(57)【要約】【課題】  副作用がなく安全性が高く、摂取が容易である寿命延長作用、特に健康寿命延長作用、並びに生体内の抗酸化機能向上作用を示す医薬品・飲食物を提供する。【解決手段】  本発明は、アスタキサンチンを有効成分として摂取することによって、ヒト、イヌ、ネコ、線虫などの生物の寿命を延長し、好ましくは健康寿命を延長することができ、並びに生体内の抗酸化機能向上・改善することができる。これらのアスタキサンチンを１日当たり、０．０００１〜１０ｍｇ含有する医薬品の形態で摂取することができる。【選択図】  図２
2012072132.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アスタキサンチンを有効成分とする寿命延長剤。
【請求項２】
寿命延長が健康寿命の延長である請求項１に記載の寿命延長剤。
【請求項３】
アスタキサンチンを有効成分とする生体内の抗酸化機能向上剤。
【請求項４】
アスタキサンチンの１日当たり体重１ｋｇあたりの投与量が０．０００１〜１ｍｇである請求項１〜３のいずれか１項に記載の寿命延長剤又は抗酸化機能向上剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかの１項に記載の寿命延長剤又は抗酸化機能向上剤の形態を錠剤、カプセル又は水溶液に製造するためのアスタキサンチン使用。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかの１項に記載の寿命延長剤又は抗酸化機能向上剤の飲食物としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、寿命延長剤及び生体の抗酸化機能向上剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
わが日本国は、平成２１年の平均寿命が男性７９．６歳、女性８６．４歳と世界でも有数の長寿国である。しかし、日本は長寿国にはなったものの、食生活の洋風化、運動量の減少、社会のストレス増加などが重なり、いわゆる生活習慣病などが増加の傾向をたどっている。そのため、平均寿命が長くなったと言っても、記憶能力低下などの老化、歩行低下などの身体機能の低下、及び脳、神経又は循環器の障害で寝たきり老人の増加など、個人的にはクオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）の低下や、社会的には介護や医療費の増加が問題となっている。
【０００３】
これらの問題を改善するため、健康増進法が施行され、２１世紀における国民健康づくり施策が積極的に行われるようになってきている。また、国民の食への関心が高まり、食品の持つ機能成分の研究も盛んに進められるようになってきた。食や生活習慣の改善で健康を維持できれば今日問題となっている生活習慣に起因するメタボリックシンドロームなどの疾病の改善・予防につながるため、今後ますます食品の持つ機能性に関する研究が進められている。
【０００４】
アスタキサンチンは、エビ、カニ等の甲殻類、サケ、タイ等の魚類、緑藻ヘマトコッカス等の藻類、赤色酵母ファフィア等の酵母類等、天然、特に海洋に広く分布しており、赤色色素として用いられ、ビタミンＥの約１０００倍、β−カロテンの約４０倍の抗酸化作用を有することが見いだされている（特許文献１）。また、アスタキサンチンを皮膚に塗布することによる、光老化や皮膚の老化防止効果などが知られている（特許文献２、３）。近年、サプリメントとしてアスタキサンチンの使用が増加しつつある。
【０００５】
しかし、アスタキサンチンが生体内部の各種生存機能に作用し、生物の個体の寿命の延長効果、特に健康寿命の延長効果、並びに生体内の抗酸化機能を向上効果については知られてはいない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平２−４９０９１号公報
【特許文献２】特開２００２−１２８６５１号公報
【特許文献３】特開２００２−１２６５３１３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
副作用がなく安全性が高く、摂取が容易である寿命延長作用、特に健康寿命延長作用、並びに生体内の抗酸化機能向上作用を示す医薬品・飲食物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記の目的を達成するため鋭意検討した結果、食経験が豊富で安全性が高い天然素材の中から、アスタキサンチンに寿命延長作用、特に健康寿命延長作用、並びに生体内の抗酸化機能向上作用の効果が有することを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【０００９】
アスタキサンチン有効成分として医薬品やその医薬品を含む飲食物の形で投与・摂取することによって、寿命を延長、特に健康寿命、並びに生体内の抗酸化機能向上作用を延長することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の寿命延長効果を模式的に示したグラフである。
【図２】Ｃ．エレガンス（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）野生株のアスタキサンチン投与量による生存日数と生存率を示す。
【図３】Ｃ．エレガンスＡＧＥ−１株のアスタキサンチン投与量による生存日数と生存率を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、アスタキサンチンからなる生物の寿命延長剤及び生体内の抗酸化機能の向上剤、並びにそれらの医薬品を含む飲食物である。これらの効果を高めるために、後述の補助効果を有する物質を添加することができる。
【００１２】
本発明の寿命延長剤は、生物の寿命を延長することができ、すなわち誕生から個体死に至るまでの期間を増加することができる。増加効果は、生物の平均寿命に対して、１〜２倍、好ましくは１〜１．５倍、より好ましくは１〜１．２倍である。細胞数が少ない小さな生物のほうが細胞数の大きい生物よりも寿命の延長効果が大きい。本来の寿命が短い生物のほうが、寿命の延長効果が大きい。例えば、約１０００個の細胞から構成される線虫のほうが、哺乳類などよりも寿命の延長倍数が大きくなる。なお、本発明において寿命延長効果がある生物としては、多細胞生物の動物である。
【００１３】
さらに、本発明の寿命延長剤は、健康寿命の延長に特異的な効果を有する。健康寿命とは生物の事故死や細菌感染やウィルス感染など他の生物による疾病死を除く、自己の要因による疾患などの内的な死亡原因を含む平均寿命のうち、個体死までに疾病を発生させないこと、及び生体の生存に係わる器官のうち特定の期間の早期の衰弱を防止することである。平均寿命を中心に個体死は正規分布を描くが、本発明の効果により、個体死数を各生物の最大の寿命に近づける。本発明の健康寿命の延長効果を模式的に示したのが図１である。日本人の平均寿命約８０歳を中心とした７０〜９０歳の寿命をより有効的に延長することができる。また、健康寿命とは一般的に社会生活が送れる状態の寿命の延長の意味も含む。
【００１４】
生物の寿命は各生物種ごとに最大寿命が設定されており、これを超えて生存することは困難である。例えばヒトの最大寿命は１２０歳と推測されている。本発明の寿命延長効果は、詳細は不明であるが、本発明の実施例において、線虫Ｃ．エレガンスの野生株や低エネルギー株の何れにおいても寿命延長効果が見られたことから、アスタキサンチンが、生体の酸化防止機能、インスリン／インスリン様成長因子シグナル伝達経路、ミトコンドリアの機能を制御する経路、食餌制限の効果を調節する経路のいずれか１種以上に作用すると推測される。
【００１５】
アスタキサンチンは生体の酸化防止機能を向上させる。生体の酸化防止機能とは、スーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオンリダクターゼなど生体内で生じる活性酸素種を消去する酵素の生成機能を向上させることである。これらの酵素活性が増加していることは、関連する遺伝子の発現を測定することで確認できる。これまで天然の抗酸化物は、生体中で活性酸素種を消去するため、活性酸素除去酵素の活性は低下ことが知られているが、本発明は逆の効果である。本発明で酸化防止機能を向上とは、改善を含む。
【００１６】
また、本発明の寿命延長剤は健康寿命を延長することから、生物の内面的な状態を若い状態をより長く保持することができる。
【００１７】
本発明に係わるアスタキサンチンについて説明する。
本発明の記載で、特に記載がない限り、アスタキサンチンはアスタキサンチン及び／又はそのエステル体を含む。さらに、アスタキサンチンのエステルにはモノエステル体及び／又はジエステル体を含む。
【００１８】
本発明のアスタキサンチンとしては、アスタキサンチンの遊離体、モノエステル体、ジエステル体の少なくとも一種を用いることができる。ジエステル体は２つの水酸基がエステル結合により保護されているため化学的及び物理的に遊離体やモノエステル体よりも安定性が高く、酸化分解されにくい。しかし、腸内で酵素により、又は生体中に取り込まれると生体内酵素により速やかにアスタキサンチンに加水分解され、効果を示すものと考えられている。
【００１９】
アスタキサンチンのモノエステルとしては、低級又は高級飽和脂肪酸、あるいは低級又は高級不飽和脂肪酸によりエステル化されたエステル類をあげることができる。前記低級又は高級飽和脂肪酸、あるいは低級又は高級不飽和脂肪酸の具体例としては、酢酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトオレイン酸、へブタデカン酸、エライジン酸、リシノール酸、ベトロセリン酸、バクセン酸、エレオステアリン酸、プニシン酸、リカン酸、パリナリン酸、ガドール酸、５−エイコセン酸、５−ドコセン酸、セトール酸、エルシン酸、５、１３−ドコサジエン酸、セラコール酸、デセン酸、ステリング酸、ドデセン酸、オレイン酸、ステアリン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸などをあげることができる。また、カロテノイドのジエステルとしては前記脂肪酸からなる群から選択される同一又は異種の脂肪酸によりエステル化されたジエステル類をあげることができる。
【００２０】
さらに、アスタキサンチンのモノエステルとしては、グリシン、アラニンなどのアミノ酸；酢酸、クエン酸などの一価又は多価カルボン酸；リン酸、硫酸などの無機酸；グルコシドなどの糖；グリセロ糖脂肪酸、スフィンゴ糖脂肪酸などの糖脂肪酸；グリセロ脂肪酸などの脂肪酸；グリセロリン酸などによりエステル化されたモノエステル類をあげることができる。なお、考えられ得る場合は前記モノエステル類の塩も含む。脂肪酸の誘導体としては、上記脂肪酸のリン脂質型、アルコール型、エーテル型、ショ糖エステル型、ポリグリセリンエステル型があげられる。
【００２１】
アスタキサンチンのジエステルとしては、前記低級飽和脂肪酸、高級飽和脂肪酸、低級不飽和脂肪酸、高級不飽和脂肪酸、アミノ酸、一価又は多価カルボン酸、無機酸、糖、糖脂肪酸、脂肪酸及びグリセロリン酸からなる群から選択される同一又は異種の酸によりエステル化されたジエステル類をあげることができる。なお、考えられ得る場合は前記ジエステル類の塩も含む。グリセロリン酸のジエステルとしては、グリセロリン酸の飽和脂肪酸エステル類、又は高級不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸又は飽和脂肪酸から選択される脂肪酸類を含有するグリセロリン酸エステル類などをあげることができる。
【００２２】
アスタキサンチンとは、天然物由来のもの又は合成により得られるものを意味する。天然物由来のものとしては、例えば、緑藻ヘマトコッカスなどの微細藻類、赤色酵母ファフィアなどの酵母類、エビ、オキアミ、カニなどの甲殻類の甲殻、イカ、タコなどの頭足類の内臓、種々の魚介類の皮やヒレ、ナツザキフクジュソウなどのAdonis属植物の花弁、Paracoccus sp. N81106、Brevundimonas sp. SD212、Erythrobacter sp. PC6などのα−プロテオバクテリア類、Gordonia sp. KANMONKAZ-1129などの放線菌、Schizochytriuym sp. KH105などのラビリンチュラ類（特にヤブレツボカビ科）やアスタキサンチン産生遺伝子組み換え生物体などから得られるものをあげることができる。天然からの抽出物及び化学合成品は市販されており、入手は容易である。
【００２３】
アスタキサンチンは、３、３'−ジヒドロキシ−β、β−カロテン−４、４'−ジオンであり、立体異性体を有する。具体的には、（３Ｒ、３'Ｒ）−アスタキサンチン、（３Ｒ、３'Ｓ）−アスタキサンチン及び（３Ｓ、３'Ｓ）−アスタキサンチンの３種の立体異性体が知られているが、本発明にはそのいずれも用いることができる。本発明はこれらアスタキサンチン異性体のモノエステル及びジエステルを含む。
【００２４】
本発明において、アスタキサンチンの脂肪酸エステルは、天然物由来のもの又は合成により得られるもののいずれも用いることができるが、体内での吸収からアスタキサンチンエステルが各種の油脂に溶解した天然物由来が好ましい。天然物由来には、例えば、オキアミ抽出物、ファフィア酵母抽出物、ヘマトコッカス藻抽出物があるが、特に好ましいのはアスタキサンチンの安定性の良さとアスタキサンチンのエステルの種類によりヘマトコッカス藻抽出物である。
【００２５】
アスタキサンチンの脂肪酸エステルは突然変異原性が観察されず、安全性が高い化合物であることが知られて、食品添加物として広く用いられている（高橋二郎ほか：ヘマトコッカス藻アスタキサンチンの毒性試験―Ａｍｅｓ試験、ラット単回投与毒性試験、ラット９０日反復経口投与性毒性試験―、臨床医薬、２０：８６７−８８１、２００４）。
【００２６】
ヘマトコッカス藻は、ボルボックス目クラミドモナス科に属する緑藻類であり、通常は緑藻であるためクロロフィル含量が高く緑色であり、２本の鞭毛によって水中を遊泳しているが、栄養源欠乏や温度変化等の飢餓条件では休眠胞子を形成し、アスタキサンチン含量が高くなり赤い球形となる。本発明においては、いずれの状態でのヘマトコッカス藻を用いることができるが、アスタキサンチンを多く含有した休眠胞子となったヘマトコッカス藻を用いるのが好ましい。また、ヘマトコッカス属に属する緑藻類では、例えば、ヘマトコッカス・プルビイアリス（Haematococcus pluvialis）が好ましい。
【００２７】
ヘマトコッカス緑藻類の培養方法としては、異種微生物の混入・繁殖がなく、その他の夾雑物の混入が少ない密閉型の培養方法が好ましく、例えば、密閉型の培養装置に光源を入れ内部から光を照射して培養する方法、一部解放型のドーム形状、円錐形状又は円筒形状の培養装置と装置内で移動自在のガス吐出装置を有する培養基を用いて培養する方法、又は平板状の培養槽やチューブ型の培養層を用いる方法が適している。
【００２８】
本発明のヘマトコッカス藻から抽出物を得る方法としては、ヘマトコッカス藻を有機溶媒に懸濁させて粉砕し同時に抽出する方法、ヘマトコッカス藻を乾燥粉砕した後にアセトンやアルコールなどの有機溶媒で抽出する方法、ヘマトコッカス藻を乾燥粉砕した後に二酸化炭素などの溶媒で超臨界抽出する方法などで行うことができる。
【００２９】
超臨界抽出法は、常法によって行うことができ、例えば、広瀬（Ind Eng Chem Res、2006、45(10)、3652-3657、Extraction of Astaxanthin from Haematococcus pluvialis Using Supercritical CO2 and Ethanol as Entrainer）らの方法で行うことができる。
【００３０】
前記培養物又は前記甲殻類から有機溶媒を用いて抽出及び精製する方法については種々の方法が知られている。例えば、アスタキサンチン及びそのエステルは油溶性物質であることから、アスタキサンチンを含有する天然物からアセトン、アルコール、酢酸エチル、ベンゼン、クロロホルムなどの油溶性有機溶媒でアスタキサンチン含有成分を抽出することができる。また、二酸化炭素、プロパン及び水などを用い超臨界抽出を行うこともできる。抽出後、常法に従って溶媒を除去してモノエステル型のアスタキサンチンとジエステル型のアスタキサンチンの混合濃縮物を得ることができる。得られた濃縮物は、所望により分離カラムやリパーゼ分解によりさらに精製することができる。
【００３１】
前記のドーム型培養装置や密閉型の培養装置で培養したヘマトコッカス藻を乾燥させ、粉砕後にアセトンで抽出又は、アセトン中で粉砕と抽出を同時に行ったのち、アセトンを除去してアスタキサンチン抽出する製法が、又は超臨界抽出を行い、精製したものは、空気に触れることがないことからアスタキサンチンの酸化がほとんどなく、夾雑物が少なく、すなわち本発明の効果を阻害する物質が少なく、アスタキサンチンとトリグリセリドを純度良く多く含むことができ好適である。
【００３２】
本発明の寿命延長剤・抗酸化機能向上剤におけるアスタキサンチンの量は、アスタキサンチン遊離体換算量で、成人では１日あたり体重１ｋｇ当たり、０．０００１〜１ｍｇ、好ましくは０．００１〜０．５ｍｇ、より好ましくは０．０１〜０．２ｍｇの摂取量が可能なように配合することができる。１日でこれらの摂取量が可能であるように、複数回に分けて摂取可能なよう分割する形態とすることができる。投与量は、投与される人の年齢、体重、症状の程度、投与形態によって異なる。本発明の寿命延長剤・抗酸化機能向上剤におけるアスタキサンチン量は、１日の摂取量によって適宜配合することができ０．００１〜９９重量％、好ましくは０．０１〜９０重量％の量で含有させることができる。
【００３３】
本発明の効果を補助するため、補助効果を有する物質を添加することができる。例えば、ビタミンＡ類；カロテノイド類（キサントフィル除く）；ビタミンＢ類；ビタミンＣ類；ビタミンＤ類、ビタミンＥ類；トコトリエノール類；グルタチオン及びこれらの誘導体並びにこれらの塩；リグナン、カテキン、アントシアニン、タンニン、ルチン、クロロゲン酸、エラグ酸、クルクミン、クマリンなどのポリフェノール類；リノール酸、α−又はγ−リノレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、イワシ酸、ドコサヘキサエン酸及びその誘導体並びにそれらの塩；コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ケラチンから選ばれるタンパク質及びそれらの誘導体並びに加水分解物；アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンなどのアミノ酸及びこれらの誘導体及びその塩類並びにペプチド；グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸などのα−ヒドロキシ酸及びそれらの誘導体並びにそれらの塩；血清除蛋白、脾臓、胎盤、鶏冠、ローヤルゼリー、酵母、乳酸菌、ビフィズス菌、霊芝、ニンジン、センブリ、ローズマリー、オウバク、ニンニク、ヒノキチオール、セファランチン、アロエ、サルビア、アルニカ、カミツレ、シラカバ、オトギリソウ、ユーカリ、ムクロジ、センプクカ、ケイケットウ、サンペンズ、ソウハクヒ、トウキ、イブキトラノオ、クララ、サンザシ、シラユリ、ホップ、ノイバラ、ヨクイニン、ドクダミ、海藻、納豆、レモングラス、ハイビスカスなどの天然物並びにそれらの抽出物；アデノシン三リン酸、アデノシン二リン酸、アデノシン一リン酸などのアデニル酸誘導体；鉄、バナジウム、モリブデン、マンガン、銅、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、セレン、ヨウ素などのミネラル類；マンニトール、キシリトール、グルコサミンなどの単糖類；ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、ケラタン硫酸、グリコーゲン、キチン、キトサンなどの多糖類；デオキシリボ核酸、リボ核酸などの核酸類；その他のグリチルリチン酸、グアニン、ムチン、ユビキノン、α−リポ酸、オクタコサノール、アリシン、アリイン、ラズベリーケトン、カプシエイト、蜂蜜、ローヤルゼリー、カプサイシンなど、並びにそれらの混合物からなる群から１種又は２種以上選択することができる。これらの成分は、医薬品全量に対して一般には０.０１〜９０重量％、好ましくは０.１〜５０重量％配合され、一種以上組み合わせて用いることができる。
【００３４】
本発明の寿命延長剤・抗酸化機能向上剤は、医薬品や飲食物、化粧品、飼料に配合又は形態をとることができる。本発明で、医薬品には、医薬品の他に医薬部外品なども含まれる。
【００３５】
本発明の寿命延長剤・抗酸化機能向上剤を含む医薬品は、一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤を適当量含んでいてもよい。このような添加剤として、例えば賦形剤、結合剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤などが挙げられる。賦形剤としては、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類、乳糖、ショ糖、ブドウ糖などの糖、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトールなどの糖アルコール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ハイドロタルサイト、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などの無機化合物などがあげられる。結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、寒天、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、Ｆ−ＭＥＬＴ（商標、富士化学工業（株）製）などがあげられる。酸味剤としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などがあげられる。発泡剤としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。香料としては、例えばレモン油、オレンジ油、メントールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。着色剤としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。安定化剤としては、エデト酸ナトリウム、トコフェロール、シクロデキストリン等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。界面活性剤として、ポリソルベート８０、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、アラビアガム、粉末トラガントなどがあげられる。アスタキサンチンやトコトリエノールの吸収や製剤化を良くするためには粉末状態にすることができる。
【００３６】
シロップ、ドリンク剤、懸濁液、点眼剤、注射剤などの液剤は、有効成分を必要に応じてｐＨ調製剤、緩衝剤、溶解剤、懸濁剤等、張化剤、安定化剤、防腐剤などの存在下、常法により製剤化することができる。懸濁剤としては、例えば、ポリソルベート８０、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、アラビアガム、粉末トラガントなどを挙げることができる。溶解剤としては、例えば、ポリソルベート８０、水添ポリオキシエチレンヒマシ油、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムなどを挙げることができる。防腐剤としては、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
【００３７】
皮膚外用剤の形態には、特に限定されず、例えば、乳液、クリーム、化粧水、パック、分散液、洗浄料、メーキャップ化粧料、頭皮・毛髪用品等の化粧品や、軟膏剤、クリーム剤、外用液剤等の医薬品などとすることができる。上記成分以外に、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、美白剤、保湿剤、各種皮膚栄養成分、紫外線吸収剤、酸化防止剤、油性成分、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、色剤、水、防腐剤、香料等を必要に応じて適宜配合することができる。
【００３８】
飲食物としては、サプリメント、保健機能食、特別用途食品、健康食品、一般食品、飲料として用いることができ、摂取のしやすさや摂取量が決めやすいことから、サプリメント、保健機能食、特別用途食品が好ましく、前述医薬品と同様の形態、錠剤、口腔内速崩壊錠、カプセル、顆粒、細粒などの固形投与形態、シロップ及び懸濁液のような液体投与形態で摂取することができる。上記医薬品用製剤で用いる成分のうち、食品で使用可能なものを選択でき、その他に乳蛋白質、大豆蛋白質、卵アルブミン蛋白質など、又は、これらの分解物である卵白オリゴペプチド、大豆加水分解物、アミノ酸単体の混合物を併用することもできる。また、ドリンク形態で提供する場合は、栄養バランス、摂取時の風味を良くするためにアミノ酸、ビタミン類、ミネラル類などの栄養的添加物、甘味料、香辛料、香料及び色素などを配合してもよい。本発明の飲食物の形態は、これらに限定されるものではない。
【００３９】
本発明において、機能性食品とは、国や公共団体が許可・指定している医薬品的な効能を有する食品であり、例えば、栄養機能食品や特定保健用食品などの保健機能食品、特別用途食品などである。なお、状況や時代により名称や規程が変化するが、本質的に同じであるものは本発明に含まれる。医薬品的な効能を表示したパッケージや容器、説明文書を含む食品も含まれる。
【００４０】
一般食品、すなわち飲食物の形態例としては、マーガリン、バター、バターソース、チーズ、生クリーム、ショートニング、ラード、アイスクリーム、ヨーグルト、乳製品、ソース肉製品、魚製品、漬け物、納豆、煮豆、炒り豆、豆腐、麻婆豆腐、ミックスナッツ、フライドポテト、ポテトチップス、スナック菓子、かきもち、ポップコーン、ふりかけ、チューインガム、チョコレート、プリン、ゼリー、グミキャンディー、キャンディー、ドロップ、キャラメル、パン、カステラ、ケーキ、ドーナッツ、ビスケット、クッキー、クラッカー、焼き菓子、マカロニ、パスタ、ラーメン、蕎麦、うどん、サラダ油、インスタントスープ、ドレッシング、卵、マヨネーズ、みそなど、又は果汁飲料、清涼飲料、スポーツ飲料などの炭酸系飲料又は非炭酸系飲料など、茶、コーヒー、ココアなどの非アルコール又はリキュール、薬用酒などのアルコール飲料、栄養ドリンク、牛乳、豆乳などの一般食品への添加例を挙げることができる。
【００４１】
飲食物では、アスタキサンチンを一般食品の原料と共に配合し、常法に従って加工製造することにより製造される。アスタキサンチンの配合量は食品の形態などにより異なり特に限定されるものではないが、一般にはアスタキサンチンの使用量は当業者が飲食物の種類に応じて適宜選択でき、前述の量を配合することができる。
【００４２】
本発明の寿命延長剤・抗酸化機能向上剤を飼料に配合した場合も、医薬品や飲食物と同様の効果を得ることができ、例えば、マウス、ハムスター、ラット、ウサギ、犬、猫、豚、牛、馬、羊、猿、鳥、ワニ、ヘビ、カエル、金魚などに投与することができる。
【００４３】
動物に投与する場合は、１日あたり、体重の１ｋｇあたり１日あたり体重１ｋｇ当たり、０．０００１〜１ｍｇ、好ましくは０．００１〜０．５ｍｇ、より好ましくは０．０１〜０．２ｍｇの摂取量が可能なように配合することができる。
【００４４】
本発明の飼料は、固形製剤、固形、ペレット状、粒状、ビスケット状、練り状などの形態及びドライフード、セミドライフード（例えば、水分含有量１０〜５０重量％程度の飼料）、又は缶詰などのウェットフード（例えば、水分含有量が５０〜８０重量％程度の飼料）等に特に制限されない。従来の飼料製造の過程において適当な工程でアスタキサンチンを１種又は２種以上を飼料の材料に添加混合、又はアスタキサンチンを１種又は２種以上の水溶液を飼料にふりかけて製造することができる。本発明の飼料は、市販の飼料にアスタキサンチンを１種又は２種以上を添加混合したり、振りかけても作ることができる。また、人用の栄養補助食品と同様に、摂取が容易である錠剤、舌下錠、丸剤、散剤、粉剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤及び軟カプセルなどの固形製剤で製造することができる。
【００４５】
配合可能な原料としては、飼料として使用し得るものなら特に制限はないが、飼料の原料としては、飼料の種類に応じて、慣用の成分、例えば、魚粉、魚肉、魚介類、フィッシュミール、畜肉、肉粉、肉骨粉、血粉、フェザーミール、蚕蛹油粕、脱脂粉乳、動物性油脂（牛油、豚油、骨油など）、鶏卵類、乳類などの動物性原料；ビール酵母、トルラ酵母などの微生物；トウモロコシ、マイロ、小麦、大麦、ライ麦、エン麦、小麦粉、玄米、アワ、大豆、キナコ、キャッサバなどの穀類；アルファー化デンプン、デンプンなどのデンプン類；大豆油粕、脱皮大豆油粕、ナタネ油粕、ラッカセイ油粕、ヤシ油粕、ヒマワリ油粕、アマニ油粕、ゴマ油粕、サフラワー油粕、パーム核油粕、カポック油粕などの油粕類；米ヌカ、大麦ヌカ、ふすまなどのヌカ類；グルンフィード、グルテンミール、澱粉粕、精蜜、醤油粕、ビール粕、ビートパルプ、バガス、豆腐粕、麦芽根、ミカン皮、蜜柑ジュース粕などの製造粕類；アルファルファミール、チモシー乾草、藁などの繊維素；賦形剤、結合剤、崩壊剤、食塩、砂糖などの糖類、ビタミン類、アミノ酸類、ミネラル類などの成分を一種又は二種以上配合して使用することができる。
【００４６】
固形製剤に配合可能な原料としては、前述の原料の他に、例えば、人の食品分野で一般的に用いられる担体と均一に混合して製造できる。具体的には、シュークロース、ソルビトール、フラクトース等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、菜種油、オリーブ油、大豆油などの油類、ストロベリー・フレーバー、ペッパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。また、散剤、丸剤、カプセル、軟カプセル、錠剤の形態で、ラクトース、グリコース、シュークロース、乳糖、マニトール、コーンスターチ、二酸化ケイ素などの賦形剤、デンプン、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、カゼインなどの結合剤、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、サポニン、レシチンなどの乳化剤、グアーガム、アルギン酸、カラギーナン、寒天、ペクチン、アラビアガム、結晶セルロースなどの増粘剤、グリセリンなどの可塑剤を用いて製造できる。錠剤型としては錠剤及び軟カプセルは摂取が容易であるので好ましい。
【実施例】
【００４７】
本発明をさらに詳細に説明にするために以下に実施例をあげるが、本発明がこの実施例のみに限定されない。
【００４８】
［Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓによる生存数試験］
ＮＧＭ寒天培地を調製し、オートクレーブで滅菌した後、６０℃以下に冷ました。０．１Ｍのアスタキサンチン（シグマ社製、純度＞９８％）のＤＭＳＯ溶液適量加えて、最終濃度０ｍＭ、０．１Ｍ、１．０ｍＭのアスタキサンチン入りＮＧＭ寒天培地を作り、３．５ｃｍのシャーレに移して、培地を完成させた。この寒天培地上にエサとなる大腸菌（ＯＰ５０）を１滴滴下して、１晩放置し、餌有りのアスタキサンチン入りＮＧＭ寒天培地を完成させた。
同調培養を行った線虫Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓのＬ１幼虫の約５００匹を、餌を塗布したＮＧＭ寒天培地の９ｃｍプレートに移し、２０℃で培養した。移した日を第１日目とした。４日目の成虫に、次世代幼虫の孵化遊出を抑制するため０．５ｍｇ／ｍｌのＦＵｄＲ溶液を約８００μｌ滴下した。
５日目に、前述で調製した餌有りのアスタキサンチン入りＮＧＭ寒天培地３．５ｃｍプレートに約８０μｌの０．５ｍｇ／ｍｌ  ＦＵｄＲ溶液を滴下し、１０匹の成虫を白金線で移し、１つの寿命測定につき約１００匹の線虫を使用した。乾燥を防ぐため、プラスチック製の箱に線虫入りのプレートを入れて、２０℃で培養し、最後の１匹が死ぬまで続けた。
線虫の生死は、１日おきに、実体顕微鏡下で判定した。この結果を表１と図２、３に示す。
【００４９】
［表１］  線虫の寿命
2012072132.tif 000003
実施例の平均寿命はそれぞれ対象群（比較例）に対して効果があった。（Ｐ＜０．０１）
【００５０】
実施例１〜４と比較例１〜２から、野生株（Ｎ２）及び長寿命株（ａｇｅ−１）の両方において、アスタキサンチンの投与量に依存して、有意に寿命延長効果があるのが分かる。また、長寿命株（ａｇｅ−１）の図３の結果から各投与群の最大寿命７３〜７７日であり、平均寿命は４〜８日延長していることから、最大寿命の延長効果よりも健康寿命の延長効果の方がより有効性が高いことを示す。
【００５１】
［Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓのＳＯＤ遺伝子活性］
実施例２、４と同じ条件で野生株（Ｎ２）と長寿命株（ａｇｅ−１）を１４日間飼育した。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓを取り出して磨りつぶし、ＲＴ−ＰＣＲ（インビロトジェン社製）を用いて、ポリ（Ａ）＋ＲＮＡを調整し、逆転写反応によってｃＤＮＡを合成した後、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行った。次いでＰＣＲ生成物のフラグメントを臭化エチジウムで染色した後、アガロースゲル電気泳動を行い、光度測定器LAS-4000UVmini（フジフイルム社製）にてＤＮＡフラグメントを撮影し光学解析を行って蛍光強度を測定した。
【００５２】
［表２］  ＳＯＤ遺伝子の発現強度
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【００５３】
実施例５〜６と比較例３〜４から、野生株（Ｎ２）及び長寿命株（ａｇｅ−１）の両方において、アスタキサンチンを摂取することによって各種のＳＯＤ遺伝子が活性化してることが分かる。ＳＯＤ遺伝子活性は、長寿命株が野生株よりも高いことから、アスタキサンチンによるＣ．ｅｌｅｇａｎｓの寿命延長効果の原因の一つはＳＯＤ活性の増加である。
【００５４】
［製造例１］  錠剤
常法に従って下記成分を下記組成比で均一に混合・打錠し、１粒４００ｍｇの錠剤とした。
アスタリールパウダー２０Ｆ            ２５重量部
粉末セルロース                        ４２重量部
還元麦芽水飴                          １７重量部
寒天                                  １２重量部
二酸化ケイ素                            １重量部
ショ糖脂肪酸エステル                    ３重量部
アスタリールパウダー２０Ｆ〔富士化学工業（株）製〕はフリー体換算で２重量％のアスタキサンチンを含む粉末である。
【００５５】
［製剤例２］  カプセル剤
常法によりソフトカプセル剤皮１００ｍｇ（ゼラチン７０重量部、グリセリン２５重量部）に下記成分からなる３００ｍｇを混練してから充填し、１粒４４０ｍｇのソフトカプセルを得た。
内容物
アスタリールオイル５０Ｆ            ３０重量部
中鎖脂肪酸トリグリセリド            ７０重量部
アスタリールオイル５０Ｆ〔富士化学工業（株）製〕はフリー体換算で５重量％のアスタキサンチンを含むヘマトコッカス藻抽出オイルである。
【００５６】
［製剤例３］  ドリンク剤
下記成分を配合し、常法に従って、水を加えて１０Ｌとし、ドリンク剤を調製した。
水溶性アスタキサンチン液              ５０ｇ
ローヤルゼリー                          １ｇ
液糖                              １０００ｇ
ＤＬ−酒石酸ナトリウム                  １ｇ
クエン酸                              １０ｇ
ビタミンＣ                            １０ｇ
ビタミンＥ                            ２０ｇ
シクロデキストリン                    ２５ｇ
塩化カリウム                            ２ｇ
硫酸マグネシウム                        １ｇ
水溶性アスタキサンチン液〔富士化学工業（株）製〕はフリー体換算で０．５重量％のアスタキサンチンを含むヘマトコッカス藻抽出オイルを水溶液化したものである。
【００５７】
［製剤例４］  棒状焼き菓子
常法に従って、下記成分を配合した生地を作成し、これを適当な棒状形態に成形後、１７０℃のオーブンで１５分間焼いて棒状の焼き菓子を調製した。
アスタリールパウダー２０Ｆ              ２重量部
ラズベリー粉末                          ２重量部
バター                                ２０重量部
砂糖                                  ２０重量部
塩                                      ０．１重量部
卵                                    ２５重量部
小麦粉                                ７２重量部
香料                                  適量
牛乳                                  ５重量部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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