(57)【要約】【課題】苦味を有する生理活性物質をマスキングし患者の服用性の改善や光安定性、さらに溶出制御された造粒物を、簡便かつ生産性の高い方法で製造する方法を提供する。【解決手段】液保持能力の高い添加剤粉末粒子を噴流流動層造粒装置に仕込み、流動状態を保ちながら、生理活性薬物を水、水溶性高分子の水溶液又は水不溶性物質の分散液もしくはこれらの混合液に、分散・懸濁・一部溶解した液をスプレー添加することで造粒物を調製した後、水溶性高分子、糖又は糖アルコール、水不溶性物質もしくはこれらの混合物を被覆することで、光安定性を担保し苦味マスクされた微小粒子（細粒）を製造する。  さらに、得られた微小粒子を、他の添加剤と配合することにより、服用性に優れた高品質の固形製剤を製造することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ）液保持能力（吸水力）が１．５ｍＬ／ｇ以上で、かつ、平均粒子径が８０μｍ以下、さらに、長径／短径比が３．０以下の添加剤粒子を噴流流動層造粒装置に仕込み、流動状態を保ちながら、Ｂ）平均粒子径（Ｄ５０）５μｍ以下に微粉砕した生理活性薬物を水、水溶性高分子の水溶液又は水不溶性物質の分散液もしくはその混合液中に、分散・懸濁・一部溶解、もしくは全溶解しスプレー添加することで、添加剤粒子に吸着・レイアリングする生理活性薬物含有粒子の製造方法。
【請求項２】
添加剤粒子が、ケイ酸カルシウム、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれた一種又は二種以上である請求項１に示す粒子の造粒方法。
【請求項３】
請求項１〜２に記載の方法により得られた造粒粒子の平均粒子径が１２０μｍ以下で、かつ、幾何標準偏差（σｇ：Ｄ８４．１／Ｄ５０）が１．１〜１．４である粒子の製造方法。
【請求項４】
請求項１〜３記載の方法により得られた造粒粒子の表面に、水溶性高分子、糖又は糖アルコール、水不溶性物質もしくはこれらの混合物を１層又は複数層被覆することにより、平均粒子径１５０μｍ以下で、かつ、幾何標準偏差（σｇ：Ｄ８４．１／Ｄ５０）が１．１〜１．４であり、さらにフラクタル次元が１．０〜１．２の表面が滑らかで、光安定化、苦味マスク又は溶出制御された粒子の製造方法。
【請求項５】
水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体からなる群から選ばれた一種又は二種以上である請求項１〜４のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
【請求項６】
水不溶性物質がアミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＬ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、ＬＤ、Ｓ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロース、タルク及び酸化チタンからなる群から選ばれた一種又は二種以上である請求項１〜５のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理活性物質含有粒子を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近取り扱われる薬物は、苦味・不快な臭いのマスクや溶出制御のための製剤的な工夫が、患者のコンプライアンス向上のために重要ポイントになっている。
従来より汎用されている最も一般的な製造方法は、造粒、打錠後に錠剤表面にコーティングを施すことで苦味をマスクしている。
最近は、水無で服用できる口腔内崩壊錠が多く求められているが、錠剤の表面に苦味マスクのためのコーティングを施すと、皮膜の強度のために崩壊は遅延し速崩錠とはならない。
そのため、最近では、予め造粒された表面形状の滑らかな添加剤核粒子を使用し、薬物を層状にコーティングした後、苦味マスキングあるいは溶出制御を施した粒子を製造する手法が採用されている。予め造粒された添加剤粒子として、例えばノンパレル（フロイント産業製）や結晶セルロース球形核粒子セルフィア（旭化成ケミカルズ製）、Ｄ−マンニトール球形粒子（三菱商事フードテック製）等が市販されており、これらの核粒子表面に薬物を被覆し、この粒子表面に膜剤をコーティングすることで苦味マスクや溶出抑制する粒子加工を行い、さらに、得られた粒子を他の添加剤と配合、もしくは再造粒して打錠している。しかし、これらの添加剤核粒子はいずれも平均粒子径が１００μｍよりも大きく、また、Ｄ−マンニトール球形粒子は、溶解度が高く、水系スプレー液の添加により表面が溶解し粒子相互の付着、凝集が生じやすく、凝集を抑制するためにスプレー速度を減量しなければならないので、スプレー時間は長くなる等の問題がある。
また、予め造粒された核粒子を用いた場合、薬物のコーティング量に比例して粒子径が大きくなるため、口腔内でのザラツキ感等の服用性を考慮すると、薬物を高含量で配合することは困難である。薬物をコーティングした粒子に、高分子膜剤等を用いて苦味マスキングや溶出制御のためのコーティングを施すことにより、薬物含量はさらに低下し、この粒子を用いて口腔内崩壊錠を製造する際に、錠剤が大型化し、服用性が低下するという問題が生じる。
【０００３】
最近は、患者のコンプライアンス向上のために、服用性の改善が求められ、服用時のザラツキ感や苦味マスク、溶出制御等、製剤的に小さな粒子径で、より滑らかな表面形状が求められるようになった。一般的にザラツキを感じない粒子径は、１５０μｍ以下とされており、粒子表面の形状を評価する基準としては、粉体工学ではフラクタル次元数（非特許文献−１）や幾何標準偏差（非特許文献−２）がよく用いられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】鈴木道隆、粉体工学会誌、第２７巻、６９３−６９９頁（１９９０）
【非特許文献２】粉体工学概論、日本粉体工業技術協会編集、１９９５年４月１０日発行、第３〜５頁（１．１．３粒度分布）
【非特許文献３】西村憲治他、薬剤学、Ｖｏｌ．３８、１９７８、Ｐ１１７−Ｐ１９５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、生理活性物質粉末を、製剤操作上簡便な方法でマスキングや遮光された、平均粒子径が１５０μｍ以下の薬物含有粒子を製造する方法を提供すること、その方法により、光安定性が高く、さらに、生理活性物質の苦味マスク、溶出速度の制御が容易な固形製剤用造粒物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
このような背景から、液保持能力（吸水力）が高く、かつ平均粒子径が８０μｍ以下の核粒子を用いて鋭意検討した結果、本発明を完成した。
詳細に説明すると、平均粒子径が８０μｍ以下で、かつ、液保持能力（吸水力）が１．５mＬ／ｇよりも高く（１ｇの添加剤粒子が、１．５ｍL以上の液体を保持する能力）、さらに、粒子の長径／短径比が３．０以下の添加剤粒子を流動層装置、転動流動層装置、噴流流動層装置に投入し流動化させ、ここに、水、水溶性高分子の水溶液又は水不溶性物質の分散液もしくはそれらの混合液中に、５μｍ以下に微粉砕した生理活性薬物を、分散、懸濁、一部溶解もしくは全溶解した液をスプレー添加すると、薬物液が添加剤内部に浸透、吸着されることにより、粒子相互の付着、凝集が抑制され、その結果、平均粒子径が１２０μｍ以下で高含量の薬物含有粒子（核粒子Ａ）が得られる。さらに、得られた粒子（核粒子Ａ）の表面に、水溶性高分子、糖又は糖アルコール、水不溶性物質等を１層又は複数層被覆することにより、平均粒子径１５０μｍ以下の苦味マスクや遮光、溶出制御された粒子Ｂが得られることを見いだした。本発明により得られる粒子は、患者のコンプライアンス向上、製造時における含量均一性の向上や、ロス、飛散、装置壁面付着が低減でき、収率も向上するため企業にとっては極めて重要なポイントであると考える。また、送液ポンプの採用等により自動化も容易であり、品質管理の点からもメリットは大きい。
液保持能力（吸水力）が高い添加剤粒子としてケイ酸カルシウム（１ｇの添加剤粒子が、６．５〜７．０mlの液体を保持）を例に説明すると、流動状態にあるケイ酸カルシウムに薬物液をスプレー添加すると、ケイ酸カルシウム粒子表面の細孔から粒子内部に浸透、吸着されるため、添加剤粒子表面に存在する薬物や結合剤が少なく、従って、薬物や結合剤の結合力に起因する付着、凝集が抑制されるため、スプレー速度を高めることができ、生産性が向上する。
また、得られた粒子を他の添加剤と配合してそのまま、もしくは再造粒して、苦味マスクされた散剤、錠剤あるいは口腔内崩壊錠を製造することができる優れた手法である。
【０００７】
すなわち、本発明は、下記（１）〜（６）の発明に関するものである。
（１）Ａ）液保持能力が１．５ｍＬ／ｇ以上で、かつ、平均粒子径が８０μｍ以下、さらに、長径／短径比が３．０以下の添加剤粒子を噴流流動層造粒装置に仕込み、流動状態を保ちながら、Ｂ）平均粒子径（Ｄ５０）５μｍ以下に微粉砕した生理活性薬物を水、水溶性高分子の水溶液又は水不溶性物質の溶液もしくはその混合液中に、分散・懸濁・一部溶解、もしくは全溶解しスプレー添加することで、添加剤粒子に吸着・レイアリングする生理活性薬物含有粒子の製造方法。
（２）添加剤粒子が、ケイ酸カルシウム、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれた一種又は二種以上である（１）に示す粒子の造粒方法。
（３）前記（１）〜（２）に記載の方法により得られた造粒粒子の平均粒子径が１２０μｍ以下で、かつ、幾何標準偏差（σｇ：Ｄ８４．１／Ｄ５０）が１．１〜１．４である粒子の製造方法。
（４）前記（１）〜（３）記載の方法により得られた造粒粒子の表面に、水溶性高分子、糖又は糖アルコール、水不溶性物質もしくはこれらの混合物を１層又は複数層被覆することにより、平均粒子径１５０μｍ以下で、かつ、幾何標準偏差（σｇ：Ｄ８４．１／Ｄ５０）が１．１〜１．４であり、さらにフラクタル次元が１．０〜１．２の表面が滑らかで、光安定化、苦味マスク又は溶出制御された粒子の製造方法。
（５）水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体からなる群から選ばれた一種又は二種以上である前記（１）〜（４）のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
（６）水不溶性物質がアミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＬ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、ＬＤ、Ｓ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロース、タルク及び酸化チタンからなる群から選ばれた一種又は二種以上である前記（１）〜（５）のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、苦味を有する生理活性物質を製剤操作上簡便な方法で、マスキングや遮光を施し、さらに他の添加剤と配合することにより、服用性に優れた散剤、錠剤、口腔内崩壊錠等を製造する方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の実施に当たり、噴流流動層装置に仕込まれた添加剤粉末粒子の粒子径や粒子物性に応じた適正な流動状態（特に過大風量は避ける）を確認しながら、粉体物性（粒子径・形状・溶解度等）に応じたスプレーミスト径・液の粘度等を選定した。ノズル先端のガス体（一般的に圧縮空気）の吐出速度が４００ｍ／秒以上で、なおかつ、吐出液速が１ｍ／秒以下とすることで大きめの粒子の付着凝集は抑制しながら、装置内面に結露が生じないように排気温度が断熱飽和温度よりも高なる条件で操作し、微粒域粒子の付着凝集を促進させるように操作（主な要因はミスト径の調節）することで、造粒物の幾何標準偏差（σｇ：Ｄ８４．１／Ｄ５０）が１．１〜１．５、より好ましくは１．１〜１，４の範囲となるようにする。
すなわち、噴流流動する粒子サイズに対して、付着した結合剤液滴径が大きいと、近傍にある粒子と付着するが、このことは、粒子の運動エネルギーに起因する分離力とスプレー液滴による結合力とのバランスで決まる。すなわち、分離力＞結合力では、粒子の付着・凝集は抑制され、分離力＜結合力では、粒子は付着・凝集する。しかし、同じ液滴径であっても、初期の粒子サイズが小さい時には、付着・凝集に寄与しても、粒子径が有る大きさまで成長すると、質量の増加に伴い粒子の運動による分離力が大きくなるので、粒子成長は抑制され、この結果、粒度分布のシャープな造粒物が得られる（非特許文献３）。
このように、スプレーする液の粘度や付着力にもよるが、液滴径を制御することで、幾何標準偏差（σｇ：Ｄ８４．１／Ｄ５０）を制御することができる。
本発明において、スプレー添加したミストは液保持能力の高い添加剤粒子表面の細孔から内部に浸透、吸着されるため、粒子表面の濡れに起因する結合力は緩和され、この結果、分離力＞結合力となり粒子相互の付着、凝集は抑制される。
【００１０】
本発明で得られる薬物コーティング粒子に、水溶性高分子、糖又は糖アルコール又は水不溶性高分子等を被覆した粒子は、平均粒子径１５０μｍ以下、造粒物表面の凹凸が少なく、フラクタル次元が１．０〜１．２の滑らかな粒子表面の造粒物が得られ、幾何標準偏差（σｇ：Ｄ８４．１／Ｄ５０）が１．１〜１．４の範囲内である粒度分布がシャープな造粒物である。
【００１１】
本発明において使用される水溶性高分子としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等、医薬品固形製剤に用いられる膜剤・結合剤を挙げることができ、なかでもヒドロキシプロピルメチルセルロースやポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が好ましい。さらに、平均粒子径が２０μｍ以下のタルクや酸化チタン、ゼオライト等、水不溶性の添加剤微粒子を配合することで、結合力を抑制しながら、微粉末の粒子成長は促進できる。
その他、使用することができる製剤上の添加物としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、矯味矯臭剤、着色剤、張化剤、その他の添加剤が適宜使用できる。
【００１２】
溶出制御のための膜剤としては、たとえばアミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、ＬＤ、Ｓ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及びエチルセルロース系水分散液等の公知の溶出制御膜剤を挙げることができる。これらの膜剤は１種もしくは複数種配合してもよい。
【００１３】
添加剤としては、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム又はカルボシキメチルスターチナトリウム等、医薬品固形製剤に用いられる添加剤が挙げられる。これら賦形剤はその一部、またはすべてを結合剤溶液中に溶解もしくは分散・懸濁しても良い。
【００１４】
崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等を挙げることができる。
【実施例１】
【００１５】
Ａ）平均粒子径：７０μｍの部分アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製：ＰＣＳ）３１７．０ｇを噴流流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し流動させ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成工業製：ＰＯＶＡＣＯＡＴ）３．０ｇを精製水に溶解した液５００．０ｇに、平均粒子径約５μｍに粉砕した塩酸ドネペジル１００．０ｇを分散・懸濁・一部溶解した液をスプレー添加し、平均粒子径約７３μｍ、幾何標準偏差（σｇ）１．３の粒子を得た（核粒子−１）。
Ｂ）得られた核粒子−１を噴流流動層造粒機に投入し流動させ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体８．０ｇを精製水に溶解した液７２０．０ｇに、平均粒子径０．５μｍに湿式粉砕したタルク７２．０ｇを分散した液をスプレー添加し、平均粒子径７８μｍ、幾何標準偏差（σｇ）１．３の粒子を得た（核粒子−２）。
Ｃ）得られた核粒子−２を噴流流動層造粒機に投入し流動させ、メタクリル酸コポリマーＬＤ（エボニックデグサジャパン製：オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）６００．０ｇ、Ｄ−マンニトール５０．０ｇ、クエン酸トリエチル２０．０ｇおよび０．５μｍに湿式粉砕したタルク５０．０ｇに精製水を加え、均一に分散させた液１５００．０ｇ（固形分２０％）をスプレー添加し、平均粒子径８８μｍ、幾何標準偏差（σｇ）１．３、フラクタル次元、１．１の苦味をマスキングした粒子を得た（核粒子−３）。
【実施例２】
【００１６】
Ａ）平均粒子径：３１．０μｍのケイ酸カルシウム（トクヤマ製：フローライトＲＥ）５６．０ｇを噴流流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、水酸化ナトリウム８０．０ｇを精製水２１６０ｇに溶解した液に、ラベプラゾールナトリウム８００．０gを溶解した液（固形分濃度：２８．９重量％）をスプレーし、平均粒子径約９６μｍ、幾何標準偏差（σｇ）１．３の粒子を得た（核粒子−４）。
Ｂ）得られた核粒子−４  ４６８．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、水酸化ナトリウム０．２４ｇ及びＨＰＣ−Ｌ２５．２ｇを精製水１４３０．０ｇに溶解した液にタルク７５．５２ｇ酸化チタン１５１．０４ｇを分散・懸濁させた液をスプレーし、造粒物を得た（核粒子−５）。
Ｃ）得られた核粒子−５  ７２０．０ｇに、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（エボニックデグサジャパン製：オイドラギットＮＥ３０Ｄ）８５３．３ｇ（固形分：２５６．０ｇ）、エチルセルロース水分散液４２６．７ｇ（固形分：１２８．０ｇ）に精製水１０２４．０ｇを加え混合撹拌し、さらに、軽質無水ケイ酸９６．０ｇを加えて混合、撹拌、分散させた液（固形分濃度：２０重量％）をスプレー添加し、造粒物を得た（核粒子−６）。
Ｄ）得られた核粒子−６  １８０．０ｇを噴流流動層に仕込み、メタクリル酸コポリマーＬＤ（エボニックデグサジャパン製：オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）６７０．４ｇ（固形分：２０１．１２ｇ）、及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液６７０．４ｇ（固形分：２０１．１２ｇ）に精製水８６１．４４ｇを加え、緩やかに混合撹拌し、さらにグリセリンモノステアレート４７．７６ｇを加えた液（固形分濃度：２０．１重量％）をスプレー添加し、平均粒子径１３５μｍ、幾何標準偏差（σｇ）１．２、フラクタル次元、１．１の粒子を得た（核粒子−７）。
得られた核粒子−７に他の添加剤を配合して打錠し、口腔内崩壊時間約５０秒の口腔内崩壊錠を得た。
【実施例３】
【００１７】
Ａ）平均粒子径：４５μｍのカルボキシメチルスターチナトリウム（ロケットジャパン製：グリコリス）１１４．５ｇを噴流流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し流動させ、ロキソプロフェンナトリウム３４０．５ｇを精製水８５９．５ｇに溶解した液をスプレー添加し、平均粒子径約６５μｍ、フラクタル次元１．２、幾何標準偏差（σｇ）１．３の粒子を得た（核粒子−８）。
Ｂ）得られた核粒子−８を噴流流動層造粒機に投入し流動させ、エチルセルロース水分散液６５０．０ｇ、トリアセチン５０．０ｇ、Ｄ−マンニトール５０．０ｇ及び精製水１０５０ｇを均一に懸濁分散した液をスプレー添加し、平均粒子径８４μｍ、幾何標準偏差（σｇ）１．２、フラクタル次元、１．２の苦味をマスキングした粒子を得た（核粒子−９）。
Ｃ）得られた核粒子−９  ３００．０ｇ、Ｄ−マンニトール５４０．０ｇ及びトウモロコシデンプン１００．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し流動させ、ヒドロキシプロピルセルロース５０．０ｇを精製水９５０．０ｇに溶解した液をスプレー添加し、平均粒子径２７５μｍの服用性が良好な散剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【００１８】
本発明によれば、生理活性物質を、製剤操作上簡便な方法で、患者の服用性を改善した粒状物を製造する方法を提供することができる。固形製剤用造粒物の製造に適しており、医薬品の散剤や口腔内速崩壊錠の製造に利用することができる。