(57)【要約】【課題】本発明は、β部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（ＢＡＣＥ）を抑制し、そしてＢＡＣＥが関与する疾患、例えばアルツハイマー病の治療又は予防に有用であり得るベンズアゾール化合物を提供することを課題とする。【解決手段】１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド、イソキノリン−３−カルボン酸［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド、および２−[（６−シクロプロピルエチニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、から成る群から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド、
イソキノリン−３−カルボン酸［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド、および
２−[（６−シクロプロピルエチニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
から成る群から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
前記化合物が、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記化合物が、イソキノリン−３−カルボン酸［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記化合物が、２−[（６−シクロプロピルエチニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミドである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（ＢＡＣＥ）であるβ−セクレターゼの阻害剤として有用なベンズアゾール誘導体に関する。
【０００２】
［関連出願の記載］
本出願は、米国特許仮出願第６０／６６１，３４９号（２００５年３月１４日提出）の優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病は、細胞外プラーク及び細胞内神経原線維濃縮体の形態での脳中のβアミロイド（Ａβ）の異常沈着により特性化される。アミロイド蓄積の速度は、Ａβ形成、凝集及び脳からの脱出の速度の組合せである。アミロイドプラークの主構成成分が、サイズが非常に大きい前駆体タンパク質のタンパク質分解産物である４ｋＤアミロイドタンパク質（βＡ４、また、Ａβ、β−タンパク質及びβＡＰとも呼ばれる）である、ということが一般的に受け入れられている。
【０００４】
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）は、末梢組織のニューロン及び神経膠細胞中で発現される６９５〜７７０アミノ酸糖タンパク質である。ＡＰＰは、大型外部ドメイン、膜貫通領域、並びに短細胞質尾を伴う受容体様構造を有する。Ａβは、３９〜４２アミノ酸ペプチドであり、ＡＰＰの外部ドメインの一部を構成し、そして一部はＡＰＰの膜貫通ドメインに及ぶ。
【０００５】
膜からＡＰＰを放出し、そして可溶性切断形形態のＡＰＰ（ｓＡＰＰ）を生じる少なくとも２つの分泌メカニズムが存在する。膜からＡＰＰ及びその断片を放出するプロテアーゼは、「セクレターゼ」と呼ばれる。ほとんどのｓＡＰＰは、Ａβタンパク質内を切断してｓＡＰＰαを放出し、そして無傷Ａβの放出を妨げる推定上のα−セクレターゼにより放出される。小部分のｓＡＰＰは、ＡＰＰのＮＨ2末端付近を切断し、そして完全Ａβドメインを含有するＣＯＯＨ末端断片（ＣＴＦ）を生じるβ−セクレターゼにより放出される。
【０００６】
したがって、β−セクレターゼ又はβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（「ＢＡＣＥ」）の活性は、脳内でのＡＰＰの異常切断、Ａβの産生及びβアミロイドプラークの蓄積をもたらし、これは、アルツハイマー病に特有である。さらに、β−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングは、Ａβ産生における速度決定ステップであると考えられる。したがって、ＢＡＣＥを抑制することができる治療薬は、アルツハイマー病の治療のために有用であり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の化合物は、ＢＡＣＥの活性を抑制し、したがって不溶性Ａβの形成速度を防止するか又は低減することにより、アルツハイマー病を治療するために有用であり得る。
【０００８】
本発明は、β部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（ＢＡＣＥ）を抑制し、そしてＢＡＣＥが関与する疾患、例えばアルツハイマー病の治療又は予防に有用であり得るベンズアゾール化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む薬学的組成物、並びにＢＡＣＥが関与するこのような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用に
も関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様において、本発明は、以下に示すような式（Ｉ）の化合物を提供する。別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を提供する。一実施の形態では、薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤又はその混合物を含む。別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物の製造方法を提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、ＢＡＣＥが関与する障害又は疾患を有する被療者に、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を投与することを包含する治療又は予防方法を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、障害又は疾患を有するか或いは障害又は疾患を有する危険がある被療者に投与することを包含する治療又は予防方法であって、上記の障害又は疾患が、アルツハイマー病、軽症認知障害、ダウン症候群、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害、変性認知症、広汎性レービー小体型アルツハイマー病、又は中枢若しくは末梢性アミロイド疾患から成る群から選択される方法を提供する。
【００１３】
本発明のさらなる特徴を、本明細書中で以後説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
第一の態様では、本発明は、ある種の置換ベンズアゾール化合物を提供する。このような化合物は、以下でさらに詳細に考察されるように、ＢＡＣＥのタンパク質分解活性の低減に有用である。
【００１５】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
2012046541.tif 000002
【００１７】
（式中、Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ5）−であって、
ここで、Ｒ5は、
ａ）−水素；
ｂ）−アルキル；
ｃ）−アリール；
ｄ）−ヘテロアリール；
ｅ）−シクロアルキル；
ｆ）−ヘテロシクリル；
ｇ）−アルキレン−アリール；
ｈ）−アルキレン−ヘテロアリール；
ｉ）−アルキレン−シクロアルキル；及び
ｊ）−アルキレン−ヘテロシクリル
から成る群から選択され；
Ｌ1、Ｌ6及びＬ7は、独立して、以下の：直接結合、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ6）ＣＯＮ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−及び−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2Ｎ（Ｒ7）−から成る群から選択され、
ここで、Ｒ6及びＲ7は、独立して、−水素、−アルキル、−アリール及び−アルキレン−アリールから成る群から選択され；
Ｑ1及びＱ6は、独立して、直接結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群から選択され；
Ｇ1は、ヘテロシクリレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合アリールシクロアルキレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合シクロアルキルへテロアリーレン、縮合へテロシクリルアリーレン及び縮合へテロシクリルへテロアリーレン基から成る群から選択され、ここで、Ｇ1は１〜７回任意に置換され得るが、この場合、置換基は独立して、
ａ）−ハロ；
ｂ）−シアノ；
ｃ）−ニトロ；
ｄ）−ペルハロアルキル；
ｅ）−Ｒ8；
ｆ）−Ｌ2−Ｒ8；
ｇ）−Ｌ2−Ｑ2−Ｒ8；及び
ｈ）−Ｑ2−Ｌ2−Ｒ8
から成る群から選択され；
ここで、Ｒ8は、水素、−アルキル、−アリール及びアルキレン−アリールから成る群から選択され；
Ｑ2は、直接結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群から選択され；
Ｌ2は、直接結合、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ9）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＮ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2−、ＳＯ2Ｎ（Ｒ9）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−及び−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）−から成る群から選択され、
ここで、Ｒ9及びＲ10は、独立して、−水素、−アルキル、−アリール及び−アルキレン−アリールから成る群から選択されるか；又はＲ9及びＲ10は、それらが結合される原子と一緒になって、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する５〜７員環の複素環式環を形成し；
Ｇ6は、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールシクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルへテロアリール、縮合へテロシクリルアリール及び縮合へテロシクリルへテロアリール基から成る群から選択され、ここで、Ｇ6は１〜７回任意に置換されるが、この場合、置換基は独立して、
ａ）−ハロ；
ｂ）−シアノ；
ｃ）−ニトロ；
ｄ）−ペルハロアルキル；
ｅ）−Ｒ108；
ｆ）−Ｌ102−Ｒ108；
ｇ）−Ｌ102−Ｑ102−Ｒ108；及び
ｈ）−Ｑ102−Ｌ102−Ｒ108
から成る群から選択され；
ここで、Ｒ108は、水素、−アルキル、−アリール及びアルキレン−アリールから成る群から選択され；
Ｑ102は、直接結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群から選択され；
Ｌ102は、直接結合、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ109）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ109）−、−Ｎ（Ｒ109）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ109）ＣＯＮ（Ｒ110）−、−Ｎ（Ｒ109）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ109）−、−Ｎ（Ｒ109）ＳＯ2−、ＳＯ2Ｎ（Ｒ109）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−及び−Ｎ（Ｒ109）ＳＯ2Ｎ（Ｒ110）−から成る群から選択され、
ここで、Ｒ109及びＲ110は、独立して、−水素、−アルキル、−アリール及び−アルキレン−アリールから成る群から選択されるか；又はＲ109及びＲ110は、それらが結合される原子と一緒になって、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する５〜７員環の複素環式環を形成し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−ＮＨ2；
ｃ）−カルボキシ；
ｄ）−シアノ；
ｅ）−ハロゲン；
ｆ）−ニトロ；
ｇ）−ＯＨ；
ｈ）−アルキル；
ｉ）−アリール；
ｊ）−アルキレン−アリール；
ｋ）−Ｋ−アルキル；
ｌ）−Ｋ−アリール；
ｍ）−Ｋ−アルキレン−アリール；
ｎ）−Ｌ3−Ｇ2−Ｇ3；及び
ｏ）−Ｌ8−Ｑ8−Ｌ9−Ｇ8−Ｌ18−Ｑ18−Ｌ19−Ｇ18
から成る群から選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のうちの少なくとも１つは水素でなく；そして
Ｋは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ2−及び−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択され；
Ｑ8及びＱ18は、独立して、直接結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群から選択され；
Ｌ3、Ｌ8、Ｌ9、Ｌ18及びＬ19は、独立して、直接結合、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ26）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ26）−、−Ｎ（Ｒ26）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ26）ＣＯＮ（Ｒ27）−、−Ｎ（Ｒ26）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ26）−、−Ｎ（Ｒ26）ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ26）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ26）ＳＯ2Ｎ（Ｒ27）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ26）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ27）−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ26）−Ｎ（Ｒ27）−から成る群から選択され、
ここで、Ｒ26及びＲ27は、独立して、水素、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリールから成る群から選択されるか；又はＲ26及びＲ27は、それらが結合される原子と一緒になって、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子
を含有する５〜７員環の複素環式環を形成し；
Ｇ2は、直接結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、及び
【００１８】
【化２】
2012046541.tif 000003
【００１９】
から成る群から選択され、
ここで、Ｌ10は、アルキリン、シクロアルキリン、ヘテロアリーリン、アリーリン及びヘテロシクリリンから成る群から選択され；
Ｌ12は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｎ（Ｒ11）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ12）−から成る群から選択され、この場合、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素、−アリール、−アルキル及び−アルキレン−アリールを含み；
Ｌ11は、水素、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、−アリール、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｓ−アルキル、−アルキレン−ＮＨ2、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−ＳＨ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ13、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ13Ｒ14、−アルキレン−ＮＲ13Ｒ14、−アルキレン−Ｎ（Ｒ13）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ14、−アルキレン−Ｎ（Ｒ13）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ14及び天然又は非天然アミノ酸の側鎖から成る群から選択され、
ここで、Ｒ13及びＲ14は、独立して、水素、−アリール、−アルキル及び−アルキレン−アリールを含むか；又は
Ｒ13及びＲ14は一緒になって、Ｒ13及びＲ14が結合される窒素原子に結合される式−（ＣＨ2）q−Ｙ−（ＣＨ2）r−を有する環を形成し、ここで、ｑ及びｒは、独立して、１、２、３又は４であり；Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳＯ2ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ15）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ15）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ15）−、−Ｎ（ＳＯ2ＮＨＲ15）−、−Ｎ（ＳＯ2Ｒ15）−及び−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ15）−であり、この場合、Ｒ15は、水素、−アルキル、−アリール及び−アルキレン−アリールから成る群から選択されるか；又は
Ｒ13及びＲ14は一緒になって、それらが結合される窒素原子と共に、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し；そして
Ｇ3及びＧ18は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールシクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルへテロアリール、縮合へテロシクリルアリール及び縮合へテロシクリルへテロアリール基から成る群から選択され、ここで、Ｇ3及びＧ18は１〜７回任意に置換され得るが、この場合、置換基は独立して、
ａ）−ハロ；
ｂ）−ＮＨ2；
ｃ）−カルボキシ；
ｄ）−シアノ；
ｅ）−ニトロ；
ｆ）−ＯＨ；
ｇ）−ハロアルキル；
ｈ）−ペルハロアルキル；
ｉ）−Ｒ16；
ｊ）−Ｌ4−Ｒ16；
ｋ）−Ｌ4−Ｑ4−Ｒ16；及び
ｌ）−Ｑ4−Ｌ4−Ｒ16
から成る群から選択され；
ここで、Ｒ16は、水素、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール及び−アルキレン−アリールから成る群から選択され；
Ｑ4は、直接結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群から選択され；
Ｌ4は、直接結合、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ18）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ18）−、−Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ18）ＣＯＮ（Ｒ19）−、−Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）−、−Ｎ（Ｒ18）ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−及び−Ｎ（Ｒ18）ＳＯ2Ｎ（Ｒ19）−から成る群から選択され、
ここで、Ｒ18及びＲ19は、独立して、−水素、−アルキル、−アリール及び−アルキレン−アリールから成る群から選択され；
Ｇ8は、独立して、アルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合アリールシクロアルキレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合シクロアルキルへテロアリーレン、縮合へテロシクリルアリーレン及び縮合へテロシクリルへテロアリーレン基から成る群から選択され、ここで、Ｇ8は１〜７回任意に置換され得るが、この場合、置換基は独立して、
ａ）−ハロ；
ｂ）−ＮＨ2；
ｃ）−カルボキシ；
ｄ）−シアノ；
ｅ）−ニトロ；
ｆ）−ＯＨ；
ｇ）−ハロアルキル；
ｈ）−ペルハロアルキル；
ｉ）−Ｒ116；
ｊ）−Ｌ114−Ｒ116；
ｋ）−Ｌ114−Ｑ114−Ｒ116；及び
ｌ）−Ｑ114−Ｌ114−Ｒ116
から成る群から選択され；
ここで、Ｒ116は、水素、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール及び−アルキレン−アリールから成る群から選択され；
Ｑ114は、直接結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群から選択され；
Ｌ114は、直接結合、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ118）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ118）−、−Ｎ（Ｒ118）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ118）ＣＯＮ（Ｒ119）−、−Ｎ（Ｒ118）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ118）−、−Ｎ（Ｒ118）ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ118）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−及び−Ｎ（Ｒ118）ＳＯ2Ｎ（Ｒ119）−から成る群から選択され、
ここで、Ｒ118及びＲ119は、独立して、水素、−アルキル、−アリール及び−アルキレン−アリールから成る群から選択され；
Ｒ1〜Ｒ119、Ｌ1〜Ｌ114、Ｇ1〜Ｇ18及びＱ1〜Ｑ114中のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールシクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルへテロアリール、縮合へテロシクリルアリール及び縮合へテロシクリルへテロアリール基は１〜４回任意に置換され得るが、この場合、置換基は、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−ハロ；
ｃ）−ヒドロキシル；
ｄ）−アミノ；
ｅ）−シアノ；
ｆ）−カルバモイル；
ｇ）−カルボキシル；
ｈ）−Ｚ−アルキル；
ｉ）−Ｚ−ハロアルキル；
ｊ）−Ｚ−ペルハロアルキル；
ｋ）−Ｚ−アリール；
ｌ）−Ｚ−アルキレン−アリール；
ｍ）−Ｚ−シクロアルキル；
ｎ）−Ｚ−アルキレン−シクロアルキル；
ｏ）−Ｚ−ヘテロシクリル；
ｐ）−Ｚ−アルキレン−ヘテロシクリル；
ｑ）−Ｚ−ヘテロアリール；及び
ｒ）−Ｚ−アルキレン−ヘテロアリール
から成る群から選択され、
ここで、Ｚは、直接結合、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ2−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ2ＮＨ−及び−Ｏ−ＣＯ−から成る群から選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ａは−Ｎ（Ｒ5）−である。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ａは−Ｎ（Ｒ5）−であり、そしてＱ1、Ｇ1、Ｌ6、Ｑ6、Ｌ7及びＧ6は、一緒になって、イソキノリン−３−イル及び（フェニルエチニル）−ピリジン−２−イルから成る群から選択される基を形成する。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ａは−Ｎ（Ｒ5）−であり、そしてＲ1又はＲ4は、イミダゾール−２−イルカルバモイル基である。式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ａは−Ｎ（Ｒ5）−であり、そしてＲ1又はＲ4はイミダゾール−２−イルカルバモイル基であり、そしてＲ2及びＲ3は水素である。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、
Ｌ1は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は直接結合であり；
Ｑ1は直接結合であり；
Ｇ1は、フェニル、インドール、イソキノリン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、フラン、イミダゾール、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、シンノリン、キノキサリン、［１，８］−ナフチリジン、２，３−ジヒドロ−［１，４］−ジオキシノ−［２，３−ｇ］−イソキノリン、１，３−ジオキソロ−［４，５−ｇ］−イソキノリン、１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン、チエノ−［２，３−ｃ］−ピリジン、イミダゾール−［１，２−ａ］−ピリジン、イミダゾール−［２，１−ｂ］−チアゾールであり、この場合、Ｇ1は置換されるか又は置換されない。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、
Ｌ1は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ
−又は直接結合であり；
Ｑ1は直接結合であり；
Ｇ1は、フェニル、インドール、イソキノリン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、フラン、イミダゾール、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、シンノリン、キノキサリン、［１，８］−ナフチリジン、２，３−ジヒドロ−［１，４］−ジオキシノ−［２，３−ｇ］−イソキノリン、１，３−ジオキソロ−［４，５−ｇ］−イソキノリン、１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン、チエノ−［２，３−ｃ］−ピリジン、イミダゾール−［１，２−ａ］−ピリジン、イミダゾール−［２，１−ｂ］−チアゾールであり、Ｇ1は置換されるか又は置換されず；
Ｌ6、Ｑ6、Ｌ7は直接結合であり；そして
Ｇ6は水素である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、
Ｌ1は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は直接結合であり；
Ｑ1は直接結合であり；
Ｇ1は、フェニル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、シンノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、［１，８］−ナフチリジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］−イソキノリン−８−イル、１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］−イソキノリン−７−イル、１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−イル、チエノ−［２，３−ｃ］−ピリジン−５−イル、チエノ−［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イル、イミダゾール−［１，２−ａ］−ピリジン−２−イル、イミダゾール−［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル又はイミダゾール−［２，１−ｂ］−チアゾール−６−イルであり、Ｇ1は置換されるか又は置換されず；
Ｌ6、Ｑ6、Ｌ7は直接結合であり；そして
Ｇ6は水素である。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、
Ｌ1は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は直接結合であり；
Ｑ1は直接結合であり；
Ｇ1は、フェニル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イルであり、Ｇ1は置換されるか又は置換されず；
Ｌ6、Ｑ6、Ｌ7は直接結合であり；そして
Ｇ6は水素である。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、
Ｌ1は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は直接結合であり；
Ｑ1は直接結合であり；
Ｇ1は、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルであ
り、Ｇ1は置換されるか又は置換されず；
Ｌ6は、直接結合、−ＣＨ2−又は−Ｏ−であり；
Ｑ6は、直接結合、低級アルキレン又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｌ7は、直接結合、−ＣＨ2−又は−Ｏ−であり；そして
Ｇ6は、フェニル、フラン、ピリジン、チオフェン、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾール、ピラゾール又はイソキサゾールであり、Ｇ6は置換されるか又は置換されない。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ1は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ1、Ｇ1、Ｌ6、Ｑ6、Ｌ7及びＧ6は一緒にまとめて、［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イル、1−（２−アルキルスルファニル−エチル）−イソキノリン−３−イル、1−（２−アルキルスルホニル−エチル）−イソキノリン−３−イル、１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソキノリン−３−イル、１−アルキル−６−ハロアルコキシ−イソキノリン−３−イル、１−アルキル−７−ハロアルコキシ−イソキノリン−３−イル、１−アルキル−イソキノリン−３−イル、１−シクロアルキルメチル−７−アルコキシ−イソキノリン−３−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−イル、４−アルコキシ−キノリン−２−イル、５，８−ジアルコキシ−イソキノリン−３−イル、６，７−ビス−（アルコキシ−エトキシ）−イソキノリン−３−イル、６，７−アルコキシ−イソキノリン−１−イル、７−アルコキシ−１−アルキル−イソキノリン−３−イル、７−アルコキシ−イソキノリン−１−イル、７−アルキルスルホニル−１−アルキル−イソキノリン−３−イル、７−ハロ−８−アルコキシ−イソキノリン−３−イル、７−ヒドロキシ−１−アルキル−イソキノリン−３−イル、７−メタンスルホニルアミノ−イソキノリン−３−イル、アルコキシ−イソキノリン−３−イル、アルキル−イソキノリン−３−イル、ベンジルオキシ−イソキノリン−３−イル、シクロアルコキシ−イソキノリン−３−イル、イソキノリン−３−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、イソキノリン−５−イル、及びニトロ−イソキノリン−３−イルから成る群から選択される基を形成する。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ1は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ1、Ｇ1、Ｌ6、Ｑ6、Ｌ7及びＧ6は一緒にまとめて、２−（アルコキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル、２−（アルコキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イル、２−（アルコキシカルボニル）−６，７−ジアルコキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、２−アルキル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イル、２−アルキルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル、２−アルキルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イル、２−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル、及び２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルから成る群から選択される基を形成する。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ1は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ1、Ｇ1、Ｌ6、Ｑ6、Ｌ7及びＧ6は一緒にまとめて、（（アルキルオキシフェニル）−エチニル）−ピリジン−２−イル、（（アルキルフェニル）−エチニル）−ピリジン−２−イル、（（ハロフェニル）−エチニル）−ピリジン−２−イル、（（チオフェン−３−イル）−エチニル）−ピリジン−２−イル、（１−フェニルエトキシ）−ピリジン−３−イル、（３−シクロアルキル−プロピ−１−ニル）−ピリジン−２−イル、（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチ−１−イニル）−ピリジン−２−イル、（アルコキシ）−ピリジン−３−イル、（アルコキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル、（アルコキシ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル、（アルキルーフェニルエチニル）−ピリジン−２−イル、（アルキルスルホニル−フェニル）−ピリジン−２−イル、（アルキルスルホニル−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル、（アルキニル）−ピリジン−２−イル、（アルキニル）−ピリジン−３−イル、（アミノメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル、（ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル、（ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル、（カルバモイル−フェニル）−ピリジン−２−イル、（シアノメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル、（シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イル、（シアノ−フェニル）−ピリジン−３−イル、（シアノ−フェニル）−ピリジン−４−イル、（シクロアルコキシ）−ピリジン−３−イル、（シクロアルキル−アルコキシ）−ピリジン−２−イル、（シクロアルキル−アルコキシ）−ピリジン−３−イル、（シクロアルキルエチニル）−ピリジン−２−イル、（シクロアルキルエチニル）−ピリジン−３−イル、（ジアルキルアミノ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル、（ジハロ−フェニル）−ピリジン−３−イル、（ハロアルコキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、（ハロアルコキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル、（ハロアルキル−フェニル）−ピリジン−２−イル、（ハロ−フェニル）−ピリジン−２−イル、（ハロ−フェニル）−ピリジン−３−イル、（ハロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル、（フェニルアルコキシ）−ピリジン−２−イル、（フェニル−アルキル）−ピリジン−３−イル、（フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル、（フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル、（フェニルエチニル）−ピリジン−４−イル、（ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル、（チオフェン−２−イル）−ピリジン−２−イル、［２，３’］ビピリジニル−６−イル、［２，４’］ビピリジニル−６−イル、２−（シアノ−フェニル）−ピリジン−４−イル、２−（ハロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル、２−（フェノキシ）−ピリジン−３−イル、フェネチル−ピリジン−２−イル、３−ハロ−６−（アルキ−１−イニル）−ピリジン−２−イル、５−（フェノキシ）−ピリジン−３−イル、６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イル、シアノ−ピリジン−２−イル、シアノ−ピリジン−３−イル、シアノ−ピリジン−４−イル、エチニル−ピリジン−２−イル、エチニル−ピリジン−３−イル、エチニル−ピリジン��４−イル、ハロ−ピリジン−２−イル、ハロ−ピリジン−３−イル、フェニル−ピリジン−２−イル、フェニル−ピリジン−３−イル、及びフェニル−ピリジン−４−イルから成る群から選択される基を形成する。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ1は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ1、Ｇ1、Ｌ6、Ｑ6、Ｌ7及びＧ6は一緒にまとめて、シノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、［１，８］ナフチリジン−２−イル、シアノ−フェニル、（シアノ−フェニル）−フェニル、（ピリジン−３−イル）−フェニル、（ピリジン−４−イル）−フェニル、（ハロアルキル−ピリジン−２−イル）−フェニル、（ハロアルキル−フェノキシ）−フェニル、２−（アルコキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−イル、１−フェニル−２−（アルコキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−イル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−イル、６−（フェニル）−ピリミジン−４−イル、６−（ハロフェニル）−ピリミジン−４−イル、２，６−ジアルコキシ−ピリミジン−４−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、２−アルキル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、５−アルキル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル、及び８−アルキル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルから成る群から選択される基を形成する。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ａは−Ｎ（Ｒ5）−であり、Ｒ1又はＲ4は−Ｌ8−Ｑ8−Ｌ9−Ｇ8−Ｌ18−Ｑ18−Ｌ19−Ｇ18であり、
ここで、Ｌ8は、直接結合、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ26）−、又は−Ｎ（Ｒ26）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｑ8は直接結合又はアルキレンであり、
Ｌ9は直接結合であり、
Ｇ8はイミダゾール、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、イミダゾールピリジン、ピペリジン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、フェニル、シクロアルキル、プリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピリミジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、又はフランであり、ここでＧ8は置換されるか又は置換されず、
Ｌ18は直接結合、−ＳＯ2−、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｑ18は直接結合又はアルキレンであり、
Ｌ19は直接結合であり、および
Ｇ18は水素、フェニル、キノリン、イソキノリン、シクロアルキル、ピリジン、フラン、アルキル、ピロール、チアゾール、イミダゾール、チオフェン、又はピロリジンであり、ここでＧ18は置換又は非置換である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ａは−Ｎ（Ｒ5）−であり、Ｒ1又はＲ4は−Ｌ8−Ｑ8−Ｌ9−Ｇ8−Ｌ18−Ｑ18−Ｌ19−Ｇ18であり、ここで、Ｌ9、Ｇ8、Ｌ18、Ｑ18、Ｌ19、及びＧ18は一緒になって、ピペリジン−４−イル及び１−（アルコキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルから成る群から選択される基を形成する。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ａは−Ｎ（Ｒ5）−であり、Ｒ1又はＲ4は−Ｌ8−Ｑ8−Ｌ9−Ｇ8−Ｌ18−Ｑ18−Ｌ19−Ｇ18であり、ここで、Ｌ9、Ｇ8、Ｌ18、Ｑ18、Ｌ19、及びＧ18は一緒になって、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、４，５−ジアルキル−イミダゾール−２−イル、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−（ハロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、５−アダマンタン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、５−アルキル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、５−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−アルキル−オキサゾール−２−イル、及びフラン−２−イルメチルから成る群から選択される基を形成する。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ａは−Ｎ（Ｒ5）−であり、Ｒ1又はＲ4は−Ｌ8−Ｑ8−Ｌ9−Ｇ8−Ｌ18−Ｑ18−Ｌ19−Ｇ18であり、ここで、Ｌ9、Ｇ8、Ｌ18、Ｑ18、Ｌ19、及びＧ18は一緒になって、シクロアルキル、アルキル、２−アルキルスルファニル−エチル、（アルコキシ−フェニル）−エチル、（アルコキシ−フェニル）−メチル、２−（アルコキシフェニル）−エチル、２−（フェノキシ−フェニル）−エチル、１−（アルキルスルホニル−フェニル）−エチル、ベンジル、シアノ−ベンジル、アルコキシ−ベンジル、アルキル−ベンジル、アルキルスルホニル−ベンジル、ジハロ−ベンジル、ハロアルキル−ベンジル、ハロアルキル−ハロ−ベンジル、ハロアルコキシ−ベンジル、ハロ−ベンジル、スルファモイル−ベンジル、アルコキシフェニル、ハロ−フェニル、及びアルキルスルホニル−フェニルから成る群から選択される基を形成する。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ａは−Ｎ（Ｒ5）−であり、Ｒ1又はＲ4は−Ｌ8−Ｑ8−Ｌ9−Ｇ8−Ｌ18−Ｑ18−Ｌ19−Ｇ18であり、ここで、Ｌ9、Ｇ8、Ｌ18、Ｑ18、Ｌ19、及びＧ18は一緒になって、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−６−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−６−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンズイミダゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル、５，５−ジアルキル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル、６−（アルキル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル、２−（アルコキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル、７Ｈ−プリン−８−イル、及び２−アミノ−ピリミジン−４−イルから成る群から選択される基を形成する。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ａは−Ｎ（Ｒ5）−であり、Ｒ1又はＲ4は−Ｌ8−Ｑ8−Ｌ9−Ｇ8−Ｌ18−Ｑ18−Ｌ19−Ｇ18であり、ここで、Ｑ8、Ｌ9、Ｇ8、Ｌ18、Ｑ18、Ｌ19、及びＧ18は一緒になって、（ピペリジン−３Ｒ−イル）メチル、（ピペリジン−３Ｓ−イル）メチル、（ピペリジン−４−イル）−メチル、（１−（アルコキシカルボニル）−ピペリジン−３−イル）−メチル、（１−（シクロアルキルメチル）−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（シクロアルキルメチル）−ピペリジン−４−イル）メチル、（ピペリジン−４−イル）−メチル、（１−（アルコキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル）−メチル、［１−（カルボン酸メチルエステル）−ピペリジン−３Ｒ−イル］メチル、［１−（カルボン酸メチルエステル）−ピペリジン−３Ｓ−イル］メチル、［１−（シクロアルキルメチル）−ピペリジン−３Ｓ−イル］メチル、［１−（シクロアルキルメチル）−ピペリジン−３Ｒ−イル］メチル、１−（１−アルキル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル、１−（１−アルキル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル、１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル、［１−（シクロアルキルメチル）−ピペリジン−３Ｒ−イル］メチル、１−［１−（アルコキシカルボニル）−ピロリジン−２Ｒ−イルメチル］−ピペリジン−３−イルメチル、１−［１−（アルコキシカルボニル）−ピロリジン−２Ｓ−イルメチル］−ピペリジン−３−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）−エチル、２−（ピペリジン−４−イル）−エチル、２−［１−（アルコキシカルボニル）−ピペリジン−３−イル］−エチル、及び２−［１−（アルコキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−エチルから成る群から選択される基を形成する。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ａは−Ｎ（Ｒ5）−であり、Ｒ1又はＲ4は−Ｌ8−Ｑ8−Ｌ9−Ｇ8−Ｌ18−Ｑ18−Ｌ19−Ｇ18であり、ここで、Ｑ8、Ｌ9、Ｇ8、Ｌ18、Ｑ18、Ｌ19、及びＧ18は一緒になって、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、［５−（２，４−ジアルコキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、（５−アルキル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−［１−（アルコキシカルボニル）−ピロリジン−２Ｓ−イルメチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−［１−（アルコキシカルボニル）−ピロリジン−２Ｒ−イルメチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−（１−アルキル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−（１−アルキル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−（３−アルキルスルファニル−プロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−（３−アルキルスルフィニル−プロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−（３−アルキルスルホニル−プロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−（アルコキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−（アルキルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−（アルコキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−（シクロアルキルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−（ハロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−（イミダゾール−２−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−（キノリン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−アルキルカルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−アルキルスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５���４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−シクロアルキルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−フラン−３−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−フェネチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−ピリジン−３−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−ピロリジン−２Ｓ−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−チアゾール−２−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−チオフェン−２−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、及び５−チオフェン−３−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルから成る群から選択される基を形成する。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）：
【００４０】
【化３】
2012046541.tif 000004
【００４１】
（式中、Ｌ1は、以下の：直接結合、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ6）ＣＯＮ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−及び−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2Ｎ（Ｒ7）−から成る群から選択され、
ここで、Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素、−アルキル、−アリール及び−アルキレン−アリールから成る群から選択され；
Ｑ1は、直接結合及びアルキレンから成る群から選択され；
Ｇ1は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールシクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルへテロアリール、縮合へテロシクリルアリール及び縮合へテロシクリルへテロアリール基から成る群から選択され、ここで、Ｇ1は１〜７回任意に置換され、この場合、置換基は独立して、
ａ）−ハロ；
ｂ）−シアノ；
ｃ）−ニトロ；
ｄ）−ペルハロアルキル；
ｅ）−Ｒ8；
ｆ）−Ｌ2−Ｒ8；
ｇ）−Ｌ2−Ｑ2−Ｒ8；及び
ｈ）−Ｑ2−Ｌ2−Ｒ8
から成る群から選択され；
ここで、Ｒ8は、水素、−アルキル、−アリール及びアルキレン−アリールから成る群から選択され；
Ｑ2は、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群から選択され；
Ｌ2は、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ9）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＮ（Ｒ19）−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ9）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−及び−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）−から成る群から選択され、
ここで、Ｒ9及びＲ10は、独立して、水素、−アルキル、−アリール及び−アルキレン−アリールから成る群から選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−アルキル；
ｃ）−アリール；
ｄ）−アルキレン−アリール；
ｅ）−Ｋ−アルキル；
ｆ）−Ｋ−アリール；
ｇ）−Ｋ−アルキレン−アリール；及び
ｈ）−Ｌ3−Ｇ2−Ｇ3
から成る群から選択され；
Ｋは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ2−及び−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択され；
Ｌ3は、直接結合、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ26）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ26）−、−Ｎ（Ｒ26）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ26）ＣＯＮ（Ｒ27）−、−Ｎ（Ｒ26）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ26）−、−Ｎ（Ｒ26）ＳＯ2−、ＳＯ2Ｎ（Ｒ26）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−及び−Ｎ（Ｒ26）ＳＯ2Ｎ（Ｒ27）−から成る群から選択され、
ここで、Ｒ26及びＲ27は、独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリールから成る群から選択され；
Ｇ2は、直接結合及び
【００４２】
【化４】
2012046541.tif 000005
【００４３】
から成る群から選択され、
ここで、Ｌ10は、アルキリン、シクロアルキリン、ヘテロアリーリン、アリーリン及びヘテロシクリリンから成る群から選択され；
Ｌ12は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｎ（Ｒ11）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ12）−から成る群から選択され、この場合、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素、−アリール、−アルキル及び−アルキレン−アリールを含み；
Ｌ11は、水素、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−
アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｓ−アルキル、−アルキレン−ＮＨ2、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−ＳＨ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ13、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ13Ｒ14、−アルキレン−ＮＲ13Ｒ14、−アルキレン−Ｎ（Ｒ13）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ14、−アルキレン−Ｎ（Ｒ13）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ14及び天然又は非天然アミノ酸の側鎖から成る群から選択され、
ここで、Ｒ13及びＲ14は、独立して、水素、−アリール、−アルキル及び−アルキレン−アリールを含むか；或いは
Ｒ13及びＲ14は一緒になって、Ｒ13及びＲ14が結合される窒素原子に結合される式−（ＣＨ2）q−Ｙ−（ＣＨ2）r−を有する環を形成し、ここで、ｑ及びｒは、独立して、１、２、３又は４であり；Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳＯ2ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ15）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ15）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ15）−、−Ｎ（ＳＯ2ＮＨＲ15）−、−Ｎ（ＳＯ2Ｒ15）−及び−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ15）−であり、この場合、Ｒ15は、水素、−アルキル、−アリール及び−アルキレン−アリールから成る群から選択されるか；或いは
Ｒ13及びＲ14は一緒になって、それらが結合される窒素原子と共に、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し；そして
Ｇ3は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールシクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルへテロアリール、縮合へテロシクリルアリール及び縮合へテロシクリルへテロアリール基から成る群から選択され、ここで、Ｇ3は１〜７回任意に置換され、この場合、置換基は独立して、
ａ）−ハロ；
ｂ）−シアノ；
ｃ）−ニトロ；
ｄ）−ペルハロアルキル；
ｅ）−Ｒ16；
ｆ）−Ｌ4−Ｒ16；
ｇ）−Ｌ4−Ｑ4−Ｒ16；及び
ｈ）−Ｑ4−Ｌ4−Ｒ16
から成る群から選択され；
ここで、Ｒ16は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールから成る群から選択され；
Ｑ4は、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群から選択され；
Ｌ4は、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ18）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ18）−、−Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ18）ＣＯＮ（Ｒ19）−、−Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）−、−Ｎ（Ｒ18）ＳＯ2−、ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−及び−Ｎ（Ｒ18）ＳＯ2Ｎ（Ｒ19）−から成る群から選択され、
ここで、Ｒ18及びＲ19は、独立して、−水素、−アルキル、−アリール及び−アルキレン−アリールから成る群から選択され；
Ｒ1〜Ｒ4のうちの少なくとも１つは基Ｌ3−Ｇ2−Ｇ3であり；
Ｒ5は、
ａ）−水素；及び
ｂ）−アルキル
から成る群から選択され；そして
Ｒ1〜Ｒ27、Ｌ1〜Ｌ12、Ｇ1〜Ｇ3中のアリール及び／又はアルキル基（複数可）は、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−ハロ；
ｃ）−ヒドロキシル；
ｄ）−シアノ；
ｅ）−カルバモイル；
ｆ）−カルボキシル；
ｇ）−Ｚ−アルキル；
ｈ）−Ｚ−アリール；
ｉ）−Ｚ−アルキレン−アリール
から成る群から選択される置換基で１〜４回任意に置換され、
ここで、Ｚは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ2−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＳＯ2ＮＨ−及び−Ｏ−ＣＯ−から成る群から選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
【００４４】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態では、
Ｌ1は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−又は直接結合であり；
Ｑ1は直接結合であり；
Ｇ1は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インドール、イソキノイル、ピリジン又はピリミジンであり；そして
ここで、Ｒ1〜Ｒ4の少なくとも１つは、−Ｌ3−Ｇ2−Ｇ3基であって、この場合、
Ｌ3は、
ａ）−ＣＯ2−；
ｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；及び
ｃ）−ＮＨ−
から成る群から選択され；
Ｇ2は、直接結合又はアルキレンであり；そして
Ｇ3は、アルキル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アルキレン−フェニル、ピロール、チオフェン、インドール、イミダゾール、テトラゾール、チアゾール、１,３,４−チアジアゾール、ピリミジン、ピリジン、ベンズイミダゾール及びベンズチアゾールから成る群から選択され、ここで、Ｇ3は、
ａ）−ハロ；
ｂ）−シアノ；
ｃ）−ニトロ；
ｄ）−ペルハロアルキル；
ｅ）−Ｒ16；
ｆ）−Ｌ4−Ｒ16；
ｇ）−Ｌ4−Ｑ4−Ｒ16；及び
ｈ）−Ｑ2−Ｌ4−Ｒ16
から成る群から選択される基で１〜７回任意に置換され；
ここで、Ｒ16は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールから成る群から選択され；
Ｑ4は、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群から選択され；
Ｌ4は、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ18）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ18）−、−Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ18）ＣＯＮ（Ｒ19）−、−Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）−、−Ｎ（Ｒ18）ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−及び−Ｎ（Ｒ18）ＳＯ2Ｎ（Ｒ19）−から成る群から選択され；
ここで、Ｒ18及びＲ19は、独立して、水素、−アルキル、−アリール及び−アルキレン−アリールから成る群から選択される。
【００４５】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態では、
Ｌ1は、直接結合、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＨ−であり；
Ｑ1は直接結合であり；
Ｇ1は、フェニル、ビフェニル、イソキノイル、ピリジン又はピリミジンであり；そして
Ｒ1〜Ｒ4の少なくとも１つは、−Ｌ3−Ｇ2−Ｇ3基であって、この場合、
Ｌ3は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｇ2は、
【００４６】
【化５】
2012046541.tif 000006
【００４７】
であって、この場合、Ｌ10は、上記と同様であり；
Ｌ11は、上記と同様であり；
Ｌ12は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨであり：そして
Ｇ3は、アルキル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アルキレン−フェニル、ピロール、イミダゾール、テトラゾール、チアゾール、１,３,４−チアジアゾール、ピリミジン、ピリジン、ベンズイミダゾール及びベンズチアゾールから成る群から選択され、ここで、Ｇ3は、
ａ）−ハロ；
ｂ）−シアノ；
ｃ）−ニトロ；
ｄ）−ペルハロアルキル；
ｅ）−Ｒ16；
ｆ）−Ｌ4−Ｒ16；
ｇ）−Ｌ4−Ｑ4−Ｒ16；及び
ｈ）−Ｑ2−Ｌ4−Ｒ16
から成る群から選択される基で１〜７回任意に置換され；
ここで、Ｒ16は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールから成る群から選択され；
Ｑ4は、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群から選択され；
Ｌ4は、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ18）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ18）−、−Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ18）ＣＯＮ（Ｒ19）−、−Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）−、−Ｎ（Ｒ18）ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−及び−Ｎ（Ｒ18）ＳＯ2Ｎ（Ｒ19）−から成る群から選択され；
ここで、Ｒ18及びＲ19は、独立して、水素、−アルキル、−アリール及び−アルキレン−アリールから成る群から選択される。
【００４８】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態では、Ｇ3はイミダゾール又はベンズイミダゾールである。
【００４９】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態では、Ｇ1はイソキノリンである。
【００５０】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、
【００５１】
【化６】
2012046541.tif 000007
【００５２】
（式中、Ｇ1は、非置換２−イソキノリン−３イル又はピリジン−２イルであり；そして
Ｇ2及びＧ3は一緒になって、フェニル、イソブチル、ｎ−ブチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、［１，３，４］−チアジアゾール−２−イル、チアゾール−２イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及び４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択される基を形成する）
を有する。
【００５３】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、
【００５４】
【化７】
2012046541.tif 000008
【００５５】
（式中、Ｌ11は、２，２ジメチルプロピル、２−クロロ−ベンジル、２−フルオロベンジル、２−フェニル−エチル、３，４，５−トリフルオロベンジル、３,５−ジフルオロ−ベンジル、３−クロロベンジル、３−フルオロベンジル、３−フルオロ−フェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、４−メトキシフェニル、４−メチルベンジル、４−フェニル−ベンジル、ベンジル、ブチル−２イル、イソブチル、イソプロピル、シクロプロピル又はフェニルであり、
ｎは、０又は１であり、そして
Ｇ3は、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、ピリジン−２イル又はチアゾール−２−イルである）
を有する。
【００５６】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、
【００５７】
【化８】
2012046541.tif 000009
【００５８】
（式中、Ｌ11は、ベンジル又は３，５−ジフルオロベンジルであり、そして
Ｇ3は、メチル、イソブチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、ベンズチアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル又は３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである）
を有する。
【００５９】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、
【００６０】
【化９】
2012046541.tif 000010
【００６１】
（式中、Ｇ1は、非置換２−イソキノリン−３−イル、５−ブロモピリジン−２−イル、フェニル又はピリジン−２−イルであり；
Ｇ2及びＧ3は一緒になって、（ベンズチアゾール−２−イル）メチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，４−ジクロロベンジル、２，５−ジクロロフェニル、３−ヒドロキシプロピル、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４’−ビフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチル−ベンジル、４−フェノキシフェニル、４−フェニルチアゾール−２−イル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル、ベンズ１Ｈ−イミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンジル、メチル、フェニル、ピリジン−２−イル及びチアゾール−２−イルから成る群から選択される基を形成する）
を有する。
【００６２】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、
【００６３】
【化１０】
2012046541.tif 000011
【００６４】
（式中、Ｇ1は、１，５−ジメチル−インドール−２−イル、１−ベンジル−インドール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−インダゾリン−３−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１−メチル−インダゾリン−３−イル、１−メチル−インドール−２−イル、１−ｎ−プロピル−インドール−２−イル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−イソキノリン−３−イル、３，４−ジメトキシフェニル、３−クロロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３−メトキシ−４−フルオロ−フェニル、４’−ビフェニル、４−フルオロベンジル、４−フルオロフェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−ニトロ−フェニル、４−フェノキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、５−クロロ−ベンゾフラン−２−イル、５−メチル−インドール−２−イル、５−フェノキシ−ピリジン−２−イル、６，７−ジメトキシ−２−イソキノリン−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、フラン−３−イル、ナフタリン−２−イル、フェニル、キノリン−２−イル又はキノリン−３−イルであり；そして
Ｇ2及びＧ3は一緒になって、（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）メチル、（１Ｒ）−フェニルエチル、（１Ｓ）−フェニルエチル、（５−メチルフラン−２−イル）−メチル、（ベンゾチオフェン−２−イル）メチル、（ベンズチアゾール−２−イル）メチル、（チオフェン−２−イル）エチル、（チオフェン−２−イル）メチル、｛１，３，４｝−チアジアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンジイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−エチル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−２−イル、２−フェノキシ−フェニル、３−フェノキシ−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、ベンズチアゾール−２−イル、ベンジル、エチル、フラン−２−イルメチル、フェネチル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、キノリン−３−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、チアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イル−メチルから成る群から選択される基を形成する）
を有する。
【００６５】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、
【００６６】
【化１１】
2012046541.tif 000012
【００６７】
（式中、Ｇ2及びＧ3は一緒になって、イソプロピル、イソブチル及びフェニルから成る群から選択される基を形成する）
を有する。
【００６８】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、次式：
【００６９】
【化１２】
2012046541.tif 000013
【００７０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｇ1、Ｇ2及びＧ3は、式（Ｉａ）の化合物に関して上記と同様に定義される）
を有する。
【００７１】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、
【００７２】
【化１３】
2012046541.tif 000014
【００７３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｇ1、Ｇ2及びＧ3は、式（Ｉａ）の化合物に関して上記と同様に定義される）
を有する。
【００７４】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、
【００７５】
【化１４】
2012046541.tif 000015
【００７６】
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｇ1、Ｇ2及びＧ3は、式（Ｉａ）の化合物に関して上記と同様に定義される）
を有する。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ）：
【００７８】
【化１５】
2012046541.tif 000016
【００７９】
（式中、Ｌ1は、−Ｎ（Ｒ6）−であり、ここで、Ｒ6は水素、−アルキル、−アリール及び−アルキレン−アリールから成る群から選択され；
Ｑ1は直接結合であり；
Ｇ1は水素であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−アルキル；
ｃ）−アリール；
ｄ）−アルキレン−アリール；
ｅ）−Ｋ−アルキル；
ｆ）−Ｋ−アリール；
ｇ）−Ｋ−アルキレン−アリール；及び
ｈ）−Ｌ3−Ｇ2−Ｇ3
から成る群から選択され、ここでＲ1〜Ｒ4の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｋは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ2−及び−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択され；
Ｌ3は、以下の：直接結合、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ26）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ26）−、−Ｎ（Ｒ26）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ26）ＣＯＮ（Ｒ27）−、−Ｎ（Ｒ26）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ26）−、−Ｎ（Ｒ26）ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ26）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−及び−Ｎ（Ｒ26）ＳＯ2Ｎ（Ｒ27）−から成る群から選択され、
ここで、Ｒ26及びＲ27は、独立して、水素、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリールから成る群から選択され；
Ｇ2は、直接結合及び
【００８０】
【化１６】
2012046541.tif 000017
【００８１】
から成る群から選択され、
ここで、Ｌ10は、アルキリン、シクロアルキリン、ヘテロアリーリン、アリーリン及びヘ
テロシクリリンから成る群から選択され；
Ｌ12は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｎ（Ｒ11）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ12）−から成る群から選択され、この場合、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素、−アリール、−アルキル及び−アルキレン−アリールを含み；
Ｌ11は、水素、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｓ−アルキル、−アルキレン−ＮＨ2、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−ＳＨ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ13、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ13Ｒ14、−アルキレン−ＮＲ13Ｒ14、−アルキレン−Ｎ（Ｒ13）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ14、−アルキレン−Ｎ（Ｒ13）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ14及び天然又は非天然アミノ酸の側鎖から成る群から選択され、
ここで、Ｒ13及びＲ14は、独立して、水素、−アリール、−アルキル及び−アルキレン−アリールを含み；或いは
Ｒ13及びＲ14は一緒になって、Ｒ13及びＲ14が結合される窒素原子に結合される式−（ＣＨ2）q−Ｙ−（ＣＨ2）r−を有する環を形成し、ここで、ｑ及びｒは、独立して、１、２、３又は４であり；Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳＯ2ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ15）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ15）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ15）−、−Ｎ（ＳＯ2ＮＨＲ15）−、−Ｎ（ＳＯ2Ｒ15）−及び−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ15）−であり、Ｒ15は、水素、−アルキル、−アリール及び−アルキレン−アリールから成る群から選択され；或いは
Ｒ13及びＲ14は一緒になって、それらが結合される窒素原子と共に、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し；そして
Ｇ3は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールシクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルへテロアリール、縮合へテロシクリルアリール及び縮合へテロシクリルへテロアリール基から成る群から選択され、ここで
、Ｇ3は１〜７回任意に置換されるが、この場合、置換基は独立して、
ａ）−ハロ；
ｂ）−シアノ；
ｃ）−ニトロ；
ｄ）−ペルハロアルキル；
ｅ）−Ｒ16；
ｆ）−Ｌ4−Ｒ16；
ｇ）−Ｌ4−Ｑ4−Ｒ16；及び
ｈ）−Ｑ4−Ｌ4−Ｒ16
から成る群から選択され；
ここで、Ｒ16は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールから成る群から選択され；
Ｑ4は、−アルキレン、−アルケニレン及び−アルキニレンから成る群から選択され；
Ｌ4は、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ18）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ18）−、−Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ18）ＣＯＮ（Ｒ19）−、−Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）−、−Ｎ（Ｒ18）ＳＯ2−、ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−及び−Ｎ（Ｒ18）ＳＯ2Ｎ（Ｒ19）−から成る群から選択され、
ここで、Ｒ18及びＲ19は、独立して、−水素、−アルキル、−アリール及び−アルキレン−アリールから成る群から選択され；
Ｒ5は、
ａ）−水素；及び
ｂ）−アルキル
から成る群から選択され；そして
Ｒ1〜Ｒ19、Ｌ1〜Ｌ12、Ｇ2及びＧ3中のアリール及び／又はアルキル基は、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−ハロ；
ｃ）−ヒドロキシル；
ｄ）−シアノ；
ｅ）−カルバモイル；
ｆ）−カルボキシル；
ｇ）−Ｚ−アルキル；
ｈ）−Ｚ−アリール；
ｉ）−Ｚ−アルキレン−アリール
から成る群から選択される置換基で１〜４回任意に置換され、
ここで、Ｚは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ2ＮＨ−及び−Ｏ−ＣＯ−から成る群から選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
【００８２】
式（Ｉｂ）の化合物の一実施形態では、
Ｌ1は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−又は直接結合であり；
Ｒ1〜Ｒ4のうちのすくなくとも１つは、−Ｌ3−Ｇ2−Ｇ3基であって、この場合、
Ｌ3は、
ａ）直接結合；
ｂ）−ＣＯ2−；
ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；及び
ｄ）−ＮＨ−
から成る群から選択され；
Ｇ2は、直接結合又はアルキレンであり；そして
Ｇ3は、アルキル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アルキレン−フェニル、ピロール、チオフェン、インドール、イミダゾール、テトラゾール、チアゾール、１,３,４−チアジアゾール、ピリミジン、ピリジン、ベンズイミダゾール及びベンズチアゾールから成る群から選択され、ここで、Ｇ3は、
ａ）−ハロ；
ｂ）−シアノ；
ｃ）−ニトロ；
ｄ）−ペルハロアルキル；
ｅ）−Ｒ16；
ｆ）−Ｌ4−Ｒ16；
ｇ）−Ｌ4−Ｑ4−Ｒ16；及び
ｈ）−Ｑ2−Ｌ4−Ｒ16
から成る群から選択される基で１〜７回任意に置換され；
ここで、Ｒ16は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールから成る群から選択され；
Ｑ4は、−アルキレン、−アルケニレン及び−アルキニレンから成る群から選択され；
Ｌ4は、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ18）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ18）−、−Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ18）ＣＯＮ（Ｒ19）−、−Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）−、−Ｎ（Ｒ18）ＳＯ2−、ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−及び−Ｎ（Ｒ18）ＳＯ2Ｎ（Ｒ19）−から成る群から選択され；
ここで、Ｒ18及びＲ19は、独立して、水素、−アルキル、−アリール及び−アルキレン−アリールから成る群から選択される。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物において、表わされる種々の官能基は、ハイフンを有する官能基に結合の点を有すると理解されるべきである。言い換えれば、−Ｃ1-10アルキレン−アリールの場合、結合点はアルキレン基であり；一例はベンジルである、と理解されるべきである。−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-10アルキレン−アリールのような基の場合、結合点はカルボニル炭素である。
【００８４】
「ＢＡＣＥ阻害剤」又は「ＢＡＣＥの阻害剤」という用語は、本明細書中で定義されるような構造を有する化合物を示すために用いられ、これは、ＢＡＣＥと相互作用し、そしてその酵素活性を抑制し得る。ＢＡＣＥ酵素活性の抑制とは、ペプチド又はタンパク質を切断するＢＡＣＥの能力を低減することを意味する。ペプチド又はタンパク質はＡＰＰであり得るし、そしてＢＡＣＥ阻害剤はＡＰＰのＮＨ2末端付近のＡＰＰを切断するＢＡＣＥの能力を低減し、そして完全Ａβドメインを含有するＣＯＯＨ末端断片（ＣＴＦ）を生じ得る。種々の実施形態では、ＢＡＣＥ活性のこのような低減は、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％又は少なくとも約９９％である。種々の実施形態では、ＢＡＣＥの酵素活性を低減するために必要とされるＢＡＣＥ阻害剤の濃度は、約３０μＭ未満、約１０μＭ未満又は約１μＭ未満である。
【００８５】
上記の式（Ｉ）により表わされる化合物の個々のエナンチオマー並びにその任意の全体的又は部分的ラセミ混合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明は、1つ又は複数の立体中心が反転されるそのジアステレオイソマーとの混合物として上記の式（Ｉ）により表わされる化合物の個々のエナンチオマーにも及ぶ。別記しない限り、本明細書中に描かれる構造は、１つ又は複数の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意図される。例えば重水素又は三重水素による水素原子の置換、或いは13Ｃ−又は14Ｃ−濃縮炭素による炭素原子の置換という点以外では本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００８６】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。一実施形態では、プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物の生加水分解性エステル又は生加水分解性アミドを含む。
【００８７】
潜在的に有用な生物活性を有する本発明の式（Ｉ）の化合物の例は、表１中で以下の名称により列挙される。ＢＡＣＥのタンパク質分解活性を抑制する式（Ｉ）の化合物の能力は、実施例の項に記載される酵素アッセイを用いて表１に列挙される式（Ｉ）の代表的化合物で確立された。表１中の式（Ｉ）の化合物は、３０μＭ以下のＩＣ50で、酵素アッセイにおいてＢＡＣＥを抑制する。
【００８８】
本発明の式（Ｉ）の化合物の例は、表１及び実施例の項で示される。
【００８９】
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
2012046541.tif 000021
【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
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【表１−２６】
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【表１−２７】
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【表１−２８】
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【表１−２９】
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【表１−３０】
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【表１−３１】
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【表１−３２】
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【表１−３３】
2012046541.tif 000050
【表１−３４】
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【表１−３５】
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【表１−３６】
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【表１−３７】
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【表１−３８】
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【表１−３９】
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【表１−４０】
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【表１−４１】
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【表１−４２】
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【表１−４３】
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【表１−４４】
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【表１−４５】
2012046541.tif 000062
【表１−４６】
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【表１−４７】
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【表１−４８】
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【表１−４９】
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【表１−５０】
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【表１−５１】
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【表１−５２】
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【表１−５３】
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【表１−５４】
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【表１−５５】
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【表１−５６】
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【表１−５７】
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【表１−５８】
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【表１−５９】
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【表１−６０】
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【表１−６１】
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【表１−６２】
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【表１−６３】
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【表１−６４】
2012046541.tif 000081
【表１−６５】
2012046541.tif 000082
【表１−６６】
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【表１−６７】
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【表１−６８】
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【表１−６９】
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【表１−７０】
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【表１−７１】
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【表１−７２】
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【表１−７３】
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【００９０】
表１で列挙された化学構造において酸素及び窒素のようなヘテロ原子に対する不完全な原子価は、水素によって完全になると考えられる。
【００９１】
塩基性基又は酸性基を有する表１の化合物が示され、そして遊離塩基又は遊離酸と呼ぶ。反応条件及び精製条件によって、塩基性基を有する表１の種々の化合物が、遊離塩基形態で、塩（例えばＨＣｌ塩）として、又は両方の形態のいずれかで、単離された。
【００９２】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又はそれらの混合物を含む薬学的組成物を含む。
【００９３】
本明細書中で使用される場合、「低級」という用語は１〜６個の炭素を有する基を示す。
【００９４】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換される）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換される）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換される）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数の程度の置換が可能である。このような「アルキル」基は、１個又は複数のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）2原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、「アルキル」の例としては、メチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、及びイソプロピル等が挙がられるが、これらに限定されない。
【００９５】
本明細書中で使用される場合、「アルキレン」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素ラジカルを示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、
オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換される）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換される）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換される）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。このような「アルキレン」基は、１個又は複数のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）2原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、「アルキレン」の例としては、メチレン及びエチレン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
本明細書中で使用される場合、「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素ラジカルを示し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換される）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換される）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換される）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。このような「アルケニル」基は、１個又は複数のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）2原子を含み得る。
【００９７】
本明細書中で使用される場合、「アルケニレン」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び１個又は複数の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素ラジカルを示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換される）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換される）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換される）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。このような「アルケニレン」基は、１個又は複数のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）2原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、「アルケニレン」の例としては、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、及びメチレン−１，１−ジイル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
本明細書中で使用される場合、「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素ラジカルを示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換される）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換される）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換される）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。このような「アルキニル」基は、１個又は複数のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）2原子を含み得る。
【００９９】
本明細書中で使用される場合、「アルキニレン」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び１個又は複数の炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素ラジカルを示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（ア
ルキルで任意に置換される）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換される）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換される）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。このような「アルキニレン」基は、１個又は複数のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）2原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、「アルキニレン」の例としては、エチン−１，２−ジイル及びプロピン−１，３−ジイル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
本明細書中で用いる場合、「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては１つ又は複数のハロゲン原子で置換される脂肪族、アルキル、アルケニル又はアルコキシ基を示す。
【０１０１】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」とは、任意に不飽和度が１以上であり、３〜１２個の炭素原子を有する脂環式炭化水素基を示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換される）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換される）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換される）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル並びにアダマンタンのような二環構造及び三環構造が挙げられる。
【０１０２】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキレン」という用語は、任意に不飽和度が１以上であり３〜１２個の炭素原子を有する非芳香族脂環式二価炭化水素ラジカルを示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換される）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換される）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換される）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。本明細書中で使用される場合、「シクロアルキレン」の例としては、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイル、シクロヘプチル−１，４−ジイル、又はシクロオクチル−１，５−ジイル並びに二環構造及び三環構造が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
本明細書中で使用される場合、「複素環式」という用語又は「ヘテロシクリル」という用語は、任意に不飽和度が１以上であり、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、又はＮから選択される１個又は複数のヘテロ原子置換を有する非芳香族の３〜１２員環の複素環式環を示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換される）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換される）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換される）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。このような環は、１〜３個のベンゼン環又は１〜３個の別の「複素環式」環（複数可）又はシクロアルキル環（複数可）と任意に縮合できる。「複素環式」の例としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、及びピペラジン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクリレン」という用語は、任意に不飽和度が１以上であり、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、又はＮから選択される１個又は複数のヘテロ原子置換を有する３〜１２員環の複素環式環ジラジカルを示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換される）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換される）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換される）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。このような環は、１〜３個のベンゼン環又は１〜３個の別の「複素環式」環又はシクロアルキル環と任意に縮合できる。「ヘテロシクリレン」の例としては、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、ピラン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２，３−ジイル、１，３−ジオキサン−２，４−ジイル、ピペリジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、モルホリン−２，４−ジイル、及びピペラジン−１，４−ジイル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
本明細書中で使用される場合、「アリール」という用語は、ベンゼン環、又は１個〜３個の任意に置換されたベンゼン環と縮合した任意に置換されたベンゼン環系を示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、ジ（低級アルキル）アミノアルキル、アミノアルキル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換される）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換される）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換される）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルアミノ、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。アリールの例としては、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、及び１−アントラセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
本明細書中で使用される場合、「アリーレン」という用語は、ベンゼン環ジラジカル、又は１〜３個の任意に置換されたベンゼン環と縮合したベンゼン環系ジラジカルを示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、ジ（低級アルキル）アミノアルキル、アミノアルキル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換される）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換される）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換される）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルアミノ、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。「アリーレン」の例としては、ベンゼン−１，４−ジイル及びナフタレン−１，８−ジイル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、５〜７員環の芳香環、又は１個又は複数の窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子を含む多環式複素環式芳香族環（最大３個の環）（ここで、Ｎ−酸化物、一酸化硫黄、二酸化硫黄が許容できる複素環式芳香族置換である）を示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換される）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換される）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換される）
、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。多環式芳香族環系については、１個又は複数の環には、１個又は複数のヘテロ原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、及びインダゾール等である。
【０１０８】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリーレン」という用語は、５〜７員環の芳香環ジラジカル、又は１個又は複数の窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子を含む多環式複素環式芳香族環ジラジカル（最大３個の環）（ここで、Ｎ−酸化物、一酸化硫黄、及び二酸化硫黄が許容できる複素環式芳香族置換）を示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換される）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換される）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換される）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。多環式芳香族環系ジラジカルについては、１個又は複数の環は、１個又は複数のヘテロ原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリーレン」の例としては、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チアゾール−２，４−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、及びキノリン−２，３−ジイル等である。
【０１０９】
本明細書中で使用される場合、「縮合シクロアルキルアリール」という用語は、アリール基に縮合したシクロアルキル基を示し、これらの２つの基は２個の原子を共有し、ここで、アリール基が置換点である。本明細書中で使用される場合、「縮合シクロアルキルアリール」の例としては、５−インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、及び
【０１１０】
【化１７】
2012046541.tif 000091
【０１１１】
等が挙げられる。
【０１１２】
本明細書中で使用される場合、「縮合シクロアルキルアリーレン」という用語は、縮合シクロアルキルアリールを示し、ここで、アリール基は二価である。例としては、
【０１１３】
【化１８】
2012046541.tif 000092
【０１１４】
等が挙げられる。
【０１１５】
本明細書中で使用される場合、「縮合アリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基と縮合したアリール基を示し、これらの２つの基は２個の原子を共有し、ここで、シクロアルキル基が置換点である。本明細書中で使用される場合、「縮合アリールシクロアルキル」の例としては、１−インダニル、２−インダニル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、及び
【０１１６】
【化１９】
2012046541.tif 000093
【０１１７】
等が挙げられる。
【０１１８】
本明細書中で使用される場合、「縮合アリールシクロアルキレン」という用語は、縮合アリールシクロアルキルを示し、ここで、シクロアルキル基は二価である。例としては、
【０１１９】
【化２０】
2012046541.tif 000094
【０１２０】
等が挙げられる。
【０１２１】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロシクリルアリール」という用語は、アリール基と縮合したヘテロシクリル基を示し、これらの２つの基は２個の原子を共有し、ここで、アリール基が置換点である。本明細書中で使用される場合「縮合ヘテロシクリルアリール」の例としては、３，４−メチレンジオキシ−１−フェニル、及び
【０１２２】
【化２１】
2012046541.tif 000095
【０１２３】
等が挙げられる。
【０１２４】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロシクリルアリーレン」という用語は、縮合ヘテロシクリルアリールを示し、ここで、アリール基は二価である。例としては、
【０１２５】
【化２２】
2012046541.tif 000096
【０１２６】
等が挙げられる。
【０１２７】
本明細書中で使用される場合、「縮合アリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基と縮合したアリール基を示し、これらの２つの基は２個の原子を共有し、またここで、ヘテロシクリル基が置換点である。本明細書中で使用される場合「縮合アリールヘテロシクリル」の例としては、２−（１，３−ベンゾジオキソリル）、及び
【０１２８】
【化２３】
2012046541.tif 000097
【０１２９】
等が挙げられる。
【０１３０】
本明細書中で使用される場合、「縮合アリールヘテロシクリレン」という用語は、縮合アリールヘテロシクリルを示し、ここで、ヘテロシクリル基は二価である。例としては、
【０１３１】
【化２４】
2012046541.tif 000098
【０１３２】
等が挙げられる。
【０１３３】
本明細書中で使用される場合、「縮合シクロアルキルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基と縮合したシクロアルキル基を示し、これらの２つの基は２個の原子を共有し、またここで、ヘテロアリール基が置換点である。本明細書中で使用される場合「縮合シクロアルキルヘテロアリール」の例としては、５−アザ−６−インダニル、及び
【０１３４】
【化２５】
2012046541.tif 000099
【０１３５】
等が挙げられる。
【０１３６】
本明細書中で使用される場合、「縮合シクロアルキルヘテロアリーレン」という用語は、縮合シクロアルキルヘテロアリールを示し、ここで、ヘテロアリール基は二価である。例としては、
【０１３７】
【化２６】
2012046541.tif 000100
【０１３８】
等が挙げられる。
【０１３９】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基と縮合したヘテロアリール基を示し、これらの２つの基は２個の原子を共有し、またここで、シクロアルキル基が置換点である。本明細書中で使用される場合「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」の例としては、５−アザ−１−インダニル、及び
【０１４０】
【化２７】
2012046541.tif 000101
【０１４１】
等が挙げられる。
【０１４２】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロアリールシクロアルキレン」という用語は、縮合ヘテロアリールシクロアルキルを示し、ここで、シクロアルキル基は二価である。例としては、
【０１４３】
【化２８】
2012046541.tif 000102
【０１４４】
等が挙げられる。
【０１４５】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基と縮合したヘテロシクリル基を示し、これらの２つの基は２個の原子を共有し、またここで、ヘテロアリール基が置換点である。本明細書中で使用される場合「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−８−イル、及び
【０１４６】
【化２９】
2012046541.tif 000103
【０１４７】
等が挙げられる。
【０１４８】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレン」という用語は、縮合ヘテロシクリルヘテロアリールを示し、ここで、ヘテロアリール基は二価である。例としては、
【０１４９】
【化３０】
2012046541.tif 000104
【０１５０】
等が挙げられる。
【０１５１】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基と縮合したヘテロアリール基を示し、これらの２つの基は２個の原子を共有し、またここで、ヘテロシクリル基が置換点である。本明細書中で使用される場合「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」の例としては、−５−アザ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル及び
【０１５２】
【化３１】
2012046541.tif 000105
【０１５３】
等が挙げられる。
【０１５４】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリレン」という用語は、縮合ヘテロアリールヘテロシクリルを示し、ここで、ヘテロシクリル基は二価である。例としては、
【０１５５】
【化３２】
2012046541.tif 000106
【０１５６】
等が挙げられる。
【０１５７】
本明細書中で使用される場合、「直接結合」という用語は、構造上の可変部を特定した場合、「直接結合」をする可変部に隣接（先行及び後続）する置換基が直接的な結合をすることを意味する。２つ以上の連続した可変部がそれぞれ、「直接結合」として特定される場合、これらの２つ以上の連続した特定された「直接結合」に隣接（先行及び後続）するこれらの置換置は直接的に結合される。
【０１５８】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、ＲaＯ−基を示し、ここでＲaはアルキルである。
【０１５９】
本明細書中で使用される場合、「アルケニルオキシ」という用語は、ＲaＯ−基を示し、ここでＲaはアルケニルである。本明細書中で使用される場合、「アルキニルオキシ」という用語は、ＲaＯ−基を示し、ここでＲaはアルキニルである。
【０１６０】
本明細書中で使用される場合、「アルキルスルファニル」という用語は、ＲaＳ−基を示し、ここでＲaはアルキルである。
【０１６１】
本明細書中で使用される場合、「アルケニルスルファニル」という用語は、ＲaＳ−基を示し、ここでＲaはアルケニルである。
【０１６２】
本明細書中で使用される場合、「アルキニルスルファニル」という用語は、ＲaＳ−基を示し、ここでＲaはアルキニルである。
【０１６３】
本明細書中で使用される場合、「アルキルスルフェニル」という用語は、ＲaＳ（Ｏ）−基を示し、ここでＲaはアルキルである。
【０１６４】
本明細書中で使用される場合、「アルケニルスルフェニル」という用語は、ＲaＳ（Ｏ）−基を示し、ここでＲaはアルケニルである。
【０１６５】
本明細書中で使用される場合、「アルキニルスルフェニル」という用語は、ＲaＳ（Ｏ）−基を示し、ここでＲaはアルキニルである。
【０１６６】
本明細書中で使用される場合、「アルキルスルホニル」という用語は、ＲaＳＯ2−基を示し、ここでＲaはアルキルである。
【０１６７】
本明細書中で使用される場合、「アルケニルスルホニル」という用語は、ＲaＳＯ2−基を示し、ここでＲaはアルケニルである。
【０１６８】
本明細書中で使用される場合、「アルキニルスルホニル」という用語は、ＲaＳＯ2−基を示し、ここでＲaはアルキニルである。
【０１６９】
本明細書中で使用される場合、「アシル」という用語は、ＲaＣ（Ｏ）−基を示し、ここでＲaはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルである。
【０１７０】
本明細書中で使用される場合、「アロイル」という用語は、ＲaＣ（Ｏ）−基を示し、ここでＲaはアリールである。
【０１７１】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアロイル」という用語は、ＲaＣ（Ｏ）−基を示し、ここでＲaはヘテロアリールである。
【０１７２】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシカルボニル」という用語は、ＲaＯＣ（Ｏ）−基を示し、ここでＲaはアルキルである。
【０１７３】
本明細書中で使用される場合、「アシルオキシ」という用語は、ＲaＣ（Ｏ）Ｏ−基を示し、ここでＲaはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルである。
【０１７４】
本明細書中で使用される場合、「アロイルオキシ」という用語は、ＲaＣ（Ｏ）Ｏ−基を
示し、ここでＲaはアリールである。
【０１７５】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアロイルオキシ」という用語は、ＲaＣ（Ｏ）Ｏ−基を示し、ここでＲaはヘテロアリールである。
【０１７６】
本明細書中で使用される場合、「任意に」という用語は、その後に記載される事象（複数可）が発生する場合又は発生しない場合があること意味し、発生する事象（複数可）及び発生しない事象の両方を含む。
【０１７７】
本明細書中で使用される場合、「置換」という用語は、名称を挙げた置換基（単数又は複数）による置換を示し、置換置が安定な化合物又は化学的に適した化合物をもたらしさえすれば、別途明記のない限り複数度の置換が可能である。安定な化合物又は化学的に適した化合物は、少なくとも１週間、水分又はその他の化学的反応条件の非存在下で、約−８０℃〜約＋４０℃の温度に保持された場合に、化学構造が実質的に変更されないもの、或いは患者への治療的又は予防的投与のために有用であるのに十分に長くその完全性を維持する化合物である。「１つ又は複数の置換基」という語句は、本明細書中で用いる場合、安定性及び化学的実行可能性の上記の条件は満たされていれば、利用可能な結合部位の数に基づいて考え得る１〜最大数の置換基に等しい多数の置換基を示す。
【０１７８】
本明細書中で使用される場合、「含む」又は「含んでいる」という用語は、上記に定義したアルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル置換基に沿った任意の位置で、１個又は複数の任意のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ、又はＮ−アルキル（例えば、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＳＯ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3等を含む）とインライン置換することを示し得る。
【０１７９】
本明細書中で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明においては、式（Ｉ）の化合物）及び溶媒から形成されたさまざまな化学量論の複合物である。本発明の目的のこのような溶媒は、溶質の生物活性と十分には干渉しない可能性がある。溶媒の例は、水、エタノール又は酢酸であり得る。
【０１８０】
本明細書中で使用される場合、「生加水分解性エステル」という用語は、製剤原料（drug
substance）のエステル（本発明においては、式（Ｉ）の化合物）であって、これはａ）親物質の生物活性と干渉しないが、その物質に、作用の持続期間、作用の開始のようなｉｎ ｖｉｖｏでの有利な特性を与えるか、又はｂ）生物学的に不活性であるが、ｉｎ ｖｉｖｏで被療者により、生物学的に活性な成分に容易に変換される。この利点は、例えば、生加水分解性エステルが経口的に腸から吸収され、血漿中で式（Ｉ）に転換されるということである。このようなものの多くの例が当該技術分野で既知であり、一例として、低級アルキルエステル類（例えばＣ1〜Ｃ4）、低級アシルオキシアルキルエステル類、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル類、アルコキシアシルオキシエステル類、アルキルアシルアミノアルキルエステル類及びコリンエステル類が挙げられる。
【０１８１】
本明細書中で使用される場合、「生加水分解性アミド」という用語は、製剤原料のアミド（本発明においては、一般式（Ｉ）の化合物）であって、これはａ）親物質の生物活性と干渉しないが、その物質に、作用の持続期間、作用の開始のようなｉｎ ｖｉｖｏでの有利な特性を与えるか、又はｂ）生物学的に不活性であるが、ｉｎ ｖｉｖｏで被療者により、生物学的に活性な成分に容易に変換される。この利点は、例えば、生加水分解性アミドが経口的に腸から吸収され、血漿中で式（Ｉ）に転換されるということである。このようなものの多くの例が当該技術分野で既知であり、一例として、低級アルキルアミド類、α−アミノ酸アミド類、アルコキシアシルアミド類及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミド類が挙げられる。
【０１８２】
本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、ａ）生加水分解性アミド類若しくは生加水分解性エステル類で、且つこのようなプロドラッグ中の生加水分解官能性が式（Ｉ）の化合物中に包含される化合物、又はｂ）所定の官能基で生物学的に酸化又は還元され、式（Ｉ）の製剤原料を生成し得る化合物である。これらの官能基の例としては、１，４−ジヒドロピリジン、Ｎ−アルキルカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン、１，４−シクロヘキサジエン及び、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８３】
「アルキル」若しくは「アリール」又はそれらの前置基(prefix roots)のいずれかが置換基の名称にある場合（例えばアリールアルコキシアリールオキシ）、「アルキル」及び「アリール」について上記に定めたこれらの制限事項を含めるものとして解釈される。指定された数の炭素原子（Ｃ1〜10等）は独立して、アルキル、アルケニル、又はアルキニル、若しくは環状アルキル部分にある炭素原子の数を、或いは「アルキル」という用語がその前置基としてあるより大きい置換基のアルキル部分を意味するものとする。
【０１８４】
本明細書中で使用される場合、「オキソ」という用語は、置換基＝Ｏを示すものとする。
【０１８５】
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素を含むものとする。
【０１８６】
本明細書中で使用される場合、「メルカプト」という用語は、置換基−ＳＨを示すものとする。
【０１８７】
本明細書中で使用される場合、「カルボキシ」という用語は、置換基−ＣＯＯＨを示すものとする。
【０１８８】
本明細書中で使用される場合、「シアノ」という用語は、置換基−ＣＮを示すものとする。
【０１８９】
本明細書中で使用される場合、「アミノスルホニル」という用語は、置換基−ＳＯ2ＮＨ2を示すものとする。
【０１９０】
本明細書中で使用される場合、「カルバモイル」という用語は、置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を示すものとする。
【０１９１】
本明細書中で使用される場合、「スルファニル」という用語は、置換基−Ｓ−を示すものとする。
【０１９２】
本明細書中で使用される場合、「スルフェニル」という用語は、置換基−Ｓ（Ｏ）−を示すものとする。
【０１９３】
本明細書中で使用される場合、「スルホニル」という用語は、置換基−Ｓ（Ｏ）2−を示すものとする。
【０１９４】
化合物は、容易に利用可能な開始材料、試薬及び従来の合成手順を用いて、以下の反応スキームに従い（スキームの変数は上記で定義済みか又はこれから定義される）、調製することができる。これらの反応において、当該技術分野の当業者に既知の変異体を使用することも可能であるが、それについては詳しくは言及していない。
【０１９５】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法に沿った式（Ｉ）の化合物の調製における中間体として有用な化合物の合成方法も提供する。
【０１９６】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製方法で用いられる一般的手順が以下に記載され、この場合、変更可能な基の定義は、式（Ｉ）の化合物に関して記載されるものと同一である。
【０１９７】
スキームＩに示されるように、ジアミノメチル安息香酸（１）は、ＨＢＴＵ（これに限定されない）のようなカップリング試薬の存在下でカルボン酸で処理されて、アミド（２）を生じる。次にアミド（２）は、ＡｃＯＨ（これに限定されない）のような溶媒中で還流されて、ベンズイミダゾール（３）を生じる。ベンズイミダゾール（３）のメチルエステルは、ＬｉＯＨ（これに限定されない）のような塩基を用いて加水分解されて遊離カルボン酸を提供し、これは次に、ＨＢＴＵ（これに限定されない）のようなカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングされて、アミド（４）を生じる。
【０１９８】
【化３３】
2012046541.tif 000107
【０１９９】
スキームＩＩに示されるように、ベンズイミダゾール（３）のメチルエステルは、ＬｉＯＨ（これに限定されない）のような塩基を用いて加水分解されて遊離カルボン酸を提供し、これは次に、ＨＢＴＵ（これに限定されない）のようなカップリング試薬の存在下で化合物（５）とカップリングされて、アミド（６）を生じる。化合物（５）は、最初にアミノ保護化アミノ酸、例えばＢＯＣ保護化アミノ酸をアミンでカップリングし、次にアミノ保護基を除去して化合物（５）を提供することにより調製される。
【０２００】
【化３４】
2012046541.tif 000108
【０２０１】
スキームＩＩＩに示されるように、ジアミノメチル安息香酸（１）は、ＴＨＦ（これに限定されない）のような溶媒中で還流することによりイソチオシアネート（７）と反応させて、中間体（８）を提供する。イソチオシアネート（７）は市販されているか、又はＴＨＦ（これに限定されない）のような溶媒中で１，１’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させることにより対応するアミンから調製される。中間体（８）は、ＤＣＣ（これに限定されない）のようなカップリング試薬で処理されて、ベンズイミダゾール（９）を生じる。ベンズイミダゾール（９）のメチルエステルは、ＬｉＯＨ（これに限定されない）のような塩基を用いて加水分解されて遊離カルボン酸を提供し、これは次に、ＨＢＴＵ（これに限定されない）のようなカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングされて、アミド（１０）を生じる。
【０２０２】
【化３５】
2012046541.tif 000109
【０２０３】
スキームＩＶに示されるように、ジアミノメチル安息香酸（１）は、ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ（これに限定されない）のような溶媒の混合物中で臭化シアンで処理されて、２−アミノベンズイミダゾール（１１）を生じる。ベンズイミダゾール（１１）のアミンは、ＨＢＴＵ（これに限定されない）のようなカップリング試薬の存在下でカルボン酸とカップリングされて、アミド（１２）を生じる。アミド（１２）のメチルエステルは、ＬｉＯＨ（これに限定されない）のような塩基を用いて加水分解されて遊離カルボン酸を提供し、これは次に、ＨＢＴＵ（これに限定されない）のようなカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングされて、アミド（１３）を生じる。
【０２０４】
【化３６】
2012046541.tif 000110
【０２０５】
スキームＶは、アミド（１３）を調製するための代替的な一般的方法を示す。スキームＶに示されるように、ニトロ−アミノ安息香酸（１４）は、ＨＢＴＵ（これに限定されない）のようなカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングされてアミドを生じ、これは次に、水素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（これに限定されない）のような条件下で還元されて、ジアミン（１５）を生じる。得られたジアミン（１５）は、ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ（これに限定されない）のような溶媒の混合物中で臭化シアンと反応して、２−アミノベンズイミダゾール（１６）を生じる。ベンズイミダゾール（１６）のアミノ基は、ＨＢＴＵ（これに限定されない）のようなカップリング試薬の存在下でカルボン酸とカップリングされて、アミド（１３）を生じる。
【０２０６】
【化３７】
2012046541.tif 000111
【０２０７】
スキームＶＩに示されるように、化合物（１１ａ）は、ＫＮＯ3／Ｈ2ＳＯ4（これに限定されない）のようなニトロ化試薬で処理して、ベンズイミダゾール（１７）を提供する。ベンズイミダゾール（１７）のアミンは、ＨＢＴＵ（これに限定されない）のようなカップリング試薬の存在下でカルボン酸とカップリングされてアミド（１８）を生じる。アミド（１８）のメチルエステルは、ＬｉＯＨ（これに限定されない）のような塩基を用いて加水分解されて遊離カルボン酸を提供し、これは次に、ＨＢＴＵ（これに限定されない）のようなカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングされて、アミド（１９）を生じる。アミド（１９）のニトロ基は、水素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（これに限定されない）のような条件下で還元され、得られたアミドは次に、ピリジン（これに限定されない）のような塩基の存在下で酸塩化物と反応して、化合物（２０）を提供する。
【０２０８】
【化３８】
2012046541.tif 000112
【０２０９】
スキームＶＩＩに示されるように、化合物（２１）は、ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ（これに限定されない）のような溶媒の混合物中で臭化シアンと反応させて、２−アミノベンズイミダゾール（２２）を生じる。ベンズイミダゾール（２２）のアミノ基は、ＨＢＴＵ（これに限定されない）のようなカップリング試薬の存在下でカルボン酸とカップリングされて、アミドを生じ、そしてそのニトロ基は、水素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（これに限定されない）のような条件下で還元されてアミン（２３）を提供する。アミン（２３）は次に、ピリジン（これに限定されない）のような塩基の存在下で塩化スルホニルと反応して、化合物（２４）を提供する。スキームＶＩＩでは、可変基Ｒは、アリール、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン又はヘテロアリールのような基（これらに限定されない）或いはそれらの任意の置換形態である。
【０２１０】
【化３９】
2012046541.tif 000113
【０２１１】
スキームＶＩＩＩに示されるように、アミン（２３）は、ＣＤＩのようなカップリング試
薬でも処理されて、次にアルキル又はアリールアミンと反応して、尿素を（２５）を生じる。スキームＶＩＩＩでは、可変基Ｒは、アリール、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン又はヘテロアリールのような基（これらに限定されない）或いはそれらの任意の置換形態である。
【０２１２】
【化４０】
2012046541.tif 000114
【０２１３】
スキームＩＸに示されるように、化合物（２６）は、ＡｃＯＨ（これに限定されない）のような溶媒中で臭素と反応されて、臭化アリール（２７）を生じる。臭化アリール（２７）は次に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（これに限定されない）のようなパラジウム試薬の存在下でボロン酸とカップリングされて、アリール化合物（２８）を生じ、これは次に、スキームＶに示されたような反応列に付されて、ベンズイミダゾール（２９）を提供する。臭化アリール（２７）は、アリール及びアルケニルスズ試薬ともカップリングされて、アリール化合物を生じ、これは次に、スキームＶに示されたような反応列に付されて、ベンズイミダゾール（２９）を提供する。スキームＩＸでは、可変基Ｒは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルケニレン、アルケニル、ヘテロアリールアルケニレンのような基（これらに限定されない）又はそれらの任意の置換形態である。
【０２１４】
【化４１】
2012046541.tif 000115
【０２１５】
スキームＸに示されるように、化合物（３０）は、ＨＮＯ3／Ｈ2ＳＯ4（これに限定されない）のようなニトロ化試薬で処理されて、ニトロ化合物（３１）を提供する。ニトロ化合物（３１）は、ＤＭＦのような溶媒中で炭酸アンモニウムで処理されて、アミノニトロ化合物（３２）を提供し、これは次に、ナトリウムアルコキシド又はナトリウムアリール
オキシドで処理されて、アリールエーテル（３３）を提供する。アリールエーテル（３３）は次に、スキームＶに示されたような反応列に付されて、ベンズイミダゾール（３４）を提供する。スキームＸでは、可変基Ｒは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキレン、アルキル、ヘテロアリールアルキレンのような基（これらに限定されない）又はそれらの任意の置換形態である。
【０２１６】
【化４２】
2012046541.tif 000116
【０２１７】
スキームＸＩに示されるように、化合物（３２）は、トリエチルアミンのような塩基の存在下又は非存在下でナトリウムチオレートと反応して化合物（３５）を提供し、これは次に、スキームＶに示されたような反応列に付されて、ベンズイミダゾール（３６）を提供する。ベンズイミダゾール（３６）は次に、ＭＣＰＢＡ（これに限定されない）を含むペルオキシドのような酸化剤で処理されて、スルホン（３７）を提供する。スキームＸＩでは、可変基Ｒは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキレン、アルキル、ヘテロアリールアルキレンのような基（これらに限定されない）又はそれらの任意の置換形態である。
【０２１８】
【化４３】
2012046541.tif 000117
【０２１９】
スキームＸＩＩに示されるように、上記スキームで用いられる酸投入物は、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（これに限定されない）のようなパラジウム試薬の存在下でアルケニル又はアリールボロン酸と反応して、アリール化合物（３９）を生じることにより、ブロモカルボン酸（３８）から調製され得る。スキームＸＩＩでは、可変基Ｒは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルケニレン、アルケニル、ヘテロアリールアルケニレンのような基（これらに限定されない）或いはそれらの任意の置換形態である。スキームＸＩＩ中の可変基Ｘは、Ｎ又はＣＨ（これらに限定されない）のような基、又はそれらの任意の置換形態であり得る。
【０２２０】
【化４４】
2012046541.tif 000118
【０２２１】
スキームＸＩＩＩに示されるように、上記スキームで用いられる酸投入物は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（これに限定されない）のようなパラジウム試薬の存在下でアセチレンと反応し、アセチレン（４１）を生じることによって、ブロモ酸（４０）（この場合、Ｘは、ＣＨ又はＮ（これらに限定されない）のような基である）からも調製され得る。スキームＸＩＩＩでは、可変基Ｒは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルのような基（これらに限定されない）又はそれらの任意の置換形態である。
【０２２２】
【化４５】
2012046541.tif 000119
【０２２３】
本明細書中で使用される場合、「アミノ保護基」という用語は、化合物の他の官能基と反応しながらも、アミノ官能性を遮断又は保護するために一般に利用されるアミノ基の置換基を示す。このようなアミノ保護基の例としては、ホルミル基；トリチル基；フタルイミド基；トリクロロアセチル基；クロロアセチル基；ブロモアセチル基；ヨードアセチル基；ベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシ−カルボニル、２−（４−キセニル）イソ−プロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエト−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ｔ−ブトキシカルボニル（「ＢＯＣ」）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンゾイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニルのようなウレタン型封鎖基；ベンゾイルメチルスルホニル基；２−（ニトロ）フェニルスルフェニル基；ジフェニルホスフィンオキシド基；及び類似したアミノ保護基等が挙げられる。利用するアミノ保護基の種類は、誘導されたアミノ基が式（Ｉ）の化合物の他の位置でのその後の反応条件（複数可）に対して安定である限り重要ではなく、分子の残りの部分を破壊させることなく、希望する段階で除去することができる。一般に用いられるアミノ保護基は、アリルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、及びトリチル基である。セファロスポリン、ペニシリン及びペプチドの技術分野で使用される類似したアミノ保護基も、上記の用語に包含される。関連性のある「保護されたアミノ」又は「保護されたアミノ基」という用語は、上記に記載したようなアミノ保護基で置換されたアミノ基のことである。
【０２２４】
上記の用語により参照されるプログループ（progroups）のさらなる例は、J. W. Barton著「Protective Groups In Organic Chemistry」, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y., 1973及びT. W. Greene著「Protective Groups in Organic Synthes is」, John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1981に記載される。
【０２２５】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッグを含む薬学的組成物を提供する。「薬学的組成物」という用語は、例えば経口的に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーにより、又は直腸的に、従来の非毒性担体、希釈剤、アジュバント、ビヒクル等を含有する単位投与量調製物中で、哺乳動物宿主に投与され得る組成物を意味するために本明細書中で用いられる。「非経口的」という用語は、本明細書中で用いる場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、嚢内注射、又は注入技法を包含する。
【０２２６】
「治療的に有効な量」という用語は、探求中である被療者の治療反応を誘発する薬剤又は薬学的作用物質の量を意味するために本明細書中で用いられる。一実施形態では、治療的に有効な量は、ＢＡＣＥとその生理学的リガンド、例えばアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）（これに限定されない）との相互作用を抑制し得る量である。
【０２２７】
本明細書中で用いる場合、「被療者」又は「それを必要とする被療者」という語句は、前記の疾患又は疾患状態のうちの１つ又は複数に罹患しているか或いはこのような危険がある哺乳動物被療者、例えばヒトを含むが、他の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジー又は他の類人猿又は霊長類も包含し得る。一実施形態では、被療者は、β−セクレターゼ酵素活性の抑制又は上記障害の治療が望ましい被療者である。したがって、本発明を治療する方法の状況では、この方法は、予防的に、或いはこのような疾患（複数可）又は疾患状態（複数可）の診断の開始前に、哺乳動物被療者を治療するための方法でも構成される。有効量を構成するものに影響を及ぼし得る因子は、被療者の大きさ及び体重、治療薬の生分解性、治療薬の活性、並びにその生物学的利用能によって変わる。
【０２２８】
本発明の化合物を含む薬学的組成物は、経口使用に好適な形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳液、硬カプセル剤若しくは軟カプセル剤、又はシロップ若しくはエリキシル剤であり得る。経口使用を意図した組成物は、任意の既知の方法に従って調製されてもよく、このような組成物は、薬学的に優れており且つ口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香料剤、着色剤及び保存剤から成る群より選択される１つ又は複数の作用物質を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に好適な、非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物において含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；例えばコーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチン又はアカシアのような結合剤；及び例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような平滑剤を含み得る。錠剤はコーティングされていなくても、又は既知の技法によりコーティングされていてもよく、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させて、それにより長期間にわたる持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質が利用され得る。錠剤はまた、放出を制御する浸透性治療用錠剤を形成する技法によりコーティングされ得る。
【０２２９】
また、経口使用用の調製物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される場合は硬質ゼラチンカプセル剤として、活性成分が水又は油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合される場合は軟質ゼラチンカプセル剤として提示され得る。
【０２３０】
水性懸濁液は、活性化合物を、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合物において含有し得る。このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピ
ロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような懸濁剤；レシチンのような天然のホスファチド、又は酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチル−エネオキシセタノール）、又は酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又は酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）のような分散剤又は湿潤剤であり得る。また、この水性懸濁液は、１つ又は複数の着色剤、１つ又は複数の香料剤、及び１つ又は複数の甘味剤（スクロース又はサッカリン等）を含有してもよい。
【０２３１】
油性懸濁液は、活性成分を植物油中（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油）又は液体パラフィンのような鉱物油中に懸濁することにより調製され得る。この油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。上記で記載されたような甘味剤、及び香料剤は、口当たりのよい経口調製物を提供するのに添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することにより保存され得る。
【０２３２】
水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに好適な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１つ又は複数の保存料との混合物において、活性化合物を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記で既に言及されたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香料剤及び着色剤も存在し得る。
【０２３３】
また、本発明の薬学的組成物は、水中油型乳液の形態であってもよい。油相は、植物油（例えば、オリーブ油又は落花生油）又は鉱物油（例えば、液体パラフィン）、又はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、自然発生的なゴム類（例えば、アカシアゴム又はトラガカントゴム）又は天然のホスファチド類（例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン））、及び上記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。乳液は、甘味剤及び香料剤も含有してよい。
【０２３４】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）で調製され得る。このような調製物は、粘滑剤、保存料並びに香料及び着色剤も含有し得る。薬学的組成物は、滅菌された注射用の水性又は油性の懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、既知の方法に従って、上記で記載された好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて配合され得る。また滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用の溶液又は懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液として）でもあり得る。許容可能なビヒクル及び溶媒の中で利用され得るものは、水、リンガー液、及び等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から利用される。この目的で、任意の固定油は、合成モノグリセリド類又は合成ジグリセリド類を使用して利用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射液の調製において使用される。
【０２３５】
また組成物は、本発明の化合物の直腸投与のための座薬の形態であってもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが、直腸内温度では液体であり、したがって直腸内で溶けて薬剤を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような材料としては、例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２３６】
局所的使用としては、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、懸濁液の溶液等が包含される。この投与の目的のために、局所投与は、マウスウォッシュ及びうがい薬を含むものとする。
【０２３７】
また本発明の化合物は、小さな単層小胞、大きな単層小胞及び多層小胞のようなリポソーム送達系の形態で投与されてもよい。リポソームは、さまざまなリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン類から形成され得る。
【０２３８】
また、本発明のプロドラッグも、本発明により提供される。
【０２３９】
また、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、塩基性基又は酸性基が、その構造中に存在する場合に、本発明の範囲内に包含される。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の無毒性の塩を示し、この塩は、一般に遊離の塩基を適切な有機酸若しくは無機酸と反応させることにより、又は酸を適当な有機塩基若しくは無機塩基と反応させることにより調製される。代表的な塩としては、以下の塩が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシラート、カーボネート、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、一カリウムマレイン酸塩、ムチン酸塩(Mucate)、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモエート（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム及び吉草酸塩。−ＣＯＯＨのような酸性置換基が存在する場合、アンモニウム塩、モルホリニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩等が投与形態としての使用のために形成され得る。アミノ、又はピリジルのような塩基性ヘテロアリールラジカルのような塩基性基が存在する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩（oxlate）、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩のような酸性塩は、Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) p.1-19に記載の薬学的に許容可能な塩に関連した酸を含む。
【０２４０】
一実施形態では、１つ又は複数の塩基性基を有する式（Ｉ）の化合物は、ＨＣｌ塩として使用及び／又は処方され得る。
【０２４１】
薬学的に許容可能ではない他の塩が、本発明の化合物の調製において有用であり、これらは本発明のさらなる態様を形成し得る。
【０２４２】
さらに、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、水又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含される。
【０２４３】
したがって本発明の別の態様では、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤又はその混合物を含む薬学的組成物が提供される。
【０２４４】
本発明の別の態様では、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤又はその混合物を含む薬学的組成物が提供され、この場合、上記治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物は好ましくは、他のセクレターゼ、例えばα−セクレターゼとその生理学的リガンドとの相互作用と比較して、ＢＡＣＥとその生理学的リガンドとの相互作用を抑制する。
【０２４５】
別の態様では、本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤又はその混合物を含み、そしてさらに1つ又は複数の治療薬を含む薬学的組成物を提供する。
【０２４６】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の化合物がそれに対する有用性を有する疾患又は症状の治療、予防、制御、改善又は危険性の低減において、１つ又は複数の他の薬剤と組合せて用いられ得る。一実施形態では、薬剤を一緒に組合せたものは、薬剤単独よりも安全であるか又はより有効であり得る。さらに、式（Ｉ）の化合物は、本発明の化合物の副作用又は毒性を治療し、予防し、制御し、改善し又は危険性を低減する１つ又は複数の他の薬剤と組合せて用いられ得る。このような他の薬剤は、その一般的に用いられる経路及び量で、式（Ｉ）の化合物と同時に又は逐次的に投与され得る。
【０２４７】
したがって本発明の薬学的組成物は、１つ又は複数の他の活性成分を、式（Ｉ）の化合物に加えて含有するものを包含する。その組合せは、単位剤形組合せ産物の一部として、或いは１つ又は複数のさらなる薬剤が治療レジメンの一部として別個の剤形で投与されるキット又は治療プロトコールとして投与され得る。
【０２４８】
単位用量又はキット形態中の本発明の化合物と他の薬剤との組合せの例としては、以下の：抗アルツハイマー薬、他のβセクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えばメマンチン、コリンステラーゼ阻害剤、例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン）、ビタミンＥ、ＣＢ−１受容体アンアゴニスト又はＣＢ−１受容体逆アゴニスト、抗生物質（例えばドキシシクリン及びリファンピン）、Ａβと結合するか又はＡβと結合する抗体を誘導する作用物質、抗Ａβ抗体、Ａβワクチン、ＲＡＧＥ／ＲＡＧＥリガンド相互作用アンタゴニスト、及び本発明の化合物の有効性、安全性、便宜性を増大するか或いは望ましくない副作用若しくは毒性を低減する受容体又は酵素に影響を及ぼす他の薬剤との組合せが挙げられる。
【０２４９】
組合せの前記の一覧は例示に過ぎず、いかなる点でも限定的なものではない。
【０２５０】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッグを被療者に投与することを包含する方法を提供する。
【０２５１】
別の実施形態では、本発明は、ＢＡＣＥとその生理学的リガンドとの相互作用を抑制するための方法であって、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッグを被療者に投与することを包含する方法を提供する。ＢＡＣＥの生理学的リガンドの一例としては、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）が挙げられるが、これに限定されない。
【０２５２】
別の実施形態では、本発明は、被療者におけるα−分泌経路を増大するための方法であって、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッ
グを被療者に投与することを包含する方法を提供する。
【０２５３】
別の実施形態では、本発明は、ＢＡＣＥ媒介性疾患の治療又は予防方法であって、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッグを被療者に投与することを包含する方法を提供する。
【０２５４】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害、変性認知症、広汎性レービー小体型アルツハイマー病、或いは中枢又は末梢性アミロイド疾患から選択される障害又は症状を治療する方法であって、このような障害又は症状を治療するのに有効である量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッグを被療者に投与することを包含する方法を提供する。
【０２５５】
別の実施形態では、本発明は、障害又は症状を治療する方法であって、治療される障害又は症状がアルツハイマー型の認知症であり、そして非併発性早期発症を示すアルツハイマー型の認知症、妄想を伴う早期発症を示すアルツハイマー型の認知症、うつ気分を伴う早期発症を示すアルツハイマー型の認知症、非併発性後期発症を示すアルツハイマー型の認知症、妄想を伴う後期発症によるアルツハイマー型の認知症、うつ気分を伴う後期発症によるアルツハイマー型の認知症から成る群から選択され、このような障害又は症状を治療するのに有効である量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッグを上記哺乳動物に投与することを包含する方法を提供する。
【０２５６】
別の実施形態では、本発明は、プラーク蓄積に関連した１つ又は複数の症状を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッグを被療者に投与することを包含する方法を提供する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の投与は、被療者における神経原線維濃縮体の形成速度を低減する。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の投与は、被療者におけるプラーク蓄積速度を低減する。
【０２５７】
本発明の方法では、式（Ｉ）の化合物は、単独で、或いは抗アルツハイマー薬、他のβセクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えばイブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えばメマンチン）、コリンステラーゼ阻害剤（例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン）、ビタミンＥ、ＣＢ−１受容体アンアゴニスト又はＣＢ−１受容体逆アゴニスト、抗生物質（例えばドキシシクリン及びリファンピン）、Ａβと結合するか又はＡβと結合する抗体を誘導する作用物質、抗Ａβ抗体、Ａβワクチン、ＲＡＧＥ／ＲＡＧＥリガンド相互作用アンタゴニスト、及び本発明の化合物の有効性、安全性、便宜性を増大するか或いは望ましくない副作用若しくは毒性を低減する受容体又は酵素に影響を及ぼす他の薬剤から成る群から選択される治療薬と組合せて投与され得る。
【０２５８】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、約０．０１〜１０００ｍｇ／治療される被療者の体重１ｋｇの投与量レベルで投与され得る。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で投与され得る。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１日当たり０．５〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの投与量範囲で投与され得る。１回の投与量を作り出すために担体物質と組合せされ得る活性成分の量は、治療される宿主並びに投与の特定の方式によって変わる。例えば、ヒトへの経口投与のために意図される調製物は、総組成物の約５％から９５％まで変わり得る適切で且つ便利な量の担体物質と共に１ｍｇ〜２ｇの式（Ｉ）の化合物を含有し得る。投与量単位形態は、一般的に約５ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。この投与量は、治療されている被療者の特定の臨床症状に基づいて、臨床医により個別化され得る。したがって、任意の特定患者に関する特定投与量レベルは、種々の因子、例えば用いられる特定化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、排泄速度、薬剤の組合せ並びに治療を受けている特定疾患の重症度によって変わることが理解される。
【実施例】
【０２５９】
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することによりさらに理解され得る。本発明の化合物の例並びに本発明の有用な化合物を調製及び同定するために用いられ得る手順を以下に示す。
【０２６０】
実施例で用いられる略号を以下に示す：
ＡｃＯＨ ＝酢酸
Ｂｏｃ ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＩ ＝カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ ＝Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ＝ジクロロメタン
ＤＤＱ ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＩＡＤ ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ ＝ジメトキシエタン
ＤＭＦ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ ＝塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
ＥＤＴＡ ＝エチレンジアミン四酢酸
Ｅｔ2Ｏ ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ ＝酢酸エチル
ｈ ＝時間
ＨＢＴＵ ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｍ−ＣＰＢＡ ＝メタ−クロロペル安息香酸
ＮＭＰ ＝Ｎ−メチルピロリジン
ｒ．ｔ． ＝室温
ＴＥＡ ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
【０２６１】
Ｍｕｘ−ＵＶ２４８８多チャンネルＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２１５ｎＭ及び２５４ｎＭで記録）及びＷａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍのカラムを使用するLeap Technologies社のＨＴＳ ＰＡＬ Ａｕｔｏサンプラーを備える４つのWaters社の１５２５バイナリーＨＰＬＣポンプを作動させる並列ＭＵＸ（商標）システムにおいて勾配溶離を利用して、ＬＣ−ＭＳデータを得た。３分間の勾配を２５％Ｂ（９７．５％アセトニトリル、２．５％水、０．０５％ＴＦＡ）及び７５％Ａ（９７．５％水、２．５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）から１００％Ｂまで作動させた。このシステムは、エレクトロスプレーイオン化を利用するWaters社のＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量スペクトロメータと連動する。別途言及されない限り、ポジモードで全てのＭＳデータが得られた。Varian社の４００ＭＨｚのスペクトロメータで１Ｈ ＮＭＲが得られた。
【０２６２】
一般的手順Ａ：アミド形成
乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（１．２ｍｍｏｌ）を一度に付加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、アミン（１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．８ｍＬ）を付加した。得られた反応混合物を室温で１２時間、又はいくつかの場合には７０℃で１〜３時間、撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物を沈殿させた。生成物をろ過し、その後、水及び酢酸エチルで洗浄して単離するか、又はシリカゲルクロマトグラフィー処理した。
【０２６３】
一般的手順Ｂ：安息香酸メチルの加水分解
メタノール（５ｍＬ）中のメチルエステル（１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（５．０ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）を付加した。反応混合物を２時間還流した。室温に冷却後、反応混合物をＡｃＯＨ（３ｍＬ）で中和した。真空下で有機溶媒を除去後、粗生成物を水（５０ｍＬ）中に懸濁し、ろ過により回収した。固体をさらに水で洗浄し、高真空下で乾燥して、対応する酸を得た。
【０２６４】
一般的手順Ｃ：ニトロのアミンへの還元
ニトロ化合物１０．０ｍｍｏｌを２０ｍＬのＣＨ3ＯＨ及び５ｍＬの酢酸の混合物中に溶解した。この撹拌溶液に、炭素上の１００ｍｇの１０％Ｐｄを付加し、得られた混合物を、室温で３．０時間、４２ｐｓｉのＨ2で水素添加した。反応混合物をろ過し、固体をメタノールの一部で洗浄した。ろ液及び洗浄液を組合せ、蒸発させて、対応するアミンを得た。この生成物を、さらに精製することなく、その後の反応に直接用いた。
［実施例１］
【０２６５】
一般的手順Ｃに記載したように、２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から２，３−ジアミノ−安息香酸メチルエステルを合成した。１．７ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）の上記で合成されたジアミンを、一般的手順Ａに記載されたように、１．７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸及び４．６ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを反応させて、２−アミノ−３−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３２２（Ｍ＋１）+
【０２６６】
ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中の上記粗生成物２−アミノ−３−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステルの溶液に、ＡｃＯＮＨ4（１６ｇ）を付加した。反応混合物を３時間還流した。真空下でＡｃＯＨを除去後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で洗浄した。粗固体生成物２−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを、ろ過後に回収した。ＬＣＭＳ：３０４（Ｍ＋１）+。この生成物を一般的手順Ｃに従って加水分解して、２−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１．６ｇ、３つの工程全体で収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ：２９０（Ｍ＋１）+
【０２６７】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−ブロモアセトフェノン２．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、３．０ｇ（２９ｍｍｏｌ）の１−アセチルグアニジンを一度に付加し、反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アセトアミド（０．５ｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ：２０３（Ｍ＋１）+
【０２６８】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の上記の０．５ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のＮ−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アセトアミドの溶液に、水（２０ｍＬ）及び濃Ｈ2ＳＯ4（１ｍＬ）を付加した。混合物を窒素下で２日間還流した。室温に冷却後、有機溶媒を真空下で除去した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで、次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝７：１で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
精製し、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル（１６０ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ：１６０（Ｍ＋１）+
【０２６９】
一般的手順Ａに従って、１２０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の２−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を、４００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び１６０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン（１６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と反応させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（３０ｍｇ、１７．５％）を得た。ＬＣＭＳ：４３１（Ｍ＋１）+
【０２７０】
実施例１の化合物を調製するために用いられるものと類似の手順を用いて、実施例２〜７の化合物を調製した。
【０２７１】
【化４６】
2012046541.tif 000120
【０２７２】
【表２】
2012046541.tif 000121
【０２７３】
［実施例８］
２−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の合成に関して実施例１に記載されたように、１．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）のメチル３，４−ジアミノベンゾエートから、１．６ｇの２−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を製造した。
【０２７４】
一般的手順Ａに記載されたように、２０３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−イルシクロプロピル−プロピオン酸（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）を３８０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び１３０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の２−アミノイミダゾール硫酸塩と反応させた。所望のアミド生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シリカ）により単離し、次の工程に直接進めた。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＢＯＣ化合物を、約１時間、４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）で処理した。固体３−アミノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピオンアミド（１８０ｍｇ、１００％）をろ過により回収し、次のステップで直接用いた。
【０２７５】
一般的手順Ａに記載されたように、２８９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の２−イソキノリン−３−
イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を３８０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び３−アミノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピオンアミド（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と反応させた。溶液から沈殿させた固体をろ過により回収し、Ｈ2Ｏ及びＥｔ2Ｏで洗浄して、２−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［１−シクロプロピル−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−アミド（２０ｍｇ、４％）を得た。ＬＣＭＳ：４６６（Ｍ＋１）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．０９〜７．３４（ｍ，９Ｈ）、６．３９（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｍ，１Ｈ）、０．１０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ
【０２７６】
［実施例９］
一般的手順Ａに記載されたように、２２９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）を４２０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び２００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の１−アミノイミダゾール硫酸塩と反応させた。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＢＯＣ化合物を、約１時間、４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）で処理した。固体３−アミノ−シクロペンタンカルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミドＨＣｌ塩（２３０ｍｇ、１００％）をろ過により回収し、次のステップで直接用いた。
【０２７７】
一般的手順Ａに記載されたように、１４５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（実施例１、工程３で合成）を２８０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び１−アミノ−シクロペンタンカルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミドＨＣｌ塩（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。溶液から沈殿させた固体をろ過により回収し、Ｈ2Ｏ及びＥｔＯＡｃで洗浄して、２−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド（２４ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ：４６６（Ｍ＋１）+
【０２７８】
実施例９の化合物を調製するために用いられるものと類似の手順を用いて、実施例１０〜３６の化合物を調製した。
【０２７９】
【化４７】
2012046541.tif 000122
【０２８０】
【表３】
2012046541.tif 000123
【０２８１】
［実施例３７］
１．０５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸（１．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）を３０．０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、次に１．０ｍＬの塩化チオニルを滴下した。混合物を一晩還流した。溶媒を蒸発して、固体２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ塩（１．２６ｇ、１００％）を得て、それを次の工程に直接用いた。
【０２８２】
一般的手順Ａに記載されたように、１４５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を（実施例１、工程３で合成）を、２８０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ塩（１２６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を１％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥して、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、次にＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１５：１５：１）により精製して、３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−［（２−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（１２０ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ：４８７（Ｍ＋１）+
【０２８３】
［実施例３８］
一般的手順Ｂに記載されたような、１００ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の（３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−［（２−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルの加水分解によって、３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−［（２−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（９７ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：４７３（Ｍ＋１）+
【０２８４】
［実施例３９］
一般的手順Ａに記載されたように、６０２ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸（０．６０ｇ、２ｍｍｏｌ）を１１４０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び４００ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）の２−アミノイミダゾール硫酸塩と反応させた。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＢＯＣ化合物を、約１時間、４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）で処理した。固体２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピオンアミドＨＣｌ塩（３０３ｍｇ、５０％）をろ過により回収し、次の工程で直接用いた。
【０２８５】
一般的手順Ａに記載されたように、１４５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を２８０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピオンアミドＨＣｌ塩（１５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。溶液から沈殿させた固体をろ過により回収し、Ｈ2Ｏ及びＥｔＯＡｃで洗浄して、２−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−アミド（６０ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ：５３８（Ｍ＋１）+
【０２８６】
【化４８】
2012046541.tif 000124
【０２８７】
実施例３９の化合物を調製するために用いられるものと類似の手順を用いて、実施例４０〜４６の化合物を調製した。
【０２８８】
【表４】
2012046541.tif 000125
【０２８９】
［実施例４７］
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の０．８６ｇ（６．０ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−イルアミンの撹拌溶液に、１．２５ｇ（７．０ｍｍｏｌ）のジ−イミダゾール−１−イル−メタンチオンを付加した。反応混合物を３０分間還流した。室温に冷却後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（２ｍＬ）中の１．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２，３−ジアミノ−安息香酸メチルエステル（合成に関しては実施例１を参照）の溶液を、その後付加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ヘキサン（４０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物をろ過した。固体を水及びエーテルで洗浄し、真空乾燥して、２−アミノ−３−（３−イソキノリン−３−イル−チオウレイド）−安息香酸メチルエステルを固体として得た。
【０２９０】
ＤＣＥ（５０ｍｌ）中の上記チオ尿素（６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリマー支持ＤＣＣ（６．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２５ｍＬ）を付加した。反応混合物を８５℃で１時間撹拌した。熱反応混合物をろ過し、ろ紙上の固体樹脂をさらに熱ＤＭＦ（２５ｍＬ）で洗浄した。組合せた有機溶液を真空濃縮して、２−（イソキノリン−３−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。このメチルエステルを一般的手順Ｃに従って加水分解して、２−（イソキノリン−３−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１．３ｇ、３工程の全収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ：３０５（Ｍ＋１）+
【０２９１】
一般的手順Ａに従って、１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の上記カルボン酸を２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び２００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の２−アミノイミダゾール硫酸塩と反応させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、２−（イソキノリン−３−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（２０ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ：３７０（Ｍ＋１）+．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ）７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｄｄ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、１１．１４（ｓ，１Ｈ）、１１．８４（ｓ，１Ｈ）、１２．１１（ｓ，１Ｈ）、１２．６０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０２９２】
実施例４７の化合物を調製するために用いられるものと類似の手順を用いて、実施例４８〜５７の化合物を調製した。
【０２９３】
【化４９】
2012046541.tif 000126
【０２９４】
【表５】
2012046541.tif 000127
【０２９５】
中間体Ａ：２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【０２９６】
【化５０】
2012046541.tif 000128
【０２９７】
一般的手順Ｃに記載したように、２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）から、定量的収率（１．７ｇ）で、２，３−ジアミノ−安息香酸メチルエステルを合成した。
【０２９８】
１．７ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）の上記メチルエステルを、２０ｍＬのエタノール及び１０ｍＬのＨ2Ｏの混合物中に溶解した。この撹拌溶液に、１．６ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）のＢｒＣＮを一度に付加し、得られた混合物を１．０時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、１０ｍＬに濃縮して、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を水（２０ｍＬ）で抽出した。組合せた水抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で約ｐＨ８に中和して、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水及び鹹水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、１．７ｇ（９０％）の対象の化合物を得た。ＬＣＭＳ：１９２（Ｍ＋１）+
【０２９９】
中間体Ｂ：２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
【０３００】
【化５１】
2012046541.tif 000129
【０３０１】
５．０ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸、１２．４８ｇ（３２．９ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを、２０ｍＬのＤＭＦ中に懸濁した。この懸濁液に、１０ｍＬのＤＩＥＡを付加し、得られた混合物を１０分間撹拌して、ペーストを生じた。このペーストに、１０ｍＬのＤＭＦ、その後、９ｇ（６８．２ｍｍｏｌ）の２−アミノイミダゾール硫酸塩を付加した。得られた混合物を７５℃で３．０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、５ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨ、その後、２００ｍＬの鹹水溶液を付加した。溶液から沈殿された固体をろ過により回収し、水（３００ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、５．３ｇ（７５％）の２−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−ニトロ−ベンズアミドを黄色固体として得た。生成物を一般的手順Ｃに従って水素添加して、２，３−ジアミノ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンズアミド（４．５ｇ）を得た。
【０３０２】
４．５ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）の上記固体を、４０ｍＬのエタノール及び８ｍＬのＨ2Ｏの混合物中に溶解した。この撹拌溶液に、３．３ｇ（３１．８ｍｍｏｌ）のＢｒＣＮを付加し、得られた混合物を１．０時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて、ＮＨ4ＯＨ水溶液で約ｐＨ８．０に調整した。得られた固体をろ過した。固体をさらに水（１００ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、２．５ｇ（５０％）の２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ：２４３（Ｍ＋１）+
【０３０３】
［実施例５８］
一般的手順Ａに記載されたように、イソキノリン−３−カルボン酸（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び上記で合成された２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）から、２．６ｇ（７５％）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを合成した。次にこのエステルを一般的手順Ｂに従って加水分解して、２．２ｇ（８８％）の酸を得た。ＬＣＭＳ：３３３（Ｍ＋１）+
【０３０４】
一般的手順Ａに記載されたように、３３２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の上記２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を３．０ｍＬのＤＭＦ及び１．０ｍＬのＤＩＥＡ中の８００ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び２−アミノイミダゾール硫酸塩（４００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と反応させた。室温に冷却後、反応混合物を０．６ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨ水溶液及び４．０ｍＬの鹹水で希釈した。固体をろ過で回収し、２ＮのＮａＯＨ水溶液（３．０ｍＬ）、その後Ｈ2Ｏ及びＥｔＯＡｃ（各３回）で洗浄して、２２４．０ｍｇの粗化合物を得た。粗生成物をＤＭＦ３．０ｍＬ中、８０℃で２０分間加熱した。ろ過ケークを別の１．０ｍＬの熱ＤＭＦで洗浄した。組合せたろ液を透明な溶液になるまで再び加熱した後、冷却し、２．０ｍＬのＥｔＯＡｃ、その後４．０ｍＬのＨ2Ｏを付加した。混合物を撹拌し、固体がＥｔＯＡｃ層とＤＭＦ／Ｈ2Ｏ層との間に徐々に形成された。固体をろ過により回収し、Ｈ2Ｏ、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ（各３回）で洗浄した後、乾燥し、イソキノリン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（８３．０ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣＭＳ：３９８．０（Ｍ＋１）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ１２．２９（ｓ，１Ｈ）、１１．８６（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｔ，２Ｈ）、７．８０〜７．９５（ｍ，４Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０３０５】
［実施例５９］
一般的手順Ａに記載されるように、３ｍｌのＤＭＦ及び１ｍＬのＤＩＥＡの混合物中の７０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−安息香酸及び１７０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを上記で合成した１００ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミドと反応させ、２−（４−クロローベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（３０ｍｇ、１７．２４％）を単離した。ＬＣＭＳ：３８２（Ｍ＋１）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ１１．９９（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，３Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０３０６】
実施例５９の化合物を調製するために用いられるものと類似の手順を用いて、実施例６０〜１２７の化合物を調製した。
【０３０７】
【化５２】
2012046541.tif 000130
【０３０８】
【表６−１】
2012046541.tif 000131
【表６−２】
2012046541.tif 000132
【０３０９】
［実施例１２８］
１．０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを、−１５℃で１０ｍＬの濃Ｈ2ＳＯ4中に懸濁し、−３０℃に冷却した。硝酸カリウム（０．５８ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの硫酸中に溶解し、０℃に冷却して、次に反応混合物に滴下した。反応混合物を−３０℃で１５分間撹拌し、次に−１０℃に３０分間暖めた。次に混合物を氷を含むビーカー中に注ぎ入れて、濃縮アンモニウム水溶液で中和した（約ｐＨ＝８）。得られた固体をろ過した。生じた固体を冷水及びエーテルで洗浄し、真空乾燥して、０．８５ｇ（７０％）の２−アミノ−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを固体として得た。ＬＣＭＳ：２３９（Ｍ＋１）+
【０３１０】
一般的手順Ａに記載されたように、０．５ｇ（２．１２ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを０．３７ｇ（２．１２ｍｍｏｌ）のイソキノリン３−カルボン酸及び０．８９ｇ（２．３３ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵと反応させて、０．６７ｇ（８０％）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３９２（Ｍ＋１）+。エステルを乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、０．２２ｇ（５．１ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌを一度に付加した。得られた混合物を１２０℃で１２時間撹拌し、水で希釈し、固体をろ過により回収した。固体を水（２０ｍＬ）、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、０．６ｇ（９３％）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：３７８（Ｍ＋１）+
【０３１１】
一般的手順Ａに記載されたように、０．５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の上記酸（実施例１２８）を０．６ｇ（１．６ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び０．３５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の２−アミノイミダゾールと反応させた。反応完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）、３．０ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨで希釈して、１５分間撹拌した。得られた固体をろ過し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、０．１ｇ（１７．２％）のイソキノリン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４４３（Ｍ＋１）+
【０３１２】
［実施例１２９］
０．１ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（実施例１２９）を、２ｍＬのＤＭＦ及び５ｍＬの酢酸の混合物中に懸濁した。この撹拌溶液に、約２０ｍｇの炭素上１０％Ｐｄを付加し、得られた混合物を、室温で３．０時間、４２ｐｓｉの水素で水素添加した。反応混合物をろ過し、固体を５ｍＬのＤＭＦで洗浄した。ろ液及び洗浄液を組合せ、蒸発させて、容積を１０ｍＬに低減して、次に、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び鹹水で洗浄し、蒸発させて、８５ｍｇ（９１％）のイソキノリン−３−カルボン酸［６−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４１３（Ｍ＋１）+
【０３１３】
［実施例１３０］
２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸［６−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（実施例１２９）をピリジン（２ｍＬ）に溶解した。０℃のこの撹拌溶液に、５．６ｍｇ（０．０５３ｍｍｏｌ）の塩化イソブチリルを一度に付加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温まで温めた。ピリジンを蒸発させて、水（５ｍＬ）を反応混合物に付加した。混合物を１０分間撹拌した。得られた固体をろ過し、水（２ｍＬ）及びジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ、１５．５ｍｇ（６６．５％）のイソキノリン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−６−イソブチリルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４８３（Ｍ＋１）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．０６〜８．３１（ｍ，５Ｈ）、７．８０〜７．９３（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．１（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０３１４】
実施例１３０の化合物を調製するために用いられるものと類似の手順を用いて、実施例１３１〜１３３の化合物を調製した。
【０３１５】
【化５３】
2012046541.tif 000133
【０３１６】
【表７】
2012046541.tif 000134
【０３１７】
［実施例１３４］
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の０．１ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（中間体Ａ）の溶液に、０．０８９ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを付加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。変換をＬＣＭＳによってモニタリングした。通常の作業の後、残渣をＤＣＭ／メタノール（ｖ／ｖ＝１０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．０８ｇ（５５％）の２−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２８１（Ｍ＋１）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ７．４９（ｄｄ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｂｓ，２Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０３１８】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の０．０３１ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸の溶液に０．０８５ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び０．１ｍＬのＤＩＥＡを付加した。混合物を５分間撹拌した後、０．０４ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の２−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを一度に付加した。反応混合物を１時間撹拌した。通常の作業の後、ＤＣＭ／メタノール（ｖ／ｖは１５：１〜１０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーによる精製後に４５ｍｇ（７３％）の１−ベンジル−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを単離した。ＬＣＭＳ：４３７（Ｍ＋１）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ１２．８（ｓ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｔ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，４Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０３１９】
［実施例１３５］
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の（１−ベンジル−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（実施例１３４）の溶液に、メタノール（１ｍＬ）及び１Ｎ ＬｉＯＨ溶液（
１ｍＬ）を付加した。反応を６５℃で４５分間加熱して、変換をＴＬＣによってモニタリングした。室温に冷却後、有機溶媒を減圧下で除去し、反応残渣を、１Ｎ ＨＣｌ溶液の付加により酸性（ｐＨ＝２）にした。固体生成物をろ過により回収し、さらに乾燥して、４３ｍｇ（１００％）の１−ベンジル−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：４２３（Ｍ＋１）+
【０３２０】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の４３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の上記粗製酸の溶液に、７５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）を付加した。混合物を５分間撹拌し、次に４０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の２−アミノイミダゾール硫酸塩を一度に付加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。一般的手順Ａに記載されたような通常の作業後、２５ｍｇ（５０％）のイソキノリン−３−カルボン酸［１−ベンジル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを、ＤＣＭ／メタノール（ｖ／ｖ、１５：１〜７：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製後に単離した。ＬＣＭＳ：４８８（Ｍ＋１）+
【０３２１】
［実施例１３６］
上記の実施例１３５に関して記載されたのと同一手順に従って、１５ｍｇのイソキノリン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを合成したが、但し、臭化ベンジルの代わりにヨウ化メチルを用いた。ＬＣＭＳ：４１２（Ｍ＋１）+
【０３２２】
［実施例１３７］
実施例１３５に関して記載されたのと同一手順に従って、２０ｍｇのイソキノリン−３−カルボン酸（４−ベンジルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミドを合成したが、但し、臭化ベンジルの代わりにヨウ化メチルを用い、そして２−アミノイミダゾール硫酸塩の代わりにベンジルアミンを用いた。ＬＣＭＳ：４３６（Ｍ＋１）+
【０３２３】
［実施例１３８］
乾燥ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４８．４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（中間体Ｂ）の溶液に、４９ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のジイミダゾール−１−イル−メタノンを一度に付加した。混合物を５０℃で３０分間加熱し、室温に冷却後、２３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−イルアミンを反応混合物に付加した。反応混合物を、４５℃で４５分間撹拌した。室温に冷却後、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ／メタノール（ｖ／ｖ＝１０：１〜８：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、１７ｍｇ（２０％）の２−（３−イソキノリン−３−イル−ウレイド）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４１３（Ｍ＋１）+
【０３２４】
［実施例１３９］
乾燥ＤＣＥ（１ｍＬ）中の１５０ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルバルデヒドの溶液に６０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（中間体Ｂ）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）4（３ｍＬ）を付加した。混合物を３０分間超音波処理し(sonciated)、その後室温で６時間撹拌した。ＮａＢＨ4（０．５ｇ）を加え、混合物を１２時間撹拌した。反応物をメタノール（２ｍＬ）の付加により急冷させた。通常の作業の後、残渣をＤＣＭその後のＥｔＯＡｃ／メタノール（ｖ／ｖ＝１００：５）で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、７ｍｇ（７％）の２−［（イソキノリン−３−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ：３８４（Ｍ＋１）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ１２．５８（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）、１１．６（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｔ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｔ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０３２５】
［実施例１４０］
３．４ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）のメチル３，４−ジアミノベンゾエートを、５０ｍＬのエタノール及び１０ｍＬのＨ2Ｏの混合物中に溶解した。この撹拌溶液に、２．６ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）のＢｒＣＮを一度に付加し、得られた混合物を１．０時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１０ｍＬに濃縮した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を水（２０ｍＬ）で抽出した。組合せた水抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で約ｐＨ８に中和して、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水及び鹹水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを得て、これをさらに精製することなく、次の工程に直接用いた。
【０３２６】
一般的手順Ａに記載されたように、１．９ｇ（１０ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸一水和物、４．６ｇ（１２ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び１．９ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルから、２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを調製した。その後、２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの一部０．３５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を一般的手順Ｂに従って加水分解して、２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を淡黄色固体として得て、これをさらに精製せずに最終カップリング工程に用いた。
【０３２７】
一般的手順Ａに記載されたように、０．１５ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を、３．０ｍＬのＤＭＦ及び１．０ｍＬのＤＩＥＡ中の０．２６ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び０．０６ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の２−アミノイミダゾール硫酸塩と反応させた。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、固体をろ過により回収し、ＭｅＯＨで溶解して、シリカゲル上で蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５００ｍＬのＤＣＭ／２０ｍＬのＮＨ3／ＭｅＯＨ）により単離して、約１０ｍｇの所望のイソキノリン−３−カルボン酸［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：３９８．０（Ｍ＋１）+
【０３２８】
［実施例１４１］
エタノール（２０ｍＬ）中の１．５３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジアミンの溶液に、１．３ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）のＢｒＣＮ及び水（５ｍＬ）を付加した。混合物を１．０時間還流した。室温に冷却後、溶媒を濃縮し、次に残渣を水中に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ3溶液でｐＨを８．０に調整した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、１．４２ｇ（８０％）の７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンを得た。ＬＣＭＳ：１７９（Ｍ＋１）+
【０３２９】
一般的手順Ａに記載されたように、１．４２ｇ（８ｍｍｏｌ）の上記７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンを、３０．０ｍＬのＤＭＦ及び５．０ｍＬのＤＩＥＡ中の１．３８ｇ（８ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸、３．４ｇ（９ｍｍｏ
ｌ）のＨＢＴＵと反応させた。室温に冷却後、反応混合物を６０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3及び１００ｍＬの水で希釈した。一般的手順Ｃに記載されたように、固体をろ過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、その後、水素添加に付して、１．０ｇ（４１％）のイソキノリン−３−カルボン酸（７−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ：３０４（Ｍ＋１）+
【０３３０】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の上記イソキノリン−３−カルボン酸（７−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミドの溶液に、２４ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のジイミダゾール−１−イル−メタノンを一度に付加した。混合物を５０℃で３０分間加熱した。室温に冷却後、１６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−フェニルアミンを反応物に付加した。反応混合物を４５℃で４５分間撹拌した。室温に冷却後、有機溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭ／メタノール（ｖ／ｖ＝１０：０．５〜１０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、１７ｍｇ（３９％）のイソキノリン−３−カルボン酸｛７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４４１（Ｍ＋１）+
【０３３１】
実施例１４１を調製するために用いられるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。
【０３３２】
【化５４】
2012046541.tif 000135
【０３３３】
【表８】
2012046541.tif 000136
【０３３４】
［実施例１４４］
２．０ｍＬの酢酸中の２００ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の２，３−ジアミノ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンズアミド（中間体Ｂに記載されたように合成）の撹拌溶液に、２００ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリクロロアセトアミドを付加し、室温で３０分間撹拌し続けた。次にメタノール中の１％ＨＣｌ ０．５ｍＬを付加し、室温でさらに４５分間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗エステルを得て、これを４：１のＴＨＦ：メタノール（５ｍＬ）中に溶解し、次に１．０ｍＬの２Ｎ ＬｉＯＨを室温で付加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ｐＨを３．０に調整して、次に酢酸エチルで２回（２×２５ｍＬ）抽出した。組合せた有機溶媒を乾燥し、蒸発させて、１００ｍｇ（４０％）の４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸を得て、これを、さらに精製することなく、次の工程に用いた。ＬＣＭＳ：２７２（Ｍ＋１）+
【０３３５】
２．０ｍＬのＤＭＦ中の１００ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の上記酸の撹拌溶液に、１４０
ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩを付加した。反応混合物を１０分間撹拌し、５３ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−イルアミンを付加した。反応混合物をさらに２０時間撹拌し、室温に冷却して、５．０ｍＬの水及び５．０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3を付加した。得られた固体をろ過し、水、エーテルで洗浄して、乾燥させて２０ｍｇ（１３．６％）の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，４−ジカルボン酸４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド］２−イソキノリン−３−イルアミドを得た。ＬＣＭＳ：３９８（Ｍ＋１）+
【０３３６】
［実施例１４５］
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の０．３３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の−［（イソキノリン−１−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（実施例５８から）の溶液に、０．４７ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及びＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を付加した。混合物を５分間撹拌し、次に０．２２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のベンゼン−１，２−ジアミンを一度に付加した。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、室温に冷却後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）の付加によりカップリング生成物を沈殿させた。固体をろ過し、水で洗浄して、乾燥し、０．３５ｇ（８０％）のイソキノリン−１−カルボン酸［７−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４４３（Ｍ＋１）+
【０３３７】
ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の１６９ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のイソキノリン−１−カルボン酸［７−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドの溶液に、ＮＨ4ＯＡｃ（０．５ｇ）を付加した。混合物を１３０℃で３０分間加熱した。室温に冷却後、ＡｃＯＨを減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び鹹水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、５ｍＬのヘキサンを付加した。得られた固体をろ過し、乾燥して、１２０ｍｇ（７５％）のイソキノリン−１−カルボン酸（１Ｈ，３’Ｈ−［２，４’］ビベンゾイミダゾリル−２’−イル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４０５（Ｍ＋１）+
【０３３８】
実施例１４５を調製するために用いられるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。
【０３３９】
【化５５】
2012046541.tif 000137
【０３４０】
【表９】
2012046541.tif 000138
【０３４１】
［実施例１５０］
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の６１ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミドの溶液に、ホルムアルデヒド（０．７ｍＬ、３７％水溶液）、０．３ｍＬのエタンジアール及びＮＨ4ＯＡｃ（０．５ｇ）を付加した。混合物を１２０℃で１時間加熱した。室温に冷却し、通常の作業後、残渣をＥｔＯＡｃ／メタノール（ｖ／ｖ＝１０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、１３ｍｇ（１８％）のイソキノリン−３−カルボン酸（４−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル−２−イル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ：３５５（Ｍ＋１）+
【０３４２】
［実施例１５１］
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の０．１７ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（実施例５８から）の溶液に、０．１３ｇ（１ｍｍｏｌ）の１−クロロ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン及びＤＩＥＡ（１ｍＬ）を付加した。混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水及び鹹水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、０．１７ｇ（８５％）のケトエステルを得て、これをＡｃＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、０．５ｇのＮＨ4ＯＡｃを付加し、混合物を１００℃で１時間、マイクロ波（１５０Ｗ、２５０ｐｓｉ）下で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、９０ｍｇ（７３％）のイソキノリン−３−カルボン酸［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４１２（Ｍ＋１）+
【０３４３】
［実施例１５２］
３．０ｍＬのＤＭＦ中の１．０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（中間体Ａ）及び０．８６ｇ（５．２ｍｍｏｌ）のＣＤＩの撹拌混合物に、０．７５ｇ（５．２ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−イルアミンを付加した。反応混合物を６０℃で３０分間加熱し、次に室温に冷却した。５．０ｍＬの水を付加した。得られた固体をろ過し、水（１０ｍｌ）及びエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、乾燥し、２−（３−イソキノリン−３−イル−ウレイド）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを固体として得て、これを一般的手順Ｂに記載されたように加水分解して、０．７５ｇ（４０％）の２−（３−イソキノリン−３−イル−ウレイド）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：３４８（Ｍ＋１）+
【０３４４】
一般的手順Ａに記載されたように、０．２ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の上記酸を、０．２４ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び０．０８３ｇ（０．５７）の１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサムジン(1H-pyrazole-1-carboxamdine)と反応させた。反応完了後、反応混合物を水（５．０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3を付加し、１５分間撹拌した。得られた固体をろ過し、水、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、０．１５ｇ（６２．５％）のイソキノリン−３−カルボン酸｛４−［（イミノ−ピラゾール−１−イル−メチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミドを固体として得た。ＬＣＭＳ：４２５（Ｍ＋１）+
【０３４５】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の０．０５ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の上記アミド及び０．０８８ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の３−アミノ−プロパン−１−オールの撹拌溶液に、０．０７７ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを付加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。５．０ｍＬの水を付加し、得られた固体をろ過し、水及びエーテルで洗浄し、乾燥して、０．０３ｇ（５７．６％）の１−｛４−［Ｎ’−（３−ヒドロキシ−プロピル）−グアニジノカルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３−イソキノリン−３−イル−尿素を得た。ＬＣＭＳ：４４７（Ｍ＋１）+
【０３４６】
実施例１５２を調製するために用いられるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。
【０３４７】
【化５６】
2012046541.tif 000139
【０３４８】
【表１０】
2012046541.tif 000140
【０３４９】
［実施例１５５］
一般的手順Ａに記載されたように、１００ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（実施例５８から）を、３．０ｍＬのＤＭＦ及び１．０ｍＬのＤＩＥＡ中の１３０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び５５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の４−メタンスルホニル−ベンジルアミンと反応させた。一般的手順Ａに記載されたように通常の作業後、５０ｍｇ（３３％）のイソキノリン−３−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを単離した。ＬＣＭＳ：５００（Ｍ＋１）+
【０３５０】
［実施例１５６］
ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の５ｇ（３８ｍｍｏｌ）の２−クロロ−シクロヘキサノンの溶液に７ｇ（６９ｍｍｏｌ）のＮ−アセチル−グアニジンを付加した。混合物を２４時間還流させた。全ての溶媒の除去後、残渣を飽和Ｎａ2ＣＯ3（５０ｍＬ）水溶液で５分間撹拌し、ろ過して、固体を乾燥させて、１ｇ（１４％）のＮ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ：１８０（Ｍ＋１）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ
【０３５１】
メタノール（３ｍＬ）中の１５０ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）のＮ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アセトアミドの溶液に、水（３ｍＬ）及び濃Ｈ2ＳＯ4（０．３ｍＬ）を付加した。混合物を１００℃で１時間、マイクロ波（１５０Ｗ、２５０ｐｓｉ）下で加熱した。全ての溶媒の除去後、残渣を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で中和し、次にメタノール（５０ｍＬ）で希釈した。ろ過による無機塩の除去後、
有機相を濃縮し、真空乾燥して、１００ｍｇ（８６％）の４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンを得て、これをさらに精製せずに次の工程のために用いた。
【０３５２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の溶液に、１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及びＤＩＥＡ（０．３ｍＬ）を付加した。混合物を５分間撹拌し、次に１００ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンを付加した。得られた反応混合物を８０℃で１．５時間加熱した。通常の作業後、残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、１２ｍｇ（１３％）のイソキノリン−３−カルボン酸［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４５２（Ｍ＋１）+
【０３５３】
［実施例１５７］
ジオキサン（２２．５ｍＬ）及びメタノール（７０ｍＬ）中の４．９ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）の（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸塩酸塩、４Ｎ ＨＣｌの混合物を、一晩還流した。溶媒を蒸発させて、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸メチルエステル塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ：１４１（Ｍ＋１）+
【０３５４】
硝酸ナトリウム（４．５ｍｍｏｌ、３１１ｍｇ）の水溶液（５．１ｍＬ）を氷浴中で冷却し、０℃で２．３６ＮのＨＣｌ水溶液（７．５ｍＬ）中の６９４ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）の４−アミノ−安息香酸メチルエステルの混合物に付加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、反応混合物を、飽和四ホウ酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）中の７９５ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）の（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸メチルエステル塩酸塩の混合物に付加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、室温まで徐々に暖めた。ろ過し、水で洗浄した後、４−（４−メトキシカルボニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアゾ）−安息香酸メチルエステルを定量的収率で得た。ＬＣＭＳ：３０３（Ｍ＋１）+
【０３５５】
上記で合成された４−（４−メトキシカルボニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアゾ）−安息香酸メチルエステル（２ｍｍｏｌ、６０４ｍｇ）、酸化白金（ＩＶ）（６０ｍｇ）及びメタノール（５０ｍＬ）の混合物を、２日間水素添加（６０ｐｓｉ）した（ＰｔＯ2の別の部分は、１日後に付加した）。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ）を反応混合物に付加し、それをろ過した。ろ液を濃縮し、水で希釈して、エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水溶液から水を蒸発させて、（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸メチルエステルをＴＦＡ塩として得た（２７３．８ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ：１５６（Ｍ＋１）+
【０３５６】
３３９ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、１．０２ｍｍｏｌの（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸、３８７ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ、３ｍＬのＤＭＦ及び０．７０４ｍＬ（４ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを用いて、８０℃で２時間加熱して、一般的手順Ａに従って、２−（｛２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−酢酸メチルエステルを合成した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、２３４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ、収率４９％）の所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ：４７０（Ｍ＋１）+
【０３５７】
［実施例１５８］
２２５ｍｇ（０．４７９ｍｍｏｌ）の２−（｛２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル、０．５ｍＬの２Ｎ ＬｉＯＨ水溶液、２ｍＬのＴＨＦ及び０．５ｍＬのメタノールから、室温で３時間撹拌しながら、一般的手順Ｂに従って、［２−（｛２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−酢酸を合成した。１１６．９ｍｇ（５４％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ：４５６（Ｍ＋１）+
【０３５８】
［実施例１５９］
一般的手順Ａに従って、１０９ｍｇ（０．２３９ｍｍｏｌ）の２−（｛２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−酢酸、５０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＯ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩、９１ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ、０．１７６ｍＬ（１ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ及び１ｍＬのＤＭＦから、室温で１時間撹拌しながら、一般的手順Ａに従って、イソキノリン−３−カルボン酸（４−｛５−［（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミドを合成した。６４．４ｍｇ（５４％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ：４９９（Ｍ＋１）+
【０３５９】
実施例１５５〜１５９を調製するために用いられるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。
【０３６０】
【化５７】
2012046541.tif 000141
【０３６１】
【表１１】
2012046541.tif 000142
【０３６２】
［実施例１９７］
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４ｇ（２０ｍｍｏｌ）の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、１０ｇ（２０ｍｍｏｌ）のピロリドンヒドロトリブロミドを付加した。反応混合物を５分間還流し、室温に冷却後、固体（ピロリドンＨＢｒ塩）をろ別し、有機層を濃縮して、さらに精製せずに次の工程のために用いた。
【０３６３】
上記の粗材料をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、２．２ｇ（３０ｍｍｏｌ）のチオ尿素を付加した。混合物を３時間還流させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した後、１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌ溶液を付加した。混合物を５分間還流させた。全ての溶媒を除去した後、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（２０ｍＬ）を付加した。得られた個体をろ過し、乾燥させ、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミンＨＣｌ塩を得た後に、ジオキサン（２５ｍＬ）及び炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ、２５ｍＬ）に溶解した。この撹拌溶液に、２．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩を付加した。その後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルで抽出して、水及び鹹水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝１：１その後１：２）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２ｇ（２４％、３工程）の２−アミノ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ６．８２（ｂｓ，２Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，２Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ
【０３６４】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の０．２５ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の溶液に、０．４ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及びＤＩＥＡ（１ｍＬ）を付加した。混合物を５分間撹拌した後、０．１８ｇ（０．７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを付加した。得られた反応混合物を８０℃で２時間加熱した。通常の作業の後、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．２ｇ（５５％）の２−（｛２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：５７０（Ｍ＋１）+．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｍ，４Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、４．５８（ｂｓ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，２Ｈ）２．７３（ｔ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ
【０３６５】
［実施例１９８］
メタノール（１ｍＬ）中の０．２ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の２−（｛２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、ＨＣｌ溶液（５ｍＬ、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ）を付加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより、変換を調べた。有機相の除去後、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液、水、鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濃縮し、１６０ｍｇ（１００％）のイソキノリン−３−カルボン酸［７−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４７０（Ｍ＋１）+
【０３６６】
［実施例１９９］
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の２０ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸［７−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（上記実施例）の溶液に、０．２ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム及びアセトアルデヒド（０．１ｍＬ）を付加した。混合物を室温で一晩撹拌した。開始物質が完全に消費されたことをＬＣＭＳが示した後、メタノール（２ｍＬ）の付加により反応物を急冷した。通常の作業後、残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した。ヘキサンの付加により所望の生成物を粉砕し、１２ｍｇ（５７％）のイソキノリン−３−カルボン酸［７−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドをろ過後に回収した。ＬＣＭＳ：４９８（Ｍ＋１）+
【０３６７】
［実施例２００］
ピリジン（２ｍＬ）中の２５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸［７−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（実施例１９８）の溶液に、２１．３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の塩化１−プロパンスルホニルを付加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、１Ｎ ＨＣｌ、水及び鹹水で洗浄した
。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、ヘキサンを付加して（４ｍｌ）、得られた沈殿物をろ過し、乾燥して、１２ｍｇ（５７％）のイソキノリン−３−カルボン酸［７−（５−プロパニル−１−スルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４ｃ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：５７６（Ｍ＋１）+
【０３６８】
［実施例２０１］
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２０ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸［７−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（実施例１９８）の溶液に、０．１ｍＬの２−イソシアナト−２−メチル−プロパン及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）を付加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。開始物質が完全に消費されたことをＬＣＭＳが示した後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、ヘキサンを付加して（４ｍｌ）、得られた沈殿物をろ過し、乾燥して、１１ｍｇ（４６％）のイソキノリン−３−カルボン酸［４−（５−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：５６９（Ｍ＋１）+
【０３６９】
［実施例２０２］
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３０ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸［７−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（実施例１９８）の溶液に、ピリジン（０．５ｍＬ）及び塩化ベンゾイル（０．０５ｍＬ）を付加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、ヘキサンを付加して（４ｍＬ）、得られた沈殿物をろ過し、乾燥して、１７ｍｇ（４７％）のイソキノリン−３−カルボン酸［４−（５−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：５７４（Ｍ＋１）+
【０３７０】
［実施例２０３］
ＤＣＥ（０．７ｍＬ）中の３０ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸［７−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（実施例１９８）の溶液に、３−メチルスルファニル−プロピオンアルデヒド（０．１ｍＬ）、０．２ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを付加し、混合物を室温で１時間撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）の付加により反応物を急冷した。通常の作業後、メタノール（２ｍＬ）の付加により反応物を急冷した。通常の作業後、残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ヘキサンの付加により所望の生成物を沈殿させた。２１ｍｇ（５８％）のイソキノリン−３−カルボン酸｛４−［５−（３−メチルスルファニル−プロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドをろ過後に回収した。ＬＣＭＳ：５５８（Ｍ＋１）+
【０３７１】
［実施例２０４］
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の２０ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）のチオエーテル（実施例２０
３）の溶液に、２５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のｍ−ＣＰＢＡを付加した。反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、ヘキサンを付加して（４ｍＬ）、得られた沈殿物をろ過し、乾燥して、１１ｍｇ（４７％）のイソキノリン−３−カルボン酸｛４−［５−（３−メタンスルホニル−プロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：５９０（Ｍ＋１）+
【０３７２】
実施例１９７〜２０４を調製するために用いられるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。
【０３７３】
【化５８】
2012046541.tif 000143
【０３７４】
【表１２−１】
2012046541.tif 000144
【表１２−２】
2012046541.tif 000145
【表１２−３】
2012046541.tif 000146
【０３７５】
［実施例２６６］
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１００ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（実施例５８から）の溶液に、２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及びＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を付加した。混合物を５分間撹拌し、次に１４０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＮ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アミンを付加した。得られた反応混合物を、７０℃で１時間加熱した。一般的手順Ａに記載されたような通常の作業後、残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、９０ｍｇ（６６％）のイソキノリン−３−カルボン酸｛７−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４５４（Ｍ＋１）+
【０３７６】
［実施例２６７］
実施例２６６の合成に関して記載された一般的手順に従って、イソキノリン−３−カルボン酸（４−ジベンジルカルバモイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド（４０ｍｇ）を合成したが、但し、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミンを、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−アミンの代わりに用いた。ＬＣＭＳ：５１２（Ｍ＋１）+
【０３７７】
［実施例２６８］
３．００ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（ジメトキシ−ホスホリル）−酢酸メチルエステルを、０℃で、５０ｍＬのジクロロメタン中の１．６９ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−ホルミル−安息香酸メチルエステル及び１．５１ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）のＤＢＵを含有する溶液に付加した。反応を、一晩、徐々に室温まで暖めて、次にジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）で１回洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーでの精製により、２．１２ｇ（７０％）の生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３０４（Ｍ＋１）+
【０３７８】
ジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ ６ｍＬを、これまでのステップからの１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル及び１０ｍＬのジクロロメタンの溶液に付加し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍＬ）間に分配した。組合せた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空蒸発させて、１．３９ｇ（９８％）の１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−ジカルボン酸メチルエステルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：２０４（Ｍ＋１）+
【０３７９】
上記で合成された８７７ｍｇ（４．３２ｍｍｏｌ）の１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−ジカルボン酸メチルエステル、４．３ｍＬの２Ｎ ＬｉＯＨ水溶液、１６ｍＬのＴＨＦ及び４ｍＬのメタノールを用いて、室温で一晩撹拌しながら、一般的手順Ｂに従って、６６３ｍｇ（８１％）の１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−ジカルボン酸を合成した。ＬＣＭＳ：１９０（Ｍ＋１）+
【０３８０】
一般的手順Ａに従って、８５℃で２時間撹拌しながら、７６ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−ジカルボン酸を、７３ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の中間体Ｂ（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド）、１５２ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ、０．１７６ｍＬ（１ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ及び１.２ｍＬのＤＭＦと反応させた。５４．５ｍｇ（０．１３２ｍｍｏｌ、４４％）の１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４１４（Ｍ＋１）+
【０３８１】
［実施例２６９］
７９８ｍｇ（２．８２ｍｍｏｌ）の３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，６−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５４０ｍｇ（２．８２ｍｍｏｌ）の中間体Ａ（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル）、１．２８ｇ（３．３８ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ、０．９９２ｍＬ（５．６４ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ及び１５ｍＬのＤＭＦを用いて、室温で一晩撹拌しながら、一般的手順Ａに従って、６−（４−メトキシカルボニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１４ｍｇ、９０％）を合成した。ＬＣＭＳ：４５１（Ｍ＋１）+
【０３８２】
［実施例２７０］
一般的手順Ｂに記載されたように、室温で１日撹拌しながら、１ｍＬの２Ｎ ＬｉＯＨ水溶液、４ｍＬのＴＨＦ及び１ｍＬのメタノールを用いて、１０９ｍｇ（０．２４２ｍｍｏｌ）の６−（４−メトキシカルボニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分解した。７６．５ｍｇ（７２％）の６−（４−カルボキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル生成物を得た。ＬＣＭＳ：４３７（Ｍ＋１）+
【０３８３】
７２．９ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）の上記酸を、４７ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の２−アミノイミダゾール硫酸塩、９５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ、０．１７６ｍＬ（１ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ及び１ｍＬのＤＭＦと反応させた。混合物を、一般的手順Ａに従って、８０℃で１８時間撹拌して、５４．７ｍｇ（６５％）の６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：５０２（Ｍ＋１）+
【０３８４】
［実施例２７１］
ジオキサン中の２ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ中の４９．８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを定量的収率で得た。ＬＣＭＳ：４０２（Ｍ＋１）+
【０３８５】
［実施例２７２］
０．５ｍＬのＤＭＦ中の２５ｍｇ（０．０４９ｍｍｏｌ）の１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド、０．０１ｍＬ（０．０７ｍｍｏｌ）の塩化ベンゼンスルホニル及び０．０７ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミノを、室温で１時間撹拌した。次に反応混合物を０．０２４ｍＬのヒドラジン水和物で処理し、水で希釈した。沈殿固体をろ過し、水で洗浄して、２−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（１７．２ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ：５４２（Ｍ＋１）+
【０３８６】
［実施例２７３］
２５ｍｇ（０．０４９ｍｍｏｌ）の１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−
カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド、０．０１５２ｍＬ（０．１５ｍｍｏｌ）のベンズアルデヒド及び０．６ｍＬのＤＭＦの混合物を、１０分間撹拌した。６７ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを付加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１．７ｍｇ（４９％）の２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４９２（Ｍ＋１）+
【０３８７】
［実施例２７４］
０．６ｍＬのＤＭＦ及び０．１７６ｍＬ（１ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ中の４１ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを、０．０２４ｍＬ（０．３ｍｍｏｌ）のクロロギ酸メチルで処理して、室温で１４時間撹拌した。次に反応混合物を０．１５ｍＬの２Ｎ ＬｉＯＨ水溶液で処理した。水を反応混合物に付加した。沈殿固体をろ過により回収し、水で洗浄して、１１．４ｍｇ（０．０２４８ｍｍｏｌ、３１％）の６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：４６０（Ｍ＋１）+
【０３８８】
実施例２６９〜２７４を調製するために用いられるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。
【０３８９】
【化５９】
2012046541.tif 000147
【０３９０】
【表１３】
2012046541.tif 000148
【０３９１】
［実施例２８８］
５．０ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）の２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミンの撹拌溶液に、３．７ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）の塩化エチルオキサリルを０℃で付加した。反応混合物を室温に暖めて、１．０時間撹拌し、１００ｍＬのＤＣＭを付加した。溶媒を１．０Ｎ ＨＣｌ、水及び鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、７．７６ｇ（１００％）のＮ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−オキサルアミド酸エチルエステルを得て、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。ＬＣＭＳ：２８２（Ｍ＋１）+
【０３９２】
１００ｍＬのＣＨ3ＣＮ中の５．０ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）の上記オキサルアミドの還流溶液に、２０ｍＬのＰＯＣｌ3を付加した。還流で１２時間後、反応混合物を氷上に注いで、エーテルで３回（３×５０ｍＬ）抽出した。エーテル抽出物を１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄した。組合せた水性抽出物を、固体ＮａＨＣＯ3でｐＨ８にした。次に水性抽出物をＥｔＯＡｃで５回（５×５０ｍＬ）洗浄した。組合せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、３．２ｇ（６９％）の６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２６４（Ｍ＋１）+
【０３９３】
５．０ｍＬのＥｔＯＨ中の０．２６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の上記イミン及び１０％Ｐｄ−Ｃの混合物を、水素（１ａｔｍ）下で室温で撹拌した。５時間後、反応混合物をろ過し、蒸発させて、残渣を得て、これを０．２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含有するＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に溶解した。この撹拌溶液に室温で、０．２４ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを付加し、さらに２時間撹拌し続けた。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、水、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、０．３５ｇ（９７％）の６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−１，２−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３６６（Ｍ＋１）+
【０３９４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びメタノール（３．０ｍＬ）の混合物中の０．３５ｇ（０．９５ｍ
ｍｏｌ）の上記エステルの撹拌溶液に、３．０ｍＬの２Ｎ ＬｉＯＨを室温で付加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、２．０Ｎ ＨＣｌで中和して（ｐＨ＝６．０）、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、０．３ｇ（９０％）の６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−１，２−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３３８（Ｍ＋１）+
【０３９５】
一般的手順Ａに記載されたように、４．０ｍＬのＤＭＦ及び０．５ｍＬのＤＩＥＡの混合物中の０．２５ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の上記酸及び０．３０ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを、０．１８ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（中間体Ｂ）と反応させた。反応混合物を室温に冷却した。５．０ｍＬの水及び５．０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3を付加した。得られた固体をろ過し、固体を水、エーテルで洗浄し、乾燥して、０．２ｇ（４８％）の１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルバモイル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：５６２（Ｍ＋１）+
【０３９６】
［実施例２８９］
２．０ｇ（８．０ｍｍｏｌ）の６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸エチルエステルの還流溶液に、２．０ｇの１０％Ｐｄ−Ｃを付加した。還流で１２時間後、反応混合物を冷却し、セライトを通してろ過し、減圧下で蒸発させて、２．０ｇ（９８％）の６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−カルボン酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２６２（Ｍ＋１）+
【０３９７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びメタノール（３．０ｍＬ）の混合物中の０．３５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の上記エステルの撹拌溶液に、３．０ｍＬの２Ｎ ＬｉＯＨを室温で付加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、２．０Ｎ ＨＣｌで中和して（ｐＨ＝６．０）、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、０．３ｇ（９６％）の６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：２３４（Ｍ＋１）+
【０３９８】
一般的手順Ａに記載されたように、２．０ｍＬのＤＭＦ及び０．２４ｍＬのＤＩＥＡの混合物中の０．１ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の上記酸及び０．１７ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを、０．１０ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（中間体Ｂ）と反応させた。反応混合物を室温に冷却した。５．０ｍＬの水及び５．０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3を付加し、得られた固体をろ過し、固体を水、エーテルで洗浄し、乾燥して、０．００５ｇ（２．６％）の６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４５８（Ｍ＋１）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０３９９】
［実施例２９０］
濃Ｈ2ＳＯ4（１５ｍＬ）中の２．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸ＨＣｌ塩（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＮＯ3（７０％、２ｍＬ）を−１０℃で滴下した。混合物を−１０℃で１．５時間撹拌し、次に氷中に注ぎ入れた。反応混合物を濃ＮＨ4ＯＨで中和した。白色沈殿をろ過後に回収し
、真空乾燥して、メタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを付加した。一晩還流後、溶媒を減圧下で蒸発させて、１．５ｇ（６３％）の７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０４００】
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の上記エステルの溶液に、２．８ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）のＤＤＱを付加し、反応混合物を６時間還流した。溶媒の除去後、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で溶解し、ＮａＨＳＯ3水溶液（１Ｍ溶液、１００ｍＬ）、水及び鹹水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで、次にＥｔＯＡｃ／メタノール ｖ／ｖ＝１００：５で溶離）により精製して１．０ｇ（７１％）の７−ニトロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２３３（Ｍ＋１）+。一般的手順Ｂに従ってメチルエステルを加水分解して、０．９の７−ニトロ−イソキノリン−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：２１９（Ｍ＋１）+
【０４０１】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の７−ニトロ−イソキノリン−３−カルボン酸の溶液に、１１３ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及びＤＩＥＡ（０．３ｍＬ）を付加した。混合物を１０分間撹拌し、次に４０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（中間体Ｂ）を付加した。反応物を８０℃で１時間加熱した。通常の作業後、残渣をＤＣＭ／メタノール（ｖ／ｖ＝１０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、８ｍｇ（９％）の７−ニトロ−イソキノリン−３−カルボン酸［７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４４３（Ｍ＋１）+
【０４０２】
［実施例２９１］
メタノール（２５ｍｌ）中の０．５ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の７−ニトロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを一般的手順Ｃに従って水素添加して、０．４２ｇの７−アミノ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを定量的収率で得た。ＬＣＭＳ：２０３（Ｍ＋１）+
【０４０３】
ピリジン（２ｍＬ）中の０．４２ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の上記アミンの溶液に、塩化メタンスルホニル（０．２ｍＬ）を０℃で付加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に暖めて、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．３５ｇ（５９％）の７−メタンスルホニルアミノ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。メチルエステルを一般的手順Ｂに従って加水分解して、０．３ｇ（９０％）の７−メタンスルホニルアミノ−イソキノリン−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：２６７（Ｍ＋１）+
【０４０４】
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の３０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の７−メタンスルホニルアミノ−イソキノリン−３−カルボン酸の溶液に、６０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）を付加した。混合物を１０分間撹拌し、次に２４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（中間体Ｂ）を付加した。反応物を８０℃で１時間加熱した。通常の作業後、残渣をＤＣＭ／メタノール（ｖ／ｖ＝１０：１〜８：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、５ｍｇ（９％）の７−メタンスルホニルアミノ−イソキノリン−３−カルボン酸［７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４９１（Ｍ＋１）+
【０４０５】
［実施例２９２］
ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（２．０ｍＬ）の混合物中の２．０ｇ（６．８ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−７−ヒドロキシ−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の撹拌溶液に、１．９３ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）のヨードメタンを室温で付加した。反応混合物を室温で６．０時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を付加し、溶媒を水、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で蒸発させて、２．０９ｇ（１００％）の７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルを得て、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。ＬＣＭＳ：３０８（Ｍ＋１）+
【０４０６】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２．０９ｇ（６．８ｍｍｏｌ）の上記エステル、１．２８ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の臭化ベンジル及び１．３８ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3を、７０℃で一晩撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水及び鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、２．２ｇ（８１％）の７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３９８（Ｍ＋１）+
【０４０７】
２．２ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の上記エステルをジオキサン（２０ｍＬ）中の４．０Ｍ ＨＣｌにおいて溶解し、室温で１．０時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をトルエン（２０ｍＬ）中に溶解した。この撹拌溶液に、２．５ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のＤＤＱを付加し、３０分間加熱還流した。反応混合物を冷却し、沈殿をろ過した。ろ液を飽和ＮａＨＳＯ3（２５ｍＬ）、水及び鹹水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．０ｇ（６２．５％）の７−ベンジルオキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２９４（Ｍ＋１）+
【０４０８】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合物中の１．０ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の上記エステルの撹拌溶液に、１０ｍＬの２Ｎ ＬｉＯＨを室温で付加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、２．０Ｎ ＨＣｌで中和して（ｐＨ＝６．０〜７．０）、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、０．８ｇ（８１％）の７−ベンジルオキシ−イソキノリン−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：２８０（Ｍ＋１）+
【０４０９】
一般的手順Ａに記載されたように、７．５ｍｌのＤＭＦ及び１．７ｍＬのＤＩＥＡの混合物中の０．７０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の上記で合成した７−ベンジルオキシ−イソキノリン−３−カルボン酸、１．０ｇ（２．７ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを、０．４８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（中間体Ａ）と反応させた。１：１の酢酸エチル及びヘキサンを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィー後に、２−［（７−ベンジルオキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、８８％）を単離した。ＬＣＭＳ：４５３（Ｍ＋１）+
【０４１０】
［実施例２９３］
一般的手順Ａに記載されたように、２．０ｍｌのＤＭＦ及び０．２６ｍＬのＤＩＥＡの混合物中の０．１３ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の７−ベンジルオキシ−イソキノリン−３−カルボン酸、０．１９ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを、０．１ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（中間体Ｂ）と反応させた。反応混合物を室温に冷却し、５．０ｍＬの水及び５．０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3を付加した。得られた固体をろ過し、固体を水及びエーテルで洗浄し、乾燥して、０．０５５ｇ（２７％）の７−ベンジルオキシ−イソキノリン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−ル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ：５０４（Ｍ＋１）+
【０４１１】
［実施例２９４］
１０．１２ｇ（５５．９ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸、２０ｍＬの水中３７％ホルムアルデヒド水溶液、１０ｍＬの濃ＨＣｌ水溶液及び１００ｍＬのメタノールの混合物を、３時間還流した。溶媒を蒸発させて、６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル及び８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルの混合物を定量的収率で、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：２０８（Ｍ＋１）+
【０４１２】
４０ｍＬのジオキサン及び４０ｍＬの２Ｎ Ｎａ2ＣＯ3溶液中の上記の６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル及び８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル及び１５．３ｇ（７０ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩の混合物を、室温で８０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）及び鹹水（３００ｍＬ）間に分配した。水性層を分離し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で再び抽出した。組合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより単離して、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル及び８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの混合物６．１８６ｇ（３６％）を得た。ＬＣＭＳ：３０８（Ｍ＋１）+
【０４１３】
上記工程からの６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル及び８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル、５．０４ｍＬ（８０ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル、５．５３ｇ（４０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び５０ｍＬのＤＭＦの混合物を、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）間に分配し、分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、次の工程のために直接用いた。ＬＣＭＳ：３２２（Ｍ＋１）+
【０４１４】
２０ｍＬのジクロロメタン中の上記工程からの６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル及び８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの溶液を、ジオキサン中の２０ｍＬの４Ｎ
ＨＣｌで処理し、室温で３時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩及び８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩の混合物を得て、これをヘキサンで洗浄し、次の工程のために直接用いた。ＬＣＭＳ：２２２（Ｍ＋１）+
【０４１５】
１００ｍＬのトルエン中の上記工程からの６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩及び８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩の混合物を、９．５０ｇ（４１ｍｍｏｌ）のＤＤＱで処理し、１時間加熱還流した。反応混合物を２Ｍ ＮａＳ2Ｏ3（１００ｍＬ）、１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）間に分配し、分離した。水性層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で再び抽出した。組合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、以下のような所望の生成物を分離した：
【０４１６】
６−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル：２．３５ｇ（３工程で５２％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：２１８（Ｍ＋１）+
【０４１７】
８−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル：９０ｍｇ（３工程で２％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：９．６９（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、４．０６６（ｓ，３Ｈ）、４．０６４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：２１８（Ｍ＋１）+
【０４１８】
２．３５ｇ（１０．８２ｍｍｏｌ）の６−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを、一般的手順Ｂに従って加水分解して、１．９９ｇ（９０％）の６−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：２０４（Ｍ＋１）+
【０４１９】
一般手順Ａに記載されるように、８０℃で２時間撹拌しながら、２２４ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の６−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸を２４２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の中間体Ｂ（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド）、５６９ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ、０．７０４ｍｌ（４ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ、及び５ｍＬのＤＭＦと反応させて、２１２．４ｍｇ（５０％）の対象の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．３７（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）６．７６（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：４２８（Ｍ＋１）+
【０４２０】
［実施例２９５］
９０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の８−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（上記実施例で合成）を、一般的手順Ｂに従って加水分解して、８４ｍｇ（１００％）の８−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：２０４（Ｍ＋１）+
【０４２１】
４１ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の８−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸、４８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の中間体Ｂ（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド）、１００ｍｇ（０．２６４ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ、０．１６７ｍＬ（０．９７ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ及び１ｍＬのＤＭＦから、８０℃で２時間撹拌しながら、一般的手順Ａに従って、３２．３ｍｇ（３８％）の８−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを合成した。ＬＣＭＳ：４２８（Ｍ＋１）+
【０４２２】
［実施例２９６］
１７９ｍｇ（０．８２４ｍｍｏｌ）を用いて２．０ｇ（６．８ｍｍｏｌ）のｂｏｃ−７−ヒドロキシ−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸から開始して、６−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸の合成に関して記載された手順（実施例２９４）に従って、０．２５ｇ（４工程で１７％）の７−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸を調製した。ＬＣＭＳ：２０４（Ｍ＋１）+
【０４２３】
４１ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の７−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸、４８ｍｇ
（０．２ｍｍｏｌ）の中間体Ｂ（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド）、１００ｍｇ（０．２４６ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ、０．０７ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ及び２ｍＬのＤＭＦを用いて、８０℃で２時間撹拌しながら、一般的手順Ａに従って、７１．８ｍｇ（８４％）の７−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを調製した。ＬＣＭＳ：４２８（Ｍ＋１）+
【０４２４】
［実施例２９７］
０．６７ｇ（２．１８ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルから開始して、６−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸の合成に関して記載された手順（実施例２９４）に従って、０．２ｇ（９．１％、４工程）の６−イソプロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸を調製した。ＬＣＭＳ：２３２（Ｍ＋１）+
【０４２５】
０．０５ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボン酸及び０．１９ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを、ＤＭＦ（３ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１ｍＬ）を投入したフラスコ中で組合せた。次にこの反応混合物を０．１ｇ（０．４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（中間体Ｂ）で処理し、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた固体沈殿物をろ過して、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。固体をＭｅＯＨで溶解し、シリカゲル上で蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５００ｍＬのＤＣＭ／２０ｍＬのＮＨ3／ＭｅＯＨ）により単離して、１０ｍｇ（９％）の６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４５６（Ｍ＋１）+
【０４２６】
［実施例２９８］
１．５５６ｇ（１１ｍｍｏｌ）の３−メチルスルファニル−プロピオニルクロリドを、２．２０ｇ（１０ｍｍｏｌ）のフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩、４．１８ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び５０ｍＬのジクロロメタンの混合物に徐々に付加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍＬ）間に分配した。水性層を分離し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で再び抽出した。組合せた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．５７４ｇ（９２％）の２−（３−メチルスルファニル−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２８２（Ｍ＋１）+
【０４２７】
０．８８２ｍＬ（１０．０７ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを、（前の手段から得た）３０ｍＬのジクロロメタン中の２−（３−メチルスルファニル−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルの溶液に滴下し、室温で１時間撹拌した。次にこの反応混合物を−１０℃に冷却し、この温度で一度に１．８２（１１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3で処理した。この反応混合物を一晩で室温まで暖めた。３０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ水溶液を、撹拌しながら１時間、徐々に付加した。２０ｍＬのジクロロメタンを付加し、分離して、水（５０ｍＬ）で再び洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機溶媒を真空蒸発させた。残留赤色固体を３０ｍＬのメタノール及び１．５ｍＬの濃Ｈ2ＳＯ4と混合し、一晩加熱還流した。水を反応混合物に付加し、メタノールを減圧下で蒸発させた。水酸化アンモニウムを付加して、ｐＨを塩基性に調整した。水性層（約５０ｍＬ）をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた
。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、９２３ｍｇ（３８％）の１−（２−メチルスルファニル−エチル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２６４（Ｍ＋１）+
【０４２８】
１．２９７ｇ（７ｍｍｏｌ）の酢酸銅を、室温で一晩撹拌しながら、１０ｍＬのジクロロメタン中の９２３ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）の１−（２−メチルスルファニル−エチル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルの溶液に付加した。この反応混合物を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２６６ｍｇ（２９％）の１−（２−メチルスルファニル−エチル）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２６２（Ｍ＋１）+
【０４２９】
４９ｍｇ（０．１８７ｍｍｏｌ）の１−（２−メチルスルファニル−エチル）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、０．２８ｍＬの２Ｎ ＬｉＯＨ水溶液、２ｍＬのＴＨＦ及び０．５ｍＬのメタノールを用いて、室温で１時間撹拌しながら、一般的手順Ｂに従って、１−（２−メチルスルファニル−エチル）−イソキノリン−３−カルボン酸を調製した。４２．４ｍｇ（９１％）の１−（２−メチルスルファニル−エチル）−イソキノリン−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：２４８（Ｍ＋１）+
【０４３０】
４２．４ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）の１−（２−メチルスルファニル−エチル）−イソキノリン−３−カルボン酸を、一般的手順Ａに従って、８５℃で３時間撹拌しながら、３４ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の中間体Ｂ（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド）、１１４ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び０．８ｍＬのＤＭＦ中の０．１０６ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡと反応させた。４４．３ｍｇ（５５％）の１−（２−メチルスルファニル−エチル）−イソキノリン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４７２（Ｍ＋１）+
【０４３１】
［実施例２９９］
５５９ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）のオキソンモノ過硫酸塩を、４ｍＬのメタノール中の２１７ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の１−（２−メチルスルファニル−エチル）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（上記実施例２９８で合成）の溶液に付加し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）間に分配した。水性層を分離し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で再び抽出した。組合せた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６９ｍｇ（６９％）の１−（２−メチルスルホニル−エチル）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルをオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ：２９４（Ｍ＋１）+。エステルを一般的手順Ｂに従って加水分解して、１４５ｍｇ（９０％）の１−（２−メチルスルホニル−エチル）−イソキノリン−３−カルボン酸を得た。
【０４３２】
５０．３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の１−（２−メチルスルホニル−エチル）−イソキノリン−３−カルボン酸、３６．３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の中間体Ｂ（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド）、１１４ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ、０．１０６ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ及び０．８ｍＬのＤＭＦ（０．８ｍＬ）を用いて、一般的手段Ａに従って、８５℃で３時間撹拌しながら、５１．７ｍｇ（５７％）の１−（２−メタンスルホニル−エチル）−イソキノリン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを調製した。ＬＣＭＳ：５０４（Ｍ＋１）
【０４３３】
［実施例３００］
２．２０ｇ（１０ｍｍｏｌ）のフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩から開始して、１−（２−メチルスルファニル−エチル）−イソキノリン−３−カルボン酸の合成に関して記載された手順（実施例２９８）に従って、０．２５ｇ（全収率１１％）の１−メチル−イソキノリン−３−カルボン酸を合成した。ＬＣＭＳ：１８８（Ｍ＋１）+
【０４３４】
０．８ｍＬのＤＭＦ中の５５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の１−メチル−イソキノリン−３−カルボン酸、７０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の中間体Ｂ（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド）、１４４ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ、及び０．２６４ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを使用して、一般的手順Ａに従って、８５℃で２時間撹拌しながら、１７．６ｍｇ（１５％）の１−メチル−イソキノリン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミドを合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｂ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ：４１２（Ｍ＋１）+
【０４３５】
［実施例３０１］
０．０８３ｍＬ（１ｍｍｏｌ）の塩化スルフリルを、１ｍＬの酢酸中の９０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の８−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例２９５から）の溶液に付加し、室温で一晩撹拌した。エーテルを反応混合物に付加し、沈殿固体をろ過して、エーテルで洗浄し、次に酢酸エチル（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３０ｍＬ）間に分配して、抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空蒸発させて、４７．３ｍｇ（４６％）の７−クロロ−８−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２５２（Ｍ＋１）+。一般的手順Ｂに従ってエステルを加水分解して、４０ｍｇ（８８％）の７−クロロ−８−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：２３８（Ｍ＋１）+
【０４３６】
７−クロロ−８−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸（上記工程から）、３６．３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の中間体Ｂ（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド）、６９ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び２ｍＬのＤＭＦ中の０．１０６ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを用いて、８０℃で２時間撹拌しながら、一般的手順Ａに従って、１０ｍｇ（１３％）の７−クロロ−８−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを合成した。ＬＣＭＳ：４６２（Ｍ＋１）+
【０４３７】
［実施例３０２］
１．０ｇ（６．８ｍｍｏｌ）のチオフェン−２，３−ジカルバルデヒドをＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。２．０ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の（±）Ｂｏｃ−α−ホスホノグリシントリメチルエステルをＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解し、１．１４ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＤＢＵを周囲温度で撹拌しながら付加した。この溶液を、撹拌しながらジアルデヒドの冷却溶液に滴下した。溶液を０℃で１時間、及び周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ中に溶解した。得られた白色懸濁液を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3、水及び鹹水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、溶離液としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、以下のような２つの位置異性体を得た。
【０４３８】
０．３４ｇ（２４％）のチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：１８０（Ｍ＋１）+
【０４３９】
０．１７ｇ（１２％）のチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：９．１９１（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：１８０（Ｍ＋１）+。一般的手順Ｂで示されたように、メチルエステルを加水分解して、定量的収率で対応する酸を得た。
【０４４０】
１ｍＬのＤＭＦ中の５４ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸、６１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の中間体Ｂ（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド）、１１４ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ、及び０．１０６ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを使用して、一般的手順Ａに従って、８５℃で１時間撹拌しながら、２．６ｍｇ（３％）のチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを調製した。ＬＣＭＳ：４０４（Ｍ＋１）+
【０４４１】
［実施例３０３］
５４ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（上記実施例で合成）、６１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の中間体Ｂ（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド）、１１４ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び１ｍＬのＤＭＦ中の０．１０６ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを用いて、一般的手順Ａに従って、８５℃で１時間撹拌しながら、５．０ｍｇ（２．９％）のチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸［７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを調製した。ＬＣＭＳ：４０４（Ｍ＋１）+
【０４４２】
［実施例３０４］
一般的手順Ａに記載されたように、１．５ｍＬのＤＭＦ及び０．６ｍＬのＤＩＥＡの混合物中の１００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の２−メチル−１，８ａ−ジヒドロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸及び２３４ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを、１３７ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（中間体Ｂ）と反応させた。反応完了後、それを鹹水（２０ｍＬ）で希釈し、得られた固体をろ過し、水、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、４０ｍｇ（１７％）の２−［（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミドを固体として得た。ＬＣＭＳ：４０１（Ｍ＋１）+
【０４４３】
［実施例３０５］
１．５４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の３−メトキシ−２−ニトロピリジンを一般的手順Ｃに従って水素添加して、２−アミノ−３−メトキシピリジンを得た。この生成物を、室温で一晩、２０．０ｍＬのＴＨＦ中の２．５ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）のエチルブロモピルビン酸塩で処理して、２０．０ｍＬのエタノールの付加後、８時間還流した。溶媒を蒸発させて、得られた残渣をＴＨＦで希釈し、ろ過し、ＴＨＦで洗浄して、１．７６ｇ（８０％）の８−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０４４４】
このエステルを一般的手順Ｂに従って加水分解して、１．５ｇ（９５％）の対応する８−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸を得た。
【０４４５】
一般的手順Ａに記載されたように、１．５ｍＬのＤＭＦ及び０．６ｍＬのＤＩＥＡの混合物中の３００ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）の上記８−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸及び２００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを、６０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（中間体Ｂ）と反応させた。反応完了後、それを鹹水（２０ｍＬ）で希釈し、得られた固体をろ過し、水、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、４１ｍｇ（４０％）の２−［（８−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミドを固体として得た。ＬＣＭＳ：４１７（Ｍ＋１）+
【０４４６】
実施例２９０〜３０５を調製するために用いられるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。
【０４４７】
【化６０】
2012046541.tif 000149
【０４４８】
【表１４】
2012046541.tif 000150
【０４４９】
［実施例３４２］
２５ｍＬのＤＭＥ中の１．０ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸、０．９ｇ（７．４ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸、０．４ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの溶液に、窒素下で９．９ｍＬの２Ｎ Ｎａ2ＣＯ3溶液を付加した。窒素下で１２時間還流後、反応混合物を冷却し、ろ紙を通してろ過した。ろ液を、２Ｎ ＨＣｌを用いて酸性にした（ｐＨ＝５）。得られた白色沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、０．５ｇ（５１％）の６−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：２００（Ｍ＋１）+
【０４５０】
一般的手順Ａに記載されたように、２．０ｍｌのＤＭＦ及び０．２４ｍＬのＤＩＥＡの混合物中の０．１ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の上記酸、０．１９ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを、０．１２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（中間体Ｂ）と反応させた。反応混合物を室温に冷却し、５．０ｍＬの水及び５．０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3を付加した。得られた固体をろ過し、水及びエーテルで洗浄し、乾燥して、０．０４ｇ（２０％）の２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４２４（Ｍ＋１）+
【０４５１】
［実施例３４３］
一般的手順Ａに記載されたように、２．０ｍｌのＤＭＦ及び０．２６ｍＬのＤＩＥＡの混合物中の０．１２ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸及び０．１９ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを０．１ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（中間体Ｂ）と反応させた。反応混合物を室温まで冷やし、５．０ｍＬの水及び５．０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3を加えた。得られた固体をろ過し、固体を水及びエーテルで洗浄して、乾燥させて、０．０４ｇ（１７．５％）の２−｛［６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミドを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ：４４９（Ｍ＋１）+
【０４５２】
［実施例３４４］
０．３１ｇ（２ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステル、０．７３ｇ（４ｍｍｏｌ）の酢酸銅、約１ｇの４Å分子篩及び０．８５ｇ（７ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸を、２０ｍＬのＤＣＭ及び２．０ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎを投入したフラスコ中で組合せた。この反応スラリーを室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１０％Ｋ2ＣＯ3で３回洗浄した。次に有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２）により精製して、５−フェノキシ−ニコチン酸メチルエステルを得て、これをその後、一般的手順Ｂに従って加水分解して、５−フェノキシ−ニコチン酸を得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０４５３】
２ｍＬのＤＭＦ及び０．２５ｍＬのＤＩＥＡを投入したフラスコ中で、０．０７ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の５−フェノキシ−ニコチン酸及び０．１２ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを組合せた。次に反応混合物を０．０５ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（中間体Ｂ）で処理して、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた固体沈殿物をろ過し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。固体をＭｅＯＨで溶解し、シリカゲル上で蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５００ｍＬのＤＣＭ／２０ｍＬのＮＨ3／ＭｅＯＨ）により単離して、１０ｍｇ（１１％）の２−［（５−フェノキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４４１（Ｍ＋１）+
【０４５４】
［実施例３４５］
４５ｍＬのＴＨＦ及び０．３１ｍＬ（３ｍｍｏｌ）のベンジルアルコールを投入したフラスコ中で、０．３１ｇ（２ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステル及び３．１ｇ（４ｍｍｏｌ）のポリマー支持トリフェニルホスフィンを組合せて、開始物質が溶解するまで室温で振盪した。次に反応混合物を水／鹹水浴で０℃に冷却し、０．５８ｍＬ（３ｍｍｏｌ）のＤＩＡＤを付加し、次に反応スラリーを室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、樹脂をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：１で３回洗浄した。次に有機層を蒸発させて、フラッシュして（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２）、所望の５−ベンジルオキシ−ニコチン酸メチルエステルを得て、これをその後、一般的手順Ｂに従って加水分解して、５−ベンジルオキシ−ニコチン酸を得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣＭＳ：２３０（Ｍ＋１）+
【０４５５】
２ｍＬのＤＭＦ及び０．２５ｍＬのＤＩＥＡを投入したフラスコ中で、０．０７ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の５−ベンジルオキシ−ニコチン酸及び０．１２ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを組合せた。次に反応混合物を０．０５ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（中間体Ｂ）で処理して、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた固体沈殿物をろ過し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。固体をＭｅＯＨで溶解し、シリカゲル上で蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５００ｍＬのＤＣＭ／２０ｍＬのＮＨ3／ＭｅＯＨ）により単離して、１０ｍｇ（１０％）の２−［（５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４５５．０（Ｍ＋１）+
【０４５６】
実施例３４２〜３４５を調製するために用いられるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。
【０４５７】
【化６１】
2012046541.tif 000151
【０４５８】
【表１５−１】
2012046541.tif 000152
【表１５−２】
2012046541.tif 000153
【０４５９】
［実施例４０８］
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の０．６６ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸の溶液に、１．５ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及びＤＩＥＡ（１ｍＬ）を付加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０．８ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（中間体Ａ）を付加した。反応物を９０℃で１時間加熱した。一般的手順Ａに記載されたような通常の作業により、１ｇ（８３％）の２−｛［６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３９８（Ｍ＋１）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０４６０】
０．７ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の上記エステルを、一般的手順Ｂに従って加水分解して、０．５３ｇ（８２％）の２−｛［６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：３８４（Ｍ＋１）+
【０４６１】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の７６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の上記酸の溶液に、１１３ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）を付加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０．１ｇ（１．２ｍｍｏｌ）のブチルアミンを付加した。混合物を６０℃で３０分間加熱した。室温に冷却後、一般的手順Ａに示されるような通常の作業、その後のカラムクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ、次に酢酸エチルで溶離）により、２０ｍｇ（２２％）の２−｛［６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ブチルアミドを得た。ＬＣＭＳ：４３８（Ｍ＋１）+
【０４６２】
実施例４０８を調製するために用いられるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。
【０４６３】
【化６２】
2012046541.tif 000154
【０４６４】
【表１６】
2012046541.tif 000155
【０４６５】
［実施例４１３］
０．７２８ｍＬ（６．５ｍｍｏｌ）のフェニルアセチレンを、１０．１ｇ（５ｍｍｏｌ）の４−ブロモピコリン酸、９１ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）、２９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、１０ｍＬのトリエチルアミン及び２ｍＬのＤＭＦの混合物に付加し、８０℃で一晩加熱した。反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、５ｍＬの２Ｎ Ｎａ2ＣＯ3溶液、２５ｍＬの水及び３０ｍＬのエーテル間に分配した。水性層を分離し、エーテル（３０ｍＬ）で再び洗浄した。１０％ＨＣｌ水溶液を付加してｐＨを５に調整した。水性層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、組合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空蒸発させて、１．０２８ｇ（４．６１ｍｍｏｌ、９２％）の４−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：２２４（Ｍ＋１）+
【０４６６】
一般的手順Ａに記載されたように、２．０ｍｌのＤＭＦ及び０．２０ｍＬのＤＩＥＡの混合物中の０．０５（０．２３ｍｍｏｌ）の上記で合成された４−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸、０．０９５ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを、０．０５ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（中間体Ｂ）と反応させた。反応混合物を室温に冷却し、５．０ｍＬの水及び５．０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3を付加し、得られた固体をろ過した。固体を水及びエーテルで洗浄し、乾燥して、０．０４ｇ（４３％）の２−［（４−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４４８（Ｍ＋１）+
【０４６７】
［実施例４１４］
一般的手順Ａに記載されたように、２．０ｍｌのＤＭＦ及び０．３０ｍＬのＤＩＥＡの混合物中の０．１ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の５−フェニルエチニル−ニコチン酸、０．１９ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを、０．１ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（中間体Ｂ）と反応させた。反応混合物を室温に冷却し、５．０ｍＬの水及び５．０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3を付加し、得られた固体をろ過した。固体を水、エーテルで洗浄し、乾燥
して、０．０８ｇ（４３％）の２−［（５−フェニルエチニル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４４８（Ｍ＋１）+
【０４６８】
［実施例４１５］
２０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の２−［（５−フェニルエチニル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミドを、１０ｍＬのＣＨ3ＯＨ及び０．５ｍＬの酢酸の混合物中に溶解した。この撹拌溶液に、１０ｍｇの炭素上の１０％Ｐｄを付加し、得られた混合物を室温で３．０時間水素添加（１ａｔｍ）した。反応混合物をろ過し、固体をメタノールの一部で洗浄した。ろ液及び洗浄液を組合せ、蒸発させて、１８ｍｇ（８８％）の２−［（５−フェネチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４５２（Ｍ＋１）+
【０４６９】
［実施例４１６］
１０ｍＬのＮＥｔ3、９．９ｍＬの２Ｎ Ｎａ2ＣＯ3溶液中の０．５ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸、０．０５ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）及び０．０１５ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）の撹拌溶液に、０．３８ｇ（３．７ｍｍｏｌ）のフェニルアセチレンを窒素下で付加した。窒素下で１２時間還流後、反応混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を、２Ｎ ＨＣｌを用いて酸性にして（ｐＨ＝５）、得られた白色沈殿をろ過し、水で洗浄して、乾燥し、０．５ｇ（５１％）の６−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：２２４（Ｍ＋１）+
【０４７０】
一般的手順Ａに記載されたように、２．０ｍｌのＤＭＦ及び０．２０ｍＬのＤＩＥＡの混合物中の上記で合成された０．０５ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の６−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸、０．０９５ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを０．０５ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（中間体Ｂ）と反応させた。反応混合物を室温まで冷やした。５．０ｍＬの水及び５．０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3を付加して、得られた固体をろ過した。固体を水及びエーテルで洗浄し、乾燥させ、０．０４ｇ（４３％）の２−［（６−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミドを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．３（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｔ，１Ｈ）、８．１２（ｂｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．４０（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：４４８（Ｍ＋１）+
【０４７１】
［実施例４１７］
ベンゼン（２ｍＬ）中の０．２３ｇ（１ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−３−メタンスルホニル−ベンゼンの溶液に、４０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2、３０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、トリエチルアミン（１ｍＬ）及び０．３ｍＬのエチニル−トリメチル−シランを付加した。反応混合物を７０℃で３時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣をヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝７：１次に５：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．２４ｇ（９５％）の（３−メタンスルホニル−フェニルエチニル）−トリメチルシランを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ８．４（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、０．２７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ
【０４７２】
メタノール（２ｍＬ）中の０．２４ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の上記（３−メタンスルホニ
ル−フェニルエチニル）−トリメチル−シランの溶液に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を付加し、混合物を室温で１時間撹拌した。通常の作業後、残渣をヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝５：１次に３：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、１４０ｍｇ（８２％）の１−エチニル−３−メタンスルホニル−ベンゼンを得た。
【０４７３】
１００ｍｇの６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸から開始して、上記実施例で６−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸の合成に関して記載されたように、１３６ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の６−（３−メタンスルホニル−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸を合成した。ＬＣＭＳ：３０２（Ｍ＋１）+
【０４７４】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１３６ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の６−（３−メタンスルホニル−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸の溶液に、２１０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ（２１０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）を付加した。混合物を５分間撹拌し、次に９６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（中間体Ａ）を付加した。反応混合物を３０℃で３０分間撹拌した。一般的手順Ａに記載されたような通常の作業後、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１：１）、次にＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィー処理し、１４２ｍｇ（６０％）の２−｛［６−（３−メタンスルホニル−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：４７５（Ｍ＋１）+。このエステルを一般的手順Ｂに記載されたように加水分解して、１３５ｍｇ（１００％）の２−｛［６−（３−メタンスルホニル−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：４６１（Ｍ＋１）+
【０４７５】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の上記酸の溶液に、６０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）を付加した。混合物を５分間撹拌し、次に４０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の２−アミノイミダゾール硫酸塩を一度に付加した。反応混合物を８０℃で４０分間加熱した。一般的手順Ａに記載されたような通常の作業後、ＤＣＭ／メタノール（ｖ／ｖ＝１５：１〜７：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、１２ｍｇ（２０％）の２−｛［６−（３−メタンスルホニル−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ：５２６（Ｍ＋１）+
【０４７６】
実施例４１３〜４１７を調製するために用いられるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。
【０４７７】
【化６３】
2012046541.tif 000156
【０４７８】
【表１７】
2012046541.tif 000157
【０４７９】
［実施例４４７］
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）の６−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸の溶液に、７．６ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及びＤＩＥＡ（４ｍＬ）を付加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、４ｇ（２１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（中間体Ａ）を付加して、室温で１時間撹拌した。一般的手順Ａに記載されるような通常の作業の後、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィー精製し、７ｇ（８８％）の２−［（６−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３９７（Ｍ＋１）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ８．２０（ｄｄ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）７．３１（ｔ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０４８０】
［実施例４４８］
一般的手順Ｂに記載されるように、４．２ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）の２−［（６−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを加水分解して、３．５ｇ（８６％）の２−［（６−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：３８３（Ｍ＋１）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ８．２９（ｄ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ
【０４８１】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の上記２−［（６−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の溶液に、４０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）を付加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次に４０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４−メタンスルホニル−ベンジルアミンＨＣｌ塩を付加した。一般的手順Ａに記載されたような通常の作業後、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝５：１〜１：１）で溶離するカラムクロマトグラフィー精製し、２１ｍｇ（４８％）の２−［（６−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミドを得た。ＬＣＭＳ：５５０（Ｍ＋１）+
【０４８２】
実施例４４８を調製するために用いられるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。
【０４８３】
【化６４】
2012046541.tif 000158
【０４８４】
【表１８】
2012046541.tif 000159
【０４８５】
［実施例４５１］
一般的手順Ａに記載されたように、１．０ｍＬのＤＭＦ及び０．５ｍＬのＤＩＥＡの混合物中の６０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の３−フェニル−プロピオン酸及び１７０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを、１２０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸［６−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（実施例１３０参照）と反応させた。反応完了後、それを鹹水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた固体をろ過し、水、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、１０１ｍｇ（６６％）のイソキノリン−３−カルボン酸［７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを固体として得た。ＬＣＭＳ：５４５（Ｍ＋１）+
【０４８６】
［実施例４５２］
８２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸［６−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（実施例１３０参照）をピリジン（０．６ｍＬ）中に溶解した。この撹拌溶液に、０℃で、０．２ｍＬのＤＣＭ中の０．２ｍｍｏｌのフェニルスルホニルクロリドを一度に付
加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。鹹水（５ｍＬ）を付加し、１０分間撹拌した。得られた固体を回収し、水（３×２ｍＬ）及び酢酸エチル（３×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、５５ｍｇ（５０％）のイソキノリン−３−カルボン酸［５−ベンゼンスルホニルアミノ−７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを固体として得た。ＬＣＭＳ：５５３（Ｍ＋１）+
【０４８７】
［実施例４５３］
イソキノリン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−６−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（２０ｍｇ）を上記と同じ手順に従って合成したが、但し、フェニルスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いた。ＬＣＭＳ：４９１（Ｍ＋１）+
【０４８８】
［実施例４５４］
１５．１ｇ（１００ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−メチル−安息香酸を、６０ｍＬのクロロギ酸エチルと共に６時間還流し、次に６０ｍＬの塩化アセチルの付加後、さらに３時間還流した。固体を回収し、ヘキサンで洗浄して、１４．２ｇ（８０％）の５−メチルイサト酸無水物を得た。
【０４８９】
６．９ｇ（４０ｍｍｏｌ）の上記５−メチルイサト酸無水物を−１０℃で４０ｍＬの濃Ｈ2ＳＯ4中に懸濁し、−２０℃に冷却した。次に、１２ｍＬの硫酸中に溶解し、０℃に冷却した１．０５当量の硝酸カリウムを滴下した。反応混合物を−２０℃で１５分間撹拌し、次に−５℃〜０℃で３時間保持した。氷を含入するビーカーに混合物を注ぎ入れた。得られた固体を回収し、冷水で洗浄し、乾燥して、３．９ｇ（４４％）の５−メチル−３−ニトロイサト酸無水物を固体として得た。
【０４９０】
酢酸エチル（５０ｍＬ）中の３．９ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）の上記５−メチル−３−ニトロイサト酸無水物を、室温で２時間、ＮａＯＨで処理した。混合物を希ＨＣｌ溶液で中和し、得られた固体をろ過し、水で洗浄して、乾燥し、２．５ｇ（７２％）の２−アミノ−５−メチル−３−ニトロ安息香酸を得た。
【０４９１】
２．５ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）の上記で合成された２−アミノ−５−メチル−３−ニトロ安息香酸から開始して、２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（中間体Ｂ）の合成に関して記載された手順に従って、０．２５ｇの２−アミノ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミドを合成した。ＬＣＭＳ：２５７（Ｍ＋１）+
【０４９２】
一般的手順Ａに記載されたように、３．０ｍＬのＤＭＦ及び０．３ｍＬのＤＩＥＡの混合物中の９６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸及び２００ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを、４０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の上記で合成された２−アミノ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミドと反応させた。反応完了後、それを鹹水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた固体をろ過し、水、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、３２ｍｇ（５０％）のイソキノリン−３−カルボン酸［７−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４１２（Ｍ＋１）+
【０４９３】
［実施例４５５］
１２ｍＬの酢酸中の２．２３ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルの溶液に２．０ｍＬの酢酸中の０．５３ｍＬ（１０．４ｍｍｏｌ）のＢｒ2溶液を滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌して、１００ｇの氷に注ぎ入れた。固
体をろ過により回収し、乾燥して、２．５ｇ（８２％）の２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ８．６（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０４９４】
２５ｍＬのジオキサン中の０．５ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の上記エステル、０．９ｇ（２．７ｍｍｏｌ）のトリブチルプロペニル−スタンナン、０．１８ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（テトラキストリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の溶液を窒素で２０分間脱気し、次に窒素下で１２時間還流した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬの２Ｍ ＫＦ溶液を付加した。混合物を２０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水及び鹹水で洗浄した。８：２のヘキサン及び酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．３５ｇ（７７％）の２−アミノ−３−ニトロ−５−プロペニル−安息香酸メチルエステルを固体として得た。ＬＣＭＳ：２３９（Ｍ＋１）+
【０４９５】
０．３５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の上記で合成された２−アミノ−５−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステルから開始して、２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（中間体Ａ）の合成に関して記載された手順に従って、０．３ｇ（全収率８５％）の２−アミノ−６−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを合成した。ＬＣＭＳ：２３４（Ｍ＋１）+
【０４９６】
一般的手順Ａに記載されたように、０．２５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸、０．６ｇ（１．６ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び０．３ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の上記で合成された２−アミノ−６−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルから、０．４ｇ（７５％）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−６−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを合成した。ＬＣＭＳ：３８９（Ｍ＋１）+
【０４９７】
［実施例４５６］
０．２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−６−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを一般的手順Ｂに従って加水分解して、０．１７ｇ（８９％）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−６−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を固体として得た。ＬＣＭＳ：３７５（Ｍ＋１）+
【０４９８】
一般的手順Ａに記載されたように、２．０ｍＬのＤＭＦ及び０．２０ｍＬのＤＩＥＡの混合物中の０．１（０．２７ｍｍｏｌ）の上記合成酸、０．１１ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを、０．０５ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の４−メタンスルホニル−ベンジルアミンと反応させた。反応混合物を室温に冷却した。５．０ｍＬの水及び５．０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3を付加し、得られた固体をろ過した。固体を水、エーテルで洗浄し、乾燥して、０．０５ｇ（３３％）のイソキノリン−３−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：５４２（Ｍ＋１）+
【０４９９】
［実施例４５７］
５０ｍＬのＤＭＥ及び８．４ｍＬの２Ｎ Ｎａ2ＣＯ3中の１．０ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル、０．９ｇ（７．２ｍｍｏｌ）のピリジン−４−ボロン酸、０．４２ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の（テトラキストリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の溶液を窒素で２０分間脱気し、次に９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出して、水、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。８：２のヘキサン及び酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して
、０．５ｇ（５０％）の２−アミノ−３−ニトロ−５−ピリジン−４−イル−安息香酸メチルエステルを固体として得た。ＬＣＭＳ：２７３（Ｍ＋１）+
【０５００】
０．５ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の上記で合成された２−アミノ−３−ニトロ−５−ピリジン−４−イル−安息香酸メチルエステルから開始して、２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（中間体Ａ）の合成に関して記載された手順に従って、０．２５ｇ（全収率５０％）の２−アミノ−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを合成した。ＬＣＭＳ：２６９（Ｍ＋１）+
【０５０１】
一般的手順Ａに記載されたように、０．１６ｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸、０．４ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び０．２５ｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の上記で合成された２−アミノ−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルから、０．３ｇ（７５％）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを合成した。ＬＣＭＳ：４２４（Ｍ＋１）+
【０５０２】
［実施例４５８］
０．２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の上記エステルを一般的手順Ｂに従って加水分解して、０．１７ｇ（８９％）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：４１４（Ｍ＋１）+
【０５０３】
一般的手順Ａに記載されたように、２．０ｍＬのＤＭＦ及び０．２０ｍＬのＤＩＥＡの混合物中の０．１（０．２５ｍｍｏｌ）の上記合成酸、０．１１ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを、０．０５ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の４−メタンスルホニル−ベンジルアミンと反応させた。反応混合物を室温に冷却した。５．０ｍＬの水及び５．０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3を付加し、得られた固体をろ過した。固体を水、エーテルで洗浄し、乾燥して、０．０５ｇ（３３％）のイソキノリン−３−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：５７７（Ｍ＋１）+
【０５０４】
［実施例４５９］
−２０℃で４０ｍＬの濃Ｈ2ＳＯ4中に懸濁された４．４８ｇ（２０ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸の撹拌溶液に、１２ｍＬの硫酸中に溶解された１．０５当量の硝酸カリウムの冷却溶液を滴下した。反応混合物を−２０℃で１５分間撹拌し、次に室温に一晩暖めた。氷を含入するビーカーに混合物を注ぎ入れた。得られた固体を回収し、冷水で洗浄し、乾燥して、４．８ｇ（９０％）の２−クロロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸を固体として得た。ＬＣＭＳ：２７０（Ｍ＋１）+
【０５０５】
６．０ｍＬのＤＭＦ中の０．８１ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の上記２−クロロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸の撹拌溶液に、６．０ｍＬのＴＥＡ、その後３．０ｍｍｏｌのベンジルアミンを付加した。混合物を８０℃で６時間加熱した。室温に冷却後、３．０ｍＬの６Ｎ ＨＣｌ溶液を付加した。固体を回収し、新鮮な水で洗浄して、２−ベンジルアミノ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸を得た。ＬＣＭＳ：３４１（Ｍ＋１）+。この生成物を一般的手順Ｃに従って加水分解して、０．２５ｇの２，３−ジアミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸を得た。ＬＣＭＳ：２２１（Ｍ＋１）+
【０５０６】
０．２５ｇの上記２，３−ジアミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸から開始して、２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成に関して
記載された手順に従って、０．２５ｇの２−アミノ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を合成した。この酸をメタノール及びＨＣｌ／エーテル中で還流して、０．２６ｇの２−アミノ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２６０（Ｍ＋１）+
【０５０７】
一般的手順Ａに記載されたように、ＤＭＦ（５ｍｌ）及びＤＩＥＡ（１．０ｍＬ）の混合物中の１６６ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸及び３６４ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを、０．２５ｇ（０．９ｍｍｏｌ）の上記アミノメチルエステルと反応させて、２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：４１６（Ｍ＋１）+。このエステルを一般的手順Ｂに従って加水分解して、０．２ｇの２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：４０１（Ｍ＋１）+
【０５０８】
一般的手順Ａに記載されたように、１．０ｍＬのＤＭＦ及び０．５ｍＬのＤＩＥＡの混合物中の５０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の上記酸及び１９０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを、１００ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の２−アミノイミダゾール硫酸塩と反応させた。反応完了後、鹹水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた固体をろ過し、水、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、２９ｍｇ（２５％）のイソキノリン−３−カルボン酸［７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを固体として得た。ＬＣＭＳ：４６７（Ｍ＋１）+
【０５０９】
［実施例４６０］
５．０ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルを５０ｍＬのＮＭＰ中に溶解し、２．５ｇ（２７．３ｍｍｏｌ）のＣｕＣＮで処理し、次に開始物質の消失がＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３）により観察されるまで、還流下で加熱した。完了時に、反応内容物をＥｔＯＡｃ、その後水中に注ぎ入れた。有機層を抽出し、乾燥し、蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９〜３：７勾配）により単離して、１．０ｇ（２２％）の２−アミノ−５−シアノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルを得た。
【０５１０】
１．０ｇの２−アミノ−５−シアノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルから開始して、２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成に関して記載された手順に従って、０．２８ｇ（全収率５０％）の２−アミノ−６−シアノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを合成した。ＬＣＭＳ：２６９（Ｍ＋１）+
【０５１１】
一般的手順Ａに記載されたように、０．２８ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを、０．２２ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸一水和物、０．４９ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ、３ｍＬのＤＭＦ及び１ｍＬのＤＩＥＡの混合物に付加して、６−シアノ−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３７３．０（Ｍ＋１）+
【０５１２】
［実施例４６１］
０．２ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の６−シアノ−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを一般的手順Ｂに従って加水分解して、２−アミノ−６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０５１３】
０．２０ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の６−シアノ−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸及び０．２１ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを、３ｍＬのＤＭＦ及び１ｍＬのＤＩＥＡを投入したフラスコ中で組合せた。次にこの反応混合物を０．０７ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−イミダゾール硫酸塩で処理し、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた固体沈殿物をろ過して、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。固体をＭｅＯＨで溶解し、シリカゲル上で蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５００ｍＬのＤＣＭ／２０ｍＬのＮＨ3／ＭｅＯＨ）により単離して、１０ｍｇのイソキノリン−３−カルボン酸［６−シアノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４２４．０（Ｍ＋１）+
【０５１４】
実施例４５４〜４６１を調製するために用いられたもの、及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法により、以下の化合物を合成した。
【０５１５】
【化６５】
2012046541.tif 000160
【０５１６】
【表１９】
2012046541.tif 000161
【０５１７】
［実施例４７１］
１０．０ｍＬの濃ＨＮＯ3を０℃で、２０．０ｍＬの濃Ｈ2ＳＯ4、次に６．４ｇ（４０ｍｍｏｌ）の３，５−ジフルオロ安息香酸で処理した。反応混合物を室温に暖めて、一晩撹拌し、次に氷を含入するビーカー中に注ぎ入れた。得られた固体を回収し、冷水で洗浄し、乾燥して、８．０ｇ（８０％）の３，５−ジフルオロ−２−ニトロ−安息香酸を得た。ＬＣＭＳ：２０４（Ｍ＋１）+
【０５１８】
６．０ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）の３，５−ジフルオロ−２−ニトロ−安息香酸をＤＭＦ中に溶解し、８．５ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＩ及び９．５ｇ（９０．０ｍｍｏｌ）のＮａ2ＣＯ3で処理し、８０℃で２時間加熱した。水を反応混合物に付加し、ＥｔＯＡｃで抽出して、３，５−ジフルオロ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２１８（Ｍ＋１）+
【０５１９】
６．０ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）の３，５−ジフルオロ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステルをＤＭＦ中に溶解し、２．９ｇ（３０．２５ｍｍｏｌ）の炭酸アンモニウムで処理した。反応物を６０℃で６時間加熱した。水を反応混合物に付加した。得られた固体をろ過により回収し、水で洗浄して、３−アミノ−５−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２１５（Ｍ＋１）+
【０５２０】
５．０ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）の３−アミノ−５−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステルをエタノール中に溶解し、２．６ｇ（２５．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び１．８ｇ（２５．６ｍｍｏｌ）のＮａＯＥｔで処理した。反応を６０℃で０．５時間加熱して、３−アミノ−５−エトキシ−２−ニトロ−安息香酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２５５（Ｍ＋１）+
【０５２１】
５．０ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）の３−アミノ−５−エトキシ−２−ニトロ−安息香酸エチルエステルを一般的手順Ｃに従って水素添加して、２，３−ジアミノ−５−エトキシ−安息香酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２２５（Ｍ＋１）+
【０５２２】
メタノール中の５．７ｇ（５３．７ｍｍｏｌ）のＢｒＣＮを用いることにより中間体Ａで例示されたような類似の環化条件に４．０ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）の２，３−ジアミノ−５−エトキシ−安息香酸エチルエステルを付して、２−アミノ−６−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２５０（Ｍ＋１）+
【０５２３】
６００ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸及び１２００ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを３．０ｍＬのＤＭＦ及び０．６ｍＬのＤＩＥＡ中に溶解し、一般的手順Ａに記載されたように、５００ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルと反応させた。完了時に、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、５００ｍｇ（６２％）の６−エトキシ−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：４０６（Ｍ＋１）+
【０５２４】
［実施例４７２］
０．３ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の６−エトキシ−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを一般的手順Ｂに従って加水分解して、２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−６−エトキシ−１Ｈベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：３７８（Ｍ＋１）+
【０５２５】
１００ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−６−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸及び２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを１．０ｍＬのＤＭＦ及び０．５ｍＬのＤＩＥＡ中に溶解し、一般的手順Ａに記載されたように１３２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の２−アミノイミダゾール硫酸塩と反応させた。完了後、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、３０ｍｇ（２３％）のイソキノリン−３−カルボン酸［５−エトキシ−７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４４３（Ｍ＋１）+
【０５２６】
［実施例４７３］
１．６ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び２．１ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）のＮａＯＢｎ／ＢｎＯＨ中の３．０ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）の３−アミノ−５−フルオロ−
２−ニトロ−安息香酸メチルエステルを６０℃で０．５時間加熱して、３−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−ニトロ−安息香酸ベンジルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３８０（Ｍ＋１）+
【０５２７】
３．０ｇ（７．９ｍｍｏｌ）の３−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−ニトロ−安息香酸ベンジルエステルを、８０℃で３時間、３０ｍＬのエタノール中の５．４ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）のＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏにより還元して、２，３−ジアミノ−５−ベンジルオキシ−安息香酸ベンジルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３５０（Ｍ＋１）+
【０５２８】
メタノール中の２．３ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）のＢｒＣＮを用いることにより中間体Ａで例示されたような類似の環化条件に２．５ｇ（７．２ｍｍｏｌ）の２，３−ジアミノ−５−ベンジルオキシ−安息香酸ベンジルエステルを付して、２−アミノ−６−ベンジルオキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ベンジルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３７５（Ｍ＋１）+
【０５２９】
６００ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸及び１２００ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを３．０ｍＬのＤＭＦ及び０．６ｍＬのＤＩＥＡ中に溶解し、一般的手順Ａに記載されたように、１．１ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−ベンジルオキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ベンジルエステルと反応させて、６−ベンジルオキシ−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ベンジルエステルを得た。ＬＣＭＳ：５３０（Ｍ＋１）+
【０５３０】
０．７ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の６−ベンジルオキシ−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ベンジルエステルを一般的手順Ｂに従って加水分解して、６−ベンジルオキシ−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：４４０（Ｍ＋１）+
【０５３１】
３００ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の６−ベンジルオキシ−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸及び６００ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを２．０ｍＬのＤＭＦ及び１．０ｍＬのＤＩＥＡ中に溶解し、一般的手順Ａに記載されたように３９０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）の２−アミノイミダゾール硫酸塩と反応させた。完了後、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、３００ｍｇ（８０％）のイソキノリン−３−カルボン酸［５−ベンジルオキシ−７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：５０５（Ｍ＋１）+
【０５３２】
実施例４７１〜４７３を調製するために用いられるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。
【０５３３】
【化６６】
2012046541.tif 000162
【０５３４】
【表２０】
2012046541.tif 000163
【０５３５】
［実施例４７９］
１０ｍＬの酢酸中の２．６５ｍＬ（５２．０ｍｍｏｌ）の臭素の溶液を、６０ｍＬの酢酸中の８．８９ｇ（５２．０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−クロロ−安息香酸の溶液に１５分間に亘って滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、５００ｇの氷中に注ぎ入れた。固体をろ過により回収し、冷水で洗浄して、乾燥し、１１．２ｇ（８６％）の２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ−安息香酸を得た。ＬＣＭＳ：２５１（Ｍ＋１）+
【０５３６】
７．５ｇ（３０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ−安息香酸を、１８ｍＬのクロロギ酸エチルと共に還流下で６時間加熱し、１８ｍＬの塩化アセチルの付加後、さらに３時間、還流下で加熱した。固体を回収し、ヘキサンで洗浄して、５．８ｇ（７０％）の５−ブロモ−４−クロロイサト酸無水物を得た。ＬＣＭＳ：２７７（Ｍ＋１）+
【０５３７】
５．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−４−クロロイサト酸無水物を２０ｍＬの濃Ｈ2ＳＯ4中に−１０℃で懸濁し、−２０℃に冷却した。２．１ｇ（２１ｍｍｏｌ）の硝酸カリウムを６ｍＬの硫酸中に溶解し、０℃に冷却し、次に反応混合物に滴下した。次に反応混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、室温に一晩暖めた。氷を含入するビーカーに混合物を注ぎ入れた。得られた固体をろ過により回収し、冷水で洗浄し、乾燥して、３．２ｇ（５０％）の５−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロイサト酸無水物を得た。ＬＣＭＳ：３２３（Ｍ＋１）+
【０５３８】
２．０ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロイサト酸無水物をメタノール中に溶解し、２．０２ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）のＮａＯＭｅで処理した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱して、２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸を得た。ＬＣＭＳ：２９２（Ｍ＋１）+
【０５３９】
１．５ｇ（５．１５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸を一般的手順Ｃに従って水素添加して、２，３−ジアミノ−４−メトキシ−安息香酸を得た。ＬＣＭＳ：１８３（Ｍ＋１）+
【０５４０】
メタノール中の２．６ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）のＢｒＣＮを用いることにより中間体Ａで
例示されたような類似の環化条件に０．９ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の２，３−ジアミノ−４−メトキシ−安息香酸を付して、２−アミノ−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：２０８（Ｍ＋１）+
【０５４１】
１．０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）の２−アミノ−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸をメタノール及びＨＣｌ／エーテル中で還流下で加熱して、２−アミノ−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２２２（Ｍ＋１）+
【０５４２】
３００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸及び５７０ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを１．０ｍＬのＤＭＦ及び０．８ｍＬのＤＩＥＡ中に溶解し、一般的手順Ａに記載されたように、１１０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルと反応させた。完了後、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、７０ｍｇ（３７％）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−７−メトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３７８（Ｍ＋１）+
【０５４３】
［実施例４８０］
０．０６ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−７−メトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを一般的手順Ｂに従って加水分解して、０．０５ｇ（０．１４ｍｍｏｌ、８７％）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：３６３（Ｍ＋１）+
【０５４４】
３３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸及び１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを１．０ｍＬのＤＭＦ及び０．４ｍＬのＤＩＥＡ中に溶解し、一般的手順Ａに記載されたように３２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４−メタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩と反応させた。完了時に、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、１４ｍｇ（２６％）のイソキノリン−３−カルボン酸［７−（４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：５３０（Ｍ＋１）+
【０５４５】
［実施例４８１］
１０．０ｍＬの濃Ｈ2ＳＯ4、次に３．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の２，６−ジフルオロ−安息香酸で、５．０ｍＬの濃ＨＮＯ3を０℃で徐々に処理した。反応混合物を室温に暖めて、一晩撹拌した。氷を含入するビーカーに混合物を注ぎ入れた。得られた固体をろ過により回収し、冷水で洗浄し、乾燥して、４．０ｇ（８０％）の２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−安息香酸を固体として得た。ＬＣＭＳ：２０４（Ｍ＋１）+
【０５４６】
メタノール中の２．０ｇ（９．９ｍｍｏｌ）の２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−安息香酸及び３．０ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを、室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、希ＨＣｌ溶液を付加した。沈殿固体をろ過により回収し、水で洗浄して、２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸を得た。ＬＣＭＳ：２０１（Ｍ＋１）+
【０５４７】
メタノール中の１．８ｇ（９．０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸及び２．９ｇ（５４ｍｍｏｌ）のＮａＯＭｅを９０℃で一晩加熱して、１．６ｇ（７．５ｍｍｏｌ、８３％）の２−アミノ−６−メトキシ−３−ニトロ−安息香酸を得た
。ＬＣＭＳ：２１３（Ｍ＋１）+
【０５４８】
１．０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−メトキシ−３−ニトロ−安息香酸を一般的手順Ｃに従って水素添加して、２，３−ジアミノ−６−メトキシ−安息香酸を得た。ＬＣＭＳ：１８３（Ｍ＋１）+
【０５４９】
メタノール中の０．７ｇ（６．６ｍｍｏｌ）のＢｒＣＮを用いることにより中間体Ａで例示されたような類似の環化条件に０．８ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の２，３−ジアミノ−６−メトキシ−安息香酸を付して、２−アミノ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：２０８（Ｍ＋１）+
【０５５０】
０．９ｇ（４．３ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸をメタノール及びＨＣｌ／エーテル中で還流下で加熱して、２−アミノ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２２２（Ｍ＋１）+
【０５５１】
４００ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸及び８００ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを２．０ｍＬのＤＭＦ及び１．３ｍＬのＤＩＥＡ中に溶解し、一般的手順Ａに記載されたように、３００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルで処理した。完了後、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、１６０ｍｇ（２８％）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−５−メトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３７７（Ｍ＋１）+
【０５５２】
［実施例４８２］
０．１４ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−５−メトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを一般的手順Ｂに従って加水分解して、０．１２ｇ（０．３３ｍｍｏｌ、８７％）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：３６３（Ｍ＋１）+
【０５５３】
６６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸及び２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを１．０ｍＬのＤＭＦ及び０．５ｍＬのＤＩＥＡ中に溶解し、一般的手順Ａに記載されたように１３２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の２−アミノイミダゾール硫酸塩で処理した。完了時に、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、２６ｍｇ（３４％）のイソキノリン−３−カルボン酸［７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４２８（Ｍ＋１）+
【０５５４】
［実施例４８３］
一般的手順Ａに記載されたように、３３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸及び１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを１．０ｍＬのＤＭＦ及び０．４ｍＬのＤＩＥＡ中に溶解し、３２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４−メタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩で処理した。完了時に、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、２５ｍｇ（４７％）のイソキノリン−３−カルボン酸［７−（４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：５３０（Ｍ＋１）+
【０５５５】
［実施例４８４］
２．０ｇ（８．４４ｍｍｏｌ）の６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸をメタノール及びＨＣｌ／エーテル中で還流下で加熱して、２．１ｇ（８．４０ｍｍｏｌ、９９％）の６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２５２（Ｍ＋１）+
【０５５６】
トルエン／ジオキサン／ＴＨＦ中の１．８ｇ（６．２６ｍｍｏｌ）の６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル及び３．３ｇ（３７．６ｍｍｏｌ）のＭｎＯ2を、還流下で一晩加熱した。重力ろ過後、熱ろ液を蒸発させて、０．４ｇ（１．６２ｍｍｏｌ、２６％）の６，７−ジメトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２４８（Ｍ＋１）+
【０５５７】
０．４ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の６，７−ジメトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを一般的手順Ｂに従って加水分解して、０．３８ｇ（１．６０ｍｍｏｌ、９８％）の６，７−ジメトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：２３４（Ｍ＋１）+
【０５５８】
２３５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の６，７−ジメトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸及び４００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを１．５ｍＬのＤＭＦ及び０．５ｍＬのＤＩＥＡ中に溶解し、一般的手順Ａに記載されたように２４９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例４７１で調製）で処理した。完了時に、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、２９０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ、６３％）の２−［（６，７−ジメトキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−６−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：４６５（Ｍ＋１）+
【０５５９】
この２−［（６，７−ジメトキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−６−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを一般的手順Ｂに従って加水分解して、２−［（６，７−ジメトキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−６−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：４３７（Ｍ＋１）+
【０５６０】
１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の２−［（６，７−ジメトキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−６−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸及び２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを１．０ｍＬのＤＭＦ及び０．５ｍＬのＤＩＥＡ中に溶解し、一般的手順Ａに記載されたように２００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の２−アミノイミダゾール硫酸塩で処理した。完了時に、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、６０ｍｇ（４７％）の６，７−ジメトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸［５−エトキシ−７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。
ＬＣＭＳ：５０２（Ｍ＋１）+
【０５６１】
［実施例４８５］
１０．０ｍＬの濃Ｈ2ＳＯ4、次に３．５２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の３，４，５−トリフルオロ−安息香酸で、５．０ｍＬの濃ＨＮＯ3を０℃で徐々に処理した。反応混合物を室温に暖めて、一晩撹拌した。氷を含入するビーカーに混合物を注ぎ入れた。得られた固体をろ過により回収し、冷水で洗浄し、乾燥して、３．４ｇ（１６．０ｍｍｏｌ、８０％）
の２−ニトロ−３，４，５−トリフルオロ−安息香酸を得た。ＬＣＭＳ：２２２（Ｍ＋１）+
【０５６２】
１．４ｇ（６．３ｍｍｏｌ）の２−ニトロ−３，４，５−トリフルオロ−安息香酸を水酸化アンモニウムで処理して、３−アミノ−４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−安息香酸を得た。ＬＣＭＳ：２１９（Ｍ＋１）+。１．２ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の３−アミノ−４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−安息香酸をエタノール中の余分量の２１％ＮａＯＥｔと共に９０℃で６時間加熱して、３−アミノ−５−エトキシ−４−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸を得た。ＬＣＭＳ：２４５（Ｍ＋１）+
【０５６３】
１．０ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の３−アミノ−５−エトキシ−４−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸を一般的手順Ｃに従って水素添加して、２，３−ジアミノ−５−エトキシ−４−フルオロ−安息香酸を得た。ＬＣＭＳ：２１５（Ｍ＋１）+
【０５６４】
メタノール中の１．２ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）のＢｒＣＮを用いることにより中間体Ａで例示されたような類似の環化条件に０．８ｇ（３．７ｍｍｏｌ）の２，３−ジアミノ−５−エトキシ−４−フルオロ−安息香酸を付して、２−アミノ−６−エトキシ−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：２４０（Ｍ＋１）+
【０５６５】
０．８ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−エトキシ−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸をメタノール及びＨＣｌ／エーテル中で還流下で加熱して、２−アミノ−６−エトキシ−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２５４（Ｍ＋１）+
【０５６６】
０．３ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸及び０．６ｇ（１．６ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを３．０ｍＬのＤＭＦ及び０．６ｍＬのＤＩＥＡ中に溶解し、一般的手順Ａに記載されたように、０．２５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−エトキシ−７−フルオロ−１Ｈベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルで処理して、０．１８ｇ（０．４４ｍｍｏｌ、４４％）の６−エトキシ−７−フルオロ−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：４０９（Ｍ＋１）+
【０５６７】
０．１７ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の６−エトキシ−７−フルオロ−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを一般的手順Ｂに従って加水分解して、０．１６ｇ（０．４１ｍｍｏｌ、９８％）の６−エトキシ−７−フルオロ−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：３９５（Ｍ＋１）+
【０５６８】
３０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の６−エトキシ−７−フルオロ−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸及び１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを１．０ｍＬのＤＭＦ及び０．３ｍＬのＤＩＥＡ中に溶解し、一般的手順Ａに記載されたように３０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４−メタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩で処理した。完了時に、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、１９ｍｇ（４５％）のイソキノリン−３−カルボン酸［５−エトキシ−４−フルオロ−７−（４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：５６２（Ｍ＋１）+
【０５６９】
［実施例４８６］
一般的手順Ａに記載されたように、６０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の６−エトキシ−７−
フルオロ−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（実施例４８５から）及び１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを１．０ｍＬのＤＭＦ及び０．２ｍＬのＤＩＥＡ中に溶解し、５０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−アミノイミダゾール硫酸塩で処理した。完了時に、反応を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、３２ｍｇ（４６％）のイソキノリン−３−カルボン酸［５−エトキシ−４−フルオロ−７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４６０（Ｍ＋１）+
【０５７０】
［実施例４８７］
１０．０ｍＬの濃Ｈ2ＳＯ4、次に４．１２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ−安息香酸で、５．０ｍＬの濃ＨＮＯ3を０℃で徐々に処理した。反応混合物を室温に暖めて、一晩撹拌した。氷を含入するビーカーに混合物を注ぎ入れた。得られた固体をろ過により回収し、冷水で洗浄し、乾燥して、４．０ｇ（１６ｍｍｏｌ、８０％）の３−メトキシ−６−ニトロ−２，４，５−トリフルオロ−安息香酸を固体として得た。ＬＣＭＳ：２５２（Ｍ＋１）+
【０５７１】
２．０ｇ（８ｍｍｏｌ）の３−メトキシ−６−ニトロ−２，４，５−トリフルオロ−安息香酸を水酸化アンモニウムで処理して、１．６ｇ（６．４５ｍｍｏｌ、８０％）の３−アミノ−４，６−ジフルオロ−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸を得た。ＬＣＭＳ：２４９（Ｍ＋１）+
【０５７２】
１．６ｇ（６．４５ｍｍｏｌ）の３−アミノ−４，６−ジフルオロ−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸を一般的手順Ｃに従って水素添加して、２，３−ジアミノ−４，６−ジフルオロ−５−メトキシ−安息香酸を得た。ＬＣＭＳ：２１９（Ｍ＋１）+
【０５７３】
メタノール中の１．７ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）のＢｒＣＮを用いることにより中間体Ａで例示されたような類似の環化条件に１．２ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の２，３−ジアミノ−４，６−ジフルオロ−５−メトキシ−安息香酸を付して、２−アミノ−５，７−ジフルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：２４４（Ｍ＋１）+
【０５７４】
１．０ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５，７−ジフルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸をメタノール及びＨＣｌ／エーテル中で還流下で加熱して、０．９ｇ（３．６ｍｍｏｌ、８８％）の２−アミノ−５，７−ジフルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２５８（Ｍ＋１）+
【０５７５】
０．４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸及び８００ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを３．０ｍＬのＤＭＦ及び０．６ｍＬのＤＩＥＡ中に溶解し、一般的手順Ａに記載されたように、０．３５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５，７−ジフルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルで処理して、０．３ｇ（０．７３ｍｍｏｌ、４９％）の５，７−ジフルオロ−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−６−メトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：４１３（Ｍ＋１）+
【０５７６】
０．２１ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の５，７−ジフルオロ−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−６−メトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを一般的手順Ｂに従って加水分解して、０．２０ｇ（０．５ｍｍｏｌ、１００％）の５，７−ジフルオロ−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−６−メトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：３９９（Ｍ＋１）+
【０５７７】
６０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の上記５，７−ジフルオロ−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−６−メトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸及び１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを１．０ｍＬのＤＭＦ及び０．５ｍＬのＤＩＥＡ中に溶解し、一般的手順Ａに記載されたように６８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−アミノイミダゾール硫酸塩で処理した。完了時に、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、２４ｍｇ（３５％）のイソキノリン−３−カルボン酸［４，６−ジフルオロ−７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４６４（Ｍ＋１）+
【０５７８】
［実施例４８８］
２．０１ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル、０．８ｇのパラジウム（炭素粉末上１０重量％）及び３０ｍＬのメタノールの混合物を、４０ｐｓｉで一晩水素添加した。反応混合物をセライト上でろ過した。溶媒を真空蒸発して、３−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：１６８（Ｍ＋１）+
【０５７９】
９１３ｍｇ（５．４６ｍｍｏｌ）の３−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル、８９４ｍｇ（８．１９ｍｍｏｌ）の臭化シアン、１４．４ｍＬのエタノール及び１．６ｍＬの水の混合物を、還流下で１時間加熱した。エタノールを減圧下で蒸発させて、２０ｍＬの２Ｎ Ｎａ2ＣＯ3水溶液を残渣に付加した。沈殿固体をろ過し、水で洗浄した。残留生成物をメタノールで処理し、この生成物を含有する可溶性ろ液を真空蒸発して、７９７ｍｇ（４．１５ｍｍｏｌ、７６％）の２−アミノ−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：１９３（Ｍ＋１）+
【０５８０】
１．０５２ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のイソキノリン３−カルボン酸水和物、７９７ｍｇ（４．１５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル、２．０９ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ、１．５８ｍＬ（９ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ及び１４ｍＬのＤＭＦを用いて、９０℃で３時間撹拌しながら、一般的手順Ａに従って、２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミド］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステルを調製した。６８４ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ、４８％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ：３４８（Ｍ＋１）+
【０５８１】
４１７ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミド］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル、２．４ｍＬの２Ｎ ＬｉＯＨ水溶液、１２ｍＬのＴＨＦ及び３ｍＬのメタノールを用いて、一般的手順Ｂに従って、４０℃で４時間、２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミド］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸を合成した。１４１ｍｇ（０．４２３ｍｍｏｌ、３５％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ：３３４（Ｍ＋１）+
【０５８２】
１３７ｍｇ（０．４１１ｍｍｏｌ）の２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミド］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸、１１１ｍｇ（０．８２２ｍｍｏｌ）の２−アミノイミダゾール硫酸塩、１７１ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ、０．２９ｍＬ（１．６５ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ及び２ｍＬのＤＭＦを用いて、一般的手順Ａに従って、９０℃で２時間撹拌しながら、イソキノリン−３−カルボン酸［７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミドを合成した。９８．９ｍｇ（０．２４８ｍｍｏｌ、６０％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ：３９９（Ｍ＋１）+
【０５８３】
［実施例４８９］
２０．０ｍＬの濃Ｈ2ＳＯ4、次に７．６ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）の３，５−ジフルオロ−安息香酸エチルエステルで、１０．０ｍＬの濃ＨＮＯ3を０℃で徐々に処理した。反応混合物を室温に暖めて、一晩撹拌した。氷を含入するビーカーにこの混合物を注ぎ入れた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、冷水で洗浄し、蒸発させて、７．４ｇ（３２ｍｍｏｌ、８０％）の３，５−ジフルオロ−２−ニトロ−安息香酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２３２（Ｍ＋１）+
【０５８４】
ＤＭＦ中の４．６４ｇ（２０ｍｍｏｌ）の３，５−ジフルオロ−２−ニトロ−安息香酸エチルエステル及び２．１ｇ（２２ｍｍｏｌ）の炭酸アンモニウムを、６０℃で６時間加熱した。反応混合物を水で処理した。得られた固体をろ過により回収し、水で洗浄して、３．４ｇ（１５．０ｍｍｏｌ、７５％）の３−アミノ−５−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２２９（Ｍ＋１）+
【０５８５】
ＤＭＦ中の２．３１ｇ（１０ｍｍｏｌ）の３−アミノ−５−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸エチルエステル、１．１ｇ（１１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び１．４ｇ（１６ｍｍｏｌ）のＮａＳＥｔを、８０℃で６時間加熱した。室温に冷却後、ＥｔＯＡｃ抽出により、３−アミノ−５−エチルスルファニル−２−ニトロ−安息香酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２７１（Ｍ＋１）+
【０５８６】
２８ｍＬのエタノール／酢酸エチル／水（３：３：１）中の２．９ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）のＮａ2Ｓ2Ｏ4により、８０℃で３時間、１．５ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の３−アミノ−５−エチルスルファニル−２−ニトロ−安息香酸エチルエステルを還元して、２，３−ジアミノ−５−エチルスルファニル−安息香酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２４１（Ｍ＋１）+
【０５８７】
メタノール中の１．２ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）のＢｒＣＮを用いることにより中間体Ａで例示されたような類似の環化条件に０．９ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）の２，３−ジアミノ−５−エチルスルファニル−安息香酸エチルエステルを付して、０．９ｇ（３．４ｍｍｏｌ、９０％）の２−アミノ−６−エチルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２６６（Ｍ＋１）+
【０５８８】
０．４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸及び８００ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを３．０ｍＬのＤＭＦ及び０．６ｍＬのＤＩＥＡ中に溶解し、一般的手順Ａに記載されたように、０．２６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−エチルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルで処理して、０．３５ｇ（０．８３ｍｍｏｌ、８３％）の６−エチルスルファニル−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：４２１（Ｍ＋１）+
【０５８９】
０．３４ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の６−エチルスルファニル−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを一般的手順Ｂに従って加水分解して、０．３０ｇ（０．７７ｍｍｏｌ、９５％）の６−エチルスルファニル−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：３９３（Ｍ＋１）+
【０５９０】
８０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の６−エチルスルファニル−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸及び３００ｍｇ（０
．７６ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを１．０ｍＬのＤＭＦ及び０．５ｍＬのＤＩＥＡ中に溶解し、一般的手順Ａに記載されたように１３２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の２−アミノイミダゾール硫酸塩で処理した。完了時に、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、６６ｍｇ（７１％）のイソキノリン−３−カルボン酸［５−エチルスルファニル−７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４５８（Ｍ＋１）+
【０５９１】
［実施例４９０］
イソキノリン−３−カルボン酸［５−ブチルスルファニル−７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（１５ｍｇ）を実施例４８９を調製するために用いたものと類似の手順により合成したが、但し、ＮａＳＥｔの代わりにＮａＳ（ＣＨ2）3ＣＨ3を用いた。
【０５９２】
［実施例４９１］
ＤＣＭ中の０．２６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−エチルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例４８９参照）を、室温で３時間、０．３５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＭＣＰＢＡ及び０．３４ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ3と共に撹拌した。反応混合物をＮａ2Ｓ2Ｏ3で処理し、室温で０．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ抽出と、その後の希ＮａＯＨ溶液及び鹹水による洗浄、溶媒の蒸発により、０．２８ｇ（０．９４ｍｍｏｌ、９４％）の２−アミノ−６−エチルスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２９８（Ｍ＋１）+
【０５９３】
０．３０ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸及び８００ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを３．０ｍＬのＤＭＦ及び０．６ｍＬのＤＩＥＡ中に溶解し、一般的手順Ａに記載されたように０．２８ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−エチルスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルで処理して、６−エチルスルホニル−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：４５３（Ｍ＋１）+
【０５９４】
０．３６ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の６−エチルスルホニル−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを一般的手順Ｂに従って加水分解して、０．３０ｇ（０．７１ｍｍｏｌ、９０％）の６−エチルスルホニル−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：４２５（Ｍ＋１）+
【０５９５】
６２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の６−エチルスルホニル−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸及び２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを１．０ｍＬのＤＭＦ及び０．５ｍＬのＤＩＥＡ中に溶解し、一般的手順Ａに記載されたように１３２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の２−アミノイミダゾール硫酸塩で処理した。反応完了後、鹹水１０（ｍＬ）で希釈した。得られた固体をろ過し、水、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、３６ｍｇ（５７％）のイソキノリン−３−カルボン酸［５−エチルスルホニル−７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４９０（Ｍ＋１）+
【０５９６】
実施例４９１を調製するために使用されるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。
【０５９７】
【化６７】
2012046541.tif 000164
【０５９８】
【表２１】
2012046541.tif 000165
【０５９９】
［実施例４９５］
２０ｍＬのメタノール中の１．５３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジアミンの溶液を、１．３ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）のＢｒＣＮで処理し、混合物を還流下で１．０時間加熱した。室温に冷却後、反応物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。固体を回収し、水で洗浄し、乾燥して、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ニトロ−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ：１７９（Ｍ＋１）+
【０６００】
１．６ｇ（８ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸及びＨＢＴＵをＤＭＦ及びＤＩＥＡ中に溶解し、一般的手順Ａに記載されたように１．４ｇ（８ｍｍｏｌ）の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ニトロ−２−アミンで処理して、１．９ｇ（６ｍｍｏｌ、７５％）のイソキノリン−３−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ニトロ−２−イル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ：３３５（Ｍ＋１）+
【０６０１】
１．６ｇ（６ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ニトロ−２−イル）−アミドを一般的手順Ｃに従って水素添加して、０．９ｇ（３ｍｍｏｌ、５０％）のイソキノリン−３−カルボン酸（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ：３０５（Ｍ＋１）+
【０６０２】
６６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミドを、ピリジン（０．６ｍＬ）中に溶解した。この撹拌溶液に、０℃で、０．２ｍＬのＤＣＭ中の０．２ｍｍｏｌのフェニルスルホニルクロリドを一度に付加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。鹹水（５ｍＬ）を付加し、１０分間撹拌した。得られた固体をろ過により回収し、水（３×２ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で洗浄して、乾燥し、４６ｍｇ（５２％）のイソキノリン−３−カルボン酸（７−ベンゼンスルホニルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４４４（Ｍ＋１）+
【０６０３】
［実施例４９６］
２ｍＬのピリジン中の０．１０ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミドを、０．０６ｍＬ（０．７５ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドで処理し、室温で約４時間振盪した。このような時間後、この粗反応混合物を０．１０ｍＬのヒドラジン一水和物で処理し、６０℃で約１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、得られた固体イソキノリン−３−カルボン酸（４−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミドをろ過により回収し、さらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ：３８２．９（Ｍ＋１）+
【０６０４】
［実施例４９７］
７．６ｇ（５０ｍｍｏｌ）の４−ニトロ−オルト−フェニレンジアミンを１００ｍＬのエタノール及び２０ｍＬのＨ2Ｏ中に溶解した。７．９ｇ（７５ｍｍｏｌ）のＢｒＣＮをこの撹拌溶液に一度に付加し、得られた混合物を還流下で１．０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２０ｍＬに濃縮して、次に飽和ＮａＨＣＯ3溶液で約ｐＨ８に中和し、得られた固体５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンをろ過により回収し、さらに精製することなく次のステップに直接用いた。
【０６０５】
一般的手順Ａに記載されたように、３．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸一水和物、７．６ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び３．５６ｇ（２０ｍｍｏｌ）の上記５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンから、イソキノリン−３−カルボン酸（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミドを合成した。このイソキノリン−３−カルボン酸（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミドの０．５０ｇ（１．５ｍｍｏｌ）部分をその後、一般的手順Ｃに従って水素添加して、イソキノリン−３−カルボン酸（５−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ：３０４（Ｍ＋１）+
【０６０６】
［実施例４９８］
２ｍＬのピリジン中の０．１０ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のイソキノリン−３−カルボン酸（５−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミドを０．０６ｍＬ（０．７５ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルで処理し、室温で約４時間振盪した。この時間の後に、この粗反応混合物を０．１０ｍＬのヒドラジン一水和物で処理し、６０℃で約１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、得られた固体イソキノリン−３−カルボン酸（５−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミドをろ過により回収し、さらなる精製は必要とされなかった。ＬＣＭＳ：３８２（Ｍ＋１）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ９．４９（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｔ，２Ｈ）、７．９４〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．４６〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０６０７】
実施例４９８を調製するために使用されるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。
【０６０８】
【化６８】
2012046541.tif 000166
【０６０９】
【表２２】
2012046541.tif 000167
【０６１０】
生物学的アッセイ
以下のアッセイ方法を用いて、ＢＡＣＥのタンパク質分解活性を低減するのに有効である式（１）の化合物を同定し、評価した。
【０６１１】
ＢＡＣＥ蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイ
以下のアッセイでは、ローダミン蛍光供与体及び消光受容体を含有するペプチド基質からの蛍光基の切断を観察することにより、ＢＡＣＥのタンパク質分解活性を測定する。
【０６１２】
式（Ｉ）の化合物の抑制活性を、スタチン由来対照阻害剤ＳＴＡ２００（ＫＴＥＥＩＳＥＶＮ（スタチン）ＶＡＥＦ−ＯＨ、MP Biomedicalカタログ番号＃ＳＴＡ−２００）と比較する。切断反応は、ＢＡＣＥ−１を含有する反応混合物にＢＡＣＥ−１基質（ローダミン−ＥＶＮＬＤＡＥＦＫ−消光剤、Invitrogenカタログ番号＃Ｐ２９４７）が付加され、１時間進行させられた場合に起こる。ＢＡＣＥ活性のマーカーとして用いられる蛍光は、５４０ｎｍ励起及び５８５ｎｍ発光波長を用いてモニタリングする（Envision, Perkin Elmer）。
【０６１３】
典型的アッセイ反応は、アッセイ緩衝液（５０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４〜４．５、０．０１２５％ＣＨＡＰＳ（３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート）、０．０１２５％トリトンＸ−１００、０．００６％ＥＤＴＡ）内にＢＡＣＥを含有し、これは７．５％ＤＭＳＯ中で試験化合物と共に３０分間予備インキュベートされる。アッセイ緩衝液中のＢＡＣＥ−１基質の付加により反応が開始され、そして室温で１時間進行させられる。アッセイは、黒色３８４−ウエル微量滴定プレート中で実行され、５４０ｎｍ励起及び５８５ｎｍ発光波長を用いて室温でスキャンされる。
【０６１４】
試験化合物活性は、ＩＣ50として報告される。実施例１〜５０１における化合物は、３０μＭ未満のＩＣ50で、ＦＲＥＴアッセイにおけるＢＡＣＥのタンパク質分解活性を抑制した。
【０６１５】
Ａβ細胞ベースのアッセイ手法
以下のアッセイにおいて、種々の濃度の当該化合物に曝露された細胞中のＢＡＣＥのタンパク質分解活性は、野生型ヒトＡＰＰ６９５タンパク質を安定的に発現する（ＨＥＫ−ＡＰＰｗｔ細胞）ＨＥＫ２９３細胞（ヒト胚性腎臓上皮細胞株）から分泌されるＡβ1-40の量を観察することにより測定される。
【０６１６】
ＨＥＫ−ＡＰＰｗｔ細胞を、ＣＯ2及び湿度制御下で３７℃で、Ｔ−２２５フラスコ中の４５００ｍｇのグルコース／Ｌ，Ｌ−グルタミン、ＮａＨＣＯ3、ピルドキシンＨＣｌ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）（ｐＨ７．４）、０．１ｍＭのＮＥＡＡ（非必須アミノ酸）（ＧＩＢＣＯカタログ番号＃１１１４０−０５０）、１０％ウシ胎仔血清及び２５０μｇ／ｍｌヒグロマイシンを含有する高グルコースＤＭＥＭ（ダルベッコの変法イーグル培地）中で増殖させた。
【０６１７】
試験化合物を最初にＤＭＳＯ中で調製し、２％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）及び０．０５％トゥイーン２０を含有するＤＭＥＭ培地で希釈した。一連の濃度を有する１０の標準化合物溶液を調製した。標準化合物溶液を用いて、試験化合物のＥＣ50を確定した。選択した濃度範囲は、化合物の予測効力に応じて決まり得る。
【０６１８】
アッセイ用の細胞を調製するために、ＨＥＫ−ＡＰＰｗｔ細胞を含入するフラスコを手短にトリプシン処理し（１ｍＬトリプシン）、一旦細胞が剥離したら、４ｍＬの１０％ＦＢＳ−ＤＭＥＭをフラスコに付加した。剥離細胞を９００ｒｐｍで５分間遠心分離して、ペレットを形成した。
【０６１９】
ＨＥＫ−ＡＰＰｗｔ細胞ペレットを、２％ＦＢＳを含有する１０ｍＬのＤＭＥＭ培地で再懸濁した。８０μＬの細胞懸濁液を９６ウエル細胞培養プレートの各ウエルに付加して、１００，０００細胞／ウエルを得た。１０μＬの標準化合物溶液を、その後、１０μＬのＡｌａｍａｒブルー溶液を９６ウエル細胞培養プレートの各ウエルに付加した。細胞を室温で１時間インキュベートし、その後ＣＯ2インキュベータ中で３７℃で５時間インキュベートした。
【０６２０】
インキュベーション終了時に、プレートをインキュベータから取り出し、上清を回収した。市販のＡβ1-40ＥＬＩＳＡキット（IBL, Japan）を用いて、培地中のＡβ1-40濃度を測定した。要するに、ＥＬＩＳＡプレートを抗ヒトＡβ35-40マウスＩｇＧモノクローナル抗体で被覆した。ホースラディッシュペルオキシダーゼ酵素接合抗ヒトＡβ１１−２８マウスＩｇＧモノクローナル抗体を検出のために用いた。細胞培養上清を（ＥＩＡ緩衝液＋プロテアーゼ阻害剤（プロテアーゼ阻害剤を含有する緩衝液（１ｍＬのＰＩ／３０ｍＬの緩衝液）））で１：４倍希釈した。希釈上清の１００μＬアリコートをＥＬＩＳＡプレートの各ウエルに付加し、４℃で６時間インキュベートした。ＥＬＩＳＡプレートを、０．０５％トゥイーン２０を含有するリン酸塩緩衝生理食塩溶液（ＰＢＳ）で８回洗浄した。
【０６２１】
次に１００μＬの検出抗体を付加し、４℃で１時間インキュベートした。プレートを０．０５％トゥイーン２０を含有するＰＢＳ緩衝液で８回洗浄し、その後、１００μＬの基質を色原体テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）と共に付加した。プレートを暗所で室温で約３０分間インキュベートし、停止溶液（１Ｎ Ｈ2ＳＯ4）を付加した。
【０６２２】
発色の強度を４５０ｎｍで測定した。４５０ｎｍでの光学濃度（ＯＤ４５０）は、細胞により分泌されるヒトＡβ1-40の濃度に比例する。参照として、ＢＡＣＥ活性の１００％抑制を示すために、Ｎ−［Ｎ−（３，５−ジフルオロフェナセチル−Ｌ−アラニル）］−Ｓ−フェニルグリシンｔ−ブチルエステル（ＤＡＰＴ、γ−セクレターゼ阻害剤）を用いた。したがって、アッセイは、Ａβ1-40分泌を低減する当該化合物の能力を測定する。全濃度での抑制％を算定することによりＥＣ50として、化合物効力を報告し、そしてＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて用いて、非線状曲線適合アルゴリズムとデータを適合させた。
【０６２３】
実施例５８、１４０、１５５、１６５、１７６、１９３、１９８、２１２、２４７、２８９、２９４、２９５、２９６、３００、３１１、３１２、３１８、３４３、３５１、３５５、４１４、４１６、４１７、４２８、４３４、４３９、４５８、４７２及び４９１の化合物を含めた本発明の種々の化合物は、上記の細胞ベースのアッセイで、２．０μＭ以下のＥＣ50値を示した。
【０６２４】
本発明について、或る特定の望ましい実施形態を参照して記載及び説明したが、当業者であれば、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、様々な変更、修正、及び置き換えが
可能であることは理解されるであろう。例えば、治療中である被療者の応答性における差異の結果として、本明細書に記載した投与量以外の有効な投与量を適用することができる。同様に、観察される特異的な薬理学的反応は、選択した特定の活性のある化合物、又は薬学的担体が存在するか否か、並びに利用する製剤の種類及び投与の様式に従い、且つそれに依存して変化する場合があり、また、結果におけるこのような予測される変化又は差異は、本発明の対象及び実施方法に従って考慮される。さらに、本明細書中に列挙される全ての化合物は、本明細書及び添付の請求項に見られるような、列挙された方法、プロセス、組成物及び／又は化合物のいずれかの候補として考慮される。