(57)【要約】【課題】ＰＧＥ２産生抑制作用及びＮＯ放出能を有し、下部尿路症状の蓄尿症状、排尿症状等の予防及び／又は治療に有効な化合物の提供。【解決手段】下記一般式（１）2012246282.tif 000010［上記式中、Ｒ１、Ｒ２の定義は明細書記載のとおり］で表される化合物、その医薬上許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2012246282.tif 000009
［上記式中、Ｒ１は水素原子、−ＣＨＹ１−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＯＮＯ２）−Ｙ２を示し、Ｒ２は、水素原子、ニトロ基、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＮＯ２）−Ｙ３を示し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３は独立して選択された水素原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、−ＣＨ２（ＯＮＯ２）、−ＣＨ（ＯＮＯ２）−ＣＨ３であり、ｍは各位置ごとに０〜４の整数であり、ｎは各位置ごとに０〜３の整数である。］で表される２−フェニルプロピオン酸誘導体、その医薬上許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物。
【請求項２】
前記一般式において、Ｒ１が水素原子のとき、Ｒ２は、ニトロ基、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＮＯ２）−Ｙ３を示し、Ｒ２が水素原子のとき、Ｒ１は、−ＣＨＹ１−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＯＮＯ２）−Ｙ２を示し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３は独立して選択された水素原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、−ＣＨ２（ＯＮＯ２）、−ＣＨ（ＯＮＯ２）−ＣＨ３であり、ｍは各位置ごとに０〜４の整数であり、ｎは各位置ごとに０〜３の整数で表される２−フェニルプロピオン酸誘導体、その医薬上許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、優れたプロスタグランジンＥ２産生抑制作用及び一酸化窒素放出能を有する医薬の有効成分として有用な新規２−フェニルプロピオン酸誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】  下部尿路症状（ＬＵＴＳ）を有する中高齢者の頻度は極めて高く、加齢に伴ってさらに増加する。ＬＵＴＳには蓄尿症状（昼間頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、尿失禁等）、排尿症状（尿勢低下、尿線分割、尿線散乱、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿、終末滴下等）、排尿後症状（残尿感、排尿後尿滴下等）、下部尿路機能障害を示唆する症状症候群等（膀胱痛症候群、過活動膀胱症候群（ＯＡＢ）、膀胱出口閉塞を示唆する下部尿路症状等）などの分類があり、これらの症状が生活の質を著しく低下させている。【０００３】  ＬＵＴＳの原因は、前立腺・下部尿路、神経系、その他全身的な疾患・病態等が関与しており、特に中高齢男性においては、前立腺肥大症（ＢＰＨ）を起因とする下部尿路閉塞（ＢＯＯ）が病態として重要である。ＢＯＯは尿流障害による排尿症状を惹起させるだけでなく、排尿筋過活動を生じさせ、蓄尿症状も誘発する。また、加齢に伴う全身的（下部尿路を含む）変化により排尿症状と蓄尿症状の両方を生じる可能性も示唆されている（非特許文献１）。【０００４】  ＯＡＢなどの蓄尿症状に対する治療薬として、これまで主にムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗薬（抗コリン薬）が多く使用されている（非特許文献２）。しかしながら、抗コリン作用に基づく副作用（口内乾燥，消化器症状，眼症状，不整脈等）が認められ、排尿筋収縮力低下による排尿困難の悪化や尿閉などを引き起こす危険性があり、特にＢＯＯのある患者では投与禁忌又は慎重投与などの制限が多い。【０００５】  一方、ＢＰＨによる排尿症状に対する治療薬としては、主にノルアドレナリン（ＮＡ）の受容体であるα１受容体に対する遮断薬が使用されている。前立腺組織のＮＡによる収縮を阻害することにより排尿症状を改善させるが、循環器系の副作用（起立性低血圧等）が認められ、使用に注意を要する。また、ＢＯＯのあるＢＰＨ患者の５０〜７５％にはＯＡＢも認められ、排尿症状だけではなく蓄尿症状の治療も必要となるが、α１遮断薬の有効性は低く、抗コリン薬との併用による治療法も検討されている（非特許文献１）。【０００６】  ＯＡＢの発症にはコリン作動性以外に求心性の知覚神経経路の関与が示唆され、そのメディエーターとしてプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）等が注目されている。ＰＧＥ２はＥＰ１受容体を介して排尿反射を亢進させることにより頻尿を惹起させる。ＰＧＥ２の合成に関与するシクロオキシゲナーゼの阻害薬である非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）に頻尿改善効果を有することが知られている（非特許文献３）。ＮＳＡＩＤｓは消化管障害性等の副作用が懸念されてきたが、特許文献１にＯＡＢの予防及び／又は治療に高い有効性を有し、消化管障害が軽減された２−フェニルプロピオン酸誘導体が開示されている。【０００７】  また、下部尿路の平滑筋には一酸化窒素（ＮＯ）による弛緩経路が存在することが知られている。ＮＯはグアニル酸シクラーゼを活性化し、サイクリックグアノシン一リン酸の増加を介して平滑筋を弛緩させる。また、ＢＯＯのあるＢＰＨ患者並びに高齢者においてはＮＯの産生が低下しており、ＮＯ産生の低下が尿道及び／又は前立腺平滑筋の弛緩機能低下を引き起こし、排尿症状の要因となっていること��推測される（非特許文献４）。さらに、ＮＯ供与薬である硝酸イソソルビドの投与がＢＯＯのあるＢＰＨ患者の排尿症状を改善した報告もあり、ＮＯの供与が排尿症状の改善に有効であることが示唆されている（非特許文献５）。【０００８】  このような知見から、ＰＧＥ２産生抑制作用に加えてＮＯ放出能を併せ持つ医薬は、抗コリン薬及びα１遮断薬に特有の副作用を示さず、蓄尿症状のみならず排尿症状を含めたＬＵＴＳ全般の予防及び／又は治療に有用であると考えられる。【０００９】  ＰＧＥ２産生抑制作用及びＮＯ放出能を有する化合物として、例えば特許文献２に尿失禁に有効性を示す化合物が開示されているが、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける排尿症状に対する有効性の具体的開示はなく、本発明化合物も具体的に開示されていない。また、特許文献３〜７にも化合物が開示されているが、ＬＵＴＳに対する有効性の具体的開示はなく、本発明化合物も具体的に開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開２００８／０３２６６５号パンフレット
【特許文献２】特表２０００−５１７３３２号公報
【特許文献３】特表２００５−５０１０６０号公報
【特許文献４】特表２００５−５３９０８９号公報
【特許文献５】特表２００５−５３７２２３号公報
【特許文献６】特開２０１０−２６５２９２号公報
【特許文献７】特開２０１０−２８０６６５号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】男性下部尿路症状診療ガイドライン，日本排尿機能学会男性下部尿路症状診療ガイドライン作成委員会編集，第１版，２００８
【非特許文献２】過活動膀胱診療ガイドライン，日本排尿機能学会過活動膀胱ガイドライン作成委員会編集，第１版，２００５
【非特許文献３】Ｗｉｂｂｅｒｌｅｙ  Ａ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，２，７−１３，２００５
【非特許文献４】吉田正貴ら，日薬理誌，１２１，３０７−３１６，２００３
【非特許文献５】Ｋｌｏｔｚ  Ｔ  ｅｔ．ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｕｒｏｌ  Ｎｅｐｈｒｏｌ，３１，３３５−３４１，１９９９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】  本発明の課題は、優れたＰＧＥ２産生抑制作用及びＮＯ放出能を有する医薬の有効成分として有用なフェニル酢酸誘導体を提供することにある。特に、ＬＵＴＳの蓄尿症状及び／又は排尿症状に対して予防及び／又は治療に高い有効性を有する医薬の有効成分として有用な新規２−フェニルプロピオン酸誘導体を提供することが本発明の課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】  本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、新規２−フェニルプロピオン酸構造を有する化合物が、優れたＰＧＥ２産生抑制作用及びＮＯ放出能を有することを見出し、本発明の完成に至った。【００１４】  即ち、本発明は下記一般式（１）【００１５】
【化１】
2012246282.tif 000002
［上記式中、Ｒ１は水素原子、−ＣＨＹ１−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＯＮＯ２）−Ｙ２を示し、Ｒ２は、水素原子、ニトロ基、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＮＯ２）−Ｙ３を示し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３は独立して選択された水素原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、−ＣＨ２（ＯＮＯ２）、−ＣＨ（ＯＮＯ２）−ＣＨ３であり、ｍは各位置ごとに０〜４の整数であり、ｎは各位置ごとに０〜３の整数である。］で表される２−フェニルプロピオン酸誘導体、その医薬上許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物。【００１６】  好適には、Ｒ１が水素原子のとき、Ｒ２は、ニトロ基、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＮＯ２）−Ｙ３を示し、Ｒ２が水素原子のとき、Ｒ１は、−ＣＨＹ１−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＯＮＯ２）−Ｙ２を示し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３は独立して選択された水素原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、−ＣＨ２（ＯＮＯ２）、−ＣＨ（ＯＮＯ２）−ＣＨ３であり、ｍは各位置ごとに０〜４の整数であり、ｎは各位置ごとに０〜３の整数である、２−フェニルプロピオン酸誘導体、その医薬上許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物。【００１７】  一般式（１）の具体例としては、（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−｛［５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝チオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸、（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−｛［４，５−ビス（ニトロオキシ）ペンタノイル］オキシ｝チオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸、（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−｛［４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝チオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸、（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸（２Ｒ）−２，３−ビス（ニトロオキシ）プロピルエステル、（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸１，３−ビス（ニトロオキシ）プロパン−２−イルエステル、（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸１−メチル−２，３−ビス（ニトロオキシ）プロピルエステル、（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸４，５−ビス（ニトロオキシ）ペンチルエステル、（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシルエステル、（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸３−ニトロオキシプロピルエステル、（２Ｓ）−２−［４−｛（３Ｓ，Ｚ）−３−［（２−ニトロオキシプロパノイル）オキシ］チオラン−２−イリデンメチル｝フェニル］プロピオン酸３−ニトロオキシプロピルエステルである。
【発明の効果】
【００１８】  一般式（１）で表される本発明の化合物又はその医薬上許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物は、強力なＰＧＥ２産生抑制作用を有する特許文献１に開示される医薬の有効成分の放出とともにＮＯを放出するため、各種疾患の予防及び／又は治療に有効である。特に、ＬＵＴＳの蓄尿症状及び／又は排尿症状に対して予防及び／又は治療に極めて有効である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】以下、本発明を具体的に説明する。
【００２０】  一般式（１）で表される、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物は、置換基の種類により二重結合に基づく幾何異性体や互変異性体が存在する場合、あるいは不斉炭素原子の存在により光学異性体やジアステレオマーが存在しうる場合がある。本発明においては、これら異性体を単離したもの、あるいは混合物すべて包含する。
【００２１】  （製造方法）本発明の化合物及び医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物の製造方法は、種々の公知技術により製造することが可能である。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料若しくは中間体の段階で適当な保護基に置換することにより、製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としてはアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等が挙げられる。当該官能基に保護基を導入して製造を行った場合、各製造段階において適時保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。このような保護基の種類、脱着方法としては、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）」（Ｇｒｅｅｎｅ、Ｗｕｔｓ著）に記載の方法などが挙げられる。以下に本発明の化合物（１）の代表的な製造方法について説明する。
【００２２】  本発明の化合物の製造方法は特に限定されないが、例えば下記の製造方法に従って製造することが出来る。
【００２３】（製造方法１）
【化２】
2012246282.tif 000003
【００２４】  一般式（１）で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表されるハロゲン化物、又は、酸ハロゲン化物を塩基存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下ないし加熱下で反応させることにより目的物を得ることができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等が挙げられる。不活性な溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２−ジオキサン等のエーテル類、その他、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられる。式（２）で表される化合物は、例えば特許文献ＷＯ２００８０３２６６５に記載の方法に準じて製造することができる。一般式（３）で表される化合物は、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，１８９４．、ＷＯ２０１００１４５１６に記載の方法に準じて製造することができる。
【００２５】（製造方法２）
【化３】
2012246282.tif 000004
【００２６】  一般式（１）で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物と一般式（５）で表されるアルコールを縮合剤と共に室温下で反応させるか、若しくは一般式（６）で表されるトシレート（Ｒ３＝Ｔｓ）、メシレート（Ｒ３＝Ｍｓ）等を塩基存在下、冷却下ないし加熱下で反応させることにより目的物を得ることができる。上記反応に使用される縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウムヨーダイド、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルシアノホスホネート等が挙げられる。これら反応においては、製造方法１記載の溶媒、塩基等を使用することが出来る。一般式（５）で表される化合物は、例えば文献Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，１８９４．、ＷＯ２００４００４６４８に記載の方法に準じて製造することができる。
【００２７】  一般式（１）の化合物は、塩として用いる場合、塩の種類は医学上許容される塩であれば特に限定されないが、例えば塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、酢酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、酪酸、アミノ酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、ナトリウムアルコキサイド、メグルミン、トロメタミン、オラミン、ジオラミン等と処理をすることにより、塩とすることができる。
【００２８】  一般式（１）の化合物の医薬上許容しうる水和物としては、１／２水和物、１水和物、２水和物などが例として挙げられる。また、一般式（１）の化合物は溶媒和物として存在することもあるので、溶媒和物も包含される。
【００２９】  上記のように製造された本発明である一般式（１）である化合物は、遊離のまま、あるいはその塩として、通常の化学操作である抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等により単離、精製することが出来る。化合物（１）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体を含有する場合は、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法などにより、それぞれを単離できる。
【００３０】  一般式（１）で示される化合物又はその医薬上許容される塩、水和物を含んでなる医薬組成物を前記医薬製剤として用いる場合、製剤用添加物の種類は特に限定されないが、基剤、賦形剤、滑沢剤、コーティング剤、糖衣剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、可溶化剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、分散剤、乳化剤、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、無痛化剤、防腐剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等単独で又は適宜組み合わせて用いることができる。
【００３１】  本発明の化合物は、薬理試験において優れたＰＧＥ２産生阻害作用及びＮＯ放出能を有する為、種々の炎症、疼痛、発熱、免疫疾患、感染症、癌、糖尿病合併症、産婦人科領域疾患、神経変性疾患、循環器疾患、血液疾患、腎疾患、泌尿器疾患等のＰＧ産生の亢進及びＮＯの減少やＮＯにより制御される反応の減弱が起因及び／又は悪化の原因となるすべての疾患の治療及び／又は予防のための医薬として有用である。これらの疾患としては特に限定されないが、リウマチ、インフルエンザ又は他のウイルス感染症、風邪、背部又は頚部の痛み、腰痛、頭痛、歯痛、捻挫、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチを含む関節炎、変性関節疾患又は変形性関節症、痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎、やけど、外傷後又は外科的もしくは歯科的処置後の炎症及び疼痛、結腸直腸癌、乳癌、皮膚癌、前立腺癌、膀胱癌、腺腫ポリポシス、転移性腫瘍増殖に関連した疾患及び状態、糖尿病性網膜症又は腫瘍脈管形成、平滑筋収縮、月経困難症、早産、喘息、好酸球関連障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、骨欠損、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、貧血症、低プロトロンビン血症、血友病、腎臓疾患、自己免疫疾患、種々のアレルギー疾患、心疾患、脳血管疾患、血液凝固、血栓症、ＬＵＴＳ（昼間頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、尿失禁等の蓄尿症状、尿勢低下、尿線分割、尿線散乱、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿、終末滴下等の排尿症状、残尿感、排尿後尿滴下等の排尿後症状、膀胱痛症候群、ＯＡＢ、膀胱出口閉塞を示唆する下部尿路症状等の下部尿路機能障害を示唆する症状症候群等を含む）、膀胱炎（急性単純性膀胱炎、慢性膀胱炎、複雑性膀胱炎、間質性膀胱炎、その他各種膀胱炎を含む）、前立腺炎（急性前立腺炎及び慢性前立腺炎を含む）、前立腺肥大症、尿道下憩室炎、尿路感染症、男性性機能障害等を例示することができる。これらの疾患のうち、炎症、疼痛、発熱及び泌尿器疾患が対象疾患として好ましく、特にＬＵＴＳに対する治療及び／又は予防のための医薬として有用である。ＬＵＴＳ以外の疾患としてはＬＵＴＳ以外の泌尿器疾患又は炎症に起因する疾患が好ましく、膀胱炎、前立腺炎、前立腺肥大症が特に好ましい疾患である。
【００３２】  本発明の化合物又は該化合物を含有する医薬組成物の投与量及び投与回数は症状、年齢、性別、剤形、併用薬剤の種類などによって適時選択できるが、通常０．１〜１０００ｍｇ／ｄａｙ／人、好ましくは１〜５００ｍｇ／ｄａｙ／人の範囲で、１日１回あるいは数回に分けて投与することができる。また、本発明の医薬組成物は、単独投与のみならず、同じ薬効を有する他の医薬及び／又は別の薬効を有する他の医薬と併用してもよい。
【実施例】
【００３３】  以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例により限定されることはない。【００３４】  実施例、参考例における略号の意味は以下の通りである。１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル、ＣＤＣｌ３：重水素クロロホルム、Ｈｚ：ヘルツ、Ｊ：カップリング定数、ｍ：マルチプレット、ｑ：クワルテット、ｄｔ：ダブルトリプレット、ｔ：トリプレット、ｄ：ダブレット、ｓ：シングレット、ｂｒ：ブロード、Ｍ：モル濃度。尚、ＮＭＲは２７０ＭＨｚ核磁気共鳴スペクトルを示し、内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。【００３５】  実施例１  （２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−｛［５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝チオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸
（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸のテトラヒドロフラン溶液に、室温下炭酸水素カリウムを加え、３０分間撹拌した後、５，６−ビスニトロオキシヘキサノイルクロライドのテトラヒドロフラン溶液を滴下した。室温下１５時間撹拌した後５０℃で３時間撹拌し、溶媒を減圧下留去して水を加え、２Ｍ−塩酸で酸性とした後酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５３−１．７９（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２３（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１３．０Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１３．０Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．【００３６】  実施例２  （２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−｛［４，５−ビス（ニトロオキシ）ペンタノイル］オキシ｝チオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸
実施例１と同様に（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸及び５，６−ビスニトロオキシペンタノイルクロライドから表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０１−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１９−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．０Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．０Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．【００３７】  実施例３  （２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−｛［４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝チオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸
実施例１と同様に（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸及び４，５−ビスニトロオキシヘキサノイルクロライドから表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，６．２Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９５−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．２２−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５１（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．１８−５．３１（２Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．【００３８】  実施例４  （２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸（２Ｒ）−２，３−ビス（ニトロオキシ）プロピルエステル
（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸のジメチルホルムアミド溶液に、室温下、（２Ｒ）−２，３−ビス（ニトロオキシ）プロパノール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加え、終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０８−２．１８（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１９−４．６３（４Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｍ），５．３４−５．４１（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．【００３９】  実施例５  （２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸１，３−ビス（ニトロオキシ）プロパン−２−イルエステル
実施例４と同様に、（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸と１，３−ビス（ニトロオキシ）−２−プロパノールから、標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０５−２．１８（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４２−４．６２（３Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１２．７Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｍ），５．３２−５．３９（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．【００４０】  実施例６  （２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸１−メチル−２，３−ビス（ニトロオキシ）プロピルエステル
実施例４と同様に（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸及び３，４−ビスニトロオキシブタン−２−オールから表題化合物を得た（ジアステレオマー比５：４）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６，１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０４（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．４２，４．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１２．７Ｈｚ），４．８４−５．３１（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．【００４１】  実施例７  （２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸４，５−ビス（ニトロオキシ）ペンチルエステル
（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸のジメチルホルムアミド溶液に、室温下、［４，５−ビス（ニトロオキシ）ペンチル］トシル酸エステル、炭酸水素カリウム、ヨウ化カリウムを加え、室温下終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５３−１．７４（４Ｈ，ｍ），２．０７−２．１７（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４２、（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９６−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１３．０Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．【００４２】  実施例８  （２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシルエステル
実施例７と同様に、（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸と４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシルトシル酸エステルから、標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５４−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．０６−２．１８（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９７−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｍ），５．０８−５．１９（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．【００４３】  実施例９  （２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸３−ニトロオキシプロピルエステル
実施例７と同様に（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸及び３−ニトロオキシプロピルトシル酸エステルから表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９９（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．０６−２．２１（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１５−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．【００４４】  実施例１０  （２Ｓ）−２−［４−｛（３Ｓ，Ｚ）−３−［（２−ニトロオキシプロパノイル）オキシ］チオラン−２−イリデンメチル｝フェニル］プロピオン酸３−ニトロオキシプロピルエステル
実施例１と同様に（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸３−ニトロオキシプロピルエステル及び３−ニトロオキシプロパノイルクロライドから表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９４−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１９−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１３−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．４Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．【００４５】
【表１】
2012246282.tif 000005
【００４６】  試験例１：ラット血漿中ＮＯｘ濃度測定試験
６〜８週令の雄性ラットを一晩絶食後に試験に供した。被験物質の経口投与後に頸静脈からヘパリン加採血し、遠心分離して血漿を得た。得られた血漿について、ＮＯｘ（ＮＯ２＋ＮＯ３）の濃度をＮＯ２／ＮＯ３アッセイキット−ＦＸ（フルオロメトリック）（同仁化学研究所）で測定した（ｎ＝２〜３）。【００４７】  本発明化合物において、ＮＯの良好な放出が確認された。【００４８】
【表２】
2012246282.tif 000006
【００４９】  試験例２：ラットのフェニレフリン誘発尿道内圧上昇に対する効果
６〜１１週令の雄性ラットを一昼夜絶食後に試験に供した。ウレタン麻酔下で下腹部を正中切開後、恥骨結合部を切除して尿道を露出した。前立腺下方の尿道を結紮後、尿道内圧測定用のトランスデューサーに接続したカテーテルを膀胱頂部から挿入し、先端部を前立腺部尿道内に留置して膀胱頸部を結紮した。また、被験物質投与用として、カテーテルを胃底部から挿入して先端部を十二指腸内に留置した。さらに、フェニレフリン投与用としてカテーテルを大腿静脈に留置した。尿道内に生理食塩液を注入し、尿道内圧を一定（約１０ｃｍＨ２Ｏ）にして律動的な収縮反応を惹起させた。３０μｇ／ｍＬ／ｋｇフェニレフリンを一定速度で投与して尿道内圧の上昇を惹起した。被験物質の投与前及び投与後のフェニレフリン誘発による尿道内圧上昇反応を測定した。尿道内圧上昇の変化率について、コントロール（媒体投与群）に対する抑制率を算出した（ｎ＝５〜１１）。【００５０】  本発明化合物の実施例４は強力な尿道内圧上昇の抑制効果を示した。さらに、本発明化合物の実施例３及び実施例５は実施例４より強力な抑制効果を示した（表３）。【００５１】
【表３】
2012246282.tif 000007
【００５２】  試験例３：ラットの心拍数及び平均血圧に及ぼす影響
９週令の雄性ラットを一昼夜絶食後に試験に供した。被験物質の経口投与前後に無麻酔下の心拍数及び平均血圧を非観血式血圧測定装置でＴａｉｌ−ｃｕｆｆ法により測定した（ｎ＝４）。【００５３】  本発明化合物の実施例４は、尿道内圧上昇の抑制効果が認められる用量の１０倍以上においても循環器系に影響を与えなかった。【００５４】
【表４】
2012246282.tif 000008