(57)【要約】      （修正有）【課題】炎症性または閉塞性気道疾患に有用な医薬組成物の提供。【解決手段】(Ａ)グリコピロレート、および(Ｂ)2012236833.tif 0000142012236833.tif 000015を含む医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(Ａ)グリコピロレート；および
(Ｂ)遊離形もしくは塩形または溶媒和物形の式Ｉ
【化１】
2012236833.tif 000011
〔式中、Ｗは式
【化２】
2012236833.tif 000012
の基であり；
ＲｘおよびＲｙは両方とも−ＣＨ２−または−(ＣＨ２)２−であり；
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ１０−アルコキシであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ
１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、１個以上の
ハロゲン原子または１個以上のヒドロキシ基もしくはＣ１−Ｃ１０−アルコキシ基で置換
されているＣ１−Ｃ１０−アルキル、１個以上のヘテロ原子で中断されているＣ１−Ｃ１
０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、トリアルキルシリル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ
１０アルコキシカルボニル、または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１および
Ｒ１２は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか、
またはＲ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、またはＲ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と
一体となって５、６または７員炭素環式環または４から１０員ヘテロ環式環を意味し；そ
して
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである。〕
の化合物、または遊離形もしくは塩形または溶媒和物形の、式II
【化３】
2012236833.tif 000013
〔式中、
Ｘは−Ｒ１３−Ａｒ−Ｒ１４または−Ｒ１５−Ｙであり；
Ａｒは、所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコ
キシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、フェニル、フェニルで置換
されたＣ１−Ｃ１０−アルキル、フェニルで、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル置換フェニルで、
またはＣ１−Ｃ１０アルコキシ−置換フェニルで置換されたＣ１−Ｃ１０−アルコキシで
置換されていてよいフェニレン基であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ａｒの隣接炭素原子に結合しており、そして
Ｒ１３はＣ１−Ｃ１０−アルキレンであり、そしてＲ１４は水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキ
ル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはハロゲンであるか、
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合しているＡｒの炭素原子と一体となって、５
、６または７員環状脂肪族環を意味し；
Ｒ１５は結合または所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−
アリールまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルキレ
ンであり；そして
Ｙは、所望によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−
アルコキシまたはハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−ア
ルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ１−Ｃ１０−ア
ルキニル；
所望により１個以上のベンゼン環に縮合し、そして所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキル、
Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル
、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリール(ここで、Ｃ３−Ｃ１
０−シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまた
はＣ６−Ｃ１０−アリールは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル
、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルで置換されていてよい
)で置換されていてよい、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；
所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１
−Ｃ１０−ハロアルキル、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１０−ア
リール、少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する４から１０員ヘテロ環式
環で、またはＮＲ１６Ｒ１７(ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して所望により
ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはフェニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ１
０−アルキルであるか、またはＲ１６はさらに水素であり得る)で置換されていてよいＣ
６−Ｃ１０−アリール；
所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシでまたは所望によりＣ１
−Ｃ１０−アルキルもしくはＣ１−Ｃ１０−アルコキシで置換されていてよいフェニルで
置換されていてよいフェノキシ；
少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する４から１０員ヘテロ環式環(該ヘ
テロ環式環は、所望により、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ
、ハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル
、Ｃ７−Ｃ１４アラルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニルまたは４から１
０員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで置換されていてよい)；
−ＮＲ１８Ｒ１９(ここで、Ｒ１８は水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであり、そして
Ｒ１９は所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか、
またはＲ１９は、所望によりハロで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールであるか
、またはＲ１９は、少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する４から１０員
ヘテロ環式環であり、該環は所望によりフェニルまたはハロ−置換フェニルで置換されて
いてよく、またはＲ１９は所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキルアミノまたはジ(Ｃ１−Ｃ
１０−アルキル)アミノで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールスルホニルである)
；
−ＳＲ２０(ここで、Ｒ２０は、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１
０−アルコキシもしくはＣ１−Ｃ１０−ハロアルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０
−アリールまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルである)；または
−ＣＯＮＨＲ２１(ここで、Ｒ２１はＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロア
ルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールである)
である。〕
の化合物のいずれかを、別々にまたは一緒に含む、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に
おいて同時に、連続的にまたは別々に投与するための、薬剤。
【請求項２】
有効量の(Ａ)および(Ｂ)の混合物を、所望により少なくとも１個の薬学的に許容される
担体と共に含む医薬組成物である、請求項１記載の薬剤。
【請求項３】
(Ｂ)が、式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々Ｈであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２およ
びＲ３が各々Ｈであり、そして
(ｉ)ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々ＣＨ３Ｏ
−であり、そしてＲ５およびＲ６が各々Ｈであるか；
(ii)ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであり
、そしてＲ５およびＲ６が各々ＣＨ３ＣＨ２−であるか；
(iii)ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであ
り、そしてＲ５およびＲ６が各々ＣＨ３−であるか；
(iv)ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々ＣＨ３Ｃ
Ｈ２−であり、そしてＲ５およびＲ６が各々Ｈであるか；
(ｖ)ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであり
、そしてＲ５およびＲ６が一緒になって−(ＣＨ２)４−を意味するか；
(vi)ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであり
、そしてＲ５およびＲ６が一緒になって−Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ−を意味するか；
(vii)ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであ
り、そしてＲ５およびＲ６が各々ＣＨ３(ＣＨ２)３−であるか；
(viii)ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであ
り、そしてＲ５およびＲ６が各々ＣＨ３(ＣＨ２)２−であるか；
(ix)ＲｘおよびＲｙが両方とも−(ＣＨ２)２−であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が各
々Ｈであるか；または
(ｘ)ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであり
、そしてＲ５およびＲ６が各々ＣＨ３ＯＣＨ２−である、
前記で定義の式Ｉの化合物であるか；または
(Ｂ)が式中、Ｘが−Ｒ１３−Ａｒ−Ｒ１４または−Ｒ１５−Ｙであり；
Ａｒが、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはフ
ェニルで置換されたＣ１−Ｃ１０−アルコキシで置換されていてよいフェニレン基であり
；
Ｒ１３およびＲ１４がＡｒの隣接炭素原子に結合し、そして
Ｒ１３がＣ１−Ｃ１０−アルキレンであり、そしてＲ１４が水素であるか、
またはＲ１３およびＲ１４が、それらが結合しているＡｒの炭素原子と一体となって、５
−、６または７員環状脂肪族環を意味し；
Ｒ１５が結合または、所望によりヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールもしくはＣ７−Ｃ
１４−アラルキルで置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキレンであり；そして
ＹがＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニ
ル；所望により１個以上のベンゼン環に縮合し、所望によりハロで置換されていてよいＣ
１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ７
−Ｃ１４−アラルキルオキシ、または所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキルもしくはＣ１−
Ｃ１０−アルコキシで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換され
ていてよい、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１
０−アルキル、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、少
なくとも１個の環窒素原子を有する４から１０員ヘテロ環式環、またはＮＲ１６Ｒ１７(
ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して所望によりヒドロキシもしくはフェニルで
置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか、またはＲ１６はさらに水素であり
得る)で置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール；所望によりＣ１−Ｃ１０−アルコ
キシで置換されていてよいフェノキシ；少なくとも１個の環窒素または酸素原子を有する
４から１０員ヘテロ環式環(該ヘテロ環式環は、所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ
６−Ｃ１０−アリール、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニ
ルでまたは４から１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルで置換されていてよい
)；−ＮＲ１８Ｒ１９(ここで、Ｒ１８は水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであり、そし
てＲ１９はＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか、またはＲ１９は少なくとも１個の環窒素ま
たは酸素原子を有する４から１０員ヘテロ環式環であり、該環は所望によりハロ−置換フ
ェニルで置換されていてよく、またはＲ１９は、所望によりジ(Ｃ１−Ｃ１０アルキル)ア
ミノで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールスルホニルである)；−ＳＲ２０(ここ
で、Ｒ２０は、所望によりハロまたはＣ１−Ｃ１０−ハロアルキルで置換されていてよい
Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルである)；または−ＣＯＮＨＲ
２１(ここで、Ｒ２１はＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールで
ある)である、
前記で定義の式IIの化合物のいずれかである、請求項１または２記載の薬剤。
【請求項４】
(Ｂ)が、８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−(インダン−２−イルアミノ)−
エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−[２−(５,６−ジメトキシ−インダン−２−イ
ルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５
−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−
ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−[２−(５,６−ジエチル−イ
ンダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−メトキシメトキシ−６−メチル
−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)
−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
、８−ヒドロキシ−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒド
ロキシ−エチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−[(Ｒ)−２−(５,
６−ジエチル−２−メチルインダン−２−イル−アミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８
−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、(Ｓ)−５−[２−(４,７−ジエチル−インダ
ン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２
−オン塩酸塩、５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロヘプテン−７−イルアミノ)−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−
２−オン塩酸塩、(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−
ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩、(Ｒ)
−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]
−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩、(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−[(Ｓ
)−１−ヒドロキシ−２−(４,５,６,７−テトラメチルインダン−２−イルアミノ)−エチ
ル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(
２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−[
２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−
キノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−
２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ナフタレン−２−イルアミ
ノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび５−[(Ｓ)−２−(２,３,５,６,７,８−
ヘキサヒドロ１Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ナフタレン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−
エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンから成る群から選択される式Ｉの
化合物であるか；
または(Ｂ)が、４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−｛２−[４−(４−フェニル
−ブトキシ)−フェニル]−エチルアミノ)−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−オン、
７−[(Ｒ)−２−(１,１−ジメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−１−ヒドロキシ−エ
チル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ−チアゾル−２−オン、４−ヒドロキシ−７−｛(
Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)
−エチル−アミノ]−エチル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−オンギ酸塩、７−[(Ｒ)−２
−((１Ｓ,２Ｓ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチル−アミノ)−１−ヒドロキシエチ
ル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ−チアゾル−２−オンおよび７−[(Ｒ)−２−((１Ｓ
,２Ｒ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−４−
ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−オンから成る群から選択される式IIの化合物で
ある、請求項１から３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項５】
グリコピロレートがラセミ体である、請求項１記載の薬剤。
【請求項６】
グリコピロレートが単一エナンチオマーである、請求項２記載の薬剤。
【請求項７】
グリコピロレートが(３Ｓ,２'Ｒ)−３−[(シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチ
ル)オキシ]−１,１−ジメチルピロリジニウムブロマイドまたは(３Ｒ,２'Ｒ)−３−[(シ
クロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]−１,１−ジメチルピロリジニウム
ブロマイドである、請求項６記載の薬剤。
【請求項８】
抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤または鎮咳剤である少なくとも
１個の医薬物質をさらに含む、請求項１から７のいずれかに記載の薬剤。
【請求項９】
吸入可能な形態であり、そして
(ｉ)噴霧剤中の溶液または分散の(Ａ)および(Ｂ)の混合物を含む、エアロゾル；または
(ii)噴霧剤中の溶液または分散の(Ａ)を含むエアロゾルと噴霧剤中の溶液または分散の(
Ｂ)を含むエアロゾルの組合せ；または
(iii)水性、有機または水性／有機媒体中に(Ａ)および(Ｂ)の分散を含む噴霧可能組成物
；または
(iv)水性、有機または水性／有機媒体中の(Ａ)の分散と水性、有機または水性／有機媒体
中の(Ｂ)の分散の組合せ
である、請求項１から８のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１０】
(Ａ)および／または(Ｂ)が、微粉化した(Ａ)および／または(Ｂ)を、所望により少なく
とも１個の微粒子状の薬学的に許容される担体と共に含む乾燥粉末としての吸入可能な形
態で存在する、請求項１から９のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１１】
(Ａ)および／または(Ｂ)が１０μmまでの平均粒子直径を有する、請求項９または１０
に記載の薬剤。
【請求項１２】
(Ａ)対(Ｂ)のモル比が１００：１から１：３００、好ましくは５０：１から１：１００
、より好ましくは１０：１から１：２０である、請求項１から１１のいずれかに記載の薬
剤。
【請求項１３】
カプセル中の乾燥粉末であって、該カプセルが、単位用量の(Ａ)、単位用量の(Ｂ)およ
びカプセル当たりの乾燥粉末の総重量が５mgから５０mgとするための量の薬学的に許容さ
れる担体を含むか；または
重量で２０から２０００部のマレイン酸塩の形の(Ａ)、２５から８００部の(Ｂ)および２
０００から２５０００部の薬学的に許容される担体を含む乾燥粉末であるか；または
噴霧剤中に、請求項１または１５に特記した比率の(Ａ)および(Ｂ)を、所望により作動あ
たり単位用量の(Ａ)および単位用量の(Ｂ)、または単位用量の既知分画の(Ａ)および単位
用量の既知分画の(Ｂ)を含むエアロゾルの一定量の送達に適した定量吸入器からの投与の
ための界面活性剤および／または充填剤および／または共溶媒と共に含むエアロゾルであ
る、
請求項２記載の薬剤。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれかに記載の(Ａ)および請求項１から１３のいずれかに記載の
(Ｂ)の、炎症性または閉塞性気道疾患の処置における(Ａ)および(Ｂ)の同時、連続または
別々の投与による組合せ治療用薬剤の製造における、使用。
【請求項１５】
請求項１から１３のいずれかに記載の(Ａ)および請求項１から１３のいずれかに記載の
(Ｂ)の、喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置における(Ａ)および(Ｂ)の同時、連続または
別々の投与による組合せ治療用薬剤の製造における、使用。
【請求項１６】
(Ａ)がラセミ体である、請求項１４または１５に記載の使用。
【請求項１７】
(Ａ)および(Ｂ)の少なくとも一方が単一エナンチオマーである、請求項１５記載の使用
。
【請求項１８】
有効量の(Ａ)および(Ｂ)の投与に適した別々の単位投与形態の請求項１、３、４、５、
６および７のいずれかに記載の(Ａ)および(Ｂ)を、(Ａ)および(Ｂ)の投与のための１個以
上の吸入デバイスと共に含む、医薬キット。
【請求項１９】
実質的に実施例のいずれかに記載の通りの、(Ａ)請求項１記載の式Ｉの化合物および(
Ｂ)請求項１記載の式IIの化合物を、一緒にまたは別々に含む、炎症性または閉塞性気道
疾患の処置において同時に、連続的にまたは別々に投与するための、薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物および、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための、医薬
としてのそれらの使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
一つの局面において、本発明は、
(Ａ)グリコピロレート；および
(Ｂ)遊離形もしくは塩形または溶媒和物形の式Ｉ
【化１】
2012236833.tif 000002
〔式中、Ｗは式
【化２】
2012236833.tif 000003
の基であり；
ＲｘおよびＲｙは両方とも−ＣＨ２−または−(ＣＨ２)２−であり；
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ１０−アルコキシであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ
１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、１個以上の
ハロゲン原子または１個以上のヒドロキシ基もしくはＣ１−Ｃ１０−アルコキシ基で置換
されているＣ１−Ｃ１０−アルキル、１個以上のヘテロ原子で中断されているＣ１−Ｃ１
０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、トリアルキルシリル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ
１０アルコキシカルボニル、または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１および
Ｒ１２は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか、
またはＲ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、またはＲ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と
一体となって５、６または７員炭素環式環または４から１０員ヘテロ環式環を意味し；そ
して
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである。〕
の化合物、または
【０００３】
遊離形もしくは塩形または溶媒和物形の、式II
【化３】
2012236833.tif 000004
〔式中、
Ｘは−Ｒ１３−Ａｒ−Ｒ１４または−Ｒ１５−Ｙであり；
Ａｒは、所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコ
キシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、フェニル、フェニルで置換
されたＣ１−Ｃ１０−アルキル、フェニルで、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル置換フェニルで、
またはＣ１−Ｃ１０アルコキシ−置換フェニルで置換されたＣ１−Ｃ１０−アルコキシで
置換されていてよいフェニレン基であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ａｒの隣接炭素原子に結合しており、そして
Ｒ１３はＣ１−Ｃ１０−アルキレンであり、そしてＲ１４は水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキ
ル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはハロゲンであるか、
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合しているＡｒの炭素原子と一体となって、５
、６または７員環状脂肪族環を意味し；
Ｒ１５は結合または所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−
アリールまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルキレ
ンであり；そして
【０００４】
Ｙは、所望によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−
アルコキシまたはハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−ア
ルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ１−Ｃ１０−ア
ルキニル；
所望により１個以上のベンゼン環に縮合し、そして所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキル、
Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル
、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリール(ここで、Ｃ３−Ｃ１
０−シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまた
はＣ６−Ｃ１０−アリールは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル
、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルで置換されていてよい
)で置換されていてよい、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；
所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１
−Ｃ１０−ハロアルキル、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１０−ア
リール、少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する４から１０員ヘテロ環式
環で、またはＮＲ１６Ｒ１７(ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して所望により
ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはフェニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ１
０−アルキルであるか、またはＲ１６はさらに水素であり得る)で置換されていてよいＣ
６−Ｃ１０−アリール；
所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシでまたは所望によりＣ１
−Ｃ１０−アルキルもしくはＣ１−Ｃ１０−アルコキシで置換されていてよいフェニルで
置換されていてよいフェノキシ；
少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する４から１０員ヘテロ環式環(該ヘ
テロ環式環は、所望により、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ
、ハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル
、Ｃ７−Ｃ１４アラルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニルまたは４から１
０員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで置換されていてよい)；
−ＮＲ１８Ｒ１９(ここで、Ｒ１８は水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであり、そして
Ｒ１９は所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか、
またはＲ１９は、所望によりハロで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールであるか
、またはＲ１９は、少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する４から１０員
ヘテロ環式環であり、該環は所望によりフェニルまたはハロ−置換フェニルで置換されて
いてよく、またはＲ１９は所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキルアミノまたはジ(Ｃ１−Ｃ
１０−アルキル)アミノで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールスルホニルである)
；
−ＳＲ２０(ここで、Ｒ２０は、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１
０−アルコキシもしくはＣ１−Ｃ１０−ハロアルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０
−アリールまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルである)；または
−ＣＯＮＨＲ２１(ここで、Ｒ２１はＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロア
ルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールである)
である。〕
の化合物のいずれかを、別々にまたは一緒に含む、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に
おいて同時に、連続的にまたは別々に投与するための、薬剤を提供する。
【０００５】
他の局面において、本発明は、有効量の前記で定義の(Ａ)および前記で定義の(Ｂ)を、
所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物を提供する
。
【０００６】
さらなる局面において、本発明は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置法であって、こ
のような処置を必要とする対象に、有効量の前記で定義の(Ａ)および前記で定義の(Ｂ)を
投与することを含む、方法を提供する。
【０００７】
本発明は、さらに、前記で定義の(Ａ)および前記で定義の(Ｂ)の、炎症性または閉塞性
気道疾患の処置における(Ａ)および(Ｂ)の同時、連続的または別々の投与による組合せ治
療用薬剤の製造における、使用を提供する。
【０００８】
好ましくは(Ａ)対(Ｂ)のモル比は１００：１から１：３００、例えば５０：１から１：
１００、とりわけ１０：１から１：２０、およびよりとりわけ３：１から１：７である。
【０００９】
本明細書で使用する用語は、下記の意味を有する：
ここで使用する“所望により置換されていてよい”は、言及されている基が、１箇所ま
たはそれ以上の位置で、その前に列記されているラジカルの任意の１個または任意の組合
せにより置換され得ることを意味する。
【００１０】
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”は元素周期表の１７族(以前はVII族)に属
する元素を意味し、それは、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る；好ま
しくはハロまたはハロゲンはフッ素または塩素である。
【００１１】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ１０−アルキル”は、１個から１０個の炭素原子を含む直鎖
または分枝鎖アルキルを意味する；好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルはＣ１−Ｃ４−
アルキルである。
【００１２】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ１０−アルキレン”は、１個から１０個の炭素原子を含む直
鎖または分枝鎖アルキレンを意味する；好ましくはＣ１−Ｃ１０−アルキレンはＣ１−Ｃ
４−アルキレン、とりわけエチレンまたはメチルエチレンである。
【００１３】
ここで使用する“Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル”は、２個から１０個の炭素原子を含み、
かつ１個以上の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する；好
ましくは“Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル”は“Ｃ２−Ｃ４−アルケニル”である。
【００１４】
ここで使用する“Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル”は、２個から１０個の炭素原子を含み、
かつ１個以上の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。好
ましくは“Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル”は“Ｃ２−Ｃ４−アルキニル”である。
【００１５】
ここで使用する“５、６または７員炭素環式環”は、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキルのよ
うな環状脂肪族、またはフェニルのような芳香族のいずれかの、５から７個の環炭素原子
を有する炭素環式基を意味し、これは、１個以上、通常１個または２個の、Ｃ１−Ｃ４−
アルキル基で置換されていてよい。
【００１６】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル”は、３から１０個の環炭素原子を有
するシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルのような単
環式基(これらのいずれも、１個以上、通常１個または２個の、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基
で置換されていてよい)、またはビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルのような二環
式基を意味する。好ましくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアル
キル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシ
クロヘプチルである。
【００１７】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ１０−ハロアルキル”は、１個以上のハロゲン原子、好まし
くは１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されている、前記で定義のＣ１−Ｃ１０
−アルキルを意味する。
【００１８】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノ”および“ジ(Ｃ１−Ｃ１０−アルキ
ル)アミノ”は、１個または２個の同一または異なり得る前記で定義のＣ１−Ｃ１０−ア
ルキル基で置換されている、アミノを各々意味する。好ましくはＣ１−Ｃ１０−アルキル
アミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ１０−アルキル)アミノは、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノお
よびジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノである。
【００１９】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ１０−アルキルチオ”は、１から１０個の炭素原子を有する
、直鎖または分枝鎖アルキルチオを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルチオ
はＣ１−Ｃ４−アルキルチオである。
【００２０】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ”は、１から１０個の炭素原子を含む、直
鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシはＣ１−
Ｃ４−アルコキシである。
【００２１】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル”は、Ｃ１−Ｃ
１０−アルコキシで置換されている、前記で定義のＣ１−Ｃ１０−アルキルを意味する。
好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アル
コキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
【００２２】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニル”は、その酸素原子を介してカ
ルボニル基に結合しているＣ１−Ｃ１０−アルコキシを意味する。
【００２３】
ここで使用する“Ｃ６−Ｃ１０−アリール”は、６から１０個の炭素原子を含む単価炭
素環式芳香族基を意味し、それは、例えば、フェニルのような単環式基またはナフチルの
ような二環式基であり得る。好ましくは“Ｃ６−Ｃ１０−アリール”はＣ６−Ｃ８−アリ
ール、とりわけフェニルである。
【００２４】
ここで使用する“Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホニル”は、その炭素原子を介してスル
ホニル基に結合している、前記で定義の“Ｃ６−Ｃ１０−アリール”を意味する。好まし
くはＣ６−Ｃ１０−アリールスルホニルはＣ６−Ｃ８−アリールスルホニルである。
【００２５】
ここで使用する“Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル”は、前記で定義のアリール、例えばＣ６
−Ｃ１０−アリールで置換されている、アルキル、例えばＣ１−Ｃ４−アルキルを意味す
る。好ましくは、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルはフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にベ
ンジルまたは２−フェニルエチルのようなＣ７−Ｃ１０−アラルキルである。
【００２６】
ここで使用する“Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ”は、アリール、例えばＣ６−Ｃ１
０−アリールで置換されている、前記で定義のアルコキシ、例えばＣ１−Ｃ４−アルコキ
シを意味する。好ましくは、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシは、フェニル−Ｃ１−Ｃ４
−アルコキシ、特にベンジルオキシまたは２−フェニルエトキシのようなＣ７−Ｃ１０−
アラルキルオキシである。
【００２７】
ここで使用するＡｒは、例えば、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１
−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ
１０−アルキル、フェニル、またはフェニルで置換されたＣ１−Ｃ１０−アルキル、フェ
ニルで置換されたＣ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル−置換フェニルお
よびＣ１−Ｃ１０−アルコキシ−置換フェニルから選択される１個以上の置換基で置換さ
れている、フェニレンであり得る。好ましくはＡｒは、非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１
−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、またはフェニルで置換されたＣ１−Ｃ４−
アルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニレンである。好ま
しくはＡｒの１個の置換基はＲ１に対してパラ位であり、所望により存在するＡｒの２個
目および３個目の置換基はＲ１に対してメタである。
【００２８】
ここで使用する“少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する４から１０員
ヘテロ環式環”は、例えば、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリア
ゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チオフェン、
チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピ
リミジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジン、オキサジン、モルホリノ、キノリン、
イソキノリン、ナフチリジン、インダンまたはインデンであり得る。好ましいヘテロ環式
環は、チアゾール、ピロリジン、ピペリジン、アザシクロヘプタンおよびイソキサゾール
を含む。
【００２９】
“４から１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル”は、前記で定義の４から１
０員ヘテロ環式環で置換されている、前記で定義のアルキル、例えばＣ１−Ｃ１０−アル
キルを意味する。好ましくは、４から１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルは
、少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する４から８員ヘテロ環式環で置換
されているＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【００３０】
“Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル”は、前記で定義のＣ１−Ｃ４−アルキルで置換さ
れている、スルホニルを意味する。“ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、１個以上
、好ましくは１個、２個または３個のヒドロキシ基で置換されている、前記で定義のＣ１
−Ｃ４−アルキルを意味する。
【００３１】
環状脂肪族環としての、Ｒ１３およびＲ１４とそれらが結合している炭素原子は、例え
ば、所望により１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてよいシクロペ
ンタン環、所望により１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてよいシ
クロヘキサン環、またはシクロヘプタン環、好ましくはシクロペンタン環であり得る。
【００３２】
一つの局面において、本発明は、(Ａ)グリコピロレート；および(Ｂ)前記で定義の式Ｉ
の化合物または前記で定義の式IIの化合物のいずれかを別々にまたは一緒に含む；炎症性
または閉塞性気道疾患の処置において同時に、連続的にまたは別々に投与するための薬剤
を提供する。
【００３３】
(Ａ)グリコピロレートは既知の抗ムスカリン剤である。より具体的に、それはＭ３ムス
カリン受容体へのアセチルコリン結合を阻害し、それにより気管支収縮を阻害する。
【００３４】
グリコピロレートは４級アンモニウム塩である。適当な対イオンは、例えば、フッ化物
、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレ
イン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｐ−クロロ安息香酸塩、ジフェニル−酢酸塩または
トリフェニル酢酸塩、ｏ−ヒドロキシ安息香酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、１−ヒド
ロキシナフタレン−２−カルボン酸塩、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸塩、
メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩を含む、薬学的に許容される対イオンで
ある。その臭化物塩、すなわち３−[(シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル)オ
キシ]−１,１−ジメチルピロリジニウムブロマイドは、構造式
【化４】
2012236833.tif 000005
を有し、そして米国特許ＵＳ２９５６０６２に記載の方法を使用して製造できる。
【００３５】
グリコピロレートは、米国特許明細書ＵＳ６３０７０６０およびＵＳ６,６１３,７９５
に記載の通り、２個の不斉中心を有し、故に４種の異性体形、すなわち(３Ｒ,２'Ｒ)−、
(３Ｓ,２'Ｒ)−、(３Ｒ,２'Ｓ)−および(３Ｓ,２'Ｓ)−３−[(シクロペンチル−ヒドロキ
シフェニルアセチル)オキシ]−１,１−ジメチルピロリジニウムブロマイドで存在する。
これらの特許明細書の内容を引用により本明細書に包含する。本発明は、１種以上のこれ
らの異性体形、とりわけ３Ｓ,２'Ｒ異性体、３Ｒ,２'Ｒ異性体または２Ｓ,３'Ｒ異性体の
使用を含み、故に、単一エナンチオマー、またはラセミ体、とりわけ(３Ｓ,２'Ｒ／２Ｓ,
３'Ｒ)ラセミ体を含む。
【００３６】
(Ｂ)は前記で定義の式Ｉの化合物または前記で定義の式IIの化合物のいずれかである。
これらの式の化合物は、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する。それら
は一般に作用の開始が迅速であり、β２−アドレナリン受容体に対して長期の、例えば２
４時間またはそれ以上の、刺激作用を有する。
【００３７】
好ましい式Ｉの化合物は
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々Ｈであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２およびＲ３が各々Ｈで
あり、そして
(ｉ)ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々ＣＨ３Ｏ
−であり、そしてＲ５およびＲ６が各々Ｈであるか；
(ii)ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであり
、そしてＲ５およびＲ６が各々ＣＨ３ＣＨ２−であるか；
(iii)ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであ
り、そしてＲ５およびＲ６が各々ＣＨ３−であるか；
(iv)ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々ＣＨ３Ｃ
Ｈ２−であり、そしてＲ５およびＲ６が各々Ｈであるか；
(ｖ)ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであり
、そしてＲ５およびＲ６が一緒になって−(ＣＨ２)４−を意味するか；
(vi)ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであり
、そしてＲ５およびＲ６が一緒になって−Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ−を意味するか；
(vii)ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであ
り、そしてＲ５およびＲ６が各々ＣＨ３(ＣＨ２)３−であるか；
(viii)ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであ
り、そしてＲ５およびＲ６が各々ＣＨ３(ＣＨ２)２−であるか；
(ix)ＲｘおよびＲｙが両方とも−(ＣＨ２)２−であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が各
々Ｈであるか；または
(ｘ)ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであり
、そしてＲ５およびＲ６が各々ＣＨ３ＯＣＨ２−である
ものを含む。
【００３８】
とりわけ好ましい式Ｉの化合物は、８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−(イン
ダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−[２−(５,６−ジメ
トキシ−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ
−キノリン−２−オン、５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−
ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−[
２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−メ
トキシ−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−[２−(５,６−ジエチ
ル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−６−メチ
ル−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−[２−(５,６−ジエチル−インダ
ン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−
２−オン、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イルアミノ)
−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、(Ｓ)−５−[
２−(４,７−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩、５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(６,７,
８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルアミノ)−エチル]−８−
ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩、(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−イ
ンダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン
−２−オンマレイン酸塩、(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミ
ノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩、(
Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−[(Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(４,５,６,７−テトラメチルイ
ンダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−
[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ
−キノリン−２−オン、５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−エチ
ル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒ
ドロキシ−２−(２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[
ｂ]ナフタレン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、および５−[(
Ｓ)−２−(２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ナフタレン−２
−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
を含む。
【００３９】
遊離形もしくは塩形または溶媒和物形の式Ｉの化合物は、国際特許出願ＷＯ２０００／
０７５１１４、ＷＯ２００３／０７６３８７、ＷＯ２００４／０７６４２２またはＷＯ２
００４／０８７６６８に記載の方法を使用して製造でき、これらの内容は引用により本明
細書に包含する。
【００４０】
遊離形の式Ｉの化合物は、慣用法で塩形に変換でき、そして逆も可能である。遊離形ま
たは塩形の化合物は、水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ること
ができる。式Ｉの化合物は、慣用法で反応混合物から回収し、精製できる。エナンチオマ
ーのような異性体は、慣用法で、例えば分別結晶により、または対応して不斉に置換され
た、例えば光学活性の出発物質からの不斉合成により、得ることができる。
【００４１】
好ましい式IIの化合物は、
Ｘが−Ｒ１３−Ａｒ−Ｒ１４または−Ｒ１５−Ｙであり；
Ａｒが、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはフ
ェニルで置換されたＣ１−Ｃ１０−アルコキシで置換されていてよいフェニレン基であり
；
Ｒ１３およびＲ１４がＡｒの隣接炭素原子に結合し、そして
Ｒ１３がＣ１−Ｃ１０−アルキレンであり、そしてＲ１４が水素であるか、
またはＲ１３およびＲ１４が、それらが結合しているＡｒの炭素原子と一体となって、５
−、６または７員環状脂肪族環を意味し；
Ｒ１５が結合または、所望によりヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールもしくはＣ７−Ｃ
１４−アラルキルで置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキレンであり；そして
ＹがＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニ
ル；所望により１個以上のベンゼン環に縮合し、所望によりハロで置換されていてよいＣ
１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ７
−Ｃ１４−アラルキルオキシ、または所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキルもしくはＣ１−
Ｃ１０−アルコキシで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換され
ていてよい、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１
０−アルキル、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、少
なくとも１個の環窒素原子を有する４から１０員ヘテロ環式環、またはＮＲ１６Ｒ１７(
ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して所望によりヒドロキシもしくはフェニルで
置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか、またはＲ１６はさらに水素であり
得る)で置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール；所望によりＣ１−Ｃ１０−アルコ
キシで置換されていてよいフェノキシ；少なくとも１個の環窒素または酸素原子を有する
４から１０員ヘテロ環式環(該ヘテロ環式環は、所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ
６−Ｃ１０−アリール、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニ
ルでまたは４から１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルで置換されていてよい
)；−ＮＲ１８Ｒ１９(ここで、Ｒ１８は水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであり、そし
てＲ１９はＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか、またはＲ１９は少なくとも１個の環窒素ま
たは酸素原子を有する４から１０員ヘテロ環式環であり、該環は所望によりハロ−置換フ
ェニルで置換されていてよく、またはＲ１９は、所望によりジ(Ｃ１−Ｃ１０アルキル)ア
ミノで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールスルホニルである)；−ＳＲ２０(ここ
で、Ｒ２０は、所望によりハロまたはＣ１−Ｃ１０−ハロアルキルで置換されていてよい
Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルである)；または−ＣＯＮＨＲ
２１(ここで、Ｒ２１はＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールで
ある)である
ものを含む。
【００４２】
とりわけ好ましい式IIの化合物は、
Ｘが−Ｒ１３−Ａｒ−Ｒ１４または−Ｒ１５−Ｙであり；
Ａｒが、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはフェニ
ルで置換されたＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよいフェニレン基であり；
Ｒ１３およびＲ１４がＡｒの隣接炭素原子に結合しており、そして
Ｒ１３がＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、そしてＲ１４が水素であるか、
またはＲ１３およびＲ１４が、それらが結合しているＡｒの炭素原子と一体となって、５
、６または７員環状脂肪族環、とりわけ５−員環状脂肪族環を意味し；
Ｒ１５が結合または所望によりヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ８−アリールもしくはＣ７−Ｃ１０
−アラルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；そして
ＹがＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ２−Ｃ４−アルキニル；所
望により１個以上のベンゼン環に縮合し、そして所望によりハロで置換されていてよいＣ
１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキル、Ｃ７−
Ｃ１０−アラルキルオキシで、または所望によりＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４
−アルコキシで所望により置換されていてよいＣ６−Ｃ８−アリールで置換されていてよ
いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル；所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、
フェノキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ８−アリール、少なくとも１個の環窒
素原子を有する４から８員ヘテロ環式環、またはＮＲ１６Ｒ１７(ここで、Ｒ１６および
Ｒ１７は、各々独立して所望によりヒドロキシまたはフェニルで置換されていてよいＣ１
−Ｃ４−アルキルであるか、またはＲ１６はさらに水素であり得る)で置換されていてよ
いＣ６−Ｃ８−アリール；所望によりＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよいフェ
ノキシ；少なくとも１個の環窒素または酸素原子を有する４から８員ヘテロ環式環(該ヘ
テロ環式環は、所望によりＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ８−アリール、Ｃ７−Ｃ１０−
アラルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたは４から８員ヘテロシクリル−Ｃ１
−Ｃ４−アルキルで置換されていてよい)；−ＮＲ１８Ｒ１９(ここで、Ｒ１８は水素また
はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そしてＲ１９はＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、または
Ｒ１９は少なくとも１個の環窒素または硫黄原子を有する４から８員ヘテロ環式環であり
、その環は所望によりハロ−置換フェニルで置換されていてよいか、またはＲ１９は所望
によりジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノで置換されていてよいＣ６−Ｃ８−アリールスル
ホニルである)；−ＳＲ２０(ここで、Ｒ２０は、所望によりハロまたはＣ１−Ｃ４−ハロ
アルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ８−アリールまたはＣ７−Ｃ１０−アラルキルで
ある)；または−ＣＯＮＨＲ２１(ここで、Ｒ２１はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ
６−Ｃ８アリールである)である
ものを含む。
【００４３】
さらにとりわけ好ましい式IIの化合物は、４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２
−｛２−[４(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチルアミノ｝−エチル)−３Ｈ−
ベンゾチアゾル−２−オン；７−[(Ｒ)−２−(１,１−ジメチル−２−フェニル−エチル
アミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−オン
；４−ヒドロキシ−７−｛(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[２−(５,６,７,８−テトラヒド
ロ−ナフタレン−２−イル)−エチルアミノ]−エチル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−オ
ンギ酸塩；７−[(Ｒ)−２−((１Ｓ,２Ｓ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)
−１−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ３Ｈ−ベンゾ−チアゾル−２−オン；およ
び７−[(Ｒ)−２−((１Ｓ,２Ｒ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−１−ヒ
ドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−オンを含む。
【００４４】
式IIにおいて、フェノール環に対してアルファ位の炭素原子は、ヒドロキシ基を有し、
故に不斉である；故に、本化合物は、個々の光学活性異性体形またはそれらの混合物とし
て、例えばラセミ体またはジアステレオマー混合物として存在する。式IIの化合物は、個
々の光学活性ＲおよびＳ異性体ならびにそれらの混合物、例えばラセミ体またはジアステ
レオマー混合物の両方を含む。
【００４５】
遊離形もしくは塩形または溶媒和物形の式IIの化合物は、国際特許出願ＷＯ２００４／
０１６６０１に記載の方法を使用して製造でき、その内容を引用により本明細書に包含す
る。
【００４６】
式ＩおよびIIの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、フッ化水素
酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸；および有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のよ
うな脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒド
ロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息
香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族性カルボン酸、ｏ−ヒドロ
キシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸ま
たは３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族性ヒドロキシ酸、および
メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸のものを含む。これらの
塩は、既知の塩形成法により製造できる。薬学的に許容される溶媒和物は一般に水和物で
ある。エナンチオマーのような異性体は、慣用法で、例えば分別結晶により、または対応
して不斉に置換された、例えば光学活性の出発物質からの不斉合成により、得ることがで
きる。
【００４７】
本発明の薬剤には、特に前記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、さ
らに１個以上の抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤または鎮咳剤のよ
うな併用治療剤が、例えばこのような薬剤の治療的活性の増強剤として、またはこのよう
な薬剤の必要な投与量または副作用の可能性を減じる手段として含まれ得る。
【００４８】
併用治療剤は、ステロイド、Ａ２Ａアゴニスト、Ａ２Ｂアンタゴニスト、抗ヒスタミン
剤、カスパーゼ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニスト、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻
害剤、粘液溶解剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(ＭＭＰｉ)、ロイコトリエ
ン、抗生物質、抗新生物、ペプチド、ワクチン、ニコチン、エラスターゼ阻害剤およびク
ロモグリク酸ナトリウムを含む。
【００４９】
このような抗炎症剤は、ステロイド、例えばブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾ
ン(beclamethasone)、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン
のようなグルココルチコステロイド、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６
６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(とりわけ実施例３、１１、１４、
１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９およ
び１０１のもの)、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５
９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０
４／６６９２０に記載のステロイド、およびＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３
１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／
８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９
、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５、ＷＯ０４／２６２４８、ＷＯ０５／０
５４５２に記載のような非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストを含む。
【００５０】
適当なＡ２Ａアゴニストは、ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４
１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ
９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５
１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／
６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、Ｗ
Ｏ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１
３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２
／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８
、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷ
Ｏ０４／０４６０８３に記載のものを含む。
【００５１】
適当なＡ２Ｂアンタゴニストは、ＷＯ０３／０４２２１４およびＷＯ０２／４２２９８
に記載のものを含む。適当な抗ヒスタミン剤は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、
フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(deslo
ratidine)、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクティバスチン(acti
vastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンお
よびテルフェナジン(tefenadine)ならびに、ＷＯ０３／０９９８０７、ＷＯ０４／０２６
８４１、ＪＰ２００４１０７２９９に記載のものを含む。
【００５２】
インターロイキン−ＩＰ変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤を含む適当なカスパーゼ阻害剤は、カ
ナダ特許明細書２１０９６４６、ＥＰ５１９７４８、ＥＰ５４７６９９、ＥＰ５９０６５
０、ＥＰ６２８５５０、ＥＰ６４４１９７、ＥＰ６４４１９８、ＷＯ９３／０５０７１、
ＷＯ９３／１４７７７、ＷＯ９３／１６７１０、ＷＯ９４／００１５４、ＷＯ９４／０３
４８０、ＷＯ９４／２１６７３、ＷＯ９５／０５１５２、ＷＯ９５／３５３０８、ＷＯ９
７／２２６１８、ＷＯ９７／２２６１９、ＷＯ９８／４１２３２、ＷＯ９９／０６３６７
、ＷＯ９９／６５４５１、ＷＯ０１／１１９３７３、ＵＳ５４１１９８５、ＵＳ５４１６
０１３、ＵＳ５４３０１２８、ＵＳ５４３４２４８、ＵＳ５５６５４３０、ＵＳ５５８５
３５７、ＵＳ５６５６６２７、ＵＳ５６７７２８３、ＵＳ６０５４４８７、ＵＳ６５３１
４７４、ＵＳ２００３００９６７３７、ＧＢ２,２７８,２７６に記載のもの、ならびに国
際特許出願ＷＯ９８／１０７７８、ＷＯ９８／１１１０９、ＷＯ９８／１１１２９および
ＷＯ０３／３２９１８に記載のものを含む。
【００５３】
適当なＬＴＢ４アンタゴニストは、LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC53228、BIIL
284、ONO 4057、SB 209247およびＵＳ５４５１７００およびＷＯ０４／１０８７２０に
記載のものを含む。適当なＬＴＤ４アンタゴニストはモンテルカストおよびザフィルカス
トを含む。
【００５４】
適当なＰＤＥ４阻害剤は、シロミラスト(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフル
ミラスト(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plo
ugh)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-2
81(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vern
alis)、T-440(田辺)、KW-4490(協和発酵工業)、GRC 3886(Glenmark)、およびＷＯ９２／
１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、Ｗ
Ｏ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４
２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、Ｗ
Ｏ０４／０００８３９およびＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０
４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１
８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１
、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０
４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７、ＷＯ０４／０３７８０５、ＷＯ０４／０６
３１９７、ＷＯ０４／１０３９９８およびＷＯ０４／１１１０４４に記載のもののような
ＰＤＥ４阻害剤である。
【００５５】
(Ａ)グリコピロレートはＭ３アンタゴニストであるが、本発明の薬剤は、所望により臭
化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩、CHF 4226(Chiesi)、ま
たはＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／
８７０９４、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／５３９６６、Ｅ
Ｐ４２４０２１、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ３７１４３５７、ＷＯ０３／３３４９５、Ｗ
Ｏ０４／０１８４２２またはＷＯ０５／００３０９０に記載のもののような１個以上の他
のＭ３アンタゴニストを含んでよい。
【００５６】
(Ｂ)はベータ−２アドレナリン受容体アゴニストであるが、本発明の薬剤は、所望によ
りアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロー
ルフェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロー
ルおよびそれらの薬学的に許容される塩、ＷＯ０４／０８７１４２の式Ｉの化合物(遊離
形もしくは塩形または溶媒和物形の)、またはＪＰ０５０２５０４５、ＵＳ２００２／０
０５５６５１、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＷＯ０１／４２１９３、
ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／０６６４２２、ＷＯ０２／０７０４９０、ＷＯ０２／
０７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／４２１６０、
ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１１
４１６、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０
４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２
、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８
０９６４、ＷＯ０４／１０８６７５またはＷＯ０４／１０８６７６に記載のもののような
１個以上の他のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストを含んでよい。
【００５７】
前記の薬剤または医薬組成物、すなわち混合したまたは別々の(Ａ)および(Ｂ)の投与は
、好ましくは吸入により、すなわち(Ａ)および(Ｂ)は吸入可能な形態である。本薬剤の吸
入可能な形態は、例えば、噴霧剤中に溶液または分散の活性成分、すなわち(Ａ)および(
Ｂ)を別々にまたは混合して含むエアロゾルのような霧化可能な組成物、または水性、有
機または水性／有機媒体中に活性成分の溶液または分散を含む噴霧可能組成物であり得る
。例えば、薬剤の吸入可能な形態は、噴霧剤中の溶液または分散の(Ａ)および(Ｂ)の混合
物を含む、エアロゾル、または噴霧剤中の溶液または分散の(Ａ)を含むエアロゾルと噴霧
剤中の溶液または分散の(Ｂ)を含むエアロゾルの組合せであり得る。他の例では、吸入可
能な形態は、水性、有機または水性／有機媒体中に(Ａ)および(Ｂ)の分散を含む噴霧可能
組成物、またはこのような媒体中の(Ａ)の分散とこのような媒体中の(Ｂ)の分散の組合せ
である。
【００５８】
本薬剤の吸入可能な形態としての使用に適するエアロゾル組成物は、当分野で既知の全
ての噴霧剤から選択し得る噴霧剤中に溶液または分散の活性成分を含む。適当なこのよう
な噴霧剤は、ｎ−プロパン、ｎ−ブタンまたはイソブタンのような炭化水素またはこのよ
うな炭化水素の２個以上の混合物、およびハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロジフル
オロメタン(ＣＦＣ１２)、トリクロロフルオロメタン(ＣＦＣ１１)、１,２−ジクロロ−
１,１,２,２−テトラフルオロエタン(ＣＦＣ１１４)または、特に、１,１,１,２−テトラ
フルオロエタン(ＨＦＡ１３４ａ)および１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン
(ＨＦＡ２２７)のような、塩素および／またはフッ素−置換メタン、エタン、プロパン、
ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタン、またはこのようなハロゲン−置換炭化水素
の２個以上の混合物を含む。活性成分が噴霧剤中の懸濁液で存在するとき、すなわちそれ
が噴霧剤中に分散した微粒子状の形態で存在するとき、本エアロゾル組成物はまた滑剤お
よび界面活性剤を含み得、これらは当分野で既知の滑剤および界面活性剤から選択され得
る。他の適当なエアロゾル組成物は、無界面活性剤または実質的に無界面活性剤のエアロ
ゾル組成物を含む。本エアロゾル組成物は、噴霧剤の重量を基本にして、約５重量％まで
の、例えば０.０００１から５重量％、０.００１から５重量％、０.００１から３重量％
、０.００１から２重量％、０.００１から１重量％、０.００１から０.１重量％、または
０.００１から０.０１重量％の活性成分を含み得る。滑剤および界面活性剤は、存在する
とき、エアロゾル組成物の各々５％および０.５％までの量であり得る。本エアロゾル組
成物はまた、特に、加圧低量吸入デバイスからの投与のために、エタノールのような共溶
媒を、組成物の３０重量％までの量で含み得る。本エアロゾル組成物は、さらに充填剤、
例えばラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトールまたはソルビトールのよ
うな糖を、例えば、組成物の重量の２０％まで、通常０.００１から１％の量で含み得る
。
【００５９】
本発明の他の態様において、吸入可能な形態は乾燥粉末であり、すなわち(Ａ)および(
Ｂ)は、微粉化した(Ａ)および(Ｂ)を所望により少なくとも１個の微粒子状の薬学的に許
容される担体と共に含む乾燥粉末中に含まれ、該担体は、好ましくは、例えばモノサッカ
ライド、ジサッカライド、ポリサッカライドを含むサッカライド、およびアラビノース、
グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクト
ース、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニトールまたはソルビトールのような
糖アルコールを含む、乾燥粉末吸入組成物の担体として既知の剤量から選択される、薬学
的に許容される担体として既知の１個以上の材料であり得る。とりわけ好ましい担体はラ
クトースである。本乾燥粉末は、好ましくは単位用量の(Ａ)および(Ｂ)とカプセル当たり
の乾燥粉末の総重量を５mgから５０mgとするための量の担体で、単位投与量として、例え
ば、単回投与または多回投与用デバイスであり得る乾燥粉末吸入デバイスで使用するため
の、ゼラチンまたはプラスチックのカプセルに、または(例えばアルミニウムまたはプラ
スチック製の)ブリスターに含まれていてよい。あるいは、本乾燥粉末は、作動あたり、
例えば、３−２５mgの乾燥粉末を送達するのに適した多回用量乾燥粉末吸入デバイスに含
まれ得る。
【００６０】
薬剤の微粉化した微粒子状の形態、および活性成分が微粒子状の形態で存在するエアロ
ゾル組成物において、該活性成分は、約１０μｍまで、例えば０.１から５μｍ、好まし
くは１から５μｍの平均粒子直径を有し得る。微粒子状の担体は、存在するとき、一般に
、３００μｍまで、好ましくは２１２μｍまでの最大粒子直径を有し、簡便には４０から
１００μｍ、例えば５０から７５μｍの平均粒子直径を有する。活性成分の、および、乾
燥粉末組成物に存在するとき、微粒子状の担体の粒子サイズは、所望のレベルまで、常套
法で、例えばエアージェットミル、ボールミルまたはバイブレーターミル、篩い、微小沈
殿(microprecipitation)、噴霧乾燥、凍結乾燥または通常の溶媒もしくは超臨界媒体から
の制御された結晶化により減少できる。
【００６１】
本薬剤は、例えば国際特許出願ＷＯ０１／７６５７５(その内容は引用により本明細書
に包含させる)に記載の通りの、例えばステアリン酸マグネシウムを含む、疎水性マトリ
ックス物質に(Ａ)および(Ｂ)の微粉化した粒子を含む制御放出製剤であり得る。
【００６２】
本吸入可能な薬剤は、吸入可能な形態に適する吸入デバイスを使用して投与でき、この
ようなデバイスは当分野で既知である。従って、本発明はまた、前記の吸入可能な形態の
前記の薬剤または医薬組成物を、１個以上の吸入デバイスと共に含む医薬製品も提供する
。さらなる局面において、本発明は、前記の吸入可能な形態の前記の薬剤または医薬組成
物を含む、吸入デバイス、または２個以上の吸入デバイスのパックを提供する。
【００６３】
活性成分の吸入可能な形態がエアロゾル組成物であるとき、該吸入デバイスは、１０か
ら１００μl、例えば２５から５０μlのような、定量の組成物を送達するのに適したバル
ブを備えたエアロゾルバイアル、すなわち定量吸入器として既知のデバイスであり得る。
適当なこのようなエアロゾルバイアルおよび、加圧下でその中にエアロゾル組成物を入れ
る方法は吸入治療の分野の当業者には既知である。例えば、エアロゾル組成物は、例えば
ＥＰ０６４２９９２Ａに記載の通りの、被覆されたカンから投与し得る。
【００６４】
活性成分の吸入可能な形態が噴霧可能水性、有機または水性／有機分散であるとき、該
吸入デバイスは、既知のネブライザー、例えば、１から５０ml、一般に１から１０mlの分
散を含み得る、例えばエアジェットネブライザー、または超音波ネブライザーのような慣
用の空気式(pneumatic)ネブライザー；または、慣用のネブライザーよりも少ない噴霧用
量、例えば１０から１００μlを可能にする、ミストもしくは軟スプレー吸入器とも呼ば
れることがある携帯型ネブライザー、例えばAERx(Aradigm, US)またはAerodose(Aerogen)
のような電子制御デバイス、またはRESPIMAT(Boehringer Ingelheim)ネブライザーのよう
な機械的デバイスであり得る。
【００６５】
活性成分の吸入可能な形態が微粉化した微粒子状の形態であるとき、該吸入デバイスは
、例えば、投与単位の(Ａ)および(Ｂ)を含む乾燥粉末を含むカプセルまたはブリスターか
らの乾燥粉末の送達に適した乾燥粉末吸入デバイス、または、例えば、作動あたり投与単
位の(Ａ)および(Ｂ)を含む３−２５mgの乾燥粉末の送達に適した多回用量乾燥粉末吸入(
ＭＤＰＩ)デバイスであり得る。本乾燥粉末製剤は、好ましくは活性成分を、所望により
、所望の粒子サイズ分布のラクトースのような希釈剤または担体、および例えばステアリ
ン酸マグネシウムのような湿気による製品性能の悪化からの保護を助ける化合物を含む。
適当なこのような乾燥粉末吸入デバイスは既知である。例えば、カプセル封入された形態
の乾燥粉末の送達に適当なデバイスは、ＵＳ３９９１７６１に記載され、一方適当なＭＤ
ＰＩデバイスはＷＯ９７／２０５８９に記載のものである。
【００６６】
本発明の薬剤は、好ましくは医薬組成物は、前記で定義の(Ａ)および前記で定義の(Ｂ)
の混合物を、好ましくは前記の少なくとも１個の薬学的に許容される担体と共に含む。
【００６７】
(Ａ)対(Ｂ)のモル比は、一般に、１００：１から１：３００、例えば５０：１から１：
１００または２０：１から１：５０、好ましくは１０：１から１：２０、より好ましくは
５：１から１：１０、３：１から１：７または２：１から１：２であり得る。化合物(Ａ)
およびｔｈｅ  化合物(Ｂ)は、同じ比率で別々に投与し得る。
【００６８】
吸入のための、化合物(Ａ)の、特に臭化物塩としての、適当な一日投与量は、１０μg
から２０００μg、好ましくは６０から１０００μg、およびとりわけ８０から８００μg
、例えば２０から５００μgであり得る。
【００６９】
吸入のための、化合物(Ｂ)の適当な一日量は、１０μgから２０００μg、例えば１０か
ら１５００μg、１０から１０００μg、好ましくは２０から８００μg、例えば２０から
６００μgまたは２０から５００μgであり得る。
【００７０】
適当な単位用量の、特に臭化物塩としての、化合物(Ａ)は、１０μgから２０００μg、
好ましくは６０から１０００μg、とりわけ８０から８００μg、例えば２０から５００μ
gであり得る。
【００７１】
適当な単位用量の化合物(Ｂ)は、１０μgから２０００μg、例えば１０から１５００μ
g、１０から１０００μg、好ましくは２０から８００μg、例えば２０から６００μgまた
は２０から５００μgであり得る。
【００７２】
これらの単位用量を、前記の一日投与量に従い、１日１回または２回投与し得る。１回
投与が好ましい。使用する厳密な単位および一日用量は、もちろん、処置すべき状態、患
者および吸入デバイスの効率に依存して変化する。
【００７３】
本発明の一つの好ましい態様において、本発明の薬剤は、例えば１回カプセル吸入器か
らの吸入のための、単位用量の(Ａ)および(Ｂ)を含むカプセル中の乾燥粉末である医薬組
成物であり、該カプセルは、適当には、例えば前記の通りの単位用量の(Ａ)、および例え
ば前記の通りの単位用量の(Ｂ)を、カプセルあたりの乾燥粉末の総重量が５mgから５０mg
、例えば５mg、１０mg、１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、３５mg、４０mg、４５mgまた
は５０mgとするための量の薬学的に許容される担体を含む。
【００７４】
本発明の他の好ましい態様において、本発明の薬剤は、作動あたり単位用量の(Ａ)およ
び(Ｂ)を含む、例えば、３mgから２５mgの粉末の送達に適した多回用量乾燥粉末吸入器の
貯蔵部から投与するための乾燥粉末である医薬組成物であり、例えば、ここで、(Ａ)はマ
レイン酸塩の形であるとき、粉末は、重量で、２０から２０００部、例えば６０から１０
００部、１００から５００部、または１００から３００部の(Ａ)；２５から８００部、例
えば２５から５００部、５０から４００部、または１００から４００部の(Ｂ)；０.２か
ら１部のステアリン酸マグネシウム、および２０００から２５０００部、例えば４０００
から１５０００部または４０００から１００００部の前記の薬学的に許容される担体を含
む。
【００７５】
本発明のさらに好ましい態様において、本発明の薬剤は、前記の噴霧剤中に、例えば前
記の比率の(Ａ)および(Ｂ)を、所望により、作動あたり、単位用量の(Ａ)および単位用量
の(Ｂ)、または単位用量の既知分画の(Ａ)および単位用量の既知分画の(Ｂ)を含む一定量
のエアロゾルの送達に適した定量吸入器からの投与のための前記の界面活性剤および／ま
たは充填剤および／またはエタノールのような共溶媒と共に含むエアロゾルである医薬組
成物である。故に、例えば、該吸入器が作動あたり(Ａ)および(Ｂ)の半量を送達するとき
、該単位投与量は吸入器の２回の作動により投与され得る。
【００７６】
上記によって、本発明はまた、有効量の(Ａ)および(Ｂ)の投与に適した別々の単位投与
形態の前記で定義の(Ａ)および(Ｂ)を含む医薬キットを提供する。このようなキットは、
適当には、さらに１個以上の(Ａ)および(Ｂ)の投与用の吸入デバイスを含む。例えば、本
キットは、カプセルからの乾燥粉末の送達に適した１個以上の乾燥粉末吸入デバイスを、
投与単位の(Ａ)を含む乾燥粉末を含むカプセルおよび投与単位の(Ｂ)を含む乾燥粉末を含
むカプセルと共に、含み得る。他の例では、本キットは、その貯蔵部に(Ａ)を含む乾燥粉
末を含む多回用量乾燥粉末吸入デバイスおよびその貯蔵部に(Ｂ)を含む乾燥粉末を含む多
回用量乾燥粉末吸入デバイスを含み得る。さらなる例では、本キットは、噴霧剤中に(Ａ)
を含むエアロゾルを含む定量吸入器および噴霧剤中に(Ｂ)を含むエアロゾルを含む定量吸
入器を含み得る。
【００７７】
本発明の薬剤は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有利であり、非常に有効な気管
支拡張性および抗炎症性特性を示す。例えば、(Ａ)または(Ｂ)のいずれか単独での処置を
使用したときと比較して、ある治療効果を得るのに必要な(Ａ)または(Ｂ)の用量を減少す
るために本発明の組合せ治療を使用することが可能であり、それにより望ましくない副作
用の可能性を最小化する。さらに、本発明の組合せ剤を使用して、特に(Ａ)および(Ｂ)を
含む組成物を使用して、迅速な作用の開始および長期の作用期間を有する薬剤を製造し得
る。さらに、このような組合せ治療を使用して、肺機能の著しい改善をもたらす薬剤を製
造し得る。他の局面において、本発明の組合せ治療を使用して、閉塞性または炎症性気道
疾患の有効な制御を、またはこのような疾患の悪化の減少を提供する、薬剤を製造し得る
。さらなる局面において、(Ａ)および(Ｂ)を含む本発明の組成物を使用して、サルブタモ
ールまたはテルブタリンのような短時間作用型レスキュー剤での処置の必要性を減ずるか
または無くす薬剤を製造し得る；故に、(Ａ)および(Ｂ)を含む本発明の組成物は、単独の
薬剤で、閉塞性または炎症性気道疾患の処置を容易にする。
【００７８】
本発明に従う炎症性または閉塞性気道疾患の処置は、対症的または予防的処置であり得
る。本発明を適用し得る炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)喘息お
よび外因性(アレルギー性)喘息、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘
発性喘息、職業的喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む、いかなるタイプまたは
起源であれ、喘息を含む。喘息の処置はまた、例えば、主要な医学的関心事であり、現在
しばしば喘息の初期または早期相と同定されている、４または５歳未満の、喘鳴症状を示
し、“喘鳴幼児”と診断された対象の処置を含むことは理解されるべきである。(簡便の
ために、この特定の喘息状態を、“喘鳴幼児症候群(wheezy-infant syndrome)”と呼ぶ。
)
【００７９】
喘息の予防的効果は、症候的発作、例えば急性喘息発作または気管支収縮発作の頻度ま
たは重症度の低下、肺機能の改善または改善された気道過敏症により証明される。これは
、さらに、他の症候的治療、すなわち、症候的発作が、それが起こったときに阻止するか
中断させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイ
ド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明され得る。喘息における予防的利点は
、特に、“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある対象において明白であり得る。“
早朝悪化”は、喘息患者のかなりの割合に共通した認識された喘息症候群であり、大凡４
から６ａｍ、すなわち前回の何らかの対症的喘息治療から通常相当離れた時間の喘息発作
により特徴付けられる。
【００８０】
本発明を適用し得る他の炎症性または閉塞性気道疾患およびは、急性／成人肺損傷(Ａ
ＬＩ)、成人／急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、慢性気管支炎および気腫
を含む慢性閉塞性肺、気道または肺疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)、気管支拡
張症および他の薬剤治療、特に他の吸入剤治療の結果としての気道過敏症の悪化を含む。
本発明を適用し得るさらなる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症
、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺症およ
び綿肺症を含む、いかなるタイプまたは起源であれ、塵肺(慢性であれ急性であれ、頻繁
に気道閉塞を伴う、そして、塵の反復吸入によりもたらされる、炎症性の、一般的に職業
性の肺の疾患)を含む。
【００８１】
本発明を下記実施例により説明する。
【実施例】
【００８２】
化合物Ａ１
３−[(シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]−１,１−ジメチルピロリ
ジニウムブロマイド(グリコピロレート)
この化合物は、ラセミ体として市販されているか、または米国特許ＵＳ２９５６０６２
に記載の方法を使用して製造する。
【００８３】
化合物Ｂ１
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチ
ル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩
この化合物は、国際特許出願ＷＯ２０００／０７５１１４に記載の方法を使用して製造
する。
【００８４】
化合物Ｂ２からＢ６
それぞれ４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−｛２−[４−(４−フェニル−ブト
キシ)−フェニル]−エチルアミノ｝−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−オン、７−[
(Ｒ)−２−(１,１−ジメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]
−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−オン、４−ヒドロキシ−７−｛(Ｒ)−１
−ヒドロキシ−２−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)エチルア
ミノ]−エチル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−オンギ酸塩、７−[(Ｒ)−２−((１Ｓ,２
Ｓ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒ
ドロキシ−３Ｈ−ベンゾ−チアゾル−２−オンおよび７−[(Ｒ)−２−((１Ｓ,２Ｒ)−２
−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ
−３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−オン
これらの化合物は、国際特許出願ＷＯ２００４／０１６６０１に記載の方法を使用して
製造する。
【００８５】
実施例１−６０
ＵＳ３９９１７６１およびＥＰ１２７００３４に記載のようなカプセル吸入器での使用
のために適当なゼラチンカプセルを製造し、各カプセルは、下記表１に示す量の、平均粒
子直径１から５μmまで挽いた化合物Ａ１および化合物Ｂ１ならびに２１２μm未満の粒子
直径を有するラクトース一水和物の混合により得た乾燥粉末を含む：
【００８６】
【表１】
2012236833.tif 000006
【表２】
2012236833.tif 000007
【００８７】
実施例６１−１０５
ＷＯ９７／２０５８９に記載の多回用量吸入器の貯蔵部からの送達に適当な乾燥粉末を
、下記表２に示す量の、平均粒子直径１から５μmまで挽いた化合物Ａ１および化合物Ｂ
１ならびに２１２μm未満の粒子直径を有するラクトース一水和物の混合により製造する
：
【００８８】
【表３】
2012236833.tif 000008
【００８９】
実施例１０６−１５０
ＷＯ９７／２０５８９に記載の多回用量吸入器の貯蔵部からの送達に適当な乾燥粉末を
、平均粒子直径１−５μmまで挽いた化合物Ａ１および化合物Ｂ３ならびに２１２μm未満
の粒子直径を有するラクトース一水和物の混合により製造し、量は表２に示す通りである
が、さらに０.５重量％ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００９０】
実施例１５１−１９５
ＷＯ９７／２０５８９に記載の多回用量吸入器の貯蔵部からの送達に適当な乾燥粉末を
、平均粒子直径１−５μmまで挽いた化合物Ａ１および化合物Ｂ３ならびに２１２μm未満
の粒子直径を有するラクトース一水和物の混合により製造し、量は表２に示す通りである
が、さらに１重量％ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００９１】
実施例１９６−２１３
エアロゾル製剤を、微粉化活性成分、化合物Ａ１および化合物Ｂ４、および必要であれ
ば充填剤としてのラクトースをバイアルに分配し、バイアルを定量バルブで密封し、予め
混合したエタノール／噴霧剤および所望により界面活性剤を、バイアルにバルブを通して
注入し、バイアルを超音波エネルギーに付して、固体粒子を分散させることにより製造す
る。
成分および量は下記表３に示す：
【００９２】
【表４】
2012236833.tif 000009
【００９３】
実施例２１４−２２３
エアロゾル製剤を、微粉化活性成分、化合物Ａ１および化合物Ｂ５、および必要であれ
ば充填剤としてのラクトースをバイアルに分配し、バイアルを定量バルブで密封し、予め
混合したエタノール／噴霧剤および所望により界面活性剤を、バイアルにバルブを通して
注入し、バイアルを超音波エネルギーに付して、固体粒子を分散させることにより製造す
る。
成分および量は下記表４に示す：
【表５】
2012236833.tif 000010
【００９４】
実施例２２４−２３３
実施例２１４−２２３の方法を、上記表４に示す量を使用して、化合物Ｂ５を化合物Ｂ
６に置き換える以外繰り返す。
【外国語明細書】
2012236833000001.pdf
2012236833000002.pdf
2012236833000003.pdf