(57)【要約】      （修正有）【課題】トラネキサム酸の含有量を増加させることなく、皮膚内へのトラネキサム酸の移行量を増大させることが出来る外用剤の提供。【解決手段】１〜４％のトラネキサム酸、その誘導体又はその塩を含有する外用剤又はこれを担持したパッチにおいて、１，２−ペンタンジオールを配合する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラネキサム酸、その誘導体又はその塩及び１，２−ペンタンジオールを含有し、トラネキサム酸、その誘導体又はその塩の含有量が全量に対して１〜４％であることを特徴とする外用剤。
【請求項２】
トラネキサム酸、その誘導体又はその塩の含有量が全量に対して１．８〜２．２％であることを特徴とする請求項１に記載の外用剤。
【請求項３】
１，２−ペンタンジオールの含有量が全量に対して２〜８％であることを特徴とする請求項１又は２に記載の外用剤。
【請求項４】
グリチルリチン酸ジカリウム、エタノール、１，３−ブチレングリコール及びフェノキシエタノールを更に含有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の外用剤。
【請求項５】
皮膚に対して適用されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の外用剤。
【請求項６】
医薬品、医薬部外品又は化粧品であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の外用剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項の外用剤を担持したパッチ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚の美白や色素沈着症の予防等に使用される外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
トラネキサム酸は、日焼けによるしみ・そばかすや肝斑などに対する美白作用を有することが知られている（特許文献１，２）。
【０００３】
日焼けによるしみ・そばかす、肝斑等の皮膚症状は、紫外線等の刺激により基底層にあるメラノサイト内において生産されたメラニン色素が皮膚内で沈着することにより生じるものである。したがって、トラネキサム酸を含有する外用剤によって上記皮膚症状に対する十分な緩和、軽減作用を得るためには、有効量のトラネキサム酸を皮膚（表皮及び真皮）内に浸透させ、さらに滞留させることが必要と考えられる。
【０００４】
一般には、外用剤の成分の経皮的な浸透量は成分濃度に比例するため、投与成分の含有量を高めていけば浸透量を増加させることが可能である。
【０００５】
しかし、トラネキサム酸は経皮的な浸透性に劣る物質であり、トラネキサム酸の含有量が５％未満では十分な浸透量を得ることが困難である。また、トラネキサム酸の含有量を５％を越えて増大させると、安全性や製剤の安定性、コストなどに問題を生じることが考えられるばかりでなく、トラネキサム酸は皮膚表面における高い再結晶性を有するために、期待するほどの浸透量の増大を得ることもできないことが知られている（特許文献３）。
【０００６】
このため、限られたトラネキサム酸の含有量で美白作用を高め、及び／又は、日焼けによるしみ・そばかす、肝斑等の皮膚症状を効果的に軽減、緩和等できる外用剤が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第２６１８６５７号
【特許文献２】特開平９−０２０６１１号公報
【特許文献３】特開２０１０−２２９１００号公報
【特許文献４】特開２００６−０４５１４０号公報
【特許文献５】特開２００２−０８７９２６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、トラネキサム酸、その誘導体又はその塩を含有する外用剤であって、トラネキサム酸の皮膚（表皮及び真皮）内への浸透量及び滞留量を増大させた外用剤及びこれを担持したパッチ、及び／又は、より高い美白作用及び／又は日焼けによるしみ・そばかすや肝斑等の色素沈着症における皮膚症状に対する緩和作用を有する外用剤及びこれを担持したパッチを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意研究の結果、トラネキサム酸、その誘導体又はその塩に、１，２−ペンタンジオールを添加することによって、トラネキサム酸、その誘導体又はその塩の経皮的な浸透量、特に、皮膚（表皮及び真皮）内への浸透量及び滞留量を増大させ、従来よりも皮膚における美白効果又は色素沈着抑制効果を高めることを見出し、本発明を完成させた。さらに、トラネキサム酸、その誘導体又はその塩に、１，２−ペンタンジオール、グリチルリチン酸ジカリウム、エタノール、１，３−ブチレングリコール及びフェノキシエタノールを添加することにより、トラネキサム酸、その誘導体又はその塩の皮膚内への浸透量及び滞留量がさらに増大することを見出した。
すなわち、本発明は、
（１）トラネキサム酸、その誘導体又はその塩及び１，２−ペンタンジオールを含有し、トラネキサム酸、その誘導体又はその塩の含有量が全量に対して１〜４％であることを特徴とする外用剤であり、好適には、
（２）トラネキサム酸、その誘導体又はその塩の含有量が全量に対して１．８〜２．２％であることを特徴とする上記（１）に記載の外用剤、
（３）１，２−ペンタンジオールの含有量が全量に対して２〜８％であることを特徴とする上記（１）又は（２）に記載の外用剤、
（４）グリチルリチン酸ジカリウム、エタノール、１，３−ブチレングリコール及びフェノキシエタノールを更に含有することを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれか一項に記載の外用剤、
（５）皮膚に対して適用されることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれか一項に記載の外用剤、
（６）医薬品、医薬部外品又は化粧品であることを特徴とする上記（１）〜（５）のいずれか一項に記載の外用剤、または、
（７）上記（１）〜（６）のいずれか一項の外用剤を担持したパッチ、である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、トラネキサム酸、その誘導体又は塩に、１，２−ペンタンジオールを添加することによって、トラネキサム酸、その誘導体又は塩の経皮的な浸透量、特に、皮膚内への浸透量及び滞留量を増大させ、従来よりも皮膚における色素沈着抑制効果を高めることが可能な外用剤を提供できる。さらに、グリチルリチン酸ジカリウム、エタノール、１，３−ブチレングリコール及びフェノキシエタノールを加えることにより、上記効果を顕著に増強することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例１の結果を示す説明図であって、組成１〜５に関するトラネキサム酸の皮膚への浸透試験の結果を表したグラフである。
【図２】実施例２の結果を示す説明図であって、組成６〜１０に関するトラネキサム酸の皮膚への浸透試験の結果を表したグラフである。
【図３】紫外線の照射方法を示す説明図である。
【図４】画像補正の方法を示す説明図である。
【図５】メラニン指数の求め方を示す説明図である。
【図６】実施例３を示す説明図であって、組成１１〜１３に関する皮膚におけるメラニン減少率の結果を表した表である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明における「トラネキサム酸」は、トランス−４−アミノエチルシクロヘキサンカルボン酸である。本発明では、トラネキサム酸に代えて、又は、これとともに、トラネキサム酸の誘導体又はその塩を使用することが可能である。トラネキサム酸の誘導体又はその塩には、トラネキサム酸の二量体（例えば、塩酸トランス−４−（トランスアミノメチルシクロへキサンカルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸）、トラネキサム酸とハイドロキノンのエステル体（例えば、トランス−４−アミノメチルシクロへキサンカルボン酸４’−ヒドロキシフェニルエステル）、トラネキサム酸とゲンチシン酸のエステル体（例えば、２−（トランス−４−アミノメチルシクロへキサンカルボニルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸およびその塩）、トラネキサム酸のアミド体（例えば、トランス−４−アミノメチルシクロへキサンカルボン酸メチルアミドおよびその塩、トランス−４−（Ｐ−メトキシビンゾイル）アミノメチルシクロへキサンカルボン酸およびその塩、トランス−４−グアニジノアミノメチルシクロへキサンカルボン酸およびその塩）が含まれる。本発明では、トラネキサム酸を使用することが好ましい。
【００１３】
本発明におけるトラネキサム酸、その誘導体又はその塩の外用剤全量に対する含有量は、好ましくは、１〜４％であり、より好ましくは、１．８〜２．２％である。なお、本明細書における含有量は、すべて質量％である。
【００１４】
本発明における「１，２−ペンタンジオール」は、保湿効果や抗菌作用を有することから化粧品等の溶剤として一般に使用される成分であり、幾つかの医薬物質については経皮的な浸透を増進させる効果を有することが知られている（特許文献４、５）。しかし、１，２−ペンタンジオールがトラネキサム酸の経皮的な浸透を増進させる効果、特に、皮下組織への浸透を抑制しつつ、皮膚内への浸透及び滞留を増進させる効果を有することは、本願において初めて見出されたものである。
【００１５】
本発明における１，２−ペンタンジオールの外用剤全量に対する含有量は、好ましくは、１〜１０％であり、より好ましくは、２〜８％であり、特に好ましくは、４〜６％である。
【００１６】
本発明における「外用剤」は、皮膚への適用に適するローション、乳液、クリーム、軟膏等の任意の剤型を有し得る。
【００１７】
本発明における「パッチ」は、皮膚への適用を便宜にするために外用剤を織布、不織布、プラスチックフィルム等の担体に担持させたものである。皮膚への適用に不適切でない限り、担体の形状、サイズ、材質等は任意である。本発明の「パッチ」は、皮膚に対する粘着性／接着性を有するか否かを問わない。
【００１８】
本発明における「医薬品」、「医薬部外品」および「化粧品」は、各々薬事法に規定されているものを言う。
【００１９】
本発明の外用剤は、美白用として、及び／又は、日焼けによるしみ・そばかす、肝斑等の色素沈着症における皮膚症状の緩和、軽減、及び／又は、メラニン色素の生成及び／又は沈着の抑制に好ましく使用される。
【００２０】
本発明の外用剤は、上記成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲で皮膚外用剤に通常用いられる成分、例えば、上記必須成分以外の美白成分、水性成分、粉末成分、液体油脂、固体油脂、ロウ、炭化水素油、高級脂肪酸、高級アルコール、エステル油、シリコーン油、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、保湿剤、水溶性高分子、皮膜剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、糖、アミノ酸、有機アミン、高分子エマルジョン、ｐＨ調節剤、皮膚栄養剤、ビタミン、酸化防止剤、香料、水等を更に含有し得る。
【００２１】
本発明では、グリチルリチン酸ジカリウムを更に含有することが好ましく、或いは、グリチルリチン酸ジカリウム、エタノール、１，３−ブチレングリコール及びフェノキシエタノールを更に含有することが好ましく、これにより、トラネキサム酸の皮下組織への浸透を抑制しつつ、皮膚内への浸透及び滞留を増進する効果を一層高めることが可能である。なお、グリチルリチン酸ジカリウム、エタノール、１，３−ブチレングリコール及びフェノキシエタノールは、第１５改正日本薬局方、医薬品添加物辞典２００５や医薬部外品原料規格等に収載されており、容易に入手することができる。
【００２２】
グリチルリチン酸ジカリウムの外用剤全量に対する含有量は、好ましくは、０．０１〜５％であり、より好ましくは、０．１〜１％であり、特に好ましくは、０．２〜０．４％である。
【００２３】
エタノールの外用剤全量に対する含有量は、好ましくは、１〜２０％であり、特に好ましくは３〜１０％である。
【００２４】
１，３−ブチレングリコールの外用剤全量に対する含有量は、好ましくは、０．５〜１０％であり、特に好ましくは１〜５％である。
【００２５】
フェノキシエタノールの外用剤全量に対する含有量は、好ましくは、０．２〜１％である。
【００２６】
以下、実施例において本発明の効果検証試験の結果を説明する。
【実施例】
【００２７】
（実施例１）皮膚浸透試験
下表１に示す５種類の組成１〜５について皮膚浸透試験を実施した。表中の数値（％）は、各組成における各成分の含有量である。AD100は残部が精製水であることを示す。組成５は、市販の美白用外用剤（Navision TA Lotion (W)（登録商標））であり、「○」で示される成分は含有量が非開示であり、表に示されない成分の情報は非開示である。
【００２８】
組成４の調製は、室温下で下記手順に従って行った。
手順１．精製水にトラネキサム酸を添加
手順２．続いて、グリチルリチン酸ジカリウムを添加
手順３．続いて、手順１，２で添加した成分が完全に溶解するまで攪拌
手順４．続いて、１，３−ブチレングリコールを添加して攪拌
手順５．続いて、フェノキシエタノールを溶解したエタノールを添加して攪拌
手順６．続いて、１，２−ペンタンジオールを添加
手順７．続いて、３０分間の攪拌
【００２９】
組成３は、手順６を、組成２は、手順２，４，５を、組成１は、手順２，４〜６を省略した点を除いて組成４と同様にして調製した。調製に際して使用した精製水及び他の成分の添加量は、表中の含有量（重量比）となるように秤量した。
【００３０】
【表１】
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【００３１】
フランツ等（Franz,T., 1975, Percutaneous absorption-Relevance of in vitro data. J. Invest. Dermatol. 64, 190-195）の方法に従い、７週齢雄性ヘアレスマウス（日本ＳＬＣ）のフレッシュな腹部皮膚（表皮及び真皮）の全層をガラス製のフランツセル（石井商店、東京）に装着した。
【００３２】
２ｍＬの被験溶液を皮膚の角質層側のセル（ドナー相）に、１１ｍＬのリン酸緩衝液−生理食塩液（ｐＨ７．４）を真皮側のセル（レシーバー相）に適用した。両相ともに３２±１℃に維持した。被験溶液適用８時間後のレシーバー相溶液を採取すると共に、皮膚を回収し、１００ｍＬの蒸留水を用いて皮膚表面を２回洗浄し、皮膚両面の被験溶液を取り除いた。レシーバー相溶液と採取・洗浄した皮膚はトラネキサム量を測定するまでは−２０℃のフリーザーにて凍結保存した。凍結皮膚から直径８ｍｍのトレパンを用いて皮膚組織を採取し、１ｍＬの蒸留水中でホモジネートし、これを遠心分離（１３、０００回転、４℃、１０分間）した上清を皮膚サンプル処理液とした。
【００３３】
蒸留水：アセトニトリル＝１：１溶液を用いて皮膚サンプル処理液及びレシーバー相溶液からトラネキサム酸を抽出し、ブスピロンを内部標準物質としてＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定し、この測定結果に基づいて、単位皮膚面積当たりのトラネキサム酸の皮膚内量（Ａ）及びレシーバー層内量（Ｂ）を算出した。さらに、この両者を加算したものをトラネキサム酸の単位皮膚面積あたりの皮膚への総移行量（Ｃ）とした。
【００３４】
実施例１の結果を図１に示す。
【００３５】
図１に示されるように、１，２−ペンタンジオール（５％）を配合した本発明の組成２，４では、非配合の組成１，３に対してトラネキサム酸の皮膚内量（Ａ）及び皮膚への総移行量（Ｃ）が増加し、また、皮膚への総移行量（Ｃ）に対する皮膚内量（Ａ）の割合が増大した。特に、１，２−ペンタンジオールに加え、グリチルリチン酸ジカリウム、エタノール、１，３−ブチレングリコール及びフェノキシエタノールを配合した組成４では、皮膚内量（Ａ）の増加が顕著である。このように、１，２−ペンタンジオールを配合することにより、或いは、更にグリチルリチン酸ジカリウム、エタノール、１，３−ブチレングリコール及びフェノキシエタノールを配合することにより、皮下組織への透過が抑制され、トラネキサム酸が皮膚内に集中的に浸透及び滞留されることが確認された。
（実施例２）皮膚浸透試験      
【００３６】
１，２−ペンタンジオールの含有量によるトラネキサム酸の浸透量への影響を確認するため、下表２に示す組成６〜１０を用いて皮膚浸透試験を実施した。実験方法及びトラネキサム酸移行量の評価方法は実施例１と同じである。組成８〜１０は組成４と、組成７は組成３と、組成６は組成１とそれぞれ同様の手順で調製した。
【００３７】
【表２】
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【００３８】
実施例２の結果を図２に示す。
【００３９】
図２に示されるように、１，２−ペンタンジオール含有量に依存してトラネキサム酸の皮膚内移行量（Ａ）の明らかな増大が確認できた。１，２−ペンタンジオールの含有量が２〜８％、特に４〜６％のときの皮膚内移行量（Ａ）の増加が顕著であった。
（実施例３）紅斑・色素沈着試験
【００４０】
下表３の組成１１〜１３を用いて紅斑・色素沈着抑制効果の確認試験を行った。組成１３は組成５と同一である。組成１１，１２は、それぞれ組成３，４と同様の手順で調製した。
【００４１】
【表３】
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【００４２】
実施例３の試験方法は以下の通りである。
【００４３】
被験者（４名）の左腕に紫外線を照射し、各被験者のＭＥＤ（最少紅斑量）を測定した。次いで、穴開きの遮光パッチを各被験者の右腕に貼付し、各々の２ＭＥＤ分の紫外線を照射することで各被験者の右腕の４箇所ａ〜ｄに紅斑を生じさせた（図３）。
【００４４】
以降、１日２回、各被験者の右腕皮膚に組成１１〜１３のローション３種を塗布し、塗布から所定日数（０，７，１４，２１，２８日）経過後の紅斑の変化を写真撮影により記録した。
【００４５】
上記ローションの塗布は、ある１人の被験者は毎回、箇所ａに組成１３、箇所ｂに組成１１、箇所ｃに組成１２のローションを塗布し、箇所ｄには何も塗布せず、他の１人の被験者は毎回、箇所ａに組成１１、箇所ｂに組成１３を塗布し、箇所ｃに何も塗布せず、箇所ｄに組成１２を塗布するというふうに、被験者によってどの組成をどの箇所に塗布し、どの箇所に何も塗布しないようにするか異なるようにした。
【００４６】
評価は、タツマ  ヤマモト等、「Derivation and clinical application of special imaging by means of digital cameras and Image J freeware for quantification of erythema and pigmentation」、Skin Research and Technology 2008; 14: 2634に開示される手法により求められるメラニン指数（-log Red）を用いて行った。
【００４７】
すなわち、被験者の右腕２０にキャスマッチ２１を載せた状態で写真撮影を行い、Photoshop（アドビ  システムズ  インコーポレイテッド）（登録商標）の機能を用いてキャスマッチ２１のホワイトバランスが一定となるように各撮影画像２２を補正することで解析用画像２３を得た（図４）。続いて、フリーソフトウェアのImage J（http://rsbweb.nih.gov/ij/）を用いて解析用画像２３からR画像２４を生成し、これから得られる-log R画像２５における各部位ａ〜ｄの平均画素値からメラニン指数（-log Red）を求めた（図５）。
【００４８】
紫外線照射から所定日数経過後の撮影画像２２から得られるメラニン指数と紫外線照射直後（０日経過後）の写真画像２２から得られるメラニン指数の差（Δメラニン指数）の各被験者（Ｎ＝４）についての平均値を図６に示す。
【００４９】
図示のように、１，２−ペンタンジオールを配合した組成１２を塗布した場合は、組成１１，１３のローションを塗布した場合、及び、何も塗布しなかった場合に比較して、Δメラニン指数が大きくなること、すなわち、紅斑／色素沈着が軽減されることが確認できた。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明は、トラネキサム酸、その誘導体又は塩に、１，２−ペンタンジオールを添加することによって、トラネキサム酸、その誘導体又は塩の経皮的な浸透量、特に、皮膚内への浸透量及び滞留量を増大させ、従来よりも皮膚における美白効果及び色素沈着抑制効果を高めることが可能な外用剤を提供できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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