(57)【要約】      （修正有）【課題】４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールを煩雑な操作をすることなく、効率よく製造する方法の提供。【解決手段】４，４，４−トリフルオロクロトン酸エステル（１）を出発原料として、アルコール溶媒中、１．０当量以上の水素化ホウ素金属を作用させた後、反応液を水解し、該水解液を蒸留することにより、４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノール（２）を製造する。2012224606.tif 0000102012224606.tif 000011【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2012224606.tif 000008
（式中、ＲはＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基、又はＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表す。）で表される４，４，４−トリフルオロクロトン酸エステルをアルコール溶媒中、１．０当量以上の水素化ホウ素金属を作用させることを特徴とする、下記式（２）：
【化２】
2012224606.tif 000009
で表される４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールの製造法。
【請求項２】
前記アルコール溶媒がエタノールであり、前記水素化ホウ素金属が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の方法により４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールを製造した後、反応液を水解し、当該水解液を蒸留することを特徴とする、４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールの製造法。
【請求項４】
更に、蒸留または抽出操作を行うことを特徴とする、請求項３に記載の４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールの製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
液晶や医薬品の中間体として有用である４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールの製造法としては、例えば、下記の方法が報告されている。
【０００３】
４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチルをエタノール溶媒中で０.５当量の水素化ホウ素ナトリウムを作用させることにより、４，４，４−トリフルオロブタン酸エチルを製造し、これをアルカリ加水分解することにより４，４，４−トリフルオロブタン酸を製造する。続いて、−７８℃で水素化アルミニウムリチウムを加えて還元することにより、４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールを製造する方法（特許文献１）。
【０００４】
４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチルを酸化白金触媒存在下、接触還元することにより、４，４，４−トリフルオロブタン酸エチルを製造し、その後、水素化アルミニウムリチウムを加えて還元することにより、４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールを製造する方法（特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４５６３５２５号明細書
【特許文献２】特開昭６３−４４５６３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
４，４，４−トリフルオロクロトン酸エステルから４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールを得るのに、特許文献１に記載の方法では３工程を要し、特許文献２に記載の方法では２工程を要しており、いずれの方法も操作が煩雑となっている。また、いずれの方法でも、発火性があり工業的に取り扱いが困難な水素化アルミニウムリチウムを使用している等、設備上の制約もある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記に鑑み、本発明者らが鋭意検討した結果、アルコール溶媒中、４，４，４−トリフルオロクロトン酸エステルに対して１．０当量以上の水素化ホウ素金属を作用させることにより、１段階で収率良く４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールが製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、下記式（１）：
【０００９】
【化１】
2012224606.tif 000002
【００１０】
（式中、ＲはＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基、又はＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表す。）で表される４，４，４−トリフルオロクロトン酸エステルをアルコール溶媒中、１．０当量以上の水素化ホウ素金属を作用させることを特徴とする、下記式（２）：
【００１１】
【化２】
2012224606.tif 000003
【００１２】
で表される４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールの製造法である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明にかかる方法より、目的化合物である４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールを簡便に収率良く取得できる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の出発原料である４，４，４−トリフルオロクロトン酸エステルは、下記式（１）：
【００１５】
【化３】
2012224606.tif 000004
【００１６】
で表される（以下、化合物（１）とする）。
【００１７】
上記式（１）中、ＲはＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基、又はＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表す。これらは１以上の置換基を有していてもよい。ここで置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルチオ基、複素環などが挙げられる。
【００１８】
前記アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
【００１９】
前記アルケニル基としては、例えば、ビニル基、又はアリル基などが挙げられる。
【００２０】
前記アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、又はｐ−クロロベンジル基などが挙げられる。
【００２１】
前記アリール基としては、例えば、フェニル基、ｐ−ニトロフェニル基が挙げられる。
【００２２】
前記Ｒとして好ましくは、メチル基又はエチル基であり、更に好ましくは、エチル基である。
【００２３】
前記化合物（１）は、ＵＳ４５６３５２５（特許文献１）に記載された方法に従って製造することができる。具体的には、例えば、トリフルオロアセト酢酸エステルを接触還元して３−ヒドロキシ−４，４，４−トリフルオロブタン酸エステルに変換し、これをメシル化した後、メシレート基を脱離させることにより、前記化合物（１）を簡便に製造することができる。また、Ｒがエチル基の場合は、市販品を入手することもできる。
【００２４】
本発明の生成物である４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールは、下記式（２）：
【００２５】
【化４】
2012224606.tif 000005
【００２６】
で表される（以下、化合物（２）とする）。
【００２７】
以下、本発明の製造方法について説明する。
【００２８】
本発明においては、前記化合物（１）をアルコール溶媒中、水素化ホウ素金属を作用させることにより、前記化合物（２）を製造する。
【００２９】
前記アルコール溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、又はイソプロパノールであり、更に好ましくはメタノール、又はエタノールであり、反応性の観点から、特に好ましくはエタノールである。
【００３０】
なお、反応に影響を与えない限りにおいては、前記アルコール溶媒は他の溶媒を含んでいてもよい。他の溶媒としては、例えば、水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロベンゼンなどのハロゲン系溶媒が挙げられる。
【００３１】
溶媒の使用量は、多すぎるとコストや分離の点で好ましくないため、前記化合物（１）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは１〜２０倍重量である。
【００３２】
前記水素化ホウ素金属としては、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素セシウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素ニッケル、水素化ホウ素コバルトなどが挙げられる。好ましくは水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カリウムであり、更に好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。
【００３３】
例えば、特許文献１にかかる方法においては、前記化合物（１）に対して水素化ホウ素金属を０．５当量作用させ、二重結合部のみが還元された４，４，４−トリフルオロ酢酸エステルを得て、その後、水素化アルミニウムリチウムを用いて前記化合物（２）を得ているが、本願発明では、水素化ホウ素金属を１．０当量以上作用させて、前記化合物（１）の二重結合部とエステル部を連続して還元することにより、前記化合物（２）を製造する。これにより、従来に比べて、簡便に、効率よく化合物（２）を得ることが可能である。
【００３４】
前記水素化ホウ素金属の具体的な使用量として好ましくは、前記化合物（１）に対して１．０当量以上であり、更に好ましくは１.５当量以上であり、特に好ましくは２．０当量以上である。多すぎるとコストの面で不利となるため、前記化合物（１）に対して好ましくは１０当量以下であり、更に好ましくは５．０当量以下、特に好ましくは３．０当量以下である。
【００３５】
本反応の反応温度について、反応時間短縮の観点から、下限温度として好ましくは−５０℃以上であり、更に好ましくは−３０℃以上であり、特に好ましくは−１０℃以上である。また、副反応制御の観点から、上限温度として好ましくは８０℃以下であり、更に好ましくは６０℃以下であり、特に好ましくは４０℃以下である。
【００３６】
本反応の反応時間については特に制限はないが、好ましくは０．５〜４８時間であり、更に好ましくは３〜２４時間である。
【００３７】
続いて、反応液から生成物の４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールを単離する方法について説明する。
【００３８】
定法においては、まず水、または、水酸化ナトリウムや炭酸カリウム等のアルカリ水溶液、または、塩酸や硫酸等の酸性水溶液に、反応液を加えて水解を行う。次に、水解液から抽出を行う。しかし、４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールは水溶性が高いため、定法によれば、抽出時に大量の有機溶剤が必要となる。更には、本発明者らは、化合物（２）は沸点があまり高くないため（ｂｐ．１２４−１２５℃）、減圧濃縮で抽出液から有機溶剤だけを効率よく分離することができないなどの課題を認めた。
【００３９】
そこで、本発明者らは鋭意検討をした結果、前記水解液を、抽出を行うことなく、常圧で加熱することにより、４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールとアルコール溶媒と水からなる混合物を釜から揮発した蒸留物（揮発留分）として取得することで、収率よく４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールが得られることを見出した。これは水解液を加熱することで、一部残存するホウ素酸エステルの加水分解が促進され、４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールの収量が向上する効果が与えられるためと考えられる。
【００４０】
このようにして得られた目的物は、更に純度を高める目的で、蒸留、若しくは抽出等の操作を行うとよい。好ましくは蒸留であり、例えば、この混合物を好ましくは理論段数４以上の精留装置で蒸留することにより、４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールを釜残液としてエタノールから効率よく分離することができる。また、同様の操作でエタノールのみを留去した後、残渣から抽出操作にて４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールを回収することにより、高純度の目的物を取得することができる。
【実施例】
【００４１】
以下に、実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は本発明を何ら限定するものではない。
【００４２】
なお、本発明中で用いた各成分の含有率(％)は、ガスクロマトグラフィー（カラム : DB-1  US3170425H  ( i.d.0.25mm ×30 m, 1 μm)、Carrier gas : He (70 kPa)、Other Usage gas : Air (50 kPa), H2 (60 kPa)、カラム温度 : 50℃ (10 min) → 10 ℃/min → 300℃、注入口温度 : 200℃、検出器温度 : 300℃）にて定量分析を行い、算出した。
【００４３】
（実施例１）４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールの製造
水素化ホウ素ナトリウム７５７ｍｇ（２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）にエタノール１０ｍｌを加え、内温が５℃になるまで冷却した。ここに、４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチルのジクロロメタン溶液（４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル含量：５６．３重量％）２９８４ｍｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、２５℃まで反応液を昇温して、その後、１６時間撹拌した。別の容器に濃塩酸２．０９ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を水２０ｍｌで希釈した水溶液を調製し、内温が１０℃以下になるまで冷却後、上記反応液を２０分かけて滴下した。得られた水解液について、常圧で単蒸留を行い、流出温度１００℃以下の留分として無色溶液１５．３ｇを得た。この留分の組成は４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノール：６．７重量％（純分１．０２ｇ、収率８０％）、エタノール：４６．２重量％、水：５２．９重量％であった。蒸留残渣中の４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノール、及びエタノールは不検出レベルであった。
【００４４】
（実施例２〜４）４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールの製造
水素化ホウ素ナトリウムの量を変更した以外は、実施例１と同様の方法で４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールを製造した。生成物である４，４，４−トリフルオロブタン酸エチル（ＴＦＢＥ）と４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノール（ＴＦＢＯＨ）の収率を表１に示す。
【００４５】
【化５】
2012224606.tif 000006
【００４６】
（比較例１）
水素化ホウ素ナトリウム９４．６ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）にエタノール８ｍｌを加え、内温が７℃になるまで冷却した。４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（ＴＣＩ製）８４１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間、内温７℃にて撹拌を行った後、冷却バスをはずして徐々に２０℃まで昇温して、そのまま１８時間撹拌した。別の容器に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用意し、内温が６℃になるまで冷却した後、内温を１０℃以下に保ちながら上記反応液を滴下した。生成物である４，４，４−トリフルオロブタン酸エチル（ＴＦＢＥ）と４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノール（ＴＦＢＯＨ）は、得られた水解液に４，４，４-トリフルオロ−１−ブタノール（純分４０．４ｍｇ、収率６％）、４，４，４−トリフルオロブタン酸エチル（５５９．９ｍｇ、収率６６％）が含まれていた（表１）。
【００４７】
【表１】
2012224606.tif 000007
【００４８】
（比較例２）ＵＳ４５６３５２５に記載の４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチルの還元法
水素化ホウ素ナトリウム５７．０ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）にエタノール７ｍｌを加え、内温が５℃になるまで冷却した。４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（ＴＣＩ製）５０１ｍｇ（２．９８ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍｌに希釈した溶液を滴下し、２時間、内温５℃で撹拌し、続けて、冷却バスをはずして１５℃まで徐々に昇温して、２時間撹拌した。別の容器に濃塩酸１５４ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）を水５ｍｌで希釈した水溶液を調製し、内温が１０℃以下になるまで冷却後、反応液を滴下した。得られた水解液には、４，４，４−トリフルオロブタン酸エチル（３２９．７ｍｇ、収率６５．３％）が含まれていることが定量結果から分かった。４，４，４-トリフルオロ−１−ブタノールは不検出レベルであった。
【００４９】
（実施例５）４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールの製造
水素化ホウ素ナトリウム７．４９ｇ（１９８ｍｍｏｌ）にエタノール８０ｍｌを加え、内温が６℃になるまで冷却した。これに、４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチルのジクロロメタン溶液（４１.６重量％）４０．０ｇ（９０．０ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を用いて１時間かけて滴下した後、さらにエタノール２０ｍｌで滴下漏斗を洗いこんだ。滴下終了後、１０分間内温１０℃にて撹拌を行い、冷却バスをはずして徐々に２０℃まで昇温して、そのまま１５時間撹拌した。別の容器に濃塩酸２０．６ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を水１５０ｍｌで希釈した水溶液を調製し、内温６℃に冷却後、内温が１０℃以下になるように保ちながら、上記反応液を滴下した。得られた水解液は、常圧で単蒸留を行い、流出温度９５〜１０２℃の留分として１３６．６ｇの無色溶液を得た。この留分の組成は４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノール：７．７重量％（純分１０．５ｇ、収率８３％）、エタノール：５５．２重量％、水：３７．１重量％であった。
【００５０】
（実施例６）４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールの精製
実施例３に記載された方法と同様の方法で製造した４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノール：１０．４重量％、エタノール：７４．６重量％、水：１４．９重量％を含む混合物１３．４ｇを、理論段数４．４段のシュナイダー型分留管を備えたフラスコに仕込み、常圧下で加熱蒸留を行った。流出温度７８〜７９℃の留分（１１．０ｇ）の組成はエタノール：９０．７重量％であり、流出温度８０℃の留分（２９０ｍｇ）の組成は４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノール：４２．２重量％（回収率：８．８％）、エタノール：３８．８重量％、水１９．０重量％であった。さらに加熱蒸留をつづけたところ、流出温度６０℃で得られた留分（７３．４ｍｇ）の組成は４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノール：６７．４ｗｔ％（回収率：３．５％）、エタノール：１２．３ｗｔ％、水：２０．３重量％で、釜残液から４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールは検出されたが、エタノールは検出されなかった。
【００５１】
（実施例７）４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールの精製
実施例３に記載された方法と同様の方法で製造した４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノール：９．２９重量％、エタノール：６４．７重量％、水：２６．０重量％を含む混合物３８．２ｇを、理論段数４．４段のシュナイダー型分留管を備えたフラスコに仕込み、常圧下で加熱蒸留を行った。流出温度７８〜７９℃の留分（１９．８ｇ）の組成はエタノール：９２．２重量％であり、流出温度７９℃の留分（７．４０ｇ）の組成は４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノール：０．１１重量％、エタノール：８８．８重量％、水：１１．１重量％であった。さらに加熱蒸留をつづけたところ、流出温度７０〜９４℃で得られた留分（８８３ｍｇ）の組成は４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノール：３６．９重量％（回収率：９．２％）、エタノール４７．４重量％、水：４．６重量％であった。釜残液から４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノールは検出されたが、エタノールは検出されなかった。