(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬投与剤形、特に、経皮投与剤形中で使用するために改善された特性を示す、遊離塩基の新規な固体形態の提供。【解決手段】粉末Ｘ線回折パターン、固体１３Ｃ核磁気共鳴化学シフト等により特徴づけられる、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの新規の結晶形態および非結晶形態、それを含有する医薬組成物、それらの調製ならびにそれらの使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θとして、６．４°、１４．３°および１７．０°２θ±０．２°２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの結晶形態。
【請求項２】
６３．１；６３．１および６８．６；６８．６；１８．８および６０．１；１８．８；６０．１；６３．１および１６２．１、ならびに１６２．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される固体１３Ｃ核磁気共鳴化学シフトを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
２−プロパノールのレベルが、２．６〜２．９重量％である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項４】
水のレベルが、０．５〜４．０重量％である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項５】
２θとして、６．４°、９．１°および１１．１°２θ±０．２°２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの結晶形態。
【請求項６】
６３．１；６３．１および６８．６；６８．６；１８．８および６０．１；１８．８；６０．１；６３．１および１６２．１、ならびに１６２．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される固体１３Ｃ核磁気共鳴化学シフトを有する、請求項５に記載の結晶形態。
【請求項７】
２−プロパノールのレベルが、２．６〜２．９重量％である、請求項５に記載の結晶形態。
【請求項８】
水のレベルが、０．５〜４．０重量％である、請求項５に記載の結晶形態。
【請求項９】
１５７．０、１５１．０、１０２．４、４４．８および３２．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける固体１３Ｃ核磁気共鳴化学シフトを有する、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの結晶形態。
【請求項１０】
２−プロパノールのレベルが、２．６〜２．９重量％である、請求項９に記載の結晶形態。
【請求項１１】
水のレベルが、０．５〜４．０重量％である、請求項９に記載の結晶形態。
【請求項１２】
３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの非結晶形態であって、
ａ）１６１．９、１５２．０、１０３．３、３１．８および２６．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける化学シフトを含む固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル、
ｂ）１３１１、１５０６および２２５８ｃｍ−１±２ｃｍ−１におけるラマンバンドのセット、ならびに
ｃ）１４０７、１５５４および１６４７ｃｍ−１±２ｃｍ−１における赤外バンドのセット
からなる群から選択される物理学的または分光学的な分析により特徴付けられる非結晶形態。
【請求項１３】
３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリル；１つまたは複数の浸透増強剤；および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルが、結晶形態または非結晶形態を有する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
クリーム剤、経皮パッチ、軟膏剤、点眼薬、ローション剤およびゲル剤から選択される局所製剤を含む、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
局所製剤が、約０．１％〜５．０％（ｗ／ｖ）の３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルを含有する、請求項１３または１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
局所製剤が、約０．５％〜２．３％（ｗ／ｖ）の３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルを含有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
局所製剤が、約２．０％（ｗ／ｖ）の３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルを含有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記浸透増強剤が、飽和Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪アルコール、シス不飽和Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪アルコール、Ｃ１０〜Ｃ１８飽和脂肪酸およびＣ１０〜Ｃ１８シス不飽和脂肪酸から選択される、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
薬学的に許容できる担体が、少なくとも３０重量％のＰＥＧであり、安定化のための賦形剤を、４０℃における４週間の後に総分解物のレベルが７重量％以下であるように化学的に安定な製剤を達成するのに十分な量でさらに含む、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
薬学的に許容できる担体が、少なくとも３０重量％のＰＥＧであり、１つまたは複数のアルデヒド捕捉剤または抗酸化賦形剤を、４０℃における４週間の後に総分解物のレベルが７重量％以下であるように化学的に安定な製剤を達成するのに十分な量でさらに含む、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
グリセリンおよびプロピレングリコールから選択されるアルデヒド捕捉剤、ならびにブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、ポリフェノール、トコフェロールおよびそれらの誘導体から選択される抗酸化剤をさらに含む、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記浸透増強剤が、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、γ−リノレニルアルコール、リノレニルアルコール、デシルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびアラキジン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、シス−バクセン酸、リノール酸、γ−リノレン酸、リノレン酸、ならびにアラキドン酸から選択される、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記浸透増強剤がオレイルアルコールである、請求項１３、１４、１７または１８に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
約２重量％のトファシチニブ遊離塩基、約１．８重量％のオレイルアルコール、約１７．９重量％のグリセリン、約１８重量％のプロピレングリコール、約３０重量％のＰＥＧ４００、約３０重量％のＰＥＧ３３５０および約０．１重量％のＢＨＡからなる組成物から測定される流動以上の経皮流動により特徴付けられる、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
約２．０重量％の３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリル、約２．０％のオレイルアルコール、約２０．０％のグリセリン、少なくとも約３０．０％のポリエチレングリコールおよび約０．１％のブチルヒドロキシアニソールを含む医薬組成物
【請求項２７】
哺乳動物の疾患を局所的に治療する方法であって、結晶形態もしくは非結晶形態を有する３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルまたはそれらの薬学的に許容できる塩の治療有効量、１つまたは複数の浸透増強剤、および薬学的に許容できる担体を、それらを必要とする哺乳動物に局所投与様式により投与するステップを含み、前記疾患が、乾癬および皮膚炎からなる群から選択され、前記浸透増強剤が、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、γ−リノレニルアルコール、リノレニルアルコール、デシルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびアラキジン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、シス−バクセン酸、リノール酸、γ−リノレン酸、リノレン酸、およびアラキドン酸から選択される方法。
【請求項２８】
前記疾患が乾癬であり、前記浸透増強剤がオレイルアルコールである、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの結晶形態または非結晶形態に関する。また、本発明は、結晶形態または非結晶形態を含む医薬組成物、およびそのような形態を調製するための方法にも関する。さらに、本発明は、種々の疾患の局所治療における結晶形態または非結晶形態の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルは、化学式Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６Ｏおよび以下の構造式を有する。
【０００３】
【化１】
2012219099.tif 000002
【０００４】
３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの合成は、ＷＯ２００１／４２２４６およびＷＯ２００２／０９６９０９に記載されており、それらは、本発明の出願人と同一の出願人によるものであり、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルモノクエン酸塩の調製が、ＵＳ６，９６５，０２７に記載されている。また、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリル遊離塩基の結晶形態または非結晶形態も、タンパク質キナーゼ、例として、酵素ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤として有用であり、したがって、臓器移植、異種移植、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病および糖尿病に由来する合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病、および免疫抑制が望ましいであろう他の適応症のための免疫抑制剤として有用な療法である。本発明は、医薬投与剤形、特に、経皮投与剤形中で使用するために改善された特性を示す、遊離塩基の新規な固体形態に関する。
【０００５】
化学構造に基づいて、化合物が結晶化するかどうか、どんな条件下で化合物が結晶化するか、化合物の結晶性の固体形態はいくつ存在し得るか、またはそれらの形態のいずれかの固体状態構造を、ある程度の確実性を伴って予測することはできない。任意の結晶性薬物の重要な特徴は、そのような物質の多形挙動である。一般に、薬物の結晶形態は、薬物の非結晶形態よりも好ましい。これは一部には、それらの優れた安定性による。例えば、多くの状況下で、保存時に、非結晶性薬物が、結晶性薬物の形態に変換する。薬物の非結晶形態と結晶形態は典型的に異なる物理学的特性および化学的特性を有することから、そのような相互変換は、医薬品の使用において安全性の理由で望ましくない場合がある。医薬化合物の異なる固体形態が示す異なる物理学的特性は、重要な薬学的パラメータ、例として、（製剤および製品の製造において重要である）保存、安定性、圧縮性、密度、および（生物学的利用率の決定において重要である）溶解速度に影響を及ぼす可能性がある。安定性の差は、化学反応性の変化（例えば、加水分解または酸化が異なり、その結果、特定の多形を含む投与剤形が、異なる多形を含む投与剤形よりも迅速に変色する可能性がある）、機械的な変化（例えば、速度論的に好まれる結晶形態が、熱力学的により安定な結晶形態に変換する場合、錠剤が保存時に崩壊する可能性がある）、または両方の変化（例えば、１つの多形の錠剤が、高い湿度においてはより分解を受けやすい場合がある）の結果生じ得る。極端な状況では、多形間の溶解性の差により、効力を欠き、かつ／または毒性を示す結晶形態への移行が生じることがある。加えて、結晶形態の物理学的特性が、医薬品の加工において重要である場合もある。例えば、特定の結晶形態は、溶媒和物をより容易に形成する場合があり、またはろ過および洗浄して、不純物を除くのが、他の結晶形態よりも困難である場合がある（すなわち、粒子形状およびサイズ分布が、１つの結晶形態では、他の形態とは異なる場合がある）。
【０００６】
様々な物理的形態は、様々な利点をもたらすことから、薬物の１つの理想的な物理的形態があるわけではない。最も安定な形態およびそのような他の形態を探索することは非常な努力を要し、成果は予測不可能である。したがって、種々の製剤中で使用することができる多様な独特の薬物の形態、例えば、塩、多形、非結晶形態を求めることは重要である。薬物の形態を特定の製剤または治療的用途のために選択するには、多様な特性の検討が必要となり、特定の用途のための最良の形態は、１つの特定の重要な良好な特性を有する形態とすることができ、一方、他の特性は、許容できればよく、またはわずかに許容できればよい。
【０００７】
薬物の開発の成功には、患者にとって治療上有効な治療となるための特定の一般的要件を満たすことが必要となる。これらの要件は、２つのカテゴリー、すなわち、（１）投与剤形の製造を成功させるための要件、および（２）薬物製剤を患者に投与した後の薬物送達および体内動態を成功させるための要件に分類される。
【０００８】
同じ化合物の異なる結晶性の固体形態はしばしば、異なる固体状態の特性、例として、融点、溶解性、溶解速度、吸湿性、粉体の流動性、機械的特性、化学的安定性および物理的安定性を示す。これらの固体状態の特性は、ろ過、乾燥、および投与剤形の製造ユニットの操作における利点をもたらすことができる。したがって、同じ化合物の異なる結晶性の固体形態を同定したら、任意の所与のセットの加工および製造の条件下における最適な結晶性の固体形態、ならびにそれぞれの結晶性の固体形態の異なる固体状態の特性を決定することができる。
【０００９】
分子の多形を、当技術分野で公知のいくつかの方法により得ることができる。そのような方法として、これらに限定されないが、溶融再結晶化、溶融冷却、溶媒再結晶化、脱溶媒和、急速蒸発、急速冷却、緩慢冷却、蒸気拡散および昇華が挙げられる。多形は、周知の技法、例として、これらに限定されないが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量測定（ＴＧＡ）、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回析、固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外（ＩＲ）分光法、ラマン分光法および高温光学顕微鏡法を使用して、検出、同定、分類、および特徴付けすることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ２００１／４２２４６
【特許文献２】ＷＯ２００２／０９６９０９
【特許文献３】ＵＳ６，９６５，０２７
【特許文献４】ＷＯ２００７／０１２９５３
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ（Ｖｏｌ．Ｃ、２１９、５００、Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９２）
【非特許文献２】Ｆｅｒｒｅｒ，Ｎ．、Ｎｏｇｕｅｓ−Ｃａｒｕｌｌａ、Ｊ．Ｍ．Ｄｉａｍｏｎｄ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、１９９６、５、５９８〜６０２
【非特許文献３】Ｔｈｏｎｇｎｏｐｋｕｎ，Ｐ．、Ｅｋｇａｓｉｔ，Ｓ．Ｄｉａｍｏｎｄ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、２００５、１４、１５９２〜１５９９
【非特許文献４】Ｐｉｋｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｎｏｔｅ：Ｐｉｋｅ  Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎｓ、Ｗｉｎｔｅｒ  ２００２、Ｖｏｌ．７／１
【非特許文献５】ｗｗｗ．ｐｉｋｅｔｅｃｈ．ｃｏｍ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリル遊離塩基の結晶形態および非結晶形態を対象とする。また、本発明は、組成物も対象とし、これらは、結晶性または非結晶性の３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリル遊離塩基を含有する医薬組成物を包含する。さらに、本発明は、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリル遊離塩基の結晶性および非結晶性の固体形態を調製するためのプロセスも対象とする。
【００１３】
薬物製剤、例えば、増強された生物学的利用率または安定性を示す薬物製剤が一貫して探求されていることから、薬物分子の新しいまたはより純粋な多形の形態が引き続き求められている。本明細書に記載する３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの多形は、これらおよび他の必要性を満たすために役立つ。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、粉末Ｘ線回折パターン、固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル、ラマンスペクトルおよびＦＴ−ＩＲスペクトルにより特徴付けられる、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの結晶形態を提供する。
【００１５】
本発明は、２−プロパノール、２−プロパノールとテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、エタノールとｎ−ブタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、２−プロパノールとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびテトラヒドロフランを包含する溶媒系から結晶化した結晶形態を提供する。
【００１６】
さらに、本発明は、粉末Ｘ線回折パターン、固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル、ラマンスペクトルおよびＦＴ−ＩＲスペクトルにより特徴付けられる、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの非結晶形態も提供する。
【００１７】
また、本発明は、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリル；１つまたは複数の浸透増強剤；および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も提供する。
【００１８】
また、本発明は、結晶形態または非結晶形態からなる群から選択される３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリル；１つまたは複数の浸透増強剤；および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も提供する。
【００１９】
また、本発明は、哺乳動物の疾患を治療する方法であって、結晶形態もしくは非結晶形態からなる群から選択される３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルまたはその薬学的に許容できる塩または医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】およそ１当量の水を含有する、２３℃における３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの結晶形態の計算した粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】１２０℃における３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの結晶形態の計算した粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図３】プロセス１を使用して調製した３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの結晶形態の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図４】プロセス２を使用して調製した３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの結晶形態の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図５】プロセス３を使用して調製した３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの結晶形態の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図６】プロセス２を使用して調製した３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの結晶形態のラマンスペクトルを示す図である。
【図７】プロセス２を使用して調製した３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの結晶形態のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す図である。
【図８】プロセス２を使用して調製した３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの結晶形態の固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す図である。スピニングサイドバンドを、アステリスクを用いて示す。
【図９】メタノール溶媒を含有する３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの結晶形態の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図１０】アセトン溶媒を含有する３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの結晶形態の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図１１】１−ブタノール溶媒およびエタノール溶媒を含有する３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの結晶形態の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図１２】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒を含有する３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの結晶形態の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図１３】テトラヒドロフラン溶媒を含有する３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの結晶形態の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図１４】アセトン溶媒を含有する３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの結晶形態の固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す図である。スピニングサイドバンドを、アステリスクを用いて示す。
【図１５】１−ブタノール溶媒およびエタノール溶媒を含有する３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの結晶形態の固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す図である。スピニングサイドバンドを、アステリスクを用いて示す。
【図１６】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒を含有する３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの結晶形態（ロット１２１００２−３９−６）の固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す図である。スピニングサイドバンドを、アステリスクを用いて示す。
【図１７】テトラヒドロフラン溶媒を含有する３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの結晶形態の固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す図である。
【図１８】３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの非結晶形態の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図１９】３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの非結晶形態の固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す図である。スピニングサイドバンドを、アステリスクを用いて示す。
【図２０】３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの非結晶形態のラマンスペクトルを示す図である。
【図２１】３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの非結晶形態のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの結晶形態または非結晶形態を対象とする。また、本発明は、結晶形態または非結晶形態を含む医薬組成物、およびそのような形態を調製するための方法も対象とする。さらに、本発明は、種々の疾患の治療における結晶形態または非結晶形態の使用も対象とする。
【００２２】
固体化学の当業者が固体形態を分析するために使用することができるいくつかの分析方法がある。用語「分析する」は、本明細書で使用する場合、固体形態の固体状態構造についての情報を得ることを意味する。例えば、Ｘ線粉末回析は、非晶質の固体形態と結晶性の固体形態とを見分け、化合物の結晶性の固体形態を特徴付け、同定するのに適した技法である。また、Ｘ線粉末回析は、混合物中の（１つまたは複数の）結晶性の固体形態の量を定量化するのにも適している。Ｘ線粉末回析では、Ｘ線を、結晶上に照射し、回折されたＸ線の強度を、Ｘ線供給源と試料により回折されたビームとの間の２倍の角度の関数として測定する。これらの回折されたＸ線の強度を、グラフ上にピークとしてプロットすることができ、ｘ軸が、Ｘ線供給源と回折されたＸ線との間の２倍の角度（これは、「２θ」角として公知である）であり、ｙ軸が、回折されたＸ線の強度である。このグラフを、Ｘ線粉末回析パターンまたは粉末パターンと呼ぶ。異なる結晶性の固体形態は、異なる粉末パターンを示す。これは、ｘ軸上のピークの場所が、結晶の固体状態構造の特性であることによる。
【００２３】
そのような粉末パターンまたはそれらの部分を、結晶性の固体形態を同定する指紋として使用することができる。したがって、未知の試料の粉末パターンを取り、その粉末パターンと参照の粉末パターンとを比較することができる。明確に一致する場合には、未知の試料が参照の形態と同じ結晶性の固体形態であることを意味する。また、固体形態の混合物を含有する未知の試料は、公知の化合物の粉末パターンを足したり、減じたりすることによって分析することもできる。
【００２４】
結晶性の固体形態を特徴付けるために、粉末パターン中のピークを選択する場合、または参照の粉末パターンを使用して、形態を同定する場合には、他の固体形態中には存在しない、１つの形態中のピークまたはピークの集合を同定する。
【００２５】
用語「特徴付ける」は、本明細書で使用する場合、１つの固体形態と別の固体形態とを区別することが可能である適切なセットのデータを選択すること意味する。Ｘ線粉末回析においては、そのセットのデータは、１つまたは複数のピークの位置である。どのＸ線粉末回析のピークが特定の形態を定義するかを選択することを、その形態を特徴付けるという。
【００２６】
用語「同定する」は、本明細書で使用する場合、固体形態に特徴的なデータの選択を行い、それらのデータを使用して、試料中にその形態が存在するかどうかを決定することを意味する。Ｘ線粉末回析では、それらのデータは、１つまたは複数のピークのｘ軸の位置であり、それらの位置は、上記したように、問題になっている形態を特徴付ける。例えば、選択したいくつかのＸ線回析のピークが特定の固体形態を特徴付けることを決定したら、それらのピークを使用して、試料中にその形態が存在するかどうかを決定することができる。
【００２７】
同じ化合物の結晶性の固体形態を、Ｘ線粉末回析を用いて特徴付けおよび／または同定する場合、しばしば、粉末パターン全体を使用する必要がない。しばしば、粉末パターン全体のより小さなサブセットを使用して、特徴付けおよび／または同定を実施することができる。化合物の結晶性の固体形態と他の結晶性の固体形態とを見分けるピークの集合を選択することによって、それらのピークに依存して、形態を特徴付けることも、例えば、未知の混合物中の形態を同定することもできる。別の分析技法からのデータ等の追加のデータ、または例えば、追加の多形が後に同定される場合には、粉末パターンからの追加のピークも足して、形態を特徴付けおよび／または同定することができる。
【００２８】
計測器、試料および試料調製の差に起因して、ピーク値は時には、ピーク値の前に修飾語「約（ａｂｏｕｔ）」を用いて報告する。これは、固体化学技術では、ピーク値に内在する変動があることから、一般的な慣行である。粉末パターン中のピークの２θｘ軸値の典型的な精度は、約±０．２°の２θである。したがって、ほとんどのＸ線回折計上で、ほとんどの条件下で測定した場合、「約９．２°の２θ」にあるように見える粉末回析のピークは、そのピークが９．０°の２θと９．４°の２θとの間であり得ることを意味する。ピーク強度の変動性は、どのように試料容器中で個々の結晶が外部のＸ線供給源に関して配向するか（「選択配向性（ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）」として公知である）の結果である。この配向効果からは、結晶についての構造情報が得られない。Ｘ線粉末回析は、結晶性の固体形態を特徴付けおよび／または同定するために使用することができるいくつかの分析技法のうちの１つに過ぎない。分光学的技法、例として、ラマン分光法（顕微ラマン分光法を包含する）、赤外分光法および固体ＮＭＲ分光法を使用して、結晶性の固体形態を特徴付けおよび／または同定することができる。また、これらの技法を使用して、混合物中の１つまたは複数の結晶性の固体形態の量を定量化することもでき、また、ピーク値を、ピーク値の前に修飾語「約（ａｂｏｕｔ）」を用いて報告することもできる。ＦＴ−ラマンおよびＦＴ−赤外による測定に伴う、ピーク値についての典型的な変動性は、約±２ｃｍ−１である。１３Ｃ化学シフトに伴う、ピーク値についての典型的な変動性は、結晶性物質については、約±０．２ｐｐｍである。示差走査熱量測定の開始温度と関連がある値についての典型的な変動性は、約±５℃である。
【００２９】
用語「室温」は、本明細書で使用する場合、２０℃〜２３℃の温度範囲を指す。
【００３０】
第１の態様では、本発明は、
Ｉ）ＣｕＫα１放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定した、以下の２θ値を含有するＸ線粉末回析パターン：６．４、１４．３および１７．０°２θ±０．２°２θ、
ＩＩ）ＣｕＫα１放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定した、以下の２θ値を含有するＸ線粉末回析パターン：６．４、９．１および１１．１°２θ±０．２°２θ、
ＩＩＩ）以下の波数（ｃｍ−１）値を含有するラマンスペクトル：１３０５、１５０４および２２６７ｃｍ−１±２ｃｍ−１、
ＩＶ）以下の波数（ｃｍ−１）値を含有する赤外スペクトル：１４０６、１５５４および１６３５ｃｍ−１±２ｃｍ−１、
Ｖ）以下の共鳴（ｐｐｍ）値を含有する１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル：１５７．０、１５１．０、１０２．４、４４．８、３２．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
ＶＩ）以下の共鳴（ｐｐｍ）値を含有する１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル：１５７．０、１５１．０、１０２．４、６３．１、４４．８、３２．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
ＶＩＩ）以下の共鳴（ｐｐｍ）値を含有する１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル：１５６．９、１５１．０、１０２．４、６８．６、６３．１、４４．９、３２．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
ＶＩＩＩ）以下の共鳴（ｐｐｍ）値を含有する１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル：１５６．９、１５１．０、１０２．４、６８．６、４４．９、３２．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
ＩＸ）以下の共鳴（ｐｐｍ）値を含有する１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル：１５６．９、１５１．０、１０２．４、６０．１、４４．９、３２．６、１８．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
Ｘ）以下の共鳴（ｐｐｍ）値を含有する１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル：１５６．９、１５１．０、１０２．４、６０．１、４４．９、３２．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
ＸＩ）以下の共鳴（ｐｐｍ）値を含有する１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル：１５６．９、１５１．０、１０２．４、４４．９、３２．６、１８．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
ＸＩＩ）以下の共鳴（ｐｐｍ）値を含有する１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル：１６２．１、１５６．８、１５０．９、１０２．５、６３．１、４４．９、３２．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
ＸＩＩＩ）以下の共鳴（ｐｐｍ）値を含有する１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル：１６２．１、１５６．８、１５０．９、１０２．５、４４．９、３２．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
ＸＩＶ）ＣｕＫα１放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定した、以下の２θ値を含有するＸ線粉末回析パターン：６．４、１４．３、１７．０±０．２°２θ、さらに、６３．１、６３．１および６８．６、６８．６、１８．８および６０．１、１８．８、６０．１、６３．１および１６２．１、ならびに１６２．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される共鳴（ｐｐｍ）値を含有する１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル、
ＸＶ）ＣｕＫα１放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定した、以下の２θ値を含有するＸ線粉末回析パターン：６．４、９．１および１１．１±０．２°２θ、さらに、６３．１、６３．１および６８．６、６８．６、１８．８および６０．１、１８．８、６０．１、６３．１および１６２．１、ならびに１６２．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される共鳴（ｐｐｍ）値を含有する１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル、
ＸＶＩ）ＣｕＫα１放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定した、以下の２θ値を含有するＸ線粉末回析パターン：６．４、１４．３、１７．０°２θ±０．２°２θ、および０．０、２．６、２．９〜４．７重量％の間の２−プロパノールのレベル、
ＸＶＩＩ）ＣｕＫα１放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定した、以下の２θ値を含有するＸ線粉末回析パターン：６．４、９．１、１１．１°２θ±０．２°２θ、および０．０、２．６、２．９〜４．７重量％の間の２−プロパノールのレベル、
ＸＶＩＩＩ）ＣｕＫα１放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定した、以下の２θ値を含有するＸ線粉末回析パターン：６．４、１４．３、１７．０°２θ±０．２°２θ、および０．５〜４．０重量％の間の水のレベル、
ＸＩＸ）ＣｕＫα１放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定した、以下の２θ値を含有するＸ線粉末回析パターン：６．４、９．１、１１．１°２θ±０．２°２θ、および０．５〜４．０重量％間の水のレベル、
ＸＸ）以下の共鳴（ｐｐｍ）値を含有する１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル：１５７．０、１５１．０、１０２．４、４４．８、３２．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、および０．０、２．６、２．９〜４．７重量％の間の２−プロパノールのレベル、
ＸＸＩ）以下の共鳴（ｐｐｍ）値を含有する１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル：１５７．０、１５１．０、１０２．４、４４．８、３２．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、および０．５〜４．０重量％間の水のレベル、
ＸＸＩＩ）およそ、ａ＝１９．６〜１９．７Å、ｂ＝１９．６〜１９．７Å、ｃ＝８．７Å、α＝９０．０°、β＝９０．０°、およびγ＝９０．０からなる寸法および角度を有する結晶学的単位格子
からなる群から選択される１つまたは複数の特徴を有する結晶形態を含む。
【００３１】
第２の態様では、本発明は、
Ｉ）以下の共鳴（ｐｐｍ）値を含有する１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル：１６１．９、１５２．０、１０３．３、３１．８、２６．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
ＩＩ）以下の波数（ｃｍ−１）値を含有するラマンスペクトル：１３１１、１５０６、および２２５８ｃｍ−１±２ｃｍ−１、
ＩＩＩ）以下の波数（ｃｍ−１）値を含有するＦＴＩＲスペクトル：１４０７、１５５４、および１６４７ｃｍ−１±２ｃｍ−１、
ＩＶ）８７℃のガラス転移温度
からなる群から選択される１つまたは複数の特徴を有する非結晶形態を含む。
【００３２】
計測器および分析方法：
２３℃における単結晶Ｘ線分析：プロセス９による記載に従って、試料結晶を、１，４−ジオキサン／水（１：１、体積に関して）の溶液の蒸発により調製した。代表的な結晶を調査し、０．８７Åのデータセット（最大のｓｉｎθ／λ＝０．５７）を、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ  ＩＩ／Ｒ回析計上で収集した。原子散乱因子を、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ（Ｖｏｌ．Ｃ、ｐｐ．２１９、５００、Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９２）から得た。単結晶Ｘ線データを、２３℃で収集した。全ての結晶学的計算が、ＳＨＥＬＸＴＬシステム（バージョン５．１、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、１９９７年）により円滑に進んだ。試行構造を、直接的な方法により得、常法通りに精密化した。差マップから、結晶水が明らかになった。水素の位置を、可能な限り計算した。メチルの水素の場所を、差フーリエの技法により決め、次いで、理想化した。窒素および酸素上の水素の場所を、差フーリエの技法により決め、精密化した。水素パラメータは、構造因子の計算に加えたが、精密化しなかった。最小二乗法による精密化の最後のサイクルにおいて計算したシフトは全て、対応する標準偏差の０．１未満であった。最終的なＲ指数は、４．１５％であった。最終的な差フーリエから、欠落した電子密度も置き違えた電子密度もないことが明らかになった。
【００３３】
１２０℃における単結晶Ｘ線分析：２３℃におけるＸ線分析に利用した試料結晶をまた、１２０℃における単結晶Ｘ線分析にも利用した。代表的な結晶を調査し、１Åのデータセット（最大のｓｉｎθ／λ＝０．５）を、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ  ＩＩ／Ｒ回析計上で収集した。原子散乱因子を、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ（Ｖｏｌ．Ｃ、ｐｐ．２１９、５００、Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９２）から得た。単結晶Ｘ線データを、１２０℃で収集した。全ての結晶学的計算が、ＳＨＥＬＸＴＬシステム（バージョン５．１、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、１９９７年）により円滑に進んだ。試行構造を、直接的な方法により得、常法通りに精密化した。差マップから、結晶水がないことが明らかになった。水素の位置を、可能な限り計算した。メチルの水素の場所を、差フーリエの技法により決め、次いで、理想化した。水素パラメータは、構造因子の計算に加えたが、精密化しなかった。最小二乗法による精密化の最後のサイクルにおいて計算したシフトは全て、対応する標準偏差の０．１未満であった。最終的なＲ指数は、９．２９％であった。最終的な差フーリエから、欠落した電子密度も置き違えた電子密度もないことが明らかになった。
【００３４】
粉末パターンの計算：粉末パターンを、単結晶Ｘ線データから、ＳＨＥＬＸＴＬパッケージのプログラムを使用して計算した。このパッケージは、ＸＦＯＧ（ＳＨＥＬＸＴＬ、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、ＸＦＯＧ、バージョン５．１００、１９９７年）およびＸＰＯＷ（ＳＨＥＬＸＴＬ、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、ＸＰＯＷ、バージョン５．１０２、１９９７〜２０００年）を包含した。画像を重ね合わせるのに必要となる適切な波長を、ＸＣＨファイル交換プログラム（ＳＨＥＬＸＴＬ、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、ＸＣＨ、バージョン５．０．４、１９９５〜２００１年）を使用して加えた。
【００３５】
粉末Ｘ線回折：Ｘ線粉末回析パターンを、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００回析計を用いて、銅の放射線を使用して生成した。計測器には、線焦点Ｘ線管が装備されていた。管の電圧およびアンペア数はそれぞれ、３８ｋＶおよび３８ｍＡに設定した。発散スリットおよび散乱スリットを１ｍｍに設定し、受光スリットを０．６ｍｍに設定した。回折されたＣｕＫα１放射線（λ＝１．５４０５６Å）を、Ｓｏｌ−Ｘエネルギー分散Ｘ線検出器を使用して検出した。３．０〜４０．０°の２θの、２．４°の２θ／分でのシータ２シータ（ｔｈｅｔａ  ｔｗｏ  ｔｈｅｔａ）の連続的なスキャン（１秒／０．０４°の２θのステップ）を使用した。アルミナ標準物質（ＮＩＳＴ標準参照物質１９７６）を分析して、計測器の配置を調べた。データを、ＢＲＵＫＥＲ  ＡＸＳのＤＩＦＦＲＡＣ  ＰＬＵＳソフトウエア、バージョン２．０を使用して収集および分析した。分析のために、試料を、石英製ホルダー中にそれらを置くことによって調製した。
【００３６】
ＰＸＲＤの反射の帰属：Ｅｖａ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ９．０ソフトウエアを使用して、ＰＸＲＤスペクトルを可視化および評価した。所与の反射の最大強度に、ピーク値を帰属させた。１０％超の相対強度を示す全ての反射を、以下の表内に包含する。
【００３７】
示差走査熱量測定：非結晶形態のガラス転移温度を、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ８２１ｅ示差走査熱量計を使用して、６０ｍＬ／分の窒素パージ下で決定した。非結晶形態の試料を、４０μＬのアルミニウム製皿中に置いた。皿を、圧着し、ピンホールを用いて通風した。熱処理サイクルを、連続的に４回適用し、それにより、試料を、−１０℃〜２００℃に２０℃／分で加熱し、次いで、２００℃〜−１０℃に−３０℃／分で冷却した。最終的な熱ステップが続き、それにより、試料を、−１０℃〜２００℃に２０℃／分で加熱した。ガラス転移温度を、熱処理の最終的な加熱セグメントから、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＳＴＡＲｅソフトウエア、バージョン８．１０を使用して測定し、測定した中間点により、本明細書に報告した。
【００３８】
ＩＲ検出を用いる熱重量分析：熱重量分析を、高分解能変調２９５０熱重量分析装置（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  １．１Ａソフトウエアを用いて実施した。計測器の較正を、シュウ酸カルシウム一水和物を用いて実施した。およそ１０ｍｇの試料を、アルミニウム製皿（４０μＬ）中に秤量した。試料を、乾燥窒素パージ（試料パージ：８０ｍＬ／分、天秤パージ：２０ｍＬ／分）下において、３０℃〜３００℃に、５℃／分の加熱速度で加熱した。発生したガスの赤外検出は、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ｍａｇｎａ−ＩＲ補助実験モジュールと組み合わせたＴｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ｎｅｘｕｓ  ６７０ＦＴＩＲモジュールを使用すると可能であった。各実験の間、輸送ラインの温度を２２５℃に維持し、セルの温度を２５０℃に維持した。
【００３９】
固体１３Ｃ核磁気共鳴分光法：分析のために、非結晶性試料を、４ｍｍのＺｒＯ２製回転子中に試料を詰め込むことによって調製した。プロトンデカップル１３Ｃ  ＣＰＭＡＳ（交差分極マジック角回転実験）スペクトルを、周囲条件において、広口径のＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＳＸ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計中に配置したＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ＢＬ  ＨＦＸ  ＣＰＭＡＳプローブ上で収集した。回転子を、マジック角に方向付け、１５．０ｋＨｚでスピンした。速いスピンのスピードにより、スピニングサイドバンドの強度が最小限に留まった。交差分極接触時間を２．０ミリ秒に設定した。およそ９１ｋＨｚのプロトンデカップリングの磁場を適用した。６３２回のスキャンを、３．５秒の待ち時間で収集した。炭素のスペクトルを、外部標準物質の結晶性アダマンタンを使用して参照し、その高磁場共鳴は２９．５ｐｐｍに設定した。
【００４０】
２−プロパノラート（プロセス２）：分析のために、結晶形態を、４ｍｍのＺｒＯ２製回転子中に試料を詰め込むことによって調製した。プロトン放出１３Ｃ  ＣＰＭＡＳ（交差分極マジック角回転実験）スペクトルを、周囲条件において、広口径のＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＳＸ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計中に配置したＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ４ｍｍ  ＨＦＸ  ＣＰＭＡＳプローブ上で収集した。回転子を、マジック角に方向付け、１５．０ｋＨｚでスピンした。速いスピンのスピードにより、スピニングサイドバンドの強度が最小限に留まった。交差分極接触時間を２．０ミリ秒に設定した。およそ８７ｋＨｚのプロトンデカップリングの磁場を適用した。２，４６８回のスキャンを、１．３秒の待ち時間で収集した。炭素のスペクトルを、外部標準物質の結晶性アダマンタンを使用して参照し、その高磁場共鳴は２９．５ｐｐｍに設定した。
【００４１】
アセトン溶媒和物（プロセス５）：分析のために、結晶形態を、４ｍｍのＺｒＯ２製回転子中に試料を詰め込むことによって調製した。プロトン放出１３Ｃ  ＣＰＭＡＳ（交差分極マジック角回転実験）スペクトルを、周囲条件において、広口径のＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＳＸ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計中に配置したＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ４ｍｍ  ＨＦＸ  ＣＰＭＡＳプローブ上で収集した。回転子を、マジック角に方向付け、１５．０ｋＨｚでスピンした。速いスピンのスピードにより、スピニングサイドバンドの強度が最小限に留まった。交差分極接触時間を２．０ミリ秒に設定した。およそ８６ｋＨｚのプロトンデカップリングの磁場を適用した。１１，３３２回のスキャンを、１．８秒の待ち時間で収集した。炭素のスペクトルを、外部標準物質の結晶性アダマンタンを使用して参照し、その高磁場共鳴は２９．５ｐｐｍに設定した。
【００４２】
ｎ−ブタノラート／エタノラート（プロセス６）：分析のために、結晶形態を、４ｍｍのＺｒＯ２製回転子中に試料を詰め込むことによって調製した。プロトン放出１３Ｃ  ＣＰＭＡＳ（交差分極マジック角回転実験）スペクトルを、周囲条件において、広口径のＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＳＸ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計中に配置したＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ４ｍｍ  ＨＦＸ  ＣＰＭＡＳプローブ上で収集した。回転子を、マジック角に方向付け、１５．０ｋＨｚでスピンした。速いスピンのスピードにより、スピニングサイドバンドの強度が最小限に留まった。交差分極接触時間を２．０ミリ秒に設定した。およそ８６ｋＨｚのプロトンデカップリングの磁場を適用した。８，０００回のスキャンを、５．５秒の待ち時間で収集した。炭素のスペクトルを、外部標準物質の結晶性アダマンタンを使用して参照し、その高磁場共鳴は２９．５ｐｐｍに設定した。
【００４３】
ジメチルホルムアミド溶媒和物（プロセス７）：分析のために、結晶形態を、４ｍｍのＺｒＯ２製回転子中に試料を詰め込むことによって調製した。プロトン放出１３Ｃ  ＣＰＭＡＳ（交差分極マジック角回転実験）スペクトルを、周囲条件において、広口径のＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＳＸ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計中に配置したＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ４ｍｍ  ＨＦＸ  ＣＰＭＡＳプローブ上で収集した。回転子を、マジック角に方向付け、１５．０ｋＨｚでスピンした。速いスピンのスピードにより、スピニングサイドバンドの強度が最小限に留まった。交差分極接触時間を２．０ミリ秒に設定した。およそ８７ｋＨｚのプロトンデカップリングの磁場を適用した。１，１４４回のスキャンを、１０秒の待ち時間で収集した。炭素のスペクトルを、外部標準物質の結晶性アダマンタンを使用して参照し、その高磁場共鳴は２９．５ｐｐｍに設定した。
【００４４】
テトラヒドロフラン溶媒和物（プロセス８）：分析のために、結晶形態を、４ｍｍのＺｒＯ２製回転子中に試料を詰め込むことによって調製した。プロトン放出１３Ｃ  ＣＰＭＡＳ（交差分極マジック角回転実験）スペクトルを、周囲条件において、広口径のＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＳＸ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計中に配置したＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ４ｍｍ  ＨＦＸ  ＣＰＭＡＳプローブ上で収集した。回転子を、マジック角に方向付け、１５．０ｋＨｚでスピンした。速いスピンのスピードにより、スピニングサイドバンドの強度が最小限に留まった。交差分極接触時間を２．０ミリ秒に設定した。およそ８７ｋＨｚのプロトンデカップリングの磁場を適用した。５，１２０回のスキャンを、５．０秒の待ち時間で収集した。炭素のスペクトルを、外部標準物質の結晶性アダマンタンを使用して参照し、その高磁場共鳴は２９．５ｐｐｍに設定した。
【００４５】
赤外分光法：ＩＲスペクトルを、ＫＢｒビームスプリッターおよびｄ−ＴＧＳ  ＫＢｒ検出器が装備されているＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ  Ｍａｇｎａ  ５６０  ＦＴＩＲ分光計を使用して獲得した。Ｓｐｅｃａｃ  Ｇｏｌｄｅｎ  Ｇａｔｅ  Ｍｋ  ＩＩ１回反射ダイヤモンドＡＴＲアクセサリーを、試料採取のために使用した。窒素パージを、ＩＲベンチに接続し、ＡＴＲアクセサリーも接続した。データ獲得の前に、計測器の性能および較正の検証を、ポリスチレンを使用して実施した。各試料の前に、スペクトルを、Ｇｏｌｄｅｎ  Ｇａｔｅ  ＡＴＲアンビルを高位置で用いて収集することによって、空気のバックグラウンドを収集した。粉末試料を、ダイヤモンドウィンドウに対して、Ｇｏｌｄｅｎ  Ｇａｔｅアンビルにより、トルクレンチを使用して、２０ｃ・Ｎｍのトルクをアンビルの圧縮制御ノブに適用して圧縮した。ＡＴＲアクセサリーを、それぞれの新しい試料をスキャンする前に清浄した。スペクトルを、２ｃｍ−１の分解能で、１２８回の共添加（ｃｏ−ａｄｄｅｄ）スキャンおよび４０００〜５２５ｃｍ−１の収集範囲を使用して収集した。ハップ−ゲンゼルアポディゼーションを使用した。３つの別個の試料スペクトルを、各スペクトルの収集の後に減圧および粉末の混合を実施して収集した。各試料についての別個のスペクトルを、一緒にして平均した。ピークの最大値に、バンドの位置を手作業で帰属させた。この方法を用いると、これらのピークの位置精度は、±２ｃｍ−１である。２４００〜１９００ｃｍ−１の間の領域におけるダイヤモンドのスペクトルの特徴が、Ｇｏｌｄｅｎ  Ｇａｔｅ  ｄ−ＡＴＲによる全てのスペクトルの試行中に存在することに留意すべきである（Ｆｅｒｒｅｒ，Ｎ．、Ｎｏｇｕｅｓ−Ｃａｒｕｌｌａ、Ｊ．Ｍ．Ｄｉａｍｏｎｄ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、１９９６、５、５９８〜６０２；Ｔｈｏｎｇｎｏｐｋｕｎ，Ｐ．、Ｅｋｇａｓｉｔ，Ｓ．Ｄｉａｍｏｎｄ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、２００５、１４、１５９２〜１５９９；Ｐｉｋｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｎｏｔｅ：Ｐｉｋｅ  Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎｓ、Ｗｉｎｔｅｒ  ２００２、Ｖｏｌ．７／１；ｗｗｗ．ｐｉｋｅｔｅｃｈ．ｃｏｍ）。
【００４６】
ラマン分光法：ラマンスペクトルを、１０６４ｎｍのＮｄＹＡＧレーザーおよびＩｎＧａＡｓ検出器が装備されているＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ  ９６０  ＦＴ−ラマン分光計を使用して収集した。４０００〜１００ｃｍ−１のデータ収集範囲を使用した。全てのスペクトルを、２ｃｍ−１の分解能、ハップ−ゲンゼルアポディゼーション、および１００回の共添加スキャンを使用して記録した。データ獲得の前に、計測器の性能および較正の検証を、ポリスチレンを使用して実施した。試料を、ガラス製ＮＭＲ管中で分析した。各試料について、３つの別個のスペクトルを、スペクトルを収集する度に試料を４５°回転させて記録した。表示するスペクトルは、３つの個々のスペクトルの算術平均の結果である。ピークの最大値に、バンドの位置を手作業で帰属させた。この方法を用いると、これらのピークの位置精度は、±２ｃｍ−１である。結晶形態のスペクトルを、０．５Ｗのレーザー出力を使用して収集し、非結晶形態のスペクトルを、１．０Ｗのレーザー出力を使用して収集した。
【００４７】
カールフィッシャー分析：水分含有量値を、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ＢＰ２２１Ｓ天秤が装備されているＢｉｎｋｍａｎｎのモデル７３７カールフィッシャー電量計を使用して測定した。
【００４８】
残留溶媒分析：溶媒含有量値を、水素炎イオン化検出器およびカラムの操作のための分割噴射能力が装備されているガスクロマトグラフ、ならびに自動ヘッドスペース試料採取装置を使用して測定した。分析のために、各試料を、４０ｍｇの固体をヘッドスペースのバイアル中に正確に秤量することによって調製した。４．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドをバイアルに添加し、バイアルを、セプタムおよびクリンプキャップを用いて直ちに密封した。ブランクおよび適切な溶媒標準物質を調製し、各試料の評価の前に試験した。
【００４９】
本発明は、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの結晶形態または非結晶形態を提供し、これらは、１つまたは複数の固体状態の分析方法により同定することができる。
【００５０】
表１に、２３℃における、およそ１当量の水を含有する結晶形態についてのＰＸＲＤピークのリストを示す。
【００５１】
【表１】
2012219099.tif 000003
【００５２】
表２に、１２０℃における、結晶形態についてのＰＸＲＤピークのリストを示す。
【００５３】
【表２】
2012219099.tif 000004
【００５４】
表３に、プロセス１を使用して調製した結晶形態についてのＰＸＲＤピークのリストを示す。
【００５５】
【表３】
2012219099.tif 000005
【００５６】
表４に、プロセス２を使用して調製した結晶形態についてのＰＸＲＤピークのリストを示す。
【００５７】
【表４】
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【００５８】
表５に、プロセス３を使用して調製した結晶形態についてのＰＸＲＤピークのリストを示す。
【００５９】
【表５】
2012219099.tif 000007
【００６０】
表６に、プロセス２を使用して調製した結晶形態についてのラマンピークのリストを示す。
【００６１】
【表６−１】
2012219099.tif 000008
【００６２】
【表６−２】
2012219099.tif 000009
【００６３】
【表６−３】
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【００６４】
表７に、プロセス２を使用して調製した結晶形態についてのＦＴ−ＩＲピークのリストを示す。
【００６５】
【表７−１】
2012219099.tif 000011
【００６６】
【表７−２】
2012219099.tif 000012
【００６７】
表８に、プロセス２を使用して調製した結晶形態についてのｓｓ１３Ｃ  ＮＭＲピークのリストを示す。
【００６８】
【表８】
2012219099.tif 000013
【００６９】
表９に、メタノール溶媒を含有する結晶形態についてのＰＸＲＤピークのリストを示す。
【００７０】
【表９】
2012219099.tif 000014
【００７１】
表１０に、アセトン溶媒を含有する結晶形態についてのＰＸＲＤピークのリストを示す。
【００７２】
【表１０】
2012219099.tif 000015
【００７３】
表１１に、１−ブタノール溶媒およびエタノール溶媒を含有する結晶形態についてのＰＸＲＤピークのリストを示す。
【００７４】
【表１１】
2012219099.tif 000016
【００７５】
表１２に、結晶形態、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒についてのＰＸＲＤピークのリストを示す。
【００７６】
【表１２】
2012219099.tif 000017
【００７７】
表１３に、テトラヒドロフラン溶媒を含有する結晶形態についてのＰＸＲＤピークのリストを示す。
【００７８】
【表１３】
2012219099.tif 000018
【００７９】
表１４に、アセトン溶媒を含有する結晶形態についてのｓｓ１３Ｃ  ＮＭＲピークのリストを示す。
【００８０】
【表１４】
2012219099.tif 000019
【００８１】
表１５に、１−ブタノール溶媒およびエタノール溶媒を含有する結晶形態についてのｓｓ１３Ｃ  ＮＭＲピークのリストを示す。
【００８２】
【表１５】
2012219099.tif 000020
【００８３】
表１６に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒を含有する結晶形態についてのｓｓ１３Ｃ  ＮＭＲピークのリストを示す。
【００８４】
【表１６】
2012219099.tif 000021
【００８５】
表１７に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒を含有する結晶形態についてのｓｓ１３Ｃ  ＮＭＲピークのリストを示す。
【００８６】
【表１７】
2012219099.tif 000022
【００８７】
表１８に、非結晶形態のガラス転移温度を示す。
【００８８】
【表１８】
2012219099.tif 000023
【００８９】
表１９に、非結晶形態についてのｓｓ１３Ｃ  ＮＭＲピークのリストを示す。
【００９０】
【表１９】
2012219099.tif 000024
【００９１】
表２０に、非結晶形態についてのラマンピークのリストを示す。
【００９２】
【表２０−１】
2012219099.tif 000025
【００９３】
【表２０−２】
2012219099.tif 000026
【００９４】
【表２０−３】
2012219099.tif 000027
【００９５】
表２１に、非結晶形態についてのＦＴ−ＩＲピークのリストを示す。
【００９６】
【表２１】
2012219099.tif 000028
【００９７】
表２２に、プロセス１により単離した結晶形態についての溶媒レベルを示す。
【００９８】
【表２２】
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【００９９】
表２３に、プロセス２により単離した結晶形態についての溶媒レベルを示す。
【０１００】
【表２３】
2012219099.tif 000030
【０１０１】
表２４に、複数のプロセスにより単離した結晶形態についての溶媒レベルを示す。
【０１０２】
【表２４】
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【０１０３】
表２５に、２３℃における、結晶形態についての結晶学的なデータを示す。
【０１０４】
【表２５】
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【０１０５】
表２６に、１２０℃における、結晶形態についての結晶学的なデータを示す。
【０１０６】
【表２６】
2012219099.tif 000033
【０１０７】
また、本発明は、結晶形態または非結晶形態を含む医薬組成物、およびそのような形態を調製するための方法も提供し、医学において使用するためならびに乾癬および皮膚炎等の疾患を治療する場合に使用するための医薬組成物も提供する。また、本発明は、乾癬および皮膚炎等の疾患を治療するための医薬の製造におけるそのような医薬組成物の使用も提供する
【０１０８】
本明細書に列挙する疾患および症候群を治療する方法には、治療有効量の本発明の多形または前記を含有する組成物を、そのような治療を必要とする個体に投与するステップが関与すると理解される。本明細書で使用する場合、疾患に関する用語「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患を、予防すること、阻害することおよび／または寛解させることを指すことを意味する。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、「個体」または「患者」という用語を互換的に使用し、それらの用語は、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、または霊長類、最も好ましくは、ヒトを包含する任意の動物を指す。本明細書で使用する場合、句「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により求められている、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて生物学的なまたは医薬としての応答を惹起する活性な化合物または医薬品の量を指し、そうした応答は、以下のうちの１つまたは複数を包含する：
（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態または障害の素因がある可能性があるが、まだ、疾患の病態も総体症状も経験したり示したりしていない個体において、疾患、状態または障害を予防すること；
（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態または障害の病態または総体症状を経験しているかまたは示している個体において、疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病態および／または総体症状のさらなる発生を停止させるかまたは緩慢化すること）；ならびに
（３）疾患を寛解させること；例えば、疾患、状態または障害の病態または総体症状を経験しているかまたは示している個体において、疾患、状態または障害を寛解させること（すなわち、病態および／または総体症状を後退させること）。
【０１１０】
投与量および製剤
また、本発明は、本多形のうちの１つまたは複数を、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体、賦形剤、ビヒクル等と併せて利用する医薬組成物も包含する。
【０１１１】
３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの本開示の結晶形態の多形または非結晶形態の局所製剤は、皮膚または粘膜への局所投与、皮膚（内）投与または経皮投与を行うことができる。そのような調製物を使用する局所投与は、上皮組織および粘膜組織を包含する身体および身体経路の内層の表面を越える投与の全ての従来法を網羅し、それらの方法は、経皮投与様式、上皮投与様式、頬側投与様式、肺投与様式、眼投与様式、鼻腔内投与様式、膣投与様式および直腸投与様式を包含する。この目的の典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、コロイド剤、軟膏剤、散布剤、ドレッシング剤、泡剤、フィルム剤、皮膚パッチ、オブラート、インプラント、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロエマルジョンを包含する。また、リポソームも使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。そのような局所製剤は、追加の薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて調製することができる。臨床における有効性に不可欠であることが決定されている賦形剤は、１つまたは複数の浸透増強剤であり、例として、１つまたは複数の飽和またはシス不飽和のＣ１０〜Ｃ１８脂肪アルコールである。好ましくは、そのような脂肪アルコールは、Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪アルコールを包含し、最も好ましくは、Ｃ１８脂肪アルコールである。シス不飽和Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪アルコールの例として、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、γ−リノレニルアルコールおよびリノレニルアルコールが挙げられる。オレイルアルコールが、浸透増強剤として最も好ましい。浸透増強剤として有用な飽和Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪アルコールとして、デシルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコールおよびステアリルアルコールが挙げられる。あるいは、局所製剤を調製するために使用することができる他の浸透増強剤として、Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪酸が挙げられ、それらとして、飽和の場合は、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびアラキジン酸を挙げることができる。好ましくは、浸透増強剤は、Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸、より好ましくは、Ｃ１８脂肪酸であり得る。あるいは、有用な浸透増強剤は、シス不飽和脂肪酸、例として、パルミトレイン酸（シス−９−ヘキサデセン酸）、オレイン酸（シス−９−オクタデセン酸）、シス−バクセン酸（シス−１１−オクタデセン酸）、リノール酸（シス−９，１２−オクタデカジエン酸）、γ−リノレン酸（シス−６，９，１２−オクタデカトリエン酸）、リノレン酸（シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）およびアラキドン酸（シス−５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸）であり得る。浸透増強剤、例えば、Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪アルコールから選択されるものを、約０．１〜約５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは、１〜約４％、さらにより好ましくは、１〜約３％、最も好ましくは、約２．０％（ｗ／ｖ）の範囲に及��量で使用する。一般に、任意の浸透増強剤またはそれらの組合せを、ＰＥＧを基剤とする軟膏剤製剤中に包含させることができ、それらの製剤は、約２％のオレイルアルコールを含有する製剤により達成されるレベルに等しいかまたはそれを上回るレベルの経皮流動を達成することができる。
【０１１２】
局所製剤は、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルを、必要とする患者に１日１回または１日２回の用量で投与することができる治療有効量で含有する。これらの量は、約０．１％〜約５．０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは、約０．１％〜約３．０％、さらにより好ましくは、約０．５％〜約２．３％、最も好ましくは、約２．０％（ｗ／ｖ）の範囲に及ぶ。これらの製剤の安定性を増強する他の賦形剤には、アルデヒド捕捉剤、例として、グリセリンおよびプロピレングリコール、ならびに抗酸化剤、例として、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、ポリフェノール、トコフェロール（ビタミンＥ）およびそれらの誘導体がある。好ましくは、少なくとも３０％のポリエチレングリコール、トファシチニブおよび１つまたは複数の浸透増強剤、ならびに製品を４０℃で４週間保存した場合、総分解物のレベルが７％以下であるように安定な製剤を形成する追加の薬学的に許容できる賦形剤を含有するＰＥＧを基剤とする軟膏剤製剤。より好ましくは、アルデヒド捕捉剤および抗酸化剤を製剤、すなわち、軟膏剤１（Ａ）および軟膏剤２（Ｃ）中に添加することによって、ポリエチレングリコール含有軟膏剤製剤を安定化させ、結果として、製品を４０℃で４週間保存した場合、総分解物のレベルは５％以下となる。
【０１１３】
さらに、本発明は、薬学的に許容できる担体が、少なくとも３０重量％のＰＥＧであり、安定化のための賦形剤を、４０℃における４週間の後に総分解物のレベルが７重量％以下であるように化学的に安定な製剤を達成するのに十分な量でさらに含む、上記に記載した医薬組成物も提供する。
【０１１４】
また、本発明は、薬学的に許容できる担体が、少なくとも３０重量％のＰＥＧであり、１つまたは複数のアルデヒド捕捉剤または抗酸化賦形剤を、４０℃における４週間の後に総分解物のレベルが７重量％以下であるように化学的に安定な製剤を達成するのに十分な量でさらに含む、上記に記載した医薬組成物も提供する。
【０１１５】
さらに、本発明は、当技術分野で公知のｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける方法により測定される、約２重量％のトファシチニブ遊離塩基、約１．８重量％のオレイルアルコール、約１７．９重量％のグリセリン、約１８重量％のプロピレングリコール、約３０重量％のＰＥＧ４００、約３０重量％のＰＥＧ３３５０および約０．１重量％のＢＨＡからなる組成物から測定される流動以上の経皮流動を有することによって特徴付けられる、上記に記載した医薬組成物も提供する。
【０１１６】
これらの教示の化合物を、当技術分野で公知の方法により調製することができる。これらの教示の化合物の調製において使用する試薬は、商業的に得ることもでき、または文献に記載されている標準的な手順により調製することもできる。例えば、本発明の化合物を、以下の実施例に示す方法に従って調製することができる。
【０１１７】
本発明の記載は、当業者に周知の多様な略語を利用し、それらは、以下を包含する：
ａｑ．：水性
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＦＴ−ＩＲ：フーリエ変換−赤外
ＨＯＡｃ：酢酸
ＭｅＯＨ：メタノール
ＰＸＲＤ：粉末Ｘ線回折
ｓｓ１３Ｃ  ＮＭＲ：固体１３Ｃ核磁気共鳴
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【実施例】
【０１１８】
以下の非限定的な実施例は、単に本発明を例証するためにのみ提示するものとする。当業者であれば、例示されない多数の均等物および変更形態があるが、それらは本教示の一部をやはり形成することを理解するであろう。
【実施例１】
【０１１９】
３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの固体形態の調製
２−プロパノラート（プロセス１）：結晶形態を、７５０グラムの３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルのクエン酸塩を、２−プロパノール（３．８Ｌ）と水（３．８Ｌ）との混合物に添加することによって調製した。得られた混合物を、２０℃でおよそ１時間撹拌した。次いで、混合物に、４リットルの１モル水酸化ナトリウム水溶液を４０分間にわたり添加した。次いで、混合物を、２０℃でおよそ１７時間撹拌した。固体を、減圧ろ過により単離し、１．９Ｌの水を用いて２回洗浄し、減圧下６５℃でおよそ３０時間乾燥した。得られた結晶性の固体は、カールフィッシャー分析により、１．０重量％の水を含有し、残留溶媒の分析により、２．６重量％の２−プロパノールを含有した。
【実施例２】
【０１２０】
２−プロパノラート（プロセス２）：結晶形態を、２７１グラムの３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルのクエン酸塩を、２−プロパノール（１．３６Ｌ）／水（１．３６Ｌ）（１：１、体積に関して）の溶媒系に室温で添加することによって調製した。実験全体を通してオーバーヘッドスターラーを用いて、混合を促進した。スラリーを激しくかき混ぜながら、１．８８Ｌの１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を、２０℃でゆっくり添加した。次いで、１重量％の結晶形態の種結晶を反応器に添加し、撹拌を室温で数時間続け、スラリーを得た。固体を、減圧ろ過により単離し、水を用いて洗浄し、減圧下６０℃〜７０℃で乾燥した。得られた結晶性の固体は、カールフィッシャー分析および残留溶媒の分析を通して決定したところ、それぞれ、０．９重量％の水および２．８重量％の２−プロパノールを含有した。
【実施例３】
【０１２１】
２−プロパノラート（プロセス３）：結晶形態を、２１８ｍｇの非結晶性の３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルを、０．５ｍＬの２−プロパノールに添加することによって調製した。混合物を、室温でおよそ５日間撹拌し、減圧ろ過により単離し、減圧下７０℃で１日かけて乾燥した。得られた結晶性の固体は、残留溶媒の分析により４．７重量％の２−プロパノールを含有した。
【実施例４】
【０１２２】
メタノラート（プロセス４）：結晶形態を、５１８ｍｇの非結晶性の３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルを、２５ｍＬのメタノール／水（１：３、体積に関して）の溶媒系に室温で添加することによって調製した。実験全体を通して磁気撹拌子を用いて、混合を促進した。次いで、混合物を、１．９℃／分で５０℃まで加熱した。懸濁液を、５０℃に５分間維持し、１．０℃／分で５℃まで冷却し、５℃で７５分かけてスラリーにした。固体を、減圧ろ過により単離し、周囲条件下でおよそ１９時間乾燥した。得られた結晶形態の固体内に、発生したガスのＩＲ検出を用いる熱重量分析により、およそ０．６重量％のメタノールおよび４．０重量％の水を検出した。
【実施例５】
【０１２３】
アセトン溶媒和物（プロセス５）：結晶形態を、１３０グラムの３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルを、１．５Ｌのアセトン／水の混合物（７５％のアセトン、体積に関して）中に５４℃で溶解させることによって調製した。次いで、混合物を、２５℃まで素早く冷却し、２５℃に３時間維持し、次いで、５℃まで冷却した。固体を、減圧ろ過により単離し、減圧下５０℃でおよそ１７時間乾燥した。得られた結晶性の固体は、カールフィッシャー分析により、１．９重量％の水を含有し、残留溶媒の分析により、０．６重量％のアセトンを含有した。
【実施例６】
【０１２４】
ｎ−ブタノラート／エタノラート（プロセス６）：メチル−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミンを、ＷＯ２００７／０１２９５３の実施例１０の記載に従って調製した。１．３３ｇのメチル−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミンの溶液を、丸底フラスコ中の５ｍＬの１−ブタノールに添加した。この同じフラスコに、０．４１ｍＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４１７ｍｇ、０．５ｅｑ．）、続いて、１．１５ｍＬのシアノ酢酸エチル（１２１８ｍｇ、２．０ｅｑ．）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を４０℃まで加熱し、撹拌をこの温度で１７時間続けた。得られた懸濁液を、１℃／分で２０℃まで冷却し、２０℃でおよそ４８時間かけてスラリーにした。固体を、減圧ろ過により単離し、５０ｍＬの１−ブタノール、続いて、５０ｍＬのアセトンを用いて洗浄し、真空下５５℃でおよそ１８時間乾燥した。得られた結晶形態の固体は、カールフィッシャー分析により、０．５重量％の水を含有し、残留溶媒の分析により、２．７重量％のｎ−ブタノール、０．２重量％のアセトンおよび１．８重量％のエタノールを含有した。
【実施例７】
【０１２５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物（プロセス７）：結晶形態を、６１４ｍｇのプロセス１で調製した結晶形態を、１２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１：５、体積に関して）の溶媒系に室温で添加することによって調製した。実験全体を通して磁気撹拌子を用いて、混合を促進した。次いで、１３日にわたり８回、混合物を、４０〜５０℃の間まで加熱し、室温まで冷却した。固体を、混合物から減圧ろ過により単離し、減圧下７０℃で１日かけて乾燥した。得られた結晶形態内にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが存在することが、１３Ｃ  ＣＰＭＡＳ固体ＮＭＲ分光法により実証された。
【実施例８】
【０１２６】
テトラヒドロフラン溶媒和物（プロセス８）：結晶形態を、６３３ｍｇのプロセス１により調製した結晶形態を、１０ｍＬのテトラヒドロフラン／ヘプタン（２：１、体積に関して）の溶媒系に室温で添加することによって調製した。実験全体を通して磁気撹拌子を用いて、混合を促進した。次いで、１３日にわたり８回、混合物を、４０〜５０℃の間まで加熱し、室温まで冷却した。固体を、混合物から減圧ろ過により単離し、減圧下７０℃で１日かけて乾燥した。得られた結晶形態内にテトラヒドロフランが存在することが、１３Ｃ  ＣＰＭＡＳ固体ＮＭＲ分光法により実証された。
【実施例９】
【０１２７】
水和物（プロセス９）：結晶形態を、１，４−ジオキサン／水（１：１、体積に関して）中の３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルの１８ｍｇ／ｍＬ溶液を、５０℃で蒸発させることによって調製した。
【実施例１０】
【０１２８】
非結晶形態を、４０グラムの３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルのクエン酸塩を、４００ｍＬの水／ｎ−ブタノール（５０ｖ／ｖ％）中に懸濁させることによって調製した。３２．９グラムの炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）を懸濁液に添加し、１５分間平衡化させた。次いで、分液ロートを利用して、混合物内の有機層を単離し、単離した有機層を、２００ｍＬの水を用いて洗浄し、得られた洗浄済みの有機層を単離した。洗浄した有機層を、５００ｍＬの丸底フラスコ中にろ過した。洗浄した有機層を、６０℃の浴温度を用いる回転蒸発により濃縮して、固体を生成した。次いで、１５０ｍＬのトルエンを得られた固体に添加し、混合物を、６０℃の浴温度を用いる回転蒸発により再び濃縮して、濃厚な溶液を生成した。次いで、１５０ｍＬのトルエンを得られた溶液に添加し、再び濃縮して、固体を生成した。次いで、１５０ｍＬのアセトニトリルを得られた固体に添加し、混合物を回転蒸発により濃縮した。次いで、得られた生成物を減圧下におよそ１７時間置いて、２３．２ｇの非結晶性物質を得た。
【実施例１１】
【０１２９】
非結晶形態を、２．１ｇの結晶形態を２００ｍＬのアセトン中、室温で１日かけて混合することによって調製した。懸濁液を室温でろ過して、透明な溶液を生成した。次いで、ＢＵＣＨＩ  Ｒｏｔｏｖａｐｏｒ  Ｒ−２０５（ＢＵＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ、スイス）、Ｅｄｗａｒｄｓ  ＲＶ３真空ポンプ（Ｗｅｓｔ  Ｓｕｓｓｅｘ、英国）、および４０℃に維持したＢＵＣＨＩ加熱浴Ｂ−４９０（ＢＵＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ、スイス）を使用して溶媒を溶液から蒸発させて、非結晶性（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ）物質を単離した。単離した非結晶性（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ）物質を、真空下、４０℃で１日かけて、続いて、８０℃で４日かけて、かつ１００℃で１日かけて乾燥して、非結晶性物質を得た。
【０１３０】
当業者であれば、本明細書に記載する形態の変更形態、改変形態および他の実行形態を、本教示の精神および必須の特徴から逸脱することなく思いつくであろう。したがって、本教示の範囲は、先行する例示的な記載によってではなく、代わりに、以下の特許請求の範囲によって定義されるものとし、請求項の均等物の意味するものおよび範囲に属する全ての変化形態は、特許請求の範囲に包括されることを意図する。
【０１３１】
これらに限定されないが、特許、特許出願、書籍、技術論文、業界誌および学術論文を包含する、本明細書において記載または参照する印刷刊行物のそれぞれは、それらの全体が、全ての目的で、参照により本明細書に組み込まれている。
【実施例１２】
【０１３２】
無作為化、二重盲検、ビヒクル対照、４群、平行群間研究を実施して、慢性の軽度〜中等度の尋常性乾癬を有する対象に４週間ＢＩＤ（１日２回）投与した、トファシチニブ（また、ｔａｓｏｃｉｔｉｎｉｂまたはＣＰ−６９０，５５０としても公知である）の遊離塩基（２％）の２つの局所製剤の有効性を特徴付けた。
【０１３３】
６８人の完了した対象を得るために、総数７１人の対象を登録した（およそ、２４人の対象／薬物群および１２人の対象／ビヒクル群）。対象を、１〜４の治療群に２：１：２：１の比で無作為化した（表２７）。軟膏剤を作製するために、表２８に列挙する成分を連続的なかき混ぜに適した容器中に添加し、ＰＥＧ３３５０を融解するために、およそ６５℃まで加熱する。ＰＥＧ３３５０が完全に融解したら、かき混ぜながら、混合物を４０℃未満まで冷却して、凝固を開始させる。次いで、凝固した半固体の塊を、分注に適している個々のチューブ中に充填する。
【０１３４】
【表２７】
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【０１３５】
軟膏剤１およびビヒクル１は、オレイルアルコールを２％含有し、一方、軟膏剤２およびビヒクル２は、オレイルアルコールを含有しなかった。表２８に、４つの試験群に投与した製剤の組成を示す。
【０１３６】
【表２８】
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【０１３７】
治療を、治療領域に、およそ３ｍｇ／ｃｍ２の塗布範囲で、局所用として４週間ＢＩＤ適用した。研究薬物の総治療領域のサイズを、単一の３００ｃｍ２（約１．５％のＢＳＡ）領域に固定し、この領域は、１つまたは複数の乾癬プラークの全部または一部を包含していた可能性がある。プラークのうちの１つを標的プラークとして同定し、このプラークは、少なくとも９ｃｍ２のサイズでなければならなかった。選択した治療領域が、乾癬プラークに加えて、正常な皮膚を包含する場合には、また、研究薬物を、治療領域中の正常な（病変周囲の）皮膚にも塗布した。標的プラークを、ベースラインにおいて選択し、標的プラーク重症度スコア（ＴＰＳＳ）について評価した。この評価をそれに続く来診時全てにおいて実施して、有効性を評価した。間擦性であるプラークまたは手、足、頚部、顔、肘、膝、膝より下および頭皮にあるプラークは、標的プラークとするのにも、治療領域に包含するのにも適さないとみなした。活性な治療（軟膏剤１もしくは軟膏剤２）、またはビヒクル（ビヒクル１もしくはビヒクル２）を、治療領域にＢＩＤ投与計画に従って塗布した。薬物動態学的（ＰＫ）試料採取を、第４週に、投与前（第０時間）において、かつ投与後、第１時間、第２時間において、および第４時間〜第９時間の間の任意の時点において行った。治験責任医師（または適切に訓練を受けた評価担当者）が、標的プラークを、硬結、鱗屑化および紅斑の徴候について個々にスコア化した。３つの徴候のそれぞれを、５点（０〜４）の重症度スケール上で評定した（表２９）。
【０１３８】
【表２９】
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【０１３９】
個々の徴候の重症度サブスコアを合計する（Ｅ＋Ｉ＋Ｓ）。ＴＰＳＳは、１きざみで、０〜１２の範囲で変化し得、より高いスコアが、乾癬のより高い重症度を示す。有効性の主要エンドポイントについて、（トファシチニブ軟膏剤とビヒクルとの間の差の）片側９０％信頼限界の上限が０未満である場合に、統計学的有意性を主張した。研究は、トファシチニブ軟膏剤１（Ａ）とビヒクル１（Ｂ）との対比について、第４週におけるＴＰＳＳのベースラインからのパーセント変化に基づくと、統計学的に有意な有効性の証拠を示した。トファシチニブ軟膏剤２（Ｃ）とビヒクル２（Ｄ）との対比は、統計学的有意性を達成しなかった。表３０に、最大の解析対象集団（ＦＡＳ）についての、ベースラインおよび第４週におけるＴＰＳＳについての記述統計学を提示する。平均ＴＰＳＳスコアは、治療群にわたり、ベースラインにおいては、６．８０（トファシチニブ軟膏剤２）〜７．３１（ビヒクル１）の範囲に及び、第４週においては、３．５５（トファシチニブ軟膏剤１）〜５．８９（ビヒクル２）の範囲に及んだ。４つの治療群のうち、トファシチニブ軟膏剤１（これは、オレイルアルコールを含有した）が、最も大きな平均およびベースラインからの平均パーセント減少（それぞれ、−３．７３％および−５３．９７％の変化）を示し、一方、ビヒクル２は、最も小さな平均およびベースラインからの平均パーセント減少（それぞれ、−１．２２％および−１７．２４％の変化）を示した。一次解析は、ＦＡＳに対する第４週におけるＴＰＳＳのベースラインからのパーセント変化についての、トファシチニブとビヒクルとの間（すなわち、トファシチニブ軟膏剤１対ビヒクル１［対比１］、およびトファシチニブ軟膏剤２対ビヒクル２［対比２］）の最小二乗平均（ＬＳｍｅａｎ）の差であった（表３１）。対比１について、最小二乗平均の差（ＣＰ−６９０，５５０軟膏剤１−ビヒクル１）は、−１２．８７％であり、片側９０％上方ＣＬは、−０．７１％であった（有意である）。対比２について、最小二乗平均の差（ＣＰ−６９０，５５０軟膏剤２−ビヒクル２）は、−６．９７％であり、片側９０％上方ＣＬは、６．６２％であった（有意でない）。さらに、トファシチニブ軟膏剤１対象の１３％が、対象の標的プラークの完全な消失も示し、一方、ビヒクル１、トファシチニブ軟膏剤２またはビヒクル２を塗布した対象で、完全な消失を示した対象はいなかった。ＰＫデータは、４４人の２％トファシチニブ軟膏剤を用いて治療した対象から入手可能であった。トファシチニブ軟膏剤１を投与した対象の６２パーセント（６２％、１３／２１）が、トファシチニブ軟膏剤２を投与した対象の２６％（６／２３）と比較して、（定量化の下限［ＬＬＯＱ］、すなわち、０．１ｎｇ／ｍＬを上回る）定量化可能なトファシチニブ濃度を伴う少なくとも１つの時点を有した。観察した最大の濃度は、トファシチニブ軟膏剤１およびトファシチニブ軟膏剤２に関して、それぞれ０．９６ｎｇ／ｍＬおよび０．６５ｎｇ／ｍＬであった。
【０１４０】
【表３０】
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【０１４１】
【表３１】
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【０１４２】
【表３２】
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【実施例１３】
【０１４３】
３つの異なる浸透増強剤（オレイルアルコール、Ｓｐａｎ８０またはモノオレイン酸グリセロール）を含有するＰＥＧを基剤とする軟膏剤製剤を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける経皮皮膚吸収について試験した。（２人の別個の皮膚ドナーを使用した）ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける経皮吸収試験に基づくと、１．８％のオレイルアルコールを含有するトファシチニブのＰＥＧを基剤とする軟膏剤製剤は、累積浸透および流動の両方の顕著な増加を示した。１．９％のＳｐａｎ８０および２．１％のモノオレイン酸グリセロール（ＧＭ）を含有する製剤については、顕著な増加を観察しなかった。１．８％のオレイルアルコールを有する軟膏剤の組成は、表２８の軟膏剤１に類似する。
【０１４４】
【表３３】
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【実施例１４】
【０１４５】
オレイルアルコールレベルの重要性。０％、１％および２％のオレイルアルコールを含有する、ＰＥＧを基剤とする軟膏剤製剤を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける経皮皮膚吸収について試験した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける経皮吸収試験に基づくと、浸透したトファシチニブの量は、製剤中のオレイルアルコールのレベルに従って、経時的に増加する。オレイルアルコールを有さない軟膏剤の組成は、表２８の軟膏剤２と同じである。２％のオレイルアルコールを有する軟膏剤の組成は、表２８の軟膏剤１と同じである。
【０１４６】
【表３４】
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【０１４７】
【表３５】
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【実施例１５】
【０１４８】
本発明者らは、トファシチニブはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の存在下では芳しくない安定性を示すことを見出した。驚くべきことに、グリセリンを製剤に添加すると、トファシチニブの安定性を改善することができることを発見した。以下のデータは、この増強された安定性を示す。
【０１４９】
【表３６】
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【０１５０】
抗酸化剤を添加することにより、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の存在下におけるトファシチニブの安定性がさらに改善した。研究では、トファシチニブとＰＥＧ４００またはＰＥＧ３３５０との二成分混合物を調製し、６０℃で保存した後の安定性について評価した。表３５は、抗酸化剤の添加の結果、トファシチニブの安定性がさらに改善したことを示すデータを提示する。
【０１５１】
【表３７】
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【０１５２】
ｉｎ−ｖｉｔｒｏ経皮流動法：
Ｈａｎｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｅｔｔｅ製の自動拡散セルシステムを使用して、ｉｎ−ｖｉｔｒｏにおける経皮流動実験についてのデータを得た。ヒト死体の皮膚の小さな切片を拡散セル上にマウントし、平衡化すると、皮膚の表面温度が３２℃に達した。部分的に媒体を置換する手順を利用し、この手順は、レセプターセルの内容物から一定分量の試料採取を行い、続いて、試料採取した媒体と等しい体積を置換することからなった。試料を、第２、４、８、１２、２０、２４、３０、３６および４８時間において収集して、累積浸透および流動のプロファイルを得た。０．１％ゲンタマイシン保存剤を有するリン酸緩衝溶液を、レセプター媒体として使用した。軟膏剤試料のおよそ１０ｍｇの限定された用量を塗布して、皮膚表面全体を覆った。レセプター媒体の試料を、トファシチニブ含有量を求めるのに適したＨＰＬＣ法を使用してアッセイした。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【外国語明細書】
2012219099000001.pdf