(57)【要約】      （修正有）【課題】心血管疾患の治療に好適でありかつレニン−アンギオテンシン系阻害剤（ＲＡＳ阻害剤）とエンドセリン拮抗剤とから成る、新規医薬組合せ剤の提供。【解決手段】式Ｉ：2012046531.tif 000007[式中、置換基は以下の意味を有する：Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり；Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり；Ｒ3は、フェニル基で置換されていてよいＣ1〜Ｃ8−アルキルであり、該フェニル基はさらに、１つまたは２つのＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基で置換されていてよく；Ｚは、酸素または単結合である]のエンドセリン拮抗剤とＲＡＳ阻害剤とを含む、冠動脈障害、高血圧、心不全、虚血および血管痙攣から選択される疾患を治療するための組合せ剤。ただし、ＲＡＳ阻害剤からトランドラプリルは除く。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2012046531.tif 000006
[式中、置換基は以下の意味を有する：Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり；
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり；
Ｒ3は、フェニル基で置換されていてよいＣ1〜Ｃ8−アルキルであり、該フェニル基はさらに、１つまたは２つのＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基で置換されていてよく；
Ｚは、酸素または単結合である]のエンドセリン拮抗剤とＲＡＳ阻害剤との組合せ剤。
【請求項２】
請求項１記載の組合せ剤を含有する医薬組成物。
【請求項３】
請求項１記載のＲＡＳ阻害剤とエンドセリン拮抗剤との混合物を医薬品投与剤形に変換することから成る、医薬組成物の製造方法。
【請求項４】
血管収縮あるいはエンドセリンおよび／またはアンギオテンシンＩＩのその他の生物学的効果に関連した疾患の治療に、同時に、別個にまたは逐次的に使用する、請求項１記載のＲＡＳ阻害剤とエンドセリン拮抗剤との組合せ剤または請求項１記載のＲＡＳ阻害剤とエンドセリン拮抗剤とを含有する医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心血管疾患の治療に好適でありかつレニン−アンギオテンシン系阻害剤（ＲＡＳ阻害剤）とエンドセリン拮抗剤とから成る、新規医薬組合せ剤に関する。心血管障害の治療に好適でありかつレニン−アンギオテンシン系阻害剤（ＲＡＳ阻害剤）とエンドセリン拮抗剤とから成る新規医薬組合せ剤は、これまでにも記載されている（ＥＰ−Ａ−６３４１７５、ＥＰ−Ａ−６１７００１）。しかし、このような活性成分の混合物の効果は、満足のいくものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００２】
【特許文献１】欧州特許出願公開第６３４１７５号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第６１７００１号明細書
【発明の概要】
【０００３】
改良された特性を有する組合せ剤が見出された。
【０００４】
本発明は、式Ｉ：
【０００５】
【化１】
2012046531.tif 000002
【０００６】
[式中、置換基は以下の意味を有する：
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり；
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり；
Ｒ3は、フェニル基で置換されていてよいＣ1〜Ｃ8−アルキルであり、該フェニル基はさらに、１つまたは２つのＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基で置換されていてよく；
Ｚは、酸素または単結合である]のエンドセリン拮抗剤とＲＡＳ阻害剤との組合せ剤に関する。
【０００７】
有利なエンドセリン拮抗剤は、置換基が以下の意味を有する式Ｉの化合物である：すなわち、式Ｉ中、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシであり；
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシであり；
Ｒ3は、フェニル基で置換されていてよいＣ1〜Ｃ2−アルキルであり、該フェニルは、さらに、１つまたは２つのＣ1〜Ｃ2−アルコキシ基で置換されていてよく；
Ｚは、酸素または単結合である。
【０００８】
特に有利なエンドセリン拮抗剤は、以下の化合物である：
【０００９】
【化２】
2012046531.tif 000003
【００１０】
好適なレニン−アンギオテンシン系阻害剤は、特にアンギオテンシンＩＩ拮抗剤であり、有利にＡＣＥ阻害剤である。
【００１１】
本発明の目的に好適なＡＣＥ阻害剤は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、シラザプリラット、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、トランドラプリルおよびゼフェノプリルである。中でも有利なのはラミプリルであり、特に有利にはトランドラプリルである。
【００１２】
本発明の目的に好適なアンギオテンシンＩＩ拮抗剤は：ロザルタン、２−ブチル−４−クロロ−１−[[2'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）[１,１'−ビフェニル]−４−イル]−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノールのカリウム塩；バルサルタン、Ｎ−（１−オキソペンチル）−Ｎ−[[２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）[１,１'−ビフェニル−４−イル]メチル−Ｌ−バリン；
カンデサルタン、２−エトキシ−１−[[２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸；
４'−[（２−ｎ−ブチル−６−シクロヘキシルアミノカルボニルアミノ−ベンズイミダゾール−１−イル）−メチル]ビフェニル−２−カルボン酸；
２−ｎ−ブチル−１−[４−（６−カルボキシ−２,５−ジクロロベンゾイルアミノ）ベンジル]−６−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−ｎ−ペンチルアミノベンズイミダゾール；
４'−[（１,４'−ジメチル−２'−プロピル−[２,６'−ビ−１Ｈ−ベンズイミダゾール]−１'−イル）−メチル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
４−（ペンタフルオロエチル）−２−プロピル−１−[[２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸；
４'−[[２−ブチル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
２−エチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４−（[２'−（−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル]メトキシ）キノリン；
２−エチル−４−[（２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ」キノリン塩酸塩；
１−[[３−ブロモ−２−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−５−ベンゾフラニル]−メチル]−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸；
１−[[３−ブロモ−２−[２−[（トリフルオロメチル）スルホニル]アミノ]フェニル−５−ベンゾフラニル]メチル]−４−シクロプロピル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；
５,７−ジメチル−２−エチル−３−（２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（１,１'−ビフェニル）−４−イル）−メチル）−３Ｈ−イミダゾ−（４,５−ｂ）ピリジン；
５−[４'−（３,５−ジブチル−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−イル]−１Ｈ−テトラゾール；
１,４−ジブチル−３−[２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン；
２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−[（２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル]−２−イミダゾリン−５−オン；
（Ｅ）−α−[[２−ブチル−１−[（４−カルボキシフェニル）メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]−メチレン]−２−チオフェンプロパノン酸；
２−エトキシ−１−[[２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸；
１−[[（シクロヘキシロキシ）カルボニル]オキシ]エチルエステル；
２−プロピル−４−[（３−トリフルオロアセチル）ピロール−１−イル]−１−[[２'−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸；および
２,７−ジエチル−５−[[２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−５Ｈ−ピラゾロ[１,５−ｂ][１,２,４]−トリアゾールのカリウム塩である。
【００１３】
特に言及すべき血管収縮またはエンドセリンおよび／またはアンギオテンシンＩＩのその他の生物学的効果に関連した疾患は、冠動脈障害、高血圧のような心血管疾患、心不全、虚血（心臓、能、胃腸管、肝臓および／または腎臓）または血管痙攣の制御および予防である。治療できる疾患の更なる例は、腎機能不全および腎不全、人工透析、くも膜下出血、レイノー病、門脈高圧症および肺性高血圧であり、また、血管収縮が関連している胃および十二指腸の潰瘍ならびに下肢無痛潰瘍の治療である。本発明の組合せ剤は、アテローム性動脈硬化症およびバルーン誘導血管拡張後に起こる再狭窄の予防にも使用できる。最後に、喘息患者の気管支分泌物中のエンドセリン濃度は上昇する。偏頭痛発作中にも、血液血漿中のエンドセリンレベルの増加が認められる。従って、組合せ剤をこの２つの症例においても使用できる。
【００１４】
本発明の組合せ剤の投与時には、単一物質の投与時よりも、血圧−降下特性および作用持続性が、相加効果以上の効果をもって強化されている。ゆえに、個々の活性成分の投与量をかなり下げることができる。これは、投与時の副作用がより減少するであろうことを意味する。
【００１５】
エンドセリン拮抗剤に対するレニンーアンギオテンシン系阻害剤の質量割合は、通常５０：１〜１：５００、有利に１０：１〜１：１００、非常に有利に、２：１〜１：５０である。
【００１６】
本発明の組合せ剤は、通常経口投与され、たとえば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠剤、硬または軟ゼラチンカプセル剤、溶剤、乳剤または懸濁剤の形である。しかし、坐剤のような形で直腸投与、あるいは注射溶剤の形で非経口投与してもよい。活性成分は、両方の活性成分をいっしょに含んだ、錠剤またはカプセル剤のような製剤の形で投与してもよく、または単一成分の特殊組合せ剤として個別にして、同時にまたは時間的にずらせて投与してもよい。
【００１７】
錠剤、被覆錠剤、糖衣錠剤および硬ゼラチンカプセル剤を製造するために、製薬学的に不活性な無機賦形剤または有機賦形剤を用いて、本発明の組合せ剤を加工することもできる。錠剤、糖衣錠剤および硬ゼラチンカプセル剤に使用できる賦形剤は、ラクトース、とうもろこしデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩である。軟ゼラチンカプセル剤に好適な賦形剤は、植物油、ワックス、脂肪、半固形および液体ポリオールである。
【００１８】
溶剤およびシロップ剤を製造するのに好適な賦形剤は、たとえば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースおよびその類似物質である。注射溶剤に好適な賦形剤は、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、野菜油である。坐剤に好適な賦形剤は、天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオールおよびその類似体である。
【００１９】
医薬品組成物は、付加的に、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変化させるための塩、バッファー、被覆剤および／または抗酸化剤を含む。
【００２０】
以下の試験は、本発明の組合せ剤が有する、予期しない有利な特性を示している。
【００２１】
交差試験において、試験物質を、慢性的に装置を接続した雄のビーグル犬（約１４ｋｇ）にカプセル剤として経口投与した。カプセル剤は、何も含有しないか（コントロールｎ＝１０）、トランドラプリル（２ｍｇ／ｋｇ；Ｎ＝１０）、化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ；Ｎ＝１０）またはトランドラプリル＋化合物Ａ（２＋１０ｍｇ／ｋｇ；Ｎ＝１０；および２＋０.５ｍｇ／ｋｇ；Ｎ＝５）の組合せ剤を含有する。各投与の間に、少なくとも１週間の洗い出し期間を置く。血圧の変化を６時間の間記録した。収縮期（ＳＡＰ）および拡張期（ＤＡＰ）の腹部動脈の血圧[ｍｍＨｇ]を測定し、その結果から、動脈血圧の平均値（ＭＡＰ）を決定した。血圧シグナルの収縮期のピークから心拍数[ｍｉｎ-1]を計測した。
【００２２】
表１は、コントロール群およびトランドラプリル処理群において血圧の降下が認められないことを示している。化合物Ａでは血圧のわずかな降下が認められ、ある時点では有意である。トランドラプリルとＥＴ拮抗剤である化合物Ａとの組合せ剤（２＋１０ｍｇ／ｋｇ）は血圧を顕著に降下させ、このことは、より少ない割合でＥＴA拮抗剤（２ｍｇ／ｋｇのところを０.５ｍｇ／ｋｇだけにする）を含有する組合せ剤第２群でさえも同様に顕著であった。
【００２３】
表１：様々な物質を投与した後の、意識のある正常血圧イヌにおける平均動脈血圧（ＭＡＰ、ｍｍＨｇ）の変化を、平均値で示している。
【００２４】
【表１】
2012046531.tif 000004
【００２５】
観察期間中にコントロール群では心拍数の変化が見られない（表２）。化合物Ａでは、心拍数が約１１ビート上昇するが、これは血圧降下を反映した応答として説明できる。トランドラプリルは、血圧への効果を示さないにもかかわらず、同様に心拍数を増加させ、このことは組合せ剤群においてより顕著である。
【００２６】
表２：様々な物質を投与した後の意識のある正常血圧イヌの心拍数（ｍｉｎ-1）の変化を平均値で示している。
【００２７】
【表２】
2012046531.tif 000005
【００２８】
以下の実施例により、本発明をより詳細に説明する。
【００２９】
例１
以下の組成物から成る被覆錠剤を製造した：
化合物Ａ                              ２００.０ｍｇ
トランドラプリル                      ２.０ｍｇ
ラクトース、無水物                    ３０.０ｍｇ
微晶質セルロース                      ３０.０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                  ２０.０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ５.０ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００        ０.８ｍｇ
酸化鉄、黄                            １.２ｍｇ
二酸化チタン                          ０.３ｍｇ
タルク                                ０.７ｍｇ
化合物Ａ、トランドラプリル、ラクトース、セルロースおよびポリビニルピロリドンを湿式造粒し、乾燥する。篩にかけた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、この錠剤用の混合物を次に、それぞれが２９０.０ｍｇである長型錠剤核へと圧縮する。この核を次に、被膜錠剤が終質量３００ｍｇになるまで被覆剤でコートする。
【００３０】
例２
以下の組成物から成る硬ゼラチンカプセル剤の製造：
化合物Ａ                              ２５０.０ｍｇ
ラミプリル                            ２.５ｍｇ
結晶ラクトース                        １８.０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                  １５.０ｍｇ
微晶質セルロース                      １７.５ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン    １０.０ｍｇ
タルク                                ９.０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ３.０ｍｇ
初めの５つの成分を、湿式造粒し、乾燥する。この顆粒をナトリウムカルボキシメチルデンプン、タルクおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、この混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセルへ充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成23年10月20日(2011.10.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2012046531.tif 000008
[式中、置換基は以下の意味を有する：
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり；
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり；
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルであり；
Ｚは、酸素または単結合である]
のエンドセリン拮抗剤とレニン−アンギオテンシン系阻害剤（ＲＡＳ阻害剤）とを含む、冠動脈障害、高血圧、心不全、虚血および血管痙攣から選択される疾患を治療するための組合せ剤、ただし、ＲＡＳ阻害剤からトランドラプリルは除く。
【請求項２】
エンドセリン拮抗剤が、
【化２】
2012046531.tif 000009
から選択される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項３】
請求項１に記載の組合せ剤を含有する、冠動脈障害、高血圧、心不全、虚血および血管痙攣から選択される疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載のＲＡＳ阻害剤とエンドセリン拮抗剤との混合物を医薬品投与剤形に変換することを特徴とする、請求項３に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項５】
冠動脈障害、高血圧、心不全、虚血および血管痙攣から選択される疾患の治療のための薬剤を製造するための、請求項１に記載のＲＡＳ阻害剤とエンドセリン拮抗剤との組合せ剤の使用。
【請求項６】
式Ｉ：
【化３】
2012046531.tif 000010
[式中、置換基は以下の意味を有する：
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり；
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり；
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルであり；
Ｚは、酸素または単結合である]
のエンドセリン拮抗剤とレニン−アンギオテンシン系阻害剤（ＲＡＳ阻害剤）とを含む、冠動脈障害、高血圧、心不全、虚血および血管痙攣から選択される疾患を治療するための組合せ剤であって、ＲＡＳ阻害剤がラミプリルである組合せ剤。
【請求項７】
エンドセリン拮抗剤が、
【化４】
2012046531.tif 000011
から選択される化合物であることを特徴とする、請求項６に記載の組合せ剤。
【請求項８】
請求項６に記載の組合せ剤を含有する、冠動脈障害、高血圧、心不全、虚血および血管痙攣から選択される疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項９】
請求項６に記載のＲＡＳ阻害剤とエンドセリン拮抗剤との混合物を医薬品投与剤形に変換することを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１０】
冠動脈障害、高血圧、心不全、虚血および血管痙攣から選択される疾患の治療のための薬剤を製造するための、請求項６に記載のＲＡＳ阻害剤とエンドセリン拮抗剤との組合せ剤の使用。
【外国語明細書】
2012046531000001.pdf