(57)【要約】      （修正有）【課題】アミロイドベータ（Ａβ）の産生を抑制する新規な低分子化合物の提供。【解決手段】式［Ｉ］2012051806.tif 000089［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同一又は異なって、下記置換基群ａ１より選択される置換基を示し、ｍは、０−３の整数を示し、ｎは０−２の整数を示し、Ｘ１は、単結合などを示し、Ｘ２は、単結合などを示し、環Ａは、窒素原子を２個以上含み、下記置換基群ｂ１より選択される１−３個の置換基を有してもよい５員の芳香族複素環基などを示し、環Ｂは、下記置換基群ｃ１より選択される１−３個の置換基を有してもよい単環又は、縮合環の芳香族環基を示す］で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルは、アルツハイマー病などの疾患の治療剤として有効である。置換基群ａ１：Ｃ１−６アルキル基など置換基群ｂ１：Ｃ１−６アルキル基など置換基群ｃ１：アミノ基など【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］
【化１】
2012051806.tif 000075
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、同一又は異なって、下記置換基群ａ１より選択される置換基を示し、ｍは、０−３の整数を示し、ｎは、０−２の整数を示し、
Ｘ１は、ｉ）単結合、ｉｉ）
【化２】
2012051806.tif 000076
又はｉｉｉ）−ＣＲ３＝ＣＲ４−（ここにおいて、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、同一又は異なって、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基又は（３）ハロゲン原子を示す）を示し、Ｘ２は、ｉ）単結合、ｉｉ）Ｃ１−６アルキレン基又はｉｉｉ）−Ｘ３−（ここにおいて、Ｘ３は、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示し、Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基又はＣ１−６アルキルスルホニル基を示す）を示し、環Ａは、窒素原子を２個以上含み、下記置換基群ｂ１より選択される１−３個の置換基を有してもよい、ｉ）５員の芳香族複素環基又はｉｉ）５員ないし１４員の非芳香族環基が縮合する５員の芳香族複素環基（該非芳香族環基は、架橋構造又はスピロ環構造を有してもよい）を示し、環Ｂは、下記置換基群ｃ１より選択される１−３個の置換基を有してもよい、式［２］ないし式［１９］
【化３】
2012051806.tif 000077
よりなる群から選択される単環又は縮合環の芳香族環基を示す］で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
置換基群ａ１：Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２−６アルカノイル基若しくはＣ１−６アルキルスルホニル基又は１−２個のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基及びニトロ基。
置換基群ｂ１：
Ｃ１−６アルキル基（当該アルキル基は、１−３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ４−９シクロアルキルカルボニル基、Ｃ７−１５アロイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、アミノスルホニル基（当該アミノスルホニル基は、１−２個の、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基若しくはＣ３−８シクロアルキルスルホニル基、又は１−２個の、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、オキソ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、１−ホモピペリジニル基、インドリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基及び４−モルホリニル基。
置換基群ｃ１：
ｉ）アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、又は１−２個の、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、ｉｉ）シアノ基、ｉｉｉ）ハロゲン原子、ｉｖ）水酸基、並びにｖ）Ｃ１−６アルキル基及びハロゲン原子からなる群より選択される１−３個の置換基を有してもよい、ｖ）−ｉ）Ｃ１−６アルキル基、ｖ）−ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル基、ｖ）−ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル基、ｖ）−ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、ｖ）−ｖ）Ｃ１−６アルキルチオ基、ｖ）−ｖｉ）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、ｖ）−ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ｖ）−ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基、ｖ）−ｉｘ）Ｃ２−６アルカノイル基、ｖ）−ｘ）フェニル基、ｖ）−ｘｉ）ピリジル基、ｖ）−ｘｉｉ）ピリダジニル基、ｖ）−ｘｉｉｉ）ピリミジニル基、ｖ）−ｘｉｖ）１−ピロリジニル基、ｖ）−ｘｖ）１−ピペリジニル基、ｖ）−ｘｖｉ）１−ホモピペリジニル基及びｖ）−ｘｖｉｉ）４−モルホリニル基。
【請求項２】
環Ａが、置換基群ｂ１より選択される１−３個の置換基を有してもよい、式［２０］ないし式［２６］
【化４】
2012051806.tif 000078
［式中、●は、式［２７］
【化５】
2012051806.tif 000079
への結合部位を示し、Ａ●は、Ｘ２への結合部位を示す］よりなる群から選択される５員の芳香族複素環基又は式［２８］ないし式［３９］
【化６】
2012051806.tif 000080
［式中、●及びＡ●は、前記の意味を有し、部分構造
【化７】
2012051806.tif 000081
は、単結合又は二重結合を示す］よりなる群から選択されるいずれか１の環である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項３】
環Ａが、式［２１］、式［２８］、式［２９］、式［３１］、式［３２］、式［３４］ないし式［７］
【化８】
2012051806.tif 000082
［式中、●、Ａ●及び部分構造
【化９】
2012051806.tif 000083
は、前記の意味を有する］よりなる群から選択されるいずれか１の環である、請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項４】
環Ａが、式［２１］、式［２８−１］、式［２９−１］、式［３１−１］、式［３２−１］、式［３４−１］ないし式［３７−１］
【化１０】
2012051806.tif 000084
［式中、●、Ａ●及び部分構造
【化１１】
2012051806.tif 000085
は、前記の意味を有する］よりなる群から選択されるいずれか１の環である、請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項５】
環Ａが、式［２８−１］
【化１２】
2012051806.tif 000086
［式中、●、Ａ●及び部分構造
【化１３】
2012051806.tif 000087
は、前記の意味を有する］の環である、請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項６】
環Ｂが、フェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基又はチエニル基である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項７】
Ｘ１が、ｉ）単結合又はｉｉ）−ＣＲ３＝ＣＲ４−である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項８】
Ｘ１が、単結合である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項９】
Ｘ１が、−ＣＲ３＝ＣＲ４−である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１０】
Ｘ２が、ｉ）単結合又はｉｉ）Ｃ１−６アルキレン基である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１１】
Ｘ２が、単結合である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基又はハロゲン原子であり、ｍが、１−２である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１３】
Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシ基であり、ｎが、１である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１４】
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ、同一又は異なって、（１）水素原子又は（２）ハロゲン原子である、請求項９記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１５】
Ｒ３及びＲ４が、ともに水素原子である、請求項９記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１６】
環Ａの置換基が、Ｃ１−６アルキル基（当該アルキル基は、１−３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ７−１５アロイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基及びオキソ基よりなる群から選択される置換基である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１７】
環Ｂの置換基が、ｉ）アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、又は１−２個の、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、ｉｉ）シアノ基、ｉｉｉ）ハロゲン原子、ｉｖ）水酸基並びにｖ）Ｃ１−６アルキル基並びにハロゲン原子よりなる群から選択される１−３個の置換基を有していてもよい、ｖ）−ｉ）Ｃ１−６アルキル基、ｖ）−ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、ｖ）−ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基及びｖ）−ｉｖ）フェニル基よりなる群から選択される置換基である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１８】
式［Ａ−１］ないし式［Ａ−７］
【化１４】
2012051806.tif 000088
よりなる群から選択される一の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１９】
請求項１ないし請求項１８のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルを有効成分として含む医薬。
【請求項２０】
アルツハイマー病、認知症、ダウン症及びアミロイドーシス症から選択される疾患の治療のための、請求項１９記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、特にアルツハイマー病、ダウン症等のアミロイドベータ（以下Ａβという）が原因となる神経変性疾患の治療に有効な多環式イミダゾリルピラジン誘導体及びそれを有効成分とする医薬、特に、Ａβに起因する疾患の治療のための医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、神経細胞の変性や、脱落とともに、老人斑の形成及び神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー病の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパク（以下、ＡＰＰという。）の代謝産物であるＡβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きく関わると考えられている（例えば、非特許文献１、２参照）。Ａβタンパクの主要な分子種は、アミノ酸４０個からなるＡβ４０とＣ末が２アミノ酸増えたＡβ４２である。これらのＡβ４０及び４２は、凝集性が高く（例えば、非特許文献３参照）、老人斑の主要構成成分であり（例えば、非特許文献３、４、５参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるＡＰＰ及びプレセニリン遺伝子の変異は、これらのＡβ４０及び４２を増加させることが知られている（例えば、非特許文献６、７、８参照）。したがって、Ａβ４０及び４２の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤又は予防薬として期待されている。
Ａβは、ＡＰＰがベータセクレターゼにより切断され、続いてガンマセクレターゼにより切り出されることにより産生する。このことより、Ａβ産生低下を目的として、ガンマセクレターゼ及びベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られているこれらのセクレターゼ阻害剤の多くは、例えばＬ−６８５，４５８（例えば、非特許文献９参照）、ＬＹ−４１１，５７５（例えば、非特許文献１０、１１、１２参照）、ＬＹ−４５０，１３９（非特許文献１３，１４，１５参照）等、ペプチド又はペプチドミメティックである。また、非ペプチド性化合物としては、例えばＭＲＫ−５６０（非特許文献１６、１７参照）、特許文献１に、複数の芳香族環を有する化合物群が開示されているが、明細書１７頁に開示される式（ＶＩ）で表される化合物は、２−アミノチアゾリル基を主要構造として有する化合物群に限られる点において、本願発明とは異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ  ２００４／１１０３５０
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｋｌｅｉｎ  ＷＬ，外７名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ：  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  Ａβ  ｌｉｇａｎｄｓ（ＡＤＤＬｓ）  ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，２００３，Ｓｅｐ，２；１００（１８），ｐ．１０４１７−１０４２２．
【非特許文献２】Ｎｉｔｓｃｈ  ＲＭ，外１６名，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｓｌｏｗ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，Ｍａｙ  ２２；３８，ｐ．５４７−５５４．
【非特許文献３】Ｊａｒｒｅｔｔ  ＪＴ，外２名，Ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ＰＲＯＴＥＩＮ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３２（１８），ｐ．４６９３−４６９７．
【非特許文献４】Ｇｌｅｎｎｅｒ  ＧＧ，外１名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，Ｍａｙ  １６，１２０（３），ｐ．８８５−８９０．
【非特許文献５】Ｍａｓｔｅｒｓ  ＣＬ，外５名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｃｏｒｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９８５，Ｊｕｎ，８２（１２），ｐ．４２４５−４２４９．
【非特許文献６】Ｇｏｕｒａｓ  ＧＫ，外１１名，Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ  Ａβ４２  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０００，Ｊａｎ，１５６（１），ｐ．１５−２０．
【非特許文献７】Ｓｃｈｅｕｎｅｒ  Ｄ，外２０名，Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈａｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ａｎｄ  ２  ａｎｄ  ＡＰＰ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｆａｍｉｌｉａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ａｕｇ，２（８），ｐ．８６４−８７０．
【非特許文献８】Ｆｏｒｍａｎ  ＭＳ，外４名，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｗｅｄｉｓｈ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，Ｄｅｃ，１９，２７２（５１），ｐ．３２２４７−３２２５３．
【非特許文献９】Ｓｈｅａｒｍａｎ  ＭＳ，外９名，Ｌ−６８５，４５８，ａｎ  Ａｓｐａｒｔｙｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｓｔａｔｅ  Ｍｉｍｉｃ，Ｉｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ａｍｙｌｏｉｄ  β−Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，Ａｕｇ，１，３９（３０），ｐ．８６９８−８７０４．
【非特許文献１０】Ｓｈｅａｒｍａｎ  ＭＳ，外６名，Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｄｏ  Ｎｏｔ  Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｂｅｔｗｅｅｅｎ  Ｎｏｔｃｈ  Ｓ３  ａｎｄ  β−ＡＰＰ  Ｃｌｅｖａｇｅｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，Ｊｕｎ，２４，４２（２４），ｐ．７５８０−７５８６．
【非特許文献１１】Ｌａｎｚ  ＴＡ，外３名，Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ａβ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ，ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ，ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｉｎ  ｙｏｕｎｇ（ｐｌａｑｕｅ−ｆｒｅｅ）  Ｔｇ２５７６  ｍｉｃｅ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｎ２−［（２Ｓ）−２−（３，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｏｙｌ］−Ｎ１−［（７Ｓ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−ｏｘｏ−６，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ａｚｅｐｉｎ−７−ｙｌ］−Ｌ−ａｌａｎｉｎａｍｉｄｅ（ＬＹ−４１１５７５），Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００４，Ａｐｒ，３０９（１），ｐ．４９−５５．
【非特許文献１２】Ｗｏｎｇ  ＧＴ，外１２名，Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＬＹ−４１１，５７５  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｌｔｅｒｓ  ｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，Ｍａｒ，２６，２７９（１３），ｐ．１２８７６−１２８８２．
【非特許文献１３】Ｇｉｔｔｅｒ  ＢＤ，外１０名，Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｂｙ  ＬＹ４５０１３９，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇａｍｍａ  ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ  ２００４，２５，ｓｕｐ２，ｐ．５７１．
【非特許文献１４】Ｌａｎｚ  ＴＡ，外１８名，Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＬＹ−４５０１３９，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００６，Ｎｏｖ，３１９（２）ｐ．９２４−９３３．
【非特許文献１５】Ｓｉｅｍｅｒｓ  ＥＲ，外１３名，Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  ａ  ｒａｎｄａｍｉｚｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００６，６６，ｐ．６０２−６０４．
【非特許文献１６】Ｂｅｓｔ  ＪＤ，外９名，Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａβ（４０）  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ａｎｄ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｎ−［ｃｉｓ−４−［（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ］−４−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ］−１，１，１−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｐｈｏｎｌａｍｉｄｅ（ＭＫ−５６０）  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００６，Ｍａｙ  ３１７（２）ｐ．７８６−７９０．
【非特許文献１７】Ｂｅｓｔ  ＪＤ，外１３名  Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｎ−［ｃｉｓ−４−［（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ］−４−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ］−１，１，１−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｐｈｏｎｌａｍｉｄｅ（ＭＫ−５６０）ｒｅｄｕｃｅｓ  ａｍｙｌｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｎｏｔｃｈ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｇ２５７６  ｍｏｕｓｅ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００７，Ｆｅｂ，３２０（２）ｐ．５５２−５５８．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上述の如く、ＡＰＰからＡβ４０及び４２の産生を抑制する化合物は、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する疾患の治療剤又は予防剤として期待されているが、優れた薬効を有するＡβ４０及び４２の産生を抑制する非ペプチド性化合物は未だ知られていない。したがって、Ａβ４０及び４２の産生を抑制する新規な低分子化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意検討を行い、ＡＰＰからＡβ４０及び４２の産生を抑制する非ペプチド性の多環式化合物を見出し、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する疾患の治療剤を見出すことにより、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、以下の１）ないし２０）に関する：
１）式［Ｉ］
【０００８】
【化１】
2012051806.tif 000002
【０００９】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、同一又は異なって、下記置換基群ａ１より選択される置換基を示し、ｍは、０−３の整数を示し、ｎは、０−２の整数を示し、
Ｘ１は、ｉ）単結合、ｉｉ）
【００１０】
【化２】
2012051806.tif 000003
【００１１】
又はｉｉｉ）−ＣＲ３＝ＣＲ４−（ここにおいて、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、同一又は異なって、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基又は（３）ハロゲン原子を示す）を示し、Ｘ２は、ｉ）単結合、ｉｉ）Ｃ１−６アルキレン基又はｉｉｉ）−Ｘ３−（ここにおいて、Ｘ３は、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示し、Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基又はＣ１−６アルキルスルホニル基を示す）を示し、環Ａは、窒素原子を２個以上含み、下記置換基群ｂ１より選択される１−３個の置換基を有してもよい、ｉ）５員の芳香族複素環基又はｉｉ）５員ないし１４員の非芳香族環基が縮合する５員の芳香族複素環基（該非芳香族環基は、架橋構造又はスピロ環構造を有してもよい）を示し、環Ｂは、下記置換基群ｃ１より選択される１−３個の置換基を有してもよい、式［２］ないし式［１９］
【００１２】
【化３】
2012051806.tif 000004
【００１３】
よりなる群から選択される単環又は縮合環の芳香族環基を示す］で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
置換基群ａ１：
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２−６アルカノイル基若しくはＣ１−６アルキルスルホニル基又は１−２個のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基及びニトロ基
置換基群ｂ１：
Ｃ１−６アルキル基（当該アルキル基は、１−３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ４−９シクロアルキルカルボニル基、Ｃ７−１５アロイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、アミノスルホニル基（当該アミノスルホニル基は、１−２個の、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基若しくはＣ３−８シクロアルキルスルホニル基、又は１−２個の、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、オキソ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、１−ホモピペリジニル基、インドリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基及び４−モルホリニル基
置換基群ｃ１：
ｉ）アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、又は１−２個の、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、ｉｉ）シアノ基、ｉｉｉ）ハロゲン原子、ｉｖ）水酸基、並びにｖ）Ｃ１−６アルキル基及びハロゲン原子からなる群より選択される１−３個の置換基を有してもよい、ｖ）−ｉ）Ｃ１−６アルキル基、ｖ）−ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル基、ｖ）−ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル基、ｖ）−ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、ｖ）−ｖ）Ｃ１−６アルキルチオ基、ｖ）−ｖｉ）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、ｖ）−ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ｖ）−ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基、ｖ）−ｉｘ）Ｃ２−６アルカノイル基、ｖ）−ｘ）フェニル基、ｖ）−ｘｉ）ピリジル基、ｖ）−ｘｉｉ）ピリダジニル基、ｖ）−ｘｉｉｉ）ピリミジニル基、ｖ）−ｘｉｖ）１−ピロリジニル基、ｖ）−ｘｖ）１−ピペリジニル基、ｖ）−ｘｖｉ）１−ホモピペリジニル基及びｖ）−ｘｖｉｉ）４−モルホリニル基、
２）環Ａが、置換基群ｂ１より選択される１−３個の置換基を有してもよい、式［２０］ないし式［２６］
【００１４】
【化４】
2012051806.tif 000005
【００１５】
［式中、●は、式［２７］
【００１６】
【化５】
2012051806.tif 000006
【００１７】
への結合部位を示し、Ａ●は、Ｘ２への結合部位を示す］よりなる群から選択される５員の芳香族複素環基又は式［２８］ないし式［３９］
【００１８】
【化６】
2012051806.tif 000007
【００１９】
［式中、●及びＡ●は、前記の意味を有し、部分構造
【００２０】
【化７】
2012051806.tif 000008
【００２１】
は、単結合又は二重結合を示す］よりなる群から選択されるいずれか１の環である、１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル、
３）環Ａが、式［２１］、式［２８］、式［２９］、式［３１］、式［３２］、式［３４］ないし式［３７］
【００２２】
【化８】
2012051806.tif 000009
［式中、●、Ａ●及び部分構造
【００２３】
【化９】
2012051806.tif 000010
【００２４】
は、前記の意味を有する］よりなる群から選択されるいずれか１の環である、２）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル、
４）環Ａが、式［２１］、式［２８−１］、式［２９−１］、式［３１−１］、式［３２−１］、式［３４−１］ないし式［３７−１］
【００２５】
【化１０】
2012051806.tif 000011
【００２６】
［式中、●、Ａ●及び部分構造
【００２７】
【化１１】
2012051806.tif 000012
【００２８】
は、前記の意味を有する］よりなる群から選択されるいずれか１の環である、２）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル、
５）環Ａが、式［２８−１］
【００２９】
【化１２】
2012051806.tif 000013
【００３０】
［式中、●、Ａ●及び部分構造
【００３１】
【化１３】
2012051806.tif 000014
【００３２】
は、前記の意味を有する］の環である、２）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル、
６）環Ｂが、フェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基又はチエニル基である、１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
７）Ｘ１が、ｉ）単結合又はｉｉ）−ＣＲ３＝ＣＲ４−である、１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル、
８）Ｘ１が、単結合である、１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル、
９）Ｘ１が、−ＣＲ３＝ＣＲ４−である、１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル、
１０）Ｘ２が、ｉ）単結合又はｉｉ）Ｃ１−６アルキレン基である、１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル、
１１）Ｘ２が、単結合である、１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル、
１２）Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基又はハロゲン原子であり、ｍが、１−２である、１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル、
１３）Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシ基であり、ｎが、１である、１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル、
１４）Ｒ３及びＲ４が、それぞれ、同一又は異なって、（１）水素原子又は（２）ハロゲン原子である、９）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル、
１５）Ｒ３及びＲ４が、ともに水素原子である、９）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル、
１６）環Ａの置換基が、Ｃ１−６アルキル基（当該アルキル基は、１−３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ７−１５アロイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基及びオキソ基よりなる群から選択される置換基である、１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル、
１７）環Ｂの置換基が、ｉ）アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、又は１−２個の、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、ｉｉ）シアノ基、ｉｉｉ）ハロゲン原子、ｉｖ）水酸基並びにｖ）Ｃ１−６アルキル基並びにハロゲン原子よりなる群から選択される１−３個の置換基を有していてもよい、ｖ）−ｉ）Ｃ１−６アルキル基、ｖ）−ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、ｖ）−ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基及びｖ）−ｉｖ）フェニル基
よりなる群から選択される置換基である、１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル、
１８）式［Ａ−１］ないし式［Ａ−７］
【００３３】
【化１４】
2012051806.tif 000015
【００３４】
よりなる群から選択される一の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル、
１９）１）ないし１８）のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルを有効成分とする医薬及び
２０）アルツハイマー病、認知症、ダウン症及びアミロイドーシス症から選択される疾患の治療のための、１９）に記載の医薬。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル及びそのＡβに起因する疾患の治療剤は、文献未収載の新規な発明である。
【００３６】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
【００３７】
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明は化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体及びラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形又はそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよい。
【００３８】
「Ａβに起因する疾患」とは、
アルツハイマー病（例えば、Ｋｌｅｉｎ  ＷＬ，外７名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ：  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  Ａβ  ｌｉｇａｎｄｓ（ＡＤＤＬｓ）  ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，２００３，Ｓｅｐ  ２，１００（１８），ｐ．１０４１７−１０４２２；  Ｎｉｔｓｃｈ  ＲＭ，外１６名，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｓｌｏｗ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，Ｍａｙ  ２２，３８（４），ｐ．５４７−５５４：  Ｊａｒｒｅｔｔ  ＪＴ，外２名，Ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，Ｍａｙ  １１，３２（１８），ｐ．４６９３−４６９７；  Ｇｌｅｎｎｅｒ  ＧＧ，外１名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ；  ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，Ｍａｙ  １６，１２０（３），ｐ．８８５−８９０；  Ｍａｓｔｅｒｓ  ＣＬ，外６名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｃｏｒｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９８５，Ｊｕｎｅ，８２（１２），ｐ．４２４５−４２４９；  Ｇｏｕｒａｓ  ＧＫ，外１１名，Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ  Ａβ４２  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０００，Ｊａｎ，１５６（１），ｐ．１５−２０；  Ｓｃｈｅｕｎｅｒ  Ｄ，外２０名，Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈａｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ａｎｄ  ２  ａｎｄ  ＡＰＰ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｆａｍｉｌｉａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ａｕｇ，２（８），ｐ．８６４−８７０；  Ｆｏｒｍａｎ  ＭＳ，外４名，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｗｅｄｉｓｈ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ，Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，Ｄｅｃ  １９，２７２（５１），ｐ．３２２４７−３２２５３  参照）、
老年性痴呆（例えば、Ｂｌａｓｓ  ＪＰ，Ｂｒａｉｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｂｒａｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ：  Ｉｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｔｈｅ  ｐｒｏｘｉｍａｔｅ  ｃａｕｓｅ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ？  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，Ｄｅｃ  １，６６（５），ｐ．８５１−８５６  参照）、
前頭側頭型痴呆（例えば、Ｅｖｉｎ  Ｇ，他１１名，Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，２００２，Ａｐｒ  １６，１３（５），ｐ．７１９−７２３  参照）、
ピック病（例えば、Ｙａｓｕｈａｒａ  Ｏ，外３名，Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｉｃｋ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，Ａｐｒ  ２５，１７１（１−２），ｐ．６３−６６  参照）、
ダウン症（例えば、Ｔｅｌｌｅｒ  ＪＫ，外１０名，Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｅｐｔｉｄｅ  ｐｒｅｃｅｄｅｓ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｏｗｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ｊａｎ，２（１），ｐ．９３−９５；Ｔｏｋｕｄａ  Ｔ，他６名，Ｐｌａｓｍａ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ａβ１−４０  ａｎｄ  Ａβ１−４２（４３）  ａｒｅ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｉｎ  Ｄｏｗｎ‘ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９７，Ｆｅｂ，４１（２），ｐ．２７１−２７３  参照）、
脳血管アンギオパチー（例えば、Ｈａｙａｓｈｉ  Ｙ，他９名，Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９８，Ａｐｒ  １３，７８９（２），ｐ．３０７−３１４；  Ｂａｒｅｌｌｉ  Ｈ，外１５名，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｆｏｒ  ４０  ａｎｄ  ４２  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ−ｌｏｎｇ  ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｅｐｔｉｄｅｓ：  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｔｏ  ｅｘａｍｉｎｅ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｓｐｏｒａｄｉｃ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｃａｓｅｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９７，Ｏｃｔ，３（１０），ｐ．６９５−７０７；  Ｃａｌｈｏｕｎ  ＭＥ，外１０名，Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｐｒｏｍｉｎｅｎｔ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９９９，Ｎｏｖ  ２３，９６（２４），ｐ．１４０８８−１４０９３；  Ｄｅｒｍａｕｔ  Ｂ，外１０名，Ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｉｓ  ａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｌｅｓｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｄｕｅ  ｔｏ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ，Ｂｒａｉｎ，２００１，Ｄｅｃ，１２４（１２），ｐ．２３８３−２３９２参照）、
遺伝性アミロイド性脳出血（オランダ型）（例えば、Ｃｒａｓ  Ｐ，他９名，Ｐｒｅｓｅｎｉｌｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ａｎｄ  ｌａｒｇｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｃｏｒｅ  ｔｙｐｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＡＰＰ  ６９２Ａｌａ−−＞Ｇｌｙ  ｍｕｔａｔｉｏｎ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ（Ｂｅｒｌ），１９９８，Ｓｅｐ，９６（３），ｐ．２５３−２６０；  Ｈｅｒｚｉｇ  ＭＣ，外１４名，Ａβ  ｉｓ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，Ｓｅｐ，７（９），ｐ．９５４−９６０；  ｖａｎ  Ｄｕｉｎｅｎ  ＳＧ，外５名，Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｄｕｔｃｈ  ｏｒｉｇｉｎ  ｉｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９８７，Ａｕｇ，８４（１６），ｐ．５９９１−５９９４；  Ｌｅｖｙ  Ｅ，外８名，Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，Ｄｕｔｃｈ  ｔｙｐｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，Ｊｕｎ  １，２４８（４９５９），ｐ．１１２４−１１２６  参照）、
認知障害（例えば、Ｌａｗｓ  ＳＭ，他７名，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｇｌｕ３１８Ｇｌｙ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，２００２，Ｊａｎ−Ｆｅｂ，２３（１），ｐ．５５−５８  参照）、
記憶障害・学習障害（例えば、Ｖａｕｃｈｅｒ  Ｅ，他５名，Ｏｂｊｅｃｔ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｍｅｍｏｒｙ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ｔｒａｎｓｇｅｎｅｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２  Ｊｕｎ，１７５（２），ｐ．３９８−４０６；  Ｍｏｒｇａｎ  Ｄ，外１４名，Ａβ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ，２０００  Ｄｅｃ  ２１−２８，４０８（６８１５），ｐ．９８２−９８５；  Ｍｏｒａｎ  ＰＭ，外３名，Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ７５１−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９９５，Ｊｕｎｅ  ６，９２（１２），ｐ．５３４１−５３４５  参照）、
類澱粉症（アミロイドーシス）、
脳虚血（例えば、Ｌａｗｓ  ＳＭ，他７名，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｇｌｕ３１８Ｇｌｙ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，２００２，Ｊａｎ−Ｆｅｂ，２３（１），ｐ．５５−５８；  Ｋｏｉｓｔｉｎａｈｏ  Ｍ，外１０名，β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｔｈａｔ  ｈａｒｂｏｒ  ｄｉｆｆｕｓｅ  Ａβ  ｄｅｐｏｓｉｔｓ  ｂｕｔ  ｄｏ  ｎｏｔ  ｆｏｒｍ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｓｈｏｗ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ：  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，２００２，Ｆｅｂ  ５，９９（３），ｐ．１６１０−１６１５；  Ｚｈａｎｇ  Ｆ，外４名，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，Ｏｃｔ  １５，１７（２０），ｐ．７６５５−７６６１  参照）、
脳血管性痴呆（例えば、Ｓａｄｏｗｓｋｉ  Ｍ，外６名，Ｌｉｎｋｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，Ｊｕｎ，２９（６），ｐ．１２５７−１２６６  参照）、
眼筋麻痺（例えば、Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎ  Ｓ，他７名，Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ（Ｅ２８０Ｇ），ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，ａｎｄ  ｃｒａｎｉａｌ  ＭＲＩ  ｗｈｉｔｅ−ｍａｔｔｅｒ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，Ｏｃｔ  ８，５９（７），ｐ．１１０８−１１１０  参照）、
多発性硬化症（例えば、Ｇｅｈｒｍａｎｎ  Ｊ，他４名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＡＰＰ）  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ，Ｇｌｉａ，１９９５，Ｏｃｔ，１５（２），ｐ．１４１−５１；  Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  ＷＦ，外６名，Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｇｅｎｄｅｒ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９９，Ｊａｎ，１５５（１），ｐ．３１−４１  参照）、
頭部外傷、頭蓋損傷（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ＤＨ，他４名，Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ，ＮｅｕｒｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，４（１−２），ｐ．５９−７２  参照）、
失行症（例えば、Ｍａｔｓｕｂａｒａ−Ｔｓｕｔｓｕｉ  Ｍ，他７名，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｅａｒｌｙ  ｏｎｓｅｔ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００２，Ａｐｒ  ８，１１４（３），ｐ．２９２−２９８  参照）、
プリオン病、
家族性アミロイドニューロパチー、
トリプレットリピート病（例えば、Ｋｉｒｋｉｔａｄｚｅ  ＭＤ，他２名，Ｐａｒａｄｉｇｍ  ｓｈｉｆｔｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：  ｔｈｅ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，Ｓｅｐ  １，６９（５），ｐ．５６７−５７７；  Ｅｖｅｒｔ  ＢＯ，他８名，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅｓ  ａｒｅ  ｕｐｒｅｇｌｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  ｅｘｐａｎｄｅｄ  ａｔａｘｉｎ−３−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ｔｙｐｅ  ３  ｂｒａｉｎｓ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，Ａｕｇ  １，２１（１５），ｐ．５３８９−５３９６；  Ｍａｎｎ  ＤＭ，他１名，Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ（Ａ４）  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｐｅｒｓｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｄｅｍｅｎｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９０，Ｆｅｂ  ５，１０９（１−２），ｐ．６８−７５  参照）、
パーキンソン病（例えば、Ｐｒｉｍａｖｅｒａ  Ｊ，外４名，Ｂｒａｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，Ｏｃｔ，１（３），ｐ．１８３−１９３  参照）、
レビュー小体型痴呆（例えば、Ｇｉａｓｓｏｎ  ＢＩ，他２名，Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．ＮｅｕｒｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，４（１−２），ｐ．４９−５８；  Ｍａｓｌｉａｈ  Ｅ，外６名，β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｅｎｈａｎｃｅ  α−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａ  ｔｒａｎｃｇｅｎｉｃ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｌｉｎｋｉｎｇ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，２００１，Ｏｃｔ  ９，９８（２１），ｐ．１２２４５−１２２５０；  Ｂａｒｒａｃｈｉｎａ  Ｍ，外６名，Ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｉｎ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ  ｉｓ  ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ  ｂｙ  ａ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ＡβＰＰ  ｍＲＮＡ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｋｕｎｉｔｚ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００５，Ｆｅｂ，４６（３），ｐ．２５３−２６０；  Ｐｒｉｍａｖｅｒａ  Ｊ，外４名，Ｂｒａｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，Ｏｃｔ，１（３），ｐ．１８３−１９３  参照）、
パーキンソニズム・痴呆コンプレックス（例えば、Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＭＬ，外６名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｇｕａｍ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ／  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｃｏｎｔａｉｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｏｆ  Ａβ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈｏｓｅ  ｆｏｕｎｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｉｎｇ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ（Ｂｅｒｌ），１９９８，Ｆｅｂ，９５（２），ｐ．１１７−１２２；  Ｉｔｏ  Ｈ，外３名，Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ  ｔａｎｇｌｅｓ  ｉｎ  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｏｎ  Ｇｕａｍ，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９１，Ｏｃｔ，１７（５），ｐ．３６５−３７３  参照）、
第１７番目染色体に連鎖する前側頭型痴呆・パーキンソニズム（例えば、Ｒｏｓｓｏ  ＳＭ，外３名，Ｃｏｅｘｉｓｔｅｎｔ  ｔａｕ  ａｎｄａｍｙｌｏｉｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  ｔａｕ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０００，９２０，ｐ．１１５−１１９  参照）、
嗜銀性グレイン型痴呆（例えば、Ｔｏｌｎａｙ  Ｍ，外４名，Ｌｏｗ  ａｍｙｌｏｉｄ（Ａβ）  ｐｌａｑｕｅ  ｌｏａｄ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈ  ａｒｇｙｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｇｒａｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９９，Ａｕｇ，２５（４），ｐ．２９５−３０５  参照）、
ニーマン・ピック病（例えば、Ｊｉｎ  ＬＷ，他３名，Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ  ｆｒａｇｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ  ｔｙｐｅ  Ｃ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｅｎｄｏｓｏｍａｌ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００４，Ｍａｒ，１６４（３），ｐ．９７５−９８５  参照）、
筋萎縮性側策硬化症（例えば、Ｓａｓａｋｉ  Ｓ，他１名，Ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ（Ｂｅｒｌ），１９９９，Ｍａｙ，９７（５），ｐ．４６３−４６８；  Ｔａｍａｏｋａ  Ａ，他４名，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，Ａｕｇ，２４７（８），ｐ．６３３−６３５；  Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ＲＬ，他１名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ，２００４，Ｊｕｎ，１０７（６），ｐ．５１５−５２２；  Ｔｕｒｎｅｒ  ＢＪ，他６名，Ｂｒａｉｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｄｉｓｍｕｔａｓｅ  １，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，Ｄｅｃ，２９（１２），ｐ．２２８１−２２８６  参照）、
水頭症（例えば、Ｗｅｌｌｅｒ  ＲＯ，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＮＳ：  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，ｐｒｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９８，Ｏｃｔ，５７（１０），ｐ．８８５−８９４；  Ｓｉｌｖｅｒｂｅｒｇ  ＧＤ，外４名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，ｎｏｒｍａｌ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ，ａｎｄ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｔ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ＣＳＦ  ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：  ａ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ，Ｌａｎｃｅｔ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００３，Ａｕｇ，２（８），ｐ．５０６−５１１；  Ｗｅｌｌｅｒ  ＲＯ，外３名，Ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ：  Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａβ  ｉｎ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｄｒａｉｎａｇｅ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０００，Ａｐｒ，９０３，ｐ．１１０−１１７；  Ｙｏｗ  ＨＹ，外１名，Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｏｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，２８，ｐ．１４９；  Ｗｅｌｌｅｒ  ＲＯ，外４名，Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ａ  ｍａｊｏｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｏｆ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａβ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ａｇｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００２，Ｎｏｖ，９７７，ｐ．１６２−１６８  参照）、
対不全麻痺（例えば、Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎ  Ｓ，他７名，Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ（Ｅ２８０Ｇ），ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，ａｎｄ  ｃｒａｎｉａｌ  ＭＲＩ  ｗｈｉｔｅ−ｍａｔｔｅｒ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，Ｏｃｔ  ８，５９（７），ｐ．１１０８−１１１０；  Ｍａｔｓｕｂａｒａ−Ｔｓｕｔｓｕｉ  Ｍ，他７名，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｅａｒｌｙ  ｏｎｓｅｔ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００２，Ａｐｒ  ８，１１４（３），ｐ．２９２−２９８；  Ｓｍｉｔｈ  ＭＪ，他１１名，Ｖａｒｉａｂｌｅ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，４９（１），ｐ．１２５−１２９；  Ｃｒｏｏｋ  Ｒ，外１７名，Ａ  ｖａｒｉａｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｒｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｕｎｕｓｕａｌ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｏｎ  ９  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９８，Ａｐｒ；４（４），ｐ．４５２−４５５  参照）、
進行性核上性麻痺（例えば、Ｂａｒｒａｃｈｉｎａ  Ｍ，外６名，Ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｉｎ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ  ｉｓ  ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ  ｂｙ  ａ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ＡβＰＰ  ｍＲＮＡ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｋｕｎｉｔｚ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００５，Ｆｅｂ，４６（３），ｐ．２５３−２６０；  Ｐｒｉｍａｖｅｒａ  Ｊ，外４名，Ｂｒａｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，Ｏｃｔ，１（３），ｐ．１８３−１９３  参照）、
脳出血（例えば、Ａｔｗｏｏｄ  ＣＳ，他３名，Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｓｅａｌａｎｔ，ａｎｔｉ−ｃｏａｇｕｌａｎｔ  ａｎｄ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｈａｔ  ａｌｌｏｗ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｓｕｐｐｌｙ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００３，Ｓｅｐ，４３（１），ｐ．１６４−７８；  Ｌｏｗｅｎｓｏｎ  ＪＤ，外２名，Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｇｉｎｇ：  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｒｅｐａｉｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９４，４（１），ｐ．３−８  参照）、
痙攣（例えば、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ＡＢ，他１３名，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｃａｓｅｓ  ｂｅａｒｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｔｈｒ１１３−１１４ｉｎｓ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ，Ｂｒａｉｎ，２０００，Ｄｅｃ，１２３（Ｐｔ１２），ｐ．２４６７−２４７４  参照）、
軽度認知障害（例えば、Ｇａｔｔａｚ  ＷＦ，他４名，Ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，２００４，Ｍａｙ，１１１（５），ｐ．５９１−６０１；  Ａｓｓｉｎｉ  Ａ，外１４名，Ｐｌａｓｍａ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ４２  ａｒｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｒｉｍｅｎｔ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００４，Ｓｅｐ  １４，６３（５），ｐ．８２８−８３１  参照）、
動脈硬化（例えば、Ｄｅ  Ｍｅｙｅｒ  ＧＲ，外８名，Ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓ  ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅｒａｃｈ，２００２，Ｊｕｎ  １４，９０（１１），ｐ．１１９７−１２０４参照）
等、多岐に渡る。
【００３９】
以下、本明細書における各種の定義の意味を説明する。
【００４０】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、同一又は異なって、下記置換基群ａ１より選択される置換基を示す。
【００４１】
置換基群ａ１とは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２−６アシル基若しくはＣ１−６アルキルスルホニル基又は１−２個の、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基及びニトロ基よりなる群を示し、中でもＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基が好ましく、特にＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基が好ましい。
【００４２】
ｍは、０−３の整数を示し、中でも０−２が  好ましく、特に１−２が好ましい。
【００４３】
ｎは、０−２の整数を示し、中でも０−１が好ましく、特に１が好ましい。
【００４４】
Ｘ１は、ｉ）単結合、ｉｉ）
【００４５】
【化１５】
2012051806.tif 000016
【００４６】
又はｉｉｉ）−ＣＲ３＝ＣＲ４−（ここにおいて、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、同一又は異なって、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基又は（３）ハロゲン原子を示す）を示し、Ｘ２は、ｉ）単結合、ｉｉ）Ｃ１−６アルキレン基又はｉｉｉ）−Ｘ３−（ここにおいて、Ｘ３は、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示し、Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基又はＣ１−６アルキルスルホニル基を示す）を示し、中でもｉ）単結合又はｉｉ）−ＣＲ３＝ＣＲ４−が好ましい。
【００４７】
環Ａは、窒素原子を２個以上含み、下記置換基群ｂ１より選択される１−３個の置換基を有してもよい、ｉ）５員の芳香族複素環基又はｉｉ）５員ないし１４員の非芳香族環基が縮合する５員の芳香族複素環基（該非芳香族環基は、架橋構造又はスピロ環構造を有してもよい）を示す。
【００４８】
「５員の芳香族複素環基」とは、窒素原子を２個以上含む５員の芳香族複素環基であれば、特に限定されないが、好ましくは、式［２０］ないし式［２６］
【００４９】
【化１６】
2012051806.tif 000017
【００５０】
［式中、●は、式［２７］
【００５１】
【化１７】
2012051806.tif 000018
【００５２】
への結合部位を示し、Ａ●は、Ｘ２への結合部位を示す］よりなる群から選択される５員の芳香族複素環基を、好ましくは、式［２１］
【００５３】
【化１８】
2012051806.tif 000019
【００５４】
である環を示し、下記置換基群ｂ１より選択される１−３個の置換基を有してもよい。
【００５５】
「５員ないし１４員の非芳香族環基が縮合する５員の芳香族複素環基（該非芳香族環基は、架橋構造又はスピロ環構造を有してもよい）」とは、５員ないし１４員の非芳香族環基が縮合する、窒素原子を２個以上含む５員の芳香族複素環基であれば、特に限定されない（該非芳香族環基は、架橋構造又はスピロ環構造を有してもよい）が、好ましくは、式［２８］ないし式［３９］
【００５６】
【化１９】
2012051806.tif 000020
【００５７】
［式中、●及びＡ●は、前記の意味を有し、部分構造
【００５８】
【化２０】
2012051806.tif 000021
【００５９】
は、単結合又は二重結合を示す］よりなる群から選択されるいずれか１の環が好ましく、中でも、
【００６０】
【化２１】
2012051806.tif 000022
【００６１】
［式中、●、Ａ●及び部分構造
【００６２】
【化２２】
2012051806.tif 000023
【００６３】
は、前記の意味を有する］よりなる群から選択される環が好ましく、特に式［２８−１］
【００６４】
【化２３】
2012051806.tif 000024
【００６５】
［式中、●、Ａ●及び部分構造
【００６６】
【化２４】
2012051806.tif 000025
【００６７】
は、前記の意味を有する］よりなる群から選択される環が好ましく、下記置換基群ｂ１より選択される１−３個の置換基を有してもよい。なお、「架橋構造又はスピロ環構造を有してもよい」とは、該非芳香族環基上の２つの炭素原子が一緒になって架橋構造を形成することができること又は該非芳香族環基上の炭素原子でスピロ環構造を形成することができることをいう。
【００６８】
置換基群ｂ１とは、
Ｃ１−６アルキル基（当該アルキル基は、１−３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ４−９シクロアルキルカルボニル基、Ｃ７−１５アロイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、アミノスルホニル基（当該アミノスルホニル基は、１−２個の、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基若しくはＣ３−８シクロアルキルスルホニル基、又は１−２個の、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、オキソ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、１−ホモピペリジニル基、インドリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基及び４−モルホリニル基よりなる群を示し、中でもＣ１−６アルキル基（当該アルキル基は、１−３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ７−１５アロイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基及びオキソ基よりなる群から選択される置換基が好ましく、特にＣ１−６アルキル基（当該アルキル基は、１−３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、ハロゲン原子が好ましい。
【００６９】
環Ｂとは、例えば、式［２］ないし式［１９］
【００７０】
【化２５】
2012051806.tif 000026
【００７１】
よりなる群から選択される単環又は縮合環の芳香族環基を示し、好ましくは、フェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基又はチエニル基であり、特にフェニル基、ピリジル基が好ましく、下記置換基群ｃ１より選択される１−３個の置換基を有してもよい。
【００７２】
置換基群ｃ１とは、ｉ）アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、又は１−２個の、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、ｉｉ）シアノ基、ｉｉｉ）ハロゲン原子、ｉｖ）水酸基、並びにｖ）Ｃ１−６アルキル基及びハロゲン原子からなる群より選択される１−３個の置換基を有してもよい、ｖ）−ｉ）Ｃ１−６アルキル基、ｖ）−ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル基、ｖ）−ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル基、ｖ）−ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、ｖ）−ｖ）Ｃ１−６アルキルチオ基、ｖ）−ｖｉ）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、ｖ）−ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ｖ）−ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基、ｖ）−ｉｘ）Ｃ２−６アルカノイル基、ｖ）−ｘ）フェニル基、ｖ）−ｘｉ）ピリジル基、ｖ）−ｘｉｉ）ピリダジニル基、ｖ）−ｘｉｉｉ）ピリミジニル基、ｖ）−ｘｉｖ）１−ピロリジニル基、ｖ）−ｘｖ）１−ピペリジニル基、ｖ）−ｘｖｉ）１−ホモピペリジニル基及びｖ）−ｘｖｉｉ）４−モルホリニル基よりなる群を示し、中でもｉ）アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、又は１−２個の、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、ｉｉ）シアノ基、ｉｉｉ）ハロゲン原子、ｉｖ）水酸基並びにｖ）Ｃ１−６アルキル基並びにハロゲン原子よりなる群から選択される１−３個の置換基を有していてもよい、ｖ）−ｉ）Ｃ１−６アルキル基、ｖ）−ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、ｖ）−ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基及びｖ）−ｉｖ）フェニル基よりなる群から選択される置換基が好ましく、特にｉ）ハロゲン原子並びにｉｉ）Ｃ１−６アルキル基並びにハロゲン原子よりなる群から選択される１−３個の置換基を有していてもよい、ｉｉ）−ｉ）Ｃ１−６アルキル基、ｉｉ）−ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基よりなる群から選択される置換基が好ましい。
【００７３】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ターシャリーブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等の直鎖又は分枝状アルキル基が挙げられる。
【００７４】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
【００７５】
「Ｃ１−６アルキレン基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキレン基を示し、好ましい基としては、例えばメチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、プロピレン基、メチルエチレン基、エチルメチレン基、ジメチルメチレン基、ブチレン基、メチルプロピレン基、エチルエチレン基、ジメチルエチレン基、プロピルメチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基等の直鎖又は分枝状アルキル基が挙げられ、中でも例えばメチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、プロピレン基、メチルエチレン基、エチルメチレン基、ジメチルメチレン基が好ましい。
【００７６】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
【００７７】
「Ｃ２−６アルカノイル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がカルボニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。
【００７８】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がスルホニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基等が挙げられる。
【００７９】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基を示し、好ましい基としては、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基等の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。
【００８０】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基の、水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ターシャリーブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、ｓｅｃ−ペントキシ基、ターシャリーペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、イソヘキソキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基等が挙げられる。
【００８１】
「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばビニルオキシ基、アリルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、１−ブテン−１−イルオキシ基、１−ブテン−２−イルオキシ基、１−ブテン−３−イルオキシ基、２−ブテン−１−イルオキシ基、２−ブテン−２−イルオキシ基等の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニルオキシ基が挙げられる。
【００８２】
「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキソキシ基、シクロヘプチロキシ基等が挙げられる。
【００８３】
「Ｃ６−１４アリール基」とは、炭素数が６ないし１４個の芳香族炭化水素基を示し、好ましい基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基が挙げられる。
【００８４】
「Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基」とは、炭素数１ないしは６のアルキル基において、１つの水素原子が上記の「Ｃ６−１４アリール基」に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナフチルプロピル基などが挙げられる。
【００８５】
「Ｃ４−９シクロアルキルカルボニル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基がカルボニル基に置換した基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、シクロヘプチルカルボニル基等が挙げられる。
【００８６】
「Ｃ７−１５アロイル基」とは、上記の「Ｃ６−１４アリール基」がカルボニル基に置換した基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばベンゾイル基、ナフチルカルボニル基、アントリルカルボニル基が挙げられる。
【００８７】
「Ｃ２−６アルケニルスルホニル基」とは、炭素数２ないしは６個のアルケニル基において一つの水素原子がスルホニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばビニルスルホニル基、アリルスルホニル基、１−プロペニルスルホニル基、イソプロペニルスルホニル基、１−ブテン−１−イルスルホニル基、１−ブテン−２−イルスルホニル基、１−ブテン−３−イルスルホニル基、２−ブテン−１−イルスルホニル基、２−ブテン−２−イルスルホニル基等の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニルスルホニル基が挙げられる。
【００８８】
「Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子がスルホニル基に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基、シクロヘプチルスルホニル基が挙げられる。
【００８９】
「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」とは、炭素数が６ないし１４個の芳香族炭化水素基において一つの水素原子がスルホニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばフェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基、アントリルスルホニル基等が挙げられる。
【００９０】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、炭素数１ないしは６のアルキル基において、１つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ターシャリーブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、１−メチルプロピルチオ基等が挙げられる。
【００９１】
「Ｃ２−６アルケニルチオ基、」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニルチオ基を示し、好ましい基としては、例えばビニルチオ基、アリルチオ基、１−プロペニルチオ基、イソプロペニルチオ基、１−ブテン−１−イルチオ基、１−ブテン−２−イルチオ基、１−ブテン−３−イルチオ基、２−ブテン−１−イルチオ基、２−ブテン−２−イルチオ基等の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニルチオ基が挙げられる。
【００９２】
「Ｃ３−８シクロアルキルチオ基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基等が挙げられる。
【００９３】
「１−２個の、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ３−８シクロアルキル基を有してもよいアミノスルホニル基」とは、アミノスルホニル基の外、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、ビニルアミノスルホニル基、アリルアミノスルホニル基、シクロプロピルアミノスルホニル基、シクロブチルアミノスルホニル基、シクロヘキシルアミノスルホニル基等が挙げられる。
【００９４】
「１個の、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基若しくはＣ３−８シクロアルキルスルホニル基、又は１−２個の、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基を有してもよいアミノ基」とは、アミノ基の外、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、ペンタンスルホニルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基等が挙げられる。
【００９５】
「Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がアミノカルボニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル基、ヘキシルアミノカルボニル等が挙げられる。
【００９６】
「Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がアミノスルホニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、ブチルアミノスルホニル基、ヘキシルアミノスルホニル等が挙げられる。
【００９７】
本発明において、「薬理学的に許容される塩」とは、Ａβに起因する疾患の治療剤となる一般式（Ｉ）の化合物と薬理学的に許容される塩を形成するものであれば特に限定されない。具体的には、例えば好ましくはハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）、有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩等）等が挙げられる。
【００９８】
次に、本発明の式（Ｉ）の化合物について説明する。
式（Ｉ）の化合物においては、環Ａが、置換基群ｂ１より選択される１−３個の置換基を有してもよい、式［２０］ないし式［２６］
【００９９】
【化２６】
2012051806.tif 000027
【０１００】
［式中、●は、式［２７］
【０１０１】
【化２７】
2012051806.tif 000028
【０１０２】
への結合部位を示し、Ａ●は、Ｘ２への結合部位を示す］よりなる群から選択される５員の芳香族複素環基又は式［２８］ないし式［３９］
【０１０３】
【化２８】
2012051806.tif 000029
【０１０４】
［式中、●及びＡ●は、前記の意味を有し、部分構造
【０１０５】
【化２９】
2012051806.tif 000030
【０１０６】
は、単結合又は二重結合を示す］よりなる群から選択されるいずれか１の環である、化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルが好ましく、中でも、環Ａが、式［２１］、式［２８］、式［２９］、式［３１］、式［３２］、式［３４］ないし式［７］
【０１０７】
【化３０】
2012051806.tif 000031
【０１０８】
［式中、●、Ａ●及び部分構造
【０１０９】
【化３１】
2012051806.tif 000032
【０１１０】
は、前記の意味を有する］よりなる群から選択されるいずれか１の環である、化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルが好ましく、特に環Ａが、式［２１］、式［２８−１］、式［２９−１］、式［３１−１］、式［３２−１］、式［３４−１］ないし式［３７−１］
【０１１１】
【化３２】
2012051806.tif 000033
【０１１２】
［式中、●、Ａ●及び部分構造
【０１１３】
【化３３】
2012051806.tif 000034
【０１１４】
は、前記の意味を有する］よりなる群から選択されるいずれか１の環である、化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルが好ましく、最も環Ａが、式［２８−１］
【０１１５】
【化３４】
2012051806.tif 000035
【０１１６】
［式中、●、Ａ●及び部分構造
【０１１７】
【化３５】
2012051806.tif 000036
【０１１８】
は、前記の意味を有する］の環である、化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルが好ましい。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物においては、環Ｂが、フェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基又はチエニル基である、化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルが好ましく、中でもフェニル基である、化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルが好ましい。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物においては、Ｘ１が、ｉ）単結合又はｉｉ）−ＣＲ３＝ＣＲ４−である、化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルが好ましい。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物においては、Ｘ２が、ｉ）単結合又はｉｉ）Ｃ１−６アルキレン基である、化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルが好ましく、中でもＸ２が、単結合である、化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルが好ましい。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物においては、Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基又はハロゲン原子であり、ｍが、１−２である、化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルが好ましい。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物においては、Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシ基であり、ｎが、１である、化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルが好ましい。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物においては、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ、同一又は異なって、（１）水素原子又は（２）ハロゲン原子である、化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルが好ましく、中でもＲ３及びＲ４が、ともに水素原子である、化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルが好ましい。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物においては、環Ａの置換基が、Ｃ１−６アルキル基（当該アルキル基は、１−３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ７−１５アロイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基及びオキソ基よりなる群から選択される置換基である、化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルが好ましい。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物においては、環Ｂの置換基が、ｉ）アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、又は１−２個の、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基を有してもよい）、ｉｉ）シアノ基、ｉｉｉ）ハロゲン原子、ｉｖ）水酸基並びにｖ）Ｃ１−６アルキル基並びにハロゲン原子よりなる群から選択される１−３個の置換基を有してもよい、ｖ）−ｉ）Ｃ１−６アルキル基、ｖ）−ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、ｖ）−ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基及びｖ）−ｉｖ）フェニル基よりなる群から選択される置換基である、化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルが好ましい。
【０１２７】
特に、例えば下記式［Ａ−１］ないし式［Ａ−７］よりなる群から選ばれる少なくとも一の化合物又は薬理学的に許容される塩は好適であり、アミロイドベータに起因する疾患、例えばアルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症又はアミロイドーシス症等の疾患の治療剤として有用である。
【０１２８】
【化３６】
2012051806.tif 000037
【０１２９】
以下に本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法について説明する。
一般式［Ｉ］
【０１３０】
【化３７】
2012051806.tif 000038
【０１３１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、ｍ、ｎ、環Ａ及び環Ｂは、前記と同じ意味を示す。］で表される化合物は、例えば以下の一般的製造法−１ないし一般的製造法−２等の方法に従って合成される。なお、都合よく本発明の化合物を製造するにあたり、各工程で好適な当業者に公知の保護基（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）を選定し適宜保護反応工程及び脱保護反応工程を含むことは言うまでもない。都合よく本発明の化合物を製造するにあたり、各工程で好適な当業者に公知の置換基変換及び置換基導入等を含むことは言うまでもない。また、都合よく本発明の化合物を製造するにあたり、各工程で好適な分別再結晶、カラムクロマトグラフィーなど当業者に公知の技術で、化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体及び異性体混合物を、単一の化合物として製造できることは言うまでもない。
【０１３２】
［一般的製造法−１］
本発明に係る一般式［Ｉ］の化合物の代表的な［一般的製造法−１］について以下に説明する。
【０１３３】
【化３８】
2012051806.tif 000039
【０１３４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、ｍ、ｎ、環Ａ及び環Ｂは、前記と同じ意味を示し、ＸＡは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示し、ＸＢはトリアルキルスタンニル基、ボロン酸基、ボロン酸ピナコールエステル等のボロン酸エステル基、アルキルボロンアルケニル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基を示す。］
【０１３５】
上記［一般的製造法−１］は、一般式（ａ−１）の化合物と一般式（ｂ−２）の化合物を［工程１−１］でカップリング反応に付し、一般式［Ｉ］の化合物を製造するか、または置換基ＸＡとＸＢが相互に入れ替わった一般式（ａ−２）の化合物と一般式（ｂ−１）の化合物を［工程１−１］でカップリング反応に付し、一般式［Ｉ］の化合物を製造する方法である。
［工程１−１］でのカップリング反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、溝呂木−Ｈｅｃｋ反応（例えばＲ．Ｆ．Ｈｅｃｋ、「Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．」、１９８２年、２７巻、ｐ．３４５を参照）、鈴木−宮浦反応（例えばＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」、１９９５年、９５巻、ｐ．２４５７を参照）、薗頭反応（例えばＫ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、１９９１年、３巻、ｐ．５２１を参照）、またはＳｔｉｌｌｅカップリング反応（例えばＪ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．」、１９８６年、２５巻、ｐ．５０８を参照）等が好ましい。
【０１３６】
溝呂木−Ｈｅｃｋ反応は、好ましくは、例えば、ハロゲン化合物、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基化合物である一般式（ａ−１）の化合物と、一般式（ａ−１）の化合物に対して、１．０−５．０当量の一般式（ｂ−２）の化合物（ここにおいて、ＸＢはＣ２−６アルケニル基が好ましい。）を、一般式（ａ−１）の化合物に対して、０．０１−０．２当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行うのが好ましい。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温−１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。遷移金属触媒としては、好ましくは例えばパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応が進行するのに、リン配位子（好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、または２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル等）等を適宜添加することも好ましい。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、またはテトラブチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
【０１３７】
鈴木−宮浦反応は、好ましくは、例えば、ハロゲン化合物、トリフルオロメタンスルホン酸エステル化合物である一般式（ａ−１）の化合物と、一般式（ａ−１）の化合物に対して、１．０−５．０当量の、一般式（ｂ−２）の化合物（ここにおいて、ＸＢはボロン酸基、ボロン酸ピナコールエステル等のボロン酸エステル基、またはアルキルボロンアルケニル基等が好ましい。）を、一般式（ａ−１）の化合物に対し、０．０１−０．５当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行うのが好ましい。本反応は、操作性・攪拌性の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、水、またはそれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温−２００℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。遷移金属触媒としては好ましくは公知のパラジウム錯体、より好ましくは例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応が進行するのに、リン配位子（好ましくは例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、またはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）等を適宜添加してもよい。また効率よく反応が進行するのに、４級アンモニウム塩、好ましくは、例えば塩化テトラブチルアンモニウムまたは臭化テトラブチルアンモニウム等を適宜添加してもよい。本反応は塩基の存在下において好ましい結果を得ることができ、この際、使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、またはリン酸カリウム等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
【０１３８】
薗頭反応は、出発原料、溶媒及び遷移金属触媒によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、一般式（ａ−１）の化合物と、一般式（ａ−１）の化合物に対して、１．０−５．０当量の一般式（ｂ−２）の化合物（ここにおいて、ＸＢはＣ２−６アルキニル基が好ましい。）を、一般式（ａ−１）の化合物に対して、０．０１−０．２当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行うのが好ましい。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシド等が挙げられ、より好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１−メチル−２−ピロリドン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温−１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素もしくはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。遷移金属触媒としては、例えば公知のパラジウム錯体、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。効率よく反応が進行するために、例えばリン配位子（好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィンまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）等を適宜添加してもよい。また、本反応は、ハロゲン化金属または四級アンモニウム塩等、好ましくは、例えばヨウ化銅（Ｉ）、塩化リチウム、フッ化テトラブチルアンモニウムまたは酸化銀（Ｉ）等を添加してもよい。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることができ、この際使用する塩基は、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、またはピリジン等の塩基性溶媒が挙げられる。
【０１３９】
Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応は、好ましくは、例えば、ハロゲン化合物、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基化合物である一般式（ａ−１）の化合物と、一般式（ａ−１）の化合物に対して、１．０−５．０当量の一般式（ｂ−２）の化合物（この場合において、ＸＢはトリアルキルスタンニル基が好ましい。）を、一般式（ａ−１）の化合物に対して、０．０１−０．２当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行うのが好ましい。本反応は、効率よく反応を進行させるのに、０．１−５．０当量のハロゲン化銅（Ｉ）または／及び塩化リチウムを適宜用いることも好ましい。本反応に用いる好ましい溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンまたはジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温−１５０℃である。好ましい遷移金属触媒はパラジウム錯体であり、好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられ、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等が挙げられる。効率よく反応が進行するために、例えばリン配位子（好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）等を適宜添加してもよい。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
【０１４０】
［工程１−２］は置換基ＸＡとＸＢが相互に入れ替わった一般式（ａ−２）の化合物と一般式（ｂ−２）の化合物の調製法の一例である。本工程は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法である。好ましくは、例えば、溝呂木−Ｈｅｃｋ反応（例えばＲ．Ｆ．Ｈｅｃｋ、「Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．」、１９８２年、２７巻、ｐ．３４５を参照）、鈴木−宮浦反応（例えばＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」、１９９５年、９５巻、ｐ．２４５７を参照）、薗頭反応（例えばＫ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、１９９１年、３巻、ｐ．５２１を参照）、またはＳｔｉｌｌｅカップリング反応（例えばＪ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．」、１９８６年、２５巻、ｐ．５０８を参照）等、［工程１−１］と同様の方法を用いることが出来る。
なお、式（ａ−１）の化合物、式（ａ−２）の化合物、式（ｂ−１）の化合物、式（ｂ−２）の化合物は、公知化合物または市販された化合物であるか、これらの化合物から常法により、製造できる化合物である。
【０１４１】
［一般式（ａ−１）の化合物の調製］
【０１４２】
【化３９】
2012051806.tif 000040
【０１４３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びＸＡは、前記と同じ意味を示し、ＲＡ及びＲＢは、前記Ｒ１と同じ意味を示し、Ｌ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示し、Ｌ２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基またはボロン酸基を示す。］
【０１４４】
一般式（ａ−１）の化合物は、アミン化合物（ａ−３）を出発原料とし、［工程２−１］のホルミル化、［工程２−２］のカップリング反応、［工程２−３］のイミダゾール環の構築を経て調製するか、または一般式（ａ−４）の化合物を出発原料とし、［工程２−４］のカップリング反応で調製できる。
【０１４５】
［工程２−１］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年）方法を用いることが出来る。
【０１４６】
［工程２−２］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、一般式（ａ−５）の化合物と、一般式（ａ−５）の化合物に対して、１．０−１０．０当量の塩基存在下、一般式（ａ−５）の化合物に対して、１．０−１０．０当量の一般式（ｃ−１）の化合物を、溶媒中で攪拌する方法が挙げられる。使用される塩基は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウムまたは水素化リチウム等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム等）または金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）等である。使用する溶媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエンまたはベンゼン等の無極性溶媒、またはそれらの混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、０℃から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／及び結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【０１４７】
［工程２−３］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｐａｒｔ  Ｉ，ｐ３３，Ｉｎｔｅｒｓ．Ｐｕｂｌｉｓｈ．１９５３に記載）方法を用いることが出来る。好ましくは、例えば、一般式（ａ−６）の化合物と、アンモニア、アンモニウム塩またはホルムアミド等を窒素源として用い、イミダゾール環を構築し一般式（ａ−１）の化合物を調製する方法である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トルエンもしくはベンゼン等の無極性溶媒、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸等の有機酸、パラトルエンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸、水、またはその混合物である。また、場合によっては、ホルムアミドを窒素原子源及び溶媒として使用することができる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−２５０℃である。また、気密容器を用いて反応を行った場合に収率の向上が見られる場合もある。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／及び結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【０１４８】
［工程２−４］のカップリング反応は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、Ｄ．Ｄ．Ｄａｖｅｙら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９９１年、３４巻、ｐ．２６７１−２６７７に記載）方法を用いることが出来る。例えば、一般式（ａ−４）の化合物と、一般式（ａ−４）の化合物に対して、１．０−５．０当量のイミダゾール化合物（ｃ−２）を、一般式（ａ−４）の化合物に対して、１．０−５．０当量の塩基存在下あるいは非存在下、溶媒中攪拌する方法である。使用する塩基としては、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ピリジン、ルチジン、またはトリエチルアミン等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ−メチルピロリジン等である。任意に、塩基を溶媒として用いてもよい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／及び結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
［工程２−４］のカップリング反応は、例えば一般式（ａ−４）の化合物（ここにおいてＬ２はボロン酸基等が好ましい）と、銅触媒下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる（例えば、Ｊ．Ｐ．Ｃｏｌｌｍａｎら、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．」、２０００年、２巻、ｐ．１２３３−１２３６に記載）。好ましくは、例えば、一般式（ａ−４）の化合物と、一般式（ａ−４）の化合物に対して、０．０１−１．０当量の銅、臭化銅またはヨウ化銅等の銅試薬の存在下、一般式（ａ−４）の化合物に対して、０．１−１０．０当量のイミダゾール化合物（ｃ−２）を、溶媒中で撹拌する方法が挙げられる。使用する銅試薬としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、ハロゲン化銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）、硝酸銅（ＩＩ）またはジ−ミュー−ヒドロキソ−ビス［（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）銅（ＩＩ）］クロライド等である。使用する溶媒としては、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエン、ベンゼンもしくはジクロルベンゼン等の無極性溶媒、またはその混合物である。出発原料、試薬等により塩基を使用してもよく、好ましくは、例えば、トリエチルアミン、ピリジンもしくはテトラメチルエチレンジアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム等のアルカリ金属塩、またはナトリウムメトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から２００℃である。また、本反応は、酸素雰囲気下もしくは空気気流中にて行うと、反応時間の短縮、収率の向上等、良好な結果が得られる。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／及び結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
なお、式（ａ−３）の化合物、式（ａ−４）の化合物、式（ｃ−１）の化合物、式（ｃ−２）の化合物は、公知化合物または市販された化合物であるか、これらの化合物から常法により、製造できる化合物である。
【０１４９】
［一般式（ｂ−１）の化合物の調製］
【０１５０】
【化４０】
2012051806.tif 000041
【０１５１】
［式中、Ｘ２、ＸＡ、環Ａ及び環Ｂは、前記と同じ意味を示し、Ｌ３及びＬ４は前記Ｌ１と同じ意味を示し、ＸＣは、Ｃ２−４のアルキレン基、または一つのメチレン基が酸素原子もしくは窒素原子（当該窒素原子はＣ１−６アルキル基、ベンジル基などの置換基を有してもよい）で置換されたＣ２−３のアルキレン基を示し、Ｐ１は、メチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基、トリフェニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基もしくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のカルボキシル基の保護基、または水素原子を示し、Ｐ２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基などの窒素原子の保護基を示す。］
【０１５２】
一般式（ｂ−１）の化合物は、一般式（ｄ−１）の化合物を出発原料とし、［工程３−１］のアルキル化、［工程３−２］のヒドラジド化と脱保護反応、［工程３−３］のＡ環の構築、［工程３−４］のＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応を経て調製できる。
【０１５３】
［工程３−１］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることが出来る。好ましくは、例えば、一般式（ｄ−１）の化合物と、一般式（ｄ−１）の化合物に対して、１．０−１０．０当量の塩基存在下、一般式（ｄ−１）の化合物に対して、１．０−１０．０当量の一般式（ｅ−１）の化合物を溶媒中で攪拌する方法が挙げられる。使用される塩基は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウムまたは水素化リチウム等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム等）、金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）等、または有機金属塩基（例えばブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、またはリチウムビストリメチルシリルアミド等）である。使用する溶媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエンもしくはベンゼン等の無極性溶媒、またはその混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−１００℃から１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／及び結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【０１５４】
［工程３−２］の第一段階であるヒドラジド化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知のアミド化反応を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、日本化学会編第４版実験化学講座（第２２巻）有機合成［ＩＶ］」、丸善株式会社、１９９２年１１月、ｐ．１３７−１４４に記載）方法を用いることができる。第二段階である脱保護反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の脱保護反応を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）方法を用いることができる。
【０１５５】
［工程３−３］のＡ環の構築反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、塩基性または酸性条件化で、一般式（ｄ−３）の化合物と、一般式（ｄ−３）の化合物に対して、１．０−１０．０当量のアミノグアニジン、イソチオウレアまたはシアナミド等を溶媒中で加熱する方法が挙げられる。使用される塩基または酸は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、例えば、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウムまたは水素化リチウム等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム等）、金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）等の塩基、または塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸もしくはカンファースルホン酸等の酸である。使用する溶媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、メタノール、エタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、キシレン、トルエンもしくはベンゼン等の無極性溶媒、またはその混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−１００℃から１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から４８時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／及び結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【０１５６】
［工程３−４］のＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、日本化学会編第４版実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年１１月、ｐ．４５０−４５３に記載）方法を用いることができる。
【０１５７】
［一般式（ｂ−２）の化合物の調製］
下式は一般式（ｂ−２）の化合物の調製について記した一例を示すものである。
【０１５８】
【化４１】
2012051806.tif 000042
【０１５９】
［式中、Ｘ２、ＸＡ、ＸＣ、Ｐ１、Ｌ３、環Ａ及び環Ｂは、前記と同じ意味を示し、この場合においてＸＢはＣ２−６アルケニル基を示し、Ｌ５はフェニルチオ基、ｐ−トリルスルファニル基等の脱離基を示す。］
【０１６０】
一般式（ｂ−２）の化合物は、前記で示したように一般式（ｂ−１）の化合物を出発原料とし、［工程１−２］で調製できる。あるいは、一般式（ｄ−２）の化合物を出発原料として［工程４−１］のヒドラジド化、［工程４−２］のアシル化、［工程４−３］のＡ環の構築、［工程４−４］の熱分解反応を経て調製できる。
【０１６１】
［工程４−１］は前記［工程３−２］と同様のアミド化反応を用いることができる。好ましくは、例えば、一般式（ｄ−２）の化合物と、一般式（ｄ−１）の化合物に対して、１．０−１０．０当量のヒドラジンを、溶媒中で攪拌する方法が挙げられる。都合よく反応が進行するには中性反応条件が好ましい。使用する溶媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエンもしくはベンゼン等の無極性溶媒、またはその混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／及び結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【０１６２】
［工程４−２］は前記［工程３−２］と同様のアミド化反応を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、日本化学会編第４版実験化学講座（第２２巻）有機合成［ＩＶ］」、丸善株式会社、１９９２年１１月、ｐ．１３７−１４４に記載）方法を用いることができる。
【０１６３】
［工程４−３］は前記［工程２−３］と同様の環化条件を用いることができる。より好ましくは、例えば、一般式（ｄ−５）の化合物と、一般式（ｄ−５）の化合物に対して、１．０‐１０当量のオキシ塩化リンを加熱攪拌後、一般式（ｄ−５）の化合物に対して、１．０‐１０当量の酢酸アンモニウムを、酢酸溶媒で加熱することで都合よく一般式（ｂ−４）の化合物を調製することが出来る。
【０１６４】
［工程４−４］の熱分解反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、Ｗ．Ｃａｒｒｕｔｔｈｅｒｓ、「Ｓｏｍｅ  ｍｏｄｅｒｎ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、１９８６年、ｐ．１２０−１２１に記載）方法を用いることが出来る。より好ましくは、例えば、一般式（ｂ−４）の化合物を、当業者に公知の酸化反応に付し、加熱することで、都合よく一般式（ｂ−２）の化合物を調製することができる。
なお、式（ｄ−１）の化合物、式（ｅ−１）の化合物、式（ｅ−２）の化合物、式（ｆ−１）の化合物は、公知化合物または市販された化合物であるか、これらの化合物から常法により、製造できる化合物である。
【０１６５】
［一般的製造法−２］
本発明に係る一般式［Ｉ］の化合物の代表的な［一般的製造法−２］について以下に説明する。
【０１６６】
【化４２】
2012051806.tif 000043
【０１６７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、ＸＣ、Ｐ１、Ｌ３、ｍ、ｎ、環Ａ及び環Ｂは、前記と同じ意味を示す。］
上記［一般的製造法−２］は、一般式（ａ−７）の化合物と一般式（ｄ−６）の化合物を［工程５−１］で環化反応に付し、一般式［Ｉ］の化合物の製造について記した一例を示すものである。
【０１６８】
［工程５−１］のＡ環の構築反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、一般式（ａ−７）の化合物と、一般式（ａ−７）の化合物に対して、１．０−５．０当量の一般式（ｄ−６）の化合物を、一般式（ａ−７）の化合物に対して、１．０−１０．０当量の塩基存在下で、溶媒中で攪拌する方法が挙げられる。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、メタノール、エタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエンもしくはベンゼン等の無極性溶媒、またはその混合物である。使用される塩基は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウムもしくは水素化リチウム等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム等）、金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、または有機塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、もしくはイミダゾール等）である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１日から７日間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／及び結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
なお、式（ｄ−６）の化合物は、公知化合物または市販された化合物であるか、これらの化合物から常法により、製造できる化合物である。
【０１６９】
［一般式（ａ−７）の化合物の調製］
下式は一般式（ａ−７）の化合物の調製について記した一例を示すものである。
【０１７０】
【化４３】
2012051806.tif 000044
【０１７１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ＸＡ、Ｘ１及びＰ２は、前記と同じ意味を示し、ＭＡは、亜鉛、銅などの金属を示す。］
一般式（ａ−７）の化合物は、一般式（ａ−１）の化合物を出発原料とし、［工程６−１］のカップリング反応、［工程６−２］の加水分解反応とヒドラジド化、［工程６−３］の脱保護反応を経て調製するか、または一般式（ａ−１）の化合物を出発原料とし、［工程６−４］のカップリング反応、［工程６−３］の脱保護反応を経て調製できる。
［工程６−１］及び［工程６−４］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、溝呂木−Ｈｅｃｋ反応（例えばＲ．Ｆ．Ｈｅｃｋ、「Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．」、１９８２年、２７巻、ｐ．３４５を参照）、または薗頭反応（例えばＫ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、１９９１年、３巻、ｐ．５２１を参照）、等が好ましい。
【０１７２】
溝呂木−Ｈｅｃｋ反応は、好ましくは、例えば、ハロゲン化合物、トリフルオロメタンスルホン酸エステル化合物である一般式（ａ−１）の化合物と、一般式（ａ−１）の化合物に対して、１．０−５．０当量の一般式（ｆ−２）の化合物または一般式（ｆ−３）の化合物（ここにおいて、Ｘ１は−ＣＲ３＝ＣＲ４−が好ましい。）を、一般式（ａ−１）の化合物に対して、０．０１−０．２当量の遷移金属触媒存在下で、カップリング反応を行うのが好ましい。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温−１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。遷移金属触媒としては、好ましくは例えばパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応が進行するのに、リン配位子（好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、または２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル等）等を適宜添加することも好ましい。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、またはテトラブチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
【０１７３】
薗頭反応は、出発原料、溶媒及び遷移金属触媒によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、一般式（ａ−１）の化合物と、一般式（ａ−１）の化合物に対して、１．０−５．０当量の一般式（ｆ−２）の化合物または一般式（ｆ−３）の化合物（ここにおいて、Ｘ１は
【０１７４】
【化４４】
2012051806.tif 000045
【０１７５】
が好ましい。）を、一般式（ａ−１）の化合物に対して、０．０１−０．２当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行うのが好ましい。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシド等が挙げられ、より好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１−メチル−２−ピロリドン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温−１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素もしくはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。遷移金属触媒としては、例えば公知のパラジウム錯体、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。効率よく反応が進行するために、例えばリン配位子（好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィンまたはトリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）等を適宜添加してもよい。また、本反応は、ハロゲン化金属または四級アンモニウム塩等、好ましくは、例えばヨウ化銅（Ｉ）、塩化リチウム、フッ化テトラブチルアンモニウムまたは酸化銀（Ｉ）等を添加してもよい。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることができ、この際使用する塩基は、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、またはピリジン等の有機塩基が挙げられる。
【０１７６】
［工程６−１］のカップリング反応は一般式（ｆ−４）の化合物（この場合において、Ｘ１は単結合が好ましい）を用いることもできる。好ましくは、例えば、ハロゲン化合物、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基化合物である一般式（ａ−１）の化合物と、一般式（ａ−１）の化合物に対して、１．０−５．０当量の一般式（ｆ−４）の化合物（この場合において、Ｘ１は単結合が好ましい。）を、一般式（ａ−１）の化合物に対して、０．０１−０．２当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行うのが好ましい。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温−１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。遷移金属触媒としては、好ましくは例えばパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応が進行するのに、リン配位子（好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、または２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル等）等を適宜添加することも好ましい。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、またはテトラブチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
【０１７７】
［工程６−２］の第一段階である加水分解反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、多くの文献に記載されている方法（例えば、日本化学会編第４版実験化学講座（第２２巻）有機合成［ＩＶ］」、丸善株式会社、１９９２年１１月、ｐ．１２−１３に記載）を用いることが出来る。第二段階であるヒドラジド化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知のアミド化反応を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、日本化学会編第４版実験化学講座（第２２巻）有機合成［ＩＶ］」、丸善株式会社、１９９２年１１月、ｐ．１３７−１４４に記載）方法を用いることが出来る。
【０１７８】
［工程６−３］の脱保護反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の脱保護反応を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）方法を用いることが出来る。
なお、式（ｆ−２）の化合物、式（ｆ−３）の化合物、式（ｆ−４）の化合物は、公知化合物または市販された化合物であるか、これらの化合物から常法により、製造できる化合物である。
【０１７９】
［一般式（ｄ−６）の化合物の調製］
下式は一般式（ｄ−６）の化合物の調製について記した一例を示すものである。
【０１８０】
【化４５】
2012051806.tif 000046
【０１８１】
［式中、Ｘ２、ＸＣ、環Ｂ、Ｐ１、Ｌ３及びＬ４は、前記と同じ意味を示す。］
一般式（ｄ−６）の化合物は、一般式（ｄ−７）の化合物を出発原料とし、［工程３−１］のアルキル化、［工程７−１］のイミデート化を経て調製できる。
［工程３−１］は前記と同様な手法であり、一般式（ｄ−７）の化合物から一般式（ｄ−８）の化合物を調製できる。
【０１８２】
［工程７−１］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることが出来る。好ましくは、例えば、一般式（ｄ−８）の化合物を、一般式（ｄ−８）の化合物に対して、５．０−１００．０当量の酸存在下、アルコール系溶媒で攪拌する方法が挙げられる。使用される酸は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、塩化水素ガス、アセチルクロライドが好ましい。使用する溶媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒が好ましい。例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、もしくはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、またはトルエン、もしくはベンゼン等の無極性溶媒の混合溶媒も好ましい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、０℃から１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１日から７日で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／及び結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
なお、式（ｄ−７）の化合物、式（ｅ−１）の化合物は、公知化合物または市販された化合物であるか、これらの化合物から常法により、製造できる化合物である。
【０１８３】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、Ａβに起因する疾患の治療に有効であり、また、体内動態、毒性、安定性、吸収性などにおいても優れたものである。
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、Ａβに起因する疾患の治療剤は、慣用される方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形としては、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。製剤化には、通常用いられる例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；例えば流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えばミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えばセトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；例えばシリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；例えばヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；例えばエタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えばグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；グルコース、ショ糖等の糖；例えば無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
【０１８４】
例えば経口製剤は、有効成分である化合物若しくはその塩又はこれらの水和物と賦形剤、さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤・顆粒剤の場合には、例えば糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。シロップ剤や注射用製剤等の場合は、例えばｐＨ調製剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。また、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調製剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、例えば血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。
【０１８５】
本発明にかかる治療剤の投与量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩を約３０μｇないし１０ｇ、好ましくは１００μｇないし５ｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１００ｍｇを、注射投与で約３０μｇないし１ｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし３０ｍｇ、それぞれ１回又は数回に分けて投与する。
【０１８６】
本発明の式（Ｉ）の化合物又は薬理学的に許容される塩は、アミロイドベータに起因する疾患、例えばアルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症又はアミロイドーシス症等の治療のために、以下のメカニズムを有する化合物と併用してもよい。
併用可能な化合物として具体的には例えば、コリンエステラーゼインヒビター（例えば、ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ，ｈｕｐｅｒｚｉｎｅＡ，ｔａｃｒｉｎｅ，ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ，ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）；ＡＭＰＡレセプターアンタゴニスト（例えば、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンなどの１，２−ジヒドロピリジン化合物）；ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト（例えば、ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）；アセチルコリン放出ステュムラント（例えば、ｐｒａｍｉｒａｃｅｔａｍ；ａｎｉｒａｃｅｔａｍ）；カルシウムチャンネルアゴニスト（例えば、ｎｅｆｉｒａｃｅｔａｍ）；フリーラジカルスカヴェンジャー（例えば、ＥＧｂ  ７６１）；血小板活性因子アンタゴニスト（例えば、ＥＧｂ  ７６１）；血小板凝集アンタゴニスト（例えば、ＥＧｂ  ７６１，ｔｒｉｆｌｕｓａｌ）；インシュリンセンシタイザー（例えば、ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；  パーオキシソーム増殖因子−活性化レセプターアゴニスト（例えば、ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；パーオキシソーム増殖因子−活性化レセプターガンマアゴニスト（例えば、ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；  モノアミンオキシダーゼＢインヒビター（例えば、ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ，ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ，ｐｒｏｃａｉｎｅ）；カルニチンアセチルトランスフェラーゼステュムラント（例えば、ｌｅｖａｃｅｃａｒｎｉｎｅ）；ＮＳＡＩＤｓ（例えば、ｔｒｉｆｌｕｓａｌ，ｃｅｌｅｃｏｘｉｂなどのｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）；神経成長因子アゴニスト（例えば、ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ，ＦＰＦ  １０７０）；ベータ−アミロイドインヒビター（例えば、ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ，ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ，ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ−Ｄ）；イムノモデレーター（例えば、ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ，ｉｍｍｕｎｅ  ｇｌｏｂｕｌｉｎ，ｉｃｏｓａｐｅｎｔｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）；ＮＦ−カッパＢインヒビター（例えば、ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ）；スロトロピン放出ホルモン（例えば、ｔａｌｔｉｒｅｌｉｎ）；ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニスト（例えば、ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）；セロトニン２レセプターアンタゴニスト（例えば、ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）；ムスカリニックＭ１レセプターアゴニスト（例えば、ｃｅｖｉｍｅｌｉｎｅ）；アルファ１アドレノセプターアゴニスト（例えば、ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）；セロトニン３レセプターアンタゴニスト（例えば、ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）；ドーパミンＤ２レセプターアゴニスト（例えば、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）；ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニスト（例えば、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）；セロトニン１Ａレセプターアゴニスト（例えば、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）；セロトニン２Ａレセプターアンタゴニスト（例えば、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）；グルコルチコイドアンタゴニスト（例えば、ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）；プロゲステロンアンタゴニスト（例えば、ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ，ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）；アデノシン取り込みインヒビター（例えば、ｐｒｏｐｅｎｔｏｆｙｌｌｉｎｅ）；ホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、ｐｒｏｐｅｎｔｏｆｙｌｌｉｎｅ）；アセチルコリンレセプターアゴニスト（例えば、ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｌｆｏｓｃｅｒａｔｅ）；膜透過エンハンサー（例えば、ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｌｆｏｓｃｅｒａｔｅ）；カンナビノイド１レセプターアンタゴニスト（例えば、ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）；カンナビノイドレセプターアゴニスト（例えば、ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）；血管形成インヒビター（例えば、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）；免疫抑制剤（例えば、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）；ツブリンアンタゴニスト（例えば、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）；スロンボキサンＡシンターゼインヒビター（例えば、ｔｒｉｆｌｕｓａｌ）；アンチオキシダント（例えば、ｉｄｅｂｅｎｏｎｅ）；アルファアドレナレセプターアンタゴニスト（例えば、ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ）；エストロゲンアンタゴニスト（例えば、ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ，ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）；３−ベータハイドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビター（例えば、ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）；シグナル伝達経路インヒビター（例えば、ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）；メラトニンレセプターアゴニスト（例えば、ｒａｍｅｌｔｅｏｎ）；免疫ステュムラント（例えば、ｉｍｍｕｎｅ  ｇｌｏｂｕｌｉｎ，ｉｃｏｓａｐｅｎｔｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ，ｐｒｏｃａｉｎｅ）；ＨＩＶエントリーインヒビター（例えば、ｐｒｏｃａｉｎｅ）；ナトリウムチャンネルアンタゴニスト（例えば、ｐｒｏｃａｉｎｅ）；微細管インヒビター（例えば、ＣＰＨ  ８２）；グリシンＮＭＤＡアゴニスト（例えば、ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）；アデノシンＡ１レセプターアンタゴニスト（例えば、ＫＷ  ３９０２）；ＡＴＰアーゼステュムラント（例えば、ｔｒｉａｃｅｔｙｌｕｒｉｄｉｎｅ）；ミトコドリア機能エンハンサー（例えば、ｔｒｉａｃｅｔｙｌｕｒｉｄｉｎｅ）；成長ホルモン放出因子アゴニスト（例えば、ｔｅｓａｍｏｒｅｌｉｎ）；ブチルコリンエスタラーゼインヒビター（例えば、ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）；アルファアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（例えば、ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ）；ＮＯシンターゼタイプＩＩインヒビター（例えば、ａｒｕｎｄｉｃ  ａｃｉｄ）；キレート化剤（例えば、ＰＢＴ  ２）；アミロイド原線維生成インヒビター（例えば、ＴＴＰ４８８，ＰＦ  ４４９４７００）；セレトニン４レセプターアゴニスト（例えば、ＰＲＸ  ０３１４０）；セレトニン６レセプターアンタゴニスト（例えば、ＳＢ  ７４２４５７）；ベンゾジアゼピンレセプターインバースアゴニスト（例えばｒａｄｅｑｕｉｎｉｌ）；Ｃａチャンネルアンタゴニスト（例えば、ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ）；ニコチンレセプターアゴニスト（例えば、ｉｓｐｒｏｎｉｃｌｉｎｅ）；又はＢＡＣＥインヒビター（例えば、ＣＴＳ  ２１１６６）等のメカニズムを有する化合物が挙げられる。
【０１８７】
さらに具体的化合物としては例えば、ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ，ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ  Ａ，ｔａｃｒｉｎｅ，ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ，ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ，ｐｒａｍｉｒａｃｅｔａｍ，ａｎｉｒａｃｅｔａｍ，ｎｅｆｉｒａｃｅｔａｍ，ＥＧｂ７６１，ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ，ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ，ｌｅｖａｃｅｃａｒｎｉｎｅ，ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ，３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン，ｔａｌａｍｐａｎｅｌ，ｂｅｃａｍｐａｎｅｌ，ｍｅｍａｎｔｉｎｅ，ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ，ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ，ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ，ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ−Ｄ，ｔａｌｔｉｒｅｌｉｎ，ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ，ｃｅｖｉｍｅｌｉｎｅ，ｍｏｄａｆｉｎｉｌ，ａｌｏｓｅｔｒｏｎ，ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ，ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ，ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ，ｐｒｏｐｅｎｔｏｆｙｌｌｉｎｅ，ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｌｆｏｓｃｅｒａｔｅ，ＦＰＦ  １０７０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４３６３７−０１−８），ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ，ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ，ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ，ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ，ｔｒｉｆｌｕｓａｌ，ｉｄｅｂｅｎｏｎｅ，ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ，ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ，ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ，ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ，ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ，ｒａｍｅｌｔｅｏｎ，ｉｍｍｕｎｅ  ｇｌｏｂｕｌｉｎ，ｉｃｏｓａｐｅｎｔｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ，ｐｒｏｃａｉｎｅ，ＣＰＨ  ８２，ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ，ＫＷ  ３９０２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３６１９９−０２−５），ｔｒｉａｃｅｔｙｌｕｒｉｄｉｎｅ，ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ｅ．ｇ．，ＭＩＧＥＮＩＸ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｃａｎａｄａ），ｔｅｓａｍｏｒｅｌｉｎ，ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ，ａｒｕｎｄｉｃ  ａｃｉｄ，ＰＢＴ  ２，ＴＴＰ４８８，ＰＦ  ４４９４７００，ＰＲＸ  ０３１４０，ＳＢ  ７４２４５７，ｒａｄｅｑｕｉｎｉｌ，ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ，ｉｓｐｒｏｎｉｃｌｉｎｅ，ＣＴＳ  ２１１６６，Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ，ＮＰ  ０３１１１２，（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１｛［（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルボニル｝−２−［（チアゾリジン−３−イル）カルボニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール，ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ，ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ，ｌｅｖｐｒｏｒｅｌｉｎ，ｐｒａｓｔｅｒｏｎｅ，ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５３−４３−０），ｂｅｓｉｐｉｒｉｄｉｎｅ，ｌｅｘｉｐａｆａｎｔ，ｓｔａｃｏｆｙｌｌｉｎｅ，ＳＧＳ  ７４２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３６９０−７８−８），Ｔ  ５８８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４２９３５−０３−３），ｎｅｒｉｓｐｉｒｉｄｉｎｅ，ｄｅｘａｎａｂｉｎｏｌ，ｓａｂｃｏｍｅｌｉｎｅ，ＧＴＳ  ２１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５６２２３−０５−１），ＣＸ  ５１６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５４２３５−８３−３），ＡＢＴ  ０８９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６１４１７−０３−４），ａｎａｐｓｏｓ，ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ，ＳＩＢ  １５５３Ａ（ｉ．ｅ．，４−［［��−（１−メチル−イル−２−ピリロリジニル）エチル］チア］フェノール），ｌａｄｏｓｔｉｇｉｌ，ｒａｄｅｑｕｉｎｉｌ，ＧＰＩ  １４８５，ｉｓｐｒｏｎｉｃｌｉｎｅ，ａｒｕｎｄｉｃ  ａｃｉｄ，ＭＥＭ  １００３（ｉ．ｅ．，３−イソプロピル  ５−（２−メトキシル）４−（２−クロロ−３−シアノフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボキシラーゼ），Ｖ  ３３８１（ｉ．ｅ．，２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−３−イルアミノ）アセトアミド塩酸塩），ｆａｒａｍｐａｔｏｒ，ｐａｌｉｒｏｄｅｎ，ｐｒａｓｔｅｒｏｎｅ−ｐａｌａｄｉｎ，ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ，ＤＰ  ｂ９９（ｉ．ｅ．，２，２'−（エチレンジオキシ）ビス（２，１−フェニレン）ビス［Ｎ−［２−［２−（オクチルオキシ）エトキシ］−２−オキソエチル］イミノ］ビス（酢酸）），ｃａｐｓｅｒｏｄ，ＤＵ  １２５５３０，ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ，ＡＬ  １０８（ｉ．ｅ．，Ｌ−Ａｓｐａｒａｇｉｎｙｌ−Ｌ−ａｌａｎｙｌ−Ｌ−ｐｒｏｌｙｌ−Ｌ−ｖａｌｙｌ−Ｌ−ｓｅｒｙｌ−Ｌ−ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ−Ｌ−ｐｒｏｌｙｌ−Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ），ＤＡＳ  ４３１，ＤＥＢＩＯ  ９９０２，ＤＡＲ  １００，ｍｉｔｏｑｕｉｎｏｎｅ，ＩＰＬ  ４５５９０３（ｉ．ｅ．，５（Ｓ）−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３（Ｓ）−（３−メチルベンジル）ピペリジン−２−オン），Ｅ２ＣＤＳ，ＰＹＭ  ５００２８，ＰＢＴ  ２，ｌｅｃｏｚｏｔａｎ，ＳＢ  ７４２４５７，ＣＸ  ７１７，ＡＶＥ  １６２５（ｉ．ｅ．，１−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルフォニル）メチレン）アゼチジン），ＬＹ  ４５０１３９（ｉ．ｅ．，Ｎ２−［２（ｓ）−ヒドロキシ−３−メチルブチリル］−Ｎ１−［３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−１（Ｓ）−イル］−Ｌ−アラニンアミド），ＥＭ  １４２１（ｉ．ｅ．，４，４'−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチルブタン−１，４−ジイル］ビス（１，２−ジメトキシベンゼン），ＳＲＮ  ００１，ＴＴＰ  ４８８，ＰＲＸ  ０３１４０，ｄｉｍｅｂｏｌｉｎ，ｇｌｙｃｉｎｅ−ｐｒｏｌｉｎｅ−ｇｌｕｔａｍａｔｅ，Ｃ１０５，ＡＬ  ２０８，ＭＥＭ  ３４５４，ＡＣ  １２０２，Ｌ  ８３０９８２，ＬＹ  ４５１３９５（ｉ．ｅ．，（Ｒ）−Ｎ−［２−［４'−（メチルスルホンアミドメチル）ビフェニル−４−イル］プロピル］プロパン−２−スルフォンアミド），ＭＫ  ０２４９，ＬＹ  ２０６２４３０，ｄｉｅｔｈｙｌｎｏｒｓｐｅｒｍｉｎｅ，ｎｅｂｏｇｌａｍｉｎｅ，Ｓ  １８９８６，ＳＡ  ４５０３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６５３７７−４４−６），ＧＲＩ  １，Ｓ  １７０９２（ｉ．ｅ．，（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１｛［（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルボニル｝−２−［（チアゾリジン−３−イル）カルボニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール），ＳＬ  ２５１１８８，ＥＵＫ  １８９，Ｒ  １４５０，６，６−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オン，ＣＥＲＥ  １１０，ｄｅｘｅｆａｒｏｘ��ｎ，ＣＡＤ  １０６，ＨＦ  ０２２０，ＨＦ  ０４２０，ＥＨＴ  ０２０２，ＶＰ  ０２５，ＭＥＭ  １４１４，ＢＧＣ  ２０１２５９（ｉ．ｅ．，Ｎ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ，４−［１（Ｓ）−（メチルアミノ）−３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］フェニルエステル），ＥＮ  １００，ＡＢＴ  ８３４，ＡＢＴ  ２３９（ｉ．ｅ．，４−［２−［２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジニル］エチル］−ベンゾフラン−５−イル］ベンゾニトリル），ＳＧＳ  ５１８，Ｒ  １５００，Ｃ  ９１３８，ＳＳＲ  １８０７１１，ａｌｆａｔｒａｄｉｏｌ，Ｒ  １５７７，Ｔ  ８１７ＭＡ（ｉ．ｅ．，１−［３−［２−（１−ベンゾチエン−５−イル）エトキシ］プロピル］アゼチジン−３−オールマレイン酸塩），ＣＮＰ  １０６１（ｉ．ｅ．，４−メチル−５−（２−ニトロオキシエチル）チアゾール），ＫＴＸ  ０１０１（ｉ．ｅ．，ベータヒドロキシ酪酸ナトリウム），ＧＳＫ  １８９２５４（ｉ．ｅ．，６−［３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ］−Ｎ−メチルニコチンアミド），ＡＺＤ  １０８０，ＡＣＣ  ００１，ＰＲＸ  ０７０３４，ｍｉｄａｚｏｌａｍ，Ｒ−ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ，ＡＺＤ  １０３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ４８８−５９−５），ＳＮ  ５２２，ＮＧＸ  ２６７（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５０３４３１−８１−０），Ｎ−ＰＥＰ−１２，ＲＮ  １２１９，ＦＧＬＬ，ＡＶＥ  ８１１２，ＥＶＴ  １０１，ＮＰ  ０３１１１２，ＭＫ  ０７５２，ＭＫ  ０９５２，ＬＸ  ６１７１，ＰＡＺ  ４１７，ＡＶ  ９６５，ＰＦ  ３０８４０１４，ＳＹＮ  １１４，ＧＳＩ  ９５３，ＳＡＭ  ３１５，ＳＡＭ  ５３１，Ｄ−ｓｅｒｉｎｅ，ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ，ＢＲ  １６Ａ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４９１７５−７７−９），ＲＰＲ  １０７３９３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １９０８４１−５７−７），ＮＸＤ  ２８５８，ＲＥＮ  １６５４，ＣＤＤ  ０１０２，ＮＣ  １９００（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３２９２５−７４−７），ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ，ＮＣＸ  ２２１６（ｉ．ｅ．，（Ｅ）−４−（ニトロオキシ）ブチル  ３−［４−［２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルオキシ］−３−メトキシフェニル］アクリレート），ＮＸＤ  ３１０９，ＮＸＤ  １１９１，ＺＳＥＴ    ８４５（ｉ．ｅ．，３，３−ジフェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−（３Ｈ）−オン），ＥＴ  ００２，ＮＴ  １３，ＲＯ  ６３８６９５（ｉ．ｅ．，［１，６−（１，６−ジオキソヘキシル）］ジピロリジン−（２Ｒ）−カルボン酸），ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，ＢＡ  １０１６，ＸＤ  ４２４１，ＥＵＫ  ２０７（ｉ．ｅ．，（ＳＰ−５−１３）−（ａｃｅｔａｔｏ−κＯ）［１３，１６，１９，２２−テトラオキサ−３，６−ジアザトリシクロ［２１．３．１８，１２］オクタコサ−１（２７），２，６，８，１０，１２（２８），２３，２５−オクタエン−２７，２８−ジオラト（２−）−κＮ３，κＮ６，κＯ２７，κＯ２８］マグネシウム塩），ＬＧ  ６１７  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＺＳＥＴ  １４４６，ＰＡＮ  ８１１，Ｆ  １４４１３（ｉ．ｅ．，２−［５−フルオロ−２（Ｓ）−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール），ＦＰ  ７８３２（ｉ．ｅ．，Ｎ−［２−（５−メトキシ−１−ニトロソ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アセトアミド），ＡＲＡ  ０１４４１８（ｉ．ｅ．，Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ'−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア），ＡＺＤ  ３１０２，ＫＰ  ５４４（ｉ．ｅ．，２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン），ＤＰ  １５５，５−クロロ−Ｎ−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−２−スルフォンアミド，ＴＡＫ  ０７０，ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ，Ｎ−［２−（３，５−ジメチルアダマント−１−イル）エチル］アセタミド塩酸塩，６−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−エチル−２−メトキシフェニル］ピリジン−２−アミン，４，６−ジフェニル−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン，Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−［（５Ｓ，６Ｒ）−５−メチル−６−（ネオペンチルオキシ）モルホォリン−３−イル］プロパン−２−イル］アセトアミド塩酸塩，Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フェノキシピロリジン−２−イル］プロパン−２−イル］−３−［（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチルベンズアミド，Ｒ  １５８９，ｍｉｄａｆｏｔｅｌ，ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ，ｃｏｌｕｒａｃｅｔａｍ，ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ，ｃｉｐｒａｌｉｓａｎｔ，ｎｉｔｒｏｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ，ＰＰＩ  １０１９（ｉ．ｅ．，（３α，５β，７α，１２α）−ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌａｎ−２４−ｏｙｌ−Ｌ−ｌｅｕｃｙｌ−Ｌ−ｖａｌｙｌ−Ｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−Ｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−Ｌ−ａｌａｎｉｎｅ），ｄａｐｓｏｎｅ，ＭＤＬ  １００４５３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２９９３８−３４−７），ＮＳ  ３７７，ｍｉｄａｘｉｆｙｌｌｉｎｅ，ｐｒｏｐｏｆｏｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｍｅｔｒｉｆｏｎａｔｅ，ｃ
ｅｒｏｎａｐｒｉｌ，ｔｅｎｉｌｓｅｔａｍ，ｓｕｆｏｘａｚｉｎｅ，ｓｅｇｌｉｔｉｄｅ，ｅｂｉｒａｔｉｄｅ，ｎｅｂｒａｃｅｔａｍ，ｍｉｌａｃｅｍｉｄｅ，ｉｏｄｏｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，ＳＭ  １０８８８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２９２９７−２１−８），Ｕ  ８０８１６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３８５５４−１１−７），ＹＭ  ９５４（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３２０４１−８５−１），ＳＵＴ  ８７０１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３５７７−７３−１），ａｐｏｖｉｎｃａｍｉｎｅ，ＦＲ  １２１１９６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３３９２０−６５−７），ＬＹ  ２７４６１４（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３６１０９−０４−１），ＣＬ  ２７５８３８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１５９３１−６５−２），ｉｇｍｅｓｉｎｅ，Ｋ  ７２５９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３３６６７−８８−６），ｖｉｎｃｏｎａｔｅ，ｉｔａｓｅｔｒｏｎ，ＣＬ  ２８７６６３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２５１０９−９８−０），ＷＡＹ  １００２８９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３６０１３−６９−９），ＳＲ  ４６５５９Ａ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３７７３３−３３−６），ＧＹＫＩ  ４６９０３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４２９９９−５９−５），Ｌ  ６７０５４８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２１５６４−８９−４），Ｙ  ２９７９４（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２９１８４−４８−１），ＡＦ  １２５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ７６３１−８６−９），ＫＦＭ  １９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３３０５８−７２−７），ＳＴ  ７９６（ｉ．ｅ．，（Ｓ）−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ］ヘキサハイロドアゼピン−２−オン），ＲＵ  ３３９６５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２２３２１−０５−５），ＳＤＺ  ２１００８６（ｉ．ｅ．，（−）−１'，２（Ｓ）−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−４，４'−ピペリジン］），Ｌ  ６８９６６０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４４８６０−７９−７），Ｌ  ６８９５６０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３９０５１−７８−８），ＳＴ  ６１８（ｉ．ｅ．，１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン），Ｕ  ７４５００Ａ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１０１０１−６５−０），ＧＥＡ  ８５７（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２０４９３−４２−７），ＢＩＢＮ  ９９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４５３０１−４８−０），ＤＸ  ９３６６，ＯＮＯ  １６０３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１４６６８−７６−７），ＭＤＬ  １０２２３４（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３７７６６−８１−５），Ｐ  ９９３９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５７９７１−３７−４），ＰＤ  １４０５３２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５７９７１−３９−６），ａｚｅｔｉｒｅｌｉｎ，ＭＲ  １６７２８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４７６１４−２１−９），ｄａｂｅｌｏｔｉｎｅ，ＭＤＬ  １０２５０３（ｉ．ｅ．，８−［１（Ｒ）−メチル−２−フェニルエチル］−１，３−ジプロピル−７Ｈ−キサンチン），ＰＤ  １４１６０６（ｉ．ｅ．，（±）−（Ｚ）−３−（３−フェニル−２−プロピニルオキシイミノ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン），ＳＮＫ  ８８２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５２２２１−１２−０），Ｌ  ６９６９８６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４１５５３−４５−９），ｔａｚｏｍｅｌｉｎｅ，ＬＹ  ２３５９５９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３７４３３−０６−８），２−（２−チオキソピロリジン−１−イル）アセトアミド，ＡＫ  ３０  ＮＧＦ，ＡＢＴ  ４１８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４７４０２−５３−７），ｉｔａｍｅｌｉｎｅ，ＨＵＰ  １３，ｓｉｂｏｐｉｒｄｉｎｅ，ＫＳＴ  ５４５２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５７９９８−８８−４），ＴＪ  ５４，Ｕ  ９２７９８（ｉ．ｅ．，７−［４−［Ｂｉｓ（４−フルオロフェニル）メチル］パーヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル］−４−イソプロピル−２−メトキシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン），Ｕ  ９２０３２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４２２２３−９２−５），３−（スルファモイルオキシ）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン，Ｐ  １１０１２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６４７２３−３６−８），Ａ  ８２６９５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４７３８８−８６−１），ＦＲ  ７６６５９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１６９０４−２５−７），ａｐａｘｉｆｙｌｌｉｎｅ，ＣＸ  ４１７，７  ＭＥＯＴＡ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５７７８−８０−３），ＢＵ  ４５１４Ｎ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５１０１３−３９−７），ｐｒｅｇｎｅｎｏｌｏｎｅ，ｍｅｘｉｄｏｌ，ＳＴ  ８５７（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５４７５５−６３−２），ＲＵ  ４９０４１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３８２８−８０−８），ＲＵ  ３５９２９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１１７１１−４７−８），Ｐ  ８７８１８４，Ｐ  １２８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５７７１６−５２−４），ｅｕｒｙｓｔａｔｉｎ  Ａ，ｅｕｒｙｓｔａｔｉｎ  Ｂ，ＬＫ  １２，ＮＢＩ  １０８，ＮＢＩ  １０７，ＮＢＩ  １１７，Ｌ  ７０５１０６，ｂａｃｏｓｉｄｅ  Ａ  ＋  Ｂ，ｃｌａｕｓｅｎａｍｉｄｅ，ＳＭ  ２１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５５１５６−２２−２），ａｌａｐｔｉｄｅ，ＲＳ  １７０１７（ｉ．ｅ．，１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−ピペリジニル）−１−ペンタノン塩酸塩），ＡＦ  １５０（Ｓ）（ｉ．ｅ．，（Ｓ）−［１−メチル−ピペリジン−４−スピロ−（２'−メチルチアゾリン）］），ＲＯ  １５３５０５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ７８７７１−１３−８），ＰＶ  １１３（ｉ．ｅ．，１，２，３，４−テトラヒドロピロール−［１，２−ａ］−ピラジン），ａｒｉｓｕｇａｃｉｎ，Ａ  ９８２８４（ｉ．ｅ．，２（Ｒ）−（３−メチルキサゾール−５−イル）キヌクリジン），ＡＰ  ５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３６９４１−８５−０），ＢＤ  １０５４，ＳＤＺ  ＮＤＤ  ０９４（ｉ．ｅ．，ビス−（２−（２−メチルイミダゾール−１−イル］メチル）−ピリジン−トリス（ハイドロゲン−フマレート），ＡＺ  ３６０４１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １７３３２４−７６−０），ｑｕｉｌｏｓｔｉｇｍｉｎｅ，Ａ  ８４５４３（ｉ．ｅ．，３−［１−メチルピロリジン−２−（Ｓ）−イルメトキシ］ピリジンフマレート），ＢＴＧ  ４２４７（ｉ．ｅ．，（２−［２−クロロエトキシ［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ホスホォリル］−アセトヒドラジン），ＣＧＰ  ５００６８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂ��ｒ  １５８６４７−４９−５），ｃｅｒｅｂｒｏｃｒａｓｔ，ｄｅｓｆｅｒｒｉ−ｎｏｒｄａｎｏｘａｍｉｎｅ，ｉｓｏｌｉｃｈｅｎａｎ，ＭＨＰ  １３３（ｉ．ｅ．，３−（Ｎ，Ｎ−ジメトキシカルバモイルオキシ）−１−メチル−２−（４−フェニル−セミカルバゾメチル）ピリジウムクロライド），ＦＲ  １５２５５８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５１０９８−０８−７），ＧＶＳ  １１１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５７１１５−８５−０），Ｐ  １１１４９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６４７２４−７９−２），ＰＤＣ  ００８００４，ＫＳＴ  ２８１８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５８６２３−２６−８），ＫＳＴ  ５４１０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５８６２３−２７−９），ＲＵ  ５２５８３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３８２９−３３−４），ＰＤ  １５１８３２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４９９２９−３９−５），ＵＣＬ  １１９９（ｉ．ｅ．，４−［２−［（５−ニトロピリジン−２−イルスルファニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール），ｉｓｏｖａｎｉｈｕｐｅｒｚｉｎｅ  Ａ，ＳＩＢ  １７６５Ｆ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １７９１２０−５２−６），ＪＷＳ  ＵＳＣ  ７５１Ｘ（ｉ．ｅ．，３−［［［２−［［（５−ジメチルアミノエチル）−２−フラニル］メチル］チオ］エチル］アミノ］−４−ニトロピリダジン），ＧＲ  １７５７３７（ｉ．ｅ．，３−（４−クロロベンジル）−５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール），ＫＳ  ５０５Ａ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３１７７４−５３−３），ＺＴＴＡ  １（ｉ．ｅ．，Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チオプロピル−チオプロピナール−ジメチルアセタール），ＡＧＮ  １９０８３７（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３６５２７−４０−７），Ｐ  １０３５８（１８８２４０−５９−７），ＷＡＹ  １３１２５６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １７４００１−７１−９），ＤＢＯ  ８３（ｉ．ｅ．，３−（６−クロロピラジン−３−イル）−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン  二塩酸塩一水和物），ＦＵＢ  １８１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５２０２９−８０−６），ＲＪＲ  ２５５７，ＷＳＵ  ２０８８，ＬＶＶ−ｈａｅｍｏｒｐｈｉｎ−７，Ｍ  ４０（ｉ．ｅ．，ｇａｌａｎｉｎ［１−１２］−Ｐｒｏ３−（Ａｌａ−Ｌｅｕ）２−Ａｌａ−ＮＨ２），ＳＩＢ  １７５７，ＳＫＦ  ７４６５２（ｉ．ｅ．，［５−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ベンゾフラニル］［４−［３−（ジメチルアミノ）−プロポキシ］フェニル］メタンノン），ＣＧＰ  ７１９８２，ＳＣＨ  ５７７９０（ｉ．ｅ．，４−シクロヘキシル−アルファ−［４−［［４−メトキシフェニル］スルフィニル］フェニル］−１−ピペラジンアセトニトリル），Ｐｕｔｒｅｓｃｉｎｅ−Ｄ−ＹｉＡｂｅｔａ１１，ＤＵ  １４（ｉ．ｅ．，ｐ−Ｏ−（スルファモイル）−Ｎ−テトラデカノイルチラミン），ＣＬＺ  ４，ＳＬ  ３４００２６，ＰＰＲＴ  ４２４，ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ，ＵＲ  １８２７（ｉ．ｅ．，２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−［４−（５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−１−エタノン），ｃａｐｒｏｃｔａｍｉｎｅ，ＴＧＳ  ２０（ｉ．ｅ．，Ｌ−ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｉｌ−Ｄ−ａｌａｎｉｎｅ  ａｍｉｄｅ），ＰＧ  ９（ｉ．ｅ．，アルファ−トロパニル  ２−［（４−ブロモ）フェニル］プロピオネート），ＴＥＩ  ３３５６（ｉ．ｅ．，（１６Ｓ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−９−（Ｏ）−メタノ−ＤＥＬＴＡ６（９アルファ）−プロスタグランジンＩ１），ＬＹ  ３９２０９８（ｉ．ｅ．，Ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ，３−［（２−メチルエチル−２）スルホニルアミノプロピル−２］フェニル−４−イル−），ＰＧ  １０００，ＤＭ  ２３２，ＮＥＰＰ  １１（ｉ．ｅ．，１２−イソ１５−デオキシ−１８−（４−メチル）フェニル−１３，１４−ジヒドロ−デルタ７−プロスタグランジンＡ１メチルエステル），ＶＡ  １００（ｉ．ｅ．，（２，３−ジヒドロ−２−［［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル］−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン），ＶＡ  １０１（ｉ．ｅ．，（２，３−ジヒドロ−２−［［（２−チエニルカルボニル）アミノ］エチル］−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン），ＮＣ  １１１５８５（ｉ．ｅ．，（３Ｓ）−１，３−Ｂｉｓ−［３−［（３−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ］−１−プロピン−１−イル］ベンゼン，２Ｌ−（＋）−ｔａｒｔａｔｅ），ＩＮ  ２０１，ｉｍｏｐｒｏｘｉｆａｎ，ｋａｎｏｋｏｄｉｏｌ，ｐｉｃｒｏｓｉｄｅ  Ｉ，ｐｉｃｒｏｓｉｄｅ  ＩＩ，ＤＭ  ２３５（ｉ．ｅ．，１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン），モノクローナル抗体  １０Ｄ５，ＪＬＫ２，ＪＬＫ  ６，ＪＬＫ  ７，ＤＡＰＴ（ｉ．ｅ．，Ｎ−［Ｎ−（３，５−ジフルオロフェンアセチル）−Ｌ−アラニル］−Ｓ−フェニルグリシン  ｔ−ブチルエステル），ｈｕｐｅｒｉｎｅ  Ｘ，ＳＧＳ  １１１（ｉ．ｅ．，（Ｓ）−エチル  ２−［１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド］アセテート），ＮＰ  ７５５７，Ｃ  ９１３６，Ｃ  ７６１７，Ｒ  １４８５，ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ，ｖｅｌｎａｃｒｉｎｅ，ｍｏｎｔｉｒｅｌｉｎ，ｌａｚａｂｅｍｉｄｅ，ＯＲＧ  ２７６６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５０９１３−８２−１），ｓａ
ｂｅｌｕｚｏｌｅ，ａｄａｆｅｎｏｘａｔｅ，ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ９０６１−６１−４，ｉｐｉｄａｃｒｉｎｅ，ｂｅｍｅｓｅｔｒｏｎ，ｉｄａｚｏｘａｎ，ｌｉｎｏｐｉｒｄｉｎｅ，ｓｅｌｆｏｔｅｌ，ｓｕｒｉｔｏｚｏｌｅ，ｍｉｌａｍｅｌｉｎｅ，ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ，ＴＪ  ９６０，ｆａｓｏｒａｃｅｔａｍ，ｅｐｔａｓｔｉｇｍｉｎｅ，ｅｎｓａｃｕｌｉｎ，ｚａｎａｐｅｚｉｌ，ｐｏｓａｔｉｒｅｌｉｎ，ｚａｃｏｐｒｉｄｅ，ＲＳ  ８６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ３５７６−７３−６），ＯＲＧ  ５６６７（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ３７５５２−３３−３），ＲＸ  ７７３６８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ７６８２０−４０−１），ＢＭＳ  １８１１６８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３２５９−９１−６），ＢＹ  １９４９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ９０１５８−５９−１），ＡＷＤ  ５２３９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １０９００２−９３−９），ＹＭ  ７９６（１７１２５２−７９−２），ａｌｏｒａｃｅｔａｍ，ＣＩ  ９３３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ９１８２９−９５−７），ＳＴ  ７９３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ９９３０６−３７−３），ｃｅｂａｒａｃｅｔａｍ，ｚｉｆｒｏｓｉｌｏｎｅ，ｔａｌｓａｃｌｉｄｉｎｅ，ａｌｖａｍｅｌｉｎｅ，ＪＴＰ  ２９４２（１４８１５２−７７−６），ＯＰＣ  １４１１７（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １０３２３３−６５−４），ｅｌｚｉｖｅｒｉｎｅ，ＡＰ  ５２１（ｉ．ｅ．，Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３（Ｒ）−カルボキサミド塩酸塩），Ｓ  ８５１０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５１４６６−２３−８），ＪＴＰ  ４８１９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６２２０３−６５−８），ｉｃｏｐｅｚｉｌ，ＳＣ  １１０，ＦＫ  ９６０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３３９２０−７０−４），ＤＭＰ  ５４３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６０５８８−４５−４），ｇａｎｓｔｉｇｍｉｎｅ，ＣＩ  １０１７（ｉ．ｅ．，（Ｒ）−（−）−（Ｚ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン，Ｏ−（３−（３'−メトキシフェニル）−２−プロピオニル）−オキシムマレイン酸），Ｔ  ８２（ｉ．ｅ．，２−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン  １／２フマル酸塩），ＮＧＤ  ９７１，ｖａｃｃｉｎｅ  ｏｆ  Ａｓｐａｒｔｙｌ−ａｌａｎｙｌ−ｇｌｕｔａｍｙｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−ａｒｇｉｎｙｌ−ｈｉｓｔｉｄｙｌ−ａｓｐａｒｔｙｌ−ｓｅｒｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｔｙｒｏｓｙｌ−ｇｌｕｔａｍｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｈｉｓｔｉｄｙｌ−ｈｉｓｔｉｄｙｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｙｌ−ｌｙｓｙｌ−ｌｅｕｃｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−ａｌａｎｙｌ−ｇｌｕｔａｍｙｌ−ａｓｐａｒｔｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｓｅｒｙｌ−ａｓｐａｒａｇｉｎｙｌ−ｌｙｓｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ａｌａｎｙｌ−ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ−ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｌｅｕｃｙｌ−ｍｅｔｈｉｏｎｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ−ａｌａｎｉｎｅ，ＰＢＴ  １（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３０−２６−７），ＴＣＨ  ３４６，ＦＫ  ９６２（ｉ．ｅ．，Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド），ｖｏｘｅｒｇｏｌｉｄｅ，ＫＷ  ６０５５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ６３２３３−４６−５），ｔｈｉｏｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ，ＺＫ  ９３４２６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ８９５９２−４５−０），ＳＤＺ  ＮＶＩ  ０８５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １０４１９５−１７−７），ＣＩ  １００２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４９０２８−２８−４），Ｚ  ３２１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３０８４９−５８−０），ｍｉｒｉｓｅｔｒｏｎ，ＣＨＦ  ２０６０（ｉ．ｅ．，Ｎ−ヘプチルカルバミン酸  ２，４ａ，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１，２−オキサジノ［６，５−ｂ］インドール−６−イル  エステル−Ｌ−酒石酸塩），ｇｅｄｏｃａｒｎｉｌ，ｔｅｒｂｅｑｕｉｎｉｌ，ＨＯＥ  ０６５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３０６０−４４−６），ＳＬ  ６５０１０２，ＧＲ  ２５３０３５，ＡＬＥ  ２６０１５，ＳＢ  ２７１０４６（ｉ．ｅ．，５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−３−メチル−２−ベンゾチオフェンスルホンアミド），ｉＡｂｅｔａ５，ＳＣＨ  ２１１８０３（ｉ．ｅ．，Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ，１−［１−（３−メチル−２−アミノフェニル）カルボニルピペリジン−４−イル］−４−［（３−クロロフェニル）スルホニルフェニル−４］メチル−），ＥＶＴ  ３０１，ａｌｐｈａ−Ｌｉｎｏｌｅｎｉｃ  ａｃｉｄ／ｌｉｎｏｌｅｉｃ  ａｃｉｄ，Ｋａｍｉｋｉｈｉ−Ｔｏ，ｓｉａｇｏｓｉｄｅ，ＦＧ  ７１４２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ７８５３８−７４−６），ＲＵ  ４７０６７（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１１７１１−９２−３），ＲＵ  ３５９６３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３９８８６−０３−６），ＦＧ  ７０８０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １００３３２−１８−１），Ｅ  ２０３０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４２００７−７０−３），トランフフォーミング成長因子ベータ−１，Ａ  ７２０５５（ｉ．ｅ．，２'，１−ジメチルスピロ［ピペリジン−４，５'−オキサゾリジン］−３'−カルボキシアルデヒド），ＮＳ  ６２６，ｄｉｍｉｒａｃｅｔａｍ，ＧＴ  ３００１，ＧＴ  ２５０１，ＧＴ  ２３４２，ＧＴ  ２０１６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５２２４１−２４−２），ＯＲＧ  ２００９１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４１５４５−５０−８），ＢＣＥ  ００１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ９５６７８−８１−２），ＣＧＰ  ３５３４８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３６９０−７９−９），ＷＡＹ  １００６３５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４６７１４−９７−８），Ｅ  ４８０４（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６２５５９−３４−４），ＬＩＧＡ  ２０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２６５８６−８５−４），ＮＧ  １２１（ｉ．ｅ．，２−［４，８−ジメチル−３（Ｅ），７（Ｅ）−モノアジエニル］−３，５−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−フルオロ［３，４−ｈ］−１−ベンゾピラン−７−オン），ＭＦ  ２４７（ｉ．ｅ．，Ｎ−［１０−（ジメチルミノ）デシル］カルバミン酸（３ａＳ，８ａＲ）−１，３ａ，８−トリメチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｂ］インドール−５−イル  エステル），ＪＴＰ  ３３９９（ｉ．ｅ．，Ｎ−ベンジル−２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（フェノキシアセチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−１−カルボキサミド），ＫＦ  １７３２９，ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ，Ｆ  ３７９６（ｉ．ｅ．，１−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−３−［３，４−（メチレン−ジオキシ）ベンゾイル］チオウレア），ＧＴ  ４００１，ＧＴ  ４００２，ＦＰＬ  １４９９５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３３１９−０３−９），ＲＵ  ３４３３２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３７１５７−５８−５），ＳＲ  ９６７７７Ａ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１５７６７−９４−７），ＳＩＢ  Ｔ１９８０，ＮＳ  ６４９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４６８２８−０２−６），ＰＤ  １４２５０５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４９９２９−０８−８），ＧＹＫＩ  ５２４６６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １０２７７１−２６−６），ＲＯ  ２４６１７３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５９７２３−５７−６），ＳＣＨ  ５０９１１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６０４１５−０７−６），Ｚ  ４１０５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１９７３７−５２−９），ＲＳ  ６７３３３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６８９８６−６０−５），ＮＳ  １５４６，ＺＭ  ２４１３８５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３９１８０−３０−６），ＲＯ  ２４９９７５（ｉ．ｅ．，［１Ｓ，３Ｓ（２'Ｓ），５Ｒ］−３−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イルメチル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）シクロヘキサン−１−アセタミド），ＡＦ  １８５（ｉ．ｅ．，８−メチル−３−（２−プロピニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン），ＣＥＰ  ４２７，ＣＸ  ４２３，ＣＸ  ４３８，ＣＸ  ４８０，ＣＤＰ−ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ，ＧＴ  ４００３，ＧＴ  ４０１１，ＧＴ  ５０１１，ＭＳ  ４３０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２２１１３−４４−４），ＭＢＦ  ３７９（ｉ．ｅ．，［３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−５−イル］［３'，５'−ジヒドロキシ−４'−（２−イキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル］メタノン），ＮＧＤ  １８７（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６３５６５−４８−８），ＤＵＰ  ８５６，ＭＲ  ３０６６，ＭＦ  ８６１５（ｉ．ｅ．，５−アミノ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ−［３，４−ｂ］キノリノン），ｈｉｍｂａｃｉｎｅ，ＡＢＳ  ３００，ＲＪＲ  ２４０３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５３８−７９−４），ＭＦ  ２６８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １７４７２１−００−７），ＲＯ  ４６５９３４（ｉ．ｅ．，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸  ３−（２−シクロヘキシル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル  エステル），ＮＳ  ３９３，ＲＧＨ  ２７１６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３４０６９−６８−４），ＷＩＮ  ６７８７０２（１２，１２−ビス（３−フリル）−６，１１−ジヒドロ−６，１１−エタノベンゾ［ｂ］キノリジニウムクロライド），ＲＳ  ６６２５２（ｉ．ｅ．，１−ブチル−２−［（２'−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸），ＡＩＴ  ０３４（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３８１１７−４８−３），ＮＧ  ０１２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３１７７４−５３−３），ＰＤ  １４２０１２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５７７８−８４−７），ＧＴ  ４０５４，ＧＴ  ４０７７，ＧＴ  ４０３５，Ｐ  ２６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５２１９１−７４−７），ＲＧＨ  ５２７９（ｉ．ｅ．，（−）−（１３ａＲ，１３ｂＳ）−１３ａ−エチル−２，３，５，６，１３ａ，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドロ［３，２，１−デ］ピリド［３，２，１−ｉｊ］［１，５］ナフチリジン−１２−カルボン酸  ２−アセトキシエチル  エステル），ＡＩＴ  ０８３，ＣｅＮｅＳ，エストラジオール（ｉ．ｅ．，１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７ベータ−ジオール），ＷＡＹ  １３２９８３（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−ヘキサスルファニルピラジン−２−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  塩酸塩），ＡＢＳ  ２０５，ＡＢＳ  ４０１，ＳＸ  ３５０７（ｉ．ｅ．，３−（３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン），ＡＲＲ  １７７７９（ｉ．ｅ．，（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタエン−３，５−オキサゾリジン］−２−オン），ＸＥ  ９９１（ｉ．ｅ．，１０，１０−ビス（４−ピリジルメチル）アンスラセン−１０（９Ｈ）−オン），ｐｈｅｎｅｔｈｙｌｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，ＲＯ  ６５７１９９，ＲＪＲ  １７８１（ｉ．ｅ．，Ｒ（＋）−２−（３−ピリジル）−１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン），ＲＪＲ  １７８２（ｉ．ｅ．，Ｓ（−）−２−（３−ピリジル）−１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン），ｇｉｌａｔｉｄｅ，ｔｏｌｓｅｒｉｎｅ，ＴＣ  ２５５９（ｉ．ｅ．，（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（５−エトキシピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミン），ＥＲ  １２７５２８（ｉ．ｅ．，１−（３−フルオロベンジル）−４−［（２−フロロ−５，６−ジメトキシ−１−インダノン−２−イル）メチル］ピペリジン  塩酸塩），ｔｈｉａｔｏ
ｌｓｅｒｉｎｅ，ｔａｒｇａｃｅｐｔ，ａｘｏｎｙｘ，ｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，ｔｈｉａｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ２６６，Ａｐａｎ−ＣＨ，ＤＰ  １０３，ＳＰＩ  ３３９（ｉ．ｅ．，４−［３−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−１−イル）プロピオニルアミノ］安息香酸  エチル  エステル），Ｓ  ３７２４５（ｉ．ｅ．，４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−ニトロ−インダン−２−イル］−ピペラジン），ＬＬＧ  ８８，ＡＺＤ  ２８５８，ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ，ＡＮ  ２４０，ＮＧ  ００２（ｉ．ｅ．，５−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−メトキシフラン−２（５Ｈ）−オン），ＵＣＢ  ２９４２７（ｉ．ｅ．，２−シクロプロピル−４−（シクロプロピルアミノ）−６−（モルホリノ）−１，３，５−トリアジン），ＴＲＨ−ＳＲ，ＲＯ  ４０１６４１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２２１９９−０２−４），ＭＰＶ  １７４３ＡＩＩＩ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５０５８６−６４−４），ＩＤＲＡ  ２１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ２２５０３−７２−６），ＣＥＰ  ４３１，ＡＣＰＤ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ６７６８４−６４−４），ＣＴ  ３５７７（ｉ．ｅ．，３，７−ジメチル−１−［１１−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）−１１−オキソウンデシル］キサンチン），ＣＴ  ２５８３，ＮＸＤ  ９０６２，Ｄｅｓｆｅｒｒｉ−ｎｏｒｄａｎｏｘａｍｉｎｅ，ＤＰ  ｂ９９，ＰＢＴ  １，Ｔ  ８１７ＭＡ，  Ａｌｆａｔｒａｄｉｏｌ（ＣＡＳ  Ｎｏ．５７−９１−０），ＡＬ  １０８，ＳＬ  ６５０１０２，ＲＳ  ６７３３３（ＣＡＳ  Ｎｏ．１６８９８６−６０−５），ＲＳ  １７０１７，ＳＧＳ  ５１８，ＳＹＮ  １１４，ＳＢ  ２７１０４６，ＲＯ  ６５７１９９，ＰＲＸ  ０７０３４，Ｓｕｒｉｔｏｚｏｌｅ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１１０６２３−３３−１９），Ｔｅｒｂｅｑｕｉｎｉｌ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１１３０７９−８２−６），ＦＧ  ７１４２  （ＣＡＳ  Ｎｏ．７８５３８−７４−６）．  ＲＵ  ３４３３２（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３７１５７−５８−５），ＳＸ  ３５０７，ＲＯ  １５３５０５（ＣＡＳ  Ｎｏ．７８７７１−１３−８），ＲＵ  ３３９６５（ＣＡＳ  Ｎｏ．１２２３２１−０５−５），Ｓ  ８５１０（ＣＡＳ  Ｎｏ．１５１４６６−２３−８），Ｓａｂｅｌｕｚｏｌｅ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１０４３８３−１７−７），Ｃｅｒｅｂｒｏｃｒａｓｔ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１１８７９０−７１−９），ＮＳ  ６２６，ＮＳ  ６４９（ＣＡＳ  Ｎｏ．１４６８２８−０２−６），Ｕ  ９２０３２（ＣＡＳ  Ｎｏ．１４２２２３−９２−５），ＭＥＭ  １００３，Ｕ  ９２７９８，ＲＧＨ  ２７１６（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３４０６９−６８−４），Ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３３８６５−８９−１），ＡＺＤ  ０３２８，ＭＥＭ  ６３９０８，ＡＢＴ  ４１８（ＣＡＳ  Ｎｏ．１４７４０２−５３−７），ＡＲＲ  １７７７９，ＲＪＲ  ２４０３（ＣＡＳ  Ｎｏ．５３８−７９−４），ＴＣ  ２５５９，Ａ  ８２６９５（ＣＡＳ  Ｎｏ．１４７３８８−８６−１），Ａ  ８４５４３，Ａ  ９８２８４，ＤＢＯ  ８３，ＲＪＲ  ２５５７，ＳＩＢ  １７６５Ｆ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１７９１２０−５���−６），ＧＴＳ  ２１（ＣＡＳ  Ｎｏ．１５６２２３−０５−１），ＭＥＭ  ３４５４，ＳＩＢ  １５５３Ａ，ＥＶＰ  ６１２４，ＳＳＲ  １８０７１１，ＡＢＴ  ０８９（ＣＡＳ  Ｎｏ．１６１４１７−０３−４），ＡＢＴ  １０７，ＡＢＴ  ５６０，ＴＣ  ５６１９，ＴＡＫ  ０７０，Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−［（５Ｓ，６Ｒ）−５−メチル−６−（ネオペンチルオキシ）モルホリン−３−イル］プロパン−２−イル］アセトアミド  塩酸塩，６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリジン，２−アミノ−６−［２−（３'−メトキシビフェニル−３−イル）エチル］−３，６−ジメチル−５，６−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン，  ＡＺＤ  １０８０，ＡＲＡ  ０１４４１８，ＸＤ  ４２４１，Ｚ  ３２１（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３０８４９−５８−０），ＯＮＯ  １６０３（ＣＡＳ  Ｎｏ．１１４６６８−７６−７），ＪＴＰ  ３３９９，Ｅｕｒｙｓｔａｔｉｎ  Ａ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３７５６３−６３−４），Ｅｕｒｙｓｔａｔｉｎ  Ｂ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３７５６３−６４−５），Ｐ  １２８（ＣＡＳ  Ｎｏ．１５７７１６−５２−４），Ｙ  ２９７９４（ＣＡＳ  Ｎｏ．１２９１８４−４８−１），ＺＴＴＡ  １，ＪＴＰ  ４８１９（ＣＡＳ  Ｎｏ．１６２２０３−６５−８），Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ２６６，ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ，ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ  ｏｘａｌａｔｅ，ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ，ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ，ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ，ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ，ｄａｐｏｘｅｔｉｎｅ，ｄｅｓｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ，ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ，ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ，ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ，ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ，ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ，又はｂｉｃｉｆａｄｉｎｅ等が挙げられる。
【０１８８】
以下に、実施例をあげて、本発明をより詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本発明にかかるＡβに起因する疾患の治療剤は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の参考例及び実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。
実施例化合物が立体異性体を有するとき、絶対配置が決定されていない場合、下記実施例において旋光性が付された化合物名と構造式とが順番どおりに必ずしも対応しない場合がある。
【０１８９】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＢＯＰＣｌ：ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホニッククロリド
クロマトグラフィーに関して、特に記載のない場合は、担体として冨士シリシア製ＢＷ−３００を用いた。
【実施例】
【０１９０】
実施例１及び実施例２
（＋）−８−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び（−）−８−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０１９１】
【化４６】
2012051806.tif 000047
【０１９２】
参考例４で得られた５−クロロ−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタンイミド酸  エチルエステル  塩酸塩（５．２ｇ）のメタノール（２２８ｍＬ）溶液へ、参考例２で得られた（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］アクリル酸ヒドラジド  三塩酸塩（４．７ｇ）及びイミダゾール（１０ｇ）を加え、室温で７日間撹拌した。ついで反応液を、５０℃で２８時間撹拌した。反応溶液へ酢酸エチル（２００ｍＬ）、１０％食塩水（１００ｍｌ）、５規定塩酸（２０ｍＬ）、水（３００ｍＬ）を順次加えた後、有機層を分配した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することで表題化合物のラセミ体を５．７ｇ得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＩＣ（２ｃｍｘ２５ｃｍ：移動相；アセトニトリル：メタノール  ３：７，流速；１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ，移動相；ヘキサン：エタノール  ８５：１５，流速；１．０ｍＬ／ｍｉｎ，４０℃）での分析結果の保持時間が１０．１分で旋光度が（＋）の表題光学活性化合物（１．２１ｇ、９４％ｅｅ）及び同様の分析結果の保持時間９．２５分で旋光度が（−）の表題光学活性化合物（１．０９ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（＋）の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５００［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
旋光度が（−）の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５００［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１９３】
実施例３及び実施例４
（＋）−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び（−）−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０１９４】
【化４７】
2012051806.tif 000048
【０１９５】
参考例５で得られた８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２００ｍｇ）と、参考例１で得られた５−ブロモ−３−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン（２２６ｍｇ）とのトルエン（１３．３ｍＬ）懸濁液へ、トリス（ジベンジシデンアセトン）ジパラジウム（１４０ｍｇ）、トリ（オルトトリル）ホスフィン（９３．１ｍｇ）、ＴＥＡ（３５８ｕＬ）を加え、１１０℃で１８時間撹拌した。反応溶液の固形物をセライト濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨで精製し表題化合物のラセミ体を１２４ｍｇ得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＩＣ（２ｃｍｘ２５ｃｍ：移動相；アセトニトリル：メタノール  ３：７，流速；１３ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＣ（４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ：移動相；アセトニトリル：メタノール  ３：７，流速；１．０ｍＬ／ｍｉｎ，４０℃）での分析結果の保持時間が４．５分である表題光学活性体（３６．３ｍｇ，＞９９％ｅｅ）、及び同様の分析結果の保持時間が８．９分である表題光学活性体（４９．４ｍｇ，＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間が４．５分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．３８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．
保持時間が８．９分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．３０−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．
【０１９６】
実施例３及び実施例４と同様の方法で、実施例５−１２の化合物を得た。（表１及び表２）
【０１９７】
【表１】
2012051806.tif 000049
【０１９８】
【表２】
2012051806.tif 000050
【０１９９】
実施例１３及び実施例１４  （＋）及び（−）−８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−［６‐メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【０２００】
【化４８】
2012051806.tif 000051
【０２０１】
参考例６で得られた２−ブロモ−８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１２０ｍｇ）、参考例３で得られた３−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−トリブチルスタンニルピラジン（２７０ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４．８ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（５４．３ｍｇ）、酸化第一銅（Ｉ）（９４．２ｍｇ）及び１−メチル−２−ピロリドン（４ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下に１２０℃で２時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチルで希釈後、セライト濾過した。濾液に水及び飽和食塩水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ）で精製し、ラセミの表題化合物を得た。ラセミの表題化合物をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＣ（２ｃｍｘ２５ｃｍ：移動相；アセトニトリル：メタノール  ２０：８０，流速；１２ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が９．８分で旋光度が（＋）の表題光学活性化合物（１３．９ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び保持時間１０．８分で旋光度が（−）の表題光学活性化合物（１２．７ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（＋）の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｑｑ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），４．３９−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．４９‐４．５１（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ）．
旋光度が（−）の表題光学活性体の物性値は（＋）体と一致した。
【０２０２】
実施例１３及び実施例１４と同様の方法で、実施例１５−１８の化合物を得た（表３）。
【０２０３】
【表３】
2012051806.tif 000052
【０２０４】
参考例１
５−ブロモ−３−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジンの合成
【０２０５】
【化４９】
2012051806.tif 000053
【０２０６】
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）ホルムアミドの合成
【０２０７】
【化５０】
2012051806.tif 000054
【０２０８】
水冷下に、ギ酸（１５０ｍｌ）へ無水酢酸（１５０ｍｌ）を滴下し、同温で２５分間撹拌した。この反応混合物へ、５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イルアミン（ＣＡＳ＃５９００−１３−０、３８．７ｇ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）を、１０分間かけて滴下した後、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液へ氷水を加え、析出した粉末を濾取した。得られた粉末を水洗後、終夜風乾して、表題化合物４１．２ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０６（ｓ，３Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２０９】
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）ホルムアミドの合成
【０２１０】
【化５１】
2012051806.tif 000055
【０２１１】
５０℃に加温したＮ−（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）ホルムアミド（４１．２ｇ）、炭酸セシウム（９２．７ｇ）及びヨウ化カリウム（３．０９ｇ）のＤＭＦ（４１２ｍｌ）懸濁液へ、クロロアセトン（２１．２ｍｌ）を滴下した後、反応液を１．５時間撹拌した。
反応液を、撹拌した氷水（３Ｌ）に投入し、析出した粉末を濾取した。得られた粉末を水洗後、３時間風乾した。その後、減圧下室温で乾燥し、表題化合物４１．３ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）．
【０２１２】
５−ブロモ−３−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジンの合成
【０２１３】
【化５２】
2012051806.tif 000056
【０２１４】
酢酸アンモニウム（１６．６ｇ）とＮ−（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）ホルムアミド（４１．３ｇ）、トリフルオロ酢酸（１６．６ｍｌ）及びトルエン（２６８ｍｌ）の混合物を、ＤＥＡＮ−ＳＴＡＲＫの装置を用いて水分を除去しながら、２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液へ酢酸エチルと氷水を加えた後、氷冷した。次いで、濃アンモニア水を加えてアルカリ性にした後、有機層を分配した。得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出画分を減圧下濃縮した。得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで固化し、固形物を濾取した。固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル−ヘプタン（２：１）で洗浄し、風乾して、表題化合物２０．４ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２１５】
参考例２
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］アクリロヒドラジド  三塩酸塩の合成
【０２１６】
【化５３】
2012051806.tif 000057
【０２１７】
２−｛（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］アクリロイル｝ヒドラジンカルボン酸  ｔ−ブチルエステルの合成
【０２１８】
【化５４】
2012051806.tif 000058
【０２１９】
参考例１で得られた５−ブロモ−３−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン（１５ｇ）、２−アクリロイルヒドラジンカルボン酸  ｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ＃２８６８９−１４−７、１１．５ｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３．４ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．１４ｇ）、ＩＰＥＡ（１４．４ｍｌ）及びＤＭＦ（９０．９ｍｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）を加え氷冷した。析出した固体を濾取した。得られた粉末を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル−酢酸エチル（１：１）で洗浄後、終夜風乾して、表題化合物２２．８ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０２２０】
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］アクリロヒドラジド  三塩酸塩の合成
【０２２１】
【化５５】
2012051806.tif 000059
【０２２２】
２−｛（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］アクリロイル｝ヒドラジンカルボン酸  ｔ−ブチルエステル（２２．８ｇ）のメタノール（１１０ｍｌ）懸濁溶液へ、濃塩酸（１１０ｍｌ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。反応液をセライト濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンで希釈後、減圧濃縮した。再度、残渣をトルエンで希釈後、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦで希釈後、析出した固体を濾取した。固体をＴＨＦで洗浄後、減圧下室温で乾燥し、表題化合物１６．１ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．４６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２３】
参考例３
３−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−トリブチルスタンニルピラジンの合成
【０２２４】
【化５６】
2012051806.tif 000060
【０２２５】
参考例１で得られた５−ブロモ−３−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン（５００ｍｇ）、ヘキサ−ｎ−ブチルジチン（１．４８ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ジパラジウム（０）（２１５ｍｇ）及びキシレン（２０ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー）で精製し、表題化合物２７０ｍｇを油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９０‐０．９４（ｍ，９Ｈ），１．３１‐１．５６（ｍ，１２Ｈ），１．６２‐１．６６（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２６】
参考例４
５−クロロ−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタンイミド酸  エチルエステル  塩酸塩の合成
【０２２７】
【化５７】
2012051806.tif 000061
【０２２８】
窒素雰囲気下、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル（１５．０８ｇ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液へ、氷冷下にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．５８ｇ）を加え、同温で２０分間撹拌した。この反応液へ、１−ブロモ−３−クロロプロパン（８．０７ｍＬ）を加え３時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、粗５−クロロ−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタンニトリルを得た。
粗５−クロロ−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタンニトリルのエタノール（８００ｍＬ）溶液へ、氷冷下に塩化水素ガスを１時間吹き込んだ後、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を、減圧下に濃縮した。残渣のエタノール（８００ｍＬ）溶液へ、氷冷下に再び塩化水素ガスを１時間吹き込んだ後、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた固形物へ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、トリチュレーションすることで表題化合物を１３．４ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３２６［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６９−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６２（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２９】
参考例５
８−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【０２３０】
【化５８】
2012051806.tif 000062
【０２３１】
１−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
【０２３２】
【化５９】
2012051806.tif 000063
【０２３３】
２，４−ジフルオロフェニル酢酸（４ｇ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液へ、氷冷下に塩化チオニル（７ｍＬ）を滴下した後、反応液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をショートカラム（ヘキサン：酢酸エチル  １：１）に通し（２，４−ジフルオロフェニル）酢酸  メチルエステルの粗生成物を得た。
粗（２，４−ジフルオロフェニル）酢酸  メチルエステルのＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液へ、氷冷下に水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル含有、９７６ｍｇ）を加え、室温で１時間半撹拌した。反応液を氷冷し、１−クロロ−３−ヨードプロパン（２．５７ｍＬ）を滴下した後、反応液を室温で３時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をショートカラムに通し、５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ペンタン酸  メチルエステルの粗生成物を得た。
粗５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ペンタン酸  メチルエステルのエタノール（６０ｍＬ）溶液へ、ヒドラジン１水和物（１１．３ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した後、１１時間加熱還流した。反応溶液を、減圧下に濃縮した。得られた残渣へ、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ；）で精製し、表題化合物を２．９７ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８９−２．１６（ｍ，４Ｈ），３．５６−１．８９−２．１６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），４，５８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７８−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ）．
【０２３４】
Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］−３−ｐ−トリルスルファニルプロピオンアミドの合成
【０２３５】
【化６０】
2012051806.tif 000064
【０２３６】
１−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（２．９７ｇ）、３−［（４−メチルフェニル）チオ］プロパン酸（２．７ｇ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液へ、ＥＤＣ（３．７７ｇ）、ＨＯＢＴ（２．６６ｇ）、ＩＰＥＡ（９．１３ｍＬ）を順次加え、室温で２７時間撹拌した。反応溶液へ、酢酸エチルと水を加え有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカパッドでろ過した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を３．６６ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９６−２．０３（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ）３．６０−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０２３７】
８−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ｐ−トリルスルファニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【０２３８】
【化６１】
2012051806.tif 000065
【０２３９】
Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］−３−ｐ−トリルスルファニルプロピオンアミド（３．６６ｇ）へオキシ塩化リン（７５．６ｍＬ）を加え、１２０℃で１時間隔拌した後、反応溶液を減圧下に濃縮した。得られた残渣へ、酢酸アンモニウム（６．６６ｇ）及び酢酸（９０ｍＬ）を順次加え、反応混合物を１５０℃で２．５時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣へ酢酸エチル及びアンモニア水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ）で精製し、表題化合物を１．４ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８６［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０２４０】
８−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【０２４１】
【化６２】
2012051806.tif 000066
【０２４２】
８−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ｐ−トリルスルファニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．４ｇ）のメタノール（１３５ｍＬ）及び水（６７．４ｍＬ）混合溶液へ、過ヨウ素酸ナトリウム（１．１６ｇ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に濃縮した。得られた残渣のトルエン溶液を、３日間加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。次いで得られた生成物をＮＨシリカパッドを通すことにより、表題化合物を７４４ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２６２［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９６−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．２２Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．９２（ｍ，３Ｈ）．
【０２４３】
参考例６
２−ブロモ−８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【０２４４】
【化６３】
2012051806.tif 000067
【０２４５】
（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）酢酸  メチルエステルの合成
【０２４６】
【化６４】
2012051806.tif 000068
【０２４７】
氷冷下、（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）酢酸（ＣＡＳＮｏ．８１３５４−６５−６、５．５ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液へ、塩化チオニル（３．５ｍｌ）を滴下した後、反応液を室温に戻し２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（５．０ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｑｑ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ）．
【０２４８】
５−クロロ−２−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ペンタン酸  メチルエステルの合成
【０２４９】
【化６５】
2012051806.tif 000069
【０２５０】
窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（９２８ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）懸濁液へ、（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）酢酸  メチルエステル（５ｇ）の無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を、内温４〜６℃で加えた後、同温で５分間攪拌した。ついで、反応液へ１−クロロ−３−ヨードプロパン（４．５ｍｌ）を内温４〜６℃で加えた後、反応液を室温に戻して４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（７．７ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｑｑ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ）．
【０２５１】
Ｎ'−［５−クロロ−２−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【０２５２】
【化６６】
2012051806.tif 000070
【０２５３】
５−クロロ−２−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ペンタン酸  メチルエステル（７．７ｇ）の、メタノール（２５ｍｌ）−ＴＨＦ（２５ｍｌ）の混合溶液へ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２２ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣へ水を加え、ヘプタンで洗浄した。水層へ５Ｎ塩酸を加えて酸性化し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、５−クロロ−２−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ペンタン酸（６．２ｇ）を得た。
氷冷下、５−クロロ−２−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ペンタン酸（６．２ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（４．１ｇ）、及びＩＰＥＡ（１０．８ｍｌ）のジクロロメタン（１２０ｍｌ）溶液へＢＯＰＣｌ（７．９ｇ）を加えた後、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した。残渣へ炭酸水素ナトリウム水溶液とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（６．１ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋＋Ｎａ］．
【０２５４】
５−クロロ−２−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ペンタン酸  ヒドラジドの合成
【０２５５】
【化６７】
2012051806.tif 000071
【０２５６】
Ｎ'−［５−クロロ−２−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．１ｇ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液へ、４Ｎ塩化水素‐酢酸エチル溶液（５０ｍｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。氷冷下、反応液へ５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（４．４ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３１３［Ｍ＋＋Ｈ］．  
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｑｑ，Ｊ＝７．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．８９（ｍ，５Ｈ），６．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ）．
【０２５７】
８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンの合成
【０２５８】
【化６８】
2012051806.tif 000072
【０２５９】
５−クロロ−２−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ペンタン酸  ヒドラジド（４．４ｇ）及びシアナミド（３．６ｇ）のエタノール（１５０ｍｌ）溶液へ、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（４ｇ）を加え、８０℃で２時間加熱還流した。放冷後、反応液へＴＥＡ（９．８ｍｌ）を加え、さらに８０℃で３日間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣へ炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２．４ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３０１［Ｍ＋＋Ｈ］．  
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８６−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｑｑ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ  １Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０６−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２４（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ）．
【０２６０】
２−ブロモ−８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【０２６１】
【化６９】
2012051806.tif 000073
【０２６２】
８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（１．５ｇ）及び臭化銅（ＩＩ）（１．７ｇ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液へ、亜硝酸イソアミル（１ｍｌ）を加え、７０℃で４５分間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、アンモニア水で洗浄した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１．４ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３６４［Ｍ＋＋Ｈ］．  
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９０−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｑｑ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３６（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ）．
【０２６３】
試験例１
ラット胎仔脳由来神経細胞培養におけるＡβペプチド定量
本発明者らは、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の有用性を示すために、以下の試験を行った。
【０２６４】
（１）ラット初代神経細胞培養
胎生１８日齢のＷｉｓｔａｒ系ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ，Ｙｏｋｏｈａｍａ，Ｊａｐａｎ）より大脳皮質を単離し培養に供した。具体的には、エーテル麻酔下、妊娠ラットより無菌的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷Ｌ−１５ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃１１４１５−０６４，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡあるいはＳＩＧＭＡ  Ｌ１５１８等）に浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取した。採取した大脳皮質断片を、０．２５％ｔｒｙｐｓｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃１５０５０−０６５，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）及び０．０１％ＤＮａｓｅ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ５０２５，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を含有した酵素溶液中、３７℃下３０分間の酵素処理することにより、細胞を分散させた。この際、酵素反応は非働化済みウマ血清を加えることで停止させた。この酵素処理溶液を１５００ｒｐｍにて５分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を５〜１０ｍｌ加えた。培地にはＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃２１１０３−０４９，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）に、２％Ｂ２７  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃１７５０４−０４４，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）と２５μＭ  ２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ（２−ＭＥ、ＷＡＫＯ  Ｃａｔ  ＃１３９−０６８６１、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）と０．５ｍＭ  Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃２５０３０−０８１，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）及びＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ−Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃１５２４０−０６２，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）を添加したもの（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２−ＭＥ）を用いた。但し、アッセイの際は、２−ＭＥのみを添加しない培地（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を用いた。培地が加えられた細胞塊を、緩やかなピペッティング操作により細胞を再分散させた。この細胞分散液を、４０μｍナイロンメッシュ（セルストレーナー、Ｃａｔ  ＃．３５−２３４０、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ、ＵＳＡ）でろ過し、細胞塊を除くことにより、神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて希釈し、予めｐｏｌｙ−ＬあるいはＤ−ｌｙｓｉｎｅにてコーティングされた９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器（Ｆａｌｃｏｎ  Ｃａｔ  ＃．３５−３０７５，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡを以下の方法でｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅコートを施したもの、あるいはＢＩＯＣＯＡＴＴＭ  ｃｅｌｌ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ  Ｐｏｌｙ−Ｄ−ｌｙｓｉｎｅ  ｃｅｌｌ  ｗａｒｅ  ９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ、Ｃａｔ  ＃．３５−６４６１、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）に初期細胞密度が５ｘ１０５  ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２になるように１００μｌ／ｗｅｌｌにて播種した。Ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙ���ｉｎｅコーティングは以下のように行った。０．１５ＭＢｏｒａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ８．５）を用いて１００μｇ／ｍｌのｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ（ＳＩＧＭＡ  Ｐ２６３６，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）溶液を無菌的に調製した。その溶液を１００μｇ／ｗｅｌｌにて９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器に添加し、室温１時間以上、あるいは４℃一晩以上、インキュベートした。その後、コーティングした９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器は、滅菌水を用いて４回以上洗浄した後、乾燥させるか、あるいは無菌ＰＢＳあるいは培地等を用いてすすいだ後に、細胞播種に用いた。播種した細胞は、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にて一日培養した後、培地全量を新鮮なＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２−ＭＥ培地と交換し、引き続き３日間培養した。
【０２６５】
化合物添加
培養４日目に薬物添加を以下の通りに行った。培地全量を抜き取り、２−ＭＥを含まない、２％Ｂ−２７を含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を１８０μｌ／ｗｅｌｌ加えた。試験化合物のジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略す）溶液をＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７にて最終濃度の１０倍になるように希釈した。この希釈液を２０μｌ／ｗｅｌｌ添加し、よく混和した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％以下とした。また対照群にはＤＭＳＯのみを添加した。
【０２６６】
サンプリング
化合物添加後３日間培養し、培地全量を回収した。得られた培地は、ＥＬＩＳＡサンプルとした。
【０２６７】
細胞生存の評価
細胞生存は以下の方法でＭＴＴアッセイにより評価した。培地回収後のｗｅｌｌに温めた培地を１００μｌ／ｗｅｌｌ加え、さらにＤ−ＰＢＳ（−）（ＤＵＬＢＥＣＣＯ’Ｓ  ＰＨＯＳＰＨＡＴＥ  ＢＵＦＦＥＲＥＤ  ＳＡＬＩＮＥ、ＳＩＧＭＡ  Ｄ８５３７、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、ＵＳＡ）に溶解した８ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ（ＳＩＧＭＡ  Ｍ２１２８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、ＵＳＡ）溶液を８μｌ／ｗｅｌｌにて添加した。この９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器を、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にて２０分間インキュベートした。そこへＭＴＴ溶解バッファーを１００μｌ／ｗｅｌｌ加え、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にてＭＴＴフォルマザン結晶をよく溶解させた後、各Ｗｅｌｌの５５０ｎｍの吸光度を測定した。ＭＴＴ溶解バッファーは以下の通りに調製した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＷＡＫＯ  ０４５−０２９１６、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）と蒸留水を２５０ｍＬずつ混合した溶液に、１００ｇ  ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ＷＡＫＯ１９１−０７１４５、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）を溶解した。さらに、この溶液に濃塩酸及び酢酸を各３５０μｌ添加することにより、溶液の最終ｐＨを４．７程度にした。
測定の際、細胞を播種しないｗｅｌｌに培地とＭＴＴ溶液のみを加えたものをバックグラウンド（ｂｋｇ）として設定した。各測定値は、以下の数式に従い、ｂｋｇを差し引き、対照群（薬物処理しなかった群、ＣＴＲＬ）に対する比率（％  ｏｆ  ＣＴＲＬ）を算出し、細胞生存活性を比較・評価した。
％  ｏｆ  ＣＴＲＬ  ＝（（Ａ５５０＿ｓａｍｐｌｅ−Ａ５５０＿ｂｋｇ）／
（Ａ５５０＿ＣＴＲＬ−ｂｋｇ））ｘ１００
（Ａ５５０＿ｓａｍｐｌｅ：サンプルｗｅｌｌの５５０ｎｍ吸光度、Ａ５５０＿ｂｋｇ：バックグラウンドｗｅｌｌの５５０ｎｍ吸光度、Ａ５５０＿ＣＴＲＬ：対照群ｗｅｌｌの５５０ｎｍ吸光度）
【０２６８】
Ａβ  ＥＬＩＳＡ
Ａβ  ＥＬＩＳＡは、和光純薬工業株式会社（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）のヒト／ラットβアミロイド（４２）ＥＬＩＳＡキットワコー（＃２９０−６２６０１）または免疫生物研究所（ＩＢＬ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）のＨｕｍａｎ  Ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ  （１−４２）Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ  （＃２７７１１）を用いた。方法はメーカー推奨のプロトコール（添付文書に記載の方法）にて行った。但しＡβ検量線は、ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  １−４２，ｒａｔ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ．＃１７１５９６［Ａβ４２］）を用いて作製した。結果は、対照群の培地中Ａβ濃度に対する百分率（％  ｏｆ  ＣＴＲＬ）にて表１に示した。
【０２６９】
（２）測定結果は、対照群の培地中Ａβ濃度に対する百分率（％  ｏｆ  ＣＴＲＬ）にて表４に示す。
【０２７０】
【表４】
2012051806.tif 000074
【０２７１】
表４の結果から明らかように、本発明化合物はＡβ４２産生低下作用を有することが確認された。
【０２７２】
したがって、本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、Ａβ４２産生低下作用を有するので、本発明によれば、特にアルツハイマー病、ダウン症等のＡβが原因となる神経変性疾患の治療剤を提供することができる。
【産業上の利用可能性】
【０２７３】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、Ａβ産生低下作用を有するため、特にアルツハイマー病、ダウン症等のＡβが原因となる神経変性疾患の治療剤として有用である。