(57)【要約】【課題】４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・クエン酸の結晶の提供、その製造方法及びそれを含有する医薬の提供。【解決手段】粉末Ｘ線回折パターン及び／又は示差走査熱量分析サーモグラムで特徴付けられ、室温で安定な、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・クエン酸のβ型結晶及びγ型結晶。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（ａ１）及び（ｂ１）又は（ａ２）及び（ｂ２）で示される物理化学的性質のいずれか一つ又は複数で特定される４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・クエン酸塩の結晶：
（ａ１）ピーク角度２θ（ＣｕKα1線）で表して、ほぼ、6.49o  、7.53o  、11.19o  、15.06o  、15.45o  、15.74o  、16.56o  、17.08o  、17.51o  及び18.80oにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す；
（ｂ１）１０℃／分の昇温速度で、ほぼ１４９℃にピークを有する示差走査熱量サーモグラムを示す；
（ａ２）ピーク角度２θ（ＣｕKα1線）で表して、ほぼ、10.03o  、11.35o  、16.28o  、16.75o  、17.50o  、19.71o  、22.78o  、26.04o  、26.32o  及び26.50oに特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す；
（ｂ２）１０℃／分の昇温速度で、ほぼ１５８℃にピークを有する示差走査熱量サーモグラムを示す。
【請求項２】
下記（ａ１）及び（ｂ１）で示される物理化学的性質のいずれか一つ又は両方で特定される４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・クエン酸塩のβ型結晶：
（ａ１）ピーク角度２θ（ＣｕKα1線）で表して、ほぼ、6.49o  、7.53o  、11.19o  、15.06o  、15.45o  、15.74o  、16.56o  、17.08o  、17.51o  及び18.80oにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す；
（ｂ１）１０℃／分の昇温速度で、ほぼ１４９℃にピークを有する示差走査熱量サーモグラムを示す。
【請求項３】
図３に例示される粉末Ｘ線回折パターンを示す４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・クエン酸塩のβ型結晶。
【請求項４】
下記（ａ２）及び（ｂ２）で示される物理化学的性質のいずれか一つ又は両方で特定される４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・クエン酸塩のγ型結晶：
（ａ２）ピーク角度２θ（ＣｕKα1線）で表して、ほぼ、10.03o  、11.35o  、16.28o  、16.75o  、17.50o  、19.71o  、22.78o  、26.04o  、26.32o  及び26.50oに特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す；
（ｂ２）１０℃／分の昇温速度で、ほぼ１５８℃にピークを有する示差走査熱量サーモグラムを示す。
【請求項５】
図５に例示される粉末Ｘ線回折パターンを示す４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・クエン酸塩のγ型結晶。
【請求項６】
４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・クエン酸塩を含むアセトニトリル溶液から該化合物を結晶化させることを特徴とする製造方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載のβ型結晶又はγ型結晶と同定された４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・クエン酸塩の原薬。
【請求項８】
請求項７に記載の原薬を含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・クエン酸塩の結晶、その製造方法及びそれを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（Ｉ）で表される４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・クエン酸塩
【０００３】
【化１】
2012041331.tif 000002
【０００４】
（以下、「モサプリドクエン酸塩」ということがある。）の２水和物は、選択的セロトニン４受容体アゴニストであり、良好な消化管運動促進作用を示し（後記特許文献１参照）、慢性胃炎に伴う消化器症状の改善を目的として既に実用化されている。
特許文献１には、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド及びその塩、ならびに製造方法が開示されている。また、特許文献２には、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド及びその塩の工業的な製造方法が記載され、実施例１〜４には、５０ｖｏｌ％イソプラノール−水から４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドのクエン酸塩が再結晶されている開示がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特公平３−５４９３７号公報
【特許文献２】特開２００８-２４７７５３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、医薬品の原薬として可能性がある化合物（Ｉ）の結晶多形を確認すべく、検討を行った。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで、本発明者らは、式（Ｉ）の化合物の結晶多形について鋭意検討を行った結果、２種類の結晶（以下、２種類の結晶を、「β型結晶」及び「γ型結晶」と称することもある。）を見出すと共に、両結晶共に室温で安定な結晶として存在し、医薬品の製造に用い得る可能性があることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドのβ型結晶及びγ型結晶、具体的には以下の結晶を提供するものである。
【０００８】
［項１］下記（ａ１）及び（ｂ１）又は（ａ２）及び（ｂ２）で示される物理化学的性質のいずれか一つ又は複数で特定される４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・クエン酸塩の結晶：
（ａ１）ピーク角度２θ（ＣｕKα1線）で表して、ほぼ、6.49o  、7.53o  、11.19o  、15.06o  、15.45o  、15.74o  、16.56o  、17.08o  、17.51o  及び18.80oにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す；
（ｂ１）１０℃／分の昇温速度で、ほぼ１４９℃にピークを有する示差走査熱量サーモグラムを示す；
（ａ２）ピーク角度２θ（ＣｕKα1線）で表して、ほぼ、10.03o  、11.35o  、16.28o  、16.75o  、17.50o  、19.71o  、22.78o  、26.04o  、26.32o  及び26.50oに特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す；
（ｂ２）１０℃／分の昇温速度で、ほぼ１５８℃にピークを有する示差走査熱量サーモグラムを示す。
【０００９】
［項２］下記（ａ１）及び（ｂ１）で示される物理化学的性質のいずれか一つ又は両方で特定される４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・クエン酸塩のβ型結晶：
（ａ１）ピーク角度２θ（ＣｕKα1線）で表して、ほぼ、6.49o  、7.53o  、11.19o  、15.06o  、15.45o  、15.74o  、16.56o  、17.08o  、17.51o  及び18.80oにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す；
（ｂ１）１０℃／分の昇温速度で、ほぼ１４９℃にピークを有する示差走査熱量サーモグラムを示す。
【００１０】
［項３］図３に例示される粉末Ｘ線回折パターンを示す４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・クエン酸塩のβ型結晶。
【００１１】
［項４］下記（ａ２）及び（ｂ２）で示される物理化学的性質のいずれか一つ又は両方で特定される４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・クエン酸塩のγ型結晶：
（ａ２）ピーク角度２θ（ＣｕKα1線）で表して、ほぼ、10.03o  、11.35o  、16.28o  、16.75o  、17.50o  、19.71o  、22.78o  、26.04o  、26.32o  及び26.50oに特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す；
（ｂ２）１０℃／分の昇温速度で、ほぼ１５８℃にピークを有する示差走査熱量サーモグラムを示す。
【００１２】
［項５］図５に例示される粉末Ｘ線回折パターンを示す４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・クエン酸塩のγ型結晶。
【００１３】
［項６］４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・クエン酸塩を含むアセトニトリル溶液から該化合物を結晶化させることを特徴とする製造方法。
【００１４】
［項７］項１〜６のいずれか一項に記載のβ型結晶又はγ型結晶と同定された４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・クエン酸塩の原薬。
【００１５】
［項８］項７に記載の原薬を含む医薬。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、安定した品質の４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・クエン酸塩の原薬を供給することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】X'Pert Alpha1 systemを用いて得られた参考例１のα型結晶の粉末X線回折パターンである。
【図２】参考例１のα型結晶の示差走査熱量サーモグラムである。
【図３】X'Pert Alpha1 systemを用いて得られた本発明のβ型結晶の粉末X線回折パターンである。
【図４】本発明のβ型結晶の示差走査熱量サーモグラムである。
【図５】X'Pert Alpha1 systemを用いて得られた本発明のγ型結晶の粉末X線回折パターンである。
【図６】本発明のγ型結晶の示差走査熱量サーモグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書における「α型結晶」、「β型結晶」及び「γ型結晶」とは、通常の粉末Ｘ線回折、示差走査熱量分析等で示される物理化学的性質によって、それぞれ他の結晶及び他の結晶との混合物とは区別される結晶を意味する。
本明細書における「α型結晶」、「β型結晶」及び「γ型結晶」は、高純度の結晶を意味しており、具体的にはそれぞれ他の結晶が検出されない結晶であることを意味する（他の結晶の通常の検出限界は５％未満）。
【００１９】
「原薬」とは、「医薬品の生産に使用することを目的とする物質で、医薬品の製造に使用された時に医薬品の有効成分となるもの」を意味し、医薬品の製造で通常用いられる方法で適宜粉砕された原薬も含まれる。「医薬」とは、一般的には医薬品有効成分である原薬を含む製剤を意味する。したがって、「原薬（結晶）からなる医薬」とは、上記原薬（結晶）を含み、適宜製剤用担体を混合して調製された製剤を意味する。この製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有していてもよい。
【００２０】
本発明者らの研究によって、式（Ｉ）の化合物の結晶には結晶多形が存在し、少なくとも２種類の異なる結晶、すなわち、β型結晶及びγ型結晶（以下、「本発明の結晶」と称することもある）が存在することが見出された。これらの結晶は、以外にも室温で安定に存在することが明らかになった。
【００２１】
「Ｃ１−５アルコール」とは、炭素数が１〜５の直鎖状又は分枝鎖状のアルコールを意味し、具体例としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール（イソプロパノール）、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール（イソブチル アルコール）、１−ペンタノール（アミル アルコール）、３−メチル−１−ブタノール（イソアミル アルコール）などが挙げられる。これらのうち、２−プロパノール、２−メチル−１−プロパノール又は３−メチル−１−ブタノールが好ましい。
【００２２】
「Ｃ５−８アルカン」とは、炭素数が５〜８の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素（アルカン）を意味し、具体例としては、ｎ−ヘキサン、ｎ―ヘプタン、ｎ−オクタンなどが挙げられる。これらのうち、ｎ―ヘプタンが好ましい。
【００２３】
本発明の結晶は、本明細書に記載の物理化学的性質によって特定される。しかし、後記の実施例において、例えば、同一の結晶形の粉末Ｘ線回折を異なるＸ線の波長で測定すると観測されるピーク角度が異なることからも明らかなように、これらの物理化学的性質を示すデータは、測定方法や測定器具によって多少変わるものであるから、本明細書に記載の結晶形を特定する物理化学的性質は厳密に解されるべきではない。
【００２４】
β型結晶の製法：
β型結晶は、式(Ｉ)の化合物又はその水和物若しくは溶媒和物を含むアセトニトリル、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタン溶液から該化合物を常法に従って結晶化することによって製造される。結晶化溶媒として好ましくは、アセトニトリルが挙げられる。また、式（Ｉ）の化合物を含むＣ１−５アルコール（例えば、エタノール、２−プロパノール）、テトラヒドロフラン又はアセトンと、鎖状若しくは分岐鎖状のＣ５−８アルカン（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ―ヘプタン、ｎ−オクタン）又はエーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）との混液の溶液から該化合物を常法に従って結晶化させることによって製造される。具体例を実施例１に示すが、本方法に限定されるものではない。
【００２５】
γ型結晶の製法：
γ型結晶は、式（Ｉ）の化合物又はその水和物若しくは溶媒和物を含む酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ギ酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ターシャルブチルメチルエーテル溶液から該化合物を常法に従って結晶化することによって製造される。また、式（Ｉ）の化合物を含む２−プロパノール、アセトン又はテトラヒドロフラン溶液と、鎖状若しくは分岐鎖状のＣ５−８アルカン（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ―ヘプタン、ｎ−オクタン）又はエーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）との混液の溶液から該化合物を常法に従って結晶化させることによって製造される。好ましい溶媒の組み合わせとしては、２−プロパノールと、n−ヘプタン又はジイソプロピルエーテルの混合溶液が挙げられ、さらに好ましくは、２−プロパノールとｎ―ヘプタンの混合溶液が挙げられる。該混合溶媒中のＣ３−５アルコールの重量％は、通常５〜６０ｖｏｌ％が挙げられるが、好ましくは、１０〜５０ｖｏｌ％、さらに好ましくは、２０〜４０ｖｏｌ％が挙げられる。具体例を実施例３に示すが、本方法に限定されるものではない。実施例２では、式（Ｉ）の化合物を含む２−プロパノール溶液をｎ―ヘプタンに滴下した後に該化合物の結晶を得ているが、本方法に限定されず該混液の溶液を得ることができれば、これら方法に限定されない。
【００２６】
上記２種類のβ型及びγ型結晶の製法に用いる出発物質の式（Ｉ）の化合物は特許文献１又は２に記載の方法によって製造することができる。いずれの製法においても、式（Ｉ）の化合物１ｇの結晶化に用いる溶媒量は、１〜１００ｍｌが挙げられ、より好ましくは、５〜５０ｍｌが挙げられる。さらに好ましくは５〜３０ｍｌが挙げられ、最も好ましくは、５〜２０ｍｌが挙げられる。式（Ｉ）の化合物を上記の結晶化溶媒に溶解させる際は、通常は加熱する。加熱温度は特に限定されないが、通常は、溶媒の還流温度である。加熱して得られた式(Ｉ)の化合物の溶液を冷却することによって、結晶が得られる。溶液の冷却速度は、室温にそのまま放置して徐冷するなどでも良く、特に限定されないが、好ましくは、−０．１〜−１０℃／分、より好ましくは、−０．２５〜−５℃／分、さらに好ましくは、−０.５〜−３℃／分である。溶液中に析出した結晶を濾取し、常法に従って乾燥すれば、目的の結晶が得られる。結晶化のときに、目的の結晶を種晶（種結晶）として加えてもよい。
【００２７】
本発明の結晶は、選択的セロトニン４受容体アゴニスト作用を示し、良好な消化管運動促進作用を示すので、制吐剤あるいは消化管機能亢進剤として、急・慢性胃炎、胃・十二指腸潰瘍、胃神経症、胃下垂などの疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感等の治療薬及び予防薬として有用である。このことは特許文献１に記載の式(Ｉ)の化合物の薬理試験結果から説明される。
【００２８】
本発明の結晶の投与経路としては、経口投与あるいは非経口投与のいずれでもよい。投与量は、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、通常０.０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.０５〜１ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００２９】
本発明の結晶は通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の結晶と反応しない物質が用いられる。
【００３０】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製され、例えば、特許文献１に記載の製剤例をそのまま具体例として挙げることができる。これらの製剤は、本発明の結晶を０．０１％以上、好ましくは０．１〜７０％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有していてもよい。
【実施例】
【００３１】
以下、参考例及び実施例を挙げて本発明の結晶について説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。また、実施例に記載のデータは、通常、同じ実験を繰り返しても数値が多少変わるものであるから、厳密に解されるべきではない。参考例及び実施例で得られた結晶は以下の方法で同定した。
【００３２】
（１）スペクトリス社製X’Pert Alpha1 systemを用いた粉末X線回折：ＣｕＫα1線、シリコン板、ステップ0.0167（2θ）、測定時間500秒／ステップ、入射スリット20mm（オート）、発散防止スリット20mm（オート）、検出器X’Celeratorで集中法により測定した。
【００３３】
（２）示差走査熱量分析：ティ・エイ・インスツルメント社製Q1000を用い、昇温速度10℃／分、窒素雰囲気下50mL／分で測定した。温度及び熱量校正は、インジウム（156.6℃、28.45J／g）を用いた。1〜2mgの結晶を1つの小さな穴があるアルミニウムハーメチックパンに入れ、アルミニウムハーメチックカバーでクリンプした後、測定に供した。
【００３４】
（３）熱重量分析：ティ・エイ・インスツルメント社製Q500を用い、昇温速度10℃／分、窒素雰囲気下、サンプル流量60mL／分、バランス流量40mL／分で測定した。温度校正は、ニッケル（355.3℃）を用いた。重量校正は、分銅（100mg及び1g）を用いた。1〜4mgの結晶をプラチナパンに入れ、測定に供した。
【００３５】
（４）水分吸脱着等温線試験：HIDEN社製IGAsorpを用い、25℃、窒素雰囲気下250mL／分で、湿度を0〜90%RH（RHは相対湿度を意味する）の間で変化させ、測定した。設定した最初の相対湿度において、重量が平衡に達した場合に、測定を開始した。ただし、重量が平衡に達するまでの最大時間を180分と設定した。また、設定した相対湿度において、重量が平衡に達した場合に、次のステップの相対湿度へと移行する設定とした。ただし、重量が平衡に達するまでの最大時間を90分と設定した。重量校正は、分銅（20、50及び100 mg）を用いた。相対湿度センサ及び同部相対温度計の校正は、HIDEN社キャリブレータを用いた。サンプル室温度計及びチャンバー部温度計の校正は、HIDEN社専用キャリブレータを用いた。5〜10 mgの結晶をパンに入れ、測定に供した。
【００３６】
（５）イオンクロマトグラフィーの試験法：イオンクロマトグラフ（Dionex.Co.）、検出器：電気伝導度検出器、カラム：IonPac AS17 (4 mm i.d.×250 mm，Dionex.Co.)を用い、水酸化カリウム溶離液の濃度１→３０（ｍＭ）、恒温槽温度：  35℃、流量：1.0 mL/min、分析時間：30minの測定条件下で測定した。常法により、標準溶液及び信頼性確認用サンプル溶液（ＱＣ溶液）を調製し、試料溶液は被験物質の１〜２ｍｇを量り（ｎ＝３）、精製水５０〜８０ｇを加え全量（ｇ）を量り，室温で溶解した後、各々２〜３ｍＬを試料溶液とし、上記条件にて測定した。また、試料におけるクエン酸は、イオンクロマトグラムのリテンションタイムから同定した。
【００３７】
データ解析
以下の式により各クエン酸イオン標準溶液におけるクエン酸イオン濃度(ppm)を求めた（表１参照）。
クエン酸イオン濃度(ppm)＝V×(Ws×1000)/Wv×Xs/Xv×Ys/Yv×P/100
【００３８】
【表１】
2012041331.tif 000003
【００３９】
各クエン酸イオン標準溶液につき、クエン酸イオンの濃度を横軸(x)にクエン酸イオンのピーク面積を縦軸(y)にプロットし、最小二乗法によって求めた回帰直線 y=ax+b を検量線とする。上記の検量線を用いて，以下の式により、各クロマトグラムのクエン酸イオンのピーク面積(y)よりクエン酸イオンの濃度（ppm）を算出（小数点以下4桁目を四捨五入して小数点以下3桁とする）した後、被験物質のクエン酸イオンの含有率(%)を求める。このとき、クエン酸イオンの含有率(%)は、小数点第3位を四捨五入して小数点以下2桁とする。なお、QC溶液については、測定濃度が理論濃度±10%の範囲を越えるものが各濃度1/3以内であれば、試料溶液の測定濃度は妥当と判定する。
【００４０】
下記の計算式により、クエン酸イオン含有率を求めることができる。
クエン酸イオン濃度ｘ（ｐｐｍ）＝（ピーク面積ｙ−回帰直線のｙ切片ｂ）／（回帰直線における傾きａ）
クエン酸イオン含有率（％）＝（濃度ｘ（ｐｐｍ）×試料溶液質量（ｇ））×１００／（披験物質質量（ｍｇ））
【００４１】
参考例１  ４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・クエン酸塩・２水和物の製造：
本参考例は特許文献２の実施例１〜４に記載の化合物の製法及び特許文献１の実施例１の製法に準じる製法に準じて行った。
（１）特許文献２に記載の製法に準じて製造した４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ安息香酸（特許文献２の化合物（Ｉ））２０．０ｇとトリエチルアミン１１.３ｇをアセトン１６０ｍＬに懸濁させ、これにクロル炭酸エチル１１.１ｇを滴下し、０〜２０℃で２時間撹拌した。次に、該混合液に４−アミノメチル−４−（４−フルオロベンジル）モルホリン（特許文献２の化合物（ＩＩ））２１．８ｇを滴下し、０〜２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、５０ｖｏｌ％２−プロパノール水９０ｍＬを加え、攪拌した。さらに水７０ｍＬを加え、析出した結晶を濾取し、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドの粗生成物を得た。粗生成物に２−プロパノール４４０ｍＬ及び活性炭２ｇを加え、還流下で３０分間攪拌した。熱時濾過後放冷し、析出した結晶を濾取・乾燥した４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド３９．０ｇを得た。
【００４２】
（２）上記（１）で得られた４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド３９．０ｇ及びクエン酸・１水和物１３．９ｇを５０ｖｏｌ％２−プロパノール水３１４ｍＬに加え、混合溶液を還流下で３０分間攪拌した。放冷後、析出した結晶を濾取・乾燥し、乾燥した（Ｉ）の化合物５４．４ｇを得た。α型結晶のX’Pert Alpha1 systemを用いて得られたパターン（ＣｕKα1線）、示差走査熱量サーモグラム及びイオンクロマトグラフィーによるクエン酸イオン濃度測定結果をそれぞれ図１、図２及び表３に示す。
【００４３】
X’Pert Alpha1 systemを用いて得られたα型結晶の粉末Ｘ線回折のピーク角度（ＣｕKα1線）（図１の角度）とその相対強度を表２に示す。これらのうち、α型結晶に特徴的なピーク角度（ＣｕKα1線）は10.40o 、13.68o 、18.16o 、21.80o 、22.31o 、22.84o 、23.96o 、26.14o 及び30.23o であった。
【００４４】
【表２】
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【００４５】
α型結晶の示差走査熱量サーモグラム（図２）は、１１６℃で脱水に伴う吸熱ピークを示した。
【００４６】
【表３】
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【００４７】
以上のことから、α型結晶は１クエン酸塩・２水和物の結晶であることを特定した。
また、このような式（Ｉ）の２水和物のα型結晶の製造方法としては、式（Ｉ）の化合物又はその水和物若しくは溶媒和物を含む２−プロパノール、エタノール又は２−メチル−１−プロパノール溶液から該化合物を常法に従って結晶化させることによって製造される。結晶化溶媒として好ましくは、２−プロパノールが挙げられる。本製法は、Ｃ１−４アルコール単体でも可能であるが、好ましくは含水溶媒が好ましく、３０〜７０ｖｏｌ％Ｃ３−５アルコール水、より好ましくは、４０〜６０ｖｏｌ％Ｃ３−５アルコール水、最も好ましくは４５〜５５ｖｏｌ％２−プロパノール水が挙げられる。
【００４８】
実施例１  β型結晶の製造及び測定：
参考例１で得られた化合物５０ｍｇを１０ｍＬナスフラスコに入れ、これにアセトニトリル０．５ｍＬを加えて栓をした後、水浴（８０℃）上で参考例１の化合物を溶解した。この溶液を室温で一昼夜放置した後、析出した結晶を濾取し、室温で放置乾燥してβ結晶を得た。β型結晶のＸ’Ｐｅｒｔ  Ａｌｐｈａ１  ｓｙｓｔｅｍを用いて得られたパターン（ＣｕＫα１線）、示差走査熱量サーモグラム及びイオンクロマトグラフィーによるクエン酸イオン濃度測定結果をそれぞれ図３、図４及び表５に示す。
【００４９】
X’Pert Alpha1 systemを用いて得られたβ型結晶の粉末Ｘ線回折のピーク角度（ＣｕKα1線）（図３の角度）とその相対強度を表４に示す。これらのうち、β型結晶に特徴的なピーク角度（ＣｕKα1線）は6.49o  、7.53o  、11.19o  、15.06o  、15.45o  、15.74o  、16.56o  、17.08o  、17.51o  及び18.80oであった。
【００５０】
【表４】
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【００５１】
β型結晶の示差走査熱量サーモグラム（図４）は、149℃で融解に伴う吸熱ピークを示した。
【００５２】
β型結晶について熱重量分析を行った結果、重量変化は観測されなかった。
【００５３】
【表５】
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【００５４】
以上のことから、β型結晶は１クエン酸塩（無水和物）の結晶であることを特定した。
【００５５】
実施例２  γ型結晶の製造：
参考例１で得られた化合物５０ｍｇを１０ｍＬナスフラスコに入れ、これに２−プロパノール２ｍＬを加えて栓をした後、水浴（５０℃）上で参考例１の化合物を溶解した。ｎ−ヘプタン５ｍＬを加えた別の１０ｍｇナスフラスコに、溶解した化合物を滴下した。室温で一昼夜放置した後、析出した結晶を濾取し、室温で放置乾燥してγ結晶を得た。γ型結晶のＸ’Ｐｅｒｔ  Ａｌｐｈａ１  ｓｙｓｔｅｍを用いて得られたパターン（ＣｕＫα１線）、示差走査熱量サーモグラム及びイオンクロマトグラフィーによるクエン酸イオン濃度測定結果をそれぞれ図５、図６及び表７に示す。
【００５６】
X’Pert Alpha1 systemを用いて得られたγ型結晶の粉末Ｘ線回折のピーク角度（ＣｕKα1線）（図５の角度）とその相対強度を表６に示す。これらのうち、γ型結晶に特徴的なピーク角度（ＣｕKα1線）は10.03o  、11.35o  、16.28o  、16.75o  、17.50o  、19.71o  、22.78o  、26.04o  、26.32o  及び26.50oであった。
【００５７】
【表６】
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【００５８】
γ型結晶の示差走査熱量サーモグラム（図５）は、158℃で融解に伴う吸熱ピークを示した。
【００５９】
γ型結晶について熱重量分析を行った結果、重量変化は観測されなかった。
【００６０】
【表７】
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【００６１】
実施例４  種々の溶媒を用いたβ型結晶又はγ型結晶の製造：
実施例２のアセトニトリルに代えて各種溶媒（例えば、テトラヒドロフラン０.５ｍＬ）を用い、実施例２と同様に操作をして式（Ｉ）の化合物のβ型の結晶を得た。また、実施例３のヘプタンに代えてジイソプロピルエーテルを用い、実施例３と同様に操作をして式（Ｉ）の化合物のγ型の結晶を得た。結晶化に用いた溶媒とその溶媒を用いて得られた結晶を表８に示す。
【００６２】
【表８】
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【００６３】
試験例１
水分吸脱着等温線試験：
前記試験方法により、α型、β型、γ型の各結晶について本試験を行った。α型結晶の水分吸脱着試験の結果、0〜90〜0%RHでは0.5%以上の重量変化は認められなかった。β型結晶の水分吸脱着試験の結果、0〜90%RHでは3.6%の重量増加が、90〜0%RHでは1.5%の重量減少が認められた。水分吸脱着試験後のサンプルをXRD測定した結果、β型結晶は、β型結晶とα型結晶の混合物になっていた。γ型結晶の水分吸脱着試験の結果、0〜90%RHでは1.2%の重量増加、90〜0%RHでは1.4%の重量減少が認められた。水分吸脱着試験後のサンプルをXRD測定した結果、γ型結晶の結晶形に変化は認められなかった。
【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明の結晶は、制吐剤あるいは消化管機能亢進剤として、急・慢性胃炎、胃・十二指腸潰瘍、胃神経症、胃下垂などの疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感等の治療薬及び予防薬の製造に用いる安定した品質の原薬となり得る。本発明のα型結晶型結晶、β型結晶型結晶及びγ型結晶は、いずれも工業的に生産可能な方法で製造でき、加えて安定であるので、医薬製造のための原薬として有用な結晶である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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