(57)【要約】      （修正有）【課題】フルオロアルキル基を有するテトラヒドロピラゾロピラゾロン誘導体及びその製造方法を提供する。【解決手段】式（１）の化合物。2012097041.tif 000019（式中，Ｒ１は水素原子，置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基，アリール基，又はアリールオキシ基を示す。Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に水素原子，アルキル基，アルコキシ基，アラルキル基，ハロゲン原子，置換基を有していてもよいアミノ基，ヒドロキシル基，アルキルチオ基，カルボニル基，置換基を有していてもよいカルバモイル基，シアノ基，ニトロ基，アリール基，アリールオキシ基，アルケニル基，又はアルキニル基を示す。なおＲ２およびＲ３，Ｒ２およびＲ４，Ｒ２およびＲ５，Ｒ３およびＲ４，Ｒ３およびＲ５，又はＲ４およびＲ５が一体となって，ヘテロ原子の介在もしくは非介在で環状構造の一部を形成してもよい。Ｒ６はペルフルオロアルキル基を示す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるフルオロアルキル基を有するテトラヒドロピラゾロピラゾロン誘導体。
【化１５】
2012097041.tif 000016
（式中，Ｒ１は水素原子，置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基，アリール基，又はアリールオキシ基を示す。Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に水素原子，アルキル基，アルコキシ基，アラルキル基，ハロゲン原子，置換基を有していてもよいアミノ基，ヒドロキシル基，アルキルチオ基，カルボニル基，置換基を有していてもよいカルバモイル基，シアノ基，ニトロ基，アリール基，アリールオキシ基，アルケニル基，又はアルキニル基を示す。なおＲ２およびＲ３，Ｒ２およびＲ４，Ｒ２およびＲ５，Ｒ３およびＲ４，Ｒ３およびＲ５，又はＲ４およびＲ５が一体となって，ヘテロ原子の介在もしくは非介在で環状構造の一部を形成してもよい。Ｒ６はペルフルオロアルキル基を示す。）
【請求項２】
請求項１に記載の一般式（１）で表されるフルオロアルキル基を有するテトラヒドロピラゾロピラゾロン誘導体の製造方法であって，下記一般式（２）で表されるアゾメチンイミン誘導体と下記一般式（３）で表されるフルオロアルキル基を有するニトロアルケンとの１，３−双極子環化反応を行う工程を備えることを特徴とするフルオロアルキル基を有するテトラヒドロピラゾロピラゾロン誘導体の製造方法。
【化１６】
2012097041.tif 000017
（式中，Ｒ１，Ｒ2，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は式（１）記載の通りである。）
Ｒ６ＣＨＣＨＮＯ２  （３）
（式中，Ｒ６は式（１）記載の通りである。）
【請求項３】
請求項１に記載の一般式（１）で表されるフルオロアルキル基を有するテトラヒドロピラゾロピラゾロン誘導体の製造方法であって，下記一般式（４），（５），（６）および（７）から選ばれる少なくとも１種の酸触媒存在下，下記一般式（２）で表されるアゾメチンイミン誘導体と下記一般式（３）で表されるフルオロアルキル基を有するニトロアルケンとの１，３−双極子環化反応を行う工程を備えることを特徴とするフルオロアルキル基を有するテトラヒドロピラゾロピラゾロン誘導体の製造方法。
（Ｒ７Ｏ）ｎＭ      （４）
（Ｒ８ＣＯ２）ｎＭ    （５）
（Ｒ９ＳＯ３）ｎ Ｍ    （６）
（Ｘ）ｎＭ          （７）
（式中，Ｍは，金属元素，半金属元素を示す。ｎは、Ｍの原子価と同数の整数を表す。Ｒ７及びＲ８は水素原子または置換基を有してもよい直鎖状若しくは分岐した炭素数１〜８のアルキル基、または炭素数６〜２０の置換または無置換のアリール基を表す。Ｒ９はペルフルオロアルキル基を示す。Ｘはハロゲン原子を表す。）
【化１７】
2012097041.tif 000018
（式中，Ｒ１，Ｒ2，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は式（１）記載の通りである。）
Ｒ６ＣＨＣＨＮＯ２  （３）
（式中，Ｒ６は式（１）記載の通りである。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，フルオロアルキル基を有するテトラヒドロピラゾロピラゾロン誘導体及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
トリフルオロメチル基をはじめとするフルオロアルキル基を有する化合物はフッ素原子のもつ特異的な性質により，医薬農薬分野において強い生理活性や物性をもつことが知られている。一方，ヘテロ環構造も医薬品，農薬において非常に多くみられる構造である。これら二つの構造を同時にもつ化合物は強い生理活性をもつことが期待される合成中間体であるが，その合成法は複雑な過程を経るものが多く実用に堪えるものは少ない(非特許文献１，２)。そのため簡便に，一段階でヘテロ環構造とフルオロアルキル基を同時にもつ化合物を構築できる製造方法が求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ogawa, S.; Shibata, N.; Inagaki, J.; Nakamura, S.; Toru, T.; Shiro, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 8666.
【非特許文献２】Huang, Y.; Tokunaga, E.; Suzuki, S.; Shiro, M.; Shibata, N. Org. Lett. 2010, 12, 1136.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は上記点に鑑みて，ヘテロ環構造とフルオロアルキル基を同時にもつ化合物，及び簡便に，一段階でヘテロ環構造とフルオロアルキル基を同時にもつ化合物を構築できる製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記目的を達成するため，発明者らは下記一般式（３）で示されるフルオロアルキル基を有するニトロオレフィンと下記一般式（２）で示されるアゾメチンイミン誘導体を１，３‐双極子環化付加させることによりフルオロアルキル基とヘテロ環構造をもつ化合物を無触媒，一段階で簡便に合成することに成功した。また本反応は，酸触媒を加えることにより無触媒時とは異なる立体選択性でフルオロアルキル基とヘテロ環構造をもつ化合物を合成できることを見出した。すなわち請求項１に記載の発明は，下記一般式（１）で表されるフルオロアルキル基を有するテトラヒドロピラゾロピラゾロン誘導体にある。
【０００６】
【化１】
2012097041.tif 000002
【０００７】
（式中，Ｒ１は水素原子，置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基，アリール基，又はアリールオキシ基を示す。Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に水素原子，アルキル基，アルコキシ基，アラルキル基，ハロゲン原子，置換基を有していてもよいアミノ基，ヒドロキシル基，アルキルチオ基，カルボニル基，置換基を有していてもよいカルバモイル基，シアノ基，ニトロ基，アリール基，アリールオキシ基，アルケニル基，又はアルキニル基を示す。なおＲ２およびＲ３，Ｒ２およびＲ４，Ｒ２およびＲ５，Ｒ３およびＲ４，Ｒ３およびＲ５，又はＲ４およびＲ５が一体となって，ヘテロ原子の介在もしくは非介在で環状構造の一部を形成してもよい。Ｒ６はペルフルオロアルキル基を示す。）
請求項２に記載の発明は，前記一般式（１）で表されるフルオロアルキル基を有するテトラヒドロピラゾロピラゾロン誘導体の合成法であって，下記一般式（２）で表されるアゾメチンイミン誘導体と下記一般式（３）で表されるフルオロアルキル基を有するニトロアルケンとの１，３−双極子環化反応を行う工程を備えることを特徴とする製造方法にある。
【０００８】
【化２】
2012097041.tif 000003
【０００９】
（式中，Ｒ１，Ｒ2，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は式（１）記載の通りである。）
Ｒ６ＣＨＣＨＮＯ２  （３）
（式中，Ｒ６は式（１）記載の通りである。）
請求項３に記載の発明は，前記一般式（１）で表されるフルオロアルキル基を有するテトラヒドロピラゾロピラゾロン誘導体の合成法であって，下記一般式（４），（５），（６）および（７）から選ばれる少なくとも１種の酸触媒存在下，前記一般式（２）で表されるアゾメチンイミン誘導体と前記一般式（３）で表されるフルオロアルキル基を有するニトロアルケンとの１，３−双極子環化反応を行う工程を備えることを特徴とする製造方法にある。
（Ｒ７Ｏ）ｎＭ      （４）
（Ｒ８ＣＯ２）ｎＭ    （５）
（Ｒ９ＳＯ３）ｎ Ｍ    （６）
（Ｘ）ｎＭ          （７）
（式中，Ｍは，金属元素，半金属元素を示す。ｎは、Ｍの原子価と同数の整数を表す。Ｒ７及びＲ８は水素原子または置換基を有してもよい直鎖状若しくは分岐した炭素数１〜８のアルキル基、または炭素数６〜２０の置換または無置換のアリール基を表す。Ｒ９はペルフルオロアルキル基を示す。Ｘはハロゲン原子を表す。）
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書において，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５が示すアルキル基としては，例えば，炭素数１乃至２０程度のアルキル基を用いることができる。具体的には，メチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基，プロピル基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基，オクチル基，ノニル基，デシル基，ウンデシル基，ドデシル基，トリデシル基，テトラデシル基，ペンタデシル基，ヘキサデシル基，ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基，イコシル基，又はこれらの環状アルキル基，分鎖アルキル基などを用いることができる。アルキル基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アリール基、アシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよい。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５が示すアルケニル基又はアルキニル基に含まれる不飽和結合の数は特に限定されないが，好ましくは１乃至２個程度である。該アルケニル基又はアルキニル基は，直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５が示すアラルキル基は，例としてベンジル基，ペンタフルオロベンジル基，ｏ−メチルベンジル基，ｍ−メチルベンジル基，ｐ−メチルベンジル基，ｐ−ニトロベンジル基，ナフチルメチル基，フルフリル基，α−フェネチル基等が挙げられる。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５が示すアリール基としては，ヘテロアリール基も含有し，具体例としては，例えば炭素数2〜30のアリール基，具体的にはフェニル基，ナフチル基，アンスラニル基，ピレニル基，ビフェニル基，インデニル基，テトラヒドロナフチル基，ピリジル基，ピリミジニル基，ピラジニル基，ピリダニジル基，ピペラジニル基，ピラゾリル基，イミダゾリル基，キニリル基，ピロリル基，インドリル基，フリル基などが挙げることができる。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５が示すアリールオキシ基としては，ヘテロアリールオキシ基も含有し，具体例としては，例えば炭素数2〜30のアリール基，具体的にはフェニルオキシ基，ナフチルオキシ基，アンスラニルオキシ基，ピレニルオキシ基，ビフェニルオキシ基，インデニルオキシ基，テトラヒドロナフチルオキシ基，ピリジルオキシ基，ピリミジニルオキシ基，ピラジニルオキシ基，ピリダニジルオキシ基，ピペラジニルオキシ基，ピラゾリルオキシ基，イミダゾリルオキシ基，キニリルオキシ基，ピロリルオキシ基，インドリルオキシ基，フリルオキシ基などが挙げることができる。
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５が示すアルコキシ基としては，例えば，炭素数１〜６程度のアルコキシ基を用いることができる。より具体的には，メトキシ基，エトキシ基，ｎ−プロポキシ基，イソプロポキシ基，ｎ−ブトキシ基，ｓｅｃ−ブトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，シクロプロピルメチルオキシ基，ｎ−ペントキシ基，ｎ−ヘキソキシ基，トリエチレングリコシル基などを挙げることができる。
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＸが示すハロゲン原子はフッ素原子，塩素原子，臭素原子，又はヨウ素原子のいずれでもよい。
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５が示すアミノ基が置換基を有する場合，置換基として，例えば，上記に説明した炭素数１〜１０程度のアルキル基又はハロゲン化アルキル基等を有していてもよい。より具体的には，炭素数１〜６程度のアルキル基で置換されたモノアルキルアミノ基，又は炭素数１〜６程度の２個のアルキル基で置換されたジアルキルアミノ基（２個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい）などを挙げることができる。
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５が示すアルキルチオ基としては，上記に説明した炭素数１〜１０程度のアルキルチオ基を用いることができる。例えば，メチルチオ基，エチルチオ基などを挙げることができる。
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５が示すカルボキシ基としては，例えば，アルキル基，アルコキシ基，アルケニル基，アルキニル基，又はアリール基を有するカルボキシ基を用いることができる。具体的には，アセトキシ基，プロピオノキシ基，ブタノキシ基，ペンタノキシ基，ヘキサノキシ基，メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基などが挙げられる。
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５が示すカルバモイル基が置換基を有する場合，置換基として，例えば，上記に説明した炭素数１〜６程度のアルキル基又はハロゲン化アルキル基等を有していてもよい。カルバモイル基が２個の置換基を有する場合には，それらは同一でも異なっていてもよい。
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５を組み合わせて形成されうる前記環状構造の例としては，３員環から２０員環でなる単環，双環，またはそれ以上の多環の構造を示すことができる。これらの環状構造はヘテロ原子を有してもよい。
アルキル基又はアルキル部分を含む置換基（例えば，アルコキシ基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基など）のアルキル部分，アリール基又はアリール部分を含む置換基(例えば,アリールオキシ基など)のアリール部分は，フッ素原子，塩素原子，臭素原子，及びヨウ素原子からなる群から選ばれる１又は２個以上のハロゲン原子有していてもよく，２個以上のハロゲン原子が置換している場合には，それらは同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に上記に定義されたいずれかの置換基を示すが，全部が同一の置換基であってもよい。
Ｒ６及びＲ９が示すペルフルオロアルキル基は炭素数が１〜１０の，水素がフッ素で置換された枝分かれがあっても良いアルキル基または炭素数が３〜２０のシクロアルキル基が好ましく，場合によってはハロゲン原子などで置換されていてもよい。
Ｍが示す金属元素としては，アルカリ金属，アルカリ土類金属，遷移金属，ランタノイド系金属，アクチノイド系金属を用いることができる。具体的には，リチウム，ナトリウム，カリウム，マグネシウム，カルシウム，スカンジウム，イットリウム，チタン，ジルコニウム，クロム，マンガン，モリブデン，鉄，ルテニウム，コバルト，ロジウム，ニッケル，パラジウム，ニッケル,銅，亜鉛，アルミニウム，ガリウム，インジウム，スズ，ランタン，ウランなどが挙げることができる。
Ｍが示す半金属元素としては，例えば，ホウ素，ケイ素，砒素，ゲルマニウム，鉛などが挙げることができる。
【００１１】
Ｒ７及びＲ８が示すアルキル基は炭素数が１〜２０の枝分かれがあっても良いアルキル基が好ましく，炭素数が１〜８の枝分かれがあっても良いアルキル基がさらに好ましい。
Ｒ７及びＲ８が示すアリール基は炭素数が６〜２０の置換または無置換のアリール基が好ましく，炭素数が６〜１５の置換または無置換のアリール基がさらに好ましい。
本発明の化合物の光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体はいずれも本発明の範囲に包含される。光学的に純粋な形態の異性体は本発明の好ましい態様である。また，立体異性体の任意の混合物，ラセミ体なども本発明の範囲に包含される。
本発明のフルオロアルキル基を有するテトラヒドロピラゾロピラゾロン誘導体及びその製造方法は特に限定されないが，前記式（２）で表されるアゾメチンイミン誘導体に対して，前記式（３）で表されるフルオロアルキル基を有するニトロアルケンを，溶媒中で反応させることによって前記式（１）のフルオロアルキル基を有するテトラヒドロピラゾロピラゾロン誘導体を製造することができる。
また，前記式（２）で表されるアゾメチンイミン誘導体に対して，前記式（３）で表されるフルオロアルキル基を有するニトロアルケンを前記式（４），（５），(６)または(７)で示される酸触媒存在下，溶媒中で反応させることによって前記式（１）のフルオロアルキル基を有するテトラヒドロピラゾロピラゾロン誘導体を製造することができる。
前記式（２）で表されるアゾメチンイミン誘導体は特に限定されないが，非特許文献３などによって合成されるアゾメチンイミン誘導体などを用いることができる。
【非特許文献３】Sibi, M. P.; Rane, D.; Stanley, L. M.; Soeta, T. Org. Lett. 2008, 10, 2971.前記式（３）で表されるフルオロアルキル基を有するニトロアルケンは特に限定されないが，非特許文献４などによって合成される３，３，３−トリフルオロ−１−ニトロプロパ−１−エンなどを用いることができる。
【非特許文献４】Molteni, M.; Volonterio, A.; Zanda, M. Org. Lett. 2003, 5, 3887.前記一般式（４），（５），(６)または(７)中で示される酸としては，特に制限するわけではないが，例えば四塩化チタン，四塩化すず，三塩化アルミニウム，三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯塩，トリフルオロメタンスルホン酸銅（II），過塩素酸ニッケル（II），酢酸亜鉛（II），酢酸パラジウム（II），酢酸銅（II），フッ化銀（I），フッ化亜鉛（II），フッ化銅（II），フッ化インジウム（III），塩化マグネシウム，フッ化チタン（ＩＶ），チタンテトライソプロポキシド等が挙げられる。これらは単独で使用し得るのみならず，２種類以上を混合して用いることも可能である。用いる金属化合物の形態はガス状，溶液状，塩状，どれでも使用可能であり,特に好ましくは塩上，溶液状である。溶媒の種類は特に限定されないが，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，ｎ−ブチルメチルエーテル，ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒；ヘプタン，ヘキサン，シクロペンタン，シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；クロロホルム，四塩化炭素，塩化メチレン，ジクロロエタン，トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン，トルエン，キシレン，クメン，シメン，メシチレン，ジイソプロピルベンゼン，ピリジン,ピリミジン,ピラジン,ピリダジン等の芳香族系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；アセトン，メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ジメチルスルホキシド，ジメチルホルムアミド等の溶媒；メタノール,エタノール,プロパノール，i-プロピルアルコール，アミノエタノール，N,N-ジメチルアミノエタノール等のアルコール系溶媒；超臨界二酸化炭素，イオン性液体が挙げられるが，塩化メチレンが最も好ましい。これらは単独で使用し得るのみならず，２種類以上を混合して用いることも可能である。前記式（１）の製造は加圧下に行うこともできるが，通常は常圧で行う。反応温度は−８０℃から溶媒の沸点までの間で行うことができるが，好ましくは−２０℃乃至室温付近である。反応後、前記式（１）で示されるフルオロアルキル基を有するテトラヒドロピラゾロピラゾロン誘導体は一般的な手法によって反応液から単離および精製することができ，例えば反応液を濃縮した後，蒸留精製またはシリカゲル，アルミナ等の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフ法での精製，塩析，再結晶等が挙げられる。
【実施例】
【００１２】
以下，実施例により本発明をさらに具体的に説明するが，本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
【００１３】
（第１実施例）
前記式（１）の一般的な製造方法 
非特許文献３によって合成したアゾメチンイミン誘導体２ａ（１７．４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２  １．０ｍｌに溶かし，室温で，非特許文献４によって合成した３，３，３‐トリフルオロ−１−ニトロプロパ−１−エン３（０．０１９２ｍｌ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。１７時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、生成物１ａ（無色結晶）を収率７４％，ジアステレオ選択性９９．６：０．４：０：０の比で得た。
【００１４】
【化３】
2012097041.tif 000004
【００１５】
Compound １a: ７−(トリフルオロメチル)−テトラヒドロ−６−ニトロ−５−フェニルピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１（５Ｈ）−オン
Major diastereomer; colorless crystals. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.96 (1H, ddd, J = 20.6, 10.0, 2.80 Hz), 2.41 (1H, ddd, J = 17.6, 9.00, 3.20 Hz), 3.20 (1H, dt, J = 11.4, 3.00 Hz), 3.31 (1H, q, J = 10.2 Hz), 4.63 (1H, d, J = 7.00 Hz), 5.43 (1H, dq, J = 6.40, 6.40 Hz), 5.71 (1H, dd, J = 7.00, 5.00 Hz), 7.12 (2H, dd, J = 7.50, 1.90 Hz), 7.33-7.43 (3H, m) ; 19F NMR (188.2 MHz, CDCl3) δ -73.4 (3F, d, J = 5.27 Hz) ;
（第２実施例）
第１実施例と同様の方法によって生成物１ｂ（無色結晶）を収率８６％，ジアステレオ選択性＞９９．９：０．１：０：０の比で得た。
【００１６】
【化４】
2012097041.tif 000005
【００１７】
Compound １b: ７−(トリフルオロメチル)−テトラヒドロ−６−ニトロ−５−ｐ−トリルピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１（５Ｈ）−オン
Major diastereomer; colorless crystals. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.91 (1H, ddd, J = 27.6, 17.2, 7.20 Hz), 2.34 (3H, s), 2.38 (1H, ddd, J = 17.4, 9.00, 2.80 Hz), 3.18 (1H, dt, J = 9.80, 2.80 Hz), 3.33 (1H, dt, J = 11.2, 9.40 Hz), 4.62 (1H, d, J = 7.20 Hz), 5.44 (1H, dq, J = 6.40, 6.40 Hz), 5.70 (1H, dd, J = 7.20, 5.20 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.00 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.00 Hz) ; 19F NMR (188.2 MHz, CDCl3) δ -73.6 (3F, d, J = 3.95 Hz) ;
（第３実施例）
第１実施例と同様の方法によって生成物１ｃ（無色結晶）を収率８１％，ジアステレオ選択性＞９９．９：０．１：０：０の比で得た。
【００１８】
【化５】
2012097041.tif 000006
【００１９】
Compound １c: ７−(トリフルオロメチル)−テトラヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−ニトロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１（５Ｈ）−オン
Major diastereomer; colorless crystals. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.95 (1H, ddd, J = 18.8, 9.80, 3.20 Hz), 2.39 (1H, ddd, J = 17.4, 9.00, 2.80 Hz), 3.16 (1H, dt, J = 11.8, 2.80 Hz), 3.33 (1H, dt, J = 11.0, 10.0 Hz), 3.79 (3H, s), 4.62 (1H, d, J = 7.00 Hz), 5.44 (1H, dq, J = 6.00, 6.00 Hz), 5.69 (1H, dd, J = 7.20, 5.20 Hz), 6.89 (2H, dd, J = 8.80, 2.00 Hz), 7.02 (2H, dd, J = 6.80, 2.00 Hz) ; 19F NMR (188.2 MHz, CDCl3) δ -73.6 (3F, d, J = 5.27 Hz) ;
（第４実施例）
第１実施例と同様の方法によって生成物１ｄ（茶色油状物）を収率７１％，ジアステレオ選択性＞９９．９：０．１：０：０の比で得た。
【００２０】
【化６】
2012097041.tif 000007
【００２１】
Compound １d: ７−(トリフルオロメチル)−テトラヒドロ−５−（４−イソプロピルフェニル）−６−ニトロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１（５Ｈ）−オン
Major diastereomer; brown oil. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.22 (6H, d, J = 7.00 Hz), 1.83 (1H, td, J = 17.6, 10.4 Hz), 2.35 (1H, ddd, J = 17.4, 9.20, 3.00 Hz), 2.89 (1H, 7, J = 7.00 Hz), 3.18 (1H, dt, J = 10.0, 3.00 Hz), 3.34 (1H, dt, J = 11.2, 9.40 Hz), 4.65 (1H, d, J = 7.20 Hz), 5.46 (1H, dq, J = 6.20, 6.20 Hz), 5.71 (1H, dd, J = 7.20, 5.40 Hz), 7.01 (2H, td, J = 8.40, 1.90 Hz), 7.23 (2H, dd, J = 8.00, 1.60 Hz) ; 19F NMR (188.2 MHz, CDCl3) δ -73.7 (3F, d, J = 5.27 Hz) ;
（第５実施例）
第１実施例と同様の方法によって生成物１ｅ（無色結晶）を収率６８％，ジアステレオ選択性＞９９．９：０．１：０：０の比で得た。
【００２２】
【化７】
2012097041.tif 000008
【００２３】
Compound １e: ７−(トリフルオロメチル) −５−（フラン−２−イル）−テトラヒドロ−６−ニトロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１（５Ｈ）−オン
Major diastereomer; colorless crystals. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.38 (1H, td, J = 18.0, 10.4 Hz), 2.29 (1H, ddd, J = 18.0, 9.80, 2.80 Hz), 3.19 (1H, ddd, J = 16.0, 10.4, 2.80 Hz), 3.57 (1H, td, J = 13.0, 10.2 Hz), 4.90 (1H, d, J = 7.20 Hz), 5.53 (1H, dq, J = 6.40, 6.40 Hz), 5.71 (1H, t, J = 7.00 Hz), 6.42-6.47 (2H, m), 7.40-7.41 (1H, m) ; 19F NMR (188.2 MHz, CDCl3) δ -74.7 (3F, d, J = 6.59 Hz) ;
（第６実施例）
第１実施例と同様の方法によって生成物１ｆ（無色結晶）を収率９７％，ジアステレオ選択性９８．７：１．３：０：０の比で得た。
【００２４】
【化８】
2012097041.tif 000009
【００２５】
Compound １f: ７−(トリフルオロメチル)−テトラヒドロ−６−ニトロ−５−（チオフェン−２−イル）ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１（５Ｈ）−オン
Major diastereomer; colorless crystals. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.81 (1H, td, J = 17.6, 10.0 Hz), 2.39 (1H, ddd, J = 17.6, 10.0, 3.80 Hz), 3.28 (1H, ddd, J = 12.2, 10.4, 3.70 Hz), 3.51 (1H, td, J = 12.6, 9.90 Hz), 5.04 (1H, d, J = 7.00 Hz), 5.51 (1H, dq, J = 6.40, 6.40 Hz), 5.76 (1H, t, J = 6.60 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 3.60, 0.800 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 5.00, 3.60 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 5.20, 0.800 Hz) ; 19F NMR (188.2 MHz, CDCl3) δ -74.2 (3F, d, J = 6.59 Hz) ;
（第７実施例）
第１実施例と同様の方法によって生成物１ｇ（無色結晶）を収率９７％，ジアステレオ選択性６９：３１：０：０の比で得た。
【００２６】
【化９】
2012097041.tif 000010
【００２７】
Compound １g: ７−(トリフルオロメチル)−テトラヒドロ−６−ニトロ−５−スチリルピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１（５Ｈ）−オン
Major diastereomer; colorless crystals. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.43 (1H, td, J = 18.3, 9.90 Hz), 2.57 (1H, ddd, J = 18.0, 9.60, 3.30 Hz), 3.28 (1H, ddd, J = 12.9, 10.2, 3.30 Hz), 3.56 (1H, ddd, J = 21.4, 10.2, 3.30 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 10.5, 6.90 Hz), 5.29 (1H, dq, J = 6.60, 6.60 Hz), 5.54-5.65 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.26 (5H, s) ; 19F NMR (188.2 MHz, CDCl3) δ -74.3 (3F, d, J = 6.59 Hz) ; Minor diastereomer; colorless crystals. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.69 (1H, ddd, J = 18.3, 9.60, 3.30 Hz), 2.83 (1H, 5, J = 9.90 Hz), 3.35 (1H, ddd, J= 12.6, 9.30, 3.30 Hz), 3.65 (2H, ddd, J = 22.8, 10.5, 2.85 Hz), 5.11-5.20 (2H, m), 6.15 (1H, q, J = 8.10 Hz), 6.74 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.31-7.44 (5H, m) ; 19F NMR (188.2 MHz, CDCl3) δ-73.9 (3F, d, J = 6.59 Hz) ; 
（第８実施例）
第１実施例と同様の方法によって生成物１ｈ（黄色結晶）を収率９５％，ジアステレオ選択性９９．７：０．３：０：０の比で得た。
【００２８】
【化１０】
2012097041.tif 000011
【００２９】
Compound １ｈ: ５−（４−クロロフェニル）−７−(トリフルオロメチル)−テトラヒドロ−６−ニトロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１（５Ｈ）−オン
Major diastereomer; yellow crystals. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.18 (1H, td, J = 17.6, 10.2 Hz), 2.51 (1H, ddd, J = 17.4, 7.80, 4.00 Hz), 3.16-3.28 (2H, m), 4.54 (1H, d, J = 7.00 Hz), 5.36 (1H, td, J = 11.0, 6.20 Hz), 5.66 (1H, dd, J = 6.80, 4.40 Hz), 7.10 (2H, td, J = 9.20, 2.30 Hz), 7.38 (2H, td, J = 9.20, 2.20 Hz) ; 19F NMR (188.2 MHz, CDCl3) δ -72.9 (3F, s) ;
（第９実施例）
第１実施例と同様の方法によって生成物１ｉ（茶色結晶）を収率９９％，ジアステレオ選択性９９．１：０．９：０：０の比で得た。
【００３０】
【化１１】
2012097041.tif 000012
【００３１】
Compound １ｉ: ５−（４−ブロモフェニル）−７−(トリフルオロメチル)−テトラヒドロ−６−ニトロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１（５Ｈ）−オン
Major diastereomer; brown crystals.1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.19 (1H, td, J = 17.4, 10.2 Hz), 2.51 (1H, ddd, J = 17.6, 7.60, 4.00 Hz), 3.19-3.28 (2H, m), 4.52 (1H, d, J = 6.80 Hz), 5.35 (1H, dq, J = 5.80 Hz), 5.66 (1H, dd, J = 6.80, 4.60 Hz), 7.03 (2H, td, J = 9.00, 2.10 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.60 Hz) ; 19F NMR (188.2 MHz, CDCl3) δ -72.9 (3F, s) ;
（第１０実施例）
第１実施例と同様の方法によって生成物１ｊ（無色結晶）を収率９１％，ジアステレオ選択性＞９９．９：０．１：０：０の比で得た。
【００３２】
【化１２】
2012097041.tif 000013
【００３３】
Compound １ｊ: ７−(トリフルオロメチル)−テトラヒドロ−５−（３，４−ジメチルフェニル）−６−ニトロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１（５Ｈ）−オン
Major diastereomer; colorless crystals. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.91 (1H, td, J = 17.6, 10.2 Hz), 2.24 (6H, s), 2.37 (1H, ddd, J = 17.4, 9.20, 3.00 Hz), 3.18 (1H, dt, J = 10.9, 3.00 Hz), 3.30 (1H, td, J = 21.0, 11.6 Hz), 4.60 (1H, d, J = 7.20 Hz), 5.46 (1H, dq, J = 6.20, 6.20 Hz), 5.69 (1H, dd, J = 7.20, 5.40 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 8.00, 1.80 Hz), 6.86 (1H, d, J = 1.80 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.40 Hz) ; 19F NMR (188.2 MHz, CDCl3) δ -73.6 (3F, s) ;
（第１１実施例）
第１実施例と同様の方法によって生成物１ｋ（黄色結晶）を収率８２％，ジアステレオ選択性９１．８：８．２：０：０の比で得た。
【００３４】
【化１３】
2012097041.tif 000014
【００３５】
Compound １ｋ: ７−(トリフルオロメチル)−テトラヒドロ−５−（ナフタレン−１−イル）−６−ニトロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１（５Ｈ）−オン
Major diastereomer; yellow crystals. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.49-2.58 (2H, m), 3.00 (1H, ddd, J = 20.2, 10.0, 1.80 Hz), 3.40 (1H, ddd, J = 10.0, 7.60, 2.80 Hz), 5.31 (2H, 8, J = 3.20 Hz), 5.81 (1H, dd, J = 6.40, 3.00 Hz), 7.35-7.47 (2H, m), 7.51-7.69 (2H, m), 7.88-7.97 (3H, m) ; 19F NMR (188.2 MHz, CDCl3) δ -71.7 (3F, s) ;
（第１２実施例）
第１実施例と同様の方法によって生成物１ｌ（無色結晶）を収率９３％，ジアステレオ選択性９９．２：０．８：０：０の比で得た。
【００３６】
【化１４】
2012097041.tif 000015
【００３７】
Compound １ｌ: ７−(トリフルオロメチル)−テトラヒドロ−５−（ナフタレン−２−イル）−６−ニトロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１（５Ｈ）−オン
Major diastereomer; colorless crystals. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.99 (1H, td, J = 20.6, 8.80 Hz), 2.41 (1H, ddd, J = 17.6, 8.20, 3.60 Hz), 3.26 (2H, ddd, J = 11.4, 10.0, 8.00 Hz), 4.78 (1H, d, J = 7.00 Hz), 5.54 (1H, dq, J = 6.40, 6.40 Hz), 5.78 (1H, dd, J = 7.00, 5.00 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.60, 2.00 Hz), 7.49-7.56 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.60 Hz), 7.78-7.88 (3H, m) ; 19F NMR (188.2 MHz, CDCl3) δ -73.2 (3F, s) ;
（第１３実施例）
前記式（１）の酸触媒を加える一般的な製造方法 
非特許文献３によって合成したアゾメチンイミン誘導体２ａ（１７．４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２  １．０ｍｌに溶かし，室温でチタンテトライソプロポキシド（０．００２９５ｍｌ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えたのちに，非特許文献４によって合成した３，３，３−トリフルオロ−１−ニトロプロパ−１−エン３（０．０１９２ｍｌ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣにて反応終了を確認後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、生成物１ａ（無色結晶）を収率８２％，ジアステレオ選択性１０：９０：０：０の比で得た。
Compound １ａ: Major diastereomer; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.69 (1H, ddd, J = 18.3, 9.30, 3.00 Hz), 2.88 (1H, 6, J = 9.30 Hz), 3.16 (1H, ddd, J = 12.6, 9.60, 3.00 Hz), 3.62 (1H, td, J = 12.9, 9.90 Hz), 4.03 (1H, d, J = 8.40 Hz), 5.17 (1H, dt, J = 7.20, 4.50 Hz), 5.24 (1H, dd, J = 7.80, 4.80 Hz), 7.38-7.46 (5H, m) ; 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -74.3 (3F, d, J = 7.05 Hz) ;Minor diastereomer; 1H NMR，19F NMRともに第１実施例の生成物と同じ