(57)【要約】【課題】気管支喘息、鼻炎および副鼻腔炎に対し５員環化合物と併用剤の組合せ医薬を提供する。【解決手段】    式（１）  【化１】2012082157.tif 000011で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤とを組み合わせた気管支喘息、鼻炎および副鼻腔炎の治療方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2012082157.tif 000009
で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体またはＴＮＦα阻害剤のいずれかと組み合わせることを特徴とする気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎に対する治療用医薬組成物。
【請求項２】
併用剤がＣＲＴＨ２拮抗剤である請求項１記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
【請求項３】
併用剤がＴＬＲ７アゴニストである請求項１記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
【請求項４】
併用剤がＴＬＲ８アゴニストである請求項１記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
【請求項５】
併用剤がＴＬＲ９アゴニストである請求項１記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
【請求項６】
併用剤がＰＤＥ４阻害剤である請求項１の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
【請求項７】
併用剤がＶＬＡ−４拮抗剤である請求項１記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
【請求項８】
併用剤がＣＣＲ３拮抗剤である請求項１記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
【請求項９】
併用剤がＣＸＣＲ１／２拮抗剤である請求項１記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
【請求項１０】
併用剤が５−リポキシゲナーゼ阻害剤である請求項１記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
【請求項１１】
併用剤が５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤である請求項１記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
【請求項１２】
併用剤がＮＫ１／２拮抗剤である請求項１記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
【請求項１３】
併用剤がＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤である請求項１記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
【請求項１４】
併用剤が抗ＩｇＥ抗体である請求項１記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
【請求項１５】
併用剤がＴＮＦα阻害剤である請求項１記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
【請求項１６】
式（１）
【化２】
2012082157.tif 000010
で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤とを組み合わせることを特徴とする、気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式(1)で表される、Ｎ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアまたは薬学的に許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤のいずれかと組み合わせることを特徴とする医薬に関する。
【０００２】
【化１】
2012082157.tif 000002
更に詳しくは、本発明は、気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎の治療に有効な上記化合物(1) または薬学的に許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤のいずれかと組み合わせることを特徴とする医薬に関する。
【背景技術】
【０００３】
特許文献１には、アレルギー疾患治療剤として使用する場合は、特許文献１の化合物と抗アレルギー剤（化学伝達物質遊離阻害剤、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤、抗トロンボキサン剤など） や、気管支喘息においては気管支拡張剤（テオフィリンなどのキサンチン系製剤、β 刺激剤）、抗コリン剤との併用が可能であることが記載されている。
特許文献２には、喘息、鼻炎、副鼻腔炎または慢性閉塞性肺疾患に対して、特許文献１の化合物とステロイド剤またはステロイド配合剤とを併用もしくは配合できることが記載されている。
特許文献３には、慢性閉塞性肺疾患に対して、特許文献１の化合物と抗アレルギー剤（化学伝達物質遊離阻害剤、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤、抗トロンボキサン剤、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤）、ステロイド剤（吸入ステロイド剤、点鼻ステロイド剤、内服ステロイド剤等）、免疫抑制剤（サイクロスポリン、タクロリムス水和物、ピメクロリムス等）、キサンチン系気管支拡張剤（テオフィリン等）、気管支や鼻腔の拡張薬（β刺激剤、交感神経刺激薬、副交感神経遮断薬（抗コリン薬）等）、ワクチン療法剤、金製剤、漢方製剤、これらの合剤（吸入β刺激剤と吸入ステロイド剤の合剤等）等との併用が可能であることが記載されている。
特許文献４には、Ｎ−｛２−［２−［（３−フルオロフェニル）イミノ］−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアと抗アレルギー剤（化学伝達物質遊離阻害剤、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤、抗トロンボキサン剤、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤）、ステロイド剤（吸入ステロイド剤、点鼻ステロイド剤、内服ステロイド剤等）、気管支や鼻腔の拡張薬（β刺激剤、交感神経刺激薬、副交感神経遮断薬（抗コリン薬）等）、ワクチン療法剤、漢方製剤、これらの合剤（吸入β刺激剤と吸入ステロイド剤の合剤等）等との併用が可能であることが記載されている。
しかしながら、Ｎ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアまたは薬学的に許容される塩と、併用薬としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤のいずれかと組み合わせることについての記載はない。
気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎に対して様々の薬剤が治療に用いられているが、副作用なく、気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎を完治する薬剤は知られていない。現在、臨床で使用されている気管支喘息、鼻炎治療剤の中でステロイド剤が最も効果的な抗炎症薬であり、剤形としては、静注薬、筋注薬、経口薬、吸入薬、点鼻薬がある。これらの中で吸入ステロイド剤の副作用は少ないと言われるものの、口腔・咽頭カンジダ症、しわがれ声などの局所的影響、眼への影響（白内障、緑内障）、皮膚への影響（被薄化、易出血性）、視床下部・下垂体・副腎機能の抑制、骨への影響（骨粗鬆症、低成長）などの副作用が懸念されている。
また、ステロイド剤以外の抗アレルギー剤についても、発疹などの過敏症や悪心嘔吐などの消化器症状、頻尿、血尿などの膀胱炎様症状、ＧＯＴ，ＧＰＴ上昇などの肝機能障害、眠気、鎮静などの中枢神経抑制症状を発現することが知られており、副作用が懸念されている。
従って、気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎に対しては、これまでの薬剤単剤での使用には限界があると考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第０２／０２５４２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／１２６５８１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／１１８２６８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／１３２５４６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
Ｎ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアまたは薬学的に許容される塩と、併用薬としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤のいずれかとを組み合わせることにより、副作用を示さずに、気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎を相乗的に改善する医薬用途を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討したところ、以下の手段により当該課題を解決することを見いだすに至った。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
（１）式（１）
【０００７】
【化２】
2012082157.tif 000003
で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤のいずれかと組み合わせることを特徴とする気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎に対する治療用医薬組成物。
【０００８】
（２）併用剤がＣＲＴＨ２拮抗剤である（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（３）併用剤がＴＬＲ７アゴニストである（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（４）併用剤がＴＬＲ８アゴニストである（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（５）併用剤がＴＬＲ９アゴニストである（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（６）併用剤がＰＤＥ４阻害剤である（１）の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（７）併用剤がＶＬＡ−４拮抗剤である（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（８）併用剤がＣＣＲ３拮抗剤である（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（９）併用剤がＣＸＣＲ１／２拮抗剤である（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（１０）併用剤が５−リポキシゲナーゼ阻害剤である（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（１１）併用剤が５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤である（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（１２）併用剤がＮＫ１／２拮抗剤である（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（１３）併用剤がＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤である（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（１４）併用剤が抗ＩｇＥ抗体である（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
（１５）併用剤がＴＮＦα阻害剤である（１）記載の気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎治療用医薬組成物。
【０００９】
（１６）式（１）
【００１０】
【化３】
2012082157.tif 000004
で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤とを組み合わせることを特徴とする、気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎を治療する方法。
【００１１】
（１６）式（１）
【００１２】
【化４】
2012082157.tif 000005
で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体、ＴＮＦα阻害剤、抗コリン剤、β２アゴニストあるいはグルココルチコイド類とを組み合わせることを特徴とする、気管支喘息、鼻炎、副鼻腔炎またはアトピー性皮膚炎を治療する方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明により気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎を治療することが可能となった。
さらに詳しくは、気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎に対して、Ｎ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアまたは薬学的に許容される塩と併用剤とを同時もしくは時間差をおいて併用することにより、もしくは配合することによって、相乗効果により、併用剤の投与量を減量することが可能となり、抗アレルギー剤の副作用として知られている発疹などの過敏症や悪心嘔吐、などの消化器症状、頻尿、血尿などの膀胱炎様症状、ＧＯＴ，ＧＰＴ上昇などの肝機能障害、眠気、鎮静などの中枢神経抑制症状を発現しないで治療することが可能となった。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
式（１）のフェニル基のフッ素原子の置換位置は、オルト、メタ、パラのいずれでも良い。従って、式（１）は、以下の３化合物が含まれる。
【００１５】
【化５】
2012082157.tif 000006
【００１６】
Ｎ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアまたは薬学的に許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体、ＴＮＦα阻害剤あるいはグルココルチコイド類のいずれかとを組み合わることにより、気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎の治療に有効である。ここで、鼻炎としては、例えば、アレルギー性鼻炎、花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎、もしくは壊疽性鼻炎が挙げられる。また、副鼻腔炎としては、例えば、慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎、鼻茸形成が挙げられる。
本発明の式(１)の５員環化合物は薬学上許容される塩にすることができる。薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基塩、メグルミン塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩等の有機塩基塩が挙げられる。
本発明には、これらの異性体の混合物や単離されたものが含まれる。本発明には、５員環化合物またはその薬学上許容される塩の水和物等の溶媒和物も含まれる。
【００１７】
Ｎ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアは既存薬と異なる作用メカニズムを有することから、ＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤のいずれかと併用が可能である。
【００１８】
ＣＲＴＨ２拮抗剤としては、例えば、ラマトロバン、ＡＰ−７６１、ＯＤＣ−９１０１、ＴＭ−３０６４２、ＴＭ−３０６４３、ＴＭ−３００８９、ＡＺＤ−１９８１、ＡＺＤ−５９８５、ＡＺＤ−８０７５、ＡＭＧ−８５３及びＱＡＶ−６８０が挙げられる。
ＴＬＲ７アゴニストとしては、イミキモッド（アルダラ（登録商標））、レスイミキモド（Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）又はイサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎｅ）が挙げられる。
ＴＬＲ８アゴニストとしては、レスイミキモド、ＶＴＸ−１４６３、ＶＴＸ−２３３７が挙げられる。
ＰＤＥ４阻害剤としては、ロフルミラストが挙げられる。
ＶＬＡ−４拮抗剤としては、ナタリズマブ、バラテグラスト（Ｖａｌａｔｅｇｒａｓｔ）、フィラテグラスト、及びＡＴＬ−１１０２、が挙げられる。
ＣＣＲ３拮抗剤としては、バーチリムマブ(ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ)、ＡＳＭ−８、Ｗ−５６７５０が挙げられる。
ＣＸＣＲ１／２拮抗剤としては、ＳＣＨ−５２７１２３、１３２５７５６が挙げられる。
５−リポキシゲナーゼ阻害剤としては、ジレウトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）、ＴＡ−２７０、ＰＦ−４１９１８３４が挙げられる。
５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤としては、２１９０９１４（ＡＭ−１０３）、２１９０９１５（ＡＭ−８０３）が挙げられる。
ＮＫ１／２拮抗剤としては、ＤＮＫ−３３３が挙げられる。
ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤としては、ピトラキンラ（ｐｉｔｒａｋｉｎｒａ、ＡＥＲＯＶＡＮＴ）、ＡＭＧ−３１７、ＣＡＴ−３５４、ＡＩＲ−６４５、ＩＭＡ−０２６、ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ、ＱＡＸ−５７６、ＳＡＲ−２３１８９３が挙げられる。
抗ＩｇＥ抗体としては、ゾレア(ＸＯＬＡＩＲ)、が挙げられる。
ＴＮＦα阻害剤としては、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、サイトファブ及びエタネルセプトが挙げられる。
【００１９】
Ｎ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアまたは薬学的に許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤のいずれかと組み合わせた医薬組成物は、経口的または非経口的に投与できる。経口的に投与する場合、通常の投与形態で投与できる。非経口的には、局所投与剤（吸入剤、点鼻剤、外用剤）、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与できる。経口剤、直腸投与例としては、例えば、カプセル剤、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液又は懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤（貼付剤など）等が挙げられる。
【００２０】
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤を用いて製剤化される。例えば、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。ここで担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。
カプセル剤は、Ｎ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアまたは薬学的に許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤のいずれかと組み合わせた医薬組成物は薬学的に許容される担体と共にカプセル中に入れることにより、薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、又は賦形剤なしにカプセル中に入れることにより製剤できる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは、水性又は非水性の基剤と一種又はそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
【００２１】
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、プロピレングリコール水溶液等が挙げられる。液剤は水を含んでも良い。ポリエチレングリコール及び/又はプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、５員環化合物又はその薬学上許容されうる塩を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加えて製造することができる。また、経口投与に適切な液剤は、５員環化合物又はその薬学上許容されうる塩を分散剤と共に水に加え、増粘することによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然又は合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース又は公知の懸濁化剤等が挙げられる。
【００２２】
局所投与剤としては、上記の液剤及び、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、ナタリズマブまたは薬学的に許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤のいずれかと組み合わせた医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤及び担体と混合し製造できる。軟膏及びクリームは、例えば、水性又は油性の基剤に増粘剤及び/又はゲル化剤を加えて製剤化して得られる。ここで、基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油等が挙げられる。増粘剤としては、例えば、ソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。ローションは、水性又は油性の基剤に、一種類又はそれ以上の薬学的に許容される安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでも良い。Ｎ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアまたは薬学的に許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤のいずれかと組み合わせた医薬組成物は、液剤スプレー、散剤、ドライパウダー、又はドロップにした製剤を経肺的もしくは吸入剤として、又は経鼻的もしくは点鼻剤として投与することもできる。また、液剤もしくは懸濁剤を点眼薬として使用することもできる。
【００２３】
投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、Ｎ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアまたは薬学的に許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤のいずれかと組み合わせた医薬組成物中のＮ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレア含有量については、経口投与する場合には、通常は成人に対し1日あたり約１０〜約１０００ｍｇの範囲、好ましくは約２０〜約６００  ｍｇ、特に好ましくは約４０〜約４００ｍｇの範囲を１回又は数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には、約１〜約３００ｍｇの範囲、好ましくは約３〜約１００ｍｇの範囲を1回又は数回に分けて又は連続的に（点滴）投与することができる。経肺的もしくは吸入剤として、又は経鼻的もしくは点鼻剤として投与する場合には約１〜約３００ｍｇの範囲、好ましくは約３〜約１００ｍｇの範囲を1回又は数回に分けて投与することができる。外用剤（軟膏、クリーム等）として投与する場合には約１〜約１０００ｍｇの範囲、好ましくは約３〜約３００ｍｇの範囲を1回又は数回に分けて塗布することができる。貼付剤としては約１〜約１０００ｍｇの範囲、好ましくは約３〜約３００ｍｇの範囲を1回又は数回に分けて貼付することができる。
投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、Ｎ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアまたは薬学的に許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤のいずれかと組み合わせた医薬組成物中のＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ1/2拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤の含有量については、経口投与する場合には、通常は成人に対し1日あたり約０．０１ｍｇ〜約１０ｇの範囲、好ましくは約０．１ｍｇ〜約５ｇの範囲を1回又は数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には、約０．０１ｍｇ〜約３ｇの範囲、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１ｇの範囲を1回又は数回に分けて又は連続的に（点滴）投与することができる。経肺的もしくは吸入剤として、又は経鼻的もしくは点鼻剤として投与する場合には約０．０１ｍｇ〜約１ｇの範囲、好ましくは約０．１〜約５００ｍｇの範囲を1回又は数回に分けて投与することができる。外用剤（軟膏、クリーム等）として投与する場合には約０．０１ｍｇ〜約３ｇの範囲、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２gの範囲を1回又は数回に分けて塗布することができる。貼付剤としては約０．１ｍｇ〜約１ｇの範囲、好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲を1回又は数回に分けて貼付することができる。
以下、発明を完成するに至った実施例を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００２４】
（参考例１）
α-ブロモ-４’-モルホリノアセトフェノンの合成
４’-モルホリノアセトフェノン（２１．１ｇ）を４８％臭化水素酸水溶液（３５．６  ｍＬ）と混合し、硫酸（３．４０ ｍＬ）を滴下した。混合物を４０℃に加熱し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド(１６．６ｇ)の４８％臭化水素酸水溶液(１５．７ｍＬ)を発熱に注意しながら滴下した。２時間後、２０℃まで冷却し、２０℃で1時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ上物を２４％臭化水素酸水溶液と水で順次洗浄して、トルエン(１７０  ｍＬ)に懸濁した。懸濁液を４５℃に加熱し、８．７％炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下した。すべて溶解したことを確認し、水層を除去した。トルエン層を水洗し、トルエンを留去した。残渣を酢酸(１５０  ｍＬ)に６０℃で溶解し、同温で水を滴下して結晶を析出させた。２０℃まで冷却した後、結晶をろ別した。結晶を酢酸水、水(3回)で順次洗浄し、α-ブロモ-４’-モルホリノアセトフェノンの湿結晶を得た。
【００２５】
（実施例１）
Ｎ−｛２−［２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレア（化合物Ａ）とラマトロバンとの組み合わせ
化合物Ａ１ｇとラマトロバン１ｇと必要により分散剤、増粘剤を混合して医薬品組成物とする。
【００２６】
（実施例２）
Ｎ−｛２−［２−［（３−フルオロフェニル）イミノ］−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレア
（化合物Ｂ）とラマトロバンとの組み合わせ
化合物Ｂ１ｇとラマトロバン１ｇと必要により分散剤、増粘剤を混合して医薬品組成物とする。
【００２７】
（実施例３〜１８）
化合物Ａ，化合物Ｂを用いた、ＴＬＲ７アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤あるいはＴＮＦα阻害剤との組み合わせ
化合物Ａ，化合物Ｂを用いて、実施例１，２と同様にして、ＴＬＲ７アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤あるいはＴＮＦα阻害剤を混合して医薬品組成物とする。下記表は、化合物Ａもしくは化合物ＢとＴＬＲ７アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤もしくはＴＮＦα阻害剤から選ばれた一つの剤との混合比（重量比）を示している。
【００２８】
【表１】
2012082157.tif 000007
【００２９】
【表２】
2012082157.tif 000008
【００３０】
（実施例１９）
モルモット遅発型喘息モデルにおける化合物の評価
実施例１〜１４で得た化合物を用いて評価試験を行う。
Ｈａｒｔｌｅｙ 系雄性モルモット（日本エスエルシーより購入） を入荷後、予備飼育を約１週間した後、２％（ｗ／ｖ）卵白アルブミン（ＯＡ）生理食塩水を超音波式ネブライザー（ＯＭＲＯＮＮＥ−Ｕ１２ 、条件： 霧化量最大、風量最大） を用いて、プラスチックボックス（４匹／ボックス） 内にて５ 分間吸入暴露させ、感作する（ｄａｙ ０） 。同様の操作を７日目に行う。１４ 日目または１５日目に１匹ずつ、２％ ＯＡ を５ 分間吸入させ反応を惹起させる（チャレンジ） 。このチャレンジの１ 時間前に抗ヒスタミン剤のマレイン酸ピリラミン（生理食塩水に溶解、１０ｍｇ／２ ｍｌ／ｋｇ） を腹腔内投与する。試験化合物は０．５％メチルセルロース（ＭＣ） に懸濁し抗原チャレンジの２ 時間前および６時間後の２回、１００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ 腹腔内投与する。コントロール群には同様に０．５％ＭＣ を投与する。
呼吸機能の測定、解析はハトソンらの方法（Ｐｅｎｎｙ Ａ．Ｈｕｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ． Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ １９８８ １３７，５４８−５５７） に準じて行う。抗原チャレンジ前（ 薬物投与前） および抗原チャレンジ５ 分、３ 、１７ 、２０ 時間後に呼吸機能を測定し、波形をＭａｃ Ｌａｂ Ｃｈａｒｔ ｖ３．４ （ＡＤ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ） を用いて取り込み、後刻これを用いて解析した。特異的気道抵抗（ｓｐａｃｉｆｉｃ ａｉｒｗａｙ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ； ｓＧａｗ） を算出し、これを指標に呼吸機能の改善の程度を評価する。
【００３１】
（実施例２０）
モルモット気道内白血球浸潤モデルにおける化合物の評価
感作、チャレンジ、マレイン酸ピリラミンおよび薬物の投与は実施例１５ と同じ方法で行う。
気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ ）回収は、チャレンジの２４時間後に行う。すなわちペントバルビタール（５０ｍｇ／ｍｌ）を０．５ｍｌ／匹、腹腔内投与して麻酔をかけ、十分麻酔のかかったところで開腹し、腹部下降腹大動脈を切断して放血致死さる。横隔膜を切開し、次いで頚部を切開して気管を露呈させ、気管切開後カニューレを挿入し、５ｍｌシリンジを使用して氷冷生理食塩水を５ｍｌ 注入する。注入後、同一回収液を用いて注入と吸引を３回繰り返した後、ステンレスメッシュで濾過後氷上のチューブに回収する。これを２回行い、回収液を同一チューブに回収する（回収液量が７ｍｌ未満のはデータとして採用しない） 。
回収後、目測で回収量を読み取った後に１５００ｒｐｍ、４℃、３分間遠心後上清を捨て、低張溶血処理を行った。１５００ｒｐｍ 、４℃ 、３分間遠心後上清を捨て、０．５ ％ＢＳＡ を含むリン酸緩衝液（ＰＢＳ（−）） １ ｍｌに細胞を懸濁さる。この懸濁液を用いて自動白血球数測定装置で総細胞数を測定する。測定後、サイトスピンを用いてスライド標本を作製し、Ｄｉｆｆ  Ｑｕｉｃｋ 染色キットを用いて染色する。塗沫スライドを光学顕微鏡で観察し、３００細胞中の好酸球、好中球、マクロファージ、リンパ球を測定する。
【産業上の利用可能性】
【００３２】
本発明のＮ−｛２−［２−（フルオロフェニルイミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアの合成中間体であるα-ブロモ-４’-モルホリノアセトフェノンまたは薬学的に許容される塩と、併用剤としてＣＲＴＨ２拮抗剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＸＣＲ１／２拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＮＫ１／２拮抗剤、ＩＬ−４／ＩＬ−１３拮抗剤、抗ＩｇＥ抗体あるいはＴＮＦα阻害剤と組み合わせた医薬組成物は、気管支喘息、鼻炎または副鼻腔炎に対する優れた治療方法である。