(57)【要約】【課題】炭素の放射性同位体で標識された11Ｃ標識アミノ酸類似体を簡便に製造することのできる11Ｃ標識アミノ酸類似体の製造方法を提供する。【解決手段】炭素の放射性同位体で標識された11Ｃ標識アミノ酸類似体を製造する11Ｃ標識アミノ酸類似体の製造方法であって、ジメチルスルホキシド溶液（ＤＭＳＯ）中で、Ｒ1（Ｒ2）Ｃ＝Ｎ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＲ3と、［11Ｃ］Ｈ3Ｘと、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）と、を反応させる第１ステップＳ１と、前記第１ステップＳ１後、１〜２Ｍのアルカリ性の水溶液を加えて反応させる第２ステップＳ２と、前記第２ステップＳ２後、１〜２Ｍの酸性の水溶液を加えて反応させ、11Ｃ標識アミノ酸類似体を製造する第３ステップＳ３と、を含むことを特徴とする。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
11Ｃで標識された11Ｃ標識アミノ酸類似体を製造する11Ｃ標識アミノ酸類似体の製造方法であって、
ジメチルスルホキシド溶液中で、
Ｒ1（Ｒ2）Ｃ＝Ｎ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＲ3と、
［11Ｃ］Ｈ3Ｘと、
フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムと、を反応させる第１ステップと、
前記第１ステップ後、１〜２Ｍのアルカリ性の水溶液を加えて反応させる第２ステップと、
前記第２ステップ後、１〜２Ｍの酸性の水溶液を加えて反応させ、11Ｃ標識アミノ酸類似体を製造する第３ステップと、
を含むことを特徴とする11Ｃ標識アミノ酸類似体の製造方法。
（但し、Ｒ1、Ｒ2はアリール基を表し、Ｒ3はアルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
【請求項２】
前記第３ステップ後、製造された前記11Ｃ標識アミノ酸類似体を精製する第４ステップを含むことを特徴とする請求項１に記載の11Ｃ標識アミノ酸類似体の製造方法。
【請求項３】
前記アルカリ性の水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液であることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の11Ｃ標識アミノ酸類似体の製造方法。
【請求項４】
前記酸性の水溶液が、塩酸水溶液であることを特徴とする請求項１から請求項３のうちのいずれか１項に記載の11Ｃ標識アミノ酸類似体の製造方法。
【請求項５】
前記11Ｃ標識アミノ酸類似体が、２−アミノ−［３−11Ｃ］イソ酪酸であることを特徴とする請求項１から請求項４のうちのいずれか１項に記載の11Ｃ標識アミノ酸類似体の製造方法。
【請求項６】
請求項１から請求項５のうちのいずれか１項に記載の11Ｃ標識アミノ酸類似体の製造方法によって製造された11Ｃ標識アミノ酸類似体を有効成分とする核医学画像診断薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、ＰＥＴやＳＰＥＣＴなどの核医学画像診断を行う際に使用される核医学画像診断薬に係り、より詳しくは、当該核医学画像診断薬の有効成分として含有できる11Ｃ標識アミノ酸類似体の製造方法およびこれによって製造された11Ｃ標識アミノ酸類似体を有効成分とする核医学画像診断薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
放射性同位体で標識されたアミノ酸またはアミノ酸類似体は、ＰＥＴ（Positron Emission Tomography）やＳＰＥＣＴ（Single Photon Emission Computed Tomography）などの核医学画像診断を行う際に使用される核医学画像診断薬として注目されている。しかし、多くのものは合成が困難であるため、メチル基の炭素（Ｃ）が炭素の放射性同位体である炭素１１（11Ｃ）で標識された［メチル−11Ｃ］メチオニン（ＭＥＴ）以外はほとんど使用されていない。
【０００３】
しかし、［メチル−11Ｃ］ＭＥＴは、11Ｃで標識されたメチル基が代謝によって脱メチル化されること、および１５〜２０分ほどで細胞から排出されてしまうことから、核医学画像診断薬として好適であるとは言えない。
【０００４】
これに対し、アミノ酸類似体であるαアミノイソ酪酸（ＡＩＢ；2-aminoisobutyric acid）は、α，α−ジメチルアミノ酸であり、システムＡアミノ酸トランスポーターの基質であるだけでなく、ジメチル構造体であることから代謝的に安定であり、鏡像体も存在せず、タンパク質の合成にも使用されないため、核医学画像診断薬として好適であることが指摘されている。
【０００５】
11Ｃで標識したＡＩＢを製造（合成）する方法が幾つか報告されている。
例えば、非特許文献１には、11Ｃで標識した［11Ｃ］Ｎ−（シアン化物イオン）を用いたBucherer-Strecker反応により［１−11Ｃ］ＡＩＢを合成することが報告されている。
また、非特許文献２には、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジンと、11Ｃで標識した［11Ｃ］Ｈ3Ｉを用いて、［３−11Ｃ］ＡＩＢを合成することが報告されている。
さらに、非特許文献３には、メチルリチウムと、11Ｃで標識した［11Ｃ］Ｏ2を用いて、［２−11Ｃ］ＡＩＢを合成することが報告されている。
そして、非特許文献４には、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）と、11Ｃで標識した［11Ｃ］Ｈ3Ｉを用いて、［３−11Ｃ］ＡＩＢを合成することが報告されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Bernard Schmall et al., Int. J. Nucl. Med. Biol., Vol. 11, No. 3/4, pp. 209-214, 1984
【非特許文献２】Franz Oberdorfer et al., J. Label. Compd. Radiopharm., Vol. 33, No. 4, pp. 345-353, 1993
【非特許文献３】Christian Prenant et al., J. Label. Compd. Radiopharm., Vol. 36, No. 6, pp. 579-586, 1995
【非特許文献４】Bernard Schmall et al., Nucl. Med. Biol., Vol. 23, pp. 263-266, 1996
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、非特許文献１には、11Ｃ標識媒体である11Ｃシアン化物イオンは核医学画像診断薬の製造にあたって滅多に使用されない物質であるだけでなく、その低反応性を補うためにシアン化物担体を加える必要がある。このため、非特許文献１に報告された方法で合成された［１−11Ｃ］ＡＩＢを核医学画像診断薬として使用する場合は、確実な合成プログラムと厳密な品質管理が要求されるという問題があった。
また、非特許文献２〜４には、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、メチルリチウム、ＬＤＡといった禁水性の有機リチウム化合物を使用するため、高希釈条件での反応において慎重な取扱いを要するという問題があった。また、有機リチウムの使用には、厳しい化学量論要件があるため、11Ｃで標識したＡＩＢを核医学画像診断薬として製造することが困難であるという問題があった。
【０００８】
本発明は前記問題に鑑みてなされたものであり、炭素の放射性同位体で標識された11Ｃ標識アミノ酸類似体を簡便に製造することのできる11Ｃ標識アミノ酸類似体の製造方法および核医学画像診断薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記課題を解決するため本発明は以下のような手段とした。
〔１〕本発明は、炭素の放射性同位体で標識された11Ｃ標識アミノ酸類似体を製造する11Ｃ標識アミノ酸類似体の製造方法であって、ジメチルスルホキシド溶液中で、Ｒ1（Ｒ2）Ｃ＝Ｎ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＲ3と、［11Ｃ］Ｈ3Ｘと、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムと、を反応させる第１ステップと、前記第１ステップ後、１〜２Ｍのアルカリ性の水溶液を加えて反応させる第２ステップと、前記第２ステップ後、１〜２Ｍの酸性の水溶液を加えて反応させ、11Ｃ標識アミノ酸類似体を製造する第３ステップと、を含むことを特徴としている（但し、Ｒ1、Ｒ2はアリール基を表し、Ｒ3はアルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）。
〔２〕本発明においては、前記第３ステップ後、製造された前記11Ｃ標識アミノ酸類似体を精製する第４ステップを含むのが好ましい。
〔３〕本発明においては、前記アルカリ性の水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液であるのが好ましい。
〔４〕本発明においては、前記酸性の水溶液が、塩酸水溶液であるのが好ましい。
〔５〕本発明においては、前記11Ｃ標識アミノ酸類似体が、２−アミノ−［３−11Ｃ］イソ酪酸であるのが好ましい。
〔６〕本発明は、前記〔１〕から〔５〕のうちのいずれか１つに記載の11Ｃ標識アミノ酸類似体の製造方法によって製造された11Ｃ標識アミノ酸類似体を有効成分とする核医学画像診断薬である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、炭素の放射性同位体で標識された11Ｃ標識アミノ酸類似体を簡便に製造することのできる11Ｃ標識アミノ酸類似体の製造方法およびこれによって製造された11Ｃ標識アミノ酸類似体を有効成分とする核医学画像診断薬を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の一実施形態に係る11Ｃ標識アミノ酸類似体の製造方法の合成スキームを示す図である。
【図２】実施例に係る11Ｃ標識アミノ酸類似体の製造方法の合成スキームを示す図である。
【図３】核医学画像診断薬を投与したＳＹ癌マウスをＰＥＴにて撮像した核医学診断画像であって、（ａ）は本発明の一実施例である［３−11Ｃ］ＡＩＢを投与して撮像されたＳＹ癌マウスの縦断画像であり、（ｂ）はその横断画像であり、（ｃ）は［メチル−11Ｃ］ＭＥＴを投与して撮像されたＳＹ癌マウスの縦断画像であり、（ｄ）はその横断画像であり、（ｅ）は［18Ｆ］ＦＤＧを投与して撮像されたＳＹ癌マウスの縦断画像であり、（ｆ）はその横断画像である。（ａ）〜（ｆ）の“▽”は腫瘍を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明に係る11Ｃ標識アミノ酸類似体の製造方法および核医学画像診断薬を実施するための一実施形態について詳細に説明する。
【００１３】
［11Ｃ標識アミノ酸類似体の製造方法］
図１を参照して、本発明の一実施形態に係る11Ｃ標識アミノ酸類似体の製造方法について説明する。
一実施形態に係る11Ｃ標識アミノ酸類似体の製造方法は、炭素の放射性同位体で標識された11Ｃ標識アミノ酸類似体を製造する11Ｃ標識アミノ酸類似体の製造方法であって、図１の合成スキームに示すように、第１ステップＳ１〜第３ステップＳ３を含み、これらのステップをこれらの順序で行うものである。
【００１４】
（第１ステップ）
図１に示すように、第１ステップＳ１は、ジメチルスルホキシド溶液中（ＤＭＳＯ）で、前駆物質１として示されるＲ1（Ｒ2）Ｃ＝Ｎ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＲ3と、［11Ｃ］Ｈ3Ｘと、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）と、を反応させるステップである。かかるステップにより、前駆物質１のα炭素に11Ｃを導入し、中間体２を生成する。
ここで、Ｒ1、Ｒ2はアリール基を表し、Ｒ3はアルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。
【００１５】
Ｒ1、Ｒ2で表されるアリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、メシチル基、ナフチル基、アントリル基、アズレニル基、アセナフテニル基、フルオレニル基、フェナントリル基、インデニル基、ピレニル基、ビフェニリル基またはこれらの置換体などが挙げられる。Ｒ1、Ｒ2は、これらの選択肢から同一または異なったものを適宜選択することができる。Ｒ1、Ｒ2は、これらの中でもフェニル基であるのが好ましい。フェニル基を備えた前駆物質１はベンゾフェノンイミン類似体であり、シッフ塩基前駆体として働く。
【００１６】
Ｒ3で表されるアルキル基としては、第一級のアルキル基が挙げられる。このようなアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基またはこれらの置換体が挙げられる。Ｒ3は、これらの中でもメチル基であるのが好ましい。第三級のアルキル基では、第２ステップＳ２で脱保護反応を行う際の条件を厳しくする必要があり、好ましくない。
【００１７】
Ｘで表されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などが挙げられる。Ｘは、これらの中でもヨウ素原子であるのが好ましい。
【００１８】
[11Ｃ]Ｈ3Ｘの放射能は、例えば、３７〜３７０ＭＢｑとすることができるが、これに限定されるものではなく、適宜に決定することができる。
【００１９】
ＴＢＡＦの添加量は、前駆物質１の物質量に対して０．５〜３等量で使用するのが好ましい。添加量が不足では反応速度の低下、過剰では加水分解の影響がでてくるため、いずれの場合においても最終生成物の収量の低下が予想される。
【００２０】
第１ステップＳ１は、例えば、１５〜５０℃の範囲で１〜３分間反応させるとよい。反応温度がこれよりも低かったり、反応時間がこれよりも少なかったりすると、いずれの場合もα炭素への11Ｃの導入が十分行われず、中間体２の生成量が減るおそれがある。また、反応温度が低い場合には、溶媒のＤＭＳＯが凝固するおそれもある。結果的に、後記する最終生成物４の収率が減るおそれがある。また、反応温度がこれよりも高かったり、反応時間がこれよりも多かったりすると、意図しない反応物の生成、あるいは11Ｃの減衰の影響により、いずれの場合も収率が減るおそれがある。第１ステップＳ１は、具体的には、室温（約２５℃）程度で９０秒程度などとすることができる。
【００２１】
なお、第１ステップＳ１において、Ｒ1、Ｒ2としていずれもフェニル基を用い、Ｒ3としてメチル基を用い、ＸとしてＩを用い、第１ステップＳ１の反応条件を室温で９０秒とした場合における、前駆物質１のα炭素への11Ｃの導入率（放射化学的変換率（radiochemical conversion））は、減衰補正した値で７９．２±６．２％程度となる。なお、放射化学的変換率は、減衰補正機能付きの分析用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、ラジオクロマトグラムから算出することができる。
【００２２】
（第２ステップ）
図１に示すように、第２ステップＳ２は、前記した第１ステップＳ１後、１〜２Ｍのアルカリ性の水溶液を加えて反応させるステップである。かかるステップにより、−ＣＯＯＲ3を脱保護し、中間体３を生成する。
【００２３】
アルカリ性の水溶液の濃度を前記数値範囲とすれば、他の官能基と反応することなく、−ＣＯＯＲ3を好適に脱保護することができる。アルカリ性の水溶液が１Ｍ未満であると−ＣＯＯＲ3の脱保護反応が十分に進行せず、２Ｍを超えると他の官能基と反応してしまい、意図しない反応物が生成するおそれがある。
ここで用いられるアルカリ性の水溶液としては、例えば、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化カルシウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液などが挙げられる。アルカリ性の水溶液は、これらの中でも水酸化ナトリウム水溶液であるのが好ましい。
【００２４】
第２ステップＳ２は、例えば、８０〜１５０℃の範囲で１〜３分間反応させるとよい。反応温度がこれよりも低かったり、反応時間がこれよりも少なかったりすると、いずれの場合も反応が十分に行われず、中間体３の生成量が減るおそれがある。また、反応温度がこれよりも高かったり、反応時間がこれよりも多かったりすると、11Ｃの減衰の影響、あるいは意図しない反応物の生成により、いずれの場合も収率が減るおそれがある。第２ステップＳ２は、具体的には、１００℃程度で９０秒程度などとすることができる。
【００２５】
（第３ステップ）
図１に示すように、第３ステップＳ３は、前記した第２ステップＳ２後、１〜２Ｍの酸性の水溶液を加えて反応させ、11Ｃ標識アミノ酸類似体を製造するステップである。かかるステップにより、Ｒ1（Ｒ2）Ｃ＝Ｎ−を脱保護し、最終生成物４を製造する。
【００２６】
酸性の水溶液の濃度を前記数値範囲とすれば、他の官能基と反応することなく、Ｒ1（Ｒ2）Ｃ＝Ｎ−を好適に脱保護することができる。酸性の水溶液が１Ｍ未満であるとＲ1（Ｒ2）Ｃ＝Ｎ−の脱保護反応が十分に進行せず、２Ｍを超えると他の官能基と反応してしまい、意図しない反応物が生成するおそれがある。また、ＨＰＬＣカラムの著しい劣化を防ぐため、溶液を中和する中和ステップが必要となり、好ましくない。
ここで用いられる酸性の水溶液としては、例えば、塩酸水溶液、硫酸水溶液、硝酸水溶液、燐酸水溶液などが挙げられる。酸性の水溶液は、これらの中でも塩酸水溶液であるのが好ましい。
【００２７】
第３ステップＳ３は、例えば、２０〜１００℃の範囲で３０〜９０秒間反応させるとよい。反応温度がこれよりも低かったり、反応時間がこれよりも少なかったりすると、いずれの場合も反応が十分に行われず、最終生成物４の生成量が減るおそれがある。また、反応温度がこれよりも高かったり、反応時間がこれよりも多かったりすると、意図しない反応物の生成、あるいは11Ｃの減衰の影響により、いずれの場合も収率が減るおそれがある。第３ステップＳ３は、具体的には、室温程度で９０秒程度などとすることができる。
【００２８】
以上の第１ステップＳ１〜第３ステップＳ３を経て製造された最終生成物４は、11Ｃ標識アミノ酸類似体であり、より詳しくは、２−アミノ−［３−11Ｃ］イソ酪酸（［３−11Ｃ］ＡＩＢ）である。本発明の製造方法で製造された［３−11Ｃ］ＡＩＢは、分子内の３位に11Ｃが導入されて標識されているので、ＰＥＴやＳＰＥＣＴなどで核医学画像診を行う際の核医学画像診断薬として好適に用いることができる。
【００２９】
なお、第２ステップＳ２で用いるアルカリ性の水溶液として水酸化ナトリウム水溶液を用い、同ステップの反応条件を１００℃で９０秒とし、第３ステップＳ３で用いる酸性の水溶液として塩酸水溶液を用い、同ステップの反応条件を室温で９０秒として、第２ステップＳ２と第３ステップＳ３を行った場合における、最終生成物４のα炭素への11Ｃの導入率（放射化学的変換率（radiochemical conversion））は、減衰補正した値で７２．１±２．２％程度となる。
【００３０】
以上の第１ステップＳ１〜第３ステップＳ３は全て１つの容器内で行うことができ、また、そのようにするのが好ましい。このため、当該容器には、用いられる全ての試薬について、個別に投入するためのチューブが接続されているのが好ましく、製造（合成）した11Ｃ標識アミノ酸類似体を容器から取り出すためのチューブが接続されているのがより好ましい。さらに、この容器には近接してヒーターが設けられ、第１ステップＳ１〜第３ステップＳ３を通じて11Ｃ標識アミノ酸類似体を合成するのに必要な適宜の温度に調節できるようにするのが好ましい。これらに加え、容器内への各試薬の投入、製造した11Ｃ標識アミノ酸類似体の取り出し、および適宜の温度の調節を遠隔操作で行えるようにするのが好ましい。このような態様は、核医学画像診断薬や放射性薬品を製造するために特別に造られた装置や市販の装置を用いることにより具現できる。このような特別に造られた装置としては、例えば、特許第３５１３５７３号公報や特開２００６−５６７９２号公報に記載の装置が挙げられる。
【００３１】
（第４ステップ）
第１ステップＳ１〜第３ステップＳ３を経て製造された11Ｃ標識アミノ酸類似体は、核医学画像診断薬として被投与体に投与するにあたって、投与前に精製する必要がある。
本発明においては、図１には図示しない第４ステップで、前記した第３ステップＳ３で製造した11Ｃ標識アミノ酸類似体を精製する。
【００３２】
11Ｃ標識アミノ酸類似体の精製は、例えば、ＨＰＬＣにより行うことができる。より詳しくは、例えば、トリアゾール誘導体でコートされたシリカを固定相に持つカラムを使用する親水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＬＩＣ；Hydrophilic Interaction Chromatography）モードのＨＰＬＣで行うのが好ましい。この場合の移動相としては、例えば、アセトニトリルと酢酸アンモニウムの混合緩衝液を用いるのが好ましいがこれに限定されるものではなく、ＨＰＬＣに添付の資料に基づいて適宜決定することができる。
【００３３】
なお、第１ステップＳ１〜第３ステップＳ３を経て製造された11Ｃ標識アミノ酸類似体は、これを含む溶媒の液性が直接ＨＰＬＣカラムにインジェクションできる程度の酸性であるなど、穏やかな条件であるため、中和を行うことなく、ＨＰＬＣに直接インジェクションすることができる。そのため、純度の高い11Ｃ標識アミノ酸類似体を簡便且つ迅速に得ることができる。また、溶媒の条件が穏やかであるため、ＨＰＬＣ本体および装填するカラムに対する負担が少なく長持ちさせることができ、コスト的に有利である。
【００３４】
第４ステップでＨＩＬＩＣモードのＨＰＬＣにて11Ｃ標識アミノ酸類似体の精製を行う場合、第１ステップＳ１の製造開始から３０〜３５分ほどで第４ステップの精製を終えることができる。この場合の最終的な放射化学的収率は、［11Ｃ］二酸化炭素参照値で８〜１１％（減衰補正せず）程度となる。なお、放射化学的収率は、プロトンの照射エネルギーおよび照射時間から算出される［11Ｃ］二酸化炭素の放射能に対する［３−11Ｃ］ＡＩＢの放射能から算出することができる。
【００３５】
［核医学画像診断薬］
第１ステップＳ１〜第３ステップＳ３までを経て製造され、または第１ステップＳ１〜第４ステップまでを経て精製された最終生成物４である11Ｃ標識アミノ酸類似体は、核医学画像診断薬の有効成分とすることができる。核医学画像診断薬は、製造した11Ｃ標識アミノ酸類似体を生理食塩水に溶解したり、常用の増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加したりすることができる。また、かかる核医学画像診断薬は、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに調製することもできる。
本発明に係る核医学画像診断薬は、成人の患者に対して３．７〜７４０ＭＢｑ／回を１日１回または数回に分けて、経口または非経口で投与することができる。この投与量は疾患の種類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減することができる。
【実施例】
【００３６】
次に、実施例により本発明に係る11Ｃ標識アミノ酸類似体の製造方法および核医学画像診断薬についてより具体的に説明する。
【００３７】
まず、図２の合成スキームに示すように、３００μＬのＤＭＳＯに、５μｍｏｌのＰｈ2Ｃ＝Ｎ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＭｅ（前駆物質１’）と、３７０ＭＢｑの［11Ｃ］Ｈ3Ｉと、１０μｍｏｌのＴＢＡＦと、を加え、室温で９０秒間反応させてＰｈ2Ｃ＝Ｎ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＭｅのα炭素に11Ｃを導入し、中間体２’を生成した。
ここで、減衰補正機能付きの分析用ＨＰＬＣを使用して、ラジオクロマトグラムから中間体２’の放射化学的変換率を算出したところ、その変換率は７９．２±６．２％であった。
【００３８】
その後、中間体２’を含む溶液に１００μＬの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、１００℃で９０秒間反応させて中間体２’の脱保護を行い、中間体３’を生成した。
そして、これに引き続き、中間体３’を含む溶液を冷やして室温程度とした後、１５０μＬの２Ｍ塩酸水溶液を添加し、室温で９０秒間反応させて中間体３’の脱保護を行い、最終生成物４’である11Ｃ標識アミノ酸類似体、具体的には２−アミノ−［３−11Ｃ］イソ酪酸（［３−11Ｃ］ＡＩＢ）を製造した。なお、ここまでの操作は遠隔操作により、１つの容器内で行った。
前記と同様にして放射化学的変換率を算出したところ、その変換率は７２．１±２．２％であった。
【００３９】
以上を踏まえ、サイクロトロンで１１．１〜２２．２ＧＢｑの放射能として生産された［11Ｃ］二酸化炭素（計算値）から調整された［11Ｃ］Ｈ3Ｉを用いて、自動合成装置により、前記と同様の手順で再度［３−11Ｃ］ＡＩＢを製造した。そして、製造した当該［３−11Ｃ］ＡＩＢを含む溶液をＨＰＬＣに直接インジェクションして精製した。ＨＰＬＣによる精製は、ＨＩＬＩＣモードのＨＰＬＣで行った。移動相はアセトニトリルと酢酸アンモニウムの混合緩衝液を用いた。製造開始から精製を終えるまで３０〜３５分しか要しなかった。当該［３−11Ｃ］ＡＩＢの最終的な放射化学的収率は、［11Ｃ］二酸化炭素参照値で８〜１１％（減衰補正せず）となった。なお、放射化学的収率は、プロトンの照射エネルギーおよび照射時間から算出される［11Ｃ］二酸化炭素の放射能に対する［３−11Ｃ］ＡＩＢの放射能から算出した。
【００４０】
次に、製造し、精製した［３−11Ｃ］ＡＩＢの有用性を確認するため、ＰＥＴによる核医学診断を行った。
ＰＥＴによる核医学診断は、同一のマウスに対して、同日に行った。マウスは小細胞肺癌細胞株を移植したＳＹ癌マウスを使用した。
用いた核医学画像診断薬は、実施例である［３−11Ｃ］ＡＩＢと、比較例である［メチル−11Ｃ］ＭＥＴおよび［18Ｆ］フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）である。なお、［メチル−11Ｃ］ＭＥＴは、「ＰＥＴ用放射性薬剤の製造及び品質検査−合成と臨床使用へのてびき（ＰＥＴ化学ワークショップ編）−第４版 （平成２３年改定版）」（石渡喜一ら編著）に記載の方法にて独立行政法人放射線医学総合研究所で合成した。［18Ｆ］ＦＤＧは日本メジフィジックス社から購入した。
そして、マウスに対して［３−11Ｃ］ＡＩＢは２０ＭＢｑ、［メチル−11Ｃ］ＭＥＴは２０ＭＢｑ、［18Ｆ］ＦＤＧは２ＭＢｑの投与量で投与した。
【００４１】
これらの核医学画像診断薬を投与してから６０分の間ＰＥＴスキャンを行った。その結果、３つとも腫瘍への取り込みが確認された。核医学画像診断薬として機能する最適な時間は、［３−11Ｃ］ＡＩＢと［18Ｆ］ＦＤＧについては５０〜６０分の間であり、［メチル−11Ｃ］ＭＥＴについては１５〜２５分の間であった。それぞれの最適な時間で撮像した核医学診断画像を図３（ａ）〜（ｆ）に示す。同図（ａ）は実施例である［３−11Ｃ］ＡＩＢを投与して撮像されたＳＹ癌マウスの縦断画像であり、（ｂ）はその横断画像である。同図（ｃ）は［メチル−11Ｃ］ＭＥＴを投与して撮像されたＳＹ癌マウスの縦断画像であり、（ｄ）はその横断画像である。同図（ｅ）は［18Ｆ］ＦＤＧを投与して撮像されたＳＹ癌マウスの縦断画像であり、（ｆ）はその横断画像である。なお、（ａ）〜（ｆ）の“▽”は腫瘍を示している。
各核医学画像診断薬の標準化最大集積値（ＳＵＶ  ｍａｘ）は、実施例である［３−11Ｃ］ＡＩＢが２．８４、比較例である［メチル−11Ｃ］ＭＥＴが１．４３、比較例である［18Ｆ］ＦＤＧが２．０２であった。
【００４２】
図３に示すとおり、実施例に係る［３−11Ｃ］ＡＩＢは腫瘍への取り込みが好適に行われ、良好な核医学診断画像を撮像することができた。また、［メチル−11Ｃ］ＭＥＴのように早期に代謝されないことが分かった。さらに、ＳＵＶ  ｍａｘも高く、ＰＥＴのトレーサー（核医学画像診断薬）として優れていることが分かった。
【符号の説明】
【００４３】
Ｓ１    第１ステップ
Ｓ２    第２ステップ
Ｓ３    第３ステップ
【図１】
2012246255.tif 000003
【図２】
2012246255.tif 000004
【図３】
2012246255.tif 000005