(57)【要約】      （修正有）【課題】より生体骨に近い構造を備えた多孔質人工骨の提供。【解決手段】多孔質人工骨が、正四面体の重心から各頂点に延びるように４本のロッドを配置した４配位ロッド構造のユニットを繰り返し配置した構造からなる。第１のユニットの気孔率と第２のユニットの気孔率が異なっても良い。ロッドは、アパタイト、α−第３リン酸カルシウム（α−ＴＣＰ）、β−第３リン酸カルシウム（β−ＴＣＰ）、リン酸４カルシウム（ＴＴＣＰ）、リン酸８カルシウム（ＯＣＰ）、またはこれらの混合物からなることが好ましい。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
正四面体の重心から各頂点に延びるように４本のロッドを配置した４配位ロッド構造のユニットを繰り返し配置した多孔質人工骨。
【請求項２】
同一ユニットに含まれる４つのロッドが、同一形状であることを特徴とする請求項１に記載の多孔質人工骨。
【請求項３】
ロッドが、円柱形状であることを特徴とする請求項１または２に記載の多孔質人工骨。
【請求項４】
ロッドの直径が、４００μｍ〜６７０μｍであることを特徴とする請求項３に記載の多孔質人工骨。
【請求項５】
ロッドの長さが、８００μｍ〜８６０μｍであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の多孔質人工骨。
【請求項６】
ロッドのアスペクト比が、１．２〜２．０であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の多孔質人工骨。
【請求項７】
ロッドが、アパタイト、α−第３リン酸カルシウム（α−ＴＣＰ）、β−第３リン酸カルシウム（β−ＴＣＰ）、リン酸４カルシウム（ＴＴＣＰ）、リン酸８カルシウム（ＯＣＰ）、またはこれらの混合物からなることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の多孔質人工骨。
【請求項８】
第１のユニットと第２のユニットとを含む多孔質人工骨において、第１のユニットの気孔率と第２のユニットの気孔率が異なることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の多孔質人工骨。
【請求項９】
第１および第２のユニットの気孔率が、５０％〜８０％の範囲内にあることを特徴とする請求項８に記載の多孔質人工骨。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多孔質人工骨に関し、特に、４配位ロッド構造のユニットを繰り返し配置した多孔質人工骨に関する。
【背景技術】
【０００２】
疾患や外傷により生体骨に生じた欠損を補うために、ハイドロキシアパタイト製の人工骨が用いられている。かかる人工骨としては、人工骨の中を生体液が循環し、骨芽細胞が生着できる足場材料（スキャホールド）として、多孔質構造が用いられる。具体的には、ハイドロキシアパタイトの粉体に、直径が数百μｍのプラスチックビーズを混合した後、焼結を行ってプラスチックビーズを消失させて、焼結体中に球体の気孔のネットワークを形成し、多孔質構造を得ている（非特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】名井陽、山崎直美、玉井宣行、橋本伸之、村瀬剛、吉川秀樹、“セラミックス人工骨の進歩”、人工臓器  Ｖｏｌ．３７  （２００８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、従来の構造では、ハイドロキシアパタイトの粉体とプラスチックビーズとを混合した後、プラスチックビーズを消失させて気孔を形成していたため、気孔率の分布の制御はできなかった。このため、生体骨に近い、気孔率の分布が傾斜した人工骨の作製は不可能であった。
【０００５】
また、一般に、生体骨の気孔率は５０％〜８０％であるが、従来の人工骨では、気孔率が６０％を越えた場合、強度が大幅に低下するという問題があった。
【０００６】
また、生体骨は柱状構造体の集合であり、球状の気孔を有する構造とは大きく異なるため、より実際の生体骨に近い構造が求められていた。
【０００７】
更に、骨再生を行う場合、骨芽細胞を含む生体液が人工骨の気孔中を通り、骨芽細胞を人工骨に付着させる必要があるが、流体シミュレーションを行った結果、従来の球体の気孔を有する人工骨では、生体液の流路や速度にばらつきが生じ、部分的に骨芽細胞が人工骨に付着しないという問題があった。
【０００８】
そこで本発明は、より生体骨に近い構造を備えた多孔質人工骨の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、正四面体の重心から各頂点に延びるように４本のロッドを配置した４配位ロッド構造のユニットを繰り返し配置した多孔質人工骨である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の多孔質人工骨では、より生体骨に近い構造の多孔質人工骨の提供が可能である。
【００１１】
即ち、本発明の一の形態では、気孔率傾斜構造の多孔質人工骨の提供が可能である。また、他の形態では、５０％〜８０％の範囲内で気孔率を制御できる。また、他の形態では、柱状構造の人工骨の提供が可能になる。また、他の形態では、骨再生の足場材料に使用する人工骨を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明の実施の形態にかかる４配位ロッド構造の多孔質人工骨の概略図（ＣＡＤモデル）である。
【図２】本発明の実施の形態にかかる４配位ロッド構造の１つのユニットの概略図である。
【図３】本発明の実施の形態にかかる多孔質人工骨の作製工程を示す概略図である。
【図４】本発明の実施の形態にかかる多孔質人工骨の作製に用いる脱脂処理工程と焼結処理工程の温度ダイヤグラムである。
【図５】従来技術にかかる空気球構造の多孔質人工骨の流体シミュレーション結果である。
【図６】流体シミュレーションに用いる４種類の配位のロッド構造を有する多孔質人工骨である。
【図７】４種類の配位のロッド構造を有する多孔質人工骨の流体シミュレーション結果である。
【図８】４配位ロッド構造の多孔質人工骨の、アスペクト比と気孔率との関係である。
【図９】アスペクト比が１．２、１．４、１．６、１．８、および２．０の４配位ロッド構造を一体化した構造（ＣＡＤモデル）である。
【図１０】気孔率傾斜型構造の多孔質人工骨の設計モデル（ＣＡＤモデル）である。
【図１１】光造形法を用いて形成したハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）からなる造形体の顕微鏡写真である。
【図１２】熱処理（脱脂処理および焼結処理）を行った気孔率傾斜型構造の多孔質人工骨の顕微鏡写真である。
【図１３】気孔率傾斜型構造の多孔質人工骨の流体シミュレーション結果である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
図１は、本発明の実施の形態にかかる４配位ロッド構造の多孔質人工骨の概略図（ＣＡＤモデル）である。図２は、図１の４配位ロッド構造の１つのユニットの概略図である。図１に示す多孔質人工骨は、図２に示す４配位ロッド構造のユニットが、同一方向に繰り返し接続された構造からなる。ここで「４配位」等の配位数は、ある１点（例えば、４配位の場合は正四面体の重心）を基準として、この点から各方向に延びるロッドの数を意味する。
【００１４】
図２に示すように、４配位ロッド構造のユニットでは、正４面体の重心の位置ｏで接続された４つのロッドが、正四面体の各頂点ａ、ｂ、ｃ、ｄまで延びた構造を有する。ロッド間のなす角度θは、全て等しい。
【００１５】
ロッドは、例えば、後述する光造形法を用いて形成したハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）からなる。ロッドの材料としては、リン酸カルシウム系材料が好ましく、例えば、上述のハイドロキシアパタイトに代表されるアパタイト、α−第３リン酸カルシウム（α−ＴＣＰ）、β−第３リン酸カルシウム（β−ＴＣＰ）、リン酸４カルシウム（ＴＴＣＰ）、リン酸８カルシウム（ＯＣＰ）、またはこれらの混合物が用いられる。
【００１６】
ここでは、１つのユニットに含まれる４つのロッドは、同一形状で、円柱形状である場合について述べるが、形状の異なるロッドを用いたり、角柱等の他の形状のロッドを用いることも可能である。
【００１７】
このような４配位ロッド構造を用いることにより、柱状構造体の集合であり生体骨に近い構造の人工骨が提供できる。また、このような４配位ロッド構造では、気孔率が６０％を越える場合でも、十分な強度を有することができる。
【００１８】
続いて、本発明の実施の形態にかかる多孔質人工骨の作製方法について説明する。図３は、本発明の実施の形態にかかる多孔質人工骨の作製工程を示す概略図である。多孔質人工骨の作製には、光造形装置（株式会社ディーメック製）を用いる。
【００１９】
多孔質人工骨の作製に先立って、まず、図１に示すような多孔質人工骨の立体構造を、ＣＡＤソフトウエア（マテリアライズ社製：Magics）を用いて設計する。そして、図３の左図に示すように、多孔質人工骨の立体構造を、高さ方向に対して一定間隔（例えば１０μｍ〜１００μｍ）にスライスし、２次元断面データ（スライスデータ）を得る。
【００２０】
次に、多孔質人工骨の作製に用いる光造形材料を作製する。光造形材料は、粒径１０μｍのハイドロキシアパタイトの粒子４０ｖｏｌ％を、アクリル系の光硬化性樹脂に混ぜて作製する。これによりスラリー状の光造形材料が得られる。
【００２１】
次に、図３の右図に示すように、光造形装置の造形ステージ上に、スラリー状の光造形材料を塗布し、ナイフエッジを用いて表面を平坦にする。光造形材料の厚さは、スライスデータに合わせて、１０μｍ〜１００μｍの範囲から選択される。
【００２２】
次に、２次元断面データに基づいて、紫外線レーザ光のスキャンを行う。紫外線レーザ光は、例えば波長が３５５ｎｍでスポット径が１００μｍである。紫外線レーザ光が照射された部分の光造形材料は硬化する。
【００２３】
次に、造形ステージを１層分の距離だけ降下させた後、紫外線レーザ光でスキャンした光造形材料の上に、新たな光造形材料を塗布し、２次元断面データに基づいて紫外線レーザ光のスキャンを行う。かかる工程を２次元断面データの全てについて順次行うことで、未硬化のスラリー中に３次元硬化構造体が含まれた構造が得られる。
【００２４】
次に、造形ステージから光造形材料を外し、例えばエタノール中で超音波洗浄を行う。これにより、未硬化のスラリーが除去されて３次元硬化構造体が残る。
【００２５】
次に、大気中で６００℃に昇温し、２時間保持することにより、３次元硬化構造体の脱脂処理を行う。
【００２６】
次に、同じく大気中で１１００℃〜１３００℃、好ましくは１２５０℃に昇温し、２時間保持することにより、３次元硬化構造体の焼結を行う。図４は、脱脂処理工程と焼結処理工程の温度ダイヤグラムである。
【００２７】
以上の工程で、図１に示すＣＡＤモデルに基づく４配位ロッド構造の多孔質人工骨が得られる。
【００２８】
続いて、人工骨中の生体液の流れについて流体シミュレーションを行い、従来構造の多孔質人工骨、４配位以外の配位数を有するロッド構造の多孔質人工骨のシミュレーション結果を、本実施の形態にかかる４配位ロッド構造の多孔質人工骨のシミュレーション結果と比較する。
【００２９】
図５は、従来構造にかかる、球状の気孔を有する空気球構造の多孔質人工骨の流体シミュレーション結果である。解析モデルとして、（ａ）直径１５０μｍの空気球からなる格子定数１６０μｍの反転型体心立方構造、および（ｂ）直径１５０μｍの空気球からなる格子定数２００μｍの反転型面心立方構造を用いた。図５において、（ａ）、（ｂ）中に描かれた円がそれぞれの空気球を表し、円と円の交わり部分にある楕円が空気球同士の接続部（連通孔）を示す。（ａ）、（ｂ）双方の構造の気孔率は約７５％である。
【００３０】
流体シミュレーションの解析条件を以下の表１に示す。この解析条件は、多孔質人工骨の流体シミュレーションに一般に用いられるものである。
【００３１】
表１
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【００３２】
図５において、（ａ）は反転型体心立方構造における流跡線（ある流体粒子がたどる道筋）であり、（ｂ）は反転型面心立方構造における流跡線である。図５（ａ）（ｂ）から、双方の構造において、空気球からなる気孔中に流入した流体は、流入時の連通孔と同じ高さにある連通孔だけにしか流出しないことがわかる。これは、双方の構造で、流入面に垂直な方向から見た場合、全ての連通孔において、流入面から流出面までの間に障害物が存在しないためである。
【００３３】
換言すれば、流体がほとんど通らない気孔部分が発生し、そのような気孔部分では、生体液中の骨芽細胞が人工骨に付着しなくなる。
【００３４】
また、図５の下方の、流体速度を示すバーと比較すれば分かるように、双方の構造で、流体速度が１ｍｍ／ｓ以上の、局所的に流速の速い部分が存在することがわかる。これは、流体は必ず連通孔を通って流出面へ進むため、連通孔に流れが集中し、流速が速くなるためと思われる。
【００３５】
Jungreuthmayer 氏らの研究（C.Jungreuthmayer, M.J. Jaasma, A.A. Al-Munajjed, J. Zanghellini, D.J. Kelly, F.J.O’Brien, "Deformation simulation of cells seeded on a collagen-GAG scaffold in a flow perfusion bioreactor using a sequential 3D CFD-elastostatics model", Medical Engineering & Physics 31 (2009) 420-427）によれば、流体速度が１ｍｍ／ｓ以上になると、構造体表面に大きな剪断応力がかかり骨細胞の付着が困難であるため、骨が再生しないことが報告されている。従って、骨再生を促進するには、従来構造の空気球構造を有する人工骨は適さない。
【００３６】
次に、図６に示すような、４種類の配位のロッド構造を有する多孔質人工骨について、同じく人工骨中を流れる生体液について流体シミュレーションを行った。図６の（ａ）は本実施の形態にかかる４配位ロッド構造、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）は比較例であり、６配位、８配位、および１２配位のロッド構造である。それぞれ、４配位、６配位、８配位、および１２配位のロッド構造からなるユニットが、同一の向きに繰り返し配置された構造となっている。左の面が流体の流入面、右の面が流体の流出面であり、矢印の方向に流体が流れる。
【００３７】
各構造は円柱形状のロッドを有し、その直径は４００μｍである。ロッドの長さは、構造の気孔率が、一般的な生体骨の気孔率である７５％となるように、それぞれ調整されている。シミュレーション条件は、表１の条件を用いた。
【００３８】
図７の（ａ）〜（ｄ）は、図６の（ａ）〜（ｄ）の各構造に対する流体シミュレーション結果の流跡線である。図７（ｂ）に示すように、比較例の６配位構造（図６（ｂ））では、流体速度を示すバー（図７の下方に表示）と比較すれば分かるように、全ての流体が速度１ｍｍ／ｓ以上で、かつ直進している。これは、流体が構造体に流入してから流出するまでに、流体の移動方向に対して障害がないためである。
【００３９】
また、図７（ｃ）に示すように、比較例の８配位構造（図６（ｃ））では、流体速度が１ｍｍ／ｓ以上の部分が数箇所確認された。この原因として、流体に対して障害物であるロッドが非常に多く、構造体内部に広いスペースが少ないことが挙げられる。結果として、そのようなスペースに流体の流れが集中することにより、局所的に流速が大きい箇所が生じたと考えられる。
【００４０】
図７（ｄ）に示すように、比較例の１２配位構造（図６（ｄ））では、流跡線の多くは構造体への流入部付近で途切れている。この構造体では、８配位構造より更に多くのロッドが存在し、構造体内に広いスペースがほとんど存在しない。このため、流体の進入が困難な構造となっている。また、血液等の流体の粘性は非常に高いため、血液に対して構造体表面で進入方向とは逆方向へ大きな摩擦力がかかる。このため、流入口付近で流体の進入が妨げられる。
【００４１】
これに対して、図７（ａ）に示すように、本実施の形態にかかる４配位構造（図６（ａ））では、不規則な流路線が形成されていることがわかる。このような不規則な流れは、流体が構造体内をくまなく流れるために不可欠である。また、流体の速度についても、１ｍｍ／ｓ以上の部分は見られず、比較的均一な流速となっている。このような流路線となるのは、他の配位構造に比較して４配位構造ではロッド数が少ないために構造体内に広いスペースが存在し、流体が多方向に分かれて流れるためと考えられる。このように、４配位構造では、構造体全体に流体が流れるとともに、その速度も１ｍｍ／ｓより小さくて均一となり、骨細胞の付着に適した環境となっており、人工骨の足場材料として４配位構造が最適であることがわかる。
【００４２】
次に、図８に、４配位ロッド構造（ロッドは円柱形状）を用いた場合の、アスペクト比と気孔率との関係を示す。ここでアスペクト比とは、ロッドの長さｌをロッドの直径ｄで割った値（ｌ／ｄ）をいう。生体骨の気孔率は、図８中に帯で示したように、５０％〜８０％の範囲内で分布している。このため、多孔質人工骨においても、このような気孔率が分布した構造を作製する必要がある。図８より、アスペクト比を１．２〜２．０の範囲内で制御することにより、気孔率も５３％〜８０％の範囲内で制御できることがわかる。
【００４３】
図９は、アスペクト比が１．２、１．４、１．６、１．８、および２．０の４配位ロッド構造を、一体化させた構造（ＣＡＤモデル）である。一体化するために、全ての４配位ロッド構造の格子定数を、ロッド直径ｄが４００μｍ、ロッド長さｌが８００μｍで、アスペクト比が２．０であるユニット構造と格子定数を一致させた。これにより、生体骨の気孔率である約５０％〜約８０％の範囲内で気孔率を変化させた、気孔率傾斜型構造を得ることができる。
【００４４】
図９では、左から気孔率８０％（アスペクト比２．０（ｌ／ｄ＝８００μｍ／４００μｍ））、気孔率７６％（アスペクト比１．８（ｌ／ｄ＝８４１μｍ／４６７μｍ））、気孔率７１％（アスペクト比１．６（ｌ／ｄ＝８５３μｍ／５３３μｍ））、気孔率６３％（アスペクト比１．４（ｌ／ｄ＝８４０μｍ／６００μｍ））、および気孔率５３％（アスペクト比１．２（ｌ／ｄ＝８００μｍ／６６６μｍ））の４配位ロッド構造が一体化されている。
【００４５】
続いて、このような気孔率傾斜型構造の多孔質人工骨の作製について述べる。
図１０は、気孔率傾斜型構造の多孔質人工骨の設計モデル（ＣＡＤモデル）、図１１は、光造形法を用いて形成したハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）からなる造形体の顕微鏡写真である。図１０の設計モデルと比較して、寸法誤差は５０μｍ以内となっている。
【００４６】
また、図１２は、図４に示す条件で熱処理（脱脂処理および焼結処理）を行った気孔率傾斜型構造の多孔質人工骨の顕微鏡写真であり、下部にはロッドの直径が示されている。熱処理による線収縮率は、平面方向で２３％、鉛直方向で２５％となった。
【００４７】
図１３は、図１２の構造について行った流体シミュレーションの結果である。流体の流れる方向は図６と同じであり、表１の条件を用いて解析を行った。図１３より、不規則な流路線が形成され、流体が構造体内をくまなく流れていることがわかる。また、流体速度については、１ｍｍ／ｓ以上の部分は見られず、比較的均一な流速となっていることがわかる（図１３の下方のバー参照）。
【００４８】
図１３の流体シミュレーション結果から、気孔率傾斜型の４配位ロッド構造からなる多孔質人工骨では、血液等の生体液が全体に行き渡りやすく、骨細胞の付着による骨再生が全体に渡って行えることがわかる。このように、４配位ロッド構造を基本構造とし、気孔率を変化させた気孔率傾斜型構造の多孔質人工骨は、生体骨に似た特性を有し、特に骨再生の足場材料として使用することができる。
【００４９】
なお、本発明の実施の形態では、ハイドロキシアパタイトの粒子と、アクリル系の光硬化性樹脂を混ぜて光造形材料を作製する場合を例に説明したが、上述のような他のリン酸カルシウム系材料や、当業者が選択しうる他の光硬化性樹脂を用いることも可能である。
【図２】
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【図４】
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【図１】
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【図３】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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