(57)【要約】【課題】イミダゾール環に結合しているアルキル基と、イミダゾール環を構成する炭素原子が、共に高い効率で重水素化されたイミダゾール誘導体の簡便な製造方法の提供。【解決手段】重水及びアルカリ金属炭酸塩の存在下、下記一般式（Ｉ）で表される化合物を加熱して、該化合物のＲ２及びイミダゾール環の４位の炭素原子を重水素化する重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物１モルあたりの、前記アルカリ金属炭酸塩の使用量が０．３モル以下であり、前記加熱をマイクロ波の照射により行うことを特徴とする重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法［式中、Ｒ１は炭素数１〜３のアルキル基、又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基であり；Ｒ２は炭素数１〜３のアルキル基であり；Ｅは電子吸引性基である。］。［化１］2012072094.tif 000007【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
重水及びアルカリ金属炭酸塩の存在下、下記一般式（Ｉ）で表される化合物を加熱して、該化合物のＲ２及びイミダゾール環の４位の炭素原子を重水素化する重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法であって、
前記一般式（Ｉ）で表される化合物１モルあたりの、前記アルカリ金属炭酸塩の使用量が０．３モル以下であり、前記加熱をマイクロ波の照射により行うことを特徴とする重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法。
【化１】
2012072094.tif 000006
［式中、Ｒ１は炭素数１〜３のアルキル基、又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基であり；Ｒ２は炭素数１〜３のアルキル基であり；Ｅは電子吸引性基である。］
【請求項２】
前記Ｒ２及びイミダゾール環の４位の炭素原子における重水素化率が、ともに９０％以上であることを特徴とする請求項１に記載の重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法。
【請求項３】
反応系内における重水素及び水素の総量に占める重水素量の割合を、化合物の目標重水素化率と同等以上とすることを特徴とする請求項１又は２に記載の重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の構造を有するイミダゾール誘導体に重水素原子を結合させることで、重水素化されたイミダゾール誘導体を簡便に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から重水素化化合物は、質量分析等、化学物質の微量分析における内部標準物質として利用されており、様々な重水素化化合物が得られれば、分析分野における大きな技術発展が可能になると期待されている。例えば、重水素化化合物を生体に投与することで、薬物動態の解析が可能となるため、創薬技術や医療技術の向上が見込まれる。また、身近な問題として、食品中の残留農薬の検出に関する問題がある。日本では、２００６年５月２９日に残留農薬基準法（所謂ポジティブリスト制度）が施行されており、食品の安全管理がますます重要な課題となっている。したがって、残留農薬の定量にも、内部標準物質として様々な重水素化化合物の利用が見込まれる。
このような背景から、所望の重水素化化合物を簡便かつ安価に製造できる技術の開発が望まれている。
【０００３】
上記のような医薬や農薬の分野で解析対象となる化学物質は、生体内での化学反応に関与するという性質上、イミダゾール環等の複素環を有するものが多いのが特徴である。したがって、複素環を有する化合物を重水素化する技術の確立は、とりわけ重要である。
従来、イミダゾール誘導体を重水素化する方法としては、例えば、重水−重メタノール（Ｄ２Ｏ−ＭｅＯＤ）中で重水素化された水酸化ナトリウム（ＮａＯＤ）を使用して、イミダゾール環に結合しているメチル基を重水素置換する方法（非特許文献１参照）、重エタノール（ＥｔＯＤ）中で重水素化された水酸化ナトリウム（ＮａＯＤ）を使用して、イミダゾール環に結合しているメチル基を重水素置換する方法（非特許文献２参照）が開示されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｃ．Ｒａｖ−Ａｃｈａ  ｅｔ．ａｌ．，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，４６，４７１７−４７２０
【非特許文献２】Ｍａｓａｔｅｒｕ  Ｍｉｙａｎｏ  ｅｔ．ａｌ．，  Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９，６５９（１９８２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、非特許文献１に記載の方法では、イミダゾール環を構成する炭素原子を重水素化する（炭素原子に結合している水素原子を重水素原子で置換する）ことができず、メチル基と前記炭素原子をともに重水素化できないため、得られるイミダゾール誘導体の種類が限定され、汎用性が低いという問題点があった。非特許文献１には、前記炭素原子の重水素化は全く進行しないことが記載されており、反応時間を長くすると反応生成物が分解してしまう。
また、非特許文献２に記載の方法も同様であり、さらに、前記メチル基の重水素化自体も三日間を要するなど、反応性が低いという問題点があった。
【０００６】
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、イミダゾール環に結合しているアルキル基と、イミダゾール環を構成する炭素原子が、共に高い効率で重水素化されたイミダゾール誘導体の簡便な製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決するため、
本発明は、重水及びアルカリ金属炭酸塩の存在下、下記一般式（Ｉ）で表される化合物を加熱して、該化合物のＲ２及びイミダゾール環の４位の炭素原子を重水素化する重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物１モルあたりの、前記アルカリ金属炭酸塩の使用量が０．３モル以下であり、前記加熱をマイクロ波の照射により行うことを特徴とする重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法を提供する。
【０００８】
【化１】
2012072094.tif 000002
［式中、Ｒ１は炭素数１〜３のアルキル基、又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基であり；Ｒ２は炭素数１〜３のアルキル基であり；Ｅは電子吸引性基である。］
本発明の重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法においては、前記Ｒ２及びイミダゾール環の４位の炭素原子における重水素化率が、ともに９０％以上であることが好ましい。
本発明の重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法においては、反応系内における重水素及び水素の総量に占める重水素量の割合を、化合物の目標重水素化率と同等以上とすることが好ましい。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、イミダゾール環に結合しているアルキル基と、イミダゾール環を構成する炭素原子が、共に高い効率で重水素化されたイミダゾール誘導体を簡便に製造できる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明について詳しく説明する。
本発明の重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法は、重水及びアルカリ金属炭酸塩の存在下、下記一般式（Ｉ）で表される化合物（以下、原料化合物（Ｉ）と略記することがある）を加熱して、原料化合物（Ｉ）のＲ２及びイミダゾール環の４位の炭素原子を重水素化する重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法であって、原料化合物（Ｉ）１モルあたりの、前記アルカリ金属炭酸塩の使用量が０．３モル以下であり、前記加熱をマイクロ波の照射により行うことを特徴とする。
【００１１】
【化２】
2012072094.tif 000003
［式中、Ｒ１は炭素数１〜３のアルキル基、又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基であり；Ｒ２は炭素数１〜３のアルキル基であり；Ｅは電子吸引性基である。］
【００１２】
本発明において重水素化とは、原料化合物（Ｉ）に重水素原子を結合させることを指す。ここでいう「重水素原子」とは、ジュウテリウム（Ｄ，２Ｈ）又はトリチウム（Ｔ，３Ｈ）のことを指し、「重水素化」とは、ジュウテリウム化又はトリチウム化のことを指す。また、「結合」とは、共有結合等の化学結合を意味する。本発明においては、原料化合物（Ｉ）の４位の炭素原子に結合している水素原子と、Ｒ２のアルキル基の水素原子とを、重水素原子で置換する。
【００１３】
結合させる重水素原子の数は、重水の使用量で調整でき、原料化合物（Ｉ）の種類や、目標とする目的物の重水素化率に応じて適宜調整すれば良い。本発明では、原料化合物（Ｉ）において、Ｒ１及びＥの重水素化は、これらが交換性のプロトンを有していなければ、ほぼ無視できる割合でしか起こらない。ここで、交換性のプロトンとしては、水酸基やカルボキシ基の水素原子等が例示できる。また、たとえＲ１又はＥが交換性のプロトンを有していても、原料化合物（Ｉ）の重水素化反応に及ぼす影響は無視できるほど軽微である。そこで本発明において、前記重水素化率とは、Ｒ２のアルキル基の水素原子と、イミダゾール環の４位の炭素原子に結合している水素原子の総数に対する、これら水素原子のうち重水素原子で置換された水素原子の数の割合（％）を指すものとする。
【００１４】
（原料化合物（Ｉ））
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１は炭素数１〜３のアルキル基、又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基である。
Ｒ１において、炭素数１〜３のアルキル基は、直鎖状又は分岐鎖状であることが好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基及びイソプロピル基が例示できる。なかでも、メチル基又はエチル基であることが好ましく、メチル基であることが特に好ましい。
【００１５】
Ｒ１において、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基は、前記アルキル基の少なくとも一つの水素原子が水酸基で置換されたものである。
該ヒドロキシアルキル基の水酸基の数は１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。水酸基が複数の場合、これら水酸基は、すべてが該ヒドロキシアルキル基中の同じ炭素原子に結合していても良いし、一部が異なる炭素原子に結合していても良いし、すべてが異なる炭素原子に結合していても良い。
該ヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシエチル基であることが特に好ましい。
【００１６】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ２は炭素数１〜３のアルキル基であり、Ｒ１におけるアルキル基と同様である。なかでも、メチル基又はエチル基であることが好ましく、メチル基であることが特に好ましい。
【００１７】
前記一般式（Ｉ）中、Ｅは電子吸引性基である。ここで電子吸引性基とは、電子吸引性を有する基又は原子のことを指し、電荷を帯びたものでも良く、このようなものであれば、特に限定されない。
該電子吸引性基として、具体的には、ニトロ基（−ＮＯ２）、水酸基（−ＯＨ）、メルカプト基（−ＳＨ）、シアノ基（−ＣＮ）、アルコキシ基（−ＯＲ３）、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、一般式「−ＳＲ４」で表される基（Ｒ４はアルキル基、アラルキル基又はアルケニル基を表す）、一般式「−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４」で表される基（Ｒ４はアルキル基、アラルキル基又はアルケニル基を表す）、一般式「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４」で表される基（Ｒ４はアルキル基、アラルキル基又はアルケニル基を表す）、一般式「−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ４」で表される基（Ｒ４はアルキル基、アラルキル基又はアルケニル基を表す）、エチニル基（−Ｃ≡ＣＨ）、フェニル基（−Ｃ６Ｈ５）、一般式「−Ｎ＋Ｒ４３」で表される基（Ｒ４はアルキル基、アラルキル基又はアルケニル基を表す）、一般式「−Ｓ＋Ｒ４２」で表される基（Ｒ４はアルキル基、アラルキル基又はアルケニル基を表す）、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が例示できる。
【００１８】
上記で例示した電子吸引性基のうち、アルコキシ基（−ＯＲ３）における「Ｒ３」はアルキル基である。
該アルキル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでも良い。直鎖状及び分岐鎖状のアルキル基は、炭素数が１〜５であることが好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基が例示できる。環状のアルキル基は、単環式及び多環式のいずれでも良く、炭素数が５〜１０であることが好ましく、炭素数が５〜７であることがより好ましい。
また、上記で例示した電子吸引性基のうち、一般式「−ＳＲ４」、「−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４」、「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４」、「−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ４」、「−Ｎ＋Ｒ４３」又は「−Ｓ＋Ｒ４２」で表される基における「Ｒ４」は、それぞれ独立にアルキル基、アラルキル基又はアルケニル基である。
Ｒ４としてのアルキル基は、前記Ｒ３としてのアルキル基と同様である。
Ｒ４としてのアラルキル基は、前記Ｒ３としてのアルキル基の一つ以上の水素原子がアリール基で置換されたものが例示でき、ここで置換されるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基が例示できる。
Ｒ４としてのアルケニル基は、前記Ｒ３としてのアルキル基（ただし、メチル基を除く）のいずれかの炭素原子間の飽和結合（Ｃ−Ｃ）が、二重結合（Ｃ＝Ｃ）に置き換えられた基が例示できる。
一般式「−Ｎ＋Ｒ４３」又は「−Ｓ＋Ｒ４２」で表される基のように、「Ｒ４」を複数有する基においては、これら「Ｒ４」はすべて同じでも良いし、一部が異なっていても良く、すべて異なっていても良い。
【００１９】
Ｅは電子吸引性が強い方が好ましく、ニトロ基（−ＮＯ２）、シアノ基（−ＣＮ）又はフッ素原子であることが好ましく、ニトロ基（−ＮＯ２）であることが特に好ましい。
【００２０】
原料化合物（Ｉ）でより好ましいものとしては、Ｒ１が炭素数１〜３のアルキル基又はヒドロキシエチル基であり、かつＲ２がメチル基であり、かつＥが前記電子吸引性基であるものが挙げられる。さらに、このような原料化合物（Ｉ）のなかでも、Ｅがニトロ基（−ＮＯ２）、シアノ基（−ＣＮ）又はフッ素原子であるものが特に好ましい。
【００２１】
（重水）
本発明において、重水の使用量は、原料化合物（Ｉ）の種類や、目的物の目標重水素化率等を考慮して適宜調整すれば良い。そして、重水の使用量は、反応系内における重水素及び水素の総量に占める重水素量の割合が、目的物の目標重水素化率と同等以上となるように決定することが好ましい。
例えば、目的物の目標重水素化率が９０％である場合には、前記割合が好ましくは９１〜９５％となるようにすると良い。ただし前記割合は、目標重水素化率に応じて、適宜調整することが好ましい。
なお、本発明において反応系とは、反応容器内の反応液及び気相部分を指すものとする。
【００２２】
例えば、原料化合物（Ｉ）中の重水素原子で置換され得る水素原子の数をＡ、これら水素原子のうち重水素原子で置換された水素原子の数をＢとすると、目的物の重水素化率は、
Ｂ／Ａ×１００（％）
となる。
ところで、重水中で重水素化反応を行うと仮定した場合、反応容器内の体積に対する重水の体積の割合が通常の範囲内であれば、反応系内の水素原子は、原料化合物（Ｉ）と、重水中に混入している水（Ｈ２Ｏ）に由来するものが大半を占める。ここで通常の範囲内とは、反応容器内の体積に対する重水の体積の割合が著しく小さい場合を除いた場合であり、具体的には、例えば、前記割合が５％以上である場合を指す。
一方、反応系内の重水素原子は、重水に由来するものが大半を占める。原料化合物（Ｉ）、及び水にも重水素原子が混入している可能性があるが、その量は極微量であるため無視できる。
そこで、原料化合物（Ｉ）の使用量をＸ（ｍｏｌ）、重水の使用量をＹ（ｍｏｌ）、重水の重水素濃縮度をＺ（ａｔｏｍ％、重水中の重水素原子及び水素原子の総量に占める重水素原子の量の割合）とすると、反応系内における水素原子の量Ｉ（ｍｏｌ）は、
Ｉ＝（Ｘ×Ａ）＋｛Ｙ×２×（１００−Ｚ）／１００）｝
と近似できる。
一方、反応系内における重水素原子の量ＩＩ（ｍｏｌ）は、
ＩＩ＝Ｙ×２×Ｚ／１００
と近似できる。
したがって、反応系内における重水素及び水素の総量に占める重水素量の割合ＩＩＩ（％）は、
ＩＩＩ＝ＩＩ／（Ｉ＋ＩＩ）×１００
となる。
例えば、原料化合物（Ｉ）としてＡ＝４である１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾールを０．００１ｍｏｌ（＝Ｘ）、純度９９．９ａｔｏｍ％（＝Ｚ）の重水を０．１６４８ｍｏｌ（＝Ｙ）（３ｍＬ）使用した場合であれば、
Ｉ＝０．００１×４＋｛０．１６４８×２×（１００−９９．９）／１００）｝＝０．００４３
ＩＩ＝０．１６４８×２×９９．９／１００＝０．３２９３
ＩＩＩ＝０．３２９３／（０．００４３＋０．３２９３）×１００＝９８．７１（％）
となる。
本発明においては、前記重水素量の割合ＩＩＩが、目的物の目標重水素化率「Ｂ／Ａ×１００」よりも大きくなるように、前記Ｘ、Ｙ及びＺのいずれか一つ以上を調整することが好ましい。
【００２３】
なお、ここでは上記のように、反応容器内の体積に対して重水の体積が著しく小さい場合を除いた条件下での例を挙げた。これに対し、重水の体積が著しく小さい場合でも、例えば、反応容器内の気相部分を、後記するように不活性ガスで置換したり、重水の使用量を増やすことで、何ら支障なく反応系内における重水素及び水素の総量に占める重水素量の割合を調整できる。
【００２４】
重水としては、純度が、好ましくは９０ａｔｏｍ％以上、より好ましくは９５ａｔｏｍ％以上、特に好ましくは９９ａｔｏｍ％以上のものが好適である。
そして重水素化反応は、重水を溶媒として行うのが好ましい。重水以外のものを溶媒として併用する場合には、水素原子を含まない溶媒を使用することが好ましい。
原料化合物は、必ずしも重水に溶解させる必要性はないが、重水素化反応を円滑に進行させるためには、反応条件を調節するなどして、溶解させることが好ましい。
【００２５】
（アルカリ金属炭酸塩）
重水素化反応は、さらに、アルカリ金属炭酸塩の存在下で行う。
前記アルカリ金属炭酸塩は、塩基として作用していると推測され、具体的には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウムが例示できる。そして、前記アルカリ金属炭酸塩として、塩基性が強いものほど、目的物を高い収率で得られる傾向にある。
【００２６】
前記アルカリ金属炭酸塩の使用量は、原料化合物（Ｉ）１モルあたり、０．３モル以下（原料化合物（Ｉ）の０．３倍モル量以下）であり、０．０１〜０．３モルであることが好ましく、０．０１〜０．１モルであることがより好ましい。前記アルカリ金属炭酸塩の使用量を上限値以下とすることで、原料化合物（Ｉ）や目的物の分解を抑制する高い効果が得られる。また、下限値以上とすることで、目的物の重水素化率を一層向上させることができる。
【００２７】
（加熱方法）
重水素化反応は、重水の存在下で原料化合物（Ｉ）をマイクロ波の照射により加熱することで行うことができる。
マイクロ波の照射による加熱で高い反応促進効果が得られる理由は、定かではないが、マイクロ波の照射により、反応液を急速にかつ均一に加熱できるので、重水素原子による水素原子の置換が速やかに進行するためであると推測される。
【００２８】
加熱時の温度は、原料化合物（Ｉ）やその他の原料の種類や濃度等を考慮して適宜調整し得るが、７０〜２３０℃であることが好ましく、９０〜２１０℃であることがより好ましい。また、加熱時の温度は、重水素化反応の途中で段階的に変化させても良い。
【００２９】
加熱時間は、使用する原料の種類や濃度、加熱時の温度等を考慮して、目的物の生成量が最大となるように適宜調整し得るが、５分以上であることが好ましく、１０分以上であることがより好ましい。そして、加熱時間の上限値は特に限定されないが、通常は、２時間以下でも十分に目的とする反応を完結させることができる。
【００３０】
（その他反応条件）
【００３１】
重水素化反応時は、反応容器内の気相部分を不活性ガスで置換しても良い。ここで不活性ガスとしては、窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガスが例示できる。不活性ガスで置換することにより、気相部分から空気中の水素や水を除去でき、反応系内における重水素及び水素の総量に占める重水素量の割合をより高くできるので、例えば重水の使用量を低く抑えても、高い重水素化率で目的物が得られる。
また、反応系内は、反応容器外部から遮断することが好ましく、このようにすることで、目的物の重水素化率をより容易に向上させることができる。
【００３２】
重水素化反応後は、目的に応じて、得られた反応液をそのまま使用しても良いし、適宜必要に応じて後処理を行い、目的物を取り出して使用しても良い。後処理を行う場合には、抽出、濃縮、ろ過、ｐＨ調整等、周知の方法で必要なものを適宜単独で、又は二種以上を組み合わせて行えば良い。取り出しを行う場合にも、周知の方法を適用すれば良く、例えば、反応液やその後処理物を用いて結晶を析出させてこれをろ過したり、カラムクロマトグラフィー等に供して目的物を分取したりすれば良い。
【００３３】
本発明によれば、原料化合物（Ｉ）において、Ｒ１のアルキル基又はヒドロキシアルキル基を重水素化することなく、Ｒ２のアルキル基とイミダゾール環の４位の炭素原子との両方を高い効率で選択的に重水素化できる。そして、Ｒ２のアルキル基とイミダゾール環の４位の炭素原子における重水素化率を、ともに好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上とすることが可能である。
【００３４】
このように本発明は、従来の方法では困難であった、Ｒ２のアルキル基の重水素化を高い効率で行うだけでなく、イミダゾール環の４位の炭素原子も同時に高い効率で重水素化できる点で、特に優れたものである。しかも、これら重水素化反応は、複数の工程を設けずに一括して進行させることが可能なので、簡便且つ短時間で行うことができる。これは、重水素化反応に供するイミダゾール誘導体として、イミダゾール環骨格上の置換基の位置及び組み合わせが最適化された、上記原料化合物（Ｉ）を見出したことによる。さらに、アルカリ金属炭酸塩の併用とその使用量、マイクロ波の照射による加熱という、特定の反応条件を見出したことによる。
さらに、本発明によれば、金属触媒等を使用する必要がないので、環境へ負荷をかけることもない。また、重水素化反応を短時間で進行させることができるので、原料化合物（Ｉ）や目的物の分解が抑制されるなど、副生成物の発生が抑制される。さらに、重水素源として重水素ガスではなく重水が利用でき、反応容器内の気相部分のガス置換や、反応液中へのガスのバブリングも必須ではないので、操作も簡便である。このように、安価な原料を使用でき、操作も簡便なので、目的物を安価に製造できる。
【実施例】
【００３５】
以下、具体的実施例により、本発明についてさらに詳しく説明する。ただし、本発明は、以下に示す実施例に何ら限定されるものではない。
なお、以下の実施例において使用した実験装置、分析装置及び試薬は下記の通りである。
（１）実験装置
・マイクロウェーブ反応装置（ＣＥＭ社製：Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）；反応容器の最大容量が１０ｍＬであり、重水３ｍＬスケールでの実験に使用した。
・有機合成反応装置（東京理化社製：有機合成装置ＣｈｅｍｉＳａｔｉｏｎＰＰＶ４０６０型）
（２）分析装置
・ＧＣ−ＭＳ：島津ＱＰ−２０１０
・ＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｈｅ４００
（３）試薬
・重水（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｏｘｉｄｅ，９９．９ａｔｏｍ％Ｄ）：                      Ｉｓｏｔｅｃ製
・炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）：和光純薬株式会社製
・上記以外の試薬：東京化成株式会社製
【００３６】
また、化合物の同定及び重水素化率の算出は、ＮＭＲ又はＧＣ−ＭＳを測定することで行った。
ＮＭＲの測定による化合物の同定は、以下のようにして行った。すなわち、重水素化されていない試料と重水素化された試料について１Ｈ−ＮＭＲを測定し、重水素化されていない試料では観測されたピークが、重水素化された試料では消失又は大幅に低減していることで、重水素化が進行したことを確認した。
また、ＧＣ−ＭＳの測定による化合物の同定は、重水素化されていない試料と重水素化された試料についてＧＣ−ＭＳを測定し、重水素化に伴う分子量の変化を支持するデータが得られていることを確認することで行った。
ＮＭＲ及びＧＣ−ＭＳの測定方法、並びに重水素化率の算出方法を以下に示す。
（４）ＮＭＲ測定による重水素化率の算出
内部標準物質を含有したＮＭＲ溶媒を用いて、試料を溶解し、１Ｈ−ＮＭＲの測定を行った。そして、内部標準物質又は分子内標準部位のプロトンピークの積分値を基準として、重水素化率を算出した。
（５）ＧＣ−ＭＳ測定による重水素化率の算出
重水素化されていない試料と重水素化された試料について、同条件でＧＣ−ＭＳ分析を行い、得られたフラグメントのピーク強度比より算出した。
【００３７】
（実施例１）
１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール１４１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を重水３ｍｌに加えて、２００℃で３０分間マイクロ波照射した。放冷後、ジクロロメタンで抽出し、１Ｈ−ＮＭＲ測定（重クロロホルム（以下、ＣＤＣｌ３と略記する））及びＧＣ−ＭＳ測定（メインピーク（実測値）；１４５．００）を行ったところ、得られた化合物の単離収率は７７％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；９８．５％、（２）−Ｄ；９８．５％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は下記目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００３８】
【化３】
2012072094.tif 000004
【００３９】
（実施例２）
１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール１４１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１０ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を重水３ｍｌに加えて、２００℃で３０分間マイクロ波照射した。放冷後、ジクロロメタンで抽出し、１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＣＤＣｌ３）及びＧＣ−ＭＳ測定（メインピーク（実測値）；１４５．００）を行ったところ、得られた化合物の単離収率は８０％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；９９．６％、（２）−Ｄ；９８．５％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は上記目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００４０】
（実施例３）
１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール１４１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を重水３ｍｌに加えて、２００℃で３０分間マイクロ波照射した。放冷後、ジクロロメタンで抽出し、１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＣＤＣｌ３）及びＧＣ−ＭＳ測定（メインピーク（実測値）；１４５．００）を行ったところ、得られた化合物の単離収率は２８％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；９９．１％、（２）−Ｄ；９９．１％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は上記目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００４１】
（実施例４）
１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール１４１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を重水３ｍｌに加えて、２００℃で１５分間マイクロ波照射した。放冷後、ジクロロメタンで抽出し、１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＣＤＣｌ３）及びＧＣ−ＭＳ測定（メインピーク（実測値）；１４５．００）を行ったところ、得られた化合物の単離収率は６８％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；９８．３％、（２）−Ｄ；９８．０％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は上記目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００４２】
（実施例５）
１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール１４１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を重水３ｍｌに加えて、２００℃で６０分間マイクロ波照射した。放冷後、ジクロロメタンで抽出し、１Ｈ−ＮＭＲ測定（重クロロホルム（以下、ＣＤＣｌ３と略記する））及びＧＣ−ＭＳ測定（メインピーク（実測値）；１４５．００）を行ったところ、得られた化合物の単離収率は５９％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；９８．５％、（２）−Ｄ；９８．５％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は上記目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００４３】
（実施例６）
１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール１４１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を重水３ｍｌに加えて、２００℃で３０分間マイクロ波照射した。放冷後、ジクロロメタンで抽出し、１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＣＤＣｌ３）及びＧＣ−ＭＳ測定（メインピーク（実測値）；１４５．００）を行ったところ、得られた化合物の単離収率は６１％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；９８．２％、（２）−Ｄ；９８．４％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は上記目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００４４】
（実施例７）
１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール１４１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を重水３ｍｌに加えて、２００℃で６０分間マイクロ波照射した。放冷後、ジクロロメタンで抽出し、１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＣＤＣｌ３）及びＧＣ−ＭＳ測定（メインピーク（実測値）；１４５．００）を行ったところ、得られた化合物の単離収率は５３％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；９８．３％、（２）−Ｄ；９８．５％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は上記目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００４５】
（実施例８）
１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール１４１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム３２．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を重水３ｍｌに加えて、２００℃で６０分間マイクロ波照射した。放冷後、ジクロロメタンで抽出し、１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＣＤＣｌ３）及びＧＣ−ＭＳ測定（メインピーク（実測値）；１４５．００）を行ったところ、得られた化合物の単離収率は３７％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；９８．３％、（２）−Ｄ；９８．６％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は上記目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００４６】
（実施例９）
２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−エタノール１．７１ｇ（１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を重水３ｍｌに加えて、２００℃で３０分間マイクロ波照射した。放冷後、ジクロロメタンで抽出し、１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＣＤＣｌ３）及びＧＣ−ＭＳ測定（メインピーク（実測値）；１７５．００）を行ったところ、得られた化合物の単離収率は８３％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；９７．８％、（２）−Ｄ；９８．７％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は下記目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００４７】
【化４】
2012072094.tif 000005
【００４８】
（実施例１０）
２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−エタノール１．７１ｇ（１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を重水３ｍｌに加えて、２００℃で６０分間マイクロ波照射した。放冷後、ジクロロメタンで抽出し、１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＣＤＣｌ３）及びＧＣ−ＭＳ測定（メインピーク（実測値）；１７５．００）を行ったところ、得られた化合物の単離収率は７５％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；９６．８％、（２）−Ｄ；９８．４％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は上記目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００４９】
（比較例１）
１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール１４１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を重水３ｍｌに加えて、反応容器内を密封状態にし、１６０℃で６０分間オイルバスにより加熱した。以下、実施例１と同様の操作により同定を行ったところ、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；０．５％、（２）−Ｄ；３７．８％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は、実施例１の場合と同様の目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００５０】
（比較例２）
１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール１４１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を重水３ｍｌに加えて、反応容器内を密封状態にし、２００℃で６０分間オイルバスにより加熱した。以下、実施例１と同様の操作により同定を行ったところ、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；５．８％、（２）−Ｄ；９２．３％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は、実施例１の場合と同様の目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００５１】
（比較例３）
１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール１４１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、活性炭担持パラジウム２０ｍｇを重水３ｍｌに加えて、反応容器内を密封状態にし、２００℃で６０分間オイルバスにより加熱した。以下、実施例１と同様の操作により同定を行ったところ、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；１４．１％、（２）−Ｄ；８６．７％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は、実施例１の場合と同様の目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００５２】
（比較例４）
１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール１４１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を重水３ｍｌに加えて、反応容器内を密封状態にし、２００℃で６０分間オイルバスにより加熱した。以下、実施例１と同様の操作により同定を行ったところ、得られた化合物の単離収率は７３％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；８６．６％、（２）−Ｄ；８０．９％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は、実施例１の場合と同様の目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００５３】
（比較例５）
１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール１４１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を重水３ｍｌに加えて、１６０℃で６０分間マイクロ波照射した。以下、実施例１と同様の操作により同定を行ったところ、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；１．６％、（２）−Ｄ；６６．１％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は、実施例１の場合と同様の目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００５４】
（比較例６）
１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール１４１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を重水３ｍｌに加えて、２００℃で６０分間マイクロ波照射した。以下、実施例１と同様の操作により同定を行ったところ、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；１９．０％、（２）−Ｄ；９９．２％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は、実施例１の場合と同様の目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００５５】
（比較例７）
１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール１４１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を重水３ｍｌに加えて、２００℃で３０分間マイクロ波照射した。放冷後、ジクロロメタンで抽出し、１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＣＤＣｌ３）及びＧＣ−ＭＳ測定（メインピーク（実測値）；１４５．００）を行ったところ、１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾールが全て分解していることが確認された。
【００５６】
以上より、実施例１〜１０では、１位の窒素原子に結合しているアルキル基又はヒドロキシアルキル基を重水素化することなく、２位の炭素原子に結合しているアルキル基と４位の炭素原子をいずれも重水素化できたことが確認できた。
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明は、内部標準物質を必要とする化学物質の微量分析に利用可能であり、特に薬物動態の解析や、残留農薬の定量に好適である。