(57)【要約】      （修正有）【課題】グルコキナーゼ活性化作用を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬の提供。【解決手段】一般式（Ｉ）2012020960.tif 000111［式中、Ｒ１はアルキル基、ハロゲン置換アルキル基、ヒドロキシ基置換アルキル基等；Ｒ２は、置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、ピラジニル基；Ｒ３は置換されていてもよいアルキル基等；Ｕは、酸素原子又はカルボニル基；ｎは、０乃至３の整数を表す］を有する化合物又はその薬理上許容される塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2012020960.tif 000107
［式中、
Ｒ１は、同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、カルボキシル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基を示し、
Ｒ２は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリジル基若しくはピラジニル基を示し、
Ｒ３は、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びオキソ基）からなる群で独立に１乃至３個置換されていてもよく酸素原子若しくは窒素原子を１個含んでもよい３乃至６員飽和環（但し、Ｕとは炭素原子で結合する。）又は式−ＮＲ４Ｒ５で表わされる基を示し、
Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示すか、Ｒ４及びＲ５が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びオキソ基からなる群で独立に１乃至３個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。
Ｕは、酸素原子又はカルボニル基を示し、
（但し、式−Ｕ−Ｒ３で表わされる基から２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ基を除く。）
ｎは、０乃至３の整数を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７ハロゲン化アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７ハロゲン化アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキルスルホニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルスルホニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）基、（Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）基及び式−Ｖ−ＮＲ６Ｒ７で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基を示すか、Ｒ６及びＲ７が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。）からなる群を示し、
置換基群Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基及び３乃至６員環エーテルからなる群を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２】
請求項１において、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基又はカルバモイル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項３】
請求項１又は２において、一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）であり、Ｒ１が、カルバモイル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【化２】
2012020960.tif 000108
【請求項４】
請求項１又は２において、一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｂ）であり、Ｒ１が、メチル基、ヒドロキシメチル基又は２−ヒドロキシエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【化３】
2012020960.tif 000109
【請求項５】
請求項１又は２において、一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｃ）であり、Ｒ１が、メチル基、フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基又は（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【化４】
2012020960.tif 000110
【請求項６】
請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、Ｒ２が、置換基群Ｃから選択される基で４位又は３位が１個置換されているフェニル基、置換基群Ｃから選択される基で２位が１個置換されている５−ピリジル基又は置換基群Ｃから選択される基で５位が１個置換されている２−ピラジニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
置換基群Ｃは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び式−Ｖ−ＮＲ６Ｒ７で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）からなる群を示す。
【請求項７】
請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、Ｒ２が、３−メトキシフェニル基、２−メチルアミノカルボニル−５−ピリジル基、４−メチルスルホニルフェニル基、２−メチルスルホニル−５−ピリジル基、２−メチルアミノスルホニル−５−ピリジル基、５−メチルスルホニル−２−ピラジニル基又は５−メチルアミノスルホニル−２−ピラジニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項８】
請求項１乃至７から選択されるいずれか一項において、Ｒ３が、ハロゲン原子で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びオキソ基）からなる群で独立に１又は２個置換されていてもよく酸素原子若しくは窒素原子を１個含んでもよい３乃至６員飽和環であり、Ｕが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項９】
請求項１乃至７から選択されるいずれか一項において、Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は式−ＮＲ４Ｒ５で表わされる基（Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）であり、Ｕが、カルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１０】
請求項１乃至７から選択されるいずれか一項において、式−Ｕ−Ｒ３で表わされる基が、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、１，３−ジフルオロ−２−プロポキシ基、シクロペンタノン−２−イルオキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、１−シクロプロピルピロリジン−２−オン−３−イルオキシ基、イソプロピルカルボニル基又はジメチルアミノカルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）を有する化合物が、
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール、
｛（４Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール、
２−｛（５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝エタノール、
（１Ｓ）−１−｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝エタン−１，２−ジオール、
｛（４Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール、
５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−スルホンアミド、
３−｛５−［（５Ｒ）−５−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンズアミド、又は、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンズアミド
である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１２】
請求項１乃至１１から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するグルコキナーゼ活性化剤。
【請求項１３】
請求項１乃至１１から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１４】
医薬が、グルコキナーゼ活性化作用を有する請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
医薬が、グルコキナーゼ活性化作用により、治療及び／又は予防される疾病の治療及び／又は予防のための請求項１３に記載の医薬。
【請求項１６】
医薬が、グルコキナーゼを活性化させ、グルコースの恒常性の維持又は血糖調節が達成されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための請求項１３に記載の医薬。
【請求項１７】
医薬が、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防のための請求項１３に記載の医薬。
【請求項１８】
医薬が、糖尿病又は耐糖能異常の治療及び／又は予防のための請求項１３に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有し、糖尿病等の治療薬として有用な２，５−二置換ピロール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコキナーゼ（glucokinase、本明細書中ではＧＫと略すことがある；EC2.7.1.1）は、哺乳類において見出される４種類のヘキソキナーゼのうちのひとつ（ヘキソキナーゼＩＶ)である。ヘキソキナーゼは、細胞内における解糖系の最初の段階にてグルコースからグルコース‐６‐リン酸への変換を触媒する酵素であるが、うちＧＫはその発現が主に肝臓と膵臓ベータ細胞に限局している。膵臓ベータ細胞ではグルコース刺激インスリン分泌を規定する細胞外グルコース濃度の感知機構として機能し、肝臓ではＧＫの酵素反応が律速段階となり、以下の解糖、グリコーゲン合成等の反応が調節される。肝臓と膵臓ベータ細胞のＧＫはスプライシングの相違によってＮ末端側１５アミノ酸の配列が異なるが、酵素学的性質は同一である。ＧＫ以外の３つのヘキソキナーゼ（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）は１ｍＭ以下のグルコース濃度で酵素活性が飽和するのに対し、ＧＫのグルコースに対する親和性は低く、そのＫｍ値は８−１５ｍＭと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖値（５ｍＭ前後）から食後高血糖（１０−１５ｍＭ）の血糖変化に呼応した形で、ＧＫを介した細胞内グルコース代謝の亢進が起こる。
【０００３】
古くから、ＧＫが肝臓および膵臓ベータ細胞内でグルコースセンサーとして機能しているという仮説が提唱されてきた（非特許文献１乃至３）。
最近の研究結果から、ＧＫが実際に全身のグルコース恒常性の維持に重要な役割を担うことが証明され、仮説は実証された。例えば、グルコキナーゼ遺伝子を破壊したマウスは生後間もなく著明な高血糖症状を示し死亡し、またＧＫへテロ欠損マウスは耐糖能不良であり、糖刺激によるインスリン分泌が障害されていた（非特許文献４）。一方、ＧＫを過剰発現させた正常マウスでは血糖値の低下、肝中グリコーゲン含量の増大などが見られ、その現象は人為的に糖尿病を発症させたマウスにおいても同様であった（非特許文献５）。
【０００４】
また、ヒトにおいてもＧＫはグルコースセンサーとして機能し、グルコース恒常性の維持に重要な役割を果たしていることが近年の研究から明らかにされた。MODY2（Maturity  Onset  Diabetes  of  the  Young）と呼ばれる若年発症成人型糖尿病の家系よりＧＫ遺伝子の異常が発見され、この症例とＧＫ活性との関連が明らかにされた（非特許文献６）。一方、ＧＫ活性を上昇させる突然変異を有する家系も見つかっており、このような家系では血漿中インスリン濃度の上昇を伴う空腹時低血糖症状が見られる（非特許文献７）。以上の報告から、ＧＫはヒトを含む哺乳類でグルコースセンサーとして機能し、血糖調節に重要な役割を果たしている。従って、ＩＩ型糖尿病をはじめとする糖代謝疾患において、ＧＫ活性化作用を有する物質は薬剤として有用であると考えられる。特にＧＫ活性化物質には肝臓に対する糖取り込み促進作用及び糖放出抑制作用、膵臓ベータ細胞に対するインスリン分泌促進作用が同時に期待できるため、既存の薬剤では達することの出来ない強力な治療効果をもたらしうると予想される。
【０００５】
近年、膵臓ベータ細胞型ＧＫがラット脳の摂食中枢（Ventromedial  hypothalamus、VMH）に限局して発現していることが明らかとなった。VMHにはグルコース濃度に応答するニューロンが存在することが従来から知られている。ラット脳室内にグルコースを投与すると摂食量が低下するのに対し、グルコース類縁体のグルコサミンを投与しグルコース代謝を阻害すると摂食が亢進する（非特許文献８）。電気生理学的実験からグルコース応答性ニューロンは生理的なグルコース濃度変化（５−２０ｍＭ）に応答して活性化されることが知られており、この際にグルコキナーゼが末梢組織と同様にグルコースセンサーとして機能していることが明らかにされた（非特許文献９）。従って肝臓、膵臓ベータ細胞のみならずＶＭＨのグルコキナーゼ活性化をもたらす物質は血糖低下作用のみならず、多くのＩＩ型糖尿病患者に付随した問題となっている肥満をも是正する作用が期待できる。
【０００６】
上記の記載から、ＧＫ活性化作用を有する物質は、糖尿病の治療及び予防薬として、あるいは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び予防薬として有用である。
【０００７】
なお、これまでにＧＫ活性化能を有する化合物が複数報告されているが、いずれも本発明の化合物とは構造が異なる。例えば、特許文献１には、アミド構造を必須とする化合物が記載されているが、本発明の化合物は、アミドではなくピロールを必須とする。また、特許文献２には、縮環したピロールを有する化合物が記載されているが、本発明の化合物は縮環していないピロールを必須とする。さらに特許文献３には、３，５−二置換のピラゾール又は１,２,４−トリアゾールを有する化合物が記載されているが、本発明の２，５−二置換ピロール構造とは異なる。これらの他にもＧＫ活性化作用を有する化合物が複数報告されているが、いずれも本発明の化合物とは構造が異なるものである。（例えば、特許文献４乃至１５、非特許文献１０及び１１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００５／０８０３５９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／０３１７３９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／０６１９２３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０００／０５８２９３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００３／０８０５８５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００５／０６６１４５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００５／０９０３３２号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００６／１１２５４９号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００７／００７８８６号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００７／０３７５３４号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００７／０５３７６５号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００７／１１７３８１号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００５／０４４８０１号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００７／０５３６６２号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００８／１３６４２８号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Am J Physiol. 1984 Sep;247(3 Pt 2):R527-36.
【非特許文献２】Diabetes. 1986 Jan;35(1):61-7.
【非特許文献３】Diabetes. 1986 Oct;35(10):1163-73.
【非特許文献４】Cell. 1995 Oct 6;83(1):69-78.
【非特許文献５】Proc Natl Acad Sci U S A. 1996 Jul 9;93(14):7225-30.
【非特許文献６】Nature. 1992 Apr 23;356(6371):721-2.
【非特許文献７】N Engl J Med. 1998 Jan 22;338(4):226-30.
【非特許文献８】Life Sci. 1985 Dec 30;37(26):2475-82.
【非特許文献９】Diabetes. 2006 Feb;55(2):412-20. Erratum in: Diabetes. 2006 Mar;55(3):862.
【非特許文献１０】Science. 2003 Jul 18;301(5631):370-3.
【非特許文献１１】J Biol Chem. 2006 Dec 8;281(49):37668-74. Epub 2006 Oct 6.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、２，５−二置換ピロール誘導体や、これを用いたＧＫ活性化薬を提供し、特に糖尿病、耐糖能異常の治療および予防薬を提供することにある。発明者らは、ＧＫ活性化作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、特定の化学構造を有する２，５−二置換ピロール化合物が、優れたＧＫ活性化作用を有することを見出した。また、本発明化合物は優れたＧＫ選択性を有しており、毒性が低く、副作用も少ない。本発明者らは、この２，５−二置換ピロール化合物が、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）及びメタボリックシンドロームからなる群から選ばれる疾患の治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、（１）一般式（Ｉ）
【化１】
2012020960.tif 000002
【００１２】
［式中、
Ｒ１は、同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、カルボキシル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基を示し、
Ｒ２は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリジル基若しくはピラジニル基を示し、
Ｒ３は、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びオキソ基）からなる群で独立に１乃至３個置換されていてもよく酸素原子若しくは窒素原子を１個含んでもよい３乃至６員飽和環（但し、Ｕとは炭素原子で結合する。）又は式−ＮＲ４Ｒ５で表わされる基を示し、
Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示すか、Ｒ４及びＲ５が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びオキソ基からなる群で独立に１乃至３個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。
【００１３】
Ｕは、酸素原子又はカルボニル基を示し、
（但し、式−Ｕ−Ｒ３で表わされる基から２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ基を除く。）
ｎは、０乃至３の整数を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７ハロゲン化アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７ハロゲン化アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキルスルホニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルスルホニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）基、（Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）基及び式−Ｖ−ＮＲ６Ｒ７で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基を示すか、Ｒ６及びＲ７が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。）からなる群を示し、
置換基群Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基及び３乃至６員環エーテルからなる群を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬に関する。
【００１４】
本発明において、好適には、
（２）  （１）において、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基又はカルバモイル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００１５】
（３）  （１）又は（２）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）であり、Ｒ１が、カルバモイル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００１６】
【化２】
2012020960.tif 000003
【００１７】
（４）  （１）又は（２）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｂ）であり、Ｒ１が、メチル基、ヒドロキシメチル基又は２−ヒドロキシエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００１８】
【化３】
2012020960.tif 000004
【００１９】
（５）  （１）又は（２）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｃ）であり、Ｒ１が、メチル基、フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基又は（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００２０】
【化４】
2012020960.tif 000005
【００２１】
（６）  （１）乃至（５）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ２が、置換基群Ｃから選択される基で４位又は３位が１個置換されているフェニル基、置換基群Ｃから選択される基で２位が１個置換されている５−ピリジル基又は置換基群Ｃから選択される基で５位が１個置換されている２−ピラジニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００２２】
置換基群Ｃは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び式−Ｖ−ＮＲ６Ｒ７で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）からなる群を示す。
【００２３】
（７）  （１）乃至（５）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ２が、３−メトキシフェニル基、２−メチルアミノカルボニル−５−ピリジル基、４−メチルスルホニルフェニル基、２−メチルスルホニル−５−ピリジル基、２−メチルアミノスルホニル−５−ピリジル基、５−メチルスルホニル−２−ピラジニル基又は５−メチルアミノスルホニル−２−ピラジニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００２４】
（８）  （１）乃至（７）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ３が、ハロゲン原子で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びオキソ基）からなる群で独立に１又は２個置換されていてもよく酸素原子若しくは窒素原子を１個含んでもよい３乃至６員飽和環であり、Ｕが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００２５】
（９）  （１）乃至（７）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は式−ＮＲ４Ｒ５で表わされる基（Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）であり、Ｕが、カルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００２６】
（１０）  （１）乃至（７）から選択されるいずれか一項において、
式−Ｕ−Ｒ３で表わされる基が、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、１，３−ジフルオロ−２−プロポキシ基、シクロペンタノン−２−イルオキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、１−シクロプロピルピロリジン−２−オン−３−イルオキシ基、イソプロピルカルボニル基又はジメチルアミノカルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００２７】
（１１）  （１）において、
［Ｒ１が、同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、カルボキシル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基を示し、Ｒ２が、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリジル基若しくはピラジニル基を示し、Ｒ３が、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びオキソ基からなる群で独立に１乃至３個置換されていてもよく酸素原子若しくは窒素原子を１個含んでもよい３乃至６員飽和環（但し、Ｕとは炭素原子で結合する。）又は式−ＮＲ４Ｒ５で表わされる基を示し、Ｒ４、Ｒ５が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示すか、Ｒ４及びＲ５が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びオキソ基からなる群で独立に１乃至３個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。Ｕが、酸素原子又はカルボニル基を示し、（但し、式−Ｕ−Ｒ３で表わされる基から２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ基を除く。）ｎが、０乃至３の整数を示し、置換基群Ａが、ハロゲン原子、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７ハロゲン化アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７ハロゲン化アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキルスルホニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルスルホニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）基、（Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）基及び式−Ｖ−ＮＲ６Ｒ７で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基を示すか、Ｒ６及びＲ７が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。）からなる群を示し、置換基群Ｂが、ハロゲン原子、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基及び３乃至６員環エーテルからなる群を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００２８】
（１２）  （１）において、
Ｒ1が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基又はカルバモイル基であり、Ｒ２が、置換基群Ｃから選択される基で４位又は３位が１個置換されているフェニル基、置換基群Ｃから選択される基で２位が１個置換されている５−ピリジル基又は置換基群Ｃから選択される基で５位が１個置換されている２−ピラジニル基であり、置換基群Ｃが、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び式−Ｖ−ＮＲ６Ｒ７で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）からなる群であり、Ｒ３が、ハロゲン原子で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びオキソ基）からなる群で独立に１又は２個置換されていてもよく酸素原子若しくは窒素原子を１個含んでもよい３乃至６員飽和環であり、Ｕが酸素原子であり、ｎが、０乃至３の整数である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００２９】
（１３）  （１）において、
Ｒ1が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基又はカルバモイル基であり、Ｒ２が、置換基群Ｃから選択される基で４位又は３位が１個置換されているフェニル基、置換基群Ｃから選択される基で２位が１個置換されている５−ピリジル基又は置換基群Ｃから選択される基で５位が１個置換されている２−ピラジニル基であり、置換基群Ｃが、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び式−Ｖ−ＮＲ６Ｒ７で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）からなる群であり、Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は式−ＮＲ４Ｒ５で表わされる基（Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）であり、Ｕがカルボニル基であり、ｎが、０乃至３の整数である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００３０】
（１４）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）であり、Ｒ１が、カルバモイル基であり、Ｒ２が、３−メトキシフェニル基、２−メチルアミノカルボニル−５−ピリジル基、４−メチルスルホニルフェニル基、２−メチルスルホニル−５−ピリジル基、２−メチルアミノスルホニル−５−ピリジル基、５−メチルスルホニル−２−ピラジニル基又は５−メチルアミノスルホニル−２−ピラジニル基であり、式−Ｕ−Ｒ３で表わされる基が、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、１，３−ジフルオロ−２−プロポキシ基、シクロペンタノン−２−イルオキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、１−シクロプロピルピロリジン−２−オン−３−イルオキシ基、イソプロピルカルボニル基又はジメチルアミノカルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００３１】
（１５）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｂ）であり、Ｒ１が、メチル基、ヒドロキシメチル基又は２−ヒドロキシエチル基であり、Ｒ２が、３−メトキシフェニル基、２−メチルアミノカルボニル−５−ピリジル基、４−メチルスルホニルフェニル基、２−メチルスルホニル−５−ピリジル基、２−メチルアミノスルホニル−５−ピリジル基、５−メチルスルホニル−２−ピラジニル基又は５−メチルアミノスルホニル−２−ピラジニル基であり、式−Ｕ−Ｒ３で表わされる基が、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、１，３−ジフルオロ−２−プロポキシ基、シクロペンタノン−２−イルオキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、１−シクロプロピルピロリジン−２−オン−３−イルオキシ基、イソプロピルカルボニル基又はジメチルアミノカルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００３２】
（１６）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｃ）であり、Ｒ１が、メチル基、フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基又は（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル基であり、Ｒ２が、３−メトキシフェニル基、２−メチルアミノカルボニル−５−ピリジル基、４−メチルスルホニルフェニル基、２−メチルスルホニル−５−ピリジル基、２−メチルアミノスルホニル−５−ピリジル基、５−メチルスルホニル−２−ピラジニル基又は５−メチルアミノスルホニル−２−ピラジニル基であり、式−Ｕ−Ｒ３で表わされる基が、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、１，３−ジフルオロ−２−プロポキシ基、シクロペンタノン−２−イルオキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、１−シクロプロピルピロリジン−２−オン−３−イルオキシ基、イソプロピルカルボニル基又はジメチルアミノカルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００３３】
（１７）  一般式（Ｉ）を有する化合物が、
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−メトキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール、
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−エトキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール、
［（５Ｒ）−２−｛５−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メタノール、
５−（３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−メトキシフェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール、
｛（４Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール、
２−｛（５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝エタノール、
（１Ｓ）−１−｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝エタン−１，２−ジオール、
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール、
｛（４Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール、
【００３４】
５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド、
５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−スルホンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド、
３−｛５−［（５Ｒ）−５−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンズアミド、
｛（４Ｒ）−２−［５−（３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−[（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ]フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール、
１−シクロプロピル−３−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）ピロリジン−２−オン、
２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）シクロペンタノン、
１−（３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−２−メチルプロパン−１−オン、又は、
３−（３−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンズアミド
である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００３５】
（１８）  上記（１７）に記載してある化合物又はその薬理上許容される塩のうちの化合物を有効成分として含有する医薬。
【００３６】
（１９）  一般式（Ｉ）を有する化合物が、
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール、
｛（４Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール、
２−｛（５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝エタノール、
（１Ｓ）−１−｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝エタン−１，２−ジオール、
｛（４Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール、
５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−スルホンアミド、
３−｛５−［（５Ｒ）−５−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンズアミド、又は、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンズアミド
である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００３７】
（２０）  上記（１９）に記載してある化合物又はその薬理上許容される塩のうちの化合物を有効成分として含有する医薬。
【００３８】
（２１）  （１）乃至（２０）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するグルコキナーゼ活性化剤。
【００３９】
（２２）  （１）乃至（２０）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００４０】
（２３）  医薬が、グルコキナーゼ活性化作用を有する（２２）に記載の医薬。
【００４１】
（２４）  医薬が、グルコキナーゼ活性化作用により、治療及び／又は予防される疾病の治療及び／又は予防のための（２２）に記載の医薬。
【００４２】
（２５）  医薬が、グルコキナーゼを活性化させ、グルコースの恒常性の維持又は血糖調節が達成されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための（２２）に記載の医薬。
【００４３】
（２６）  医薬が、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防のための（２２）に記載の医薬。
【００４４】
（２７）  医薬が、糖尿病又は耐糖能異常の治療及び／又は予防のための（２２）に記載の医薬
を挙げることができる。
【００４５】
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、より好適には、フッ素原子である。
【００４６】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル又は１，２−ジメチルブチル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ1−Ｃ４アルキル基）であり、より好適には、メチル基又はエチル基（Ｃ1−Ｃ２アルキル基）であり、更により好適には、メチル基である。
【００４７】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル又は２−フルオロエチル基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ４アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ２アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基）であり、更により好適には、トリフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、特に好適には、フルオロメチル基である。
【００４８】
本発明において、「１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基」は、１又は２個のヒドロキシ基が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシエチル又は２，３−ジヒドロキシプロピル基であり、好適には、１又は２個のヒドロキシ基が前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」に結合した基であり、より好適には、１又は２個のヒドロキシ基が前記「Ｃ１−Ｃ２アルキル基」に結合した基であり、更により好適には、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基又は１，２−ジヒドロキシエチル基である。
【００４９】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が硫黄原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基である。例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、１−エチルプロピルチオ又はヘキシルチオ基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基（Ｃ1−Ｃ４アルキルチオ基）であり、より好適には、メチルチオ又はエチルチオ基（Ｃ1−Ｃ２アルキルチオ基）であり、更により好適には、メチルチオ基である。
【００５０】
本発明において、「（Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル又は２−メチルチオエチル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基」が前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」に結合した基（（Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基）であり、より好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ基」が前記「Ｃ１−Ｃ２アルキル基」に結合した基（（Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基）であり、更により好適には、２−メチルチオエチル基である。
【００５１】
本発明において、「モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基である。例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル又はブチルアミノカルボニル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基（モノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル基）であり、より好適には、メチルアミノカルボニル基又はエチルアミノカルボニル基（モノ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノカルボニル基）であり、更により好適には、メチルアミノカルボニル基である。
【００５２】
本発明において、「ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基」は、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基である。例えば、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル又はＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基であり、好適には、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基（ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル基）であり、より好適には、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基又はＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基（ジ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノカルボニル基）であり、更により好適には、ジメチルアミノカルボニル基である。
【００５３】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」のうち、１個の二重結合を有する炭素数２乃至６個の基である。例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルビニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル又は５−ヘキセニル基であり、好適には、炭素数２乃至４個のアルケニル基（Ｃ２−Ｃ４アルケニル基）であり、より好適には、１−メチルビニル基である。
【００５４】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−メチルブトキシ、３−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ又は２，３−ジメチルブトキシ基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基（Ｃ1−Ｃ３アルコキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基又はエトキシ基（Ｃ1−Ｃ２アルコキシ基）であり、特に好適には、メトキシ基である。
【００５５】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル又はバレリル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ1−Ｃ４アルキル基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルキルカルボニル基）であり、より好適には、アセチル基又はプロピオニル基（Ｃ２−Ｃ３アルキルカルボニル基）であり、更により好適には、アセチル基である。
【００５６】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７ハロゲン化アルキルカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、トリフルオロメチルカルボニル、トリクロロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、ジクロロメチルカルボニル、フルオロメチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルカルボニル又は２−フルオロエチルカルボニル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２−Ｃ５ハロゲン化アルキルカルボニル基）であり、より好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２−Ｃ３ハロゲン化アルキルカルボニル基）であり、更により好適には、トリフルオロメチルカルボニル基である。
【００５７】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル基）であり、より好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基（Ｃ２−Ｃ３アルコキシカルボニル基）であり、更により好適には、メトキシカルボニル基である。
【００５８】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロエトキシ又はペンタフルオロエトキシ基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ２アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルコキシ基）であり、更により好適には、トリフルオロメトキシ基である。
【００５９】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がスルホニル基に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基である。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル又はペンチルスルホニル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基（Ｃ1−Ｃ４アルキルスルホニル基）であり、より好適には、メチルスルホニル又はエチルスルホニル基（Ｃ1−Ｃ２アルキルスルホニル基）であり、更により好適には、メチルスルホニル基である。
【００６０】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキルスルホニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」がスルホニル基に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖ハロゲン化アルキルスルホニル基である。例えば、トリフルオロメチルスルホニル、トリクロロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、ジクロロメチルスルホニル、フルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル又は２−フルオロエチルスルホニル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖ハロゲン化アルキルスルホニル基（Ｃ1−Ｃ４ハロゲン化アルキルスルホニル基）であり、より好適には、炭素数１又は２個の直鎖又は分枝鎖ハロゲン化アルキルスルホニル基（Ｃ1−Ｃ２ハロゲン化アルキルスルホニル基）であり、更により好適には、トリフルオロメチルスルホニル基である。
【００６１】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。好適には、シクロプロピル基である。
【００６２】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルスルホニル基」は、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基又はシクロヘキシルスルホニル基である。好適には、シクロプロピルスルホニル基である。
【００６３】
本発明において、「（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」に結合した基である。例えば、メトキシメチルスルホニル、エトキシメチルスルホニル、プロポキシメチルスルホニル、イソプロポキシメチルスルホニル、ブトキシメチルスルホニル又はｓ−ブトキシメチルスルホニル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」が前記「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基」に結合した基（（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル）基）であり、より好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基」が前記「Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニル基」に結合した基（（Ｃ１−Ｃ２アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニル）基）であり、更により好適には、メトキシメチルスルホニル基である。
【００６４】
本発明において、「（Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメトキシメチルスルホニル、トリクロロメトキシメチルスルホニル、ジフルオロメトキシメチルスルホニル、ジクロロメトキシメチルスルホニル又はフルオロメトキシメチルスルホニル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基」が前記「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基」に結合した基（（Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル）基）であり、より好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルコキシ基」が前記「Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニル基」に結合した基（（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニル）基）であり、更により好適には、トリフルオロメトキシメチルスルホニル基である。
【００６５】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基」は、フェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されているフェニル基である。好適には、置換基群Ｃから選択される基で４位又は３位が１個置換されているフェニル基であり、より好適には、３−メトキシフェニル基又は４−メチルスルホニルフェニル基である。
【００６６】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリジル基若しくはピラジニル基」は、ピリジル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されているピリジル基、ピラジニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されているピラジニル基である。好適には、置換基群Ｃから選択される基で２位が１個置換されている５−ピリジル基又は置換基群Ｃから選択される基で５位が１個置換されている２−ピラジニル基であり、より好適には、２−メチルアミノカルボニル−５−ピリジル基、２−メチルスルホニル−５−ピリジル基、２−メチルアミノスルホニル−５−ピリジル基、５−メチルスルホニル−２−ピラジニル基又は５−メチルアミノスルホニル−２−ピラジニル基である。
【００６７】
本発明において、「置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基である。好適には、ハロゲン原子で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好適には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル基、ジフルオロメチル基又は１，３−ジフルオロー２−プロピル基である。
【００６８】
本発明において、「３乃至６員環エーテル」は、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピランである。好適には、テトラヒドロフランである。
【００６９】
本発明において、「酸素原子若しくは窒素原子を１個含んでもよい３乃至６員飽和環」は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、３乃至６員環エーテル又は３乃至６員環アミンであり、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジンである。好適には、シクロペンタン、テトラヒドロフラン又はピロリジンである。
【００７０】
本発明において、「（Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びオキソ基）からなる群で独立に１乃至３個置換されていてもよく酸素原子若しくは窒素原子を１個含んでもよい３乃至６員飽和環」は、酸素原子若しくは窒素原子を１個含んでもよい３乃至６員飽和環又はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びオキソ基からなる群で独立に１乃至３個置換されている酸素原子若しくは窒素原子を１個含んでもよい３乃至６員飽和環である。例えば、前記「酸素原子若しくは窒素原子を１個含んでもよい３乃至６員飽和環」、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、テトラヒドロ−２−フラノン、テトラヒドロ−２−ピロン、２−アゼチジノン、２−ピロリジノン、２−ピペリジノン、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、メチルテトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロピラン、メチルピロリジン、メチルピペリジン、１−メチル−２−ピロリジノン又は１−シクロプロピルピロリジン−２−オンであり、好適には、シクロプロパン、シクロペンタノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２−フラノン、１−メチル−２−ピロリジノン又は１−シクロプロピルピロリジン−２−オンであり、より好適には、シクロペンタノン、テトラヒドロフラン又は１−シクロプロピルピロリジン−２−オンである。
【００７１】
本発明において、「Ｒ４及びＲ５が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びオキソ基からなる群で独立に１乃至３個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びオキソ基からなる群で独立に１乃至３個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環（窒素原子を１個含み、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含有してよい４乃至６員の完全還元型の飽和複素環基）であり、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、２−アゼチジノン、２−ピロリジノン、２−ピペリジノン、ジメチルモルホリン、メチルピペラジン又はジメチルピペラジンであり、好適には、アゼチジン、ピロリジン又はモルホリンである。
【００７２】
本発明において、「式−Ｖ−ＮＲ６Ｒ７で表わされる基」は、「式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７で表わされる基」又は「式−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７で表わされる基」である。
【００７３】
本発明において、「Ｒ６及びＲ７が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。）」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環（窒素原子を１個含み、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含有してよい４乃至６員の完全還元型の飽和複素環基）であり、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ジメチルモルホリン、メチルピペラジン又はジメチルピペラジンであり、好適には、アゼチジン又は４−メチルピペラジンである。
【００７４】
本発明において、好適なＲ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基又はカルバモイル基であり、一般式（Ｉ）が一般式（Ｉａ）の場合、より好適なＲ１は、カルバモイル基である。一般式（Ｉ）が一般式（Ｉｂ）の場合、より好適なＲ１は、メチル基、ヒドロキシメチル基又は２−ヒドロキシエチル基である。一般式（Ｉ）が一般式（Ｉｃ）の場合、より好適なＲ１は、メチル基、フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基又は（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル基である。
【００７５】
本発明において、好適なＲ２は、置換基群Ｃから選択される基で４位又は３位が１個置換されているフェニル基、置換基群Ｃから選択される基で２位が１個置換されている５−ピリジル基又は置換基群Ｃから選択される基で５位が１個置換されている２−ピラジニル基（置換基群Ｃは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び式−Ｖ−ＮＲ６Ｒ７で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）からなる群）であり、より好適なＲ２は、３−メトキシフェニル基、２−メチルアミノカルボニル−５−ピリジル基、４−メチルスルホニルフェニル基、２−メチルスルホニル−５−ピリジル基、２−メチルアミノスルホニル−５−ピリジル基、５−メチルスルホニル−２−ピラジニル基又は５−メチルアミノスルホニル−２−ピラジニル基である。
【００７６】
本発明において、Ｕが酸素原子の場合、好適なＲ３は、ハロゲン原子で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びオキソ基）からなる群で独立に１又は２個置換されていてもよく酸素原子若しくは窒素原子を１個含んでもよい３乃至６員飽和環である。Ｕがカルボニル基の場合、好適なＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は式−ＮＲ４Ｒ５で表わされる基（Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）である。
【００７７】
本発明において、好適な式−ＮＲ４Ｒ５で表わされる基は、ジメチルアミノ基である。
【００７８】
本発明において、好適な式−Ｕ−Ｒ３で表わされる基は、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、１，３−ジフルオロ−２−プロポキシ基、シクロペンタノン−２−イルオキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、１−シクロプロピルピロリジン−２−オン−３−イルオキシ基、イソプロピルカルボニル基又はジメチルアミノカルボニル基である。
【００７９】
本発明において、好適な式−ＮＲ６Ｒ７で表わされる基は、メチルアミノ基である。
【００８０】
本発明において、好適なｎは、１である。
【００８１】
本発明において、好適な置換基群Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び式−Ｖ−ＮＲ６Ｒ７で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）であり、より好適な置換基群Ａは、メトキシ基、メチルアミノカルボニル基、メチルスルホニル基又はメチルアミノスルホニル基である。
【００８２】
本発明において、好適な置換基群Ｂは、ハロゲン原子であり、より好適な置換基群Ｂは、フッ素原子である。
【００８３】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ケト−エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を有する。
【００８４】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
【００８５】
上記のような立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。
【００８６】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）又は炭素−14（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）又は炭素−14（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
【００８７】
「その薬理上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、酸性の基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる。
【００８８】
塩基性基に基づく塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００８９】
一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００９０】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
【００９１】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
【００９２】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、好適には、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物である。
【００９３】
本発明において、「メタボリックシンドローム」とは、インスリン抵抗性を基盤とし、複数の冠血管危険因子の集積により、冠動脈疾患のリスクが著しく増加した病態（生活習慣病である高脂血症、糖尿病、肥満、高血圧等）を意味する（Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 246-258、Journal of the American Medical Association, 285: 2486-2497 (2001)、Diabet. Med., 15: 539-553(1998)）。
【発明の効果】
【００９４】
本発明の一般式（I）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＧＫ活性化作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）及びメタボリックシンドロームからなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。また、本発明により提供される一般式（I）で表される新規な化合物またはその薬理上許容される塩は、優れたＧＫ活性化作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における上記の疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。好ましい疾患としては、糖尿病又は耐糖能異常である。好適には、上記の疾患の治療のための医薬として用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００９５】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、以下に記載するＡ法乃至Ｕ法に従って製造することができる。
【００９６】
下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-２-ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、n-プロパノール、ｉ-プロパノール、ｎ-ブタノール、２-ブタノール、２-メチル-１-プロパノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピペリジンのようなアミン類；水；及び、これらの混合溶媒からなる。
【００９７】
下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸セシウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシドのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類；又は、プロリンのようなアミノ酸である。
【００９８】
下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において使用される縮合剤は、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−プロパンホスホン酸  環状無水物（Ｔ３Ｐ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（ＷＳＣＩ・ＨＣｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド  ｎ水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）、クロロぎ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ）、シアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド又はジピリジルジスルフィドであり、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  一水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）を共存させることもできる。
【００９９】
下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において使用される脱メチル化剤は、例えば、ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシド、ナトリウムチオフェノキシド、ヨードトリメチルシラン、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、三臭化ホウ素、三ヨウ化ホウ素、ヨウ化メチルマグネシウム、臭化水素である。
【０１００】
下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において使用されるパラジウム触媒は、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム−活性炭素、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム黒、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、沃化パラジウム（ＩＩ）、シアン化パラジウム（ＩＩ）、硝酸パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム（ＩＩ）、硫酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１,５−シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、アセチルアセトンパラジウム（ＩＩ）、硫化パラジウム（ＩＩ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボレート又は塩化アリールパラジウムダイマーのような０価のパラジウム触媒又は２価のパラジウム触媒である。
【０１０１】
下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において使用される酸化剤は、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水、オキソン又は二酸化マンガンのような無機酸化剤である。
【０１０２】
下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
【０１０３】
下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的化合物では、得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
【０１０４】
下記Ａ法乃至Ｕ法の各工程の反応において、Ｍｅはメチル基を、ｉＰｒはイソプロピル基を、Ａｃはアセチル基を、Ｂｎはベンジル基を、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示す。
【０１０５】
Ａ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物の中で、Ｕが酸素原子である一般式（Ｉｄ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１０６】
【化５】
2012020960.tif 000006
【０１０７】
本発明において、Ｒ２及びＲ３は、前述したものと同意義を示し、Ｒ８がＣ１−Ｃ６アルキル基（好適には、メチル基又はエチル基である。）を示し、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素原子又はＲ１の一つの基を示し、Ｘは、ハロゲン原子（好適には、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、より好適には、臭素原子である。）を示し、Ｙは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシスルホニルオキシ基又はＣ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基（好適には、ハロゲン原子であり、より好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、更により好適には、フッ素原子である。）を示し、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基が、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基である他、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の基の定義における基と同様の基を示す。
【０１０８】
第Ａ１工程
本工程は、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＩＩ）を有する化合物を、脱メチル化剤と反応させることにより行われる。
本工程において使用される一般式（ＩＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノンである。
本工程において使用される脱メチル化剤は、好適には、ナトリウムチオメトキシドである。
本工程における反応温度は、通常、５０℃乃至１４０℃であり、好適には８０℃乃至１２０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２時間であり、好適には１時間乃至５時間である。
【０１０９】
第Ａ２工程
本工程は、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＩＶ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される一般式（ＩＶ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類又はニトリル類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウム又は炭酸セシウムである。
本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至１４０℃であり、好適には０℃乃至１２０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には１時間乃至４８時間である。
【０１１０】
第Ａ３工程
本工程は、一般式（ＶＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（Ｖ）を有する化合物を、脱メチル化剤と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される脱メチル化剤は、好適には、三臭化ホウ素である。
本工程における反応温度は、通常、−１００℃乃至４０℃であり、好適には−７８℃乃至２５℃である。
本工程における反応時間は、通常、１時間乃至７２時間であり、好適には１２時間乃至３６時間である。
【０１１１】
第Ａ４工程
本工程は、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＶＩ）を有する化合物を、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、ＩＩ価のパラジウム触媒であり、より好適には、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体である。
本工程において使用される無機塩基は、好適には、アルカリ金属酢酸塩類であり、より好適には、酢酸カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、５０℃乃至１３０℃であり、好適には７０℃乃至１１０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１時間乃至２４時間であり、好適には２時間乃至１０時間である。
【０１１２】
第Ａ５工程
本工程は、一般式（ＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートの存在下、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、芳香族炭化水素類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフラン、トルエン又はテトラヒドロフランとトルエンの混合溶媒である。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至２５℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には１時間乃至３６時間である。
【０１１３】
第Ａ６工程
本工程は、一般式（ＸＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＩＸ）を有する化合物を、一般式（Ｘ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アルコール類、芳香族炭化水素類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、ジオキサン、エタノール、トルエン又はこれらの混合溶媒であり、更により好適には、ジオキサン又はエタノールとトルエンの混合溶媒である。
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、ＩＩ価のパラジウム触媒であり、より好適には、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体である。
本工程において使用される無機塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムであり、更により好適には、炭酸カリウム水溶液である。
本工程における反応温度は、通常、２５℃乃至１００℃であり、好適には４０℃乃至７０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２時間であり、好適には１時間乃至５時間である。
【０１１４】
第Ａ７工程
本工程は、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＩ）を有する化合物を、酸と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される酸は、例えば、塩化水素ガス、臭化水素ガスのようなハロゲン化水素類；硫酸、臭化水素酸、塩酸のような鉱酸類；メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸類；酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；塩化アルミ、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、四塩化スズ、三塩化チタン、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸；又は、酸性イオン交換樹脂であり、好適には、カルボン酸類であり、より好適には、トリフルオロ酢酸である。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至６０℃であり、好適には０℃乃至４０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至５時間であり、好適には０．５時間乃至３時間である。
【０１１５】
第Ａ８工程
本工程は、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を、塩基と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、エタノールである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、より好適には、水酸化ナトリウムであり、更により好適には、水酸化ナトリウム水溶液である。
本工程における反応温度は、通常、２５℃乃至１００℃であり、好適には５０℃乃至８０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至２４時間であり、好適には０．５時間乃至６時間である。
【０１１６】
第Ａ９工程
本工程は、一般式（ＸＶ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される一般式（ＸＩＶ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、メタノール、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒である。
本工程において使用される縮合剤は、好適には、ＤＭＴ−ＭＭ、ＨＡＴＵ又はＷＳＣＩ・ＨＣｌである。ＷＳＣＩ・ＨＣｌが使用される場合、必要に応じてＨＯＢｔ又はＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏを共存させることもできる。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジンである。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至６０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
【０１１７】
第Ａ１０工程
本工程は、一般式（Ｉｄ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＶ）を有する化合物を、塩基及びメタンスルホン酸無水物又はビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー  トリフルオリドと反応させた後、所望によりＲ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、メタンスルホン酸無水物が使用される場合、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフラン又はジメトキシエタンである。ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー  トリフルオリドが使用される場合、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される塩基は、メタンスルホン酸無水物が使用される場合、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー  トリフルオリドが使用される場合、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、−１００℃乃至８５℃であり、メタンスルホン酸無水物が使用される場合、好適には１０℃乃至６０℃である。ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー  トリフルオリドが使用される場合、好適には−７８℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
【０１１８】
Ｂ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物の中で、Ｕが酸素原子である一般式（Ｉｄ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１１９】
【化６】
2012020960.tif 000007
【０１２０】
本発明において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｘ及びＹは、前述したものと同意義を示す。
【０１２１】
第Ｂ１工程
本工程は、一般式（ＸＶＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、前記Ａ法第Ａ２工程で得られる一般式（Ｖ）を有する化合物を、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ４工程と同様に行われる。
【０１２２】
第Ｂ２工程
本工程は、一般式（ＸＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＸＶＩ）を有する化合物を、一般式（Ｘ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ６工程と同様に行われる。
【０１２３】
第Ｂ３工程
本工程は、一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＶＩＩ）を有する化合物を、塩基と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ８工程と同様に行われる。
【０１２４】
第Ｂ４工程
本工程は、一般式（ＸＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ９工程と同様に行われる。
【０１２５】
第Ｂ５工程
本工程は、一般式（ＸＸ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＩＸ）を有する化合物を、塩基及びメタンスルホン酸無水物又はビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー  トリフルオリドと反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ１０工程と同様に行われる。
【０１２６】
第Ｂ６工程
本工程は、一般式（ＸＸＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸ）を有する化合物を、脱メチル化剤と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ３工程と同様に行われる。
【０１２７】
第Ｂ７工程
本工程は、一般式（Ｉｄ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートの存在下、一般式（ＸＸＩ）を有する化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ５工程と同様に行われた後、所望によりＲ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
【０１２８】
第Ｂ８工程
本工程は、一般式（Ｉｄ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＩ）を有する化合物を、一般式（ＸＸＩＩ）を有する化合物と反応させることにより行われた後、所望によりＲ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
本工程において使用される一般式（ＸＸＩＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類又はケトン類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は２−ブタノンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、２５℃乃至１２０℃であり、好適には４０℃乃至８０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１時間乃至７２時間であり、好適には６時間乃至４８時間である。
【０１２９】
Ｃ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物の中で、Ｕが酸素原子である一般式（Ｉｄ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１３０】
【化７】
2012020960.tif 000008
【０１３１】
本発明において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｘ及びＹは、前述したものと同意義を示す。
【０１３２】
第Ｃ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、前記Ａ法第Ａ１工程で得られる一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＸＸＩＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ｂ法の第Ｂ８工程と同様に行われる。
【０１３３】
第Ｃ２工程
本工程は、一般式（ＸＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物を、脱メチル化剤と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ１工程と同様に行われる。
【０１３４】
第Ｃ３工程
本工程は、一般式（ＸＸＶ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＸＸＩＶ）を有する化合物を、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ４工程と同様に行われる。
【０１３５】
第Ｃ４工程
本工程は、一般式（ＸＸＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＸＸＶ）を有する化合物を、一般式（ＸＸＶＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ６工程と同様に行われる。
本工程において使用される一般式（ＸＸＶＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０１３６】
第Ｃ５工程
本工程は、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＶＩＩ）を有する化合物を、酸と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ７工程と同様に行われる。
【０１３７】
第Ｃ６工程
本工程は、一般式（ＸＸＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、トリイソプロピルシリルクロリドと反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン又はトリエチルアミンと４−ジメチルアミノピリジンの混合塩基である。
本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至７２時間であり、好適には０．５時間乃至２４時間である。
【０１３８】
第Ｃ７工程
本工程は、一般式（ＸＸＸ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、水素雰囲気下、溶媒中、一般式（ＸＸＩＸ）を有する化合物を、パラジウム触媒の存在下、反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アルコール類、エステル類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル又はエタノールと酢酸エチルの混合溶媒である。
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、０価のパラジウム触媒であり、より好適には、パラジウム−活性炭素である。
本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至７２時間であり、好適には０．５時間乃至２４時間である。
【０１３９】
第Ｃ８工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＸＸＸ）を有する化合物を、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ９工程と同様に行われる。
【０１４０】
第Ｃ９工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＸＩ）を有する化合物を、塩基及びメタンスルホン酸無水物又はビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー  トリフルオリドと反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ１０工程と同様に行われる。
【０１４１】
第Ｃ１０工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＸＩＩ）を有する化合物を、テトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至１２時間であり、好適には０．５時間乃至３時間である。
【０１４２】
第Ｃ１１工程
本工程は、一般式（Ｉｄ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ２工程と同様に行われた後、所望によりＲ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
【０１４３】
Ｄ法は、前記Ａ法第Ａ９工程で用いる一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１４４】
【化８】
2012020960.tif 000009
本発明において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｘ及びＹは、前述したものと同意義を示す。
【０１４５】
第Ｄ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、（ｉ）又は（ｉｉ）で行われる。
（ｉ）本工程は、溶媒中、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートの存在下、前記Ａ法第Ａ３工程で得られる一般式（ＶＩ）を有する化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ５工程と同様に行われる。
（ｉｉ）本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＶＩ）を有する化合物を、一般式（ＸＸＩＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ｂ法の第Ｂ８工程と同様に行われる。
【０１４６】
第Ｄ２工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＶ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＸＸＸＩＶ）を有する化合物を、ベンジル  ５−（４，４，５，５−テトラメチルー１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートと反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、ジオキサンである。
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、ＩＩ価のパラジウム触媒であり、より好適には、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体である。
本工程において使用される無機塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムであり、更により好適には、炭酸カリウム水溶液である。
本工程における反応温度は、通常、２５℃乃至１００℃であり、好適には４０℃乃至７０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２時間であり、好適には１時間乃至５時間である。
【０１４７】
第Ｄ３工程
本工程は、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０１４８】
本工程は、水素雰囲気下、溶媒中、一般式（ＸＸＸＶ）を有する化合物を、パラジウム触媒の存在下、反応させることにより、前記Ｃ法の第Ｃ７工程と同様に行われる。
【０１４９】
Ｅ法は、前記Ａ法第Ａ９工程で用いる一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１５０】
【化９】
2012020960.tif 000010
本発明において、Ｒ８、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｘ及びＹは、前述したものと同意義を示す。
【０１５１】
第Ｅ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＶＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、前記Ｃ法第Ｃ３工程で得られる一般式（ＸＸＶ）を有する化合物を、一般式（Ｘ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ６工程と同様に行われる。
【０１５２】
第Ｅ２工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＸＶＩ）を有する化合物を、酸と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ７工程と同様に行われる。
【０１５３】
第Ｅ３工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ２工程と同様に行われる。
【０１５４】
第Ｅ４工程
本工程は、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、塩基と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ８工程と同様に行われる。
【０１５５】
Ｆ法は、前記Ａ法第Ａ９工程で用いる一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１５６】
【化１０】
2012020960.tif 000011
本発明において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＹは、前述したものと同意義を示す。
【０１５７】
第Ｆ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＶ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、前記Ｃ法第Ｃ５工程で得られる一般式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ２工程と同様に行われる。
【０１５８】
第Ｆ２工程
本工程は、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、水素雰囲気下、溶媒中、一般式（ＸＸＸＶ）を有する化合物を、パラジウム触媒の存在下、反応させることにより、前記Ｃ法の第Ｃ７工程と同様に行われる。
【０１５９】
Ｇ法は、前記Ｂ法第Ｂ４工程で用いる一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１６０】
【化１１】
2012020960.tif 000012
本発明において、Ｒ２ａ、Ｘ及びＹは、前述したものと同意義を示す。
【０１６１】
第Ｇ１工程
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＸ）を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、前記Ａ法第Ａ１工程で得られる一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ４工程と同様に行われる。
【０１６２】
第Ｇ２工程
本工程は、化合物（ＸＬ）を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、化合物（ＸＸＸＩＸ）を、一般式（ＸＸＶＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ６工程と同様に行われる。
【０１６３】
第Ｇ３工程
本工程は、一般式（ＸＬＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＸＬ）を、一般式（ＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ２工程と同様に行われる。
【０１６４】
第Ｇ４工程
本工程は、一般式（ＸＬＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＬＩ）を有する化合物を、酸と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ７工程と同様に行われる。
【０１６５】
第Ｇ５工程
本工程は、一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、水素雰囲気下、溶媒中、一般式（ＸＬＩＩ）を有する化合物を、パラジウム触媒の存在下、反応させることにより、前記Ｃ法の第Ｃ７工程と同様に行われる。
【０１６６】
Ｈ法は、前記Ｃ法第Ｃ６工程で用いる一般式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１６７】
【化１２】
2012020960.tif 000013
本発明において、Ｒ３ａ及びＸは、前述したものと同意義を示す。
【０１６８】
第Ｈ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、前記Ｃ法第Ｃ２工程で得られる一般式（ＸＸＩＶ）を有する化合物を、ベンジル  ５−（４，４，５，５−テトラメチルー１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートと反応させることにより、前記Ｄ法の第Ｄ２工程と同様に行われる。
【０１６９】
Ｉ法は、前記Ｃ法第Ｃ３工程で用いる一般式（ＸＸＩＶ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１７０】
【化１３】
2012020960.tif 000014
本発明において、Ｒ３ａ及びＸは、前述したものと同意義を示す。
【０１７１】
第Ｉ１工程
本工程は、一般式（ＸＬＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートの存在下、一般式（ＸＬＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ５工程と同様に行われる。
本工程において使用される一般式（ＸＬＩＩＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０１７２】
第Ｉ２工程
本工程は、一般式（ＸＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＬＩＶ）を有する化合物を、トリメチル  ボレートと反応させ、更に酢酸及び酸化剤と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、ジエチルエーテルである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機金属塩基類であり、より好適には、ｎ−ブチルリチウムである。
本工程において使用される酸化剤は、好適には、無機酸化剤であり、より好適には、３０％過酸化水素水である。
本工程における反応温度は、通常、−１２０℃乃至４０℃であり、好適には−７８℃乃至２５℃である。
本工程における反応時間は、通常、１時間乃至４８時間であり、好適には６時間乃至２４時間である。
【０１７３】
Ｊ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物の中で、Ｕがカルボニル基である一般式（Ｉｅ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１７４】
【化１４】
2012020960.tif 000015
本発明において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｘ及びＹは、前述したものと同意義を示す。
【０１７５】
第Ｊ１工程
本工程は、一般式（ＸＬＶＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＬＶ）を有する化合物を、一般式（ＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ２工程と同様に行われる。
本工程において使用される一般式（ＸＬＶ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０１７６】
第Ｊ２工程
本工程は、一般式（ＸＬＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＬＶＩ）を有する化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＸＬＶＩＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、ピリジンである。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至２５℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２時間であり、好適には１時間乃至６時間である。
【０１７７】
第Ｊ３工程
本工程は、一般式（ＸＬＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＸＬＶＩＩＩ）を有する化合物を、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ４工程と同様に行われる。
【０１７８】
第Ｊ４工程
本工程は、一般式（Ｌ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＸＬＩＸ）を有する化合物を、一般式（ＸＸＶＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ６工程と同様に行われる。
【０１７９】
第Ｊ５工程
本工程は、一般式（ＬＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（Ｌ）を有する化合物を、酸と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ７工程と同様に行われる。
【０１８０】
第Ｊ６工程
本工程は、一般式（ＬＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、水素雰囲気下、溶媒中、一般式（ＬＩ）を有する化合物を、パラジウム触媒の存在下、反応させることにより、前記Ｃ法の第Ｃ７工程と同様に行われる。
【０１８１】
第Ｊ７工程
本工程は、一般式（ＬＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＬＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ９工程と同様に行われる。
【０１８２】
第Ｊ８工程
本工程は、一般式（ＬＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＬＩＩＩ）を有する化合物を、塩基及びメタンスルホン酸無水物又はビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー  トリフルオリドと反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ１０工程と同様に行われる。
【０１８３】
第Ｊ９工程
本工程は、一般式（Ｉｅ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式（ＬＩＶ）を有する化合物のＲ８Ｏを、Ｒ３ａ（Ｒ３ａは、前述したものと同意義を示す。）に変換した後、所望によりＲ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
後記Ｌ法は、本第Ｊ９工程の一例である。
【０１８４】
Ｋ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物の中で、Ｕがカルボニル基である一般式（Ｉｅ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１８５】
【化１５】
2012020960.tif 000016
本発明において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｘ及びＹは、前述したものと同意義を示す。
【０１８６】
第Ｋ１工程
本工程は、一般式（ＬＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（ＬＶ）を、一般式（ＬＶＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される一般式（ＬＶＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
本工程における反応温度は、通常、−１１０℃乃至４０℃であり、好適には−８０℃乃至２５℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２時間であり、好適には１時間乃至６時間である。
【０１８７】
第Ｋ２工程
本工程は、一般式（ＬＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＬＶＩＩ）を有する化合物を、酸化剤と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される酸化剤は、好適には、無機酸化剤であり、より好適には、二酸化マンガンである。
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至６０℃であり、好適には２５℃乃至４０℃である。
本工程における反応時間は、通常、６時間乃至７２時間であり、好適には１２時間乃至３６時間である。
【０１８８】
第Ｋ３工程
本工程は、一般式（ＬＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＬＶＩＩＩ）を有する化合物を、脱メチル化剤と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ１工程と同様に行われる。
【０１８９】
第Ｋ４工程
本工程は、一般式（ＬＸ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＬＩＸ）を有する化合物を、一般式（ＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ２工程と同様に行われる。
【０１９０】
第Ｋ５工程
本工程は、一般式（ＬＸＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＬＸ）を有する化合物を、脱メチル化剤と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ３工程と同様に行われる。
【０１９１】
第Ｋ６工程
本工程は、一般式（ＬＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＬＸＩ）を有する化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＸＬＶＩＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ｊ法の第Ｊ２工程と同様に行われる。
【０１９２】
第Ｋ７工程
本工程は、一般式（ＬＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＬＸＩＩ）を有する化合物を、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ４工程と同様に行われる。
【０１９３】
第Ｋ８工程
本工程は、一般式（ＬＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＬＸＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＸＸＶＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ６工程と同様に行われる。
【０１９４】
第Ｋ９工程
本工程は、一般式（ＬＸＶ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＬＸＩＶ）を有する化合物を、酸と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ７工程と同様に行われる。
【０１９５】
第Ｋ１０工程
本工程は、一般式（ＬＸＶＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、水素雰囲気下、溶媒中、一般式（ＬＸＶ）を有する化合物を、パラジウム触媒の存在下、反応させることにより、前記Ｃ法の第Ｃ７工程と同様に行われる。
【０１９６】
第Ｋ１１工程
本工程は、一般式（ＬＸＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＬＸＶＩ）を有する化合物を、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ９工程と同様に行われる。
【０１９７】
第Ｋ１２工程
本工程は、一般式（Ｉｅ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＬＸＶＩＩ）を有する化合物を、塩基及びメタンスルホン酸無水物又はビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー  トリフルオリドと反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ１０工程と同様に行われる。
【０１９８】
Ｌ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物の中で、Ｕがカルボニル基であり、Ｒ３が式−ＮＲ４Ｒ５で表わされる基である一般式（Ｉｆ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１９９】
【化１６】
2012020960.tif 000017
【０２００】
本発明において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａは、前述したものと同意義を示し、Ｒ４ａ及びＲ５ａは、Ｒ４及びＲ５の基に置換基として含まれるアミノ基が、保護されてもよいアミノ基である他、Ｒ４及びＲ５の基の定義における基と同様の基を示す。
【０２０１】
第Ｌ１工程
本工程は、一般式（ＬＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、前記Ｊ法第Ｊ８工程で得られる一般式（ＬＩＶ）を有する化合物を、塩基と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はアルコール類であり、より好適には、テトラヒドロフラン又はエタノールである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、より好適には、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムであり、更により好適には、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液である。
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には２５℃乃至７０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１２時間である。
【０２０２】
第Ｌ２工程
本工程は、一般式（Ｉｆ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＬＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＬＸＩＸ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＲ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
本工程において使用される一般式（ＬＸＩＸ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類、アルコール類又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール又はジクロロメタンである。
本工程において使用される縮合剤は、好適には、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ、ＤＭＴ−ＭＭ又はＨＡＴＵである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンと４−ジメチルアミノピリジンの組み合わせである。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至２５℃である。
本工程における反応時間は、通常、１時間乃至７２時間であり、好適には６時間乃至３６時間である。
【０２０３】
Ｍ法は、前記Ｊ法第Ｊ６工程で用いる一般式（ＬＩ）を有する化合物を製造する方法である。
【０２０４】
【化１７】
2012020960.tif 000018
本発明において、Ｒ８及びＲ２ａは、前述したものと同意義を示す。
【０２０５】
第Ｍ１工程
本工程は、一般式（ＬＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、前記Ｊ法第Ｊ２工程で得られる一般式（ＸＬＶＩＩＩ）を有する化合物を、ベンジル  ５−（４，４，５，５−テトラメチルー１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートと反応させることにより、前記Ｄ法の第Ｄ２工程と同様に行われる。
【０２０６】
Ｎ法は、前記Ａ法第Ａ６工程、前記Ｂ法第Ｂ２工程及び前記Ｅ法第Ｅ１工程で用いる一般式（Ｘ）を有する化合物を製造する方法である。
【０２０７】
【化１８】
2012020960.tif 000019
本発明において、Ｒ８及びＸは、前述したものと同意義を示す。
【０２０８】
第Ｎ１工程
本工程は、一般式（ＬＸＸＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＬＸＸ）を有する化合物を、ハロゲン化剤と反応させることにより行われる。
本工程において使用される一般式（ＬＸＸ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はエーテル類とアルコール類の混合溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒である。
本工程において使用されるハロゲン化剤は、例えば、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素のような無機酸；塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン分子類又はＮ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−ヨードこはく酸イミドのようなこはく酸イミド類であり、好適には、こはく酸イミドであり、より好適には、Ｎ−ブロモこはく酸イミドである。
本工程における反応温度は、通常、−１００℃乃至４０℃であり、好適には−７８℃乃至２５℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至４８時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
【０２０９】
第Ｎ２工程
本工程は、一般式（Ｘ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＬＸＸＩ）を有する化合物を、二炭酸ジ−ｔ−ブチルと反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン又はこれらの混合塩基であり、更により好適には、トリエチルアミンと４−ジメチルアミノピリジンの混合塩基である。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至２５℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至１２時間であり、好適には０．５時間乃至３時間である。
【０２１０】
Ｏ法は、前記Ｃ法第Ｃ４工程、前記Ｇ法第Ｇ２工程、前記Ｊ法第Ｊ４工程及び前記Ｋ法第Ｋ８工程で用いる一般式（ＸＸＶＩ）を有する化合物を製造する方法である。
【０２１１】
【化１９】
2012020960.tif 000020
本発明において、Ｘは、前述したものと同意義を示す。
【０２１２】
第Ｏ１工程
本工程は、一般式（ＬＸＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、ピロール−1−カルボン酸  ｔ−ブチル（ＬＸＸＩＩ）を、ハロゲン化剤と反応させることにより、前記Ｎ法の第Ｎ１工程と同様に行われる。
本工程において使用されるピロール−1−カルボン酸  ｔ−ブチル（ＬＸＸＩＩ）は、公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０２１３】
第Ｏ２工程
本工程は、一般式（ＸＸＶＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＬＸＸＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＬＸＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される一般式（ＬＸＸＩＶ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、ジエチルエーテルである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機金属塩基類であり、より好適には、ｎ−ブチルリチウムである。
本工程における反応温度は、通常、−１００℃乃至４０℃であり、好適には−７８℃乃至２５℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１２時間である。
【０２１４】
Ｐ法は、前記Ｄ法第Ｄ２工程、前記Ｈ法第Ｈ１工程及び前記Ｍ法第Ｍ１工程で用いるベンジル  ５−（４，４，５，５−テトラメチルー１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（ＬＸＸＶＩＩＩ）を製造する方法である。
【０２１５】
【化２０】
2012020960.tif 000021
本発明において、Ｙは、前述したものと同意義を示す。
【０２１６】
第Ｐ１工程
本工程は、ベンジル  １Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（ＬＸＸＶＩＩ）を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、ピロール−２−カルボン酸（ＬＸＸＶ）を、一般式（ＬＸＸＶＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用されるピロール−２−カルボン酸（ＬＸＸＶ）は、公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される一般式（ＬＸＸＶＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至２５℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至４８時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
【０２１７】
第Ｐ２工程
本工程は、ベンジル  ５−（４，４，５，５−テトラメチルー１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（ＬＸＸＶＩＩＩ）を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、イリジウム触媒及び４，４´−ジ−ｔ−ブチル−２，２´−ジピリジルの存在下、ベンジル  １Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（ＬＸＸＶＩＩ）を、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、炭化水素類であり、より好適には、ヘキサンである。
本工程において使用されるイリジウム触媒は、好適には、メトキシ（シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）ダイマーである。
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至７０℃であり、好適には２５℃乃至６０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至１２時間であり、好適には０．５時間乃至６時間である。
【０２１８】
Ｑ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物の中で、Ｕが酸素原子である一般式（Ｉｄ）を有する化合物を製造する方法である。
【０２１９】
【化２１】
2012020960.tif 000022
本発明において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ及びＹは、前述したものと同意義を示す。
【０２２０】
第Ｑ１工程
本工程は、一般式（ＬＸＸＸ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、前記Ａ法第Ａ８工程で得られる一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＬＸＸＩＸ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ９工程と同様に行われる。
本工程において使用される一般式（ＬＸＸＩＸ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０２２１】
第Ｑ２工程
本工程は、一般式（Ｉｄ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＬＸＸＸ）を有する化合物を、塩基と反応させた後、所望によりＲ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物類であり、より好適には、水素化ナトリウムである。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至２５℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至４８時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
【０２２２】
Ｒ法は、前記Ｊ法第Ｊ６工程で用いる一般式（ＬＩ）を有する化合物を製造する方法である。
【０２２３】
【化２２】
2012020960.tif 000023
本発明において、Ｒ８、Ｒ２ａ及びＸは、前述したものと同意義を示す。
【０２２４】
第Ｒ１工程
本工程は、一般式（ＬＸＸＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＬＸＸＸＩ）を有する化合物を、ベンジル  ５−（４，４，５，５−テトラメチルー１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートと反応させることにより、前記Ｄ法の第Ｄ２工程と同様に行われる。
本工程において使用される一般式（ＬＸＸＸＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０２２５】
第Ｒ２工程
本工程は、一般式（ＬＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、銅触媒、塩基及びモレキュラーシーヴス４Ａの存在下、一般式（ＬＸＸＸＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＬＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される一般式（ＬＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される銅触媒は、好適には、酢酸銅（ＩＩ）である。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至２５℃である。
本工程における反応時間は、通常、１２時間乃至３６０時間であり、好適には２４時間乃至２４０時間である。
【０２２６】
Ｓ法は、前記Ｋ法第Ｋ１１工程で用いる一般式（ＬＸＶＩ）を有する化合物を製造する方法である。
【０２２７】
【化２３】
2012020960.tif 000024
本発明において、Ｒ２ａ及びＲ３ａは、前述したものと同意義を示す。
【０２２８】
第Ｓ１工程
本工程は、一般式（ＬＸＸＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、前記Ｋ法第Ｋ６工程で得られる一般式（ＬＸＩＩ）を有する化合物を、メチル  ５−（４，４，５，５−テトラメチルー１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートと反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、ジオキサンである。
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、ＩＩ価のパラジウム触媒であり、より好適には、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体である。
本工程において使用される無機塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムであり、更により好適には、炭酸カリウム水溶液である。
本工程における反応温度は、通常、２５℃乃至１００℃であり、好適には４０℃乃至７０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２時間であり、好適には１時間乃至５時間である。
【０２２９】
第Ｓ２工程
本工程は、一般式（ＬＸＶＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＬＸＸＸＩＶ）を有する化合物を、塩基と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はエーテル類とアルコール類の混合溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒である。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、より好適には、水酸化リチウムであり、更により好適には、水酸化リチウム水溶液である。
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には２５℃乃至７０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１２時間である。
【０２３０】
Ｔ法は、前記Ｓ法第Ｓ２工程で用いる一般式（ＬＸＸＸＩＶ）を有する化合物を製造する方法である。
【０２３１】
【化２４】
2012020960.tif 000025
本発明において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＸは、前述したものと同意義を示す。
【０２３２】
第Ｔ１工程
本工程は、一般式（ＬＸＸＸＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＬＸＸＸＶ）を有する化合物を、一般式（ＬＸＸＸＶＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される一般式（ＬＸＸＸＶ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される一般式（ＬＸＸＸＶＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸セシウムである。
本工程における反応温度は、通常、６０℃乃至１８０℃であり、好適には１００℃乃至１５０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１時間乃至４８時間であり、好適には１２時間乃至３６時間である。
【０２３３】
第Ｔ２工程
本工程は、一般式（ＬＸＸＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＬＸＸＸＶＩＩ）を有する化合物を、メチル  ５−（４，４，５，５−テトラメチルー１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートと反応させることにより、前記Ｓ法の第Ｓ１工程と同様に行われる。
【０２３４】
Ｕ法は、前記Ｓ法第Ｓ２工程で用いる一般式（ＬＸＸＸＩＶ）を有する化合物を製造する方法である。
【０２３５】
【化２５】
2012020960.tif 000026
本発明において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｘ及びＹは、前述したものと同意義を示す。
【０２３６】
第Ｕ１工程
本工程は、一般式（ＬＸＸＸＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、酸の存在下、一般式（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、無水酢酸と反応させることにより行われる。
本工程において使用される一般式（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される酸は、例えば、塩化水素ガス、臭化水素ガスのようなハロゲン化水素類；硫酸、臭化水素酸、塩酸のような鉱酸類；酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類であり、好適には、鉱酸類であり、より好適には、硫酸である。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至２５℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至１２時間であり、好適には０．５時間乃至３時間である。
【０２３７】
第Ｕ２工程
本工程は、一般式（ＬＸＬ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式（ＬＸＸＸＩＸ）を有する化合物を、塩素化剤と反応させることにより行われる。
本工程において使用される塩素化剤は、例えば、塩酸のような無機酸；塩素のようなハロゲン分子類；三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンのようなリン試薬類；塩化オキサリルのようなシュウ酸塩化物類；塩化チオニルのようなスルフィン酸試薬類；又は、塩化スルホニル、トルエンスルホン酸クロリドのようなスルホン酸試薬類であり、好適には、スルフィン酸試薬類又はシュウ酸塩化物類であり、より好適には、塩化チオニル又は塩化オキサリルであり、更により好適には、塩化チオニルである。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好適には２５℃乃至８０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至１２時間であり、好適には０．５時間乃至３時間である。
【０２３８】
第Ｕ３工程
本工程は、一般式（ＬＸＬＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＬＸＬ）を有する化合物を、一般式（ＬＸＬＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される一般式（ＬＸＬＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至２５℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至１２時間であり、好適には０．５時間乃至６時間である。
【０２３９】
第Ｕ４工程
本工程は、一般式（ＬＸＬＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＬＸＬＩＩ）を有する化合物を、メチル  ５−（４，４，５，５−テトラメチルー１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートと反応させることにより、前記Ｓ法の第Ｓ１工程と同様に行われる。
【０２４０】
第Ｕ５工程
本工程は、一般式（ＬＸＸＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＬＸＬＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＩＶ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ２工程と同様に行われる。
【０２４１】
上記において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａの定義における「保護されてもよいアミノ基」、「保護されてもよいヒドロキシ基」及び「保護されてもよいカルボキシル基」の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. （1999年）参照）。
【０２４２】
上記において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、ホルミル基、前記「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基」、前記「Ｃ２−Ｃ７ハロゲン化アルキルカルボニル基」、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「アルキルカルボニル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのようなＣ１−Ｃ６アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「アリールカルボニル基」；前記「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基で置換されたＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアリールシリル又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基、２−メトキシエトキシメチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのような（Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）メチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）エチル基、２，２，２−��リクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのようなＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個のＣ１−Ｃ６アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、シリル基又はアラルキル基である。
【０２４３】
上記において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａの定義における「保護されてもよいカルボキシル基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」；前記「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」；エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ブチニルのようなＣ２−Ｃ６アルキニル基；前記「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルのようなＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基；アセチルメチルのような（Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）；前記「アラルキル基」；又は前記「シリル基」であり、好適には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はアラルキル基である。
【０２４４】
上記において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａの定義における「保護されてもよいアミノ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基の保護基」における、「アルキルカルボニル基」；「アリールカルボニル基」；「アルコキシカルボニル基」；「シリル基」；「アラルキル基」；「アルケニルオキシカルボニル基」；又は「アラルキルオキシカルボニル基」と同様な基を示すか或いはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、サリシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、より好適には、アルコキシカルボニル基である。
【０２４５】
保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。
【０２４６】
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
【０２４７】
錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０２４８】
丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
【０２４９】
坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。
【０２５０】
注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、殺菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
【０２５１】
また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
【０２５２】
上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
【０２５３】
その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１日あたり、上限として２０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）であり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【０２５４】
以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【０２５５】
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製のＴＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ２５４または富士シリシア化学社製のＮＨ−ＴＬＣプレートを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルＳＫ−８５（２３０〜４００メッシュ)、もしくは富士シリシア化学社製のシリカゲルＦＬ１００Ｂを用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、モリテックス社の自動クロマトグラフィー装置（Ｐｕｒｉｆ−α２）とディスポーザブルカラム（Ｐｕｒｉｆ−ｐａｃｋ  ＳＩシリーズまたはＮＨシリーズ）を適宜使用した。プレパラティブＴＬＣによる精製にはメルク社製のシリカゲル６０Ｆ２５４、０．５ｍｍ厚、プレート２０×２０ｃｍを用いた。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ：ミリグラム、ｇ：グラム、ｍＬ：ミリリットル、ＭＨｚ：メガヘルツ、ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、ＤＭＴ−ＭＭ：４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド  ｎ水和物。
【０２５６】
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H-NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。
【０２５７】
質量分析（以下、ＭＳ)は、ＦＡＢ(Fast Atom Bombardment) 法、ＥＩ(Electron Ionization)法、もしくはＥＳＩ（Electron Spray Ionization)法で行った。
【０２５８】
（実施例１）
２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−フルオロプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
【０２５９】
【化２６】
2012020960.tif 000027
【０２６０】
（１ａ）３−ブロモ−５−メトキシフェノール
１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（１８．７４ｇ，８６．３ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（１００ｍＬ）に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（６．７４ｇ，９６．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、１規定塩酸（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜２５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１５．０３ｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.77 (3H, s), 4.82 (1H, s), 6.33 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.61 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.66 (1H, t, J = 2.0 Hz).
【０２６１】
（１ｂ）１−ブロモ−３−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンゼン
実施例（１ａ）で合成した化合物（１０．４５ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２５．００ｇ，１８１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で３６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、セライト濾過により炭酸カリウムを除去した後、０．１規定塩酸（５００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することにより、淡茶色固体の目的化合物（１８．３０ｇ，収率７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.07 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.56 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.81 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.92 (2H, d, J = 9.0 Hz).
【０２６２】
（１ｃ）３−ブロモ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノール
実施例（１ｂ）で合成した化合物（１８．２９ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４００ｍＬ）に溶解して−７８℃へ冷却し、窒素雰囲気下に滴下ロートを用いて三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、自然に昇温させ室温で一晩撹拌した。氷浴で冷却しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和し、塩化メチレン（５００ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）の混合溶媒で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、淡黄色固体の目的化合物（１６．８９ｇ，収率９６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz):δ 3.19 (3H, s), 6.49 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.77 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.84 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 10.27 (1H, s)。
【０２６３】
（１ｄ）３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
実施例（１ｃ）で合成した化合物（１０．１０ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（１１．０９ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（７２２ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４．９２ｇ，１５２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下９０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し後に酢酸エチル（４００ｍＬ）で反応液を希釈し、不溶物をセライト濾過により除去した。濾液に水（４００ｍＬ）を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜５０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１１．８８ｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (12H, s), 3.06 (3H, s), 5.16 (1H, s), 6.69 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.06-7.12 (4H, m), 7.87 (2H, t, J = 9.0 Hz).
【０２６４】
（１ｅ）２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
実施例（１ｄ）で合成した化合物（１３．２０ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−（−）−１−メトキシ−２−プロパノール（３．７０ｍＬ，３７．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９．７８ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した。窒素雰囲気下にアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，１６．２ｍＬ，３７．２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、０℃で３０分間撹拌した後、自然に昇温させ室温で一晩撹拌した。水（３００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜４０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（１１．９４ｇ，収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.33 (12H, s), 3.05 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.58-4.62 (1H, m),  6.76 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.05-7.09 (3H, m), 7.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.87 (2H, d, J = 9.0 Hz).
【０２６５】
（１ｆ）エチル  ５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル  １Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５．１０ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）とメタノール（６０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．５２ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜３０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（３．２０ｇ，収率４０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.21 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 9.21 (1H, brs)。
【０２６６】
（１ｇ）１−ｔ−ブチル  ２−エチル  ５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート
実施例（１ｆ）で合成した化合物（３．２０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔ−ブチル  ジカルボナート（３．８５ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１０ｍＬ，１９．４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１８０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（４．３７ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.63 (9H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.23 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 3.9 Hz).
【０２６７】
（１ｈ）１−ｔ−ブチル  ２−エチル  ５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート
実施例（１ｅ）で合成した化合物（８．７３ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）と、実施例（１ｇ）で合成した化合物（８．３７ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）をトルエン（１８０ｍＬ）とエタノール（７７ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（７７０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，２３．７ｍＬ，４７．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物（９．４４ｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 3.05 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.53 (1H, m), 6.22 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.65 (1H, m), 6.73 (1H, m), 6.88 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.89 (2H, d, J = 9.0 Hz).
【０２６８】
（１ｉ）エチル  ５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−1Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（１ｈ）で合成した化合物（９．４４ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（９０ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。窒素雰囲気下に撹拌しながらトリフルオロ酢酸（４５ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後に酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（６．３４ｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.37 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.58 (1H, m), 6.51 (1H, dd, J = 4.0, 2.5 Hz), 6.58 (1H, m), 6.86 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J = 4.0, 2.5 Hz), 7.01 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.41 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 474.16048 (M+H)+。
【０２６９】
（１ｊ）５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例（１ｉ）で合成した化合物（４．３６ｇ, ９．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、４規定水酸化ナトリウム水溶液（２３ｍＬ, ９２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１時間加熱還流した。反応液に２規定塩酸（４５ｍＬ）を加え中和し、減圧下溶媒を留去した。１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、白色固体の目的物（４．０６ｇ, 収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz,), 3.07 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 10.4, 4.2 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 10.5, 6.3 Hz), 4.70-4.75 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J = 3.9, 2.6 Hz), 6.59 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.91 (1H, t, J = 1.6 Hz,), 7.04 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.25 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.13 (1H, brs).
【０２７０】
（１ｋ）Ｎ−（２−クロロエチル）-５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１ｊ）で合成した化合物（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、２−クロロエチルアミン塩酸塩（７８ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４１ｍｇ, ０．３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（７１ｍｇ, ０．３７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下２時間撹拌した。反応液を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）を用いて精製し、白色固体の目的物（１０５ｍｇ，収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.3, 4.0 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.70 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.77 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.55-4.59 (1H, m), 6.26-6.29 (1H, brm), 6.50 (1H, dd, J = 3.9, 2.9 Hz), 6.58 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.8, 2.5 Hz), 6.83 (1H, t, J = 1.7Hz), 6.99 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.52 (1H, brs).
【０２７１】
（１ｌ）２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
実施例（１ｋ）で合成した化合物（１７７ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（４０ｍｇ，０．９１７ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し１９時間撹拌した。反応液を０℃に冷却後水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１１８ｍｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 3.98 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.40 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.56 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.56 (1H, brt, J = 2.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.83 (1H, brt, J = 2.0 Hz), 7.00 (1H, brt, J = 2.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.90 (2H, d, J = 9.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 471.16050(M+H)+。
【０２７２】
（１ｍ）（２Ｓ）−２−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール
実施例（１ｌ）で合成した化合物（３．１７ｇ，６．７４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解して−７８℃へ冷却し、窒素雰囲気下、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，７．０７ｍＬ，７．０７ｍｍｏｌ）を加えた。自然に昇温させ室温で３０分撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和し、塩化メチレン（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、白色固体の目的物（１．９６ｇ，収率６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.06 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.00 (2H, t, J = 9.3 Hz), 4.42 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.58-4.63 (1H, m), 6.40 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.79 (1H, t, J = 1.7 Hz), 6.94 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 457.14357 (M+H)+.
【０２７３】
（１ｎ）２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−フルオロプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
実施例（１ｍ）で合成した化合物（８０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０．０ｍＬ）に溶解し、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（０．０５ｍＬ，０．３７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下室温で２時間半撹拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４８ｍｇ，収率６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, dd, J = 6.5, 1.4 Hz), 3.04 (3H, s), 3.97 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.38 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.43 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.54 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.60-4.68 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.53 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.80 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.94 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.88 (2H, d, J = 9.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 459.13825 (M+H)+。
【０２７４】
（実施例２）
２−（５−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−（１−プロペン−２−イルオキシ）フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
【０２７５】
【化２７】
2012020960.tif 000028
【０２７６】
（２ａ）（２Ｓ）−２−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロピル  メタンスルホネート
実施例（１ｍ）で合成した化合物（１０６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（６５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一時間半撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１０９ｍｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.40 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.06 (3H, s), 3.08 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.35 (2H, ddd, J = 21.6, 11.0, 5.2 Hz), 4.41 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.67-4.75 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.54 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.86 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.98 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.14 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.92 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz).
【０２７７】
（２ｂ）２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−ヨードプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
実施例（２ａ）で合成した化合物（５０４ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）をアセトン（１５．０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（３２０ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下加熱還流で一日撹拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４４３ｍｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.48 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.08 (3H, s), 3.32 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 10.4, 4.9 Hz), 4.00 (2H, t, J = 9.2 Hz), 4.40-4.44 (1H, m), 4.41 (2H, t, J = 9.6 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.54 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.84 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.94 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.14 (2H, dd, J = 6.6, 2.0 Hz), 7.92 (2H, dd, J = 6.6, 2.0 Hz).
【０２７８】
（２ｃ）２−（５−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−（１−プロペン−２−イルオキシ）フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
実施例（２ｂ）で合成した化合物（９３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエトキシド（５００ｍｇ，７．３４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で一日撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０〜２％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（３４ｍｇ，収率４７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.99 (3H, s), 3.07 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 9.2 Hz), 4.19 (1H, s), 4.33 (1H, s), 4.43 (2H, t, J = 9.2 Hz), 6.53 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.67 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.00 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 439.13042 (M+H)+。
【０２７９】
（実施例３）
２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−（メチルスルファニル）プロパン−２−イル］オキシ｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
【０２８０】
【化２８】
2012020960.tif 000029
【０２８１】
実施例（２ａ）で合成した化合物（５６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（２５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜７０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（３１ｍｇ，収率６１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.42 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.18 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 13.5, 6.1 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 13.7, 5.5 Hz), 3.07 (3H, s), 3.97 (2H, t, J = 9.0 Hz), 4.40 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.55 (1H, br s), 6.50 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.53 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.83 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 487.13473 (M+H)+。
【０２８２】
（実施例４）
２−［５−（３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−｛［（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
【０２８３】
【化２９】
2012020960.tif 000030
【０２８４】
（実施例３）で合成した化合物（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５．０ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（約６５％，１７０ｍｇ，約０．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下室温で一時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜９０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（９５ｍｇ，収率６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.45 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.01 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.16 (1H, dd, J = 15.1, 1.8 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 15.1, 8.8 Hz), 3.98 (2H, t, J = 9.2 Hz), 4.41 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.99-5.06 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.89 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (2H, d, J = 9.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 519.12522 (M+H)+。
【０２８５】
（実施例５）
２−（５−｛３−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
【０２８６】
【化３０】
2012020960.tif 000031
【０２８７】
（５ａ）２−｛３−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
実施例（１ｂ）で合成した化合物（２２．８ｇ，６３．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２４．３ｇ，９５．７ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１．５６ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３１．３ｇ，３１９ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｄ）と同様の方法で淡黄色油状の目的化合物（２４．８ｇ，収率９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (12H, s), 3.05 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.73 (1H, t, J=2.4Hz), 7.07 (2H, d, J=9.0Hz), 7.08(1H, m), 7.20 (1H, d, J=2.8Hz), 7.87(2H, d, J=9.0Hz).
【０２８８】
（５ｂ）１−ｔ−ブチル  ２−エチル  ５−｛３−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート
実施例（５ａ）で合成した化合物（２４．８ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）、実施例（１ｇ）で合成した化合物（２０．１ｇ，６３．２ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（２．５０ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，８０．０ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｈ）と同様の方法で褐色油状の目的化合物（２３．９ｇ，収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, t, J=7.0Hz), 1.46 (9H, s), 3.05 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.32 (2H, q, J=7.0Hz), 6.22 (1H, d, J=3.9Hz), 6.62 (1H, t, J=2.4Hz), 6.74 (1H, t, J=2.0Hz), 6.85 (1H, t, J=2.4Hz), 6.89 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.12 (1H, d, J=.9.0 Hz), 7.89 (2H, d, J=9.0 Hz).
【０２８９】
（５ｃ）５−｛３−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例（５ｂ）で合成した化合物（２３．９ｇ, ４６．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、５規定水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下２時間加熱還流した。反応液に２規定塩酸（２６０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、白色固体の目的物（１８．３ｇ, 収率〜１００％）を得た。
【０２９０】
（５ｄ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−｛３−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（５ｃ）で合成した化合物（１０．３６ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、２−アミノエタノール（３．２３ｍＬ，５３．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ−ＭＭ（１１．７ｇ, ４２．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１９時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝８０％〜１００％）を用いて精製し、白色固体の目的物（１１．６ｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.07 (3H, s), 3.59 (2H, dd, J=5.1, 10.2Hz), 3.80 (2H, t, J=5.1Hz), 3.84 (3H, s), 6.49 (2H, m), 6.54 (1H, t, J=2.4Hz), 6.61(1H, d, J=3.5Hz), 6.84 (1H, brs), 6.94 (1H, brs), 7.13 (2H, d, J=9.0Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz), 9.73 (1H, brs).
【０２９１】
（５ｅ）２−（５−｛３−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
実施例（５ｄ）で合成した化合物（１１．５ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（７．００ｇ，４０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．０ｍＬ, １０８ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で５０時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜９０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（８．９０ｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.07 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.99 (2H, t, J=9.4Hz), 4.41 (2H, t, J=9.4Hz), 6.52 (1H, d, J=3.9Hz), 6.54 (1H, t, J=2.4Hz), 6.76 (1H, d, J=3.9Hz), 6.83 (1H, t, J=2.4Hz), 6.94 (1H, t, J=2.4Hz), 7.13 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.91 (2H, d, J=9.0Hz).
MS (ESI) m/z: 413.11712(M+H)+。
【０２９２】
（実施例６）
メチル  ２−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパノエート
【０２９３】
【化３１】
2012020960.tif 000032
【０２９４】
（６ａ）３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノール
実施例（５ｅ）で合成した化合物（２．９３ｇ，７．１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７０ｍＬ）に溶解し、０℃にて三臭化ホウ素 (１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ)を加え、窒素雰囲気下室温で４日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝３％〜１０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（２．７０ｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.07 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=9.4Hz), 4.52 (2H, t, J=9.4Hz), 6.44 (1H, t, J=2.0Hz), 6.47 (1H, d, J=3.9Hz), 6.78 (1H, d, J=3.9Hz), 6.85 (1H, t, J=2.0Hz), 7.15 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.31 (1H, m), 7.91 (2H, d, J=9.0Hz).
【０２９５】
（６ｂ）メチル  ２−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパノエート
実施例（６ａ）で合成した化合物（６００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（２０ｍＬ）に溶解し、メチル  ２−ブロモプロパノエート(３４０μＬ，３．０５ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム（６２５ｍｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１９時間加熱還流した。室温まで冷却し、セライト濾過により不溶物を除去した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（３０２ｍｇ，収率４１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.64 (3H, d, J=6.7Hz), 3.07 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.97 (2H, t, J=9.4Hz), 4.40 (2H, t, J=9.4Hz), 4.80 (1H, q, J=6.7Hz), 6.48 (1H, brs), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.76 (1H, d, J=3.9Hz), 6.86 (1H, brs), 6.94 (1H, brs), 7.13 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.91 (2H, d, J=9.0Hz).
MS (ESI) m/z: 485.13825(M+H)+。
【０２９６】
（実施例７）
３−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝ブタン−２−オン
【０２９７】
【化３２】
2012020960.tif 000033
【０２９８】
実施例（６ａ）で合成した化合物（２００ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−ブタノン(１１０μＬ，１．０５ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム（２１０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（６ｂ）と同様の方法で白色固体の目的物（３１．０ｍｇ，収率１３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.52 (3H, d, J=7.0Hz), 2.20 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.97 (2H, t, J=9.4Hz), 4.40 (2H, t, J=9.4Hz), 4.66 (1H, q, J=7.0Hz), 6.46 (1H, t, J=2.4Hz), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.75 (1H, d, J=3.9Hz), 6.87 (1H, t, J=2.0Hz), 6.91 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.91 (2H, d, J=9.0Hz).
MS (ESI) m/z: 469.14333(M+H)+。
【０２９９】
（実施例８）
２−（５−｛３−イソプロポキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
【０３００】
【化３３】
2012020960.tif 000034
【０３０１】
実施例（６ａ）で合成した化合物（３４０ｍｇ，０．８５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、２−ブロモプロパン(１６０μＬ，１．７０ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム（３６０ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で２日間攪拌した。室温まで冷却し、セライト濾過により不溶物を除去した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜９０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（３１８ｍｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.34 (6H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=9.4Hz), 4.39 (2H, t, J=9.4Hz), 4.55 (1H, m), 6.50 (1H, m), 6.75 (1H, d, J=3.5Hz), 6.81 (1H, t, J=2.0Hz), 6.94 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.6Hz).
MS (ESI) m/z: 441.14842(M+H)+。
【０３０２】
（実施例９）
３−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０３０３】
【化３４】
2012020960.tif 000035
【０３０４】
実施例（６ａ）で合成した化合物（２２０ｍｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）、α−ブロモ−γ−ブチロラクトン(１１０μＬ，１．１９ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム（２３０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（６ｂ）と同様の方法で白色固体の目的物（１７５ｍｇ，収率６６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ2.48 (1H, m), 2.72 (1H, m), 3.07 (3H, s), 3.93 (2H, t, J=9.4Hz), 4.36 (1H, m), 4.38 (2H, t, J=9.4Hz), 4.52 (1H, m), 4.99 (1H, t, J=7.8Hz), 6.51 (1H, d, J=3.9Hz), 6.66 (1H, t, J=2.4Hz), 6.74 (1H, d, J=3.9Hz), 6.92 (1H, t, J=2.4Hz), 7.08 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz). 
MS (ESI) m/z: 483.12260(M+H)+。
【０３０５】
（実施例１０）
２−（５−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
【０３０６】
【化３５】
2012020960.tif 000036
【０３０７】
テトラヒドロ−３−フラノール(１３０μＬ，１．６１ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン（４１０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃にてアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，７２０μＬ，１．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液に実施例（６ａ）で合成した化合物（２５０ｍｇ，０．６２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して加え、窒素雰囲気下室温で１４時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜８０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（２７７ｍｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ2.11-2.25 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.87-4.02 (4H, m), 3.94 (2H, t, J=9.4Hz), 4.39 (2H, t, J=9.4Hz), 4.92 (1H, m), 6.48 (1H, brs), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.75 (1H, d, J=3.9Hz), 6.86 (1H, brs), 6.92 (1H, brs), 7.12 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.6Hz).
MS (ESI) m/z: 469.14333(M+H)+。
【０３０８】
（実施例１１）
２−（５−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
【０３０９】
【化３６】
2012020960.tif 000037
【０３１０】
（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラノール(７６．０μＬ，０．９４６ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン（２５０ｍｇ，０．９５３ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，４３０μＬ，０．９４６ｍｍｏｌ）、実施例（６ａ）で合成した化合物（１５０ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）を用い、（実施例１０）と同様の方法で白色固体の目的物（１３０ｍｇ，収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ2.12-2.25 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.88-4.03 (6H, m), 4.40 (2H, t, J=9.4Hz), 4.93 (1H, m), 6.48 (1H, t, J=2.4Hz), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.75 (1H, d, J=3.9Hz), 6.84 (1H, t, J=2.0Hz), 6.91 (1H, t, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.91 (2H, d, J=9.0Hz).
MS (ESI) m/z: 469.14333(M+H)+。
【０３１１】
（実施例１２）
２−（５−｛３−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
【０３１２】
【化３７】
2012020960.tif 000038
【０３１３】
１，３−ジフルオロ−２−プロパノール(１００μＬ，１．２９ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン（３３０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，５７０μＬ，１．２６ｍｍｏｌ）、実施例（６ａ）で合成した化合物（２００ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）を用い、（実施例１０）と同様の方法で白色固体の目的物（１７８ｍｇ，収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.07 (3H, s), 3.94 (2H, t, J=9.4Hz), 4.39 (2H, t, J=9.4Hz), 4.57-4.76 (5H, m), 6.51 (1H, d, J=3.5Hz), 6.60 (1H, t, J=2.4Hz), 6.75 (1H, d, J=3.5Hz), 6.90 (1H, t, J=2.0Hz), 7.02 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.6Hz).
MS (ESI) m/z: 477.12957(M+H)+。
【０３１４】
（実施例１３）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝ブタン−２−オール
【０３１５】
【化３８】
2012020960.tif 000039
【０３１６】
公知｛Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（テトラへドロン  レターズ）３８巻、５号、７７３−７７６項（１９９７年）｝の（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル  ベンゾエート(２７０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン（３６０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、０℃にてアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，６３０μＬ，１．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液に実施例（６ａ）で合成した化合物（２２０ｍｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して加え、窒素雰囲気下室温で３時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜８０％）を用いて精製した。
得られた粗精製物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２３０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下で１時間加熱還流した。セライト濾過により不溶物を除去し、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝７０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（１５４ｍｇ，収率５９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.28 (3H, d, J=6.3Hz), 1.29 (3H, d, J=6.3Hz), 3.06 (3H, s), 3.93 (2H, t, J=9.4Hz), 4.03 (1H, m), 4.38 (2H, t, J=9.4Hz), 4.41 (1H, m), 6.44 (1H, d, J=3.9Hz), 6.45 (1H, m), 6.73 (1H, d, J=3.9Hz), 6.83 (1H, t, J=2.0Hz), 7.01 (1H, t, J=2.0Hz), 7.06 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.87 (2H, d, J=9.0Hz).
MS (ESI) m/z: 471.15898(M+H)+。
【０３１７】
（実施例１４）
（３Ｓ）−３−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝ブタン−１−オール
【０３１８】
【化３９】
2012020960.tif 000040
【０３１９】
公知｛Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（シンセシス）９巻、１３５７−１３６０項（２００３年）｝の（２Ｒ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ｝−２−ブタノール(４６０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン（３６０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、０℃にてアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，６３０μＬ，１．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液に実施例（６ａ）で合成した化合物（２２０ｍｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して加え、窒素雰囲気下室温で６時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜８０％）を用いて精製した。
得られた粗精製物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，５６０μＬ，０．５６０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝７０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１２１ｍｇ，収率４７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 1.85 (1H, m), 2.04 (1H, m), 3.06 (3H, s), 3.77-3.88 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=9.4Hz), 4.38 (2H, t, J=9.4Hz), 4.63 (1H, m), 6.44-6.48 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=3.5Hz), 6.83 (1H, t, J=2.0Hz), 7.03 (1H, brs), 7.10 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.88 (2H, d, J=9.0Hz).
MS (ESI) m/z: 471.15898(M+H)+。
【０３２０】
（実施例１５）
２−［５−（３−｛［（１Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
【０３２１】
【化４０】
2012020960.tif 000041
【０３２２】
（実施例１４）で合成した化合物（７２．５ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ)を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、０℃にてビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー  トリフルオリド（７０μＬ，０．５３４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝７０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４７．３ｍｇ，収率６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.37 (3H, d, J=6.3Hz), 2.00-2.13 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.98 (2H, t, J=9.4Hz), 4.41 (2H, t, J=9.4Hz), 4.50-4.72 (3H, m), 6.51 (1H, d, J=3.9Hz), 6.53 (1H, t, J=2.0Hz), 6.76 (1H, d, J=3.9Hz), 6.83 (1H, brs), 6.96 (1H, brs), 7.13 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.6Hz).
MS (ESI) m/z: 473.15464(M+H)+。
【０３２３】
（実施例１６）
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−メトキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール
【０３２４】
【化４１】
2012020960.tif 000042
【０３２５】
（１６ａ）５−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリジン
２，５−ジクロロピリジン（１．４９ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃にてナトリウムチオメトキシド（７８３ｍｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、無色油状の化合物（１．５８ｇ）を得た。
これを塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（約６５％，５．２５ｇ，約２０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、窒素雰囲気下０℃で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２５％〜４５％）を用いて精製することで白色固体の目的化合物（１．６３ｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.24 (3H, s), 7.95 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 191.98866 (M+H)+.
【０３２６】
（１６ｂ）３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
実施例（１ａ）で合成した化合物（５．０５ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９．４７ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（６３４ｍｇ，０．７７６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２．２４ｇ，１２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｄ）と同様の方法で無色油状の目的化合物（４．４９ｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34 (12H, s), 3.80 (3H, s), 4.91 (1H, s), 6.53 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.86 (1H, d, J= 2.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS (FAB) m/z: 251 (M+H)+.
【０３２７】
（１６ｃ）ｔ−ブチル  ２，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル  １−ピロールカルボキシレート（４６．６８ｇ，２７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解し−７８℃に冷却した、これにＮ−ブロモスクシンイミド（１００．４８ｇ，５６５ｍｍｏｌ）を少しずつ１時間かけて加えた。反応液を自然に昇温させ室温で１８時間撹拌した。反応液を０℃に冷却して亜硫酸ナトリウム（３６．４３ｇ）を加えて３０分撹拌した後、ヘキサン（２００ｍＬ）を加えて生じた沈殿をセライト濾過により除去した。減圧下濾液の溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１％〜５％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（５２．６９ｇ，収率５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.65 (9H, s), 6.25 (2H, s).
MS (EI) m/z: 323(M+)。
【０３２８】
（１６ｄ）２−ベンジル  １−ｔ−ブチル  ５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート
実施例（１６ｃ）で合成した化合物（１０．９８ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１３５ｍＬ）に溶解し−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．７７ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液，１２．８ｍＬ，３５．５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、１時間撹拌した。反応液にベンジル  クロロホルメート（６．２５ｍＬ，４４．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し３０分撹拌した。反応液を室温まで徐々に昇温しながら１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）とジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１％〜９％）を用いて精製することにより、赤茶色油状の目的化合物（８．８０ｇ，収率６８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.56 (9H, s), 5.26 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.28-7.39 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 380(M+H)+.
【０３２９】
（１６ｅ）２−ベンジル  １−ｔ−ブチル  ５−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート
実施例（１６ｄ）で合成した化合物（７．７８ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）と実施例（１６ｂ）で合成した化合物（４．２６ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（４２０ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．９３ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５５℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜３０％）を用いて精製することにより、赤茶色油状の目的化合物（５．２０ｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.41 (9H, s), 3.78 (3H, s), 5.05 (1H, s), 5.31 (2H, s), 6.19 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.41 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 2.2, 1.4 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 2.2, 1.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.30-7.43 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 424 (M+H)+.
【０３３０】
（１６ｆ）ベンジル  ５−（３−メトキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（１６ｅ）で合成した化合物（２．９６ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）と実施例（１６ａ）で合成した化合物（１．３９ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（６．８６ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下１００℃で２時間半撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２５％〜５０％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（１．２３ｇ，収率３７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.23 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.56 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.86 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.96 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 7.35-7.45 (6H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.27 (1H, br s)。
【０３３１】
（１６ｇ）５−（３−メトキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例（１６ｆ）で合成した化合物（１．２２ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（８７２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間半撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、白色固体の目的化合物（９５４ｍｇ，収率９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.23 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.56-6.60 (2H, m), 6.89 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.01 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.44 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 389 (M+H)+.
【０３３２】
（１６ｈ）Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−（３−メトキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１６ｇ）で合成した化合物（９４６ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（５７４ｍｇ，６．３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ−ＭＭ（１．９８ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的物（９４９ｍｇ，８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.16-3.24 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.48-3.60 (4H, m), 3.79-3.86 (1H, m), 3.84 (3H, s), 6.46-6.51 (2H, m), 6.55 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.98 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.88 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 462 (M+H)+.
【０３３３】
（１６ｉ）Ｎ−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝−５−（３−メトキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１６ｈ）で合成した化合物（９４０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．８５ｍＬ，６．１３ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルクロリド（５２５μＬ，２．４５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２５８ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で２１時間攪拌した。反応液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜７５％）を用いて精製することで、白色固体の目的物（１．０５ｇ，８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.05-1.15 (21H, m), 3.11 (1H, d, J = 4.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.36-3.43 (1H, m), 3.65-3.91 (4H, m), 3.85 (3H, s), 6.35 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.51 (1H, t, J = 3.3 Hz), 6.54 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 6.85 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.96 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.52 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 618 (M+H)+。
【０３３４】
（１６ｊ）５−（３−メトキシ−５−｛５−［（５Ｒ）−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（１６ｉ）で合成した化合物（１．０４ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（５９４ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０５ｍＬ，７．５７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下６０℃で２時間撹拌した後、１時間加熱還流した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０．５％〜３％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（９５５ｍｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.02-1.14 (21H, m), 3.23 (3H, s), 3.83-3.91 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.00 (1H, dd, J = 14.3, 9.6 Hz), 4.73-4.79 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.53 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.83 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.95 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (FAB) m/z: 600 (M+H)+.
【０３３５】
（１６ｋ）｛（５Ｒ）−２−［５−（３−メトキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール
実施例（１６ｊ）で合成した化合物（９４３ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，１．７０ｍＬ，１．７０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％〜７％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（５９６ｍｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.00 (1H, br s), 3.23 (3H, s), 3.68-3.83 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.03 (1H, dd, J = 14.3, 10.0 Hz), 4.75-4.82 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.54 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.67 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.83 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.95 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 444.12012 (M+H)+。
【０３３６】
（実施例１７）
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−エトキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール
【０３３７】
【化４２】
2012020960.tif 000043
【０３３８】
（１７ａ）１−ブロモ−３−エトキシ−５−メトキシベンゼン
実施例（１ａ）で合成した化合物(４．１０ｇ，２０．２ｍｍｏｌ)を，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、ヨードエタン（２．４３ｍＬ，３０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．００ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下６０℃で２５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、セライト濾過により炭酸カリウムを除去した後、１規定塩酸（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜３０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４．７５ｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.40 (3H, t, J=7.0Hz), 3.77 (3H, s), 3.99 (2H, q, J=7.0Hz), 6.38 (1H, m), 6.65 (1H, m), 6.66 (1H, m).
【０３３９】
（１７ｂ）３−ブロモ−５−エトキシフェノール
実施例（１７ａ）で合成した化合物（４．７５ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムチオメトキシド（１．５６ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ａ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（４．１９ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.40 (3H, t, J=7.0Hz), 3.98 (1H, q, J=7.0Hz), 6.32 (1H, t, J=2.0Hz), 6.60 (1H, brs), 6.64 (1H, t, J=2.0Hz).
【０３４０】
（１７ｃ）３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
実施例（１７ｂ）で合成した化合物（４．１９ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７．３５ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（７９０ｍｇ，０．９６７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９．４７ｇ，９６．５ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（３．２２ｇ，収率６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.33 (12H, s), 1.39 (3H, t, J=7.0Hz), 4.04 (2H, q, J=7.0Hz), 6.52 (1H, t, J=2.4Hz), 6.83 (1H, t, J=2.4Hz), 6.92 (1H, t, J=2.0Hz)。
【０３４１】
（１７ｄ）エチル  ５−（３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（１７ｃ）で合成した化合物（３．２２ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）と、実施例（１ｇ）で合成した化合物（４．６６ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（３００ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４０ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で１９時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水（５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を滴下した。窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜４０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（３．１８ｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.39 (3H, t, J=7.0Hz), 1.43 (3H, t, J=7.0Hz), 4.05 (2H, q, J=7.0Hz), 4.36 (2H, q, J=7.0Hz), 6.38 (1H, m), 6.50 (1H, t, J=2.7Hz), 6.69 (1H, brs), 6.77 (1H, m), 6.94 (1H, t, J=2.7Hz), 9.73 (1H, brs).
【０３４２】
（１７ｅ）エチル  ５−（３−エトキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（１７ｄ）で合成した化合物（３．１８ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解した。実施例（１６ａ）で合成した化合物（２．４３ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１．３ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１７時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（３．１３ｇ，収率６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.38 (3H, t, J=7.0Hz), 1.45 (3H, t, J=7.0Hz), 3.24 (3H, s), 4.07 (2H, q, J=7.0Hz), 4.35 (2H, q, J=7.0Hz), 6.53 (1H, m), 6.55 (1H, m), 6.86 (1H, brs), 6.94 (1H, m), 6.97 (1H, brs), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 9.24 (1H, brs).
【０３４３】
（１７ｆ）Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−（３−エトキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１７ｅ）で合成した化合物（３．１８ｇ, ７．３９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、５規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下２時間加熱還流した。反応液に２規定塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（１．７０ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ−ＭＭ（５．２０ｇ, ２８．８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的物（９７２ｍｇ，収率２８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.44 (3H, t, J=7.0Hz), 3.23 (3H, s), 3.52-3.63 (4H, m), 3.84 (1H, m), 4.06 (2H, q, J=7.0Hz), 6.41 (1H, brs), 6.51 (1H, m), 6.54 (1H, brs), 6.64 (1H, m), 6.85 (1H, brs), 6.97 (1H, brs), 7.44 (1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 8.04 (1H, d, J=8.6Hz), 8.47 (1H, d, J=2.4Hz), 9.72 (1H, brs)。
【０３４４】
（１７ｇ）５−（３−エトキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１７ｆ）で合成した化合物（９７２ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド（４８３μＬ，２．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８６０μＬ, ６．１７ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２５０ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で５０時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜６０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（９７５ｍｇ，収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.01-1.14 (21H, m), 1.44 (3H, t, J=7.0Hz), 3.23 (3H, s), 3.38 (1H, m), 3.60-3.78 (3H, m), 3.86 (1H, m), 4.05 (2H, q, J=7.0Hz), 6.43 (1H, brs), 6.48-6.53 (2H, m), 6.61 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.87 (1H, brs), 6.99 (1H, brs), 7.43 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.04 (1H, d, J=8.6Hz), 8.48 (1H, d, J=2.7Hz), 9.90 (1H, brs).
【０３４５】
（１７ｈ）５−（３−エトキシ−５−｛５−［（５Ｒ）−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（１７ｇ）で合成した化合物（９７５ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（５４０ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０８ｍＬ, ７．７５ｍｏｌ）を用い、実施例（５ｅ）と同様の方法で白色固体の目的物（８５６ｍｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.95-1.12 (21H, m), 1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 3.23 (3H, s), 3.80-3.88 (3H, m), 3.94 (1H, m), 4.04 (2H, q, J=7.0Hz), 4.74 (1H, m), 6.49-6.51 (2H, m), 6.71 (1H, d, J=3.9Hz), 6.84 (1H, brs), 6.90 (1H, brs), 7.42 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.03 (1H, d, J=8.6Hz), 8.47 (1H, d, J=2.7Hz).
【０３４６】
（１７ｉ）｛（５Ｒ）−２−［５−（３−エトキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール
実施例（１７ｈ）で合成した化合物（８５６ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，２．８０ｍＬ，２．８０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（５３８ｍｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.43 (3H, t, J=7.0Hz), 3.22 (3H, s), 3.67 (1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 3.72 (1H, dd, J=7.0, 14.1Hz), 3.79 (1H, dd, J=3.1, 12.5Hz), 3.98 (1H, dd, J=9.8, 14.1Hz), 4.05 (2H, q, J=7.0Hz), 4.74 (1H, m), 6.40 (1H, d, J=3.5Hz), 6.50 (1H, t, J=2.0Hz), 6.61 (1H, d, J=3.5Hz), 6.83 (1H, t, J=2.0Hz), 6.97 (1H, t, J=2.0Hz), 7.42 (1H, dd, J=2.7, 9.0Hz), 8.01 (1H, d, J=9.0Hz), 8.47 (1H, d, J=2.7Hz).
MS (ESI) m/z: 458.13858(M+H)+。
【０３４７】
（実施例１８）
［（５Ｒ）−２−｛５−［３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メタノール
【０３４８】
【化４３】
2012020960.tif 000044
【０３４９】
（１８ａ）１−ブロモ−３−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
実施例（１ａ）で合成した化合物（４．１０ｇ，２０．２ｍｍｏｌ)を，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（２．９９ｍＬ，３０．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．００ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下６０℃で２５時間撹拌した。更に１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（２．９９ｍＬ，３０．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で日間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、セライト濾過により炭酸カリウムを除去した後、１規定塩酸（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜３０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（５．８４ｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.79 (3H, s), 4.31 (2H, q, J=8.2Hz), 6.44 (1H, t, J=2.4Hz), 6.69 (1H, t, J=2.0Hz), 6.76 (1H, t, J=2.0Hz).
【０３５０】
（１８ｂ）３−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール
実施例（１８ａ）で合成した化合物（５．７６ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）、ナトリウムチオメトキシド（１．５６ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ａ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（３．５７ｇ，収率６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ4.31 (2H, q, J=8.2Hz), 6.40 (1H, t, J=2.0Hz), 6.69 (1H, t, J=2.0Hz), 6.72 (1H, t, J=2.0Hz).
【０３５１】
（１８ｃ）３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール
実施例（１８ｂ）で合成した化合物（３．５７ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．０２ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（５４０ｍｇ，０．６６１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．４８ｇ，６６．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（４．１１ｇ，収率９８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.34 (12H, s), 4.35 (2H, q, J=8.2Hz), 6.59 (1H, t, J=2.4Hz), 6.90 (1H, d, J=2.4Hz), 6.94 (1H, d, J=2.4Hz)。
【０３５２】
（１８ｄ）エチル  ５−［３−ヒドロキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（１８ｃ）で合成した化合物（４．１１ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）、実施例（１ｇ）で合成した化合物（４．９３ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（３２０ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．６０ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を用い、実施例（１７ｄ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（３．３８ｇ，収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.40 (3H, t, J=7.0Hz), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 6.43 (1H, t, J=2.4Hz), 6.52 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.73 (1H, t, J=2.0Hz), 6.90 (1H, brs), 6.95 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 9.84 (1H, brs).
【０３５３】
（１８ｅ）エチル  ５−［３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（１８ｄ）で合成した化合物（３．３８ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解した。実施例（１６ａ）で合成した化合物（２．１６ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．０ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１７時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）を用いて精製することにより、淡褐色固体の目的化合物（３．５３ｇ，収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.38 (3H, t, J=7.0Hz), 3.24 (3H, s), 4.35 (2H, q, J=7.0Hz), 4.41 (2H, q, J=7.8Hz), 6.55 (1H, t, J=3.9Hz), 6.61 (1H, t, J=2.0Hz), 6.95 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.97 (1H, brs), 7.02 (1H, brs), 7.47 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.08 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 9.31 (1H, brs).
【０３５４】
（１８ｆ）Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−［３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１８ｅ）で合成した化合物（３．５３ｇ, ７．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、５規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下２時間加熱還流した。反応液に２規定塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（１．７０ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ−ＭＭ（５．２０ｇ, ２８．８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的物（７２９ｍｇ，収率１９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.17 (3H, s), 3.29 (1H, m), 3.34-3.50 (3H, m), 3.37 (1H, m), 4.40 (2H, q, J=8.2Hz), 6.36 (1H, m), 6.50 (1H, brs), 6.64 (1H, m), 6.98 (1H, brs), 7.08 (1H, brs), 7.34 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 7.93 (1H, d, J=8.6Hz), 8.36 (1H, d, J=2.7Hz), 10.99 (1H, brs)。
【０３５５】
（１８ｇ）Ｎ−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝−５−［３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１８ｆ）で合成した化合物（７２９ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド（３２５μＬ，１．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５７８μＬ, ４．１５ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１７０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で５０時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜６０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（５８３ｍｇ，収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.00-1.14 (21H, m), 3.23 (3H, s), 3.34 (1H, m), 3.60-3.76 (3H, m), 3.84 (1H, m), 4.38 (2H, q, J=8.2Hz), 6.50 (1H, m), 6.56 (1H, brs), 6.62 (1H, m), 7.01 (1H, brs), 7.07 (1H, brs), 7.42 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.03 (1H, d, J=8.6Hz), 8.46 (1H, d, J=2.7Hz), 10.58 (1H, brs).
【０３５６】
（１８ｈ）２−（メチルスルホニル）−５−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−｛５−［（５Ｒ）−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ]ピリジン
実施例（１８ｇ）で合成した化合物（５８３ｍｇ，０．８５１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（３００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６００μＬ, ４．３０ｍｏｌ）を用い、実施例（５ｅ）と同様の方法で白色固体の目的物（５３１ｍｇ，収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.98-1.12 (21H, m), 3.23 (3H, s), 3.78-3.92 (4H, m), 4.37 (2H, q, J=8.2Hz), 4.72 (1H, m), 6.51 (1H, d, J=3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.4Hz), 6.71 (1H, d, J=3.9Hz), 6.95 (1H, t, J=2.0Hz), 7.00 (1H, t, J=2.0Hz), 7.43 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.04 (1H, d, J=8.6Hz), 8.46 (1H, d, J=2.7Hz).
【０３５７】
（１８ｉ）［（５Ｒ）−２−｛５−［３｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−（２，２，２−トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メタノール
実施例（１８ｈ）で合成した化合物（５３１ｍｇ，０．７９５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，１．６０ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（２７０ｍｇ，収率６６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.24 (3H, s), 3.71 (1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 3.76 (1H, dd, J=7.4, 14.1Hz), 3.84 (1H, dd, J=3.1, 12.5Hz), 4.04 (1H, dd, J=9.4, 14.1Hz), 4.41 (2H, q, J=8.2Hz), 4.79 (1H, m), 6.45 (1H, d, J=3.9Hz), 6.58 (1H, brs), 6.66 (1H, d, J=3.9Hz), 6.94 (1H, brs), 7.02 (1H, brs), 7.46 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz).
MS (ESI) m/z: 512.11031(M+H)+。
【０３５８】
（実施例１９）
［（５Ｒ）−２−｛５−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メタノール
【０３５９】
【化４４】
2012020960.tif 000045
【０３６０】
（１９ａ）５−（３−ブロモ−５−メトキシフェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（１ａ）で合成した化合物（１０．８ｇ，５３．２ｍｍｏｌ)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解した。実施例（１６ａ）で合成した化合物（１１．２ｇ，５８．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５２．５ｇ，１６１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水（３００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１７．９ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.23 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.58 (1H, t, J=2.4Hz), 6.83 (1H, t, J=2.4Hz), 6.96 (1H, t, J=2.4Hz), 7.44 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.07 (1H, d, J=8.6Hz), 8.46 (1H, d, J=2.7Hz).
【０３６１】
（１９ｂ）３−ブロモ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノール
実施例（１９ａ）で合成した化合物（１７．９ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）、三臭化ホウ素(１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ)を用い、実施例（１ｃ）と同様の方法で白色固体の目的物（１７．２ｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.24 (3H, s), 6.53 (1H, t, J=2.0Hz), 6.81 (1H, t, J=2.0Hz), 6.92 (1H, t, J=2.0Hz), 7.46 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J=8.6Hz), 8.46 (1H, d, J=2.4Hz).
【０３６２】
（１９ｃ）５−［３−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（１９ｂ）で合成した化合物（３．７７ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、メチル  クロロ（ジフルオロ）アセテート（１．７４ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２８ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で２０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、セライト濾過により炭酸カリウムを除去した後、１規定塩酸（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜４０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２．３２ｇ，収率５４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.24 (3H, s), 6.54 (1H, t, J=72.3Hz), 6.84 (1H, t, J=2.0Hz), 7.09 (1H, t, J=2.0Hz), 7.21 (1H, t, J=2.0Hz), 7.49 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 8.11 (1H, d, J=8.6Hz), 8.48 (1H, d, J=2.7Hz)。
【０３６３】
（１９ｄ）ベンジル  １Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ベンジルブロミド（２０ｍＬ，１６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３７．３２ｇ，２７０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下室温で撹拌しながら、ピロール−２−カルボン酸（５．０３ｇ，４５．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、さらに１６時間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて希釈し、セライトろ過により不溶物を除去した。水（４００ｍＬ）とジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテル（２５ｍＬ）とヘキサン（７５ｍＬ）を加えて洗浄することで白色固体の目的物（２２．７０ｇ，６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.28 (1H, q, J = 3.0 Hz), 6.95-6.99 (2H, m), 7.32-7.44 (5H, m), 9.14 (1H, br s).
【０３６４】
（１９ｅ）ベンジル  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（１９ｄ）で合成した化合物（２５．０ｇ，１２４ｍｍｏｌ）をヘキサン（３７０ｍＬ）にけん濁させ、ビス（ピナコラート）ジボロン（１６．０ｇ，６３．０ｍｍｏｌ）、４，４´−ジ−ｔ−ブチル−２，２´−ジピリジル（５００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、メトキシ（シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）ダイマー（６１７ｍｇ，０．９３１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、水（１５０ｍＬ）で２回洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をジイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄することで、淡桃色固体の目的物（３２．７１ｇ，８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.32 (12H, s), 5.32 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 3.7, 2.3 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.32-7.44 (5H, m), 9.45 (1H, br s).
MS (EI) m/z: 327 (M+).
【０３６５】
（１９ｆ）ベンジル  ５−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（１９ｃ）で合成した化合物（２．３２ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（２．５０ｇ，７．６４ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１４５ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４４ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（２．３７ｇ，収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.24 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.58 (1H, t, J=72.7Hz), 6.80 (1H, t, J=2.4Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 7.11 (1H, t, J=2.4Hz), 7.20 (1H, t, J=1.6Hz), 7.35-7.45 (5H, m), 7.48 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J=8.6Hz), 8.50 (1H, d, J=2.7Hz)。
【０３６６】
（１９ｇ）５−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１９ｆ）で合成した化合物（２．３７ｇ, ４．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（１．００ｇ）を加えて水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。セライト濾過によりパラジウム炭素触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（８４０ｍｇ，９．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ−ＭＭ（３．２０ｇ, １１．６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的物（１．９３ｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.25 (3H, s), 3.57-3.67 (4H, m), 3.87 (1H, m), 6.37 (1H, brs), 6.56 (1H, t, J=3.1Hz), 6.60 (1H, t, J=72.7Hz), 6.65 (1H, t, J=3.1Hz), 6.81 (1H, t, J=2.4Hz), 7.11 (1H, brs), 7.21 (1H, brs), 7.49 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.6Hz), 8.50 (1H, d, J=2.7Hz), 9.66 (1H, brs).
【０３６７】
（１９ｈ）５−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１９ｇ）で合成した化合物（１．９３ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド（１．０８ｍＬ，５．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６２ｍＬ, １１．６ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４８０ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２１時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜６０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（２．０８ｇ，収率８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.04-1.16 (21H, m), 3.07 (1H, t, J=3.9Hz), 3.39 (1H, m), 3.67 (1H, dd, J=6.3, 9.8Hz), 3.72 (1H, m), 3.78 (1H, dd, J=9.8, 10.2Hz), 3.87 (1H, m), 6.42 (1H, m), 6.54 (1H, t, J=3.5Hz), 6.58 (1H, t, J=72.7Hz), 6.63 (1H, t, J=3.5Hz), 6.78 (1H, brs), 7.12 (1H, brs), 7.21 (1H, brs), 7.48 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.09 (1H, d, J=8.6Hz), 8.50 (1H, d, J=2.7Hz), 9.76 (1H, brs)。
【０３６８】
（１９ｉ）５−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−｛５−［（５Ｒ）−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ]−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（１９ｈ）で合成した化合物（２．０８ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１．１７ｇ，６．７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２２ｍＬ, １５．９ｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的物（１．４５ｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.03-1.12 (21H, m), 3.24 (3H, s), 3.81-3.91 (3H, m), 4.00 (1H, dd, J=9.4, 14.5Hz), 4.76 (1H, m), 6.53 (1H, d, J=3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=72.7Hz), 6.73 (1H, d, J=3.9Hz), 6.75 (1H, brs), 7.10 (1H, t, J=2.0Hz), 7.20 (1H, brs), 7.48 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.08 (1H, d, J=8.6Hz), 8.50 (1H, d, J=2.7Hz).
【０３６９】
（１９ｊ）［（５Ｒ）−２−｛５−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メタノール
実施例（１９ｉ）で合成した化合物（１．４５ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，２．７４ｍＬ，２．７４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．００ｇ，収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.24 (3H, s), 3.68-3.80 (2H, m), 3.85 (1H, d, J=12.1Hz), 4.01 (1H, m), 4.80 (1H, m), 6.47 (1H, brs), 6.58 (1H, t, J=73.1Hz), 6.67 (1H, brs), 6.77 (1H, brs), 7.09 (1H, brs), 7.20 (1H, brs), 7.48 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.08 (1H, d, J=8.6Hz), 8.50 (1H, d, J=2.7Hz).
MS (ESI) m/z: 480.10409(M+H)+。
【０３７０】
（実施例２０）
［（５Ｒ）−２−｛５−［３−（シクロプロピルオキシ）−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メタノール
【０３７１】
【化４５】
2012020960.tif 000046
【０３７２】
（２０ａ）１，３−ジブロモ−５−（２−クロロエトキシ）ベンゼン
３，５−ジブロモフェノール(７．００ｇ，２７．８ｍｍｏｌ)をトルエン（２００ｍＬ）に溶解し、２−クロロエタノール（２．２３ｍＬ，３３．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．０２ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にてアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，１５．２ｍＬ，３３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素雰囲気下室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した残渣にジエチルエーテルを加え、生じた不溶物を濾過により除去した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物（９．７２ｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.80 (2H, t, J=5.9Hz), 4.20 (2H, t, J=5.9Hz), 7.02 (2H, d, J=2.0Hz), 7.29 (1H, t, J=2.0Hz).
【０３７３】
（２０ｂ）１，３−ジブロモ−５−（ビニルオキシ）ベンゼン
実施例（２０ａ）で合成した化合物（８．７４ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、０℃にてカリウム  ｔ−ブトキシド（４．１０ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下室温で１時間攪拌した後、水（２００ｍＬ）を加えジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。減圧下溶媒を留去し、生じた不溶物を濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的物（７．０６ｇ，収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ4.57 (1H, dd, J=2.0, 5.9Hz), 4.86 (1H, dd, J=2.0, 13.7Hz), 6.55 (1H, dd, J=5.9. 13.7Hz), 7.10 (2H, d, J=2.0Hz), 7.38 (1H, t, J=2.0Hz).
【０３７４】
（２０ｃ）１，３−ジブロモ−５−（シクロプロピルオキシ）ベンゼン
実施例（２０ｂ）で合成した化合物（９．７２ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３００ｍＬ）に溶解し、−７８℃にてクロロ（ヨード）メタン(１４．８ｍＬ，２０３ｍｍｏｌ)、ジエチル亜鉛（１．０９Ｍヘキサン溶液，１００ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ)、トリフルオロ酢酸（８００μＬ，１０．４ｍｍｏｌ)を加えた。窒素雰囲気下、室温まで徐々に昇温させながら１時間撹拌し、更に７０℃で１７時間攪拌した。反応駅を室温まで冷却後、１規定塩酸（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的物（５．６２ｇ，収率５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.75-0.83 (4H, m), 3.71 (1H, m), 7.14 (2H, dd, J=0.8, 1.6Hz), 7.26 (1H, m)。
【０３７５】
（２０ｄ）３−ブロモ−５−（シクロプロピルオキシ）フェノール
実施例（２０ｃ）で合成した化合物（５．６２ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃にてブチルリチウム（１．６５ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液，１２．８ｍＬ，２１．１ｍｍｏｌ)を加えた。−７８℃で１時間攪拌した後、トリメチル  ボレート（３．６４ｍＬ，３２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで徐々に昇温させながら１．５時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、酢酸（３．６３ｍＬ，６３．４ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素水（７．４０ｍＬ，６５．３ｍｍｏｌ）を順に滴下した。室温で２１時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）を加えて分液した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜４０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４．９０ｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.74-0.80 (4H, m), 3.69 (1H, m), 5.16 (1H, m), 6.47 (1H, t, J=2.4Hz), 6.63 (1H, t, J=2.4Hz), 6.81 (1H, t, J=2.4Hz).
【０３７６】
（２０ｅ）５−［３−ブロモ−５−（シクロプロピルオキシ）フェノキシ］−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（２０ｄ）で合成した化合物（４．４１ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解した。実施例（１６ａ）で合成した化合物（４．００ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．００ｇ，５７．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で２０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物（６．００ｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.78-0.83 (4H, m), 3.23 (3H, s), 3.72 (1H, m), 6.70 (1H, t, J=2.4Hz), 6.84 (1H, t, J=2.4Hz), 7.26 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.07 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J=2.7Hz).
【０３７７】
（２０ｆ）ベンジル  ５−［３−（シクロプロピルオキシ）−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（２０ｅ）で合成した化合物（６．００ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（６．６４ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（３９０ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．４７ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（６．２３ｇ，収率７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.78-0.85 (4H, m), 3.23 (3H, s), 3.77 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.73 (1H, t, J=2.0Hz), 6.87 (1H, t, J=2.0Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 7.10 (1H, t, J=2.0Hz), 7.34-7.47 (6H, m), 8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, brs), 9.35 (1H, brs)。
【０３７８】
（２０ｇ）５−［３−（シクロプロポキシ）−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（２０ｆ）で合成した化合物（２．６２ｇ, ５．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（１．５０ｇ）を加えて水素雰囲気下室温で４．５時間撹拌した。セライト濾過によりパラジウム炭素触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（７１０ｍｇ，７．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ−ＭＭ（３．５９ｇ, １３．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的物（２．１４ｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.78-0.82 (4H, m), 3.22 (3H, s), 3.41-3.56 (5H, m), 3.76 (1H, m), 3.78 (1H, m), 6.46 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.65 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.59 (1H, t, J=2.0Hz), 6.70 (1H, m), 6.90 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (1H, t, J=2.0Hz), 7.42 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.01 (1H, d, J=8.6Hz), 8.45 (1H, d, J=2.7Hz), 10.20 (1H, brs).
【０３７９】
（２０ｈ）５−［３−（シクロプロピルオキシ）−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（２０ｇ）で合成した化合物（２．１４ｇ，４．３９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド（１．２２ｍＬ，５．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８４ｍＬ, １３．２ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５４０ｍｇ，４．４２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜６０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（２．００ｇ，収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.80-0.85 (4H, m), 1.05-1.15 (21H, m), 3.11 (1H, d, J=4.3Hz), 3.24 (3H, s), 3.40 (1H, m), 3.68 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 3.71-3.80 (3H, m), 3.87 (1H, m), 6.38 (1H, t, J=3.9Hz), 6.51 (1H, t, J=3.1Hz), 6.62 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.70 (1H, t, J=2.4Hz), 6.87 (1H, brs), 7.46 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 9.58 (1H, brs)。
【０３８０】
（２０ｉ）５−［３−（シクロプロピルオキシ）−５−｛５−［（５Ｒ）−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ]−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（２０ｈ）で合成した化合物（２．００ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１．１４ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１７ｍＬ, １５．６ｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的物（１．７９ｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.80-0.84 (4H, m), 1.02-1.12 (21H, m), 3.23 (3H, s), 3.77 (1H, m), 3.82-3.91 (3H, m), 4.00 (1H, dd, J=9.8, 14.1Hz), 4.76 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.67 (1H, t, J=2.4Hz), 6.73 (1H, d, J=3.9Hz), 6.87 (1H, t, J=1.6Hz), 7.14 (1H, t, J=1.6Hz), 7.46 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.05 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz).
【０３８１】
（２０ｊ）［（５Ｒ）−２−｛５−［３−（シクロプロピルオキシ）−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メタノール
実施例（２０ｉ）で合成した化合物（１．７９ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，３．４３ｍＬ，３．４３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．２６ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.79-0.84 (4H, m), 3.23 (3H, s), 3.68-3.79 (3H, m), 3.85 (1H, dd, J=3.1, 12.5Hz), 4.03 (1H, dd, J=9.8, 14.1Hz), 4.79 (1H, m), 6.47 (1H, d, J=3.9Hz), 6.69 (1H, t, J=2.4Hz), 6.71 (1H, d, J=3.9Hz), 6.87 (1H, t, J=1.6Hz), 7.13 (1H, t, J=1.6Hz), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.04 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz).
MS (ESI) m/z: 470.13858(M+H)+。
【０３８２】
（実施例２１）
５−（３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチル
【０３８３】
【化４６】
2012020960.tif 000047
【０３８４】
（２１ａ）ベンジル  ５−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（１ａ）で合成した化合物（５．００ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（８．４６ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（６００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．８１ｇ，４９．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で茶色固体の目的化合物（５．８３ｇ，収率７３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.83 (3H, s), 5.16 (1H, s), 5.34 (2H, s), 6.36 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.66 (2H, d, J = 2.3 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.45-7.35 (5H, m), 9.32 (1H, s).
【０３８５】
（２１ｂ）５−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例（２１ａ）で合成した化合物（２．００ｇ，６．１９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（０．５０ｇ）を加えて水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。セライト濾過によりパラジウム炭素触媒を除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。減圧下溶媒を留去することで白色固体の目的化合物（１．４２ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400MHz): δ 3.87 (3H, dt, J = 91.6, 32.7 Hz), 6.44 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.56 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.91 (2H, d, J = 2.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 3.9 Hz).
【０３８６】
（２１ｃ）Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（２１ｂ）で合成した化合物（５００ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．４７ｍｌ, ４．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（４９３ｍｇ, ２．５７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（２１５μＬ，２．３６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１４時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％〜１０％）を用いて精製することで白色固体の目的化合物（４００ｍｇ，６１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.39 (2H, dd, J = 13.9, 6.6 Hz), 3.51-3.58 (3H, m), 3.79-3.82 (4H, m), 6.29 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.69 (1H, t, J = 1.7 Hz), 6.75 (1H, t, J = 1.7 Hz), 6.84 (1H, d, J = 3.9 Hz)。
【０３８７】
（２１ｄ）Ｎ−｛（２Ｓ）−２−ジヒドロキシ−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝−５−｛３−メトキシ−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（２１ｃ）で合成した化合物（４００ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．９１ｍＬ，６．５３ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルクロリド（０．８４ｍＬ，３．９２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２３９ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）を用いて精製することで、白色固体の目的物（６１９ｍｇ，７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.07-1.13 (36H, m), 1.25-1.31 (6H, m), 3.42 (1H, ddd, J = 13.9, 7.1, 5.1 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 10.0, 6.1 Hz), 3.74 (1H, td, J = 7.0, 3.3 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 3.82 (3H, s), 3.89 (1H, br s), 6.33 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.38 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.47 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 3.7, 2.7 Hz), 6.68 (2H, dd, J = 4.2, 2.2 Hz), 9.42 (1H, br s).
【０３８８】
（２１ｅ）（５Ｒ）−２−（５−｛３−メトキシ−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
実施例（２１ｄ）で合成した化合物（６１９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（３４８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（２９８ｍｇ，収率５０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.05 (18H, d, J = 5.5 Hz), 1.11 (19H, d, J = 6.6 Hz), 1.23-1.32 (6H, m), 3.81 (3H, s), 3.91-3.84 (3H, m), 4.02 (1H, dd, J = 14.1, 9.8 Hz), 4.73-4.78 (1H, m), 6.36 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.70 (2H, d, J = 2.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.5 Hz).
【０３８９】
（２１ｆ）３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−メトキシフェノール
実施例（２１ｅ）で合成した化合物（２９７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，１．０９ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１０２ｍｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ 3.78 (1H, dd, J = 12.3, 5.3 Hz), 3.82 (3H, s), 3.93-3.99 (2H, m), 4.17 (1H, dd, J = 13.7, 9.8 Hz), 4.94-4.87 (1H, m), 6.31 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.68 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.06 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.98 (1H, s)。
【０３９０】
（２１ｇ）５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３．８０ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（４８４ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．３９ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．０ｍＬ，４３．２ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、室温で３日間撹拌後、反応溶液中の不溶物をろ過した。水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(２．８７ｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 4.01 (3H, s), 7.54 (1H, dt, J = 8.6, 3.9 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.6, 4.7 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.7 Hz).
【０３９１】
（２１ｈ）５−（３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチル
実施例（２１ｆ）で合成した化合物（４２０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）と、実施例（２１ｇ）で合成した化合物（２２４ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（７２３ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下１００℃にて１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（３３０ｍｇ，収率５４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.73 (1H, dd, J = 12.2, 5.4 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 14.4, 7.6 Hz), 3.85 (3H, s), 3.88 (1H, dd, J = 12.5, 3.2 Hz), 4.01 (3H, s), 4.05 (1H, dd, J = 14.2, 9.8 Hz), 4.85-4.79 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.54 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.7 Hz), 6.98 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 424.15078 (M+H)+。
【０３９２】
（実施例２２）
５−（３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−メトキシフェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【０３９３】
【化４７】
2012020960.tif 000048
【０３９４】
（２２ａ）５−（３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸
実施例（２１ｈ）で合成した化合物（３００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、メタノール（１０ｍＬ）、水（４ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（８９ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素雰囲気下６０℃にて１．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、２Ｎ塩酸を加え酸性にした。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝５％〜１０％）を用いて精製することで白色固体の目的化合物（２９０ｍｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400MHz): δ 3.81 (1H, dd, J = 13.2, 3.4 Hz), 3.89 (3H, s), 4.05-4.11 (2H, m), 4.23 (1H, t, J = 10.5 Hz), 5.51-5.47 (1H, m), 6.81 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.20 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.32 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.41 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.4 Hz).
【０３９５】
（２２ｂ）５−（３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−メトキシフェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
実施例（２２ａ）で合成した化合物（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２９ｍｇ, ０．１９ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（２３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１４時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝３％〜１０％）を用いて精製することで白色固体の目的化合物（２４ｍｇ，収率３５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.03 (3H, d, J = 5.4 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 12.2, 5.4 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 14.2, 7.3 Hz), 3.84-3.86 (4H, m), 4.02 (1H, dd, J = 13.9, 10.0 Hz), 4.75-4.80 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.51 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.84 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.95 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 423.16652 (M+H)+。
【０３９６】
（実施例２３）
１−［５−（３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル］エタノン
【０３９７】
【化４８】
2012020960.tif 000049
【０３９８】
（２３ａ）５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
５−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸（２００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２３９ｍｇ, １．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２７７ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５４３ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９８ｍＬ，７．０９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）を用いて精製することで白色固体の目的化合物（２１４ｍｇ，収率８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.44 (3H, s), 3.79 (3H, s), 7.52 (1H, td, J = 8.5, 2.9 Hz), 7.77 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 2.9 Hz).
【０３９９】
（２３ｂ）１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノン
実施例（２３ａ）で合成した化合物（２１３ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。窒素雰囲気下、メチルマグネシウムヨージド（３．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，０．５８ｍＬ, １．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５％）を用いて精製することで無色油状液体の目的化合物（７０ｍｇ，収率４４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.74 (3H, s), 7.54 (1H, td, J = 8.3, 2.0 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.5, 4.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz).
【０４００】
（２３ｃ）１−［５−（３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル］エタノン
実施例（２３ｂ）で合成した化合物（６３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と、実施例（２１ｆ）で合成した化合物（１２５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１２０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下８０℃にて３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（３０ｍｇ，収率１７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.70 (3H, s), 3.72 (1H, dd, J = 12.1, 5.5 Hz), 3.82 (4H, td, J = 8.4, 5.3 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 12.1, 3.1 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 14.5, 9.8 Hz), 4.79-4.85 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.53 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.86 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 408.15504 (M+H)+。
【０４０１】
（実施例２４）
５−（３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−メトキシフェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド
【０４０２】
【化４９】
2012020960.tif 000050
【０４０３】
（２４ａ）５−クロロピリジン−２−チオール
窒素雰囲気下、２，５−ジクロロピリジン（５．００ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）に溶解し、二硫化ナトリウム九水和物（９．００ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、５Ｎ塩酸で中和した。生じた沈殿をろ取し、水およびヘキサンで洗浄後、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）を用いて精製することで、黄色固体の目的化合物（２．２８ｇ，収率４６％）を得た
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 2.63 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.70 (1H, s).
【０４０４】
（２４ｂ）５−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド
実施例（２４ａ）で合成した化合物（１．００ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）／１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）に溶解し、−５℃に冷却した。反応液を０℃以下に保ちながら、氷冷した５％過塩素酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を滴下し、そのまま１５分間攪拌した。予め氷冷した分液ロートで有機層を抽出し、−７８℃に冷却して市販の４０％メチルアミン／メタノール溶液（１．３３ｍＬ，１７．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）を加え、０℃に昇温して２時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜８０％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（８８９ｍｇ，収率６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.77 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.81 (1H, s), 7.90 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz).
【０４０５】
（２４ｃ）５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド
実施例（２４ｂ）で合成した化合物（８８９ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１７２ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷した後、ｐ−メトキシベンジルクロリド（０．７０ｍＬ，５．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して３時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）を用いて精製することで、無色油状液体の目的化合物（８１７ｍｇ，収率５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.87 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
【０４０６】
（２４ｄ）５−（３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド
実施例（２４ｃ）で合成した化合物（１０５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）と、実施例（２１ｆ）で合成した化合物（１３９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（３１４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１％〜５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（９０ｍｇ，収率４９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.79 (3H, s), 3.74 (2H, td, J = 12.1, 5.5 Hz), 3.80 (3H, s), 3.86-3.89 (4H, m), 4.04 (1H, dd, J = 14.3, 9.6 Hz), 4.37 (2H, s), 4.78-4.84 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.55 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.86-6.88 (3H, m), 6.98 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz).
【０４０７】
（２４ｅ）５−（３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−メトキシフェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド
窒素雰囲気下、実施例（２４ｄ）で合成した化合物（８１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）と塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（４３ｍｇ，収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.76 (3H, d, J = 3.4 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 12.7, 4.9 Hz), 3.76-3.81 (1H, m), 3.86-3.89 (4H, m), 4.04 (1H, dd, J = 14.2, 9.8 Hz), 4.81 (1H, s), 5.05 (1H, br s), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.54 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.7 Hz), 6.99 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 459.13442 (M+H)+。
【０４０８】
（実施例２５）
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−｛［６−（アゼチジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール
【０４０９】
【化５０】
2012020960.tif 000051
【０４１０】
（２５ａ）２−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロピリジン
実施例（２４ａ）で合成した化合物（１．００ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）／１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）に溶解し、−５℃に冷却した。反応液を０℃以下に保ちながら、氷冷した７％過塩素酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を滴下し、そのまま１５分間攪拌した。予め氷冷した分液ロートで有機層を抽出し、−７８℃に冷却して市販のアゼチジン塩酸塩（２．２４ｍｇ，１７．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン懸濁液（１０ｍＬ）を加え、０℃に昇温して３０分間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜６０％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（７３５ｍｇ，収率４６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.19-2.25 (2H, m), 4.10 (4H, t, J = 7.8 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０４１１】
（２５ｂ）｛（５Ｒ）−２−［５−（３−｛［６−（アゼチジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール
実施例（２５ａ）で合成した化合物（１００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）と、実施例（２１ｆ）で合成した化合物（１６１ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（２８０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１％〜５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（１１１ｍｇ，収率５３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.18-2.24 (2H, m), 3.72 (1H, dd, J = 12.2, 5.4 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 14.2, 7.8 Hz), 3.86-3.89 (4H, m), 4.05 (1H, dd, J = 14.2, 9.8 Hz), 4.10 (4H, t, J = 7.8 Hz), 4.82 (1H, s), 6.51 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.55 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.76 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.99 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 485.14698 (M+H)+。
【０４１２】
（実施例２６）
［（５Ｒ）−２−｛５−［３−メトキシ−５−（｛６−［（メトキシメチル）スルホニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メタノール
【０４１３】
【化５１】
2012020960.tif 000052
【０４１４】
（２６ａ）５−クロロ−２−［（メトキシメチル）チオ］ピリジン
実施例（２４ａ）で合成した化合物（２００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．３０ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）、メトキシメチルクロリド（０．２３ｍＬ，３．０１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃にて３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）を用いて精製することで、無色油状液体の目的化合物（１８８ｍｇ，収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.51 (3H, s), 3.37 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 3.1, 8.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.7 Hz).
【０４１５】
（２６ｂ）５−クロロ−２−［（メトキシメチル）スルホニル］ピリジン
実施例（２６ａ）で合成した化合物（１８７ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（５２４ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、０℃で７５分間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（１８７ｍｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.66 (3H, s), 4.88 (2H, s), 7.98 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０４１６】
（２６ｃ）［（５Ｒ）−２−｛５−［３−メトキシ−５−（｛６−［（メトキシメチル）スルホニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メタノール
実施例（２６ｂ）で合成した化合物（１８５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）と、実施例（２１ｆ）で合成した化合物（３６０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２３１ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃にて２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０．５％〜４％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（２２９ｍｇ，収率５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.67 (3H, s), 3.75 (1H, dd, J = 12.2, 5.4 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 14.6, 7.3 Hz), 3.86-3.91 (4H, m), 4.08 (1H, dd, J = 14.2, 9.8 Hz), 4.81-4.87 (3H, m), 6.53 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.57 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.89 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.01 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 2.9 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 474.13312 (M+H)+。
【０４１７】
（実施例２７）
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−｛［６−（シクロプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−メトキシフェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール
【０４１８】
【化５２】
2012020960.tif 000053
【０４１９】
（２７ａ）５−クロロ−２−［（３−クロロプロピル）チオ］ピリジン
実施例（２４ａ）で合成した化合物（６００ｍｇ，４．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．９５ｍＬ，４．９４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．６１ｍＬ，６．１８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、真空乾燥することで、無色油状液体の目的化合物（８４６ｍｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.21-2.14 (2H, m), 3.30 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 5.1, 3.1 Hz).
【０４２０】
（２７ｂ）５−クロロ−２−［（３−クロロプロピル）スルホニル］ピリジン
実施例（２７ａ）で合成した化合物（８４６ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷後、ｍ−クロロ過安息香酸（２．０２ｇ，７．６２ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）を用いて精製することで、無色油状液体の目的化合物（７３３ｍｇ，収率７６％）を得た。 
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.26-2.31 (2H, m), 3.55-3.58 (2H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
【０４２１】
（２７ｃ）５−クロロ−２−（シクロプロピルスルホニル）ピリジン
実施例（２７ｂ）で合成した化合物（７３２ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、−３０℃に冷却後、カリウム−ｔ−ブトキシド（５８２ｍｇ，５．１８ｍｍｏｌ）を加え、そのまま３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（３９７ｍｇ，収率６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.07-1.12 (2H, m), 1.37-1.41 (2H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.71 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz).
【０４２２】
（２７ｄ）｛（５Ｒ）−２−［５−（３−｛［６−（シクロプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−メトキシフェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール
実施例（２７ｃ）で合成した化合物（２６６ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）と、実施例（２１ｆ）で合成した化合物（４４０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（３３８ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（９６ｍｇ，収率１７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.06-1.11 (2H, m), 1.37-1.41 (2H, m), 2.80 (1H, tt, J = 8.2, 4.3 Hz), 3.70-3.89 (6H, m), 4.04 (1H, dd, J = 14.3, 10.0 Hz), 4.85-4.78 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.54 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.99 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 470.13790 (M+H)+。
【０４２３】
（実施例２８）
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−イソプロポキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール
【０４２４】
【化５３】
2012020960.tif 000054
【０４２５】
（２８ａ）１−ブロモ−３−イソプロポキシ−５−メトキシベンゼン
実施例（１ａ）で合成した化合物（３１．６２ｇ，１５５．７４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解し、２−ブロモプロパン（２９．２５ｍＬ，３１１．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６４．５７ｇ，４６７．２２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下６０℃で３時間撹拌した。１規定塩酸（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１．０Ｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（３３．９５ｇ，収率８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.29 (6H, d, J = 5.9 Hz), 3.73 (3H, s), 4.41-4.50 (1H, m), 6.33 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.59-6.62 (2H, m).
【０４２６】
（２８ｂ）３−ブロモ−５−イソプロポキシフェノール
実施例（２８ａ）で合成した化合物（３３．９５ｇ，１３８．５１ｍｍｏｌ）、ナトリウムチオメトキシド（１０．６８ｇ，１５２．３６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ａ）と同様の方法で淡黄色油状の目的化合物（３１．５２ｇ，収率９８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (6H, d, J = 5.9 Hz), 4.43-4.52 (1H, m), 5.14 (1H, s), 6.31 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.58 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.63 (1H, t, J = 2.0 Hz).
【０４２７】
（２８ｃ）３−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
実施例（２８ｂ）で合成した化合物（３１．５２ｇ，１３６．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５１．９６ｇ，２０４．６ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（３．３４ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６６．９３ｇ，６８２．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｄ）と同様の方法で黄色油状の目的化合物（３３．３６ｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.33 (12H, s), 4.51-4.60 (1H, m), 5.00 (1H, s), 6.51 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.82 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.3 Hz)。
【０４２８】
（２８ｄ）２−ベンジル  １−ｔ−ブチル  ５−（３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート
実施例（２８ｃ）で合成した化合物（２０．１７ｇ，７２．５１ｍｍｏｌ）、実施例（１６ｄ）で合成した化合物（２８．９５ｇ，７６．１４ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（２．９６ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４９．１１ｇ，３５５．３２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で茶色油状の目的化合物（２７．５３ｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.40 (9H, s), 4.46-4.55 (1H, m), 5.30 (2H, s), 5.58 (1H, s), 6.16 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.39 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.46 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, t, J = 3.9 Hz), 7.30-7.43 (5H, m).
【０４２９】
（２８ｅ）ベンジル  ５−（３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（２８ｄ）で合成した化合物（９．９７ｇ，２２．０８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下室温で撹拌しながらトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を滴下した。３０分撹拌後、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３５％）を用いて精製することにより、淡茶色固体の目的化合物（６．２０ｇ，収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (6H, d, J = 5.9 Hz), 4.51-4.58 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.38 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.69 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.81 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.86 (1H, brs), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 7.32-7.46 (5H, m）.
【０４３０】
（２８ｆ）ベンジル  ５−（３−イソプロポキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（２８ｅ）で合成した化合物（６．２０ｇ，１７．６４ｍｍｏｌ）、実施例（１６ａ）で合成した化合物（３．４８ｇ，１８．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１７．２５ｇ，５２．９３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜５０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（６．２１ｇ，収率６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.36 (6H, d, J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 4.52-4.61 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.51-6.54 (2H, m), 6.84 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.96 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 7.34-7.45 (6H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.33 (1H, brs)。
【０４３１】
（２８ｇ）５−（３−イソプロポキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例（２８ｆ）で合成した化合物（６．２１ｇ，１２．２６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（７０ｍＬ）とエタノール（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（１．１７ｇ）を加えて水素雰囲気下に２時間撹拌した。セライトろ過によりパラジウム炭素触媒を除去し、減圧下溶媒を留去することで淡橙色固体の目的化合物（５．２０ｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.37 (6H, d, J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 4.54-4.63 (1H, m), 6.54-6.57 (2H, m), 6.87 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.07 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.49 (1H, brs).
【０４３２】
（２８ｈ）Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−（３−イソプロポキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（２８ｇ）で合成した化合物（１．８３ｇ，４．３９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（１．００ｇ，１０．９９ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ−ＭＭ（２．０９ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（０．７９ｇ，３７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.36 (6H, d, J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 3.55-3.63 (4H, m), 3.82-3.86 (1H, m), 4.54-4.60 (1H, m), 6.39-6.43 (1H, br m), 6.48-6.52 (2H, m), 6.63 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 2.9, 8.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.47 (1H, s).
【０４３３】
（２８ｉ）Ｎ−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝−５−（３−イソプロポキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（２８ｈ）で合成した化合物（０．７９ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド（０．５２ｍＬ，２．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１２ｍＬ, ８．０７ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．３０ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（７７９ｍｇ，収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.04-1.16 (21H, m), 1.37 (6H, d, J = 5.9 Hz), 3.12 (1H, d, J = 4.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.36-3.44 (1H, m), 3.65-3.79 (3H, m), 3.84-3.90 (1H, m), 4.54-4.61 (1H, m), 6.33 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.49-6.52 (2H, m), 6.61 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.82 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.41 (1H, brs)。
【０４３４】
（２８ｊ）５−（３−イソプロポキシ−５−｛５−［（５Ｒ）−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（２８ｉ）で合成した化合物（７７９ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（４２０ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６７ｍＬ，４．８２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で淡黄色固体の目的物（６９５ｍｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.03-1.12 (21H, m), 1.36 (6H, d, J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 3.83-3.91 (4H, m), 4.54-4.59 (1H, m), 4.73-4.78 (1H, m), 6.49-6.51 (2H, m), 6.73 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.80 (1H, t, J = 1.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.9, 8.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.9 Hz).
【０４３５】
（２８ｋ）｛（５Ｒ）−２−［５−（３−イソプロポキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール
実施例（２８ｊ）で合成した化合物（９２１ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，１．６１ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（５３８ｍｇ，収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.36 (6H, d, J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 3.69-3.79 (2H, m), 3.84 (1H, dd, J = 3.4, 12.7 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 9.8, 14.2 Hz), 4.53-4.61 (1H, m), 4.76-4.82 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.51 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.69 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.81 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.95 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.9, 8.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 472.15594 (M+H)+。
【０４３６】
（実施例２９）
５−（３−イソプロポキシ−５−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
【０４３７】
【化５４】
2012020960.tif 000055
【０４３８】
（２９ａ）Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（３−イソプロポキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（２８ｇ）で合成した化合物（５３０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、Ｄ−アラニノール（０．１５ｍＬ，１．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（２０６ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２８ｍＬ，２．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２６８ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下２０時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（５３８ｍｇ，８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.27 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.36 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.83-2.87 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.59-3.65 (1H, m), 3.73-3.78 (1H, m), 4.21-4.28 (1H, br m), 4.52-4.60 (1H, m), 6.09 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.49 (1H, t, J = 3.1 Hz), 6.51 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.83 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.69 (1H, br s).
【０４３９】
（２９ｂ）５−（３−イソプロポキシ−５−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（２９ａ）で合成した化合物（５３８ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（４０８ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ, ４．５４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（３９５ｍｇ，収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.36 (6H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.92 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.27-4.37 (1H, m), 4.49 (1H, dd, J = 8.2, 9.0 Hz), 4.57 (1H, q, J = 5.9 Hz), 6.50-6.52 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.81 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.96 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (EI) m/z: 455.1517 (M+)。
【０４４０】
（実施例３０）
｛２−［５−（３−イソプロポキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール
【０４４１】
【化５５】
2012020960.tif 000056
【０４４２】
（３０ａ）メチル  Ｎ−｛［５−（３−イソプロポキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝セリネート
実施例（２８ｇ）で合成した化合物（２．００ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）、ＤＬ-セリン  メチルエステル  塩酸塩（０．８２ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．７１ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．０６ｍＬ，９．６０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１．１０ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２９ａ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（２．３６ｇ，９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.36 (6H, d, J = 5.9 Hz), 2.84 (1H, t, J = 6.1 Hz), 3.24 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.98-4.09 (2H, m), 4.57 (1H, q, J = 5.9 Hz), 4.80-4.84 (1H, m), 6.50-6.52 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.85 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.97 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.77 (1H, br s).
【０４４３】
（３０ｂ)メチル  ２−［５−（３−イソプロポキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート
実施例（３０ａ）で合成した化合物（２．３６ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１．５８ｇ，８．８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４６ｍＬ, １７．６３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．５２ｇ，収率６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.37 (6H, d, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.55-4.61 (2H, m), 4.66 (1H, t, J = 8.2 Hz), 4.91 (1H, dd, J = 7.8, 10.6 Hz), 6.51-6.53 (2H, m), 6.80-6.82 (2H, m), 6.95 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.44 (1H, br s).
【０４４４】
（３０ｃ)｛２−［５−（３−イソプロポキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール
実施例（３０ｂ）で合成した化合物（４９８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化リチウムアルミニウム（１１４ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下３０分攪拌後、水（０．１２ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１２ｍＬ）、水（０．３６ｍＬ）の順に加え、１０分間攪拌した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え５分攪拌後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜４％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２９５ｍｇ，６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.37 (6H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.62 (1H, dd, J = 4.3, 11.7 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 2.7, 11.7 Hz), 4.13 (1H, t, J = 7.0 Hz), 4.33-4.39 (1H, m), 4.39-4.43 (1H, m), 4.57 (1H, q, J = 5.9 Hz), 6.43 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.51 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.85 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.99 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 472.15279 (M+H)+。
【０４４５】
（実施例３１）
２−［５−（３−イソプロポキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸
【０４４６】
【化５６】
2012020960.tif 000057
【０４４７】
実施例（３０ｂ）で合成した化合物（６２０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（６．２１ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下１時間加熱還流した。
反応液を２規定塩酸で中和し、減圧下溶媒を留去した。水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、白色固体の目的化合物（６００ｍｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.36 (6H, d, J = 6.3 Hz), 3.21 (3H, s), 4.63 (1H, q, J = 5.9 Hz), 4.88-4.98 (2H, m), 5.01-5.07 (1H, m), 6.58 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.7 Hz), 13.72 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 486.13511 (M+H)+。
【０４４８】
（実施例３２）
２−［５−（３−イソプロポキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
【０４４９】
【化５７】
2012020960.tif 000058
【０４５０】
（実施例３１）で合成した化合物（１５６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（７８ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１２３ｍｇ, ０．６４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１１８ｍｇ,０．９６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｋ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１１１ｍｇ，収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.36 (6H, d, J = 5.9 Hz), 2.97 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.25 (3H, s), 4.40-4.47 (1H, m), 4.55 (1H, q, J = 5.9 Hz), 5.00-5.07 (2H, m), 6.49-6.51 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.80 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.94 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.70 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 513.18300 (M+H)+。
【０４５１】
（実施例３３）
２−［５−（３−イソプロポキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
【０４５２】
【化５８】
2012020960.tif 000059
【０４５３】
（実施例３１）で合成した化合物（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、アンモニア水溶液（２８％，０．１３ｍＬ，２．０６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（９５ｍｇ, ０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（６１ｍｇ, ０．４５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で５時間撹拌した。反応液を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜４％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１４５ｍｇ，収率７３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.37 (6H, d, J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 4.55-4.66 (3H, m), 4.78 (1H, dd, J = 8.3, 10.3 Hz), 5.59 (1H, br s), 6.54 (2H, s), 6.60 (1H, br s), 6.83-6.85 (2H, m), 6.98 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J = 2.9, 8.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.9 Hz), 9.49 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 485.14881 (M+H)+。
【０４５４】
（実施例３４）
２−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピラジン
【０４５５】
【化５９】
2012020960.tif 000060
【０４５６】
（３４ａ）２−クロロ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピラジン
５−ヒドロキシピラジン−２−カルボン酸（５．００ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（６４ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを数滴加えた後、窒素雰囲気下５時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈した。氷浴にて冷却しながらジイソプロピルエチルアミン（１８．７ｍＬ，１０７ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（４．３７ｍＬ，３９．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３日間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝３％〜５％）を用いて精製することにより、茶色固体の目的化合物(５．３２ｇ，収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.34 (3H, s), 2.44 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.53 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.84 (2H, t, J = 4.9 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.76 (1H, d, J = 1.6 Hz).
【０４５７】
（３４ｂ）（２Ｒ）−１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オール
（Ｒ）−（−）−１，２−プロパンジオール（２１．２３ｇ，２７９．０１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（５８．３３ｍＬ，４１８．５２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３．４１ｇ，２７．９０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４２．０５ｇ，２７９．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（４３．７５ｇ，８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.08 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.12 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.46 (1H, br s), 3.35 (1H, dd, J = 7.8, 10.2 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 3.5, 10.2 Hz), 3.78-3.86 (1H, m).
【０４５８】
（３４ｃ）｛［（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−５−メトキシフェノキシ）プロピル］オキシ｝（ｔ−ブチル）ジメチルシラン
実施例（１ａ）で合成した化合物（３３．４７ｇ，１６４．９ｍｍｏｌ）、実施例（３４ｂ）で合成した化合物（３７．７ｇ，１９７．８２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４７．７４ｇ，１８１．３ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，７９．００ｍＬ，１８１．３４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２０ａ）と同様の方法で無色油状の目的化合物（５７．１９ｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.04 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 5.1, 10.6 Hz), 3.74-3.78 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.34-4.41 (1H, m), 6.39 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.64 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.69 (1H, t, J = 1.6 Hz)。
【０４５９】
（３４ｄ）３−ブロモ−５−［（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ］フェノール
実施例（３４ｃ）で合成した化合物（５７．１９ｇ，１５２ｍｍｏｌ）、ナトリウムチオメトキシド（１１．５６ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ａ）と同様の方法で淡黄色油状の目的化合物（４５．５０ｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.04 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 5.1, 10.6 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 5.9, 10.6 Hz), 4.40-4.33 (1H, m), 6.34 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.58 (1H, s), 6.66 (1H, s).
【０４６０】
（３４ｅ）ベンジル  ５−｛３−［（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ］−５−ヒドロキシフェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（３４ｄ）で合成した化合物（４５．５０ｇ，１２６ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（４３．２６ｇ，１３２ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（５．１４ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８７．０１ｇ，６３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で黄色油状の目的化合物（５６．７０ｇ，収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.05 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 5.5, 10.6 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 5.9, 10.6 Hz), 4.40-4.48 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.41 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.66 (1H, br s), 6.71 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.80 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 7.32-7.46 (5H, m), 9.92 (1H, s).
【０４６１】
（３４ｆ）ベンジル  ５−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（３４ｅ）で合成した化合物（３４．１２ｇ，７０．８４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，７９．００ｍＬ，７９．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で淡黄色油状の目的化合物（２２．００ｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.27 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.70-3.79 (2H, m), 4.47-4.54 (1H, m), 5.34 (2H, s), 6.40 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.53 (1H, br s), 6.70 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.76 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 7.32-7.46 (5H, m), 9.83 (1H, br s)。
【０４６２】
（３４ｇ）ベンジル  ５−｛３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−ヒドロキシフェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（３４ｆ）で合成した化合物（４．８１ｇ，１３．０９ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃でビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー  トリフルオリド（３．１４ｍＬ，１７．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。窒素雰囲気下３０分攪拌後、自然に昇温させ０℃で再びビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー  トリフルオリド（３．００ｍＬ，１６．２７ｍｍｏｌ）を加え３０分攪拌した。自然に昇温させ室温で２時間攪拌後、さらにビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー  トリフルオリド（４．８０ｍＬ，２６．０３ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。エタノール（１０ｍＬ）を加え１０分攪拌後、水（４０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜４０％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（４．００ｇ，８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 4.41-4.69 (3H, m), 5.35 (2H, s), 6.32 (1H, br s), 6.41 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.73 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.81 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 7.33-7.46 (5H, m), 9.81 (1H, s).
【０４６３】
（３４ｈ）ベンジル  ５−｛３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−（｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピラジン−２−イル｝オキシ）フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（３４ｇ）で合成した化合物（１．５０ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）、（３４ａ）で合成した化合物（０．９６ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．６８ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で１８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％〜５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２．２０ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.37 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 2.34 (3H, s), 2.43-2.46 (2H, br m), 2.51-2.54 (2H, br m), 3.69-3.73 (2H, br m), 3.81-3.85 (2H, br m), 4.43-4.72 (3H, m), 5.32 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 2.7, 4.3 Hz), 6.68 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.96 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 4.3 Hz), 7.03 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.32-7.44 (5H, m), 8.35 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.31 (1H, br s)。
【０４６４】
（３４ｉ）５−｛３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−（｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピラジン−２−イル｝オキシ）フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例（３４ｈ）で合成した化合物（２．２０ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）をメタノール（３５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（２．４ｇ）を加えて水素雰囲気下に６時間撹拌した。セライトろ過によりパラジウム炭素触媒を除去し、減圧下溶媒を留去することで淡黄色固体の目的化合物（１．５４ｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.30 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.53-2.67 (4H, br m), 3.68-3.88 (4H, br m), 4.37-4.70 (3H, m), 6.43 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.00-7.11 (2H, m), 8.24 (1H, s), 8.47 (1H, s), 10.41 (1H, br s).
【０４６５】
（３４ｊ）２−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピラジン
実施例（３４ｉ）で合成した化合物（５００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール（１９４ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５０５ｍｇ, ４．１４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（４９６ｍｇ, ２．５９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１５時間撹拌した。反応液を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝５％）を用いて精製した。
得られた白色固体の化合物（３６０ｍｇ）、メタンスルホン酸無水物（１８５ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８５μＬ，２．０３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で、白色固体の目的化合物（２４２ｍｇ，収率４９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.37 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.34 (3H, s), 2.44-2.48 (2H, br m), 2.51-2.55 (2H, br m), 3.55 (1H, dd, J = 7.4, 14.1 Hz), 3.70-3.74 (2H, br m), 3.81-3.86 (2H, br m), 4.09 (1H, dd, J = 9.4, 14.1 Hz), 4.44-4.72 (3H, m), 4.80-4.88 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.65 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.95 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.04 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 523.24603 (M+H)+。
【０４６６】
（実施例３５）
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール
【０４６７】
【化６０】
2012020960.tif 000061
【０４６８】
（３５ａ）ベンジル  ５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（３４ｇ）で合成した化合物（９２４ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）と実施例（１６ａ）で合成した化合物（５０３ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２．４４ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水（５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（１．６７ｇ，収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.36 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 4.45-4.70 (3H, m), 5.33 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 3.1, 3.9 Hz), 6.59 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.88 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 7.01 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.33-7.46 (6H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.33 (1H, br s).
【０４６９】
（３５ｂ）５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例（３５ａ）で合成した化合物（１．６７ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（８２０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下に５時間撹拌した。セライトろ過によりパラジウム炭素触媒を除去し、減圧下溶媒を留去することで白色固体の目的化合物（１．３１ｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.21 (3H, s), 4.43-4.74 (3H, m), 6.51 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, s), 9.67 (1H, br s).
【０４７０】
（３５ｃ)Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（３５ｂ）で合成した化合物（１．３１ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（０．６９ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ−ＭＭ（２．３９ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．２７ｇ，８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.47-3.60 (4H, m), 3.79-3.83 (1H, br m), 4.44-4.73 (3H, m), 6.48 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.54 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.57 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 2.0, 3.9 Hz), 6.89 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.03 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.03 (1H, br s)。
【０４７１】
（３５ｄ)５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（３５ｃ）で合成した化合物（１．２７ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド（０．８０ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７４ｍＬ, １２．５１ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．４６ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（１．４６ｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.04-1.13 (21H, m), 1.36 (3H, dd, J = 6.3, 1.6 Hz), 3.13 (1H, d, J = 4.7 Hz), 3.23 (3H, s), 3.34-3.42 (1H, m), 3.64-3.78 (3H, m), 3.83-3.90 (1H, br m), 4.44-4.73 (3H, m), 6.38 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.57 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.88 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.72 (1H, s).
【０４７２】
（３５ｅ)５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｒ）−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（３５ｄ）で合成した化合物（１．４６ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（７９０ｍｇ，４．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２３ｍＬ，８．８０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で淡黄色固体の目的物（１．２５ｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.03-1.14 (21H, m), 1.36 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 3.82-3.94 (4H, m), 4.44-4.71 (3H, m), 4.72-4.79 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.56 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.85 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.99 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz).
【０４７３】
（３５ｆ)｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール
実施例（３５ｅ）で合成した化合物（１．２５ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，２．３２ｍＬ，２．３２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（８３０ｍｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ1.36 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.34 (1H, br s), 3.67-3.77 (2H, m), 3.82 (1H, dd, J = 3.1, 12.1 Hz), 4.01 (1H, dd, J = 9.8, 13.7 Hz), 4.44-4.72 (3H, m), 4.74-4.81 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.56 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.65 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.85 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.00 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 490.14446 (M+H)+。
【０４７４】
（実施例３６）
５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
【０４７５】
【化６１】
2012020960.tif 000062
【０４７６】
（３６ａ）５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（３５ｂ）で合成した化合物（１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、Ｄ−アラニノール（８０μＬ，１．０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ−ＭＭ（２７３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１２４ｍｇ，７３％）を得た。
1H -NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.26 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.35 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 2.92 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.23 (3H, s), 3.57-3.63 (1H, m), 3.72-3.78 (1H, m), 4.20-4.27 (1H, br m), 4.45-4.72 (3H, m), 6.11 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.48 (1H, t, J = 3.5 Hz), 6.57 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.01 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.87 (1H, br s).
【０４７７】
（３６ｂ）５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（３６ａ）で合成した化合物（１２４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（９１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（８４ｍｇ，７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ  1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.93 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.28-4.37 (1H, m), 4.45-4.72 (4H, m), 6.52 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.56 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.85 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 474.14763(M+H)+。
【０４７８】
（実施例３７）
５−｛３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−（５−｛［（４Ｒ）−４−［２−（メチルチオ）エチル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）ピリジン
【０４７９】
【化６２】
2012020960.tif 000063
【０４８０】
（３７ａ）５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−（メチルチオ）プロピル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（３５ｂ）で合成した化合物（１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、Ｄ−メチオニノール（５１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（５１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（７６μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（７９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２９ａ）と同様の方法で無色油状の目的化合物（１７４ｍｇ，９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.37 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.24 (3H, s), 3.72-3.82 (2H, m), 4.21-4.29 (1H, br m), 4.45-4.74 (3H, m), 6.41 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.86 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz) 9.49 (1H, br s).
【０４８１】
（３７ｂ)５−｛３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−（５−｛［（４Ｒ）−４−［２−（メチルチオ）エチル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（３７ａ）で合成した化合物（１７８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１１６ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（８８ｍｇ，５１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 1.75-1.90 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.49-2.63 (2H, m), 3.23 (3H, s), 4.03 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.24-4.32 (1H, m), 4.42-4.68 (4H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.55 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.88 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.02 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (FAB+) m/z: 534.1534 (M+H)+。
【０４８２】
（実施例３８）
｛（４Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール
【０４８３】
【化６３】
2012020960.tif 000064
【０４８４】
（３８ａ）メチル  Ｎ−｛［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−セリネート
実施例（３５ｂ）で合成した化合物（１．１０ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）、Ｌ-セリン  メチルエステル塩酸塩（０．４３ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．３８ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．５６ｍＬ，５．０６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（０．５８ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下２０時間攪拌した。反応液を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜８０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．２１ｇ，８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.36 (3H, dd, J = 1.6, 6.6 Hz), 3.23 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.99-4.09 (2H, m), 4.44-4.72 (3H, m), 4.80-4.85 (1H, m), 6.51 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.58 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.86 (1H, br s), 6.88 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.02 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.75 (1H, br s).
【０４８５】
（３８ｂ)メチル  （４Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート
実施例（３８ａ）で合成した化合物（９１０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃でビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー  トリフルオリド（０．３９ｍＬ，２．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。窒素雰囲気下３０分攪拌後、炭酸カリウム（０．３５ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を加え０℃で１０分攪拌し、自然に昇温させ室温で３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（８１１ｍｇ，９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.37 (3H, dd, J = 1.6, 6.6 Hz), 3.24 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.45-4.73 (5H, m), 4.91 (1H, dd, J = 7.8, 10.9 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.59 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.82 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.03 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz).
【０４８６】
（３８ｃ）｛（４Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール
実施例(３８ｂ)で合成した化合物（９５０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃でリチウムアルミニウムヒドリド（１４０ｍｇ，３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下３０分攪拌後、水（０．１４ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ）、水（０．４５ｍＬ）の順に加え、１０分間攪拌した。酢酸エチル（７０ｍＬ）を加え５分攪拌後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（６０２ｍｇ，６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.38 (3H, dd, J = 1.6, 6.6 Hz), 3.23 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J = 3.1, 12.5 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 2.0, 12.5 Hz), 4.11-4.16 (1H, m), 4.31-4.41 (2H, m), 4.45-4.72 (3H, m), 6.37 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.57 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.89 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.04 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 490.14356 (M+H)+。
【０４８７】
（実施例３９）
２−｛（５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝エタノール
【０４８８】
【化６４】
2012020960.tif 000065
【０４８９】
（３９ａ）Ｎ−｛（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］ブチル｝−５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（３５ｂ）で合成した化合物（２．５０ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）、公知｛Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー）６０巻、１２号、３９１０−３９１５項（１９９５年）｝の（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］ブタン−１−アミン（２．０４ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ−ＭＭ（３．９８ｇ, １４．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的物（４．２３ｇ，収率９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.04-1.13 (21H, m), 1.37 (3H, dd, J=1.6, 6.3Hz), 1.77 (1H, m), 1.89 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.49 (1H, td, J=5.9, 14.1Hz), 3.72 (1H, ddd, 4.3, 5.9, 14.1Hz), 3.84 (2H, t, J=5.9Hz), 3.85 (1H, m), 4.47 (1H, d, J=5.1Hz), 4.56 (1H, d, J=11.7Hz), 4.59 (1H, d, J=5.1Hz), 4.65 (1H, d, J=11.7Hz), 4.67 (1H, m), 6.22 (1H, t, J=5.9Hz), 6.44 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.48 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.4Hz), 6.86 (1H, t, J=2.4Hz), 7.01 (1H, t, J=2.0Hz), 7.28-7.37 (5H, m), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 8.50 (1H, d, J=2.7Hz), 9.60 (1H, brs).
【０４９０】
（３９ｂ）５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］ブチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（３９ａ）で合成した化合物（４．２３ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）を酢酸（８０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（１．７０ｇ）を加えて水素雰囲気下室温で７時間撹拌した。セライト濾過によりパラジウム炭素触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜６０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（２．２８ｇ，収率６１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.04-1.17 (21H, m), 1.37 (3H, dd, J=1.6, 6.3Hz), 1.62-1.84 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.34 (1H, m), 3.68 (1H, ddd, J=3.9, 6.3, 14.1Hz), 3.93-4.09 (3H, m), 4.46 (1H, d, =4.7Hz), 4.58 (1H, d, J=4.7Hz), 4.68 (1H, m), 6.48 (1H, m), 6.50 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.4Hz), 6.64 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.88 (1H, t, J=2.0Hz), 7.03 (1H, t, J=2.0Hz), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 9.76 (1H, brs)。
【０４９１】
（３９ｃ）５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−｛２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（３９ｂ）で合成した化合物（２．２８ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１．４６ｇ，８．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８１ｍＬ, ２０．２ｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で、白色固体の目的物（２．１０ｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.02-1.15 (21H, m), 1.37 (3H, dd, J=0.8, 6.3Hz), 1.86 (1H, m), 1.96 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.66 (1H, dd, J=7.8, 14.1Hz), 3.87 (1H, m), 3.89 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.46 (1H, d, J=4.7Hz), 4.58 (1H, d, J=4.7Hz), 4.67 (1H, m), 4.91 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.5Hz), 6.56 (1H, t, J=2.0Hz), 6.73 (1H, d, J=3.5Hz), 6.88 (1H, brs), 7.03 (1H, brs), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.05 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz).
【０４９２】
（３９ｄ）２−｛（５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝エタノール
実施例（３９ｃ）で合成した化合物（２．１０ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，３．８２ｍＬ，３．８２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．１５ｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 1.90 (1H, m), 1.98 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J=7.4, 14.1Hz), 3.85 (2H, t, J=6.3Hz), 4.05 (1H, dd, J=9.4, 14.1Hz), 4.44 (1H, d, J=4.7Hz), 4.56 (1H, d, J=4.7Hz), 4.66 (1H, m), 4.86 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.55 (1H, t, J=2.0Hz), 6.73 (1H, d, J=3.9Hz), 6.90 (1H, brs), 7.05 (1H, brs), 7.43 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.03 (1H, d, J=8.6Hz), 8.47 (1H, d, J=2.7Hz).
MS (ESI) m/z: 504.16046(M+H)+。
【０４９３】
（実施例４０）
２−｛（４Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール
【０４９４】
【化６５】
2012020960.tif 000066
【０４９５】
（４０ａ）（２Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］ブタン−２−オール
（２Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）ブタン−１，２−ジオール（３．００ｇ，１５．３ｍｍｏｌ)を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド（３．６０ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．４０ｍＬ, ４５．９ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．８７ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２４時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的物（５．６４ｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.02-1.12 (21H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 2.86 (1H, d, J=3.1Hz), 3.58 (1H, dd, J=6.7, 9.8Hz), 3.62-3.72 (3H, m), 3.86 (1H, m), 4.52 (2H, s), 7.28-7.35 (5H,m).
【０４９６】
（４０ｂ）２−［（１Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例（４０ａ）で合成した化合物（５．６４ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、フタルイミド（２．５９ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．６２ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にてアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，８．００ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素雰囲気下室温で３時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物（４．８７ｇ，収率６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ0.92-1.08 (21H, m), 2.06 (1H, m), 2.37 (1H, m), 3.46-3.58 (2H, m), 3.94 (1H, dd, J=6.3, 9.8Hz), 4.14 (1H, t, J=9.8Hz), 4.39 (2H, s), 4.59 (1H, m), 7.18-7.27 (5H, m), 7.65-7.70 (2H,m), 7.76-7.80 (2H, m).
【０４９７】
（４０ｃ）（２Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］ブタン−２−アミン
実施例（４０ｂ）で合成した化合物（４．８７ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン一水和物（４．９０ｍＬ，１０１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下３時間加熱還流した。不溶物を濾過により除去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、無色油状の目的物（３．３４ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.03-1.12 (21H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 3.03 (1H, m), 3.47 (1H, dd, J=7.0, 9.8Hz), 3.58-3.68 (2H, m), 3.67 (1H, dd, J=4.3, 9.4Hz), 4.51 (2H, s), 7.27-7.35 (5H, m)。
【０４９８】
（４０ｄ）Ｎ−｛（１Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝プロピル］−５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（３５ｂ）で合成した化合物（１．９０ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）、実施例（４０ｃ）で合成した化合物（１．７５ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ−ＭＭ（３．６３ｇ, １３．１ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的物（２．３３ｇ，収率６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.03-1.13 (21H, m), 1.37 (3H, d, J=6.3Hz), 2.00-2.06 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.71-3.77 (2H, m), 3.88 (1H, dd, J=2.7, 9.7Hz), 4.29 (1H, m), 4.46 (1H, d, J=5.1Hz), 4.51 (2H, s), 4.58 (1H, d, J=5.1Hz), 4.67 (1H, m), 6.23 (1H, t, J=3.5Hz), 6.40 (1H, t, J=3.5Hz), 6.57 (1H, brs), 6.73 (1H, brd, J=8.2Hz), 6.85 (1H, brs), 6.99 (1H, brs), 7.27-7.37 (5H, m), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 9.54 (1H, brs).
【０４９９】
（４０ｅ）Ｎ−｛（１Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（４０ｄ）で合成した化合物（２．３２ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，６．３５ｍＬ，６．３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で白色固体の目的物（１．４３ｇ，収率７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.37 (3H, dd, J=1.6, 6.7Hz), 1.93-2.07 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J=4.3, 7.4Hz), 3.68-3.80 (4H, m), 4.22 (1H, m), 4.46 (1H, d, J=5.1Hz), 4.54 (2H, s), 4.58 (1H, d, J=5.1Hz), 4.68 (1H, m), 6.23 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.37 (1H, dd, J=3.1, 3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.4Hz), 6.85(1H, t, J=2.0Hz), 6.99 (1H, t, J=2.0Hz), 7.05 (1H, brd, J=6.7Hz), 7.32-7.40 (5H, m), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz),  8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 9.54 (1H, brs)。
【０５００】
（４０ｆ）５−｛３−（５−｛（４Ｒ）−４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（４０ｅ）で合成した化合物（１．４３ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１．０２ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９６ｍＬ，１４．１ｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で淡黄色固体の目的物（１．２９ｇ，収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.34 (3H, dd, J=1.2, 6.3Hz), 1.82-1.92 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.55-3.61 (2H, m), 4.07 (1H, t, J=7.8), 4.33 (1H, m), 4.38-4.49 (4H, m), 4.55 (1H, d, J=4.7Hz), 4.63 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.54 (1H, t, J=2.4Hz), 6.73 (1H, d, J=3.9Hz), 6.88 (1H, t, J=2.0Hz), 7.03 (1H, t, J=2.0Hz), 7.24-7.34 (5H, m), 7.41 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.02 (1H, d, J=8.6Hz), 8.46 (1H, d, J=2.7Hz).
【０５０１】
（４０ｇ）２−｛（４Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール
実施例（４０ｆ）で合成した化合物（１．２９ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、−７８℃にて三臭化ホウ素 (１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，２．６１ｍＬ，２．６１ｍｍｏｌ)を加え、窒素雰囲気下室温で１．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（９８４ｍｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.38 (3H, dd, J=1.6, 6.3Hz), 1.73-1.96 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.82-3.95 (2H, m), 4.04 (1H, t, J=7.8Hz), 4.41 (1H, m), 4.46 (1H, d, J=5.1Hz), 4.56 (1H, m), 4.58 (1H, d, J=5.1Hz), 4.70 (1H, m), 6.52 (1H, d, J=3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.0Hz), 6.78 (1H, d, J=3.9Hz), 6.91 (1H, brs), 7.08 (1H, brs), 7.46 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz).
MS (ESI) m/z: 504.16046(M+H)+。
【０５０２】
（実施例４１）
（１Ｓ）−１−｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝エタン−１，２−ジオール
【０５０３】
【化６６】
2012020960.tif 000067
【０５０４】
（４１ａ）Ｎ−｛（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（３５ｂ）で合成した化合物（１．５４ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）、公知｛Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（ケミカル  リサーチ  イン  トキシコロジー）１４巻、４号、３７９−３８８項（２００１年）｝の（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エタノール（６９０ｍｇ，４．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ−ＭＭ（２．４５ｇ, ８．８５ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的物（１．６５ｇ，収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.37 (3H, d, J=6.3Hz), 1.38 (3H, s), 1.46 (3H, s), 2.72 (1H, brd, J=5.1Hz), 3.24 (3H, s), 3.43 (1H, ddd, J=5.1, 6.3, 14.1Hz), 3.68 (1H, m), 3.90 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=12.1Hz), 4.05-4.15 (2H, m), 4.46 (1H, d, J=4.7Hz), 4.58 (1H, d, J=4.7Hz), 4.68 (1H, m), 6.44 (1H, brt, J=5.1Hz), 6.50 (1H, t, J=3.1Hz), 6.58 (1H, t, J=2.4Hz), 6.61 (1H, t, J=3.1Hz), 6.87 (1H, brs), 7.01 (1H, brs), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 9.65 (1H, brs).
【０５０５】
（４１ｂ）（１Ｓ）−１−｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝エタン−１，２−ジオール
実施例（４１ａ）で合成した化合物（１．６４ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（１．２４ｇ，７．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３８ｍＬ, １７．１ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で２２時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣を酢酸（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下５０℃で１６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％〜８％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（８５４ｍｇ，収率５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.36 (3H, dd, J=1.6, 6.7Hz), 3.13 (1H, brd, J=1.2Hz), 3.23 (3H, s), 3.69 (1H, dd, J=5.9, 11.3Hz), 3.81 (1H, dd, J=3.5, 11.3Hz), 3.88 (1H, m), 3.93-4.01 (2H, m), 4.46 (1H, d, J=4.7Hz), 4.58 (1H, d, J=4.7Hz), 4.67 (1H, m), 4.68 (1H, d, J=5.5Hz), 6.49 (1H, d, J=3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.4Hz), 6.73 (1H, d, J=3.9Hz), 6.88 (1H, t, J=2.0Hz), 7.04 (1H, t, J=2.0Hz), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.05 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz).
MS (ESI) m/z: 520.15537(M+H)+。
【０５０６】
（実施例４２）
（１Ｒ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタン−１，２−ジオール
【０５０７】
【化６７】
2012020960.tif 000068
【０５０８】
（４２ａ）（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エタノール
公知｛Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイエティー）１２３巻、２４号、５６９５−５７０２項（２００１年）｝の（１Ｓ）−１−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エタン−１，２−ジオール(７．３４ｇ，４５．３ｍｍｏｌ)を塩化メチレン（３００ｍＬ）に溶解し、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（１４．２ｍＬ，５４．６ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(１５．８ｍＬ，１１３ｍｍｏｌ)、４−ジメチルアミノピリジン(５６０ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ) を加え、窒素雰囲気下室温で２３時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的物（１７．２ｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.06 (9H, s), 1.37 (3H, s), 1.41 (3H, s), 2.43 (1H, d, J=5.5Hz), 3.63-3.72 (3H, m), 3.81 (1H, dd, J=7.0, 8.2Hz), 4.00 (1H, dd, J=6.3, 8.6Hz), 4.21 (1H, m), 7.37-7.47 (6H, m), 7.64-7.68 (4H, m).
【０５０９】
（４２ｂ）（１Ｒ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エチル  ４−ニトロベンゾエート
実施例（４２ａ）で合成した化合物（８．６５ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（５．４２ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７．９３ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，１４．７ｍＬ，３２．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２０ａ）と同様の方法で淡黄色油状の目的化合物（１０．７ｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.02 (9H, s), 1.31 (3H, s), 1.36 (3H, s), 3.97 (2H, d, J=3.5Hz), 4.05 (1H, dd, J=7.0, 8.6Hz), 4.13 (1H, m), 4.48 (1H, m), 5.34 (1H, m), 7.23-7.44 (6H, m), 7.60 (4H, t, J=7.8Hz), 8.20 (2H, d, J=8.2Hz), 8.31 (2H, d, J=8.2Hz).
【０５１０】
（４２ｃ）（１Ｒ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エタノール
実施例（４２ｂ）で合成した化合物（１０．７ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解し、−７８℃にて水素化ジイソプロピルアルミニウム（１．０２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液，４８．０ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ)を滴下した。窒素雰囲気下−２０℃で１．５時間攪拌した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的物（６．８７ｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.07 (9H, s), 1.33 (3H, s), 1.34 (3H, s), 2.50 (1H, d, J=4.7Hz), 3.68 (1H, m), 3.75 (1H, dd, J=5.5, 10.2Hz), 3.82 (1H, dd, J=3.9, 10.2Hz), 3.98 (1H, m), 4.04-4.10 (2H, m), 7.36-7.46 (6H, m), 7.64-7.68 (4H, m)。
【０５１１】
（４２ｄ）２−｛（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例（４２ｃ）で合成した化合物（６．８７ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２．７８ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．９６ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，８．６０ｍＬ，１８．９ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２０ａ）と同様の方法で淡黄色油状の目的化合物（８．６５ｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.03 (9H, s), 1.13 (3H, s), 1.14 (3H, s), 3.67-3.81 (3H, m), 3.94 (1H, dd, J=6.3, 8.6Hz), 4.08 (1H, m), 4.24 (1H, m), 7.27-7.44 (6H, m), 7.59-7.78 (8H, m).
【０５１２】
（４２ｅ）（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エタンアミン
実施例（４２ｄ）で合成した化合物（８．６５ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン一水和物（７．９２ｍＬ，１６３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１．５時間加熱還流した。不溶物を濾過により除去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物（５．８５ｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.06 (9H, s), 1.27 (3H, s), 1.31 (3H, s), 2.76 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 3.64 (1H, m), 3.66 (1H, dd, J=6.7, 8.2Hz), 3.99 (1H, dd, J=6.3, 8.2Hz), 4.18 (1H, m), 7.36-7.47 (6H, m), 7.64-7.70 (4H, m).
【０５１３】
（４２ｆ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エチル｝−５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（３５ｂ）で合成した化合物（１．５５ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）、実施例（４２ｅ）で合成した化合物（１．７１ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ−ＭＭ（２．４７ｇ, ８．９３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的物（２．６７ｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.06 (9H, s), 1.33 (6H, s), 1.37 (3H, dd, J=1.6, 6.3Hz), 3.24 (3H, s), 3.46 (1H, td, J=5.9, 14.1Hz), 3.65 (1H, m), 3.71-3.81 (2H, m), 4.01 (1H, dd, J=6.3, 8.2Hz), 4.11 (1H, m), 4.47 (1H, d, J=4.7Hz), 4.59 (1H, d, J=4.7Hz), 4.67 (1H, m), 5.86 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.14 (1H, brt, J=5.9Hz), 6.39 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.4Hz), 6.83 (1H, t, J=2.0Hz), 6.97 (1H, t, J=2.4Hz), 7.30-7.50 (7H, m), 7.63-7.71 (4H, m), 8.07 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 9.38 (1H, brs)。
【０５１４】
（４２ｇ）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（４２ｆ）で合成した化合物（２．６７ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，４．４３ｍＬ，４．４３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．５６ｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.36 (3H, s), 1.37 (3H, dd, J=1.7, 6.3Hz), 1.43 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.48 (1H, td, J=5.9, 14.1Hz), 3.72-3.82 (2H, m), 3.88 (1H, brs), 3.98-4.15 (3H, m), 4.47 (1H, d, J=4.7Hz), 4.59 (1H, d, J=4.7Hz), 4.68 (1H, m), 6.42 (1H, brt, J=5.5Hz), 6.51 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.59 (1H, t, J=2.4Hz), 6.64 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.87 (1H, t, J=2.0Hz), 7.01 (1H, t, J=2.0Hz), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 9.58 (1H, brs).
【０５１５】
（４２ｈ）（１Ｒ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタン−１，２−ジオール
実施例（４２ｇ）で合成した化合物（１．５６ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（１．１８ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２６ｍＬ, １６．２ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で１６時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣を酢酸（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下５０℃で１７時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％〜８％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（７１０ｍｇ，収率５４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.35 (3H, dd, J=1.6, 6.3Hz), 3.22 (3H, s), 3.68-3.71 (3H, m), 3.80 (1H, dd, J=7.4, 14.1Hz), 3.98 (1H, dd, J=10.2, 14.1Hz), 4.45 (1H, d, J=4.7Hz), 4.57 (1H, d, J=4.7Hz), 4.62-4.70 (2H, m), 6.38 (1H, d, J=3.9Hz), 6.54 (1H, t, J=2.4Hz), 6.61 (1H, d, J=3.9Hz), 6.86 (1H, t, J=2.0Hz), 7.02 (1H, t, J=2.0Hz), 7.42 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.02 (1H, d, J=8.6Hz), 8.45 (1H, d, J=2.7Hz).
MS (ESI) m/z: 520.15537(M+H)+。
【０５１６】
（実施例４３）
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール
【０５１７】
【化６８】
2012020960.tif 000069
【０５１８】
（４３ａ）５−（メチルスルファニル）ピラジン−２−アミン
２−アミノピラジン（５０．８ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．０Ｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（９７．９ｇ，０．５５ｍｏｌ）を０℃で３０分かけて加え、窒素雰囲気下０℃で２時間半撹拌した。反応液を室温まで戻し、析出物を濾別した。濾別した析出物は酢酸エチルを用いて洗浄した。母液を集めて減圧下溶媒を留去した。この操作を２回繰り返し得られた母液を減圧下溶媒留去することで黄色油状の化合物が得られた。
これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（７５．０ｇ，１．０７ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、水（１．５Ｌ）を加え、酢酸エチル（１．０Ｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）を用いて精製することにより、橙色固体の目的化合物（４２．５ｇ，収率５６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.52 (3H, s), 4.41 (2H, br s), 7.92 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 1.6 Hz).
【０５１９】
（４３ｂ）２−クロロ−５−（メチルスルファニル）ピラジン
亜硝酸ナトリウム（５０．９ｇ，０．７４ｍｏｌ）を水（１５０ｍＬ）に溶解し、
５Ｎ塩酸（１．０Ｌ）中に０℃で一時間かけて滴下した。その後、実施例（４３ａ）で合成した化合物（４０．４ｇ，０．２８ｍｏｌ）を０℃で４０分かけて加え、０℃で一時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１．０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜２０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１１．９ｇ，収率２６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.57 (3H, s), 8.24 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 1.2 Hz).
【０５２０】
（４３ｃ）２−クロロ−５−（メチルスルホニル）ピラジン
実施例（４３ｂ）で合成した化合物（１０．８２ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（約６５％，３７．４ｇ，約１４０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、窒素雰囲気下０℃で一時間半撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜５０％）を用いて精製することで白色固体の目的化合物（１０．１ｇ，収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.27 (3H, s), 8.70 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.09 (1H, d, J = 1.2 Hz)。
【０５２１】
（４３ｄ）ベンジル  ５−｛３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例(３４ｇ)で合成した化合物（９．７２ｇ，２６．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．００ｍＬ，７８．９４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４．８２ｇ，３９．４７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５０ｍＬ）に溶解し、室温でトリイソプロピルシリルクロリド（８．４５ｍＬ，３９．４７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５時間攪拌した。反応液を塩化メチレン（３００ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１５％）を用いて精製し、無色油状の目的物（１３．３２ｇ，９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.10-1.13 (18H, m), 1.22-1.30 (3H, m), 1.35 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 4.41-4.66 (3H, m), 5.33 (2H, s), 6.42 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.68 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.70 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 7.32-7.46 (5H, m), 9.17 (1H, br s).
【０５２２】
（４３ｅ)５−｛３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例（４３ｄ）で合成した化合物（１３．６５ｇ，２５．９６ｍｍｏｌ）をエタノール（４００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（２．００ｇ）を加えて水素雰囲気下に４０分撹拌した。セライトろ過によりパラジウム炭素触媒を除去し、減圧下溶媒を留去することで白色固体の目的化合物（１０．３７ｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.11-1.14 (18H, m), 1.23-1.31 (3H, m), 1.35 (3H, dd, J = 1.5, 6.3 Hz), 4.43-4.67 (3H, m), 6.44 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.51 (1H, t, J = 2.9 Hz), 6.71 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.07 (1H, t, J = 2.4 Hz), 9.32 (1H, br s).
【０５２３】
（４３ｆ)Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−｛３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（４３ｅ）で合成した化合物（３．５２ｇ，８．０８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（１．８４ｇ，２０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ−ＭＭ（６．４０ｇ，２０．２０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（３．８３ｇ，９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.10-1.13 (18H, m), 1.23-1.29 (3H, m), 1.34 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 3.51-3.66 (4H, m), 3.84-3.89 (1H, m), 4.41-4.67 (3H, m), 6.40 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.45 (1H, t, J = 3.5 Hz), 6.54 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.71 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.76 (1H, t, J = 1.6 Hz), 9.81 (1H, br s)。
【０５２４】
（４３ｇ)５−｛３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（４３ｆ）で合成した化合物（３．８３ｇ，７．５３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド（２．４２ｍＬ，１１．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．２５ｍＬ, ３７．６４ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．３８ｇ，１１．２９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で８時間撹拌した。反応液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（５．０１ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.05-1.14 (42H, m), 1.35 (3H, dd, J = 1.2, 6.3 Hz), 3.38-3.45 (1H, m), 3.66-3.79 (3H, m), 3.85-3.91 (1H, br m), 4.42-4.66 (3H, m), 6.30-6.35 (1H, br m), 6.40 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.46 (1H, t, J = 2.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.69 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.71 (1H, t, J = 1.6 Hz), 9.38 (1H, br s).
【０５２５】
（４３ｈ）（５Ｒ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
実施例（４３ｇ）で合成した化合物（５．０１ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（２．７０ｇ，１５．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１９ｍＬ, ３０．０７ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で橙色油状の目的物（４．１５ｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.03-1.15 (39H, m), 1.24-1.29 (3H, m), 1.34 (3H, dd, J = 1.2, 6.3 Hz), 3.84-3.90 (3H, m), 4.01 (1H, dd, J = 9.4, 14.1 Hz), 4.40-4.65 (3H, m), 4.71-4.78 (1H, m), 6.39 (1H, t, J = 3.5 Hz), 6.46 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.72-6.68 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 3.9 Hz)。
【０５２６】
（４３ｉ）３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノール
実施例（４３ｈ）で合成した化合物（４．１５ｇ，６．４１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，１３．５０ｍＬ，１３．５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（２．０２ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, dd, J = 1.2, 6.3 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 5.5, 12.1 Hz), 3.93-3.99 (2H, m), 4.18 (1H, dd, J = 9.8, 13.3 Hz), 4.42-4.69 (3H, m), 4.87-4.94 (1H, m), 6.34 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.70 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.79 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.08 (1H, t, J = 1.6 Hz), 10.99 (1H, br s).
【０５２７】
（４３ｊ）｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール
実施例（４３ｉ）で合成した化合物（１２０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、実施例（４３ｃ）で合成した化合物（６９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（９９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下室温で３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１３２ｍｇ，収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, dd, J = 1.2, 6.3 Hz), 3.22 (3H, s), 3.64-3.73 (2H, m), 3.80 (1H, dd, J = 3.1, 12.5 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 9.8, 14.1 Hz), 4.43-4.69 (3H, m), 4.70-4.77 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.62-6.64 (2H, m), 6.96 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.06 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.45 (1H, s), 8.77 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 491.13903 (M+H)+。
【０５２８】
（実施例４４）
｛（４Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール
【０５２９】
【化６９】
2012020960.tif 000070
【０５３０】
（４４ａ）メチル  Ｎ−［（５−｛３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］−Ｌ−セリネート
実施例（４３ｅ）で合成した化合物（７．０１ｇ，１６．０９ｍｍｏｌ）、Ｌ-セリン  メチルエステル塩酸塩（２．７５ｇ，１７．７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（２．３９ｇ，１７．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３．５４ｍＬ，３２．１９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３．７０ｇ，１９．３１ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２９ａ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（７．８８ｇ，収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ1.12 (18H, d, J = 7.4 Hz), 1.22-1.32 (3H, m), 1.35 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 3.82 (3H, s), 3.99-4.10 (2H, m), 4.41-4.66 (3H, m), 4.82-4.86 (1H, m), 6.41 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.70 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.72-6.75 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.57 (1H, br s).
【０５３１】
（４４ｂ）メチル  （４Ｓ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート
実施例（４４ａ）で合成した化合物（７．７７ｇ，１４．４８ｍｍｏｌ）、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー  トリフルオリド（３．４７ｍＬ，１８．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．００ｇ，２１．７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（３８ｂ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（７．２１ｇ，９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.12 (18H, d, J = 7.3 Hz), 1.23-1.31 (3H, m), 1.35 (3H, dd, J = 1.5, 6.3 Hz), 3.82 (3H, s), 4.42-4.68 (5H, m), 4.91 (1H, dd, J = 7.8, 10.7 Hz), 6.40 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.71-6.73 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 3.9 Hz).
【０５３２】
（４４ｃ）［（４Ｒ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール
実施例（４４ｂ）で合成した化合物（７．２１ｇ，１３．９０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化リチウムアルミニウム（１．０６ｇ，２７．８０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下３０分攪拌後、水（１．０ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）の順に加え、１０分間攪拌した。酢酸エチル（７０ｍＬ）を加え５分攪拌後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜７０％）を用いて精製することにより、橙色固体の目的化合物（３．７３ｇ，収率５５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.13 (18H, d, J = 7.4 Hz), 1.23-1.32 (3H, m), 1.36 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.04 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.17-4.23 (1H, m), 4.31-4.40 (2H, m), 4.42-4.66 (3H, m), 6.33 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.39 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.45 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.76 (2H, br s)。
【０５３３】
（４４ｄ）３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノール
実施例（４４ｃ）で合成した化合物（３．７３ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，８．３６ｍＬ，８．３６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で淡橙色固体の目的化合物（２．０５ｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 3.9, 11.3 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 3.1, 11.3 Hz), 4.31-4.67 (6H, m), 6.47-6.50 (2H, m), 6.73 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.07 (1H, t, J = 1.6 Hz), 11.03 (1H, br s).
【０５３４】
（４４ｅ）｛（４Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール
実施例（４４ｄ）で合成した化合物（２５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、実施例（４３ｃ）で合成した化合物（１４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２０７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下室温で８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（３２０ｍｇ，８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.39 (3H, dd, J = 1.6, 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J = 3.5, 12.1 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 2.7, 11.7 Hz), 4.21 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.33-4.44 (2H, m), 4.45-4.73 (3H, m), 6.41 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.56 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.66 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.97 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.09 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.81 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 491.13903 (M+H)+。
【０５３５】
（実施例４５）
５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
【０５３６】
【化７０】
2012020960.tif 000071
【０５３７】
（４５ａ）５−クロロ−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１．９９ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２．１１ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２．８９ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２．７６ｍＬ，２５．１ｍｍｏｌ）、４０％メチルアミン／メタノール溶液（２．９２ｍＬ，３７．６ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜７５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（５８５ｍｇ，収率２７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.03 (3H, d, J = 4.9 Hz), 7.60 (1H, br s), 8.09 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.93 (1H, d, J = 1.0 Hz).
【０５３８】
（４５ｂ）５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
実施例（４５ａ）で合成した化合物（１７０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）と、実施例（４４ｄ）で合成した化合物（３３１ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２７４ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４４５ｍｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.39 (3H, dd, J = 6.3, 1.5 Hz), 3.05 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 12.2, 3.4 Hz), 3.97 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.17 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.32-4.39 (2H, m), 4.46-4.51 (1H, m), 4.55-4.61 (1H, m), 4.63-4.70 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.67 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.98 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.06 (1H, s), 7.63 (1H, q, J = 4.9 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.94 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.26 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 470.18368 (M+H)+。
【０５３９】
（実施例４６）
５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド
【０５４０】
【化７１】
2012020960.tif 000072
【０５４１】
（４６ａ）５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド
実施例（２４ｃ）で合成した化合物（３７９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）と、実施例（４４ｄ）で合成した化合物（３６８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（７１８ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下９０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（５２０ｍｇ，収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.38 (3H, dd, J = 6.3, 1.6 Hz), 2.78 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J = 11.9, 3.3 Hz), 3.80 (3H, s), 3.96 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.19-4.22 (1H, m), 4.35-4.43 (4H, m), 4.47 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.59 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.63-4.72 (1H, m), 6.43 (1H, s), 6.58 (2H, t, J = 2.0 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.90 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.04 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 3.1 Hz).
【０５４２】
（４６ｂ）５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド
窒素雰囲気下、実施例（４６ａ）で合成した化合物（５４０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解し、４５℃にて５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に塩化メチレン、トリエチルアミンを少量加えて再び減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜４％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２５７ｍｇ，収率５９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.39 (3H, dd, J = 6.3, 1.6 Hz), 2.69 (3H, d, J = 3.5 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 12.1, 5.5 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 11.9, 2.9 Hz), 4.13 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.33-4.39 (1H, m), 4.42-4.48 (2H, m), 4.57-4.60 (1H, m), 4.66-4.74 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.61 (1H, t, J = 2.7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.98 (1H, s), 7.06 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.44 (1H, d, J = 3.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 505.15374 (M+H)+。
【０５４３】
（実施例４７）
５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−スルホンアミド
【０５４４】
【化７２】
2012020960.tif 000073
【０５４５】
（４７ａ）５−ブロモピラジン−２−チオール
窒素雰囲気下、２，５−ジブロモピラジン（３００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、二硫化ナトリウム九水和物（４５４ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、５Ｎ塩酸で中和した。生じた沈殿をろ取し、水で洗浄後、得られた固体をジエチルエーテル／テトラヒドロフランに溶解し、不溶物をろ過した。減圧下溶媒を留去し、真空乾燥することで橙色固体の目的化合物（１６３ｍｇ，収率６８％）を得た
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.19 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.0 Hz).
【０５４６】
（４７ｂ）５−ブロモ−Ｎ−メチルピラジン−２−スルホンアミド
実施例（４７ａ）で合成した化合物（９８８ｍｇ，５．１７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）／１Ｎ塩酸（１５ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。反応液を−５℃以下に保ちながら、氷冷した７％過塩素酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を滴下し、そのまま１時間攪拌した。予め氷冷した分液ロートで有機層を分液し、０℃に冷却して市販の４０％メチルアミン／メタノール溶液（１．００ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して１７時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（１４７ｍｇ，収率１１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.83 (3H, d, J = 5.5 Hz), 4.80 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.96 (1H, d, J = 1.2 Hz).
【０５４７】
（４７ｃ）５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−スルホンアミド
実施例（４７ｂ）で合成した化合物（１０３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）と、実施例（４４ｄ）で合成した化合物（１３０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１０７ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下室温で１５時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜３．５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（１３１ｍｇ，収率６６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.39 (3H, dd, J = 6.3, 1.5 Hz), 2.81 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 11.7, 3.4 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 11.2, 2.9 Hz), 4.23 (1H, s), 4.36-4.45 (2H, m), 4.49 (1H, dd, J = 4.6, 2.2 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 4.4, 2.4 Hz), 4.65-4.72 (1H, m), 5.10 (1H, br s), 6.44 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.68 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.98 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.09 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.73 (1H, d, J = 1.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 506.14859 (M+H)+。
【０５４８】
（実施例４８）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
【０５４９】
【化７３】
2012020960.tif 000074
【０５５０】
（４８ａ）３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝安息香酸メチル
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（９．１０ｇ，５４．１ｍｍｏｌ）と４−フルオロフェニルメチルスルホン（７．１０ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３０．０ｇ，２１７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、１規定塩酸（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７０％）を用いて精製し、白色固体の化合物を得た。
これを塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、ピリジン（７．５０ｍＬ，９２．７ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．８０ｍＬ，４６．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下０℃で３時間半撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜６０％）を用いて精製し、白色固体の目的化合物（９．５８ｇ，収率５２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.10 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.17 (2H, dd, J = 7.0, 2.2 Hz), 7.22 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 2.2, 1.4 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.98 (2H, dd, J = 7.0, 2.2 Hz).
【０５５１】
（４８ｂ）３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル
実施例（４８ａ）で合成した化合物（９．５８ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７．４５ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（８５０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０．６ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｄ）と同様の方法で淡赤色固体の目的化合物（６．８３ｇ，収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (12H, s), 3.07 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.07 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.90 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 1.6, 0.8 Hz).
【０５５２】
（４８ｃ）２−ベンジル  １−ｔ−ブチル  ５−｛３−（メトキシカルボニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート
実施例（１６ｄ）で合成した化合物（９．４０ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）、実施例（４８ｂ）で合成した化合物（６．５８ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１．１０ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．７０ｇ，６３．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で茶色油状の目的化合物（７．７９ｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.24 (9H, s), 3.07 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26-7.29 (1H, m), 7.31-7.44 (5H, m), 7.71-7.72 (1H, m), 7.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.95-7.96 (1H, m)。
【０５５３】
（４８ｄ）５−｛３−（メトキシカルボニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例（４８ｃ）で合成した化合物（７．７９ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１５．０ｍＬ）に溶解し、室温で４５分間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、トリエチルアミン（５ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。減圧下トリエチルアミンを留去することで淡黄色固体が得られた。
これを酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１日撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取することで、白色固体の目的化合物（３．５０ｇ，収率６６％）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 500MHz):δ 3.13 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.93 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.85 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 415(M+).
【０５５４】
（４８ｅ）３−（５−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸メチル
実施例（４８ｄ）で合成した化合物（２．８６ｇ，６．８８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、 (Ｒ)−(−)−１−アミノ−２−プロパノール（１．２０ｇ，１５．９８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２．８０ｇ，１４．６１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（９００ｍｇ，７．３７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３日間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、食塩水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０〜３％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（２．２４ｇ，収率６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.26 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.41 (1H, br s), 3.09 (3H, s), 3.27-3.34 (1H, m), 3.61-3.67 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.03 (1H, br s), 6.33 (1H, s), 6.60 (1H, t, J = 3.3 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.12-7.15 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.61 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.92-7.95 (2H, m), 8.07 (1H, t, J = 1.6 Hz), 9.57 (1H, s).
【０５５５】
（４８ｆ）３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸メチル
実施例（４８ｅ）で合成した化合物（２．２４ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１．２５ｇ，７．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．００ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で黄色固体の目的化合物（１．９９ｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.08 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 13.5, 6.8 Hz), 3.94 (3H, s), 4.06 (1H, dd, J = 14.9, 10.2 Hz), 4.80-4.88 (1H, m), 6.61 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.13 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz), 7.44 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.93 (2H, dt, J = 9.3, 2.4 Hz), 8.06 (1H, t, J = 1.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 455.13005 (M+H)+。
【０５５６】
（４８ｇ）３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸
実施例（４８ｆ）で合成した化合物（８２０ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（２００ｍｇ，４．７７ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で５時間撹拌した。５規定塩酸（３ｍＬ）を加え、生じた析出物を濾取した。得られた固体をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄することで白色固体の目的化合物（８１０ｍｇ，収率〜１００％）を得た。
MS (FAB) m/z: 441 (M+H)+.
【０５５７】
（４８ｈ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
実施例（４８ｇ）で合成した化合物（７８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩（１７０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１４０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ，２．８７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（３５ｍｇ，収率４３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.97 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 13.9, 7.6 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.76-4.85 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.97 (1H, t, J = 1.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.45 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.90 (2H, dd, J = 6.5, 5.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 468.15943 (M+H)+。
【０５５８】
（実施例４９）
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
【０５５９】
【化７４】
2012020960.tif 000075
【０５６０】
実施例（４８ｇ）で合成した化合物（９７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−エチルメチルアミン（０．１０ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（７７ｍｇ，収率７３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.11-1.27 (3H, m), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.97 (3H, br s), 3.08 (3H, s), 3.32 (1H, br s), 3.54 (1H, dd, J = 14.3, 7.2 Hz), 3.58 (1H, br s), 4.08 (1H, dd, J = 13.9, 9.2 Hz), 4.80-4.88 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.95 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.92 (2H, d, J = 9.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 482.17604 (M+H)+。
【０５６１】
（実施例５０）
（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０５６２】
【化７５】
2012020960.tif 000076
【０５６３】
実施例（４８ｇ）で合成した化合物（１０２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ピロール（０．１５ｍＬ，２．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）を用い、（実施例４９）と同様の方法で白色固体の目的化合物（６１ｍｇ，収率５３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.89-1.94 (2H, m), 1.95-2.01 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 13.9, 7.1 Hz), 3.65 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 13.9, 9.0 Hz), 4.79-4.88 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.08 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.92 (2H, d, J = 8.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 494.17477 (M+H)+。
【０５６４】
（実施例５１）
（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル）（モルホリン−４−イル）メタノン
【０５６５】
【化７６】
2012020960.tif 000077
【０５６６】
実施例（４８ｇ）で合成した化合物（１０２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１５ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）を用い、（実施例４９）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１２１ｍｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.43 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.08 (3H, s), 3.18 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.44-3.88 (6H, m), 3.55 (1H, dd, J = 14.2, 7.3 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 13.7, 9.3 Hz), 4.81-4.91 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.15 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz), 7.28 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.93 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 510.16861 (M+H)+。
【０５６７】
（実施例５２）
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
【０５６８】
【化７７】
2012020960.tif 000078
【０５６９】
実施例（４８ｇ）で合成した化合物（１５２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）を用い、（実施例４９）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１３２ｍｇ，収率７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.08 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.47-3.57 (1H, m), 3.58 (3H, s), 4.10 (1H, dd, J = 14.3, 9.2 Hz), 4.82-4.89 (1H, m), 6.58 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.14 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz), 7.29 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.92 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 484.15489 (M+H)+。
【０５７０】
（実施例５３）
アゼチジン−１−イル（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル）メタノン
【０５７１】
【化７８】
2012020960.tif 000079
【０５７２】
実施例（４８ｇ）で合成した化合物（８０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（１２０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（４８ｈ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１２ｍｇ，収率１４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.33-2.40 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J = 14.1, 7.4 Hz), 3.73-3.78 (1H, m), 4.20-4.28 (2H, m), 4.28-4.35 (2H, m), 4.81-4.89 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 9.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 480.15870 (M+H)+。
【０５７３】
（実施例５４）
３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
【０５７４】
【化７９】
2012020960.tif 000080
【０５７５】
（５４ａ）メチル  ３−（５−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾエート
実施例（４８ｄ）で合成した化合物（１．５８ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合溶媒にけん濁させ、（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（５４４ｍｇ，５．９７ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ−ＭＭ（２．５６ｇ，８．１８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下６時間撹拌した。反応液を濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％〜１０％）を用いて精製することで、白色固体の目的物（１．２５ｇ，６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.08 (3H, s), 3.12 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.19 (1H, d, J = 5.9 Hz), 3.51-3.65 (4H, m), 3.83-3.90 (1H, m), 3.94 (3H, s), 6.50 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.09 (1H, t, J = 1.6 Hz), 9.97 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 489 (M+H)+.
【０５７６】
（５４ｂ）メチル  ３−［５−（｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝カルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾエート
実施例（５４ａ）で合成した化合物（１．２５ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．０５ｍＬ，７．５７ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルクロリド（６１０μＬ，２．８５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３１４ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜６０％）を用いて精製することで、白色固体の目的物（１．１６ｇ，７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.05-1.16 (21H, m), 3.08 (3H, s), 3.11 (1H, d, J = 4.7 Hz), 3.37-3.43 (1H, m), 3.65-3.80 (3H, m), 3.85-3.90 (1H, m), 3.95 (3H, s), 6.40 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.60 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.09 (1H, t, J = 1.6 Hz), 9.74 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 645 (M+H)+.
【０５７７】
（５４ｃ）メチル  ３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−｛５−［（５Ｒ）−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンゾエート
実施例（５４ｂ）で合成した化合物（１．１６ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（６３３ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９９ｍＬ，７．１４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（１．１１ｇ，収率９８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.02-1.14 (21H, m), 3.08 (3H, s), 3.83-3.92 (3H, m), 3.94 (3H, s), 4.01 (1H, dd, J = 14.5, 9.8 Hz), 4.73-4.80 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.6 Hz).
MS (FAB) m/z: 627 (M+H)+。
【０５７８】
（５４ｄ）３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−｛５−［（５Ｒ）−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝安息香酸
実施例（５４ｃ）で合成した化合物（１．０１ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加えた後に氷冷し、１規定の塩酸（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、橙色固体の目的化合物（９５１ｍｇ，収率８９％）を得た。
MS (FAB) m/z: 613 (M+H)+.
【０５７９】
（５４ｅ）３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
実施例（５４ｄ）で合成した化合物（９４４ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩（２８９ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２１ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｍＬ，６．１８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１５時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）、１規定塩酸（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０．５％〜５％）を用いて精製することにより、橙色油状の化合物(１．２０ｇ）を得た。
これをテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，１．６０ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％〜７％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（５１４ｍｇ，収率６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.99 (3H, br s), 3.07 (3H, s), 3.11 (3H, br s), 3.66 (1H, dd, J = 12.3, 5.3 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 14.1, 7.4 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 12.5, 3.1 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 14.5, 9.8 Hz), 4.75-4.81 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.13 (2H, dt, J = 9.5, 2.3 Hz), 7.28 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.40 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.91 (2H, dt, J = 9.5, 2.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 484.15459 (M+H)+。
【０５８０】
（実施例５５）
３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンズアミド
【０５８１】
【化８０】
2012020960.tif 000081
【０５８２】
（５５ａ）メチル  ３−ヒドロキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾエート
実施例（１６ａ）で合成した化合物（１７．４ｇ，９０．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）に溶解した。３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（３０．５ｇ，１８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７．７ｇ，２７３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で５．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水（５００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１８．９ｇ，収率６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.24 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.36 (1H, brs), 6.82 (1H, t, J=2.4Hz), 7.28 (1H, brs), 7.43 (1H, brs), 7.44 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 8.46 (1H, d, J=2.7Hz).
【０５８３】
（５５ｂ）メチル  ３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾエート
実施例（５５ａ）で合成した化合物（１８．９ｇ，５８．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５００ｍＬ）に溶解した。０℃にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３．８ｍＬ，８２．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１４．２ｍＬ，１７６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２時間攪拌した。水（４００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２０．９ｇ，収率７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.26 (3H, s), 3.96 (3H, s), 7.28 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 7.75 (1H, brt, J=2.4Hz), 7.83 (1H, brt, J=2.4Hz), 8.14 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.51 (1H, d, J=2.7Hz).
【０５８４】
（５５ｃ）ベンジル  ５−［３−（メトキシカルボニル）−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（５５ｂ）で合成した化合物（２０．９ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（１８．０ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１．１３ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２．７ｇ，９１．９ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１９．３ｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.24 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 7.35-7.47 (6H, m), 7.48 (1H, brs), 7.62 (1H, m), 8.08 (1H, d, J=8.9Hz), 8.11 (1H, brs), 8.50 (1H, d, J=2.9Hz), 9.49 (1H, brs)。
【０５８５】
（５５ｄ）メチル  ３−［５−（｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝カルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾエート
実施例（５５ｃ）で合成した化合物（１９．３ｇ, ３８．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（７．８０ｇ）を加えて水素雰囲気下室温で３．５時間撹拌した。セライト濾過によりパラジウム炭素触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（５．００ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ−ＭＭ（２６．４ｇ, ９５．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１９時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で１０回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣を塩化メチレン（３００ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド（１２．２ｍＬ，５７．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．０ｍＬ, １１５ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４．６６ｇ，３８．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１７時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜７０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（１９．４ｇ，収率７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.03-1.16 (21H, m), 3.12 (1H, d, J=4.7Hz), 3.24 (3H, s), 3.39 (1H, ddd, J=4.7, 7.0, 14.1Hz), 3.67 (1H, dd, J=6.3, 9.8Hz), 3.74 (1H, ddd, J=3.1, 7.0, 14.1Hz), 3.78 (1H, dd, J=4.7, 10.2Hz), 3.87 (1H, m), 3.95 (1H, s), 6.44 (1H, brt, J=6.3Hz), 6.61 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.64 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 7.44 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 7.49 (1H, t, J=2.4Hz), 7.59 (1H, t, J=2.0Hz), 8.07 (1H, d, J=8.6Hz), 8.12 (1H, t, J=2.0Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 9.92 (1H, brs).
【０５８６】
（５５ｅ）メチル  ３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛５−［（５Ｒ）−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンゾエート
実施例（５５ｄ）で合成した化合物（１９．４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１１．０ｇ，６３．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．０ｍＬ, １５１ｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的物（１５．６ｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.03-1.13 (21H, m), 3.25 (3H, s), 3.83-3.93 (3H, m), 3.95 (3H, s), 4.02 (1H, dd, J=9.8, 14.5Hz), 4.77 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=3.9Hz), 6.76 (1H, d, J=3.9Hz), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 7.46 (1H, t, J=2.4Hz), 7.58 (1H, t, J=2.4Hz), 8.08 (1H, d, J=8.6Hz), 8.10 (1H, t, J=1.6Hz), 8.50 (1H, d, J=2.7Hz)。
【０５８７】
（５５ｆ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛５−［（５Ｒ）−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンズアミド
実施例（５５ｅ）で合成した化合物（４．０２ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下１時間加熱還流した。反応液に２規定塩酸（５５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をメタノール（７０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液，８．００ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ−ＭＭ（４．４３ｇ, １６．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．８４ｇ，収率４５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.02-1.13 (21H, m), 3.02 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.82-3.92 (3H, m), 4.00 (1H, m), 4.76 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.9Hz), 6.75 (1H, d, J=3.9Hz), 6.99 (1H, brs), 7.29 (1H, t, J=2.0Hz), 7.45-7.50 (2H, m), 8.07 (1H, d, J=8.6Hz), 8.50 (1H, d, J=2.4Hz).
【０５８８】
（５５ｇ）３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンズアミド
実施例（５５ｆ）で合成した化合物（１．８４ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，３．４５ｍＬ，３．４５ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．２７ｇ，収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ2.98 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J=4.7, 12.5Hz), 3.74 (1H, dd, J=7.4, 14.1Hz), 3.83 (1H, dd, J=3.1, 12.5Hz), 4.00 (1H, dd, J=9.8, 14.1Hz), 4.78 (1H, m), 6.49 (1H, d, J=3.9Hz), 6.71 (1H, d, J=3.9Hz), 6.97 (1H, brs), 7.29 (1H, brs), 7.40 (1H, brs), 7.44 (1H, dd, J=2.4, 9.0Hz), 8.05 (1H, d, J=9.0Hz), 8.48 (1H, d, J=2.4Hz).
MS (ESI) m/z: 485.14948(M+H)+。
【０５８９】
（実施例５６）
３−｛５−［（５Ｒ）−５−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンズアミド
【０５９０】
【化８１】
2012020960.tif 000082
【０５９１】
実施例（５５ｇ）で合成した化合物（５６３ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃でビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー  トリフルオリド（０．３２ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。自然に室温まで昇温し、途中でビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー  トリフルオリド（０．３２ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を追加し、７時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を加え１０分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１０５ｍｇ，１９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz): δ 3.02 (3H, br s), 3.12 (3H, br s), 3.24 (3H, s), 3.82 (1H, dd, J = 14.6, 7.3 Hz), 4.06-4.11 (1H, m), 4.44-4.66 (2H, m), 4.86-4.95 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.4, 1.5 Hz), 7.30 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.45-7.49 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 487.14624 (M+H)+。
【０５９２】
（実施例５７）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンズアミド
【０５９３】
【化８２】
2012020960.tif 000083
【０５９４】
（５７ａ）５−［３−（メトキシカルボニル）−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例（５５ｃ）で合成した化合物（２．２９ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（２．５３ｇ）を加えて水素雰囲気下室温で６時間撹拌した。セライト濾過によりパラジウム炭素触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下溶媒を留去して、灰色固体の目的化合物（１．５２ｇ，８１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 3.28 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.80 (2H, s), 7.55 (1H, dd, J = 2.2, 1.4 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.09 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.34 (1H, t, J = 1.4 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.7 Hz), 12.26 (1H, br s).
【０５９５】
（５７ｂ）メチル  ３−（５−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾエート
実施例（５７ａ）で合成した化合物（１．５２ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−(−)−１−アミノ−２−プロパノール（４５０μＬ，５．６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ−ＭＭ（２．８０ｇ，８．９４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的物（１．２８ｇ，７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.25 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.26-3.32 (1H, m), 3.59-3.65 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.00-4.04 (1H, m), 6.41 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.48 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (1H, t, J = 1.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.96 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 474 (M+H)+。
【０５９６】
（５７ｃ）メチル  ３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾエート
実施例（５７ｂ）で合成した化合物（１．２６ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（９３６ｍｇ，５．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（０．９２ｇ，収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 14.1, 7.4 Hz), 3.95 (3H, s), 4.08 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.80-4.87 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.44-7.48 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (1H, t, J = 1.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 456.12143 (M+H)+.
【０５９７】
（５７ｄ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンズアミド
実施例（５７ｃ）で合成した化合物（９２０ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加えた後に氷冷し、１規定の塩酸（１０ｍＬ）を加え、析出した白色の固体（７３０ｍｇ）をろ取した。
これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）にけん濁させ、ジメチルアミン塩酸塩（２８３ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２５ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍＬ，６．５８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で６時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１．５％〜６％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（６７６ｍｇ，収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.02 (3H, br s), 3.12 (3H, br s), 3.24 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J = 14.1, 7.4 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 14.1, 9.0 Hz), 4.79-4.88 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.2, 1.4 Hz), 7.29 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.46-7.49 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 469.15449 (M+H)+。
【０５９８】
（実施例５８）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンズアミド
【０５９９】
【化８３】
2012020960.tif 000084
【０６００】
（５８ａ）メチル  ３−（５−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾエート
実施例（５７ａ）で合成した化合物（１．５３ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）、Ｄ−アラニノール（５７０μＬ，７．３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ−ＭＭ（２．８９ｇ，９．２３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で白色固体の目的物（１．００ｇ，収率５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz): δ 1.28 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.75 (1H, br s), 3.24 (3H, s), 3.60-3.66 (1H, m), 3.74-3.80 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.22-4.30 (1H, m), 6.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 3.9, 2.9 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.9, 2.4 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.48 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 2.4, 1.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.12 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.9 Hz), 9.96 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 474 (M+H)+.
【０６０１】
（５８ｂ）メチル  ３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾエート
実施例（５８ａ）で合成した化合物（９９０ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（７３０ｍｇ，４．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で黄色固体の目的化合物（８９９ｍｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.25 (3H, s), 3.92-3.97 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.30-4.39 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J = 9.2, 8.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.47 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 2.3, 1.2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (FAB) m/z: 456 (M+H)+.
【０６０２】
（５８ｃ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンズアミド
実施例（５８ｂ）で合成した化合物（８９９ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、ジメチルアミン塩酸塩（２０８ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９２７ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５０μＬ，４．８７ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５７ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（３５３ｍｇ，収率３８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.32 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.02 (3H, br s), 3.12 (3H, br s), 3.24 (3H, s), 3.94 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.28-4.37 (1H, m), 4.50 (1H, t, J = 8.6 Hz), 6.56 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.30 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.46-7.49 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 469.15449 (M+H)+。
【０６０３】
（実施例５９）
２−メチル−１−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル）プロパン−１−オン
【０６０４】
【化８４】
2012020960.tif 000085
【０６０５】
（５９ａ）１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール
３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（６．６７ｇ，４０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、イソプロピルマグネシウムブロミド（０．７２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，９０ｍＬ，６４．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で４時間半撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜４０％）を用いて精製し、無色液体の目的化合物（３．７９ｇ，収率４５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.81 (1H, d, J = 3.1 Hz), 1.89-1.98 (1H, m), 3.80 (6H, s), 4.29 (1H, dd, J = 7.0, 3.1 Hz), 6.37 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.48 (2H, d, J = 2.0 Hz).
【０６０６】
（５９ｂ）１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン
実施例（５９ａ）で合成した化合物（３．７９ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（１５．０ｇ，１７３ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下加熱還流で一日撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、セライト濾過を行った。母液を減圧下溶媒留去することにより、無色液体の目的化合物（２．５５ｇ，収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 3.46-3.53 (1H, m), 3.84 (6H, s), 6.65 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.09 (2H, d, J = 2.0 Hz).
【０６０７】
（５９ｃ）１−｛３−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−２−メチルプロパン−１−オン
実施例（５９ｂ）で合成した化合物（２．５５ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（３０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（１．７５ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、２規定塩酸（１５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、４−フルオロフェニルメチルスルホン（４．４０ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．０５ｇ，５１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下１００℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水（１５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜４０％）を用いて精製し、黄色固体の目的化合物（３．９８ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.07 (3H, s), 3.42-3.47 (1H, m), 3.86 (3H, s), 6.81 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.12 (2H, dd, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.22 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 2.4, 1.5 Hz), 7.91 (2H, dd, J = 9.5, 2.2 Hz)。
【０６０８】
（５９ｄ）１−｛３−ヒドロキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−２−メチルプロパン−１−オン
実施例（５９ｃ）で合成した化合物（３．７８ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，３５．０ｍＬ，３５．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で４時間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜５０％）を用いて精製することにより、白色泡状の目的化合物（９２６ｍｇ，収率２６％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.20 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.08 (3H, s), 3.41-3.46 (1H, m), 6.79 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.36 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz).
【０６０９】
（５９ｅ）３−（２−メチルプロパノイル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
実施例（５９ｄ）で合成した化合物（９２０ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．７０ｍＬ，８．６５ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．７０ｍＬ，４．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下０℃で１時間半撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜４０％）を用いて精製し、白色固体の目的化合物（１．１７ｇ，収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.23 (6H, d, J = 7.0 Hz), 3.10 (3H, s), 3.39-3.46 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 2.5 Hz), 7.19-7.21 (2H, m), 7.65 (2H, dd, J = 3.7, 1.8 Hz), 7.97-8.00 (2H, m).
【０６１０】
（５９ｆ）２−メチル−１−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル｝プロパン−１−オン
実施例（５９ｅ）で合成した化合物（１．１７ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．９０ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（２００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２５ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（６０８ｍｇ，収率５５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.22 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.36 (12H, s), 3.07 (3H, s), 3.57-3.64 (1H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.20 (1H, s)。
【０６１１】
（５９ｇ）２−ベンジル  １−ｔ−ブチル  ５−｛３−（２−メチルプロパノイル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート
実施例（５９ｆ）で合成した化合物（６０８ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、実施例（１６ｄ）で合成した化合物（１．１０ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１１５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８１０ｍｇ，５．８６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で茶色油状の目的化合物（６３０ｍｇ，収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 3.07 (3H, s), 3.45-3.53 (1H, m), 5.32 (2H, s), 6.28 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.32-7.44 (6H, m), 7.63 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.87 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz).
【０６１２】
（５９ｈ）Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛３−（２−メチルプロパノイル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（５９ｇ）で合成した化合物（６３０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）に溶解し、室温で４０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、トリエチルアミン（５ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。減圧下トリエチルアミンを留去することで淡黄色固体が得られた。
これを酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１１５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、茶色液体の化合物を得た。
これを塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール（０．２０ｍＬ，２．５４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（４００ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１３０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１日撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０〜３％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（１５０ｍｇ，収率３０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.21-1.25 (9H, m), 3.08 (3H, s), 3.22-3.33 (1H, m), 3.47-3.55 (1H, m), 3.61 (1H, dd, J = 14.3, 3.7 Hz), 3.97-4.05 (1H, m), 6.45 (1H, br s), 6.59 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.98 (1H, s), 10.05 (1H, br s).
【０６１３】
（５９ｉ）２−メチル−１−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル）プロパン−１−オン
実施例（５９ｈ）で合成した化合物（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（９０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で黄色固体の目的化合物（７０ｍｇ，収率４８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.23 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.08 (3H, s), 3.45-3.56 (2H, m), 4.06 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.80-4.88 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.13 (2H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 7.43 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.93 (2H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 7.96 (1H, t, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 467.16454 (M+H)+。
【０６１４】
（実施例６０）
｛（４Ｒ）−２−［５−（３−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール
【０６１５】
【化８５】
2012020960.tif 000086
【０６１６】
（６０ａ）５−｛３−ブロモ−５−[２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ]フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（１９ｂ）で合成した化合物（４．２０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）をトルエン（８５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１，３−ジフルオロ−２−プロパノール（１．０４ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（８．０３ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）を加え、アゾジカルボン酸ジエチル（２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液，１３．００ｍＬ，２８．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で１０時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（３．５１ｇ，収率６８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 3.23 (3H, s), 4.58-4.74 (5H, m), 6.67 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.89 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.04 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.9, 8.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.9 Hz).
【０６１７】
（６０ｂ）ベンジル  ５−（３−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（６０ａ）で合成した化合物（３．５１ｇ，８．３１ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（３．８１ｇ，１１．６４ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（０．３４ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．７４ｇ，４１．５６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で黄色油状の目的化合物（３．８０ｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.23 (3H, s), 4.59-4.79 (5H, m), 5.33 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.64 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.93 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 7.07 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.33-7.47 (6H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.38 (1H, br s).
【０６１８】
（６０ｃ）５−（３−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例（６０ｂ）で合成した化合物（３．８６ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（０．７ｇ）を加えて水素雰囲気下に６時間撹拌した。セライトろ過によりパラジウム炭素触媒を除去し、減圧下溶媒を留去することで黄色固体の目的化合物（３．２８ｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.23 (3H, s), 4.59-4.82 (5H, m), 6.56 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.68 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.96 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 7.11 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.55 (1H, br s)。
【０６１９】
（６０ｄ）メチル  Ｎ−｛［５−（３−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−セリネート
実施例（６０ｃ）で合成した化合物（３．２０ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）、Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（１．２６ｇ，８．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（１．０９ｇ，８．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．６２ｍＬ，１４．６９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１．６９ｇ，８．８２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２９ａ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（２．６９ｇ，収率６６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.24 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.98-4.10 (2H, m), 4.59-4.80 (5H, m), 4.79-4.84 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.63 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.93 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.07 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.74 (1H, br s).
【０６２０】
（６０ｅ）メチル  （４Ｓ）−２−［５−（３−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート
実施例（６０ｄ）で合成した化合物（２．６９ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー  トリフルオリド（１．１６ｍＬ，６．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０１ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（３８ｂ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（２．５０ｇ，９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.24 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.55-4.80 (7H, m), 4.90 (1H, dd, J = 7.8, 10.2 Hz), 6.53 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.64 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.91 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.06 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.59 (1H, br s).
【０６２１】
（６０ｆ）｛（４Ｒ）−２−［５−（３−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール
実施例（６０ｅ）で合成した化合物（２．５０ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化リチウムアルミニウム（０．３０ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下３０分攪拌後、水（０．３０ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．３０ｍＬ）、水（１．００ｍＬ）の順に加え、１０分間攪拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え５分攪拌後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．０４ｇ，４４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.24 (3H, s), 3.62 (1H, dd, J = 2.7, 12.1 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 2.3, 12.1 Hz), 4.12-4.17 (1H, m), 4.31-4.41 (2H, m), 4.60-4.80 (5H, m), 6.38 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.46 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.62 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.09 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 508.13445 (M+H)+。
【０６２２】
（実施例６１）
｛（４Ｒ）−２−［５−（３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−[（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ]フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール
【０６２３】
【化８６】
2012020960.tif 000087
【０６２４】
（６１ａ）５−｛３−ブロモ−５−[（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ]フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（１９ｂ）で合成した化合物（７．０７ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１．９９ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１．９０ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液，２０．０ｍＬ，４４．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（４０ｂ）と同様の方法で淡黄色油状の目的化合物（６．０５ｇ，収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.09-2.16 (1H, m), 2.18-2.28 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.85-4.02 (4H, m), 4.87-4.91 (1H, m), 6.54 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.83 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.91 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz).
【０６２５】
（６１ｂ）ベンジル  ５−（３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−[（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ]フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（６１ａ）で合成した化合物（６．０５ｇ，１４．６０ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（７．１７ｇ，２１．９１ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（０．６６ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．０９ｇ，７３．０２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で黄色油状の目的化合物（６．７３ｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.12-2.29 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.88-4.04 (4H, m), 4.93-4.97 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.51-6.53 (2H, m), 6.86 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.93 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 7.33-7.46 (6H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.29 (1H, br s).
【０６２６】
（６１ｃ）５−（３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−[（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ]フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例（６１ｂ）で合成した化合物（６．７３ｇ，１２．４０ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）と酢酸エチル（７０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（１．２ｇ）を加えて水素雰囲気下に２時間撹拌した。セライトろ過によりパラジウム炭素触媒を除去し、減圧下溶媒を留去することで褐色固体の目的化合物（５．６０ｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.11-2.30 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.86-4.06 (4H, m), 4.94-4.99 (1H, br m), 6.51-6.55 (2H, m), 6.91 (1H, s), 6.99-7.04 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.71 (1H, br s)。
【０６２７】
（６１ｄ）メチル  Ｎ−｛［５−（３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−[（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ]フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−セリネート
実施例（６１ｃ）で合成した化合物（５．５５ｇ，１２．４９ｍｍｏｌ）、Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（２．２０ｇ，１３．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（１．８６ｇ，１３．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２．７５ｍＬ，２４．９７ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２．８７ｇ，１４．９８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２９ａ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（６．２４ｇ，収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.11-2.29 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.86-3.95 (1H, m), 3.96-4.08 (5H, m), 4.79-4.83 (1H, m), 4.93-4.97 (1H, br m), 6.49-6.51 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.89 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.97 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.97 (1H, br s).
【０６２８】
（６１ｅ）メチル  （４Ｓ）−２−［５−（３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−[（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ]フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート
実施例（６１ｄ）で合成した化合物（６．２４ｇ，１１．４２ｍｍｏｌ）、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー  トリフルオリド（２．５３ｍＬ，１３．７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３７ｇ，１７．１３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（３８ｂ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（５．４５ｇ，９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.12-2.30 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.89-3.96 (1H, m), 3.97-4.04 (3H, m), 4.58 (1H, dd, J = 9.0, 10.6 Hz), 4.67 (1H, t, J = 8.6 Hz), 4.90 (1H, dd, J = 7.8, 10.9 Hz), 4.94-4.99 (1H, br m), 6.51-6.52 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.85 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.93 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.55 (1H, br s).
【０６２９】
（６１ｆ）｛（４Ｒ）−２−［５−（３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−[（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ]フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール
実施例（６１ｅ）で合成した化合物（５．４５ｇ，１０．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化リチウムアルミニウム（０．７８ｇ，２０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下３０分攪拌後、水（０．８０ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．８０ｍＬ）、水（２．４０ｍＬ）の順に加え、１０分間攪拌した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え５分攪拌後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２．３２ｇ，４５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.13-2.31 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J = 2.7, 12.1 Hz), 3.89-4.05 (5H, m), 4.12-4.17 (1H, m), 4.32-4.41 (2H, m), 4.94-4.98 (1H, br m), 6.38 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.47-6.50 (2H, m), 6.88 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.96 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 500.14769 (M+H)+。
【０６３０】
（実施例６２）
［（４Ｒ）−２−｛５−［３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール
【０６３１】
【化８７】
2012020960.tif 000088
【０６３２】
（６２ａ）５−［３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェノキシ］−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（１９ｂ）で合成した化合物（５００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４−ピラノール（０．１７ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８４１ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液，１．４０ｍＬ，３．０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（４０ｂ）と同様の方法で淡黄色油状の目的化合物（３５０ｍｇ，収率５６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.74-1.83 (2H, m), 1.98-2.05 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.55-3.62 (2H, m), 3.93-4.00 (2H, m), 4.43-4.50 (1H, m), 6.58 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.82 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.96 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz).
【０６３３】
（６２ｂ）ベンジル  ５−［３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（６２ａ）で合成した化合物（３５０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（４００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５６５ｍｇ，４．０９ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で黄色油状の目的化合物（３６０ｍｇ，収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.77-1.85 (2H, m), 2.01-2.05 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.58-3.63 (2H, m), 3.96-4.01 (2H, m), 4.50-4.55 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 2.4, 3.9 Hz), 6.57 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.85 (1H, t, J = 1.5 Hz), 6.97 (1H, t, J = 1.5 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.4, 3.9 Hz), 7.33-7.49 (6H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.9 Hz), 9.24 (1H, br s).
【０６３４】
（６２ｃ）５−［３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例（６２ｂ）で合成した化合物（３６０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（１００ｍｇ）を加えて水素雰囲気下に２時間撹拌した。セライトろ過によりパラジウム炭素触媒を除去し、減圧下溶媒を留去することで白色固体の目的化合物（２７６ｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.75-1.85 (2H, m), 2.00-2.07 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.56-3.63 (2H, m), 3.94-4.02 (2H, m), 4.50-4.57 (1H, m), 6.51 (1H, s), 6.56 (1H, s), 6.88 (1H, s), 6.96-7.03 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, s), 9.62 (1H, br s)。
【０６３５】
（６２ｄ）メチル  Ｎ−（｛５−［３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝カルボニル）−Ｌ−セリネート
実施例（６２ｃ）で合成した化合物（２７６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（１１５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（８９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１３ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１３８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２９ａ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（２５２ｍｇ，収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.77-1.86 (2H, m), 2.01-2.08 (2H, m), 2.53 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 3.57-3.64 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.95-4.09 (4H, m), 4.50-4.57 (1H, m), 4.81-4.85 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J = 2.7, 3.9 Hz), 6.56 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.86 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.99 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.58 (1H, br s).
【０６３６】
（６２ｅ）メチル  （４Ｓ）−２−｛５−［３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート
実施例（６２ｄ）で合成した化合物（２５２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー  トリフルオリド（０．１０ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９５ｍｇ，０．６７ｍｏｌ）を用い、実施例（３８ｂ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（２１７ｇ，８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.77-1.86 (2H, m), 2.01-2.08 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.58-3.65 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.96-4.02 (2H, m), 4.51-4.61 (2H, m), 4.67 (1H, t, J = 8.2 Hz), 4.91 (1H, dd, J = 7.8, 10.6 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.56 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.84 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.99 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.55 (1H, br s).
【０６３７】
（６２ｆ）［（４Ｒ）−２−｛５−［３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール
実施例（６２ｅ）で合成した化合物（２１７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化リチウムアルミニウム（３０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下３０分攪拌後、水（３０μＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（３０μＬ）、水（１００μＬ）の順に加え、１０分間攪拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え５分攪拌後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１２８ｍｇ，６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.77-1.88 (2H, m), 2.02-2.09 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.58-3.64 (3H, m), 3.95-4.03 (3H, m), 4.13-4.17 (1H, m), 4.32-4.41 (2H, m), 4.50-4.56 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.54 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.02 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 514.16463 (M+H)+。
【０６３８】
（実施例６３）
［（４Ｒ）−２−｛５−［３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール
【０６３９】
【化８８】
2012020960.tif 000089
【０６４０】
（６３ａ）５−［３−ブロモ−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェノキシ］−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（１９ｂ）で合成した化合物（１．５０ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフルフリルブロミド（１．４９ｍＬ，１３．０７ｍｍｏｌ）、と炭酸カリウム（３．０１ｇ，２１．７９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜６０％）を用いて精製することにより、黄色油状の目的化合物（１．３０ｇ，収率７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.69-1.78 (1H, m), 1.89-2.00 (2H, m), 2.04-2.12 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.80-3.86 (1H, m), 3.89-3.98 (3H, m), 4.22-4.29 (1H, m), 6.60 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.83 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.98 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.7 Hz).
【０６４１】
（６３ｂ）ベンジル  ５−［３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（６３ａ）で合成した化合物（１．３０ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（１．４９ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（０．１５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１０ｇ，１５．１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で黄色油状の目的化合物（１．６０ｇ，収率９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.71-1.81 (1H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.05-2.14 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.80-3.88 (1H, m), 3.90-4.04 (3H, m), 4.25-4.32 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.52 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.57 (1H, s), 6.87 (1H, s), 6.98-7.01 (2H, m), 7.32-7.45 (6H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.31 (1H, br s).
【０６４２】
（６３ｃ）５−［３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例（６３ｂ）で合成した化合物（１．６０ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（０．５５ｇ）を加えて水素雰囲気下に１時間撹拌した。セライトろ過によりパラジウム炭素触媒を除去し、減圧下溶媒を留去することで白色固体の目的化合物（１．２１ｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.72-1.82 (1H, m), 1.91-2.02 (2H, m), 2.04-2.13 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.81-3.89 (1H, m), 3.90-4.09 (3H, m), 4.26-4.36 (1H, m), 6.44-6.57 (2H, m), 6.86-6.99 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, s), 10.06 (1H, br s)。
【０６４３】
（６３ｄ）メチル  Ｎ−（｛５−［３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝カルボニル）−Ｌ−セリネート
実施例（６３ｃ）で合成した化合物（１．２１ｇ，２．６４）ｍｍｏｌ）、Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（０．５０ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．３９ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．５８ｍＬ，５．２８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（０．６１ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２９ａ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．３３ｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.71-1.81 (1H, m), 1.91-2.03 (2H, m), 2.05-2.14 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.82-3.89 (1H, m), 3.91-4.08 (5H, m), 4.25-4.32 (1H, m), 4.81-4.86 (1H, m), 6.51 (1H, t, J = 2.7 Hz), 6.54-6.56 (1H, m), 6.74 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.86-6.91 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.94 (1H, br s).
【０６４４】
（６３ｅ）メチル  （４Ｓ）−２−｛５−［３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート
実施例（６３ｄ）で合成した化合物（１．３３ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー  トリフルオリド（０．５２ｍＬ，２．８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４９ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（３８ｂ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．１４ｇ，８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.75-1.83 (1H, m), 1.91-2.03 (2H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.86 (1H, t, J = 7.0 Hz), 3.91-4.04 (3H, m), 4.26-4.33 (1H, m), 4.57 (1H, dd, J = 8.6, 10.6 Hz), 4.67 (1H, t, J = 8.6 Hz), 4.90 (1H, dd, J = 7.8, 10.6 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.57 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.85 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.99 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.49 (1H, br s).
【０６４５】
（６３ｆ）［（４Ｒ）−２−｛５−［３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール
実施例（６３ｅ）で合成した化合物（１．１４ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化リチウムアルミニウム（０．１６ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下３０分攪拌後、水（０．１６ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１６ｍＬ）、水（０．４８ｍＬ）の順に加え、１０分間攪拌した。酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え５分攪拌後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することにより、白色粉の目的化合物（７５６ｍｇ，７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.73-1.83 (1H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 3.23 (3H , s), 3.60 (1H, dd, J = 3.1, 12.1 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 7.0, 14.9 Hz), 3.91-4.02 (4H, m), 4.09-4.15 (1H, m), 4.26-4.40 (3H, m), 6.37 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 2.3, 3.9 Hz), 6.55 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.88 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.04 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 514.16351 (M+H)+。
【０６４６】
（実施例６４）
３−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０６４７】
【化８９】
2012020960.tif 000090
【０６４８】
（６４ａ）Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛３−メトキシ−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（２１ａ）で合成した化合物（２．７０ｇ，８．３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．８０ｍＬ，２７．３ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルクロリド（３．００ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．１０ｇ，９．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１８時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）を用いて精製することで、茶色液体を得た。これを酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（１．１５ｇ）を加えて水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。セライト濾過を行い、減圧下溶媒を留去することで茶色泡状の化合物を得た。この化合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、(Ｒ)−(−)−１−アミノ−２−プロパノール（１．４２ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３．８５ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．２３ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１日撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０〜４０％）を用いて精製することにより、黄色液体の目的化合物（１．２０ｇ，収率３２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.11 (18H, d, J = 7.3 Hz), 1.23 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.24-1.32 (3H, m), 2.84-2.97 (1H, br m), 3.25-3.31 (1H, m), 3.62 (1H, ddd, J = 14.2, 6.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 4.01 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.37 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.43-6.48 (2H, m), 6.62-6.64 (1H, m), 6.70 (2H, s), 9.78 (1H, br s).
【０６４９】
（６４ｂ）（５Ｓ）−２−（５−｛３−メトキシ−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
実施例（６４ａ）で合成した化合物（１．２０ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１．３０ｇ，７．４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．００ｍＬ，１４．３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で黄色液体の目的化合物（６２７ｍｇ，収率５４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.11 (18H, d, J = 7.0 Hz), 1.22-1.31 (3H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.52 (1H, ddd, J = 14.1, 7.0, 3.1 Hz), 3.79 (3H, s), 4.01-4.10 (1H, m), 4.77-4.85 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.67-6.72 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 3.5 Hz).
【０６５０】
（６４ｃ）２−（３−メトキシ−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−５−（メチルスルホニル）ピラジン
実施例（６４ｂ）で合成した化合物（６２７ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解し、０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下３０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、淡橙色液体の化合物を得た。これをアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、実施例（４３ｃ）で合成した化合物（３１０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８２０ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間半撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜４％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（６５７ｍｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.42 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J = 14.1, 7.4 Hz), 3.85 (3H, s), 4.06 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.78-4.87 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.62 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.94 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.2 Hz)。
【０６５１】
（６４ｄ）３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノール
実施例（６４ｃ）で合成した化合物（６５７ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，３．５０ｍＬ，３．５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（４０ｇ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（４８６ｍｇ，収率７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.50 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J = 13.1, 7.6 Hz), 4.19 (1H, dd, J = 13.5, 9.2 Hz), 4.92-5.02 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.54 (1H, s), 6.80-6.84 (1H, m), 6.96 (1H, s), 7.44 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.82 (1H, d, J = 1.2 Hz).
【０６５２】
（６４ｅ）３−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
実施例（６４ｄ）で合成した化合物（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、α−ブロモ−γ−ブチロラクトン（０．０４５ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（６ｂ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（６３ｍｇ，収率５２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.47-2.56 (1H, m), 2.72-2.79 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 14.6, 7.3 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 14.6, 8.8 Hz), 4.35-4.41 (1H, m), 4.55 (1H, td, J = 8.8, 3.9 Hz), 4.78-4.87 (1H, m), 4.99 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.53 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.80 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.02 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.17 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.79 (1H, d, J = 1.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 499.12843 (M+H)+。
【０６５３】
（実施例６５）
１−メチル−３−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）ピロリジン−２−オン
【０６５４】
【化９０】
2012020960.tif 000091
【０６５５】
（６５ａ）３−（３−ブロモ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）ジヒドロフランー２（３Ｈ）−オン
実施例（１９ｂ）で合成した化合物（２．００ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）、α−ブロモ−γ−ブチロラクトン（１．０７ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４１ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（６ｂ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．７０ｇ，収率６８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 2.45-2.54 (1H, m), 2.70-2.78 (1H, m), 3.23 (3H, s), 4.35-4.41 (1H, m), 4.51-4.56 (1H, m), 4.94 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.75 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.92 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.11 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz).
【０６５６】
（６５ｂ）エチル  ２−（３−ブロモ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ブタノエート
実施例（６５ａ）で合成した化合物（１．３７ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、０℃で炭酸カリウム（０．２２ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を加え、自然に昇温させ室温で３０分攪拌した。反応液を濾過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解した。０℃でトリエチルアミン（０．９０ｍＬ，６．４６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．２７ｍＬ，３．４９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２時間攪拌した。反応液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜８０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（６７３ｍｇ，３８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.31-2.48 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.23 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.38-4.48 (2H, m), 4.77 (1H, dd, J = 8.2, 4.3 Hz), 6.58 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.88 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.93 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz).
【０６５７】
（６５ｃ）３−（３−ブロモ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）−１−メチルピロリジン−２−オン
実施例（６５ｂ）で合成した化合物（６１７ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（３０８ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，２．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で攪拌した。途中３０分ごとにメチルアミン（２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）の追加を３回行い、２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（３５５ｍｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.13-2.22 (1H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.35-3.43 (1H, m), 3.47-3.54 (1H, m), 4.84 (1H, dd, J = 7.8, 6.3 Hz), 6.78 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.87 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.13 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz)。
【０６５８】
（６５ｄ）ベンジル  ５−（３−［（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（６５ｃ）で合成した化合物（３５５ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（３９５ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（３９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５６ｍｇ，４．０２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で淡黄色油状の目的化合物（２１７ｍｇ，収率４８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.15-2.25 (1H, m), 2.51-2.61 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.36-3.43 (1H, m), 3.49-3.55 (1H, m), 4.90 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.33 (2H, s), 6.52 (1H, t, J = 3.1 Hz), 6.75 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.89 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.15 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.33-7.46 (6H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.28 (1H, s).
【０６５９】
（６５ｅ）Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（３−［（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（６５ｄ）で合成した化合物（２１７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（７０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下に１時間撹拌した。セライトろ過によりパラジウム炭素触媒を除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた白色固体、（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール（５１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（７５μＬ，０．６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（７８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１５時間攪拌した。反応液に飽和食塩水（３０ｍL）を加え、酢酸エチル（１００ｍL）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜８％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１４８ｍｇ，８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.20 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.09-2.21 (1H, m), 2.50-2.61 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.20-3.27 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.36-3.43 (1H, m), 3.47-3.60 (2H, m), 3.92-4.01 (1H, m), 4.92 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.43-6.46 (1H, m), 6.63-6.65 (2H, m), 6.67-6.72 (1H, br m), 6.90 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 1.6, 0.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.7 Hz).
【０６６０】
（６５ｆ）１−メチル−３−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）ピロリジン−２−オン
実施例（６５ｅ）で合成した化合物（１４８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５６ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的物（１０９ｍｇ，収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.14-2.23 (1H, m), 2.51-2.61 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.35-3.43 (1H, m), 3.47-3.55 (2H, m), 4.05 (1H, dd, J = 13.7, 9.4 Hz), 4.77-4.87 (1H, m), 4.89 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.71 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.89 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.15 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 511.16648 (M+H)+。
【０６６１】
（実施例６６）
１−エチル−３−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）ピロリジン−２−オン
【０６６２】
【化９１】
2012020960.tif 000092
【０６６３】
（６６ａ）３−（３−ブロモ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）−１−エチルピロリジン−２−オン
実施例（６５ｂ）で合成した化合物（１．０１ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（０．４１ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、エチルアミン（２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，２．７４ｍＬ，５．４８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和食塩水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（７０７ｍｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.12-2.21 (1H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.35-3.44 (3H, m), 3.50 (1H, td, J = 9.4, 3.9 Hz), 4.84 (1H, dd, J = 7.8, 6.3 Hz), 6.79 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.87 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.13 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz).
【０６６４】
（６６ｂ）ベンジル  ５−（３−［（１−エチル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（６６ａ）で合成した化合物（９９０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（１．１０ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１０５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５０ｇ，１０．８７ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（８９０ｍｇ，収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.13-2.23 (1H, m), 2.51-2.61 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.35-3.44 (3H, m), 3.51 (1H, td, J = 9.3, 3.6 Hz), 4.91 (1H, dd, J = 8.0, 6.5 Hz), 5.32 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.74 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.90 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.15 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.32-7.45 (6H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.38 (1H, br s)。
【０６６５】
（６６ｃ）５−（３−［（１−エチル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（６６ｂ）で合成した化合物（８９０ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素触媒（３００ｍｇ）、（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール（２２３ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（２２０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．３２６ｍＬ，２．９７ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３４１ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（６５ｅ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（５８８ｍｇ，７３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.09-2.19 (1H, m), 2.49-2.61 (1H, m), 3.22-3.28 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.36-3.45 (3H, m), 3.46-3.60 (2H, m), 3.92-4.01 (1H, m), 4.92 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.43-6.46 (1H, m), 6.62-6.66 (2H, m), 6.68-6.73 (1H, br m), 6.90 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.10 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.35 (0.5H, br s), 10.43 (0.5H, br s).
【０６６６】
（６６ｄ）１−エチル−３−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）ピロリジン−２−オン
実施例（６６ｃ）で合成した化合物（５８８ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（３８９ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６０３ｍＬ，４．３３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的物（４７２ｍｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.13-2.23 (1H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.35-3.44 (3H, m), 3.47-3.55 (2H, m), 4.05 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.77-4.86 (1H, m), 4.89 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.72 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.88 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 525.18048 (M+H)+。
【０６６７】
（実施例６７）
１−シクロプロピル−３−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）ピロリジン−２−オン
【０６６８】
【化９２】
2012020960.tif 000093
【０６６９】
（６７ａ）３−（３−ブロモ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）−１−シクロプロピルピロリジン−２−オン
実施例（６５ｂ）で合成した化合物（５３０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（２１６ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．２００ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜８０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２５３ｍｇ，収率５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.66-0.76 (1H, m), 0.76-0.89 (3H, m), 2.07-2.17 (1H, m), 2.46-2.55 (1H, m), 2.68-2.74 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.27-3.35 (1H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 4.82 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.78 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.86 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.12 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz).
【０６７０】
（６７ｂ）ベンジル  ５−（３−［（１−シクロプロピル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（６７ａ）で合成した化合物（２５３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（２６６ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（２７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７４ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で黄色油状の目的化合物（２３８ｍｇ，収率７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.66-0.75 (1H, m), 0.75-0.88 (3H, m), 2.07-2.18 (1H, m), 2.46-2.55 (1H, m), 2.67-2.75 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.27-3.34 (1H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 4.89 (1H, t, J = 7.4 Hz), 5.32 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.71 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.90 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 4.3, 2.3 Hz), 7.13 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.31-7.43 (6H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.47 (1H, br s)。
【０６７１】
（６７ｃ）５−（３−［（１−シクロプロピル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（６７ｂ）で合成した化合物（２３８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素触媒（２００ｍｇ）、（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール（６２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（６１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０９０ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（９４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を用い、実施例（６５ｅ）と同様の方法で橙色固体の目的化合物（６７ｍｇ，３０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.68-0.77 (1H, m), 0.77-0.88 (3H, m), 1.21 (3H, dd, J = 6.3, 1.2 Hz), 2.07-2.15 (1H, m), 2.46-2.57 (1H, m), 2.70-2.76 (1H, m), 3.13 (1H, br s), 3.22 (3H, s), 3.24-3.35 (2H, m), 3.38-3.46 (1H, m), 3.57 (1H, ddd, J = 13.7, 6.6, 3.1 Hz), 3.92-4.01 (1H, br m), 4.90 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.44-6.46 (1H, m), 6.62-6.66 (2H, m), 6.69 (1H, dd, J = 12.1, 5.5 Hz), 6.90 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.10 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.7 Hz).
【０６７２】
（６７ｄ）１−シクロプロピル−３−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）ピロリジン−２−オン
実施例（６７ｃ）で合成した化合物（６７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（４５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７０ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的物（３０ｍｇ，収率４６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.67-0.75 (1H, m), 0.75-0.88 (3H, m), 1.42 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.09-2.19 (1H, m), 2.47-2.56 (1H, m), 2.69-2.75 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.28-3.35 (1H, m), 3.43 (1H, td, J = 9.0, 4.3 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 14.5, 9.0 Hz), 4.77-4.85 (1H, m), 4.87 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.71 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.88 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.15 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 537.18059 (M+H)+。
【０６７３】
（実施例６８）
２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）シクロペンタノン
【０６７４】
【化９３】
2012020960.tif 000094
【０６７５】
（６８ａ）２−（３−ブロモ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）シクロペンタノン
実施例（１９ｂ）で合成した化合物（１．００ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、２−クロロシクロペンタノン（０．８８ｍＬ，８．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８０ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下６０℃で２時間加熱した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（７２１ｍｇ，収率５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.87-2.06 (2H, m), 2.12-2.20 (1H, m), 2.28-2.53 (3H, m), 3.23 (3H, s), 4.58 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.65 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.86 (6H, t, J = 2.0 Hz), 7.02 (6H, t, J = 2.0 Hz), 7.45 (6H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.9 Hz).
【０６７６】
（６８ｂ）ベンジル  ５−（３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（２−オキソシクロペンチル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（６８ａ）で合成した化合物（７２１ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（８３０ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（８３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１７ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（２１１ｍｇ，収率２３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.87-2.06 (2H, m), 2.11-2.23 (1H, m), 2.29-2.44 (2H, m), 2.43-2.54 (1H, m), 3.23 (3H, s), 4.64 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.33 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.63 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.90 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 4.3, 2.3 Hz), 7.04 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.33-7.47 (6H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.25 (1H, br s)。
【０６７７】
（６８ｃ）Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（２−オキソシクロペンチル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（６８ｂ）で合成した化合物（２１０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素触媒（８０ｍｇ）、（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール（４４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（４３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０６４ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（６７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例（６５ｅ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（６７ｍｇ，４５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.23 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.91-2.06 (2H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 2.30-2.47 (2H, m), 2.47-2.55 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.24-3.29 (1H, m), 3.59 (1H, dq, J = 14.0, 3.2 Hz), 3.96-4.03 (1H, m), 4.66 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.40 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.48 (1H, t, J = 3.4 Hz), 6.59-6.62 (2H, m), 6.90 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.04 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.9 Hz), 9.80 (1H, br s).
【０６７８】
（６８ｄ）２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）シクロペンタノン
実施例（６８ｃ）で合成した化合物（６７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（４７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７３ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的物（４３ｍｇ，収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.88-2.07 (2H, m), 2.12-2.20 (1H, m), 2.29-2.45 (2H, m), 2.46-2.53 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.50 (1H, ddd, J = 14.2, 7.3, 2.0 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 14.2, 9.3 Hz), 4.63 (1H, t, J = 8.5 Hz), 4.77-4.85 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.60 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.88 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.03 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 496.15353 (M+H)+。
【０６７９】
（実施例６９）
３−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）ブタン−２−オン
【０６８０】
【化９４】
2012020960.tif 000095
【０６８１】
（６９ａ）３−（３−ブロモ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）ブタン−２−オン
実施例（１９ｂ）で合成した化合物（１．００ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、３−ブロモ−２−ブタノン（０．８８ｍＬ，５．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２０ｇ，８．７２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で３時間加熱した。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）を用いて精製することにより、黄色油状の目的化合物（７５２ｍｇ，収率６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.20 (3H, s), 3.22 (3H, s), 4.60 (1H, q, J = 7.0 Hz), 6.53 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.85 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz).
【０６８２】
（６９ｂ）ベンジル  ５−［３−（１−メチル−２−オキソプロポキシ）−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（６９ａ）で合成した化合物（７５２ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（８９１ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（８９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２５ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（３６１ｍｇ，収率３７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.21 (3H, s), 3.23 (3H, s), 4.66 (1H, q, J = 6.9 Hz), 5.33 (2H, s), 6.49 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.87 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.34-7.46 (6H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.23 (1H, br s)。
【０６８３】
（６９ｃ）Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−［３−（１−メチル−２−オキソプロポキシ）−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（６９ｂ）で合成した化合物（３６１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素触媒（１２０ｍｇ）、（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール（９７ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（９６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１４２ｍＬ，１．２９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１４９ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を用い、実施例（６５ｅ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（１１０ｍｇ，３４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.27 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.21 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.25-3.31 (1H, m), 3.60 (1H, dq, J = 13.9, 3.2 Hz), 3.96-4.04 (1H, m), 4.67 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.35-6.41 (1H, m), 6.46-6.51 (2H, m), 6.62 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.88 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.75 (1H, br s).
【０６８４】
（６９ｄ）３−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）ブタン−２−オン
実施例（６９ｃ）で合成した化合物（１１０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（７９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２２ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で淡黄色固体の目的物（８１ｍｇ，収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.43 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.53 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.21 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J = 14.1, 7.4 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.67 (1H, q, J = 6.9 Hz), 4.79-4.88 (1H, m), 6.47 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.86 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.93 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 484.15307 (M+H)+。
【０６８５】
（実施例７０）
（１Ｒ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール
【０６８６】
【化９５】
2012020960.tif 000096
【０６８７】
（７０ａ）ベンジル  ５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（３４ｇ）で合成した化合物（９８６ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）と、実施例（４３ｃ）で合成した化合物（５２３ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１．６８ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１．５時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（１．３８ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.38 (3H, dd, J = 6.6, 1.6 Hz), 3.23 (3H, s), 4.45-4.73 (3H, m), 5.33 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.69 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.96 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.05 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.32-7.46 (5H, m), 8.50 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.81 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.21 (1H, br s).
【０６８８】
（７０ｂ）５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例（７０ａ）で合成した化合物（１．３４ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）とエタノール（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（２５０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下に２時間撹拌した。セライトろ過によりパラジウム炭素触媒を除去し、減圧下溶媒を留去することで白色固体の目的化合物（７１９ｍｇ，収率６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.37 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 4.44-4.74 (3H, m), 6.53 (1H, s), 6.70 (1H, s), 6.96-7.05 (2H, m), 7.08 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.80 (1H, s), 9.47 (1H, br s)。
【０６８９】
（７０ｃ）５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（７０ｂ）で合成した化合物（３００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、Ｄ−アロ−スレオニノール（１０９ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（１０２ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１５２ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１５９ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２９ａ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（３１２ｍｇ，８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.37 (3H, dd, J = 6.3, 1.6 Hz), 2.75-2.80 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.79-3.86 (1H, m), 3.91-3.97 (1H, m), 4.06-4.13 (2H, m), 4.45-4.72 (3H, m), 6.50 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.65-6.68 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.97 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.06 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.76 (1H, br s).
【０６９０】
（７０ｄ）（１Ｒ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール
実施例（７０ｃ）で合成した化合物（３１２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１６０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５０ｍＬ, １．７９ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１２１ｍｇ，収率４０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.15 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (3H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz), 3.24 (3H, s), 4.19-4.31 (4H, m), 4.46-4.72 (3H, m), 6.36 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.41 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.66 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.99 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.11 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.81 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.14 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 505.15571 (M+H)+。
【０６９１】
（実施例７１）
１−（３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−２−メチルプロパン−１−オン
【０６９２】
【化９６】
2012020960.tif 000097
【０６９３】
（７１ａ）１−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン
実施例（５９ｂ）で合成した化合物（６．４０ｇ，３０．７３ｍｍｏｌ）、ナトリウムチオメトキシド（２．６６ｇ，３６．８８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ａ）と同様の方法で黄色油状の目的化合物（６．００ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.41-3.52 (1H, m), 3.83 (3H, s), 5.17 (1H, br s), 6.61 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.3, 1.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 2.3, 1.2 Hz).
【０６９４】
（７１ｂ）１−（３−メトキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−２−メチルプロパン−１−オン
実施例（７１ａ）で合成した化合物（９８０ｍｇ，５．０５ｍｍｏｌ）と実施例（１６ａ）で合成した化合物（１．４５ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（４．９３ｇ，１５．１４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜４０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（９７５ｍｇ，収率５５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.23 (3H, s), 3.38-3.50 (1H, m), 3.87 (3H, s), 6.83 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.3, 1.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 2.3, 1.2 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz).
【０６９５】
（７１ｃ）１−（３−ヒドロキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−２−メチルプロパン−１−オン
実施例（７１ｂ）で合成した化合物（９７５ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）、１．０ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（１１．２ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（４０ｇ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（６４３ｍｇ，６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 3.24 (3H, s), 3.37-3.48 (1H, m), 6.14 (1H, br s), 6.80 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.3, 1.2 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 2.3, 1.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz)。
【０６９６】
（７１ｄ）３−イソブチリル−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
実施例（７１ｃ）で合成した化合物（６４３ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解して０℃へ冷却し、窒素雰囲気下、ピリジン（０．４６ｍＬ，５．７５ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４８ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（７３５ｍｇ，８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.24 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.26 (3H, s), 3.37-3.48 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.67 (2H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.70 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.7 Hz).
【０６９７】
（７１ｅ）メチル  ５−（３−イソブチリル−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（７１ｄ）で合成した化合物（６２６ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、公知（Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔ．，３４５，２００３，１１０３）のメチル  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５０４ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（６６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９２５ｍｇ，６．７０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で淡黄色油状の目的化合物（５２１ｍｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.25 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.25 (3H, s), 3.47-3.56 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.62 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.44-7.48 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.99 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.42 (1H, br s).
【０６９８】
（７１ｆ）５−（３−イソブチリル−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例（７１ｅ）で合成した化合物（５２１ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（２５０ｍｇ，５．８９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間加熱した。１規定塩酸（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、淡黄色固体の目的物（５１０ｍｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.27 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.25 (3H, s), 3.49-3.58 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J = 4.3, 2.7 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.54 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.62 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.96 (1H, s), 11.57 (1H, br s)。
【０６９９】
（７１ｇ）Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−（３−イソブチリル−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（７１ｆ）で合成した化合物（２６１ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（８５ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（９１ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１３５ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１４０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２９ａ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１７４ｍｇ，５５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.24 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.24 (3H, s), 3.47-3.64 (5H, m), 3.81-3.88 (1H, m), 6.48 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.47 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 8.01 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.04 (1H, br s).
【０７００】
（７１ｈ）Ｎ−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝−５−（３−イソブチリル−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（７１ｇ）で合成した化合物（１７４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド（０．１０８ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３４ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で８時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（１１０ｍｇ，収率４９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.04-1.16 (21H, m), 1.24 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.09 (1H, d, J = 4.7 Hz), 3.24 (3H, s), 3.35-3.43 (1H, m), 3.47-3.56 (1H, m), 3.67 (1H, dd, J = 10.0, 6.1 Hz), 3.70-3.80 (2H, m), 3.84-3.91 (1H, m), 6.41 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 4.3, 2.7 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 7.43-7.47 (2H, m), 7.52 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.99 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.81 (1H, br s)。
【０７０１】
（７１ｉ）２−メチル−１−（３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛５−［（５Ｒ）−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェニル）プロパン−１−オン
実施例（７１ｈ）で合成した化合物（１１０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（５９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９１ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で黄色固体の目的物（１００ｍｇ，収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.01-1.12 (21H, m), 1.24 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.24 (3H, s), 3.47-3.55 (1H, m), 3.83-3.93 (3H, m), 4.01 (1H, dd, J = 14.3, 9.6 Hz), 4.73-4.81 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.42-7.47 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz).
【０７０２】
（７１ｊ）１−（３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−２−メチルプロパン−１−オン
実施例（７１ｉ）で合成した化合物（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，０．１８３ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｋ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（５７ｍｇ，収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.24 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.24 (3H, s), 3.47-3.57 (1H, m), 3.69-3.80 (2H, m), 3.86 (1H, dd, J = 12.5, 3.1 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 14.3, 10.0 Hz), 4.76-4.83 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.42 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.50 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.98 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 484.15384 (M+H)+。
【０７０３】
（実施例７２）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
【０７０４】
【化９７】
2012020960.tif 000098
【０７０５】
（７２ａ）メチル  ３−（５−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾエート
実施例（４８ｄ）で合成した化合物（６００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、Ｄ−アラニノール（０．１６８ｍＬ，２．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（２１５ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．３１８ｍＬ，２．８９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３３２ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２９ａ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（６１７ｍｇ，９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.08 (3H, s), 3.62 (1H, dd, J = 11.1, 6.1 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 10.9, 3.5 Hz), 3.94 (3H, s), 4.21-4.31 (1H, m), 6.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 2.3, 1.2 Hz), 7.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.09 (1H, t, J = 1.6 Hz), 9.96 (1H, br s).
【０７０６】
（７２ｂ）メチル  ３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾエート
実施例（７２ａ）で合成した化合物（６１７ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（４７０ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９１０ｍＬ，６．５３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的物（５３４ｍｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.08 (3H, s), 3.93-3.97 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.30-4.39 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 8.3 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.08 (1H, s)。
【０７０７】
（７２ｃ）３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸
実施例（７２ｂ）で合成した化合物（５３４ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１４８ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。２規定塩酸（２ｍＬ）、塩化メチレン（１０ｍＬ）を加え、析出物をろ取した。このものを水、ジクロロメタンで洗浄後、乾燥することにより、白色固体の目的物（５５７ｍｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.22 (3H, s), 3.73-3.85 (1H, m), 4.37-4.49 (1H, m), 4.64-4.80 (1H, m), 6.86-7.02 (2H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, s), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.32 (1H, s).
【０７０８】
（７２ｄ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
実施例（７２ｃ）で合成した化合物（５１８ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、室温でジメチルアミン塩酸塩（２８７ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４３１ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８００μＬ，５．７４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（４５１ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下２２時間攪拌した。反応液に水（３０ｍL）を加え、酢酸エチル（１００ｍL）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％〜５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１９５ｍｇ，３５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.02 (3H, br s), 3.08 (3H, s), 3.12 (3H, br s), 3.94 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.28-4.39 (1H, m), 4.51 (1H, t, J = 8.6 Hz), 6.56 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.99 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.46 (1H, s), 7.92 (2H, d, J = 8.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 468.16002 (M+H)+。
【０７０９】
（実施例７３）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
【０７１０】
【化９８】
2012020960.tif 000099
【０７１１】
（７３ａ）ベンジル  ５−[３−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル）フェニル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
メチル  ３−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾエート（１０．１３ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）、実施例（１９ｅ）で合成した化合物（１９．０ｇ，５８．１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１．５６ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２．５ｇ，９０．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１３．４ｇ，収率８７％）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 500MHz):δ 3.90 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.95 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.32-7.34 (3H, m), 7.35-7.38 (2H, m), 7.45 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.82-7.84 (1H, m).
【０７１２】
（７３ｂ）ベンジル  ５−｛３−（メトキシカルボニル）−５−[３−（メチルスルホニル）フェノキシ]フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（７３ａ）で合成した化合物（２．００ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解し、［３−（メチルスルホニル）フェニル］ホウ酸（３．０５ｇ，１５．２５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．８０ｇ，９．９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．６０ｍＬ，３３．０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーヴス４Ａ（１．００ｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で４日間撹拌した。この反応液に水（２０ｍＬ）を加え、析出物をセライト濾過した。この濾液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜６０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．１９ｇ，収率４１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.07 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.59-6.61 (1H, m), 6.99-7.01 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 7.8, 2.4 Hz), 7.33-7.47 (6H, m), 7.55-7.58 (3H, m), 7.72 (1H, dd, J = 6.8, 1.0 Hz), 8.03 (1H, s), 9.34 (1H, br s).
【０７１３】
（７３ｃ）メチル  ３−（５−｛[（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル]カルバモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾエート
実施例（７３ｂ）で合成した化合物（１．３８ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）とメタノール（１５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、パラジウム炭素（０．５５ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間半撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去することで、白色固体を得た。得られた化合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、Ｄ−アラニノール（０．３０ｍＬ，３．８３ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（０．７１ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．６２ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．７０ｍＬ，６．３７ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下一晩攪拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１％〜４％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．０６ｇ，収率８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.28 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.79 (1H, br s), 3.08 (3H, s), 3.59-3.66 (1H, m), 3.74-3.80 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.23-4.30 (1H, m), 6.09 (1H, s), 6.56-6.58 (1H, m), 6.61-6.64 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.41-7.43 (1H, m), 7.53-7.60 (3H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.03-8.05 (1H, m), 9.80 (1H, s)。
【０７１４】
（７３ｄ）メチル  ３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾエート
実施例（７３ｃ）で合成した化合物（１．０６ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（８００ｍｇ，４．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ，８．９７ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（８７３ｍｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.36 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.08 (3H, s), 3.92-4.00 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.33-4.39 (1H, m), 4.51-4.57 (1H, m), 6.61 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.80 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.46 (1H, s), 7.55-7.57 (2H, m), 7.58-7.60 (1H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 8.05-8.07 (1H, m).
【０７１５】
（７３ｅ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
実施例（７３ｄ）で合成した化合物（８５８ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（２５０ｍｇ，５．９６ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下４０℃で２時間半撹拌した。反応液に２規定塩酸をｐＨ約３になるまで加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して白色固体を得た。得られた化合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，２．００ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４５ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．００ｍＬ，５．７４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３時間半撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（７４５ｍｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.00-3.13 (6H, br m), 3.08 (3H, s), 3.97 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.32-4.40 (1H, m), 4.53 (1H, t, J = 8.6 Hz), 6.56 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.79 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.94-6.96 (1H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 8.2, 7.8 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.71 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 0.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 468.15880 (M+H)+。
【０７１６】
（実施例７４）
３−（３−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンズアミド
【０７１７】
【化９９】
2012020960.tif 000100
【０７１８】
（７４ａ）ベンジル  ５−[３−（メトキシカルボニル）−５−（３−メトキシフェノキシ）フェニル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（７３ａ）で合成した化合物（２．００ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解し、（３−メトキシフェニル）ホウ酸（２．２０ｇ，１４．４８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．７８ｇ，９．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．６０ｍＬ，３３．０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーヴス４Ａ（１．００ｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で５日間撹拌した。この反応液に水（２０ｍＬ）を加え、析出物をセライト濾過した。この濾液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜４０％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（１．４３ｇ，収率５５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 3.79 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.57-6.61 (3H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.98-7.01 (1H, m), 7.23-7.29 (1H, m), 7.30-7.45 (6H, m), 7.56 (1H, s), 7.96 (1H, s), 9.44 (1H, br s).
【０７１９】
（７４ｂ）メチル  ３−（５−｛[（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル]カルバモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾエート
実施例（７４ａ）で合成した化合物（１．４３ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（０．６０ｇ）、Ｄ−アラニノール（０．３５ｍＬ，４．４７ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（０．８５ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．７３ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．８０ｍＬ，７．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（７３ｃ）と同様の方法で黄色固体の目的化合物（１．０５ｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.28 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.74 (1H, br s), 3.61-3.66 (1H, m), 3.75-3.80 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.21-4.31 (1H, m), 6.03 (1H, s), 6.54-6.56 (1H, m), 6.58-6.63 (3H, m), 6.71 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.38 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.94-7.97 (1H, m), 9.67 (1H, br s)。
【０７２０】
（７４ｃ）メチル  ３−（３−メトキシフェノキシ）−５−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンゾエート
実施例（７４ｂ）で合成した化合物（１．０５ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（８８０ｍｇ，５．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５０ｍＬ，１０．７６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（９３８ｍｇ，収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.80 (3H, s), 3.91-3.98 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.29-4.39 (1H, m), 4.51 (1H, dd, J = 9.0, 8.2 Hz), 6.57 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.59-6.62 (2H, m), 6.71 (1H, ddd, J = 8.2, 2.2, 1.0 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.39-7.41 (1H, m), 7.53-7.55 (1H, m), 7.96-7.97 (1H, m).
【０７２１】
（７４ｄ）３−（３−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンズアミド
実施例（７４ｃ）で合成した化合物（９３８ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３７５ｍｇ，８．９４ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下４０℃で５時間撹拌した。反応液に２規定塩酸をｐＨ約３になるまで加えると、沈殿物を与えた。これを濾取することにより白色固体を得た。得られた化合物を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，２．２０ｍＬ，４．４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．７５ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍＬ，７．１８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（９００ｍｇ，収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.95-3.12 (6H, br m), 3.79 (3H, s), 3.90-3.96 (1H, m), 4.30-4.37 (1H, m), 4.46-4.54 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J = 3.9, 1.2 Hz), 6.60-6.64 (2H, m), 6.71 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.91 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.25-7.27 (1H, m), 7.33 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 420.19167 (M+H)+。
【０７２２】
（実施例７５）
３−（４−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンズアミド
【０７２３】
【化１００】
2012020960.tif 000101
【０７２４】
（７５ａ）ベンジル  ５−[３−（メトキシカルボニル）−５−（４−メトキシフェノキシ）フェニル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（７３ａ）で合成した化合物（２．００ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解し、（４−メトキシフェニル）ホウ酸（２．２０ｇ，１４．４８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．７５ｇ，９．６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．６０ｍＬ，３３．０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーヴス４Ａ（１．００ｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で７日間撹拌した。この反応液に水（２０ｍＬ）を加え、析出物をセライト濾過した。この濾液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜４０％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（０．９３ｇ，収率３６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.83 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.92 (2H, dt, J = 9.4, 2.9 Hz), 6.98-7.02 (3H, m), 7.30-7.32 (1H, m), 7.32-7.48 (6H, m), 7.88-7.89 (1H, m), 9.31 (1H, br s).
【０７２５】
（７５ｂ）メチル  ３−（５−｛[（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル]カルバモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾエート
実施例（７５ａ）で合成した化合物（９３０ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（４００ｍｇ）、Ｄ−アラニノール（０．２５ｍＬ，３．２０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５５０ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（４６５ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．６０ｍＬ，５．４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（７３ｃ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（７２５ｍｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.25 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.9, 5.9 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 10.9, 3.5 Hz), 3.80 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.19-4.26 (1H, m), 5.98 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.88 (2H, dt, J = 6.3, 3.8 Hz), 6.97 (2H, dt, J = 6.4, 3.9 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 2.0, 2.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2.3, 1.2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 1.6, 1.6 Hz), 9.55 (1H, br s)。
【０７２６】
（７５ｃ）メチル  ３−（４−メトキシフェノキシ）−５−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンゾエート
実施例（７５ｂ）で合成した化合物（７２５ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（６２０ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．００ｍＬ，７．１７ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（６８０ｍｇ，収率９８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.39 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.83 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.01 (1H, br s), 4.38 (1H, br s), 4.57 (1H, br s), 6.58 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.80-6.85 (1H, m), 6.92 (2H, dt, J = 6.5, 3.8 Hz), 7.01 (2H, dt, J = 6.3, 3.8 Hz), 7.39 (1H, s), 7.45-7.47 (1H, m), 7.94 (1H, s).
【０７２７】
（７５ｄ）３−（４−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンズアミド
実施例（７５ｃ）で合成した化合物（６８０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（２２０ｍｇ，５．２４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，１．３０ｍＬ，２．６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０５ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｍＬ，４．５９ｍｍｏｌ）を用い、実施例（７４ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（５６２ｍｇ，収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.93-3.12 (6H, br m), 3.82 (3H, s), 3.93 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.28-4.38 (1H, m), 4.50 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 2.0, 1.2 Hz), 6.90 (2H, dt, J = 6.5, 3.9 Hz), 7.01 (2H, dt, J = 6.4, 3.9 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.2, 1.8 Hz), 7.25-7.27 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 420.19272(M+H)+。
【０７２８】
（実施例７６）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−フェノキシベンズアミド
【０７２９】
【化１０１】
2012020960.tif 000102
【０７３０】
（７６ａ）ベンジル  ５−[３−（メトキシカルボニル）−５−フェノキシフェニル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（７３ａ）で合成した化合物（２．００ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、フェニルホウ酸（１．９０ｇ，１５．５８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．９０ｇ，１０．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．７０ｍＬ，３３．７ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーヴス４Ａ（１．００ｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で７日間撹拌した。この反応液に水（２０ｍＬ）を加え、析出物をセライト濾過した。この濾液を塩化メチレン（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜４０％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（１．７５ｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.91 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.02-7.04 (1H, m), 7.04-7.06 (1H, m), 7.14-7.19 (1H, m), 7.30-7.45 (8H, m), 7.55 (1H, dd, J = 2.3, 1.2 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 1.6, 1.6 Hz), 9.43 (1H, br s).
【０７３１】
（７６ｂ）メチル  ３−（５−｛[（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル]カルバモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−フェノキシベンゾエート
実施例（７６ａ）で合成した化合物（１．７５ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（０．５５ｇ）、（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール（０．５５ｍＬ，６．９９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１．１０ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（１．０５ｇ，６．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．３０ｍＬ，１１．８２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（７３ｃ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．１９ｇ，収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.25 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 3.30 (1H, ddd, J = 14.0, 7.7, 5.4 Hz), 3.62 (1H, ddd, J = 14.1, 6.6, 3.1 Hz), 3.92 (3H, s), 4.03 (1H, br s), 6.34 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 3.7, 2.9 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.02-7.04 (1H, m), 7.05-7.06 (1H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.35-7.41 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 1.8, 1.4 Hz), 9.65 (1H, br s)。
【０７３２】
（７６ｃ）メチル  ３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−フェノキシベンゾエート
実施例（７６ｂ）で合成した化合物（１．１９ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１．０８ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７０ｍＬ，１２．２０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（１．１２ｇ，収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.44 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 3.92 (3H, s), 4.10 (1H, dd, J = 13.9, 9.2 Hz), 4.80-4.92 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.04 (1H, s), 7.04-7.07 (1H, m), 7.16 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.35-7.41 (3H, m), 7.52-7.53 (1H, m), 7.96 (1H, s).
【０７３３】
（７６ｄ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−フェノキシベンズアミド
実施例（７６ｃ）で合成した化合物（１．１２ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３５０ｍｇ，８．３４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，１．８０ｍＬ，３．６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４０ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍＬ，４．８８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（７４ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（８２３ｍｇ，収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.98-3.09 (6H, br m), 3.53 (1H, dd, J = 14.1, 7.4 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.76-4.87 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 2.2, 1.4 Hz), 7.04 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.21 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.31 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.33-7.39 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 390.18166 (M+H)+。
【０７３４】
（実施例７７）
３−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンズアミド
【０７３５】
【化１０２】
2012020960.tif 000103
【０７３６】
（７７ａ）３−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（１０．１ｇ，４６．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，４６．０ｍＬ，９２．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５．０ｇ，６５．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．０ｍＬ，９１．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜６０％）を用いて精製することにより、黄色油状の目的化合物（１１．３ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ2.98-3.10 (6H, br m), 7.08 (1H, ddd, J = 8.6, 2.3, 1.6 Hz), 7.30 (1H, ddd, J = 8.2, 2.3, 1.6 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 1.6, 1.2 Hz).
【０７３７】
（７７ｂ）３−ブロモ−５−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
実施例（７７ａ）で合成した化合物 (２．０２ｇ，８．２１ｍｍｏｌ)と、４−フルオロフェノール（１．６３ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（５．５５ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で３日間、１３０℃で一日撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜６０％）を用いて精製することにより、黄色油状の目的化合物（２．４９ｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.93-3.10 (6H, br m), 6.91 (1H, dd, J = 2.3, 1.2 Hz), 6.99-7.03 (2H, m), 7.05-7.10 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.24 (1H, t, J = 1.6 Hz).
【０７３８】
（７７ｃ）メチル  ５−［３−（ジメチルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（７７ｂ）で合成した化合物（２．４９ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）、メチル  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．７５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（３８０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．０５ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で黄色泡状の目的化合物（２．６４ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.96-3.13 (6H, br m), 3.88 (3H, s), 6.52 (1H, dd, J = 3.7, 2.9 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.00-7.10 (4H, m), 7.17 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.31 (1H, t, J = 1.4 Hz), 9.33 (1H, br s)。
【０７３９】
（７７ｄ）５−［３−（ジメチルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（７７ｃ）で合成した化合物（２．６４ｇ，６．９０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、メタノール（１５．０ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１．１０ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下５０℃で３時間半撹拌した。反応液に２規定塩酸をｐＨ約３になるまで加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで白色固体を得た。この固体を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール（０．９０ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ），ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１．９０ｇ，９．９１ｍｍｏｌ），ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（１．７２ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２．２０ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下３時間攪拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１％〜６％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．４４ｇ，収率４９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.18-1.21 (3H, m), 2.91-3.12 (6H, br m), 3.18-3.24 (1H, m), 3.58 (1H, dd, J = 6.3, 2.9 Hz), 3.61 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 6.3, 2.9 Hz), 3.91-3.96 (1H, m), 6.46 (1H, dd, J = 6.1, 3.2 Hz), 6.55 (1H, br s), 6.64 (1H, dd, J = 3.9, 2.4 Hz), 6.81 (1H, s), 6.97-7.02 (2H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.23 (1H, s), 10.32 (1H, br s).
【０７４０】
（７７ｅ）３−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンズアミド
実施例（７７ｄ）で合成した化合物（１．４４ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（８６５ｍｇ，４．９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５０ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（７８８ｍｇ，収率５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.94-3.10 (6H, br m), 3.51 (1H, dd, J = 14.1, 7.4 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 13.9, 9.2 Hz), 4.76-4.86 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2.2, 1.4 Hz), 6.98-7.08 (4H, m), 7.19 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 1.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 408.17252 (M+H)+。
【０７４１】
（実施例７８）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド
【０７４２】
【化１０３】
2012020960.tif 000104
【０７４３】
（７８ａ）３−ブロモ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
実施例（７７ａ）で合成した化合物 (２．０１ｇ，８．１７ｍｍｏｌ)とピリジン−３−オール（１．４０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（５．７３ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１３０℃で一日撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜６０％）を用いて精製することにより、黄色油状の目的化合物（２．２８ｇ，収率８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.96-3.09 (6H, m), 6.97 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.2, 1.8 Hz), 7.31-7.32 (1H, m), 7.33-7.37 (2H, m), 8.43-8.47 (2H, m).
【０７４４】
（７８ｂ）メチル  ５−［３−（ジメチルカルバモイル）−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（７８ａ）で合成した化合物（２．２８ｇ，７．１０ｍｍｏｌ）、メチル  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．７１ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（３５５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．１５ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で白色泡状の目的化合物（２．４１ｇ，収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 2.99-3.13 (6H, br m), 3.88 (3H, s), 6.54 (1H, dd, J = 3.9, 2.9 Hz), 6.93-6.95 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 4.6 Hz), 7.36-7.37 (1H, m), 7.38 (1H, s), 8.44 (1H, dd, J = 4.4, 1.5 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.9 Hz), 9.41 (1H, br s)。
【０７４５】
（７８ｃ）５−［３−（ジメチルカルバモイル）−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（７８ｂ）で合成した化合物（２．４１ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、メタノール（１０．０ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１．０５ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下５０℃で３時間半撹拌した。反応液に２規定塩酸をｐＨ約２になるまで加え、生じた沈殿物を濾別した。濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨ約５程度になるまで加え、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで桃色固体（１．１４ｇ）を得た。この固体を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解し，（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール（０．５３ｍＬ，６．７３ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１．０７ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（９５０ｍｇ，６．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．２０ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下７時間半攪拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１％〜８％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（１．０２ｇ，収率３７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.22 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.87 (1H, br s), 2.94-3.12 (6H, br m), 3.19-3.28 (1H, m), 3.62 (1H, ddd, J = 13.7, 6.5, 2.9 Hz), 3.96 (1H, br s), 6.45 (1H, br s), 6.50 (1H, dd, J = 3.7, 2.9 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 2.2, 1.4 Hz), 7.23-7.25 (1H, m), 7.27-7.36 (3H, m), 8.42 (1H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 2.7, 0.8 Hz), 10.08 (1H, br s).
【０７４６】
（７８ｄ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド
実施例（７８ｃ）で合成した化合物（１．０９ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（９２５ｍｇ，５．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５０ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（８５３ｍｇ，収率８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.88-3.14 (6H, m), 3.45-3.52 (1H, m), 3.96-4.03 (1H, m), 4.76-4.85 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.89 (1H, t, J = 1.2 Hz), 7.24-7.36 (4H, m), 8.40 (1H, d, J = 4.7 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 391.17744 (M+H)+。
【０７４７】
（実施例７９）
３−［（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンズアミド
【０７４８】
【化１０４】
2012020960.tif 000105
【０７４９】
（７９ａ）３−ブロモ−５−（ジメチルカルバモイル）フェニル  アセテート
３−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸（１０．０ｇ，４６．１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（７０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（０．１０ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３０分間撹拌した。この反応液に１規定塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗精製物に塩化チオニル（３０ｍＬ）を加え１時間加熱還流した。減圧下塩化チオニルを留去した。得られた粗精製物を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（２Ｍテトラフラン溶液、５０．０ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１．５時間攪拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜７０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（１１．７ｇ，収率８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.30 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.10 (3H, s), 7.12 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.44 (1H, m).
【０７５０】
（７９ｂ）メチル  ５−［３−（ジメチルカルバモイル）−５−ヒドロキシフェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（７９ａ）で合成した化合物（１１．７ｇ，４０．９ｍｍｏｌ）、メチル  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１４．４ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１．００ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７．０ｇ，１２３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｅ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１０．３ｇ，収率８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ2.93 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.62 (1H, dd, J=3.9, 2.4Hz), 6.65 (1H, m), 6.85 (1H, dd, J=3.9, 2.4Hz), 7.25 (1H, t, J=1.6Hz), 7.35 (1H, t, J=1.6z), 9.73 (1H, s).
【０７５１】
（７９ｃ）メチル  ５−｛３−［（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−５−（ジメチルカルバモイル）フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（７９ｂ）で合成した化合物(６４０ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ)をジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）に溶解した。３−ブロモ−２−クロロピリジン（８６０ｍｇ，４．４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２０ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で２２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、１規定塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜７０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４８８ｍｇ，収率４９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.06 (3H, brs), 3.12 (3H, brs), 3.87 (3H, s), 6.56 (1H, dd, J=3.9, 2.7Hz), 6.93-6.97 (2H, m), 7.13 (1H, t, J=1.6Hz), 7.41 (1H, t, J=1.9Hz), 7.49 (1H, t, J=1.6Hz), 7.97 (1H, dd, J=7.4, 2.0Hz), 8.07 (1H, dd, J=4.7, 1.6Hz), 9.44 (1H, brs)。
【０７５２】
（７９ｄ）５−｛３−［（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−５−（ジメチルカルバモイル）フェニル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（７９ｃ）で合成した化合物（４４８ｍｇ, １．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、５規定水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ，５．５０ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で３時間攪拌した。反応液に２規定塩酸（３．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール（０．２２０ｍＬ，２．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ−ＭＭ（９２０ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で淡黄色油状の目的化合物（２３７ｍｇ，収率４４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.12 (3H, d, J=6.3Hz), 2.95 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.12 (1H, m), 3.52 (1H, m), 3.86 (1H, brs), 4.01 (1H, brs), 6.42 (1H, dd, J=3.9, 2.4Hz), 6.67 (1H, dd, J=3.9, 2.4Hz), 6.91 (1H, dd, J=7.8, 4.7Hz), 7.02 (1H, m), 7.05 (1H, m), 7.38 (1H, brs), 7.41 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J=7.8, 1.6Hz), 8.01 (1H, dd, J=4.7, 1.6Hz), 10.92 (1H, brs).
【０７５３】
（７９ｅ）３−［（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンズアミド
実施例（７９ｄ）で合成した化合物（２３７ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（２１５ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ，２．９４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１６１ｍｇ，収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.42 (3H, d, J=6.3Hz), 3.03 (3H, brs), 3.10 (3H, brs), 3.51 (1H, dd, J=14.1, 7.4Hz), 4.04 (1H, dd, J=14.1, 9.0Hz), 4.81 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=3.5Hz), 6.75 (1H, d, J=3.9Hz), 6.92 (1H, dd, J=7.8, 4.7Hz), 7.10 (1H, dd, J=1.8, 1.6Hz), 7.39 (1H, t, J=1.6Hz), 7.46 (1H, t, J=1.6Hz), 7.95 (1H, dd, J=7.8, 1.6Hz), 8.05 (1H, dd, J=4.7, 1.8Hz).
MS (ESI) m/z: 469.08753(M+H)+。
【０７５４】
（実施例８０）
３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンズアミド
【０７５５】
【化１０５】
2012020960.tif 000106
【０７５６】
（８０ａ）メチル  ５−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例７９ｂで合成した化合物（５２０ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ)をジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）に溶解した。１，２，４−トリフルオロベンゼン（７２０ｍｇ，５．４５ｍｍｏｌ、炭酸セシウム（１．７６ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で２４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、１規定塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜７０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４０８ｍｇ，収率５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.00 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.54 (1H, dd, J=3.9, 2.7Hz), 6.81-6.91 (3H, m), 6.94 (1H, dd, J=3.9, 2.4Hz), 7.17 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.36 (1H, brs), 9.34 (1H, brs).
【０７５７】
（８０ｂ）５−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（８０ａ）で合成した化合物（４０５ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１３０ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。反応液に２規定塩酸（２．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール（０．１６０ｍＬ，２．０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ−ＭＭ（８４０ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（５ｄ）と同様の方法で淡黄色油状の目的化合物（２７９ｍｇ，収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.15 (3H, d, J=6.3Hz), 2.92 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.16 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.88 (1H, m), 6.44 (1H, m), 6.68 (1H, dd, J=3.9, 2.4Hz), 6.75-6.88 (4H, m), 7.13 (1H, m), 7.27-7.29 (2H, m), 10.91(1H, brs).
【０７５８】
（８０ｃ）３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンズアミド
実施例（８０ｂ）で合成した化合物（２７９ｍｇ，０．６２９ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（２８０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５３ｍＬ，３．８０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１６ｊ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１８８ｍｇ，収率７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.41 (3H, d, J=6.3Hz), 2.95 (3H, brs), 3.09 (3H, brs), 3.48 (1H, dd, J=14.2, 7.3Hz), 3.99 (1H, dd, J=14.2, 9.3Hz), 4.81 (1H, m), 6.53 (1H, d, J=3.4Hz), 6.75 (1H, d, J=3.4Hz), 6.79-6.85 (2H, m), 6.87 (1H, brs), 7.13 (1H, m), 7.23 (1H, brs), 7.35 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 426.16292(M+H)+。
【０７５９】
（試験例１）
（１）ＧＫの調製
ヒト膵臓型ＧＫポリペプチドをコードするcDNA（GenBank Accssion No. NM_000162 human glucokinase, variant1）をヒトcDNAライブラリーよりポリメラーゼ連鎖反応（polymerase chain reaction：以下、「PCR」という）によりクローニングして、グルタチオンSトランスフェラーゼ（以下ＧＳＴという）融合タンパク質発現ベクター（ＧＥＸ４Ｔ、ＧＥヘルスケアバイオサイエンス）に導入した。大腸菌（ＢＬ２１、Invitrogen）にベクターを導入し、形質転換された大腸菌を３７℃で一晩培養し菌体を回収した。回収した菌体を凍結―融解した後、リン酸緩衝液にトライトン―Ｘを終濃度１%で添加したものに懸濁し、超音波破砕機にて破砕した。ホモジェネートを低速遠心処理(10,000×g、30分間)した上清をさらに高速遠心処理(100,000×g、１０分)して上清を回収し、GST融合タンパク質精製システム（Bulk ＧＳＴ purification module, ＧＥヘルスケアバイオサイエンス）を用いて融合タンパク質を精製した。GK融合タンパク質は小容量に分けて、-80℃にて保存した。
【０７６０】
（２）ＧＫ活性試験
（１）で精製したＧＫを用いてＧＫ活性を測定した。具体的には、グルコース測定キット（D-グルコースUVメソッド、ロシュ・ダイアグノスティクス）の溶液１に対し（１）で精製したＧＫ、及びグルコース‐6‐リン酸デヒドロゲナーゼ（シグマ）を添加し酵素液とした。ELISA用96ウェルプレート上にて酵素液、試験化合物希釈液、グルコース（終濃度5mM）を混合し、室温で30分間反応させた。反応終了後、スペクトラマックスプラス（モレキュラープローブ）を用いて波長340ナノメートルの吸光度を測定した。なお、未反応（グルコース未添加時）の吸光度をバックグラウンドとした。
ＧＫ活性化率は、（試験化合物添加時、30分間反応後の吸光度）／（試験化合物未添加、30分間反応後の吸光度）の数式で表される数値で示した。試験化合物濃度1μＭにおいて得られたＧＫ活性化率の結果を表１に示す。
【０７６１】
（表１）
―――――――――――――
実施例    ＧＫ活性化率
―――――――――――――
１６      ２．３
１７      ２．３
１９      ２．３
２２      ２．４
２８      ２．４
２９      ２．４
３３      ２．２
３５      ２．６
３６      ２．５
３８      ２．５
３９      ２．７
４０      ２．７
４１      ２．３
４３      ２．１
４４      ２．４
４６      ２．４
４７      ２．２
４８      ２．５
５６      ２．５
５７      ２．６
５８      ２．３
６０      ２．２
６１      ２．２
６７      ２．３
６８      ２．５
７１      ２．４
７４      ２．１
―――――――――――――
【０７６２】
製剤例１：カプセル剤
実施例１の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２８ｍｇ
トウモロコシデンプン ７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇのゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
【０７６３】
製剤例２：錠剤
実施例１の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２６ｍｇ
トウモロコシデンプン ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
【産業上の利用可能性】
【０７６４】
本発明の一般式（I）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＧＫ活性化作用を有し、温血動物（特に、ヒト）用の、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドローム（特に、糖尿病又は耐糖能異常）の治療剤もしくは予防剤（特に、治療剤）として有用である。