(57)【要約】【課題】医薬品として有用な塩と、医薬品として有用な塩を調製する新規な方法の提供。【解決手段】式Ｉによって表される化合物５−（１（Ｓ）−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）−メチル］−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリン］−４−オキサゾールカルボキサミドのマレイン酸塩、トシル酸塩、フマル酸塩、およびシュウ酸塩と、その調製方法とが開示されている。本発明は、５−（１（Ｓ）−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）−メチル］−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリン］−４−オキサゾールカルボキサミドである、医薬品として有用な塩と、医薬品として有用な塩を合成する新規な方法とに関する。【選択図】図１
2012176989.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本特許出願は、一般に、医薬品として有用な塩と、医薬品として有用な塩を調製する新規な方法とに関する。詳細には、５−（１（Ｓ）−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）−メチル］−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリン］−４−オキサゾールカルボキサミドである、医薬品として有用な塩と、医薬品として有用な塩を合成する新規な方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
５−（１（Ｓ）−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）−メチル］−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリン］−４−オキサゾールカルボキサミド（式Ｉの化合物）の調製は、その全体が本明細書に組み込まれている２００５年５月１６日出願の、特許文献１（’００９号公報）に開示されている。
【０００３】
【化１】
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式Ｉの化合物を含めた’００９号公報に開示されている新規な化合物は、ＰＤＥ−４阻害剤化合物として分類され、炎症状態、例えばＣＯＰＤや喘息などの治療に有用な治療薬である。
【０００４】
’００９号公報に報告されているように、式Ｉの化合物は、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳ技法によって特徴付けられた。’００９号公報に記載された手順は、結晶性固体塩酸性塩の形をとる式Ｉの化合物をもたらした。しかし、この方法によって単離された塩酸性塩形態は、吸湿性が高く、薬剤に加工することが難しくなる。
【０００５】
一般に、治療活性を有することが確認された化合物は、医薬品として使用するために、非常に純度の高い形で提供されなければならない。さらに、医薬品としての使用を目的とした化合物は、薬剤に組み込むために容易に処理されるような形で提供することも望ましい。薬剤に組み込まれた形の化合物は、化学分解に耐性を示す十分堅牢な特徴を有し、それによって薬剤に長い貯蔵寿命が与えられることも望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００５／１１６００９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
（目的）
前述の事項を考慮すると、求められているものは、純度の高い形で治療薬を提供するのに役立つ治療薬の形である。また、処理されかつ貯蔵される環境条件下で分解に対して堅牢な治療薬の形も求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
これらおよびその他の目的は、本発明によって有利に提供され、その一態様において式Ｉの化合物は、結晶性の、周囲環境で安定な、必要に応じて内部に１種または複数の溶媒分子を組み込んだ塩形態、例えば結晶性一水和物の形で提供される。いくつかの実施形態では、塩形態の化合物Ｉは、マレイン酸塩形態、トシル酸塩形態、フマル酸塩形態、およびシュウ酸塩形態から選択される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの好ましい塩形態が、マレイン酸一水和物塩である。
【０００９】
本発明の一態様は、結晶性マレイン酸一水和物塩形態の、式Ｉの化合物を提供するための方法であり、
【００１０】
【化２】
2012176989.tif 000004
この方法は、
（ａ）少なくとも５０体積％のｉ−プロパノールを含む混合イソプロパノール／水溶媒中に、式Ｉの遊離塩基化合物を一定分量懸濁させるステップであって、この懸濁した材料と溶媒との比が、重量（ｇ）／体積（ｍｌ）を単位とした場合に少なくとも約１：８であるステップと、
（ｂ）ステップ「ａ」で調製された懸濁液を、少なくとも５０℃まで加熱するステップと、
（ｃ）ステップ「ｂ」で調製された加熱された懸濁液と、少なくとも１当量のマレイン酸を溶解するのに十分な量の混合溶媒に溶解することによって作製された溶液とを、１０分間にわたって混合するステップであって、この混合溶媒が、５０体積％のｉ−プロパノールおよび５０体積％の水を含むステップと、
（ｄ）溶液の温度を少なくとも約５０℃の温度に維持しながら、ステップ「ｃ」からの混合物を濾過して溶液を得るステップと、
（ｅ）混合物を少なくとも約５０℃の温度に維持しながら、ステップ「ｄ」からの濾液に、ステップ「ａ」で使用した水の体積に基づきさらに約１．２５体積の水を１０分間にわたって添加するステップと、
（ｆ）ステップ「ｅ」からの溶液を、３０分間にわたって約４０℃まで冷却し、それによって沈殿物スラリーを形成するステップと、
（ｇ）ステップ「ｆ」からのスラリーを、約４０℃の温度で第１の時間にわたり撹拌し、その後、スラリーを２時間にわたって５℃まで冷却するステップと、
（ｈ）必要に応じて、ステップ「ｇ」で沈殿した固形分を収集し、この固形分を、少なくとも６６体積％のイソプロパノールを含有する混合イソプロパノール／水溶媒中で洗浄するステップと、
（ｉ）必要に応じて、ステップ「ｈ」で得られた固形分を真空炉内で、５５℃で５時間乾燥するステップと
を含む。
【００１１】
本発明の別の態様は、上述の方法による５−（１（Ｓ）−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）−メチル］−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリン］−４−オキサゾールカルボキサミドの結晶性マレイン酸一水和物塩（式ＩＩのマレイン酸一水和物化合物）であり、この塩は、
【００１２】
【化３−１】
2012176989.tif 000005
下記の化学シフトデータを与えるプロトンＮＭＲ分析（１Ｈ  ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）によって特徴付けられ、
【００１３】
【化３−２】
2012176989.tif 000006
この結晶性形態は、図１０に概略的に示される赤外線スペクトルと、回折角（２θで、全ての値は±０．２の精度を反映している）、格子「ｄ」間隔（単位：オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）に関して表された表Ｉに示されるＸ線粉末回折パターンとによって特徴付けられる。
【００１４】
【表１】
2012176989.tif 000007
本発明の一態様は、式Ｉの化合物の、結晶性トシル酸水和物塩形態Ｉを提供するための方法であり、
【００１５】
【化４】
2012176989.tif 000008
この方法は、
（ａ）（１）式Ｉの遊離塩基化合物の一定分量を、懸濁させる式Ｉの化合物１ｇに対して少なくとも１０ｍｌのアセトニトリル中に、懸濁させるステップ、
（２）ステップ「ａ」で調製された懸濁液を、少なくとも約６０℃の温度まで加熱するステップ、
（３）少なくとも１当量のトルエンスルホン酸を、懸濁液中に混合するステップ、
（４）ステップ「ｃ」で調製された混合物を、少なくとも約７０℃に加熱して、溶液を得るステップ、
（５）ｔ−ブチルメチルエーテルを、混合物中のアセトニトリル：ｔ−ブチルメチルエーテルが１３：８の比をもたらす量で、ステップ「ｄ」で調製された高温溶液中に少なくとも２０分間にわたって混合するステップ、
（６）混合物を、周囲温度で少なくとも約２時間にわたり冷却し、式Ｉの化合物の結晶性無水トルエンスルホン酸（トシル酸）塩を沈殿させるステップ
によって、無水結晶性トシル酸塩を調製するステップと、
（ｂ）ステップ「ａ（６）」で調製された沈殿物の塩の一定分量を収集し、第１の固体スカムを生成するのに必要な期間にわたり、ある量の水と一緒に合わせて水６ｍｌ／塩１ｇの比を得るステップと、
（ｃ）ステップ「ｂ」で生成された固体スカムを、ステップ「ｂ」で使用された水の量の１．６６倍に等しい量の水でスラリー化するステップと、
（ｄ）ステップ「ｃ」で調製されたスラリーを、湿潤ケークを生成するのに必要な時間にわたり撹拌するステップと、
（ｅ）ステップ「ｃ」で添加された水の量の３倍量をさらに添加して、ステップ「ｄ」で生成された湿潤ケークで第２のスラリーを形成し、スラリーを５日間撹拌するステップと、
（ｆ）周囲温度の真空中で、ステップ「ｅ」で生成されたスラリーからの固形分を乾燥し、それによって、式Ｉの化合物のトルエンスルホン酸水和物形態Ｉ塩形態を生成するステップと
を含む。
【００１６】
本発明の別の態様は、上述の手順に従って、５−（１（Ｓ）−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）−メチル］−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリン］−４−オキサゾールカルボキサミドの結晶性トシル酸水和物塩形態Ｉ（式ＩＶのトシル酸三水和化合物）を提供することであり、
【００１７】
【化５】
2012176989.tif 000009
この結晶性塩形態は、図１１に概略的に示される赤外線スペクトルと、回折角（２θで、全ての値は±０．２の精度を反映している）、格子「ｄ」間隔（単位：オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）に関して表された表ＩＩに示されるＸ線粉末回折パターンとによって、特徴付けられる。
【００１８】
【表２】
2012176989.tif 000010
本発明の別の態様は、５−（１（Ｓ）−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）−メチル］−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリン］−４−オキサゾールカルボキサミドの結晶性フマル酸塩形態（式Ｖの構造を有するフマル酸塩化合物）を調製するための方法であり、
【００１９】
【化６】
2012176989.tif 000011
この方法は、
（ａ）アセトニトリル５０ｍｌ中に、式Ｉの構造を有する遊離塩基化合物の一定分量を懸濁させるステップと、
（ｂ）ステップ「ａ」で形成された懸濁液を、約６０℃まで加熱するステップと、
（ｃ）加熱された懸濁液と、少なくとも１当量のフマル酸とを混合するステップと、
（ｄ）ステップ「ｃ」で調製された混合物を、懸濁した材料が溶解する温度にまで加熱するステップと、
（ｅ）ステップ「ｄ」で調製された溶液を、約２時間にわたり周囲温度まで冷却して、沈殿物を得るステップと、
（ｆ）沈殿物を収集し、約５０℃の温度の真空炉内で乾燥するステップと
を含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、ステップ「ｄ」の混合物は、少なくとも約８０℃まで加熱することが好ましい。いくつかの実施形態では、好ましい周囲温度は約２５℃である。
【００２１】
本発明の別の態様は、上述の方法により調製された、５−（１（Ｓ）−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）−メチル］−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリン］−４−オキサゾールカルボキサミドの結晶性フマル酸塩形態を提供することであり、この結晶性形態は、回折角（２θで、全ての値は±０．２の精度を反映している）、格子「ｄ」間隔（単位：オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）に関して表された表ＩＩＩに示されるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００２２】
【表３】
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例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
結晶性マレイン酸一水和物塩形態Ｉ、結晶性トシル酸水和物塩形態Ｉ、結晶性フマル酸塩形態、および結晶性シュウ酸塩形態から選択された、化合物Ｉの結晶性塩形態
【化９】
2012176989.tif 000013
。
（項目２）
結晶性マレイン酸一水和物塩形態Ｉである、項目１に記載の結晶性塩形態。
（項目３）
（ａ）少なくとも５０体積％のｉ−プロパノールを含む混合イソプロパノール／水溶媒中に、式Ｉの遊離塩基化合物を一定分量懸濁させるステップであって、懸濁させた材料と溶媒との比が、重量（ｇ）／体積（ｍｌ）を単位とした場合に少なくとも約１：８であるステップと、
（ｂ）ステップ「ａ」で調製された懸濁液を、少なくとも５０℃まで加熱するステップと、
（ｃ）ステップ「ｂ」で調製された加熱された懸濁液と、少なくとも１当量のマレイン酸を溶解するのに十分な量の混合溶媒に溶解することによって作製された溶液とを、１０分間にわたって混合するステップであって、この混合溶媒が、５０体積％のｉ−プロパノールおよび５０体積％の水を含むステップと、
（ｄ）溶液の温度を少なくとも約５０℃の温度に維持しながら、ステップ「ｃ」からの混合物を濾過して溶液を得るステップと、
（ｅ）混合物を少なくとも約５０℃の温度に維持しながら、ステップ「ｄ」からの濾液に、ステップ「ａ」で使用された水の体積に基づきさらに約１．２５体積の水を１０分間にわたって添加するステップと、
（ｆ）ステップ「ｅ」からの溶液を、３０分間にわたって約４０℃まで冷却し、それによって沈殿物スラリーを形成するステップと、
（ｇ）ステップ「ｆ」からのスラリーを、約４０℃の温度で第１の時間にわたり撹拌し、その後、スラリーを２時間にわたって５℃まで冷却するステップと、
（ｈ）必要に応じて、ステップ「ｇ」で沈殿した固形分を収集し、少なくとも６６体積％のイソプロパノールを含有する混合イソプロパノール／水溶媒中で洗浄するステップと、
（ｉ）必要に応じて、ステップ「ｈ」で得られた固形分を真空炉内で、５５℃で５時間乾燥するステップと
を含む、式Ｉの化合物の結晶性マレイン酸一水和物塩形態を作製するための方法
【化１０】
2012176989.tif 000014
。
（項目４）
図１０の赤外線スペクトルによって特徴付けられ、回折角（２θ、全ての値は±０．２の精度を反映する）、格子面「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される表Ｉに示されたＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けられる、５−（１（Ｓ）−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）−メチル］−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリン］−４−オキサゾールカルボキサミドのマレイン酸塩の結晶性マレイン酸一水和物塩形態Ｉ
【表１Ａ】
2012176989.tif 000015
。
（項目５）
（ａ）（１）式Ｉの遊離塩基化合物の一定分量を、懸濁させる式Ｉの化合物１ｇに対して少なくとも１０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させるステップ、
（２）ステップ「ａ」で調製された懸濁液を、少なくとも約６０℃の温度まで加熱するステップ、
（３）少なくとも１当量のトルエンスルホン酸を、懸濁液中に混合するステップ、
（４）ステップ「ｃ」で調製された混合物を、少なくとも約７０℃に加熱して、溶液を得るステップ、
（５）ｔ−ブチルメチルエーテルを、混合物中のアセトニトリル：ｔ−ブチルメチルエーテルが１３：８の比をもたらす量で、ステップ「ｄ」で調製された高温溶液中に少なくとも２０分間にわたって混合するステップ、および
（６）混合物を、周囲温度で少なくとも約２時間にわたり冷却し、式Ｉの化合物の結晶性無水トリスルホン酸塩を沈殿させるステップ
によって、結晶性トシル酸無水塩を調製するステップと、
（ｂ）ステップ「ａ（６）」で調製された沈殿物の塩の一定分量を収集し、そして第１の固体スカムを生成するのに必要な期間にわたり、ある量の水と一緒に合わせて水６ｍｌ／塩１ｇの比を得るステップと、
（ｃ）ステップ「ｂ」で生成された固体スカムを、ステップ「ｂ」で使用された水の量の１．６６倍に等しい水の量でスラリー化するステップと、
（ｄ）ステップ「ｃ」で調製されたスラリーを、湿潤ケークを生成するのに必要な時間にわたり撹拌するステップと、
（ｅ）ステップ「ｃ」で添加された水の３倍量をさらに添加して、ステップ「ｄ」で生成された湿潤ケークで第２のスラリーを形成し、スラリーを５日間撹拌するステップと、
（ｆ）周囲温度の真空中で、ステップ「ｅ」で生成されたスラリーからの固形分を乾燥し、それによって、式Ｉの化合物のトシル酸水和物形態Ｉ塩形態を生成するステップと
を含む、式Ｉの化合物の結晶性トシル酸水和物塩形態Ｉを作製するための方法
【化１１】
2012176989.tif 000016
。
（項目６）
項目５に記載の方法によって作製された、式ＩＶの５−（１（Ｓ）−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）−メチル］−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリン］−４−オキサゾールカルボキサミド化合物の結晶性トシル酸水和物塩形態Ｉであって、
【化１２】
2012176989.tif 000017
図１１に示される赤外線スペクトルと、回折角（２θ、全ての値は±０．２の精度を反映する）、格子面「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）に関して表された表ＩＩに示されるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性トシル酸水和物塩形態Ｉ
【表２Ａ】
2012176989.tif 000018
。
（項目７）
（ａ）アセトニトリル５０ｍｌ中に、式Ｉの構造を有する遊離塩基化合物の一定分量を懸濁させるステップと、
（ｂ）ステップ「ａ」で形成された懸濁液を、約６０℃まで加熱するステップと、
（ｃ）加熱された懸濁液と、少なくとも１当量のフマル酸とを混合するステップと、
（ｄ）ステップ「ｃ」で調製された混合物を、懸濁材料が溶解する温度にまで加熱するステップと、
（ｅ）ステップ「ｄ」で調製された溶液を、約２時間にわたり周囲温度まで冷却して、沈殿物を得るステップと、
（ｆ）沈殿物を収集し、約５０℃の温度の真空炉内で乾燥するステップと
を含む、式Ｖの構造を有する５−（１（Ｓ）−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）−メチル］−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリン］−４−オキサゾールカルボキサミドフマル酸塩化合物の結晶性フマル酸塩形態を作製するための方法
【化１３】
2012176989.tif 000019
。
（項目８）
前記加熱ステップ「ｄ」において、混合物が少なくとも約８０℃の温度に加熱され、冷却ステップ「ｅ」において、周囲温度が約２５℃である、項目７に記載の方法。
（項目９）
回折角（２θ、全ての値は±０．２の精度を反映する）、格子面「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）に関して表された表ＩＩＩに示されるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、上述の方法により調製された式Ｖの５−（１（Ｓ）−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）−メチル］−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリン］−４−オキサゾールカルボキサミドの結晶性フマル酸塩形態
【表３Ａ】
2012176989.tif 000020
。
（項目１０）
項目３に記載の方法によって生成された式ＩＩのマレイン酸塩化合物から作製される、項目４に記載の結晶性マレイン酸一水和物塩形態Ｉ
【化１４】
2012176989.tif 000021
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】式Ｉの化合物の結晶性無水マレイン酸塩形態の、特性Ｘ線粉末回折パターンを表す図である［縦軸：強度  ＣＰＳ、カウント（平方根）；横軸：２θ（度）］。
【図２】式Ｉの化合物の結晶性無水マレイン酸塩形態の、特性示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを表す図である［縦軸：熱流（ｃａｌ／秒／ｇ）；横軸：温度（℃）］。
【図３】式Ｉの化合物の結晶性無水マレイン酸塩形態の、熱重量分析（ＴＧＡ）を表す図である［横軸；温度、℃、縦軸；サンプル中の重量損失％］。
【図４】式Ｉの化合物の、結晶性マレイン酸一水和物形態Ｉ塩形態の、特性Ｘ線粉末回折パターンを表す図である［縦軸：強度ＣＰＳ、カウント（平方根）；横軸：２θ（度）］。
【図５ａ】加熱速度１０℃／分で得られた、式Ｉの化合物の結晶性マレイン酸一水和物形態Ｉ塩形態の、特性示差走査熱量分析（ＤＳＣ）サーモグラムを表す図である［縦軸；熱流（ｃａｌ／秒／ｇ）；横軸：温度（℃）］。
【図５ｂ】加熱速度２℃／分で得られた、式Ｉの化合物の結晶性マレイン酸一水和物形態Ｉ塩形態の、特性示差走査熱量分析（ＤＳＣ）サーモグラムを表す図である［縦軸；熱流（ｃａｌ／秒／ｇ）；横軸：温度（℃）］。
【図６】式Ｉの化合物の、結晶性マレイン酸一水和物形態Ｉ塩形態の、特性熱重量分析（ＴＧＡ）を表す図である［横軸；温度、℃、縦軸；サンプル中の重量損失％］。
【図７】式Ｉの化合物の、結晶性マレイン酸一水和物形態２塩形態の、特性Ｘ線粉末回折パターンを表す図である［縦軸：強度ＣＰＳ、カウント（平方根）；横軸：２θ（度）］。
【図８】式ＩＩの化合物の結晶性マレイン酸一水和物形態２塩形態の、特性示差走査熱量分析（ＤＳＣ）を表す図である［縦軸；熱流（ｃａｌ／秒／ｇ）；横軸：温度（℃）］。
【図９】式Ｉの化合物の、結晶性マレイン酸一水和物形態２塩形態の、特性熱重量分析（ＴＧＡ）を表す図である［横軸；温度、℃、縦軸；サンプル中の重量損失％］。
【図１０】式Ｉの化合物の、結晶性マレイン酸一水和物形態Ｉ塩形態の、特性赤外線スペクトルパターンを表す図である［縦軸：透過率％；横軸：波数（ｃｍ−１）］。
【図１１ａ】式Ｉの化合物の、結晶性トシル酸水和物形態Ｉ塩形態の、特性赤外線スペクトルパターンを表す図である。図１１ａは、２０００ｃｍ−１から１０００ｃｍ−１の範囲にわたるスペクトルを含み；図１１ｂは、１６００ｃｍ−１から９００ｃｍ−１の範囲にわたって広がるスペクトルを含み；図１１ｃは、９００ｃｍ−１から２００ｃｍ−１の範囲にわたって広がるスペクトルを含む［縦軸：透過率％；横軸：波数（ｃｍ−１）］。
【図１１ｂ】式Ｉの化合物の、結晶性トシル酸水和物形態Ｉ塩形態の、特性赤外線スペクトルパターンを表す図である。図１１ａは、２０００ｃｍ−１から１０００ｃｍ−１の範囲にわたるスペクトルを含み；図１１ｂは、１６００ｃｍ−１から９００ｃｍ−１の範囲にわたって広がるスペクトルを含み；図１１ｃは、９００ｃｍ−１から２００ｃｍ−１の範囲にわたって広がるスペクトルを含む［縦軸：透過率％；横軸：波数（ｃｍ−１）］。
【図１１ｃ】式Ｉの化合物の、結晶性トシル酸水和物形態Ｉ塩形態の、特性赤外線スペクトルパターンを表す図である。図１１ａは、２０００ｃｍ−１から１０００ｃｍ−１の範囲にわたるスペクトルを含み；図１１ｂは、１６００ｃｍ−１から９００ｃｍ−１の範囲にわたって広がるスペクトルを含み；図１１ｃは、９００ｃｍ−１から２００ｃｍ−１の範囲にわたって広がるスペクトルを含む［縦軸：透過率％；横軸：波数（ｃｍ−１）］。
【図１２】式Ｉの化合物の結晶性フマル酸塩形態の、特性Ｘ線粉末回折パターンを表す図である［縦軸：強度ＣＰＳ、カウント（平方根）；横軸：２θ（度）］。
【図１３】式ＩＩの化合物の結晶性フマル酸塩形態の、特性示差走査熱量分析（ＤＳＣ）サーモグラムを表す図である［縦軸；熱流（ｃａｌ／秒／ｇ）；横軸：温度（℃）］。
【図１４】式Ｉの化合物の結晶性フマル酸塩形態の、特性熱重量分析（ＴＧＡ）を表す図である［横軸；温度、℃、縦軸；サンプル中の重量損失％］。
【図１５】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸形態Ｉ塩形態の、特性Ｘ線粉末回折パターンを表す図である［縦軸：強度ＣＰＳ、カウント（平方根）；横軸：２θ（度）］。
【図１６】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸形態Ｉ塩形態の、特性示差走査熱量分析（ＤＳＣ）サーモグラムを表す図である［縦軸；熱流（ｃａｌ／秒／ｇ）；横軸：温度（℃）］。
【図１７】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸形態Ｉ塩形態の、特性熱重量分析（ＴＧＡ）を表す図である［横軸；温度、℃、縦軸；サンプル中の重量損失％］。
【図１８】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸水和物形態Ｉ塩形態の、特性Ｘ線粉末回折パターンを表す図である［縦軸：強度ＣＰＳ、カウント（平方根）；横軸：２θ（度）］。
【図１９】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸水和物形態Ｉ塩形態の、特性示差走査熱量分析（ＤＳＣ）サーモグラムを表す図である［縦軸；熱流（ｃａｌ／秒／ｇ）；横軸：温度（℃）］。
【図２０】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸水和物形態Ｉ塩形態の、特性熱重量分析（ＴＧＡ）を表す図である［横軸；温度、℃、縦軸；サンプル中の重量損失％］。
【図２１】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸水和物形態ＩＩ塩形態の、特性Ｘ線粉末回折パターンを表す図である［縦軸：強度ＣＰＳ、カウント（平方根）；横軸：２θ（度）］。
【図２２】式ＩＩの化合物の結晶性トシル酸水和物形態ＩＩ塩形態の、特性示差走査熱量分析（ＤＳＣ）サーモグラムを表す図である［縦軸；熱流（ｃａｌ／秒／ｇ）；横軸：温度（℃）］。
【図２３】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸水和物形態ＩＩ塩形態の、特性熱重量分析（ＴＧＡ）を表す図である［横軸；温度、℃、縦軸；サンプル中の重量損失％］。
【図２４】式Ｉの化合物の結晶性シュウ酸形態Ｉ塩形態の、特性Ｘ線粉末回折パターンを表す図である［縦軸：強度ＣＰＳ、カウント（平方根）；横軸：２θ（度）］。
【図２５】式ＩＩの化合物の結晶性シュウ酸形態Ｉ塩形態の、特性示差走査熱量分析（ＤＳＣ）サーモグラムを表す図である［縦軸；熱流（ｃａｌ／秒／ｇ）；横軸：温度（℃）］。
【図２６】式Ｉの化合物の結晶性シュウ酸形態Ｉ塩形態の、特性熱重量分析（ＴＧＡ）を表す図である［横軸；温度、℃、縦軸；サンプル中の重量損失％］。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
（発明の詳細な説明）
５−（１（Ｓ）−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）−メチル］−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−キノリン−５−イル］−４−オキサゾールカルボキサミドとも呼ばれる５−（１（Ｓ）−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）−メチル］−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリン］−４−オキサゾールカルボキサミド（式Ｉの化合物）の塩形態は、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤化合物として有用な医薬品としての活性を有する。
【００２５】
【化７】
2012176989.tif 000022
本明細書に開示される式Ｉの化合物の塩形態は、式Ｉの遊離塩基と比較した場合、少なくとも１種の溶媒に対して改善されたその溶解度、改善された化学的安定性、周囲環境での改善された物理的安定性、および改善された熱的安定性の１つまたは複数に関して加工上の利点を有する。これらの改善された性質は、有用な薬剤を提供する際に有益である。さらに、マレイン酸塩、トシル酸塩、およびフマル酸塩のそれぞれは、その他の形の化合物に比べて下記の利点を有する形をした式Ｉの化合物をもたらす、１つまたは複数の結晶性形態を有し：その利点とは、より低い不純物含量、およびより一貫した生成物の品質、即ち、より一貫した色、溶解速度、および取扱い易さを含めたより一貫した物理的性質；並びに薬剤に組み込むときのより長時間にわたる安定性である。
【００２６】
以下に詳述される、本明細書に記載される式Ｉの化合物の結晶性塩形態のそれぞれは、互いに、また非晶質形態から、それぞれの塩形態の特性Ｘ線回折パターン（図１、４、７、１０、１２、１５、１８、２１、および２４参照）、特性赤外線スペクトル（図１０および１１参照）、特性分析示差走査熱量法（ＤＳＣ）サーモグラム（図２、５ａ、５ｂ、８、１３、１６、１９、２２、および２５）、および特性熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム（図３、６、９、１４、１７、２０、２３、および２６）の１つまたは複数について試験をすることによって、容易に区別することができる。
【００２７】
本発明者らは、上述の式Ｉの化合物のオキサゾリン環の左側の側基である第１級アミン官能基が、単独でプロトン化して、所望の物理的性質および安定性を有する式ＩＩＩの塩化合物を提供できることを認めた、最初の者である
【００２８】
【化８−１】
2012176989.tif 000023
（式中、「Ａ−」は、陰イオン部分であり、例えばメシレート、フマレート、マレエート、トシレート、スルフェート、オキサレート、ホスフェート、および塩化物である）。
【００２９】
本発明者らは、式Ｉのプロトン化化合物の各分子ごとに、溶媒、例えば水、エタノール、およびメタノールの１つまたは複数の分子を組み込んだ、以下に詳述されるある結晶性塩形態が、式Ｉの化合物に比べて所望の取扱い特性および安定性を有する化合物の結晶性形態を提供することを認めた最初の者でもある。
【００３０】
塩の好ましい結晶性形態は、通常の環境で処理し貯蔵されたときにその他の形態に変換されず、熱的に安定であり、また所望の溶解度および取扱い特性を有することに加え、薬剤に容易に組み込まれかつ広く様々な環境条件下で安定な塩形態で式Ｉの化合物が提供されるという点で、熱力学的に堅牢である。
【００３１】
知られているように、治療薬は、約ｐＨ１から約ｐＨ７のｐＨ範囲にわたって約１０ｍｇ／ｍｌ未満の水性溶解度を有する場合、典型的には不十分な吸収速度を示す。さらに、経口投与された治療薬が、このｐＨ範囲内で約１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を示す場合、典型的にはそのような治療薬は、溶解度および吸収は経口投与された薬剤に関連するので、溶解速度によって制限された吸収を示す。本明細書に開示される塩の一部は、式Ｉの遊離塩基化合物に比べて改善された溶解度特性を有する。したがって、これらの塩の改善された溶解度特性は、治療薬として式Ｉの化合物が送達されるように設計された薬剤の、経口投与形態を提供するのに重要である。これらの所望の改善された溶解度特性に加え、以下に詳述するように、選択された塩は、追加の有利な物理的性質を示した。
【００３２】
一般に、化合物塩は、式Ｉの化合物と、フマル酸、塩酸、マレイン酸、メチルスルホン酸、シュウ酸、リン酸、硫酸、およびトルエンスルホン酸から選択された酸とから調製される。以下に他に特に指示しない限り、酸性塩は、下記の手順に従って調製した：
ｉ）計量した遊離塩基を、撹拌しながら溶媒に懸濁させる；
ｉｉ）測定量の酸または酸溶液を添加する；
ｉｉｉ）混合物を、周囲よりも高い温度まで加熱して、懸濁した材料を溶解し、周囲まで冷却して、塩を沈殿させる；および
ｉｖ）必要に応じて、収集した塩を再結晶させる。
【００３３】
このように調製した塩を、いくつかの技法によって分析した。
【００３４】
（分析手順）
式Ｉの化合物の結晶性塩形態のそれぞれを、Ｘ線粉末回折分光法（ＰＸＤＲ）、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）を含めた１つまたは複数の技法によって特徴付け、かつ／または溶解度研究および安定性研究を含めた物理的方法によって、さらに特徴付けた。
【００３５】
（赤外線分光法）
サンプルを、Ａｖａｔａｒ  Ｓｍａｒｔ  Ｍｉｒａｃｌｅ  Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ  Ｔｏｔａｌ  Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ（ＡＴＲ）サンプル区画を備えたＮｉｃｏｌｅｔ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＮＥＸＵＳ  ６７０  ＦＴＩＲを使用する減衰全反射（ＡＴＲ）赤外線分光法を利用して、特徴付けた。スペクトルを、下記のパラメータを利用して収集した：ＤＴＧＳ  ＫＢｒ検出器；ＫＢｒビームスプリッタ；走査レンジ６００ｃｍ−１から４０００ｃｍ−１；アパーチャ設定１００；分解能２；６４スキャン／サンプル。分析は、バックグラウンドスペクトルを収集し、次いでＡＴＲ結晶上に参照標準または特定サンプル（典型的にはサンプルを３ｍｇから５ｍｇ）を置き、このサンプルに、製造業者の推奨に従って、機器の圧力アームで力を加えることによって実施した。次いで試料（参照またはサンプル）のスペクトルを、製造業者専有ソフトウェアを利用して、バックグラウンドのスペクトルと試料のスペクトルとの比として得た。
【００３６】
いくつかのサンプルに関しては、透過モードのＮｅｘｕｓ  ６７０  ＦＴ−ＩＲを使用して、フーリエ変換赤外線（ＦＴＩＲ）スペクトルを得た。サンプルをＫＢｒマトリックスに分散させ、下記のパラメータを利用してスペクトルを収集した：ＤＴＧＳ  ＫＢｒ検出器；ＫＢｒビームスプリッタ；走査レンジ４００ｃｍ−１から４０００ｃｍ−１；アパーチャ設定１００；分解能４；３２スキャン／サンプル。データを、製造業者から提供されたソフトウェアを使用して分析した。
【００３７】
（Ｘ線粉末回折分光法）
Ｘ線粉末回折分光法を、下記の手順の１つを使用してサンプルに関して得た。
【００３８】
Ｒｉｇａｋｕ  Ｍｉｎｉｆｌｅｘ分光器を使用して得られたサンプルの分析では、下記の手順を用いた（ＰＸＲＤ法Ｉ）。ＰＸＲＤ法Ｉによって分析された試料を、低バックグラウンドプレート上に軽く充填した。試料を、周囲温度および周囲湿度の室温環境に曝した。Ｒｉｇａｋｕ製分光器は、試料を５４ｒｐｍで回転させる６プレートカルーセルを備えており、研究がなされるサンプル中の結晶の好ましい配向を最小限に抑えた。Ｒｉｇａｋｕ製分光器は、Ｋα２フィルタなしで利用される銅Ｋα放射線源も備えていた。分光器は、可変発散スリットおよび０．３ｍｍ受容スリットも備えていた。スキャンレンジは、２．０から４０°２θで実施した。機器の較正は、１１１平面に関してＣｕ  Ｋα１ピークを使用して検証した。走査中、ステップサイズは、０．６秒のステップ持続時間中、０．０２度であった。データ分析は、Ｊａｄｅ  Ｐｌｕｓ（リリース５．０．２６）分析ソフトウェアを使用して実現した。データを、１１ポイントでＳａｖｉｔｚｋｙ−Ｇｏｌａｙ放物線フィルタにより平坦化した。典型的には、「ｄ」間隔の値は、±０．０４Ａ以内で正確である。
【００３９】
Ｘ線粉末回折分光分析を、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８回折計を使用していくつかのサンプルに関して得た。Ｂｒｕｋｅｒ回折計は、ＧＯＢＥＬビーム集束ミラーと、固定放射状ソーラスリットを備えたＰＳＤ検出器とを利用する、並列の光学構成を備えていた。Ｂｒｕｋｅｒ回折計は、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  ＴＴＫ４５０温度ステージと共に使用した。放射線源は銅（Ｋα）である。発散スリットは、０．６ｍｍに固定した。Ｂｒｕｋｅｒ回折計は、トップローディングブラスブロックサンプルホルダを利用した。ＰＳＤ高速スキャンを使用して、４．０°から３９．９°までスキャンした。回折パターンを得るために、試料をサンプルホルダに投入し、顕微鏡スライドガラスで平らにした。サンプルチャンバ温度を、周囲湿度で、窒素をパージせずに、かつ真空ではない状態で、２５℃、３０℃、または１２０℃に設定した。機器の較正は、マイカ標準を使用して検証した。スキャン中、ステップサイズは、０．５から１０秒のステップ持続時間にわたり０．０１３度から０．０２度であった。データ分析を、ＳＯＣＡＢＩＭ（登録商標）によって書かれた、Ｂｒｕｋｅｒ（登録商標）から提供されたＥＶＡ分析ソフトウェア、バージョン７．０．０．１を使用して実現した。データを、ソフトウェアにより０．１から０．１５に平滑化した。
【００４０】
Ｘ線粉末回折分光分析は、銅Ｋα放射線源を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＸＲＤ−６０００Ｘ線回折計を使用して、いくつかのサンプルに関して得られた。サンプルを、０．６秒のステップ持続時間にわたり０．０２度のステップサイズで、２．０から４０．０°２θ（シータ）まで分析した。データ分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕから供給されたＢａｓｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓソフトウェア、バージョン２．６を使用して実施した。データを、ソフトウェアの自動平滑化プロセスを使用して平滑化した。
【００４１】
Ｘ線粉末回折（「ＰＸＲＤ」）による分析用のサンプルを、いかなる形態変化も生じないように最小限の調製にかけた。サンプル粒子をサンプルホルダに軽く充填して、確実に滑らかな表面が形成されかつ凝集しないようにした。上述の手順により調製された溶媒和物サンプル以外について、溶媒なしで、乾燥またはその他の調製ステップを使用した。
【００４２】
（示差走査熱量法）
熱量測定研究は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製の変調示差走査熱量計（ＤＳＣ）を利用して実施した。他に指示しない限り、ＤＳＣスキャンは、ピンホール付きの蓋を備えた密閉皿をおよび４０ｍｌ／分の窒素パージを使用して、加熱速度１０℃／分で行った。いくつかの分析は、４０ｍｌ／分の速度で流れる窒素中で開放アルミニウム皿を使用して、加熱速度２℃／分で行った。
【００４３】
溶解度試験は、問題となっている溶媒の一定分量に、過剰な化合物を入れ、そのスラリーを、選択された温度条件下（典型的には周囲温度）で平衡にすることによって実施した。溶媒が水の場合、ｐＨは、塩酸および水酸化ナトリウムで所望の値に調節した。スラリー混合物が平衡になったら、過剰な固形分を上澄みから遠心分離にかけるか（水）、または上澄みから濾過し（全てのその他の溶媒）、溶解した化合物の量を、希釈した一定分量の上澄み液のＨＰＬＣ分析を使用して定量した。医薬品級溶媒を用いた。
【００４４】
化学的安定性試験は、式Ｉの化合物の塩形態の正確に計量されたサンプルを、ポリエチレンバッグに入れることによって、問題となっている塩形態の一定分量に関して実施した。バッグに入れられたサンプルを、金属キャップが取り付けられたファイバボード管に封入し、これを、指示された湿度および温度条件下で指示された時間にわたり貯蔵した。分析は、バイアルの内容物を溶解し、ＨＰＬＣ分析を利用して溶質の量を定量することにより、実施した。一定分量は、ポリエチレンバッグの代わりに指示される条件下で、キャップ付きのアンバーバイアルに貯蔵した。
【実施例】
【００４５】
式Ｉの化合物のマレイン酸塩（３形態）、フマル酸塩、シュウ酸塩、およびトシル酸塩（３形態）を、次のように調製した。式Ｉの化合物の塩形態のそれぞれは、下記の分光技法、即ち上述の手順を使用した、Ｘ線粉末回折分光法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、赤外線分光法、およびＮＭＲ分光法を含めたものの１つまたは複数によっても特徴付けることができる。選択された塩形態を、上述の手順に従って、その安定性、溶解度、およびその他の改善された物理的性質に関して分析した。
【００４６】
以下に論じられる塩のそれぞれを調製する際に使用される、式Ｉの遊離塩基化合物は、それ自体を、２００５年５月１６日出願の係属中の特許文献１（’００９号公報）に開示されている粗製塩酸性塩から調製した。全ての反応性の結晶化、再結晶化、およびスラリーの手順は、特定級（一般に、他に特に指示しない限り、医薬品または食品級）の市販の溶媒中で実施し、受け容れたままの状態で使用した（他に特に指示しない限り）。
【００４７】
（式Ｉの化合物のマレイン酸塩）
無水マレイン酸形態１塩形態の調製
式Ｉの化合物（遊離塩基形態）の一定分量１１．０ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１６０ｍｌ中に懸濁した。懸濁液を６０℃に加熱し、マレイン酸３．２ｇ（２７．６ｍｍｏｌ、１．３１当量）を懸濁液に添加した。酸の添加が終了すると溶液が得られ、その後、塩を沈殿させた。次いで沈殿混合物上の溶液を加熱還流し、溶媒の約８０ｍｌを、１気圧で蒸留することによって除去した。混合物を遠心分離した後、６５℃に冷却し、ｔ−ブチルメチルエーテル８０ｍｌを、滴下漏斗を使用して２０分間にわたり添加した。得られた懸濁液を、２時間かけて５℃に冷却した。結晶性固形分を沈殿させ、これを濾過によって収集し５０℃の真空炉内で１０時間乾燥させた結果、白色の針状結晶が１１．１ｇ（８１．６％）得られた。乾燥した結晶を、上述の手順に従って、Ｘ線粉末回折分光法（図１）、示差走査熱量測定（図２）、および熱重量分析（図３）によって分析した。プロトンＮＭＲ分析（１Ｈ  ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）により、下記の化学シフトデータが得られた：
【００４８】
【化８−２】
2012176989.tif 000024
熱分析では、融点が１９１℃（図９、１０）の無水物形態であることが明らかにされ、これはＤＣＳにおいて、約１９１℃で鮮明な吸熱があることに該当する。１７５℃より前では、著しい重量損失が観察されなかった。
【００４９】
Ｘ線粉末回折分光法は、マレイン酸塩のサンプルに関して得られ（図１）、表ＩＶに示される強度を有する下記の回折角で、吸収ピークを示している。
【００５０】
【表４】
2012176989.tif 000025
図１に示されるスペクトル中に出現したピークのうち、下記の表Ｖは、Ｘ線粉末回折スペクトルの１２個の最も特徴的なピークを列挙しており、これらは、下記の表Ｖに示されるように、２シータ度（°２θ）で表される回折角、対応する「ｄ」間隔（オングストローム（Ａ））、および下記の表記によるシグナルの相対強度（「ＲＩ」）で表される：Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱；Ｖ＝非常に、およびＤ＝拡散。
【００５１】
【表５】
2012176989.tif 000026
表Ｖに示される式Ｉの化合物の、マレイン酸形態Ｉの塩の特徴を示す、１２個のピークの中で、８個の最も特徴的なピークは、５．９、９．８、１１．７、１６．９、１８．５、２１．０、２３．７、および２５．４に等しい回折角（°２θ）で出現するものであり、４個の最も特徴的なピークは、５．９、１１．７、２１．０、および２５．４に等しい回折角（°２θ）で出現するものである。
【００５２】
図２は、上述の手順により得られた、式Ｉの化合物のマレイン酸形態Ｉの無水塩の、ＤＳＣサーモグラムを示し、図３は、マレイン酸無水物形態Ｉ塩形態の、熱重量分析を示す。この熱分析は、塩が、１９１℃の融点を有する無水物であることを確立している（ＤＳＣでは、１９１℃での鮮明な吸熱に該当する）。さらに、塩は、約１７５℃まで安定であることを示しており、ＴＧＡは、その温度よりも低い場合に著しい重量損失を示さない。
【００５３】
（マレイン酸一水和物形態１塩形態の調製）
方法Ａ
式Ｉの化合物の一定分量（１０．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール４０ｍｌおよび水４０ｍｌの混合物を含む溶媒に、懸濁した。懸濁液を５０℃に加熱した。この懸濁液に、この懸濁液を５０℃に維持しながら５分間かけて、イソプロパノール１０ｍｌおよび水１０ｍｌを含む溶媒に溶解したマレイン酸２．９ｇ（１．３当量）を含む、５０℃に加熱した溶液を添加した。混合物をその温度で濾過し、別の５０ｍｌの水を５０℃に加熱して、濾液に添加した。濾過の後、溶液を撹拌しながら、３０分間かけて４０℃に冷却した。溶液を３０分間撹拌し、針状結晶を沈殿させた。撹拌を中断し、溶液を２時間かけて５℃に冷却し、結晶性マレイン酸一水和物形態１の塩を形成した。２時間後、沈殿物を真空濾過によって収集し、フィルタケークを、イソプロパノール１０ｍｌおよび水２０ｍｌを含む混合物で洗浄し、真空炉内で、５０℃で１０時間乾燥した。
【００５４】
いくつかの実施形態では、溶媒およびスラリーのマトリックスとして、水：ｉ−プロパノールの体積比５０：５０を使用することが好ましい。いくつかの実施形態では、ｉ−プロパノールを約６５体積％含む溶媒を使用することが好ましい。いくつかの実施形態では、水が約５０体積％から約７０体積％、好ましくは水が約５０体積％から約６５体積％、より好ましくは水が約５５体積％から約６５％である含水量を有する溶媒を、使用することが好ましい。
【００５５】
方法Ｂ
式Ｉの化合物（遊離塩基形態）の一定分量２７．０ｇ（５１．７ｍｍｏｌ）を、ｎ−プロパノール１２０ｍｌおよび水９０ｍｌの混合物中に懸濁した。懸濁液を５０℃に加熱した。マレイン酸８．７ｇ（７５．０ｍｍｏｌ、１．４５当量）を、ｎ−プロパノール３０ｍｌおよび水３０ｍｌの混合物中に溶かした溶液を、加熱した懸濁液に１０分間かけて添加することにより、懸濁材料を溶解させた。溶液を５０℃に維持しながら、１０分間かけて、追加の水１８０ｍｌを、滴下漏斗を使用してこの溶液に添加した。次いで溶液を、３０分間かけて４０℃に冷却し、一水和物塩を沈殿させた。懸濁液を４０℃で１時間撹拌した後、２時間かけて５℃に冷却した。固形分を濾過によって収集し、真空炉内で、５５℃で５時間乾燥することにより、オフホワイトの針状物質が３２．８ｇ（９６．６％）得られた。乾燥した針状物質の含水量を、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定によって分析した。分析は、含水量が２．８％であることを示した（一水和物の場合、理論的には２．７％）。
【００５６】
方法Ｂによって生成された、マレイン酸一水和物形態Ｉ塩形態の乾燥結晶を、上述の手順に従って、赤外線分光法（図１０）、Ｘ線粉末回折分光法（図１）、示差走査熱量測定（図２）、および熱重量分析（図３）によって分析した。元素分析を実施した。Ｃ２８Ｈ２５Ｆ５Ｎ４Ｏ９の計算値（一水和物６５６．５）：Ｃ，５１．２５；Ｈ，３．８４；Ｎ，８．５３  実測値：Ｃ，５１．２７；Ｈ，３．５９；Ｎ，８．５４。
【００５７】
Ｘ線粉末回折分光法は、マレイン酸一水和物形態Ｉの塩のサンプル（図４）に関して得られ、これは、表ＶＩに示される強度を有する下記の回折角での、吸収ピークを示している。
【００５８】
【表６−１】
2012176989.tif 000027
【００５９】
【表６−２】
2012176989.tif 000028
図４に示されるスペクトル中に出現したピークのうち、下記の表ＶＩＩは、Ｘ線粉末回折スペクトルの１２個の最も特徴的なピークを列挙しており、これらは、２シータ度（°２θ）で表される回折角、対応する「ｄ」間隔（オングストローム（Ａ））、および下記の表記によるシグナルの相対強度（「ＲＩ」）で表される：Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱；Ｖ＝非常に、およびＤ＝拡散。
【００６０】
【表７】
2012176989.tif 000029
表ＶＩＩに示される式Ｉの化合物の、マレイン酸一水和物形態Ｉの塩の特徴を示すピークの中で、８個の最も特徴的なピークは、６．５、７．５、１４．８、２１．２、２２．２、２５．６、２７．２、および３１．５に等しい回折角（°２θ）で出現するものであり、４個の最も特徴的なピークは、６．５、７．５、２１．２、および２７．２に等しい回折角（°２θ）で出現するものである。
【００６１】
図５ａは、上述の手順に従って１０℃／分の加熱速度で得られた、式Ｉの化合物のマレイン酸一水和物形態Ｉ塩形態の、ＤＳＣサーモグラムを示し、図６は、上述の手順に従って得られた、マレイン酸一水和物形態Ｉ塩形態の、熱重量分析を示す。このＤＳＣ分析は、一水和物形態１が、１００℃から１４０℃の範囲にわたって脱水することを示す。このＴＧＡ分析は、１２５℃で観察される鮮明な２．７％の重量損失と、約１５０℃よりも高い温度での低速分解とによって、材料が一水和物であることを確認する。ＴＧＡおよび１２５℃で観察された重量損失は、一水和物に関する理論上の含水量２．７重量％に該当する。
【００６２】
図５ｂに示されるＤＳＣサーモグラフは、式Ｉの化合物の、結晶性マレイン酸一水和物形態Ｉの塩のサンプルに関し、２℃の加熱速度で得られ、図６のＴＧＡサーモグラムと重ね合った状態で現れる。図示されるように、ＤＣＳには２つの異なる領域があり、約８４℃での第１の吸熱ピークは一水和物の脱水に対応し（ＴＧＡによって確認される）、１１３．５℃での第２の領域のピークは結晶相の分解に対応する。結晶性マレイン酸一水和物形態Ｉの塩のサンプルを、その脱水温度よりも高い温度で、しかしその分解温度よりも低い温度で加熱することによって、冷却しかつ水蒸気に曝したときにその初期の一水和物構造に戻る脱水構造が得られることが決定された。
【００６３】
式Ｉの化合物の結晶性マレイン酸一水和物形態Ｉの塩を、ＩＣＨ−光安定性条件に従って、その光安定性に関して調査した。１サイクルのＩＣＨ光安定性条件に曝された塩のサンプルは、著しい分解を全く示さなかった。式Ｉの化合物の結晶性マレイン酸一水和物形態Ｉの塩のサンプルは、その化学的安定性についても調査し、その結果を下記の表ＶＩＩＩに示す。
【００６４】
【表８】
2012176989.tif 000030
表ＶＩＩＩのデータは、結晶性マレイン酸一水和物塩形態Ｉが、試験条件下で分解を全く示さないことを示している。式Ｉの化合物のマレイン酸一水和物形態Ｉの塩形態は、相対湿度５％から９５％の周囲条件下でも調査をし、その結果、（ａ）５％ＲＨ、測定可能な水分吸収なし；（ｂ）３５％ＲＨ、０．０６％の吸収；（ｃ）５５％ＲＨ、０．１２％の吸収；（ｄ）７５％ＲＨ、０．１８％の吸収；および（ｅ）９５％ＲＨ、０．２０％の吸収であった。このように塩形態は、通常の周囲条件下で優れた水分安定性を示す。
【００６５】
（マレイン酸一水和物形態２塩形態の調製）
式Ｉの化合物（遊離塩基形態）の一定分量５．０ｇ（９．５７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１０ｍｌおよびｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）２５ｍｌの混合物中に懸濁した。懸濁液を５０℃に加熱し、マレイン酸１．４ｇ（１．３当量）を添加した結果、懸濁材料が溶解した。溶液を、３０分間かけて周囲温度（約２５℃）に冷却し、白色沈殿物が生成された。固形分を、濾過によって得た（４．６ｇ）。計算された収率は、出発時の遊離塩基に対して７６％であった。
【００６６】
マレイン酸一水和物形態２の塩の乾燥結晶を、上述の手順に従って、Ｘ線粉末回折分光法（図７）、示差走査熱量測定（図８）、および熱重量分析（図９）によって分析した。
【００６７】
図７に出現する、マレイン酸一水和物形態２の塩のサンプルに関して得られたＸ線粉末回折スペクトルは、表ＩＸに示される強度を有する下記の回折角で、吸収ピークを示す。
【００６８】
【表９】
2012176989.tif 000031
図７に示されるスペクトル中に出現したピークのうち、下記の表Ｘは、Ｘ線粉末回折スペクトルの１２個の最も特徴的なピークを列挙しており、これらは、２シータ度（°２θ）で表される回折角、対応する「ｄ」間隔（オングストローム（Ａ））、および下記の表記によるシグナルの相対強度（「ＲＩ」）で表される：Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱；Ｖ＝非常に、およびＤ＝拡散。
【００６９】
【表１０】
2012176989.tif 000032
表Ｘに示される式Ｉの化合物の、マレイン酸一水和物形態２の塩の特徴を示すピークの中で、８個の最も特徴的なピークは、４．７、９．３、１３．９、１８．１、１８．５、１９．４、２０．６、および２３．０に等しい回折角（°２θ）で出現するものであり、４個の最も特徴的なピークは、４．７、９．３、１８．５、および１９．４に等しい回折角（°２θ）で出現するものである。
【００７０】
図８は、上述の手順に従って得られた、式Ｉの化合物のマレイン酸一水和物形態２塩形態のＤＳＣサーモグラムを示し、図９は、マレイン酸一水和物形態２塩形態の、熱重量分析を示す。ＤＳＣ分析は、一水和物形態２が、４０℃から８５℃の範囲にわたって脱水することを示す。この温度範囲では、ＴＧＡ分析は、約２．７％の重量損失を示し、これは、１当量の水／塩分子の損失に一致しており、構造が一水和物であることが確認される。ＴＧＡはさらに、約１５０℃よりも高い温度で低速分解することを示す。
【００７１】
（式Ｉの化合物のフマル酸塩形態の調製）
式Ｉの化合物（遊離塩基形態）の一定分量６．０ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル５０ｍｌに懸濁した。懸濁液を６０℃に加熱し、フマル酸１．４ｇ（１２．１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を８０℃に加熱して、溶液を得た。溶液を、２時間かけて室温（約２５℃）に冷却し、固形分を沈殿させた。固形分を、真空濾過によって収集し、真空炉内で、５０℃で２時間にわたり乾燥した結果、針状結晶６．８ｇが得られた（計算収率、出発時の遊離塩基に対して９２．７％）。
【００７２】
このように調製された、式Ｉの化合物のフマル酸塩形態の乾燥結晶を、上述の手順に従って、Ｘ線粉末回折分光法（図１２）、示差走査熱量測定（図１３）、および熱重量分析（図１４）によって分析した。
【００７３】
図１２に出現する、上記調製された結晶性フマル酸塩形態のサンプルで得られたＸ線粉末回折スペクトルは、表ＸＩＸに示される強度を有する下記の回折角で、吸収ピークを示す。
【００７４】
【表１９】
2012176989.tif 000033
図１２に示されるスペクトル中に出現したピークのうち、下記の表ＸＩは、下記の表ＸＩに示される回折角および相対強度での、１２個の最も特徴的なピークを列挙している。表ＸＩは、図１２のＸ線データから決定された、計算による格子面間隔も列挙している。表ＸＩにおいて、回折角は、２シータ度（°２θ）で表され、対応する「ｄ」間隔はオングストローム（Ａ）で、またシグナルの相対強度（「ＲＩ」）は、下記の表記で表される：Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱；Ｖ＝非常に、およびＤ＝拡散。
【００７５】
【表１１】
2012176989.tif 000034
表ＸＩに示される式Ｉの化合物の、結晶性フマル酸塩形態の特徴を示すピークの中で、８個の最も特徴的なピークは、４．０、７．８、８．０、１８．０、１９．９、２２．５、２５．５、および２５．６に等しい回折角（°２θ）で出現するものであり、４個の最も特徴的なピークは、８．０、１９．９、２２．５、および２５．６に等しい回折角（°２θ）で出現するものである。
【００７６】
図１３は、上述の手順に従って得られた、式Ｉの化合物のフマル酸塩のＤＳＣサーモグラムを示し、図１４は、フマル酸塩の熱重量分析を示す。ＤＳＣ分析は、フマル酸塩が、２５℃から２００℃の範囲にわたって安定であること、および約２１５℃で鮮明な融点があることを示す。ＴＧＡ分析では、材料が溶媒和物でないことが確認され、ＤＳＣによって示される融点まで著しい重量損失がないことを示している。
【００７７】
上記調製された結晶性フマル酸塩形態を、相対湿度５％から９５％の周囲条件下で調査し、その結果、（ａ）５％ＲＨ、測定可能な水分吸収なし；（ｂ）３５％ＲＨ、０．２１％の吸収；（ｃ）５５％ＲＨ、０．４０％の吸収；（ｄ）７５％ＲＨ、０．６４％の吸収；および（ｅ）９５％ＲＨ、０．８０％の吸収であった。このように塩形態は、通常の周囲条件下で優れた水分安定性を示す。
【００７８】
（トシル酸無水物の調製）
式Ｉの化合物の形態Ｉの塩形態
式Ｉの化合物（遊離塩基形態）の一定分量１１．０ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１３０ｍｌに懸濁した。懸濁液を６０℃に加熱し、トルエンスルホン酸４．５ｇ（２３．７ｍｍｏｌ、１．１９当量）を添加した。混合物をさらに７０℃に加熱し、ｔ−ブチルメチルエーテル８０ｍｌを、滴下漏斗を使用して２０分かけて添加した。得られた溶液を、２時間かけて周囲温度（約２５℃）に冷却し、白色の針状物質を沈殿させた。固形分を、濾過によって収集した（１３．７ｇ）。計算収率は、出発時の遊離塩基に対して９３．７％であった。
【００７９】
トシル酸無水物形態Ｉの塩の乾燥結晶を、上述の手順に従って、Ｘ線粉末回折分光法（図１５）、示差走査熱量測定（図１６）、および熱重量分析（図１７）によって分析した。
【００８０】
図１５に出現する、式Ｉの化合物の、トシル酸無水物形態１塩形態のサンプルに関して得られたＸ線粉末回折スペクトルは、表ＸＩＩに示される強度を有する下記の回折角で、吸収ピークを示す。
【００８１】
【表１２】
2012176989.tif 000035
図１５に示されるスペクトル中に出現したピークのうち、下記の表ＸＩＩＩは、Ｘ線粉末回折スペクトルの１２個の最も特徴的なピークを列挙しており、回折角は、２シータ度（°２θ）で表され、対応する「ｄ」間隔はオングストローム（Ａ）で、またシグナルの相対強度（「ＲＩ」）は、下記の表記で表される：Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱；Ｖ＝非常に、およびＤ＝拡散。
【００８２】
【表１３】
2012176989.tif 000036
表ＸＩＩＩに示される式Ｉの化合物の、トシル酸無水物形態１塩形態の特徴を示すピークの中で、８個の最も特徴的なピークは、５．５、６．６、１２．９、１６．８、２０．５、２３．９、２５．２、および２８．５に等しい回折角（°２θ）で出現するものであり、４個の最も特徴的なピークは、６．６、１６．８、２０．５、および２３．９に等しい回折角（°２θ）で出現するものである。
【００８３】
図１６は、上述の手順により得られた、式Ｉの化合物のトシル酸無水物形態１塩形態の、ＤＳＣサーモグラムを示し、図１７は、トシル酸無水物形態１塩の熱重量分析を示す。この熱分析は、非溶媒和塩形態でありかつ１３５℃の融点を有する、トシル酸無水物形態１塩と一致している。
【００８４】
（式Ｉの化合物のトシル酸水和物形態Ｉ塩形態の調製）
上記にて調製された、式Ｉの化合物のトシル酸無水物形態１塩形態の一定分量（１．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、密閉容器内で３日間、水９．０ｍＬと一緒に合わせて、スカム様材料を生成した。スカム様材料を収集し、破砕し、追加の水１５ｍＬと一緒に合わせて、スラリーを生成した。スラリーを、２５℃および３５０ＲＰＭで６日間振盪させて、湿潤ケークを生成した。さらに水４５ｍＬを湿潤ケークに添加して、スラリーを生成し、これを２５℃および３５０ＲＰＭで５日間振盪させた。振盪期間が終了した後、得られた固形分を真空濾過により収集し、室温で一晩真空乾燥して、式Ｉの化合物のトシル酸水和物形態Ｉ塩形態を生成した。
【００８５】
トシル酸水和物形態Ｉ塩の乾燥結晶を、上述の手順によりＸ線粉末回折分光法（図１８）、示差走査熱力測定（図１９）、および熱重量分析（図２０）によって分析した。
【００８６】
図１８に出現する、式Ｉの化合物のトシル酸水和物形態Ｉ塩形態のサンプルに関して得られたＸ線粉末回折スペクトルは、表ＸＩＶに示される強度を有する下記の回折角で、吸収ピークを示す。
【００８７】
【表１４−１】
2012176989.tif 000037
【００８８】
【表１４−２】
2012176989.tif 000038
図１８に示されるスペクトル中に出現したピークのうち、下記の表ＸＶは、Ｘ線粉末回折スペクトルの１２個の最も特徴的なピークを列挙しており、回折角は、２シータ度（°２θ）で表され、対応する「ｄ」間隔はオングストローム（Ａ）で、またシグナルの相対強度（「ＲＩ」）は下記の表記で表される：Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱；Ｖ＝非常に、およびＤ＝拡散。
【００８９】
【表１５−１】
2012176989.tif 000039
【００９０】
【表１５−２】
2012176989.tif 000040
表ＸＶに示される式Ｉの化合物の、トシル酸水和物形態１塩形態の特徴を示すピークの中で、８個の最も特徴的なピークは、５．２、６．９、１２．５、１５．４、２０．０、２６．３、２７．１、および２７．５に等しい回折角（°２θ）で出現するものであり、４個の最も特徴的なピークは、５．２、１２．５、２０．０、および２６．３に等しい回折角（°２θ）で出現するものである。
【００９１】
図１９は、上述の手順により得られた、式Ｉの化合物のトシル酸水和物形態Ｉ塩形態の、ＤＳＣサーモグラムを示し、図２０は、トシル酸水和物形態Ｉ塩の熱重量分析を示す。ＤＳＣ分析は、トシル酸水和物形態Ｉ塩が、約１０５℃でピークに達する５０から１２０℃までの広範な吸熱もたらすことを示し、これは、トシル酸水和物形態１塩の脱水に相当する。約８％の重量損失が、同じ温度範囲でＴＧＡで観察されたが、これは、約３個の水分子／塩の分子に相当する。
【００９２】
（式Ｉの化合物のトシル酸水和物形態２塩形態の調製）
上記にて調製された、式Ｉの化合物のトシル酸無水物形態１塩形態の一定分量（１．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、メタノール４．５ｍＬに溶解した。溶液を、真空蒸留によって３日後に濃縮乾固した。固形分を、２−プロパノール４．５ｍＬでスラリー化し、これを２５℃および３５０ＲＰＭで６日間振盪させることにより、沈殿物が得られた。固形分を真空濾過によって収集し、室温で１２時間にわたり真空乾燥した。得られた式Ｉの化合物の結晶性トシル酸水和物形態２塩形態を、上述の手順に従って、Ｘ線結晶解析（図２１）、ＤＳＣ（図２２）、およびＴＧＡ（図２３）によって分析した。
【００９３】
図２１で出現した、上記にて調製された結晶性フマル酸塩形態のサンプルで得られたＸ線粉末回折スペクトルは、表ＸＸに示される強度を有する下記の回折角で、吸収ピークを示す。
【００９４】
【表２０−１】
2012176989.tif 000041
【００９５】
【表２０−２】
2012176989.tif 000042
図２１に示される、式Ｉの化合物のトシル酸水和物形態２塩形態のスペクトル中に出現したピークのうち、下記の表ＸＶＩは、下記の表ＸＶＩに示される回折角および相対強度で１２個の最も特徴的な吸収ピークを列挙している。表ＸＶＩは、図２１のＸ線データから決定された、計算による格子面間隔も列挙する。表ＸＶＩにおいて、回折角は２シータ度（°２θ）で表され、対応する「ｄ」間隔はオングストローム（Ａ）で、またシグナルの相対強度（「ＲＩ」）は下記の表記で表される：Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱；Ｖ＝非常に、およびＤ＝拡散。
【００９６】
【表１６】
2012176989.tif 000043
表ＸＶＩに示される式Ｉの化合物の、トシル酸水和物形態Ｉ塩形態の特徴を示すピークの中で、８個の最も特徴的なピークは、５．９、９．２、１１．９、１４．９、１７．４、２０．８、２３．２、および１５．３に等しい回折角（°２θ）で出現するものであり、４個の最も特徴的なピークは、５．９、９．２、１１．９、および１４．９に等しい回折角（°２θ）で出現するものである。
【００９７】
図２２は、上述の手順により得られた、式Ｉの化合物のトシル酸水和物形態２塩形態の、ＤＣＳサーモグラムを示し、図２３は、トシル酸水和物形態２塩の熱重量分析を示す。ＤＳＣ分析は、約１８５℃で単一の鮮明な融点を有する、水和しておりかつ溶媒和していないサンプルに一致している。ＴＧＡは、化合物の融点よりも低い温度では著しい重量損失を示さず、その後分解し、非溶媒和結晶性塩形態に一致している。
【００９８】
（式Ｉの化合物のシュウ酸形態Ｉ塩形態の調製）
式Ｉの化合物の一定分量（遊離塩基形態、１１．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を、エタノール３００ｍｌに懸濁した。懸濁液を６０℃に加熱した。シュウ酸（３．２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を懸濁液に添加し、混合物を撹拌しながら７５℃に加熱し、７５℃に１時間保持することにより、溶液を得た。溶液を、１時間かけて１０℃の温度に冷却し、固形分を沈殿させた。固形分を、真空濾過によって収集し、エタノールで洗浄し、１００℃の真空炉内で５時間乾燥した結果、白色の針状結晶が９．０ｇ（６９．６％）得られた。
【００９９】
式Ｉの化合物の、シュウ酸形態Ｉ塩形態の乾燥結晶を、上述の手順に従って、Ｘ線粉末回折分光法（図２４）、示差走査熱量測定（図２５）、および熱重量分析（図２６）によって分析した。
【０１００】
シュウ酸形態Ｉ塩のサンプルで得られた、Ｘ線粉末回折分光法（図２４）は、表ＸＶＩＩに示される強度を有する下記の回折角で、吸収ピークを示す。
【０１０１】
【表１７】
2012176989.tif 000044
図２４に示されるスペクトルに出現したピークのうち、下記の表ＸＶＩＩＩは、Ｘ線粉末回折スペクトルの１２個の最も特徴的な吸収ピークを列挙しており、回折角は、２シータ度（°２θ）で表され、対応する「ｄ」間隔はオングストローム（Ａ）で表され、またシグナルの相対強度（「ＲＩ」）は、下記の表記で表される：Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱；Ｖ＝非常に、およびＤ＝拡散。
【０１０２】
【表１８】
2012176989.tif 000045
表ＸＶＩＩＩに示される式Ｉの化合物の、シュウ酸形態Ｉ塩の特徴を示すピークの中で、８個の最も特徴的なピークは、６．８、７．６、９．３、１４．９、１８．９、２２．７、２６．７、および３４．２に等しい回折角（°２θ）で出現するものであり、４個の最も特徴的なピークは、６．８、９．３、１４．９、および１８．６に等しい回折角（°２θ）で出現するものである。
【０１０３】
図２５は、上述の手順によって得られた、式Ｉの化合物のシュウ酸形態Ｉ塩形態の、ＤＳＣサーモグラムを示し、図２６は、シュウ酸無水物形態Ｉ塩の熱重量分析を示す。ＤＳＣ分析は、シュウ酸無水物形態Ｉ塩が、２５℃から８５℃の範囲にわたって脱溶媒和することを示す。ＴＧＡ分析は、材料が、この温度範囲にわたって５％の重量損失を引き起こすことを示し、これは、結晶中に存在する式Ｉの化合物の量に対してメタノール溶媒和物が約１当量であることに相当する。
【０１０４】
上記にて調製された式Ｉの化合物の結晶性シュウ酸塩形態を、その光安定性について、ＩＣＨ−光安定性条件に従って調査した。１サイクルのＩＣＨ光安定性条件に曝された塩のサンプルは、著しい分解を全く示さなかった。
【図１】
2012176989.tif 000046
【図２】
2012176989.tif 000047
【図３】
2012176989.tif 000048
【図４】
2012176989.tif 000049
【図５ａ】
2012176989.tif 000050
【図５ｂ】
2012176989.tif 000051
【図６】
2012176989.tif 000052
【図７】
2012176989.tif 000053
【図８】
2012176989.tif 000054
【図９】
2012176989.tif 000055
【図１０】
2012176989.tif 000056
【図１１ａ】
2012176989.tif 000057
【図１１ｂ】
2012176989.tif 000058
【図１１ｃ】
2012176989.tif 000059
【図１２】
2012176989.tif 000060
【図１３】
2012176989.tif 000061
【図１４】
2012176989.tif 000062
【図１５】
2012176989.tif 000063
【図１６】
2012176989.tif 000064
【図１７】
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【図１８】
2012176989.tif 000066
【図１９】
2012176989.tif 000067
【図２０】
2012176989.tif 000068
【図２１】
2012176989.tif 000069
【図２２】
2012176989.tif 000070
【図２３】
2012176989.tif 000071
【図２４】
2012176989.tif 000072
【図２５】
2012176989.tif 000073
【図２６】
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【外国語明細書】
2012176989000001.pdf