(57)【要約】【課題】異常な細胞増殖に関連する疾患状態を処置または予防するために、プロテインキナーゼの有効なインヒビターの提供。【解決手段】多くの実施形態において、本発明は、タンパク質および／またはチェックポイントキナーゼのインヒビターとして、構造式（Ｉ）に表されるアミノ−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の新規クラス、そのような化合物を調製する方法、１つ以上のそのような化合物を含む薬学的組成物、１つ以上のそのような化合物を含む薬学的処方物を調製する方法ならびにそのような化合物または薬学的組成物を用いてタンパク質またはチェックポイントキナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置、予防、阻害または回復する方法を提供する。2012082233.tif 000208【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼ（例えば、Ａｋｔキナーゼ、チェックポイントキナーゼ、オーロラキナーゼ、Ｐｉｍキナーゼおよび／またはチロシンキナーゼ）のインヒビター、制御因子または調節因子（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）として有用な７−アミノ置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、その化合物を含む薬学的組成物、ならびに疾患（例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患、循環器疾患および真菌性疾患）を処置するためにその化合物および組成物を用いて処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化、特に、タンパク質中の特定のチロシン、セリンまたはトレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。プロテインキナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存をはじめとした多岐にわたる細胞プロセスの制御の中枢である。制御されていない増殖は、癌細胞の顕著な特徴であり、２つの様式（刺激性の遺伝子を機能亢進性にするか、または阻害性の遺伝子を不活性にすること）のうちの１つにおける細胞分裂周期の調節解除によって現れ得るものである。プロテインキナーゼのインヒビター、制御因子または調節因子は、キナーゼ（例えば、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３ベータ）、チェックポイント（Ｃｈｋ）（例えば、ＣＨＫ−１、ＣＨＫ−２など）キナーゼ、ＡＫＴキナーゼ、オーロラキナーゼ、Ｐｉｍキナーゼ（例えば、Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２、Ｐｉｍ−３など）、チロシンキナーゼなど）の機能を変化させる。プロテインキナーゼインヒビターの例は、特許文献１および非特許文献１に記載されている。
【０００３】
サイクリン依存性キナーゼは、セリン／トレオニンプロテインキナーゼであり、細胞周期および細胞増殖の原動力である。ＣＤＫ機能の誤制御により、多くの重要な固形腫瘍が高頻度で生じる。個別のＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８など）が、細胞周期進行において別個の役割を果たし、Ｇ１、ＳまたはＧ２Ｍ期の酵素として分類され得る。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、それらの活性が、多岐にわたるヒト癌においてしばしば誤制御されるので、特に興味深い。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行に必要であり、ＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの重要な要素の１つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適正な順序を維持するために働き、そして細胞が傷害または増殖性シグナルに応答することを可能にする一方で、癌細胞における適正なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍発生に寄与する。ＣＤＫ２経路は、腫瘍抑制機能（例えば、ｐ５２、ＲＢおよびｐ２７）および癌遺伝子活性化（サイクリンＥ）のレベルで腫瘍発生に影響を及ぼす。多くの報告から、ＣＤＫ２のコアクチベーターであるサイクリンＥとＣＤＫ２のインヒビターであるｐ２７の両方が、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌および他の癌において、それぞれ過剰発現または過小発現することが証明されている。それらの変化した発現は、ＣＤＫ２活性レベルの上昇および全体的な生存の悪化と関連することが示されている。この観察結果から、ＣＤＫ２およびその制御経路が、癌の処置法を開発するための重要な標的となる。
【０００４】
多くのアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）競合有機小分子ならびにペプチドが、癌を処置する可能性のあるＣＤＫインヒビターとして文献において報告されている。特許文献２、第１欄、第２３行〜第１５欄、第１０行では、様々なＣＤＫおよびそれらと様々なタイプの癌との関係性をよく説明している。フラボピリドール（Ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）（以下に示す）は、現在、ヒトでの臨床試験中である非選択的ＣＤＫインヒビターである。Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）１６，２９８６−２９９９。
【０００５】
【化３７】
2012082233.tif 000002
ＣＤＫの他の公知のインヒビターとしては、例えば、オロモウシン（ｏｌｏｍｏｕｃｉｎｅ）（Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９４）２２４，７７１−７８６）およびロスコビチン（Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９７）２４３，５２７−５３６）が挙げられる。特許文献３には、ある特定のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物がＣＤＫインヒビターとして記載されている。特許文献３に記載されている代表的な化合物は：
【０００６】
【化３８】
2012082233.tif 000003
である。Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（２００２）３９０５−３９２７および特許文献４では、ある特定のアミノチアゾール化合物がＣＤＫインヒビターとして開示されている。
【０００７】
ピラゾロピリミジンは、公知である。例えば、ＷＯ９２／１８５０４、ＷＯ０２／５００７９、ＷＯ９５／３５２９８、ＷＯ０２／４０４８５、ＥＰ９４３０４１０４．６、ＥＰ０６２８５５９（米国特許第５，６０２，１３６号、同第５，６０２，１３７号および同第５，５７１，８１３号の等価物）、米国特許第６，３８３，７９０号、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９９９）４７  ９２８、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７７）２０，２９６、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７６）．１９  ５１７およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９６２）１０  ６２０では、様々なピラゾロピリミジンが開示されている。他の対象の公開文献としては：米国特許第５，６８８，９４９号および同第６，３１３，１２４号、ＷＯ９８／５４０９３、ＷＯ０３／１０１９９３、ＷＯ０３／０９１２５６、ＷＯ０４／０８９４１６およびＤＥ１０２２３９１７が挙げられる。
【０００８】
別のプロテインキナーゼのシリーズは、細胞周期の進行におけるチェックポイントとして重要な役割を果たすものである。チェックポイントは、例えばＤＮＡ損傷に応答して、不適切な時点での細胞周期進行を阻止し、細胞が停止している間に細胞の代謝バランスを維持し、そしていくつかの場合において、チェックポイントの要求が満たされないときは、アポトーシス（プログラムされた細胞死）を誘導し得る。Ｇ１期（ＤＮＡ合成の前）およびＧ２（有糸分裂に入る前）において、チェックポイントの制御が起き得る。
【０００９】
一連のチェックポイントは、ゲノムの完全性を監視し、そしてＤＮＡ損傷を感知した際には、これらの「ＤＮＡ損傷チェックポイント」は、Ｇ１およびＧ２期において細胞周期の進行を阻止し、そしてＳ期の間は進行を遅延させる。この作用によって、ゲノムの複製の前にＤＮＡ修復プロセスがそれらの義務を完了することが可能になる。そしてその後、この遺伝物質は、新しい娘細胞に分配される。ＣＨＫ１の不活性化は、有糸分裂への進行を促進するサイクリンＢ／Ｃｄｃ２キナーゼの活性化を阻害するＤＮＡ損傷感知複合体からのシグナルを伝達すること、および抗癌剤または内因性ＤＮＡ損傷によってもたらされるＤＮＡ損傷によって誘導されるＧ２期停止を抑止すること、ならびに、生じるチェックポイント欠損細胞の優先的な死を起こすことが示されている。例えば、Ｐｅｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７，１５０１−１５０５（１９９７）；Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７，１４９７−１５０１（１９９７），Ｎｕｒｓｅ，Ｃｅｌｌ，９１，８６５−８６７（１９９７）；Ｗｅｉｎｅｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７，１４５０−１４５１（１９９７）；Ｗａｌｗｏｒｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ，３６３，３６８−３７１（１９９３）；およびＡｌ−Ｋｈｏｄａｉｒｙら、Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．，５，１４７−１６０（１９９４）を参照のこと。
【００１０】
癌細胞におけるチェックポイント制御の選択的操作は、癌の化学療法的および放射線治療的レジメンにおいて幅広く利用され得、さらに、「ゲノムの不安定性」というヒトの癌に共通した顕著な特徴を癌細胞の破壊のための選択的基盤として利用することが提案され得る。多くの因子が、ＤＮＡ損傷チェックポイント制御においてＣＨＫ１を中心的標的として位置づけている。このキナーゼおよび機能的に関連するキナーゼ（例えば、Ｓ期の進行を制御する際にＣＨＫ１と協同することが最近発見されたキナーゼであるＣＤＳ１／ＣＨＫ２（Ｚｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，３９５，５０７−５１０（１９９８）；Ｍａｔｓｕｏｋａ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８２，１８９３−１８９７（１９９８）を参照のこと））のインヒビターの解明により、癌を処置するために価値のある新規の治療的な実体がもたらされ得る。
【００１１】
キナーゼの別の群は、チロシンキナーゼである。チロシンキナーゼは、レセプター型（細胞外ドメイン、膜貫通型ドメインおよび細胞内ドメインを有する）のものもあれば、非レセプター型（完全に細胞内に存在する）のものもある。レセプター型チロシンキナーゼは、多様な生物学的活性を有する大多数の膜貫通型レセプターを含む。実際に、レセプター型チロシンキナーゼの約２０個の異なるサブファミリーが同定されている。ＨＥＲサブファミリーと命名されている１つのチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４を含む。これまでに同定されたこのサブファミリーのレセプターのリガンドとしては、上皮成長因子、ＴＧＦ−アルファ、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリンおよびヘレグリンが挙げられる。これらのレセプター型チロシンキナーゼの別のサブファミリーは、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲおよびＩＲ−Ｒを含むインスリンサブファミリーである。ＰＤＧＦサブファミリーは、ＰＤＧＦ−アルファレセプターおよびＰＤＧＦ−ベータレセプター、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩを含む。ＦＬＫファミリーは、キナーゼ挿入ドメインレセプター（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）を含む。レセプター型チロシンキナーゼの詳細な説明については、Ｐｌｏｗｍａｎら、ＤＮ＆Ｐ  ７（６）：３３４−３３９，１９９４を参照のこと。
【００１２】
非レセプター型タンパク質チロシンキナーゼの少なくとも１つ、すなわちＬＣＫは、細胞表面タンパク質（Ｃｄ４）と架橋抗Ｃｄ４抗体との相互作用からのシグナルのＴ細胞における伝達を媒介すると考えられている。非レセプター型チロシンキナーゼのさらに詳細な説明は、Ｂｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８，２０２５−２０３１（１９９３）に示されている。非レセプター型のチロシンキナーゼは、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫをはじめとした多数のサブファミリーを含む。これらのサブファミリーの各々は、様々なレセプターにさらに細分される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは、最も大きいファミリーの１つであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは、腫瘍形成と関連している。非レセプター型のチロシンキナーゼのさらに詳細な説明については、Ｂｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：２０２５−２０３１（１９９３）を参照のこと。
【００１３】
プロテインキナーゼは、その細胞周期制御における役割に加えて、新しい毛細血管が既存の血管から形成されるメカニズムである血管新生においても重要な役割を果たす。脈管系は、必要とされるときに、組織および器官の適正な機能を維持するために新しい毛細血管ネットワークを発生する能力を有する。しかしながら成体においては、血管新生は、適切に制限されており、月経の間の子宮内膜の創傷治癒および新生血管形成プロセスにおいてのみ生じる。他方で、不必要な血管新生は、いくつかの疾患（例えば、網膜症、乾癬、関節リウマチ、加齢性黄斑変性症および癌（固形腫瘍））の顕著な特徴である。血管新生プロセスに関与することが示されているプロテインキナーゼとしては、成長因子レセプターチロシンキナーゼファミリーの３つのメンバー；ＶＥＧＦ−Ｒ２（ＫＤＲ（キナーゼ挿入ドメインレセプター）およびＦＬＫ１としても知られる、血管内皮成長因子レセプター２）；ＦＧＦ−Ｒ（線維芽細胞成長因子レセプター）；およびＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても知られる）が挙げられる。
【００１４】
内皮細胞においてのみ発現するＶＥＧＦ−Ｒ２は、強力な血管新生成長因子ＶＥＧＦと結合し、そしてその細胞内のキナーゼ活性の活性化を通じてその後のシグナル伝達を媒介する。従って、シグナル伝達を媒介しないＶＥＧＦ−Ｒ２の変異体を用いて示されているように、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性を直接的に阻害することにより、外来性ＶＥＧＦが存在したとしても血管新生の減少がもたらされると予想される（Ｓｔｒａｗｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５６，３５４０−３５４５（１９９６）を参照のこと）。Ｍｉｌｌａｕｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５６，１６１５−１６２０（１９９６）。さらに、ＶＥＧＦ−Ｒ２は、ＶＥＧＦの血管新生活性を媒介することを超える機能を成体において有しないようである。ゆえに、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の選択的インヒビターは、ほとんど毒性を示さないことが予想される。
【００１５】
同様に、ＦＧＦＲは、血管新生成長因子であるａＦＧＦおよびｂＦＧＦと結合し、そしてその後の細胞内のシグナル伝達を媒介する。近年、ｂＦＧＦなどの成長因子が、あるサイズに達した固形腫瘍において血管新生を誘導する際に重要な役割を果たし得ることが示唆された。Ｙｏｓｈｉｊｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５７，３９２４−３９２８（１９９７）。しかしながらＶＥＧＦ−Ｒ２とは異なり、ＦＧＦ−Ｒは、体中の多数の様々な細胞タイプにおいて発現し、そして成体における他の正常な生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たしている場合もあるし、そうでない場合もある。にもかかわらず、ＦＧＦ−Ｒのキナーゼ活性の小分子インヒビターの全身投与は、明らかな毒性なしにマウスにおいてｂＦＧＦ誘導性血管新生を阻止すると報告されている。Ｍｏｈａｍｍａｄら、ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１７，５９９６−５９０４（１９９８）。
【００１６】
ＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても知られる）は、別のレセプター型チロシンキナーゼであり、内皮細胞においてのみ発現し、血管新生に関与することが示されている。因子アンジオポエチン−１が結合すると、ＴＥＫのキナーゼドメインの自己リン酸化が生じ、そして内皮周囲の支持細胞と内皮細胞との相互作用を媒介するらしいシグナル伝達プロセスが生じ、それにより、新たに形成された血管の成熟が促進される。他方で、因子アンジオポエチン−２は、ＴＥＫに対するアンジオポエチン−１の作用と拮抗するらしく、血管新生を中断させる。Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７，５５−６０（１９９７）。
【００１７】
Ｐｉｍ−１は、小型のセリン／トレオニンキナーゼである。Ｐｉｍ−１は、リンパ系および骨髄性の悪性腫瘍において高い発現レベルで検出されており、近年、Ｐｉｍ−１は、前立腺癌における予後マーカーとして同定された。Ｋ．Ｐｅｌｔｏｌａ，“Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｉｍ−１  Ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ”，Ａｎｎａｌｅｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｉｓ  Ｔｕｒｋｕｅｎｓｉｓ，Ｓａｒｊａ−Ｓｅｒ．Ｄ  Ｏｓａ−Ｔｏｍ．６１６，（２００５年８月３０日），ｈｔｔｐ：／／ｋｉｒｊａｓｔｏ．ｕｔｕ．ｆｉ／ｊｕｌｋａｉｓｕｐａｌｖｅｌｕｔ／ａｎｎａａｌｉｔ／２００４／Ｄ６１６．ｈｔｍｌ。Ｐｉｍ−１は、細胞生存因子として作用し、そして悪性細胞におけるアポトーシスを防ぎ得る。Ｋ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  Ｓｈａｙら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３：１７０−１８１（２００５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第０２／２２６１０号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，４１３，９７４号明細書
【特許文献３】米国特許第６，１０７，３０５号明細書
【特許文献４】国際公開第０２／１０１６２号パンフレット
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｙ．Ｍｅｔｔｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００３）４６  ２２２−２３６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
異常な細胞増殖に関連する疾患状態を処置または予防するために、プロテインキナーゼの有効なインヒビターが必要である。さらに、キナーゼインヒビターは、標的キナーゼに対する高親和性と他のプロテインキナーゼに対する高選択性との両方を有することが望ましい。容易に合成され得、そして細胞増殖の強力なインヒビターであり得る低分子化合物は、例えば、１つ以上のプロテインキナーゼ（例えば、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＶＥＧＦ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）、Ｐｉｍ−１、ＣＤＫまたはＣＤＫ／サイクリン複合体、Ａｋｔ（例えば、Ａｋｔ−１、Ａｋｔ−２、Ａｋｔ−３）、Ａｕｒｏｒａ（例えば、Ａｕｒｏｒａ−１、Ａｕｒｏｒａ−２、Ａｕｒｏｒａ−３など）、Ｐｉｍ−１およびレセプター型と非レセプター型の両方のチロシンキナーゼ）のインヒビターであるものである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
（発明の要旨）
多くの実施形態において、本発明は、７−アミノ置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の新規クラス、そのような化合物を調製する方法、１つ以上のそのような化合物を含む薬学的組成物、１つ以上のそのような化合物を含む薬学的処方物を調製する方法、ならびにそのような化合物または薬学的組成物を用いてプロテインキナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置、予防、阻害または回復する方法を提供する。
【００２２】
１つの局面において、本発明は、構造式（Ｉ）：
【００２３】
【化３９】
2012082233.tif 000004
（ここで：
Ｒ２は、ハロ；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＳＲ６；−ＮＯ２；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ハロ；ハロアルキル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；ヘテロアリールアルキル；アルキニルアルキル；アリールまたはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリールまたはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；
【００２４】
【化４０】
2012082233.tif 000005
からなる群より選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキルおよびアルキニルアルキル基ならびにＲ２についてすぐ上に示された複素環式部分の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は、−ＯＲ５部分を有さず；
Ｒ３は、Ｈ；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−ＯＲ６ｂ；−ＳＲ６；ＣＦ３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；アルキル；アルケニル、アルキニル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；
【００２５】
【化４１】
2012082233.tif 000006
からなる群より選択され、ここで、上記アルキル、アルキニル；シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびＲ３についてすぐ上で示された構造を有する複素環式部分の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は、−ＯＲ５部分を有さず；
Ｒ４は、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＣ（Ｏ２）Ｒ６；−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５Ｒ１０）；−ＯＲ６ｂ；−ＳＲ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルケニル；アルケニル（アルコキシで置換されたもの）；ヒドロキシアルキル；アルキニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；アリール；アリールまたはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリールまたはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；置換アルキル；シクロアルキル；
【００２６】
【化４２】
2012082233.tif 000007
からなる群より選択され、ここで、Ｒ４の上記アルキル、シクロアルキル；ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリールおよび縮合ヘテロアリール基の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｒ５）（＝Ｎ−ＯＲ５）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ５部分を有さず、そしてＲ４の置換アルキル基は、独立して上記部分の１つ以上で置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ６ａは、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ６ｂは、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、上記アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−ＯＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ５、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７および
【００２７】
【化４３】
2012082233.tif 000008
からなる群より選択され、
Ｒ９は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；そして
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、上記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１からなる群より選択されるか；
または、必要に応じて（ｉ）部分−ＮＲ５Ｒ１０中のＲ５とＲ１０もしくは（ｉｉ）部分−ＮＲ５Ｒ６中のＲ５とＲ６とが、一緒になって結合して、シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成してもよく、ここで、上記シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または必要に応じて、１つ以上のＲ９基で独立して置換され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、１〜４であり；そして
ｐは、１〜４であるが；
但し、
（１）Ｒ２が、アルキル、カルボキシル、フェニルまたはシクロアルキルであるとき、Ｒ３は、−ＮＲ５Ｒ６ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；アルキニル；アリールアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；
【００２８】
【化４４】
2012082233.tif 000009
からなる群より選択され、ここで、上記アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびＲ３についてすぐ上に示された構造を有する複素環式部分の各々は、非置換であるか、または独立して、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で置換され、各部分は、独立して、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
（２）Ｒ２が、ハロであるとき、Ｒ３は、−ＯＲ６ｂ；−ＳＲ６；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；シクロアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；
【００２９】
【化４５】
2012082233.tif 000010
からなる群より選択され、ここで、上記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびＲ３についてすぐ上に示された構造を有する複素環式部分の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ５部分を有さず；そして
（３）Ｒ２が、ＮＨ２であるとき、Ｒ３は、メチルではない）
によって表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【００３０】
式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、また、増殖性疾患、例えば、癌、炎症および関節炎、アルツハイマー病などの神経変性疾患、循環器疾患、ウイルス性疾患および真菌性疾患を処置および予防する際に有用であり得る。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
構造式（Ｉ）：
【化１】
2012082233.tif 000011
によって表される化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルまたはプロドラッグであって、ここで：
Ｒ２は、ハロ；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＳＲ６；−ＮＯ２；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ハロ；ハロアルキル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；ヘテロアリールアルキル；アルキニルアルキル；アリールまたはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリールまたはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；
【化２】
2012082233.tif 000012
からなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキルおよびアルキニルアルキル基ならびにＲ２についてすぐ上に示された複素環式部分の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は、−ＯＲ５部分を有さず；
Ｒ３は、Ｈ；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−ＯＲ６ｂ；−ＳＲ６；ＣＦ３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；アルキル；アルケニル、アルキニル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；
【化３】
2012082233.tif 000013
からなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルキニル；シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびＲ３についてすぐ上で示された構造を有する複素環式部分の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は、−ＯＲ５部分を有さず；
Ｒ４は、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＣ（Ｏ２）Ｒ６；−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５Ｒ１０）；−ＯＲ６ｂ；−ＳＲ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルケニル；アルケニル（アルコキシで置換されたもの）；ヒドロキシアルキル；アルキニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；アリール；アリールまたはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリールまたはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；置換アルキル；シクロアルキル；
【化４】
2012082233.tif 000014
からなる群より選択され、ここで、Ｒ４の該アルキル、シクロアルキル；ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリールおよび縮合ヘテロアリール基の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｒ５）（＝Ｎ−ＯＲ５）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ５部分を有さず、そしてＲ４の該置換アルキル基は、独立して上記部分の１つ以上で置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ６ａは、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ６ｂは、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−ＯＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ５、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７および
【化５】
2012082233.tif 000015
からなる群より選択され、
Ｒ９は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；そして
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１からなる群より選択されるか；
または、必要に応じて（ｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ１０中のＲ５とＲ１０もしくは（ｉｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ６中のＲ５とＲ６とが、一緒になって結合して、シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成してもよく、ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または必要に応じて、１つ以上のＲ９基で独立して置換され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、１〜４であり；そして
ｐは、１〜４であるが；
但し、
（１）Ｒ２が、アルキル、カルボキシル、フェニルまたはシクロアルキルであるとき、Ｒ３は、−ＮＲ５Ｒ６ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；アルキニル；アリールアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；
【化６】
2012082233.tif 000016
からなる群より選択され、ここで、該アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびＲ３についてすぐ上に示された構造を有する複素環式部分の各々は、非置換であるか、または独立して、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で置換され、各部分は、独立して、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
（２）Ｒ２が、ハロであるとき、Ｒ３は、−ＯＲ６ｂ；−ＳＲ６；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；シクロアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；
【化７】
2012082233.tif 000017
からなる群より選択され、ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびＲ３についてすぐ上に示された構造を有する複素環式部分の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ５部分を有さず；そして
（３）Ｒ２が、ＮＨ２であるとき、Ｒ３は、メチルではない、
化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルまたはプロドラッグ。
（項目２）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ２が、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ハロ；ハロアルキル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；ヘテロアリールアルキル；アルキニルアルキル；アリールまたはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリールまたはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；
【化８】
2012082233.tif 000018
からなる群より選択され、ここで、Ｒ２の該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキルおよびアルキニルアルキル基の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ５部分を有さない、化合物。
（項目３）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ２が、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ハロ；ハロアルキル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；ヘテロアリールアルキル；アルキニルアルキル；アリールまたはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリールまたはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；置換アルキル；
【化９】
2012082233.tif 000019
からなる群より選択され、ここで、Ｒ２の該アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキルおよびアルキニルアルキル基の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ５部分を有さず、そして該置換アルキルは、独立して上記部分の１つ以上で置換されている、化合物。
（項目４）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ２が、ハロ；−ＮＯ２；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−ＳＲ６；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；アリールアルキニル；ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、Ｒ２の該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキニルおよびヘテロアリール基の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ５部分を有さない、化合物。
（項目５）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ２が、フェニル、ナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、１，２−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾピラニルまたはテトラリニルであるとき、Ｒ３は、Ｒ５およびＲ６ａがＣ１−Ｃ４アルキルでもＣ３−Ｃ６シクロアルキルでもない−ＮＲ５Ｒ６ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；アリール；アリールアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；置換アルキル；
【化１０】
2012082233.tif 000020
からなる群より選択され、ここで、該アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換アルキルおよびＲ３についてすぐ上に示された構造を有する複素環式部分の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ５部分を有さない、化合物。
（項目６）
Ｒ２が、１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されたアリールであり、該１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基は、同じかまたは異なり得、そして各々独立して、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２が、１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されたヘテロアリールであり、該１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基は、同じかまたは異なり得、各々独立して、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ２が、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２が、
【化１１】
2012082233.tif 000021
からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ３が、Ｈ；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−ＯＲ６ｂ；−ＳＲ６；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；アルキニル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；
【化１２】
2012082233.tif 000022
からなる群より選択され、ここで、該アルキニル；シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびＲ３についてすぐ上に示された構造を有する複素環式部分の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ５部分を有さない、化合物。
（項目１１）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ３が、−ＮＲ５Ｒ６ａ；−ＯＲ６ｂ；−ＳＲ６；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；アルキニル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；置換アルキル；
【化１３】
2012082233.tif 000023
からなる群より選択され、ここで、該アルキニル；シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびＲ３についてすぐ上に示された構造を有する複素環式部分の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ５部分を有さず、そして該置換アルキルは、上記部分の１つ以上で置換されている、化合物。
（項目１２）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ３が、−ＮＲ５Ｒ６ａ；−ＯＲ６ｂ；−ＳＲ６；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；アルキル；アリール；アリールアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；
【化１４】
2012082233.tif 000024
からなる群より選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびＲ３についてすぐ上に示された構造を有する複素環式部分の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ５部分を有さない、化合物。
（項目１３）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ３が、−ＮＲ５Ｒ６ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；アルキル；アルキニル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；置換アルキル；
【化１５】
2012082233.tif 000025
からなる群より選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換アルキルおよびＲ３についてすぐ上に示された構造を有する複素環式部分の各々は、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で独立して置換され、各部分は、独立して、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択される、化合物。
（項目１４）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ３が、−ＮＲ５Ｒ６ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；
【化１６】
2012082233.tif 000026
からなる群より選択され、ここで、Ｒ３についてすぐ上に示された構造を有する複素環式部分の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ５部分を有さない、化合物。
（項目１５）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ３が、−ＮＲ５Ｒ６ａであるが、但し、Ｒ５は、アリールであり、そしてＲ６ａは、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択される、化合物。
（項目１６）
Ｒ３が、
【化１７】
2012082233.tif 000027
からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ３が、
【化１８】
2012082233.tif 000028
からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ４が、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＲ５Ｒ１０ａ；−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＣ（Ｏ２）Ｒ６；−ＯＲ６ｂ；−ＳＲ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５Ｒ１０）；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；アリール；アリールまたはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリールまたはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；置換アルキル；
【化１９】
2012082233.tif 000029
からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ４が、−ＣＦ３；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−ＯＲ６ｂ；−ＳＲ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；アリール；縮合アリール；ヘテロアリール；縮合ヘテロアリール；
【化２０】
2012082233.tif 000030
からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ４が、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＣ（Ｏ２）Ｒ６；−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；ヒドロキシアルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５Ｒ１０）；アリール；
【化２１】
2012082233.tif 000031
からなる群より選択され、ここで、Ｒ４の該アリールの１つ以上および／または該ヘテロアリール基の１つ以上は、非置換であり得るか、または必要に応じて同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３からなる群より選択される、化合物。
（項目２１）
Ｒ４が、１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されたアリールであり、ここで該１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基は、同じかまたは異なり得、そして各々独立してフェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ４が、１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されたヘテロアリールであり、該１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基は、同じかまたは異なり得、各々独立して、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ４が、
【化２２】
2012082233.tif 000032
からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
項目１に記載の化合物であって、該化合物は、
【化２３】
2012082233.tif 000033
【化２４】
2012082233.tif 000034
【化２５】
2012082233.tif 000035
からなる群より選択されるか、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグである、化合物。
（項目２５）
精製された形態での、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目２６）
単離された形態での、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目２７）
項目１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量を、少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせて含んでいる薬学的組成物。
（項目２８）
項目１に記載の化合物とは異なる１つ以上の抗癌剤をさらに含んでいる、項目２７に記載の薬学的組成物。
（項目２９）
前記１つ以上の抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン（ｃｙｔｏｘａｎ）、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）、ハーセプチン、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）、ベルカデ（Ｖｅｌｃａｄｅ）、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）、トリセノックス、キセロダ（Ｘｅｌｏｄａ）、ビノレルビン、ポルフィマー（Ｐｒｏｆｉｍｅｒ）、エルビタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、リポソーマル（Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）、チオテパ、アルトレタミン（Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール（Ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、イホスフォミド（Ｉｆｏｓｆｏｍｉｄｅ）、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）、クロファラビン（Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、クラドリビン、アフィジコロン（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｏｎ）、リツキサン、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、テザシタビン（ｔｅｚａｃｉｔａｂｉｎｅ）、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン（ｔｒ���ａｐｉｎｅ）、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、トリミドックス（ｔｒｉｍｉｄｏｘ）、アミドックス（ａｍｉｄｏｘ）、３−ＡＰおよびＭＤＬ−１０１，７３１からなる群より選択される、項目２８に記載の薬学的組成物。
（項目３０）
１つ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害する薬物を製造するための、項目１に記載の少なくとも１つの化合物または該化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量の使用。
（項目３１）
サイクリン依存性キナーゼを阻害することによって１つ以上の疾患を処置する薬物を製造するための、項目１に記載の少なくとも１つの化合物または該化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量の使用。
（項目３２）
サイクリン依存性キナーゼを阻害することによって１つ以上の疾患を処置する薬物を製造するための、（ｉ）項目１に記載の少なくとも１つの化合物または該化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量と、（ｉｉ）項目１に記載の化合物とは異なる抗癌剤との組み合わせの使用。
（項目３３）
前記サイクリン依存性キナーゼが、ＣＤＫ１である、項目３０、３１または３２のいずれか一項に記載の使用。
（項目３４）
前記サイクリン依存性キナーゼが、ＣＤＫ２である、項目３０、３１または３２のいずれか一項に記載の使用。
（項目３５）
前記疾患が、
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚癌；
白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ミエローマおよびバーケット（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ）リンパ腫；急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；
メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫からなる群より選択される、項目３１または３２のいずれか一項に記載の使用。
（項目３６）
放射線治療をさらに含む、項目３０、３１または３２のいずれか一項に記載の使用。
（項目３７）
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルカデ、ゼバリン、トリセノックス、キセロダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコロン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３−ＡＰおよびＭＤＬ−１０１，７３１からなる群より選択される、項目３２に記載の使用。
（項目３８）
患者において１つ以上のチェックポイントキナーゼを阻害する薬物を製造するための、項目１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
（項目３９）
患者においてチェックポイントキナーゼを阻害することによって疾患を処置するか、または疾患の進行を遅延する薬物を製造するための、項目１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
（項目４０）
チェックポイントキナーゼを阻害することによって１つ以上の疾患を処置する薬物を製造するための、（ｉ）項目１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグと、（ｉｉ）抗癌剤との組み合わせの使用。
（項目４１）
抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルカデ、ゼバリン、トリセノックス、キセロダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコロン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３−ＡＰおよびＭＤＬ−１０１，７３１からなる群より選択される、項目４０に記載の使用。
（項目４２）
患者においてチェックポイントキナーゼを阻害することによって疾患を処置するか、または疾患の進行を遅延する薬物を製造するための、（ｉ）項目１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグおよび（ｉｉ）薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物の使用。
（項目４３）
前記チェックポイントキナーゼが、Ｃｈｋ１である、項目３８、３９、４０または４２のいずれか一項に記載の使用。
（項目４４）
前記チェックポイントキナーゼが、Ｃｈｋ２である、項目３８、３９、４０または４２のいずれか一項に記載の使用。
（項目４５）
患者において１つ以上のチロシンキナーゼを阻害する薬物を製造するための、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
（項目４６）
患者においてチロシンキナーゼを阻害することによって疾患を処置するか、または疾患の進行を遅延する薬物を製造するための、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
（項目４７）
チロシンキナーゼを阻害することによって１つ以上の疾患を処置する薬物を製造するための、（ｉ）項目１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグと、（ｉｉ）抗癌剤との組み合わせの使用。
（項目４８）
患者においてチロシンキナーゼを阻害することによって疾患を処置するか、または疾患の進行を遅延する薬物を製造するための、（ｉ）項目１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグおよび（ｉｉ）薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物の使用。
（項目４９）
前記チロシンキナーゼが、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫおよびＴＥＫからなる群より選択される、項目４５、４６、４７または４８のいずれか一項に記載の使用。
（項目５０）
前記チロシンキナーゼが、ＶＥＧＦ−Ｒ２である、項目４５、４６、４７または４８のいずれか一項に記載の使用。
（項目５１）
前記チロシンキナーゼが、ＥＧＦＲである、項目４５、４６、４７または４８のいずれか一項に記載の使用。
（項目５２）
患者において１つ以上のＰｉｍ−１キナーゼを阻害する薬物を製造するための、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
（項目５３）
患者においてＰｉｍ−１キナーゼを阻害することによって疾患を処置するか、または疾患の進行を遅延する薬物を製造するための、項目１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
（項目５４）
Ｐｉｍ−１キナーゼを阻害することによって１つ以上の疾患を処置する薬物を製造するための、（ｉ）項目１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグと、（ｉｉ）抗癌剤との組み合わせの使用。
（項目５５）
患者においてＰｉｍ−１キナーゼを阻害することによって疾患を処置するか、または疾患の進行を遅延する薬物を製造するための、（ｉ）項目１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグおよび（ｉｉ）薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物の使用。
（項目５６）
癌を処置するための薬物を製造するために、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグを使用すること。
（項目５７）
前記癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚癌；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ミエローマおよびバーケットリンパ腫；
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭頸部リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ミエローマ；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；
メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫
からなる群より選択される、項目５６に記載の使用。
（項目５８）
癌を処置するための薬物を製造するために、（ｉ）項目１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグと、（ｉｉ）抗癌剤とを組み合わせて使用すること。
（項目５９）
放射線治療の使用をさらに含む、項目５８に記載の使用。
（項目６０）
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルカデ、ゼバリン、トリセノックス、キセロダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコロン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３−ＡＰおよびＭＤＬ−１０１，７３１からなる群より選択される、項目５８に記載の使用。
（項目６１）
式：
【化２６】
2012082233.tif 000036
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目６２）
式：
【化２７】
2012082233.tif 000037
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目６３）
式：
【化２８】
2012082233.tif 000038
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目６４）
式：
【化２９】
2012082233.tif 000039
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目６５）
式：
【化３０】
2012082233.tif 000040
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目６６）
式：
【化３１】
2012082233.tif 000041
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目６７）
式：
【化３２】
2012082233.tif 000042
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目６８）
式：
【化３３】
2012082233.tif 000043
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目６９）
式：
【化３４】
2012082233.tif 000044
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目７０）
式：
【化３５】
2012082233.tif 000045
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目７１）
式：
【化３６】
2012082233.tif 000046
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目７２）
単離された形態および精製された形態での、項目１に記載の化合物。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
（詳細な説明）
本発明は、構造式Ｉによって表される７−アミノ置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグを提供し、ここで、それらの様々な部分は、上に記載したとおりである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ハロ；ハロアルキル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；ヘテロアリールアルキル；アルキニルアルキル；アリールまたはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリールまたはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；
【００３３】
【化４６】
2012082233.tif 000047
からなる群より選択され、ここで、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキルおよびアルキニルアルキル基の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ５部分を有さない。
【００３４】
他の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ハロ；ハロアルキル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；ヘテロアリールアルキル；アルキニルアルキル；アリールまたはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリールまたはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；置換アルキル；
【００３５】
【化４７】
2012082233.tif 000048
からなる群より選択され、ここで、Ｒ２のアルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキルおよびアルキニルアルキル基の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ５部分を有さず、そして置換アルキルは、独立して上記部分の１つ以上で置換されている。
【００３６】
他の実施形態において、Ｒ２は、ハロ；−ＮＯ２；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−ＳＲ６；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；アリールアルキニル；ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキニルおよびヘテロアリール基の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ５部分を有さない。
【００３７】
他の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、ナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、１，２−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾピラニルまたはテトラリニルであり、そしてＲ３は、Ｒ５およびＲ６ａがＣ１−Ｃ４アルキルでもＣ３−Ｃ６シクロアルキルでもない−ＮＲ５Ｒ６ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；アリール；アリールアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；置換アルキル；
【００３８】
【化４８】
2012082233.tif 000049
からなる群より選択され、ここで、そのアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換アルキルおよびＲ３についてすぐ上に示された構造を有する複素環式部分の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ５部分を有さない。
【００３９】
他の実施形態において、Ｒ２は、１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されたアリールであり、その１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基は、同じかまたは異なり得、そして各々独立して、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基からなる群より選択される。
【００４０】
他の実施形態において、Ｒ２は、１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されたヘテロアリールであり、その１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基は、同じかまたは異なり得、各々独立して、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基からなる群より選択される。
【００４１】
他の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される。
【００４２】
他の実施形態において、Ｒ２は、
【００４３】
【化４９】
2012082233.tif 000050
からなる群より選択される。
【００４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、−ＮＲ５Ｒ６ａ；−ＯＲ６ｂ；−ＳＲ６；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；アルキニル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；
【００４５】
【化５０】
2012082233.tif 000051
からなる群より選択され、ここで、そのアルキニル；シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびＲ３についてすぐ上に示された構造を有する複素環式部分の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ５部分を有さない。
【００４６】
他の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ５Ｒ６ａ；−ＯＲ６ｂ；−ＳＲ６；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；アルキニル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；置換アルキル；
【００４７】
【化５１】
2012082233.tif 000052
からなる群より選択され、ここで、そのアルキニル；シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびＲ３についてすぐ上に示された構造を有する複素環式部分の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ５部分を有さず、そして置換アルキルは、上記部分の１つ以上で置換されている。
【００４８】
他の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ５Ｒ６ａ；−ＯＲ６ｂ；−ＳＲ６；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；アルキル；アリール；アリールアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；
【００４９】
【化５２】
2012082233.tif 000053
からなる群より選択され、ここで、そのアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびＲ３についてすぐ上に示された構造を有する複素環式部分の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ５部分を有さない。
【００５０】
他の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ５Ｒ６ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；アルキル；アルキニル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；置換アルキル；
【００５１】
【化５３】
2012082233.tif 000054
からなる群より選択され、ここで、そのシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換アルキルおよびＲ３についてすぐ上に示された構造を有する複素環式部分の各々は、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され、各部分は、独立して、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択される。
【００５２】
他の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ５Ｒ６ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；
【００５３】
【化５４】
2012082233.tif 000055
からなる群より選択され、ここで、Ｒ３についてすぐ上に示された構造を有する複素環式部分の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ５部分を有さない。
【００５４】
他の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ５Ｒ６ａであるが、但し、Ｒ５は、アリールであり、そしてＲ６ａは、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、そのアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択される。
【００５５】
他の実施形態において、Ｒ３は、
【００５６】
【化５５】
2012082233.tif 000056
からなる群より選択される。
【００５７】
他の実施形態において、Ｒ３は、
【００５８】
【化５６】
2012082233.tif 000057
からなる群より選択される。
【００５９】
他の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＦ３；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＣ（Ｏ２）Ｒ６；−ＯＲ６ｂ；−ＳＲ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５Ｒ１０）；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；アリール；アリールまたはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリールまたはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；置換アルキル；
【００６０】
【化５７】
2012082233.tif 000058
からなる群より選択される。
【００６１】
他の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−ＯＲ６ｂ；−ＳＲ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５Ｒ１０）；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；アリール；縮合アリール；ヘテロアリール；縮合ヘテロアリール；
【００６２】
【化５８】
2012082233.tif 000059
からなる群より選択される。
【００６３】
他の実施形態において、Ｒ４は、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＣ（Ｏ２）Ｒ６；−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；ヒドロキシアルキル；アリール；
【００６４】
【化５９】
2012082233.tif 000060
からなる群より選択され、ここで、Ｒ４のアリールの１つ以上および／またはヘテロアリール基の１つ以上は、非置換であり得るか、または必要に応じて、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３からなる群より選択される。
【００６５】
他の実施形態において、Ｒ４は、１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されたアリールであり、その１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基は、同じかまたは異なり得、そして各々独立して、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基からなる群より選択される。
【００６６】
他の実施形態において、Ｒ４は、１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されたヘテロアリールであり、その１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基は、同じかまたは異なり得、各々独立して、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基からなる群より選択される。
【００６７】
他の実施形態において、Ｒ４は、
【００６８】
【化６０】
2012082233.tif 000061
からなる群より選択される。
【００６９】
他の実施形態において、Ｒ４は、独立して、以下の部分：ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６の１つ以上で置換されている置換アルキルであるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ５部分を有さない。
【００７０】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００７１】
【化６１】
2012082233.tif 000062
（ここで、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、Ｒ３は、ヘテロシクリルであり、そしてＲ４は、ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは、先に定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【００７２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００７３】
【化６２】
2012082233.tif 000063
（ここで、Ｒ２は、ピラゾリルであり、Ｒ３は、ピペリジニルであり、そしてＲ４は、ピラゾリルであり、ここで、前記ピラゾリルおよびピペリジニルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは、先に定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【００７４】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００７５】
【化６３】
2012082233.tif 000064
（ここで、Ｒ２は、１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３は、ピペリジン−３−イルであり、そしてＲ４は、ピリジン−４−イルである）の化合物を提供する。
【００７６】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００７７】
【化６４】
2012082233.tif 000065
（ここで、Ｒ２は、１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３は、ピペリジン−３−イルであり、そしてＲ４は、チエン−３−イルである）の化合物を提供する。
【００７８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００７９】
【化６５】
2012082233.tif 000066
（ここで、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、Ｒ３は、ヘテロシクリルであり、そしてＲ４は、アルキニルであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは、先に定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【００８０】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００８１】
【化６６】
2012082233.tif 000067
（ここで、Ｒ２は、ピラゾリルであり、Ｒ３は、ピペリジニルであり、そしてＲ４は、プロピニルである）の化合物を提供する。
【００８２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００８３】
【化６７】
2012082233.tif 000068
（ここで、Ｒ２は、１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３は、ピペリジン−３−イルであり、そしてＲ４は、プロピニルである）の化合物を提供する。
【００８４】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００８５】
【化６８】
2012082233.tif 000069
（ここで、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、Ｒ３は、ヘテロシクリルであり、そしてＲ４は、アルケニル（アルコキシで置換されたもの）であり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは、先に定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【００８６】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００８７】
【化６９】
2012082233.tif 000070
（ここで、Ｒ２は、ピラゾリルであり、Ｒ３は、ピペリジニルであり、そしてＲ４は、アルケニル（アルコキシで置換されたもの）である）の化合物を提供する。
【００８８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００８９】
【化７０】
2012082233.tif 000071
（ここで、Ｒ２は、１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３は、ピペリジン−３−イルであり、そしてＲ４は、３−（メトキシ）プロピレン−１−イルである）の化合物を提供する。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００９１】
【化７１】
2012082233.tif 000072
（ここで、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、Ｒ３は、ヘテロシクリルであり、そしてＲ４は、シクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは、先に定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【００９２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００９３】
【化７２】
2012082233.tif 000073
（ここで、Ｒ２は、ピラゾリルであり、Ｒ３は、ピペリジニルであり、そしてＲ４は、シクロプロピルである）の化合物を提供する。
【００９４】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００９５】
【化７３】
2012082233.tif 000074
（ここで、Ｒ２は、１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３は、ピペリジン−３−イルであり、そしてＲ４は、シクロプロピルである）の化合物を提供する。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００９７】
【化７４】
2012082233.tif 000075
（ここで、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、Ｒ３は、ヘテロシクリルであり、そしてＲ４は、シアノであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは、先に定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００９９】
【化７５】
2012082233.tif 000076
（ここで、Ｒ２は、ピラゾリルであり、Ｒ３は、ピペリジニルであり、そしてＲ４は、シアノである）の化合物を提供する。
【０１００】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１０１】
【化７６】
2012082233.tif 000077
（ここで、Ｒ２は、１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３は、ピペリジン−３−イルであり、そしてＲ４は、シアノである）の化合物を提供する。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１０３】
【化７７】
2012082233.tif 000078
（ここで、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、Ｒ３は、ヘテロシクリルであり、そしてＲ４は、ヒドロキシアルキルであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは、先に定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１０５】
【化７８】
2012082233.tif 000079
（ここで、Ｒ２は、ピラゾリルであり、Ｒ３は、ピペリジニルであり、そしてＲ４は、１−ヒドロキシエチルである）の化合物を提供する。
【０１０６】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１０７】
【化７９】
2012082233.tif 000080
（ここで、Ｒ２は、１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３は、ピペリジン−３−イルであり、そしてＲ４は、１−ヒドロキシエチルである）の化合物を提供する。
【０１０８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１０９】
【化８０】
2012082233.tif 000081
（ここで、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、Ｒ３は、ヘテロシクリルであり、そしてＲ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは、先に定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【０１１０】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１１１】
【化８１】
2012082233.tif 000082
（ここで、Ｒ２は、ピラゾリルであり、Ｒ３は、ピペリジニルであり、そしてＲ４は、メチルカルボニルである）の化合物を提供する。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１１３】
【化８２】
2012082233.tif 000083
（ここで、Ｒ２は、１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３は、ピペリジン−３−イルであり、そしてＲ４は、メチルカルボニルである）の化合物を提供する。
【０１１４】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１１５】
【化８３】
2012082233.tif 000084
（ここで、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、Ｒ３は、ヘテロシクリルであり、そしてＲ４は、アリールであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは、先に定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【０１１６】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１１７】
【化８４】
2012082233.tif 000085
（ここで、Ｒ２は、ピラゾリルであり、Ｒ３は、ピペリジニルであり、そしてＲ４は、フェニルである）の化合物を提供する。
【０１１８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１１９】
【化８５】
2012082233.tif 000086
（ここで、Ｒ２は、１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３は、ピペリジン−３−イルであり、そしてＲ４は、フェニルである）の化合物を提供する。
【０１２０】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１２１】
【化８６】
2012082233.tif 000087
（ここで、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、Ｒ３は、ヘテロシクリルであり、そしてＲ４は、ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは、先に定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【０１２２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１２３】
【化８７】
2012082233.tif 000088
（ここで、Ｒ２は、ピラゾリルであり、Ｒ３は、ピペリジニルであり、そしてＲ４は、フラニルである）の化合物を提供する。
【０１２４】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１２５】
【化８８】
2012082233.tif 000089
（ここで、Ｒ２は、１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３は、ピペリジン−３−イルであり、そしてＲ４は、フラン−３−イルである）の化合物を提供する。
【０１２６】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１２７】
【化８９】
2012082233.tif 000090
（ここで、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、Ｒ３は、ヘテロシクリルであり、そしてＲ４は、ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは、先に定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【０１２８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１２９】
【化９０】
2012082233.tif 000091
（ここで、Ｒ２は、ピラゾリルであり、Ｒ３は、ピペリジニルであり、そしてＲ４は、ピリジルである）の化合物を提供する。
【０１３０】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１３１】
【化９１】
2012082233.tif 000092
（ここで、Ｒ２は、１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３は、ピペリジン−３−イルであり、そしてＲ４は、ピリド−３−イルである）の化合物を提供する。
【０１３２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１３３】
【化９２】
2012082233.tif 000093
（ここで、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、Ｒ３は、ヘテロシクリルであり、そしてＲ４は、アルケニルであり、ここで、前記アルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは、先に定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【０１３４】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１３５】
【化９３】
2012082233.tif 000094
（ここで、Ｒ２は、ピラゾリルであり、Ｒ３は、ピペリジニルであり、そしてＲ４は、アルケニルである）の化合物を提供する。
【０１３６】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１３７】
【化９４】
2012082233.tif 000095
（ここで、Ｒ２は、１−メチル−ピラゾール４−イルであり、Ｒ３は、ピペリジン−３−イルであり、そしてＲ４は、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３である）の化合物を提供する。
【０１３８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１３９】
【化９５】
2012082233.tif 000096
（ここで、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、Ｒ３は、ヘテロシクリルであり、そしてＲ４は、ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは、先に定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【０１４０】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１４１】
【化９６】
2012082233.tif 000097
（ここで、Ｒ２は、ピラゾリルであり、Ｒ３は、ピペリジニルであり、そしてＲ４は、ピラゾリルである）の化合物を提供する。
【０１４２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１４３】
【化９７】
2012082233.tif 000098
（ここで、Ｒ２は、１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３は、ピペリジン−３−イルであり、そしてＲ４は、１−ヒドロキシエチル−ピラゾール−４−イルである）の化合物を提供する。
【０１４４】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１４５】
【化９８】
2012082233.tif 000099
（ここで、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、Ｒ３は、ヘテロシクリルであり、そしてＲ４は、ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは、先に定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【０１４６】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１４７】
【化９９】
2012082233.tif 000100
（ここで、Ｒ２は、ピラゾリルであり、Ｒ３は、ピペリジニルであり、そしてＲ４は、チエニルである）の化合物を提供する。
【０１４８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１４９】
【化１００】
2012082233.tif 000101
（ここで、Ｒ２は、１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３は、ピペリジン−３−イルであり、そしてＲ４は、チエン−２−イルである）の化合物を提供する。
【０１５０】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１５１】
【化１０１】
2012082233.tif 000102
（ここで、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、Ｒ３は、ヘテロシクリルであり、そしてＲ４は、アルキルであり、ここで、前記アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは、先に定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【０１５２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１５３】
【化１０２】
2012082233.tif 000103
（ここで、Ｒ２は、ピラゾリルであり、Ｒ３は、ピペリジニルであり、そしてＲ４は、エチルである）の化合物を提供する。
【０１５４】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１５５】
【化１０３】
2012082233.tif 000104
（ここで、Ｒ２は、１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３は、ピペリジン−３−イルであり、そしてＲ４は、エチルである）の化合物を提供する。
【０１５６】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１５７】
【化１０４】
2012082233.tif 000105
（ここで、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、Ｒ３は、ヘテロシクリルであり、そしてＲ４は、オキシムであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは、先に定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【０１５８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１５９】
【化１０５】
2012082233.tif 000106
（ここで、Ｒ２は、ピラゾリルであり、Ｒ３は、ピペリジニルであり、そしてＲ４は、オキシムである）の化合物を提供する。
【０１６０】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１６１】
【化１０６】
2012082233.tif 000107
（ここで、Ｒ２は、１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３は、ピペリジン−３−イルであり、そしてＲ４は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＣＨ３である）の化合物を提供する。
【０１６２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１６３】
【化１０７】
2012082233.tif 000108
（ここで、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、Ｒ３は、ヘテロシクリルであり、そしてＲ４は、ケトンであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、からなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは、先に定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【０１６４】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１６５】
【化１０８】
2012082233.tif 000109
（ここで、Ｒ２は、ピラゾリルであり、Ｒ３は、ピペリジニルであり、そしてＲ４は、ケトンである）の化合物を提供する。
【０１６６】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１６７】
【化１０９】
2012082233.tif 000110
（ここで、Ｒ２は、１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３は、ピペリジン−３−イルであり、そしてＲ４は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３である）の化合物を提供する。
【０１６８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１６９】
【化１１０】
2012082233.tif 000111
（ここで、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、Ｒ３は、ヘテロシクリルであり、そしてＲ４は、ケトンであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは、先に定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【０１７０】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１７１】
【化１１１】
2012082233.tif 000112
（ここで、Ｒ２は、ピラゾリルであり、Ｒ３は、ピペリジニルであり、そしてＲ４は、ケトンである）の化合物を提供する。
【０１７２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１７３】
【化１１２】
2012082233.tif 000113
（ここで、Ｒ２は、１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３は、ピペリジン−３−イルであり、そしてＲ４は、ベンジルカルボニルである）の化合物を提供する。
【０１７４】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１７５】
【化１１３】
2012082233.tif 000114
（ここで、Ｒ２は、ハロであり、Ｒ３は、アルキルであり、そしてＲ４は、アミドであり、ここで、前記アルキルは、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは、先に定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【０１７６】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１７７】
【化１１４】
2012082233.tif 000115
（ここで、Ｒ２は、ブロモであり、Ｒ３は、アルキルであり、そしてＲ４は、アミドである）の化合物を提供する。
【０１７８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１７９】
【化１１５】
2012082233.tif 000116
（ここで、Ｒ２は、ブロモであり、Ｒ３は、メチルであり、そしてＲ４は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である）の化合物を提供する。
【０１８０】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１８１】
【化１１６】
2012082233.tif 000117
（ここで、Ｒ２は、ハロであり、Ｒ３は、アルキルであり、そしてＲ４は、アミドであり、ここで、前記アルキルは、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは、先に定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【０１８２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１８３】
【化１１７】
2012082233.tif 000118
（ここで、Ｒ２は、ブロモであり、Ｒ３は、アルキルであり、そしてＲ４は、アミドである）の化合物を提供する。
【０１８４】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１８５】
【化１１８】
2012082233.tif 000119
（ここで、Ｒ２は、ブロモであり、Ｒ３は、メチルであり、そしてＲ４は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３である）の化合物を提供する。
【０１８６】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１８７】
【化１１９】
2012082233.tif 000120
（ここで、Ｒ２は、ハロであり、Ｒ３は、アルキルであり、そしてＲ４は、ヒドロキシルアルキルであり、ここで、前記アルキルは、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは、先に定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【０１８８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１８９】
【化１２０】
2012082233.tif 000121
（ここで、Ｒ２は、ブロモであり、Ｒ３は、アルキルであり、そしてＲ４は、ヒドロキシアルキルである）の化合物を提供する。
【０１９０】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１９１】
【化１２１】
2012082233.tif 000122
（ここで、Ｒ２は、ブロモであり、Ｒ３は、メチルであり、そしてＲ４は、２−ヒドロキシエチルである）の化合物を提供する。
【０１９２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１９３】
【化１２２】
2012082233.tif 000123
（ここで、Ｒ２は、ハロであり、Ｒ３は、アルキルであり、そしてＲ４は、アミドであり、ここで、前記アルキルは、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは、先に定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【０１９４】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１９５】
【化１２３】
2012082233.tif 000124
（ここで、Ｒ２は、ブロモであり、Ｒ３は、アルキルであり、そしてＲ４は、アミドである）の化合物を提供する。
【０１９６】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１９７】
【化１２４】
2012082233.tif 000125
（ここで、Ｒ２は、ブロモであり、Ｒ３は、メチルであり、そしてＲ４は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３である）の化合物を提供する。
【０１９８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１９９】
【化１２５】
2012082233.tif 000126
（ここで、Ｒ２は、ハロであり、Ｒ３は、ヘテロシクリルであり、そしてＲ４は、アリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは、先に定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【０２００】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０２０１】
【化１２６】
2012082233.tif 000127
（ここで、Ｒ２は、ブロモであり、Ｒ３は、ピロリジニルであり、そしてＲ４は、アリールである）の化合物を提供する。
【０２０２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０２０３】
【化１２７】
2012082233.tif 000128
（ここで、Ｒ２は、ブロモであり、Ｒ３は、３−アミノ−ピロリジン−１−イルであり、そしてＲ４は、フェニルである）の化合物を提供する。
【０２０４】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０２０５】
【化１２８】
2012082233.tif 000129
（ここで、Ｒ２は、ハロであり、Ｒ３は、ヘテロシクリルであり、そしてＲ４は、アルキルであり、ここで、前記アルキルおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは、先に定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【０２０６】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０２０７】
【化１２９】
2012082233.tif 000130
（ここで、Ｒ２は、ブロモであり、Ｒ３は、ピロリジニルであり、そしてＲ４は、アルキルである）の化合物を提供する。
【０２０８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０２０９】
【化１３０】
2012082233.tif 000131
（ここで、Ｒ２は、ブロモであり、Ｒ３は、３−アミノ−ピロリジン−１−イルであり、そしてＲ４は、エチルである）の化合物を提供する。
【０２１０】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０２１１】
【化１３１】
2012082233.tif 000132
（ここで、Ｒ２は、ハロであり、Ｒ３は、ヘテロシクリルであり、そしてＲ４は、アルキルであり、ここで、前記アルキルおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、１つ以上の部分（同じかまたは異なり得る）で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは、先に定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【０２１２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０２１３】
【化１３２】
2012082233.tif 000133
（ここで、Ｒ２は、ブロモであり、Ｒ３は、ピロリジニルであり、そしてＲ４は、アルキルである）の化合物を提供する。
【０２１４】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０２１５】
【化１３３】
2012082233.tif 000134
（ここで、Ｒ２は、ブロモであり、Ｒ３は、３−アミノ−ピロリジン−１−イルであり、そしてＲ４は、メチルである）の化合物を提供する。
【０２１６】
式（Ｉ）の化合物の例としては：
【０２１７】
【化１３４】
2012082233.tif 000135
【０２１８】
【化１３５】
2012082233.tif 000136
またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２１９】
上で使用されるときおよび本開示にわたって、他に示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有するものと理解されなければならない：
「患者」は、ヒトと動物の両方を含む。
【０２２０】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０２２１】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であり得る、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含んでいる脂肪族炭化水素基のことを意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含んでいる。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含んでいる。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であり得る鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有している基のことを意味する。「アルキル」とは、非置換であっても、必要に応じて１つ以上の置換基（同じであっても異なっていてもよい）によって置換されていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、オキシム（例えば、＝Ｎ−ＯＨ）および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。適当なアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２２】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖または分枝鎖であり得る、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含んでいる脂肪族炭化水素基のことを意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子；より好ましくは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖または分枝鎖であり得る鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味している。「アルケニル」は、非置換であっても、必要に応じて１つ以上の置換基（同じであっても異なっていてもよい）によって置換されていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より選択される。適当なアルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２３】
「アルキレン」とは、上で定義するアルキル基から水素原子を除去することによって得られる二官能基を意味する。アルキレンの例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２４】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖または分枝鎖であり得る、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含んでいる脂肪族炭化水素基のことを意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子；より好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖または分枝鎖であり得る鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適当なアルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキニル」は、非置換であっても、必要に応じて１つ以上の置換基（同じであっても異なっていてもよい）によって置換されていてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される。
【０２２５】
「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６〜約１０個の炭素原子を含んでいる、芳香族の単環式または多環式（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ）の環系のことを意味する。アリール基は、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」（同じであっても異なっていてもよく、本明細書中に定義されるとおりのものである）で置換され得る。適当なアリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２６】
「ヘテロアリール」とは、約５〜約１４個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子を含んでいる芳香族の単環式または多環式の環系のことを意味し、ここで、その環原子の１つ以上は、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄の単独または組み合わせである。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１つ以上の「環系置換基」（同じであっても異なっていてもよく、本明細書中に定義するとおりのものである）によって必要に応じて置換され得る。ヘテロアリールの語根（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアとは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、環原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適当なヘテロアリールの例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、オキシンドリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロアリール」はまた、部分的に飽和したヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）のこともいう。
【０２２７】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基（このアリールおよびアルキルは、先に記載したとおりである）を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適当なアラルキル基の例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられるがこれらに限定されない。親部分への結合は、アルキルを介する。
【０２２８】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール−基（このアルキルおよびアリールは、先に記載したとおりである）を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適当なアルキルアリール基の例は、トリルであるがこれに限定されない。親部分への結合は、アリールを介する。
【０２２９】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子を含んでいる非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」（同じであっても異なっていてもよく、上で定義されたとおりのものである）で置換され得る。適当な単環式のシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。適当な多環式シクロアルキルの例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２３０】
「シクロアルキルアルキル」は、親コアにアルキル部分（上で定義されたもの）を介して連結されたシクロアルキル部分（上で定義されたとおりのもの）を意味する。適当なシクロアルキルアルキルの例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２３１】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含んでいる、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、１つ以上の「環系置換基」（同じであっても異なっていてもよく、上で定義されたとおりのものである）で必要に応じて置換され得る。適当な単環式のシクロアルケニルの例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。適当な多環式のシクロアルケニルの例は、ノルボルニレニルであるが、これに限定されない。
【０２３２】
「シクロアルケニルアルキル」は、親コアにアルキル部分（上で定義されたもの）を介して連結されたシクロアルケニル部分（上で定義されたとおりのもの）を意味する。適当なシクロアルケニルアルキルの例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２３３】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【０２３４】
「環系置換基」は、芳香族または非芳香族の環系に結合した（例えば、環系上の利用可能な水素を置換する）置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、オキシム（例えば、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ））、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じかまたは異なり得、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２つの隣接炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上に１つのＨ）を同時に置換する単一部分も意味し得る。そのような部分の例は、例えば：
【０２３５】
【化１３６】
2012082233.tif 000137
などの部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２などである。
【０２３６】
「ヘテロアリールアルキル」は、親コアにアルキル部分（上で定義したもの）を介して連結したヘテロアリール部分（上で定義したとおりであるもの）を意味する。適当なヘテロアリールの例としては、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２３７】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和の単環式または多環式の環系を意味し、ここで、その環系内の原子の１つ以上は、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄の単独または組み合わせである。その環系内に存在する酸素および／または硫黄原子は、隣接していない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル語根の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクリル環におけるいずれの−ＮＨも、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護された状態で存在し得る；そのような保護もまた、本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、１つ以上の「環系置換基」（同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義されるとおりのものである）によって必要に応じて置換され得る。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適当な単環式のヘテロシクリル環の例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクリル」はまた、環系上の同一炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置換する単一部分（例えば、カルボニル）を意味し得る。そのような部分の例は、ピロリドン：
【０２３８】
【化１３７】
2012082233.tif 000138
である。
【０２３９】
「ヘテロシクリルアルキル」は、親コアにアルキル部分（上で定義したもの）を介して連結したヘテロシクリル部分（上で定義したとおりのもの）を意味する。適当なヘテロシクリルアルキルの例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２４０】
「ヘテロシクレニル」とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子を含んでいる、非芳香族の単環式または多環式の環系のことを意味し、ここで、その環系内の原子の１つ以上は、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄原子の単独または組み合わせであり、その環系は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む。この環系内に存在する酸素および／または硫黄原子は、隣接していない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの語根の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、必要に応じて１つ以上の環系置換基によって置換され得、ここで、「環系置換基」は、上で定義されたとおりである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適当なヘテロシクレニル基の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。「ヘテロシクレニル」はまた、環系上の同一炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置換する単一部分（例えば、カルボニル）も意味し得る。そのような部分の例は、ピロリジノン：
【０２４１】
【化１３８】
2012082233.tif 000139
である。
【０２４２】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、親コアにアルキル部分（上で定義したもの）を介して連結したヘテロシクレニル部分（上で定義したとおりのもの）を意味する。
【０２４３】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、ならびに別のヘテロ原子に隣接した炭素上にＮまたはＳ基が存在しないことに注意するべきである。従って、例えば、以下の環：
【０２４４】
【化１３９】
2012082233.tif 000140
において、２および５と記された炭素に直接結合している−ＯＨは存在しない。
【０２４５】
互変異性体、例えば、以下の部分：
【０２４６】
【化１４０】
2012082233.tif 000141
が、本発明のある特定の実施形態において等価物であるとみなされることにも注意するべきである。
【０２４７】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基（このアルキニルおよびアルキルは、先に記載したとおりである）を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介する。適当なアルキニルアルキル基の例としては、プロパルギルメチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２４８】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基（このヘテロアリールおよびアルキルは、先に記載したとおりである）を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適当なアラルキル基の例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられるがこれらに限定されない。親部分への結合は、アルキルを介する。
【０２４９】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基（このアルキルは、先に定義したとおりである）を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適当なヒドロキシアルキル基の例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２５０】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基（これらの様々な基は、先に記載したとおりである）を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適当なアシル基の例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２５１】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基（このアリール基は、先に記載したとおりである）を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。適当な基の例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２５２】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基（このアルキル基は、先に記載したとおりである）を意味する。適当なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられるがこれらに限定されない。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０２５３】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基（このアリール基は、先に記載したとおりである）を意味する。適当なアリールオキシ基の例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられるがこれらに限定されない。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０２５４】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基（このアラルキル基は、先に記載したとおりである）を意味する。適当なアラルキルオキシ基の例としては、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられるがこれらに限定されない。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０２５５】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基（このアルキル基は、先に記載したとおりである）を意味する。適当なアルキルチオ基の例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられるがこれらに限定されない。親部分への結合は、硫黄を介する。
【０２５６】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基（このアリール基は、先に記載したとおりである）を意味する。適当なアリールチオ基の例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられるがこれらに限定されない。親部分への結合は、硫黄を介する。
【０２５７】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基（このアラルキル基は、先に記載したとおりである）を意味する。適当なアラルキルチオ基の例は、ベンジルチオであるが、これに限定されない。親部分への結合は、硫黄を介する。
【０２５８】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられるがこれらに限定されない。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【０２５９】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられるがこれらに限定されない。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【０２６０】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の例は、ベンジルオキシカルボニルであるが、これに限定されない。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【０２６１】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【０２６２】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【０２６３】
用語「置換される」は、現状において指定された原子の通常の原子価が超過しておらず、また、その置換によって安定な化合物が生じるという条件で、指定された原子上の１つ以上の水素が、示された基から選ばれたもので置換されることを意味する。そのような組み合わせによって安定な化合物が生じる場合に限って、置換基および／または可変部分の組み合わせは、許容できる。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物および処方物から有効な治療薬に、有用な程度の純度で単離されて残存するのに十分に頑強な化合物を意味する。
【０２６４】
用語「必要に応じて置換される」は、特定の基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【０２６５】
化合物に対する用語「精製される」、「精製された形態で」または「単離された形態および精製された形態で」とは、合成プロセスもしくは天然起源またはそれらの組み合わせから単離された後の前記化合物の物理的状態のことをいう。従って、化合物に対する用語「精製される」、「精製された形態で」または「単離された形態および精製された形態で」とは、本明細書中に記載されているか、または当業者に周知の標準的な分析手法によって特徴付け可能であるのに十分な純度で、本明細書中に記載されているかまたは当業者に周知の精製プロセス（単数または複数）から得られた後の前記化合物の物理的状態のことをいう。
【０２６６】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表における、満たされていない原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、その原子価を満たすために十分な数の水素原子を有すると考えられることにも注意されるべきである。
【０２６７】
化合物中の官能基が「保護されている」といわれるとき、これは、その化合物が反応に供されるときに、保護された部位における望まれない副反応を防止するために、その基が改変された形態であることを意味する。適当な保護基は、標準的な教科書（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）によって言及されているのと同様に、当業者によって認識されている。
【０２６８】
任意の可変部分（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成物または式Ｉにおいて２回以上存在するとき、各存在に対するその定義は、他のすべての存在におけるその定義から独立したものである。
【０２６９】
本明細書中で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分を組み合わせることにより直接または間接的に生じる任意の生成物を包含すると意図される。
【０２７０】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和化合物もまた、本明細書中で企図される。プロドラッグについての論考は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ
Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和化合物を得るために、インビボにおいて変換される化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。その変換は、様々なメカニズム（例えば、代謝プロセスまたは化学プロセスによって）、例えば、血液中の加水分解を介して起き得る。プロドラッグの使用についての論考は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ
Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されている。
【０２７１】
例えば、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和化合物が、カルボン酸官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、その酸基の水素原子と、ある基（例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなど）との置換によって形成されるエステルを含み得る。
【０２７２】
同様に、式（Ｉ）の化合物が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子と、ある基（例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシル基の除去によって生じるラジカル）などから選択される）との置換によって形成され得る。
【０２７３】
式（Ｉ）の化合物が、アミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、そのアミン基中の水素原子と、ある基（例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、そしてＹ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、そしてＹ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などである）との置換によって形成され得る。
【０２７４】
本発明の１つ以上の化合物は、非溶媒和物の形態として存在してもよいし、薬学的に許容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和物の形態として存在してもよく、本発明は、溶媒和と非溶媒和の形態の両方ともを包含すると意図される。「溶媒和化合物」とは、１つ以上の溶媒分子との本発明の化合物の物理的結合を意味する。この物理的結合は、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。ある特定の場合において、溶媒和化合物は、例えば１つ以上の溶媒分子が、結晶性の固体の結晶格子に組み込まれているとき、単離することが可能である。「溶媒和化合物」は、液相と単離可能な溶媒和化合物との両方ともを包含する。適当な溶媒和化合物の例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられるが、これらに限定されない。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和化合物である。
【０２７５】
本発明の１つ以上の化合物は、必要に応じて、溶媒和化合物に変換され得る。溶媒和化合物の調製方法は、一般に公知である。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）では、水からの調製方法と同様に、酢酸エチル中の抗真菌性フルコナゾールの溶媒和化合物の調製方法が記載されている。溶媒和化合物、半溶媒和化合物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）、水和物などの類似の調製方法は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって説明されている。代表的で非限定的なプロセスは、外界温度よりも高い温度において、所望の量の所望の溶媒（有機溶媒もしくは水またはそれらの混合物）に本発明の化合物を溶解する工程、およびその溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、次いで、標準的な方法によって単離する工程を含む。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法などの分析手法により、溶媒和化合物（または水和物）として結晶中に溶媒（または水）が存在することが示される。
【０２７６】
「有効量」または「治療有効量」は、上述の疾患を阻害し、それゆえ所望の治療的、寛解性、阻害性または予防的な影響をもたらす際に有効な、本発明の化合物または組成物の量のことを記載すると意味される。
【０２７７】
式Ｉの化合物は、塩を形成し得、この塩も本発明の範囲内である。本明細書中の式Ｉの化合物に対する言及は、他に示されない限り、その塩に対する言及を含むと理解される。用語「塩」とは、本明細書中で使用されるとき、無機酸および／または有機酸により形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基により形成される塩基性塩のことを指す。さらに、式Ｉの化合物が、塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるがこれらに限定されない）と酸性部分（例えば、カルボン酸であるがこれらに限定されない）との両方を含むとき、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、それは、本明細書中で使用されるとき、用語「塩」の範囲内に含まれる。薬学的に許容可能な（すなわち、無毒性であり、生理的に許容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物と、ある量（例えば、等量）の酸または塩基とを、その塩が沈殿するような溶媒または水性溶媒中で反応させることによって形成され得、その後、凍結乾燥され得る。
【０２７８】
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる）などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するために適当であると一般に考えられている酸については、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．そのウェブサイトにて公開）で論考されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０２７９】
代表的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン））との塩およびアミノ酸（アルギニン、リシン）との塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、薬剤（例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリルおよびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）など）と四級化（ｑｕａｒｔｅｒｎｉｚｅｄ）され得る。
【０２８０】
そのような酸性塩および塩基性塩のすべてが、本発明の範囲内の薬学的に許容可能な塩であると意図され、すべての酸性塩および塩基性塩が、本発明の目的で、対応する化合物の遊離型と等価であると見なされる。
【０２８１】
本発明の化合物の薬学的に許容可能なエステルとしては、以下の群：（１）エステル配置のカルボン酸部の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、必要に応じて、例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコシキまたはアミノで置換されたフェニル）から選択される、ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、および（５）一リン酸エステル、二リン酸エステル、または三リン酸エステルが挙げられる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応性の誘導体または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
【０２８２】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和化合物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性体（例えば、アミドまたはイミノエーテル）として存在し得る。そのような互変異性体のすべてが、本発明の一部として本明細書中で企図される。
【０２８３】
式（Ｉ）の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含み得、ゆえに、様々な立体異性体で存在し得る。式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体ならびにそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）が、本発明の一部を形成すると解釈される。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が、二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス型とトランス型の両方ならびに混合物が、本発明の範囲内に包含される。
【０２８４】
ジアステレオ異性体の混合物は、当業者に周知の方法（例えば、クロマトグラフィおよび／または分別結晶法）によって、それらの物理化学的差異に基づいて個別のジアステレオ異性体に分離され得る。鏡像異性体は、適切な任意の活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）の酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によって鏡像異性体の混合物をジアステレオ異性体の混合物に変換し、そのジアステレオ異性体を分離し、個別のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離され得る。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、それらは、本発明の一部としてみなされる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによっても分離され得る。
【０２８５】
式（Ｉ）の化合物は、様々な互変異性体で存在し得、そしてそのような形態のすべてが、本発明の範囲内に包含されることも可能である。また、例えば、それらの化合物のケト−エノール体およびイミン−エナミン体のすべてが、本発明に含まれる。
【０２８６】
本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（本化合物の塩、溶媒和化合物、エステルおよびプロドラッグのすべての立体異性体、ならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和化合物およびエステルのすべての立体異性体を含む）、例えば、様々な置換基上に不斉炭素が存在するために生じ得る異性体（鏡像異性体（不斉炭素が存在しない場合でさえも生じ得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体を含む）が、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内に企図される。（例えば、式（Ｉ）の化合物が、二重結合または縮合環を含む場合、シス型とトランス型の両方とも、ならびに混合物が、本発明の範囲内に包含される。）また、例えば、それらの化合物のケト−エノール体およびイミン−エナミン体のすべてが、本発明に含まれる。本発明の化合物の個別の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、例えば、ラセミ体としてか、または他のすべての立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているようなＳ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和化合物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの、塩、溶媒和化合物、エステルおよびプロドラッグに対して等価に適用されると意図される。
【０２８７】
本発明はまた、１つ以上の原子が、通常天然に存在する原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されている事実を除いては、本明細書中に列挙される化合物と同一である、本発明の同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み入れられ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。
【０２８８】
式（Ｉ）の特定の同位体標識された化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化同位体（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４同位体（すなわち、１４Ｃ）は、その調製および検出が容易であるために、特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、代謝安定性が高い（例えば、インビボ半減期が長いか、または必要用量が少ない）ことから生じる特定の治療的利点をもたらし得、それゆえ、いくつかの場合においてそれらが好ましいことがある。式（Ｉ）の同位体標識された化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬を同位体標識された適切な試薬で置き換えることによって、本明細書の後ろに記載されるスキームおよび／または実施例に開示される手順と類似の手順に従って調製され得る。
【０２８９】
式Ｉの化合物の多型、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和化合物、エステルおよびプロドラッグの多型は、本発明に含まれると意図される。
【０２９０】
本発明に記載の化合物は、薬理学的特性を有し得る；特に、式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼのインヒビター、制御因子または調節因子であり得る。阻害、制御または調節され得るプロテインキナーゼの例としては、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３ベータ）、Ｐｉｍ−１キナーゼ、Ｃｈｋキナーゼ（例えば、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２）、チロシンキナーゼ（例えば、ＨＥＲサブファミリー（例えば、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４を含む）、インスリンサブファミリー（例えば、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲおよびＩＲ−Ｒを含む）、ＰＤＧＦサブファミリー（例えば、ＰＤＧＦ−アルファおよびベータレセプター、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩを含む）、ＦＬＫファミリー（例えば、キナーゼ挿入ドメインレセプター（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｉｔ−１）を含む）、非レセプタータンパク質チロシンキナーゼ、例えば、ＬＣＫ、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫ、成長因子レセプターチロシンキナーゼ（例えば、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ、ＴＥＫ、Ａｋｔキナーゼ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９１】
式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼのインヒビター（例えば、チェックポイントキナーゼ（例えば、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２など）のインヒビター）であり得る。好ましい化合物は、約５μｍ未満、好ましくは、約０．００１〜約１．０μｍおよびより好ましくは、約０．００１〜約０．１μｍのＩＣ５０値を示し得る。アッセイ方法は、以下に示される実施例に記載される。
【０２９２】
式Ｉの化合物は、癌などの増殖性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経性／神経変性の障害、関節炎、炎症、抗増殖性疾患（例えば、眼球の網膜症）、神経細胞の疾患、脱毛症および循環器疾患の治療に有用であり得る。これらの疾患および障害の多くは、先に引用した米国特許第６，４１３，９７４号（本明細書中に参考として援用される）に列挙されている。
【０２９３】
より詳細には、式Ｉの化合物は、種々の癌（以下：
癌腫（膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚癌を含む）；
リンパ系の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ミエローマおよびバーケット（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ）リンパ腫を含む）；
骨髄細胞系の造血性腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む）；
間葉系起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；
中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む）；ならびに
他の腫瘍（メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫を含む）
が挙げられる（がこれらに限定されない））の処置に有用であり得る。
【０２９４】
一般に、細胞増殖の制御においてＣＤＫが重要な役割を果たすことに起因して、インヒビターは、異常な細胞増殖、例えば、良性の前立腺過形成、家族性腺腫性ポリポーシス（ｆａｍｉｌｉａｌ  ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｉｓ  ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ）、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎，血管形成術または血管手術の後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、エンドトキシンショックおよび真菌感染の特徴をなす任意の疾患プロセスの処置に有用であり得る可逆的な細胞増殖抑制剤として働き得る。
【０２９５】
式Ｉの化合物はまた、ＣＤＫ５がタウタンパク質のリン酸化に関連するとの最近の知見（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，（１９９５）１１７，７４１−７４９）によって示唆されているように、アルツハイマー病の処置にも有用であり得る。
【０２９６】
式Ｉの化合物は、アポトーシスを誘導または阻害し得る。種々のヒト疾患において、そのアポトーシス応答は、異常である。アポトーシスの調節因子としての式Ｉの化合物は、癌（本明細書の上で述べたタイプの癌が挙げられるがそれらに限定されない）、ウイルス感染（ヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｖｉｒｕｓ）、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるがこれらに限定されない）、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（全身性狼瘡、エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性真性糖尿病が挙げられるがこれらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症が挙げられるがこれらに限定されない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞、脳卒中および再灌流損傷に関連する虚血性損傷、不整脈、アテローム性動脈硬化症、トキシン誘導性またはアルコール関連性の肝臓疾患、血液病（慢性貧血および再生不良性貧血が挙げられるがこれらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗鬆症および関節炎が挙げられるがこれらに限定されない）アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌疼痛の処置に有用であり得る。
【０２９７】
ＣＤＫのインヒビターとしての式Ｉの化合物は、細胞内ＲＮＡおよびＤＮＡの合成のレベルを調節し得る。それゆえ、これらの薬剤は、ウイルス（ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるがこれらに限定されない）感染の処置に有用であり得る。
【０２９８】
式Ｉの化合物はまた、癌の化学的予防に有用でもあり得る。化学的予防とは、変異促進性の事象の開始を阻止することによってかもしくはすでに侵襲を受けている前悪性細胞の進行を阻止することによって侵襲性の癌の発症を阻害すること、または腫瘍再発を阻害することと定義される。
【０２９９】
式Ｉの化合物はまた、腫瘍の血管新生および転移の阻害にも有用であり得る。
【０３００】
式Ｉの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ、例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプター、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌのインヒビターとしても作用し得、それゆえ、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置において有効であり得る。
【０３０１】
本発明の別の局面は、ＣＤＫに関連する疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）に、式Ｉの少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量を投与することによって、哺乳動物を処置する方法である。
【０３０２】
好ましい用量は、式Ｉの化合物の約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。特に好ましい用量は、式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグの約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【０３０３】
本発明の化合物はまた、放射線治療などの抗癌処置の１つ以上および／または式Ｉの化合物とは異なる１つ以上の抗癌剤と併用する（一緒に投与するか、または連続的に投与する）ことにおいても有用であり得る。本発明の化合物は、抗癌剤と同じ投薬単位であっても別の投薬単位であってもよい。
【０３０４】
本発明の別の局面は、サイクリン依存性キナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置する方法であり、その方法は、ある量の第１の化合物（請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグ）；およびある量の少なくとも１つの第２の化合物（この第２の化合物は、請求項１に記載の化合物とは異なる抗癌剤である）（ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は、治療的効果をもたらす量である）をそのような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む。適当な抗癌剤の例としては、細胞増殖抑制剤、細胞傷害剤（例えば、ＤＮＡ相互作用剤（例えば、シスプラチンまたはドキソルビシン）であるがこれらに限定されない）；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン（またはＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）またはトポテカン）；チューブリン相互作用剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロン）；ホルモン剤（例えば、タモキシフェン）；チミジレートシンターゼインヒビター（例えば、５−フルオロウラシル）；抗代謝産物（例えば、メトトレキサート）；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のＴＥＭＯＤＡＲＴＭ）、シクロホスファミド）；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製の４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル（ｏｘｏｅｈｔｙｌ）］−１−ピペリジンカルボキサミド、すなわちＳＣＨ６６３３６）、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）すなわちＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）；シグナル伝達インヒビター（例えば、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ製）、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のＣ−ａｂｌキナーゼインヒビター）；インターフェロン（例えば、イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、Ｐｅｇ−イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製））；ホルモン療法の併用；アロマターゼの併用；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン（ｃｙｔｏｘａｎ）、クロファラビン（Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）（Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ製のＣｌｏｌａｒ（登録商標））、クラドリビン（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ  Ｌｔｄ．製のＬｅｕｓｔａｔ（登録商標））、アフィジコロン（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｏｎ）、リツキサン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ製）、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）（Ｐｆｉｚｅｒ製のＳｕｔｅｎｔ（登録商標））、ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）（すなわちＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ製のＢＭＳ−３５４８２５）、テザシタビン（ｔｅｚａｃｉｔａｂｉｎｅ）（Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ製）、Ｓｍｌ１、フルダラビン（Ｔｒｉｇａｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ製）、ペントスタチン（ＢＣ  Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｃｙ製）、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）（Ｖｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）（Ｂｉｏｓｅｅｋｅｒ  Ｇｒｏｕｐ製）、トリミドックス（ｔｒｉｍｉｄｏｘ）（ＡＬＳ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ製）、アミドックス（ａｍｉｄｏｘ）、３−ＡＰ（３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒド（ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）チオセミカルバゾン）、ＭＤＬ−１０１，７３１（（Ｅ）−２’−デオキシ−２’−（フルオロメチレン）シチジン）およびゲムシタビンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０３０５】
他の抗癌剤（抗悪性腫瘍薬としても知られる）としては、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｆｒａｎｃｅ製のＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）、ハーセプチン、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）、ベルカデ（Ｖｅｌｃａｄｅ）、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）、トリセノックス、キセロダ（Ｘｅｌｏｄａ）、ビノレルビン、ポルフィマー（Ｐｒｏｆｉｍｅｒ）、エルビタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、リポソーマル（Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）、チオテパ、アルトレタミン（Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール（Ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、イホスフォミド（Ｉｆｏｓｆｏｍｉｄｅ）、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３０６】
一定用量として処方する場合、そのような複合生成物は、本明細書中に記載の用量範囲内の本発明の化合物および他の薬学的に活性な薬剤またはその用量範囲内での処置を使用する。例えば、ＣＤＣ２インヒビターであるオロムシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスを誘導する際に公知の細胞傷害剤と相乗的に作用することが見出されている（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，（１９９５）１０８，２８９７。複合処方物が不適切であるとき、式Ｉの化合物を、公知の抗癌剤または細胞傷害剤と連続的に投与してもよい。本発明は、投与の順序に限定されない；式Ｉの化合物は、公知の抗癌剤または細胞傷害剤の投与の前に投与されてもよいし、その後に投与されてもよい。例えば、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）の細胞傷害性活性は、抗癌剤との投与の順序に影響される。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）５７，３３７５。このような技術は、当業者ならびに主治医の技術範囲内である。
【０３０７】
従って、１つの局面において、本発明は、ある量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグならびにある量の上で列挙された１つ以上の抗癌処置剤および抗癌剤を含む複合物を含み、ここで、その化合物／処置剤の量は、所望の治療的効果をもたらす量である。
【０３０８】
１つ以上のチェックポイントキナーゼを阻害する必要のある患者においてそのような阻害を行う方法は、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量をその患者に投与する工程を含む。
【０３０９】
本発明の別の局面は、１つ以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を処置するか、または疾患の進行を遅延する必要のある患者においてそのような処置または遅延を行う方法であり、その方法は、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量を投与する工程を含む。
【０３１０】
本発明のさらに別の局面は、チェックポイントキナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置する方法であり、その方法は、ある量の第１の化合物（請求項１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグ）；およびある量の少なくとも１つの第２の化合物（この第２の化合物は、抗癌剤である）（ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は、治療的効果をもたらす量である）をそのような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む。
【０３１１】
本発明の別の局面は、１つ以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を処置するか、または疾患の進行を遅延する必要のある患者においてそのような処置または遅延を行う方法であり、その方法は、少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアと、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグとを組み合わせて含んでいる薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を含む。
【０３１２】
上記方法において、阻害されるチェックポイントキナーゼは、Ｃｈｋ１および／またはＣｈｋ２であり得る。
【０３１３】
本発明の別の局面は、１つ以上のチロシンキナーゼを阻害する必要のある患者においてそのような阻害を行う方法であり、その方法は、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量をその患者に投与する工程を含む。
【０３１４】
本発明のさらに別の局面は、１つ以上のチロシンキナーゼに関連する疾患を処置するか、またはその疾患の進行を遅延する必要のある患者においてそのような処置または遅延を行う方法であり、その方法は、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量を投与する工程を含む。
【０３１５】
本発明の別の局面は、チロシンキナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置する方法であり、その方法は、ある量の第１の化合物（請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグ）；およびある量の少なくとも１つの第２の化合物（この第２の化合物は、抗癌剤である）（ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は、治療的効果をもたらす量である）をそのような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む。
【０３１６】
本発明の別の局面は、１つ以上のチロシンキナーゼに関連する疾患を処置するか、またはその疾患の進行を遅延する必要のある患者においてそのような処置または遅延を行う方法であり、その方法は、少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアと、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグとを組み合わせて含んでいる薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を含む。
【０３１７】
上記の方法において、チロシンキナーゼは、ＶＥＧＦＲ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫおよび／またはＴＥＫであり得る。
【０３１８】
本発明の別の局面は、１つ以上のＰｉｍ−１キナーゼを阻害する必要のある患者においてそのような阻害を行う方法であり、その方法は、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量をその患者に投与する工程を含む。
【０３１９】
本発明のさらに別の局面は、１つ以上のＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を処置するか、またはその疾患の進行を遅延する必要のある患者においてそのような処置または遅延を行う方法であり、その方法は、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量を投与する工程を含む。
【０３２０】
本発明の別の局面は、Ｐｉｍ−１キナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置する方法であり、その方法は、ある量の第１の化合物（請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグ）；およびある量の少なくとも１つの第２の化合物（この第２の化合物は、抗癌剤である）（ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は、治療的効果をもたらす量である）をそのような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む。
【０３２１】
本発明の別の局面は、１つ以上のＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を処置するか、または疾患の進行を遅延する必要のある患者においてそのような処置または遅延を行う方法であり、その方法は、少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアと、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグとを組み合わせて含んでいる薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を含む。
【０３２２】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの薬理学的アッセイによって検証され得る。本明細書中の以下に記載される代表的な薬理学的アッセイは、本発明に記載の化合物およびそれらの塩、溶媒和化合物、エステルまたはプロドラッグを用いて実施された。
【０３２３】
本発明はまた、式Ｉの少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグおよび少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【０３２４】
本発明によって記載される化合物からの薬学的組成物の調製のための不活性で薬学的に許容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体の形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分を含み得る。適当な固体キャリアは、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用され得る。様々な組成物に対する薬学的に許容可能なキャリアおよび製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見られ得る。
【０３２５】
液体の形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射用の水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口用の溶液、懸濁液およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の添加が挙げられ得る。液体の形態の調製物はまた、鼻腔内投与用の溶液も含み得る。
【０３２６】
吸入に適したエアロゾル調製物としては、溶液および粉末の形態の固体が挙げられ得、それらは、不活性な圧縮ガス、例えば、窒素などの薬学的に許容可能なキャリアと併用され得る。
【０３２７】
経口または非経口のいずれかの投与に向けて、使用の直前に、液体の形態の調製物に変換することが意図されている固体の形態の調製物もまた含まれる。そのような液体の形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０３２８】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。その経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態をとり得、この目的のために当該分野で通常のマトリックスタイプまたはレザバタイプの経皮パッチ中に含まれ得る。
【０３２９】
本発明の化合物はまた、皮下に送達され得る。
【０３３０】
好ましくは、本化合物は、経口的または静脈内に投与される。
【０３３１】
好ましくは、本薬学的調製物は、単位剤形である。そのような形態において、その調製物は、適切な量の活性な成分、例えば、所望の目的を達成する有効量を含む適当な大きさの単位用量に分割される。
【０３３２】
調製物の単位用量中の活性な化合物の量は、特定の適用に応じて、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変更され得るか、または調節され得る。
【０３３３】
実際に使用される用量は、患者が必要とする量および処置する状態の重症度に依存して変動し得る。特定の状況に対して適正な投与レジメンを決定することは、当該分野の技術範囲内である。便宜上、必要に応じて、１日の総用量を分割し、その日のうちに数回に分けて投与してもよい。
【０３３４】
本発明の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに処置する症状の重症度などの因子を考慮して、主治医の判断によって調節され得る。経口投与用の代表的な１日あたりの推奨投与レジメンは、２〜４回の分割量で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは、１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０３３５】
本発明の別の局面は、式Ｉの少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物エステルまたはプロドラッグの治療有効量および薬学的に許容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤を備えるキットである。
【０３３６】
本発明のさらに別の局面は、ある量の式Ｉの少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグならびにある量の少なくとも１つの抗癌治療および／または上で列挙した抗癌剤を備えるキットであり、ここで、その２つ以上の成分のその量は、所望の治療的効果をもたらす量である。
【０３３７】
本明細書中に開示される本発明は、以下の調製方法および実施例によって例示されるが、それらは、本開示の範囲を限定すると解釈されるべきでない。当業者には、代替の機構的経路および類似の構造が明らかであろう。
【０３３８】
ＮＭＲデータが示される場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ，１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかにおいて得られたものであり、プロトンの数、多重度および括弧内に示されるＨｅｒｔｚを単位とする結合定数を伴った、Ｍｅ４Ｓｉからの低磁場へのｐｐｍとして報告される。ＬＣ／ＭＳデータが示される場合、解析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８，３ミクロン，３３ｍｍ×７ｍｍ
ＩＤ；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止を用いて実施された。保持時間および観察された親イオンを示す。
【０３３９】
以下の溶媒および試薬は、括弧内にそれらの省略形によって言及される場合がある：
薄層クロマトグラフィ：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴分光法：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィ質量分析：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温またはｒｔ（周囲）：約２５℃
ジメトキシエタン：ＤＭＥ
【実施例】
【０３４０】
（調製実施例１）
【０３４１】
【化１４１】
2012082233.tif 000142
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の、酸（５０．０ｇ，２１８ｍｍｏｌ）とピリジン（４４．０ｍＬ）との撹拌混合物にＮ２下でＳＯＣｌ２（１８．５ｍＬ）をゆっくりと加えた。その混合物を２５℃で２０分間撹拌し、次いで、Ｍｅｌｄｒｕｍ酸（３５．０ｇ，２４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６６．６ｇ，５４６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＮ２下で１時間撹拌した。次いで、Ｅｔ２Ｏ（２Ｌ）を加え、その混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（３×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。その残渣をＭｅＯＨ（５８０ｍＬ）に溶解し、その混合物を４時間還流した。溶媒を蒸発させ、そしてその残渣を、溶離剤として１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。淡黄色油状物（２６．５ｇ，４３％）が得られた。
【０３４２】
（調製実施例２）
【０３４３】
【化１４２】
2012082233.tif 000143
無水トルエン（６０ｍＬ）中の、調製実施例１由来のベータ−ケトエステル（２０．０ｇ，７０．１ｍｍｏｌ）と３−アミノピラゾール（５．４０ｇ，６５．０ｍｍｏｌ）との混合物を撹拌し、Ｎ２下で２４時間還流した。溶媒を蒸発させ、その残渣を、溶離剤として２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。白色固体（１５．０ｇ，７３％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３１９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４４】
（調製実施例３〜４）
調製実施例２に示した手順と本質的に同じ手順により、３−アミノピラゾールと、対応するベータ−ケトエステルとを混合して、表１の欄１に示される化合物を調製した。
【０３４５】
【化１４３】
2012082233.tif 000144
（調製実施例５）
【０３４６】
【化１４４】
2012082233.tif 000145
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＢｒ２（１．０６ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔ−ＢｕＮＨ２（２０ｍＬ）中の調製実施例２由来の生成物（２．１２ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ２下で加えた。その混合物を１８時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、その残渣を、溶離剤として２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。わずかに灰色の固体（１．９８ｇ，７５％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３９９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４７】
（調製実施例６）
【０３４８】
【化１４５】
2012082233.tif 000146
調製実施例５由来の生成物（１．４０ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（８５３ｍｇ，７．０６ｍｍｏｌ）と、ＰＯＣｌ３（６ｍＬ）との混合物を５０℃で３日間撹拌した。過剰量のＰＯＣｌ３を蒸発させ、その残渣を、溶離剤として２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。無色の泡状固体（８３０ｍｇ，５７％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：４１７［Ｍ＋Ｈ］。
（調製実施例７〜８）
調製実施例６に示した手順と本質的に同じ手順により、表２の欄１に示される化合物を調製した。
【０３４９】
【化１４６】
2012082233.tif 000147
（調製実施例９）
【０３５０】
【化１４７】
2012082233.tif 000148
無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中のＮＢＳ（２．６６ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中の調製実施例８由来の生成物（４．００ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ２下で加えた。その混合物を、１８時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、その残渣を、溶離剤として３０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。淡黄色の泡状固体（４．９０ｇ，９４％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３４８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５１】
（調製実施例１０）
【０３５２】
【化１４８】
2012082233.tif 000149
調製実施例７由来の生成物（１．００ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）と、２−プロパノール（２０．０ｍＬ）中の２．０Ｍ  ＮＨ３と、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（５．０ｍＬ）との混合物を、閉鎖された圧力容器内で９０℃にて２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣を、溶離剤として７：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。淡黄色固体（２２５ｍｇ，２８％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２３５［Ｍ＋Ｈ］．Ｍｐ＝１８１−１８２℃。
【０３５３】
（調製実施例１１）
【０３５４】
【化１４９】
2012082233.tif 000150
無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中のＮＢＳ（３５６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の調製実施例１０由来の生成物（４６８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ２下で加えた。その混合物を４時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、その残渣を、溶離剤として２：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。白色固体（５３０ｍｇ，８５％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３１３［Ｍ］．Ｍｐ＝１５０−１５２℃。
【０３５５】
（調製実施例１２）
【０３５６】
【化１５０】
2012082233.tif 000151
調製実施例１１由来の生成物（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）と、２−プロパノール（２．０ｍＬ）中の２．０Ｍ  ＮＨ３と、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）との混合物を、閉鎖された圧力容器内で８０℃にて２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣を、溶離剤として１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。白色固体（１３ｍｇ，１４％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２８４［Ｍ＋］．Ｍｐ＝２０９−２１１℃。
【０３５７】
（調製実施例１３）
【０３５８】
【化１５１】
2012082233.tif 000152
調製実施例１１由来の生成物（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の２．０Ｍ  Ｍｅ２ＮＨとの混合物を、閉鎖された圧力容器内で６０℃にて７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣を、溶離剤として１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。白色固体（５ｍｇ，５％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３１３［Ｍ＋Ｈ］．Ｍｐ＝２１５−２１７℃。
【０３５９】
（調製実施例１４）
ＴＨＦ中のＭｅＮＨ２溶液を使用することを除いては、調製実施例１３に示した手順と本質的に同じ手順により、以下に示される化合物を調製した。
【０３６０】
【化１５２】
2012082233.tif 000153
白色固体。ＬＣ−ＭＳ：２９８［Ｍ＋］．Ｍｐ＝２２２−２２４℃。
【０３６１】
（調製実施例１５）
【０３６２】
【化１５３】
2012082233.tif 000154
調製実施例１１由来の生成物（２００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（２．０ｍＬ）中のエチレンジアミン（０．１０ｍＬ）との混合物をＮ２下で９０℃にて２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣を、溶離剤として４：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。白色固体（１０１ｍｇ，４８％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３２９［Ｍ＋２Ｈ］．Ｍｐ＝２１５−２１７℃。
【０３６３】
（調製実施例１６）
【０３６４】
【化１５４】
2012082233.tif 000155
調製実施例１１由来の生成物（２００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（０．４０ｍＬ）との混合物をＮ２下で１００℃にて７２時間撹拌した。過剰量の１−メチルピペラジンを蒸発させ、その残渣を、溶離剤として２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。白色固体（１５５ｍｇ，６６％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３６７［Ｍ＋］．Ｍｐ＝１２２−１２５℃。
【０３６５】
（調製実施例１７）
【０３６６】
【化１５５】
2012082233.tif 000156
ＴＨＦ（０．２２ｍＬ）中の１．０Ｍ  ＬｉＡｌＨ４を、ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の調製実施例１１由来の生成物（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にて加えた。その混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで、さらにＴＨＦ（０．８０ｍＬ）中の１．０Ｍ  ＬｉＡｌＨ４を加えた。その混合物を０℃にて２０分間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）でクエンチした。溶媒を蒸発させ、その残渣を、溶離剤として２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。白色固体（５９ｍｇ，４５％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２７１［Ｍ＋］．Ｍｐ＝２３４−１２３６℃。
【０３６７】
（調製実施例１８）
【０３６８】
【化１５６】
2012082233.tif 000157
調製実施例９由来の生成物（５００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）と、２−プロパノール（１０．０ｍＬ）中の２．０Ｍ  ＮＨ３と、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（２．５ｍＬ）との混合物を閉鎖された圧力容器内で７０℃にて２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣を、溶離剤として８：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。白色固体（１５１ｍｇ，３５％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２９９［Ｍ＋Ｈ］．Ｍｐ＝２１１−２１３℃。
【０３６９】
（調製実施例１９）
【０３７０】
【化１５７】
2012082233.tif 000158
調製実施例２由来の生成物（１２．５０ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１５．５ｍＬ）と、ＰＯＣｌ３（１２５ｍＬ）との混合物を２５℃で４日間撹拌した。過剰量のＰＯＣｌ３を蒸発させ、その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）に注ぎ込んだ。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、併せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。その残渣を、溶離剤として８：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。淡黄色蝋状物（９．４１ｇ，７１％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３３７［Ｍ＋］。
【０３７１】
（調製実施例２０）
【０３７２】
【化１５８】
2012082233.tif 000159
調製実施例１９由来の生成物（８．００ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）と、２−プロパノール（５０ｍＬ）中の２．０Ｍ  ＮＨ３と、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（５ｍＬ）との混合物を閉鎖された圧力容器内で７０℃にて２８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣を、溶離剤として１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。白色固体（７．４０ｇ，９８％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３１８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７３】
（調製実施例２１）
【０３７４】
【化１５９】
2012082233.tif 000160
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＢｒ２（１５．２ｇ，９５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ＢｕＮＨ２（３００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の調製実施例２０由来のアミン（３０．２ｇ，９５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。その混合物を、２５℃で２０時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、その残渣を、溶離剤として４０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。白色固体（２９．８ｇ，７９％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３９６［Ｍ＋］。
【０３７５】
（調製実施例２２）
【０３７６】
【化１６０】
2012082233.tif 000161
無水１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の、調製実施例２１由来の生成物（２．５０ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）と、ＳＥＭＣｌ（３．６９ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（５．７０ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）との混合物を撹拌し、Ｎ２下で６時間還流した。次いで、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、その残渣を、溶離剤として８０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。わずかに黄色の油状物（１．６０ｇ，３９％）が得られた。
【０３７７】
（調製実施例２３）
【０３７８】
【化１６１】
2012082233.tif 000162
１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の、調製実施例２２由来の生成物（２００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）と、２−チエニルボロン酸（５９ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（３５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（９９ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）との混合物を撹拌し、Ｎ２下で７２時間還流した。溶媒を蒸発させ、そしてその残渣を、溶離剤として１０：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。わずかに黄色の蝋状物（５４ｍｇ，２７％）が得られた。
【０３７９】
（調製実施例２４）
【０３８０】
【化１６２】
2012082233.tif 000163
無水ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中のＮＢＳ（１３ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の調製実施例２３由来の生成物（５３ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ２下で加えた。その混合物を１時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、そしてその残渣を、溶離剤として１０：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。わずかに黄色の蝋状物（３６ｍｇ，６６％）が得られた。
【０３８１】
（調製実施例２５）
【０３８２】
【化１６３】
2012082233.tif 000164
１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の、調製実施例２４由来の生成物（３５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）と、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（６ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）との混合物を撹拌し、Ｎ２下で２０時間還流した。溶媒を蒸発させ、そしてその残渣を、溶離剤として２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。黄色蝋状物（１０ｍｇ，２９％）が得られた。
【０３８３】
（調製実施例２６）
【０３８４】
【化１６４】
2012082233.tif 000165
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の、調製実施例２５由来の生成物（１０ｍｇ）と３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）との混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣にＮａ２ＣＯ３（１００ｍｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの６：１混合物（０．５ｍＬ）を加え、その混合物をＮ２下で１５分間撹拌した。次いで、それをカラムに充填し、溶離剤として１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。白色固体（４ｍｇ，８０％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３８０［Ｍ＋Ｈ］．Ｍｐ＝２４１−２４３℃。
【０３８５】
（調製実施例２７〜３６）
調製実施例２２由来の中間体を用いるＳｕｚｕｋｉカップリングのために、欄１に示される様々なホウ素試薬を使用することを除いては、調製実施例２３〜２６に示された手順の順序と本質的に同じ順序によって、表３の欄２に示される化合物を調製した。
【０３８６】
【化１６５】
2012082233.tif 000166
【０３８７】
【化１６６】
2012082233.tif 000167
【０３８８】
【化１６７】
2012082233.tif 000168
（調製実施例３７）
【０３８９】
【化１６８】
2012082233.tif 000169
１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）中の、調製実施例２２由来の生成物（４００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）と、そのビニルボロネート（１４３ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（６８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（２６２ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）との混合物を撹拌し、Ｎ２下で４８時間還流した。溶媒を蒸発させ、そしてその残渣を、溶離剤として６：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。わずかに黄色の蝋状物（３１２ｍｇ，８５％）が得られた。
【０３９０】
（調製実施例３８）
【０３９１】
【化１６９】
2012082233.tif 000170
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の調製実施例３７由来の生成物（１５０ｍｇ）と、１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）との混合物をＨ２雰囲気下で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてその残渣を、溶離剤として５：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。わずかに黄色の蝋状物（１１８ｍｇ，７９％）が得られた。
【０３９２】
（調製実施例３９）
【０３９３】
【化１７０】
2012082233.tif 000171
調製実施例３８由来の化合物から出発して、調製実施例２４〜２６に示された手順の順序と本質的に同じ順序によって表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３２６［Ｍ＋Ｈ］．Ｍｐ＝７６−７８℃。
【０３９４】
（調製実施例４０）
【０３９５】
【化１７１】
2012082233.tif 000172
無水１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の、調製実施例２０由来の生成物（２．００ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）と、ＳＥＭＣｌ（３．６９ｇ，２２．１０ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（５．７０ｇ，４４．２０ｍｍｏｌ）との混合物を撹拌し、Ｎ２下で２時間還流した。次いで、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、その残渣を、溶離剤として１５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。わずかに黄色の油状物（２．７６ｇ，７６％）が得られた。
【０３９６】
（調製実施例４１）
【０３９７】
【化１７２】
2012082233.tif 000173
無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のＮ−ヨードスクシンイミド（０．９０ｇ，４．００ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の調製実施例４０由来の生成物（２．５０ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ２下で加えた。その混合物を１時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、そしてその残渣を、溶離剤として４０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。わずかに黄色の蝋状物（２．５７ｇ，９２％）が得られた。
【０３９８】
（調製実施例４２）
【０３９９】
【化１７３】
2012082233.tif 000174
１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の、調製実施例４１由来の生成物（１．５０ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）と、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８９ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２（１７１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．８１ｇ，８．５２ｍｍｏｌ）との混合物を撹拌し、Ｎ２下で３時間還流した。溶媒を蒸発させ、その残渣を、溶離剤として５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。黄色蝋状物（１．１３ｇ，８１％）が得られた。
【０４００】
（調製実施例４３）
【０４０１】
【化１７４】
2012082233.tif 000175
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の、調製実施例４２由来の生成物（１．００ｇ）と３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）との混合物を６０℃にて１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣にＮａ２ＣＯ３（２．０ｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの６：１混合物（２０ｍＬ）を加え、そしてその混合物をＮ２下で１５分間撹拌した。次いで、それをカラムに充填し、および溶離剤として６：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。白色固体（４０５ｍｇ，９０％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２９８［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０２】
（調製実施例４４）
【０４０３】
【化１７５】
2012082233.tif 000176
Ｂｏｃ２Ｏ（４４１ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の、調製実施例４３由来の生成物（５００ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。その混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、その残渣を、溶離剤として２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。淡黄色固体（６７０ｍｇ，１００％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３９８［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０４】
（調製実施例４５）
【０４０５】
【化１７６】
2012082233.tif 000177
無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＢｒ２（１９１ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ＢｕＮＨ２（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の調製実施例４４由来の生成物（５００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。その混合物を２５℃で２０時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、その残渣を、溶離剤として１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。白色固体（４１５ｍｇ，７３％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：４７６［Ｍ＋］。
【０４０６】
（調製実施例４６）
【０４０７】
【化１７７】
2012082233.tif 000178
無水１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中の、調製実施例４５由来の生成物（４１０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）と、ＳＥＭＣｌ（５０３ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（７７７ｍｇ，６．０２ｍｍｏｌ）との混合物を撹拌し、Ｎ２下で２０時間還流した。次いで、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、その残渣を、溶離剤として７：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。わずかに黄色の蝋状物（２１４ｍｇ，３４％）が得られた。
【０４０８】
（調製実施例４７）
【０４０９】
【化１７８】
2012082233.tif 000179
無水ジオキサン（２ｍＬ）中の、調製実施例４６由来の生成物（１００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）と、シアン化トリブチルスズ（６３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）との混合物を１００℃にてＮ２下で２０時間撹拌した。次いで、その混合物にビス（トリ−ｔ−ブチルホスピン（ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ））パラジウム（４０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を１００℃にてＮ２下でさらに２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣を、溶離剤として６：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。わずかに黄色の蝋状物（４８ｍｇ，５１％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：６８３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１０】
（調製実施例４８）
【０４１１】
【化１７９】
2012082233.tif 000180
ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中の、調製実施例４７由来の生成物（４８ｍｇ）と３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ）との混合物を６０℃にて１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣にＮａ２ＣＯ３（２００ｍｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの６：１混合物（１．０ｍＬ）を加え、そしてその混合物をＮ２下で１５分間撹拌した。次いで、それをカラムに充填し、溶離剤として８：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。白色固体（１３ｍｇ，５７％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３２３［Ｍ＋Ｈ］．Ｍｐ＝１０１−１０５℃。
【０４１２】
（調製実施例４９）
【０４１３】
【化１８０】
2012082233.tif 000181
無水ジオキサン（８ｍＬ）中の、調製実施例４６由来の生成物（４００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）と、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（２９４ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（６２ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）との混合物を１００℃にてＮ２下で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣を、溶離剤として６：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。わずかに黄色の蝋状物（３２６ｍｇ，８３％）が得られた。
【０４１４】
（調製実施例５０〜５１）
調製実施例４６由来の中間体を用いるＳｔｉｌｌｅカップリングのために、欄１に示される様々なスズ試薬を使用することを除いては、調製実施例４９に示された手順と本質的に同じ手順によって、表４の欄２に示される化合物を調製した。
【０４１５】
【化１８１】
2012082233.tif 000182
（調製実施例５２）
【０４１６】
【化１８２】
2012082233.tif 000183
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の、調製実施例４９由来の生成物（３２０ｍｇ）と３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）との混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣にＮａＨＣＯ３（２．０ｇ）および６：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの混合物（７ｍＬ）を加え、その混合物をＮ２下で１５分間撹拌した。次いで、それをカラムに充填し、溶離剤として１２：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製した。白色固体（１２０ｍｇ，８１％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３４０［Ｍ＋Ｈ］．Ｍｐ＝９３−９７℃。
【０４１７】
（調製実施例５３ａ（異性体１）および５３ｂ（異性体２）
【０４１８】
【化１８３】
2012082233.tif 000184
ＮａＢＨ４（１６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の調製実施例５２由来の生成物（３０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。その混合物をＮ２下で６０分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、その残渣を、溶離剤として５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３を用いたシリカゲルによる分取ＴＬＣクロマトグラフィで精製した。２つの異性体が得られた。異性体１（極性が低いほう）：白色固体（５ｍｇ）；Ｍｐ＝１３０−１３３℃；ＬＣ−ＭＳ：３４２［Ｍ＋Ｈ］．異性体２（極性が高いほう）：白色固体（６ｍｇ）；Ｍｐ＝１９９−２０２℃；ＬＣ−ＭＳ：３４２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１９】
（調製実施例５４）
【０４２０】
【化１８４】
2012082233.tif 000185
１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の、調製実施例５２由来の生成物（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）と、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ）との混合物を閉鎖されたフラスコ内で２５℃にて２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣を、溶離剤として５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３を用いたシリカゲルによる分取ＴＬＣクロマトグラフィで精製した。わずかに黄色の固体（１０ｍｇ，２４％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３５５［Ｍ＋Ｈ］．Ｍｐ＝２２８−２３０℃。
【０４２１】
（調製実施例５５）
【０４２２】
【化１８５】
2012082233.tif 000186
ＥｔＯＨ（２．８ｍＬ）中の、調製実施例５１由来の生成物（５５ｍｇ）と３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２．８ｍＬ）との混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣にＮａ２ＣＯ３（０．３ｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの６：１混合物（４ｍＬ）を加え、その混合物をＮ２下で１５分間撹拌した。次いで、それを分取ＴＬＣプレートに充填し、溶離剤として１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３を用いたシリカゲルによる分取ＴＬＣで精製した。黄色蝋状物（１２ｍｇ，４８％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３５４［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２３】
（調製実施例５６）
【０４２４】
【化１８６】
2012082233.tif 000187
調製実施例５０由来の化合物から出発して、調製実施例５５に示された手順の順序と本質的に同じ順序によって上記化合物を調製した。黄色蝋状物。ＬＣ−ＭＳ：４１６［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２５】
（調製実施例５７）
【０４２６】
【化１８７】
2012082233.tif 000188
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の調製実施例５１由来の生成物の混合物（６４ｍｇ）を２５℃で１時間撹拌した。トルエン（５ｍＬ）をその混合物に加え、溶媒を蒸発させた。その残渣にＮａＨＣＯ３（０．３ｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの６：１混合物（４ｍＬ）を加え、その混合物をＮ２下で１５分間撹拌した。次いで、それを分取ＴＬＣプレートに充填し、溶離剤として１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３を用いたシリカゲルによる分取ＴＬＣで精製した。白色半固体（１３ｍｇ，４２％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３３６［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２７】
（調製実施例５８）
【０４２８】
【化１８８】
2012082233.tif 000189
無水１，２−ジクロロエタン中の、調製実施例４５由来の生成物（１．０等量）と、クロロメチルエチルエーテル（４．０等量）と、ジイソプロピルエチルアミン（８．０等量）との混合物を撹拌し、そしてＮ２下で２０時間還流する。次いで、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過する。溶媒を蒸発させ、その残渣を、溶離剤として７：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製する。
【０４２９】
（調製実施例５９）
【０４３０】
【化１８９】
2012082233.tif 000190
ＤＭＦ中の、調製実施例５８由来の生成物（１．０等量）と、ＣＦ３ＳｉＥｔ３（３．６等量）と、ＫＦ（３．６等量）と、ＣｕＩ（４．５等量）との混合物を閉鎖された圧力容器内で８０℃にて３日間撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、その混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィにかけて生成物を得る。
【０４３１】
（調製実施例６０）
【０４３２】
【化１９０】
2012082233.tif 000191
調製実施例５９由来の生成物と、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液と、ＥｔＯＨとの混合物を６０℃で１．５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、その残渣にＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの６：１混合物を加え、その混合物をＮ２下で１５分間撹拌する。次いで、それを分取ＴＬＣプレートに充填し、溶離剤として１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３を用いたシリカゲルによる分取ＴＬＣで精製する。
【０４３３】
（調製実施例６１）
【０４３４】
【化１９１】
2012082233.tif 000192
ジエチルフェニルマロネート（２．０ｇ，８．５ｍｍｏｌ）、３−アミノピラゾール（０．７ｇ，１．０等量）およびトリ−Ｎ−ブチルアミン（２．２ｍＬ，１．１等量）を４時間１８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、一晩ＥｔＯＡｃ中にスラリーにした。その混合物を濾過し、そして真空中で乾燥させることにより、白色固体（２．９８ｇ）が得られた。この固体をＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアニリン（４ｍＬ）を加え、そしてその反応混合物を一晩加熱還流した。得られた溶液を室温に冷却し、氷（４００ｇ）に注ぎ込んだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機物をＨ２Ｏ（５×１５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗生成物を溶離剤としてヘキサン溶液中の８％ＥｔＯＡｃを用い、フラッシュクロマトグラフィで精製することにより、褐色固体が得られた（０．３５ｇ，１６％収率）。
【０４３５】
（調製実施例６２〜６３）
３−アミノピラゾールとともに表４．１中の市販の置換ジエチルマロネート（示されるような）を利用することを除いては調製実施例１に示された手順に従って、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物を調製した（生成物）。
【０４３６】
【化１９２】
2012082233.tif 000193
（調製実施例６４）
【０４３７】
【化１９３】
2012082233.tif 000194
０℃のＣＨ３ＣＮ中の調製実施例６１由来の５，７−ジクロロ付加物（０．３５ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．２６ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その混合物を０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。その粗生成物をＥｔ２Ｏ（７ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）との間で分配させ、層を分離させた。その有機層をＨ２Ｏ（１×２ｍＬ）およびブライン（２×２ｍＬ）で連続的に洗浄した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮することにより、オフホワイトの固体（０．４２ｇ，９０％収率）が得られ、さらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４４．０；９５％純度。
【０４３８】
（調製実施例６５〜６６）
表４．１中の５，７−ジクロロ付加物（示されるような）を利用することを除いては調製実施例６４に示された手順に従って、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物を調製した（生成物）。
【０４３９】
【化１９４】
2012082233.tif 000195
（調製実施例６７）
【０４４０】
【化１９５】
2012082233.tif 000196
調製実施例６４由来の５，７−ジクロロ付加物（０．４０ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）および攪拌棒が投入された圧力チューブに、ＩＰＡ（５ｍＬ）中および濃ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）の２Ｍ  ＮＨ３を加えた。そのチューブを密閉し、そして８０℃に加熱した。その混合物を１２時間撹拌し、室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）の３０：１混合物を用いた分取薄層クロマトグラフィ（６×１０００μＭプレート）で精製することによって白色固体として得た（０．１５ｇ，４１％収率）。ｍｐ＞２１０℃．ＬＣ−ＭＳ：３２５．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０４４１】
（実施例６８〜６９）
表４．２中の５，７−ジクロロ付加物（示されるような）を利用することを除いては実施例６７に示された手順に従って、表４．３中の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物を調製した（生成物）。
【０４４２】
【化１９６】
2012082233.tif 000197
（調製実施例７０）
【０４４３】
【化１９７】
2012082233.tif 000198
室温のＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の実施例６７由来の７−アミノ付加物（０．１０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（７８ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加えた後、（Ｓ）−（−）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン（８６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に還流冷却器を取り付け、１４０℃に加熱した。その混合物を１４時間撹拌し、室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの３５：１混合物を用いた分取薄層クロマトグラフィ（６×１０００μＭプレート）で精製することによって黄色／茶色固体として得た（６８ｍｇ，４６％収率）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４７５．１；９２％純度。
【０４４４】
（調製実施例７１〜７２）
表４．３中の５，７−ジクロロ付加物（示されるような）を利用することを除いては調製実施例７０に示された手順に従って、表４．４中の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物を調製した（生成物）。
【０４４５】
【化１９８】
2012082233.tif 000199
（実施例７３）
【０４４６】
【化１９９】
2012082233.tif 000200
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の調製実施例７０由来の７−アミノ付加物（６８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温にて１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。その粗材料をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）との間で分配させ、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、そして有機層を併せた。有機層をブライン（１×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）の１５：１混合物を用いた分取薄層クロマトグラフィ（４×１０００μＭプレート）で精製することによって淡褐色固体として得た（４０ｍｇ，４６％収率）。ｍｐ１６７−１７０℃；ＬＣ−ＭＳ：３７５［Ｍ＋Ｈ］。
【０４４７】
（実施例７４〜７５）
表４．４由来のＢｏｃ付加物（示されるような）を利用することを除いては実施例７３に示された手順に従って、表４．５中の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物を調製した（生成物）。
【０４４８】
【化２００】
2012082233.tif 000201
酵素源としてバキュロウイルス発現系において発現される組換えＨｉｓ−ＣＨＫ１および基質としてＣＤＣ２５Ｃに基づいてビオチン化されたペプチド（ビオチン−ＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ）を利用するインビトロアッセイを開発した。
【０４４９】
（材料および試薬：）
１）ＣＤＣ２５Ｃ  Ｓｅｒ２１６  Ｃ末端ビオチン化ペプチド基質（２５ｍｇ）、−２０℃で保存、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓによるカスタム合成：ビオチン−ＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ  ２５９５．４ＭＷ）
２）Ｈｉｓ−ＣＨＫ１  研究室内ｌｏｔ  Ｐ９７６，２３５μｇ／ｍＬ、−８０℃で保存。
３）Ｄ−ＰＢＳ（ＣａＣｌおよびＭｇＣｌを含まない）：ＧＩＢＣＯ，Ｃａｔ．＃１４１９０−１４４
４）ＳＰＡビーズ：Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｃａｔ．＃ＳＰＱ００３２：５００ｍｇ／バイアル
１０ｍｌのＤ−ＰＢＳを５００ｍｇのＳＰＡビーズに加えて、使用濃度５０ｍｇ／ｍｌにする。４℃で保存。水和後、２週間以内に使用。
５）結合ＧＦ／Ｂフィルター付き９６ウェル白色マイクロプレート：Ｐａｃｋａｒｄ，Ｃａｔ．＃６００５１７７
６）トップシール−Ａ  ９６ウェル粘着フィルム：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｃａｔ．＃６００５１８５
７）９６ウェル非結合（Ｎｏｎ−Ｂｉｎｄｉｎｇ）白色ポリスチレンプレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．＃６００５１７７
８）ＭｇＣｌ２：Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．＃Ｍ−８２６６
９）ＤＴＴ：Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｃａｔ．＃Ｖ３１５５
１０）ＡＴＰ，４℃で保存：Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．＃Ａ−５３９４
１１）γ３３Ｐ−ＡＴＰ，１０００−３０００Ｃｉ／ｍＭｏｌ：Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｃａｔ．＃ＡＨ９９６８
１２）ＮａＣｌ：Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃａｔ．＃ＢＰ３５８−２１２１３）Ｈ３ＰＯ４  ８５％Ｆｉｓｈｅｒ，Ｃａｔ．＃Ａ２４２−５００
１４）Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ  ｐＨ８．０：Ｂｉｏ−Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ，Ｃａｔ．＃１６−０１５Ｖ
１５）スタウロスポリン，１００μｇ：ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ，Ｃａｔ．＃５６９３９７１６）Ｈｙｐｕｒｅ細胞培養用水，５００ｍＬ：ＨｙＣｌｏｎｅ，Ｃａｔ．＃ＳＨ３０５２９．０２。
【０４５０】
（反応混合物：）
１）キナーゼ緩衝液：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１ｍＭ
ＤＴＴ
２）Ｈｉｓ−ＣＨＫ１，研究室内Ｌｏｔ  Ｐ９７６、ＭＷ約３０ＫＤａ、−８０℃で保存
約５，０００ＣＰＭのポジティブコントロールを得るために６ｎＭが必要である。１プレート（１００ｒｘｎ）に対して：８μＬの２３５μｇ／ｍＬ（７．８３μＭ）原液を２ｍＬのキナーゼ緩衝液に希釈。これにより３１ｎＭ混合物が得られる。２０μＬ／ウェルで加える。これにより、最終反応濃度６ｎＭがもたらされる。
３）ＣＤＣ２５Ｃビオチン化ペプチド
１ｍｇ／ｍＬ（３８５μＭ）原液にＣＤＣ２５Ｃを希釈し、−２０℃で保存。１プレート（１００ｒｘｎ）に対して：１０μＬの１ｍｇ／ｍＬペプチド原液を２ｍｌのキナーゼ緩衝液に希釈。これにより、１．９２５μＭの混合物が得られる。２０μＬ／ｒｘｎで加える。これにより、最終反応濃度３８５ｎＭがもたらされる。
４）ＡＴＰ混合物：
１プレート（１００ｒｘｎ）に対して：１０μＬの１ｍＭ  ＡＴＰ（非放射性）原液および２μＬの新しいＰ３３−ＡＴＰ（２０μＣｉ）を５ｍｌのキナーゼ緩衝液に希釈する。これにより、２μＭ  ＡＴＰ（非放射性）溶液がもたらされる；反応を開始するために５０μｌ／ウェルを加える。最終容積は、１００μｌ／ｒｘｎであるので、最終反応濃度は、１μＭ  ＡＴＰ（非放射性）および０．２μＣｉ／ｒｘｎとなる。
５）停止溶液：
１プレートに対して：１０ｍＬの洗浄緩衝液２（２Ｍ  ＮａＣｌ  １％Ｈ３ＰＯ４）：１ｍＬのＳＰＡビーズスラリー（５０ｍｇ）を加える；１００μＬ／ウェルで加える。
６）洗浄緩衝液１：２Ｍ  ＮａＣｌ
７）洗浄緩衝液２：２Ｍ  ＮａＣｌ、１％Ｈ３ＰＯ４。
【０４５１】
（アッセイ手順：）
【０４５２】
【化２０１】
2012082233.tif 000202
＊アッセイに対する総反応容積。＊＊反応終了時（停止溶液を加えた後）の最終反応容積。
１）化合物を水／１０％ＤＭＳＯ中に所望の濃度に希釈する−これにより、ｒｘｎにおいて最終ＤＭＳＯ濃度１％がもたらされる。１０□ｌ／ｒｘｎで適切なウェルに分注する。１０μＬの１０％ＤＭＳＯをポジティブコントロール（ＣＨＫ１＋ＣＤＣ２５Ｃ＋ＡＴＰ）およびネガティブコントロール（ＣＨＫ１＋ＡＴＰのみ）のウェルに加える。
２）酵素を氷上で解凍する−酵素をキナーゼ緩衝液（反応混合物を参照のこと）中に適正な濃度に希釈し、２０□ｌを各ウェルに分注する。
３）ビオチン化基質を氷上で解凍し、キナーゼ緩衝液（反応混合物を参照のこと）中に希釈する。ネガティブコントロールのウェル以外に２０μＬ／ウェルで加える。これらのウェルには代わりに２０μＬのキナーゼ緩衝液を加える。
４）ＡＴＰ（非放射性）およびＰ３３−ＡＴＰをキナーゼ緩衝液（反応混合物を参照のこと）中に希釈する。５０μＬ／ウェルで加えて、反応を開始する。
５）反応を室温で２時間進める。
６）１００μＬのＳＰＡビーズ／停止溶液（反応混合物を参照のこと）を加えることにより反応を停止し、１５分間放置してインキュベートした後、回収する。
７）空のＰａｃｋａｒｄ  ＧＦ／Ｂフィルタープレートを真空フィルターデバイス（Ｐａｃｋａｒｄプレートハーベスター）に入れ、そのシステムを濡らすために２００ｍＬの水を通して吸引する。
８）ブランクを測定し、そしてＰａｃｋａｒｄ  ＧＦ／Ｂフィルタープレートをおく。
９）フィルタープレートを通して反応物を吸引する。
１０）洗浄：各洗浄において２００ｍｌ；１×２Ｍ  ＮａＣｌ；１×２Ｍ  ＮａＣｌ／１％Ｈ３ＰＯ４
１１）フィルタープレートを１５分間乾燥させる。
１２）トップシール−Ａ粘着物をフィルタープレートの上部に貼る。
１３）フィルタープレートをＴｏｐ  Ｃｏｕｎｔにかける
設定：データモード：ＣＰＭ
放射性核種：マニュアルＳＰＡ：Ｐ３３
シンチレーター：Ｌｉｑ／ｐｌａｓｔ
エネルギー範囲：低。
【０４５３】
ＩＣ５０決定：阻害性化合物の８点連続希釈から生成された阻害データ（各々２連で）を用いて用量反応曲線をプロットした。化合物の濃度を、％キナーゼ活性（処理サンプルのＣＰＭを未処理サンプルのＣＰＭで割ることによって計算したもの）に対してプロットした。次いで、ＩＣ５０値を求めるために、用量反応曲線を標準的なＳ字状曲線に当てはめ、そしてＩＣ５０値を非線形回帰解析によって得た。
【０４５４】
（ＣＤＫ２アッセイ：）
バキュロウイルス構築物：抗ＧｌｕＴＡＧアフィニティーカラムで精製できるようにアミノ末端にＧｌｕＴＡＧ配列（ＥＹＭＰＭＥ）を付加したｐＦＡＳＴＢＡＣ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に、サイクリンＡおよびＥをＰＣＲによってクローニングした。発現したタンパク質は、約４６ｋＤａ（サイクリンＥ）および５０ｋＤａ（サイクリンＡ）のサイズであった。ＣＤＫ２もまた、カルボキシ末端にヘマグルチニン（ｈａｅｍａｇｌｕｔｉｎｉｎ）エピトープタグ（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）を付加したｐＦＡＳＴＢＡＣに、ＰＣＲによってクローニングした。発現したタンパク質は、約３４ｋＤａのサイズであった。
【０４５５】
酵素産生：サイクリンＡ、ＥおよびＣＤＫ２を発現する組換えバキュロウイルスを、５感染効率（ＭＯＩ）で４８時間、ＳＦ９細胞に感染させた。１０００ＲＰＭでの１０分間の遠心分離により細胞を回収した。サイクリン（ＥまたはＡ）を含有するペレットを、ＣＤＫ２含有細胞沈殿物と併せ、沈殿物の５倍の容積の溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、０．５％ＮＰ４０、１ｍＭ  ＤＴＴおよびプロテアーゼ／ホスファターゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む）中で氷上にて３０分間溶解した。混合物を３０〜６０分間撹拌して、サイクリン−ＣＤＫ２複合体の形成を促進した。次いで、混合した溶解産物を１５０００ＲＰＭで１０分間遠心し、上清を回収した。次いで、５ｍｌの抗ＧｌｕＴＡＧビーズ（ＳＦ９細胞１リットルに対して）を使用して、サイクリン−ＣＤＫ２複合体を捕捉した。結合したビーズを溶解緩衝液で３回洗浄した。タンパク質を、１００〜２００μｇ／ｍＬのＧｌｕＴＡＧペプチドを含む溶解緩衝液で競合的に溶出した。溶出液を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μＭオルトバナジン酸ナトリウムおよび２０％グリセロールを含むキナーゼ緩衝液２リットル中に一晩透析した。酵素を分割して−７０℃にて保存した。
【０４５６】
インビトロキナーゼアッセイ：ＣＤＫ２キナーゼアッセイ（サイクリンＡまたはＥのいずれかに依存性）を、タンパク質低結合（ｌｏｗ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ）９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）中で行った。酵素を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴおよび０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムを含むキナーゼ緩衝液中に最終濃度５０μｇ／ｍｌに希釈した。これらの反応において使用した基質は、ヒストンＨ１（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）から得られたビオチン化ペプチドであった。その基質を氷上で解凍し、キナーゼ緩衝液中に２μＭに希釈した。化合物を１０％ＤＭＳＯ中に望ましい濃度に希釈した。各キナーゼ反応に対して、２０μｌの５０μｇ／ｍｌ酵素溶液（１μｇの酵素）と２０μｌの１μＭ基質溶液とを混合し、次いで、試験するために各ウェルにおいて１０μｌの希釈化合物と併せた。５０μｌの４μＭ  ＡＴＰおよび１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）を加えることによって、キナーゼ反応を開始した。反応を、室温にて１時間進めた。その反応を、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジン（ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎｅ）コートＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）を含む停止緩衝液２００μｌを１５分間加えることによって停止した。次いで、そのＳＰＡビーズを、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅユニバーサルハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．）を用いて９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に捕捉した。そのビーズを２Ｍ  ＮａＣｌで２回、次いで、１％リン酸含有２Ｍ  ＮａＣｌで２回洗浄することによって、非特異的シグナルを排除した。次いで、ＴｏｐＣｏｕｎｔ９６ウェル液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製）を用いて、放射性シグナルを測定した。
【０４５７】
ＩＣ５０決定：阻害性化合物の８点連続希釈から生成された阻害データ（各々２連で）を用いて用量反応曲線を描いた。化合物の濃度を、％キナーゼ活性（処理サンプルのＣＰＭを未処理サンプルのＣＰＭで割ることによって計算したもの）に対してプロットした。次いで、ＩＣ５０値を求めるために、用量反応曲線を標準的なＳ字状曲線に当てはめ、そしてＩＣ５０値を非線形回帰解析によって得た。
【０４５８】
非限定的で代表的な本発明の化合物のうちのいくつかのＣＨＫ１およびＣＤＫ２／サイクリンＡのＩＣ５０値を表６に示す。
【０４５９】
【化２０２】
2012082233.tif 000203
【０４６０】
【化２０３】
2012082233.tif 000204
【０４６１】
【化２０４】
2012082233.tif 000205
【０４６２】
【化２０５】
2012082233.tif 000206
【０４６３】
【化２０６】
2012082233.tif 000207
上でアッセイ値によって証明されたように、本発明の表６の化合物は、良好なＣｈｋ１阻害特性を示す。
【０４６４】
本発明を、上で示した特定の実施形態とともに説明してきたが、その多くの代替案、改変および他の変法が当業者には明らかであろう。そのような代替案、改変および変法のすべてが、本発明の精神および範囲内に含まれると意図される。
【外国語明細書】
2012082233000001.pdf