(57)【要約】【課題】カンデサルタンシレキセチル含有製剤を製剤操作上簡便な方法で製造し、流通過程や無包装状態で保管した場合にも長期間品質が保証できる製剤を提供する。【解決手段】カンデサルタンシレキセチル含有錠の打錠工程において、打錠圧力を０．２〜２ｋＮの範囲で錠剤を製造することにより、圧力、摩擦等による経時的な含量低下を改善し、保存安定性に優れ、かつ、市場での流通状態に耐えうる強度を有するカンデサルタンシレキセチル含有固形製剤を提供する。【選択図】なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．２〜２ｋＮの成型圧力で打錠し、錠剤硬度が３０Ｎ以上であることを特徴とするカンデサルタンシレキセチル含有錠剤。
【請求項２】
カンデサルタンシレキセチル及び添加剤の混合物を、水又はエタノールもしくはその混合液を用いて湿潤させた粉末を圧縮成型した後乾燥して製造することを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
錠剤が口腔内崩壊錠である請求項１又は請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
錠剤中のカンデサルタンシレキセチルの含有率が０．３〜２０重量％である請求項１、請求項２又は請求項３に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンデサルタンシレキセチルを長期間安定に保持することができる錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬であるカンデサルタンシレキセチル（日本医薬品一般名称）は、高血圧症の治療においてアンジオテンシンＩ変換酵素阻害薬よりも高い有効率を示す薬剤として注目を集めている。
そこで、発明者らは、カンデサルタンシレキセチルの高品質錠剤を開発するため、汎用の添加剤（賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等）を用い、常法により錠剤を製造して、原薬であるカンデサルタンシレキセチルの安定性について調べたところ、経時的にその含量低下が見られ、原薬を長期間安定に保持できない問題があることが判明した。
【０００３】
下記特許文献１の発明者らは、カンデサルタンシレキセチル含有製剤の安定化を図るべく汎用的な安定化手段を種々試みたが、いずれの製剤にも充分実用性のある安定化効果は見出されなかった。そこで、さらに種々検討を加えたところ、意外にも、カンデサルタンシレキセチルに低融点油脂状物質を配合すると、顕著に有効成分の分解が抑えられ、安定な製剤が得られることを見出し、さらに検討を重ねて、発明を完成するに至ったことを開示している。
しかし、本技術によってカンデサルタンシレキセチルの安定化効果は認められるものの、その分解は低率ながらなお認められており、市場で流通している状態や無包装状態で保存された状態を想定すると、より効果的な安定化技術の開発が望まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第２６８２３５３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、カンデサルタンシレキセチル含有錠剤を製剤操作上簡便な方法で製造し、流通過程や無包装状態で保管した場合にも長期間品質が保証できる錠剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した。その過程において、種々の添加剤との組合せについて錠剤中のカンデサルタンシレキセチルの安定性を調べたが、添加剤の種類によっては、顕著な効果は得られなかった。しかし、その後の検討により、驚くべきことに、一定の範囲内の低打錠圧で成型した錠剤では、経時的な含量低下が顕著に抑制されることを見出した。
そこで本発明者らは、その知見に基づいてさらに検討を加え、本発明を完成することができた。
【０００７】
すなわち、本発明は、下記（１）〜（４）の発明に関するものである。
（１）０．２〜２ｋＮの成型圧力で打錠し、錠剤硬度が３０Ｎ以上であることを特徴とするカンデサルタンシレキセチル含有錠剤。
（２）カンデサルタンシレキセチル及び添加剤の混合物を、水又はエタノールもしくはその混合液を用いて湿潤させた粉末を圧縮成型した後乾燥して製造することを特徴とする前記（１）に記載の錠剤。
（３）錠剤が口腔内崩壊錠である前記（１）又は（２）に記載の製剤。
（４）錠剤中のカンデサルタンシレキセチルの含有率が０．３〜２０重量％である前記（１）、（２）又は（３）に記載の錠剤。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、カンデサルタンシレキセチル含有錠剤を、０．２〜２ｋＮの圧力の範囲で錠剤化することにより、長期間品質が保証できる製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明において使用されるカンデサルタンシレキセチルは、錠剤化後の適度な溶出速度を得るために、平均粒子径（光散乱法による測定値）が１０μｍ以下のものが好ましく、より好ましくは５μｍ以下である。また、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。さらに、水溶性高分子、水不溶性高分子等であらかじめ被覆して用いる場合もある。
【００１０】
本発明において使用される製剤上の添加物としては、賦形剤として乳糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げられ、賦形剤の使用量は製剤の重量中、３０〜９０重量％程度が好ましい。
【００１１】
本発明において使用される結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、アルファー化デンプン、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等が挙げられ、結合剤の使用量は、固形剤全重量の０．１〜１０重量％程度が好ましく、より好ましくは０．２〜６重量％程度である。
【００１２】
また、本発明において使用される崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等が挙げられ、崩壊剤の使用量は、製剤の重量中、０．１〜１０重量％程度が好ましい。
【実施例１】
【００１３】
平均粒子径４μｍのカンデサルタンシレキセチル３６．０ｇ、乳糖２２６．５ｇ及びトウモロコシデンプン１２０．０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック社製：ＦＭ−ＶＧ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース７．５ｇを精製水６７．５ｇに溶解した液を加えて造粒した。得られた造粒品を、打錠圧力１ｋＮで直径７ｍｍに圧縮成型した後、４０℃に設定した棚式乾燥機にて乾燥し、下記組成の錠剤を得た。
［成      分］                ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
カンデサルタンシレキセチル                      １２．０
乳糖                                            ７５．５
トウモロコシデンプン                            ４０．０
ヒドロキシプロピルセルロース                      ２．５
【実施例２】
【００１４】
乳糖４２１．０ｇ、トウモロコシデンプン１２５．０ｇ及びカルメロースカルシウム２０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２４．０ｇを精製水４５６．０ｇに溶解した液に、平均粒子径４μｍのカンデサルタンシレキセチル６０．０ｇを懸濁した液を噴霧して造粒した。得られた造粒品を、打錠圧力０．３ｋＮで直径７ｍｍに圧縮成型した後、４０℃に設定した棚式乾燥機にて乾燥し、下記組成の錠剤を得た。
［成      分］                ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
カンデサルタンシレキセチル                      １２．０
乳糖                                            ８４．２
トウモロコシデンプン                            ２５．０
カルメロースカルシウム                            ４．０
ヒドロキシプロピルセルロース                      ４．８
【実施例３】
【００１５】
平均粒子径４μｍのカンデサルタンシレキセチル２４．０ｇ、Ｄ−マンニトール３１４．０ｇ及びトウモロコシデンプン２０．０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック社製：ＦＭ−ＶＧ−０１型）に投入し、ポビドン２．０ｇを精製水３８．０ｇに溶解した液を加えて造粒した。得られた造粒品を、打錠圧力０．６ｋＮで直径８ｍｍに圧縮成型した後、４０℃に設定した棚式乾燥機にて乾燥し、下記組成の錠剤を得た。
［成      分］                ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
カンデサルタンシレキセチル                      １２．０
Ｄ−マンニトール                              １５７．０
トウモロコシデンプン                            １０．０
ポビドン                                          １．０
【００１６】
[比較例１]
平均粒子径４μｍのカンデサルタンシレキセチル６０．０ｇ、乳糖３４１．０ｇ、トウモロコシデンプン２００．０ｇ及びカルメロースカルシウム２０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２４．０ｇを精製水４５６．０ｇに溶解した液を噴霧して造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品１２９．０ｇにステアリン酸マグネシウム１．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用いて打錠圧力６ｋＮで直径７ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成      分］                ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
カンデサルタンシレキセチル                      １２．０
乳糖                                            ６８．２
トウモロコシデンプン                            ４０．０
カルメロースカルシウム                            ４．０
ヒドロキシプロピルセルロース                      ４．８
ステアリン酸マグネシウム                          １．０
【００１７】
［比較例２］
Ｄ−マンニトール４１２．５ｇ、トウモロコシデンプン１２５．０ｇ及びカルメロースカルシウム２０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２７．５ｇを精製水５２２．５ｇに溶解した液に、平均粒子径４μｍのカンデサルタンシレキセチル６０．０ｇを懸濁した液を噴霧して造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品１２９．０ｇにステアリン酸マグネシウム１．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用いて打錠圧力６ｋＮで直径７ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成      分］                ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
カンデサルタンシレキセチル                      １２．０
Ｄ−マンニトール                                ８２．５
トウモロコシデンプン                            ２５．０
カルメロースカルシウム                            ４．０
ヒドロキシプロピルセルロース                      ５．５
ステアリン酸マグネシウム                          １．０
【００１８】
［試験例１］（実施例及び比較例で得た錠剤の物性）
実施例及び比較例で得た錠剤について、錠剤硬度計（フロイント産業製：８Ｍ型）を用いて硬度を測定した。また、摩損度試験機（ＥＬＥＣＴＲＯＬＡＢ製：ＥＦ−２型）を用いて１０分後の摩損質量を測定し、摩損前の質量と摩損質量から、摩損度を算出した。さらに、崩壊度試験器（富山産業製：ＮＴ−２００型）を用いて崩壊時間を測定し、表１の結果を得た。
【表１】
2012025715.tif 000002
表１の結果から、本発明に係る実施例１〜実施例３の錠剤は、比較例１及び比較例２の錠剤と同等の硬度及び摩損度を示し、市場での流通状態に耐えうる強度を有する製剤であることが判った。
【００１９】
［試験例２］（苛酷試験での錠剤中の分解物増加量の測定）
実施例及び比較例で得た錠剤及び市販製剤各２０錠をとり、それぞれ硝子瓶に収容し、恒温槽に入れ、温度６０℃及び温度６０℃、相対湿度７５％の条件下に保存した。保存開始から７日経過後、各錠剤中の分解物を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その測定結果から、それぞれ総分解物量（％）を算出し、表２の結果を得た。
【表２】
2012025715.tif 000003
表２の結果から、本発明に係る実施例１〜実施例３の錠剤は、比較例１、比較例２及び市販製剤の錠剤と比べ、カンデサルタンシレキセチルを極めて効果的に安定に保持し得ることが判った。
【産業上の利用可能性】
【００２０】
本発明によれば、長期間品質が保証されたカンデサルタンシレキセチル含有固形製剤を医療現場に提供することができる。