(57)【要約】【課題】アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物、特にカンデサルタンシレキセチルの安定化した製剤を提供する。【解決手段】アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物、特にカンデサルタンシレキセチルにフマル酸ステアリルナトリウムを含有させることにより、先に記載した有効成分の分解を抑えることができ、結果的に安定性に寄与することができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フマル酸ステアリルナトリウムを含有したアンジオテンシＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物製剤。
【請求項２】
アンジオテンシＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物がカンデサルタン若しくはそのプロドラック又はその塩である請求項１の製剤。
【請求項３】
フマル酸ステアリルナトリウムがアンジオテンシＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物１部に対し０．０１ないし５部である請求項１ないし２の製剤。
【請求項４】
更に低融点物質を添加した請求項１ないし３の製剤。
【請求項５】
低融点物質がポリエチレングリコールである請求項４の製剤。
【請求項６】
ポリエチレングリコールがアンジオテンシＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物１部に対し０．１ないし１０部である請求項５の製剤。
【請求項７】
５０℃２週間保管した際に総類縁物質が０．５％以下である請求項１ないし６の製剤。
【請求項８】
５０℃２週間保管した際に総類縁物質が０．４％以下である請求項１ないし６の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物製剤であって、カンデサルタン及びそのプロドラック化した化合物若しくはその塩等を含有した製剤について、長期間の保管にも耐えうる製剤の設計に関する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧症、慢性腎不全の治療において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物は頻繁に利用されている。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物として、カンデサルタン及びそのプロドラック化した化合物若しくはその塩（以降、カンデサルタンシレキセチルということもある。）等は非常に多く利用されている。特に、カンデサルタンシレキセチルは非常に有効なカンデサルタンのプロドラッグである（特許文献１）。
【０００３】
カンデサルタンシレキセチルは熱により類縁物質が増加することが知られている。熱分解により類縁物質が増加することにより、カンデサルタンシレキセチルの含量が低下する。結果的に期待ができる薬効効果を示さない可能性もある。そのため、高級アルコール、多価アルコールの脂肪酸エステル、アルキレンオキサイドの重合体若しくは共重合体から選ばれた低融点油脂状物質を添加することにより、カンデサルタンシレキセチルの分解を抑制することが知られている（特許文献２）。
【０００４】
また、カンデサルタンシレキセチルは単独では安定であるが、他の添加剤と共に錠剤等の製造をする場合、その製造時に発生する熱、圧力、摩擦等により分解することが判明している。これらを解消するために、素錠の密度を調整しつつ、金属セッケンを使用することにより、カンデサルタンシレキセチルの分解を抑制することが知られている（特許文献３）。
【特許文献１】特開平４−３６４１７１号
【特許文献２】特開平５−１９４２１８号
【特許文献３】特開平７−１６５５８０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、低融点物質を使用しても圧縮成形をするためには滑沢剤は必須である。滑沢剤として金属セッケン、特にステアリン酸マグネシウムを使用することは、混合用の装置、混合時間により顆粒表面にステアリン酸マグネシウムの膜を形成することが判明している。これにより、有効成分の顆粒内部からの溶解性が悪くなったり、また、打錠時の成形性を悪くすることが知られている。従って、製造条件等を厳密に制御する必要がある。従って、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物、特にカンデサルタンの分解を抑えつつ、製造性、他の品質を担保するような製剤設計が望まれてきた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明者らは様々な検討を実施した結果、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物にフマル酸ステアリルナトリウムを添加することにより、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物の分解を抑えることができることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は下記の通りである。
（１）  フマル酸ステアリルナトリウムを含有したアンジオテンシＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物製剤。
（２）  アンジオテンシＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物がカンデサルタン若しくはそのプロドラック又はその塩である（１）の製剤。
（３）  フマル酸ステアリルナトリウムがアンジオテンシＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物１部に対し０．０１ないし５部である（１）ないし（２）の製剤。
（４）  更に低融点物質を添加した（１）ないし（３）の製剤。
（５）  低融点物質がポリエチレングリコールである（１）ないし（４）の製剤。
（６）  ポリエチレングリコールがアンジオテンシＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物１部に対し０．１ないし１０部である（１）ないし（５）の製剤。
（７）  ５０℃２週間保管した際に総類縁物質が０．５％以下である（１）ないし（６）の製剤。
（８）  ５０℃２週間保管した際に総類縁物質が０．４％以下である（１）ないし（６）の製剤。
【発明の効果】
【０００７】
本発明はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物含有製剤について、今までとは異なる方法で安定化することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の有効成分であるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物とは、強力なアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を示す薬物である。具体的には、ベンジルイミダゾール酢酸誘導体であり、ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンまたはイルベサルタンそれらのプロドラッグ化した化合物もしくはその塩は、経口剤として強力でかつ持続性の活性効果を示すことができる。このうち、最も好ましいアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物はカンデサルタン若しくはそのプロドラックのカンデサルタンセレキセチルである。
【０００９】
本発明の製剤において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物の含有量は薬効を示すことができれば、特段含量に規定はない。好ましくは、１錠あたり０．５〜１５０ｍｇであり、更に好ましくは、１〜１００ｍｇである。なお、カンデサルタンシレキセチルの場合には、好ましくは、１錠あたり０．５〜２０ｍｇであり、更に好ましくは、１〜１５ｍｇである。
【００１０】
本発明に使用することができるフマル酸ステアリルナトリウムはステアリルアルコールを無水マレイン酸と反応後、その反応物を異性化し、塩析させることにより製造することができる。また、カンデサルタンシレキセチルと混合して使用することもでき、また、錠剤の場合は圧縮成形直前に添加することもできる。なお、フマル酸ステアリルナトリウムは圧縮成形の際に滑沢剤として使用する場合は圧縮成形時に杵臼等に付着しない量であれば特段問題ない。具体的には１錠あたり０．１ないし５．０％であり、更に好ましくは、０．５ないし３．０％である。また、フマル酸ステアリルナトリウムの添加量はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物１部に対し０．０１ないし５部が好ましく、更に好ましくは、０．０２ないし４部である。  
【００１１】
また、本発明には低融点物質をさらに添加することにより、類縁物質の増加をさらに抑えることができる。低融点物質としては、融点が１００℃以下のものであれば特段問題ない。具体的には炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール、アルキレンオキサイドの重合体が挙げられる。これらのうち、特に、ポリエチレングリコールが好ましい。ポリエチレングリコールの使用量は、特に限定はないが、１錠あたり１ないし１０％が好ましく、更に好ましくは、１錠あたり３ないし７％である。また、ポリエチレングリコールの添加量は  アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物１部に対し０．１ないし１０部が好ましく、更に好ましくは、０．３ないし５部である。
【００１２】
また、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物はフマル酸ステアリルナトリウムを含有させることにより類縁物質の増加を抑えることができる。具体的には、５０℃で２週間保管した際に、保存前と比べ、カンデサルタンシレキセチルの総類縁物質の増加量が０．５％以下であればよく、好ましくは０．４％である。なお、カンデサルタンシレキセチルの場合、その総類縁物質の測定方法は下記の通りである。
【００１３】
カンデサルタンシレキセチル6 mgに対応する量をとり、アセトニトリル/水混液（3：2）15 mLを加え、10分間振とう後、遠心分離する。上澄液を孔径0.45 μm以下のメンブランフィルターでろ過する。初めのろ液3
mLを除き、次のろ液を試料溶液とする。この液1 mLを正確に量り、アセトニトリル/水混液（3：2）を加えて正確に100 mLとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液10
μLずつを正確にとり、液体クロマトグラフィーにより測定を行う。それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定したときの、カンデサルタンシレキセチル以外のピークの合計面積を標準溶液のピーク面積で除した値を求めた。
【００１４】
＜試験条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：254 nm）
カラム：内径3.9 mm，長さ15 cmのステンレス管に4 μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：25℃付近の一定温度
移動相A：アセトニトリル/水/酢酸(100)混液(57：43：1) 
移動相B：アセトニトリル/水/酢酸(100)混液(90：10：1) 
移動相の送液：移動相Aと移動相Bの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。
【表１】
2012051829.tif 000002
流量：毎分0.8mL
【００１５】
上記のような安定なアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物含有製剤は、固形剤であれば特段限定はない。例えば、素剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等が挙げられる。
【００１６】
また、これらの添加剤以外にも本発明の効果を損なわなければ適宜、従来公知の種々の滑沢剤、可溶化剤、緩衝剤、吸着剤、結合剤、懸濁化剤、抗酸化剤、充填剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、分散剤、崩壊剤、崩壊補助剤、防湿剤、防腐剤、溶剤、溶解補助剤、流動化剤等を使用することができる。
【００１７】
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、コーンスターチ、バレイショデンプン、無機塩等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、コーンスターチ、バレイショデンプン等のデンプン類、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、寒天、ハチミツ等が挙げられる。
【００１８】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。また、コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアクリルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアクリルメタクリレートコポリマーＲＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ等が挙げられる。更に、矯味成分としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。発泡剤としては、例えば、重曹等が挙げられる。人口甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。マスキング剤としては、例えば、エチルセルロース等の水不溶性高分子、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジエチルアミノエチル・コポリマー等の胃溶性高分子等が挙げられる。
【００１９】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物含有製剤はこれらの添加剤を含有すれば、特段どのような方法で製造しても問題はない。具体的には、顆粒を製造する方法として流動層造粒、攪拌造粒、転動造粒、乾式造粒若しくはこれらを組み合わせた方法が挙げられる。
【００２０】
また、これらの顆粒を用い、そのまま製剤として市販することも可能である。しかし、服用性を改善するためにカプセル化や圧縮成形することも可能である。これらの方法は一般的に知られている方法で実施することが可能である。  
【００２１】
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明する。しかし、本発明はこれらの実施例に何ら制約されるものではない。
【００２２】
試験例１
カンデサルタンシレキセチル３００ｍｇと表１に記載した添加剤３００ｍｇをビニール袋で混合し、３００ｍｇずつアルミ袋に包装した。この検体を５０℃の恒温機で２週間放置した。その後、先に記載した方法で類縁物質を測定した。
【００２３】
上記のように測定した類縁物質について、その増加率を表２に示した。
【表２】
2012051829.tif 000003
フマル酸ステアリルナトリウム  （ＰＲＵＶ：リバソン（株）製）
乳糖水和物（乳糖 ＤＭＶ２００Ｍ：ＤＭＶ（株）製）
Ｄ−マンニトール（マンニット−Ｐ：三菱商事フードテック（株）製）
結晶セルロース（セオラスＰＨ１０１：旭化成ケミカルズ（株）製）
タルク（タルク：林化成（株）製）
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＵＦＬ２：富士化学工業（株）製）
軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１：フロイント産業（株）製）
ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム：太平化学産業（株）製）
【００２４】
表２のように、フマル酸ステアリルナトリウムは他の添加剤と比べ、有意に不純物の増加を抑えることができた。また、不純物の増加はステアリン酸マグネシウムより低く、０．５％以下であることが確認できた。
【００２５】
試験例２
下記のように添加剤を混合し、圧縮成形をして安定性の錠剤を設計した。
【００２６】
実施例１
カンデサルタンシレキセチルを０．４ｇ、乳糖水和物（乳糖 ＤＭＶ ２００Ｍ：ＤＭＶ（株）製）を１８．３６ｇ、トウモロコシデンプン（コーンスターチ：日本食品化工（株）製）を４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：日本曹達（株）製）を  ０．８ｇ、ポリエチレングリコール（マクロゴール６０００：三洋化成工業（株）製）を１．２
ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５：五徳薬品（株）製）を１．１２ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ：リバソン（株）製）を０．５２ｇをビニール袋で混合した。この混合した粉末をオイルプレス（Ｆ４３０：ユニパルス（株）製）で圧縮成形した。
【００２７】
比較例１
実施例のフマル酸ステアリルナトリウムをステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム：太平化学産業（株）製）０．２６ｇに変更した以外は実施例１と同様の方法で錠剤を製造した。
【００２８】
実施例１及び比較例１により製造した錠剤をアルミ袋で包装し、５０℃の恒温室で２週間放置した。
【００２９】
このように安定性試験を行った錠剤について、試験例１に記載した試験方法に則り、類縁物質の量について測定した。類縁物質の増加を下記の表３に示す。
【表３】
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【００３０】
表３のように、フマル酸ステアリルナトリウムを使用することにより、ステアリン酸マグネシウムよりも類縁物質の増加量を抑えることができた。また、その増加量は０．５％以下であることも判明した。
【産業上の利用可能性】
【００３１】
本発明により、今までとは異なった方法でアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を示す薬物、特にカンデサルタンシレキセチルの分解を抑えることができ、結果的に安定化に寄与することができるため、有用である。