(57)【要約】      （修正有）【課題】ドセタキセルまたはｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２の単独投与した場合に比べて共同作用的治療効果を有する癌の治療方法の提供。【解決手段】約２０〜１００ｍｇ／ｍ２のような一定用量を１時間にわたって癌患者に投与（例えば、静脈経路により、３週間に１回または１週間毎に投与）されるドセタキセルおよび約４ｍｇ／ｋｇのような一定用量を癌患者に投与（例えば、静脈経路）されるｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））する治療用医薬の組合せ。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一定用量のドセタキセルおよび一定用量のｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２をそれを必要とする患者に投与することを含んでなり、該用量がドセタキセルまたはｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２単独を投与した場合に比べて共同作用的治療効果を有する、癌の治療方法。
【請求項２】
ドセタキセルおよびｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２が同時にまたは個別に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
癌が転移性乳癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
乳癌においてＨＥＲ２／癌原遺伝子が過剰発現している、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ドセタキセルおよびｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２の投与が静脈経路によるものである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
ドセタキセルが１時間にわたって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ドセタキセルが３０分〜１時間にわたって投与される、請求項６に記載の癌治療法。
【請求項８】
ドセタキセルが約２０〜１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ドセタキセルが約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ドセタキセルが約３５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
ドセタキセルが３週間に１回投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
ドセタキセルが１週間毎に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
ドセタキセルおよびｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２を含んでなる治療用医薬の組合せ。
【請求項１４】
約２０〜１００ｍｇ／ｍ２の用量のドセタキセルおよび約２〜１０ｍｇ／ｋｇの用量のｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２を含んでなる、請求項１３に記載の医薬の組合せ。
【請求項１５】
約７５ｍｇ／ｍ２の用量のドセタキセルを含んでなる、請求項１４に記載の医薬の組合せ。
【請求項１６】
約４ｍｇ／ｋｇの用量のｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２を含んでなる、請求項１４に記載の医薬の組合せ。
【請求項１７】
Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）をそれを必要とする患者に投与することをさらに含んでなる、請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の属する技術分野】
【０００１】
本発明は癌治療に有用な抗腫瘍薬の、新規な治療的かつ共同作用的組合せに関する。
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
【０００２】
発明の背景
本発明はさらに詳しくは、癌治療のための組換えヒト化抗ＨＥＲ２抗体、すなわちｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２と組み合わせたドセタキセル（docetaxel）の使用に関する。
選択された用語の定義は次の通りである：
「ドセタキセル」とは、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）の有効成分あるいはＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）自体をいい；
「ｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２」またはｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂとは、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の有効成分あるいはＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）自体をいい；
「ＨＥＲ２」とは、ヒト上皮増殖因子２, １８５ｋＤトランスメンブラン糖タンパク質受容体（ｐ１８５ＨＥＲ２）をいい；また
「薬剤」（１種または複数種）とは、上記の有効成分またはそれらを含有する医薬または医薬製剤をいう。
【０００３】
これまで研究者らは、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））およびその誘導体（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、パクリタキセルなど）が固形腫瘍およびその他の悪性腫瘍のような悪性新生物の治療に有用であることに注目してきた。欧州特許ＥＰ０２５３７３８および国際特許出願ＷＯ９２／０９５８９では、ドセタキセルの製造方法が記載されている。一般にその用量は患者によって様々であるが、ドセタキセルを６０〜４００ｍｇ／ｍ２含有している。通常、ドセタキセルは静脈内経路により３週間毎に１時間にわたって６０〜１００ｍｇ／ｍ２の用量を投与する(Textbook of Medical Oncology, Franco Cavelli et al., Martin Dunitz Ltd., p. 4623 (1997))。
【０００４】
多くの臨床研究により、多種にわたる癌、特に乳癌の治療におけるドセタキセルの効力が確認されてきた。ドセタキセルの効果は第一ライン治療や第二ライン治療でも示されている。ドセタキセルの作用機構は細胞レベルでの微小管構築の増大およびチューブリン解重合の阻害によるものと考えられている。
【０００５】
ヒト化した組換えモノクローナル抗体ｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Genentech）もまたＨＥＲ２を発現する癌の治療に有効であることが分かっている。ｎｅｕまたはｃ−ｅｒｂＢ−２として知られる遺伝子は、ＨＥＲ２として知られるヒト上皮増殖因子受容体２をコードする。ＨＥＲ２は上皮増殖因子受容体と部分相同性を有するトランスメンブラン受容体チロシンキナーゼであり、この両受容体はＩ型チロシンキナーゼ受容体スーパーファミリーに属している。ヒト乳癌の約３０％がＨＥＲ２を過剰発現する。かかる過剰発現は予後の不十分さと関係している。ｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２はＨＥＲ２を過剰発現している乳癌細胞の増殖を阻害し、単独の薬剤としていくつかの臨床的作用を示している。
【０００６】
またｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２がＨＥＲ２／ｎｅｕを過剰発現しているヒト乳癌異種移植片に対する化学療法薬の抗腫瘍活性を増強することも記載されている(Baselga et al., Cancer Research, 58, 2825-2831, July 1, 1998)が、この結果は単に臨床前動物モデルのものにすぎない。
【０００７】
さらにｔａｘｏｔｅｒｅおよびｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２を単独で使用する両治療には副作用の心配がある。ドセタキセルをはじめとするタキソイド誘導体に基づくあらゆる治療には特に脊髄抑制、好中球減少症、過敏症、末梢神経障害、および体液停留のような重篤かつ厄介な毒性を示す可能性がある(Fumoleau et al., Bull. Cancer, (82) 8: 629-636 (1995))。一方、ｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２は心臓機能不全に関連していることが分かっている薬剤であり、この薬剤による治療でまれに好中球減少症、脱毛および粘膜炎が起こる。かかる毒性が顕れた場合、薬剤の用量を制限しなければならず、治療効果が限定されたものとなる。
【０００８】
従って、当技術分野では、投与量を増やさず、かつ、有害な副作用を増大させずにドセタキセルおよびｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２の活性を増強する癌治療の医薬製剤および方法がまだ検討されておらず必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本発明は、共同作用的効果をもたらすのに有効な量でドセタキセルおよびｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２をそれを必要とする患者にを投与することを含んでなる、癌の治療方法を提供する。本発明の好ましい特徴の中に、ドセタキセルおよびｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２の比率により治療的共同作用性活性を提供する組成物がある。この組合せにおける効果の向上は、得られる治療的共同作用性を調べることによって示された。かかる治療的共同作用性はその組合せが１つまたは他の構成要素をその至適用量で使用した場合に比べて治療上優れていることを示すことで証明される(T. H. Corbett et al., Cancer Treatments Reports, 66: 1187 (1982))。組合せの効果を証明するためには、対象となる構成要素各々単独の最大許容量を比較する必要がある。
【００１０】
またドセタキセルおよびｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２の組合せによって、腫瘍体積の成長が、腫瘍に冒された哺乳類への各化合物単独の投与から予期される以上に有意に弱まることも認められている。
【００１１】
本発明のもう１つの態様としては、ドセタキセルとｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２を組み合わせて含有する、癌治療のための新規な医薬キットおよび医薬を含む。
【００１２】
本発明のさらにもう１つの態様は癌治療のためのドセタキセルおよびｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２の新規な投与計画に関し、ここではｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２を１週間毎に投与し、かつドセタキセルを１週間または３週間毎に投与する。
【００１３】
好ましい具体例の説明
本発明の発明者らは臨床試験により、ドセタキセルとｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２との特定量における組合せによって腫瘍性疾患、特に乳癌、さらく詳しくはＨＥＲ２／癌原遺伝子が過剰発現される転移性乳癌の治療において予期しない強い共同作用性治療効果が顕れることを明らかにした。一般に、本発明によれば、ドセタキセルを約２０〜１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、ｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２を２〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。本発明の特定の具体例では、ドセタキセルを３週間に１回約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、ｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２を最初４ｍｇ／ｋｇの用量で、以後１週間毎に２ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。本発明のもう１つの具体例では、ドセタキセルを１週間毎に３５ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、ｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２を開始用量約４ｍｇ／ｋｇ、続いて１週間毎に２ｍｇ／ｋｇを投与する。これらの特定の具体例ではいずれも、組合せにより治療的共同作用性が示される。
【００１４】
治療的共同作用性は組合せが１つまたは他の構成要素をその至適用量で使用した場合に比べて治療上優れていることを示すことによって証明される(T. H. Corbett et al., Cancer Treatments Reports, 66: 1187 (1982))。従って、個々の成分から得られる応答率を第一に考慮しなければならない。
【００１５】
最近発表された２つの臨床研究では、ｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２の単独投与により完全鎮静および部分鎮静データが得られ、それらから他覚的応答率を算出した。最初の研究からは、全体の他覚的応答率１１．６％が報告された(J. Baselga et al., Oncology, March 1997, Supplement 2: 43-48)。多国籍による第２の研究からは、患者に抗体を添加用量４ｍｇ／ｋｇで投与し、続いて１週間毎に２ｍｇ／ｋｇを投与する（この用量および投与は実施例において用いられている）という２つの大規模な臨床試験が報告された。この大規模な研究では、１５％の全体の他覚的応答率で８例の完全応答（４％）と２６例の部分応答（１１％）があった(M. A. Cobleigh, C. L. Vogel. et al., J. Clin. Oncology, 17: 2639-2648(1999))。
【００１６】
いくつかの組織内部特許研究では、ドセタキセル単独で全応答率４０〜４３％（１００ｍｇ／ｍ２の用量における第二ライン治療）、４８％（７５ｍｇ／ｍ２の用量における第一ライン治療）および６１％（１００ｍｇ／ｍ２の用量における第一ライン治療）が示された。
【００１７】
これに対し、下記実施例１および２では、より低い、従ってより毒性の少ない用量のドセタキセルをｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２と組み合わせて投与することによっていずれの成分単独の場合と比べて予期しない優れた全応答率が得られた。特にこれらの第二ライン研究では、ｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２を開始添加量約４ｍｇ／ｋｇ、続いて１週間毎に２ｍｇ／ｋｇを投与し、一方、ドセタキセルを２１日毎に７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与した。この予備研究でこれまでに得られた全応答率は４４％であったが、組合せに必要なドセタキセルの用量が単独治療における１００ｍｇ／ｍ２よりも少ない２５ｍｇ／ｍ２であることから、実際にはこれはこれまでに得られた第二ラインのドセタキセル単独の場合の率（４０〜４３％）よりも優れていることになる。さらにまた、全応答率４４％はｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２を単独で使用する場合の全応答率１５％よりも著しく優れている。よって、この結果により治療的共同作用性が証明される。
【００１８】
同様に、実施例３では、より低用量のドセタキセルをｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２と組み合わせて投与することによっていずれの成分単独の場合よりも予期しない優れた全応答率が得られた。特にＨＥＲ２過剰発現の第一ライン転移性乳癌患者の治療にはドセタキセルを１週間毎に３５ｍｇ／ｍ２、ｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２を開始添加量４ｍｇ／ｋｇの後、１週間毎に２ｍｇ／ｋｇを投与した。全応答率は５４％であった。これは第一ライン治療において用量７５ｍｇ／ｍ２でドセタキセル単独の場合の応答率４８％よりも優れ、かつ、同量および同一投与様式でｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２単独の場合の応答率１５％よりも優れている。言い換えれば、組合せ治療に使用する場合にはより低用量のドセタキセルと同量のｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２によって、いずれの薬剤単独の場合よりも優れた、５４％の全応答率が得られた。よって、このドセタキセル／ｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２組合せは治療的共同作用性があった。
【００１９】
ドセタキセルの新規な使用は個別に投与する組合せに限定されるものではなく、共同作用的治療効果が得られるいずれの場合のドセタキセルおよびｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２の物理的結合によって得られる組成物も含まれる。
【００２０】
本発明によるドセタキセルのこの新規な使用により、多面発現耐性または「多剤耐性」もしくはその他の耐性機構の現象を容易に回避または遅延し得ることも分かった。下記実施例１および２に記載するように、第二ライン治療として本発明の組合せにより首尾良く治療された臨床患者の多くはもはや他種の化学療法にはすでに応答できずなかったが、このことからこの新規な組合せが癌の多剤耐性またはその他の耐性種との対抗に有効であることが示唆される。
【００２１】
ドセタキセルは１週間に１回または３週間に１回投与すればよい。これは１時間にわたって；または３０分間等のより短い時間にわたって、あるいは３０分〜１時間の間の任意の期間で投与してもよい。ドセタキセルの用量は治療する癌の性質、薬剤を与える間隔および投与方法によって異なる。好ましい用量は通常３週間毎に１００ｍｇ／ｍ２または７５ｍｇ／ｍ２である。所望により、この用量は１００ｍｇ／ｍ２未満であってもよいし、または２０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の間の用量を含んでももよい。例えば、好適な用量は１週間を基準として２０〜５０ｍｇ／ｍ２の間、好ましくは４０ｍｇ／ｍ２である。
【００２２】
モノクローナル抗体、ｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２は通常１週間に１回投与する。ｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２は約３０〜１２０分間にわたって；好ましくは９０分間にわたって投与することが適当である。ｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２の各用量は２〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲にあってよい。最も好ましい態様では、モノクローナル抗体を最初に４ｍｇ／ｋｇの用量で、続いて１週間毎に約２ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。
【００２３】
ドセタキセルおよびｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２はいずれも非経口投与してもよいが、静脈経路（ＩＶ）で与えるのが好ましい。またこれらの薬剤は局所治療の場合には腹膜内投与してもよい。両薬剤は組合せの最大効果が得られるように、同時に、個別に、または一定の時間間隔で投与してもよい。各投与については迅速全投与から連続的点滴まで継続時間を変えることが可能である。
【００２４】
静脈投与用の薬剤は一般に医薬上許容される滅菌溶液または懸濁液であり、所望により要すれば使用時にまたは使用直前に調製してもよい。非水性溶液または懸濁液の調製には、オリーブ油またはゴマ油のような天然植物油、液体ペトロラタム、またはオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルを使用してもよい。滅菌水性溶液は生成物の水溶液からなってもよい。ｐＨを適宜調整し、溶液を例えば、十分量の塩化ナトリウムまたはグルコースで等張とした水性溶液は静脈投与に好適である。滅菌は加熱または組成物に悪影響を及ぼさない他のいずれの手段によって行ってもよい。また薬剤はリポソーム形態またはシクロデキストリン、ポリエチレングリコールまたはポリソルベートとの結合形態を取ってもよい。経口および腹膜内投与用の組成物は水性懸濁液または溶液であることが好ましい。
【００２５】
本発明のドセタキセルを使用する組成物は、これらの薬剤および１種以上の好適な医薬上許容される賦形剤を含んでなる。ドセタキセルの好適な医薬製剤は、ポリソルベート中のドセタキセル４０ｍｇ／ｍｌ溶液を０．５９ｍｌまたは２．３６ｍｌ含有する２０ｍｇまたは８０ｍｇバイアルで供給してもよい。次いでこのバイアルを、水で希釈した１３％エタノール溶液１．８３ｍｌまたは７．３３ｍｌを含有する付加的に供給された対応する溶媒バイアルで希釈する。得られる溶液のドセタキセル濃度は１０ｍｇ／ｍｌとなる。
【００２６】
抗体ｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２は非経口投与用にバイアル当たり名目含量４００ｍｇの凍結乾燥製剤として使用するために供給する。ヒスチジン、トレハロースおよびポリソルベート２０のいずれか１つにまたはそれらを組合せて処方してもよい。各バイアルは、各バイアルで提供される静菌注射水ＵＳＰ（１．１％ベンジルアルコール含有）２０ｍｌで再構成する。再構成した溶液は２２ｍｇ／ｍｌ  ｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２を含有しており、これを０．９塩化ナトリウム注射ＵＳＰ２５０ｍｌに加えればよい。この処方は複数回の使用のために設計することもできるが、再構成後は２８日以内に使用しなければならない。
【００２７】
本発明によれば、ドセタキセル量が組合せの約１０〜９０重量％であることが有利である。この含量は結合させた物質の性質、必要な効力および治療する癌の性質によって変更してもよく、医師によって決定すればよい。
【００２８】
本発明によれば、ドセタキセルの新規な使用はあらゆる種類の癌、さらに好ましくは乳癌、卵巣癌、肺癌、頭頸部癌、前立腺癌、胃癌またはカポジ肉腫の治療に極めて有利であり、いっそうさらに好ましくはドセタキセルの新規な使用は特に乳癌の治療に好適である。
【００２９】
以下、実施例により本発明のドセタキセルの新規な使用を説明するが、これに限定するものではない。
【００３０】
実施例１：
ドセタキセルおよびｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２の組合せの安全性および効力を以下のプロトコールに従い、患者において調べた：
転移性乳癌、２＋または３＋ＨＥＲ２過剰発現を有するか、転移性乳癌に対する事前の１回までの非タキサンを含む管理に失敗したか、またはアジュバントまたは転移状態においてさらにいずれかのアジュバント化学療法管理またはホルモン療法を受けた患者が研究には適していた。患者は二次元的に測定可能であるかまたは評価可能であるかのいずれかの疾患を有する必要があった。
【００３１】
外来患者の設定で組合せ療法を行い、最初にｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２を、続いて同じ日にドセタキセルを静脈投与した。急性ｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２毒性はドセタキセルの投与の前に消散させた。
【００３２】
０日目に患者に、投与するｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２の４ｍｇ／ｋｇ添加量の静脈投与を、続いて疾病の進行または許容されない副作用が起こるまで１週間毎に２ｍｇ／ｋｇを施した。
【００３３】
ｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２の開始用量を９０分間にわたって投与した。この最初の用量が十分に許容された場合、その後の点滴時間を時に３０分間に短縮した。開始またはその後の用量が十分に許容されなかった（例えば、患者が発熱または寒気を覚えた）場合、用量が十分に許容された後にのみ、その後の点滴を短縮した。
【００３４】
ｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２の開始用量を完了した後、１時間、患者を医師の管理下に置いた。最初の点滴によって不都合が起こらなければ、第２の点滴についての点滴後の観察期間を場合により３０分間に短縮し、または場合によりその後の点滴を完全に除いた。
【００３５】
ｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２の開始用量および適当な観察期間を完了した後、外来患者の境遇においてドセタキセルを投与した。ドセタキセルを施した患者には前投薬を行った（デクサメタゾンなど、１２時間に１回８ｍｇを口から、ドセタキセルの各点滴２４時間前に開始、計３日間継続）。静脈点滴を完了し、かつ生命徴候が安定したことを確認するのに十分な観察期間をおいた後に患者を解放するものとした。
【００３６】
ｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２の開始投与３週間後、ドセタキセルを７５ｍｇ／ｍ２の用量で１時間の静脈点滴として与えた。ドセタキセルのこの用量を２１日間に１回計６用量、または進行性疾患または許容されない副作用のいずれかが起こるまで与えた。
【００３７】
患者の第二期予防としてＧ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）が必要とされた時、治療サイクルの２〜５日目に製造業者の推奨する用量および計画においてＧ−ＣＳＦの皮下注射による投与を開始した。
【００３８】
第一期終了点としては応答率、応答期間、治療ができない時間、安全性および許容性を含んだ。
【００３９】
評価可能な病巣のＸ線撮影による調査を９、１８、２７週目に、次いでこれ以降疾病が進行するまで３ヶ月に１回行った。この試験において患者は最大１年間処置された。Ｘ線撮影または臨床評価により他覚的に疾病の進行が起こっていれば、速やかにその患者を調査から外して他の治療の選択を提示した。病気の進行が現れた総ての患者は調査の統計的解析が終了するまで２ヶ月毎に生存情報について追跡した。
【００４０】
応答基準は次の通りであった：
完全応答（ＣＲ）：Ｘ線撮影および／または目視により明らかな総ての腫瘍が最短４週間で消滅；
部分応答（ＰＲ）：測定可能な総ての病巣の垂直径の積の総和が最短４週間で少なくとも５０％縮小；
軽微応答（ＭＲ）：測定可能な総ての病巣の垂直径の積の総和が２５〜４９％縮小；
安定疾患：測定可能な病巣の大きさに２５％を超える変化がない；
進行性疾患：いずれの測定可能な病巣においても２５％以上の増加が他覚的に明らか；および
病気の進行、進行しない時間、治療ができない時間および生存。
【００４１】
１３人の適した患者が上記プロトコールにより治療を受けた。２人に部分応答が確認され、３人に軽微応答があり、進行性疾患を理由に除外した患者はなかった。重大な毒性の報告はなかった。よって、ＨＥＲ２過剰発現乳癌患者の化学療法にｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２を加えることで応答率および腫瘍進行時間だけでなく、生存についても向上することが分かった。
【００４２】
実施例２：
実施例１の第一期II試験を継続し、ｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２およびドセタキセルの組合せの効力ならびに安全性プロフィールを測定可能な転移性乳癌の患者において確認した。
【００４３】
この試験では１日目にｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２を４ｍｇ／ｋｇ添加用量を、続いて疾病の進行まで１週間毎に２ｍｇ／ｋｇを与えた。ｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２後、各サイクルの１日目にドセタキセルを３週間毎に７５ｍｇ／ｍ２を投与した。１サイクルとは１および２２日目にドセタキセルを投与する３週間の治療を示す。
【００４４】
２１人の患者はドセタキセルの１０８＋サイクルおよびｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２の３００＋用量を受けた。これらの患者の年齢は３６〜７２歳の範囲内にあり、中央値は５４歳であった。総ての患者の腫瘍標本をＤＡＫＯキットによるＨＥＲ２発現測定（免疫組織化学）のために中央研究所に送った。１４人の患者は３＋過剰発現を示し、７人の患者は２＋過剰発現を示した：１６人は化学療法の前に治療を行った。各患者は中央値６サイクルを受け、この調査の時間の中央値は約２００日であった。
【００４５】
毒性は最小限にとどまり、熱性好中球減少症の１症状の発現、および３人の患者には２等級以上の皮膚炎があった。臨床的に重大な心臓毒性は見られなかった（左心室駆出部分、ＬＶＥＦ、４０％以下の低下なし、ＬＶＥＦ２０％以上の低下なし、および徴候なし）。
【００４６】
応答についての評価が可能な１６人の患者（３人の患者は評価するには時期が早すぎた、２人の患者は応答についての評価ができなかった）では、４４％の全応答率で１ＣＲ、６ＰＲおよび３ＭＲと認められた。３＋過剰発現患者において主要な７種の応答のうち６種が認められた。１人の患者にのみ、その患者の最大の応答として進行性疾患が起こっていた。進行時間の中央値は６ヶ月を超えていた。
【００４７】
他覚的腫瘍応答および進行時間の双方、ならびに最小限の毒性により示されるように、この組合せ管理により効力のある抗腫瘍活性化がもたらされた。
【００４８】
実施例３：
本実施例ではＨＥＲ２過剰発現（２＋または３＋）している転移性乳癌（“ＭＢＣ”）の第一ライン治療として１週間に１回のドセタキセルと１週間に１回のｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２とを組み合わせた。事前の化学療法管理を１回を超えて受けておらず、かつ事前にタキサン（taxane）療法を受けていないＭＢＣの患者が適していた。
【００４９】
治療管理は次の通りであった。ドセタキセルの８週間に３５ｍｇ／ｍ２  のIV６をｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２の開始添加用量４ｍｇ／ｋｇの後、１週間に１回２ｍｇ／ｋｇの同日静脈投与と組み合わせた。１４人の適した患者の予備毒性および応答データおよび治療の２６サイクルを完了した。総ての腫瘍を中心に再検討し、ＨＥＲ２を過剰発現することを調べた（１０人の患者−ＨＥＲ２  ３＋；４人の患者−ＨＥＲ２  ２＋）。患者の年齢は３６〜７３歳の範囲内にあり、中央値は５３歳であった。疾患部位数は１〜４の範囲内にあり、中央値は２であった。臨床結果は次の通りであった。
【００５０】
１人の患者はサイクル１で３等級の悪心、４等級の好中球減少症、および好中球減少症熱を受けた。その他の３または４等級の毒性はいずれの他の患者にも認められなかった。最も数多く報告された非血液学的毒性は疲労（３人の患者−Ｇ２、８人の患者−Ｇ１）、消化不良（２人の患者−Ｇ２、４人の患者−Ｇ１）、下痢（１人の患者−Ｇ２、５人の患者−Ｇ１）、および悪心（１人の患者−Ｇ３、２人の患者−Ｇ２、３人の患者−Ｇ１）であった。ＭＵＧＡスキャンを基準にてかつ８週後毎に行った。心臓機能不全は収縮期の駆出率（ＥＦ）の低下により測定した。いずれの患者においてもＥＦの低下徴候はなかった。１人の患者にのみ、基準において６８％〜２サイクルの治療後５２％の無症候性のＥＦの低下があったが、医師が介入することなくＥＦは基準（６５％）に回復した。
【００５１】
全応答率５４％の１３人の評価可能患者に１人のＣＲおよび６人のＰＲが認められた。予備試験ではあるが、この応答率は上記のｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２またはドセタキセルのいずれか単独で報告された率より有意に高い。これらの予備データから、１週間に１回のドセタキセルおよびｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２の組合せは十分に許容され、結果として有意な抗腫瘍活性が得られる。
【００５２】
本発明はその精神または本質的な特徴を逸脱することなく、その他の特定の形態で具体化できる。記載の具体例は例示としてのみあらゆる点で考慮されるべきものであって、これに限定されるものではない。従って、本発明の範囲は上記の説明によってではなく、添付の請求の範囲によって示される。請求項と同等の意味および範囲にあるあらゆる変更がそれらの範囲に含まれるものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成24年3月22日(2012.3.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドセタキセルおよびｒｈｕＭＡｂ ＨＥＲ２を含んでなり、上記ｒｈｕＭＡｂ ＨＥＲ２が最初の添加用量４ｍｇ／ｋｇで投与され、かつ上記の組合せ物が一方または他方の成分をその至適用量で使用した場合よりも大きい抗癌活性を有する、ＨＥＲ２を発現する転移性乳癌の治療用医薬の組合せ物。
【請求項２】
ｒｈｕＭＡｂ ＨＥＲ２の最初の添加用量に続いて、該ｒｈｕＭＡｂ ＨＥＲ２が１週間毎に２ｍｇ／ｋｇで投与されるものである、請求項１に記載の医薬の組合せ物。
【請求項３】
ドセタキセルが３週間毎に７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与されるものである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の医薬の組合せ物。
【請求項４】
ドセタキセルが、６治療サイクルの間または疾病の進行までのいずれか早い方で投与されるものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬の組合せ物。
【請求項５】
上記組合せ物が、転移性乳癌の第二ライン治療のためのものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬の組合せ物。
【請求項６】
ドセタキセルが１週間毎に３５ｍｇ／ｍ２の用量で投与されるものである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の医薬の組合せ物。
【請求項７】
上記組合せ物が、転移性乳癌の第一ライン治療のためのものである、請求項１、２または６のいずれか１項に記載の医薬の組合せ物。
【請求項８】
ドセタキセルおよびｒｈｕＭＡｂ ＨＥＲ２が同時にまたは個別に患者に投与されるものである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬の組合せ物。
【請求項９】
乳癌においてＨＥＲ２／癌原遺伝子が過剰発現している、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬の組合せ物。
【請求項１０】
ドセタキセルおよびｒｈｕＭＡｂ ＨＥＲ２が静脈経路により投与されるものである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬の組合せ物。
【請求項１１】
ドセタキセルが１時間にわたって投与されるものである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬の組合せ物。
【請求項１２】
ドセタキセルが３０分間にわたって投与されるものである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬の組合せ物。
【請求項１３】
Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）をさらに含んでなる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬の組合せ物。