(57)【要約】【課題】製造しやすく、服用が容易で、安全なドネペジル塩酸塩の内用液剤を提供する。【解決手段】ドネペジル塩酸塩の内用液剤は、ドネペジル塩酸塩と、Ｄ−ソルビトールと、エデト酸カルシウム塩と、プロピレングリコールとを含有する。ドネペジル塩酸塩の濃度は１．０ｍｇ／ｍＬ以上５．０ｍｇ／ｍＬ以下である。Ｄ−ソルビトールの濃度は２０ｗ／ｖ％以上６０ｗ／ｖ％以下である。プロピレングリコールの濃度が５ｗ／ｖ％以上３０ｗ／ｖ％以下である。また、ドネペジル塩酸塩の内用液剤のｐＨは３．０以上６．０以下である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドネペジル塩酸塩と、
Ｄ−ソルビトールと、
エデト酸カルシウム塩と、
プロピレングリコールとを含有し、
前記ドネペジル塩酸塩の濃度は１．０ｍｇ／ｍＬ以上５．０ｍｇ／ｍＬ以下であり、
前記Ｄ−ソルビトールの濃度が２０ｗ／ｖ％以上６０ｗ／ｖ％以下であり、
前記プロピレングリコールの濃度が５ｗ／ｖ％以上３０ｗ／ｖ％以下であり、
ｐＨが３．０以上６．０以下である、ドネペジル塩酸塩の内用液剤。
【請求項２】
前記エデト酸カルシウム塩の濃度が０．０４ｍｇ／ｍＬ以上４．０ｍｇ／ｍＬ以下である、請求項１に記載のドネペジル塩酸塩の内用液剤。
【請求項３】
パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、および、パラオキシ安息香酸ブチルの少なくとも１つを含有する、請求項１または請求項２に記載のドネペジル塩酸塩の内用液剤。
【請求項４】
２５℃における粘度が５ｍＰａ・ｓ以上１００ｍＰａ・ｓである、請求項１から請求項３までのいずれか１項に記載のドネペジル塩酸塩の内用液剤。
【請求項５】
１回分の服用量が、金属箔ラミネートプラスチックフィルムまたは遮光性金属蒸着可塑性フィルムによって形成される包装体内に収容されている、請求項１から請求項４までのいずれか１項に記載のドネペジル塩酸塩の内用液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的にはドネペジル塩酸塩を主成分として含む医療用医薬品である内用液剤に関し、特定的には、使い勝手のよい一回毎の用量が容器に分包充填されたドネペジル塩酸塩の医療用内用液剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ドネペジル塩酸塩は、アルツハイマー病の治療薬であり、患者には経口的に投与されている。本剤の投与対象者であるアルツハイマー病の患者は高齢者である場合が多い。高齢者においてはアルツハイマー病の進行やアルツハイマー病以外に、老化や種々の他疾患の影響で、嚥下機能の低下の認められることが多い。嚥下機能の低下は嚥下障害と称されることが多い。嚥下障害の患者にとっては、通常の食物は勿論のこと、固形物である通常の錠剤やカプセル剤を飲み込むことが困難である。そこで、ドネペジル塩酸塩については通常の錠剤と細粒剤に加え、口腔内で唾液によって容易に崩壊し、流動物に変化することで、飲み込みを容易にする易崩壊性の口腔内崩壊錠が既に開発されている。
【０００３】
しかし、嚥下障害の程度は病態や老化の進行によって差が大きい。細粒剤や易崩壊性製剤さえも服用が困難な患者も見られる。特に高齢者では唾液の分泌量が低下し、口腔内が乾燥していることが多く、口腔内崩壊錠といえども口腔内では容易に崩壊せず、長時間口腔内に残留することが多々、経験される。細粒剤は水と共に服用することが必要であるが、水とともに服用することは、誤嚥の原因となることがある。また服用後、いつまでも細粒剤の一部が口腔内に残存し、異物感を訴えることがある。
【０００４】
そのため、さらに服用が容易な形状のドネペジル塩酸塩製剤が求められている。最近になってドネペジル塩酸塩のゼリー剤が開発された。ゼリー剤とは、食品のゼリーに類似の物性を示すものであり、水分を多量に含み、少量ずつならば容易に飲み込むことができる。
【０００５】
一方、嚥下障害が進行し、経口的な飲食物摂取がより困難になった患者では、鼻から細い管を胃に挿入する経鼻胃管や、体外から直接胃に穴をあけてチューブを挿入する「胃ろう」から液体状食品を胃に送り込む経管栄養法が採用される。このような患者に固形の内用薬物を投薬する場合には、錠剤を粉砕して少量ずつ経口的に投与する方法も採用される。さらに、粉砕した錠剤やカプセルから取り出した内容物を水に溶解・懸濁させたり、あるいは錠剤、カプセルをそのまま温水に懸濁させて経鼻胃管や胃ろうチューブから投与する方法が採られる。
【０００６】
上述のドネペジル塩酸塩ゼリー剤は嚥下障害の患者に対する経口投与には便利である。しかし、細いチューブを用いて投与する場合には管内に詰まったり、管内壁に付着したりといった不都合が生じる。そのため、経鼻胃管や胃ろうの患者にとってチューブからの投薬には満足できる製剤ではなかった。
【０００７】
このように、嚥下障害の患者にも容易に経口服用可能で、さらに経鼻胃管や胃ろうチューブを通した経管投与も可能なドネペジル塩酸塩製剤の開発が望まれている。
【０００８】
上述の状況を鑑みると、ドネペジル塩酸塩の液状製剤が有用であると考えられる。但し、液状製剤については水のように粘度の低いものを嚥下障害患者に与えると、気管・気管支へ誤嚥し、むせることが知られている。場合によっては誤嚥性肺炎等を惹起することもある。一方、粘度が高すぎると抵抗が大きくなり、チューブからの投与には適さない。そのため、嚥下障害者のためには適度な粘性を有する液状製剤でなければならない。
【０００９】
さらに、医療用医薬品とするためには長期間の保存安定性や光安定性を担保しなければならない。
【００１０】
例えば、特開平１１−１０６３５３号公報（特許文献１）には、塩酸ドネペジルと有機酸からなる光安定化した抗痴呆薬組成物が記載されている。
【００１１】
特開２０００−１３６１３４号公報（特許文献２）には、薬物の不快な味を軽減し、さらに沈殿、分解物の生成を抑制することを目的として、塩酸ドネペジル、ポリビニルピロリドンおよび／またはコポリビドン、プロピレングリコールおよび／またはＤ−ソルビトールからなる液剤が記載されている。
【００１２】
特開２００８−１９５７１４号公報（特許文献３）には、ドネペジルまたはその薬理学的に許容され得る塩を含有する医薬組成物であって、保存安定性が改善された医薬組成物を提供することを目的として、医薬組成物中にドネペジルまたはその薬理学的に許容され得る塩と天然高分子物質と、エデト酸塩をさらに含む医薬組成物が記載されている。
【００１３】
また、ドネペジル塩酸塩製剤の特異な苦味や痺れ感（以下、苦味とする）を緩和する必要がある。ドネペジル塩酸塩液状製剤における味の改善法としてはアニオン性高分子を添加する方法や無水ケイ酸を使用する方法が挙げられる。
【００１４】
例えば、特開２００５−４１８８７号公報（特許文献４）と特開平１１−２２８４５０号公報（特許文献５）には、アニオン性高分子物質を含む、塩酸ドネペジルのシロップ剤またはゼリー剤が記載されている。
【００１５】
特開平１１−９２４０２号公報（特許文献６）には、塩酸ドネペジルと、陽電荷を有する親水性物質と、アニオン性高分子物質を含有する製剤組成物が記載されている。また、製剤組成物としてシロップ剤を得るには、ソルビトール等の甘味剤を添加し得ることが記載されている。
【００１６】
また、特開平１１−１０６３５４号公報（特許文献７）には、塩酸ドネペジルに無水ケイ酸を配合した液剤が記載されている。また、液剤に、さらにソルビトール等の甘味剤を加えることができることが記載されている。
【００１７】
国際公開第２００５／０９７１２４号（特許文献８）には、ソルビトールとプロピレングリコールとを含有するドネペジル塩酸塩の経口液剤が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】特開平１１−１０６３５３号公報
【特許文献２】特開２０００−１３６１３４号公報
【特許文献３】特開２００８−１９５７１４号公報
【特許文献４】特開２００５−４１８８７号公報
【特許文献５】特開平１１−２２８４５０号公報
【特許文献６】特開平１１−９２４０２号公報
【特許文献７】特開平１１−１０６３５４号公報
【特許文献８】国際公開第２００５／０９７１２４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
しかしながら、特許文献１〜３と特許文献８に記載の液剤や医薬組成物では、適切な粘度を有すること、長期間安定であること、かつ、苦味を呈さない液状であることを両立させることが難しい。
【００２０】
また、特許文献４〜６に記載されているような、アニオン性高分子物質を含有する液剤については、次のような問題がある。すなわち、一般的にアニオン性高分子物質は粉末状を呈するため、液状製剤の製造においては溶解工程で手間取ることが多い。そのため製造工程が複雑になり、作業効率的に望ましいものではない。
【００２１】
一方、特許文献７に記載されている液剤は無水ケイ酸を含有するが、無水ケイ酸は水不溶性であり、均一な内用液剤に処方する場合は沈殿を生じるため、避けるべき添加物である。
【００２２】
そこで、この発明の目的は、従来の細粒剤や口腔内崩壊錠、ゼリー剤よりもさらに製造しやすく、服用が容易で、安全なドネペジル塩酸塩の内用液剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明者らは、適切な粘度を有し、長期間安定で、かつ、苦味を呈さない液状のドネペジル塩酸塩製剤を提供するために、鋭意検討した。その結果、１．０ｍｇ／ｍＬ以上５．０ｍｇ／ｍＬ以下のドネペジル塩酸塩と、Ｄ−ソルビトール、プロピレングリコール、エデト酸カルシウム塩と、防腐剤とを含有する水溶液のｐＨを３．０から６．０に調整した製剤が有用であることを見出した。
【００２４】
特に、ドネペジル塩酸塩濃度を１．０ｍｇ／ｍＬ以上とすることによって、臨床的に服用する液量が少量となり、嚥下障害のある患者にとっても服用の困難さを感じることが少なく都合がよい。一方、ドネペジル塩酸塩濃度を５．０ｍｇ／ｍＬ以上にすると、臨床用量の最低量である３ｍｇを服用する場合には、０．６ｍＬ以下の液剤を容器から取り出し、服用することになる。しかしながら、一般的にそのような少量の液剤を正確に取り扱うことは容易ではない。
【００２５】
ところで、患者の嚥下障害の有無や程度を見極める臨床的な試験法の１つに３ｍＬの水を飲む試験法がある。このことから容易に推測できるように、たとえ嚥下障害があっても、３ｍＬ程度の液体ならば誤嚥しても重大な危険性はないものと考えられる。そのため、患者自身が１回に服用する内用液剤の用量としては、取り扱いが容易で、安全性に問題の少ない液量である０．６ｍＬ以上３．０ｍＬ以下程度が望ましいと考えられる。本発明者らは、このことを基に、以下の検討をした。
【００２６】
（ドネペジル塩酸塩の濃度）
ドネペジル塩酸塩の臨床的な用法・用量は１日１回３ｍｇ以上１０ｍｇ以下である。したがって、ドネペジル塩酸塩濃度が１．０ｍｇ／ｍＬ以下では、臨床使用量１０ｍｇ／回に対応する薬物量を服用するためには１０ｍＬ以上の内用液を服用する必要がある。しかし、高度な嚥下障害を呈する患者にとっては１０ｍＬの液体を安全に服用することは容易ではない。
【００２７】
一方、ドネペジル塩酸塩濃度が５．０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度では、臨床使用量３ｍｇ／回に対応する薬物量を服用するためには０．６ｍＬ以下の内用液を服用しなければならない。しかしながら、このような少量の液体を正確に服用することは健常人でも容易ではない。特にアルツハイマー病の患者は高齢者が多く、たとえ１回分毎に分包されている製剤であっても分包内に少量の服用残りがあったり、服用時にこぼしたりすることがあるために、正確に０．６ｍＬ以下の液体を服用することは困難である。
【００２８】
以上のように、内用液のドネペジル塩酸塩濃度としては１．０ｍｇ／ｍＬ以上５ｍｇ／ｍＬ以下が適切である。さらに、ドネペジル塩酸塩濃度が２．０ｍｇ／ｍＬ以上４．０ｍｇ／ｍＬ以下であれば、臨床汎用量である５ｍｇ／回のドネペジル塩酸塩を服用する場合に、１．２５ｍＬ以上２．５ｍＬ以下のドネペジル塩酸塩濃度内用液剤を服用すればよいこととなる。このように、ドネペジル塩酸塩濃度が２．０ｍｇ／ｍＬ以上４．０ｍｇ／ｍＬ以下のドネペジル塩酸塩内用液は１回の服用量が少量で済み、嚥下障害患者にも服用しやすい製剤と考えられる。
【００２９】
また、ドネペジル塩酸塩濃度が２．０ｍｇ／ｍＬであれば、１０ｍｇ／回のドネペジル塩酸塩を服用する場合、１回の服用量は５ｍＬである。１０ｍｇ／回のドネペジル塩酸塩を服用する患者は高度のアルツハイマー病患者に限定されている。そのような患者には介護者が付き添って投薬することになると考えられる。そこで、どの家庭にもある大スプーンを用いて服用が可能な５ｍＬ程度までならば、誤嚥の危険性が低い利便性の高い製剤といえる。
【００３０】
（ドネペジル塩酸塩の溶解性）
各種ｐＨの希釈ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液を用いてドネペジル塩酸塩の飽和溶液を作製し、２５℃の室内で、２４時間攪拌後、０．２μｍフィルターでろ過した。ろ液中のドネペジル塩酸塩濃度を超高速液体クロマトグラフィーで定量してドネペジル塩酸塩のｐＨ−溶解度曲線を調べた。
【００３１】
図１は、ドネペジル塩酸塩のｐＨ−溶解度曲線を示す図である。図１に示すように、ドネペジル塩酸塩はｐＨ２〜６付近において高い溶解度を示し、中性からアルカリ性では極めて低い溶解度であった。
【００３２】
（ドネペジル塩酸塩の安定性）
次に、様々なｐＨのドネペジル塩酸塩溶液について、ドネペジル塩酸塩の熱安定性と光安定性とを調べた。ドネペジル塩酸塩の熱安定性を調べるために、各種ｐＨで溶解したドネペジル塩酸塩溶液を白色のガラスアンプルに充填して、４０℃で６ヶ月間保存した後にドネペジル塩酸塩の残存率を超高速液体クロマトグラフィー法（ＵＰＬＣ法）で測定した。また、光安定性を調べるために、各種ｐＨで溶解したドネペジル塩酸塩溶液を白色のガラスアンプルに充填して、１８００ｌｘの光の照射下で２週間保存した後にドネペジル塩酸塩の残存率を超高速液体クロマトグラフィー法（ＵＰＬＣ法）で測定した。
【００３３】
ドネペジル塩酸塩残存率は、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）で測定した。検出器としては、紫外吸光光度計検出器（測定波長：２７１ｎｍ）を用いた。カラムは、内径３．０ｍｍ、長さ１００ｍｍのステンレス管に２．２μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したものを用いた。カラム温度は、４０℃付近の一定温度とした。流量は、０．５ｍＬ／ｍｉｎとした。移動相としては、アセトニトリル・トリエチルアミンでｐＨ３．０に調整したリン酸塩水溶液混液（７６：２４）を用いた。希釈液としては、アセトニトリル・水混液（１：４）を用いた。注入量は、１０μＬであった。
【００３４】
図２は、様々なｐＨのドネペジル塩酸塩溶液について、４０℃で６ヶ月間保存した後のドネペジル塩酸塩の残存率と、１８００ｌｘの光照射下で２週間保存した後のドネペジル塩酸塩の残存率を示す図である。
【００３５】
図２に示すように、ドネペジル塩酸塩溶液は、熱に対してはｐＨ６以下でドネペジル塩酸塩の高い残存率を示した。一方、１８００ｌｘの光の照射下で２週間保存した場合、ｐＨ４以上ｐＨ６以下の溶液については比較的安定であった。一方、それ以外のｐＨの溶液ではドネペジル塩酸塩の残存率が低く、光に対して不安定であることが示唆された。
【００３６】
また、類縁物質の状況については、４０℃で６ヶ月間保存した場合における総類縁物質生成量をＵＰＬＣ法で測定した。
【００３７】
類縁物質の生成量は、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）で測定した。検出器としては、紫外吸光光度計検出器（測定波長：２８６ｎｍ）を用いた。カラムは、内径２．１ｍｍ、長さ１００ｍｍのステンレス管に１．７μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したものを用いた。カラム温度は、５０℃付近の一定温度とした。流量は、０．５ｍＬ／ｍｉｎとした。移動相Ａとしては、トリエチルアミンでｐＨ６．５に調整した０．１％リン酸水溶液を用いた。移動相Ｂとしては、アセトニトリルを用いた。希釈液としては、アセトニトリル・水混液（１：１）を用いた。注入量は、５μＬであった。
【００３８】
グラジエント条件は、初期濃度をＡ９０％、Ｂ１０％とし、最初の６分間でＡは９０％から５０％、Ｂは１０％から５０％、次の４分間、すなわち、６分から１０分の間でＡは５０％から２０％、Ｂは５０％から８０％、続いて１０分から１０．１分の間にＡは２０％から９０％、Ｂは８０％から１０％、最後に、１０．１分から１２．５分の間にＡは９０％、Ｂは１０％とするグラジエントを採用した。
【００３９】
類縁物質の含量は、ドネペジルのピーク面積と類縁物質のピーク面積との比から算出した。
【００４０】
図３は、様々なｐＨのドネペジル塩酸塩溶液について、５０℃で２週間保存した場合の類縁物質の生成量を示す図である。
【００４１】
図３に示すように、加熱によって生成する類縁物質を少なくするためには、ドネペジル塩酸塩溶液はｐＨ３以上ｐＨ６以下の範囲が好ましいことがわかった。特に、ｐＨ４〜５の範囲では類縁物質の生成が少なかった。
【００４２】
以上のように、図１の結果から、主薬の溶解性については、ドネペジル塩酸塩溶液はｐＨ６以下が適していることがわかった。また、図２の残存率の結果から、主薬の安定性についてドネペジル塩酸塩溶液は光に暴露しない場合はｐＨ３〜ｐＨ６の範囲が適していることがわかった。さらに図３の結果から、類縁物質の生成を抑制するためにもドネペジル塩酸塩溶液はｐＨ３〜ｐＨ６が適していることがわかった。
【００４３】
以上の結果から、ドネペジル塩酸塩内用液剤のｐＨは３以上６以下が適しており、さらにｐＨ４以上ｐＨ５以下で遮光包装とすることが最も適していると結論された。
【００４４】
（安定化剤のスクリーニング）
無機酸緩衝系（リン酸塩）をベース処方として、安定化剤のスクリーニングを行った。
【００４５】
リン酸塩緩衝液を用いて０．２ｗ／ｖ％ドネペジル溶液（ｐＨ３．５  塩酸調整）を作製した。添加剤としては、ソルビトール、エタノール、プロピレングリコール、エデト酸カルシウム塩として具体的にはエデト酸カルシウム二ナトリウム（以後、ＥＤＴＡ・Ｃａとする）、マクロゴール４００を用いた。添加剤を加える場合には、ＥＤＴＡ・Ｃａを除き、それぞれの添加剤の最終濃度が１０ｗ／ｖ％になるように（ＥＤＴＡ・Ｃａは０．１ｗ／ｖ％）添加した。その後、５０℃で３週間保存した。３週間後に類縁物質を定量し、総類縁物質生成量を比較した。結果を表１に示す。表１において、「○」は、添加されている添加剤を示し、「−」は、添加されていない添加剤を示す。例えば、対照としたＮｏ．1の試料においては、ドネペジル溶液を水に溶解したのみで、添加剤を添加しなかった。Ｎｏ．２の試料には、添加剤としてはソルビトールのみを添加した。Ｎｏ．１０の試料には、添加剤としてソルビトール、エタノール、プロピレングリコールを添加した。
【００４６】
【表１】
2012188383.tif 000002
【００４７】
表１に示すように、ソルビトール、エタノールおよびプロピレングリコールを単独で使用した場合において、総類縁物質含量が相対的に少なく、安定性が向上する効果が確認された。また、ＥＤＴＡ・Ｃａを単独で使用した場合においても熱安定性の向上が見られた。一方、マクロゴール４００を添加した場合には逆に、熱安定性を低下させることが示唆された。
【００４８】
また、添加剤を組み合わせることにより、安定化を向上させる効果が示唆された。Ｎｏ．７〜１１の試料は良好な安定性を示した。特に、ＥＤＴＡ・Ｃａをソルビトール、プロピレングリコールと組み合わせて添加したＮｏ．１１の処方については、対照（Ｎｏ．１の試料）と比較して顕著な安定性の向上効果が観察された。
【００４９】
さらに粘度と味覚の要因を加味して、防腐剤を含めた添加剤による安定性の効果の検討を行った。
【００５０】
（Ｄ−ソルビトール濃度）
嚥下障害の患者にとっては、水のように粘度の低い液体を飲むことは容易ではなく、気管内へ誤嚥してしまうことの多いことが知られている。そのため、それらの患者を対象とした市販流動食の粘度は２〜２００００ｍＰａ・ｓに設定されており、特に５〜１００ｍＰａ・ｓのものが多い。ドネペジル塩酸塩内用液剤についても、嚥下障害の患者の服用を主としていること考えると、流動食と同程度の粘度である５〜１００ｍＰａ・ｓが適している。一方で、胃ろうや経鼻胃管による経管投与の場合を考えると、極度に粘度の高い液体はチューブ内で詰まる危険性があり、細いチューブも容易に通過できるためにはできるだけ低い粘度であることが望ましく、総合的には５〜２０ｍＰａ・ｓが適している。
【００５１】
またドネペジル塩酸塩は特徴的な苦味を呈するため、甘味料等を添加することによる矯味が必要である。各種甘味料等を０．１〜１０ｗ／ｖ％、または、微量のパラベン類を配合した場合における主薬の安定性について、６０℃、１０日間保存した場合に生成した類縁物質総量を検討する配合試験を実施した。
【００５２】
図４は、各種の添加物を配合したドネペジル塩酸塩溶液を６０℃で１０日間保存したときの総類縁物質含有量を示す図である。
【００５３】
図４に示すように、Ｄ−ソルビトール、エタノール、プロピレングリコール、パラベンメチルとパラベンプロピルについては類縁物質の生成量が少なく、安定性に悪影響を及ぼさないことが認められた。それらの中でもＤ−ソルビトールの矯味作用が良好であった。エタノールについては体質的にアルコールに対して耐性のない患者が存在することやプロピレングリコールは配合量が高くなると、特有の苦味を呈する。したがって、矯味剤としてはＤ−ソルビトールが最も適しているものと考えられた。
【００５４】
さらに、上述のように５〜２０ｍＰａ・ｓの粘度が最も好ましいものと考えられたことから、その粘度を付与する検討を行った。なお、粘度の測定は２５℃室温下で、Ｂ型粘度計を使用して行った。結果を表２に示す。
【００５５】
【表２】
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【００５６】
増粘剤としてポビドンとＤ−ソルビトールについて検討したところ、ポビドンとＤ−ソルビトールを配合した場合には、処方１と処方３の両処方において目的とする粘度が得られた。しかしポビドンは水に溶け難く、溶解するには時間がかかることから、実際の製造においてはポビドンを使用しない方が望ましいと考えられた。
【００５７】
一方、ポビドンを使用せず、Ｄ−ソルビトールを増やして４０％とした場合（処方２）にも、８．０ｍＰａ・ｓの粘度が得られた。このことから、ポビドンを使用しなくても目的とする粘度の得られることが明らかにされた。
【００５８】
以上の知見に基づいて、この発明に従ったドネペジル塩酸塩の内用液剤は、次のように構成される。
【００５９】
この発明に従ったドネペジル塩酸塩の内用液剤は、ドネペジル塩酸塩と、Ｄ−ソルビトールと、エデト酸カルシウム塩と、プロピレングリコールとを含有する。ドネペジル塩酸塩の濃度は１．０ｍｇ／ｍＬ以上５．０ｍｇ／ｍＬ以下である。Ｄ−ソルビトールの濃度は２０ｗ／ｖ％以上６０ｗ／ｖ％以下である。プロピレングリコールの濃度が５ｗ／ｖ％以上３０ｗ／ｖ％以下である。また、ドネペジル塩酸塩の内用液剤のｐＨは３．０以上６．０以下である。
【００６０】
Ｄ−ソルビトールは甘味作用を有することから、ドネペジル塩酸塩の内用液剤においてできるだけ高濃度であることが望まれる。しかしながら、ドネペジル塩酸塩の内用液剤中のＤ−ソルビトールの濃度が６０ｗ／ｖ％以上の場合、開封して室内等に放置したときに結晶が析出しやすい。また、ドネペジル塩酸塩の内用液剤中のＤ−ソルビトールの濃度が２０ｗ／ｖ％未満ではドネペジル塩酸塩の苦味を矯味できない。これらを勘案して、ドネペジル塩酸塩の内用液剤中のＤ−ソルビトールの濃度が２０ｗ／ｖ％以上６０ｗ／ｖ％以下である。
【００６１】
ドネペジル塩酸塩の内用液剤には保存料を添加することが望ましい。保存料としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなど（以下、パラベン類とする）を有効濃度添加することが望ましい。一方、パラベン類は水に解け難い。そのため、実際の製造時にパラベン類を水にとかすことは手間のかかる作業となる。そこで、初めにパラベン類を水以外の易溶性の溶媒に溶解させる。このようにすることにより、ドネペジル塩酸塩の内用液剤の製造が容易になる。本発明による内用液剤に用いるパラベンの易溶性溶媒としては、配合性試験の結果、ドネペジル塩酸塩の安定性に影響を及ぼさないプロピレングリコールが適していると判断された。しかしながら、プロピレングリコールは３０ｗ／ｖ％以上の高濃度では舌に収斂性の刺激を与える。そこで、ドネペジル塩酸塩の内用液剤中のプロピレングリコールの濃度は、パラベン類の溶解に十分な量であり、かつ味に悪影響を及ぼさない濃度として、５ｗ／ｖ％以上３０ｗ／ｖ％以下である。
【００６２】
また上述のように、主薬の溶解性については、ドネペジル塩酸塩溶液はｐＨ６以下が適している。また、主薬の安定性についてドネペジル塩酸塩溶液は光に暴露しない場合はｐＨ３〜ｐＨ６の範囲が適している。さらに、類縁物質の生成を抑制するためにもドネペジル塩酸塩溶液はｐＨ３〜ｐＨ６が適している。そこで、ドネペジル塩酸塩の内用液剤のｐＨは３．０以上６．０以下である。
【００６３】
この発明に従ったドネペジル塩酸塩の内用液剤においては、エデト酸カルシウム塩の濃度が０．０４ｍｇ／ｍＬ以上４．０ｍｇ／ｍＬ以下であることが好ましい。
【００６４】
ドネペジル塩酸塩の内用液剤には保存のために保存料を添加することが望ましい。ドネペジル塩酸塩の内用液剤中の保存料の濃度は、有効性と安全性の観点から、一般的に医薬品の保存料として使用される範囲であることが望ましい。すなわち、ドネペジル塩酸塩の内用液剤中のエデト酸カルシウム塩の濃度が０．０４ｍｇ／ｍＬ以上４．０ｍｇ／ｍＬ以下であることが好ましい。
【００６５】
この発明に従ったドネペジル塩酸塩の内用液剤は、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、および、パラオキシ安息香酸ブチルの少なくとも１つを含有することが好ましい。
【００６６】
ドネペジル塩酸塩の内用液剤には、長期間カビなどの発生を防止するために、保存料を添加することが望ましい。保存料としては、ドネペジル塩酸塩の安定性に影響を及ぼさず、味にも悪影響がなく、かつ医薬品の保存料として汎用されるものが望ましい。そこで、保存料としては医薬品に使用前例のある上述のパラベン類の少なくとも１つを含有することが好ましい。
【００６７】
この発明に従ったドネペジル塩酸塩の内用液剤は、２５℃における粘度が５ｍＰａ・ｓ以上１００ｍＰａ・ｓ以下であることが好ましい。
【００６８】
嚥下が困難な患者に処方されることを目指している。嚥下障害の患者が服用し易い液体の粘度についての定説は見当たらないが、水（１ｍＰａ・ｓ）はむせ易く、トロミをつけたお茶はむせが少ないといわれている。一般的な市販流動食は２５℃における粘度が５ｍＰａ・ｓ以上１００ｍＰａ・ｓ以下のものが多い。それらの市販流動食が嚥下障害の患者に受け入れられていることを鑑み、それらの粘度に近いことが、有用と考えられる。そのため、５ｍＰａ・ｓ以上１００ｍＰａ・ｓ以下であることが好ましい。
【００６９】
この発明に従ったドネペジル塩酸塩の内用液剤は、１回分の服用量が、金属箔ラミネートプラスチックフィルムまたは遮光性金属蒸着可塑性フィルムによって形成される包装体内に収容されていることが好ましい。
【発明の効果】
【００７０】
以上のように、この発明によれば、製造しやすく、服用が容易で、安全なドネペジル塩酸塩の内用液剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】ドネペジル塩酸塩のｐＨ−溶解度曲線を示す図である。
【図２】様々なｐＨのドネペジル塩酸塩溶液について、４０℃で６ヶ月間保存した後のドネペジル塩酸塩の残存率と、１８００ｌｘの光照射下で２週間保存した後のドネペジル塩酸塩の残存率を示す図である。
【図３】様々なｐＨのドネペジル塩酸塩溶液について、類縁物質の生成量を示す図である。
【図４】甘味料等を添加したドネペジル塩酸塩溶液を６０℃で１０日間保存したときの総類縁物質含有量を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
以下、この発明の実施の形態を説明する。
【００７３】
この発明の一つの実施の形態のドネペジル塩酸塩の内用液剤は、ドネペジル塩酸塩と、Ｄ−ソルビトールと、エデト酸カルシウム塩と、プロピレングリコールとを含有する。ドネペジル塩酸塩の濃度は１．０ｍｇ／ｍＬ以上５．０ｍｇ／ｍＬ以下である。Ｄ−ソルビトールの濃度は２０ｗ／ｖ％以上６０ｗ／ｖ％以下である。プロピレングリコールの濃度が５ｗ／ｖ％以上３０ｗ／ｖ％以下である。また、ドネペジル塩酸塩の内用液剤のｐＨは３．０以上６．０以下である。
【００７４】
この発明に従ったドネペジル塩酸塩の内用液剤においては、エデト酸カルシウム塩の濃度が０．０４ｍｇ／ｍＬ以上４．０ｍｇ／ｍＬ以下であることが好ましい。
【００７５】
この発明に従ったドネペジル塩酸塩の内用液剤は、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、および、パラオキシ安息香酸ブチルの少なくとも１つを含有することが好ましい。
【００７６】
この発明に従ったドネペジル塩酸塩の内用液剤は、２５℃における粘度が５ｍＰａ・ｓ以上１００ｍＰａ・ｓ以下であることが好ましい。
【００７７】
この発明に従ったドネペジル塩酸塩の内用液剤は、１回分の服用量が、金属箔ラミネートプラスチックフィルムまたは遮光性金属蒸着可塑性フィルムによって形成される包装体内に収容されていることが好ましい。金属箔ラミネートプラスチックフィルムとしては、例えば、アルミニュウムラミネートポリエチレンフィルムが用いられる。また、遮光性金属蒸着可塑性フィルムとしては、例えば、アルミニウムを蒸着させたプラスチックフィルムが用いられる。プラスチックフィルムとしては、例えば、ポリエチレンやポリプロピレン等の可塑性素材によって構成されるフィルムが用いられる。
【００７８】
以上のように、この発明によれば、製造しやすく、服用が容易で、安全なドネペジル塩酸塩の内用液剤を提供することができる。
【実施例】
【００７９】
本発明者らは主薬の物理化学的安定性、服用可能な味であるか、適度な粘度を有するかといった３点を指標として最適な処方を検討した。物理化学的安定性は超高速液体クロマトグラフィーで主薬残存量と類縁物質の生成を指標として検討した。各々の測定条件は前述の通りである。同時に析出物・沈澱の有無を肉眼的に観察した。味覚については後述のように官能的評価とした。粘度はＢ型回転粘度計で検討した。以下に実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００８０】
（実施例１）
表３に示す処方でドネペジル塩酸塩の内用液剤を調製した。すなわち、パラオキシ安息香酸メチルおよびパラオキシ安息香酸プロピルをプロピレングリコールに溶解し、調製液Ｉを調製した。これとは別にリン酸２水素ナトリウム２水和物、エデト酸カルシウム二ナトリウム塩、スクラロース、ドネペジル塩酸塩を精製水約２５０ｍＬに溶解し、さらにＤ−ソルビトール液を加えて調製液ＩＩを調製した。調製液ＩＩに調製液Ｉを加えた後にｐＨを測定しながらリン酸を加え、ｐＨ４．０に調整した。その後精製水を加え、全量を１Ｌとした。実施例１のドネペジル塩酸塩の内用液剤中のＤ−ソルビトールの濃度は４０ｗ／ｖ％であり、プロピレングリコールの濃度は１０ｗ／ｖ％であった。
【００８１】
【表３】
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【００８２】
この内用液剤の粘度は８．１ｍＰａ・ｓであった。健康成人３名が各々、本品２．５ｍＬを経口的に服用した場合に苦味はなく、容易に飲み下すことができた。さらに本品をアルミニュウムラミネートポリエチレンフィルムから構成されるスティック包装に充填し、４０℃、４ヶ月間保存した後、ドネペジル塩酸塩と類縁物質の含有量測定した。ドネペジル塩酸塩含量は９８．７％であり、総類縁物質は０．５％であった。
【００８３】
そのため、実施例１によって得られたドネペジル塩酸塩のスティック包装内用液剤は医療上有用性の高い製剤であると考えられた。
【００８４】
（比較例１）
実施例１に記載した処方のなかで、Ｄ−ソルビトール液を２００ｇ（Ｄ−ソルビトールとして１４０ｇ）に変更して、表４に示す処方で、実施例１と同様にドネペジル塩酸塩のスティック包装内用液剤を調製した。比較例１のドネペジル塩酸塩の内用液剤中のＤ−ソルビトールの濃度は１４ｗ／ｖ％であり、プロピレングリコールの濃度は１０ｗ／ｖ％であった。
【００８５】
【表４】
2012188383.tif 000005
【００８６】
その結果、得られた内用液剤は苦味を呈し、粘度は３．４ｍＰａ・ｓと低い値であり、嚥下障害の患者にとって、必ずしも容易に服用できる製剤ではなかった。
【００８７】
（比較例２）
表５に示すように、実施例１に記載した処方で、実施例１と同様の製造方法を用いて、ドネペジル塩酸塩のスティック包装内用液剤を調製した。１０％水酸化ナトリウム溶液を用い、ｐＨのみ７．０とした。比較例２のドネペジル塩酸塩の内用液剤中のＤ−ソルビトールの濃度は４０ｗ／ｖ％であり、プロピレングリコールの濃度は１０ｗ／ｖ％であった。
【００８８】
【表５】
2012188383.tif 000006
【００８９】
本品は苦味等を呈することはなかったが、本品を４０℃で３ヶ月間保存した結果、ドネペジル塩酸塩含量は９５．３％、総類縁物質は３．４％であり、安定性に問題のあることが示唆された。
【００９０】
（比較例３）
表６に示すように、実施例１に記載した処方で、実施例１と同様の製造方法を用いドネペジル塩酸塩の内用液剤を調製した。但し、リン酸を用いｐＨのみ２．０とした。比較例３のドネペジル塩酸塩の内用液剤中のＤ−ソルビトールの濃度は４０ｗ／ｖ％であり、プロピレングリコールの濃度は１０ｗ／ｖ％であった。
【００９１】
【表６】
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【００９２】
本品を４０℃、３ヶ月間保存した結果、ドネペジル塩酸塩含量は９５．１％、総類縁物質は２．９％であり、安定な製剤ではなかった。
【００９３】
（比較例４）
表７に示すように、実施例１に記載した処方のなかでプロピレングリコールを４０ｇとして、実施例１と同様にドネペジル塩酸塩のスティック包装内用液剤を調製した。但し、調製液Ｉの製造においてパラオキシ安息香酸メチルおよびパラオキシ安息香酸プロピルの溶解が困難であり、それらは調製液ＩＩとの混合時に４５℃に加温、撹拌することで溶解させた。比較例４のドネペジル塩酸塩の内用液剤中のＤ−ソルビトールの濃度は４０ｗ／ｖ％であり、プロピレングリコールの濃度は４ｗ／ｖ％であった。
【００９４】
【表７】
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【００９５】
得られた内用液剤を４０℃で１ヶ月間保存し、類縁物質の生成量を検討した結果、総類縁物質が１．９％であり、保存安定性に問題のあることが示唆された。
【００９６】
（比較例５）
表８に示すように、実施例１に記載した処方のなかで、プロピレングリコールを３５０ｇとし、実施例１と同様にドネペジル塩酸塩内用液剤を調製した。比較例５のドネペジル塩酸塩の内用液剤中のＤ−ソルビトールの濃度は４０ｗ／ｖ％であり、プロピレングリコールの濃度は３５ｗ／ｖ％であった。
【００９７】
【表８】
2012188383.tif 000009
【００９８】
その結果得られたドネペジル塩酸塩の内用液剤は強い苦味を呈し、経口的に内服するには不適当であると考えられた。
【００９９】
（実施例２）
表３に記載した処方のなかで、プロピレングリコールを１５０ｇとし、Ｄ−ソルビトール液およびパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル配合量を変えた表９に示す処方で実施例１と同様にｐＨ５．０のドネペジル塩酸塩の内用液剤を調製した。実施例２のドネペジル塩酸塩の内用液剤中のＤ−ソルビトールの濃度は３５ｗ／ｖ％であり、プロピレングリコールの濃度は１５ｗ／ｖ％であった。
【０１００】
【表９】
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【０１０１】
得られた内用液剤の粘度は７．４ｍＰａ・ｓであった。本品２．５ｍＬを健康成人が経口的に服用した場合に僅かな苦味が感じられたが、容易に飲み下すことができた。
【０１０２】
さらに本品を室温で１年間保存した結果、ドネペジル塩酸塩含量は９８．３％、総類縁物質は０．７％であり、医療上有用性の高い製剤であると考えられた。
【０１０３】
（比較例６）
表１０に示すように、実施例１に記載した処方のなかでプロピレングリコール１５０ｇの全量をマクロゴール４００に置き換えて、実施例１と同様にｐＨ４．０のドネペジル塩酸塩の内用液剤を調製した。比較例６のドネペジル塩酸塩の内用液剤中のＤ−ソルビトールの濃度は４０ｗ／ｖ％であった。
【０１０４】
【表１０】
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【０１０５】
得られたドネペジル塩酸塩スティック包装内用液剤の安定性を検討した。その結果、４０℃、３ヶ月保存で含量が９３．７％となり、総類縁物質も４．５％に上昇し、医薬品として安定な製剤ではなかった。
【０１０６】
（実施例３）
表１１に示すように、実施例１と同様に表３に記載した処方で、ｐＨのみ３．０に調整したドネペジル塩酸塩の内用液剤を調製した。実施例３のドネペジル塩酸塩の内用液剤中のＤ−ソルビトールの濃度は４０ｗ／ｖ％であり、プロピレングリコールの濃度は１０ｗ／ｖ％であった。
【０１０７】
【表１１】
2012188383.tif 000012
【０１０８】
得られた内用液剤の粘度は８．０ｍＰａ・ｓであった。健康成人３名が各々、本品２．５ｍＬを経口的に服用した場合に苦味はなく、容易に飲み下すことができた。さらに本品をアルミニュウムラミネートポリエチレンフィルムから構成されるスティック包装に充填し、４０℃、４ヶ月間保存した結果、ドネペジル塩酸塩含量は９７．７％であり、総類縁物質は０．９％であった。そのため、実施例３によって得られたドネペジル塩酸塩のスティック包装内用液剤は医療上有用性の高い製剤であると考えられた。
【０１０９】
（比較例７）
表１２に示すように、実施例１の処方のなかでＥＤＴＡ・Ｃａのみ除いた製剤を実施例１と同様に調製することでｐＨ４．０のドネペジル塩酸塩の内用液剤を調製した。比較例７のドネペジル塩酸塩の内用液剤中のＤ−ソルビトールの濃度は４０ｗ／ｖ％であり、プロピレングリコールの濃度は１０ｗ／ｖ％であった。
【０１１０】
【表１２】
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【０１１１】
得られたドネペジル塩酸塩スティック包装内用液剤の安定性を検討した。その結果、４０℃、３ヶ月保存で総類縁物質が４．５％に上昇し、医薬品として安定な製剤ではなかった。
【０１１２】
（実施例４）
表１３に記載した処方で実施例１と同様にドネペジル塩酸塩の内用液剤を調製した。実施例４のドネペジル塩酸塩の内用液剤中のＤ−ソルビトールの濃度は３５ｗ／ｖ％であり、プロピレングリコールの濃度は１５ｗ／ｖ％であった。
【０１１３】
【表１３】
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【０１１４】
得られた内用液剤の粘度は１８．５ｍＰａ・ｓであった。また本品２．５ｍＬを健康成人が経口的に服用した場合に苦味はなく、容易に飲み下すことができた。さらに本品を４０℃で２ヶ月間保存した結果、ドネペジル塩酸塩含量は９８．７％、総類縁物質は０．４％であり、医療上有用性の高い製剤であると考えられた。
【０１１５】
（実施例５）
表１４に示すように、同様にポビドン８．０ｇをキサンタンガム４．０ｇに置き換えた処方で検体を調製した。実施例５のドネペジル塩酸塩の内用液剤中のＤ−ソルビトールの濃度は３５ｗ／ｖ％であり、プロピレングリコールの濃度は１５ｗ／ｖ％であった。この場合、ポビドンを用いた実施例４と同様に、医療上有用性の高い製剤であると考えられた。
【０１１６】
【表１４】
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【０１１７】
以上のように、この発明によれば、嚥下障害を有する患者も服用し易く、安定性に優れたスティック包装ドネペジル塩酸塩内用液を調製することが可能となることがわかった。
【０１１８】
ドネペジル塩酸塩の内用液剤の収容容器として、たとえ遮光容器を適用した場合にも、実際の取り扱いでは大匙等に移して放置することも考えられる。
【０１１９】
実施例１〜５のドネペジル塩酸塩の内用液剤を、透明白色ガラスアンプルに充填して直射日光下および１８００ｌｘ紫外線照射下で保存したところ、直射日光下では４８時間後に、紫外線照射下では１４日後には黄白色析出物が認められた。
【０１２０】
この結果から、ドネペジル塩酸塩内用液剤は、１回分の服用量が、アルミニュウムラミネートポリエチレンフィルムまたはアルミニウムを蒸着させたプラスチックフィルムによって形成される包装体内に収容されていることが好ましいことがわかった。
【０１２１】
以上に開示された実施の形態と実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考慮されるべきである。本発明の範囲は、以上の実施の形態と実施例ではなく、特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての修正や変形を含むものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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