(57)【要約】      （修正有）【課題】エクトエンザイムであるジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）およびアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）を協調的に阻害することが可能な新規な化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物または有機酸および／もしくは無機酸との酸付加塩。2012031170.tif 000146[式中、残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なってもよく、−Ｈ、＞Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−などであり、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−などであり、Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨ−などであり、Ｂは、アリール基やヘテロ環を有すアルキル置換基またはアルコキシ置換基であり、Ｃはアミド結合またはスルホンアミド結合を有す置換基である。]【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2012031170.tif 000130
［式中、残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なってもよく、−Ｈ；−ハロゲン（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）；１〜２５個の炭素原子を有するアルキル｛該アルキルは、直鎖もしくは分枝鎖、飽和または１つ、２つもしくはそれ以上不飽和（−Ｃ＝Ｃ−二重結合および／もしくは−Ｃ≡Ｃ−三重結合）であるか、または非置換であるか、もしくは残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／もしくはＲ４のいずれかで置換されていてもよく、および／または割り込まれていないか、もしくは残基−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、＞Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−、＞Ｃ（＝Ｓ）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５−、−ＮＨＣ（＝Ｓ）−、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｓ）−、−ＰＨ−、−ＰＲ５−、＞Ｐ（＝Ｏ）Ｈ２、＞Ｐ（＝Ｏ）Ｈ、＞Ｐ（＝Ｏ）Ｒ５、＞Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）、＞Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ５のいずれかで割り込まれていてもよい。｝；３〜９環構成原子を有するシクロアルキル｛該シクロアルキルは、飽和または１つ、２つもしくはそれ以上不飽和（−Ｃ＝Ｃ−二重結合および／もしくは−Ｃ≡Ｃ−三重結合）であるか、または非置換であるか、もしくは残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／もしくはＲ４のいずれかで置換されていてもよく、および／または−Ｏ−、非置換もしくはアルキル置換された−Ｎ＜、−Ｓ−および−Ｐ＜からなる群から選択されてもよい１つもしくはいくつかのヘテロ原子を環構造内に含んでいてもよい。｝；３〜９環構成原子を有するアリール｛該アリールは、非置換であるか、もしくは残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／もしくはＲ４のいずれかで置換されていてもよく、および／または−Ｏ−、非置換もしくはアルキル置換された−Ｎ＜、−Ｓ−および−Ｐ＜からなる群から選択されてもよい１つもしくはいくつかのヘテロ原子を環構造内に含んでもよい。｝；｛該シクロアルキルおよび／もしくは該アリール基は、非縮合環系であるか、またはシクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環もしくはヘテロアリール環から選択される１つ、２つ、もしくはそれ以上の縮合環を含む環系を構成してもよい。｝；−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨＯＨ）、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ５ＯＨ）、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ５ＯＲ６）、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ５、−ＰＨ２、−ＰＨＲ５、−ＰＲ５Ｒ６、−Ｐ（＝Ｏ）Ｈ２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ５Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ５Ｒ６、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ５ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ５ＯＲ６からなる群から独立して選択される；
式中、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なってもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４により上記に定義される残基の群から選択されてもよい；
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＮＲ７−から選択される基を表してもよい（式中、Ｒ７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４により上記に定義される残基の群から選択されてもよい。）；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ８−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−および−ＣＲ８Ｒ９−から選択される群を表してもよい（式中、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なってもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４により上記に定義される残基の群から選択されてもよい。）；
Ｂは、一般式（ＩＩ）を有する基を表してもよい：
【化２】
2012031170.tif 000131
式中、Ｃｙ１は、３〜９環構成原子を有する（縮合系の場合、各部分環ごとに３〜９環構成原子を有する）縮合もしくは非縮合の、芳香族もしくは非芳香族の単素環系または複素環系｛該単素環系または複素環系は、非芳香族基である場合、飽和または１つ、２つもしくはそれ以上不飽和（−Ｃ＝Ｃ−二重結合および／もしくは−Ｃ≡Ｃ−三重結合）であってもよい。｝を表してもよく、またＣｙ１は、非置換であるか、または残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／もしくはＲ４のいずれかで置換されていてもよく、および／または−Ｏ−、非置換もしくはアルキル置換された−Ｎ＜、−Ｓ−および−Ｐ＜からなる群から選択されてもよい１つもしくはいくつかのヘテロ原子を環構造内に含んでもよく、またはＣｙ１は、３〜９環構成原子を有する（縮合系の場合、各部分環ごとに３〜９環構成原子を有する）アリール｛該アリールは、非置換であるか、もしくは残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／もしくはＲ４のいずれかで置換されていてもよく、および／または−Ｏ−、非置換もしくはアルキル置換された−Ｎ＜、−Ｓ−および−Ｐ＜からなる群から選択されてもよい１つもしくはいくつかのヘテロ原子を環構造内に含んでもよい。該シクロアルキルおよび／もしくは該アリール基は、非縮合環系であるか、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環から選択される１つ、２つもしくはそれ以上の縮合環を含む環系を構成してもよい｝で置換されていてもよい；
Ｘは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ１０−、−ＣＲ１０Ｒ１１−、＞Ｃ（＝Ｏ）、＞Ｃ（＝Ｓ）、＞Ｃ（＝ＮＨ）、＞Ｃ（＝ＮＲ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、または−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｓ）−を表してもよい（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なってもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４により上記に定義される残基の群から選択されてもよい。）；
ｋおよびｌは、同一または異なってもよく、ゼロ（０）を表してもよくまたは１〜５の範囲の整数であってもよい；
Ｃは、一般式（ＩＩＩ）を有する基を表してもよい：
【化３】
2012031170.tif 000132
式中、ｍは、同一または異なってもよく、ゼロ（０）を表してもよく、または１〜５の範囲の整数であってもよい；
配列Ａ−Ｌ１−Ｊ−Ｌ２は、全体として単結合であってもよく、または
Ａは、存在しないか、上記にＲ１について定義される残基からなる群から選択されてもよく（ただし、炭素鎖は、１〜１０個の炭素原子を有してもよい。）；および
Ｊは、存在しないか、または１〜１０個の炭素原子を有するアルキレン｛該アルキレンは、直鎖または分枝鎖、飽和または１つ、２つもしくはそれ以上不飽和（−Ｃ＝Ｃ−二重結合および／もしくは−Ｃ≡Ｃ−三重結合）であるか、または非置換であるか、もしくは残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／もしくはＲ４のいずれかで置換されていてもよく、および／または割り込まれていないか、もしくは残基−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、＞Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−、＞Ｃ（＝Ｓ）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５−、−ＮＨＣ（＝Ｓ）−、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−、−ＰＨ−、−ＰＲ５−、＞Ｐ（＝Ｏ）Ｈ２、＞Ｐ（＝Ｏ）Ｈ、＞Ｐ（＝Ｏ）Ｒ５、＞Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）、＞Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ５のいずれかで割り込まれていてもよい。｝；３〜９環構成原子を有するシクロアルキレン｛該シクロアルキレンは、飽和または１つ、２つもしくはそれ以上不飽和（−Ｃ＝Ｃ−二重結合および／もしくは−Ｃ≡Ｃ−三重結合）であるか、または非置換であるか、もしくは残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／もしくはＲ４のいずれかで置換されていてもよく、および／または−Ｏ−、非置換もしくはアルキル置換された−Ｎ＜、−Ｓ−および−Ｐ＜からなる群から選択されてもよい１つもしくはいくつかのヘテロ原子を環構造内に含んでいてもよい。｝；３〜９環構成原子を有するアリーレン｛該アリーレンは、非置換であるか、もしくは残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／もしくはＲ４のいずれかで置換されていてもよく、および／または−Ｏ−、非置換もしくはアルキル置換された−Ｎ＜、−Ｓ−および−Ｐ＜からなる群から選択されてもよい１つもしくはいくつかのヘテロ原子を環構造内に含んでいてもよい。｝；｛該シクロアルキレン基および／もしくは該アリーレン基は、非縮合環系であるか、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環から選択される１つ、２つ、もしくはそれ以上の縮合環を含む環系を構成してもよい。｝；−ＮＨ−、−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ５−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨＯ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＮＲ５Ｏ）−、−ＰＨ−、−ＰＲ５−、−Ｐ（＝Ｏ）Ｈ−、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ５−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ５−（式中、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なってもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４により上記に定義される残基の群から選択されてもよい。）からなる群から選択されてもよく；
Ｌ１およびＬ２は、同一または異なってもよく、単結合を表すか、または−ＣＨ２−、−Ｏ−、＞Ｃ＝Ｏ、−ＮＨ−、−ＮＲ１２−、−Ｓ−、＞Ｃ＝Ｓ、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１４−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１４−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−ＮＲ１４−（式中、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なってもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４により上記に定義される残基の群から選択されてもよい。）からなる群から各々独立して選択される基を表してもよい；
Ｄは、構造（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のいずれかを表す：
【化４】
2012031170.tif 000133
式中、Ｃｙ２は、単素環または複素環の非芳香族または芳香族の非縮合または１もしくは２環縮合して環化した構造要素であり、構造の残りに直接結合する｛該構造要素は、複素芳香族残基の場合、環構成原子として基−Ｎ＝、−ＮＨ−、−ＮＲ１−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｐ＝、−ＰＨ−、−ＰＲ１５−、−Ｐ（＝Ｏ）−、−ＯＰ（＝Ｏ）−および−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−を含有してもよく、そのＣｙ２の炭素またはヘテロ原子原子団は、それぞれ構造ユニットであるＣ（ＩＶａ）および＝Ａ２（ＩＶｂ）への接続単位であってもよい。また、非芳香族基Ｃｙ２の場合、Ｃｙ２を構成する環構造は、飽和であってもよく、部分的に不飽和であってもよく、非置換であるか、または脂環式残基および芳香族残基の置換基として上記に定義された置換基のいずれかにより、任意の化学的に可能な位置で１つ、２つもしくはそれ以上置換されていてもよく、またＣｙ２は、３〜９環構成原子（縮合系の場合、各部分環ごとに３〜９環構成原子）を含んでもよい。｝；
Ａ２は、＝Ｃ、＝ＣＨ、＝ＣＲ１６、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１６−から選択される基を表してもよい（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なってもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４により上記に定義される残基の群から選択されてもよい。）。］
の化合物。
【請求項２】
前記化合物は、下記の表１：
【表１】
2012031170.tif 000134
【表２】
2012031170.tif 000135
【表３】
2012031170.tif 000136
【表４】
2012031170.tif 000137
【表５】
2012031170.tif 000138
【表６】
2012031170.tif 000139
【表７】
2012031170.tif 000140
【表８】
2012031170.tif 000141
【表９】
2012031170.tif 000142
【表１０】
2012031170.tif 000143
【表１１】
2012031170.tif 000144
【表１２】
2012031170.tif 000145
の化合物から選択される、請求項１に記載の一般式（１）を有する化合物。
【請求項３】
請求項１および２のいずれかに記載の化合物の少なくとも１つを含む医薬。
【請求項４】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび／もしくは類似酵素効果を有するペプチダーゼならびにアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および／もしくは類似酵素効果を有するペプチダーゼのデュアルインヒビターもしくは中心孔結合リガンドとしての使用、またはジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび／もしくは類似酵素効果を有するペプチダーゼもしくはアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および／もしくは類似酵素効果を有するペプチダーゼの単独インヒビターもしくは中心孔結合リガンドとしての使用のための、請求項１および２のいずれかに記載の化合物の少なくとも１つを含む、薬剤。
【請求項５】
ＤＮＡ合成および炎症性サイトカイン産生の抑制ならびにインビトロおよびインビボでの抗炎症性サイトカイン産生の刺激における使用のための、請求項１および２のいずれかに記載の化合物の少なくとも１つを含む、薬剤。
【請求項６】
自己免疫疾患の予防または治療、または動脈硬化症、神経疾患、脳損傷、皮膚病、腫瘍疾患、移植片拒絶反応、移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）およびウイルスもしくは細菌による疾患を含む過剰な免疫応答および／もしくは炎症発生を伴う疾患の予防または治療のための、請求項１および２のいずれかに記載の化合物の少なくとも１つを含む、薬剤。
【請求項７】
前記疾患または症状は、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性結腸炎、１型糖尿病、関節リウマチ、動脈硬化症、動脈炎、ステント再狭窄および他の自己免疫疾患ならびに炎症性疾患である、請求項６に記載の薬剤。
【請求項８】
前記疾患または症状は、腫瘍および転移である、請求項６に記載の薬剤。
【請求項９】
前記疾患または症状は、皮膚および粘膜に関する疾患、乾癬、ざ瘡、ならびに線維芽細胞の過剰増殖および分化が変性した症状を伴う皮膚科学的な疾患、良性線維化、硬化性皮膚病および線維芽細胞の悪性の過剰増殖症状である、請求項６に記載の薬剤。
【請求項１０】
前記疾患または症状は、気管支喘息および他のアレルギー性疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項６に記載の薬剤。
【請求項１１】
前記疾患または症状は、急性神経疾患、虚血もしくは出血性卒中後の虚血による脳損傷、頭蓋脳損傷、心停止、心臓発作、または心臓手術介入の結果としての疾患または症状、たとえばアルツハイマー病の慢性神経疾患、ピック病、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭認知症、パーキンソン病、特に第１７番染色体にカップリングしたパーキンソニズム、ハンチントン病、プリオンによる症状もしくは疾患および筋萎縮性側索硬化症である、請求項６に記載の薬剤。
【請求項１２】
前記疾患または症状は、骨髄、腎臓細胞、心臓細胞、肝臓細胞、膵臓細胞、皮膚細胞または幹細胞などの同種移植または異種移植した臓器、組織および細胞、ステント、関節インプラント（膝関節インプラント、股関節インプラント）、骨インプラント、心臓ペースメーカーまたは他のインプラント、血管バルーンの拒絶反応ならびに移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）である、請求項６に記載の薬剤。
【請求項１３】
前記疾患または症状は、マラリア、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、敗血症および敗血症様症状などの炎症性感染症疾患である、請求項６に記載の薬剤。
【請求項１４】
１つ以上の医薬上許容されるキャリア、補助物質および／またはアジュバントと組合される、請求項１または２に記載の一般式（１）の化合物。
【請求項１５】
請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを含有し、随意に１つ以上の医薬上許容されるキャリア、補助物質および／またはアジュバントと組合される、医薬製剤。
【請求項１６】
少なくとも１つのさらなる医薬上有効な化合物をさらに含む、請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを含有し、随意に１つ以上の化粧料として許容されるキャリア、補助物質および／またはアジュバントと組合される、化粧料製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の詳細な説明
本発明は、新規な化合物に関する。さらに、本発明は、エクトエンザイムであるジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）およびアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）の活性部位との直接的な相互作用を介して、ならびに／またはこれらの酵素の新たに定義された機能的に関連する結合部位［特許文献１］を介して、これら酵素を協調的に阻害することが可能な上記の新規な化合物（「デュアルインヒビター」）に関する。新規化合物はまた、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）に類似の酵素作用（「ＤＰＩＶ類似酵素作用」）を所有するエクトペプチダーゼに対して作用を及ぼし、および／またはアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）に類似の酵素作用「（ＡＰＮ類似酵素作用」）を有するエクトペプチダーゼに対して作用を及ぼす。
【０００２】
さらに、本発明は、ＤＰＩＶとＡＰＮとの新規なデュアルインヒビターを調製するプロセスに関する。
【０００３】
本発明はまた、医療分野での使用のための上述の新規な化合物に関する。
さらに、本発明は、過度の免疫応答を示し、かつ炎症の発生を伴う疾患、神経疾患、脳損傷の原因となる疾患、腫瘍疾患、皮膚病、１型糖尿病およびＳＡＲＳの予防ならびに治療のための使用のための上述の新規な化合物に関する。
【背景技術】
【０００４】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素（ＤＰＩＶ、ＣＤ２６、ＥＣ  ３．４．１４．５）は、広範に存在し、Ｎ末端から２番目の位置で、プロリンの後、さらに、程度は低いがアラニンの後、または制限付きでセリン、トレオニン、バリンおよびグリシンのようなさらなるアミノ酸の後で、ペプチドの加水分解を特異的に触媒するセリンプロテアーゼである。ＤＰＩＶ類似酵素作用を有する酵素の遺伝子ファミリーに属する酵素には、とりわけ、ＤＰＩＩ、ＤＰ８、ＤＰ９およびＦＡＰ／セプラーゼがある［非特許文献１］。ＤＰＩＶに類似の基質特異性が、アトラクチン（マハゴニータンパク質）にも認められた［非特許文献２］。上記の酵素は、ＤＰＩＶインヒビターによっても阻害される。
【０００５】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶは、血液および他の体液で可溶な形態として、細胞上および組織中で膜に結合した形態としての２つの形態で存在する。膜結合形態は、全ＤＰＩＶの９９パーセント超を占める。可溶性形態は、膜性の酵素がタンパク分解により分断されることによる人為的産物と考えられるべきである。
【０００６】
アミノペプチダーゼＮについても同様のことが言える。
可溶性および膜結合のＤＰＩＶならびにＡＰＮの分子メカニズムおよび機能は異なっている。これは、細胞膜とは反対に局在する中心孔を介する、膜結合ＤＰＩＶでの基質の活性部位への好ましいアクセスのためである。
【０００７】
驚くべきことに、ＤＰＩＶの中心孔の分析により、この酵素の活性部位からおよそ２．１７ｎｍにある中心孔内の結合部位によって、膜ＤＰＩＶが強く調節されることが示される。この部位への好適なリガンドは、基質の活性部位へのアクセスを阻止し、Ｇ１／Ｓ期における細胞周期停止およびサイトカイン産生などのＤＰＩＶの細胞作用を媒介する。したがって、中心孔結合部位を占有するが、活性部位を介してＤＰＩＶを直接阻害しないことは、ＤＰＩＶの細胞機能を阻害するための必要条件である［特許文献１］。
【０００８】
大腸菌由来アミノペプチダーゼＮの結晶構造のモデルを考察したところ、ＡＰＮについても同様の状況が認められた［非特許文献３］。
【０００９】
同じく広範に存在するアラニルアミノペプチダーゼの群に属するものに、大部分がＩＩ型の膜タンパク質として現れるアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ、ＣＤ１３、ＥＣ  ３．４．１１．２）と細胞質可溶性アラニルアミノペプチダーゼ（ＥＣ  ３．４．１１．１４、ピューロマイシン感受性アミノペプチダーゼ、アミノペプチダーゼＰＳ、エンケファリン分解アミノペプチダーゼ）とがある。アラニルアミノペプチダーゼ（上述の２つのアミノペプチダーゼを含む）は、金属依存的に、たとえば亜鉛依存的に作用し、オリゴペプチドのＮ末端アミノ酸の後で、ＡＰＮの場合にはＮ末端のアラニンを優先して、ペプチド結合の加水分解を触媒する［非特許文献４］。アミノペプチダーゼＮのインヒビターはすべて細胞質アラニルアミノペプチダーゼも阻害するが、一方で、細胞質アミノペプチダーゼの特異的インヒビターが存在する［非特許文献５］。
【００１０】
ＤＰＩＶと同様に、ＡＰＮ分子への２つのアクセス経路が同定された。活性部位に加えて、中心孔内の基質およびインヒビターの結合部位がドッキングアプローチによって認識され、該追加の部位は、膜に隣接するＡＰＮのＮ末端部分の反対に位置する［非特許文献６ ；非特許文献３；特許文献１を参照］。アクセス部位から１．５１ｎｍにあるこの中心孔結合部位にＡＰＮインヒビターを結合させると、ＤＰＩＶの場合と同様に、基質のＡＰＮの活性部位へのアクセスが、立体的に阻止される。したがって、このペプチダーゼのこれらの中心孔結合部位を介して、ＡＰＮの機能特性も調節される。
【００１１】
ＡＰＮおよびＤＰＩＶの２つのアクセス経路の相対的位置を図１に概略的に示す。
ＤＰＩＶおよびＡＰＮのいずれの群の酵素についても、異なる細胞系において重要な生物学的機能が証明された。このことは、とりわけ免疫系［非特許文献１３；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；特許文献２；特許文献３；特許文献４］；神経系［特許文献５および特許文献６］；線維芽細胞［特許文献７］；ケラチノサイト［特許文献３］；皮脂腺細胞／脂腺細胞［特許文献８］；腫瘍および、たとえばコロナウイルスによって引き起こされる感染などのウイルスによる感染［非特許文献１０］について言える。
【００１２】
内分泌ホルモンであるＧＩＰおよびＧＬＰを特異的に不活性化する血液中の可溶性ＤＰＩＶの能力は、グルコース代謝異常を処置するための新たな治療概念の開発につながった［非特許文献１１］。
【００１３】
いずれの群の酵素についても、異なるインヒビターが知られている［非特許文献１１および非特許文献１２の中に概要が記載されている］。これらのほとんどが、細胞性の膜結合ＤＰＩＶおよびＡＰＮでなく、可溶性ペプチダーゼに対する作用に基づいている。
【００１４】
アラニルアミノペプチダーゼおよびジペプチジルペプチダーゼＩＶの単独阻害ならびに類似の基質特異性を有する酵素の阻害、特に、両方の酵素群の酵素の組合せ阻害によって、免疫細胞ならびに、たとえば皮膚細胞および腫瘍細胞などの他の細胞のＤＮＡ合成が強く阻害されることになる。よって、細胞の増殖が強く阻害され、また、サイトカイン産生が変化し、特に免疫抑制性サイトカインであるＴＧＦ−β１が誘導され［特許文献２；特許文献３］、さらに、たとえばインターロイキン２（ＩＬ−２）などのＴＨ１型、たとえばインターロイキン４（ＩＬ−４）などのＴＨ２型、たとえばＩＬ−１７などのＴＨ１７型の炎症性サイトカインの発生および放出が阻害される［特許文献３および特許文献９；非特許文献１３］。
【００１５】
さらに、ＤＰＩＶは、免疫抑制特性および神経保護特性または神経発生特性をそれぞれ有する血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）およびニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）を不活性化することが可能である。ＶＩＰはまた、インビトロおよびインビボで制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を活性化することが示された（非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７）。したがって、これらのサイトカインの不活性化を抑制すると、免疫抑制特性および神経保護特性の損失からそれらを保護し、かつ、多発性硬化症、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの神経変性疾患の治療の必要条件である抗炎症性および神経保護の状態が誘発される。
【００１６】
アラニルアミノペプチダーゼのインヒビターは、制御性Ｔ細胞でのＴＧＦ−β１の強い誘発をもたらし［特許文献４］、また、制御性Ｔ細胞の免疫抑制性表現型の活性化をもたらす［特許文献１０］。神経系では、両方の酵素系の阻害により、急性および慢性の脳損傷のプロセスが低減または遅滞されることが証明された［特許文献５および特許文献６］。さらに、繊維芽細胞［特許文献７］、ケラチノサイト［特許文献３］および脂腺細胞［特許文献８］については、アラニルアミノペプチダーゼＮとＤＰＩＶとの組合せ阻害によって、細胞生育が阻害され、サイトカイン産生が変化することが証明された。
【００１７】
このことから、アラニルアミノペプチダーゼおよびジペプチジルペプチダーゼＩＶならびに類似の酵素作用を有する酵素が、異なる臓器および細胞系で基本的な中心的生物学的機能を担っているという驚くべき事実が得られる。よって、両方の群の酵素を、特に中心孔結合部位を介して組合せ阻害することが、さまざまな、多くの場合、慢性炎症性疾患および腫瘍疾患を治療するための新しい有効な治療原理となる。
【００１８】
一方で出願人は、容認されている動物モデルにおいて、特に、両方の群の上記のペプチダーゼのインヒビターを組合せ投与すると、異なる細胞系の生育が阻害され、かつ、慢性炎症のプロセスおよび脳損傷での過度の免疫応答が、インビボでも抑制されることを示すことができた［特許文献２］。単一の公知のインヒビターを単独投与すると、効果が低減する。
【００１９】
以前に報告された結果は、主に、文献に記載され、また一部は市販されているアラニルアミノペプチダーゼＮおよびジペプチジルペプチダーゼＩＶの公知のインヒビターを単独で用いて、しかし特に、両方の酵素群のインヒビターの組合せによって得られた。
【００２０】
特許文献１１で、プロドラッグとして使用され、生理学的および病理学的条件下でアラニルアミノペプチダーゼＮおよび類似の基質特異性を有する酵素を阻害し、さらにジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび類似の基質特異性を有する酵素も二重で阻害する、有効な薬剤または有効な薬剤の混合物として作用し得る、新規な、大部分が非ペプチド性の低分子量物質が報告された。プロドラッグの変換は、好ましくは細胞性のチオール類（−ＳＨ−基を持つ化合物）による、−Ｓ−Ｓ−または−Ｓｅ−Ｓｅ−架橋の還元によって行なわれる。
【００２１】
特許文献１２で、医薬用途のための別の新規な多機能性ペプチダーゼインヒビター群が報告された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】欧州特許出願第１０１５６８０５．３号（２０１０年３月１７日出願）
【特許文献２】国際特許公開第ＷＯ０１／８９，５６９号
【特許文献３】国際特許公開第ＷＯ０２／０５３，１７０号
【特許文献４】国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ０３／０７，１９９号明細書
【特許文献５】国際特許公開第ＷＯ０２／０５３，１６９号
【特許文献６】独国特許出願第１０３３７０７４．９号明細書
【特許文献７】独国特許出願第１０３３０８４２．３号明細書
【特許文献８】国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ０３／０２，３５６号
【特許文献９】独国特許出願第１０１０２３９２．８号
【特許文献１０】独国特許出願第１０２００６７０３９４２号
【特許文献１１】ＥＰ−Ａ  １９４８６２７（ＷＯ−Ａ  ２００７／０５７，１２８）
【特許文献１２】欧州特許出願第０９１６９２６９．９号（２００９年９月２日出願）
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】T. Chen et al.：Adv. Exp. Med. Biol. 524, 79, 2003
【非特許文献２】J. S. Duke-Cohan et al.：J. Immunol. 156, 1714, 1996
【非特許文献３】K. Ito et al., 2006, J. Biol. Chem. 281, 33664-33676
【非特許文献４】A. J. Barrett et al.： Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press, 1998
【非特許文献５】M. Komodo et al.：Bioorg. and Med. Chem. 9, 121, 2001
【非特許文献６】H. B. Rasmussen et al., 2003, Nat. Struct. Biol. 10, 3-5
【非特許文献７】U. Lendeckel et al.：Intern. J. Mol. Med. 4, 17, 1999
【非特許文献８】T. Kahne et al.：Intern. J. Mol. Med. 4, 3, 1999
【非特許文献９】I. De Meester et al.：Advanc. Exp. Med. Biol. 524, 3, 2002
【非特許文献１０】D. P. Kontoyiannis et al.：Lancet 361, 1558, 2003
【非特許文献１１】D. M. Evans：Drugs 5, 577, 2002
【非特許文献１２】M.-C.Fournie-Zaluski and B. P. Roques: in J. Langner and S. Ansorge "Ectopeptidases", Kluwer Academic/Plenum Publishers, p.51, 2002
【非特許文献１３】S. Ansorge et al., 2009, Clin. Chem. Lab. Med. 47, 253-261
【非特許文献１４】P. Anderson and E. Gonzalez-Rey, 2010, Mol. Cell. Biol. 30, 2537-2551
【非特許文献１５】E. Gonzalez-Rey et al., 2007, Ann. Rheum. Dis. 66, 70-76
【非特許文献１６】J. Holler et al., 2008, J. Immunol. 181, 6909-6912
【非特許文献１７】J.-R. Zhou et al., 2008, Neurosci. Bull. 24, 155-159
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明の目的は、新規な化合物を提供することにあった。
本発明の別の目的は、上記の２つのペプチダーゼ群、すなわち、（ｉａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）および（ｉｂ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）と類似の酵素作用（「ＤＰＩＶ類似酵素作用」）を有するペプチダーゼならびに／または（ｉｉａ）アラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および（ｉｉｂ）アラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）と類似の酵素作用（「ＡＰＮ類似酵素作用」）を有するペプチダーゼ、に対するデュアルインヒビターとして好適である新規な化合物を提供することにあった。
【００２５】
本発明のさらなる目的は、医療分野での使用に好適である新規な化合物を提供することにあった。
【００２６】
さらに、本発明の目的は、過度の免疫応答を示し、炎症の発生を伴う疾患、神経疾患、脳損傷を引き起こす疾患、腫瘍疾患、皮膚病、１型糖尿病およびＳＡＲＳの予防ならびに治療のための使用に好適である新規な化合物を提供することにあった。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
驚くべきことに、エクトペプチダーゼを阻害する研究において出願人により見出された新規な物質は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶおよびアラニルアミノペプチダーゼＮを特異的に阻害することが可能なため、１つの物質で両方のペプチダーゼ群の協調（「デュアル」）阻害の能力を組み合わせることができることが見出された。当然ながら、本発明の新規な物質は、該ペプチダーゼ、すなわち、（ｉａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）および（ｉｂ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）と類似の酵素作用（「ＤＰＩＶ類似酵素作用」）を有するペプチダーゼまたは（ｉｉａ）アラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および（ｉｉｂ）アラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）と類似の酵素作用（「ＡＰＮ類似酵素作用」）を有するペプチダーゼのうち１つだけを阻害してもよい。
【００２８】
さらに、本発明によって、驚くべきことに、上記の新規な化合物は、これらのペプチダーゼの活性部位と相互作用するのみならず、これらのペプチダーゼの中心孔結合部位とも同様に、または代替的に、相互作用することが可能であることが見出された。ＤＰＩＶについて示したように、細胞の膜の反対に位置する中心孔アクセスの前房にあるこの結合部位は、酵素の活性部位への基質アクセスを援助する。この部位を占有すると、活性部位への基質のアクセスが立体的に阻止され、細胞酵素の機能が阻害される。この結合部位は、細胞性のＤＰＩＶの自動立体調節を媒介し、生育調節およびサイトカイン産生のような細胞機能を調節するために最も決定的な標的部位である［特許文献１］。
【００２９】
一方で、アラニルアミノペプチダーゼＮについても同様のメカニズムが発見された。該当データは、大腸菌由来ＡＰＮの結晶構造に基づく［非特許文献３］。
【００３０】
ＩＣ５０値などの阻害定数により定義されるＡＰＮおよびＤＰＩＶの「古典的な」インヒビターとは対照的に［詳細には、上述の特許出願を参照］、本明細書に記載される細胞性のペプチダーゼの中心孔結合部位と相互作用するインヒビター／リガンドは、主としてドッキングアプローチによって特徴付けられることを言及しておかなければならない。これらの特徴のためのルーチンな酵素アッセイは、未だ利用可能ではない。したがって、これらの特性は、リガンドとＤＰＩＶまたはＡＰＮそれぞれの中心孔結合部位との間の相互作用の自由エネルギー（−ｋｃａｌ／モル）によって主に定義される。
【００３１】
ＤＰＩＶおよびＡＰＮの立体阻害を図示する目的で、酵素阻害の効力も活性部位との相互作用も有さないインヒビター物質について、両方の酵素における中心孔経路の阻止を図２に例示的に示す。両方の例において、それぞれの酵素の強力なインヒビター、すなわち、ＤＰＩＶの場合はシタグリプチン、ＡＰＮの場合はベスタチンによって、中心孔結合部位が占有されている。
【００３２】
さらに、驚くべきことに、該新規な化学物質は、過度の免疫応答を伴う疾患（自己免疫疾患、アレルギーおよび移植片拒絶反応、敗血症）、動脈硬化症を含む他の慢性炎症性疾患、神経疾患、脳損傷（とりわけ多発性硬化症、アルツハイマー病およびパーキンソン病）、皮膚病（とりわけざ瘡および乾癬）、腫瘍疾患、特定のウイルス感染（とりわけＳＡＲＳ）および１型糖尿病の予防ならびに治療のために用いられてよいが、それらの予防ならびに治療のための他の物質の出発原料として用いてもよいことが、本発明により見出された。
【００３３】
これらの新たな化学成分であるペプチダーゼインヒビター／リガンドの、さまざまな炎症性疾患および腫瘍疾患の予防ならびに／または治療における使用の論拠を以下に示す。
【００３４】
炎症性疾患：
炎症性疾患はすべて、物理的、生物学的、または化学的な攻撃に対する免疫系の活性化を特徴とする。免疫応答の第１工程は、生来のままで、抗原に対して非特異的である。この後に、抗原特異的で適応性のある免疫応答が起こる。慢性炎症においても、免疫応答が、非特異的相互作用を排除しない外界由来のまたは自身の体由来のいずれかの抗原に特異的であることは、よく受入れられている。顆粒球およびマクロファ−ジのような非特異的細胞の活性化による非特異的応答に加えて、抗原特異的ＴおよびＢリンパ球は、特定の免疫応答の主な細胞性の手段である。決定的なプロセスは、十分な免疫応答のための十分に高い細胞ポテンシャルを達成するための、抗原特異的ＴおよびＢリンパ球の活性化およびクローン性繁殖／増殖である。後者の後に、炎症性サイトカイン産生が起き、最後に抗炎症性サイトカイン産生が起きて、このプロセスが終結する。
【００３５】
慢性炎症性疾患の場合には、終結が適切に働かない。これが、免疫細胞の永久増殖および炎症性サイトカインの持続的産生につながり、その後、これらの病原性免疫細胞による関連細胞および関連組織の破壊が起きる。
【００３６】
免疫系の活性化は、いわゆる「活性化マーカー」として特徴付けられるＡＰＮ／ＣＤ１３およびＤＰＩＶ／ＣＤ２６の発現のアップレギュレーションを伴うことが周知であることは特筆すべきである。
【００３７】
最も一般的な慢性炎症性疾患として以下が挙げられる。
・多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、乾癬、パーキンソン病および慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患群（百近いこれら疾患の一部の目立った例を挙げる）；
・気管支喘息および枯草熱などのアレルギー群；
・同種移植の拒絶反応；および
・アルツハイマー病および糖尿病などの他の（未だ完全には解明されていない）炎症性疾患。
【００３８】
共通のメカニズムがすべての炎症性疾患の原因となるため、これらの作用に対抗する、または処置するための最も強力な方法の一つは、活性化リンパ球の増殖を抑制し、炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−２、ＩＬ−１７、ＩＬ−４）の産生を阻害するとともに、抗炎症性サイトカイン（例えばＴＧＦ−β１、Ｉｌ−１０、ＮＰＹ、Ｉｌ−１６）の産生を誘発することであることが、現在よく受入れられている。リンパ球生育の抑制を介して作用する医薬において広く受入れられている免疫抑制性物質は、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびラパマイシンである。３つの化合物すべてが、イムノフィリンとして知られる細胞内タンパク質のファミリーの一種に結合し、リンパ球のクローン性繁殖に重要であるシグナル経路に干渉する複合体を形成することによって、それらの薬学的作用を及ぼす［Immunobiology, 2001, C. Janaway et al, “Immunobiology”, Garland Publishing, Churchill Livingstone, p565-566］。
【００３９】
ＤＰＩＶおよびＡＰＮのインヒビター／リガンドもこれらの要求を満たし、炎症性障害の治療に有望な新規なクラスの物質である［非特許文献１３；非特許文献８；非特許文献７；D. M. T. Yu et al., 2010, FEBS J., 2010, 1-19］。すべてのＤＰＩＶおよびＡＰＮインヒビターは、それらの分子の化学構造が互いに広く多様かつ異なっているとしても、これらのペプチダーゼの活性部位および／または中心孔結合部位と十分な相互作用を示せば、ＤＮＡ合成を抑制し、そのためのこれらの要件を満たすことが可能であるとの証拠が提示された［非特許文献１３；特許文献１］。
【００４０】
腫瘍疾患： 
腫瘍は、制御不能な細胞生育およびＤＮＡ合成ならびに、過剰に活性化された血管新生、すなわち、腫瘍細胞の生育のための栄養を供給するのに必要な小脈管の発生を特徴とする。
【００４１】
ほとんどの腫瘍細胞は、ＤＰＩＶまたは／およびＡＰＮをその表面で発現する。ＤＰＩＶおよびＡＰＮのインヒビター／リガンドが、腫瘍細胞のＤＮＡ合成を抑制することができることは特筆すべきである［D. M. T. Yu et al., 2010, FEBS J. 2010, 1-19； N. Petrovic et al., 2004, in: N. Hooper and U. Lendeckel, "Aminopeptidases in biology and diseases", Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York, p.179-200］。特に、ＡＰＮのインヒビターは、血管形成の強いアンタゴニストであることが示された［R. Pasqualini et al., 2000, Cancer Res. 60, 722-727；R. Rangel et al., 2007, Proc. Nat. Acad. Sci. 104, 4588-4593；N. Petrovic et al., 2004, in: N. Hooper and U. Lendeckel, "Aminopeptidases in biology and diseases", Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York, p.179-200］。
【００４２】
したがって、ＤＰＩＶおよびＡＰＮのインヒビター／リガンドは、それぞれのインヒビターまたはリガンドとこれらのペプチダーゼの活性部位および／または中心孔結合部位それぞれとの相互作用を介して、腫瘍細胞のＤＮＡ合成、血管形成および転移を抑制する点において、腫瘍と戦う主な要件を満たしている。驚くべきことに、この能力は、インヒビター／リガンド分子の特定の分子構造から独立していることが見出された。
【００４３】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４４】
【化１】
2012031170.tif 000002
【００４５】
上記一般式（Ｉ）中の残基Ｂ、Ｅ、ＣおよびＹの意味を以下に詳細に特定および説明する。
【００４６】
特別に明示するか構造式から明らかでない限り、関連する実施形態のすべての可能な立体異性体が許容される。
【００４７】
一般式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態は、請求項２（表１）から得られる。
上記一般式（Ｉ）の化合物は、単一の化合物または化合物群について、以下に例示的に詳細に説明される有機化学の一般的に公知の合成方法によって合成することができる。この合成方法は、有機合成の分野の当業者には周知である。これらの方法は特に、目標化合物を高収率、高純度で得られるとして一般的に公知である。また、これらの公知の合成方法に従って得られる化合物の純度は、十分であるだけでなく、この化合物の医学的な適用における使用、特に、この化合物を１つ、またはこの化合物を２つもしくはそれ以上投与する必要性のある患者に投与する際における使用に、具体的に好適であることも公知である。
【００４８】
本発明はまた、上記一般式（Ｉ）の、以下に詳細に説明される医薬に用いられるための化合物のうち少なくとも１つに関する。
【００４９】
本発明はまた、医薬用途のための、上述の一般式（Ｉ）の、以下に詳細に記載される化合物のうち少なくとも１つに関し、上記医薬用途は、動脈硬化症、神経疾患、脳損傷、皮膚病、腫瘍疾患、ウイルスによる疾患、および１型糖尿病を含む過剰な免疫応答および炎症発生を伴う疾患の予防ならびに治療のためのものである。
【００５０】
本発明はまた、請求項１および２のうち１つに記載されかつ下記の詳細な説明に記載の一般式（Ｉ）の化合物のうち少なくとも１つを含有し、随意に１つ以上の医薬または化粧料として有効な化合物と組合され、さらに随意に１つ以上の医薬または化粧料として許容されるキャリア、補助化合物および／またはアジュバントと組合される、医薬または化粧料製剤に関する。
【００５１】
本発明はまた、請求項１および２のうち１つに記載されかつ以下に詳細に説明される一般式（Ｉ）の化合物のうち少なくとも１つを含有する、医薬用途のための医薬製剤に関する。
【００５２】
さらに、本発明は、請求項１および２のうち１つに記載されかつ以下に詳細に説明される一般式（Ｉ）の化合物のうち少なくとも１つを含有する医薬用途のための医薬製剤であって、上記医薬用途は、動脈硬化症、神経疾患、脳損傷、皮膚病、腫瘍疾患、ウイルスによる疾患、および１型糖尿病を含む過剰な免疫応答および炎症発生を伴う疾患の予防ならびに治療のためのものである、医薬製剤に関する。
【００５３】
最後に、本発明はまた、上記一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の化粧用途のための使用に関する。
【００５４】
以下に本発明を詳細に説明する。この説明においては、本発明の好ましい実施形態に言及し、好ましい実施形態は、例示的に、本発明をそのより十分な理解のために説明し、かつ、現在知られている発明の最良の形態をも説明する。しかし、本発明は、その十分な理解のために提供される例に制限されない。
【００５５】
本発明による新たな化合物は、一般式（１）を有する。
【００５６】
【化２】
2012031170.tif 000003
【００５７】
［式中、残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なってもよく、−Ｈ；−ハロゲン（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）；１〜２５個の炭素原子を有するアルキル｛該アルキルは、直鎖もしくは分枝鎖、飽和または１つ、２つもしくはそれ以上不飽和（−Ｃ＝Ｃ−二重結合および／もしくは−Ｃ≡Ｃ−三重結合）であるか、または非置換であるか、もしくは残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／もしくはＲ４のいずれかで置換されていてもよく、および／または割り込まれていないか、もしくは残基−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、＞Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−、＞Ｃ（＝Ｓ）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５−、−ＮＨＣ（＝Ｓ）−、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｓ）−、−ＰＨ−、−ＰＲ５−、＞Ｐ（＝Ｏ）Ｈ２、＞Ｐ（＝Ｏ）Ｈ、＞Ｐ（＝Ｏ）Ｒ５、＞Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）、＞Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ５のいずれかで割り込まれていてもよい。｝；３〜９環構成原子を有するシクロアルキル｛該シクロアルキルは、飽和または１つ、２つもしくはそれ以上不飽和（−Ｃ＝Ｃ−二重結合および／もしくは−Ｃ≡Ｃ−三重結合）であるか、または非置換であるか、もしくは残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／もしくはＲ４のいずれかで置換されていてもよく、および／または−Ｏ−、非置換もしくはアルキル置換された−Ｎ＜、−Ｓ−および−Ｐ＜からなる群から選択されてもよい１つもしくはいくつかのヘテロ原子を環構造内に含んでいてもよい。｝；３〜９環構成原子を有するアリール｛該アリールは、非置換であるか、もしくは残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／もしくはＲ４のいずれかで置換されていてもよく、および／または−Ｏ−、非置換もしくはアルキル置換された−Ｎ＜、−Ｓ−および−Ｐ＜からなる群から選択されてもよい１つもしくはいくつかのヘテロ原子を環構造内に含んでもよい。｝；｛該シクロアルキルおよび／もしくは該アリール基は、非縮合環系であるか、またはシクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環もしくはヘテロアリール環から選択される１つ、２つ、もしくはそれ以上の縮合環を含む環系を構成してもよい。｝；−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨＯＨ）、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ５ＯＨ）、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ５ＯＲ６）、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ５、−ＰＨ２、−ＰＨＲ５、−ＰＲ５Ｒ６、−Ｐ（＝Ｏ）Ｈ２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ５Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ５Ｒ６、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ５ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ５ＯＲ６からなる群から独立して選択される；
式中、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なってもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４により上記に定義される残基の群から選択されてもよい；
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＮＲ７−から選択される基を表してもよい（式中、Ｒ７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４により上記に定義される残基の群から選択されてもよい。）；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ８−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−および−ＣＲ８Ｒ９−から選択される群を表してもよい（式中、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なってもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４により上記に定義される残基の群から選択されてもよい。）；
Ｂは、一般式（ＩＩ）を有する基を表してもよい：
【００５８】
【化３】
2012031170.tif 000004
【００５９】
式中、Ｃｙ１は、３〜９環構成原子を有する（縮合系の場合、各部分環ごとに３〜９環構成原子を有する）縮合もしくは非縮合の、芳香族もしくは非芳香族の単素環系または複素環系｛該単素環系または複素環系は、非芳香族基である場合、飽和または１つ、２つもしくはそれ以上不飽和（−Ｃ＝Ｃ−二重結合および／もしくは−Ｃ≡Ｃ−三重結合）であってもよい。｝を表してもよく、またＣｙ１は、非置換であるか、または残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／もしくはＲ４のいずれかで置換されていてもよく、および／または−Ｏ−、非置換もしくはアルキル置換された−Ｎ＜、−Ｓ−および−Ｐ＜からなる群から選択されてもよい１つもしくはいくつかのヘテロ原子を環構造内に含んでもよく、またはＣｙ１は、３〜９環構成原子を有する（縮合系の場合、各部分環ごとに３〜９環構成原子を有する）アリール｛該アリールは、非置換であるか、もしくは残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／もしくはＲ４のいずれかで置換されていてもよく、および／または−Ｏ−、非置換もしくはアルキル置換された−Ｎ＜、−Ｓ−および−Ｐ＜からなる群から選択されてもよい１つもしくはいくつかのヘテロ原子を環構造内に含んでもよい。該シクロアルキルおよび／もしくは該アリール基は、非縮合環系であるか、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環から選択される１つ、２つもしくはそれ以上の縮合環を含む環系を構成してもよい｝で置換されていてもよい；
Ｘは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ１０−、−ＣＲ１０Ｒ１１−、＞Ｃ（＝Ｏ）、＞Ｃ（＝Ｓ）、＞Ｃ（＝ＮＨ）、＞Ｃ（＝ＮＲ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）−、または−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｓ）−を表してもよい（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なってもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４により上記に定義される残基の群から選択されてもよい。）；
ｋおよびｌは、同一または異なってもよく、ゼロ（０）を表してもよくまたは１〜５の範囲の整数であってもよい；
Ｃは、一般式（ＩＩＩ）を有する基を表してもよい：
【００６０】
【化４】
2012031170.tif 000005
【００６１】
式中、ｍは、同一または異なってもよく、ゼロ（０）を表してもよく、または１〜５の範囲の整数であってもよい；
配列Ａ−Ｌ１−Ｊ−Ｌ２は、全体として単結合であってもよく、または
Ａは、存在しないか、上記にＲ１について定義される残基からなる群から選択されてもよく（ただし、炭素鎖は、１〜１０個の炭素原子を有してもよい。）；および
Ｊは、存在しないか、または１〜１０個の炭素原子を有するアルキレン｛該アルキレンは、直鎖または分枝鎖、飽和または１つ、２つもしくはそれ以上不飽和（−Ｃ＝Ｃ−二重結合および／もしくは−Ｃ≡Ｃ−三重結合）であるか、または非置換であるか、もしくは残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／もしくはＲ４のいずれかで置換されていてもよく、および／または割り込まれていないか、もしくは残基−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、＞Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−、＞Ｃ（＝Ｓ）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５−、−ＮＨＣ（＝Ｓ）−、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−、−ＰＨ−、−ＰＲ５−、＞Ｐ（＝Ｏ）Ｈ２、＞Ｐ（＝Ｏ）Ｈ、＞Ｐ（＝Ｏ）Ｒ５、＞Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）、＞Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ５のいずれかで割り込まれていてもよい。｝；３〜９環構成原子を有するシクロアルキレン｛該シクロアルキレンは、飽和または１つ、２つもしくはそれ以上不飽和（−Ｃ＝Ｃ−二重結合および／もしくは−Ｃ≡Ｃ−三重結合）であるか、または非置換であるか、もしくは残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／もしくはＲ４のいずれかで置換されていてもよく、および／または−Ｏ−、非置換もしくはアルキル置換された−Ｎ＜、−Ｓ−および−Ｐ＜からなる群から選択されてもよい１つもしくはいくつかのヘテロ原子を環構造内に含んでいてもよい。｝；３〜９環構成原子を有するアリーレン｛該アリーレンは、非置換であるか、もしくは残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／もしくはＲ４のいずれかで置換されていてもよく、および／または−Ｏ−、非置換もしくはアルキル置換された−Ｎ＜、−Ｓ−および−Ｐ＜からなる群から選択されてもよい１つもしくはいくつかのヘテロ原子を環構造内に含んでいてもよい。｝；｛該シクロアルキレン基および／もしくは該アリーレン基は、非縮合環系であるか、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環から選択される１つ、２つ、もしくはそれ以上の縮合環を含む環系を構成してもよい。｝；−ＮＨ−、−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ５−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨＯ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＮＲ５Ｏ）−、−ＰＨ−、−ＰＲ５−、−Ｐ（＝Ｏ）Ｈ−、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ５−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ５−（式中、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なってもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４により上記に定義される残基の群から選択されてもよい。）からなる群から選択されてもよく；
Ｌ１およびＬ２は、同一または異なってもよく、単結合を表すか、または−ＣＨ２−、−Ｏ−、＞Ｃ＝Ｏ、−ＮＨ−、−ＮＲ１２−、−Ｓ−、＞Ｃ＝Ｓ、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１４−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１４−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−ＮＲ１４−（式中、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なってもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４により上記に定義される残基の群から選択されてもよい。）からなる群から各々独立して選択される基を表してもよい；
Ｄは、構造（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のいずれかを表す：
【００６２】
【化５】
2012031170.tif 000006
【００６３】
式中、Ｃｙ２は、単素環または複素環の非芳香族または芳香族の非縮合または１もしくは２環縮合して環化した構造要素であり、構造の残りに直接結合する｛該構造要素は、複素芳香族残基の場合、環構成原子として基−Ｎ＝、−ＮＨ−、−ＮＲ１−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｐ＝、−ＰＨ−、−ＰＲ１５−、−Ｐ（＝Ｏ）−、−ＯＰ（＝Ｏ）−および−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−を含有してもよく、そのＣｙ２の炭素またはヘテロ原子原子団は、それぞれ構造ユニットであるＣ（ＩＶａ）および＝Ａ２（ＩＶｂ）への接続単位であってもよい。また、非芳香族基Ｃｙ２の場合、Ｃｙ２を構成する環構造は、飽和であってもよく、部分的に不飽和であってもよく、非置換であるか、または脂環式残基および芳香族残基の置換基として上記に定義された置換基のいずれかにより、任意の化学的に可能な位置で１つ、２つもしくはそれ以上置換されていてもよく、またＣｙ２は、３〜９環構成原子（縮合系の場合、各部分環ごとに３〜９環構成原子）を含んでもよい。｝；
Ａ２は、＝Ｃ、＝ＣＨ、＝ＣＲ１６、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１６−から選択される基を表してもよい（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なってもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４により上記に定義される残基の群から選択されてもよい。）。］
上記一般式（Ｉ）の新規な化合物は、上記一般式（Ｉ）により表される中性分子として、存在することができ、合成することができ、またはいかなる分野において、特に医療分野において使用することができる。代替的には、一般式（Ｉ）の新規な化合物は、生理学上もしくは医薬上許容される無機もしくは有機酸との酸付加塩として、存在することができ、合成することができ、またはいかなる分野において、特に医療分野において使用することができる。この本発明の一般式（Ｉ）の化合物の酸付加塩のための酸は、具体的には制限されないが、塩酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、コハク酸、ギ酸および／またはクエン酸からなる群から好適に選択され、それにより、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、ギ酸塩および／またはクエン酸塩から選択される一般式（Ｉ）の化合物の酸付加塩が得られる。
【００６４】
驚くべきことに、上記式（Ｉ）の化合物そのものが、以下に詳細に述べる酵素に対して阻害作用を有することが見出された。さらに、上記の化合物は、定義された条件下で他の化合物へと反応するため、このような他の化合物の前駆体でもある。これらの他の化合物はさらに、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）酵素および類似酵素作用を有するペプチダーゼのインヒビター／リガンドでもあり、また、アラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）酵素および類似酵素作用を有するペプチダーゼのインヒビター／リガンドでもある。
【００６５】
本明細書および請求項、たとえば請求項１５または１７で用いられる「含む／含有する（comprise）」という用語は、（ｉ）本発明の上記の組成物が一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含んでもよく、もしくは（ｉｉ）本発明の上記の組成物が一般式（Ｉ）の化合物の２つもしくはそれ以上を含んでもよく、または（ｉｉｉ）さらなる成分（以下により具体的に定義する）が組成物に含まれてもよいという意味を有する。
【００６６】
しかし、本明細書および請求項で用いられる「含む／含有する」という用語は、本発明の組成物が、随意に本発明の目的を達成するために当業者がこの組成物に包含させてもよい任意の必要な成分とともに、主として（ｉ）一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物からなるか、または主として（ｉｉ）一般式（Ｉ）の化合物の２つもしくはそれ以上からなる場合を包含してもよい。または、「含む／含有する」という用語は、本発明の組成物が、随意に本発明の目的を達成するために当業者がこのような組成物に包含させてもよい任意の必要な成分とともに、排他的に（ｉ）一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物からなるか、または排他的に（ｉｉ）一般式（Ｉ）の２つ以上の化合物からなる場合をも包含してもよい。
【００６７】
言い換えれば、本明細書および請求項において、「含む／含有する（comprise）」または「含む／含有する（comprises）」または「含んでいる／含有している（comprising）」という用語は、要素の網羅的な、または代替的には、非網羅的な列挙を記載する意味を有してもよい。
【００６８】
「ジペプチジルペプチダーゼＩＶ」（ＤＰＩＶ，ＣＤ２６，ＥＣ  ３．４．１４．５）という用語を使用して、以下の説明および請求項では、ペプチドのＮ末端から２番目の位置で、プロリンの後、また、程度は低いがアラニンの後、さらに、制限付きでセリン、トレオニン、バリンおよびグリシンのような他のアミノ酸それぞれの後で、ペプチド結合の加水分解を特異的に触媒するセリンプロテアーゼが認識される。
【００６９】
「ジペプチジルペプチダーゼＩＶと類似の酵素作用を有するペプチダーゼ」という用語を使用して、本説明および請求項では、Ｎ末端から２番目の位置でプロリンまたはアラニン後でのペプチドの加水分解を特異的に触媒するペプチダーゼが認識される。ジペプチジルペプチダーゼＩＶと類似の酵素作用を有するペプチダーゼの例としては、本発明をこれらに制限することなく、ＤＰＩＩ、ＤＰ８、ＤＰ９、ＦＡＰ／セプラーゼ［T. Chenら，上掲］およびアトラクチン（マハゴニータンパク質）［J. S. Duke-Cohanら，上掲］が挙げられる。
【００７０】
「アラニルアミノペプチダーゼＮ」（ＡＰＮ，ＣＤ１３，ＥＣ  ３．４．１１．２）という用語を使用して、本説明および請求項では、金属（亜鉛）依存的に働き、ペプチドのＮ末端アミノ酸、好ましくはＮ末端のアラニンの後でペプチド結合の加水分解を特異的に触媒するプロテアーゼが認識される。
【００７１】
「アラニルアミノペプチダーゼＮと類似の酵素作用を有するペプチダーゼ」という用語を使用して、本説明および請求項では、ＡＰＮのように、金属依存的に働き、ペプチドのＮ末端アミノ酸、好ましくはＮ末端のアラニンの後でペプチド結合の加水分解を特異的に触媒するペプチダーゼが認識される。アラニルアミノペプチダーゼＮと類似の酵素作用を有するペプチダーゼの例としては、本発明をこれらに制限することなく、細胞質可溶性アラニルアミノペプチダーゼ（ＥＣ  ３．４．１１．１４，ピューロマイシン感受性アミノペプチダーゼ，アミノペプチダーゼＰＳ，エンケファリン分解アミノペプチダーゼ）［A. J. Barretら，上掲］が挙げられる。
【００７２】
「インヒビター」および「リガンド」という用語を使用して、本説明および請求項では、合成上の修飾を施した天然由来、合成由来または天然由来のこのような化合物であって、酵素または酵素群への調節作用、特に阻害作用を有するものとして認識される。このような調節作用、特に阻害作用は、主にまたは部分的に、酵素または酵素群の中心孔結合部位における作用であってもよい。
【００７３】
このことは、前駆体自体が、定義される薬学的作用（例えば、阻害作用）を有する薬に転換される前に、薬学的作用を発揮する（たとえば、上述の酵素２つのうち１つまたは両方を阻害する）ことができることを除外するものではない。
【００７４】
「アルキル残基」という用語を使用して、本説明および請求項では、単結合により互いに結合した炭素原子からなり、水素原子が炭素原子に結合した一価の直鎖（「非分枝鎖」）または分枝鎖の残基が認識される。したがって、アルキル残基は、本発明に従うと、一価の飽和炭化水素残基である。好ましくは、一般式（１）の化合物中のアルキル残基は、１〜１８個の炭素原子を含み、よって、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル残基、ならびに、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルおよびオクタデシル残基の多数の異なる直鎖および分枝鎖の異性体から選択される。特に好ましいのは、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル残基である。１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル残基がより一層好ましい。本明細書および請求項において、１〜６個の炭素原子を有するアルキル残基を「低級アルキル」残基と呼ぶことも時々ある。最も好ましいアルキル残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル残基である。
【００７５】
したがって、本明細書および請求項では、「アルケニル残基」および「アルキニル残基」という用語は、任意ではあるが分子内の定義された位置でそれぞれ単結合および少なくとも１つの二重結合または三重結合によって互いに結合した炭素原子からなり、水素原子が炭素原子の残りの結合に結合した、少なくとも２個の炭素原子であって最大１８個の炭素原子を有する一価の直鎖（「非分枝鎖」）または分枝鎖の残基が認識される。好ましくは、一般式（１）の化合物中のアルケニル残基またはアルキニル残基は、２〜１８個の炭素原子を含み、よってエテニル／エチニル、ｎ−プロペニル／プロピニル、ｉ−プロペニル／プロピニル残基、ならびに、ブテニル／ブチニル、ペンテニル／ペンチニル、ヘキセニル／ヘキシニル、ヘプテニル／ヘプチニル、オクテニル／オクチニル、ノネニル／ノニニル、デセニル／デシニル、ウンデセニル／ウンデシニル、ドデセニル／ドデシニル、トリデセニル／トリデシニル、テトラデセニル／テトラデシニル、ペンタデシニル／ペンタデシニル、ヘキサデセニル／ヘキサデシニル、ヘプタデセニル／ヘプタデシニルおよびオクタデセニル／オクタデシニル残基の多数の異なる直鎖および分枝鎖の異性体から選択される。特に好ましいのは、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルケニル／アルキニル残基である。１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルケニル／アルキニル残基がより一層好ましい。本明細書および請求項において、１〜６個の炭素原子を有するアルケニル／アルキニル残基を「低級アルケニル」または「低級アルキニル」残基と呼ぶことも時々ある。最も好ましいアルケニル／アルキニル残基は、エテニル、ビニル、エチニル、ｎ−プロペニル、アリル、ｎ−プロピニル、ｉ−プロペニル、ｉ−プロピニル、ｎ−ブテニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブテニル、ｉ−ブチニル、ｓｅｃ−ブテニル、ｓｅｃ−ブチニル、ｔｅｒｔ−ブテニルおよびｔｅｒｔ−ブチニル残基である。本発明に従うアルケニルおよびアルキニル残基は、１つよりも多くの多重Ｃ−Ｃ結合もまた含有してよい。このような多重Ｃ−Ｃ結合は、孤立Ｃ−Ｃ多重結合（すなわち、１つより多くのＣ−Ｃ単結合が２つのＣ−Ｃ多重結合間にある）であっても、共役Ｃ−Ｃ多重結合であってもよい。共役Ｃ−Ｃ多重結合の一般的な例は、１，３−ブタジエン−３−イル残基に見出される。しかし、炭素−炭素多重結合を含有する残基は、上記に具体的に述べた残基に制限されない。
【００７６】
本説明および請求項では、「アルキレン残基」という用語は、単結合によって互いに結合した炭素原子からなり、水素原子が別の炭素原子に結合していない炭素原子の残りの結合に結合した、二価の直鎖（「非分枝鎖」）または分枝鎖の残基として認識される。したがって、アルキレン残基は、本発明に従うと、二価の飽和炭化水素残基である。好ましくは、一般式（１）および（２）の化合物中のアルキレン残基は、１〜１８個の炭素原子を含み、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、２，２−プロピレン、１，２−プロピレン残基、ならびに、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデシレン、ドデシレン、トリデシレン、テトラデシレン、ペンタデシレン、ヘキサデシレン、ヘプタデシレンおよびオクタデシレン残基の多数の異なる直鎖および分枝鎖の異性体から選択される。特に好ましいのは、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキレン残基である。１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキレン残基がより好ましい。本明細書および請求項において、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン残基を「低級アルキレン」残基と呼ぶことも時々ある。最も好ましいのは、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、２，２−プロピレン、１，２−プロピレン残基および多数の異なるブチレンの位置異性体である。
【００７７】
本発明に従うと、一般式（１）の化合物の一部であってもよいアルキル残基および／またはアルキレン残基において、炭素原子鎖は、Ｏ原子、Ｎ原子、Ｓ原子またはＰ原子によって割り込まれてもよい。よって、鎖の途中に、１つ以上の−ＣＨ２−基の代わりに、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−および−Ｐ−の基の１つ以上の基が存在してもよい一方で、通常、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−および／または−Ｐ−の基のうち２つは鎖中で互いに連続しない。上記の１つ以上の−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−または−Ｐ−の基は、分子中の任意の位置に挿入され得る。好ましくは、ある種のヘテロ基が存在する場合、分子中にその種の基が存在する。
【００７８】
さらに別の実施形態の一般式（１）の化合物においては、本発明に従うと、直鎖および分枝鎖のアルキル残基またはアルキレン残基は、１つ以上の置換基、好ましくは１つの置換基で置換されていてもよい。より一層好ましくは、置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４について上記に定義される残基から選択される。置換基は、炭素原子で形成される主鎖の任意の位置に位置することができ、好ましくは、発明をこれに制限することなく、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のようなハロゲン原子、特に好ましくは、塩素および臭素、各々が１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、特に好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、アルキル残基中に１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、好ましくはアルキル残基中に１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、非置換アミノ基、または互いに独立した１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、を含有する１または２つのアルキル残基で置換されたアミノ基、カルボニル基およびカルボキシル基からなる群から選ぶことができる。後者はまた、アルキル残基に１〜６個の炭素原子を有するアルコールとのエステルまたは塩の形態でも存在し得るものであり、よって、「カルボキシル基」という用語には、一般構造−ＣＯＯ−Ｍ＋（Ｍ＝アルカリ金属原子などの一価の金属原子、またはアルカリ土類金属原子のような二価の金属原子の１／２当量など、多価金属原子の一致する当量）を有する基、または一般構造−ＣＯＯＲｘ（Ｒｘ＝１〜６個の炭素原子を有するアルキル基）を有する基を包む。置換するアルキル基は、上記に詳細に述べられたアルキル基から選択され、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基が特に好ましい。
【００７９】
アルコキシ基は、炭素原子で形成される主鎖にＯ原子を介して結合する、上記に定義した意味でのアルキル基である。これらは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ残基からなる群から選択される。
【００８０】
アミノ基は、一般構造−ＮＲｘＲｙの基［式中、残基ＲｘおよびＲｙは互いに独立して、水素または１〜６個の炭素原子、特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基（上述した定義に従う）を示し、残基ＲｘとＲｙとは互いに同一であっても異なっていてもよい。］である。置換基として特に好ましいこのようなアミノ基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）および−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２である。「アミノ基」という用語はまた、有機酸または無機酸との塩形成（たとえば、構造ＲｘＲｙＲｚＮ＋Ｑ−の残基［式中、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは同一であっても異なっていてもよく、好ましくは同一であり、ＲｘおよびＲｙは上記で定義した意味を有してもよく、該残基のうち少なくとも１つが有機酸または無機酸との四級化からの水素であり、Ｑは有機酸または無機酸の酸からの酸残基である。］）による、またはこれに制限されないが、ハロゲン化アルキルなど当該分野の当業者に公知の好適な四級化試薬との塩形成による、第四級アンモニウムイオンとして存在する、上記で定義した構造の基も含有する。
【００８１】
本説明および請求項では、「シクロアルキル」という用語は、閉じた環の形態で互いに結合した−ＣＨ２基の置換または非置換の一価の残基に用いられる。本発明に従うと、上記環は、好ましくは環を形成する３〜８個の原子を含有してもよく、また、炭素原子を排他的に含有する（「炭素環式シクロアルキル残基」）か、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲｘ−［式中、Ｒｘは水素または（上記に定義したような）１〜６個の炭素原子を有するアルキル残基である。］から選択される１個以上のヘテロ原子を含有してもよい（「ヘテロ環式残基」）。ヘテロ原子が環に挿入される場合、上記へテロ原子は、１つよりも多くのヘテロ原子の場合、同一であるか異なることができる。好ましくは、ヘテロ原子が存在する場合、１つのヘテロ原子が環に挿入される。純粋に炭素環式の環で特に好ましいのは、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニル残基である。ヘテロ原子を含有するシクロアルキル残基（「ヘテロ環式残基」）の例としては、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル残基がある。
【００８２】
炭素環式または複素環式のシクロアルキル残基での可能な置換基は、好ましくは、本発明をこれに制限することなく、直鎖アルキル基について上述した置換基の群から選択してもよい。シクロアルキル基に対する特に好ましい置換基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｉ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチルまたは−ｔｅｒｔ−ブチル、−メトキシ、−エトキシ、−ｎ−プロポキシ、−ｉ−プロポキシ、−ｎ−ブトキシ、−ｉ−ブトキシ、−ｓｅｃ−ブトキシおよび−ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）および−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−カルボニルおよび−カルボキシル置換基である。
【００８３】
本説明および請求項では、「シクロアルキレン」という用語は、閉じた環に結合した−ＣＨ２基の置換または非置換の二価の残基に用いられる。本発明に従うと、これらは好ましくは環に３〜８個の原子を含むことができ、排他的に炭素原子からなるか、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲｘ−［式中、Ｒｘは水素または１〜６個の炭素原子を有する（上記に定義したような）アルキル残基である。］から選択される１個以上のヘテロ原子を含むこともできる。純粋に炭素環式の環のうち特に好ましいのは、シクロペンチレン、シクロペンテニレン、シクロペンタジエニレン、シクロヘキシレン、シクロヘキセニレン、シクロヘキサジエニレン、シクロヘプチレン、シクロヘプテニレン、シクロヘプタジエニレンおよびシクロヘプタトリエニレン残基である。また、シクロアルキル残基に関して上記に定義した複素環式基が、基「Ｂ」として二価の残基の形態で一般式（Ｉ）の化合物に現れることができ、特に好ましいのは、１つの基−Ｏ−または−ＮＲｘ−が環に挿入されたこのような環式の二価の残基である。これらの場合、どちらの原子価も環中の任意の炭素原子に局在する。好ましくは、１個のヘテロ原子または２個のヘテロ原子が環に挿入され、このような基の特に好ましい実施形態では、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから二価の残基が誘導される。
【００８４】
これらの炭素環式または複素環式シクロアルキレン残基の可能な置換基は、好ましくは、本発明をこれに制限することなく、直鎖アルキル基について上述した置換基の群から選ぶことができる。シクロアルキレン基での特に好ましい置換基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｉ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチルまたは−ｔｅｒｔ−ブチル、−メトキシ、−エトキシ、−ｎ−プロポキシ、−ｉ−プロポキシ、−ｎ−ブトキシ、−ｉ−ブトキシ、−ｓｅｃ−ブトキシおよび−ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）および−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−カルボニルおよび−カルボキシル置換基である。
【００８５】
「アリール残基」という用語を使用して、本説明および請求項では、非置換であっても置換されていてもよい、芳香族の特徴（環状軌道に非局在化しているπ電子が４ｎ＋２個）を有する環状分子から誘導される一価の炭化水素残基が認識される。このようなアリール残基の環構造は、５員、６員または７員の単環構造か、互いに結合した２つ以上の（「環化した」）環で形成される構造であることができ、環化した環の環員、特にＣ原子の数は同一であるか異なる。少なくとも２つの環が互いに縮合してなる系の場合、ベンゾ縮合環、すなわち、環のうちの少なくとも１つが排他的にＣ原子を含有する６員環芳香族（たとえばフェニル環）である環系が特に好ましい。アリール環の典型的ではあるが非限定的な例としては、シクロペンタジエニル残基（Ｃ５Ｈ５−）（５員アリール環）、フェニル残基（６員アリール環）、シクロヘプタトリエニル残基（Ｃ７Ｈ７＋）（７員アリール環）、ナフチル残基（２つの環化された６員環を含む環系）ならびにアントラセンおよびフェナントレンから誘導される一価の残基（３つの環化された６員環）がある。本発明に従うと、最も好ましいアリール残基は、フェニル残基およびナフチル残基である。
【００８６】
炭素環式アリール残基の可能な置換基は、好ましくは、発明をこれらの置換基に制限することなく、直鎖アルキル基について上述した置換基の群から選ぶことができる。アリール基の特に好ましい置換基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｉ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチルまたは−ｔｅｒｔ−ブチル、−メトキシ、−エトキシ、−ｎ−プロポキシ、−ｉ−プロポキシ、−ｎ−ブトキシ、−ｉ−ブトキシ、−ｓｅｃ−ブトキシおよび−ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）および−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−カルボニルおよび−カルボキシル置換基である。互いに同一または異なってもよいこのような基の１つ以上の置換基は、本発明に従う１個のアリール残基に結合することができる。アリール環（系）での置換位置は、任意に選ぶことができる。
【００８７】
アリール残基の場合と同等の定義が、「アリーレン残基」という用語の定義に関して本説明および請求項に適用される。この点について、任意の２つの炭素原子に挿入することが可能である二価の残基である点を除いて、元素組成、その選択およびその置換基がアリール残基の上述の定義と同等の、二価の残基が認識される。
【００８８】
本説明および請求項では、「ヘテロアリール残基」という用語により、環構造が分子の芳香族の特徴を失わずに、好ましくはＯ、ＮまたはＳの群からの１個以上のヘテロ原子を含有する、（上述した定義に従う）アリール残基が認識される。このようなヘテロアリール残基の環構造は、５員、６員または７員の単環構造であってもよく、互いに結合した２つ以上の（「環化した」）環で形成される構造であってもよく、環化した環は、環員数が同一であっても異なっていてもよい。ヘテロ原子は、１つの環のみ、もしくは環系の１つよりも多くの環にあることができ、またはヘテロ原子は、２つの環化した環の間の「架橋位」に存在してもよい。
【００８９】
ヘテロアリール残基は、好ましくは１つまたは２つの環からなる。１つよりも多くの環からなる系、たとえば、２つの環が互いに縮合してなる系の場合、ベンゾ縮合環、すなわち、環のうちの少なくとも１つが芳香族炭素環式（すなわち炭素原子のみを含有する）の６員環である環系が特に好ましい。特に好ましいヘテロアリール残基は、フラニル、チオフェニル、ピリジル、インドリル、クマロニル、チオナフテニル、キノリニル（ベンゾピリジル）、キナゾリニル（ベンゾピリミジニル）およびキノキシリニル（ベンゾピラジニル）から選択される。
【００９０】
ヘテロアリール残基は、本発明に従って非置換であるか、または置換され得る。これらのヘテロアリール残基での可能な置換基は、本発明をこれらの置換基に制限することなく、好ましくは、直鎖アルキル基について上述した置換基の群から選ぶことができる。ヘテロアリール基に特に好ましい置換基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｉ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチルまたは−ｔｅｒｔ−ブチル、−メトキシ、−エトキシ、−ｎ−プロポキシ、−ｉ−プロポキシ、−ｎ−ブトキシ、−ｉ−ブトキシ、−ｓｅｃ−ブトキシ、−ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）および−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−カルボニルおよび−カルボキシル置換基である。互いに同一または異なってもよいそのような群の１つ以上の置換基は、本発明に従う１個のヘテロアリール残基に結合してもよい。ヘテロアリール環（系）での置換位置は、任意に選ぶことができる。
【００９１】
ヘテロアリール残基の場合と同等の定義が、「ヘテロアリーレン残基」という用語の定義に関して本説明および請求項に適用される。この点について、環もしくは環系それぞれの任意の２個の炭素原子、または窒素原子でも挿入を行うことが可能な二価の残基である点を除いて、一般組成およびその選択およびその置換基が「ヘテロアリール残基」の上述の定義と同等の、二価の残基が認識される。
【００９２】
本説明および請求項の文脈では、「アラルキル残基」、「ヘテロアリールアルキル残基」、「ヘテロシクロアルキル残基」、「アリールアミドアルキル残基」および「ヘテロアリールアミドアルキル残基」という用語は、その結合のうちの１つで、アリール残基（上述の一般的かつ具体的な定義に従う）、ヘテロアリール残基（上述の一般的かつ具体的な定義に従う）、ヘテロシクリル残基（ヘテロ原子で置換されたシクロアルキル残基の上述の一般的かつ具体的な定義に従う）、アリールアミド残基（以下の一般的かつ具体的な定義に従う）またはヘテロアリールアミド残基（以下の一般的かつ具体的な定義に従う）で置換される、上述の一般的かつ具体的な定義に従うアルキル残基（またはより具体的には、アルキレン残基）を意味する。これらの残基は、非置換であるか、または置換され得る。
【００９３】
本発明の好ましい実施形態では、アラルキル残基は、アリール残基がフェニル残基、置換フェニル残基、ナフチル残基または置換ナフチル残基であり、アルキル（アルキレン）基が１〜６個の炭素原子を有してもよく、直鎖または分枝鎖である、残基である。非常に特別かつ有利な態様においては、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルおよびナフチルエチル残基は、アラルキル残基として用いられることができ、中でもベンジル残基が特に好ましい。
【００９４】
アラルキル残基のアリール基の可能な置換基は、本発明をそのような置換基に制限することなく、好ましくは、直鎖アルキル基について上述した置換基の群から選ぶことができる。アラルキル残基のアリール基の特に好ましい置換基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｉ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチルまたは−ｔｅｒｔ−ブチル、−メトキシ、−エトキシ、−ｎ−プロポキシ、−ｉ−プロポキシ、−ｎ−ブトキシ、−ｉ−ブトキシ、−ｓｅｃ−ブトキシ、−ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）および−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−カルボニルおよび−カルボキシル置換基である。互いに同一または異なってもよいそのような群の１つ以上の置換基は、本発明に従うアラルキル残基の１つのアリール基に結合することができる。アリール環（系）での置換位置については、任意に選ぶことができる。
【００９５】
本発明の好ましい実施形態では、ヘテロアリールアルキル残基とは、本発明に従うヘテロアリールアルキル残基のヘテロアリール残基が置換され、アルキレン基が１〜６個の炭素原子を有していてもよい直鎖または分枝鎖であるアルキレン基であるような残基である。このようなヘテロアリール残基の環構造は、単環の環構造であるか、互いに結合した２つ以上の（「環化した」）環により形成される構造であることができ、環化した環は、環員数が同一であっても異なっていてもよい。ヘテロ原子は、環系の１つ以上の環に存在することもできる。ヘテロアリールアルキル残基のヘテロアリール残基は、好ましくは１つまたは２つの環からなる。互いに縮合された少なくとも２つの環から構成されるヘテロアリールアルキル系の場合、ベンゾ縮合環、すなわち、環の少なくとも１つが芳香族炭素環式６員環である環系が特に好ましい。特に好ましいヘテロアリールアルキル残基は、フラニルメチルおよびフラニルエチル、チオフェニルメチルおよびチオフェニルエチル、ピリジルメチルおよびピリジルエチル、インドリルメチルおよびインドリルエチル、クマロニルメチルおよびクマロニルエチル、チオナフテニルメチルおよびチオナフテニルエチル、キノリニル（ベンゾピリジル）メチルおよびキノリニル（ベンゾピリジル）エチル、キナゾリニル（ベンゾピリミジニル）およびキノキシリニル（ベンゾピラジニル）メチルおよびキノキシリニル（ベンゾピラジニル−）エチルから選択される。
【００９６】
ヘテロアリールアルキル残基のこれらのヘテロアリール基での可能な置換基については、本発明をこれに制限することなく、好ましくは、直鎖アルキル基について上述した置換基の群から選ぶことができる。ヘテロアリール基の特に好ましい置換基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｉ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチルまたは−ｔｅｒｔ−ブチル、−メトキシ、−エトキシ、−ｎ−プロポキシ、−ｉ−プロポキシ、−ｎ−ブトキシ、−ｉ−ブトキシ、−ｓｅｃ−ブトキシおよび−ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）および−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−カルボニルおよび−カルボキシル置換基である。互いに同一であるかまたは異なっていることも可能である、そのような群の１つ以上の置換基を、本発明に従うヘテロアリールアルキル残基に結合させることが可能である。ヘテロアリール環（系）での置換位置については、任意に選ぶことができる。
【００９７】
発明の好ましい実施形態では、ヘテロシクロアルキル残基は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲｘ−［式中、Ｒｘは水素または（上記に定義したような）１〜６個の炭素原子を有するアルキル残基である。］から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、上述の一般的かつ具体的な定義に従うシクロアルキル残基であり、ヘテロシクロアルキル残基のアルキル（アルキレン）基は１〜６個の炭素原子を有してもよい直鎖または分枝鎖である。２個以上のヘテロ原子が環に挿入される場合、これらは同一であるかまたは異なっていることもできる。好ましくは、１個のヘテロ原子が環に取り込まれる。ヘテロシクロアルキル残基とも呼ばれる、ヘテロ原子を含有するシクロアルキル残基の好ましい例は、本発明のさらなる実施形態では、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル残基である。
【００９８】
これらのヘテロシクロアルキル残基での可能な置換基は、発明をこれらの置換基に制限することなく、好ましくは、直鎖アルキル基について上述した置換基の群から選択することができる。ヘテロアリール基での特に好ましい置換基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｉ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチルまたは−ｔｅｒｔ−ブチル、−メトキシ、−エトキシ、−ｎ−プロポキシ、−ｉ−プロポキシ、−ｎ−ブトキシ、−ｉ−ブトキシ、−ｓｅｃ−ブトキシおよび−ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）および−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−カルボニルおよび−カルボキシル置換基である。互いに同一または異なってもよいそのような群の１つ以上の置換基は、本発明に従う１個のヘテロシクロアルキル残基に結合することができる。ヘテロシクロアルキル環（系）での置換位置については、任意に選ぶことができる。
【００９９】
「アリールアミドアルキル残基」および「ヘテロアリールアミドアルキル残基」という用語を使用して、本説明および請求項では、一般式Ａｒ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−または一般式Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−［式中、Ｒｘは水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ａｒは、上述の一般的または具体的な定義に従う任意のアリール残基またはヘテロアリール残基である。］のアリールアミド残基またはヘテロアリールアミド残基によって、その結合のうちの１つで置換される、上述の一般的かつ具体的な定義に従うアルキル残基（より厳密には、アルキレン残基）が認識される。これらのアリールまたはヘテロアリール残基は、非置換であるか、または置換され得る。アリールアミドアルキル残基の好ましい例としては、発明を制限することなく、２−、３−もしくは４−安息香酸−アミノ−ｎ−ブチル残基、もしくは２−ニトロ−３−、−４−、−５−もしくは−６−安息香酸−アミド−ｎ−ブチル残基である。ヘテロアリールアミドアルキル残基の好ましいが限定的ではない例は、２−、４−、５−または６−ピリジン−３−カルボン酸−アミド−ｎ−ブチル残基である。
【０１００】
これらのアリールアミドアルキル残基およびヘテロアリールアミドアルキル残基での可能な置換基は、本発明をこれらの置換基に制限することなく、好ましくは、直鎖アルキル基について上述した置換基の群から選ぶことができる。アリールアミドアルキル残基およびヘテロアリールアミドアルキル残基のアリール基またはヘテロアリール基の特に好ましい置換基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｉ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチルまたは−ｔｅｒｔ−ブチル、−メトキシ、−エトキシ、−ｎ−プロポキシ、−ｉ−プロポキシ、−ｎ−ブトキシ、−ｉ−ブトキシ、−ｓｅｃ−ブトキシ、−ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）および−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−カルボニルおよび−カルボキシル置換基である。互いに同一であるかまたは異なっていることも可能である、そのような群の１つ以上の置換基を、本発明に従うアリールアミドアルキル残基またはヘテロアリールアミドアルキル残基のアリールまたはヘテロアリール基に結合させることが可能である。芳香環（系）での置換位置は、任意に選ぶことができる。
【０１０１】
アラルキル残基、ヘテロアリールアルキル残基、ヘテロシクロアルキル残基、アリールアミドアルキル残基およびヘテロアリールアミドアルキル残基の場合と同等の定義が、「アラルキレン残基」、「ヘテロアリールアルキレン残基」、「ヘテロシクロアルキレン残基」、「アリールアミドアルキレン残基」および「ヘテロアリールアミドアルキレン残基」という用語の定義に関して本説明および請求項の文脈に適用される。それぞれのアルキレン基の環もしくは環系の任意の２個の炭素原子で、またはヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環系の窒素原子でも挿入を行い得る二価の残基である場合も除いて、これらは、その一般組成および選択ならびにその置換基が、上述した定義の「アラルキル残基」、「ヘテロアリールアルキル残基」、「ヘテロシクロアルキル残基」、「アリールアミドアルキル残基」および「ヘテロアリールアミドアルキル残基」と同等の、二価の残基であると理解される。
【０１０２】
本発明に従うと、一般式（Ｉ）の化合物は中性分子の形態で存在し、本発明に従うと、中性分子として用いられる。代替的には、一般式（Ｉ）の化合物は、無機酸および／または有機酸との酸付加塩の形態で存在してもよい。分子中に塩基性原子（非共有電子対を有し、ほとんどはアルカリ窒素原子である）が存在するため、このような酸付加塩は、Ｈ酸化合物（ブレンステッド酸）の１つ以上の分子、好ましくはＨ酸化合物の１つの分子を加えることで形成され、たとえば水中のような極性媒質での分子の溶解性を改善する。後者の特徴は、薬学的作用を発揮するような化合物には特に影響がある。
【０１０３】
本発明の好ましい実施形態において、酸付加塩は、医薬上許容される酸の塩であり、一般式（Ｉ）の化合物の塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、ギ酸塩および／またはクエン酸塩からなる群から有利に選ばれる（ただし、本発明を限定することはない）。
【０１０４】
本発明の特に好ましい実施形態において、下記の表１に示され要約される一般式（Ｉ）の多くの例示的な（非制限的）化合物を調製した。化合物は、有機化学の十分に確立された合成方法に従って調製した。具体的な合成例は、本説明の実験の項で、以下に説明される。しかしながら、説明される合成ルートは例示的であり、本発明を十分に理解するためのみに示され、本発明を制限するものではない。
【０１０５】
【表１】
2012031170.tif 000007
【０１０６】
【表２】
2012031170.tif 000008
【０１０７】
【表３】
2012031170.tif 000009
【０１０８】
【表４】
2012031170.tif 000010
【０１０９】
【表５】
2012031170.tif 000011
【０１１０】
【表６】
2012031170.tif 000012
【０１１１】
【表７】
2012031170.tif 000013
【０１１２】
【表８】
2012031170.tif 000014
【０１１３】
【表９】
2012031170.tif 000015
【０１１４】
【表１０】
2012031170.tif 000016
【０１１５】
【表１１】
2012031170.tif 000017
【０１１６】
【表１２】
2012031170.tif 000018
【０１１７】
【表１３】
2012031170.tif 000019
【０１１８】
【表１４】
2012031170.tif 000020
【０１１９】
【表１５】
2012031170.tif 000021
【０１２０】
【表１６】
2012031170.tif 000022
【０１２１】
１．酵素測定
１．１．ＤＰＩＶおよび関連酵素の酵素活性および阻害の測定
精製された組換ヒトＤＰＩＶ（トランスフェクトＳｆ９細胞から精製、最終酵素濃度約１ｎＭ）ならびに精製された組換ＤＰ８およびＤＰ９（Biomolから購入）を用いることにより、ＤＰＩＶおよび関連する酵素の酵素活性の阻害を測定した。アッセイは、０．０５％トリトン（ｖ／ｖ）、０．０５％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）、２ｍＭのＭｇＣｌ２を添加した０．０５Ｍトリス／ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．５にて行われた。
【０１２２】
ＤＰＩＶの酵素活性は、蛍光性基質Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−４−アミノ−７−メチルクマリン（蛍光性基ＡＭＣの略称；Bachemから購入）または（Ａｌａ−Ｐｒｏ）２−ローダミン１１０（略称Ｒ１１０）の加水分解によって評価した。最終基質濃度は、それぞれ５０μＭまたは１μＭであった。
【０１２３】
アッセイは、蛍光測定用の白色マイクロタイタープレート中で行なわれた。試験品目、基質および酵素は、アッセイ緩衝液で希釈した。使用した最も高い試験品目濃度は、２５μＭであった。ＩＣ５０値の算出については、各試験品目の少なくとも１６個のｌｏｇ２希釈物が分析された。コントロールとして、試験品目の非存在の下、基質の自発的加水分解の下で、ＤＰＩＶ活性を求めた。
【０１２４】
基質を加えた直後、ならびに３０、６０および１２０分後に、マイクロタイタ−蛍光リ−ダ−を用いることにより、励起波長３８０ｎｍおよび発光波長４６０ｎｍで蛍光性加水分解生成物ＡＭＣの放出を測定した。励起波長４８８ｎｍおよび発光波長５３０ｎｍで基質（Ａｌａ−Ｐｒｏ）２−ローダミン１１０の加水分解を求めた。
【０１２５】
１．２．アミノペプチダーゼの酵素活性および阻害の測定
精製した組換ヒト酵素（トランスフェクトＥＣＶ細胞から精製、最終酵素濃度約１ｎＭ）を用いることによって、アミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）の酵素活性の阻害を測定した。細胞質アミノペプチダーゼ（ｃＡＡＰ）は、ＡＰＮを発現しないJurkat細胞から精製した。アッセイは、０．０５％トリトン（ｖ／ｖ）、０．０５％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）、２ｍＭのＭｇＣｌ２を添加した０．０５Ｍトリス／ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．５にて行われた。
【０１２６】
アミノペプチダーゼ活性は、蛍光性基質Ｈ−Ａｌａ−４−アミノ−７−メチルクマリン（蛍光性基ＡＭＣの略称；Bachemから購入）または（Ａｌａ）２−ローダミン１１０（略称Ｒ１１０）の加水分解によって評価した。最終基質濃度は今回も、それぞれ５０および１μＭであった。
【０１２７】
アッセイは、蛍光測定用の白色マイクロタイタープレート中で行なわれた。試験品目、基質および酵素は、アッセイ緩衝液で希釈した。使用した最も高い試験品目濃度は、２５μＭであった。ＩＣ５０値の算出については、各試験品目の少なくとも１６個のｌｏｇ２希釈物が分析された。コントロールとして、試験品目の非存在の下、基質の自発的加水分解の下で、ＤＰＩＶ活性を求めた。
【０１２８】
蛍光性加水分解生成物ＡＭＣおよびＲ１１０の放出をＤＰＩＶ基質について上記の通りに測定した。
【０１２９】
２．異なる細胞型中でのＤＮＡ合成に対する試験品目の作用の評価
２．１．ヒト末梢血単核細胞およびＴリンパ球の増殖の阻害
健常なヒトボランティアからの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）が、密度勾配遠心分離によって新鮮に単離された。Ｔリンパ球（Ｔ細胞）は、ナイロンウール付着を介してＰＢＭＣ分画から単離された。両方の細胞集団を無血清リンパ球媒体（ＡＩＭＶ媒体、Invitrogen）中で培養し、９６ウェル平底マイクロタイタープレートで４８時間、１μｇ／ｍｌフィトヘマグルチニンを加えることにより刺激した。試験化合物を全アッセイ期間にわたって、０．１〜２５０μＭまでの濃縮範囲で加えた。
【０１３０】
ヌクレオチド類似ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）を取り込み、次にメーカーのプロトコルに従ってELISA技術により（細胞増殖BiotrakTM ELISA系、ＧＥヘルスケア）、ＢｒｄＵを検出することにより、ＰＢＭＣを増殖するＤＮＡ合成を評価した。放射性標識トリチウムチミジンを取り込み、次に放射検出を行うことにより、Ｔ細胞を増殖するＤＮＡ合成を求めた。
【０１３１】
データ出力は、生データおよび試験化合物の非存在下でのＰＨＡ活性化Ｔ細胞に関連する相対的な増殖応答（コントロールを１００％とする）の算出に基づくものであった。増殖抑制のＩＣ５０値は、グラフィック評価によって評価した。
【０１３２】
２．２．正常なヒトの表皮ケラチノサイト（ＮＨＥＫ）のＤＮＡ合成および増殖の阻害
ＮＨＥＫ細胞（３０歳の白人女性からの一次細胞）をPromoCellから購入した。これらのアッセイ用に、平底マイクロタイタープレート中、表皮増殖因子（ＥＧＦ）およびウシ脳下垂体抽出物を添加した無血清ケラチノサイト生育培地２中で、付着細胞を４８時間培養した。ＥＧＦは、これらの細胞のＤＮＡ合成および増殖を刺激する。試験品目を０．１〜１００μＭまでの濃度で加えた。
【０１３３】
ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）を取り込み、次にELISA技術によりＢｒｄＵを検出することにより、ＤＮＡ合成を評価した。これらの生データを基に、試験化合物の非存在下で培養した細胞に関連する相対的な増殖応答（コントロールを１００％とする）を算出した。コンピュータ支援グラフィック評価によって、増殖抑制のＩＣ５０値を評価した。
【０１３４】
２．３．不死化ヒト脂腺細胞のＤＮＡ合成および増殖の阻害
不死化ヒト脂腺細胞株ＳＺ９５が、C Zouboulis教授［CC Zouboulis, H Seltmann, H Neitzel, CE Orfanos, 不死化ヒト皮脂腺細胞株（ＳＺ９５）の確立および特徴付け（Establishment and characterization of an immortalized human sebaceous gland cell line (SZ95)), J. Invest. Dermatol., 113(6):1011-1020 (1999)］により提供された。これらの接着生育細胞を無血清 Sebomed Complete（Biochrom）中で培養した。ＳＺ９５細胞のＤＮＡ合成および増殖を刺激するために、組換ＥＧＦを加えた。試験品目を０．１〜１００μＭまでの濃度で加えた。
【０１３５】
放射性標識トリチウムチミジン（３ＨＴ）を取り込み、ベータカウンターでカウントすることにより、増殖性細胞のＤＮＡ合成を検出した。これらの生データを基に、試験化合物の非存在下で培養した細胞に関連する相対的な増殖応答（コントロールを１００％とする）を算出した。コンピュータ支援グラフィック評価によって、増殖抑制のＩＣ５０値を評価した。
【０１３６】
３．コンピューター分析
酵素のデータはすべて、H. B. Rasmussenらにより２００３年に解明されたＤＰＩＶ結晶構造に関連する。
【０１３７】
活性部位ポケット周囲のタンパク質表面の詳細な研究により、活性部位ポケットと中心アクセスとの間の中心孔（トンネル）内に浅い凹部があることが明らかになった。ここで述べた活性部位ポケットおよび浅い凹部の両方の周囲の領域を含む、公知のＤＰＩＶインヒビターとのドッキングを数回実行した結果、浅い凹部領域についての結合定数は、活性部位ポケット内のそれぞれのインヒビターの結合について得られた結合定数の１または２桁以内であった。ドッキング手順において検討した領域の制限と、幅広い化合物への適用により、この浅い凹部が、代替的な結合部位である可能性が証明された。この結合部位は、中心孔結合部位と称される。
【０１３８】
幾何学的研究のために、活性部位ポケットをＧＬＵ２０５、ＧＬＵ２０６およびＡＲＧ３５８により表し、中心孔結合部位をＧＬＵ３６１、ＨＩＳ３６３およびＧＬＵ４０８により表す。
【０１３９】
このモデルには、２つの決定的な間隔が含まれている。活性部位ポケットまでの中心孔結合部位内の小分子の位置を特徴付ける第１の間隔は、ＡＲＧ２０６のカルボキシル炭素とインヒビター／リガンド（ｒａｓ）の座標の中心との間の間隔である。第２の間隔は、ＤＰＩＶ中心孔の中心アクセス点とインヒビター／リガンド（ｒｃｐｂｓ）の塊の中心との間の間隔であり、中心孔の入口までのインヒビター／リガンドの位置を特徴付ける。インヒビター／リガンドのファンデルワールス面ＡｖｄＷは、ＤＰＩＶ中心アクセス孔の妨害を表す。さらに、インヒビター／リガンドと中心孔結合部位を表す残基のうち少なくとも２つとの間の短い極性の接点が、安定した熱力学的相互作用のためには決定的である。
【０１４０】
４．分子ドッキングおよび量子化学的算出
ウィンドウズ（登録商標）ＸＰ下の４ＣＰＵコンピュータシステム上で、Autodock4パッケージ［www.Scripps.edu］により、ドッキング研究を行なった。
【０１４１】
ドッキング手順のために、我々は二量体のＤＰＩＶ結晶構造のＡモノマーを使用した。ここで検討されるモノマーの領域内の水分子は、事前に取り除かれた。すべてのドッキングについて、２５６の汎用アルゴリズムを実行した。
【０１４２】
ChemSketchソフトウェアパッケージ［www.acdlabs.com］で実現した力場手順を用いて、リガンド／インヒビター分子を事前に最適化した。ChemSketchソフトウェアパッケージ［www.acdlabs.com］で、オプションのアドオンとして実現した方法により、ＬｏｇＰ値を算出した。
【０１４３】
分子容積および表面は、MOPAC2002［http://www.cache.fujitsu.com/mopac/index.shtml］で実現したＣＯＳＭＯ方法［A.Klamt et al.，Journal of the Chemical Society, Perkin Transaction 2, 799 (1993)］を用いることにより得られた。
【０１４４】
５．Ｔ細胞増殖阻害のモデルとしての多重線形回帰分析
我々は、以下の方程式に従うＴ細胞増殖抑制の３記述子線形回帰分析を開発した。
【０１４５】
【数１】
2012031170.tif 000023
【０１４６】
下記略称が使用された。
ＤＮＡ−Ｓｕｐｐ．は、Ｔ細胞ＤＮＡ合成の抑制のＩＣ50であり、
ＫＣＰＢＳは、中心孔結合部位の見かけの親和定数であり、
ＡＳは、活性部位を意味し、
ＣＰＢＳは、中心孔結合部位を表し、
ｒ２ＡＳ−ｒ２ＣＰＢＳは、中心孔結合部位と活性部位との間隔の二乗と、中心孔結合部位とアクセス部位との間隔の二乗との間の差である。
【０１４７】
活性部位は、Ｇｌｕ２０６残基のカルボキシル炭素原子の座標によって定義され、中心孔結合部位は、Ｈｉｓ３６３近くの中心孔結合部位に結合したリガンドの座標中心によって定義され、アクセス部位は、Ｇｌｕ４６４近くの中心孔のアクセスのおよその中心点によって定義される。
【０１４８】
ここで述べるモデルの最も便宜的な、間隔に関連するパラメータは、ここで検討する２つの間隔の二乗の差、ｒａｓ２−ｒＣＰＢＳ２である。それらの二乗の形での表現は、異なる位置について等しい差が発生してしまうことを回避するために必要と思われる。なぜなら、単なる間隔の差では、等しい差が起こりがちであろうためである。ＮＡは、アミノ基の数である。ｃ０、ｃ１、ｃ２およびｃ３は、最小二乗法に従う回帰算出によって求められる線形係数である。
【０１４９】
その熱力学的、動力学的バックグラウンドのため、上記に紹介された回帰方程式は、ＤＮＡ−ＳｕｐｐおよびＫＣＰＢＳの自然対数を用いる。それらの値は、μＭで示される。較正データセットには、ＤＮＡ−Ｓｕｐｐ値が３．２３〜２００の範囲である全体で４１種類の構造的に多様な化合物が含まれる。相関係数Ｒは、０．８２１３であり、標準偏差（対数）は、０．７６４７である。
【０１５０】
本発明に従う一般式（Ｉ）の新規な化合物と、例示的な酵素であるジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）およびアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）との間の相互作用の基本原理が、付随の図面に示される。
【図面の簡単な説明】
【０１５１】
【図１】ＤＰＩＶおよびＡＰＮのモノマー分子中での本質的な間隔（オングストロ−ム）を示す概略図である。
【図２】ａ〜ｄは、ＤＰＩＶおよびＡＰＮの中心孔結合部位へのリガンドの結合を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１５２】
本発明に従うと、上記一般式（Ｉ）全般の化合物、または表１に従う上述の化合物は、医療分野での使用のための化合物である。「医療分野での使用のため」という用語は、上記一般式（Ｉ）の１つの化合物、もしくは一般式（Ｉ）全般の化合物もしくは表１に従う上述の化合物の２つ以上の使用のためとして、または医療分野での一切の使用のためとして、たとえば、体、好ましくは哺乳類の体、より好ましくはヒトの体の中で医療作用を有する物質に対するエフェクターとして、疾患または病態に対抗するそのような物質を必要とする体、好ましくは哺乳類の体、より好ましくはヒトの体に対するその作用により、それ自体が医療作用を有する物質として、疾患または病態に対抗するそのような医薬もしくは医薬上有効な製剤を必要とする体、好ましくは哺乳類の体、より好ましくはヒトの体に対して作用を及ぼす医薬または医薬上有効な製剤の成分として、または疾患または病態に対抗してそのような診断上有効な製剤が投与または適用される体、好ましくは哺乳類の体、より好ましくはヒトの体の中で作用を及ぼすか、作用を探求する診断製剤の成分として、本明細書および請求の範囲において、最も広義な意味で理解される。医療分野での使用例（発明を制限するものではないが）は、そのほんの数例を挙げると、疾患または病態の治療、疾患または病態の羅患の予防、疾患または病態からの回復状態の体の改善、体が以前に患った疾患または病態の再発からの防止、疾患もしくは病態から保護されている状態、疾患もしくは病態を罹患している状態、または疾患もしくは病態から回復している状態の体を試験するための診断手順が挙げられる。
【０１５３】
上記一般式（Ｉ）の全ての化合物全般、または表１に従う上述の化合物のすべてが、医療分野での使用に好適であることが見出された。一般式（Ｉ）全般の化合物または表１に従う上述の化合物のいずれか１つ以上の医療分野で使用されるための適性について、それぞれの化合物が作用する特定のメカニズムは、本明細書により提案されるメカニズムであってよい。しかしながら、明細書に記載される作用メカニズムは、発明を制限するものとして解釈されるべきではなく、単に例示的な特性を有し、発明がなされた当時の発明の最良の形態を表すものであり、上記以外の別の（随意に関連する）メカニズムであってもよい。
【０１５４】
具体的には、上記一般式（Ｉ）全般の化合物、または表１に従う上述の化合物は、Ｔリンパ球、ケラチノサイトおよび脂腺細胞のＤＮＡ合成（増殖）を抑制し、中心孔結合部位に結合し、細胞ＡＰＮおよびＤＰＩＶの活性部位への基質のアクセスを阻止することによって、ＤＰＩＶおよびＡＰＮを酵素的に阻害する能力により特徴付けられる。これは、両方のペプチダーゼ、一般式（Ｉ）全般の化合物、または表１に従う上述の化合物の結晶構造を用いたドッキングアプローチによって定義された。
【０１５５】
より具体的には、上記一般式（Ｉ）全般の化合物、または表１に従う上述の化合物は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶおよびＤＰＩＶ類似酵素作用を有するペプチダーゼならびにアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）およびＡＰＮ類似酵素作用を有するペプチダーゼのデュアルインヒビターもしくは中心孔結合リガンドとしての使用のためのものである。より一層具体的には、上記一般式（Ｉ）の化合物は、ＤＮＡ合成および炎症性サイトカイン産生の抑制ならびにインビトロおよびインビボでの抗炎症性サイトカイン産生の刺激における使用のためのものである。
【０１５６】
驚くべきことに、上記一般式（Ｉ）全般の化合物、または表１に従う上述の化合物は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび類似酵素作用を有するペプチダーゼならびにアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および類似酵素作用を有するペプチダーゼから選択されるエクトペプチダーゼの阻害の一般原則に従って、自己免疫疾患の予防または治療、または動脈硬化症、神経疾患、脳損傷、皮膚病、腫瘍疾患、移植片拒絶反応、移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）およびウイルスもしくは細菌による疾患を含む過剰な免疫応答および／もしくは炎症発生を伴う疾患の予防または治療のための使用に好適であることが、本発明者によって見出された。
【０１５７】
さらに、本発明の好ましい実施形態においては、一般式（Ｉ）全般の化合物、または表１に従う上述の化合物は、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性結腸炎、１型糖尿病、関節リウマチ、動脈硬化症、動脈炎、ステント再狭窄およびその他の自己免疫疾患ならびに炎症性疾患から選択される疾患または症状の予防および治療のための使用に好適である。
【０１５８】
本発明のさらに好ましい実施形態においては、上記一般式（Ｉ）全般の化合物、または表１に従う上述の化合物は、腫瘍および転移の防止および治療における使用のためのものである。
【０１５９】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、皮膚および粘膜に関する疾患、乾癬、ざ瘡、ならびに線維芽細胞の過剰増殖および分化が変性した症状を伴う皮膚科学的な疾患、良性線維化、硬化性皮膚病および線維芽細胞の悪性の過剰増殖症状から選択される疾患または症状の防止および治療における使用のための上記一般式（Ｉ）全般の化合物、または表１に従う上述の化合物に向けられる。
【０１６０】
本発明のさらに好ましい形態においては、一般式（Ｉ）全般の化合物、または表１に従う上述の化合物は、気管支喘息および他のアレルギー性疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の疾患および症状の防止および治療における使用のためである。
【０１６１】
本発明は、さらなる好ましい実施形態として、急性神経疾患、虚血もしくは出血性卒中卒中後の虚血による脳損傷、頭蓋脳損傷、心停止、心臓発作、または心臓手術介入の結果としての疾患または症状、たとえばアルツハイマー病の慢性神経疾患、ピック病、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭認知症、パーキンソン病、特に第１７番染色体にカップリングしたパーキンソニズム、ハンチントン病、プリオンによる症状もしくは疾患および筋萎縮性側索硬化症から選択される疾患および症状の治療および防止における使用のための上記一般式（Ｉ）全般の化合物、または表１に従う上述の化合物を含む。
【０１６２】
さらに、本発明は、さらなる好ましい実施形態において、骨髄、腎臓細胞、心臓細胞、肝臓細胞、膵臓細胞、皮膚細胞または幹細胞細胞などの同種移植または異種移植した臓器、組織および細胞、ステント、関節インプラント（膝関節インプラント、股関節インプラント）、骨インプラント、心臓ペースメーカーまたは他のインプラント、血管バルーンの拒絶反応、ならびに移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）の治療および防止／予防における使用のための一般式（Ｉ）全般の化合物、または表１に従う上述の化合物を含む。
【０１６３】
さらに、本発明のさらなる好ましい実施形態は、マラリア、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、敗血症および敗血症様症状などの炎症性感染症疾患から選択される疾患または症状の防止／予防および治療における使用のための一般式（Ｉ）全般の化合物、または表１に従う上述の化合物を含む。
【０１６４】
一般式（Ｉ）全般の化合物、または本発明による表１に従う上述の化合物は、合成された状態で、または医療分野において化合物を適用する当業者に知られている好適な精製後に、１つの化合物として単独で、または２つもしくはさらにそれ以上の化合物として用いてもよい。一般式（Ｉ）全般の化合物、または表１に従う上述の化合物は、単独で用いてもよく、または、代替的には、１つ以上の医薬上許容されるキャリア、補助物質および／またはアジュバントと組合せて用いてもよい。本発明に従って、１つの医薬上許容されるキャリアおよび／もしくは補助物質および／もしくはアジュバントを用いてもよく、または、２つもしくはさらにそれ以上の医薬上許容されるキャリアおよび／もしくは補助物質および／もしくはアジュバントを用いてもよい。このような医薬上許容されるキャリア、補助物質および／またはアジュバントは、医療分野において一般的に知られており、ここでの詳細な説明は必要ない。さらに、医療分野での使用に好適なキャリア、補助物質および／またはアジュバントを取り扱う標準教科書を参照してもよく、その１つとして、「レミントン  薬学の科学と実践（Remington, The Science and Practice of Pharmacy）； Lippincott, Williams & Wilking（編集）、２０００年」がある。
【０１６５】
別の実施形態においては、本発明はまた、上記詳細な定義および説明全般に従う一般式（Ｉ）の化合物のうち少なくとも１つ、または表１に従う上述の化合物のうち少なくとも１つを含有する医薬製剤に関する。本発明および請求項では、「医薬製剤」という用語は、体、具体的には哺乳類の体、より好ましくはヒトの体に何らかの医薬的作用を及ぼす１つまたは２つもしくはさらにそれ以上の物質を含有する製剤を意味すると考えられ、該製剤は、医薬的作用を及ぼす目的で、そのような物質または製剤を必要とする場合は、上記体に、如何なるルートで投与されてもよい。本発明の医薬製剤は、医薬上有効な物質として、一般式（Ｉ）の１つの化合物を含んでもよく、または一般式（Ｉ）の２つもしくはさらにそれ以上の化合物を含んでもよい。好ましいのは、一般式（Ｉ）全般の１つの化合物、または本発明による表１に従う上述の化合物のうち１つを含有する医薬製剤である。
【０１６６】
特定の医薬作用が得られ得る発明のさらなる実施形態においては、本発明の医薬製剤は、一般式（Ｉ）全般の少なくとも１つの化合物に加えて、または、表１に従う上述の化合物のうち少なくとも１つに加えて、少なくとも１つ、好ましくは１つのさらなる医薬上有効な化合物を含んでもよい。このようなさらなる医薬上有効な化合物は、上記に定義した一般式（Ｉ）の本化合物と同一の分野の薬理作用を有してもよく（もしくは数種類の薬理作用を有してもよく）、または、上記の一般式（Ｉ）の上記化合物がその薬理作用を及ぼす分野とは異なる１つの分野もしくはいくつかの分野の１種類（もしくは数種類の）薬理作用を有してもよい。
【０１６７】
本発明の医薬製剤においては、一般式（Ｉ）全般の化合物の１つもしくは複数、または表１に従う上述の化合物１つもしくは複数を単独で用いてもよく、または、代替的には、１つ以上の医薬上許容されるキャリア、補助物質および／またはアジュバントと組合せて用いてもよい。本発明のこのような医薬製剤においては、１つの医薬上許容されるキャリアおよび／もしくは補助物質および／もしくはアジュバントを用いてもよく、または、本発明に従って、２つもしくはさらにそれ以上の医薬上許容されるキャリアおよび／もしくは補助物質および／もしくはアジュバントを用いてもよい。本発明の医薬製剤中に用いられるこのような医薬上許容されるキャリア、補助物質および／またはアジュバントは、医療分野において一般的に公知であり、ここでの詳細な説明は必要ない。さらに、医療または医薬分野での使用に好適なキャリア、補助物質および／またはアジュバントを取り扱う標準教科書を参照してもよく、その１つとして、「レミントン  薬学の科学と実践（Remington, The Science and Practice of Pharmacy）；Lippincott, Williams & Wilking（編集）、２０００年」がある。
【０１６８】
上記一般式（Ｉ）全般の化合物のうち少なくとも１つを含有するか、または表１に従う上述の化合物のうち少なくとも１つを含有する本発明の医薬製剤は、たとえば、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、溶液、スプレー、リポソームおよびナノソーム（nanosome）、振盪混合物、「ペグ化」剤形、分解可能（たとえば生理学的条件下で分解可能）デポーマトリクス、親水コロイド包帯、プラスター、マイクロスポンジ、プレポリマーおよび同様のキャリア基質、ジェット注射または点滴適用（instillative application）を含む他の皮膚科学的成分／ビヒクルの形態で、局所的ルートにより投与されるための製剤であってもよい。代替的には、医薬製剤は、たとえば、錠剤、糖衣錠、トローチ、カプセル、エアロゾール、スプレー、溶液、エマルジョンおよび懸濁液の形態での好適な剤型または好適な調剤形態で行なわれてもよい、経口、経皮、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、髄腔内ルートのいずれかによる全身投与のためのものであってもよい。
【０１６９】
本発明に従って、また、その好ましい実施形態において、本発明の医薬製剤中の一般式（Ｉ）全般の化合物のうち少なくとも１つ、または表１に従う上述の少なくとも１つの化合物の量は、当業者にいかなる制限も課すことなしに、幅広く選べばよい。特に、通常のパラメータ、たとえば、治療されるべき人に依存するパラメータ、上記人の疾患状態、疾患または症状の重症度、および他の通常のパラメータに従って、医療分野の当業者がほんのいくつかの方向付け実験を行うことにより、投与量を容易に求めることが可能となる。具体的には、量は（発明をこれらの量に制限することなく）、一般式（Ｉ）全般の化合物の少なくとも１つに関して、または表１に従う上述の化合物のうち少なくとも１つに関して、適用単位当たり、０．０１〜１０００ｍｇの範囲であればよく、好ましくは、適用単位当たり０．１〜１００ｍｇの範囲であればよい。
【０１７０】
別の実施形態においては、本発明はさらに、上記の詳細な定義および説明全般に従う一般式（Ｉ）の化合物のうち少なくとも１つを含むか、または表１に従う上述の化合物のうち少なくとも１つを含む化粧料製剤にも関する。本発明および請求項では、「化粧料製剤」という用語は、体、具体的には哺乳類の体、より好ましくはヒトの体に何らかの化粧料としての作用を及ぼす１つまたは２つもしくはさらにそれ以上の物質を含有する製剤を意味すると考えられ、該製剤は、化粧料としての作用を及ぼす目的でそのような物質または製剤の適用が望ましければ、上記体に、如何なるルートで適用されてもよい。本発明の化粧料製剤は、化粧料として有効な物質として、一般式（Ｉ）の１つの化合物を含んでもよく、または一般式（Ｉ）の２つもしくはそれ以上の化合物を含んでもよい。好ましいのは、一般式（Ｉ）全般の１つの化合物、または本発明による表１に従う上述の化合物のうち１つを含有する化粧料製剤である。
【０１７１】
特定の化粧料としての作用が得られ得る本発明のさらなる実施形態においては、本発明の化粧料製剤は、一般式（Ｉ）全般の少なくとも１つの化合物に加えて、または、表１に従う上述の化合物のうち少なくとも１つに加えて、少なくとも１つ、好ましくは１つの、化粧料として有効な化合物をさらに含んでもよい。このようなさらなる化粧料として有効な化合物は、上記に定義した一般式（Ｉ）の本化合物と同一の分野の化粧料としての作用を有してもよく（または数種類の化粧料としての作用を有してもよく）、または、上記一般式（Ｉ）の上記化合物がその化粧料としての作用を及ぼす分野とは異なる１つの分野もしくはいくつかの分野の１つ（もしくはいくつか）の化粧料としての作用を有してもよい。
【０１７２】
本発明の化粧料製剤においては、一般式（Ｉ）全般の化合物の１つもしくは複数、または表１に従う上述の化合物の１つもしくは複数は、単独で用いてもよく、または、代替的には、１つ以上の化粧料として許容されるキャリア、補助物質および／またはアジュバントと組合せて用いてもよい。本発明のこのような化粧料製剤においては、１つの化粧料として許容されるキャリアおよび／もしくは補助物質および／もしくはアジュバントを用いてもよく、または、本発明に従って、２つもしくはさらにそれ以上の化粧料として許容されるキャリアおよび／もしくは補助物質および／もしくはアジュバントを用いてもよい。本発明の化粧料製剤中に用いられるこのような化粧料として許容されるキャリア、補助物質および／またはアジュバントは、化粧料分野において一般的に公知であり、ここでの詳細な説明は必要ない。さらに、化粧料分野での使用に好適なキャリア、補助物質および／またはアジュバントを取り扱う標準教科書を参照してもよく、そのうちの１つに、「G. A. Nowak、Die kosmetischen Praparate, Band 2: Die kosmetischen Praparate-Rezepturen, Rohstoffe, wissenschaftliche Grundlagen, Verlag fur Chemische Industrie, H. Ziolkowsky KG，アウグスブルク」がある。
【０１７３】
上記一般式（Ｉ）全般の少なくとも１つの化合物を含有するか、または表１に従う上述の化合物のうち少なくとも１つを含有する本発明の化粧料製剤は、たとえば、クリ−ム、軟膏、ペースト、ゲル、溶液、スプレー、リポソームおよびナノソーム（nanosome）、振盪混合物、「ペグ化」剤形、分解可能（たとえば生理学的条件下で分解可能）デポーマトリクス、親水コロイド包帯、プラスター、マイクロスポンジ、プレポリマーおよび同様のキャリア基質、ジェット注射または点滴適用（instillative application）を含む他の皮膚科学的成分／ビヒクルの形態で、局所的ルートにより適用されるための製剤であってもよい。代替的には、化粧料製剤は、たとえば、錠剤、糖衣錠、トローチ、カプセル、エアロゾール、スプレー、溶液、エマルジョンおよび懸濁液の形態での好適な剤型または好適な調剤形態で行なわれてもよい、経口、経皮、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、髄腔内のいずれかでの全身投与用であってもよい。化粧料分野においては、任意の局所的ルートでの適用のための本発明の製剤が好ましい。
【０１７４】
本発明に従って、また、その好ましい実施形態において、本発明の化粧料製剤中の一般式（Ｉ）全般の化合物のうち少なくとも１つ、または表１に従う上述の少なくとも１つの化合物の量は、当業者にいかなる制限も課すことなしに、幅広く選べばよい。特に、通常のパラメータ、たとえば、処置されるべき人に依存するパラメータ、上述の人の皮膚状態および他の通常のパラメータに従って、化粧料分野の当業者がほんのいくつかの方向付け実験を行うことにより、適用量（または投与量さえも）を容易に求めることが可能となる。具体的には、量は（発明をこれらの量に制限することなく）、一般式（Ｉ）全般の化合物のうち少なくとも１つに関して、または表１に従う上述の化合物のうち少なくとも１つに関して、適用単位当たり、０．０１〜１０００ｍｇの範囲であればよく、好ましくは、適用単位当たり０．１〜１００ｍｇの範囲であればよい。
【０１７５】
以下に、実施例により本発明をさらに説明する。これらの実施例は、十分な理解のために本発明を主に例示および説明するために与えられる本発明の好ましい実施形態に言及する。しかし、実施例は、本発明を制限するように解釈されるべきではない。
【実施例１】
【０１７６】
一般式（Ｉ）の化合物の調製
一般式（Ｉ）の化合物を調製する際、下記スキーム１〜１７の合成ルートが選択された。選択された工程の反応条件は、以下のスキームに示される：
【０１７７】
【化６】
2012031170.tif 000024
【０１７８】
試薬および条件：ａ）１．ＬｉＡｌＨ４，ＴＨＦ，還流。２．ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ，Ｂｏｃ２Ｏ，ＤＣＭ，室温。ｂ）１．（ＣＯＣｌ）２，ＤＭＳＯ，ＤＣＭ，−７８℃→−１０℃。２．臭化ビニルマグネシウム，ＤＣＭ，ＴＨＦ，室温。ｃ）Ａｃ２Ｏ，ピリジン，ＤＣＭ，０℃→室温。ｄ）ＮａＩＯ４，触媒ＲｕＣｌ３，ＣＨ３ＣＮ，ＥｔＯＡｃ，Ｈ２Ｏ。ｅ）ＤＣＣ，ＨＯＢｔ，ＤＣＭ，１７,０℃→室温。ｆ）ＬｉＯＨ，ＭｅＯＨ，Ｈ２Ｏ。ｇ）ＨＣｌ水溶液（３７％），ＥｔＯＨ。
【０１７９】
【化７】
2012031170.tif 000025
【０１８０】
試薬および条件：ａ）Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ。ｂ）ＮａＨ，ＮａＩ，ＰＭＢ−Ｃｌ，ＴＨＦ。ｃ）ＬｉＯＨ，ＭｅＯＨ，Ｈ２Ｏ。ｄ）ｎ−Ｃ７Ｈ１３ＣＯＣｌ，ＴＥＡ，ＤＭＡＰ，ＤＣＭ，室温。ｅ）ｆ）
【０１８１】
【化８】
2012031170.tif 000026
【０１８２】
試薬および条件：ａ）ＲＣＯＣｌ，ＴＥＡ，ＤＭＡＰ，ＤＣＭ。ｂ）ＬｉＯＨ，ＭｅＯＨ，Ｈ２Ｏ。ｃ）ＲＯＣＯＣｌ，ＮａＨＣＯ３，Ｈ２Ｏ，１，４−ジオキサン。
【０１８３】
【化９】
2012031170.tif 000027
【０１８４】
試薬および条件：ａ）１．ＴＢＳ−Ｃｌ，イミダゾール，ＤＭＦ。２．Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ，メタノール。ｂ）プリン，ＰＰｈ３，ＤＩＡＤ，ＴＨＦ。ｃ）ＨＣｌ水溶液（３７％），ＥｔＯＨ。
【０１８５】
【化１０】
2012031170.tif 000028
【０１８６】
試薬および条件：ａ）ｔ−Ｂｕ−ＣＯＣｌ，ＴＥＡ，ＤＭＡＰ，ＤＣＭ。
【０１８７】
【化１１】
2012031170.tif 000029
【０１８８】
試薬および条件：ａ）ＮＢＤ−Ｆ，ＥｔＯＨ，還流。
【０１８９】
【化１２】
2012031170.tif 000030
【０１９０】
試薬および条件：ａ）１．ＴＦＡ，ＤＣＭ。２．ＢｎＯＣＯＣｌ，ＮａＨＣＯ３，Ｈ２Ｏ，１，４−ジオキサン。ｂ）ＤＣＣ，ＨＯＢｔ，１，３−ジアミノ−２，２−ジメチルプロパン，ＤＣＭ，０℃→室温。ｃ）ＤＣＣ，ＨＯＢｔ，１３，ＤＣＭ，０℃→室温。ｄ）ＬｉＯＨ，ＭｅＯＨ，Ｈ２Ｏ。ｅ）ＨＣｌ水溶液（３７％），ＥｔＯＨ。ｆ）Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ。ｇ）アセトン，ＭＳ３Å，ＮａＣＮＢＨ３，ＴＨＦ。ｈ）１．ＬｉＯＨ，ＭｅＯＨ，Ｈ２Ｏ。２．ＨＣｌ水溶液（３７％），ＥｔＯＨ。
【０１９１】
【化１３】
2012031170.tif 000031
【０１９２】
試薬および条件：ａ）ＤＣＣ，ＨＯＢｔ，１３，ＤＣＭ，０℃→室温。ｂ）ＬｉＯＨ，ＭｅＯＨ，Ｈ２Ｏ。ｃ）ＨＣｌ水溶液（３７％），ＥｔＯＨ。ｄ）ｎ−Ｃ３Ｈ７−ＣＯＣｌ，ＴＥＡ，ＤＭＡＰ，ＤＣＭ。
【０１９３】
【化１４】
2012031170.tif 000032
【０１９４】
試薬および条件：ａ）Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ。ｂ）ＮａＨ，ＮａＩ，ＰＭＢ−Ｃｌ，ＴＨＦ。
【０１９５】
【化１５】
2012031170.tif 000033
【０１９６】
試薬および条件：ａ）ＥＤＣ，ＤＩＰＥＡ，チアゾリジン，ＤＣＭ，０℃→室温。ｂ）Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ。ｃ）ＤＣＣ，ＨＯＢｔ，７２，ＤＣＭ，０℃→室温。ｄ）ＬｉＯＨ，ＭｅＯＨ，Ｈ２Ｏ。ｅ）ＨＣｌ水溶液（３７％），ＥｔＯＨ。ｆ）１．ＭｓＣｌ，ＴＥＡ，ＤＣＭ。２．ＫＳＡｃ，ＤＭＦ，６０℃。ｇ）ＬｉＯＨ，ＭｅＯＨ，Ｈ２Ｏ。ｈ）ＨＣｌ水溶液（３７％），ＥｔＯＨ。
【０１９７】
【化１６】
2012031170.tif 000034
【０１９８】
試薬および条件：ａ）ＴＦＡＡ，ピリジン，ＤＣＭ。ｂ）１．ＳＯＣｌ２，ＤＭＦ。２．ＴＥＡ，７１，ＤＣＭ。ｃ）ＬｉＯＨ，ＭｅＯＨ，Ｈ２Ｏ。ｄ）ＤＣＣ，ＨＯＢｔ，７２，ＤＣＭ，０℃→室温。ｅ）ＬｉＯＨ，ＭｅＯＨ，Ｈ２Ｏ。ｆ）ＨＣｌ水溶液（３７％），ＥｔＯＨ。
【０１９９】
【化１７】
2012031170.tif 000035
【０２００】
試薬および条件：ａ）ＢｎＯＣＯＣｌ，ＮａＨＣＯ３，Ｈ２Ｏ，１，４−ジオキサン。ｂ）ＤＣＣ，ＨＯＢｔ，７１，ＤＣＭ，０℃→室温。ｃ）Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ。ｄ）ＤＣＣ，ＨＯＢｔ，７２，ＤＣＭ，０℃→室温。ｅ）ＬｉＯＨ，ＭｅＯＨ，Ｈ２Ｏ。ｆ）ＨＣｌ水溶液（３７％），ＥｔＯＨ。
【０２０１】
【化１８】
2012031170.tif 000036
【０２０２】
試薬および条件：ａ）（１）ＴＢＳ−Ｃｌ，イミダゾール，ＤＭＦ。（２）Ｎａ２ＣＯ３，Ｈ２Ｏ，メタノール。ｂ）ＤＰＰＡ，ＴＥＡ，トルエン，ベンジルアルコール。ｃ）９６，Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，ＣｓＣＯ３，ＤＭＥ。ｄ）ＨＣｌ水溶液（３７％），ＥｔＯＨ。ｅ）ＬｉＯＨ，ＭｅＯＨ，Ｈ２Ｏ。ｆ）６２，ＤＣＣ，ＨＯＢｔ，ＤＣＭ。ｇ）Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ。
【０２０３】
【化１９】
2012031170.tif 000037
【０２０４】
試薬および条件：ａ）ＴＥＡ，ＤＣＭ。ｂ）ＮａＮ３，ＤＭＦ，６０℃。ｃ）Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ。ｄ）ＤＣＣ，ＨＯＢｔ，７２，ＤＣＭ，０℃→室温。ｅ）ＬｉＯＨ，ＭｅＯＨ，Ｈ２Ｏ。ｆ）ＨＣｌ水溶液（３７％），ＥｔＯＨ。
【０２０５】
【化２０】
2012031170.tif 000038
【０２０６】
試薬および条件：ａ）Ｚ−Ｃｌ，ＮａＨＣＯ３，Ｈ２Ｏ，１，４−ジオキサン。ｂ）ＤＣＣ，ＨＯＢｔ，１０３，ＤＣＭ，０℃→室温。ｃ）Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ。ｄ）ＤＣＣ，ＨＯＢｔ，７２，ＤＣＭ，０℃→室温。ｅ）ＬｉＯＨ，ＭｅＯＨ，Ｈ２Ｏ。ｆ）ＨＣｌ水溶液（３７％），ＥｔＯＨ。
【０２０７】
【化２１】
2012031170.tif 000039
【０２０８】
試薬および条件：ａ）ＤＣＣ，ＤＭＡＰ，Ｌ−メントール，ＤＣＭ，０℃→室温。
【０２０９】
【化２２】
2012031170.tif 000040
【０２１０】
試薬および条件：ａ）１．ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ，ＴＥＡ，ＤＣＭ。２．ＫＳＡｃ，ＤＭＦ。ｂ）オキソン（登録商標），ｎ−Ｂｕ４ＮＯＨ，Ｈ２Ｏ，メタノール。ｃ）ＳＯＣｌ２，ＤＭＦ，ＤＣＭ。ｄ）１，４−ジアミノブタン，ＴＥＡ，ＤＣＭ。ｅ）ＤＣＣ，ＨＯＢｔ，７２，ＤＣＭ，０℃→室温。ｆ）ＬｉＯＨ，ＭｅＯＨ，Ｈ２Ｏ。
【０２１１】
一般手順Ａ：ＤＣＣおよびＨＯＢｔを用いたペプチドカップリング
ジクロロメタン（１ｍｍｏｌ当たり１０ｍｌ）中のカルボン酸（１．０当量）の溶液を０℃に冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３当量）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５当量）を加えた。この温度で１時間後、アミン（１．０当量）を加えて温度を周囲温度に上昇させた。懸濁液を１８時間攪拌し、濾過に先立って、酢酸エチル（ジクロロメタン１ｍｌ当たり５ｍｌ）で希釈した。次にろ液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発させた。粗生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／ジエチルエーテルまたはジクロロメタン／酢酸エチル）により精製した。
【０２１２】
一般手順Ｂ：ＬｉＯＨを用いたエステル分解
メタノール／水（９：１、１ｍｍｏｌ当たり１０ｍｌ）中のエステル（１．０当量）の溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５．０当量）で処理して、ＴＬＣコントロールが出発材料の消失を示すまで周囲温度で攪拌した。メタノールを蒸発させて、残渣を酢酸エチルと食塩水との間に分配させた。層を分離して、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。必要に応じて、適切な溶離液を用いてシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。
【０２１３】
一般手順Ｃ：ＥｔＯＨ中のＨＣｌ水溶液を用いたＢｏｃ脱保護
エタノールと塩酸（３７％）との８：１混合物（１ｍｍｏｌ当たり１．５ｍｌ）で、Ｂｏｃ保護化合物（１．０当量）を処理した。得られた溶液を、ＴＬＣコントロールが出発材料の消失を示すまで周囲温度で攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を高真空中で乾燥した。得られたアミンは、その塩酸塩として得られた。
【０２１４】
一般手順Ｄ：酸塩化物でのＮ−およびＯ−アシル化
アミノおよび／またはヒドロキシル化合物（１．０当量）をジクロロメタン（１ｍｍｏｌ当たり２．５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（アシル化可能な官能基当たり２．５当量）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．２当量）および酸塩化物（アシル化可能な官能基当たり２．０当量）を加えた。混合物を一晩撹拌した後、塩酸（１Ｍ、トリエチルアミン１ｍｍｏｌ当たり２ｍｌ）でクエンチした。層を分離して、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発した。粗生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／ジエチルエーテル）により精製した。
【０２１５】
【化２３】
2012031170.tif 000041
【０２１６】
３および４（スキーム１）：対応するＯ−ベンジル保護Ｄ−またはＬ−セリン１または２（５．００ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（１．４６ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に徐々に加えた。得られた混合物を還流下で５時間加熱した後、０℃に冷却した。次に、過剰なＬｉＡｌＨ４を１０％ＮａＯＨ水溶液（６ｍｌ）および水（６ｍｌ）でクエンチした。スラリーを周囲温度で３０分間攪拌して、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＢｏｃ２Ｏ（６．１５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、短い経路のシリカによって濾過した。溶媒を蒸発させ、ＭＴＢＥおよびペンタンからの再結晶により、生成物３または４を与えた（８．１８ｇ）。
【０２１７】
【化２４】
2012031170.tif 000042
【０２１８】
５、６、７および８（スキーム１）：ジクロロメタン（１ｍｍｏｌ当たり３ｍｌ）中の塩化オキサリル（１．１当量）の溶液をドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却し、ジクロロメタン（１ｍｍｏｌ当たり３ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（２．４当量）の溶液を１０分間にわたって加えた。混合物を１５分間攪拌した後、ジクロロメタン（１ｍｍｏｌ当たり３ｍｌ）中の３または４（１．０当量）の溶液を２０分間にわたって加えた。混合物を３０分間攪拌した後、エチル−ジイソプロピル−アミン（４．０当量）を加えた。温度を徐々に−１０℃に上昇した後、反応混合物を再び−７８℃に冷却した。両頭針の使用によって、冷たい混合物をビニル臭化マグネシウムの混合物（５．０当量、テトラヒドロフラン／ジクロロメタン１：１中の０．５Ｍ溶液）に移した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、ＫＨＳＯ４（１Ｍ水溶液）でクエンチした。層を分離して、水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発した。出発材料３からのエピマー性の生成物５および６（または４からの７および８）は、全収率５７％で単離された（シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ペンタン／ジエチルエーテル）による５：６、７：８それぞれの比率＝３：１）。エピマー性５および６、７および８それぞれは、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ペンタン／ジエチルエーテル）によって部分的に分離された。
【０２１９】
【化２５】
2012031170.tif 000043
【０２２０】
９、１０、１１および１２（スキーム１）：テトラヒドロフラン（１ｍｍｏｌ当たり２．５ｍｌ）中の５、６、７または８（１．０当量）の溶液を０℃に冷却して、ピリジン（４．０当量）、酢酸無水物（２．０当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．２当量）を徐々に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶液を塩酸水溶液（１ｍｍｏｌ当たり１０ｍｌ）に注ぎ入れ、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を蒸発させ、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ペンタン／ジエチルエーテル）により、生成物が提供された。
【０２２１】
【化２６】
2012031170.tif 000044
【０２２２】
１３、１４、１５および１６（スキーム１）：アセトニトリル／酢酸エチル／水（２：２：３、１ｍｍｏｌ当たり１０ｍｌ）中の９、１０、１１または１２（１．０当量）の溶液をＮａＩＯ４（４．０当量）およびＲｕＣｌ３水和物（０．０２当量）で処理した。得られたスラリーを周囲温度で１８時間撹拌した。ＮａＣｌ（１ｍｍｏｌ当たり１０ｍｌ）飽和水溶液を加えて、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して、溶媒を蒸発した。得られた生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０２２３】
【化２７】
2012031170.tif 000045
【０２２４】
一般手順Ａを用いて、１３、１４、１５または１６から１８、１９、２０および２１（スキーム１）を得た。
【０２２５】
【化２８】
2012031170.tif 000046
【０２２６】
一般手順Ｂを用いて、１８、１９、２０または２１から２２、２３、２４および２５（スキーム１）を得た。
【０２２７】
【化２９】
2012031170.tif 000047
【０２２８】
一般手順Ｃを用いて、２２、２３、２４または２５から２６、２７、２８および２９（スキーム１）を得た。
【０２２９】
【化３０】
2012031170.tif 000048
【０２３０】
３０（スキーム２）：パラジウム炭素（１０％、０．２当量）をメタノール（１ｍｍｏｌ当たり１０ｍｌ）中の１８（１．０当量）の溶液に加えた。得られた懸濁液を水素雰囲気下で１８時間攪拌した。固形分を短い経路のセライトを通じて濾過して、ろ液を蒸発させて３０を得た。
【０２３１】
【化３１】
2012031170.tif 000049
【０２３２】
３１（スキーム２）：ＴＨＦ（１ｍｍｏｌ当たり３ｍｌ）中の３０（１．０当量）の冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１．５当量）、ヨウ化ナトリウム（２．０当量）および塩化ｐ−メトキシベンジル（４．０当量）を続けて加えた。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（ＴＨＦ１ｍｌ当たり５ｍｌ）飽和水溶液でクエンチして、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出して、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒の蒸発後、３１をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／ジエチルエーテル）により精製した。
【０２３３】
【化３２】
2012031170.tif 000050
【０２３４】
一般手順Ｂを用いて、３１から３２（スキーム２）を得た。
【０２３５】
【化３３】
2012031170.tif 000051
【０２３６】
一般手順Ｄを用いて、３２およびオクタノイルクロリドから３３（スキーム２）を得た。
【０２３７】
【化３４】
2012031170.tif 000052
【０２３８】
一般手順Ｃを用いて、３２から３４と３５との混合物（１：１）を得た。
【０２３９】
【化３５】
2012031170.tif 000053
【０２４０】
３５（スキーム２）：ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中の３２（２６．７ｍｇ）の溶液をＢＢｒ３（ジクロロメタン０．５ｍｌ中の１Ｍ溶液）で処理した。周囲温度で３時間後、メタノール（１０ｍｌ）を加えて、揮発分を留去した。この手順を３回繰り返して、３５（２１．９ｍｇ）を得た。
【０２４１】
【化３６】
2012031170.tif 000054
【０２４２】
一般手順Ｄを用いて、２６および塩化ブチリルから３６（スキーム３）を得た。
【０２４３】
【化３７】
2012031170.tif 000055
【０２４４】
一般手順Ｄを用いて、２６および塩化ヘキサノイルから３７（スキーム３）を得た。
【０２４５】
【化３８】
2012031170.tif 000056
【０２４６】
一般手順Ｄを用いて、２６および塩化オクタノイルから３８（スキーム３）を得た。
【０２４７】
【化３９】
2012031170.tif 000057
【０２４８】
一般手順Ｄを用いて、２６および塩化テトラデカノイルから３９（スキーム３）を得た。
【０２４９】
【化４０】
2012031170.tif 000058
【０２５０】
一般手順Ｄを用いて、２６および塩化ピバロイルから４０（スキーム３）を得た。
【０２５１】
【化４１】
2012031170.tif 000059
【０２５２】
一般手順Ｂを用いて、３６から４１（スキーム３）を得た。
【０２５３】
【化４２】
2012031170.tif 000060
【０２５４】
一般手順Ｂを用いて、３７および塩化ヘキサノイルから４２（スキーム３）を得た。
【０２５５】
【化４３】
2012031170.tif 000061
【０２５６】
一般手順Ｂを用いて、３８から４３（スキーム３）を得た。
【０２５７】
【化４４】
2012031170.tif 000062
【０２５８】
一般手順Ｂを用いて、３９から４４（スキーム３）を得た。
【０２５９】
【化４５】
2012031170.tif 000063
【０２６０】
一般手順Ｂを用いて、４０から４５（スキーム３）を得た。
【０２６１】
【化４６】
2012031170.tif 000064
【０２６２】
４６（スキーム３）：水（１ｍｍｏｌ当たり５ｍｌ）中の２６（１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（５．０当量）の溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍｍｏｌ当たり５ｍｌ）中のクロロ蟻酸ベンジル（２．５当量）の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で７時間攪拌した後、揮発分を蒸発した。残渣を酢酸エチルと水との間に分配させて、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出して、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒の蒸発後、４６をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／ジエチルエーテル）により精製した。
【０２６３】
【化４７】
2012031170.tif 000065
【０２６４】
４７（スキーム３）：水（１ｍｍｏｌ当たり５ｍｌ）中の２６（１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（５．０当量）の溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍｍｏｌ当たり５ｍｌ）中のクロロ蟻酸エチル（２．５当量）の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で７時間攪拌した後、揮発分を蒸発した。残渣を酢酸エチルと水との間に分配させて、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出して、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒の蒸発後、４７をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／ジエチルエーテル）により精製した。
【０２６５】
【化４８】
2012031170.tif 000066
【０２６６】
４８（スキーム４）：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｍｏｌ当たり１ｍｌ）中の２２（１．０当量）、イミダゾール（１．４当量）およびｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．２当量）の溶液を一晩攪拌して、短い経路のシリカによって濾過した（溶離液：ペンタン／ジエチルエーテル）。ろ液を蒸発させて、残渣をメタノール中に溶解させた。パラジウム炭素（１０％、０．０５当量）を加えて、懸濁液を水素雰囲気下で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過して蒸発した。４８をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／ジエチルエーテル）により精製した。
【０２６７】
【化４９】
2012031170.tif 000067
【０２６８】
４９（スキーム４）：ＴＨＦ（１ｍｍｏｌ当たり８ｍｌ）中の４８（１．０当量）、プリン（１．５当量）およびトリフェニルホスフィン（３当量）の溶液を０℃に冷却して、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２．５当量）を加えた。混合物を２４時間撹拌して、トリブチルホスフィン（３当量）およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２．５当量）を加えた。さらに２４時間後、溶液を食塩水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メタノール）により単離した。
【０２６９】
【化５０】
2012031170.tif 000068
【０２７０】
一般手順Ｃを用いて、４９から５０（スキーム４）を得た。
【０２７１】
【化５１】
2012031170.tif 000069
【０２７２】
一般手順Ｄを用いて、２２および塩化ピバロイルから５１（スキーム５）を得た。
【０２７３】
【化５２】
2012031170.tif 000070
【０２７４】
５２（スキーム）：エタノ−ル（１ｍｍｏｌ当たり２０ｍｌ）中の２６（１．０当量）、４−フルオロ−７−ニトロベンゾフラザン（２．２当量）、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（４．２当量）の溶液を還流下で３分間で加熱した。揮発分を蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル）に供した。
【０２７５】
【化５３】
2012031170.tif 000071
【０２７６】
５４（スキーム７）：５３（１．０当量）をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１；１ｍｍｏｌ当たり２ｍｌ）とともに周囲温度で４時間攪拌した後、揮発分を蒸発した。残渣を水（１ｍｍｏｌ当たり５ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３（２．５当量）に溶解して、１，４−ジオキサン（１ｍｍｏｌ当たり５ｍｌ）中のクロロ蟻酸ベンジル（１．２当量）の溶液を加えた。反応混合物を１７時間撹拌した後、溶媒を減圧で留去した。残渣を酢酸エチルと水との間に分配させて、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出して、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒の蒸発後、５４をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／ジエチルエーテル）により精製した。
【０２７７】
【化５４】
2012031170.tif 000072
【０２７８】
５５（スキーム７）：ジクロロメタン（１ｍｍｏｌ当たり１０ｍｌ）中の５４（１．０当量）の溶液を０℃に冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３当量）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５当量）を加えた。この温度で１時間後、１，２−ジアミノ−２，２−ジメチルプロパン（５当量）を加えて温度を周囲温度に上昇させた。懸濁液を１８時間攪拌して、濾過に先立って酢酸エチル（ジクロロメタン１ｍｌ当たり５ｍｌ）で希釈した。ろ液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＮａＣｌ飽和水溶液で続けて洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発させた。５５をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）により単離した。
【０２７９】
【化５５】
2012031170.tif 000073
【０２８０】
一般手順Ａを用いて、５５および１３から５６（スキーム７）を得た。
【０２８１】
【化５６】
2012031170.tif 000074
【０２８２】
一般手順Ｂを用いて、５６から５７（スキーム７）を得た。
【０２８３】
【化５７】
2012031170.tif 000075
【０２８４】
一般手順Ｃを用いて、５７から５８（スキーム７）を得た。
【０２８５】
【化５８】
2012031170.tif 000076
【０２８６】
５９（スキーム７）：パラジウム炭素（１０％、０．０５当量）をメタノール（１ｍｍｏｌ当たり１０ｍｌ）中の５６（１．０当量）の溶液に加えた。得られた懸濁液を水素雰囲気下で１時間攪拌した。固形分を短い経路のセライトを通じて濾過して、ろ液を蒸発させて５９を得た。
【０２８７】
【化５９】
2012031170.tif 000077
【０２８８】
６０（スキーム７）：ＴＨＦ（１ｍｍｏｌ当たり２０ｍｌ）中の５９（１．０当量）およびアセトン（１．２当量）の溶液をモレキュラーシーブ３Å（０．３ｎｍ；１ｍｍｏｌ当たり１ｇ）とともに２時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．０当量）を加えて、反応を１７時間継続した。ＮａＨＣＯ３（１ｍｍｏｌ当たり２０ｍｌ）飽和水溶液を加えて、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して、蒸発後、６０をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）により単離した。
【０２８９】
【化６０】
2012031170.tif 000078
【０２９０】
一般手順Ｂを適用した後に一般手順Ｃを用いることにより、６０から６１（スキーム７）を得た。
【０２９１】
【化６１】
2012031170.tif 000079
【０２９２】
一般手順Ａを用いて、６２および１３から６３（スキーム８）を得た。
【０２９３】
【化６２】
2012031170.tif 000080
【０２９４】
一般手順Ｂを用いて、６３から６４（スキーム８）を得た。
【０２９５】
【化６３】
2012031170.tif 000081
【０２９６】
一般手順Ｃを用いて、６４から６５（スキーム８）を得た。
【０２９７】
【化６４】
2012031170.tif 000082
【０２９８】
一般手順Ｄを用いて、６４および塩化ブチリルから６６（スキーム８）を得た。
【０２９９】
【化６５】
2012031170.tif 000083
【０３００】
６７（スキーム９）：パラジウム炭素（１０％、０．２当量）をメタノール（１ｍｍｏｌ当たり１０ｍｌ）中の４５（１．０当量）の溶液に加えた。得られた懸濁液を水素雰囲気下で１８時間攪拌した。固形分を短い経路のセライトを通じて濾過して、ろ液を蒸発させて６７を得た。
【０３０１】
【化６６】
2012031170.tif 000084
【０３０２】
６８（スキーム９）：ＴＨＦ（１ｍｍｏｌ当たり３ｍｌ）中の６７（１．０当量）の冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、２．５当量）、ヨウ化ナトリウム（４．０当量）および塩化ｐ−メトキシベンジル（５．０当量）を続けて加えた。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（ＴＨＦ１ｍｌ当たり５ｍｌ）でクエンチして、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出して、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒の蒸発の後、６８をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／ジエチルエーテル）により精製した。
【０３０３】
【化６７】
2012031170.tif 000085
【０３０４】
７０（スキーム１０）：ジクロロメタン（１ｍｍｏｌ当たり１０ｍｌ）中の６９（１．０当量）の溶液を０℃に冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０当量）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド（１．２当量）を加えた。この温度で１時間後、チアゾリジン（１．２当量）を加えて温度を周囲温度に上昇させた。懸濁液を塩酸（１ｍｍｏｌ当たり２ｍｌ）の添加に先立って１８時間撹拌した。層を分離して、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発させた。粗生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジエチルエーテル）により精製した。
【０３０５】
【化６８】
2012031170.tif 000086
【０３０６】
７１（スキーム１０）：パラジウム炭素（１０％、０．０５当量）をメタノール（１ｍｍｏｌ当たり１０ｍｌ）中の７０（１．０当量）の溶液に加えた。得られた懸濁液を水素雰囲気下で１８時間攪拌した。固形分を短い経路のセライトを通じて濾過して、ろ液を蒸発させた。粗原料７１をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）により精製した。
【０３０７】
【化６９】
2012031170.tif 000087
【０３０８】
一般手順Ａを用いて、７１および７２から７３（スキーム１０）を得た。
【０３０９】
【化７０】
2012031170.tif 000088
【０３１０】
一般手順Ｂを用いて、７３から７４（スキーム１０）を得た。
【０３１１】
【化７１】
2012031170.tif 000089
【０３１２】
一般手順Ｃを用いて、７４から７５（スキーム１０）を得た。
【０３１３】
【化７２】
2012031170.tif 000090
【０３１４】
７６（スキーム１０）：ジクロロメタン（１ｍｍｏｌ当たり１５ｍｌ）中の７４（１．０当量）、トリエチルアミン（３．０当量）、塩化メシル（２．４当量）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．２当量）の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。反応を塩酸（１Ｍ、１ｍｍｏｌ当たり１５ｍｌ）でクエンチし、層を分離して水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発させた。粗生成物をＤＭＦ（１ｍｍｏｌ当たり２ｍｌ）に溶解し、チオ酢酸カリウム（５当量）を加えた。反応混合物を６０℃で不活性雰囲気下１７時間撹拌した。水およびジクロロメタンを加えて、層を分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出して、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発させた。７６をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／ジエチルエーテル）により精製した。
【０３１５】
【化７３】
2012031170.tif 000091
【０３１６】
一般手順Ｂを用いて、７６から７７（スキーム１０）を得た。
【０３１７】
【化７４】
2012031170.tif 000092
【０３１８】
一般手順Ｃを用いて、７７から７８（スキーム１０）を得た。
【０３１９】
【化７５】
2012031170.tif 000093
【０３２０】
８０（スキーム１１）：ジクロロメタン（１ｍｍｏｌ当たり１．５ｍｌ）中の７９（１．０当量）の冷却した（０℃）懸濁液をピリジン（１．２当量）およびトリフルオロ酢酸無水物（１．１当量）で処理した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。塩酸（１Ｍ、１ｍｍｏｌ当たり３ｍｌ）を加えて、層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出して、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発させた。粗生成物は、さらなる変換のために十分純粋であることを示した。
【０３２１】
【化７６】
2012031170.tif 000094
【０３２２】
８１（スキーム１１）：ＤＭＦ（１ｍｍｏｌ当たり１ｍｌ）中の８０（１．５当量）の溶液を塩化チオニル（２．２５当量）で処理して、周囲温度で３時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチして、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して減圧下蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１ｍｍｏｌ当たり１０ｍｌ）中に溶解させて、７１（１．０当量）およびトリエチルアミン（２．５当量）を加えて、混合物を一晩撹拌した。塩酸（１Ｍ、１ｍｍｏｌ当たり３ｍｌ）を加えて、層を分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出して、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発した。８１をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／ジエチルエーテル）により精製した。
【０３２３】
【化７７】
2012031170.tif 000095
【０３２４】
一般手順Ｂを適合させて、８１から８２（スキーム１１）を得た。
【０３２５】
【化７８】
2012031170.tif 000096
【０３２６】
一般手順Ａを用いて、８２および７２から８３（スキーム１１）を得た。
【０３２７】
【化７９】
2012031170.tif 000097
【０３２８】
一般手順Ｂを用いて、８３から８４（スキーム１１）を得た。
【０３２９】
【化８０】
2012031170.tif 000098
【０３３０】
一般手順Ｃを用いて、８４から８５（スキーム１１）を得た。
【０３３１】
【化８１】
2012031170.tif 000099
【０３３２】
８７（スキーム１２）：水（１ｍｍｏｌ当たり５ｍｌ）中の８６（１．１当量）およびＮａＨＣＯ３（２．０当量）の溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍｍｏｌ当たり５ｍｌ）中のクロロ蟻酸ベンジル（１．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で７時間攪拌した後、揮発分を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間に分配させて、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出して、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒の蒸発の後、粗生成物をＭＴＢＥ／ペンタンから再結晶化した。
【０３３３】
【化８２】
2012031170.tif 000100
【０３３４】
一般手順Ａを用いて、８７および７１から８８（スキーム１２）を得た。
【０３３５】
【化８３】
2012031170.tif 000101
【０３３６】
８２（スキーム１２）：パラジウム炭素（１０％、０．０５当量）をメタノール（１ｍｍｏｌ当たり１０ｍｌ）中の７０（１．０当量）の溶液に加えた。得られた懸濁液を水素雰囲気下で１８時間攪拌した。固形分を短い経路のセライトを通じて濾過してろ液を蒸発させて、得られた生成物８２をさらなる精製なしに用いた。
【０３３７】
【化８４】
2012031170.tif 000102
【０３３８】
一般手順Ａを用いて、８９および７２から９０（スキーム１２）を得た。
【０３３９】
【化８５】
2012031170.tif 000103
【０３４０】
一般手順Ｂを用いて、９０から９１（スキーム１２）を得た。
【０３４１】
【化８６】
2012031170.tif 000104
【０３４２】
一般手順Ｃを用いて、９１から９２（スキーム１２）を得た。
【０３４３】
【化８７】
2012031170.tif 000105
【０３４４】
９４（スキーム１３）：ＤＭＦ（９ｍｌ）中の９３（３，００ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）の溶液を塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（３．２８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．６８ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）で３時間処理した。反応を１Ｍ塩酸でクエンチして、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を蒸発させて、残渣を０．５ＭのＫ２ＣＯ３（ＭｅＯＨ／水３：１；１００ｍｌ）とともに撹拌した。２時間後、濃縮塩酸でｐＨ２に調整し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して、溶媒を減圧下で蒸発させた。９４（２．７５ｇ、６８％）をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ペンタン／ジエチルエーテル）により得た。
【０３４５】
【化８８】
2012031170.tif 000106
【０３４６】
９５（スキーム１３）：トルエン（２０ｍｌ）中の９４（２．５１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９３４μｌ、６．７７ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（１．３４ｍｌ、６．２０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に加熱した。２時間後、ベンジルアルコール（１．７５ｍｌ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えて、加熱を３時間継続した。周囲温度に冷却後、水（１００ｍｌ）を加えて混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して、溶媒を減圧下で蒸発させた。９５（２．４４ｇ、７８％）をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ペンタン／ジエチルエーテル）によって得た。
【０３４７】
【化８９】
2012031170.tif 000107
【０３４８】
９７（スキーム１３）：ＤＭＥ（１０ｍｌ）中の６５（９０９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、９６（５１０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（８０９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間の窒素でのパージによって脱ガスした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９５ｍｇ、８３μｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を封管中で１２０℃まで４時間加熱した。周囲温度に冷却後、１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）を加えて混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して、溶媒を減圧下で蒸発させた。９７（８６５ｍｇ、９６％）は、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジエチルエーテル）によって得られた。
【０３４９】
【化９０】
2012031170.tif 000108
【０３５０】
一般手順Ｃを用いて、９７から９８（スキーム１３）を得た。
【０３５１】
【化９１】
2012031170.tif 000109
【０３５２】
一般手順Ｂを用いて、９７から９９（スキーム１３）を得た。
【０３５３】
【化９２】
2012031170.tif 000110
【０３５４】
一般手順Ａを用いて、９９および６２から１００（スキーム１３）を得た。
【０３５５】
【化９３】
2012031170.tif 000111
【０３５６】
１０１（スキーム１３）：パラジウム炭素（１０％、０．２当量）をメタノール（１ｍｍｏｌ当たり１０ｍｌ）中の１００（１．０当量）の溶液に加えた。得られた懸濁液を水素雰囲気下で１８時間攪拌した。固形分を短い経路のセライトを通じて濾過して、ろ液を蒸発させて１０１を得た。
【０３５７】
【化９４】
2012031170.tif 000112
【０３５８】
１０４（スキーム１４）：ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１０２（２８２ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）、１０３（１４４μｌ、１．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０６μｌ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を加えて混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して、溶媒を減圧下で蒸発させた。１０４（３００ｍｇ、７１％）をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ペンタン／ジエチルエーテル）により得た。
【０３５９】
【化９５】
2012031170.tif 000113
【０３６０】
１０５（スキーム１４）：ＤＭＦ（７ｍｌ）中の１０４（２９９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（９１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却後、水（５０ｍｌ）を加えて混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して、溶媒を減圧下で蒸発させて、純粋な１０５を得た（３００ｍｇ、定量的）。
【０３６１】
【化９６】
2012031170.tif 000114
【０３６２】
１０６（スキーム１４）：パラジウム炭素（１０％、０．２当量）をメタノール（１ｍｍｏｌ当たり１０ｍｌ）中の１０５（１．０当量）の溶液に加えた。得られた懸濁液を水素雰囲気下で１８時間攪拌した。固形分を短い経路のセライトを通じて濾過して、ろ液を蒸発させて１０５を得た。
【０３６３】
【化９７】
2012031170.tif 000115
【０３６４】
一般手順Ａを用いて、１０６および７２から１０７（スキーム１４）を得た。
【０３６５】
【化９８】
2012031170.tif 000116
【０３６６】
一般手順Ｂを用いて、１０７から１０８（スキーム１４）を得た。
【０３６７】
【化９９】
2012031170.tif 000117
【０３６８】
一般手順Ｃを用いて、１０８から１０９（スキーム１４）を得た。
【０３６９】
【化１００】
2012031170.tif 000118
【０３７０】
１１１（スキーム１５）：１１０（６．１９ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）を水（２５ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３（５．５５ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）に溶解して、１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中のクロロ蟻酸ベンジル（８．１２ｍｌ、５７．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を１７時間撹拌した後、溶媒を減圧で留去した。残渣を酢酸エチルと１Ｍ塩酸との間に分配させて、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出して、合わせた有機層を食塩水で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を蒸発させることで、純粋な１１１（１２．８ｇ、９５％）が与えられた。
【０３７１】
【化１０１】
2012031170.tif 000119
【０３７２】
一般手順Ａを用いて、１１１および１０３から１１２（スキーム１５）を得た。
【０３７３】
【化１０２】
2012031170.tif 000120
【０３７４】
１１３（スキーム１５）：パラジウム炭素（１０％、０．２当量）をメタノール（１ｍｍｏｌ当たり１０ｍｌ）中の１１２（１．０当量）の溶液に加えた。得られた懸濁液を水素雰囲気下で１８時間攪拌した。固形分を短い経路のセライトを通じて濾過して、ろ液を蒸発させて１１３を得た。
【０３７５】
【化１０３】
2012031170.tif 000121
【０３７６】
一般手順Ａを用いて、１１３および７２から１１４（スキーム１５）を得た。
【０３７７】
【化１０４】
2012031170.tif 000122
【０３７８】
一般手順Ｂを用いて、１１４から１１５（スキーム１５）を得た。
【０３７９】
【化１０５】
2012031170.tif 000123
【０３８０】
一般手順Ｃを用いて、１１５から１１６（スキーム１５）を得た。
【０３８１】
【化１０６】
2012031170.tif 000124
【０３８２】
１１７（スキーム１６）：ジクロロメタン（５ｍｌ）、Ｌ−メントール（１０３ｍｇ、６６０μｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４４．３ｍｇ、３６３μｍｏｌ）中の５３（１０４ｍｇ、３３０μｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（８８．６ｍｇ、４２９μｍｏｌ）を加えた。この温度で１時間後、温度を周囲温度に上昇させた。懸濁液を１８時間攪拌して、濾過に先立って酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈した。ろ液を１Ｍ塩酸、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＮａＣｌ飽和水溶液で続けて洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発した。粗生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ペンタン／ジエチルエーテル）により精製して、１１７（１２２ｍｇ、８２％）を得た。
【０３８３】
【化１０７】
2012031170.tif 000125
【０３８４】
１１９（スキーム１７）：ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１１８（２．０５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（１．１９ｍｌ、８．５７ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（６０８μｌ、７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）を加えて、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解して、ＫＳＡｃ（９７９ｍｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物をジエチルエーテルと水との間に分配させて、層を分離した。水層をジエチルエーテルで２回抽出して、合わせた有機層を食塩水で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）した。粗生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ペンタン／ジエチルエーテル）により精製して、１１９（１．８４ｇ、７５％）を得た。
【０３８５】
【化１０８】
2012031170.tif 000126
【０３８６】
１２０（スキーム１７）：水（１６０ｍｌ）中のオキソン（登録商標）（８．２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１６０ｍｌ）中の１１９（１．８４ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、周囲温度で３０分間撹拌した。水（４０ｍｌ）中のｎ−Ｂｕ４ＮＯＨ（８．２ｍｌ  ４０％水溶液）を加えて、得られた溶液を一晩撹拌した。メタノールをほぼ完全に蒸発させて、水性残渣をジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を蒸発させることで、粗１２０（３．７５ｇ）が与えられ、これはさらなる精製なしに用いられた。
【０３８７】
【化１０９】
2012031170.tif 000127
【０３８８】
１２２（スキーム１７）：ジクロロメタン中の１２０（２００ｍｇ、３３７μｍｏｌ）、ＤＭＦ（９８μｌ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（５２．２μｌ、６７５μｍｏｌ）の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。揮発分をすべて蒸発させて粗１２１を得て、これをジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させた。１，４−ジアミノブタン（３３９μｌ、３．３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、層を分離して水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して、溶媒を蒸発させることで粗１２２（８１ｍｇ）を与え、これをさらなる精製なしに使用した。
【０３８９】
【化１１０】
2012031170.tif 000128
【０３９０】
一般手順Ａを用いて、１２２および７２から１２３（スキーム１７）を得た。
【０３９１】
【化１１１】
2012031170.tif 000129
【０３９２】
一般手順Ｂを用いて、１２３から１２４（スキーム１７）を得た。
【図１】
2012031170.tif 000147
【図２】
2012031170.tif 000148
【外国語明細書】
2012031170000001.pdf