(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬、農薬等の中間体として有用なチオフェンスルホニルカルバメートを、効率よくかつ高純度で製造する方法の提供。【解決手段】式（１）：2012041288.tif 000011（式中、Ｘ１は水素原子またはハロゲン原子を示す。）で表されるチオフェンスルホンアミドとＸ２−ＣＯ−ＯＲ（Ｘ２はハロゲン原子、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表わされるハロ炭酸アルキルエステルとを、親水性有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩および水の存在下に反応させる式（３）：2012041288.tif 000012（式中、Ｘ１は式（１）におけるＸ１と同じ原子を示し、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるチオフェンスルホニルカルバメートの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：  
【化１】
2012041288.tif 000008
（式中、Ｘ１は水素原子またはハロゲン原子を示す。）で表されるチオフェンスルホンアミドと式（２）：
【化２】
2012041288.tif 000009
（式中、Ｘ２はハロゲン原子を示し、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるハロ炭酸アルキルエステルとを、親水性有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩および水の存在下に反応させる式（３）：  
【化３】
2012041288.tif 000010
（式中、Ｘ１は式（１）におけるＸ１と同じ原子を示し、Ｒは式（２）におけるＲと同じ基を示す。）で表されるチオフェンスルホニルカルバメートの製造方法。
【請求項２】
親水性有機溶媒がアセトンである請求項１に記載のチオフェンスルホニルカルバメートの製造方法。
【請求項３】
アルカリ金属炭酸塩が、炭酸ナトリウムおよび／または炭酸カリウムである請求項１または２に記載のチオフェンスルホニルカルバメートの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬等の合成用中間体として有用なチオフェンスルホニルカルバメートの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、医薬、農薬等の中間体として有用であるチオフェンスルホニルカルバメートの製造方法としては、いくつかの方法が知られている。たとえば、テトラヒドロフラン溶媒中で５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドとクロロ炭酸エチルエステルとを炭酸セシウムを用いて反応させ、エチル５−クロロチオフェン−２−イルスルホニルカルバメートを合成する方法（特許文献１）や、乾燥アセトン溶媒中で、チオフェンスルホンアミドとクロロ炭酸アルキルエステルとを炭酸カリウムを用いて反応させ、チオフェンスルホニルカルバメートを合成する方法（非特許文献１）等を挙げることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表２００９−５１５８３６号公報
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２３（６），９２３−９２６（１９５８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、特許文献１に記載の方法によると、１，３−ビス（２−クロロチオフェンスルホニル）ウレア等の副成物が多量に生成されてしまうため、医薬、農薬等の合成用中間体として要求される高純度のエチル５−クロロチオフェン−２−イルスルホニルカルバメートを得るためには、反応終了後のカラム精製等により、不純物の除去を行う必要がある。
【０００５】
また、非特許文献１に記載の方法によると、リフラックス条件下において１８時間の反応時間を要し、さらに特許文献１と同様に副成物が多量に生成されることから、効率よくチオフェンスルホニルカルバメートを製造することが困難である。
【０００６】
本発明は、高純度のチオフェンスルホニルカルバメートを、効率よく製造する方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下に示すとおりの、チオフェンスルホニルカルバメートの製造方法に関する。
項１．式（１）：  
【０００８】
【化１】
2012041288.tif 000002
（式中、Ｘ１は水素原子またはハロゲン原子を示す。）で表されるチオフェンスルホンアミドと式（２）：
【０００９】
【化２】
2012041288.tif 000003
（式中、Ｘ２はハロゲン原子を示し、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるハロ炭酸アルキルエステルとを、親水性有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩および水の存在下に反応させる式（３）：  
【００１０】
【化３】
2012041288.tif 000004
（式中、Ｘ１は式（１）におけるＸ１と同じ原子を示し、Ｒは式（２）におけるＲと同じ基を示す。）で表されるチオフェンスルホニルカルバメートの製造方法。
【００１１】
項２．親水性有機溶媒がアセトンである項１に記載のチオフェンスルホニルカルバメートの製造方法。
項３．アルカリ金属炭酸塩が、炭酸ナトリウムおよび／または炭酸カリウムである項１または２に記載のチオフェンスルホニルカルバメートの製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、チオフェンスルホニルカルバメートを、効率よくかつ高純度で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、チオフェンスルホンアミドとハロ炭酸アルキルエステルとを、親水性有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩および水の存在下に反応させるチオフェンスルホニルカルバメートの製造方法に関する。
【００１４】
本発明に用いられるチオフェンスルホンアミドは、下記式（１）で表される。
【００１５】
【化４】
2012041288.tif 000005
式（１）中、Ｘ１は水素原子またはハロゲン原子を示す。
Ｘ１で示されるハロゲン原子としては、たとえば、塩素原子、臭素原子等を挙げることができる。これらの中でも塩素原子が好適に用いられる。
【００１６】
本発明で用いられる式（１）で表されるスルホンアミドは、何れの製造方法によって得られたものでもよいが、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，３７，２４０−２４７に記載の方法等によれば、比較的容易に製造することができる。
【００１７】
前記式（１）で表されるチオフェンスルホンアミドの具体例としては、５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド、５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド等を挙げることができる。
【００１８】
本発明に用いられるハロ炭酸アルキルエステルは、式（２）で表される。
【００１９】
【化５】
2012041288.tif 000006
式（２）中、Ｘ２はハロゲン原子を示し、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す。
Ｘ２で示されるハロゲン原子としては、たとえば、塩素原子、臭素原子等を挙げることができる。これらの中でも塩素原子が好適に用いられる。
また、Ｒで示される炭素数１〜４のアルキル基としては、たとえば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の直鎖状また分岐鎖状のアルキル基を挙げることができる。これらの中でもエチル基が好適に用いられる。
【００２０】
本発明に用いられる式（２）で表されるハロ炭酸アルキルエステルの具体例としては、たとえば、クロロ炭酸メチルエステル、クロロ炭酸エチルエステル、クロロ炭酸プロピルエステル、クロロ炭酸ｉｓｏ−プロピルエステル、クロロ炭酸ブチルエステル、クロロ炭酸ｉｓｏ−ブチルエステル、クロロ炭酸ｓｅｃ−ブチルエステル、クロロ炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ブロモ炭酸メチルエステル、ブロモ炭酸エチルエステル、ブロモ炭酸プロピルエステル、ブロモ炭酸ｉｓｏ−プロピルエステル、ブロモ炭酸ブチルエステル、ブロモ炭酸ｉｓｏ−ブチルエステル、ブロモ炭酸ｓｅｃ−ブチルエステル、ブロモ炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル等を挙げることができる。これらの中でも入手が容易であること等からクロロ炭酸エチルエステルが好適に用いられる。
【００２１】
前記ハロ炭酸アルキルエステルの使用割合は、チオフェンスルホンアミド１モルに対して、０．８〜２．５モルであることが好ましく、１．０〜１．５モルであることがより好ましい。前記チオフェンスルホンアミド１モルに対するハロ炭酸アルキルエステルの使用割合が０．８モル未満の場合、反応が完結しないおそれがある。一方、２．５モルを超える場合、副成物が多く生成されるおそれがある。
【００２２】
本発明は、チオフェンスルホンアミドとハロ炭酸アルキルエステルとを、親水性有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩および水の存在下で反応させるチオフェンスルホニルカルバメートの製造方法である。
【００２３】
本発明に用いられる親水性有機溶媒としては、たとえば、アセトン、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。これらの中でも、安価で毒性が低い等の理由からアセトンが好適に用いられる。
また、前記親水性有機溶媒の使用割合はチオフェンスルホンアミド１００重量部に対して、３００〜１３００重量部であることが好ましい。
【００２４】
本発明に用いられるアルカリ金属炭酸塩としては、たとえば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を挙げることができる。これらの中でも、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが好適に用いられる。なお、これらアルカリ金属炭酸塩は、１種単独で使用してもよいし、あるいは２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２５】
前記アルカリ金属炭酸塩の使用割合は、チオフェンスルホンアミド１モルに対して、０．５〜２．５モルであることが好ましく、１．０〜２．０モルであることがより好ましい。チオフェンスルホンアミド１モルに対するアルカリ金属炭酸塩の使用割合が０．５モル未満の場合、収率が低下するおそれがあり、２．５モルを超える場合、それに見合う効果が得られず経済的に不利である。
【００２６】
本発明における水の使用量は、チオフェンスルホンアミド１００重量部に対して、    １０〜４００重量部であることが好ましく、２０〜２００重量部であることがより好ましい。チオフェンスルホンアミド１００重量部に対する水の使用量が１０重量部未満の場合、副成物の生成量が増加するおそれがあり、４００重量部を超える場合、ハロ炭酸アルキルエステルの加水分解が起こりやすくなり、その結果としてチオフェンスルホニルカルバメートの収率が低下するおそれがある。
【００２７】
本発明のチオフェンスルホニルカルバメートの製造方法において、チオフェンスルホンアミドとハロ炭酸アルキルエステルとを、親水性有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩および水の存在下で反応させる手順としては、特に限定されないが、たとえば、まず反応容器中にチオフェンスルホンアミド、親水性有機溶媒、および水を仕込んだのち、これにアルカリ金属炭酸塩を添加し、その後、ハロ炭酸アルキルエステルを添加する方法を挙げることができる。前記ハロ炭酸アルキルエステルを添加する方法は特に限定されないが、１〜５時間をかけて滴下する方法等を挙げることができる。
【００２８】
本発明において、チオフェンスルホンアミドとハロ炭酸アルキルエステルとを反応させる温度は、特に限定されないが、２０〜６０℃であることが好ましく、４５〜６０℃であることがより好ましい。また、反応時間は、反応温度により異なるために一概にはいえないが、たとえば、ハロ炭酸アルキルエステルを滴下する場合には滴下終了後、０．５〜２時間であるのが好ましい。
【００２９】
上記のようにして得られるチオフェンスルホニルカルバメートは、たとえば、水洗、抽出、濃縮等の常法の工程を経ることにより単離することができる。
【００３０】
以上のようにして得られるチオフェンスルホニルカルバメートは、式（３）で表される。
【００３１】
【化６】
2012041288.tif 000007
式中、Ｘ１は前記式（１）におけるＸ１と同じ原子を示し、Ｒは前記式（２）におけるＲと同じ基を示す。
【００３２】
式（３）で表されるチオフェンスルホニルカルバメートの具体例としては、たとえば、エチル５−クロロチオフェン−２−イルスルホニルカルバメート、エチル５−ブロモチオフェン−２−イルスルホニルカルバメート等を挙げることができる。
【００３３】
以下に実施例および比較例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこの実施例によって何ら限定されるものではない。
【００３４】
実施例１  
撹拌機、温度計、還流冷却器および滴下ロートを備え付けた５Ｌ容の四つ口フラスコに、５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド１７７．９ｇ（０．９モル）、アセトン１５３０ｇ、水９０ｇ、および炭酸カリウム２４８．８ｇ（１．８モル）を仕込んだ後、５０℃に昇温した。この溶液中にクロロ炭酸エチルエステル１２６．９ｇ（１．２モル）を２時間かけて滴下し、さらに同温度で１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、副生した無機塩を除去するために、水５００ｇを添加し３５％塩酸水溶液２９９．３ｇ（２．９モル）を滴下した。その後酢酸エチルで抽出し、濃縮することにより、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）にて９８．８面積％のエチル５−クロロチオフェン−２−イルスルホニルカルバメート２２０．９ｇ（収率９１％）を得た。
【００３５】
比較例１
撹拌機、温度計、還流冷却器および滴下ロートを備え付けた５Ｌ容の四つ口フラスコに５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド１７７．９ｇ（０．９モル）、アセトン１５３０ｇ、炭酸カリウム２４８．８ｇ（１．８モル）を仕込んだ後、５０℃に昇温した。この溶液中にクロロ炭酸エチルエステル１２６．９ｇ（１．２モル）を２時間かけて滴下した。さらに同温度で１時間攪拌し、反応液の一部を分取して、溶媒の留去、無機塩の除去等の前処理をした後にＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）にて分析したところ、エチル５−クロロチオフェン−２−イルスルホニルカルバメートは５９．８面積％であった。
引き続き、１４時間攪拌し、反応終了後、溶媒を留去し、副生した無機塩を除去するために、水５００ｇを添加し３５％塩酸水溶液２９９．３ｇ（２．９モル）を滴下した。その後酢酸エチルで抽出し、濃縮することにより、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）にて９２．５面積％のエチル５−クロロチオフェン−２−イルスルホニルカルバメート１８３．４ｇ（収率７６％）を得た。
【００３６】
比較例２
特許文献１の記載に従って、撹拌機、温度計、還流冷却器および滴下ロートを備え付けた５Ｌ容の四つ口フラスコに５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド１７７．９ｇ（０．９モル）、テトラヒドロフラン２６５０ｇ、炭酸セシウム５８６．４ｇ（１．８モル）を仕込んだ後、１０℃に冷却した。この溶液中にクロロ炭酸エチルエステル２０９．４ｇ（１．９モル）を２時間かけて滴下し、室温下で３６時間攪拌した。反応終了後、副生した無機塩を除去するために水６６０ｇを添加し、３分の１の容量の溶媒を留去し、酢酸エチル８５０ｇを添加して６Ｎ塩酸でｐＨを約１に調整した。その後分液を行い、有機層を濃縮し、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）にて９４．８面積％のエチル５−クロロチオフェン−２−イルスルホニルカルバメート２０２．３ｇ（収率８３％）を得た。