(57)【要約】【課題】アミロイドβタンパク質の凝集に対して優れた阻害活性及び／又はアミロイドβタンパク質溶解活性を有し、アルツハイマー型認知症を予防及び／又は治療することができる新規化合物又はその薬理学的に許容し得る塩、及びその製造方法、並びに、医薬組成物、アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、及びアルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤の提供。【解決手段】下記一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩である。2012184224.tif 000092【選択図】図３８
2012184224.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１Ａ）で表されることを特徴とする化合物又はその薬理学的に許容し得る塩。
【化１】
2012184224.tif 000085
前記一般式（１Ａ）において、Ｘ１は、それぞれ独立に、ＯＲ１、ＯＣＯＲ２、Ｎ（Ｒ３）２、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＦのいずれかを表し、Ｘ２は、それぞれ独立に、ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ５、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＲ６、及びＣＨ２ＯＨのいずれかを表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６は、それぞれ水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ２及びＲ５は、それぞれメチル基又はＯＲ７を表し、Ｒ７は、アルキル基を表し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、炭素原子又は窒素原子を表し、ｎは、０〜３の整数を表し、ｍは、１〜３の整数を表す。前記Ｒ１、前記Ｒ３、前記Ｒ４、及び前記Ｒ６は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。前記Ｒ２及び前記Ｒ５は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。前記Ｙ１、前記Ｙ２、前記Ｙ３、及び前記Ｙ４は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。
【請求項２】
一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩が、下記一般式（２Ａ）及び（２Ｂ）のいずれかで表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩である請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩。
【化２】
2012184224.tif 000086
前記一般式（２Ａ）及び（２Ｂ）において、Ｘ２は、それぞれ独立に、ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨ、及びＣＨ２ＯＨのいずれかを表し、Ｒ１は、それぞれ独立に水素原子又はメチル基を表し、Ｙ２及びＹ４は、炭素原子又は窒素原子を表し、ｎは、０〜３の整数を表す。前記Ｒ１は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。前記Ｙ２及び前記Ｙ４は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。
【請求項３】
一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩が、下記構造式（１）〜（１６）の少なくともいずれかで表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩である請求項１から２のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩。
【化３】
2012184224.tif 000087
【請求項４】
下記一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の製造方法であって、
下記一般式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を出発物質とし、パラジウム触媒及び塩基の存在下で反応させる工程を少なくとも含むことを特徴とする化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の製造方法。
【化４】
2012184224.tif 000088
前記一般式（３）において、Ｘ１は、それぞれ独立に、ＯＲ１、ＯＣＯＲ２、Ｎ（Ｒ３）２、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＦのいずれかを表し、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ２はメチル基又はＯＲ７を表し、Ｒ７は、アルキル基を表し、ｍは１〜３の整数を表す。
【化５】
2012184224.tif 000089
前記一般式（１Ａ）において、Ｘ１は、それぞれ独立に、ＯＲ１、ＯＣＯＲ２、Ｎ（Ｒ３）２、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＦのいずれかを表し、Ｘ２は、それぞれ独立に、ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ５、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＲ６、及びＣＨ２ＯＨのいずれかを表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６は、それぞれ水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ２及びＲ５は、それぞれメチル基又はＯＲ７を表し、Ｒ７は、アルキル基を表し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、炭素原子又は窒素原子を表し、ｎは、０〜３の整数を表し、ｍは、１〜３の整数を表す。前記Ｒ１、前記Ｒ３、前記Ｒ４、及び前記Ｒ６は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。前記Ｒ２及び前記Ｒ５は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。前記Ｙ１、前記Ｙ２、前記Ｙ３、及び前記Ｙ４は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。
【請求項５】
一般式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩が、５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン及び５−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフランのいずれかであり、一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩が、下記構造式（１）〜（１６）の少なくともいずれかで表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩である請求項４に記載の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の製造方法。
【化６】
2012184224.tif 000090
【請求項６】
パラジウム触媒及び塩基の存在下で反応させる工程の後、ルイス酸の存在下で反応させる工程を更に含み、一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩が、構造式（５）、（６）、（７）、（９）、（１０）、（１３）、及び（１６）のいずれかで表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩である請求項５に記載の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の製造方法。
【請求項７】
下記一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
【化７】
2012184224.tif 000091
前記一般式（１Ａ）において、Ｘ１は、それぞれ独立に、ＯＲ１、ＯＣＯＲ２、Ｎ（Ｒ３）２、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＦのいずれかを表し、Ｘ２は、それぞれ独立に、ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ５、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＲ６、及びＣＨ２ＯＨのいずれかを表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６は、それぞれ水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ２及びＲ５は、それぞれメチル基又はＯＲ７を表し、Ｒ７は、アルキル基を表し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、炭素原子又は窒素原子を表し、ｎは、０〜３の整数を表し、ｍは、１〜３の整数を表す。前記Ｒ１、前記Ｒ３、前記Ｒ４、及び前記Ｒ６は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。前記Ｒ２及び前記Ｒ５は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。前記Ｙ１、前記Ｙ２、前記Ｙ３、及び前記Ｙ４は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。
【請求項８】
請求項７に記載の医薬組成物を含有し、アミロイドβタンパク質の凝集を阻害することを特徴とするアミロイドβタンパク質凝集阻害剤。
【請求項９】
請求項７に記載の医薬組成物を含有し、アルツハイマー型認知症を予防又は治療することを特徴とするアルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤。
【請求項１０】
請求項７に記載の医薬組成物を含有し、アミロイドβタンパク質を溶解することを特徴とするアミロイドβタンパク質溶解剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミロイドβタンパク質凝集阻害活性及び／又はアミロイドβタンパク質溶解活性を有する化合物又はその薬理学的に許容し得る塩、及びその製造方法、並びに、医薬組成物、アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、及びアルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高齢化が問題となっており、それに伴いアルツハイマー型認知症（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ；ＡＤ）を含む認知症患者が年々増加し、介護などの社会問題となっている。アルツハイマー型認知症は、記憶障害、見当識障害、実行機能障害、幻覚、妄想、うつ、興奮、徘徊等の様々な症状を呈する。また、アルツハイマー型認知症患者の平均生存期間は、発症から平均１１．３年、診断から平均５．７年であると報告されている（非特許文献１参照）。
【０００３】
アルツハイマー型認知症の根本的な原因は明らかになっていないが、加齢に伴い脳組織に観察される老人斑が神経細胞のアポトーシスの一因となっていることが知られているため、老人斑がアルツハイマー型認知症の原因のひとつと考えられている（非特許文献２〜４参照）。老人斑は、神経細胞外にアミロイドβ（Ａｍｙｌｏｉｄ  β；Ａβ）と呼ばれるタンパク質が凝集し、線維状のＡβ線維を形成し、これが沈殿して脳組織に沈着することにより生成する。
Ａβには多くの分子種が存在するが（非特許文献５参照）、産生されるＡβは、主にＡβ１−４０とＡβ１−４２であり、特にＡβ１−４２は、生理学的ｐＨでβ−ｓｈｅｅｔ構造に変化しやすく、産生されるＡβの中で最も凝集能が高いと考えられている。
【０００４】
アルツハイマー型認知症の治療薬としては、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンなどが挙げられる。ドネペジルとガランタミンは、選択的アセチルコリンエステラーゼ阻害薬であり、リバスチグミンは、アセチルコリンエステラーゼ阻害活性と偽性コリンエステラーゼ阻害活性を有する阻害薬である。これらの中で、日本ではドネペジルのみが承認されている。
しかしながら、これらの治療薬は、アルツハイマー型認知症の諸症状の進行を遅らせるに留まるため（非特許文献６参照）、アルツハイマー型認知症を根本的に予防及び／又は治療することができる新しい薬剤の提供が強く望まれているのが現状である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｗａｒｉｎｇ  ＳＣ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ＆  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，  ２００５，  １９（４），  １７８−８３．
【非特許文献２】Ｍａｓｔｅｒｓ  ＣＬ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，  １９８５，  ８２（１２），  ４２４５，４２４９．
【非特許文献３】Ｒｏｓｓ  ＣＡ，  Ｐｏｉｒｉｅｒ  ＭＡ，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  ２００５，  ６（１１），  ８９１−８９８．
【非特許文献４】Ｇａｎｄｙ  Ｓ．，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，  ２００５，  １１５（５），  １１２１−１１２９．
【非特許文献５】Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ  Ｂ，  ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ，  ２００７，  ８（２），  １４１−１４６．
【非特許文献６】日本薬剤師会雑誌  第５８巻第７号  ８６１−８６４，  ２００６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、アミロイドβタンパク質の凝集に対して優れた阻害活性及び／又はアミロイドβタンパク質溶解活性を有し、アルツハイマー型認知症を予防及び／又は治療することができる新規化合物又はその薬理学的に許容し得る塩、及びその製造方法、並びに、医薬組成物、アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、及びアルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討した結果、以下のような知見を得た。即ち、下記一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩が、アミロイドβタンパク質の凝集に対して優れた阻害活性及び／又はアミロイドβタンパク質溶解活性を有することを知見し、本発明の完成に至った。
【化１】
2012184224.tif 000003
前記一般式（１Ａ）において、Ｘ１は、それぞれ独立に、ＯＲ１、ＯＣＯＲ２、Ｎ（Ｒ３）２、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＦのいずれかを表し、Ｘ２は、それぞれ独立に、ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ５、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＲ６、及びＣＨ２ＯＨのいずれかを表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６は、それぞれ水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ２及びＲ５は、それぞれメチル基又はＯＲ７を表し、Ｒ７は、アルキル基を表し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、炭素原子又は窒素原子を表し、ｎは、０〜３の整数を表し、ｍは、１〜３の整数を表す。前記Ｒ１、前記Ｒ３、前記Ｒ４、及び前記Ｒ６は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。前記Ｒ２及び前記Ｒ５は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。前記Ｙ１、前記Ｙ２、前記Ｙ３、及び前記Ｙ４は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。
【０００８】
本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  下記一般式（１Ａ）で表されることを特徴とする化合物又はその薬理学的に許容し得る塩である。
【化２】
2012184224.tif 000004
前記一般式（１Ａ）において、Ｘ１は、それぞれ独立に、ＯＲ１、ＯＣＯＲ２、Ｎ（Ｒ３）２、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＦのいずれかを表し、Ｘ２は、それぞれ独立に、ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ５、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＲ６、及びＣＨ２ＯＨのいずれかを表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６は、それぞれ水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ２及びＲ５は、それぞれメチル基又はＯＲ７を表し、Ｒ７は、アルキル基を表し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、炭素原子又は窒素原子を表し、ｎは、０〜３の整数を表し、ｍは、１〜３の整数を表す。前記Ｒ１、前記Ｒ３、前記Ｒ４、及び前記Ｒ６は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。前記Ｒ２及び前記Ｒ５は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。前記Ｙ１、前記Ｙ２、前記Ｙ３、及び前記Ｙ４は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。
＜２＞  一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩が、下記一般式（２Ａ）及び（２Ｂ）のいずれかで表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩である前記＜１＞に記載の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩である。
【化３】
2012184224.tif 000005
前記一般式（２Ａ）及び（２Ｂ）において、Ｘ２は、それぞれ独立に、ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨ、及びＣＨ２ＯＨのいずれかを表し、Ｒ１は、それぞれ独立に水素原子又はメチル基を表し、Ｙ２及びＹ４は、炭素原子又は窒素原子を表し、ｎは、０〜３の整数を表す。前記Ｒ１は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。前記Ｙ２及び前記Ｙ４は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。
＜３＞  一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩が、下記構造式（１）〜（１６）の少なくともいずれかで表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩である前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩である。
【化４】
2012184224.tif 000006
＜４＞    下記一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の製造方法であって、
下記一般式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を出発物質とし、パラジウム触媒及び塩基の存在下で反応させる工程を少なくとも含むことを特徴とする化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の製造方法である。
【化５】
2012184224.tif 000007
前記一般式（３）において、Ｘ１は、それぞれ独立に、ＯＲ１、ＯＣＯＲ２、Ｎ（Ｒ３）２、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＦのいずれかを表し、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ２はメチル基又はＯＲ７を表し、Ｒ７は、アルキル基を表し、ｍは１〜３の整数を表す。
【化６】
2012184224.tif 000008
前記一般式（１Ａ）において、Ｘ１は、それぞれ独立に、ＯＲ１、ＯＣＯＲ２、Ｎ（Ｒ３）２、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＦのいずれかを表し、Ｘ２は、それぞれ独立に、ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ５、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＲ６、及びＣＨ２ＯＨのいずれかを表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６は、それぞれ水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ２及びＲ５は、それぞれメチル基又はＯＲ７を表し、Ｒ７は、アルキル基を表し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、炭素原子又は窒素原子を表し、ｎは、０〜３の整数を表し、ｍは、１〜３の整数を表す。前記Ｒ１、前記Ｒ３、前記Ｒ４、及び前記Ｒ６は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。前記Ｒ２及び前記Ｒ５は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。前記Ｙ１、前記Ｙ２、前記Ｙ３、及び前記Ｙ４は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。
＜５＞  一般式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩が、５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン及び５−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフランのいずれかであり、一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩が、下記構造式（１）〜（１６）の少なくともいずれかで表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩である前記＜４＞に記載の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の製造方法である。
【化７】
2012184224.tif 000009
＜６＞  パラジウム触媒及び塩基の存在下で反応させる工程の後、ルイス酸の存在下で反応させる工程を更に含み、一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩が、構造式（５）、（６）、（７）、（９）、（１０）、（１３）、及び（１６）のいずれかで表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩である前記＜５＞に記載の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の製造方法である。
＜７＞  下記一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を含有することを特徴とする医薬組成物である。
【化８】
2012184224.tif 000010
前記一般式（１Ａ）において、Ｘ１は、それぞれ独立に、ＯＲ１、ＯＣＯＲ２、Ｎ（Ｒ３）２、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＦのいずれかを表し、Ｘ２は、それぞれ独立に、ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ５、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＲ６、及びＣＨ２ＯＨのいずれかを表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６は、それぞれ水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ２及びＲ５は、それぞれメチル基又はＯＲ７を表し、Ｒ７は、アルキル基を表し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、炭素原子又は窒素原子を表し、ｎは、０〜３の整数を表し、ｍは、１〜３の整数を表す。前記Ｒ１、前記Ｒ３、前記Ｒ４、及び前記Ｒ６は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。前記Ｒ２及び前記Ｒ５は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。前記Ｙ１、前記Ｙ２、前記Ｙ３、及び前記Ｙ４は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。
＜８＞  前記＜７＞に記載の医薬組成物を含有し、アミロイドβタンパク質の凝集を阻害することを特徴とするアミロイドβタンパク質凝集阻害剤である。
＜９＞  前記＜７＞に記載の医薬組成物を含有し、アルツハイマー型認知症を予防又は治療することを特徴とするアルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤である。
＜１０＞  前記＜７＞に記載の医薬組成物を含有し、アミロイドβタンパク質を溶解することを特徴とするアミロイドβタンパク質溶解剤である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、アミロイドβタンパク質の凝集に対して優れた阻害活性及び／又はアミロイドβタンパク質溶解活性を有し、アルツハイマー型認知症を予防及び／又は治療することができる新規化合物又はその薬理学的に許容し得る塩、及びその製造方法、並びに、医薬組成物、アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、及びアルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１Ａ】図１Ａは、構造式（１）で表される化合物のＫＢｒ法で測定した赤外線吸収分析のスペクトルを示す図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、構造式（１）で表される化合物のＫＢｒ法で測定した赤外線吸収分析のスペクトルを示す図である。
【図２Ａ】図２Ａは、構造式（１）で表される化合物のプロトン核磁気共鳴分析のスペクトルを示す図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、図２Ａを拡大した図である。
【図３】図３は、構造式（１）で表される化合物の炭素１３核磁気共鳴分析法のスペクトルを示す図である。
【図４Ａ】図４Ａは、構造式（１）で表される化合物の電子衝撃イオン化法による質量分析のスペクトルを示す図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、構造式（１）で表される化合物の電子衝撃イオン化法による質量分析のピーク値を示す図である。
【図５Ａ】図５Ａは、構造式（２）で表される化合物のＫＢｒ法で測定した赤外線吸収分析のスペクトルを示す図である。
【図５Ｂ】図５Ｂは、構造式（２）で表される化合物のＫＢｒ法で測定した赤外線吸収分析のスペクトルを示す図である。
【図６Ａ】図６Ａは、構造式（２）で表される化合物のプロトン核磁気共鳴分析のスペクトルを示す図である。
【図６Ｂ】図６Ｂは、図６Ａを拡大した図である。
【図７】図７は、構造式（２）で表される化合物の炭素１３核磁気共鳴分析法のスペクトルを示す図である。
【図８Ａ】図８Ａは、構造式（２）で表される化合物の電子衝撃イオン化法による質量分析のスペクトルを示す図である。
【図８Ｂ】図８Ｂは、構造式（２）で表される化合物の電子衝撃イオン化法による質量分析のピーク値を示す図である。
【図９Ａ】図９Ａは、構造式（３）で表される化合物のＫＢｒ法で測定した赤外線吸収分析のスペクトルを示す図である。
【図９Ｂ】図９Ｂは、構造式（３）で表される化合物のＫＢｒ法で測定した赤外線吸収分析のスペクトルを示す図である。
【図１０Ａ】図１０Ａは、構造式（３）で表される化合物のプロトン核磁気共鳴分析のスペクトルを示す図である。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、図１０Ａを拡大した図である。
【図１１】図１１は、構造式（３）で表される化合物の炭素１３核磁気共鳴分析法のスペクトルを示す図である。
【図１２Ａ】図１２Ａは、構造式（３）で表される化合物の電子衝撃イオン化法による質量分析のスペクトルを示す図である。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、構造式（３）で表される化合物の電子衝撃イオン化法による質量分析のピーク値を示す図である。
【図１３Ａ】図１３Ａは、構造式（４）で表される化合物のＫＢｒ法で測定した赤外線吸収分析のスペクトルを示す図である。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、構造式（４）で表される化合物のＫＢｒ法で測定した赤外線吸収分析のスペクトルを示す図である。
【図１４Ａ】図１４Ａは、構造式（４）で表される化合物のプロトン核磁気共鳴分析のスペクトルを示す図である。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、図１４Ａを拡大した図である。
【図１５】図１５は、構造式（４）で表される化合物の炭素１３核磁気共鳴分析法のスペクトルを示す図である。
【図１６Ａ】図１６Ａは、構造式（４）で表される化合物の電子衝撃イオン化法による質量分析のスペクトルを示す図である。
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、構造式（４）で表される化合物の電子衝撃イオン化法による質量分析のピーク値を示す図である。
【図１７Ａ】図１７Ａは、構造式（５）で表される化合物のＫＢｒ法で測定した赤外線吸収分析のスペクトルを示す図である。
【図１７Ｂ】図１７Ｂは、構造式（５）で表される化合物のＫＢｒ法で測定した赤外線吸収分析のスペクトルを示す図である。
【図１８Ａ】図１８Ａは、構造式（５）で表される化合物のプロトン核磁気共鳴分析のスペクトルを示す図である。
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、図１８Ａを拡大した図である。
【図１９】図１９は、構造式（５）で表される化合物の炭素１３核磁気共鳴分析法のスペクトルを示す図である。
【図２０Ａ】図２０Ａは、構造式（５）で表される化合物の電子衝撃イオン化法による質量分析のスペクトルを示す図である。
【図２０Ｂ】図２０Ｂは、構造式（５）で表される化合物の電子衝撃イオン化法による質量分析のピーク値を示す図である。
【図２１】図２１は、構造式（６）で表される化合物のプロトン核磁気共鳴分析のスペクトルを示す図である。
【図２２】図２２は、構造式（７）で表される化合物のプロトン核磁気共鳴分析のスペクトルを示す図である。
【図２３】図２３は、構造式（８）で表される化合物のプロトン核磁気共鳴分析のスペクトルを示す図である。
【図２４】図２４は、構造式（９）で表される化合物のプロトン核磁気共鳴分析のスペクトルを示す図である。
【図２５】図２５は、構造式（１０）で表される化合物のプロトン核磁気共鳴分析のスペクトルを示す図である。
【図２６】図２６は、構造式（１１）で表される化合物のプロトン核磁気共鳴分析のスペクトルを示す図である。
【図２７】図２７は、構造式（１２）で表される化合物のプロトン核磁気共鳴分析のスペクトルを示す図である。
【図２８】図２８は、構造式（１３）で表される化合物のプロトン核磁気共鳴分析のスペクトルを示す図である。
【図２９】図２９は、構造式（１４）で表される化合物のプロトン核磁気共鳴分析のスペクトルを示す図である。
【図３０】図３０は、構造式（１５）で表される化合物のプロトン核磁気共鳴分析のスペクトルを示す図である。
【図３１】図３１は、構造式（１６）で表される化合物のプロトン核磁気共鳴分析のスペクトルを示す図である。
【図３２】図３２は、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジルトリフェニルホスフォニウムブロミド（化合物７）のプロトン核磁気共鳴分析のスペクトルを示す図である。
【図３３】図３３は、５−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフラン（化合物９）のプロトン核磁気共鳴分析のスペクトルを示す図である。
【図３４】図３４は、２，５−ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフラン（化合物１０）のプロトン核磁気共鳴分析のスペクトルを示す図である。
【図３５】図３５は、２−（４−メトキシフェニル）−５−（３−モノメトキシフェニル）ベンゾフラン（化合物１２）のプロトン核磁気共鳴分析のスペクトルを示す図である。
【図３６】図３６は、２，５−ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフラン（化合物１４）のプロトン核磁気共鳴分析のスペクトルを示す図である。
【図３７】図３７は、試験例１のＡβ濃度と、該Ａβと結合したチオフラビンＴの蛍光強度との関係を示す図である。縦軸：蛍光強度（４８２ｎｍ）、横軸：Ａβ濃度（μＭ）
【図３８】図３８は、構造式（１）〜（５）のいずれかで表される化合物のＡβ凝集阻害率の結果を示す図である。縦軸：Ａβ凝集阻害率（％）、横軸：各試料
【図３９】図３９は、構造式（５）〜（１６）のいずれかで表される化合物のＡβ凝集阻害率の結果を示す図である。縦軸：Ａβ凝集阻害率（％）、横軸：各試料
【図４０】図４０は、構造式（５）〜（１６）のいずれかで表される化合物のＡβ溶解率の結果を示す図である。縦軸：Ａβ溶解率（％）、横軸：各試料
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（化合物又はその薬理学的に許容し得る塩）
本発明の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、下記一般式（１Ａ）で表されることを特徴とする。
【化９】
2012184224.tif 000011
前記一般式（１Ａ）において、Ｘ１は、それぞれ独立に、ＯＲ１、ＯＣＯＲ２、Ｎ（Ｒ３）２、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＦのいずれかを表し、Ｘ２は、それぞれ独立に、ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ５、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＲ６、及びＣＨ２ＯＨのいずれかを表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６は、それぞれ水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ２及びＲ５は、それぞれメチル基又はＯＲ７を表し、Ｒ７は、アルキル基を表し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、炭素原子又は窒素原子を表し、ｎは、０〜３の整数を表し、ｍは、１〜３の整数を表す。前記Ｒ１、前記Ｒ３、前記Ｒ４、及び前記Ｒ６は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。前記Ｒ２及び前記Ｒ５は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。前記Ｙ１、前記Ｙ２、前記Ｙ３、及び前記Ｙ４は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。
前記Ｒ１、前記Ｒ３、前記Ｒ４、及び前記Ｒ６がアルキル基の場合、該アルキル基の炭素数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１〜５が好ましく、１（即ち、メチル基）がより好ましい。
また、前記Ｒ７がアルキル基の場合、該アルキル基の炭素数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１〜５が好ましく、１がより好ましい。
これらの中でも、アミロイドβタンパク質の凝集阻害活性に優れる点で、前記Ｘ２は、ＯＨが好ましく、前記Ｘ１は、ＯＲ１であり、このときＲ１は水素原子であることが好ましい。また、前記Ｘ２がオルト位である場合、該Ｘ２は、ＯＣＨ３も好ましく用いられる。
前記ｎ及びｍの合計（ｎ＋ｍ）としては、１〜６が好ましく、２〜４がより好ましい。
【００１２】
これらの中でも、前記一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩としては、下記一般式（１Ｂ）又は下記一般式（１Ｃ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩であることが好ましく、下記一般式（２Ａ）及び（２Ｂ）のいずれかで表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩であることがより好ましい。
【化１０】
2012184224.tif 000012
前記一般式（１Ａ）において、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、ｎ、及びｍは、いずれも前記一般式（１Ａ）と同じ意味を表し、好ましい態様も前記一般式（１Ａ）と同様である。
【化１１】
2012184224.tif 000013
前記一般式（２Ａ）及び（２Ｂ）において、Ｘ２は、それぞれ独立に、ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、及びＯＨのいずれかを表し、Ｒ１は、それぞれ独立に水素原子又はメチル基を表し、Ｙ２及びＹ４は、炭素原子又は窒素原子を表し、ｎは、０〜３の整数を表す。前記Ｒ１は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。前記Ｙ２及び前記Ｙ４は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。
【００１３】
前記一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩のＬｏｇＰとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０〜５が好ましく、２〜４がより好ましい。前記ＬｏｇＰが０未満であると、水溶性が高すぎて血液脳関門を通過しないことがあり、５を超えると、脂溶性が高すぎて血液脳関門を通過しないことがある。前記ＬｏｇＰは、解析ソフト（例えば、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ、株式会社ヒューリンクス製）によって容易に予測値を計算できる。
【００１４】
前記一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩のＣＬｏｇＰ値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０〜５が好ましく、２〜４がより好ましい。前記ＣＬｏｇＰ値が０未満であると、水溶性が高すぎて血液脳関門を通過しないことがあり、５を超えると、脂溶性が高すぎて血液脳関門を通過しないことがある。前記ＣＬｏｇＰは、解析ソフト（例えば、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ、株式会社ヒューリンクス製）によって容易に予測値を計算できる。
【００１５】
前記一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の特に好ましい態様としては、下記構造式（１）〜（１６）の少なくともいずれかで表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩である。
【００１６】
＜構造式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩＞
【化１２】
2012184224.tif 000014
前記構造式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、後述する実施例で示す２−（４−メトキシフェニル）−５−フェニルベンゾフランである。
【００１７】
＜構造式（２）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩＞
【化１３】
2012184224.tif 000015
前記構造式（２）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、後述する実施例で示す３−（２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジンである。
【００１８】
＜構造式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩＞
【化１４】
2012184224.tif 000016
前記構造式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、後述する実施例で示す３−（２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンカルボン酸である。
【００１９】
＜構造式（４）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩＞
【化１５】
2012184224.tif 000017
前記構造式（４）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、後述する実施例で示す２−（４−メトキシフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフランである。
【００２０】
＜構造式（５）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩＞
【化１６】
2012184224.tif 000018
前記構造式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、後述する実施例で示す５−（２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゼン−１，２，３−トリオールである。
【００２１】
＜構造式（６）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩＞
【化１７】
2012184224.tif 000019
前記構造式（６）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、後述する実施例で示す５，５’−（ベンゾフラン−２，５−ジイル）ビス（ベンゼン−１，２，３−トリオール）である。
【００２２】
＜構造式（７）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩＞
【化１８】
2012184224.tif 000020
前記構造式（７）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、後述する実施例で示す５−（２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゼン−３−オールである。
【００２３】
＜構造式（８）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩＞
【化１９】
2012184224.tif 000021
前記構造式（８）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、後述する実施例で示す２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）ベンゾフランである。
【００２４】
＜構造式（９）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩＞
【化２０】
2012184224.tif 000022
前記構造式（９）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、後述する実施例で示す５−（２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゼン−１，２，３−トリオールである。
【００２５】
＜構造式（１０）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩＞
【化２１】
2012184224.tif 000023
前記構造式（１０）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、後述する実施例で示す５−（５−（３−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−２−イル）ベンゼン−１，２，３−トリオールである。
【００２６】
＜構造式（１１）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩＞
【化２２】
2012184224.tif 000024
前記構造式（１１）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、後述する実施例で示す５−（２−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフランである。
【００２７】
＜構造式（１２）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩＞
【化２３】
2012184224.tif 000025
前記構造式（１２）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、後述する実施例で示す５−（４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフランである。
【００２８】
＜構造式（１３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩＞
【化２４】
2012184224.tif 000026
前記構造式（１３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、後述する実施例で示す５−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−２−イル）ベンゼン−１，２，３−トリオールである。
【００２９】
＜構造式（１４）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩＞
【化２５】
2012184224.tif 000027
前記構造式（１４）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、後述する実施例で示す（４−（２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）フェニル）メタノールである。
【００３０】
＜構造式（１５）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩＞
【化２６】
2012184224.tif 000028
前記構造式（１５）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、後述する実施例で示す５−（２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジンである。
【００３１】
＜構造式（１６）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩＞
【化２７】
2012184224.tif 000029
前記構造式（１６）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、後述する実施例で示す４−（５−（ピリミジン−５−イル）ベンゾフラン−２−イル）フェノールである。
【００３２】
前記構造式（１）〜（１６）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の構造を確認する方法としては、特に制限はなく、各種の分析方法の中から目的に応じて適宜選択することができ、例えば、元素分析法、質量分析法、プロトン核磁気共鳴分析法、炭素１３核磁気共鳴分析法、赤外線吸収分析法などが挙げられる。
【００３３】
前記一般式（１Ａ）で表される化合物の薬理学的に許容し得る塩としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩酸、硫酸等との無機酸付加塩；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸等との有機酸付加塩；ナトリウム、カリウム等とのアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム等とのアルカリ土類金属塩；メチルアミン、エチルアミン、ジエタノールアミン等との有機アミン塩；などが挙げられる。前記一般式（１Ａ）で表される化合物は、水和物や溶媒和物であってもよい。また、前記一般式（１Ａ）で表される化合物は、互変異性であってもよい。
【００３４】
前記一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、後述する本発明の方法により好適に得ることができる。
【００３５】
＜用途＞
本発明の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、後述する実施例に示されるように、優れたアミロイドβタンパク質凝集阻害活性及び／又はアミロイドβタンパク質溶解活性を有するものである。そのため、前記化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、後述する本発明の医薬組成物、アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、アルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤の有効成分として、好適に利用可能である。
【００３６】
（化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の製造方法）
本発明の前記一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の製造方法は、下記一般式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を出発物質とし、パラジウム触媒及び塩基の存在下で反応させる工程（以下、「第１の工程」と称することがある）を少なくとも含み、ルイス酸の存在下で反応させる工程（以下、「第２の工程」と称することがある）を含んでいてもよく、必要に応じて、更にその他の工程を更に含む。
【００３７】
＜第１の工程＞
前記第１の工程は、下記一般式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を出発物質とし、パラジウム触媒及び塩基の存在下で反応させる工程である。
【００３８】
−一般式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩−
【化２８】
2012184224.tif 000030
前記一般式（３）において、Ｘ１は、それぞれ独立に、ＯＲ１、ＯＣＯＲ２、Ｎ（Ｒ３）２、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＦのいずれかを表し、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ２はメチル基又はＯＲ７を表し、Ｒ７は、アルキル基を表し、ｍは、１〜３の整数を表す。
前記Ｒ１及びＲ３がアルキル基の場合、該アルキル基の炭素数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１〜５が好ましく、メチル基がより好ましい。
また、前記Ｒ７がアルキル基の場合、該アルキル基の炭素数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１〜５が好ましく、メチル基がより好ましい。
【００３９】
前記一般式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、市販品であってもよく、市販品及び／又は既知の化合物から公知の方法に基づいて合成してもよい。
前記合成する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、下記スキームに示すように、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジルアルコール（例えば、東京化成工業株式会社製）を出発物質とし、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）及び臭化水素（ＨＢｒ）の存在下で、下記一般式（４）で表される化合物を反応させる方法などが挙げられる。
【化２９】
2012184224.tif 000031
前記一般式（４）において、Ｘ１は、ＯＲ１、ＯＣＯＲ２、Ｎ（Ｒ３）２、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＦのいずれかを表し、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ２はメチル基又はＯＲ７を表し、Ｒ７は、アルキル基を表し、ｍは、１〜３の整数を表す。
また、前記Ｒ１及び前記Ｒ３がアルキル基の場合、該アルキル基の炭素数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１〜５が好ましく、１がより好ましい。
また、前記Ｒ７がアルキル基の場合、該アルキル基の炭素数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１〜５が好ましく、１がより好ましい。
【００４０】
これらの中でも、前記一般式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン及び、５−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフランのいずれかであることが好ましい。
【００４１】
前記５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフランは、例えば、Ｍａｓａｈｉｒｏ  Ｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００２，  ２９，  ｐ６３３−６４２に記載の方法に従って合成することができる。
【００４２】
前記５−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフラン（下記化合物９）は、例えば、下記スキームに示す方法で合成することができる。
【化３０】
2012184224.tif 000032
【００４３】
−パラジウム触媒−
前記パラジウム触媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、パラジウム原子にホスフィン配位子が配位した化合物などが挙げられる。
前記パラジウム触媒のパラジウム源としては、例えば、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム及びそのクロロホルム付加物などが挙げられる。
前記ホスフィン配位子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トリフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ｏ−トリルホスフィンなどが挙げられる。
これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
なお、前記パラジウム触媒は、市販品を用いてもよく、公知の方法で合成したものを用いてもよい。
【００４４】
前記パラジウム触媒の具体例としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））などが挙げられる。これらの中でも、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＯＡｃ）２）が好ましい。
【００４５】
−塩基−
前記塩基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩；リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウム等のリン酸水素塩；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシドなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、炭酸ナトリウムが好ましい。
【００４６】
−一般式（５）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩−
前記出発物質と反応させる化合物としては、前記一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を製造し得る限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、下記一般式（５）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩が好ましい。
【化３１】
2012184224.tif 000033
前記一般式（５）において、Ｘ２は、それぞれ独立に、ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ５、ＯＣＨ３、ＯＨ、及びＮＲ６のいずれかを表し、Ｒ４及びＲ６は、それぞれ水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ５は、メチル基又はＯＲ７を表し、Ｒ７は、アルキル基を表し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、炭素原子又は窒素原子を表し、Ｒ８及びＲ９は、ＯＨ又は結合して環を形成していてもよいアルコキシ基を表し、ｎは、０〜３の整数を表す。前記Ｒ４及び前記Ｒ６は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。前記Ｒ５は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。前記Ｙ１、前記Ｙ２、前記Ｙ３、及び前記Ｙ４は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。
前記Ｒ４及び前記Ｒ６がアルキル基の場合、該アルキル基の炭素数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１〜５が好ましく、１（メチル基）がより好ましい。
また、前記Ｒ７がアルキル基の場合、該アルキル基の炭素数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１〜５が好ましく、１（メチル基）がより好ましい。
【００４７】
前記一般式（５）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の具体例としては、以下の化合物２、３、４、５、１１、１３、１５、１６、及び１７などが挙げられる。
【化３２】
2012184224.tif 000034
【００４８】
前記第１の工程を行う温度、時間などとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４９】
＜第２の工程＞
前記第２の工程は、前記第１の工程の後、ルイス酸の存在下で反応させる工程である。
【００５０】
前記ルイス酸としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、前記ルイス酸は、三臭化ホウ素が好ましい。
【００５１】
前記第２の工程を行う温度、時間などとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５２】
次に、前記一般式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩から、前記一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を合成する方法の一例としては、下記スキーム１又は２に示す方法などが挙げられる。
【化３３】
2012184224.tif 000035
【化３４】
2012184224.tif 000036
【００５３】
前記スキーム１は、前記第１の工程の１段階反応のみで前記一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を合成できる。前記スキーム１により、前記構造式（１）〜（４）、（８）、（１１）、（１２）、（１４）又は（１５）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を好適に得ることができる。
【００５４】
前記スキーム２は、前記第１の工程を経た後、前記第２の工程を経る２段階反応により前記一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を合成できる前記スキーム２により、前記構造式（５）、（６）、（７）、（９）、（１０）、（１３）、又は（１６）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を好適に得ることができる。
【００５５】
前記構造式（１）〜（１６）のいずれかで表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の製造方法の具体例を以下に示す。
【００５６】
＜構造式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成＞
前記構造式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、下記スキームに示すように、前記一般式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の一例である下記化合物１と、前記一般式（５）で表される化合物の一例である下記化合物２とを、パラジウム触媒及び塩基中で反応させて合成することができる。
【化３５】
2012184224.tif 000037
【００５７】
＜構造式（２）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成＞
前記構造式（２）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、下記スキームに示すように、前記一般式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の一例である下記化合物１と、前記一般式（５）で表される化合物の一例である下記化合物３とを、パラジウム触媒及び塩基中で反応させて合成することができる。
【化３６】
2012184224.tif 000038
【００５８】
＜構造式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成＞
前記構造式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、下記スキームに示すように、前記一般式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の一例である下記化合物１と、前記一般式（５）で表される化合物の一例である下記化合物４とを、パラジウム触媒及び塩基中で反応させて合成することができる。
【化３７】
2012184224.tif 000039
【００５９】
＜構造式（４）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成＞
前記構造式（４）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、下記スキームに示すように、前記一般式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の一例である下記化合物１と、前記一般式（５）で表される化合物の一例である下記化合物５とを、パラジウム触媒及び塩基中で反応させて合成することができる。
【化３８】
2012184224.tif 000040
【００６０】
＜構造式（５）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成＞
前記構造式（５）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、前記構造式（４）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩をルイス酸の存在下で反応させ、前記構造式（４）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩のメトキシ基のメチルを脱保護することにより合成することができる。
前記構造式（４）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩から、前記構造式（５）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を合成する方法の一例を下記スキームに示す。
【化３９】
2012184224.tif 000041
【００６１】
＜構造式（６）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成＞
前記構造式（６）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、下記スキームに示すように、前記一般式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の一例である下記化合物９と、前記一般式（５）で表される化合物の一例である下記化合物５とを、パラジウム触媒及び塩基中で反応させて下記化合物１０を合成し、更に前記化合物１０をルイス酸の存在下で反応させ、前記化合物１０のメトキシ基のメチルを脱保護することにより合成することができる。
【化４０】
2012184224.tif 000042
【化４１】
2012184224.tif 000043
【００６２】
＜構造式（７）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成＞
前記構造式（７）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、下記スキームに示すように、前記一般式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の一例である下記化合物１と、前記一般式（５）で表される化合物の一例である下記化合物１１とを、パラジウム触媒及び塩基中で反応させて下記化合物１２を合成し、更に前記化合物１２をルイス酸の存在下で反応させ、前記化合物１２のメトキシ基のメチルを脱保護することにより合成することができる。
【化４２】
2012184224.tif 000044
【化４３】
2012184224.tif 000045
【００６３】
＜構造式（８）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成＞
前記構造式（８）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、下記スキームに示すように、前記一般式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の一例である下記化合物１と、前記一般式（５）で表される化合物の一例である下記化合物１３とを、パラジウム触媒及び塩基中で反応させて合成することができる。
【化４４】
2012184224.tif 000046
【００６４】
＜構造式（９）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成＞
前記構造式（９）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、前記構造式（８）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩をルイス酸の存在下で反応させ、前記構造式（８）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩のメトキシ基のメチルを脱保護することにより合成することができる。
前記構造式（８）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩から、前記構造式（９）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を合成する方法の一例を下記スキームに示す。
【化４５】
2012184224.tif 000047
【００６５】
＜構造式（１０）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成＞
前記構造式（１０）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、下記スキームに示すように、前記一般式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の一例である下記化合物９と、前記一般式（５）で表される化合物の一例である下記化合物１１とを、パラジウム触媒及び塩基中で反応させて下記化合物１４を合成し、更に前記化合物１４をルイス酸の存在下で反応させ、前記化合物１４のメトキシ基のメチルを脱保護することにより合成することができる。
【化４６】
2012184224.tif 000048
【化４７】
2012184224.tif 000049
【００６６】
＜構造式（１１）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成＞
前記構造式（１１）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、下記スキームに示すように、前記一般式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の一例である下記化合物９と、前記一般式（５）で表される化合物の一例である下記化合物１３とを、パラジウム触媒及び塩基中で反応させて合成することができる。
【化４８】
2012184224.tif 000050
【００６７】
＜構造式（１２）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成＞
前記構造式（１２）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、下記スキームに示すように、前記一般式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の一例である下記化合物９と、前記一般式（５）で表される化合物の一例である下記化合物１５とを、パラジウム触媒及び塩基中で反応させて合成することができる。
【化４９】
2012184224.tif 000051
【００６８】
＜構造式（１３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成＞
前記構造式（１３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、前記構造式（１２）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩をルイス酸の存在下で反応させ、前記構造式（１２）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩のメトキシ基のメチルを脱保護することにより合成することができる。
前記構造式（１２）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩から、前記構造式（１３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を合成する方法の一例を下記スキームに示す。
【化５０】
2012184224.tif 000052
【００６９】
＜構造式（１４）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成＞
前記構造式（１４）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、下記スキームに示すように、前記一般式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の一例である下記化合物１と、前記一般式（５）で表される化合物の一例である下記化合物１６とを、パラジウム触媒及び塩基中で反応させて合成することができる。
【化５１】
2012184224.tif 000053
【００７０】
＜構造式（１５）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成＞
前記構造式（１５）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、下記スキームに示すように、前記一般式（３）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の一例である下記化合物１と、前記一般式（５）で表される化合物の一例である下記化合物１７とを、パラジウム触媒及び塩基中で反応させて合成することができる。
【化５２】
2012184224.tif 000054
【００７１】
＜構造式（１６）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の合成＞
前記構造式（１６）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、例えば、前記構造式（１５）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩をルイス酸の存在下で反応させ、前記構造式（１５）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩のメトキシ基のメチルを脱保護することにより合成することができる。
前記構造式（１５）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩から、前記構造式（１６）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を合成する方法の一例を下記スキームに示す。
【化５３】
2012184224.tif 000055
【００７２】
（医薬組成物）
本発明の医薬組成物は、本発明の前記一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を少なくとも含有し、必要に応じて、更にその他の成分を含有する。
前記医薬組成物は、前記一般式（１Ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の中でも、前記構造式（１）〜（１６）の少なくともいずれかで表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を含むことが好ましく、前記構造式（５）、（６）、（８）〜（１５）、及び（１６）のいずれかで表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を含むことが、アミロイドβタンパク質凝集阻害活性及びアミロイドβタンパク質溶解活性に優れる点で特に好ましい。
【００７３】
前記医薬組成物中の前記化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。また、前記医薬組成物は、本発明の前記化合物又はその薬理学的に許容し得る塩そのものであってもよい。
【００７４】
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、薬理学的に許容される担体などが挙げられる。
前記担体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、殺菌剤、保存剤、粘結剤、増粘剤、固着剤、結合剤、着色剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、等張化剤、溶剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、結晶析出防止剤、消泡剤、物性向上剤、防腐剤などが挙げられる。
【００７５】
前記殺菌剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウムなどのカチオン性界面活性剤などが挙げられる。
【００７６】
前記保存剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、クレゾールなどが挙げられる。
【００７７】
前記粘結剤、増粘剤、固着剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、澱粉、デキストリン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルデンプン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、グアーガム、ローカストビーンガム、アラビアゴム、キサンタンガム、ゼラチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール、エチレン・プロピレンブロックポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００７８】
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【００７９】
前記着色剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸化チタン、酸化鉄などが挙げられる。
【００８０】
前記安定化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸などが挙げられる。
【００８１】
前記ｐＨ調整剤及び前記緩衝剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００８２】
前記等張化剤としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖などが挙げられる。
【００８３】
前記医薬組成物中の、前記その他の成分の含有量としては、特に制限はなく、本発明の効果を損なわない範囲内で、目的に応じて適宜選択することができる。
【００８４】
前記医薬組成物は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよく、他の成分を有効成分とする医薬組成物と併せて使用してもよい。また、前記医薬組成物は、他の成分を有効成分とする医薬組成物中に、配合された状態で使用してもよい。
【００８５】
＜用途＞
本発明の医薬組成物は、例えば、後述する本発明のアミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、及びアルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤の有効成分として、好適に利用可能である。
【００８６】
（アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、アルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤）
本発明のアミロイドβタンパク質凝集阻害剤は、少なくとも本発明の前記医薬組成物を含有し、必要に応じて、更にその他の成分を含有する。
本発明のアミロイドβタンパク質溶解剤は、少なくとも本発明の前記医薬組成物を含有し、必要に応じて、更にその他の成分を含有する。
本発明のアルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤は、少なくとも本発明の前記医薬組成物を含有し、必要に応じて、更にその他の成分を含有する。
【００８７】
前記アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、若しくは、前記アルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤における前記医薬組成物の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。また、前記アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、若しくは、前記アルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤は、前記医薬組成物そのものであってもよい。
【００８８】
＜その他の成分＞
前記アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、若しくは、前記アルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤中の前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、薬理学的に許容される担体などが挙げられる。
前記担体としても、特に制限はなく、前記アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、若しくは、前記アルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤の剤型などに応じて適宜選択することができ、例えば、殺菌剤、保存剤、粘結剤、増粘剤、固着剤、結合剤、着色剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、等調化剤、溶剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、結晶析出防止剤、消泡剤、物性向上剤、防腐剤などが挙げられる。これらは、前記医薬組成物に記載のものと同様のものなどが挙げられる。
【００８９】
前記アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、若しくは、前記アルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤中の、前記その他の成分の含有量としては、特に制限はなく、本発明の効果を損なわない範囲内で、目的に応じて適宜選択することができる。
【００９０】
前記アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、若しくは、前記アルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよく、他の成分を有効成分とする医薬組成物と併せて使用してもよい。また、前記アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、若しくは、前記アルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤は、他の成分を有効成分とする医薬組成物中に、配合された状態で使用してもよい。
【００９１】
＜剤型＞
前記アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、若しくは、前記アルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤の剤型としては、特に制限はなく、所望の投与方法に応じて適宜選択することができ、例えば、固形剤、半固形剤、液剤などが挙げられる。
前記アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、若しくは、前記アルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤の製造方法としては、特に制限はなく、剤型などに応じて常法の中から適宜選択することができる。
【００９２】
−固形剤−
前記固形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、内容剤として用いられる場合、例えば、錠剤、チュアブル錠、発泡錠、口腔内崩壊錠、トローチ剤、ドロップ剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、ドライシロップ剤、浸剤などが挙げられる。
前記固形剤が、外用剤として用いられる場合、例えば、坐剤、パップ剤、プラスター剤などが挙げられる。
【００９３】
−半固形剤−
前記半固形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、内用剤として用いられる場合、例えば、舐剤、チューインガム剤、ホイップ剤、ゼリー剤などが挙げられる。
前記半固形剤が、外用剤として用いられる場合、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ムース剤、インヘラー剤、ナザールジェル剤などが挙げられる。
【００９４】
−液剤−
前記液剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、内用剤として用いられる場合、例えば、シロップ剤、ドリンク剤、懸濁剤、酒精剤などが挙げられる。
前記液剤が、外用剤として用いられる場合、例えば、液剤、点眼剤、エアゾール剤、噴霧剤などが挙げられる。
【００９５】
＜投与＞
前記アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、若しくは、前記アルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤の投与方法、投与量、投与時期、及び投与対象としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記投与方法としては、例えば、局所投与法、径腸投与法、非経口投与法などが挙げられる。
前記投与量としては、特に制限はなく、投与対象個体の年齢、体重、体質、症状、他の成分を有効成分とする医薬の投与の有無など、様々な要因を考慮して適宜選択することができる。
前記投与対象となる動物種としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒト、サル、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、トリなどが挙げられるが、これらの中でもヒトに好適に用いられる。
【実施例】
【００９６】
以下に本発明の実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００９７】
（合成例１：２−（４−メトキシフェニル）−５−フェニルベンゾフランの合成）
下記スキームに示す方法で、下記構造式（１）で表される２−（４−メトキシフェニル）−５−フェニルベンゾフランを合成した。
シールドチューブに、５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン（化合物１）（７６．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）（商品番号：Ｂ１６６７、東京化成工業株式会社製）と、フェニルボロン酸（化合物２）（３６．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）（商品番号：１６３−２３２２２、和光純薬工業株式会社製）と、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）（１５９．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と、を順次加えた後、テトラヒドロフラン水溶液（ＴＨＦ：水＝１：１（体積比））０．７５ｍＬを加え懸濁し、アルゴン気流中で１１０℃にて２時間攪拌して反応させた。反応終了後、アセトニトリルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ３０ｇ、アセトニトリル：ヘキサン＝１：８（体積比））で精製した後、無色結晶の下記構造式（１）で表される化合物を３４．７ｍｇ得た。収率は８４．０％であった。更にベンゼンから再結晶し、無色プリズム晶を得た。
【化５４】
2012184224.tif 000056
【００９８】
なお、出発物質として使用した５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン（化合物１）は、Ｍａｓａｈｉｒｏ  Ｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００２，  ２９，  ｐ６３３−６４２に記載の方法に従って合成した。前記化合物１は、該文献中の、化合物１７に該当し、分子式はＣ１５Ｈ１１ＢｒＯ２で表され、分子量は３０３．１５の化合物である。後述する合成例２〜４、７、８、及び１５の出発物質としても、同じものを使用した。
【００９９】
前記構造式（１）で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である２−（４−メトキシフェニル）−５−フェニルベンゾフランであることが確認された。
（１）外観は、無色プリズム晶であった。
（２）融点は、１９８℃〜２００℃であった。
（３）分子式は、Ｃ２１Ｈ１６Ｏ２で表される。
（４）元素分析による計算値は、Ｃ，８３．９８％；Ｈ，５．３７％；Ｎ，０．００％、実験値は、Ｃ，８３．７３％；Ｈ，５．４７％；Ｎ，０．００％であった。
（５）ＫＢｒ法で測定した赤外線吸収分析（ＩＲ）によるピーク値は、３，８５５ｃｍ−１、３，７５１ｃｍ−１、１，４５９ｃｍ−１、１，２５１ｃｍ−１であった。ＩＲによるスペクトルは、図１Ａ及び図１Ｂに示す。
（６）プロトン核磁気共鳴分析（１Ｈ  ＮＭＲ）により、４００ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。１Ｈ  ＮＭＲによるスペクトルは、図２Ａ及び図２Ｂに示す。
δ７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）
（７）炭素１３核磁気共鳴分析（１３Ｃ  ＮＭＲ）により、１００ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で測定した炭素１３核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。１３Ｃ  ＮＭＲによるスペクトルは、図３に示す。
δ，１６０．１，１５６．８，１５４．３，１４１．８，１３６．５，１３０．０，１２８．７，１２７．４，１２６．８，１２６．５，１２３．５，１２３．３，１１９．１，１１４．３，１１１．１，９９．８，５５．４
（８）電子衝撃イオン化（ＥＩ）法による質量分析の、計算値は、ｍ／ｚ  ３００．３５であり、実験値は、ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋，２１．８％）であり、基準イオン（ＢＰ）は２５２であった。質量分析のスペクトルは図４Ａに、ピーク値は図４Ｂに示す。
（９）ＬｏｇＰは、５．２６であり、ＣＬｏｇＰは、６．６０であった。
【０１００】
（合成例２：３−（２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジンの合成）
下記スキームに示す方法で、下記構造式（２）で表される３−（２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジンを合成した。
シールドチューブに、５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン（化合物１）（７７．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）（商品番号：Ｂ１６６７、東京化成工業株式会社製）と、ピリジン−３−イルボロン酸（化合物３）（３１．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（商品番号：３２２−５９８４１、和光純薬工業株式会社製）と、炭酸ナトリウム（１６５．７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と、を順次加えた後、ＴＨＦ水溶液（ＴＨＦ：水＝１：１（体積比））０．７５ｍＬを加え懸濁し、アルゴン気流中で１１０℃にて３時間攪拌して反応させた。反応終了後、アセトニトリルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ３０ｇ、アセトニトリル：ヘキサン＝１：２（体積比））で精製した後、無色結晶の下記構造式（２）で表される化合物を４１．１ｍｇ得た。収率は５４．５％であった。更にベンゼンから再結晶し、無色プリズム晶を得た。
【化５５】
2012184224.tif 000057
【０１０１】
前記構造式（２）で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である３−（２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジンであることが確認された。
（１）外観は、無色プリズム晶であった。
（２）融点は、１７８℃〜１８０℃であった。
（３）分子式は、Ｃ２０Ｈ１５ＮＯ２で表される。
（４）元素分析による計算値は、Ｃ，７９．７２％；Ｈ，５．０２％；Ｎ，４．６５％、実験値は、Ｃ，７９．３３％；Ｈ，５．２１％；Ｎ，４．４７％であった。
（５）ＫＢｒ法で測定した赤外線吸収分析（ＩＲ）によるピーク値は、３，８５５ｃｍ−１、３，６５１ｃｍ−１、１，５０７ｃｍ−１、１，０３９ｃｍ−１であった。ＩＲによるスペクトルは、図５Ａ及び図５Ｂに示す。
（６）プロトン核磁気共鳴分析（１Ｈ  ＮＭＲ）により、４００ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。１Ｈ  ＮＭＲによるスペクトルは、図６Ａ及び図６Ｂに示す。
δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７４（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４ａｎｄ１．２Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７ａｎｄ４．８Ｈｚ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）６．９５（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）
（７）炭素１３核磁気共鳴分析（１３Ｃ  ＮＭＲ）により、１００ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で測定した炭素１３核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。１３Ｃ  ＮＭＲによるスペクトルは、図７に示す。
δ，１６０．２，１５７．１，１５４．７，１４８．５，１４８．０，１３７．２，１３４．５，１３３．０，１３０．３，１２６．５，１２３．５，１２３．２，１２３．０，１１９．２，１１４．３，１１１．５，９９．７，５５．３７
（８）電子衝撃イオン化（ＥＩ）法による質量分析の、計算値は、３０１．３４であり、実験値は、ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋，１００％）であった。質量分析のスペクトルは図８Ａに、ピーク値は図８Ｂに示す。
（９）ＬｏｇＰは、３．９２であり、ＣＬｏｇＰは、５．１１であった。
【０１０２】
（合成例３：３−（２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンカルボン酸の合成）
下記スキームに示す方法で、下記構造式（３）で表される３−（２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンカルボン酸を合成した。
シールドチューブに、５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン（化合物１）（７７．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ（商品番号：Ｂ１６６７、東京化成工業株式会社製））と、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２−イル）ベンゼンカルボン酸（化合物４）（７７．４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）（商品番号：３２４−５９９２１、和光純薬工業株式会社製）と、炭酸ナトリウム（１６５．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と、を順次加えた後、ＴＨＦ水溶液（ＴＨＦ：水＝１：１（体積比））０．７５ｍＬを加え懸濁し、アルゴン気流中で１１０℃にて３時間攪拌して反応させた。反応終了後、アセトニトリル及び水を加え、塩基性のまま抽出し、水層を分離して塩酸で酸性とした後、アセトニトリルで抽出し、有機層を分離した。有機層は、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた固形物（６９．２ｍｇ）をアセトニトリルから再結晶させ、下記構造式（３）で表される化合物を無色プリズム晶として１７．０ｍｇ得た。収率は１９．６％であった。
【化５６】
2012184224.tif 000058
【０１０３】
前記構造式（３）で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である３−（２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゼンカルボン酸であることが確認された。
（１）外観は、無色プリズム晶であった。
（２）融点は、２７６℃〜２８０℃であった。
（３）分子式は、Ｃ２２Ｈ１６Ｏ４で表される。
（４）元素分析による計算値は、Ｃ，７６．７３％；Ｈ，４．６８％；Ｎ，０．００％、実験値は、Ｃ，７６．３７％；Ｈ，４．７１％；Ｎ，０．００％であった。
（５）ＫＢｒ法で測定した赤外線（ＩＲ）吸収スペクトルは、３，４４９ｃｍ−１、２，９１８ｃｍ−１、１，６９１ｃｍ−１、１，２５１ｃｍ−１であった。ＩＲによるスペクトルは、図９Ａ及び図９Ｂに示す。
（６）プロトン核磁気共鳴分析（１Ｈ  ＮＭＲ）により、４００ＭＨｚにおいて重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。１Ｈ  ＮＭＲによるスペクトルは、図１０Ａ及び図１０Ｂに示す。
δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３（ｓ，１Ｈ）７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ）
（７）炭素１３核磁気共鳴分析（１３Ｃ  ＮＭＲ）により、１００ＭＨｚにおいてＤＭＳＯ−ｄ６中で測定した炭素１３核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。１３Ｃ  ＮＭＲによるスペクトルは、図１１に示す。
δ，１６７．３，１５９．９，１５６．３，１５３．９，１４０．９，１３４．８，１３１．５，１３１．２，１２９．９，１２９．２，１２７．８，１２７．５，１２６．４，１２３．２，１２２．２，１１９．０，１１４．５，１１１．４，１００．３，５５．３
（８）電子衝撃イオン化（ＥＩ）法による質量分析の、計算値は、ｍ／ｚ  ３４４．３６であり、実験値は、ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋，１００％）であった。質量分析のスペクトルは図１２Ａに、ピーク値は図１２Ｂに示す。
（９）ＬｏｇＰは、４．８２であり、ＣＬｏｇＰは、６．３５であった。
【０１０４】
（合成例４：２−（４−メトキシフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフランの合成）
下記スキームに示す方法で、下記構造式（４）で表される２−（４−メトキシフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフランを合成した。
シールドチューブに、５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン（１６３．７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２２．１ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）（商品番号：Ｂ１６６７、東京化成工業株式会社製）と、（３，４，５−トリメトキシフェニル）ボロン酸（化合物５）（７９．８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）（商品番号：３２７−７３４５１、和光純薬工業株式会社製）と、炭酸ナトリウム（３３０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）と、を順次加えた後、ＴＨＦ水溶液（ＴＨＦ：水＝１：１（体積比））０．７５ｍＬを加え懸濁し、アルゴン気流中で１１０°Ｃにて３時間攪拌して反応させた。反応終了後、アセトニトリルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた固形物（１３９．１ｍｇ、６７．１％）をアセトニトリルから再結晶させ、下記構造式（４）で表される化合物を無色プリズム晶として１３２．０ｍｇ得た。収率は６３．８％であった。
【化５７】
2012184224.tif 000059
【０１０５】
前記構造式（４）で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である２−（４−メトキシフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフランであることが確認された。
（１）外観は、無色プリズム晶であった。
（２）融点は、１８４℃〜１８６℃であった。
（３）分子式は、Ｃ２４Ｈ２３Ｏ５で表される。
（４）元素分析による計算値は、Ｃ，７３．６４％；Ｈ，５．９２％；Ｎ，０．００％、実験値は、Ｃ，７３．７１％；Ｈ，５．７０％；Ｎ，０．００％であった。
（５）ＫＢｒ法で測定した赤外線吸収分析（ＩＲ）によるピーク値は、３，４４８ｃｍ−１、２，９３３ｃｍ−１、１，４６７ｃｍ−１、１，１２８ｃｍ−１であった。ＩＲによるスペクトルは、図１３Ａ及び図１３Ｂに示す。
（６）プロトン核磁気共鳴分析（１Ｈ  ＮＭＲ）により、４００ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。１Ｈ  ＮＭＲによるスペクトルは、図１４Ａ及び図１４Ｂに示す。
δ７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）
（７）炭素１３核磁気共鳴分析（１３Ｃ  ＮＭＲ）により、１００ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で測定した炭素１３核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。１３Ｃ  ＮＭＲによるスペクトルは、図１５に示す。
δ，１６０．１，１５６．９，１５４．３，１３７．８，１３６．７，１３０．０，１２６．５，１２３．３，１２３．１，１１８．９，１１４．３，１１１．０，１０４．７，９９．７，６１．０，５６．２，５５．４
（８）電子衝撃イオン化（ＥＩ）法による質量分析の、計算値は、ｍ／ｚ  ３９０．４３であり、実験値は、ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋，６．６％）であり、基準イオン（ＢＰ）は２５２であった。質量分析のスペクトルは図１６Ａに、ピーク値は図１６Ｂに示す。
（９）ＬｏｇＰは、４．８８であり、ＣＬｏｇＰは、５．９１であった。
【０１０６】
（合成例５：５−（２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゼン−１，２，３−トリオールの合成）
下記スキームに示す方法で、下記構造式（５）で表される５−（２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゼン−１，２，３−トリオールを合成した。
前記構造式（４）で表される２−（４−メトキシフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフラン（４７．２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をエチレン（２ｍＬ）に溶解し、アルゴン気流中で−７８℃にてエチレン（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）２ｍＬに溶解した１Ｍ三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）を加えた後、−７８℃で０．５時間攪拌し、次いで室温（約２５℃）に戻し、更に２．５時間撹拌して反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、アセトニトリルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた固形物（４７．１ｍｇ）をアセトニトリル−ヘキサン溶液（アセトニトリル：ヘキサン＝１：３（体積比））でトリチュレートした後、微黄色のプリズム晶の下記構造式（５）で表される化合物を２３．１ｍｇ得た。収率は５７．２％であった。
【化５８】
2012184224.tif 000060
【０１０７】
前記構造式（５）で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である５−（２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゼン−１，２，３−トリオールであることが確認された。
（１）外観は、微黄色のプリズム晶であった。
（２）融点は、２８５℃〜２９０℃であった。
（３）分子式は、Ｃ２０Ｈ１４Ｏ５で表される。
（４）元素分析による計算値は、Ｃ，７１．８５％；Ｈ，４．２２％；Ｎ，０．００％、実験値は、Ｃ，７１．５０％；Ｈ，４．２５％；Ｎ，０．００％であった。
（５）ＫＢｒ法で測定した赤外線吸収分析（ＩＲ）によるピーク値は、３，３９６ｃｍ−１、２，９１９ｃｍ−１、１，６１１ｃｍ−１、１，４５９ｃｍ−１であった。ＩＲによるスペクトルは、図１７Ａ及び図１７Ｂに示す。
（６）プロトン核磁気共鳴分析（１Ｈ  ＮＭＲ）により、４００ＭＨｚにおいて重アセトン（アセトン−ｄ６）中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。１Ｈ  ＮＭＲによるスペクトルは、図１８Ａ及び図１８Ｂに示す。
δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７，６８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７１（ｓ，２Ｈ）
（７）炭素１３核磁気共鳴分析（１３Ｃ  ＮＭＲ）により、１００ＭＨｚにおいて重アセトン（アセトン−ｄ６）中で測定した炭素１３核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。１３Ｃ  ＮＭＲによるスペクトルは、図１９に示す。
δ，１５９．１，１５７．８，１５４．７，１４６．９，１３７．７，１３３．９，１３３．２，１３１．０，１２７．３，１２３．７，１２２．９，１１９．１，１１６．７，１１１．５，１０７．１，１００．３
（８）電子衝撃イオン化（ＥＩ）法による質量分析の、計算値は、ｍ／ｚ  ３３４．３２であり、実験値は、ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋，１００％）であった。質量分析のスペクトルは図２０Ａに、ピーク値は図２０Ｂに示す。
（９）ＬｏｇＰは、３．８３であり、ＣＬｏｇＰは、４．０９であった。
【０１０８】
（合成例６：５，５’−（ベンゾフラン−２，５−ジイル）ビス（ベンゼン−１，２，３−トリオール）の合成）
下記スキームに示す方法で、まず５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジルトリフェニルホスフォニウムブロミドを合成し、次いで５−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフランを合成し、更に２，５−ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフランの合成を経て、下記構造式（６）で表される５，５’−（ベンゾフラン−２，５−ジイル）ビス（ベンゼン−１，２，３−トリオール）を合成した。
【０１０９】
＜５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジルトリフェニルホスフォニウムブロミドの合成＞
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジルアルコール（化合物６）（１．００２ｇ、４．９３８ｍｍｏｌ）（東京化成工業株式会社製）及びトリフェニルホスフィンヒドロキシブロミド（ＰＰｈ３ＨＢｒ；１．７１４ｇ、４．９９４ｍｍｏｌ）（商品番号：Ｈ１２４０、東京化成工業株式会社製）をアセトニトリル２０ｍＬに溶解させた。これを還流下で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応液を氷冷し、析出した粗結晶を吸引ろ取し、該粗結晶を少量のアセトニトリルで洗浄し、無色結晶の化合物７を２．５５６ｇ得た。収率は９８％であった。
【化５９】
2012184224.tif 000061
【０１１０】
化合物７の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジルトリフェニルホスフォニウムブロミドであることが確認された。
（１）外観は、無色結晶であった。
（２）分子式は、Ｃ２５Ｈ２１Ｂｒ２ＯＰで表され、分子量は５２８．２２であった。
（３）プロトン核磁気共鳴分析（１Ｈ  ＮＭＲ）により、４００ＭＨｚにおいてＤＭＳＯ−ｄ６中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。１Ｈ  ＮＭＲによるスペクトルは、図３２に示す。
δ１０．１１５（１Ｈ，ｓ），７．９１４−７．８６９（３Ｈ，ｍ），７．７５０−７．６５９（１２Ｈ，ｍ），７．２５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），６．９０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．６８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）
【０１１１】
＜５−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフランの合成＞
得られた化合物７（７．３０７ｇ、１３．８３５ｍｍｏｌ）にトルエン１２５．０ｍＬを加えて溶解し、アルゴン気流中トリエチルアミン３５．０ｍＬを室温で滴下し、次いで３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライド（化合物８）（５．５７４ｇ、２４．１７０ｍｍｏｌ）（商品番号：Ｔ１８４２、東京化成工業株式会社製）を室温で滴下後、アルゴン気流中で１１０℃にて７時間撹拌して反応させた。反応終了後、氷水中に注加し、クロロホルムで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた淡黄色の固形物（１０．９６４ｇ）を少量のメタノール、次いで酢酸エチル−メタノール溶液（酢酸エチル：メタノール＝６：１（体積比））、次いで酢酸エチル−メタノール溶液（酢酸エチル：メタノール＝５：１（体積比））でトリチュレートした後、無色結晶の化合物９を４．７６４ｇ得た。収率は９４．９％であった。後述する合成例１０〜１２の出発物質としては、この化合物９を使用した。
【化６０】
2012184224.tif 000062
【０１１２】
化合物９の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である５−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフランであることが確認された。
（１）外観は、無色結晶であった。
（２）融点は、１７４℃〜１８４℃であった。
（３）分子式は、Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＯ４で表され、分子量は３６３．２０であった。
（４）プロトン核磁気共鳴分析（１Ｈ  ＮＭＲ）により、４００ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。１Ｈ  ＮＭＲによるスペクトルは、図３３に示す。
δ７．６９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．４０８−７．３５３（２Ｈ，ｍ），７．０７２（２Ｈ，ｓ），６．９０２（１Ｈ，ｓ），３．９６７（６Ｈ，ｓ），３．９０４（３Ｈ，ｓ）
【０１１３】
＜２，５−ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフランの合成＞
得られた化合物９（１，０１７．３ｍｇ、２．８０１ｍｍｏｌ）と、（３，４，５−トリメトキシフェニル）ボロン酸（化合物５）（６４８．８ｍｇ、３．０６０ｍｍｏｌ）（商品番号：３２７−７３４５１、和光純薬工業株式会社製）のＴＨＦ溶液１５．０ｍＬと、炭酸ナトリウム（２，９９３．４ｍｇ、２８．２４２ｍｍｏｌ）水溶液３０ｍＬと、を順次加えた後、更にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１６１．３ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）（商品番号：Ｂ１６６７、東京化成工業株式会社製）を加え、アルゴン気流中で１１０℃にて５時間攪拌して反応させた。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒留去し、得られた黒色固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ３０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜２：１（体積比））で精製し、無色結晶の化合物１０を９２１．０ｍｇ得た。収率は７３．０％であった。
【化６１】
2012184224.tif 000063
【０１１４】
化合物１０の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である２，５−ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフランであることが確認された。
（１）外観は、無色結晶であった。
（２）融点は、１１４℃〜１２４℃であった。
（３）分子式は、Ｃ２６Ｈ２６Ｏ７で表され、分子量は４５０．４８であった。
（４）プロトン核磁気共鳴分析（１Ｈ  ＮＭＲ）により、４００ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。１Ｈ  ＮＭＲによるスペクトルは、図３４に示す。
δ７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｓ），３．９８（６Ｈ，ｓ），３．９５（６Ｈ，ｓ），３．９１（６Ｈ，ｓ）
（５）ＬｏｇＰは、４．６３であり、ＣＬｏｇＰは、５．２８８２であった。
【０１１５】
＜５，５’−（ベンゾフラン−２，５−ジイル）ビス（ベンゼン−１，２，３−トリオール）の合成＞
得られた化合物１０（９１５．５ｍｇ、２．０３２ｍｍｏｌ）にエチレン９６．０ｍＬを加えて溶解し、アルゴン気流中で−７８℃にて三臭化ホウ素ジエチルエーテル（ＢＢｒ３・ＣＨ２ＣＨ２）２８．０ｍＬを加えた後、−７８℃で０．５時間、次いで室温（約２５℃）に戻し更に３時間撹拌して反応させた。反応終了後、少量の水を注加し、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒留去し、得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ８０ｇ、クロロホルム：メタノール＝８：１（体積比））で精製し、茶褐色の固体である下記構造式（６）で表される化合物５２８．３ｍｇを得た。収率は７０．６％であった。
【化６２】
2012184224.tif 000064
【０１１６】
前記構造式（６）で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である５，５’−（ベンゾフラン−２，５−ジイル）ビス（ベンゼン−１，２，３−トリオール）であることが確認された。
（１）外観は、茶褐色の固体であった。
（２）融点は、３００℃超であった。
（３）分子式は、Ｃ２０Ｈ１４Ｏ７で表され、分子量は３６６．３２であった。
（４）プロトン核磁気共鳴分析（１Ｈ  ＮＭＲ）により、４００ＭＨｚにおいてＤＭＳＯ−ｄ６中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。１Ｈ  ＮＭＲによるスペクトルは、図２１に示す。
δ：９．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），８．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），８．６３（１ｈ，ｂｒｓ），８．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），７，６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｓ）
（５）炭素１３核磁気共鳴分析（１３Ｃ  ＮＭＲ）により、１００ＭＨｚにおいてＤＭＳＯ−ｄ６中で測定した炭素１３核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。
δ：１６０．６，１５６．９，１５０．２，１３９．８，１３８．４，１３６．３，１３５．０，１３３．５，１２３．９，１２１．９，１１１．９，１０９．５，１０７．７，１０４．４，１０３．３
（６）ＬｏｇＰは、３．０５であり、ＣＬｏｇＰは、２．８２６であった。
【０１１７】
（合成例７：５−（２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゼン−３−オールの合成）
下記スキームに示す方法で、２−（４−メトキシフェニル）−５−（３−モノメトキシフェニル）ベンゾフランの合成を経て、下記構造式（７）で表される５−（２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゼン−３−オールを合成した。
【０１１８】
＜２−（４−メトキシフェニル）−５−（３−モノメトキシフェニル）ベンゾフランの合成＞
シールドチューブに、５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）（化合物１）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）（７．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）（商品番号：Ａ１４２４、東京化成工業株式会社製）と、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシメトキシビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（２７．１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）（商品番号：Ａ１４２４、東京化成工業株式会社製）と、（３−メトキシフェニル）ボロン酸（化合物１１）（１１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）（商品番号：Ｍ１３２２、東京化成工業株式会社製）と、炭酸ナトリウム（６８８ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）と、を順次加えた後、ＴＨＦ水溶液（ＴＨＦ：水＝１：２（体積比））１０．５ｍＬを加え懸濁し、アルゴン気流中で１１０℃にて１２時間攪拌して反応させた。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いでヘキサン、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた固形物を、酢酸エチル−ヘキサン溶液（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０（体積比））でトリチュレートし、化合物１２を無色プリズム晶として１００．０ｍｇ得た。収率は４５．９％であった。
【化６３】
2012184224.tif 000065
【０１１９】
化合物１２の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、２−（４−メトキシフェニル）−５−（３−モノメトキシフェニル）ベンゾフランであることが確認された。
（１）外観は、無色プリズム晶であった。
（２）融点は、１２６℃〜１２８℃であった。
（３）分子式は、Ｃ２２Ｈ１８Ｏ３で表され、分子量は３３０．３８であった。
（４）プロトン核磁気共鳴分析（１Ｈ  ＮＭＲ）により、４００ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。１Ｈ  ＮＭＲによるスペクトルは、図３５に示す。
δ７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．９９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９３（ｓ，１Ｈ）６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８７（ｓ，６Ｈ）
【０１２０】
＜５−（２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゼン−３−オールの合成＞
得られた化合物１２（２０．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）にジクロロメタン３．５ｍＬを加えて溶解し、アルゴン気流中で−７８℃にて１Ｍ三臭化ホウ素をジクロロメタンに溶解した溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、−７８℃で０．５時間、次いで室温（約２５℃）に戻し更に４時間攪拌して反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた固形物（１８．３ｍｇ）を酢酸エチル−ヘキサン溶液（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０（体積比））でトリチュレート、白色プリズム晶である下記構造式（７）で表される化合物１６．４ｍｇを得た。収率は８８．９％であった。
【化６４】
2012184224.tif 000066
【０１２１】
前記構造式（７）で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である５−（２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゼン−３−オールであることが確認された。
（１）外観は、白色プリズム晶であった。
（２）融点は、１２０℃〜１２４℃であった。
（３）分子式は、Ｃ２０Ｈ１４Ｏ３で表され、分子量は３０２．３２であった。
（４）プロトン核磁気共鳴分析（１Ｈ  ＮＭＲ）により、４００ＭＨｚにおいてＤＭＳＯ−ｄ６中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りである。１Ｈ  ＮＭＲによるスペクトルは、図２２に示す。
δ：６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  １Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），．７３−７．７７（３Ｈ，ｍ）
（５）ＬｏｇＰは、４．６１であり、ＣＬｏｇＰは、５．３５４であった。
【０１２２】
（合成例８：２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）ベンゾフランの合成）
下記スキームに示す方法で、２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）ベンゾフランを合成した。
シールドチューブに、５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン（化合物１）（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）（商品番号：Ａ１４２４、東京化成工業株式会社製）と、Ｓ−Ｐｈｏｓ（２７．１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）（商品番号：６３８０７２、ＡＬＤＲＩＣＨ社製）と、（２−メトキシフェニル）ボロン酸（化合物１３）（１１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）（商品番号：Ｍ１２６１、東京化成工業株式会社製）と、炭酸ナトリウム（６８８ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）と、を順次加えた後、ＴＨＦ水溶液（ＴＨＦ：水＝１：２（体積比））１０．５ｍＬを加え懸濁し、アルゴン気流中で１１０℃にて１２時間攪拌して反応させた。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた固形物を酢酸エチル−ヘキサン溶液（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０（体積比））でトリチュレートし、無色プリズム晶である下記構造式（８）で表される化合物６０．０ｍｇを得た。収率は２７．５％であった。
【化６５】
2012184224.tif 000067
【０１２３】
前記構造式（８）で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）ベンゾフランであることが確認された。
（１）外観は、無色プリズム晶であった。
（２）融点は、９８℃〜１０１℃であった。
（３）分子式は、Ｃ２２Ｈ１８Ｏ３で表され、分子量は３３０．３８であった。
（４）プロトン核磁気共鳴分析（１Ｈ  ＮＭＲ）により、４００ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りである。１Ｈ  ＮＭＲによるスペクトルは、図２３に示す。
δ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）
（５）ＬｏｇＰは、５．１３であり、ＣｌｏｇＰは、５．９６６であった。
【０１２４】
（合成例９：５−（２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゼン−１，２，３−トリオールの合成）
下記スキームに示す方法で、下記構造式（９）で表される５−（２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゼン−１，２，３−トリオールを合成した。
構造式（８）で表される２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）ベンゾフラン（２０．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３．５ｍＬに溶解し、アルゴン気流中で−７８℃にて１Ｍ三臭化ホウ素をジクロロメタンに溶解した溶液（１．０ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた後、−７８℃で０．５時間、次いで室温（約２５℃）で４時間撹拌して反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた固形物（７．６ｍｇ）を酢酸エチル−ヘキサン溶液（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０（体積比））でトリチュレート、白色プリズム晶である下記構造式（９）で表される化合物３．７ｍｇを得た。収率は２０．０％であった。
【化６６】
2012184224.tif 000068
【０１２５】
前記構造式（９）で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である５−（２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゼン−１，２，３−トリオールであることが確認された。
（１）外観は、白色プリズム晶であった。
（２）融点は、１００℃〜１０５℃であった。
（３）分子式は、Ｃ２０Ｈ１４Ｏ３で表され、分子量は３０２．３２であった。
（４）プロトン核磁気共鳴分析（１Ｈ  ＮＭＲ）により、４００ＭＨｚにおいて重メタノール（ＣＤ３ＯＤ）中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りである。１Ｈ  ＮＭＲによるスペクトルは、図２４に示す。
δ：６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  １Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．０８−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７３−７．７５（３Ｈ，ｍ）
（５）ＬｏｇＰは、４．６１であり、ＣｌｏｇＰは、５．０５４であった。
【０１２６】
（合成例１０：５−（５−（３−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−２−イル）ベンゼン−１，２，３−トリオールの合成）
下記スキームに示す方法で、５−（３−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフランの合成を経て、下記構造式（１０）で表される５−（５−（３−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−２−イル）ベンゼン−１，２，３−トリオールを合成した。
【０１２７】
＜５−（３−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフランの合成＞
５−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフラン（化合物９）（２０２．６ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）と、３−メトキシフェニルボロン酸（化合物１１）（９６．０ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）（商品番号：Ｍ１３２２、東京化成工業株式会社製）のＴＨＦ溶液３．５ｍＬと、炭酸ナトリウム水溶液（５９３．６ｍｇ、５．６０１ｍｍｏｌ）７ｍＬと、を順次加えた後、更にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４０．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）（商品番号：Ｂ１６６７、東京化成工業株式会社製）を加え、アルゴン気流中で１１０℃にて５時間攪拌して反応させた。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒留去し、得られた黒色固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜３：１（体積比））で精製し、無色固体の下記化合物１４で表される化合物１６０．１ｍｇを得た。収率は７３．５％（０．４１０ｍｍｏｌ）であった。
【化６７】
2012184224.tif 000069
【０１２８】
化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である２，５−ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフランであることが確認された。
（１）外観は、無色固体であった。
（２）融点は、２４４℃〜２５０℃であった。
（３）分子式は、Ｃ２４Ｈ２２Ｏ５で表され、分子量は３９０．４３であった。
（４）プロトン核磁気共鳴分析（１Ｈ  ＮＭＲ）により、４００ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。１Ｈ  ＮＭＲによるスペクトルは、図３６に示す。
δ７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．７Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ）３．９８（６Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ）
（５）炭素１３核磁気共鳴分析（１３Ｃ  ＮＭＲ）により、１００ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で測定した炭素１３核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。  δ：１５９．９，１５６．４，１５４．５，１５３．６，１４３．２，１３８．８，１３６．６，１２９．８，１２９．７，１２５．９，
１２３．９，１１９．９，１１９．３，１１３．２，１１２．２，１１１．１，１０２．３，１０１．１，６１．０，５６．３，５５．３
（６）ＬｏｇＰは、４．８８であり、ＣｌｏｇＰは、５．９０７１であった。
【０１２９】
＜５−（５−（３−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−２−イル）ベンゼン−１，２，３−トリオールの合成＞
得られた化合物１４（１０１．１ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）にエチレン１２．０ｍＬを加えて溶解し、アルゴン気流中で−７８℃にてＢＢｒ３・ＣＨ２ＣＨ２（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた後、−７８℃で０．５時間、次いで室温（約２５℃）に戻し更に３時間撹拌して反応させた。反応終了後、少量の水を注加し、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒留去し、得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １０ｇ、クロロホルム：メタノール＝１６：１（体積比））、次いでメタノールのみ）で精製し、茶褐色の固体である下記構造式（１０）で表される化合物２７．５ｍｇを得た。収率は３１．８％であった。
2012184224.tif 000070
【０１３０】
前記構造式（１０）で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である５−（５−（３−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−２−イル）ベンゼン−１，２，３−トリオールであることが確認された。
（１）外観は、茶褐色の固体であった。
（２）融点は、３００℃超であった。
（３）分子式は、Ｃ２０Ｈ１４Ｏ５で表され、分子量は３３４．３２であった。
（４）プロトン核磁気共鳴分析（１Ｈ  ＮＭＲ）により、４００ＭＨｚにおいてＤＭＳＯ−ｄ６中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。１Ｈ  ＮＭＲによるスペクトルは、図２５に示す。
δ：９．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），８．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），７，７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０９−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ）
（５）ＬｏｇＰは、３．８３であり、ＣｌｏｇＰは、４．０９であった。
【０１３１】
（合成例１１：５−（２−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフランの合成）
５−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフラン（化合物９）（３０８．２ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）と、３−メトキシフェニルボロン酸（化合物１３）（１３９．６ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）（商品番号：Ｍ１３２２、東京化成工業株式会社製）のＴＨＦ溶液５．５ｍＬと、炭酸ナトリウム水溶液（９０４．１ｍｇ、８．５３０ｍｍｏｌ）１１．０ｍＬと、を順次加えた後、更にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５９．８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）（商品番号：Ｂ１６６７、東京化成工業株式会社製）を加え、アルゴン気流中で１１０℃にて５時間攪拌して反応させた。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒留去し、得られた黒色固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜３：１（体積比））で精製し、無色固体の下記構造式（１１）で表される化合物１６３．１ｍｇを得た。収率は４９．２％（０．４１８ｍｍｏｌ）であった。
【化６８】
2012184224.tif 000071
【０１３２】
前記構造式（１１）で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である５−（２−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフランであることが確認された。
（１）外観は、無色固体であった。
（２）融点は、１２８℃〜１３３℃であった。
（３）分子式は、Ｃ２４Ｈ２２Ｏ５で表され、分子量は３９０．４３であった。
（４）プロトン核磁気共鳴分析（１Ｈ  ＮＭＲ）により、４００ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。１Ｈ  ＮＭＲによるスペクトルは、図２６に示す。
δ：７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７，５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），７．３７−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｓ），７．０６−６．９８（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），３．９６（６Ｈ，ｓ）３．８９（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ）
（５）ＬｏｇＰは、４．８８であり、ＣｌｏｇＰは、５．３４７１であった。
【０１３３】
（合成例１２：５−（４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフランの合成）
５−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフラン（化合物９）（２０１．９ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）と、４−メトキシフェニルボロン酸（化合物１５）（９３．１ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）（商品番号：Ｍ１２５２、東京化成工業株式会社製）のＴＨＦ溶液３．５ｍＬと、炭酸ナトリウム水溶液（６００．２ｍｇ、５．６６３ｍｍｏｌ）７ｍＬと、を順次加えた後、更にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３９．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）（商品番号：Ｂ１６６７、東京化成工業株式会社製）を加え、アルゴン気流中で１１０℃にて５時間攪拌して反応させた。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒留去し、得られた黒色固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜２：１（体積比））で精製し、無色固体の下記構造式（１２）で表される化合物１４２．１ｍｇを得た。収率は６５．５％であった。
【化６９】
2012184224.tif 000072
【０１３４】
前記構造式（１２）で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である５−（４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフランであることが確認された。
（１）外観は、無色固体であった。
（２）融点は、１５７℃〜１６２℃であった。
（３）分子式は、Ｃ２４Ｈ２２Ｏ５で表され、分子量は３９０．４３であった。
（４）プロトン核磁気共鳴分析（１Ｈ  ＮＭＲ）により、４００ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。１Ｈ  ＮＭＲによるスペクトルは、図２７に示す。
δ：７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｓ，）６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），３．９６（６Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ）３．８５（３Ｈ，ｓ）
（５）ＬｏｇＰは、４．８８であり、ＣｌｏｇＰは、５．９０７１であった。
【０１３５】
（合成例１３：５−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−２−イル）ベンゼン−１，２，３−トリオールの合成）
下記スキームに示す方法で、下記構造式（１３）で表される５−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−２−イル）ベンゼン−１，２，３−トリオールを合成した。
構造式（１２）で表される５−（４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾフラン（１５７．０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）をエチレン１８．０ｍＬに溶解し、アルゴン気流中で−７８℃にて１Ｍ三臭化ホウ素をジクロロメタンに溶解した溶液４．５ｍＬを加えた後、−７８℃で０．５時間、次いで室温（約２５℃）で３時間撹拌して反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた固形物（７．６ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１（体積比）、次いでメタノールのみ）で精製し、茶褐色固体の下記構造式（１３）表される化合物７６．８ｍｇを得た。収率は５７．１％であった。
【化７０】
2012184224.tif 000073
【０１３６】
前記構造式（１３）表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である５−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−２−イル）ベンゼン−１，２，３−トリオールであることが確認された。
（１）外観は、茶褐色固体であった。
（２）融点は、３００℃超であった。
（３）分子式は、Ｃ２０Ｈ１４Ｏ５で表され、分子量は３３４．３２であった。
（４）プロトン核磁気共鳴分析（１Ｈ  ＮＭＲ）により、４００ＭＨｚにおいてＤＭＳＯ−Ｄ６中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。１Ｈ  ＮＭＲによるスペクトルは、図２８に示す。
δ：９．３７（１ｈ，ｂｒｓ），９．０３（２Ｈ，ｂｒｓ），８．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），７，７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
（５）ＬｏｇＰは、３．８３であり、ＣｌｏｇＰは、４．０９であった。
【０１３７】
（合成例１４：（４−（２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）フェニル）メタノール）
５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン（化合物１）（５０１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（化合物１６）（２５７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液９．０ｍＬに、炭酸ナトリウム水溶液（１．７２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）１８ｍＬを加え、更にＰｄ（ＯＡｃ）２（２６．１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及びＳ−Ｐｈｏｓ（６７．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流中で１１０℃にて５時間攪拌して反応させた。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒留去し、得られた黒色固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜２：１（体積比））で精製し、無色結晶の構造式（１４）で表される化合物を５１ｍｇ得た。収率は９．３％であった。
【化７１】
2012184224.tif 000074
【０１３８】
前記構造式（１４）表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である（４−（２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）フェニル）メタノール）であることが確認された。
（１）外観は、無色結晶であった。
（２）融点は、１２０℃〜１２３℃であった。
（３）分子式は、Ｃ２２Ｈ１８Ｏ３で表され、分子量は３３０．３８であった。
（４）プロトン核磁気共鳴分析（１Ｈ  ＮＭＲ）により、４００ＭＨｚにおいてＤＭＳＯ−Ｄ６中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。１Ｈ  ＮＭＲによるスペクトルは、図２９に示す。
δ：３．８３（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  １Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ）
（５）ＬｏｇＰは、４．６９であり、ＣＬｏｇＰは、５．５６９であった。
【０１３９】
（合成例１５：５−（２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジンの合成）
シールドチューブに５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン（化合物１）（１，００２．０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１６．９ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）（商品番号：Ｂ１６６７、東京化成工業株式会社製）と、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（化合物１７）（１，０２５．９ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（３５１９．６ｍｇ、３３．２ｍｍｏｌ）（商品番号：Ｓ０５６０、東京化成工業株式会社製）と、を順次加えた後、ＴＨＦ水溶液（ＴＨＦ：水＝１：１（体積比））１６．０ｍＬを加え懸濁し、アルゴン気流中で１１０℃にて３時間攪拌して反応させた。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いでヘキサン、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた固形物を酢酸エチルから再結晶させ、灰色粉末である下記構造式（１５）で表される化合物を７９０．４ｍｇ得た。収率は７９．１％であった。
【化７２】
2012184224.tif 000075
【０１４０】
前記構造式（１５）で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、５−（２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジンであることが確認された。
（１）外観は、灰色粉末であった。
（２）融点は、２４０℃〜２４３℃であった。
（３）分子式は、Ｃ１９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２で表され、分子量は３０２．３３であった。
（４）プロトン核磁気共鳴分析（１Ｈ  ＮＭＲ）により、４００ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。１Ｈ  ＮＭＲによるスペクトルは、図３０に示す。
δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）
（５）ＬｏｇＰは、３．３３であり、ＣｌｏｇＰは、４．１５３であった。
【０１４１】
（合成例１６：４−（５−（ピリミジン−５−イル）ベンゾフラン−２−イル）フェノールの合成）
下記スキームに示す方法で、下記構造式（１６）で表される４−（５−（ピリミジン−５−イル）ベンゾフラン−２−イル）フェノールを合成した。
前記構造式（１５）で表される５−（２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン（５０．８ｍｇ、０．１７  ｍｍｏｌ）をエチレン３．０ｍＬに溶解し、アルゴン気流中で−７８℃にてＢＢｒ３・ＣＨ２ＣＨ２  ３．０ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）を加えた後、−７８℃で０．５時間、次いで室温（約２５℃）に戻し更に２．５時間撹拌して反応させた。反応終了後、少量の水を注加し、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒留去し、得られた固形物（４９．５ｍｇ）をメタノールで洗浄、微黄色粉末として下記構造式（１６）で表される化合物１０．０ｍｇを得た。収率は１６．１％であった。
【化７３】
2012184224.tif 000076
【０１４２】
前記構造式（１６）で表される化合物の物理化学的性状を測定したところ、以下の通りであり、新規化合物である４−（５−（ピリミジン−５−イル）ベンゾフラン−２−イル）フェノールであることが確認された。
（１）外観は、微黄色粉末であった。
（２）融点は、３００℃超であった。
（３）分子式は、Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２で表され、分子量は３６９．２１であった。
（４）プロトン核磁気共鳴分析（１Ｈ  ＮＭＲ）により、４００ＭＨｚにおいてＤＭＳＯ−ｄ６中で測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルのピーク値は、以下の通りであった。１Ｈ  ＮＭＲによるスペクトルは、図３１に示す。
δ９．９（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
（５）ＬｏｇＰは、３．０６であり、ＣｌｏｇＰは、３．５６７であった。
【０１４３】
（試験例１：Ａβ凝集阻害活性の評価系の確立）
前記合成例１〜５で合成した構造式（１）〜（１６）で表される化合物のアミロイドβタンパク質の凝集阻害活性を評価するために、まず、以下の方法でＡβ凝集阻害活性の評価系の確立を行った。
【０１４４】
下記構造式（Ａ）で表されるチオフラビンＴは、アミロイドβタンパク質（Ａβ）が凝集して不溶性の線維となったＡβ線維に選択的に結合し、４４２ｎｍの励起光を照射すると４８２ｎｍに蛍光を示すことが知られている（ＬｅＶｉｎｅ．  Ｈ．ＩＩＩ．  ［１８］  Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  β−ｓｈｅｅｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｉｂｒｉｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｉｏｆｌａｖｉｎ  Ｔ．  ＭＥＴＨＯＤ  ＩＮ  ＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹ，  １９９９，  ３０９，  ２７４−２８４．参照）。チオフラビンＴのＡβ線維への作用機序（結合機序）は未だ不明だが、４級窒素がＡβ線維のベンゼン環と水素結合を形成することで、４８０ｎｍ付近に特徴的な蛍光を示すという報告がある（Ｋｈｕｒａｎａ  Ｒ，  Ｃｏｌｅｍａｎ  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｔｈｉｏｆｌａｖｉｎ  Ｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｉｂｒｉｌｓ：  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００５；  １５１：  ２２９−２３８．参照）。
そこで、チオフラビンＴをＡβの凝集活性の評価に使用するために、チオフラビンＴと、Ａβ線維量との濃度依存的関係について検討した。
【化７４】
2012184224.tif 000077
【０１４５】
−アミロイドβ（１−４２）タンパク質の調製−
バイヤル瓶に０．５ｍｇのアミロイドβ（１−４２）タンパク質（Ａβ１−４２）（株式会社ペプチド研究所製）を添加し、ここに１００質量％のＨＦＩＰ（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール）を添加し、Ａβ１−４２の濃度を１ｍｇ／ｍＬに調製した。Ａβ１−４２をＨＦＩＰに完全に溶解させた後、１．５ｍＬチューブに１０μＬずつ分注した。次いで、Ａβ１−４２のＨＦＩＰ溶液が入った１．５ｍＬチューブを、超音波洗浄機を用いて１０分間超音波処理した。超音波処理後、６０℃に加温した遠心濃縮機で３０分間遠心し、ＨＦＩＰを完全に除去した。遠心終了後、チューブに１００質量％  ＤＭＳＯを添加し、Ａβ１−４２の濃度を１ｍｇ／ｍＬに調製した。ここでは、無晶形となったＡβ１−４２をＤＭＳＯに再溶解させた。
Ａβ１−４２の濃ＤＭＳＯ溶液中のＡβ１−４２濃度を、ブラッドフォード法により決定した。スタンダードには、牛血清アルブミン（ＢＳＡ）（シグマアルドリッチジャパン社製）を使用した。
【０１４６】
−Ａβ線維形成条件−
０．５ｍＬチューブに、全量が２００μＬとなるように、トリス塩酸バッファー（最終濃度：５０ｍＭ、ｐＨ７．５）と、前記調製したＡβ１−４２（１０μＭ）とを混合した。これを振とう機（ＭｉｃｒｏＭｉｘｅｒ  Ｅ−３６、タイテック株式会社製）に固定し、３７℃の恒温槽中で、６００ｒｐｍで振とうしながら６時間反応させ、Ａβ１−４２の線維化反応を行った。６時間後、０．５ｍＬチューブを氷上に移して反応を終了させた。
線維化反応を行ったＡβ１−４２を、２μＭ、４μＭ、６μＭ、又は８μＭの濃度となるように１００質量％  ＤＭＳＯで希釈した。
【０１４７】
−チオフラビンＴの調製−
遮光した三角フラスコ中で、チオフラビンＴ（商品番号：１５６８７７、和光純薬工業株式会社製）３．２ｍｇに、ミリＱ水  １００ｍＬを添加し、攪拌子で攪拌しながら溶解させ、１００μＭ  チオフラビンＴを調製した。これをミリＱ水で更に１０倍希釈して１０μＭ  チオフラビンＴを調製した。なお、１０μＭ  チオフラビンＴは、４℃に保存し、使用する時に攪拌させながら用いた。
【０１４８】
−蛍光強度の測定−
四面透明石英ミクロセル（ＦＭＭ−１００型、日本分光株式会社製）に、０．２μＭ  チオフラビンＴ（４９μＬ）と、２μＭ、４μＭ、６μＭ、又は８μＭの濃度に調製したＡβ１−４２（１μＬ）とを添加し、全量を５０μＬとした。これを分光蛍光光度計（ＦＰ−６５００、日本分光株式会社）内のミクロセルホルダー（ＦＭＨ−１１０型、日本分光株式会社）に設置し、直ちに該セルに対して４４２ｎｍの励起光を照射し、４８２ｎｍの蛍光強度を測定した。なお、各濃度のＡβ１−４２は５本ずつ用意した。５本の蛍光強度の平均値及び標準偏差の結果を下記表１及び図３７に示す。
【０１４９】
【表１】
2012184224.tif 000078
【０１５０】
試験例１及び図３７の結果より、チオフラビンＴは、Ａβ１−４２の濃度に対して、約１／４０当量〜１／１０当量で、濃度依存的に蛍光測定できることがわかった。
【０１５１】
（実施例１）
−試料１の調製−
前記合成例１で合成した構造式（１）で表される化合物を１００質量％ＤＭＳＯに溶解し、４，０００μＭに調製した。
下記表２の組成となるように、トリス塩酸バッファー（最終濃度：５０ｍＭ、ｐＨ７．５）と、構造式（１）で表される化合物（２０μＭ）と、試験例１で調製したＡβ１−４２（４μＭ）とを混合し、全量１．２ｍＬの反応液を調製した。これを、０．５ｍＬチューブに２００μＬずつ５本分注した。
この０．５ｍＬチューブ５本を、振とう機（ＭｉｃｒｏＭｉｘｅｒ  Ｅ−３６、タイテック株式会社製）に固定し、３７℃の恒温槽中で、６００ｒｐｍで振とうしながら１５時間反応させ、Ａβ１−４２の線維化反応を行った。１５時間後、０．５ｍＬチューブを氷上に移して反応を終了させ、実施例１の試料１を得た。
【０１５２】
（実施例２）
−試料２の調製−
実施例１において、構造式（１）で表される化合物に代えて、合成例２で合成した構造式（２）で表される化合物を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で、実施例２の試料２を得た。
【０１５３】
（実施例３）
−試料３の調製−
実施例１において、構造式（１）で表される化合物に代えて、合成例３で合成した構造式（３）で表される化合物を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で、実施例３の試料３を得た。
【０１５４】
（実施例４）
−試料４の調製−
実施例１において、構造式（１）で表される化合物に代えて、合成例４で合成した構造式（４）で表される化合物を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で、実施例４の試料４を得た。
【０１５５】
（実施例５）
−試料５の調製−
実施例１において、構造式（１）で表される化合物に代えて、合成例５で合成した構造式（５）で表される化合物を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で、実施例５の試料５を得た。
【０１５６】
（比較例１）
−比較試料１の調製−
実施例１において、構造式（１）で表される化合物を添加しなかったこと以外は、実施例１と同様の方法で、比較例１の比較試料１を得た。
【０１５７】
実施例１〜５及び比較例１の組成を下記表２にまとめて示す。
【０１５８】
【表２】
2012184224.tif 000079
【０１５９】
＜Ａβ凝集阻害活性の評価＞
試料１〜５及び比較試料１を用いて、構造式（１）〜（５）で表される化合物がＡβ１−４２の凝集を阻害するか否かを、試験例１のＡβ凝集阻害活性の評価系により評価した。具体的な方法を以下に示す。
【０１６０】
−蛍光強度の測定−
四面透明石英ミクロセル（ＦＭＭ−１００型、日本分光株式会社製）に、０．２μＭチオフラビンＴ（４９μＬ）と、試料１〜５及び比較試料１のいずれか（１μＬ）とを添加し、全量を５０μＬとした。これを分光蛍光光度計（ＦＰ−６５００、日本分光株式会社）内のミクロセルホルダー（ＦＭＨ−１１０型、日本分光株式会社）に設置し、直ちに該セルに対して４４２ｎｍの励起光を照射し、４８２ｎｍの蛍光強度を測定した。チオフラビンＴは、試験例１で調製したものを用いた。
試料１〜５又は比較試料１は、それぞれ５回蛍光強度の測定を行った結果を下記表３に示す。下記表３において、蛍光強度の値は高いほど、Ａβ１−４２の凝集が多いことを表す。
【０１６１】
【表３】
2012184224.tif 000080
【０１６２】
−阻害率の算出−
表３の蛍光強度の測定結果より、下記式１を用いてＡβ凝集の阻害率を算出した。結果を下記表４及び図３８に示す。
なお、統計学的分析は、比較試料１に対して２つ以上の試料で有意差があるか否かを評価するため、Ｄｕｎｎｅｔｔ法を用いた。
Ａβ凝集阻害率（％）＝（Ｘ−Ｙ）／Ｘ×１００  ・・・（式１）
前記式１において、Ｘは、比較試料１の蛍光強度を表し、Ｙは、試料１〜５のいずれかの蛍光強度を表す。
【０１６３】
【表４】
2012184224.tif 000081
【０１６４】
（実施例６）
−試料６の調製−
実施例１において、構造式（１）で表される化合物に代えて、合成例６で合成した構造式（６）で表される化合物を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で、実施例６の試料６を得た。
【０１６５】
（実施例７）
−試料７の調製−
実施例１において、構造式（１）で表される化合物に代えて、合成例７で合成した構造式（７）で表される化合物を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で、実施例７の試料７を得た。
【０１６６】
（実施例８）
−試料８の調製−
実施例１において、構造式（１）で表される化合物に代えて、合成例８で合成した構造式（８）で表される化合物を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で、実施例８の試料８を得た。
【０１６７】
（実施例９）
−試料９の調製−
実施例１において、構造式（１）で表される化合物に代えて、合成例９で合成した構造式（９）で表される化合物を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で、実施例９の試料９を得た。
【０１６８】
（実施例１０）
−試料１０の調製−
実施例１において、構造式（１）で表される化合物に代えて、合成例１０で合成した構造式（１０）で表される化合物を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で、実施例１０の試料１０を得た。
【０１６９】
（実施例１１）
−試料１１の調製−
実施例１において、構造式（１）で表される化合物に代えて、合成例１１で合成した構造式（１１）で表される化合物を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で、実施例１１の試料１１を得た。
【０１７０】
（実施例１２）
−試料１２の調製−
実施例１において、構造式（１）で表される化合物に代えて、合成例１２で合成した構造式（１２）で表される化合物を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で、実施例１２の試料１２を得た。
【０１７１】
（実施例１３）
−試料１３の調製−
実施例１において、構造式（１）で表される化合物に代えて、合成例１３で合成した構造式（１３）で表される化合物を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で、実施例１３の試料１３を得た。
【０１７２】
（実施例１４）
−試料１４の調製−
実施例１において、構造式（１）で表される化合物に代えて、合成例１４で合成した構造式（１４）で表される化合物を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で、実施例１４の試料１４を得た。
【０１７３】
（実施例１５）
−試料１５の調製−
実施例１において、構造式（１）で表される化合物に代えて、合成例１５で合成した構造式（１５）で表される化合物を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で、実施例１５の試料１５を得た。
【０１７４】
（実施例１６）
−試料１６の調製−
実施例１において、構造式（１）で表される化合物に代えて、合成例１６で合成した構造式（１６）で表される化合物を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で、実施例１６の試料１６を得た。
【０１７５】
＜Ａβ凝集阻害活性の評価＞
試料６〜１６を用いて、前記実施例１〜５及び比較例１と同様の方法で蛍光強度の測定及び阻害率の算出を行い、構造式（６）〜（１６）で表される化合物についても、Ａβ１−４２の凝集を阻害するか否かを評価した。なお、実施例１〜５の中で最もＡβ凝集阻害活性が強かった実施例５（試料５）も並べて評価を実施した。結果を下記表５及び表６、並びに図３９に示す。
なお、表５及び６において、「＊＊」は、Ｄｕｎｎｅｔｔ法によるｐ値が０．０１未満であったことを示す。
【０１７６】
【表５】
2012184224.tif 000082
【０１７７】
【表６】
2012184224.tif 000083
ｆ
【０１７８】
＜Ａβ溶解活性の評価＞
試料５〜１６を用いて、以下に示す方法でＡβ溶解活性の評価を行った。
トリス塩酸バッファー（最終濃度：５０ｍＭ、ｐＨ７．５）と、試験例１で調製したＡβ１−４２（４μＭ）とを混合し、全量１．２ｍＬの反応液を調製した。これを、０．５ｍＬチューブに２００μＬずつ５本分注した。
この０．５ｍＬチューブ５本を、振とう機（ＭｉｃｒｏＭｉｘｅｒ  Ｅ−３６、タイテック株式会社製）に固定し、３７℃の恒温槽中で、６００ｒｐｍで振とうしながら１５時間反応させ、Ａβ１−４２の線維化反応を行った。１５時間後、試料５〜１６（各２０μＭ）を加え、３７℃の恒温槽中で、６００ｒｐｍで振とうしながら更に１５時間反応させた。反応後０．５ｍＬチューブを氷上に移して反応を終了させ、得られた試料について下記の方法により蛍光強度を測定した。
−蛍光強度の測定−
四面透明石英ミクロセル（ＦＭＭ−１００型、日本分光株式会社製）に、試験例１で調製した０．２μＭチオフラビンＴ（４９μＬ）と、試料５〜１６及び比較試料１のいずれか（各１μＬ）とを添加し、全量を５０μＬとした。これを分光蛍光光度計（ＦＰ−６５００、日本分光株式会社）内のミクロセルホルダー（ＦＭＨ−１１０型、日本分光株式会社）に設置し、直ちに該セルに対して４４２ｎｍの励起光を照射し、４８２ｎｍの蛍光強度を測定した。チオフラビンＴは、試験例１で調製したものを用いた。
試料５〜１６又は比較試料１は、それぞれ５回蛍光強度の測定を行った結果を下記表７に示す。下記表７において、蛍光強度の値は高いほど、Ａβ１−４２の凝集が多いことを表す。
【０１７９】
結果を下記表７及び図４０に示す。なお、表７において、「＊＊」は、Ｄｕｎｎｅｔｔ法によるｐ値が０．０１未満であったことを示し、「＊」は、ダネット検定によるｐ値が０．０５未満であったことを示す。
【０１８０】
【表７】
2012184224.tif 000084
【０１８１】
これらの結果より、実施例１〜１６（試料１〜１６）は、実施例としてその有用性を確認することができた。即ち、構造式（１）〜（１６）で表される化合物は、いずれもアミロイドβタンパク質の凝集阻害活性に優れることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【０１８２】
本発明の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩及びその製造方法は、アミロイドβタンパク質の凝集に対して優れた阻害活性を有し、更にアミロイドβタンパク質の溶解活性にも優れるため、アルツハイマー型認知症を予防及び／又は治療に好適に利用可能である。
したがって、本発明の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を含有する、本発明の医薬組成物、アミロイドβタンパク質凝集阻害剤、アミロイドβタンパク質溶解剤、及びアルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤もアルツハイマー型認知症を予防及び／又は治療に好適に利用可能である。
【図１Ａ】
2012184224.tif 000093
【図１Ｂ】
2012184224.tif 000094
【図２Ａ】
2012184224.tif 000095
【図２Ｂ】
2012184224.tif 000096
【図３】
2012184224.tif 000097
【図４Ａ】
2012184224.tif 000098
【図４Ｂ】
2012184224.tif 000099
【図５Ａ】
2012184224.tif 000100
【図５Ｂ】
2012184224.tif 000101
【図６Ａ】
2012184224.tif 000102
【図６Ｂ】
2012184224.tif 000103
【図７】
2012184224.tif 000104
【図８Ａ】
2012184224.tif 000105
【図８Ｂ】
2012184224.tif 000106
【図９Ａ】
2012184224.tif 000107
【図９Ｂ】
2012184224.tif 000108
【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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