(57)【要約】【課題】薬剤の副作用を低減することができる組成物を提供すること。【解決手段】ニレの花部またはその抽出物を含むことを特徴とする副作用低減剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニレの花部またはその抽出物を含むことを特徴とする副作用低減剤。
【請求項２】
ニレがウルムスホランディカ（Ｕｌｍｕｓ ｈｏｌｌａｎｄｉｃａ）に属することを特徴とする請求項１に記載の副作用低減剤。
【請求項３】
ニレが、ウェガタア（Ｖｅｇｅｔａ）、コメリン（Ｃｏｍｍｅｌｉｎ）、グロネフェト（Ｇｒｏｅｎｖｅｉｄ）、ベルギカ（Ｂｅｌｇｉｃａ）、クルシウス（Ｃｌｕｓｉｕｓ）、コルメラ（Ｃｏｌｕｍｅｌｌａ）、ドドエンス（Ｄｏｄｏｅｎｓ）およびホメステッド（Ｈｏｍｅｓｔｅａｄ）からなる群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の副作用低減剤。
【請求項４】
ニレが、ウェガタア（Ｖｅｇｅｔａ）、コメリン（Ｃｏｍｍｅｌｉｎ）およびグロネフェト（Ｇｒｏｅｎｖｅｉｄ）からなる群から選択されることを特徴とする請求項３に記載の副作用低減剤。
【請求項５】
抗癌剤の副作用を低減することを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
【請求項６】
乳癌抑制剤の副作用を低減することを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
【請求項７】
細胞増殖抑制剤の副作用を低減することを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
【請求項８】
貧血予防または治療剤の副作用を低減することを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
【請求項９】
抗ウイルス剤の副作用を低減することを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
【請求項１０】
逆転写酵素阻害剤の副作用を低減することを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
【請求項１１】
高コレステロール症予防または治療剤の副作用を低減することを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
【請求項１２】
動脈硬化予防または治療剤の副作用を低減することを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
【請求項１３】
肝機能障害予防または治療剤の副作用を低減することを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニレの花部に由来する成分を含むことを特徴とする副作用低減剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
特定の疾患を予防または治療するために医薬品を投与すると、副作用が生じることがあることが知られている。副作用は、例えば食欲減退、体重増加、不眠、嘔吐、脱毛、肌荒れ、血圧上昇など、投与する医薬品によって多岐にわたる。医薬品の種類や投与量、投与対象によっては、副作用が深刻な状況をもたらす危険性もあることから、医薬品を投与する際には常に副作用を考慮することが必要とされている。このため、医薬品として有用な効果を有しているにもかかわらず、その医薬品がもたらす副作用のために使用や開発が進んでいないものも数多く存在している。
【０００３】
このため、これまでにも医薬品の副作用を低減するための研究が種々行われてきた。その研究の中には、医薬品の投与形態を工夫するものや、医薬品の投与方法を最適化するものがある一方で、副作用を低減する作用を有する化合物や組成物を新たに提供するものもある（例えば特許文献１〜４）。副作用低減作用を有する化合物や組成物は、薬効を有する医薬活性化合物と混合して製剤化できることが多く、医薬品の投与形態や投与方法に対する制約が比較的小さいため、有用性が高い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平１１−２６３７３０号公報
【特許文献２】特開平６−２５６２０６号公報
【特許文献３】特開昭６２−１０３０２２号公報
【特許文献４】ＷＯ９２／００６５６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、従来提案されている副作用低減剤の種類は、薬効を有する医薬品に比べると極めて数が少ない。また、提案されている副作用低減剤の中には、医薬品の副作用を低減する作用を有する一方で、新たな副作用を生じさせるものもある。このため、依然として医薬品を投与した後の副作用に悩まされる状態は解消していない。本発明者は、このような状況に鑑みて、医薬品の副作用を低減する作用を有する新たな組成物を提供して、従来の課題を解決すべく鋭意検討を進めた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、ニレの花部に由来する成分に優れた副作用低減作用があることを見出して、以下に記載する本発明を提供するに至った。
【０００７】
［１］  ニレの花部またはその抽出物を含むことを特徴とする副作用低減剤。
［２］  ニレがウルムスホランディカ（Ｕｌｍｕｓ ｈｏｌｌａｎｄｉｃａ）に属することを特徴とする［１］に記載の副作用低減剤。
［３］  ニレが、ウェガタア（Ｖｅｇｅｔａ）、コメリン（Ｃｏｍｍｅｌｉｎ）、グロネフェト（Ｇｒｏｅｎｖｅｉｄ）、ベルギカ（Ｂｅｌｇｉｃａ）、クルシウス（Ｃｌｕｓｉｕｓ）、コルメラ（Ｃｏｌｕｍｅｌｌａ）、ドドエンス（Ｄｏｄｏｅｎｓ）およびホメステッド（Ｈｏｍｅｓｔｅａｄ）からなる群から選択されることを特徴とする［２］に記載の副作用低減剤。
［４］  ニレが、ウェガタア（Ｖｅｇｅｔａ）、コメリン（Ｃｏｍｍｅｌｉｎ）およびグロネフェト（Ｇｒｏｅｎｖｅｉｄ）からなる群から選択されることを特徴とする［３］に記載の副作用低減剤。
【０００８】
［５］  抗癌剤の副作用を低減することを特徴とする［１］〜［４］のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
［６］  乳癌抑制剤の副作用を低減することを特徴とする［１］〜［４］のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
［７］  細胞増殖抑制剤の副作用を低減することを特徴とする［１］〜［４］のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
［８］  貧血予防または治療剤の副作用を低減することを特徴とする［１］〜［４］のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
［９］  抗ウイルス剤の副作用を低減することを特徴とする［１］〜［４］のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
［１０］  逆転写酵素阻害剤の副作用を低減することを特徴とする［１］〜［４］のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
［１１］  高コレステロール症予防または治療剤の副作用を低減することを特徴とする［１］〜［４］のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
［１２］  動脈硬化予防または治療剤の副作用を低減することを特徴とする［１］〜［４］のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
［１３］  肝機能障害予防または治療剤の副作用を低減することを特徴とする［１］〜［４］のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の組成物は、医薬品の薬効を阻害せずに副作用を低減する作用を有する。このため、医薬品と組み合わせて用いることにより、医薬品の利用価値を高めることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下において、本発明の副作用低減剤について詳細に説明する。以下に記載する構成要件の説明は、本発明の代表的な実施態様に基づいてなされることがあるが、本発明はそのような実施態様に限定されるものではない。なお、本明細書において「〜」を用いて表される数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値を下限値および上限値として含む範囲を意味する。
【００１１】
本発明の副作用低減剤は、ニレの花部またはその抽出物を含むことを特徴とする。
本発明の副作用低減剤に使用するニレの種類は特に制限されない。好ましいのは、ウルムスホランディカ（Ｕｌｍｕｓ ｈｏｌｌａｎｄｉｃａ）に属するニレを使用する態様である。ウルムスホランディカは、ウルムスカルピニフォラ（Ｕｌｍｕｓ ｃａｒｐｉｎｉｆｏｌｌａ）とウルムスグラブラ（Ｕｌｍｕｓ ｇｌａｂｒａ）の交雑品種を含むものであり、比較的大型のものが多い。また、小枝表面が平滑であり、翼片の中央に実がつかないのが一般的である。ウルムスホランディカは、欧州において街路樹や公園樹として植えられており、園芸品種もある。
【００１２】
ウルムスホランディカに属する具体的な植物種として、ウェガタア（Ｖｅｇｅｔａ）、コメリン（Ｃｏｍｍｅｌｉｎ）、グロネフェト（Ｇｒｏｅｎｖｅｉｄ）、ベルギカ（Ｂｅｌｇｉｃａ）、クルシウス（Ｃｌｕｓｉｕｓ）、コルメラ（Ｃｏｌｕｍｅｌｌａ）、ドドエンス（Ｄｏｄｏｅｎｓ）およびホメステッド（Ｈｏｍｅｓｔｅａｄ）をはじめとするニレを例示することができる。これらの中でも、ウェガタア（Ｖｅｇｅｔａ）、コメリン（Ｃｏｍｍｅｌｉｎ）およびグロネフェト（Ｇｒｏｅｎｖｅｉｄ）が特に好ましい。
【００１３】
ウェガタア（Ｖｅｇｅｔａ）は、複数の主枝からなり、非常に頑丈なニレである。若木の主枝は斜めに伸びようとするが、生長するにつれて横に広がって垂れてくるのが一般的である。このため、枝はまとまりがなく勝手な方向に伸びているものが多い。幹には長い裂けめが多く見受けられ、灰色をしている。ウェガタア（Ｖｅｇｅｔａ）の葉は、後述するベルギカ（Ｂｅｌｇｉｃａ）の葉よりも大きく、コメリン（Ｃｏｍｍｅｌｉｎ）の葉より平たい。葉の根元は幅広であり、形状は逆卵型や楕円形など様々である。また、芽は一般に大きくて光沢のある赤茶色をしている。ウェガタア（Ｖｅｇｅｔａ）には、ハンティンドン（Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ）ニレも含まれる。
【００１４】
コメリン（Ｃｏｍｍｅｌｉｎ）は、樹冠が開いた頑丈なニレである。幹はやや螺旋状になりながら比較的まっすぐに伸びているものが多い。ウェガタア（Ｖｅｇｅｔａ）に比べると枝はまばらで細い。枝の色は赤味を帯びた茶色であるのが一般的である。樹冠は下から透けて見えることが多い。また、葉は薄緑色で小さく、葉脈は明るい色を呈しているのが一般的である。葉序はまばらであり、ウェガタア（Ｖｅｇｅｔａ）よりもかなり後に落葉する。葉は楕円形で先端が短くて尖っているものが多い。コメリン（Ｃｏｍｍｅｌｉｎ）は、一般に風に強くて落葉が遅い。
【００１５】
グロネフェト（Ｇｒｏｅｎｖｅｉｄ）は、大型で風に強いニレである。樹高は約１５〜２０ｍで頂点が複数に分かれており、樹冠が細くて整った形をしているのが一般的である。葉は小さくて非常に密であり、濃緑色をしているが秋には完全に黄色になる。葉の裏面には産毛があり、少し鈍い色をしている。生長が遅いために、花と実が比較的多くつく。このため、本発明で必要な花部を１本のニレから多量に取得することができるという利点がある。
【００１６】
クルシウス（Ｃｌｕｓｉｕｓ）は、形が整った樹冠を有しており、風に強い特徴を有するニレである。コルメラ（Ｃｏｌｕｍｅｌｌａ）は、樹体が小さなニレである。ドドエンス（Ｄｏｄｏｅｎｓ）は、葉が艶のある濃緑色であって、太枝が上に伸びている頑丈なニレである。ホメステッド（Ｈｏｍｅｓｔｅａｄ）は、米国において栽培されているニレである。ドドエンス（Ｄｏｄｏｅｎｓ）とホメステッド（Ｈｏｍｅｓｔｅａｄ）は、ともにウェガタア（Ｖｅｇｅｔａ）に似ている点が多い。
【００１７】
本発明で使用するウルムスホランディカ（Ｕｌｍｕｓ ｈｏｌｌａｎｄｉｃａ）の中には、ウルムスカルピニフォラ（Ｕｌｍｕｓ ｃａｒｐｉｎｉｆｏｌｌａ）とウルムスグラブラ（Ｕｌｍｕｓ ｇｌａｂｒａ）の交雑品種が含まれる。
ウルムスカルピニフォラ（Ｕｌｍｕｓ ｃａｒｐｉｎｉｆｏｌｌａ）は、樹高が約２５〜３０ｍで、幅広で楕円状の樹形をしているのが一般的である。樹齢を重ねるに従って樹肌は荒くなる。小枝は比較的細くて、毛は生えていないものが多い。また、種によっては、生長の早い若枝にコルク層が明瞭に形成されることがある。葉は、逆卵型をしていて、８ｃｍ未満の小さいものが多い。左右には１２組前後の葉脈がある。
ウルムスカルピニフォラ（Ｕｌｍｕｓ ｃａｒｐｉｎｉｆｏｌｌａ）に属するニレの種類は豊富であり、例えば、ダンピエリ（Ｄａｍｐｉｅｒｉ）、ホエルショルミエンシス（Ｈｏｅｒｓｈｏｌｍｉｅｎｓｉｓ）、サルニエンシス（Ｓａｒｎｉｅｎｓｉｓ）、ウレデイ（Ｗｒｅｄｅｉ）を例示することができる。
【００１８】
一方、ウルムスグラブラ（Ｕｌｍｕｓ ｇｌａｂｒａ）は、幅広で丸い樹冠を有する大型のニレである。根はあまり発達しておらず、樹皮は灰色ではじめは平滑であるが後に浅い溝ができる。一般に、厚ぼったい茶色の太枝が密に生えており、冠部分の皮は桃色を呈している。葉は８〜１６ｃｍであり、ウルムスカルピニフォラ（Ｕｌｍｕｓ ｃａｒｐｉｎｉｆｏｌｌａ）よりも荒いものが多い。葉柄は短く、斜めになった葉脚が全体を覆っているのが一般的である。左右に伸びる葉脈は１２〜１８組であり、花序は大きめである。また、種子を飛ばすための翼片は逆卵型をしており、実は中央についている。
ウルムスグラブラ（Ｕｌｍｕｓ ｇｌａｂｒａ）に属するニレの具体例として、カンペルドウニ（Ｃａｍｐｅｒｄｏｗｎｉｉ）、エキソニエンシス（Ｅｘｏｎｉｅｎｓｉｓ）、ホリゾンタリス（Ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌｉｓ）を例示することができる。
【００１９】
本発明では、これらの具体例以外のウルムスホランディカ（Ｕｌｍｕｓ ｈｏｌｌａｎｄｉｃａ）に属する植物種やニレ種を使用することもできる。
また、本発明では、ウルムスホランディカ（Ｕｌｍｕｓ ｈｏｌｌａｎｄｉｃａ）に属する植物種やその他のニレ種を他の植物種と交配させた植物種も好ましく使用することもできる。交配させる他の植物種は、他のニレ種であってもよいし、ニレ以外の植物種であってもよい。また、交配させる植物種は、１種類のみであってもよいし、複数種であってもよい。さらに、交配させて得た品種をさらに交配させて得た品種であってもよい。このように、本発明の副作用低減剤には、ウルムスホランディカ（Ｕｌｍｕｓ ｈｏｌｌａｎｄｉｃａ）をはじめとするニレに由来する植物種を利用したものがすべて包含される。
【００２０】
本発明では、これらのニレ種を１種類だけ使用してもよいし、複数種を組み合わせて使用してもよい。
本発明では、ニレの花部を利用する。例えば、ウルムスホランディカ（Ｕｌｍｕｓ ｈｏｌｌａｎｄｉｃａ）に由来する植物種は、冬から初春にかけて莟をつけ、春に花を咲かせる。花芽の大きさは小さくてもよい。このため本発明では、莟の段階から花が散るまでの間に花部を取得して利用するのが好ましい。
【００２１】
ニレの花部は、副作用低減剤として使用しやすい状態にして利用することができる。例えば、細片状または粉末状にしたうえで適当な成分と混合することによって使用してもよいし、適当な溶媒を用いて抽出した抽出物を使用してもよい。
花部を細片状または粉末状にするときには、採取した花部をそのままカッター、細断機、コロイドミルなどを用いて処理してもよいが、いったん乾燥してから細断、粉末化処理を行うのが好ましい。花部の乾燥は、水分含量が１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは３重量％未満になるまで行うのが一般的である。乾燥は、自然乾燥でも機械乾燥でもよい。また、乾燥を行う場合は、花部採取から３０分以内に行うのが好ましい。
【００２２】
花部の乾燥温度は特に制限されない。このため、加圧式ドラム加熱装置や電磁波などを用いて急速加熱乾燥してもよい。加圧式ドラム加熱装置を用いる場合は、８０〜１４０℃の範囲内で加熱乾燥するのが好ましい。乾燥時間は、通常２分以内にし、好ましくは１分以内、より好ましくは４０〜５０秒程度にする。また、電子レンジなどの電磁波を使用する場合には、例えば６００Ｗで２０〜５０秒程度加熱乾燥することができる。このような条件下で加熱乾燥することによって、花部原料中に含まれている望ましくない酵素の活性を抑制または失活させ、生理活性成分の分解をある程度防ぐことができる。
【００２３】
急速加熱乾燥したものは、そのまま使用してもよいし、さらに低温乾燥させてから使用してもよい。低温乾燥を行う場合には、−５℃〜１０℃の範囲内で行うのが好ましい。低温乾燥は、遠赤外線乾燥装置などの熱風乾燥装置、通風乾燥装置、氷温乾燥装置などを単独または組み合わせて用いることによって行うことができる。例えば、遠赤外線乾燥を行った後に氷温乾燥することができる。このような低温乾燥を行えば、生理活性成分の分解を防止することができる。
【００２４】
花部の細断や粉末化は、目的にあった装置や道具を用いて行うことができる。例えば、コロイドミルを用いて５０〜１００μｍの粉末にすることができる。このような細断や粉末化は、乾燥前、高温乾燥後、低温乾燥後のいずれであってもよい。
【００２５】
花部はこのようにして細片状または粉末状にする他に、抽出物として使用することもできる。抽出の対象となる花部は、採取した花部そのもの、採取した花部を細片化したもの、高温乾燥したもの、低温乾燥したものなどのいずれであってもよい。抽出効率を上げるために、花部はある程度細片化しておくのが好ましい。抽出溶媒は、水またはアルコールであるのが好ましいがこれ以外の抽出溶媒も使用することができる。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール、イソペンタノール、ヘキサノール、イソヘキサノールなどを例示することができる。これらの溶媒はいずれか１種だけを使用してもよいし、組み合わせて使用してもよい。例えば、３０〜５０％のエチルアルコールまたはメチルアルコール水溶液を用いることができる。
【００２６】
抽出は、常温で行っても還流下で行ってもよい。また、ソックスレー抽出器などの抽出装置を使用してもよい。具体的には、５０％エタノール水溶液を用いて還流温度でソックスレー抽出器によって３０〜６０分間抽出する方法を例示することができる。
抽出した抽出液は、そのまま副作用低減剤として使用に供してもよいが、効果を高めるために濃縮して使用するのが好ましい。濃縮の程度は使用環境によって異なる。また、粉末状になるまで溶媒を除去してもよく、粉末にした後にさらに生理食塩水などに溶解して濃度調整を行ってもよい。本発明の副作用低減剤を液剤として用いる場合は、固形分濃度が１〜２０重量％であることが好ましく、２〜１５重量％であることがより好ましく、３〜１３重量％であることがさらに好ましく、５〜１０重量％であることがさらにより好ましい。
【００２７】
本発明の副作用低減剤は、その使用目的に応じて様々な形態で使用することができる。本発明でいう副作用低減とは、副作用の予防と治療を包含する概念である。ここでいう予防とは、例えば癌を例にとれば、癌の発生・転移・着床の防止を含む概念であり、ここでいう治療とは、癌細胞増殖抑制・癌縮小などの癌進行阻止や、症状改善を含む概念である。
【００２８】
例えば、本発明の副作用低減剤を医薬品として使用する場合には、その投与経路によって様々な剤型を選択することができる。本発明の副作用低減剤は、経口的または非経口的に投与することができる。例えば、直腸投与、鼻内投与、頬側投与、舌下投与、膣内投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈内投与を行なうことが可能である。中でも、本発明の副作用低減剤は、経口投与、皮下投与または経皮投与するのが好ましく、経口投与することが特に好ましい。
【００２９】
経口投与に適した製剤として、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤などを挙げることができ、非経口投与に適した製剤として、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、貼付剤などを挙げることができる。注射剤は、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、点滴などのいずれに用いるものであってもよい。本発明の副作用低減剤は、特に経口用製剤、注射剤、貼付剤のいずれかであるのが好ましい。
【００３０】
本発明の副作用低減剤には、必要に応じて薬理学的および製剤学的に許容しうる添加物を添加することができる。例えば、賦形剤、崩壊剤または崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤または溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、粘着剤、湿潤剤などを使用することができる。また、他の生理活性成分（例えば、ボタン皮、オウセイ、ニンジン、レイシ、クコなど）を添加してもよい。これらの添加剤を適宜組み合わせて使用することによって、本発明の副作用低減剤にさまざまな付加的機能を持たせることができる。
【００３１】
上記賦形剤としては、デンプン、コーンスターチ、白糖、乳糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、無機塩類等が具体例として挙げられる。
【００３２】
上記崩壊剤または崩壊補助剤としては、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、トラガント、結晶セルロース、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウムが具体例として挙げられる。
【００３３】
上記結合剤としては、寒天、ゼラチン、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デキストリン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルメロースナトリウム、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プルラン、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、アラビアゴム末、白色セラック、トラガント、精製白糖、マクロゴールが具体例として挙げられる。
【００３４】
上記滑沢剤としては、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、ロウ類、水素添加油、ポリエチレングリコールが具体例として挙げられる。
【００３５】
上記界面活性剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、大豆レシチン、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴールが具体例として挙げられる。
【００３６】
また、本発明の副作用低減剤は、必要に応じて活性成分が徐放されるように設計することができる。また、体内の必要な個所において活性成分が集中的に放出されるように設計することもできる。このような徐放性製剤やドラッグデリバリーシステムは、製剤業界において周知の方法にしたがって設計のうえ製造することができる。
【００３７】
また、本発明の副作用低減剤には、有機物または無機物の担体を使用することができる。そのような担体として、乳糖、でんぷん、植物性および動物性脂肪や油脂を例示することができる。本発明の副作用低減剤には、ニレの花部に由来する成分を０．０１〜１００重量％の範囲内で使用することができる。
【００３８】
本発明の副作用低減剤を投与する際には、薬効を有する医薬品と必ずしも同時に投与しなくてもよい。例えば、医薬組成物を先に投与し、遅れて本発明の副作用低減剤を投与してもよいし、その逆でもよい。好ましいのは同時に投与する場合である。同時に投与する場合は、薬効を有する医薬品と本発明の副作用低減剤を別個の薬剤として同時に投与してもよいし、薬効を有する医薬組成物と本発明の組成物を混合して１つの薬剤として投与してもよい。後者の場合は、あらかじめ１つの薬剤として製剤化しておいてもよいし、投与時に混合してもよい。
【００３９】
混合することを前提とした医薬キットとして、薬効を有する医薬品と本発明の副作用低減剤が別個の容器に入れられており、使用時に混合するタイプのものを例示することができる。そのような医薬キットの中には、薬効を有する医薬品と本発明の副作用低減剤とが、キットを構成する複数の組成物のいずれかに含まれているものも含まれる。
【００４０】
投与対象は、犬などのヒト以外の哺乳類やヒトとすることができる。本発明の副作用低減剤の投与量は、組み合わせる医薬品の種類や投与量、治療または予防の目的、患者の性別、体重、年齢、疾患の種類や程度、剤型、投与経路、投与回数などの種々の条件に応じて適宜決定する。例えば、経口投与する場合には、０．１μｇ〜１００ｍｇ（活性成分乾燥重量）／ｋｇ体重／日で、一日一回から数回に分けて投与することができるが、投与量はこの範囲に限定されるものではない。
【００４１】
本発明の副作用低減剤は、必ずしも医薬品の形態をとる必要はない。例えば、本発明の副作用低減剤は各種食品や飲料に含ませることによって、機能性食品や機能性飲料としても安全かつ有効に使用することができる。特に、副作用低減作用を有する旨を表示した食品や飲料として有効に使用することができる。
具体的には、紅茶、清涼飲料水、ジュース、あめ、澱粉質食品、各種加工食品等に使用することができるが、使用形態はこれらの具体例に限定されるものではない。ニレの花部に由来する活性物質の添加量は、約０．１〜９９重量％の範囲内に設定することができる。また、必要に応じて、ゲル化剤などを添加して食感を改良してもよい。
【００４２】
本発明の副作用低減剤は、種々の医薬品と組み合わせて用いることができる。
例えば、本発明の副作用低減剤は抗癌剤と組み合わせて用いることができる。すなわち、癌の発生・転移・着床の防止、癌細胞増殖抑制・癌縮小などの癌進行阻止、症状改善などの作用を有する抗癌剤と組み合わせて用いることができる。抗癌剤が対象とする癌としては、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、尿管腫瘍、肺癌、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、乳癌、肝臓癌、膵臓癌、睾丸腫瘍、上顎癌、舌癌、口唇癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、甲状腺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫、血管腫、白血病、真性多血症、神経芽細胞腫、網膜芽腫、骨髄腫、膀胱腫、肉腫、骨肉腫、筋肉腫、皮膚癌、基底細胞癌、皮膚付属器癌、皮膚転移癌、皮膚黒色腫、間葉系腫瘍および軟部肉種などを具体例として挙げることができるが、これらに限定されるものではない。本発明の副作用低減剤は、特に、悪性肉腫、悪性腺腫、血管肉腫、非ホジピンリンパ腫、間葉系腫瘍および軟部肉種に対する抗癌剤と組み合わせて用いる場合に有用である。
【００４３】
本発明の副作用低減剤は、抗癌剤の中でも乳癌抑制剤と組み合わせて用いる場合に有用である。ここでいう乳癌抑制剤は、例えばヒト乳癌抑制剤やヒト以外の哺乳動物の乳癌抑制剤として有用である医薬組成物をいい、ウイルス性乳癌抑制剤と非ウイルス性乳癌抑制剤のいずれであってもよい。ここでいうウイルス性乳癌とは、ウイルスに起因する乳癌を意味し、特にレトロウイルスを除くウイルスに起因する乳癌（非レトロウイルス性乳癌）を包含する。また、非ウイルス性乳癌とは、ウイルスに起因するものを除く乳癌を意味し、例えば、発癌性物質の摂取、細胞をとりまく環境の変化などに起因する乳癌を包含する。浸潤性乳癌の大半は腺癌であり、浸潤性乳管癌 (infiltrating ductal carcinoma) や浸潤性小葉癌 (infiltrating lobular carcinoma) などの亜型がある。亜型の中では、浸潤性乳管癌が最も一般的であり、乳管上皮由来の浸潤性乳管癌（invasive ductal carcinoma）を包含する。本発明の副作用低減剤は、これらの乳癌に幅広く適用可能な乳癌抑制剤と組み合わせて効果的に用いられる。
【００４４】
本発明の副作用低減剤は、細胞増殖抑制剤と組み合わせて用いることも有用である。ここでいう細胞増殖抑制剤には、ウイルス性癌細胞に対する増殖抑制剤と非ウイルス性癌細胞に対する増殖抑制剤の両方が含まれる。ウイルス性癌細胞とはウイルスに起因する癌細胞を意味し、非ウイルス性癌細胞とはウイルスに起因するものを除く癌細胞を意味する。非ウイルス性癌細胞は、ウイルス以外の様々な要因により生じるものと考えられており、例えば、発癌性物質の摂取、紫外線照射、細胞をとりまく環境の変化（ｐＨ低下、酸素濃度低下など）などが要因となりうる。これらの要因により、例えばＤＮＡのメチル化や酸化、その他の遺伝子変異などが引き起こされ、非ウイルス性癌細胞が生じる。非ウイルス性癌細胞としては、脳腫瘍細胞、スキルス性胃癌細胞、肺癌細胞、皮膚癌細胞、膵臓癌細胞、腎臓癌細胞、大腸癌細胞、肝臓癌細胞、乳癌細胞、子宮頸癌細胞等のうち、ウイルス抗原またはウイルス遺伝子を有しないものが挙げられる。
【００４５】
細胞増殖抑制剤は、例えばヒト細胞増殖抑制剤として有用であり、癌細胞増殖抑制剤として有用であり、非レトロウイルス性癌細胞増殖抑制剤として有用であり、具体的には子宮頸癌細胞増殖抑制剤、乳癌細胞増殖抑制剤、大腸癌細胞増殖抑制剤などとして有用である。また、細胞増殖抑制剤は、細胞の異常な増殖を伴う疾患の治療剤として有用であり、例えばヒト細胞の異常な増殖を伴う疾患の治療剤として有用であり、癌細胞の異常な増殖を伴う疾患の治療剤として有用であり、非レトロウイルス性癌細胞の異常な増殖を伴う疾患の治療剤として有用であり、具体的には子宮頸癌細胞、乳癌細胞、大腸癌細胞の異常な増殖を伴う疾患の治療剤として有用である。
【００４６】
本発明の副作用低減剤は、貧血治療剤と組み合わせて用いることも有用である。ここでいう貧血治療剤は、貧血の症状進行阻害作用や症状改善作用を有するものであり、ヒト貧血治療剤やヒト以外の哺乳動物の貧血治療剤を含むものである。したがって、ヒトのみならず、ブタ、ウシ、トリなどの家畜・家禽類にも適用することができる。
【００４７】
本発明の副作用低減剤は、上記以外の薬効を有する医薬組成物と組み合わせて用いることが可能である。例えば、高コレステロール症予防または治療剤、逆転写酵素阻害剤、動脈硬化予防または治療剤、肝機能障害予防または治療剤などと組み合わせて用いることが可能である。
【００４８】
本発明の副作用低減剤を医薬品と組み合わせて投与することによって、医薬品による様々な副作用を低減することが可能である。例えば、医薬品により誘発される反応鈍化、精力減退、毛髪の艶消失、歯茎の状態悪化、食欲減退、体重減少、歩行障害、疲労などの副作用を軽減することが可能である。
【実施例】
【００４９】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。以下の実施例に示す成分、割合、操作順序等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下の実施例に示す具体例に制限されるものではない。
【００５０】
（実施例１）
本実施例において、本発明の副作用低減剤（液剤）の具体例を例示する。
ウルムスホランディカ（ｕｌｍｕｓ ｈｏｌｌａｎｄｉｃａ）に属するウェガタア（Ｖｅｇｅｔａ）、コメリン（ｃｏｍｍｅｌｉｎ）およびグロネフェト（Ｇｒｏｅｎｖｅｉｄ）の花の莟を、オランダ国アムステルダム市内にて３月に採取した。採取した莟をそれぞれミキサーを用いて粉砕し、１１０〜１２０℃にて水分量１〜５％になるまで乾燥した。得られた乾燥粉末に脱酸素剤を入れて密封し、常温で保存した。
【００５１】
乾燥粉末を１週間保存した後、ニレの乾燥粉末７．５ｇに７０％エタノール１００ｍｌを添加して５時間撹拌し、固形分が５８％（重量）となるように濃縮した。濃縮物を生理食塩水に溶解して、５％、１０％、１５％、２０％の各濃度を有する本発明の液剤を得た。
【００５２】
（実施例２）
本実施例において、本発明の副作用低減剤（粉剤）の具体例を例示する。
実施例１で得られたニレの花部の乾燥粉末５重量部とデンプン９５重量部を混合した。これによって、本発明の混合粉剤を得た。
【００５３】
（実施例３）
本実施例において、本発明の副作用低減剤（カプセル剤）の具体例を例示する。
実施例２で製造した粉剤をゼラチンカプセルに充填することによって、本発明のカプセル剤を製造した。
【００５４】
（実施例４）
本実施例において、本発明の副作用低減剤（注射剤）の具体例を例示する。
実施例１で得られたニレの花部の乾燥粉末７．５ｇを８０℃の水で抽出して溶媒を減圧留去した。得られた抽出物を塩化ナトリウムとともに蒸留水に溶解した。このとき、乾燥粉末、塩化ナトリウムおよび蒸留水は、それぞれ以下の表に示す量で混合した。得られた水溶液を濾過することによって、本発明の注射剤を製造した。
【００５５】
【表１】
2012025666.tif 000002
【００５６】
（実施例５）
本実施例において、本発明の副作用低減剤（機能性飲料）の具体例を例示する。
実施例１で得られたニレの花部の乾燥粉末７．５ｇを６０℃の水で抽出して、得られた抽出液を固形分重量が１０％になるまで濃縮した。その後、以下の各成分を以下の表に示す割合で混合した。これによって、本発明の機能性飲料を得た。
【００５７】
【表２】
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【００５８】
（試験例１）
本試験例において、本発明の副作用抑制作用を調べた。
ウルシ若葉を石川県にて３月に採取し、ミキサーを用いて粉砕した後、１１０〜１２０℃にて水分量が１〜５％になるまで乾燥した。得られた乾燥粉末に脱酸素剤を入れて密封し、常温で保存した。１週間保存した後、ウルシの乾燥粉末７．５ｇを実施例１で得られたニレの乾燥粉末７．５ｇと混合した。混合粉末に７０％エタノール１００ｍｌを添加して５時間撹拌し、固形分が５８％（重量）となるように濃縮した。濃縮物を生理食塩水に溶解して、５％、１０％、１５％、２０％の各濃度を有する液剤を得た。
【００５９】
乳管癌（ductal carcinoma）の成犬（体重５ｋｇ、チワワ、オス）から、長さ１０ｃｍ、幅４ｃｍ、厚さ３ｃｍの卵形乳癌組織を切除し、その翌月から調製した１５％濃度の液剤を３ｍｌずつ１日３回３ヶ月半経口投与し、その後、１日２回に変更して６日間投与し、さらに１日１回に変更して５日間投与した。同様に乳癌組織を切除した成犬は乳管癌を高い割合で再発するが、切除後に液剤を投与した成犬はまったく乳癌の再発が見られず、血液検査結果も正常で健康状態が極めて良好であった。また、ウルシ乾燥粉末のみの抽出物を投与した場合に見られる副作用が見られなかった。すなわち、成犬はアクティブであり、音や事象に対する反応が良好であり、目の輝きが鮮明で、毛に艶があり、歯茎がピンク色で良好な状態であり、食欲が旺盛で、体重増加が見られ（２〜３ｋｇ）、歩行のバランスが良くて動きが早く、寝る時間が平均的な長さに減って良く動くようになった。
【００６０】
（試験例２）
本試験例において、本発明の副作用抑制作用を調べた。
貧血の成犬（体重１５ｋｇ、クレオール、オス）に、試験例１で調製した１５％濃度の液剤を３ｍｌずつ１日３回１ヶ月経口投与した。投与前後の食餌は同じにした。投与前と１ヶ月投与後の血液検査を行ったところ、赤血球数、ヘモグロビン数、血球容量のいずれについても改善効果が認められた。
また、貧血の成犬（体重５０ｋｇ、グレートデン、メス）に、試験例１で調製した１０％濃度の液剤を３ｍｌずつ１日３回１ヶ月経口投与した。投与前後の食餌は同じにした。投与前と１ヶ月投与後の血液検査を行ったところ、赤血球数、ヘモグロビン数、血球容量のいずれについても改善効果が認められた。これらの成犬のいずれも、ウルシ乾燥粉末のみの抽出物を投与した場合に見られる副作用がなく、食欲や体調は良好であり、投与による悪影響は見いだされなかった。すなわち、成犬はアクティブであり、音や事象に対する反応が良好であり、目の輝きが鮮明で、毛に艶があり、歯茎がピンク色で良好な状態であり、食欲が旺盛で、体重増加が見られ、歩行のバランスが良くて動きが早く、寝る時間が平均的な長さに減って良く動くようになった。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
ニレの花部またはその抽出物を含む本発明の組成物は、医薬品の薬効を阻害せずに副作用を低減する作用を有する。このため、医薬品と組み合わせて用いることにより、医薬品の利用価値を高めることができる点で、本発明の副作用低減剤は産業上の利用可能性が高い。