(57)【要約】      （修正有）【課題】骨髄異形性症候群を治療するための組成物および方法の提供。【解決手段】ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤で治療された患者の骨髄異形性症候群をエザチオスタットまたはその塩によって治療する方法であって、エザチオスタットまたはその塩およびレナリドマイドの組み合わせによって治療する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤で治療された患者の骨髄異形性症候群の治療に使用するためのエザチオスタットまたはその塩を含む組成物であって、該組成物の投与より前および／または該組成物の投与と同時にレナリドマイドが該患者に投与される組成物。
【請求項２】
組成物の投与より前にレナリドマイドが投与される、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
組成物の投与と同時にレナリドマイドが投与される、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも２週間毎日投与される、請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
経口投与される、請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
エザチオスタットまたはその塩がエザチオスタット塩酸塩である、請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
エザチオスタット塩酸塩が、２グラムの１日投与量の投与を３週間行い、次いでエザチオスタットまたはその塩が投与されない１週間の中断を含む治療スケジュールに従って投与される、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
エザチオスタット塩酸塩が、３グラムの１日投与量の投与を２週間行い、次いでエザチオスタットまたはその塩が投与されない１週間の中断を含む治療スケジュールに従って投与される、請求項６記載の組成物。
【請求項９】
ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤で治療された患者の骨髄異形性症候群を治療するための組成物であって、レナリドマイド、エザチオスタットまたはその塩、および任意に医薬的に許容される賦形剤を含む組成物。
【請求項１０】
エザチオスタットまたはその塩およびレナリドマイドが合わせて治療的有効量にて存在する、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤で治療された患者の骨髄異形性症候群を治療するためのキットであって、レナリドマイドを含む第１組成物およびエザチオスタットまたはその塩を含む第２組成物を含むキット。
【請求項１２】
エザチオスタットまたはその塩およびレナリドマイドが合わせて治療的有効量にて存在する、請求項１１記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は骨髄異形性症候群を治療するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術の現状
骨髄異形性症候群（ＭＤＳ）は、１つ以上の細胞系統（赤血球、白血球または血小板）を含む無効造血（血球生成）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に変換する可変性のリスクによって特徴付けられるクローン性造血幹細胞疾患の不均質なグループを指す。この症候群は、年齢と共に多く見られるようになる。世界中でおよそ３００，０００人がＭＤＳを発症していると推定されている。米国癌協会によると、米国単独で毎年１０，０００〜２０，０００件のＭＤＳの新たな症例が診断されている。現在の治療法を使用する場合の生存率は６ヶ月〜６年に及び、患者は疾患の管理にしばしば輸血を要する。
【０００３】
現在、ＭＤＳを治療するための３つの薬物が米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可されている。レナリドマイドは５ｑ欠失（ｄｅｌ（５ｑ））を有し、疾患のリスクがより少ない輸血依存患者のＭＤＳ治療に適応され、一方、アザシチジンおよびデシタビンは全てのカテゴリーについて認可されている。５ｑ欠失（ｄｅｌ（５ｑ））患者を除いて、奏効率はおよそ５０％であるが、これは新たな薬剤の臨床試験の必要性を強調するものである。
【０００４】
エザチオスタット（Ezatiostat）およびその塩は、米国特許第５，７６３，５７０号に開示されている。エザチオスタットは、ＩＵＰＡＣ化学名、エチル（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［（２Ｒ）−３−ベンジルスルファニル−１−［［（１Ｒ）−２−エトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ］−５−オキソペンタノエートを有する。
【０００５】
エザチオスタットの塩の１つの例は塩酸塩、すなわちエザチオスタット塩酸塩（米国一般名）であり、分子量５６６.１、登録商標テリントラ（Ｔｅｌｉｎｔｒａ（登録商標））、およびＣＡＳ登録番号２８６９４２−９７−０を有する。２０１１年３月４日に出願された米国特許出願第１３／０４１，１３６号は、エザチオスタット塩酸塩の非溶媒和物（ansolvate）および多形を記載している。
【０００６】
米国血液学会の２００５年年会（要約＃２２５０）およびRaza et al. in Journal of Hematology & Oncology, 2:20（２００９年５月１３日にオンライン上で公開）で報告されているように、エザチオスタット塩酸塩は、リポソーム製剤を使用する第Ｉ〜ＩＩａ相研究にてＭＤＳの治療について評価されており（米国特許第７，０２９，６９５号）；米国血液学会の２００７年年会（要約＃１４５４）およびRaza et al. in Blood, 113:6533-6540（２００９年４月２７日にオンライン上で事前公開）で報告されているように、錠剤製剤を使用する第Ｉ相研究にて評価されており、単独の患者症例の場合はQuddus et al. in Journal of Hematology & Oncology, 3:16（２０１０年４月２３日にオンライン上で公開）によって報告されている。
【０００７】
本出願中で言及している特許、特許出願、および出版物のそれぞれの全開示は、参照することによって本出願に援用される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概略
本発明は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤で治療された骨髄異形性症候群を患う患者はエザチオスタット塩酸塩による治療に応答しなかった、という問題の発見に関する。本発明はエザチオスタット塩酸塩の投与より前にレナリドマイド治療を受けた患者においてエザチオスタット塩酸塩に対する奏効率が増加する、という驚くべき発見にさらに基づくものである。
【０００９】
したがって、１つの態様では、本発明はＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤で治療された患者の骨髄異形性症候群を治療するための方法であって、エザチオスタットもしくはその塩の投与より前および／またはエザチオスタットもしくはその塩の投与と同時にレナリドマイドを該患者に投与する工程を含む方法に向けられている。
【００１０】
いくつかの実施態様では、エザチオスタットまたはその塩は２０１１年５月１６日に出願された米国特許出願第１３／１０８，７５２号、表題「骨髄異形性症候群を治療するための組成物および方法」に記載されている投与計画によって投与される（その全体において参照することによって援用され、２０１０年６月７日に出願された米国仮出願第６１／３５２，３７１号に対する優先権を主張する）。例えば、エザチオスタットまたはその塩は２グラム／日にて３週間経口投与し／１週間中断する周期、または３グラム／日にて２週間経口投与し／１週間中断する周期にて投与されてよい。エザチオスタット自体もしくは他のエザチオスタット塩について等価なエザチオスタット用量、または他の投与経路について等価なエザチオスタット用量も使用されてよい。
【００１１】
１つの実施態様では、エザチオスタットまたはその塩は錠剤製剤として投与されてよい。そのような錠剤製剤は、２０１１年３月２９日に出願された米国特許出願第１３／０７５，１１６号、表題「エザチオスタットの錠剤製剤」（その全体において参照することによって援用される）に開示されている。
【００１２】
別の態様では、本発明はＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤で治療された患者の骨髄異形性症候群の治療に使用するためのエザチオスタットまたはその塩を含む組成物であって、該組成物の投与より前および／または該組成物の投与と同時にレナリドマイドが該患者に投与される組成物を提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明はＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤で治療された患者の骨髄異形性症候群を治療するための組成物であって、レナリドマイド、エザチオスタットまたはその塩、および任意に医薬的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。
【００１４】
さらに別の態様では、本発明はＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤で治療された患者の骨髄異形性症候群を治療するためのパーツキット（kit of parts）であって、レナリドマイドを含む第１組成物およびエザチオスタットまたはその塩を含む第２組成物を含むキットを提供する。
【００１５】
本発明のこれらおよび他の実施態様は、以下の文章にさらに記載されている。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な記載
本発明をさらに詳細に記載する前に、最初に以下の用語を定義する。
【００１７】
本発明は記載された特定の実施態様に限定されるものではなく、もちろんそれ自体変化してよいと理解されたい。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で使用されている専門用語は特定の実施態様を記載する目的のみを有するのであって、限定することを意図するのではないことも理解されたい。
【００１８】
文脈において別段の明確な指示がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されている単数形「a」、「an」、および「the」は複数の指示対象を含むことに留意されたい。それゆえ、例えば「ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（a DNA methyltransferase inhibitor）」への言及は、複数のＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＭＴＩｓ）を含む。
【００１９】
１．  定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されている全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されている意味と同一の意味を有する。本明細書で使用されている下記の用語は下記の意味を有する。
【００２０】
用語「を含む（comprising）」または「を含む（comprises）」は、組成物および方法が示された要素を含むが、他の要素を排除しないことを意味する。組成物および方法を定義するために「〜から本質的になる」が使用されている場合、示された目的のための組み合わせに対するいずれかの本質的な意義を有する他の要素を排除することを意味すべきである。それゆえ、本明細書で定義する要素から本質的になる組成物は、請求項に係る発明の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響しない他の物質またはステップを排除しないであろう。「〜からなる」は、微量要素を超える他の成分および実質的な方法ステップを排除することを意味する。これらの移行用語（transition terms）のそれぞれによって定義される実施態様は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２１】
用語「約」が数字表示、例えば、温度、時間、量、および濃度（これらの範囲を含む）の前に使用される場合、（＋）または（−）１５％、１０％、５％または１％の範囲で変動してよい近似値を示す。
【００２２】
「レナリドマイド」（レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、英国ではレバミド（Ｒｅｖａｍｉｄ）としても知られている）は、抗血管新生および抗悪性腫瘍特性を有する免疫調節薬である。それは、化学名３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンまたは３−（７−アミノ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、およびＣＡＳ登録番号１９１７３２−７２−６を有する。レナリドマイドは、５ｑ欠失の染色体異常と関連する低リスクまたは中等度−１リスクのＭＤＳによる輸血依存患者の治療に適応される。レナリドマイドは、５ミリグラム（ｍｇ）、１０ｍｇ、１５ｍｇおよび２５ｍｇの経口投与用カプセル剤にて入手可能である。
【００２３】
用語「治療的有効量」は、治療を必要としている対象に投与された場合に、本明細書で定義される該治療を達成するのに十分な量であるレナリドマイドまたはエザチオスタットもしくはその塩の量を指す。１つの実施態様では、治療的有効量は最大３.５グラム（ｇ）のエザチオスタットまたはその塩の１日投与量であろう。好ましくは、エザチオスタットまたはその塩は２グラム／日の量にて投与され、より好ましくは、等しい１グラム用量にて１日２回投与される。治療計画が３週間のエザチオスタットまたはその塩の投与と、続く１週間の該薬物の非投与である場合に、そのような治療的有効量は特に関連がある。別の実施態様では、治療的有効量は単回投与にて、または最大１.５グラムずつの２回の等しい１日用量にて投与される最大３グラムのエザチオスタットまたはその塩であろう。そのような治療的有効量は、治療計画が２週間のエザチオスタットまたはその塩の投与と、続く１週間の該薬物の非投与である場合に特に関連がある。好ましくは、投与計画では、２グラムのエザチオスタットまたはその塩を、継続投与（continuous administration）または同時投与（with administration）によって１日２回の１グラム用量の量にて３週間投与し、次いで該薬物を１週間投与しない。
【００２４】
好ましい実施態様では、治療的有効量は、治療される集団の少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも約１５％に効果的な結果を提供するであろう。
【００２５】
本明細書で使用されている用語「治療」または「治療すること」は、下記の１つ以上を生じる患者のＭＤＳのいずれかの治療を意味する：
・ＭＤＳを阻害すること、すなわち、症状（例えば、輸血の必要性、および血球数の異常など）の発症を停止または抑制すること；および／または
・ＭＤＳを軽減すること、すなわち、症状の退行をもたらすこと。
【００２６】
本明細書で使用されている用語「患者」は哺乳類を指し、ヒトおよび非ヒト哺乳類を含む。
【００２７】
２．  方法
１つの態様では、本発明はＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＭＴＩ）で治療された骨髄異形性症候群（ＭＤＳ）患者のＭＤＳを治療するための方法に向けられている。
【００２８】
ＤＭＴＩｓは脱メチル化剤としても知られているが、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ活性の阻害を通じてＤＮＡのメチル化を阻害する薬剤のクラスである。ＤＮＡのメチル化は、細胞内で遺伝子発現を制御する主要なメカニズムである。ＤＮＡメチル化が増加すると、細胞分裂および増殖を制御する「抑制遺伝子」の活性の封鎖（blockage）をもたらすことができる。
【００２９】
ＤＭＴＩｓの例は、ヌクレオシドであるデオキシシチジンの類似体、例えばアザシチジン（５−アザシチジン）、デシタビン（５−アザ−２'−デオキシシチジン）、１−β−ｄ−アラビノフラノシル−５−アザシトシンおよびジヒドロ−５−アザシチジン；ならびにアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド、例えばＭＧ９８（ＭＧＩファーマ社）（ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ−１酵素のｍＲＮＡの３’−非翻訳領域に対して作られており、現在臨床研究中である）を含む。他のＤＭＴＩｓはLyko F and Brown R., J. Natl. Cancer Inst., 2005; 97(20):1498-506に記載されている（その全体において参照することによって本明細書に援用される）。
【００３０】
５−アザシチジン（またはアザシチジン（ＩＮＮ）、ビダザ（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、ＣＡＳ登録番号３２０−６７−２）は、シチジンの類似体であり、式：
【化１】
2012025734.tif 000002
を有する。
【００３１】
デシタビン（または５−アザ−２’−デオキシシチジン、ダコゲン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））、ＣＡＳ登録番号２３５３−３３−５）は、シトシンヌクレオシド（シチジン）類似体であって、アザシチジンのデオキシ誘導体であり、式：
【化２】
2012025734.tif 000003
を有する。
【００３２】
アザシチジンおよびデシタビンは共に骨髄異形性症候群の治療に使用される。
【００３３】
ゼブラリン（ＣＡＳ登録番号３６９０−１０−６）は別のＤＭＴＩであり、式：
【化３】
2012025734.tif 000004
を有する。
【００３４】
ＤＭＴＩｓは、限定されるものではないが、下記を含む多くの副作用を引き起こす：低血球数（白血球、赤血球および血小板が一時的に減少し得、患者の感染、貧血および／または出血のリスクを増加し得、血液または血小板輸血の必要性を増加しうる）、疲労、発熱、悪心、咳、点状出血（低血小板数と共に生じうる）、便秘、下痢、高血糖、頭痛、睡眠困難、腫脹、低アルブミン、低マグネシウム、悪寒、低カリウム、挫傷、発疹、低ナトリウム、めまい、全身の疼痛および痛み（generalized aches and pains）、心雑音、食欲不振、咽頭炎、腹痛、高ビリルビン血中レベル（high bilirubin blood level）、高カリウム、口の痛み（mouth sores）、眠気、肝機能血液検査異常（abnormal liver function blood tests）、錯乱、不安症、掻痒、および胸やけ。
【００３５】
これらの副作用のため、ＤＭＴＩを摂取している一部の患者は別の治療法に切り替えることが好ましいであろうし、これらの患者の一部はＤＭＴＩ治療を続けることができず、ＭＤＳを治療するために別の薬剤に切り替えなければならない。ＤＭＴＩに対して応答しないか、または応答が不十分である患者は、別のＭＤＳ治療法に切り替えることも望ましい。腫瘍を治療するためにＤＭＴＩを投与された他のＭＤＳ患者は、ＤＭＴＩ以外のＭＤＳ治療法を必要としうる。しかしながら、有望なＭＤＳ薬であるエザチオスタット塩酸塩は、事前にＤＭＴＩ治療に曝露された患者に有効性を示さなかったことが臨床試験において予想外に発見された。第２表に示すように、その研究においてエザチオスタット塩酸塩の投与より前に少なくとも１回ＤＭＴＩに曝露された評価可能患者のうちエザチオスタット塩酸塩に応答した者はいなかった一方、事前にＤＭＴＩ治療に曝露しなかった患者におけるエザチオスタット塩酸塩に対する奏効率は約２２％である。該結果は、ＤＭＴＩに代わる代替治療法の選択における患者の選択を制限するものである。
【００３６】
この予想外の問題は、事前にＤＭＴＩに曝露されたＭＤＳ患者に、エザチオスタット塩酸塩の投与より前および／または投与と同時に（currently with）レナリドマイドを投与すると、ＭＤＳ治療におけるエザチオスタット塩酸塩の治療効果を保持することができるという驚くべき発見によって解決しうる。第２表に示すように、エザチオスタット塩酸塩の投与より前にレナリドマイドおよびＤＭＴＩの両方で治療された患者において、エザチオスタット塩酸塩に対する奏効率は約２０％まで回復した。
【００３７】
したがって、１つの態様では、本発明は治療を必要としているＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤で治療された患者の骨髄異形性症候群を治療する方法であって、エザチオスタットまたはその医薬的に許容される塩の治療的有効量の投与より前および／または投与と同時に（currently with）一定量のレナリドマイドを該患者に投与する工程を含む方法に向けられている。
【００３８】
いくつかの実施態様では、患者は少なくとも１投与量のＤＭＴＩで治療されている。いくつかの実施態様では、患者は少なくとも２日間、３日間、４日間、５日間、または６日間ＤＭＴＩで治療されている。いくつかの実施態様では、患者は少なくとも１週間、２週間または３週間ＤＭＴＩで治療されている。いくつかの実施態様では、患者は少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、または６回の治療周期を終了している。いくつかの実施態様では、ＤＭＴＩ治療はエザチオスタットまたはその塩の投与の直前である。本明細書で使用されている「直（前）」は、最後のＤＭＴＩ投与量がエザチオスタットまたはその塩の初回投与より前の約１日以内に投与されることを意味する。いくつかの実施態様では、ＤＭＴＩ治療はエザチオスタットまたはその塩の投与より前の１週間未満に行われる。いくつかの実施態様では、ＤＭＴＩ治療はエザチオスタットまたはその塩の投与より前の１ヶ月未満に行われる。いくつかの実施態様では、ＤＭＴＩ治療はエザチオスタットまたはその塩の投与より前の２ヶ月未満、６ヶ月未満、または１２ヶ月未満に行われる。
【００３９】
いくつかの実施態様では、患者はＤＭＴＩおよびエザチオスタットまたはその塩の同時治療を必要としている。
【００４０】
いくつかの実施態様では、レナリドマイドはエザチオスタットまたはその塩の投与より前に投与される。典型的なレナリドマイド治療スケジュールは、２８日周期を含み、その間レナリドマイドは１日１回、毎日２１日間（３週間）投与され、次いでレナリドマイドが投与されない７日間（１週間）の中断がある。この２８日周期は、最大６ヶ月の間継続して繰り返されてよい。レナリドマイドカプセル剤は４つの異なる用量を有する：５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、および２５ｍｇである。
【００４１】
いくつかの実施態様では、患者はエザチオスタットまたはその塩の投与より前に少なくとも１投与量のレナリドマイドで治療されている。いくつかの実施態様では、患者はエザチオスタットまたはその塩の投与より前に少なくとも２日間、３日間、４日間、５日間、または６日間レナリドマイドで治療されている。いくつかの実施態様では、患者はエザチオスタットまたはその塩の投与より前に少なくとも１週間、２週間または３週間レナリドマイドで治療されている。いくつかの実施態様では、患者はエザチオスタットまたはその塩の投与より前に１回、２回、３回、４回、５回、または６回の治療周期にてレナリドマイドで治療されている。いくつかの実施態様では、患者はエザチオスタットまたはその塩の投与より前に全体で６ヶ月間のレナリドマイド治療計画で治療されている。
【００４２】
いくつかの実施態様では、患者はレナリドマイドおよびエザチオスタットまたはその塩が同時投与される。これらの場合、患者はエザチオスタットまたはその塩の投与より前にレナリドマイドで治療されていてもいなくてもよい。患者が事前にレナリドマイド治療を受けた場合、レナリドマイド治療は同一の投与量および／もしくは頻度で、もしくは投与量および／もしくは頻度を減少させてエザチオスタットもしくはその塩の投与と共に継続してよく、またはレナリドマイドによる治療は完全に中止してよい。
【００４３】
同時投与される場合、レナリドマイドおよびエザチオスタットまたはその塩は、両薬剤の薬理効果が患者に同時に現れるいずれかの様式にて投与されてよい。それゆえ、レナリドマイドおよびエザチオスタットまたはその塩の同時投与は、２つの薬剤について単一の医薬組成物、同一の剤形、または同一の投与経路が使用されることを要しない。２つの薬剤は同時に、または同じような時間の長さにて投与される必要はない。実質的に同時に同一の剤形および同一の投与経路によって投与される場合、本発明の単一の新規医薬組成物にて同時に両有効成分を送達することによって進行してよい。上記に加えて、本発明は同時投与がそれぞれレナリドマイドおよびエザチオスタットまたはその塩を含む第１および第２医薬組成物の投与であってよいことを考慮することが理解されるであろう。用語「同時」は、同時送達のみならず、両薬物の血清レベルを患者に同時に提供する様式にて各薬物が別々に投与される連続的な送達の両方を含む。
【００４４】
本発明のいくつかの実施態様では、エザチオスタットまたはその塩と同時投与される場合、レナリドマイドは上記の典型的な２８日周期にて投与され、いずれかの投与量にて投与されてよい。いくつかの実施態様では、レナリドマイドは投与量および頻度を減少させて投与され、例えば、レナリドマイドは２日、３日、４日、５日、または６日に１回投与されてよい。あるいは、エザチオスタットまたはその塩による治療が継続する間、レナリドマイドは１週間に１回投与されてよく、または投与が中断されてよい。
【００４５】
いくつかの実施態様では、患者の事前のＤＭＴＩへの曝露はレナリドマイドの患者への投与前である。いくつかの実施態様では、患者の事前のＤＭＴＩへの曝露はレナリドマイドの患者への投与後である。いくつかの実施態様では、患者の事前のＤＭＴＩへの曝露はレナリドマイドの患者への投与と同時である。
【００４６】
本発明のいくつかの実施態様では、エザチオスタットまたはその塩、例えば、エザチオスタット塩酸塩は、２０１１年５月１６日に出願された米国特許出願第１３／１０８，７５２号、表題「骨髄異形性症候群を治療するための組成物および方法」に記載されている投与計画によって投与される（その全体において参照することによって援用される）。
【００４７】
典型的には、エザチオスタットまたはその塩は治療的有効量にて投与される。本発明のいくつかの実施態様では、エザチオスタットまたはその塩は最大約３.５グラム／日のエザチオスタット塩酸塩、または等価な量（エザチオスタット含有量において）のエザチオスタット自体もしくは別のエザチオスタット塩にて投与される。好ましい実施態様では、エザチオスタットまたはその塩の投薬は、最大約１.５グラムの治療的有効量が１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与される。
【００４８】
いくつかの実施態様では、エザチオスタットまたはその塩は少なくとも２週間毎日投与される。いくつかの実施態様では、エザチオスタットまたはその塩は少なくとも３週間毎日投与される。
【００４９】
本発明の１つの実施態様では、エザチオスタットまたはその塩は１グラム投与量が１日２回３週間投与され、次いでエザチオスタットまたはその塩が投与されない１週間の中断がある。中断後、必要に応じて該投与計画は繰り返されてよい。この投与計画は、「３週間投与計画」と呼ばれてもよい。
【００５０】
本発明の別の実施態様では、エザチオスタットまたはその塩は１.５グラム投与量が１日２回２週間投与され、次いでエザチオスタットまたはその塩が投与されない１週間の中断がある。中断後、必要に応じて該投与計画は繰り返されてよい。この投与計画は、「２週間投与計画」と呼ばれてもよい。
【００５１】
本発明の別の実施態様では、患者は最大３グラム／日、好ましくは最大１.５グラム投与量が１日２回投与されるエザチオスタットまたはその塩の治療的有効量で継続的に治療される。この実施態様では、エザチオスタットまたはその塩は、患者が必要とし、かつ該治療に耐えることができる限り投与されてよい。この実施態様では、治療計画に中断がある場合、エザチオスタットまたはその塩の治療的有効量はそれより少なくても多くてもよいことが考慮されている。この投与計画は、「継続的投与計画」と呼ばれてもよい。
【００５２】
１日２回投与が好ましい一方、１日１回投与または１日３回投与が利用されてもよいことが考慮されている。前者の場合、１日１回投与は患者の服薬遵守を補助するであろう；一方後者の場合、より大きな錠剤を嚥下することが困難な患者のためにより小さな錠剤が使用されてよい。投与される薬物の量は、１日当たり投与される薬物の総量が治療的有効量となるように調整されるであろう。
【００５３】
エザチオスタットまたはその塩による治療は、本明細書で記載した１つの投与計画または２つ以上の投与計画の組み合わせを含んでよい。下記にエザチオスタット塩酸塩の投薬スケジュールを例証する：
・１.５グラムのエザチオスタット塩酸塩を１日２回２週間、総投薬量４２グラムを投与し、次いで１週間エザチオスタットまたは塩を投与しない；
・１グラムのエザチオスタット塩酸塩を１日２回３週間、総投薬量４２グラムを投与し、次いで１週間エザチオスタットまたは塩を投与しない；
・投与を中止することが患者のために適切であると主治医が見なすまで、１グラムのエザチオスタット塩酸塩を１日２回継続的に投与する；
・１日当たり最大３グラムのエザチオスタット塩酸塩の治療的有効量を１回、２回、または３回の分割用量にて２週間投与し、次いで１週間エザチオスタットまたは塩を投与しない；
・１日当たり最大２グラムのエザチオスタット塩酸塩の治療的有効量を１回、２回、または３回の分割用量にて３週間投与し、次いで１週間エザチオスタットまたは塩を投与しない；および／または
・投与を中止することが患者のために適切であると主治医が見なすまで、１日当たり最大２グラムのエザチオスタット塩酸塩の治療的有効量を１回、２回、または３回の分割用量にて継続的に投与する。
【００５４】
等価な量のエザチオスタットまたはその別の塩（エザチオスタット含有量において）が上記投薬におけるエザチオスタット塩酸塩と置き換えられてよい。
【００５５】
エザチオスタットまたはその塩の投与が１日２回である場合、初回投与と２回目の投与の間の間隔は約６〜１４時間、好ましくは約８〜１４時間であることが好ましい。
【００５６】
１つの実施態様では、エザチオスタットまたはその塩、例えば、エザチオスタット塩酸塩は、米国特許第７，０２９，６９５号（その全体において参照することによって援用される）に記載されているような脂質製剤として静脈内投与されてよい。
【００５７】
１つの実施態様では、エザチオスタットまたはその塩は経口投与されてよい。別の実施態様では、エザチオスタットまたはその塩は錠剤製剤として投与されてよい。そのような錠剤製剤は、２０１１年３月２９日に出願された米国特許出願第１３／０７５，１１６号、表題「エザチオスタットの錠剤製剤」（その全体において参照することによって援用される）に開示されている。
【００５８】
３．  組成物
別の態様では、本発明はＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤で治療された患者の骨髄異形性症候群を治療するための組成物であって、レナリドマイド、エザチオスタットまたはその塩、および任意に医薬的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。いくつかの実施態様では、エザチオスタットまたはその塩およびレナリドマイドは合わせて（together）治療的有効量にて存在する。
【００５９】
いくつかの実施態様では、組成物は約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２５ｍｇのレナリドマイドおよび約２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、または１０００ｍｇのエザチオスタットまたはその塩を含む。
【００６０】
１つの実施態様では、レナリドマイドはエザチオスタットまたはその塩の錠剤製剤に加えられてよい。そのような錠剤製剤は、２０１１年３月２９日に出願された米国特許出願第１３／０７５，１１６号、表題「エザチオスタットの錠剤製剤」（その全体において参照することによって援用される）に開示されている。
【００６１】
４.  キット
さらに別の態様では、本発明はＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤で治療された患者のＭＤＳの治療用キットであって、本明細書で記載されたものを含むレナリドマイドを含む第１組成物およびエザチオスタットまたはその塩を含む第２組成物を含むキットを提供する。いくつかの実施態様では、エザチオスタットまたはその塩およびレナリドマイドは合わせて（together）治療的有効量にて存在する。
【００６２】
いくつかの実施態様では、キットはエザチオスタットまたはその塩の初回投与の前にレナリドマイドの初回用量を１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、または６日間投与するための説明書を有するラベルをさらに含む。いくつかの実施態様では、キットはエザチオスタットまたはその塩の投与前にレナリドマイドを１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間投与するための説明書を有するラベルをさらに含む。いくつかの実施態様では、キットはレナリドマイドをエザチオスタットまたはその塩と同時に投与するための説明書を有するラベルをさらに含む。いくつかの実施態様では、キットは本明細書で記載された投薬スケジュールのいずれかに従ってレナリドマイドおよびエザチオスタットまたはその塩を投与するための説明書を有するラベルをさらに含む。
【実施例】
【００６３】
本発明は下記の実施例を参照することによってさらに定義される。本発明の範囲から逸脱することなく物質および方法の両方について多くの修飾が行われてよいことは、当業者には明らかであろう。
【００６４】
国際予後システムスコア（International Prognostic System Score（ＩＰＳＳ））で低リスクから中等度−１リスクの骨髄異形性症候群を有する患者におけるエザチオスタット塩酸塩錠剤
８７人の患者をランダム化し、２３箇所の治験施設（investigational sites）で治療させた。１４人の患者への初回量の投与後、さらなる研究のために２つの用量レベルを選択した。次いで、３７人の患者について１日３グラムで２週間治療し、次いで休薬期間を１週間とり、３６人の患者について１日２グラムで３週間治療し、次いで休薬期間を１週間とった。これら７３人の患者のデータをこの予備的分析用にプールした。
【００６５】
年齢の中央値は７２歳であり、ＩＰＳＳの患者集団分布は低リスク（２３人の患者、３２％）および中等度−１リスク（５０人の患者、６８％）であった。患者は中央値で３つの事前のＭＤＳ治療を受けており、事前にレブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））（レナリドマイド）を摂取した３４人の患者（４７％）および事前にＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＭＴＩ）［アザシチジン、デシタビン］を摂取した２８人の患者（３８％）を含む。
【００６６】
予備的分析の時点で、８人の患者は臨床的有用性を継続するために治療を継続していた。全体の血液学的改善−赤血球（ＨＩ−Ｅ）率は２２％であり、６０人の評価可能患者のうち１３人であった（９５％ＣＩ、１２.１〜３４.２）。ＨＩ−Ｅ応答の持続期間の中央値は４６週間であった（２〜５１の範囲）。応答者においてヘモグロビンレベルの中央値は２.０グラム／ｄＬ増加した。３８人の赤血球（ＲＢＣ）輸血依存患者のうち１１人（２９％）が臨床的に有意なＲＢＣ輸血減少（４Ｕ／８週間の減少、ＩＷＧ２００６）を示し、４人の患者（１１％）がＲＢＣ輸血非依存を達成し、３人の患者が治療を継続した。さらに、１人の患者は治療の中止後１２ヶ月を超えて完全寛解を継続した（Quddus, et. al., J. Hem. and Onc. Apr. 2010, 3:15）。
【００６７】
テリントラ（Ｔｅｌｉｎｔｒａ（登録商標））は多系列の血液学的改善を示し続ける。２０人の患者のうち３人、すなわち１５％の血液学的改善−好中球（ＨＩ−Ｎ）率が観察され（９５％ＣＩ、３.２〜３７.９）、二系列（bilineage）ＨＩ率（ＨＩ−ＥおよびＨＩ−Ｎ）は１１％で、１９人の患者のうち２人であった（９５％ＣＩ、１.３〜３３.１）。
【００６８】
３つの細胞遺伝学的完全寛解があったが、その１つは４５Ｘ、−Ｙ［４］、４６、ＸＹ［１６］細胞遺伝学的異常を有していた患者におけるもので、４周期の治療後に正常に変化した。５ｑマイナス欠失（del 5q minus）を対象にした研究に登録された４人の患者のうち、以前にレブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））治療が失敗した１人を含む２人は完全な細胞遺伝学的応答を示した。
【００６９】
テリントラ（Ｔｅｌｉｎｔｒａ（登録商標））に対するＨＩ−Ｅ応答の可能性が増加した患者を定義するために、全ての既知の予後特性（prognostic characteristics）を評価するための計画的なロジスティック回帰分析（planned logistic regression analysis）を使用した。事前のＤＭＴＩ治療によって、テリントラ（Ｔｅｌｉｎｔｒａ（登録商標））に対するＨＩ−Ｅ応答の可能性の５倍減少が予想される（ｐ＝０.０２３）。事前のレブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））治療によって、テリントラ（Ｔｅｌｉｎｔｒａ（登録商標））に対するＨＩ−Ｅ応答が増加することが観測された。
・事前にレブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））治療を受けたが事前にＤＭＴＩ治療を受けなかった患者において、４０％のＨＩ−Ｅ率（１５人の患者のうち６人、９５％ＣＩ、１６.３％〜６７.７％）があった。この患者群において、１１人の患者のうち５人（４５％）は有意なＲＢＣ輸血減少を達成し、これらの患者のうち３人（２７％）は輸血非依存を達成した。
・事前にレブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））治療を受けず、かつ事前にＤＭＴＩ治療を受けなかった患者において、２６％のＨＩ−Ｅ率（２３人の患者のうち６人、９５％ＣＩ、１０.２％〜４８.４％）があった。この群において、１１人の患者のうち５人（４５％）が有意なＲＢＣ輸血減少を達成した。
・事前にレブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））治療を受けなかったが事前にＤＭＴＩ治療を受けた患者において、０％のＨＩ−Ｅ率（１７人の患者のうち０人、９５％ＣＩ、０％〜１９.５％）があった。
【００７０】
４０３周期を超えるテリントラ（Ｔｅｌｉｎｔｒａ（登録商標））治療を行った。安全性データは治療された全ての患者に基づいている。最も一般的な非血液学的有害事象（ＡＥｓ）は、それぞれグレード１および２の胃腸（ＧＩ）有害事象であり、悪心（４５％、１６％）、下痢（２５％、７％）および嘔吐（３０％、１２％）であった。グレード３の事象はまれであった：悪心（１％）、下痢（３％）および嘔吐（２％）。事前のＤＭＴＩ治療は、ＧＩ  ＡＥｓの発生率の増加と関連があった。
【００７１】
テリントラ（Ｔｅｌｉｎｔｒａ（登録商標））治療はＭＤＳを患う患者に臨床的に有意な血液学的改善をもたらし得、ＲＢＣ輸血の代替手段を提供しうる。これらの結果は、テリントラ（Ｔｅｌｉｎｔｒａ（登録商標））、すなわちＭＤＳ患者に検査された最初のＧＳＴ  Ｐ１−１酵素阻害剤を対象にした以前の研究において観察された有効性のレベルと一致している。
【００７２】
第１表および第２表は、この臨床研究の結果を要約したものである。
【００７３】
第２表は下記を示すものである：（１）レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））の事前治療もＤＭＴＩの事前治療も受けなかった患者へテリントラ（Ｔｅｌｉｎｔｒａ（登録商標））を与えた場合、テリントラ（Ｔｅｌｉｎｔｒａ（登録商標））に対する奏効率は約２２％であった；（２）事前にＤＭＴＩ治療を受けた患者へテリントラ（Ｔｅｌｉｎｔｒａ（登録商標））を与えた場合、テリントラ（Ｔｅｌｉｎｔｒａ（登録商標））に応答した患者はいなかった；（３）テリントラ（Ｔｅｌｉｎｔｒａ（登録商標））による治療より前にレブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））およびＤＭＴＩの両方で治療された患者については、テリントラ（Ｔｅｌｉｎｔｒａ（登録商標））に対する奏効率は約２０％であった。
【００７４】
【表１】
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【００７５】
【表２】
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【外国語明細書】
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