(57)【要約】      （修正有）【課題】酵素を用いることなく、光学純度が高い光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを製造できる新たな方法等を提供。【解決手段】１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと、光学活性な酒石酸又は光学活性なカンファースルホン酸とを溶媒中で反応させ、得られるジアステレオマー塩混合物の一方のジアステレオマー塩を単離し、単離したジアステレオマー塩を無機酸又は塩基で処理する光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法により、光学純度が高い光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを得ることができる。2012197264.tif 000028【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと、光学活性な酒石酸又は光学活性なカンファースルホン酸とを溶媒中で反応させ、得られるジアステレオマー塩混合物の一方のジアステレオマー塩を単離し、単離したジアステレオマー塩を無機酸又は塩基で処理する光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法。
【請求項２】
１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルが、式（４−２）
2012197264.tif 000020
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数２〜１２のアルケニル基を表す。）
で示される化合物であり、前記光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルが、式（４）
2012197264.tif 000021
（式中、Ｒ１は、上記と同義であり、Ｃ＊１及びＣ＊２は不斉炭素原子を表し、Ｃ＊１がＲ配置である場合はＣ＊２はＳ配置であり、Ｃ＊１がＳ配置である場合はＣ＊２はＲ配置である。）
で示される化合物である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと、光学活性な酒石酸又は光学活性なカンファースルホン酸との反応が、芳香族溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、アルコール溶媒、エーテル溶媒、又はこれらの混合物中で行われる請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと、光学活性な酒石酸又は光学活性なカンファースルホン酸との反応が、芳香族溶媒とアルコール溶媒との混合溶媒中で行われる請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項５】
式（１）
2012197264.tif 000022
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数２〜１２のアルケニル基を表し、Ａｒ１は、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよいナフチル基を表す。）
で示される化合物と、式（２）
2012197264.tif 000023
（式中、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルカンスルホニルオキシ基、炭素数１〜６のペルフルオロアルカンスルホニルオキシ基又はベンゼンスルホニルオキシ基を表す。ここで、該ベンゼンスルホニルオキシ基に含まれる水素原子はそれぞれ独立に、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群から選ばれる基で置換されていてもよい。）
で示される化合物とを、光学活性な４級アンモニウム塩の存在下で反応させ、得られる式（３）
2012197264.tif 000024
（式中、Ａｒ１及びＲ１は、上記と同義である。）
で示される化合物をイミン加水分解して式（４−２）
2012197264.tif 000025
（式中、Ｒ１は、上記と同義である。）
で示される化合物を得、次いで、式（４−２）で示される化合物を光学活性な酒石酸又は光学活性なカンファースルホン酸と溶媒中で反応させ、得られるジアステレオマー塩混合物の一方のジアステレオマー塩を単離し、単離したジアステレオマー塩を無機酸又は塩基で処理する式（４）
2012197264.tif 000026
（式中、Ｒ１は、上記と同義であり、Ｃ＊１及びＣ＊２は不斉炭素原子を表し、Ｃ＊１がＲ配置である場合はＣ＊２はＳ配置であり、Ｃ＊１がＳ配置である場合はＣ＊２はＲ配置である。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項６】
光学活性な４級アンモニウム塩が、式（５）
2012197264.tif 000027
（式中、Ａｒ２及びＡｒ２’はそれぞれ独立に、置換されていてもよいフェニル基を表す。Ａｒ３は、置換されていてもよい炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基又は置換されていてもよい炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ２は、置換されていてもよい炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ３は、炭素数１〜１２の直鎖状の炭化水素基を表すか、Ｒ２とＲ３とが一緒になって、炭素数２〜６のポリメチレン基を形成する。Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基又は炭素数１〜１２のアルコキシ基を表す。＊は、不斉中心を表す。Ｘ−は、１価の陰イオンを表す。）
で示される光学活性な化合物である請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
Ａｒ２及びＡｒ２’が共に、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、Ｒ６及びＲ６’が共に水素原子であり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に炭素数１〜１２のアルキル基である請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
Ａｒ３が、炭素数１〜１２のアルコキシ基を有する炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基又は炭素数１〜１２のアルコキシ基を有する炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基である請求項６又は７記載の製造方法。
【請求項９】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル又は（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと、光学活性な酒石酸又は光学活性なカンファースルホン酸との塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルは、例えば、抗ウイルス剤などの医薬品の合成中間体として有用であり、その製造方法に関し、例えば、１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのラセミ体をジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸を用いて光学分割し、得られた光学純度が５５％e.e.（以下、e.e.は鏡像体過剰率を表す。）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルをエステル交換反応によりメチルエステルに変換した後、酵素反応によりさらに光学分割することで、光学純度が９７．２％e.e.の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸メチルが得られることが知られている（非特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第７０巻，５８６９−５８７９頁，２００５年（Ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
光学純度が高い光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを得るために、上記方法では、基質特異性が高い酵素を用いているので、光学純度が５５％e.e.の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルをメチルエステルに変換しなければならず、操作が煩雑になるという問題がある。
そこで本発明の目的は、光学純度の高い光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを簡便に製造できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、鋭意検討したところ、本発明に至った。
【０００６】
即ち本発明は以下の通りである。
〔１〕  １−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと、光学活性な酒石酸又は光学活性なカンファースルホン酸とを溶媒中で反応させ、得られるジアステレオマー塩混合物の一方のジアステレオマー塩を単離し、単離したジアステレオマー塩を無機酸又は塩基で処理する光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法。
〔２〕  １−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルが、式（４−２）
2012197264.tif 000002
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数２〜１２のアルケニル基を表す。）
で示される化合物であり、前記光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルが、式（４）
2012197264.tif 000003
（式中、Ｒ１は、上記と同義であり、Ｃ＊１及びＣ＊２は不斉炭素原子を表し、Ｃ＊１がＲ配置である場合はＣ＊２はＳ配置であり、Ｃ＊１がＳ配置である場合はＣ＊２はＲ配置である。）
で示される化合物である〔１〕記載の製造方法。
〔３〕１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと、光学活性な酒石酸又は光学活性なカンファースルホン酸との反応が、芳香族溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、アルコール溶媒、エーテル溶媒、又はこれらの混合物中で行われる前記〔１〕又は〔２〕記載の製造方法。
〔４〕１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと、光学活性な酒石酸又は光学活性なカンファースルホン酸との反応が、芳香族溶媒とアルコール溶媒との混合溶媒中で行われる前記〔１〕又は〔２〕記載の製造方法。
〔５〕  式（１）
2012197264.tif 000004
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数２〜１２のアルケニル基を表し、Ａｒ１は、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよいナフチル基を表す。）
で示される化合物と、式（２）
2012197264.tif 000005
（式中、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルカンスルホニルオキシ基、炭素数１〜６のペルフルオロアルカンスルホニルオキシ基又はベンゼンスルホニルオキシ基を表す。ここで、該ベンゼンスルホニルオキシ基に含まれる水素原子はそれぞれ独立に、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群から選ばれる基で置換されていてもよい。）
で示される化合物とを、光学活性な４級アンモニウム塩の存在下で反応させ、得られる式（３）
2012197264.tif 000006
（式中、Ａｒ１及びＲ１は、上記と同義である。）
で示される化合物をイミン加水分解して式（４−２）
2012197264.tif 000007
（式中、Ｒ１は、上記と同義である。）
で示される化合物を得、次いで、式（４−２）で示される化合物を光学活性な酒石酸又は光学活性なカンファースルホン酸と溶媒中で反応させ、得られるジアステレオマー塩混合物の一方のジアステレオマー塩を単離し、単離したジアステレオマー塩を無機酸又は塩基で処理する式（４）
2012197264.tif 000008
（式中、Ｒ１は、上記と同義であり、Ｃ＊１及びＣ＊２は不斉炭素原子を表し、Ｃ＊１がＲ配置である場合はＣ＊２はＳ配置であり、Ｃ＊１がＳ配置である場合はＣ＊２はＲ配置である。）
で示される化合物の製造方法。
〔６〕  光学活性な４級アンモニウム塩が、式（５）
2012197264.tif 000009
（式中、Ａｒ２及びＡｒ２’はそれぞれ独立に、置換されていてもよいフェニル基を表す。Ａｒ３は、置換されていてもよい炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基又は置換されていてもよい炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ２は、置換されていてもよい炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ３は、炭素数１〜１２の直鎖状の炭化水素基を表すか、Ｒ２とＲ３とが一緒になって、炭素数２〜６のポリメチレン基を形成する。Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基又は炭素数１〜１２のアルコキシ基を表す。＊は、不斉中心を表す。Ｘ−は、１価の陰イオンを表す。）
で示される光学活性な化合物である前記〔５〕記載の製造方法。
〔７〕  Ａｒ２及びＡｒ２’が共に、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、Ｒ６及びＲ６’が共に水素原子であり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に炭素数１〜１２のアルキル基である前記〔６〕記載の製造方法。
〔８〕  Ａｒ３が、炭素数１〜１２のアルコキシ基を有する炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基又は炭素数１〜１２のアルコキシ基を有する炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基である前記〔６〕又は〔７〕記載の製造方法。
〔９〕  （１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル又は（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと、光学活性な酒石酸又は光学活性なカンファースルホン酸との塩。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、酵素を用いることなく、光学純度が高い光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを簡便に製造できる方法等を提供することできる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明に係る光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法は、１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと、光学活性な酒石酸又は光学活性なカンファースルホン酸（以下、光学活性有機酸と記すことがある。）とを溶媒中で反応させ、得られるジアステレオマー塩混合物の一方のジアステレオマー塩を単離する工程（第一工程）と、単離したジアステレオマー塩を無機酸又は塩基で処理する工程（第二工程）とを含む。
【０００９】
本発明の製造方法に供される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルは、通常、１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの（１Ｒ，２Ｓ）異性体と（１Ｓ，２Ｒ）異性体との混合物であり、いずれか一方の異性体を多く含む混合物を用いることが好ましい。その光学純度は、例えば、４０％e.e.以上、９５％e.e.未満であり、好ましくは、５５％e.e.以上、９５％e.e.未満であり、より好ましくは、７０％e.e.以上、９０％e.e.未満であり、さらに好ましくは、７５％e.e.以上、８５％e.e.未満である。
【００１０】
第一工程で用いられる光学活性有機酸は、Ｄ−酒石酸若しくはＬ−酒石酸である光学活性な酒石酸、又は、Ｄ−１０−カンファースルホン酸、Ｌ−１０−カンファースルホン酸等の光学活性なカンファースルホン酸である。
【００１１】
第一工程で用いられる光学活性有機酸の量は、１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル１モルに対して、通常１モル以上の割合であり、収率および経済性の観点から１モル〜４モルの割合が好ましく、１モル〜２モルの割合がより好ましい。
【００１２】
１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと光学活性有機酸との反応に用いられる溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化脂肪族炭化水素溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル、酢酸ヘキシル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル等のエステル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチ���ラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；水；及びこれらの混合物が挙げられる。
【００１３】
溶媒は、好ましくは、芳香族溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、アルコール溶媒、エーテル溶媒、又はこれらの混合物であり、より好ましくは、芳香族溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、エーテル溶媒のうちのいずれか一種と、アルコール溶媒との混合溶媒であり、さらに好ましくはトルエンとアルコール溶媒との混合物であり、特に好ましくはトルエンとエタノールとの混合物又はトルエンと２−プロパノールとの混合物である。
【００１４】
溶媒の使用量は、用いる溶媒にもよるが、１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｍＬの割合、より好ましくは３〜３０ｍＬの割合である。
【００１５】
１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと光学活性有機酸との反応は、例えば、溶媒と１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルとを混合し、得られる混合物に、光学活性有機酸を加えることにより行うこともできるし、溶媒と光学活性有機酸とを混合し、得られる混合物に１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを加えることにより行うこともできる。
【００１６】
１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと光学活性有機酸との反応における反応温度は特に限定されず、好ましくは０℃以上、溶媒の沸点以下であり、より好ましくは０℃以上、４０℃以下である。
【００１７】
溶媒中で生成するジアステレオマー塩の混合物より、優先的に析出する一方のジアステレオマー塩を単離することにより、一方のジアステレオマー塩を他方のジアステレオマー塩から分離することができる。析出するジアステレオマー塩の単離は、例えば濾過やデカンテーション等の固液分離処理を施すことにより行われる。得られるジアステレオマー塩は、１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと光学活性有機酸との塩である。
【００１８】
溶媒中のジアステレオマー塩の混合物から一方のジアステレオマー塩の析出が認められない場合、予め調製した一方のジアステレオマー塩を種晶として添加した後に、ジアステレオマー塩の混合物の溶液を冷却することにより、一方のジアステレオマー塩を優先的に析出させることができる。
【００１９】
ジアステレオマー塩の析出が認められる場合は、溶液をそのまま冷却してもよいが、析出するジアステレオマー塩の光学純度を向上させるため、溶液を加熱して析出物を溶解させた後、冷却することにより、一方のジアステレオマー塩を優先的に析出させることが好ましく、かかるジアステレオマー塩の析出において、予め調製した一方のジアステレオマー塩を種晶として用いることもできる。種晶の光学純度は高い程よく、好ましくは９０％e.e.以上であり、より好ましくは９５％e.e.以上であり、さらに好ましくは９８％e.e.以上であり、特に好ましくは９９％e.e.以上である。
【００２０】
ジアステレオマー塩の混合物の溶液を加熱する場合は、３０℃以上、溶媒の沸点以下に加熱することが好ましい。冷却処理としては、０〜２５℃へ冷却することが好ましく、析出するジアステレオマー塩の光学純度を向上させるためには、徐々に冷却することが好ましい。
【００２１】
一方のジアステレオマー塩を単離した後、得られたジアステレオマー塩の光学純度を向上させるため、ジアステレオマー塩に洗浄処理を施すことが好ましい。かかる洗浄処理には、例えば、１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと光学活性有機酸との反応に用いた溶媒と同じ溶媒が用いられる。洗浄処理の後、乾燥処理を行うことが好ましい。乾燥処理は、常圧若しくは減圧条件下で、好ましくは２０〜８０℃の範囲から選択される温度で行うことができる。
【００２２】
上記の固液分離処理した結果の液体には、他方のジアステレオマー塩が含まれており、液相から常法により、他方のジアステレオマー塩を取得することもできる。
【００２３】
ジアステレオマー塩を精製処理に付すことにより、光学純度をさらに向上させることもできる。
【００２４】
精製処理としては、再結晶が好ましい。例えば、ジアステレオマー塩を溶媒に溶解し、冷却して精製されたジアステレオマー塩を析出させる方法、ジアステレオマー塩を溶媒に溶解させた後、貧溶媒を滴下して精製されたジアステレオマー塩を析出させる方法、ジアステレオマー塩を溶媒に溶解させた後、溶媒を留去して精製されたジアステレオマー塩を析出させる方法、又はこれらの組み合わせにより、精製処理を行うことができる。精製処理において、予め調製した一方のジアステレオマー塩を種晶として添加することもできる。
【００２５】
精製処理において、ジアステレオマー塩を溶解させる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；水；及びこれらの混合物が挙げられ、好ましくはアルコール溶媒、水、及びこれらの混合物であり、より好ましくはメタノール、エタノール、及びこれらの混合物である。
【００２６】
精製処理においてジアステレオマー塩を溶解させる溶媒の使用量は、用いる溶媒により適宜調節することができ、ジアステレオマー塩１ｇに対して、好ましくは１〜１０ｍＬの割合である。ジアステレオマー塩を溶解させる温度は、好ましくは０〜６０℃であり、より好ましくは１０〜４０℃である。
【００２７】
精製処理における貧溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環状のエーテル溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル、酢酸ヘキシル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル等のエステル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン溶媒が挙げられ、好ましくは芳香族溶媒であり、より好ましくはトルエンである。貧溶媒の使用量は、精製ジアステレオマー塩の析出度合いにより適宜調節することができる。
【００２８】
ジアステレオマー塩を溶媒に溶解し、冷却して精製されたジアステレオマー塩を析出させる場合は、０〜２５℃の範囲内から選択される温度に冷却することが好ましく、１時間あたりの冷却温度は３〜１０℃であることが好ましい。
【００２９】
得られるジアステレオマー塩は、例えば、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル又は（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと光学活性有機酸との塩であり、その具体例は、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルとＬ−酒石酸との塩及び（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルとＤ−１０−カンファースルホン酸との塩である。
【００３０】
第二工程は、単離したジアステレオマー塩を無機酸又は塩基と混合することにより行うことができ、光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを得ることができる。
【００３１】
ジアステレオマー塩と混合する無機酸は、通常、光学活性有機酸よりも酸性度の高いものであり、具体的には、塩酸、リン酸、硫酸が挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である。これらの無機酸は、単独で用いることもできるし、後述する溶媒と混合して用いることもできる。
【００３２】
無機酸の使用量は、ジアステレオマー塩１モルに対して、塩酸であれば通常１モル以上、硫酸であれば通常０．５モル以上である。
【００３３】
ジアステレオマー塩と無機酸との混合は、好ましくは溶媒中で行われる。かかる溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化脂肪族炭化水素溶媒；蟻酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸溶媒；水；及びこれらの混合物が挙げられる。
【００３４】
ジアステレオマー塩と無機酸との混合に用いる溶媒は、好ましくは芳香族溶媒と、ケトン溶媒又はアルコール溶媒との混合溶媒であり、より好ましくは芳香族溶媒とアルコール溶媒との混合溶媒である。溶媒の使用量は、ジアステレオマー塩１ｇに対し、好ましくは１〜５０ｍＬの割合、より好ましくは３〜３０ｍＬの割合である。
【００３５】
ジアステレオマー塩と無機酸との混合は、例えば、ジアステレオマー塩と溶媒とを混合し、そこへ無機酸を添加することにより行うことができる。混合は、好ましくは０〜４０℃の範囲内で行われ、より好ましくは０〜３０℃の範囲内で行われる。混合時間は特に限定されず、好ましくは１分間〜２４時間の範囲内である。
【００３６】
ジアステレオマー塩と無機酸との混合により得られた混合物中に、光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルが酸付加塩として析出している場合は、該酸付加塩を、例えば濾過やデカンテーション等の固液分離処理に付すことにより、該酸付加塩を得ることができる。酸付加塩の析出が不十分である場合や、酸付加塩が析出していない場合は、得られた混合物を、例えば、濃縮処理、該塩を溶解し難い溶媒との混合処理、あるいは、冷却処理に付すことにより、酸付加塩を析出させ、析出した酸付加塩を、例えば濾過やデカンテーション等の固液分離処理に付すことにより、光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを酸付加塩として得ることができる。得られた酸付加塩は、例えば再結晶等により精製することもできるし、後述するジアステレオマー塩の塩基処理と同様にして、光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを遊離塩基として取得することもできる。
【００３７】
酸付加塩の具体例としては、塩酸、リン酸及び硫酸の付加塩が挙げられる。
【００３８】
上述した固液分離処理により得られる濾液には、光学活性有機酸が含まれており、該濾液から常法により光学活性有機酸を取り出し、本発明に再使用することができる。
【００３９】
ジアステレオマー塩と混合する塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラートが挙げられる。好ましい塩基は、アルカリ金属水酸化物、特に水酸化ナトリウムである。塩基は、単独で用いることもできるし、後述する溶媒と混合して用いることもできる。
【００４０】
塩基の使用量は、ジアステレオマー塩１モルに対して、好ましくは１モル以上の割合である。
【００４１】
ジアステレオマー塩と塩基との混合は、溶媒中で行われることが好ましい。かかる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール等のアルコール溶媒；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、メチイソブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、１，２−ジメトキシメタン等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族溶媒；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；酢酸エチル、酢酸ｔ−ブチル等のエステル溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒；水；及びこれらの混合物が挙げられる。溶媒は、好ましくは芳香族溶媒、アルコール溶媒若しくは水、又はこれらの混合物であり、より好ましくはトルエン若しくは水、又はこれらの混合物である。塩基としてアルカリ金属水酸化物やアルカリ金属炭酸塩等の塩基を用いる場合は、水単独か又は水との相溶性が低い有機溶媒（例えば、上記のエーテル溶媒、芳香族溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、ハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒）と水とを混合して用いることがより好ましい。
【００４２】
ジアステレオマー塩と塩基との混合に用いる溶媒の使用量は、ジアステレオマー塩１ｇに対し、好ましくは１〜５０ｍＬの割合、より好ましくは３〜３０ｍＬの割合である。
【００４３】
ジアステレオマー塩と塩基との混合は、例えば、ジアステレオマー塩と溶媒とを混合し、そこへ塩基を添加することにより行うことができる。混合は、好ましくは０〜６０℃の範囲内で行われ、より好ましくは１０〜３０℃の範囲内で行われる。混合時間は特に限定されず、好ましくは１分間〜２４時間の範囲内である。
【００４４】
ジアステレオマー塩と塩基との混合は、例えば下記の方法により行うことができる。
【００４５】
水とジアステレオマー塩との混合物に塩基を加えて、混合物の水層を塩基性（好ましくはｐＨ８．５以上）とし、得られた混合物に、水との相溶性が低い有機溶媒を加え、分液処理に付すことにより、光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを含む有機層を得ることができる。かかる有機層を、必要に応じて水洗した後、濃縮すれば、光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを遊離塩基として得ることができる。塩基としてアルカリ金属アルコラートを用い、溶媒としてアルコール溶媒を用いた場合は、光学活性有機酸のアルカリ金属塩を析出させることができ、この析出物を濾去して、得られた濾液を濃縮することにより、光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを遊離塩基として単離することができる。得られた光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルは、例えばカラムクロマトグラフィー等により、精製することもできる。
【００４６】
上記分液処理により得られる水層には、光学活性有機酸が含まれており、水層から常法により光学活性有機酸を回収し、本発明に再使用することができる。また、上記で濾別された光学活性有機酸のアルカリ金属塩から、常法により光学活性有機酸を回収し、本発明に再使用することもできる。
【００４７】
ジアステレオマー塩を塩基と混合することにより得られる光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルは、さらに酸と混合することにより、光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの酸付加塩として取得することもできる。
【００４８】
光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと混合する酸は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸及び過塩素酸等の無機酸；パラトルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸等の芳香族スルホン酸；メタンスルホン酸等の脂肪族スルホン酸；酢酸、プロピオン酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、マレイン酸及びフマル酸等の脂肪族カルボン酸；並びに、フタル酸、安息香酸、４−ニトロ安息香酸及び４−クロロ安息香酸等の芳香族カルボン酸が挙げられる。
【００４９】
酸は、単独で用いてもよいし、後述する溶媒と混合して用いてもよい。酸は、好ましくは無機酸であり、より好ましくは硫酸である。
【００５０】
酸の使用量は、光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル１モルに対して、例えば塩酸であれば１モル以上、硫酸であれば０．５モル以上が好ましい。
【００５１】
光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと酸との混合は、好ましくは溶媒中で行われる。かかる溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化脂肪族炭化水素溶媒；水；及びこれらの混合物が挙げられる。
【００５２】
光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと酸との混合に用いる溶媒は、好ましくは芳香族溶媒と、ケトン溶媒又はアルコール溶媒との混合物であり、より好ましくは芳香族溶媒とアルコール溶媒との混合物である。溶媒の使用量は、光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル１ｇに対し、好ましくは１〜５０ｍＬの割合、より好ましくは３〜３０ｍＬの割合である。
【００５３】
光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと酸との混合は、例えば、光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと溶媒とを混合し、そこへ酸を添加することにより行うことができる。混合は、好ましくは０〜４０℃の範囲内で行われ、より好ましくは０〜３０℃の範囲内で行われる。混合時間は特に限定されず、好ましくは１分間〜２４時間の範囲内である。
【００５４】
光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと酸との混合により得られた混合物中に、光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの酸付加塩が析出している場合は、該酸付加塩を、例えば濾過やデカンテーション等の固液分離処理に付すことにより、酸付加塩を得ることができる。酸付加塩の析出が不十分である場合や、酸付加塩が析出していない場合は、得られた混合物を、例えば、濃縮処理、該塩を溶解し難い溶媒との混合処理、あるいは、冷却処理に付すことにより、酸付加塩を析出させ、析出した酸付加塩を、例えば濾過やデカンテーション等の固液分離処理に付すことにより、酸付加塩を取り出すことができる。取り出した酸付加塩は、例えば再結晶等により精製することもできる。
【００５５】
酸付加塩の具体例としては、塩酸、リン酸及び硫酸の付加塩が挙げられる。
【００５６】
得られる光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの光学純度は、例えば８５％e.e.以上であり、例えば９０％e.e.以上であり、また例えば９８％e.e.以上である。
【００５７】
得られる光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの具体例は、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチル、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチル、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸メチル、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチル、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸メチル及びそれらの鏡像異性体である。
【００５８】
本発明の製造方法に供される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルは、公知の方法に従って製造することができ、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第７０巻，５８６９−５８７９頁，２００５年記載の方法により、塩基の存在下、Ｎ−フェニルメチレングリシン  エチルエステルと１，４−ジブロモ−２−ブテンとを反応させて得られる１−（Ｎ−フェニルメチレンアミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルを、酸処理等に付し、得られる１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのラセミ体をジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸により光学分割するなどして製造することができる。１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルが光学活性有機酸以外の酸と塩を形成している場合には、光学活性有機酸と反応させる前に、該塩を塩基処理することが好ましい。
【００５９】
本発明の製造方法に供される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルは式（４−２）
2012197264.tif 000010
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数２〜１２のアルケニル基を表す。）
で示される化合物（化合物（４−２））であることが好ましく、化合物（４−２）は、式（１）
2012197264.tif 000011
（式中、Ｒ１は、上記と同義であり、Ａｒ１は、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよいナフチル基を表す。）
で示される化合物（化合物（１））と、式（２）
2012197264.tif 000012
（式中、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルカンスルホニルオキシ基、炭素数１〜６のペルフルオロアルカンスルホニルオキシ基又は置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ基を表す。ここで、該ベンゼンスルホニルオキシ基の置換基は、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群から選ばれる一以上の置換基である。）
で示される化合物（化合物（２））とを、光学活性な４級アンモニウム塩の存在下で反応させ、得られる式（３）
2012197264.tif 000013
（式中、Ａｒ１及びＲ１は、上記と同義である。）
で示される化合物（化合物（３））をイミン加水分解して製造されたものであることが好ましい。
この場合、得られる光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルは式（４）
2012197264.tif 000014
（式中、Ｒ１は、上記と同義であり、Ｃ＊１及びＣ＊２は不斉炭素原子を表し、Ｃ＊１がＲ配置である場合はＣ＊２はＳ配置であり、Ｃ＊１がＳ配置である場合はＣ＊２はＲ配置である。）
で示される化合物となる。
【００６０】
Ｒ１で表される炭素数１〜１２のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基及びドデシル基等の炭素数１〜１２の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、並びにシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基等の炭素数３〜１２の環状のアルキル基が挙げられ、Ｒ１で表される炭素数２〜１２のアルケニル基としては、例えば、エテニル基、２−プロペニル基、２−ブテニル基及び３−メチル−２−ブテニル基等の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルケニル基、並びに１−シクロヘキセニル基等の環状のアルケニル基が挙げられる。
Ｒ１は、好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基又はｔ−ブチル基であり、さらに好ましくはメチル基又はエチル基である。
【００６１】
式（１）及び式（３）において、Ａｒ１で表されるフェニル基又はナフチル基は置換されていてもよいが、置換基として、例えば、下記群Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基が挙げられる。
＜群Ｐ１＞
炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基及びトリフルオロメチル基。
【００６２】
群Ｐ１において、炭素数１〜１２のアルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基及びドデシル基等の炭素数１〜１２の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、並びにシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基等の炭素数３〜１２の環状のアルキル基が挙げられ；炭素数１〜１２のアルコキシ基としては例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基及びオクチルオキシ基等の炭素数１〜１２の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルコキシ基、並びにシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基及びシクロオクチルオキシ基等の炭素数３〜１２の環状のアルキルオキシ基が挙げられ；ハロゲン原子としては例えば、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられる。
【００６３】
Ａｒ１で表される置換されていてもよいフェニル基及びＡｒ１で表される置換されていてもよいナフチル基としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−メチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、２−ニトロフェニル基、２−シアノフェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、３−ブロモフェニル基、３−ニトロフェニル基、３−シアノフェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−シアノフェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基及び３，４，５−トリクロロフェニル基が挙げられる。
Ａｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいフェニル基であり、より好ましくは、ハロゲン置換されていてもよいフェニル基であり、さらに好ましくはフェニル基又は４−クロロフェニル基である。
【００６４】
式（２）のＹ１及びＹ２において、ハロゲン原子としては例えば、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、炭素数１〜６のアルカンスルホニルオキシ基としては例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、プロパンスルホニルオキシ基、ブタンスルホニルオキシ基、ペンタンスルホニルオキシ基及びヘキサンスルホニルオキシ基が挙げられ、炭素数１〜６のペルフルオロアルカンスルホニルオキシ基としては例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシ基、ペルフルオロプロパンスルホニルオキシ基及びペルフルオロヘキサンスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００６５】
式（２）のＹ１及びＹ２において、ベンゼンスルホニルオキシ基中の水素原子はそれぞれ独立に、例えば、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群から選ばれる基で置換されていてもよい。炭素数１〜６のアルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基及びｔ−ブチルが挙げられ、ハロゲン原子としては例えば、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられる。置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ基としては例えば、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ基、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、３−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルオキシ基、４−フルオロベンゼンスルホニルオキシ基及びペンタフルオロベンゼンスルホニルオキシ基が挙げられる。
Ｙ１及びＹ２は、好ましくは、それぞれ独立に塩素原子、臭素原子又はメタンスルホニルオキシ基であり、より好ましくは、共に臭素原子である。
【００６６】
化合物（１）の具体例は、Ｎ−フェニルメチレングリシン  エチルエステル、Ｎ−ナフタレン−１−イルメチレングリシン  エチルエステル、Ｎ−ナフタレン−２−イルメチレングリシン  エチルエステル、Ｎ−フラン−２−イルメチレングリシン  エチルエステル、Ｎ−（４−メチルフェニル）メチレングリシン  エチルエステル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）メチレングリシン  エチルエステル、Ｎ−（４−フルオロフェニル）メチレングリシン  エチルエステル、Ｎ−（４−クロロフェニル）メチレングリシン  エチルエステル、Ｎ−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]メチレングリシン  エチルエステル、Ｎ−（３−クロロフェニル）メチレングリシン  エチルエステル、Ｎ−（４−クロロフェニル）メチレングリシン  エチルエステル、Ｎ−フェニルメチレングリシン  ｔ−ブチルエステル、Ｎ−（４−クロロフェニル）メチレングリシン  ｔ−ブチルエステル、Ｎ−フェニルメチレングリシン  メチルエステル及びＮ−（４−クロロフェニル）メチレングリシン  メチルエステルである。
化合物（１）は、好ましくは、Ｎ−フェニルメチレングリシン  エチルエステル、Ｎ−ナフタレン−１−イルメチレングリシン  エチルエステル又はＮ−（４−クロロフェニル）メチレングリシン  エチルエステルである。
【００６７】
化合物（１）は、任意の公知の方法に従って製造することができ、また、市販品を用いることもできる。
【００６８】
化合物（２）の具体例は、（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン、（Ｅ）−１，４−ジクロロ−２−ブテン、（Ｅ）−１，４−ジメタンスルホニルオキシ−２−ブテン及び（Ｅ）−１−ブロモ−４−クロロ−２−ブテンである。化合物（２）は、好ましくは（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン又は（Ｅ）−１，４−ジクロロ−２−ブテンであり、より好ましくは（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテンである。
【００６９】
化合物（２）は、任意の公知の方法に従って製造することができ、また、市販品を用いることもできる。
【００７０】
化合物（３）の具体例は、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［Ｎ−（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチル、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［Ｎ−（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチル、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸メチル、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［Ｎ−（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸メチル、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−ナフタレン−１−イルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［Ｎ−（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチル、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［Ｎ−（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチル、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸メチル、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［Ｎ−（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸メチル、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（Ｎ−ナフタレン−１−イルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル、及びそれらの鏡像異性体との光学活性な混合物が挙げられる。
【００７１】
化合物（１）と化合物（２）との反応に用いられる光学活性な４級アンモニウム塩としては、例えば、シンコナアルカロイド誘導体（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，第４０巻，８６７１〜８６７４頁，１９９９年参照。）、酒石酸誘導体（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，第６０巻，７７４３〜７７５４頁，２００４年参照。）、軸不斉スピロ型４級アンモニウム塩（例えば、Ｊｏｕｒａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，第１２２巻，５２２８〜５２２９頁，２０００年参照。）等が挙げられ、好ましい４級アンモニウム塩としては、式（５）
2012197264.tif 000015
（式中、Ａｒ２及びＡｒ２’はそれぞれ独立に、置換されていてもよいフェニル基を表す。Ａｒ３は、置換されていてもよい炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基又は置換されていてもよい炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ２は、置換されていてもよい炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ３は、炭素数１〜１２の直鎖状の炭化水素基を表すか、Ｒ２とＲ３とが一緒になって、炭素数２〜６のポリメチレン基を形成する。Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基又は炭素数１〜１２のアルコキシ基を表す。＊は、不斉中心を表す。Ｘ−は、１価の陰イオンを表す。）
で示される化合物（化合物（５））が挙げられる。
【００７２】
式（５）におけるＡｒ２及びＡｒ２’で表されるフェニル基は置換されていてもよいが、置換基としては、例えば、上述した群Ｐ１から選ばれる基と同じものが挙げられる。
【００７３】
Ａｒ２及びＡｒ２’で表される置換されていてもよいフェニル基としては、例えば、フェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、３，４，５−トリメチルフェニル基、２−ｔ−ブチルフェニル基、３−ｔ−ブチルフェニル基、４−ｔ−ブチルフェニル基、２−ｔ−ブチルオキシフェニル基、３−ｔ−ブチルオキシフェニル基、４−ｔ−ブチルオキシフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３，４，５−トリクロロフェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基及び３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基が挙げられる。
Ａｒ２及びＡｒ２’は、好ましくはそれぞれ独立に３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、より好ましくはそれぞれ独立に３，４，５−トリフルオロフェニル基又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、さらに好ましくは共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。
【００７４】
Ａｒ３で表される置換されていてもよい炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ベンジル基、２−トリル基、１，５−ジフェニル−３−ペンチル基、ビス（４−トリル）メチル基、１，３−ジフェニル−２−プロピル基及びビス（３，４−ジメチルフェニル）メチル基が挙げられる。Ａｒ３で表される置換されていてもよい炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基及びドデシル基等の炭素数１〜２０の直鎖状のアルキル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−プロピルブチル基、１−ブチルペンチル基、１−ペンチルヘキシル基、１−ヘキシルヘプチル基、１−ヘプチルオクチル基、１−オクチルノニル基及び１−ノニルウンデシル基等の炭素数３〜２０の分岐状のアルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基等の炭素数３〜２０の環状のアルキル基、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、1−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−ヘプテニル基、1−オクテニル基及び１−ウンデセニル基等の炭素数２〜２０の直鎖状のアルケニル基、並びに、エチニル基、１−プロピニル基、2−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１−ヘプチニル基、1−オクチニル及び１−ウンデシニル基等の炭素数２〜２０の直鎖状のアルキニル基が挙げられる。
【００７５】
Ａｒ３で表される置換されていてもよい炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基における置換基、及びＡｒ３で表される置換されていてもよい炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基における置換基としては、好ましくは下記群Ｐ２から選ばれる少なくとも一種の基が挙げられる。
＜群Ｐ２＞
炭素数１〜１２のアルコキシ基、炭素数３〜１２のアルケニルオキシ基、炭素数３〜１２のアルキニルオキシ基及び炭素数６〜１２の芳香族基。
【００７６】
群Ｐ２において、炭素数１〜１２のアルコキシ基としては例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ウンデシルオキシ基及びドデシルオキシ基等の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルコキシ基、並びにシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基及びシクロオクチルオキシ基等の環状のアルコキシ基が挙げられ、炭素数３〜１２のアルケニルオキシ基としては例えば、２−プロペニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、２−メチル−２−ブテニルオキシ基及び３−メチル−２−ブテニルオキシ基が挙げられ、炭素数３〜１２のアルキニルオキシ基としては例えば、２−プロピニルオキシ基及び２−ブチニルオキシ基が挙げられ、炭素数６〜１２の芳香族基としては例えば、フェニル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリニル基及びイソキノリニル基等が挙げられる。ここで、該芳香族基の芳香環上の１〜３個の水素原子はそれぞれ独立に、例えば、下記群Ｐ３から選ばれる置換基で置換されていてもよい。
＜群Ｐ３＞
炭素数１〜１２の飽和炭化水素基、炭素数６〜１０の芳香族基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、保護されたアミノ基及び保護された水酸基。
【００７７】
群Ｐ３において、炭素数１〜１２の飽和炭化水素基としては例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基が挙げられ、炭素数６〜１０の芳香族基としては例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−ベンゾフラニル基、３−ベンゾフラニル基、２−ベンゾチオフェニル基、２−ベンゾピラゾリル基、３−ベンゾイソオキサゾリル基、３−ベンゾイソチアゾリル基、２−ベンゾイミダゾリル基、２−ベンゾオキサゾリル基、２−ベンゾチアゾリル基、２−キノリニル基及び１−イソキノリニル基が挙げられ、ハロゲン原子としては例えば、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられ、保護されたアミノ基としては例えば、ベンジルアミノ基、２−メトキシベンジルアミノ基、２，４−ジメトキシベンジルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基及びアリルオキシカルボニルアミノ基が挙げられ、保護された水酸基としては例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基等の炭素数１〜１２の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルコキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基等の炭素数３〜１２の環状のアルキルオキシ基、メトキシメトキシ基、ベンジルオキシ基並びにアセチルオキシ基が挙げられる。
【００７８】
Ａｒ３は、好ましくは、１−ナフチル基、フェニル基、シクロヘキシル基、ｔ−ブチル基、１−メトキシ−１，１−ジｐ−トリルメチル基、１−メトキシ−１−エチルプロピル基、１−メトキシ−１−ブチルペンチル基、１−メトキシ−１−ヘキシルヘプチル基、１−メトキシ−１−オクチルノニル基、３−フェニル−１−メトキシ−１−（２−フェニルエチル）プロピル基、より好ましくは、１−メトキシ−１，１−ジｐ−トリルメチル基、１−メトキシ−１−エチルプロピル基、１−メトキシ−１−ブチルペンチル基、１−メトキシ−１−ヘキシルヘプチル基、１−メトキシ−１−オクチルノニル基、３−フェニル−１−メトキシ−１−（２−フェニルエチル）プロピル基である。
【００７９】
Ｒ２で表される置換されていてもよい炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基としては例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基及びドデシル基等の炭素数１〜１２の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、並びにシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基等の炭素数３〜１２の環状のアルキル基、２−プロペニル基、２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基及び３−メチル−２−ブテニル基等の炭素数３〜１２のアルケニル基、２−プロピニル基及び２−ブチニル基等の炭素数３〜１２のアルキニル基が挙げられる。
炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基の置換基の位置及び数は特に限定されない。置換基の数は、好ましくは１〜３個であり、複数の置換基を有する場合には、同一の置換基であってもよく、異なる二種以上の置換基であってもよい。かかる置換基としては、好ましくは上述した群Ｐ２から選ばれる置換基と同じものが挙げられる。
【００８０】
Ｒ２は、好ましくは炭素数１〜１２の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜８の直鎖状のアルキル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
【００８１】
Ｒ３で表される炭素数１〜１２の直鎖状の脂肪族炭化水素基としては例えば、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基及びドデシル基等の炭素数１〜１２の直鎖状のアルキル基、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、1−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−ヘプテニル基、1−オクテニル基及び１−ウンデセニル基等の炭素数２〜１２の直鎖状のアルケニル基、並びに、エチニル基、１−プロピニル基、2−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１−ヘプチニル基、1−オクチニル及び１−ウンデシニル基等の炭素数２〜１２の直鎖状のアルキニル基が挙げられる。
Ｒ３は、好ましくは炭素数１〜１２の直鎖状のアルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜８の直鎖状のアルキル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
【００８２】
Ｒ２とＲ３とが一緒になって、炭素数２〜６のポリメチレン基を形成していてもよく、かかる炭素数２〜６のポリメチレン基としては例えば、トリメチレン基及びテトラメチレン基が挙げられる。
【００８３】
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’で表される炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基としては例えば、上述したＲ２で表される置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基における炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基と同じものが挙げられる。
【００８４】
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’で表される炭素数１〜１２のアルコキシ基としては例えば、群Ｐ２における炭素数１〜１２のアルコキシ基と同じものが挙げられる。
【００８５】
Ｒ４及びＲ４’は、好ましくはそれぞれ独立に炭素数１〜１２のアルコキシ基であり、より好ましくは共にメトキシ基である。
【００８６】
Ｒ５及びＲ５’は、好ましくはそれぞれ独立に炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基であり、より好ましくはそれぞれ独立に炭素数１〜８の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基であり、さらに好ましくは共にｔ−ブチル基である。
【００８７】
Ｒ６及びＲ６’は、好ましくは共に水素原子である。
【００８８】
Ｘ−で表される１価の陰イオンとしては、例えば、水酸化物イオン；塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等のハロゲン化物イオン；メタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、プロパンスルホン酸イオン、ブタンスルホン酸イオン、ペンタンスルホン酸イオン、ヘキサンスルホン酸イオン等の炭素数１〜６のアルカンスルホン酸イオン；ベンゼンスルホン酸イオンが挙げられ、該ベンゼンスルホン酸に含まれる１〜３の水素原子はそれぞれ独立に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子又はニトロ基で置換されていてもよい。
Ｘ−は、好ましくはハロゲン化物イオンであり、より好ましくは臭化物イオンである。
【００８９】
化合物（５）の具体例としては、下式（５−１）〜（５−７）で示される化合物及びそれらの鏡像異性体が挙げられる。
2012197264.tif 000016
【００９０】
化合物（５）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，第４４巻，２００３年，第５６２９−５６３２頁に記載の方法により製造される式（６）
2012197264.tif 000017
（式中、Ａｒ２、Ａｒ２’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’は、上記と同義であり、Ｘは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等のハロゲン原子を表す。）
で示される化合物と、例えばアミノ酸から任意の公知の方法のより製造される式（７）
2012197264.tif 000018
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ３及び＊は、上記と同義である。）
で示される化合物とを、必要に応じて、炭酸水素ナトリウム等の塩基及びアセトン等の溶媒の存在下で反応させることにより製造される。
【００９１】
光学活性な４級アンモニウム塩の光学純度は限定されず、高い光学純度を有する化合物（３）を得るためには、好ましくは９０％e.e.以上であり、より好ましくは９５％e.e.以上であり、さらに好ましくは９８％e.e.以上である。
【００９２】
化合物（１）と化合物（２）との反応は、好ましくは、塩基の存在下で行われる。用いられる塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム及び炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸化合物；並びにトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等の第３アミンが挙げられる。塩基は、好ましくはアルカリ金属水酸化物であり、より好ましくは水酸化カリウムである。
【００９３】
化合物（１）と化合物（２）との反応は、好ましくは溶媒中で行われる。溶媒としては例えば、脂肪族炭化水素溶媒、芳香族溶媒、エーテル溶媒、アルコール溶媒、ニトリル溶媒、エステル溶媒、塩素化脂肪族炭化水素溶媒、非プロトン性極性溶媒及び水が挙げられる。これら溶媒は単独で用いてもよいし、二種以上を混合して用いてもよい。
【００９４】
脂肪族炭化水素溶媒としては例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン及び石油エーテルが挙げられ、芳香族溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン及び１，２，４−トリクロロベンゼンが挙げられ、エーテル溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール及びジフェニルエーテルが挙げられ、アルコール溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル及びジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテルが挙げられ、ニトリル溶媒としては例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びベンゾニトリルが挙げられ、エステル溶媒としては例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸アミル及び酢酸イソアミルが挙げられ、塩素化脂肪族炭化水素溶媒としては例えば、ジクロロメタン、クロロホルム及び１，２−ジクロロエタンが挙げられ、非プロトン性極性溶媒としては例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノンが挙げられる。溶媒は、水と、水以���の溶媒とを混合して用いることが好ましく、水と、芳香族溶媒又はエーテル溶媒とを混合して用いることがより好ましく、水と、トルエン又はｔ−ブチルメチルエーテルとを混合して用いることがさらに好ましい。
【００９５】
化合物（１）と化合物（２）との反応において、化合物（２）の使用量は、化合物（１）１モルに対して、好ましくは０．８〜２０モルの割合であり、より好ましくは０．９〜５モルの割合である。
【００９６】
化合物（１）と化合物（２）との反応において、光学活性な４級アンモニウム塩の使用量は限定されず、化合物（１）１モルに対して、好ましくは０．００００１〜０．５モルの割合であり、より好ましくは０．００１〜０．１モルの割合である。
【００９７】
化合物（１）と化合物（２）との反応において、塩基の使用量は、化合物（１）１モルに対して、好ましくは２〜３０モルの割合であり、より好ましくは４〜１５モルの割合である。
【００９８】
化合物（１）と化合物（２）との反応が溶媒中で行われる場合、溶媒の使用量は特に限定されないが、化合物（１）１ｇに対して、１〜１００ｍＬの割合が好ましく、３〜３０ｍＬの割合がより好ましい。
【００９９】
反応温度は、好ましくは−３０〜７０℃の範囲内であり、より好ましくは−１０〜４０℃の範囲内である。反応時間は、光学活性な４級アンモニウム塩の使用量や反応温度等に依存するが、好ましくは１〜１２０時間の範囲内である。
【０１００】
反応の進行度合いは、例えば、ガスクロマトグラフィーや液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【０１０１】
反応試剤の混合方法は規定されず、例えば、化合物（１）を必要に応じて溶媒と混合し、そこへ化合物（２）及び光学活性な４級アンモニウム塩を添加した後、得られる混合物を反応温度に調整し、反応温度に調整した混合物に塩基を添加する方法が挙げられる。
【０１０２】
化合物（１）と化合物（２）との反応により得られる化合物（３）の光学純度は、光学活性な４級アンモニウム塩として化合物（５）を用いた場合、例えば４０％e.e.以上、９５％e.e.未満であり、例えば５５％e.e.以上、９５％e.e.未満であり、例えば７０％e.e.以上、９０％e.e.未満であり、また例えば７５％e.e.以上、８５％e.e.未満である。
【０１０３】
得られた化合物（３）は、単離してもよいし、単離することなく次の工程に使用してもよい。単離する場合には、反応終了後の反応混合物を、例えば、中和、抽出洗浄、水洗、濃縮等の後処理に付し、必要に応じて、活性炭処理、シリカ処理、アルミナ処理等の吸着処理、再結晶、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理に付す。
【０１０４】
化合物（３）をイミン加水分解することにより、化合物（４−２）が得られる。ここで、イミン加水分解とは、化合物（３）のアリールメチリデンアミノ基をアミノ基へと変換する反応を意味する。
【０１０５】
イミン加水分解は、化合物（３）に含まれるエステル部位が加水分解されない方法であれば特に限定されず、好ましくは、化合物（３）と酸とを混合することにより行われる。
【０１０６】
イミン加水分解に用いられる酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸及び過塩素酸等の無機酸；パラトルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸等の芳香族スルホン酸；メタンスルホン酸等の脂肪族スルホン酸；酢酸、プロピオン酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、マレイン酸及びフマル酸等の脂肪族カルボン酸；並びに、フタル酸、安息香酸、４−ニトロ安息香酸及び４−クロロ安息香酸等の芳香族カルボン酸が挙げられる。
酸は、単独で用いてもよいし、二種以上を混合して用いてもよい。また、後述する溶媒との混合物として用いてもよい。
【０１０７】
酸は、好ましくは無機酸であり、より好ましくは塩酸である。塩酸を用いる場合、その濃度を適宜調節して用いればよい。
【０１０８】
イミン加水分解において、好ましくは、酸と混合後に得られる混合物が、ｐＨ０〜ｐＨ４の範囲となるように、酸の使用量を調節する。かかる範囲へｐＨを調節するためには、酸が塩酸である場合、化合物（３）１モルに対して、例えば０．８〜１．５モルの塩酸を用いればよい。
【０１０９】
イミン加水分解は、好ましくは溶媒中で行われる。イミン加水分解に用いられる溶媒としては例えば、上述の化合物（１）と化合物（２）との反応に用いられる溶媒と同じものが挙げられ、好ましくは水、芳香族溶媒又はエーテル溶媒である。
【０１１０】
溶媒の使用量は、化合物（３）１ｇに対して、好ましくは１〜１００ｍＬの割合であり、より好ましくは３〜３０ｍＬの割合である。
【０１１１】
イミン加水分解を行う温度は、通常０〜８０℃の範囲内、好ましくは５〜６０℃の範囲内、より好ましくは１０〜４０℃の範囲内である。
イミン加水分解を行う時間は、用いる酸の種類・濃度やイミン加水分解を行う温度に依存するが、好ましくは１分間〜２０時間の範囲内であり、より好ましくは１０分間〜１０時間の範囲内である。
【０１１２】
イミン加水分解における材料の混合方法は限定されないが、例えば、化合物（３）と溶媒とを混合し、得られる混合物に酸を添加する方法が挙げられる。
【０１１３】
イミン加水分解により得られる化合物（４−２）の光学純度は、イミン加水分解に付した化合物（３）の光学純度と同程度である。即ち、化合物（１）と化合物（２）との反応における光学活性な４級アンモニウム塩として化合物（５）を用いた場合、得られる化合物（４−２）の光学純度は、例えば４０％e.e.以上、９５％e.e.未満であり、例えば５５％e.e.以上、９５％e.e.未満であり、例えば７０％e.e.以上、９０％e.e.未満であり、また例えば７５％e.e.以上、８５％e.e.未満である。
【０１１４】
得られる化合物（４−２）は、単離してもよいし、単離することなく本発明の製造方法に用いてもよい。また、イミン加水分解により得られる反応混合物を、例えば、中和、抽出洗浄、水洗、濃縮等の後処理に付した後、本発明の製造方法に供することもできる。
【実施例】
【０１１５】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
【０１１６】
＜製造例１＞  （（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシン  エチルエステルの製造）
グリシンエチルエステル塩酸塩１３．８ｇ（９８．９ｍｍｏｌ）とトルエン５０ｇとを混合し、そこにジメチルスルホシキド１０ｇを室温で加え、さらにベンズアルデヒド１０．０ｇ（９４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２℃で撹拌し、そこへ２５重量％水酸化ナトリウム水溶液１６．５ｇ（水酸化ナトリウム１０４ｍｍｏｌ）を３時間かけて滴下した。滴下終了後、得られた混合物を１１℃〜１３℃で２０時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を５℃に冷却し、そこへ水１１．４ｍＬを滴下した。その後、攪拌を停止して分液を行い、得られた有機層を２０重量％食塩水１９ｇで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシン  エチルエステルのトルエン溶液４３．６ｇ（（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシン  エチルエステル含量１６．５ｇ）を得た（収率９２％）。
【０１１７】
＜製造例２＞  （（１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル（エチルエステルＡと略記する）の製造）
2012197264.tif 000019
製造例１で得た（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシン  エチルエステルのトルエン溶液２．６０ｇ（（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシン  エチルエステル含量：０．９８ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）とトルエン１０ｍＬとを混合し、そこに（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン１．００ｇ（４．６８ｍｍｏｌ）と式（５−６）で示される化合物０．０２８ｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）とを室温で加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、そこに５０％水酸化カリウム水溶液５．２５ｇ（水酸化カリウム４６．８ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で２０時間攪拌した。反応終了後、得られた混合物に水３ｍＬを加え、攪拌を停止して分液し、得られた有機層を２０重量％食塩水３ｍＬで洗浄した。分液後、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルをその鏡像異性体よりも多く含む混合物の有機層を得た。
続いて、得られた有機層に１Ｍ塩酸水４．７ｍＬを加えて、室温で２時間攪拌してイミン加水分解を行い、反応終了後、分液して得られた有機層に水３ｍＬを加えて抽出を行った。得られた水層を合わせ、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル塩酸塩をその鏡像異性体よりも多く含むエチルエステルＡの水溶液７．９３ｇを得た。得られた水溶液を、下記の高速液体クロマトグラフィー分析条件及び光学純度分析条件で分析し、エチルエステルＡの収率及び光学純度を算出した。収率６６％。光学純度７９％e.e.。
＜高速液体クロマトグラフィー分析条件＞
カラム：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ−３０２（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相：Ａ＝４０ｍＭＫＨ２ＰＯ４水（ｐＨ３．５−Ｈ３ＰＯ４）、
Ｂ＝メタノール
Ａ／Ｂ＝１０％（０ｍｉｎ）→１０％（５ｍｉｎ）→７０％（２５ｍｉｎ）
→７０％（４５ｍｉｎ）
流量：１．０ｍＬ／分
検出器：波長２２０ｎｍ
保持時間：１１．７分  （（１Ｒ，２Ｓ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル）
＜光学純度分析条件＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（ダイセル化学工業登録商標）ＡＤ−ＲＨ
（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相：Ａ＝２０ｍＭリン酸水素二カリウム水溶液（リン酸でｐＨ８．０に調製）、
Ｂ＝アセトニトリル
Ａ／Ｂ＝８０／２０
流量：０．５ｍＬ／分
検出器：波長２１５ｎｍ
保持時間：（１Ｒ，２Ｓ）体＝１４．７分、（１Ｓ，２Ｒ）体＝１６．２分
【０１１８】
＜実施例１＞
製造例２で得たエチルエステルＡ（光学純度７９％e.e.、３．１ｍｍｏｌ）の水溶液８．１７ｇにトルエン２０ｍＬを室温で加え、さらに４８重量％水酸化ナトリウム水溶液０．３９ｇを滴下した。滴下後、１０分間攪拌した後、攪拌を停止して分液し、有機層を分取した。有機層に２−プロパノール１０ｍＬを加えて攪拌し、Ｌ−酒石酸０．４６ｇ（３．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜室温で攪拌した後、得られたスラリーを濾過した。濾過により取得した結晶をトルエン２ｍＬと２−プロパノール０．５ｍＬとの混合溶媒で洗浄し、減圧乾燥して（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのＬ−酒石酸塩０．８１ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を得た（収率８３％）。得られた結晶を製造例２記載の光学純度分析条件で分析し、光学純度を求めた。光学純度９０％e.e.。
【０１１９】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのＬ−酒石酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：５．７８−５．６７（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，１７．１Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，１０．３Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．２２（２Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．７３−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０１２０】
得られた（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのＬ−酒石酸塩、トルエン及び水を混合し、これに２５重量％水酸化ナトリウム水溶液を滴下する。得られる混合物を攪拌した後、有機層を分取することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルを含むトルエン溶液が得られる。得られる（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのトルエン溶液に硫酸等の酸を混合することで、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルの塩が得られる。
【０１２１】
＜製造例３＞  （エチルエステルＡの製造）
製造例１で得た（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシン  エチルエステルのトルエン溶液２．６０ｇ（（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシン  エチルエステル含量：０．９８ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）とトルエン１０ｍＬとを混合し、そこに（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン１．００ｇ（４．６８ｍｍｏｌ）と式（5−7）で示される化合物０．０２７ｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）とを室温で加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、そこに５０重量％水酸化カリウム水溶液５．２５ｇ（水酸化カリウム４６．８ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で２０時間攪拌した。反応終了後、得られた混合物に水３ｍＬを加え、分液して得られた有機層を２０重量％食塩水３ｍＬで洗浄し、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルをその鏡像異性体よりも多く含む有機層を得た。
続いて、得られた有機層に１Ｍ塩酸４．７ｍＬを加えて、室温で２時間攪拌してイミン加水分解を行い、反応終了後、分液して得られた有機層に水３ｍＬを加えて抽出を行った。得られた水層を合わせ、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル塩酸塩をその鏡像異性体よりも多く含むエチルエステルＡの水溶液７．９３ｇを得た。得られた水溶液を製造例２に記載の高速液体クロマトグラフィー分析条件及び光学純度分析条件で分析し、エチルエステルＡの収率及び光学純度を算出した。収率６７％。光学純度８４％e.e.。
【０１２２】
＜実施例２＞
製造例３により得られたエチルエステルＡ（光学純度８４％e.e.、３．１ｍｍｏｌ）の水溶液８．２５ｇにトルエン２０ｍＬを室温で加え、その混合物に４８重量％水酸化ナトリウム水溶液０．３９ｇを滴下した。滴下後、１０分攪拌し、分液して有機層を取り出した。その有機層に２−プロパノール１０ｍＬを加え、得られた混合物にＤ−１０−カンファースルホン酸０．７３ｇ（３．１ｍｍｏｌ）を加え、終夜室温で攪拌した後、減圧濃縮して２−プロパノールを留去させ、結晶を析出させた。こうして得られたスラリーを２時間攪拌して、濾過した。得られた結晶をトルエン２ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのＤ−１０−カンファースルホン酸塩０．９５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を得た（収率７８％）。得られた結晶を製造例２に記載の光学純度分析条件で分析し、光学純度を求めた。光学純度９９％e.e.。
【０１２３】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル  Ｄ−１０−カンファースルホン酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：５．７９−５．６９（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，１７．１Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，１０．３Ｈｚ），４．３５−４．２３（２Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），２．７０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．０８−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），１．８２−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｓ）．
【０１２４】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのＤ−１０−カンファースルホン酸塩、トルエン及び水を混合し、ここに２５重量％水酸化ナトリウム水溶液を滴下する。得られる混合物を攪拌した後、有機層を分取することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルを含むトルエン溶液が得られる。得られる（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのトルエン溶液に硫酸等の酸を混合することで、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルの塩が得られる。
【０１２５】
＜製造例４＞  （エチルエステルＡの製造）
製造例１で得た（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシン  エチルエステルのトルエン溶液７５．０ｇ（（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシン  エチルエステル含量：１８．８ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）とトルエン８４ｇとを混合し、そこに（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン２０．０ｇ（９３．５ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル塩酸塩１．３１ｇ（９．４ｍｍｏｌ）、及び式（５−１）で示される化合物０．２９ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、そこに５０重量％水酸化カリウム水溶液４２．０ｇ（水酸化カリウム  ７４８ｍｍｏｌ）を３時間かけて滴下し、０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、得られた混合物に水６０ｇを加え、攪拌を停止して分液し、得られた有機層を２０重量％食塩水６０ｇで洗浄した。分液後、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルをその鏡像異性体よりも多く含む有機層を得た。
続いて、得られた有機層に室温で水２７．０ｇを加えた後、３５重量％塩酸８．７７ｇを室温で２０分間かけて滴下し、室温で２時間イミン加水分解を行った。イミン加水分解終了後、水層を分取した後、有機層に０．５重量％塩酸１８．３ｇを室温で加え、抽出した。得られた水層を合わせ、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル塩酸塩をその鏡像異性体よりも多く含むエチルエステルＡの水溶液６６．６ｇを得た。得られた水溶液を製造例２に記載の高速液体クロマトグラフィー分析条件及び光学純度分析条件で分析し、エチルエステルＡの収率及び光学純度を算出した。収率６５％。光学純度７８％e.e.。
【０１２６】
＜実施例３＞
製造例４で得たエチルエステルＡ（光学純度７８％e.e.、９．０５ｍｍｏｌ）の水溶液１０．０ｇを分取し、分取した水溶液にトルエン１２ｇを室温で流入し、その混合物に４８重量％水酸化ナトリウム水溶液１．１１ｇを滴下した。滴下後、２０分攪拌し、攪拌を停止して有機層を分取した。得られた水層にトルエン３．０ｇを加えて抽出を行った。得られた有機層と、先に分取した有機層とを合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機層にエタノール４．５ｇを加え、さらにＬ−酒石酸１．３６ｇ（９．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜室温で攪拌した後、アイスバスで冷却して５時間攪拌した。得られたスラリーを濾過して結晶を取り出し、結晶をトルエン３．０ｇとエタノール０．３ｇとの混合溶媒で洗浄し、減圧乾燥して（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのＬ−酒石酸塩２．０９ｇ（６．８５ｍｍｏｌ）を得た（収率７６％）。得られた結晶を製造例２に記載の光学純度分析条件で分析することで、光学純度を求めた。光学純度９７％e.e.。
【０１２７】
＜製造例５＞  （エチルエステルＡの製造）
製造例１で得た（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシン  エチルエステルのトルエン溶液１４１．６ｇ（（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシン  エチルエステル含量：３３．８ｇ、１７７ｍｍｏｌ）とトルエン１８０ｇとを混合し、そこに（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン３６．０ｇ（１６８ｍｍｏｌ）及び式（5-1）で示される化合物０．５３ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、そこに５０重量％水酸化カリウム水溶液１５１ｇ（水酸化カリウム  １３４６ｍｍｏｌ）を３時間かけて滴下し、０℃で２４時間攪拌した。反応終了後、得られた混合物に水１０８ｇを加え、攪拌を停止して分液し、得られた有機層を２０重量％食塩水１０８ｇで洗浄した。分液後、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルをその鏡像異性体よりも多く含む有機層を得た。
続いて、得られた有機層に室温で水４８．６ｇを加えた後、３５重量％塩酸１５．８ｇを室温で２０分かけて滴下し、室温で２時間イミン加水分解を行った。イミン加水分解終了後、水層を分取した後、有機層に０．５重量％塩酸水溶液３２．４ｇを室温で加え、抽出した。得られた水層を合わせ、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル塩酸塩をその鏡像異性体よりも多く含むエチルエステルＡの水溶液１１８．５ｇを得た。得られた水溶液を製造例２に記載の高速液体クロマトグラフィー分析条件及び光学純度分析条件で分析し、エチルエステルＡの収率及び光学純度を算出した。収率６４％。光学純度７６％e.e.。
【０１２８】
＜実施例４＞
製造例５で得たエチルエステルＡ（光学純度７６％e.e.）、１４．９ｍｍｏｌ）の水溶液１５．６ｇを分取し、分取した水溶液に酢酸イソプロピル１５ｇを室温で加え、さらに４８重量％水酸化ナトリウム水溶液１．８５ｇを滴下した。滴下後、得られた混合物を２０分間攪拌し、有機層を分取した。得られた水層に酢酸イソプロピル５．０ｇを加えて抽出を行った。抽出により得られた有機層と、先に分取した有機層とを合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、エチルエステルＡの酢酸イソプロピル溶液を得た。
得られた溶液のうち、５．９７ｇを分取し（エチルエステルＡ、２．９６ｍｍｏｌ）、そこにＬ−酒石酸０．４４ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。その混合物に、エタノールを２ｍＬ加えて、終夜室温で攪拌した後、アイスバスで冷却して２時間攪拌した。そのスラリーの上澄み液を製造例２に記載の光学純度分析条件で分析すると、その光学純度は１９％e.e.であった。このスラリーを濾過することで、光学純度９０％e.e.以上の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのＬ−酒石酸塩を得ることができる。
【０１２９】
＜実施例５＞
製造例５で得たエチルエステルＡ（光学純度７６％e.e.、１７．８ｍｍｏｌ）を分取し、分取した水溶液にジイソプロピルエーテル１８ｇを室温で加えて攪拌し、その混合物に４８重量％水酸化ナトリウム水溶液２．２２ｇを滴下した。滴下後、２０分攪拌し、有機層を分取した。得られた水層にジイソプロピルエーテル６．０ｇを加えて抽出を行った。抽出により得られた有機層と、先に分取した有機層とを合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、エチルエステルＡのジイソプロピルエーテル溶液を得た。
得られた溶液のうち、９．４６ｇを分取し（エチルエステルＡ、５．６６ｍｍｏｌ）、その溶液をエタノール２．０ｇ、２−プロパノール２．０ｇ及びＬ−酒石酸０．８５ｇ（５．６６ｍｍｏｌ）の混合物に室温で滴下した後、室温で１時間攪拌し、さらにアイスバスで冷却して２時間攪拌した。得られたスラリーの上澄み液を製造例２記載の光学純度分析条件で分析すると、その光学純度は４１％e.e.であった。このスラリーを濾過することで、光学純度９０％e.e.以上の結晶を得ることができる。
【０１３０】
＜実施例６＞
製造例５で得たエチルエステルＡの水溶液２８．７８ｇを分取し、分取した水溶液にトルエン２６．２ｇを室温で加えて攪拌し、得られた混合物に４８重量％水酸化ナトリウム水溶液３．２４ｇを滴下した。滴下後、３０分攪拌し、攪拌を停止して有機層を分取した。得られた水層にトルエン８．８ｇを流入して抽出を行った。抽出により得られた有機層と、先に分取した有機層とを合わせ、２０重量％食塩水８．８ｇで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してエチルエステルＡのトルエン溶液を得た。
得られたトルエン溶液のうち、３４．５ｇを分取し（エチルエステルＡ、２０．３ｍｍｏｌ）、エタノール１０．５ｇとＬ−酒石酸３．５０ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）との混合物に３０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１５時間攪拌した。こうして得られたスラリーを濾過して結晶を取り出し、得られた結晶をトルエン７．０ｇとエタノール２．１ｇとの混合溶媒で洗浄し、減圧乾燥して結晶５．４９ｇを得た。この結晶を製造例２記載の定量分析条件で分析することで、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのＬ−酒石酸塩の含量を求めた。（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのＬ−酒石酸塩の含量は５．００ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）であった（収率８１％）。得られた結晶を製造例２記載の光学純度分析条件で分析することで、光学純度を求めた。光学純度９４％e.e.。
【０１３１】
得られた結晶のうち、１．５０ｇ（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのＬ−酒石酸塩、含量１．３７ｇ（４．４８ｍｍｏｌ））を分取し、分取した結晶にエタノール６．０ｇとメタノール６．０ｇとを加えて攪拌し、４０℃のバスで加熱して結晶を溶解させた。得られた溶液を４０℃のバスで加熱したまま、減圧濃縮することで溶媒７ｇを留去し、得られた濃縮物に（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのＬ−酒石酸塩（光学純度１００％e.e.）を接種した。得られたスラリーを室温に冷却し、そのスラリーにトルエン６．０ｇを滴下した。このスラリーを室温で２時間攪拌した後、アイスバスで冷却し、２時間攪拌した。こうして得られたスラリーを濾過して結晶を取り出し、得られた結晶をトルエン１．５ｇとエタノール０．７５ｇとの混合溶媒で洗浄し、減圧乾燥して（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのＬ−酒石酸塩１．０８ｇ（３．５４ｍｍｏｌ）を得た。収率７９％。得られた結晶を製造例２記載の光学純度分析条件で分析することで、その光学純度を求めた。光学純度１００％e.e.。
【産業上の利用可能性】
【０１３２】
光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルは、例えば、抗ウイルス剤などの医薬品の合成中間体として有用である。
本発明は、光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法を提供することから有用である。