(57)【要約】【課題】  フェキソフェナジン塩酸塩無水Ｉ形を、簡単で直接的な方法でアセトニトリルとのフェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物から調製する。【解決手段】  結晶性フェキソフェナジン塩酸塩無水Ｉ形を調製するためのプロセスであって、ａ）アセトニトリルと水の混合物にアセトニトリルとの結晶性フェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物を分散するステップ、ｂ）結晶性フェキソフェナジン塩酸塩無水Ｉ形をシード添加するステップ、ｃ）反応混合物を還流するステップ、ｄ）混合物を冷却するステップ、ｅ）沈殿を分離して回収するステップを含むプロセス。【選択図】図１
2012001544.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
最も強い回折ピークが、５．９；７．５；１２．２；１４．１；１５．０；１７．９；１８．３；２２．５；２３．５；および２６．７゜（２θ）にある結晶性フェキソフェナジン塩酸塩無水Ｉ形を調製するためのプロセスであって、
ａ）アセトニトリルと水の混合物にアセトニトリルとの結晶性フェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物を分散するステップ、
ｂ）結晶性フェキソフェナジン塩酸塩無水Ｉ形をシード添加するステップ、
ｃ）反応混合物を還流するステップ、
ｄ）混合物を冷却するステップ、
ｅ）沈殿を分離して回収するステップ
を含むプロセス。
【請求項２】
アセトニトリルとの結晶性フェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物が、最も強い回折ピークが、７．０；１１．６；１５．４；１７．３；１８．０および２０．５゜（２θ）にあるＣ形である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
アセトニトリルとの混合物中の水の量が、フェキソフェナジン塩酸塩１モル当たり約０．５モル〜１．５モルの範囲、好ましくは、アセトニトリルとのフェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物１モル当たり水約１モルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
アセトニトリルとの結晶性フェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物とアセトニトリルと水の混合物の間の重量／体積比が、約１／８〜１／１５、好ましくは約１／１０である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
結晶性フェキソフェナジン塩酸塩無水Ｉ形のシード添加が、還流温度まで反応混合物を加熱する前に行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
反応混合物が、約１．５〜５時間、好ましくは約３〜４時間の範囲の時間にわたって還流される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
混合物が、好ましくは約１５分〜８時間、好ましくは約４〜５時間でゆっくりと冷却される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
混合物が、約−２０〜−５℃、好ましくは約−１５〜−１０℃の温度にて冷却される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
アセトニトリルに水和物結晶性フェキソフェナジン塩酸塩を分散するステップおよびそれをアセトニトリルとの結晶性フェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物に変換するステップを含むプロセスにより、アセトニトリルと水の混合物にアセトニトリルとの結晶性フェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物を分散するステップをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
アセトニトリルとのフェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物が、７．０；１１．６；１５．４；１７．３；１８．０および２０．５゜（２θ）にある最も強い回折ピークを有するＣ形であり、水和物結晶性フェキソフェナジン塩酸塩が、２θで２３．６；１０．１；７．９；５．２；４．７および４．４゜にある最も強い回折ピークを有するＢ形である、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
最も強い回折ピークが、５．９；７．５；１２．２；１４．１；１５．０；１７．９；１８．３；２２．５；２３．５；および２６．７゜（２θ）にある無水結晶性フェキソフェナジン塩酸塩Ｉ形を調製するためのプロセスであって、
ａ）アセトニトリル中の水和物結晶性フェキソフェナジン塩酸塩の分散液を提供するステップおよびそのアセトニトリルとの結晶性フェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物への変換、
ｂ）結晶性フェキソフェナジン塩酸塩無水Ｉ形をシード添加するステップ、
ｃ）反応混合物を還流するステップ、
ｄ）混合物を冷却するステップ、
ｅ）沈殿を分離して回収するステップを含むプロセス。
【請求項１２】
アセトニトリルとのフェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物が、７．０；１１．６；１５．４；１７．３；１８．０および２０．５゜（２θ）にある最も強い回折ピークを有するＣ形であり、水和物結晶性フェキソフェナジン塩酸塩が、２３．６；１０．１；７．９；５．２；４．７および４．４（２θ）にある最も強い回折ピークを有するＢ形である、請求項１１に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、国際公開第９５／３１４３７号パンフレットで知られているフェキソフェナジン無水塩酸塩の多形性Ｉ形を調製するためのプロセス（ｐｒｏｃｅｓｓ）に関する。
【背景技術】
【０００２】
式
【０００３】
【化１】
2012001544.tif 000003
【０００４】
のフェキソフェナジン塩酸塩（４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩）は、商標Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標）の下に米国で販売されている抗ヒスタミンおよび抗アレルギー薬である。
【０００５】
国際公開第０２／０６６４２９号パンフレット（特許文献１）は、フェキソフェナジン塩酸塩の非水和多形性形（Ａ形）を開示している。
【０００６】
欧州特許第１６１４６８１号明細書（特許文献２）は、アセトニトリルとのフェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物の結晶性形（Ｃ形）の形成およびＡ形へのその変換を含むプロセスによるそのようなＡ形の調製を開示している。前記方法によれば、フェキソフェナジン塩酸塩Ｃ形は、アセトニトリル中でのフェキソフェナジン塩酸塩水和物（Ｂ形）の分散液の調製と、続く、約１時間にわたって約７０℃から還流温度の範囲の温度における加熱を含むプロセスにより得られる。次いで、アセトニトリル分散液は、−５℃未満の温度まで冷却される。
【０００７】
次いで、得られるフェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物Ｃ形の沈殿は、周知の技法で単離される。次いで、無水Ａ形を得るための前記一溶媒和物Ｃ形からのアセトニトリル溶媒の除去は、アセトニトリルを除去するのに適している任意の物理的手段で、好ましくは約１８〜３０時間にわたって、約８０〜１１０℃にて真空下で加熱することにより行うことができる。
【０００８】
国際公開第９５／３１４３７号パンフレット（特許文献３）は、フェキソフェナジン塩酸塩の水和物および無水形態について記載しており、とりわけ、共沸蒸留または水最少化再結晶による水和ＩＩ形からの無水Ｉ形の調製を開示している。特に、前記再結晶は、無水溶媒中で水和形の溶液をまず形成し、溶液を還流下で加熱し、次いで、溶液を得るために使用されたさらなる量の同じ溶媒か第二の適当な無水逆溶媒のどちらかを加えて無水形の沈澱を開始し、次いで、反応混合物を冷却して行われる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第０２／０６６４２９号パンフレット
【特許文献２】欧州特許第１６１４６８１号明細書
【特許文献２】国際公開第９５／３１４３７号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
今回、フェキソフェナジン塩酸塩無水Ｉ形を、共沸蒸留、水最少化再結晶、噴霧乾燥および凍結乾燥などの操作を必要とせず、したがって、普通なら再結晶による変換プロセスにより必要とされる濾過および濾液の洗浄の操作を避けて、簡単で直接的な方法でアセトニトリルとのフェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物から調製することができることが判明した。
【００１１】
結晶性無水Ｉ形を、周知のＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）技法により特徴付けた。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルは、下記の操作条件：ＣｕＫα放射（λ＝１.５４１８Å）、１秒間にわたって０．０３°の角度ステップでの走査の下に、粉末および液体用のＡＰＤ  ２０００  θ／２θ自動回折計（Ｉｔａｌ−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）を使用して記録した。水含有量は、カールフィッシャー技法で滴定により決定した。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】最も強い回折ピークが、５．９；７．５；１２．２；１４．１；１５．０；１７．９；１８．３；２２．５；２３．５；および２６．７゜（２θ）にあるフェキソフェナジン塩酸塩無水Ｉ形のＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）スペクトル。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明によれば、「おおよそ一溶媒和物」とは、結晶性固体が、フェキソフェナジン塩酸塩１モル当たり溶媒約０．８〜１．２ｍｏｌ、好ましくは、約０．９〜１．１ｍｏｌのアセトニトリル溶媒の含有量を有することを意味する。
【００１４】
本発明によれば、「沈澱形成」（または「沈澱」）および結晶化（または「結晶」）という表現は、区別せずに使用することができ、固体形態の取得に関する。
【００１５】
第一の態様によれば、本発明は、国際公開第９５／３１４３７号パンフレットで定義されているように、結晶性フェキソフェナジン塩酸塩無水Ｉ形を調製するためのプロセスであって、
ａ）アセトニトリルと水の混合物にアセトニトリルとの結晶性フェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物を分散するステップ、
ｂ）結晶性フェキソフェナジン塩酸塩無水Ｉ形をシード添加（ｓｅｅｄｉｎｇ）するステップ、
ｃ）反応混合物を還流するステップ、
ｄ）混合物を冷却するステップ、
ｅ）沈殿を分離して回収するステップ、
を含むプロセスを提供する。
【００１６】
好ましくは、出発材料として使用されるアセトニトリルとの結晶性フェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物は、欧州特許第１６１４６８１号明細書に従って得られるＣ形である。
【００１７】
アセトニトリル混合物中に存在する水の量は、フェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物の約０．５モル〜１．５モルの範囲であり、特に、フェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物１モル当たり水約１モルである。
【００１８】
アセトニトリルと水の混合物中でのアセトニトリルとの結晶性フェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物の分散液の形成は、約１／８〜１／１５重量／体積比の範囲、好ましくは約１／１０の重量／体積比で、室温から約５０℃の範囲の温度にて、特に約２５〜４０℃にて、前記混合物に前記化合物を注ぎ入れるか前記化合物に前記混合物を注ぎ入れることにより得ることができる。
【００１９】
結晶性フェキソフェナジン塩酸塩無水Ｉ形のシード添加は、反応混合物の還流を開始する前に行われることが好ましい。いかなる場合でも、シード添加は、加熱を始めた後のどの時点でも行うことができる。
【００２０】
結晶性フェキソフェナジン塩酸塩無水Ｉ形を反応混合物にシード添加すると、フェキソフェナジン塩酸塩無水Ｉ形の結晶の形成および沈殿が開始する。
【００２１】
反応混合物は、約１時間半〜５時間、好ましくは約３〜４時間にわたって還流温度下に保たれる。
【００２２】
続く混合物の冷却は、典型的には約−２０〜−５℃、好ましくは約−１５〜−１０℃の温度にて、約１５分〜８時間、好ましくは約４〜５時間にわたってゆっくりと行われ、フェキソフェナジン塩酸塩無水Ｉ形の完全な沈殿形成を得るのに十分な時間にわたってこの温度に分散液を保つことが好ましい。
【００２３】
次いで、沈殿は、周知の技法、例えば濾過または溶媒のデカンテーションにより、好ましくは濾過により、分離および回収される。次いで、生成物は、約６０℃以下の温度にて、好ましくは１０時間にわたって約５０℃にて真空下で乾燥される。
【００２４】
本発明の好ましい態様によれば、アセトニトリルとの結晶性フェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物（例えば、欧州特許第１６１４６８１号明細書に従って結晶性フェキソフェナジン塩酸塩水和物から得られる）は、欧州特許第１６１４６８１号明細書に開示されているように単離も回収もされないが、そのアセトニトリル中の分散液は、上に報告されているプロセスのステップｂ）においてそのようなものとして使用される。
【００２５】
本発明は、アセトニトリル中でのフェキソフェナジン塩酸塩結晶性水和物の分散液の形成およびアセトニトリルとの結晶性フェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物への変換を含むプロセスによる、アセトニトリル中でのアセトニトリルとのフェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物の分散液の形成をさらに含む。
【００２６】
したがって、本発明は、国際公開第９５/３１４３７号パンフレットで定義されているように、結晶性フェキソフェナジン塩酸塩無水Ｉ形を調製するためのプロセスであって、
ａ）アセトニトリルにフェキソフェナジン塩酸塩結晶性水和物を分散し、それをアセトニトリルとのフェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物に変換するステップ、
ｂ）分散液に結晶性フェキソフェナジン塩酸塩無水Ｉ形をシード添加するステップ、
ｃ）反応混合物を還流するステップ、
ｄ）混合物を冷却するステップ、
ｅ）沈殿を分離して回収するステップ、
を含むプロセスを提供する。
【００２７】
出発材料として使用されるフェキソフェナジン塩酸塩結晶性水和物は、欧州特許第１６１４６８１号明細書に従って得られる結晶性一水和物Ｂ形であることが好ましい。
【００２８】
アセトニトリル中でのフェキソフェナジン塩酸塩結晶性水和物の分散液の形成は、約１／８〜１／１５重量／体積比の範囲、好ましくは約１／１０重量／体積比で、約３５〜６０℃、好ましくは約４０〜５５℃、特に約４５℃にて、温アセトニトリルに前記生成物を注ぎ入れることにより得ることができる。アセトニトリルとのフェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物が得られる。
【００２９】
プロセスの続くステップは、ステップｂ）〜ｅ）について上に報告されているように行うことができる。
【００３０】
結晶性フェキソフェナジン塩酸塩無水Ｉ形の調製は、大きな操作利点を有し、フェキソフェナジン塩酸塩水和物からすぐに出発して、すなわち同じ反応器中で行うことができる。さらに、出発フェキソフェナジンを完全に溶かすこと、濾過することおよび濾液を洗浄することなどの複雑な操作は、国際公開第９５/３１４３７号パンフレットとは違って、もはや必要とされない。
【実施例】
【００３１】
下記の例は、本発明を例示している。
【００３２】
例１：フェキソフェナジン塩酸塩Ｂ形の調製
４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル）−１−オキソブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸２７８ｇ、水３５５ｍｌ、メタノール７６５ｍｌおよび水酸化ナトリウムスケール２２．６ｇを、３リットルの四つ口フラスコに入れる。得られる混合物を４０℃にて加熱し、次いで、水４７ｍｌ中の水素化ホウ素ナトリウム（９．８ｇ）の溶液を加える。還元反応の終了後、アセトン４０ｍｌを加え、３６％ｗ／ｗ塩酸でｐＨを２．５〜３の範囲の値に調整する。４０℃に温度を保ちながら、メタノール１４０ｍｌと、次いで、水４５０ｍｌを加える。得られる混合物を−１５℃までゆっくりと冷却し、形成した沈澱を濾過し、１／１比の水とメタノールの混合物で洗浄する。得られる生成物を、一定重量まで４０℃にて真空下で乾燥する。最も強い回折ピークが、２３．６；１０．１；７．９；５．２；４．７および４．４゜（２θ）にある欧州特許第１６１４６８１号明細書の図１に図示されているＸＲＰＤスペクトルを有し、一水和物と定義することができるようにカール−フィッシャーによる水含有量が４．１％のフェキソフェナジン塩酸塩２６５ｇが得られる。
【００３３】
例２：フェキソフェナジン塩酸塩Ｃ形の調製
アセトニトリル２６５０ｍｌを、３リットルの四つ口フラスコに入れ、４５℃にて加熱する。次いで、例１から得ることができるフェキソフェナジン塩酸塩水和物２６５ｇを撹拌下で入れ、懸濁液を還流し（８０〜８２℃）、約１時間にわたって前記条件を保つ。懸濁液を、約４時間で約−１５〜−１０℃まで冷却する。固体を濾過し、アセトニトリル（２×８０ｍｌ）で洗浄する。湿った生成物２８５ｇが得られ、これを１０時間にわたって５０℃にて真空下で乾燥した後、最も強い回折ピークが、７．０；１１．６；１５．４；１７．３；１８．０および２０．５゜（２θ）にある欧州特許第１６１４６８１号明細書の図３に図示されているＸＲＰＤスペクトルを有し、カール−フィッシャーによる水含有量が０．２５％のアセトニトリルとのフェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物２６２ｇが得られる。
【００３４】
例３：フェキソフェナジン塩酸塩Ｉ形の調製（アセトニトリルとの結晶性フェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物から）
アセトニトリル２６５０ｍｌ、水１３ｇおよび例２から得ることができるアセトニトリルとのフェキソフェナジン塩酸塩一溶媒和物２６２ｇを、３リットルの四つ口フラスコに入れる。フェキソフェナジン塩酸塩Ｉ形１００ｍｇを加え、懸濁液を還流し（８０〜８２℃）、約３時間にわたって前記条件を保つ。懸濁液を、約４時間で約−１５〜−１０℃まで冷却する。固体を濾過し、アセトニトリル（２×８０ｍｌ）で洗浄する。湿った生成物２６７ｇが得られ、これを１０時間にわたって５０℃にて真空下で乾燥した後、最も強い回折ピークが、５．９；７．５；１２．２；１４．１；１５．０；１７．９；１８．３；２２．５；２３．５；および２６．７゜（２θ）にある図に図示されているＸＲＰＤスペクトルを有し、カール−フィッシャーによる水含有量が０．１２％のフェキソフェナジン塩酸塩Ｉ形２３６ｇが得られる。
【００３５】
例４：フェキソフェナジン塩酸塩Ｉ形の調製（フェキソフェナジン水和形から）
アセトニトリル１３２５ｍｌを３リットルの四つ口フラスコに入れ、４５℃にて加熱する。次いで、例１から得ることができるフェキソフェナジン塩酸塩水和物１３３ｇを撹拌下で入れ、フェキソフェナジン塩酸塩Ｉ形１００ｍｇを加え、懸濁液を還流し（８０〜８２℃）、約３時間にわたって前記条件を保つ。懸濁液を、約４時間で約−１５〜−１０℃まで冷却する。固体を濾過し、アセトニトリル（２×４０ｍｌ）で洗浄する。湿った生成物１４０ｇが得られ、これを１０時間にわたって５０℃にて真空下で乾燥した後、最も強い回折ピークが、２θで５．９；７．５；１２．２；１４．１；１５．０；１７．９；１８．３；２２．５；２３．５；および２６．７゜にある図に図示されているＸＲＰＤスペクトルを有し、カール−フィッシャーによる水含有量が０．１１％のフェキソフェナジン塩酸塩Ｉ形１２０ｇが得られる。
【図１】
2012001544.tif 000004