(57)【要約】【課題】抗原抗体複合体の候補構造について構造適正を高精度に評価する方法を提供すること。【解決手段】抗原と抗体の結合速度定数あるいは解離速度定数の少なくともどちらか一方を取得する反応速度情報取得部２１１と、抗原抗体複合体候補構造における抗原抗体間の静電的相互作用の強さを表す静電作用スコアを取得する構造的作用スコア取得部２１２と、解離速度定数または結合速度定数と静電作用スコアとを用いて、抗原抗体複合体候補構造の適正を総合評価する複合体評価スコアを算出する総合スコア算出部２２１を備える。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗原と抗体の複合体立体構造の予測構造である抗原抗体複合体候補構造の適正を評価する抗原抗体複合体候補構造評価装置であって、
前記抗原と前記抗体の反応速度定数である結合速度定数あるいは解離速度定数の少なくともどちらか一方を取得する反応速度情報取得部と、
前記抗原抗体複合体候補構造における抗原抗体間の静電的相互作用の強さを表す静電作用スコアを取得する構造的作用スコア取得部と、
前記解離速度定数または前記結合速度定数と、前記静電作用スコアとを用いて、前記抗原抗体複合体候補構造の適正を総合評価する複合体評価スコアを算出する総合スコア算出部と
を備える抗原抗体複合体複合体候補構造評価装置。
【請求項２】
前記反応速度情報取得部が前記結合速度定数と前記結合速度定数を取得し、
前記総合スコア算出部が前記結合速度定数と前記結合速度定数と、前記構造的作用スコア取得部から得られた前記静電作用スコアとを用いて、前記抗原抗体複合体候補構造の適正を総合評価する複合体評価スコアを算出する
請求項１記載の抗原抗体複合体候補構造評価装置。
【請求項３】
前記抗原を構成するアミノ酸残基の数である抗原アミノ酸残基数を取得する単体構造情報取得部を備え、
前記総合スコア算出部が、前記解離速度定数と前記抗原アミノ酸残基数から前記抗原と前記抗体が結合した複合体立体構造の結合部位面積の予測値である面積予測スコアを算出する
請求項１または請求項2記載の抗原抗体複合体候補構造評価装置。
【請求項４】
前記抗原を構成するアミノ酸残基の数である抗原アミノ酸残基数と、前記抗体のCDR領域（超可変領域）の極性状態を示す抗体CDR極性スコアを取得する単体構造情報取得部を備え、
前記総合スコア算出部が、前記結合速度定数と前記抗原アミノ酸残基数と前記抗体CDR極性スコアから、前記抗原と前記抗体の間の静電的な相互作用の強さを予測した値である静電予測スコアを算出する
請求項１または請求項2記載の抗原抗体複合体候補構造評価装置。
【請求項５】
前記総合スコア算出部が、前記面積予測スコアと前記静電予測スコアを積分して、前記抗原と前記抗体の静電的な相互作用状態を表す実験スコアを算出し、前記静電作用スコアが前記実験スコアより大きい場合に前記静電作用スコアを前記実験スコアに置換えた補正後静電作用スコアを算出する
請求項３および請求項４記載の抗原抗体複合体候補構造評価装置。
【請求項６】
前記構造的作用スコア取得部が、抗原抗体複合体候補構造における抗原抗体間の形状相補性による相互作用の強さを表す形状相補作用スコアを取得し、
前記総合スコア算出部が、前記補正後静電作用スコアと形状相補作用スコアを用いて前記複合体評価スコアを算出する
請求項５記載の抗原抗体複合体候補構造評価装置。
【請求項７】
コンピュータにより、抗原と抗体の複合体立体構造の予測構造である抗原抗体複合体候補構造の適正を評価する抗原抗体複合体候補構造評価方法であって、
前記抗原と前記抗体の反応速度定数である結合速度定数と解離速度定数を取得し、
前記抗原抗体複合体候補構造における抗原抗体間の静電的相互作用の強さを表す静電作用スコアを取得し、
前記抗原抗体複合体候補構造における抗原抗体間の形状相補性による相互作用の強さを表す形状相補作用スコアを取得し、
前記抗原を構成するアミノ酸残基の数である抗原アミノ酸残基数と、前記抗体のCDR領域（超可変領域）の極性状態を示す抗体CDR極性スコアを取得し、
前記解離速度定数と前記抗原アミノ酸残基数から前記抗原と前記抗体が結合した複合体立体構造の結合部位面積の予測値である面積予測スコアを算出し、
前記結合速度定数と前記抗原アミノ酸残基数と前記抗体CDR極性スコアから、前記抗原と前記抗体の間の静電的な相互作用の強さを予測した値である静電予測スコアを算出し、
前記面積予測スコアと前記静電予測スコアを積分して、前記抗原と前記抗体の静電的な相互作用状態を表す実験スコアを算出し、
前記静電作用スコアが前記実験スコアより大きい場合に前記静電作用スコアを前記実験スコアに置換えた補正後静電作用スコアを算出し、
前記補正後静電作用スコアと形状相補作用スコアを用いて前記複合体評価スコアを算出する
抗原抗体複合体候補構造評価方法。
【請求項８】
請求項７に記載の相互作用力変化予測方法をコンピュータに実行させるためのプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２つのタンパク質が相互作用しているときの立体構造状態である複合体立体構造を予測する装置に関するものであり、その中でも特に、予測した複合体立体構造である複数の候補構造それぞれについて適正を評価する複合体候補構造の評価装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、タンパク質間複合体候補構造の評価方法として、様々な方法が提案されている。
【０００３】
例えば、評価する複合体のアミノ酸配列情報や立体構造情報に基づき、アミノ酸残基単位やアミノ酸残基ペア単位での指標、タンパク質単位での構造的指標を生成し、さらには既知のタンパク質間の結合情報に基づく指標を生成して総合的に評価する方法がある。（例えば、特許文献１、特許文献２参照）。図３は、前記特許文献１に記載された従来の複合体候補構造の評価装置を示すものである。
【０００４】
図３において、環境適合性評価部１１８は、複合体候補構造の構造情報からアミノ酸残基単位の周辺極性度や溶媒露出度を評価して環境適合性指標を生成する。距離依存型ポテンシャルエネルギー評価部１２２は、複合体候補構造の構造情報からアミノ酸残基ペアごとの距離依存型ポテンシャルエネルギーを評価して複合体構造全体の距離依存型ポテンシャルエネルギーを生成する。構造相補性評価部１０６は、複合体候補構造の構造情報からタンパク質同士の形状相補性と脱溶媒和と静電相互作用を評価して構造相補性指標を生成する。  結合関与指標生成部１２６は、既知のタンパク質間の結合情報に基づき、評価する複合体の各タンパク質において結合に関与するアミノ酸残基を特定して指標を生成する。このように、評価する複合体の立体構造情報に基づく指標や既知のタンパク質間の結合情報に基づく指標を生成して複合体候補構造の評価を行っていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００７−５８２７３号公報
【特許文献２】特開２００９−１５１４０６号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Eiji Kanamori, Yoichi Murakami, Yuko Tsuchiya, Daron M. Standley, Haruki Nakamura, Kengo Kinoshita. Docking of protein molecular surfaces with evolutionary trace analysis.  Proteins 2007; 69:832-838.
【非特許文献２】Yuko Tsuchiya, Eiji Kanamori, Haruki Nakamura, Kengo Kinoshita.  Classification of heterodimer interfaces using docking models and construction of scoring functions for the complex structure prediction. Advances and Applications in Bioinformatics and Chemistry 2009:2 79-100.
【非特許文献３】Zimmerman J.M., Eliezer N., Simha R.   The characterization of amino acid sequences in proteins by statistical methods. Journal of Theoretical Biology 1968 21:170-201.
【非特許文献４】Raul Mendez, Raphael Leplae1, Marc F. Lensink, Shoshana J. Wodak. Assessment of CAPRI predictions in rounds 3-5 shows progress in docking procedures. Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics 2005 60:150-169.
【非特許文献５】T.B. Lavoiea, S. Mohanb, C.A. Lipschultzb, J.-C. Grivelb, Y. Lib, C.R. Mainhartb, L.N.W. Kam-Morganc, W.N. Drohand, S.J. Smith-Gill. Structural differences among monoclonal antibodies with distinct fine specificities and kinetic properties. Molecular Immunology 1999 36:1189-1205.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、アミノ酸残基やアミノ酸残基ペア単位での指標を生成する際にはアミノ酸残基単位へのまるめこみによる評価値誤差が生じ、立体構造情報の原子配置に基づく指標においては各タンパク質の構造精度や構造的な相補性評価方法による誤差などが生じ、既知のタンパク質間の結合情報に基づく指標においては統計データの偏りやばらつきによる誤差が生じる。前記従来の構成では、各指標で生じている誤差を補うためにこれらの指標を組み合わせることで精度向上を図っているものの、評価精度はまだ十分であるとはいえない。
【０００８】
本発明は、前記従来の課題を解決するもので、評価する複合体の構造情報や既知のタンパク質の結合情報である統計情報だけではなく、結合反応状態を正しく示している実験値を用いることで、評価精度の高い複合体候補構造の適正評価方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記従来の課題を解決するために、本発明の抗原抗体複合体候補構造の評価方法は、前記抗原抗体複合体を構成する抗原と抗体の反応速度定数である結合速度定数あるいは解離速度定数の少なくともどちらか一方を取得する反応速度情報取得部と、前記抗原抗体複合体候補構造における抗原抗体間の静電的相互作用の強さを表す静電作用スコアを取得する構造的作用スコア取得部と、前記反応速度情報取得部で得られた前記解離速度定数または前記結合速度定数と、前記構造的作用スコア取得部から得られた前記静電作用スコアとを用いて、前記抗原抗体複合体候補構造の適正を総合評価する複合体評価スコアを算出する総合スコア算出部を備える。
【００１０】
本構成によって、結合反応状態を正しく示している実験値を用いて、構造的に評価を行った評価スコアの補正や再評価を行うことで、評価精度の高い複合体候補構造の適正評価方法を提供することができる。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の抗原抗体複合体候補構造の評価方法によれば、評価する複合体候補構造や統計情報だけでなく、結合反応状態を誤りなく示している実験値を用いることで、精度の高い複合体候補構造の適正評価方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明の実施の形態における抗原抗体複合体候補構造の評価装置の全体構成を示す図
【図２】総合スコア算出部の処理フローを示す図
【図３】従来の複合体候補構造の評価装置の機能的な構成を示すブロック図
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下本発明の実施の形態について、図面を参照しながら説明する。
【００１４】
（実施の形態１）
図１は、本発明の実施の形態１における抗原抗体複合体候補構造の評価装置の全体構成を示す図である。
【００１５】
図１において、抗原抗体複合体候補構造情報５０２は、複合体を構成する抗原と抗体の各立体構造を入力情報として、２つのタンパク質が相互作用したときの複合体立体構造を予測するドッキング予測プログラムの出力結果として得られる複合体候補構造情報である。例えば、ドッキング予測プログラムとして、非特許文献１の複合体立体構造予測の手法と、非特許文献２の複合体候補構造スコア評価手法に基づくｓｕｒＦｉｔがある。（ドッキング予測プログラムｓｕｒＦｉｔのＵＲＬを示す。ｈｔｔｐ：／／ｓｙｓｉｍｍ．ｉｆｒｅｃ．ｏｓａｋａ-u．ａｃ．ｊｐ／ｓｕｒＦｉｔ／）
抗原抗体反応速度情報５０１は、ＳＰＲ（表面プラズモン共鳴装置）などを用いて得られた抗原と抗体の反応速度定数である結合速度定数と解離速度定数の実験値である。抗原抗体複合体候補構造情報５０２は、ドッキング予測プログラムなどにより予測された抗原と抗体の複合体の予測構造である。
【００１６】
複合体候補構造評価装置２０１は、反応速度情報取得部２１１と構造的作用スコア取得部２１２と単体構造情報取得部２１３と統合スコア算出部２２１とを備える。
【００１７】
反応速度情報取得部２１１は、抗原抗体反応速度情報５０１から抗原と抗体の結合反応実験により得られた結合速度定数や解離速度定数を取得する。
【００１８】
構造的作用スコア取得部２１２は、抗原抗体複合体候補構造情報５０２から、抗原と抗体間の結合部位における静電的な相互作用状態を表す静電作用スコアと、抗原と抗体間の結合部位の形状的な相補性の高さを表す形状相補作用スコアを取得する。具体的には、まず、抗原抗体複合体候補構造情報５０２から、非特許文献２において“ｔｈｅ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ  ｓｃｏｒｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ"として示されている、抗原と抗体間の静電的な相互作用の強さを表す静電ポテンシャルスコアと、非特許文献２において“ｔｈｅ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ  ｓｃｏｒｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  shape"として示されている、抗原と抗体間の形状相補的な相互作用の強さを表す形状相補ポテンシャルスコアと、非特許文献２においては“ｖｅｒｔｅｘ−ｐａｉｒｓ  ｅｘｉｓｔｉｎｇ  in  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ”で示される頂点で囲まれた面の面積となる、結合部位面積とを取得する。次に、取得した静電ポテンシャルスコアと結合部位面積とを積算して静電作用スコアを算出し、形状相補ポテンシャルスコアと結合部位面積とを積算して形状相補作用スコアを算出する。
【００１９】
単体構造情報取得部２１３は、抗原抗体複合体候補構造情報５０２から得られる抗原のアミノ酸配列情報から抗原アミノ酸残基数を取得する。さらに、抗体アミノ酸配列情報から抗原結合領域であるCDR領域（超可変領域）のアミノ酸配列情報を取り出し、アミノ酸残基タイプ毎の極性を示す値として、例えば非特許文献３に示される極性スコアを用いて、CDR領域を構成する各アミノ酸残基の極性スコアの平均値を求め、抗体ＣＤＲの極性状態を示す抗体ＣＤＲ極性スコアを算出する。
【００２０】
次に、統合スコア算出部２２１が、反応速度情報取得部２１１から得られた結合速度定数と解離速度定数、構造的作用スコア取得部２１２から得られた静電作用スコアと形状相補作用スコア、個別構造情報取得部２１３から得られた抗原アミノ酸残基数と抗体ＣＤＲ極性スコアを用いて複合体評価スコア５０３を算出する方法について、図２を用いて説明する。
【００２１】
図２は総合スコア算出部が実行する処理フローを示す図である。
総合スコア算出部２２１は結合速度定数５０８と抗原アミノ酸残基数５１３と抗体CDR極性スコア５１４から、静電ポテンシャルスコアの予測値である静電予測スコアを、以下の（式１）に基づいて算出する（Ｓ２０）。
【００２２】
【数１】
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【００２３】
Ｃ11、Ｃ12、Ｃ13、Ｃ14は、静電的相互作用の強さに対しての結合速度定数５０８と抗原アミノ酸残基数５１３と抗体CDR極性スコア５１４のそれぞれの貢献度に応じた係数と定数である。これらの係数と定数は以下のように算出できる。ＰＤＢ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ）に抗原抗体複合体構造が登録され、かつ結合速度定数の実験値が求められているデータを複数抽出する。抽出した抗原抗体複合体構造について非特許文献２に示される手法を用いて静電ポテンシャルスコアを算出し、抗体CDRのアミノ酸配列情報から抗体CDR極性スコアを算出する。算出した静電ポテンシャルスコアを目的変数、結合速度定数実験値と抗原アミノ酸残基数、算出した抗体CDR極性スコアを説明変数として回帰分析を行い、回帰分析の結果はＣ11＝９．９、Ｃ12＝０．２４、Ｃ13＝１．８、Ｃ14＝−２７．４、であった。結合が早い場合は静電ポテンシャルが大きく引きあう力が強くなっていると考えられ、抗原アミノ酸残基数が大きいほど抗原全体の電荷が強くなって静電的に引き合う力が強くなり、抗体CDR極性スコアが大きいほど静電的作用の強さが大きいと考えられる。なお、各係数は異なる値でもよい。
【００２４】
次に、解離速度定数５０９と抗原アミノ酸残基数５１３から、結合部位面積の予測値である面積予測スコアを、以下の（式２）に基づいて算出する（Ｓ２１）。
【００２５】
【数２】
2012145349.tif 000004
【００２６】
Ｃ21、Ｃ22、Ｃ23は、結合部位面積に対しての解離速度定数５０９と抗原アミノ酸残基数５１３のそれぞれの貢献度に応じた係数と定数である。これらの係数と定数は以下のように算出できる。PDBに抗原抗体複合体構造が登録され、かつ解離速度定数の実験値が求められているデータを複数抽出する。抽出した抗原抗体複合体構造について非特許文献２に示される手法を用いて結合部位面積を算出する。算出した結合部位面積を目的変数、解離速度定数実験値と抗原アミノ酸残基数を説明変数として回帰分析を行い、回帰分析の結果はＣ21＝−９０．２、Ｃ22＝１．３、Ｃ23＝３６６、であった。解離が遅い場合は結合部位の面積が大きくなることで静電的あるいは疎水的な相互作用が大きくなっている状態と考えられ、抗原アミノ酸残基数が大きいほど結合部位面積が大きい傾向となる。なお、各係数は異なる値でもよい。
【００２７】
次に、これらの算出した静電予測スコアと面積予測スコアを積分して、実験値を用いて求めた抗原抗体の静電的な相互作用状態を表す実験スコアの算出を行う（Ｓ２２）。
【００２８】
次に、静電作用スコア５１１を、算出した実験スコアを用いて補正して補正後静電作用スコアを算出する（Ｓ２３）。補正は、静電作用スコア５１１が実験スコアより大きい場合は実験スコアの値に置換え、それ以外の場合はそのままの値とした。（式３）
【００２９】
【数３】
2012145349.tif 000005
【００３０】
なお、静電作用スコアの補正では、補正前の静電作用スコアと実験スコアとの差分に応じて静電作用スコアの値を変更してもよく、複数の抗原抗体複合体構造から求められた実験スコアの分布を反映した値で補正してもよい。
【００３１】
次に、補正後静電作用スコアと形状相補作用スコア５１２から、以下の（式４）に基づいて複合体評価スコアの算出を行う（Ｓ２４）。
【００３２】
【数４】
2012145349.tif 000006
【００３３】
Ｃ41、Ｃ42は、複合体構造の適正の高さに対しての静電作用スコア５１１と形状相補作用スコア５１２のそれぞれの貢献度に応じた係数である。これらの係数は以下のように算出できる。ＰＤＢから抗原抗体複合体構造を複数抽出し、それらの複合体を構成する抗原と抗体を入力情報としてドッキング予測プログラムｓｕｒＦｉｔにより複合体候補構造の予測を行い、複合体候補構造とその構造に対応する静電ポテンシャルスコア、形状相補ポテンシャルスコア、結合部位面積を得て、静電ポテンシャルスコアと結合部位面積とを積算して静電作用スコアを算出し、形状相補ポテンシャルスコアと結合部位面積とを積算して形状相補作用スコアを算出する。また、この複合体候補構造の適正の高さとして非特許文献４のｆnatに示される値である結合残基ペア予測度を算出し、算出した予測精度を目的変数、静電作用スコアと形状相補作用スコアの抗原抗体毎の標準化値を説明変数として回帰分析を行う。なお、抗原抗体毎に複数の複合体候補構造が得られるが、抗原抗体毎に静電作用スコア、形状相補作用スコアの値の範囲にばらつきがあるため、静電作用スコアと形状相補作用スコア、の値は標準化して回帰分析を行い、その結果はＣ41＝９、Ｃ42＝１４、であった。静電作用スコア５１１、形状相補作用スコア５１２共に、高いほうが複合体候補構造の適正が高くなる傾向にある。なお、各係数は異なる値でもよい。
【００３４】
次に、本実施の形態に示した複合体候補構造評価装置２０１による抗原抗体複合体候補構造の適正評価の正当性について考察する。
【００３５】
非特許文献５に結合速度定数（ｋassoc）と解離速度定数（ｋdissoc）の実験値データが示され、かつＰＤＢに複合体結晶構造が登録されている、ＰＤＢ−ＩＤ（ＰＤＢ登録番号）が１Ｃ０８、１ＭＬＣ、１ＮＤＧ、１ＮＤＭの抗原抗体複合体について、取得した抗原抗体複合体の抗原と抗体の立体構造情報を入力情報としてｓｕｒＦｉｔを実行し、抗原抗体複合体候補構造予測と各候補構造の静電ポテンシャルスコア、形状相補ポテンシャルスコアと結合部位面積を取得した。
【００３６】
取得した各候補構造について、本実施の形態による抗原抗体複合体候補構造評価方法を用いた複合体評価スコアの取得を行い、さらに非特許文献４のｆnatに示される値である結合残基ペア予測度を算出して適正が最も高い複合体候補構造を抽出し、この適正が最も高い複合体候補構造が複合体評価スコアの高い順における順位を算出する。また、本実施の形態ではＳ２３において静電作用スコアの補正を行ったが、この補正を行わずに結合速度定数と解離速度定数を用いることなく、静電作用スコア５１１と形状相補作用スコア５１２から（式４）を用いて複合体評価スコアの算出を行い、適正が最も高い複合体候補構造が複合体評価スコアの高い順における順位を算出する。
【００３７】
本実施の形態による結合速度定数と解離速度定数を用いた補正を行った「補正あり」の場合と、結合速度定数と解離速度定数による補正を行わなかった「補正なし」の場合の、ＰＤＢ−ＩＤ毎の複合体評価スコアの順位を（表１）に示す。
【００３８】
【表１】
2012145349.tif 000007
【００３９】
結合速度定数、解離速度定数による補正を行った場合は、補正なしの場合に比べると、特に補正なしで順位の低かった１ＭＬＣ、１ＮＤＭの抗原抗体複合体構造において順位が高くなっており、補正を行うことにより、より精度よく複合体構造の適正が評価可能となっていることが示されている。
【００４０】
かかる構成によれば、抗原と抗体の反応速度定数である抗原抗体反応速度情報５０１を用いて、抗原抗体複合体候補構造情報５０２から得られるスコアを補正または再評価することにより、抗原抗体の結合反応状態を正しく示している実験値を用いることで、精度の高い抗原抗体複合体の複合体候補構造の適正評価方法を提供することができる。
【００４１】
以上、本発明の実施の形態に係る抗原抗体複合体候補構造評価装置２０１について説明したが、本発明は、この実施の形態に限定されるものではない。
【００４２】
なお、本実施の形態において、反応速度情報取得部２１１において結合速度定数と解離速度定数を取得し、統合スコア算出部２２１において結合速度定数と解離速度定数の両方を用いて複合体評価スコアの算出を行ったが、結合速度定数と解離速度定数のどちらか一方のみを用いて複合体評価スコアの算出を行ってもよい。
【００４３】
また、本実施の形態において、構造的相互作用スコア取得部２１２は、抗原抗体複合体候補構造情報５０２から静電ポテンシャルスコアや形状相補ポテンシャルスコア、結合部位面積を取得したが、複合体の立体構造情報から静電ポテンシャルスコアや形状相補ポテンシャルスコア、結合部位面積を算出する複合体候補構造スコア評価部を備えてもよい。また、構造的相互作用スコア取得部２１２は、静電ポテンシャルスコアと形状相補ポテンシャルスコアと結合部位面積から静電作用スコアと形状相補作用スコアを算出したが、抗原抗体複合体候補構造情報５０２からこれらの情報を直接取得してもよい。
【００４４】
また、本実施の形態において、構造的相互作用スコア取得部２１２は静電作用スコアと形状相補作用スコアを取得し、総合スコア算出部２２１は静電作用スコアと形状相補作用スコアを用いて複合体評価スコアを算出したが、構造的相互作用スコア取得部２１２が取得する値は、静電相互作用スコア、形状相補作用スコア以外にも、疎水的な相互作用状態を表す疎水作用スコアや結合部位面積などの複合体立体構造情報から算出される抗原と抗体間の相互作用状態を示す値を含むことができる。また、静電相互作用スコア、形状相補作用スコア、疎水作用スコア、結合部位面積などの複合体立体構造情報から算出される抗原と抗体間の相互作用状態を示すいずれかの値を含めばよい。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明は、生体または人工の抗体と抗原との複合体立体構造の予測や予測構造の評価を行う抗原抗体複合体予測装置等に適用でき、特に、特に、生化学、医療または製薬などの抗体やタンパク質関する研究を行う分野全般において有用である。
【符号の説明】
【００４６】
１０６  構造相補性評価部
１１８  環境適合性評価部
１２２  距離依存型ポテンシャルエネルギー評価部
１２６  結合関与指標生成部
２０１  複合体候補構造評価装置
２１１  反応速度情報取得部
２１２  構造的作用スコア取得部
２１３  単体構造情報取得部
２２１  総合スコア算出部
５０１  抗原抗体反応速度情報
５０２  抗原抗体複合体候補構造情報
５０３  複合体評価スコア
５０８  結合速度定数
５０９  解離速度定数
５１１  静電作用スコア
５１２  形状相補作用スコア
５１３  抗原アミノ酸残基数
５１４  抗体ＣＤＲ極性スコア
【図１】
2012145349.tif 000008
【図２】
2012145349.tif 000009
【図３】
2012145349.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成23年1月17日(2011.1.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
【非特許文献１】Eiji Kanamori, Yoichi Murakami, Yuko Tsuchiya, Daron M. Standley, Haruki Nakamura, Kengo Kinoshita. Docking of protein molecular surfaces with evolutionary trace analysis.  Proteins 2007; 69:832-838.
【非特許文献２】Yuko Tsuchiya, Eiji Kanamori, Haruki Nakamura, Kengo Kinoshita. Classification of heterodimer interfaces using docking models and construction of scoring functions for the complex structure prediction. Advances and Applications in Bioinformatics and Chemistry 2009:2 79-100.
【非特許文献３】Zimmerman J.M., Eliezer N., Simha R. The characterization of amino acid sequences in proteins by statistical methods. Journal of Theoretical Biology 1968 21:170-201.
【非特許文献４】Raul Mendez, Raphael Leplae, Marc F. Lensink, Shoshana J. Wodak. Assessment of CAPRI predictions in rounds 3-5 shows progress in docking procedures. Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics 2005 60:150-169.
【非特許文献５】T.B. Lavoie, S. Mohan, C.A. Lipschultz, J.-C. Grivel, Y. Li, C.R. Mainhart, L.N.W. Kam-Morgan, W.N. Drohan, S.J. Smith-Gill. Structural differences among monoclonal antibodies with distinct fine specificities and kinetic properties. Molecular Immunology 1999 36:1189-1205.
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
取得した各候補構造について、本実施の形態による抗原抗体複合体候補構造評価方法を用いた複合体評価スコアの取得を行い、さらに非特許文献４のｆnatに示される値である結合残基ペア予測度を算出して、結合残基ペア予測度が最も高い複合体候補構造を適正が最も高い複合体候補構造として抽出し、複合体評価スコアの高い順における適正が最も高い複合体候補構造の順位を算出する。また、本実施の形態ではＳ２３において静電作用スコアの補正を行ったが、この補正を行わずに結合速度定数と解離速度定数を用いることなく、静電作用スコア５１１と形状相補作用スコア５１２から（式４）を用いて補正後静電相互作用スコアを静電作用スコア５１１に置き換えて複合体評価スコアの算出を行い、複合体評価スコアの高い順における適正が最も高い複合体候補構造の順位を算出する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
上述のように本実施の形態による結合速度定数と解離速度定数を用いた補正を行った「補正あり」の場合と、結合速度定数と解離速度定数による補正を行わなかった「補正なし」の場合の、ＰＤＢ−ＩＤ毎の複合体評価スコアの高い順における適正が最も高い複合体候補構造の順位を（表１）に示す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
本発明は、生体または人工の抗体と抗原との複合体立体構造の予測や予測構造の評価を行う抗原抗体複合体予測装置等に適用でき、特に、生化学、医療または製薬などの抗体やタンパク質に関する研究を行う分野全般において有用である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗原と抗体の複合体立体構造の予測構造である抗原抗体複合体候補構造の適正を評価する抗原抗体複合体候補構造評価装置であって、
前記抗原と前記抗体の反応速度定数である結合速度定数あるいは解離速度定数の少なくともどちらか一方を取得する反応速度情報取得部と、
前記抗原抗体複合体候補構造における抗原抗体間の静電的相互作用の強さを表す静電作用スコアを取得する構造的作用スコア取得部と、
前記解離速度定数または前記結合速度定数と、前記静電作用スコアとを用いて、前記抗原抗体複合体候補構造の適正を総合評価する複合体評価スコアを算出する総合スコア算出部と
を備える抗原抗体複合体複合体候補構造評価装置。
【請求項２】
前記反応速度情報取得部が前記結合速度定数と前記解離速度定数を取得し、
前記総合スコア算出部が前記結合速度定数と前記解離速度定数と、前記構造的作用スコア取得部から得られた前記静電作用スコアとを用いて、前記抗原抗体複合体候補構造の適正を総合評価する複合体評価スコアを算出する
請求項１記載の抗原抗体複合体候補構造評価装置。
【請求項３】
前記抗原を構成するアミノ酸残基の数である抗原アミノ酸残基数を取得する単体構造情報取得部を備え、
前記総合スコア算出部が、前記解離速度定数と前記抗原アミノ酸残基数から前記抗原と前記抗体が結合した複合体立体構造の結合部位面積の予測値である面積予測スコアを算出する
請求項１または請求項2記載の抗原抗体複合体候補構造評価装置。
【請求項４】
前記抗原を構成するアミノ酸残基の数である抗原アミノ酸残基数と、前記抗体のCDR領域（超可変領域）の極性状態を示す抗体CDR極性スコアを取得する単体構造情報取得部を備え、
前記総合スコア算出部が、前記結合速度定数と前記抗原アミノ酸残基数と前記抗体CDR極性スコアから、前記抗原と前記抗体の間の静電的な相互作用の強さを予測した値である静電予測スコアを算出する
請求項１または請求項2記載の抗原抗体複合体候補構造評価装置。
【請求項５】
前記総合スコア算出部が、前記面積予測スコアと前記静電予測スコアを積分して、前記抗原と前記抗体の静電的な相互作用状態を表す実験スコアを算出し、前記静電作用スコアが前記実験スコアより大きい場合に前記静電作用スコアを前記実験スコアに置換えた補正後静電作用スコアを算出する
請求項３および請求項４記載の抗原抗体複合体候補構造評価装置。
【請求項６】
前記構造的作用スコア取得部が、抗原抗体複合体候補構造における抗原抗体間の形状相補性による相互作用の強さを表す形状相補作用スコアを取得し、
前記総合スコア算出部が、前記補正後静電作用スコアと形状相補作用スコアを用いて前記複合体評価スコアを算出する
請求項５記載の抗原抗体複合体候補構造評価装置。
【請求項７】
コンピュータにより、抗原と抗体の複合体立体構造の予測構造である抗原抗体複合体候補構造の適正を評価する抗原抗体複合体候補構造評価方法であって、
前記抗原と前記抗体の反応速度定数である結合速度定数と解離速度定数を取得し、
前記抗原抗体複合体候補構造における抗原抗体間の静電的相互作用の強さを表す静電作用スコアを取得し、
前記抗原抗体複合体候補構造における抗原抗体間の形状相補性による相互作用の強さを表す形状相補作用スコアを取得し、
前記抗原を構成するアミノ酸残基の数である抗原アミノ酸残基数と、前記抗体のCDR領
域（超可変領域）の極性状態を示す抗体CDR極性スコアを取得し、
前記解離速度定数と前記抗原アミノ酸残基数から前記抗原と前記抗体が結合した複合体立体構造の結合部位面積の予測値である面積予測スコアを算出し、
前記結合速度定数と前記抗原アミノ酸残基数と前記抗体CDR極性スコアから、前記抗原と前記抗体の間の静電的な相互作用の強さを予測した値である静電予測スコアを算出し、
前記面積予測スコアと前記静電予測スコアを積分して、前記抗原と前記抗体の静電的な相互作用状態を表す実験スコアを算出し、
前記静電作用スコアが前記実験スコアより大きい場合に前記静電作用スコアを前記実験スコアに置換えた補正後静電作用スコアを算出し、
前記補正後静電作用スコアと形状相補作用スコアを用いて前記複合体評価スコアを算出する
抗原抗体複合体候補構造評価方法。
【請求項８】
請求項７に記載の相互作用力変化予測方法をコンピュータに実行させるためのプログラム。