(57)【要約】      （修正有）【課題】抗寄生虫活性を有するエバーメクチン誘導体の提供。【解決手段】一般式（Ｉ）：2012176971.tif 000012で表される化合物又はその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2012176971.tif 000011
＜式中、−Ｘ−−−−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１３）−（式中、Ｒ１３はヒドロキシル基又は低級アルキルカルボニルオキシ基を表す）又は−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１３ｃ）−（式中、Ｒ１３ｃは水素原子又は低級アルキル基を表す）を表し、
Ｒ２と５位炭素原子の間の−−−−は単結合又は二重結合を表し、
Ｒ１は置換若しくは非置換の低級アルキル基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ４（式中、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を表す）、低級アルケニルオキシカルボニル基、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯＮＨ２、シアノ基、−ＣＯＲ５｛式中、Ｒ５はアリールアルキルオキシ基（アリール基は１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい）又は−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を形成する）を表す｝、低級アルケニルオキシカルボニル基で置換されたビニル基、−ＣＯ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｘ（式中、Ｒｘは低級アルキル基を表す）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し、Ｒ１ａは水素原子を表すが、Ｒ１が低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）又はカルボキシル基を表す場合には、Ｒ１ａはさらに低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、シアノ基又はアリール基を表してもよく、
また、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１３ｄ）−（式中、Ｒ１３ｄは低級アルキルカルボニルオキシ基を表す）である場合には、４”位の置換基はＯＣＨＲ１Ｒ１ａ以外にもヒドロキシル基であってもよく、Ｒ２と５位炭素原子の間の−−−−が単結合であるときにＲ２はヒドロキシル基、低級アルコキシル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基を表し、Ｒ２と５位炭素原子の間の−−−−が二重結合であるときにＲ２は５位の炭素原子と一緒になってカルボニル基又はヒドロキシム基｛−Ｃ（＝ＮＯＨ）｝を形成し、
Ｒ３はヒドロキシル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基を表す＞で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ２がヒドロキシル基である請求の範囲１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ２が５位の炭素原子と一緒になってヒドロキシム基｛−Ｃ（＝ＮＯＨ）｝である請求の範囲１記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ３がヒドロキシル基である請求の範囲１〜３のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
請求の範囲１〜４のいずれかに記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬。
【請求項６】
請求の範囲１〜４のいずれかに記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む抗寄生虫剤。
【請求項７】
抗寄生虫剤の製造のための請求の範囲１〜４のいずれかに記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗寄生虫活性を有するエバーメクチン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
エバーメクチンは、抗寄生虫性抗生物質でストレプトミセス エバーミチリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ）が生産する抗生物質であり、主として４つの成分（Ａ１ａ、Ａ２ａ、Ｂ１ａ、Ｂ２ａ）が知られており、それらの中でもエバーメクチンＢ１ａが強い活性を示すことが知られている（特開平３−２５４６７８号公報）。より優れた活性を有するエバーメクチン誘導体を求めて、従来から各種誘導体が合成されている。しかしながら、これらの誘導体の抗寄生虫活性は充分満足いくものとはいい難いものであった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平３−２５４６７８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、抗寄生虫活性を有するエバーメクチン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、より高い抗寄生虫活性を有するエバーメクチン誘導体を見出すべく、エバーメクチンＢ１ａ、イベルメクチン又はエバーメクチンＢ２ａを原料として、誘導体を種々合成した。その結果、下記の一般式（Ｉ）で表される抗寄生虫活性が高い誘導体を得ることに成功し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2012176971.tif 000002
＜式中、−Ｘ−−−−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１３）−（式中、Ｒ１３はヒドロキシル基又は低級アルキルカルボニルオキシ基を表す）又は−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１３ｃ）−（式中、Ｒ１３ｃは水素原子又は低級アルキル基を表す）を表し、
Ｒ２と５位炭素原子の間の−−−−は単結合又は二重結合を表し、
Ｒ１は置換若しくは非置換の低級アルキル基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ４（式中、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を表す）、低級アルケニルオキシカルボニル基、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯＮＨ２、シアノ基、−ＣＯＲ５｛式中、Ｒ５はアリールアルキルオキシ基（アリール基は１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい）又は−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を形成する）を表す｝、低級アルケニルオキシカルボニル基で置換されたビニル基、−ＣＯ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｘ（式中、Ｒｘは低級アルキル基を表す）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し、Ｒ１ａは水素原子を表すが、Ｒ１が低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）又はカルボキシル基を表す場合には、Ｒ１ａはさらに低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、シアノ基又はアリール基を表してもよく、
また、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１３ｄ）−（式中、Ｒ１３ｄは低級アルキルカルボニルオキシ基を表す）である場合には、４”位の置換基はＯＣＨＲ１Ｒ１ａ以外にもヒドロキシル基であってもよく、Ｒ２と５位炭素原子の間の−−−−が単結合であるときにＲ２はヒドロキシル基、低級アルコキシル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基を表し、Ｒ２と５位炭素原子の間の−−−−が二重結合であるときにＲ２は５位の炭素原子と一緒になってカルボニル基又はヒドロキシム基｛−Ｃ（＝ＮＯＨ）｝を形成し、
Ｒ３はヒドロキシル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基を表す＞
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
【０００７】
本発明の一般式（Ｉ）において、Ｒ２がヒドロキシル基である化合物又はその塩が好ましい。また、本発明の一般式（Ｉ）において、Ｒ２が５位の炭素原子と一緒になってヒドロキシム基｛−Ｃ（＝ＮＯＨ）｝である化合物又はその塩が好ましい。
上記の化合物の中で、Ｒ３がヒドロキシル基である化合物又はその塩が好ましい。
【０００８】
別の観点からは、本発明により、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬が提供される。この医薬は、ヒトを含む哺乳類動物に対して抗寄生虫剤として投与することができる。
【０００９】
さらに別の観点からは、本発明により、上記医薬の製造のための上記の一般式（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用、及び寄生虫症の治療方法であって、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。
【００１０】
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という場合がある。
【００１１】
化合物（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキル基は、炭素数１〜８の直鎖状、分岐状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、好ましくは炭素数１〜８の直鎖状又は分岐状のアルキル基である。低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、又はオクチル基等を挙げることができる。低級アルコキシル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基などの低級アルキル部分を有する官能基における低級アルキル部分についても、特に言及しない場合には前記の低級アルキルと同義である。なお、トリ低級アルキルシリルオキシ基における各低級アルキル部分は、同一であっても異なっていてもよい。Ｒ５が示すアリールアルキルオキシ基のアルキレン部分は、前記の低級アルキル基から水素原子１つを除いた基であることが好ましい。
【００１２】
低級アルケニルオキシカルボニル基における低級アルケニル部分としては、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状のアルケニル基を挙げることができ、例えば、ビニル基、アリル基、メタクリル基、ブテニル基、ペンテニル基、又はヘキセニル基等が包含される。アルケニル基に存在する二重結合の個数は特に限定されないが、好ましくは１個である。
【００１３】
複素環基は、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基のいずれでもよい。芳香族複素環基としては、例えば５員又は６員の単環性芳香族複素環基（該単環性芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ含む）が挙げられ、より具体的には、例えば、ピリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、又はオキサゾリル基等が包含される。脂肪族複素環基としては、例えば５員又は６員の単環性脂肪族複素環基（該単環性脂肪族複素環基は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ含む）が挙げられ、より具体的には、例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、又はテトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
【００１４】
隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基には、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジノ基、１−ピペラジニル基、又は１−ピロリジニル基等が包含される。これらのうち、モルホリノ基又はピペリジノ基が好ましい。
【００１５】
アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などを挙げることができる。Ｒ５が示すアリールアルキルオキシ基のアリール部分についても同様である。Ｒ５が示すアリールアルキルオキシ基が１個又は２個以上のヘテロ原子を含む場合の例としては、アリール部分が５員又は６員の単環性芳香族複素環基（該単環性芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ含む）である場合が挙げられる。このようなアリール部分には、より具体的には、例えば、ピリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、又はオキサゾリル基等が包含される。これらのうち、フリル基が好ましい。
【００１６】
置換低級アルキル上の置換基の種類及び個数は特に限定されないが、好ましくは１〜３個のヒドロキシル基、ハロゲン原子（本明細書において「ハロゲン原子」という場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい）、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、アリール基、単環性芳香族複素環基（上記に例示したもの等）、低級アルカノイルオキシ基、アジド基、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ基（置換アリールスルホニルオキシ基の置換基は前記と同義の低級アルキル基である）、低級アルキルスルホニルオキシ基、ヒドロキシアミノ基、モノ低級アルコキシアミノ基、複素環基（該複素環基としては前記複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基で例示された基等が挙げられる）、複素環カルボニルオキシ基｛複素環−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−：該複素環部分は前記複素環基と同義であり、該複素環部分はハロゲン原子（該ハロゲン原子は前記ハロゲン原子と同義である）又は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい｝、又は複素環オキシ基（テトラヒドロピラニルオキシ基等）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基等を挙げることができる（これらにおいて、モノ低級アルコキシアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニルオキシ基、モノ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、及び低級アルカノイルオキシ基の各低級アルキル部分は前記低級アルキル基と同義であり、アリール基及びアリールスルホニルオキシ基のアリール部分は前記アリール基と同義である）。
【００１７】
より具体的には、置換低級アルキル基として、ヒドロキシメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、アジドメチル基、アミノメチル基、ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル基等を挙げることができる。また、置換低級アルキル基が２個以上の置換基を有する場合、例えば低級アルキル基上の２個の置換基としては、２個の低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基は前記と同義である）、２個のカルボキシル基、カルボキシル基及びシアノ基、又はカルボキシル基及びアリール基（該アリール基は前記アリール基と同義である）等を例示できる。置換低級アルキル基が２個の置換基を有する場合には、該低級アルキル基としてメチル基が好ましい。
【００１８】
置換アリール基の置換基の種類及び個数は特に限定されないが、好ましくは１〜５個のニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、又はハロゲン原子等を挙げることができる。
【００１９】
化合物（Ｉ）の塩としては特に限定されないが生理学的に許容される塩が好ましい。生理学的に許容される塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、又は有機アミン付加塩等が包含される。酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、又はクエン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、又は亜鉛塩等が挙げられ、アンモニウム塩としては、アンモニウム又はテトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としては、モルホリン又はピペリジン等の付加塩が挙げられる。本発明の医薬の有効成分として化合物（Ｉ）の塩を用いる場合には、生理学的に許容される塩を用いることが望ましい。
【００２０】
次に化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
本発明で開示されるエバーメクチン誘導体の原料となるエバーメクチンＢ１ａはストレプトミセス エバーミチリス（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ）の培養物から採取される化合物であって、公知化合物である（特開平３−７４３９７号公報、特開平３−２５４６７８号公報、米国特許第５，２０６，１５５号明細書等）。
【００２１】
本発明において、化合物（Ｉ）を合成する際の中間体として用いられる５−Ｏ−トリ低級アルキルシリル−７−Ｏ−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンＢ１ａは、エバーメクチンＢ１ａを原料として用い、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），Ｖｏｌ．２５，６５８−６６３（１９８２）に記載の方法又はそれに準じた方法により合成することができる。
【００２２】
具体的には、エバーメクチンＢ１ａの５位の水酸基をトリ低級アルキルシリル化した後に、７位水酸基のトリ低級アルキルシリル化を行うことにより製造することができる。
【００２３】
本発明において、化合物（Ｉ）を合成する際の中間体として用いられる５−Ｏ−トリ低級アルキルシリル−７−Ｏ−トリ低級アルキルシリルイベルメクチンは、イベルメクチンの５位の水酸基をトリ低級アルキルシリル化した後に、７位水酸基のトリ低級アルキルシリル化を行うことにより製造することができる。
【００２４】
本発明において、化合物（Ｉ）を合成する際の中間体として用いられる５−Ｏ−トリ低級アルキルシリル−７−Ｏ−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンＢ２ａは、エバーメクチンＢ２ａの５位の水酸基をトリ低級アルキルシリル化した後に、７位水酸基のトリ低級アルキルシリル化を行うことにより製造することができる。
【００２５】
なお、下記に示した製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、又は方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び脱離方法〔例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９８１年）参照〕等を用いることにより、目的化合物を得ることができる。
【００２６】
以下の製造法１〜８で得られる化合物（Ｉ）においては、Ｒ２と５位炭素原子の間の−−−−は単結合を表し、Ｒ２はトリ低級アルキルシリルオキシ基であり、Ｒ３はトリ低級アルキルシリルオキシ基である。
【００２７】
製造法１
５−Ｏ−トリ低級アルキルシリル−７−Ｏ−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンＢ１ａにジアゾ酢酸エチル等のジアゾ酢酸アルキル誘導体を反応させることにより、Ｒ１が低級アルコキシカルボニル基である化合物（Ｉ）を製造することができる。この化合物をアルコール性水酸化カリウム等の塩基で処理することにより、Ｒ１がカルボキシル基である化合物（Ｉ）を製造することができる。
【００２８】
製造法２
製造法１で得られたＲ１がカルボキシル基である化合物（Ｉ）を縮合剤の存在下で環状アミン化合物（ピペラジン又はモルホリン等）と反応させることにより、Ｒ１が−ＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）（式中、Ｒ６及びＲ７は隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を形成する）である化合物（Ｉ）を製造することができる。縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＩ）塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられる。
【００２９】
また、Ｒ１がカルボキシル基である化合物（Ｉ）をアリールアルキルアルコール（アリール基は１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい）と縮合剤の存在下で反応させることにより、Ｒ１が−ＣＯＲ５ａ（式中、Ｒ５ａはアリールアルキルオキシ基を表し、アリール基は１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい）である化合物（Ｉ）を製造することができる。
【００３０】
製造法３
製造法１で得られたＲ１がカルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基である化合物（Ｉ）を還元することにより、Ｒ１がホルミル基である化合物（Ｉ）を製造することができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、又は水素化ジイソブチルアルミニウム等が用いられる。得られたアルデヒド化合物をＨ２Ｎ−ＯＲ４（式中、Ｒ４は前記と同義である）で表される化合物と反応させることにより、オキシム化合物（ヒドロキシム化合物又はアルコキシム化合物）に変換することができる。
【００３１】
製造法１で得られたＲ１がカルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基である化合物（Ｉ）をさらに強力な還元剤を用いて処理することにより、Ｒ１がヒドロキシメチル基である化合物（Ｉ）を製造することができる。還元剤としてはリチウムトリエチルボロヒドリド（スーパーハイドライド）等を用いることができる。
【００３２】
製造法４
５−Ｏ−トリ低級アルキルシリル−７−Ｏ−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンＢ１ａに置換若しくは非置換のアリールハライド（アリール基上の置換基は前記の置換アリール基の置換基と同義であり、ハライドは前記ハロゲンと同義である）を反応させることにより、Ｒ１が置換若しくは非置換のアリール基である化合物（Ｉ）を製造することができる。例えば、置換アリールハライドとして、ｐ−ニトロベンジルブロミドを反応させることにより、Ｒ１がｐ−ニトロフェニル基である化合物（Ｉ）を製造することができる。得られた化合物を還元することにより、Ｒ１がｐ−アミノフェニル基である化合物を製造することができる。還元は、例えばパラジウム炭素触媒の存在下で接触還元により行われる。又、Ｒ１がｐ−ニトロフェニル基である化合物（Ｉ）の５位及び７位の脱保護反応後（脱保護は後記の製造法９に準じる）に還元反応を行い、Ｒ１がｐ−アミノフェニル基であり５位及び７位がヒドロキシである化合物を製造することができる。
【００３３】
製造法５
Ｒ１がヒドロキシメチル基である化合物（Ｉ）を原料として、別の化合物（Ｉ）を製造することができる。
【００３４】
Ｒ１がヒドロキシメチル基である化合物（Ｉ）を、塩基存在下で置換もしくは非置換のアリールスルホニルクロリド等と反応させることにより、Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシメチル基である化合物（Ｉ）を製造することができる。
【００３５】
Ｒ１がヒドロキシメチル基である化合物（Ｉ）のヒドロキシル基を、ハロゲン化することで、Ｒ１がハロゲン化メチル基である化合物（Ｉ）を製造することができる。ハロゲン化条件としては、塩基存在下でのトリフェニルホスフィン／四臭化炭素との反応、塩基存在下でのトリフェニルホスフィン／ヨウ素との反応等が挙げられる。
【００３６】
Ｒ１がハロゲン化メチル基である化合物（Ｉ）を、アジ化することで、Ｒ１がアジ化メチル基である化合物（Ｉ）を製造することができる。アジ化条件としては、極性溶媒中での、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム等のアルカリアジドとの反応等が挙げられる。
【００３７】
Ｒ１がアジ化メチル基である化合物（Ｉ）を還元することで、Ｒ１がアミノメチル基である化合物（Ｉ）を製造することができる。還元条件としては、常法により用いられる、水素ガス、ヒドラジン等の水素源存在下での還元触媒による還元、トリフェニルホスフィンによる還元等が挙げられる。
【００３８】
Ｒ１がアミノメチル基である化合物（Ｉ）を低級アルカノイル化することで、Ｒ１が低級アルカノイルアミノメチル基である化合物（Ｉ）を製造することができる。低級アルカノイル化方法としては、Ｒ１がアミノメチル基である化合物（Ｉ）をハロゲン化低級アルカノイルと反応させる方法、Ｒ１がアミノメチル基である化合物（Ｉ）を酸無水物と反応させる方法等が挙げられる。
【００３９】
Ｒ１がハロゲン化メチル基である化合物（Ｉ）を、必要により、塩基共存下でＨＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ前記と同義である）と反応させることにより、Ｒ１が−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ）を製造することができる。
【００４０】
製造法６
５−Ｏ−トリ低級アルキルシリル−７−Ｏ−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンＢ１ａにジアゾマロン酸ジエチル、ジアゾフェニル酢酸エチル、ジアゾシアノ酢酸エチル等の置換基を有するジアゾ酢酸アルキル誘導体を反応させることにより、Ｒ１が低級アルコキシカルボニル基であり、Ｒ１ａが低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）、シアノ基又はアリール基である化合物（Ｉ）を製造することができる。
【００４１】
上記で得られるＲ１が低級アルコキシカルボニル基であり、Ｒ１ａが低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）、シアノ基又はアリール基である化合物（Ｉ）に関して、その４”位置換基を例えば以下のように変換することができる。
【００４２】
Ｒ１及びＲ１ａが低級アルコキシカルボニル基である化合物、Ｒ１が低級アルコキシカルボニル基でありＲ１ａがシアノ基である化合物、又はＲ１が低級アルコキシカルボニル基でありＲ１ａがアリール基である化合物を、加水分解条件（アルコール性水酸化カリウム等の塩基での処理等）に付すことにより、Ｒ１及びＲ１ａがカルボキシル基である化合物、Ｒ１がカルボキシル基でありＲ１ａがシアノ基である化合物、及びＲ１がカルボキシル基でありＲ１ａがアリール基である化合物を製造することができる。
【００４３】
Ｒ１及びＲ１ａが低級アルコキシカルボニル基である化合物を製造する場合において、２つのエステル基部分の低級アルキル基部分が異なるジアゾニウム塩（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエチルマロネート（（Ｈ３Ｃ）３ＣＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ２−ＣＨ３）から調製されるジアゾニウム塩）を用いることにより、Ｒ１およびＲ１ａが異なる低級アルコキシカルボニル基である化合物（Ｉ）を製造することができる。選択的なエステル基の脱保護反応を行うことにより、Ｒ１及びＲ１ａの一方がカルボキシル基であり、他方が低級アルコキシカルボニル基である化合物（Ｉ）を製造することもできる。
【００４４】
上記の４”位での加水分解反応は、先に５位及び／又は７位を脱保護（後記の製造法９）して得られる、５位及び／又は７位の脱保護体においても行うことができる。
【００４５】
製造法７
Ｒ１が低級アルケニルオキシカルボニル基である５−Ｏ−トリ低級アルキルシリル−７−Ｏ−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンＢ１ａ及びＲ１がシアノ基である５−Ｏ−トリ低級アルキルシリル−７−Ｏ−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンＢ１ａは製造法１に準じて製造することができる。
【００４６】
Ｒ１が−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯＮＨ２である５−Ｏ−トリ低級アルキルシリル−７−Ｏ−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンＢ１ａは、Ｒ１がホルミル基である５−Ｏ−トリ低級アルキルシリル−７−Ｏ−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンＢ１ａとＨ２Ｎ−ＮＨ−ＣＯＮＨ２又はその塩（酸付加塩等）から製造することができる。
【００４７】
Ｒ１が低級アルケニルオキシカルボニル基で置換されたビニル基である５−Ｏ−トリ低級アルキルシリル−７−Ｏ−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンＢ１ａは、Ｒ１がホルミル基である５−Ｏ−トリ低級アルキルシリル−７−Ｏ−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンＢ１ａを、適当なＷｉｔｔｉｇ試薬（例えば、アリルジエチルホスホノアセテートから調製されるＷｉｔｔｉｇ試薬）等と反応させて製造することができる。
【００４８】
Ｒ１が−ＣＯ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｘ（式中、Ｒｘは前記と同義である）である５−Ｏ−トリ低級アルキルシリル−７−Ｏ−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンＢ１ａは、Ｒ１がカルボキシル基である５−Ｏ−トリ低級アルキルシリル−７−Ｏ−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンＢ１ａを、ＨＳ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｘ（式中、Ｒｘは前記と同義である）と反応させて製造することができる。
【００４９】
Ｒ１が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨである５−Ｏ−トリ低級アルキルシリル−７−Ｏ−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンＢ１ａは、Ｒ１が低級アルケニルオキシカルボニル基で置換されたビニル基である５−Ｏ−トリ低級アルキルシリル−７−Ｏ−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンＢ１ａを、適当な脱保護条件（酸による脱保護、テトラキストリフェニルホスホノパラジウム等の金属触媒存在下、水素化ホウ素ナトリウム、水素またはヒドラジン等の水素源による脱保護）で処理して製造することができる。
【００５０】
製造法８
−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１３）−（式中、Ｒ１３は前記と同義である）である化合物（Ｉ）も、適当な原料化合物を用いて、上記の製造法１〜７と同様の反応を行うことにより製造することが可能である。
【００５１】
上記の化合物（Ｉ）のうち、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−である化合物（Ｉ）は、−Ｘ−−−−Ｙ−に相当する部分が−ＣＨ２−ＣＨ（−ＯＨ）−であるエバーメクチンＢ２ａ（下式）を原料として用い、５位の水酸基をトリ低級アルキルシリル化した後に、２３位水酸基選択的な酸化反応を行い、その後に７位水酸基のトリ低級アルキルシリル化を行うことにより、得られる化合物を原料として用い、上記の製造法１〜７と同様の反応を行うことにより製造することが可能である。
【化２】
2012176971.tif 000003
【００５２】
上記の化合物（Ｉ）のうち、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物（Ｉ）は、参考例等で得られる５−Ｏ−トリ低級アルキルシリル−７−Ｏ−トリ低級アルキルシリルイベルメクチンを原料として用い、上記の製造法１〜７と同様の反応を行うことにより製造することが可能である。
【００５３】
上記の化合物（Ｉ）のうち、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ１３ａ）−（式中、Ｒ１３ａはヒドロキシル基を表す）である化合物（Ｉ）は、−Ｘ−−−−Ｙ−に相当する部分が−ＣＨ２−ＣＨ（−ＯＨ）−であるエバーメクチンＢ２ａ（上式）を原料として用い、５位の水酸基をトリ低級アルキルシリル化した後に、７位水酸基のトリ低級アルキルシリル化を行うことにより、得られる化合物を原料として用い、上記の製造法１〜７と同様の反応を行うことにより製造することが可能である。
【００５４】
また、上記の化合物（Ｉ）のうち、−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ１３ｂ）−（式中、Ｒ１３ｂは前記と同義の低級アルキルカルボニルオキシ基を表す）である化合物（Ｉ）は、−Ｘ−−−−Ｙ−に相当する部分が−ＣＨ２−ＣＨ（−ＯＨ）−であるエバーメクチンＢ２ａ（上式）を原料として用い、５位の水酸基をトリ低級アルキルシリル化した後、２３位の水酸基を低級アルカノイル化した後に、７位水酸基のトリ低級アルキルシリル化を行うことにより、得られる化合物を原料として用い、上記の製造法１〜７と同様の反応を行うことにより製造することが可能である。
【００５５】
−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−である化合物（Ｉ）を原料として、２３位のカルボニル基に製造法３と同様にＨ２Ｎ−ＯＲ１３ｃ（式中、Ｒ１３ｃは水素原子または低級アルキル基を表す）を反応させることで−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１３ｃ）−（式中、Ｒ１３ｃは前記と同義である）である化合物（Ｉ）を製造することができる。さらに上記の製造法１〜７と同様の反応を行うことにより−Ｘ−−−−Ｙ−が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１３ｃ）−（式中、Ｒ１３ｃは前記と同義である）である種々の化合物（Ｉ）を製造することが可能である。
【００５６】
製造法９
製造法１〜８で得られた化合物（Ｉ）の５位及び／又は７位の脱保護反応を行うことで、化合物（Ｉ）において、Ｒ２及び／又はＲ３がヒドロキシである化合物を得ることができる。例えば、製造法１〜８で得られる化合物を不活性溶媒中、触媒量〜溶媒量の脱シリル化剤で、−７８℃〜用いる溶媒の沸点間で１分間〜２４時間処理して脱保護された化合物を得ることができる。不活性溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ピリジン、又は酢酸イソプロピル等を単独又は混合して用いることができ、脱シリル化剤としては、フッ化水素、塩酸、臭化水素、硫酸、又はフッ化水素ピリジン錯体等が挙げられる。
【００５７】
なお、５位及び／又は７位のトリ低級アルキルシリルオキシ基は、その他の部位の官能基変換を行う際の反応条件によっては、ヒドロキシル基に変換される場合もある。
【００５８】
製造法１０
Ｒ２が水酸基である場合に、水酸基を常法により酸化することで、Ｒ２と５位の炭素原子が一緒になってカルボニル基である化合物（Ｉ）を製造することができる。
【００５９】
さらに、得られたＲ２と５位の炭素原子が一緒になってカルボニル基である化合物（Ｉ）を常法により、ヒドロキシルアミン又はその塩（塩酸塩等の酸付加塩等が挙げられる）と反応させることで、Ｒ２と５位の炭素原子が一緒になってヒドロキシム基｛−Ｃ（＝ＮＯＨ）｝である化合物（Ｉ）を製造することもできる。
【００６０】
以上に記載した方法は化合物（Ｉ）の製造方法の代表例として示したものであり、化合物（Ｉ）の製造方法はこれらに限定されることはない。他の製造方法によっても本発明の化合物を製造することができること、及び上記に説明した方法を適宜組み合わせ、あるいは必要に応じて適宜の修飾ないし改変を加えて実施することによっても化合物（Ｉ）を得ることができることは当業者に容易に理解されよう。
【００６１】
また、有機合成化学の分野で通常用いられる官能基変換法を適宜組み合わせることによっても、化合物（Ｉ）を得ることができる。例えば、Ｒ２がメトキシ基である化合物（Ｉ）はＲ２がヒドロキシル基である対応の化合物のヒドロキシル基を常法によりメチル化することにより製造することができる。Ｒ２が他の低級アルコキシル基である化合物（Ｉ）も同様に、Ｒ２がヒドロキシル基である対応の化合物のヒドロキシル基を常法により低級アルキル化することにより製造することができる。
【００６２】
官能基変換の際に、必要に応じて、有機合成化学で常用される保護基の導入方法〔例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９８１年）参照〕等で適宜の官能基を保護しておくことにより、所望の官能基変換を効率的に行うことができる。
【００６３】
なお、上記の製造法の具体例及びその他の製造方法が実施例に記載されているので、当業者は、上記の一般的説明及び実施例の具体的説明を参照しつつ、反応原料、反応試薬、反応条件等を適宜選択し、必要に応じて適宜の改変又は修飾を加えることによって、一般式（Ｉ）に包含される化合物をいずれも製造することが可能である。
【００６４】
上記製造法における目的化合物の精製は、有機合成化学で常用される方法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、精製することなく次の反応に供することも可能である。
【００６５】
化合物（Ｉ）には、位置異性体、幾何異性体、互変異性体、又は光学異性体のような異性体が存在し得るが、可能な全ての異性体及び該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。なお、本明細書において、二重結合を形成する炭素原子又は窒素原子上に置換する官能基の結合を波線で示した場合には、その化合物がＥ体、Ｚ体、又はそれらの混合物のいずれかであることを意味する。
【００６６】
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合は、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合は、適当な溶媒に溶解又は懸濁させ、酸又は塩基を加えて塩を形成させ単離、精製すればよい。また、化合物（Ｉ）及びその塩は、水あるいは各種溶媒との付加物（水和物又は溶媒和物）の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。さらに、任意の結晶形も本発明の範囲に包含される。
【００６７】
本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１〜４表に示すが、本発明の化合物はこれらの例に限定されることはない。表中、ＯＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ（ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３）を、ＯＴＭＳはトリメチルシリルオキシ（ＯＳｉ（ＣＨ３）３）を表す。
【００６８】
【表１】
2012176971.tif 000004
【００６９】
【表２】
2012176971.tif 000005
【００７０】
【表３】
2012176971.tif 000006
【００７１】
【表４】
2012176971.tif 000007
【００７２】
【表５】
2012176971.tif 000008
【００７３】
【表６】
2012176971.tif 000009
【００７４】
本発明の医薬の有効成分としては、一般式（Ｉ）で表される遊離形態の化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の１種又は２種以上を用いることができる。異性体の任意の混合物又は純粋な形態の異性体を用いてもよい。本発明の医薬は、通常、１又は２以上の製剤用添加物と有効成分である上記物質とを含む医薬組成物の形態で提供される。投与経路は特に限定されず、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤等を用いて経口的に投与するか、あるいは注射、直腸内投与、経粘膜投与等の手段で非経口的に投与することができる。経口投与又は非経口投与に適する製剤形態は当業者に周知であり、その製剤の製造に適する製剤用添加物も当業者が適宜選択可能である。
【００７５】
本発明の医薬は各種の寄生虫症に適用可能であり、寄生虫の種類は特に限定されない。また、本発明の医薬はヒト又はヒト以外の哺乳類動物に対して適用可能である。ヒト以外の哺乳類動物に適用する場合には、医薬組成物として投与してもよいが、医薬組成物又は上記有効成分をそれ自体で飼料に配合することも可能である。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
実施例に記載した化合物の機器データは下記の機器を用いて測定した。また、化合物番号及び構造は上記の第１〜４表に記載したとおりである。
ＩＲ：Ｈｏｒｉｂａ ＦＴ−２１０
ＮＭＲ：ＪＥＯＬ（日本電子）ＪＭＮ−ＥＸ２７０
ＭＳ：ＪＥＯＬ（日本電子）ＪＭＳ−ＡＸ５０５
【００７７】
以下の実施例で用いられる溶液Ａは、フッ化水素ピリジン錯体（１０ｍｌ）、ピリジン（６ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１２ｍ）を混合し、ポリプロピレン容器中、−１０℃以下で保存した溶液である。なお、以下の実施例で用いた原料化合物である５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリルエバーメクチンＢ１ａはエバーメクチンＢ１ａを原料として用い、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），Ｖｏｌ．２５，６５８−６６３（１９８２）に準じて５位のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化により５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエバーメクチンＢ１ａを製造した後に、参考例１により製造した。
【００７８】
また、以下の実施例で用いた原料化合物である５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリルイベルメクチンは、イベルメクチンを原料として用い、参考例２および参考例３により製造した。
【００７９】
以下の実施例で用いた原料化合物である５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリルエバーメクチンＢ２ａは、エバーメクチンＢ２ａを原料として用い、参考例４および参考例５により製造した。
【実施例】
【００８０】
実施例１：化合物１の製造
参考例１により得られる５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリルエバーメクチンＢ１ａ（２．１３ｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、酢酸ロジウム（１１ｍｇ）とジアゾ酢酸エチルのジクロロメタン溶液（下記参照）を加え、室温で１日間撹拌した。希リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出し有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１で溶出）で精製し、目的化合物０．９８ｇ（収率４２％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ６１Ｈ１００Ｏ１６Ｓｉ２［Ｍ＋Ｎａ］＋１１６７．６４８８ ｆｏｕｎｄ １１６７．６４３１
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：２９６４，２９３３，１７４３，１４５６，１３８４，１２５３，１２０３，１１２６，９８７，８３８
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．７８−５．４８（５Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．１４（１５Ｈ，ｓ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７０．０，１６９．２，１４０．０，１３６．４，１３５．３，１３４．８，１３４．０，１２７．８，１２４．７，１２０．４，１２０．３，１１８．２，９７．９，９５．４，９４．６，８４．４，８３．５，８１．３，８０．５，７８．８，７８．２，７４．３，６９．６，６８．０，６７．７（＊３），６７．１，６６．８，６０．５，６０．１，５５．９，５５．７，４６．８，４０．６，３９．４，３５．８，３４．９，３４．４，３４．０，３３．９，３０．１，２７．１，２５．５（＊３），１９．８，１９．７，１８．０，１７．６，１６．０，１４．６，１３．９，１３．８，１２．６，１１．７，２．０（＊３），−４．８，−５．１
【００８１】
＜ジアゾ酢酸エチルのジクロロメタン溶液の合成＞
グリシンエチルエステル塩酸塩（２．８ｇ）を水（５ｍｌ）とジクロロメタン（１２ｍ）の２層溶媒に溶解し、約−５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（１．６５ｇ）を水（５ｍｌ）に溶解させて冷却した溶液を加え、撹拌した。さらに、冷却した５％硫酸水溶液（１．９５ｇ）を滴下した。内温が１℃以上に上がらないよう容器を冷却しながら、約１０分間撹拌した。これを分液ロートに移し水層を分別後、ジクロロメタン（１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で振蘯し、有機層を分取した。無水塩化カルシウムで乾燥してろ過した溶液を、そのまま反応に用いた。
【００８２】
実施例２：化合物２の製造
化合物１（１４４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）に溶解し、溶液Ａ（０．４ｍｌ）を加えて、室温で１晩撹拌した。氷浴中でピリジンを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝１５／１−１２／１−９／１−６／１で段階溶出）にて精製し、目的化合物７７ｍｇ（収率６３％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５２Ｈ７８Ｏ１６［Ｍ＋Ｎａ］＋９８１．５１８８ ｆｏｕｎｄ ９８１．５２３４
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４６５，２９６９，２９３３，１７５４，１７３５，１４５６，１３８０，１１９９，１１２４，１０５２，９８７
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．８６−５．７０（４Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．９Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１．８６（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７３．７，１７０．０，１３９．５，１３８．０，１３７．９，１３６．２，１３５．１，１２７．７，１２４．７，１２０．３，１１８．２，１１８．０，９８．３，９５．７，９４．８，８４．８，８１．７，８０．８，８０．３，７９．２，７９．０，７８．６，７４．８，７０．０，６８．４（＊２），６８．３，６７．６（＊２），６７．１，６０．６，５６．５，５６．３，４５．６，４０．４，３９．７，３６．６，３５．１，３４．８，３４．４，３４．２，３０．５，２７．４，２０．２，１９．９，１８．３，１７．９，１６．３，１５．１，１４．２，１２．９，１２．０
【００８３】
実施例３：化合物３の製造
５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリルエバーメクチンＢ１ａ（２５９ｍｇ）をジエチルエーテル（２．５ｍｌ）に溶解し、ｐ−ニトロベンジルブロミド（１１０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１００μｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銀（１３７ｍｇ）を加えて、窒素雰囲気下室温で５時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１−３／１で段階溶出）にて精製し、目的化合物７５ｍｇ（収率２５％）を得た。なお、原料を１２０ｍｇ回収した。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ６４Ｈ９９ＮＯ１６Ｓｉ２［Ｍ＋Ｎａ］＋１２１６．６４００ ｆｏｕｎｄ １２１６．６４０３
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４３６，２９６４，２９３１，１７４３，１５２５，１４５７，１３４６，１１２４，１１０１，９８７，８３８
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．７６−５．４７（６Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．２６（１Ｈ，ｓ），３．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１．７６（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．１２（１５Ｈ，ｓ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７０．４，１４７．２，１４６．４，１４０．４，１３６．６，１３５．８，１３５．１，１３４．４，１２８．０，１２７．７（＊２），１２５．０，１２３．５（＊２），１２０．７，１２０．５，１１８．５，９８．２，９５．７，９４．９，８４．７，８３．８，８１．７，８０．６，７９．１，７８．６，７４．７，７３．５，６９．５，６８．２，６７．９，６７．５，６７．３，６７．０，６０．３，５６．７，５６．３，４７．１，４０．８，３９．７，３６．１，３５．２，３５．１，３４．４，３４．２，３０．４，２７．４，２５．８（＊３），２０．１，２０．０，１８．４，１８．０，１６．４，１５．０，１２．９，１２．０，２．３（＊３），−４．６，−４．８
【００８４】
実施例４：化合物４の製造
化合物３（１０８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）に溶解し、溶液Ａ（０．４ｍｌ）を加えて、室温で１晩撹拌した。氷浴中でピリジンを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝８５／１５−２／１で段階溶出）にて精製し、目的化合物８０ｍｇ（収率８８％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５５Ｈ７７ＮＯ１６［Ｍ＋Ｎａ］＋１０３０．５１４０ ｆｏｕｎｄ １０３０．５１９７
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４６３，２９６７，２９３１，１７１６，１６０６，１５２３，１４５４，１３８０，１３４６，１１６０，１１２０，１１０３，１０５２，９８７
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．８３−５．７０（４Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．９Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１．８６（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７３．７，１４７．２，１４６．５，１３９．６，１３７．９，１３６．２，１３５．１，１２７．７３（＊２），１２７．６６，１２４．７，１２３．５（＊２），１２０．３，１１８．２，１１７．９，９８．３，９５．７，９４．８，８４．７，８１．９，８０．６，８０．３，７９．２，７９．０，７８．６，７４．８，７３．５，６８．３（＊２），６７．６，６７．３，６４．３（＊２），５６．７，５６．５，４５．６，４０．５，３９．７，３６．５，３５．１（＊２），３４．３，３４．２，３０．５，２７．４，２０．２，１９．９，１８．３，１８．０，１６．３，１５．１，１２．９，１２．０
【００８５】
実施例５：化合物５の製造
１０％パラジウム炭素（４．８ｍｇ）をエタノール（０．２ｍｌ）に懸濁させ、水素ガス雰囲気下で３０分間撹拌した。ここに化合物４（３４ｍｇ）をエタノール（０．６ｍｌ）に溶解させたものを加え、更に２時間撹拌した。セライトろ過し、残渣をエタノールで洗浄した。エタノール溶液を合わせて減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル＝２／１−１．５／１−１／１）にて精製し、目的化合物１６ｍｇ（収率４９％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５５Ｈ７９ＮＯ１４［Ｍ＋Ｎａ］＋１０００．５３９８ ｆｏｕｎｄ １０００．５４３５
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４４８，２９６６，２９３１，１７２４，１４５６，１３８０，１３４０，１２８８，１１６０，１１２０，１０５４，９８５
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．８３−５．７０（４Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．９Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１．８７（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７３．７，１４６．１，１３９．５，１３８．１，１３７．９，１３６．３，１３５．１，１２９．８（＊２），１２８．５，１２７．７，１２４．７，１２０．４，１１８．２，１１８．０，１１４．９（＊２），９８．４，９５．７，９４．８，８３．７，８１．７，８０．６，８０．３，７９．３，７９．０，７８．７，７４．９，７４．８，６８．４，６８．３，６７．７１，６７．６６，６７．２，６０．４，５７．４，５６．６，４５．７，４０．４，３９．７，３６．６，３５．５，３５．１，３４．４，３４．２，３０．５，２７．５，２０．１，１９．９，１８．３，１７．９，１６．３，１５．１，１２．９，１２．０
【００８６】
実施例６：化合物６の製造
化合物１（２９８ｍｇ）を水−エタノール１：１溶液（３ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（４５ｍｇ）を加え、室温で１晩撹拌した。３％リン酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１−１５／１−１０／１で段階溶出）で精製し、目的化合物１１８ｍｇ（収率４０％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４４０，２９６２，２９３３，１７３５，１３８４，１１９７，１１２４，１０７９，９８５
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．７３（３Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．９Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｓ），４．９７（１Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１．７８（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９２（９Ｈ，ｓ），０．１３（６Ｈ，ｓ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７４．１，１７１．７，１４０．３，１３７．６，１３７．４，１３６．２，１３５．１，１２７．７，１２４．９，１１９．３，１１８．３，１１７．２，９７．９，９５．８，９４．９，８６．６，８２．０，８０．６，８０．２，８０．１，７９．３，７４．９，７０．５，６９．５，６８．４，６８．３，６７，９，６７．７，６７．０，５６．４，５５．９，４５．８，４０．４，３９．６，３６．６，３５．２，３４．４，３４．３，３０．６，２７．５，２５．９（＊３），２０．３，２０．０，１８．４０，１８．３７，１７．７，１６．４，１５．１，１３．０，１２．０，−４．６，−４．９（２本は別のピークと重なっていると考えられる）
【００８７】
実施例７：化合物７の製造
化合物６（３９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．６ｍｌ）に溶解し、溶液Ａ（０．３ｍｌ）を加えて、室温で１晩撹拌した。氷浴中でピリジンを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１５／１−１０／１−８／１−６／１で段階溶出）にて精製し、目的化合物１１ｍｇ（収率３３％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５０Ｈ７３Ｏ１６［Ｍ＋２Ｎａ］＋９７５．４６９４ ｆｏｕｎｄ ９７５．４７３８
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５９，２９６７，２９３３，１７３３，１４５４，１３８２，１１２２，１０５２，９８７
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．７６（４Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，９．９Ｈｚ），５．３９（３Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７３．６，１７２．１，１３９．５，１３７．８（＊２），１３６．２，１３５．０，１２７．６，１２４．７，１２０．２，１１８．１，１１７．９，９７．９，９５．７，９４．８，８６．１，８１．８，８０．５，８０．２（＊２），７９．１，７９．０，７４．８，７０．２，６８．３（＊３），６７．５（＊２），６６．９，５６．３，５６．９，５１．３，４５．６，４０．３，３９．６，３６．５，３５．０，３４．４（＊２），３４．１，３０．４，２７．４，２０．２，１９．８，１８．３，１７．６，１６．３，１５．０，１２．９，１１．９
【００８８】
実施例８：化合物８の製造
化合物１（１６４ｍｇ）をジクロロメタン（０．７ｍｌ）に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液（０．５ｍｌ）を−６０℃で滴下し、その温度のまま３０分間撹拌した。ジクロロメタンで希釈後、メタノールを加えて過剰量の試薬を失活させた後、セライトと硫酸ナトリウム１０水和物を加え、室温で３０分間撹拌した。ろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、有機層を合わせて減圧濃縮し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝６０／１−５０／１−４０／１で段階溶出）にて精製し、目的化合物４９ｍｇ（収率３０％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５９，２９６７，２９３３，１７３３，１４５４，１３８２，１１２２，１０５２，９８７
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：９．６６（１Ｈ，ｓ），５．６９（４Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．９Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３４（１Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．２５（６Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．１２（１５Ｈ，ｓ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２０１．２，１７０．６，１４０．６，１３６．７，１３６．０，１３５．３，１３４．５，１２８．１，１２５．２，１２０．８，１２０．６，１１８．６，９８．２，９５．９，９５．０，８５．７，８３．９，８１．８，８０．７，７９．２，７８．５，７６．４，７４．９，６９．６，６８．４，６８．１，６７．６，６７．２，６７．１，５６．４，５６．２，４７．３，４１．０，３９．９，３６．２，３５．３，３４．８，３４．５，３４．４，３０．６，２７．５，２５．９（＊３），２０．３，２０．２，１８．５（＊２），１８．０，１６．５，１５．１，１３．０，１２．２，２．６（＊３），−４．３，−４．５
【００８９】
実施例９：化合物９の製造
化合物８（２２．７ｍｇ）をピリジン（０．１ｍｌ）とエタノール（０．１ｍｌ）の混合液に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．３ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去して得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（０．８ｍｌ）に溶解し、溶液Ａ（０．３ｍｌ）を加えて、室温で１晩撹拌した。氷浴中でピリジンを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これを薄層シリカゲルプレート（展開溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝８５／１５、ジクロロメタン／メタノール＝４／１で溶出）にて精製し、目的化合物５．８ｍｇ（収率３０％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５０Ｈ７５ＮＯ１５［Ｍ＋Ｎａ］＋９５２．５０３４ ｆｏｕｎｄ ９５２．５０３７
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４２８，２９６７，２９３１，１７３５，１７１６，１４５４，１３８２，１１２０，１０５２，９８５
【００９０】
実施例１０：化合物１０の製造
化合物６（１２１ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解し、モルホリン（１９μｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７ｍｇ）及びＷＳＣＩ塩酸塩（２３ｍｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。１％リン酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝８５／１５−４／１−３／１で段階溶出）で粗生成物を得た。
【００９１】
これをテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）に溶解し、溶液Ａ（０．５ｍｌ）を加えて、室温で１晩撹拌した。氷浴中でピリジンを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝２５／１−２０／１で段階溶出）にて精製し、目的化合物７４ｍｇ（収率６８％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５４Ｈ８１ＮＯ１６［Ｍ＋Ｎａ］＋１０２２．５４５３ ｆｏｕｎｄ １０２２．５４６０
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４７３，２９６７，２９３１，１７３３，１６５４，１４５６，１３８２，１２７２，１１１８，１０５２，９８７
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．７７（３Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．９Ｈｚ），５．３７（３Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１．８５（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７３．７，１６７．７，１３９．６，１３８．０，１３７．９，１３６．３，１３５．１，１２７．７，１２４．７，１２０．３，１１８．２，１１８．０，９８．２，９５．７，９４．８，８４．６，８１．８，８１．６，８０．６，８０．３，７９．２，７９．０，７８．２，７４．８，７１．８，６８．４，６８．３，６７．６，６７．２，６７．１，６６．８，６６．７，５６．５，５６．０，４５．６，４５．５，４２．０，４０．４，３９．７，３６．６，３５．１，３４．７，３４．４，３４．２，３０．５，２７．４，２０．２，１９．９，１８．３，１７．９，１６．３，１５．１，１２．９，１２．０
【００９２】
実施例１１：化合物１１の製造
化合物６（１２１ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（１９μｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７ｍｇ）及びＷＳＣＩ塩酸塩（２３ｍｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。１％リン酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝８５／１５で溶出）で粗生成物を得た。
【００９３】
これをテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）に溶解し、溶液Ａ（０．５ｍｌ）を加えて、室温で１晩撹拌した。氷浴中でピリジンを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝２５／１−２０／１で段階溶出）にて精製し、目的化合物８７ｍｇ（収率８１％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５５Ｈ８３ＮＯ１５［Ｍ＋Ｎａ］＋１０２０．５６６０ ｆｏｕｎｄ １０２０．５６８８
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４７１，２９６７，２９３３，１７３７，１７１８，１６４５，１４５２，１３８２，１１６０，１１２０，１０５２，９８７
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．８２−５．７０（４Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．９Ｈｚ），５．３７（３Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１．８４（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７３．６，１６７．３，１３９．５，１３８．０，１３７．９，１３６．２，１３５．１，１２７．７，１２４．７，１２０．３，１１８．２，１１８．０，９８．２，９５．７，９４．８，８４．５，８１．８，８０．７，８０．３，７９．２，７９．１，７８．４，７７．２，７４．９，７１．８，６８．３（＊２），６７．６，６７．３，６７．２，５６．５，５６．２，４６．０，４５．６，４２．７，４０．４，３９．７，３６．５，３５．１，３４．８，３４．４，３４．２，３０．５，２７．４，２６．４，２５．４，２４．４，２０．１，１９．９，１８．３，１７．９，１６．３，１５．０，１２．９，１２．０
【００９４】
実施例１２：化合物１２の製造
化合物８（２７．０ｍｇ）をピリジン（０．１ｍｌ）とエタノール（０．２ｍｌ）の混合液に溶解し、メトキシアミン塩酸塩（７．８ｍｇ）を加え、室温で９０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去して得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（０．８ｍｌ）に溶解し、溶液Ａ（０．４ｍｌ）を加えて、室温で１晩撹拌した。その後、実施例９と同様に後処理、精製し、目的化合物３．９ｍｇ（収率１７％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５１Ｈ７７ＮＯ１５［Ｍ＋Ｎａ］＋９６６．５１９１ ｆｏｕｎｄ ９６６．５２２０
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５７，２９６６，２９３３，１７３３，１４５６，１３８０，１１６０，１１２０，１０４７，９８７
【００９５】
実施例１３：化合物１３の製造
化合物６（１６９ｍｇ）をジクロロメタン（０．３ｍｌ）に溶解し、フルフリルアルコール（５０μｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）及びＷＳＣＩ塩酸塩（６３ｍｇ）を加え、室温で１晩撹拌した。５％リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出し、有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１−２／１−１／１で段階溶出）で粗生成物を得た。これをテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、溶液Ａ（０．３ｍｌ）を加えて、室温で１晩撹拌した。氷浴中でピリジンを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝１２／１−９／１−６／１−３／１で段階溶出）にて精製し、目的化合物４９ｍｇ（収率３３％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５５Ｈ７８Ｏ１７［Ｍ＋Ｎａ］＋１０３３．５１３７ ｆｏｕｎｄ １０３３．５１５５
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４６７，２９６７，２９３３，１７３５，１４５２，１３８２，１２９４，１１６５，１１９１，１１２２，９８７
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．３Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．８５−５．６９（５Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．９Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１．８６（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７３．７，１７０．２，１４９．１，１４３．３，１３９．５，１３８．１，１３７．９，１３６．２，１３５．１，１２７．７，１２４．７，１２０．４，１１８．２，１１８．０，１１１．０，１１０．６，９８．３，９５．７，９４．８，８４．８，８１．７，８０．８，８０．３，７９．３，７９．０，７８．５，７４．９，６９．８，６８．４，６８．３（＊２），６７．７，６７．２，６７．１，５８．０，５６．６，５６．１，４５．７，４０．４，３９．７，３６．６，３５．１，３４．８，３４．４，３４．２，３０．５，２７．５，２０．２，１９．９，１８．３，１７．９，１６．３，１５．１，１２．９，１２．０
【００９６】
実施例１４：化合物１４の製造
化合物１（１．１０ｇ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）に溶解し窒素雰囲気下、０℃（氷浴中）でスーパーハイドライド（リチウムトリエチルボロヒドリド）の１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍｌ）をゆっくりと滴下して加え、撹拌した。１５分後に水を加えて過剰量の試薬を失活させた後、３０％過酸化水素水（４．０ｍｌ）を加え、２％リン酸水溶液とジエチルエーテルで分配した。集めた有機層を水及び炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１−１．５／１で段階溶出）にて精製し、目的化合物６９８ｍｇ（収率６６％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５９Ｈ９８Ｏ１５Ｓｉ２［Ｍ＋Ｎａ］＋１１２５．６３４２ ｆｏｕｎｄ １１２５．６４１７
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５５，２９６２，２９３３，１７４３，１４５７，１３８２，１２５３，１２０３，１１２４，９８７，８３８
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．７６−５．４６（６Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．２５（１Ｈ，ｓ），３．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．１１（１５Ｈ，ｓ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７０．４，１４０．４，１３６．６，１３５．８，１３５．１，１３４．４，１２８．０，１２５．０，１２０．７，１２０．５，１１８．５，９８．０，９５．７，９４．９，８５．１，８３．８，８１．７，８０．６，８０．３，７９．１，７８．０，７４．７２，７４．６７，６９．５，６８．２，６８．０，６７．９，６７．４，６７．０，６２．７，５６．３，５６．２，４７．１，４０．８，３９．７，３６．１，３５．２，３４．８，３４．３，３４．２，３０．４，２７．４，２５．８（＊３），２０．１，２０．０，１８．３，１７．７，１６．３，１５．０，１２．９，１２．０，２．３（＊３），−４．６，−４．８
【００９７】
実施例１５：化合物１５の製造
化合物１４（１０７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．８ｍｌ）に溶解し、溶液Ａ（０．４ｍｌ）を加えて、室温で１晩撹拌した。氷浴中でピリジンを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝４０／１−２０／１で段階溶出）にて精製し、目的化合物を７９ｍｇ（収率８８％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５０Ｈ７６Ｏ１５［Ｍ＋Ｎａ］＋９３９．５０８２ ｆｏｕｎｄ ９３９．５０６６
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５５，２９６７，２９３３，１７３５，１４５６，１３８２，１１６０，１１２２，１０５２，９８５
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．８８−５．７１（４Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．９Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１．８７（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７３．７，１３９．６，１３８．０（＊２），１３６．３，１３５．１，１２７．７，１２４．７，１２０．４，１１８．３，１１８．０，９８．２，９５．８，９４．９，８５．２，８１．９，８０．４（＊２），７９．３，７９．１，７８．０，７４．９，７４．７，６８．４，６８．３，６８．１，６７．７，６７．２，６２．８，６０．４，５６．５，５６．４，４５．７，４０．５，３９．８，３６．６，３５．２，３４．８，３４．４，３４．２，３０．６，２７．５，２０．２，１９．９，１８．４，１７．８，１６．４，１５．１，１２．９，１２．０
【００９８】
実施例１６：化合物１６の製造
化合物１４（０．４４ｇ）をピリジン（０．８０ｍｌ）に溶解し、トシルクロライド（０．３８ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３．７ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を精製水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１−２／１で溶出）にて精製し、化合物１６を０．３９ｇ（収率６５％）得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ６６Ｈ１０４Ｏ１７ＳＳｉ２［Ｍ＋Ｎａ］＋１２７９．６４３１ ｆｏｕｎｄ １２７９．６３７９
【００９９】
実施例１７：化合物１７の製造
化合物１６（６８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．２ｍｌ）に溶解し、溶液Ａ（４００μｌ）を加えて室温で１晩撹拌した。その後、実施例２と同様に処理精製し、目的化合物６２ｍｇ（収率８３％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５７Ｈ８２Ｏ１７Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋１０９３．５１７０ ｆｏｕｎｄ １０９３．５１２７
【０１００】
実施例１８：化合物１８の製造
化合物１４（０．３０ｇ）をジクロロメタン（２．７ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．３８ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１８ｇ）及び四臭化炭素（０．２２ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。集めたジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１で溶出）にて精製し、目的物０．２９ｇ（収率９１％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４２３，２９６４，２９３３，１７４３，１４５８，１３８３，１３４０，１３０６，１２５４，１２０３，１１６１，１１２４，１１０１，１０５４，９８７
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．６６（４Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．９Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．４１（６Ｈ，ｓ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９２（９Ｈ，ｓ），０．１３（１５Ｈ，ｓ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７０．５，１４０．４，１３６．７，１３５．８，１３５．２，１３４．４，１２８．０，１２５．０，１２０．７，１２０．５，１１８．５，９８．３，９５．８，９４．９，８４．８，８３．８，８１．７，８０．７，８０．６，７９．１，７８．３，７４．７，７２．６，６９．５，６８．３，６８．０，６７．５（＊２），６７．０，５７．０，５６．４，４７．２，４０．９，３９．７，３６．１，３５．２（＊２），３４．４，３４．２，３１．０，３０．４，２７．４，２５．８（＊３），２０．２，２０．１，１８．４（＊２），１７．９，１６．４，１５．０，１２．９，１２．１，２．４（＊３），−４．５，−４．８
【０１０１】
実施例１９：化合物１９の製造
化合物１８（０．３０ｇ）をジメチルスルホキシド（２．６ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（３３ｍｇ）を加え、４０℃で４．５時間撹拌した。精製水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１で溶出）にて精製し、目的物０．２８ｇ（収率９５％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５９Ｈ９７Ｏ１４Ｎ３Ｓｉ２Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋１１５０．６４０７ ｆｏｕｎｄ １１５０．６３９５
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４２９，２９６２，２９３３，２１０４，１７４３，１４６０，１３８５，１３３８，１３０９，１２５２，１２０５，１１６１，１１２４，１０８３，１０５５，９８７
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．６５（４Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．９Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．１１（１５Ｈ，ｓ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７０．４，１４０．３，１３６．６，１３５．８，１３５．１，１３４．３，１２７．９，１２４．９，１２０．７，１２０．５，１１８．５，９８．２，９５．７，９４．９，８４．８，８３．７，８１．７，８０．６，８０．５，７９．１，７８．２，７４．７，７１．４，６９．４，６８．２，６７．９，６７．４（＊２），６７．０，５６．７，５６．３，５１．２，４７．１，４０．８，３９．７，３６．１，３５．２，３５．０，３４．３，３４．２，３０．４，２７．４，２５．８（＊３），２０．１，２０．０，１８．３（＊２），１７．７，１６．３，１５．０，１２．９，１２．０，２．３（＊３），−４．６，−４．８
【０１０２】
実施例２０：化合物２０の製造
化合物１９（５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５００μｌ）に溶解し、溶液Ａ（５０μｌ）を加えて、室温で１晩撹拌した。その後、実施例２と同様に処理、精製し、目的化合物３６ｍｇ（収率８７％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５０Ｈ７５Ｏ１４Ｎ３［Ｍ＋Ｎａ］＋９６４．５１４７ ｆｏｕｎｄ ９６４．５１４５
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３６７５，２９６８，２９３３，２１６２，１７１８，１４５２，１３８３，１３４４，１２９４，１１９６，１１６３，１１２０，１０５１，９８７
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．８６（１Ｈ，ｍ），５．７４（３Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．９Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．４０（１Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．２８（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４３（６Ｈ，ｓ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｍ），１．８７（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７３．７，１３９．６，１３８．０（＊２），１３６．３，１３５．１，１２７．７，１２４．９，１２０．４，１１８．２，１１８．０，９８．３，９５．７，９４．９，８４．９，８１．８，８０．６，８０．３，７９．３，７９．０，７８．３，７４．９，７１．４，６８．４，６８．３，６７．９，６７．７，６７．５，６７．２，５６．８，５６．６，５１．３，４５．７，４０．４，３９．７，３６．６，３５．１（＊２），３４．５，３４．２，３０．５，２７．５，２０．２，１９．９，１８．３，１７．８，１６．３，１５．１，１２．９，１２．０
【０１０３】
実施例２１：化合物２１の製造
化合物１９（０．２５ｇ）をテトラヒドロフラン（２．２ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（０．１２ｇ）を加え、４０℃で２．５時間撹拌した。精製水と３０％アンモニア水溶液（２滴）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝５０／１で溶出）にて精製し、目的物０．２４ｇ（収率１００％）を得た。なお、展開溶媒のクロロホルムには、クロロホルム１００ｍｌに３０％アンモニア水溶液を１０滴滴下したものを使用した。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５９Ｈ９９Ｏ１４ＮＳｉ２［Ｍ＋Ｎａ］＋１１２４．６５０２ ｆｏｕｎｄ １１２４．６４９９
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４６７，２９６４，２９３３，１７４３，１４５８，１３８３，１３３８，１３０６，１２５４，１２０３，１１６１，１１２４，１０５７，９８７
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．７０（４Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．９Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．４１（６Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９２（９Ｈ，ｓ），０．１３（１５Ｈ，ｓ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７０．５，１４０．４，１３６．７，１３５．９，１３５．２，１３４．４，１２８．０，１２５．０，１２０．７，１２０．５，１１８．５，９８．２，９５．８，９５．０，８４．８，８３．８，８１．７，８０．７，８０．５，７９．２，７８．１，７４．８，６９．５（＊２），６８．３，６８．０，６７．８，６７．５，６７．０，５６．７，５６．４，４７．２，４２．０，４０．０，３９．８，３６．１，３５．２，３５．０，３４．４，３４．３，３０．５，２７．４，２５．８（＊３），２０．２，２０．１，１８．４（＊２），１７．９，１６．４，１５．０，１２．９，１２．１，２．４（＊３），−４．５，−４．７
【０１０４】
実施例２２：化合物２２の製造
化合物２１（７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）に溶解し、溶液Ａ（７０μｌ）を加えて、室温で１晩撹拌した。その後、実施例２と同様に処理した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１で溶出）にて精製し、目的化合物５４ｍｇ（収率９２％）を得た。なお、展開溶媒のクロロホルムには、クロロホルム１００ｍｌに３０％アンモニア水溶液を１０滴滴下したものを使用した。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５０Ｈ７７Ｏ１４Ｎ［Ｍ＋Ｎａ］＋９３８．５２４２ ｆｏｕｎｄ ９３８．５２４３
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４８１，２９６６，２９３１，２１６２，１７２２，１４５６，１３８３，１３４２，１２９４，１１９４，１１６３，１１２０，１０５５，９８７
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．８４（１Ｈ，ｍ），５．７５（３Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．７Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３６（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｓ），３．４２（６Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７３．６，１３９．６，１３７．９，１３７．８，１３６．２，１３５．１，１２７．７，１２４．７，１２０．３，１１８．２，１１８．０，９８．２，９５．７，９４．８，８４．７，８１．８，８０．５，８０．３，７９．３，７９．２，７８．１，７４．８，６８．３（＊３），６７．７，６７．６（＊２），６７．２，５６．８，５６．５，４５．７，４２．２，４０．４，３９．７，３６．６，３５．１（＊２），３４．４，３４．２，３０．５，２７．４，２０．１，１９．９，１８．３，１７．９，１６．３，１５．０，１２．９，１２．０
【０１０５】
実施例２３：化合物２３の製造
化合物１８（０．４２ｇ）をテトラヒドロフラン（０．５０ｍｌ）に溶解し、溶液Ａ（５０μｌ）を加えて、室温で１晩撹拌した。その後、実施例２と同様に処理、精製し、目的化合物０．３１ｇ（収率８９％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５０Ｈ７５Ｏ１４Ｂｒ［Ｍ＋Ｎａ］＋１００１．４２３８ ｆｏｕｎｄ １００１．４２４３
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４４６，２９６８，２９３３，１７１２，１４５４，１３８１，１３４０，１２７４，１１９４，１１６１，１１２０，１０５３，９８５
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．８３（１Ｈ，ｍ），５．７３（３Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．７Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３６（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．２２（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４２（６Ｈ，ｓ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｓ），１．７６（１Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７３．７，１３９．６，１３８．０，１３７．９，１３６．２，１３５．１，１２７．７，１２４．７，１２０．３，１１８．２，１１８．０，９８．４，９５．７，９４．８，８４．３，８１．８，８０．８，８０．３，７９．２，７９．０，７８．３，７４．８，７２．６，６８．４，６８．３（＊２），６７．６，６７．５，６７．１，５７．０，５６．６，４５．６，４０．４，３９．７，３６．６，３５．２，３５．１，３４．４，３４．２，３１．１，３０．５，２７．５，２０．２，１９．９，１８．３，１７．９，１６．３，１５．１，１２．９，１２．０
【０１０６】
実施例２４：化合物２４の製造
化合物１４（０．１０ｇ）をジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（３０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６０ｍｇ）及びヨウ素（３０ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で過剰なヨウ素を還元した後、ジクロロメタンで抽出した。集めたジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１で溶出）にて精製し、目的物８３ｍｇ（収率７５％）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５５，２９６２，２９３３，１７４３，１４５８，１３８７，１３３８，１３０９，１２５２，１２０３，１１６１，１１２４，１０８４，１０５５，９８４
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．６７（４Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．９Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．４０（６Ｈ，ｓ），３．２４（３Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．１２（１５Ｈ，ｓ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７０．４，１４０．４，１３６．７，１３５．８，１３５．１，１３４．４，１３０．０，１２５．０，１２０．７，１２０．５，１１８．５，９８．３，９５．７，９４．９，８４．７，８３．８，８１．７，８０．７，８０．６，７９．１，７８．３，７４．７，７３．３，６９．５，６８．３，６８．０，６７．５（＊２），６７．１，５６．９，５６．４，４７．２，４０．９，３９．７，３６．１，３５．２，３５．１，３４．４，３４．２，３０．４，２７．４，２５．８（＊３），２０．１，２０．０，１８．４（＊２），１８．０，１６．４，１５．０，１２．９，１２．０，３．７，２．４（＊３），−４．５，−４．８
【０１０７】
実施例２５：化合物２５の製造
化合物２４（８７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．１０ｍｌ）に溶解し、溶液Ａ（０．１０ｍｌ）を加えて、室温で１晩撹拌した。その後、実施例２と同様に処理精製し、目的化合物０．７４ｇ（収率１００％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５０Ｈ７５Ｏ１４Ｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋１０４９．４０９９ ｆｏｕｎｄ １０４９．４０９９
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４６２，２９６６，２９３３，１７１４，１４５４，１３８０，１３４０，１３００，１２６３，１１９４，１１６１，１１２０，１０５３，９８５
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．８４（１Ｈ，ｍ），５．７３（３Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．７Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３５（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４１（６Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｓ），１．７６（１Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７３．６，１３９．５，１３８．０，１３７．９，１３６．２，１３５．１，１２７．７，１２４．７，１２０．３，１１８．２，１１７．９，９８．３，９５．７，９４．８，８４．６，８１．８，８０．７，８０．３，７９．２，７９．０，７８．２，７４．８，７３．２，６８．３（＊３），６７．６，６７．４，６７．１，５６．９，５６．５，４５．６，４０．４，３９．７，３６．５，３５．１（＊２），３４．４，３４．２，３０．５，２７．４，２０．１，１９．９，１８．３，１８．０，１６．３，１５．０，１２．９，１２．０，３．７
【０１０８】
実施例２６：化合物２６の製造
化合物２１（８０ｍｇ）をジクロロメタン（０．９０ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（８６μｌ）を加えて、室温で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。集めたジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。
この粗生成物をテトラヒドロフラン（０．１０ｍｌ）に溶解し、溶液Ａ（０．１０ｍｌ）を加えて、室温で１晩撹拌した。その後、実施例２と同様に処理した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝５０／１で溶出）にて精製し、目的化合物４６ｍｇ（収率６６％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５２Ｈ７９Ｏ１５Ｎ［Ｍ＋Ｎａ］＋９８０．５３４７ ｆｏｕｎｄ ９８０．５３４２
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５５，２９６８，２９３３，１７２４，１７１６，１６６０，１５４９，１４５４，１３８１，１３４０，１２９０，１１９４，１１６１，１１２０，１０５３，９８７
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：６．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．８２（１Ｈ，ｍ），５．７３（３Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．７Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３８（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４２（６Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），１．８５（３Ｈ，ｓ），１．７３（１Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７３．７，１７０．０，１３９．６，１３７．９（＊２），１３６．２，１３５．１，１２７．７，１２４．７，１２０．３，１１８．２，１１７．９，９８．１，９５．７，９４．９，８５．３，８１．９，８０．４，８０．３，７９．３，７９．１，７７．９，７４．８，７２．０，６８．４，６８．３（＊２），６７．８，６７．６，６７．１，５６．４，５６．２，４５．６，４０．４，４０．２，３９．７，３６．６，３５．１，３４．８，３４．４，３４．２，３０．５，２７．４，２３．１，２０．１，１９．９，１８．３，１７．９，１６．３，１５．１，１２．９，１２．０
【０１０９】
実施例２７：化合物２７の製造
化合物２３（５０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（０．５０ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（１１μｌ）を加え、４０℃で１時間撹拌した。精製水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１で溶出）にて精製し、目的物３７ｍｇ（収率７３％）を得た。なお、展開溶媒のクロロホルムには、クロロホルム１００ｍｌに３０％アンモニア水溶液を１０滴滴下したものを使用した。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５４Ｈ８５Ｏ１４Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋９８４．６０４８ ｆｏｕｎｄ ９８４．６０５３
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５０，２９６６，２９３３，１７３６，１７１８，１４５２，１３８３，１３４２，１３０９，１２７１，１１９６，１１６１，１１２２，１０５３，９８５
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．８５（１Ｈ，ｍ），５．７３（３Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．９Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３８（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．４２（６Ｈ，ｓ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．５０（５Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｓ），１．７６（１Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７３．６，１３９．６，１３８．０，１３７．９，１３６．２，１３５．１，１２７．７，１２４．７，１２０．３，１１８．２，１１８．０，９８．５，９５．７，９４．９，８４．９，８１．８，８０．８，８０．３，７９．２，７９．１，７８．２，７４．８，６９．８，６８．４，６８．３（＊２），６７．７，６７．６，６７．２，５８．７，５７．１，５６．６，５４．６（＊２），４５．７，４０．４，３９．７，３６．６，３５．３，３５．１，３４．４，３４．２，３０．５，２７．５，２５．４（＊２），２４．０，２０．１，１９．９，１８．３，１７．９，１６．３，１５．０，１２．９，１２．０
【０１１０】
実施例２８：化合物２８の製造
化合物２３（５０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（０．５０ｍｌ）に溶解し、モルホリン（５．０μｌ）を加え、４０℃で２時間撹拌した。精製水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１で溶出）にて精製し、目的物５０ｍｇ（収率１００％）を得た。なお、展開溶媒のクロロホルムには、クロロホルム１００ｍｌに３０％アンモニア水溶液を１０滴滴下したものを使用した。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５４Ｈ８４Ｏ１５Ｎ［Ｍ］＋９８６．５８４１ ｆｏｕｎｄ ９８６．５８４８
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４６９，２９６６，２９３３，１７３６，１４５２，１３８１，１３４０，１３０９，１２４８，１１５９，１１２２，１０５３，９８５
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．８４（１Ｈ，ｍ），５．７３（３Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．９Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３７（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．０１（１Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７５（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４１（６Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．５９（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｓ），１．７６（１Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７３．６，１３９．６，１３８．０，１３７．９，１３６．２，１３５．１，１２７．７，１２４．７，１２０．３，１１８．２，１１８．０，９８．４，９５．７，９４．８，８４．９，８１．８，８０．９，８０．３，７９．２，７９．１，７８．２，７４．８，６８．４，６８．３（＊３），６７．６，６７．５，６７．２，６６．５（＊２），５８．５，５６．９，５６．６，５３．６（＊２），４５．６，４０．４，３９．７，３６．６，３５．２，３５．１，３４．４，３４．２，３０．５，２７．４，２０．１，１９．９，１８．３，１７．８，１６．３，１５．０，１２．９，１２．０
【０１１１】
実施例２９：化合物２９の製造
化合物２３（５０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（０．５０ｍｌ）に溶解し、ピペラジン（５．２ｍｇ）を加え、４０℃で２時間撹拌した。精製水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１で溶出）にて精製し、目的物３９ｍｇ（収率７８％）を得た。なお、展開溶媒のクロロホルムには、クロロホルム１００ｍｌに３０％アンモニア水溶液を１０滴滴下したものを使用した。
ＨＲ−ＥＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５４Ｈ８５Ｏ１４Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋９８５．６００１ ｆｏｕｎｄ ９８５．６０１９
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５２，２９６６，２９３３，１７３８，１７１６，１４５４，１３８５，１３４２，１３０９，１２６３，１１９３，１１５９，１１２２，１０５３，９８５
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．８４（１Ｈ，ｍ），５．７３（３Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．９Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３６（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４１（６Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．９３（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．５６（７Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｓ），１．７６（１Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７３．６，１３９．６，１３８．０，１３７．９，１３６．２，１３５．１，１２７．７，１２４．７，１２０．３，１１８．２，１１８．０，９８．５，９５．７，９４．８，８４．９，８１．８，８０．９，８０．３，７９．２，７９．１，７８．３，７４．８，６９．９，６８．３（＊２），６７．６，６７．５，６７，４，６７．２，５８．６，５７．１，５６．６，５３．７（＊２），４５．７，４５．３（＊２），４０．４，３９．７，３６．５，３５．３，３５．１，３４．４，３４．２，３０．５，２７．４，２０．１，１９．９，１８．３，１７．８，１６．３，１５．０，１２．９，１２．０
【０１１２】
実施例３０：化合物３０の製造
５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリルエバーメクチンＢ１ａ（０．５０ｇ）をジクロロメタン（４．０ｍｌ）に溶解し、ロジウム（ＩＩ）ジアセテート（２．０ｍｇ）を加えた後、実施例１で用いたジアゾ酢酸エチルのジクロロメタン溶液に準じて調製したジアゾマロン酸ジエチル（０．４４ｇ）のジクロメタン溶液（１．０ｍｌ）をゆっくり滴下し、室温で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。集めたジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１−５／１で段階溶出）にて精製し、目的物０．２０ｇ（収率３４％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ６４Ｈ１０４Ｏ１８Ｓｉ２［Ｍ＋Ｎａ］＋１２３９．６６５９ ｆｏｕｎｄ １２３９．６６４１
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４６９，２９６２，２９３３，１７６８，１７４３，１４６４，１３８７，１３３６，１３０８，１２５２，１２０５，１１６１，１１２６，１０５３，９８５
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．７６（３Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．２，１４．２Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．２Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．２６（４Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．２８（１２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．１３（１５Ｈ，ｓ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７０．５，１６７．２，１６７．０，１４０．４，１３６．７，１３５．９，１３５．２，１３４．４，１２８．０，１２５．０，１２０．８，１２０．６，１１８．５，９８．５，９５．８，９４．８，８５．７，８３．８，８１．６，８１．３，８０．８，８０．７，７９．１，７８．２，７４．８，６９．５，６８．３，６８．０，６７．５，６７．０（＊２），６１．８，６１．５，５６．４，５５．４，４７．２，４０．９，３９．８，３６．２，３５．３，３４．５，３４．４，３４．３，３０．５，２７．５，２５．９（＊３），２０．２，２０．１，１８．４（＊２），１７．８，１６．４，１５．０，１４．１，１４．０，１２．１，２．４（＊３），−４．５，−４．８
【０１１３】
実施例３１：化合物３１の製造
化合物３０（０．１０ｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）に溶解し、溶液Ａ（０．１０ｍｌ）を加えて、室温で３時間撹拌した。その後、実施例２と同様に処理精製し、目的化合物０．４６ｇ（収率５４％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５０Ｈ７５Ｏ１４Ｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋１０４９．４０９９ ｆｏｕｎｄ １０４９．４０９９
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４６２，２９６６，２９３３，１７１４，１４５４，１３８０，１３４０，１３００，１２６３，１１９４，１１６１，１１２０，１０５３，９８５
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．８５（１Ｈ，ｍ），５．７４（３Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．９Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３９（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．２６（５Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．８６（３Ｈ，ｓ），１．７７（１Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．２７（１２Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７３．７，１６７．１，１６７．０，１３９．６，１３８．１，１３８．０，１３６．２，１３５．１，１２７．８，１２４．７，１２０．４，１１８．３，１１８．０，９８．５，９５．８，９４．７，８５．７，８１．７，８１．２，８０．８，８０．４，７９．３，７９．１，７８．２，７４．９，６８．４，６８．３（＊２），６７．７，６７．２，６６．８，６１．８，６１．５，５６．５，５５．５，４５．７，４０．５，３９．８，３６．６，３５．１，３４．５，３４．４，３４．２，３０．５，２７．５，２０．２，１９．９，１８．４，１７．８，１６．４，１５．１，１４．１，１４．０，１２．９，１２．０
【０１１４】
実施例３２：化合物３５の製造
窒素雰囲気下、参考例３で得られる５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリルイベルメクチン（０．１０ｇ）をジクロロメタン（０．２０ｍｌ）に溶解し、ジアセチルロジウムダイマー（１．０ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。続いてジアゾ酢酸エチル（２２μｌ）のジクロロメタン溶液（０．２０ｍｌ）をゆっくり滴下し、室温で５．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。集めたジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１−２／１で段階溶出）にて精製し、目的物を０．５９ｇ（収率５５％）得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ６１Ｈ１０２Ｏ１６Ｓｉ２［Ｍ＋Ｎａ］＋１１６９．６６０４ ｆｏｕｎｄ １１６９．６６１９
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５０，２９６０，２９３３，１７４３，１４５６，１３８７，１３３８，１３０８，１２５２，１２０１，１１６９，１１２８，１１０１，１０５５，９８５
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．７０（３Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．２９（５Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．１３（１５Ｈ，ｓ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７０．７，１７０．５，１４０．４，１３６．８，１３５．１，１３４．３，１２４．９，１２０．８，１２０．５，１１８．８，９８．３，９７．５，９４．８，８４．８，８３．６，８１．５，８０．９，８０．７，７９．１，７８．７，７０．０，６９．５，６８．８，６７．４，６７．３，６７．２，６７．１，６０．６，５６．３，５６．２，４７．２，４１．８，３９．６，３６．４，３５．６，３５．５，３４．８，３４．３，３４．１，３１．２，２８．０，２７．１，２５．８（＊３），２０．１，２０．０，１８．４（＊２），１７．９，１７．４，１５．０，１４．２，１２．３，１１．９，２．３（＊３），−４．５，−４．７
【０１１５】
実施例３３：化合物３６の製造
化合物３５（５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５００μｌ）に溶解し、溶液Ａ（５０μｌ）を加えて、室温で１晩撹拌した。その後実施例２と同様に処理精製し、目的化合物４７ｍｇ（収率１００％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５２Ｈ８０Ｏ１６［Ｍ＋Ｎａ］＋９８３．５３４４ ｆｏｕｎｄ ９８３．５３３８
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４８１，２９６４，２９３１，１７５８，１７３７，１４５６，１３７９，１３４０，１３００，１２７３，１１９８，１１７２，１１２２，１１０１，１０５３，９８７
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．８６（１Ｈ，ｍ），５．７５（２Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３５（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８１（２Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．２６（５Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｍ），１．８７（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７３．８，１７０．５，１３９．６，１３８．０，１３７．９，１３４．９，１２４．６，１２０．４，１２０．０，１１８．０，９８．３，９７．４，９４．６，８４．７，８１．６，８０．８，８０．３，７９．２，７９．０，７８．５，７６．６，７０．０（＊２），６８．６，６８．４，６７．６，６７．１（＊２），６０．６，５６．５，５６．２，４５．６，４１．１，３９．７，３６．９，３５．７，３５．４，３４．８，３４．４，３４．０，３１．２，２８．０，２７．２，２０．２，１９．９，１８．３，１７．９，１７．４，１５．１，１４．２，１２．４，１２．０
【０１１６】
実施例３４：化合物３９の製造
化合物３５（５００ｍｇ，４３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（６５０μＬ）を加え室温で１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。集めた酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。粗生成物を実施例２と同様に処理精製し、目的化合物１９８ｍｇ（収率４９％，２工程）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５０Ｈ７５Ｏ１６［Ｍ＋２Ｎａ］＋９７７．４８５１ ｆｏｕｎｄ ９７７．４８７７
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４６５，２９６６，２９３３，１７６３，１７３５，１４５６，１３７９，１３４２，１３０９，１２７３，１２４４，１２００，１１７１，１１２２，１０５５，９８５
【０１１７】
実施例３５：化合物３７の製造
窒素雰囲気下、−７８℃で化合物３５（２．４８ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）溶液に、スーパーハイドライドの１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液（１２．６ｍｌ，１２．９ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で２時間撹拌した。３０％過酸化水素水溶液（１．６ｍｌ）を加えた後、同温度で３０分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（１００ｍｇ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回抽出した。集めた酢酸エチル層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（１５０ｇ，展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１で溶出）にて精製し、目的化合物１．５９ｇ（収率６７％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ６１Ｈ１０２Ｏ１６Ｓｉ２［Ｍ＋Ｎａ］＋１１２７．６４９８ ｆｏｕｎｄ １１２７．６４８４
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４６１，２９６０，２９３１，１７４３，１４６１，１３８７，１３３６，１３０９，１２５２，１２０３，１１６８，１１２４，１１０５，１０５５，１００９，９８５
【０１１８】
実施例３６：化合物４０の製造
化合物３７（９０．０ｍｇ，８１．４μｍｏｌ）を実施例２と同様に処理精製し、目的化合物６５．７ｍｇ（収率８８％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５０Ｈ７８Ｏ１５［Ｍ＋Ｎａ］＋９４１．５２３８ ｆｏｕｎｄ ９４１．５２２９
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５９，２９６４，２９３３，１７３８，１４５６，１３７９，１３４０，１３０８，１２４５，１１９８，１１７１，１１２０，１０５４，１０１１，９８５
【０１１９】
実施例３７：化合物３８の製造
窒素雰囲気下、化合物３７（７９５ｍｇ，７１９μｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．２ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（４７３ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４９１ｍｇ，７．１９ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（５９８ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。３０％過酸化水素水溶液（１．６ｍＬ）を加えた後、同温度で３０分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（１００ｍｇ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、集めた酢酸エチル層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（１５０ｇ，展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１で溶出）にて精製し、目的化合物４３２ｍｇ（収率５１％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５９Ｈ９９ＢｒＯ１４Ｓｉ２［Ｍ＋Ｎａ］＋１１８９．５６５４，ｆｏｕｎｄ １１８９．５６７４
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：２９６０，２９３１，１７４３，１４６１，１３８７，１３３６，１３０９，１２５２，１２０３，１１６８，１１２４，１１０５，１０５５，１００９，９８５
【０１２０】
実施例３８：化合物４１の製造
化合物３８（１２６ｍｇ，１０７μｍｏｌ）を実施例２と同様に処理精製し、目的化合物６７．２ｍｇ（収率６４％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５０Ｈ７７ＢｒＯ１４［Ｍ＋Ｎａ］＋１００３．４３９４，ｆｏｕｎｄ １００３，４４１１
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５５，２９６４，２９３１，１７３１，１７１７，１４５６，１３７９，１３４０，１３０８，１２７４，１２４３，１１９６，１１７１，１１２０，１０５３，９８５
【０１２１】
実施例３９：化合物４２の製造
参考例５で得られる５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリルエバーメクチンＢ２ａ（１００ｍｇ，９２．８μｍｏｌ）を用いて実施例１と同様に反応を行い、処理精製することで、目的化合物３２．３ｍｇ（収率３０％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３５３１，２９６２，２９３３，１７４３，１４６２，１３８７，１３３６，１２９６，１２５２，１２０３，１１６７，１１２６，１０９９，１０５３，９８４
【０１２２】
実施例４０：化合物４３の製造
化合物４２（３２．３ｍｇ，２７．３μｍｏｌ）を実施例２と同様に処理精製し、目的化合物１９．１ｍｇ（収率７０％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５２Ｈ８０Ｏ１７［Ｍ＋Ｎａ］＋９９９．５２９３，ｆｏｕｎｄ ９９９．５２８９
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３５２５，２９６７，２９３３，１７５９，１７３７，１４５２，１３８７，１３４０，１３００，１２６３，１１９８，１１６９，１１２４，１０８４，１０５３，９８５
【０１２３】
実施例４１：化合物４４の製造
窒素雰囲気下、−７８℃でオキザリルクロライド（２０μｌ，２１４μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２００μｌ）にジメチルスルホキシド（３０μｌ）を加え、５分間撹拌した。続いて化合物４２（５０．０ｍｇ，４２．９μｍｏｌ）とトリエチルアミン（６０μｌ）のジクロロメタン溶液（７００μｌ）を滴下後、０℃に昇温し、さらに３時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を加えた後、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（２５０ｍｇ，展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１で溶出）にて精製し、目的化合物４１．５ｍｇ（収率８３％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ８１Ｈ１００Ｏ１７Ｓｉ２［Ｍ＋Ｎａ］＋１１８３．６３９７，ｆｏｕｎｄ １１８３．６４０５
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５０，２９６２，２９３５，１７４３，１７２６，１４５６，１３８７，１３３５，１２９６，１２５２，１２００，１１６７，１１２８，１０９９，１０６２，９８５
【０１２４】
実施例４２：化合物４５の製造
化合物４４（４１．５ｍｇ，３５．７μｍｏｌ）を実施例２と同様に処理精製し、目的化合物３１．５ｍｇ（収率９１％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５２Ｈ７８Ｏ１７［Ｍ＋Ｎａ］＋９９７．５１３７，ｆｏｕｎｄ ９９７．５１４８
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４８３，２９７５，２９３５，１７５７，１７２４，１４５２，１３８５，１３４０，１２９８，１２３８，１２００，１１６９，１１２４，１１０１，１０５５，９８５
【０１２５】
実施例４３：化合物４６の製造
化合物４４（５０．３ｍｇ，４３．３μｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）と精製水（１４０μｌ）の混合溶液に、酢酸ナトリウム（１４．２ｍｇ，１７３μｍｏｌ）とのメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．２ｍｇ，８６．６μｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ ｘ ３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（２５０ｍｇ，展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１で溶出）にて精製し、目的化合物４８．１ｍｇ（収率９３％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４６５，２９６０，２９３５，１７４３，１４６３，１３８７，１３３６，１２９６，１２５２，１２０３，１１６９，１１２８，１０９９，１０５３，９９１
【０１２６】
実施例４４：化合物４７の製造
化合物４６（４８．１ｍｇ，４０．３μｍｏｌ）を実施例２と同様に処理精製し、目的化合物４０．５ｍｇ（収率１００％）を得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５３Ｈ８１Ｏ１７［Ｍ＋Ｎａ］＋１０２６．５４０２，ｆｏｕｎｄ １０２６．５４３０
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４８３，２９７２，２９３５，１７５９，１７３５，１４５２，１３８３，１３４０，１２９８，１１９８，１１７３，１１２４，１１０１，１０５１，９８９
【０１２７】
参考例１ ５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリルエバーメクチンＢ１ａ
文献（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），ｖｏｌ．２５，６５８−６６３（１９８２年））既知の５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエバーメクチンＢ１ａ（４．９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（２．４ｍｇ）及びトリメチルシリルクロライド（２．２ｍｌ）を加え、室温で６．５時間撹拌した。精製水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。集めたジエチルエーテル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。続いて、粗生成物をテトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）に溶解し、酢酸水溶液（酢酸４４ｍｌ，精製水２２ｍｌ）をゆっくり滴下した後、室温で２．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、中和した後、酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１−１／１で溶出）にて精製し、目的物を３．９ｇ（収率７５％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．７３（３Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．２，１４．２Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．９Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９２（９Ｈ，ｓ），０．１２（１５Ｈ，ｓ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７０．５，１４０．４，１３６．６，１３５．８，１３５．２，１３４．４，１２８．０，１２５．０，１２０．７，１２０．５，１１８．５，９８．３，９５．８，９５．０，８３．６，８１．７，８０．６，８０．３，７９．２，７８．１，７６．０，７４．７，６９．５，６８．３，６８．１，６８．０，６７．５，６７．１，５６．３（＊２），５１．２，４７．２，４０．９，３９．７，３６．１，３５．２，３４．４，３４．２，３４．１，３０．４，２７．４，２５．８（＊３），２０．１，２０．０，１８．４（＊２），１７．６，１６．４，１５．０，１２．９，１２．０，２．３（＊３），−４．５，−４．８
【０１２８】
参考例２ ５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルイベルメクチン
イベルメクチン（２．２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（６８０ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（７５０ｍｇ）を加えて、室温で３時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、続いて有機層を大量の精製水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン／テトラヒドロフラン＝２０／１で溶出）にて精製し、目的物を１．６ｇ（収率６３％）得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５４Ｈ８８Ｏ１４Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋１０１１．５８４１ ｆｏｕｎｄ １０１１．５８７３
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４５０，２９６３，２９３１，１７１４，１６３５，１４５６，１３８１，１２５４，１１２０，９８７
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．８０（１Ｈ，ｍ），５．７１（２Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．３１（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｍ），３．４２（６Ｈ，ｓ），１．７８（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９２（９Ｈ，ｓ），０．１３（６Ｈ，ｓ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７４．１，１４１．２，１３７．２（＊２），１３５．０，１２４．８，１１９．３，１１８．３，１１７．２，９８．５，９７．５，９４．８，８１．８，８０．４，８０．２，８０．０，７９．３．７８．２，７７．５−７６．５（＊１），７６．０，６９．５，６８．７，６８．１，６７．９，６７．２（＊２），５６．５，５６．４，４５．７，４１．１，３９．６，３６．８，３５．７，３５．４，３４．５，３４．１（＊２），３１．２，２８．１，２７．３，２５．８（＊３），２０．３，２０．０，１８．４，１７．６，１７．４，１５．２（＊２），１２．４，１２．１，−４．６，−４．９
【０１２９】
参考例３ ５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリルイベルメクチン
窒素雰囲気下、参考例２で得られた５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルイベルメクチン（８．６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８７ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（２．４ｇ）、トリメチルシリルクロライド（３．８ｍｌ）を順次加え、室温で１４時間撹拌した。精製水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。続いて、粗生成物をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、酢酸水溶液（酢酸８０ｍｌ，精製水４０ｍｌ）をゆっくり滴下した後、室温で４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、中和した後、酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１−３／１で溶出）にて精製し、目的物を７．７ｇ（収率８４％）得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５７Ｈ９６Ｏ１４Ｓｉ２Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋１１０８３．６２３６ ｆｏｕｎｄ １０８３．６２３３
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３４６９，２９６０，２９３１，１７４３，１４６０，１３８１，１３３６，１３０８，１２５２，１２０３，１１６８，１１２０，１０８３，１０５２，９８７
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分データ）δ（ｐｐｍ）：５．６９（３Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．３９（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｍ），２．２８（５Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９７（９Ｈ，ｓ），０．１２（１５Ｈ，ｓ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７０．７，１４０．４，１３６．７，１３５．１，１３４．３，１２５．０，１２０．８，１２０．４，１１８．８，９８．４，９７．５，９４．９，８３．６，８１．７，８０．７，８０．３，７９．２，７８．２，７６．６，７６．０，６９．５，６８．８，６８．１，６７．４，６７．２，６７．１，５６．３，５６．２，４７．２，４１．８，３９．６，３６．４，３５．６，３５．５，３４．４，３４．３，３４．１，３１．２，２８．１，２７．１，２５．８（＊３），２０．１，２０．０，１８．４（＊２），１７．６，１７．４，１５．０，１２．３，１１．９，２．３（＊３），−４．５，−４．７
【０１３０】
参考例４ ５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエバーメクチンＢ２ａ
エバーメクチンＢ２ａ（３．５４ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）を原料として用い、参考例２と同様に反応を行い、処理精製することで、目的物を１．９０ｇ（収率４８％）得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５４Ｈ８８Ｏ１５Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋１０２７．５７９０ ｆｏｕｎｄ １０２７．５７６３
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３５３３，２９６２，２９３３，１７１４，１４６２，１３８５，１３３８，１３０４，１２５５，１１９６，１１６７，１１２４，１０８２，１０５１，９８５
【０１３１】
参考例５ ５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリルエバーメクチンＢ２ａ
参考例４で得られた５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエバーメクチンＢ２ａ（１．００ｇ，９９４ｍｍｏｌ）を原料として用い、参考例３と同様に反応を行い、処理精製することで、目的物を７４２ｍｇ（収率６９％）得た。
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５７Ｈ９６Ｏ１５Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋１０９９．６１８５ ｆｏｕｎｄ １０９９．６２０７
ＩＲ（ＫＢｒ）λｍａｘ（ｃｍ−１）：３５２９，２９６２，２９３３，１７４５，１４６２，１３８７，１３３６，１３０４，１２５２，１１８７，１１６９，１１２６，１０８４，１０５３，９８５
【０１３２】
試験例
本発明で開示される各化合物の抗寄生虫作用の測定方法を以下に示す。
抗寄生虫及び殺虫活性を簡便に測定するためのモデル動物としては、個体が容易に得られ、実験室レベルで飼育が可能で、人に対して病原性がない動物が望ましい。蒸し蠕虫の代表として、遺伝学の実験等で広く用いられている非寄生性線虫セノブデティス エレガンス（ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ）を用い、昆虫の代わりにブラインシュリンプの名で熱帯魚の飼料として用いられているアルテミア サリーナ（ａｒｔｅｍｉａ ｓａｌｉｎａ）を用いた。
【０１３３】
＜評価に用いるセノブデティス エレガンスの調製＞
セノブデティス エレガンスの餌となる大腸菌（ウラシル要求変異株）を、少量のウラシルを加えた大腸菌種培地に植え継ぎ、２７℃で１日間振とう培養した。直径６ｃｍのシャーレに線虫増殖用寒天培地を１０ｍｌ入れて固まらせた後、大腸菌の培養液（０．５ｍｌ）をシャーレの一面に塗布し、３７℃で保温して大腸菌を増殖させた。セノブデティス エレガンスが十分に増殖しているシャーレから白金耳を用いて寒天辺をとり、大腸菌が増殖したシャーレに植え継ぎ２０℃で保温し、セノブデティス エレガンスを増殖させた。線虫の寿命は約２週間のため、１週間ごとに継代を行い、植え継ぎ後３−５日経過し、シャーレ一面に生育したものを実験に用いた。
【０１３４】
＜評価に用いるアルテミア サリーナの調製＞
アルテミア サリーナ用緩衝液［Ｔｒｉｓ（０．２４％）、塩化ナトリウム（２．５７％）、塩化マグネシウム（０．４７％）、塩化カリウム（０．０７％）、炭酸ナトリウム（０．０２％）、硫酸マグネシウム（０．６４％）及び塩化カルシウム（０．１１％）を蒸留水に溶解し、塩酸でｐＨ７．１に調整した緩衝溶液］に、アルテミア サリーナの乾燥卵［テトラ ブラインシュリンプ エッグス（ワーナーランバート社）］を入れ、孵化後１−２日目のノープリウス幼生を実験に用いた。
【０１３５】
＜線虫増殖用寒天培地の作成方法＞
溶液Ａは、塩化ナトリウム（０．３％）、バクト−寒天（ＤＩＦＣＯ社、１．７％）、バクト−ペプトン（ＤＩＦＣＯ社、０．５％）及び酵母エキス（ＤＩＦＣＯ社、１．０％）を蒸留水に溶解した溶液である。
溶液Ｂは、コレステロール（０．５％）をエタノールに溶解した溶液である。
溶液Ｃは、塩化カルシウム（１３．９％）を蒸留水に溶解した溶液である。
溶液Ｄは、硫酸マグネシウム７水和物（３０．８％）を蒸留水に溶解した溶液である。
溶液Ｅは、ＫＨ２ＰＯ４（１３．５４％）及びＫ２ＨＰＯ４（４．４５％）を蒸留水に溶解した溶液である。
なお、上記の溶液Ａ、Ｃ及びＤは１２１℃で２０分間オートクレーブにかけ、各々の溶液は４℃で保存した。
溶液Ａ：１００ｍｌ、溶液Ｂ：０．１ｍｌ、溶液Ｃ：０．０５ｍｌ、溶液Ｄ：０．１ｍｌ、溶液Ｅ：２．５ｍｌの比率で混ぜ（ｐＨ無調整）、６０ラ１５ｍｍシャーレに１０ｍｌずつ分注して、線虫増殖用寒天培地を作成した。
【０１３６】
＜大腸菌種培地の作成方法＞
バクト−トリプトン（ＤＩＦＣＯ社、２．０％）、塩化ナトリウム（０．５５％）及びウラシル（ＳＩＧＭＡ社、ｐＨ７．４、０．００１％）を蒸留水に溶解し、１２１℃で２０分間オートクレーブにかけた。
【０１３７】
＜試験方法＞
９６穴マイクロプレートに試験化合物溶液（溶媒：メタノール）を入れ、真空ポンプで溶媒を溜去した後、アッセイ培地２５０μＬ［アッセイ培地は、蒸留水に炭酸水素ナトリウム（７．５ｍＭ）、塩化カリウム（７．５ｍＭ）、塩化カルシウム２水和物（７．５ｍＭ）及び硫酸マグネシウム７水和物（７．５ｍＭ）を溶解させ、レシチン（０．０１％）を添加して作成した］を加え、マイクロプレートミキサーで１５分間振とうした。この中に、セノブデティス エレガンスは爪楊枝を用いて寒天の表面を軽くこすって数匹入れ、アルテミア サリーナについては数匹入るように緩衝液ごと５０μｌを加えた。これを２０℃で保温し、２４時間後及び４８時間後の様子を顕微鏡（４０倍）下で観察し、試験化合物無添加のものと比較して４段階で評価した。
評価結果は以下の０〜３の４段階の指標で表した。
３：全く運動しない
２：１と３の間
１：多少弱っている
０：活発に運動している
【０１３８】
４段階のうち、指標３及び指標２を活性あり、指標１及び指標０を活性なしと判定した。結果を第５表に示す。第５表中の各化合物の数値は、上記の評価方法においてセノブデティス エレガンス及びアルテミア サリーナが各々、指標２（又は指標３）になるための最小濃度（ＭＩＣ：最小阻害濃度）である。なお、第５表において、セノブデティス エレガンス及びアルテミア サリーナをそれぞれ、Ｃ．Ｅ．及びＡ．Ｓ．と略記した。
【表７】
2012176971.tif 000010
【産業上の利用可能性】
【０１３９】
本発明により、抗寄生虫活性を有するエバーメクチン誘導体又はその塩が提供される。上記の誘導体又はその塩は、抗寄生虫剤の有効成分として有用である。