(57)【要約】【課題】磁気発生器を、体表面にかかる強い磁場により体表面により多量の磁気応答性薬剤が集積することを抑制し、治療部位における薬剤濃度を上昇させて、目的とする薬理作用を増強することが可能なものとする。【解決手段】磁気誘導ドラッグデリバリーシステムに用いられる磁場発生装置１を、超電導磁場を発生する超電導体１２を有する磁場発生器１０と、磁場発生器１０から発生した磁場に向けて超音波を発生する超音波発生子２０とを有するものとする。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁気誘導ドラッグデリバリーシステムに用いられる磁場発生装置であって、超電導磁場を発生する超電導体を有する磁場発生器と、該磁場発生器から発生した磁場に向けて超音波を発生する超音波発生子とを有することを特徴とする磁場発生装置。
【請求項２】
前記超音波発生子が前記超電導体に対向して前記磁場発生器の表面に設けられていることを特徴とする請求項１記載の磁場発生装置。
【請求項３】
前記超音波発生子が発生する超音波の出力が０．１〜１Ｗ／ｃｍ2であることを特徴とする請求項１または２記載の磁場発生装置。
【請求項４】
前記超電導磁場の強度が１．５テスラ以上１０テスラ以下であることを特徴とする請求項１、２または３記載の磁場発生装置。
【請求項５】
前記超音波発生子が発生する超音波の周波数が３．３ＭＨｚ以上２０ＭＨｚ以下であることを特徴とする請求項１〜４いずれか１項記載の磁場発生装置。
【請求項６】
超電導磁場を発生する超電導体を有する磁場発生器と超音波を発生する超音波発生子とを有する磁気誘導ドラッグデリバリーシステムに用いられる磁場発生装置の動作方法であって、前記磁場発生器と前記超音波発生子を作動させて、前記磁場発生器から発生させた磁場に向けて前記超音波を同時に発生させることを特徴とする磁場発生装置の動作方法。
【請求項７】
磁気応答性を有する薬剤が注入された生体の体表面に前記超音波発生子を接触させて、前記磁場発生器と前記超音波発生子を作動させることを特徴とする請求項６記載の磁場発生装置の動作方法。
【請求項８】
前記超音波発生子が発生する超音波の出力が０．１〜１Ｗ／ｃｍ2とすることを特徴とする請求項６または７記載の磁場発生装置の動作方法。
【請求項９】
前記超電導磁場の強度が１．５テスラ以上１０テスラ以下とすることを特徴とする請求項６、７または８記載の磁場発生装置の動作方法。
【請求項１０】
前記超音波発生子が発生する超音波の周波数が３．３ＭＨｚ以上２０ＭＨｚ以下とすることを特徴とする請求項６〜９いずれか１項記載の磁場発生装置の動作方法。
【請求項１１】
生体の所定部位から磁気応答性を有する薬剤を注入して前記生体の患部まで誘導するドラッグデリバリーシステムであって、前記生体の所定部位から磁気応答性を有する薬剤を注入後、前記生体の患部表面から、該患部に向けて超電導磁場と超音波を同時に発生させることを特徴とする磁気誘導ドラッグデリバリーシステム。
【請求項１２】
前記超音波の出力が０．１〜１Ｗ／ｃｍ2であることを特徴とする請求項１１記載の磁気誘導ドラッグデリバリーシステム。
【請求項１３】
前記超電導磁場の強度が１．５テスラ以上１０テスラ以下であることを特徴とする請求項１１または１２記載の磁気誘導ドラッグデリバリーシステム。
【請求項１４】
前記超音波の周波数が３．３ＭＨｚ以上２０ＭＨｚ以下であることを特徴とする請求項１１、１２または１３記載の磁気誘導ドラッグデリバリーシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、磁気誘導ドラッグデリバリーシステムに好適に用いられる磁場発生装置およびその動作方法並びに磁気誘導ドラッグデリバリーシステムに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
病気の治療において、必要なときに必要なだけの量の薬を必要な病巣に選択的に送り届けることは極めて重要なことであり、これが実現されれば薬の効果を最も有効にするとともに、副作用を低減することができ、長期間薬効を持続させることなどにより患者（被験者）の負担を軽減し、利便性を向上させることができる。このような内科治療法の一つとして、ドラッグデリバリー技術が注目されている。ドラッグデリバリー技術は、生体内部の患部のみに薬剤を直接的に配置させることにより、副作用のない効率的な内科治療を可能とするものである。薬剤を患部のみに直接的に配置させる手法としては、化学的手法と物理的手法とがある。化学的手法としては、薬剤の表面改質が一般的である。表面改質した薬剤は、患部以外では溶解することがほとんどなく、したがって、薬剤を患部のみに直接的に配置させることが可能となる。
【０００３】
物理的手法としては磁気応答性を有する薬剤（以下、磁気応答性薬剤ともいう）を被検者の血管内に注射器等で投薬し、被検者の患部に磁石を宛がい、被検者の体内を循環する血流によって、磁界内を通過する磁気応答性薬剤を磁気力で捕捉し、患部付近の磁気応答性薬剤の濃度を高める磁気誘導ドラッグデリバリーシステム（Magnetic-Drug Delivery System  以下、磁気誘導ＤＤＳともいう）が挙げられる。磁気誘導ＤＤＳでは、磁気応答性薬剤を誘導するための高磁場あるいは高磁場勾配を発生する磁場発生器が必要である。このような高磁場あるいは高磁気勾配を発生する磁場発生器として特許文献１には超電導磁場を発生する超電導バルク体を備えた磁場発生器が記載されており、大きな磁界を着磁でき、磁場が身体の内部まで到達することを可能としている。
【０００４】
磁気応答性薬剤としては、リポソーム（人工的に作ることができる脂質二重膜）の中に抗がん剤などの薬剤を入れ、脂質膜に鉄（Ｆｅ2Ｏ3）粒子を埋め込んだもの、リポソームの中に薬剤を鉄と共に入れたもの等がある。また、温度に応答して目的部位へ選択的に集積性を高めることができるとともに、薬剤の放出を制御可能な磁気応答性薬剤として、特許文献２には部位指向性高周波誘導加熱を利用して、磁気誘導ＤＤＳにおける薬剤放出効率および温熱治療時の発熱効率を向上させることを目的とした磁性粒子含有薬剤キャリアが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００８−１９２８４８号公報
【特許文献２】特開２００９−５１７５２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
磁場は基本的に磁場発生源から距離に応じて単調に弱くなるため、被検者の患部に体表面から磁石を宛がった場合、通常、磁場の強度は体表面近傍で最も高くなり、磁気応答性薬剤が体表面に集中して集積することになる。すると、体の内部に病変が存在する場合、磁場を強くして当該深部病変に磁気応答性薬剤を集積させることは可能であっても、必然的に体表面により強い磁場がかかり、目的とする病変部よりも体表面により多量の磁気応答性薬剤が集積することとになる。このため、治療部位での薬剤濃度を上昇させて、目的とする薬理作用を増強する一方、他の部位への送達量は減少させて、副作用の軽減を図るという本来ＤＤＳが有するはずの効果が得られにくくなっているという問題がある。
【０００７】
本発明は上記問題に鑑みてなされたものであり、磁気誘導ＤＤＳにおいて体表面にかかる強い磁場により体表面により多量の磁気応答性薬剤が集積することを抑制し、治療部位における薬剤濃度を上昇させて、目的とする薬理作用を増強することが可能な磁気誘導ＤＤＳを実現することができる磁気発生器、および上記のような磁気応答性薬剤誘導を可能とする磁気発生器の動作方法並びに磁気誘導ＤＤＳを提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の磁場発生装置は磁気誘導ドラッグデリバリーシステムに用いられる磁場発生装置であって、超電導磁場を発生する超電導体を有する磁場発生器と、該磁場発生器から発生した磁場に向けて超音波を発生する超音波発生子とを有することを特徴とするものである。
前記超音波発生子は前記超電導体に対向して前記磁場発生器の表面に設けられていることが好ましい。
【０００９】
前記超音波発生子が発生する超音波の出力は０．１〜１Ｗ／ｃｍ2であることが好ましい。
前記超電導磁場の強度は１．５テスラ以上１０テスラ以下であることが好ましく、より好ましくは５テスラ以上１０テスラ以下であることが好ましい。
前記超音波発生子が発生する超音波の周波数は３．３ＭＨｚ以上２０ＭＨｚ以下であるであることが好ましい。
【００１０】
本発明の磁場発生装置の動作方法は、超電導磁場を発生する超電導体を有する磁場発生器と超音波を発生する超音波発生子とを有する磁気誘導ドラッグデリバリーシステムに用いられる磁場発生装置の動作方法であって、前記磁場発生器と前記超音波発生子を作動させて、前記磁場発生器から発生させた磁場に向けて前記超音波を同時に発生させることを特徴とするものである。
【００１１】
前記磁場発生器と前記超音波発生子との動作に際しての態様としては、磁気応答性を有する薬剤が注入された生体の体表面に前記超音波発生子を接触させる態様を好ましく挙げることができる。
【００１２】
前記超音波発生子が発生する超音波の出力は０．１〜１Ｗ／ｃｍ2とすることが好ましい。
前記超電導磁場の強度は１．５テスラ以上１０テスラ以下であることが好ましく、より好ましくは５テスラ以上１０テスラ以下であることが好ましい。
前記超音波発生子が発生する超音波の周波数は３．３ＭＨｚ以上２０ＭＨｚ以下とすることが好ましい。
【００１３】
本発明の磁気誘導ドラッグデリバリーシステムは、生体の所定部位から磁気応答性を有する薬剤を注入して前記生体の患部まで誘導するドラッグデリバリーシステムであって、前記生体の所定部位から磁気応答性を有する薬剤を注入後、前記生体の患部表面から、該患部に向けて超電導磁場と超音波を同時に発生させることを特徴とするものである。
前記超音波の出力は０．１〜１Ｗ／ｃｍ2であることが好ましい。
前記超電導磁場の強度は１．５テスラ以上１０テスラ以下であることが好ましく、より好ましくは５テスラ以上１０テスラ以下であることが好ましい。
前記超音波の周波数は３．３ＭＨｚ以上２０ＭＨｚ以下であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の磁場発生装置は超電導磁場を発生する超電導体を有する磁場発生器と、この磁場発生器から発生した磁場に向けて超音波を発生する超音波発生子とを有し、磁場発生器と超音波発生子を作動させて、磁場発生器から発生させた磁場に向けて超音波を同時に発生させることにより、磁場発生器から発生された磁場によって磁気応答性薬剤を患部に集積させることが可能であるとともに、体表面にかかる強い磁場によって患部体表面により多量の磁気応答性薬剤が集積することを、超音波発生子から発生された超音波によって抑制することができるので、治療部位である患部における薬剤濃度を上昇させて、目的とする薬理作用を増強するとともに、患部以外の部分に薬剤が集積することを抑制して副作用の軽減を図ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明の磁場発生装置の一実施の態様を示す部分概略断面図である。
【図２】超音波の周波数と超音波が到達する距離との関係を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明の磁場発生装置を図面を用いて詳細に説明する。図１は本発明の磁場発生装置の一実施の態様を示す部分概略断面図である。本発明の磁場発生装置１は、超電導磁場を発生する超電導体を有する磁場発生器１０と、磁場発生器１０の表面に設けられた超音波を発生する超音波発生子２０とを有するものである。磁場発生器１０は、内部が真空に排気された真空容器１１と、超電導磁場を発生する超電導磁石である超電導体（高温超電導バルク体）１２と、熱伝導体１４を冷却する冷凍機（図示せず）とを有する。真空容器１０は内部が高真空に保持されている密閉容器であり、真空容器１０の内側には断熱材１５が設けられ、断熱材１５の内側に高温超電導バルク体１２および熱伝導体１４が配置されている。
【００１７】
超音波発生子２０は超電導体１２に対向して磁場発生器１０の表面に設けられており、バッキング層２１と、電極２２ａと、圧電体層２３と、電極２２ｂとが積層し、電極２２ｂの底面と、バッキング層２１、電極２２ａ、圧電体層２３および電極２２ｂの側面は生体に対して音響整合性を有する封止膜２４で覆われている。なお、図１では超音波発生子２０は超電導体１２に対向して磁場発生器１０の表面に接触して設けられているが、磁場発生器１０から発生した磁場に向けて超音波を発生することができる位置に設けられていれば、超音波発生子２０は磁場発生器１０の必ずしも表面に接触して設けられている必要はない。また、磁場の強い中心部に向けて超音波を集束させるようなすり鉢状の構造としてもよい。さらにまた、超音波の出力や周波数を変更するために超音波発生子を交換できるよう超音波発生子ごと着脱可能な形態にしてもよい。
【００１８】
高温超電導バルク体１２は超電導磁石となるバルク体が好ましく、典型的には、酸化物超電導体等の比較的高温の臨界温度を有する超電導体がより好ましい。酸化物超電導体としては、Ｙ1Ｂａ2Ｃｕ3Ｏ7-Y（０≦Ｙ＜１）等のイットリウム系酸化物超電導体、Ｂｉ2Ｓｒ2Ｃａ1Ｃｕ2Ｏ8-Y、Ｂｉ2Ｓｒ2Ｃａ2Ｃｕ3Ｏ10-X、（Ｂｉ，Ｐｂ）2Ｓｒ2Ｃａ1Ｃｕ2Ｏ8-X、（Ｂｉ，Ｐｂ）2Ｓｒ2Ｃａ2Ｃｕ3Ｏ10-X（０≦Ｘ＜１）等のビスマス系酸化物超電導体、Ｔｌ1Ｂａ2Ｃａ2Ｃｕ3Ｏ9-X、Ｔｌ2Ｂａ2Ｃａ2Ｃｕ3Ｏ10-Z（０≦Ｚ＜１）等のタリウム系酸化物超電導体、ＲＥ（Ｓｍ，Ｇｄ）−Ｂａ−Ｃｕ−Ｏ等の希土類系酸化物超電導体等が好適に挙げられる。なお、上記の酸化物超電導体を含むコイルや、比較的臨界温度の高いＭｇＢ2を含むコイルを用いてもよい。
【００１９】
高温超電導バルク体１２と熱伝導体１４は熱的に接触している。熱伝導体１４の下半分とバルク体１２の周囲は、高温超電導バルク体１２と熱伝導体１４の間の接触面を除いて、熱伝導板によって覆われていてもよい。なお、熱的に接触しているとは両者間で熱伝導可能な状態をいい、両者が物理的に直接接触している必要はない。
【００２０】
熱伝導体１４は、銅、アルミニウム等の熱伝導率が比較的高い材料によって構成されることが好ましい。熱伝導板を設ける場合には、熱伝導率が高く、熱放射率が低い銅、アルミニウム等によって構成されることが好ましい。熱伝導板は、厚さ方向の熱伝導を抑制するために、厚さ方向の熱伝導率が低く、面方向の熱伝導率が高い異方性熱伝導率を有する材料によって構成されてもよい。このような材料としては、熱伝導率が低い紙または樹脂シートからなる内側層と熱伝導率が高い金属板からなる外側層を張り合わせて構成される２層構造のものを好ましく挙げることができる。さらに、カーボンシートを用いてもよい。カーボンシートを用いる場合は、表面の放射率を低減するために表面にアルミテープを貼り付けるか、あるいはアルミ蒸着樹脂シートで覆うことにより軽量化を図ってもよい。
【００２１】
断熱材１５は、金属箔と樹脂製シートの積層体によって構成されることが好ましい。例えば、表面にアルミ蒸着を施したポリエステル等の樹脂と、ポリエステルやポリプロピレン等のネットや不織布からなるスペーサを、多数積層して積層構造を有するように構成してもよい。断熱材１５の断熱機能を高めるには、積層する層の数を増やせばよい。
【００２２】
バッキング層２１は振動子層から発生する超音波の振動を吸収する層であり、ブチルゴムやシリコーン樹脂等から構成されることが好ましい。圧電体層２３は超音波を発生する層であり、ＰＺＴと呼ばれるチタン酸バリウム（ＢａＴｉＯ3)とチタン酸ジルコン酸鉛（Ｐｂ（Ｚｒ・Ｔｉ）Ｏ3)の混合物等から構成されることが好ましい。生体に対して音響整合性を有する封止膜２４としては超音波の１／４波長の厚さの層を積層したパリレン等を好ましく用いることができる。
【００２３】
超音波発生子２０のバッキング層２１の層厚は０．５〜５ｍｍ程度が好ましく、圧電体層２３は０．０２〜１ｍｍ程度が好ましく、封止膜２４は５〜２５０μｍ程度が好ましい。超音波発生子２０の層厚は概ね最大でも５ｍｍ程度であることが好ましい。
【００２４】
次に、本発明の磁場発生装置の動作を説明する。まず、事前に生体の所定部位から磁気応答性薬剤を注入する。例えば腕の静脈に注入された場合、磁気応答性薬剤は静脈→心臓→肺→心臓→動脈→患部という経路を通って流れるので、所定時間の経過後に患部表面に対して本発明の磁場発生装置（図１に示す磁場発生装置であれば超音波発生子２０の表面）を接触させる。このとき、患部表面には超音波が伝達されるようにゲルを塗るかあるいは患部表面を水で塗らす。
【００２５】
続いて超電導磁場と超音波を同時に発生させる。ここで、同時に発生とは、必ずしも時間的に同時に超電導磁場と超音波を発生させることを意味するものではなく、超音波の集積阻害作用が発揮されて磁気応答性薬剤が体表面から患部に移動し、徐放を開始する時間経過を加味した上での同時であり、磁気応答性薬剤が徐放を開始する前であって、超音波の集積阻害作用が発揮されれば、その超電導磁場と超音波の発生は同時であることを意味する。
【００２６】
超音波発生子が発生する超音波の出力は０．１〜１Ｗ／ｃｍ2であることが好ましい。用いる磁場の強度や、用いる磁気応答性薬剤の磁気モーメント量にもよるが、超音波の出力が０．１Ｗ／ｃｍ2未満では磁気応答性薬剤の集積阻害作用の発揮が弱い。一方、本発明における磁気誘導ＤＤＳにおいては比較的長い時間継続して超電導磁場と超音波を発生させる必要があり、超音波の出力が１Ｗ／ｃｍ2よりも大きくなると被験者の体温が上昇することになるので好ましくない。
【００２７】
磁場は基本的に磁場発生源から距離に応じて単調に弱くなるため、被検者の患部に体表面から磁場を発生させた場合、通常、磁場の強度は体表面近傍で最も高くなり、磁気応答性薬剤が体表面に集中して集積することになる。すると、体の内部に病変が存在する場合、磁場を強くして深部病変に集積させることは可能であっても、必然的に体表面により強い磁場がかかるために、目的とする病変部よりも体表面により多量の磁気応答性薬剤が集積することになる。本発明においては超電導磁場の発生と同時に超音波を発生させることによって、体表面に集積した磁気応答性薬剤は攪拌されて血流に流すことができる。これによって、体表面の磁気応答性薬剤は減少させて、相対的に治療部位の薬剤濃度を上昇させることができ、患部に集中して薬理効果を発揮させることによって、副作用を抑えつつ効果的に治療を行うことができる。
【００２８】
超電導磁場の強度は用いる磁場発生器や、用いる磁気応答性薬剤の磁性強度によっても異なるが、概ね、１．５テスラで３ｃｍ、５テスラで５ｃｍの深さに到達し、強度が増す程、到達可能深さは深くなる。従って、超電導磁場の強度は目的とする患部の位置に応じて適宜決めることができ、超電導磁場の強度の下限と上限は概ね１．５テスラ以上１０テスラ以下とすることが好ましい。
【００２９】
図２は超音波発生子が発生する超音波の周波数と、発生した超音波のエネルギーが生体内で１０分の１程度まで減衰して到達する距離との関係を示したグラフである。超音波の周波数と到達距離は、周波数が高い程届く距離は浅く、周波数が低い程届く距離は深くなる。図２に示すように周波数が１０ＭＨｚの場合、超音波が到達する距離は１ｃｍ、３．３ＭＨｚの場合、超音波が到達する距離は３ｃｍである。仮に患部が４ｃｍの深さにあると仮定した場合、超電導磁場の強度を５テスラとすると、超音波の周波数３．３ＭＨｚを用いた場合には、薬剤を３〜５ｃｍ深さの位置に集積させることができ、表面部分の副作用を抑制することができる。また、患部が２ｃｍの深さにあると仮定した場合、超電導磁場の強度を１．５テスラとすると、超音波の周波数１０ＭＨｚを用いた場合には、薬剤を１〜３ｃｍ深さの位置に集積させることができ、表面部分の副作用を抑制することができる。このように超音波の周波数は患部の深さによっても異なるが、３．３〜２０ＭＨｚ程度とすることが好ましい。
【００３０】
続いて、本発明の磁場発生装置を磁気誘導ＤＤＳに用いる際の磁気応答性薬剤について説明する。磁気応答性薬剤は特に限定されることなく従来磁気誘導ＤＤＳに用いられている磁気応答性薬剤を用いることができる。とりわけ、作製が容易であることからリポソーム中に薬剤と、磁気応答性を有する粒子とを共に入れたものが好ましい。
【００３１】
リポソームとしては、膜構成成分にホスファチジルコリンを含むリポソームが好ましい。ホスファチジルコリンとしては、特に限定されないが、好ましい例として、ｅｇｇＰＣ、ジミリストリルＰＣ（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルＰＣ（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルＰＣ（ＤＳＰＣ）、ジオレイルＰＣ（ＤＯＰＣ）等が挙げられる。その他、リポソームの膜構成成分には、ホスファチジルセリン、リン酸ジアルキルエステル、コレステロール、コレステロールエステル、スフィンゴミエリン、モノシアルガングリオシドＧＭ１誘導体、グルクロン酸誘導体、ポリエチレングリコール誘導体等が含まれていてもよい。
【００３２】
リポソーム中に内包される磁気応答性を有する粒子は、結晶の安定性及び磁力応答性の観点から、粒径が２０ｎｍ以上５０ｎｍ以下である磁性粒子、とりわけ超常磁性粒子であることが好ましい。ここで粒径とは磁性粒子が水に分散した状態における粒径であること意味する。超常磁性粒子はリポソーム内部の親水部に内包されていることが好ましい。磁気応答性を有する粒子の粒径の調製は、限外濾過と遠心分離により行うことができる。
【００３３】
超常磁性粒子とは外磁場を与えたときに外磁場と同方向に強く磁化されるが、外磁場を取り除くと磁化が消失する粒子を意味し、酸化鉄及びフェライト（Ｆｅ，Ｍ）3Ｏ4（ＭはＺｎ2+、Ｃｏ2+、Ｍｎ2+、Ｃｕ2+、Ｎｉ2+及びＭｇ2+）などの金属酸化物が挙げられ、特に酸化鉄が好ましい。ここで、酸化鉄とは、マグネタイト、マグヘマタイト、及びマグネタイトとマグヘマタイトとの混合物を含む意味である。超常磁性粒子は、表面と内部が異なるコアシェル型構造であってもよい。
【００３４】
超常磁性粒子の製造方法は特に限定されないが、例えば、鉄（II）化合物、または鉄（II）化合物とを含有する水溶液を、磁性酸化物の形成のために必要な酸化状態下に置き、溶液のｐＨを７以上の範囲に維持して、酸化鉄またはフェライト超常磁性粒子を製造することができる。また、金属（II）化合物含有の水溶液と鉄（III）含有の水溶液をアルカリ性条件下で混合することによっても、超常磁性粒子を得ることができる。
【００３５】
マグネタイトを形成するためには、溶液中に鉄が２種類の異なる酸化状態で存在する、すなわち溶液中にＦｅ2+及びＦｅ3+が存在することが好ましい。溶液中に２つの酸化状態を存在させる方法としては、例えば、鉄（II）塩及び鉄（III）塩の混合物を、好ましくは所望の磁性酸化物の組成に対してＦｅ（II）塩をＦｅ（III）塩より少し多いモル量で添加する方法、または鉄（II）塩もしくは鉄（III）塩を添加して、必要に応じてＦｅ2+またはＦｅ3+の一部を他方の酸化状態に、好ましくは酸化によりあるいは場合によって還元によって変換する方法が挙げられる。得られた磁性金属酸化物は、３０℃以上１００℃以下の温度、好ましくは５０℃以上９０℃以下の温度で熟成させることが好ましい。
【００３６】
例えば、以下のようにしてマグヘマタイト粒子懸濁液を作製することができる。超常磁性Ｆｅ3Ｏ4（マグネタイト）ナノ結晶をＦｅＣｌ2とＦｅＣｌ3の塩のアルカリ性共沈により作製する。１Ｌの２Ｎ硝酸であって１．３ｍｏｌの硝化鉄を含むものに、マグネタイト１．３ｍｏｌを加え、沸騰させて酸化させることにより単分散γ-Ｆｅ2Ｏ3（マグヘマタイト）ナノ結晶を作製する。デカンテーションおよび篩漉の後に、マグヘマイト粒子を８０℃にて３０分、クエン酸７０ｇを加えた水中にて加熱し、その後２５℃のアセトン中で沈殿させ、フィルタリングし、導電率制御下の透析により２３ｍＭクエン酸ナトリウム溶液中に分散させる。
【００３７】
水性溶媒（１０８ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのクエン酸ナトリウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４のバッファー）とマグヘマイト濃度双方の最終調整は限外濾過により行うことができる。例えば、１２ｍＬ分量ごとのコロイド粒子懸濁液を、５０ｋＤ（ダルトン）以下の粒子を取り除くＭＡＣＲＯＳＥＰフィルタにて、１２０００ｇの加速度で３０分遠心分離すると、大きすぎる粒子は沈殿物として、小さすぎる粒子はフィルタでそれぞれ取り除かれ、所望とする５０ｋＤ以上の粒子を濃縮して高濃度で得ることができる。この遠心分離を２度繰り返すことにより、０．７−５．４Ｍの範囲の所望のＦｅ（III）濃度を得ることができる。なお、最終的な鉄含有量は炎光分析法によりチェック可能である。得られたマグヘマイト粒子懸濁液は室温にて少なくとも１年間使用可能で安定である。
【００３８】
リポソームの作製方法としては、異なる直径の細孔を有するフィルタを通す押出し法、リン脂質を有機溶媒に溶解後、ナス型フラスコに入れ、溶媒を留去し、緩衝剤水溶液を入れ再分散させる薄膜水和法、超音波処理法、エタノール注入法、フレンチプレス法、エーテル注入法、コール酸法、カルシウム融合法、凍結融解法、逆相蒸発法等を好ましく挙げることができる。
【００３９】
例えば、リポソームを逐次押出しと組み合わせた薄膜水和法によって作製する場合には以下の手順により行えばよい。卵黄Ｌ-α-フォスファチジルコリン（以下ＥＰＣ、分子量Ｍ＝７６０．０８）および１，２ジアシル−ＳＮ−グリセロ−３−フォスフォエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリ（エチレングリコール））−２０００］（以下ＤＳＰＥ−ＰＥＧ2000、分子量Ｍ＝２８０５．５４）のクロロホルム溶液の一定分量をバイアルに移し、これらを窒素気流下でクロロホルムを除き、続いて１２時間真空下にて蒸発を行うことで、ＥＰＣ（１００ｍｏｌ％）およびＥＰＣ：ＤＳＰＥ−ＰＥＧ2000（９５：５ｍｏｌ％）のフィルムが得られる。
【００４０】
得られたフィルムを乾燥させ、乾燥させたフィルムを含有させたいマグヘマタイト粒子懸濁液と、マグヘマタイト粒子が沈降しない程度の濃度に調製されたドキソルビシン塩酸塩などの水溶性薬剤を含み、総脂質濃度が２０ｍＭ程度に調整されたバッファー液とを、等体積ずつ加えることにより水和する。この分散液を渦攪拌により均質化し、２５℃窒素気圧下（１０ｂａｒ未満）にて、例えば、ポリカーボネート製フィルタ（製品名ＰＯＲＥＴＩＸ、Ｏｓｍｏｔｉｃｓ社、リバーモア、米国）の、０．８μｍ，０．４μｍ，０．２μｍと徐々に小さくなる孔径を通して押出す。リポソームの粒径は最後に通した孔径によって調整することができる。
【００４１】
リポソームの粒径は、用いた作製方法に従って得られるいずれの粒径であってもよいが、好ましくは平均５０〜５００ｎｍ程度、さらには１００〜２５０ｎｍの範囲が好ましい。リポソームにおけるＦｅ濃度（原子濃度）は０．１〜５Ｍの範囲であることが好ましく、さらには１〜３Ｍの範囲が好ましい。
【符号の説明】
【００４２】
１    磁場発生装置
10    磁場発生器
11    真空容器
12    超電導体（高温超電導バルク体）
14    冷媒槽
15    断熱材
20    超音波発生子
21    バッキング層
22a,22b  電極
23    圧電体層
24    封止膜
【図１】
2012157610.tif 000003
【図２】
2012157610.tif 000004