(57)【要約】【課題】取り扱い容易な原料を用いて、温和な条件で収率良くＮ−（α−ハロアシル）−β−ラクタム誘導体を製造する方法を提供する。【解決手段】特定のβ−ラクタム誘導体に対して、特定のα−ハロカルボン酸ハロゲン化物及び塩基を、系内に添加した塩基の総モル数が、系内に添加したα−ハロカルボン酸ハロゲン化物の総モル数を常に上回るようにして、塩基とα−ハロカルボン酸ハロゲン化物をそれぞれ独立して同時に添加することを特徴とする、下記一般式（ＩＩＩ）【化３】2012171912.tif 000008（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸ２は、明細書に記載のとおりである。）で示されるＮ−（α−ハロアシル）−β−ラクタム誘導体の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2012171912.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜１０の環状炭化水素基または炭素数２〜６のアシルオキシ基を表すか、またはＲ１とＲ２、Ｒ３とＲ４はそれぞれ連結して、各々が結合している炭素原子と共に、任意の位置に酸素原子を有していてもよい環形成原子数３〜１０の環を形成してもよく、あるいはＲ２とＲ３は連結して、各々が結合している炭素原子と共に、任意の位置に酸素原子を有していてもよい環形成原子数４〜１０の環を形成してもよく、前記Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、およびＲ２とＲ３が連結して形成してもよい環は置換基を有していても良い。）
で示されるβ−ラクタム誘導体に対して、下記一般式（ＩＩ）
【化２】
2012171912.tif 000006
（式中、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜６の炭化水素基を表し、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してハロゲン原子を表す。）
で示されるα−ハロカルボン酸ハロゲン化物及び塩基を、系内に添加した塩基の総モル数が、系内に添加したα−ハロカルボン酸ハロゲン化物の総モル数を常に上回るようにして、塩基とα−ハロカルボン酸ハロゲン化物をそれぞれ独立して同時に添加することを特徴とする、下記一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2012171912.tif 000007
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸ２は、前記定義のとおりである。）
で示されるＮ−（α−ハロアシル）−β−ラクタム誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記塩基が、含窒素芳香族複素環化合物である、請求項１に記載のＮ−（α−ハロアシル）−β−ラクタム誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、機能性高分子の原料、医薬および農薬などの精密化学品の合成中間体として有用なＮ−（α−ハロアシル）−β−ラクタム誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−（α−ハロアシル）−β−ラクタム誘導体の製造方法として、β−ラクタム誘導体とα−ハロカルボン酸ハロゲン化物を反応させる方法がある。例えば、β−ラクタム誘導体と２−クロロアセチルクロリドをｎ−ブチルリチウムの存在下で反応させる方法が知られている（非特許文献１参照）。
【０００３】
また、Ｎ−（α−ハロアシル）−γ−ラクタム誘導体やＮ−（α−ハロアシル）−δ−ラクタム誘導体の製造方法としても、ラクタム誘導体とα−ハロカルボン酸ハロゲン化物を反応させる方法が知られている。例えば、δ−ラクタム誘導体に、ピリジンと２−ブロモプロピオニルブロミドを添加する方法が挙げられる（特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許６，０１１，１５０
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】アルチブ  デア  ファルマツィー（Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ），３１９巻、６３５−６４１頁（１９８６年発行）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
Ｎ−（α−ハロアシル）−β−ラクタム誘導体を製造するに際し、非特許文献１の方法ではｎ−ブチルリチウムを用いているが、ｎ−ブチルリチウムは禁水性で取り扱いが難しく、高価であるため、経済的かつ安定的に製造を行うには不利である。また、−７８℃の極低温が必要となることや、収率が５５％と低いことから、簡便性および経済性に乏しい。
そこで、本発明者らは特許文献１の方法のβ−ラクタム誘導体への適用を検討したが、目的物であるＮ−（α−ハロアシル）−β−ラクタム誘導体の収率は低かった（比較例１参照）。
しかして、本発明は、取り扱い容易な原料を用いて、温和な条件で収率良くＮ−（α−ハロアシル）−β−ラクタム誘導体を製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、β−ラクタム誘導体に、塩基とα−ハロカルボン酸ハロゲン化物を、系内に添加した塩基の総モル数が系内に添加したα−ハロカルボン酸ハロゲン化物の総モル数を常に上回るように、それぞれ独立して同時に添加することにより、上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、
下記一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2012171912.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜１０の環状炭化水素基または炭素数２〜６のアシルオキシ基を表すか、またはＲ１とＲ２、Ｒ３とＲ４はそれぞれ連結して、各々が結合している炭素原子と共に、任意の位置に酸素原子を有していてもよい環形成原子数３〜１０の環を形成してもよく、あるいは、Ｒ２とＲ３は連結して、各々が結合している炭素原子と共に、任意の位置に酸素原子を有していてもよい環形成原子数４〜１０の環を形成してもよく、前記Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、およびＲ２とＲ３が連結して形成してもよい環は、置換基を有していても良い。）
で示されるβ−ラクタム誘導体（以下、β−ラクタム誘導体（Ｉ）と称する）に対して、下記一般式（ＩＩ）
【０００９】
【化２】
2012171912.tif 000003
（式中、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜６の炭化水素基を表し、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してハロゲン原子を表す。）
で示されるα−ハロカルボン酸ハロゲン化物（以下、酸ハロゲン化物（ＩＩ）と称する）及び塩基を、系内に添加した塩基の総モル数が、系内に添加した酸ハロゲン化物（ＩＩ）の総モル数を常に上回るようにして、塩基と酸ハロゲン化物（ＩＩ）をそれぞれ独立して同時に添加することを特徴とする、下記一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2012171912.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸ２は、前記定義のとおりである。）
で表されるＮ−（α−ハロアシル）−β−ラクタム誘導体の製造方法である。
【００１０】
上記のＮ−（α−ハロアシル）−β−ラクタム誘導体の製造方法において、塩基が含窒素芳香族複素環化合物であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、取り扱い容易な原料を用いて、温和な条件で、経済的に収率よくＮ−（α−ハロアシル）−β−ラクタム誘導体を製造することが可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、原料であるβ−ラクタム誘導体（Ｉ）に、塩基と酸ハロゲン化物（ＩＩ）を、塩基の添加モル数が酸ハロゲン化物（ＩＩ）の添加モル数を常に上回るように、それぞれ独立して同時に添加することによる、Ｎ−（α−ハロアシル）−β−ラクタム誘導体の製造方法である。
【００１３】
本発明では、β−ラクタム誘導体（Ｉ）を原料として用いる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して表す炭素数１〜５のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｓ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して表す炭素数３〜１０の環状炭化水素基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−アダマンチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル基などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して表す炭素数２〜６のアシルオキシ基としては、例えばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基などが挙げられる。
Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４がそれぞれ連結して、各々が結合している炭素原子と共に形成してもよい、任意の位置に酸素原子を有していてもよい環形成原子数３〜１０の環としては、例えばシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、カンファン環、ノルボルナン環、アダマンタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環などが挙げられる。これらの環は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。
Ｒ２とＲ３が連結して、各々が結合している炭素原子と共に形成していてもよい、任意の位置に酸素原子を有していてもよい環形成原子数４〜１０の環としては、例えばシクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、トリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環などが挙げられる。これらの環は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。
【００１４】
本発明では、酸ハロゲン化物（ＩＩ）をβ−ラクタム誘導体（Ｉ）のＮ原子を置換する反応試剤として用いる。
Ｒ５が示すハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。Ｒ５が示す炭素数１〜６の炭化水素基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、各種ブチル基（「各種」は、直鎖状およびあらゆる分岐鎖状を示す。以下同様である。）、各種ペンチル基、各種ヘキシル基、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環などの環状アルキル基が挙げられる。入手容易性の観点からは、Ｒ５は水素原子、塩素原子またはメチル基が好ましい。
Ｘ１およびＸ２が示すハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
酸ハロゲン化物（ＩＩ）の使用量は、後述する塩基の使用量を上回らなければよく、経済性および反応収率向上の観点から、β−ラクタム誘導体（Ｉ）１モルあたり、１〜１０モルが好ましく、１．５〜３モルがより好ましい。
【００１５】
本発明の方法で用いる塩基は、有機塩基でも無機塩基でもよい。有機塩基としては、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピロール、Ｎ−メチルイミダゾール、キノリンなどの含窒素芳香族複素環化合物；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの芳香族アミンが挙げられる。
無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩などが挙げられる。
これらの塩基の中でも、β−ラクタム誘導体（Ｉ）との相溶性の観点から有機塩基が好ましく、反応収率向上の観点から含窒素芳香族複素環化合物が好ましい。
塩基の使用量は、経済性および反応収率向上の観点から、β−ラクタム誘導体（Ｉ）１モルに対して１〜１５モルが好ましく、１．５〜５モルがより好ましいが、酸ハロゲン化物（ＩＩ）の使用量を下回らないことが必要である。また、塩基は予め原料であるβ−ラクタム誘導体（Ｉ）を含む系中に一部を添加しておくこともできる。この場合、反応を妨げない範囲であれば添加量に特に制限はないが、反応収率の観点から、β−ラクタム誘導体（Ｉ）１モルあたり、０．０１〜０．５モルが好ましく、０．１〜０．３モルがより好ましい。
【００１６】
（溶媒）
反応は、溶媒の存在下または非存在下に実施することができる。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限りその種類に特に制限はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、テトラグライムなどのエーテル；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。溶媒は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
溶媒を使用する場合、その使用量に特に制限はないが、反応効率および製造コストの観点から、β−ラクタム誘導体（Ｉ）１質量部あたり０．５〜３０質量部が好ましく、１〜１５質量部がより好ましい。
【００１７】
本発明の方法において、酸ハロゲン化物（ＩＩ）と塩基の添加量の関係は重要である。
副反応抑制の観点から、系内に添加した塩基の総モル数が、系内に添加した酸ハロゲン化物（ＩＩ）の総モル数を常に上回るように制御しながら、塩基と酸ハロゲン化物（ＩＩ）を、それぞれ独立して同時に添加する。系内に添加した塩基の総モル数と、系内に添加した酸ハロゲン化物（ＩＩ）の総モル数の差は、反応収率の観点から、系内に添加したβ−ラクタム誘導体（Ｉ）１モルあたり、常に０．５モル以下とするのが好ましく、０．３モル以下がより好ましい。
【００１８】
塩基および酸ハロゲン化物（ＩＩ）を上記したように制御しながら独立して同時に添加するときの反応温度は、−２０℃〜５０℃が好ましく、０〜４０℃がより好ましい。
添加時間は、１〜５０時間が好ましく、経済性の観点から１〜１０時間がより好ましい。
【００１９】
塩基および酸ハロゲン化物（ＩＩ）を添加終了後、反応を追い込む。その際の温度は、０〜５０℃が好ましく、１０℃〜４０℃がより好ましい。追い込み反応の時間は、１〜５０時間が好ましく、経済性の観点から１〜２０時間がより好ましい。
【００２０】
このようにして得られたＮ−（α−ハロアシル）−β−ラクタム誘導体は、有機合成化学の分野において通常行われる単離・精製方法により単離・精製することができる。例えば、反応終了後の反応混合液を減圧下に濃縮し、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどで精製する。
【実施例】
【００２１】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。各例における定量分析は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を下記条件にて行なった。ＧＣ定量分析は次の通りである。
検出：水素炎イオン化法
カラム：Ｇ−ｃｏｌｕｍｎ（Ｇ−２３０、内径１．２ｍｍ、長さ２０ｍ）
インジェクション／ディテクション温度：２５０℃
カラム温度：５０℃、４分保持→１０℃／分で昇温→２５０℃、８分保持
【００２２】
＜実施例１＞
６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン２０．０ｇ（０．１８０ｍｏｌ、１．００当量）にトルエン３７．２ｇを加えた。続いて、２−クロロアセチルクロリド３７．６ｇ（０．３３３ｍｏｌ、１．８５当量）とピリジン２９．６ｇ（０．３７６ｍｏｌ、２．０９当量）を、２０〜２５℃を保つようにして、それぞれ独立して、６時間かけて同時に添加した。添加にはシリンジポンプを用いて、ピリジンの添加モル数が２−クロロアセチルクロリドの添加モル数を常に上回るように制御した。その後、同温度にて２時間攪拌し反応を追込んだ。反応液をＧＣ定量分析した結果、６−クロロアセチル−６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オンの収率は８７．４％（転化率９７．７％、選択率８９．５％）であった。
【００２３】
＜実施例２＞
６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン３５０.０ｇ（３．１５ｍｏｌ、１．００当量）にトルエン６５０．０ｇを加え、２０〜２３℃でピリジン４９．８ｇ（０．６３ｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。続いて、その温度を保ったまま、２−クロロアセチルクロリド６５７．６ｇ（５．８２ｍｏｌ、１．８５当量）とピリジン４６７．８ｇ（５．９１ｍｏｌ、１．８８当量）を、それぞれ独立して、プランジャーポンプを用いて６時間かけて同時に添加した。添加終了後、同温度で２時間攪拌し反応を追込んだ後、２０〜２３℃にて水１３９０．９ｇを添加した。ヘキサン１１７．０ｇを加えた後に分液操作を行い、有機層と水層を得た。水層をトルエン６５６．６ｇで再抽出し、先に得られた有機層と合わせた。かかる有機層を、水７７８．１ｇ、７ｗｔ％炭酸ナトリウム水７７８．１ｇ、水１８３．５ｇで順次洗浄した後、減圧下に濃縮することにより溶媒を除去し、粗６−クロロアセチル−６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オンを収率８７．３％（転化率９７．９％、選択率８９．２％）にて得た。
【００２４】
＜比較例１＞  
６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン２．０ｇ（１８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）に塩化メチレン６．０ｇを加えた。氷浴下、２−クロロアセチルクロリド２．６ｇ（２３．４ｍｍｏｌ、１．３当量）とピリジン１．７ｇ（２１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、０〜５℃を保つようにして、それぞれ独立して、シリンジポンプを用いて１時間かけて同時に滴下した。その後２０℃にて４時間攪拌した。反応液をＧＣ定量分析した結果、６−クロロアセチル−６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オンの収率は５６．８％（転化率９５．７％、選択率５８．７％）であった。
【００２５】
＜比較例２＞
６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン２．０ｇ（１８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）にトルエン８．０ｇを加え、氷浴下にてピリジン１．７ｇ（２１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いて２−クロロアセチルクロリド２．２ｇ（１９．８ｍｍｏｌ、１．１０当量）をそれぞれ一括添加した。氷浴下で５時間攪拌したところ、転化率は７６％であった。そこで、ピリジン０．７８ｇ（９．９ｍｍｏｌ、０．５５当量）、続いて２−クロロアセチルクロリド０．５８ｇ（５．１ｍｍｏｌ、０．２８当量）をそれぞれ一括して追加添加した。氷浴下で２時間攪拌した後、１７℃まで昇温し、同温度にて３時間攪拌した。反応液をＧＣ定量分析した結果、６−クロロアセチル−６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オンの収率は３６．９％（転化率８７．７％、選択率４２．１％）であった。
【００２６】
＜比較例３＞  
６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン２．０ｇ（１８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）に、トルエン８．０ｇ、ピリジン２．００ｇ（２５．４ｍｍｏｌ、１．４１当量）を加えた。続いて、２−クロロアセチルクロリド２．３６ｇ（２０．９ｍｍｏｌ、１．１６当量）を、２０〜２２℃にてシリンジポンプを用いて２時間かけて添加した。その後同温度にて４時間攪拌した。反応液をＧＣ定量分析した結果、６−クロロアセチル−６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オンの収率は３８．１％（転化率６０．２％、選択率６３．３％）であった。
【００２７】
＜比較例４＞  
６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン２．０ｇ（１８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）に、トルエン８．０ｇを加えた。続いて、２１〜２３℃にて２−クロロアセチルクロリド２．３７ｇ（２０．９ｍｍｏｌ、１．１６当量）を添加した。そこへ、同温度を保ちながら、ピリジン２．００ｇ（２５．４ｍｍｏｌ、１．４１当量）を、シリンジポンプを用いて２時間かけて添加した。その後同温度にて１時間攪拌した。反応液をＧＣ定量分析した結果、６−クロロアセチル−６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オンの収率は１８．９％（転化率１００％、選択率１８．９％）であった。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明の方法により得られるＮ−(α−ハロアシル)−β−ラクタム誘導体は、機能性高分子の原料、医薬および農薬などの精密化学品の合成中間体として有用である。