(57)【要約】【課題】高濃度の生薬乾燥エキス配合の製剤であっても、打錠性に優れ、充分な製剤硬度を確保し、崩壊時間が遅延しない生薬含有製剤を提供する。【解決手段】生薬乾燥エキスに、打錠性改善添加剤として植物性のハードワックスとメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを、崩壊性改善添加剤としてセルロースの多価カルボキシメチルエーテル架橋物のナトリウム塩を配合した生薬含有製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生薬乾燥エキスに植物性のハードワックスとメタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びセルロースの多価カルボキシメチルエーテル架橋物のナトリウム塩を配合してなる生薬含有製剤。
【請求項２】
生薬乾燥エキスの配合比率が製剤全体の４５質量％〜８５質量％の範囲である請求項１記載の生薬含有製剤。
【請求項３】
生薬乾燥エキスが、芍薬甘草湯、葛根湯、独活葛根湯、小青竜湯、大柴胡湯、小柴胡湯、半夏瀉心湯、黄連解毒湯、防風通聖散料、八味地黄丸料、防已黄耆湯、補中益気湯からなる群より選ばれる生薬成分の一種または二種以上である請求項１又は２に記載の生薬含有製剤。
【請求項４】
生薬乾燥エキスが、漢方処方の芍薬甘草湯、防風通聖散料、小青竜湯、独活葛根湯、防已黄耆湯、葛根湯であって、それぞれの処方を構成している生薬成分群を一括抽出してなるものである請求項１又は２に記載の生薬含有製剤。
【請求項５】
植物性のハードワックスがカルナウバロウである請求項１又は２に記載の生薬含有製剤。
【請求項６】
セルロースの多価カルボキシメチルエーテル架橋物のナトリウム塩がクロスカルメロースナトリウムである請求項１又は２に記載の生薬含有製剤。
【請求項７】
直接打錠法で製造したことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の生薬含有製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、健康食品、食品等に用いられる生薬含有製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、医薬品、健康食品及び食品等に用いられる生薬含有製剤を直接打錠法によって製造する場合、錠剤用添加剤として結晶セルロース、乳糖、デンプン、軽質無水ケイ酸が用いられていたが、これらのうち、結晶セルロースは嵩高く噴霧乾燥法による生薬乾燥エキスの嵩高さと複合され錠剤製造時には大量の配合が困難であった。
【０００３】
また、生薬乾燥エキスが製剤中に高濃度の場合、崩壊時間が遅延するという問題があった。
【０００４】
その対策として、生薬（安中散末と四逆散乾燥エキス末）に、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム及び硬化油を含有する生薬製剤が提案されている（特許文献１）。
【０００５】
しかしながら、上記生薬製剤に使用の医薬品の滑沢剤として日本薬局方収載の硬化油はトランス型不飽和脂肪酸を含み心臓疾患のリスクを高めるといわれている。
【０００６】
また、生薬乾燥エキス製剤を、例えば、湿式顆粒圧縮法で製造する場合は、溶媒を使用することによる熱効率の悪さ、さらに、生薬乾燥エキスの強い吸湿性・溶解性による製造機器への付着、製造時間が長大化するという問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０１０−５３１２７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、医薬品、健康食品などに広く利用される生薬含有製剤を直接打錠法によって製造するとき、高濃度の生薬乾燥エキス配合の製剤であっても優れた打錠性を有すると共に充分な製剤硬度を確保していて崩壊時間が遅延しない生薬含有製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、前記課題を解決するため、生薬乾燥エキスに打錠性改善添加剤として植物性ハードワックス及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを、そして、崩壊性改善添加剤としてセルロースの多価カルボキシメチルエーテル架橋物のナトリウム塩を用いたこと。
【００１０】
そして、生薬乾燥エキスの配合比率を製剤全体の４５〜８５質量％の範囲の高配合としても成形性がよく、崩壊時間が遅延しない製剤を直接打錠法によって製造した。
【発明の効果】
【００１１】
上記のように、本発明では生薬乾燥エキスに打錠性改善添加剤として、植物性ハードワックスとメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを使用したので、スティッキング（打錠に際して、錠剤の一部が杵に付着する現象）やキャッピング（打錠に際して錠剤の上杵側や下杵側がはがれる現象）などの打錠障害が生じることなく生薬を含有する製剤の圧縮成型性が著しく改善され、必要な強度が付与され摩耗性の良好な製剤が得られた。
【００１２】
また、生薬含有製剤は生薬濃度を高めると崩壊時間が遅延するという傾向があったが、本発明ではセルロースの多価カルボキシメチルエーテル架橋物のナトリウム塩を用いることで製剤の崩壊時間の遅延が解消された。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明において、製剤の剤形は、錠剤、トローチ剤、カプセル剤などである。錠剤には一般的な錠剤以外に唾液等の少量の水で崩壊する口腔内崩壊錠、口の中で咀嚼するチュアブル錠、口腔剤であるバッカル錠などが含まれる。さらに、前述の錠剤を解砕した粉末や顆粒剤も含まれる。
【００１４】
さらに、錠剤やトローチ剤の製造時に他の添加剤として乳糖、デンプン、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、結晶セルロース、白糖、軽質無水ケイ酸等を使用してもよく、例えば、不溶性皮膜や腸溶性皮膜で被覆した持続性あるいは腸溶性の機能性を持たせた粒を添加してもよい。
また、本発明の錠剤やトローチ剤には糖衣層やフィルム層で被覆コーティングしたものも含む。
さらに、製剤の形状は円盤型、環型、多角形型、オブロング型、オーバル型がなどがある。
【００１５】
本発明における直接打錠法は、粉末を直接圧縮し錠剤やトローチ剤を製造する直接粉末圧縮法や粉末や顆粒を直接圧縮して錠剤やトローチ剤を製造する乾式顆粒圧縮法を含む。
【００１６】
本発明で用いる生薬乾燥エキスは、芍薬甘草湯（生薬成分  シャクヤク、カンゾウ）、葛根湯（生薬成分  カッコン、マオウ、タイソウ、ケイヒ、シャクヤク、カンゾウ、ショウキョウ）、独活葛根湯（生薬成分  ドクカツ、カッコン、マオウ、タイソウ、ケイヒ、シャクヤク、カンゾウ、ショウキョウ、ジオウ）、小青竜湯（生薬成分  マオウ、シャクヤク、カンゾウ、ケイヒ、サイシン、ゴミシ、ハンゲ、カンキョウ）、大柴胡湯（生薬成分  サイコ、ハンゲ、ショウキョウ、オウゴン、タイソウ、キジツ、ダイオウ、シャクヤク）、小柴胡湯（生薬成分  サイコ、ハンゲ、オウゴン、ニンジン、タイソウ、カンゾウ、ショウキョウ）、半夏瀉心湯（生薬成分  ハンゲ、オウゴン、ニンジン、カンゾウ、タイソウ、オウレン、カンキョウ）、黄連解毒湯（生薬成分  オウレン、オウバク、オウゴン、サンシシ）、防風通聖散料（生薬成分  キキョウ、ビャクジュツ、カンゾウ、オウゴン、セッコウ、ダイオウ、トウキ、シャクヤク、センキュウ、サンシシ、レンギョウ、ハッカ、ケイガイ、ボウフウ、マオウ、ショウキョウ、カッセキ、ボウショウ）、八味地黄丸料（生薬成分  ジオウ、サンシュユ、サンヤク、タクシャ、ブクリョウ、ボタンピ、ケイヒ、ブシ末）、防已黄耆湯（生薬成分  ボウイ、オウギ、タイソウ、カンゾウ、ビャクジュツ、ショウキョウ）、補中益気湯（生薬成分  オウギ、ニンジン、トウキ、チンピ、タイソウ、ビャクジュツ、サイコ、カンゾウ、ショウマ、ショウキョウ）からなる群より選ばれる生薬成分の一種または二種以上を粉末状として用いられる。このうち漢方処方はそれぞれの処方を構成している生薬成分群を一括して抽出した「湯」あるいは「料」として用いられる。
本発明の生薬乾燥エキスの製造には噴霧乾燥法のほか冷凍乾燥法、蒸発乾燥法も推奨される。
【００１７】
植物性のハードワックスの代表的なものとして、高い融点を持つカルナウバヤシの葉から得た蝋であるカルナウバロウが用いられる。直接打錠法による場合は通常６０メッシュ（２５０μｍ）通過以下の粉末が用いられ、製剤中の配合は製剤全体の０．１質量％〜５質量％の範囲が望ましい。
【００１８】
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、例えば、日本薬局方外医薬品規格（２００２版）にあるように、定量する時、換算した乾燥物に対し、酸化アルミニウム２９．１〜３５．５質量％、酸化マグネシウム１１．４〜１４．０質量％及び二酸化ケイ素２９．２〜３５．６質量％を含む白色の粉末または粒が用いられ、製剤中の配合は製剤全体の１質量％〜１０質量％の範囲が望ましい。
【００１９】
セルロースの多価カルボキシメチルエーテル架橋物のナトリウム塩は、カルメロースナトリウムを内部架橋したクロスカルメロースナトリウムの粉末が用いられ、製剤中の配合は製剤全体の５質量％〜３０質量％の範囲が望ましい。
【００２０】
直接打錠法による打錠テストを打錠機（コレクト４５、株式会社菊水製作所製）の回転数２５ｒｐｍ、打錠圧は５００ｋｇ〜１トン、直径１０ｍｍφで打錠してスティッキングやキャッピング等の打錠障害などの打錠性と、錠剤硬度（ＴＡＮＡＫＡ製硬度計）と、崩壊時間（富山産業株式会社製）を、第１５改正日本薬局方の、一般試験法、崩壊試験法にある即放性製剤により測定した。打錠性の評価については、スティッキングやキャッピング等の打錠障害のあるものや打錠できないものを「不良」とし、打錠障害がないものを「良好」とした。錠剤硬度は２ｋｇ以上のものを「適合」とし、２ｋｇ未満のものを「不適」とした。崩壊時間は３０分後で残渣のないものを「適合」とし、残渣のあるものを「不適」とした。
なお、下記の実験例及び実験例において、特に言及しない場合は「部」を質量部を、「％」は質量％を意味する。
【００２１】
つぎに、実験例及び実施例によって本発明を説明する。
【００２２】
（実験例１）
噴霧乾燥された生薬乾燥エキスとして、芍薬甘草湯乾燥エキス（アルプス薬品工業株式会社製、原生薬比率：シャクヤク１部、カンゾウ１部）を用い、表１に示す比率でカルナウバロウ（小城製薬株式会社製）、ノイシリンＦＬ−１（富士化学工業株式会社製のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム）、キッコレートＮＤ−２ＨＳ（ニチリン化学工業株式会社製のクロスカルメロースナトリウム）、乳糖水和物（Ｄ．Ｍ．Ｖ製）、バレイショデンプン（松谷化学工業株式会社製）、タルク（松村産業株式会社製）、ステアリン酸マグネシウム（日油株式会社製）を粉末で混合し試料１から試料８までの各粉末試料を作成した。これらの試料粉末を直接打錠法による打錠テストを下記の通り行った。
【００２３】
粉末試料２ｋｇを用い、１錠当り質量は芍薬甘草湯乾燥エキス配合量を一定にして打錠し評価結果を下記の表１に示した。
打錠性及び錠剤硬度はいずれの錠剤も問題なかったが、試料１の生薬乾燥エキス配合率が９０質量％の錠剤は崩壊時間が不適となった。すなわち、生薬乾燥エキスの添加率が高くなると添加剤の配合率が低くなり添加剤の効果がなくなるとわかった。一方、試料８の生薬乾燥エキス配合率が４０質量％のものは生薬乾燥エキスの製造性や品質への悪影響が希釈され打錠性及び錠剤硬度、崩壊時間とも問題なかったが、添加物配合量が膨大となるため錠剤の質量が多くなり錠剤が大きくなること、また、錠剤の服用数が増加することから消費者の服用性が悪くなり実用的ではなく、生薬乾燥エキスは錠剤全体の４５〜８５質量％が好ましいという結果を示した。
【００２４】
【表１】
2012087055.tif 000002
【００２５】
（実験例２）
噴霧乾燥された生薬乾燥エキスとして、小青竜湯乾燥エキス（日本粉末薬品株式会社製、原生薬比率：マオウ１部、シャクヤク１部、カンゾウ１部、ケイヒ１部、サイシン１部、ゴミシ１部、ハンゲ２部、カンキョウ１部）を用い、表２に示す比率でカルナウバロウ（フロイント産業株式会社製）、ノイシリンＦＬ−１（富士化学工業株式会社製のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム）、Primellose（DMV-Fonterra Excipients製のクロスカルメロースナトリウム、以下プリメロースと記載）、乳糖水和物（Ｄ．Ｍ．Ｖ製）、バレイショデンプン（松谷化学株式会社製）、タルク（松村産業株式会社製）、ステアリン酸マグネシウム（日油株式会社製）を粉末で混合し試料１０を、比較例として結晶セルロース（明台化工股▲分▼有限公司製）、乳糖水和物（Ｄ．Ｍ．Ｖ製）、バレイショデンプン（松谷化学工業株式会社製）、ＥＣＧ５０５（ニチリン化学工業株式会社製、カルメロースカルシウム）、ステアリン酸マグネシウム（日油株式会社製）を粉末で混合し試料１１を作成した。これらの試料粉末を直接打錠法による打錠テストを下記の通り行った。
粉末試料２ｋｇを用い、１錠当り質量は小青竜湯乾燥エキス配合量を一定にして打錠し評価結果を表２に示した。
本発明の試料１０は打錠性、錠剤硬度及び崩壊時間は問題なかったが、カルナバロウ、ノイシリンＦＬ−１、プリメロースを配合しない試料１１の比較例の錠剤は打錠時にキャッピングを発生し崩壊時間も不適となった。すなわち、本発明の打錠性改善添加剤の効果が認められた。
【００２６】
【表２】
2012087055.tif 000003
【００２７】
（実験例３）
半夏瀉心湯、小柴胡湯、補中益気湯等に配合されているニンジン軟エキス（日本粉末薬品株式会社製）１０００ｇをステンレス製トレイにとり５０℃の熱風にて１３時間送風乾燥したものを乳鉢で解砕し生薬乾燥エキス７００ｇを得た。得られた生薬乾燥エキスを用い、表３に示す比率でカルナウバロウ（フロイント産業株式会社製）、ノイシリンＦＬ−１（富士化学工業株式会社製のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム）、キッコレートＮＤ−２００（ニチリン化学工業株式会社製のクロスカルメロースナトリウム）、乳糖水和物（Ｄ．Ｍ．Ｖ製）、バレイショデンプン（松谷化学工業株式会社製）、タルク（松村産業株式会社製）、ステアリン酸マグネシウム（日油株式会社製）を粉末で混合し試料２０を作成し、比較例として、乳糖水和物（Ｄ．Ｍ．Ｖ製）、バレイショデンプン（松谷化学工業株式会社製）、Primojel（DMV-Fonterra Excipients製のデンプングリコール酸ナトリウム、以下プリモジェルと記載）、ステアリン酸マグネシウム（日油株式会社製）を粉末で混合し試料２１を作成した。これらの試料粉末を直接打錠法による打錠テストを下記の通り行った。
粉末試料５００ｇを用い、１錠当り質量はニンジン乾燥エキス配合量を一定にして打錠し評価結果を表３に示した。
本発明の試料２０は打錠性、錠剤硬度及び崩壊時間は問題なかったが、試料２１の比較例の錠剤は錠剤硬度及び崩壊時間が不適となった。すなわち、本発明の添加剤効果が認められた。
【００２８】
【表３】
2012087055.tif 000004
【００２９】
（実験例４）
噴霧乾燥された生薬乾燥エキスとして、防風通聖散料乾燥エキス（アルプス薬品工業株式会社製、原生薬比率：キキョウ２部、ビャクジツ２部、カンゾウ２部、オウゴン２部、セッコウ２部、ダイオウ２部、トウキ１．２部、シャクヤク１．２部、センキュウ１．２部、サンシシ１．２部、レンギョウ１．２部、ハッカ１．２部、ケイガイ１．２部、ボウフウ１．２部、マオウ１．２部、ショウキョウ０．４部、カッセキ３部、ボウショウ１．５部）を用い、表４に示す比率でカルナウバロウ（小城製薬株式会社製）、ノイシリンＦＬ−１（富士化学工業株式会社製のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム）、キッコレートＮＤ−２ＨＳ（ニチリン化学工業株式会社製のクロスカルメロースナトリウム）、乳糖水和物（Ｄ．Ｍ．Ｖ製）、バレイショデンプン（松谷化学工業株式会社製）、タルク（松村産業株式会社製）、ステアリン酸マグネシウム（日油株式会社製）を粉末で混合し試料３０、試料３１の各粉末試料を作成した。これらの試料粉末を直接打錠法による打錠テストを下記の通り行った。
粉末試料２ｋｇを用い、１錠当り質量は防風通聖散料乾燥エキス配合量を一定にして打錠し評価結果を表４に示した。
錠剤硬度及び崩壊時間は試料３０、試料３１のいずれの錠剤も問題なかったが、試料３１はカルナウバロウ及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム抜きの粉末を用いたので打錠性は錠剤のエッジ部に欠けを発生し不良となった。
【００３０】
【表４】
2012087055.tif 000005
【００３１】
（実験例５）
噴霧乾燥された生薬乾燥エキスとして、芍薬甘草湯乾燥エキス（アルプス薬品工業株式会社製、原生薬比率：シャクヤク１部、カンゾウ１部）を用い、表５に示す比率でカルナウバロウ（小城製薬株式会社製）、ノイシリンＦＬ−１（富士化学工業株式会社製のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム）、キッコレートＮＤ−２ＨＳ（ニチリン化学工業株式会社製のクロスカルメロースナトリウム）、乳糖水和物（Ｄ．Ｍ．Ｖ製）、バレイショデンプン（松谷化学工業株式会社製）、タルク（松村産業株式会社製）、ステアリン酸マグネシウム（日油株式会社製）を粉末で混合し試料４０から試料４４までの各粉末試料を作成した。これらの試料粉末を直接打錠法による打錠テストを下記の通り行った。
粉末試料２ｋｇを用い、１錠当り質量は芍薬甘草湯乾燥エキス配合量を一定にして打錠し評価結果を表５に示した。
打錠性及び錠剤硬度は試料４０〜試料４４のいずれの錠剤も問題なかったが、試料４４のキッコレートＮＤ−２ＨＳが３％の錠剤は崩壊時間が不適となった。すなわち、セルロースの多価カルボキシメチルエーテル架橋物のナトリウム塩添加率が５％未満となるとその効果がなくなるとわかった。一方、セルロースの多価カルボキシメチルエーテル架橋物の添加率が３０％の試料４０は打錠性、錠剤硬度、崩壊時間が問題なかった。しかしながら、３０％の添加率を超えるものは生薬乾燥エキスの高濃度添加使用が制限されるという問題があり実用的ではなかった。
【００３２】
【表５】
2012087055.tif 000006
【実施例１】
【００３３】
噴霧乾燥された生薬乾燥エキスとして、芍薬甘草湯乾燥エキス（アルプス薬品工業株式会社製、原生薬比率：シャクヤク１部、カンゾウ１部）１２０ｋｇ、カルナウバロウ（小城製薬株式会社製）０．９ｋｇ、ノイシリンＦＬ−１（富士化学工業株式会社製のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム）１１ｋｇ、キッコレートＮＤ−２ＨＳ（ニチリン化学工業株式会社製のクロスカルメロースナトリウム）４３ｋｇ、乳糖水和物（Ｄ．Ｍ．Ｖ製）３ｋｇ、バレイショデンプン（松谷化学工業株式会社製）３５ｋｇ、タルク（松村産業株式会社製）２ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム（日油株式会社製）１．１ｋｇをレーディゲミキサー（松坂技研株式会社製）に入れ５分間混合し、得られた粉末を振動篩（株式会社浅野鉄工所製、４２メッシュ金網）で篩過後、１０ｍｍφの臼・杵を用い打錠（打錠機：コレクト４５、株式会社菊水製作所製）して１錠質量３００ｍｇの錠剤を得た。得られた錠剤の厚みは５．８ｍｍ、硬度は４ｋｇ、崩壊時間は１３分〜１４分であった。