(57)【要約】【課題】安定性、安全性に優れ、高い細胞賦活作用と抗酸化作用があり、香料組成物及び皮膚外用剤に製剤した時にも、処方系中または基剤中で安定性が極めて良く、且つ安全で、充分な細胞賦活効果及び抗酸化効果を発揮する細胞賦活剤、抗酸化剤、香料組成物及び皮膚外用剤を提供すること。【解決手段】下記一般式（１）で表わされるピペロニルエーテル誘導体の１種以上を含有する細胞賦活剤及び抗酸化剤。（式（１）中、Ｒは、環状モノテルペンアルコールから誘導される脂環式アルキル基である。）2012236792.tif 000020【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2012236792.tif 000018
（式（１）中、Ｒは、環状モノテルペンアルコールから誘導される脂環式アルキル基である。）で表わされるピペロニルエーテル誘導体の１種以上を含有する細胞賦活剤。
【請求項２】
一般式（１）におけるＲが、ｐ−メンタン骨格を有する環状モノテルペンアルコールから誘導される脂環式アルキル基である請求項１に記載の細胞賦活剤。
【請求項３】
グリコール酸、乳酸、ホルモン類、ビタミン類、感光素、アラントイン、プラセンタエキス、乳酸菌エキス、及び植物抽出物からなる群より選ばれる少なくとも１種をさらに含む請求項１又は２に記載の細胞賦活剤。
【請求項４】
下記一般式（１）
【化２】
2012236792.tif 000019
（式（１）中、Ｒは、環状モノテルペンアルコールから誘導される脂環式アルキル基である。）で表わされるピペロニルエーテル誘導体の１種以上を含有する抗酸化剤。
【請求項５】
一般式（１）におけるＲが、ｐ−メンタン骨格を有する環状モノテルペンアルコールから誘導される脂環式アルキル基である請求項４に記載の抗酸化剤。
【請求項６】
ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、トコフェロール、ポリフェノール類及びカロテノイドからなる群より選ばれる少なくとも１種をさらに含む請求項４又は５に記載の抗酸化剤。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の細胞賦活剤又は請求項４〜６のいずれか１項に記載の抗酸化剤を含有する香料組成物。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の細胞賦活剤又は請求項４〜６のいずれか１項に記載の抗酸化剤を０．００１〜５０．０質量％含有する請求項７に記載の香料組成物。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の細胞賦活剤を含有する皮膚外用剤。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の細胞賦活剤を０．００００１〜１０．０質量％含有する請求項９に記載の皮膚外用剤。
【請求項１１】
剤形が、クリーム、化粧水、乳液、ゼリー、美容液、パック又は軟膏である請求項９又は１０に記載の皮膚外用剤。
【請求項１２】
請求項７又は８に記載の香料組成物を含有する皮膚外用剤。
【請求項１３】
請求項７又は８に記載の香料組成物を０．０００１〜１０．０質量％含有する皮膚外用剤。
【請求項１４】
剤形が、クリーム、化粧水、乳液、ゼリー、美容液、パック又は軟膏である請求項１２又は１３に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞賦活剤、抗酸化剤、並びに該細胞賦活剤又は抗酸化剤を含有する香料組成物及び皮膚外用剤に関する。さらに詳しくは、ピペロニルエーテル誘導体を有効成分とする細胞賦活剤、抗酸化剤、並びに該細胞賦活剤及び抗酸化剤を含有し、老化症状の防止・改善に優れた効果を発揮する香料組成物及び皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
加齢などによる真皮繊維芽細胞の機能低下は、コラーゲンやエラスチン等の真皮マトリックスの減少や変性を惹き起こし、シワや皮膚の弾性低下といった老化症状の重要な要因となっている。また、紫外線等の外来ストレスによる酸化障害も、シワ、シミ、皮膚の弾性低下といった老化症状の原因となっている。これまでの皮膚外用剤の分野では、係る細胞の機能低下や酸化障害による老化症状を防止・改善するために、様々な細胞賦活剤や抗酸化剤の調査及び配合検討がなされてきた。細胞賦活剤としては、ポンカンのエッセンス（特許文献１参照）、ツリガネニンジン属、クサギ及びそれらの抽出物（特許文献２参照）、有機溶媒によるクロレラ抽出物（特許文献３参照）が知られており、抗酸化剤としては、キク科ヘテロテカ属植物抽出物（特許文献４参照）、サルオガネ科サルオガネ属植物の抽出物（特許文献５参照）が知られている。
【０００３】
また、ピペロニルエーテル誘導体に関しては、メラニン生成抑制作用による美白成分として配合してなる皮膚外用剤が開示されている（特許文献６参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００１−１３１０４５号公報
【特許文献２】特開２０００−１７８１９８号公報
【特許文献３】特開平１１−３３５２９３号公報
【特許文献４】特開平１１−１８０８８６号公報
【特許文献５】特開平１０−１８２４１３号公報
【特許文献６】特開２００４−２６２７７１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献６にはピペロニルエーテル誘導体の細胞賦活剤及び抗酸化剤としての利用や老化症状の防止・改善のために皮膚外用剤へ配合することに関しては開示されていない。
【０００６】
本発明の目的は、安定性、安全性に優れ、高い細胞賦活作用と抗酸化作用があり、香料組成物及び皮膚外用剤に製剤した時にも、処方系中または基剤中で安定性が極めて良く、且つ安全で、充分な細胞賦活効果及び抗酸化効果を発揮する細胞賦活剤、抗酸化剤、香料組成物及び皮膚外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
このような現状において、本発明者らは様々な化合物について鋭意研究を行い、その結果、下記一般式（１）
【０００８】
【化１】
2012236792.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒは、環状モノテルペンアルコールから誘導される脂環式アルキル基である。）で示されるピペロニルエーテル誘導体が、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
即ち、本発明者らは、上記一般式（１）で表されるピペロニルエーテル誘導体が、安定性、安全性に優れ、高い細胞賦活作用と抗酸化作用があり、これを含有した香料組成物及び皮膚外用剤は、処方系中もしくは基剤中で安定性が極めて良く、且つ安全で、優れた細胞賦活作用及び抗酸化作用があることを見出し、本発明を完成させたのである。
【００１１】
従って、本発明は以下の各発明を包含する。
＜１＞  下記一般式（１）
【００１２】
【化２】
2012236792.tif 000003
【００１３】
（式（１）中、Ｒは、環状モノテルペンアルコールから誘導される脂環式アルキル基である。）で表わされるピペロニルエーテル誘導体の１種以上を含有する細胞賦活剤。
＜２＞  一般式（１）におけるＲが、ｐ−メンタン骨格を有する環状モノテルペンアルコールから誘導される脂環式アルキル基である上記＜１＞に記載の細胞賦活剤。
＜３＞  グリコール酸、乳酸、ホルモン類、ビタミン類、感光素、アラントイン、プラセンタエキス、乳酸菌エキス、及び植物抽出物からなる群より選ばれる少なくとも１種をさらに含む上記＜１＞又は＜２＞に記載の細胞賦活剤。
＜４＞  下記一般式（１）
【００１４】
【化３】
2012236792.tif 000004
【００１５】
（式（１）中、Ｒは、環状モノテルペンアルコールから誘導される脂環式アルキル基である。）で表わされるピペロニルエーテル誘導体の１種以上を含有する抗酸化剤。
＜５＞  一般式（１）におけるＲが、ｐ−メンタン骨格を有する環状モノテルペンアルコールから誘導される脂環式アルキル基である上記＜４＞に記載の抗酸化剤。
＜６＞  ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、トコフェロール、ポリフェノール類及びカロテノイドからなる群より選ばれる少なくとも１種をさらに含む上記＜４＞又は＜５＞に記載の抗酸化剤。
＜７＞  上記＜１＞〜＜３＞のいずれか１に記載の細胞賦活剤又は上記＜４＞〜＜６＞のいずれか１に記載の抗酸化剤を含有する香料組成物。
＜８＞  上記＜１＞〜＜３＞のいずれか１に記載の細胞賦活剤又は上記＜４＞〜＜６＞のいずれか１に記載の抗酸化剤を０．００１〜５０．０質量％含有する上記＜７＞に記載の香料組成物。
＜９＞  上記＜１＞〜＜３＞のいずれか１に記載の細胞賦活剤を含有する皮膚外用剤。
＜１０＞  上記＜１＞〜＜３＞のいずれか１に記載の細胞賦活剤を０．００００１〜１０．０質量％含有する上記＜９＞に記載の皮膚外用剤。
＜１１＞  剤形が、クリーム、化粧水、乳液、ゼリー、美容液、パック又は軟膏である上記＜９＞又は＜１０＞に記載の皮膚外用剤。
＜１２＞  上記＜７＞又は＜８＞に記載の香料組成物を含有する皮膚外用剤。
＜１３＞  上記＜７＞又は＜８＞に記載の香料組成物を０．０００１〜１０．０質量％含有する皮膚外用剤。
＜１４＞  剤形が、クリーム、化粧水、乳液、ゼリー、美容液、パック又は軟膏である上記＜１２＞又は＜１３＞に記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、ピペロニルエーテル誘導体を含有し、優れた細胞賦活作用及び抗酸化作用を有する新規な細胞賦活剤及び抗酸化剤、並びにこの細胞賦活剤及び抗酸化剤を含有し、老化症状の防止・改善に優れた効果を発揮する香料組成物及び皮膚外用剤が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下に本発明について、更に詳細に説明する。
＜細胞賦活剤及び抗酸化剤＞
本発明の細胞賦活剤及び抗酸化剤は、下記一般式（１）で表されるピペロニルエーテル誘導体を含有する。
本発明の細胞賦活剤は、特定構造のピペロニルエーテル誘導体を含有することで、真皮の繊維芽細胞の増殖・活性を高め、コラーゲンやエラスチン、ヒアルロン酸などの成分を生成させる結果、皮膚の弾力や潤いを保ちシワの形成を防ぐという、優れた細胞賦活作用を有する。また、本発明の抗酸化剤は、特定構造のピペロニルエーテル誘導体を含有することで、紫外線等により生じる活性酸素が引き起こしうるメラニンの過剰生成や繊維芽細胞の障害を抑制できる、優れた抗酸化作用を有する。
【００１８】
【化４】
2012236792.tif 000005
【００１９】
一般式（１）において、Ｒは、環状モノテルペンアルコールから誘導される脂環式アルキル基である。
【００２０】
環状モノテルペンアルコールから誘導される脂環式アルキル基の具体例としては、５−メチル−２−（１−メチルエテニル）シクロヘキシル基（イソプレギル）、５−メチル−２−イソプロピルシクロヘキシル基（ｐ−メンタン−３−イル，メンチル）、１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキセニル基（テルピネル）、１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキシル（ジヒドロテルピネル）、１−メチル−４−イソプロペニル−６−シクロヘキセン−２−イル基（カルベニル）、６−メチル−３−イソプロペニルシクロヘキセニル基（ジヒドロカルベニル）、（１−（４−イソプロペニル）シクロヘキシル）メチル基（ペリリル）、４−メチル−１−イソプロピルビシクロ［３．１．０］ヘンサン−４−イル基（４−ツヤニル）、４−メチル−１−イソプロピルビシクロ［３．１．０］ヘンサン−３−イル基（３−ツヤニル）、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−エチル基（ノピル）、１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基（フェンキル）、エンド−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基（ボルニル）等が挙げられる。
【００２１】
更に、Ｒは置換基を有していてもよい。すなわちＲが、環状モノテルペンアルコールから誘導される置換基を有していてもよい脂環式アルキル基である場合のＲの具体例としては、４−イソプロピルシクロヘキシルメチル基、５−メチル−２−（１−メチルエテニル）シクロヘキシル基（イソプレギル）等の、ｐ−メンタン骨格を有する環状モノテルペンアルコールから誘導される脂環式アルキル基が好ましく、特に５−メチル−２−イソプロピルシクロヘキシル基（ｐ−メンタン−３−イル基，メンチル基）であることが、一般式（１）で表されるピペロニルエーテル誘導体の安定性、溶解性及び効果の面から好ましい。
【００２２】
従って、上記一般式（１）で表されるピペロニルエーテル誘導体を具体的に例示すれば、３，４−メチレンジオキシベンジル（５−メチル−２−（１−メチルエテニル）シクロヘキシル）エーテル（ピペロニルイソプレギルエーテル）、３，４−メチレンジオキシベンジル（５−メチル−２−イソプロピルシクロヘキシル）エーテル（ピペロニルメンチルエーテル）、３，４−メチレンジオキシベンジル（１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキセニル）エーテル（ピペロニルテルピネルエーテル）、３，４−メチレンジオキシベンジル（１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキシル）エーテル（ピペロニルジヒドロテルピネルエーテル）、３，４−メチレンジオキシベンジル（１−メチル−４−イソプロペニル−６−シクロヘキセン−２−イル）エーテル（ピペロニルカルベニルエーテル）、３，４−メチレンジオキシベンジル（６−メチル−３−イソプロペニルシクロヘキセニル）エーテル（ピペロニルジヒドロカルベニルエーテル）、３，４−メチレンジオキシベンジル［（１−（４−イソプロペニル）シクロヘキシル）メチル］エーテル（ピペロニルペリリルエーテル）、３，４−メチレンジオキシベンジル（４−メチル−１−イソプロピルビシクロ［３．１．０］ヘンサン−４−イル）エーテル（ピペロニル４−ツヤニルエーテル）、３，４−メチレンジオキシベンジル（４−メチル−１−イソプロピルビシクロ［３．１．０］ヘンサン−３−イル）（ピペロニル（３−ツヤニル）エーテル、３，４−メチレンジオキシベンジル（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−エチル）エーテル（ピペロニルノピルエーテル）、３，４−メチレンジオキシベンジル（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）エーテル（ピペロニルフェンキルエーテル）、３，４−メチレンジオキシベンジル（エンド−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）エーテル（ピペロニルボルニルエーテル）等を挙げることができる。
【００２３】
本発明の一般式（１）の各式で表される化合物は、例えば、特開２００４−２６２７７１号公報に記載の公知の方法により合成することができる。
【００２４】
本発明の細胞賦活剤及び抗酸化剤は、上記一般式（１）で表されるピペロニルエーテル誘導体を単独で含んでもよく、２種以上を含んでもよい。
【００２５】
本発明の細胞賦活剤はさらに他の細胞賦活成分として、グリコール酸をはじめとするα−ヒドロキシ酸類、乳酸、ホルモン類、ビタミン類、感光素、アラントインなど単一成分のものや、プラセンタエキス、乳酸菌エキス等の動物・菌類の抽出成分、シコンエキス、アロエエキス、ニンジンエキス等の植物の抽出成分などの他、特許第４２９９３７４号公報に記載されるヒヤシンス、マリーゴールド、オスマンサス、ラブダナム（シスタス）、バニラ、リアトリス、トンカ、カモミール、ミル、オリバナム、コリアンダー、及びタイムなどの植物の抽出物等の１種以上を含有してもよい。
【００２６】
また、本発明の抗酸化剤はさらに他の抗酸化成分として、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）などの合成系抗酸化物質やアスコルビン酸、トコフェロールなどの天然系抗酸化物質などといった単一成分のものや、カテキン、レスベラトロールに代表されるポリフェノール類や、カロテン、リコペンに代表されるカロテノイドなどを含有する植物抽出成分等の１種以上を含有してもよい。
【００２７】
＜香料組成物＞
本発明の細胞賦活剤及び抗酸化剤は、香料組成物の配合成分として用いることができる。
本発明の細胞賦活剤又は抗酸化剤が配合された香料組成物に使用できる香料としては、特に制限はなく、合成香料及び天然香料いずれも用いることができる。たとえば、Ａｒｃｔａｎｄｅｒ  Ｓ．，“Ｐｅｒｆｕｍｅ  ａｎｄ  Ｆｌａｖｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ”，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ａｕｔｈｏｒ，Ｍｏｎｔｃｌａｉｒ，Ｎ．Ｊ．（Ｕ．Ｓ．Ａ．）１９６９年に記載されているような広い範囲の香料成分を使用することができる。
【００２８】
本発明の香料組成物に使用できる香料を下記する。代表的な天然香料としては、例えば、アニスシード、イランイラン、エレミ、オリス、オレンジ、ガルバナム、クラリーセージ、クローブ、コリアンダー、サンダルウッド、シトロネラ、シナモン、ジャスミン、スペアーミント、セダーウッド、ゼラニウム、セロリ、タンジェリン、トンカビーンズ、ネロリ、バイオレット、パチョリ、ピーチ、ベチバー、ペチグレン、ペパーミント、ペルーバルサム、ベルガモット、ユーカリ、ライラック、ラズベリー、ラベンダー、リリーオブザバレー、レモン、レモングラス、ライム、ローズなどの天然精油；アンバー、カストリウム、シベット、ムスクなどの動物性香料等が挙げられる。
【００２９】
代表的な合成香料としては、例えば、ピネン、リモネン、カリオフィレン、ロンギホレン、ミルセンなどの炭化水素類；シス−３−ヘキセノール、レボサンドール（高砂香料工業株式会社）、ｐ−ｔ−ブチロシクロヘキサノール、シトロネロール、ゲラニオール、ネロール、リナロール、ジヒドロリナロール、テトラヒドロリナロール、ジヒドロミルセノール、テトラヒドロミルセノール、メントール、テルピネオール、ボルネオール、イソボルネオール、イソカンフィルシクロヘキサノール、ファルネソール、セドロール、ベンジルアルコール、α−フェニルエチルアルコール、β−フェニルエチルアルコール、フェノキシエチルアルコール、シンナミックアルコール、アミルシンナミックアルコール、チモール、オイゲノールなどのアルコール類；シネオール、エストラゴール、β−ナフトールメチルエーテル、β−ナフトールエチルエーテル、ジフェニルオキサイド、セドロールメチルエーテル、イソアミルフェニルエチルエーテル、アンブロキサン（花王株式会社）、グリサルバ（ＩＦＦ社）、ローズオキサイド、ジヒドロローズオキサイド、リモネンオキサイド、メントフラン、アンバーコア（花王株式会社）などのエーテル類；Ｃ９〜Ｃ１２脂肪族アルデヒド、シトロネラール、シトラール、ヒドロキシシトロネラール、ジメチルテトラヒドロベンズアルデヒド、マイラックアルデヒド（ＩＦＦ社）、コバノール（高砂香料工業株式会社）、ベルンアルデヒド（Ｇｉｖａｕｄａｎ  ＳＡ社）、ベンズアルデヒド、シクラメンアルデヒド、スザラール（高砂香料工業株式会社）、リリアール（Ｇｉｖａｕｄａｎ  ＳＡ社）、シンナミックアルデヒド、メチルシンナミックアルデヒド、アミルシンナミックアルデヒド、ヘキシルシンナミックアルデヒド、バニリン、エチルバニリン、ヘリオトロピン、ヘリオブーケ（高砂香料工業株式会社）などのアルデヒド類；ｃｉｓ−ジャスモン、ジヒドロジャスミン、ジヒドロジャスモン酸メチル（ヘディオン、Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ  ＳＡ社）、シクロテン、ダマセノン、ダマスコン、ダイナスコン、ヨノン、メチルヨノン、イロン、カシュメラン（ＩＦＦ社）、イソ・イー・スーパー（ＩＦＦ社）、カルボン、メントン、アセチルセドレン、イソロンギホラノン、ラズベリーケトン、アセトフェノン、ベンゾフェノンなどのケトン類；γ−ウンデカラクトン、クマリン、ギ酸リナリル、ギ酸シトロネリル、リナリルアセテート、シトロネリルアセテート、ゲラニルアセテート、テロペニルアセテート、セドリルアセテート、ｐ−ｔ−ブチルシクロヘキシルアセテート（ベルテネックス；ＩＦＦ社）、２−ｔ−ブチルシクロヘキシルアセテート（ベルドックス；ＩＦＦ社）、トリシクロデセニルアセテート（エリカアセテート；高砂香料工業株式会社）、ベンジルアセテート、フェニルアリルアセテート、スチラリルアセテート、イソアミルアセテート、ローズフェノン、ジメチルベンジルカルビニルアセテート、ジャスマール（ＩＦＦ社）、ベンジルベンゾエート、ベンジルサリチレート、ヘキシルサリチレート、メチルアトラレート、メチルアンスラニレート、ジメチルアンスラニレート、エチルアンスラニレート、オーランチオール（Ｇｉｖａｕｄａｎ  ＳＡ社）、トリメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（テサロン；高砂香料工業株式会社）、フルテート（花王株式会社）などのエステル類；ムスコン、ムスコール、シベトン、シクロペンタデカノン、シクロヘキサデカノン、シクロヘキサデセノン（アンブレトン；高砂香料工業株式会社）、シクロペンタデカノリド、１０−オキサヘキサデカノリド、エチレンブラシレート（ムスクＴ；高砂香料工業株式会社）、エチレンドデカンジオエート、セレストリド（ＩＦＦ社）、トナリド（ＰＦＷ社）、ガラクソライド（ＩＦＦ社）、トラセオライド（Ｇｉｖａｕｄａｎ  ＳＡ社）、ファントリド（ＰＦＷ社）などのムスク類等がそれぞれ挙げられる。これらの香料は単独で用いてもよいし、２種以上を調合して調合香料として用いてもよい。
【００３０】
本発明の細胞賦活剤又は抗酸化剤の香料組成物に対する配合量は、賦香率により任意に調整できるが、通常、香料組成物全量に対して０．００１〜５０質量％が好ましく、０．００１〜２０質量％がさらに好ましく、０．００１〜１０質量％が特に好ましい。細胞賦活剤又は抗酸化剤の配合量が、０．００１質量％未満では、活性が十分ではなく、５０質量％より多く添加しても活性は十分であるが経済的な点で不都合である。
【００３１】
また、本発明の香料組成物には、通常使用される香料保留剤の１種または２種以上を配合しても良い。香料組成物としては、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ヘキシレングリコール、ジプロピレングリコール、ベンジルベンゾエート、トリエチルシトレート、ジエチルフタレート、ハーコリン（アビエチン酸メチル）等が挙げられる。
【００３２】
＜皮膚外用剤＞  
本発明の細胞賦活剤及び抗酸化剤は、皮膚外用剤の配合成分として用いることができる。
本発明における皮膚外用剤とは、化粧料、医薬品、医薬部外品として、外皮（頭皮を含む）に適用されるものを指し、その用途は任意であり、例えば、クリーム、化粧水、乳液、パック、美容液等のフェーシャル化粧料やスキンケア化粧料、ファンデーション、口紅、アイシャドー等のメーキャップ化粧料やボディー化粧料、芳香化粧料、頭皮頭髪化粧料、洗浄料、ゼリー、軟膏等として用いることができる。
【００３３】
本発明の皮膚外用剤は、これらの剤型中に上記説明した一般式（１）で表されるピペロニルエーテル誘導体、すなわち本発明の細胞賦活剤又は抗酸化剤の１種以上を含有するものであり、この場合のメラニン生成抑制剤の濃度は、それが配合される香料組成物や皮膚外用剤の種類、他の細胞賦活剤及び抗酸化剤との併用の有無、使用目的等により適宜変えることができる。
【００３４】
本発明の皮膚外用剤は、各種基剤と、本発明の細胞賦活剤又は抗酸化剤とを混和することにより調製される。また、各種基剤と、上記本発明の細胞賦活剤又は抗酸化剤を配合した香料組成物とを混和することによっても調製される。
【００３５】
通常、本発明の細胞賦活剤又は抗酸化剤を皮膚外用剤に直接配合する場合の配合量は、皮膚外用剤全量に対して、０．００００１〜１０．０質量％、好ましくは０．０００１〜５．０質量％、更に好ましくは０．００１〜３．０質量％の範囲とするのが良い。細胞賦活剤又は抗酸化剤の配合量が、０．００００１質量％未満では、活性が十分ではなく、１０．０質量％より多く添加しても活性は十分であるが経済的な点で不都合である。
【００３６】
また、細胞賦活剤又は抗酸化剤を配合した香料組成物の皮膚外用剤への配合量は、通常、皮膚外用剤の全組成に対して０．０００１〜１０質量％が好ましく、特に０．００１〜３質量％の濃度で用いるのが好ましい。香料組成物の配合量が、０．０００１質量％未満では、活性が十分ではなく、１０質量％より多く添加しても活性は十分であるが経済的な点で不都合である。
【００３７】
本発明の皮膚外用剤には、上記した必須構成成分としての細胞賦活剤及び抗酸化剤の１種以上の他に、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば、粉末成分、液体油脂、固体油脂、ロウ、炭化水素油、高級脂肪酸、高級アルコール、合成エステル油、シリコーン、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、保湿剤、水溶性高分子化合物、増粘剤、皮膜剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、糖類、アミノ酸誘導体、有機アミン類、合成樹脂エマルジョン、ｐＨ調整剤、皮膚栄養剤、ビタミン類、酸化防止剤、酸化防止助剤、香料、水等を必要に応じて適宜配合することができる。
【００３８】
以下に配合可能な成分の具体例を列挙するが、本発明の皮膚外用剤はこれら成分の任意の一種又は二種以上を上記必須成分と配合して、常法により製造することができる。
【００３９】
粉末成分としては、例えば、タルク、カオリン、雲母、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸バリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸ストロンチウム、タングステン酸金属塩、マグネシウム、シリカ、ゼオライト、硫酸バリウム、焼成硫酸カルシウム（焼セッコウ）、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、セラミックパウダー、金属石鹸（ミリスチン酸亜鉛、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム）、ポリアミド樹脂粉末（ナイロン粉末）、ポリエチレン粉末、ポリメタクリル酸メチル粉末、ポリスチレン粉末、スチレンとアクリル酸の共重合体樹脂粉末、セルロース粉末等の有機粉末、二酸化チタン、酸化亜鉛等の無機白色顔料；酸化鉄（ベンガラ）、チタン酸鉄等の無機赤色系顔料；カーボンブラック、マンゴバイオレット、コバルトバイオレット等の無機紫色系顔料；チタン酸コバルト等の無機緑色系顔料；群青、紺青等の無機青色系顔料；酸化チタンコーテッドマイカ、酸化チタンコーテッドオキシ塩化ビスマス、酸化チタンコーテッドタルク、着色酸化チタンコーテッドマイカ、オキシ塩化ビスマス、魚鱗箔等のパール顔料；アルミニウムパウダー、カッパーパウダー等の金属粉末顔料；赤色２０１号、赤色２０２号、赤色２０４号、赤色２０５号、赤色２２０号、赤色２２６号、赤色２２８号、赤色４０５号、橙色２０３号、橙色２０４号、黄色２０５号、黄色４０１号、及び青色４０４号等の有機顔料；赤色３号、赤色１０４号、赤色１０６号、赤色２２７号、赤色２３０号、赤色４０１号、赤色５０５号、橙色２０５号、黄色４号、黄色５号、黄色２０２号、黄色２０３号、緑色３号及び青色１号等のジルコニウム、バリウム又はアルミニウムレーキ等の有機顔料；クロロフィル、β−カロチン等の天然色素等が挙げられる。但し、この粉末成分は、一般の化粧品に適用できる粉末であれば良く、上記の成分に限定されるものではない。
【００４０】
液体油脂としては、例えば、アボガド油、ツバキ油、タートル油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、オリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、小麦胚芽油、ヒマシ油、アマニ油、サフラワー油、綿実油、大豆油、落花生油、茶実油、コメヌカ油、ホホバ油、胚芽油、トリグリセリン、トリオクタン酸グリセリン、トリイソパルミチン酸グリセリン等が挙げられる。
【００４１】
固体油脂としては、例えば、カカオ脂、ヤシ油、馬脂、硬化ヤシ油、パーム油、牛脂、羊脂、硬化牛脂、パーム核油、豚脂、牛骨脂、モクロウ核油、硬化油、牛脚脂、モクロウ、硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【００４２】
ロウ類としては、例えば、ミツロウ、カンデリラロウ、綿ロウ、カルナウバロウ、ベイベリーロウ、イボタロウ、鯨ロウ、ラノリン、酢酸ラノリン、液状ラノリン、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、還元ラノリン、ジョジョバロウ、硬質ラノリン、ＰＯＥ（ポリオキシエチレン）ラノリンアルコールエーテル、ＰＯＥラノリンアルコールアセテート、ＰＯＥコレステロールエーテル、ラノリン脂肪酸ポリエチレングリコール、ＰＯＥ水素添加ラノリンアルコールエーテル等が挙げられる。
【００４３】
炭化水素油としては、例えば、流動パラフィン、スクワレン、パラフィン、スクワレン、ワセリン等が挙げられる。
【００４４】
高級脂肪酸としては、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、ウンデシレン酸、トール酸、イソステアリン酸、リノール酸、リノレイン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）等が挙げられる。
【００４５】
高級アルコールとしては、例えば、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セトステアリルアルコール等の直鎖アルコール；モノステアリルグリセリンエーテル、２−デシルテトラデシノール、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、ヘキシルドデカノール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の分枝鎖アルコール等が挙げられる。
【００４６】
合成エステル油としては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、酢酸ラノリン、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、１２−ヒドロキシステアリル酸コレステリル、ジ−２−エチルヘキシル酸エチレングリコール、ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキシル酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ペンタンエリスリトール、トリ−２−エチルヘキシル酸グリセリン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、セチル２−エチルヘキサノエート、２−エチルヘキシルパルミテート、トリミリスチン酸グリセリン、トリ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセライド、ヒマシ油脂肪酸メチルエステル、オレイン酸オイル、セトステアリルアルコール、パルミチン酸２−ヘプチルウンデシル、アジピン酸ジイソブチル、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸−２−オクチルドデシルエステル、アジピン酸ジ−２−ヘプチルウンデシル、エチルラウレート、ミリスチン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−ヘキシルデシル、アジピン酸２−ヘキシルデシル、セバチン酸ジイソプロピル、コハク酸２−エチルヘキシル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸アミル、クエン酸トリエチル等が挙げられる。
【００４７】
シリコーンとしては、例えば、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン等の鎖状ポリシロサキン；デカメチルポリシロキサン、ドデカメチルポリシロキサン、テトラメチルテトラハイドロジェンポリシロキサン等の脂環式ポリシロキサン；３次元網目構造を形成しているシリコーン樹脂、シリコーンゴム等が挙げられる。
【００４８】
アニオン界面活性剤としては、例えば、セッケン用素地、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等の高級アルキル硫酸エステル塩；ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン、ＰＯＥラウリル硫酸ナトリウム等のアルキルエーテル硫酸エステル塩；ラウロイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシルサルコシン酸；Ｎ−ミリストイル−Ｎ−メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリッドナトリウム、ラウリルメチルタウリッドナトリウム等の高級脂肪酸アミドスルホン酸塩；ＰＯＥオレイルエーテルリン酸ナトリウム、ＰＯＥステアリルエーテルリン酸等のリン酸エステル塩；ジ−２−エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、モノラウロイルモノエタノールアミドポリオキシエチレンスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等のスルホコハク酸塩；リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン、リニアドデシルベンゼンスルホン酸等のアルキルベンゼンスルホン酸塩；Ｎ−ラウロイルグルタミン酸モノナトリウム、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、Ｎ−ミリストイル−Ｌ−グルタミン酸モノナトリウム等のＮ−アシルグルタミン酸塩；硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等の高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩；ロート油等の硫酸化油；ＰＯＥアルキルエーテルカルボン酸、ＰＯＥアルキルアリルエーテルカルボン酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩、高級脂肪酸エステルスルホン酸塩、二級アルコール硫酸エステル塩、高級脂肪酸アルキロールアミド硫酸エステル塩、ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム、Ｎ−パルミトイルアスパラギン酸ジトリエタノールアミン、カゼインナトリウム等が挙げられる。
【００４９】
カチオン界面活性剤としては、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩；塩化ジステアリルジメチルアンモニウムジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化ポリ（Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３，５−メチレンピペリジニウム），塩化セチルピリジニウム等のアルキルピリジニウム塩；アルキル四級アンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルイソキノリニウム塩、ジアルキルモリホニウム塩、ＰＯＥアルキルアミン、アルキルアミン塩、ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸誘導体、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。
【００５０】
両性界面活性剤としては、例えば、２−ウンデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−（ヒドロキシエチルカルボキシメチル）−２−イミダゾリンナトリウム、２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等のイミダゾリン系両性界面活性剤；２−ヘプタデシル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等のベタイン系界面活性剤等が挙げられる。
【００５１】
親油性非イオン界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類；モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、α，α’−オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等のグリセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル等が挙げられる。
【００５２】
親水性非イオン界面活性剤としては、例えば、ＰＯＥソルビタンモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビタンモノステアレート、ＰＯＥ−ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ−ソルビタンテトラオレエート等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート、ＰＯＥ−ソルビットモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビットペンタオレエート、ＰＯＥ−ソルビットモノステアレート等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類；ＰＯＥ−グリセリンモノステアレート、ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート、ＰＯＥ−グリセリントリイソステアレート等のＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類；ＰＯＥモノオレエート、ＰＯＥジステアレート、ＰＯＥモノジオレエート、システアリン酸エチレングリコール等のＰＯＥ脂肪酸エステル類；ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥステアリルエーテル、ＰＯＥベヘニルエーテル、ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥコレスタノールエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類；ＰＯＥオクチルフェニルエーテル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル、ＰＯＥジノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類；ブルロニック等のプルアロニック型類；ＰＯＥ・ＰＯＰセチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰモノブチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ水添ラノリン、ＰＯＥ・ＰＯＰグリセリンエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類；テトロニック等のテトラＰＯＥ・テトラＰＯＰエチレンジアミン縮合物類；ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油トリイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油マレイン酸等のＰＯＥヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体；ＰＯＥソルビットミツロウ等のＰＯＥミツロウ・ラノリン誘導体；ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等のアルカノールアミド；ＰＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥアルキルアミン、ＰＯＥ脂肪酸アミド、ショ糖脂肪酸エステル、ＰＯＥノニルフェニルホルムアルデヒド縮合物、アルキルエトキシジメチルアミンオキシド、トリオレイルリン酸等が挙げられる。
【００５３】
保湿剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ムコイチン硫酸、コレステリル−１２−ヒドロキシステアレート、セラミド、グルコシルセラミド、乳酸ナトリウム、胆汁酸塩、ｄｌ−ピロリドンカルボン酸塩、短鎖可溶性コラーゲン、ジグリセリン（ＥＯ）ＰＯ付加物、イザヨイバラ抽出物、セイヨウノコギリソウ抽出物、メリロート抽出物等が挙げられる。
【００５４】
天然の水溶性高分子化合物としては、例えば、アラビアガム、トラガカントガム、ガラクタン、キャロブガム、カラヤガム、カラギーナン、ペクチン、カンテン、クインスシード（マルメロ）、アルゲコロイド（カッソウエキス）、デンプン（コメ、トウモロコシ、バレイショ、コムギ）、グリチルリチン酸等の植物系高分子化合物；キサンタンガム、デキストラン、サクシノグルカン、プルラン等の微生物系高分子化合物；コラーゲン、カゼイン、アルブミン、ゼラチン等の動物系高分子化合物が挙げられる。
【００５５】
半合成の水溶性高分子化合物としては、例えば、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子化合物；メチルセルロース、ニトロセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、結晶セルロース、セルロース末等のセルロース系高分子化合物；アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸系高分子化合物が挙げられる。
【００５６】
合成の水溶性高分子化合物としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー（カーボポール）等のビニル系高分子化合物；ポリエチレングリコール２０，０００、４，０００，０００、６００，０００等のポリオキシエチレン系高分子化合物；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体共重合系高分子化合物；ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチルアクリレート、ポリアクリルアミド等のアクリル系高分子化合物；ポリエチレンイミン、カチオンポリマー等が挙げられる。
【００５７】
無機の水溶性高分子化合物としては、例えば、ベントナイト、ケイ酸Ａ１Ｍｇ（ビーガム）、ラポナイト、ヘクトライト、無水ケイ酸等が挙げられる。
【００５８】
増粘剤としては、例えば、アラビアガム、カラギーナン、カラヤガム、トラガカントガム、キャロブガム、クインスシード（マルメロ）、カゼイン、デキストリン、ゼラチン、ペクチン酸ナトリウム、アラギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ジアルキルジメチルアンモニウム硫酸セルロース、キサンタンガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ベントナイト等が挙げられる。
【００５９】
紫外線吸収剤としては、例えば、パラアミノ安息香酸（以下ＰＡＢＡと略す）、ＰＡＢＡモノグリセリンエステル、Ｎ，Ｎ−ジプロポキシＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエトキシＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡブチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡチルエステル等の安息香酸系紫外線吸収剤；ホモメンチル−Ｎ−アセチルアントラニレート等のアントラニル酸系紫外線吸収剤；アミルサリシレート、メンチルサリシレート、ホモメンチルサリシレート、オクチルサリシレート、フェニルサリシレート、ベンジルサリシレート、ｐ−イソプロパノールフェニルサリシレート等のサリチル酸系紫外線吸収剤；オクチルシンナメート、エチル−４−イソプロピルシンナメート、メチル−２，５−ジイソプロピルシンナメート、エチル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、メチル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、プロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソプロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソアミル−ｐ−メトキシシンナメート、オクチル−ｐ−メトキシシンナメート（２−エチルヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート）、２−エトキシエチル−ｐ−メトキシシンナメート、シクロヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート、エチル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、２−エチルヘキシル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、グリセリルモノ−２−エチルヘキサノイル−ジパラメトキシシンナメート等の桂皮酸系紫外線吸収剤；２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−４’−メチルベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸塩、４−フェニルベンゾフェノン、２−エチルヘキシル−４’−フェニル−ベンゾフェノン−２−カルボキシレート、２−ヒドロキシ−４−ｎ−オクトキシベンゾフェノン、４−ヒドロキシ−３−カルボキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤；３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄ，１−カンファー、３−ベンジリデン−ｄ，１−カンファー、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチルエステル、２−フェニル−５−メチルベンゾキサゾール、２，２’−ヒドロキシ−５−メチルフェニルベンゾトリアゾール、２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（２’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニルベンゾトリアゾール、ジベンザラジン、ジアニソイルメタン、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン、５−（３，３−ジメチル−２−ノルボルニリデン）−３−ペンタン−２−オン等が挙げられる。
【００６０】
金属イオン封鎖剤としては、例えば、１−ヒドロキシエタン−１，１−ジフォスホン酸、１−ヒドロキシエタン−１，１−ジフォスホン酸四ナトリウム塩、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸、リン酸、クエン酸、アスコルビン酸、コハク酸、エデト酸等が挙げられる。
【００６１】
低級アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等が挙げられる。
【００６２】
多価アルコールとしては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、１，２−ブチレングルコール、１，３−ブチレングルコール、テトラメチレングルコール、２，３−ブチレングルコール、ペンタメチレングルコール、２−ブテン−１，４−ジオール、ヘキシレングリコール、オクチレングリコール等の２価のアルコール；グリセリン、トリメチロールプロパン、１，２，６−ヘキサントリオール等の３価のアルコール；ペンタエリスリトール等の４価のアルコール；キシリトール等の５価アルコール；ソルビトール、マンニトール等の６価のアルコール；ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングルコール、ポリプロピレングリコール、テトラエチレングリコール、ジグリセリン、ポリエチレングリコール、トリグリセリン、テトラグリセリン、ポリグリセリン等の多価アルコール重合体、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングルコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノフェニルエーテル、エチレングリコールモノヘキシルエーテル、エチレングリコールモノ２−メチルヘキシルエーテル、エチレングリコールイソアミルエーテル、エチレングリコールベンジルエーテル、エチレングリコールイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル等の２価のアルコールアルキルエーテル類；ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールブチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエチルエーテル、トリエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールイソプロピルエーテル、ジプロピレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコールエチルエーテル、ジプロピレングリコールブチルエーテル等の２価アルコールアルキルジエーテル類；エチレングリコールモノメチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノフェニルエーテルアセテート、エチレングリコールジアジベート、エチレングリコールジサクシネート、ジエチレングリコールモノエチルエーテルアステート、ジエチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノエチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノプロピルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノフェニルエーテルアセテート等の２価アルコールエーテルエステル；キシルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール等のグリセリンモノアルキルエーテル；ソルビトール、マルチトール、マルトトリオース、マンニトール、ショ糖、エリトリトール、グルコース、フルクトース、デンプン分解糖、マルトース、キシリトース、デンプン分解糖還元アルコール等の糖アルコール；グリソリッド、テトラハイドロフルフリルアルコール、ＰＯＥテトラハイドロフルフリルアルコール、ＰＯＰブチルエーテル、ＰＯＰ・ＰＯＥブチルエーテル、トリポリオキシプロピレングリセリンエーテル、ＰＯＰグリセリンエーテル、ＰＯＰグリセリンエーテルリン酸、ＰＯＰ・ＰＯＥペンタンエリスリトールエーテル等が挙げられる。
【００６３】
単糖としては、例えば、Ｄ−グリセリルアルデヒド、ジヒドロキシアセトン等の三炭糖；Ｄ−エリトロース、Ｄ−エリトルロース、Ｄ−トレオース、エリスリトール等の四炭糖；Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、Ｌ−リキソース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−リボース、Ｄ−リブロース、Ｄ−キシルロース、Ｌ−キシルロース等の五炭糖；Ｄ−グルコース、Ｄ−タロース、Ｄ−ブシコース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−フルクトース、Ｌ−ガラクトース、Ｌ−マンノース、Ｄ−タガトース等の六炭糖；アルドヘプトース、ヘプッロース等の七炭糖；オクツロース等の八炭糖；２−デオキシ−Ｄ−リボース、６−デオキシ−Ｌ−ガラクトース、６−デオキシ−Ｌ−マンノース等のデオキシ糖；Ｄ−グルコサミン、Ｄ−ガラクトサミン、シアル酸、アミノウロン酸、ムラミン酸等のアミノ糖；Ｄ−グルクロン酸、Ｄ−マンヌロン酸、Ｌ−グルロン酸、Ｄ−ガラクツロン酸、Ｌ−イズロン酸等のウロン酸等が挙げられる。
【００６４】
オリゴ糖としては、例えば、ショ糖、グンチアノース、ウンベリフェロース、ラクトース、プランテオース、イソリクノース類、α，α−トレハロース、ラフィノース、リクノース類、ウンビリシン、スタキオースベルバスコース類等が挙げられる。
【００６５】
多糖としては、例えば、セルロース、クインスシード、コンドロイチン硫酸、デンプン、ガラクタン、デル又ン硫酸、グリコーゲン、アラビアガム、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、トラガントガム、コンドロイチン、キサンタンガム、ムコイチン硫酸、グアガム、デキストラン、カロニン酸等が挙げられる。
【００６６】
アミノ酸として、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、トリプトファン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン等の中性アミノ酸；アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン等の酸性アミノ酸；アルギニン、ヒスチジン、リジン、ヒドロキシリジン等の塩基性アミノ酸が挙げられる。
【００６７】
アミノ酸誘導体として、例えば、アシルサルコシンナトリウム（ラウロイルサルコシンナトリウム）、アシルグルタミン酸塩、アシルβ−アラニンナトリウム、グルタチオン、ピロリドンカルボン酸等が挙げられる。
【００６８】
有機アミンとしては、例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、トリイソプロパノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール等が挙げられる。
【００６９】
合成樹脂エマルジョンとしては、例えば、アクリル樹脂エマルジョン、ポリアクリル酸エチルエマルジョン、アクリルレジン液、ポリアクリルアルキルエステルエマルジョン、ポリ酢酸ビニル樹脂エマルジョン等が挙げられる。
【００７０】
ｐＨ調整剤としては、例えば、乳酸−乳酸ナトリウム、クエン酸−クエン酸ナトリウム等の緩衝剤等が挙げられる。
【００７１】
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ，Ｂ１，Ｂ２，Ｂ６，Ｅ及びその誘導体、パントテン酸及びその誘導体、ビオチン等が挙げられる。
【００７２】
酸化防止剤としては、例えば、トコフェロール類、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸エステル類等が挙げられる。
【００７３】
酸化防止助剤としては、例えば、リン酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、ケファリン、ヘキサメタフォスフェイト、フィチン酸、エチレンジアミン四酢酸等が挙げられる。
【００７４】
本発明の皮膚外用剤の剤型は任意であり、溶液系、可溶化系、乳化系、油液系、ゲル系、粉末分散系、水−油二層系、水−油−粉末三層系等、上記の任意配合成分の一種又は二種以上と本発明の必須成分とを配合して、常法により目的とする製品に応じた剤形を採ることができる。
【実施例】
【００７５】
以下に実施例によって本発明を詳述するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
【００７６】
実施例１  細胞賦活試験
特開２００４−２６２７７１号公報に記載の方法に従い合成したピペロニル−ｌ−メンチルエーテルについて、以下ａ）〜ｂ）の試験を行い、細胞賦活効果を検討した。
【００７７】
ａ）ＭＴＴ法による細胞賦活試験
３−（４，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｔｈｉａｚｏｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｒｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ（ＭＴＴ）は水溶性の黄色色素で、生細胞に取り込まれるとミトコンドリアの酵素（ＮＡＤＨ）によって還元的解裂を受け、水に不要性のブルーホルマザンとなる。生成するブルーホルマザン量とＮＡＤＨ量はよく相関することが知られているため、このホルマザンを可溶化してその吸光度を測定することによって、間接的に細胞のエネルギー代謝活性を定量することが可能である。
この方法は、細胞毒性の測定に広く用いられている。この方法で細胞賦活試験を行った。
手順を以下に示す。
【００７８】
正常ヒト胎児肺繊維芽細胞（ＷＩ−３８）を、１％牛胎仔血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（日水製薬製）に５×１０４／ｍＬになるように接種した後、この培地を９６ウェルマイクロプレートに２００μＬ／ウェル入れ、ＣＯ２インキュベータ（５％ＣＯ２、３７℃）内で培養した。この後２〜３時間で細胞はウェルの底面に接着する。
次いで、２４時間後、ウェル内の培地を除去し、ピペロニル−ｌ−メンチルエーテルがエタノールを溶剤として２倍希釈法で０．７８〜４００μｇ／ｍＬになるように調製した培地をそれぞれウェルに添加した後に、試料存在下で４８時間培養した。その後、再び培地を除去し、試料無添加の培地を１８０μＬ添加した後に、ＭＴＴ（ナカライテスク製）を下記に示したリン酸緩衝液ＰＢＳ（−）に８ｍｇ／ｍＬとなるように溶解して無菌濾過した溶液を１ウェルあたり２０μＬ添加した。
２．５時間培養したのち、培地を除去し、イソプロパノールを添加して生成しているＭＴＴホルマザンを溶解し、マイクロプレートリーダー（ＢＩＯ−ＲＡＤ製）でリファレンスを６５５ｎｍとして５９５ｎｍで吸光度を測定した。
【００７９】
一方、対照区はエタノールのみを添加したウェルとして、これよりも吸光度が高いウェルを細胞賦活活性ありと判定した。
【００８０】
【表１】
2012236792.tif 000006
【００８１】
試験の結果、ピペロニル−ｌ−メンチルエーテルを用いた試料は１２．５μｇ／ｍＬの濃度で細胞賦活活性を示した。
【００８２】
ｂ）細胞増殖試験
１０％牛胎仔血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（日水製薬製）に由来正常皮膚繊維芽細胞（ＮＢ１ＲＧＢ）を１×１０５／ｍＬとなるように接種した後、この培地を２５ｃｍ２ボトル（岩城硝子製）に各５ｍＬ入れ、ＣＯ２インキュベータ（５％ＣＯ２、３７℃）内で２４時間培養した。
次いで、培地を交換し、各ボトルに実施例１の試料の添加濃度が最終的に１２．５μｇ／ｍＬになるようにエタノールに溶解して、そのエタノール溶液を０．２％の濃度で添加し、さらに５日間培養した。
この場合、培養途中で１回の培地交換を行い、５日間培養後、トリプシン（ＤＩＦＣＯ製）により、細胞を剥離し、Ｂｕｒｋｅｒ−Ｔｕｒｋ計算盤で各ボトルの細胞数を計測した。
同時に、エタノールのみを添加して培養したものを対照区として、同様の操作で培養、細胞数計測を行った。
【００８３】
試験の結果を表２に示す。試験を３回繰り返して実施した結果、ピペロニル−ｌ−メンチルエーテルを添加することで有意に細胞増殖を活性化させることが明らかとなった。
【００８４】
【表２】
2012236792.tif 000007
【００８５】
実施例２  抗酸化試験
実施例１と同様にピペロニル−ｌ−メンチルエーテルを用いて、以下ｃ）の試験を行い、抗酸化効果を検討した。
【００８６】
ｃ）ＯＲＡＣ法による抗酸化試験
ＣＡＶＡＳＯＬ（Ｒ）Ｗ７  Ｍ（メチル化βシクロデキストリン、ワッカー社製）が７％になるように５０％アセトン（ナカライテスク製）水溶液を調製し（７％ＭＣＤ液）、実施例１の試料を７％ＭＣＤ液で２倍段階希釈で１２．５〜１００μｇ／ｍＬになるように調製し、９６ウェルマイクロプレートの各ウェルに２０μＬずつ添加し、さらに３７℃に加温した９４．４ｎＭ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ製）溶液２００μＬと、同じく３７℃に加温した３１．７ｍＭ  ＡＡＰＨ（２，２’−Ａｚｏｂｉｓ（２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｉｎｅ）ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ製）溶液７５μＬを添加した。
２分間隔で９０分間、蛍光マイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ製）で励起波長４８５ｎｍ、測定波長５３０ｎｍで測定し、その曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。
同時に、試料のかわりに抗酸化性標準物質Ｔｒｏｌｏｘ（６−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２，５，７，８−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｃｈｒｏｍａｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ，ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ製）の６、１２、２４、４８μＭ溶液を添加して測定を行い、そのＴｒｏｌｏｘ濃度とＡＵＣの検量線を作製した。試料のＡＵＣが検量線の有効範囲内に収まる濃度を確認し、その時のＡＵＣ値を用いて、試料１ｇの抗酸化能がＴｒｏｌｏｘ何μｍｏｌ分に相当するのかを表すＯＲＡＣ値の単位、μｍｏｌＴＥ／ｇとして算出した。
【００８７】
試験の結果、試料濃度が２５および５０μｇ／ｍＬの時にＡＵＣが検量線の範囲内に収まった。それらの結果を平均して計算した結果、ピペロニル−ｌ−メンチルエーテルのＯＲＡＣ値は６５２μｍｏｌＴＥ／ｇであった。
【００８８】
実施例３：  常法により以下の表３に示す成分組成のクリームを調製した。
【００８９】
【表３】
2012236792.tif 000008
【００９０】
実施例４：  常法により以下の表４に示す成分組成のクリームを調製した。
【００９１】
【表４】
2012236792.tif 000009
【００９２】
実施例５：  常法により以下の表５に示す成分組成の乳液を調製した。
【００９３】
【表５】
2012236792.tif 000010
【００９４】
実施例６：  常法により以下の表６に示す成分組成の乳液を調製した。
【００９５】
【表６】
2012236792.tif 000011
【００９６】
実施例７：  常法により以下の表７に示す成分組成のゼリーを調製した。
【００９７】
【表７】
2012236792.tif 000012
【００９８】
実施例８：  常法により以下の表８に示す成分組成の美容液を調製した。
【００９９】
【表８】
2012236792.tif 000013
【０１００】
実施例９：  常法により以下の表９に示す成分組成のパックを調製した。
【０１０１】
【表９】
2012236792.tif 000014
【０１０２】
実施例１０：  常法により以下の表１０に示す成分組成の軟膏を調製した。
【０１０３】
【表１０】
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【０１０４】
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して溶解し、７０℃に保ち（水相）、他の成分を７０℃にて混合溶解する（油相）。上記水相に油相を添加し、ホモミキサーで均一に乳化し、冷却後充填を行い製造する。
【０１０５】
実施例１１：  常法により以下の表１１に示す成分組成のフローラルグリーンタイプの高級イメージを持つクリーム用香料組成物を調製した。
【０１０６】
【表１１】
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【０１０７】
実施例１２：  実施例１１で調製したクリーム用香料組成物を配合した以下の表１２に示す成分組成のクリームを常法により調製した。
【０１０８】
【表１２】
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