(57)【要約】【課題】種々の薬物に対し、優れた放出性を実現し得る貼付製剤を提供すること。【解決手段】  本発明の貼付製剤は、支持体と該支持体の少なくとも一方の面に設けられた粘着剤層とを備える。粘着剤層は、（ａ）（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（ｂ）ジケトン基含有モノマーとを含有するモノマー混合物を共重合してなるアクリル系共重合体と、薬物とを含み、アクリル系共重合体は架橋剤により架橋されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と該支持体の少なくとも一方の面に設けられた粘着剤層とを備え、
該粘着剤層が、（ａ）（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（ｂ）ジケトン基含有モノマーとを含有するモノマー混合物を共重合してなるアクリル系共重合体と、薬物とを含み、
該アクリル系共重合体が架橋剤により架橋されている、
貼付製剤。
【請求項２】
前記粘着剤層が、７．５重量％以下の前記ジケトン基含有モノマー（ｂ）を含有するモノマー混合物を共重合してなるアクリル系共重合体を含む、請求項１に記載の貼付製剤。
【請求項３】
前記モノマー混合物が、ビニル系モノマーを含有する、請求項１または２に記載の貼付製剤。
【請求項４】
前記モノマー混合物が、（ｃ）水酸基を含有するビニル系モノマーを含有する、請求項１から３のいずれかに記載の貼付製剤。
【請求項５】
前記粘着剤層が、前記水酸基含有ビニル系モノマー（ｃ）を７．５重量％〜２０重量％含有するモノマー混合物を共重合してなるアクリル系共重合体を含む、請求項４に記載の貼付製剤。
【請求項６】
前記粘着剤層が、前記アクリル系共重合体と相溶性を有する可塑剤をさらに含み、該アクリル系共重合体と該可塑剤との重量比が１：０．１〜１：５である、請求項１から５のいずれかに記載の貼付製剤。
【請求項７】
前記薬物が、塩基性薬物である、請求項１から６のいずれかに記載の貼付製剤。
【請求項８】
前記塩基性薬物が、第１級および／または第２級アミン基を有する薬物である、請求項７に記載の貼付製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、支持体と、その支持体の少なくとも一方の面に薬物を含有させた粘着剤層とを有する貼付製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物の経皮投与の目的で皮膚に貼付して用いる貼付製剤には、皮膚に貼付する際には十分な接着性を示し、使用後には皮膚表面を汚染する（例えば、糊残りやベタツキなどを生じる）ことなく剥離除去できることが求められる。また、貼付製剤は、薬物の放出性が良好であることが望まれている。
【０００３】
そこで、例えば、特許文献１には、カルボキシル基含有モノマー（例えば、アクリル酸）および（メタ）アクリル酸アルキルエステルをモノマー単位として有する共重合体を含む粘着剤を用いた貼付製剤が提案されている。しかし、このような粘着剤を用いた貼付製剤は、含有させる薬物の種類によっては（例えば、塩基性薬物を用いた場合）、例えば、経皮吸収促進剤として多量の液状成分を含有させても、薬物の放出性が低いという問題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００６−２４１１７９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は上記従来の課題を解決するためになされたものであり、その主たる目的とするところは、種々の薬物に対し、優れた放出性を実現し得る貼付製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の貼付製剤は、支持体と該支持体の少なくとも一方の面に設けられた粘着剤層とを備え、該粘着剤層が、（ａ）（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（ｂ）ジケトン基含有モノマーとを含有するモノマー混合物を共重合してなるアクリル系共重合体と、薬物とを含み、該アクリル系共重合体が架橋剤により架橋されている。
好ましい実施形態においては、上記粘着剤層が、７．５重量％以下の上記ジケトン基含有モノマー（ｂ）を含有するモノマー混合物を共重合してなるアクリル系共重合体を含む。
好ましい実施形態においては、上記モノマー混合物が、ビニル系モノマーを含有する。
好ましい実施形態においては、上記モノマー混合物が、（ｃ）水酸基を含有するビニル系モノマーを含有する。
好ましい実施形態においては、上記粘着剤層が、上記水酸基含有ビニル系モノマー（ｃ）を７．５重量％〜２０重量％含有するモノマー混合物を共重合してなるアクリル系共重合体を含む。
好ましい実施形態においては、上記粘着剤層が、上記アクリル系共重合体と相溶性を有する可塑剤をさらに含み、該アクリル系共重合体と該可塑剤との重量比が１：０．１〜１：５である。
好ましい実施形態においては、上記薬物が、塩基性薬物である。
好ましい実施形態においては、上記塩基性薬物が、第１級および／または第２級アミン基を有する薬物である。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルとジケトン基含有モノマーとを含有するモノマー混合物を共重合して得られるアクリル系共重合体を粘着剤層に用いることにより、凝集力および接着性を維持しつつ、かつ、種々の薬物に対して優れた放出性を実現し得る。具体的には、上記アクリル系共重合体は、実質的に酸性基を含まないので、粘着剤層に薬物を含有させた場合に当該アクリル系共重合体と薬物とが所望でない反応を起こすことがない。その結果、種々の薬物に対して（特に、塩基性薬物を用いた場合）、優れた放出性を実現し得る貼付製剤を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の貼付製剤は、支持体と該支持体の少なくとも一方の面に設けられた粘着剤層とを備える。当該粘着剤層は、（ａ）（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（ｂ）ジケトン基含有モノマーとを含有するモノマー混合物を共重合してなるアクリル系共重合体と、薬物とを含む。このようなアクリル系共重合体を用いることにより、凝集力および接着性を維持しつつ、かつ、種々の薬物に対して優れた放出性を実現し得る。以下、それぞれの構成要素および材料等について詳細に説明する。
【０００９】
Ａ．アクリル系共重合体
Ａ−１．（メタ）アクリル酸アルキルエステル
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル（モノマー（ａ））は、代表的には下記式（Ｉ）で示される。
【００１０】
【化１】
2012219044.tif 000002
【００１１】
式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２はアルキル基を示す。アルキル基としては、炭素数が４〜１８個のアルキル基が好ましい。アルキル基の炭素数が４〜１８個である場合、十分に低いガラス転移温度を有する粘着剤を得ることが容易となる。その結果、良好な接着性（タック）を有する貼付製剤を得ることが容易となる。
【００１２】
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル等の直鎖アルキル基、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、イソオクチル、２−エチルヘキシル等の分岐鎖アルキル基、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の環状アルキル基などを有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルが挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１３】
上記エステルのうちでも、式（Ｉ）中、Ｒ２で示されるアルキル基の炭素数が４〜１２個である（メタ）アクリル酸アルキルエステルがより好ましい。このような（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、ガラス転移温度を良好に低下させることができ、その結果、得られる粘着剤層に常温で良好な接着性を付与し得るからである。具体的には、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸シクロへキシル、メタクリル酸シクロへキシルなどが好ましく、アクリル酸２−エチルヘキシルが最も好ましい。重合させた場合に十分に低いガラス転移温度（−７０℃）を有する重合体が得られ、しかも入手が容易だからである。
【００１４】
上記モノマー（ａ）は、それにより形成されるホモ重合体のガラス転移温度が好ましくは−８０℃〜−４０℃、特に好ましくは−７０℃〜−５０℃となるように選択することが好ましい。
【００１５】
上記モノマー混合物におけるモノマー（ａ）の含有量は、モノマー混合物の全量に対して、好ましくは５０重量％以上である。モノマー（ａ）の含有量が５０重量％以上であると、粘着剤として用いる際の接着性（タック）が良好である。モノマー（ａ）の含有量は、さらに好ましくは６０重量％以上であり、特に好ましくは７０重量％以上である。モノマー（ａ）の含有量が６０重量％以上であると、より良好なタックが得られ得る。一方、モノマー（ａ）の含有量は、モノマー混合物の全量に対し、好ましくは９５重量％以下であり、より好ましくは９０重量％以下である。モノマー混合物におけるモノマー（ａ）の含有量が多過ぎると、得られる共重合体の物性が上記モノマー（ａ）のホモ重合体の物性に近くなり、粘着剤として適切な物性が得られにくくなる傾向がある。
【００１６】
Ａ−２．ジケトン基含有モノマー
上記ジケトン基含有モノマー（モノマー（ｂ））の代表例としては、アセトアセチル基含有ビニルモノマー、アセトアセチル基含有（メタ）アクリル系モノマーおよびジアセトンアクリルアミドが挙げられる。アセトアセチル基含有ビニルモノマーの具合例としては、アセト酢酸ビニル、アセト酢酸アリルエステル、ジアセト酢酸アリルエステル、（２−アセトアセトキシプロピル）アリルエーテルが挙げられる。アセトアセチル基含有（メタ）アクリル系モノマーの具体例としては、アセトアセトキシエチルメタクリレート、アセトアセトキシエチルアクリレート、アセトアセトキシプロピルメタクリレート、アセトアセトキシプロピルアクリレート、アセトアセトキシブチルメタクリレート、アセトアセトキシブチルアクリレートが挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１７】
上記モノマー混合物におけるモノマー（ｂ）の含有量は、モノマー混合物の全重量に対して、好ましくは０．１重量％以上である。一方で、モノマー（ｂ）の含有量は、好ましくは７．５重量％以下、より好ましくは２．５重量％以下である。モノマー（ｂ）の含有量が０．１重量％未満である場合、得られる粘着剤層の凝集力が不十分となる場合がある。モノマー（ｂ）の含有量が７．５重量％を超えると、得られる粘着剤層の接着性が不十分となる場合がある。
【００１８】
上記モノマー混合物におけるモノマー（ａ）およびモノマー（ｂ）の合計の含有量は、モノマー混合物の全重量に対し、好ましくは７０重量％以上、より好ましくは８０重量％以上、さらに好ましくは８５重量％以上である。このような組成の共重合体から得られる粘着剤を用いると、皮膚面に接着した際の凝集力および接着性が良好な貼付製剤を得ることができる。
【００１９】
Ａ−３．その他のモノマー
上記モノマー混合物は、モノマー（ａ）およびモノマー（ｂ）に加えて、これらのモノマーと共重合可能なその他のモノマーを含有し得る。モノマー混合物は、好ましくは、ビニル系モノマーを含有する。適切なビニル系モノマーを加えることにより、接着力および凝集力を調整し、特に、接着性を良好に向上させることができる。また、薬物の溶解性および放出性を調整することができる。
【００２０】
好ましくは、上記モノマー混合物は、水酸基を含有するビニル系モノマー（モノマー（ｃ））を含有する。モノマー（ｃ）を加えることにより、接着性を極めて良好に向上させることができる。また、モノマー（ｃ）は、薬物の放出性向上にも寄与し得る。モノマー（ｃ）としては、代表的には、下記式（ＩＩ）で表されるＮ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドが挙げられる。
【００２１】
【化２】
2012219044.tif 000003
【００２２】
式中、Ｒ３は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ４はヒドロキシアルキル基を示す。
【００２３】
式（ＩＩ）において、上記ヒドロキシアルキル基としては、炭素数２〜４個のヒドロキシアルキル基が好ましい。上記ヒドロキシアルキル基におけるアルキル基は、直鎖状であってもよく、分岐を有していてもよい。式（ＩＩ）で表されるＮ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドとしては、例えば、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、Ｎ−（１−ヒドロキシプロピル）アクリルアミド、Ｎ−（１−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アクリルアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）アクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）メタクリルアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシブチル）アクリルアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシブチル）メタクリルアミド、Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）アクリルアミド、Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）メタクリルアミド等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、好ましくは、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミドおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）メタクリルアミドが挙げられる。特に好ましくは、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド（ＨＥＡＡ）が挙げられる。親水性と疎水性とのバランスがよく、接着性のバランスに優れた粘着剤層を形成し得るからである。例えば、モノマー（ｃ）の好ましくは５０重量％以上、より好ましくは７０重量％以上、さらに好ましくは実質的にすべてがＨＥＡＡである。すなわち、モノマー（ｃ）の９９．９重量％以上がＨＥＡＡである。
【００２４】
モノマー（ｃ）の別の代表例としては、ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートが挙げられる。具体例としては、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、６−ヒドロキシヘキシル（メタ）アクリレート、４−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、プロピレングリコールモノ（メタ）アクリレート、１，６−ヘキサンジオールモノ（メタ）アクリレート、グリセリンモノ（メタ）アクリレートが挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。また、Ｎ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドとヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートとを併用してもよい。
【００２５】
上記モノマー混合物におけるモノマー（ｃ）の含有量は、モノマー混合物の全重量に対して、好ましくは７．５重量％〜２０重量％であり、より好ましくは７．５重量％〜１２重量％である。モノマー（ｃ）の含有量がこのような範囲であれば、より良好な凝集力および接着性を示す貼付製剤が得られる。モノマー（ｃ）の含有量が７．５重量％未満である場合、得られる粘着剤層の接着性が不十分となる場合がある。モノマー（ｃ）の含有量が２０重量％を超えると、凝集物が発生する等の不具合が生じてモノマー混合物を共重合できない場合がある。
【００２６】
ビニル系モノマーとしては、上記モノマー（ｃ）以外に、例えば、メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル等のビニルエーテル類；Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、１−ビニルカプロラクタム、２−ビニル−２−ピペリドン、１−ビニルイミダゾール等の窒素原子を含む複素環を有するビニル系モノマーを用いることができる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。好ましくは、窒素原子を含む複素環を有するビニル系モノマーが用いられる。
【００２７】
窒素原子を含む複素環を有するビニル系モノマーを用いる場合、モノマー混合物における含有量は、モノマー混合物の全量に対して、好ましくは５重量％〜４０重量％であり、より好ましくは１０重量％〜３０重量％である。ビニル系モノマーの含有量が４０重量％を超えると、得られる貼付製剤のタックや接着力が低下する場合がある。
【００２８】
本発明においては、上記モノマー混合物は、好ましくは、カルボキシル基含有モノマーを実質的に含有しない。カルボキシル基含有モノマーとしては、代表的には、一分子内に少なくとも一つのカルボキシル基（無水物を形成した形態であってもよい）を有するエチレン性不飽和モノマー（代表的には、ビニル系モノマー）が挙げられる。カルボキシル基含有モノマーの具体例としては、（メタ）アクリル酸、クロトン酸等のエチレン性不飽和モノカルボン酸；マレイン酸、イタコン酸、シトラコン酸等のエチレン性不飽和ジカルボン酸；無水マレイン酸、無水イタコン酸等のエチレン性不飽和ジカルボン酸の無水物が挙げられる。なお、本明細書において「モノマー混合物がカルボキシル基を有するモノマーを実質的に含有しない」とは、モノマー混合物がカルボキシル基を有するモノマーを全く含有しない場合のみならず、その含有量がモノマー混合物の全量に対し０．１重量％以下である場合を包含する。このように、カルボキシル基含有モノマーを実質的に含有せずに、優れた凝集力、さらには接着性を達成したことが本発明の特徴の一つである。
【００２９】
さらに、本発明においては、上記モノマー混合物は、カルボキシル基含有モノマーを実質的に含有しないのみならず、カルボキシル基以外の酸性基（スルホ基、リン酸基等）を有するモノマーについても、実質的に含有しないことが好ましい。すなわち、上記モノマー混合物は、好ましくは、カルボキシル基含有モノマーとその他の酸性基を有するモノマーとを全く含有しないか、モノマー混合物の全量に対してこれらのモノマーを０．１重量％以下で含有する。このようなモノマー混合物を共重合して得られる共重合体を含む粘着剤層によれば、例えば、薬物のカルボキシル基等との反応による変性、粘着剤層における薬物の移動阻害等を未然に防ぐことができる。
【００３０】
Ａ−４．架橋剤
アクリル系共重合体は、好ましくは、架橋剤により化学的に架橋されている。架橋剤としては、好ましくは、金属のアルコラートまたはキレート化合物が用いられる。当該金属としては、反応性や取り扱い性の観点から、好ましくは、チタン、ジルコニウム、亜鉛およびアルミニウムからなる群より選ばれた少なくとも１種の金属が用いられる。このような架橋剤によれば、塗工、乾燥までは塗工液の増粘が抑制され、極めて作業性に優れている。
【００３１】
架橋剤の添加量は、アクリル系共重合体１００重量部に対して、好ましくは０．０１重量％〜５重量％、より好ましくは０．０１重量％〜２重量％である。
【００３２】
Ａ−５．アクリル系共重合体の重合方法
上記モノマー混合物からアクリル系共重合体を得るための重合方法は特に限定されず、任意の適切な重合方法を採用し得る。例えば、熱重合開始剤を用いて行う重合方法（溶液重合法、乳化重合法、塊状重合法等の熱重合法）；光や放射線等の活性エネルギー線（高エネルギー線ともいう）を照射して行う重合方法などを採用することができる。
【００３３】
上記の重合方法のうち、溶液重合法を好ましく採用することができる。作業性や品質安定性等に優れるからである。該溶液重合の態様は特に限定されず、任意の適切な態様が採用され得る。具体的には、任意の適切なモノマー供給方法、重合条件（重合温度、重合時間、重合圧力等）、使用材料（重合開始剤、界面活性剤等）を採用することができる。上記モノマー供給方法としては、モノマー混合物の全量を一度に反応容器に供給する一括仕込み方式、連続供給（滴下）方式、分割供給（滴下）方式等のいずれをも採用することができる。好ましい一態様として、モノマー混合物の全量および開始剤を溶媒に溶かした溶液を反応容器内に供給し、該モノマー混合物を一括して重合させる態様（一括重合）が例示される。このような一括重合は、重合操作および工程管理が容易であるので好ましい。他の好ましい一態様としては、反応容器内に開始剤（典型的には開始剤を溶媒に溶かした溶液）を用意し、モノマー混合物を溶媒に溶かした溶液を該反応容器に滴下しながら重合させる態様（滴下重合または連続重合）が例示される。モノマー混合物の一部（一部の成分および／または一部の分量）を、典型的には溶媒とともに反応容器内に入れ、その反応容器に残りのモノマー混合物を滴下してもよい。
【００３４】
熱重合開始剤としては、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス−２−メチルブチロニトリル、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオン酸）ジメチル、４，４’−アゾビス−４−シアノバレリアン酸、アゾビスイソバレロニトリル、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）ジヒドロクロライド、２，２’−アゾビス［２−（５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］ジヒドロクロライド、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二硫酸塩、２，２’−アゾビス（Ｎ，Ｎ’−ジメチレンイソブチルアミジン）ジヒドロクロライド、２，２’−アゾビス［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−メチルプロピオンアミジン］ハイドレート等のアゾ系化合物（アゾ系開始剤）；過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩；ジベンゾイルペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルペルマレエート、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、過酸化水素等の過酸化物（過酸化物系開始剤）；フェニル置換エタン等の置換エタン系開始剤；過硫酸塩と亜硫酸水素ナトリウムとの混合剤、過酸化物とアスコルビン酸ナトリウムとの混合剤等のレドックス系開始剤などが挙げられる。モノマー混合物を熱重合法により重合させる場合は、重合温度は、好ましくは約２０℃〜約１００℃であり、さらに好ましくは約４０℃〜約８０℃である。
【００３５】
光（典型的には紫外線）を照射して行う重合方法は、典型的には光重合開始剤を使用して行われる。該光重合開始剤は特に制限されず、例えば、ケタール系光重合開始剤、アセトフェノン系光重合開始剤、ベンゾインエーテル系光重合開始剤、アシルホスフィンオキサイド系光重合開始剤、α−ケトール系光重合開始剤、芳香族スルホニルクロリド系光重合開始剤、光活性オキシム系光重合開始剤、ベンゾイン系光重合開始剤、ベンジル系光重合開始剤、ベンゾフェノン系光重合開始剤、チオキサントン系光重合開始剤等を用いることができる。このような光重合開始剤は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３６】
ケタール系光重合開始剤としては、２，２−ジメトキシ−１，２−ジフェニルエタン−１−オン［例えば、商品名「イルガキュア６５１」（チバ・ジャパン社製）］等が挙げられる。アセトフェノン系光重合開始剤としては、１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン［例えば、商品名「イルガキュア１８４」（チバ・ジャパン社製）］、２，２−ジエトキシアセトフェノン、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン、４−フェノキシジクロロアセトフェノン、４−（ｔ−ブチル）ジクロロアセトフェノン等が挙げられる。ベンゾインエーテル系光重合開始剤としては、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ベンゾインプロピルエーテル、ベンゾインイソプロピルエーテル、ベンゾインイソブチルエーテル等が挙げられる。アシルホスフィンオキサイド系光重合開始剤としては、例えば、商品名「ルシリンＴＰＯ」（ＢＡＳＦ社製）等を使用することができる。α−ケトール系光重合開始剤としては、２−メチル−２−ヒドロキシプロピオフェノン、１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オン等が挙げられる。芳香族スルホニルクロリド系光重合開始剤としては、２−ナフタレンスルホニルクロライド等が挙げられる。光活性オキシム系光重合開始剤としては、１−フェニル−１，１−プロパンジオン−２−（ｏ−エトキシカルボニル）−オキシム等が挙げられる。ベンゾイン系光重合開始剤としてはベンゾインが挙げられる。ベンジル系光重合開始剤としてはベンジルが挙げられる。ベンゾフェノン系光重合開始剤としては、ベンゾフェノン、ベンゾイル安息香酸、３，３’−ジメチル−４−メトキシベンゾフェノン、ポリビニルベンゾフェノン、α−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン等が挙げられる。チオキサントン系光重合開始剤としては、チオキサントン、２−クロロチオキサントン、２−メチルチオキサントン、２，４−ジメチルチオキサントン、イソプロピルチオキサントン、２，４−ジイソプロピルチオキサントン、ドデシルチオキサントン等が挙げられる。
【００３７】
上記の重合開始剤の使用量は特に限定されない。例えば、重合開始剤の使用量は、モノマー混合物の全量１００重量部に対して、好ましくは約０．０１重量部〜約２重量部、より好ましくは約０．０１重量部〜約１重量部である。
【００３８】
Ｂ．粘着剤層
上記粘着剤層は、上記Ａ項に記載のアクリル系共重合体を含む。粘着剤層の厚みは、好ましくは１０μｍ〜４００μｍであり、さらに好ましくは２０μｍ〜２００μｍであり、より好ましくは３０μｍ〜１００μｍである。粘着剤層は連続的に形成されてもよく、目的に応じて所定のパターン（例えば、点状、ストライプ状等の規則的パターン、あるいはランダムなパターン）で形成されてもよい。
【００３９】
粘着剤層は、好ましくは、上記アクリル系共重合体に対して相溶性を有する可塑剤をさらに含有し得る。可塑剤は、粘着剤層を可塑化させてソフト感を付与することができる。その結果、貼付製剤を皮膚から剥離する際に、皮膚接着力に起因して生じる痛みや皮膚刺激を低減させ得る。したがって、可塑剤としては、可塑化作用を有するものであれば、特に制限なく用いることができる。好ましくは、経皮吸収性を向上させるため、吸収促進作用を有するものが用いられる。
【００４０】
上記可塑剤としては、例えば、オリーブ油、ヒマシ油、パーム油等の植物性油脂；ラノリン等の動物性油脂；ジメチルデシルスルホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルラウリルアミド、メチルピロリドン、ドデシルピロリドン等の有機溶剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の液状の界面活性剤；アジピン酸ジイソプロピル、フタル酸エステル、セバシン酸ジエチル等の可塑剤；スクワラン、流動パラフィン等の炭化水素；オレイン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソトリデシル、ラウリン酸エチル等の脂肪酸アルキルエステル、好ましくは、炭素数８〜１８（より好ましくは１２〜１６）の脂肪酸と炭素数１〜１８の１価のアルコールとのエステル；グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル等の多価アルコールの脂肪酸エステル；エトキシ化ステアリルアルコール；ピロリドンカルボン酸脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００４１】
上記可塑剤は、アクリル系共重合体に対する重量比で、好ましくは１：０．１〜１：５、より好ましくは１：０．１〜１：２、さらに好ましくは１：０．１〜１：０．７の割合で粘着剤層に含有され得る。本発明によれば、接着性を損なわない範囲で、このような高い可塑剤の含有量を達成し得る。また、可塑剤の量がこのような範囲であれば、皮膚刺激の小さい粘着剤層が得られ得る。
【００４２】
粘着剤層は、本発明の効果を損なわない範囲で、任意の他の成分をさらに含有してもよい。このような任意成分としては、例えば、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール、天然ビタミンＥ、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の酸化防止剤、２，６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール等のアミン−ケトン系老化防止剤、Ｎ，Ｎ’−ジ−２−ナフチル−ｐ−フェニレンジアミン等の芳香族第２級アミン系老化防止剤、２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン重合体等のモノフェノール系老化防止剤、２，２’−メチレンビス（４−エチル−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）等のビスフェノール系老化防止剤、２，５−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン等のポリフェノール系老化防止剤、カオリン、含水二酸化ケイ素、酸化亜鉛、アクリル酸デンプン１０００などの充填剤、プロピレングリコール、ポリブテン、マクロゴール１５００等の軟化剤、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチル等の防腐剤、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、カーボンブラック、カルミン、β−カロテン、銅クロロフィル、食用青色１号、食用黄色４号、食用赤色２号、カンゾウエキス等の着色剤、ウイキョウ油、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ハッカ油、ｄ−ボルネオール、ｌ−メントール等の清涼化剤、スペアミント油、チョウジ油、バニリン、ベルガモット油、ラベンダー油等の香料などが挙げられる。含有されるべき他の成分の種類および量は、目的に応じて適切に設定され得る。
【００４３】
粘着剤層のゲル分率は、好ましくは５０重量％〜９５重量％、より好ましくは６０重量％〜８５重量％である。ゲル分率がこのような範囲であれば、粘着剤層に十分な凝集力が付与され、貼付製剤の剥離時に、凝集破壊に起因する糊残り、糸引き、強い皮膚刺激等が発現するおそれがない。粘着剤層のゲル分率は、例えば、上記アクリル系共重合体および上記可塑剤の含有量を調整することにより、上記好ましいゲル分率を達成することができる。
【００４４】
「ゲル分率」とは、粘着剤層を酢酸エチル等の有機溶媒に浸漬したときに得られる不溶分の重量の、粘着剤層の架橋に関与する成分の総重量に対する比率を意味する。ゲル分率は、粘着剤層を、酢酸エチル等の有機溶媒に常温（２３℃）にて所定期間浸漬して得られる不溶分の重量により、次式を用いて求めることができる。
ゲル分率（重量％）＝（Ｗ２×１００）／（Ｗ１×Ａ／Ｂ）
Ａ：重合体及び架橋剤の重量
Ｂ：粘着剤層構成成分の総重量
Ｗ１：試料とした粘着剤層の重量
Ｗ２：試料とした粘着剤層を有機溶媒に浸漬した後の不溶分の重量
【００４５】
粘着剤層は、紫外線照射、電子線照射等の放射線照射などによる物理的架橋処理が施されていてもよい。
【００４６】
Ｃ．支持体
上記支持体としては、特に限定されない。支持体としては、粘着剤層に含有される成分（例えば、薬物等の有効成分、添加剤）が支持体を透過して背面から失われ、含有量の低下を起こすことのないもの、すなわち粘着剤層含有成分を透過しない材質で構成されるものが好ましい。
【００４７】
本発明の貼付製剤において用いられ得る支持体としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル樹脂；ナイロン等のポリアミド系樹脂；サラン（登録商標）、ポリエチレン、ポリプロピレン、サーリン（登録商標）等のオレフィン系樹脂；エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等のビニル系樹脂；エチレン−アクリル酸エチル共重合体等のアクリル系樹脂；ポリテトラフルオロエチレン等のフッ化炭素樹脂；金属箔などの単独フィルム、およびこれらのラミネートフィルムなどが挙げられる。支持体の厚みは、好ましくは１０μｍ〜５００μｍであり、さらに好ましくは１０μｍ〜２００μｍである。
【００４８】
上記支持体は、好ましくは、上記の材料からなる無孔シートと、多孔シートとのラミネートシートである。このような構成であれば、支持体と粘着剤層との間の接着性（投錨性）を向上させることができる。この場合、多孔シート側に粘着剤層を形成することが好ましい。上記多孔シートとしては、支持体と粘着剤層との間の投錨性を向上させるものであれば特に限定されず、例えば、紙、織布、不織布、機械的に穿孔処理したシートなどが挙げられ、特に紙、織布、不織布が好ましい。多孔シートの厚みは、好ましくは１０μｍ〜５００μｍである。このような厚みであれば、投錨性が向上し、粘着剤層の柔軟性に優れる。また、多孔シートとして織布や不織布を用いる場合、当該多孔シートの目付量は、好ましくは５ｇ／ｍ２〜３０ｇ／ｍ２、さらに好ましくは８ｇ／ｍ２〜２０ｇ／ｍ２である。投錨性が向上するからである。なお、支持体が上記ラミネートシートである場合には、無孔シートの厚みは、好ましくは１μｍ〜２５μｍである。
【００４９】
上記支持体のうち、特に好適な支持体としては、１．５μｍ〜６μｍ厚のポリエステルフィルム（好ましくはポリエチレンテレフタレートフィルム）と、目付量８ｇ／ｍ２〜２０ｇ／ｍ２のポリエステル（好ましくは、ポリエチレンテレフタレート）製不織布との積層フィルムである。
【００５０】
Ｄ．貼付製剤
本発明の貼付製剤は、上記Ｃ項に記載の支持体の少なくとも一方の面に、上記Ａ項およびＢ項に記載の粘着剤で粘着剤層が形成され、粘着剤層に薬物を含有させてなる。本発明の貼付製剤は、経皮吸収型製剤として提供されるものであり、マトリクス型貼付製剤、リザーバー型貼付製剤等として提供され、特に好ましくは、マトリクス型貼付製剤として提供される。
【００５１】
本発明の貼付製剤において粘着剤層に含有させる薬物は、代表的には、経皮的に投与可能な薬物である。粘着剤層に含有させる薬物の種類は、目的に応じて適切に選択され得る。薬物の具体例としては、副腎皮質ステロイド剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗リウマチ剤、睡眠剤、抗精神病剤、抗うつ剤、気分安定剤、精神刺激剤、抗不安剤、抗てんかん剤、片頭痛治療剤、パーキンソン病治療剤、脳循環・代謝改善剤、抗認知症剤、自律神経作用剤、筋弛緩剤、降圧剤、利尿剤、血糖降下剤、高脂血症治療剤、痛風治療剤、全身麻酔剤、局所麻酔剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、ビタミン剤、狭心症治療剤、血管拡張剤、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、メディエーター遊離抑制剤、ロイコトリエン拮抗剤、女性ホルモン剤、甲状腺ホルモン剤、抗甲状腺剤、制吐剤、鎮暈剤、気管支拡張剤、鎮咳剤、去痰剤、禁煙補助剤などの種類の薬物であって、経皮投与可能な薬物が挙げられる。なかでも、本発明の貼付製剤においては、その粘着剤層に含まれる共重合体の特徴から、カルボキシル基を含有する粘着剤層中で放出性が極端に低下してしまうような薬物を好適に含有させることができる。
【００５２】
皮膚透過性（放出性）の高い貼付製剤を得る観点から、本発明では、薬物として塩基性薬物を用いることが有利である。塩基性薬物とは、その分子中に塩基性基を有する薬物を意味する。粘着剤層に、カルボキシル基を実質的に含有しないアクリル系共重合体を含む本発明の貼付製剤では、塩基性薬物の塩基性基とカルボキシル基の反応により生じる、粘着剤層における塩基性薬物の移動阻害等を抑制することが可能となる。その結果、優れた薬物の放出性を達成し得る。かかる観点から、塩基性薬物としては、塩基性窒素原子を有する塩基性薬物が好ましく、第１級〜第３級アミノ基を有する薬物がより好ましく、第１級および／または第２級アミン基を有する薬物がさらに好ましい。なお、塩基性薬物に限らず、薬物として酸性薬物や中性薬物（ＩＳＤＮのような）を用いることが可能であることはいうまでもない。
【００５３】
本発明の貼付製剤における上記薬物の含有量は、薬物の種類や投与目的、患者の年齢、性別、症状等に応じて適宜設定することができる。薬物は、粘着剤層中に、代表的には０．０１重量％〜４０重量％、好ましくは０．１重量％〜３０重量％程度含有される。選択した薬剤によっても異なるため一概には言えないが、一般的に含有量が０．０１重量％未満である場合には、治療に有効な量の薬物の放出が期待できず、一方、４０重量％を超えても治療効果に改善が見られない場合が多く、経済的にも不利である。
【００５４】
本発明の貼付製剤の製造方法は特に限定されず、当分野で慣用されている手法を用いることができる。以下、本発明の貼付製剤の一実施態様であるマトリクス型貼付製剤を例に具体的に説明する。まず、溶媒に、上記アクリル系共重合体、架橋剤、可塑剤および薬物等を溶解または分散させて塗工液を調製する。この塗工液を、支持体の少なくとも一方の面に塗布し、乾燥して粘着剤層を形成する。さらに、以下に述べる剥離ライナーを圧着し、積層することもできる。また、塗工液を剥離ライナー上に塗布し、乾燥して剥離ライナーの表面に粘着剤層を形成させ、その後支持体を粘着剤層上に圧着して貼り合わせることによっても製造することができる。
【００５５】
上記剥離ライナーとしては、グラシン紙、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アルミフィルム、発泡ポリエチレンフィルム又は発泡ポリプロピレンフィルム等、もしくはこれらから選ばれたものの積層物、さらにこれらにシリコーン加工したものや、エンボス加工を施したものなどが挙げられる。該剥離ライナーの厚みは、好ましくは１０μｍ〜２００μｍであり、さらに好ましくは２５μｍ〜１００μｍである。
【００５６】
上記剥離ライナーとしては、バリアー性、価格の点からポリエステル（特に、ポリエチレンテレフタレート）樹脂製剥離ライナーが好ましい。さらに、この場合、取り扱い性の点から、厚みは好ましくは２５μｍ〜１００μｍ程度である。
【００５７】
上記塗工液の塗布は、例えば、グラビアロールコーター、リバースロールコーター、キスロールコーター、ディップロールコーター、バーコーター、ナイフコーター、スプレーコーター等の慣用のコーターを用いて行うことができる。上記乾燥は、架橋反応の促進、製造効率向上等の観点から、加熱下で行うことが好ましい。乾燥温度は、例えば、支持体の種類に応じて変化し得る。乾燥温度は、例えば、約４０℃〜約１５０℃である。
【００５８】
また上記したような方法で貼付製剤を製造した後、例えば、架橋反応を完了させるため、粘着剤層と支持体の投錨性を向上させる目的で、エージングを行ってもよい。エージング温度は、代表的には室温以上、好ましくは２５℃〜８０℃であり、さらに好ましくは４０℃〜７０℃である。
【実施例】
【００５９】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例には限定されない。なお、特に明記しない限り、実施例における「部」および「％」は重量基準である。
【００６０】
＜実施例１＞
還流冷却器、窒素ガス導入管、温度計、滴下漏斗および攪拌機を備えたセパラブルフラスコに、アクリル酸２−エチルヘキシル（以下、２−ＥＨＡとする）９５部、２−アセトアセトキシエチルメタクリレート（以下、ＡＡＥＭとする）５部、および酢酸エチル１５０部を入れ、室温において窒素ガスバブリング（１００ｍＬ／分）を行いながら１時間攪拌した。その後、内容物を加熱し、６０℃に達した時点で、重合開始剤として２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）０．２重量部を加えた。内容物の温度を６０℃に保つよう制御し、窒素ガス流中で６時間反応させた後、７６℃で１８時間さらに反応させた。上記方式の溶液重合により、アクリル系共重合体（２−ＥＨＡ／ＡＡＥＭ＝９５／５）の溶液を得た。
【００６１】
上記で得られたアクリル系共重合体９５部（固形分）に、薬物Ａ（プラミペキソール）５部およびアクリル系共重合体の固形分に対して０．５％の金属キレート化合物（アルミニウムエチルアセトアセテート・ジイソプロピレート、商品名：ＡＬＣＨ、川研ファインケミカル社製）を添加し、さらに、酢酸エチルを加えて粘度調整を行い、塗工液を調製した。この塗工液を、厚み７５μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム製剥離ライナーの剥離面に、乾燥後の厚みが５０μｍとなるようにアプリケータで塗布し、１００℃で３分間乾燥して、粘着剤層を形成した。支持体として、厚み２μｍのＰＥＴフィルムと目付け量１２ｇ／ｍ２のポリエステル不織布との積層体を用いた。粘着剤層に、支持体の不織布面を圧着して貼り合せた後、アルミ包材で密封して７０℃で２４時間エージングし、貼付製剤を得た。
【００６２】
＜実施例２＞
実施例１と同様にして得られたアクリル系共重合体７５部（固形分）に、ミリスチン酸イソプロピル（以下、ＩＰＭとする）２０部、薬物Ａ（プラミペキソール）５部およびアクリル系共重合体の固形分に対して０．５％のＡＬＣＨを添加し、さらに、酢酸エチルを加えて粘度調整を行って塗工液を調製したこと以外は実施例１と同様にして、貼付製剤を得た。
【００６３】
＜実施例３＞
実施例１と同様にして、以下の処方のアクリル系共重合体を得た。
２−ＥＨＡ：８５部、ＡＡＥＭ：５部、ＨＥＡＡ（Ｎ−ヒドロキシエチルアクリルアミド）１０部
【００６４】
上記のアクリル系共重合体６５部（固形分）に、ＩＰＭ３０部、薬物Ａ（プラミペキソール）５部およびアクリル系共重合体の固形分に対して０．５％のＡＬＣＨを添加し、さらに、酢酸エチルを加えて粘度調整を行って塗工液を調製したこと以外は実施例１と同様にして、貼付製剤を得た。
【００６５】
＜実施例４＞
以下の処方のアクリル系共重合体を用いたこと以外は実施例３と同様にして貼付製剤を得た。
２−ＥＨＡ：８９部、ＡＡＥＭ：１部、ＨＥＡＡ：１０部
【００６６】
＜実施例５＞
以下の処方のアクリル系共重合体を用いたこと以外は実施例３と同様にして貼付製剤を得た。
２−ＥＨＡ：７０部、ＡＡＥＭ：５部、ＶＰ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）：２５部
【００６７】
＜実施例６＞
薬物Ａ（プラミペキソール）のかわりに薬物Ｂ（オキシブチニン）を用いたこと以外は実施例３と同様にして貼付製剤を得た。
【００６８】
＜比較例１＞
以下の処方のアクリル系共重合体を用いたこと以外は実施例１と同様にして貼付製剤を得た。
２−ＥＨＡ：９５部、ＡＡ（アクリル酸）：５部
【００６９】
＜比較例２＞
以下の処方のアクリル系共重合体を用いたこと以外は実施例２と同様にして貼付製剤を得た。
２−ＥＨＡ：９５部、ＡＡ（アクリル酸）：５部
【００７０】
＜比較例３＞
以下の処方のアクリル系共重合体を用いたこと以外は実施例３と同様にして貼付製剤を得た。
２−ＥＨＡ：９５部、ＡＡ（アクリル酸）：５部
【００７１】
＜比較例４＞
以下の処方のアクリル系共重合体を用いたこと以外は実施例６と同様にして貼付製剤を得た。
２−ＥＨＡ：９５部、ＡＡ（アクリル酸）：５部
【００７２】
＜評価＞
上記各実施例および比較例で得られた貼付製剤に対し、下記の評価を行った。
（１）薬物利用率
φ９ｍｍの円形状に切断した貼付製剤を、ユカタンミニブタ摘出皮膚（φ２０ｍｍの円形状）に貼り付けて、これを全自動フロースルー拡散セル装置（バンガードインターナショナル社製）のドナーセルに装着し、レシバーセルにはＰＢＳ（−）（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ、３２℃）を適用した。所定時間毎にレシバー液を採取して、透過した薬物量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。薬物利用率は下記式から求められ、ＨＰＬＣによる測定条件は以下のとおりである。
薬物利用率（％）＝２４時間累積透過量／製剤中薬物含量×１００
（ＨＰＬＣの条件）
（薬物Ａ）
移動相：１％トリエチルアミン水溶液（ｐＨ７．０）：メタノール（８０：２０）
カラム：ＴＳＫ−ｇｅｌ  ＯＤＳ−８０Ｔｓ  ＱＡ  ４．６ｍｍＩＤ×１５０ｍｍ（ＴＯＳＯＨ）
カラム温度：３０℃
検出波長：２６２ｎｍ
（薬物Ｂ）
移動相：０．１％リン酸−５０ｍＭ  酢酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル（３０：７０）
カラム：ＴＳＫ−ｇｅｌ  ＯＤＳ−８０Ｔｓ  ＱＡ  ４．６ｍｍＩＤ×１５０ｍｍ（ＴＯＳＯＨ）
カラム温度：４０℃
検出波長：２２０ｎｍ
（２）指タック
得られた貼付製剤から剥離ライナーを剥離し、膏体（粘着剤層）表面が上面となるようにして水平な台上に載置した。膏体に指を押し当て、タック力を評価した。評価値の詳細は以下のとおりであり、５名の評価者の平均を求めた。
１：非常に良好
２：良好
３：普通
４：やや弱い
（３）ゲル分率
貼付製剤を１０ｃｍ２に裁断して得られたサンプルの粘着剤層の重量（Ｗ１）を測定した。次に、このサンプルを酢酸エチル１００ｍＬに２４時間浸漬した後、酢酸エチルを交換した。この操作を３回繰り返し、溶剤可溶分を抽出した。その後、サンプルを取り出して乾燥させた後の粘着剤層の重量（Ｗ２）を測定し、次式を用いてゲル分率を求めた。
ゲル分率（重量％）＝（Ｗ２×１００）／（Ｗ１×Ａ／Ｂ）
Ａ：重合体及び架橋剤の重量
Ｂ：粘着剤層構成成分の総重量（重合体、架橋剤、薬物および可塑剤の総重量）
Ｗ１：試料とした粘着剤層の重量
Ｗ２：試料とした粘着剤層を有機溶媒に浸漬した後の不溶分の重量
【００７３】
薬物利用率の比および指タックの評価結果を表１に示す。薬物利用率の比は、ＩＰＭの含有量および薬物の種類を同じとする比較例との比を示す。具体的には、実施例１については比較例１との比を示し、実施例２については比較例２との比を示し、実施例３〜５については比較例３との比を示し、実施例６については比較例４との比を示す。
【００７４】
【表１】
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【００７５】
表１から明らかなように、本発明の実施例の貼付製剤は、比較例に比べて、薬物利用率が格段に高い。第３級アミン基を有する薬物を用いた実施例６と比較すると、第１級および第２級アミン基を有する薬物を用いた実施例１から５は、顕著に優れている。実施例３と実施例５とを比較すると、ビニル系モノマーとしてＨＥＡＡを用いた実施例３の方が優れている。
なお、いずれの実施例、比較例においても、ゲル分率は７０重量％以上で、十分な凝集力を有していた。
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明の貼付製剤は、種々の薬物の経皮投与に好適に利用され得る。