(57)【要約】【課題】崩壊性が高く、保存安定性も良好な内服用錠剤およびその製造方法の提供。【解決手段】薬物を含有するコア粒子の表面に、崩壊剤を含有する被覆層を、撹拌造粒法により設けた造粒物を含有し、前記被覆層中の前記崩壊剤の含有量が、前記造粒物の総質量に対して５〜５０質量％である内服用錠剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物を含有するコア粒子の表面に、崩壊剤を含有する被覆層を、撹拌造粒法により設けた造粒物を含有し、
前記被覆層中の前記崩壊剤の含有量が、前記造粒物の総質量に対して５〜５０質量％である内服用錠剤。
【請求項２】
前記崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシビニルポリマーから選ばれる少なくとも１種である、請求項１に記載の内服用錠剤。
【請求項３】
前記被覆層が、さらに、結合剤を含有する、請求項１または２に記載の内服用錠剤。
【請求項４】
前記薬物が、解熱鎮痛剤、制酸剤、消炎剤、鎮咳去痰剤から選ばれる少なくとも１種である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の内服用錠剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の内服用錠剤を製造する方法であって、
薬物を含有するコア粒子の表面に、崩壊剤を含有する被覆層を撹拌造粒法により形成して造粒物を調製した後、前記造粒物を配合した打錠用成分を打錠して内服用錠剤とする工程を有し、前記被覆層中の前記崩壊剤の含有量を、前記造粒物の総質量に対して５〜５０質量％とすることを特徴とする内服用錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、内服用錠剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
解熱鎮痛剤をはじめ、胃腸薬や酔い止め、鎮咳去痰剤などの薬物には、服用後、短時間でその効果が発揮されること（速効性）が求められ、たとえば錠剤の場合であれば、いかに速く薬剤を溶出させるかが重要となる。
錠剤からの薬物の溶出速度を上げるには、まず、錠剤の崩壊時間を短くする必要がある。従来、錠剤の崩壊時間を短くするために用いられている方法としては、錠剤の硬度や大きさを変化させる方法、崩壊剤を配合する方法等が挙げられる。また、崩壊剤を配合する方法としては、崩壊剤を薬物等の他の成分と混合してそのまま打錠する方法、粒状の薬物の表面を崩壊剤で被覆する方法、崩壊剤を薬物とともに造粒して錠剤に配合する方法等がある。たとえば特許文献１では、水溶性医薬を含有する核、または医薬と糖類とを含有する造粒物からなる核が医薬製剤用崩壊剤で被覆されている被覆造粒物を打錠成形して製造される口腔内速崩性錠剤が開示されている。特許文献２には、崩壊剤で被覆された顆粒を圧縮成型した錠剤であって、顆粒内部にも崩壊剤を含有させた口腔内速崩性錠剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００４／０６４８１０号パンフレット
【特許文献２】特開２００７−１５３８８７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、特許文献１〜２に記載の錠剤であっても、崩壊性は充分とはいえず、崩壊性のさらなる向上が求められる。
崩壊性を高めるために崩壊剤の配合量を増やすことも考えられる。しかし崩壊剤は通常水溶性または水膨潤性を有しており、その増量は錠剤の保存安定性の低下をまねき、たとえば保存中に錠剤が膨らむ等の不具合が生じるおそれがある。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、崩壊性が高く、保存安定性も良好な内服用錠剤およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、薬物を含有する粒子（コア粒子）表面に、特定量の崩壊剤を用い、撹拌造粒法により被覆層を設けることで、得られる被覆粒子を配合した錠剤の崩壊性が向上し、保存安定性も良好であることを見出し、本発明を完成した。
上記課題を解決する本発明は、以下の態様を有する。
［１］薬物を含有するコア粒子の表面に、崩壊剤を含有する被覆層を、撹拌造粒法により設けた造粒物を含有し、
前記被覆層中の前記崩壊剤の含有量が、前記造粒物の総質量に対して５〜５０質量％である内服用錠剤。
［２］前記崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシビニルポリマーから選ばれる少なくとも１種である、［１］に記載の内服用錠剤。
［３］前記被覆層が、さらに、結合剤を含有する、［１］または［２］に記載の内服用錠剤。
［４］前記薬物が、解熱鎮痛剤、制酸剤、消炎剤、鎮咳去痰剤から選ばれる少なくとも１種である、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の内服用錠剤。
［５］［１］〜［４］のいずれか一項に記載の内服用錠剤を製造する方法であって、
薬物を含有するコア粒子の表面に、崩壊剤を含有する被覆層を撹拌造粒法により形成して造粒物を調製した後、前記造粒物を配合した打錠用成分を打錠して内服用錠剤とする工程を有し、前記被覆層中の前記崩壊剤の含有量を、前記造粒物の総質量に対して５〜５０質量％とすることを特徴とする内服用錠剤の製造方法。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、崩壊性が高く、保存安定性も良好な内服用錠剤およびその製造方法を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明の内服用錠剤（以下、単に錠剤ということがある。）は、薬物を含有するコア粒子の表面に、崩壊剤を含有する被覆層を、撹拌造粒法により設けた造粒物（以下、被覆粒子（Ａ）ということがある。）を含有する。崩壊剤を含有する被覆層が撹拌造粒法によりコア粒子表面に設けられていることにより、崩壊剤が被覆層以外の部分（コア粒子内や被覆粒子以外の部分）に配合されている場合や、該被覆層が撹拌造粒法以外の造粒法（たとえば流動層造粒法）により設けられている場合に比べて、得られる錠剤の崩壊性が向上する。
【０００８】
＜被覆粒子（Ａ）＞
［コア粒子］
コア粒子が含有する薬物としては、特に限定されず、たとえば従来、内服用錠剤に配合される薬物として公知の薬物のなかから目的に応じて適宜選択できる。本発明は、特に、服用後の速効性が求められる薬物に有用であり、このような薬物としては、たとえば解熱鎮痛剤、制酸剤、消炎剤、鎮咳去痰剤、胃腸薬、下痢薬等が挙げられる。これらの中でも、速溶性の点で、解熱鎮痛剤、制酸剤、消炎剤、鎮咳去痰剤が好ましい。
解熱鎮痛剤の具体例としては、たとえばイブプロフェン、アセトアミノフェン、ロキソプロフェンナトリウム、エトドラグ、ナプロキセン、ケトプロフェン、サリチル酸、エテンザミド等が挙げられる。
制酸剤としては、２価又は３価の金属を含有する化合物（金属塩、金属酸化物、金属水酸化物等）が一般的に用いられ、具体例としては、たとえば乾燥水酸化アルミニウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アルミニウムグリシネート、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。これらの中でも、少量で配合効果を発揮する点から、乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが好ましい。
消炎剤の具体例としては、たとえばインドメタシン、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、アズレン、サリチル酸グリコール等が挙げられる。
鎮咳去痰剤の具体例としては、たとえば塩酸メチルエフェドリン、塩酸プロテカロール、リン酸コデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸エフェドリン、塩酸クロブチノール、塩酸ブロムヘキシン、カルボシスティン、塩酸エチルシスティン、塩酸メチルシスティン等が挙げられる。
胃腸薬の具体例としては、たとえばファモチジン、シメチジン、ラニチジン、スクラルファート等が挙げられる。
下痢薬の具体例としては、たとえばタンニン酸ベルベリン、タンニン酸アルブミン等が挙げられる。
これらの薬物はいずれか１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【０００９】
薬物は、原末をそのままコア粒子として用いてもよく、その造粒物をコア粒子として用いてもよい。コア粒子としては、簡便性、造粒性の点で、薬物の原末が好ましい。
コア粒子が造粒物である場合、該造粒物は、薬物のみから構成されてもよく、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で、薬物以外の他の成分を含有してもよい。
造粒物が含有してもよい、薬物以外の他の成分としては、たとえば、造粒粒子の製造に製剤担体として通常用いられている成分が挙げられ、具体的には、賦形剤、崩壊剤、結合剤等が挙げられる。
賦形剤としては、たとえば乳酸、酒石酸、リン酸、リンゴ酸、シュウ酸、乳酸カルシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸、氷酢酸、コーンスターチ、結晶セルロース、マンニトール、マクロゴール、バレイショデンプン、コムギデンプン、乳糖、白糖、果糖、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
崩壊剤としては、たとえば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスポビドン、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルメロースカルシウム等が挙げられる。
結合剤としては、たとえばヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
これらの成分は、それぞれ、いずれか１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
造粒物中の薬物の含有量は、該造粒物の総質量に対し、３０〜８０質量％が好ましく、５０〜８０質量％がより好ましい。該範囲の下限値以上であると薬物の効果が充分に得られ、上限値以下であると、造粒性が良好である。
【００１０】
コア粒子の平均粒子径は、造粒のしやすさの点から、１０μｍ以上が好ましく、５０μｍ以上がより好ましい。また、平均粒子径の上限は特に制限はないが、粒子自体の溶解性の点から５００μｍ以下が好ましく、３００μｍ以下がより好ましい。
ここで、本明細書における「平均粒子径」は、第十五改正日本薬局方に収載されるレーザー回折法による粉体粒度測定により求められる値である。
【００１１】
［被覆層］
被覆粒子（Ａ）の被覆層は、崩壊剤を含有する。
被覆層中に含まれる崩壊剤（以下、崩壊剤Ａということがある。）としては、特に限定されず、たとえば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスポビドン、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルメロースカルシウム等が挙げられる。これらの中でも、膨潤能が高く、本発明の効果に優れることから、Ｌ−ＨＰＣ、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシビニルポリマーから選ばれる少なくとも１種が好ましく、Ｌ−ＨＰＣ、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムから選ばれる少なくとも１種がより好ましく、Ｌ−ＨＰＣ、クロスポビドンから選ばれる少なくとも１種がさらに好ましい。
被覆層中に含まれる崩壊剤Ａは１種でも２種以上でもよい。
被覆層中の崩壊剤Ａの含有量は、被覆粒子（Ａ）の総質量に対して５〜５０質量％であり、１０〜４５質量％が好ましく、１５〜４０質量％がより好ましい。崩壊剤Ａの含有量が上記範囲の下限値未満であると、崩壊性が不充分となり、上限値を超えると、保存時に錠剤が膨潤するなど、保存安定性が悪くなる。
また、本発明の錠剤中に含まれる崩壊剤Ａの含有量は、錠剤の総質量に対して、１〜２０質量％が好ましく、３〜１５質量％がより好ましい。
【００１２】
被覆層は、さらに、結合剤を含有することが好ましい。さらに結合剤を併用することで、コア粒子の表面がより密に被覆される。
結合剤としては、たとえばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
被覆層中に含まれる結合剤は１種でも２種以上でもよい。
被覆層中に含まれる結合剤の含有量は、被覆粒子（Ａ）の総質量に対して１〜１５質量％が好ましく、２〜１０質量％がより好ましい。該結合剤の含有量が上記範囲の下限値以上であると、結合剤を配合することによる効果が充分に得られ、上限値以下であると、打錠成形性が向上する。
被覆層は、本発明の効果を損なわない範囲で、崩壊剤および結合剤以外の他の成分を含有してもよい。該他の成分としては、たとえば医薬品添加物事典（２００７）収載の基剤、安定化剤、可溶化剤、界面活性剤、崩壊補助剤等が挙げられる。
【００１３】
被覆層は、撹拌造粒法によりコア粒子表面に設けられる。これにより、得られる錠剤の崩壊性が向上する。これは、同じ組成の被覆層を流動層造粒法等の他の造粒法により設ける場合に比べて、得られる被覆粒子（Ａ）が硬いものとなり、これによって、打錠成形時に被覆粒子（Ａ）が潰れにくく、その表面に膨潤能の高い被覆層を有したまま錠剤中に存在するためと考えられる。
被覆層は、例えば以下の手順で被覆工程、乾燥工程を順次行うことにより形成できる。
被覆工程：撹拌造粒機（例えば、深江工業社製，ハイスピードミキサーＦＳ．ＧＳ．１０Ｊ型）にコア粒子を投入し、撹拌しながら所定の温度に加温した後、水を添加する。さらに撹拌した後、崩壊剤を添加して撹拌する。その後、必要に応じて、結合剤の水溶液を添加して、更に撹拌する。所定の時間撹拌を行い、撹拌を停止した後、得られた被覆造粒物を造粒機から排出する。
乾燥工程：被覆工程で得られた被覆造粒物を、予め予熱した流動層乾燥機に投入して乾燥操作を開始する。所定の時間乾燥操作を行って粒状乾燥物を得る。
【００１４】
被覆工程を行う際の温度条件（撹拌時の温度条件）としては、造粒物の硬度を高める観点から、５０〜９０℃が好ましく、６０〜８０℃がより好ましい。同様の観点から撹拌時間（崩壊剤の添加を開始してから撹拌を停止するまでの時間）としては１〜３０分間が好ましく、３〜２０分間がより好ましい。
上記方法によって得られた粒状乾燥物に対し、さらに、粒度分布を整えるために、整粒操作を行ってもよい。
整粒操作としては、粉砕処理、篩過処理が挙げられ、これらを組合せて行うことが好ましい。粉砕処理は、市販の粉砕装置を用いて実施でき、該粉砕装置としては、分級スクリーンと回転ブレードを持った機種が好ましく、具体的にはフィッツミル（製品名、ホソカワミクロン（株）製）、ニュースピードミル（製品名、岡田精工（株）製）、コミニューター（製品名、（株）ダルトン製）、フェザーミル（製品名、ホソカワミクロン（株）製）等が挙げられる。篩過処理は、市販の篩過装置を用いて実施でき、該篩過装置として具体的にはジャイロシフター（製品名、（株）徳寿工作所製）、ローテックススクリーナー（製品名、（株）セイシン企業製）、ダルトン振動ふるい（製品名、（株）ダルトン製）等が挙げられる。
【００１５】
被覆粒子（Ａ）の平均粒子径は、打錠成形性等を考慮すると、５０〜１０００μｍであることが好ましく、１００〜８００μｍであることがより好ましい。
本発明の錠剤中に含まれる被覆粒子（Ａ）は１種でも２種以上でもよい。たとえば含有する薬物がそれぞれ異なる複数の被覆粒子（Ａ）を混合して用いてもよい。
本発明の錠剤中、被覆粒子（Ａ）の含有量は、錠剤の総質量に対し、１０〜３０質量％が好ましく、１５〜２５質量％がより好ましい。該範囲の下限値以上であると、崩壊性向上効果が充分に得られ、上限値以下であると、保存安定性が向上する。
【００１６】
＜任意成分＞
本発明の錠剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、被覆粒子（Ａ）以外の他の成分を含有してもよい。該他の成分としては、たとえば、被覆粒子（Ａ）に該当しない薬物含有造粒物（以下、薬物含有粒子（Ｂ）ということがある。）、製剤担体等が挙げられる。
薬物含有粒子（Ｂ）における薬物としては、前記被覆粒子（Ａ）の説明で、コア粒子が含有する薬物として挙げたものと同様のものが挙げられる。また、その他、鎮静催眠剤（例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等）、抗ヒスタミン成分（例えば、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等）、中枢興奮剤（例えば、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン等）、ビタミン剤（例えば、ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等）等が挙げられる。
薬物含有粒子（Ｂ）が含有する薬物は、被覆粒子（Ａ）のコア粒子が含有する薬物と同じであってもよく、異なってもよい。
薬物含有粒子（Ｂ）としては、原末を用いてもよく、造粒物を用いてもよい。ただし、任意成分として用いられる造粒物は、前記被覆粒子（Ａ）には該当しない、つまり撹拌造粒法により設けられた、崩壊剤を含有する被覆層は有さないものである。
本発明の錠剤中に含まれる薬物含有粒子（Ｂ）は１種でも２種以上でもよい。
【００１７】
製剤担体としては、錠剤の製造に製剤担体として通常用いられているものが利用でき、具体的には、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等が挙げられる。
賦形剤、崩壊剤、結合剤としては、それぞれ、前記コア粒子の説明で、造粒物が含有してもよい製剤担体として挙げた賦形剤、崩壊剤、結合剤と同様のものが挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。
これらの成分は、それぞれ、いずれか１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。上記のなかでも崩壊剤、滑沢剤が好ましい。
また、錠剤中に含まれる全崩壊剤の合計量は、錠剤の総質量に対し、２〜２０質量％が好ましく、５〜１５質量％がより好ましい。該範囲の下限値以上であると、崩壊性が向上し、上限値以下であると、保存安定性が向上する。
本発明の錠剤中、滑沢剤の含有量は、錠剤の総質量に対し、０．１〜２質量％が好ましく、０．２〜１質量％がより好ましい。該範囲の下限値以上であると、滑沢効果が向上し、上限値以下であると錠剤硬度が向上する。
【００１８】
本発明の錠剤は、前記被覆粒子（Ａ）を調製した後、前記被覆粒子（Ａ）を配合した打錠用成分を打錠することにより製造できる。
被覆粒子（Ａ）の調製手順は上記のとおりである。
打錠用成分は、被覆粒子（Ａ）のみから構成されてもよく、被覆粒子（Ａ）と他の任意成分とを混合した混合物であってもよい。
混合、打錠はそれぞれ常法に従って実施できる。たとえば打錠は公知の打錠成型機、例えばＬＩＢＲＡ（製品名、（株）菊水製作所製）、ＨＰ−ＡＰ−ＭＳ型（製品名、（株）畑鐵工所製）等のロータリー式の打錠成型機等、を用いて実施できる。
錠剤の寸法は特に限定されず、薬物の配合量及び用量等を考慮して適宜決定することができるが、錠剤の径として５〜１４ｍｍφが好ましく、７〜１２ｍｍφがより好ましい。
本発明の錠剤は、単一の層からなる単層錠であってもよく、複数の層が積層された多層錠であってもよい。
【００１９】
本発明の錠剤は、被覆粒子（Ａ）を含有することにより、崩壊剤が被覆層以外の部分（コア粒子内や被覆粒子以外の部分）に配合されている場合や、該被覆層が撹拌造粒法以外の造粒法（たとえば流動層造粒法）により設けられている場合に比べて、得られる錠剤の崩壊性が向上する。
錠剤の崩壊性が向上することで、錠剤中に含まれる薬物の溶出速度が向上し、薬効の速攻性が向上する。
本発明は、特に、配合変化を生じる複数の薬物を配合する場合に有用である。つまり、医薬品には一般的に複数の有効成分が配合される。たとえば主剤としてイブプロフェン等の解熱鎮痛剤を配合した内服用錠剤の場合、解熱鎮痛剤による胃荒れ等の副作用の低減を目的として制酸剤が配合されている。一方、イブプロフェン等の酸性成分と、制酸剤等の塩基性成分とを配合した場合、配合変化により変色等の問題が生じることが知られている。そのため、それら成分のうち、少なくとも一方を被覆粒子（Ａ）に含有させ、他方を別粒子（他の被覆粒子（Ａ）または薬物含有粒子（Ｂ））に含有させることで、被覆層によりそれらの成分の接触が抑制され、配合変化が抑制される。
本発明の錠剤は、被覆粒子（Ａ）のコア粒子が制酸剤またはその造粒物であり、さらに、薬物含有粒子（Ｂ）として、少なくとも、解熱鎮痛剤またはその造粒物を含有することが特に好ましい。
【実施例】
【００２０】
本発明について、実施例を示してさらに具体的に説明する。ただし本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の各例で使用した原料はそれぞれ以下のとおりである。
＜使用原料＞
イブプロフェン：白鳥製薬（株）製、日本薬局方適合品。
アセトアミノフェン：岩城製薬（株）製、日本薬局方適合品。
無水カフェイン：白鳥製薬（株）製、日本薬局方適合品。
乾燥水酸化アルミニウムゲル：協和化学工業（株）製、Ｓ−１００、日本薬局方適合品、平均粒子径５０μｍ。
酸化マグネシウム：協和化学工業（株）製、日本薬局方適合品、平均粒子径５０μｍ。
炭酸マグネシウム：協和化学工業（株）製、日本薬局方適合品、平均粒子径５０μｍ。
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム：富士化学工業（株）製、日本薬局方適合品、平均粒子径５０μｍ。
Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１）：低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、信越化学工業（株）製、ＬＨ−２１、日本薬局方適合品。
Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−３１）：低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、信越化学工業（株）製、ＬＨ−３１、日本薬局方適合品。
ＨＰＣ−ＳＳＬ：ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達（株）製、日本薬局方適合品。
Ｄ−マンニトール：ロケット・ジャパン（株）製、日本薬局方適合品。
ステアリン酸マグネシウム：太平化学産業（株）製、植物性、日本薬局方適合品。
クロスポビドン：ＢＡＳＦ社製、日本薬局方適合品。
クロスカルメロースナトリウム：ニチリン化学工業社製、日本薬局方適合品。
カルボキシビニルポリマー：日光ケミカルズ社製、日本薬局方適合品。
【００２１】
＜実施例１＞
［被覆粒子（Ａ）の製造］
乾燥水酸化アルミニウムゲル１２２５ｇを、予め８０℃の温水を通水（通水は内容物排出まで継続）した撹拌造粒機（深江工業（株）製、ハイスピードミキサーＦＳ．ＧＳ．１０Ｊ型）に投入した。投入後、アジテーター３００ｒｐｍ、チョッパー１５００ｒｐｍの条件で撹拌を開始し、５分間撹拌した後、精製水４５０ｇを４５０ｇ／分の流速で添加した。さらに２分間撹拌し、これをコア粒子とした（平均粒径１００μｍ）。これにＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１）３５０ｇを添加し、３分間撹拌した。その後、結合液（ＨＰＣ−ＳＳＬ：水＝８０：１９２０（質量比）の水溶液）を５００ｇ／分の流速で１７５０ｇ添加した。その添加時間も含めて合計８分間撹拌操作を継続し、撹拌を停止した後、撹拌造粒物（温度７５℃）を造粒機から排出した。得られた撹拌造粒物を、予め吸気温度８０℃で予熱し、排気温度が６０℃となったスパイラフローＳＦＣ−５型（フロイント産業（株）製）に投入し、吸気温度８０℃、排気風量２．６ｍ３／分、ローター回転数２００ｒｐｍの条件で乾燥操作を開始した。９０分間乾燥操作を継続し、粒状乾燥物を得た。該粒状乾燥物を、目開き８５０μｍの篩を用いて篩分けし、篩を通過しなかった粒子を粉砕機（（株）徳寿工作所製、フィオーレＦ−０型（スクリーンφ１．２ｍｍ、周波数２０Ｈｚ））に投入し、粉砕した。得られた粉砕物と、目開き８５０μｍの篩を通過した粒子とを混合して、制酸剤を含有する被覆粒子（Ａ）を得た。
【００２２】
［薬物含有粒子（Ｂ）の製造］
イブプロフェン２１４５ｇ及びＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−３１）８５８ｇを、ポリエチレン製の袋内で混合した後、微粉砕機コロプレックス（（株）パウレック製、１６０Ｚ型）に投入し、回転数１２０００ｒｐｍの条件で粉砕した。得られた粉砕物１３６５ｇ及びアセトアミノフェン９７５ｇを、予熱しておいたスパイラフローＳＦＣ−５型（フロイント産業（株）製）に投入し、吸気温度５５℃、排気風量２．７ｍ３／分、ローター回転数２００ｒｐｍの条件で流動を開始した。排気温度が４３℃以上であることを確認後、結合液（ＨＰＣ−ＳＳＬ：Ｄ−マンニトール：精製水＝３９０：３１２：６１１０（質量比）の水溶液）を、２流体ノズルＡＴＦ型（穴径φ１．８ｍｍ）を用いて１００ｍＬ／分の液速度で噴霧した。噴霧開始から１５分後に液速度を６０ｍＬ／分に変更し、合計２６２０ｇ噴霧した。噴霧終了後、吸気温度を６５℃に変更し、前記と同じ排気風量で乾燥操作を開始した。排気温度が４３℃に達した時点で乾燥操作を終了し、造粒物を得た。得られた造粒物を、目開き８５０μｍの篩を用いて全量篩過（篩上品もへらで潰しながら篩過）し、薬物（解熱鎮痛剤）含有粒子（Ｂ）を得た。
【００２３】
［混合工程］
表１に示した組成になるように、合計量３５００ｇとして各成分を測りとった。これらのうち、ステアリン酸マグネシウムを除く成分を混合機（寿工業（株）製、ボーレコンテナミキサー２０Ｌ  ＬＭ−２０型）に投入した。２０ｒｐｍの条件で４０分間混合した後、ステアリン酸マグネシウムを投入し、２０ｒｐｍの条件で３分間混合した。
【００２４】
［打錠工程］
前記混合工程で得られた混合物を、直径８．５ｍｍ（２段Ｒ）の杵・臼を装着したロータリー式打錠機（（株）菊水製作所製、ＬＩＢＲＡ２）を用いて、ターンテーブル回転数２０ｒｐｍ、撹拌フィードシュー回転数６０ｒｐｍ、予圧２ｋＮ、本圧６ｋＮの条件で打錠し、錠剤を得た。
【００２５】
＜実施例２＞
前記［被覆粒子（Ａ）の製造］にてＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１）の代わりにクロスポビドンを用いた以外は実施例１と同様にして錠剤を得た（コア粒子の平均粒径１００μｍ）。
【００２６】
＜実施例３＞
前記［被覆粒子（Ａ）の製造］にてＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１）の代わりにクロスカルメロースナトリウムを用いた以外は実施例１と同様にして錠剤を得た（コア粒子の平均粒径１００μｍ）。
【００２７】
＜実施例４＞
前記［被覆粒子（Ａ）の製造］にてＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１）の代わりにカルボキシビニルポリマーを用いた以外は実施例１と同様にして錠剤を得た（コア粒子の平均粒径１００μｍ）。
【００２８】
＜実施例５＞
前記［被覆粒子（Ａ）の製造］にて乾燥水酸化アルミニウムゲルの代わりに酸化マグネシウムを用いた以外は実施例１と同様にして錠剤を得た（コア粒子の平均粒径１５０μｍ）。
【００２９】
＜実施例６＞
前記［被覆粒子（Ａ）の製造］にて乾燥水酸化アルミニウムゲルの代わりに炭酸マグネシウムを用いた以外は実施例１と同様にして錠剤を得た（コア粒子の平均粒径２００μｍ）。
【００３０】
＜実施例７＞
前記［被覆粒子（Ａ）の製造］にて乾燥水酸化アルミニウムゲルの代わりにメタケイ酸マグネシウムを用いた以外は実施例１と同様にして錠剤を得た（コア粒子の平均粒径３００μｍ）。
【００３１】
＜実施例８＞
前記［被覆粒子（Ａ）の製造］にて、乾燥水酸化アルミニウムゲルの添加量を１２２５ｇから１７５０ｇに変更し、Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１）の添加量を３５０ｇから１７５０ｇに変更し、前記［混合工程］での各成分の混合比率を、表１に示した組成になるように変更した以外は実施例１と同様にして錠剤を得た（コア粒子の平均粒径４５０μｍ）。
【００３２】
＜実施例９＞
前記［被覆粒子（Ａ）の製造］にて、Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１）の添加量を３５０ｇから１４０ｇに変更し、前記［混合工程］での各成分の混合比率を、表２に示した組成になるように変更した以外は実施例１と同様にして錠剤を得た（コア粒子の平均粒径１００μｍ）。
【００３３】
＜実施例１０＞
前記［被覆粒子の製造］にて、Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１）の添加量を３５０ｇから７００ｇに変更し、前記［混合工程］での各成分の混合比率を、表２に示した組成になるように変更した以外は実施例１と同様にして錠剤を得た（コア粒子の平均粒径１００μｍ）。
【００３４】
＜実施例１１＞
前記［被覆粒子（Ａ）の製造］にて、Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１）の添加量を３５０ｇから１０５０ｇに変更し、前記［混合工程］での各成分の混合比率を、表２に示した組成になるように変更した以外は実施例１と同様にして錠剤を得た（コア粒子の平均粒径１００μｍ）。
【００３５】
＜実施例１２＞
前記［被覆粒子（Ａ）の製造］にて、乾燥水酸化アルミニウムゲルの添加量を１２２５ｇから８７５ｇに変更し、前記［混合工程］での各成分の混合比率を、表２に示した組成になるように変更した以外は実施例１と同様にして錠剤を得た（コア粒子の平均粒径８０μｍ）。
【００３６】
＜実施例１３＞
前記［被覆粒子（Ａ）の製造］にて、乾燥水酸化アルミニウムゲルの添加量を１２２５ｇから２４５０ｇに変更し、前記［混合工程］での各成分の混合比率を、表２に示した組成になるように変更した以外は実施例１と同様にして錠剤を得た（コア粒子の平均粒径４００μｍ）。
【００３７】
＜比較例１＞
前記［被覆粒子（Ａ）の製造］にて、Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１）の添加量を３５０ｇから３５ｇに変更し、前記［混合工程］での各成分の混合比率を、表２に示した組成になるように変更した以外は実施例１と同様にして錠剤を得た。
【００３８】
＜比較例２＞
前記［被覆粒子（Ａ）の製造］にて、Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１）の添加量を３５０ｇから２１００ｇに変更し、前記［混合工程］での各成分の混合比率を、表２に示した組成になるように変更した以外は実施例１と同様にして錠剤を得た。
【００３９】
＜比較例３＞
前記［被覆粒子の製造］にて、被覆粒子の造粒を流動層造粒法により行った以外は実施例１と同様にして錠剤を得た。
流動層造粒法による造粒は、具体的には、以下の手順で実施した。
乾燥水酸化アルミニウムゲル１２２５ｇを、予熱しておいたスパイラフローＳＦＣ−５型（フロイント産業（株）製）に投入し、吸気温度５５℃、排気風量２．７ｍ３／分、ローター回転数２００ｒｐｍの条件で流動を開始した。排気温度が４３℃以上であることを確認後、水４５０ｇを２流体ノズルＡＴＦ型（穴径φ１．８ｍｍ）を用いて１００ｇ／分の液速度で噴霧した。その後、Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１）３５０ｇを添加し、結合液（ＨＰＣ−ＳＳＬ：水＝８０：１９２０（質量比）の水溶液）を１００ｇ／分の流速で１７５０ｇ噴霧した。噴霧終了後、吸気温度を６５℃に変更し、前記と同じ排気風量で乾燥操作を開始した。排気温度が４３℃に達した時点で乾燥操作を終了し、造粒物を得た。得られた造粒物を、目開き８５０μｍの篩を用いて全量篩過（篩上品もへらで潰しながら篩過）し、制酸剤を含有する被覆粒子（Ａ）を得た。
【００４０】
＜評価方法＞
得られた錠剤について、以下の評価を行った。それらの結果および製剤組成を表１〜２に示す。表１〜２中、製剤組成の数値は、錠剤１錠あたりの配合量（ｍｇ）を示す。
【００４１】
［崩壊性］
第十五改正日本薬局方に規定される崩壊試験法に準じて６錠の崩壊時間（分）を測定し、その平均値を求めた。該崩壊時間から、各錠剤の崩壊性を以下の基準に従い評価した。
（崩壊性の評価基準）
◎：１．２分未満。
○：１．２分以上、１．５分未満。
×：１．５分以上。
【００４２】
［保存安定性（錠剤の膨らみ）］
得られた錠剤を、裸錠のまま、５０℃７５％ＲＨの環境下において４日間保存した。保存前後の錠剤の厚み（ｍｍ）から下記数式により膨張率（％）を算出し、該膨張率から、各錠剤の保存安定性を以下の基準に従い評価した。
膨張率＝保存後の錠剤の厚み／保存前の錠剤の厚み×１００
（保存安定性の評価基準）
◎：１０５％以下。
○：１０５％超、１１０％以下。
×：１１０％超。
【００４３】
［総合判定］
前記崩壊性、保存安定性それぞれの評価結果（◎、○、×）から、下記基準により総合判定を行った。
◎：崩壊性および保存安定性の両方が◎。
○：崩壊性および保存安定性の一方が○で、他方が◎または○。
×：崩壊性および保存安定性の少なくとも一方が×。
【００４４】
【表１】
2012046454.tif 000002
【００４５】
【表２】
2012046454.tif 000003
【００４６】
これらの結果に示すとおり、実施例１〜１３の錠剤は、崩壊性、保存安定性ともに良好で、特に実施例１〜７、１０、１２の結果が優れていた。
一方、被覆粒子（Ａ）の被覆層に配合する崩壊剤Ａの量が少なかった比較例１は崩壊性が悪く、被覆粒子（Ａ）の被覆層に配合する崩壊剤Ａの量が多かった比較例２は保存安定性が悪かった。また、被覆層を流動層造粒法により設けた比較例３は、製剤組成は実施例１と同じであるにもかかわらず、崩壊性が悪かった。