(57)【要約】【課題】        新規な糖尿病治療剤を提供すること。【解決手段】  ＧＰＲ１１９作動薬である次の一般式（ＩＩ）2012136439.tif 000035（式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基他を表し、  Ｔ１、Ｕ１、Ｖ１及びＷ１は、結合手又は置換基を有していても良いＣ１−５アルキレンを表し、  Ｂ１はＣ（＝Ｏ）又は置換基を有していても良いＣ１−５アルキレン他を表し、    Ｙ１及びＺ１は、置換基を有していても良いＣ１−３アルキレンを表し、そして、Ｒは水素原子、Ｃ１−８アルキル基他を表す。）で表されるジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩を糖尿病治療剤として使用する。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）で表されるジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2012136439.tif 000033
（式中、Ａは置換基としてハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基、フェニルオキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、カルボキシル基、カルバモイル基、アシル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１〜８）、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２〜１２）、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アミノ基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１〜８）、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、スルファモイル基、Ｃ１−８アルキルアミノスルホニル基、フェニルスルホニル基及び５又は６員環のヘテロアリール基から選択されるものを有していても良いフェニル基又は５又は６員環のヘテロアリール基を表し、
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、同一又は異なり結合手又は置換基としてＣ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基から選択されたものを有していても良いＣ１−５アルキレンを表す。
但し、Ｔ、窒素原子、Ｕ及び炭素原子からなる含窒素複素環、及びＶ、炭素原子、Ｗ及び窒素原子からなる含窒素複素環はそれぞれ独立に４〜７員環であり、
Ｂは結合手、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ１Ｒ２又は置換基としてＣ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基から選択されたものを有していても良いＣ１−５アルキレンを表し、
ここで、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なり水素原子、Ｃ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基を表し
Ｘは、Ｎ又はＣＲ３を表し、
ここでＲ３は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基を表す。
但し、ＸがＮの時、Ｂは結合手又はメチレンではなく、
Ｙ及びＺは、同一又は異なり置換基としてハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、カルボキシル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基から選択されるものを有していても良いＣ１−３アルキレンを表す。
但し、ＸがＮの時、Ｙ，Ｚは共にメチレンではなく、
そして、ＧはＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、又は５又は６員環のヘテロアリール基を表し、
ここで、Ｒ４〜Ｒ１０は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、アリール基で置換されたＣ１−４アルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基を表し、
そしてヘテロアリール基は、その環を構成する炭素原子を介してＹ、Ｘ、Ｚ及びＮからなる含窒素複素環の窒素原子と結合しており、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基及び１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基から選択される置換基を有していても良い。）
【請求項２】
Ａが置換基としてハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基、フェニルオキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、カルボキシル基、カルバモイル基、アシル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１〜８）、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２〜１２）、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アミノ基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１〜８）、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、スルファモイル基、Ｃ１−８アルキルアミノスルホニル基、フェニルスルホニル基及び５又は６員環のヘテロアリール基から選択されるものを有していても良いフェニル基である請求項１記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａが置換基としてハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、スルファモイル基及び５又は６員環のヘテロアリール基から選択されるものを有していても良いフェニル基又は５又は６員環のヘテロアリール基である請求項１記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａが置換基として少なくとも１つのＣ１−８アルキルスルホニル基を有するフェニル基又は５又は６員環のヘテロアリール基である請求項１記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷが全てＣＨ２である請求項１〜４の何れかの項に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｔ、Ｕ及びＶがＣＨ２で、ＷがＣＨ２ＣＨ２である請求項１〜４の何れかの項に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｔ及びＵがＣＨ２で、Ｖが結合手で、ＷがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である請求項１〜４の何れかの項に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの全てがＣＨ２ＣＨ２である請求項１〜４の何れかの項に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ＢがＣ１−３アルキル基で置換されていても良いＣ１−２アルキレンである請求項１〜８の何れかの項に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ＢがＣＨ２である請求項１〜８の何れかの項に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ＢがＣ（＝Ｏ）である請求項１〜８の何れかの項に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
ＸがＣＨである請求項１〜１１の何れかの項に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｙ及びＺが共にＣＨ２ＣＨ２である請求項１〜１２の何れかの項に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ＧがＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は５又は６員環のヘテロアリール基である請求項１〜１３の何れかの項に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ＧがＣ（Ｏ）ＯＲ４である請求項１〜１３の何れかの項に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ４がＣ１−８アルキルである請求項１５に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｇのヘテロアリール基がハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基から選択される置換基を有していても良いピリミジンである請求項１〜１３の何れかの項に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｇのヘテロアリール基がハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基から選択される置換基を有していても良いオキサジアゾールである請求項１〜１３の何れかの項に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
次の一般式（ＩＩ）で表されるジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【化２】
2012136439.tif 000034
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なり水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基、フェニルオキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、カルボキシル基、カルバモイル基、アシル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１〜８）、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２〜１２）、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アミノ基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１〜８）、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、スルファモイル基、Ｃ１−８アルキルアミノスルホニル基、フェニルスルホニル基又は５又は６員環のヘテロアリール基を表し、
Ｔ１、Ｕ１、Ｖ１及びＷ１は、同一又は異なり結合手又は置換基としてＣ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基から選択されたものを有していても良いＣ１−５アルキレンを表す。
但し、Ｔ１、窒素原子、Ｕ１及び炭素原子からなる含窒素複素環、及びＶ１、炭素原子、Ｗ１及び窒素原子からなる含窒素複素環はそれぞれ独立に４〜７員環であり、
Ｂ１は結合手、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ１４Ｒ１５又は置換基としてＣ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基から選択されたものを有していても良いＣ１−５アルキレンを表し、
ここで、Ｒ１４及びＲ１５は同一又は異なり水素原子、Ｃ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基を表し
Ｙ１及びＺ１は、同一又は異なり置換基としてハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、カルボキシル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基から選択されるものを有していても良いＣ１−３アルキレンを表し、
そして、Ｒは水素原子、Ｃ１−８アルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、アリール基で置換されたＣ１−４アルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基を表す。）
【請求項２０】
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が同一又は異なり水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、スルファモイル基又は５若しくは６員環のヘテロアリール基である請求項１９記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の何れか１つがＣ１−８アルキルスルホニル基である請求項１９記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｔ１、Ｕ１、Ｖ１及びＷ１が全てＣＨ２である請求項１９〜２１の何れかの項に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｔ１、Ｕ１及びＶ１がＣＨ２で、Ｗ１がＣＨ２ＣＨ２である請求項１９〜２１の何れかの項に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｔ１及びＵ１がＣＨ２で、Ｖ１が結合手で、Ｗ１がＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である請求項１９〜２１の何れかの項に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｔ１、Ｕ１、Ｖ１及びＷ１の全てがＣＨ２ＣＨ２である請求項１９〜２１の何れかの項に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｂ１がＣ１−３アルキル基で置換されていても良いＣ１−２アルキレンである請求項１９〜２５の何れかの項に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｂ１がＣＨ２である請求項１９〜２５の何れかの項に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｂ１がＣ（＝Ｏ）である請求項１９〜２５の何れかの項に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｙ１及びＺ１が共にＣＨ２ＣＨ２である請求項１９〜２８の何れかの項に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
ＲがＣ１−８アルキルである請求項１９〜２９の何れかの項に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒがｔ−ブチル基である請求項３０に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
請求項１〜３１の何れかの項に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤。
【請求項３３】
請求項１〜３１の何れかの項に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＧＰＲ１１９作動薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＧＰＲ１１９作動薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
生活習慣病の一つである糖尿病は、世界中で患者数が増加傾向にある。糖尿病の治療方法としては、食事療法、運動療法そして薬物療法（インスリン注射剤、経口糖尿病薬）に分けられる。日本では、経口糖尿病薬としては、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース、ボグリボース）、インスリン抵抗性改善剤（塩酸ピオグリタゾン）、ビグアナイド系製剤（塩酸メトホルミン）、スルフォニル尿素系製剤（グリベンクラミド、グリメピリド）、速効型インスリン分泌促進剤（ミチグリニドカルシウム水和物）等が販売されている。
一方、欧米では、インスリンの分泌を増強させる消化管ホルモンであるインクレチン（ｉｎｃｒｅｔｉｎ）製剤（エクセナチド）やＤＰＰ  ＩＶ阻害剤（シタグリプチン）が販売されており、またＳＧＬＴ阻害剤に関する開発も進められている。
ところで、ＧＰＲ１１９はＮ−Ｏｌｅｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅを内因性ｌｉｇａｎｄとするＧ蛋白質共役型受容体（ＧＰＣＲ）であり、膵β細胞からインスリンの分泌を亢進する受容体として報告されている。（非特許文献１）
そしてＧＰＲ１１９作動薬はｉｎ  ｖｉｖｏでの作用においてインクレチンの一つであるＧｌｕｃａｇｏｎ  ｌｉｋｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ−１（ＧＬＰ−１）の血漿中濃度を上げることが認められており（非特許文献２）、間接的にもインスリンの分泌亢進に寄与している可能性がある。さらに、高脂肪食下において体重増加を抑制する作用が報告されており（非特許文献１）、エネルギー代謝に関与している可能性も示唆されている。これらのことから、ＧＰＲ１１９作動薬は、糖尿病治療薬としての可能性のみならず、肥満、メタボリックシンドロームといった生活習慣病への適応も期待されている。
ＧＰＲ１１９作動薬としては、たとえば特許文献１には、次の化合物（Ａ）等が記載され、
【０００３】
【化１】
2012136439.tif 000002
【０００４】
また特許文献２には、次の化合物（Ｂ）等が記載され、
【０００５】
【化２】
2012136439.tif 000003
【０００６】
また特許文献３には、次の化合物（Ｃ）等が記載され、
【０００７】
【化３】
2012136439.tif 000004
【０００８】
また特許文献４には、次の化合物（Ｄ）等が記載され、
【０００９】
【化４】
2012136439.tif 000005
【００１０】
また特許文献５には、次の化合物（Ｅ）等が記載され、
【００１１】
【化５】
2012136439.tif 000006
【００１２】
そして、特許文献６には、次の化合物（Ｆ）等が記載されている。
【００１３】
【化６】
2012136439.tif 000007
【００１４】
一方、ジアザスピロアルカン構造を有する化合物（Ｇ）、（Ｈ）が特許文献７、８に記載されている。
【００１５】
【化７】
2012136439.tif 000008
【００１６】
【化８】
2012136439.tif 000009
【００１７】
特許文献７，８記載の化合物はいずれもＣａチャネルブロッカーとしての作用が主であり、ＴＲＰＶ１に対する作用とともにＧＰＲ１１９アゴニスト作用についての記載もある。しかしながら、上記の化合物（Ｇ）、（Ｈ）がこれらの文献において、ＧＰＲ１１９アゴニスト作用を有する旨の具体的な記載はなく、一方、同作用についての記載のある化合物は、本発明化合物である後記一般式（Ｉ）で表されるジアザスピロアルカン誘導体におけるＸ、Ｚ、Ｎ及びＹからなる含窒素複素環部分に相当するものが、ベンゼン環に限定されており、さらにその作用強度は弱いものである。
また次の化合物（Ｊ）等が非特許文献３に記載されている。
【００１８】
【化９】
2012136439.tif 000010
【００１９】
化合物（Ｊ）はＭｅｌａｎｏｓｔａｔｉｎアナログの合成中間体としての記載はあるが、この化合物がＧＰＲ１１９作動薬として用いられるとの記載はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】ＷＯ  ２００４／０７６４１３
【特許文献２】ＷＯ  ２００４／０６５３８０
【特許文献３】ＷＯ  ２００５／００７６４７
【特許文献４】ＷＯ  ２００７／００３９６０
【特許文献５】ＷＯ  ２００８／０２５７９８
【特許文献６】ＷＯ  ２００８／００８８８７
【特許文献７】ＷＯ  ２００８／０３３４６０
【特許文献８】ＷＯ  ２００８／０３３４６５
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｏｖｅｒｔｏｎ  ＨＡ他，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．，２００６，３，１６７−７５．
【非特許文献２】Ｃｈｕ  ＺＬ他，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００８，１４９，２０３８−４７.
【非特許文献３】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７２１−７７３０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明の目的は下記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるジアザスピロアルカン誘導体又はその薬学的に許容される塩、並びにこれらを有効成分として含有する糖尿病治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）で表されるジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００２４】
【化１０】
2012136439.tif 000011
【００２５】
（式中、Ａは置換基としてハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基、フェニルオキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、カルボキシル基、カルバモイル基、アシル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１〜８）、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２〜１２）、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アミノ基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１〜８）、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、スルファモイル基、Ｃ１−８アルキルアミノスルホニル基、フェニルスルホニル基及び５又は６員環のヘテロアリール基から選択されるものを有していても良いフェニル基又は５又は６員環のヘテロアリール基を表し、
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、同一又は異なり結合手又は置換基としてＣ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基から選択されたものを有していても良いＣ１−５アルキレンを表す。
但し、Ｔ、窒素原子、Ｕ及び炭素原子からなる含窒素複素環、及びＶ、炭素原子、Ｗ及び窒素原子からなる含窒素複素環はそれぞれ独立に４〜７員環であり、
Ｂは結合手、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ１Ｒ２又は置換基としてＣ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基から選択されたものを有していても良いＣ１−５アルキレンを表し、
ここで、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なり水素原子、Ｃ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基を表し
Ｘは、Ｎ又はＣＲ３を表し、
ここでＲ３は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基を表す。
但し、ＸがＮの時、Ｂは結合手又はメチレンではなく、
Ｙ及びＺは、同一又は異なり置換基としてハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、カルボキシル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基から選択されるものを有していても良いＣ１−３アルキレンを表す。
但し、ＸがＮの時、Ｙ，Ｚは共にメチレンではなく、
そして、ＧはＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、又は５又は６員環のヘテロアリール基を表し、
ここで、Ｒ４〜Ｒ１０は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、アリール基で置換されたＣ１−４アルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基を表し、
そしてヘテロアリール基は、その環を構成する炭素原子を介してＹ、Ｘ、Ｚ及びＮからなる含窒素複素環の窒素原子と結合しており、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基及び１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基から選択される置換基を有していても良い。）
【００２６】
また本発明は次の一般式（ＩＩ）で表されるジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００２７】
【化１１】
2012136439.tif 000012
【００２８】
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なり水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基、フェニルオキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、カルボキシル基、カルバモイル基、アシル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１〜８）、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２〜１２）、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アミノ基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１〜８）、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、スルファモイル基、Ｃ１−８アルキルアミノスルホニル基、フェニルスルホニル基又は５又は６員環のヘテロアリール基を表し、
Ｔ１、Ｕ１、Ｖ１及びＷ１は、同一又は異なり結合手又は置換基としてＣ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基から選択されたものを有していても良いＣ１−５アルキレンを表す。
但し、Ｔ１、窒素原子、Ｕ１及び炭素原子からなる含窒素複素環、及びＶ１、炭素原子、Ｗ１及び窒素原子からなる含窒素複素環はそれぞれ独立に４〜７員環であり、
Ｂ１は結合手、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ１４Ｒ１５又は置換基としてＣ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基から選択されたものを有していても良いＣ１−５アルキレンを表し、
ここで、Ｒ１４及びＲ１５は同一又は異なり水素原子、Ｃ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基を表し
Ｙ１及びＺ１は、同一又は異なり置換基としてハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、カルボキシル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基から選択されるものを有していても良いＣ１−３アルキレンを表し、
そして、Ｒは水素原子、Ｃ１−８アルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、アリール基で置換されたＣ１−４アルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基を表す。）
【００２９】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤に関する。
さらにまた、本発明は、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＧＰＲ１１９作動薬に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
次に本発明を詳細に説明する。
一般式（Ｉ）で表されるジアザスピロアルカン誘導体のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
（１）
Ａが置換基としてハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基、フェニルオキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、カルボキシル基、カルバモイル基、アシル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１〜８）、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２〜１２）、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アミノ基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１〜８）、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、スルファモイル基、Ｃ１−８アルキルアミノスルホニル基、フェニルスルホニル基及び５又は６員環のヘテロアリール基から選択されるものを有していても良いフェニル基である上記一般式（Ｉ）記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（２）
Ａが置換基としてハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、スルファモイル基及び５又は６員環のヘテロアリール基から選択されるものを有していても良いフェニル基又は５又は６員環のヘテロアリール基である上記一般式（Ｉ）記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（３）
Ａが置換基として少なくとも１つのＣ１−８アルキルスルホニル基を有するフェニル基又は５又は６員環のヘテロアリール基である上記一般式（Ｉ）記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（４）
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷが全てＣＨ２である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（３）の何れかに記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（５）
Ｔ、Ｕ及びＶがＣＨ２で、ＷがＣＨ２ＣＨ２である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（３）の何れかに記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（６）
Ｔ及びＵがＣＨ２で、Ｖが結合手で、ＷがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（３）の何れかに記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（７）
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの全てがＣＨ２ＣＨ２である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（３）の何れかに記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（８）
ＢがＣ１−３アルキル基で置換されていても良いＣ１−２アルキレンである上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（７）の何れかに記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（９）
ＢがＣＨ２である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（７）の何れかに記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（１０）
ＢがＣ（＝Ｏ）である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（７）の何れかに記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（１１）
ＸがＣＨである上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（１０）の何れかに記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（１２）
Ｙ及びＺが共にＣＨ２ＣＨ２である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（１１）の何れかに記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（１３）
ＧがＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は５又は６員環のヘテロアリール基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（１２）の何れかに記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（１４）
ＧがＣ（Ｏ）ＯＲ４である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（１２）の何れかに記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（１５）
Ｒ４がＣ１−８アルキルである上記（１４）に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（１６）
Ｇのヘテロアリール基がハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基から選択される置換基を有していても良いピリミジンである上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（１２）の何れかに記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（１７）
Ｇのヘテロアリール基がハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基から選択される置換基を有していても良いオキサジアゾールである上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（１２）の何れかに記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【００３１】
一般式（ＩＩ）で表されるジアザスピロアルカン誘導体のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
（１８）
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が同一又は異なり水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、スルファモイル基又は５若しくは６員環のヘテロアリール基である上記一般式（ＩＩ）記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（１９）
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の何れか１つがＣ１−８アルキルスルホニル基である上記一般式（ＩＩ）記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（２０）
Ｔ１、Ｕ１、Ｖ１及びＷ１が全てＣＨ２である上記一般式（ＩＩ）又は上記（１８）若しくは（１９）の何れかに記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（２１）
Ｔ１、Ｕ１及びＶ１がＣＨ２で、Ｗ１がＣＨ２ＣＨ２である上記一般式（ＩＩ）又は上記（１８）若しくは（１９）の何れかに記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（２２）
Ｔ１及びＵ１がＣＨ２で、Ｖ１が結合手で、Ｗ１がＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である上記一般式（ＩＩ）又は上記（１８）若しくは（１９）の何れかに記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（２３）
Ｔ１、Ｕ１、Ｖ１及びＷ１の全てがＣＨ２ＣＨ２である上記一般式（ＩＩ）又は上記（１８）若しくは（１９）の何れかに記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（２４）
Ｂ１がＣ１−３アルキル基で置換されていても良いＣ１−２アルキレンである上記一般式（ＩＩ）又は上記（１８）〜（２３）の何れかに記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（２５）
Ｂ１がＣＨ２である上記一般式（ＩＩ）又は上記（１８）〜（２３）の何れかに記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（２６）
Ｂ１がＣ（＝Ｏ）である上記一般式（ＩＩ）又は上記（１８）〜（２３）の何れかに記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（２７）
Ｙ１及びＺ１が共にＣＨ２ＣＨ２である上記一般式（ＩＩ）又は上記（１８）〜（２６）の何れかに記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（２８）
ＲがＣ１−８アルキルである上記一般式（ＩＩ）又は上記（１８）〜（２７）の何れかに記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
（２９）
Ｒがｔ−ブチル基である上記（２８）に記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【００３２】
上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるジアザスピロアルカン誘導体において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等が挙げられ、Ｃ１−８アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基若しくはヘキシル基等が挙げられる。
また３〜７員環のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
また、Ｃ１−８アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基若しくはプロポキシ基等が挙げられ、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基としては、クロロメチル基、フルオロメチル基、２−フルオロエチル基若しくはトリフルオロメチル基等が挙げられ、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基としては、フルオロメトキシ基若しくはトリフルオロメトキシ基等が挙げられる。
また、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）としては、メトキシカルボニル基若しくはエトキシカルボニル基等が挙げられ、アシル基（アルキルの炭素数は１〜８）としては、アセチル基等が挙げられ、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１〜８）としては、メチルアミノカルボニル基若しくはエチルアミノカルボニル基等が挙げられ、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２〜１２）としては、ジメチルアミノカルボニル基若しくはジエチルアミノカルボニル基等が挙げられ、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）としては、メトキシカルボニルメチルカルボニル基若しくはエトキシカルボニルメチルカルボニル基等が挙げられる。
また、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１〜８）としては、メタンスルホニルメチル基若しくはエタンスルホニルメチル基等が挙げられ、Ｃ１−８アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基若しくはエチルアミノ基等が挙げられ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基若しくはジエチルアミノ基等が挙げられ、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基としては、メタンスルホニルアミノ基若しくはエタンスルホニルアミノ基等が挙げられ、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１〜８）としては、アセチルアミノ基等が挙げられる。
また、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基若しくはエチルスルフィニル基等が挙げられ、Ｃ１−８アルキルスルホニル基としては、メタンスルホニル基若しくはエタンスルホニル基等が挙げられ、Ｃ１−８アルキルアミノスルホニル基としては、メチルアミノスルホニル基若しくはエチルアミノスルホニル基等が挙げられる。
また、アリール基で置換されたＣ１−４アルキル基としては、ベンジル基等が挙げられる。
【００３３】
また、一般式（Ｉ）で、Ａの置換基を有していても良い５又は６員環のヘテロアリール基としては、ピリジル基等が挙げられる。
また、一般式（Ｉ）で、Ｇの５又は６員環のヘテロアリール基としては、ピリミジル基、オキサジアゾリル基等が挙げられる。
なおＧのヘテロアリール基はフッ素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基等のＣ１−８アルキル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の３〜７員環のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基等の１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基等の置換基を有していても良い。
また、一般式（Ｉ）で、Ａのフェニル基又は５又は６員環のヘテロアリール基が有していても良い置換基の５又は６員環のヘテロアリール基としては、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で、Ａが有していても良い置換基の数はフェニル基の場合は１〜５個、好ましくは１〜３個で、ピリジンの場合は１〜４個、好ましくは１〜２個である。
また、一般式（ＩＩ）で、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の５又は６員環のヘテロアリール基としては、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるジアザスピロアルカン誘導体において、薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩、フマル酸、シュウ酸塩等の有機酸又は無機酸との塩が挙げられる。
本発明には、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるジアザスピロアルカン誘導体には、ラセミ体や光学活性体等も含まれる。
本発明には、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるジアザスピロアルカン誘導体には、これらの水和物、溶媒和物も含まれる。
【００３４】
次に、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩の製造方法を次に示す。
Ｂがアルキレンである上記一般式（Ｉ）で表されるジアザスピロアルカン誘導体は、次に示すＡ法あるいはＢ法によって製造することができる。
【００３５】
＜Ａ法＞  Ｂ＝アルキレン
【００３６】
【化１２】
2012136439.tif 000013
【００３７】
【化１３】
2012136439.tif 000014
【００３８】
【化１４】
2012136439.tif 000015
【００３９】
（式中、ＰＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基等の保護基を表し、ＬＧは塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、または、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、Ｒ０は水素原子またはＣ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基を表し、Ｂ２は、置換基としてＣ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基を有しても良いＣ１−５のアルキレンを表し、Ａ、Ｇ，Ｔ，Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｘ，Ｙ及びＺは前記と同じ。）
１）出発原料（ａ）は、公知の方法（Ｊ．Ｂｕｒｋｈａｒｄ  ｅｔ．ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００８，１０，３５２６など）、及びそれらに準じる方法により合成することができる。
２）第１工程
出発原料（ａ）と出発原料（ｂ）の反応による一般式（ｃ）の化合物への変換は、トルエン、ジオキサン等の反応に関与しない溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム等の塩基存在下、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム等の触媒及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等のリガンドを用いて行うことができる。この場合、反応温度は室温〜１１０℃である。
３）第２工程
一般式（ｃ）の化合物のアミノ基の保護基（ＰＧ）の脱離は、通常の方法により行うことができる。例えば、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、ジクロロメタン等の関与しない溶媒中あるいは無溶媒でトリフルオロ酢酸等を用いる方法で一般式（ｄ）の化合物を得ることができる。また、保護基がベンジル基の場合、１，２−ジクロロエタン等の反応に関与しない溶媒中、クロロギ酸  １−クロロエチルを用いる方法、または、メタノール、エタノール等の反応に関与しない溶媒中、パラジウム−炭素等を触媒として接触水素添加する方法で一般式（ｄ）の化合物を得ることができる。
４）第３工程
一般式（ｄ）の化合物の一般式（ｆ）の化合物への変換は、メタノール、トルエン等の溶媒中、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の触媒存在下に一般式（ｅ）の化合物と縮合後、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等を用いて還元する方法で得ることができる。
また、一般式（ｆ）の化合物は、下記のＢ法によっても製造することができる。
【００４０】
＜Ｂ法＞
【００４１】
【化１５】
2012136439.tif 000016
【００４２】
（式中、ＬＧ、Ａ、Ｂ２，Ｇ，Ｔ，Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｘ，Ｙ及びＺは前記と同じ。）
１）第１工程
一般式（ｄ）の化合物の一般式（ｆ）の化合物への変換は、トルエン、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒中、または無溶媒でトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在化あるいは非存在下に一般式（ｇ）の化合物と反応させることにより行うことができる。この場合、反応温度は室温〜１５０℃である。
また、Ｂが結合手である上記一般式（Ｉ）で表されるジアザスピロアルカン誘導体は、次に示すＣ法によって製造することができる。
【００４３】
＜Ｃ法＞  Ｂ＝結合手
【００４４】
【化１６】
2012136439.tif 000017
【００４５】
（式中、Ａ、Ｇ，Ｔ，Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｘ，Ｙ及びＺは前記と同じ。）
１）第１工程
一般式（ｄ）の化合物と一般式（ｈ）の化合物の縮合及び還元方法は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。
また、ＢがＣ（＝Ｏ）あるいはＣ（＝Ｏ）ＣＲ１Ｒ２である上記一般式（Ｉ）で表されるジアザスピロアルカン誘導体は、次に示すＤ法によって製造することができる。
【００４６】
＜Ｄ法＞  Ｂ＝Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）ＣＲ１Ｒ２
【００４７】
【化１７】
2012136439.tif 000018
【００４８】
（式中、Ｄは、結合手、または、ＣＲ１Ｒ２を表し、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ，Ｔ，Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｘ，Ｙ及びＺは前記と同じ。）
１）第１工程
一般式（ｄ）の化合物の一般式（ｋ）の化合物への変換は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等の反応に関与しない溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン等の塩基と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）等の縮合剤と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下、一般式（ｊ）で表されるカルボン酸と縮合することにより得ることができる。
なお、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるジアザスピロアルカン誘導体は、前記の特許文献１〜８，非特許文献３記載の製造方法を参考にして製造することもできる。
【００４９】
本発明の代表化合物例を次に示す。
（一般式Ａ）
【００５０】
【化１８】
2012136439.tif 000019
【００５１】
（１）上記一般式Ａの式中、Ｔ及びＵがＣＨ２で、ＸがＣＨで、Ｙ及びＺがＣＨ２ＣＨ２で、そしてＲ２１、Ｒ２２、Ｖ、Ｗ、Ｂ、Ｑ及びＲ２３は表１のとおり。
【００５２】
【表１】
2012136439.tif 000020
【００５３】
（２）上記一般式Ａの式中、Ｙ及びＺがＣＨ２ＣＨ２で、そしてＲ２１、Ｒ２２、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｂ、Ｘ、Ｑ及びＲ２３は表２のとおり。
【００５４】
【表２】
2012136439.tif 000021
【００５５】
（３）上記一般式Ａの式中、Ｒ２２がＨで、Ｕ及びＶがＣＨ２ＣＨ２で、ＸがＣＨで、ＺがＣＨ２で、そしてＲ２１、Ｔ、Ｗ、Ｂ、Ｙ、Ｑ及びＲ２３は表３のとおり。
【００５６】
【表３】
2012136439.tif 000022
【００５７】
（４）上記一般式Ａの式中、Ｖ及びＷがＣＨ２で、ＸがＣＨで、Ｙ及びＺがＣＨ２ＣＨ２でＱがＣ（Ｏ）Ｏで、そしてＲ２１、Ｒ２２、Ｔ、Ｕ、Ｂ及びＲ２３は表４のとおり。
【００５８】
【表４】
2012136439.tif 000023
【００５９】
（５）上記一般式Ａの式中、Ｔ、Ｖ、Ｗ及びＢがＣＨ２で、ＸがＣＨで、Ｙ及びＺがＣＨ２ＣＨ２で、そしてＲ２１、Ｒ２２、Ｕ、Ｑ及びＲ２３は表５のとおり。
【００６０】
【表５】
2012136439.tif 000024
【００６１】
表５のＱ欄中、Ｑ１は
【００６２】
【化１９】
2012136439.tif 000025
【００６３】
を表し、Ｑ２は
【００６４】
【化２０】
2012136439.tif 000026
【００６５】
を表す。
（６）上記一般式Ａの式中、Ｔ及びＢがＣＨ２で、ＸがＣＨで、Ｙ及びＺがＣＨ２ＣＨ２で、そしてＲ２１、Ｒ２２、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｑ及びＲ２３は表６のとおり。
【００６６】
【表６】
2012136439.tif 000027
【００６７】
表６のＱ欄中、Ｑ２は表５のＱ２と同じものであり、Ｑ３は
【００６８】
【化２１】
2012136439.tif 000028
【００６９】
を表す。
（一般式Ｂ）
【００７０】
【化２２】
2012136439.tif 000029
【００７１】
（７）上記一般式Ｂの式中、ＢはＣＨ２で、ＱはＣ（Ｏ）Ｏで、そしてＡｒ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＲ２３は表７のとおり。
【００７２】
【表７】
2012136439.tif 000030
【００７３】
（８）上記一般式Ｂの式中、Ｔ及びＵはＣＨ２で、そしてＡｒ、Ｖ、Ｗ、Ｂ、Ｑ及びＲ２３は表８のとおり。
【００７４】
【表８】
2012136439.tif 000031
【００７５】
表８のＱ欄中、Ｑ２は表５のＱ２と同じものであり、Ｑ３は表６中のＱ３と同じ。
【００７６】
次に薬理試験について述べる。
ヒトＧＰＲ１１９を導入した細胞における被検化合物の細胞内ｃＡＭＰ量の上昇作用を測定することにより、ＧＰＲ１１９アゴニスト作用を検討した。以下に試験方法を示す。
（１）ヒトＧＰＲ１１９定常発現細胞の構築
ヒトＧＰＲ１１９  遺伝子（ＮＭ＿１７８４７１）はＡＴＣＣから購入し（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．１０８０７３４９）、５’側にＢａｍＨＩサイト、３’側にＡｐａ  ＩサイトができるようにＰＣＲ増幅をおこなった（プライマー：ｔｃｃｔｇｇａｔｃｃａｔｇｇａａｔｃａｔｃｔｔｔｃｔｃａｔｔ（配列番号１）、ｔｃｃｔｇｇｇｃｃｃｔｔａｇｃｃａｔｃａａａｃｔｃｔｇａｇｃ（配列番号２））。ＰＣＲ条件は以下のとおりである。ＤＮＡ  ポリメラーゼ（ＫＯＤ−Ｐｌｕｓ−Ｖｅｒ．２；ＴＯＹＯＢＯ＃ＫＯＤ−２１１）を用いて１サイクルあたり９８℃で１０秒間２本鎖ＤＮＡを熱変性し、５５℃で３０秒間プライマーを変性した１本鎖ＤＮＡ  にアニーリングさせ、引き続き６８℃で１分１５秒間ＤＮＡ伸長反応させる。これを３５サイクル繰り返した。ＰＣＲ産物をインサートとしてプラスミドｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｖ６５２０−２０）に組み込み、できたプラスミドをＦｌｐ−ｉｎ  Ｔ−Ｒｅｘ−２９３細胞（ｉｎｖｉｔｏｒｏｇｅｎ＃Ｒ７８００７）に導入した。導入法については製品のプロトコール通り行った。
【００７７】
（２）細胞内ｃＡＭＰ測定方法
上記方法により作成したヒトＧＰＲ１１９定常発現細胞を２５００  ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度になるように９６穴プレートに播種した（培地は、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ  ）を含む、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）培地を用いた）。細胞を播種して２４時間後、ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｑ１００１９）（最終濃度２０ｎｇ／ｍＬ）を添加し、ｈＧＰＲ１１９の発現を誘導した。２４時間後、培地を捨て、被検化合物を含むａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ（０．５ｍＭ  ＩＢＭＸ  ＰＢＳ（−））で３７℃３０分間刺激した。市販のキット（ＨｉｔＨｕｎｔｅｒＴＭ  ｃＡＭＰ  ＸＳ＋  Ａｓｓａｙ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ＃９０００７５０３））及び測定機（ＦＬＵＯｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ：ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ）を用いて細胞内ｃＡＭＰ量を測定した。被検化合物は１００％  ＤＭＳＯに溶解し、終濃度１％で添加した。
【００７８】
（３）試験結果
後記実施例８の表９から明らかなように実施例５記載の化合物が、優れたＧＰＲ１１９アゴニスト作用を示した。
従って、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩は、ＧＰＲ１１９アゴニスト作用を有することから、糖尿病治療薬として期待され、さらに肥満、メタボリックシンドロームといった生活習慣病への適応も期待されている。
上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩は、公知の糖尿病治療薬との併用で用いることもできる。
【００７９】
上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。また、他の糖尿病治療剤と併用することも可能である。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調製には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
【００８０】
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）記載のジアザスピロアルカン誘導体、又はその薬学的に許容される塩を１日約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００８１】
４−［２−［６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル  
（１）６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素雰囲気下、４−ブロモフェニルメチルスルホン（１００ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル  １／２シュウ酸塩（１１３ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８ｍｇ，８．５１μｍｏｌ）、及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１６ｍｇ，２５．５μｍｏｌ）を無水トルエン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３３μＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４１６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。１１０℃で一晩加熱攪拌後、室温まで放冷し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→１：１）により精製し、表題化合物（１４９ｍｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４５（９Ｈ，ｓ），
２．９９（３Ｈ，ｓ），
４．０９（４Ｈ，ｓ），
４．１２（４Ｈ，ｓ），
６．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
（２）２−（４−メタンスルホニルフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン
上記で得た６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（１４９ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、クロロホルムに溶解し、飽和重層水で中和した。クロロホルムで２回、クロロホルム−メタノール（９：１，（ｖ／ｖ）で２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、表題化合物（１０３ｍｇ，収率９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
２．９９（３Ｈ，ｓ），
３．８７（４Ｈ，ｓ），
４．０９（４Ｈ，ｓ），
６．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
（３）４−［２−［６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
上記で得た２−（４−メタンスルホニルフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（４９ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）および４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（８８ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、酢酸（１滴）を加え室温で４日間撹拌した。続いて、水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重層水にあけ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→クロロホルム：メタノール＝９９：１→９７：３）により精製し、表題化合物（４２ｍｇ，収率４６％）を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．０−１．２（２Ｈ，ｍ），
１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），
１．４−１．５（１Ｈ，ｍ），
１．４５（９Ｈ，ｓ），
１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），
２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），
２．９９（３Ｈ，ｓ），
３．３６（４Ｈ，ｓ），
４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），
４．０４（４Ｈ，ｓ），
６．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９２５，１６９３，１５９５，１５１２，１４７３，１４２１，１３８８，１３６５，１２９２，１２３６，１１７４，１１４７，１０８８，１００３，９６４，８６８，８１４，７７７，５７５，５３４．
【実施例２】
【００８２】
４−［６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル  
（１）４−［６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例１（２）で得た２−（４−メタンスルホニルフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（１０２ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）および４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１７２ｍｇ，０．８０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（３）と同様の手法で表題化合物（４１ｍｇ、収率２３％）を白色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１７９−１８３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．０−１．２（２Ｈ，ｍ），
１．４−１．６（１Ｈ，ｍ），
１．４５（９Ｈ，ｓ），，
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），
２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），
２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），
２．９９（３Ｈ，ｓ），
３．３８（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），
４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），
４．０４（４Ｈ，ｓ），
６．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９３５，２８４３，１６８４，１５９５，１４６９，１４２９，１３９０，１３６７，１３３３，１３１７，１３００，１２４８，１２３４，１１４４，１０９０，９５８，８６４，８２９，７７５，５９６，５３２，４８６．
【実施例３】
【００８３】
４−［６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル  
（１）４−［６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素雰囲気下、実施例１（２）で得た２−（４−メタンスルホニルフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（３０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（２７ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（２０ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、Ｎ−メチルモルホリン（１４μＬ，０．１３１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で０．５時間、室温で一晩攪拌後、反応混合物を飽和重層水にあけ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→９８：２）により精製し、表題化合物（４２ｍｇ，収率７７％）を白色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：２２２−２２３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４６（９Ｈ，ｓ），
１．６−１．８（４Ｈ，ｍ），
２．２−２．４（１Ｈ，ｍ），
２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），
２．９９（３Ｈ，ｓ），
４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），
４．１３（４Ｈ，ｓ），
４．１９（２Ｈ，ｓ），
４．３７（２Ｈ，ｓ），
６．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９３５，１６８５，１６３５，１５９３，１５０６，１４７１，１４４６，１４２１，１３８３，１３６０，１３３３，１３１７，１３００，１２３６，１１４６，１０９２，１０６６，１００３，９７４，９４５，８６６，８２７，７７３，７３１，５７７，５３６，４５９．
【実施例４】
【００８４】
４−［１−［６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル  
（１）４−［１−［６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素雰囲気下、実施例１（２）で得た２−（４−メタンスルホニルフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（６２ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、４−アセチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５６ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）、およびモレキュラーシーブス３Ａ（２００ｍｇ）をベンゼン（３ｍＬ）に懸濁し、一晩加熱還流した。室温まで放冷後、セライトで不溶物をろ別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０４ｍｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を飽和重層水にあけ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→９７：３）により精製し、表題化合物（３９ｍｇ，収率３４％）を微褐色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
１．１−１．３（２Ｈ，ｍ），
１．３−１．８（３Ｈ，ｍ），
１．４５（９Ｈ，ｓ），
２．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），
２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），
２．９９（３Ｈ，ｓ），
３．３５（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），
４．０４（４Ｈ，ｓ），
４．０−４．３（２Ｈ，ｍ），
６．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９３１，１６９１，１５９７，１５２３，１４５８，１４１５，１３６７，１３３３，１２８８，１２３０，１１４４，１０８６，９４７，８６４，８１８，７７３，７４１，５９８，５２６，４８８．
【実施例５】
【００８５】
４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
（１）６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）メチルスルホン（８３ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様の手法で表題化合物（９８ｍｇ、収率８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４５（９Ｈ，ｓ），
３．００（３Ｈ，ｓ），
４．１１（４Ｈ，ｓ），
４．２２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
６．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），
７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）．
（２）２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン
上記で得た６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（９８ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（２）と同様の手法で表題化合物（５６ｍｇ、収率７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
３．０２（３Ｈ，ｓ），
３．８５（４Ｈ，ｓ），
４．２３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
６．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），
７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）．
（３）４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
上記で得た２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（５６ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（３）と同様の手法で表題化合物（４８ｍｇ、収率５０％）を微褐色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．０−１．２（２Ｈ，ｍ），
１．４−１．６（１Ｈ，ｍ），
１．４５（９Ｈ，ｓ），
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），
２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），
２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），
３．００（３Ｈ，ｓ），
３．３６（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），
４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），
４．１８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
６．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），
７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９３７，２８５３，１６８５，１６０５，１５１７，１４７６，１４１９，１３８３，１３６８，１３２７，１３０３，１２４８，１２０９，１１５３，１１３４，１０７２，１０２７，９７１，９５７，８６６，８１５，７６２，６１６，５９２，５３６，４９３．
【実施例６】
【００８６】
４−［９−（４−メタンスルホニルフェニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル  
（１）９−（４−メタンスルホニルフェニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素雰囲気下、４−ブロモフェニルメチルスルホン（２０８ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔ−ブチル（２３１ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１４ｍｇ，２４．３μｍｏｌ）、ペンタフェニル（ジｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（３５ｍｇ，４９．２μｍｏｌ）、及びｔ−ブトキシナトリウム（２３６ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。一晩加熱還流した後、室温まで放冷し、セライトで不溶物をろ別した。ろ液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、表題化合物（１１５ｍｇ，収率３４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４７（９Ｈ，ｓ），
１．４−１．６（４Ｈ，ｍ），
１．６４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．００（３Ｈ，ｓ），
３．３６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．４２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．  
（２）４−［９−（４−メタンスルホニルフェニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
上記で得た９−（４−メタンスルホニルフェニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔ−ブチル（５８ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、無水トルエン（５ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて２日間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残留物を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間攪拌した。反応混合物を飽和重層水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）及び再結晶（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、表題化合物（８．５ｍｇ，収率１２％）を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．０−１．２（２Ｈ，ｍ），
１．４５（９Ｈ，ｓ），
１．５−１．８（１１Ｈ，ｍ），
２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），
２．２−２．５（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），
２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），
３．００（３Ｈ，ｓ），
３．３４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．０−４．２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），
６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．  
【実施例７】
【００８７】
４−［９−（４−メタンスルホニルフェニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル  
（１）４−［９−（４−メタンスルホニルフェニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（７１ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）及び実施例６（１）で得た９−（４−メタンスルホニルフェニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔ−ブチル（７３ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を用い、実施例６（２）と同様の手法で表題化合物（１．６ｍｇ、収率２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２６（４Ｈ，ｓ），
１．４５（９Ｈ，ｓ），
１．４−１．７（８Ｈ，ｍ），
１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），
２．３−２．５（１Ｈ，ｍ），
２．５５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），
２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），
３．００（３Ｈ，ｓ），
３．３４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），
４．０−４．３（２Ｈ，ｍ），
６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．    
【実施例８】
【００８８】
薬理実験
（１）ヒトＧＰＲ１１９定常発現細胞の構築
ヒトＧＰＲ１１９  遺伝子（ＮＭ＿１７８４７１）はＡＴＣＣから購入し（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．１０８０７３４９）、５’側にＢａｍＨＩサイト、３’側にＡｐａＩサイトができるようにＰＣＲ増幅をおこなった（プライマー：ＴＣＣＴＧＧＡＴＣＣａｔｇｇａａｔｃａｔｃｔｔｔｃｔｃａｔｔ、ＴＣＣＴＧＧＧＣＣＣｔｔａｇｃｃａｔｃａａａｃｔｃｔｇａｇｃ）。ＰＣＲ条件は以下のとおりである。ＤＮＡ  ポリメラーゼ（ＫＯＤ−Ｐｌｕｓ−Ｖｅｒ．２；ＴＯＹＯＢＯ＃ＫＯＤ−２１１）を用いて１サイクルあたり９８℃で１０秒間２本鎖ＤＮＡを熱変性し、５５℃で３０秒間プライマーを変性した１本鎖ＤＮＡ  にアニーリングさせ、引き続き６８℃で１分１５秒間ＤＮＡ伸長反応させる。これを３５サイクル繰り返した。ＰＣＲ産物をインサートとしてプラスミドｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｖ６５２０−２０）に組み込み、できたプラスミドをＦｌｐ−ｉｎ  Ｔ−Ｒｅｘ−２９３細胞（ｉｎｖｉｔｏｒｏｇｅｎ＃Ｒ７８００７）に導入した。導入法については製品のプロトコール通り行った。
（２）細胞内ｃＡＭＰ測定方法
上記方法により作成したヒトＧＰＲ１１９定常発現細胞を２５００  ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度になるように９６穴プレートに播種した（培地は、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ  ）を含む、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）培地を用いた）。細胞を播種して２４時間後、ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｑ１００１９）（最終濃度２０ｎｇ／ｍＬ）を添加し、ｈＧＰＲ１１９の発現を誘導した。２４時間後、培地を捨て、被検化合物を含むａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ（０．５ｍＭ  ＩＢＭＸ  ＰＢＳ（−））で３７℃３０分間刺激した。市販のキット（ＨｉｔＨｕｎｔｅｒＴＭ  ｃＡＭＰ  ＸＳ＋  Ａｓｓａｙ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ＃９０００７５０３））及び測定機（ＦＬＵＯｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ：ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ）を用いて細胞内ｃＡＭＰ量を測定した。被検化合物は１００％  ＤＭＳＯに溶解し、終濃度１％で添加した。
【００８９】
（３）実験結果
試験結果を表９に示す。
【００９０】
【表９】
2012136439.tif 000032
【００９１】
表９から明らかなように実施例５記載の化合物が、優れたＧＰＲ１１９アゴニスト作用を示した。
【配列表】
2012136439000001.app