(57)【要約】【課題】水難溶性のウフェナマートを安定に配合した皮膚外用剤において、乳化粒子を微細化せずとも、製剤の安定性に極めて優れ、さらには優れた使用感をも有する、水中油型乳化組成物からなるウフェナマート含有皮膚外用剤を提供すること。【解決手段】下記成分（ａ）〜（ｈ）を配合することを特徴とする、水中油型乳化組成物からなるウフェナマート含有皮膚外用剤。（ａ）ウフェナマート（ｂ）ポリグリセリン脂肪酸エステル（ｃ）グリセリン脂肪酸エステル（ｄ）高級脂肪酸（ｅ）高級脂肪酸を中和する塩基（ｆ）水溶性高分子（ｇ）油分（ｈ）水【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記成分（ａ）〜（ｈ）を配合することを特徴とする、水中油型乳化組成物からなるウフェナマート含有皮膚外用剤。
（ａ）ウフェナマート
（ｂ）ポリグリセリン脂肪酸エステル
（ｃ）グリセリン脂肪酸エステル
（ｄ）高級脂肪酸
（ｅ）高級脂肪酸を中和する塩基
（ｆ）水溶性高分子
（ｇ）油分
（ｈ）水
【請求項２】
前記（ｆ）水溶性高分子が、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマーからなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする請求項１記載のウフェナマート含有皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非ステロイド系抗炎症剤のウフェナマートを含有する皮膚外用剤に関する。さらに詳しくは、水難溶性のウフェナマートを安定に配合した水中油型乳化組成物からなる皮膚外用剤であって、乳化粒子を微細化せずとも、製剤の安定性に極めて優れ、さらには優れた使用感を有するウフェナマート含有皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ウフェナマート（別名：フルフェナム酸ブチル）は、医薬品の非ステロイド系抗炎症剤として皮膚疾患の治療に用いられている。
【０００３】
しかしながら、ウフェナマートは水難溶性の薬剤のため、皮膚外用剤等の製剤中に安定に配合することは困難であった。
【０００４】
これに対して、特許文献１にはウフェナマート含有乳化製剤の発明が開示されている。特許文献１記載の発明は、ウフェナマート及びをＨＬＢが８〜１５である乳化剤を含む油相中に水を加えて乳化させ、そのエマルジョン（乳化粒子）の平均粒子径が０．５μｍ以下の微細エマルジョンからなるＯ／Ｗ型乳化製剤を提供することによって、ウフェナマートを含有する製剤の安定化を図り、さらに患部に負担をかけることなく塗擦可能な良好な使用感を発揮させることを目的とするものである。
【０００５】
また、特許文献１には、「乳化型製剤の安定性を向上させる方法として、エマルジョン粒子を微細化することが知られている。しかしながら、一般に知られている微細エマルジョン粒子の製造方法は、物理的圧力をかける工程や高速撹拌を行う工程を長時間継続する必要があった（特開平１−１４３８２６号公報、特開平１−２４９７１６号公報）。この様な製造方法においては、大規模な設備を必要とし、製剤に配合されている成分の変質を生じる可能性が高まる等の不都合があった。」との記載もなされている（段落番号０００３）。
【０００６】
一方、特許文献２には、乳化粒子を微細化して水難溶性薬剤を配合する技術として、「（ａ）水難溶性薬剤と、（ｂ）経皮吸収促進剤と、（ｃ）乳化剤とを含み、油滴の平均粒子径が０．１μｍ以下であることを特徴とする水難溶性薬剤含有水中油型エマルジョン。」なる発明が開示されている。この発明は、水難溶性薬剤の吸収性を向上させると共に、有機溶媒をほとんど使用しない低刺激性となる水難溶性薬剤含有水中油型エマルジョンを提供するものであり、（ａ）水難溶性薬剤の一例としてウフェナマートが例示されている（段落番号９）。
【０００７】
しかしながら、乳化粒子の微細化に伴う上記の不都合を克服しつつ、水中油型乳化組成物（すなわちＯ／Ｗ型乳化製剤や水中油型エマルジョン）の乳化粒子を微細化することによって、ウフェナマートを配合する製剤の安定化が達成できたとしても、微細化された乳化粒子では皮膚上で乳化が壊れにくいため、いつまでも皮膚になじまず、油っぽい感じがしたりべたついたりして、塗布した際に良好な使用感が得難いという問題が存在する。
また、ウフェナマート等の水難溶性の薬剤の配合量が多い場合は、乳化粒子を微細化することによっても製剤の安定化が困難なため、増粘剤を多量に配合しなくてはならず、そのため、べたつきや特有のぬるつき（つるつる感のなさ）等の使用感の悪化が生じてしまう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００１−９７８５９号公報
【特許文献２】特開２００２−１９３７９０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者は、上述した事情に鑑み、ウフェナマートを含有する皮膚外用剤について鋭意研究を重ねた結果、特定の水中油型乳化組成物にウフェナマートを配合すると、乳化粒子を微細化するまでもなく、製剤の安定化が図れ、また使用感についても、微細化された乳化粒子では皮膚上で乳化が壊れにくいため、いつまでも皮膚になじまず、塗布した際に良好な使用感が得にくいという従来技術の課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
本発明の目的は、乳化粒子を微細化することなく、微細化に伴う欠点を取り除いた通常の大きさの乳化粒子を有する水中油型乳化組成物において、ウフェナマートを安定に配合できて、かつ、皮膚上に塗布する際の使用感にも優れるウフェナマート含有皮膚外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
すなわち、本発明は、下記成分（ａ）〜（ｈ）を含有することを特徴とする、水中油型乳化組成物からなるウフェナマート含有皮膚外用剤を提供するものである。
（ａ）ウフェナマート
（ｂ）ポリグリセリン脂肪酸エステル
（ｃ）グリセリン脂肪酸エステル
（ｄ）高級脂肪酸
（ｅ）高級脂肪酸を中和する塩基
（ｆ）水溶性高分子
（ｇ）油分
（ｈ）水
【００１２】
また、本発明は、前記（ｆ）水溶性高分子が、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマーからなる群から選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする上記のウフェナマート含有皮膚外用剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、水中油型乳化組成物において、乳化粒子を微細化することなく、ウフェナマートを安定に配合できて、製剤の安定化を図ることが出来る。
また、乳化粒子を微細化することがないので、微細化に伴う不都合（物理的圧力をかける工程や高速撹拌を行う工程を長時間継続する必要があるため、その製造において、大規模な設備を必要とし、製剤に配合されている成分の変質を生じる可能性が高まる等の不都合）が全くない。
さらに、本発明の皮膚外用剤は、乳化粒子の微細化に伴う、皮膚上に塗布した際に良好な使用感が得にくいという問題を解決でき、塗布する際の使用感（例えば、油っぽくなくべたつかない、なめらかさ、つるつる感がある等の使用感）にも極めて優れている。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下に本発明を詳述する。
【００１５】
「（ａ）ウフェナマート」
本発明に用いる（ａ）ウフェナマートは、非ステロイド系抗炎症剤として公知の医薬品であり、水難溶性の薬剤として知られている。
本発明の水中油型乳化組成物からなる皮膚外用剤は、（ａ）ウフェナマートと（ｃ）グリセリン脂肪酸エステルと（ｄ）高級脂肪酸と（ｇ）油分とを加熱溶解した油相成分と、（ｂ）ポリグリセリン脂肪酸エステルと（ｅ）高級脂肪酸を中和する塩基と（ｆ）水溶性高分子と（ｈ）水とを含む水相成分とを、高速乳化機中に徐々に添加し、乳化混合して常法により製造される。
なお、本発明においては、水難溶性の薬剤として公知である、リドカイン（局所麻酔薬）、クロタミン（鎮痒薬）、ジフェンヒドラミン（抗ヒスタミン薬）、ｄｌ−カンフル、ｌ−メントール（清涼化薬）、トコフェロール酢酸エステルやビタミンＡ油などの油溶性薬物等の有効成分を、（ａ）ウフェナマートと共に配合することが可能である。
【００１６】
＜配合量＞
（ａ）ウフェナマートの配合量は、皮膚外用剤全量に対して、１〜２０質量％配合することが可能であり、好ましくは、１〜６質量％、さらに好ましくは１〜５質量％である。
【００１７】
「（ｂ）ポリグリセリン脂肪酸エステル」
本発明に用いる（ｂ）ポリグリセリン脂肪酸エステルは、グリセリンが複数重合したものに、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、オレイン酸、イソステアリン酸等の脂肪酸がエステル化した化合物である。
具体的には、モノオレイン酸デカグリセリル、モノリノール酸デカグリセリル、モノステアリン酸ヘキサグリセリル、ステアリン酸ジグリセリル、ペンタステアリン酸デカグリセリル、ジステアリン酸デカグリセリル等が好ましく使用される。これらは単独で使用してもよいし組み合わせて使用してもかまわない。
本発明において、（ｂ）ポリグリセリン脂肪酸エステルは非イオン界面活性剤として機能する。
【００１８】
＜配合量＞
（ｂ）ポリグリセリン脂肪酸エステルの配合量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜３０質量％配合することが可能であり、好ましくは、０．１〜１０質量％、さらに好ましくは０．１〜５質量％である。
【００１９】
「（ｃ）グリセリン脂肪酸エステル」
本発明に用いる（ｃ）グリセリン脂肪酸エステルはグリセリンに脂肪酸がエステル結合した化合物であり、具体的には、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル等である。
本発明において、（ｃ）グリセリン脂肪酸エステルは親油性成分であり、非イオン界面活性剤として機能する。
【００２０】
＜配合量＞
（ｃ）グリセリン脂肪酸エステルの配合量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜３０質量％配合することが可能であり、好ましくは、０．１〜１０質量％、さらに好ましくは０．１〜５質量％である。
【００２１】
「（ｄ）高級脂肪酸」
本発明に用いる（ｄ）高級脂肪酸は、本発明の皮膚外用剤中にて、後述する（ｅ）塩基により中和されて脂肪酸石鹸を構成する成分である。本発明において、脂肪酸石鹸とは高級脂肪酸の塩基による中和物を意味し、アニオン界面活性剤として機能する。
本発明に配合する高級脂肪酸は、炭素原子数１２〜２４の脂肪酸が好ましい。具体的には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、オレイン酸、イソステアリン酸等が好ましい。中でも、安定性等の点から、ステアリン酸、イソステアリン酸、ベヘニン酸、オレイン酸が特に好ましく用いられる。
【００２２】
＜配合量＞
（ｄ）高級脂肪酸の配合量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜３０質量％配合することが可能であり、好ましくは、０．１〜１０質量％、さらに好ましくは０．１〜５質量％である。なお、本発明では、中和されずに未反応のまま残っているフリーの高級脂肪酸が存在していてもかまわない。
【００２３】
「（ｅ）高級脂肪酸を中和する塩基」
本発明に用いる（ｅ）高級脂肪酸を中和する塩基は、上記の（ｄ）高級脂肪酸を処方中にて中和して脂肪酸石鹸を構成する成分である。塩基は特に限定されないが、本発明に好ましく使用される塩基として、具体的は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等が挙げられる。
【００２４】
＜配合量＞
（ｅ）高級脂肪酸を中和する塩基の配合量は、中和する（ｄ）高級脂肪酸の配合量に応じて適宜決定され、皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜１０質量％配合することが可能であり、好ましくは、０．０１〜５質量％、さらに好ましくは０．０１〜２質量％である。
【００２５】
「（ｆ）水溶性高分子」
本発明に用いる（ｆ）水溶性高分子は、増粘剤として機能する成分であり、水及びその他の水性成分と共に水中油型乳化組成物の水相を構成する。
なお、（ｆ）水溶性高分子は、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマーの中から選択される一種または二種以上を用いることが安定性の点から好ましい。
【００２６】
（ｆ）水溶性高分子の配合量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜１０質量％配合することが可能であり、好ましくは、０．１〜５質量％、さらに好ましくは０．１〜２質量％である。
なお、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマーを併用して配合する場合の配合量は、これらの全量が上記の配合範囲にて配合される。
【００２７】
「（ｇ）油分」
本発明においては、水中油型乳化組成物の油相を構成する油分を配合する。油分は特に限定されず、油脂、ロウ、炭化水素油、植物油、高級アルコール、合成エステル油、シリコーン油等が挙げられる。具体的には、マイクロクリスタリンワックス、ミツロウ等の固形油分、白色ワセリン、黄色ワセリン等の半固形油分、流動パラフィン、スクワラン、各種シリコーン油等の非極性流動油分、ミリスチン酸イソプロピルやトリイソオクタン酸グリセリンなどの極性油分等が配合可能である。
なお、本発明でいう（ｇ）油分とは、上記（ｄ）高級脂肪酸を含まず、それ以外の油分を意味する。
【００２８】
＜配合量＞
（ｇ）油分の配合量は、適宜決定されるが、皮膚外用剤全量に対して、０〜８９質量％配合することが可能であり、好ましくは、０．０１〜５０質量％、さらに好ましくは０．０５〜４０質量％である。
【００２９】
「（ｈ）水」
本発明に用いる水は、水性成分と共に水中油型乳化組成物の水相を構成する。
本発明においては、水性成分として、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリクオタニウム−５１、エタノール等を適宜配合することが出来る。
【００３０】
（ｆ）水の配合量は適宜決定されるが、皮膚外用剤全量に対して、１０〜９８．９７質量％配合することが可能であり、好ましくは、２０〜９５質量％、さらに好ましくは３０〜９０質量％である。
なお、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリクオタニウム−５１、エタノール等の水相成分の配合量は適宜決定される。
【００３１】
＜水中油型乳化組成物＞
本発明の皮膚外用剤は水中油型乳化組成物からなるウフェナマート含有皮膚外用剤である。水中油型乳化組成物の製造方法は、水難溶性の（ａ）ウフェナマートと（ｃ）グリセリン脂肪酸エステルと（ｄ）高級脂肪酸と（ｇ）油分とを加熱溶解した油相成分にと、（ｂ）ポリグリセリン脂肪酸エステルと（ｅ）高級脂肪酸を中和する塩基と（ｆ）水溶性高分子と（ｈ）水とを含む水相成分とを、高速乳化機中に徐々に添加し、乳化混合して常法により製造される。
本発明で提供されるウフェナマート含有皮膚外用剤は、乳化粒子径が１〜３μｍ程度の通常の乳化粒子を有する水中油型乳化組成物である。しかしながら、本発明では、特許文献１や２のように、乳化粒子を１μｍ未満に微細化しなくても、製剤の安定性を図ることが出来るので、水難溶性の（ａ）ウフェナマートを安定に配合することが可能である。
さらに本発明では、乳化粒子を微細化することに伴う使用感の悪化の問題点、すなわち、微細化した乳化粒子の乳化組成物では、皮膚上での乳化が壊れにくいため、いつまでも皮膚になじまず、皮膚を覆うような感じがしたり、べたついたりして、塗布した際に良好な使用感が得難いという問題点を解決出来る。
【００３２】
本発明のウフェナマート含有皮膚外用剤には、上記必須成分の他に、本発明の効果を妨げない範囲で、必要に応じ、各種有効成分、粉末、保湿剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、酸化防止剤、防腐剤、香料等を適宜配合することができる。
【実施例】
【００３３】
本発明について以下に実施例を挙げてさらに詳述するが、本発明はこれによりなんら限定されるものではない。配合量は特記しない限り質量％で示す。
【００３４】
「表１」及び「表２」に示す処方で、常法により水中油型乳化組成物からなるウフェナマート含有皮膚外用剤を製造し、製剤としての安定性と使用感を検討した。
【００３５】
「乳化粒子の測定」
実施例及び比較例における乳化粒子の粒子径は、光学顕微鏡および専用スケールを用いて測定した。結果を表中に示す。例えば「１〜２（３）」と記載されている場合、これは「おもな乳化粒子径は１〜２μｍ、３μｍ程度の大きな粒子も散見された」ということを示す。
「粘度の測定」
Ｂ型粘度計（ローターＮｏ．３、１２ｒｐｍ、１ｍｉｎ  室温）にて測定した。
【００３６】
「製剤の安定性」
試料をガラス瓶に充填し、５０℃で１週間放置した後、試料の状態を目視にて観察し、以下の基準で評価した。
○：分離が認められない。
×：分離が認められる。
【００３７】
「使用感」
パネル５名により、試料を肌（腕）に塗布する実使用試験を行い、以下の基準で評価した。
＜油っぽくなく、べたつかない点＞
◎：パネル  ５名が、油っぽくなく、べたつきを感じないと答えた。
○：パネル  ４〜３名が、油っぽくなく、べたつきを感じないと答えた。
△：パネル  ２〜１名が、油っぽくなく、べたつきを感じないと答えた。
×：パネル  ０名が、油っぽくなく、べたつきを感じないと答えた。
＜なめらかさ、つるつる感＞
◎：パネル  ５名が、なめらかさがあり、つるつる感を感じると答えた。
○：パネル  ４〜３名が、なめらかさがあり、つるつる感を感じると答えた。
△：パネル  ２〜１名が、なめらかさがあり、つるつる感を感じると答えた。
×：パネル  ０名が、なめらかさがあり、つるつる感を感じると答えた。
【００３８】
【表１】
2012031068.tif 000002
【００３９】
＜本発明の効果＞
実施例１〜３の乳化粒子は１〜３μｍと通常の大きさの乳化粒子を有する水中油型乳化組成物ではあるが、乳化粒子を１μｍ未満で微細化した比較例１と同程度の優れた製剤安定性を有することが分かる。すなわち、本発明によれば、乳化粒子を１μｍ未満に微細化しなくても、（ａ）ウフェナマートを水中油型乳化組成物からなる皮膚外用剤に安定に配合可能である。
【００４０】
【表２】
2012031068.tif 000003
【００４１】
＜本発明の顕著な効果＞
乳化粒子径が１〜３μｍの実施例３の本発明は、乳化粒子径が１μｍ未満に微細化された比較例２と比べて、格別顕著な使用感（油っぽくない点、べたつきのなさ、なめらかさ、つるつる感）を発揮するウフェナマート含有皮膚外用剤である。
【００４２】
以下に本発明のその他の実施例を挙げる。いずれも、安定性に優れ、使用感にも優れた水中油型乳化組成物（乳化粒子が１μｍ未満に微細化されてはおらず、１〜３μｍ程度の乳化粒子を有する）からなるウフェナマート含有皮膚外用剤である。
【００４３】
〔実施例６：湿疹皮膚炎用クリーム〕
配合成分                                        質量％
（ａ）ウフェナマート                                    ５．０
アラントイン                                            ０．５
パンテノール                                            １．０
塩酸ピリドキシン                                        ０．１
（ｇ）スクワラン                                        ５．０
（ｇ）シリコーン油                                      ２．０
（ｇ）トリイソオクタン酸グリセリン                      ３．０
（ｂ）モノステアリン酸ヘキサグリセリル                  ０．５
（ｂ）モノリノール酸デカグリセリル                      ２．０
（ｃ）ジステアリン酸グリセリル                          １．０
（ｇ）マイクロクリスタリンワックス                      ０．５
（ｄ）ステアリン酸                                      １．０
エチルパラベン                                          ０．１
ブチルパラベン                                          ０．１
グリセリン                                              ５．０
１，３ブチレングリコール                                ６．０
コラーゲン                                              ０．１
（ｆ）キサンタンガム                                    ０．３
（ｆ）ヒドロキシプロピルセルロース                      ０．０５
ヒアルロン酸ナトリウム                                  ０．１
（ｅ）水酸化ナトリウム                                  ０．０５
（ｈ）水                                                残余
【００４４】
〔実施例７：かゆみ止めジェル〕
配合成分                                        質量％
（ａ）ウフェナマート                                  １０．０
リドカイン（水難溶性薬剤）                              ５．０
クロタミトン（水難溶性薬剤）                          １０．０
ジフェンヒドラミン（水難溶性薬剤）                      １．０
ｄｌ−カンフル（水難溶性薬剤）                          ０．１
ｄｌ−メントール（水難溶性薬剤）                        ０．１
（ｇ）白色ワセリン                                      ４．０
（ｇ）流動パラフィン                                    ７．０
（ｇ）ミリスチン酸イソプロピル                          １．５
（ｂ）ペンタステアリン酸デカグリセリル                  １．０
（ｂ）ジステアリン酸デカグリセリル                      １．０
（ｃ）ステアリン酸モノグリセリル（自己乳化型）          １．５
（ｄ）ベヘニン酸                                        １．５
ポリエチレングリコール１５００                          ３．０
プロピレングリコール                                    ５．０
クエン酸                                                ０．１
クエン酸ナトリウム                                      ０．１５
ＥＤＴＡ−２Ｎａ                                        ０．０５
メチルパラベン                                          ０．０５
フェノキシエタノール                                    ０．５
ポリクオタニウム−５１                                  １．０
（ｆ）キサンタンガム                                    ０．５
（ｆ）カルボキシビニルポリマー                          ０．２
（ｅ）水酸化カリウム                                    ０．０５
（ｈ）水                                                残余
【００４５】
〔実施例８：抗炎症用乳液〕
配合成分                                        質量％
（ａ）ウフェナマート                                    ３．０
グリチルリチン酸ジカリウム                              ０．１
アラントイン                                            １．０
トコフェロール酢酸エステル（水難溶性薬剤）              ０．５
パルミチン酸レチノール（水難溶性薬剤）                  ０．５
酸化亜鉛（水難溶性薬剤）                              １０．０
（ｇ）オリーブ油                                        ３．０
（ｇ）軽質流動パラフィン                                ２．０
（ｂ）モノオレイン酸デカグリセリル                      １．５
（ｃ）ステアリン酸モノグリセリル                        １．０
ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン）シロキサン共重合体
０．５
（ｇ）環状シリコーン                                    ５．０
（ｄ）オレイン酸                                        １．０
（ｄ）ステアリン酸                                      １．０
グリセリン                                              ７．０
ポリエチレングリコール２００００                        ０．５
フェノキシエタノール                                    ０．３
エチルパラベン                                          ０．２
酒石酸                                                  ０．０５
酒石酸ナトリウム                                        ０．１
（ｆ）キサンタンガム                                    １．０
（ｆ）アルギン酸ナトリウム                              ０．０５
セラミド                                                ０．０１
（ｅ）トリエタノールアミン                              ０．１
（ｈ）水                                                  残余
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明によれば、非ステロイド系抗炎症剤である水難溶性のウフェナマートを、微細化した乳化粒子を有する水中油型乳化組成物によらなくても、安定に配合可能な水中油型乳化組成物からなるウフェナマート含有皮膚外用剤を提供できる。
また、水難溶性のウフェナマートを微細化した乳化粒子を有する水中油型乳化組成物に安定に配合する技術に比べて、本発明の皮膚外用剤は極めて顕著にその使用感に優れているので、産業上の利用可能性は高い。