(57)【要約】【課題】薬物を安定に、かつ効率よくコーティングすることが可能なコーティング方法を提供すること。【解決手段】（Ａ）  コア粒子をワックスでコーティングしたワックスコーティング粒子に、バインダー及び被覆用化合物粒子を付着させる工程（Ｂ）  工程（Ａ）で得られる粒子を、前記ワックスの融点以上にまで加熱する工程を含む、被覆用化合物がコーティングされたコーティング粒子の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）  コア粒子をワックスでコーティングしたワックスコーティング粒子に、バインダー及び被覆用化合物粒子を付着させる工程
（Ｂ）  工程（Ａ）で得られる粒子を、前記ワックスの融点以上にまで加熱する工程
を含む、被覆用化合物がコーティングされたコーティング粒子の製造方法。
【請求項２】
バインダーが、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ジブチルセバケート、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、中鎖脂肪酸、及びトリグリセリドからなる群より選択される、少なくとも１種である、請求項１に記載のコーティング粒子の製造方法。
【請求項３】
ワックスが、有機脂肪酸、有機脂肪酸のエステル誘導体、高級アルコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、油脂硬化油及び天然ワックスからなる群より選択される、少なくとも１種である、請求項１又は２に記載のコーティング粒子の製造方法。
【請求項４】
コア粒子の平均粒子径が１〜１０００μｍである、請求項１〜３のいずれかに記載のコーティング粒子の製造方法。
【請求項５】
被覆用化合物が薬物である、請求項１〜４のいずれかに記載のコーティング粒子の製造方法。
【請求項６】
被覆用化合物粒子の平均粒子径が、コア粒子の平均粒子径の１／５以下である、請求項１〜５のいずれかに記載のコーティング粒子の製造方法。
【請求項７】
さらに、
（Ｃ）  工程（Ｂ）を経て得られる粒子をコーティングポリマーでコーティングする工程
を含む、請求項１〜６のいずれかに記載のコーティング粒子の製造方法。
【請求項８】
コーティングポリマーが、セルロース系ポリマー、アクリル系ポリマー、及び生体内分解性ポリマーからなる群より選択される、少なくとも１種である、請求項７に記載のコーティング粒子の製造方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載のコーティング粒子の製造方法により製造される、コーティング粒子。
【請求項１０】
コア粒子上に被覆用化合物粒子コーティング層を有し、該被覆用化合物粒子コーティング層にワックス、バインダー及び被覆用化合物粒子が含有される、被覆用化合物コーティング粒子。
【請求項１１】
ワックスが、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、及びリノール酸、及びこれらのいずれかの脂肪酸とグリセリンとのモノエステル、並びにポリエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも１種であり、
バインダーが、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ジブチルセバケート、及びポリエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも１種であり、
被覆用化合物が薬理活性物質である、
請求項１０に記載の被覆用化合物コーティング粒子。
【請求項１２】
さらに、被覆用化合物粒子コーティング層上に、ポリマーコーティング層を有する、請求項１０又は１１に記載の被覆用化合物コーティング粒子。
【請求項１３】
ポリマーコーティング層が、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、及びポリ乳酸からなる群より選択される少なくとも１種のポリマーを含んでなる層である、請求項１２に記載の被覆用化合物コーティング粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コーティング粒子の製造方法、及び該製造方法で製造されたコーティング粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
製剤に胃溶性、腸溶性、徐放性などの様々な機能性を付与するため、製剤にコーティングを施したコーティング製剤が利用されている。コーティング剤を製剤にコーティングする方法は湿式法と乾式法とに分類されるが、湿式法が一般的である。
【０００３】
湿式法ではコーティング剤を溶解又は懸濁させた液を製剤に噴霧した後、液体を蒸発させるコーティング方法が代表的である。しかし、コーティング剤の溶媒が水である場合には噴霧後の蒸発に多くのエネルギーが必要となることや、核中に水によって劣化する成分が含まれている場合にはこれが劣化するためそのような成分の使用が制限されるなどの問題があった。また、コーティング剤の溶媒に有機溶媒を使用する場合には、有機溶媒の除去を完全にしないと有機溶媒が残存するという問題があった。
【０００４】
一方、乾式法では、溶媒を使用しないためこれらの問題は発生しない。但し、溶媒なしでコーティング剤を製剤にコーティングすることは困難であり、乾式の結合剤などの添加剤の使用が試みられている。しかし、依然としてコーティングの効率は良くなっていないのが現状である。例えば、コアとなるセルフィア粒子に、ワックスバインダーとしてラウリン酸を用いて水溶性薬物カルバゾクロムスルホン酸ナトリウムの固定コーティングを行い、これに更にエチルセルロース水懸濁液の凍結乾燥粉末からなるコーティング剤をコーティングした例が公表されている（非特許文献１参照）。しかし、この方法では、薬物（非特許文献１ではカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムを使用）の固定が十分でなく、製造途中又は製造後に多量の薬物が剥がれてしまうという問題があった。このため、コーティング可能な薬物量は限られることになり、薬物コーティング効率も悪かった。
【０００５】
またさらに、薬物をコーティングした後、さらにポリマー等で２次コーティングを行う場合、コーティングされていた薬物が剥がれて２次コーティング層へ混入するという問題もあった。２次コーティング層に混入した薬物は、コーティング粒子表面近くに存在することになるため、溶出するまでの時間が早まることになることから、当該方法により得られたコーティング製剤は、薬物の溶出速度の制御が困難であった。このため、コーティング製剤としての性能は十分とはいえなかった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Preparation of Controlled Release Microcapsules by a High-Speed Elliptical-Rotor Type Mixer（要旨集）, Proceedings of the World Congress on Particle Technology 3, No. 121, Brighton, UK, July 7-9, 1998 (英国化学工学協会主催)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、薬物を安定に、かつ効率よくコーティングすることが可能なコーティング方法（特に乾式コーティング方法）、及び薬物が安定にかつ比較的多量にコーティングされたコーティング粒子を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、驚くべき事に、コア粒子をワックスでコーティングしたワックスコーティング粒子に、バインダー及び被覆用化合物粒子を付着させ、さらにこれを、前記ワックスの融点以上にまで加熱することにより、被覆用化合物粒子を安定（すなわち強固に）、かつ効率よくコーティングすることが可能であることを見出し、さらに改良を重ねて本発明を完成させるに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は例えば以下の項のコーティング粒子の製造方法及びコーティング粒子を包含する。
項１．
（Ａ）  コア粒子をワックスでコーティングしたワックスコーティング粒子に、バインダー及び被覆用化合物粒子を付着させる工程
（Ｂ）  工程（Ａ）で得られる粒子を、前記ワックスの融点以上にまで加熱する工程
を含む、被覆用化合物がコーティングされたコーティング粒子の製造方法。
項２．
バインダーが、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ジブチルセバケート、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、中鎖脂肪酸、及びトリグリセリドからなる群より選択される、少なくとも１種である、項１に記載のコーティング粒子の製造方法。
項３．
ワックスが、有機脂肪酸、有機脂肪酸のエステル誘導体、高級アルコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、油脂硬化油及び天然ワックスからなる群より選択される、少なくとも１種である、項１又は２に記載のコーティング粒子の製造方法。
項４．
コア粒子の平均粒子径が１〜１０００μｍである、項１〜３のいずれかに記載のコーティング粒子の製造方法。
項５．
被覆用化合物が薬物である、項１〜４のいずれかに記載のコーティング粒子の製造方法。
項６．
被覆用化合物粒子の平均粒子径が、コア粒子の平均粒子径の１／５以下である、項１〜５のいずれかに記載のコーティング粒子の製造方法。
項７．
さらに、
（Ｃ）  工程（Ｂ）を経て得られる粒子をコーティングポリマーでコーティングする工程
を含む、項１〜６のいずれかに記載のコーティング粒子の製造方法。
項８．
コーティングポリマーが、セルロース系ポリマー、アクリル系ポリマー、及び生体内分解性ポリマーからなる群より選択される、少なくとも１種である、項７に記載のコーティング粒子の製造方法。
項９．
項１〜８のいずれかに記載のコーティング粒子の製造方法により製造される、コーティング粒子。
項１０．
コア粒子上に被覆用化合物粒子コーティング層を有し、該被覆用化合物粒子コーティング層にワックス、バインダー及び被覆用化合物粒子が含有される、被覆用化合物コーティング粒子。
項１１−１．
ワックスが、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、及びこれらのいずれかの脂肪酸とグリセリンとのモノエステル、並びにポリエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも１種である、
項１０に記載の被覆用化合物コーティング粒子。
項１１−２．
バインダーが、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ジブチルセバケート、及びポリエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも１種である、
項１０又は１１−１に記載の被覆用化合物コーティング粒子。
項１１−３．
被覆用化合物が薬理活性物質である、
項１０、１１−１、又は１１−２に記載の被覆用化合物コーティング粒子。
項１２．
さらに、被覆用化合物粒子コーティング層上に、ポリマーコーティング層を有する、項１０〜１１−３のいずれかに記載の被覆用化合物コーティング粒子。
項１３．
ポリマーコーティング層が、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、及びポリ乳酸からなる群より選択される少なくとも１種のポリマーを含んでなる層である、項１２に記載の被覆用化合物コーティング粒子。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のコーティング粒子の製造方法により、被覆用化合物粒子を安定（すなわち強固に）、かつ効率よくコア粒子へコーティングすることができる。これにより、得られるコーティング粒子の安定性が改善される。また、コーティング途中で被覆用化合物が剥がれ、他のコーティング層（例えば被覆用化合物含有層にポリマーコーティング層を積層させる場合の、ポリマーコーティング層）へ被覆用化合物が混入することもなくなるため、被覆用化合物の徐放性も大きく改善される（つまり、被覆用化合物が意図したよりも早く溶出してしまうことを防止でき、溶出速度をコントロールし易くなる）。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本願発明のコーティング粒子の製造方法の概要を示す。
【図２】コア粒子をワックスでコーティングするため、又はワックスコーティング粒子にバインダー及び被覆用化合物粒子を付着させるため等に用い得る、攪拌羽根付き恒温混合機の模式図を示す。
【図３】１次粒子にコーティングポリマーをコーティングするため等に用い得る、恒温円錐型回転混合機の模式図を示す。
【図４】２次コーティング粒子を用いた、被覆用化合物粒子（モデル薬物であるカルバゾクロムスルホン酸ナトリウム(CCSS)）の溶出試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明について、さらに詳細に説明する。
【００１３】
本発明は、被覆用化合物がコーティングされた、コーティング粒子の製造方法に係る。当該製造方法は、（Ａ）：コア粒子をワックスでコーティングしたワックスコーティング粒子に、バインダー及び被覆用化合物粒子を付着させる工程、及び（Ｂ）：工程（Ａ）で得られる粒子を、前記ワックスの融点以上にまで加熱する工程、を含む。
【００１４】
ワックスコーティング粒子
本発明に用いるワックスコーティング粒子は、コア粒子をワックスでコーティングして得られる。
【００１５】
コア粒子の素材は特に制限されず、本発明の製造方法により製造されるコーティング粒子の使用目的等に応じて、適宜選択することができる。例えば、有機物粒子（例えばポリマー粒子）、無機物粒子（例えば金属粒子、酸化物粒子）等を用いることができる。
【００１６】
ポリマー粒子を形成するポリマーとしては、ビニル系ポリマーが好ましく、その製造に使用するビニル系モノマーとしては、スチレン、α−メチルスチレン、ハロゲン化スチレン、ジビニルベンゼン等の芳香族ビニル単量体、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル等のビニルエステル類、アクリロニトリル等の不飽和ニトリル、メチルアクリレート、メチルメタアクリレート、エチルアクリレート、エチルメタクリレート、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、ラウリルアクリレート、ラウリルメタクリレート、エチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート等のエチレン系不飽和カルボン酸アルキルエステル等を例示できる。これらのモノマーは、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。また、上記モノマーと、ブタジエン、イソプレン等の共役ジオレフィン、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、メタクリルアミド、グリシジルアクリレート、グリシジルメタクリレート、Ｎ−メチロールアクリルアミド、Ｎ−メチロールメタクリルアミド、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ジアリルフタレート、アリルアクリレート、アリルメタクリレート等の共重合可能なモノマーとの共重合体も使用できる。
また、例えば、金、銀、銅、ニッケル等の金属粒子やマグネタイト等の磁性粒子を用いることもできる。
また、例えば、アルミナ、含水二酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、酸化マグネシウム、リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、薬用炭、硫酸カルシウム、結晶セルロース、小麦粉、部分アルファー化デンプン、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、コメデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、可溶性デンプン、タピオカデンプン等の粒子をコア粒子として用いる事もできる。また、下記医薬分野で本発明を用いる場合について記載したコア粒子素材も、医薬分野以外の分野でも適宜用いることができる。
【００１７】
医薬分野（医薬コーティング粒子の製造）で本発明を用いる場合は、例えば、コア粒子は活薬理活性成分（例えば医薬であれば薬物）のみからなる粒子であってもよく、薬理活性成分及び薬学的に許容される担体との混合物からなる粒子であってもよく、他の担体表面を薬理活性成分で覆った粒子でもよく、薬理活性成分を一切含まない担体からなる粒子であってもよい。コア粒子に薬理活性成分を含む場合、薬理活性成分としては医薬として用いられる成分が好ましい。コア粒子は、速放性製剤および放出持続型製剤（徐放性製剤）などの放出制御型製剤であってもよい。また、コア粒子は適当な添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、徐放化剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤など例示できる。これら添加剤は、医薬の製剤分野において適当な量を適宜設定して用いることができる
特に、コア粒子として、丸剤、顆粒剤、散剤、薬物の単結晶、薬物粉末の凝集物、乳糖粒子、ヒドロキシアパタイト粒子、炭酸カルシウム粒子、イソマルト粒子、医薬の製剤領域ではコーティング核粒子として市販されている結晶セルロース（粒）、乳糖・結晶セルロース球状粒、Ｄ−マンニトール球形粒等を好ましく使用できる。これらは、市販品を用いることもできる。例えば、結晶セルロース粒は旭化成工業株式会社のセルフィア（登録商標）を、スクロース球形粒、マンニトール球形粒としてフロイント社製のノンパレル（登録商標）を、用いることができる。
【００１８】
なかでも特に、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、銀、アルミナ、結晶セルロース粒、マンニトール球形粒、乳糖結晶、薬物結晶粒子（アセトアミノフェン等）等を好ましく用いることができる。
【００１９】
コア粒子は、特に制限はされないが、平均粒子径が１〜１０００μｍのものが好ましく、２〜１０００μｍのものがより好ましく、５〜５００μｍのものがさらに好ましく、５〜２００μｍのものがよりさらに好ましい。
【００２０】
コア粒子の平均粒子径は、ふるい分け法により求められる重量平均粒子径である。より詳しくは、当該平均粒子径は、ふるい分け法（ロータップシェイカー；飯田製作所製）により求めた重量平均粒子径である。但し、当該方法により求めた値が３０μｍより小さい場合は、レーザー回折・散乱式粒度分布測定により、メジアン径（ｄ５０）を求め、当該メジアン径を平均粒子径とする。当該測定には、市販のレーザー回折・散乱式粒度分布測定機器（LDSA−２４００A,：東日コンピュータアプリケーション）を用いることができる。
【００２１】
なお、以下、各粒子についての平均粒子径に言及する場合、被覆用化合物粒子の平均粒子径を除き、特に断りのない限り、平均粒子径はふるい分け法（ロータップシェイカー；飯田製作所製）により求めた重量平均粒子径である。具体的には、標準ふるいを用いてふるい分け（ロータップシェイカー；飯田製作所製）を行って求めた５０重量％径である。被覆用化合物粒子の平均粒子径はメジアン径（ｄ５０）であり、レーザー回折・散乱式粒度分布測定により求められ、当該測定には、市販のレーザー回折・散乱式粒度分布測定機器（LDSA−２４００A,：東日コンピュータアプリケーション）を用いることができる。
【００２２】
コア粒子はワックスでコーティングされ、ワックスコーティング粒子として本発明に用いられる。本発明で用いるワックスとしては、有機脂肪酸、有機脂肪酸のエステル誘導体、高級アルコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、天然ワックス等が例示できる。
【００２３】
有機脂肪酸としては、高級脂肪酸が好ましく、炭素数８〜２０の脂肪酸がより好ましく、炭素数１０〜１８の脂肪酸がさらに好ましい。また、当該脂肪酸は、炭素−炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）を０、１、又は２有するものが好ましく、０有するもの（すなわち飽和脂肪酸）がより好ましい。また、直鎖又は分岐鎖を有する脂肪酸であり得、好ましくは直鎖脂肪酸である。好ましい有機脂肪酸としては、具体的には、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸等が例示でき、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸が中でも好ましい。
【００２４】
有機脂肪酸のエステル誘導体としては、例えば上記有機脂肪酸のエステル誘導体を挙げられる。
【００２５】
高級アルコールとしては、炭素数８〜１８のアルコールが例示できる。また、炭素−炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）を０、１、又は２有するものが好ましく、０有するもの（即ち当該二重結合を有さないもの）がより好ましい。直鎖又は分岐鎖を有するアルコールであり得、好ましくは直鎖アルコールである。好ましい高級アルコールとしては、具体的には、カプリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノリルアルコール等が例示でき、中でもセチルアルコール、ステアリルアルコールが好ましい。
【００２６】
グリセリン脂肪酸エステルとしては、上記有機脂肪酸とグリセリンのモノエステル、ジエステル、又はトリエステルが例示できる。好ましいグリセリン脂肪酸エステルとしては、具体的には、グリセリルモノステアレート等が例示できる。
【００２７】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）としては、重量平均分子量１５００〜１００００程度のものが好ましく、４０００〜８０００程度のものがより好ましい。例えば、市販品であるマクロゴール６０００（重量平均分子量約６０００のＰＥＧ）を好ましく用いることができる。
【００２８】
油脂硬化油としては、植物油や魚油に水素付加を行うことで製造されるものが例示できる。
【００２９】
天然ワックスとしては、例えばカルナバワックス、ライスワックス等が例示できる。
【００３０】
なお、ワックスは１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３１】
ワックスは、ワックス粒子とし、これをコア粒子のコーティングに用いるのが好ましい。ワックス粒子の製造は、公知の方法で行うことができる。例えば、ジェットミル、ハンマーミル、ピンミル等を用いてワックスを粉砕及び造粒してワックス粒子を製造することができる。また、ワックスが常温で液体である場合などは、適宜冷却して粉砕すればよい。ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、マクロゴール６０００などは融点が４４〜６９℃程度であるため、製造時の温度管理が容易である点でも好ましい。
【００３２】
ワックス粒子の粒径は、平均粒子径が例えば約２〜１００μｍであることが好ましく、約３〜５０μｍであることがより好ましく、約３〜３０μｍであることがさらに好ましい。
【００３３】
ワックスをコア粒子にコーティングする方法としては、例えば、コア粒子とワックス粒子を混合する方法が挙げられる。具体的には、例えば撹拌羽根付き恒温混合機にコア粒子及びワックス粒子を仕込み、加熱しながら撹拌して混合する方法が挙げられる。加熱は、例えば、ワックス粒子の融点より数℃（例えば１〜５℃）高い程度（例えば６０〜７５℃程度）まで熱すればよい。また、加熱後は撹拌をしつつ冷却することが好ましい。コア粒子及びワックス粒子の使用量は特に制限されない。コア粒子に対しワックス粒子を過剰量用いてもよい。また、混合は、他の公知の混練機を用いて行ってもよい。
【００３４】
このようにして得られるワックスコーティング粒子は、コア粒子表面にワックス層を有する粒子である。当該粒子中、ワックスの含有量は約３〜４０質量％が好ましく、約５〜３０質量％がより好ましい。また、ワックスコーティング粒子の平均粒子径は、コア粒子の平均粒子径を５としたとき、７程度が好ましい。具体的には、例えば１２〜１０２０μｍ程度であり、好ましくは１５〜１０００μｍ程度である。
【００３５】
バインダー及び被覆用化合物粒子
本発明のコーティング粒子の製造方法においては、ワックスコーティング粒子にバインダー及び被覆用化合物粒子を付着させる。
【００３６】
バインダーとしては、製剤学的に許容される液状のバインダーを用いることができる。このようなバインダーは公知であり、例えば医薬品添加物時点２０００（日本医薬品添加剤協会編集：薬事日報社）等に記載されている。常温で油状のものが好ましく、具体的には、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ジブチルセバケート、ポリエチレングリコール（重量平均分子量１００〜１０００程度、特に２００〜８００程度が好ましい（例えばマクロゴール４００））、プロピレングリコール、中鎖脂肪酸（例えば炭素数４〜８の脂肪酸）トリグリセリド（例えばミグリオール；カプリン酸トリグリセリド）等が例示できる。中でもクエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール等は、特に好ましい。
【００３７】
バインダーは、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３８】
被覆用化合物粒子は、コア粒子にコーティングを施したい化合物の粒子である。当該粒子の平均粒子径は、コア粒子の平均粒子径の１／５以下が好ましく、１／１０以下がより好ましい。具体的には、例えば０．００５〜５０μｍ程度が好ましく、０．０１〜５０μｍ程度がより好ましく、０．１〜１０μｍ程度がさらに好ましい。
【００３９】
被覆用化合物粒子は、特に制限されるものではなく、薬理活性物質（例えば医薬、農薬）、食品、香料、染料、顔料、金属、トナー等の粒子が例示できる。中でも薬物粒子であることが好ましい。つまり、医薬や農薬として用いられる化合物を含んでなる粒子であることが好ましい。薬理活性物質としては、特に制限されず、例えば中枢神経系用薬（アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナックナトリウム、塩酸メクロフェノキサート、クロルプロマジン、トルメチンナトリウム、塩酸ミルナシプラン、フェノバルビタール等）、末梢神経系用薬（エトミドリン、塩酸トルペリゾン、臭化エチルピペタナート、臭化メチルベナクチジウム、フロプロピオン等）、循環器官用薬（アミノフィリン、塩酸エチレフリン、塩酸ジルチアゼム、ジギトキシン、カプトプリル等）、呼吸器官用薬（塩酸エフェドリン、塩酸クロルプレナリン、クエン酸オキセラジン、クロペラスチン、クロモグリク酸ナトリウム等）、消化器官用薬（塩化ベルベリン、塩酸ロペラミド、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン等）、冠血管拡張薬（ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル等）、ビタミン剤（アスコルビン酸、塩酸チアミン、パントテン酸カルシウム、酪酸リボフラビン等）、代謝性製剤（メシル酸カモスタット、ミゾリビン、塩化リゾチーム等）、アレルギー用薬（塩酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、酒石酸アリメマジン、トシル酸スプラタスト、マレイン酸ジフェンヒドラミン等）、化学療法剤（アシクロビル、エノキサシン、オフロキサシン、ピペミド酸三水和物、レボフロキサシン等）、抗生物質（エリスロマイシン、塩酸セフカペンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシムプロキセチル、セファクロル、セファレキシン、クラリスロマイシン、ロキタマイシン等）などが挙げられる。
【００４０】
被覆用化合物は、公知の方法により粉砕及び造粒することにより、その粒子径を調整することができる。例えば、被覆用化合物を公知の方法により粉砕して、所望の平均粒子径を有する粉末とし、当該被覆用化合物粉末を本発明に用いることができる。粉砕は、ジェットミル、ハンマーミル、ピンミル、ボールミル、遊星ボールミル等を用いて行い得る。また、パルスジェットやスプレードライ等の方法により得られる薬物粉末を用いることもできる。また、マイクロフルイダイザーを用いて薬物を微細化したナノクリスタルを、粉末化し、これを用いることもできる。凍結粉砕により得られた薬物粉末であってもよい。
【００４１】
被覆用化合物は、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。つまり、被覆用化合物粒子は、１種又は２種以上の被覆用化合物を含んでなる粒子であり得る。
【００４２】
またさらに、被覆用化合物粒子には、被覆用化合物以外にも任意成分が含まれてもよい。このような任意成分としては、例えば薬学的に許容される添加物が挙げられ、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、徐放化剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤等が例示できる。これら任意成分の被覆用化合物粒子への配合量は適宜設定できる。また、被覆用化合物及び任意成分の混合及び造粒は公知の方法により行い得る。
【００４３】
被覆用化合物粒子は、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。すなわち、本発明のコーティング粒子は、１種又は２種以上の被覆用化合物粒子を含んでなる粒子である。
【００４４】
ワックスコーティング粒子へバインダー及び被覆用化合物粒子を付着させる方法としては、これら（ワックスコーティング粒子、バインダー、及び被覆用化合物粒子）を混合する方法が例示できる。これらは、一度に混合を行ってもよいし、まずワックスコーティング粒子及びバインダーを混合した後、さらに被覆用化合物粒子を加えて混合してもよい。つまり、ワックスコーティング粒子にバインダー及び被覆用化合物粒子を一度に付着させてもよいし、ワックスコーティング粒子にバインダーを付着させた後、被覆用化合物粒子をさらに付着させてもよい。
【００４５】
これらの混合は、圧縮力又は剪断力を作用させ得る公知の混合機を用いて行い得る。例えば、乳鉢；傾斜円筒型タンブラー、V型タンブラー、二重円錐型タンブラー等の回転容器式固体混合機；リボン型混合機、回転円盤型混合機、等の機械攪拌式混合機；内部羽根付V型タンブラー、内部羽根付二重円錐型タンブラー、万能混合機、ブラブレンダー型混合機、高速攪拌造粒機、高速楕円ロータ型混合機等の複合型固体混合機；ニーダーミキサー、インターナルミキサー、ミューラーミキサー、ヘンシェルミキサー、ロールミル等の混合機；タービン型攪拌機、プルマージュ型攪拌機等の機械攪拌機；メカノミル、ハイブリダイザー等の、高速気流による衝撃力またはそれと機械攪拌とを用いる攪拌機、等が例示できる。より具体的には、例えば、撹拌羽根つき恒温混合機を用いて混合することができる。撹拌羽根を、例えば１００〜３００ｒｐｍ程度で回転させて混合することができる。当該混合は例えば１〜６０分程度行えばよい。
【００４６】
これらを混合する比率は、例えばワックスコーティング粒子１００質量部に対して、バインダー３〜６０質量部が好ましく、４〜５０質量部がより好ましく、５〜４０質量部がさらに好ましい。また、ワックスコーティング粒子１００質量部に対して、被覆用化合物粒子３０〜２００質量部が好ましく、４０〜１５０質量部がより好ましい。
【００４７】
バインダー及び被覆用化合物粒子が付着したワックスコーティング粒子の加熱
ワックスコーティング粒子にバインダー及び被覆用化合物粒子を付着させた後、当該粒子（即ち、バインダー及び被覆用化合物粒子が付着したワックスコーティング粒子）を加熱する。
【００４８】
当該加熱は、バインダー及び被覆用化合物粒子を付着させる操作と同時に行ってもよい。つまり、例えば、ワックスコーティング粒子、バインダー、及び被覆用化合物粒子を混合しつつ、加熱を行ってもよい。また、ワックスコーティング粒子及びバインダーを混合し、さらに被覆用化合物粒子を加えて混合しつつ加熱を行ってもよい。
【００４９】
加熱は、ワックスの融点以上まで行う。ワックスが融点以上まで加熱されることで、ワックスが溶解する。その後冷却（ワックスの融点以下まで）すれば、ワックスは再度固まる。当該加熱冷却操作により、被覆用化合物粒子が強固に固定される。つまり、被覆用化合物粒子が強固にコーティングされる。ワックスの溶解及び再固化により、被覆用化合物粒子が強固に固定されるとも考えられるが、当該効果は、ワックスのみを溶融し再度固化しても得ることができない。つまり、ワックスのみでは、被覆用化合物粒子は強固には固定されず、むしろ剥がれやすい。限定的な解釈を望むものではないが、溶解したワックスはバインダーと混じり合い、被覆用化合物粒子間に充填されて固まることとなり、被覆用化合物粒子がより強固に固定されると考えられる。なお、これらの説明から明らかなように、加熱後は、融点程度以下（好ましくは融点より５〜１０℃低い温度）まで冷却し、ワックスを再度固める必要がある。
【００５０】
上記の通り、加熱温度はワックスの融点が目安となるため、加熱温度は用いるワックスの種類に応じて適宜設定することができる。例えば、３５〜８５℃程度、好ましくは４５〜７５℃程度が例示できる。また、加熱時間も適宜設定できる。例えば１０分〜２時間程度が例示できる。
【００５１】
このようにして得られる被覆用化合物コーティング粒子の平均粒子径は、好ましくは２〜１０００μｍ程度、より好ましくは５〜１０００μｍ程度である。
【００５２】
なお、このようにして得られる被覆用化合物コーティング粒子は、強固に被覆用化合物粒子がコーティングされるため、製造時において被覆用化合物粒子が剥がれて汚染が起こるということもない。例えば、被覆用化合物が生理活性物質等人体に影響を与えるものである場合は、それが剥がれて皮膚若しくは呼吸経由で人体に取り込まれるのは好ましくない。また、被覆用化合物がトナー等着色するものである場合、それが剥がれて周囲を汚染するのは好ましくない。本発明の被覆用化合物コーティング粒子であれば、被覆用化合物粒子が強固にコーティングされるため、製造時及び完成後において被覆用化合物が剥がれて周囲を汚染するという問題が解消される。この点においても、本願発明は優れている。
【００５３】
コーティングポリマーによる更なるコーティング
本発明のコーティング粒子の製造方法では、上記のようにして被覆用化合物粒子をコア粒子へコーティングした後、さらにコーティングポリマーによりコーティングを行うことができる。つまり、さらに、（Ｃ）：工程（Ｂ）を経て得られる粒子をコーティングポリマーでコーティングする工程、を含むことができる。
【００５４】
被覆用化合物粒子を含む層（被覆用化合物粒子コーティング層）を１次コーティング層とすれば、ポリマーコーティング層は、当該１次コーティング層上にコーティングされる２次コーティング層といえる。以下、このような表記（「１次コーティング層」及び「２次コーティング層」）を用いる場合がある。また、当該１次コーティング層のみを有するコーティング粒子を、以下１次コーティング粒子ということがある。また、当該１次コーティング層及び２次コーティング層を有するコーティング粒子を、２次コーティング粒子ということがある。なお、当該１次コーティング層にはワックス、バインダー、及び被覆用化合物粒子が含有される。当該２次コーティング層はコーティングポリマーを含有してなる。本発明のコーティング粒子の製造方法において、コーティングポリマーによるコーティングをも施した場合、得られるコーティング粒子は２次コーティング粒子であり、当該粒子はコア粒子、１次コーティング層、及び２次コーティング層からなる。コーティングポリマーによるコーティングを施す前の粒子は１次コーティング粒子であり、当該粒子はコア粒子、及び１次コーティング層からなる。さらに言えば、上述の方法で得られる粒子が１次コーティング粒子である。つまり、上述のようにして、バインダー及び被覆用化合物粒子が付着したワックスコーティング粒子を加熱冷却することで、１次コーティング粒子を製造することができる。
【００５５】
コーティングポリマーとしては、例えばセルロース系ポリマー、アクリル系ポリマー、生体内分解性ポリマー等が例示できる。
【００５６】
セルロース系ポリマーとしては、具体的には、エチルセルロース（例えば、信越化学社製EC N-10F、日本カラコン社製Surerease）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（例えば、信越化学社製ＡＱＯＡＴ）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等が例示できる。好ましくはエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。
【００５７】
アクリル系ポリマーとしては、具体的には、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（E100、EPO）、メタアクリル酸−メチルメタアクリレートコポリマー（L100、L100-55）メタアクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー（S-100）、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（RL100、RLPO）アミノアルキルメタクリレートコポリマー（RS100、RSPO）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（FS30）などが挙げられる。例えば、市販品としてオイドラギットシリーズを好ましく用いることができる。なお、これらポリマー名の後の括弧内の記載はオイドラギットシリーズの名称である。好ましくは、オイドラギットＥＰＯ、L100、L100-55、S-100、RLPO、RSPOである。
【００５８】
生体内分解性ポリマーとしては、具体的には、例えば、ポリ乳酸（ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ−乳酸、ポリ−ＤＬ−乳酸）、グリコール酸、ε−カプロラクトン、Ｎ−メチルピロリドンなどのホモポリマー、コポリマー又はこれらポリマーの混合物、ポリカプロラクタム、キチン、キトサン等が挙げられる。
【００５９】
また、コア粒子の説明において“ポリマー粒子を形成するポリマー”として述べた“ビニル系ポリマー”も、コーティングポリマーとして用いることができる。
なお、コーティングポリマーは、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。乾式コーティングでは、コーティングポリマーとして多種多用なポリマーを組み合わせて用いることが容易であり、この特性を利用して様々な効果をコーティング粒子に付与することができる。例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーと水溶性高分子をコーティングポリマーとして用いることで、コア粒子又は被覆用化合物粒子が苦みを有する物質である場合、苦み物質の溶出速度を制御するため等に有効である。この場合、水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）コポリマー、プルラン、ポリエチレンオキサイド等が例示できる。なお、ＰＶＡコポリマーは、例えばＷＯ０２／０１７８４８に記載される硬カプセルの主体として用いられるＰＶＡコポリマーを好ましく用いることができる。
【００６０】
コーティングポリマーを被覆用化合物粒子コーティング層上にコーティングする際には、コーティングポリマー粒子として用いるのが好ましい。コーティングポリマー粒子とするには、具体的には、例えば、市販品のポリマーを粉砕する、液状ポリマーであれば乾燥させて粉砕する、等の処理を行えばよい。また、例えば、ポリ乳酸等のエマルジョン粒子は、乾燥してからジェットミル等で処理すればよい。
【００６１】
コーティングポリマーを造粒する方法は特に制限されず、公知の方法を用い得る。例えば、上述の被覆用化合物の粉砕及び造粒について例示したのと同様にして、コーティングポリマーを造粒することができる。コーティングポリマー粒子は、特に制限はされないが、平均粒子径が好ましくは０．０５〜１０μｍ程度、より好ましくは０．１〜１０μｍ程度である。
【００６２】
コーティングポリマーによるコーティングは、コーティングポリマー粒子を１次コーティング粒子に付着させ、これを溶解して造膜させることで行う。
【００６３】
コーティングポリマーを１次コーティング粒子にコーティングする方法も特に制限されない。例えば、混合機を用いて、１次コーティング粒子及びコーティングポリマー粒子を混合することでコーティングを行い得る。混合機としては、例えば、傾斜円筒型タンブラー、Ｖ型タンブラー、二重円錐外タンブラー等の回転容器式固体混合機を好適に用い得る。混合時には加熱を行う。加熱は、使用するポリマーの融点（ガラス転移が起きるポリマーの場合はガラス転移温度）以上（好ましくは当該温度＋１〜１０℃）の温度で行う。よって、加熱温度は使用するポリマーの種類に応じて適宜設定できる。特に制限されないが、例えば５０〜９０℃程度が例示できる。
【００６４】
これにより、コーティングポリマーが１次コーティング粒子に付着し、造膜される。限定的な解釈を望むものではないが、加熱により１次コーティング粒子のワックスが若干溶解し、溶解したワックスによりコーティングポリマー粒子の付着効率が高められていると考えられる。そして、付着したコーティングポリマー粒子そのものが加熱により融解して造膜されるものと考えられる。なお、このため、加熱温度をワックスの融点以上としてコーティングポリマーの付着を行った後、さらに加熱温度を高めてコーティングポリマーの融点（又はガラス転移温度）以上として造膜を行うこと（即ち、付着と造膜を２段階で行うこと）もできる。
【００６５】
また、当該コーティング処理において、凝集防止剤（コーティングポリマー粒子が凝集するのを防止する）を用いてもよい。例えば、１次コーティング粒子及びコーティングポリマー粒子を混合する際、さらに凝集防止剤をも加えて混合することで、コーティングポリマー粒子が凝集するのを防止することができる。このような凝集防止剤としては、軽質無水ケイ酸、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム等が例示できる。
【００６６】
当該コーティングを混合により行う好適な一態様として、具体的には例えば、１次コーティング粒子、コーティングポリマー粒子、及び凝集防止剤を恒温円錐型回転混合機に入れ、６０〜８０℃程度の熱を加えながら、０．５〜６時間程度混合する方法が挙げられる。
【００６７】
コーティングポリマーの使用量は、例えば、１次コーティング粒子を１００質量部用いる場合、好ましくは５〜２５０質量部程度、より好ましくは１０〜２００質量部程度である。
【００６８】
このようにして得られるコーティング粒子（２次コーティング粒子）の平均粒子径は、通常５〜１０００μｍ程度であり、好ましくは１０〜５００μｍ程度である。
【００６９】
１次コーティング粒子及び２次コーティング粒子
本発明は、上記１次コーティング粒子及び２次コーティング粒子を包含する。
【００７０】
１次コーティング粒子は、コア粒子、及び１次コーティング層からなり、当該１次コーティング層にはワックス、バインダー、及び被覆用化合物粒子が含有される。また、２次コーティング粒子は、コア粒子、１次コーティング層、及び２次コーティング層からなり、当該２次コーティング層はポリマーコーティング層であって、コーティングポリマーを含有してなる。上記工程（Ａ）及び（Ｂ）を経て得られる粒子は１次コーティング粒子といえ、また、さらに工程（Ｃ）を経て得られる粒子は２次コーティング粒子といえる。
【００７１】
１次コーティング粒子及び２次コーティング粒子の各構成成分や平均粒子径等の各種条件は、上述の内容の通りである。
【００７２】
１次コーティング層の厚さは、特に制限されないが、被覆用化合物粒子の平均粒子径より厚くなるのが通常である。例えば、好ましくは１〜３０μｍ程度、より好ましくは１〜２５μｍ程度である。また、２次コーティング層の厚さも特に制限されない。例えば、好ましくは３〜２００μｍ程度、より好ましくは５〜１５０μｍ程度である。なお、各コーティング層の厚さは、コーティング粒子の平均粒子径の差を２で割ることで算出できる。つまり、例えば１次コーティング層の厚さは、以下の式で算出できる。
（１次コーティング粒子平均粒子径−コア粒子平均粒子径）／２
また、２次コーティング層の厚さは、以下の式で算出できる。
（２次コーティング粒子平均粒子径−１次コーティング粒子平均粒子径）／２
【００７３】
また、１次コーティング粒子における、ワックスコーティング粒子、バインダー、及び被覆用化合物粒子、それぞれの質量部比は、ワックスコーティング粒子を１００とした場合、バインダーは０．１〜３０程度が好ましく、被覆用化合物粒子は０．５〜２００程度が好ましい。特に、コーティングの目的が表面改質等である場合は、コーティング膜は薄くなるため、バインダーは０．１〜５程度、被覆用化合物粒子は０．５〜４０程度が好ましい。また、被覆用化合物粒子として薬理活性物質を用いる場合（特にコーティング粒子を医薬として用いる場合）は、バインダー５〜３０、被覆用化合物粒子３０〜２００程度が好ましい。
【００７４】
さらに、２次コーティング粒子における、ワックスコーティング粒子、バインダー、被覆用化合物粒子、及びコーティングポリマー、それぞれの質量部比は、ワックスコーティング粒子を１００とした場合、バインダー及び被覆用化合物粒子は上記１次コーティング粒子の場合と同様であり、コーティングポリマーは０．５〜５００程度が好ましい。特に、コーティングの目的が表面改質等である場合は、コーティング膜は薄くなるため、コーティングポリマーは０．５〜７０程度が好ましい。また、被覆用化合物粒子として薬理活性物質を用いる場合（特にコーティング粒子を医薬として用いる場合）は、コーティングポリマーは２０〜５００程度が好ましい。
【００７５】
このような１次コーティング粒子及び２次コーティング粒子は、例えば、医薬、農薬、化粧品、トナー、塗料、衛生用品（トイレタリー）、触媒等として好ましく用いることができる。特に医薬分野では、苦味マスク製剤、持続性製剤、腸溶性製剤等として好ましく用いることができる。
【実施例】
【００７６】
以下、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の例に限定されるものではない。なお、図１に、本願発明のコーティング粒子の製造方法の概要を示す。また、以下“回収率”は、投入した原料の質量を１００％とした場合の、回収できた製造物の質量の割合（％）を示したものである。また、以下、粒子の平均粒子径は、被覆化合物粒子は除き、特に断らない限り、目開きが０、３２、４４、５３、６３、７４、９０、１０６、１２５、１４９、１７７、２１０、２５０、２９７、３５５、４２０（μm）のメッシュを備えたロータップシェイカー（飯田製作所製）を用いてふるい分けを行い、その結果から、ふるい下積算重量％と粒子径の関係を求め、５０重量％径を算出して求めた重量平均粒子径である。
【００７７】
被覆用化合物粒子の平均粒子径はメジアン系（ｄ５０）であり、レーザー散乱式粒子径測定装置（LDSA-2400A、東日コンピュータアプリケーション）を用いて求めた。
【００７８】
製造例１：ワックスコーティング粒子の製造１
〔原料〕
［コア粒子］
結晶性セルロース球形顆粒（セルフィアSCP-100；旭化成社製）を５３〜９０μｍに分級（ロータップシェイカー）したものをコア粒子として使用した。当該コア粒子の平均粒子径は７９．５μｍであった。なお、以下、当該セルフィアSCP-100をSCPと称することがある。
【００７９】
［ワックス］
ステアリン酸（日油化学社製）を、分級ローター内設流動層式ジェットミル（ポケットジェット；栗本鐵工所製）により、分級ロータ回転速度１５０００ｒｐｍ、操作圧０．６MPaの条件下で処理し、得られた平均粒子径５．５μｍ（レーザー散乱式粒子径測定装置；  LDSA−２４００A, 東日コンピュータアプリケーションで測定）の粒子をワックス粒子として使用した。なお、以下、当該ステアリン酸をSAと称することがある。
【００８０】
〔製造方法〕
SCP１７ｇとSA３ｇを攪拌羽根付き恒温混合機（図２に模式図を示す。当該混合機を以下AMTと称することがある）に仕込み、攪拌羽根回転数２００ｒｐｍで１０分間混合した後、６５℃に昇温して攪拌羽根回転数２００ｒｐｍ、１時間の恒温下でさらに混合を行った。その後回転は継続し、系を冷却（３０℃程度まで）した。冷却時間は、１時間４５分であった。当該操作により、ワックスコーティング粒子が得られた。当該ワックスコーティング粒子（SAで乾式コーティングされたSCP）を以下、SCP/SAと称することがある。なお、AMTからの回収率は９６．４％であった。
【００８１】
〔ワックスコーティング粒子の評価〕
マイクロスコープ（キーエンス社製）を用いて得られたSCP/SAを観察したところ、SCP/SAの表面はSAの光沢を有していた。また、コア粒子のSCPの形状に類似した形状を有していた。これらのことから、SAがSCPの表面を均一に被覆（コーティング）していることが確認された。さらに、SCPとSCP/SAを水に分散させたところ、SCPは直ぐに沈降するが、SCP/SAは沈降しなかった。このことからも、SCP表面がSAによってコーティングされていることがわかった。
【００８２】
また、当該SCP/SAの平均粒子径は８２．３μｍであった
コーティング操作により、粒子が凝集したり、あるいはほとんどコーティングされなかったりする割合が少ない方が好ましい。そこで、当該コーティング操作において良好なコーティング粒子が得られた割合（収率）を計算した。
具体的には、当該収率（以下、マイクロカプセル化率と称することがある）は次の計算式によって求めた。
マイクロカプセル化率（％）＝  １００−（凝集率＋SA単独凝集粒子率）
ここで、凝集率（％）はロータップシェイカーにより分級した際に１０６μｍ以上の粒子の画分率とした。また、SA単独凝集粒子率（％）は内部にSCP核粒子を含有しないSA単独凝集粒子の割合とし、具体的にはロータップシェイカー分級により５３μｍ以下の粒子の画分率とした。その結果、凝集率は４．２％、SA単独凝集率は０％であり、マイクロカプセル化率は９５．８％と算出された。このことから、当該コーティング操作により、非常に高効率に、良好なワックスコーティング粒子が得られることがわかった。
【００８３】
製造例２：ワックスコーティング粒子の製造２
コア粒子として、結晶性セルロース球形顆粒（セルフィアSCP-100；旭化成社製）を３２〜７４μｍに分級（ロータップシェイカー）したもの（平均粒子径５７．６μｍ）を使用した以外は、製造例１と同様にしてワックスコーティング粒子を製造した。
【００８４】
このようにして得られたワックスコーティング粒子（SCP/SA）のAMTからの回収率は９７．５％であった。また、当該SCP/SAの平均粒子径は６７．４μｍであった。またさらに、ロータップシェイカーにより分級して９０μｍ以上の粒子の分級画分率を凝集率（％）とし、３２μｍ以下の粒子の分級画分率をSA単独凝集粒子率（％）としたところ、凝集率は３．０％、SA単独凝集率は０％であり、マイクロカプセル化率は９７．０％と算出された。
【００８５】
さらに、当該SCP/SA約３ｇ程度をエタノール５０ｍLに分散させ、ＳＡを抽出し、これを乾固した後、ＳＡ量を計測して、ＳＡコーティング率（用いたＳＡ量に対するコーティングされたＳＡ量）を算出したところ、９６．９％であった。
【００８６】
以上のことから、当該製造方法により高効率に良好なワックスコーティング粒子が得られること、及びコア粒子へのワックスのコーティング効率も良好であることがわかった。
【００８７】
実施例１：１次コーティング粒子の製造１
〔原料〕
［ワックスコーティング粒子］
製造例１で得たSCP/SA（粒子径５３〜１０６μｍに分級されており、平均粒子径は約８１．８μｍ）をワックスコーティング粒子として使用した。
【００８８】
［バインダー］
クエン酸トリエチル（ナカライテスク；試薬特級）（以下、TECと称することがある）をそのまま使用した。
【００８９】
［被覆用化合物粒子］
水溶性薬物であるカルバゾクロムスルホン酸ナトリウム（三和化学社製）（以下、CCSSと称することがある）を、製造例１で用いたのと同一のジェットミルで処理して粉砕、造粒した。得られた粒子の平均粒子径は５．０μｍであった。これを被覆用化合物粒子として使用した。
【００９０】
〔製造方法〕
製造例１で得たSCP/SA（５３−１０６μｍ）６ｇとTEC１．２ｇをAMTにて混合した（回転数２００ｒｐｍ、１分間）。当該混合により、系は湿潤した状態となる、ここにCCSS７．２ｇを加えて、さらに６６℃、回転数２００ｒｐｍ、４０分間の条件で混合を行った。その後、混合は継続しつつ系を冷却（３０℃程度まで）した。冷却時間は、約３０分であった。当該操作により、１次コーティング粒子が得られた。当該１次コーティング粒子（TEC及びCCSSでコーティングされたSCP/SA）を以下、TEC−CCSS粒子と称することがある。なお、AMTからの回収率は９８．０％であった。また、当該TEC−CCSS粒子の平均粒子径は９９．５μｍであった。
【００９１】
〔１次コーティング粒子の評価〕
得られたTEC−CCSS粒子をマイクロスコープにより観察した。CCSSは、非常に強い黄色の物質である。TEC−CCSS粒子は黄色に着色され、色むらはなかった。このことから、SCP/SA粒子はCCSS粒子により均一にコーティングされていることがわかった。
得られたTEC−CCSS粒子の平均粒子径は９９．５μｍであった。
また、ロータップシェイカーにより分級した際の１４９μｍ以上の粒子の分級画分率を凝集率（％）とし、３２μｍ以下の粒子の分級画分率をＣＣＳＳ単独凝集粒子率（％）として、マイクロカプセル化率を算出した。その結果、凝集率は５．１％、ＣＣＳＳ単独凝集率は３．５％であり、マイクロカプセル化率は９１．４％と算出された。
また、TEC−CCSS粒子のCCSS含量（水によりCCSSを抽出し、抽出液を分光光度計（波長３６３nm）により測定して算出）からCCSSコーティング率（用いたCCSSに対するコーティングされたCCSSの割合）を算出したところ、９０．４％であった。
当該手順は、具体的には次の通りである。すなわち、約３０ｍｇのTEC−CCSSを精秤し、５００mＬの蒸留水に加えて２０分間攪拌し、この上清５mＬに１０mＬの蒸留水を加えて３６３nmにて吸光度を測定した。別に作成した検量線からCCSS濃度を算出し、TEC−CCSS粒子のCCSS含量を求めた。
【００９２】
さらに、TEC−CCSS粒子におけるCCSSの固定化の強度を次の方法で調べた。すなわち、分級して得られた５３−１４９μｍのTEC−CCSS粒子に対して、目開き２０μｍの篩を備えたエアージェットシーブ（ALPINE社製）を用い、減圧処理（２．５kPa、３分）を行った。当該処理前後の重量減少は認められなかった。このことから、CCSSは強固に固定されていることがわかった。
【００９３】
実施例２：１次コーティング粒子の製造２
〔原料〕
バインダーとしてトリアセチン（ナカライテスク；試薬特級）（以下、TAと称することがある）を用いた。ワックスコーティング粒子及び被覆用化合物粒子は、実施例１と同じものを用いた。
【００９４】
〔製造方法〕
製造例１で得たSCP/SAを３．９ｇとTAを１．２ｇ、AMTにて混合した（回転数２００ｒｐｍ、１分間）。当該混合により、系は湿潤した状態となる、ここにCCSS４．７ｇを加えて、さらに６６℃、回転数２００ｒｐｍ、３５分間の条件で混合を行った。その後、混合は継続しつつ系を冷却（３０℃程度まで）した。冷却時間は、約３０分であった。当該操作により、１次コーティング粒子が得られた。当該１次コーティング粒子（TA及びCCSSでコーティングされたSCP/SA）を以下、TA−CCSS粒子と称することがある。なお、AMTからの回収率は９７．９％であった。また、当該TA−CCSS粒子の平均粒子径は９７．５μｍであった。
【００９５】
〔１次コーティング粒子の評価〕
実施例１と同様にして、マイクロカプセル化率を検討した。その結果、凝集率は１．４％、ＣＣＳＳ単独凝集率は２．５％であり、マイクロカプセル化率は９４．２％と算出された。
【００９６】
実施例３：１次コーティング粒子の製造３
〔原料〕
バインダーとしてポリエチレングリコール（ナカライテスク社製：重量平均分子量４００）（PEG400と称することがある）を用いた。ワックスコーティング粒子は製造例２で得た粒子（SCP/SA）を用いた。被覆用化合物粒子は、実施例１と同じもの（CCSS）を用いた。
【００９７】
〔製造方法〕
製造例２で得たSCP/SA(32-90μｍを使用した。平均粒子径は67.3μｍである)を４ｇとPEGを０．８ｇ、AMTにて混合した（回転数２００ｒｐｍ、１分間）。当該混合により、系は湿潤した状態となる、ここにCCSS４．８ｇを加えて、さらに６７℃、回転数２００ｒｐｍ、３０分間の条件で混合を行った。その後、混合は継続しつつ系を冷却（３０℃程度まで）した。冷却時間は、約３０分であった。当該操作により、１次コーティング粒子が得られた。当該１次コーティング粒子（PEG及びCCSSでコーティングされたSCP/SA）を以下、PEG−CCSS粒子と称することがある。なお、AMTからの回収率は95.0％であった。また、当該PEG−CCSS粒子の平均粒子径は74.4μｍであった。
【００９８】
〔１次コーティング粒子の評価〕
実施例１と同様にして、マイクロカプセル化率を検討した。その結果、凝集率は（125μ以上の粒子重量分率）４．３％、ＣＣＳＳ単独凝集率は１．７％であり、マイクロカプセル化率は９４．０％と算出された。
【００９９】
比較例１：バインダーを用いない１次コーティング粒子の製造１
バインダー（クエン酸トリエチル）を用いない以外は、実施例１と同様にして１次コーティング粒子を製造した。当該１次コーティング粒子を以下No−CCSS粒子と称することがある。No−CCSS粒子のCCSSの固定化の強度を、実施例１と同様の方法（エアージェットシーブを用いた減圧処理）で検討したところ、CCSSの８６．４％が剥離した。なお、当該値は、シーブ処理前後の重量から算出した。
【０１００】
実施例４：２次コーティング粒子の製造１
〔原料〕
［１次コーティング粒子］
実施例１と同様にして得たTEC−CCSS粒子（５３−１２５μｍに分級され、平均粒子径は９６．９μｍ）を使用した。
【０１０１】
［コーティングポリマー］
アミノアルキルメタクリレートコポリマー（RSPO；エボニック社製）（以下、RSPOと称することがある）をコーティングポリマーとして用いた。具体的には、RSPOを分級ローター内設流動層式ジェットミル（分級ロータ回転速度６０００ｒｐｍ、操作圧０．６MPa）により処理し、平均粒子径５．０μｍ（レーザー散乱式粒子径測定装置；  LDSA−２４００A, 東日コンピュータアプリケーション）の粒子として、これをコーティングに用いた。なお、当該ポリマー粒子の凝集防止のため、凝集防止剤として軽質無水ケイ酸（アエロジル＃２００；日本アエロジル社製）を用いた。
【０１０２】
〔製造方法〕
TEC−CCSS粒子１ｇとRSPO１．５ｇを恒温円錐型回転混合機（内部にテフロン（登録商標）シートバッフルを装てん）（図３に模式図を示す。以下、当該混合機をRMTと称することがある。）に投入し、RMTの回転数６０ｒｐｍ、３０℃で５分間混合した。その後、回転数６０ｒｐｍにて、昇温して４５℃になった時点（開始から合計時間１５分）で、回転を止め、アエロジル２５ｍｇを投入し、再び、回転数６０ｒｐｍにて昇温した。（６６℃になった時点；投入開始から合計時間４５分）で３０分間RSPOを固定した。その後、再昇温して７２℃、３０分間造膜し、１０分間冷却して２次コーティング粒子（RSPOでコーティングされた１次コーティング粒子）を得た。工程の総時間は１２５分であった。なお、以下得られた当該２次コーティング粒子を、RSPOマイクロカプセル（略してRSPO−MC）と称することがある。得られたRSPO−MCの収率は９７．０％であった。
【０１０３】
〔２次コーティング粒子の評価〕
得られたRSPO−MCをマイクロスコープにより観察した。RSPO−MCの色は１次コーティング粒子のCCSSに由来する黄色であり、色むらはなかった。このことから、RSPOが均一に造膜されてコーティングがなされていることがわかった。
【０１０４】
また、RSPO−MCの平均粒子径は１２１．８μｍであった。
【０１０５】
また、ロータップシェイカーにより分級した際の１７７μｍ以上の粒子の分級画分率を凝集率（％）とし、５３μｍ以下の粒子の分級画分率をRSPO単独凝集粒子率（％）として、マイクロカプセル化率を算出した。その結果、凝集率は４．１％、RSPO単独凝集率は０％であり、マイクロカプセル化率は９５．９％と算出された。
【０１０６】
試験例１：２次コーティング粒子の溶出試験
RSPO-MCの製剤学的有用性を検証するために以下の溶出試験を実施した。
【０１０７】
コア粒子として結晶性セルロース顆粒（以下、CPと称することがある）（セルフィアCP-２０３；旭化成社製、平均粒子径２３８．０μｍ）を用いて、実施例１と同様にして得たワックスコーティング粒子（CP/SA）をえた。そして、当該CP/SAを用い、実施例３と同様にして１次コーティング粒子（TEC−CCSS粒子）を得た。さらに、当該TEC−CCSS粒子を用い、実施例５と同様にしてRSPOをコーティングし、以下の各２次コーティング粒子（CP−RSPO−MC）を得た。
【０１０８】
CP-RSPO-MC(20)  （RSPOコーティング膜量が２０ｗｔ％のもの）
CP-RSPO-MC(24)  （RSPOコーティング膜量が２４ｗｔ％のもの）
CP-RSPO-MC(30)  （RSPOコーティング膜量が３０ｗｔ％のもの）
【０１０９】
また、実施例１及び実施例４と同様にして、以下の各２次コーティング粒子（SCP−RSPO−MC）を得た。
【０１１０】
SCP-RSPO-MC(51)  （RSPOコーティング膜量が５１ｗｔ％のもの）
SCP-RSPO-MC(53)  （RSPOコーティング膜量が５３ｗｔ％のもの）
SCP-RSPO-MC(59)  （RSPOコーティング膜量が５９ｗｔ％のもの：上記実施例３で得られたもの）
【０１１１】
なお、各２次コーティング粒子のRSPOコーティング膜量は、次のようにして求めた。すなわち、RSPOコーティングに使用した核粒子であるTEC−CCSS粒子のCCSS含量、及び各２次コーティング粒子のCCSS含量を測定して（分光学的測定法；３６３nmの吸光度を用いて求めた）、そのCCSS濃度比から各２次コーティング粒子のRSPOコーティング膜量を求めた。
【０１１２】
以上の各２次コーティング粒子を溶出試験に用いた。溶出試験は、第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験法第２法（パドル、１００ｒｐｍ）に従って行った。溶出試験液として蒸留水９００ｍＬ、３７℃を使用した。溶出試験液注に溶出するCCSS量を吸光度（３６３ｎｍ）から求めた。結果を図４に示す。なお、図４下図は、図４上図の溶出時間１時間までの部分を拡大した図である。
【０１１３】
図４から、いずれの２次コーティング粒子であっても、良好な徐放性を有していることが確認できた。また、コア粒子の粒径や種類によって、溶出速度が異なることが確認できた。そして、RSPOコーティング量が増加するに伴って、CCSSの溶出速度が減少したことが確認できた。さらに、小サイズのコア粒子（SCP：平均粒子径；７９．５μｍ）を用いて得られた各SCP-RSPO-MCであっても、試験開始から徐々に溶出が起こっており（図４下図）、溶出のバーストの無い膜が得られていることがわかった。
【０１１４】
以上のことから、コア粒子のサイズや種類等を変更する、又はポリマーコーティング量を調整する等により、様々な溶出速度を有し、かつ溶出のバースト等のない優れた品質を有するコーティング粒子を製造できることが解った。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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