(57)【要約】【課題】血清善玉コレステロール（ＨＤＬ−Ｃｏ）の増加を促進させ、血清中のＨＤＬ−Ｃｏと悪玉コレステロール（ＬＤＬ−Ｃｏ）のバランスを改善する、安全性の高い食品由来成分を有効成分とする医薬品、食品等を提供する。【解決手段】ベタインを０．２５〜０．８ｗ／ｗ％、大豆又は大豆加工品を２０〜９９ｗ／ｗ％添加又は含有してなる医薬品又は食品をヒトや動物に投与（給与）することで、血清ＨＤＬ−Ｃｏの増加促進、及び、血清中のＬＤＬ−Ｃｏ／ＨＤＬ−Ｃｏ比の低減をすることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベタインを０．２５〜０．８ｗ／ｗ％、大豆又は大豆加工品を２０〜９９ｗ／ｗ％添加又は含有してなることを特徴とする、ヒト又は動物の血清善玉コレステロール（ＨＤＬ−コレステロール）の増加促進、及び、血清中の悪玉コレステロール（ＬＤＬ−コレステロール）／善玉コレステロール（ＨＤＬ−コレステロール）比低減用医薬品。
【請求項２】
血清中のＬＤＬ−コレステロール濃度に影響を与えないことを特徴とする請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】
大豆又は大豆加工品を２０〜９９ｗ／ｗ％含むものに、ベタインを０．２５〜０．８ｗ／ｗ％添加することを特徴とする、ヒト又は動物の血清ＨＤＬ−コレステロールの増加促進、及び、血清中のＬＤＬ−コレステロール／ＨＤＬ−コレステロール比低減用医薬品の製造方法。
【請求項４】
ベタインを０．２５〜０．８ｗ／ｗ％、大豆又は大豆加工品を２０〜９９ｗ／ｗ％添加又は含有してなり、ヒト又は動物の血清ＨＤＬ−コレステロールの増加を促進、及び、血清中のＬＤＬ−コレステロール／ＨＤＬ−コレステロール比を低減することを特徴とする大豆含有食品。
【請求項５】
大豆又は大豆加工品を２０〜９９ｗ／ｗ％含むものに、ベタインを０．２５〜０．８ｗ／ｗ％添加することを特徴とする、ヒト又は動物の血清ＨＤＬ−コレステロールの増加を促進、及び、血清中のＬＤＬ−コレステロール／ＨＤＬ−コレステロール比を低減する大豆含有食品の製造方法。
【請求項６】
ヒトを除く動物に、ベタインを０．２５〜０．８ｗ／ｗ％、大豆又は大豆加工品を２０〜９９ｗ／ｗ％添加又は含有してなる医薬品又は食品を投与することを特徴とする、ヒトを除く動物の血清ＨＤＬ−コレステロールの増加促進、及び、血清中のＬＤＬ−コレステロール／ＨＤＬ−コレステロール比低減方法。
【請求項７】
血清中のＬＤＬ−コレステロール濃度に影響を与えないことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト又は動物の血清善玉コレステロールの増加促進、血清中の悪玉コレステロール／善玉コレステロール比低減などを目的とする医薬品、食品、及びその方法等に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
コレステロール（以下Ｃｏという）は人体に必要な物質であり、肝臓等の体内で作られるが、食物からも５０％弱を小腸より摂取している。その役割は多岐に及び、細胞作成の成分、細胞の強度保持、胆汁酸の原料や種々のステロイド、特に性ホルモン、副腎皮質ホルモンの前駆体等として重要である。また、血液中のＣｏは水に馴染むリン脂質や、タンパク質に包まれたリポ蛋白として運搬される。
【０００３】
Ｃｏは肝臓の７０〜８０％を構成する肝細胞で作成されるが、肝細胞の種々の働きは、Ｃｏの合成の他、胆汁酸やリン脂質の合成、蛋白質の合成と貯蔵、炭水化物の変換、並びに、内生及び外生物質の解毒、変性、排出等に関与する。また、胆汁の生成と分泌を促進する働きも持つ。
【０００４】
Ｃｏの体内の流れは２つあり、１）肝臓から末消細胞へのＣｏの流れ、２）末消細胞から肝臓へのＣｏの流れがある。まず、肝臓で合成されたトリグリセライド（ＴＧ）が肝臓から分泌されたＴＧ豊富な超低密度リポタンパク（ＶＬＤＬ）として血液中に放出され、血漿中で中間密度リポタンパク（ＩＤＬ）、低密度リポタンパク（ＬＤＬ）へと代謝されていく。ＬＤＬはＬＤＬ受容体を介して末梢細胞に取り込まれて末梢細胞に必要なＣｏを供給する。
【０００５】
末梢細胞では不必要となったＣｏを分解することができないため、分解することのできる肝臓まで送られる。この過程で高密度リポタンパク（ＨＤＬ）が中心的役割を担う。肝臓又は腸管から分泌された新生ＨＤＬ（脂質の少ないアポＡ−１）は末梢細胞表面に接着し、ＡＢＣＡ１（ＡＴＰ結合輸送膜蛋白）などの細胞内Ｃｏ搬出膜蛋白を介して遊離Ｃｏを引き抜き、ＨＤＬ上でレシチンコレステロールアシルトランスフエラーゼ（ＬＣＡＴ）の作用でエステル化し、Ｃｏエステル（ＣＥ）として内部に保持しＨＤＬ３にモデリング後、次第にＣＥ豊富な大きなサイズのＨＤＬ２に成熟する。ＨＤＬ２中のＣＥはＣＥ転送タンパク（ＣＥＴＰ）の作用により、ＶＬＤＬ、ＩＤＬ、ＬＤＬなどのＴＧ豊富なリポ蛋白内のＴＧと交換・転送される。ＴＧ豊富なＨＤＬ２は肝性リバーゼにより消化され、小さなサイズのＨＤＬ３へ戻り、一部のアポＡ−１は血中に遊離しリサイクルされる。一方、この成熟ＨＤＬのＣＥは肝臓のＨＤＬ受容体（ＳＲ−Ｂ１）等により肝臓に取り込まれる。また、ＣＥを転送されたＶＬＤＬ、ＩＤＬ，ＬＤＬについても、肝臓の受容体に取り込まれるか、末梢細胞で再利用される。肝臓内では、Ｃｏは胆汁酸に変換するか、Ｃｏをそのまま胆汁中に分泌してＣｏを調節している。
【０００６】
このようなＣｏの代謝を調節する機能を一例とする、健康機能性を有すると考えられる食品のひとつとして大豆食品（大豆含有食品）が知られている。大豆には多くの栄養成分、機能性成分が凝縮されており、大豆蛋白質の他、脂質、炭水化物、食物繊維、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、ビタミンＥ、ビタミンＢ１、葉酸等が含まれバランスのとれた食品である。世界の長寿大国になった日本は、この大豆を食生活に取入れ、長い間摂取してきた事がその要因の１つと考えられる。
【０００７】
大豆の持つ機能性物質のひとつとして大豆レシチンがあるが、これは総Ｃｏを低下させる作用があることが知られている。そして、オリゴ糖はピフィズス菌を増殖する作用がある。さらに、大豆サポニンは、抗酸化作用及びＣｏなどの血中脂質の低下が期待できる。また、イソフラボンは、骨粗しょう症の予防や更年期の不調を改善すると言われている。さらには、大豆関連ペプチドを使用した生成物が総Ｃｏ及びＬＤＬ−Ｃｏを低下させること（特許文献１）や、脱脂大豆を原料として、組織化処理をした素材が血中ＬＤＬ−Ｃｏ／ＨＤＬ−Ｃｏ比を低減させること（特許文献２）なども知られている。
【０００８】
一方、ベタイン（トリメチルグリシン、グリシンベタイン、無水ベタインとも言う）は、多くの生物体内に存在し、野菜、キノコ、たこ、イカ等に含まれている。特に、北海道で栽培されている甜菜（ビート）中には多量に含まれており、ビート糖蜜等から工業的に抽出されている（ビートベタインともいう）。このベタインの利用は、主に食品添加物として使用され、うま味を増す効果や味をまろやかにする効果がある。また、化粧品の保湿剤としても用いられている。
【０００９】
そして、ベタインは生体内でメチル基供与体として働くことから、高ホモシステイン血症（動脈硬化の危険因子とされる）の治療に用いることが提唱されている。さらには、ＤＮＡシークエンジングなどで助剤として用いられ、反応が正常に進行するために使われている。なお、ベタイン投与は、健全な成人では血中ＬＤＬ−Ｃｏ及びＴＧを増加させることが知られている（非特許文献１）。
【００１０】
しかし、上述の大豆食品のような血中Ｃｏ低減組成物はいくつかあるが、これらはＨＤＬ−ＣｏとＬＤＬ−Ｃｏの両方を低下させてしまい結果的に総Ｃｏが低下してしまうという問題や、充分な効果が発揮されないなどの問題がある。そして、動脈硬化因子のひとつであるホモシステイン低減作用を示すベタインは、動脈硬化因子のひとつであるＬＤＬ−Ｃｏを増加させてしまう恐れもある。Ｃｏ自体は、前述したように体にとって重要な物質でなくてはならないものであり、動脈硬化や高血圧、心筋梗塞等を起こす要因の１つは血液中のＬＤＬ−Ｃｏ含量が過剰になることであって、血液中のＣｏの中身を改善すること（ＨＤＬ−ＣｏとＬＤＬ−Ｃｏのバランスを改善すること）が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特表２０１０−５０３７０４号公報
【特許文献２】特開２００９−２８０５１７号公報
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】ＰＬｏｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００５，Ｖｏｌ２，ｉｓｓｕｅ５，ｅ１３５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、血清善玉コレステロール（ＨＤＬ−Ｃｏ）の増加を促進させ、血清中のＨＤＬ−Ｃｏと悪玉コレステロール（ＬＤＬ−Ｃｏ）のバランスを改善する、安全性の高い食品由来成分を有効成分とする医薬品、食品等を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記目的を達成するため、本発明者らは鋭意研究の結果、安全性が高く食経験豊富な成分として大豆とベタインに着目した。そして、大豆とベタインを所定の割合で組み合わせたものをヒトや動物に投与（給与）した場合にＣｏが血清中でどのような挙動を示すか検討を重ねた結果、これが効果的に血清ＨＤＬ−Ｃｏの増加促進、及び、血清中のＬＤＬ−Ｃｏ／ＨＤＬ−Ｃｏ比を低減することを見出し、本発明を完成した。
【００１５】
すなわち、本発明の実施形態は次のとおりである。
（１）ベタインを０．２５〜０．８ｗ／ｗ％、大豆又は大豆加工品を２０〜９９ｗ／ｗ％添加又は含有してなることを特徴とする、ヒト又は動物の血清善玉コレステロール（ＨＤＬ−コレステロール）の増加促進、及び、血清中の悪玉コレステロール（ＬＤＬ−コレステロール）／善玉コレステロール（ＨＤＬ−コレステロール）比（ＬＤＬ／ＨＤＬ比）低減用医薬品。
（２）血清中のＬＤＬ−コレステロール濃度に影響を与えないことを特徴とする（１）に記載の医薬品。
（３）大豆又は大豆加工品を２０〜９９ｗ／ｗ％含むものに、ベタインを０．２５〜０．８ｗ／ｗ％添加することを特徴とする、ヒト又は動物の血清ＨＤＬ−コレステロールの増加促進、及び、血清中のＬＤＬ−コレステロール／ＨＤＬ−コレステロール比（ＬＤＬ／ＨＤＬ比）低減用医薬品の製造方法。
（４）ベタインを０．２５〜０．８ｗ／ｗ％、大豆又は大豆加工品を２０〜９９ｗ／ｗ％添加又は含有してなり、ヒト又は動物の血清ＨＤＬ−コレステロールの増加を促進、及び、血清中のＬＤＬ−コレステロール／ＨＤＬ−コレステロール比（ＬＤＬ／ＨＤＬ比）を低減することを特徴とする大豆含有食品。
（５）大豆又は大豆加工品を２０〜９９ｗ／ｗ％含むものに、ベタインを０．２５〜０．８ｗ／ｗ％添加することを特徴とする、ヒト又は動物の血清ＨＤＬ−コレステロールの増加を促進、及び、血清中のＬＤＬ−コレステロール／ＨＤＬ−コレステロール比（ＬＤＬ／ＨＤＬ比）を低減する大豆含有食品の製造方法。
（６）ヒトを除く動物に、ベタインを０．２５〜０．８ｗ／ｗ％、大豆又は大豆加工品を２０〜９９ｗ／ｗ％添加又は含有してなる医薬品又は食品を投与することを特徴とする、ヒトを除く動物の血清ＨＤＬ−コレステロールの増加促進、及び、血清中のＬＤＬ−コレステロール／ＨＤＬ−コレステロール比（ＬＤＬ／ＨＤＬ比）低減方法。
（７）血清中のＬＤＬ−コレステロール濃度に影響を与えないことを特徴とする（６）に記載の方法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、安全性の高い食品由来成分の投与又は給与をするだけで、効率的に血清ＨＤＬ−Ｃｏの増加促進、及び、血清中のＬＤＬ／ＨＤＬ比の低減を図ることができる。そして、本発明は血清中のＬＤＬ−Ｃｏ濃度に影響を与えずほぼ現状に水準にとどめ、したがって、血清中の総Ｃｏ濃度を低減しない（むしろ増加させる）ことも特徴である。また、同時に、ベタイン単独摂取の場合と同様に、血清中のホモシステイン濃度を低減することができるのも特徴である。これにより、本発明品を摂取することにより動脈硬化や高血圧、心筋梗塞等の予防・治療を図ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】大豆とベタインの組み合わせが血清コレステロールに与える影響を示すグラフである。上段左が血清総コレステロール（血清Ｔ−Ｃｏ）濃度、下段左が血清善玉コレステロール（血清ＨＤＬ）濃度、下段右が血清悪玉コレステロール（血清ＬＤＬ）濃度を示す。また、ＳＯＹは大豆を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明においては、大豆又は大豆加工食品とベタインを有効成分として併用する。ベタインは、多くの植物や動物から抽出されたもの、又は生合成物から抽出した天然由来のものを使用することができる。特に、ビート（甜菜）から常法により抽出、精製したものを用いるのが好ましいが、ビート由来のベタインに限定されるものではない。形態も液状、粉末状、顆粒状、ペースト状等どのようなものでも使用することができ、特に限定されるものではない。なお、ベタインの食経験は古くより豊富であり、安全性の高い天然成分といえる。
【００１９】
大豆又は大豆加工食品は、大豆そのものだけでなく豆乳、納豆、豆腐、味噌、醤油、煮豆、酢大豆なども含まれ、大豆を原料とするものであれば特に限定されない。また、大豆そのものを乾燥した乾燥大豆、大豆パウダー（大豆粉）や、ペースト化されたもの等も包含される。なお、大豆に含まれる成分の大半が除去又は喪失していないものが好ましい。
【００２０】
これら有効成分の配合量としては、大豆又は大豆加工品を２０〜９９（好ましくは２５〜８０、更に好ましくは３０〜５０）ｗ／ｗ％、ベタインを０．２５〜０．８（好ましくは０．３〜０．５）ｗ／ｗ％とする。大豆又は大豆加工品は、主原料（最も配合量が高い原料）とするのが好ましい。ベタインは、０．２５ｗ／ｗ％未満であれば目的とする効果が充分に得られず、０．８ｗ／ｗ％以上では（ヒトの場合は）ベタインの味が強くなり嗜好性の問題が生じる場合がある。
【００２１】
大豆又は大豆加工品とベタインの配合方法（添加方法）については、これらを単に混合・攪拌する方法や、大豆加工品の製造工程のいずれかにおいてベタインを添加する方法、あるいはその逆の方法（ベタイン製造工程中に大豆又は大豆加工品を添加する方法）などが例示されるが、両者が均一に混合できる方法であれば特に限定はされない。
【００２２】
このようにして、本発明に係る医薬品又は大豆含有食品は構成されるが、本発明ではこれをヒト又はヒトを除く動物に経口投与（給与）を行う。投与（給与）量は、例えばヒトにおいては、１日あたりベタインとして３〜２０ｇ／６０ｋｇ（体重）、好ましくは３〜１２ｇ／６０ｋｇ（体重）が適量であるが、２０〜３０ｇ／６０ｋｇ・ｄａｙ程度まで増やしても安全性は全く問題なく、その有効性も維持される。ヒトを除く動物においては、ヒトへの投与量から所定の換算を行って投与量を設定すればよい。
【００２３】
これにより、安全性の高い食品由来成分である大豆又は大豆加工品（あるいは、大豆及び大豆加工品）とベタインの投与又は給与をするだけで、血清総Ｃｏ濃度を低減させることなく血清ＨＤＬ−Ｃｏの増加促進、及び、血清中のＬＤＬ／ＨＤＬ比の低減、血清ホモシステイン濃度の低減などを図ることができる。そして、体内に必要なＣｏを維持したまま、動脈硬化因子を限定的（特異的）に低減させ、高血圧、心筋梗塞等の予防・治療を図ることができる。
【００２４】
以下、本発明の実施例について述べるが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
【実施例１】
【００２５】
大豆とベタインを併用したものを投与することにより、血清ＨＤＬ−コレステロール濃度に与える影響を確認するため、以下の試験を行った。
【００２６】
７週齢のＷｉｓｔａｒ系雄ラット（体重約１５０ｇ、日本ＳＬＣ浜松）１２匹を、室温２２±１℃、１２時間の明暗サイクル（明期７：００〜１９：００）に保たれた飼育室で、ステンレス製ケージを用い個別飼育した。ラット搬入後、７日間ＡＩＮ−９３Ｇ飼料組成に準じた精製飼料（Ｎｏｒｍａｌ／Ｃ  ｄｉｅｔ）を与え、飼育環境に順応させた後、２群に分け、表１に示す飼料（ベタイン無添加の大豆含有飼料、又は、ベタイン添加大豆含有飼料）を４週間与えた。飼料および飲料水は自由に摂取させ、体重・飼料摂取量は毎日測定した。試験終了前、３日間糞を採取した。試験最終日に断頭により頚部より血液を採取し、採取した血液を１４００×ｇ、１５分、４℃で遠心分離し、血漿を得た。血漿は測定まで−５０℃で保存した。血液採取後、直ちに肝臓を摘出し、総重量を測定した後、−５０℃で保存した。
【００２７】
【表１】
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【００２８】
肝臓総脂質の定量は、Ｆｏｌｃｈらの方法に従って行った。すなわち、肝臓を約１ｇ正確にはかり、２０ｍＬのクロロホルム：メタノール＝２：１溶液で脂質を抽出後、重量法により測定した。肝臓総コレステロール・トリグリセライド濃度の測定は、上記の肝臓脂質抽出液を５０μｌとり、溶媒を除去後、１０％トリトンＸ含有２−プロパノールを２００μ１加えてよく撹持した後、マイクロプレートに分注し、市販の臨床用キット（コレステロールＥ−テストワコ一、トリグリセライドＥ−テストワコー）を用いて測定した。
【００２９】
血清脂質分析は、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセライド、グルコース、尿酸濃度はそれぞれ酵素法に基づく市販のキット（コレステロールＥ−テストワコー、トリグリセライドＥ−テストワコ一、ＨＤＬ−コレステロールＥ−テストワコー、尿酸Ｃ−テストワコー）を用いて測定した。ＬＤＬ−コレステロール濃度は、総コレステロールからＨＤＬ−コレステロールを差し引くことにより求めた。血清ホモシステイン濃度はＨＰＬＣ法で測定した。動脈硬化の指標としてｌｏｇ（ＴＧ／ＨＤＬ−ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）値を算出した。
【００３０】
糞中胆汁酸の測定は、採取した糞を凍結乾燥後に粉砕し、クロロホルム：メタノール＝１：１溶液にて抽出後、Ｓｈｅｌｔａｗｙ  ａｎｄ  Ｌｏｓｏｗｓｋｙの方法に従って測定した。また、統計処理としては、実験結果は各群の平均値±標準誤差で表した。各データの統計処理は、二元分散分析法を用いて行い、ｐ＜０．０５を有意とした。
【００３１】
結果を表２及び図１に示した。まず、体重増加量及び飼料摂取量は、ベタイン添加による差は無かった。肝臓重量もベタイン添加により増加しなかった。肝臓総脂質、肝臓総コレステロール濃度、肝臓トリグリセリド濃度も有意な差は認められなかった。
しかし、ベタイン添加大豆含有飼料摂取群は、ベタイン無添加の大豆含有飼料摂取群と比較して有意に血清総コレステロール濃度の上昇をもたらし、その上昇の内訳は、ＨＤＬ−コレステロール濃度は有意に上昇したが、ＬＤＬ−コレステロール濃度は微増に留まった。また、血清ホモシステイン濃度も、ベタイン添加により有意に減少した。なお、糞中胆汁酸排泄量は、ベタインの添加により差は認められなかった。
【００３２】
【表２】
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【実施例２】
【００３３】
乾燥重量として大豆を概ね２０〜９０ｗ／ｗ％含有する各種大豆食品（豆乳、納豆、豆腐、味噌、醤油、煮豆、酢大豆）にベタインを０．２５〜０．５ｗ／ｗ％添加し、ベタイン含有大豆食品を製造した。
【実施例３】
【００３４】
大豆パウダー（乾燥粉末）６０ｗ／ｗ％、ベタイン０．５ｗ／ｗ％、結晶セルロース２９．５ｗ／ｗ％、乳清カルシウム８ｗ／ｗ％、グリセリン脂肪酸エステル２ｗ／ｗ％を混合し、粒重量１０ｇに打錠して錠剤を得た。
【００３５】
得られた錠剤は、１日あたり６〜２４錠の処方でヒトに投与することで所望の効果が得られる。また、２４〜４０錠／日程度の摂取を行っても、安全性には全く問題がなく、その効果もより好ましい。
【００３６】
本発明を要約すれば、以下の通りである。
【００３７】
本発明は、血清善玉コレステロール（ＨＤＬ−Ｃｏ）の増加を促進させ、血清中のＨＤＬ−Ｃｏと悪玉コレステロール（ＬＤＬ−Ｃｏ）のバランスを改善する、安全性の高い食品由来成分を有効成分とする医薬品、食品等の提供を目的とする。
【００３８】
そして、ベタインを０．２５〜０．８ｗ／ｗ％、大豆又は大豆加工品を２０〜９９ｗ／ｗ％添加又は含有してなる医薬品又は食品をヒトや動物に投与（給与）することで、血清ＨＤＬ−Ｃｏの増加促進、及び、血清中のＬＤＬ−Ｃｏ／ＨＤＬ−Ｃｏ比の低減をすることができる。
【図１】
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