(57)【要約】      （修正有）【課題】骨髄異形性症候群を治療するための組成物の提供。【解決手段】１日当たり最大約２グラムのエザチオスタット塩酸塩に相当するエザチオスタットまたはその塩の量にて少なくとも２週間該患者に経口投与される組成物。エザチオスタットは、ＩＵＰＡＣ化学名、エチル（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［（２Ｒ）−３−ベンジルスルファニル−１−［［（１Ｒ）−２−エトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ］−５−オキソペンタノエートを有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の骨髄異形性症候群の治療に使用するためのエザチオスタットまたはその塩の治療的有効量を含む組成物であって、１日当たり最大約２グラムのエザチオスタット塩酸塩に相当するエザチオスタットまたはその塩の量にて少なくとも２週間該患者に経口投与される組成物。
【請求項２】
エザチオスタットまたはその塩がエザチオスタット塩酸塩である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
エザチオスタット塩酸塩の該治療的有効量が２グラム／日である、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
エザチオスタット塩酸塩が１日当たり２回の別々の１グラム用量にて投与される、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
２回目の投与が初回投与後６〜１４時間の間隔で行われる、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
患者の骨髄異形性症候群の治療に使用するためのエザチオスタットまたはその塩を含む組成物であって、エザチオスタット塩酸塩の１グラム投与量に相当するエザチオスタットまたはその塩の量にて１日２回３週間投与され、次いで１週間エザチオスタットまたはその塩が投与されない組成物。
【請求項７】
第４週の後、エザチオスタットまたはその塩による治療計画が繰り返される、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
エザチオスタットまたはその塩が錠剤型にて投与される、上記請求項１〜７のいずれか１項記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は骨髄異形性症候群を治療するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術の現状
骨髄異形性症候群（ＭＤＳ）は、１つ以上の細胞系統（赤血球、白血球または血小板）を含む無効造血（血球生成）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に変換する可変性のリスクによって特徴付けられるクローン性造血幹細胞疾患の不均質なグループを指す。この症候群は、年齢と共に多く見られるようになる。世界中でおよそ３００，０００人がＭＤＳを発症していると推定されている。米国癌協会によると、米国単独で毎年１０，０００〜２０，０００件のＭＤＳの新たな症例が診断されている。現在の治療法を使用する場合の生存率は６ヶ月〜６年に及び、患者は疾患の管理にしばしば輸血を要する。
【０００３】
現在、ＭＤＳを治療するための３つの薬物が米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可されている。レナリドマイドは５ｑ欠失（ｄｅｌ（５ｑ））を有し、疾患のリスクがより少ない輸血依存患者のＭＤＳ治療に適応され、一方、アザシチジンおよびデシタビンは全てのカテゴリーについて認可されている。５ｑ欠失（ｄｅｌ（５ｑ））患者を除いて、奏効率はおよそ５０％であるが、これは新たな薬剤の臨床試験の必要性を強調するものである。
【０００４】
エザチオスタット（Ezatiostat）およびその塩は、米国特許第５，７６３，５７０号に開示されている。エザチオスタットは、ＩＵＰＡＣ化学名、エチル（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［（２Ｒ）−３−ベンジルスルファニル−１−［［（１Ｒ）−２−エトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ］−５−オキソペンタノエートを有する。
【０００５】
エザチオスタットの塩の１つの例は塩酸塩、すなわちエザチオスタット塩酸塩（米国一般名）であり、分子量５６６.１、登録商標テリントラ（Ｔｅｌｉｎｔｒａ（登録商標））、およびＣＡＳ登録番号２８６９４２−９７−０を有する。２０１１年３月４日に出願された米国特許出願第１３／０４１，１３６号は、エザチオスタット塩酸塩の非溶媒和物（ansolvate）および多形を記載している。
【０００６】
米国血液学会の２００５年年会（要約＃２２５０）およびRaza et al. in Journal of Hematology & Oncology, 2:20（２００９年５月１３日にオンライン上で公開）で報告されているように、エザチオスタット塩酸塩は、リポソーム製剤を使用する第Ｉ〜ＩＩａ相研究にてＭＤＳの治療について評価されており（米国特許第７，０２９，６９５号）；米国血液学会の２００７年年会（要約＃１４５４）およびRaza et al. in Blood, 113:6533-6540（２００９年４月２７日にオンライン上で事前公開）で報告されているように、錠剤製剤を使用する第Ｉ相研究にて評価されており、単独の患者症例の場合はQuddus et al. in Journal of Hematology & Oncology, 3:16（２０１０年４月２３日にオンライン上で公開）によって報告されている。
【０００７】
本出願中で言及している特許、特許出願、および出版物のそれぞれの全開示は、参照することによって本出願に援用される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概略
１つの態様では、本発明は患者のＭＤＳを治療するための方法であって、１日当たり最大約２グラム（ｇ）のエザチオスタット塩酸塩に相当するエザチオスタットまたはその塩の治療的有効量を少なくとも２週間該患者に投与する工程を含む方法に向けられている。好ましい実施態様では、エザチオスタットまたはその塩の投薬は最大約１グラムのエザチオスタット塩酸塩（または均等物）の治療的有効量が１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与される。１つの実施態様では、エザチオスタットまたはその塩は経口投与される。
【０００９】
別の態様では、本発明は患者の骨髄異形性症候群の治療に使用するためのエザチオスタットまたはその塩の治療的有効量を含む組成物であって、１日当たり最大約２グラムのエザチオスタット塩酸塩に相当するエザチオスタットまたはその塩の量にて少なくとも２週間該患者に経口投与される組成物に向けられている。
【００１０】
別の態様では、本発明は患者の骨髄異形性症候群の治療におけるエザチオスタットまたはその塩の治療的有効量の使用であって、エザチオスタットまたはその塩が１日当たり最大約２グラムのエザチオスタット塩酸塩に相当する量にて少なくとも２週間該患者に経口投与される使用に向けられている。
【００１１】
本発明の実施態様において、患者は最大約２グラム／日のエザチオスタット塩酸塩に相当するエザチオスタットまたはその塩で３週間治療され、次いでエザチオスタット治療を行わない１週間の中断がある。第４週後、必要に応じて該投与計画は繰り返されてよい。好ましくは、エザチオスタットまたはその塩は１日２回、例えば等しい用量にて投与される。
【００１２】
本発明の別の実施態様では、患者は好ましくは１日２回の分割用量にて投与される最大約２グラム／日のエザチオスタット塩酸塩に相当するエザチオスタットまたはその塩の治療的有効量で継続的に治療される。この実施態様では、治療計画に１週間の中断がある場合、エザチオスタットまたはその塩の治療的有効量はそれよりも少なくてよいことが考慮されている。
【００１３】
１つの実施態様では、エザチオスタットまたはその塩は錠剤製剤として投与されてよい。そのような錠剤製剤は、２０１１年３月２９日に出願された米国特許出願第１３／０７５，１１６号、表題「エザチオスタットの錠剤製剤」（その全体において参照することによって援用される）に開示されている。
【００１４】
本発明のこれらおよび他の実施態様は、以下の文章にさらに記載されている。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な記載
上記のように、本発明はエザチオスタットまたはその塩を使用するＭＤＳを治療するための治療計画に向けられている。しかしながら、本発明を詳細に記載する前に、下記の用語が定義される。
【００１６】
文脈において別段の明確な指示がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されている単数形「a」、「an」、および「the」は複数の指示対象を含むことに留意されたい。それゆえ、例えば、「医薬的に許容される賦形剤（a pharmaceutically acceptable excipient）」への言及は、複数の医薬的に許容される賦形剤を含む。
【００１７】
用語「を含む（comprising）」または「を含む（comprises）」は、組成物および方法が示された要素を含むが、他の要素を排除しないことを意味する。組成物および方法を定義するために「〜から本質的になる」が使用されている場合、示された目的のための組み合わせに対するいずれかの本質的な意義を有する他の要素を排除することを意味すべきである。それゆえ、本明細書で定義する要素から本質的になる組成物は、請求項に係る発明の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響しない他の物質またはステップを排除しないであろう。「〜からなる」は、微量要素を超える他の成分および実質的な方法ステップを排除することを意味する。これらの移行用語（transition terms）のそれぞれによって定義される実施態様は、本発明の範囲内に含まれる。
【００１８】
本明細書で使用されている用語「治療」または「治療すること」は、下記の１つ以上を生じる患者のいずれかのＭＤＳの治療を意味する：
・疾患または状態を阻害すること、すなわち、症状の発症（例えば、輸血の必要性、および血球数の異常など）を停止または抑制すること；および／または
・疾患または状態を軽減すること、すなわち、症状の退行をもたらすこと。
【００１９】
本明細書で使用されている用語「患者」は哺乳類を指し、ヒトおよび非ヒト哺乳類を含む。
【００２０】
用語「約」が数字表示、例えば、温度、時間、量、および濃度（これらの範囲を含む）の前に使用される場合、（＋）または（−）１５％、１０％、５％または１％の範囲で変動してよい近似値を示す。
【００２１】
用語「治療的有効量」は、治療を必要としている対象に投与された場合に、本明細書で定義される該治療を達成するのに十分な量であるエザチオスタットまたはその塩の量を指す。１つの実施態様では、治療的有効量は１日当たり投与される最大約２グラム／日のエザチオスタット塩酸塩に相当するエザチオスタットまたはその塩であろう。好ましくは、エザチオスタットまたはその塩は２グラム／日の量にて投与され、より好ましくは、等しい１グラム用量にて１日２回投与される。治療計画が３週間のエザチオスタットまたはその塩の投与と、続く１週間の該薬物の非投与である場合に、そのような治療的有効量は特に関連がある。
【００２２】
しかしながら、継続投与において使用される治療的有効量は、１週間の非投与前の３週間の治療周期の間に使用される量よりも少なくてもよいことが考慮されている。
【００２３】
１日２回投与が好ましい一方、１日１回投与または１日３回投与が利用されてもよいことが考慮されている。前者の場合、１日１回投与は患者の服薬遵守を補助するであろう；一方後者の場合、より大きな錠剤を嚥下することが困難な患者のためにより小さな錠剤が使用されてよい。
【００２４】
本発明は記載された特定の実施態様に限定されるものではなく、もちろんそれ自体変化してよいと理解されたい。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で使用されている専門用語は特定の実施態様を記載する目的のみを有するのであって、限定することを意図するのではないことも理解されたい。
【００２５】
本発明の方法
１つの実施態様において、本発明は治療を必要としている患者のＭＤＳを治療するための方法であって、最大約２グラム／日のエザチオスタット塩酸塩に相当するエザチオスタットまたはその塩の治療的有効量を該患者に少なくとも２週間経口投与する工程を含む方法に向けられている。好ましい実施態様では、エザチオスタットまたはその塩の治療的有効量の投薬は、最大約１グラムのエザチオスタット塩酸塩（または均等物）が１日２回投与される。
【００２６】
本発明の１つの実施態様では、エザチオスタットまたはその塩は１グラム投与量が１日２回３週間投与され、次いで１週間の中断がある。中断後、必要に応じて該投与計画は繰り返されてよい。この投与計画は、「３週間投与計画」と呼ばれてもよい。
【００２７】
本発明の別の実施態様では、患者は好ましくは２回の分割用量にて最大約２グラム／日のエザチオスタット塩酸塩に相当するエザチオスタットまたはその塩の治療的有効量で少なくとも２週間継続的に治療される。この実施態様では、エザチオスタットまたはその塩は、患者が必要とし、かつ該治療に耐えることができる限り投与されてよい。この実施態様では、治療計画に中断がある場合、エザチオスタットまたはその塩の治療的有効量はそれより少なくてもよいことが考慮されている。この投与計画は、「継続的投与計画」と呼ばれてもよい。
【００２８】
エザチオスタットまたはその塩による治療は、本明細書で記載した１つの投与計画または２つ以上の投与計画の組み合わせを含んでよい。下記にエザチオスタット塩酸塩の投薬スケジュールを例証する：
・１グラムのエザチオスタット塩酸塩（またはこれに相当するエザチオスタットもしくは別の塩）を１日２回３週間、総投薬量４２グラムで投与し、次いで１週間エザチオスタットまたは塩を投与しない；
・投与を中止することが患者のために適切であると主治医が見なすまで、１グラムのエザチオスタット塩酸塩（またはこれに相当するエザチオスタットもしくは別の塩）を１日２回継続的に投与する；
・１日当たり最大２グラムのエザチオスタット塩酸塩（またはこれに相当するエザチオスタットもしくは別の塩）の治療的有効量を１回、２回、または３回の分割用量にて３週間投与し、次いで１週間エザチオスタットまたは塩を投与しない；および／または
・投与を中止することが患者のために適切であると主治医が見なすまで、１日当たり最大２グラムのエザチオスタット塩酸塩（またはこれに相当するエザチオスタットもしくは別の塩）の治療的有効量を１回、２回、または３回の分割用量にて継続的に投与する。
【００２９】
上記投薬におけるエザチオスタット塩酸塩は、等価な量（エザチオスタット含有量において）のエザチオスタット自体またはエザチオスタットの別の塩に置き換えられてもよい。
【００３０】
上記治療計画において、エザチオスタットまたはその塩は錠剤として送達されてよい。そのような錠剤製剤の例は、２０１１年３月２９日に出願された米国特許出願第１３／０７５，１１６号、表題「エザチオスタットの錠剤製剤」（その全体において参照することによって援用される）に開示されている。
【００３１】
エザチオスタットまたはその塩の投与が１日２回である場合、初回投与と２回目の投与の間の間隔は約６〜１４時間であることが好ましく、約８〜１４時間であることがより好ましい。
【実施例】
【００３２】
本発明は下記の実施例を参照することによってさらに定義される。本発明の範囲から逸脱することなく物質および方法の両方について多くの修飾が行われてよいことは、当業者には明らかであろう。
【００３３】
８７人の患者をランダム化し、２３箇所の治験施設（investigational sites）で治療させた。１４人の患者への初回量の投与後、さらなる研究のために２つの用量レベルを選択した。次いで、３７人の患者について１日３グラムで２週間治療し、次いで休薬期間を１週間とり、３６人の患者について１日２グラムで３週間治療し、次いで休薬期間を１週間とった。これら７３人の患者のデータをこの予備的分析用にプールした。
【００３４】
年齢の中央値は７２歳であり、国際予後スコアリングシステム（International Prognostic Scoring System（ＩＰＳＳ））の患者集団分布は低リスク（２３人の患者、３２％）および中等度−１リスク（５０人の患者、６８％）であった。患者は中央値で３つの事前のＭＤＳ治療を受けており、事前にレブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））（レナリドマイド）を摂取した３４人の患者（４７％）および事前にＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＭＴＩ）［アザシチジン、デシタビン］を摂取した２８人の患者（３８％）を含む。
【００３５】
予備的分析の時点で、８人の患者は臨床的有用性を継続するために治療を継続していた。全体の血液学的改善−赤血球（ＨＩ−Ｅ）率は２２％であり、６０人の評価可能患者のうち１３人であった（９５％ＣＩ、１２.１〜３４.２）。ＨＩ−Ｅ応答の持続期間の中央値は４６週間であった（２〜５１の範囲）。応答者においてヘモグロビンレベルの中央値は２.０グラム／ｄＬ増加した。３８人の赤血球（ＲＢＣ）輸血依存患者のうち１１人（２９％）が臨床的に有意なＲＢＣ輸血減少（４Ｕ／８週間の減少、ＩＷＧ２００６）を示し、４人の患者（１１％）はＲＢＣ輸血非依存を達成し、３人の患者は治療を継続した。さらに、１人の患者は治療の中止後１２ヶ月を超えて完全寛解を継続した（Quddus et. al., J. Hem. and Onc. Apr. 2010, 3:15）。
【００３６】
テリントラ（Ｔｅｌｉｎｔｒａ（登録商標））は多系列の血液学的改善を示し続ける。２０人の患者のうち３人、すなわち１５％の血液学的改善−好中球（ＨＩ−Ｎ）率が観察され（９５％ＣＩ、３.２〜３７.９）、二系列（bilineage）ＨＩ率（ＨＩ−ＥおよびＨＩ−Ｎ）は１１％で、１９人の患者のうち２人であった（９５％ＣＩ、１.３〜３３.１）。
【００３７】
３つの細胞遺伝学的完全寛解があったが、その１つは４５Ｘ、−Ｙ［４］、４６、ＸＹ［１６］細胞遺伝学的異常を有していた患者におけるもので、４周期の治療後に正常に変化した。５ｑマイナス欠失（del 5q minus）を対象にした研究に登録された４人の患者のうち、以前にレブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））治療が失敗した１人を含む２人は完全な細胞遺伝学的応答を示した。
【００３８】
テリントラ（Ｔｅｌｉｎｔｒａ（登録商標））に対するＨＩ−Ｅ応答の可能性が増加した患者を定義するために、全ての既知の予後特性（prognostic characteristics）を評価するための計画的なロジスティック回帰分析（planned logistic regression analysis）を使用した。事前のＤＭＴＩ治療によって、テリントラ（Ｔｅｌｉｎｔｒａ（登録商標））に対するＨＩ−Ｅ応答の可能性の５倍減少が予想される（ｐ＝０.０２３）。事前のレブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））治療によって、テリントラ（Ｔｅｌｉｎｔｒａ（登録商標））に対するＨＩ−Ｅ応答が増加することが観測された。
・事前にレブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））治療を受けたが事前にＤＭＴＩ治療を受けなかった患者において、４０％のＨＩ−Ｅ率（１５人の患者のうち６人、９５％ＣＩ、１６.３％〜６７.７％）があった。この患者群において、１１人の患者のうち５人（４５％）は有意なＲＢＣ輸血減少を達成し、これらの患者のうち３人（２７％）は輸血非依存を達成した。
・事前にレブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））治療を受けず、かつ事前にＤＭＴＩ治療を受けなかった患者において、２６％のＨＩ−Ｅ率（２３人の患者のうち６人、９５％ＣＩ、１０.２％〜４８.４％）があった。この群において、１１人の患者のうち５人（４５％）が有意なＲＢＣ輸血減少を達成した。
・事前にレブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））治療を受けなかったが事前にＤＭＴＩ治療を受けた患者において、０％のＨＩ−Ｅ率（１７人の患者のうち０人、９５％ＣＩ、０％〜１９.５％）があった。
【００３９】
４０３周期を超えるテリントラ（Ｔｅｌｉｎｔｒａ（登録商標））治療を行った。安全性データは治療された全ての患者に基づいている。最も一般的な非血液学的有害事象（ＡＥｓ）は、それぞれグレード１および２の胃腸（ＧＩ）有害事象であり、悪心（４５％、１６％）、下痢（２５％、７％）および嘔吐（３０％、１２％）であった。グレード３の事象はまれであった：悪心（１％）、下痢（３％）および嘔吐（２％）。事前のＤＭＴＩ治療は、ＧＩ  ＡＥｓの発生率の増加と関連があった。
【００４０】
テリントラ（Ｔｅｌｉｎｔｒａ（登録商標））治療はＭＤＳを患う患者に臨床的に有意な血液学的改善をもたらし得、ＲＢＣ輸血の代替手段を提供しうる。これらの結果は、テリントラ（Ｔｅｌｉｎｔｒａ（登録商標））、すなわちＭＤＳ患者に検査された最初のＧＳＴ  Ｐ１−１酵素阻害剤を対象にした以前の研究において観察された有効性のレベルと一致している。
【００４１】
下記の表はこの臨床研究の結果を要約したものである。
【００４２】
データは、３週間にわたる１日当たり２グラムのエザチオスタット塩酸塩の投与および２週間にわたる１日当たり３グラムのエザチオスタット塩酸塩の投与が共に、ＭＤＳの治療に有効性を提供したことを示している。さらに、予想外にも、データは、１日当たり２グラムの薬物の３週間にわたる投与が４６.１週間の応答の持続期間を提供したのに対し、１日当たり３グラムのエザチオスタット塩酸塩を２週間にわたって投与された場合には１８.４週間であったことを示している。
【００４３】
【表１】
2012031141.tif 000002
【外国語明細書】
2012031141.tif 000003
2012031141.tif 000004
2012031141.tif 000005
2012031141.tif 000006
2012031141.tif 000007
2012031141.tif 000008
2012031141.tif 000009
2012031141.tif 000010
2012031141.tif 000011
2012031141.tif 000012
2012031141.tif 000013