(57)【要約】【課題】  生体中の化学物質量の表示を行う機能を有する磁気共鳴イメージング（MRI: Magnetic Resonance Imaging）装置を提供する。【解決手段】  生体中の化学物質量の表示を行うMRI装置を，生体組織中の化学物質の磁気共鳴信号を求めるシステムと，前記システムを利用して化学物質情報を取得するシステムと，採取された生体組織中の化学物質量定量値を取得するシステムと，前記化学物質情報と前記化学物質量定量値とを対応付けて記憶部に格納し，新たに化学物質情報が取得された時に前記記憶部に格納された前記化学物質情報と前記化学物質量定量値との対応付けから演算部にて新たに化学物質量推定値を演算して表示するシステムとで構成する。【選択図】  図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体に磁場を印加する磁場照射部と，
前記被験体からの磁気共鳴信号を取得する信号受信部と，
前記磁気共鳴信号に基づいて化学物質情報を生成する化学物質情報処理部と，
被験体の化学物質量定量値を生成する化学物質量定量値処理部と，
前記化学物質情報と前記化学物質量定量値とを対応付けて格納する記憶部と，
新たに化学物質情報が取得された時に前記記憶部に格納された前記化学物質情報と前記化学物質量定量値との対応付けから新たに化学物質量推定値を演算する演算部とを有するMRI装置。
【請求項２】
前記被験体は，哺乳類動物であることを特徴とする請求項１記載のMRI装置。
【請求項３】
前記化学物質は，フルオロウラシル，テガフール，カルモフール，ドキシフルリジン，カペシタビン，塩酸ゲムシタビン，リン酸フルダラビン，フルタミド，ビカルタミド，ゲフェチニブ，コリン，クレアチン，Ｎ−アセチルアスパラギン酸，イノシトール，グルタミン，グルタミン酸のうちいずれかもしくは複数であることを特徴とする請求項１記載のMRI装置。
【請求項４】
前記化学物質情報は，請求項３記載の化学物質の磁気共鳴スペクトルのピーク高さ値，磁気共鳴スペクトルのピーク面積値，磁気共鳴スペクトルのピーク半値幅値，磁気共鳴スペクトルのケミカルシフト値，磁気共鳴スペクトルの周波数ドリフト値，磁気共鳴信号強度のうちいずれかもしくは複数であることを特徴とする請求項１記載のMRI装置。
【請求項５】
前記化学物質量定量値処理部は，質量分析装置または液体クロマトグラフ質量分析装置を使用することを特徴とする請求項１記載のMRI装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，磁気共鳴信号取得に関する磁気共鳴イメージング（MRI: Magnetic Resonance Imaging）用システムと，MRI装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
MRI装置は，静磁場中におかれた測定対象に，特定周波数の高周波磁場を照射して磁気共鳴現象を誘起し，測定対象の物理的化学的情報を取得する装置である。MRI装置では，主として水分子中の水素原子核の磁気共鳴現象を用い，生体組織によって異なる水素原子核の密度分布や緩和時間の差などを画像化できる。これにより，組織性状の差異を画像化でき，疾病の診断に高い効果をあげている。MRI装置では，主として水分子の水素原子核1Hの密度分布や緩和時間を反映した濃度分布などを画像化している。これに対し，水素原子核1Hの磁気共鳴周波数が分子の化学結合の違いによってずれること（ケミカルシフト）を元に磁気共鳴信号を分離し，分子種ごとの濃度や緩和時間などを計測できることを基盤においたスペクトロスコピーやスペクトロスコピックイメージングも可能である。さらに，1H以外の13C，19F，31Pなど他核種の磁気共鳴周波数の違いや，ケミカルシフトをもとに磁気共鳴信号を分離し，分子種毎の濃度や緩和時間等を計測する他核種MRIや他核種MRSも可能である。
【０００３】
19Fは生来の生体には存在せず，生体内の19F成分は外来に起因する。そのため，前記多核種MRIのなかでも，特に19F-MRIは生体内における医薬品など外来性化学物質の非侵襲的検知が可能となる。フルオロウラシル系化合物など，その化学構造中に19Fが含まれる抗がん剤が多く存在することから，19F-MRIは抗がん剤分布のモニタリングが可能になるため，臨床における19F-MRI装置の意義は大きい。
【０００４】
19F-MRI装置に関しては，特に造影剤を利用しての画像診断検査，すなわち造影MRI検査においてその威力を発揮する。1H-MRIでは常磁性体を主要成分とするMRI用造影剤がすでに複数種類ほど上市中もしくは研究開発中であるが，19F-MRIでは未だに造影19F-MRI検査用とした専用造影剤は上市されていないものの，前記フルオロウラシル系抗がん剤や，パーフルオロカーボンを含む化合物を生体に投与することで生体中の19F成分をMRI装置で検出する研究的試みがあることは，参考としてプロシーディング・オブ・インターナショナル・ソサエティ・オブ・マグネティック・レゾナンス・イン・メディシン誌14巻1834項2006年発行，プロシーディング・オブ・インターナショナル・ソサエティ・オブ・マグネティック・レゾナンス・イン・メディシン誌14巻3094項2006年発行，プロシーディング・オブ・インターナショナル・ソサエティ・オブ・マグネティック・レゾナンス・イン・メディシン誌12巻2497項2004年発行，マグネティック・レゾナンス・イン・メディシン誌46巻864項2001年発行などに記載がある。
【０００５】
19F-MRIでは，生体内に投与された19F成分を含む化合物量が定性的に把握できるものの，現状では定量的計測が困難である。一方，生体試料中の化学物質分析については，質量分析装置をはじめとする各種分析機器や手法の発展により，多くの生化学物質や薬物の定量分析が可能となっている。係る現実をふまえて，計測原理の異なるMRI装置と質量分析装置とを相補的に結ぶ計測システムは存在しない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】プロシーディング・オブ・インターナショナル・ソサエティ・オブ・マグネティック・レゾナンス・イン・メディシン誌14巻1834項2006年発行
【非特許文献２】プロシーディング・オブ・インターナショナル・ソサエティ・オブ・マグネティック・レゾナンス・イン・メディシン誌14巻3094項2006年発行
【非特許文献３】プロシーディング・オブ・インターナショナル・ソサエティ・オブ・マグネティック・レゾナンス・イン・メディシン誌12巻2497項2004年発行
【非特許文献４】マグネティック・レゾナンス・イン・メディシン誌46巻864項2001年発行
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
生体中の化学物質量の表示を行う機能を有する磁気共鳴イメージング（MRI: Magnetic Resonance Imaging）装置を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
生体中の化学物質量の表示を行うMRI装置を，生体組織中の化学物質の磁気共鳴信号を求めるシステムと，前記システムを利用して化学物質情報を取得するシステムと，採取された生体組織中の化学物質量定量値を取得するシステムと，前記化学物質情報と前記化学物質量定量値とを対応付けて記憶部に格納し，新たに化学物質情報が取得された時に前記記憶部に格納された前記化学物質情報と前記化学物質量定量値との対応付けから演算部にて新たに化学物質量推定値を演算して表示するシステムとで構成する。  
【発明の効果】
【０００９】
以上の説明から明らかなように，本発明によれば，生体内に存在する化学物質の推定量を表示するシステムを有する磁気共鳴イメージング（MRI: Magnetic Resonance Imaging）装置を用いることで，複数回の侵襲を伴うことなく関心組織の化学物質の量的情報を獲得することが出来ることを示している。
本発明の効果について哺乳類動物の固形がんの画像診断検査を例に挙げて記載する。本発明は例えばヒト固形がん，例として前立腺がんや乳がん等について，低侵襲的画像診断検査が実現できることを示している。がん患者の生存率向上を図る方策として，各患者におけるがん組織の多様性を把握して，その患者に対する個別化医療の実施や治療モニタリングを行うことが重要となる。本発明によれば，例えばがん患部のフルオロウラシル量が得られることにより医療者は投与量調節等適切な薬物療法の施術が可能となり，患者は医療者が適切な医療を行えることで無用の副作用が回避されクオリティ・オブ・ライフが確保され得る。また例えばがん患部の乳酸量が得られることにより医療者はがん組織の悪性度の判断指標等を得て適切な治療方針策定が可能となり，患者は医療者が適切な治療方針を策定できることにより最適な医療を受けられ得る。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明にかかるMRI装置の例の概略図。
【図２】実施例のパルスシーケンス概略図。
【図３】本発明にかかるフローチャート。
【図４】本発明にかかるフローチャート。
【図５】フルオロウラシル250mg/kg投与後30分のWistar系雌性ラットの冠状面のフルオロ―β―アラニン19F-MRI撮像であり，関心領域におけるフルオロ―β―アラニンの19F磁気共鳴信号強度が32.597であったことを示しており，フルオロ―β―アラニン量が肝湿重量1gあたり2.387mgであったことを示した一例。
【図６】フルオロウラシル250mg/kgを投与したWistar系雌性ラットの冠状面の19F-MRI撮像であり，同一個体における二度目の撮像結果，すなわちフルオロウラシル投与後60分のWistar系雌性ラットの冠状面のフルオロ―β―アラニン19F-MRI撮像の一例について，肝臓の解剖学的位置における任意の画素群に関心領域におけるフルオロ―β―アラニンの19F磁気共鳴信号強度が52.659であったことを示した一例であり，前述のフルオロ―β―アラニンの19F磁気共鳴信号強度52.659を生成した後，本発明による演算部で前記記憶部での対応付けデータと照合，演算され生成した推定値3.855mg/gについて表示した一例。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下，本発明の実施の形態を説明する。ただし，本発明の運用は以下に述べる具体例に限られるものではない。
【実施例】
【００１２】
はじめに，本発明にかかるMRI装置の例の概略図を図１に示す。図１において，０は被験体，１は磁場照射部としての静磁場発生磁石，２は高周波を発生させるためのシンセサイザ，３は前記シンセサイザ２で発生された高周波を波形整形，電力増幅するための変調装置，４は信号受信部としての高周波磁場コイル，５は傾斜磁場コイル６に電源を供給する傾斜磁場電源装置，６は傾斜磁場を発生させるための磁場照射部としての傾斜磁場発生コイル，７は前記高周波磁場コイル４で検出された磁気共鳴信号を増幅するための増幅器，８は前記増幅器７から送られる磁気共鳴信号をＡＤ変換するためのＡＤ変換器，９は前記磁気共鳴信号に基づいて化学物質情報を生成する化学物質情報処理部，１０は前記化学物質情報と前記化学物質量定量値とを対応付けて格納する記憶部，１１は前記被験体０より組織を採取する組織採取部，１２は前記組織採取部１１より採取された組織を前処理するための組織処理部，１３は前記組織処理部１２で採取された被験体の化学物質量定量値を生成する化学物質量定量値処理部，１４は新たに化学物質情報が取得された時に前記記憶部１０に格納された前記化学物質情報と前記化学物質量定量値との対応付けから新たに化学物質量推定値を演算する演算部，１５は前記演算部１４の演算結果を表示するための表示装置，１６は各装置の制御を行うための制御装置である。なお，被験体０が正確な位置に固定されるように固定治具を使用してもよい。
【００１３】
さらに，本装置の動作の概要も説明する。被験体０の核スピンを励起する高周波磁場パルスは，シンセサイザ２により発生された高周波を変調装置３で波形整形，電力増幅し，高周波磁場コイル４に電流を供給することにより発生させる。傾斜磁場電源装置５から電流を供給された傾斜磁場発生コイル６は傾斜磁場を発生し，被験体０からの磁気共鳴信号を変調する。当該変調信号は高周波磁場コイル４より受信され，増幅器７で増幅，ＡＤ変換器８でＡＤ変換された後，化学物質情報処理部９に入力される。化学物質情報処理部９では，化学物質の磁気共鳴スペクトルのピーク高さ値，磁気共鳴スペクトルのピーク面積値，磁気共鳴スペクトルのピーク半値幅値，磁気共鳴スペクトルのケミカルシフト値，磁気共鳴スペクトルの周波数ドリフト値，磁気共鳴信号強度のうちいずれかもしくは複数を生成して記憶部１０に送る。組織採取部１１では被験体０より組織を採取し，組織処理部１２にて組織採取部１１で採取された組織を前処理し化学物質量定量値処理部１３に送り化学物質量定量値を生成して記憶部１０に送る。演算部１４では，新たに化学物質情報が取得された時に前記記憶部１０に格納された前記化学物質情報と前記化学物質量定量値との対応付けから新たに化学物質量推定値を演算する。表示装置１５は，演算部１４の処理結果を表示する。なお，制御装置１６は，予めプログラムされたタイミング，強度で各装置が動作するように制御を行う。
【００１４】
図２は，本実施例にかかるパルスシーケンスの概略図である。ｚ方向のスライス傾斜磁場パルス２２とともに励起高周波磁場パルス１７を印加し，ｚ方向の所定のスライス内に核磁気共鳴現象を誘起する。次にｚ方向のスライス傾斜磁場パルス２２とともに反転高周波磁場パルス１８を印加することで，ｚ方向の所定のスライス内の磁化を反転させる。選択されたスライス内から発生したエコーは，ｘ方向の位相エンコード傾斜磁場パルス１９を印加して変調した後，ｙ方向のリードアウト傾斜磁場パルス２１を印加しながらデータ取得２３される。なお，次の反転高周波磁場パルス１８とスライス傾斜磁場パルス２２が印加される前に，位相エンコード傾斜磁場パルス１９を印加された位相エンコードを元に戻すためのリワインド傾斜磁場パルス２０を印加する。また，本発明にかかるイメージングのパルスシーケンスは，この方法に限らない。例えば，エコー・プラナー・イメージング法（ジャーナル・オブ・フィジックス誌C10巻L55-L58項1977年発行）なども使用可能である。また，ｘ方向，ｙ方向，ｚ方向を入れ替えて撮影断面を変更したり，ｚ方向に位相エンコード傾斜磁場パルスを印加して三次元の空間情報を得るように変更することを可能である。また，一次元空間情報（プロファイル）の撮像にも本発明が適用可能であることは言うまでもない。
【００１５】
図３では，本発明の記憶部１０が，化学物質情報と化学物質量定量値とを対応付けて格納するに至るまでのフローチャート図を示す。本発明にかかる検査が開始されると，被験体０のMRIが実施され，化学物質情報処理部９にて任意の被験部の化学物質情報が取得，生成される。また組織採取部１１で被験体０の任意の被験部への穿刺が実施され，化学物質量定量値処理部１３で被採取組織の定量分析が実施され被採取組織の化学物質量定量値が取得，生成される。化学物質情報処理部９と化学物質量定量値処理部１３とで生成された化学物質情報と化学物質量定量値とが対応付けられて記憶部１０に格納される。なお，前記記憶部１０に格納される情報としては，計測データそのものであってもよいし，これをある関数でフィッティングした際の係数であってもよく，特にこだわるものではない。
【００１６】
図４では，本発明の演算部１４が，計測された化学物質情報から化学物質量推定値を演算するに至るまでのフローチャート図を示す。本発明にかかる検査が開始されると，被験体０のMRIが実施され，化学物質情報処理部９にて任意の被験部の化学物質情報が取得，生成される。化学物質情報処理部９で生成された化学物質情報は記憶部１０に格納される。演算部１４では新たに化学物質情報が取得された時に記憶部１０に格納された化学物質情報と化学物質量定量値との対応付けから新たに化学物質量推定値を演算し，表示装置１５が演算部１４での演算結果を表示する。このような処理をしたとき，図６の説明として具体的に後述するように，新たに化学物質情報が取得された時に記憶部１０に格納された化学物質情報と化学物質量定量値との対応付けから新たに化学物質量推定値を演算することが可能となる。
【００１７】
次いで，前記MRI装置ならびに前記パルスシーケンスを利用した本発明の効果の実証例を記載する。なお本実施例では哺乳類動物としてラットを用いた例を記載しているが，哺乳類各科であれば例えばマウス，ウサギ，モルモット，マーモセット，サル，ヒトを問わず，決してこだわるものではない。
【００１８】
図５には，フルオロウラシル250mg/kgを投与したWistar系雌性ラットについて，前記MRI装置ならびに前記パルスシーケンスを利用して得た冠状面の19F-MRI撮像を示す。図５において，２４はフルオロウラシル投与後30分のWistar系雌性ラットの冠状面のフルオロ―β―アラニン19F-MRI撮像であり，２５はこの撮像の一例について肝臓の解剖学的位置における任意の画素群に関心領域を設定した模式図である。２５に示した関心領域におけるフルオロ―β―アラニンの19F磁気共鳴信号強度が32.597であったことを示しており，２６は任意量の肝組織を採取して質量分析計により定量したフルオロ―β―アラニン量が肝湿重量1gあたり2.387mgであったことを示している。このとき，前述のフルオロ―β―アラニンの19F磁気共鳴信号強度32.597と定量値2.387mg/gとは対応付けて前記記憶部に格納される。なお，前記記憶部に格納される情報としては，計測データそのものであってもよいし，これをある関数でフィッティングした際の係数であってもよい。例えば，この場合，フルオロ―β―アラニン量／フルオロ―β―アラニン19F磁気共鳴信号強度である0.0732を格納してもよい。
前記２４の撮像結果を得るための主要な撮像パラメータの例としては，静磁場強度７テスラのMRI装置を利用した場合，シーケンス：ファストスピンエコー法，TR/TE：1000/24msec，エコートレインレングス：8，FOV：200mm x 200mm，マトリックスサイズ：64 x 32，積算回数：80，スライス：プロジェクション，であるが，これらの値に決してこだわるものではない。
【００１９】
前記２６のフルオロ―β―アラニン量を得るための手法の一例を示す。フルオロウラシル250mg/kg投与後30分のWistar系雌性ラットについて，組織採取部にて肝組織9.38gを穿刺採取し，湿重量当量のリン酸緩衝溶液を加えた後ホモジナイズする。なおこのときの穿刺採取手段はごく一般的かつ各種サイズの注射針や生検針，生検トレパン等であって何ら差し支えなく，また溶液はごく一般的かつ各種種類の生理食塩水や緩衝溶液等であって何ら差し支えなく，決してこだわるものではない。次に組織処理部では組織採取部にて作製された複数のホモジネートサンプル50mgに対し0.8mg/mL β−アラニン―アラニン溶液0.5mLを添加して15000rpm，4oCにて20分間遠心分離し，上清を回収し減圧乾固し，ペレットに再溜水0.2mLを加えて攪拌後15000rpm，4oCにて10分間遠心分離し，上清0.16mLを回収してそのうち0.06mLと0.1M炭酸ナトリウム水溶液0.04mLとを混和し，1mg/mL 2−メトキシ―2,4−ジフェニル―3−フラノンを混和し30oCにて10分間インキュベートし，測定サンプルを作製する。次に化学物質定量値処理部では組織処理部で作製された測定サンプル中のフルオロ―β―アラニン量が液体クロマトグラフ質量分析装置を用いて測定，算出され，すなわち２６に示すようにフルオロ―β―アラニン量は肝組織1gあたり2.387mgと求められた。なおこのときの測定条件は，例えば本例ではイオン化法についてエレクトロスプレーイオン化法を用いる等様々な測定条件を設定したものの，本設定はほんの一例であってごく一般的な設定で何ら差し支えなく，決してこだわるものではない。さらにいえば，本例では液体クロマトグラフ質量分析装置を用いてフルオロ―β―アラニン量を得た一例を示すが，これは好ましくは液体クロマトグラフ質量分析装置を用いるということであって，ごく一般的な液体クロマトグラフやガスクロマトグラフ，発光分光分析計，分光分析計のみを用いても何ら差し支えなく，また本例で示した液体クロマトグラフ質量分析装置以外にガスクロマトグラフ質量分析計装置や発光分光分析質量分析装置を用いても何ら差し支えなく，決してこだわるものではない。
【００２０】
図６は，フルオロウラシル250mg/kgを投与したWistar系雌性ラットについて，前記MRI装置ならびに前記パルスシーケンスを利用して得た冠状面の19F-MRI撮像を示す。図６において，２７は同一個体における二度目の撮像結果，すなわちフルオロウラシル投与後60分のWistar系雌性ラットの冠状面のフルオロ―β―アラニン19F-MRI撮像の一例について，肝臓の解剖学的位置における任意の画素群に関心領域におけるフルオロ―β―アラニンの19F磁気共鳴信号強度が52.659であったことを示している。
【００２１】
２８は前述のフルオロ―β―アラニンの19F磁気共鳴信号強度52.659を生成した後，本発明による演算部で前記記憶部での対応付けデータと照合，演算され生成した推定値3.855mg/gについて，２７の撮像に重ねて表示した一例を表している。すなわち，フルオロ―β―アラニン19F磁気共鳴信号強度52.659をもって入力情報とし，前記記憶部に予め格納されている関係式（［フルオロ―β―アラニン量］／［フルオロ―β―アラニン19F磁気共鳴信号強度］が一定の値であるという関係式）である前記［フルオロ―β―アラニン量］／［フルオロ―β―アラニン19F磁気共鳴信号強度］＝0.0732について前記関係式中の［フルオロ―β―アラニン19F磁気共鳴信号強度］に52.659を代入したところ，フルオロ―β―アラニン推定量の演算値として3.855mg/gが出力された。このとき，本発明の性能を照査するために，フルオロ―β―アラニン量の実測値と本発明によるフルオロ―β―アラニン量の演算値とを求めて比することを目的として，前述の手法でフルオロ―β―アラニン量を実測したところ，フルオロ―β―アラニン定量値は3.210mg/gと求められ，本発明により得られた前記推定値3.855mg/gとほぼ同等であった。以上の記載から明らかなように，実際の液体クロマトグラフ質量分析装置で求められたフルオロ―β―アラニン量と本発明により得られたフルオロ―β―アラニン量推定値とでほぼ同等の数値が得られた科学的事実をもってすれば，本発明の効果を証するにあたって何らの矛盾を生じるものではない。
【００２２】
上に記載の通り，同一個体における二度目のMRI撮像により非侵襲的にフルオロ―β―アラニン量推定値が求められた。
【産業上の利用可能性】
【００２３】
ＭＲＩの分野に適応可能である。
【符号の説明】
【００２４】
０：被験体
１：静磁場発生磁石
２：シンセサイザ
３：変調装置
４：高周波磁場コイル
５：傾斜磁場電源装置
６：傾斜磁場発生コイル
７：増幅器
８：ＡＤ変換器
９：化学物質情報処理部
１０：記憶部
１１：組織採取部
１２：組織処理部
１３：化学物質量定量値処理部
１４：演算部
１５：表示装置
１６：制御装置
１７：励起高周波磁場パルス
１８：反転高周波磁場パルス
１９：位相エンコード傾斜磁場パルス
２０：リワインド傾斜磁場パルス
２１：リードアウト傾斜磁場パルス
２２：スライス傾斜磁場パルス
２３：データ取得
２４：フルオロウラシル投与後30分のWistar系雌性ラットの冠状面のフルオロ―β―アラニン19F-MRI撮像
２５：２４について肝臓の解剖学的位置における任意の画素群に関心領域を設定した模式図
２６：任意量の肝組織を採取して質量分析計により定量したフルオロ―β―アラニン量が肝湿重量1gあたり2.387mgであったことを示している図
２７：同一個体における二度目の撮像結果，すなわちフルオロウラシル投与後60分のWistar系雌性ラットの冠状面のフルオロ―β―アラニン19F-MRI撮像の一例について，肝臓の解剖学的位置における任意の画素群に関心領域におけるフルオロ―β―アラニンの19F磁気共鳴信号強度が52.659であったことを示している図
２８：２７についてフルオロ―β―アラニンの19F磁気共鳴信号強度52.659を生成した後，本発明による演算部で前記記憶部での対応付けデータと照合，演算され生成した推定値3.855mg/gについて，２７の撮像に重ねて表示した一例
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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