(57)【要約】【課題】本発明は生理活性成分を十分に緩やかな速度で放出することができるマイクロカプセルを提供すること、ならびに、該マイクロカプセルの効率的な製造方法を提供することを目的とする。【解決手段】本発明は、生理活性成分を含む脂溶性成分を含むコアと、コアを被覆する、中和されているアラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロースを含む被覆層とを備える、粉末状の徐放性マイクロカプセル、並びに、該マイクロカプセルを噴霧乾燥法により製造する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末状の徐放性マイクロカプセルであって、
生理活性成分を含む脂溶性成分を含むコアと、
コアを被覆する被覆層と
を備え、
被覆層が、中和されているアラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロースを含むことを特徴とする、前記徐放性マイクロカプセル。
【請求項２】
請求項１の粉末状の徐放性マイクロカプセルと、生理的に許容される製剤化用の成分とを含む経口摂取用製剤。
【請求項３】
粉末状の徐放性マイクロカプセルの製造方法であって、
アラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロースを含む水溶液と、生理活性成分を含む脂溶性成分との混合液を準備する工程と、
混合液を乳化して水中油型エマルション（Ｏ／Ｗエマルション）を作製する工程と、
Ｏ／Ｗエマルションを噴霧乾燥法により乾燥して、粉末状の徐放性マイクロカプセルを作製する工程と
を含み、
噴霧乾燥法による乾燥に用いられるＯ／Ｗエマルションに含まれるアラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロースが中和されていることを特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理活性成分が封入された徐放性マイクロカプセル及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品や機能性食品の生理活性成分を目的部位に効率的に送達する技術として、徐放性マイクロカプセルの開発が試みられている。
【０００３】
特許文献１には、消化管の選択した部位に製剤を付着させるための付着部位制御層、薬物と粘着剤とを収容するための薬物担持層、および薬物担持層の薬物を保護するための保護層を有する、消化管用薬物送達経口製剤が開示されている。
【０００４】
特許文献２には、特定の分散度を有する乳酸ポリマーと生理活性物質とを含有する徐放製剤が記載されている。この文献では、生理活性物質を含む溶液を内水相とし、乳酸ポリマーを含む溶液を油相とするｗ／ｏエマルションを噴霧乾燥法等によりマイクロカプセル化することが開示されている。
【０００５】
特許文献３には、水溶性糖類等の凝集防止剤で膜状にコーティングされた薬物含有高分子重合物マイクロカプセル製剤が開示されている。高分子重合物は典型的には脂肪族ポリエステルである。この製剤は、薬物を含む高分子重合物溶液と、凝集防止剤の水溶液とをそれぞれ別のノズルを用いて噴霧乾燥機中で噴霧接触させることにより製造される。
【０００６】
特許文献４には、溶融した硬化綿実油に医薬を分散し、スプレーチリングすることにより製造される持続性細粒剤が開示されている。
【０００７】
特許文献５には、治療効果のある量の親水性の活性薬剤成分を含む疎水性内側層と、親水性外側層とを含むカプセルが開示されている。このカプセルは、各層を形成する材料を同一中心に配置された複数のノズルからそれぞれ押し出すことにより形成される。
【０００８】
このように徐放性マイクロカプセルを種々の方法により製造することが検討されている。しかしながらいずれの製造方法も目的とする製品の収率が十分ではなく高価な生理活性成分が喪失してしまうという問題や、工程数が多いという問題があった。噴霧乾燥法（スプレードライ法）は工程数が少ない微粒子の製造方法であるが、製造された微粒子同士の凝集や、噴霧乾燥器（スプレードライヤー装置）への付着により収率が十分ではないという問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特許第４４９７７２５号公報
【特許文献２】特許第４３６１１４４号公報
【特許文献３】特許第３２０５８８４号公報
【特許文献４】特許第２７６００１２号公報
【特許文献５】特表２００８−５３４５９１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は生理活性成分を十分に緩やかな速度で放出することができるマイクロカプセルを提供すること、ならびに、該マイクロカプセルの効率的な製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、生理活性成分を含む脂溶性成分を含むコアと、コアを被覆する、中和されているアラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロースを含む被覆層とを備える、粉末状の徐放性マイクロカプセルが、生理活性成分を十分に緩やかな速度で放出することができるマイクロカプセルであること、並びに、噴霧乾燥法を用いて高収率で製造することができることを見出し、本発明を完成させるに至った。本発明は以下の発明を包含する。
（１）粉末状の徐放性マイクロカプセルであって、
生理活性成分を含む脂溶性成分を含むコアと、
コアを被覆する被覆層と
を備え、
被覆層が、中和されているアラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロースを含むことを特徴とする、前記徐放性マイクロカプセル。
（２）（１）の粉末状の徐放性マイクロカプセルと、生理的に許容される製剤化用の成分とを含む経口摂取用製剤。
（３）粉末状の徐放性マイクロカプセルの製造方法であって、
アラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロースを含む水溶液と、生理活性成分を含む脂溶性成分とを準備する工程と、
混合液を乳化して水中油型エマルション（Ｏ／Ｗエマルション）を作製する工程と、
Ｏ／Ｗエマルションを噴霧乾燥法により乾燥して、粉末状の徐放性マイクロカプセルを作製する工程と
を含み、
噴霧乾燥法による乾燥に用いられるＯ／Ｗエマルションに含まれるアラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロースが中和されていることを特徴とする、前記方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の徐放性マイクロカプセルは水系中において十分に緩やかな速度で生理活性成分を放出することができる。
【００１３】
本発明の徐放性マイクロカプセルは噴霧乾燥法を用いて効率的に製造することが可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明において封入される生理活性成分は、医薬品、機能性食品、化粧品等での有効成分として利用される、生理的な活性を示す成分であれば特に限定されない。生理活性成分は、典型的には、腸管に送達され吸収されることが望まれる生理活性成分である。生理活性成分は脂溶性、水溶性、脂溶・水溶両性であってもよいが、好ましくは脂溶性である。生理活性成分が水溶性又は脂溶・水溶両性である場合（生理活性成分のうち、たんぱく製剤やペプチド製剤は一部シクロスポリンのように下記分配係数が２．９２と高いものもあるが、多くは１．５未満、すなわち水溶性である）には、乳化時に薬剤がマイクロカプセル内に効率的に封入できないという問題、マイクロカプセルの保存時に被覆層の近傍で変性の影響を受けるという問題、溶解時に溶出速度が速すぎるという問題等が生じる場合がある。これらの問題は、本来は水溶性又は脂溶・水溶両性である生理活性成分に脂溶性物質を結合させたり、スペーサーを介してペンダント化することにより生理活性成分に脂溶性を付与することで解消することができる。脂溶性の生理活性成分とは、１−オクタノール／水分配係数（ｌｏｇ１０  Ｐｏｗ）が１．５以上、好ましくは３．０以上の生理活性成分を指す。水溶性の生理活性成分とは、１−オクタノール／水分配係数（ｌｏｇ１０  Ｐｏｗ）が３．０未満、好ましくは１．５未満の生理活性成分を指す。
【００１５】
なお本明細書に記載の「１−オクタノール／水分配係数」は、日本工業規格(ＪＩＳ)Ｚ７２６０−１０７：２０００「分配係数（１−オクタノール／水）の測定−フラスコ振とう法」に従い測定することができる。
【００１６】
コアは、前記生理活性成分を含む脂溶性成分により形成される。ここで「脂溶性成分」とは１−オクタノール／水分配係数（ｌｏｇ１０  Ｐｏｗ）が２．０以上、好ましくは４．０以上の成分を指す。脂溶性成分としては、植物性又は動物性の油脂（例えばヒハツ油、亜麻仁油、ひまし油、綿実油、ナタネ油、大豆油、サフラワー油、トウモロコシ油、オリーブ油）、鉱物油、石油精製油脂等の油脂が挙げられる。脂溶性成分は経口摂取が許容される成分であることが好ましい。「生理活性成分を含む脂溶性成分」は、生理活性成分を溶解又は分散した形態（好ましくは溶解した形態）で含有する油脂等の脂溶性成分であってもよいし、脂溶性成分全体が生理活性成分からなるものであってもよい。脂溶性成分の融点は、生理活性成分の活性が十分に発揮されるためには４０℃以下であることが好ましく、乳化の製造工程を容易にするためには２５℃（室温）以下であることがさらに好ましい。より好ましくは、脂溶性成分は１０℃〜４０℃の温度範囲において液体となるように１０℃未満の融点を有する。
【００１７】
本発明ではコアを被覆する被覆層が、中和されているアラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロースを含むことを特徴とする。該被覆層は水溶性である。
【００１８】
アラビアゴムは水溶性の酸性多糖類である。カルボキシメチルセルロースはセルロースのヒドロキシル基の少なくとも一部にカルボキシメチル基が導入された水溶性の酸性多糖類である。本発明において「中和されているアラビアゴム」とはアラビアゴムを水中に溶解させた酸性の水溶液にアルカリ性成分を添加してｐＨ値が６．５〜７．５の中性ｐＨ値付近となるように中和して形成される、アラビアゴムが中和された塩である。本発明において「中和されているカルボキシメチルセルロース」とはカルボキシメチルセルロースを水系中に溶解させた酸性の水溶液にアルカリ性成分を添加してｐＨ値が６．５〜７．５の中性ｐＨ値付近となるように中和して形成される、カルボキシメチルセルロースが中和された塩である。なお本明細書においてｐＨ値はいずれも２３℃において測定されるｐＨ値を指す。中和のためのアルカリ性成分としては特に限定されないが水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、水酸化テトラメチルアンモニウム等が挙げられる。中和されているアラビアゴム及び中和されているカルボキシメチルセルロースの一方又は両方を被覆層として用いることができる。
【００１９】
「生理活性成分を含む脂溶性成分」を「コア材」、「アラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロース」を「被覆材」としたとき、コア材の重量１に対して、被覆材の重量（アラビアゴム及びカルボキシメチルセルロースを含む場合は両者の合計重量）が１〜５であることが好ましく、１．５〜３．５であることがより好ましい。噴霧乾燥法に用いるＯ／Ｗエマルションの作製時に原料として用いられるコア材と被覆材（酸性のアラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロース）との重量比を、徐放性マイクロカプセルにおけるコア材と被覆材の重量比と見なすことができる。
【００２０】
被覆層は更に被覆層を強化するためにゲル化剤を含むことができる。ゲル化剤としてはゼラチンが挙げられる。ゲル化剤は、被覆材の重量（アラビアゴム及びカルボキシメチルセルロースを含む場合は両者の合計重量）１００に対して０．５〜５０となるように配合することが好ましい。噴霧乾燥法に用いるＯ／Ｗエマルションの作製時に原料として用いられるゲル化材と被覆材（酸性のアラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロース）との重量比を、徐放性マイクロカプセルにおけるゲル化材と被覆材との重量比と見なすことができる。
【００２１】
本発明の粉末状の徐放性マイクロカプセルは、中和されているアラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロースを水相中に含むＯ／Ｗエマルションを噴霧乾燥法により乾燥して製造することができる。
【００２２】
噴霧乾燥法による徐放性マイクロカプセルの製造方法は、
アラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロースを含む水溶液と、生理活性成分を含む脂溶性成分との混合液を準備する工程（工程ＩＩ）と、
混合液を乳化してＯ／Ｗエマルションを作製する工程（工程ＩＩＩ）と、
Ｏ／Ｗエマルションを噴霧乾燥法により乾燥して、粉末状の徐放性マイクロカプセルを作製する工程（工程ＩＶ）と
を少なくとも含む。
【００２３】
工程ＩＩの前段階として、アラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロースを含む水溶液を準備する工程（工程Ｉ）が更に含まれてもよい。工程Ｉが含まれる場合、工程ＩＩは、工程Ｉからの水溶液と、生理活性成分を含む脂溶性成分とを混合し、混合液を作製する工程である。
【００２４】
アルカリ性成分によって酸性のアラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロースを中和する処理（中和処理）は、アラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロースを含むＯ／Ｗエマルションの水相中のｐＨ値が噴霧乾燥法に供される時点で好ましくは６．５〜７．５となるように行われる。中和処理は、噴霧乾燥処理工程の前のどの段階で行われてもよい。すなわち、工程Ｉと工程ＩＩとの間、工程ＩＩと工程ＩＩＩとの間、工程ＩＩＩと工程ＩＶとの間のいずれの段階で中和処理を行ってもよいし、工程Ｉ〜工程ＩＩＩのうち一以上の工程においてアルカリ性成分を共存させることにより、これらの工程を実施するのと並行して中和処理を行ってもよい。原料として、アルカリ性成分により予め中和された形態のアラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロースを用いてもよい。これらの中和処理を複数組み合わせて行ってもよい。中和処理に用いられるアルカリ性成分は水溶液等の任意の形態で用いることができる。アルカリ性成分としては上述のものが利用できる。
【００２５】
本発明の徐放性マイクロカプセルは、中和されていない酸性のアラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロースを水相中に含むＯ／Ｗエマルションを噴霧乾燥して得られるマイクロカプセルと比較して、個々の粒子の形状が真球に近い。この理由としては、中和処理によりアラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロースの親水性が低下し親油性が増すために、Ｏ／Ｗエマルション中に分散している、被覆層により被覆されたコアが小径化するとともに、被覆層がコアに密着し、その結果として、マイクロカプセルが噴霧乾燥時に空気抵抗等による変形を受け難いことが考えられる。また、本発明の徐放性マイクロカプセルは、中和されていない酸性のアラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロースを水相中に含むＯ／Ｗエマルションを噴霧乾燥して得られるマイクロカプセルと比較して、個々の粒子の表面が平滑である。この理由は、中和処理によりアラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロースの親水性が低下し親油性が増すために、Ｏ／Ｗエマルション中で被覆層が水相中に拡散せずコアに密着するためであると考えられる。
【００２６】
Ｏ／Ｗエマルションは、アラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロースを含む水溶液と、生理活性成分を含む脂溶性成分とを含む混合液を乳化することにより得られる。該混合液は、原料として用いられる酸性のアラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロースの重量が、生理活性成分を含む脂溶性成分の重量１に対して、好ましくは１〜５、より好ましくは１．５〜３．５となるように調製される。該混合液は、アラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロースを含む水溶液の容積が、生理活性成分を含む脂溶性成分の容積１に対して、好ましくは２〜１００、より好ましくは５〜３０となるように調製される。
【００２７】
Ｏ／Ｗエマルション中の水相は前記ゲル化材を必要に応じて含むことができる。ゲル化材の添加時期は特に限定されず、工程Ｉの前、工程Ｉ、工程Ｉと工程ＩＩの間、工程ＩＩ、工程ＩＩと工程ＩＩＩの間、工程ＩＩＩ、工程ＩＩＩと工程ＩＶの間等の任意の段階でゲル化剤を添加することができる。
【００２８】
乳化処理はホモジナイザー等の乳化分散装置を用いて通常の方法により調製することができる。乳化処理の条件は特に限定されないが、油滴の平均粒子径が好ましくは０．３〜５０μｍ、より好ましくは０．５〜３０μｍ、特に好ましくは２〜１０μｍ（測定方法：乳化時に経時採取した乳化分散サンプルを定量希釈し、サンプル濁度を波長５００ｎｍの吸光度に基づき測定すると乳化が進展するにしたがい上昇する。吸光度が十分上昇し、安定した段階で希釈サンプルを顕微鏡観察で観察し粒子形を確認する。）となるまで乳化処理を行う。
【００２９】
噴霧乾燥法は通常の噴霧乾燥装置を用いて行うことができる。通常の噴霧乾燥装置は、内部に乾燥チャンバーが形成された噴霧乾燥塔と、該噴霧乾燥塔の上部に設けられた、乾燥対象物（Ｏ／Ｗエマルション等）と乾燥媒体（空気等）とを乾燥チャンバー内に噴霧する噴霧器（スプレー）と、該噴霧乾燥塔の下部に設けられた乾燥チャンバー出口とを備える。乾燥条件はＯ／Ｗエマルションと乾燥媒体の流出条件によって適宜最適化することができる。生理活性成分の変性・失活を避けるため、噴霧器の出口温度は好ましくは１１０℃〜２５０℃、より好ましくは１５０℃〜２００℃に設定され、乾燥チャンバー出口温度は好ましくは８０℃以下、より好ましくは５０℃以下に設定される。乾燥チャンバー出口温度は、ドライ排気で結露が生じる温度よりも高ければ下限は特に限定されない。ドライ排気で結露が生じる温度とは、エマルジョン流量と乾燥能力と乾燥ゾーン容積等、運転条件と装置能力に応じて異なるが、一般的には乾燥チャンバー出口温度が４０℃以下では結露が生じやすいと考えられる。乾燥チャンバー出口から回収されたマイクロカプセルを保存するための容器は、常温以下の低温に冷却できる機能を備えることが好ましい。
【００３０】
本発明の徐放性マイクロカプセルの粒子径は好ましくは０．３〜５０μｍ、より好ましくは０．５〜３０μｍ、特に好ましくは２〜１０μｍである。粒子径の測定方法は実施例に記載の通りである。噴霧乾燥法により製造される本発明の徐放性マイクロカプセルは粒子が真球に近い形状を有していることを特徴とする。具体的には、実施例において規定する（最小半径）／（最大半径）の平均値（約１０粒子の平均値）が０．８以上、好ましくは０．９以上であることを特徴とする。
【００３１】
本発明の徐放性マイクロカプセルは乾燥後に凝集せず粉末状が維持されるため、拡散性が高い。この特徴のために、本発明の徐放性マイクロカプセルは腸内で腸壁に辿り着くことが容易であると考えられる。本発明の徐放性マイクロカプセルは真球に近い形状を有しているため、扁平した形状のマイクロカプセルと比較して流動性が高く、単位重量あたりの嵩が小さい。この特徴により、２次剤形への加工（打錠、賦型剤混練、カプセル挿入）が容易であり、且つ、２次剤形において高密度での充填が可能であると考えられる。
【００３２】
本発明の徐放性マイクロカプセルは被覆層におけるアラビアゴム及び／又はカルボキシメチルセルロースが中和されているため、封入された生理活性成分の水系中での溶解速度を適度に遅くすることができる。
【００３３】
本発明の徐放性マイクロカプセルは生理活性成分を目的部位に効率的に送達することが意図される医薬品、機能性食品、化粧品等として用いることができる。特に腸での吸収効率が高められた医薬品、機能性食品等の、経口摂取される製品として用いることができる。本発明の徐放性マイクロカプセルは、それ自体を最終製品として利用してもよいし、生理的に許容される製剤化用の成分（賦形剤、担体等）とともに製剤化した形態で利用しても良い。製剤の形態は特に限定されないが、例えば丸剤、錠剤、ソフトカプセル錠等の医薬品、機能性食品等として経口摂取される製剤が挙げられる。
【実施例】
【００３４】
実施例１
蒸留水１Ｌに局法アラビアゴム２００ｇを溶解し、ホモミキサー（特殊機化、日本）（回転数：約１，０００ｒｐｍ）を用いて均一に溶解してアラビアゴム水溶液を得た。該アラビアゴム水溶液に３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７．０に調整した。これに綿実油１００ｇにフルオレセインナトリウム０．１ｇを溶かしたものを混入し、ホモミキサー回転数を約１２，０００ｒｐｍにあげて３０分間で乳化してＯ／Ｗエマルションを得た。このエマルション液をスプレードライヤー（大川原化工機、日本）（ＣＬ−８：入口エアー温度：１４０℃、出口エアー温度：４０℃、アスピレーター風量：７０ｍｍ Ｈ２Ｏ、ノズル風量：３ｋｇ／ｃｍ２、輸液ポンプ流量：３．５〜４．０目盛）で乾燥したところ灰白色のさらさらとした粉末が形成された。
【００３５】
比較例１
アラビアゴム水溶液に３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７．０に調整する工程を行わなかった以外は実施例１と同様の手順及び条件によりスプレードライヤー法でマイクロカプセルを得た。比較例１において乳化に用いられるアラビアゴム水溶液のｐＨ値は３．５であった。得られたマイクロカプセルの粉末は、外見上は実施例１と同様に灰白色のさらさらとした粉末であった。
【００３６】
実施例２
実施例１と同様の手順によりアラビアゴム水溶液を調製し、該アラビアゴム水溶液に２０％ゼラチン水溶液（ゼライス、フリアラジンＭ）５０ｇを混入し均一に溶解したのをまって、実施例１同様にフルオレセインナトリウムを溶解した綿実油と乳化し、このエマルション液に最後に３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７．０に調整した。エマルション液は実施例１と同一条件のスプレードライヤーで乾燥したところ、実施例１同様に灰白色のさらさらとした粉末が形成された。
【００３７】
実施例３
実施例１でホモミキサーで溶解したアラビアゴム水溶液に２０％ゼラチン水溶液（ゼライス、ＲＭ−５０）５０ｇを混入し均一に溶解したのをまって、実施例１同様にフルオレセインナトリウムを溶解した綿実油と乳化し、このエマルション液に最後に３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７．０に調整した。エマルション液は実施例１と同一条件のスプレードライヤーで乾燥したところ、実施例１同様に灰白色のさらさらとした粉末が形成された。
【００３８】
スプレードライヤーでの回収率は実施例１、２及び比較例１が約９割に対し、実施例３は乾燥機の途中付着が多く観察され、約８割であった。
【００３９】
溶出時間の比較
実施例１〜３及び比較例１で作成したマイクロカプセルを日本薬局方溶出試験第２液で溶解し、励起波長４９７ｎｍ、測定波長５２０ｎｍの蛍光測定を行い（Ｆ−４０１０形分光蛍光高度計：日立）、フルオレセインナトリウムの溶出時間を観察した。５０％のフルオレセインナトリウムが溶出するのに要する時間は、比較例１のマイクロカプセルでは１分間未満であったのに対して、実施例１、２、３のマイクロカプセルではそれぞれ８分間、１０分間、１４分間であった。
【００４０】
腸溶性錠剤の調製
実施例１のマイクロカプセル１００ｇに乳糖（タブレトース、太陽化学）７０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１、旭化成）３０ｇを混合したものを核剤、乳糖１００ｇ、結晶セルロース１００ｇを混合したものを被覆粉末として有核回転式錠剤機（ＬＩＢＲＡ２  ＤＣ、菊水製作所）で有核錠剤を作製した。この錠剤２００ｇを自動錠剤コーティング装置（ハイコーターＨＣＴ−３０Ｎ、フロイント産業）に投入し、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー（商品名：ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ社製）２０ｇを溶解したエタノール溶液４００ｇを噴霧コーティングした後、６０℃で１２時間、通風乾燥して、腸溶性錠剤を得た。
【００４１】
崩壊性の比較
上記手順で作製した腸溶性錠剤を０．１Ｎ塩酸水溶液で溶解し、励起波長４９７ｎｍ、測定波長５２０ｎｍの蛍光測定を行い（Ｆ−４０１０形分光蛍光高度計：日立）、フルオレセインナトリウムの溶出時間を観察したところ、錠剤は１時間その形状をとどめ、フルオレセインナトリウムの溶出はなかった。この錠剤を日本薬局方崩壊試験第２液で溶解したところ、１０分で崩壊が観察された。
【００４２】
実施例４
実施例１同様に蒸留水１Ｌにカルボキシメチルセルロース２００ｇ（ダイセル化学工業、ＣＭＣダイセル１２０５）を溶解し、ホモミキサー（特殊機化、日本）（回転数：約１，０００ｒｐｍ）を用いて均一に溶解してカルボキシメチルセルロース水溶液を得た。該カルボキシメチルセルロース水溶液に３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７．０に調整した。これに綿実油１００ｇにフルオレセインナトリウム０．１ｇを溶かしたものを混入し、ホモミキサー回転数を約１２，０００ｒｐｍにあげて３０分間で乳化してＯ／Ｗエマルションを得た。このエマルション液をスプレードライヤー（大川原化工機、日本）（ＣＬ−８：入口エアー温度：１４０℃、出口エアー温度：４０℃、アスピレーター風量：７０ｍｍＨ２Ｏ、ノズル風量：３ｋｇ／ｃｍ２、輸液ポンプ流量：３．５〜４．０目盛）で乾燥したところ白色のさらさらとした粉末が形成された。
【００４３】
粒子の形状
走査型電子顕微鏡を用いて、上記で調製されたマイクロカプセルの表面の状態、粒子の形状、及び粒子径を観察した。
【００４４】
実施例１〜４のマイクロカプセルの表面は、比較例１マイクロカプセルの表面と比較して平滑であった。
【００４５】
実施例１〜４のマイクロカプセルはほぼ真球の形状を有する。一方、比較例１のマイクロカプセルは扁平した球の形状を有する。具体的には、走査型電子顕微鏡による観察像において、粒子の仮想の最小外接球の半径（最大半径）と、粒子の仮想の最大内接球の半径（最小半径）とを測定したとき、（最小半径）／（最大半径）の平均値（約１０粒子の平均値）が実施例１〜４のマイクロカプセルではおおよそ０．９以上であったのに対して、比較例１のマイクロカプセルではおおよそ０．７以下であった。
【００４６】
真球に近い形状の実施例１〜４のマイクロカプセルは、扁平した形状の比較例１のマイクロカプセルと比較して単位重量あたりの嵩が小さいため、２次剤形への加工（打錠、賦型剤混練、カプセル挿入）が容易であり、且つ、２次剤形において高密度での充填が可能であると考えられる。
【００４７】
粒子径は以下の通りである
【表１】
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【００４８】
電子顕微鏡観察の条件は次の通りである：加速電圧５ｋｖ、傾き５°、倍率１０，０００倍で観察した。前処理で約数ｎｍのパラジュームをスパッタした。
【００４９】
粒子径は、走査型電子顕微鏡による観察像において、粒子の長径（最も幅の広い部分の径）を、１０個程度の粒子について測定し、測定値を平均して求められた平均値である。