(57)【要約】      （修正有）【課題】ドライアイの新しい処置剤の提供。【解決手段】ドライアイの自覚症状、および涙液層破壊時間等の涙液評価において優れた改善効果を有する、下記マクロライド化合物を有効成分とする処置剤の提供。2012116857.tif 000007【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
マクロライド化合物を有効成分として含有する、ドライアイ処置剤。
【請求項２】
マクロライド化合物が、下記式のトリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬上許容され得る塩である、請求項１記載の剤。
【化１】
2012116857.tif 000006
「式中、Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、Ｒ5およびＲ6の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、
ａ）２つの隣接する水素原子からなるか（ここでＲ2は任意にアルキルである）、または
ｂ）当該対のそれぞれに結合している炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成し；
Ｒ7は水素原子、ヒドロキシ、アルキルオキシ、または保護されたヒドロキシを表わすか、またはＲ1と共にオキソを形成してもよく；
Ｒ8およびＲ9は各々独立して、水素原子またはヒドロキシを示し；
Ｒ10は水素原子、アルキル、アルケニル、１またはそれ以上のヒドロキシによって置換されたアルキル、１またはそれ以上のヒドロキシによって置換されたアルケニル、またはオキソによって置換されたアルキルであり；
Ｘはオキソ、（水素原子、ヒドロキシ）、（水素原子、水素原子）、または式−ＣＨ2Ｏ−で表わされる基であり；
Ｙはオキソ、（水素原子、ヒドロキシ）、（水素原子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−ＯＲ13で表わされる基であり；
Ｒ11およびＲ12は各々独立して水素原子、アルキル、アリールまたはトシルを示し；
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およびＲ23は各々独立して水素原子またはアルキルを示し；
Ｒ24は、任意に置換されている、１またはそれ以上の複素原子を含んでいてもよい環であり；
ｎは１または２を表わす、
（ここで、Ｙ、Ｒ10およびＲ23はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を任意に形成し、その複素環基は、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ベンジル、式−ＣＨ2Ｓｅ（Ｃ6Ｈ5）で表わされる基、および１またはそれ以上のヒドロキシによって置換されたアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の基によって置換されていてもよい）。」
【請求項３】
マクロライド化合物がＦＫ５０６である、請求項１または請求項２記載の剤。
【請求項４】
眼局所投与用製剤の形態である、請求項１〜３のいずれかに記載の剤。
【請求項５】
涙液層破壊時間の改善を目的とする請求項１〜４のいずれかに記載の剤。
【請求項６】
ドライアイの処置を必要とする対象に対して有効量のマクロライド化合物を投与することを含む、ドライアイの処置方法。
【請求項７】
ドライアイの処置のための医薬組成物の製造のためのマクロライド化合物の使用。                                                       
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドライアイの処置剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
近年、関心が高まっている眼疾患症状の１つにドライアイがある。ドライアイとは「涙液の量の低下または質に異常をきたした状態で角結膜障害の有無は問わない」と定義されている（Yamada, M.ら、Folia Ophthalmol. Jpn., 43, 1289-1293 (1992)）、具体的には涙液減少症、欠涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンズ−ジェンソン症候群、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎症、糖尿病等の疾患にみられるドライアイ、白内障術後にみられるドライアイ、アレルギー性結膜炎等に伴われるドライアイ、さらにはＶＤＴ（visual display terminal）作業の増加、冷暖房による部屋の乾燥等によって生じる涙液減少疾患によるドライアイ等が挙げられる。
【０００３】
ドライアイの原因は、不明のものを含めて様々であるが、現在の所、涙液分泌の促進といった抜本的な治療方法は確立していない。従って、問診による自覚的症状と、涙液評価検査（涙液層破壊時間、シルマーテスト、涙液クリアランス試験等）、角結膜の染色試験（フルオレセイン染色、ローズベンガル染色等）等の他覚的症状によりドライアイを診断している。例えば涙液評価検査の一つである涙液層破壊時間（ＢＵＴ）は、涙液層の安定性を反映し、完全な瞬目から、角膜上皮上の涙液層が最初に破壊されるまでの時間（秒）をいう。ＢＵＴが低いほどドライアイ症状が重いと考えられ、重篤なドライアイでは瞬目の直後にすでに涙液層が破壊しているときがあり、これはＢＵＴゼロ（０）秒とみなされる。
【０００４】
現在、ドライアイの治療には、人工涙液の点眼によって結膜嚢内貯留涙液量の増加をはかり、患者の自覚症状の緩和を図る方法や、乾燥から眼を守る方法、および他の方法等が行われている。
上記治療には、コンドロイチン硫酸、メチルセルロース等の点眼や塩酸ブロムヘキシン、唾液腺ホルモン等の内服などが典型的に用いられているが、そのような治療効果は必ずしも満足できるものではない。また、乾燥から眼を守るために、人工涙液の点眼やゴーグルアイパッチ等が用いられているが、これらはあくまでも補助的な治療方法に過ぎない。
【発明の概要】
【０００５】
発明の開示
本発明者は鋭意検討を重ねた結果、意外にもマクロライド化合物が特にドライアイの自覚症状に対し、また、涙液層破壊時間等の涙液評価検査において、優れた改善効果を有し、ドライアイに対する優れた治療効果を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は次のとおりである。
（１）マクロライド化合物を有効成分として含有する、ドライアイ処置剤。
（２）マクロライド化合物が、下記式のトリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬上許容され得る塩である、（１）記載の剤。
【０００６】
【化１】
2012116857.tif 000002
【０００７】
「式中、Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、Ｒ5およびＲ6の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、
ａ）２つの隣接する水素原子からなるか（ここでＲ2は任意にアルキルである）、または
ｂ）当該対のそれぞれに結合している炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成し；
Ｒ7は水素原子、ヒドロキシ、アルキルオキシ、または保護されたヒドロキシを表わすか、またはＲ1と共にオキソを形成してもよく；
Ｒ8およびＲ9は各々独立して、水素原子またはヒドロキシを示し；
Ｒ10は水素原子、アルキル、アルケニル、１またはそれ以上のヒドロキシによって置換されたアルキル、１またはそれ以上のヒドロキシによって置換されたアルケニル、またはオキソによって置換されたアルキルであり；
Ｘはオキソ、（水素原子、ヒドロキシ）、（水素原子、水素原子）、または式−ＣＨ2Ｏ−で表わされる基であり；
Ｙはオキソ、（水素原子、ヒドロキシ）、（水素原子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−ＯＲ13で表わされる基であり；
Ｒ11およびＲ12は各々独立して水素原子、アルキル、アリールまたはトシルを示し；
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およびＲ23は各々独立して水素原子またはアルキルを示し；
Ｒ24は、任意に置換されている、１またはそれ以上の複素原子を含んでいてもよい環であり；
ｎは１または２を表わす。
上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ10およびＲ23はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を形成してもよく、その複素環基は、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ベンジル、式−ＣＨ2Ｓｅ（Ｃ6Ｈ5）で表わされる基、および１またはそれ以上のヒドロキシによって置換されたアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の基によって置換されていてもよい」。
（３）マクロライド化合物がＦＫ５０６である、（１）または（２）記載の剤。
（４）眼局所投与用製剤の形態である、（１）〜（３）のいずれかに記載の剤。
（５）涙液層破壊時間の改善を目的とする、（１）〜（４）のいずれかに記載の剤。
（６）ドライアイの処置を必要とする対象に対して有効量のマクロライド化合物を投与することを含む、ドライアイの処置方法。
（７）ドライアイの処置のための医薬組成物の製造のためのマクロライド化合物の使用。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明に使用されるマクロライド化合物の幾つかは、以下に示すように公知であり、またこれら公知のマクロライド化合物から公知の方法により新規マクロライド化合物を調製することもできる。それらの好ましい具体例としては、ＦＫ５０６、アスコマイシン誘導体、ラパマイシン誘導体等のマクロライド化合物が挙げられる。
【０００９】
具体的なマクロライド化合物の例示としては、下記式のトリシクロ化合物（Ｉ）、およびその医薬上許容され得る塩が挙げられる。
【００１０】
【化２】
2012116857.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、Ｒ5およびＲ6の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、
ａ）２つの隣接する水素原子からなるか（ここでＲ2は任意にアルキルである）、または
ｂ）当該対のそれぞれに結合している炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成し；
Ｒ7は水素原子、ヒドロキシ、アルキルオキシ、保護されたヒドロキシを表わすか、またはＲ1と共になってオキソを形成してもよく；
Ｒ8およびＲ9は各々独立して、水素原子、ヒドロキシを示し；
Ｒ10は水素原子、アルキル、アルケニル、１またはそれ以上のヒドロキシによって置換されたアルキル、１またはそれ以上のヒドロキシによって置換されたアルケニル、またはオキソによって置換されたアルキルであり；
Ｘはオキソ、（水素原子、ヒドロキシ）、（水素原子、水素原子）、または式−ＣＨ2Ｏ−で表わされる基であり；
Ｙはオキソ、（水素原子、ヒドロキシ）、（水素原子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−ＯＲ13で表わされる基であり；
Ｒ11およびＲ12は独立して水素原子、アルキル、アリールまたはトシルを示し；
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およびＲ23は各々独立して水素原子またはアルキルを示し；
Ｒ24は、任意に置換されている、１またはそれ以上の複素原子を含んでいてもよい環であり；
ｎは１または２を表わす。
上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ10およびＲ23はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を形成してもよく、その複素環基は、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ベンジル、式−ＣＨ2Ｓｅ（Ｃ6Ｈ5）で表わされる基、および１またはそれ以上のヒドロキシによって置換されたアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の基によって置換されていてもよい）
【００１２】
好ましいＲ24は、例えば以下のような適当な置換基を任意に有するシクロ（Ｃ5-7）アルキルを挙げることが出来る。
（ａ）３，４−ジオキソシクロヘキシル；
（ｂ）３−Ｒ20−４−Ｒ21−シクロヘキシル、
｛式中、Ｒ20はヒドロキシ、アルキルオキシ、または−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3であり、
Ｒ21はヒドロキシ、−ＯＣＮ、アルキルオキシ、適当な置換基を任意に有するヘテロアリールオキシ、−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、保護されたヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド、ｐ−トリルオキシチオカルボニルオキシ、またはＲ25Ｒ26ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ25は所望により任意に保護されているヒドロキシ、または保護されたアミノ、およびＲ26は水素原子またはメチルである）、
またはＲ20とＲ21は一緒になって、エポキシド環の酸素原子を形成する｝；または
（ｃ）シクロペンチルであって、そのシクロペンチルは、メトキシメチル、所望により保護されたヒドロキシメチル、アシルオキシメチル（その中において、アシル部分は、所望により任意に４級化されているジメチルアミノまたは任意にエステル化されているカルボキシである）、１個またはそれ以上の任意に保護されているアミノおよび／またはヒドロキシ、またはアミノオキザリルオキシメチルで置換されている。好ましい例は、２−ホルミルシクロペンチルである。
【００１３】
一般式（Ｉ）において使用されている各定義、その具体例、並びにその好ましい実施態様を以下に詳細に説明する。
「低級」とは特に指示がなければ、炭素原子１〜６個を有する基を意味する。
「アルキル」および「アルキルオキシ」のアルキル部分の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アルキルが挙げられる。
「アルケニル」の好ましい例としては、１個の二重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばビニル、プロペニル（アリル等）、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニルが挙げられる。
【００１４】
「アリール基」の好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙げられる。
「保護されたヒドロキシ」および「保護されたアミノ」における保護基の好ましい例としては、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチル等の低級アルキルチオメチルのような１−（低級アルキルチオ）（低級）アルキル、さらに好ましいものとしてＣ1〜Ｃ4アルキルチオメチル、最も好ましいものとしてメチルチオメチル；
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、第三級ブチルジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル、例えばメチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニルシリル、第三級ブチルジフェニルシリル等の低級アルキルジアリールシリル等のようなトリ置換シリル、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシリルおよびＣ1〜Ｃ4アルキルジフェニルシリル、最も好ましいものとして第三級ブチルジメチルシリルおよび第三級ブチルジフェニルシリル；
カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導される脂肪族アシル、芳香族アシルおよび芳香族基で置換された脂肪族アシルのようなアシル；等が挙げられる。
【００１５】
脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイル等の、カルボキシのような適当な置換基を１個またはそれ以上任意に有する低級アルカノイル；
例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個またはそれ以上を任意に有するシクロ（低級）アルキルオキシ（低級）アルカノイル、カンファースルホニル；
例えばカルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル、ならびに例えばトリメチルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカルボニルブチルカルバモイル等のトリ（低級）アルキルシリル（低級）アルキルオキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル等の、カルボキシもしくは保護されたカルボキシのような適当な置換基を１個またはそれ以上有する低級アルキルカルバモイル等が挙げられる。
芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニトロのような適当な置換基を任意に有するアロイル；
例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を１個またはそれ以上任意に有するアレーンスルホニル等が挙げられる。
【００１６】
芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、低級アルキルオキシまたはトリハロ（低級）アルキルのような適当な置換基を１個またはそれ以上任意に有するアル（低級）アルカノイル（ここで具体例はフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル等である）が挙げられる。
【００１７】
上記アシル基中、さらに好ましいアシルとしては、カルボキシを任意に有するＣ1〜Ｃ4アルカノイル、シクロアルキル部分に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを２個有するシクロ（Ｃ5〜Ｃ6）アルキルオキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイル、カンファースルホニル、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル、トリ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシリル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル、ニトロを１個または２個任意に有するベンゾイル、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル、およびＣ1〜Ｃ4アルキルオキシとトリハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを有するフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイルが挙げられ、それらのうち、最も好ましいものとしては、アセチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチル等が挙げられる。
【００１８】
「飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基」の好ましい例としては、ピロリル、テトラヒドロフリル等が挙げられる。
「適当な置換基を任意に有するヘテロアリールオキシ」の中の「適当な置換基を任意に有するヘテロアリール」部分とは、ＥＰ−Ａ−５３２，０８８中の式Ｉで表される化合物の基Ｒ1として例示のものが挙げられるが、例えば、１−ヒドロキシエチルインドール−５−イルが好ましい。その開示を引用することによって明細書の一部とする。
【００１９】
本発明において使用されるトリシクロ化合物（Ｉ）およびその医薬上許容され得る塩は免疫抑制作用、抗菌活性、およびその他の薬理活性を有し、その為、臓器あるいは組織の移植における拒絶反応、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、および感染症等の治療および予防に有用であることが、その製造法とともに、例えば、ＥＰ−Ａ−１８４１６２、ＥＰ−Ａ−３２３０４２、ＥＰ−Ａ−４２３７１４、ＥＰ−Ａ−４２７６８０、ＥＰ−Ａ−４６５４２６、ＥＰ−Ａ−４８０６２３、ＥＰ−Ａ−５３２０８８、ＥＰ−Ａ−５３２０８９、ＥＰ−Ａ−５６９３３７、ＥＰ−Ａ−６２６３８５、ＷＯ８９／０５３０３、ＷＯ９３／０５０５８、ＷＯ９６／３１５１４、ＷＯ９１／１３８８９、ＷＯ９１／１９４９５、ＷＯ９３／５０５９等に示されており、それらの刊行物の全てを引用することによって明細書の一部とする。
【００２０】
特に、ＦＲ９００５０６（＝ＦＫ５０６）、ＦＲ９００５２０（アスコマイシン）、ＦＲ９００５２３およびＦＲ９００５２５と呼称される化合物は、ストレプトミセス（Streptomyces）属、例えばストレプトミセス・ツクバエンシス（Streptomyces tsukubaensis）Ｎｏ．９９９３（寄託機関：日本国茨城県つくば市東１丁目１−３、通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（旧名称：通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所）、寄託日：１９８４年１０月５日、受託番号：ＦＥＲＭ−ＢＰ９２７）もしくは、ストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスペシース・ヤクシマエンシス（Streptomyces hygroscopicus subsp. yakushimaensis）Ｎｏ．７２３８（寄託機関：日本国茨城県つくば市町東１丁目１−３、通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所、寄託日：１９８５年１月１２日、受託番号：ＦＥＲＭ−ＢＰ９２８）（ＥＰ−Ａ−０１８４１６２）により産生される物質であり、特に下記式で示される化合物ＦＫ５０６（一般名：タクロリムス）は、代表的な化合物である。
【００２１】
【化３】
2012116857.tif 000004
【００２２】
化学名：１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン
【００２３】
トリシクロ化合物（Ｉ）のうち、より好ましいものは、Ｒ3およびＲ4、Ｒ5およびＲ6の隣接するそれぞれの対が、当該対のそれぞれに結合している炭素原子どうしの間で形成されたもう一つの結合をそれぞれ独立して形成しており、
Ｒ8とＲ23はそれぞれ独立して水素原子、
Ｒ9はヒドロキシ、
Ｒ10はメチル、エチル、プロピルまたはアリル、
Ｘは（水素原子、水素原子）またはオキソ、
Ｙはオキソ、
Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19とＲ22は各々独立してメチルを示し、
Ｒ24は、３−Ｒ20−４−Ｒ21−シクロヘキシル、
（ここで、Ｒ20はヒドロキシ、アルキルオキシまたは−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、およびＲ21はヒドロキシ、−ＯＣＮ、アルキルオキシ、適当な置換基を任意に有するヘテロアリールオキシ、−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、保護されたヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド、ｐ−トリルオキシチオカルボニルオキシ、またはＲ25Ｒ26ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ25は所望により任意に保護されているヒドロキシ、または保護されたアミノ、およびＲ26は水素原子またはメチル）、またはＲ20とＲ21は一緒になって、エポキシド環の酸素原子を形成する）、そして
ｎは１または２である、
で示される化合物である。
【００２４】
特に好ましいトリシクロ化合物（Ｉ）としては、ＦＫ５０６の他に、ＥＰ−Ａ−４２７，６８０の実施例６６ａに記載のハロゲン化誘導体、３３−エピ−クロロ−３３−デスオキシアスコマイシン等のアスコマイシン誘導体が挙げられる。
【００２５】
他の好ましいマクロライド化合物としては、メルク  インデックス（ＭＥＲＣＫ  ＩＮＤＥＸ）（１２版）Ｎｏ．８２８８に記載のラパマイシンやその誘導体を挙げることが出来る。それらの好ましい例としては、ＷＯ９５／１６６９１の１頁に記載される式Ａの４０位のヒドロキシが−ＯＲ1（ここで、Ｒ1はヒドロキシアルキル、ヒドロアルキルオキシアルキル、アシルアミノアルキルおよびアミノアルキル）であるＯ−置換誘導体、例えば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピルラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチルラパマイシンおよび４０−Ｏ−（２−アセトアミノエチル）ラパマイシンが挙げられる。これらのＯ−置換誘導体は、好適な条件下でのラパマイシン（またはジヒドロまたはデオキソラパマイシン）と脱離基に結合した有機ラジカル（例えば、ＲＸ（ここで、Ｒは、アルキル、アリルまたはベンジル部分のようなＯ−置換基として望ましい有機ラジカルであり、ＸはＣＣｌ3Ｃ（ＮＨ）ＯまたはＣＦ3ＳＯ3のような脱離基である））とを反応させることにより、製造することができる。条件は、ＸがＣＣｌ3Ｃ（ＮＨ）Ｏである場合、酸性または中性条件、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはそれらの対応するピリジニウムまたは置換ピリジニウム塩の存在下、またはＸがＣＦ3ＳＯ3である場合、ピリジン、置換ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたはペンタメチルピペリジンのような塩基の存在下であり得る。最も好ましいラパマイシン誘導体は、ＷＯ９４／０９０１０に記載のような４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル  ラパマイシンであり、前記文献の内容を引用することにより明細書の一部とする。
【００２６】
トリシクロ化合物（Ｉ）、ラパマイシンおよびその誘導体の医薬上許容し得る塩とは、無毒の、医薬として許容される慣用の塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような無機または有機塩基との塩が挙げられる。
【００２７】
本発明のマクロライド化合物においては、コンホーマーあるいは不斉炭素原子および二重結合に起因する光学異性体および幾何異性体のような１対またはそれ以上の対の立体異性体が存在することがあり、そのようなコンホーマーおよび異性体も本発明の範囲に包含される。また、マクロライド化合物は溶媒和物を形成することも出来るが、その場合も本願発明の範囲に含まれる。好ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノレートが挙げられる。
【００２８】
本発明において、ドライアイが認められる疾患としては上述のごとく、涙液減少症、欠涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンズ−ジェンソン症候群、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎症、糖尿病等の疾患、白内障術後に観察されるドライアイやアレルギー性結膜炎に伴うドライアイ等が挙げられる。さらにはＶＤＴ作業や冷暖房による部屋の乾燥等によっても涙液減少症類似のドライアイが観察される。
本発明の処置剤は上記ドライアイに対して有効であり、特にドライアイの自覚症状の改善に、および涙液層破壊時間（ＢＵＴ）等の涙液の評価において有効である。
本発明でいう処置には、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。
【００２９】
本発明で用いるマクロライド化合物は、ヒト及び動物用の薬剤として使用することができ、全身的あるいは局所的に経口投与、静脈内投与（点滴を含む）、皮下投与、直腸内・膣内投与、眼局所投与（眼軟膏を含む）によって投与することができるが、全身への影響、効果の発現の有意性等を考慮して眼局所投与用の形態で用いることが特に好ましい。
【００３０】
マクロライド化合物の投与量は、ヒトまたは動物等の対象の種類、年齢、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与方法、処置期間等により変化するが、通常、１日１回用量あるいは２〜４分割用量または持続形態で全身投与する場合は、０．０００１〜１０００ｍｇ程度、好ましくは０．００１〜５００ｍｇ程度でよい。眼局所投与する場合は、有効成分を０．００１〜１０．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．００５〜５．０ｗ／ｖ％含有する製剤を、１日１眼あたり数回、好ましくは１〜６回点眼あるいは塗布すればよい。
【００３１】
本発明において、有効成分であるマクロライド化合物を単独で、または他の薬理活性成分との併用剤として投与することができる。製剤化して投与する場合には、常套手段に従って製造した製剤として投与することができる。その剤形としては、例えば点眼剤、眼軟膏剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、軟膏剤等が挙げられるが、特に点眼剤や眼軟膏剤の形態であることが好適である。かかる製剤は、常套手段に従って製造することができる。そのような製剤のうち、経口用製剤としては、ＥＰ−Ａ−０２４０７７３に記載の製剤と同様の方法で製造した固溶体製剤とすることが好ましい。また、点眼剤が所望される場合には、ＥＰ−Ａ−０４０６７９１に記載のような点眼剤とすることが好ましく、所望により等張化剤（例えば塩化ナトリウムなど）、緩衝剤（例えばホウ酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、保存剤（例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノールなど）、増粘剤（例えば乳糖、マンニトール、マルトース等の糖類、例えばヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム等のヒアルロン酸もしくはその塩、例えばコンドロイチン硫酸等のムコ多糖類、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋ポリアクリル酸塩など）のような点眼剤に通常用いられる添加剤を加えてもよい。この点について前記文献の内容を引用することによって明細書の一部とする。
【００３２】
以下、本発明を実施例に言及することにより、さらに詳細に説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００３３】
実施例１
本発明における有効成分として、ＦＫ５０６を用い、下記処方からなる０．０６％点眼剤（懸濁液）を被験薬剤とした。
被験薬剤
ＥＰ−Ａ−０４０６７９１（Example 6）と同様の方法で製造した下記処方からなる懸濁液
ＦＫ５０６                                  ０．６  ｍｇ
ポリビニルアルコール                        ７．０  ｍｇ
リン酸水素２ナトリウム・１２水和物          ０．０５ｍｇ
リン酸２水素ナトリウム・２水和物            ０．７６ｍｇ
リン酸                                          適量
水酸化ナトリウム                                適量
塩化ナトリウム                              ８．５６ｍｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．１  ｍｇ
注射用水                                        適量    
全量  １ｍｌ
ドライアイの自覚症状（乾燥感、異物感、ゴロゴロ感）を有する男性（４４歳）に上記被験薬剤を１日２回２週間投与したところ、その自覚症状が消失した。
以上の結果より、被験薬剤はドライアイの自覚症状の改善に有効であることが確認された。
【００３４】
実施例２
有効成分として、ＦＫ５０６を用い、実施例１と同様に処方し０．０１％ＦＫ５０６点眼剤（懸濁液）および０．１％ＦＫ５０６点眼剤（懸濁液）を被験薬剤とした。なお、点眼剤基剤を対照薬剤として用いた。
健常人１８名（１群６名）に被験薬剤および対照薬剤を１日４回（８：００、１１：００、１４：００および１７：００）、７日間点眼投与した。
点眼開始前および点眼開始後８日目に右眼の涙液層破壊時間（秒）を測定し、点眼投与前後の差を求め、涙液層破壊時間の平均変化値とした。
涙液層破壊時間は、常法に従い測定した。フルオレセイン点眼後、瞬目させて眼表面に涙液層をつくり、その後瞬目させずに顕微鏡で眼表面を観察し、涙液層が破壊（表面張力ではじける）までの時間を測定した。結果を表１に示す。
【００３５】
【表１】
2012116857.tif 000005
【００３６】
以上の結果より、被験薬剤はドライアイの涙液評価の検査の１つである涙液層破壊時間の改善に有効であることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
マクロライド化合物を有効成分とする本発明の処置剤は、ドライアイ、特にドライアイの自覚症状に対し、および涙液層破壊時間等の涙液評価における優れた改善効果を有する。従って、本発明の処置剤は、ドライアイ処置剤として有用であることが示唆される。
【００３８】
本出願は、米国で出願された出願番号第６０／１３２，００９号を基礎としておりそれらの内容は引用により本明細書に包含される。
【手続補正書】
【提出日】平成24年3月2日(2012.3.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マクロライド化合物を有効成分として含有する、ドライアイ処置剤。
【請求項２】
マクロライド化合物が、下記式のトリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬上許容され得る塩である、請求項１記載の剤。
【化１】
2012116857.tif 000008
「式中、Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、Ｒ5およびＲ6の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、
ａ）２つの隣接する水素原子からなるか（ここでＲ2は任意にアルキルである）、または
ｂ）当該対のそれぞれに結合している炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成し；
Ｒ7は水素原子、ヒドロキシ、アルキルオキシ、または保護されたヒドロキシを表わすか、またはＲ1と共にオキソを形成してもよく；
Ｒ8およびＲ9は各々独立して、水素原子またはヒドロキシを示し；
Ｒ10は水素原子、アルキル、アルケニル、１またはそれ以上のヒドロキシによって置換されたアルキル、１またはそれ以上のヒドロキシによって置換されたアルケニル、またはオキソによって置換されたアルキルであり；
Ｘはオキソ、（水素原子、ヒドロキシ）、（水素原子、水素原子）、または式−ＣＨ2Ｏ−で表わされる基であり；
Ｙはオキソ、（水素原子、ヒドロキシ）、（水素原子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−ＯＲ13で表わされる基であり；
Ｒ11およびＲ12は各々独立して水素原子、アルキル、アリールまたはトシルを示し；
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およびＲ23は各々独立して水素原子またはアルキルを示し；
Ｒ24は、任意に置換されている、１またはそれ以上の複素原子を含んでいてもよい環であり；
ｎは１または２を表わす、
（ここで、Ｙ、Ｒ10およびＲ23はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を任意に形成し、その複素環基は、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ベンジル、式−ＣＨ2Ｓｅ（Ｃ6Ｈ5）で表わされる基、および１またはそれ以上のヒドロキシによって置換されたアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の基によって置換されていてもよい）。」
【請求項３】
マクロライド化合物がＦＫ５０６である、請求項１記載の剤。
【請求項４】
眼局所投与用製剤の形態である、請求項１〜３のいずれかに記載の剤。
【請求項５】
涙液層破壊時間の改善を目的とする請求項１〜４のいずれかに記載の剤。
【請求項６】
マクロライド化合物を有効成分として含有する、涙液層破壊時間の改善剤であって、当該改善剤は眼局所投与用製剤の形態であり、当該マクロライド化合物が、下記式のトリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬上許容され得る塩である改善剤。
【化２】
2012116857.tif 000009
「式中、Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、Ｒ5およびＲ6の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、
ａ）２つの隣接する水素原子からなるか（ここでＲ2は任意にアルキルである）、または
ｂ）当該対のそれぞれに結合している炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成し；
Ｒ7は水素原子、ヒドロキシ、アルキルオキシ、または保護されたヒドロキシを表わすか、またはＲ1と共にオキソを形成してもよく；
Ｒ8およびＲ9は各々独立して、水素原子またはヒドロキシを示し；
Ｒ10は水素原子、アルキル、アルケニル、１またはそれ以上のヒドロキシによって置換されたアルキル、１またはそれ以上のヒドロキシによって置換されたアルケニル、またはオキソによって置換されたアルキルであり；
Ｘはオキソ、（水素原子、ヒドロキシ）、（水素原子、水素原子）、または式−ＣＨ2Ｏ−で表わされる基であり；
Ｙはオキソ、（水素原子、ヒドロキシ）、（水素原子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−ＯＲ13で表わされる基であり；
Ｒ11およびＲ12は各々独立して水素原子、アルキル、アリールまたはトシルを示し；
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およびＲ23は各々独立して水素原子またはアルキルを示し；
Ｒ24は、任意に置換されている、１またはそれ以上の複素原子を含んでいてもよい環であり；
ｎは１または２を表わす、
（ここで、Ｙ、Ｒ10およびＲ23はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を任意に形成し、その複素環基は、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ベンジル、式−ＣＨ2Ｓｅ（Ｃ6Ｈ5）で表わされる基、および１またはそれ以上のヒドロキシによって置換されたアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の基によって置換されていてもよい）。」