(57)【要約】      （修正有）【課題】配位子や求核触媒等として有用なイソキノリン誘導体を、光学分割の工程を経ることなく簡易な方法で製造できるイソキノリン誘導体の製造方法の提供。【解決手段】一般式（１）で表される化合物と、一般式（２）で表される化合物と、をロジウム金属及び光学活性ビスホスフィンを含む触媒の存在下で反応させて一般式（３）で表される軸不斉イソキノリン誘導体を得る工程。〔Ｑ：＝Ｎ−など、Ｚ：Ｏなど]。2012031119.tif 000044【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物と、下記一般式（２）で表される化合物と、をロジウム金属及び光学活性ビスホスフィンを含む触媒の存在下で反応させて下記一般式（３）で表される軸不斉イソキノリン誘導体を得る工程を有する軸不斉イソキノリン誘導体の製造方法。
【化１】
2012031119.tif 000042
〔一般式（１）及び一般式（３）中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。
一般式（２）及び一般式（３）中、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。
一般式（２）及び一般式（３）中、Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基、−ＳｉＲ１ＳＲ２ＳＲ３Ｓ基（Ｒ１Ｓ、Ｒ２Ｓ、及びＲ３Ｓは、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。）、−Ｐ（Ｏ）ａＲ１ＰＲ２Ｐ基（Ｒ１Ｐ及びＲ２Ｐは、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。ａは、０又は１を表す。）、又は−ＣＯＯＲ１Ｃ基（Ｒ１Ｃは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。）を表す。
一般式（２）及び一般式（３）中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立に、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基を表す。
一般式（２）及び一般式（３）中、Ｑは、窒素原子又は＝Ｎ（Ｏ）−を表す。
一般式（１）及び一般式（３）中、Ｚは、酸素原子、−ＮＲＸ−（ＲＸは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基、又はトシル基を表す）、又は−（ＣＲ４１Ｒ４２）ｎ−（Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。ｎは、１又は２を表す。ｎが２であるときは、２つずつ存在するＲ４１及びＲ４２は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。）を表す。
一般式（３）中、＊は不斉軸を表す。〕
【請求項２】
前記Ｒ３が、炭素数１〜６のアルキル基である請求項１に記載の軸不斉イソキノリン誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記一般式（１）で表される化合物と、前記一般式（２）で表される化合物と、を１０℃以上１００℃以下の温度条件下で反応させる請求項１又は請求項２に記載の軸不斉イソキノリン誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記一般式（１）で表される化合物と、前記一般式（２）で表される化合物と、を７０℃以上９０℃以下で反応させる請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の軸不斉イソキノリン誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記ロジウム金属の量が、前記一般式（２）で表される化合物の量に対し、０．１ｍｏｌ％以上３０ｍｏｌ％以下である請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の軸不斉イソキノリン誘導体の製造方法。
【請求項６】
下記一般式（３）で表される軸不斉イソキノリン誘導体。
【化２】
2012031119.tif 000043
〔一般式（３）中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。
一般式（３）中、Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基、−ＳｉＲ１ＳＲ２ＳＲ３Ｓ基（Ｒ１Ｓ、Ｒ２Ｓ、及びＲ３Ｓは、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。）、−Ｐ（Ｏ）ａＲ１ＰＲ２Ｐ基（Ｒ１Ｐ及びＲ２Ｐは、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。ａは、０又は１を表す。）、又は−ＣＯＯＲ１Ｃ基（Ｒ１Ｃは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。）を表す。
一般式（３）中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立に、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基を表す。
一般式（３）中、Ｑは、窒素原子又は＝Ｎ（Ｏ）−を表す。
一般式（３）中、Ｚは、酸素原子、−ＮＲＸ−（ＲＸは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基、又はトシル基を表す）、又は−（ＣＲ４１Ｒ４２）ｎ−（Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。ｎは１又は２を表す。）を表す。
一般式（３）中、＊は不斉軸を表す。〕
【請求項７】
前記Ｒ３が、炭素数１〜６のアルキル基である請求項６に記載の軸不斉イソキノリン誘導体。
【請求項８】
請求項６又は請求項７に記載の軸不斉イソキノリン誘導体を用いた不斉合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、軸不斉イソキノリン誘導体及びその製造方法並びに不斉合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
軸不斉ビアリール化合物は、生理活性物質やＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）に代表される光学活性二座配位子に多く見られる基本骨格である。そのため、これまでに様々なビアリール化合物の合成法が研究されている（例えば、非特許文献１参照）。
例えば、軸不斉ホスフィン二座配位子であるＢＩＮＡＰの合成方法として、酸化カップリングによる２，２’−ビナフトールの合成、アルコールの臭素化、ジフェニルホスフィノイル基の導入、光学分割、及びジフェニルホスフィンオキシドの還元をこの順に行う方法が報告されている（例えば、非特許文献２参照）。
【０００３】
一方、近年では、軸不斉含窒素ビアリール化合物の合成への期待が高まっている。
軸不斉含窒素ビアリール化合物は多彩な利用が可能で、特に配位子や求核触媒としての利用が多数報告されている（例えば、非特許文献３〜５参照）。
例えば、イソキノリン骨格を有する軸不斉Ｐ−Ｎ二座配位子Ｑｕｉｎａｐ（１−（２−ジフェニルホスフィノ−１−ナフチル）イソキノリン）を用いた反応では、ロジウム触媒を用いたスチレンの不斉ヒドロホウ素化反応が報告されている（例えば、非特許文献６及び７参照）。
また、イソキノリンＮ−オキシド骨格を有する軸不斉求核触媒ＱＵＩＮＯＸを用いた反応として、芳香環アルデヒドの不斉アリル化反応が報告されている（例えば、非特許文献８及び９参照）。
【０００４】
このように、軸不斉含窒素ビアリール化合物は、不斉合成において、金属触媒の配位子として、また、求核触媒として重要な化合物であるため、その実用的合成法の開発が強く求められている。
これまでに、軸不斉含窒素ビアリール化合物の合成法として、以下のような報告例がある。
例えば、１９９３年にＢｒｏｗｎらは、Ｐｄ触媒を用いた１−クロロイソキノリンとアリールボロン酸の酸化カップリングによるヘテロ環ビアリール化合物の合成、リン原子の導入、Ｐｄ錯体を用いた光学分割などを経て、配位子Ｑｕｉｎａｐを合成する方法（下記反応スキーム参照）について報告した（例えば、非特許文献１０参照）。
【０００５】
【化１】
2012031119.tif 000002
【０００６】
また、２００３年にＫｏｃｏｖｓｋｙらは、Ｑｕｉｎａｐの合成と類似の手法によりヘテロビアリール化合物の合成、ｍＣＰＢＡによる窒素原子の酸化、光学分割などを経て、軸不斉求核触媒ＱＵＩＮＯＸを合成する方法（下記反応スキーム参照）について報告した（例えば、非特許文献８及び９参照）。
【０００７】
【化２】
2012031119.tif 000003
【０００８】
しかし、これらの合成法では多段階の反応を必要とし、さらに光学分割の工程も必要であるという問題点があった。
また、カップリング反応を用いたＡｒ−Ａｒ結合形成による、軸不斉ビアリール化合物のエナンチオ選択的合成が数例報告されている。
２０００年にＢｕｃｈｗａｌｄらにより、アリールボロン酸と１−ブロモナフタレン誘導体との不斉鈴木カップリングを用いた高エナンチオ選択的軸不斉ビアリール化合物の合成が報告された（例えば、非特許文献１１参照）。
しかし、軸不斉ヘテロビアリール化合物のエナンチオ選択的合成は報告されていない。
【０００９】
また短工程かつ原子効率の高いヘテロビアリール化合物の合成法として、［２＋２＋２］付加環化反応がある。この反応では、環構築の際に立体を制御することによりエナンチオ選択的に軸不斉構築が可能である（例えば、非特許文献１２〜１６参照）。
Ｋｏｔｏｒａらは、Ｃｏ錯体触媒を用いたアルキンとニトリルの［２＋２＋２］付加環化反応によりアリールピリジンの位置選択的合成を行い、この化合物を酸化することで求核触媒である軸不斉アリールピリジンＮ−オキシドへの展開（下記反応スキーム参照）を報告した（例えば、非特許文献１７参照）。この反応は短工程かつ高い位置選択性、良好な収率でアリールピリジンの合成を可能としたが、これまでと同様に光学分割を必要とした。
【００１０】
【化３】
2012031119.tif 000004
【００１１】
２００４年にＨｅｌｌｅｒ、Ｇｕｔｎｏｖらは、コバルト錯体触媒を用いて１−ナフトニトリルと１，６−ジインとの［２＋２＋２］付加環化反応、又は１−ナフチル−１，７−オクタジインとニトリルとの［２＋２＋２］付加環化反応により、軸不斉含窒素ビアリールのエナンチオ選択的合成（下記反応スキーム参照）を報告した（例えば、非特許文献１８参照）。
【００１２】
【化４】
2012031119.tif 000005
【００１３】
上記の反応は、［２＋２＋２］付加環化反応による初めてのヘテロビアリール化合物のエナンチオ選択的合成であるが、キラルＣｏ錯体の合成が困難であること、収率、エナンチオ選択性、基質適応範囲などに制限がある等の問題点があった。
【００１４】
一方、カチオン性ロジウム錯体触媒を用いたビアリール化合物の合成が報告されている（例えば、非特許文献１９参照）。
例えば、基質として、末端に２，６−二置換フェニル基を有するアルキニルホスフォネート、またはホスフィンオキシドと、対称及び非対称１，６−ジインとをカチオン性ロジウム／Ｈ８−ＢＩＮＡＰ錯体触媒を用い、高収率かつ高エナンチオ選択的に配位子の前駆体である軸不斉ビアリールを合成する方法が報告されている（例えば、特許文献１及び非特許文献２０参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】特開２００８−１６９２０１号公報
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5384.
【非特許文献２】T. Tetrahedron. 2005, 61, 5405.
【非特許文献３】Coordination Chemistry Reviews. 2007, 251, 2119.
【非特許文献４】Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 497.
【非特許文献５】Tetrahedron. 2003, 59, 9471.
【非特許文献６】Chem. Eur. J. 1999, 5, 1320.
【非特許文献７】J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 1673.
【非特許文献８】J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 5341.
【非特許文献９】Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3674.
【非特許文献１０】Tetrahedron Asymmetry. 1993, 4, 743.
【非特許文献１１】J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12051.
【非特許文献１２】Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 2830.
【非特許文献１３】Synlett 2008, 2571.
【非特許文献１４】Org. Biomol. Chem. 2008, 1317.
【非特許文献１５】Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 1085.
【非特許文献１６】Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 2307.
【非特許文献１７】Tetrahedron. 2006, 62, 968.
【非特許文献１８】Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3795.
【非特許文献１９】Chem. Asian J. 2009, 4, 508.
【非特許文献２０】Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 3951.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
上記非特許文献８〜１０及び１２〜１８に記載の軸不斉含窒素ビアリール化合物は、製造（合成）の際に光学分割の工程が必要であり、また、収率及びエナンチオ選択性等について更なる改善が求められている。
また、上記非特許文献１１、１９及び２０に記載の合成は、骨格中に窒素原子を含まない軸不斉ビアリール化合物の合成である点で、骨格中に窒素原子を含む軸不斉含窒素ビアリール化合物の合成とは本質的に全く異なるものである。
【００１８】
従って本発明は、以下の目的を達成することを課題とする。
即ち、本発明の目的は、金属触媒の配位子、求核触媒、またはこれらの前駆体として有用であり、光学分割の工程を経ることなく簡易な方法で製造できる軸不斉イソキノリン誘導体を提供することである。
また、本発明の目的は、上記軸不斉イソキノリン誘導体を不斉合成触媒として用いた不斉合成方法を提供することである。
また、本発明の目的は、光学分割の工程を必要としない簡易な方法であり、収率及びエナンチオ選択性に優れた軸不斉イソキノリン誘導体の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
前記課題を解決するための具体的手段は以下の通りである。
＜１＞  下記一般式（１）で表される化合物と、下記一般式（２）で表される化合物と、をロジウム金属及び光学活性ビスホスフィンを含む触媒の存在下で反応させて下記一般式（３）で表される軸不斉イソキノリン誘導体を得る工程を有する軸不斉イソキノリン誘導体の製造方法。
【００２０】
【化５】
2012031119.tif 000006
【００２１】
〔一般式（１）及び一般式（３）中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。
一般式（２）及び一般式（３）中、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。
一般式（２）及び一般式（３）中、Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基、−ＳｉＲ１ＳＲ２ＳＲ３Ｓ基（Ｒ１Ｓ、Ｒ２Ｓ、及びＲ３Ｓは、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。）、−Ｐ（Ｏ）ａＲ１ＰＲ２Ｐ基（Ｒ１Ｐ及びＲ２Ｐは、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。ａは、０又は１を表す。）、又は−ＣＯＯＲ１Ｃ基（Ｒ１Ｃは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。）を表す。
一般式（２）及び一般式（３）中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立に、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基を表す。
一般式（２）及び一般式（３）中、Ｑは、窒素原子又は＝Ｎ（Ｏ）−を表す。
一般式（１）及び一般式（３）中、Ｚは、酸素原子、−ＮＲＸ−（ＲＸは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基、又はトシル基を表す）、又は−（ＣＲ４１Ｒ４２）ｎ−（Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。ｎは、１又は２を表す。）を表す。
一般式（３）中、＊は不斉軸を表す。〕
【００２２】
＜２＞  前記Ｒ３が、炭素数１〜６のアルキル基である＜１＞に記載の軸不斉イソキノリン誘導体の製造方法。
＜３＞  前記一般式（１）で表される化合物と、前記一般式（２）で表される化合物と、を１０℃以上１００℃以下の温度条件下で反応させる＜１＞又は＜２＞に記載の軸不斉イソキノリン誘導体の製造方法。
＜４＞  前記一般式（１）で表される化合物と、前記一般式（２）で表される化合物と、を７０℃以上９０℃以下で反応させる＜１＞〜＜３＞のいずれか１項に記載の軸不斉イソキノリン誘導体の製造方法。
＜５＞  前記ロジウム金属の量が、前記一般式（２）で表される化合物の量に対し、０.１ｍｏｌ％以上３０ｍｏｌ％以下である＜１＞〜＜４＞のいずれか１項に記載の軸不斉イソキノリン誘導体の製造方法。
【００２３】
＜６＞  下記一般式（３）で表される軸不斉イソキノリン誘導体。
【００２４】
【化６】
2012031119.tif 000007
【００２５】
〔一般式（３）中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。
一般式（３）中、Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基、−ＳｉＲ１ＳＲ２ＳＲ３Ｓ基（Ｒ１Ｓ、Ｒ２Ｓ、及びＲ３Ｓは、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。）、−Ｐ（Ｏ）ａＲ１ＰＲ２Ｐ基（Ｒ１Ｐ及びＲ２Ｐは、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。ａは、０又は１を表す。）、又は−ＣＯＯＲ１Ｃ基（Ｒ１Ｃは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。）を表す。
一般式（３）中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立に、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基を表す。
一般式（３）中、Ｑは、窒素原子又は＝Ｎ（Ｏ）−を表す。
一般式（３）中、Ｚは、酸素原子、−ＮＲＸ−（ＲＸは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基、又はトシル基を表す）、又は−（ＣＲ４１Ｒ４２）ｎ−（Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。ｎは、１又は２を表す。）を表す。
一般式（３）中、＊は不斉軸を表す。〕
【００２６】
＜７＞  前記Ｒ３が、炭素数１〜６のアルキル基である＜６＞に記載の軸不斉イソキノリン誘導体。
【００２７】
＜８＞  ＜６＞又は＜７＞に記載の軸不斉イソキノリン誘導体を用いた不斉合成方法。
【発明の効果】
【００２８】
本発明によれば、金属触媒の配位子、求核触媒、またはこれらの前駆体として有用であり、光学分割の工程を経ることなく簡易な方法で製造できる軸不斉イソキノリン誘導体を提供することができる。
また、本発明によれば、上記軸不斉イソキノリン誘導体を不斉合成触媒として用いた不斉合成方法を提供することができる。
また、本発明によれば、光学分割の工程を必要としない簡易な方法であり、収率及びエナンチオ選択性に優れた軸不斉イソキノリン誘導体の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
≪軸不斉イソキノリン誘導体≫
本発明の軸不斉イソキノリン誘導体は、下記一般式（３）で表される軸不斉イソキノリン誘導体である。
【００３０】
【化７】
2012031119.tif 000008
【００３１】
一般式（３）中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。
一般式（３）中、Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基、−ＳｉＲ１ＳＲ２ＳＲ３Ｓ基（Ｒ１Ｓ、Ｒ２Ｓ、及びＲ３Ｓは、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。）、−Ｐ（Ｏ）ａＲ１ＰＲ２Ｐ基（Ｒ１Ｐ及びＲ２Ｐは、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。ａは、０又は１を表す。）、又は−ＣＯＯＲ１Ｃ基（Ｒ１Ｃは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。）を表す。
一般式（３）中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立に、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基を表す。
一般式（３）中、Ｑは、窒素原子（＝Ｎ−）又は＝Ｎ（Ｏ）−を表す。
一般式（３）中、Ｚは、酸素原子（−Ｏ−）、−ＮＲＸ−（ＲＸは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基、又はトシル基を表す）、又は−（ＣＲ４１Ｒ４２）ｎ−（Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。ｎは、１又は２を表す。ｎが２であるときは、２つずつ存在するＲ４１及びＲ４２は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。）を表す。
一般式（３）中、＊は不斉軸を表す。
【００３２】
本発明者は、軸不斉含窒素ビアリール化合物の中でも、特に一般式（３）で表される軸不斉イソキノリン誘導体が、収率及びエナンチオ選択性良く得られることを見出し、本発明を完成した。
本発明では、特に、前記Ｑが窒素原子又は＝Ｎ（Ｏ）−であることが、収率及びエナンチオ選択性の向上に寄与している（例えば、後述の実施例１−１及び比較例１参照）。
【００３３】
また、前記一般式（３）で表される軸不斉イソキノリン誘導体は、金属触媒の配位子、求核触媒、またはこれらの前駆体として有用な化合物である。
従って、一般式（３）で表される軸不斉イソキノリン誘導体を、金属触媒の配位子、求核触媒、またはこれらの前駆体として用いることで、収率及びエナンチオ選択性に優れた不斉合成（例えば、スチレンの不斉ヒドロホウ素化反応、芳香環アルデヒドの不斉アリル化反応、等）を行うことができる。
例えば、一般式（３）で表される軸不斉イソキノリン誘導体のうち、Ｒ４が−Ｐ（Ｏ）ａＲ１ＰＲ２Ｐ基（Ｒ１Ｐ及びＲ２Ｐは、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。ａは、０又は１を表す。）であり、かつ、Ｑが窒素原子（＝Ｎ−）である化合物は、軸不斉Ｐ−Ｎ二座配位子として特に有用である。
また、一般式（３）で表される軸不斉イソキノリン誘導体のうち、Ｑが＝Ｎ（Ｏ）−である化合物は、軸不斉求核触媒として特に有用である。
【００３４】
一般式（３）において、炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が挙げられる。
該炭素数１〜６のアルキル基としては、該炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、メチル基又はエチル基がより好ましい。
【００３５】
一般式（３）におけるＲ１及びＲ２ついては前述のとおりであるが、収率及びエナンチオ選択性をより向上させる観点からは、前記Ｒ１及び前記Ｒ２としては、それぞれ独立に、炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。
【００３６】
一般式（３）におけるＲ３ついては前述のとおりであるが、収率及びエナンチオ選択性をより向上させる観点からは、前記Ｒ３としては、炭素数１〜６のアルキル基又はフェニル基が好ましく、炭素数１〜６のアルキル基がより好ましい。前記Ｒ３としては、該炭素数１〜３のアルキル基がさらに好ましく、メチル基又はエチル基が特に好ましい。
【００３７】
一般式（３）におけるＲ４については前述のとおりであるが、収率及びエナンチオ選択性をより向上させる観点からは、前記Ｒ４としては、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基、−ＳｉＲ１ＳＲ２ＳＲ３Ｓ基（Ｒ１Ｓ、Ｒ２Ｓ、及びＲ３Ｓは、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。）、又は−Ｐ（Ｏ）ａＲ１ＰＲ２Ｐ基（Ｒ１Ｐ及びＲ２Ｐは、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。ａは、０又は１を表す。）が好ましく、炭素数１〜６のアルキル基、−ＳｉＲ１ＳＲ２ＳＲ３Ｓ基（Ｒ１Ｓ、Ｒ２Ｓ、及びＲ３Ｓは、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。）、又は−Ｐ（Ｏ）ａＲ１ＰＲ２Ｐ基（Ｒ１Ｐ及びＲ２Ｐは、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基を表す。ａは、０又は１を表す。）がより好ましく、炭素数３又は４のアルキル基、−ＳｉＲ１ＳＲ２ＳＲ３Ｓ基（Ｒ１Ｓ、Ｒ２Ｓ、及びＲ３Ｓは、それぞれ独立に、炭素数１〜６のアルキル基を表す。）、又は−Ｐ（Ｏ）ａＲ１ＰＲ２Ｐ基（Ｒ１Ｐ及びＲ２Ｐは、それぞれ独立に、フェニル基を表す。ａは、０又は１を表す。）が特に好ましい。
【００３８】
一般式（３）におけるＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９については前述のとおりであるが、中でも、合成の簡便さ（又は原料の入手容易さ）の観点からは、いずれも水素原子であることが好ましい。
【００３９】
一般式（３）におけるＺについては前述のとおりであるが、収率及びエナンチオ選択性をより向上させる観点からは、酸素原子（−Ｏ−）又は−ＮＲＸ−（ＲＸは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基、又はトシル基を表す）であることが好ましく、酸素原子（−Ｏ−）又は−ＮＲＸ−（ＲＸはトシル基を表す）であることが特に好ましい。
【００４０】
前記一般式（３）で表される軸不斉イソキノリン誘導体の具体例（例示化合物）としては、後述する、化合物３ａａ、化合物３ａｂ、化合物３ａｃ、化合物３ａｅ、化合物３ａｆ、化合物３ｂａ、化合物３ｂｂ、化合物３ｂｅ、化合物３ｂｆ、化合物４ｂａ、化合物４ｂｅ、化合物４ｂｆ、化合物６ａａ、化合物６ｂｂ、が挙げられるが、本発明はこれら具体例に限定されることはない。
【００４１】
≪軸不斉イソキノリン誘導体及びその製造方法≫
本発明の軸不斉イソキノリン誘導体の製造方法は、下記一般式（１）で表される化合物と、下記一般式（２）で表される化合物と、をロジウム金属及び光学活性ビスホスフィンを含む触媒の存在下で反応させて下記一般式（３）で表される軸不斉イソキノリン誘導体を得る工程を有する。本発明の軸不斉イソキノリン誘導体の製造方法は、必要に応じ、その他の工程を有していてもよい。
【００４２】
【化８】
2012031119.tif 000009
【００４３】
一般式（１）〜一般式（３）中、Ｒ１〜Ｒ９、Ｚ、及びＱについては、既述の「軸不斉イソキノリン誘導体」の項で説明したとおりであり、好ましい範囲も同様である。
【００４４】
本発明の軸不斉イソキノリン誘導体の製造方法は、ジイン化合物である前記一般式（１）で表される化合物と、基質としての前記一般式（２）で表される化合物と、を［２＋２＋２］付加環化反応により反応させて前記一般式（３）で表される軸不斉イソキノリン誘導体を得る方法である。
本発明者は、［２＋２＋２］付加環化反応を用いた系において、基質として骨格中に窒素原子を含む前記一般式（２）で表される化合物を用いることで、一般式（３）で表される化合物を収率及びエナンチオ選択性良く製造できることを見出し、本発明を完成した（後述の実施例１−１及び比較例１参照）。
更に、本製造方法では、前記Ｒ４として、前記で例示した様々な基を用いることができること、即ち、基質適応範囲が広いこともわかった。
【００４５】
なお、一般式（３）においてＱが＝Ｎ（Ｏ）−である化合物は、まず、本製造方法により一般式（３）においてＱが窒素原子（＝Ｎ−）である化合物を製造し、引き続き、この「一般式（３）においてＱが窒素原子（＝Ｎ−）である化合物」を酸化することによっても製造できる。
また、一般式（３）においてＲ４が−ＰＲ２１Ｒ２２基である化合物は、まず、本製造方法により一般式（３）においてＲ４が−Ｐ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２基である化合物を製造し、引き続き、この「一般式（３）においてＲ４が−Ｐ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２基である化合物」を還元することによっても製造できる。
【００４６】
本発明の軸不斉イソキノリン誘導体の製造方法における、前記一般式（１）で表される化合物と前記一般式（２）で表される化合物とを反応させる際の反応温度には特に限定はないが、収率及びエナンチオ選択性をより向上させる観点からは、好ましくは−２０℃〜１２０℃、より好ましくは１０℃〜１００℃、特に好ましくは７０℃〜９０℃の範囲である。
特に、反応温度が７０℃〜９０℃の範囲であると、少ない触媒においても収率及びエナンチオ選択性良く一般式（３）で表される軸不斉イソキノリン誘導体を合成でき、また、短時間で収率及びエナンチオ選択性良く一般式（３）で表される軸不斉イソキノリン誘導体を合成できる。
【００４７】
また、反応時間には特に限定はないが、好ましくは３０分〜３０時間、より好ましくは１時間〜２０時間である。なお、反応は、窒素又はアルゴン等の不活性ガス中で行うことが好ましい。
【００４８】
また、本発明の軸不斉イソキノリン誘導体の製造方法において、用いられる反応溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に制限は無いが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばジクロロメタン（塩化メチレン）、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えばｔｅｒｔ−ブタノール等の非求核性のアルコール類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン等のエーテル類及び例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これら反応溶媒は、夫々単独で用いてもよく、二種以上適宜組み合わせて用いてもよい。
【００４９】
また、前述のとおり、一般式（３）で表される軸不斉イソキノリン誘導体において、−Ｐ（Ｏ）ａＲ２１Ｒ２２基中のａが０である化合物は、対応するａが１である化合物を常法（例えば還元反応などの方法）に付することによって容易に製造できる。
【００５０】
また、本発明の軸不斉イソキノリン誘導体の製造方法において、前記一般式（１）で表される化合物と前記一般式（２）で表される化合物との反応終了後は、濾過やシリカゲルカラムクロマトグラフィー等、この種分野で通常行われる後処理操作を行い、結晶化、蒸留、各種クロマトグラフィー等の精製法を単独又は適宜組み合わせることにより目的の一般式（３）で表される軸不斉イソキノリン誘導体を得ることができる。
【００５１】
また、本発明の軸不斉イソキノリン誘導体の製造方法において、前記「ロジウム金属及び光学活性ビスホスフィンを含む触媒」に含まれるロジウム金属の量（実質的には前記触媒の量に相当する）は、基質である一般式（２）で表される化合物の量に対し、例えば、０.０１ｍｏｌ％以上とすることができる。
収率及びエナンチオ選択性をより向上させる観点からは、前記ロジウム金属の量は、０.１ｍｏｌ％以上が好ましく、１ｍｏｌ％以上がより好ましい。
前記ロジウム金属の量の上限には特に限定はないが、例えば、３０ｍｏｌ％とすることができる。
以下、ロジウム金属及び光学活性ビスホスフィンを含む触媒について説明する。
【００５２】
＜ロジウム金属及び光学活性ビスホスフィンを含む触媒＞
本発明の軸不斉イソキノリン誘導体の製造方法では、ロジウム金属及び光学活性ビスホスフィンを含む触媒（即ち、ロジウム金属と光学活性ビスホスフィンとを含む触媒）を用いる。
前記ロジウム金属のロジウム源としては、ロジウム化合物が用いられ、好ましいロジウム化合物としては、オレフィン性配位子が配位したロジウム（Ｉ）の錯体が挙げられる。  具体的なロジウム（Ｉ）錯体としては、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］Ｘ、［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］Ｘ、［ＲｈＣｌ（エチレン）２］２、［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２、［ＲｈＣｌ（ｎｂｄ）］２等が挙げられる。前記錯体化学式中、Ｘはカウンターアニオンを表し、ｃｏｄは１，５−シクロオクタジエン、ｎｂｄはノルボルナジエンを表す。
【００５３】
前記光学活性ビスホスフィンとしては、例えば下記の一般式（５）で表されるものが挙げられる。
Ｒ１０Ｒ１１Ｐ−Ｑ２−ＰＲ１２Ｒ１３  …  （５）
（一般式（５）中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基を表し、Ｒ１０とＲ１１とで及び／又はＲ１２とＲ１３とで環を形成してもよい。Ｑ２は置換基を有していてもよい二価のアリーレン基又はフェロセンジイル基を表す。）
【００５４】
上記式（５）中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３で表される、置換基を有していてもよいアリール基としては、例えば炭素数６〜１４のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。
これらアリール基は置換基を有していてもよく、該置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、複素環基等が挙げられる。
【００５５】
前記アリール基の置換基としてのアルキル基としては、直鎖状又は分岐状の、例えば炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、具体例としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基及びｔ−ブチル基等が挙げられる。
【００５６】
前記アリール基の置換基としてのアルコキシ基としては、直鎖状又は分岐状の、例えば炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、イソブトキシ基及びｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００５７】
前記アリール基の置換基としてのアリール基としては、例えば炭素数６〜１４のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。
【００５８】
前記アリール基の置換基としての複素環基としては、脂肪族複素環基及び芳香族複素環基が挙げられ、脂肪族複素環基としては、例えば炭素数２〜１４で、異種原子として少なくとも１個、好ましくは１〜３個の例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含んでいる、５〜８員、好ましくは５又は６員の単環、多環又は縮合環の脂肪族複素環基が挙げられる。脂肪族複素環基の具体例としては、例えば、２−オキソピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基等が挙げられる。一方、芳香族複素環基としては、例えば炭素数２〜１５で、ヘテロ原子として少なくとも１個、好ましくは１〜３個の窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含んでいる、５〜８員、好ましくは５又は６員の単環式、多環式又は縮合環式のヘテロアリール基が挙げられ、具体的にはフリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、シンノリニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基等が挙げられる。
【００５９】
また、一般式（５）中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３で表される、置換基を有していてもよいシクロアルキル基としては、５員環又は６員環のシクロアルキル基が挙げられ、好ましいシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。これらシクロアルキル基の環上においては、前記アリール基の置換基として挙げたようなアルキル基又はアルコキシ基等の置換基で、１乃至２以上置換されていてもよい。
【００６０】
また、一般式（５）中、Ｒ１０とＲ１１とで及び／又はＲ１２とＲ１３とで形成してもよい環としては、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が結合しているリン原子を含めた環として、四員環、五員環又は六員環の環が挙げられる。具体的な環としては、ホスフェタン環、ホスホラン環、ホスファン環、２，４−ジメチルホスフェタン環、２，４−ジエチルホスフェタン環、２，５−ジメチルホスホラン環、２，５−ジエチルホスホラン環、２，６−ジメチルホスファン環、２，６−ジエチルホスファン環等が挙げられ、これらの環は光学活性体でもよい。
【００６１】
また、一般式（５）中、Ｑ２で表される、置換基を有していてもよい二価のアリーレン基としては、フェニレン基、ビフェニルジイル基、ビナフタレンジイル基等が挙げられる。フェニレン基としては、ｏ又はｍ−フェニレン基が挙げられ、該フェニレン基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基及びｔ−ブチル基等のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、イソブトキシ基及びｔ−ブトキシ基等のアルコキシ基；水酸基、アミノ基又は置換アミノ基等で置換されていてもよい。ビフェニルジイル基及びビナフタレンジイル基としては、１，１’−ビアリール−２，２’−ジイル型の構造を有するものが好ましく、該ビフェニルジイル基及びビナフタレンジイル基は、前記したようなアルキル基、アルコキシ基、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基等のアルキレンジオキシ基、水酸基、アミノ基、置換アミノ基等で置換されていてもよい。また、フェロセンジイル基も置換基を有していてもよく、置換基としては、前記したようなアルキル基、アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、水酸基、アミノ基、置換アミノ基等が挙げられる。
【００６２】
一般式（５）で表される光学活性ビスホスフィンの具体例としては、例えば公知のビスホスフィン類が挙げられ、その内の一つとして下記一般式（６）で表される化合物が挙げられる。
【００６３】
【化９】
2012031119.tif 000010
【００６４】
（一般式（６）中、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基を示すか、またはシクロペンチル基もしくはシクロヘキシル基を示す。）
【００６５】
上記Ｒ１４及びＲ１５における、フェニル基の置換基としてのアルキル基としては、例えば、メチル基、ｔ−ブチル基等の直鎖状又は分岐状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、フェニル基の置換基としてのアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、ｔ−ブトキシ基等の直鎖状又は分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、フェニル基の置換基としてのハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等が挙げられる。
【００６６】
Ｒ１４及びＲ１５の具体例としては、例えば、フェニル基、ｐ−トリル基、ｍ−トリル基、３，５−キシリル基、ｐ−ｔ−ブチルフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基等が挙げられる。
【００６７】
また、一般式（６）で表される化合物の基本骨格であるビナフチル環は、置換基で置換されていてもよく、該置換基としては、例えばメチル基、ｔ−ブチル基等のアルキル基；メトキシ基、ｔ−ブトキシ基等のアルコキシ基；トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基及びトリフェニルシリル基等のトリアリールシリル基が挙げられる。
【００６８】
また、Ｒ１０Ｒ１１Ｐ−Ｑ２−ＰＲ１２Ｒ１３で表される光学活性ビスホスフィンの他の具体例としては、下記一般式（７）で表される化合物が挙げられる。
【００６９】
【化１０】
2012031119.tif 000011
【００７０】
（一般式（７）中、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を示す。Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基又はジアルキルアミノ基を示し、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０のうちの二つで置換基を有していてもよいメチレン鎖又は置換基を有していてもよい（ポリ）メチレンジオキシ基を形成していてもよく、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３のうちの二つで置換基を有していてもよいメチレン鎖又は置換基を有していてもよい（ポリ）メチレンジオキシ基を形成していてもよい。また、Ｒ２０とＲ２３とで置換基を有していてもよいメチレン鎖又は置換基を有していてもよい（ポリ）メチレンジオキシ基を形成していてもよい。ただし、Ｒ２０とＲ２３は水素原子ではない。）
【００７１】
上記Ｒ１６及びＲ１７における、フェニル基の置換基としてのアルキル基としては、例えば、メチル基、ｔ−ブチル基等の直鎖状又は分岐状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、フェニル基の置換基としてのアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、ｔ−ブトキシ基等の直鎖状又は分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、フェニル基の置換基としてのハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子、フッ素原子等が挙げられ、これら置換基は該フェニル基上に複数置換していてもよい。Ｒ１６及びＲ１７の具体例としては、例えば、フェニル基、ｐ−トリル基、ｍ−トリル基、ｏ−トリル基、３，５−キシリル基、３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル基、ｐ−ｔ−ブチルフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００７２】
また、Ｒ１８〜Ｒ２３で示されるアルキル基としては、例えば、メチル基、ｔ−ブチル基等の直鎖状又は分岐状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、ｔ−ブトキシ基等の直鎖状又は分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、アシルオキシ基としては、例えば、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基、トリフルオロアセトキシ基、ベンゾイルオキシ基等の炭素数２〜１０のアシルオキシ基が挙げられ、ハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等が挙げられ、ハロアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基等の炭素数１〜４のハロアルキル基が挙げられ、ジアルキルアミノ基としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
【００７３】
Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０のうちの二つで置換基を有していてもよいメチレン鎖を形成する場合、並びにＲ２１、Ｒ２２及びＲ２３のうちの二つで置換基を有していてもよいメチレン鎖を形成する場合のメチレン鎖としては、例えば、炭素数３〜５のメチレン鎖が好ましく、具体的にはトリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基等が挙げられる。また、該置換基を有していてもよいメチレン鎖における置換基としては、アルキル基及びハロゲン原子等が挙げられ、その具体例としては、例えば、炭素数１〜６の前記したようなアルキル基及びフッ素原子等が挙げられる。
【００７４】
また、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０のうちの二つで置換基を有していてもよい（ポリ）メチレンジオキシ基を形成する場合、並びにＲ２１、Ｒ２２及びＲ２３の内の二つで置換基を有していてもよい（ポリ）メチレンジオキシ基を形成する場合の（ポリ）メチレンジオキシ基の具体例としては、例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基等が挙げられる。また、該（ポリ）メチレンジオキシ基に置換する置換基としては、アルキル基及びハロゲン原子等が挙げられ、その具体例としては、例えば、炭素数１〜６の前記したようなアルキル基及びフッ素原子等が挙げられる。
【００７５】
一般式（６）及び（７）で示される光学活性ビスホスフィン化合物の具体例としては、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ジ（ｐ−トリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ジ（ｍ−トリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ジ（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ジ（ｐ−メトキシフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ジ（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ジ（シクロペンチル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ジ（シクロヘキシル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、
【００７６】
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１、１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｍ−トリルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１、１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１、１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−ターシャリーブチルフェニルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−メトキシフェニルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−クロロフェニルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジシクロペンチルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル、
【００７７】
（（４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５、５’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（以下、ｓｅｇｐｈｏｓという）、（４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５、５’−ジイル）ビス（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン）、（（４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５、５’−ジイル）ビス（ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン）、（（４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５、５’−ジイル）ビス（ビス（４−メトキシフェニル）ホスフィン）、（（４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５、５’−ジイル）ビス（ジシクロヘキシルホスフィン）、（（４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５、５’−ジイル）ビス（ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスフィン）、
【００７８】
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’，６，６’−テトラメチル−５，５’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−メトキシフェニルホスフィノ）−４，４’，６，６’−テトラメチル−５，５’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’，６，６’−テトラ（トリフルオロメチル）−５，５’−ジメチル−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，６−ジ（トリフルオロメチル）−４’，６’−ジメチル−５’−メトキシ−１，１’−ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−ジフェニルホスフィノ−４，４’，６，６’−テトラメチル−５，５’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１−ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’，６，６’−テトラメチル−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’，６，６’−テトラメチル−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ジフルオロ−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビス（ジメチルアミノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジ−ｍ−フルオロフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル、１，１１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，７−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５’，６，６’−テトラメトキシ−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−６，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’，５，５’，６，６’−ヘキサメトキシ−１，１’−ビフェニル、１，２−ビス（２，５−ジメチルホスホラノ）ベンゼン、１，２−ビス（２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼン、１−（２，５−ジメチルホスホラノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン、１，１’−ビス（２，４−ジエチルホスフォタノ）フェロセン等が挙げられる。
【００７９】
それら以外にも、本発明で用いることのできる光学活性ビスホスフィン化合物の具体例としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン、２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１−シクロヘキシル−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，２−ビス［（ｏ−メトキシフェニル）フェニルホスフィノ］エタン、１，２−ビス（２，５−ジメチルホスホラノ）エタン、５，６−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２−ノルボルネン、Ｎ，Ｎ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−フェニルエチル）エチレンジアミン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン等が挙げられる。
【００８０】
本発明で用いられる触媒は、触媒成分として上記で説明したようなロジウム金属と光学活性ビスホスフィンとを含む触媒であり、例えば、下記一般式（４）で表される化合物である。
［Ｒｈ(Ｌ)ｍ(Ｙ)ｎ］Ｘ  …  （４）
（一般式（４）中、ＬはＲ１０Ｒ１１Ｐ−Ｑ２−ＰＲ１２Ｒ１３で表される光学活性ビスホスフィンを表し、Ｙは非共役ジエン化合物を表し、Ｘはカウンターアニオンを表す。また、ｍは１又は２の整数を表し、ｎは０又は１の整数を表す。但し、ｍ＝１のとき、ｎ＝０又はｎ＝１であり、ｍ＝２のときはｎ＝０である。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基を表し、Ｒ１０とＲ１１とで及び／又はＲ１２とＲ１３とで環を形成してもよい。Ｑ２は置換基を有していてもよい二価のアリーレン基又はフェロセンジイル基を表す。）
【００８１】
上記一般式（４）中、Ｌで表されるＲ１０Ｒ１１Ｐ−Ｑ２−ＰＲ１２Ｒ１３なる光学活性ビスホスフィンについては、前述した通りである。
【００８２】
続いて、本発明で用いられるロジウム金属と光学活性ビスホスフィンとを含む触媒の例である一般式（４）で表される化合物について、さらに詳しく説明する。
【００８３】
一般式（４）において、Ｙで表される非共役ジエン化合物としては、環状でも非環状でもよく、非共役ジエン化合物が環状非共役ジエン化合物である場合には、単環状、多環状、縮環状、架橋環状のいずれであってもよい。また、非共役ジエン化合物は、置換基で置換された非共役ジエン化合物、即ち置換非共役ジエン化合物でもよく、該置換基は、本発明の製造方法に悪影響を与えない置換基であれば特に限定されない。好ましい非共役ジエン化合物としては、例えば、１，５−シクロオクタジエン、ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２，５−ジエン、１，５−ヘキサジエン等が挙げられる。
【００８４】
一般式（４）において、Ｘで表されるカウンターアニオンとしては、例えばＢＦ４、ＣｌＯ４、ＣＦ３ＳＯ３（以下、ＯＴｆと略記する）、ＰＦ６、ＳｂＦ６、Ｂ（３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３）４及びＢＰｈ４等が挙げられる。
【００８５】
本発明で用いられる、一般式（４）で表される化合物は、例えば、下記スキーム１に示すように、不活性ガス雰囲気下、公知の方法で得られるか、又は市販されているロジウム−オレフィン配位錯体に、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中で、例えば前記のＬで表される光学活性ビスホスフィンを反応させた後、ＭＸ（Ｍは一価の金属陽イオンを示し、Ｘは前記と同じ意味を表す。）でカウンターアニオンの交換反応を行う（これによりスキーム１中の（Ａ）又は（Ｂ）の化合物が得られる）ことにより、あるいは更に水素ガスを作用させてオレフィン性配位子を脱離させる（これによりスキームＡ中の（Ｃ）の化合物が得られる）ことにより得ることができる。なお、化学式中のＣＯＤは、１，５−シクロオクタジエンを示す（以下同様）。
【００８６】
（スキームＡ）
【化１１】
2012031119.tif 000012
【００８７】
前記一般式（４）で表される化合物は、また、下記スキームＢに示すように、予めカウンターアニオンの交換反応を行ったロジウム−ビスオレフィン錯体にＬで表される光学活性ビスホスフィンを反応させることにより、あるいは更に水素ガスでオレフィン性配位子を脱離させることによっても得ることができる。
【００８８】
（スキームＢ）
【化１２】
2012031119.tif 000013
【００８９】
スキームＡ及びスキームＢに示されるようなロジウム−オレフィン配位錯体の中心金属モル数に対しての、Ｌで表される光学活性ビスホスフィンの添加量は、ビスホスフィンの一部が酸化を受ける場合があるので、１．０〜２．４倍モル、より好ましくは１．０５〜２．２倍モルであることが望ましい。
【００９０】
本発明において、一般式（４）で表される化合物を触媒として調製する際に用いられるロジウム−オレフィン配位錯体としては、オレフィン配位子の選択によって種々の錯体を取り扱うことが可能であるが、入手の容易性より、１，５−シクロオクタジエンのロジウム錯体である［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２や、ノルボルナジエンのロジウム錯体である［Ｒｈ（ＮＢＤ）Ｃｌ］２ が特に好ましい。なお、化学式中のＮＢＤは、２，５−ノルボルナジエンを示す（以下同様）。
【００９１】
また、カウンターアニオン交換反応においては、ＭＸとして例えば銀塩（ＡｇＸ）を用いて行うことが、取り扱いの面で好ましい。
【００９２】
なお、一般式（４）で表される化合物における触媒活性種は［Ｒｈ（Ｌ）ｍ］Ｘであるが、その前駆体である化合物、例えば前記スキームに記載の（Ａ）の化合物［Ｒｈ（Ｌ）（ＣＯＤ）］Ｘも本発明の製造法において用いることができる。
【００９３】
例えば前記スキームに記載の（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の化合物などの一般式（４）で表される化合物は、触媒として調製後は、特に精製することなく本発明の製造法に用いることができる。さらにいえば、本発明の製造方法においては、ロジウム金属と光学活性ビスホスフィンとを含む触媒を調製後即時使用することができ、具体的には、ロジウム化合物と光学活性ビスホスフィンとを反応させて該触媒を調製し、続いて上記一般式（１）で表される化合物と前記一般式（２）で表される化合物とを加えればよい。
【実施例】
【００９４】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。以下の実施例において、「室温」及び「ｒｔ」は２５℃を指す。
【００９５】
≪反応条件及び反応触媒の検討≫
〔実施例１−１〕
下記反応スキーム１に従って、一般式（１）で表される化合物である化合物１ａと、一般式（２）で表される化合物である化合物２ａと、を反応させ、一般式（３）で表される軸不斉イソキノリン誘導体である化合物３ａａを合成した。
【００９６】
【化１３】
2012031119.tif 000014
【００９７】
以下、反応スキーム１の詳細について説明する。
アルゴン雰囲気下、シュレンク管に、配位子（Ｌｉｇａｎｄ）としての（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．０１０ｍｍｏｌ）、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４（０．０１０ｍｍｏｌ）、及び塩化メチレン１．０ｍＬを加え、３０分間撹拌後、シュレンク管中に水素ガスを導入して１時間撹拌した。
続いて反応液を濃縮して乾固し、塩化メチレン０．２ｍＬを加えた。得られた溶液に、上記化合物２ａ（０．０５ｍｍｏｌ）及び上記化合物１ａ（０．１５０ｍｍｏｌ；化合物２ａに対し３当量）の塩化メチレン０．３ｍＬ溶液を加え、更に塩化メチレン０．５ｍＬを加えた。
得られた混合物を室温で１６時間撹拌して反応させた。
次いで、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、化合物３ａａを無色固体として得た（収率６０％、ｅｅ９９％）。
この実施例１−１において、触媒量は２０ｍｏｌ％である。
ここで、触媒量は、基質である一般式（２）で表される化合物（例えば化合物２ａ）に対する触媒（Ｌｉｇａｎｄ及び［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４）の量（Ｒｈ原子換算）を指す。以降の実施例においても同様である。
実施例１−１における、配位子（Ｌｉｇａｎｄ）、触媒量、反応温度、収率、エナンチオマー過剰率（以下、「ｅｅ」と表記する）を、下記表１に示す。
【００９８】
〔実施例１−２〜実施例１−８〕
実施例１−１において、配位子（Ｌｉｇａｎｄ）、触媒量、及び反応温度を下記表１に示すようにしたこと以外は実施例１−１と同様にして、化合物３ａａを合成した。
収率及びｅｅを下記表１に示す。
【００９９】
【表１】
2012031119.tif 000015
【０１００】
表１における各配位子（Ｌｉｇａｎｄ）の構造を以下に示す。
【０１０１】
【化１４】
2012031119.tif 000016
【０１０２】
表１に示すように、いずれの配位子を用いても反応が進行し、高いエナンチオ選択性で目的とする化合物３ａａが得られた（実施例１−１〜実施例１−８）。
【０１０３】
≪置換基の検討≫
〔実施例２−１〜２−９〕
下記反応スキーム２に従って、一般式（１）で表される化合物である一般式（１Ａ）で表される化合物と、一般式（２）で表される化合物である一般式（２Ａ）で表される化合物と、を反応させたこと以外は実施例１−３と同様にして、一般式（１）で表される軸不斉イソキノリン誘導体である一般式（３Ａ）で表される化合物を合成した。
触媒量及び反応温度は表２に示すとおりとし、反応時間はいずれも１６時間とした。
【０１０４】
また、一般式（１Ａ）で表される化合物としては、表２に示す化合物１ａ又は化合物１ｂを用いた。化合物１ａを用いる場合、該化合物１ａの量は一般式（２Ａ）で表される化合物に対し３当量とし、化合物１ｂを用いる場合、該化合物１ｂの量は一般式（２Ａ）で表される化合物に対し１．１当量とした。
また、一般式（２Ａ）で表される化合物としては、表２に示す化合物２ａ、化合物２ｂ又は化合物２ｃを用いた。
また、一般式（３Ａ）で表される化合物としては、表２に示す化合物３ａａ、化合物３ｂａ、化合物３ａｂ、化合物３ｂｂ、及び化合物３ａｃをそれぞれ合成した。
なお、前記実施例１−３は、化合物１ａと化合物２ａとを反応させて化合物３ａａを合成する場合に相当する。
【０１０５】
実施例２−１〜２−９における収率及びｅｅを下記表２に示す。
なお、表２中には、対比のため、実施例１−３における収率及びｅｅも併記した。
【０１０６】
【化１５】
2012031119.tif 000017
【０１０７】
【表２】
2012031119.tif 000018
【０１０８】
上記表２をはじめ、本明細書中では、Ｔｓはトシル基を表し、ｉ−Ｐｒはイソプロピル基を表し、ｎ−Ｂｕはノルマルブチル基を表す。
【０１０９】
表２に示すように、一般式（１Ａ）におけるＺ、及び、一般式（２Ａ）におけるＲとして、いずれの置換基を用いた場合においても、良好な収率かつ高いエナンチオ選択性で一般式（３Ａ）で表される化合物（具体的には、化合物３ａａ、化合物３ｂａ、化合物３ａｂ、化合物３ｂｂ、化合物３ａｃ）を合成できた。
このように、本反応では、一般式（２）で表される化合物におけるＲ４として様々な基を用いることができること（即ち、基質適応範囲が広いこと）が確認された。
【０１１０】
≪軸不斉含窒素ビアリールホスフィンオキシドの合成≫
〔実施例３−１〜３−７〕
下記反応スキーム３に従って、一般式（１）で表される化合物である一般式（１Ａ）で表される化合物と、一般式（２）で表される化合物である化合物２ｅと、を反応させ、一般式（３）で表される軸不斉イソキノリン誘導体として、軸不斉含窒素ビアリールホスフィンオキシド（一般式（３Ｂ）で表される化合物）を合成した。
ここで、触媒における配位子（Ligand）、触媒量、反応温度、は下記表３に示すとおりであり、反応時間はいずれの例においても１６時間である。その他の条件及び操作は実施例１−１と同様である。
また、一般式（１Ａ）で表される化合物としては、表３に示す化合物１ａ又は化合物１ｂを用いた。化合物１ａを用いる場合、該化合物１ａの量は化合物２ｅに対し３当量とし、化合物１ｂを用いる場合、該化合物１ｂの量は化合物２ｅに対し１．１当量とした。
また、一般式（３Ｂ）で表される化合物としては、表３に示す化合物３ａｅ（一般式（３Ｂ）のＺが酸素原子である化合物）及び化合物３ｂｅ（一般式（３Ｂ）のＺがＮＴｓである化合物）をそれぞれ合成した。
実施例３−１〜３−７における収率及びｅｅを下記表３に示す。
【０１１１】
【化１６】
2012031119.tif 000019
【０１１２】
【表３】
2012031119.tif 000020
【０１１３】
表３に示すように、表３中のいずれの配位子を用いた場合においても、軸不斉含窒素ビアリールホスフィンオキシド（化合物３ａｅ及び化合物３ｂｅ）を合成することができた。
特に、（Ｒ）−Ｓｏｌｐｈｏｓを用いた実施例３−４〜３−７では、エナンチオ選択性に特に優れており、中でも、反応温度を８０℃とした実施例３−４、実施例３−５、及び実施例３−７では、エナンチオ選択性に加えて収率も良好であった。
【０１１４】
≪軸不斉求核触媒イソキノリンＮ−オキシド（化合物４ｂａ）の合成≫
〔実施例４〕
下記反応スキーム４に従って、軸不斉求核触媒として有用なイソキノリンＮ−オキシド（化合物４ｂａ）を合成した。
具体的には、塩化メチレン中で、化合物３ｂａ（ｅｅ９３％）をｍＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）を用いて酸化させた。反応温度は室温とし、反応時間は１６時間とした。
【０１１５】
【化１７】
2012031119.tif 000021
【０１１６】
その結果、上記反応スキーム４に示すように、軸不斉を保持したまま、良好な収率で軸不斉求核触媒イソキノリンＮ−オキシド（化合物４ｂａ）が得られた（収率７８％、ｅｅ９２％）。
【０１１７】
≪軸不斉含窒素ビアリールホスフィンオキシドの合成≫
〔実施例５−１〜５−６〕
下記反応スキーム５に従って、一般式（１）で表される化合物である一般式（１Ａ）で表される化合物と、一般式（２）で表される化合物である化合物２ｆ（化合物２ｅにおけるイソキノリンの８位がメチル基で置換された化合物）と、を反応させ、一般式（３）で表される軸不斉イソキノリン誘導体として、軸不斉含窒素ビアリールホスフィンオキシド（一般式（３Ｃ）で表される化合物）を合成した。
軸不斉含窒素ビアリールホスフィンオキシド（一般式（３Ｃ）で表される化合物）は、軸不斉Ｐ−Ｎ二座配位子の前駆体として有用である。
【０１１８】
ここで、触媒における配位子（Ligand）、触媒量、反応温度、は下記表４に示すとおりであり、反応時間はいずれの例においても１６時間である。その他の条件及び操作は実施例１−１と同様である。
また、一般式（１Ａ）で表される化合物としては、表４に示す化合物１ａ又は化合物１ｂを用いた。化合物１ａを用いる場合、該化合物１ａの量は化合物２ｆに対し３当量とし、化合物１ｂを用いる場合、該化合物１ｂの量は化合物２ｆに対し１．１当量とした。
また、一般式（３Ｃ）で表される化合物としては、表４に示す化合物３ａｆ（一般式（３Ｃ）中のＺが酸素原子である化合物）及び化合物３ｂｆ（一般式（３Ｃ）中のＺがＮＴｓである化合物）をそれぞれ合成した。
実施例５−１〜５−６における収率及びｅｅを下記表４に示す。
【０１１９】
【化１８】
2012031119.tif 000022
【０１２０】
【表４】
2012031119.tif 000023
【０１２１】
表４に示すように、表４中のいずれの配位子を用いた場合においても、軸不斉含窒素ビアリールホスフィンオキシド（化合物３ａｆ及び化合物３ｂｆ）を合成することができた。
【０１２２】
上記表４に示すように、８位をメチル基とすることにより、８位を水素原子とした場合と比較して、より高い収率及びより高いエナンチオ選択性で軸不斉含窒素ビアリールホスフィンオキシドを合成できることがわかった。
例えば、上記実施例３−５と上記実施例５−２との対比により、８位をメチル基とすることにより（実施例５−２、収率７４％、ｅｅ９４％）、８位を水素原子とした場合と比較して（実施例３−５、収率６４％、ｅｅ７３％）、より高い収率及びより高いエナンチオ選択性で軸不斉含窒素ビアリールホスフィンオキシドを合成できた。
【０１２３】
≪軸不斉Ｐ−Ｎ二座配位子（化合物４ｂｆ）の合成≫
〔実施例６〕
実施例５−２で得られた化合物３ｂｆを、トルエン中で、トリクロロシラン（ＨＳｉＣｌ３）及びトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）を用いて還元させて軸不斉Ｐ−Ｎ二座配位子（化合物４ｂｆ）を得た（下記反応スキーム６）。
反応温度は８０℃とし、反応時間は１６時間とした。
【０１２４】
【化１９】
2012031119.tif 000024
【０１２５】
その結果、上記反応スキーム６に示すように、軸不斉を保持したまま、良好な収率で軸不斉Ｐ−Ｎ二座配位子（化合物４ｂｆ）が得られた（収率７２％、ｅｅ９４％）。
【０１２６】
〔比較例１〕
実施例１−１において、化合物２ａに代えて下記化合物５ａ（化合物２ａ中のイソキノリン骨格をナフタレン骨格に代えた化合物）を用い、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰに代えてｒａｃ−ＢＩＮＡＰを用いたこと以外は実施例１−１と同様にして合成を行った（下記反応スキーム７）。
【０１２７】
2012031119.tif 000025
【０１２８】
この合成では、化合物１ａの単独反応のみが起こり、化合物１ａと化合物５ａとの反応が起らなかった。結果として、上記反応スキーム７に示すように軸不斉ビアリール（化合物６ａａ）は得られなかった（収率０％）。
各実施例と比較例１との対比により、反応の進行には、イソキノリン骨格における窒素原子が必須であることがわかった。
【０１２９】
〔参考例１〕
〜化合物２ａの合成〜
上記化合物２ａは、以下のようにして合成した。
まず、１−クロロイソキノリン（２．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（１．３２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（３０ｍＬ）溶液と、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０８６ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（０．０２３ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）と、を混合した。
得られた混合物を６０℃で７時間攪拌し、更に、室温で１５時間攪拌した。
得られた反応液をろ過し、ろ液を濃縮して、トリメチルシラニルエチニルイソキノリン（化合物２ａ）の粗生成物を得た。
得られた粗生成物をメタノール（１３．４ｍＬ）及びＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（３ｍＬ）に溶解させ、そこに、ＫＯＨ（０．７ｇ）の蒸留水（３ｍＬ）溶液を加えた。
得られた混合物を室温で４５分間攪拌した後、水で希釈し、エーテルで抽出した。
有機層を食塩水で洗浄し、更にＮａ２ＳＯ４を加えて乾燥させ、更に濃縮した。
得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、化合物２ａを白色固体として得た（収量１．４６ｇ（９．２ｍｍｏｌ）、１−クロロイソキノリンからの収率７５％）。
【０１３０】
〔参考例２〕
〜化合物２ｅの合成〜
上記化合物２ｅは、以下のようにして合成した。
上記で得られた化合物２ａ（１．４１ｇ，９．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７９ｇ，２７．５４ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（０．０９ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液と、クロロジフェニルホスフィン（１．６５ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ）と、を室温で混合し、得られた混合物を室温で更に１８時間攪拌した。
得られた反応物を水で冷却した後、酢酸エチルで抽出した。
有機層を食塩水で洗浄し、更にＮａ２ＳＯ４を加えて乾燥させ、更に濃縮した。
得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、１−〔（ジフェニルホスファニル）−エチニル〕−イソキノリンを得た。
１−〔（ジフェニルホスファニル）−エチニル〕−イソキノリンの塩化メチレン溶液と、過酸化水素と、を０℃で加え、得られた反応物を室温で５時間攪拌した、
攪拌後の反応物を水で冷却し、酢酸エチルで抽出した。
有機層を、Ｎａ２ＳＯ３の１０ｍｏｌ％水溶液及び食塩水で洗浄し、更にＮａ２ＳＯ４を加えて乾燥させ、更に濃縮した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、１−〔（ジフェニルホスフィノイルエチニル）−イソキノリン（化合物２ｅ）を薄黄色固体として得た（収量２．３９ｇ（６．７７ｍｍｏｌ）、収率５５％）。
【０１３１】
≪一般式（２）で表される化合物の構造と物性データ≫
本実施例により合成した一般式（２）で表される化合物の構造と物性データを以下に列挙する。
【０１３２】
＜1-(3-Methyl-but-1-ynyl)-isoquinoline (化合物２ｂ)＞
【０１３３】
【化２０】
2012031119.tif 000026
【０１３４】
暗緑色油状物; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.43−8.36 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 16.5, 14.7, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 16.5, 1.5 Hz), 7.58 (dd, J = 5.7, 0.6 Hz, 1H) 2.98 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.39 (s, 3H) ; 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 144.8, 142.7, 135.7, 130.4, 129.2, 127.7, 127.1, 126.4, 130.0, 101.1, 77.7, 22.7, 21.3.
【０１３５】
＜1-(Diphenyl-phosphinoylethynyl)-isoquinoline (化合物２ｅ)＞
【０１３６】
【化２１】
2012031119.tif 000027
【０１３７】
薄黄色固体; Mp 96−98 °C; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.60 (d, 1H), 8.44−8.38 (m, 1H), 8.06−7.94 (m, 4H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.80−7.64 (m, 3H), 7.54 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 142.8, 141.07, 141.01, 141.00, 135.6, 133.0, 132.4, 132.3, 131.3, 130.91, 130.88, 130.76, 129.6, 128.7, 128.5, 126.9, 126.0, 122.5, 101.1, 100.7, 87.5, 85.4.
【０１３８】
＜1-(Diphenyl-phosphinoylethynyl)-8-methyl-isoquinoline (化合物２ｆ)＞
【０１３９】
【化２２】
2012031119.tif 000028
【０１４０】
白色固体; Mp 154−155 °C; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.58 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.03−7.90 (m, 4H), 7.73 (d, J = 5.4 Hz, 1H) 7.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H) 7.63−7.46 (m, 7H), 7.43−7.37 (m, 1H), 2.98 (s,3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 142.4, 139.5, 139.4, 137.3, 135.5, 133.0, 132.4, 132.3, 131.4, 131.3, 131.09, 130.94, 129.0, 128.7, 128.6, 126.0, 123.5, 105.9, 105.6, 87.2, 85.1, 23.7.
【０１４１】
≪一般式（３）で表される軸不斉イソキノリン誘導体の構造と物性データ≫
本実施例により合成した一般式（３）で表される軸不斉イソキノリン誘導体の構造と物性データを以下に列挙する。
【０１４２】
＜5-(Diphenyl-phosphinoyl)-4,7-dimethyl-6-naphthalen-1-yl-2-(toluene-4-sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-isoindole (化合物６ｂｂ)＞
【０１４３】
【化２３】
2012031119.tif 000029
【０１４４】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.87−7.78 (m, 2H) 7.47 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H) 7.42−7.19 (m, 10H) 7.18−7.09 (m, 2H) 7.06−6.89 (m, 6H) 6.85−6.74 (m, 2H) 4.76−4.57 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.47 (s, 3H); CHIRALPAK AD-H, hexane/2-PrOH = 80:20, 1.0 mL/min, retention times: 36.5 min (major isomer) and 59.6 min (minor isomer).
【０１４５】
＜1-(4,7-Dimethyl-6-trimethylsilanyl-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-isoquinoline (化合物３ａａ）＞
以下、トリメチルシリル基を「ＴＭＳ」と表記する。
【０１４６】
【化２４】
2012031119.tif 000030
【０１４７】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H) 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.4, 6.6, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 5.7, 0.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H) 7.47 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 5.26−5.06 (m, 4H), 2.40(s, 3H), 1.59 (s, 3H), −0.30(s, 9H); CHIRALPAK OD-H, hexane/2-PrOH = 95:5, 1.0 mL/min, retention times: 6.9 min (minor isomer) and 7.9 min (major isomer).
【０１４８】
＜1-[4,7-Dimethyl-2-(toluene-4-sulfonyl)-6-trimethylsilanyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-isoquinoline (化合物３ｂａ）＞
【０１４９】
【化２５】
2012031119.tif 000031
【０１５０】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz,2H), 7.67 (ddd, J = 8.1, 6.3, 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.66 (J = 6.0 Hz, 1H) 7.53−7.42 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.78 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), −0.35 (s, 9H); CHIRALPAK AD-H, hexane/2-PrOH = 80:20, 1.0 mL/min, retention times: 7.1 min (minor isomer) and 8.6 min (major isomer).
【０１５１】
＜1-(6-Butyl-4,7-dimethyl-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-isoquinoline (化合物３ａｃ)＞
【０１５２】
【化２６】
2012031119.tif 000032
【０１５３】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72−7.64 (m, 1H), 7.67 (d, J = 5.4 Hz, d), 7.58−7.52 (m, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz), 2.29 (ddd, J = 13.2, 11.7, 4.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.98 (ddd, J = 13.2, 11.4, 5.1 Hz, 1H), 1.68 (s,3H), 1.44−1.23 (m, 1H), 1.21−1.04 (m, 1H) 0.96 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 0.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H); CHIRALPAK OD-H, hexane/2-PrOH = 90:10, 1.0 mL/min, retention times: 5.4 min (minor isomer) and 7.0 min (major isomer).
【０１５４】
＜1-(6-Isopropyl-4,7-dimethyl-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-isoquinoline (化合物３ａｂ)＞
【０１５５】
【化２７】
2012031119.tif 000033
【０１５６】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.5 Hz, 1H) 7.65 (dd, J = 5.7, 0.6 Hz, 1H), 7.61−7.55 (m, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 5.27−5.06 (m, 4H), 2.59 (br, 1H) 2.34 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.07 (s,3H); CHIRALPAK AD-H, hexane/2-PrOH = 95:5, 1.0 mL/min, retention times: 7.5 min (major isomer) and 10.0 min (minor isomer).
【０１５７】
＜1-[6-Isopropyl-4,7-dimethyl-2-(toluene-4-sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-isoquinoline (化合物３ｂｂ)＞
【０１５８】
【化２８】
2012031119.tif 000034
【０１５９】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (ddd, J = 8.1, 6.6, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54−7.41(m, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.78−4.50 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.02 (s, 3H); CHIRALPAK AD-H, hexane/2-PrOH = 80:20, 1.0 mL/min, retention times: 9.5 min (minor isomer) and 10.9 min (major isomer).
【０１６０】
＜1-[6-(Diphenyl-phosphinoyl)-4,7-dimethyl-2-(toluene-4-sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-isoquinoline (化合物３ｂｅ)＞
【０１６１】
【化２９】
2012031119.tif 000035
【０１６２】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.92−7.82 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55−7.32 (m, 9H), 7.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.83−6.64 (m, 3H), 6.51 (dt, J = 7.5, 3.3 Hz, 2H), 4.80−4.56 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.41 (s, 3H); CHIRALPAK AD-H, hexane/2-PrOH = 80:20, 1.0 mL/min, retention times: 50.2 min (minor isomer) and 79.6 min (major isomer).
【０１６３】
＜1-[6-(Diphenyl-phosphinoyl)-4,7-dimethyl-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl]-isoquinoline (化合物３ａｅ)＞
【０１６４】
【化３０】
2012031119.tif 000036
【０１６５】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.80 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.97−7.84 (m, 2H), 7.57−7.37 (m, 7H), 7.20 (dd, J = 5.7, 0.6 Hz, 1H), 6.87−6.76 (m, 2H), 6.74−6.65 (m, 1H), 6.59−6.48 (m, 2H), 5.30−5.10 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.46 (s, 3H); OA3100, hexane/2-PrOH = 80:20, 1.0 mL/min, retention times: 43.7 min (major isomer) and 61.6 min (minor isomer).
【０１６６】
＜1-[6-Diphenylphosphanyl-4,7-dimethyl-2-(toluene-4-sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-isoquinoline (化合物４ｂｅ)＞
【０１６７】
【化３１】
2012031119.tif 000037
【０１６８】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85−7.79 (m, 3H), 7.62−7.47 (m,3H), 7.41−7.30 (m, 3H), 7.28−7.10 (m, 10H), 4.81−4.46 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.72 (s, 6H); CHIRALCEL OD-H, hexane/2-PrOH = 90:10, 0.75 mL/min, retention times: 23.8 min and 35.8 min.
【０１６９】
＜1-[4,7-Dimethyl-2-(toluene-4-sulfonyl)-6-trimethylsilanyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-isoquinolin-2-ol (化合物４ｂａ)＞
【０１７０】
【化３２】
2012031119.tif 000038
【０１７１】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86−7.77 (m, 3H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.5, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 7.8, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.86−4.67 (m, 2H), 4.54 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.66 (s,3H), −0.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); CHIRALPAK AD-H, hexane/2-PrOH = 80:20, 1.0 mL/min, retention times: 12.1 min (minor isomer) and 30.0 min (major isomer).
【０１７２】
＜1-[6-(Diphenyl-phosphinoyl)-4,7-dimethyl-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl]-8-methyl-isoquinoline (化合物３ａｆ)＞
【０１７３】
【化３３】
2012031119.tif 000039
【０１７４】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.02−7.91 (m, 2H), 7.57−7.42 (m, 3H), 7.39−7.34 (m, 2H), 7.28−7.16 (m, 2H), 6.67−6.59 (m, 1H), 6.56−6.46 (m, 2H), 5.32−5.05 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); doubly connected CHIRALPAK AD-H, hexane/2-PrOH = 80:20, 0.8 mL/min, retention times: 42.6 min (minor isomer) and 48.6 min (major isomer).
【０１７５】
＜1-[6-(Diphenyl-phosphinoyl)-4,7-dimethyl-2-(toluene-4-sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-8-methyl-isoquinoline (化合物３ｂｆ)＞
【０１７６】
【化３４】
2012031119.tif 000040
【０１７７】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.26 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 12.3, 1.5 Hz, 1H), 7.55−7.13 (m, 11H), 6.84 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.62 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.49 (dt, J = 7.5, 2.7 Hz, 2H), 4.83−4.42 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.39 (s, 3H); CHIRALPAK AD-H, hexane/2-PrOH = 80:20, 1.0 mL/min, retention times: 54.5 min (minor isomer) and 87.6 min (major isomer).
【０１７８】
＜1-[6-Diphenylphosphanyl-4,7-dimethyl-2-(toluene-4-sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-8-methyl-isoquinoline (化合物４ｂｆ)＞
【０１７９】
【化３５】
2012031119.tif 000041
【０１８０】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.82−7.75 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28−7.10 (m, 11H), 4.84−4.39 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.73 (s, 3H); CHIRALPAK AD-H, hexane/2-PrOH = 80:20, 1.0 mL/min, retention times: 8.5 min (minor isomer) and 10.9 min (major isomer).