(57)【要約】【課題】本発明は、ロキソプロフェンを配合した外用剤のｐＨを酸及び／又は酸性物質により低下させた際に、析出あるいは沈殿の生成を防止することを課題とする。【解決手段】  特定の界面活性剤、詳しくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を配合することにより、析出あるいは沈殿の生成を防止可能となった。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
a）ロキソプロフェン及び／又はその医学的に許容できる塩、b）ＨＬＢ値が１２．５〜１６．５のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、c）酸及び／又は酸性物質を配合したことを特徴とする可溶化及び／又は乳化した外用剤。
【請求項２】
b）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０からなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の外用剤。
【請求項３】
分子型ロキソプロフェン、及びＨＬＢ値が１２．５〜１６．５のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有し、分子型ロキソプロフェンを可溶化及び／又は乳化したことを特徴とする外用剤。
【請求項４】
分子型ロキソプロフェンを、ＨＬＢ値が１２．５〜１６．５のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油で可溶化及び／又は乳化する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェン及び／又はその医学的に許容できる塩を含有する外用剤の分野に関する。さらに詳しくは、本分野で、酸性条件で生じる析出あるいは沈殿の生成を防止する技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェン(正式名：２−［p−(２−オキソシクロペンチルメチル)フェニル］プロピオン酸)のナトリウム塩、すなわちロキソプロフェンナトリウムはフェニルプロピオン酸系の非ステロイド性消炎鎮痛剤の一つである。関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、外傷後並びに抜歯後の鎮痛・消炎、急性上気道炎の解熱・鎮痛に対して効果を示し、汎用されている(非特許文献１)。ロキソプロフェンナトリウムは、生体内で作用の強い活性代謝物に変換されたのち作用を発揮するいわゆるプロドラッグであり、この薬物は消化管傷害が比較的少ないという特性を有するものの、消化管潰瘍の既往歴のある患者または長期投与する時には慎重に投与することが必要である。このため、係る副作用を軽減することを目的として、炎症部位での局所薬物濃度を高め全身性の副作用を回避する目的で経皮投与型の外用剤が考えられる(特許文献１)。
【０００３】
ロキソプロフェンナトリウムはｐＫａ４．２０の水に極めて溶けやすい薬物であるが(非特許文献２)、精製水に溶解させるとほとんどがイオン型として存在するため、ｐＨ−分配仮説によると皮膚透過性が良好でないことが予測される。
【０００４】
本発明者らは、精製水等に溶解したイオン型のロキソプロフェンを、溶液のｐＨを低下させることによりイオンに解離していない分子型とし、皮膚透過性を向上させることを考えた。しかし、分子型ロキソプロフェンの割合が増える酸性条件では、析出もしくは沈殿を生じるため、製造上問題があり、また、商品性を損なうという問題があった。
皮膚透過性を確認する方法としては、フランツ型拡散セルを用いた摘出皮膚透過性試験等が挙げられる。また、皮膚透過性を予測する方法としては、シリコンゴム膜を用いたin vitro放出試験（田中重男ほか、基礎と臨床、22(7) 、1775-1779（1988））等が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００１−１９９８８３号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】第１５改正日本薬局方解説書  株式会社廣川書店  第Ｃ−４７９０−４７９５頁
【非特許文献２】ロキソニン錠インタビューフォーム(２００８年２月第４版，製造販売元：第一三共株式会社)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ロキソプロフェンを配合した外用剤のｐＨを酸及び／又は酸性物質により低下させた際に、析出あるいは沈殿の生成を防止することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意検討した結果、特定の界面活性剤を配合することにより、酸性条件においても析出あるいは沈殿の生成を防止可能なことを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、
（１）a）ロキソプロフェン及び／又はその医学的に許容できる塩、b）ＨＬＢ値が１２．５〜１６．５のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、c）酸及び／又は酸性物質を配合したことを特徴とする可溶化及び／又は乳化した外用剤、
（２）b）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０からなる群から選ばれる少なくとも１種である（１）に記載の外用剤、
（３）分子型ロキソプロフェン、及びＨＬＢ値が１２．５〜１６．５のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有し、分子型ロキソプロフェンを可溶化及び／又は乳化したことを特徴とする外用剤、
（４）分子型ロキソプロフェンを、ＨＬＢ値が１２．５〜１６．５のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油で可溶化及び／又は乳化する方法、
である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、酸性条件においても析出あるいは沈殿の生成を防止した外用剤の提供が可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明に用いられるロキソプロフェン及び／又はその医学的に許容できる塩としては、特にロキソプロフェンナトリウムが好ましい。本発明の外用剤におけるロキソプロフェンナトリウムの配合濃度は適用する疾病の症状に応じて適宜増減することができるが、ロキソプロフェンナトリウム無水物として、外用剤全体の０．５〜１０．０ｗ／ｖ％であることが好ましく、１．０〜５．０ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。ただし、その剤形によって適宜変えることができる。
【００１２】
本発明におけるＨＬＢ値が１２．５〜１６．５のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００が挙げられる。好ましくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０である。ＨＬＢ値が１２．５〜１６．５のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の配合濃度は、外用剤全体の０．２ｗ／ｖ％〜６．０ｗ／ｖ％であることが好ましく、溶解性の面から外用剤全体の１．０ｗ／ｖ％〜６．０ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
【００１３】
ＨＬＢ値とは、Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ−Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ−Ｂａｌａｎｃｅ値の略称であり、界面活性剤の親水性−親油性バランスを数値化したものを指す。
【００１４】
また、本発明における外用剤のｐＨは、酸及び／又は酸性物質及び／又は塩基により調整し、３．５〜６．２であることが好ましく、３．５〜５．８であることが更に好ましい。
【００１５】
本発明における酸としては、特に制限されないが、通常外用剤に配合される適当な酸を使用することができる。そのような酸の例としては、例えば、塩酸、クエン酸、乳酸、リン酸、酒石酸、グルコン酸等を挙げることができる。
【００１６】
本発明における酸性物質とは、通常外用剤に配合される外用剤のｐＨを低下させる物質のことであり、例えば、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、グリチルレチン酸、Ｌ−アスコルビン酸、カルボキシビニルポリマー、イソステアリン酸、オレイン酸等を挙げることができる。
【００１７】
ｐＨ調節の際には、これらの酸及び／又は酸性物質及び／又は塩基を１種又は２種以上組み合わせて使用することができる。
【００１８】
本発明における可溶化とは、溶媒に溶解しない物質がミセル中に取り込まれることにより、透明かつ均一に溶解することを指し、本発明における乳化とは、溶媒に溶解しない物質を、界面活性剤により溶媒に小滴として分散させ、エマルションを生成することを指す。また、本発明の可溶化及び／又は乳化した外用剤とは、可溶化及び／又は乳化により、析出あるいは沈殿の生じていない外用剤を指す。
【００１９】
本発明の外用剤の剤形は、特に限定されるものではないが、例えば、ローション剤、液剤、乳液、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、エアゾール剤、チック剤等が挙げられ、これらは公知の方法で製造することができる。製造に際しては、本発明の効果を損なわない範囲で、他の非ステロイド性消炎鎮痛剤、局所刺激剤、清涼化剤、血行促進剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、生薬等の外用剤に用いる他の有効成分、ｐＨ調節剤、抗酸化剤、界面活性剤、紫外線吸収剤、経皮吸収促進剤等の添加物を適宜添加してもよい。
【００２０】
以下に、実施例、試験例を示し、本発明を詳細に説明する。なお、本発明はこれら実施例に限定されるものでは無い。
【実施例】
【００２１】
実施例１
ロキソプロフェンナトリウム                    １ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０            ４ｇ
エタノール                                  １０ｇ
精製水                                      ８５ｇ
クエン酸                                      適量
ロキソプロフェンナトリウム１ｇを精製水８５ｇとエタノール１０ｇの混合物に溶解した。これにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を４ｇ溶解し、クエン酸適量を加え、ｐＨを４．８に調節し、ローション剤を得た。
【００２２】
実施例２
ロキソプロフェンナトリウム                    ３ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０            ４ｇ
エタノール                                  １０ｇ
精製水                                      ８３ｇ
希塩酸                                      適量
ロキソプロフェンナトリウム３ｇを精製水８３ｇとエタノール１０ｇの混合物に溶解した。これにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を４ｇ溶解し、希塩酸適量を加え、ｐＨを５．４に調節し、ローション剤を得た。
【００２３】
実施例３
ロキソプロフェンナトリウム                    ２ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０            ２ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０            ４ｇ
アジピン酸ジイソプロピル                      ２ｇ
トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル      １０ｇ
セタノール                                    ３ｇ
ステアリルアルコール                          ３ｇ
酢酸トコフェロール                            １ｇ
プロピレングリコール                          ５ｇ
精製水                                      ６８ｇ
リン酸                                        適量
ロキソプロフェンナトリウム２ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０  ２ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０  ４ｇを精製水６８ｇとプロピレングリコール５ｇの混合物に溶解した。これにリン酸適量を加え、ｐＨを５．３に調節し、水相とした。別に、アジピン酸ジイソプロピル２ｇ、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル１０ｇ、セタノール３ｇ、ステアリルアルコール３ｇ、酢酸トコフェロール１ｇを約８０℃に加温し、撹拌して油相とした。約８０℃に加温した水相に油相を加え、攪拌しながら室温まで冷却し、これにリン酸適量を加え、ｐＨを５．０に調節して乳液を得た。
【００２４】
実施例４
ロキソプロフェンナトリウム                    １ｇ
ｌ−メントール                                ３ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０            ２ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０            ４ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  ２ｇ
１，３−ブチレングリコール                  １０ｇ
エタノール                                  ５０ｇ
精製水                                      ２８ｇ
クエン酸                                      適量
ロキソプロフェンナトリウム１ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０  ２ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０  ４ｇを精製水２８ｇに溶解した。別に、ｌ−メントール３ｇを１，３−ブチレングリコール１０ｇとエタノール５０ｇの混合物に溶解したものをこれに加え混合した。これに、ヒドロキシプロピルセルロース２ｇを加え、攪拌した。これにクエン酸適量を加え、ｐＨを５．０に調節してゲル剤を得た。
【００２５】
（酸性条件におけるロキソプロフェンの溶解性）
Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ−Ｈａｓｓｅｌｂａｌｃｈの式より、溶液中の分子型のロキソプロフェンの割合を求めると、ｐＨ６．２より高いｐＨでは分子型のロキソプロフェンはほとんど存在しない。そこで、希塩酸を適量加えてｐＨを６．２以下に調節し、分子型ロキソプロフェンの割合が増える酸性条件で、ロキソプロフェンの溶解性を確認した。溶解性の確認は、２５℃±５℃の室温で、ガラス容器にロキソプロフェンナトリウム水溶液を入れ、マグネチックスターラーで撹拌しながら、希塩酸を加え、数分撹拌した後、外観を目視で観察した。また、外観観察後にｐＨを測定した。試験液１〜１０の外観及びｐＨの結果を表１に示す。外観の欄の○は、澄明な状態、×は、析出あるいは沈殿が認められた状態を示す。
【００２６】
（試験液１）
精製水にロキソプロフェンナトリウム１ｇ(無水物として)を溶解後、精製水で全量を１００ｍＬとした。
【００２７】
（試験液２）
精製水にロキソプロフェンナトリウム１ｇ(無水物として)を溶解後、精製水で全量を１００ｍＬとした。そのうち１０ｍＬを量り取り、希塩酸適量を加え、ｐＨを５．４に調節した。
【００２８】
（試験液３）
精製水にロキソプロフェンナトリウム１ｇ(無水物として)を溶解後、精製水で全量を１００ｍＬとした。そのうち１０ｍＬを量り取り、希塩酸適量を加え、ｐＨを５．０に調節した。
【００２９】
（試験液４）
精製水にロキソプロフェンナトリウム３ｇ(無水物として)を溶解後、精製水で全量を１００ｍＬとした。
【００３０】
（試験液５）
精製水にロキソプロフェンナトリウム３ｇ(無水物として)を溶解後、精製水で全量を１００ｍＬとした。そのうち１０ｍＬを量り取り、希塩酸適量を加え、ｐＨを５．７に調節した。
【００３１】
（試験液６）
精製水にロキソプロフェンナトリウム３ｇ(無水物として)を溶解後、精製水で全量を１００ｍＬとした。そのうち１０ｍＬを量り取り、希塩酸適量を加え、ｐＨを５．５に調節した。
【００３２】
（試験液７）
精製水にロキソプロフェンナトリウム５ｇ(無水物として)を溶解後、精製水で全量を１００ｍＬとした。
【００３３】
（試験液８）
精製水にロキソプロフェンナトリウム５ｇ(無水物として)を溶解後、精製水で全量を１００ｍＬとした。そのうち１０ｍＬを量り取り、希塩酸適量を加え、ｐＨを６．４に調節した。
【００３４】
（試験液９）
精製水にロキソプロフェンナトリウム５ｇ(無水物として)を溶解後、精製水で全量を１００ｍＬとした。そのうち１０ｍＬを量り取り、希塩酸適量を加え、ｐＨを６．０に調節した。
【００３５】
（試験液１０）
精製水にロキソプロフェンナトリウム５ｇ(無水物として)を溶解後、精製水で全量を１００ｍＬとした。そのうち１０ｍＬを量り取り、希塩酸適量を加え、ｐＨを５．８に調節した。
【００３６】
【表１】
2012214444.tif 000002
【００３７】
表１に示すように、１％ロキソプロフェンナトリウムの場合はｐＨ５．０以下、３％ロキソプロフェンナトリウムの場合はｐＨ５．５以下、５％ロキソプロフェンナトリウムの場合はｐＨ５．８以下に調節すると、析出あるいは沈殿が認められた。
【００３８】
本試験を行った際に、生じた析出あるいは沈殿は分子型ロキソプロフェンと考えられる。本発明はまた、ロキソプロフェンナトリウムを配合した外用剤において、ロキソプロフェンナトリウムが分子型ロキソプロフェンとして析出あるいは沈殿を生じるｐＨ領域において、分子型ロキソプロフェンの析出あるいは沈殿の生成を防止するものである。
【００３９】
（界面活性剤の比較）
分子型のロキソプロフェンが存在するｐＨ条件で、界面活性剤の効果を比較した。２５℃±５℃の室温で、ガラス容器に試験液を入れ、希塩酸を適量添加し、約１２時間マグネチックスターラーで撹拌後静置し、目視で外観を観察して比較した。また、外観観察後にｐＨを測定した。試験液１１〜２３の外観及びｐＨの結果を表２に示す。外観の欄の○は、析出あるいは沈殿が認められず、分子型のロキソプロフェンが可溶化及び／又は乳化していると考えられる状態、×は、析出あるいは沈殿が認められた状態を示す。
【００４０】
（試験液１１）
精製水にロキソプロフェンナトリウム３ｇ(無水物として)を溶解後、精製水で全量を１００ｍＬとした。そのうち１０ｍＬを量り取り、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０を０．２ｇ加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、ｐＨを５．３に調節した。
【００４１】
（試験液１２）
精製水にロキソプロフェンナトリウム３ｇ(無水物として)を溶解後、精製水で全量を１００ｍＬとした。そのうち１０ｍＬを量り取り、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０を０．２ｇ加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、ｐＨを５．４に調節した。
【００４２】
（試験液１３）
精製水にロキソプロフェンナトリウム３ｇ(無水物として)を溶解後、精製水で全量を１００ｍＬとした。そのうち１０ｍＬを量り取り、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を０．２ｇ加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、ｐＨを５．３に調節した。
【００４３】
（試験液１４）
精製水にロキソプロフェンナトリウム３ｇ(無水物として)を溶解後、精製水で全量を１００ｍＬとした。そのうち１０ｍＬを量り取り、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０を０．２ｇ加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、ｐＨを５．３に調節した。
【００４４】
（試験液１５）
精製水にロキソプロフェンナトリウム３ｇ(無水物として)を溶解後、精製水で全量を１００ｍＬとした。そのうち１０ｍＬを量り取り、ポリソルベート６０を０．２ｇ加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、ｐＨを５．２に調節した。
【００４５】
（試験液１６）
精製水にロキソプロフェンナトリウム３ｇ(無水物として)を溶解後、精製水で全量を１００ｍＬとした。そのうち１０ｍＬを量り取り、ポリソルベート８０を０．２ｇ加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、ｐＨを５．３に調節した。
【００４６】
（試験液１７）
精製水にロキソプロフェンナトリウム３ｇ(無水物として)を溶解後、精製水で全量を１００ｍＬとした。そのうち１０ｍＬを量り取り、ポリオキシエチレン（１０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテルを０．２ｇ加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、ｐＨを５．３に調節した。
【００４７】
（試験液１８）
精製水にロキソプロフェンナトリウム３ｇ(無水物として)を溶解後、精製水で全量を１００ｍＬとした。そのうち１０ｍＬを量り取り、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテルを０．２ｇ加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、ｐＨを５．３に調節した。
【００４８】
（試験液１９）
精製水にロキソプロフェンナトリウム３ｇ(無水物として)を溶解後、精製水で全量を１００ｍＬとした。そのうち１０ｍＬを量り取り、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（８）セチルエーテルを０．２ｇ加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、ｐＨを５．３に調節した。
【００４９】
（試験液２０）
精製水にロキソプロフェンナトリウム３ｇ(無水物として)を溶解後、精製水で全量を１００ｍＬとした。そのうち１０ｍＬを量り取り、モノラウリン酸ポリエチレングリコールを０．２ｇ加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、ｐＨを５．３に調節した。
【００５０】
（試験液２１）
精製水にロキソプロフェンナトリウム３ｇ(無水物として)を溶解後、精製水で全量を１００ｍＬとした。そのうち１０ｍＬを量り取り、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ．）を０．２ｇ加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、ｐＨを５．４に調節した。
【００５１】
（試験液２２）
精製水にロキソプロフェンナトリウム３ｇ(無水物として)を溶解後、精製水で全量を１００ｍＬとした。そのうち１０ｍＬを量り取り、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０Ｅ．Ｏ．）を０．２ｇ加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、ｐＨを５．５に調節した。
【００５２】
(試験液２３)
精製水にロキソプロフェンナトリウム１ｇ(無水物として)を溶解後、精製水で全量を１００ｍＬとした。そのうち１０ｍＬを量り取り、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を０．１ｇ加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、ｐＨを５．０に調節した。
【００５３】
【表２】
2012214444.tif 000003
【００５４】
表２に示すように、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０及び他の界面活性剤では析出あるいは沈殿が認められ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０特異的に、析出あるいは沈殿の生成を防止する効果があった。
【００５５】
本発明により、皮膚透過性が良好な分子型のロキソプロフェンの割合が高いと考えられる酸性のｐＨ領域において、析出あるいは沈殿の生成を防止した外用剤を提供することが可能となった。