(57)【要約】      （修正有）【課題】子宮内膜組織の子宮外の増殖の治療法及びそのための組成物の提供。【解決手段】ＬＨＲＨアンタゴニストと、避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の活性剤を含有する製剤学的組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
子宮内膜組織の子宮外の増殖、慢性骨盤痛および／またはファロピウス管閉塞症（ＦＴＯ）を治療する方法において、ＬＨＲＨアンタゴニストを約４〜１２週間にわたり短期誘導治療の形でこのような治療を必要とする患者に投与し、これにより引き続きＬＨＲＨアンタゴニストの投与を中止することをから成ることを特徴とする、子宮内膜組織の子宮外の増殖、慢性骨盤痛および／またはファロピウス管閉塞症（ＦＴＯ）を治療する方法。
【請求項２】
エストロゲン血清濃度レベルが約３５ｐｇ／ｍｌ〜約８０ｐｇ／ｍｌ、有利には約４５〜７５ｐｇ／ｍｌ、より有利には約５０〜７５ｐｇ／ｍｌであるようにＬＨＲＨアンタゴニストが投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に避妊薬、有利には経口避妊薬を投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に非ステロイド性の抗リウマチ薬を投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に鎮痛薬を投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に、避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の活性剤を組合わせてまたは別々に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、卵胞期の初期から中間、有利には１〜３日のサイクルで投与が開始される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、セトロレリックス、テベレリックス、ガニレリックス、アンチド、アバレリックスおよびＤ-６３１５３から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の短期誘導治療の間に１週間あたり約３〜１０ｍｇの１週間単位の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の短期誘導治療の間に約０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇ／日の１日単位の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の短期誘導治療の間に一ヶ月あたり約１２ｍｇ〜４０ｍｇの一ヶ月単位の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の誘導治療用に与えられ、かつ該治療を１年間に２〜３回繰り返す、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ＬＨＲＨアンタゴニスト、場合により避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の薬剤を、場合により製剤学的に認容性の付形剤と一緒に、子宮内膜組織の子宮外の増殖、慢性骨盤痛および／またはファロピウス管閉塞症（ＦＴＯ）を治療するための製剤学的組成物において、ＬＨＲＨアンタゴニストをこれを必要とする患者に約４〜１２週間の短期誘導治療で投与し、引き続きＬＨＲＨアンタゴニストの投与を中止し、かつ場合により避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の薬剤を一緒にまたは別々に患者に投与することを特徴とする、子宮内膜組織の子宮外の増殖、慢性骨盤痛および／またはファロピウス管閉塞症（ＦＴＯ）を治療するための製剤学的組成物。
【請求項１５】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、エストロゲン血清濃度レベルが約３５ｐｇ／ｍｌ〜約８０ｐｇ／ｍｌ、有利には約４５〜７５ｐｇ／ｍｌ、より有利には約５０〜７５ｐｇ／ｍｌであるように投与される、請求項１４に記載の製剤学的組成物。
【請求項１６】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に避妊薬、有利には経口避妊薬を投与する、請求項１４または１５に記載の製剤学的組成物。
【請求項１７】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に非ステロイド性の抗リウマチ薬を投与する、請求項１４から１６のいずれか１項に記載の製剤学的組成物。
【請求項１８】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に鎮痛薬を投与する、請求項１４から１７のいずれか１項に記載の製剤学的組成物。
【請求項１９】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンを投与する、請求項１４から１８のいずれか１項に記載の製剤学的組成物。
【請求項２０】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に、避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の活性剤を組合わせてまたは別々に投与する、請求項１４から１９のいずれか１項に記載の製剤学的組成物。
【請求項２１】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、卵胞期の初期から中間、有利には１〜３日のサイクルで投与が開始される、請求項１４から２０のいずれか１項に記載の製剤学的組成物。
【請求項２２】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、セトロレリックス、テベレリックス、ガニレリックス、アンチド、アバレリックスおよびＤ-６３１５３から成る群から選択される、請求項１４から２１のいずれか１項に記載の製剤学的組成物。
【請求項２３】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の短期誘導治療の間に１週間あたり約３〜１０ｍｇの１週間単位の用量で投与される、請求項１４から２２のいずれか１項に記載の製剤学的組成物。
【請求項２４】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の短期誘導治療の間に約０．２５ｍｇ〜約０．５ｍｇ／日の１日単位の用量で投与される、請求項１４から２３のいずれか１項に記載の製剤学的組成物。
【請求項２５】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の短期誘導治療の間に一ヶ月あたり約１２ｍｇ〜４０ｍｇの一ヶ月単位の用量で投与される、請求項１４から２４のいずれか１項に記載の製剤学的組成物。
【請求項２６】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の誘導治療用に与えられ、かつ該治療を１年間に２〜３回繰り返す、請求項１４から２５のいずれか１項に記載の製剤学的組成物。
【請求項２７】
避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の活性剤を同じまたは別々の剤形で投与する、請求項１４から２６のいずれか１項に記載の製剤学的組成物。
【請求項２８】
子宮内膜組織の子宮外の増殖、慢性骨盤痛および／またはファロピウス管閉塞症（ＦＴＯ）を治療するための医薬を製造するためのＬＨＲＨアンタゴニストの使用において、ＬＨＲＨアンタゴニストを約４〜１２週間の短期誘導治療の形でこのような治療を必要とする患者に投与し、次にＬＨＲＨアンタゴニストの投与が中止されることを特徴とする、ＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項２９】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、エストロゲン血清濃度レベルが約３５ｐｇ／ｍｌ〜約８０ｐｇ／ｍｌ、有利には約４５〜７５ｐｇ／ｍｌ、より有利には約５０〜７５ｐｇ／ｍｌであるように投与される、請求項２８に記載のＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項３０】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に避妊薬、有利には経口避妊薬を投与する、請求項２８または２９に記載のＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項３１】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に非ステロイド性の抗リウマチ薬を投与する、請求項２８から３０までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項３２】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に鎮痛薬を投与する、請求項２８から３１までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項３３】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンを投与する、請求項２８から３２までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項３４】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に、避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の活性剤を組合わせてまたは別々に投与する、請求項２８から３３までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項３５】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、卵胞期の初期から中間、有利には１〜３日のサイクルで投与が開始される、請求項２８から３４までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項３６】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、セトロレリックス、テベレリックス、ガニレリックス、アンチド、アバレリックスおよびＤ-６３１５３から成る群から選択される、請求項２８から３５までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項３７】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の短期誘導治療の間に１週間あたり約３〜約１０ｍｇの１週間単位の用量で投与される、請求項２８から３６までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項３８】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の短期誘導治療の間に約０．２５ｍｇ〜約０．５ｍｇ／日の１日単位の用量で投与される、請求項２８から３７までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項３９】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の短期誘導治療の間に一ヶ月あたり約１２ｍｇ〜約４０ｍｇの一ヶ月単位の用量で投与される、請求項２８から３８までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項４０】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の誘導治療用に与えられ、かつ該治療を１年間に２〜３回繰り返す、請求項２８から３９までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項４１】
子宮内膜組織の子宮外の増殖、慢性骨盤痛および／またはファロピウス管閉塞症（ＦＴＯ）を治療するための医薬を製造するための、ＬＨＲＨアンタゴニストおよび避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の活性剤の使用において、ＬＨＲＨアンタゴニストを約４〜１２週間にわたる短期誘導治療の形でこのような治療を必要とする患者に投与し、次にＬＨＲＨアンタゴニストの投与が中止され、かつ避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の活性剤を一緒にまたは別々に患者に投与することを特徴とする、ＬＨＲＨアンタゴニストおよび避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の活性剤の使用。
【請求項４２】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、エストロゲン血清濃度レベルが約３５ｐｇ／ｍｌ〜約８０ｐｇ／ｍｌ、有利には約４５〜７５ｐｇ／ｍｌ、より有利には約５０〜７５ｐｇ／ｍｌであるように投与される、請求項４１に記載のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用。
【請求項４３】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に避妊薬、有利には経口避妊薬を投与する、請求項４１または４２に記載のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用。
【請求項４４】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に非ステロイド性の抗リウマチ薬を投与する、請求項４１から４３までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用。
【請求項４５】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に鎮痛薬を投与する、請求項４１から４４までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用。
【請求項４６】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンを投与する、請求項４１から４５までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用。
【請求項４７】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に、避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の活性剤を組合わせてまたは別々に投与する、請求項４１から４６までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用。
【請求項４８】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、卵胞期の初期から中間、有利には１〜３日のサイクルで投与が開始される、請求項４１から４７までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用。
【請求項４９】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、セトロレリックス、テベレリックス、ガニレリックス、アンチド、アバレリックスおよびＤ-６３１５３から成る群から選択される、請求項４１から４８までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用。
【請求項５０】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の短期誘導治療の間に１週間あたり約３〜１０ｍｇの１週間単位の用量で投与される、請求項４１から４９までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用。
【請求項５１】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の短期誘導治療の間に約０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇ／日の１日単位の用量で投与される、請求項４１から５０までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用。
【請求項５２】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の短期誘導治療の間に一ヶ月あたり約１２ｍｇ〜４０ｍｇの一ヶ月単位の用量で投与される、請求項４１から５１までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用。
【請求項５３】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の誘導治療用に与えられ、かつ該治療を１年間に２〜３回繰り返す、請求項４１から５２までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
子宮内膜症は、婦人科患者の間で診断される最も頻繁に遭遇してしまう病理学の１つである。例えば、英国および米国では婦人科症状が現れている１０％〜２５％の女性が患っている。臨床診断は、一般的には骨盤器官における出血または繊維症の病巣の腹腔鏡による観察により行われる。異所性の子宮内膜組織は、周期的な変化をする卵巣ホルモンに応答する。子宮内膜の沈着物からの周期的な出血は、局所的な炎症反応に寄与する。子宮内膜症は、一般に妊娠中の女性に少なくとも１％の発症率で影響する（Shaw, R. W. (1993), An Atlas of Endometriosis. The Parthenon Publishing Group参照）。
【０００２】
子宮内膜症は、一般的には子宮内膜症（性器）内[endometriosis(genitalis)interna]（腺筋症）、子宮内膜症外性器[endometriosis genitalis externa]および子宮内膜症性器外[endometriosis extragenitalis]に分類される。
【０００３】
慢性の骨盤症は、子宮内膜症に関連して生じるかまたは依存病として生じる。
【０００４】
ファロピウス管閉塞症（ＦＴＯ）は、比較的に一般的な疾患であり、かつ卵管不妊症の場合２０％までを占める（Winfield, A. C. et al., Apparent cornual occlusion in hysterosalpingography: Reversal by glucagon. AJR Am J Roentgenol 1982; 139: 525-527参照）。
【背景技術】
【０００５】
サンプソン（Sampson）は、月経反芻ならびにそれに引き続く腹膜面での子宮内膜組織の卵子着床は、子宮内膜症になることを提唱している［Sampson, J. A. (1927), Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of the endometrial tissue into the peritoneal cavity. Am. J. Obstet. Gynecol., 14, 422.参照］。多くの病因論学的要因は、子宮内膜症の病原に含むことができる。
【０００６】
デュモブスキー（Dmowski）等は、遺伝学的および免疫学的要因が子宮内膜症を導くと提唱している［Dmowski, W. P., Steele, R. W. and Baker, G. F. (1981). Deficient cellular immunity in endometriosis. Am. J. Obstet. Gynecol., 141, 377］。
【０００７】
離れた部分への血管およびリンパの塞栓形成法が論証され、かつ腹膜腔の外側、例えば、皮膚、肺、腎臓の子宮内膜症の（希な）調査結果が説明されている。
【０００８】
ミューラー管をライニングする細胞は、腹膜細胞に分化する一次細胞からおよび卵巣表面上の細胞から発生する。これらの成体細胞は脱分化され、その最初の形に戻り、次に子宮内膜細胞に変形されることが提唱されている［Levander, G. (1941), Bone formation by induction. An experimental study. Arch. Klin. Chir., 202, 497］。
【０００９】
月経困難症、急性または慢性の骨盤痛、異常性感症、および不妊症は最も頻繁な臨床学的症状であることが報告されている。
【００１０】
ＦＴＯは、病理学に基礎を成す異種のグループ、予備的内因性閉塞またはエストロゲン感受性疾患からの外因性圧迫症、例えば、子宮内膜症、腺筋症、卵管内膜症および筋腫を意味する。ＦＴＯは、腹腔鏡検査法の他に、しばしば子宮卵管造影法により診断される。
【００１１】
治療の第１の選択は、子宮内膜外傷の腹腔鏡検査法による除去を含む。この方法の後に、ダナゾールまたはLHRHアゴニスト（６ヶ月間）を用いた治療を続けてもよい。ダナゾールを用いて治療された婦人は胃腸疾患および肝臓疾患ならびに重度のアンドロゲン性の副作用にかかり得る。子宮内膜症および子宮筋腫を治療するための理論的見地から、ＬＨＲＨアゴニストの適用による迅速な阻止を使用して、治療の継続時間を減少させ、より早く自覚症状を改善することが提唱されている［Th. Reissmann et al. Human Reproduction 第１０巻、No.８、1974-1981ページ, (1995)］。
【００１２】
さらに、ホジェン（Hodgen）は、米国特許第５６５８８８４号明細書において、子宮内膜組織の増殖を阻止するような量で、ＧｎＲＨアンタゴニストを６ヶ月以上長期投与し、エストロゲン供給を減少させることにより、実質的に内因性エストロゲンの生産を中止することなく、生殖腺依存状態を治療するための養生法を教示している。このために、ホジェンはＧｎＲＨアンタゴニストの摂生または用量が２４時間のエストラジオール血清レベルが約２５〜５０、より有利には約３５〜４５ｐｇ／ｍｌの範囲内を達成するように教示している。しかし、ホジェンは５０ｐｇ／ｍｌ〜７５ｐｇ／ｍｌの間を変動するエストラジオール血清レベルを記載していない。さらに、ホジェンは米国特許第５６５８８８４号明細書において、連続的な長期治療（１日単位または周期的な単位を基準とする。後者は１週間単位または１ヶ月単位の投与を意味する）を教示しているにすぎず、４〜１２週間だけの短期誘導治療は教示していない。ホジェンは、子宮内膜症の治療においてＧｎＲＨを含むいずれの組合せ治療も記載していない。この治療は、サルにおいてのみ記載されており、かつ３０〜５０ｐｇ／ｍｌの２４時間平均エストラジオール血清レベルを提供するコスト高であり、かつ繰返されたプロゲステロン誘発試験の実施が含まれている。
【００１３】
ＬＨＲＨに反発的な治療の再発効果の結果として、症状の再燃は数日の間に引き起こされる可能性がある。引き続き、子宮内膜組織ホルモン性禁断症状ならびに骨の無機質脱落を阻止することを要求される延期治療が生じる。
【００１４】
従って、効果的な薬物治療は、腹腔鏡検査手術の後に残存する子宮外の子宮内膜組織を即座に減少させるべきである。治療の継続期間は、主要なホルモン禁断症状または卵巣嚢腫形成の発生が無く４〜１２週間だけであるべきである。
【００１５】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、ホルモン抑制の即時発症をはたらかせるので、婦人科良性腫瘍、例えば、子宮繊維組織を短時間以内に減少させる［Human Reproduction 1998, 13］。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第５６５８８８４号明細書
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Shaw, R. W. (1993), An Atlas of Endometriosis. The Parthenon Publishing Group
【非特許文献２】Winfield, A. C. et al., Apparent cornual occlusion in hysterosalpingography: Reversal by glucagon. AJR Am J Roentgenol 1982; 139: 525-527
【非特許文献３】Sampson, J. A. (1927), Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of the endometrial tissue into the peritoneal cavity. Am. J. Obstet. Gynecol., 14, 422.
【非特許文献４】Dmowski, W. P., Steele, R. W. and Baker, G. F. (1981). Deficient cellular immunity in endometriosis. Am. J. Obstet. Gynecol., 141, 377
【非特許文献５】Levander, G. (1941), Bone formation by induction. An experimental study. Arch. Klin. Chir., 202, 497
【非特許文献６】Th. Reissmann et al. Human Reproduction 第１０巻、No.８、1974-1981ページ, (1995)
【非特許文献７】Human Reproduction 1998, 13
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、子宮内膜組織の子宮外の増殖の治療の改善、すなわち、子宮内膜症の臨床症状を患った患者におけるＬＨＲＨアンタゴニストの投与に関する。前記改善は、次のものを含む：
異所性の子宮内膜組織の即時減少、症状、例えば激痛、慢性骨盤痛および月経困難症の即時停止、疾患の進行防止、ホルモン性禁断症状の回避、卵巣嚢腫形成、骨の無機質脱落ならびに胃腸または肝臓の疾患の予防。
【００１９】
本発明の治療は卵胞期の初期から中間において、有利には１〜３日の周期で開始できる。治療の間、エストラジオール血清濃度レベルは３５ｐｇ／ｍｌ〜８０ｐｇ／ｍｌ、有利には約４５〜７５ｐｇ／ｍｌ、より有利には約５０〜７５ｐｇ／ｍｌの間に維持される。ＬＨＲＨアンタゴニストは、４〜１２週間（短期誘導治療）だけ、または１日単位、１週間単位または１ヶ月単位で投与される。短期誘導治療に続いて、避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物の投与が本発明により提供される。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いる子宮外の子宮内膜組織の治療では、治療は１日〜３日の月経周期で開始される。ＬＨＲＨアンタゴニスト治療を始める前に、診断は腹腔鏡検査法により行われる。重度の痛みがある場合には、予備的な腹腔鏡検査法をせずに、ＬＨＲＨアンタゴニスト治療が開始される可能性がある。
【００２１】
治療は、臨床症状が消散され、かつ子宮内膜の増殖が見られなくなるまで続けられる。性腺刺激ホルモンであるＬＨおよびＦＳＨならびに性ステロイドであるエストラジオールおよびプロゲステロンの即時の抑制開始により、さらなる子宮内膜の増殖は引き起こされない。良性腫瘍または他の性ステロイド依存性の外傷は、子宮内膜症のように治療の４〜１２週間以内に減少する。再発の減少により卵巣嚢腫は発達しない。
【００２２】
さらに、エストラジオール値が３５〜８０ｐｇ／ｍｌ、有利には約４５〜７５ｐｇ／ｍｌ、より有利には約５０〜７５ｐｇ／ｍｌの初期卵胞期の範囲内に増大または減少することなく維持されているので、ホルモン性禁断症状は見られない。例えばコスト高なプロゲステロン誘発試験を行うことによりＬＨＲＨアンタゴニストの用量を滴定する必要ない。
【００２３】
従って、子宮内膜組織の子宮外の増殖の治療法において、本発明による改善は次のものを含む：
異所性の子宮内膜組織の即時減少、疾患の進行防止、ホルモン性禁断症候群の回避、卵巣腫瘍形成、骨の無機質脱落ならびに胃腸または肝臓の疾患の予防、１〜３日の周期における医学療法の開始、およびＬＨＲＨアンタゴニストの投与による全治療期間にわたる初期卵胞期の値でのエストラジオールレベルの維持。この場合、アンタゴニストは有利にはセトロレリックス（cetrorelix）、テベレリックス（teverelix）、ガニレリックス（ganirelix）、アンチド（antide）またはアバレリックス（abarelix）である。１９９９年３月１１日に提出されたドイツ国特許明細書番号１９９１１７７１．３に記載されているように、アンタゴニストはＬＨＲＨアンタゴニストＤ−６３１５３（Ac-D-Nal-D-pCl-Phe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Hci-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2）であってもよい。
【００２４】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、１週間あたり３〜１０ｍｇの１週間単位の用量で４〜１２週間または０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇ／日の１日単位の用量で４〜１２週間投与される。
【００２５】
ＬＨＲＨアンタゴニストを１ヶ月あたり１２〜４０ｍｇの１ヶ月単位の用量で４〜１２週間投与することもできる。
【００２６】
繰り返し治療では、ＬＨＲＨアンタゴニストは４〜１２週間投与され、かつ前記治療は１年間に２〜３回繰り返れ、それにより繰り返し治療は短期誘導治療の直後には続かない。一般的には、ＬＨＲＨアンタゴニストが投与されない数週間から数ヶ月の期間とは、短期誘導治療の終わりと繰り返し治療の開始の間である。
【００２７】
禁断症状なく治療による抑制が生じるように、調整されたＬＨＲＨアンタゴニスト治療下で低いエストラジオール分泌を維持する実現可能性を証明するために、子宮内膜症が確認された患者９人にセトロレリックスアセテート（Cetrorelix acetate）３ｍｇを１週間単位で８週間、皮下（s.c.）に投与する。患者の適応性が顔面潮紅または他の禁断症状を回避し、かつ２回目の腹腔鏡検査により確認された疾患の進行がなく優れている間は、エストラジオール平均血清濃度は３７ｐｇ／ｍｌ〜６４ｐｇ／ｍｌ、有利には４５〜７５ｐｇ／ｍｌ、より有利には約５０〜７５ｐｇ／ｍｌの間を変動する。組織学的生検では、治療の終了時に子宮内膜の増殖が見られなかった。卵巣嚢腫の形成も生じなかった。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、セトロレリックス（Cetrorelix）（ＬＨＲＨアンタゴニスト）３ｍｇを１週間単位の用量で８週間投与された子宮内膜症を患う患者により得られた初期卵胞期の値（３５ｐｇ／ｍｌ〜８０ｐｇ／ｍｌ、有利には４５〜７５ｐｇ／ｍｌ、より有利には約５０〜７５ｐｇ／ｍｌの範囲内）に対する連続的なエストラジオール抑制を示す。エストラジオールレベルの即座かつ連続的な抑制は、治療の終了時に、エストラジオール禁断症状の兆候なしにかつ子宮内膜の増殖なしに得られた。
【図２】図２は、１週間あたり１ｍｇまたは３ｍｇの１週間単位の用量でセトロレリックスを投与した後のエストラジオール血清レベルを示す。エストラジオール血清レベルは、約３５〜８０ｐｇ／ｍｌ、有利には約４５〜７５ｐｇ／ｍｌ、より有利には約５０〜７５ｐｇ／ｍｌである。
【００２９】
特有の症候性の痛みを患った患者は慢性病にかかる。患者の性ステロイド分泌を抑制するための治療法の意味での外科的方法ならびに内科療法は、しばしば一時的な改善にしかならない。不快感の再発割合は非常に高く、治療の終了後５年間以内に約７０％である（Schweppe, 1999）。
【００３０】
同時に根治的外科療法とエストロゲン分泌の抑制は著しい副作用を導く。両側性の子宮付属器摘出を伴う子宮摘出術の意味での根治的外科療法は、若い閉経前の女性には不適当な治療である。エストロゲンの慢性的欠乏は、次の自律神経に関する症状を導く：顔面潮紅、発汗、膣の乾燥、抑うつ感および骨粗鬆症のリスクも有する。合成ステロイド化合物ダナゾール（Danazol）を用いる選択的な治療では、アンドロゲン性作用のため男生化作用のある症状を引き起こし得る。
【００３１】
症候性の痛みを伴う子宮内膜症を患った患者の医学治療の目的は、副作用のない治療を得ることであり、特にエストロゲン抑制の不利な効果を回避し、かつこれが治療の終了後も長続きするようにすることである。ＬＨＲＨアンタゴニスト作用の特異的な薬理学的方法は子宮内膜症を治療するための新たな可能性を与える。
【００３２】
約３５〜８０ｐｇ／ｍｌ、有利には約４５〜７５ｐｇ／ｍｌ、より有利には約５０〜７５ｐｇ／ｍｌの血清濃度が得られるように、ＬＨＲＨアンタゴニストの適切な用量の１週間単位の投与、例えば、８週間にわたるCetrotide(R)３ｍｇ s.c.／１週間の投与は、エストロゲン分泌の制御された抑制を導く。この血清濃度の範囲内では自律神経に関する症状が生じない。骨粗鬆症の発生もまた回避できる。症候性の痛みは疾患の全てのステージ（rAFSI-IV）で効果的に抑制されるであろう。ステージrAFSI-IIでは、移植部位の減少の意味での疾患の慢性的退行が通知されている（Felberbaum et al., 2000）。
【００３３】
本発明の有利な実施態様では、この８〜１２週間の治療の後に、患者は妊娠を望まない限り避妊薬、有利には経口避妊薬、有利には黄体ホルモン成分を摂取してもよい。これに関連して、リネストロノール（Lynestronol）２ｍｇとエチニルエストラジオール（Ethinylestradiol）０．０４ｍｇとの組合せ物、またはリネストロノール２．５ｍｇとエチニルエストラジオール０．０５ｍｇとの組合せ物（例えば、Yermonil(R)、Lyn-ratiopharm-Sequenz(R)）が挙げられる。
【００３４】
１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲン、例えばダナゾールを用いる組合せ治療は、引き続きＬＨＲＨアンタゴニストを用いる短期誘導養生法を、単独でまたは非ステロイド性抗リウマチ薬および／または鎮痛薬との組合せで適用させることもできる。好適なアンドロゲンの例は、ハロテスティン（halotestin(TM)（fluoximesterone）である。
【００３５】
避妊薬、有利には経口避妊薬、有利には黄体ホルモン含有のものを用いる治療は、一般的な痛みの感覚が生じるまで個々に継続されるべきである。この段階では、この避妊薬、有利には経口避妊薬の黄体ホルモン成分の効果として患者には比較的に少ない月経がくる。補うために、特に生理発症前および生理中は、痛みの感覚に関連してこの期で適切な非ステロイド性の抗リウマチ薬、例えば、ジクロフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、オキシカム誘導体またはアセチルサリチル酸との随伴薬を投与することもできる。鎮痛薬、例えばフルピルチンマレエート（flupirtinmaleat） (Katadolon(R))を投与することもできる。
【００３６】
さらに、黄体ホルモン性避妊薬、有利には経口避妊薬を用いるこの組合せ治療の際に痛みの症状が生じる場合には、上記のようなＬＨＲＨアンタゴニストの適切な用量を用いる１日単位、１週間単位または１ヶ月単位の治療を繰り返してもよい。それぞれの治療選択における詳細な情報を以下に記載する。患者が絶対的に痛みから解放された場合には、適切な非ステロイド性の抗リウマチ薬または鎮痛薬の随伴薬と組み合わせた黄体ホルモン性の避妊薬、有利には経口避妊薬に治療を変えることができる。
【００３７】
ＬＨＲＨアンタゴニストの間欠性投与を使用する治療は、副作用のない新規かつ革新的な制限のない治療を生じ、かつ患者への治療負担を著しく軽減する。
【００３８】
治療の好適な製剤学的調整物
子宮内膜組織の子宮外の増殖、慢性骨盤痛およびファロピウス管閉塞症を治療するために好適なＬＨＲＨアンタゴニストの製剤学的調整物は、例えば下記のものである。
ａ）１ｍｇ／１ｍｌまたはそれより低い濃度のアセテート塩の調製物、その際、注入用の水（Ｗｆｌ）またはグルコン酸（ＧＡ）中に粉末を溶解させてもよい。
ｂ）１．５ｍｇ／１ｍｌ〜５．０ｍｇ／１ｍｌ、有利には２．５ｍｇ／１ｍｌの濃度のアセテート塩の調製物、その際、注入用の水（Ｗｆｌ）またはグルコン酸（ＧＡ）中に粉末を溶解させてもよい。
ｃ）１０ｍｇ／１ｍｌ〜３０ｍｇ／１ｍｌ、有利には１５ｍｇ／１ｍｌの濃度のパモエート塩の調製物、その際、グルコン酸（ＧＡ）または注入用の水（Ｗｆｌ）中にリオフィリゼート（lyophylisate）粉末を溶解させてもよい。
【００３９】
本発明による１つの見地によれば、子宮内膜組織の子宮外の増殖、慢性骨盤痛および／またはファロピウス管閉塞症（ＦＴＯ）を治療する方法において、ＬＨＲＨアンタゴニストを約４〜１２週間にわたり短期誘導治療の形でこのような治療を必要とする患者に投与し、これにより引き続きＬＨＲＨアンタゴニストの投与を中止することをから成る治療方法が提供される。
【００４０】
約４〜約１２週間の短期誘導治療の継続期間とは、この治療が、約２８〜約８４日または約１〜約３ヶ月であってもよいことを意味する。
【００４１】
本発明による１つの見地によれば、上記の方法において、エストロゲン血清濃度レベルが約３５ｐｇ／ｍｌ〜約８０ｐｇ／ｍｌ、有利には約４５〜７５ｐｇ／ｍｌ、より有利には約５０〜７５ｐｇ／ｍｌであるようにＬＨＲＨアンタゴニストが投与される。
【００４２】
本発明による１つの見地によれば、上記の方法において、ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に避妊薬、有利には経口避妊薬が投与される。
【００４３】
本発明による１つの見地によれば、上記の方法において、ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に非ステロイド性の抗リウマチ薬が投与される。
【００４４】
本発明による１つの見地によれば、上記の方法において、ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に鎮痛薬が投与される。
【００４５】
本発明による１つの見地によれば、上記の方法において、ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンが投与される。
【００４６】
本発明による１つの見地によれば、上記の方法において、ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に、避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の活性剤が組合わせてまたは別々に投与される。
【００４７】
本発明による１つの見地によれば、上記の方法において、ＬＨＲＨアンタゴニストは、卵胞期の初期から中間、有利には１〜３日のサイクルで投与が開始される。
【００４８】
本発明による１つの見地によれば、上記の方法において、ＬＨＲＨアンタゴニストは、セトロレリックス、テベレリックス、ガニレリックス、アンチド、アバレリックスおよびＤ-６３１５３から成る群から選択される。
【００４９】
本発明による１つの見地によれば、上記の方法において、ＬＨＲＨアンタゴニストは、４〜１２週間の短期誘導治療の間に１週間あたり３〜１０ｍｇの１週間単位の用量で投与される。
【００５０】
本発明による１つの見地によれば、上記の方法において、ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の短期誘導治療の間に約０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇ／日の１日単位の用量で投与される。
【００５１】
本発明による１つの見地によれば、上記の方法において、ＬＨＲＨアンタゴニストは、４〜１２週間の短期誘導治療の間に一ヶ月あたり１２ｍｇ〜４０ｍｇの一ヶ月単位の用量で投与される。
【００５２】
本発明による１つの見地によれば、上記の方法において、ＬＨＲＨアンタゴニストは、４〜１２週間の誘導治療用に与えられ、かつ治療は１年間に２〜３回繰り返される。
【００５３】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニスト、場合により避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の薬剤を、場合により製剤学的に認容性の付形剤と一緒に、子宮内膜組織の子宮外の増殖、慢性骨盤痛およびファロピウス管閉塞症（ＦＴＯ）を治療するための製剤学的組成物において、ＬＨＲＨアンタゴニストをこれを必要とする患者に約４〜１２週間の短期誘導治療で投与し、引き続きＬＨＲＨアンタゴニストの投与を中止し、かつ場合により避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の薬剤を一緒にまたは別々に患者に投与することを特徴とする、子宮内膜組織の子宮外の増殖、慢性骨盤痛およびファロピウス管閉塞症（ＦＴＯ）を治療するための製剤学的組成物が提供される。
【００５４】
好適な付形剤および適用法は、例えば、K. H. Bauer, K. H. Froemming およびC. Fuehrerにより、Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 第６版、Stuttgart 1999、163〜186ページ（付形剤）および227〜386ページ（適用法）に記載されている（この中に記載されている文献を含める）。
【００５５】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、例えば皮下（s. c.）、筋肉内（i. m.）または吸入に投与できる。避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される薬剤は、当業者に公知の方法（例えば、ドイツ、ヨーロッパまたは米国の薬局法参照）で、有利には経口または吸入法により投与できる。
【００５６】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストが、エストロゲン血清濃度レベルが約３５ｐｇ／ｍｌ〜約８０ｐｇ／ｍｌ、有利には約４５〜７５ｐｇ／ｍｌ、より有利には約５０〜７５ｐｇ／ｍｌであるように投与される上記の製剤学的組成物が提供される。
【００５７】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に避妊薬、有利には経口避妊薬が投与される上記の製剤学的組成物が提供される。
【００５８】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に非ステロイド性の抗リウマチ薬が投与される上記の製剤学的組成物が提供される。
【００５９】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に鎮痛薬が投与される上記の製剤学的組成物が提供される。
【００６０】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンが投与される上記の製剤学的組成物が提供される。
【００６１】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に、避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の活性剤が組合わせてまたは別々に投与される上記の製剤学的組成物が提供される。
【００６２】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストは卵胞期の初期から中間、有利には１〜３日のサイクルで投与が開始される上記の製剤学的組成物が提供される。
【００６３】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストは、セトロレリックス、テベレリックス、ガニレリックス、アンチド、アバレリックスおよびＤ-６３１５３から成る群から選択される上記の製剤学的組成物が提供される。
【００６４】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストが４〜１２週間の短期誘導治療の間に１週間あたり３〜１０ｍｇの１週間単位の用量で投与される上記の製剤学的組成物が提供される。
【００６５】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストが４〜１２週間の短期誘導治療の間に０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇ／日の１日単位の用量で投与される上記の製剤学的組成物が提供される。
【００６６】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストが４〜１２週間の短期誘導治療の間に一ヶ月あたり１２ｍｇ〜４０ｍｇの一ヶ月単位の用量で投与される上記の製剤学的組成物が提供される。
【００６７】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストが４〜１２週間の誘導治療用に与えられ、かつ治療は１年間に２〜３回繰り返される上記の製剤学的組成物が提供される。
【００６８】
本発明による１つの見地によれば、避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の活性剤が同じまたは別々の剤形で投与される製剤学的組成物が提供される。
【００６９】
本発明による１つの見地によれば、子宮内膜組織の子宮外の増殖、慢性骨盤痛および／またはファロピウス管閉塞症（ＦＴＯ）を治療するための医薬を製造するためのＬＨＲＨアンタゴニストの使用において、ＬＨＲＨアンタゴニストを約４〜１２週間の短期誘導治療の形でこのような治療を必要とする患者に投与し、次にＬＨＲＨアンタゴニストの投与が中止されることを特徴とする、ＬＨＲＨアンタゴニストの使用が提供される。
【００７０】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストは、エストロゲン血清濃度レベルが約３５ｐｇ／ｍｌ〜約８０ｐｇ／ｍｌ、有利には約４５〜７５ｐｇ／ｍｌ、より有利には約５０〜７５ｐｇ／ｍｌであるように投与される、上記のＬＨＲＨアンタゴニストの使用が提供される。
【００７１】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に避妊薬、有利には経口避妊薬が投与される、上記のＬＨＲＨアンタゴニストの使用が提供される。
【００７２】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に非ステロイド性の抗リウマチ薬が投与される、上記のＬＨＲＨアンタゴニストの使用が提供される。
【００７３】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に鎮痛薬が投与される、上記のＬＨＲＨアンタゴニストの使用が提供される。
【００７４】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンが投与される、上記のＬＨＲＨアンタゴニストの使用が提供される。
【００７５】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に、避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の活性剤が組合わせてまたは別々に投与される、上記のＬＨＲＨアンタゴニストの使用が提供される。
【００７６】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストは、卵胞期の初期から中間、有利には１〜３日のサイクルで投与が開始される、上記のＬＨＲＨアンタゴニストの使用が提供される。
【００７７】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストは、セトロレリックス、テベレリックス、ガニレリックス、アンチド、アバレリックスおよびＤ-６３１５３から成る群から選択される、上記のＬＨＲＨアンタゴニストの使用が提供される。
【００７８】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストは、４〜１２週間の短期誘導治療の間に１週間あたり３〜１０ｍｇの１週間単位の用量で投与される、上記のＬＨＲＨアンタゴニストの使用が提供される。
【００７９】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストは、４〜１２週間の短期誘導治療の間に０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇ／日の１日単位の用量で投与される、上記のＬＨＲＨアンタゴニストの使用が提供される。
【００８０】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストは、４〜１２週間の短期誘導治療の間に一ヶ月あたり１２ｍｇ〜４０ｍｇの一ヶ月単位の用量で投与される、上記のＬＨＲＨアンタゴニストの使用が提供される。
【００８１】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストは、４〜１２週間の誘導治療用に与えられ、かつ該治療は１年間に２〜３回繰り返される、上記のＬＨＲＨアンタゴニストの使用が提供される。
【００８２】
本発明による１つの見地によれば、子宮内膜組織の子宮外の増殖、慢性骨盤痛および／またはファロピウス管閉塞症（ＦＴＯ）を治療するための医薬を製造するための、ＬＨＲＨアンタゴニストおよび避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の活性剤の使用において、ＬＨＲＨアンタゴニストを約４〜１２週間にわたる短期誘導治療の形でこのような治療を必要とする患者に投与し、次にＬＨＲＨアンタゴニストの投与が中止され、かつ避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の活性剤を一緒にまたは別々に患者に投与することを特徴とする、ＬＨＲＨアンタゴニストおよび避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の活性剤の使用が提供される。
【００８３】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストは、エストロゲン血清濃度レベルが約３５ｐｇ／ｍｌ〜約８０ｐｇ／ｍｌ、有利には約４５〜７５ｐｇ／ｍｌ、より有利には約５０〜７５ｐｇ／ｍｌであるように投与される、上記のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用が提供される。
【００８４】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に避妊薬、有利には経口避妊薬が投与される、上記のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用が提供される。
【００８５】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に非ステロイド性の抗リウマチ薬が投与される、上記のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用が提供される。
【００８６】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に鎮痛薬が投与される、上記のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用が提供される。
【００８７】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンが投与される、上記のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用が提供される。
【００８８】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に、避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の活性剤を組合わせてまたは別々に投与する、上記のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用が提供される。
【００８９】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストは、卵胞期の初期から中間、有利には１〜３日のサイクルで投与が開始される、上記のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用が提供される。
【００９０】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストは、セトロレリックス、テベレリックス、ガニレリックス、アンチド、アバレリックスおよびＤ-６３１５３から成る群から選択される、上記のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用が提供される。
【００９１】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストは、４〜１２週間の短期誘導治療の間に１週間あたり３〜１０ｍｇの１週間単位の用量で投与される、上記のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用が提供される。
【００９２】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストは、４〜１２週間の短期誘導治療の間に０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇ／日の１日単位の用量で投与される、上記のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用が提供される。
【００９３】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストは、４〜１２週間の短期誘導治療の間に一ヶ月あたり１２ｍｇ〜４０ｍｇの一ヶ月単位の用量で投与される、上記のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用が提供される。
【００９４】
本発明による１つの見地によれば、ＬＨＲＨアンタゴニストは、４〜１２週間の誘導治療用に与えられ、かつ治療は１年間に２〜３回繰り返される、上記のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用が提供される。
【図１】
2012051920.tif 000002
【図２】
2012051920.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成23年11月15日(2011.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＬＨＲＨアンタゴニスト、場合により避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の薬剤を、場合により製剤学的に認容性の付形剤と一緒に、子宮内膜組織の子宮外の増殖、慢性骨盤痛および／またはファロピウス管閉塞症（ＦＴＯ）を治療するための製剤学的組成物において、ＬＨＲＨアンタゴニストをこれを必要とする患者に約４〜１２週間の短期誘導治療で投与し、引き続きＬＨＲＨアンタゴニストの投与を中止し、かつ場合により避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の薬剤を一緒にまたは別々に患者に投与することを特徴とする、子宮内膜組織の子宮外の増殖、慢性骨盤痛および／またはファロピウス管閉塞症（ＦＴＯ）を治療するための製剤学的組成物。
【請求項２】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、エストロゲン血清濃度レベルが約３５ｐｇ／ｍｌ〜約８０ｐｇ／ｍｌ、有利には約４５〜７５ｐｇ／ｍｌ、より有利には約５０〜７５ｐｇ／ｍｌであるように投与される、請求項１に記載の製剤学的組成物。
【請求項３】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に避妊薬、有利には経口避妊薬を投与する、請求項１または２に記載の製剤学的組成物。
【請求項４】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に非ステロイド性の抗リウマチ薬を投与する、請求項１から３のいずれか１項に記載の製剤学的組成物。
【請求項５】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に鎮痛薬を投与する、請求項１から４のいずれか１項に記載の製剤学的組成物。
【請求項６】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンを投与する、請求項１から５のいずれか１項に記載の製剤学的組成物。
【請求項７】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に、避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の活性剤を組合わせてまたは別々に投与する、請求項１から６のいずれか１項に記載の製剤学的組成物。
【請求項８】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、卵胞期の初期から中間、有利には１〜３日のサイクルで投与が開始される、請求項１から７のいずれか１項に記載の製剤学的組成物。
【請求項９】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、セトロレリックス、テベレリックス、ガニレリックス、アンチド、アバレリックスおよびＤ-６３１５３から成る群から選択される、請求項１から８のいずれか１項に記載の製剤学的組成物。
【請求項１０】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の短期誘導治療の間に１週間あたり約３〜１０ｍｇの１週間単位の用量で投与される、請求項１から９のいずれか１項に記載の製剤学的組成物。
【請求項１１】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の短期誘導治療の間に約０．２５ｍｇ〜約０．５ｍｇ／日の１日単位の用量で投与される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の製剤学的組成物。
【請求項１２】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の短期誘導治療の間に一ヶ月あたり約１２ｍｇ〜４０ｍｇの一ヶ月単位の用量で投与される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の製剤学的組成物。
【請求項１３】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の誘導治療用に与えられ、かつ該治療を１年間に２〜３回繰り返す、請求項１から１２のいずれか１項に記載の製剤学的組成物。
【請求項１４】
避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の活性剤を同じまたは別々の剤形で投与する、請求項１から１３のいずれか１項に記載の製剤学的組成物。
【請求項１５】
子宮内膜組織の子宮外の増殖、慢性骨盤痛および／またはファロピウス管閉塞症（ＦＴＯ）を治療するための医薬を製造するためのＬＨＲＨアンタゴニストの使用において、ＬＨＲＨアンタゴニストを約４〜１２週間の短期誘導治療の形でこのような治療を必要とする患者に投与し、次にＬＨＲＨアンタゴニストの投与が中止されることを特徴とする、ＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項１６】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、エストロゲン血清濃度レベルが約３５ｐｇ／ｍｌ〜約８０ｐｇ／ｍｌ、有利には約４５〜７５ｐｇ／ｍｌ、より有利には約５０〜７５ｐｇ／ｍｌであるように投与される、請求項１５に記載のＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項１７】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に避妊薬、有利には経口避妊薬を投与する、請求項１５または１６に記載のＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項１８】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に非ステロイド性の抗リウマチ薬を投与する、請求項１５から１７までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項１９】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に鎮痛薬を投与する、請求項１５から１８までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項２０】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンを投与する、請求項１５から１９までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項２１】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に、避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の活性剤を組合わせてまたは別々に投与する、請求項１５から２０までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項２２】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、卵胞期の初期から中間、有利には１〜３日のサイクルで投与が開始される、請求項１５から２１までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項２３】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、セトロレリックス、テベレリックス、ガニレリックス、アンチド、アバレリックスおよびＤ-６３１５３から成る群から選択される、請求項１５から２２までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項２４】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の短期誘導治療の間に１週間あたり約３〜約１０ｍｇの１週間単位の用量で投与される、請求項１５から２３までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項２５】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の短期誘導治療の間に約０．２５ｍｇ〜約０．５ｍｇ／日の１日単位の用量で投与される、請求項１５から２４までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項２６】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の短期誘導治療の間に一ヶ月あたり約１２ｍｇ〜約４０ｍｇの一ヶ月単位の用量で投与される、請求項１５から２５までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項２７】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の誘導治療用に与えられ、かつ該治療を１年間に２〜３回繰り返す、請求項１５から２６までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項２８】
子宮内膜組織の子宮外の増殖、慢性骨盤痛および／またはファロピウス管閉塞症（ＦＴＯ）を治療するための医薬を製造するための、ＬＨＲＨアンタゴニストおよび避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の活性剤の使用において、ＬＨＲＨアンタゴニストを約４〜１２週間にわたる短期誘導治療の形でこのような治療を必要とする患者に投与し、次にＬＨＲＨアンタゴニストの投与が中止され、かつ避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の活性剤を一緒にまたは別々に患者に投与することを特徴とする、ＬＨＲＨアンタゴニストおよび避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の活性剤の使用。
【請求項２９】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、エストロゲン血清濃度レベルが約３５ｐｇ／ｍｌ〜約８０ｐｇ／ｍｌ、有利には約４５〜７５ｐｇ／ｍｌ、より有利には約５０〜７５ｐｇ／ｍｌであるように投与される、請求項２８に記載のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用。
【請求項３０】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に避妊薬、有利には経口避妊薬を投与する、請求項２８または２９に記載のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用。
【請求項３１】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に非ステロイド性の抗リウマチ薬を投与する、請求項２８から３０までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用。
【請求項３２】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に鎮痛薬を投与する、請求項２８から３１までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用。
【請求項３３】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンを投与する、請求項２８から３２までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用。
【請求項３４】
ＬＨＲＨアンタゴニストを用いた短期誘導治療の後に、避妊薬、有利には経口避妊薬、非ステロイド性の抗リウマチ薬、鎮痛薬、１７−α−アルキル置換されたテストステロン以外のアンドロゲンまたはこれらの組合せ物から成る群から選択される１種以上の活性剤を組合わせてまたは別々に投与する、請求項２８から３３までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用。
【請求項３５】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、卵胞期の初期から中間、有利には１〜３日のサイクルで投与が開始される、請求項２８から３４までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用。
【請求項３６】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、セトロレリックス、テベレリックス、ガニレリックス、アンチド、アバレリックスおよびＤ-６３１５３から成る群から選択される、請求項２８から３５までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用。
【請求項３７】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の短期誘導治療の間に１週間あたり約３〜１０ｍｇの１週間単位の用量で投与される、請求項２８から３６までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用。
【請求項３８】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の短期誘導治療の間に約０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇ／日の１日単位の用量で投与される、請求項２８から３７までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用。
【請求項３９】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の短期誘導治療の間に一ヶ月あたり約１２ｍｇ〜４０ｍｇの一ヶ月単位の用量で投与される、請求項２８から３８までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用。
【請求項４０】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、約４〜１２週間の誘導治療用に与えられ、かつ該治療を１年間に２〜３回繰り返す、請求項２８から３９までのいずれか１項に記載のＬＨＲＨアンタゴニストおよび１種以上の活性剤の使用。