(57)【要約】      （修正有）【課題】アミノベンゼンスルホン酸誘導体を含有する安定性に優れた注射用水溶液を提供する。【解決手段】下記一般式（Ｉ）2012176899.tif 000025で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有する注射用水溶液にトロメタモールを含有する注射用水溶液。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2012176899.tif 000023
（式中、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、Ｃ3−Ｃ7 のシクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ4 のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ6−Ｃ12のアリール基を表し；Ｒ2 は水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、又はシアノ基、ニトロ基、Ｃ1−Ｃ6 のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ12のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有し、かつトロメタモールを含有する注射用水溶液。
【請求項２】
トロメタモール濃度が５ｍＭ以上５０ｍＭ以下である、請求項１に記載の注射用水溶液。
【請求項３】
ｐＨが６．０以上８．０以下である請求項１または２に記載の注射用水溶液。
【請求項４】
一般式（Ｉ）で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の濃度が１ｍｇ／ｍｌ以上２０ｍｇ／ｍｌ以下である、請求項１から３のいずれかに記載の注射用水溶液。
【請求項５】
２５℃で３６ヶ月保存後、以下の高速液体クロマトグラフィーの測定条件で検出される相対保持時間１．２に検出される主分解物の生成量が０．２％（高速液体クロマトグラフィーの主分解物のピーク面積値より算出）以下である、一般式（I）で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有する注射用水溶液。
測定条件：
（移動相組成）
リン酸二水素ナトリウム二水和物７．８ｇを水／アセトニトリル混液（６／１）１０００ｍｌに溶解したもの
（使用カラム）
内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクチルシリル化シリカゲルを充填したもの
（カラム温度）
４０℃付近の一定温度
（流量）
７ｍｌ／分
（検出器）
紫外吸光光度計（測定波長２４８ｎｍ）
【請求項６】
４０℃で３ヶ月保存後、請求項５に記載の高速液体クロマトグラフィーの測定条件で検出される相対保持時間１．２に検出される主分解物の生成量が０．１％（高速液体クロマトグラフィーの主分解物のピーク面積値より算出）以下である、一般式（I）で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有する注射用水溶液。
【請求項７】
４０℃で６ヶ月保存後、請求項５に記載の高速液体クロマトグラフィーの測定条件で検出される相対保持時間１．２に検出される主分解物の生成量が０．２％（高速液体クロマトグラフィーの主分解物のピーク面積値より算出）以下である、一般式（I）で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有する注射用水溶液。
【請求項８】
６０℃で１ヶ月保存後、請求項５に記載の高速液体クロマトグラフィーの測定条件で検出される相対保持時間１．２に検出される主分解物の生成量が０．１％（高速液体クロマトグラフィーの主分解物のピーク面積値より算出）以下である、一般式（I）で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有する注射用水溶液。
【請求項９】
一般式（Ｉ）で示される化合物が５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物である請求項１から８のいずれかに記載の注射用水溶液。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）で示される化合物が５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸無水物である請求項９に記載の注射用水溶液。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）で示される化合物が５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸一水和物である請求項９に記載の注射用水溶液。
【請求項１２】
トロメタモール濃度が１０ｍＭ以上２０ｍＭ以下、ｐＨが６．５以上７．５以下であることを特徴とし、一般式（Ｉ）で示される化合物を５ｍｇ／ｍｌ以上１５ｍｇ／ｍｌ以下の濃度で含有する、請求項１１に記載の注射用水溶液。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれかに記載の注射用水溶液が容器に充填された注射剤。
【請求項１４】
容器が密閉容器である請求項１３に記載の注射剤。
【請求項１５】
密閉容器の気相部が不活性ガスで置換されたものである、請求項１４に記載の注射剤。
【請求項１６】
不活性ガスが窒素である、請求項１５に記載の注射剤。
【請求項１７】
下記一般式（Ｉ）
【化２】
2012176899.tif 000024
（式中、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、Ｃ3−Ｃ7 のシクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ4 のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ6−Ｃ12のアリール基を表し；Ｒ2 は水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、又はシアノ基、ニトロ基、Ｃ1−Ｃ6 のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ12のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有する注射剤において、トロメタモールを含有することにより該一般式（I）の化合物の分解を抑制する、注射用水溶液の安定化方法。
【請求項１８】
トロメタモール濃度が５ｍＭ以上５０ｍＭ以下である、請求項１７に記載の安定化方法。
【請求項１９】
ｐＨが６．０以上８．０以下である請求項１７または１８に記載の安定化方法。
【請求項２０】
一般式（Ｉ）で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の濃度が１ｍｇ／ｍｌ以上２０ｍｇ／ｍｌ以下である、請求項１７から１９のいずれかに記載の安定化方法。
【請求項２１】
２５℃で３６ヶ月保存後、以下の高速液体クロマトグラフィーの測定条件で検出される相対保持時間１．２に検出される主分解物の生成量が０．２％（高速液体クロマトグラフィーの主分解物のピーク面積値より算出）以下となっている、請求項１７から２０のいずれかに記載の安定化方法。
測定条件：
（移動相組成）
リン酸二水素ナトリウム二水和物７．８ｇを水／アセトニトリル混液（６／１）１０００ｍｌに溶解したもの
（使用カラム）
内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクチルシリル化シリカゲルを充填したもの
（カラム温度）
４０℃付近の一定温度
（流量）
７ｍｌ／分
（検出器）
紫外吸光光度計（測定波長２４８ｎｍ）
【請求項２２】
４０℃で３ヶ月保存後、請求項２１に記載の高速液体クロマトグラフィーの測定条件で検出される相対保持時間１．２に検出される主分解物の生成量が０．１％（高速液体クロマトグラフィーの主分解物のピーク面積値より算出）以下となっている、請求項１７から２０のいずれかに記載の安定化方法。
【請求項２３】
４０℃で６ヶ月保存後、請求項２１に記載の高速液体クロマトグラフィーの測定条件で検出される相対保持時間１．２に検出される主分解物の生成量が０．２％（高速液体クロマトグラフィーの主分解物のピーク面積値より算出）以下となっている、請求項１７から２０のいずれかに記載の安定化方法。
【請求項２４】
６０℃で１ヶ月保存後、請求項２１に記載の高速液体クロマトグラフィーの測定条件で検出される相対保持時間１．２に検出される主分解物の生成量が０．１％（高速液体クロマトグラフィーの主分解物のピーク面積値より算出）となっている、請求項１７から２０のいずれかに記載の安定化方法。
【請求項２５】
一般式（Ｉ）で示される化合物が５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物である請求項１７から２４のいずれかに記載の安定化方法。
【請求項２６】
一般式（Ｉ）で示される化合物が５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸無水物である請求項２５に記載の安定化方法。
【請求項２７】
一般式（Ｉ）で示される化合物が５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸一水和物である請求項２５に記載の注射剤。
【請求項２８】
トロメタモール濃度が１０ｍＭ以上２０ｍＭ以下、ｐＨが６．５以上７．５以下、かつ容器内の気相分を窒素で置換したことを特徴とし、一般式（Ｉ）で示される化合物を５ｍｇ／ｍｌ以上１５ｍｇ／ｍｌ以下の濃度で含有する、請求項２７に記載の安定化方法。
【請求項２９】
請求項１７から２８のいずれかに記載の安定化方法によって得られた注射用水溶液を容器に充填させることを特徴とする注射剤の安定化方法。
【請求項３０】
容器が密閉容器である請求項２９に記載の注射剤の安定化方法。
【請求項３１】
密閉容器の気相部を不活性ガスで置換することを特徴とする、請求項３０に記載の注射剤の安定化方法。
【請求項３２】
不活性ガスが窒素である、請求項３１に記載の注射剤の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は下記一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
2012176899.tif 000002
【０００３】
（式中、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、Ｃ3−Ｃ7 のシクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ4 のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ6−Ｃ12のアリール基を表し；Ｒ2 は水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、又はシアノ基、ニトロ基、Ｃ1−Ｃ6 のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ12のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で示される２−（１−ピペラジニル）−５−メチルベンゼンスルホン酸誘導体、その塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有する注射用水溶液に関する。
【背景技術】
【０００４】
上記一般式（Ｉ）で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体は、細胞内カルシウムイオンの過蓄積を抑制する作用を有し、これらの化合物は各種の循環器系疾患、例えば狭心症、心筋梗塞、高血圧、心不全あるいは不整脈等の予防及び治療に有用であることが明らかにされている（特許文献１、特許文献２等）。さらに、これら特許文献１や特許文献２には注射用水溶液を製造するための一般的な添加剤についても記載されている。これらの添加剤を用いて注射用水溶液を製造することは可能であるが、医療現場で実際に使用可能な注射用水溶液を提供するためには、一定期間の保存安定性が保証された製剤とする必要がある。しかしながら上記特許文献には安定な注射用水溶液を得るための添加剤の種類や量については開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平３−７２６３号公報、欧州公開３９０６５４号公報
【特許文献２】特開平９−２２１４７９号公報、欧州公開７７９２８３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
一般的な製剤の開発を行う際には、薬効成分である化合物の基礎物性を考慮し、薬剤学的に許容されうる添加剤等を加え最終的な処方を決定する。この処方においては、製剤の有効成分の品質を一定に保つことが重要な目的の一つである。品質が変化する理由の一つとして、有効成分の分解による不純物の発生が挙げられる。分解により製剤中有効成分の濃度は低下し、長期保存中に所定の濃度以下になった場合は、人体への投与後の薬効に対する影響が懸念される。また、大量に生成した分解物が毒性を有する為に、人体への投与に際して副作用の懸念がある場合がある。あるいは、生成した分解物により、製剤そのものの物性が変化する可能性もある。そのため、ＩＣＨ（日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議）のガイドラインにおいて、有効成分の分解物量が一定の閾値を超えた場合には、その分解物の構造決定や安全性試験を行う旨の規定が存在する。例えば、医薬審発第０６２４００１号（平成１５年６月２４日）にて、最大一日投与量が１００ｍｇ〜２ｇの製剤中で、分解生成物が０．２％あるいは1日総摂取量３ｍｇのいずれか低い方を超える場合には、その分解生成物の安全性確認が必要であるとされている（同号別紙１）。
【０００７】
分解物生成状態の測定は一般に安定性試験と呼ばれている。日本においては、新有効成分含有医薬品を当局に申請する際にはこの安定性に関する資料を提出することが義務付けられている（薬食発第０３３１０１５号、平成１７年３月３１日）。安定性に関する資料としては長期保存試験、苛酷試験および加速試験の結果が挙げられている（同号別表１）。長期保存試験としては例えば製剤を２５℃中で３６ヶ月保存する試験、苛酷試験としては例えば製剤を６０℃中で１ヶ月保存する試験、加速試験としては例えば４０℃中で３ヶ月あるいは６ヶ月保存する試験が挙げられる。
【０００８】
注射用水溶液に関しても同様のことがいえるが、特にヒトにおける静脈内投与を目的とした注射用水溶液を開発する場合、使用可能な添加剤が限定されるため、安定性に優れた処方を決定するには困難を要する。上記一般式（Ｉ）で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体（以下、「本願有効成分」ということもある。）は、水、あるいは生理食塩液中において、徐々に加水分解を受け、分解不純物を生じることから保存安定性に問題がある。また、本願有効成分は光、熱、ｐＨ等により分解物の生成が加速されることが判明している。よって本願有効成分を含有する安定性に優れた注射用水溶液の開発には相当な困難が予想された。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、主分解物生成量を低値に抑えることが可能な保存安定性に優れた注射用水溶液を提供できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
（１）下記一般式（Ｉ）
【００１１】
【化２】
2012176899.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、Ｃ3−Ｃ7 のシクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ4 のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ6−Ｃ12のアリール基を表し；Ｒ2 は水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、又はシアノ基、ニトロ基、Ｃ1−Ｃ6 のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ12のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有し、かつトロメタモールを含有する注射用水溶液。
（２）トロメタモール濃度が５ｍＭ以上５０ｍＭ以下である、上記（１）に記載の注射用水溶液。
（３）ｐＨが６．０以上８．０以下である上記（１）または（２）に記載の注射用水溶液。
（４）一般式（Ｉ）で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導対若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の濃度が１ｍｇ／ｍｌ以上２０ｍｇ／ｍｌ以下である、上記（１）から（３）のいずれかに記載の注射剤。
（５）２５℃で３６ヶ月保存後、以下の高速液体クロマトグラフィーの測定条件で検出される相対保持時間１．２に検出される主分解物の生成量が０．２％（高速液体クロマトグラフィーの主分解物のピーク面積値より算出）以下である、一般式（I）で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有する注射用水溶液。
測定条件：
（移動相組成）
リン酸二水素ナトリウム二水和物７．８ｇを水／アセトニトリル混液（６／１）１０００ｍｌに溶解したもの
（使用カラム）
内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクチルシリル化シリカゲルを充填したもの
（カラム温度）
４０℃付近の一定温度
（流量）
７ｍｌ／分
（検出器）
紫外吸光光度計（測定波長２４８ｎｍ）
（６）４０℃で３ヶ月保存後、（５）に記載の高速液体クロマトグラフィーの測定条件で検出される相対保持時間１．２に検出される主分解物の生成量が０．１％（高速液体クロマトグラフィーの主分解物のピーク面積値より算出）以下である、一般式（I）で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有する注射用水溶液。
（７）４０℃で６ヶ月保存後、（５）に記載の高速液体クロマトグラフィーの測定条件で検出される相対保持時間１．２に検出される主分解物の生成量が０．２％（高速液体クロマトグラフィーの主分解物のピーク面積値より算出）以下である、一般式（I）で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有する注射用水溶液。
（８）６０℃で１ヶ月保存後、（５）に記載の高速液体クロマトグラフィーの測定条件で検出される相対保持時間１．２に検出される主分解物の生成量が０．１％（高速液体クロマトグラフィーの主分解物のピーク面積値より算出）以下である、一般式（I）で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有する注射用水溶液。
（９）一般式（Ｉ）で示される化合物が５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物である上記（１）から（８）のいずれかに記載の注射用水溶液。
（１０）一般式（Ｉ）で示される化合物が５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸無水物である上記（９）に記載の注射用水溶液。
（１１）  一般式（Ｉ）で示される化合物が５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸一水和物である前記（９）に記載の注射用水溶液。
（１２）トロメタモール濃度が１０ｍＭ以上２０ｍＭ以下、ｐＨが６．５以上７．５以下であることを特徴とし、一般式（Ｉ）で示される化合物を５ｍｇ／ｍｌ以上１５ｍｇ／ｍｌ以下の濃度で含有する、上記（１１）に記載の注射用水溶液。
（１３）上記（１）から（１２）のいずれかに記載の注射用水溶液が容器に充填された注射剤。
（１４）容器が密閉容器である上記（１３）に記載の注射剤。
（１５）密閉容器の気相部が不活性ガスで置換されたものである、上記（１４）に記載の注射剤。
（１６）不活性ガスが窒素である、上記（１５）に記載の注射剤。
（１７）下記一般式（Ｉ）
【００１３】
【化３】
2012176899.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、Ｃ3−Ｃ7 のシクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ4 のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ6−Ｃ12のアリール基を表し；Ｒ2 は水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、又はシアノ基、ニトロ基、Ｃ1−Ｃ6 のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ12のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有する注射剤において、トロメタモールを含有することにより該一般式（I）の化合物の分解を抑制する、注射用水溶液の安定化方法。
（１８）トロメタモール濃度が５ｍＭ以上５０ｍＭ以下である、上記（１７）に記載の安定化方法。
（１９）ｐＨが６．０以上８．０以下である上記（１７）または（１８）に記載の安定化方法。
（２０）一般式（Ｉ）で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導対若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の濃度が１ｍｇ／ｍｌ以上２０ｍｇ／ｍｌ以下である、上記（１７）から（１９）のいずれかに記載の安定化方法。
（２１）２５℃で３６ヶ月保存後、以下の高速液体クロマトグラフィーの測定条件で検出される相対保持時間１．２に検出される主分解物の生成量が０．２％（高速液体クロマトグラフィーの主分解物のピーク面積値より算出）以下となっている、上記（１７）から（２０）のいずれかに記載の安定化方法。
測定条件：
（移動相組成）
リン酸二水素ナトリウム二水和物７．８ｇを水／アセトニトリル混液（６／１）１０００ｍｌに溶解したもの
（使用カラム）
内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクチルシリル化シリカゲルを充填したもの
（カラム温度）
４０℃付近の一定温度
（流量）
７ｍｌ／分
（検出器）
紫外吸光光度計（測定波長２４８ｎｍ）
（２２）４０℃で３ヶ月保存後、上記（２１）に記載の高速液体クロマトグラフィーの測定条件で検出される相対保持時間１．２に検出される主分解物の生成量が０．１％（高速液体クロマトグラフィーの主分解物のピーク面積値より算出）以下となっている、上記（１７）から（２０）のいずれかに記載の安定化方法。
（２３）４０℃で６ヶ月保存後、前記（２１）に記載の高速液体クロマトグラフィーの測定条件で検出される相対保持時間１．２に検出される主分解物の生成量が０．２％（高速液体クロマトグラフィーの主分解物のピーク面積値より算出）以下となっている、前記（１７）から（２０）のいずれかに記載の安定化方法。
（２４）６０℃で１ヶ月保存後、前記（２１）に記載の高速液体クロマトグラフィーの測定条件で検出される相対保持時間１．２に検出される主分解物の生成量が０．１％（高速液体クロマトグラフィーの主分解物のピーク面積値より算出）となっている、前記（１７）から（２０）のいずれかに記載の安定化方法。
（２５）一般式（Ｉ）で示される化合物が５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物である上記（１７）から（２４）のいずれかに記載の安定化方法。
（２６）一般式（Ｉ）で示される化合物が５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸無水物である上記（２５）に記載の安定化方法。
（２７）  一般式（Ｉ）で示される化合物が５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸一水和物である前記（２５）に記載の注射剤。
（２８）トロメタモール濃度が１０ｍＭ以上２０ｍＭ以下、ｐＨが６．５以上７．５以下、かつ容器内の気相分を窒素で置換したことを特徴とし、一般式（Ｉ）で示される化合物を５ｍｇ／ｍｌ以上１５ｍｇ／ｍｌ以下の濃度で含有する、上記（２７）に記載の安定化方法。
（２９）上記（１７）から（２８）のいずれかに記載の安定化方法であって、さらに注射用水溶液を容器に充填させることを特徴とする注射用水溶液の安定化方法。
（３０）容器が密閉容器である上記（２９）に記載の安定化方法。
（３１）密閉容器の気相部を不活性ガスで置換することを特徴とする、上記（３０）に記載の安定化方法。
（３２）不活性ガスが窒素である、（３１）に記載の安定化方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明に記載の組成にすることにより、化合物（Ｉ）の注射用水溶液を長期間保存した場合でも、化合物（I）の分解物の生成量を非常に低く抑制することができる。例えば２５℃で３６ヶ月保存後、一定の高速液体クロマトグラフィーの測定条件で検出される相対保持時間１．２に検出される主分解物の生成量を０．２％（高速液体クロマトグラフィーの主分解物のピーク面積値より算出）以下に抑えることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明注射用水溶液の有効成分としては、上記一般式（Ｉ）で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を挙げることができる。上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 で定義されるＣ1−Ｃ6のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、 tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert-ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。Ｃ3−Ｃ7 のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。Ｃ1−Ｃ4 のハロゲン化アルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。Ｃ6−Ｃ12のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００１７】
Ｒ1の好ましい例として、水素原子、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、Ｃ5−Ｃ6のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子又はフェニル基が挙げられ、さらに好ましい例として、Ｒ1がＣ1−Ｃ3のアルキル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、塩素原子、臭素原子又はフェニル基が挙げられ、特にメチル基又はプロピル基であることが好ましい。
【００１８】
Ｒ2 で定義されるＣ1−Ｃ6 のアルキル基としては、例えば、上記Ｒ1で定義したようなアルキル基が挙げられる。Ｃ7−Ｃ12のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。このアラルキル基は、シアノ基；ニトロ基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、 tert-ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等のＣ1−Ｃ6 のアルコキシ基；上記Ｒ1で定義したようなハロゲン原子；上記Ｒ1で定義したようなアルキル基及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよい。
【００１９】
Ｒ2の好ましい例としては、水素原子、Ｃ1―Ｃ3のアルキル基、並びに、Ｃ1−Ｃ3のアルキル基、Ｃ1−Ｃ3のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１又は２以上の置換基を有していても良いＣ7−Ｃ12のアラルキル基が、さらに好ましい例としては、Ｒ2が水素原子又は１もしくは２以上のＣ1−Ｃ3のアルコキシ基で置換されていてもよいＣ7―Ｃ12のアラルキル基が挙げられ、特に、水素原子であることが好ましい。
【００２０】
また、上記一般式（Ｉ）中、ｎとしては２であることが好ましい。
【００２１】
なお、本発明における好適な具体例としては、下記表１及び表２に示す化合物を挙げることができる。
【００２２】
【表１】
2012176899.tif 000005
【００２３】
【表２】
2012176899.tif 000006
【００２４】
【表３】
2012176899.tif 000007
【００２５】
【表４】
2012176899.tif 000008
【００２６】
【表５】
2012176899.tif 000009
【００２７】
【表６】
2012176899.tif 000010
【００２８】
【表７】
2012176899.tif 000011
【００２９】
【表８】
2012176899.tif 000012
【００３０】
【表９】
2012176899.tif 000013
【００３１】
上記表１及び表２中、Ｒ1の置換位置が５位である化合物が好ましく、さらに好適な化合物としては以下の化合物が挙げられる。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−トリフルオロメチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−フェニル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−クロロ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ブロモ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−iso−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−シクロヘキシル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸
なお、上記の化合物のうち、特に好ましい例としては、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸及び５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸を挙げることができる。
【００３２】
また上記で挙げた化合物の薬学的に許容されうる塩類も本発明の範囲に包含される。上記化合物の塩類としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリエチルアミン塩等の低級アルキルアミン塩、２−ヒドロキシエチルアミン塩、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩等のヒドロキシ低級アルキルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等のシクロアルキルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等のベンジルアミン塩、ジベンジルアミン塩等のアミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；又は、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【００３３】
なお、塩や遊離形態の化合物の他、これらの任意の水和物あるいは溶媒和物を本発明の医薬の有効成分として用いても良い。上記化合物の溶媒和物を形成しうる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン等が挙げられる。
【００３４】
本発明の医薬の有効成分としては、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸及び５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸  一水和物を最も好ましいものとして挙げることができる。
【００３５】
上記一般式（Ｉ）で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体は公知の化合物であり、例えば特開平３−７２６３号及び特開平９−２２１４７９号各号公報、欧州特許出願公開公報３９０６５４号及び７７９２８３号、並びに、米国特許公報５０５３４０９号及び５９９０１１３号等に記載の方法により、容易に合成することができ、当業者が容易に入手することができる化合物である。
【００３６】
本発明注射用水溶液において本願有効成分の濃度は好ましくは１ｍｇ／ｍｌ以上２０ｍｇ／ｍｌ以下であり、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ以上１５ｍｇ／ｍｌ以下である。
【００３７】
本発明において用いるトロメタモールの濃度としては、２ｍＭ以上５０ｍＭ以下であることが望ましい。さらに望ましくは、５ｍＭ以上５０ｍＭ以下であり、最も望ましくは、１０ｍＭ以上２０ｍＭ以下である。
【００３８】
本発明注射用水溶液のｐＨとしては、好ましくは６．０以上８．０以下であり、より好ましくは６．０以上７．５以下であり、最も好ましくは６．５以上７．５以下（７±０．５）である。注射用水溶液のｐＨをこの様な値とするため必要に応じてｐＨ調整剤を加えることもできる。本発明注射用水溶液に用いるｐＨ調整剤は上記の範囲付近にｐＨ緩衝能力のある薬学的に許容されている緩衝剤であれば、特に制限されない。
【００３９】
本発明注射用水溶液は人体に投与した際の溶血性、疼痛性を緩和させる等の理由から、注射用水溶液の浸透圧を０．９％生理食塩水と等張にすることが好ましい。０．９％生理食塩水と等張であるとは、０．９％生理食塩水と本発明注射財の浸透圧比が０．８〜１．２の間であること、好ましくは０．９〜１．１の間であることを意味する。等張にするために用いる物質は薬学的に許容されているものであれば特に制限されないが、好ましくは塩化ナトリウムを挙げることができる。
【００４０】
本発明注射用水溶液には上記のｐＨ調整剤や等張化剤等の添加剤の他、無痛化剤、防腐剤等の添加剤を必要に応じて添加することできる。
【００４１】
本発明注射用水溶液は、容器に充填して保存・使用することができる。容器としては、密閉容器であることが望ましい。密閉容器の形態としては、アンプル、バイアルあるいはバッグ等が挙げられる。容器の材質としては、ガラス、プラスチック等が挙げられる。本発明注射用水溶液をアンプルやバイアル等の容器に充填する場合、容器空間の気相部を不活性ガスで置換することが好ましい。また不活性ガスの好ましい例としては窒素を挙げることができる。
【００４２】
本発明注射用水溶液においては、含有される化合物（Ｉ）の主分解物は生じないこと、すなわち高速液体クロマトグラフィーにおいて主分解物のピークが形成されない、あるいは検出限界以下となることが非常に望ましいが、保存温度や保存期間によって化合物（I）の主分解物が生じることがある。化合物（Ｉ）の主分解物のピークが形成されたとしても、本発明注射用水溶液を２５℃で３６ヶ月保存後の場合、その生成量が１．０％（高速液体クロマトグラフィーの主分解物のピーク面積値より算出）以下、望ましくは０．５％以下、さらに望ましくは０．２％以下であれば良い。４０℃で３ヶ月保存後の場合、その生成量が１．０％（高速液体クロマトグラフィーの主分解物のピーク面積値より算出）以下、望ましくは０．５％以下、さらに望ましくは０．２％以下、最も望ましくは０．１％以下であれば良い。４０℃で６ヶ月保存後の場合、その生成量が１．０％（高速液体クロマトグラフィーの主分解物のピーク面積値より算出）以下、望ましくは０．５％以下、さらに望ましくは０．２％以下であれば良い。あるいは６０℃で１ヶ月保存後に、その生成量が１．０％（高速液体クロマトグラフィーの主分解物のピーク面積値より算出）以下、望ましくは０．５％以下、さらに望ましくは０．２％以下、最も望ましくは０．１％以下であれば良い。最も望ましくは、２５℃で３６ヶ月保存後に、化合物（I）の主分解物の生成量が０．２％以下であることが挙げられる。化合物（Ｉ）の主分解物としては、高速液体クロマトグラフィーの測定条件で検出される相対保持時間１．２に検出されるピークの物質が挙げられる。ここで高速液体クロマトグラフィーの測定条件は前記の通りである。
【００４３】
主分解物の生成量は、高速液体クロマトグラフィーの主分解物のピーク面積値を求めることによって算出できる。具体的には、化合物（Ｉ）の高速液体クロマトグラフィーにおけるピーク面積値に対する、前記測定条件において相対保持時間１．２に検出される主分解物のピーク面積値の比として計算することができる。あるいは、前記測定条件において化合物（Ｉ）の注射用水溶液を測定した際の全ピークの面積値総和に対する、上記主分解物のピーク面積値の比として計算することもできる。
【００４４】
本発明注射用水溶液は、本発明有効成分の量として、１日量０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲を連続投与または間欠投与することが好ましく、年令、性別、病態、症状の有無等により、適宜増減することが更に好ましい。
【実施例】
【００４５】
以下、実施例及び試験例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例によって何ら限定されるものではない。
【００４６】
また以下の実施例及び比較例で用いた本化合物は特開平９−２２１４７９号公報記載の方法に準じて製造した５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸一水和物である。
【００４７】
（実施例１）
０．１Ｍトロメタモール水溶液に０．１Ｍ〜１Ｍ塩酸水溶液を添加してｐＨ７．８〜８．０のトロメタモール水溶液を作製した。このトロメタモール水溶液に、本化合物を５．４ｍｇ／ｍＬ、０．１Ｍ〜１Ｍ塩酸水溶液を添加してｐＨを７．５付近に調整し、これに最終量にて等張となる塩化ナトリウムを加えた。最後に注射用蒸留水でトロメタモール濃度が５０ｍＭになるように全量を調整した。この溶液を１０ｍＬ用のバイアルに充填し、ゴム栓、アルミキャップで密閉し、蒸気滅菌を施し注射剤を得た。
【００４８】
（実施例２）
実施例１の塩化ナトリウムを添加せずに、他は実施例１と同様の方法で注射剤を得た。
【００４９】
（実施例３）
実施例１と同様の方法によりｐＨ７付近の注射剤を得た。
【００５０】
（実施例４）
０．１Ｍトロメタモール水溶液に０．１Ｍ〜１Ｍ塩酸水溶液を添加してｐＨ６．３〜６．５のトロメタモール水溶液を作製した。このトロメタモール水溶液に、本化合物を５．４ｍｇ／ｍＬ、０．１Ｍ〜１Ｍ塩酸水溶液を添加してｐＨを６．０に調整し、これに最終量にて等張となる塩化ナトリウムを加えた。その後は実施例１と同様の方法で注射剤を得た。
【００５１】
（実施例５）
０．１Ｍトロメタモール水溶液に０．１Ｍ〜１Ｍ塩酸水溶液を添加してｐＨ８．５付近のトロメタモール水溶液を作製した。このトロメタモール水溶液に、本化合物を１０．７ｍｇ／ｍＬ、０．１Ｍ〜１Ｍ塩酸水溶液を添加してｐＨを６．０に調整し、これに最終量にて等張となる塩化ナトリウムを加えた。その後は実施例１と同様の方法で注射剤を得た。
【００５２】
（実施例６）
実施例５と同様の方法によりｐＨ６．５の注射剤を得た。
【００５３】
（実施例７）
実施例５と同様の方法によりｐＨ７．０の注射剤を得た。
【００５４】
（実施例８）
実施例５と同様の方法によりｐＨ７．５の注射剤を得た。
【００５５】
（実施例９）
実施例５と同様の方法によりｐＨ８．０の注射剤を得た。
【００５６】
（実施例１０）
０．１Ｍトロメタモール水溶液に０．１Ｍ〜１Ｍ塩酸水溶液を添加してｐＨ７．２付近のトロメタモール水溶液を作製した。このトロメタモール水溶液に、本化合物を１０．７ｍｇ／ｍＬ、０．１Ｍ〜１Ｍ塩酸水溶液を添加してｐＨを７．０に調整し、これに最終量にて等張となる塩化ナトリウムを加えた。最後に注射用蒸留水でトロメタモール濃度が２ｍＭになるように全量を調整した。その後は実施例１と同様の方法で注射剤を得た。
【００５７】
（実施例１１）
実施例１０と同様の方法によりトロメタモール濃度が５ｍＭの注射剤を得た。
【００５８】
（実施例１２）
実施例１０と同様の方法によりトロメタモール濃度が１０ｍＭの注射剤を得た。
【００５９】
（実施例１３）
実施例１０と同様の方法によりトロメタモール濃度が２０ｍＭの注射剤を得た。
【００６０】
（実施例１４）
実施例１３と同様の方法により調製した溶液を１０ｍＬ用のバイアルに充填し、気相部を窒素置換し、ゴム栓、アルミキャップで密閉し、蒸気滅菌を施し注射剤を得た。
【００６１】
（比較例１）
本化合物を１．１ｍｇ／ｍＬになるように緩衝剤（リン酸、酢酸、ホウ酸の混液−各３ｍＭ）に添加溶解した。１００ｍＭ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを３に調整した溶液を得た。
【００６２】
（比較例２）
比較例１と同様の方法でｐＨ４の溶液を得た。
【００６３】
（比較例３）
比較例１と同様の方法でｐＨ５の溶液を得た。
【００６４】
（比較例４）
比較例１と同様の方法でｐＨ６の溶液を得た。
【００６５】
（比較例５）
比較例１と同様の方法でｐＨ７の溶液を得た。
【００６６】
（比較例６）
比較例１と同様の方法でｐＨ８の溶液を得た。
【００６７】
（比較例７）
注射用蒸留水に本化合物を５．４ｍｇ／ｍＬになるように添加溶解させた後、この溶液を１０ｍＬ用のバイアルに充填し、ゴム栓、アルミキャップで密閉し、蒸気滅菌を施し注射剤を得た。
【００６８】
（比較例８）
比較例７の注射用蒸留水に代えて生理食塩液を用いて、他は比較例７と同様の方法で注射剤を得た。
【００６９】
（比較例９）
比較例７の注射用蒸留水に代えて１０ｍＭ  ＮａＣｌ水溶液を用いて、他は比較例７と同様の方法で注射剤を得た。
【００７０】
（比較例１０）
１０ｍＭリン酸水溶液に１０ｍＭリン酸水素２ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７付近とする１０ｍＭリン酸塩水溶液を作製した。このリン酸水溶液に、本化合物を５．４ｍｇ／ｍＬ、最終量にて等張となる塩化ナトリウムを加えた。この溶液を１０ｍＬ用のバイアルに充填し、ゴム栓、アルミキャップで密閉し、蒸気滅菌を施し注射剤を得た。
【００７１】
（比較例１１）
１０ｍＭリン酸水溶液に１０ｍＭリン酸水素２ナトリウム水溶液を添加してｐＨ６の１０ｍＭリン酸塩水溶液を作製した。このリン酸水溶液に本化合物を５．４ｍｇ／ｍＬになるように添加した。この溶液を１０ｍＬ用のバイアルに充填し、ゴム栓、アルミキャップで密閉し、蒸気滅菌を施し注射剤を得た。
【００７２】
（比較例１２）
１０ｍＭクエン酸水溶液に１０ｍＭクエン酸３ナトリウム水溶液を添加してｐＨ６の１０ｍＭクエン酸塩水溶液を作製した。このクエン酸水溶液に本化合物を５．４ｍｇ／ｍＬになるように添加した。この溶液を１０ｍＬ用のバイアルに充填し、ゴム栓、アルミキャップで密閉し、蒸気滅菌を施し注射剤を得た。
【００７３】
（比較例１３）
１０ｍＭ酢酸水溶液に１０ｍＭ酢酸ナトリウム３ナトリウム水溶液を添加してｐＨ６の１０ｍＭ酢酸塩水溶液を作製した。この酢酸水溶液に本化合物を５．４ｍｇ／ｍＬになるように添加した。この溶液を１０ｍＬ用のバイアルに充填し、ゴム栓、アルミキャップで密閉し、蒸気滅菌を施し注射剤を得た。
【００７４】
（比較例１４）
生理食塩液に本化合物を１０．７ｍｇ／ｍＬになるように添加溶解させた後、この溶液を１０ｍＬ用のバイアルに充填し、ゴム栓、アルミキャップで密閉し、蒸気滅菌を施し注射剤を得た。
【００７５】
（試験例１）
溶液ｐＨが本化合物の分解物生成に及ぼす影響
比較例１〜６で得られた注射用水溶液を８０℃の恒温槽に１４日間保存し、下記ＨＰＬＣ条件で検出されるＲ．Ｒ．Ｔ（相対保持時間）約１．２に検出される主分解物の生成量（＊１）の経時変化を測定した。その結果は次の表に示すとおりであり、ｐＨ５以上の溶液中において本化合物の分解が抑制されることが判明した。
【００７６】
【表１０】
2012176899.tif 000014
【００７７】
ＨＰＬＣ条件：（以下の試験例における条件も同様である。）
（移動相組成）
リン酸二水素ナトリウム二水和物  ７．８ｇを水／アセトニトリル混液（６／１）１０００ｍＬに溶かしたもの
（使用カラム）
内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクチルシリル化シリカゲルを充填したもの
（カラム温度）
４０℃付近の一定温度
（流量）
約０．７ｍＬ／分
（検出器）
紫外吸光光度計（測定波長２４８ｎｍ）
（＊１）
試験例１〜７における主分解物生成量は、下記のようにして求めた。
主分解物生成量（％）＝
（ＨＰＬＣクロマトグラムにおける主分解物のピーク面積値）／（ＨＰＬＣクロマトグラムにおけるその他のピーク面積値の和）×１００（％）
試験例８および９における主分解物生成量は、下記のようにして求めた。
主分解物生成量（％）＝
（ＨＰＬＣクロマトグラムにおける主分解物のピーク面積値）／（ＨＰＬＣクロマトグラムにおける本化合物のピーク面積値）×１００（％）
（試験例２）
ｐＨ６における各種ｐＨ調整剤が本化合物の分解物生成に及ぼす影響
実施例４及び比較例１１〜１３得られた注射剤を６０℃の恒温槽に保存し、主分解物生成量（＊１）の経時変化をＨＰＬＣ法により測定した。その結果は次の表に示すとおりであり、本発明の注射剤はｐＨ調整剤としてトロメタモールを使用することで本化合物の分解抑制に顕著に寄与することが認められた。
【００７８】
【表１１】
2012176899.tif 000015
【００７９】
（試験例３）
ｐＨ７．０におけるリン酸塩とトロメタモールが本化合物の分解物生成に及ぼす影響
実施例３及び比較１０で得られた注射剤を６０℃の恒温槽に保存し、主分解物生成量（＊１）の経時変化をＨＰＬＣ法により測定した。その結果は次の表に示すとおりであり、本発明の注射剤はｐＨ調節剤としてトロメタモールを使用することで本化合物の安定性が向上することが認められた。試験例２の結果も含め考察するとトロメタモールの本化合物に対する安定化効果はイオン強度（ここでは塩化ナトリウム）によらず顕著であることが確認された。
【００８０】
【表１２】
2012176899.tif 000016
【００８１】
（試験例４）
トロメタモールによる安定化効果
実施例１、２及び比較例７〜９で得られた注射剤を６０℃の恒温槽に保存し、主分解物生成量（＊１）の経時変化をＨＰＬＣ法により測定した。又ｐＨの経時変化についても記載した。その結果は次の表に示すとおりである。本発明の注射剤はｐＨの経時変化がなく、かつ主分解物生成の抑制されていることが認められた。イオン強度（ここでは塩化ナトリウムを使用）が本化合物の分解抑制に与える影響が確認されたが、トロメタモールはイオン強度に関わらず本化合物の安定化に顕著に寄与することが明らかとなった。
【００８２】
【表１３】
2012176899.tif 000017
【００８３】
（試験例５）
ｐＨの安定化効果
実施例５〜９で得られた注射剤を８０℃の恒温槽に保存し、主分解物生成量（＊１）の経時変化をＨＰＬＣ法により測定した。その結果は次の表に示すとおりである。本発明の注射用水溶液はトロメタモールを緩衝剤として用いた場合ｐＨ６以上ｐＨ８以下において、主分解物生成が抑制されていることが認められた。特にｐＨ６．５以上７．５以下においてその効果は顕著であった。
【００８４】
【表１４】
2012176899.tif 000018
【００８５】
（試験例６）
トロメタモールによる安定化効果
実施例３、１０〜１３及び比較例１４で得られた注射剤を８０℃の恒温槽に保存し、主分解物生成量（＊１）の経時変化をＨＰＬＣ法により測定した。その結果は次の表に示すとおりである。本発明の注射剤はｐＨ調節剤としてトロメタモールを使用することで本化合物の安定性が向上することが認められた。特にトロメタモール濃度が５ｍＭ以上において安定性の向上は顕著であった。また試験例４の結果も含め考察するとトロメタモールの本化合物に対する安定化効果はイオン強度（ここでは塩化ナトリウム）によらず顕著であることが確認された。
【００８６】
【表１５】
2012176899.tif 000019
【００８７】
（試験例７）
気相部分の窒素の安定化効果
実施例１３、１４で得られた注射剤を６０℃の恒温槽に保存し、主分解物生成量（＊１）の経時変化をＨＰＬＣ法により測定した。その結果は次の表に示すとおりである。本発明の注射剤はバイアル気相部分に窒素を充填することで本化合物の安定性が向上することが認められた。
【００８８】
【表１６】
2012176899.tif 000020
【００８９】
次に、本願化合物を含有する注射剤を２５℃で３６ヶ月保存した場合の効果を確認するために以下の検討を行った。
【００９０】
（実施例１５）
注射用蒸留水に、本化合物、トロメタモールおよび塩化ナトリウムを、最終濃度としてそれぞれ５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍＭおよび１１０ｍＭとなるよう溶解した。本溶液に１Ｍ塩酸水溶液を添加してｐＨを７．０に調製し、注射用蒸留水で全量を調整し、最終溶液とした。本溶液を０．２μｍのフィルターでろ過したのち、２５ｍＬ用のバイアルに充填し、気相部を窒素置換し、ゴム栓、アルミキャップで密閉し、蒸気滅菌を施し注射剤を得た。
【００９１】
（実施例１６）
注射用蒸留水に、本化合物、トロメタモールおよび塩化ナトリウムを、最終濃度としてそれぞれ１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍＭおよび１２０ｍＭとなるよう溶解した。本溶液に１Ｍ塩酸水溶液を添加してｐＨを７．０に調製し、注射用蒸留水で全量を調整し、最終溶液とした。本溶液を０．２μｍのフィルターでろ過したのち、２５ｍＬ用のバイアルに充填し、気相部を窒素置換し、ゴム栓、アルミキャップで密閉し、蒸気滅菌を施し注射剤を得た。
【００９２】
（試験例８）
２５℃３６ヶ月安定性試験
実施例１５および実施例１６で得られた注射剤を２５℃の恒温槽に３６ヶ月間保存し、試験例１と同様のＨＰＬＣ条件で検出されるＲ．Ｒ．Ｔ．（相対保持時間）約１．２に検出される主分解物の生成量（＊１）の３、６、９、１２、１８、２４、３０および３６ヵ月後の経時変化を測定した。その結果は表１７に示すとおりである。トロメタモールを２０ｍＭ含有し、溶液のｐＨを７．０に調整し、気相部分を窒素で置換した実施例１６の注射剤において本化合物の分解が３６ヵ月後も０．０１％未満であることが判明した。またトロメタモールを５０ｍＭ含有し、溶液のｐＨを７．５に調整した実施例１５の注射剤においても、本化合物の分解が２４ヶ月後において０．１３％の低値を示した。上記のように２５℃で２４ヶ月保存後の主分解物の生成量が低く抑えられることから、本化合物の注射剤においてトロメタモールは主分解物の生成を抑制する効果が高いことがわかった。特に３６ヵ月後の主分解物生成量が実施例１６においてより低いことから、主分解物抑制効果に関してはトロメタモールの添加量２０ｍＭがより適していることが示唆された。
【００９３】
【表１７】
2012176899.tif 000021
【００９４】
次に、本願化合物を含有する注射剤を４０℃で６ヶ月保存した場合の効果を確認するために以下の検討を行った。
【００９５】
（試験例９）
４０℃３ヶ月および６ヶ月安定性試験
実施例１５および実施例１６で得られた注射剤を４０℃の恒温槽に６ヶ月間保存し、試験例１と同様のＨＰＬＣ条件で検出されるＲ．Ｒ．Ｔ．（相対保持時間）約１．２に検出される主分解物の生成量（＊１）の１、３および6ヵ月後の経時変化を測定した。その結果は表１８に示すとおりである。トロメタモールを２０ｍＭ含有し、溶液のｐＨを７．０に調整し、気相部分を窒素で置換した実施例１６の注射剤において本化合物の分解は３ヵ月後も６ヵ月後も０．１％未満であることが判明した。またトロメタモールを５０ｍＭ含有し、溶液のｐＨを７．５に調整した実施例１５の注射剤においても、本化合物の分解が０．１％未満であり、６ヶ月後においても０．０６％の低値を示した。本化合物の注射剤においてトロメタモールは主分解物の生成を抑制する効果が高いこと、その効果は特に実施例１６の通りトロメタモール２０ｍＭにおいてより高いことが判明した。
【００９６】
【表１８】
2012176899.tif 000022
【産業上の利用可能性】
【００９７】
本発明によれば、アミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含む保存安定性に優れた注射用水溶液を提供することが可能である。