(57)【要約】【課題】副作用が少なく、また従来の抗うつ薬によっても改善しにくいうつ病患者や、抗うつ薬の投与を減量ないし中止した患者の再発予防に対しても有効な、うつ病予防・治療剤の提供。【解決手段】フェルラ酸又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするうつ病予防・治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェルラ酸又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするうつ病予防・治療剤。
【請求項２】
経口製剤である請求項１記載のうつ病予防・治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、うつ病予防・治療剤に関する。より詳しくは、うつ病に伴う諸症状、例えば、抑うつ気分、意欲低下、睡眠障害、罪責感、思考力や決断力の低下、不安、焦燥、緊張、全身倦怠感、不定愁訴、体重減少などを改善するための製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
うつ病（大うつ病性障害ともいわれる）は、国や文化をこえてほぼ普遍的にみられる精神疾患であり、平均発症年齢がおおよそ40歳で、その生涯有病率は約15％にのぼる。うつ病患者の症状は多彩で、抑うつ気分、意欲低下、睡眠障害、罪責感、思考力や決断力の低下、不安、焦燥、緊張、全身倦怠感、不定愁訴、体重減少などが見られる。また、しばしば、死についての反復思考や希死念慮なども呈する（非特許文献１）。
【０００３】
うつ病の治療法の１つとして、抗うつ薬を用いる薬物療法がある。抗うつ薬には、従来使用されてきた三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬に加え、近年開発された選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）やセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）、現在はほとんど使用されていないモノアミン酸化酵素阻害薬などがある。これら抗うつ薬の作用機序の詳細は不明であるが、その多くは、シナプス間隙におけるモノアミン濃度の上昇を介することで、うつ状態改善作用を発揮すると考えられている。
【０００４】
しかしながら、これらの抗うつ薬は、種々の副作用を併発することから、その使用は制限的である。すなわち、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬では、口渇、便秘、視力調節障害、羞明、血圧下降、めまい感、頻脈、排尿困難などがみられる。選択的セロトニン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬には、吐気、食欲低下、軟便、下痢、頭痛、不眠などがみられる。モノアミン酸化酵素阻害薬では重篤な肝障害がみられることがある。また、これら抗うつ薬がうつ病に対して十分な効果を示さない場合もある（非特許文献２）。
【０００５】
近年、うつ病患者の脳内では活性化されたミクログリア（microglia；小膠細胞）が増加しており、これらがうつ病の病態発生に関与している、という仮説が提唱された（非特許文献３、４及び５）。一方、種々の食物に含まれ、抗酸化作用及び抗炎症作用を有するフェルラ酸（非特許文献６及び７）が、ミクログリアの活性化を抑制するとの研究成果が最近報告された（非特許文献８、９及び10）。
【０００６】
しかし、うつ病患者又はその既往のある患者にフェルラ酸を実際に投与し、その効能を確認した例はない。
【０００７】
【非特許文献１】Akiskal HS, section ed. Mood disorders. In: Sadock BJ, Sadock VA, eds. Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry: Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry. 10th ed. Baltimore: 527-578, 2007.
【非特許文献２】Trivedi MH, Hollander E, Nutt D, Blier P. Clinical evidence and potential neurobiological underpinnings of unresolved symptoms of depression. J Clin Psychiatry 69:246-58, 2008.
【非特許文献３】Miller G. The dark side of glia. Science 308:778-81, 2005.
【非特許文献４】Hashioka S, Klegeris A, Monji A, Kato T, Sawada M, McGeer PL, Kanba S. Antidepressants inhibit interferon-gamma-induced microglial production of IL-6 and nitric oxide. Exp Neurol 206:33-42, 2007.
【非特許文献５】McNally L, Bhagwagar Z, Hannestad J. Inflammation, glutamate, and glia in depression: a literature review. CNS Spectr 13:501-510, 2008.
【非特許文献６】Graf E. Antioxidant potential of ferulic acid. Free Radic Biol Med 13:435-448, 1992.
【非特許文献７】Castelluccio C, Bolwell GP, Gerrish C, Rice-Evans C. Differential distribution of ferulic acid to the major plasma constituents in relation to its potential as an antioxidant. Biochem J 316:691-694, 1996.
【非特許文献８】Wenk GL, McGann-Gramling K, Hauss-Wegrzyniak B, Ronchetti D, Maucci R, Rosi S, Gasparini L, Ongini E. Attenuation of chronic neuroinflammation by a nitric oxide-releasing derivative of the antioxidant ferulic acid. J Neurochem 89:484-493, 2004.
【非特許文献９】Kim HS, Cho JY, Kim DH, Yan JJ, Lee HK, Suh HW, Song DK. Inhibitory effects of long-term administration of ferulic acid on microglial activation induced by intracerebroventricular injection of β-amyloid peptide (1-42) in mice. Biol Pharm Bull 27:120-1, 2004.
【非特許文献１０】Cheng CY, Su SY, Tang NY, Ho TY, Chiang SY, Hsieh CL. Ferulic acid provides neuroprotection against oxidative stress-related apoptosis after cerebral ischemia/reperfusion injury by inhibiting ICAM-1 mRNA expression in rats. Brain Res 1209:136-150, 2008.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、従来使用されてきた抗うつ薬とは異なる、副作用の少ない化合物を有効成分とし、また従来の抗うつ薬によっても改善しにくいうつ病に対しても有効なうつ病予防・治療剤を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、フェルラ酸の投与によりミクログリアの活性化を抑制することで、うつ病に認められる多彩な症状を改善させることができるのではないか、との仮説を立てた。
【００１０】
本発明者らは、かかる仮説に基づき、抑うつ気分、意欲低下、睡眠障害、罪責感、思考力や決断力の低下、不安、焦燥、緊張、全身倦怠感、不定愁訴、体重減少などを主症状とするうつ病患者にフェルラ酸を投与し、副作用の出現を伴うことなく、良好な治療効果が得られることを確認し、本発明を完成した。
【００１１】
従って、本発明はフェルラ酸又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするうつ病予防・治療剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のうつ病予防・治療剤は、従来用いられている抗うつ薬に認められるような副作用を生じることなく、うつ病に起因する諸症状を改善することができ、また従来の抗うつ薬によっても改善しにくいうつ病患者や、抗うつ薬の投与を減量ないし中止した患者の再発予防に対しても有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明で用いるフェルラ酸は、これを含有する植物から抽出することもでき、化学合成により工業的に製造することもできる。
【００１４】
フェルラ酸を含有する植物としては、例えば、コーヒー、タマネギ、ダイコン、レモン、センキュウ、トウキ、マツ、オウレン、アギ、カンショ、トウモロコシ、大麦、小麦、コメ等が好ましく、特にコメが好ましい。例えば、米糠から米油を製造する際の廃棄物や副産物である廃油、アルカリ油滓、粗脂肪酸を原料として、これらをアルカリ加水分解して安価に得ることができる。
【００１５】
またフェルラ酸は、例えば4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド（バニリン）とマロン酸の縮合脱炭酸などによって製造することもできる。
【００１６】
フェルラ酸は、薬学的に許容される塩の形で用いることにより水溶性を向上させ、有効性を増大させることもできる。このような塩形成用の塩基物質としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；水酸化アンモニウム等の無機塩基；アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機塩基を用いることができるが、特にアルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物が好ましい。
【００１７】
本発明のうつ病予防・治療剤は、うつ病（大うつ病性障害）患者に有効量投与することにより、うつ病に伴う諸症状、例えば抑うつ気分、意欲低下、睡眠障害、罪責感、思考力や決断力の低下、不安、焦燥、緊張、全身倦怠感、不定愁訴、体重減少などを改善することができる。また、従来の抗うつ薬によっても改善しにくいうつ病患者や、抗うつ薬の投与を減量ないし中止した患者の再発予防に対しても有効である。
【００１８】
本発明のうつ病予防・治療剤は、医薬品分野において慣用されている手法により適宜調製することができる。すなわち、本発明のうつ病予防・治療剤は、活性成分であるフェルラ酸又はその塩と共に、必要に応じて薬学的に許容される担体を用いて製造することができる。本発明のうつ病予防・治療剤を製造するにあたり、フェルラ酸又はその塩は、通常、賦形剤を用いて混合されるか、賦形剤により希釈されるか、或いはカプセル、サシェ、ペーパー又は他のコンテナの形態にできる担体に封入される。賦形剤を希釈剤として用いる場合、賦形剤はフェルラ酸又はその塩に対して媒体、担体又は媒質として作用する固形、半固形又は液体の組成物であることができる。
【００１９】
本発明のうつ病予防・治療剤は、経口投与製剤又は非経口投与製剤として提供されるが、経口製剤として提供されるのが好ましい。剤形は特に限定されないが、例えば、錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、軟又は硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液、滅菌包装粉剤等とすることができる。
【００２０】
本発明のうつ病予防・治療剤の具体的投与量は、個々の患者の症状、年齢、体重等や、投与形態、投与回数、他剤の併用等を考慮し、適宜決定することができるが、経口投与の場合、成人１日あたりの投与量は、フェルラ酸又はその薬学的に許容される塩として、30〜3000mg、更には100〜1200mg、特に200〜600mgが好ましい。うつ病に伴う諸症状の改善効果をより有効に発現させるためには、毎日継続して投与されることが好ましい。
【実施例】
【００２１】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、これはいかなる意味においても本発明の範囲を限定するものではない。
【００２２】
実施例１
薬物やアルコールの濫用歴はなく、脳MRIを含め、理学検査で異常が認められなかった、41歳の男性患者（会社員）は、全身倦怠感や不安緊張に伴う動悸や発汗を伴う、うつ病を発症していた。これまでにセロトニン選択的再取り込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬に加え、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、抗不安薬が使用された。しかし、眠気、吐き気、頭痛、めまい、ふらつき、などの副作用が出現し、いずれの薬物も内服継続が困難であり、症状は改善しなかった。
【００２３】
この時点での17項目ハミルトンうつ病評価尺度（Hamilton M：抑うつ症状を主とした疾患のための評価尺度の開発：Br J Soc Clin Psychol 1967;6:278-296.）は24点であった。
【００２４】
そこで、フェルラ酸を200mg／日（朝100mg、夕方100mg）から開始した。その後、一週間ごとに200mg／日ずつ増量、２週間後には600mg／日（朝200mg、昼200mg、夕方200mg）とし、この用量で維持した。その４週後に、該患者の抑うつ症状は顕著に改善した。17項目ハミルトンうつ病評価尺度は０点まで減少した。全ての下位項目で改善がみられ、特に、抑うつ気分に加え、易疲労感、全身倦怠感の改善は著しく、意欲の向上も認められた。
【００２５】
フェルラ酸による治療を２か月続けた時点で、該患者の症状は消失した。副作用は認められなかった。その後はフェルラ酸を200mg／日（朝100mg、夕方100mg）まで減量し維持しているが、症状の増悪は認められず、予後も良好な状態が続いている。
【００２６】
実施例２
薬物やアルコールの濫用歴はなく、脳MRIを含め、理学検査で異常が認められなかった、55歳の女性患者（主婦）は、数か月前より抑うつ気分、意欲低下、倦怠感、微熱を認め、家事をすることができなくなった。このため、内科を受診し、諸検査が施行されたが、異常は認められなかった。精神科の受診を勧められ、精神科診療所を受診。うつ病の診断でSSRIの内服を開始したが、強度の嘔気、頭痛等の副作用が出現した。
【００２７】
SSRI内服時の副作用を恐れ、抗うつ薬を用いない治療を本人及び家族とも強く求めた。このため、フェルラ酸による治療が開始された。
【００２８】
フェルラ酸を200mg／日（朝100mg、夕方100mg）から開始した。その後、一週間ごとに200mg／日ずつ増量、２週間後に600mg／日（朝200mg、昼200mg、夕方200mg）とし、この用量で維持した。その３週後頃から、該患者の抑うつ症状は顕著に改善した。抑うつ気分、易疲労感、全身倦怠感は改善し、意欲は向上した。
【００２９】
フェルラ酸による治療を２か月続けた時点で、該患者の症状は消失した。副作用は認められなかった。その後はフェルラ酸を200mg／日（朝100mg、夕方100mg）で維持しているが、症状の増悪は認められていない。家事もできるようになり、日常生活における障害はなく、予後が良好な状態が続いている。
【００３０】
実施例３
薬物やアルコールの濫用歴はなく、脳MRIを含め、理学検査で異常が認められなかった、32歳の女性患者（会社員）は、24歳時にうつ病を発症し、以後、増悪と寛解を繰り返していた。寛解すると、抗うつ薬の内服を自己中断する傾向が認められた。今回も抗うつ薬の内服を自己中断し、６か月前より再度抑うつ状態を呈するようになった。
【００３１】
そこで、以前より効果の認められていたSSRIの内服を開始した。これにより３か月後には抑うつ状態は改善したが、この時点で抗うつ薬の内服を拒否した。このため抗うつ薬を中止し、フェルラ酸を使用する方針とした。フェルラ酸を200mg／日（朝100mg、夕方100mg）使用することとし、それに伴いSSRIの使用は中止とした。
【００３２】
その後、フェルラ酸単剤による治療を３か月続けているが、病状の増悪は認められず、社会適応が良好な状態が継続している。
【００３３】
実施例４
薬物やアルコールの濫用歴はなく、脳MRIを含め、理学検査で異常が認められなかった、58歳の男性患者（会社員）は、56歳時にうつ病を発症し、これまでに数々の診療所でセロトニン選択的再取り込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬に加え、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、抗不安薬が使用された。しかし、効果は認められなかった。
【００３４】
十分な量、十分な期間、抗うつ薬が使用されても効果は不十分であった。このため、少量の抗精神病薬や炭酸リチウム、カルバマゼピン、甲状腺ホルモン剤等の併用による増強療法を試みた。しかしながら、いずれも効果は不十分であった。
【００３５】
そこで、抗うつ薬に併用し、フェルラ酸を200mg／日（朝100mg、夕方100mg）から開始した。その後、一週間ごとに200mg／日ずつ増量、２週間後には600mg／日（朝200mg、昼200mg、夕方200mg）とし、この用量で維持した。その４週後に、該患者の抑うつ症状は顕著に改善した。特に、易疲労感、全身倦怠感の改善は著しく、意欲の向上も認められた。
【００３６】
フェルラ酸による治療を２か月続けた時点で、該患者の症状は消失し、副作用は認められなかった。その後はフェルラ酸を200mg／日（朝100mg、夕方100mg）まで減量し維持しているが、症状の増悪は認められず、予後も良好な状態が続いている。