(57)【要約】【課題】アミロイドベータ（Ａβ）の産生を抑制する新規な低分子化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）2012051807.tif 000094［式中、環Ａは、置換されてもよいトリアゾリル基等を示し、環Ｂは、置換されてもよいフェニル基等を示し、Ｘ１は、単結合等を示し、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−６アルキル基等を示し、ｍは、０−３の整数を示し、ｎは、０−２の整数を示す］で表される化合物又は薬理学的に許容される塩若しくはエステルは、Ａβに起因する疾患の治療剤として有効である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］
【化１】
2012051807.tif 000087
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、同一又は異なって、下記置換基群ａ１より選択される置換基を示し、
ｍは、０−３の整数を示し、
ｎは、０−２の整数を示し、
Ｗは、窒素原子又は炭素原子を示し、
環Ａは、下記置換基群ｂ１より選択される１−３個の置換基を有してもよい、式［２］ないし式［８］
【化２】
2012051807.tif 000088
［式中、●は、式［９］
【化３】
2012051807.tif 000089
への結合部位、Ａ●は、Ｘ１への結合部位を示す］よりなる群から選択される環を示し、
Ｘ１は、ｉ）単結合、ｉｉ）Ｃ１−６アルキレン基、ｉｉｉ）１−２個のＣ２−６アルキル基を有してもよいビニレン基又はｉｖ）−Ｘ２−（ここにおいて、Ｘ２は、−ＮＲ３−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示し、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基又はＣ１−６アルキルスルホニル基を示す）を示し、
環Ｂは、下記置換基群ｃ１より選択される１−３個の置換基を有してもよい、式［１０］ないし式［２７］
【化４】
2012051807.tif 000090
よりなる群から選択される単環又は縮合環の芳香族環基を示す
置換基群ａ１：Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２−６アルカノイル基若しくはＣ１−６アルキルスルホニル基又は１−２個の、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基及びニトロ基
置換基群ｂ１：Ｃ１−６アルキル基（当該アルキル基は１−３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ４−９シクロアルキルカルボニル基、Ｃ７−１５アロイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、アミノスルホニル基（当該アミノスルホニル基は、１−２個の、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基若しくはＣ３−８シクロアルキルスルホニル基、又は１−２個の、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、オキソ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、１−ホモピペリジニル基、インドリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基及び４−モルホリニル基
置換基群ｃ１：ｉ）アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、又は１−２個の、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、ｉｉ）シアノ基、ｉｉｉ）ハロゲン原子、ｉｖ）水酸基、並びにｖ）Ｃ１−６アルキル基及びハロゲン原子からなる群より選択される１−３の置換基を有してもよい、ｖ−ｉ）Ｃ１−６アルキル基、ｖ−ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル基、ｖ−ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル基、ｖ−ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、ｖ−ｖ）Ｃ１−６アルキルチオ基、ｖ−ｖｉ）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、ｖ−ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ｖ−ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基、ｖ−ｉｘ）Ｃ２−６アルカノイル基、ｖ−ｘ）フェニル基、ｖ−ｘｉ）ピリジル基、ｖ−ｘｉｉ）ピリダジニル基、ｖ−ｘｉｉｉ）ピリミジニル基、ｖ−ｘｉｖ）１−ピロリジニル基、ｖ−ｘｖ）１−ピペリジニル基、ｖ−ｘｖｉ）１−ホモピペリジニル基及びｖ−ｘｖｉｉ）４−モルホリニル基］
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項２】
環Ａが、式［３］ないし式［８］
【化５】
2012051807.tif 000091
よりなる群から選択される環である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項３】
環Ａが、式［３］
【化６】
2012051807.tif 000092
である、請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項４】
環Ｂが、フェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基又はチエニル基である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項５】
Ｘ１が、ｉ）単結合、ｉｉ）Ｃ１−６アルキレン基又はｉｉｉ）−Ｘ２−（ここにおいて、Ｘ２は、−ＮＲ３−又は−Ｃ（Ｏ）−を示し、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基又はＣ１−６アルキルスルホニル基を示す）である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基又はハロゲン原子であり、ｍが、１−２である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシ基であり、ｎが、１である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項８】
環Ａの置換基が、Ｃ１−６アルキル基（当該アルキル基は１−３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ７−１５アロイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基及びオキソ基
よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項９】
環Ｂの置換基が、ｉ）アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基若しくはＣ３−８シクロアルキルスルホニル基、又は、１−２個の、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、ｉｉ）シアノ基、ｉｉｉ）ハロゲン原子、ｉｖ）水酸基、並びにｖ）Ｃ１−６アルキル基並びにハロゲン原子からなる群より選択される１−３個の置換基を有してもよい、ｖ）−ｉ）Ｃ１−６アルキル基、ｖ）−ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、ｖ）−ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基及びｖ）−ｉｖ）フェニル基
よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１０】
下記の式［Ａ−１］ないし式［Ａ−６］
【化７】
2012051807.tif 000093
よりなる群から選択される一の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１１】
請求項１から請求項１０のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルを有効成分とする医薬。
【請求項１２】
アルツハイマー病、認知症、ダウン症又はアミロイドーシスの治療のための、請求項１１に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、特にアルツハイマー病、ダウン症等のアミロイドベータ（以下Ａβという）が原因となる神経変性疾患の治療に有効な多環式アリールイミダゾール誘導体及びそれを有効成分とする医薬、特に、Ａβに起因する疾患の治療のための医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、神経細胞の変性や、脱落とともに、老人斑の形成及び神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー病の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパク（以下、ＡＰＰという。）の代謝産物であるＡβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（例えば、非特許文献１、２参照）。Ａβタンパクの主要な分子種は、アミノ酸４０個からなるＡβ４０とＣ末が２アミノ酸増えたＡβ４２である。これらのＡβ４０及び４２は、凝集性が高く（例えば、非特許文献３参照）、老人斑の主要構成成分であり（例えば、非特許文献３、４、５参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるＡＰＰ及びプレセニリン遺伝子の変異は、これらのＡβ４０及び４２を増加させることが知られている（例えば、非特許文献６、７、８参照）。したがって、Ａβの産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤又は予防薬として期待されている。
Ａβは、ＡＰＰがベータセクレターゼにより切断され、続いてガンマセクレターゼにより切り出されることにより産生する。このことより、Ａβ産生低下を目的として、ガンマセクレターゼ及びベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られているこれらのセクレターゼ阻害剤の多くは、例えばＬ−６８５，４５８（例えば、非特許文献９参照）、ＬＹ−４１１，５７５（例えば、非特許文献１０、１１、１２参照）、ＬＹ−４５０，１３９（非特許文献１３，１４，１５参照）等、ペプチド又はペプチドミメティックである。また、非ペプチド性化合物としては、例えばＭＲＫ−５６０（非特許文献１６、１７参照）、特許文献１に、複数の芳香族環を有する化合物群が開示されているが、明細書１７頁に開示される式（ＶＩ）で表される化合物は、２−アミノチアゾリル基を主要構造として有する化合物群に限られる点において、本願発明とは異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ  ２００４／１１０３５０
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｋｌｅｉｎ  ＷＬ，外７名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ：Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  Ａβ  ｌｉｇａｎｄｓ（ＡＤＤＬｓ）ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，２００３，Ｓｅｐ，２；１００（１８），ｐ．１０４１７−１０４２２．
【非特許文献２】Ｎｉｔｓｃｈ  ＲＭ，外１６名，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｓｌｏｗ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，Ｍａｙ  ２２；３８，ｐ．５４７−５５４．
【非特許文献３】Ｊａｒｒｅｔｔ  ＪＴ，外２名，Ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３２（１８），ｐ．４６９３−４６９７．
【非特許文献４】Ｇｌｅｎｎｅｒ  ＧＧ，外１名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，Ｍａｙ  １６，１２０（３），ｐ．８８５−８９０．
【非特許文献５】Ｍａｓｔｅｒｓ  ＣＬ，外５名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｃｏｒｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９８５，Ｊｕｎ，８２（１２），ｐ．４２４５−４２４９．
【非特許文献６】Ｇｏｕｒａｓ  ＧＫ，外１１名，Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ  Ａβ４２  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０００，Ｊａｎ，１５６（１），ｐ．１５−２０．
【非特許文献７】Ｓｃｈｅｕｎｅｒ  Ｄ，外２０名，Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈａｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ａｎｄ  ２  ａｎｄ  ＡＰＰ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｆａｍｉｌｉａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ａｕｇ，２（８），ｐ．８６４−８７０．
【非特許文献８】Ｆｏｒｍａｎ  ＭＳ，外４名，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｗｅｄｉｓｈ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，Ｄｅｃ，１９，２７２（５１），ｐ．３２２４７−３２２５３．
【非特許文献９】Ｓｈｅａｒｍａｎ  ＭＳ，外９名，Ｌ−６８５，４５８，ａｎ  Ａｓｐａｒｔｙｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｓｔａｔｅ  Ｍｉｍｉｃ，Ｉｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ａｍｙｌｏｉｄ  β−Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，Ａｕｇ，１，３９（３０），ｐ．８６９８−８７０４．
【非特許文献１０】Ｓｈｅａｒｍａｎ  ＭＳ，外６名，Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｄｏ  Ｎｏｔ  Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｂｅｔｗｅｅｅｎ  Ｎｏｔｃｈ  Ｓ３  ａｎｄ  β−ＡＰＰ  Ｃｌｅｖａｇｅｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，Ｊｕｎ，２４，４２（２４），ｐ．７５８０−７５８６．
【非特許文献１１】Ｌａｎｚ  ＴＡ，外３名，Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ａβ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ，ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ，ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｉｎ  ｙｏｕｎｇ（ｐｌａｑｕｅ−ｆｒｅｅ）Ｔｇ２５７６  ｍｉｃｅ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｎ２−［（２Ｓ）−２−（３，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｏｙｌ］−Ｎ１−［（７Ｓ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−ｏｘｏ−６，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ａｚｅｐｉｎ−７−ｙｌ］−Ｌ−ａｌａｎｉｎａｍｉｄｅ（ＬＹ−４１１５７５），Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００４，Ａｐｒ，３０９（１），ｐ．４９−５５．
【非特許文献１２】Ｗｏｎｇ  ＧＴ，外１２名，Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＬＹ−４１１，５７５  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｌｔｅｒｓ  ｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，Ｍａｒ，２６，２７９（１３），ｐ．１２８７６−１２８８２．
【非特許文献１３】Ｇｉｔｔｅｒ  ＢＤ，外１０名，Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｂｙ  ＬＹ４５０１３９，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇａｍｍａ  ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ  ２００４，２５，ｓｕｐ２，ｐ．５７１．
【非特許文献１４】Ｌａｎｚ  ＴＡ，外１８名，Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＬＹ−４５０１３９，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００６，Ｎｏｖ，３１９（２）ｐ．９２４−９３３．
【非特許文献１５】Ｓｉｅｍｅｒｓ  ＥＲ，外１３名，Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  ａ  ｒａｎｄａｍｉｚｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００６，６６，ｐ．６０２−６０４．
【非特許文献１６】Ｂｅｓｔ  ＪＤ，外９名，Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａβ（４０）ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ａｎｄ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｎ−［ｃｉｓ−４−［（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ］−４−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ］−１，１，１−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｐｈｏｎｌａｍｉｄｅ（ＭＫ−５６０）ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００６，Ｍａｙ  ３１７（２）ｐ．７８６−７９０．
【非特許文献１７】Ｂｅｓｔ  ＪＤ，外１３名  Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｎ−［ｃｉｓ−４−［（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ］−４−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ］−１，１，１−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｐｈｏｎｌａｍｉｄｅ（ＭＫ−５６０）ｒｅｄｕｃｅｓ  ａｍｙｌｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｎｏｔｃｈ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｇ２５７６  ｍｏｕｓｅ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００７，Ｆｅｂ，３２０（２）ｐ．５５２−５５８．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上述の如く、ＡＰＰからＡβの産生を抑制する化合物は、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する疾患の治療剤又は予防剤として期待されているが、優れた薬効を有する、Ａβの産生を抑制する非ペプチド性化合物は未だ知られていない。したがって、Ａβの産生を抑制する新規な低分子化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意検討を行い、ＡＰＰからＡβの産生を抑制する非ペプチド性の多環式化合物を見出し、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する疾患の治療剤を見出すことにより、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、以下の１）ないし１２）に関する：
１）式［Ｉ］
【０００８】
【化１】
2012051807.tif 000002
【０００９】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、同一又は異なって、下記置換基群ａ１より選択される置換基を示し、
ｍは、０−３の整数を示し、
ｎは、０−２の整数を示し、
Ｗは、窒素原子又は炭素原子を示し、
環Ａは、下記置換基群ｂ１より選択される１−３個の置換基を有してもよい、式［２］ないし式［８］
【００１０】
【化２】
2012051807.tif 000003
【００１１】
［式中、●は、式［９］
【００１２】
【化３】
2012051807.tif 000004
【００１３】
への結合部位、Ａ●は、Ｘ１への結合部位を示す］よりなる群から選択される環を示し、Ｘ１は、ｉ）単結合、ｉｉ）Ｃ１−６アルキレン基、ｉｉｉ）１−２個のＣ２−６アルキル基を有してもよいビニレン基又はｉｖ）−Ｘ２−（ここにおいて、Ｘ２は、−ＮＲ３−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示し、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基又はＣ１−６アルキルスルホニル基を示す）を示し、
環Ｂは、下記置換基群ｃ１より選択される１−３個の置換基を有してもよい、式［１０］ないし式［２７］
【００１４】
【化４】
2012051807.tif 000005
【００１５】
よりなる群から選択される単環又は縮合環の芳香族環基を示す
置換基群ａ１：Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２−６アルカノイル基若しくはＣ１−６アルキルスルホニル基又は１−２個の、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基及びニトロ基
置換基群ｂ１：Ｃ１−６アルキル基（当該アルキル基は１−３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ４−９シクロアルキルカルボニル基、Ｃ７−１５アロイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、アミノスルホニル基（当該アミノスルホニル基は、１−２個の、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基若しくはＣ３−８シクロアルキルスルホニル基、又は１−２個の、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、オキソ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、１−ホモピペリジニル基、インドリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基及び４−モルホリニル基
置換基群ｃ１：ｉ）アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、又は１−２個の、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、ｉｉ）シアノ基、ｉｉｉ）ハロゲン原子、ｉｖ）水酸基、並びにｖ）Ｃ１−６アルキル基及びハロゲン原子からなる群より選択される１−３の置換基を有してもよい、ｖ−ｉ）Ｃ１−６アルキル基、ｖ−ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル基、ｖ−ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル基、ｖ−ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、ｖ−ｖ）Ｃ１−６アルキルチオ基、ｖ−ｖｉ）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、ｖ−ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ｖ−ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基、ｖ−ｉｘ）Ｃ２−６アルカノイル基、ｖ−ｘ）フェニル基、ｖ−ｘｉ）ピリジル基、ｖ−ｘｉｉ）ピリダジニル基、ｖ−ｘｉｉｉ）ピリミジニル基、ｖ−ｘｉｖ）１−ピロリジニル基、ｖ−ｘｖ）１−ピペリジニル基、ｖ−ｘｖｉ）１−ホモピペリジニル基及びｖ−ｘｖｉｉ）４−モルホリニル基］
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル；
２）環Ａが、式［３］ないし式［８］
【００１６】
【化５】
2012051807.tif 000006
【００１７】
よりなる群から選択される環である、上記１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル；
３）環Ａが、式［３］
【００１８】
【化６】
2012051807.tif 000007
【００１９】
である、上記２）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル；
４）環Ｂが、フェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基又はチエニル基である、上記１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル；
５）Ｘ１が、ｉ）単結合、ｉｉ）Ｃ１−６アルキレン基又はｉｉｉ）−Ｘ２−（ここにおいて、Ｘ２は、−ＮＲ３−又は−Ｃ（Ｏ）−を示し、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基又はＣ１−６アルキルスルホニル基を示す）である、上記１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル；
６）Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基又はハロゲン原子であり、ｍが、１−２である、上記１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル；
７）Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシ基であり、ｎが、１である、上記１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル；
８）環Ａの置換基が、Ｃ１−６アルキル基（当該アルキル基は１−３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ７−１５アロイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基及びオキソ基
よりなる群から選択される、上記１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル；
９）環Ｂの置換基が、ｉ）アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基若しくはＣ３−８シクロアルキルスルホニル基、又は、１−２個の、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、ｉｉ）シアノ基、ｉｉｉ）ハロゲン原子、ｉｖ）水酸基、並びにｖ）Ｃ１−６アルキル基並びにハロゲン原子からなる群より選択される１−３個の置換基を有してもよい、ｖ）−ｉ）Ｃ１−６アルキル基、ｖ）−ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、ｖ）−ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基及びｖ）−ｉｖ）フェニル基
よりなる群から選択される、上記１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル；
１０）下記の式［Ａ−１］ないし式［Ａ−６］
【００２０】
【化７】
2012051807.tif 000008
【００２１】
よりなる群から選択される一の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル；
１１）上記１）から１０）のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルを有効成分とする医薬；
１２）アルツハイマー病、認知症、ダウン症又はアミロイドーシスの治療のための、上記１１）の医薬。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の一般式［Ｉ］の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル及びそのＡβに起因する疾患の治療剤は、文献未収載の新規な発明である。
【００２３】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
【００２４】
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明は化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体及びラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形又はそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよい。
【００２５】
「Ａβに起因する疾患」とは、
アルツハイマー病（例えば、Ｋｌｅｉｎ  ＷＬ，外７名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ：Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  Ａβ  ｌｉｇａｎｄｓ（ＡＤＤＬｓ）ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，２００３，Ｓｅｐ  ２，１００（１８），ｐ．１０４１７−１０４２２；Ｎｉｔｓｃｈ  ＲＭ，外１６名，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｓｌｏｗ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，Ｍａｙ  ２２，３８（４），ｐ．５４７−５５４：Ｊａｒｒｅｔｔ  ＪＴ，外２名，Ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，Ｍａｙ  １１，３２（１８），ｐ．４６９３−４６９７；Ｇｌｅｎｎｅｒ  ＧＧ，外１名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ；ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，Ｍａｙ  １６，１２０（３），ｐ．８８５−８９０；Ｍａｓｔｅｒｓ  ＣＬ，外６名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｃｏｒｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９８５，Ｊｕｎｅ，８２（１２），ｐ．４２４５−４２４９；Ｇｏｕｒａｓ  ＧＫ，外１１名，Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ  Ａβ４２  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０００，Ｊａｎ，１５６（１），ｐ．１５−２０；Ｓｃｈｅｕｎｅｒ  Ｄ，外２０名，Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈａｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ａｎｄ  ２  ａｎｄ  ＡＰＰ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｆａｍｉｌｉａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ａｕｇ，２（８），ｐ．８６４−８７０；Ｆｏｒｍａｎ  ＭＳ，外４名，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｗｅｄｉｓｈ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓ���ｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ，Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，Ｄｅｃ  １９，２７２（５１），ｐ．３２２４７−３２２５３参照）、
老年性痴呆（例えば、Ｂｌａｓｓ  ＪＰ，Ｂｒａｉｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｂｒａｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ｉｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｔｈｅ  ｐｒｏｘｉｍａｔｅ  ｃａｕｓｅ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ？  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，Ｄｅｃ  １，６６（５），ｐ．８５１−８５６参照）、
前頭側頭型痴呆（例えば、Ｅｖｉｎ  Ｇ，他１１名，Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，２００２，Ａｐｒ  １６，１３（５），ｐ．７１９−７２３参照）、
ピック病（例えば、Ｙａｓｕｈａｒａ  Ｏ，外３名，Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｉｃｋ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，Ａｐｒ  ２５，１７１（１−２），ｐ．６３−６６参照）、
ダウン症（例えば、Ｔｅｌｌｅｒ  ＪＫ，外１０名，Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｅｐｔｉｄｅ  ｐｒｅｃｅｄｅｓ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｏｗｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ｊａｎ，２（１），ｐ．９３−９５；Ｔｏｋｕｄａ  Ｔ，他６名，Ｐｌａｓｍａ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ａβ１−４０  ａｎｄ  Ａβ１−４２（４３）ａｒｅ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｉｎ  Ｄｏｗｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９７，Ｆｅｂ，４１（２），ｐ．２７１−２７３参照）、
脳血管アンギオパチー（例えば、Ｈａｙａｓｈｉ  Ｙ，他９名，Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９８，Ａｐｒ  １３，７８９（２），ｐ．３０７−３１４；Ｂａｒｅｌｌｉ  Ｈ，外１５名，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｆｏｒ  ４０  ａｎｄ  ４２  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ−ｌｏｎｇ  ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｅｐｔｉｄｅｓ：ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｔｏ  ｅｘａｍｉｎｅ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｓｐｏｒａｄｉｃ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｃａｓｅｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９７，Ｏｃｔ，３（１０），ｐ．６９５−７０７；Ｃａｌｈｏｕｎ  ＭＥ，外１０名，Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｐｒｏｍｉｎｅｎｔ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９９９，Ｎｏｖ  ２３，９６（２４），ｐ．１４０８８−１４０９３；Ｄｅｒｍａｕｔ  Ｂ，外１０名，Ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｉｓ  ａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｌｅｓｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｄｕｅ  ｔｏ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ，Ｂｒａｉｎ，２００１，Ｄｅｃ，１２４（１２），ｐ．２３８３−２３９２参照）、
遺伝性アミロイド性脳出血（オランダ型）（例えば、Ｃｒａｓ  Ｐ，他９名，Ｐｒｅｓｅｎｉｌｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ａｎｄ  ｌａｒｇｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｃｏｒｅ  ｔｙｐｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＡＰＰ  ６９２Ａｌａ−−＞Ｇｌｙ  ｍｕｔａｔｉｏｎ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ（Ｂｅｒｌ），１９９８，Ｓｅｐ，９６（３），ｐ．２５３−２６０；Ｈｅｒｚｉｇ  ＭＣ，外１４名，Ａβ  ｉｓ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，Ｓｅｐ，７（９），ｐ．９５４−９６０；ｖａｎ  Ｄｕｉｎｅｎ  ＳＧ，外５名，Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｄｕｔｃｈ  ｏｒｉｇｉｎ  ｉｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９８７，Ａｕｇ，８４（１６），ｐ．５９９１−５９９４；Ｌｅｖｙ  Ｅ，外８名，Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，Ｄｕｔｃｈ  ｔｙｐｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，Ｊｕｎ  １，２４８（４９５９），ｐ．１１２４−１１２６参照）、
認知障害（例えば、Ｌａｗｓ  ＳＭ，他７名，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｇｌｕ３１８Ｇｌｙ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，２００２，Ｊａｎ−Ｆｅｂ，２３（１），ｐ．５５−５８参照）、
記憶障害・学習障害（例えば、Ｖａｕｃｈｅｒ  Ｅ，他５名，Ｏｂｊｅｃｔ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｍｅｍｏｒｙ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ｔｒａｎｓｇｅｎｅｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２  Ｊｕｎ，１７５（２），ｐ．３９８−４０６；Ｍｏｒｇａｎ  Ｄ，外１４名，Ａβ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ，２０００  Ｄｅｃ  ２１−２８，４０８（６８１５），ｐ．９８２−９８５；Ｍｏｒａｎ  ＰＭ，外３名，Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ７５１−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９９５，Ｊｕｎｅ  ６，９２（１２），ｐ．５３４１−５３４５参照）、
類澱粉症（アミロイドーシス）、
脳虚血（例えば、Ｌａｗｓ  ＳＭ，他７名，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｇｌｕ３１８Ｇｌｙ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，２００２，Ｊａｎ−Ｆｅｂ，２３（１），ｐ．５５−５８；Ｋｏｉｓｔｉｎａｈｏ  Ｍ，外１０名，β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｔｈａｔ  ｈａｒｂｏｒ  ｄｉｆｆｕｓｅ  Ａβ  ｄｅｐｏｓｉｔｓ  ｂｕｔ  ｄｏ  ｎｏｔ  ｆｏｒｍ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｓｈｏｗ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ：Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，２００２，Ｆｅｂ  ５，９９（３），ｐ．１６１０−１６１５；Ｚｈａｎｇ  Ｆ，外４名，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，Ｏｃｔ  １５，１７（２０），ｐ．７６５５−７６６１参照）、
脳血管性痴呆（例えば、Ｓａｄｏｗｓｋｉ  Ｍ，外６名，Ｌｉｎｋｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，Ｊｕｎ，２９（６），ｐ．１２５７−１２６６参照）、
眼筋麻痺（例えば、Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎ  Ｓ，他７名，Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ（Ｅ２８０Ｇ），ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，ａｎｄ  ｃｒａｎｉａｌ  ＭＲＩ  ｗｈｉｔｅ−ｍａｔｔｅｒ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，Ｏｃｔ  ８，５９（７），ｐ．１１０８−１１１０参照）、
多発性硬化症（例えば、Ｇｅｈｒｍａｎｎ  Ｊ，他４名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＡＰＰ）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ，Ｇｌｉａ，１９９５，Ｏｃｔ，１５（２），ｐ．１４１−５１；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  ＷＦ，外６名，Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｇｅｎｄｅｒ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９９，Ｊａｎ，１５５（１），ｐ．３１−４１参照）、
頭部外傷、頭蓋損傷（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ＤＨ，他４名，Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ，ＮｅｕｒｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，４（１−２），ｐ．５９−７２参照）、
失行症（例えば、Ｍａｔｓｕｂａｒａ−Ｔｓｕｔｓｕｉ  Ｍ，他７名，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｅａｒｌｙ  ｏｎｓｅｔ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００２，Ａｐｒ  ８，１１４（３），ｐ．２９２−２９８参照）、
プリオン病、
家族性アミロイドニューロパチー、
トリプレットリピート病（例えば、Ｋｉｒｋｉｔａｄｚｅ  ＭＤ，他２名，Ｐａｒａｄｉｇｍ  ｓｈｉｆｔｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｔｈｅ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，Ｓｅｐ  １，６９（５），ｐ．５６７−５７７；Ｅｖｅｒｔ  ＢＯ，他８名，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅｓ  ａｒｅ  ｕｐｒｅｇｌｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  ｅｘｐａｎｄｅｄ  ａｔａｘｉｎ−３−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ｔｙｐｅ  ３  ｂｒａｉｎｓ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，Ａｕｇ  １，２１（１５），ｐ．５３８９−５３９６；Ｍａｎｎ  ＤＭ，他１名，Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ（Ａ４）ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｐｅｒｓｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｄｅｍｅｎｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９０，Ｆｅｂ  ５，１０９（１−２），ｐ．６８−７５参照）、
パーキンソン病（例えば、Ｐｒｉｍａｖｅｒａ  Ｊ，外４名，Ｂｒａｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，Ｏｃｔ，１（３），ｐ．１８３−１９３参照）、
レビュー小体型痴呆（例えば、Ｇｉａｓｓｏｎ  ＢＩ，他２名，Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．ＮｅｕｒｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，４（１−２），ｐ．４９−５８；Ｍａｓｌｉａｈ  Ｅ，外６名，β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｅｎｈａｎｃｅ  α−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａ  ｔｒａｎｃｇｅｎｉｃ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｌｉｎｋｉｎｇ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，２００１，Ｏｃｔ  ９，９８（２１），ｐ．１２２４５−１２２５０；Ｂａｒｒａｃｈｉｎａ  Ｍ，外６名，Ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｉｎ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ  ｉｓ  ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ  ｂｙ  ａ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ＡβＰＰ  ｍＲＮＡ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｋｕｎｉｔｚ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００５，Ｆｅｂ，４６（３），ｐ．２５３−２６０；Ｐｒｉｍａｖｅｒａ  Ｊ，外４名，Ｂｒａｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，Ｏｃｔ，１（３），ｐ．１８３−１９３参照）、
パーキンソニズム・痴呆コンプレックス（例えば、Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＭＬ，外６名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｇｕａｍ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ／  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｃｏｎｔａｉｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｏｆ  Ａβ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈｏｓｅ  ｆｏｕｎｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｉｎｇ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ（Ｂｅｒｌ），１９９８，Ｆｅｂ，９５（２），ｐ．１１７−１２２；Ｉｔｏ  Ｈ，外３名，Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ  ｔａｎｇｌｅｓ  ｉｎ  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｏｎ  Ｇｕａｍ，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９１，Ｏｃｔ，１７（５），ｐ．３６５−３７３参照）、
第１７番目染色体に連鎖する前側頭型痴呆・パーキンソニズム（例えば、Ｒｏｓｓｏ  ＳＭ，外３名，Ｃｏｅｘｉｓｔｅｎｔ  ｔａｕ  ａｎｄａｍｙｌｏｉｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  ｔａｕ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０００，９２０，ｐ．１１５−１１９参照）、
嗜銀性グレイン型痴呆（例えば、Ｔｏｌｎａｙ  Ｍ，外４名，Ｌｏｗ  ａｍｙｌｏｉｄ（Ａβ）ｐｌａｑｕｅ  ｌｏａｄ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈ  ａｒｇｙｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｇｒａｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９９，Ａｕｇ，２５（４），ｐ．２９５−３０５参照）、
ニーマン・ピック病（例えば、Ｊｉｎ  ＬＷ，他３名，Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ  ｆｒａｇｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ  ｔｙｐｅ  Ｃ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｅｎｄｏｓｏｍａｌ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００４，Ｍａｒ，１６４（３），ｐ．９７５−９８５参照）、
筋萎縮性側策硬化症（例えば、Ｓａｓａｋｉ  Ｓ，他１名，Ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ（Ｂｅｒｌ），１９９９，Ｍａｙ，９７（５），ｐ．４６３−４６８；Ｔａｍａｏｋａ  Ａ，他４名，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，Ａｕｇ，２４７（８），ｐ．６３３−６３５；Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ＲＬ，他１名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ，２００４，Ｊｕｎ，１０７（６），ｐ．５１５−５２２；Ｔｕｒｎｅｒ  ＢＪ，他６名，Ｂｒａｉｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｄｉｓｍｕｔａｓｅ  １，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，Ｄｅｃ，２９（１２），ｐ．２２８１−２２８６参照）、
水頭症（例えば、Ｗｅｌｌｅｒ  ＲＯ，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＮＳ：Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，ｐｒｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９８，Ｏｃｔ，５７（１０），ｐ．８８５−８９４；Ｓｉｌｖｅｒｂｅｒｇ  ＧＤ，外４名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，ｎｏｒｍａｌ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ，ａｎｄ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｔ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ＣＳＦ  ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：ａ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ，Ｌａｎｃｅｔ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００３，Ａｕｇ，２（８），ｐ．５０６−５１１；Ｗｅｌｌｅｒ  ＲＯ，外３名，Ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ：Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａβ  ｉｎ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｄｒａｉｎａｇｅ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０００，Ａｐｒ，９０３，ｐ．１１０−１１７；Ｙｏｗ  ＨＹ，外１名，Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｏｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，２８，ｐ．１４９；Ｗｅｌｌｅｒ  ＲＯ，外４名，Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ａ  ｍａｊｏｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｏｆ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａβ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ａｇｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００２，Ｎｏｖ，９７７，ｐ．１６２−１６８参照）、
対不全麻痺（例えば、Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎ  Ｓ，他７名，Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ（Ｅ２８０Ｇ），ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，ａｎｄ  ｃｒａｎｉａｌ  ＭＲＩ  ｗｈｉｔｅ−ｍａｔｔｅｒ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，Ｏｃｔ  ８，５９（７），ｐ．１１０８−１１１０；Ｍａｔｓｕｂａｒａ−Ｔｓｕｔｓｕｉ  Ｍ，他７名，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｅａｒｌｙ  ｏｎｓｅｔ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００２，Ａｐｒ  ８，１１４（３），ｐ．２９２−２９８；Ｓｍｉｔｈ  ＭＪ，他１１名，Ｖａｒｉａｂｌｅ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，４９（１），ｐ．１２５−１２９；Ｃｒｏｏｋ  Ｒ，外１７名，Ａ  ｖａｒｉａｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｒｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｕｎｕｓｕａｌ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｏｎ  ９  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９８，Ａｐｒ；４（４），ｐ．４５２−４５５参照）、
進行性核上性麻痺（例えば、Ｂａｒｒａｃｈｉｎａ  Ｍ，外６名，Ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｉｎ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ  ｉｓ  ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ  ｂｙ  ａ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ＡβＰＰ  ｍＲＮＡ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｋｕｎｉｔｚ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００５，Ｆｅｂ，４６（３），ｐ．２５３−２６０；Ｐｒｉｍａｖｅｒａ  Ｊ，外４名，Ｂｒａｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，Ｏｃｔ，１（３），ｐ．１８３−１９３参照）、
脳出血（例えば、Ａｔｗｏｏｄ  ＣＳ，他３名，Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｓｅａｌａｎｔ，ａｎｔｉ−ｃｏａｇｕｌａｎｔ  ａｎｄ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｈａｔ  ａｌｌｏｗ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｓｕｐｐｌｙ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００３，Ｓｅｐ，４３（１），ｐ．１６４−７８；Ｌｏｗｅｎｓｏｎ  ＪＤ，外２名，Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｇｉｎｇ：Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｒｅｐａｉｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９４，４（１），ｐ．３−８参照）、
痙攣（例えば、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ＡＢ，他１３名，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｃａｓｅｓ  ｂｅａｒｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｔｈｒ１１３−１１４ｉｎｓ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ，Ｂｒａｉｎ，２０００，Ｄｅｃ，１２３（Ｐｔ１２），ｐ．２４６７−２４７４参照）、
軽度認知障害（例えば、Ｇａｔｔａｚ  ＷＦ，他４名，Ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，２００４，Ｍａｙ，１１１（５），ｐ．５９１−６０１；Ａｓｓｉｎｉ  Ａ，外１４名，Ｐｌａｓｍａ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ４２  ａｒｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｒｉｍｅｎｔ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００４，Ｓｅｐ  １４，６３（５），ｐ．８２８−８３１参照）、
動脈硬化（例えば、Ｄｅ  Ｍｅｙｅｒ  ＧＲ，外８名，Ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓ  ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅｒａｃｈ，２００２，Ｊｕｎ  １４，９０（１１），ｐ．１１９７−１２０４参照）
等多岐に渡る。
【００２６】
本発明にかかるＡβに起因する疾患の治療に有効な前記式（Ｉ）で表される化合物における、「置換基群ａ１」、「置換基群ｂ１」及び「置換基群ｃ１」とは以下の基を示す。
【００２７】
置換基群ａ１は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２−６アルカノイル基若しくはＣ１−６アルキルスルホニル基又は１−２個の、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基及びニトロ基を示す。
【００２８】
置換基群ｂ１は、Ｃ１−６アルキル基（当該アルキル基は１−３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ４−９シクロアルキルカルボニル基、Ｃ７−１５アロイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、アミノスルホニル基（当該アミノスルホニル基は、１−２個の、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基若しくはＣ３−８シクロアルキルスルホニル基、又は１−２個の、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基を有していてもよい）、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、オキソ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、１−ホモピペリジニル基、インドリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基及び４−モルホリニル基を示す。
【００２９】
置換基群ｃ１は、アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、又は１−２個の、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、ｉｉ）シアノ基、ｉｉｉ）ハロゲン原子、ｉｖ）水酸基、並びにｖ）Ｃ１−６アルキル基及びハロゲン原子からなる群より選択される１−３の置換基を有してもよい、ｖ−ｉ）Ｃ１−６アルキル基、ｖ−ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル基、ｖ−ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル基、ｖ−ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、ｖ−ｖ）Ｃ１−６アルキルチオ基、ｖ−ｖｉ）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、ｖ−ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ｖ−ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基、ｖ−ｉｘ）Ｃ２−６アルカノイル基、ｖ−ｘ）フェニル基、ｖ−ｘｉ）ピリジル基、ｖ−ｘｉｉ）ピリダジニル基、ｖ−ｘｉｉｉ）ピリミジニル基、ｖ−ｘｉｖ）１−ピロリジニル基、ｖ−ｘｖ）１−ピペリジニル基、ｖ−ｘｖｉ）１−ホモピペリジニル基及びｖ−ｘｖｉｉ）４−モルホリニル基を示す。
【００３０】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
【００３１】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等の直鎖又は分枝状アルキル基が挙げられる。
【００３２】
「Ｃ１−６アルキレン基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキレン基を示し、好ましい基としては、例えばメチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、プロピレン基、メチルエチレン基、エチルメチレン基、ジメチルメチレン基、ブチレン基、メチルプロピレン基、エチルエチレン基、ジメチルエチレン基、プロピルメチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基等の直鎖又は分枝状アルキル基が挙げられ、中でも例えばメチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、プロピレン基、メチルエチレン基、エチルメチレン基、ジメチルメチレン基が好ましい。
【００３３】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
【００３４】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基を示し、好ましい基としては、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基等の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。
【００３５】
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルキニル基を示し、好ましい基としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等の直鎖状又は分子鎖状のアルキニル基が挙げられる。
【００３６】
「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキソキシ基、シクロヘプチロキシ基、シクロオクチロキシ基等が挙げられる。
【００３７】
「Ｃ３−８シクロアルキルチオ基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、シクロオクチルチオ基等が挙げられる。
【００３８】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基の、水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｉ−ペントキシ基、ｓｅｃ−ペントキシ基、ｔｅｒｔ−ペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉ−ヘキソキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基等が挙げられる。
【００３９】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、炭素数１ないしは６のアルキル基において、１つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、１−メチルプロピルチオ基等が挙げられる。
【００４０】
「Ｃ２−６アルカノイル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がカルボニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。
【００４１】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がスルホニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基等が挙げられる。
【００４２】
「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばビニルオキシ基、アリルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、１−ブテン−１−イルオキシ基、１−ブテン−２−イルオキシ基、１−ブテン−３−イルオキシ基、２−ブテン−１−イルオキシ基、２−ブテン−２−イルオキシ基等の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニルオキシ基が挙げられる。
【００４３】
「Ｃ２−６アルケニルチオ基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基において、一つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばビニルチオ基、アリルチオ基、２−プロペニルチオ基、１−ブテン−１−イルチオ基、１−ブテン−２−イルチオ基、１−ブテン−３−イルチオ基、２−ブテン−１−イルチオ基、２−ブテン−２−イルチオ基等の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニルスルホニル基等が挙げられる。
【００４４】
「Ｃ２−６アルケニルスルホニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基において一つの水素原子がスルホニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばビニルスルホニル基、アリルスルホニル基、２−プロペニルスルホニル基、１−ブテン−１−イルスルホニル基、１−ブテン−２−イルスルホニル基、１−ブテン−３−イルスルホニル基等が挙げられる。
【００４５】
「Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子がスルホニル基に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基、シクロヘプチルスルホニル基等が挙げられる。
【００４６】
「Ｃ６−１４アリール基」とは、炭素数６ないし１４の単環式、二環式又は三環式芳香族炭化水素環基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、フルオレニル基、フェナレニル基、アントリル基、フェナントリル基等の単環式、二環式又は三環式の６ないし１４員芳香族炭化水素環基が挙げられる
【００４７】
「Ｃ７−１５アロイル基」とは、前記Ｃ６−１４アリール基において、一つの水素原子がカルボニル基に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばベンゾイル基、インデンカルボニル基、ナフトイル基、ビフェニルカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、フェナントリルカルボニル基、アントリルカルボニル基等が挙げられる
【００４８】
「Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基」とは、前記Ｃ１−６アルキル基において、一つの水素原子が前記Ｃ６−１４アリール基に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ビフェニルメチル基等が挙げられる
【００４９】
「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」とは、前記Ｃ６−１４アリール基において、一つの水素原子がスルホニル基に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばベンゼンスルホニル基、ナフタレンスルホニル基、ビフェニルスルホニル基等が挙げられる
【００５０】
「Ｃ４−９シクロアルキルカルボニル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基がカルボニル基に置換した基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、シクロヘプチルカルボニル基等が挙げられる。
【００５１】
「Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がアミノカルボニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル基、ヘキシルアミノカルボニル等が挙げられる。
【００５２】
「Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がアミノカルボニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、ブチルアミノスルホニル基、ヘキシルアミノスルホニル等が挙げられる。
【００５３】
Ｗが、窒素原子で、Ｒ２が水酸基の場合、例えば、式
【００５４】
【化８】
2012051807.tif 000009
【００５５】
で表される互変異性体を含むものとする。
【００５６】
「環Ｂの定義において、置換基群ｃ１より選択される１−３個の置換基は、環上の任意の置換可能な位置に存在してもよく、また環Ｂは環上の任意の置換可能な位置でＸ１と接続してもよい。例えば、環Ｂが、式１９
【００５７】
【化９】
2012051807.tif 000010
【００５８】
で表される場合、以下の式１９−１から１９−７
【００５９】
【化１０】
2012051807.tif 000011
【００６０】
で表される置換可能な位置でＸ１と接続してもよい。
【００６１】
本発明において、「薬理学的に許容される塩」とは、Ａβに起因する疾患の治療剤となる一般式［Ｉ］の化合物と薬理学的に許容される塩を形成するものであれば特に限定されない。具体的には、例えば好ましくはハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）、有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩等）等が挙げられる。
【００６２】
次に、本発明の式［Ｉ］の化合物について説明する。
式［Ｉ］の化合物においては、Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基又はハロゲン原子であり、ｎが、１−２の整数である化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましく、Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基であり、ｎが、１−２の整数である化合物又はその薬理学的に許容される塩が特に好ましく、Ｒ１が、メチル基であり、ｎが、１である化合物又はその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
【００６３】
式［Ｉ］の化合物においては、Ｒ２が、ハロゲン原子、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基であり、ｎが、１−２の整数である化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましく、Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシ基であり、ｎが、１−２の整数である化合物又はその薬理学的に許容される塩がより好ましく、Ｒ２が、メトキシ基であり、ｎが、１である化合物又はその薬理学的に許容される塩が特に好ましい。
【００６４】
式［Ｉ］の化合物においては、Ｘ１が、ｉ）単結合、ｉｉ）１−２個のＣ１−６アルキル基を有してもよいＣ１−６アルキレン基又はｉｉｉ）−Ｘ２−（ここにおいて、Ｘ２は、−ＮＲ３−又は−ＣＯ−を示し、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基又はＣ１−６アルキルスルホニル基を示す）である化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
【００６５】
式［Ｉ］の化合物においては、環Ａが、下記の式３−８
【００６６】
【化１１】
2012051807.tif 000012
【００６７】
である化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましく、式３
【００６８】
【化１２】
2012051807.tif 000013
【００６９】
である化合物が特に好ましい。
【００７０】
式［Ｉ］の化合物においては、環Ｂが、置換基群ｃ１から選択される１−３個の置換基で置換されてもよい、式
【００７１】
【化１３】
2012051807.tif 000014
【００７２】
で表される、化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
【００７３】
置換基群ｂ１は、（１）Ｃ１−６アルキル基（当該アルキル基は１−３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、（２）Ｃ３−８シクロアルキル基、（３）Ｃ６−１４アリール基、（４）Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、（７）Ｃ２−６アルカノイル基、（８）Ｃ７−１５アロイル基、（９）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（１１）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、（１２）シアノ基、（１３）ホルミル基、（１４）ハロゲン原子、（１５）水酸基及び（１６）オキソ基からなる置換基群が好ましい。
【００７４】
置換基群ｃ１は、（１）アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基若しくはＣ３−８シクロアルキルスルホニル基、又は、１−２個の、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子、（４）水酸基、並びに（５）Ｃ１−６アルキル基並びにハロゲン原子からなる群より選択される１−３個の置換基を有してもよい、（５）−１）Ｃ１−６アルキル基、（５）−２）Ｃ１−６アルコキシ基、（５）−３）Ｃ１−６アルキルチオ基及び（５）−４）フェニル基からなる置換基群が好ましい。
【００７５】
特に、例えば下記の式［Ａ−１］ないし式［Ａ−６］
【００７６】
【化１４】
2012051807.tif 000015
【００７７】
よりなる群から選ばれる少なくとも一の化合物又は薬理学的に許容される塩は好適であり、アミロイドベータに起因する疾患、例えばアルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症又はアミロイドーシス症等の疾患の治療剤として有用である。
【００７８】
以下に本発明の一般式［Ｉ］の化合物の製造方法について説明する。
一般式［Ｉ］
【００７９】
【化１５】
2012051807.tif 000016
【００８０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｗ、環Ａ、Ｘ１および環Ｂは前記と同じ意味を示す。］で表される化合物は、例えば以下の一般的製造法−１ないし一般的製造法−７等の方法に従って合成される。なお、都合よく本発明の化合物を製造するにあたり、各工程で好適な当業者に公知の保護基（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）を選定し適宜保護反応工程及び脱保護反応工程を含むことは言うまでもない。都合よく本発明の化合物を製造するにあたり、各工程で好適な当業者に公知の置換基変換及び置換基導入等を含むことは言うまでもない。また、都合よく本発明の化合物を製造するにあたり、各工程で好適な分別再結晶、カラムクロマトグラフィーなど当業者に公知の技術で、化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を、単一の化合物として製造できることは言うまでもない。
【００８１】
［一般的製造法−１］
本発明に係る一般式［Ｉ］の化合物の代表的な［一般的製造法−１］について以下に説明する。
【００８２】
【化１６】
2012051807.tif 000017
【００８３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｗ、環Ａ、Ｘ１及び環Ｂは、前記と同じ意味を示し、ＸＡは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示し、ＸＢはトリアルキルスタンニル基、ボロン酸基、ボロン酸ピナコールエステル等のボロン酸エステル基を示す。］
【００８４】
上記［一般的製造法−１］は、一般式（ａ−１）の化合物と一般式（ｂ−２）の化合物を［工程１−１］でカップリング反応に付し、一般式［Ｉ］の化合物を製造するか、または置換基ＸＡとＸＢが相互に入れ替わった一般式（ａ−２）の化合物と一般式（ｂ−１）の化合物を［工程１−１］でカップリング反応に付し、一般式［Ｉ］の化合物を製造する方法である。
【００８５】
［工程１−１］でのカップリング反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、鈴木−宮浦反応（例えばＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」、１９９５年、９５巻、ｐ．２４５７を参照）、またはＳｔｉｌｌｅカップリング反応（例えばＪ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．」、１９８６年、２５巻、ｐ．５０８を参照）等が好ましい。
【００８６】
鈴木−宮浦反応は、好ましくは、例えば、ハロゲン化合物、トリフルオロメタンスルホン酸エステル化合物である一般式（ａ−１）の化合物と、一般式（ａ−１）の化合物に対して、１．０−５．０当量の、一般式（ｂ−２）の化合物（ここにおいて、ＸＢはボロン酸基またはボロン酸ピナコールエステル等のボロン酸エステル基等が好ましい。）を、一般式（ａ−１）の化合物に対し、０．０１−０．５当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行うのが好ましい。本反応は、操作性・攪拌性の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、水、またはそれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温−２００℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。遷移金属触媒としては好ましくは公知のパラジウム錯体、より好ましくは例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応が進行するのに、リン配位子（好ましくは例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、またはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）等を適宜添加してもよい。また効率よく反応が進行するのに、４級アンモニウム塩、好ましくは、例えば塩化テトラブチルアンモニウムまたは臭化テトラブチルアンモニウム等を適宜添加してもよい。本反応は塩基の存在下において好ましい結果を得ることができ、この際、使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、またはリン酸カリウム等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
【００８７】
Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応は、好ましくは、例えば、ハロゲン化合物、トリフルオロメタンスルホン酸エステル化合物である一般式（ａ−１）の化合物と、一般式（ａ−１）の化合物に対して、１．０−５．０当量の一般式（ｂ−２）の化合物（この場合において、ＸＢはトリアルキルスタンニル基が好ましい。）を、一般式（ａ−１）の化合物に対して、０．０１−０．２当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行うのが好ましい。本反応は、効率よく反応を進行させるのに、０．１−５．０当量のハロゲン化銅（Ｉ）または／および塩化リチウムを適宜用いることも好ましい。本反応に用いる好ましい溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンまたはジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温−１５０℃である。好ましい遷移金属触媒はパラジウム錯体であり、好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられ、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等が挙げられる。効率よく反応が進行するために、例えばリン配位子（好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）等を適宜添加してもよい。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
【００８８】
［工程１−２］は置換基ＸＡとＸＢが相互に入れ替わった一般式（ａ−２）の化合物と一般式（ｂ−２）の化合物の調製法の一例である。本工程は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法である。好ましくは、例えば、鈴木−宮浦反応（例えばＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」、１９９５年、９５巻、ｐ．２４５７を参照）、またはＳｔｉｌｌｅカップリング反応（例えばＪ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．」、１９８６年、２５巻、ｐ．５０８を参照）等の調製法と同様の方法を用いることができる。
【００８９】
［一般式（ａ−１）の化合物の調製］
下式は一般式（ａ−１）の化合物の調製について記した一例を示すものである。
【００９０】
【化１７】
2012051807.tif 000018
【００９１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｗ、及びＸＡは、前記と同じ意味を示し、ＲＡ及びＲＢは、前記Ｒ１と同じ意味を示し、Ｌ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示し、Ｌ２はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基またはボロン酸基を示す。］
【００９２】
一般式（ａ−１）の化合物は、アミン化合物（ａ−３）を出発原料とし、［工程２−１］のホルミル化、［工程２−２］のアルキル化反応、［工程２−３］のイミダゾール環の構築を経て調製するか、または一般式（ａ−４）の化合物を出発原料とし、［工程２−４］のカップリング反応で調製できる。
【００９３】
［工程２−１］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年）方法を用いることができる。
【００９４】
［工程２−２］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、一般式（ａ−５）の化合物と、一般式（ａ−５）の化合物に対して、１．０−１０．０当量の塩基存在下、一般式（ａ−５）の化合物に対して、１．０−１０．０当量の一般式（ｃ−１）の化合物を、溶媒中で攪拌する方法が挙げられる。使用される塩基は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウムまたは水素化リチウム等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム等）または金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）等である。使用する溶媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエンまたはベンゼン等の無極性溶媒、またはそれらの混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、０℃から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００９５】
［工程２−３］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｐａｒｔ  Ｉ，ｐ３３，Ｉｎｔｅｒｓ．Ｐｕｂｌｉｓｈ．１９５３に記載）方法を用いることができる。好ましくは、例えば、一般式（ａ−６）の化合物と、アンモニア、アンモニウム塩またはホルムアミド等を窒素源として用い、イミダゾール環を構築し一般式（ａ−１）の化合物を調製する方法である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トルエンもしくはベンゼン等の無極性溶媒、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸等の有機酸、パラトルエンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸、水、またはその混合物である。また、場合によっては、ホルムアミドを窒素原子源および溶媒として使用することができる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−２５０℃である。また、気密容器を用いて反応を行った場合に収率の向上が見られる場合もある。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００９６】
［工程２−４］のカップリング反応は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、Ｄ．Ｄ．Ｄａｖｅｙら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９９１年、３４巻、ｐ．２６７１−２６７７に記載）方法を用いることができる。例えば、一般式（ａ−４）の化合物（この場合はＬ２はハロゲン原子等が好ましい）と、一般式（ａ−４）の化合物に対して、１．０−５．０当量のイミダゾール化合物（ｃ−２）の化合物を、一般式（ａ−４）の化合物に対して、１．０−５．０当量の塩基存在下あるいは非存在下、溶媒中攪拌する方法である。使用する塩基としては、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ピリジン、ルチジン、またはトリエチルアミン等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ−メチルピロリドン等である。任意に、塩基を溶媒として用いてもよい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００９７】
［工程２−４］のカップリング反応は、例えば一般式（ａ−４）の化合物（この場合はＬ２はボロン酸基等が好ましい）と、銅触媒下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる（例えば、Ｊ．Ｐ．Ｃｏｌｌｍａｎら、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．」、２０００年、２巻、ｐ．１２３３−１２３６に記載）。好ましくは、例えば、一般式（ａ−４）の化合物と、一般式（ａ−４）の化合物に対して、０．０１−１．０当量の銅、臭化銅またはヨウ化銅等の銅試薬の存在下、一般式（ａ−４）の化合物に対して、０．１−１０．０当量のイミダゾール化合物（ｃ−２）を、溶媒中で撹拌する方法が挙げられる。使用する銅試薬としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、ハロゲン化銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）、硝酸銅（ＩＩ）またはジ−ミュー−ヒドロキソ−ビス［（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）銅（ＩＩ）］クロライド等である。使用する溶媒としては、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエン、ベンゼンもしくはジクロルベンゼン等の無極性溶媒、またはその混合物である。出発原料、試薬等により塩基を使用してもよく、好ましくは、例えば、トリエチルアミン、ピリジンもしくはテトラメチルエチレンジアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム等のアルカリ金属塩、またはナトリウムメトキシドもしくはカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から２００℃である。また、本反応は、酸素雰囲気下もしくは空気気流中にて行うと、反応時間の短縮、収率の向上等、良好な結果が得られる。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
なお、式（ａ−３）の化合物、式（ａ−４）の化合物、式（ｃ−１）の化合物、式（ｃ−２）の化合物は、公知化合物または市販された化合物であるか、これらの化合物から常法により、製造できる化合物である。
【００９８】
［一般式（ｂ−１）の化合物の調製］
下式は一般式（ｂ−１）の化合物の調製について記した一例を示すものである。
【００９９】
【化１８】
2012051807.tif 000019
【０１００】
［式中、Ｘ１、ＸＡ、環Ａ及び環Ｂは前記と同じ意味を示し、Ｌ３はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基、ボロン酸基、ニトロ基またはアジド基を示し、Ｘ１は酸素原子もしくは窒素原子（当該窒素原子はＣ１−６アルキル基、ベンジル基などの置換基を有してもよい）を示す。］
【０１０１】
一般式（ｂ−１）の化合物は、一般式（ｄ−１）の化合物を出発原料とし、［工程３−１］の縮合反応、［工程３−２］の還元反応、［工程３−３］のＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応を経て調製できる。
【０１０２】
［工程３−１］のカップリング反応は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、例えば、一般式（ｄ−１）の化合物と、一般式（ｄ−１）の化合物に対して１．０−５．０当量の一般式（ｄ−２）の化合物を、一般式（ｄ−１）の化合物に対して１．０−５．０当量の塩基存在下あるいは非存在下、溶媒中攪拌する方法である。使用する塩基としては、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ピリジン、ルチジン、またはトリエチルアミン等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ−メチルピロリドン等である。任意に、塩基を溶媒として用いてもよい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【０１０３】
［工程３−２］のニトロ基の還元反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の還元反応を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、日本化学会編第４版実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＶ］、丸善株式会社、１９９２年１１月、ｐ．２７９−２８０に記載）方法を用いることができる。
【０１０４】
［工程３−３］のＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、日本化学会編第４版実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］、丸善株式会社、１９９２年１１月、ｐ．４５０−４５３に記載）方法を用いることができる。
なお、式（ｄ−１）の化合物、式（ｄ−２）の化合物は、公知化合物または市販された化合物であるか、これらの化合物から常法により、製造できる化合物である。
【０１０５】
［一般的製造法−２］
本発明に係る一般式［Ｉ］の化合物の代表的な［一般的製造法−２］について以下に説明する。
【０１０６】
【化１９】
2012051807.tif 000020
【０１０７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、ｍ、ｎ、Ｗ、環Ａ及び環Ｂは、前記と同じ意味を示し、Ｐ１は、メチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基等のイミデート基の保護基を示す。］
【０１０８】
上記［一般的製造法−２］は、一般式（ａ−７）の化合物と一般式（ｅ−１）の化合物を［工程４−１］で環化反応に付し、一般式［Ｉ］の化合物を製造する方法の一例を示すものである。
【０１０９】
［工程４−１］のＡ環の構築反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、一般式（ａ−７）の化合物と、一般式（ａ−７）の化合物に対して１．０−５．０当量の一般式（ｅ−１）の化合物を、一般式（ａ−７）の化合物に対して１．０−１０．０当量の塩基存在下で、溶媒中で攪拌する方法が挙げられる。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、メタノール、エタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエンもしくはベンゼン等の無極性溶媒、またはその混合物である。使用される塩基は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウムもしくは水素化リチウム等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム等）、金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、または有機塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、もしくはイミダゾール等）である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１日から７日間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【０１１０】
［一般式（ａ−７）の化合物の調製］
下式は一般式（ａ−７）の化合物の調製について記した一例を示すものである。
【０１１１】
【化２０】
2012051807.tif 000021
【０１１２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ＸＡ及びＷは、前記と同じ意味を示し、Ｐ２は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基などの窒素原子の保護基を示し、ＭＡは亜鉛、銅などの金属を示す。］
【０１１３】
一般式（ａ−７）の化合物は、一般式（ａ−１）の化合物を出発原料とし、［工程５−１］のカップリング反応、［工程５−２］の加水分解反応、［工程５−３］のヒドラジド化、［工程５−４］の脱保護反応を経て調製できる。
【０１１４】
［工程５−１］のカップリング反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、好ましくは、例えば、ハロゲン化合物、トリフルオロメタンスルホン酸エステル化合物である一般式（ａ−１）の化合物と、一般式（ａ−１）の化合物に対して１．０−５．０当量の一般式（ｈ−１）の化合物で表されるシアン化亜鉛（ＩＩ）等のシアン化金属を、一般式（ａ−１）の化合物に対して０．０１−０．２当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行うのが好ましい。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温−１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。遷移金属触媒としては、好ましくは例えばパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応が進行するのに、リン配位子（好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、または２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル等）等を適宜添加することも好ましい。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、またはテトラブチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
【０１１５】
［工程５−２］のニトリルの加水分解反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、多くの文献に記載されている方法（例えば、日本化学会編第４版実験化学講座（第２２巻）有機合成［ＩＶ］、丸善株式会社、１９９２年１１月、ｐ．１２−１３に記載）を用いることができる。
【０１１６】
［工程５−３］のヒドラジド化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知のアミド化反応を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、日本化学会編第４版実験化学講座（第２２巻）有機合成［ＩＶ］、丸善株式会社、１９９２年１１月、ｐ．１３７−１４４に記載）方法を用いることができる。
【０１１７】
［工程５−４］の脱保護反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の脱保護反応を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）方法を用いることができる。
なお、式（ｆ−１）の化合物、式（ｈ−１）の化合物は、公知化合物または市販された化合物であるか、これらの化合物から常法により、製造できる化合物である。
【０１１８】
［一般式（ｅ−１）の化合物の調製］
下式は一般式（ｅ−１）の化合物の調製について記した一例を示すものである。
【化２１】
2012051807.tif 000022
【０１１９】
［式中、Ｘ１、環Ｂ及びＰ１は、前記と同じ意味を示す。］
【０１２０】
一般式（ｅ−１）の化合物は、一般式（ｅ−２）の化合物を出発原料とし、［工程６−１］のイミデート化で調製できる。
【０１２１】
［工程６−１］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、一般式（ｅ−２）の化合物を、一般式（ｅ−２）の化合物に対して５．０−１００．０当量の酸存在下、アルコール系溶媒で攪拌する方法が挙げられる。使用される酸は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、塩化水素ガス、アセチルクロライドが好ましい。使用する溶媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒が好ましい。例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、もしくはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、またはトルエン、もしくはベンゼン等の無極性溶媒の混合溶媒も好ましい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、０℃から１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１日から７日で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
なお、式（ｅ−２）の化合物は、公知化合物または市販された化合物であるか、これらの化合物から常法により、製造できる化合物である。
【０１２２】
［一般的製造法−３］
本発明に係る一般式（Ｉａ）の化合物および一般式（Ｉｂ）の化合物の代表的な［一般的製造法−３］について以下に説明する。
【０１２３】
【化２２】
2012051807.tif 000023
【０１２４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｗ、Ｘ１および環Ｂは前記と同じ意味を示す。］
【０１２５】
上記［一般的製造法−３］は、カルボン酸化合物（ａ−９）を出発原料とし、［工程７−１］のアミド化、［工程７−２］の脱水反応で、環Ａに［１，３，４］オキサジアゾールを有する一般式（Ｉａ）の化合物を製造する方法の一例を示し、さらに［工程７−３］の環の巻き直しで、環Ａに［１，２，４］トリアゾールを有する一般式（Ｉｂ）の化合物を製造する方法の一例を示すものである。
【０１２６】
［工程７−１］のアミド化は、前記［工程５−３］と同様な手法であり、一般式（ａ−９）の化合物から一般式（ａ−１１）の化合物を調製できる。
【０１２７】
［工程７−２］の脱水反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２巻，９３４頁，２００７年）を用いることができる。例えば、一般式（ａ−１１）の化合物と、一般式（ａ−１１）の化合物に対して１．０−１００．０当量の脱水試薬存在下、溶媒中で攪拌する。使用する脱水試薬としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、オキシ塩化リン、五酸化二リン、五塩化リン、塩化チオニル、ポリリン酸、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素、トリフェニルホスフィン−四臭化炭素等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、あるいは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン、アセトニトリル等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロロベンゼン等の無極性溶媒等、およびその混合物等である。また、脱水試薬を溶媒として用いる場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、０−２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【０１２８】
［工程７−３］のオキサゾール環からトリアゾール環の変換は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、一般式（Ｉａ）の化合物と、一般式（Ｉａ）の化合物に対して５−５０当量のアンモニア、アンモニウム塩またはホルムアミド等を窒素源として用い、溶媒中で攪拌する。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸等の有機酸、トルエンもしくはベンゼン等の無極性溶媒、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸、水、またはその混合物である。また、場合によっては、ホルムアミドを窒素原子源および溶媒として使用することができる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−２５０℃である。また、気密容器を用いて反応を行った場合に収率の向上が見られる場合もある。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【０１２９】
なお、［工程７−３］の窒素源として一級アミンを用いた場合、［１，２，４］トリアゾールの４位へ、位置選択的に置換基を導入できる。
【０１３０】
［一般式（ｆ−２）の化合物の調製］
下式は一般式（ｆ−２）の化合物の調製について記した一例を示すものである。
【０１３１】
【化２３】
2012051807.tif 000024
【０１３２】
［式中、Ｘ１、Ｐ２および環Ｂは前記と同じ意味を示す。］
【０１３３】
一般式（ｆ−２）の化合物は、カルボン酸化合物（ｆ−３）を出発原料とし、［工程８−１］のヒドラジド化、［工程８−２］の脱保護反応を経て調製できる。
また、［工程８−３］に示す様に、エステル化合物（ｆ−５）を直接化合物（ｆ−２）へ導くこともできる。
【０１３４】
［工程８−１］のアミド化は、前記［工程５−３］と同様な手法であり、一般式（ｆ−３）の化合物から一般式（ｆ−４）の化合物を調製できる。
【０１３５】
［工程８−２］の脱保護は、前記［工程５−４］と同様な手法であり、一般式（ｆ−４）の化合物から一般式（ｆ−２）の化合物を調製できる。
【０１３６】
［工程８−３］のヒドラジド化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知のアミド化反応を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、日本化学会編第４版実験化学講座（第２２巻）有機合成［ＩＶ］、丸善株式会社、１９９２年１１月、ｐ．２６５−２６７に記載）方法を用いることができる。
【０１３７】
なお、一般式（ｆ−１）の化合物の代わりに、置換カルバゼート（例えば、Ｎ’−メチルヒドラジンカルボン酸  ベンジルエステル塩酸塩、ＣＡＳＮｏ．８８０−２１−７等）を用いた場合、窒素上に置換基を持つ一般式（ｆ−２）の誘導体が得られる。これを［工程７］に用いることで、化合物（Ｉｂ）の［１，２，４］トリアゾール環へ、位置選択的に置換基を導入できる。
【０１３８】
本発明に係る一般式［Ｉ］の化合物のうち、Ｘ１が−ＮＨ−である場合には、前記一般的製造法−１ないし一般的製造法−３に示した方法の他、一般的製造法−４ないし一般的製造法−７等の方法に従って製造することもできる。
【０１３９】
［一般的製造法−４］
本発明に係る一般式（Ｉｃ）の化合物の代表的な［一般的製造法−４］について以下に説明する。
【０１４０】
【化２４】
2012051807.tif 000025
【０１４１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｗおよび環Ｂは前記と同じ意味を示す。］
【０１４２】
上記［一般的製造法−４］は、カルボン酸化合物（ａ−９）を出発原料とし、［工程９−１］の環化反応で、環Ａに［１，２，４］オキサジアゾールを有する一般式（Ｉｃ）の化合物を製造する方法の一例を示すものである。
【０１４３】
［工程９−１］の環化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、特許広報ＤＥ−１０２００４０６１７５０参照）を用いることができる。
【０１４４】
ヒドロキシグアニジン化合物（ｇ−１）は、当業者にとって公知の方法（例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、８０６頁、１９７０年記載）で、シアナミド化合物とヒドロキシルアミンを反応させて容易に調製できる。
【０１４５】
［一般的製造法−５］
本発明に係る一般式（Ｉｄ）の化合物、一般式（Ｉｅ）の化合物および一般式（Ｉｆ）の化合物の代表的な［一般的製造法−５］について以下に説明する。
【０１４６】
【化２５】
2012051807.tif 000026
【０１４７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｗ、および環Ｂは前記と同じ意味を示す。］
【０１４８】
上記［一般的製造法−５］は、ヒドラジド化合物（ａ−７）を出発原料とし、［工程１０−１］のチオアミド化、［工程１０−２］の環化反応で環Ａに［１，３，４］オキサジアゾールを有する一般式（Ｉｄ）の化合物を製造する方法の一例、また、チオアミド化合物（ａ−１２）から［工程１０−３］の環化反応で環Ａに［１，３，４］チアジアゾールを有する一般式（Ｉｅ）の化合物を製造する方法の一例を示すものである。
さらに、ヒドラジド合物（ａ−７）を出発原料とし、［工程１０−４］の環化反応で環Ａに［１，２，４］トリアゾールを有する一般式（Ｉｆ）の化合物を製造する方法の一例を示すものである。
【０１４９】
［工程１０−１］のチオアミド化、［工程１０−２］の環化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、７１巻、９５４８頁、２００６年記載）を用いることができる。
【０１５０】
イソチオシアネート化合物（ｇ−２）は、市販のものを用いるか、または、当業者にとって公知の反応、例えば市販のアニリン化合物へチオカルボニルジイミダゾールあるいはチオホスゲンを反応させることで、容易に調製できる。
【０１５１】
［工程１０−３］の環化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、Ｒｅｖ．Ｒｏｕｍ．Ｃｈｉｍ．、５０巻、１９頁、２００５年記載）を用いることができる。
【０１５２】
［工程１０−４］の環化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４２巻、１５２頁、２００７年記載）を用いることができる。
【０１５３】
２−メチルイソチオウレア化合物（ｇ−３）は、市販のものを用いるか、または、当業者にとって公知の反応、例えば市販のチオウレア化合物へヨウ化メチルを反応させることで、容易に調製できる。
【０１５４】
［一般的製造法−６］
本発明に係る一般式（Ｉｇ）の化合物の代表的な［一般的製造法−６］について以下に説明する。
【０１５５】
【化２６】
2012051807.tif 000027
【０１５６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｗ、ＸＡおよび環Ｂは前記と同じ意味を示す。］
【０１５７】
上記［一般的製造法−６］は、化合物（ａ−１）を出発原料とし、［工程１１−１］のブロモアセチル化、［工程１１−２］の環化反応で環Ａにイミダゾールを有する一般式［Ｉｇ］の化合物を製造する方法の一例を示すものである。
【０１５８】
［工程１１−１］のブロモアセチル化は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１３巻、２０５９頁、２００３年記載）を用いることができる。
【０１５９】
［工程１１−２］の環化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４１巻、１５５頁、２００６年記載）を用いることができる。
なお、式（ｇ−４）の化合物は、公知化合物または市販された化合物であるか、これらの化合物から常法により、製造できる化合物である。
【０１６０】
［一般的製造法−７］
本発明に係る一般式（Ｉｈ）の化合物および一般式（Ｉｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−７］について以下に説明する。
【０１６１】
【化２７】
2012051807.tif 000028
【０１６２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｗおよび環Ｂは前記と同じ意味を示す。］
【０１６３】
上記［一般的製造法−７］は、化合物（ａ−８）を出発原料とし、［工程１２−１］のヒドロキシアミジン化、［工程１２−２］の環化反応で環Ａに［１，２，４］オキサジアゾールを有する一般式（Ｉｈ）を製造する方法、さらに、ヒドロキシアミジン化合物（ａ−１４）を出発原料とし、［工程１２−３］の環化反応で環Ａに［１，２，４］チアジアゾールを有する一般式（Ｉｉ）の化合物を製造する方法の一例を示すものである。
【０１６４】
［工程１２−１］のヒドロキシアミジン化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２６巻、４３５１頁、１９９６年記載）を用いることができる。
【０１６５】
［工程１２−２］の環化反応は、ヒドロキシアミジン化合物（ａ−１４）と、２−メチルイソチオウレア化合物（ｇ−３）を、塩基存在下に、溶媒中で加熱することで達成される。
【０１６６】
［工程１２−３］の環化反応は、ヒドロキシアミジン化合物（ａ−１４）と、イソチオシアネート化合物（ｇ−２）を、溶媒中で加熱することで達成される。
【０１６７】
以上に詳細に説明した通り、一般式［Ｉ］の化合物については、本発明の化合物の一般的製造法１ないし７に従って製造することができ、また当業者にとってそれ自体周知の他の方法によっても製造することができる。これらの製造法については、後に記載される実施例が参考となり、これらの実施例に基づいて、当業者にとってそれ自体周知の方法によって一般式［Ｉ］の化合物を容易に製造することができる。
【０１６８】
本発明の式［Ｉ］の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルは、Ａβに起因する疾患の治療に有効であり、また、体内動態、毒性、安定性、吸収性などにおいても優れたものである。
本発明の式［Ｉ］の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルを有効成分とする、Ａβに起因する疾患の治療剤は、慣用される方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形としては、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。製剤化には、通常用いられる例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；例えば流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えばミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えばセトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；例えばシリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；例えばヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；例えばエタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えばグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；グルコース、ショ糖等の糖；例えば無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
【０１６９】
例えば経口製剤は、有効成分である化合物又はその塩若しくはエステルあるいはこれらの水和物と賦形剤、さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤・顆粒剤の場合には、例えば糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。シロップ剤や注射用製剤等の場合は、例えばｐＨ調製剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。また、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調製剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、例えば血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。
【０１７０】
本発明にかかる治療剤の投与量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で、式［Ｉ］の化合物又はその薬理学的に許容される塩を約３０μｇないし１０ｇ、好ましくは１００μｇないし５ｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１００ｍｇを、注射投与で約３０μｇないし１ｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし３０ｍｇ、それぞれ１回又は数回に分けて投与する。
【０１７１】
本発明の式［Ｉ］の化合物又は薬理学的に許容される塩若しくはエステルは、アミロイドベータに起因する疾患、例えばアルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症又はアミロイドーシス症等の治療のために、以下のメカニズムを有する化合物と併用してもよい。
具体的には例えば、コリンエステラーゼインヒビター（例えば、ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ，ｈｕｐｅｒｚｉｎｅＡ，ｔａｃｒｉｎｅ，ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ，ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）；ＡＭＰＡレセプターアンタゴニスト（例えば、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンなどの１，２−ジヒドロピリジン化合物）；ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト（例えば、ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）；アセチルコリン放出ステュムラント（例えば、ｐｒａｍｉｒａｃｅｔａｍ；ａｎｉｒａｃｅｔａｍ）；カルシウムチャンネルアゴニスト（例えば、ｎｅｆｉｒａｃｅｔａｍ）；フリーラジカルスカヴェンジャー（例えば、ＥＧｂ  ７６１）；血小板活性因子アンタゴニスト（例えば、ＥＧｂ  ７６１）；血小板凝集アンタゴニスト（例えば、ＥＧｂ  ７６１，ｔｒｉｆｌｕｓａｌ）；インシュリンセンシタイザー（例えば、ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；パーオキシソーム増殖因子−活性化レセプターアゴニスト（例えば、ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；パーオキシソーム増殖因子−活性化レセプターガンマアゴニスト（例えば、ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；モノアミンオキシダーゼＢインヒビター（例えば、ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ，ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ，ｐｒｏｃａｉｎｅ）；カルニチンアセチルトランスフェラーゼステュムラント（例えば、ｌｅｖａｃｅｃａｒｎｉｎｅ）；ＮＳＡＩＤｓ（例えば、ｔｒｉｆｌｕｓａｌ，ｃｅｌｅｃｏｘｉｂなどのｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）；神経成長因子アゴニスト（例えば、ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ，ＦＰＦ  １０７０）；ベータ−アミロイドインヒビター（例えば、ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ，ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ，ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ−Ｄ）；イムノモデレーター（例えば、ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ，ｉｍｍｕｎｅ  ｇｌｏｂｕｌｉｎ，ｉｃｏｓａｐｅｎｔｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）；ＮＦ−カッパＢインヒビター（例えば、ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ）；スロトロピン放出ホルモン（例えば、ｔａｌｔｉｒｅｌｉｎ）；ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニスト（例えば、ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）；セロトニン２レセプターアンタゴニスト（例えば、ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）；ムスカリニックＭ１レセプターアゴニスト（例えば、ｃｅｖｉｍｅｌｉｎｅ）；アルファ１アドレノセプターアゴニスト（例えば、ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）；セロトニン３レセプターアンタゴニスト（例えば、ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）；ドーパミンＤ２レセプターアゴニスト（例えば、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）；ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニスト（例えば、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）；セロトニン１Ａレセプターアゴニスト（例えば、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）；セロトニン２Ａレセプターアンタゴニスト（例えば、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）；グルコルチコイドアンタゴニスト（例えば、ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）；プロゲステロンアンタゴニスト（例えば、ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ，ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）；アデノシン取り込みインヒビター（例えば、ｐｒｏｐｅｎｔｏｆｙｌｌｉ���ｅ）；ホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、ｐｒｏｐｅｎｔｏｆｙｌｌｉｎｅ）；アセチルコリンレセプターアゴニスト（例えば、ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｌｆｏｓｃｅｒａｔｅ）；膜透過エンハンサー（例えば、ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｌｆｏｓｃｅｒａｔｅ）；カンナビノイド１レセプターアンタゴニスト（例えば、ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）；カンナビノイドレセプターアゴニスト（例えば、ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）；血管形成インヒビター（例えば、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）；免疫抑制剤（例えば、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）；ツブリンアンタゴニスト（例えば、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）；スロンボキサンＡシンターゼインヒビター（例えば、ｔｒｉｆｌｕｓａｌ）；アンチオキシダント（例えば、ｉｄｅｂｅｎｏｎｅ）；アルファアドレナレセプターアンタゴニスト（例えば、ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ）；エストロゲンアンタゴニスト（例えば、ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ，ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）；３−ベータハイドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビター（例えば、ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）；シグナル伝達経路インヒビター（例えば、ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）；メラトニンレセプターアゴニスト（例えば、ｒａｍｅｌｔｅｏｎ）；免疫ステュムラント（例えば、ｉｍｍｕｎｅ  ｇｌｏｂｕｌｉｎ，ｉｃｏｓａｐｅｎｔｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ，ｐｒｏｃａｉｎｅ）；ＨＩＶエントリーインヒビター（例えば、ｐｒｏｃａｉｎｅ）；ナトリウムチャンネルアンタゴニスト（例えば、ｐｒｏｃａｉｎｅ）；微細管インヒビター（例えば、ＣＰＨ  ８２）；グリシンＮＭＤＡアゴニスト（例えば、ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）；アデノシンＡ１レセプターアンタゴニスト（例えば、ＫＷ  ３９０２）；ＡＴＰアーゼステュムラント（例えば、ｔｒｉａｃｅｔｙｌｕｒｉｄｉｎｅ）；ミトコドリア機能エンハンサー（例えば、ｔｒｉａｃｅｔｙｌｕｒｉｄｉｎｅ）；成長ホルモン放出因子アゴニスト（例えば、ｔｅｓａｍｏｒｅｌｉｎ）；ブチルコリンエスタラーゼインヒビター（例えば、ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）；アルファアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（例えば、ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ）；ＮＯシンターゼタイプＩＩインヒビター（例えば、ａｒｕｎｄｉｃ  ａｃｉｄ）；キレート化剤（例えば、ＰＢＴ  ２）；アミロイド原線維生成インヒビター（例えば、ＴＴＰ４８８，ＰＦ  ４４９４７００）；セレトニン４レセプターアゴニスト（例えば、ＰＲＸ  ０３１４０）；セレトニン６レセプターアンタゴニスト（例えば、ＳＢ  ７４２４５７）；ベンゾジアゼピンレセプターインバースアゴニスト（例えばｒａｄｅｑｕｉｎｉｌ）；Ｃａチャンネルアンタゴニスト（例えば、ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ）；ニコチンレセプターアゴニスト（例えば、ｉｓｐｒｏｎｉｃｌｉｎｅ）；又はＢＡＣＥインヒビター（例えば、ＣＴＳ  ２１１６６）等のメカニズムを有する化合物が挙げられる。
【０１７２】
さらに具体的化合物としては例えば、ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ，ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ  Ａ，ｔａｃｒｉｎｅ，ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ，ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ，ｐｒａｍｉｒａｃｅｔａｍ，ａｎｉｒａｃｅｔａｍ，ｎｅｆｉｒａｃｅｔａｍ，ＥＧｂ７６１，ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ，ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ，ｌｅｖａｃｅｃａｒｎｉｎｅ，ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ，３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン，ｔａｌａｍｐａｎｅｌ，ｂｅｃａｍｐａｎｅｌ，ｍｅｍａｎｔｉｎｅ，ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ，ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ，ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ，ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ−Ｄ，ｔａｌｔｉｒｅｌｉｎ，ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ，ｃｅｖｉｍｅｌｉｎｅ，ｍｏｄａｆｉｎｉｌ，ａｌｏｓｅｔｒｏｎ，ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ，ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ，ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ，ｐｒｏｐｅｎｔｏｆｙｌｌｉｎｅ，ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｌｆｏｓｃｅｒａｔｅ，ＦＰＦ  １０７０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４３６３７−０１−８），ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ，ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ，ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ，ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ，ｔｒｉｆｌｕｓａｌ，ｉｄｅｂｅｎｏｎｅ，ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ，ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ，ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ，ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ，ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ，ｒａｍｅｌｔｅｏｎ，ｉｍｍｕｎｅ  ｇｌｏｂｕｌｉｎ，ｉｃｏｓａｐｅｎｔｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ，ｐｒｏｃａｉｎｅ，ＣＰＨ  ８２，ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ，ＫＷ  ３９０２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３６１９９−０２−５），ｔｒｉａｃｅｔｙｌｕｒｉｄｉｎｅ，ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ｅ．ｇ．，ＭＩＧＥＮＩＸ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｃａｎａｄａ），ｔｅｓａｍｏｒｅｌｉｎ，ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ，ａｒｕｎｄｉｃ  ａｃｉｄ，ＰＢＴ  ２，ＴＴＰ４８８，ＰＦ  ４４９４７００，ＰＲＸ  ０３１４０，ＳＢ  ７４２４５７，ｒａｄｅｑｕｉｎｉｌ，ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ，ｉｓｐｒｏｎｉｃｌｉｎｅ，ＣＴＳ  ２１１６６，Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ，ＮＰ  ０３１１１２，（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１｛［（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルボニル｝−２−［（チアゾリジン−３−イル）カルボニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール，ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ，ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ，ｌｅｖｐｒｏｒｅｌｉｎ，ｐｒａｓｔｅｒｏｎｅ，ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５３−４３−０），ｂｅｓｉｐｉｒｉｄｉｎｅ，ｌｅｘｉｐａｆａｎｔ，ｓｔａｃｏｆｙｌｌｉｎｅ，ＳＧＳ  ７４２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３６９０−７８−８），Ｔ  ５８８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４２９３５−０３−３），ｎｅｒｉｓｐｉｒｉｄｉｎｅ，ｄｅｘａｎａｂｉｎｏｌ，ｓａｂｃｏｍｅｌｉｎｅ，ＧＴＳ  ２１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５６２２３−０５−１），ＣＸ  ５１６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５４２３５−８３−３），ＡＢＴ  ０８９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６１４１７−０３−４），ａｎａｐｓｏｓ，ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ，ＳＩＢ  １５５３Ａ（ｉ．ｅ．，４−［［��−（１−メチル−イル−２−ピリロリジニル）エチル］チア］フェノール），ｌａｄｏｓｔｉｇｉｌ，ｒａｄｅｑｕｉｎｉｌ，ＧＰＩ  １４８５，ｉｓｐｒｏｎｉｃｌｉｎｅ，ａｒｕｎｄｉｃ  ａｃｉｄ，ＭＥＭ  １００３（ｉ．ｅ．，３−イソプロピル  ５−（２−メトキシル）４−（２−クロロ−３−シアノフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボキシラーゼ），Ｖ  ３３８１（ｉ．ｅ．，２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−３−イルアミノ）アセトアミド塩酸塩），ｆａｒａｍｐａｔｏｒ，ｐａｌｉｒｏｄｅｎ，ｐｒａｓｔｅｒｏｎｅ−ｐａｌａｄｉｎ，ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ，ＤＰ  ｂ９９（ｉ．ｅ．，２，２’−（エチレンジオキシ）ビス（２，１−フェニレン）ビス［Ｎ−［２−［２−（オクチルオキシ）エトキシ］−２−オキソエチル］イミノ］ビス（酢酸）），ｃａｐｓｅｒｏｄ，ＤＵ  １２５５３０，ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ，ＡＬ  １０８（ｉ．ｅ．，Ｌ−Ａｓｐａｒａｇｉｎｙｌ−Ｌ−ａｌａｎｙｌ−Ｌ−ｐｒｏｌｙｌ−Ｌ−ｖａｌｙｌ−Ｌ−ｓｅｒｙｌ−Ｌ−ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ−Ｌ−ｐｒｏｌｙｌ−Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ），ＤＡＳ  ４３１，ＤＥＢＩＯ  ９９０２，ＤＡＲ  １００，ｍｉｔｏｑｕｉｎｏｎｅ，ＩＰＬ  ４５５９０３（ｉ．ｅ．，５（Ｓ）−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３（Ｓ）−（３−メチルベンジル）ピペリジン−２−オン），Ｅ２ＣＤＳ，ＰＹＭ  ５００２８，ＰＢＴ  ２，ｌｅｃｏｚｏｔａｎ，ＳＢ  ７４２４５７，ＣＸ  ７１７，ＡＶＥ  １６２５（ｉ．ｅ．，１−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルフォニル）メチレン）アゼチジン），ＬＹ  ４５０１３９（ｉ．ｅ．，Ｎ２−［２（ｓ）−ヒドロキシ−３−メチルブチリル］−Ｎ１−［３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−１（Ｓ）−イル］−Ｌ−アラニンアミド），ＥＭ  １４２１（ｉ．ｅ．，４，４’−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチルブタン−１，４−ジイル］ビス（１，２−ジメトキシベンゼン），ＳＲＮ  ００１，ＴＴＰ  ４８８，ＰＲＸ  ０３１４０，ｄｉｍｅｂｏｌｉｎ，ｇｌｙｃｉｎｅ−ｐｒｏｌｉｎｅ−ｇｌｕｔａｍａｔｅ，Ｃ１０５，ＡＬ  ２０８，ＭＥＭ  ３４５４，ＡＣ  １２０２，Ｌ  ８３０９８２，ＬＹ  ４５１３９５（ｉ．ｅ．，（Ｒ）−Ｎ−［２−［４’−（メチルスルホンアミドメチル）ビフェニル−４−イル］プロピル］プロパン−２−スルフォンアミド），ＭＫ  ０２４９，ＬＹ  ２０６２４３０，ｄｉｅｔｈｙｌｎｏｒｓｐｅｒｍｉｎｅ，ｎｅｂｏｇｌａｍｉｎｅ，Ｓ  １８９８６，ＳＡ  ４５０３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６５３７７−４４−６），ＧＲＩ  １，Ｓ  １７０９２（ｉ．ｅ．，（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１｛［（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルボニル｝−２−［（チアゾリジン−３−イル）カルボニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール），ＳＬ  ２５１１８８，ＥＵＫ  １８９，Ｒ  １４５０，６，６−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オン，ＣＥＲＥ  １１０，ｄｅｘｅｆａｒ��ｘａｎ，ＣＡＤ  １０６，ＨＦ  ０２２０，ＨＦ  ０４２０，ＥＨＴ  ０２０２，ＶＰ  ０２５，ＭＥＭ  １４１４，ＢＧＣ  ２０１２５９（ｉ．ｅ．，Ｎ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ，４−［１（Ｓ）−（メチルアミノ）−３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］フェニルエステル），ＥＮ  １００，ＡＢＴ  ８３４，ＡＢＴ  ２３９（ｉ．ｅ．，４−［２−［２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジニル］エチル］−ベンゾフラン−５−イル］ベンゾニトリル），ＳＧＳ  ５１８，Ｒ  １５００，Ｃ  ９１３８，ＳＳＲ  １８０７１１，ａｌｆａｔｒａｄｉｏｌ，Ｒ  １５７７，Ｔ  ８１７ＭＡ（ｉ．ｅ．，１−［３−［２−（１−ベンゾチエン−５−イル）エトキシ］プロピル］アゼチジン−３−オールマレイン酸塩），ＣＮＰ  １０６１（ｉ．ｅ．，４−メチル−５−（２−ニトロオキシエチル）チアゾール），ＫＴＸ  ０１０１（ｉ．ｅ．，ベータヒドロキシ酪酸ナトリウム），ＧＳＫ  １８９２５４（ｉ．ｅ．，６−［３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ］−Ｎ−メチルニコチンアミド），ＡＺＤ  １０８０，ＡＣＣ  ００１，ＰＲＸ  ０７０３４，ｍｉｄａｚｏｌａｍ，Ｒ−ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ，ＡＺＤ  １０３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ４８８−５９−５），ＳＮ  ５２２，ＮＧＸ  ２６７（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５０３４３１−８１−０），Ｎ−ＰＥＰ−１２，ＲＮ  １２１９，ＦＧＬＬ，ＡＶＥ  ８１１２，ＥＶＴ  １０１，ＮＰ  ０３１１１２，ＭＫ  ０７５２，ＭＫ  ０９５２，ＬＸ  ６１７１，ＰＡＺ  ４１７，ＡＶ  ９６５，ＰＦ  ３０８４０１４，ＳＹＮ  １１４，ＧＳＩ  ９５３，ＳＡＭ  ３１５，ＳＡＭ  ５３１，Ｄ−ｓｅｒｉｎｅ，ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ，ＢＲ  １６Ａ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４９１７５−７７−９），ＲＰＲ  １０７３９３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １９０８４１−５７−７），ＮＸＤ  ２８５８，ＲＥＮ  １６５４，ＣＤＤ  ０１０２，ＮＣ  １９００（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３２９２５−７４−７），ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ，ＮＣＸ  ２２１６（ｉ．ｅ．，（Ｅ）−４−（ニトロオキシ）ブチル３−［４−［２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルオキシ］−３−メトキシフェニル］アクリレート），ＮＸＤ  ３１０９，ＮＸＤ  １１９１，ＺＳＥＴ  ８４５（ｉ．ｅ．，３，３−ジフェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−（３Ｈ）−オン），ＥＴ  ００２，ＮＴ  １３，ＲＯ  ６３８６９５（ｉ．ｅ．，［１，６−（１，６−ジオキソヘキシル）］ジピロリジン−（２Ｒ）−カルボン酸），ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，ＢＡ  １０１６，ＸＤ  ４２４１，ＥＵＫ  ２０７（ｉ．ｅ．，（ＳＰ−５−１３）−（ａｃｅｔａｔｏ−κＯ）［１３，１６，１９，２２−テトラオキサ−３，６−ジアザトリシクロ［２１．３．１８，１２］オクタコサ−１（２７），２，６，８，１０，１２（２８），２３，２５−オクタエン−２７，２８−ジオラト（２−）−κＮ３，κＮ６，κＯ２７，κＯ２８］マグネシウム塩），ＬＧ  ６１７  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＺＳＥＴ  １４４６，ＰＡＮ  ８１１，Ｆ  １４４１３（ｉ．ｅ．，２−［５−フルオロ−２（Ｓ）−メトキシ���２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール），ＦＰ  ７８３２（ｉ．ｅ．，Ｎ−［２−（５−メトキシ−１−ニトロソ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アセトアミド），ＡＲＡ  ０１４４１８（ｉ．ｅ．，Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア），ＡＺＤ  ３１０２，ＫＰ  ５４４（ｉ．ｅ．，２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン），ＤＰ  １５５，５−クロロ−Ｎ−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−２−スルフォンアミド，ＴＡＫ  ０７０，ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ，Ｎ−［２−（３，５−ジメチルアダマント−１−イル）エチル］アセタミド塩酸塩，６−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−エチル−２−メトキシフェニル］ピリジン−２−アミン，４，６−ジフェニル−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン，Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−［（５Ｓ，６Ｒ）−５−メチル−６−（ネオペンチルオキシ）モルホォリン−３−イル］プロパン−２−イル］アセトアミド塩酸塩，Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フェノキシピロリジン−２−イル］プロパン−２−イル］−３−［（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチルベンズアミド，Ｒ  １５８９，ｍｉｄａｆｏｔｅｌ，ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ，ｃｏｌｕｒａｃｅｔａｍ，ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ，ｃｉｐｒａｌｉｓａｎｔ，ｎｉｔｒｏｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ，ＰＰＩ  １０１９（ｉ．ｅ．，（３α，５β，７α，１２α）−ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌａｎ−２４−ｏｙｌ−Ｌ−ｌｅｕｃｙｌ−Ｌ−ｖａｌｙｌ−Ｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−Ｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−Ｌ−ａｌａｎｉｎｅ），ｄａｐｓｏｎｅ，ＭＤＬ  １００４５３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２９９３８−３４−７），ＮＳ  ３７７，ｍｉｄａｘｉｆｙｌｌｉｎｅ，ｐｒｏｐｏｆｏｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｍｅｔｒｉｆｏｎａｔｅ，ｃ
ｅｒｏｎａｐｒｉｌ，ｔｅｎｉｌｓｅｔａｍ，ｓｕｆｏｘａｚｉｎｅ，ｓｅｇｌｉｔｉｄｅ，ｅｂｉｒａｔｉｄｅ，ｎｅｂｒａｃｅｔａｍ，ｍｉｌａｃｅｍｉｄｅ，ｉｏｄｏｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，ＳＭ  １０８８８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２９２９７−２１−８），Ｕ  ８０８１６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３８５５４−１１−７），ＹＭ  ９５４（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３２０４１−８５−１），ＳＵＴ  ８７０１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３５７７−７３−１），ａｐｏｖｉｎｃａｍｉｎｅ，ＦＲ  １２１１９６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３３９２０−６５−７），ＬＹ  ２７４６１４（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３６１０９−０４−１），ＣＬ  ２７５８３８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１５９３１−６５−２），ｉｇｍｅｓｉｎｅ，Ｋ  ７２５９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３３６６７−８８−６），ｖｉｎｃｏｎａｔｅ，ｉｔａｓｅｔｒｏｎ，ＣＬ  ２８７６６３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２５１０９−９８−０），ＷＡＹ  １００２８９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３６０１３−６９−９），ＳＲ  ４６５５９Ａ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３７７３３−３３−６），ＧＹＫＩ  ４６９０３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４２９９９−５９−５），Ｌ  ６７０５４８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２１５６４−８９−４），Ｙ  ２９７９４（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２９１８４−４８−１），ＡＦ  １２５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ７６３１−８６−９），ＫＦＭ  １９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３３０５８−７２−７），ＳＴ  ７９６（ｉ．ｅ．，（Ｓ）−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ］ヘキサハイロドアゼピン−２−オン），ＲＵ  ３３９６５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２２３２１−０５−５），ＳＤＺ  ２１００８６（ｉ．ｅ．，（−）−１’，２（Ｓ）−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−４，４’−ピペリジン］），Ｌ  ６８９６６０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４４８６０−７９−７），Ｌ  ６８９５６０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３９０５１−７８−８），ＳＴ  ６１８（ｉ．ｅ．，１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−ｔｅテトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン），Ｕ  ７４５００Ａ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１０１０１−６５−０），ＧＥＡ  ８５７（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２０４９３−４２−７），ＢＩＢＮ  ９９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４５３０１−４８−０），ＤＸ  ９３６６，ＯＮＯ  １６０３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１４６６８−７６−７），ＭＤＬ  １０２２３４（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３７７６６−８１−５），Ｐ  ９９３９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５７９７１−３７−４），ＰＤ  １４０５３２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５７９７１−３９−６），ａｚｅｔｉｒｅｌｉｎ，ＭＲ  １６７２８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４７６１４−２１−９），ｄａｂｅｌｏｔｉｎｅ，ＭＤＬ  １０２５０３（ｉ．ｅ．，８−［１（Ｒ）−メチル−２−フェニルエチル］−１，３−ジプロピル−７Ｈ−キサンチン），ＰＤ  １４１６０６（ｉ．ｅ．，（±）−（Ｚ）−３−（３−フェニル−２−プロピニルオキシイミノ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン），ＳＮＫ  ８８２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５２２２１−１２−０���，Ｌ  ６９６９８６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４１５５３−４５−９），ｔａｚｏｍｅｌｉｎｅ，ＬＹ  ２３５９５９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３７４３３−０６−８），２−（２−チオキソピロリジン−１−イル）アセトアミド，ＡＫ  ３０  ＮＧＦ，ＡＢＴ  ４１８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４７４０２−５３−７），ｉｔａｍｅｌｉｎｅ，ＨＵＰ  １３，ｓｉｂｏｐｉｒｄｉｎｅ，ＫＳＴ  ５４５２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５７９９８−８８−４），ＴＪ  ５４，Ｕ  ９２７９８（ｉ．ｅ．，７−［４−［Ｂｉｓ（４−フルオロフェニル）メチル］パーヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル］−４−イソプロピル−２−メトキシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン），Ｕ  ９２０３２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４２２２３−９２−５），３−（スルファモイルオキシ）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン，Ｐ  １１０１２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６４７２３−３６−８），Ａ  ８２６９５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４７３８８−８６−１），ＦＲ  ７６６５９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１６９０４−２５−７），ａｐａｘｉｆｙｌｌｉｎｅ，ＣＸ  ４１７，７  ＭＥＯＴＡ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５７７８−８０−３），ＢＵ  ４５１４Ｎ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５１０１３−３９−７），ｐｒｅｇｎｅｎｏｌｏｎｅ，ｍｅｘｉｄｏｌ，ＳＴ  ８５７（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５４７５５−６３−２），ＲＵ  ４９０４１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３８２８−８０−８），ＲＵ  ３５９２９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１１７１１−４７−８），Ｐ  ８７８１８４，Ｐ  １２８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５７７１６−５２−４），ｅｕｒｙｓｔａｔｉｎ  Ａ，ｅｕｒｙｓｔａｔｉｎ  Ｂ，ＬＫ  １２，ＮＢＩ  １０８，ＮＢＩ  １０７，ＮＢＩ  １１７，Ｌ  ７０５１０６，ｂａｃｏｓｉｄｅ  Ａ  ＋  Ｂ，ｃｌａｕｓｅｎａｍｉｄｅ，ＳＭ  ２１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５５１５６−２２−２），ａｌａｐｔｉｄｅ，ＲＳ  １７０１７（ｉ．ｅ．，１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−ピペリジニル）−１−ペンタノン塩酸塩），ＡＦ  １５０（Ｓ）（ｉ．ｅ．，（Ｓ）−［１−メチル−ピペリジン−４−スピロ−（２’−メチルチアゾリン）］），ＲＯ  １５３５０５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ７８７７１−１３−８），ＰＶ  １１３（ｉ．ｅ．，１，２，３，４−テトラヒドロピロール−［１，２−ａ］−ピラジン），ａｒｉｓｕｇａｃｉｎ，Ａ  ９８２８４（ｉ．ｅ．，２（Ｒ）−（３−メチルキサゾール−５−イル）キヌクリジン），ＡＰ  ５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３６９４１−８５−０），ＢＤ  １０５４，ＳＤＺ  ＮＤＤ  ０９４（ｉ．ｅ．，ビス−（２−（２−メチルイミダゾール−１−イル］メチル）−ピリジン−トリス（ハイドロゲン−フマレート），ＡＺ  ３６０４１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １７３３２４−７６−０），ｑｕｉｌｏｓｔｉｇｍｉｎｅ，Ａ  ８４５４３（ｉ．ｅ．，３−［１−メチルピロリジン−２−（Ｓ）−イルメトキシ］ピリジンフマレート），ＢＴＧ  ４２４７（ｉ．ｅ．，（２−［２−クロロエトキシ［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ホスホォリル］−アセトヒドラジン），ＣＧＰ  ５００６８（ＣＡＳ  ��ｕｍｂｅｒ  １５８６４７−４９−５），ｃｅｒｅｂｒｏｃｒａｓｔ，ｄｅｓｆｅｒｒｉ−ｎｏｒｄａｎｏｘａｍｉｎｅ，ｉｓｏｌｉｃｈｅｎａｎ，ＭＨＰ  １３３（ｉ．ｅ．，３−（Ｎ，Ｎ−ジメトキシカルバモイルオキシ）−１−メチル−２−（４−フェニル−セミカルバゾメチル）ピリジウムクロライド），ＦＲ  １５２５５８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５１０９８−０８−７），ＧＶＳ  １１１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５７１１５−８５−０），Ｐ  １１１４９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６４７２４−７９−２），ＰＤＣ  ００８００４，ＫＳＴ  ２８１８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５８６２３−２６−８），ＫＳＴ  ５４１０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５８６２３−２７−９），ＲＵ  ５２５８３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３８２９−３３−４），ＰＤ  １５１８３２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４９９２９−３９−５），ＵＣＬ  １１９９（ｉ．ｅ．，４−［２−［（５−ニトロピリジン−２−イルスルファニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール），ｉｓｏｖａｎｉｈｕｐｅｒｚｉｎｅ  Ａ，ＳＩＢ  １７６５Ｆ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １７９１２０−５２−６），ＪＷＳ  ＵＳＣ  ７５１Ｘ（ｉ．ｅ．，３−［［［２−［［（５−ジメチルアミノエチル）−２−フラニル］メチル］チオ］エチル］アミノ］−４−ニトロピリダジン），ＧＲ  １７５７３７（ｉ．ｅ．，３−（４−クロロベンジル）−５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール），ＫＳ  ５０５Ａ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３１７７４−５３−３），ＺＴＴＡ  １（ｉ．ｅ．，Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チオプロピル−チオプロピナール−ジメチルアセタール），ＡＧＮ  １９０８３７（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３６５２７−４０−７），Ｐ  １０３５８（１８８２４０−５９−７），ＷＡＹ  １３１２５６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １７４００１−７１−９），ＤＢＯ  ８３（ｉ．ｅ．，３−（６−クロロピラジン−３−イル）−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン  二塩酸塩一水和物），ＦＵＢ  １８１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５２０２９−８０−６），ＲＪＲ  ２５５７，ＷＳＵ  ２０８８，ＬＶＶ−ｈａｅｍｏｒｐｈｉｎ−７，Ｍ  ４０（ｉ．ｅ．，ｇａｌａｎｉｎ［１−１２］−Ｐｒｏ３−（Ａｌａ−Ｌｅｕ）２−Ａｌａ−ＮＨ２），ＳＩＢ  １７５７，ＳＫＦ  ７４６５２（ｉ．ｅ．，［５−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ベンゾフラニル］［４−［３−（ジメチルアミノ）−プロポキシ］フェニル］メタンノン），ＣＧＰ  ７１９８２，ＳＣＨ  ５７７９０（ｉ．ｅ．，４−シクロヘキシル−アルファ−［４−［［４−メトキシフェニル］スルフィニル］フェニル］−１−ピペラジンアセトニトリル），Ｐｕｔｒｅｓｃｉｎｅ−Ｄ−ＹｉＡｂｅｔａ１１，ＤＵ  １４（ｉ．ｅ．，ｐ−Ｏ−（スルファモイル）−Ｎ−テトラデカノイルチラミン），ＣＬＺ  ４，ＳＬ  ３４００２６，ＰＰＲＴ  ４２４，ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ，ＵＲ  １８２７（ｉ．ｅ．，２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−［４−（５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−１−エタノン），ｃａｐｒｏｃｔａｍｉｎｅ，ＴＧＳ  ２０（ｉ．ｅ．，Ｌ−ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｉｌ−Ｄ−ａｌａｎｉｎｅ  ａｍｉｄｅ），ＰＧ  ９（ｉ．ｅ．，アルファ−トロパニル  ２−［（４−ブロモ）フェニル］プロピオネート），ＴＥＩ  ３３５６（ｉ．ｅ．，（１６Ｓ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−９−（Ｏ）−メタノ−ＤＥＬＴＡ６（９アルファ）−プロスタグランジンＩ１），ＬＹ  ３９２０９８（ｉ．ｅ．，Ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ，３−［（２−メチルエチル−２）スルホニルアミノプロピル−２］フェニル−４−イル−），ＰＧ  １０００，ＤＭ  ２３２，ＮＥＰＰ  １１（ｉ．ｅ．，１２−イソ−１５−デオキシ−１８−（４−メチル）フェニル−１３，１４−ジヒドロ−デルタ７−プロスタグランジンＡ１メチルエステル），ＶＡ  １００（ｉ．ｅ．，（２，３−ジヒドロ−２−［［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル］−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン），ＶＡ  １０１（ｉ．ｅ．，（２，３−ジヒドロ−２−［［（２−チエニルカルボニル）アミノ］エチル］−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン），ＮＣ  １１１５８５（ｉ．ｅ．，（３Ｓ）−１，３−Ｂｉｓ−［３−［（３−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ］−１−プロピン−１−イル］ベンゼン，２Ｌ−（＋）−ｔａｒｔａｔｅ），ＩＮ  ２０１，ｉｍｏｐｒｏｘｉｆａｎ，ｋａｎｏｋｏｄｉｏｌ，ｐｉｃｒｏｓｉｄｅ  Ｉ，ｐｉｃｒｏｓｉｄｅ  ＩＩ，ＤＭ  ２３５（ｉ．ｅ．，１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン），モノクローナル抗体  １０Ｄ５，ＪＬＫ２，ＪＬＫ  ６，ＪＬＫ  ７，ＤＡＰＴ（ｉ．ｅ．，Ｎ−［Ｎ−（３，５−ジフルオロフェンアセチル）−Ｌ−アラニル］−Ｓ−フェニルグリシン  ｔ−ブチルエステル），ｈｕｐｅｒｉｎｅ  Ｘ，ＳＧＳ  １１１（ｉ．ｅ．，（Ｓ）−エチル  ２−［１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド］アセテート），ＮＰ  ７５５７，Ｃ  ９１３６，Ｃ  ７６１７，Ｒ  １４８５，ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ，ｖｅｌｎａｃｒｉｎｅ，ｍｏｎｔｉｒｅｌｉｎ，ｌａｚａｂｅｍｉｄｅ，ＯＲＧ  ２７６６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５０９１３−８２−１
），ｓａｂｅｌｕｚｏｌｅ，ａｄａｆｅｎｏｘａｔｅ，ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ９０６１−６１−４，ｉｐｉｄａｃｒｉｎｅ，ｂｅｍｅｓｅｔｒｏｎ，ｉｄａｚｏｘａｎ，ｌｉｎｏｐｉｒｄｉｎｅ，ｓｅｌｆｏｔｅｌ，ｓｕｒｉｔｏｚｏｌｅ，ｍｉｌａｍｅｌｉｎｅ，ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ，ＴＪ  ９６０，ｆａｓｏｒａｃｅｔａｍ，ｅｐｔａｓｔｉｇｍｉｎｅ，ｅｎｓａｃｕｌｉｎ，ｚａｎａｐｅｚｉｌ，ｐｏｓａｔｉｒｅｌｉｎ，ｚａｃｏｐｒｉｄｅ，ＲＳ  ８６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ３５７６−７３−６），ＯＲＧ  ５６６７（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ３７５５２−３３−３），ＲＸ  ７７３６８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ７６８２０−４０−１），ＢＭＳ  １８１１６８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３２５９−９１−６），ＢＹ  １９４９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ９０１５８−５９−１），ＡＷＤ  ５２３９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １０９００２−９３−９），ＹＭ  ７９６（１７１２５２−７９−２），ａｌｏｒａｃｅｔａｍ，ＣＩ  ９３３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ９１８２９−９５−７），ＳＴ  ７９３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ９９３０６−３７−３），ｃｅｂａｒａｃｅｔａｍ，ｚｉｆｒｏｓｉｌｏｎｅ，ｔａｌｓａｃｌｉｄｉｎｅ，ａｌｖａｍｅｌｉｎｅ，ＪＴＰ  ２９４２（１４８１５２−７７−６），ＯＰＣ  １４１１７（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １０３２３３−６５−４），ｅｌｚｉｖｅｒｉｎｅ，ＡＰ  ５２１（ｉ．ｅ．，Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３（Ｒ）−カルボキサミド塩酸塩），Ｓ  ８５１０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５１４６６−２３−８），ＪＴＰ  ４８１９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６２２０３−６５−８），ｉｃｏｐｅｚｉｌ，ＳＣ  １１０，ＦＫ  ９６０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３３９２０−７０−４），ＤＭＰ  ５４３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６０５８８−４５−４），ｇａｎｓｔｉｇｍｉｎｅ，ＣＩ  １０１７（ｉ．ｅ．，（Ｒ）−（−）−（Ｚ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン，Ｏ−（３−（３’−メトキシフェニル）−２−プロピオニル）−オキシムマレイン酸），Ｔ  ８２（ｉ．ｅ．，２−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン  １／２フマル酸塩），ＮＧＤ  ９７１，ｖａｃｃｉｎｅ  ｏｆ  Ａｓｐａｒｔｙｌ−ａｌａｎｙｌ−ｇｌｕｔａｍｙｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−ａｒｇｉｎｙｌ−ｈｉｓｔｉｄｙｌ−ａｓｐａｒｔｙｌ−ｓｅｒｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｔｙｒｏｓｙｌ−ｇｌｕｔａｍｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｈｉｓｔｉｄｙｌ−ｈｉｓｔｉｄｙｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｙｌ−ｌｙｓｙｌ−ｌｅｕｃｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−ａｌａｎｙｌ−ｇｌｕｔａｍｙｌ−ａｓｐａｒｔｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｓｅｒｙｌ−ａｓｐａｒａｇｉｎｙｌ−ｌｙｓｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ａｌａｎｙｌ−ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ−ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｌｅｕｃｙｌ−ｍｅｔｈｉｏｎｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ−ａｌａ���ｉｎｅ，ＰＢＴ  １（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３０−２６−７），ＴＣＨ  ３４６，ＦＫ  ９６２（ｉ．ｅ．，Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド），ｖｏｘｅｒｇｏｌｉｄｅ，ＫＷ  ６０５５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ６３２３３−４６−５），ｔｈｉｏｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ，ＺＫ  ９３４２６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ８９５９２−４５−０），ＳＤＺ  ＮＶＩ  ０８５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １０４１９５−１７−７），ＣＩ  １００２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４９０２８−２８−４），Ｚ  ３２１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３０８４９−５８−０），ｍｉｒｉｓｅｔｒｏｎ，ＣＨＦ  ２０６０（ｉ．ｅ．，Ｎ−ヘプチルカルバミン酸  ２，４ａ，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１，２−オキサジノ［６，５−ｂ］インドール−６−イル  エステル−Ｌ−酒石酸塩），ｇｅｄｏｃａｒｎｉｌ，ｔｅｒｂｅｑｕｉｎｉｌ，ＨＯＥ  ０６５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３０６０−４４−６），ＳＬ  ６５０１０２，ＧＲ  ２５３０３５，ＡＬＥ  ２６０１５，ＳＢ  ２７１０４６（ｉ．ｅ．，５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−３−メチル−２−ベンゾチオフェンスルホンアミド），ｉＡｂｅｔａ５，ＳＣＨ  ２１１８０３（ｉ．ｅ．，Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ，１−［１−（３−メチル−２−アミノフェニル）カルボニルピペリジン−４−イル］−４−［（３−クロロフェニル）スルホニルフェニル−４］メチル−），ＥＶＴ  ３０１，ａｌｐｈａ−Ｌｉｎｏｌｅｎｉｃ  ａｃｉｄ／ｌｉｎｏｌｅｉｃ  ａｃｉｄ，Ｋａｍｉｋｉｈｉ−Ｔｏ，ｓｉａｇｏｓｉｄｅ，ＦＧ  ７１４２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ７８５３８−７４−６），ＲＵ  ４７０６７（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１１７１１−９２−３），ＲＵ  ３５９６３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３９８８６−０３−６），ＦＧ  ７０８０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １００３３２−１８−１），Ｅ  ２０３０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４２００７−７０−３），トランフフォーミング成長因子ベータ−１，Ａ  ７２０５５（ｉ．ｅ．，２’，１−ジメチルスピロ［ピペリジン−４，５’−オキサゾリジン］−３’−カルボキシアルデヒド），ＮＳ  ６２６，ｄｉｍｉｒａｃｅｔａｍ，ＧＴ  ３００１，ＧＴ  ２５０１，ＧＴ  ２３４２，ＧＴ  ２０１６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５２２４１−２４−２），ＯＲＧ  ２００９１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４１５４５−５０−８），ＢＣＥ  ００１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ９５６７８−８１−２），ＣＧＰ  ３５３４８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３６９０−７９−９），ＷＡＹ  １００６３５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４６７１４−９７−８），Ｅ  ４８０４（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６２５５９−３４−４），ＬＩＧＡ  ２０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２６５８６−８５−４），ＮＧ  １２１（ｉ．ｅ．，２−［４，８−ジメチル−３（Ｅ），７（Ｅ）−モノアジエニル］−３，５−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−フルオロ［３，４−ｈ］−１−ベンゾピラン−７−オン），ＭＦ  ２４７（ｉ．ｅ．，Ｎ−［１０−（ジメチルミノ）デシル］カルバミン酸（３ａＳ，８ａＲ）−１，３ａ，８−ト���メチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｂ］インドール−５−イル  エステル），ＪＴＰ  ３３９９（ｉ．ｅ．，Ｎ−ベンジル−２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（フェノキシアセチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−１−カルボキサミド），ＫＦ  １７３２９，ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ，Ｆ  ３７９６（ｉ．ｅ．，１−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−３−［３，４−（メチレン−ジオキシ）ベンゾイル］チオウレア），ＧＴ  ４００１，ＧＴ  ４００２，ＦＰＬ  １４９９５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３３１９−０３−９），ＲＵ  ３４３３２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３７１５７−５８−５），ＳＲ  ９６７７７Ａ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１５７６７−９４−７），ＳＩＢ  Ｔ１９８０，ＮＳ  ６４９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４６８２８−０２−６），ＰＤ  １４２５０５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４９９２９−０８−８），ＧＹＫＩ  ５２４６６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １０２７７１−２６−６），ＲＯ  ２４６１７３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５９７２３−５７−６），ＳＣＨ  ５０９１１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６０４１５−０７−６），Ｚ  ４１０５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１９７３７−５２−９），ＲＳ  ６７３３３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６８９８６−６０−５），ＮＳ  １５４６，ＺＭ  ２４１３８５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３９１８０−３０−６），ＲＯ  ２４９９７５（ｉ．ｅ．，［１Ｓ，３Ｓ（２’Ｓ），５Ｒ］−３−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イルメチル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）シクロヘキサン−１−アセタミド），ＡＦ  １８５（ｉ．ｅ．，８−メチル−３−（２−プロピニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン），ＣＥＰ  ４２７，ＣＸ  ４２３，ＣＸ  ４３８，ＣＸ  ４８０，ＣＤＰ−ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ，ＧＴ  ４００３，ＧＴ  ４０１１，ＧＴ  ５０１１，ＭＳ  ４３０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２２１１３−４４−４），ＭＢＦ  ３７９（ｉ．ｅ．，［３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−５−イル］［３’，５’−ジヒドロキシ−４’−（２−イキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル］メタノン），ＮＧＤ  １８７（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６３５６５−４８−８），ＤＵＰ  ８５６，ＭＲ  ３０６６，ＭＦ  ８６１５（ｉ．ｅ．，５−アミノ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ−［３，４−ｂ］キノリノン），ｈｉｍｂａｃｉｎｅ，ＡＢＳ  ３００，ＲＪＲ  ２４０３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５３８−７９−４），ＭＦ  ２６８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １７４７２１−００−７），ＲＯ  ４６５９３４（ｉ．ｅ．，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸  ３−（２−シクロヘキシル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル  エステル），ＮＳ  ３９３，ＲＧＨ  ２７１６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３４０６９−６８−４），ＷＩＮ  ６７８７０２（１２，１２−ビス（３−フリル）−６，１１−ジヒドロ−６，１１−エタノベンゾ［ｂ］キノリジニウムクロライド），ＲＳ  ６６��５２（ｉ．ｅ．，１−ブチル−２−［（２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸），ＡＩＴ  ０３４（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３８１１７−４８−３），ＮＧ  ０１２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３１７７４−５３−３），ＰＤ  １４２０１２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５７７８−８４−７），ＧＴ  ４０５４，ＧＴ  ４０７７，ＧＴ  ４０３５，Ｐ  ２６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５２１９１−７４−７），ＲＧＨ  ５２７９（ｉ．ｅ．，（−）−（１３ａＲ，１３ｂＳ）−１３ａ−エチル−２，３，５，６，１３ａ，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドロ［３，２，１−ｄｅ］ピリド［３，２，１−ｉｊ］［１，５］ナフチリジン−１２−カルボン酸  ２−アセトキシエチル  エステル），ＡＩＴ  ０８３，ＣｅＮｅＳ，エストラジオール（ｉ．ｅ．，１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７ベータ−ジオール），ＷＡＹ  １３２９８３（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−ヘキサスルファニルピラジン−２−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  塩酸塩），ＡＢＳ  ２０５，ＡＢＳ  ４０１，ＳＸ  ３５０７（ｉ．ｅ．，３−（３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン），ＡＲＲ  １７７７９（ｉ．ｅ．，（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタエン−３，５−オキサゾリジン］−２−オン），ＸＥ  ９９１（ｉ．ｅ．，１０，１０−ビス（４−ピリジルメチル）アンスラセン−１０（９Ｈ）−オン），ｐｈｅｎｅｔｈｙｌｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，ＲＯ  ６５７１９９，ＲＪＲ  １７８１（ｉ．ｅ．，Ｒ（＋）−２−（３−ピリジル）−１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン），ＲＪＲ  １７８２（ｉ．ｅ．，Ｓ（−）−２−（３−ピリジル）−１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン），ｇｉｌａｔｉｄｅ，ｔｏｌｓｅｒｉｎｅ，ＴＣ  ２５５９（ｉ．ｅ．，（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（５−エトキシピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミン），ＥＲ  １２７５２８（ｉ．ｅ．，１−（３−フルオロベンジル）−４−［（２−フロロ−５，６−ジメトキシ−１−インダノン−２−イル）メチル］ピペリジン  塩酸
塩），ｔｈｉａｔｏｌｓｅｒｉｎｅ，ｔａｒｇａｃｅｐｔ，ａｘｏｎｙｘ，ｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，ｔｈｉａｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ２６６，Ａｐａｎ−ＣＨ，ＤＰ  １０３，ＳＰＩ  ３３９（ｉ．ｅ．，４−［３−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−１−イル）プロピオニルアミノ］安息香酸  エチル  エステル），Ｓ  ３７２４５（ｉ．ｅ．，４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−ニトロ−インダン−２−イル］−ピペラジン），ＬＬＧ  ８８，ＡＺＤ  ２８５８，ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ，ＡＮ  ２４０，ＮＧ  ００２（ｉ．ｅ．，５−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−メトキシフラン−２（５Ｈ）−オン），ＵＣＢ  ２９４２７（ｉ．ｅ．，２−シクロプロピル−４−（シクロプロピルアミノ）−６−（モルホリノ）−１，３，５−トリアジン），ＴＲＨ−ＳＲ，ＲＯ  ４０１６４１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２２１９９−０２−４），ＭＰＶ  １７４３ＡＩＩＩ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５０５８６−６４−４），ＩＤＲＡ  ２１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ２２５０３−７２−６），ＣＥＰ  ４３１，ＡＣＰＤ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ６７６８４−６４−４），ＣＴ  ３５７７（ｉ．ｅ．，３，７−ジメチル−１−［１１−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）−１１−オキソウンデシル］キサンチン），ＣＴ  ２５８３，ＮＸＤ  ９０６２，Ｄｅｓｆｅｒｒｉ−ｎｏｒｄａｎｏｘａｍｉｎｅ，ＤＰ  ｂ９９，ＰＢＴ  １，Ｔ  ８１７ＭＡ，Ａｌｆａｔｒａｄｉｏｌ（ＣＡＳ  Ｎｏ．５７−９１−０），ＡＬ  １０８，ＳＬ  ６５０１０２，ＲＳ  ６７３３３（ＣＡＳ  Ｎｏ．１６８９８６−６０−５），ＲＳ  １７０１７，ＳＧＳ  ５１８，ＳＹＮ  １１４，ＳＢ  ２７１０４６，ＲＯ  ６５７１９９，ＰＲＸ  ０７０３４，Ｓｕｒｉｔｏｚｏｌｅ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１１０６２３−３３−１９），Ｔｅｒｂｅｑｕｉｎｉｌ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１１３０７９−８２−６），ＦＧ  ７１４２（ＣＡＳ  Ｎｏ．７８５３８−７４−６）．ＲＵ  ３４３３２（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３７１５７−５８−５），ＳＸ  ３５０７，ＲＯ  １５３５０５（ＣＡＳ  Ｎｏ．７８７７１−１３−８），ＲＵ  ３３９６５（ＣＡＳ  Ｎｏ．１２２３２１−０５−５），Ｓ  ８５１０（ＣＡＳ  Ｎｏ．１５１４６６−２３−８），Ｓａｂｅｌｕｚｏｌｅ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１０４３８３−１７−７），Ｃｅｒｅｂｒｏｃｒａｓｔ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１１８７９０−７１−９），ＮＳ  ６２６，ＮＳ  ６４９（ＣＡＳ  Ｎｏ．１４６８２８−０２−６），Ｕ  ９２０３２（ＣＡＳ  Ｎｏ．１４２２２３−９２−５），ＭＥＭ  １００３，Ｕ  ９２７９８，ＲＧＨ  ２７１６（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３４０６９−６８−４），Ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３３８６５−８９−１），ＡＺＤ  ０３２８，ＭＥＭ  ６３９０８，ＡＢＴ  ４１８（ＣＡＳ  Ｎｏ．１４７４０２−５３−７），ＡＲＲ  １７７７９，ＲＪＲ  ２４０３（ＣＡＳ  Ｎｏ．５３８−７９−４），ＴＣ  ２５５９，Ａ  ８２６９５（ＣＡＳ  Ｎｏ．１４７３８８−８６−１），Ａ  ８４５４３，Ａ  ９８２８４，ＤＢＯ  ８３，ＲＪＲ  ２５５７，ＳＩＢ  １７６５Ｆ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１���９１２０−５２−６），ＧＴＳ  ２１（ＣＡＳ  Ｎｏ．１５６２２３−０５−１），ＭＥＭ  ３４５４，ＳＩＢ  １５５３Ａ，ＥＶＰ  ６１２４，ＳＳＲ  １８０７１１，ＡＢＴ  ０８９（ＣＡＳ  Ｎｏ．１６１４１７−０３−４），ＡＢＴ  １０７，ＡＢＴ  ５６０，ＴＣ  ５６１９，ＴＡＫ  ０７０，Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−［（５Ｓ，６Ｒ）−５−メチル−６−（ネオペンチルオキシ）モルホリン−３−イル］プロパン−２−イル］アセトアミド  塩酸塩，６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリジン，２−アミノ−６−［２−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）エチル］−３，６−ジメチル−５，６−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン，ＡＺＤ  １０８０，ＡＲＡ  ０１４４１８，ＸＤ  ４２４１，Ｚ  ３２１（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３０８４９−５８−０），ＯＮＯ  １６０３（ＣＡＳ  Ｎｏ．１１４６６８−７６−７），ＪＴＰ  ３３９９，Ｅｕｒｙｓｔａｔｉｎ  Ａ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３７５６３−６３−４），Ｅｕｒｙｓｔａｔｉｎ  Ｂ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３７５６３−６４−５），Ｐ  １２８（ＣＡＳ  Ｎｏ．１５７７１６−５２−４），Ｙ  ２９７９４（ＣＡＳ  Ｎｏ．１２９１８４−４８−１），ＺＴＴＡ  １，ＪＴＰ  ４８１９（ＣＡＳ  Ｎｏ．１６２２０３−６５−８），Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ２６６，ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ，ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ  ｏｘａｌａｔｅ，ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ，ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ，ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ，ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ，ｄａｐｏｘｅｔｉｎｅ，ｄｅｓｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ，ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ，ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ，ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ，ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ，ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ，又はｂｉｃｉｆａｄｉｎｅ等が挙げられる。
【実施例】
【０１７３】
以下に、実施例をあげて、本発明をより詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本発明にかかるＡβに起因する疾患の治療剤は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の参考例および実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。
実施例化合物が立体異性体を有するとき、絶対配置が決定されていない場合、下記実施例において旋光性が付された化合物名と構造式とが順番どおりに必ずしも対応しない場合がある。
【０１７４】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
クロマトグラフィーに関して、特に記載のない場合は、担体として冨士シリシア製ＢＷ−３００を用いた。
【０１７５】
製造例１
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリルの合成
【０１７６】
【化２８】
2012051807.tif 000029
【０１７７】
Ｎ−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）ホルムアミドの合成
【０１７８】
【化２９】
2012051807.tif 000030
【０１７９】
水冷下に、ギ酸（２０４ｍL）へ無水酢酸（２０３ｍL）を滴下し、同温で２５分間撹拌した。この反応混合物へ、６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−アミン粉末（ＣＡＳ＃８９４６６−１８−２、１４６ｇ）を、１０分間かけて投入した後、反応液を同温で３０分間撹拌した。水浴を除去し、反応液へｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍL）、ｎ−ヘプタン（５００ｍL）を順次滴下した後、反応液を３０分間撹拌した。析出した粉末を濾取した。得られた粉末を乳鉢で粉砕し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄後、減圧下に乾燥して、表題化合物１３７．４ｇを得た。
ついで、合わせた濾液と洗浄液を、減圧下に濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでトリチュレーションし、減圧下に乾燥して、表題化合物２１．９ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０３（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４７−８．５１（ｍ，２Ｈ）．
【０１８０】
Ｎ−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）ホルムアミドの合成
【０１８１】
【化３０】
2012051807.tif 000031
【０１８２】
Ｎ−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）ホルムアミド（１５９．３ｇ）、炭酸セシウム（３５９ｇ）およびヨウ化カリウム（１１．４ｇ）のＤＭＦ（８００ｍL）懸濁液へ、７分間かけてクロロアセトン（８２ｍL）を滴下した後、反応液を室温で１時間２０分間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣へ、酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、表題化合物２１５．２ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１７（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）．
【０１８３】
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンの合成
【０１８４】
【化３１】
2012051807.tif 000032
【０１８５】
酢酸アンモニウム（２６７ｇ）とＮ−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）ホルムアミド（１９９ｇ）の氷酢酸（４００ｍL）懸濁液を、１３０℃で１時間１０分間撹拌した。反応液を室温に戻し、反応液へ酢酸エチルと氷水を加えた後、氷冷した。次いで、濃アンモニア水（５００ｍL）を滴下した後、有機層を分配した。得られた有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：ＷａｋｏｇｅｌTM  和光純薬工業株式会社製  Ｃ−２００；溶出溶媒；酢酸エチル）で精製した。溶出画分を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでトリチュレーションし、減圧下に乾燥して、表題化合物１０７．７ｇを得た。
次いで、トリチュレーション母液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：ＷａｋｏｇｅｌTM  Ｃ−２００；溶出溶媒：トルエン−酢酸エチル系）で精製した。目的画分を濃縮した。得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでトリチュレーションし、減圧下に乾燥して、表題化合物１２．９ｇを得た。
このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２６８［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０１８６】
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリルの合成
【０１８７】
【化３２】
2012051807.tif 000033
【０１８８】
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（５０ｇ）とシアン化亜鉛（ＩＩ）（３５ｇ）のＮ−メチルピロリドン（４００ｍL）懸濁液へ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．５ｇ）を加え、１００℃で１時間１０分間、撹拌した。反応液を、氷水（１．５Ｌ）と濃アンモニア水溶液（１５０ｍL）の撹拌混合溶液へ、滴下した。析出した、粉末を濾過した。得られた粉末を、水洗後、終夜風乾して、表題化合物５６．５ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０１８９】
製造例２
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸の合成
【０１９０】
【化３３】
2012051807.tif 000034
【０１９１】
製造例１で得られた６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（５２．４ｇ）の水（４６４ｍL）懸濁液へ、水酸化リチウム粉末（１３ｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を室温まで、放冷した。反応液をセライト濾過し、セライトを水洗（１００ｍLｘ４）した。濾液へ、氷冷下に濃塩酸を加え、ｐＨを４〜５に調整した。析出した粉末を、濾取した。得られた粉末を、水洗後、３日間風乾して、表題化合物５１．９ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１７（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０１９２】
製造例３
Ｎ’−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］ヒドラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【０１９３】
【化３４】
2012051807.tif 000035
【０１９４】
製造例２で得られた６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸（５４６ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（３７１ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（２ｍＬ）、ＨＯＢＴ（６３２ｍｇ）、およびＥＤＣ（８９６ｍｇ）を加え、その反応液を室温で２０時間攪拌した。反応液にブラインを加えて、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨTM  富士シリシア化学株式会社製；溶出溶媒：酢酸エチル−ヘプタン）で精製することにより、表題化合物を７４０．７ｍｇ得た。表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３４８［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０１９５】
製造例４
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸  ヒドラジド  および６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸  ヒドラジド  塩酸塩の合成
【０１９６】
【化３５】
2012051807.tif 000036
【０１９７】
Ｎ’−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］ヒドラジンカルボン酸  ベンジルエステルの合成
【０１９８】
【化３６】
2012051807.tif 000037
【０１９９】
製造例２で得られた６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸（５１．９ｇ）とＩＰＥＡ（４４ｍL）のＤＭＦ（１８４ｍL）溶液へ、ベンジルカルバゼート（２７．８ｇ）、ＨＯＢＴ（２４．８ｇ）そしてＥＤＣ（３５．４ｇ）を順次加え、室温で６時間３０分間撹拌した。反応液へ、酢酸エチル、氷水そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ＮＨ−シリカゲルのパッドで濾過した。得られた濾液を、減圧下に濃縮した。得られた残渣へ酢酸エチルを加え、粉末を濾取した。得られた粉末を風乾して、表題化合物２８．４ｇを得た。
さらに、抽出済みの水層を酢酸エチルで再抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ＮＨ−シリカゲルのパッドで濾過した。得られた濾液を、減圧下に濃縮した。得られた残渣へ酢酸エチルを加え、粉末を濾取した。得られた粉末を風乾して、表題化合物９．１５ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０２００】
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸  ヒドラジド  および６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸  ヒドラジド  塩酸塩の合成
【０２０１】
【化３７】
2012051807.tif 000038
【０２０２】
Ｎ’−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］ヒドラジンカルボン酸  ベンジルエステル（２８．４ｇ）のメタノール（３００ｍL）溶液へ、１０％パラジウム炭素（５０％ウェット，２．８４ｇ）を加え、中圧（２〜３気圧）で、５時間水素添加した。反応液へクロロホルム（６００ｍL）を加えた後、パラジウム炭素をセライト濾去した。濾液を減圧下に濃縮して、表題化合物のフリー体１９．５ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
水素添加反応を、クロロホルム−メタノール混合溶媒中で行い、同様の操作を行うことで、表題化合物の塩酸塩を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０２０３】
製造例５
２−ブロモ−１−[６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル]エタノン  二塩酸塩の合成
【０２０４】
【化３８】
2012051807.tif 000039
【０２０５】
６−（１−エトキシビニル）−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンの合成
【０２０６】
【化３９】
2012051807.tif 000040
【０２０７】
製造例１で得られた６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（２．６６ｇ）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）  クロリド（３５０ｍｇ）のジオキサン（２５ｍL）懸濁液へ、１−エトキシビニルトリ−ｎ−ブチルスズ（３．７ｍL）を加え、１００℃で５時間４５分間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：ＷａｋｏｇｅｌTM  Ｃ−２００，ヘプタン：酢酸エチル  １：０→９：１→３：１→１：１）で精製した。目的画分を濃縮して得られた粉末をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンでトリチュレーションし、減圧下に乾燥して、表題化合物１．５７ｇを得た。ついで、母液を濃縮して、表題化合物８５８ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）．
【０２０８】
２−ブロモ−１−[６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル]エタノン  二塩酸塩の合成
【０２０９】
【化４０】
2012051807.tif 000041
【０２１０】
室温下、６−（１−エトキシビニル）−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（７９１ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍL）−水（２ｍL）溶液へ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５４３ｍｇ）を加え、同温で１５分間撹拌した。反応液へ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から無水硫酸マグネシウムを濾去し、得られた濾液へ４規定塩化水素−酢酸エチル溶液を加えた後、濾液を減圧下に濃縮して、表題化合物１．０６ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋＋Ｈ−２ＨＣｌ］．
【０２１１】
製造例６
Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンの合成
【０２１２】
【化４１】
2012051807.tif 000042
【０２１３】
Ｎ−シアノ−２，５−ジメチルアニリン（ＣＡＳ＃１０５３３−０９−２，４６８ｍｇ）、ヒドロキシルアミン一塩酸塩（３３４ｍｇ）、炭酸カリウム（８８５ｍｇ）のエタノール溶液を３０分間還流させた。室温に戻した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール  ８５：１５）で精製することにより、表題化合物を５６．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  １８０［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０２１４】
製造例７
Ｎ−ヒドロキシ−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミジンの合成
【０２１５】
【化４２】
2012051807.tif 000043
【０２１６】
製造例６の合成法に準じて、製造例１で得られた６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）から、表題化合物４６ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），５．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（Ｓ，１Ｈ）．
【０２１７】
製造例８
２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−トリブチルスタニルピリジンの合成
【０２１８】
【化４３】
2012051807.tif 000044
【０２１９】
製造例１で得られた、６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（１０ｇ）、ヘキサ−ｎ−ブチルジチン（３１．８ｍL）をトルエン（３００ｍL）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．２ｇ）を加え、窒素雰囲気下、４時間加熱還流した。放冷後、反応液をセライト濾過して不溶物を除き、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（５．４ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９Ｈ），１．０３−１．２２（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．４９−１．７０（ｍ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７７（ｍ，１Ｈ）．
【０２２０】
製造例９
Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−｛［６−メトキシ−５−（4−メチル−1Ｈ−イミダゾール−1−イル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝ヒドラジンカルボチオアミドの合成
【０２２１】
【化４４】
2012051807.tif 000045
【０２２２】
製造例４で得られた６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸  ヒドラジド（１１９ｍｇ）、ＴＥＡ（１００μＬ）、２，５−ジメチルフェニルイソチオシアナート（５４．５ｍｇ）の、エタノール（３ｍＬ）−ＤＭＦ（６００μＬ）混合溶液を１０分間還流させた。反応液に酢酸エチルを加え、生成した沈殿物を濾取して、表題化合物１００ｍｇを得た。
【０２２３】
製造例１０
１−（５−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−２−メチルイソチオウレア  ヨウ化水素酸塩の合成
【０２２４】
【化４５】
2012051807.tif 000046
【０２２５】
（５−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）チオウレア（ＣＡＳ＃８１０６６２−７１−６，０．５ｇ）のメタノール（７ｍＬ）溶液にヨードメタン（０．１９７ｍＬ）を加え、その反応液を２２時間加熱還流しながら攪拌した。その後、減圧下濃縮し、表題化合物を０．７７７３ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５２［Ｍ＋＋Ｈ−ＨＩ］．
【０２２６】
製造例１１
１−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−メチルイソチオウレア  ヨウ化水素酸塩の合成
【０２２７】
【化４６】
2012051807.tif 000047
【０２２８】
（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）チオウレア（ＣＡＳ＃１０５６０４９−５３−６，０．１３９ｇ）から、製造例１０の方法に従って、表題化合物を０．２２２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５３［Ｍ＋＋Ｈ−ＨＩ］．
【０２２９】
製造例１２
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸  Ｎ’−［２−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）アセチル］ヒドラジドの合成
【０２３０】
【化４７】
2012051807.tif 000048
【０２３１】
（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）酢酸  メチルエステルの合成
【０２３２】
【化４８】
2012051807.tif 000049
【０２３３】
氷冷下、（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）酢酸（ＣＡＳ＃８１３５４−６５−６、５．５ｇ）のメタノール（５０ｍL）溶液へ、塩化チオニル（３．５ｍL）を滴下した後、反応液を室温に戻し２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（５．０ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｑｑ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ）．
【０２３４】
（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）酢酸  ヒドラジドの合成
【０２３５】
【化４９】
2012051807.tif 000050
【０２３６】
（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）酢酸  メチルエステル（７８０ｍｇ）のエタノール（１０ｍL）溶液へ、ヒドラジン１水和物（０．８ｍL）を加え、８０℃で１０時間加熱還流した。その後、ヒドラジン１水和物（０．８ｍL）を追加し、さらに８０℃で３．５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３７４ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２３７［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｑｑ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．８６（ｍ，５Ｈ），６．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ）．
【０２３７】
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸  Ｎ’−［２−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）アセチル］ヒドラジドの合成
【０２３８】
【化５０】
2012051807.tif 000051
【０２３９】
（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）酢酸  ヒドラジド（３３８ｍｇ）、製造例２で得られた６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸（４７６ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２９０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍL）溶液に、ＩＰＥＡ（９９６μL）を氷冷下に加えた。次いでＥＤＣ（４１１ｍｇ）を同温で加えた後、反応液を室温に戻し終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（５１５ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｑｑ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０−８．０５（ｂｒ，１Ｈ），９．８８−９．８２（ｂｒ，１Ｈ）．
【０２４０】
製造例１３
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸  Ｎ’−［２−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）アセチル］−Ｎ’−メチルヒドラジドの合成
【０２４１】
【化５１】
2012051807.tif 000052
【０２４２】
Ｎ’−［２−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）アセチル］−Ｎ’−メチルヒドラジンカルボン酸  ベンジルエステルの合成
【０２４３】
【化５２】
2012051807.tif 000053
【０２４４】
（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）酢酸（ＣＡＳ＃８１３５４−６５−６、１ｇ）、Ｎ’−メチルヒドラジンカルボン酸  ベンジルエステル塩酸塩（ＣＡＳ＃８８０−２１−７、１．２ｇ）、ＨＯＢＴ（９０９ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍL）溶液へ、ＩＰＥＡ（３．１ｍL）を氷冷下に加えた。次いでＥＤＣ（１．３ｇ）を同温で加え、反応液を室温に戻し終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０２４５】
（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）酢酸  Ｎ−メチルヒドラジドの合成
【０２４６】
【化５３】
2012051807.tif 000054
【０２４７】
Ｎ’−［２−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）アセチル］−Ｎ’−メチルヒドラジンカルボン酸  ベンジルエステル（１ｇ）をエタノール（３０ｍL）に溶解し、Ｈ−ＣｕｂｅTM（ＴＨＡＬＥＳ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．製：連続水素化装置））システムにて１０％パラジウム炭素カートリッジを用い、５時間接触水素化させた。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物（６７８ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５１［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０２４８】
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸  Ｎ’−［２−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）アセチル］−Ｎ’−メチルヒドラジドの合成
【０２４９】
【化５４】
2012051807.tif 000055
【０２５０】
（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）酢酸  Ｎ−メチルヒドラジド（１６０ｍｇ）、製造例２で得られた６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸（８９０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１２９ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍL）溶液に、ＩＰＥＡ（４４４μL）、ＥＤＣ（１８３ｍｇ）を順次加え、反応液を室温で５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２４６ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｑｑ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）．
【０２５１】
製造例１４
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタンイミジック酸  エチルエステル  塩酸塩  および２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）アセティミジック酸  エチルエステル  塩酸塩の合成
【０２５２】
【化５５】
2012051807.tif 000056
【０２５３】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メトキシ−２−メチルベンゼンの合成
【０２５４】
【化５６】
2012051807.tif 000057
【０２５５】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェノール（ＣＡＳ＃９８−２７−１，５．０ｇ）のＤＭＦ（２５ｍL）溶液へ、炭酸カリウム（８．４ｇ）とヨウ化メチル（２．９ｍL）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液へ、氷水とヘキサンを加え、有機層を分配した。得られた有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、表題化合物５．１６ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｓ，９Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０２５６】
２−ブロモメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メトキシベンゼンの合成
【０２５７】
【化５７】
2012051807.tif 000058
【０２５８】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メトキシ−２−メチルベンゼン（５．１６ｇ）の四塩化炭素（２５ｍL）溶液へ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．６６ｇ）と、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（７１ｍｇ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応液を水冷した後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下に濃縮して、表題化合物７．７８ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｓ，９Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ、１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５９】
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）アセトニトリルの合成
【０２６０】
【化５８】
2012051807.tif 000059
【０２６１】
２−ブロモメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メトキシベンゼン（７．７８ｇ）のジメチルスルホキシド（５０ｍL）溶液へ、シアン化カリウム（２．９６ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液へ、氷とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、有機層を分配した。水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで再抽出した。合わせた有機層を、水（２回）、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスTM  ＮＨ；溶出溶媒  ヘプタン→酢酸エチル：ヘプタン  １：４９）で精製した。目的画分を濃縮して得られた残渣を、ヘキサンでトリチュレーションして、表題化合物１．９０ｇを得た。トリチュレーション母液を濃縮後、得られた残渣をヘキサンでトリチュレーションして、表題化合物０．４７ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｓ，９Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ、１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２６２】
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタンニトリルの合成
【０２６３】
【化５９】
2012051807.tif 000060
【０２６４】
氷冷下にＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．２ｍL）のＴＨＦ（１５ｍL）溶液へ、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．６９Ｍ，３．０ｍL）を加え、同温で１０分間撹拌した。この溶液を、−７８℃に冷却し、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）アセトニトリル（１．５ｇ）のＴＨＦ（６．５ｍL）溶液を滴下した。この溶液を−３０℃で２５分間撹拌した後、再度−７８℃に冷却した。この溶液へ、１−クロロ−３−ヨードプロパン（１．２ｍL）を滴下した後、反応液を室温まで徐々に昇温した。反応液を氷冷後、反応液へリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，４．４ｍL）を加えた。ついで反応液へ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．６ｍL）とｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．６９Ｍ，１．５ｍL）から調製したリチウムジイソピルアミド溶液を、加えた。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を１規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：メルク  シリカゲル６０（２３０−４００ｍｅｓｈ）；溶出溶媒  ヘプタン→酢酸エチル：ヘプタン  １：４９）で精製して、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）アセトニトリルと表題化合物との、１：７混合物８６４ｍｇを得た。表題化合物の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｓ，９Ｈ），１．８６−２．１２（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．２４（ｍ、１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ、１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２６５】
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタンイミジック酸  エチルエステル  塩酸塩  および２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）アセティミジック酸  エチルエステル  塩酸塩の合成
【０２６６】
【化６０】
2012051807.tif 000061
【０２６７】
氷冷下、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）アセトニトリルと２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタンニトリルとの、１：７混合物（８６４ｍｇ）のエタノール（８ｍL）溶液へ、塩化水素ガスを１５分間バブリングした。この反応溶液を、室温で１日撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して、表題化合物の混合物を得た。
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタンイミジック酸  エチルエステル  塩酸塩の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３２６［Ｍ＋＋Ｈ−ＨＣｌ］．
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）アセティミジック酸  エチルエステル  塩酸塩の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５０［Ｍ＋＋Ｈ−ＨＣｌ］．
【０２６８】
製造例１５
３−ブロモ−１−メチル−５−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールの合成
【０２６９】
【化６１】
2012051807.tif 000062
【０２７０】
１−メチル−３−ニトロ−５−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【０２７１】
【化６２】
2012051807.tif 000063
【０２７２】
１−メチル−３−ニトロ−５−ブロモ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（ＣＡＳ＃３１１２３−１９−０、１００ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍL）溶液へ、２−ヒドロキシベンゾトリフルオリド（１５７ｍｇ）、炭酸カリウム（１３４ｍｇ）を加え、９５℃で６時間３０分間撹拌した。放冷後、反応液にジエチルエーテル、水を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１１８ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９７（ｓ，３Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７７（ｍ，３Ｈ）．
【０２７３】
１−メチル−５−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンの合成
【０２７４】
【化６３】
2012051807.tif 000064
【０２７５】
１−メチル−３−ニトロ−５−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（３５ｍｇ）のメタノール（５ｍL）溶液へ、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を加え、１気圧水素雰囲気下、室温で１３時間３０分間撹拌した。パラジウム炭素をセライト濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（４５．８ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．６３（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２７６】
３−ブロモ−１−メチル−５−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールの合成
【０２７７】
【化６４】
2012051807.tif 000065
【０２７８】
１−メチル−５−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン（４５ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍL）に溶解し、臭化銅（ＩＩ）（１９４ｍｇ）、亜硝酸イソアミル（６１．２ｍｇ）を加え、７０℃で１時間３０分間撹拌した。放冷後、反応液を減圧下濃縮した。残渣へ酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１１．５ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８０（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２７９】
実施例１
（２，５−ジメチルフェニル）−｛５−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−アミンの合成
【０２８０】
【化６５】
2012051807.tif 000066
【０２８１】
製造例６で得られたＮ−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（５６．0ｍｇ）、製造例２で得られた６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（７２．８ｍｇ）、ＥＤＣ（８９．７ｍｇ）、ＴＥＡ（８７μＬ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）へＨＯＢＴ（６３．２ｍｇ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌した後、８０℃で８時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→酢酸エチル：メタノール  ９０：１０）で精製後、濃縮残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより表題化合物を１６ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３２（ｓ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）．
【０２８２】
実施例２
（２，５−ジメチルフェニル）−｛３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル｝−アミンの合成
【０２８３】
【化６６】
2012051807.tif 000067
【０２８４】
２，５−ジメチルフェニルイソチオシアナート（ＣＡＳ＃１９２４１−１５−７２９．７ｍｇ）と、製造例７で得られたＮ−ヒドロキシ−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミジン（３０．０ｍｇ）とのＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、８０℃で３時間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール  ８０：２０）で精製した後、濃縮残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより表題化合物を１０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．２５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２８５】
実施例２と同様の方法で、実施例３の化合物を得た（表１）。
【０２８６】
【表１】
2012051807.tif 000068
【０２８７】
実施例４
（２，５−ジメチルフェニル）−｛３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−アミンの合成
【０２８８】
【化６７】
2012051807.tif 000069
【０２８９】
１−（２，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−イソチオウレア  一ヨウ化水素酸塩（ＣＡＳ＃９１１４７−３６−３，６５．１ｍｇ）、製造例７で得られたＮ−ヒドロキシ−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾリル−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミジン（５０．０ｍｇ）、ＴＥＡ（５６．３μＬ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を、１０時間還流した後、７５℃で一晩攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール  ８０：２０）、次いでプレパラティブ薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝１：１０）で精製することにより、表題化合物を２．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７７［Ｍ＋＋Ｈ］． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３２（ｓ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．
【０２９０】
実施例５
（２，５−ジメチルフェニル）−｛５−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミンの合成
【０２９１】
【化６８】
2012051807.tif 000070
【０２９２】
製造例９で得られたＮ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−｛［６−メトキシ−５−（4−メチル−1Ｈ−イミダゾール−1−イル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝ヒドラジンカルボチオアミド（３０ｍｇ）、塩化パラトルエンスルホニル（４１．８ｍｇ）、ピリジン（３５．４μＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、６５℃で４時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール  ８０：２０）で精製することにより、表題化合物を５．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７７［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），６．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｓ，２Ｈ）． 
【０２９３】
実施例６
（２，５−ジメチルフェニル）−｛５−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−アミンの合成
【０２９４】
【化６９】
2012051807.tif 000071
【０２９５】
製造例９で得られた、Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−｛［６−メトキシ−５−（4−メチル−1Ｈ−イミダゾール−1−イル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝ヒドラジンカルボチオアミド（１０．０ｍｇ）のリン酸（３００μＬ）溶液を、９０℃で１時間攪拌した。氷冷下に、反応液へ酢酸エチルおよび２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて、反応液を中和した後、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール  ８０：２０）で精製することにより表題化合物を３．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９３［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．９８−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２９６】
実施例７
N*１*，N*１*−ジエチル−N*3*−｛５−［６−メトキシ−５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリジン−２−イル］−２H−［１，２，４，］トリアゾール−３−イル｝−４−メチルベンゼン−１，３−ジアミンの合成
【０２９７】
【化７０】
2012051807.tif 000072
【０２９８】
製造例３で得られたＮ’−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］ヒドラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ）へ４規定塩酸の酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、その反応液を室温で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた粗６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド  塩酸塩へ、ピリジン（３ｍＬ）、ＴＥＡ（０．１２ｍＬ）、製造例１０で得られた１−（５−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−２−メチルイソチオウレア  ヨウ化水素酸塩（３９．４ｍｇ）を加えて、加熱還流下１８時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール）で精製後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール）で精製し、表題化合物を３．０１ｍｇ得た。
表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｓ，１Ｈ）．
【０２９９】
実施例８
（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−｛５−［６−メトキシ−５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリジン−２−イル］−２H−［１，２，４，］トリアゾール−３−イル｝アミンの合成
【０３００】
【化７１】
2012051807.tif 000073
【０３０１】
実施例７の方法に準じて、製造例３で得られたＮ’−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］ヒドラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０６ｍｇ）と、製造例１１で得られた１−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−メチルイソチオウレア  ヨウ化水素酸塩（６６９ｍｇ）から、表題化合物を４７．９ｍｇ得た。表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３４［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．２６−２．３６（ｍ，６Ｈ），３．２４−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），６．２６（ｂｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．９０（ｍ，４Ｈ）．
【０３０２】
実施例７と同様の方法で、実施例９−１１の化合物を得た（表２）。
【０３０３】
【表２】
2012051807.tif 000074
【０３０４】
実施例１２
６−［５−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンの合成
【０３０５】
【化７２】
2012051807.tif 000075
【０３０６】
製造例１２で得られた６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸  Ｎ’−［２−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）アセチル］ヒドラジド（５１５ｍｇ）のオキシ塩化リン（８ｍL）溶液を、１２０℃で３０分間加熱攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１８７ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３４［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｑｑ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３０７】
実施例１３
６−［５−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンの合成
【０３０８】
【化７３】
2012051807.tif 000076
【０３０９】
実施例１２で得られた６−［５−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（１８０ｍｇ）の酢酸（１０ｍL）溶液へ、減圧下に加熱乾燥した酢酸ナトリウム（９６１ｍｇ）を加え、１５０℃で３日間加熱攪拌した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１４４ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｑｑ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８８（ｍ，２Ｈ）．
【０３１０】
実施例１４
６−［５−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルベンジル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンの合成
【０３１１】
【化７４】
2012051807.tif 000077
【０３１２】
実施例１３で得られた６−［５−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（１００ｍｇ）、よう化メチル（２９μL）のＤＭＦ（３ｍL）溶液へ、氷冷下に６０％水素化ナトリウム（１９ｍｇ）を加えた。反応液を室温に戻し、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（７４ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｑｑ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３１３】
実施例１５
６−［５−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルベンジル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンの合成
【０３１４】
【化７５】
2012051807.tif 000078
【０３１５】
製造例１３で得られた６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸  Ｎ’−［２−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）アセチル］−Ｎ’−メチルヒドラジド（１５０ｍｇ）のオキシ塩化リン（４ｍL）溶液を１２０℃で１．５時間加熱攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣へ、酢酸（５ｍL）、減圧下加熱乾燥した酢酸アンモニウム（２４９ｍｇ）を加え、反応混合物を１５０℃で２．５時間加熱攪拌した。放冷後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣へ、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３８ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｑｑ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１６５（ｓ，２Ｈ），４．１７２（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．８５（ｍ，２Ｈ）．
【０３１６】
実施例１２および実施例１３と同様の方法で、実施例１６−２０の化合物を得た（表３）。
【０３１７】
【表３】
2012051807.tif 000079
【０３１８】
実施例２１および実施例２２
２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−［１−メチル−５−（２−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジンおよび２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−｛１−メチル−５−［１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝ピリジンの合成
【０３１９】
【化７６】
2012051807.tif 000080
【０３２０】
実施例１８で得られた２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−［５−（２−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン（４００ｍｇ）と水素化ナトリウム（１０１ｍｇ）のＤＭＦ混合溶液（６ｍL）へヨウ化メチル（１４４μL）を加え、２時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−［１−メチル−５−（２−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン１２７．７ｍｇおよび２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−｛１−メチル−５−［１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝ピリジン３５．７ｍｇを得た。
２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−［１−メチル−５−（２−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジンの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４２９［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，３Ｈ），７．００−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−｛１−メチル−５−［１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝ピリジンの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４４［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３２１】
実施例２３
（２、５−ジメチルフェニル）−｛４−［６−メトキシ−５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリジン−２−イル］−１H−イミダゾール−２−イル｝アミンの合成
【０３２２】
【化７７】
2012051807.tif 000081
【０３２３】
製造例５で得られた２−ブロモ−１−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−エタノン  二塩酸塩（１７．３ｍｇ）と、Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−グアニジン（ＣＡＳ＃４６０４９−９４−９，７．３８ｍｇ）とのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液へ、ＩＰＥＡ（０．０３９４ｍＬ）を加えて、１００℃で４．５時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール）で精製し、表題化合物を１．０５ｍｇ得た。表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７５［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），７．００−７．５８（ｍ，６Ｈ），７．６６−７．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０３２４】
実施例２３と同様の方法で、実施例２４の化合物を得た（表４）。
【０３２５】
【表４】
2012051807.tif 000082
【０３２６】
実施例２５
６−［５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンの合成
【０３２７】
【化７８】
2012051807.tif 000083
【０３２８】
製造例４で得られた６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸  ヒドラジド  塩酸塩（１３５ｍｇ）とイミダゾール（１９４ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍL）懸濁液へ、製造例１４で得られた２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタンイミジック酸  エチルエステル  塩酸塩と２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）アセティミジック酸  エチルエステル  塩酸塩との混合物（１９２ｍｇ）のエタノール（２ｍL）溶液を加え、室温で終夜撹拌した。ついで、反応液を１００℃で３時間４０分間撹拌した。反応液を放冷後、反応液へ酢酸エチルと水、１規定塩酸（１ｍL）を加え、有機層を分配した。得られた有機層を半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスTM  ＮＨ；溶出溶媒  酢酸エチル：ヘプタン  １：２→２：１→０：１）、ついでダイセル化学工業株式会社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬTM  ＩＡ（２ｃｍｘ２５ｃｍ：移動相；１５％エタノール−ヘキサン）で精製することにより、表題化合物７．２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｓ、２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ、１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．９０（ｍ，２Ｈ），１１．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０３２９】
実施例２６
６−［５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンの合成
【０３３０】
【化７９】
2012051807.tif 000084
【０３３１】
実施例２５と同様の方法により、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＣＡＳ＃２４０９−５５−４）を出発原料として、表題化合物２５．７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３６（ｓ，９Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｓ、２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ、１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，ｓ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０３３２】
実施例２７
２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−［１−メチル−５−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジンの合成
【０３３３】
【化８０】
2012051807.tif 000085
【０３３４】
製造例８で得られた２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−トリブチルスタニルピリジン（３４．１ｍｇ）と、製造例１５で得られた３−ブロモ−１−メチル−５−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１１．５ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍL）溶液へ、窒素雰囲気下で１，３ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（５．９ｍｇ）、酸化銅（Ｉ）（１０．２ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．６ｍｇ）を順次加え、１２０℃で２時間３０分間撹拌した。放冷後、反応液中の不溶物をセライト濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下に濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（９．２ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３３５】
試験例１
ラット胎仔脳由来神経細胞培養におけるＡβペプチド定量
本発明者らは、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の有用性を示すために、以下の試験を行った。
【０３３６】
（１）ラット初代神経細胞培養
胎生１８日齢のＷｉｓｔａｒ系ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ，Ｙｏｋｏｈａｍａ，Ｊａｐａｎ）より大脳皮質を単離し培養に供した。具体的には、エーテル麻酔下、妊娠ラットより無菌的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷Ｌ−１５ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃１１４１５−０６４，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡあるいはＳＩＧＭＡ  Ｌ１５１８等）に浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取した。採取した大脳皮質断片を、０．２５％ｔｒｙｐｓｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃１５０５０−０６５，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）および０．０１％ＤＮａｓｅ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ５０２５，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を含有した酵素溶液中、３７℃下３０分間の酵素処理することにより、細胞を分散させた。この際、酵素反応は非働化済みウマ血清を加えることで停止させた。この酵素処理溶液を１５００ｒｐｍにて５分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を５〜１０ｍL加えた。培地にはＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃２１１０３−０４９，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）に、２％Ｂ２７  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃１７５０４−０４４，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）と２５μＭ  ２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ（２−ＭＥ、ＷＡＫＯ  Ｃａｔ  ＃１３９−０６８６１、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）と０．５ｍＭ  Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃２５０３０−０８１，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）およびＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ−Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃１５２４０−０６２，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）を添加したもの（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２−ＭＥ）を用いた。但し、アッセイの際は、２−ＭＥのみを添加しない培地（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を用いた。培地が加えられた細胞塊を、緩やかなピペッティング操作により細胞を再分散させた。この細胞分散液を、４０μｍナイロンメッシュ（セルストレーナー、Ｃａｔ  ＃．３５−２３４０、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ、ＵＳＡ）でろ過し、細胞塊を除くことにより、神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて希釈し、予めｐｏｌｙ−ＬあるいはＤ−ｌｙｓｉｎｅにてコーティングされた９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器（Ｆａｌｃｏｎ  Ｃａｔ  ＃．３５−３０７５，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡを以下の方法でｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅコートを施したもの、あるいはＢＩＯＣＯＡＴＴＭ  ｃｅｌｌ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ  Ｐｏｌｙ−Ｄ−ｌｙｓｉｎｅ  ｃｅｌｌ  ｗａｒｅ  ９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ、Ｃａｔ  ＃．３５−６４６１、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）に初期細胞密度が５ｘ１０５  ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２になるように１００μｌ／ｗｅｌｌにて播種した。Ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅコーティングは以下のように行った。０．１５ＭＢｏｒａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ８．５）を用いて１００μｇ／ｍLのｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ（ＳＩＧＭＡ  Ｐ２６３６，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）溶液を無菌的に調製した。その溶液を１００μｇ／ｗｅｌｌにて９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器に添加し、室温１時間以上、あるいは４℃一晩以上、インキュベートした。その後、コーティングした９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器は、滅菌水を用いて４回以上洗浄した後、乾燥させるか、又は無菌ＰＢＳ若しくは培地等を用いてすすいだ後に、細胞播種に用いた。播種した細胞は、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にて一日培養した後、培地全量を新鮮なＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２−ＭＥ培地と交換し、引き続き３日間培養した。
【０３３７】
化合物添加
培養４日目に薬物添加を以下の通りに行った。培地全量を抜き取り、２−ＭＥを含まない、２％Ｂ−２７を含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を１８０μｌ／ｗｅｌｌ加えた。試験化合物のジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略す）溶液をＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７にて最終濃度の１０倍になるように希釈した。この希釈液を２０μｌ／ｗｅｌｌ添加し、よく混和した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％以下とした。また対照群にはＤＭＳＯのみを添加した。
【０３３８】
サンプリング
化合物添加後３日間培養し、培地全量を回収した。得られた培地は、ＥＬＩＳＡサンプルとした。
【０３３９】
細胞生存の評価
細胞生存は以下の方法でＭＴＴアッセイにより評価した。培地回収後のｗｅｌｌに温めた培地を１００μｌ／ｗｅｌｌ加え、さらにＤ−ＰＢＳ（−）（ＤＵＬＢＥＣＣＯ’Ｓ  ＰＨＯＳＰＨＡＴＥ  ＢＵＦＦＥＲＥＤ  ＳＡＬＩＮＥ、ＳＩＧＭＡ  Ｄ８５３７、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、ＵＳＡ）に溶解した８ｍｇ／ｍLのＭＴＴ（ＳＩＧＭＡ  Ｍ２１２８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、ＵＳＡ）溶液を８μｌ／ｗｅｌｌにて添加した。この９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器を、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にて２０分間インキュベートした。そこへＭＴＴ溶解バッファーを１００μｌ／ｗｅｌｌ加え、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にてＭＴＴフォルマザン結晶をよく溶解させた後、各Ｗｅｌｌの５５０ｎｍの吸光度を測定した。ＭＴＴ溶解バッファーは以下の通りに調製した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＷＡＫＯ  ０４５−０２９１６、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）と蒸留水を２５０ｍＬずつ混合した溶液に、１００ｇ  ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ＷＡＫＯ１９１−０７１４５、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）を溶解した。さらに、この溶液に濃塩酸および酢酸を各３５０μｌ添加することにより、溶液の最終ｐＨを４．７程度にした。
測定の際、細胞を播種しないｗｅｌｌに培地とＭＴＴ溶液のみを加えたものをバックグラウンド（ｂｋｇ）として設定した。各測定値は、以下の数式に従い、ｂｋｇを差し引き、対照群（薬物処理しなかった群、ＣＴＲＬ）に対する比率（％  ｏｆ  ＣＴＲＬ）を算出し、細胞生存活性を比較・評価した。
％  ｏｆ  ＣＴＲＬ  ＝（（Ａ５５０＿ｓａｍｐｌｅ−Ａ５５０＿ｂｋｇ）／
（Ａ５５０＿ＣＴＲＬ−ｂｋｇ））ｘ１００
（Ａ５５０＿ｓａｍｐｌｅ：サンプルｗｅｌｌの５５０ｎｍ吸光度、Ａ５５０＿ｂｋｇ：バックグラウンドｗｅｌｌの５５０ｎｍ吸光度、Ａ５５０＿ＣＴＲＬ：対照群ｗｅｌｌの５５０ｎｍ吸光度）
【０３４０】
Ａβ  ＥＬＩＳＡ
Ａβ  ＥＬＩＳＡは、和光純薬工業株式会社（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）のヒト／ラットβアミロイド（４２）ＥＬＩＳＡキットワコー（＃２９０−６２６０１）または免疫生物研究所（ＩＢＬ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）のＨｕｍａｎ  Ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ  （１−４２）Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ  （＃２７７１１）を用いた。方法はメーカー推奨のプロトコール（添付文書に記載の方法）にて行った。但しＡβ検量線は、ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  １−４２，ｒａｔ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ．＃１７１５９６［Ａβ４２］）を用いて作製した。
【０３４１】
（２）測定結果を、対照群の培地中Ａβ濃度に対する百分率（％  ｏｆ  ＣＴＲＬ）にて表５に示す。
【０３４２】
【表５】
2012051807.tif 000086
【０３４３】
表５の結果から明らかなように、本発明化合物はＡβ４２産生低下作用を有することが確認された。
【０３４４】
したがって、本発明の一般式[Ｉ]の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、Ａβ４２産生低下作用を有するので、本発明によれば、特にアルツハイマー病、ダウン症等のＡβが原因となる神経変性疾患の治療剤を提供することができる。
【産業上の利用可能性】
【０３４５】
本発明の一般式[Ｉ]の化合物は、Ａβ産生低下作用を有するため、特にアルツハイマー病、ダウン症等のＡβが原因となる神経変性疾患の治療剤として有用である。