(57)【要約】【課題】本発明は、高い水溶性を示すのみならず、優れた抗がん活性が維持されているパクリタキセル誘導体と、当該パクリタキセル誘導体からなる医薬および当該パクリタキセル誘導体を含む抗がん剤を提供することを目的とする。【解決手段】本発明に係るパクリタキセル誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表されるものであることを特徴とする。2012116821.tif 000026［式中、Ｘはリンカー基を示し；Ｙは、２n-1個のグリセロール誘導体基をＸに結合させるための結合基を示し；ｎは１以上の整数を示す］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表されるものであることを特徴とするパクリタキセル誘導体。
【化１】
2012116821.tif 000024
［式中
Ｘは、Ｃ1-6アルキレン基；アミノ基、エーテル基、チオエーテル基、カルボニル基、チオニル基、エステル基、アミド基、ウレア基およびチオウレア基からなる群から選択される１以上の基を内部に含むＣ2-6アルキレン基；アミノ基、エーテル基、チオエーテル基、カルボニル基、チオニル基、エステル基、アミド基、ウレア基およびチオウレア基からなる群から選択される１の基を一方の末端に有するＣ1-6アルキレン基；または、カルボニル基、チオニル基、エステル基、アミド基、ウレア基およびチオウレア基からなる群から選択される２の基を両末端に有するＣ1-6アルキレン基を示し；
Ｙは、２n-1個のグリセロール誘導体基をＸに結合させるための結合基を示し；
ｎは１以上の整数を示す］
【請求項２】
Ｘが、カルボニル基、チオニル基、エステル基、アミド基、ウレア基およびチオウレア基からなる群から選択される２の基を両末端に有するＣ2-4アルキレン基である請求項１に記載のパクリタキセル誘導体。
【請求項３】
Ｙが、下記構造（ＩＩ）または複数の構造（ＩＩ）が結合した末広がりの分岐構造を有する請求項１または２に記載のパクリタキセル誘導体。
【化２】
2012116821.tif 000025
［式中、Ｙ1は、単結合、Ｃ1-6アルキレン基、アミノ基、エーテル基、チオエーテル基、カルボニル基、エステル基またはアミド基を示し；Ｙ2は−ＣＨ＜または−Ｎ＜を示し；Ｙ3およびＹ4は、互いに独立して、単結合、Ｃ1-6アルキレン基、アミノ基、エーテル基、チオエーテル基、カルボニル基、エステル基またはアミド基を示す］
【請求項４】
ｎが２または３である請求項１〜３のいずれかに記載のパクリタキセル誘導体。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載のパクリタキセル誘導体からなることを特徴とする医薬。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載のパクリタキセル誘導体を含むことを特徴とする抗がん剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パクリタキセル誘導体、当該パクリタキセル誘導体からなる医薬、および当該パクリタキセル誘導体を含む抗がん剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
我国における死亡原因として、明治から昭和初期にかけて多かった結核や肺炎などの感染症が第二次世界大戦後に急速に減少し、代わって心疾患や脳血管疾患などの生活習慣病が上位を占めるようになった。さらに、がんは１９８１年から死因の第１位となり、２００７年におけるがんによる死亡者数は３３万６４６８人、人口１０万人に対する死亡者数は２６６．９人であり、総死亡の３０．４％を占めている。部位別のがんによる死亡数は、１位：肺、２位：胃、３位：肝臓、４位：結腸、５位：脾臓となっている。
【０００３】
これらのうち、肺癌の罹患率と死亡率は、共に４０歳代後半から増加し始め、高齢ほど高くなる。また、肺癌の罹患率と死亡率には大きな差がなく、このことは、肺癌患者の生存率が低いことを示している。肺癌は、非小細胞肺癌と小細胞肺癌の２つの型に大きく分類され、非小細胞肺癌は、さらに腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌などに分類される。腺癌は、我国で最も発生頻度が高く、男性の肺癌の４０％、女性の肺癌の７０％以上を占めている。次に多い扁平上皮癌は、男性の肺癌の４０％、女性の肺癌の１５％を占めている。大細胞癌は、一般に増殖が速く、肺癌と診断された時には既に進行している場合が多い。これらの非小細胞肺癌に対する化学療法としては、シスプラチンと他の抗がん剤との併用が強く勧められている。シスプラチンと併用して用いられる抗がん剤としては、パクリタキセル、塩酸イリノテカン、ビノレルビン、ゲムシタビン、ドセタキセルなどを挙げることができる。
【０００４】
パクリタキセルは微小管重合促進作用を有する代表的な抗がん剤であり、１９９３年の発売以来、卵巣癌、乳癌、胃癌、子宮体癌、頭頸癌、カポジ肉腫、そして非小細胞肺癌など、様々な腫瘍に対して用いられてきた。
【０００５】
しかし、パクリタキセルの欠点としては、水に対して難溶性であることが挙げられる。その結果、製剤化の過程で、可溶化のためにポリオキシエチレンヒマシ油のような界面活性剤やエタノールなどを用いざるを得ないが、これらが過敏症や痛みの発生を引き起こすという問題がある。特にポリオキシエチレンヒマシ油はアナフィラキシーショックを誘発するとの報告もあるため、ステロイド薬であるリン酸デキサメタゾンナトリウムや抗アレルギー薬である塩酸ジフェンヒドラミンなどの併用が指示されている。しかし、これら薬剤による副作用も懸念される。
【０００６】
そこで、パクリタキセルの水溶性を向上させるための技術が求められていた。例えば非特許文献１には、親水性であるポリエチレングリコール(ＰＥＧ）を含む外殻でパクリタキセルをコーティングした高分子ミセル化製剤が開示されている。また、非特許文献２には、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）によりパクリタキセルを修飾した例が記載されている。
【０００７】
しかし、ＰＥＧなどの高分子キャリアーを用いたＤＤＳ製剤では、抗がん活性や免疫原性が変化すると共に、エンドサイトーシスによるパクリタキセルの細胞への取り込みが制限されるという問題がある。また、ＰＶＡなどの高分子でパクリタキセルを修飾すると、活性部位への作用が阻害されて活性が著しく低下したり、ＰＶＡの分子量がパクリタキセルの数倍から数十倍に及ぶために同量のパクリタキセルを作用させるには投与量が極端に増大するといった問題がある。
【０００８】
ところで本発明者らは、化合物の水溶性を有効に向上させるグリセロール誘導体基を開発している（特許文献１〜３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００４／０２９０１８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０２３８４４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８／０９３６５５号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Yong Woo Choら，Journal of Controlled Release，97，pp.249-257（2004）
【非特許文献２】Atsufumi KAKINOKIら，Biol．Pharm．Bull．，31（5），pp.963-969（2008）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
上述したように、パクリタキセルの水溶性を向上させる技術が切望されていた状況下、本発明者らは、パクリタキセルの誘導体を種々合成した。その結果、同じ置換基を導入する場合であっても、その置換位置により水溶性に差が生じるのみならず、抗がん活性自体も相違することが実験的に明らかとなった。
【００１２】
そこで本発明が解決すべき課題は、高い水溶性を示すのみならず、優れた抗がん活性が維持されているパクリタキセル誘導体と、当該パクリタキセル誘導体からなる医薬および当該パクリタキセル誘導体を含む抗がん剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、３位のアミノ基にグリセロール誘導体基を導入したパクリタキセル誘導体は、他の誘導体に比べて特に水溶性が高いのみならず、優れた抗がん活性を有することを見出して、本発明を完成した。
【００１４】
本発明に係るパクリタキセル誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表されるものであることを特徴とする。
【００１５】
【化１】
2012116821.tif 000002
【００１６】
［式中
Ｘは、Ｃ1-6アルキレン基；アミノ基（−ＮＨ−等）、エーテル基（−Ｏ−）、チオエーテル基（−Ｓ−）、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）、チオニル基（＞Ｃ＝Ｓ）、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（＝Ｏ）−）、アミド基（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−）、ウレア基（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−）およびチオウレア基（−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ−）からなる群から選択される１以上の基を内部に含むＣ2-6アルキレン基；アミノ基、エーテル基、チオエーテル基、カルボニル基、チオニル基、エステル基、アミド基、ウレア基およびチオウレア基からなる群から選択される１の基を一方の末端に有するＣ1-6アルキレン基；または、カルボニル基、チオニル基、エステル基、アミド基、ウレア基およびチオウレア基からなる群から選択される２の基を両末端に有するＣ1-6アルキレン基を示し；
Ｙは、２n-1個のグリセロール誘導体基をＸに結合させるための結合基を示し；
ｎは１以上の整数を示す］
【００１７】
本発明において、「Ｃ1-6アルキレン基」とは、炭素数が１以上、６以下の直鎖状または分枝状の二価炭化水素基をいう。例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、メチルプロピレン基、ジメチルプロピレン基、ブチレン基、メチルブチレン基、ジメチルブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基を挙げることができ、好適にはＣ2-4アルキレン基である。
【００１８】
「アミノ基」には、−ＮＨ−基の他、−ＮＲ−基（Ｒは、Ｃ1-6アルキル基）が含まれるものとする。ここで、「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数が１以上、６以下の直鎖状または分枝状の一価炭化水素基をいう。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基を挙げることができ、Ｃ1-4アルキル基が好ましく、Ｃ1-2アルキル基がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。
【００１９】
Ｘは、パクリタキセルの３位のアミノ基と、グリセロール誘導体基を結合させるための基Ｙを結び付けるリンカー基であり、パクリタキセルへのグリセロール誘導体基の導入を容易にしたり、また、グリセロール誘導体基がパクリタキセルの抗がん活性を害さないため両者の距離を適度に保つという効果を有する。但し、パクリタキセルの３位のアミノ基やＹとの関係で、−Ｏ−Ｏ−など不安定な構造が生じるような場合は範囲に含まれないものとする。なお、アミノ基等を内部に含むＣ2-6アルキレン基は、少なくとも両末端が炭化水素基であり、その内側に１以上のアミノ基等を有するものをいい、Ｘがカルボニル基などを含む場合には、その炭素数はアルキレン基の炭素数には含まれないものとする。
【００２０】
Ｙは、２n-1個のグリセロール誘導体基をリンカー基Ｘに結合させるための結合基である。より具体的には、ｎが１、即ち導入されるべきグリセロール誘導体基が１つのみである場合、Ｙは単結合でよい。
【００２１】
ｎが２以上の場合には、Ｙは、リンカー基Ｘと複数のグリセロール誘導体基とを結合させなければならない。この場合、Ｙは、複数のグリセロール誘導体基を２個ずつ下記構造（ＩＩ）により結合し、さらに複数の下記構造を２個ずつ同構造により結合する直列的な分岐構造を有することが好ましい。
【００２２】
【化２】
2012116821.tif 000003
［式中、Ｙ1は、単結合、Ｃ1-6アルキレン基、アミノ基、エーテル基、チオエーテル基、カルボニル基、エステル基またはアミド基を示し；Ｙ2は−ＣＨ＜または−Ｎ＜を示し；Ｙ3およびＹ4は、互いに独立して、単結合、Ｃ1-6アルキレン基、アミノ基、エーテル基、チオエーテル基、カルボニル基、エステル基またはアミド基を示す］
【００２３】
Ｙが、複数の構造（ＩＩ）が結合した末広がりの分岐構造を有する場合には、本発明のパクリタキセル誘導体は、２以上のグリセロール誘導体基を有することから高い水溶性を有しながらもパクリタキセル由来の部分はグリセロール誘導体基により被覆されないため、活性は少なくとも保持される。ここでの分岐構造とは、例えば上記構造（ＩＩ）が枝分かれ状に連なったデンドリマー型の下記構造をいう。
【００２４】
【化３】
2012116821.tif 000004
【００２５】
具体的な構造（ＩＩ）としては、下記構造を例示することができる。
【００２６】
【化４】
2012116821.tif 000005
【００２７】
Ｙ中に複数の構造（ＩＩ）が含まれる場合、構造（ＩＩ）は互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。但し、合成のし易さから、複数の構造（ＩＩ）は互いに同一であることが好ましい。
【００２８】
例えば、ｎが３、即ちグリセロール誘導体基の数が４である場合、Ｙの構造としては以下のものが挙げられる。
【００２９】
【化５】
2012116821.tif 000006
【００３０】
ｎとしては、２以上、５以下が好ましい。ｎが２以上の場合、即ちグリセロール誘導体基の数が２以上である場合、パクリタキセル誘導体の水溶性は十分に高まる。一方、ｎが大き過ぎる、即ちグリセロール誘導体基の数が多過ぎるとパクリタキセル誘導体の分子量や全体の構造が大きくなり過ぎ、抗がん活性などに悪影響が出るおそれがあり得るので、５以下が好ましい。ｎとしては、４以下がより好ましく、３以下がさらに好ましい。
【００３１】
上記パクリタキセル誘導体において、Ｘとしては、カルボニル基、チオニル基、エステル基、アミド基、ウレア基およびチオウレア基からなる群から選択される２の基を両末端に有するＣ2-4アルキレン基が；Ｙとしては、上記構造（ＩＩ）または複数の構造（ＩＩ）が結合した末広がりの分岐構造が；ｎとしては２または３が好適である。かかるパクリタキセル誘導体の優れた水溶性や抗がん活性は、後述する実施例で実験的に証明されている。
【００３２】
本発明に係る医薬は、上記パクリタキセル誘導体からなることを特徴とする。また、本発明に係る抗がん剤は、上記パクリタキセル誘導体を含むことを特徴とする。
【発明の効果】
【００３３】
本発明に係るパクリタキセル誘導体は、優れた水溶性を示すことから、水に対する溶解性が低いパクリタキセルに比べ、水を溶媒として用いる製剤化が可能であり、より安全な製剤を調製することができる。また、本発明に係るパクリタキセル誘導体に導入されているグリセロール誘導体基は、比較的低分子量で多数の水酸基を有するため、パクリタキセルの抗がん活性に悪影響を与えることなく水溶性を高めることができる。さらに、本発明のパクリタキセル誘導体は、本発明者らによる実験的知見によれば、他の誘導体に比べてｉｎ  ｖｉｔｒｏでの抗がん活性は弱いものの、ｉｎ  ｖｉｖｏでの抗がん活性が顕著に優れるものである。従って、本発明に係るパクリタキセル誘導体は、医薬、さらには抗がん剤の有効成分として、産業上極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、本発明に係るパクリタキセル誘導体と、パクリタキセルおよびその他のパクリタキセル誘導体とで、水に対する溶解性を比較するためのグラフである。
【図２】図２は、本発明に係るパクリタキセル誘導体と、パクリタキセルおよびその他のパクリタキセル誘導体とで、１−オクタノールに対する溶解性を比較するためのグラフである。
【図３】図３は、本発明に係るパクリタキセル誘導体と、パクリタキセルおよびその他のパクリタキセル誘導体とで、抗がん活性を比較するためのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明に係るパクリタキセル誘導体は、例えば、下記スキームにより合成することができる。
【００３６】
【化６】
2012116821.tif 000007
【００３７】
原料化合物（ＩＩＩ）は公知化合物であり、国際公開第９６／２３７８０号パンフレットに記載の方法に従って製造することができる。
【００３８】
原料化合物（ＩＶ）のＺは、Ｘのうち原料化合物（ＩＩＩ）のアミノ基に結合する方の端部を結合させるための基である。例えば、Ｘのうち原料化合物（ＩＩＩ）のアミノ基に結合する方の端部がアルキル基である場合、Ｚはハロゲン基とすることができる。また、Ｘのうち原料化合物（ＩＩＩ）のアミノ基に結合する方の端部がカルボニル基である場合、当該カルボニル基とＺ、即ち−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚは、コハク酸イミド、フタル酸イミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドなどの活性イミド；ｐ−ニトロフェニルエステルなどの活性エステル；酸クロライドなどの酸ハライドとすることができる。
【００３９】
原料化合物（ＩＶ）は、例えば、本発明者らによる学術論文（NEMOTO Hら，Synlett，pp.2091-2095（2007））に記載の方法または当該方法に準じた方法により、グリセロール誘導体基における２つの水酸基が１，３−ジオキサンとして保護されており、複数の当該グリセロール基がＹにより結合されている化合物を合成し、常法によりＸを結合させた後、脱保護することにより合成できる。
【００４０】
原料化合物（ＩＩＩ）と原料化合物（ＩＶ）との反応条件は、主にＺに応じて適宜決定すればよい。例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ基が活性イミド基である場合には、溶媒中、原料化合物（ＩＩＩ）と原料化合物（ＩＶ）とを反応させるのみでパクリタキセル誘導体（Ｉ）が得られる。
【００４１】
本反応で用い得る溶媒は、原料化合物（ＩＩＩ）と原料化合物（ＩＶ）を適度に溶解でき、且つ反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル溶媒；メタノールやエタノールなどのアルコール溶媒；ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒；塩化メチレンやクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒などを挙げることができる。
【００４２】
その他、アミド結合形成反応によく用いられ、ラセミ化を抑制する１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの添加剤を用いてもよい。
【００４３】
反応は、アルゴンガスや窒素ガスなどの不活性ガスの雰囲気下で行うことが好ましい。
【００４４】
反応温度や反応時間は、適宜設定すればよい。例えば、１０℃以上、５０℃以下で、１０時間以上、６０時間以下程度とすることができる。具体的な反応時間は、予備実験で決定したり、或いはＴＬＣなどで原料化合物の消費が確認できるまでとすることができる。
【００４５】
反応後は、一般的な後処理を行うことができる。例えば、反応混合液に、酢酸エチルやクロロホルムなど水と混和しない有機溶媒と、不純物などを水相に移動させることができる硫酸銅水溶液を加えて分液し、得られた有機相を洗浄し、乾燥する。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどで精製することにより、パクリタキセル誘導体（Ｉ）を得ることができる。
【００４６】
本発明に係るパクリタキセル誘導体は、パクリタキセルと同様の抗がん活性を示す上に、生体に対する毒性はパクリタキセルよりも弱い。従って、本発明のパクリタキセル誘導体は、抗がん剤として用いることができる。
【００４７】
治療対象となるがんとしては、非小細胞肺癌などの肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、子宮体癌、頭頸部癌、カポジ肉腫を挙げることができる。
【００４８】
本発明の抗がん剤の剤形は特に制限されず、例えば、注射剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。各製剤の調製は、それぞれに応じた常法により行えばよい。なお、本発明に係るパクリタキセル誘導体は水に溶解することができるので、緩衝液などの水溶液や水自体を溶媒として使うことができるため、製剤調製はより安全で簡便である。また、有機溶媒や界面活性剤を用いる必要が無いかその使用量を低減できるため、製剤自体も安全である。
【００４９】
本発明に係るパクリタキセル誘導体の投与量は、疾患の重篤度、患者の性別や年齢、剤形や投与方法などにより適宜調整することができるが、通常、成人に対して１回当たり１００ｍｇ以上、１０００ｍｇ以下程度投与すればよい。また、投与回数も同様に調整すればよいが、通常、１日当たり１回以上、３回以下とすることができる。
【実施例】
【００５０】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
【００５１】
実施例１−１：  ４−（１，３−ビス（２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−４−オキソブタン酸（１）の合成
【００５２】
【化７】
2012116821.tif 000008
【００５３】
グリセロール誘導体（２）（Nemoto，Hら，Synlett，2007，pp．2091-2095）（１．２３ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、さらにジメチルアミノピリジン（０．０４ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ，５．９９ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（０．３３ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。１６時間後、ＴＬＣでグリセロール誘導体（２）の消失を確認後、硫酸銅水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）で精製して、単離収率８４％で白色固体の目的化合物（１）（１．２７ｇ）を得た。
【００５４】
FT-IR（neat）：2863，1735，1453，1392，1344，1238，1215，1155，1091，1009，982，915，759，700 cm-1；
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：δ=7.52-7.47（m，4H），7.39-7.31（m，6H），5.53（s，2H），5.23（quintet，J=5.0Hz，1H），4.39-4.32（m，4H），4.04-3.98（m，4H），3.86-3.74（m，4H），3.33（quintet，J=1.5Hz，2H），2.68-2.63（m，2H），2.59-2.54（m，2H）;
13C-NMR（CDCl3，75MHz）：δ=176.7（C），171.7（C），138.0（C×2），128.8（CH×2），128.1（CH×4），126.0（CH×4），101.0（CH×2），71.8（CH），70.9（CH×2），68.8（CH2×2），68.4（CH2×2），66.4（CH2×2），29.0（CH2），28.6（CH2）;
HRMS（ESI-TOF） m/z calcd for C27H32O10Na [M+Na]+ 539.1893，found 539.1901
【００５５】
実施例１−２：  １，３−ビス（２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イルオキシ）プロパン−２−イル  ２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  サクシネート（３）の合成
【００５６】
【化８】
2012116821.tif 000009
【００５７】
上記実施例１−１で得たブタン酸化合物（１）（０．１０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かし、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（０．０４７ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０７７ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。１６時間後、ＴＬＣでブタン酸化合物（１）の消失を確認後、硫酸銅水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）で精製して、単離収率７２％で無色非晶質の目的化合物（３）（０．０８９ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を得た。
【００５８】
FT-IR（neat）：2860，1815，1784，1740，1454，1390，1239，1206，1153，1091，1011，915，845，800，732，701，648 cm-1；
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：δ=7.52-7.46（m，4H），7.39-7.31（m，6H），5.48（s，2H），5.25（quintet，J=5.2Hz，1H），4.35-4.26（m，4H），4.00-3.94（m，4H），3.86-3.76（m，4H），3.36（quintet，J=1.5Hz，2H），2.91（t，J=6.8Hz，2H），2.80（s，2H），2.76（t，J=6.6Hz，2H）；
13C-NMR（CDCl3，75MHz）：δ=170.5（C），168.9（C×2），167.7（C），138.1（C×2），128.8（CH×2），128.1（CH×4），126.0（CH×4），100.9（CH×2），72.0（CH），70.8（CH×2），68.8（CH2×2），68.3（CH2×2），66.3（CH2×2），28.5（CH2），25.9（CH2），25.2(CH2×2）；
HRMS（ESI-TOF）m/z calcd for C31H35NO12Na [M+Na]+636.2057，found 636.2040
【００５９】
実施例１−３：  １，３−ビス（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）プロパン−２−イル  ２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  スクシネート（４）の合成
【００６０】
【化９】
2012116821.tif 000010
【００６１】
上記実施例１−２の化合物（３）（０．０４０ｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶かし、水酸化パラジウム（０．０１０ｇ，７．１μｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で撹拌した。７時間後、ＴＬＣで化合物（３）と中間体の消失を確認後、パラジウムを濾別してオイル状の目的化合物（４）（０．０１９ｇ）を得た。シリカゲルカラム精製をしないまま、次の反応に用いた。
【００６２】
実施例１−４
【００６３】
【化１０】
2012116821.tif 000011
【００６４】
パクリタキセルの脱Ｎ−ベンゾイル誘導体（既知化合物）（０．０１４ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）に溶かし、上記実施例１−３のグリセロール誘導体（４）（０．０１２ｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０００６ｇ，０．００３６ｍｍｏｌ）およびジメチルアニリン（０．００２３ｍＬ，０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。４８時間後、ＴＬＣでグリセロール誘導体（４）の消失を確認後、硫酸銅水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／クロロホルム＝１／８）で精製して、単離収率７３％で白色固体の本発明に係るパクリタキセル誘導体を得た。
【００６５】
FT-IR（neat）：3385，2926，2348，2251，1723，1662，1539，1452，1373，1243，1177，1110，1071，1026，979，909，854，776，731，647 cm-1；
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：δ=8.11（d，J=7.7Hz，2H），7.67（t，J=7.4Hz，1H），7.57（t，J=7.6Hz，2H），7.46-7.37（m，4H），7.28（t，J=6.8Hz，1H），6.47（s，1H），6.16（t，J=8.9Hz，1H），5.66（d，J=7.1Hz，1H），5.45（d，J=4.1Hz，1H），5.06（t，J=4.9Hz，1H），4.99（d，J=9.4Hz，1H），4.59（q，J=4.4Hz，1H），4.32（dd，J=10.6，6.8Hz，1H），4.19（s，2H），3.82（d，J=7.0Hz，1H），3.78-3.47（m，13H），3.31（s，4H），2.61（t，J=14.0Hz，4H），2.51-2.42（m，1H），2.34（s，3H），2.25（dd，J=15.4，9.4Hz，1H），2.18（s，3H），2.04（dd，J=15.4，9.4Hz，1H），1.93（s，3H），1.85-1.76（m，1H），1.66（s，3H），1.19（s，4H），1.17（s，3H）；
13C-NMR（CDCl3，75MHz）：δ=205.4（C），174.6（C），174.3(C），174.2（C），172.1（C），171.5（C），167.8（C），142.3（C），140.2（C），135.0（C），134.8（CH），131.5(C），131.3（CH×2），129.9（CH×2），129.8（CH×2），129.0（CH），128.6（CH×2），85.9（CH），83.2（CH×2），82.4（C），79.1（C），77.5（CH2） 76.9（CH），76.3（CH），74.9（CH），73.9（CH），72.5（CH），72.4（CH），69.6（CH2×2），62.5（CH2×4），59.3（C），57.0（CH），47.9（CH），44.6（C），37.5（CH2），36.6（CH2），31.3（CH2），30.5（CH2），27.0（CH3），23.2（CH3），22.3（CH3），20.8（CH3），14.7（CH3），10.4（CH3）;
HRMS（ESI-TOF）m/z calcd for C53H69NO22Na [M+Na]+ 1094.4209，found 1094.4219
【００６６】
比較例１−１
【００６７】
【化１１】
2012116821.tif 000012
【００６８】
パクリタキセル（０．０７０ｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶かし、上記実施例１−１で得たブタン酸化合物（１）（０．０５１ｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０１９ｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。ＴＬＣでパクリタキセルの消失を確認後、硫酸銅水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、定量的に白色固体の目的化合物（５）（０．１０２ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を収率９２％で得た。
【００６９】
FT-IR（neat）：3502，3065，2975，2250，1732，1660，1603，1580，1522，1488，1453，1372，1240，1153，1093，1016，948，912，846，799，731，648 cm-1；
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：δ=8.15（d，J=7.4Hz，2H），7.81（d，J=7.4Hz，2H），7.63（t，J=7.2Hz，1H），7.56-7.31（dd，J=9.6，5.9Hz，20H），7.17（q，J=9.1Hz，1H），6.31（s，1H），6.23（t，J=8.8Hz，1H），5.98（dd，J=9.0，3.2Hz，1H），5.69（d，J=7.0Hz，1H），5.51（s，1H），5.48（s，2H），5.15（quintet，J=4.9Hz，1H），4.97（d，J=8.7Hz，1H），4.45（m，1H），4.35-4.19（m，6H），4.00-3.86（m，5H），3.85-3.68（m，6H），3.32（s，1H），3.27（s，1H），2.73（m，2H），2.65（m，2H），2.56（m，1H），2.45（s，3H），2.34（dd，J=15.3，9.3Hz，1H），2.22（s，3H），2.19-2.11（m，1H），1.94（s，3H），1.91（m，1H），1.69（s，3H），1.24（s，3H），1.14（s，3H）；
13C-NMR（CDCl3，75MHz）：δ=203.6（C），171.6（C），171.0(C），170.9(C），169.7（C），167.8（C），167.0（C），166.8（C），142.6（C），138.0（C），137.9（C），136.8（C），133.5（CH），133.4（C），132.6（C），131.8（CH），130.1（CH×2），129.0（C），128.9（CH×2），128.7（CH×2），128.6（CH），128.5（CH×2），128.3（CH），128.0（CH×5），127.1（CH×2），126.5（CH×2），125.9（CH×4），100.9（CH×2），84.3（CH），80.8（C），78.9（C），76.2（CH2），75.4（CH），74.9（CH），74.2（CH），71.9（CH×2），71.6（CH），71.0（CH），70.8（CH），68.9（CH2），68.8（CH2），68.4（CH2），68.3（CH2），66.3(CH2），66.1（CH2），58.3（C），52.7（CH），45.4（CH），43.0（C），35.4（CH2×2），29.1（CH2），28.9（CH2），26.6（CH3），22.5（CH3），22.0（CH3），20.7（CH3），14.6（CH3），9.4（CH3）;
HRMS（ESI-TOF）m/z calcd for C74H81NO23Na [M+Na]+1374.5097，found 1374.5150
【００７０】
比較例１−２
【００７１】
【化１２】
2012116821.tif 000013
【００７２】
上記比較例１−１で得た化合物（５）（０．１０ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かし、水酸化パラジウム（０．０２０ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を加えて水素雰囲気下、室温で撹拌した。１５時間後、ＴＬＣで化合物（３）と中間体の消失を確認後、パラジウムを濾別した。溶媒を除去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／クロロホルム＝１／９）で精製し、目的化合物を収率８２％で得た。
【００７３】
FT-IR（neat）：3447，2937，1734，1647，1540，1490，1373，1243，1153，1070，909，731 cm-1；
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：δ=8.16（d，J=8.6Hz，2H），7.80（d，J=7.4Hz，2H），7.61（t，J=7.4Hz，1H），7.54-7.49（m，J=9.6，5.9Hz，3H），7.45-7.38（m，J=3.0Hz，6H），7.37-7.32（m，1H），6.32（s，1H），6.21（t，J=8.9Hz，1H），5.96（dd，J=9.2，3.4Hz，1H），5.69（d，J=6.6Hz，1H），5.49（d，J=3.6Hz，1H），5.04（quint，J=5.2Hz，1H），4.97（dd，J=9.6，1.5Hz，1H），4.43-4.41（m，1H），4.31（d，J=8.4Hz，1H），4.21（d，J=8.6Hz，1H），3.81-3.56（m，14H），3.49-3.41（m，2H），2.86-2.61（m，6H），2.57-2.50（m，1H），2.45（s，3H），2.35（dd，J=15.5，9.4Hz，1H），2.23（s，3H），2.17-2.11（m，1H），1.93（s，3H），1.91-1.89（m，1H），1.69（s，3H），1.26（s，1H），1.23（s，4H），1.15（s，3H）；.
13C-NMR（CDCl3，75 MHz）：δ=203（C），171.6（C），171.4（C），171.0(C），169.9（C），168.1（C），167.3（C），166.7（C），142.0（C），136.7（C），133.5（C），132.8（C），131.8（CH），130.1（CH×2），129.1（C），128.9（CH×2），128.6（CH×2），128.5（CH×3），128.4（CH），127.2（CH×2），126.6（CH×2），84.3（CH），81.0（CH×2，C），78.8（C），76.3（CH2），75.5（CH），74.8（CH），74.4（CH），72.1（CH），71.9（CH），71.6（CH），67.8（CH2），67.7（CH2），61.9（CH2），61.8（CH2×2），61.7（CH2），58.2（C），52.8（CH），45.7（CH），43.1（C），35.7（CH2），35.3（CH2），29.1（CH2），28.8（CH2），26.5（CH3），22.5（CH3），21.9（CH3），20.8（CH3），14.6（CH3），9.6（CH3）;
HRMS（ESI-TOF）m/z calcd for C60H73NO23Na [M+Na] + 1198.4471，found 1198.4474
【００７４】
比較例２−１
【００７５】
【化１３】
2012116821.tif 000014
【００７６】
パクリタキセルのシリルエーテル誘導体（既知化合物；Pharmaceutical Research，2008，25，pp.194-206）（０．０５４ｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かし、上記実施例１−１で得たブタン酸化合物（１）（０．０４３ｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジニウムパラトルエンスルホン酸塩（０．０３３ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルカルボジイミド（０．０３５ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。ＴＬＣでパクリタキセル誘導体の消失を確認後、硫酸銅水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、単離収率８１％で白色固体の目的化合物（６）（０．０７６ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を収率９３％で得た。
【００７７】
FT-IR（neat）：3440，2930，1735，1662，1484，1452，1372，1240，1154，1094，1018，982，838，757，699 cm-1；
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：δ=8.14（d，J=7.2Hz，2H），7.75（d，J=7.4Hz，2H），7.62（t，J=7.4Hz，1H），7.55-7.30（m，20H），7.09（d，J=8.9Hz，1H），6.29-6.21（m，2H），5.77-5.69（m，2H），5.61（dd，J=10.6，7.1Hz，1H），5.49（s，2H），5.21（quintet，J=5.0Hz，1H），4.97（d，J=9.0Hz，1H），4.67（d，J=2.0，1H），4.35-4.28（m，5H），4.21（d，J=8.5Hz，1H），3.99-3.95（m，5H），3.84-3.77（m，4H），3.40-3.36（m，2H），2.77-2.55（m，8H），2.46-2.37（m，1H），2.20-2.11（m，4H），1.97（s，3H），1.90-1.85（m，1H），1.81（s，3H），1.20（s，3H），1.16（s，3H）；
13C-NMR（CDCl3，75MHz）：δ=201.9（C），172.1（C），171. 4(C×2），169.8（C），169.0（C），167.0（C），166.8（C），140.5（C），138.1（C×3），134.0（C），133.6（CH），132.6（CH），131.7（CH），130.1（CH×2），129.0（C），128.7（CH×2），128.6（CH×4），128.0（CH×5），127.9（CH），126.9（CH×2），126.3（CH×2），126.0（CH×5），100.9（CH×2） 83.8（CH），80.8（C），78.4（C），76.1（CH2），75.0（CH），74.9（CH），74.3（CH），71.7（CH），71.3（CH），71.1（CH），70.9（CH），70.8（CH），68.9（CH2×2），68.4（CH2），68.3（CH2），66.3（CH2×2），55.7（C），55.4（CH），46.6（CH），43.1（C），35.3（CH2），33.0（CH2），28.8（CH2），28.7（CH2），26.1（CH3），25.2（CH3×3），22.7（CH3），21.1（CH3），20.4（CH3），17.8（C），14.3（CH3），10.6（CH3），-5.53（CH3），-6.16（CH3）;
HRMS（ESI-TOF）m/z calcd for C80H95NO23SiNa([M+Na]+）：1488.5962. found: 1488.5955
【００７８】
比較例２−２
【００７９】
【化１４】
2012116821.tif 000015
【００８０】
上記比較例２−１で得た化合物（６）（０．０７６ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、フッ化水素ピリジン（０．５ｍＬ）とピリジン（１．５ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。ＴＬＣで化合物（６）の消失を確認後、硫酸銅水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製して、白色固体の目的化合物（７）（０．０６６ｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を収率９５％で得た。
【００８１】
FT-IR（neat）：3438，3014，1733，1652，1602，1581，1486，1452，1238，845，755，667 cm-1；
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：δ=8.12（d，J=7.4Hz，2H），7.76（d，J=7.4Hz，2H），7.63（t，J=7.2Hz，1H），7.53-7.31（m，20H），7.07（d，J=8.9Hz，1H），6.20-6.13（m，2H），5.80（dd，J=9.0，3.2Hz，1H），5.67（d，J=6.9Hz，1H），5.56（dd，J=10.4，7.3Hz，1H），5.50（s，1H），5.49（s，1H），5.19（quintet，J=5.0Hz，1H），4.92（d，J=9.0Hz，1H），4.79（dd，J=4.7，2.5Hz，1H），4.35-4.26（m，6H），4.18（d，J=8.5Hz，1H），4.00-3.93（m，4H），3.91（d，J=6.8Hz，1H），3.85-3.76（m，4H），3.62（d，J=4.8Hz，1H），3.41-3.36（m，2H），2.74-2.53（m，5H），2.37（s，3H），2.32（dd，J=8.9，3.3Hz，1H），2.15（s，3H），1.86-1.78（m，7H），1.20（s，3H），1.16（s，3H）；
13C-NMR（CDCl3，75 MHz）：δ=201.8（C），172.4（C），172.2（C），171.4（C），170.3（C），169.0（C），167.1（C），166.8（C），140.3（C），138.1（C×2），138.0（C），133.7（CH），133.6（C），132.8（C），131.8（CH），130.1（CH×2），129.0（C），128.8（CH×2），128.7（CH×2），128.6（CH×3），128.1（CH×5），127.0（CH×4），126.0（CH×5），100.9（CH×2） 83.7（CH），80.8（C），78.2（C），76.2（CH2），75.1（CH），74.1（CH），73.0（CH），71.8（CH），71.7（CH），71.4（CH），70.9（CH×2），68.9（CH2×2），68.4（CH2×2），66.3（CH2×2），55.9（C），54.7（CH），46.7（CH），43.0（C），35.3（CH2），33.0（CH2），28.8（CH2×2） 26.2（CH3），22.3（CH3），20.6（CH3），20.5（CH3），14.3（CH3），10.5（CH3）;
HRMS（ESI-TOF）m/z calcd for C74H81NO23Na [M+Na]+1374.5097，found 1374.5088
【００８２】
比較例２−３
【００８３】
【化１５】
2012116821.tif 000016
【００８４】
上記比較例２−２で得た化合物（７）（０．２１ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、水酸化パラジウム（０．０１０ｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）を加えて水素雰囲気下、室温で撹拌した。７時間後、ＴＬＣで化合物（７）と中間体の消失を確認後、パラジウムを濾別した。溶媒を除去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝８／１）で精製して白色固体の目的化合物（０．１６ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を単離収率８８％で得た。
【００８５】
FT-IR（neat）：3420，2942，2250，1734，1647，1603，1579，1522，1487，1452，1372，1240，1158，1108，1067，979，913，846，729 cm-1；
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：δ=8.11（d，J=7.3Hz，2H），7.79-7.76（m，2H），7.62（t，J=7.4Hz，1H），7.53-7.46（m，5H），7.43-7.30（m，5H），6.19-6.13（m，2H），5.78（dd，J=8.7，2.3Hz，1H），5.66（d，J=6.9Hz，1H），5.56（dd，J=10.4，7.2Hz，1H），5.11（quint，J=4.8Hz，1H），4.94（d，J=9.0Hz，1H），4.80（dd，J=5.3，2.7Hz，1H），4.31（d，J=8.5Hz，1H），4.18（d，J=8.5Hz，1H），4.10（d，J=1.2Hz，1H），3.88（d，J=6.8Hz，1H），3.84-3.60（m，12H），3.53-3.46（m，2H），3.03-2.77（m，3H） 2.73-2.52（m，5H），2.37（s，3H），2.31（d，J=9.0Hz，2H），2.16（s，3H），1.87-1.78（m，9H），1.20（s，3H），1.15（s，3H）；
13C-NMR（CDCl3，75MHz）：δ=201.7（C），172.5（C×2），172.3(C），171.7（C），170.5（C），169.1（C），167.4（C），166.5（C），140.5（C），138.0（C），133.6（C，CH），132.5(C），131.7（CH），130.0（CH×2），128.9（C），128.7（CH×3），128.6（CH），128.5（CH×2），127.9（CH），127.0（CH×2），126.9（CH×2），83.7（CH），81.0（CH×2），80.8（C），78.2（C），76.2（CH2），75.2（CH），74.1（CH），72.9（CH），71.8（CH），71.6（CH），71.5（CH），67.9（CH2×2），61.7（CH2），61.6（CH2×2），61.5（CH2），55.8（C），55.0（CH），46.9（CH），43.0（C），35.3（CH2），33.0（CH2），28.9（CH2×2），26.3（CH3），22.4（CH3），20.7（CH3），20.6（CH3），14.3（CH3），10.7（CH3）；
HRMS（ESI-TOF） m/z calcd for C60H73NO23Na [M+Na]+ 1198.4471，found 1198.4467
【００８６】
実施例２−１：  ５，５’−（２−アジドプロパン−１，３−ジイル）ビス（オキシ）ビス（２−フェニル−１，３−ジオキサン）（８）の合成
【００８７】
【化１６】
2012116821.tif 000017
【００８８】
グリセロール誘導体（２）（Nemoto，Hら，Synlett，2007，pp．2091-2095）（１．０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）をピリジン（６ｍＬ）に溶かし、トシル塩化物（０．６９ｇ，３．６ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン（０．０２９ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。１２時間後、ＴＬＣでグリセロール誘導体（２）の消失を確認後、硫酸銅水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、溶媒を除去してオイルを得た。得られたオイルは、さらなる精製をしないまま、次の反応に用いた。
【００８９】
上記オイルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かし、アジ化ナトリウム（０．４６ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で撹拌した。２時間後、ＴＬＣで原料の消失を確認後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、単離収率８４％で目的化合物（８）（０．８９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を得た。
【００９０】
FT-IR（neat）：2099，1154，1092，1010，699 cm-1；
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：δ=7.52-7.47（m，4H），7.39-7.31（m，6H），5.52（s，2H），4.38-4.31（m，4H），4.04-3.98（m，4H），3.85-3.75（m，5H），5.15（quintet，J=1.6Hz，2H）；
13C-NMR（CDCl3，75MHz）：δ=138.0（C×2），128.7（CH×2），128.0（CH×4），125.9（CH×4），100.9（CH×2），71.1（CH×2），68.5（CH2×2），68.3（CH2×2），67.5（CH2×2），60.0（CH）;
HRMS（ESI-TOF）m/z calcd for C23H27N3O6Na [M+Na]+ 464.1798，found 464.1797
【００９１】
実施例２−２：  ２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  ５−（１，３−ビス（２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イルオキシ）プロパン−２−イルアミノ）−５−オキソペンタノエート（９）の合成
【００９２】
【化１７】
2012116821.tif 000018
【００９３】
上記実施例２−１で得たアジド化合物（８）（１．０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、水素化リチウムアルミニウム（０．２７ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、酢酸エチルと水を加えて試薬を不活性化させた後に濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。
【００９４】
残渣（１．１４ｇ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．６５ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）とグルタル酸無水物（０．３２ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で撹拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、硫酸銅水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、溶媒を除去した。
【００９５】
残渣（１．３１ｇ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶かし、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（０．５４ｇ，４．７ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．８９ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を加えて４０℃で撹拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製して、単離収率６９％で白色非晶質の目的化合物（９）（１．０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を得た。
【００９６】
FT-IR（neat）：2866，1783，1738，1661，1530，1454，1388，1209，1154，1091，1010，755，701cm-1；
1H-NMR（CDCl3，400 MHz）：δ=7.50-7.44（m，4H），7.39-7.32（m，6H），6.79（d，J=8.4，2H），5.50（s，2H），4.37-4.27（m，5H），4.00-3.93（m，4H），3.80-3.75（m，2H），3.71-3.65（m，2H），3.35（s，2H），2.60（t，J=6.8，2H），2.53（s，4H），2.28（t，J=6.8，2H），2.06（t，J=6.8，2H）；
13C-NMR（CDCl3，75MHz）: δ = 171.4（C），169.4（C×2），168.2（C），138.1（C×2），128.7（C×2），128.0（C×4），125.8（C×2），100.9（CH×2），70.6（CH×2），68.9（CH2×2），68.3（CH2×2），65.8（CH2×2），48.6（CH），34.1（CH2），29.6（CH2），25.2（CH2×2），20.9（CH2）；
HRMS（ESI-TOF）m/z calcd for C32H38N2O11Na [M+Na]+ 649.2373，found 649.2350
【００９７】
実施例２−３：  ２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  ５−（１，３−ビス（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）プロパン−２−イルアミノ）−５−オキソペンタノエート（１０）の合成
【００９８】
【化１８】
2012116821.tif 000019
【００９９】
上記実施例２−２で得たグリセロール誘導体（９）（０．０９７ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、水酸化パラジウム（０．０４０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で撹拌した。２時間後、ＴＬＣでグリセロール誘導体（９）と中間体の消失を確認後、パラジウムを濾別した。シリカゲルカラム精製をしないまま、次の反応に用いた。
【０１００】
実施例２−４
【０１０１】
【化１９】
2012116821.tif 000020
【０１０２】
パクリタキセルの脱Ｎ−ベンゾイル誘導体（既知化合物）（０．０１４ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）に溶かし、上記実施例２−３で得たグリセロール誘導体（１０）（０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。４８時間後ＴＬＣでグリセロール誘導体（１０）の消失を確認後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／クロロホルム＝１／７）で精製して、単離収率６８％で無色透明オイルである本発明に係るパクリタキセル誘導体（０．０１４ｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を得た。
【０１０３】
FT-IR（neat）：3365，2924，2853，1721，1648，1542，1458，1374，1276，1121，1072，977，748，708 cm-1；
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：δ=8.13（d，J=7.3Hz，2H），7.68（t，J=7.4Hz，1H），7.58（t，J=7.6Hz，2H），7.48-7.39（m，4H），7.30（t，J=7.0Hz，1H），6.48（s，1H），6.17（t，J=8.8Hz，1H），5.68（d，J=7.1Hz，1H），5.48（d，J=4.5Hz，1H），5.01（d，J=9.4Hz，1H），4.61（d，J=4.6Hz，1H），4.35（dd，J=10.8，6.65Hz，1H），4.21（s，2H），4.15（dt，J=10.3，5.2Hz，1H），3.85（d，J=7.1Hz，1H），3.79-3.71（m，2H），3.69-3.52（m，10H），3.46-3.38（m，2H），3.34-3.31（m，1H），2.53-2.42（m，1H），2.37-2.21（m，8H），2.20（s，3H），2.08（dd，J=15.5，9.0Hz，1H），1.95（s，3H），1.91-1.77（m，3H），1.68（s，3H），1.22-1.16（m，6H）；
13C-NMR（CDCl3，75MHz）：δ=205.1（C），175.4（C），175.2(C），174.5（C），171.8（C），171.3（C），167.6（C），142.1（C），140.0（C），135.0（C），134.6（CH），131.3(C），131.1（CH×2），129.7（CH×4），128.9（CH），128.5（CH×2），85.8（CH），83.1（CH），83.0（CH），82.3（C），79.0（C），77.5（CH2） 76.8（CH），76.2（CH），74.7（CH），72.4（CH），72.3（CH），69.8（CH2×2），62.6（CH2），62.5（CH2），62.4（CH2×2），59.3（C），56.8（CH），51.0（CH），47.9（CH），44.6（C），37.5（CH2），36.6（CH2），36.1（CH2），35.0（CH2），27.0（CH3），23.3（CH2），23.2（CH3），22.4（CH3），20.8（CH3），14.7（CH3），10.5（CH3）;
HRMS（ESI-TOF）m/z calcd for C54H72N2O21Na [M+Na]+ 1107.4525，found 1107.4520
【０１０４】
実施例３−１：  ２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  ５−（５，１１−ビス（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）メチル）−１，１５−ジヒドロキシ−２，１４−ビス（ヒドロキシメチル）−３，６，１０，１３−テトラオキサペンタデカン−８−イルアミノ）−５−オキソペンタノエート（１１）の合成
【０１０５】
【化２０】
2012116821.tif 000021
【０１０６】
グリセロール誘導体（既知化合物；SYNLETT，2007，13，pp.2091-2095）（０．０２８ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）をエタノール（２．５ｍＬ）に溶かし、水酸化パラジウム（０．０１０ｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で撹拌した。２時間後、ＴＬＣでグリセロール誘導体と中間体の消失を確認後、パラジウムを濾別して無色透明オイルである目的化合物（１１）（０．０１７ｇ）を得た。シリカゲルカラム精製をしないまま、次の反応に用いた。
【０１０７】
実施例３−２
【０１０８】
【化２１】
2012116821.tif 000022
【０１０９】
パクリタキセルの脱Ｎ−ベンゾイル誘導体（既知化合物）（０．８ｍｇ，１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）に溶かし、上記実施例３−１で得たグリセロール誘導体（１１）（１７ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。４０時間後にＴＬＣでグリセロール誘導体（１１）の消失を確認した。下記条件のＨＰＬＣで精製を行い、凍結乾燥して単離収率８１％で白色固体の本発明に係るパクリタキセル誘導体（１．２ｍｇ，０．９μｍｏｌ）を得た。
ＨＰＬＣ条件
カラム：  Ｔｏｓｏｈ  ＯＤＳ８０Ｔｓ  ４．６ｍｍ×１５ｃｍ
溶離液：  アセトニトリル／水＝１／９（０分）→６／４（２０分）の直線変化
流速：  ０．８ｍＬ／分
保持時間：  １８分
HRMS（ESI-TOF）m/z calcd for C66H96N2O29Na [M+Na]+ 1403.5996，found 1403.5996
【０１１０】
試験例１  水溶性の測定
（１）  検量線の作成
検量線を作成するため、パクリタキセルに加え、上記実施例１および比較例１〜２のパクリタキセル誘導体をエタノールに溶解し、濃度１０μＭ、２０μＭ、４０μＭおよび８０μＭの溶液を得た。各溶液に内部標準物質として２０μＭアセチルサリチル酸溶液を等容量加えた上で、メンブランフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製，Ｍｉｌｌｅｘ（登録商標）−ＦＧ ０．２μｍ）で濾過し、ＨＰＬＣシステムに１０μＬずつ注入して測定を行った。ＨＰＬＣの測定条件は、以下のとおりである。
カラム：  ナカライテスク社製，５Ｃ18−ＡＲ−ＩＩ，４．６ｍｍ×１００ｍｍ  ｉ．ｄ．
ポンプ：  ＪＡＳＣＯ社製，８８０−ＰＵ型
検出器：  日立製作所社製，Ｌ−７４００型
データ処理機：  キーエンス社製，ＮＲ−２０００型
移動相：  アセトニトリル／２ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）＝５５／４５
流速：  １．１ｍＬ／ｍｉｎ
測定波長：  ２２７ｎｍ
【０１１１】
上記ＨＰＬＣ条件によって、パクリタキセルは３分１３秒後に、実施例１のパクリタキセル誘導体は１分２１秒後に、比較例１は１分５８秒後に、比較例２は２分１１秒後にピークが認められた。検量線は、各パクリタキセルのピーク高さを内部標準物質のピーク高さで除した値を縦軸に、各パクリタキセルの濃度を横軸にプロットして作成した。いずれの検量線も、ほぼ直線となった。パクリタキセル、実施例１、比較例１、比較例２の近似式は、それぞれｙ＝０．１７７１ｘ、ｙ＝０．０８３５ｘ、ｙ＝０．１６６７ｘ、ｙ＝０．２０８６ｘであり、相関係数は、それぞれ０．９９１、０．９９７１、０．９９３４、０．９９７９であった。
【０１１２】
（２）  分配係数の測定
分配係数を求める実験は、ＮＩＴＥ（National Institute of Technology and Evaluation）に従って行った。具体的には、パクリタキセルを１−オクタノールに溶解し、１００μＭの溶液を得た。各溶液へ、蒸留水を１：１の容量比で加えた。振盪機（ＩＷＡＫＩ社製）を用い、回転数：２０回／ｍｉｎで各溶液を５分間振盪した後、２９００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。２層が完全に分離していることを確認した後、各溶液の１−オクタノール層と水層からサンプルを１５０μＬずつ採取した。得られたサンプルを遠心濃縮することにより溶媒を除去した後、エタノール（１５０μＬ）に溶解した。得られた溶液に、内部標準物質として、アセチルサリチル酸の４０μＭエタノール溶液（１５０μＬ）を加えた。得られた溶液をメンブランフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製，Ｍｉｌｌｅｘ（登録商標）−ＦＧ ０．２μｍ）で濾過した後、上記（１）に示すＨＰＬＣで分析した。また、実施例１および比較例１〜２のパクリタキセル誘導体についても同様に分析した。測定は４回または５回行った。上記（１）で作成した検量線を用い、得られた測定値から各溶液におけるパクリタキセルまたはパクリタキセル誘導体の濃度を求めた。また、Ｔｕｒｋｅｙテストにより、パクリタキセルを用いた場合に対する実施例１および比較例１〜２のパクリタキセル誘導体の各層における濃度に関する有意差検定を行った。さらに、下記の式により、分配係数を求めた。
分配係数Ｐ＝ｌｏｇ10Ｐｏｗ
Ｐｏｗ：  Ｃｏ／Ｃｗ
Ｃｏ：  １−オクタノール層中の被検物質濃度（ｍｏｌ／Ｌ）
Ｃｗ：  水層中の被検物質濃度（ｍｏｌ／Ｌ）
【０１１３】
水層におけるパクリタキセルまたは各パクリタキセル誘導体の濃度を図１に、１−オクタノール層における同濃度を図２に示す。なお、図中、「＊」は危険率ｐ＜０．００１で有意差がある場合を示す。また、分配係数と、パクリタキセルまたは各パクリタキセル誘導体の水層および１−オクタノール層における濃度の比を表１に示す。
【０１１４】
【表１】
2012116821.tif 000023
【０１１５】
表１と図１に示す結果のとおり、比較例のパクリタキセル誘導体の水溶性は、パクリタキセルに対してほぼ変化しないかそれほど変わらなかった。一方、本発明に係るパクリタキセル誘導体は、他の化合物に対して有意に水溶性が高かった。また、図２のとおり、本発明のパクリタキセル誘導体は、有機溶媒に溶解し易い性質も維持している。以上の結果から、本発明に係るパクリタキセル誘導体は、有機溶媒に溶解され易い性質は残しつつ、水溶性をも獲得した化合物であることが実証された。
【０１１６】
試験例２  抗がん活性試験
６週齢の雄性ヌードマウス（日本クレア社製，ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃ１−ｎｕ／ｎｕマウス）３７匹に、ＰＢＳに懸濁した肺腺癌細胞（ヒトＡ５４９肺細胞）３×１０6ｃｅｌｌ／２００μＬを皮下投与した。当該マウスをコントロール群７匹と、６匹ずつの薬剤投与群４群に分けた。別途、パクリタキセル、並びに実施例１および比較例１〜２のパクリタキセル誘導体を、生理食塩水／ポリオキシエチル化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）／エタノール＝７．５／１２．５／１２．５の混合溶媒に溶解した。癌細胞摂取の１週間後に、薬剤投与群にはパクリタキセルまたはパクリタキセル誘導体の割合が体重当たり３．５１ｎｍｏｌ／ｋｇとなるように、各溶液２００μＬを１回腹腔内投与した。マウスは、２２±２℃、１２時間の明暗サイクル下で飼育し、飲水は自由摂取とした。コントロール群には同量の生理食塩水を同様に投与した。投与開始から０日後、４日後、２９日後、３５日後および４２日後に、ｖｅｎｉｅｒ  ｃａｌｉｐｅｒを用いて腫瘍径を測定し、下記式により腫瘍容積と増殖阻害率を算出した。
腫瘍容積（ｍｍ3）＝ａｂ2／２  ［ａ：腫瘍の長さ，ｂ：腫瘍の幅］
増殖阻害率（％）＝［（１−薬剤投与群の平均腫瘍容積）／（コントロール群の平均腫瘍容積）］×１００
【０１１７】
得られた値から平均値±標準偏差（ＳＤ）を求め、両側ＡＮＯＶＡで分析し、また、各群の有意差はＴｕｒｋｅｙ  ｔｅｓｔで判定した。結果を図３に示す。なお、図中の「＊＊」は危険率ｐ＜０．０５で有意差がある場合を示す。
【０１１８】
図３の結果のとおり、本発明に係るパクリタキセル誘導体を投与した場合、薬剤投与から３５日後以降において、他の薬剤には有意な効果が認められなかったのに比して、コントロール群に対して腫瘍容積が有意に減少していた。また、本発明に係るパクリタキセル誘導体を投与した場合の４２日後における肺腺癌細胞の増殖阻害率は５１％であり、コントロール群に対して有意であった。このように、本発明に係るパクリタキセル誘導体の抗がん活性が、ｉｎ  ｖｉｖｏの実験で証明された。
【０１１９】
なお、本発明に係るパクリタキセル誘導体投与群では、実験を通じて死亡例が無かったのに対して、パクリタキセル投与群では投与開始から４日後に生存マウス数が１となり、また、比較例１のパクリタキセル誘導体投与群では７日後に生存マウス数が２となり、以降の観察の継続が不可能となった。その理由は明らかではないが、臨床試験においてパクリタキセルの投与との因果関係が否定できない死亡例として脳出血や敗血症などがあり、これらはパクリタキセルの骨髄抑制に起因するとの記載がインタビューフォームにあることから、パクリタキセル投与群と比較例１の誘導体投与群の死亡例は、同様の原因によることが考えられる。
【図３】
2012116821.tif 000027
【図１】
2012116821.tif 000028
【図２】
2012116821.tif 000029