(57)【要約】      （修正有）【課題】グルカゴン受容体に拮抗作用を有する新規な３−（４−置換アルキル−フェニル）−２−フランカルボン酸誘導体およびその薬学的に許容される塩の提供。【解決手段】下記式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。［式中、環Ａは、フェニレン等；Ｒ１は、（置換）Ｃ６−１０アリール基等；Ｒ２およびＲ３は、水素原子またはＣ１−４アルキル基；Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子等；Ｒ５およびＲ６は、水素原子、ハロゲン原子等;Ｘは、ＮＲ７等であり；Ｒ７は、水素原子等；Ｒ８は、シアノ基またはニトロ基；ｎは、１等である。］2012188352.tif 000068【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
2012188352.tif 000065
［式中、環Ａは、Ｃ３−８シクロアルキレン、フェニレン、または下記
2012188352.tif 000066
からなる群から選択される１のヘテロアリーレンであり；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、または置換されていてもよいへテロ環基であり；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、またはＣ１−４アルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−４アルキル基であり;
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基、または置換されていてもよいヘテロ環基であり;
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ７であり；
Ｒ７は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基であり；
Ｒ８は、シアノ基、またはニトロ基であり；
ｎは、１〜４の整数である。］
【請求項２】
環Ａが、下記
2012188352.tif 000067
で表される群から選択される１の基である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
環Ａが、１，４−フェニレンである請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
環Ａが、２，５−ピリジレンである請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−４アルキコキシカルボニル基、
（ｅ）カルボキシル基、および
（ｆ）シアノ基からなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、または５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−４アルキコキシカルボニル基、および
（ｅ）カルボキシル基からなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）である、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）である、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子である、請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２が、水素原子であり、Ｒ３が、Ｃ１−４アルキル基である、請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３が、メチル基である、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、水素原子、またはハロゲン原子である、請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、水素原子である、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ５およびＲ６が、共に水素原子である、請求項１〜請求項１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｘが、ＮＲ７である、請求項１〜請求項１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ７が、水素原子である、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ８が、シアノ基である、請求項１〜請求項１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ８が、ニトロ基である、請求項１〜請求項１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ｎが、１である、項１〜項１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１〜請求項１７のいずれか一項に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセライド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心血管障害、高血圧、心肥大、消化管障害、肥満、肥満による糖尿病、メタボリックシンドローム、及び糖尿病性合併症からなる群から選択される症状及び疾患の予防及び／又は治療に用いられる、請求項１〜請求項１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜請求項１７のいずれか一項に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する糖尿病治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルカゴン受容体に拮抗作用を有する新規な３−（４−置換アルキル−フェニル）−２−フランカルボン酸誘導体およびその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病が２つのホルモンの異常に起因する疾患、すなわち絶対的あるいは相対的インスリン欠乏と相対的グルカゴン過剰からなる、ということは広く信じられている。インスリン欠乏は糖利用の障害をきたし、グルカゴン過剰は糖の過剰産生を起こす。どちらの状況も糖尿病患者の高血糖状態に寄与する。
したがって、グルカゴン作用の阻害は糖尿病患者の血糖値を下げるのに合理的な方法である。理論上は、グルカゴン作用の抑制は、血中グルカゴン濃度を低下させるか、肝臓でのグルカゴン作用に拮抗させることによって行うことができる。前者は、α細胞からのグルカゴン産生や分泌を抑制するか、循環血中のグルカゴンを中和することによって達成できる。後者は、有効なグルカゴン受容体拮抗薬の投与によって達成できる（非特許文献１）。これまでに、低分子のグルカゴン受容体拮抗薬が種々提案され、動物糖尿病モデルで血糖値を減少させることが報告されている 。しかし、臨床上使用されている化合物は現在までのところ存在せず、薬効面や安全性面の観点からより優れた化合物の開発が期待されている。グルカゴン受容体拮抗薬としては、例えば、下記化合物（ＢＡＹ  ２７−９９５５：非特許文献２；ＮＭＣ  ２５−０９２６：非特許文献３）などが報告されているが、これらは、いずれも２−フランカルボン酸ヒドラジド構造を有しておらず、本発明の化合物とは構造が異なる。
【０００３】
【化１】
2012188352.tif 000002
【０００４】
一方、２−フランカルボン酸ヒドラジド構造を有する化合物としては、下記化合物が挙げられる（特許文献１）。
【０００５】
【化２】
2012188352.tif 000003
【０００６】
〔式中、Ａは、下記式(ａ)で表される基
【０００７】
【化３】
2012188352.tif 000004
【０００８】
〔式中、Ｒ４及びＲ５の一方は、シアノ基、ニトロ基等を意味し、
Ｒ４及びＲ５の他方は、水素原子又はハロゲン原子を意味する。〕等を意味し、
Ｒ１及びＲ２の一方は、基：−Ｄ−(Ｘ)ｍ−Ｒ６、アリール基等を意味し、
Ｒ１及びＲ２の他方は、基：−Ｅ−(Ｙ)ｎ−Ｒ７、水素原子、アリール基等を意味し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子等を意味し、
Ｄ及びＥは、同一又は異なって、アリレン（arylene）基を意味し、
Ｘ及びＹは、同一又は異なって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲ８−、−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ−又は−ＯＣＨ２ＣＯ−を意味し、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、Ｃ１−１０アルキル基、アリールＣ１−４アルキル基、ヘテロアリールＣ１−４アルキル基等を意味するが、アリールＣ１−４アルキル基又はヘテロアリールＣ１−４アルキル基におけるアルキル部分は、ヒドロキシで置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素原子又はＣ１−１０アルキルカルボニル基を意味し、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０又は１を意味する。
但し、上記アリール基、アリール部分、ヘテロアリール基、ヘテロアリール部分及びアリレン（arylene）基は、ハロゲン、ヒドロキシ等から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよい。〕
【０００９】
特許文献１には、多数の化合物が具体的に開示されている。しかし、３−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジド誘導体において、フラン環の３位に４−アルキルフェニル基を有する化合物は、下記６化合物しか開示されていない。
【００１０】
【化４】
2012188352.tif 000005
【００１１】
これらの化合物（化合物Ａ〜F）は、いずれも４−アルキルフェニル基を部分構造とする化合物であるものの、該アルキルはいずれも非置換である。従って、かかる４−アルキルフェニル基のアルキルにアニリノ基又はアリールオキシ基で置換された化合物は、具体的に開示されていない。一方、特許文献１に開示された２−フランカルボン酸ヒドラジド誘導体のグルカゴン受容体拮抗作用は決して満足できるものではなく、より強力な拮抗作用を有する化合物の創製が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】：国際公開第０３／０６４４０４号パンフレット
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】：Joslin's Diabetes Mellitus, 14th edition, Joslin Diabetes Center, 2005, 179-193
【非特許文献２】：Diabetlogia, 2001, 44, 2018-2024
【非特許文献３】：Diabetlogia, 2007, 50, 21453-1462
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
すなわち、既存のグルカゴン受容体拮抗作用を有する化合物よりも、強力な拮抗作用を有する化合物を見出すこと及びかかるグルカゴン受容体拮抗作用に基づく優れた糖尿病治療薬を見出すことが本発明が解決しようとする課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、２−フランカルボン酸ヒドラジド誘導体の周辺化合物について鋭意研究した結果、驚くべきことに３−（４−置換アルキル−フェニル）−２−フランカルボン酸誘導体が従来技術を顕著に超えるグルカゴン受容体拮抗作用を有することを見出した。本発明は、以下の通りである。
【００１６】
項１：式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００１７】
【化５】
2012188352.tif 000006
【００１８】
［式中、環Ａは、Ｃ３−８シクロアルキレン、フェニレン、または下記
【００１９】
【化６】
2012188352.tif 000007
からなる群から選択される１のヘテロアリーレンであり；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、または置換されていてもよいへテロ環基であり；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、またはＣ１−４アルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−４アルキル基であり;
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基、または置換されていてもよいヘテロ環基であり;
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ７であり；
Ｒ７は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基であり；
Ｒ８は、シアノ基、またはニトロ基であり；
ｎは、１〜４の整数である。］
【００２０】
項２：環Ａが、下記
【００２１】
【化７】
2012188352.tif 000008
で表される群から選択される１の基である項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００２２】
項３：環Ａが、下記
【００２３】
【化８】
2012188352.tif 000009
で表される群から選択される１の基である項１または項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００２４】
項４：環Ａが、１，４−フェニレンである項１〜項３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００２５】
項５：環Ａが、２，５−ピリジレンである項１〜項３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００２６】
項６：Ｒ１が、Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−４アルキコキシカルボニル基、
（ｅ）カルボキシル基、および
（ｆ）シアノ基からなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、または５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−４アルキコキシカルボニル基、および
（ｅ）カルボキシル基からなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）である、項１〜項５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００２７】
項７：Ｒ１が、Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）である、項１〜項６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００２８】
項８：Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子である、項１〜項７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００２９】
項９：Ｒ２が、水素原子であり、Ｒ３が、Ｃ１−４アルキル基である、項１〜項７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００３０】
項１０：Ｒ３が、メチル基である、項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００３１】
項１１：Ｒ４が、水素原子、またはハロゲン原子である、項１〜項１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００３２】
項１２：Ｒ４が、水素原子である、項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００３３】
項１３：Ｒ５およびＲ６が、共に水素原子である、項１〜項１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００３４】
項１４：Ｘが、ＮＲ７である、項１〜項１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００３５】
項１５：Ｒ７が、水素原子である、項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００３６】
項１６：Ｒ８が、シアノ基である、項１〜項１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００３７】
項１７：Ｒ８が、ニトロ基である、項１〜項１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００３８】
項１８：ｎが、１である、項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００３９】
項１９：下記化合物群から選択される項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
３−(４−{１−[(３−クロロフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−[４−(１−{[４−(１，１，１−トリメチルメチル)フェニル]アミノ}エチル)フェニル]−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{１−[(４−エチルフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{１−[(４−プロピルフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−[４−(１−{[４−(２−プロピル)フェニル]アミノ}エチル)フェニル]−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{１−[(３−フルオロニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{１−[(４−メチルフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{１−[(４−メトキシフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{１−[(３，４−ジメチルフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{１−[(３−フルオロ−４−メチルフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{１−[(４−フルオロ−３−メチルフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{１−[(３，５−ジフルオロメチルフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{１−[(２，３−ジフルオロメチルフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{１−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{１−[(３−クロロ−４−メチルフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{１−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{１−[(４−エトキシカルボニルフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{１−[(３−エトキシカルボニルフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{１−[(３，４−ジフルオロメチルフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{１−[(４−クロロ−３−フルオロフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{１−[(３−フルオロ−５−メチルフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{１−[(３−シアノ−４−フルオロフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−{４−[（１−フェニルエチル）アミノ]フェニル}−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−(４−{１−[(４−クロロフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{１−[(４−フルオロフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{１−[(３，４−ジクロロメチルフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{１−[(３，５−ジクロロメチルフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{１−[(２，４−ジクロロメチルフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−[４−(１−{[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]アミノ}エチル)フェニル]−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−{４−[１−(フェニルアミノ)プロピル]フェニル}−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{１−[(４−エチルフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{１−[(４−メチルフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{(１Ｒ）−１−[(３−クロロフェニル）アミノ]エチル}フェニル）−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{(１Ｒ）−１−[(４−クロロフェニル）アミノ]エチル}フェニル）−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド）、
３−(４−{(１Ｒ）−１−[(３，５−ジフルオロフェニル）アミノ]エチル}フェニル）−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−(４−{(１Ｒ）−１−[(４−エチルフェニル）アミノ]エチル}フェニル）−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、及び
３−(５−{１−[(４−フルオロフェニル）アミノ]エチル}ピリジン−２−イル）−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド。
【００４０】
項２０：式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００４１】
【化９】
2012188352.tif 000010
【００４２】
［式中、環Ａ２は、下記
【００４３】
【化１０】
2012188352.tif 000011
で表される群から選択される１の基であり；
Ｒ１２は、
１：Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−４アルキコキシカルボニル基、
（ｅ）カルボキシル基、および
（ｆ）シアノ基からなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、または
２：５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−４アルキコキシカルボニル基、および
（ｅ）カルボキシル基からなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）であり；
Ｒ８２は、シアノ基、またはニトロ基であり；
Ｘ２は、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ７２であり；
Ｒ７２は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基である。］
【００４４】
項２１：環Ａ２が、１，４−フェニレンである、項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００４５】
項２２：環Ａ２が、２，５−ピリジレンである、項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００４６】
項２３：Ｒ１２が、
１：Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）である、項２０〜項２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００４７】
項２４：Ｒ８２が、ニトロ基である、項２０〜項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００４８】
項２５：Ｘ２が、ＮＲ７２であり、Ｒ７２が、水素原子である、項２０〜項２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００４９】
項２６：式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００５０】
【化１１】
2012188352.tif 000012
【００５１】
［式中、Ｒ１３は、
１：Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−４アルキコキシカルボニル基、
（ｅ）カルボキシル基、および
（ｆ）シアノ基からなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、または
２：５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、
（ａ））Ｃ１−４アルキル基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）である。］
【００５２】
項２７：項１〜項２６のいずれか一項に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【００５３】
項２８：高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセライド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心血管障害、高血圧、心肥大、消化管障害、肥満、肥満による糖尿病、メタボリックシンドローム、及び糖尿病性合併症からなる群から選択される症状及び疾患の予防及び／又は治療に用いられる、項１〜項２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【００５４】
項２９：項１〜項２６のいずれか一項に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する糖尿病治療剤。
【００５５】
項３０：活性成分として項１〜項２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを特徴とする、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセライド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心血管障害、高血圧、心肥大、消化管障害、肥満、肥満による糖尿病、メタボリックシンドローム、及び糖尿病性合併症からなる群から選択される症状及び疾患の治療又は予防方法。
【発明の効果】
【００５６】
式(Ｉ)で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩（本発明化合物と称する場合もある。）は、強いグルカゴン受容体拮抗作用を有し、グルカゴンが関与する症状及び疾患、例えば高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセライド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心血管障害、高血圧、心肥大、消化管障害、肥満、肥満による糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病性合併症(白内障、網膜症、角膜症、神経障害、腎症、末梢循環障害、脳血管障害、虚血性心疾患、動脈硬化症等)等の症状及び疾患の予防及び／又は治療に適用することができる。加えて、毒性も低いので医薬品として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。
【００５８】
本明細書において「基」なる用語は、１価基を意味する。例えば、「アルキル基」は、１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。
「置換されていてもよい」または「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。また、本明細書において、「置換されていてもよい」または「置換されている」なる用語を特に明示していない基については、「非置換」の基を意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」とは、「非置換のＣ１−６アルキル」であることを意味する。
【００５９】
「ハロゲン原子」は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。
【００６０】
「Ｃ１−６アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。「Ｃ１−４アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等が挙げられる。
【００６１】
「Ｃ２−６アルケニル基」は、炭素数２〜１０個を有し、二重結合を１個含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。具体的には、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニルまたはメチルブテニル等が挙げられる。
【００６２】
「Ｃ２−６アルキニル基」は、炭素数２〜６個を有し、三重結合を１個含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、具体的には、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニル等が挙げられる。
【００６３】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」は、炭素数３〜８個を有する環状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルキル基」、更に好ましくは「Ｃ５−６シクロアルキル基」が挙げられる。「Ｃ３−８シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル等が挙げられる。「Ｃ３−６シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【００６４】
「Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル基」は、前記「Ｃ１−４アルキル基」に前記「Ｃ３−８シクロアルキル基」が置換した基を意味する。好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基」が挙げられる。「Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、またはシクロオクチルメチル等が挙げられる。
【００６５】
「Ｃ３−８シクロアルキレン」は、炭素数３〜８個を有する環状の飽和炭化水素における二価基を意味する。好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルキレン」である。「Ｃ３−８シクロアルキレン」の具体例としては、例えば、１，２−シクロプロピレン等が挙げられる。
【００６６】
環Ａにおける「Ｃ３−８シクロアルキレン」、「フェニレン」および「ヘテロアリーレン」のフラン環との結合位置は、特に限定されることはない。例えば、２，５−ピリジレンである場合には、２位または５位のいずれかの置換位置でフラン環の３位と結合してもよい。
【００６７】
「Ｃ６−１０アリール基」は、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。「Ｃ６−１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。好ましくはフェニルが挙げられる。尚、該基には、フェニルとＣ５−６シクロアルキル環とが縮環した基も包含され、該Ｃ５−６シクロアルキル部分は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい。但し、フェニルとＣ５−６シクロアルキル環とが縮環する多環式アリール基の場合には、フェニルのみが「基」の結合手を有する。具体例としては、下記式で表される基が挙げられる。
【００６８】
【化１２】
2012188352.tif 000013
【００６９】
前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。
【００７０】
「Ｃ７−１４アラルキル基」とは、「Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基」を意味し、前記「Ｃ１−４アルキル基」に前記「Ｃ６−１０アリール基」が置換した基を意味する。好ましくは、「Ｃ７−１０アラルキル基」（フェニルＣ１−４アルキル基）が挙げられる。「Ｃ７−１４アラルキル基」の具体例としては、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピルまたは１−ナフチルメチル等が挙げられる。
【００７１】
「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の芳香族基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する。「多環式のヘテロアリール基」としては、２もしくは３環式の基が好ましく、２環式の基がより好ましい。多環式のヘテロアリール基は、前記単環式のへテロアリール基と芳香族環（ベンゼン、ピリジンなど）または非芳香族環（シクロヘキシルなど）とが縮環したものを含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基が挙げられる。
【００７２】
【化１３】
2012188352.tif 000014
【００７３】
前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式
【００７４】
【化１４】
2012188352.tif 000015
【００７５】
のヘテロアリール基の場合には、２−フリル基、または３−フリル基であることを意味する。
【００７６】
更に、「ヘテロアリール基」が多環式の基である場合において、例えば、下記式
【００７７】
【化１５】
2012188352.tif 000016
【００７８】
で表される場合には、２−ベンゾフリル、または３−ベンゾフリルの他に、４−、５−、６−または７−ベンゾフリルであってもよい。但し、芳香環と非芳香族環（ピペリジンなど）とが縮環する多環式へテロアリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式
【００７９】
【化１６】
2012188352.tif 000017
【００８０】
で表される「多環式のヘテロアリール基」の場合には、「基」が２−、３−、または４−位で結合することを意味する。
【００８１】
「ヘテロアリールＣ１−４アルキル基」とは、前記「Ｃ１−４アルキル基」に前記「ヘテロアリール基」が置換した基を意味する。該ヘテロアリール部分としては、前記のへテロアリール基として例示した具体例と同じものが挙げられる。「ヘテロアリールＣ１−４アルキル基」の具体例としては、例えば、２−ピリジルメチルなどが挙げられる。
【００８２】
「Ｃ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。「Ｃ１−４アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。
【００８３】
「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」の「Ｃ３−８シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−８シクロアルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルコキシ基」等が挙げられる。「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ等が挙げられる。
【００８４】
「Ｃ６−１０アリールオキシ基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義である。「Ｃ６アリールオキシ」（フェニルオキシ）が好ましい。「Ｃ６−１０アリールオキシ基」の具体的としては、フェノキシ、１−ナフチルオキシまたは２−ナフチルオキシ等が挙げられる。
【００８５】
「Ｃ７−１４アラルキルオキシ基」（Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキルオキシ基）の「Ｃ７−１４アラルキル」部分は、前記「Ｃ７−１４アラルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ７−１０アラルキルオキシ基」（「フェニルＣ１−４アルキル基」）などが挙げられる。「Ｃ７−１４アラルキルオキシ基」の具体例としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ等が挙げられる。
【００８６】
「ヘテロアリールオキシ基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同義である。「ヘテロアリールオキシ基」の具体例としては、例えば、ピリジルオキシ等が挙げられる。
【００８７】
「Ｃ１−４アルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ１−４アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【００８８】
「Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル基」である。具体的には、シクロプロピルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００８９】
「Ｃ１−４アルキルカルボニル基」は、前記「Ｃ１−４アルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル等が挙げられる。
【００９０】
「Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基」は、前記「Ｃ３−８シクロアルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基」等が挙げられ、「Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基」の具体例としては、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニルまたはノルボルニルカルボニル等が挙げられる。
【００９１】
「Ｃ６−１０アリールカルボニル基」とは、前記「Ｃ６−１０アリール基」がカルボニル基に結合した基を意味する。「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール基」と同義である。好ましくは、「Ｃ６アリールカルボニル基」（フェニルカルボニル基）が挙げられる。「Ｃ６−１０アリールカルボニル基」の具体例としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイルまたは２−ナフトイル等が挙げられる。
【００９２】
「ヘテロアリールカルボニル基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同義である。「ヘテロアリールカルボニル基」の具体例としては、例えば、ピリジルカルボニル等が挙げられる。
【００９３】
「Ｃ７−１４アラルキルカルボニル基」とは、前記「Ｃ７−１４アラルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。「Ｃ７−１４アラルキル」部分は、前記「Ｃ７−１４アラルキル基」と同義である。好ましくは、「Ｃ７アラルキルカルボニル基」（ベンジルカルボニル基）が挙げられる。「Ｃ７−１４アラルキルカルボニル基」の具体例としては、例えば、ベンジルカルボニル等が挙げられる。
【００９４】
「Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニル基」の「Ｃ７−１４アラルキル」部分は、前記「Ｃ７−１４アラルキル基」と同じである。「Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニル基」の具体例としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００９５】
「Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ基」の「Ｃ１−４アルキル」部分は、前記「Ｃ１−４アルキル基」と同義である。具体例としては、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシなどが挙げられる。
【００９６】
「Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルオキシ基」の「Ｃ３−６シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−６シクロアルキル基」と同義である。具体例としては、例えば、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキシ、シクロペンチルカルボニルオキシなどが挙げられる。
【００９７】
「Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ基」は、前記「Ｃ１−４アルキルカルボニル基」がアミノ基に結合した基を意味する。具体的には、例えばメチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【００９８】
「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」の「Ｃ１−４アルキル」部分は、前記「Ｃ１−４アルキル」と同義である。「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が挙げられる。
【００９９】
「Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基」の「Ｃ３−６シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−６シクロアルキル」と同義である。「Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルスルホニル等が挙げられる。
【０１００】
「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義である。「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」の具体例としては、例えば、フェニルスルホニル等が挙げられる。
【０１０１】
「Ｃ７−１４アラルキルスルホニル基」の「Ｃ７−１４アラルキル」部分は、前記「Ｃ７−１４アラルキル」と同義である。「Ｃ７−１４アラルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、ベンジルスルホニル等が挙げられる。
【０１０２】
「Ｃ３−８シクロアルキレン」は、前記「Ｃ３−８シクロアルキル基」の２価基を意味する。具体例としては、例えば、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、１，３−シクロペンチレン、１，２−、１，３−、又は１，４−シクロヘキシレン、または１，５−シクロヘプチレンなどが挙げられる。
【０１０３】
「ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する５員もしくは６員のヘテロ環基が挙げられる。該基は、飽和へテロ環基または部分不飽和のヘテロ環基のいずれであってもよい。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。具体的には、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。
【０１０４】
前記「へテロ環基」は、６員の芳香族炭化水素または６員の不飽和へテロ環と縮合環を形成してもよい。例えば、前掲の５員もしくは６員の「ヘテロ環基」と６員の芳香族炭化水素または６員の不飽和へテロ環が縮合した二環式の１１もしくは１２員の「飽和ヘテロ環」が挙げられる。６員の芳香族炭化水素としては、ベンゼンなどが挙げられる。６員の不飽和へテロ環としては、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン等が挙げられる。具体的には、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルまたはテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。
【０１０５】
「環状アミノ基」は、前記「へテロ環基」において、該環の窒素原子が直接「基」の結合手となる基を意味する。好ましくは、４員〜７員であり、より好ましくは、５員〜７員であり、更に好ましくは５員もしくは６員である。具体例としては、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノオキシド、チオモルホリノジオキシド、ピペラジノ等が挙げられる。
【０１０６】
「環状アミノ基」は、６員の芳香族炭化水素または６員の不飽和へテロ環と縮合環を形成してもよい。具体例としては、下記で表される「基」等が挙げられる。
【０１０７】
【化１７】
2012188352.tif 000018
【０１０８】
「ヘテロ環オキシ基」の「ヘテロ環」部分は、前記「ヘテロ環基」と同義である。「ヘテロ環オキシ基」の具体例としては、例えば、ピラニルオキシ等が挙げられる。
【０１０９】
「置換されていてもよいアミノ基」とは、アミノ基、モノ−もしくはジ−置換されたアミノ基、および環状アミノ基を意味する。
【０１１０】
「モノ−もしくはジ−置換されたアミノ基」は、「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル」、、「Ｃ７−１４アラルキル」、「Ｃ１−４アルキルカルボニル」、「Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル」、および「Ｃ１−４アルキルスルホニル」からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されたアミノ基を意味する。
【０１１１】
「モノ−もしくはジ−置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、
「モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）で置換されたアミノ基」（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、
「モノ−もしくはジ−（Ｃ３−６シクロアルキル）で置換されたアミノ基」（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ジシクロプロピルアミノ、ジシクロブチルアミノ、シクロジペンチルアミノなど）、
「モノ−（Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル）で置換されたアミノ基」（例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノなど）、
「（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ７−１４アラルキル）で置換されたアミノ基」（例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノなど）、
「（Ｃ３−６シクロアルキル）（Ｃ７−１４アラルキル）で置換されたアミノ基」（例えば、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ベンジルアミノなど）、
「Ｎ−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルカルボニルアミノなど）等が挙げられる。
【０１１２】
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、  「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」、  「置換されていてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基」および  「置換されていてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基」における置換基としては、例えば、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（ｄ）水酸基、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、
（ｇ）Ｃ６−１０アリールオキシ基、
（ｈ）Ｃ７−１４アラルキルオキシ基、
（ｉ）ホルミル基、
（ｊ）Ｃ１−４アルキルカルボニル基、
（ｋ）Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、
（ｌ）Ｃ６−１０アリールカルボニル基、
（ｍ）Ｃ７−１４アラルキルカルボニル基、
（ｎ）ホルミルカルボニルオキシ基、
（ｏ）Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ基、
（ｐ）Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルオキシ基、
（ｑ）カルボキシル基、
（ｒ）Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、
（ｓ）Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル基、
（ｔ）アミノ基、
（ｕ）モノ−置換されたアミノ基（該基は、
（ｕ１）Ｃ１−６アルキル基、
（ｕ２）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（ｕ３）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基、
（ｕ４）Ｃ７−１４アラルキル基、
（ｕ５）Ｃ１−４アルキルカルボニル基、
（ｕ６）Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、または
（ｕ７）Ｃ１−４アルキルスルホニル基で置換される。）、
（ｖ）ジ−置換されたアミノ基（該基は、前記（ｕ１）〜（ｕ７）から選択される同種または異種の２個の基で置換される。）、
（ｗ）へテロ環基、
（ｘ）置換されていてもよいアミノカルボニル基、または
（ｙ）置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基などが挙げられる。尚、これらの置換基リストに限定されることはない。
【０１１３】
前記「置換されていてもよいアミノカルボニル基」とは、「置換されていてもよいアミノ」がカルボニルに結合した記を意味する。ここにおいて、「置換されていてもよいアミノ」は、アミノ基、モノ−置換されたアミノ基、ジ−置換されたアミノ基、または４員〜７員の環状アミノ基を意味する。
【０１１４】
「モノ−もしくはジ−置換されたアミノカルボニル基」の具体例としては、「モノ−もしくはジ−アミノカルボニル」部分が、前記「モノ−もしくはジ−置換されたアミノ」の具体例と同じものが挙げられる。
【０１１５】
前記「置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基」の「置換されていてもよいアミノカルボニル」部分は、前記「置換されていてもよいアミノカルボニル基」と同義である。具体例としては、例えば、アミノカルボニルオキシ等が挙げられる。
【０１１６】
「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」および「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」における置換基としては、例えば、前記（ａ）〜（ｓ）およびＣ１−４アルキルからなる群から選択される１個の基等が挙げられる。
【０１１７】
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基」、「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルカルボニル基」および「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシカルボニル基」における置換基としては、例えば、前記（ｘ）、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル基およびＣ６−１０アリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、水酸基、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）からなる群から選択される１個の基等が挙げられる。
【０１１８】
「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」、「置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基」、「置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基」および「置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールカルボニル基」における置換基としては、例えば、
（ａ１）ハロゲン原子、
（ｂ１）ニトロ基、
（ｃ１）シアノ基、
（ｄ１）Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｅ１）水酸基、および
（ｆ１）Ｃ１−４アルコキシ基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｇ１）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、
（ｈ１）Ｃ６−１０アリールオキシ基、
（ｉ１）Ｃ６−１０アリール基、
（ｊ１）スルホニル基、
（ｋ１）Ｃ１−４アルコキシスルホニル基、
（ｌ１）Ｃ３−６シクロアルコキシスルホニル基、
（ｍ１）Ｃ６−１０アリールオキシスルホニル基、
（ｎ１）Ｃ７−１４アラルキルオキシスルホニル基、
（ｏ１）５員もしくは６員の単環式へテロアリールオキシ基、
（ｐ１）へテロ環オキシ基、
（ｑ１）アミノ基（該基は、前記ｕ１〜ｕ７から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｒ１）５員〜７員環状アミノ基、
（ｓ１）置換されていてもよいアミノカルボニル基、および
（ｔ１）置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基からなる群から選択される基等が挙げられる。尚、これらの置換基リストに限定されることはない。
【０１１９】
「置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル基」のアリール部分および「置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基」におけるヘテロアリール部分の置換基としては、例えば、前記（ａ１）〜（ｔ１）からなる群から選択される基等が挙げられる。
【０１２０】
「へテロ環基」の置換基としては、例えば、
（ａ２）ハロゲン原子、
（ｂ２）水酸基、
（ｃ２）ニトロ基、
（ｄ２）シアノ基、
（ｅ２）Ｃ１−４アルキル基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｆ２）Ｃ１−４アルコキシ基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｇ２）カルボキシル基、
（ｈ２）Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、
（ｉ２）Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル基、
（ｊ２）アミノ基（Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｋ２）Ｃ６−１０アリール基、
（ｌ２）アミノカルボニル基、
（ｍ２）Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ基、
（ｎ２）オキソ基、または
（ｏ２）チオキソ基などが挙げられる。
該「ヘテロ環基」または「ヘテロ環」は、上記置換基において同種または異種の基が２個置換していてもよい。
【０１２１】
「薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩；アルギニン塩、ベンザチン塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リシン塩、メグルミン塩、オラミン塩、トロメタミン塩などの有機塩基塩が挙げられる。
【０１２２】
また、本発明には、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、そのプロドラッグが含まれる。また、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明には、あらゆる態様の結晶形のものも包含される。
【０１２３】
本明細書における「式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（Ｉ）の化合物に変換する化合物、例えば、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物；胃酸等により加水分解を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物を意味する。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物の互変異性体も包含する。
【０１２５】
本発明化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明は、本発明化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。本発明の化合物が、２個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。従って、本発明は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。
【０１２６】
本発明の好適な化合物について説明する。本発明化合物において、Ｒ１は、
Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−４アルキコキシカルボニル基、
（ｅ）カルボキシル基、および
（ｆ）シアノからなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されている。）が好ましい。
【０１２７】
環Ａは、１，４−フェニレンが好ましい。
【０１２８】
Ｒ２およびＲ３において、Ｒ２は、水素原子であり、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル基が好ましく、Ｒ３は、メチル基がより一層好ましい。
【０１２９】
Ｒ４は、水素原子、またはハロゲン原子が好ましく、水素原子がより一層好ましい。
【０１３０】
Ｒ５およびＲ６は、共に水素原子が好ましい。
【０１３１】
Ｘは、ＮＲ７が好ましく、Ｒ７は、水素原子が好ましい。
【０１３２】
Ｒ８は、ニトロ基が好ましい。
【０１３３】
上記の他に本発明の好ましい態様について説明する。
（１）式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０１３４】
【化１８】
2012188352.tif 000019
【０１３５】
［式中、Ｒ１２、Ｘ２およびＲ８２は、前掲と同じである。］
【０１３６】
（２）式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０１３７】
【化１９】
2012188352.tif 000020
【０１３８】
［式中、Ｒ１３は、前掲と同じである。］
【０１３９】
（３）式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）において、下記
【０１４０】
【化２０】
2012188352.tif 000021
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中の記号は、前掲と同じ。）が好ましい。
【０１４１】
以下に、本発明における式（Ｉ）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。
【０１４２】
式（Ｉ）で表される化合物は、公知化合物から公知の方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。
【０１４３】
【化２１】
2012188352.tif 000022
［Ｒ９ａは、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ９ｂは、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、またはＣ１−４アルキルカルボニル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ及びｎは、前掲と同じある。］
【０１４４】
工程1：
化合物（Ａ）とヒドラジン・一水和物を反応することで、化合物（Ｂ）を得る。反応に用いるヒドラジン・一水和物は、化合物（Ａ）に対して１〜３０当量、好ましくは１〜１０当量を用いる。
【０１４５】
この反応は溶媒中で有利に行われ、通常反応に影響を与えない溶媒中で行われる。溶媒としては、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）が挙げられ、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンが好ましい。
【０１４６】
反応温度は０〜１５０℃、好ましくは３０〜１００℃である。反応時間は、１時間〜３６時間、好ましくは１時間〜４時間である。
【０１４７】
工程２：
化合物（Ｂ）と化合物（Ｃ）を反応することで、式（Ｉ）で表される化合物を得る。反応に用いる化合物（Ｃ）は、化合物（Ｂ）に対して０．８〜３当量、好ましくは０．８〜１．５当量を用いる。
【０１４８】
本反応は、市販品として入手可能な化合物（Ｃ）と市販品として入手可能な化合物（例えば、塩化チオニル、オキザリルクロリド、三塩化リン、五塩化リン、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール，トリクロロアセチルクロリド、ジフェニルホスホリルアジド、塩化ジフェニルホスフィニル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、ピバロイルクロリドなど）を公知の方法により酸ハロゲン化物、混合酸無水物、または反応性の高い化合物（例えば、アシルイミダゾ−ル、アシルアジドなど）に変換した後に、化合物（Ｂ）と反応させてもよい。また、化合物（Ｃ）と前記化合物を、同時に反応させてもよい。更に市販品として入手可能な化合物（Ｎ）（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ'−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびその塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム）と市販品として入手可能な化合物（1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）を適当に組み合わせるか、または化合物（Ｎ）単独で化合物（Ｂ）および化合物（Ｃ）と同時に反応させてもよい。
【０１４９】
溶媒は反応に影響を与えないものであれば特定されないが、非プロトン性溶媒が好ましい。非プロトン性溶媒としては、ニトリル系溶媒（アセトニトリルなど）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンなど）、エステル系溶媒（ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなど）、ケトン系溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）が挙げられるが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンが好ましい。
【０１５０】
反応温度は−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、０．５時間〜３６時間、好ましくは１時間〜３時間である。
【０１５１】
化合物（Ｃ）においてＲ９ｂが水素原子以外の化合物を用いる場合には、化合物（Ｂ）との反応後に、公知の方法を用いて脱保護反応を行うことにより式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
【０１５２】
化合物（Ａ）は下記に示す方法により製造することができる。
【０１５３】
【化２２】
2012188352.tif 000023
［Ｒ９ｃは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキル基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、Ｃ７−１４アラルキルカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基またはメチルジフェニルシリル基、であり、Ｒ９ｄはジヒドロキシボリル基、Ｃ１−４ジアルコキシボリル基、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−2−イル基、１，３，２−ジオキサボロリナニル基、４，４，６−トリメチル−１，３，２−ジオキサボロリナニル基、５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボロリナニル基、１，３，２−ベンゾジオキサボロリル基であり、Ｙは、ハロゲン原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｘ及びｎは、前掲と同じある。］
【０１５４】
工程３：
ＸがＮＲ７である場合には、化合物（Ｄ）を適当なアミノ基保護試薬、適当な塩基および適当な溶媒と共に反応させることによって化合物（Ｅ）を得る。また、Ｘが、酸素原子又は硫黄原子の場合には、化合物（Ｄ）を適当なアルコール保護試薬又はチオール保護試薬を、適当な塩基および適当な溶媒と共に反応させることによって化合物（Ｅ）を得る。
【０１５５】
反応で用いるアミノ基保護試薬は、例えばベンジルクロロホルメートおよびジ−ｔ−ブチルジカーボネートが挙げられ、化合物（Ｄ）に対して、０．８〜３当量、好ましくは０．８〜２当量を用いる。塩基としては、水酸化ナトリウムなどが挙げられ、化合物（Ｄ）に対して、０．８〜３当量、好ましくは０．８〜２当量を用いる。適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は通常０℃〜８０℃で、好ましくは０℃〜２０℃である。
【０１５６】
アルコール基の保護反応及びチオール基の保護反応は、Protective Groups in Organic Synthesisの記載の試薬、方法を用いて行うことができる。
【０１５７】
工程４：
化合物（Ｅ）と適当なボロン酸試薬を適当な金属触媒、塩基および溶媒中で反応させることで化合物（Ｆ）を得る。
【０１５８】
反応で用いるボロン酸試薬は、例えばビス（ピナコラート）ジボロン、ビス(ネオペンチルグリコラート)ジボロン、ビス（ヘキシレングリコラート）ジボロンが挙げられ、化合物（Ｅ）に対して１〜２当量、好ましくは１〜１．３当量を用いる。金属触媒としては、例えば[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物が挙げられ、化合物（Ｅ）に対して０．００１〜１当量、好ましくは０．００１〜０．１当量を用いる。塩基としては、例えば酢酸カリウムが挙げられ、化合物（Ｅ）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量を用いる。反応温度は、通常０℃〜２００℃で、好ましくは２０℃〜１００℃である。
【０１５９】
反応は、溶媒中で有利に行われる。溶媒は反応に影響を与えないものであれば特定されない。アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど）、ニトリル系溶媒（アセトニトリルなど）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）、ジメチルスルホキシドなどが挙げられるが、ジメチルスルホキシドが好ましい。
【０１６０】
工程５：
化合物（Ｆ）と化合物（Ｇ）を適当な金属触媒、配位子、塩基および溶媒中で反応させることで化合物（Ｈ）を得る。化合物（Ｇ）を化合物（Ｆ）に対して０．６〜３当量、好ましくは０．７〜２当量を用いる。
【０１６１】
反応に用いる金属触媒としては、パラジウムが好ましい。パラジウムを含有する金属触媒（パラジウム触媒）としては、ビス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムカーボンに代表される０価のパラジウム化合物が挙げられる。特に好ましいのは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムで、化合物（Ｆ）に対して０．００１〜１当量、好ましくは０．００１〜０．１当量を用いる。
【０１６２】
反応に用いる塩基は、反応で用いる塩基は、アルカリ金属塩のアルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、または炭酸アルカリ金属塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）が好ましく、特に、炭酸セシウムが好ましい。化合物（Ｆ）に対して０．８〜３当量、好ましくは１〜２当量を用いる。
【０１６３】
反応は、溶媒中で有利に行われる。溶媒は反応に影響を与えないものであれば特定されない。水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど）、ニトリル系溶媒（アセトニトリルなど）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
【０１６４】
反応温度は２５〜２００℃、好ましくは５０〜１２０℃である。反応時間は、０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
【０１６５】
工程６：
化合物（Ｈ）のＲ９ｃを脱保護することで化合物（Ｊ）を得る。脱保護反応は、Protective Groups in Organic Synthesisに記載の方法に従って行うことができる。
【０１６６】
工程７：
化合物（Ｊ）と化合物（Ｋ）を金属触媒（遷移金属）存在下で反応することで化合物（Ａ）を得る。化合物(Ｋ)は、化合物（Ｊ）に対して０．８〜３当量、好ましくは０．８〜２当量を用いる。化合物(Ｋ)としては、例えば、フェニルブロミド、４−ブロモトルエン、３−ブロモトルエン、４−ブロモアニソール、３−ブロモアニソール、１−ブロモ−３−クロロベンゼン、１−ブロモ−４−クロロベンゼン、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン、１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン、１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン、４−ブロモ−１，２−ジメチルベンゼン、４−ブロモ−２−フルオロトルエン、５−ブロモ−２−フルオロトルエン、４−ブロモ−２−フルオロアニソール、５−ブロモ−２−クロロトルエン、４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン、４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼン、３−ブロモ−５−フルオロトルエン、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル、エチル ４−ブロモベンゾエート、エチル ３−ブロモベンゾエート、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン、１−ブロモ−３，４−ジクロロベンゼン、１−ブロモ−２，４−ジクロロベンゼン、１−ブロモ−３，５−ジクロロベンゼン、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン、１−ブロモ−４−エチルベンゼン、１−ブロモ−４−ｎ−プロピルベンゼン、１−ブロモ−４−イソプロピルベンゼン、１−ブロモ−４−（１，１，１−トリメチルメチル）ベンゼン、１−ブロモ−３−フルオロベンゼンなどが挙げられる。
【０１６７】
反応で用いる塩基は、アルカリ金属塩のアルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、または炭酸アルカリ金属塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）が好ましく、特に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。
【０１６８】
反応に用いる塩基は、化合物（Ｊ）に対して０．８〜３当量、好ましくは１〜２当量を用いる。
【０１６９】
反応は、溶媒中で有利に行われる。溶媒は反応に影響を与えないものであれば特定されない。アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど）、ニトリル系溶媒（アセトニトリルなど）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）などが挙げられる。好ましいのは、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）である。
【０１７０】
反応に用いる金属触媒としての遷移金属は、パラジウム、ニッケル、銅などが好ましく、パラジウムが特に好ましい。パラジウムを含有する金属触媒（パラジウム触媒）としては、パラジウムアセテート、パラジウムクロリド、パラジウムブロミド、パラジウムアセチルアセトネート、パラジウムプロピオネート、パラジウム（シクロオクタジエン−１，５）ジクロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド 、パラジウムニトレート、パラジウムクロリドビス（ベンゾニトリル）に代表される２価のパラジウム化合物およびビス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムカーボンに代表される０価のパラジウム化合物が挙げられる。好ましいのは、パラジウムアセテートである。
【０１７１】
反応に用いるパラジウム触媒は、化合物（Ｋ）に対して０．００１〜１当量、好ましくは０．００１〜０．１当量を用いる。
【０１７２】
金属触媒を用いる場合には、配位子を用いてもよい。反応に用いる配位子としては、２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル、１−[２−[ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ]フェニル]−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール、５−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１'，３'，５'−トリフェニル−１'Ｈ−[１，４']ビピラゾール、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'，４'，６'−トリイソプロピルジフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２'，４'，６'−トリイソプロピルジフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'，６'−ジイソプロピルジフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'，６'−ジメトキシジフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ジフェニルなどが挙げられる。好ましいのは、２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチルである。
【０１７３】
反応に用いる配位子は、化合物（Ｊ）に対して０．００１〜１当量、好ましくは０．００１〜０．１当量を用いる。
【０１７４】
反応温度は２５〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃である。反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜8時間である。
【０１７５】
本発明化合物は、光学活性中心を有するものも含まれる。従って、光学活性中心を有する本発明化合物は、得られるラセミ体を公知の方法（例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法など）を用いて物理的または化学的にその光学対掌体に分割することができる。または、光学活性の出発原料を用いて得ることもできる。
【０１７６】
本発明化合物は、グルカゴン受容体拮抗作用を有することから、グルカゴンが関与する症状及び疾患、例えば高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセライド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心血管障害、高血圧、心肥大、消化管障害、肥満、肥満による糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病性合併症(白内障、網膜症、角膜症、神経障害、腎症、末梢循環障害、脳血管障害、虚血性心疾患、動脈硬化症等)等の治療または予防薬として有用である。特に糖尿病、とりわけ、２型糖尿病の治療または予防薬として有用である。
【０１７７】
これらの予防・治療剤の投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。
本発明化合物を前記治療剤（医薬）として用いる場合、本発明化合物の含有量は、医薬全体の０．１〜１００重量％である。
本発明化合物を含有する医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なるが、例えば、これらを糖尿病などの治療薬として成人（約６０ｋｇ）に経口投与する場合、本発明化合物として、約０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは０．１〜１００ｍｇ投与することが好ましい。これらの量は１日１回〜数回に分けて投与することができる。
本発明化合物を含有する医薬は、食前投与、食間投与、食後投与または就寝前投与のいずれでもよい。
【０１７８】
本発明で用いられる製剤は、活性成分として本発明化合物以外に、薬学的に許容される成分を含有していてもよい。この成分としては、例えば、賦形剤、安定剤などが挙げられる。これらの成分は本発明の目的が達成され得る限り特に限定されず、適宜適当な配合割合で使用が可能である。剤形の具体例としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセル剤（マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、吸入剤、軟膏、点眼剤などが用いられる。これらの製剤は常法（例えば、日本薬局方記載の方法など）に従って調製される。
【０１７９】
具体的には、錠剤は、本発明の化合物をそのまま、または賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤と混合して均等にしたものを、適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤などを加えて圧縮成型するか、あるいは、本発明の化合物をそのまま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤と混合して均等にしたものを直接圧縮成型して製造することができる。または、あらかじめ製した顆粒にそのまま、もしくは適当な添加剤を加えて均等に混合した後、圧縮成型しても製造することができる。
【０１８０】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
【０１８１】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
【０１８２】
結合剤としては、例えば、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【０１８３】
崩壊剤としては、例えば、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【０１８４】
注射剤は、本発明化合物の一定量を、水性溶剤の場合は注射用水、生理食塩水、リンゲル液など、非水性溶剤の場合は通常植物油などに溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とするか、または本発明化合物の一定量をとり、注射用の容器に密封して製造することができる。
【０１８５】
経口用製剤の担体としては、例えば、デンプン、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの、製剤分野において常用されている物質が用いられる。注射用担体としては、例えば、蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤などが用いられる。その他、製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加することもできる。
【０１８６】
本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いてもよい。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜５０００重量部用いればよい。
【０１８７】
糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾン塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、ＭＢＩ−３２５３等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン塩酸塩等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドの速効型インスリン分泌促進剤等：ＧＰＲ１１９アゴニスト等）、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ（エキセナタイド、リラグルタイド、ＳＵＮ−Ｅ７００１、ＡＶＥ０１０、ＢＩＭ−５１０７７、ＣＪＣ１１３１等）、ＧＬＰ−１分泌促進剤（例、ＧＰＲ１２０アゴニスト等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、β３アゴニスト（例、ＧＷ−４２７３５３Ｂ、Ｎ−５９８４等）、ＤＰＰＩＶ阻害剤（例、シタグリプチンリン酸塩水和物、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、ＳＹＲ−３２２等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）、１１β-HSD１阻害剤(例、ＩＮＣＢ−１３７３９、AMG−２２１、ＪＴＴ−６５４、ＢＶＴ−３４９８等)、アディポネクチンまたはその受容体作動薬、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、AMPK活性化薬等が挙げられる。
【０１８８】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、ラニレスタット、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリンメシル酸塩等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。
【０１８９】
高脂血症治療剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチンカルシウム水和物、フルバスタチンナトリウム、イタバスタチンカルシウム、ロスバスタチンカルシウム等）、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤（例、エゼチミブ等）等が挙げられる。
【０１９０】
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリルマレイン酸塩、アラセプリル、デラプリル塩酸塩、リジノプリル、イミダプリル塩酸塩、ベナゼプリル塩酸塩、シラザプリル水和物、テモカプリル塩酸塩、トランドラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、プラトサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、ニカルジピン塩酸塩、マニジピン塩酸塩、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピンベシル酸塩等）、ＡＣＥ/ＮＥＰ阻害剤（例、オマパトリラート、ファシドトリル等）、β遮断薬（例、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、メトプロロール等）、α遮断薬（例、ウラピジル、テラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン等）、αβ遮断薬（例、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、カルベジロール等）、レニン阻害剤（例、アリスキレン等）、アルドステロン受容体拮抗薬（例、スピロノラクトン、エプレレノン等）等が挙げられる。
【０１９１】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、ＳＲ−１４１７１６Ａ等；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン等）；グレリン拮抗薬；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＳＢ-５６８８４９等）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、Ｓ−２３６７、ＣＰ−４２２９３５等））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。
【０１９２】
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０１９３】
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、ＧＬＰ−１分泌促進剤等である。上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
【０１９４】
本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。
【実施例】
【０１９５】
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。化合物の同定は、ＬＣ−ＭＳスペクトル、ＮＭＲスペクトルなどにより行った。
【０１９６】
参考例および実施例において使用したシリカゲルクロマトグラフィーは、山善社製シリカゲルSiOHである。Gilson HPLC Systemの精製条件は、カラム[YMC CombiPrep ODS-A,(S-5um, 12nm, 20mm X 50mm)]、流速35ｍＬ/分、ＵＶ検出[220および254nm]、溶出溶媒としてA : 0.35%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルおよびB : 0.05%トリフルオロ酢酸/水を使用した。
【０１９７】
参考例１：３−(４−アセチルフェニル)−２−フランカルボン酸エチルの製造−
【０１９８】
【化２３】
2012188352.tif 000024
【０１９９】
３−ブロモ−２−フランカルボン酸エチル（２１．９ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に４−アセチルフェニルボロン酸（２４．６ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５．８ｇ）、炭酸セシウム（４８．９ｇ）および水（１００ｍＬ）を加え窒素雰囲気下、７２時間加熱還流した。放冷し、反応液の水層部分を酢酸エチルで抽出した後、この抽出液および反応液の有機層をあわせ硫酸マグネシウムで乾燥した。この有機層を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、標記化合物２１．６ｇを固体として得た。
なお、３−ブロモ−２−フランカルボン酸エチルの合成は、WO 03/064404の参考例１に記載の方法に従って合成した。
【０２００】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 4.33 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.65 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 8.00 (m, 2H)  
【０２０１】
参考例２：３−(４−{１−[(３−クロロフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造−
【０２０２】
【化２４】
2012188352.tif 000025
【０２０３】
（１）参考例１の標記化合物（１ｇ）にメタノール（１０ｍＬ）および酢酸（３ｍＬ）を加えた後、３−クロロアニリン（０．７４ｇ）を加えた。続いてピコリンボラン（０．６２ｇ）を加えた後、４０℃で５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液をｐＨが８以上になるまで加えた後、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥を行った後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、１．２ｇの油状物を得た。
（２）上記油状物（１．２ｇ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）の混合溶媒で溶解した後、ヒドラジン一水和物（１．３ｍＬ）を加え３時間加熱還流した。放冷し反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、標記化合物０．７８ｇを白色アモルファスとして得た。
【０２０４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ： 1.41 (d, J=6.8Hz, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.50 (quintet, J=6.8Hz, 1H), 6.45 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 2H), 6.51 (t, J=2.0Hz, 1H), 6.54 (d, J=6.8Hz,1H), 6.85 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.97 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.79 (d, J=2.0Hz, 1H), 9.60 (s, 1H)
【０２０５】
参考例３：４−(メトキシメトキシ)−３−ニトロ安息香酸の製造−
【０２０６】
【化２５】
2012188352.tif 000026
【０２０７】
（１）４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸（１０ｇ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１８．９ｇ）を加えた後、氷冷下メトキシメチルクロリド（１１ｇ）を滴下した。室温で２時間撹拌後、吸引濾取し濾紙上の固体をアセトン（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液をあわせて減圧下濃縮し油状物を得た。
（２）上記油状物のメタノール（５０ｍＬ）溶液に４mol/L水酸化ナトリウム水溶液（２７．３ｍＬ）を適下した。室温で２時間撹拌後、反応液に硫酸水素カリウム水溶液を加えた。析出固体を濾取し、固体を水で洗浄した後、７０℃で８時間減圧乾燥し標記化合物１１．５ｇを白色固体として得た。
【０２０８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.41 (s, 3H), 5.44 (s, 2H), 7.50 (d, J =8.8Hz, 1H), 8.15 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.0Hz, 1H), 13.33 (s, 1H)
【０２０９】
参考例４：３−(４−アセチルフェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジドの製造−
【０２１０】
【化２６】
2012188352.tif 000027
【０２１１】
（１）参考例１の標記化合物（６．５ｇ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸（０．２２ｇ）、エチレングリコール（５ｍＬ）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を付け１０時間加熱還流した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣へヒドラジン一水和物（１０ｍＬ）およびエタノール（４５ｍＬ）を加えた後、８時間加熱還流した。放冷後、水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、白色固体４．９ｇを得た。
（２）上記白色固体（４．９ｇ）および参考例３の標記化合物（４．４ｇ）の混合物へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加えた後、1−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（３．８ｇ）を加え窒素雰囲気下、室温で１昼夜撹拌した。反応液へ水を加え、析出固体を濾取し濾紙上の固体を水洗した。濾液と洗浄液をあわせクロロホルムで抽出した後、この有機層へ濾取した固体を溶解させ硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮することで白色固体を６．３ｇ得た。
（３）上記白色固体（６．３ｇ）のアセトン（２００ｍＬ）溶液へ塩酸（４ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えた後、５０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、標記化合物５．０５ｇを白色個体として得た。
【０２１２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.59 (s, 3H), 7.05 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 8.01 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.2Hz, 1H), 10.50 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 11.79 (s, 1H)
【０２１３】
参考例５：３−シアノ−４−[(２，２−ジメチルプロパノイル)オキシ]安息香酸の製造の製造−
【０２１４】
【化２７】
2012188352.tif 000028
【０２１５】
（１）３−シアノ−４−メトキシ安息香酸メチル（７０ｇ）と塩酸ピリジン（１２８．３ｇ）の混合物を１８０℃で１時間撹拌した。反応液に氷水（１Ｌ）を加え析出固体を濾取した後、酢酸エチルから再結晶し、４８．１ｇの結晶を得た。
（２）上記固体（３．２６ｇ）のアセトン（３０ｍＬ）溶液にピバル酸無水物（８．９３ｍＬ）を加えた後、トリエチルアミン（６．１３ｍＬ）を室温で滴下した。室温で３時間撹拌した後、反応液を氷冷した３mol/L塩酸水溶液中に加えｐＨを１とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣にヘキサン（５００ｍＬ）を加え撹拌後、固体を濾取し、ヘキサン（２００ｍＬ）で固体を洗浄し、標記化合物３．１２ｇを白色固体として得た。
【０２１６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.35 (s, 9H), 7.58 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.27 (dd, J =8.5, 2.2Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.2Hz, 1H), 13.57 (s, 1H)
【０２１７】
参考例６：３−ブロモ−２−フランカルボン酸ｔ−ブチルの製造−
【０２１８】
【化２８】
2012188352.tif 000029
【０２１９】
（１）３−ブロモ−２−フランカルボン酸エチル（６０ｇ）へテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）、メタノール（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）を加えた後、室温にて水酸化ナトリウム（２０ｇ）を加え同温で1昼夜撹拌した。反応液へ濃塩酸をｐＨが１となるまで加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、６０ｇの白色固体を得た。
（２）ジクロロメタン（５００ｍＬ）へ硫酸マグネシウム（１０８ｇ）を加えた後、室温で硫酸（３０ｍＬ）を滴下し、同温で１５分撹拌した。この反応液へ（１）で得た白色固体（６０ｇ）およびｔ−ブチルアルコール（１０５ｍＬ）を室温で加え1昼夜撹拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液へ氷冷下、４mol/L水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが８以上となるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮することで標記化合物５１．９ｇを茶褐色油状物として得た。
【０２２０】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.90 (s, 9H), 6.56 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.0Hz, 1H) 
【０２２１】
参考例７：３−{４−[(１Ｒ)−１−アミノエチル]フェニル}−２−フランカルボン酸ｔ−ブチルの製造−
【０２２２】
【化２９】
2012188352.tif 000030
【０２２３】
（１）(Ｒ)−(+)−１−(４−ブロモフェニル)エチルアミン（２３．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液へ１mol/L水酸化ナトリウム水溶液（１３０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）を加えた。これに氷冷下、ベンジルクロロホルメート（１８．６ｍＬ）を滴下した後、室温で１昼夜撹拌した。反応液の水層を酢酸エチルで抽出した後、反応液の有機層とあわせて飽和食塩水で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮を行った。残渣ヘキサンを加え室温で撹拌した後、濾取して３１．６ｇの白色固体を得た。
（２）上記白色固体(１０．１ｇ)、ビス（ピナコラート）ジボロン（１０ｇ）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（０．７４ｇ）、酢酸カリウム（８．９２ｇ）およびジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で７時間加熱撹拌した。放冷後、反応液をセライト濾過し、セライト上の固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、１１．８ｇの白色固体を得た。
（３）上記白色固体(１１．８ｇ)、３−ブロモ−２−フランカルボン酸ｔ−ブチル（７．８ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．８ｇ）および炭酸セシウム（１２．３ｇ）の混合物へテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた後、1昼夜加熱還流した。放冷後、反応液をセライト濾過した。濾液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、８．２ｇの黒色油状物を得た。
（４）上記黒色油状物（８．２ｇ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム炭素（４ｇ）を加えた後、常温にて水素を加えながら撹拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮して標記化合物５．５ｇを黒色油状物として得た。
【０２２４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.24 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 4.00 (quintet, J=6.6Hz, 1H), 6.80 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.91 (d, J=1.7Hz, 1H)
【０２２５】
参考例８：３−(４−{(１Ｒ）−１−[(３−クロロフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造−
【０２２６】
【化３０】
2012188352.tif 000031
【０２２７】
（１）参考例７の標記化合物（２．０５ｇ）、酢酸パラジウム（２４０ｍｇ）、rac−２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´−ビナフチル (１．３３ｇ)、ナトリウム−ｔ−ブトキシド(１．０３ｇ)および１−クロロ−３−ブロモベンゼン(１．６４ｇ)のトルエン溶液（７０ｍＬ）を窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。放冷後、反応液へＳＨシリカゲル（富士シリシア製）を加え１０分間撹拌し、セライト濾過した。濾液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、１．６６ｇの黄色アモルファスを得た。
（２）上記黄色アモルファス(１．６６ｇ)のメタノール（１０ｍＬ）溶液へ硫酸（０．５３ｍＬ）を加え、1昼夜加熱還流した。放冷後、４mol/L塩酸−１，４−ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）を加え１０時間撹拌した。続いてトリエチルアミン（２ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（２ｍＬ）を加えた後、４時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、標記化合物１．２ｇを白色アモルファスとして得た。
【０２２８】
参考例９：３−(４−{(１Ｓ)−１−[(３−クロロフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造−
【０２２９】
【化３１】
2012188352.tif 000032
【０２３０】
出発原料に(Ｓ)−(+)−１−(４−ブロモフェニル)エチルアミンを用い、参考例７および参考例８と同様に反応・処理して標記化合物を得た。
【０２３１】
参考例１０：３−{４−[(４−メチルフェノキシ)メチル]フェニル}−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造−
【０２３２】
【化３２】
2012188352.tif 000033
【０２３３】
（１）３−ブロモ−２−フランカルボン酸エチル（１６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（１６．７ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４．２ｇ）、炭酸セシウム（３５ｇ）および水（１０ｍＬ）を加え窒素雰囲気下、１００℃で２０時間加熱した。放冷後、反応液の水層部分を酢酸エチルで抽出した。この抽出液および反応液の有機層をあわせ硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、１３ｇの白色固体を得た。
（２）上記白色固体(１３ｇ)のジクロロメタン（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）の混合溶液へ氷冷下、３臭化リン（３ｍＬ）を滴下し同温で３０分撹拌した。反応液へ氷水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、１０ｇの白色固体を得た。
（３）上記白色固体（１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液へ４−メチルフェノール（０．３８ｇ）および炭酸セシウム（１．５８ｇ）を加え８０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、１．０ｇの白色アモルファスを得た。
（４）上記白色アモルファス（０．８ｇ）へエタノール（１．５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（０．９ｍＬ）を加えた後、４時間加熱還流した。反応液へ水を加え析出固体を濾取することで標記化合物０．８ｇを白色固体として得た。
【０２３４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.21 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.87 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.82 (d, J=2.0Hz,1H), 9.64 (s, 1H)
【０２３５】
参考例１１：３−(５−アセチル−ピリジン−２−イル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド塩酸塩の製造−
【０２３６】
【化３３】
2012188352.tif 000034
【０２３７】
（１）５−アセチル−２−ブロモピリジン（３．５ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸（０．２４ｇ）およびエチレングリコール（４ｍＬ）を加えＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を付け８時間加熱還流した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、３．２ｇの白色固体を得た。
（２）上記白色固体（４ｇ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液へ−７８℃で２．５mol/L ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（８ｍＬ）を滴下した。−４０℃以下で３０分撹拌した後、塩化トリブチルすず（６ｍＬ）を加え、室温で１昼夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥および減圧下濃縮を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、２．８ｇの無色油状物を得た。
（３）上記無色油状物（２．８ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に３−ブロモ−２−フランカルボン酸エチル（１．３ｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド（０．２１ｇ）およびリチウムクロリド（０．７６ｇ）を加え４．５時間加熱還流した。放冷後、反応液をシリカゲル濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、１ｇの黄色油状物を得た。
（４）上記黄色油状物（１ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液へヒドラジン一水和物（２０ｍＬ）を加え８時間加熱還流した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥および減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、０．６９ｇの白色固体を得た。
（５）上記白色固体（０．６５ｇ）および参考例３の標記化合物（０．５５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混溶液へ加えた後、1−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（。０．４８ｇ）を加え窒素雰囲気下、室温で１昼夜撹拌した。反応液へ水を加えクロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥および減圧下濃縮した。残渣をアセトン（１００ｍＬ）で溶解した後、塩酸（１．５ｍＬ）を加え５０℃で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にメタノール（１ｍＬ）、クロロホルム（１０ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた後、析出固体を濾取することで、標記化合物０．７１ｇを淡黄色固体として得た。
【０２３８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.66 (s, 3H), 7.27 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.10 (dd, J=8.3, 2.2Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.45 (dd, J=8.5, 2.2Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.2Hz, 1H), 9.25 (d, J=2.2Hz, 1H), 11.06 (s, 1H), 11.86 (s, 1H), 12.96 (s, 1H)
【０２３９】
参考例１２：３−(ピリジン−３−イル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド塩酸塩の製造−
【０２４０】
【化３４】
2012188352.tif 000035
【０２４１】
（１）３−ブロモ−２−フランカルボン酸エチル（０．２ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にピリジン−３−ボロン酸（０．１５ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５３ｍｇ）、炭酸セシウム（０．８９ｇ）および水（１ｍＬ）を加え窒素雰囲気下、４時間加熱還流した。放冷後、反応液へＳＨシリカゲル（富士シリシア製）を加え１０分間撹拌し、セライト濾過した。濾液を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え１mol/L塩酸水で抽出した。抽出した水層へ飽和炭酸ナトリウム水溶液をｐＨが９となるまで加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで０．２１ｇの白色固体を得た。
（２）上記白色固体(０．２１ｇ)へエタノール（３．５ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（１ｍＬ）を加えた後、１昼夜加熱還流した。放冷後、析出固体を濾取することで０．１１ｇの白色固体を得た。
（３）上記白色固体（０．１１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液へ参考例３の標記化合物（０．１８ｇ）、1−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．１６ｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１ｇ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ）を加え室温にて１８時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、０．１６ｇの黄色固体を得た。
（４）上記黄色固体（０．１６ｇ）に２−プロパノール（４ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、クロロホルム（８ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）を加え、続いて４mol/L塩酸−１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）を加え室温にて９時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にメタノール（１ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、析出固体を濾取することで０．１３ｇ黄色固体を得た。
【０２４２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.23 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.99 (t, J=5.4Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.76 (d, J=5.4Hz, 1H), 8.83 (d, J=5.4Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 11.95 (s, 1H)
【０２４３】
参考例１３〜１７：の製造−
【０２４４】
対応するボロン酸化合物を出発原料とし参考例１２と同様に反応・処理して表６に示す参考例１３〜１７の化合物を得た。
【０２４５】
【化３５】
2012188352.tif 000036
【０２４６】
【表１】
2012188352.tif 000037
【０２４７】
ＬＣ−ＭＳスペクトルのクロマトグラフィーの条件は、カラム[YMC CombiScreen ODS-A(S-5um, 12nm, 4.6mm X 50mm)]、流速3.5mL/分、ＵＶ検出[220nm]、溶出条件は溶出溶媒として[A : 0.05%トリフルオロ酢酸/水、B :0.35%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル]を以下のグラジエント[0.0-1.0分 A 90%, 1.0-4.7分 Linear gradient from A 90% to 1%, 4.7-5.7min A 1%, 5.7-6.1 min Linear gradient from A 1% to 90%, 6.1-7.1 min Linear gradient from A 90% to 100%, 7.1-7.2 min A 100%]で送液した。
【０２４８】
実施例１：３−(４−{１−[(３−クロロフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジドの製造−
【０２４９】
【化３６】
2012188352.tif 000038
【０２５０】
３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（０．３８ｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．７４ｇ）を加えた後、２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで共沸した後、残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）で溶解し、参考例２の標記化合物（０．７ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液へ室温で滴下した。同温で１昼夜撹拌した後、１mol/L水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え３０分撹拌した。反応液へジイソプロピルエーテルを加えた後、分取した水層へ１mol/Lクエン酸水溶液をｐＨが７以下になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）に付し、標記化合物０．８１ｇを橙色アモルファスとして得た。
【０２５１】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.40 (d, J=6.6Hz, 3H), 4.50 (quintet, J=6.6Hz, 1H), 6.44 (dd, J=8.3, 2.0Hz, 2H), 6.51 (t, J=2.0Hz, 1H), 6.53 (d, J=6.6Hz, 1H), 6.95 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.97 (t, J=8.3Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.93 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.2Hz, 1H), 10.38 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 11.77 (s, 1H) 
【０２５２】
実施例２：３−[４−(１−{[４−(１，１，１−トリメチルメチル)フェニル]アミノ}エチル)フェニル]−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジドの製造−
【０２５３】
【化３７】
2012188352.tif 000039
【０２５４】
対応する原料化合物を用い参考例２および実施例１と同様に反応・処理して標記化合物を得た。
【０２５５】
ＬＣ−ＭＳ：５４３．２（Ｍ＋１）、１．２６分（保持時間）
【０２５６】
ＬＣ−ＭＳスペクトルのクロマトグラフィーの条件は、カラム[Waters ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7um, 2.1mm X 50mm)]、流速0.75mL/分、ＵＶ検出[220および254nm]、溶出条件は溶出溶媒としてA : 0.05%ギ酸水溶液およびB : 0.05%ギ酸メタノール溶液を使用し、以下の条件[0.0-1.3分 Linear gradient from B 25% to 99%]で送液した。
【０２５７】
実施例３〜５：
対応する原料化合物を用い参考例２および実施例１と同様に反応・処理して得られたアモルファスを酢酸エチルで溶解し、４mol/L塩酸−酢酸エチル溶液を加え室温で撹拌した。析出固体を濾取し、表１に示す実施例３〜５の化合物を得た。
【０２５８】
【化３８】
2012188352.tif 000040
【０２５９】
【表２】
2012188352.tif 000041
【０２６０】
ＬＣ−ＭＳスペクトルのクロマトグラフィーの条件は、実施例２と同様である。
【０２６１】
実施例６： ３−(４−{１−[(３−フルオロフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジドの製造
【０２６２】
【化３９】
2012188352.tif 000042
【０２６３】
参考例４の標記化合物（２０．５ｍｇ）にメタノール（２ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）の混合溶媒を加えた後、３−フルオロアニリン（８．４ｍｇ）を加えた。続いてピコリンボラン（２６．７ｍｇ）を加えた後、４０℃で７時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をGilson HPLC Systemで精製後、溶媒を減圧下濃縮して得た残渣を１，４−ジオキサンで溶解し、４mol/L塩酸−１，４−ジオキサン溶液（５μＬ）を加え減圧下濃縮した。残渣に１，４−ジオキサンを加えた後、凍結乾燥し標記化合物７．６８ｍｇを固体として得た。（DSR-26653）
【０２６４】
ＬＣ−ＭＳ：５０５．５（Ｍ＋１）、４．０６分（保持時間）
【０２６５】
ＬＣ−ＭＳスペクトルに用いたクロマトグラフィーの条件は、カラム[Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR (S-5um, 4.6mm X 50mm)]、流速3.5mL/分、ＵＶ検出[220および254nm]であり、溶出溶媒[A : 0.35%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル、B : 0.05%トリフルオロ酢酸/水]を以下のグラジエント[0.0-0.5分 A 10%, 0.5-4.8分 Linear gradient from A 10% to 99%, 4.8-5.0min A 99%]で送液した。
【０２６６】
実施例７〜１４：
対応する原料化合物を用い実施例６と同様に反応・処理して表２に示す実施例７〜１４の化合物を得た。
【０２６７】
【化４０】
2012188352.tif 000043
【０２６８】
【表３】
2012188352.tif 000044
【０２６９】
ＬＣ−ＭＳスペクトルのクロマトグラフィーの条件は、実施例６と同様である。
【０２７０】
実施例１５〜３７：
対応する原料化合物を用い実施例６と同様に反応・処理して得られたアモルファスを酢酸エチルで溶解し、トリフルオロ酢酸を加え室温で撹拌した。析出固体を濾取し、表３に示す実施例１６〜３７の化合物を得た。
【０２７１】
【化４１】
2012188352.tif 000045
【０２７２】
【表４】
2012188352.tif 000046
【０２７３】
【表５】
2012188352.tif 000047
【０２７４】
ＬＣ−ＭＳスペクトルのクロマトグラフィーの条件は、実施例６と同様である。
【０２７５】
実施例３８〜４４：
対応する原料化合物を用い実施例６と同様に反応・処理して表４に示す実施例３８〜４４の化合物を得た。
【０２７６】
【化４２】
2012188352.tif 000048
【０２７７】
【表６】
2012188352.tif 000049
【０２７８】
実施例４５：３−{４−[１−(フェニルアミノ)プロピル]フェニル}−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジドの製造−
【０２７９】
【化４３】
2012188352.tif 000050
【０２８０】
（１）４'−ブロモプロピオフェノン（５ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．６ｇ）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（０．８６ｍｇ）、酢酸カリウム（６．９ｇ）およびジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で1時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、６．６ｇの白色固体を得た。
（２）上記白色固体(６．６ｇ)、３−ブロモ−２−フランカルボン酸エチル（５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．３ｇ）および炭酸セシウム（１８．６ｇ）の混合物へトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた後、６時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ＳＨシリカゲル（富士シリシア製）を加え室温で撹拌した後、吸引濾過した。濾紙上の残渣をクロロホルムで洗浄した後、濾液と洗浄液をあわせて減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、５．９ｇの黄色固体を得た。
（３）上記黄色固体（５．７ｇ）へアニリン（８．８５ｇ）、メタノール（２５ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）を加えた後、ピコリンボラン（１０．２ｇ）を加え４０℃で３時間撹拌した。反応液に室温で１mol/L塩酸水溶液（３０ｍＬ）を加え1時間撹拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液をｐＨが１０以上になるまで加えた。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣へエタノール（１００ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（２０ｍＬ）を加えた後、加熱還流を1昼夜行った。反応液へ水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、１．５２ｇの白色固体を得た。
（４）上記白色固体（１．５ｇ）、参考例３の標記化合物（１ｇ）、1−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１．２ｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物へＮ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ）を加え室温で1昼夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、１．５ｇのアモルファスを得た。
（５）上記アモルファス（１．５ｇ）の２−プロパノール（３ｍＬ）溶液に４mol/L塩酸−１，４−ジオキサン溶液（４ｍＬ）を加え室温で１昼夜撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨが８以上になるまで加えた後、飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮することで標記化合物０．９９ｇを白色固体として得た。
【０２８１】
ＬＣ−ＭＳ：５０１．１（Ｍ＋１）、３．１７分（保持時間）
【０２８２】
ＬＣ−ＭＳスペクトルのクロマトグラフィーの条件は、参考例１６〜１７と同様である。
【０２８３】
実施例４６：３−(４−{１−[(４−エチルフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド塩酸塩の製造−
【０２８４】
【化４４】
2012188352.tif 000051
【０２８５】
（１）対応する原料化合物を用い参考例２と同様の反応・処理を行って得た３−（−{１−[（４−エチルフェニル）アミノ]エチル}フェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジド（０．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に参考例５の標記化合物（０．１４ｇ）および1−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．１３ｇ）を加え窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）に付し、０．２６ｇのアモルファスを得た。
（２）上記アモルファスのメタノール（２ｍＬ）溶液へ氷冷下、２mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え同温で２時間撹拌した。反応液へ１mol/Lクエン酸水溶液をｐＨが７以下になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶解し、４mol/L塩酸−酢酸エチル溶液を加え室温で撹拌した後、析出固体を濾取し、標記化合物０．１８ｇを固体として得た。
【０２８６】
ＬＣ−ＭＳ：４９５．５（Ｍ＋１）、０．９８分（保持時間）
【０２８７】
ＬＣ−ＭＳスペクトルのクロマトグラフィーの条件は、実施例２と同様である。
【０２８８】
実施例４７：３−(４−{１−[(４−メチルフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド塩酸塩の製造−
【０２８９】
【化４５】
2012188352.tif 000052
【０２９０】
対応する原料化合物を用い参考例２および実施例４６と同様に反応・処理して標記化合物を得た。
【０２９１】
ＬＣ−ＭＳ：４８０．９（Ｍ＋１）、０．８８分（保持時間）
【０２９２】
ＬＣ−ＭＳスペクトルのクロマトグラフィーの条件は、実施例２と同様である。
【０２９３】
実施例４８：３−(４−{(１Ｒ）−１−[(３−クロロフェニル）アミノ]エチル}フェニル）−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジドの製造−
【０２９４】
【化４６】
2012188352.tif 000053
【０２９５】
（１）参考例３の標記化合物（０．７７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に参考例８の標記化合物（１．２ｇ）、1−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．６５ｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４５ｇ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え室温にて１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、１．９１ｇの淡黄色アモルファスを得た。
（２）上記淡黄色アモルファス（１．９１ｇ）のメタノール（５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の混合溶液に４mol/L塩酸−１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）を室温で加え、同温で１０時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチル、１mol/Lクエン酸水溶液を順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え減圧下濃縮した。残渣へジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）を加え７０℃で加熱撹拌した。放冷後、析出固体を濾取することで標記化合物１．１５ｇを黄色固体として得た。
【０２９６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.40 (d, J=6.8Hz, 3H), 4.50 (quintet, J=6.8Hz, 1H), 6.44 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 2H), 6.50 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.53 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.97 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.93 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.2Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 11.73 (s, 1H) 
【０２９７】
実施例４９〜５１：
【０２９８】
対応する原料化合物を用い実施例４８と同様に反応・処理して表５に示す実施例４９〜５１の化合物を得た。
【０２９９】
【化４７】
2012188352.tif 000054
【０３００】
【表７】
2012188352.tif 000055
【０３０１】
実施例５２：３−（４−{(１Ｓ)−１−[(３−クロロフェニル)アミノ]エチル}フェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジドの製造−
【０３０２】
【化４８】
2012188352.tif 000056
【０３０３】
参考例９の標記化合物を用い実施例４８と同様に反応・処理して標記化合物を得た。
【０３０４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.40 (d, J=6.8Hz, 3H), 4.50 (quintet, J=6.8Hz, 1H), 6.44 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 2H), 6.50 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.53 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.97 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.93 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.2Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 11.73 (s, 1H)
【０３０５】
実施例５３：３−(５−{１−[(４−フルオロフェニル）アミノ]エチル}ピリジン−２−イル）−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジドの製造−
【０３０６】
【化４９】
2012188352.tif 000057
【０３０７】
参考例１１の標記化合物（５０ｍｇ）へ４−フルオロアニリン（０．１２ｇ）、メタノール（８ｍＬ）ジオキサン（５ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）を加えた後、ピコリンボラン（０．１８ｇ）を加え７０℃で１昼夜撹拌した。反応液に１mol/L飽和炭酸ナトリウム水溶液をｐＨが１０以上になるまで加え、クロロホルムで洗浄した後、水層へ飽和硫酸水素カリウム水溶液をｐＨが７になるまで加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した後、残渣へ酢酸エチルおよびヘキサンを順次加え析出した固体を濾取することで標記化合物５．６ｍｇを黄色固体として得た。
【０３０８】
ＬＣ−ＭＳ：５０６．２（Ｍ＋１）、２．９９分（保持時間）
【０３０９】
ＬＣ−ＭＳスペクトルのクロマトグラフィーの条件は、参考例１６〜１７と同様である。
【０３１０】
実施例５４：３−(５−{１−[(４−エチルフェニル)アミノ]エチル}ピリジン−２−イル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジドの製造−
【０３１１】
【化５０】
2012188352.tif 000058
【０３１２】
対応する原料化合物を用い実施例５３と同様に反応・処理して標記化合物を得た。
【０３１３】
ＬＣ−ＭＳ：５１６．３（Ｍ＋１）、３．１１分（保持時間）
【０３１４】
ＬＣ−ＭＳスペクトルのクロマトグラフィーの条件は、参考例１６〜１７と同様である。
【０３１５】
実施例５５：３−{４−[(４−メチルフェノキシ)メチル]フェニル}−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド
【０３１６】
【化５１】
2012188352.tif 000059
【０３１７】
参考例１１の標記化合物を用い実施例１と同様に反応・処理して標記化合物を得た。
【０３１８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.21 (s, 3H), 5.08(s, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.97 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.96 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.2Hz, 1H), 10.41 (s, 1H), 10.53(s, 1H), 11.76 (s, 1H)
【０３１９】
実施例５６：３−(６−{１−[(４−フェニル)アミノ]エチル}ピリジン−３−イル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジドの製造−
【０３２０】
【化５２】
2012188352.tif 000060
【０３２１】
（１）５−ブロモ−３−シアノピリジン（４ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液へ、０℃で３mol/Lメチルマグネシウムクロリド−テトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）を滴下した。室温で１昼夜撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣のトルエン（１５０ｍＬ）へｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）、エチレングリコール（６ｍＬ）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を付け１昼夜加熱還流した。放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、２ｇの茶色固体を得た。
（２）上記茶色固体(２ｇ)のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液へ−７８℃で２．５mol/L ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（８ｍＬ）を滴下した。−４０℃以下で３０分撹拌した後、塩化トリブチルすず（３．６ｍＬ）を加え、室温で１昼夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥および減圧下濃縮を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、２．１ｇの無色油状物を得た。
（３）上記無色油状物（２．１ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に３−ブロモ−２−フランカルボン酸エチル（０．８３ｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド（０．１３ｇ）およびリチウムクロリド（０．４８ｇ）を加え１昼夜加熱還流した。放冷した後、飽和フッ化カリウム水溶液を加え、続いてＳＨシリカゲル（富士シリシア製）を加え１０分間撹拌し、セライト濾過した。セライト上の固体を酢酸エチルで洗浄した後、濾液と洗浄液をあわせて減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、０．６５ｇの黄色油状物を得た。
（４）上記黄色油状物（０．６５ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液へヒドラジン一水和物（３ｍＬ）を加え５時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥および減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液へ参考例３の標記化合物（１．５ｇ）、1−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１．２３ｇ）およびＮ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ）を加え窒素雰囲気下、室温で１昼夜撹拌した。反応液へ水を加えクロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥および減圧下濃縮した。残渣をアセトン（１５ｍＬ）で溶解し塩酸（１ｍＬ）を加えた後、５０℃で６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮することで、０．４６ｇの茶色固体を得た。
（５）上記茶色固体（６０ｍｇ）へアニリン（３７ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）を加えた後、ピコリンボラン（４３ｍｇ）を加え４０℃で１昼夜撹拌した。反応液に室温で１mol/L塩酸水溶液（３０ｍＬ）を加え1時間撹拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液をｐＨが１０以上になるまで加えた。反応液に飽和硫酸水素カリウム水溶液をｐＨが７になるまで加えクロロホルムで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、標記化合物２２．４ｍｇを茶色固体として得た。
【０３２２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.44 (d, J=6.8Hz, 3H), 4.51 (quintet, J=6.8Hz, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.50 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.04 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.04 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 8.04 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.82 (d, J=2.0Hz, 1H), 10.49 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 11.77 (s, 1H)
【０３２３】
実施例５７：３−[３−フルオロ−４−({[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]アミノ}メチル)フェニル]−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド塩酸塩の製造−
【０３２４】
【化５３】
2012188352.tif 000061
【０３２５】
（１）３−ブロモ−２−フランカルボン酸エチル（０．３６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に３−フルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（０．３ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（８０．９ｍｇ）、炭酸セシウム（１．４ｇ）および水（０．５ｍＬ）を加え窒素雰囲気下、４時間加熱還流した。放冷後、反応液へＳＨシリカゲル（富士シリシア製）を加え１０分間撹拌し、セライト濾過した。濾液を減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、０．４６ｇの白色固体を得た。
（２）上記白色固体（１００ｍｇ）および５−アミノ−２−(トリフルオロメチル)ピリジン（９２．４ｍｇ）の混合物にメタノール（５ｍＬ）、酢酸（１ｍＬ）およびクロロホルム（３ｍＬ）を加えた後、ピコリンボラン（８１．３ｍｇ）を加え４０℃で１昼夜撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液をｐＨが８以上になるまで加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥を行った後、減圧下濃縮した。残渣へエタノール（１０ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（２ｍＬ）を加えた後、３時間加熱還流した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）に付し、７８．４ｍｇの無色アモルファスを得た。
（３）上記無色アモルファス（７５ｍｇ）および参考例３の標記化合物（４６．４ｍｇ）へテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた後、1−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（４４３．７ｍｇ）を加え、室温にて１昼夜撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、８９．１ｍｇの無色アモルファスを得た。
（４）上記無色アモルファス（８５ｍｇ）へ２−プロパノール（２ｍＬ）および４mol/L塩酸−１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加え室温にて１昼夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にメタノール（１ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、析出固体を濾取することで５１．５ｍｇ淡黄色固体を得た。
【０３２６】
ＬＣ−ＭＳ：５６０．２（Ｍ＋１）、３．５１分（保持時間）
【０３２７】
ＬＣ−ＭＳスペクトルのクロマトグラフィーの条件は、参考例１６〜１７と同様である。
【０３２８】
実施例５８：３−{(５−[(フェニルアミノ)メチル]チオフェン−３−イル}−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジドの製造−
【０３２９】
【化５４】
2012188352.tif 000062
【０３３０】
（１）３−ブロモ−２−フランカルボン酸エチル（０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に５−ホルミルチオフェン−３−ボロン酸（０．４６ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１３ｇ）、炭酸セシウム（２．２３ｇ）および水（１ｍＬ）を加え窒素雰囲気下、４時間加熱還流した。放冷後、反応液へＳＨシリカゲル（富士シリシア製）を加え１０分間撹拌し、セライト濾過した。濾液を減圧下濃縮後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣へジエチルエーテルおよびヘキサンを加え撹拌後、析出固体を濾取することで０．５８ｇの茶色固体を得た。
（２）上記黄色固体（０．２ｇ）メタノール（４ｍＬ）、クロロホルム（４ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）を加えた後、アニリン（８０μＬ）およびピコリンボラン（１０．２ｇ）を順次加え４０℃で３時間撹拌した。反応液に室温で１mol/L塩酸水溶液（３０ｍＬ）を加え1時間撹拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液をｐＨが１０以上になるまで加えた。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮することで茶色油状物を０．３ｇ得た。
（３）上記茶色油状物（０．２６ｇ）へエタノール（３．５ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（１ｍＬ）を加えた後、１６時間加熱還流した。反応液を放冷し反応液へ酢酸エチルを加え飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、０．２ｇの無色油上物を得た。
（４）上記無色油状物（０．２ｇ）、参考例３の標記化合物（０．１６ｇ）、1−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．１６ｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１ｇ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）の混合物へトリエチルアミン（０．１３ｍＬ）を加え室温で1昼夜撹拌した。反応液へ水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。この有機層を減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、０．１２ｇの淡黄色の固体を得た。
（５）上記淡黄色固体（０．１２ｇ）へ２−プロパノール（５ｍＬ）、クロロホルム（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を加えた後、４mol/L塩酸−１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）を加え室温で１昼夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にメタノール（１ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、析出固体を濾取することで標記化合物７１ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０３３１】
ＬＣ−ＭＳ：４７９．０（Ｍ＋１）、３．０９分（保持時間）
【０３３２】
ＬＣ−ＭＳスペクトルのクロマトグラフィーの条件は、参考例１６〜１７と同様である。
【０３３３】
実施例５９：３−{(５−[(フェニルアミノ)メチル]−フラン−２−イル}−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジドの製造−
【０３３４】
【化５５】
2012188352.tif 000063
【０３３５】
対応する出発原料を用い実施例６５と同様に反応・処理して標記化合物を得た。
【０３３６】
ＬＣ−ＭＳ：４６３．３（Ｍ＋１）、２．９７分（保持時間）
【０３３７】
ＬＣ−ＭＳスペクトルのクロマトグラフィーの条件は、参考例１６〜１７と同様である。
【０３３８】
以下に、試験例を挙げて本発明化合物のグルカゴン受容体拮抗薬としての有用性を支持する効果について説明する。
【０３３９】
試験例１  −グルカゴン結合阻害試験−
受容体結合阻害試験実施時の反応溶液の組成は、Bioorg. Med. CheｍＬett., 1992, 12, 915-918に記載の方法に準じて、以下の方法に従って実施した。3-[125I]iodotyrosyl10）Glucagonとラット肝臓細胞膜は以下の方法にしたがって入手または調製した。
【０３４０】
（3-[125I]iodotyrosyl10）Glucagon は、パーキンエルマー社（英国）で以下の方法に従って作製された。クロラミン-Ｔ法でglucagon(ペプチド研究所)を[125I]ラベルし、ＨＰＬＣで（３-[１２５I]iodotyrosyl１０）Glucagonを分離した。Ｒefference dateで3.7 MBq/mLの放射活性になるように、10 mM citric acid、5% lactose, 0.2% cystein-HClおよび 0.25% BSAを含む水溶液に溶解した後、凍結乾燥した標品をパーキンエルマー社（英国）より購入した。0.3TIU/mL aprotinin水溶液に、refference dateで3.7 MBq/mLの放射活性になるように再度溶解し、-15℃から-40℃で凍結保存し使用した。
【０３４１】
実験生物学講座６、細胞分画法、31−33ページ  （丸善株式会社）の方法に従いＳＤラットの肝臓より細胞膜を調製した。得られた細胞膜は-70℃から-85℃で凍結保存し使用した。
【０３４２】
室温で溶解した後にヒスコトロン（株式会社マイクロテック・ニチオン）を用いてけん濁した細胞膜を、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（シグマアルドリッチ）、０.１ｍｇ／ｍＬ bacitracin（和光純薬（株））、１%DMSO、０．０１%酢酸、５０ｐＭ（３-[１２５I]iodotyrosyl１０）Glucagonを含む５０ｍＭ Tris-HCl buffer（ｐＨ７.２）（何れも最終濃度で（３-[１２５I]iodotyrosyl１０）Glucagonの放射活性は測定日で計算した）に加え、全量を０.２ｍＬとして反応を開始させ、２５℃で１２０分間インキュベートした。添加した（３-[１２５I]iodotyrosyl１０）Glucagonのうち、１０%が全結合量になるように、細胞膜濃度を調整した。
【０３４３】
塩酸を添加してpH7.2に調製した０.３％ポリエチレンイミン（シグマアルドリッチ（株））で15分以上浸したＧＦ／Ｃフィルター（Whatman International Ltd.、英国）で、反応溶液を吸引濾過することにより膜に結合した（３-[１２５I]iodotyrosyl１０）Glucagonを回収し、フィルターを氷冷した５０ｍＭ Tris-HCl buffer（ｐＨ７.４）で３回洗浄し、フィルターの放射活性をγカウンター（１４７０ ＷＩＺＡＲＤ γ−カウンティング）（Ｗａｌｌａｃ（株））で測定した。全結合量より10μＭグルカゴン（（株）ペプチド研究所）存在下での非特異的結合量を差し引いて特異的結合量とした。
【０３４４】
試験化合物非存在下での特異的結合量を１００％として、試験化合物各濃度における阻害率（％）を求め、５０％結合阻害濃度（ＩＣ５０値）を非線形最小二乗法で算出した。結果を下記表８に示す。
【０３４５】
【表８】
2012188352.tif 000064
【産業上の利用可能性】
【０３４６】
式(Ｉ)で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩（本発明化合物と称する場合もある。）は、強いグルカゴン受容体拮抗作用を有し、グルカゴンが関与する症状及び疾患、例えば高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセライド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心血管障害、高血圧、心肥大、消化管障害、肥満、肥満による糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病性合併症(白内障、網膜症、角膜症、神経障害、腎症、末梢循環障害、脳血管障害、虚血性心疾患、動脈硬化症等)等の症状及び疾患の予防及び／又は治療に適用することができる。加えて、毒性も低いので医薬品として有用である。