ビフェニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例１７の化合物）、
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例１８の化合物）、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例１９の化合物）、
５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例２１の化合物）、
５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例２２の化合物）、
５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例２３の化合物）、及び
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例２４の化合物）、
からなる群から選択される項１記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【００２５】
［項１６］項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【００２６】
［項１７］項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするベータアミロイドに起因する疾患の治療剤又は予防剤。
【００２７】
［項１８］ベータアミロイドに起因する疾患が、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス又は脳血管アンギオパチーである、項１７に記載の治療剤又は予防剤。
【発明の効果】
【００２８】
本発明化合物はアルツハイマー病、ダウン症又は他のＡβに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス、脳血管アンギオパチー等）に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
【００３０】
式（Ｉ）中、環Ａは、式（Ｉ’−１）〜（Ｉ’−３）に示すオキサジアゾール環［例えば、式（Ｉ’−１）の環は、Ｗ１及びＷ２が窒素原子であり、Ｗ３が酸素原子であるオキサジアゾール環を表す。］を意味する。
【００３１】
【化２】
2012180281.tif 000003
【００３２】
式（Ｉ）中、環Ｂは、式（Ｉ’−４）〜（Ｉ’−６）に示すベンゼン環又はピリジン環［例えば、式（Ｉ’−５）の環は、Ｙ１がＣＨでありＹ２が窒素原子であるピリジン環を表す。］を意味する。
【００３３】
【化３】
2012180281.tif 000004
【００３４】
式（Ｉ）中、環Ｃは、式（Ｉ’−７）に示すイミダゾール環［式（Ｉ’−７）の環は、Ｚ２が窒素原子でありＺ１、Ｚ３及びＺ４がＣＨであるイミダゾール環を表す。］、式（Ｉ’−８）〜（Ｉ’−１１）に示すトリアゾール環、又は式（Ｉ’−１２）及び（Ｉ’−１３）に示すテトラゾール環を意味する。これら環Ｃのうちイミダゾール環である式（Ｉ’−７）の環が好ましい。
【００３５】
【化４】
2012180281.tif 000005
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
【００３７】
式（Ｉ）中、Ｗ１及びＷ２が窒素原子、Ｗ３が酸素原子、ｎが０、Ｘが−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ６が水素原子である化合物［式（Ｉ−１ａ）の化合物］には、下記の互変異性体が存在し、これらの互変異性体は全て式（Ｉ）の化合物に含まれる。
【００３８】
【化５】
2012180281.tif 000006
【００３９】
（式中、Ｙ1、Ｙ2、Z1、Z2、Z3、Z４、Q1、Q2、Q3及びＲ５は項１の定義に同じである。）
式（Ｉ）中、Ｗ１及びＷ３が窒素原子、Ｗ２が酸素原子、ｎが０、Ｘが−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ６が水素原子である化合物［式（Ｉ−２ａ）の化合物］には、下記の互変異性体が存在し、これらの互変異性体は全て式（Ｉ）の化合物に含まれる。
【００４０】
【化６】
2012180281.tif 000007
【００４１】
（式中、Ｙ1、Ｙ2、Z1、Z2、Z3、Z４、Q1、Q2、Q3及びＲ５は項１の定義に同じである。）
式（Ｉ）中、Ｗ１が酸素原子、Ｗ２及びＷ３が窒素原子、ｎが０、Ｘが−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ６が水素原子である化合物［式（Ｉ−３ａ）の化合物］には、下記の互変異性体が存在し、これらの互変異性体は全て式（Ｉ）の化合物に含まれる。
【００４２】
【化７】
2012180281.tif 000008
【００４３】
（式中、Ｙ1、Ｙ2、Z1、Z2、Z3、Z４、Q1、Q2、Q3及びＲ５は項１の定義に同じである。）
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
【００４４】
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ1−4アルキル」又は「Ｃ1−6アルキル」とは炭素原子数が１〜４又は１〜６の置換基をそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ1−4アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が、「Ｃ1−6アルキル」の場合には、前記に加えて、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。中でも好ましくは、メチル及びエチル、より好ましくはメチルが挙げられる。
【００４５】
「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「Ｃ1−4アルコキシ」又は「Ｃ1−６アルコキシ」とは炭素原子が１〜４又は１〜６のアルコキシをそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ1−4アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が、Ｃ1−６アルコキシ」の場合には、前記に加えて、ぺンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも好ましくは、メトキシ及びエトキシ、より好ましくはメトキシが挙げられる。
【００４６】
「アリール」としては、具体的にはフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチル等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニルが挙げられる。
【００４７】
「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５〜７員環の芳香族複素環基又は２環の９〜１０員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル等が挙げられる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、及びイソキノリルが挙げられる。
【００４８】
「ベンゼン環を縮合する８〜１０員の２環性へテロ環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個又は２個の原子を含む飽和ヘテロ環とベンゼン環が縮環する８〜１０員の２環性の環を意味する。その具体例としては、例えばインドリン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン等が挙げられる。これらのうち、インドリン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが好ましい。
【００４９】
「３〜８員の単環の飽和脂肪族含窒素へテロ環」とは、炭素原子以外に１個又は２個の窒素原子を含む３〜８個の原子で構成される飽和環（ここにおいて、該飽和環は更に１個の炭素原子が酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい）を意味する。具体例としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼチジン等が挙げられる。これらのうち、好ましいものはピペラジン、モルホリン及びピペリジンであり、更に好ましいものはピペラジンである。
【００５０】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくは、フッ素原子及び塩素原子が挙げられる。
【００５１】
「ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル」とは、Ｃ１−４アルキルの１個の水素原子がヒドロキシで置き換わった基を意味し、置き換わる位置は末端に限らず任意の位置である。「ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル」と同様に、「アリール−Ｃ１−４アルキル」、「ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル」「Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル」、「−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１Ｒ２」、「−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ２ＣＯＲ１」又は「−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１」は、Ｃ１−４アルキルの１個の水素原子が上記アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ２ＣＯＲ１又は−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１で置き換わった基を意味する。また、「−ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル」、「−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル」又は−ＣＯ−（Ｒ５で置換されていてもよい３〜８員の単環の飽和脂肪族含窒素へテロ環）は、Ｃ１−４アルキル又はＲ５で置換されていてもよい３〜８員の単環の飽和脂肪族含窒素へテロ環が各スペーサー（−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯ−）を介して結合している各基を意味する。
【００５２】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｘ、Ｑ１〜Ｑ３、Ｒ１〜Ｒ７及びｎの各々の基で、好ましい基は以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
【００５３】
環Ａとして好ましくは、Ｗ１及びＷ２が窒素原子でありＷ３が酸素原子であるオキサジアゾール環［上記（Ｉ’−１）の環］及びＷ１及びＷ３が窒素原子でありＷ２が酸素原子であるオキサジアゾール環［上記（Ｉ’−２）の環］が挙げられる。環Ｂとして好ましくは、Ｙ１及びＹ２がいずれもＣＨであるベンゼン環［上記（Ｉ’−４）の環］及びＹ１がＣＨでありＹ２が窒素原子であるピリジン環［上記（Ｉ’−５）の環］が挙げられ、更に好ましくはＹ１及びＹ２がいずれもＣＨであるベンゼン環［上記（Ｉ’−４）の環］が挙げられる。環Ｃとして好ましくは、Ｚ２が窒素原子でありＺ１、Ｚ３及びＺ４がＣＨであるイミダゾール環［上記（Ｉ’−７）の環］及びＺ１及びＺ２が窒素原子でありＺ３及びＺ４がＣＨであるトリアゾール環［上記（Ｉ’−８）の環］が挙げられ、更に好ましくはＺ２が窒素原子でありＺ１、Ｚ３及びＺ４がＣＨであるイミダゾール環［上記（Ｉ’−７）の環］が挙げられる。
【００５４】
Ｘとして好ましくは、−Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ５が挙げられ、更に好ましくは−ＮＲ５Ｒ６が挙げられる。Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３として好ましくは、各々独立して、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ及びハロゲンが挙げられ、更に好ましくは水素原子及びＣ１−６アルコキシが挙げられる。Ｒ１として好ましくは、水素原子、メチル、エチル及びプロピルが挙げられ、更に好ましくはメチル及びエチルが挙げられる。Ｒ２として好ましくは、水素原子及びメチルが挙げられ、更に好ましくは水素原子が挙げられる。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７として好ましくは、各々独立して、水素原子、メチル、エチル及びフッ素が挙げられ、更に好ましくは水素原子及びメチルが挙げられる。Ｒ５として好ましくは、アリール及びアリール−Ｃ１−４アルキルが挙げられ、更に好ましくはアリール−Ｃ１−４アルキルが挙げられる。Ｘ及びＲ５の定義中のアリール、アリール−Ｃ１−４アルキルのアリール部分、５〜１０員のヘテロアリール及び５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルのヘテロアリール部分の置換基としては、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素及びフェニルが挙げられ、更に好ましくはトリフルオロメチル、フッ素及び塩素が挙げられる。ｎとして好ましくは、０及び１が挙げられ、更に好ましくは０が挙げられる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物における環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｘ、Ｑ１〜Ｑ３、Ｒ１〜Ｒ７及びｎの好ましい具体例としては、以下のものが例示される。環Ａとしては、Ｗ１及びＷ２が窒素原子でありＷ３が酸素原子であるオキサジアゾール環［上記（Ｉ’−１）の環］が好ましく；環Ｂは、Ｙ１及びＹ２がいずれもＣＨであるベンゼン環［上記（Ｉ’−４）の環］が好ましく；環Ｃは、イミダゾール環［上記（Ｉ’−７）の環］が好ましく；Ｘは、−ＮＲ５Ｒ６が好ましく；Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、各々独立して、水素原子及びＣ１−６アルコキシが好ましく；Ｒ１は、メチル及びエチルが好ましく；Ｒ２は、水素原子が好ましく；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素原子及びメチルが好ましく；Ｒ５は、アリール−Ｃ１−４アルキルが好ましく；Ｘ及びＲ５の定義中のアリール、アリール−Ｃ１−４アルキルのアリール部分、５〜１０員のヘテロアリール及び５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルのヘテロアリール部分の置換基は、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素及びフェニルが好ましく；ｎは、０が好ましい。これらの例示の一つ又は任意の複数の組み合わせで限定された前記の各化合物群も好ましい式（Ｉ）の化合物の一つの態様になる。
【００５６】
式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される酸付加塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
【００５７】
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル、ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ｄ６−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド。
【００５８】
本発明化合物の製造方法
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、下記に示す製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ又はＩにより製造することができる。式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、新規化合物であり、例えば、以下に述べる方法、後述する実施例及びそれに準じた方法によって製造することができる。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよい。
【００５９】
［製造法Ａ］
式（Ｉ）中、Ｗ１及びＷ２が窒素原子、Ｗ３が酸素原子である化合物［下記式（Ｉａ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
【００６０】
【化８】
2012180281.tif 000009
【００６１】
（式中、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、項１の定義に同じである。Ｐ１は酸素原子又は硫黄原子である。）
【００６２】
[工程１−１]
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の環化反応を行うことで、化合物（Ｉａ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を、縮合剤等を共存させて反応を行うことで達成される。原料化合物（ＩＩＩ）は公知の方法に準じた方法により合成される（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５８、２００２、５５１３−５５２３、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４６、２００３、１４９２−１５０３、又はＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４２、２００５、１２７３−１２８１を参照）。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（１Ｈ―７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００６３】
［製造法Ｂ］
式（Ｉ）中、Ｗ１及びＷ２が窒素原子、Ｗ３が酸素原子である化合物［下記式（Ｉａ）の化合物］は、下記製造法によっても製造することができる。
【００６４】
【化９】
2012180281.tif 000010
【００６５】
（式中、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、項１の定義に同じである。Ｐ１は酸素原子又は硫黄原子である。）
【００６６】
[工程２−１]
化合物（ＩＶ）と各種カルボン酸等との縮合反応を行うことで、化合物（Ｖ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＩＶ）を、各種カルボン酸等と、縮合剤等を共存させて反応を行うことで達成される。縮合剤等の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（１Ｈ―７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００６７】
また、化合物（Ｖ）は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、各種酸クロリド、酸無水物、カルバモイルクロリド、クロロホルメート、イソシアネート、イソチオシアネート等と化合物（ＩＶ）を反応させることによっても得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００６８】
また、化合物（Ｖ）は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、各種カルボン酸等を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド、低級アルキルエステル等）に変換し反応させ、その後化合物（ＩＶ）と反応させることによっても得られる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、２、４、５−トリクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、２−ピリジルチオールエステル、Ｎ−メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、イソ吉草酸等との混合酸無水物が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００６９】
[工程２−２]
化合物（Ｖ）の環化反応を行うことによっても、化合物（Ｉａ）が得られ、本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（Ｖ）を、酸化剤、縮合剤又は酸等を共存させて反応を行うことで達成される。酸化剤や縮合剤、酸等の具体例としては、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素水、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（１Ｈ―７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、オキシ塩化リン、硫酸、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
【００７０】
［製造法Ｃ］
式（Ｉ）中、Ｗ１及びＷ３が窒素原子、Ｗ２が酸素原子である化合物［下記式（Ｉｂ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
【００７１】
【化１０】
2012180281.tif 000011
【００７２】
（式中、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、項１の定義に同じである。）
【００７３】
[工程３−１]
化合物（ＶＩ）の環化反応を行うことで、化合物（Ｉｂ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、化合物（Ｉｂ）は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、各種酸クロリド、酸無水物、カルバモイルクロリド、クロロホルメート、イソシアネート、イソチオシアネート等と化合物（ＶＩ）を反応させることによって得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
【００７４】
また、化合物（Ｉｂ）は、適当な溶媒中で、各種カルボン酸と化合物（ＶＩ）とを縮合剤等を共存させて反応を行うことによっても得られる。縮合剤等の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（１Ｈ―７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００７５】
また、化合物（Ｉｂ）は、適当な溶媒中で、各種カルボン酸を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド、低級アルキルエステル等）に変換し、その後化合物（ＶＩ）と反応させることによっても得られる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、２、４、５−トリクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、２−ピリジルチオールエステル、Ｎ−メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、イソ吉草酸等との混合酸無水物が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
【００７６】
［製造法Ｄ］
式（Ｉ）中、Ｗ１が酸素原子、Ｗ２及びＷ３が窒素原子である化合物［下記式（Ｉｃ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
【００７７】
【化１１】
2012180281.tif 000012
【００７８】
（式中、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、項１の定義に同じである。）
【００７９】
[工程４−１]
化合物（ＶＩＩＩ）は、適当な溶媒中で、化合物（ＶＩＩ）を塩基存在下、ヒドロキシアミン塩酸塩と反応させることによって得られる。化合物（ＶＩＩ）は公知の方法（例えば、日本化学会編  新実験化学講座  第１４巻  有機合成ＩＩ  丸善株式会社２００５年８月、５１７−５２９頁）又はそれに準じた方法により合成できる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃である。
【００８０】
[工程４−２]
化合物（ＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）を用い、環化反応を行うことで、化合物（Ｉｃ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、化合物（Ｉｃ）は、化合物（ＩＩ）を適当な溶媒中で縮合剤等を共存させて反応を行うことによって得られる。縮合剤等の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（１Ｈ―７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００８１】
また、化合物（Ｉｃ）は、適当な溶媒中で、化合物（ＩＩ）を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド、低級アルキルエステル等）に変換し、その後化合物（ＶＩＩＩ）と反応させることによって得られる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、２、４、５−トリクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、２−ピリジルチオールエステル、Ｎ−メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、イソ吉草酸等との混合酸無水物が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
【００８２】
［製造法Ｅ］
式（Ｉ）中、ｎが０、Ｘが−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５がアリール−Ｃ１−４アルキル又は５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル及びＲ６が水素原子である化合物［下記式（Ｉｄ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
【００８３】
【化１２】
2012180281.tif 000013
【００８４】
（式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は、項１の定義に同じである。Ｒ５はアリール−Ｃ１−４アルキル又は５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルである。）
【００８５】
[工程５−１]
化合物（ＩＸ）から還元的アミノ化反応を行うことで、化合物（Ｉｄ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＩＸ）を各種ケトン又はアルデヒド等と、還元剤等を共存させて反応を行うことで達成される。原料化合物（ＩＸ）は、製造法Ａ、製造法Ｂ、製造法Ｃ又は製造法Ｄに準ずる方法により製造できる。還元剤等の具体例としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、酢酸、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００８６】
［製造法Ｆ］
式（Ｉ）中、ｎが０、Ｘが−ＮＲ６ＣＯＲ５及びＲ６が水素原子である化合物［下記式（Ｉｅ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
【００８７】
【化１３】
2012180281.tif 000014
【００８８】
（式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＲ５は、項１の定義に同じである。）
【００８９】
[工程６−１]
化合物（ＩＸ）と各種カルボン酸との縮合反応を行うことで、化合物（Ｉｅ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＩＸ）を各種カルボン酸等と、縮合剤等を共存させて反応を行うことで達成される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（１Ｈ―７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００９０】
また、化合物（Ｉｅ）は、適当な溶媒中で、各種カルボン酸を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド、低級アルキルエステル等）に変換し反応させ、その後化合物（ＩＸ）と反応させることによっても得られる。活性エステルの具体例としては、ｐニトロフェニルエステル、２、４、５−トリクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、２−ピリジルチオールエステル、Ｎ−メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、イソ吉草酸等との混合酸無水物が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００９１】
［製造法Ｇ］
式（Ｉ）中、ｎが０、Ｘが−ＣＯＮＲ５Ｒ６である化合物［下記式（Ｉｆ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
【００９２】
【化１４】
2012180281.tif 000015
【００９３】
（式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ５及びＲ６は、項１の定義に同じである。Ｐ２はＣ１−６アルキル、ベンジル、アリル、トリフェニルメチル、ｔ−ブチルジメチルシリル等のカルボキシル保護基である。）
【００９４】
[工程７−１]
化合物（Ｘ）の脱保護反応を行うことで、化合物（ＸＩ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（Ｘ）と酸又は塩基等を共存させて加水分解反応を行うことで達成される。原料化合物（Ｘ）は、製造法Ａ、製造法Ｂ、製造法Ｃ又は製造法Ｄに準ずる方法により製造できる。酸の具体例としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化ホウ素等が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。
【００９５】
[工程７−２]
化合物（ＸＩ）と各種アミン（ＨＮＲ５Ｒ６）との縮合反応を行うことで、化合物（Ｉｆ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＸＩ）を、各種アミンと縮合剤等を共存させて反応を行うことで達成される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（１Ｈ―７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００９６】
また、化合物（Ｉｆ）は、適当な溶媒中で、化合物（ＸＩ）を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド、低級アルキルエステル等）に変換し、その後各種アミンと反応させることによっても得られる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、２、４、５−トリクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、２−ピリジルチオールエステル、Ｎ−メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、イソ吉草酸等との混合酸無水物が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００９７】
［製造法Ｈ］
式（Ｉ）中、Ｗ１及びＷ２が窒素原子、Ｗ３が酸素原子、ｎが０及びＸが−ＮＲ５Ｒ６である化合物［下記式（Ｉｇ）の化合物］及びＷ１及びＷ２が窒素原子、Ｗ３が酸素原子、ｎが０及びＸが−ＯＲ５ある化合物［下記式（Ｉｈ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
【００９８】
【化１５】
2012180281.tif 000016
【００９９】
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ５及びＲ６は、項１の定義に同じである。）
【０１００】
[工程８−１]
化合物（ＩＶ）の環化反応を行うことで、化合物（ＸＩＩ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中、各種カルボニル化剤を共存させて反応を行うことで達成される。カルボニル化剤の具体例としては、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
【０１０１】
[工程８−２]
化合物（ＸＩＩ）の脱水縮合反応を行うことで、化合物（Ｉｇ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、各種アミン（ＨＮＲ５Ｒ６）と、縮合剤等を共存させて反応を行うことで達成される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（１Ｈ―７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
【０１０２】
また化合物（Ｉｇ）は、化合物（ＸＩＩ）から２段階の反応を行うことで得られ、常法に従って行うことができる。例えば、第一段階で、化合物（ＸＩＩ）を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、オキシ塩化リン等と反応させることによってクロロ体等を得る。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃である。第二段階で、クロロ体等を適当な溶媒中で各種アミン（ＨＮＲ５Ｒ６）と反応させることで、化合物（Ｉｇ）が得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
【０１０３】
[工程８−３]
また、化合物（ＸＩＩ）から２段階の反応を行うことで、化合物（Ｉｈ）が得られ、常法に従って行うことができる。例えば、第一段階で、化合物（ＸＩＩ）を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、オキシ塩化リン等と反応させることによってクロロ体等を得る。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。第二段階で、クロロ体等を適当な溶媒中で各種アルコール又は各種フェノール（ＨＯＲ５）と塩基共存下で反応させることで、化合物（Ｉｈ）が得られる。塩基の具体例としては、ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
【０１０４】
［製造法Ｉ］
式（Ｉ）中、Ｗ１及びＷ３が窒素原子、Ｗ２が酸素原子、ｎが０及びＸが−ＮＲ５Ｒ６である化合物［下記式（Ｉｉ）の化合物］及びＷ１及びＷ３が窒素原子、Ｗ２が酸素原子、ｎが０及びＸが−ＯＲ５ある化合物［下記式（Ｉｊ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
【０１０５】
【化１６】
2012180281.tif 000017
【０１０６】
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ５及びＲ６は、項１の定義に同じである。）
【０１０７】
[工程９−１]
化合物（ＶＩ）の環化反応を行うことで、化合物（ＸＩＩＩ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中、各種カルボニル化剤を共存させて反応を行うことで達成される。カルボニル化剤の具体例としては、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
【０１０８】
[工程９−２]
化合物（ＸＩＩＩ）の脱水縮合反応を行うことで、化合物（Ｉｉ）が得られ、本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、各種アミン（ＨＮＲ５Ｒ６）と、縮合剤等を共存させて反応を行うことで達成される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（１Ｈ―７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
【０１０９】
また、化合物（Ｉｉ）は、化合物（ＸＩＩＩ）から２段階の反応を行うことで得られ、常法に従って行うことができる。例えば、第一段階で、化合物（ＸＩＩＩ）を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、オキシ塩化リン等と反応させることによってクロロ体等を得る。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃である。第二段階で、クロロ体等を適当な溶媒中で各種アミン（ＨＮＲ５Ｒ６）と反応させることで、化合物（Ｉｉ）が得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
【０１１０】
[工程８−３]
また、化合物（ＸＩＩＩ）から２段階の反応を行うことで、化合物（Ｉｊ）が得られ、常法に従って行うことができる。例えば、第一段階で、化合物（ＸＩＩＩ）を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、オキシ塩化リン等と反応させることによってクロル体等を得る。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃である。第二段階で、クロル体等を適当な溶媒中で各種アルコール又は各種フェノール（ＨＯＲ５）と塩基共存下で反応させることで、化合物（Ｉｊ）が得られる。塩基の具体例としては、ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
【０１１１】
原料化合物［下記式（ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
【０１１２】
【化１７】
2012180281.tif 000018
【０１１３】
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は、項１の定義に同じである。ＰはＣ１−６アルキル、ベンジル、アリル、トリフェニルメチル又はｔ−ブチルジメチルシリル等のカルボニル保護基である。）
【０１１４】
化合物（ＸＩＶ）及び化合物（ＩＩ）は、国際公開第０４／１１０３５０、国際公開第０５／１１５９９０、国際公開第０８／１５６５８０、国際公開第０９／０２８５８８等に開示されている原料化合物から常法に従って製造される。
【０１１５】
[工程１０−１]
化合物（ＸＩＶ）の加水分解反応を行うことで、化合物（ＩＩ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＸＩＶ）と酸又は塩基等を共存させて反応を行うことで達成される。酸の具体例としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化ホウ素等が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。
【０１１６】
[工程１０−２]
化合物（ＩＩ）から２段階の反応を行うことで、化合物（ＸＶ）が得られ、常法に従って行うことができる。例えば、第一段階で、化合物（ＩＩ）を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、各種カルボン酸を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド、低級アルキルエステル等）に変換し、その後アンモニアと反応させることによってアミド体を得る。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。第二段階で、アミド体を適当な溶媒中で脱水試薬と反応させることで、化合物（ＸＶ）が得られる。脱水試薬の具体例としては、チオニルクロリド、オキシ塩化リン、トリフルオロ酢酸無水物等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
【０１１７】
[工程１０−３]
化合物（ＸＩＶ）とヒドラジンとを反応を行うことで、化合物（ＩＶ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＸＩＶ）を、ヒドラジンと共存させて反応を行うことで達成される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
【０１１８】
[工程１０−４]
化合物（ＶＩ）は、適当な溶媒中で、化合物（ＸＶ）を塩基存在下、ヒドロキシアミン塩酸塩と反応させることによって得られる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
【０１１９】
本発明の化合物は、アルツハイマー病、ダウン症又は他のＡβに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス、脳血管アンギオパチー等）に対する治療剤及び／又は予防剤となり得る。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。
【０１２０】
本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。
【０１２１】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。
【実施例】
【０１２２】
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
【０１２３】
明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線、ｂｒｔは幅広い三重線及びＪは結合定数を意味する。
【０１２４】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（ｍｉｎ）で示す。
検出機器：
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ  Ｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（４０ｅＶ）
ＨＰＬＣ：
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ １０ＡＴＶＰ
Ｃｏｌｕｍｎ：
Ｓｈｉｓｅｉｄｏ  ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＡＣＲ（Ｓ−５ｕｍ， ４．６ｍｍ×５０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：
Ａ液：０．０３５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ、Ｂ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−０．５ｍｉｎ；Ａ／Ｂ  ＝  １０：９０
０．５−５．９ｍｉｎ；Ａ／Ｂ  ＝  ９９：１
５．９−６．４ｍｉｎ；Ａ／Ｂ  ＝  ９９：１
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：
２．８ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：
２２０ｎｍ
カラム温度：
４０℃
【０１２５】
参考例１−１：
４−（４−ブロモベンジル）チオセミカルバジド
【０１２６】
【化１８】
2012180281.tif 000019
【０１２７】
［工程１］：１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１０．４ｇ）をＤＭＦ（４５ｍＬ）に溶かした後、ｐ−ブロモベンジルアミン塩酸塩（１０．０ｇ）及びトリエチルアミン（１８．１ｍＬ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液を添加し、室温下で３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、４−ブロモベンジルイソチオシアネート５．９３ｇを得た。
【０１２８】
［工程２］：４−ブロモベンジルイソチオシアネイト（３．８３ｇ）のエタノール（１８ｍＬ）溶液に−１０℃下、ヒドラジン１水和物（１．２２ｍＬ）をゆっくり滴下し、室温で１２時間攪拌した。反応溶液にジイソプロピルエーテルを加えて析出した結晶物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥した。真空乾燥することにより、結晶物として４−（４−ブロモベンジル）チオセミカルバジドを５２３ｍｇ得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２５９（Ｍ＋＋１）
【０１２９】
参考例１−２〜１−１１：
対応する原料化合物を用い、参考例１−１に記載の方法と同様に反応・処理して表１に示す化合物を得た。
【０１３０】
【表１】
2012180281.tif 000020
【０１３１】
実施例１：
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
【０１３２】
【化１９】
2012180281.tif 000021
【０１３３】
［工程１］：３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（１８．３ｇ）と炭酸カリウム（４１．５ｇ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）にヨウ化メチル（１８．７ｍＬ）を室温下で滴下し、室温で２４時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、析出した結晶を濾取し、水洗、真空乾燥（５０℃）した。固体としてメチル ３−メトキシ−４−ニトロベンゾエート５．２６ｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２１２（Ｍ＋＋１）
【０１３４】
［工程２］：工程１で得られたメチル ３−メトキシ−４−ニトロベンゾエート（８８．７ｇ）のエタノール（３００ｍＬ）、塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に５０％ｗｅｔパラジウム炭素（１８．０ｇ）を加えて、室温下、常圧で７時間水素添加を行った。反応液をセライト濾過し、減圧濃縮した。更に、トルエン共沸し、固体としてメチル４−アミノ−３−メトキシベンゾエート４７．０ｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) １８２（Ｍ＋＋１）
【０１３５】
［工程３］：ギ酸（３２．１ｍＬ）に室温下で無水酢酸（２６．８ｍＬ）を滴下し、室温で４０分間攪拌した。そこに、工程２で得られたメチル  ４−アミノ−３−メトキシベンゾエート（１２．８ｇ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、析出した結晶を濾取、水洗、真空乾燥（５０℃）し、メチル ４−（ホルミルアミノ）−３−メトキシベンゾエート１２．２７ｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２１０（Ｍ＋＋１）
【０１３６】
［工程４］：工程３で得られたメチル  ４−（ホルミルアミノ）−３−メトキシベンゾエート（１２．２７ｇ）、炭酸セシウム（３８．２ｇ）、ヨウ化カリウム（９７４ｍｇ）のＤＭＦ（５９ｍＬ）溶液に、室温下でクロロアセトン（９．４０ｍＬ）を滴下し、室温で５時間攪拌した。更に、炭酸セシウム（１９．０ｇ）、ヨウ化カリウム（９７４ｍｇ）、クロロアセトン（４．７０ｍＬ）を加えて、1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、油状物としてメチル  ４−［ホルミル（２−オキソプロピル）アミノ］−３−メトキシベンゾエート１５．５gを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２６６（Ｍ＋＋１）
【０１３７】
［工程５］：工程４で得られたメチル  ４−［ホルミル（２−オキソプロピル）アミノ］−３−メトキシベンゾエート（１５．５ｇ）、ギ酸アンモニウム（２２．６ｇ）の酢酸（３３．５ｍＬ）溶液を１４０℃で５時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、氷冷下で３０％アンモニア水（５０ｍＬ）を加えて中和した。反応液に酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、固形物としてメチル ３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾエート７．９２ｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２４７（Ｍ＋＋１）
【０１３８】
［工程６］：工程５で得られたメチル ３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾエート（１．０ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に１規定塩酸水溶液を加えることでｐＨを３に合わせ、３ｍＬにまで減圧濃縮した。生じた沈殿を濾取、水洗・乾燥し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸０．５６ｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２３３（Ｍ＋＋１）
【０１３９】
［工程７］：工程６で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸（２３２ｍｇ）と、参考例１−１で得られた４−（４−ブロモベンジル）チオセミカルバジド（２００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７００ｍｇ）を加え、室温にて４８時間撹拌した。反応混合物に水及びジエチルエーテルを加え、生じた結晶をろ取し、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（９６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO)δ: 8.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.3-7.6 (m, 7H), 7.20 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)
【０１４０】
実施例２−１７：
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表２に示す化合物を得た。
【０１４１】
【表２】
2012180281.tif 000022
【０１４２】
【表３】
2012180281.tif 000023
【０１４３】
【表４】
2012180281.tif 000024
【０１４４】
実施例１８：
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
【０１４５】
【化２０】
2012180281.tif 000025
【０１４６】
［工程１］：実施例１の工程５で得られたメチル ３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾエート(５００ｍｇ)及びヒドラジン１水和物（４００ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を１２時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル、水を加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、3−メトキシ−４−（４−メチル−１H−イミダゾール−１−イル）ベンゾヒドラジド１７５ｍｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２４７（Ｍ＋＋１）
【０１４７】
［工程２］：工程１で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾヒドラジド（１．７２ｇ）のＴＨＦ（１６５ｍＬ）溶液に、室温下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８１ｇ）を加えた。窒素雰囲気下、トリホスゲン（８３５ｍｇ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液を室温にて滴下し加え、５０℃にて１２時間攪拌した。反応液を室温で攪拌後、沈殿物をろ取、乾燥し、５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン１．７７ｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２７３（Ｍ＋＋１）
【０１４８】
［工程３］：ＤＭＦ（４ｍＬ）に工程２で得られた５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（１３６ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ）を加え、更に２，４−ジフルオロベンジルアミン（１４３ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。反応液にベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート（２４３ｍｇ）を加え、室温にて１夜攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン１００ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.75 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.52-7.46 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.96 (1H, s), 6.90-6.82 (2H, m), 5.91 (1H, m), 4.64 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.92 (3H, s), 2.30 (3H, s)
【０１４９】
実施例１９―２７：
対応する原料化合物を用いて実施例１８と同様に反応・処理し、表３に示す化合物を得た。
【０１５０】
【表５】
2012180281.tif 000026
【０１５１】
【表６】
2012180281.tif 000027
【０１５２】
実施例２８：
２−（４−ブロモベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール
【０１５３】
【化２１】
2012180281.tif 000028
【０１５４】
４−ブロモフェニル酢酸（１００ｍｇ）を塩化チオニル（３ｍＬ）中にて３時間加熱還流した。塩化チオニルを減圧留去し、残渣を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解した。この塩化メチレン溶液を、実施例１８の工程１で得られた3−メトキシ−４−（４−メチル−１H−イミダゾール−１−イル）ベンゾヒドラジド（５０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０８５ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に滴下して加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液にクロロホルム及び水を加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０５３ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（２９ｍｇ）を加え、室温にて６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化メチレンを加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、２−（４−ブロモベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール４７ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.6-7.8 (m, 3H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 6.0 Hz. 1H), 7.26 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
【０１５５】
実施例２９−３２：
対応する原料化合物を用いて実施例２８と同様に反応・処理し、表４に示す化合物を得た。
【０１５６】
【表７】
2012180281.tif 000029
【０１５７】
実施例３３：
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
【０１５８】
【化２２】
2012180281.tif 000030
【０１５９】
［工程１］：実施例１８の工程１で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１H−イミダゾール−１−イル）−ベンゾヒドラジド（２００ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、氷冷下モノメチルオキサリルクロリド（０．０７５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．２２６ｍＬ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、メチル  ２−｛［３−メトキシ−４−(４−メチル−１H−イミダゾール−１−イル)フェニル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシレート１４０ｍｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ３３３（Ｍ＋＋１）
【０１６０】
［工程２］： 工程１で得られたメチル  ２−｛［３−メトキシ−４−(４−メチル−１H−イミダゾール−１−イル)フェニル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシレート(９２ｍｇ)の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（８０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１４７ｍＬ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、メチル  ５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート９２ｍｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ３１５（Ｍ＋＋１）
【０１６１】
［工程３］：工程２で得られたメチル  ５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（９２ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に１規定塩酸水溶液を加えることでｐＨを３に合わせ、２ｍＬにまで減圧濃縮した。生じた沈殿を濾取、水洗、真空乾燥（５０℃）し、５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸５６ｍｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ３０１（Ｍ＋＋１）
【０１６２】
［工程４］：５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、４−ブロモベンジルアミン（１９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０５０ｍＬ）、Ｏ−（１Ｈ―７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（４１ｍｇ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド６ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.84-7.80 (3H, m), 7.62-7.58 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28-7.25 (2H, m), 7.00 (1H, s), 4.65 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.99 (3H, s), 2.31 (3H, s)
【０１６３】
実施例３４−４１：
対応する原料化合物を用いて実施例３３と同様に反応・処理し、表５に示す化合物を得た。
【０１６４】
【表８】
2012180281.tif 000031
【０１６５】
【表９】
2012180281.tif 000032
【０１６６】
実施例４２：
２−（ベンジルオキシ）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール
【０１６７】
【化２３】
2012180281.tif 000033
【０１６８】
実施例１８の工程１で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１H−イミダゾール−１−イル）ベンゾヒドラジド（１２５ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１０１ｍｇ）及びベンジルオキシカルボニルクロリド（９０ｍｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。更にベンジルオキシカルボニルクロリド（６０ｍｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０２ｍｇ）を加え、１２時間攪拌した。反応液にクロロホルム、水を加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、２−（ベンジルオキシ）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール６ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.80 (1H, s), 7.62-7.51 (4H, m), 7.44-7.38 (4H, m), 6.98 (1H, s), 5.51 (2H, s), 3.96 (3H, s), 2.30 (3H, s)
【０１６９】
実施例４３：
５−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０１７０】
【化２４】
2012180281.tif 000034
【０１７１】
［工程１］：実施例１の工程６で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)安息香酸（８１９ｍｇ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５６３ｍｇ）、炭酸水素アンモニウム（２０４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、室温下でピリジン（０．５０ｍＬ）を加えて、室温で１２時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧留去し、クロロホルム／メタノール（１０:１）、水を加えて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、炭酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、結晶物として３−メトキシー４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ベンズアミド（３４９ｍｇ）を得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２６０（Ｍ＋＋１）
【０１７２】
［工程２］：工程１で得られた３−メトキシー４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ベンズアミド（４８０ｍｇ）のＤＭＦ（４．０ｍｌ）溶液に、０℃下でオキシ塩化リン（０．９７ｍＬ）を加え、室温に戻して2時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、結晶が析出するまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。析出した結晶物をろ過した後、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄・乾燥し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ベンゾニトリル ２塩酸塩（５７２ｍｇ）を得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２１４（Ｍ＋＋１）
【０１７３】
［工程３］：３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ベンゾニトリル ２塩酸塩（５７２ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、室温下で５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０．６９ｍＬ）を加え、１５時間加熱還流した。クロロホルム、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、炭酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラム(クロロホルム/メタノール)で精製し、Ｎ’−ヒドロキシ−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ベンゼンカルボキサミド  オキシム（４０１ｍｇ）を得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２４７（Ｍ＋＋１）
【０１７４】
［工程４］：Ｎ’−ヒドロキシ−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ベンゼンカルボキサミド  オキシム（１２３ｍｇ）とp−ブロモプロピオン酸（８９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  １塩酸塩（１０６ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．２３ｍＬ）を加えて、室温で３時間攪拌し、更に１１０℃で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて抽出した後、有機層を1N 塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、炭酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、５−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール（４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ４３９（Ｍ＋＋１）
【０１７５】
実施例４４：
３−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０１７６】
【化２５】
2012180281.tif 000035
【０１７７】
［工程１］：３−（４−ブロモフェニル）プロパンニトリル（１．８６ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、０℃下で５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２．５ｍＬ）を加え、５０℃で５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて抽出後、有機層を１規定塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、炭酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラム（クロロホルム / メタノール）で精製し、３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシプロパンアミド  オキシム（１．０４ｇ）を得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２４３（Ｍ＋＋１）
【０１７８】
［工程２］：実施例１の工程６で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)安息香酸（１２３ｍｇ）及び工程１で得られた３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシプロパンアミド  オキシム（８９ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  １塩酸塩（１０６ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２３ｍＬ）を加えて、室温で３時間攪拌し、更に１１０℃で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて抽出した後、有機層を１規定塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、炭酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラム（ヘキサン / 酢酸エチル）で精製し、３−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール（１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ４３９（Ｍ＋＋１）
試験例
【０１７９】
以下に、本発明の代表化合物の薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０１８０】
試験例1  ラット胎仔由来神経細胞を用いたAβ産生抑制作用評価
（１）ラット胎仔由来初代培養神経細胞
胎生１６〜１７日齢のＷｉｓｔａｒ系ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  ＲｉｖｅｒＪａｐａｎ，Ｙｏｋｏｈａｍａ，Ｊａｐａｎ）より大脳皮質を摘出し、細胞を単離し培養に供した。具体的には、ＣＯ２吸引により安楽死させた妊娠ラットより胎仔を取り出し、氷冷したＨｅｐｅｓ緩衝液中で胎仔脳を摘出した。次に、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取し、０．３ｍｇ／ｍｌ  ｐａｐａｉｎ（Ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ，ｃａｔ＃Ｐ４７６２，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）溶液中で37℃、5分間振盪することで組織を分散した。１０％の牛胎仔血清を含む培養液に交換することで分散反応を停止し、Ｈｅｐｅｓ緩衝液で洗浄後ピペッティングにより物理的に組織を分散し、ナイロンメッシュ（セルストレーナー，ｃａｔ＃３５２３５０，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）を通し細胞塊を除き、神経細胞懸濁液を得た。懸濁液を１０００ｒｐｍにて４分間遠心分離し、上清を除いた。次に、細胞を少量のＨｅｐｅｓ緩衝液にて再懸濁した後細胞数を計数し、１ｗｅｌｌあたり１×１０５個となるよう培地で神経細胞を希釈し、ｐｏｌｙ−Ｄ−ｌｙｓｉｎｅでコートした９６ウェルプレート（ｃａｔ＃３５６４６１，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）に播種した。培地には０．５ｍＭ  Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（ｃａｔ＃２５０３０−０８１，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）、ペニシリン・ストレプトマイシン（ｃａｔ＃１５１４０−１２２，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）及び２％  Ｂ２７Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（ｃａｔ＃１７５０４−０４４，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を含むＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ（ｃａｔ＃２１１０３−０４９，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用した。播種した細胞は、５％  ＣＯ２下３７℃インキュベーターにて3日間培養した。
【０１８１】
（２）化合物添加及びサンプリング、細胞生存の評価
培養3日目に以下の通り試験化合物の添加を行った。試験化合物のＤＭＳＯ溶液を最終濃度の１００倍濃度で作製した。この溶液を培地で１００倍希釈した。細胞の培地を全量除去し、試験化合物を含む培地を１００又は２００μｌ／ｗｅｌｌ添加した。対照群には試験化合物を含まないＤＭＳＯを含有する培地を添加した。化合物添加後１〜３日間培養した後培地を回収し、ＥＬＩＳＡによるAβ測定の試料とした。また、培地を回収後の細胞はＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８（ｃａｔ＃ ３４７−０７６２１，Ｄｏｊｉｎｄｏ， Ｋｕｍａｍｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を用いて生存の評価を行った。具体的には、培地を除去した細胞にＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８試薬を１０％含む３７℃に温めた培地を１００μｌ／ｗｅｌｌ添加し、５％ ＣＯ２下３７℃インキュベーターにて１〜３時間培養した後、各ｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度を測定した。測定の際、細胞を播種しないｗｅｌｌにＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８試薬を含む培地を加えたものをバックグラウンド（ｂｋｇ）として設定した。以下の数式に従って各ｗｅｌｌの値を算出し、ＤＭＳＯ処理した対照群（ｃｔｒｌ）に対する比率（％ ｃｏｎｔｒｏｌ）として評価を行った。
％ ｃｏｎｔｒｏｌ ＝ (Ａ４５０＿ｓａｍｐｌｅ -Ａ４５０＿ｂｋｇ) ／ (Ａ４５０＿ｃｔｒｌ - Ａ４５０＿ｂｋｇ) × １００
Ａ４５０＿ｓａｍｐｌｅ：試験化合物処理したｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度
Ａ４５０＿ｂｋｇ：バックグラウンドｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度
Ａ４５０＿ｃｔｒｌ：ＤＭＳＯ処理したｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度
【０１８２】
（３）AβＥＬＩＳＡ
AβのＥＬＩＳＡによる定量は、和光純薬工業株式会社のＨｕｍａｎ／Ｒａｔβａｍｙｌｏｉｄ (４２) ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ， Ｈｉｇｈ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ（ｃａｔ＃ ２９２−６４５０１）及びＨｕｍａｎ／Ｒａｔβａｍｙｌｏｉｄ (４０) ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ（ｃａｔ＃ ２９４−６２５０１）を用いて、メーカー推奨のプロトコール（添付文書に記載の方法）にて行った。測定結果は、対照群の培地中のAβ濃度を１００％とし、各試験化合物による阻害活性を百分率で表した。
（４）本発明化合物のＡβ産生抑制作用のデータを表６に示す。
【０１８３】
【表１０】
2012180281.tif 000036
【０１８４】
【表１１】
2012180281.tif 000037
【０１８５】
本発明の化合物を上述の生物学的試験で評価したところ、２．５μＭの濃度で、Ａβ産生抑制作用を示す化合物を多数見出した。特に、実施例１、８、１２、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２１、２２、２３、２４は、２．５μＭの濃度で強いＡβ産生抑制作用を示した。
【産業上の利用可能性】
【０１８６】
以上で説明したように、本発明の化合物はベータアミロイド産生抑制効果を示す。したがって、本発明の化合物はアルツハイマー病、ダウン症又は他のベータアミロイドに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス、脳血管アンギオパチー等）に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。