(57)【要約】【課題】炭水化物、脂質、またはアミノ酸キャリアを含むγ−ヒドロキシブチレート組成物の提供。【解決手段】本発明は、少なくとも１つの生理学的に適合性のキャリア分子に結合した少なくとも１つのＧＨＢ部分を含む組成物を提供する。この組成物は、薬物の取り込みを増強するか、時間遅延様式で有効治療用量を送達するか、または特定の組織を標的化し得る。本発明はまた、ＧＨＢによって改善される病理または状態に苦しむ哺乳動物に対して、前記病理または状態を処置するために効果的な量の前記組成物を投与することを包含する治療方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
γ−ヒドロキシ酪酸または「γ−ヒドロキシブチレート」（ＧＨＢ）は、多く
のヒトの身体組織中に見い出される、催眠性を有する内因性化合物である。ＧＨ
Ｂは、例えば、哺乳動物の脳、ヒトの神経系および他の組織中に存在する。ＧＨ
Ｂまたはその塩の驚くべき範囲の薬理学的効果は、３０年より長くにわたって科
学的な注目を集めてきた。例えば、ＧＨＢは、動物およびヒトの、脳、肝臓、肺
、心臓、腎臓、腸および膵臓Ｂ細胞を含む多くの異なる臓器内で組織保護効果を
有することが見い出されている。脳において、最も高いＧＨＢ濃度は、視床下部
および脳幹神経節内で見い出され、そしてＧＨＢは神経伝達物質として機能する
と推定される（ＳｎｅａｄおよびＭｏｒｌｅｙ、１９８１）。ＧＨＢの神経薬理
学的効果は、脳のドパミンの増加、グルコース利用の低下を含むが、脳内の酸素
消費および低体温症を含まない。ＧＨＢは、スクシネートへと変換され、次いで
クレブスサイクルを経由して代謝される。臨床試験は、ＧＨＢはデルタ睡眠を増
加させ、睡眠の連続性を向上させることを示している（Ｌａｄｉｎｓｋｙら、１
９８３；Ｓｔｏｃｋら、１９７３；Ｌａｂｏｒｉｔ、１９７３；Ｌａｐｉｅｒｒ
ｅら、１９９０；Ｙａｍａｄａら、１９６７；Ｇｒｏｖｅ−ＷｈｉｔｅおよびＫ
ｅｌｍａｎ、１９７１；Ｓｃｈａｒｆ，１９８５）。
【０００２】
健康なヒトボランティアにおいて、ＧＨＢ一ナトリウム塩（オキシベート・ナ
トリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｏｘｙｂａｔｅ））の低用量（約３０ｍｇ／ｋｇ）は
、約２〜３時間続く正常な一連のノンレム睡眠およびレム睡眠を促進する。これ
らの低用量はまた、レム睡眠および熟睡を誘導し得、そして常用の睡眠薬と比較
して、時間内のこれらの睡眠誘導効果に対する耐性を発生しない。さらに、ＧＨ
Ｂは、全体的な睡眠時間およびレム睡眠を増加させ、そしてレム潜伏を減少させ
（Ｍａｍｅｌａｋら、１９７３；Ｙａｍａｄａら、１９６７；Ｂｅｄａｒｄら、
１９８９）、睡眠時無呼吸を軽減し（Ｓｅｒｉｅｓら、１９９２；Ｓｃｒｉｍａ
ら、１９８７）、そして一般的な無感覚症を改善する（Ｈａｓｅｎｂｏｓおよび
Ｇｉｅｌｅｎ、１９８５）。
【０００３】
Ｒ．ＢｒｏｕｇｈｔｏｎおよびＭ．Ｍａｍｅｌａｋ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｎｅｕｒ．
Ｓｃｉ、７、２３（１９８０）、Ｌ．Ｓｃｒｉｍａら、Ｓｌｅｅｐ，１３，４７
９（１９９０）、およびＭ．Ｂ．Ｓｃｈａｒｆら、Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓ．、
１４３（１９８８年７月）による研究は、ナルコレプシーの処置におけるＧＨＢ
の効果を評価している。これらの研究の結果は、ＧＨＢ処置が、ナルコレプシー
の徴候および症状（例えば、日中の眠気、脱力発作、睡眠麻痺および入眠幻覚）
をかなり軽減することを確認する。
【０００４】
ＧＨＢは、睡眠障害の処置以外のいくつかの臨床的適用を有する。ＧＨＢは、
患者において、アルコール渇望、消費される毎日の飲酒量、およびアルコール離
脱の症状を軽減することが報告されている（Ｇａｌｌｉｍｂｅｒｔｉら、１９８
９；Ｇａｌｌｉｍｂｅｒｔｉら、１９９２；Ｇｅｓｓａら、１９９２）。ＧＨＢ
は、ヘロイン離脱およびメタドン離脱を含むアヘン離脱の症状を軽減させるため
に使用されている（Ｇａｌｌｉｍｂｅｒｔｉら、１９９４；Ｇａｌｌｉｍｂｅｒ
ｔｉら、１９９３）。ＧＨＢは、鎮痛剤として適合させる鎮痛効果を有する（米
国特許第４，３９３，２３６号）。ＧＨＢの静脈内投与は、患者の頭蓋内圧を減
少させることが報告されている（Ｓｔｒｏｎｇ，Ａ．、１９８４）。また、ＧＨ
Ｂの投与は、患者の成長ホルモンレベルを増加させることが報告された（Ｇｅｒ
ｒａら、１９９４；Ｏｙａｍａら、１９７０）。ＧＨＢはまた、慢性疲労症候群
および線維筋痛の処置のための効果的な治療薬である（Ｓｃｈａｒｆ、米国特許
第５，９９０，１６２号）。
【０００５】
残念なことに、ＧＨＢの効力は治療効果を生じるために高用量が要求されるこ
とによって、そしてその作用の持続時間が短いことによって制限されている。従
って、薬物の摂取を向上させ得、時間遅延の様式において効果的な治療用量を送
達し得、特定臓器を標的化し得るＧＨＢ組成物の存在が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化６】
2012246312.tif 000002
の化合物あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
ここで、Ｙは、Ｈまたはヒドロキシル保護基、Ｘは、炭水化物の残基、およびｎ
は、１〜前記炭水化物における利用可能なヒドロキシル基の数である。
【０００８】
好ましくは、Ｘは、糖類であり、そしてＹは、Ｈ、（Ｃ４〜Ｃ６）アセタール
、（Ｃ１〜Ｃ５）アシルまたは（Ｃｌ〜Ｃ５）アルキルである。
【０００９】
好ましい炭水化物は、水溶性または水分散性である。本発明のさらに別の好ま
しい実施形態において、Ｘは単糖類の残基、二糖類の残基、または多糖類の残基
である。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物の例として、１，２，３，４，６−ペンタキス（４−ヒドロ
キシ−ブチロイル）ヘキサノース；６−（４−ヒドロキシブチロイル）ヘキサノ
ースおよび１，２，３，４，６−ペンタキス（４−アセトキシブチロイル）ヘキ
サノースが挙げられる。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい実施形態において、Ｘは、化学修飾された
セルロース残基である。有用な化学修飾されたセルロース組成物としては、水溶
性セルロースまたは水分散性セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース）
が挙げられる。
【００１２】
本発明によって、式（ＩＩ）：
【００１３】
【化７】
2012246312.tif 000003
の化合物あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩がさらに提供される。
ここで、Ｒ’は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ
４）アルキルまたはベンジルであり、ＸおよびＺは各々、ヒドロキシ基含有アミ
ノ酸またはビス（カルボキシ）アミノ酸の残基であり、Ｙは、ＸとＺとを共有結
合的に連結する部分であり、ｎは、０〜１であり、ｍおよびｋは、０〜Ｘおよび
Ｚ中の利用可能なＯＨ基の数であり、ｑおよびｐは、０〜ＸおよびＺ上の利用可
能なＣＯ２基の数である（ただし、ｍおよびｑは、両方が０ではなく、かつｐお
よびｋは、両方が０ではない）。
【００１４】
式ＩＩの化合物の実施形態は、式（ＩＩＩ）：
【００１５】
【化８】
2012246312.tif 000004
の化合物あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩である。
ここで、Ｒ１は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４
）アルキルまたはベンジルであり、Ｘは、ヒドロキシ基含有アミノ酸の残基であ
り、Ｚは、ヒドロキシ基含有アミノ酸またはビス（カルボキシ）アミノ酸の残基
であり、Ｙは、ＸとＺとを共有結合的に連結する部分であり、ｎは、０〜１であ
り、ｍは、１〜アミノ酸Ｘ上のヒドロキシ基の数であり、ｐは、１〜アミノ酸Ｘ
またはＺ上のＣＯ２Ｈ基の数である。
【００１６】
好ましくは、ｍ、ｐ、ｑおよびｋは、独立して０〜５であり、さらに好ましく
は０〜３、そして最も好ましくは０〜２である。
【００１７】
式（ＩＩＩ）の化合物の１つの好ましい実施形態において、ｍ＝ｐ＝１、ｎは
０であり、そしてＸは、グルタミン酸、チロシン、アスパラギン酸、スレオニン
、またはセリンである。式（ＩＩＩ）の化合物の別の好ましい実施形態において
、ｍ＝ｐ＝１、ｎは１であり、そしてＹは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）また
はＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＯ）である。
【００１８】
本発明はまた、式（ＩＶ）：
【００１９】
【化９】
2012246312.tif 000005
の化合物を提供する。
ここで、ＬおよびＬ’は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキ
シル保護基あるいは少なくとも１つの脂肪アルコール、エステルまたはそれらの
類似体を含む有機部分である。ＬおよびＬ’の少なくとも１つは、前述の部分（
ＦＡ部分）である。好ましくは、ＦＡ部分は、（Ａ）（Ｙ）（Ｚ）ｎであり、こ
こで、Ａは、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、Ｙは、Ｈ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）（
Ｒ３）または［−Ｏ（ＰＯ３−）−Ｌ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）］であり（
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルか、または
Ｒ１およびＲ２はＮと共に（Ｃ５〜Ｃ７）複素環式環であり、必要に応じて、１
または２のＮ（Ｒ３）、Ｓ、ペルオキシドでないＯまたはこれらの組み合わせで
置換される）；ｎは、１〜２であり、そしてＺは、ＹＲである（ここでＹは、Ｏ
、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＮＨＣ（Ｏ）またはＯＣ（Ｏ）であり、そしてＲは
、（Ｃ８〜Ｃ２２）アルキルであり、１〜２の二重結合で必要に応じて置換され
ている）。
【００２０】
好ましくは、ＬまたはＬ’の１つは、（Ａ）（Ｙ）（Ｚ）ｎであり、他のもの
はＨであり；ｎ＝１、ＹＺは、（Ｃ１０〜Ｃ２０）アルキルＣ（Ｏ）であり、Ｒ
１、Ｒ２およびＲ３は、メチルであり、そして／またはＡは、プロピルまたはエ
チルである。好ましくは、Ｌ’が２−置換レシチン部分である場合、すなわち、
レシチンのＣ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２部分が、Ｃ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＯＬによっ
て置換され、そしてＹは、ヘキサデカノイルである場合；ＬはＨでない。好まし
くは、ｎ＝１および（Ａ）（Ｙ）（Ｚ）ｎは、−ＣＨ［ＣＨ２Ｙ］［ＣＨ２Ｚ］
であり、例えば、これは、レシチンの２’−アシルオキシ部分とＬ−Ｏ（ＣＨ２
）３Ｃ（Ｏ）−との交換によって誘導される。ＬまたはＬ’の１つが１，３−ジ
ヘキサデカノイルプロプ−２−イル（１，３−ｄｉｈｅｘｄｅｃａｎｏｙｌｐｒ
ｏｐ−２−ｙｌ）である場合、他はＨでない。
【００２１】
一般的に、ＬおよびＬ’は、有機ポリオール（例えば、グリセロール、エチレ
ングリコール、プロピレングリコール、２，２’−ヒドロキシエチルエーテルな
ど）から誘導される。有機部分ＬおよびＬ’はまた、Ｃ４−ＯＨの単純な脂肪酸
エステルまたはＣＯ２Ｈの脂肪アルコールエステルであり得る。
【００２２】
本発明はまた、式（Ｖ）：
【００２３】
【化１０】
2012246312.tif 000006
の化合物を提供する。
ここで、Ｌは、上に定義されており、ｎは、２〜６、好ましくは２〜５、最も好
ましくは２〜３であり、そしてＬ”は、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキル、好ましくは
（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル、最も好ましくは（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、こ
こで、このアルキル鎖は、必要に応じて約１〜３個の−Ｏ−部分によって中断さ
れ、すなわち、アルキレンポリオールの残基であり、好ましくは、１，ω−アル
キレンジオール（例えば、１，３−プロパンジオール、またはポリオキシアルキ
レングリコール）の残基である。式（Ｖ）の化合物の例としては、１，２，３−
トリス（４−ヒドロキシ−ブチロイル）プロパンおよび１，３−ビス（４−アセ
トキシブチロイル）プロパンが挙げられる。
【００２４】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（Ｖ）の化合
物、またはこれらの混合物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む
薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物は、非経口投与、経口投与、局
所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与、または局所（ｌｏｃａｌ）投与のために適応され得
る。
【００２５】
本発明はまた、ＧＨＢによって改善される病理または状態に苦しむ哺乳動物に
対して、前記病理または状態を処置するために効果的な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ
、ＩＶ、および／またはＶの化合物を投与することを含む治療方法を提供する。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、用語「有効量」は、組成物が、標的細胞、標的
組織または標的臓器に対して、治療目的（すなわち、細胞代謝またはエネルギー
使用を修正する目的、または明細書中に記載される病理の１つの少なくとも１つ
の症状を改善する目的）を達成するために効果的な量のＧＨＢを送達し得ること
を意味する。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）  以下の式（Ｉ）：
【化１】
2012246312.tif 000007
を有する化合物であって、ここで、ＹはＨまたは水酸基保護基であり、Ｘは炭水
化物の残基であり、そしてｎは１〜（該炭水化物中の利用可能な水酸基の数）の
値を有する、化合物、または薬学的に受容可能な該化合物の塩。
（項目２）  Ｘが糖である、項目１に記載の化合物。
（項目３）  ＹがＨ、（Ｃ４〜Ｃ６）アセチル、（Ｃ１〜Ｃ５）アシル、または（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目４）  Ｘが単糖の残基または二糖の残基である、項目１に記載の化合物。
（項目５）  Ｘが多糖の残基である、項目１に記載の化合物。
（項目６）  残基が、アセタールまたはケタールとして保護される少なくとも１つのＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ部分を含む、項目４または５に記載の化合物。
（項目７）  Ｘが化学的に改変されたセルロースの残基である、項目１に記載の化合物。
（項目８）  前記化学的に改変されたセルロースが、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースである、項目７に記載の化合物。
（項目９）  前記炭水化物が、化学的に改変された糖または化学的に改変されたデンプンである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）  薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて項目１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
（項目１１）  経口投与に適合された、項目１０に記載の組成物。
（項目１２）  局所投与に適合された、項目１０に記載の組成物。
（項目１３）  以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2012246312.tif 000008
を有する化合物であって、ここで、Ｒ’はＨまたは水酸基保護基であり、ＲはＨ
、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはベンジルであり、ＸおよびＺは水酸基含有アミ
ノ酸またはビス（カルボキシ）アミノ酸の各残基であり、ＹはＸおよびＺと共有
結合している部分であり、ｎは０〜１であり、ｍおよびｋは、０〜（アミノ酸Ｘ
およびＺ中の利用可能な水酸基の数）であり；ｑおよびｐは、０〜（アミノ酸Ｘ
およびＺ上の利用可能なＣＯ２基または薬学的に受容可能なそれらの塩の数）で
あり、ただし、ｍおよびｑならびにｐおよびｋの両方は、０ではない、化合物、
または薬学的に受容可能な該化合物の塩。
（項目１４）  以下の式（ＩＩＩ）：
【化３】
2012246312.tif 000009
を有する化合物であって、ここで、Ｒ１はＨまたは水酸基保護基であり、ＲはＨ
、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはベンジルであり、Ｘは水酸基含有アミノ酸の残
基であり、Ｚは水酸基含有アミノ酸またはビス（カルボキシ）基含有アミノ酸の
残基であり、ＹはＸおよびＺと共有結合している部分であり、ｎは０〜１であり
、ｍは、１〜（アミノ酸Ｘ中の利用可能な水酸基の数）であり、ｐは、１〜（ア
ミノ酸ＸまたはＺ上の利用可能なＣＯ２基の数）である、化合物、または薬学的
に受容可能な該化合物の塩。
（項目１５）  ｍ、ｑ、ｐ、およびｋの各々が１である、項目１３に記載の化合物。
（項目１６）  ｍおよびｋが０であり、ｑおよびｐが１である、項目１３に記載の化合物。
（項目１７）  ｎ＝０、ｍ＝０、およびｋ＝０であり、Ｘはグルタミン酸、アスパラギン酸、またはチロシンである、項目１３に記載の化合物。
（項目１８）  ｍ＝ｐ＝１であり、ｎは０であり、そしてＸはチロシン、スレオニン、またはセリンである、項目１４に記載の化合物。
（項目１９）  ｍ＝ｎ＝ｐ＝１であり、ＹはＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＯ）である、項目１４に記載の化合物。
（項目２０）  以下の式（ＩＶ）：
【化４】
2012246312.tif 000010
を有する化合物であって、ここで、ＬおよびＬ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキル、または水酸基保護基、もしくは少なくとも１つの脂肪アルコール
、脂肪エステル、またはそれらのアナログを含む有機部分であり、ＬおよびＬ’
の少なくとも１つは該部分である、化合物。
（項目２１）  ＬまたはＬ’の少なくとも１つが−（Ａ）（Ｙ）（Ｚ）ｎであり、ここで、Ａは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ＹはＨ、ＯＨＮ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）または［−Ｏ（ＰＯ３−）−ＡＮ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）］であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであ
るか、またはＲ１およびＲ２はＮと共に（Ｃ５〜Ｃ７）複素環であり、必要に応じて１または２個のＮ（Ｒ３）、Ｓ、非ペルオキシドＯまたはそれらの組み合わせで置換されており；ｎは１〜２であり、ＺはＹＲであり、ここで、ＹはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＮＨＣ（Ｏ）、またはＯＣ（Ｏ）であり、そしてＲは（Ｃ８〜Ｃ２２）アルキルであり、必要に応じて１〜２個の二重結合で置換されており、ただし、ＬまたはＬ’の一方が１，３−ジヘキサデカノイルプロパ−２−イルである場合、もう一方はＨではない、項目１７に記載の化合物または薬学
的に受容可能な該化合物の塩。
（項目２２）  Ｌ’が−（Ａ）（Ｙ）（Ｚ）ｎであり、ＬがＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または水酸基保護基である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）  ＹがＯＣ（Ｏ）である、項目２１または２２に記載の化合物。
（項目２４）  Ｒが（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２５）  Ｙが、−Ｏ（ＰＯ３−）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３＋である、項目２１または２２に記載の化合物。
（項目２６）  （Ａ）（Ｙ）（Ｚ）ｎが、ＣＨ［ＣＨ２Ｚ］［ＣＨ２Ｙ］である、項目２１または２２に記載の化合物。
（項目２７）  以下の式（Ｖ）：
【化５】
2012246312.tif 000011
を有する化合物であって、ここで、Ｌは独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
または水酸基保護基であり、ｎは２〜６であり、そしてＬ”は（Ｃ２〜Ｃ１２）
アルキルであり、必要に応じて１−３−Ｏ−が介在する、化合物。
（項目２８）  Ｌ”が１，ω−アルキレンジオールのアルキル残基である、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）  Ｌ”が−（ＣＨ２）３−であり、ｎが２である、項目２７に記載の化合物。
（項目３０）  Ｌが（Ｃ２〜Ｃ７）アシルである、項目２７に記載の化合物。
（項目３１）  Ｌがアセチルである、項目２７に記載の化合物。
（項目３２）  １，３−ビス（４−アセトキシブチロイル）プロパン。
（項目３３）  医学的治療における、項目１〜３２のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目３４）  γ−ヒドロキシブチレートを用いた処置に対して感受性である状態または病理を処置するための医薬を調製するための、項目１〜３２のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目３５）  γ−ヒドロキシブチレート（ＧＨＢ）による処置に対して感受性である状態または病理を患った哺乳動物を処置するための方法であって、項目１〜３２のいずれかに記載の化合物の有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
（項目３６）  薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて項目１〜３２のいずれかに記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【００２７】
以下の図面は本明細書の一部をなし、そしてさらに本発明の特定の局面を実証
するために含まれる。本発明は、本明細書中に示される特定の実施形態の詳細な
説明と組み合わせて、１つ以上のこれらの図面を参照することにより、より理解
され得る。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１Ａ】図１Ａは、ＧＨＢと完全に荷電したヘキソピラノースとのエステルを含む化合物を示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、ＧＨＢと部分的に荷電したヘキソピラノースとのエステルを示す。
【図２】図２は、ＧＨＢ−スクロースエステルを示す。
【図３】図３は、代表的なアミノ酸に結合したＧＨＢを示す。
【図４】図４は、アミノ酸結合体に結合したＧＨＢを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
（発明の詳細な説明）
（Ａ．定義）
用語「アミノ酸」は、Ｄ体またはＬ体の天然アミノ酸（例えば、Ａｌａ、Ａｒ
ｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙ
ｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒ
ｐ、Ｔｙｒ、およびＶａｌ）の残基、および非天然アミノ酸（例えば、ホスホセ
リン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキ
シグルタメート；馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン
（ｓｔａｔｉｎｅ）、１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸、ペニシラミン、オルニチン、シトルリン、α−メチル−アラニン、パラ
−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サ
ルコシン、およびｔｅｒｔ−ブチルグリシン）を含む。この用語はまた、従来の
アミノ保護基（例えば、アセチルまたはベンジルオキシカルボニル）を含む天然
アミノ酸および非天然アミノ酸、ならびにカルボキシ末端で保護された（例えば
、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、またはベンジルエステルまたはアミドの
ような；あるいはα−メチルベンジルアミドのような）天然アミノ酸および非天
然アミノ酸を含む。他の適切なアミノ保護基およびカルボキシ保護基は、当業者
に公知である（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏ
ｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙ
ｏｒｋ，１９８１および本明細書中で引用される参考文献を参照のこと）。アミ
ノ酸は、カルボキシ末端、アミノ末端を介して、あるいは任意の他の連結に都合
のよい点（例えば、システインの硫黄）を介して式Ｉの化合物の残部と連結され
得る。
【００３０】
用語「ヒドロキシアミノ酸」は、天然に存在するアミノ酸、合成アミノ酸およ
び半合成アミノ酸、例えば、セリン、スレオニン、チロシンおよびヒドロキシプ
ロリンを含む。好ましくは、このアミノ酸は、α−アミノ酸であり、もっとも好
ましくはω−ヒドロキシル基を有するα−アミノ酸である。
【００３１】
本明細書中で使用される用語「炭水化物」は、ポリヒドロキシアルデヒドまた
はポリヒドロキシケトンまたは加水分解においてこのような化合物を生成する物
質を含むと定義される。用語「炭水化物」は、単糖類、オリゴ糖類、二糖類、三
糖類、四糖類、五糖類、六糖類、多糖類、ホモ多糖、およびヘテロ多糖を含む。
この用語は、アルドース、およびグルコース、デキストロース、マンノース、ガ
ラクトース  アラビノース、キシロース、リボース、フルクトース、蔗糖、アル
トロース、アロース、イドース、グロース、タロース、リキソース、トレオース
、エリトロース、アピオースのうち任意のもの、およびこれらの酸形態の任意の
ものを含む。この用語はまた、ラムノースおよびフコースを含むデオキシ糖およ
びデオキシアルドースを含む。この用語はさらに、グリセリンアルデヒド、セル
ロース、デンプン、グリコゲン、およびアミロースを含む。この用語はまた、例
えば、アセタール、ケタール、アシルエステルなどの炭水化物誘導体を含む。ス
クラルファーおよび改変されたデンプンのような化学修飾された多糖類はまた、
この用語の範囲内である。本発明のさらなる適切な炭水化物は、Ｎｏｌｌｅｒ，
Ｃ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第２
版（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．，１９５７）に見い出し得る。
【００３２】
用語「糖類」は、単糖類、二糖類、三糖類、および多糖類を含む。この用語は
、グルコース、蔗糖、フルクトースおよびリボース、およびデオキシリボースな
どのデオキシ糖を含む。糖誘導体は、国際特許出願番号ＷＯ９６／３４００５お
よびＷＯ９７／０３９９５に記載されるように簡便に調製され得る。
【００３３】
用語「オリゴペプチド」は、２〜２５アミノ酸（例えば、本明細書中で上述の
ようなアミノ酸）またはペプチジル残基の配列を記載する。この配列は、直鎖、
分岐、または環状であり得る。例えば、環状ペプチドは、配列中の２個のシステ
イン残基間にジスルフィド架橋を形成して調製し得るか、または生じ得る。オリ
ゴペプチドは、カルボキシ末端、アミノ末端を介して、あるいは任意の他の連結
に都合のよい点（例えば、システインの硫黄）を介して、式Ｉの化合物の残基に
連結し得る。好ましくは、ペプチドは、３〜２５アミノ酸、または５〜２１アミ
ノ酸を含む。ペプチド誘導体は、米国特許第４，６１２，３０２号；同第４，８
５３，３７１号；および同第４，６８４，６２０号に記載されるように調製され
得る。
【００３４】
本明細書中で使用される用語「連結部分」または「リンカー」は、２個のアミ
ノ酸またはオリゴペプチド残基を、その中に含まれる官能基との反応によって結
合し得る少なくとも二価の有機分子をいう。このような部分は、アルカンジカル
ボン酸およびアルケンジカルボン酸およびアルカンジアミンおよびアルケンジア
ミンを含む。
【００３５】
用語「アルキル」は、（シクロアルキル）アルキルを含む、分岐アルキル基、
直鎖アルキル基および環状アルキル基を含む。
【００３６】
脂肪アルコールは、（Ｃ８〜Ｃ２２）アルカノール、好ましくは（Ｃ１０〜Ｃ
２０）アルカノールであり、必要に応じて１〜３の二重結合を含み；脂肪酸は、
（Ｃ８〜Ｃ２２）アルカン酸（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＨ）であ
り、必要に応じて１〜３の二重結合を含む。
【００３７】
用語「ヒドロキシル保護基」は、当該分野で公知の取り外し可能なヒドロキシ
部分保護基、例えば酸に不安的な基または塩基に不安定な基、例えば、アセター
ル（ＴＨＰ、（１−エトキシ）エチル）、トリス（アルキル）シリル基（Ｍｅ３
Ｓｉ、（ｔ−Ｂｕ（Ｍｅ２）Ｓｉ））、（Ｃ２〜Ｃ７）アシル基（アセチル）、
およびベンジルのような加水分解によって取り外し得る基を含む。また、さらな
るＯＨ保護基を参照する、本明細書中の以下の（Ｃ）（ａ）部分を参照のこと。
【００３８】
（Ｂ．適用）
ＧＨＢは、ナルコレプシーおよび睡眠障害の処置（Ｌｅｅ，１９７７；Ｍａｍ
ｅｌａｋ，１９７７；Ｈｏｅｓ，１９８０；Ｓｃｈａｒｆ，１９８５；Ｓｃｒｉ
ｍａ，１９９０；Ｇａｌｌｉｍｂｅｒｔｉ，１９９２；Ｓｅｒｉｅｓ，１９９２
；Ｌａｍｍｅｒｓ，１９９３）、アルコール渇望症状およびアルコール離脱症状
の軽減（Ｇａｌｌｉｍｂｅｒｔｉら、１９８９；Ｇａｌｌｉｍｂｅｒｔｉら、１
９９２；Ｇｅｓｓａら、１９９２）、アヘン離脱症状の軽減（Ｇａｌｌｉｍｂｅ
ｒｔｉら、１９９４；Ｇａｌｌｉｍｂｅｒｔｉら、１９９３）、痛みの軽減（米
国特許第４，３９３，２３６号）、患者の頭蓋内圧の減少（Ｓｔｒｏｎｇ，Ａ．
、１９８４）、および患者の成長ホルモンレベルの増加（Ｇｅｒｒａら、１９９
４；Ｏｙａｍａら、１９７０）に効果的であることが示されている。本発明の化
合物および組成物はまた、患者におけるこれらの任意の障害または状態の処置に
使用され得る。
【００３９】
ＧＨＢは、他の鎮痛薬、睡眠薬とともに、または麻酔として使用するための閾
値下用量のバルビツレートとともに用いられる。ＧＨＢは、頭蓋−大脳の閉鎖外
傷において、および催眠薬として使用される（米国特許第５，３８０，９３７号
）。そのために、本発明の化合物はまた、麻酔としての使用に関して、鎮痛薬、
神経弛緩薬、またはバルビツレートと組み合わせて用いられ得る。本発明者は、
麻酔薬、催眠薬（ｈｙｐｎｏｔｉｃ）、または催眠薬（ｓｏｐｏｒｉｆｉｃ）と
しての本発明のＧＨＢ組成物の使用を検討する。
【００４０】
本発明は、催眠状態；ナルコレプシー（特に脱力発作）；薬物乱用；不安症；
脳血管性疾患；中枢神経系障害、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む
神経障害；多発性硬化症；自閉症；うつ病；刺激反応性の腸障害、局所的回腸炎
、および潰瘍性大腸炎のような腸障害を含む炎症性障害；自己免疫炎症性障害；
ある種の内分泌障害および糖尿病の処置に使用し得る化合物および薬学的組成物
を提供する。本化合物はまた、発作、臓器移植、臓器保存、心筋梗塞または虚血
／再灌流障害時のような低酸素症／無酸素症の後の保護；放射線、早老症、また
は頭蓋内圧の増加したレベル（例えば、頭部の外傷に起因する）の後の保護を含
む、組織保護の目的のために投与し得る。本化合物は、脂質の過酸化および／ま
たは遊離ラジカルによって引き起こされるかまたは悪化すると信じられている他
の病理（例えば、正常な老化を含む酸化的ストレスに関連する病理）を処置する
ために使用し得る。
【００４１】
（Ｃ．本発明の化合物の入手可能性および調製）
ＧＨＢは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ミルウォーキー、Ｗ
Ｉ）から入手可能であり、ＧＨＢは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の範囲内の化合物
を調製するために使用し得る。本発明のＧＨＢ組成物は、本明細書中に記載され
る任意の方法、詳細には、この章および実施例に記載されている方法によって、
または当業者に公知の任意の方法によって調製され得、そして投与され得る。
【００４２】
本発明の化合物は、遊離酸または遊離アルコールとして、あるいは薬学的に受
容可能なこれらの塩またはエステルとして使用し得る。このような塩は、本明細
書中に記載される酸またはアミノ基から、当業者が利用可能な方法によって形成
され得る。これらの化合物が非毒性の有機酸または金属塩と安定な塩を形成する
ために十分に塩基性または酸性である場合において、塩としての化合物の投与が
適切であり得る。薬学的に受容可能な塩の例としては、生理学的に受容可能なア
ニオン（例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、
マロネート、タータレート（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、スクシネート、ベンゾエー
ト、アスコルベート、α−ケトグルタレート、およびα−グリセロホスフェート
）を形成し得る酸と形成される有機酸付加塩である。適切な無機塩にはまた、形
成され得、これは塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩が挙げられ
る。薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知の標準手順（例えば、アミンのよ
うな十分に塩基性の化合物と、適切な酸とを反応させることによって生理学的に
受容可能なアニオンを得ることによる）を用いて得られ得る。カルボン酸のアル
カリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩あるいはカルボン
酸のアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩はまた、作製し得る。カチオンは
また、他の金属または有機カチオン（例えば、Ｃａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、または（
Ｒ）４Ｎ＋（ここで、各ＲはＨ、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒド
ロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるようなアンモニウム塩またはヒドロキシエ
チルアミン塩））で容易に変換し得る。
【００４３】
ヒドロキシ保護基（例えば、エステル、エーテル、アセタールおよびケタール
）は、本化合物に利用し得る。有用なヒドロキシ保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．
Ｗ．；Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆
Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ（１９９１）に記載されている。
【００４４】
（（ａ）炭水化物−ＧＨＢ化合物の調製）
ＧＨＢは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノールまたは調製されたベンジルエステルを
用いてエステル化され得る。エステル調製法については、Ｓ．Ｅｇｅ，Ｏｒｇａ
ｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．４５４−４５５，４５９，４６６−４６７（
Ｄ．Ｃ．Ｈｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｃｏ．、１９８４）を参照のこと。また、Ｐｏｕ
ｉｌｌａｒｔら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、７，９３−１０６（１９
９８）を参照のこと。次いでＯＨ基は、アセタールの形成、あるいは塩化アルカ
ノイルもしくは塩化ベンゾイルを用いるアルカノイル化またはベンゾイル化によ
ってまたは酸無水物を用いて保護され得る。他の有用な酸および塩基に不安定な
ヒドロキシ保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、「Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ」、第２版、１９９１、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏ
ｎｓ，Ｉｎｃに記載されている。
【００４５】
エステルは取り外され得、必要な場合は、酸は、酸塩化物または酸無水物の形
成によって活性化され得る。４−ヒドロキシ酪酸およびその誘導体の調製法につ
いては、Ｍａｒｖｅｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５１，２６０（１９
２９）；日本国特許第６３１７４９４７号、独国特許第２３７３１０号、同第２
３７３０８号および同第２３７３０９号を参照のこと。
【００４６】
ＧＨＢの活性化されたカルボキシル基は、例えば、Ｐ．Ｐｏｕｉｌｌａｒｔら
、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７，９３（１９９８），Ｐ．Ｒ．Ｐｏｕ
ｉｌｌａｒｔ，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６３，１７３９（１９９８）；Ｐ
．  Ｐｏｕｉｌｌａｒｔら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８１，２４１（１９９
２）、およびこれらの文献に引用される参考文献中に記載されるように、種々の
糖中の標的のヒドロキシル基と、エステル結合を介して反応し得る。トリオース
（またはグリセロール）−テトロース、ペントースおよびヘキソースを含むほと
んどの種類の糖類は、本発明の化合物を作製するために使用し得る。後者２種の
場合において、開鎖および環（ピラノースおよびフラノース）形態を、足場とし
て使用し得る。ヘキソピラノースの例は、図１ａに図示されており、ここで、最
大５個のＧＨＢ分子が糖モノマー１個に対して固定され得る。
【００４７】
これらの化合物の治療能力は、種々の環境における化合物の安定性に依存する
。
完全に満たされたＧＨＢ化合物は、蔗糖（フラノースおよびピラノース環を含む
）、グルコースおよび任意の開鎖ヘキソースからの化合物から合成され得ること
が推定される。これらの化合物は、遊離のＧＨＢまたはそのラクトンから一段階
で合成され得る。
【００４８】
完全に満たされた分子、すなわち、（ＧＨＢ）５糖において、炭化水素鎖は、
消化管内に存在する酵素からの十分な保護を提供し得る。これらの化合物は、酸
触媒による加水分解に対して感受性であり得、この加水分解は各エステル結合の
周囲の立体的環境に依存する。例えば、６−ＯＨエステル結合は、容易に加水分
解される。これらの分子は、微小ミセルとして観測され得、そして脂肪吸収機構
を介して循環系へと輸送され得る。
【００４９】
部分的に満たされた糖に対してＧＨＢを連結することは、薬物のよりよい摂取
および送達を提供し得る。図１ｂに見られるように、図示された化合物は、糖に
結合したＧＨＢは３個しかない。エステル化のためのヒドロキシル基の選択は、
遊離ＧＨＢの所望のレベルが標的臓器の細胞内に維持され得るような対応するエ
ステルの加水分解速度に基づき得る。
【００５０】
遊離ヒドロキシル基は、種々の基を固定するために使用し得る。ＧＨＢ−エス
テル結合の立体遮蔽は、酸性媒体中の化合物の安定性を向上させる。例えば、糖
の環上の隣接ＯＨ基の１つ以上の対は、アセタールとしてか、またはケタールと
して（上に引用される、Ｐｏｕｉｌｌａｒｔらによる教示のようにアセタールを
用いて）保護され得る。ケトンは、より大きい程度またはより小さい程度にエス
テル結合を遮蔽するために、それぞれに変動し得る。例えば、ケタール結合また
はアセタール結合を介する、ステロイドまたは脂肪酸のような親油性基のＧＨＢ
への結合は、血液脳関門を通る輸送を向上させ得る。ケタールを形成するための
ケトステロイドの使用またはアセタールを形成するためのベンズアルデヒドの使
用は、図１（ｂ）に示されている。親油性組成物はまた、軟骨または皮膚パッチ
を介するＧＨＢの輸送に有用であり得る。糖の遊離ヒドロキシル基はまた、ＧＨ
Ｂ組成物に対して第２の相補的な治療薬を結合するために使用し得る。
【００５１】
（（ｂ）ＧＨＢアミノ酸化合物の調製）
アミノ酸（ＡＡ）、セリン、スレオニン、チロシン、アスパラギン酸およびグ
ルタミン酸は、Ｎ保護の後にエステル結合によってＧＨＢへ連結し得るＯＨ基お
よび／または第２のＣＯ２Ｈ基を含む側鎖を含む（図３を参照のこと）。これら
の化合物の各々は、２個のＧＨＢ分子と連結し得る。あるいは、ＧＨＢのカルボ
ン酸は、酸保護されたアミノ酸と反応し得、アミノ酸のアミンからアミドを形成
する。これらの化合物のエステル結合は、異なる立体環境を有するため、これら
の化合物のインビボでの加水分解速度は、さまざまである。非常に遅い加水分解
速度は、セリンおよびスレオニンで見られ、このことはこれらの側鎖に結合する
エステル結合に起因している。チロシンに関しては、フェノキシ側鎖に結合する
エステル結合は、非常に迅速に加水分解され得る。単一アミノ酸の化合物、すな
わち、ＡＡ−（ＧＨＢ）２は、２個のＧＨＢ分子しか送達し得ず、かつ立体遮蔽
の不足に起因して、これらの化合物は胃のｐＨにおける安定性が限定され得る。
しかし、３〜５アミノ酸を有するように調整された小さなペプチドは、送達され
るＧＨＢの量を顕著に向上させ、そして安定性を高め得る。
【００５２】
本発明の化合物は、２個以上のアミノ酸を含み得ることが推定される。このよ
うな化合物は、アミノ酸のチロシンおよびスレオニンを連結するためのコハク酸
のような共有結合部分を使用することによって、あるいはアスパラギン酸および
グルタミン酸を連結するためのマレイン酸を使用することによって構築され得る
。これらの結合体の各々は、１分子あたり４個のＧＨＢを含み、各エステル結合
は、顕著に異なる立体遮蔽状態である（図４を参照のこと）。化合物の骨格とし
て、コハク酸リンカーおよびマレイン酸リンカーは、顕著に異なる可撓性の程度
を有する。コハク酸は、完全な回転の自由度を有するのに対して、マレイン酸を
使用すると、ＧＨＢ分子はｃｉｓ配向に保持される。２個のアミド結合および４
個のエステル結合を有する各化合物は、異なる安定性および細胞取り込みを有す
る明確な構造的な組織体を生じ得る。
【００５３】
（（ｃ）式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の調製）
天然に存在するリン脂質および脂質のアナログは、当該分野で公知である。式
ＩＩＩの化合物は、ＰＣＴ  ＷＯ  ９２／０３４６２；米国特許第５，２２３，
２６３号；ＰＣＴ／ＵＳ９１／０４２８９；またはＰＣＴ／ＵＳ９４／０５８５
５において開示されるように調製され得る。レシチンまたはスフィンゴリピドは
、部分的に加水分解され得、上述のように１個以上の遊離のＯＨ基および固定さ
れたＧＨＢを生成する。
【００５４】
式（Ｖ）の化合物は、ポリオール（Ｌ”（ＯＨ）ｎ）と４−ハロブチロイルク
ロリドとを反応させ、次いで加水分解し、４−ヒドロキシル基が保護されるか、
または４−ハロ基がＬ”Ｏ−またはそれらの等価体によって置換されることによ
って調製され得る。
【００５５】
（Ｄ．投与）
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物と、その化合物のた
めの１個以上の薬学的に受容可能なキャリアとをともに含み、そして必要に応じ
て、他の治療成分および／または予防成分を含む薬学的処方物を提供する。カチ
オンおよびキャリアは、処方物の他の成分と適合可能であって、かつレシピエン
トに有害でない（すなわち、動物、またはヒトに適切なレベルで投与される場合
に、有害反応、アレルギー反応、または他の不利な反応を起こさない）という意
味で「受容可能」でなければならない。
【００５６】
薬学的処方物は、経口投与または非経口（筋肉内、皮下、および静脈内を含む
）投与のための適切な処方物を含む。非経口投与のために適切な形態はまた、吸
入または吹送による投与のための、あるいは経鼻投与または局所（頬、直腸、腟
、経皮または舌下を含む）投与のための適切な形態を含む。処方物は、活性化合
物を、液体キャリア、固体マトリックス、半固体キャリア、精密に分離された固
体キャリアまたはこれらの組み合わせと会合させることによって、そして必要な
場合、生成物を所望の送達系の形にすることによって、適切な場合、離散単位投
薬形態で簡便に与えられ得る。
【００５７】
（（ａ）非経口投与および投薬形態）
本発明の活性化合物は、非経口投与のために処方され得る。例えば、静脈内、
動脈内、筋肉内、皮内、病変内、腹腔内または他の非経口経路を介する注射のた
めに処方され得る。活性成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）または成分（ｉｎｇｒｅｄ
ｉｅｎｔ）としてＧＨＢ薬剤を含む水性組成物の調製は、本開示に鑑みて当業者
に公知である。
【００５８】
注射または注入のための適切な薬学的投薬形態は、滅菌の注射可能な溶液もし
くは分散液または注入可能な溶液もしくは分散液の即時調製のために適応される
活性成分を含む、滅菌水溶液または分散液または滅菌粉末を含み得る。本発明の
化合物は、適切な場合、所望のビヒクルへのさらに容易な処方化のために凍結乾
燥され得る。注射または注入のために、活性薬剤は、必要に応じてリポソーム内
にカプセル化され得る。全ての場合において、究極の投薬形態は、製造および保
存の状態下で滅菌であり、液体でかつ安定である。
【００５９】
液体キャリアまたは液体ビヒクルは、例えば、水、エタノール、グリセロール
、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレ
ングリコールなど）、植物油、非毒性のグリセリルエステル、およびこれらの適
切な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば
、リポソームの形成によって、分散液の場合は所望の粒径の維持によって、界面
活性剤の使用によって、あるいはレシチンのような物質の使用（すなわち、コー
ティング）によって維持され得る。遊離酸または薬学的に受容可能な塩としての
活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／または薬学的に受
容可能な界面活性剤と適切に混合した水中で調製され得る。微生物作用の防止は
、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサー
ルなどの種々の抗菌剤および抗真菌剤によってもたらされ得る。多くの場合にお
いて、等張剤（例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウム）を含むことが好まし
い。注射可能な組成物の持続性吸収は、吸収を遅らせる薬剤（例えば、モノステ
アリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の組成物中での使用によって、もたらさ
れ得る。
【００６０】
滅菌の注射可能な溶液は、適切な溶媒中で所望の量で、種々の他の要求される
成分とともに、活性化合物を組込み、続いて濾過滅菌することによって調製され
る。一般的に、分散液は、種々の滅菌された活性成分を、基本的な分散媒体およ
び上に列挙された成分からの所望の他の成分を含む滅菌ビヒクルに組込むことに
よって調製される。滅菌の注射可能な溶液の調製のための滅菌粉末の場合におい
て、調製の好ましい方法は、予め滅菌濾過され、その中に発熱物質が存在しない
溶液から活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を生成する減圧乾燥技
術および凍結乾燥技術である。直接的注射のためのさらにまたは、より高い濃度
の溶液の調製が検討され、溶媒としてＤＭＳＯの使用（ＤＭＳＯは、現在、ヒト
薬剤に許可されていないけれども）は、非常に迅速な浸透、小さな領域への高濃
度の活性薬剤の送達を生じると予想される。
【００６１】
本発明による化合物は、アンプル、予め充填されたシリンジ、少量注入容器、
付与された保存剤を含む多用量容器、または内在ポンプもしくは内在ディスペン
サー、あるいは化合物の持続性放出可能なデバイスにおいて、単位投薬形態で存
在し得る。
【００６２】
活性ＧＨＢ薬剤は、単位投薬形態あたり約０．１〜約１００グラムのＧＨＢを
含むように治療用組成物内に含まれ得、そして、複数用量もまた、投与され得る
。例として、１回の投薬量は、等張性のＮａＣｌ溶液１ｍｌ中に溶解され、そし
て１０００ｍｌの液体に加えられるか、あるいは注入の計画部位で注射されるか
のいずれかであり得る（例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１５版、１０３５−１０３８頁および１５
７０−１５８０頁を参照のこと）。投薬におけるいくつかの変形は、処置される
被験体の状態に依存して必然的に生じる。いずれにせよ、投与の責任者は、個々
の被験体に関して適切な用量を決定する。
【００６３】
（（ｂ）経口投与および局所投与ならびに投薬形態）
非経口投与のために処方された化合物に加えて、他の薬学的に受容可能な形態
としては、例えば、錠剤、または他の固体；リポソーム処方物；徐放カプセル；
および経口投与のために、水性媒体と主に混合され得るクリームまたはローショ
ンを含む、現在使用されている他の形態、が挙げられる。
【００６４】
経口投与のために適切な薬学的処方物としては、別個の単位投薬形態として示
され得、例えば、硬質ゼラチンカプセルまたは軟質ゼラチンカプセル、各々所定
の量の活性成分を含むカシェ剤または錠剤；散剤または顆粒；溶液、懸濁液とし
てまたはエマルジョン；あるいはチューインガムから活性成分を摂取するための
、合成樹脂またはチクルのような、チュアブル基剤が挙げられる。活性成分はま
た、ボーラス、シロップ、舐剤またはパスト剤として表され得る。経口投与のた
めの錠剤およびカプセルは、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅ
ｇｒａｎｔ）または湿潤剤のような従来の賦形剤を含み得る。錠剤は、当該分野
で周知の方法（すなわち、腸溶コーティング）によってコーティングされ得る。
【００６５】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどはまた、以下を含み得る：ガムトラガカ
ント、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンのような天然結合剤あるいは
ポリビニルアセテートのような合成結合剤；リン酸カルシウム（ｄｉｃａｌｃｉ
ｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）のような賦形剤；トウモロコシスターチ、バレイシ
ョデンプン、アルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのよう
な滑沢剤；および蔗糖、ラクトース、アスパルテームまたはサッカリンのような
天然または合成の矯味・矯臭剤を添加され得る甘味剤。
【００６６】
投薬単位形態が、水性媒体の特定量とともに混合するためのカプセルである場
合、上述の型の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールのような液
体キャリアを含み得る。種々の他の材料は、コーティングとしてまたはそうでな
ければ投薬単位の物理的形態を改変するために表され得る。例えば、錠剤、丸薬
、またはカプセルは、ゼラチン、ろう、セラック、糖、天然ポリマーもしくは合
成ポリマーあるいはその両方を用いてコーティングされ得る。シロップまたはエ
リキシルは、活性化合物、甘味剤としての蔗糖またはフルクトース、保存剤、色
素および／または矯味・矯臭剤を含み得る。もちろん、任意の単位投薬形態を調
製するのに使用される任意の材料は、薬学的に受容可能で、かつ使用される量に
おいて実質的に無毒であるべきである。
【００６７】
このような組成物および調製物は、活性化合物を少なくとも０．１％含むべき
である。組成物および調製物の比率は、もちろん、変動し得、便宜的には、単位
の重量の約２〜７５％の間、または好ましくは２５〜６０％の間であり得る。こ
のような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、適切な投薬が得られるよ
うな量である。
【００６８】
ＧＨＢ含有薬剤は、経口処方物または注射可能な処方物の場合において水性媒
体と混合されるために、賦形剤、塩、矯味・矯臭剤、または本明細書中に記載さ
れる任意の他の成分から切り離してパッケージされ得るか、または組み合わせて
パッケージされ得、あるいは治療食の食物（すなわち、飲料、棒状の菓子、また
はケーキ）に直接的に組込まれ得る。
【００６９】
局所投与に関して、本化合物は、それらが液体である場合に、純粋な形態で適
用され得る。しかし、固体または液体であり得る、皮膚科学的に受容可能なキャ
リアと組み合わせて、皮膚に対して組成物または処方物として、それらの化合物
を投与することが一般的に望ましい。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物を皮膚
に送達するために使用され得る有用な皮膚用組成物の例は、当該分野で公知であ
る；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉ
ａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９
，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参
照のこと。
【００７０】
皮膚用組成物のための有用な固体キャリアとしては、滑石、粘土、微晶質セル
ロース、シリカ、アルミナなどのような精密に分離された固体が挙げられる。有
用な液体キャリアとしては、水、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコ
ール／グリコール混合物が挙げられ、これらのキャリア中で、必要に応じて無毒
の界面活性剤の助けをかりて、本化合物は効果的なレベルで溶解または分散し得
る。香料および追加の抗菌剤のようなアジュバントは、所定の使用のための性質
を最適化するために添加され得る。得られた液体組成物は、帯具および他の包帯
剤を含浸させるために使用される吸収パッドから適用され得るか、またはポンプ
タイプまたはエアロゾル噴霧器を用いて患部上にスプレーされ得る。
【００７１】
軟膏、パスタ剤、ゲル、ローション、セッケンおよびクリームは、例えば、適
切な増粘剤および／またはゲル化剤の添加とともに水性基剤または油性基剤を用
いて処方され得る。ローションは、水性基剤または油性基剤を用いて処方され得
、そしてまた、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または
着色剤を一般的に含む。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪
アルコール、修飾されたセルロースまたは修飾された鉱物材料のような増粘剤が
使用され得る。
【００７２】
全身投与または、表皮に対する局所投与に関して、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、ま
たは式（ＩＩＩ）の化合物は、経皮パッチの活性成分として処方され得る。適切
な経皮送達系は、例えば、Ａ．Ｆｉｓｈｅｒら（米国特許第４，７８８，６０３
号），Ｃｈｉｅｎら（米国特許第５，１４５，６８２号）またはＲ．Ｂａｗａら
（米国特許第４，９３１，２７９号、同第４，６６８，５０６号および同第４，
７１３，２２４号）において開示されている。活性成分はまた、イオン浸透療法
を介して（すなわち、米国特許第４，１４０，１２２号、同第４，３８３，５２
９号、または同第４，０５１，８４２号において開示されるように）送達され得
る。
【００７３】
口内の局所投与のために適した処方物として、風味付けされた基剤、たいてい
、蔗糖およびアカシア（ａｃａｄｉａ）またはトラガカント中に活性成分を含む
ロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたは蔗糖またはアカシアのような不活性
基剤中に活性成分を含む錠剤；粘膜付着ゲル、および適切な液体キャリア中に活
性成分を含むうがい薬のような単位投薬形態が挙げられる。
【００７４】
所望の場合、上述の処方物は、使用される活性成分の持続性放出を提供するた
めに、例えば、特定の親水性ポリマーマトリックス（例えば、天然ゲル、合成ポ
リマーゲルまたはこれらの組み合わせを含む）の組み合わせによって、適応され
得る。
【００７５】
直腸投与のために適切な薬学的処方物は、キャリアが固体の場合には、最も好
ましくは、単位用量坐剤として表される。適切なキャリアとしては、カカオ脂お
よび当該分野で通常使用される他の材料が挙げられ、そしてこの坐剤は、活性化
合物と軟化キャリアもしくは溶解したキャリアとを混合して、その後、冷却およ
び型での形成によって簡便に形成され得る。
【００７６】
膣内投与のために適切な処方物は、例えば、適切であることが当該分野で公知
であるキャリアを、活性成分に加えて含み、ペッサリー、タンポン、クリーム、
ゲル、パスタ剤、泡状物（ｆｏａｍ）またはスプレーとして表され得る。
【００７７】
吸入による投与のために、本発明による化合物は、吸入器、噴霧器または加圧
填入器（ｐｒｅｓｓｕｅｉｚｅｄ  ｐａｃｋ）またはエアロゾルスプレーを送達
する他の簡便な手段から簡便に送達される。加圧填入器は、ジクロロジフルオロ
メタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭
素または他の適切なガスのような適切なプロペラントを含み得る。加圧エアロゾ
ルの場合において、計量された量を送達するためのバルブを提供することによっ
て、投薬単位が決定され得る。
【００７８】
あるいは、吸入または吹入によって投与するために、本発明による化合物は、
乾燥粉末組成物の形態、例えば、化合物の粉末混合物および適切な粉末基剤（例
えば、ラクトースまたはデンプン）の形態を取り得る。粉末組成物は、例えば、
カプセルまたはカートリッジまたは、たとえば、ゼラチン剤、または、ブリスタ
ー包装中で、単位投薬形態で表され得、これらから吸入器もしくは吹入器の助け
をかりて散剤が投与され得る。
【００７９】
鼻腔内投与のために、本発明の化合物は、液体スプレーを介して、例えば、プ
ラスチック瓶アトマイザを介して投与され得る。これらのアトマイザの典型的な
ものは、Ｍｉｓｔｏｍｅｔｅｒ（登録商標）（Ｗｉｎｔｒｏｐ）およびＭｅｄｉ
ｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｒｉｋｅｒ）である。点鼻液は、通常、滴剤またはス
プレーにおいて鼻腔に投与するために設計された水溶液である。点鼻液は、正常
な繊毛作用が維持されるように多くの点で鼻汁に関して類似であるように調製さ
れる。従って、水性点鼻液は、通常は等張性であり、そしてｐＨを５．５〜６．
５に維持するために軽度に緩衝化されているが、本明細書中の特定の実施例で開
示されている他のｐＨ範囲、例えば、ｐＨ３〜約ｐＨ９、またはｐＨ６〜約７．
５が、意図される。さらに、眼用調製物において使用される保存剤と同様の保存
剤および適切な薬物安定剤は、所望な場合、処方物中に含まれ得る。種々の市販
の鼻腔用調製物は、公知であり、例えば、抗生物質および抗ヒスタミン薬を含み
、喘息予防のために使用される。
【００８０】
（（ｃ）投薬）
ナルコレプシーの処置のために長期間使用する場合のＧＨＢ消費のための良好
な安全プロファイルが、報告されている。患者は、ＧＨＢを用いて、耐性を発生
することなく、長年にわたって安全に処置される（Ｓｃｈａｒｆ、１９８５）。
多くの患者に対して定期的に実行された臨床検査は、臓器毒性または他の毒性を
示さなかった（Ｌａｍｍｅｒｓ，１９９３；Ｓｃｒｉｍａ，１９９０；Ｓｃｈａ
ｒｆ，１９８５；Ｍａｍｅｌａｋ，１９７７；Ｍａｍｅｌａｋ；１９７９；Ｇａ
ｌｌｉｍｂｅｒｔｉ，１９８９；Ｇａｌｌｉｍｂｅｒｔｉ，１９９２；Ｇｅｓｓ
ａ，１９９２）。
【００８１】
健康なボランティアでの研究において、ＧＨＢ容量を３種類（１２．５、２５
、および５０ｍｇ／ｋｇ）で増加させて薬物動態を観測した。これらの知見は、
ＧＨＢの経口吸収過程および消失過程の両方が、受容能に制限されるが、用量依
存の程度は中程度であったことを示している（Ｐａｌａｔｉｎｉら、１９９３）
。
【００８２】
ＧＨＢは、臨床試験において経口溶液として典型的には投与される（Ｌｅｅ，
１９７７；Ｍａｍｅｌａｋ，１９７７；Ｈｏｅｓ，１９８０；Ｓｃｈａｒｆ，１
９８５；Ｓｃｒｉｍａ，１９９０；Ｇａｌｌｉｍｂｅｒｔｉ，１９９２；Ｓｅｒ
ｉｅｓ，１９９２；Ｌａｍｍｅｒｓ，１９９３）。経口溶液として使用される場
合、投薬量は、２０〜４５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲を１日に２回である（Ｍａｍｅ
ｌａｋ，１９７７）。
【００８３】
処置における使用のために要求される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ
Ｖ）または（Ｖ）の化合物の量は、選択された特定の化合物のみによって変動す
るのではなく、投与経路、処置される状態の重症度ならびに患者の年齢および状
態によっても変動し、そして最終的には主治医または臨床医の判断であることが
理解される。
【００８４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の有用な投
薬量は、それらのインビトロでの活性、および動物モデルにおけるインビボでの
活性を比較することによって決定され得る。マウス、および他の動物における、
およびヒトに対する効果的な投薬の推定のための方法は、当該分野で公知である
；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。
【００８５】
一般的に、ローションのような液体組成物中の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ
）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物濃度は、約０．０１〜２５重量％であり、好
ましくは０．５〜１０重量％である。ゲルのような半固体組成物または散剤のよ
うな固体組成物における濃度は、約０．０１〜１５重量％、好ましくは約０．５
〜２．５重量％である。
【００８６】
しかし、一般的には、適切な用量は、１日あたり約０．０５〜５０ｇｍの範囲
であり；または好ましくは、１日あたり約０．０５〜約５００ｍｇ／ｋｇレシピ
エント体重の範囲、好ましくは０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００８７】
この化合物は、例えば、単位投薬形態あたり０．１〜２０ｇ、簡便には、１〜
７．５ｇ、またはさらに簡便には２〜５ｇの活性成分を含む単位投薬形態で、簡
便に投与される。
【００８８】
１日の全用量、すなわち約０．０５〜５０ｇが、約１〜４ヶ月、もしくは必要
ならさらに長く投与され得る。
【００８９】
理想的には、活性成分は、約０．５〜約７５μＭ、好ましくは、約１〜５０μ
Ｍ、最も好ましくは、約２〜３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成する
ように投与されるべきである。これは、例えば、活性成分の０．０５〜５％溶液
（必要に応じて生理食塩水溶液）の静脈内注射によって、または活性成分を約１
〜１００ｍｇ含むボーラスとしての経口投与によって達成され得る。望ましい血
中レベルは、約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時間を提供するための連続注入に
よって、または活性成分を約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇ含む間欠性注入によって、
維持し得る。
【００９０】
所望の用量は、一回の用量において、または適切な間隔で投与される分割用量
（例えば、１日あたり２、３、４またはそれ以上の副用量）として、簡便に示さ
れ得る。副用量自体は、例えば、多くの別個のおおまかに間隔を空けた投与（例
えば、吹入器からの複数回の吸入または眼内への複数の液滴の適用によって）に
、さらに分割され得る。
【００９１】
（実施例１  １，３−ビス（４−ブロモブチロイル）プロパン（ＶＩＩ）の調
製）
【００９２】
【化１１】
2012246312.tif 000012
５００ｍｌ丸底フラスコに、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）１５０ｍｌ中の
ピリジン１９．４ｍｌを入れ、そして溶液を０℃まで冷却しながら攪拌を開始し
た。プロパン−１，３−ジオール（８．０ｇ）を添加し、そして攪拌を続けた。
ＣＨ２Ｃｌ２７５ｍｌ中の４−ブロモブチロイルクロリド２６．４ｍｌ混合物を
攪拌したピリジン／ＣＨ２Ｃｌ２に滴下して加え、そして０℃で５時間攪拌を続
けた。反応混合物を３００ｍｌのＨ２Ｏで洗浄し、有機層を単離して、そしてＨ
Ｃｌ水溶液１００ｍｌ、ＮａＣｌ水溶液１００ｍｌで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４
（無水）で乾燥した。溶媒を減圧で除去し、半透明の低粘度油として生成物（Ｖ
ＩＩ）を得た。
【００９３】
（実施例２  １，３−ビス（４−アセトキシブチロイル）プロパン（ＶＩＩＩ
）の調製）
【００９４】
【化１２】
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酢酸カリウム２０．６ｇおよびヨウ化カリウム３．４９ｇの無水酢酸（３０６
ｍｌ）溶液を攪拌して、実施例１の生成物（ＶＩＩ）を添加した。反応混合物を
攪拌しながら１２〜１６時間還流し、次いで２５℃まで冷却し、そして、ＥｔＯ
Ａｃ  １００ｍｌで希釈した。反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下濃縮し
た。酢酸エチル（４００ｍｌ）を添加し、そして得られた溶液を２×２００ｍｌ
の５０％ＮａＨＣｌ３水溶液で洗浄した。有機層を単離し、乾燥し（無水ＭｇＳ
Ｏ４）、濾過して減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製
し、生成物（ＶＩＩＩ）を６６．３％の収率で粘性淡黄色油として得た（９３％
純粋）。
【００９５】
【表１】
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2012246312.tif 000015
全ての刊行物、特許、および特許文献は、個別に参考として援用されるように
、本明細書中で参考として援用される。本発明は、種々の特定の好ましい実施形
態および技術を参照して記載される。しかし、多くの変形および改変は、本発明
の精神および範囲内において行なわれ得ることが理解されるべきである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
2012246312.tif 000017
【図２】
2012246312.tif 000018
【図３】
2012246312.tif 000019
【図４】
2012246312.tif 000020
【外国語明細書】
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