(57)【要約】【課題】ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）の優れたアゴニストである環状アミノ安息香酸誘導体の、効率的かつ工業生産に適した製造方法を提供する。【解決手段】２−ニトロ安息香酸エステル誘導体とピペリジン誘導体を反応させ、得られた化合物のニトロ基を還元後、亜硝酸またはその塩と還元剤により脱アミノ化反応を行うことにより、ＰＰＡＲαアゴニストである環状アミノ安息香酸誘導体及びその水和物を製造する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2012051803.tif 000016
［式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基、またはメタンスルホニルオキシ基を表す］で表されるベンゼン誘導体と、一般式（２）：
【化２】
2012051803.tif 000017
［式中、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、またはアラルキル基を表し；
Ｒ３は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アリール基、または一般式（３）：
【化３】
2012051803.tif 000018
（Ｙは酸素原子、硫黄原子、メチレンを表し；
Ｒ４は水素原子、低級アルキル基を表し；
Ｒ５はハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、或いは低級アルコキシ基の中からそれぞれ独立して選ばれた１〜３個の置換基を有していてもよいベンゼン環を表す）を表す］で表されるピペリジン誘導体を反応させることにより、一般式（４）：
【化４】
2012051803.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記定義と同一である］で表される２−ニトロ−５−ピペリジノ安息香酸、又はそのエステルを得、次いでニトロ基を還元することによって、一般式（５）：
【化５】
2012051803.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記定義と同一である］で表される２−アミノ−５−ピペリジノ安息香酸、又はそのエステルを得、次いで亜硝酸またはその塩と還元剤を用いて脱アミノ化することを特徴とする一般式（６）：
【化６】
2012051803.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記定義と同一である］で表される３−ピペリジノ安息香酸、又はそのエステル、若しくはそれらの水和物の製造方法。
【請求項２】
前記Ｒ１が低級アルキル基、Ｘがハロゲン原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が低級アルコキシ基、または一般式（３）：  
【化７】
2012051803.tif 000022
（Ｙは硫黄原子を表し、Ｒ４は低級アルキル基を表し、Ｒ５は１〜３個のハロゲン原子が置換してもよいベンゼン環を表す）である、請求項１記載の３−ピペリジノ安息香酸エステル又はその水和物の製造方法。
【請求項３】
前記Ｒ３が一般式（３）：
【化８】
2012051803.tif 000023
（Ｙは硫黄原子を表し、Ｒ４は低級アルキル基を表し、Ｒ５はハロゲン原子が置換してもよいベンゼン環を表す）である、請求項２記載の３−ピペリジノ安息香酸エステル又はその水和物の製造方法。
【請求項４】
脱アミノ化工程において、亜硝酸またはその塩が亜硝酸ナトリウムである、請求項１〜３の何れかに記載の３−ピペリジノ安息香酸、又はそのエステル、若しくはそれらの水和物の製造方法。
【請求項５】
脱アミノ化工程において、還元剤が次亜リン酸である、請求項１〜４の何れかに記載の３−ピペリジノ安息香酸、又はそのエステル、若しくはそれらの水和物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）に対して優れたアゴニスト活性を有する環状アミノ安息香酸誘導体或いはその製造中間体として有用な環状アミノ安息香酸エステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（Ａ）
【０００３】
【化１】
2012051803.tif 000002
【０００４】
［式中、Ｒａは水素原子、低級アルキル基を表し、Ｒｂは水素原子、低級アルキル基などを表し、Ｒｃは低級アルキル基、低級アルコキシ基などを表し、Ｙは酸素原子、硫黄原子、−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０，１，２を表す）を表す］
で示される環状アミノ安息香酸誘導体は、ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）に対して優れたアゴニストであり、ＰＰＡＲが関与する種々の病態（脂質代謝異常、糖尿病等）の治療等の医薬用途に有用であることが知られている（特許文献１）。
特許文献１に記載された一般式（Ａ）のうち、下記一般式（Ａ'）
【０００５】
【化２】
2012051803.tif 000003
【０００６】
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＹは、前記定義と同一］
で示される化合物の製造方法は、フェニルボロン酸誘導体をピペリジン誘導体に対し２当量作用させるものであり、その収率も６０％に満たないものである。    
【特許文献１】ＷＯ  ２００６−０１６６３７  パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
特許文献１で開示されているアミノ安息香酸誘導体の製造方法は、ピペリジン誘導体に対しフェニルボロン酸誘導体および銅試薬を１〜３当量作用させる必要があり、収率も６０％に満たず、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製工程が必要であることから、工業的規模の実施には適さない。
本発明は、一般式（Ａ）に記載されたアミノ安息香酸誘導体の製造に際し、製造の操作性、精製効率及び収率等を向上させ、工業的生産に適合する製造法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、２−ニトロ安息香酸エステル誘導体と３位置換ピペラジン誘導体を用いることにより、フェニルボロン酸を用いずに、効率的に一般式（Ａ'）に包含される一般式（６）で表される化合物を製造する方法を見出した。
すなわち本発明は、
１）  一般式（１）：
【０００９】
【化３】
2012051803.tif 000004
【００１０】
［式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基、またはメタンスルホニルオキシ基を表す］で表されるベンゼン誘導体と、一般式（２）：
【００１１】
【化４】
2012051803.tif 000005
【００１２】
［式中、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、またはアラルキル基を表し；
Ｒ３は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アリール基、または一般式（３）：
【００１３】
【化５】
2012051803.tif 000006
【００１４】
（Ｙは酸素原子、硫黄原子、メチレンを表し；
Ｒ４は水素原子、低級アルキル基を表し；
Ｒ５はハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、或いは低級アルコキシ基の中からそれぞれ独立して選ばれた１〜３個の置換基を有していてもよいベンゼン環を表す）を表す］で表されるピペリジン誘導体を反応させることにより、一般式（４）：
【００１５】
【化６】
2012051803.tif 000007
【００１６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記定義と同一である］で表される２−ニトロ−５−ピペリジノ安息香酸、又はそのエステルを得、次いでニトロ基を還元することによって、一般式（５）：
【００１７】
【化７】
2012051803.tif 000008
【００１８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記定義と同一である］で表される２−アミノ−５−ピペリジノ安息香酸、又はそのエステルを得、次いで亜硝酸またはその塩と還元剤を用いて脱アミノ化することを特徴とする一般式（６）：
【００１９】
【化８】
2012051803.tif 000009
【００２０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記定義と同一である］で表される３−ピペリジノ安息香酸、又はそのエステル、若しくはそれらの水和物の製造方法、
２）前記Ｒ１が低級アルキル基、Ｘがハロゲン原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が低級アルコキシ基、または一般式（３）  ：
【００２１】
【化９】
2012051803.tif 000010
【００２２】
（Ｙは硫黄原子を表し、Ｒ４は低級アルキル基を表し、Ｒ５は１〜３個のハロゲン原子が置換してもよいベンゼン環を表す）である、１）記載の３−ピペリジノ安息香酸エステル又はその水和物の製造方法、
３）前記Ｒ３が一般式（３）：
【００２３】
【化１０】
2012051803.tif 000011
【００２４】
（Ｙは硫黄原子を表し、Ｒ４は低級アルキル基を表し、Ｒ５はハロゲン原子が置換してもよいベンゼン環を表す）である、２）記載の３−ピペリジノ安息香酸エステル又はその水和物の製造方法、
４）脱アミノ化工程において、亜硝酸またはその塩が亜硝酸ナトリウムである、１）〜３）の何れかに記載の３−ピペリジノ安息香酸、又はそのエステル、若しくはそれらの水和物の製造方法、
５）脱アミノ化工程において、還元剤が次亜リン酸である、１）〜４）の何れかに記載の３−ピペリジノ安息香酸、又はそのエステル、若しくはそれらの水和物の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００２５】
本発明は、不純物が少なく、高収率でありかつ精製が簡便な３−ピペリジノ安息香酸エステル誘導体またはその水和物の工業的製造方法として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本明細書中に表される「低級アルキル基」とは、炭素数１から４の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
本明細書中に表される「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。
本明細書中に表される「アラルキル基」とは、アリール基が置換した低級アルキル基を意味し、例えばベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、フェネチル基、フェニルプロピル基などが挙げられる。
本明細書中に表される「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐してもよい炭素数１から４のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基などが挙げられる。
本明細書中に表される「アラルキルオキシ基」とは、アリール基が置換したアルコキシ基を意味し、例えばベンジルオキシ基、ジフェニルメチルオキシ基、トリフェニルメチルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基などが挙げられる。
本明細書中に表される「アリール基」とは、芳香族炭化水素基を意味し、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
本明細書中に表される「亜硝酸またはその塩」とは、例えば亜硝酸、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムなどが挙げられる。
本明細書中に表される「還元剤」とは、亜硝酸またはその塩により生成したジアゾ化合物を還元的に脱離させることができるものであれば良く、例えば蟻酸、水素化ホウ素ナトリウム、硫酸鉄（ＩＩ）、亜硫酸水素ナトリウム、次亜リン酸、亜リン酸などが挙げられる。
なお、本明細書においては化合物の構造式は便宜上ラセミ体で表すが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての、不斉炭素に基づく光学異性体を含み、便宜上の式に限定されるものではない。また、化合物の塩やその水和物も総て本発明に含まれる。
（製造方法）
本発明は一般式（１）で表される２−ニトロ−安息香酸エステルに、一般式（２）で表される３位置換ピペリジンを反応させ、得られた２−ニトロ−５−ピペリジノ安息香酸エステル（４）のニトロ基を還元して、２−アミノ−５−ピペリジノ安息香酸エステル（５）とし、これを亜硝酸またはその塩と還元剤を用いることにより脱アミノ化することを特徴とする、一般式（６）で表される３−ピペリジノ安息香酸エステルまたはその水和物の工業的スケールの製造方法である（下記スキームを参照）。
【００２７】
【化１１】
2012051803.tif 000012
【００２８】
本発明の合成中間体である２−アミノ−５−ピペリジノ安息香酸エステル（５）は、特許文献１に記載の方法で製造することができる（工程１および工程２）。
工程３は、２−アミノ−５−ピペリジノ安息香酸エステル（５）を、亜硝酸またはその塩と還元剤を用いることにより脱アミノ化反応させることにより、５−ピペリジノ安息香酸エステル（６）へと誘導する工程である。
【００２９】
本工程は無溶媒または溶媒存在下で行い、溶媒の種類としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、水溶媒ならびにこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、エーテル系溶媒又はエーテル系溶媒を含んだ混合溶媒であり、特に好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及び水からなる混合溶媒である。
本工程に使用できる「亜硝酸またはその塩」とは、例えば亜硝酸、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムなどが挙げられ、好ましくは亜硝酸ナトリウムが挙げられる。「還元剤」としては、亜硝酸またはその塩により生成したジアゾ化合物を還元的に脱離させることができるものであれば良く、例えば蟻酸、水素化ホウ素ナトリウム、硫酸鉄（ＩＩ）、亜硫酸水素ナトリウム、次亜リン酸、亜リン酸などが挙げられ、好ましくは次亜リン酸が挙げられる。本工程の脱アミノ化反応はこれらの組み合わせにより実施され、好ましくは、亜硝酸ナトリウムと次亜リン酸の組み合わせである。使用量は、好ましくは基質に対して１〜１０当量であり、より好ましくは２〜４当量である。
【００３０】
本工程における反応は触媒を存在させても良く、触媒の種類としては、銅、酸化銅（II）、塩化銅（II）、亜鉛等が挙げられる。好ましくは、酸化銅（II）である。
本工程の反応温度は、０℃から溶媒の還流温度までの範囲で適宜選択され、使用する亜硝酸化合物により好ましい温度が異なる。反応時間は、反応温度との関係で適宜決められる。
【００３１】
さらに本工程においては、上記反応を実施後，水及び２−プロパノールの混合溶媒による熱時懸濁洗浄等の精製を行うことにより，簡便な操作で収率良く，かつ高純度の３−ピペリジノ安息香酸エステル（６）又はその水和物を得ることができる。
一般に、芳香族一級アミンに亜硝酸およびその塩を作用させ生成するジアゾニウム化合物及びその塩は熱、衝撃等に不安定であり（化学プロセス安全ハンドブック、Ｐ１６、田村昌三、朝倉書店、２０００年）、反応途中において爆発の危険を伴うものであるが、本件発明の方法によれば、脱アミノ体を安全かつ収率よく製造できる。
一方、特許文献１に示された一般式（Ａ）の製造方法は、ピペリジン誘導体に対し３位置換フェニルボロン酸を２当量作用させるものであり、また生成物であるアミノ安息香酸誘導体の収率も６０％に満たないものであった。また精製にはシリカゲルカラムを必要とし、工業的規模で実施することが困難であった。
本発明により３−ピペリジノ安息香酸エステル誘導体又はその水和物の優れた工業的生産方法が提供された。
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
（参考例１）
５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸メチルエステル
５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸  ５．３５ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム  ５．９９ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６．１ｍＬ）を加え、攪拌しながらヨウ化メチル  ８．２０ｇ（５７．８ｍｍｏｌ）を滴下し、外温２５〜３０℃で１．５時間攪拌した後、外温３５〜４０℃で２時間攪拌した。水冷後、水  ５３．５ｍＬ及び酢酸エチル  ５３．５ｍＬを加え抽出し、酢酸エチル層を分取し、得られた酢酸エチル層をチオ硫酸ナトリウム・五水和物  ２．６８ｇの水  ５３．５ｍＬ溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して淡褐色油状物の５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸メチルエステル（５．６４ｇ、収率９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（３Ｈ，  ｓ），  ７．３１（１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ７．３，  ２．７  Ｈｚ），  ７．３９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ２．９  Ｈｚ），  ８．０３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ４．６  Ｈｚ）．
【実施例１】
【００３２】
工程１：
５−（３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ）−２−ニトロ安息香酸メチルエステル  
５−（３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］）ピペリジン  ３．３４ｇ（９．９３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に加え、外温４５℃で攪拌しながら溶解した。炭酸カリウム２．０６ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）を加え、５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸メチルエステル  ２．１８ｇ（１０．９  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ３ｍＬ溶液を加えて外温４５℃で２時間攪拌した。その後加温および攪拌を停止し、１６時間静置した。反応液を室温で攪拌しながら、水２０ｍＬを加え晶析させ、５分間攪拌した後さらに水５８ｍＬを加えた。外温４５℃で３０分間攪拌し、さらに室温で攪拌した後、結晶を濾取した。水５８ｍＬで洗浄し、これにアセトン５０ｍＬ、水３０ｍＬを加え、外温６５℃で３０分間攪拌した。その後、室温で一夜静置し、結晶を濾取した。アセトン：水＝１：１混液５０ｍＬで洗浄し、６０℃で４時間送風乾燥して黄色粉末の５−（３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ）−２−ニトロ安息香酸メチルエステル（４．９０ｇ、収率９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５０−１．５９（１Ｈ，  ｍ），  １．６５−１．７４（１Ｈ，  ｍ），  １．８０−１．８３（１Ｈ，  ｍ），  １．９３−１．９７（１Ｈ，  ｍ），  ２．５６（３Ｈ，  ｓ），  ３．１５−３．２２（２Ｈ，  ｍ），  ３．３８（３Ｈ，  ｓ），  ３．８０−３．９１（２Ｈ，  ｍ），  ３．９７−４．０１（１Ｈ，  ｍ），  ７．０７−７．１０（２Ｈ，  ｍ），  ７．５７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５Ｈｚ），  ７．９４（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），８．００（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ），  ８．３３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ）．
工程２：
２−アミノ−５−（３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ）安息香酸メチルエステル  
メタノール８７５  ｍＬに塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物１１．５４  ｇ  （４８．６  ｍｍｏｌ）を撹拌下投入し、溶解させた。テトラヒドロフラン  ８７５  ｍＬおよび５−（３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ）−２−ニトロ安息香酸メチルエステル  １２５．００  ｇ  （２４３  ｍｍｏｌ）を撹拌下投入し、懸濁させた。アルゴンガス気流下、冷却し、内温５〜２０℃で水素化ホウ素ナトリウム２７．５５  ｇ  （７２８  ｍｍｏｌ）を撹拌下投入し，内温５〜１８℃で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１．７５  Ｌ、塩化アンモニウム溶液（塩化アンモニウム８７．５０  ｇ、水１．１６  Ｌで調製）およびテトラヒドロフラン  ３７５  ｍＬを加え、内温１５〜２０℃で１０分間撹拌した。水層（下層）を廃棄し、有機層（上層）を塩化アンモニウム溶液（塩化アンモニウム８７．５０  ｇおよび水７８８  ｍＬで調製）で洗浄（内温１５〜２０℃）、次いで塩化アンモニウム溶液（塩化アンモニウム６０．００  ｇおよび水５６３  ｍＬで調製）で洗浄（内温３０〜４０℃で３０分間撹拌）した。有機層にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ６２５  ｍＬを投入し、外温４０℃以下で減圧濃縮した。濃縮残留物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ６２５  ｍＬを投入し、加熱して溶解した後、内温５０〜５５℃で常水２５０  ｍＬを滴下し（結晶析出確認）、３０分間撹拌後、常水１０００  ｍＬを滴下した。冷却して、内温１５〜２５℃で３０分間撹拌した。結晶をろ取し、常水６２５  ｍＬで洗浄して、湿潤粗結晶２２１．７８  ｇを得た。
メタノール１．８８  Ｌおよび水６２５  ｍＬの混液に湿潤粗結晶を撹拌下投入し、加熱して、内温５０〜６０℃で３０分間撹拌した。冷却し、内温１５〜２５℃で３０分間撹拌した後、結晶をろ取し、メタノール２５０  ｍＬと水２５０  ｍＬの混液で洗浄して、湿潤結晶１８０．５４  ｇを得た。６０℃で１６時間送風乾燥して、２−アミノ−５−（３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ）安息香酸メチルエステル  （１０５．９０  ｇ、収率：９０．０％）を得た。
工程３：
（Ｓ）−３−｛３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］  ピペリジノ｝安息香酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ３．４７  Ｌ及びテトラヒドロフラン  １．７４  Ｌの混液に（Ｓ）−２−アミノ−５−｛３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝安息香酸メチルエステル  ３４７  ｇ（７１５  ｍｍｏｌ）及び５０％次亜リン酸１．２１  Ｌを加え、１０℃以下で亜硝酸ナトリウム９８．７  ｇ（１．４３  ｍｏｌ）の水５２１  ｍＬ溶液を滴下した。１０℃以下で１時間撹拌後、２０〜３０℃で１時間撹拌した。加熱し、４５〜５５℃で水３．４７  Ｌを加えた。冷却し、２５℃以下で３０分間撹拌後、析出した結晶をろ取し、２−プロパノールと水の混液で洗浄して、湿潤粗結晶を得た。２−プロパノール２．７８  Ｌと水６９４  ｍＬの混液に湿潤粗結晶を加え、内温５０〜６０℃で３０分間撹拌後、冷却し、内温２０〜３０℃で３０分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、２−プロパノールと水の混液で洗浄後、乾燥すると，茶褐色粉末の（Ｓ）−３−｛３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］  ピペリジノ｝安息香酸メチルエステル  ２８６  ｇ（６０９  ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ：４７０［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）δ：１．８０−１．９１（４Ｈ，  ｍ），  ２．７２（３Ｈ，  ｓ），  ３．０５−３．０９（１Ｈ，  ｍ），  ３．２９−３．４１（３Ｈ，  ｍ），  ３．９１（３Ｈ，  ｓ），  ４．４１−４．４２（１Ｈ，  ｍ），  ６．３２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．１６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ２．４，  ７．８  Ｈｚ），  ７．３４（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．４１（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．５７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．６３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．８７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ）．
【実施例２】
【００３３】
工程１： 
５−（３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ）−２−ニトロ安息香酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  １．４１  Ｌに５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸  １７０  ｇ  （９２０  ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル１４３  ｇ  （１．００  ｍｏｌ）を加え撹拌下溶解させ、炭酸カリウム２５４  ｇ  （１．８４  ｍｏｌ）を投入し、内温３０〜３７℃で２時間撹拌した。次いで反応液に内温３７℃で５−（３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］）ピペリジン２８１  ｇ  （８３７  ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  １．４１  Ｌを投入し、内温４０〜４９℃で３時間撹拌した。常水５．６２  Ｌに内温４０℃で反応液を撹拌下滴下して結晶化させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ５６２  ｍＬおよび常水１．１２  Ｌで順次洗い込み結晶化液に合一した。冷却後、内温１４〜２５℃で３０分間撹拌して、結晶をろ取し、常水１．４１  Ｌで洗浄した。６０℃で４８時間送風乾燥して、黄色結晶性粉末の５−（３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ）−２−ニトロ安息香酸メチルエステル４２５  ｇ  （８２５  ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ：５１５［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）δ：１．７２−１．９１（３Ｈ，  ｍ），  ２．０５−２．１０（１Ｈ，  ｍ），  ２．７０（３Ｈ，  ｓ），  ３．３０−３．４０（２Ｈ，  ｍ），  ３．５４−３．５９（１Ｈ，  ｍ），  ３．８８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ２．９，  １３．２  Ｈｚ），  ３．９２（３Ｈ，  ｓ），  ４．２２−４．２６（１Ｈ，  ｍ），  ５．８３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ６．９１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ２．９  Ｈｚ），  ６．９６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ２．９，  ９．３  Ｈｚ），  ７．４２（２Ｈ，  ｄ，  ８．８  Ｈｚ），  ７．８６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ），  ８．０２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ９．３  Ｈｚ）．
工程２： 
２−アミノ−５−（３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］−ピペリジノ）安息香酸メチルエステル
テトラヒドロフラン  ２．９７  Ｌに５−（３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ）−２−ニトロ安息香酸メチルエステル  ４２４  ｇ  （８２３  ｍｍｏｌ）を撹拌下投入して溶解させ、次いでメタノール２．９７  Ｌおよび塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物３９．１  ｇ  （１６５  ｍｍｏｌ）を投入した。冷却下、内温８〜２０℃で水素化ホウ素ナトリウム９３．４  ｇ  （２．４７  ｍｏｌ）をゆっくり投入し、内温６〜２０℃で１．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル５．９４  Ｌおよび塩化アンモニウム水溶液（塩化アンモニウム２９７  ｇ  ＋常水２．６７  Ｌ）を投入し、加熱後、内温３０〜３５℃で３０分間撹拌した。有機層を分取し、塩化アンモニウム水溶液（塩化アンモニウム２９７  ｇ  ＋常水２．６７  Ｌ）および塩化アンモニウム水溶液（塩化アンモニウム２１２  ｇ  ＋常水１．９１  Ｌ）で順次洗浄した。有機層にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ２．１２  Ｌを投入し、外温４０℃以下で減圧濃縮した。濃縮残留物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ２．１２  Ｌを投入し、加熱して溶解した後、内温５０〜５６℃で常水８４８  ｍＬを滴下し、結晶化させた後、内温５５〜５６℃で１５分間撹拌した後、内温５０〜５５℃で常水３．３９  Ｌを滴下し、冷却して、内温１０〜２５℃で３０分間撹拌した。結晶をろ取し、常水２．１２  Ｌで洗浄して、帯緑褐色の湿潤粗結晶を得た。
湿潤粗結晶をメタノール６．３６  Ｌに撹拌下投入し、次いで常水２．１２  Ｌを投入し、内温５０〜５８℃で３０分間撹拌した。冷却し、内温８〜２５℃で３０分間撹拌した後、結晶をろ取し、メタノール８４８  ｍＬと常水８４８  ｍＬの混液で洗浄した。６０℃で２０時間送風乾燥して、灰緑色結晶性粉末の２−アミノ−５−（３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ）安息香酸メチルエステル  ３４８  ｇ  （７１８  ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ：４８５［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）δ：１．７２−１．７８（２Ｈ，  ｍ），  １．８８−１．９０（１Ｈ，  ｍ），  ２．７５（３Ｈ，  ｓ），  ２．７９−２．８４（１Ｈ，  ｍ），  ３．０６−３．１５（２Ｈ，  ｍ），  ３．２０−３．２２（１Ｈ，  ｍ），  ３．８８（３Ｈ，  ｓ），  ４．４１（１Ｈ，  ｂｒｓ），  ５．４９（２Ｈ，  ｂｒｓ），  ６．５９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ），  ６．６５（１Ｈ，  ｄ，  ８．８  Ｈｚ），  ７．０５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ２．４，  ８．８  Ｈｚ），  ７．４２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．４５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．８８（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ）．
（比較例１）  特許文献１記載の製造方法
（Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（３３６  ｍｇ，  １．００  ｍｍｏｌ）、３−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（３６０  ｍｇ，  ２．００  ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４A（４００  ｍｇ）をジクロロメタン（１０  ｍＬ）に懸濁させ、酢酸銅（ＩＩ）（１８８  ｍｇ，  ０．９８４  ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３４４  ｍＬ，  ２．４６  ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で８時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン  ：  酢酸エチル  ＝  ２０  ：  １  →  ２  ：  １）で精製、無色粉末の表題化合物を８８．２  ｍｇ（３７％）得た。
実施例１と比較例１の比較から分かるように、本発明の方法により、従来用いられていた製造方法と比較して、収率が大きく向上し且つ精製も極めて容易になり、工業レベルの製造にも適する製造方法を確立することができた。
（比較例２）亜硝酸エステルを用いた脱アミノ化反応
亜硝酸第三ブチル（０．０８８９  ｍＬ，  ０．７５０  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（０．５  ｍＬ）に、２−アミノ−５−｛３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝安息香酸メチルエステル  ２４３  ｍｇ（０．５００  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１．５  ｍＬ）を加えた後、加熱還流下１時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ＝  １０：１  →  ２：１）で精製したところ無色粉末の３−｛３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］  ピペリジノ｝安息香酸メチルエステルを８８．０  ｍｇ（３７％）得た。
上記実施例１と比較例２を参考として、各種条件での結果を下記表にまとめた。
【００３４】
【化１２】
2012051803.tif 000013
【００３５】
【表１】
2012051803.tif 000014
【００３６】
【表２】
2012051803.tif 000015
【００３７】
以上のように、脱アミノ化に汎用されている亜硝酸エステルでは収率が低く、精製効率も十分ではなかった。亜硝酸塩を用いる本発明の方法により、収率が大きく向上し且つ精製も極めて容易になり、工業レベルの製造にも適する製造方法を確立することができた。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明の環状アミノ安息香酸誘導体の製造方法は、２−ニトロ安息香酸エステル誘導体とピペリジン誘導体を原料とし、亜硝酸化合物を用いた還元的な脱離反応を用いることによって、一般式（Ａ）で表されるＰＰＡＲαアゴニスト及びその水和物を収率良く提供でき、その工業的製造方法として有用である。