(57)【要約】【課題】新規ＪＡＫ３阻害剤を見出すこと、およびＪＡＫ３阻害活性を有する新規化学構造の化合物を見出すこと。【解決手段】下記一般式（１）で表される化合物又はその塩の少なくとも一つを有効成分として含有するＪＡＫ３阻害剤。2012176930.tif 000112【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物またはその塩の少なくとも一つを有効成分として含有するＪＡＫ３阻害剤。
【化１】
2012176930.tif 000108
［式中、Ａは下記一般式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）または（２ｆ）を示し；
【化２】
2012176930.tif 000109
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、フェノキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、アミノ基のアミド、アミノ基のスルホンアミド、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基またはシアノ基を示し；
Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ3およびＲ4は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ5はヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し；
Ｒ1が低級アルキル基のとき、該低級アルキル基はヒドロキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基およびモルホリノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ1が低級アルコキシ基のとき、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、４−フルオロフェニルピペラジノ基、カルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ1がアミノ基のアミドのとき、該アミノ基のアミドはヒドロキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびシアノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ1がアミノカルボニル基のとき、該アミノカルボニル基は水素原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記低級アルキル基はカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
ｐは０、１、２または３を示し；
ｐが２または３のとき、Ｒ1は同一または異なっていてもよい。］
【請求項２】
前記一般式（１）において、Ａが下記一般式（２ａ）を示す請求項１に記載のＪＡＫ３阻害剤。
【化３】
2012176930.tif 000110
【請求項３】
前記一般式（１）において、Ａが下記一般式（２ａ）を示し；
【化４】
2012176930.tif 000111
Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、フェノキシ基、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニル基またはシアノ基を示し；
Ｒ1が低級アルキル基のとき、該低級アルキル基はヒドロキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基およびモルホリノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ1が低級アルコキシ基のとき、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、４−フルオロフェニルピペラジノ基、カルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ1が低級アルキルカルボニルアミノ基のとき、該低級アルキルカルボニルアミノ基はヒドロキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびシアノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ1がアミノカルボニル基のとき、該アミノカルボニル基は水素原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記低級アルキル基はカルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
ｐが０、１、２または３を示し；
ｐが２または３のとき、Ｒ1は同一または異なっていてもよい請求項１に記載のＪＡＫ３阻害剤。
【請求項４】
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−イソプロピルオキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−メチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−イソプロピルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−エチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−メチルチオフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−エトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−アセチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［３−［（２−シアノアセチル）アミノ］フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−プロポキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−ジメチルアミノフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−メチルチオフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［４−（４−モルホリニル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−シアノフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（２−プロペン−１−イルオキシ）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３―カルボキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［３−［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（カルボキシメトキシ）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−クロロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［（１，１’−ビフェニル）−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−アセチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−アセチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ジメチルアミノフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−プロピオニルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、および
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
からなる群から選ばれる化合物またはその塩の少なくとも一つを有効成分として含有するＪＡＫ３阻害剤。
【請求項５】
ＪＡＫ３が関与するとされる疾患の予防および／または治療剤である請求項１〜４のいずれかに記載のＪＡＫ３阻害剤。
【請求項６】
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−イソプロピルオキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−メチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−イソプロピルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−エチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−メチルチオフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−エトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−アセチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［３−［（２−シアノアセチル）アミノ］フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−プロポキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−ジメチルアミノフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−メチルチオフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［４−（４−モルホリニル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−シアノフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（２−プロペン−１−イルオキシ）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３―カルボキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［３−［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（カルボキシメトキシ）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−クロロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［（１，１’−ビフェニル）−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−アセチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−アセチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ジメチルアミノフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−プロピオニルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、および
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
からなる群から選ばれる化合物またはその塩。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物または塩を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有するチオフェン誘導体またはその塩の少なくとも一つを有効成分として含有する新規ＪＡＫ３阻害剤、およびウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有する新規チオフェン誘導体またはその塩に関する。本発明のＪＡＫ３阻害剤は、ＪＡＫ３が関与するとされる疾患の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
【背景技術】
【０００２】
ＪＡＫファミリー（ＪＡＫ１〜３、ＴＹＫ２）は、サイトカインがその生物活性を発揮するために必須のチロシンキナーゼである。ＪＡＫはサイトカインが受容体へ結合後、細胞内で活性化され、その下流において転写因子Ｓｔａｔを活性化する。ＪＡＫ１とＪＡＫ２は生体内において広範に発現しているが、ＪＡＫ３は血球系細胞において限局的に発現している。このＪＡＫ３の欠損はヒト、マウス何れにおいてもリンパ球系細胞の分化・増殖不全を来たし重症複合型免疫不全症（Severe Combined Immunodefiency；ＳＣＩＤ）を呈する（Japanese Journal of Clinical Immunology, 32,(2) 85 (2009)（非特許文献１））。このことは、免疫抑制がＪＡＫ３を介したシグナル経路の遮断により生じることを示唆している。従って、ＪＡＫ３を阻害する化合物には、免疫応答の制御作用が見込まれ、各種自己免疫疾患などの予防および／または治療に有用であることが期待される。
【０００３】
既存のＪＡＫ３を阻害する化合物としては、ピロロピリミジン骨格を有する化合物（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16, 5633 (2006)（非特許文献２））、四環性ピリドン骨格を有する化合物（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12, 1219 (2002)（非特許文献３））、オキシインドール骨格を有する化合物（非特許文献２）などが知られている。
【０００４】
一方、ウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有するチオフェン誘導体が、ＩＫＫ−２阻害剤として知られている（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 312, 373 (2005)（非特許文献４））。
【０００５】
しかしながら、本願に係るウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有するチオフェン誘導体がＪＡＫ３に対して阻害活性を有することについては全く知られていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Japanese Journal of Clinical Immunology, 32,(2) 85 (2009)
【非特許文献２】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16, 5633 (2006)
【非特許文献３】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12, 1219 (2002)
【非特許文献４】The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 312, 373 (2005)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
新規ＪＡＫ３阻害剤を見出すこと、およびＪＡＫ３阻害活性を有する新規化学構造の化合物を見出すことは非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、どのような化学構造の化合物がＪＡＫ３阻害活性を有するかについて、鋭意探索研究を行った結果、ウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有するチオフェン誘導体がＪＡＫ３阻害活性を有することを見出した。
【０００９】
さらに、ウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有する新規チオフェン誘導体を数多く合成し、それらの化合物の薬理作用を鋭意探索研究した結果、それらの化合物においてもＪＡＫ３阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明は下記一般式（１）で表される化合物またはその塩（以下、特記なき限り「本発明化合物」ともいう）の少なくとも一つを有効成分として含有するＪＡＫ３阻害剤に関する。
【００１１】
【化１】
2012176930.tif 000002
【００１２】
［式中、Ａは下記一般式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）または（２ｆ）を示し；
【００１３】
【化２】
2012176930.tif 000003
【００１４】
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、フェノキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、アミノ基のアミド、アミノ基のスルホンアミド、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基またはシアノ基を示し；Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示し；Ｒ3およびＲ4は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示し；Ｒ5はヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し；Ｒ1が低級アルキル基のとき、該低級アルキル基はヒドロキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基およびモルホリノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；Ｒ1が低級アルコキシ基のとき、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、４−フルオロフェニルピペラジノ基、カルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；Ｒ1がアミノ基のアミドのとき、該アミノ基のアミドはヒドロキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびシアノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；Ｒ1がアミノカルボニル基のとき、該アミノカルボニル基は水素原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記低級アルキル基はカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；ｐは０、１、２または３を示し；ｐが２または３のとき、Ｒ1は同一または異なっていてもよい。］
本発明のＪＡＫ３阻害剤は、前記一般式（１）において、Ａが下記一般式（２ａ）を示すことが好ましい。
【００１５】
【化３】
2012176930.tif 000004
【００１６】
また本発明のＪＡＫ３阻害剤は、好ましくは、前記一般式（１）において、Ａが下記一般式（２ａ）を示し；
【００１７】
【化４】
2012176930.tif 000005
【００１８】
Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、フェノキシ基、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニル基またはシアノ基を示し；Ｒ1が低級アルキル基のとき、該低級アルキル基はヒドロキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基およびモルホリノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；Ｒ1が低級アルコキシ基のとき、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、４−フルオロフェニルピペラジノ基、カルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；Ｒ1が低級アルキルカルボニルアミノ基のとき、該低級アルキルカルボニルアミノ基はヒドロキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびシアノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；Ｒ1がアミノカルボニル基のとき、該アミノカルボニル基は水素原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記低級アルキル基はカルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；ｐが０、１、２または３を示し；ｐが２または３のとき、Ｒ1は同一または異なっていてもよい。
【００１９】
また本発明は、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−イソプロピルオキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−メチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−イソプロピルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−エチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−メチルチオフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−エトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−アセチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［３−［（２−シアノアセチル）アミノ］フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−プロポキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−ジメチルアミノフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−メチルチオフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［４−（４−モルホリニル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−シアノフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（２−プロペン−１−イルオキシ）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３―カルボキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［３−［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（カルボキシメトキシ）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−クロロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［（１，１’−ビフェニル）−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−アセチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−アセチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ジメチルアミノフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−プロピオニルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、および
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
からなる群から選ばれる化合物またはその塩の少なくとも一つを有効成分として含有するＪＡＫ３阻害剤についても提供する。
【００２０】
本発明のＪＡＫ３阻害剤は、ＪＡＫ３が関与するとされる疾患、例えば、自己免疫疾患、角膜炎、結膜炎、眼瞼炎、眼球乾燥症候群（「ドライアイ」とも呼ばれる）、アレルギー性結膜炎、前部ぶどう膜炎、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、血管新生黄斑症、増殖性硝子体網膜症、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、ぶどう膜炎などの予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
【００２１】
本発明はまた、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−イソプロピルオキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−メチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−イソプロピルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−エチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−メチルチオフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−エトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−アセチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［３−［（２−シアノアセチル）アミノ］フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−プロポキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−ジメチルアミノフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−メチルチオフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［４−（４−モルホリニル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−シアノフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（２−プロペン−１−イルオキシ）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３―カルボキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［３−［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（カルボキシメトキシ）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−クロロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−［（１，１’−ビフェニル）−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−アセチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−アセチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ジメチルアミノフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−プロピオニルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド、および
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
からなる群から選ばれる化合物またはその塩についても提供する。
【００２２】
本発明はさらに、上述した本発明の化合物または塩を含有する医薬組成物についても提供する。
【発明の効果】
【００２３】
本発明化合物である、ウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有するチオフェン誘導体またはその塩は、優れたＪＡＫ３阻害活性を有している。よって、本発明化合物は、ＪＡＫ３が関与するとされる疾患、例えば、自己免疫疾患、角膜炎、結膜炎、眼瞼炎、眼球乾燥症候群（「ドライアイ」とも呼ばれる）、アレルギー性結膜炎、前部ぶどう膜炎、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、血管新生黄斑症、増殖性硝子体網膜症、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、ぶどう膜炎などの予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書中で使用される文言（原子、基、環など）の定義について以下に詳しく説明する。また、以下の文言の定義が別の文言の定義に準用される場合、各定義の好ましい範囲および特に好ましい範囲も準用することができる。
【００２５】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。
「低級アルキル基」とは、炭素原子数が１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖または分枝のアルキル基を示す。具体例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基などが挙げられる。
【００２６】
「低級アルケニル基」とは、炭素原子数が２〜８個、好ましくは２〜６個の直鎖または分枝のアルケニル基を示す。具体例として、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−ブテニル基などが挙げられる。
【００２７】
「低級アルキニル基」とは、炭素原子数が２〜８個、好ましくは２〜６個の直鎖または分枝のアルキニル基を示す。具体例として、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、イソブチニル基、イソペンチニル基などが挙げられる。
【００２８】
「低級シクロアルキル基」とは、炭素原子数が３〜８個、好ましくは３〜６個のシクロアルキル基を示す。具体例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。
【００２９】
「アリール基」とは、炭素原子数が６〜１４個の単環式芳香族炭化水素または２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素１原子を除いた残基を示す。具体例として、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などが挙げられる。
【００３０】
「複素環基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１または複数個のヘテロ原子を環内に有する飽和若しくは不飽和単環式複素環（好ましくは、１若しくは２個のヘテロ原子を環内に有する、炭素原子数３〜５個の飽和若しくは不飽和単環式複素五または六員環）または２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環（好ましくは、１若しくは２個のヘテロ原子を環内に有する、炭素原子数７〜１３個の２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環）から水素１原子を除いた残基を示す。
【００３１】
「飽和の単環式複素環」の具体例として、窒素原子を環内に有するピロリジン環、ピラゾリジン環、イミダゾリジン環、トリアゾリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロピリダジン環、ヘキサヒドロピリミジン環、ピペラジン環、ホモピペリジン環、ホモピペラジン環など、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環など、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロチオピラン環など、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾリジン環、イソオキサゾリジン環、モルホリン環など、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン環、イソチアゾリジン環、チオモルホリン環などが挙げられる。
【００３２】
また、それらの飽和の単環式複素環はベンゼン環などと縮合してジヒドロインドール環、ジヒドロインダゾール環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、テトラヒドロキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、テトラヒドロシンノリン環、テトラヒドロフタラジン環、テトラヒドロキナゾリン環、テトラヒドロキノキサリン環、ジヒドロベンゾフラン環、ジヒドロイソベンゾフラン環、クロマン環、イソクロマン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ジヒドロイソベンゾチオフェン環、チオクロマン環、イソチオクロマン環、ジヒドロベンゾオキサゾール環、ジヒドロベンゾイソオキサゾール環、ジヒドロベンゾオキサジン環、ジヒドロベンゾチアゾール環、ジヒドロベンゾイソチアゾール環、ジヒドロベンゾチアジン環、キサンテン環、４ａ−カルバゾール環、ペリミジン環などの２環式または３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００３３】
「不飽和の単環式複素環」の具体例として、窒素原子を環内に有するジヒドロピロール環、ピロール環、ジヒドロピラゾール環、ピラゾール環、ジヒドロイミダゾール環、イミダゾール環、ジヒドロトリアゾール環、トリアゾール環、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロピリジン環、ピリジン環、テトラヒドロピリダジン環、ジヒドロピリダジン環、ピリダジン環、テトラヒドロピリミジン環、ジヒドロピリミジン環、ピリミジン環、テトラヒドロピラジン環、ジヒドロピラジン環、ピラジン環など、酸素原子を環内に有するジヒドロフラン環、フラン環、ジヒドロピラン環、ピラン環など、硫黄原子を環内に有するジヒドロチオフェン環、チオフェン環、ジヒドロチオピラン環、チオピラン環など、窒素原子と酸素原子を環内に有するジヒドロオキサゾール環、オキサゾール環、ジヒドロイソオキサゾール環、イソオキサゾール環、ジヒドロオキサジン環、オキサジン環など、窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロチアゾール環、チアゾール環、ジヒドロイソチアゾール環、イソチアゾール環、ジヒドロチアジン環、チアジン環などが挙げられる。
【００３４】
また、それらの不飽和の単環式複素環はベンゼン環などと縮合してインドール環、インダゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾトリアゾール環、ジヒドロキノリン環、キノリン環、ジヒドロイソキノリン環、イソキノリン環、フェナントリジン環、ジヒドロシンノリン環、シンノリン環、ジヒドロフタラジン環、フタラジン環、ジヒドロキナゾリン環、キナゾリン環、ジヒドロキノキサリン環、キノキサリン環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、クロメン環、イソクロメン環、ベンゾチオフェン環、イソベンゾチオフェン環、チオクロメン環、イソチオクロメン環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ベンゾオキサジン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ベンゾチアジン環、フェノキサンチン環、カルバゾール環、β−カルボリン環、フェナントリジン環、アクリジン環、フェナントロリン環、フェナジン環、フェノチアジン環、フェノキサジン環などの２環式または３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００３５】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソペントキシ基などが挙げられる。
【００３６】
「低級アルケニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルケニル基で置換された基を示す。具体例として、ビニルオキシ基、プロペニルオキシ基、ブテニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基、ヘプテニルオキシ基、オクテニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、２−メチル−１−プロペニルオキシ基、２−メチル−２−ブテニルオキシ基などが挙げられる。
【００３７】
「低級シクロアルキルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基などが挙げられる。
【００３８】
「アリールオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシ基、ナフトキシ基、アントリルオキシ基、フェナントリルオキシ基などが挙げられる。
【００３９】
「複素環オキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が複素環基で置換された基を示す。
「低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基の一方または両方の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチル（メチル）アミノ基などが挙げられる。
【００４０】
「低級シクロアルキルアミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基またはアミノ基の一方の水素原子が低級シクロアルキル基で、他方の水素原子が低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基、シクロオクチルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、シクロヘキシル（メチル）アミノ基、シクロヘキシル（ビニル）アミノ基、シクロヘキシル（エチニル）アミノ基などが挙げられる。
【００４１】
「アリールアミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子がアリール基で置換された基またはアミノ基の一方の水素原子がアリール基で、他方の水素原子が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基若しくは低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基、アントリルアミノ基、フェナントリルアミノ基、ジフェニルアミノ基、メチル（フェニル）アミノ基、エチル（フェニル）アミノ基、フェニル（ビニル）アミノ基、エチニル（フェニル）アミノ基、シクロヘキシル（フェニル）アミノ基などが挙げられる。
【００４２】
「複素環アミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子が複素環基で置換された基またはアミノ基の一方の水素原子が複素環基で、他方の水素原子が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基若しくはアリール基で置換された基を示す。
【００４３】
「アミノ基のアミド」とは、アミノ基とカルボン酸類とから形成されるアミドを示す。ここで、カルボン酸類とは、ＲaＣＯＯＨ（Ｒaは水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基などを示す）で示される飽和脂肪族モノカルボン酸、飽和脂肪族ジカルボン酸、不飽和脂肪族カルボン酸、炭素環系カルボン酸、複素環系カルボン酸などを示す。また、これらのカルボン酸の酸無水物［（ＲaＣＯ）2Ｏ］、酸ハロゲン化物（ＲaＣＯＸ、Ｘはハロゲン原子を示す）も「カルボン酸類」に含まれる。具体例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ビバル酸などの飽和脂肪族モノカルボン酸；シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸などの飽和脂肪族ジカルボン酸；アクリル酸、プロピオル酸、クロトン酸、ケイ皮酸などの不飽和脂肪族カルボン酸；安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ナフトエ酸、トルイル酸などの炭素環系カルボン酸；フランカルボン酸、チオフェンカルボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸などの複素環系カルボン酸；無水酢酸などの酸無水物などが挙げられる。
【００４４】
「低級アルキルカルボニルアミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子が低級アルキルカルボニル基で置換された基またはアミノ基の一方の水素原子が低級アルキルカルボニル基で、他方の水素原子が低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルカルボニルアミノ基、ｎ−ブチルカルボニルアミノ基、ｎ−ペンチルカルボニルアミノ基、ｎ−ヘキシルカルボニルアミノ基、ｎ−ヘプチルカルボニルアミノ基、ｎ−オクチルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基、イソブチルカルボニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ基、イソペンチルカルボニルアミノ基、ジメチルカルボニルアミノ基、メチルカルボニル（メチル）アミノ基、メチルカルボニル（ビニル）アミノ基、メチルカルボニル（エチニル）アミノ基などが挙げられる。
【００４５】
「アミノ基のスルホンアミド」とは、アミノ基とスルホン酸類とから形成されるスルホンアミドを示す。ここで、スルホン酸類とは、ＲaＳＯ3Ｈ（Ｒaは水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基などを示す）で示される飽和脂肪族モノスルホン酸、飽和脂肪族ジスルホン酸、不飽和脂肪族スルホン酸、炭素環系スルホン酸、複素環系スルホン酸などを示す。また、これらのスルホン酸の酸無水物［（ＲaＳＯ2）2Ｏ］、酸ハロゲン化物（ＲaＳＯ2Ｈａｌ、Ｈａｌはハロゲン原子を示す）も「スルホン酸類」に含まれる。スルホン酸類としては、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化メタンスルホニルなどが挙げられる。
【００４６】
「低級アルキルスルホニルアミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子が低級アルキルスルホニル基で置換された基またはアミノ基の一方の水素原子が低級アルキルスルホニル基で、他方の水素原子が低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、ｎ−ペンチルスルホニルアミノ基、ｎ−ヘキシルスルホニルアミノ基、ｎ−ヘプチルスルホニルアミノ基、ｎ−オクチルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、イソブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基、イソペンチルスルホニルアミノ基、ジメチルスルホニルアミノ基、メチルスルホニル（メチル）アミノ基、メチルスルホニル（ビニル）アミノ基、メチルスルホニル（エチニル）アミノ基などが挙げられる。
【００４７】
「低級アルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、イソプロピルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、イソペンチルチオ基などが挙げられる。
【００４８】
「アリールチオ基」とは、メルカプト基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルチオ基、ナフチルチオ基、アントリルチオ基、フェナントリルチオ基などが挙げられる。
【００４９】
「低級アルキルスルホニル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシ基が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基などが挙げられる。
【００５０】
「低級アルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基、ｎ−ヘキシルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基などが挙げられる。
【００５１】
「アリールカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基、アントリルカルボニル基、フェナントリルカルボニル基などが挙げられる。
【００５２】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルコキシ基で置換された基を示す。具体例として、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペントキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル基、ｎ−オクチルオキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基などが挙げられる。
【００５３】
「アリールオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリールオキシ基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシカルボニル基、ナフトキシカルボニル基、アントリルオキシカルボニル基、フェナントリルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００５４】
「低級アルキルカルボニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキルカルボニル基で置換された基を示す。具体例として、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルカルボニルオキシ基、ｎ−ブチルカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ基、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ基、ｎ−ヘプチルカルボニルオキシ基、ｎ−オクチルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ基、イソペンチルカルボニルオキシ基などが挙げられる。
【００５５】
「アリールカルボニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリールカルボニル基で置換された基を示す。具体例として、フェニルカルボニルオキシ基、ナフチルカルボニルオキシ基、アントリルカルボニルオキシ基、フェナントリルカルボニルオキシ基などが挙げられる。
【００５６】
「アミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアミノ基で置換された基を示す。
【００５７】
「低級アルキルアミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキルアミノ基で置換された基を示す。具体例として、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、エチルメチルアミノカルボニル基などが挙げられる。
【００５８】
「置換基を有してもよい低級アルキル基」または「置換基を有してもよい低級アルケニル基」とは、下記α1群から選択される１または複数個の置換基を有してもよい「低級アルキル基」または「低級アルケニル基」を示す。
【００５９】
［α1群］
ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、複素環アミノ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、ニトロ基およびシアノ基。
【００６０】
「置換基を有してもよいアリール基」または「置換基を有してもよい複素環基」とは、下記β1群から選択される１または複数個の置換基を有してもよい「アリール基」または
「複素環基」を示す。
【００６１】
［β1群］
ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、複素環アミノ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、ニトロ基およびシアノ基。
【００６２】
本発明でいう「複数個の基」とは、夫々の基が同一であっても異なるものであってもよく、置換する部位において２個以上、置換可能な数以下の個数の基を示し、その個数は２個の場合が好ましい。また、水素原子やハロゲン原子も「基」の概念に含まれる。
【００６３】
本発明でいう「ＪＡＫ３阻害剤」とは、本発明化合物の少なくとも一つを有効成分として含有する医薬組成物を意味する。
【００６４】
本発明でいう「予防および／または治療剤」とは、疾病の予防および／または治療の為の薬剤を意味する。
【００６５】
本発明でいう「ＪＡＫ３が関与するとされる疾患」とは、例えば、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬、変形性関節症、骨粗鬆症、脊椎関節炎、角膜炎、角結膜炎、結膜炎、眼瞼炎、眼球乾燥症候群（「ドライアイ」とも呼ばれる）、アレルギー性結膜炎、前部ぶどう膜炎、前眼部の手術後炎症、眼組織移植拒絶反応による炎症、加齢黄斑変性（初期加齢黄斑変性、萎縮型加齢黄斑変性および／または滲出型加齢黄斑変性）、糖尿病網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、血管新生黄斑症、突発性黄斑上膜、増殖性硝子体網膜症、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜剥離や外傷を起因とした炎症や変性、後眼部の手術後炎症、網膜炎、ぶどう膜炎、強膜炎、視神経炎などが挙げられる。
【００６６】
なお、上述した具体的な疾患は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００６７】
本発明化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はない。具体的には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛などとの金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。
【００６８】
本発明化合物は水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
本発明化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、その異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００６９】
本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合は、その互変異性体も本発明に含まれる。
【００７０】
本発明化合物に結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。
【００７１】
（ａ）本発明化合物における例として、一般式（１）で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物またはその塩が挙げられる。
【００７２】
【化５】
2012176930.tif 000006
【００７３】
（ａ１）Ａは下記一般式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）または（２ｆ）を示し；および／または
【００７４】
【化６】
2012176930.tif 000007
【００７５】
（ａ２）Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、フェノキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、アミノ基のアミド、アミノ基のスルホンアミド、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基またはシアノ基を示し；および／または
（ａ３）Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示し；および／または
（ａ４）Ｒ3およびＲ4は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示し；および／または
（ａ５）Ｒ5はヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し；および／または
（ａ６）Ｒ1が低級アルキル基のとき、該低級アルキル基はヒドロキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基およびモルホリノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；および／または
（ａ７）Ｒ1が低級アルコキシ基のとき、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、４−フルオロフェニルピペラジノ基、カルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；および／または
（ａ８）Ｒ1がアミノ基のアミドのとき、該アミノ基のアミドはヒドロキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびシアノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；および／または
（ａ９）Ｒ1がアミノカルボニル基のとき、該アミノカルボニル基は水素原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記低級アルキル基はカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；および／または
（ａ１０）ｐは０、１、２または３を示し；および／または
（ａ１１）ｐが２または３のとき、Ｒ１は同一または異なっていてもよい。
【００７６】
すなわち、本発明化合物は、一般式（１）で示される化合物において、前記（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ６）、（ａ７）、（ａ８）、（ａ９）、（ａ１０）および（ａ１１）から選択される１または２以上の各組合せ、またはその塩からなる。
【００７７】
（ｂ）本発明化合物におけるＡの好ましい例として、一般式（１）で示される化合物において、Ａが下記一般式（２ａ）を示す場合が挙げられる。
【００７８】
【化７】
2012176930.tif 000008
【００７９】
本発明においては、この（ｂ）の条件と前記（ａ）の条件との組み合わせを充足する化合物またはその塩が好ましい。
【００８０】
（ｃ）本発明化合物におけるより好ましい例として、一般式（１）で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物またはその塩が挙げられる。
【００８１】
（ｃ１）Ａが下記一般式（２ａ）を示し；および／または
【００８２】
【化８】
2012176930.tif 000009
【００８３】
（ｃ２）Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、フェノキシ基、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニル基またはシアノ基を示し；および／または
（ｃ３）Ｒ1が低級アルキル基のとき、該低級アルキル基はヒドロキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基およびモルホリノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；および／または
（ｃ４）Ｒ1が低級アルコキシ基のとき、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、４−フルオロフェニルピペラジノ基、カルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；および／または
（ｃ５）Ｒ1が低級アルキルカルボニルアミノ基のとき、該低級アルキルカルボニルアミノ基はヒドロキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびシアノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；および／または
（ｃ６）Ｒ1がアミノカルボニル基のとき、該アミノカルボニル基は水素原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記低級アルキル基はカルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；および／または
（ｃ７）ｐが０、１、２または３を示し；および／または
（ｃ８）ｐが２または３のとき、Ｒ1は同一または異なっていてもよい。
【００８４】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、前記（ｃ１）、（ｃ２）、（ｃ３）、（ｃ４）、（ｃ５）、（ｃ６）、（ｃ７）および（ｃ８）から選択される１または２以上の各組み合わせからなる化合物またはその塩が、より好ましい。
【００８５】
なお、この（ｃ）の条件と前記（ａ）および／または（ｂ）の条件との組み合わせを充足する化合物またはその塩も本発明の範囲である。
【００８６】
（ｄ）本発明化合物の好ましい具体例として、以下の化合物またはその塩を挙げることができる。
【００８７】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−イソプロピルオキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２,３,４−トリメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−メチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−イソプロピルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−エチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−メチルチオフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−エトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−アセチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［３−［（２−シアノアセチル）アミノ］フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−プロポキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−ジメチルアミノフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−メチルチオフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［４−（４−モルホリニル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−シアノフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（２−プロペン−１−イルオキシ）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３―カルボキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［３−［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（カルボキシメトキシ）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−クロロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［（１，１’−ビフェニル）−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−アセチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−アセチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ジメチルアミノフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−プロピオニルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
本発明化合物のうち、（ｄ）で列挙した化合物は新規なものであり、本発明は当該化合物またはその塩自体についても提供する。さらに本発明は、これらの化合物またはその塩を含有する医薬組成物についても提供する。
【００８８】
本発明化合物は、以下の方法により製造することができる。なお、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例［製造例］の項で詳細に説明する。また、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。尚、下記の合成経路中で示されているＲは任意の置換基を、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、Ｈａｌはハロゲン原子を、ＮａＯＨは水酸化ナトリウムを、Ｂｏｃ2Ｏは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを示す。
【００８９】
（合成経路１）
本発明化合物（Ｉ）は、合成経路１に従い合成することができる。すなわち、化合物（ＩＩ）とイソシアン酸トリクロロアセチルをアセトニトリルなどの有機溶媒中、室温から４０℃で１時間から６時間反応させた後、さらにアンモニア−メタノール溶液を加えて、０℃から室温で１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００９０】
【化９】
2012176930.tif 000010
【００９１】
（合成経路２）
本発明化合物（Ｉ）は、合成経路２に従い合成することができる。すなわち、化合物（ＩＩＩ）と対応するボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルなどのボロン酸エステル（ＩＶ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、または有機溶媒と水との混合溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒の存在下、７０℃から１００℃で１時間から６時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００９２】
【化１０】
2012176930.tif 000011
【００９３】
（合成経路３）
本発明化合物（Ｉ−２ａ−５；前記一般式（１）においてＡが（２ａ）、Ｒ1がＣＯＯＨおよびｐが１である化合物）、（Ｉ−２ａ−６；前記一般式（１）においてＡが（２ａ）、Ｒ1がＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＯＨおよびｐが１である化合物）、（Ｉ−２ａ−７；前記一般式（１）においてＡが（２ａ）、Ｒ1がＯＣＨ2ＣＯＯＨおよびｐが１である化合物）および（Ｉ−２ａ−８；前記一般式（１）においてＡが（２ａ）、Ｒ1がＣＨ2ＯＨおよびｐが１である化合物）は、合成経路３に従って合成することができる。すなわち、化合物（Ｉ−２ａ−１）〜（Ｉ−２ａ−４）のそれぞれにメタノールなどの有機溶媒中、水酸化ナトリウムまたはアンモニア−メタノール溶液を加えて、室温から６５℃で１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ−２ａ−５）〜（Ｉ−２ａ−８）をそれぞれ得ることができる。
【００９４】
【化１１】
2012176930.tif 000012
【００９５】
（合成経路４）
化合物（ＩＩ）は、合成経路４に従って製造することができる。すなわち、化合物（Ｖ）と対応するボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルなどのボロン酸エステル（ＩＶ）を１，４−ジオキサンなどの有機溶媒と水との混合溶媒、またはエタノールとトルエンとの混合溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒の存在下、７０℃から１００℃で１時間から６時間反応させることにより化合物（ＶＩ）が得られる。さらに、化合物（ＶＩ）にジクロロメタンなどの有機溶媒中、トリフルオロ酢酸を加えて、０℃から室温で１時間から６時間反応させることにより化合物（ＩＩ）を得ることができる。
【００９６】
【化１２】
2012176930.tif 000013
【００９７】
（合成経路５）
化合物（ＶＩ−２ａ−１；化合物（ＶＩ）においてＡが（２ａ）、Ｒ1がＮＨ2およびｐが１である化合物）、（ＶＩ−２ａ−２；化合物（ＶＩ）においてＡが（２ａ）、Ｒ1がＣＯＯＲおよびｐが１である化合物）、（ＶＩ−２ａ−３；化合物（ＶＩ）においてＡが（２ａ）、Ｒ1がＣＨ2ＯＨおよびｐが１である化合物）および（ＶＩ−２ａ−４；化合物（ＶＩ）においてＡが（２ａ）、Ｒ1がＯＨおよびｐが１である化合物）は、合成経路５に従い合成することができる。
【００９８】
すなわち、化合物（Ｖ）と対応するボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルなどのボロン酸エステル（ＩＶ−ａ）〜（ＩＶ−ｄ）を１，４−ジオキサンなどの有機溶媒と水との混合溶媒またはエタノールとトルエンとの混合溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒の存在下、７０℃から１００℃で１時間から６時間反応させることにより化合物（ＶＩ−２ａ−１）〜（ＶＩ−２ａ−４）がそれぞれ得られる。
【００９９】
化合物（ＶＩ−２ａ−５）は、化合物（ＶＩ−２ａ−１）と各種カルボン酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール存在下、終夜室温で反応させることにより得ることができる。
【０１００】
化合物（ＶＩ−２ａ−６）は、化合物（ＶＩ−２ａ−２）にメタノールなどの有機溶媒中、水酸化ナトリウムを加えて、室温から６５℃で１時間から２４時間反応させることにより得ることができる。さらに、化合物（ＶＩ−２ａ−６）と各種アミン化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール存在下、終夜室温で反応させることにより化合物（ＶＩ−２ａ−７）を得ることができる。
【０１０１】
化合物（ＶＩ−２ａ−８）は、化合物（ＶＩ−２ａ−３）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に無水酢酸および４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基を加えて１時間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【０１０２】
化合物（ＶＩ−２ａ−９）および（ＶＩ−２ａ−１０）は、化合物（ＶＩ−２ａ−４）と各種ハロゲン化合物をテトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基存在下、室温で１日間から４日間反応させることでそれぞれ得ることができる。さらに化合物（ＶＩ−２ａ−１１）は、化合物（ＶＩ−２ａ−１０）とモルホリンなどの各種アミン化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、室温から１００℃で１日間から４日間反応させることにより得ることができる。
【０１０３】
【化１３】
2012176930.tif 000014
【０１０４】
（合成経路６）
化合物（Ｖ）は、合成経路６に従い製造することができる。すなわち、２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジチアン（ＶＩＩ）と２−シアノアセトアミドをエタノールなどの有機溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基を加えて、室温から７０℃で１時間から６時間反応させることにより化合物（ＶＩＩＩ）が得られる。化合物（ＶＩＩＩ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルをテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、５０℃から１００℃で１日間から４日間反応させることにより化合物（ＩＸ）が得られる。化合物（ＩＸ）とＮ−ブロモスクシンイミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、０℃から室温で１時間から３時間反応させることにより化合物（Ｖ）を得ることができる。
【０１０５】
【化１４】
2012176930.tif 000015
【０１０６】
（合成経路７）
化合物（ＩＩＩ）は、合成経路７に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＶＩＩＩ）とイソシアン酸トリクロロアセチルをアセトニトリルなどの有機溶媒中、室温から４０℃で１時間から６時間反応させた後、さらにアンモニア−メタノール溶液を加えて、０℃から室温で１時間から２４時間反応させることにより化合物（Ｘ）が得られる。化合物（Ｘ）とＮ−ブロモスクシンイミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、０℃から室温で１時間から３時間反応させることにより化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。
【０１０７】
【化１５】
2012176930.tif 000016
【０１０８】
本発明化合物の新たな薬理作用を見出す為に、本発明化合物のＪＡＫ３阻害活性測定試験系におけるＪＡＫ３に対する阻害活性試験を実施し、それらの試験における本発明化合物の効果について評価検討した。その詳細については、後述の実施例［薬理試験］の項で詳しく説明するが、本発明者らは、本発明化合物が優れたＪＡＫ３阻害活性を有することを見出した。
【０１０９】
よって、ＪＡＫ３阻害活性を有する本発明化合物は、ＪＡＫ３が関与するとされる疾患、例えば、自己免疫疾患、角膜炎、結膜炎、眼瞼炎、眼球乾燥症候群（「ドライアイ」とも呼ばれる）、アレルギー性結膜炎、前部ぶどう膜炎、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、血管新生黄斑症、増殖性硝子体網膜症、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、ぶどう膜炎などの予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
【０１１０】
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与形態としては、経口投与、眼局所投与（点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与など）、静脈内投与、経皮投与などが挙げられ、必要に応じて医薬として許容される添加剤を適宜選択して使用し、投与形態に適した剤型に製剤化することができる。
【０１１１】
投与剤型としては、経口剤の場合、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが挙げられ、非経口剤としては、注射剤、点眼剤、眼軟膏、挿入剤、眼内インプラント用製剤などが挙げられる。
【０１１２】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの場合、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、デンプン、ショ糖などの賦形剤；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、硬化油などの滑沢剤；精製白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどのコーティング剤；クエン酸、アスパルテーム、アスコルビン酸、メントールなどの矯味剤などを必要に応じて適宜選択して使用し、製剤化することができる。
【０１１３】
注射剤は、塩化ナトリウムなどの等張化剤；リン酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートなどの界面活性剤；メチルセルロースなどの増粘剤などを必要に応じて適宜選択して使用し、製剤化することができる。
【０１１４】
点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤；塩化ベンザルコニウム、パラベンなどの防腐剤などを必要に応じて適宜選択して使用し、製剤化することができ、そのｐＨは眼科用製剤に許容される範囲内であれば特に問題はなく、好ましくはｐＨ４〜８の範囲が望ましい。
【０１１５】
眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィンなどの汎用される基剤を使用し、製剤化することができる。
【０１１６】
挿入剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸などの生体分解性ポリマーを使用して、製剤化することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤などを必要に応じて適宜選択して使用することができる。
【０１１７】
眼内インプラント用製剤は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースなどの生体分解性ポリマーを使用して製剤化することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤などを必要に応じて適宜選択して使用することができる。
【０１１８】
本発明化合物の投与量は、剤型、患者の症状、年令、体重などに応じて適宜選択できる。例えば、経口投与の場合、０．０１〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜２５００ｍｇ、特に好ましくは０．５〜１０００ｍｇのものを１日あたり１〜数回に分けて投与することができる。注射剤の場合、０．００００１〜２０００ｍｇ、好ましくは０．０００１〜１５００ｍｇ、特に好ましくは０．００１〜５００ｍｇのものを１日あたり１〜数回に分けて投与することができる。点眼剤の場合、０．００００１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．００１〜１％のものを１日１〜数回点眼することができる。眼軟膏剤の場合、０．０００１〜２０００ｍｇを含有するものを塗布することができる。挿入剤または眼内インプラント用製剤の場合、０．０００１〜２０００ｍｇを含有するものを挿入またはインプラントすることができる。
【０１１９】
以下に、本発明化合物の製造例、製剤例および薬理試験を示す。なお、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１２０】
［製造例］
本発明化合物の代表的な製造例を以下に示す。
【０１２１】
＜参考例１：２−アミノチオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物１）＞
２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジチアン（８．８ｇ、５８ｍｍｏｌ）にエタノール（６０ｍＬ）を加え、２−シアノアセトアミド（７．２ｇ、８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃〜６０℃で窒素雰囲気下で２．５時間撹拌した。冷却後に不溶物を濾過した後に、濾液を濃縮して得られる残渣に、混合溶媒（６０ｍＬ、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）と水（６０ｍＬ）を加えて撹拌した後に得られる黄色固体を濾取することにより標記化合物（８．９ｇ）を得た。
【０１２２】
【表１】
2012176930.tif 000017
【０１２３】
＜参考例２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物２）＞
２−アミノチオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物１、１０．８ｇ、７６ｍｍｏｌ）に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９．４ｇ、２２８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）を加えて窒素雰囲気下で終夜加熱還流した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を更に加えて窒素雰囲気下で２日間加熱還流した。冷却した後にテトラヒドロフランを一部留去して得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）で精製することにより標記化合物（８．７ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０１２４】
【表２】
2012176930.tif 000018
【０１２５】
＜参考例３：５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物３）＞
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物２、４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、氷冷下でＮ−ブロモスクシンイミド（３．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気中、氷冷下で１．５時間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えた後に１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）で精製することにより標記化合物（４．５ｇ）を淡黄色粉末として得た。
【０１２６】
【表３】
2012176930.tif 000019
【０１２７】
＜参考例４：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（２−イソプロピルオキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物４−１）＞
５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物３、０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）に２−イソプロピルオキシフェニルボロン酸（０．１７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）、トルエン（３ｍＬ）を加えて、８０℃〜９０℃で窒素雰囲気中で１．５時間撹拌した。酢酸エチルを加えて、水、飽和食塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３−１／２）で精製することにより無色油状物として標記化合物（７１ｍｇ）を得た。
【０１２８】
【表４】
2012176930.tif 000020
【０１２９】
以下、市販されている対応するボロン酸或いはボロン酸エステルを使用し、参考例４の製造方法に準じて、参考化合物４−２〜４−３４を得た。
【０１３０】
【表５】
2012176930.tif 000021
【０１３１】
【表６】
2012176930.tif 000022
【０１３２】
【表７】
2012176930.tif 000023
【０１３３】
【表８】
2012176930.tif 000024
【０１３４】
【表９】
2012176930.tif 000025
【０１３５】
【表１０】
2012176930.tif 000026
【０１３６】
【表１１】
2012176930.tif 000027
【０１３７】
【表１２】
2012176930.tif 000028
【０１３８】
【表１３】
2012176930.tif 000029
【０１３９】
【表１４】
2012176930.tif 000030
【０１４０】
【表１５】
2012176930.tif 000031
【０１４１】
＜参考例５：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−［３−［（２−シアノアセチル）アミノ］フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物５−１）＞
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（３−アミノフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物４−１８、０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加え、シアノ酢酸（３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えて、終夜室温で窒素雰囲気下で撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られる黄色固体を濾取することにより、標記化合物（７７ｍｇ）を得た。
【０１４２】
【表１６】
2012176930.tif 000032
【０１４３】
参考化合物４−１８とマロン酸モノエチルエステルを使用し、参考例５の製造方法に準じて、参考化合物５−２を得た。
【０１４４】
【表１７】
2012176930.tif 000033
【０１４５】
＜参考例６：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（３−カルボキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物６−１）＞
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（３−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物４−９、０．５５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）にジオキサン（５ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．９ｍＬ）を加えて４０℃〜４５℃で窒素雰囲気下、終夜撹拌した。１Ｎ塩酸を用いて反応液を酸性にした後に酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより淡黄色固体として標記化合物（０．５０ｇ）を得た。
【０１４６】
【表１８】
2012176930.tif 000034
【０１４７】
参考化合物４−１７を使用し、参考例６の製造方法に準じて参考化合物６−２を得た。
【０１４８】
【表１９】
2012176930.tif 000035
【０１４９】
＜参考例７：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−［３−［［（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル］フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物７−１）＞
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（３−カルボキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物６−１、０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加え、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えて、終夜室温で窒素雰囲気下で撹拌した。酢酸エチルを加えて１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した後に、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより淡黄色固体として標記化合物（０．１１ｇ）を得た。
【０１５０】
【表２０】
2012176930.tif 000036
【０１５１】
以下、参考化合物６−２と対応するアミンを使用し、参考例７の製造方法に準じて、参考化合物７−２〜７−５を得た。
【０１５２】
【表２１】
2012176930.tif 000037
【０１５３】
【表２２】
2012176930.tif 000038
【０１５４】
＜参考例８：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（２−プロポキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物８−１）＞
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物４−３１、９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加え、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えて、終夜室温で窒素雰囲気下で撹拌した。１Ｎ塩酸を加えて酸性にした後に酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）で精製することにより淡黄色油状物として標記化合物（５１ｍｇ）を得た。
【０１５５】
【表２３】
2012176930.tif 000039
【０１５６】
以下、参考化合物４−３１と対応するハロゲン化合物を使用し、参考例８の製造方法に準じて、参考化合物８−２〜８−３を得た。
【０１５７】
【表２４】
2012176930.tif 000040
【０１５８】
＜参考例９：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−［２−（アセチルオキシメチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物９−１）＞
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物４−３３、５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加え、無水酢酸（１７μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２２ｍｇ、０．1７ｍｍｏｌ）を加えて、２時間室温で窒素雰囲気下で撹拌した。１Ｎ塩酸を加えて酸性にした後に酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより標記化合物（５６ｍｇ）を得た。
【０１５９】
【表２５】
2012176930.tif 000041
【０１６０】
参考化合物４−３２を使用し、参考例９の製造方法に準じて参考化合物９−２を得た。
【０１６１】
【表２６】
2012176930.tif 000042
【０１６２】
＜参考例１０：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−［２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物１０−１）＞
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物４−３１、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加え、炭酸カリウム（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチルエステル（２０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えて、終夜室温で窒素雰囲気下で撹拌した。水を加えた後に酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより白色固体として標記化合物（６８ｍｇ）を得た。
【０１６３】
【表２７】
2012176930.tif 000043
【０１６４】
参考化合物４−３１と対応するハロゲン化合物を使用し、参考例１０の製造方法に準じて、参考化合物１０−２を得た。
【０１６５】
【表２８】
2012176930.tif 000044
【０１６６】
＜参考例１１：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−［２−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物１１）＞
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物４−３１、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、炭酸セシウム（７３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（４６μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えて、終夜室温で窒素雰囲気下で撹拌した。酢酸エチルで抽出した後に、水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（６３ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１６７】
【表２９】
2012176930.tif 000045
【０１６８】
＜参考例１２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−［２−［３−（４−モルホリノ）プロポキシ］フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物１２−１）＞
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−［２−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物１１、６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加えて、モルホリン（７２μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えて５０℃窒素雰囲気下で終夜撹拌した。濃縮して得られる白色固体を濾取することにより標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
【０１６９】
【表３０】
2012176930.tif 000046
【０１７０】
参考化合物１１と対応するアミンを使用し、参考例１２の製造方法に準じて、参考化合物１２−２〜１２−３を得た。
【０１７１】
【表３１】
2012176930.tif 000047
【０１７２】
＜参考例１３：２−アミノ−５−（２−イソプロピルオキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物１３−１）＞
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（２−イソプロピルオキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物４−１、７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２ｍL）を加えた後、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後に、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２−２／１）で精製することにより標記化合物（３９ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０１７３】
【表３２】
2012176930.tif 000048
【０１７４】
以下、参考化合物４−２〜４−１６、４−２０〜４−３２、５−１、５−２、７−１〜７−５、８−１〜８−３、９−１、９−２、１０−１、１０−２、１２−１〜１２−３を使用し、参考例１３の製造方法に準じて、参考化合物１３−２〜１３−４６を得た。
【０１７５】
【表３３】
2012176930.tif 000049
【０１７６】
【表３４】
2012176930.tif 000050
【０１７７】
【表３５】
2012176930.tif 000051
【０１７８】
【表３６】
2012176930.tif 000052
【０１７９】
【表３７】
2012176930.tif 000053
【０１８０】
【表３８】
2012176930.tif 000054
【０１８１】
【表３９】
2012176930.tif 000055
【０１８２】
【表４０】
2012176930.tif 000056
【０１８３】
【表４１】
2012176930.tif 000057
【０１８４】
【表４２】
2012176930.tif 000058
【０１８５】
【表４３】
2012176930.tif 000059
【０１８６】
【表４４】
2012176930.tif 000060
【０１８７】
【表４５】
2012176930.tif 000061
【０１８８】
【表４６】
2012176930.tif 000062
【０１８９】
【表４７】
2012176930.tif 000063
【０１９０】
＜参考例１４：２−アミノ−５−（３−メチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物１４−１）＞
５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物３、０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）に３−メチルフェニルボロン酸（０．１３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）、トルエン（３ｍＬ）を加えて、８０℃〜９０℃で窒素雰囲気下で１．５時間撹拌した。酢酸エチルを加えて、水、飽和食塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３−１／２）で精製して得られる残渣にジクロロメタン（２ｍＬ）を加えた後、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後に、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をクロロホルムを用いて洗浄することにより標記化合物（４０ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１９１】
【表４８】
2012176930.tif 000064
【０１９２】
以下、市販されている対応するボロン酸或いはボロン酸エステルを使用し、参考例１４の製造方法に準じて、参考化合物１４−２〜１４−１８を得た。
【０１９３】
【表４９】
2012176930.tif 000065
【０１９４】
【表５０】
2012176930.tif 000066
【０１９５】
【表５１】
2012176930.tif 000067
【０１９６】
【表５２】
2012176930.tif 000068
【０１９７】
【表５３】
2012176930.tif 000069
【０１９８】
【表５４】
2012176930.tif 000070
【０１９９】
【表５５】
2012176930.tif 000071
【０２００】
＜参考例１５：２−（アミノカルボニルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物１５）＞
２−アミノチオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物１、１．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（６５ｍＬ）を加えた後に、イソシアン酸トリクロロアセチル（１．８ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌアンモニア・メタノール溶液（２０ｍＬ）を３０分間で滴下した後に、終夜室温で撹拌した。析出する白色固体を濾取することにより標記化合物（１．１ｇ）を得た。
【０２０１】
【表５６】
2012176930.tif 000072
【０２０２】
＜参考例１６：５−ブロモ−２−（アミノカルボニルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物１６）＞
２−（アミノカルボニルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物１５、５６０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を加えて、氷冷下でＮ−ブロモスクシンイミド（６００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中にて氷冷下で１時間、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後に、水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより標記化合物（５３７ｍｇ）を得た。
【０２０３】
【表５７】
2012176930.tif 000073
【０２０４】
＜参考例１７：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（２−プロピオニルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物１７）＞
１−（２−ブロモフェニル）プロパン−１−オン（０．１８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）にジオキサン（２．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）を加えた後、酢酸カリウム（０．１２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボラン（０．３１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えて９０℃で窒素雰囲気下で３時間撹拌した。酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣に５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物３、０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を加えた後、炭酸セシウム（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えて９０℃で窒素雰囲気下で１時間撹拌した。酢酸エチルを加えて飽和食塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物（９４ｍｇ）を得た。
【０２０５】
【表５８】
2012176930.tif 000074
【０２０６】
以下、各種ハロゲン化アリール、ビス（ピナコラート）ジボランおよび参考化合物３を使用して、参考例１７の製造方法に準じて、参考化合物１７−２〜１７−３を得た。
【０２０７】
【表５９】
2012176930.tif 000075
【０２０８】
以下、参考化合物１７−１〜１７−３を使用して、参考例１３の製造方法に準じて、参考化合物１８−１〜１８−３を得た。
【０２０９】
【表６０】
2012176930.tif 000076
【０２１０】
＜実施例１：２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−イソプロピルオキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（化合物１−１）＞
２−アミノ−５−（２−イソプロピルオキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物１３−１、３９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（３ｍＬ）を加えた後、イソシアン酸トリクロロアセチル（２３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え３０℃〜４０℃で４時間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌアンモニア・メタノール溶液（０．１６ｍＬ）を加えて窒素雰囲気下、終夜室温で撹拌した。溶媒を留去した残渣にクロロホルムを加えて得られた淡黄色固体を濾取することにより標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
【０２１１】
【表６１】
2012176930.tif 000077
【０２１２】
以下、参考化合物１３−２〜１３−４６、１４−１〜１４−１８、１８−１〜１８−３を使用して、実施例１の製造方法に準じて、化合物１−２〜１−６７を得た。
【０２１３】
【表６２】
2012176930.tif 000078
【０２１４】
【表６３】
2012176930.tif 000079
【０２１５】
【表６４】
2012176930.tif 000080
【０２１６】
【表６５】
2012176930.tif 000081
【０２１７】
【表６６】
2012176930.tif 000082
【０２１８】
【表６７】
2012176930.tif 000083
【０２１９】
【表６８】
2012176930.tif 000084
【０２２０】
【表６９】
2012176930.tif 000085
【０２２１】
【表７０】
2012176930.tif 000086
【０２２２】
【表７１】
2012176930.tif 000087
【０２２３】
【表７２】
2012176930.tif 000088
【０２２４】
【表７３】
2012176930.tif 000089
【０２２５】
【表７４】
2012176930.tif 000090
【０２２６】
【表７５】
2012176930.tif 000091
【０２２７】
【表７６】
2012176930.tif 000092
【０２２８】
【表７７】
2012176930.tif 000093
【０２２９】
【表７８】
2012176930.tif 000094
【０２３０】
【表７９】
2012176930.tif 000095
【０２３１】
【表８０】
2012176930.tif 000096
【０２３２】
【表８１】
2012176930.tif 000097
【０２３３】
【表８２】
2012176930.tif 000098
【０２３４】
【表８３】
2012176930.tif 000099
【０２３５】
【表８４】
2012176930.tif 000100
【０２３６】
＜実施例２：２−アミノカルボニルアミノ−５−（３―カルボキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（化合物２）＞
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３―メトキシカルボニルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（化合物１−１８、２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）にメタノール２ｍＬを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１２ｍＬ）を加えて６０℃〜６５℃で窒素雰囲気中５時間撹拌した。１Ｎ塩酸を加えて反応液を酸性にした後に、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣にジオキサン（２ｍＬ）を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７８μＬ）、メタノール（１ｍＬ）を加えて６０℃〜６５℃で終夜撹拌した。１Ｎ塩酸を用いて酸性にした後に酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる黄色固体を濾取することにより標記化合物（７ｍｇ）を得た。
【０２３７】
【表８５】
2012176930.tif 000101
【０２３８】
＜実施例３：２−アミノカルボニルアミノ−５−［３−［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（化合物３−１）＞
２−アミノカルボニルアミノ−５−［３−［［（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル］フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（化合物１−２８、１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）にメタノール（１ｍＬ）を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４３μＬ）を加えて４０℃〜５０℃で窒素雰囲気中４時間撹拌した。１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加えて反応液を酸性にした後に、酢酸エチルと水を加えて析出する白色固体を濾取して標記化合物（４ｍｇ）を得た。
【０２３９】
【表８６】
2012176930.tif 000102
【０２４０】
以下、参考化合物１−５６、１−２９を使用して、実施例３の製造方法に準じて、化合物３−２、３−３を得た。
【０２４１】
【表８７】
2012176930.tif 000103
【０２４２】
＜実施例４：２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（化合物４）＞
２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（アセチルオキシメチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（化合物１−５４、１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）にメタノール（１ｍＬ）を加え、２ｍｏｌ／Ｌアンモニア・メタノール溶液（０．１５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で窒素雰囲気中３．５時間撹拌した後に、更に２ｍｏｌ／Ｌアンモニア・メタノール溶液（０．０７５ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）を加えて５０℃で終夜撹拌した。反応溶媒を留去して得られる白色固体を濾取することにより標記化合物（６ｍｇ）を得た。
【０２４３】
【表８８】
2012176930.tif 000104
【０２４４】
＜実施例５：２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（化合物５−１）＞
５−ブロモ−２−（アミノカルボニルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド（参考化合物１６、９６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に２−メトキシフェニルボロン酸（８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）を加えて、９０℃で窒素雰囲気下で１時間撹拌した。酢酸エチルを加えて、水、飽和食塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる固体をメタノールで洗浄することにより標記化合物（４５ｍｇ）を得た。
【０２４５】
【表８９】
2012176930.tif 000105
【０２４６】
以下、参考化合物１６と市販されている対応するボロン酸を使用し、実施例５の製造方法に準じて、実施例５−２、５−３を得た。
【０２４７】
【表９０】
2012176930.tif 000106
【０２４８】
［製剤例］
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
【０２４９】
１）錠剤（１５０ｍｇ中）
本発明化合物                                      １ｍｇ
乳糖                                          １００ｍｇ
トウモロコシデンプン                            ４０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム          ４．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                      ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ０．５ｍｇ
前記処方の錠剤にコーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂などの通常のコーティング剤）３ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とする錠剤を得ることができる。また、本発明化合物並びに添加物の種類および／または量を適宜変更することで、所望の錠剤を得ることもできる。
【０２５０】
２）カプセル剤（１５０ｍｇ中）
本発明化合物                                      ５ｍｇ
乳糖                                          １３５ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム          ４．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                      ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      １．５ｍｇ
本発明化合物並びに添加剤の種類および／または量を適宜変更することで、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０２５１】
３）点眼剤（１００ｍｌ中）
本発明化合物                                  １００ｍｇ
塩化ナトリウム                                ９００ｍｇ
ポリソルベート８０                            ５００ｍｇ
水酸化ナトリウム                                    適量
塩酸                                                適量
滅菌精製水                                          適量
本発明化合物および添加物の種類および／または量を適宜変更することで、所望の点眼剤を得ることができる。
【０２５２】
［薬理試験］
＜ＪＡＫ３阻害活性測定試験＞
ＪＡＫ３阻害活性はＱＳ  Ｓ  Ａｓｓｉｓｔ  ＪＡＫ３＿ＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｋｉｔ（カルナバイオサイエンス社；製品番号０８−０４６ＴＸ）を用いて測定した。以下にその具体的な方法を示す。
【０２５３】
（１）被験化合物溶液の調製
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解後、アッセイバッファー（Ｔｗｅｅｎ  ２０およびジチオスレイトール含有トリス緩衝液）で４０μＭとなるように希釈した。
【０２５４】
（２）ＪＡＫ３酵素溶液の調製
ヒトＪＡＫ３キナーゼドメインをＱＳ  Ｓ  Ａｓｓｉｓｔ  ＪＡＫ３＿ＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｋｉｔの指示書に従いアッセイバッファー中で希釈混合した。
【０２５５】
（３）検出試薬の調製
ユーロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体（パーキンエルマー社）およびアロフィコシアニン−ストレプトアビジン（パーキンエルマー社）をそれぞれ最終濃度が５．３ｎＭおよび３３．３ｎＭとなるように検出バッファー（Ｔｗｅｅｎ  ２０およびＥＤＴＡ含有トリス緩衝液）中で希釈混合した。
【０２５６】
（試験方法および測定方法）
１）３８４穴プレートの各ウェルに被験化合物溶液を５μＬ、ＪＡＫ３基質溶液（カルナバイオサイエンス社より購入）を５μＬ、ＪＡＫ３酵素溶液を１０μＬ添加した。
【０２５７】
２）室温で１時間インキュベーションした。
３）各ウェルに検出試薬を６０μＬ添加した。
【０２５８】
４）室温で３０分間インキュベーションした。
５）プレートリーダー（ＡＲＶＯｓｘ；パーキンエルマー社）でＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを測定した。
【０２５９】
（ＪＡＫ３阻害率の計算）
ＪＡＫ３阻害率は以下の式により算出した。
【０２６０】
ＪＡＫ３阻害率（％）＝１００×｛１−（被験物質のＴＲ−ＦＲＥＴ値−ブランクのＴＲ−ＦＲＥＴ値）／（コントロールのＴＲ−ＦＲＥＴ値−ブランクのＴＲ−ＦＲＥＴ値）｝
（評価結果）
評価結果の例として、被験化合物（化合物１−１、１−２、１−９、１−１２、１−１５、１−１９、１−２０、１−２１、１−２３、１−２５、１−２７、１−３３、１−３９、１−４２、１−４３、１−４７、１−４９、１−５０、１−５１、１−５３、１−５６、１−５７、２、３−１、３−２、４、５−１および５−２）の１０μＭにおけるＪＡＫ３阻害率を表９１に示す。
【０２６１】
【表９１】
2012176930.tif 000107
【０２６２】
なお、１００％以上の阻害率については１００％と示した。
表９１に示されるように、本発明化合物は優れたＪＡＫ３阻害活性を有する。よって、本発明化合物はＪＡＫ３が関与するとされる疾患の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。