(57)【要約】【課題】本発明は、優れた生体親和性および生体活性を有すると共に、表面硬度を含めた高い機械的強度を有する、自立可能なインプラント用材料の提供を目的にする。【解決手段】本発明の生体インプラント用材料は、リン酸カルシウム８６〜９６質量％と水素化チタン１４〜４質量％（ただし、合計を１００質量％とする）とを混合して成形し、該成形体を、水素ガス雰囲気中、１２００〜１３５０（℃）の条件下で焼結して得られ、相対密度が８５〜９３（％）、ビッカース硬度が１３００〜４０００（ＭＰａ）であって、生体活性を有する。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸カルシウム８６〜９６質量％と水素化チタン１４〜４質量％（ただし、合計を１００質量％とする）とを混合して成形し、該成形体を、水素ガス雰囲気中、１２００〜１３５０（℃）の条件下で焼結して得られた、
相対密度が８５〜９３（％）であり、ビッカース硬度が１３００〜４０００（ＭＰａ）である、生体活性を有する生体インプラント用材料。
【請求項２】
前記生体インプラント用材料中に、水素化チタンに由来する構造を含むことを特徴とする請求項１に記載の生体インプラント用材料。
【請求項３】
相対密度が８５〜９３（％）であり、ビッカース硬度が１３００〜４０００（ＭＰａ）である、生体活性を有する生体インプラント用材料の製造方法であり、
該製造方法が、リン酸カルシウム８６〜９６質量％と水素化チタン１４〜４質量％（ただし、合計を１００質量％とする）とを混合して成形し、該成形体を、水素ガス雰囲気中、１２００〜１３５０（℃）の条件下で焼結する工程を含む
ことを特徴とする生体インプラント用材料の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体親和性に加えて、良好な生体活性を有する生体インプラント用材料であり、特に骨芽細胞の成長および増殖を促して骨と密着し、そして緻密な構造でかつ高い表面硬度を有する生体インプラント用材料、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
リン酸カルシウムは、生体内で骨と化学結合する優れた生体活性材料として知られている。しかしながら、それ自体の機械的な強度が低くまた加工性が良好でないことから、歯科補填材料の様な生体の部分補修材的な利用が多く、それ自体に非常に大きな荷重がかかる箇所で自立した成形体として使用することは実際上適してない。一方、生体適合性を有する金属チタンあるいはチタン合金は、高い機械的な強度を有することから、実際に人工歯根のように生体内に埋め込まれて使用する用途に利用されているが、骨との接着性が良好とは言い難く、生体インプラント用途に使用するにはさらなる改良が求められている。
【０００３】
そこで、特許文献１には、適度の生体適合性を有しており、機械的強度の高い金属チタンあるいはチタン合金製の金属基体を予め製造しておき、その表面に金属粉末（チタン、水素化チタン等）と生体活性物質粉末（ガラス、アパタイト、三リン酸カルシウム等）とから構成されるペースト（５：９５〜９５：５体積％）を塗布し、真空中または不活性ガス雰囲気中で、８５０〜１３００℃で熱処理する、２層構造の生体インプラント材の製造方法が記載されている。そしてこのインプラント材を生体内に埋め込むと、その表面被覆層はそれが有する生体親和性から骨との接着性が得られると記載されている。
【０００４】
しかしながら、該表面被覆層の構成では、骨芽細胞を増殖させる程の生体活性は有さず、また機械的な強度もあくまでも金属基体が負担しているため、表面被覆層自体の機械的な強度に対しては、改良の余地がある。
【０００５】
また、特許文献２および３には、機械的強度の高いチタン材と、生体活性に優れたリン酸カルシュウム材との間に、チタンまたは水素化チタンとリン酸カルシウムとの組成が均一に調製されたまたは傾斜的に変化させた混合層を配置し、そのような積層ないし複合構造に形成することで、人工骨として利用可能な生体用複合材料が記載されている。
【０００６】
しかしながら、該複合材料は、混合層の焼結操作に放電プラズマ法と云う特殊な方法を採用して生成しているため、工程が煩雑であり、また、その生体活性についても十分な説明がなされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平８−１１７３２４号公報
【特許文献２】特開２００１−２５９０１７号公報
【特許文献３】特開２００８−３０７０７１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
生体内に埋め込むインプラント用材料は、例えば骨との接着性が良好と云う、単に生体親和性を有するだけでは十分でなく、接触する骨に由来する骨芽細胞の成長と増殖とを長期間に亘り促進させて、骨と密着して一体化する生体活性が求められている。その上、実際に生体内に埋め込まれたときに、インプラント材料として自立した機能を発揮し、緻密でかつ高い機械的強度、特に高い表面硬度を有することが求められている。
【０００９】
そこで本発明は、優れた生体親和性および生体活性を有すると共に、緻密で、かつ表面硬度を含めた高い機械的強度を有する、自立可能なインプラント用材料、およびその製造方法の提供を目的にする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の生体インプラント用材料は、リン酸カルシウム８６〜９６質量％と水素化チタン１４〜４質量％（ただし、合計を１００質量％とする）とを混合して成形し、該成形体を、水素ガス雰囲気中、１２００〜１３５０（℃）の条件下で焼結(熱処理)することで得られ、相対密度が８５〜９３（％）であり、ビッカース硬度が１３００〜４０００（ＭＰａ）であり、かつ生体活性を有していることを特徴とする。
【００１１】
また、該生体インプラント用材料は、水素化チタンに由来する構造を含む。
本発明に係る相対密度が８５〜９３（％）であり、ビッカース硬度が１３００〜４０００（ＭＰａ）である、生体活性を有する生体インプラント用材料の製造方法は、リン酸カルシウム８６〜９６質量％と水素化チタン１４〜４質量％（ただし、合計を１００質量％とする）とを混合して成形し、該成形体を、水素ガス雰囲気中、１２００〜１３５０（℃）の条件下で焼結する工程を含むことを特徴とする。
【発明の効果】
【００１２】
リン酸カルシウムと水素化チタンとから構成される成形体を、水素ガス雰囲気中で焼結処理して得られた本発明のインプラント用材料は、緻密な内部構造を有し、かつ表面硬度を含め、高い機械的強度を有し、そして生体内で優れた生体活性を示す。特に、接触する骨の骨芽細胞の成長と増殖とを長期間に亘り促進して骨との一体化が図られることから、独立した、自立した、人工骨、人工歯根等の医用生体材料や生体部品として有効に機能する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】水素化チタンの添加量と焼結体の相対密度との関係を示すグラフである。
【図２】水素化チタンの添加量と焼結体のビッカース硬度との関係を示すグラフである。
【図３】水素ガス雰囲気中で焼結した成形体のＸ線回折パターンを示す。
【図４】アルゴンガス雰囲気中で焼結した成形体のＸ線回折パターンを示す。
【図５】水素ガス雰囲気中で焼結した試料を疑似体液中に浸漬した時の、試料表面の電子顕微鏡写真（ＳＥＭ像）を示す。
【図６】アルゴンガス雰囲気中で焼結した試料を疑似体液中に浸漬した時の、試料表面の電子顕微鏡写真（ＳＥＭ像）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の生体用インプラント材料は、相対密度が８５〜９３（％）、ビッカース硬度が１３００〜４０００（ＭＰａ）であり、かつ生体活性を有していることを特徴とする。該材料は、自立したインプラント用材料として使用可能な表面硬度を有する。
【００１５】
本発明に係るリン酸カルシウムは、リン酸成分とカルシウム成分とから構成され、生体組織に近似したセラミックスであれば特に限定されないが、具体的には、アパタイト、ヒドロキシアパタイト（水酸化アパタイト）、三リン酸カルシウム、四リン酸カルシウム等が好ましい。これらのリン酸カルシウムは、１種単独でも２種以上を混合して用いてもよい。これらの中でも、化学構造式がＣａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2で表わされ、耐熱性のある粉末状のヒドロキシアパタイトを含むことが、本発明のインプラント用材料として最も適している。
【００１６】
本発明に係る水素化チタンは、その形状など特に限定されないが、粉末状でリン酸カルシウムと混合され、成形に供されることが好ましい。
リン酸カルシウムと水素化チタンは、８６：１４〜９６：４（質量％）、好ましくは８７：１３〜９３：７（質量％）の範囲で混合される（ただし、リン酸カルシウムと水素化チタンの合計を１００質量％とする）。この組成範囲で混合して得られた焼結体は、高い相対密度を有することから、高度に緻密な内部固体構造を有しており、かつ、焼結体表面は高いビッカース硬度を示すことから、高い表面硬度を有する。そのため、独立した、自立した生体部品、特に人工骨や人工歯根などの用途に好適である。
【００１７】
さらに、この混合組成範囲で調製されると、優れた生体活性が現れ、良好なインプラント用材料を提供することができる。ここで、焼結体の生体活性は、たとえば、焼結体の試験片（直径１ｃｍ、厚さ約５ｍｍ、質量０．３ｇの円板状体）を擬似体液(ＳＢＦ：Simulated Body Fluid)中で、３７℃、１６８時間浸漬処理し、その時の焼結体試料表面を電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって観察することで確認することができる。擬似体液とは、細胞やタンパク質を含まず、ヒトの血しょう中に含まれる無機イオンとほぼ等しい濃度になるように、同イオンで調製した人工の水溶液であって、T. Kokubo et al., J. Biomed. Mater. Res., 24, 721-734 (1990) に調製法が記載されている。この擬似体液を用いると、セラミックスの生体内での表面構造変化を体外で比較的正確に再現できるとされており、生体活性発現の指標として使われ、「体内における材料表面でのアパタイト形成」を生体外(in vitro)で再現できる。従って、この擬似体液を用いた評価は、生体用セラミックスの生体活性試験として重要な役割を果たしている。本発明にかかる焼結体をこの疑似体液に接触させると、図５に示したように、該材料の表面に骨芽細胞の成長、増殖が認められるため、優れた生体活性を有することがわかる。
【００１８】
リン酸カルシウムと水素化チタンは、上記所定の組成で均一に混合できるように、いずれもボールミルや乳鉢等を用いて十分に細かく粉砕処理がなされていることが好ましい。粉砕物の粒度分布が、０．１〜１００μｍ、好ましくは１〜５０μｍの範囲であるように調製されることが望ましい。
【００１９】
リン酸カルシウムと水素化チタンとは粉末状態で均一に混合し、次いでコールドプレス法等で所望の形状に予備成形し、それを加熱炉内に入れて焼結する。ここで重要なことは、焼結雰囲気を水素ガスに保って焼結操作を進めることである。仮に酸化雰囲気下で焼結すれば、水素化チタンは脆い酸化チタンへと変わるため、所望のビッカース硬度が得られない。また、真空下あるいは不活性ガス雰囲気下で焼結すれば、水素化チタンはチタンへと還元されるので、焼結生成物は優れた生体活性を示さず、本発明の効果を得ることができない。しかしながら、水素ガス雰囲気中で焼結すれば、多くの水素化チタンは化学変化することなくそのままの状態で焼結体中に残るか、あるいは一旦化学変化しても水素化チタンへと戻すことができると推定される。このような理由から、本発明の焼結体は、疑似体液に接触させると、該焼結体の試料表面に線状の骨芽細胞が成長し、増殖が観察されると推定される。
【００２０】
なお、Ｘ線回折分析装置（Ｃｏ  Ｋα使用)を用いて、焼結体のＸ線回折を測定した場合、水素化チタンに由来する回折線ピークは、International Center for Diffraction Data のデータベースに記載されている２θ＝４７°〜４８°の範囲に観察される。
【００２１】
リン酸カルシウムと水素化チタンとから構成された予備成形体の焼結（熱処理）は、加熱炉内を１０-1Ｐａ以下まで排気した後、水素ガスを継続的に導入し、あるいは流通させて、水素ガス雰囲気とし、該雰囲気下で、通常、リン酸カルシウムの融点以下で、好ましくは、本発明の効果をより得られる点から、１２００〜１３５０℃で、より好ましくは１２５０〜１３００℃の温度下で、通常、１５〜６０分、好ましくは２０〜４０分の時間、継続される。この焼結条件であれば、高い相対密度を有する焼結体を得ることができるため、好ましい。
【００２２】
本発明者は、ここで得られたインプラント用材料が優れた生体活性を示す原因を未だ解明できていないが、最終焼結体中のリン酸カルシウムおよび水素化チタンの両者の多くが各々の化学構造を保存し、その状態でセラミックス構造体を形成していることに起因すると考えている。すなわち、リン酸カルシウムと水素化チタンが、上記所定の組成で均一に混合され、かつ、特定の焼結条件によって焼結されることで、チタン成分が金属チタンや酸化チタンなどへと化学変化して存在するのではなく、原料として使用した水素化チタンとして、その多くが、その化学構造のままで保存されるか、あるいは水素ガス雰囲気中で焼結した際に再び水素化チタンへと、化学構造が戻されることにより、その多くが化学構造を残存し、維持できることで、本発明の優れた効果が得られると推定される。
【実施例】
【００２３】
次に実施例を通して本発明をより詳細に説明するが、本発明はそれらの実施例によって限定されるものではない。
【００２４】
＜測定方法＞
（１）焼結体の相対密度（％）
焼結体の嵩密度が、ＪＩＳ  Ｒ１６３４号に準拠してアルキメデス法により測定された。
焼結体の相対密度は、リン酸カルシウムと水素化チタンの混合組成割合から計算される理論密度値を用いて、上記嵩密度値と理論密度値の比〔（嵩密度値／理論密度値）×１００〕から求めた。
なお、相対密度は、焼結体の内部固体構造の緻密性の指標となり、その値が大きいほど緻密性が高いことを示す。
【００２５】
（２）焼結体のビッカース硬度（ＭＰａ）
焼結体のビッカース硬度は、ＪＩＳ  Ｚ２２４４号またはＡＳＴＭ Ｅ ３８４号に準拠して測定された。なお、ビッカース硬度計を用いた時の測定条件は、ダイヤモンド圧子を使用し、荷重１０ｋｇｆ（９８Ｎ）、荷重時間１５秒であった。
【００２６】
（３）Ｘ線回折（ＸＲＤ）
Ｘ線回折分析装置（フィリップス社製、ＡＰＤ１７００、Ｃｏ  Ｋα使用)を用いて焼結体のＸ線回折を測定した。
【００２７】
（４）電子顕微鏡（ＳＥＭ）による観察
焼結体（直径１ｃｍ、厚さ約５ｍｍ、質量０．３ｇの円板状体）を疑似体液（ＳＢＦ）中で３７℃、１６８時間浸漬処理し、その時の焼結体試料表面を電子顕微鏡によって観察した。なお、疑似体液は、T. Kokubo et al., J. Biomed. Mater. Res., 24, 721-734 (1990) の記載に従って調製を行った。すなわち、洗浄した容器に、純水７００ｍｌに対して、下記表１に記す試薬（ｇ）を順次混合し、溶解させ、次いで、３７℃に保持したまま１Ｍ-ＨＣｌを用いて、ｐＨを４．３に調節し、その後、純水を加えて１０００ｍＬに調製し、これを疑似体液とした。
【００２８】
【表１】
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また、焼結体の表面において、骨芽細胞が成長した焼結体を生体活性ありと判定した。
【００２９】
（調製例）
粒径１〜１０μｍのヒドロキシアパタイト（キシダ化学株式会社製）および粒径１０〜１００μｍの水素化チタン（添川理化学株式会社製）を用い、ヒドロキシアパタイトに対する水素化チタンの添加量を、混合物中に１〜２０質量％の範囲で変更し、種々の組成物を調製した。次いで各組成物を乳鉢内で均一混合し、それをコールドプレス間において圧力６０ＫｇＧで、直径１ｃｍ、厚さ約５ｍｍ、質量０．３ｇの円板形状に予備成形した。
その予備成形体をアルミナボードに乗せ、それを環境雰囲気が水素に置換された電気炉内に置き、１３００℃で３０分間焼結処理を行った。
【００３０】
（実施例１および比較例１）
上記調製例で得られた各々の焼結体についてそれらの嵩密度およびビッカース硬度を測定し、水素化チタンの添加量(質量％)と相対密度値またはビッカース硬度との関係を図１および図２に示した。
【００３１】
（比較例２）
粒径１〜１０μｍのヒドロキシアパタイトのみを用いて、調製例と同様の条件にて焼結操作を行い、焼結体を得た。その焼結体の嵩密度およびビッカース硬度を測定し、相対密度値またはビッカース硬度との関係を図１および図２に併せて示した。
【００３２】
（実施例２）
ヒドロキシアパタイト０．２７３ｇおよび水素化チタン０．０２７ｇを用い、上記調製例と同様の条件にて焼結操作を行い、焼結体を得た。
【００３３】
この焼結体のＸ線回折を測定し、図３に示した。次いでその焼結体を疑似体液（ＳＢＦ）に３７℃で１６８時間浸漬し、その試料表面を電子顕微鏡によって観察し、ＳＥＭ像を図５に示した。
【００３４】
（比較例３）
実施例２で調製したヒドロキシアパタイトと水素化チタンとの混合物を、アルゴンガス雰囲気中で調製例と同様の焼結操作を行い、焼結体を得た。
【００３５】
得られた焼結体について、実施例２と同様にＸ線回折を測定し、図４に示した。また実施例２と同様にして疑似体液（ＳＢＦ）に浸漬し、その試料表面を電子顕微鏡によって観察し、ＳＥＭ像を図６に示した。
【００３６】
図１に示すように、水素化チタンの配合量が増加するにつれて相対密度値は低下するが、本発明に係る焼結体の相対密度値は８５〜９３％の範囲を保ち、高度に緻密な内部固体構造体が形成されていることがわかる。さらに、本発明に係る焼結体は、図２に示すように、ビッカース硬度が１３００〜４０００ＭＰａの範囲であり、表面硬度が非常に高いことがわかる。これらのことから、インプラント用材料に適した高い機械的な強度を発揮していることがわかる。
【００３７】
また、図３に示すように、本発明に係る組成比にて混合、成形し、該成形体を水素ガス雰囲気中で焼結した焼結体のＸ線回折パターンでは、水素化チタンに由来する強いピークが２θ＝４７°〜４８°の範囲に確認することができた。一方、図４に示すように、アルゴンガス雰囲気中で焼結した焼結体のＸ線回折パターンでは、水素化チタンのピークは確認できず、チタンのピークが確認された。
【００３８】
また、図５に示したように、本発明にかかる焼結体の試料表面は、線状の骨芽細胞が成長し、増殖して、大きな塊になっている状況が観察され、十分に良好な生体活性を有していることがわかる。一方、アルゴンガス雰囲気中で焼結した試料表面の電子顕微鏡写真を図６に示したが、細かい線状の骨芽細胞の発生がみられる程度であって、生体活性がはなはだ十分でないことを示していることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明のインプラント用材料は、それ自体で生体内に埋め込まれて使用される人工骨、人工歯根等の医用生体材料として利用することができる。また、特に高い機械的な強度を必要とされる箇所に用いる場合には、チタン金属ないしチタン合金製の基体に、本発明に係るインプラント用材料を被覆した積層体としても使用することもでき、非常に有用である。
【符号の説明】
【００４０】
１  金属チタンに由来するピーク
２  チタン水素に由来するピーク
３  ヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ）に由来するピーク
４  三リン酸カルシウム（ＴＣＰ）由来するピーク
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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