(57)【要約】【課題】  安全で活性の高いメラニン生成抑制効果を有する皮膚外用剤を提供する。【解決手段】  化１で示されるゲルマクロン様骨格を有する一群の化合物を有効成分と特定の美白剤あるいは特定の植物またはその抽出物を有する皮膚外用剤に関する。これらの化合物はガジュツやウコンなどの植物から精製することにより得られる。本化合物と特定の美白剤あるいは特定の植物またはその抽出物を併用することにより、従来では効果が得られなかった配合量の美白剤においても、飛躍的な美白効果が期待出来る。【化１】2012001467.tif 000056【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2012001467.tif 000043
｛式中、
Ｒ１はＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ又はＣ１−３アルキルであり、
あるいはＲ２とＲ３は一緒になって＝Ｏになり、
Ｒ４はＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｘ及びＹは
【化２】
2012001467.tif 000044
［式中、
記号：
【化３】
2012001467.tif 000045
は単結合又は二重結合を表し；
Ｒ５はＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ６はＨ、ＯＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり、又は結合（１）が二重結合である場合はＲ５とＲ７又はＲ８のいずれか一方とは存在せず、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって−Ｏ−を形成し、
Ｒ９はＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ１０はＨ又はＣ１−３アルキルであり、又は結合（２）が二重結合である場合はＲ１０は存在しない］で表される二価の基、
又は
【化４】
2012001467.tif 000046
［式中、
Ｒ１１は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−５アルキル又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−５アルケニルであり、
Ｒ１２は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−５アルキル又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−５アルケニルであり、
Ｒ１３はＨ又はＣ１−３アルキルである］で表される二価の基
を形成する｝
で表される１種又は２種以上の単離化合物と、ハイドロキノン配糖体およびその誘導体、コウジ酸、アスコルビン酸およびその誘導体、エラグ酸、リノール酸、サリチル酸およびその誘導体、胎盤抽出物、トラネキサム酸およびその誘導体、レゾルシンおよびその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、ヒマワリ種子抽出物、イレイセン抽出物、バラ抽出物、イタドリ抽出物、甘草抽出物かからなる群から選択された少なくとも１種以上を含有する皮膚外用剤。
【請求項２】
該単離化合物が、
式：
【化５】
2012001467.tif 000047
｛式中、
Ｒ１はメチルであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ又はＯＨであるか、又はＲ２とＲ３は一緒になって＝Ｏになり、
Ｒ４はＨであり、
Ｘ及びＹは
【化６】
2012001467.tif 000048
［式中、記号：
【化７】
2012001467.tif 000049
は単結合又は二重結合を表し；
Ｒ５はＨであるか、又は存在せず、
Ｒ６はＨ又はＯＨであり、
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はメチルであり、又は結合（１）が二重結合である場合はＲ５とＲ７又はＲ８のいずれか一方とは存在せず、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって−Ｏ−を形成し、
Ｒ９はメチルであり、
Ｒ１０はＨであるか、又は結合（２）が二重結合である場合はＲ１０は存在しない］で示される二価の基、
又は
【化８】
2012001467.tif 000050
［式中、
Ｒ１１はイソプロペニルであり、
Ｒ１２はエテニルであり、
Ｒ１３はメチルである］で示される二価の基
を形成する｝
で表される１種又２種以上の単離化合物である請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
該単離化合物が、
【化９】
2012001467.tif 000051
で表されるゼデロン、
【化１０】
2012001467.tif 000052
で表されるフラノジエノン、
【化１１】
2012001467.tif 000053
で表されるクルゼレノン、
【化１２】
2012001467.tif 000054
で表される水添ゼデロン、及び
【化１３】
2012001467.tif 000055
で表される水添フラノジエノン
よりなる群から選択される１種又は２種以上の単離化合物である請求項１〜２のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
該単離化合物が、約０.０００００１〜１.０質量％である請求項１〜３のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は特定のゲルマクロン様骨格を有する一群の化合物と、特定の美白剤あるいは特定の植物またはその抽出物を利用した皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、皮膚の色黒やシミ、ソバカス等を改善する各種の美白用外用剤が提供されてきた。美白剤の有効成分として配合される美白成分として、アルブチンやコウジ酸、アスコルビン酸及びこれらの誘導体、グルタチオン、コロイドイオウなどが周知の物質として用いられており、近年では、４−ＭＳＫ（４−メトキシサリチル酸カリウム塩）やルシノール（登録商標）、マグノリグナン（登録商標）、エラグ酸やリノール酸などが市販されている美白用外用剤の有効成分として用いられている。
【０００３】
こうした化合物以外にも、ウワウルシ抽出物やガジュツ抽出物、カミツレ抽出物、桑白皮抽出物、プラセンタ抽出物などの各種動植物抽出物、海藻抽出物も美白用外用剤の有効成分として用いられている。
【０００４】
しかしながら、これらの動植物等の抽出物に含まれている成分のなかでどの成分が美白効果を奏するのか特定されているものは少ない。これまでのところ、ウワウルシ抽出物中のアルブチンが美白作用を有することが知られているにすぎず、近年においても、美白作用が公知であるジャトバ抽出物から特定構造の縮合型タンニン型物質が美白作用を有することが開示されているのみである（特許文献１参照）。一方、美白効果が知られていない植物抽出物からも種々の美白成分が見いだされているのも事実である（例えば特許文献２参照）。
【０００５】
また、アスコルビン酸は酸化されやすく不安定であり、種々の誘導体が用いられているが、人の肌に触れる化粧料の成分としては天然物由来の成分が好ましいという事情がある。グルタチオンやコロイドイオウは特有の異臭や沈殿を生じるという欠点を有する。動植物抽出物や海藻抽出物は効果が不十分であったり、品質が一定しないといった問題点がある。コウジ酸やフェノール基を有するアルブチンやエラグ酸はアルカリ下や金属イオンの存在で着色を起こす虞があるので、その安定性の維持に配慮しなければならないという製剤上の問題を有していた。また、前記特許文献２に記載のセスキテルペンラクトン類は特有の匂いを有することが多く、オイル状である化合物は安定性がよくないことが知られており、製品への安定配合が困難であった。このように、これまでの美白成分はそれぞれある種の欠点を有していた。
【０００６】
一方で、下記の化１で示されるゼデロン（zederone）は、ガジュツ（我朮、Curcuma zedoaria Roscoe (Zingiberaceae)：別名紫ウコン）中にその存在が確認されて以来（非特許文献１）、ガジュツのみならずその類縁植物であるウコン属の植物、例えば、C. phaeocaulisや日本で言われるウコン（Curcuma longa 〔syn. C. domestica〕：別名秋ウコン）、春ウコン（Curcuma aromatica
Salisb）、センリョウ科チャラン属のフタリシズカ（Chloranthus serratus
(Chloranthaceae)）などに存在していることが数多く報告されている（例えば非特許文献２〜４参照）。
【０００７】
【化１】
2012001467.tif 000002
【０００８】
ガジュツ抽出物やウコン抽出物が美白作用の他に抗アレルギー作用を有すること(特許文献３〜６参照）や痩身作用を有すること（特許文献７参照）、発毛促進作用を有すること（特許文献８参照）、血行促進作用を有すること（特許文献９参照）、皮膚の老化やシワ防止作用を有すること（特許文献１０参照）など種々の薬理作用を示すことについては多くの報告がある。
【０００９】
しかしながら、ウコン属の植物である秋ウコンについては美白作用がないことが本願出願人によって確認されており（特許文献１１参照）、同じくゼデロンを含有する植物抽出物であってもそれぞれ美白作用を発揮するとは限られず、ゼデロンが美白成分の本質であるとは考えられなかった。
【００１０】
化合物としてのゼデロンについて言及するならば、ゼデロンが抗菌活性を有すること（非特許文献５参照）、D-GalN/LPSで誘導される肝障害を防ぐ作用があること（非特許文献６参照）が知られているにすぎない。また、前記特許文献３にはゼデロンを含むガジュツ抽出物が皮膚活性化促進を図ることが、前記特許文献１１にはゼデロンを含むガジュツの精油成分が肝臓の解毒機能促進作用や利尿作用、強心作用、抗菌作用、血中コレステロールの抑制作用を示すことが、ゼデロン等のテルペン類が抗生活習慣病作用を示すことがそれぞれ記載されている（特許文献１２参照）が、いずれの特許文献においてもゼデロンが直接これらの作用を示すことについては明確にされていない。
【００１１】
また、抗炎症活性を有する物質としてガジュツに含まれるフラノジエノンが知られており（非特許文献７参照）、ガジュツから単離される成分にストレス性潰瘍を抑える作用があり、抗潰瘍活性を有する物質としてフラノジエノンが知られている（非特許文献８参照）。
【００１２】
また、抗微生物作用、抗菌、抗ウィルス効果を有する物質としてフラノジエノン及びクルゼレノンが知られている（特許文献１３参照）。
【００１３】
このように、これまでのところゼデロンなどの物質が美白作用を有することについての報告は見あたらず、ガジュツ抽出物中の美白成分についてはほとんど知られていないのが実情である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】特許第３６５０２４５号公報
【特許文献２】特開２００５−２０５０号公報
【特許文献３】特開平２−２０９８０４号公報
【特許文献４】特開昭６１−２９１５２４号公報
【特許文献５】特開昭６２−１０８８２２号公報
【特許文献６】特開平０９−２０８４８０号公報
【特許文献７】特開平１１−１９３２４０号公報
【特許文献８】特開２００２−２０２４２号公報
【特許文献９】特開２００２−２４９４３５号公報
【特許文献１０】特開２００５-１９４２４６号公報
【特許文献１１】特開２００６−２４６７５２号公報
【特許文献１２】特開２００７−１２９９２０号公報
【特許文献１３】特開２０００−１１９１８８号公報
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Hiroshi Hikino etal., Chemical Pharmaceutical Bulletin （1968）, 16(6), 1081-1087.
【非特許文献２】Yu-Chi Hou etal., Chinese Pharmaceutical Journal (Taipei) (1997), 49(2), 119-125.
【非特許文献３】Jun Kawabata et. al., Agricultural and Biological Chemistry (1985), 49(5),1479-1485.
【非特許文献４】Minh GiangPhan et al., Tap Chi Hoa Hoc (2000), 38(4), 96-99.
【非特許文献５】Minh Giang Phan et al., Tap Chi Hoa Hoc (2000), 38(1), 91-94.
【非特許文献６】Hisashi Matsuda, Chemical Pharmaceutical Bulletin (2001), 49(12),1558-1566.
【非特許文献７】H. Makabe et al., Natural Product Research, Part B: BioactiveNatural Products (2006), 20(7), 680-685.
【非特許文献８】Kazuo Watanabe et al., Yakugaku Zasshi (1986), 106(12), 1137-1142.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は上記の背景技術に鑑みてなされたものであって、本発明の目的は、特に美白効果に優れ、化粧品に配合した場合には相乗的な美白効果が発揮され、さらには安全性に優れる皮膚外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
そこで本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、特定のゲルマクロン様骨格を有する一群の単離化合物から選ばれる１種または２種以上と、特定の美白剤あるいは特定の植物またはその抽出物から選ばれる少なくとも１種以上を含有する皮膚外用剤が、相乗的に優れた美白効果を発揮し、さらには安全性に優れることを見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明における特定のゲルマクロン様骨格を有する一群の単離化合物は、単に化合物と記載した場合においても、単離された化合物を指す。
【００１８】
上記目的を達成する本発明は、特定のゲルマクロン様骨格を有するにおける一群の単離化合物から選ばれる１種または２種以上と、特定の美白剤あるいは特定の植物またはその抽出物から選ばれる少なくとも１種以上を含有する皮膚外用剤に関し、特定のゲルマクロン様骨格を有する一群の単離化合物は、
［１］
式：
【化２】
2012001467.tif 000003
｛式中、
Ｒ１はＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ又はＣ１−３アルキルであり、
あるいはＲ２とＲ３は一緒になって＝Ｏになり、
Ｒ４はＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｘ及びＹは
【化３】
2012001467.tif 000004
［式中、
記号：
【化４】
2012001467.tif 000005
は単結合又は二重結合を表し；
Ｒ５はＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ６はＨ、ＯＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり、又は結合（１）が二重結合である場合はＲ５とＲ７又はＲ８のいずれか一方とは存在せず、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって−Ｏ−を形成し、
Ｒ９はＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ１０はＨ又はＣ１−３アルキルであり、又は結合（２）が二重結合である場合はＲ１０は存在しない］で表される二価の基、
又は
【化５】
2012001467.tif 000006
［式中、
Ｒ１１は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−５アルキル又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−５アルケニルであり、
Ｒ１２は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−５アルキル又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−５アルケニルであり、
Ｒ１３はＨ又はＣ１−３アルキルである］で表される二価の基
を形成する｝
で表される１種又２種以上の単離化合物；
［２］
該単離化合物が、
式：
【化６】
2012001467.tif 000007
｛式中、
Ｒ１はメチルであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ又はＯＨであるか、又はＲ２とＲ３は一緒になって＝Ｏになり、
Ｒ４はＨであり、
Ｘ及びＹは
【化７】
2012001467.tif 000008
［式中、記号：
【化８】
2012001467.tif 000009
は単結合又は二重結合を表し；
Ｒ５はＨであるか、又は存在せず、
Ｒ６はＨ又はＯＨであり、
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はメチルであり、又は結合（１）が二重結合である場合はＲ５とＲ７又はＲ８のいずれか一方とは存在せず、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって−Ｏ−を形成し、
Ｒ９はメチルであり、
Ｒ１０はＨであるか、又は結合（２）が二重結合である場合はＲ１０は存在しない］で示される二価の基、
又は
【化９】
2012001467.tif 000010
［式中、
Ｒ１１はイソプロペニルであり、
Ｒ１２はエテニルであり、
Ｒ１３はメチルである］で示される二価の基
を形成する｝
で表される１種又２種以上の単離化合物；
［３］
該単離化合物が、
【化１０】
2012001467.tif 000011
で表されるゼデロン、
【化１１】
2012001467.tif 000012
で表されるフラノジエノン、
【化１２】
2012001467.tif 000013
で表されるクルゼレノン、
【化１３】
2012001467.tif 000014
で表される水添ゼデロン、及び
【化１４】
2012001467.tif 000015
で表される水添フラノジエノン
よりなる群から選択される１種又は２種以上の単離化合物である。
【００１９】
本発明における上記特定の美白剤は、ハイドロキノン配糖体およびその誘導体、コウジ酸、アスコルビン酸およびその誘導体、エラグ酸、リノール酸、サリチル酸およびその誘導体、胎盤抽出物、トラネキサム酸およびその誘導体、レゾルシンおよびその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体から選択された１種以上である。
【００２０】
本発明における上記特定の植物またはその抽出物が、ヒマワリ種子抽出物、イレイセン抽出物、バラ抽出物、イタドリ抽出物、甘草抽出物から選択された１種以上である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明で用いる特定のゲルマクロン様骨格を有する一群の単離化合物は、ガジュツを始めとして、その多くはショウガ科に属する植物に含まれる成分として知られている。また、本発明で用いる単離化合物には、ショウガ科に属する植物から単離される天然成分を水素添加して生成したものも含まれる。
【００２２】
なお、本発明において上記の物質以外にも、水添クルゼレノンや以下の化合物が公知であるが、本発明によれば、これらの化合物から選ばれる１種または２種以上の化合物と、ハイドロキノン配糖体およびその誘導体、コウジ酸、アスコルビン酸およびその誘導体、エラグ酸、リノール酸、サリチル酸およびその誘導体、胎盤抽出物、トラネキサム酸およびその誘導体、レゾルシンおよびその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、ヒマワリ種子抽出物、イレイセン抽出物、バラ抽出物、イタドリ抽出物、甘草抽出物からなる群から選択された少なくとも１種以上を含有する皮膚外用剤にも、相乗的に優れた美白効果が期待される。
【化１５】
2012001467.tif 000016
【００２３】
本発明の特定のゲルマクロン様骨格を有する一群の化合物は、ガジュツ（Curcuma zedoaria Roscoe (Zingiberaceae)：別名紫ウコン）の根や茎、葉などの各部位又は全草、好ましくはその根茎から各種有機溶媒にて抽出され、活性炭、スチレン−ジビニルベンゼン系合成吸着剤（例えば、三菱化成社製：ＨＰ−２０）、オクタデシルシリル化シリカゲルやシリカゲルを用いて精製を行うことによって得ることができる。このとき、抽出溶媒としては、水やメタノール、エタノールなどの炭素数１〜４程度の低級アルコール又はそれらの水溶液、アセトンやメチルエチルケトンなどのケトン類、酢酸メチルや酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ｎ−ペンタンやｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなど直鎖、分岐を問わず各種の飽和、不飽和炭化水素などより選択される１種又は２種以上の溶媒を用いることができる。そして、これら溶媒を適宜使い分け、例えば、植物からの抽出には非極性溶媒よりは極性溶媒を用いるのが好ましく、その後、極性を低めることにより分画することができる。また、得られた化合物を公知の方法に従って水素化することによって、本発明の特定のゲルマクロン様骨格を有する一群の単離化合物に含まれる水添物を得ることができる。
本発明に用いられる特定のゲルマクロン様骨格を有する化合物は、植物抽出物中に含まれる化合物は含まれず、単離された化合物を指す。もっとも、単一の純粋な化合物にまで精製する必要もなく、多少の不純物を含む場合であっても問題ない。つまり、通常、単離化合物として認識される範囲の純度であれば良く、下記実施例において述べるように、各種の溶媒を用いた抽出、吸着、液々分配、結晶化、クロマトグラフィー分画などの操作によって、例えば、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、最も好ましくは９９.５％以上の純度の化合物であっても本発明の目的を達成することは、可能である。勿論、特定のゲルマクロン様骨格を有する化合物を含有する植物抽出物を追加成分として配合することも出来る。
【００２４】
本発明の特定のゲルマクロン様骨格を有する一群の化合物として含まれる一群の化合物には、
【化１６】
2012001467.tif 000017
で表されるゼデロン、
【００２５】
【化１７】
2012001467.tif 000018
で表されるフラノジエノン、
【００２６】
【化１８】
2012001467.tif 000019
で表されるクルゼレノン、
【００２７】
【化１９】
2012001467.tif 000020
で表される水添ゼデロン、
【００２８】
【化２０】
2012001467.tif 000021
で表される水添フラノジエノンなどが含まれ、好ましい化合物はゼデロン、フラノジエノン、クルゼレノンであり、最も好ましくはゼデロンである。
これらの特定のゲルマクロン様骨格を有する一群の単離化合物は、本明細書中に記載する方法のほか、公知の方法により合成したものや、市販されているものを用いることも可能である。
【００２９】
本発明に用いられると特定のゲルマクロン様骨格を有する単離化合物をガジュツ抽出液から得る場合においては、ガジュツ抽出液の調製は、約１：５０〜約１：３（容量比）、好ましくは約１：１０〜約１：４（容量比）のガジュツ乾燥物：溶媒の浴比で、約１０℃ないし抽出溶媒の沸点まで、好ましくは室温ないし溶媒の沸点より約１０℃低い温度にて約２時間〜約１４日間、好ましくは約７日間、攪拌、ソックスレー抽出又は静置して行う。
【００３０】
好ましい形態において、抽出、吸着、液々分配、結晶化、クロマトグラフィーの移動相などの操作に用いる溶媒は、水、メタノール、エタノール、３０〜９５％（v/v）のメタノール水溶液若しくはエタノール水溶液、ヘキサン又は酢酸エチルであり、これらの溶媒は１種又は２種以上を混合して用いることもできる。
【００３１】
好ましい形態において、本発明に係る特定のゲルマクロン様骨格を有する単離化合物に含まれるゼデロンは、
（１）ガジュツの根茎乾燥物を酢酸エチルに浸漬して室温下で放置して抽出し、
（２）抽出液をフィルター（ADVANTEC No.131）にて濾過し、濾液を減圧下にて溶媒を留去し、
（３）乾固物を移動相のヘキサンと酢酸エチルの混液（容量比７：３）を用いて、シリカゲルを充填剤とするカラムクロマトグラフィーに付して波長２１０ｎｍによる紫外部吸収を指標として分画を行い、
（４）吸収が認められた画分を収集して減圧下にて溶媒を留去し、ついで
（５）留去物を、ヘキサンを用いて再結晶してゼデロンを得る
工程を含む製法により得ることができる。
【００３２】
好ましい形態において、クロマトグラフィーの条件は以下のとおりである。
カラム：Chemcobond  5-ODS-W（6.0×150（6A））（株式会社ケムコ社）
移動相：75%（v/v）メタノール水溶液
カラム温度：55℃
流速：1.0mL／min
注入量：10μL
モニター：UV  280nm  吸光度
【００３３】
好ましい形態において、本発明に係る特定のゲルマクロン様骨格を有する単離化合物に含まれるフラノジエノンは、
（１）ガジュツの根茎乾燥物をヘキサンで還流して濃縮し、
（２）収集した抽出液を減圧下にて留去した乾固物を少量のヘキサンに溶解し、
（３）シリカカラムに付して、ヘキサン、ヘキサン：酢酸エチル（容量比９：１）、ヘキサン：酢酸エチル（容量比８：２）で順次溶出し、
（４）ヘキサン：酢酸エチル（容量比８：２）溶出画分を収集し、ついで
（５）少量の７５％（v/v）メタノール水溶液に溶解して、ＯＤＳカラムに付し、特定の画分を分取してフラノジエノンを得る
工程を含む製法により得ることができる。
【００３４】
好ましい形態において、本発明に係る特定のゲルマクロン様骨格を有する単離化合物に含まれるクルゼレノンは、
（１）ガジュツの根茎乾燥物をヘキサンで還流して濃縮し、
（２）収集した抽出液を減圧下にて留去した乾固物を少量のヘキサンに溶解し、
（３）シリカカラムに付して、ヘキサン、ヘキサン：酢酸エチル（容量比９：１）、ヘキサン：酢酸エチル（容量比８：２）で順次溶出し、
（４）ヘキサン：酢酸エチル（容量比８：２）溶出画分を収集し、ついで
（５）少量の７５％（v/v）メタノール水溶液に溶解して、ＯＤＳカラムに付し、特定の画分を分取してクルゼレノンを得る
工程を含む製法により得ることができる。
【００３５】
好ましい形態において、本発明に係る特定のゲルマクロン様骨格を有する単離化合物に含まれる水添ゼデロンは、
（１）上記の製法などにより得られたゼデロンを９９.５％（v/v）エタノールに溶解し、
（２）５％Ｐｄ−アルミナを加えて水素バックを用いて水添反応を行い、ついで
（３）反応終了後に濾過を行い、濾液の溶媒を減圧下にて留去して水添ゼデロンを得る
工程を含む製法により得ることができる。
【００３６】
好ましい形態において、本発明に係る特定のゲルマクロン様骨格を有する単離化合物に含まれる水添フラノジエノンは、
（１）上記の製法などにより得られたフラノジエノンを９９.５％（v/v）エタノールに溶解し、
（２）５％Ｐｄ−アルミナを加えて水素バックを用いて水添反応を行い、ついで
（３）反応終了後に濾過を行い、濾液の溶媒を減圧下にて留去して水添フラノジエノンを得る
工程を含む製法により得ることができる。
【００３７】
好ましい形態において、本発明に係る特定のゲルマクロン様骨格を有する単離化合物に含まれる水添クルゼレノンは、
（１）上記の製法などにより得られたクルゼレノンを９９.５％（v/v）エタノールに溶解し、
（２）５％Ｐｄ−アルミナを加えて水素バックを用いて水添反応を行い、ついで
（３）反応終了後に濾過を行い、濾液の溶媒を減圧下にて留去して水添クルゼレノンを得る
工程を含む製法により得ることができる。
【００３８】
化粧料等には各剤型に応じて美白効果を発揮する有効量の本発明に用いる一群の化合物が配合されるが、その配合量は具体的に言うと、１種又は２種以上の合計量として皮膚外用剤の全量に対して約０.０００００１〜約１.０質量％であり、好ましくは約０.００００１〜約０.０１質量％であり、約０.０００１％〜約０.００５質量％程度の配合量で効果を得ることができる。本願発明の皮膚外用剤においては約０.００５質量％以上のゼデロン、さらに好ましくは約０.０１質量％以上のゼデロンを配合するのが特に好ましい。
【００３９】
上記特定のゲルマクロン様骨格を有する一群の化合物と組み合せて用いる特定の美白剤としては、メラニン産生抑制作用を有するものであれば特に限定されるものでないが、本発明ではハイドロキノン配糖体およびその誘導体、コウジ酸、アスコルビン酸およびその誘導体、エラグ酸、リノール酸、サリチル酸およびその誘導体、胎盤抽出物、トラネキサム酸およびその誘導体、レゾルシンおよびその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体等が好ましく用いられる。
【００４０】
ハイドロキノン配糖体としては、特に限定されないが、例えばハイドロキノン−α−Ｄ−グルコース、ハイドロキノン−β−Ｄ−グルコース（アルブチン）、ハイドロキノン−α−Ｌ−グルコース、ハイドロキノン−β−Ｌ−グルコース、ハイドロキノン−α−Ｄ−ガラクトース、ハイドロキノン−β−Ｄ−ガラクトース、ハイドロキノン−α−Ｌ−ガラクトース、ハイドロキノン−β−Ｌ−ガラクトース等の六炭糖配糖体、ハイドロキノン−α−Ｄ−リボース、ハイドロキノン−β−Ｄ−リボース、ハイドロキノン−α−Ｌ−リボース、ハイドロキノン−β−Ｌ−リボース、ハイドロキノン−α−Ｄ−アラビノース、ハイドロキノン−β−Ｄ−アラビノース、ハイドロキノン−α−Ｌ−アラビノース、ハイドロキノン−β−Ｌ−アラビノース等の五炭糖配糖体、ハイドロキノン−α−Ｄ−グルコサミン、ハイドロキノン−β−Ｄ−グルコサミン、ハイドロキノン−α−Ｌ−グルコサミン、ハイドロキノン−β−Ｌ−グルコサミン、ハイドロキノン−α−Ｄ−ガラクトサミン、ハイドロキノン−β−Ｄ−ガラクトサミン、ハイドロキノン−α−Ｌ−ガラクトサミン、ハイドロキノン−β−Ｌ−ガラクトサミン等のアミノ糖配糖体、ハイドロキノン−α−Ｄ−グルクロン酸、ハイドロキノン−β−Ｄ−グルクロン酸、ハイドロキノン−α−Ｌ−グルクロン酸、ハイドロキノン−β−Ｌ−グルクロン酸、ハイドロキノン−α−Ｄ−ガラクツロン酸、ハイドロキノン−β−Ｄ−ガラクツロン酸、ハイドロキノン−α−Ｌ−ガラクツロン酸、ハイドロキノン−β−Ｌ−ガラクツロン酸等のウロン酸配糖体等が例示され、その誘導体としては、アセチル化物等のエステル体、メチル化物等のエステル体などが例示される。これらの中でもハイドロキノン−β−Ｄ−グルコースが効果、入手の容易性、安定性等の面から最も好ましい。
【００４１】
アスコルビン酸およびその誘導体としては、特に限定されないが、例えばＬ−アスコルビン酸モノステアレートやＬ−アスコルビン酸モノパルミテート等のアスコルビン酸モノ脂肪酸エステル類、Ｌ−アスコルビン酸モノリン酸エステルやＬ−アスコルビン酸２−硫酸エステルなどのＬ−アスコルビン酸モノエステル類、Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシドなどのＬ−アスコルビン酸グルコシド類、あるいはこれらの塩などが挙げられる。塩としてはナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム塩、アミノ酸塩、トリエタノールアミンなどの各塩が挙げられる。
【００４２】
トラネキサム酸およびその誘導体としては、トラネキサム酸、トラネキサム酸の二量体（例えば、塩酸トランス−４−（トランス−アミノメチルシクロヘキサンカルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、等）、トラネキサム酸とハイドロキノンのエステル体（例えば、トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸４’−ヒドロキシフェニルエステル、等）、トラネキサム酸とゲンチシン酸のエステル体（例えば、２−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸およびその塩、等）、トラネキサム酸のアミド体（例えば、トランス−４−アミノメチルシコロヘキサンカルボン酸メチルアミドおよびその塩、トランス−４−（Ｐ−メトキシビンゾイル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸およびその塩、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸およびその塩、等）、などが挙げられる。
【００４３】
サリチル酸およびその誘導体としては、サリチル酸、３−メトキシサリチル酸およびその塩、４−メトキシサリチル酸およびその塩、５−メトキシサリチル酸およびその塩などが挙げられる。塩としてはナトリウム、カリウム、マグネシウム、トリエタノールアミンなどの各塩が例示される。
【００４４】
レゾルシンおよびその誘導体としては、レゾルシン、４−ｎ−ブチルレゾルシノールなどのアルキルレゾルシノール、およびこれらの塩などが挙げられる。塩としてはナトリウム、カリウム、マグネシウム、トリエタノールアミンなどの各塩が例示される。
【００４５】
グリチルリチン酸誘導体としては、特に限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、アンモニウム塩、塩基性アミノ酸またはアルカノールアミン塩等が挙げられ、具体的にはグリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸トリナトリウム等が例示される。グリチルレチン酸及びそれらの誘導体としては、特に限定されないが、グリチルレチンのアシル化体、アルキルエ−テル体等が挙げられ、具体的にはβ−グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ステアリル、ステアリン酸グリチルレチニル、3-サクシニルオキシグリチルレチン酸二ナトリウム等が例示される。
【００４６】
上記特定のゲルマクロン様骨格を有する一群の化合物と組み合せて用いる特定の植物またはその抽出物としては、メラニン産生抑制作用を有するものであれば特に限定されるものでないが、本発明ではヒマワリ(Helianthus
annus L.)種子抽出物、イレイセン（Clematischinensis Osbeck）抽出物、バラ抽出物（西洋バラ（Rosa
centifolia(Rosaceae)）またはハイブリッドローズ（Rosa
Hybrida(Rosaceae)））、イタドリ抽出物（Reynoutria japonica
Houtt.var.japnica）、甘草抽出物（Glychyrrhiza
glabra LinneまたはGlychyrrhiza
uralensis Fisher）等が好ましく用いられる。
【００４７】
本発明ではこの植物の任意の部位由来の生薬等を用いることができるが、ヒマワリ抽出物では種子が、イレイセン抽出物、バラ抽出物、イタドリ抽出物、甘草抽出物では根茎、葉、花弁由来の生薬を用いるのが好ましい。
【００４８】
使用される植物抽出物は抽出液そのものの他抽出液を濃縮したエキス状のもの、さらには凍結乾燥などにより粉末状にしたものであっても支障なく使用できる。また、植物抽出物の調製法も特に限定されるものではなく、抽出するにあたっては種々の適当な抽出溶媒を用いて、それぞれの化合物を豊富に含む植物類から低温下及び／又は加温下で抽出することができる。
【００４９】
使用する抽出溶媒も特に限定されるものではなく、例えば、水、メチルアルコール，エチルアルコール等の低級１価アルコール、グリセリン，プロピレングリコール，１,３-ブチレングリコール等の液状多価アルコール、アセトン，メチルエチルケトン等のケトン、酢酸エチルなどの低級アルキルエステル、ベンゼン，ヘキサン等の炭化水素，ジエチルエーテル等のエーテル類，ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルカン等の１種または２種以上を用いることが出来る。これらの中でも、水、エチルアルコール、１,３-ブチレングリコールの１種または２種以上の混合溶媒が特に好適である。
【００５０】
植物抽出液は、生のままあるいは乾燥した植物体を重量比で１〜１０００倍量、好ましくは１０〜１００倍量の溶媒を用い、０℃以上、好ましくは２０℃〜４０℃で１時間以上、できれば３〜７日間行うのが好ましい。抽出部位は、どの部分を用いても良く、また全草を用いることもできる。
【００５１】
特定の美白剤あるいは特定の植物またはその抽出物は、本発明皮膚外用剤中、０．０００１〜２０質量％配合するのが好ましく、特には０．０１〜１０質量％である。０．０００１質量％未満では本願発明効果が十分に発揮され難く、一方、２０質量％を超えて配合してもさほど大きな効果の向上は認められない。
【００５２】
本発明は、通例、各種の化粧料用基剤や外用医薬用基剤に配合して用いられ、例えば、クリーム、乳液、化粧水、パック剤、洗顔料などの各種基礎化粧料、ファンデーション、ほほ紅、白粉などの各種メーキャップ化粧料、洗髪料、養毛剤、シャンプー、リンスなどの各種頭髪用化粧料及び石鹸、美爪料、オーデコロンなどのその他化粧料並びに皮膚に適用される医薬部外品及び医療用外用剤などを包含する皮膚外用剤として提供される。
【００５３】
当該化粧料用基剤や外用医薬用基剤として、例えば、液状、固体状を問わず、油脂やロウ、炭化水素油、高級脂肪酸、エステル油、シリコーン油などの各種の油性原料、水、アルコール、多価アルコールが例示される。また、前記化粧料や医療用外用剤等には、前記基剤の他に、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、ｐＨ調整剤、各種水溶性高分子、増粘剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤（キレート剤）、糖類、アミノ酸、有機アミン、高分子エマルジョン、ビタミン類、酸化防止剤、酸化防止助剤、保湿剤、抗炎症剤、抗菌剤、細胞賦活剤、香料、顔料や色素などの着色剤、防腐剤などの添加剤を配合することもできる。
【００５４】
化粧料や医療用外用剤等の剤型も特に制限されるものではなく、例えば液状やエマルジョン、軟膏、ゾル、ゲル、パウダー、スプレーなどの剤型が例示される。このような化粧料や医療用外用剤として用いることにより、美白効果を発揮することができる。
【００５５】
次に、下記実施例に基づいて本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例の内容に制限されるものではない。
【００５６】
〔製造例１〕ゼデロン
ガジュツ（Curcuma zedoaria）の根茎乾燥物１ｋｇをヘキサン６Ｌに浸漬し、室温下で７日間放置して抽出した。その抽出液をフィルター（ADVANTEC No.131）にて濾過し、濾液を減圧下にて溶媒を留去した後、冷暗所で放置した。生成してきた結晶分を分取し、これを少量のヘキサンで洗浄した。更に、得た結晶分をヘキサンで再結晶を行い、ゼデロン３００ｍｇ（純度約９５％）を得た。なお、ガジュツは新和物産株式会社より入手したものを用いた。
【００５７】
この化合物の構造決定を行った。構造決定は、紫外部吸収スペクトルによる分析（溶媒：ヘキサン）、赤外吸収分析（ＩＲ）、質量分析、１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：CDCl3）及び１３Ｃ−ＮＭＲ（溶媒：CDCl3）に基づき行った。その結果は次のとおりであり、各分析によるチャートを図１〜図５に示す。また、ＮＭＲによる帰属を表１に示した。これらの結果から、生成されたメラニン生成抑制物質は、ゼデロンであると同定された。
【００５８】
性状：白色の結晶性固体
紫外部吸収：極大吸収波長（λmax）281nm
質量分析：246(m/e)
赤外吸収スペクトル（cm-1）:1662,1523,1427,1400,1232,1066,1020,929,881,863.
【００５９】
【表１】
2012001467.tif 000022
【００６０】
【化２１】
2012001467.tif 000023
【００６１】
〔製造例２〕フラノジエノン
ガジュツの根茎乾燥物３５０ｇをヘキサン１７５０ｍＬで３時間還流した。溶媒を濾別し、濃縮を行った。残渣にヘキサン１７５０ｍＬを加えて還流し、同操作を繰り返した。集めた抽出液を減圧下にて留去し、３.１２ｇの乾固物を得た。それを少量のヘキサン（約２０ｍＬ）に溶解し、不溶分を濾過後、シリカカラム（BW300（富士シリシア社）、φ=20mm、h=200mm）に付し、ヘキサン、ヘキサン：酢酸エチル（容量比９：１）、ヘキサン：酢酸エチル（容量比８：２）各１００ｍＬで順次溶出した。ヘキサン：酢酸エチル（容量比８：２）溶出画分を収集し、溶媒を留去して収量０.４８４ｇを得た。次いで、それを少量の７５％（v/v）メタノール水溶液に溶解し、下記条件のカラムに付した。フラクションコレクターで分取し、それぞれの画分について液体クロマトグラフィーを用いて下記条件で分析を行い、図６のチャートにある＊１にあたる部分ピークのみを持つ画分を集め、溶媒を留去後、０.１０ｇ（収率０.０２８％）の白色の結晶性固体を得た。この画分に存在するメラニン生成抑制物質の構造決定を行った。構造決定は、紫外部吸収スペクトルによる分析（溶媒：ヘキサン）、赤外吸収分析（ＩＲ）、１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：CDCl3）に基づき行い、以下の物性値が得られた。紫外部吸収及び赤外吸収分析によるチャートを図７及び図８に示す。
これらの物性値から得られたメラニン生成抑制物質がフラノジエノンであることが判明した。
【００６２】
カラム：Chemcobond
5-ODS-W（6.0×150(6A)）（株式会社ケムコ社）
移動相：メタノール：水＝７５：２５（v:v）
カラム温度：55℃
流速：1.0mL／min
注入量：10μＬ
検出波長：280nm
【００６３】
紫外部吸収：極大吸収波長（λmax）：なし
赤外吸収スペクトル（cm-1）:1644,1523,1375,1270,1240,1105,1020,931
1H-NMRスペクトル:1.30(3H,s),1.99(3H,s),2.13(3H,s),1.85-2.49(4H,m),3.70(2H,m),5.17(1H,m),5.81(1H,s),7.07(1H,s).
【００６４】
〔製造例３〕クルゼレノン
また、図６のチャートにある＊２にあたる部分ピークのみを持つ画分を集め、溶媒を留去後、０.０７g（収率０.０２％）の透明油状液体を得た。この画分に存在するメラニン生成抑制物質の構造決定を行った。構造決定は、紫外部吸収スペクトルによる分析（溶媒：ヘキサン）、赤外吸収分析（ＩＲ）、１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：CDCl3）に基づき行い、以下の物性値が得られた。紫外部吸収及び赤外吸収分析によるチャートを図９及び図１０に示す。
これらの物性値から得られたメラニン生成抑制物質がクルゼレノンであることが判明した。
【００６５】
紫外部吸収：極大吸収波長（λmax）：272nm
赤外吸収スペクトル（cm-1）：1675,1562,1427,1257,1070,997
１H−NMRスペクトル：1.222(3H),1.658(3H),2.97(1H,q),2.262(3H),3.166(1H,d),3.249(1H,d),3.104(1H),5.028(1H,d),5.029(1H,d),5.039(1H,d),5.126(1H,d),5.729(1H,d),7.068(1H).
【００６６】
〔製造例４〕水添ゼデロン
製造例１で得たゼデロン５００ｍｇを９９.５％（v/v）エタノール１００ｍＬに溶解し、５％Ｐｄ−アルミナ１００ｍｇを加え、水素バックを用いて水添反応を行った。反応は室温下にて１５時間行った。反応終了後に濾過を行い、濾液の溶媒を減圧下にて留去し、５００ｍｇの白色の結晶性固体を得た。この画分に存在するメラニン生成抑制物質の構造決定を行った。構造決定は、紫外部吸収スペクトルによる分析（溶媒：ヘキサン）及び１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：CDCl3）に基づき行い、以下の物性値が得られた。紫外部吸収分析によるチャートを図１１に示す。
これらの物性値から得られたメラニン生成抑制物質が水添ゼデロンであることが判明した。
【００６７】
紫外部吸収：極大吸収波長（λmax）：287nm
１H−NMRスペクトル：2.180(3H,m),1.008(3H,d),1.059(3H,d),7.093(1H),1.434(1H,d),1.604(1H,d),1.434(1H,d),1.653(1H,d),1.343(1H,d),1.474(1H,d),2.995(1H,d),2.454(1H,d),1.743(1H,d),1.657(1H,d),2.113(1H,d),1.776(1H,d),4.199(1H,d).
【００６８】
〔製造例５〕水添フラノジエノン
製造例２で得たフラノジエノン５００ｍｇを９９.５％エタノール１００ｍＬに溶解し、５％Ｐｄ−アルミナ１００ｍｇを加え、水素バックを用いて水添反応を行った。反応は室温下にて１５時間行った。反応終了後に濾過を行い、濾液の溶媒を減圧下にて留去し、５００ｍｇの白色の結晶性固体を得た。この画分に存在するメラニン生成抑制物質の構造決定を行った。構造決定は、紫外部吸収スペクトルによる分析（溶媒：ヘキサン）及び１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：CDCl3）に基づき行い、以下の物性値が得られた。紫外部吸収分析によるチャートを図１２に示す。
これらの物性値から得られたメラニン生成抑制物質が水添フラノジエノンであることが判明した。
【００６９】
紫外部吸収：極大吸収波長（λmax）：なし
１H−NMRスペクトル：2.167(3H,m),0.467(3H,d),0.909(3H,d),6.594(1H),1.440(1H,d),1.579(1H,d),1.400(1H,d),1.779(1H,d),1.601(1H,d),1.366(1H,d),2.808(1H,d),2.676(1H,d),2.212(1H,d),1.884(1H,d),4.774(1H,d),3.665(1H,d).
【００７０】
ヒマワリ(Helianthusannus L . )の種子、イレイセン(Clematischinensis Osbeck)の根、西洋バラ（Rosa centifolia(Rosaceae)の花弁、ハイブリッドローズ（Rosa
Hybrida(Rosaceae)の花弁、イタドリ（Reynoutria japonica
Houtt.var.japnica）の根、甘草（Glychyrrhiza glabra）の根の各種植物体乾燥物それぞれの１０ｇに５０v／v％ エタノール水溶液１００ｍＬを加え、室温でときどき撹拌しながら７日間抽出し、濾過して各抽出液を得た。これら各抽出液を減圧濃縮、次いで、凍結乾燥し、抽出物を得た。
【００７１】
（メラニン生成抑制試験）
メラニン生成抑制試験として、三次元培養皮膚モデルによる試験とその際に生成されたメラニン量及びタンパク量を指標にした試験を行った。
メラニン生成抑制試験は、市販されている三次元培養皮膚モデル（ＭＥＬ-３００キットＡｓｉａｎ  ｄｏｎｏｒ：クラボウ社)を用いて行った。キットの使用方法に従い、ＭＥＬ-３００皮膚モデルカップを６ウエルプレートの各ウエルにセットし、３７℃インキュベーターで温めたキット用維持培地（ＥＰＩ−１００：培地添加時にＳＣＦを最終濃度１０ｎｇ/ｍＬになるように添加した）を皮膚モデルカップに無菌的に５ｍＬずつ入れた。皮膚モデルカップの内部に直接的に各試料の溶液を１００μＬずつ加え、皮膚モデルカップの入った６ウエルプレートをインキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２、加湿状態）に入れ、１４日間培養した。２日毎に新しい培地と培地交換を行い、交換の都度、各試料の溶液１００μＬを皮膚モデルカップに加えた。なお、各試料の溶液の調製には細胞培養用のＰＢＳ（−）を用いた。
【００７２】
培養後、ＭＥＬ-３００皮膚モデルカップをＰＢＳ（−）で３回洗浄後、細胞部分を剥離して１.５ｍＬエッペンドルフチューブに入れ、０.５ｍＬの２ｍｏｌ/Ｌ−ＮａＯＨを添加し、室温下で一晩放置した。１５分間煮沸後、各サンプル２５０μＬを９６ウエルプレートに移し、４０５ｎｍでメラニンを定量した。
【００７３】
さらに、上記煮沸後のメラニン定量用サンプル４０μＬを９６ウエルプレートに移し、タンパク定量用のＢＣＡ試薬（商品名：タカラバイオ（株）社）２００μＬを各ウエルに入れて、３７℃で３０分間インキュベートした後、５４０ｎｍの吸光度を測定した。
【００７４】
また、コントロールとしてＰＢＳ（−）と、陽性対照としてアルブチン−ＰＢＳ（−）溶液（２.０％（w/v））を用いて同様の試験を行い、コントロールを１００としたときのメラニン量（相対比）及びタンパク量（相対比）を算出し、メラニン生成抑制度を調べた。その結果を表２〜９に示す。
【００７５】
【表２】
2012001467.tif 000024
【００７６】
【表３】
2012001467.tif 000025
【００７７】
【表４】
2012001467.tif 000026
【００７８】
【表５】
2012001467.tif 000027
【００７９】
【表６】
2012001467.tif 000028
【００８０】
【表７】
2012001467.tif 000029
【００８１】
【表８】
2012001467.tif 000030
【００８２】
【表９】
2012001467.tif 000031
【００８３】
【表１０】
2012001467.tif 000032
【００８４】
【表１１】
2012001467.tif 000033
【００８５】
【表１２】
2012001467.tif 000034
【００８６】
【表１３】
2012001467.tif 000035
【００８７】
【表１４】
2012001467.tif 000036
【００８８】
【表１５】
2012001467.tif 000037
【００８９】
【表１６】
2012001467.tif 000038
【００９０】
表２〜１６より、比較例１〜３２ではメラニン生成をほとんど抑えられていないのに対して、実施例１〜１２０では極めて低い濃度の特定のゲルマクロン様骨格を有する化合物と美白剤あるいは特定の植物抽出物とを組み合わせることにより、相乗的にメラニン生成を抑制する効果が認められた。また、そのメラニン生成抑制効果は、特定のゲルマクロン様骨格を有する化合物の濃度に依存して抑制率が高くなることが認められた。
【００９１】
〔官能評価試験〕
（被験者の選定）
健常肌を有する男性（２０〜５０歳）を８名選出した。
〔試験品〕
表１７の組成で配合し、下記の方法により組成物を調製した。
【００９２】
【表１７】
2012001467.tif 000039
【００９３】
【表１８】
2012001467.tif 000040
上記の試料を用いて、自体公知の方法によって化粧水を調製し、試料製剤とした。
【００９４】
（ヒトへの紫外線照射）
被験者８名の腹部皮膚に、紫外線照射部位（１.５×１.５ｃｍ）を設定し、最小紅斑量の１.５倍の中波長領域紫外線（デルマレイＭ−ＤＭＲ  ８０型、東芝医療用品）を照射した。照射日より、試料製剤を１日の朝夜に各１回ずつ４週間毎日の塗布を行った。紫外線照射から４週間後にそれぞれの部分を肉眼判定により、有効成分−非含有製剤（対照）の塗布部と各試料製剤の塗布部の色素沈着の回復度を以下の評価基準により判定した。
【００９５】
（評価基準）
【表１９】
2012001467.tif 000041
【００９６】
（測定実施方法）
専門判定者１０名により、効果の判定を行った。
【００９７】
（結果）
【表２０】
2012001467.tif 000042
【００９８】
表２０に示すように、比較例３３および３４においては色素沈着の回復はあまり認められなかったのに対して、実施例１２１〜１３６では、美白効果を持つことが知られているアルブチンと比較して、極めて低い濃度のゼデロンを組み合わせることにより色素沈着の回復が認められ、実際のヒトの日焼け状態にある皮膚に対しても優れた美白効果を示すことが確認された。また、被験者の試料塗布部位においては、紅斑や湿疹等の皮膚刺激反応は認められず、製剤の形態でも安全性が高いものであることが確認された。
【００９９】
以下に、本発明のメラニン生成抑制剤を応用した処方例を挙げる。
＜処方例１＞化粧水                                    （質量％）
ゼデロン                                                ０.００５
L-アスコルビン酸2-グルコシド        ０．５
ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(20E.0.)      １.５
１，３−ブチレングリコール                              ５.０
グリセリン                                              ３.０
防腐剤・酸化防止剤                                      適  量
香料                                                    適  量
精製水                                                  残  部
合  計                                              １００.０
【０１００】
＜処方例２＞化粧料クリーム                            （質量％）
水添ゼデロン                                            ０.０５
アルブチン    ０．５
ミツロウ                                                ２.０
ステアリルアルコール                                    ５.０
ステアリン酸                                            ８.０
スクワラン                                            １０.０
自己乳化型グリセリルモノステアレート                    ３.０
ポリオキシエチレンセチルエーテル（20E.0.）              １.０
プロピレングリコール                                    ５.０
水酸化カリウム                                          ０.３
防腐剤・酸化防止剤                                      適  量
香料                                                    適  量
精製水                                                  残  部
合  計                                              １００.０
【０１０１】
＜処方例３＞乳液                                      （質量％）
フラノジエノン                                          ０.０１
コウジ酸        ０．５
スクワラン                                              ８.０
ワセリン                                                ２.０
ミツロウ                                                ０.５
ソルビタンセスキオレエート                              ０.８
ポリオキシエチレンオレイルエーテル（20E.0.）            １.２
カルボキシビニルポリマー                                ０.２
プロピレングリコール                                    ０.５
水酸化カリウム                                          ０.１
エタノール                                              ７.０
防腐剤・酸化防止剤                                      適  量
香料                                                    適  量
精製水                                                  残  部
合  計                                              １００.０
【０１０２】
＜処方例４＞美容液                                    （質量％）
ゼデロン                                                ０.００１
エラグ酸  ０．５
ソルビット                                              ４.０
１，３−ブチレングリコール                              ５.０
アスコルビン酸リン酸マグネシウム                        ０.５
ＰＯＥモノラウリン酸ソルビタン                          ０.４
寒天                                                    １.０
ネイティブジェランガム                                  ０.５
トリメチルグリシン                                      １.０
防腐剤                                                  適  量
ｐＨ調整剤                                  （ｐＨ８.０に調整）
精製水                                                  残  部
合  計                                              １００.０
【０１０３】
＜処方例５＞化粧水                                    （質量％）
クルゼレノン                                            ０.０１
リン酸L-アスコルビルマグネシウム                        ０.５
グリセリン                                              ５.０
ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（20E.0.）     １.５
エタノール                                              ８.０
クエン酸トリエチル                                      ２.０
グリチルリチン酸ジカリウム    ０．０５
防腐剤・酸化防止剤                                      適  量
精製水                                                  残  部
合  計                                              １００.０
【０１０４】
＜処方例６＞化粧水                                    （質量％）
ゼデロン                                                ０.０１
ヒマワリ種子抽出物                                      ０.０１０
グリセリン                                              ２.０
１，３−ブチレングリコール                              ７.０
ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（20E.0.）     １.５
防腐剤・酸化防止剤                                      適  量
精製水                                                  残  部
合  計                                              １００.０
【０１０５】
＜処方例７＞乳液                                      （質量％）
水添フラノジエノン                          ０.０１０
イタドリ抽出物                                        ０.０１０
スクワラン                                              ８.０
ワセリン                                                ２.０
ミツロウ                                                ０.５
グリチルレチン酸ステアリル  ０．０５
ソルビタンセスキオレエート                              ０.８
ポリオキシエチレンオレイルエーテル（20E.0.）             １.２
カルボキシビニルポリマー                                ０.２
グリセリン                                              １.５
水酸化カリウム                                          ０.１
エタノール                                              ７.０
香料                                                    適  量
防腐剤・酸化防止剤                                      適  量
精製水                                                  残  部
合  計                                              １００.０
【０１０６】
＜処方例８＞乳液                                      （質量％）
ゼデロン                                            ０.００５
西洋バラ抽出物                                      ０.０１０
スクワラン                                              ８.０
ワセリン                                                ２.０
ミツロウ                                                ０.５
ソルビタンセスキオレエート                              ０.８
ポリオキシエチレンオレイルエーテル（20E.0.）             １.２
カルボキシビニルポリマー                                ０.２
１，３−ブチレングリコール                              ５.０
水酸化カリウム                                          ０.１
香料                                                    適  量
防腐剤・酸化防止剤                                      適  量
精製水                                                  残  部
合  計                                              １００.０
【０１０７】
＜処方例９＞美容液                                    （質量％）
フラノジエノン           ０.０１
リノール酸   ０．５
POB(3)POE(8)POP(5)グリセリルエーテル                    ５.０
スクワラン                                              ８.０
ワセリン                                                ２.０
ミツロウ                                                ０.５
ソルビタンセスキオレエート                              ０.８
カルボキシビニルポリマー                                ０.２
グリセリン                                              １.５
エタノール                                              ７.０
甘草抽出物  ０．０１
防腐剤                                                  適  量
水酸化カリウム                                          適  量
精製水                                                  残  部
合  計                                              １００.０
【０１０８】
＜処方例１０＞美容液                                  （質量％）
ゼデロン                                                ０.０１
トラネキサム酸                                          ０.５
モノステアリン酸グリセリル                              ０.７
セスキオレイン酸ソルビタン                              １.７
ステアリン酸                                            ０.３
セラミド                                                ０.０５
スクワラン                                              ３.５
グリチルレチン酸エステル                                ０.０５
ヒドロキシステアリン酸コレステリル                      １.０
メドフォーム油                                          ６.０
ホホバ油                                                ３.５
ラウロイルグルタミン酸ジ（オクチルドデシル／
フィトステアリル／ベヘニル）                        １.０
寒天                                                    ０.２５
ショ糖脂肪酸エステル                                    ０.２０
１，３−ブチレングリコール                              ６.０
グリセリン                                              ４.５
トリメチルグリシン                                      １.５
シリコン樹脂                                            ０.０５
ヒアルロン酸(0.5%水溶液)                                ０.５
酸化防止剤                                              適  量
防腐剤                                                  適  量
精製水                                                  残  部
合  計                                              １００.０
【０１０９】
＜処方例１１＞パック剤                                （質量％）
ゼデロン                                                ０.００５
水添ゼデロン                                            ０．００５
4-メトキシサリチル酸                                    ０.５
酢酸ビニル樹脂エマルジョン                            １５.０
ポリビニルアルコール                                  １０.０
ホホバ油                                                ３.０
グリセリン                                              ５.０
酸化チタン                                              ８.０
カオリン                                                ７.０
エタノール                                              ５.０
香料                                                    適  量
防腐剤・酸化防止剤                                      適  量
精製水                                                  残  部
合  計                                              １００.０
【０１１０】
＜処方例１２＞軟膏                                    （質量％）
ゼデロン                                                ０.００５
フラノジエノン                                          ０．００５
レゾルシン                                          ０.５
パラジメチルアミノ安息香酸オクチル                      ４.０
ブチルメトキシベンゾイルメタン                          ４.０
ステアリルアルコール                                  １８.０
モクロウ                                              ２０.０
グリセリンモノステアリン酸エステル                      ０.３
ワセリン                                              ３３.０
香料                                                    適  量
防腐剤・酸化防止剤                                      適  量
精製水                                                  残  部
合  計                                              １００.０
【０１１１】
＜処方例１３＞クリームファンデーション                （質量％）
ゼデロン                                                ０.００１
イレイセン抽出物                                        ０.００１
タルク                                                  ５.０
セリサイト                                              ８.０
酸化チタン                                              ５.０
色顔料                                                  適  量
モノイソステアリン酸ポリグリセリル                      ３.０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                          １.５
イソノナン酸イソトリデシル                            １０.０
１，３−ブチレングリコール                              ５.０
酸化防止剤                                              適  量
防腐剤                                                  適  量
精製水                                                  残  部
合  計                                              １００.０
【０１１２】
＜処方例１４＞日焼け止め化粧料                        （質量％）
ゼデロン                                            ０.００５
３−Ｏ−エチルアスコルビン酸                            ０.５
酸化チタン                                            １０.０
酸化亜鉛                                              １０.０
PEG-９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン              １.５
ラウリルPEG-９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン      １.５
シクロペンタシロキサン                                ２０.０
ジメチコン                                            １０.０
（ジメチコン／ビニルジメチコン）クロスポリマー          ０.５
セチルジメチコン                                        ０.２５
グリチルレチン酸エステル                                ０.０５
メチルグルセス−２０                                    １.０
１，３−ブチレングリコール                            １０.０
塩化ナトリウム                                          適  量
酸化防止剤                                              適  量
防腐剤                                                  適  量
精製水                                                  残  部
合  計                                              １００.０
【０１１３】
＜処方例１５＞パウダーファンデーション                （質量％）
ゼデロン      ０．０１
タルク                                                  ４３．０
カオリン                                                １８．０
マイカ                                                    ８．０
酸化亜鉛                                                １０．０
酸化チタン                                                ５．０
着色顔料                                                適量
ステアリン酸マグネシウム                                  ６．０
流動パラフィン                                            ４．０
白色ワセリン                                              １．０
グリチルレチン酸ステアリル   ０．０５
セレシン                                                  １．０
ミリスチン酸イソプロピル                                  １．５
防腐剤・酸化防止剤                                      適量
香料                                                    適量
【産業上の利用可能性】
【０１１４】
本発明は、安定性に優れ、極めて高い美白効果を発揮する皮膚外用剤の分野に関する。
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】精製されたメラニン生成抑制物質（ゼデロン）の紫外部吸収スペクトルである。
【図２】精製されたメラニン生成抑制物質（ゼデロン）のＩＲによるチャートである。
【図３】精製されたメラニン生成抑制物質（ゼデロン）のマススペクトルである。
【図４】精製されたメラニン生成抑制物質（ゼデロン）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図５】精製されたメラニン生成抑制物質（ゼデロン）の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図６】ガジュツエキス末（Ａ)のヘキサン−酢酸エチル（８：２）溶出画分のＨＰＬＣチャートである。
【図７】精製されたメラニン生成抑制物質（フラノジエノン）の紫外部吸収スペクトルである。
【図８】精製されたメラニン生成抑制物質（フラノジエノン）のＩＲによるチャートである。
【図９】精製されたメラニン生成抑制物質（クルゼレノン）の紫外部吸収スペクトルである。
【図１０】精製されたメラニン生成抑制物質（クルゼレノン）のＩＲによるチャートである。
【図１１】生成したメラニン生成抑制物質（水添ゼデロン）の紫外部吸収スペクトルである。
【図１２】生成したメラニン生成抑制物質（水添フラノジエノン）の紫外部吸収スペクトルである。
【図１】
2012001467.tif 000057
【図２】
2012001467.tif 000058
【図３】
2012001467.tif 000059
【図４】
2012001467.tif 000060
【図５】
2012001467.tif 000061
【図６】
2012001467.tif 000062
【図７】
2012001467.tif 000063
【図８】
2012001467.tif 000064
【図９】
2012001467.tif 000065
【図１０】
2012001467.tif 000066
【図１１】
2012001467.tif 000067
【図１２】
2012001467.tif 000068