(57)【要約】【課題】本発明の目的は、トピラマートを含んでなるコア粒子に味マスキングするための被覆を行う場合において、優れた味マスキングと速やかな胃内放出を兼ね備えた被覆を行うこと等にある。【解決手段】(a)トピラマートを含んでなるコア粒子および(b)該コア粒子を被覆するマスキングコーティング皮膜を含んでなるトピラマート顆粒であって、  該マスキングコーティング皮膜が、該皮膜の15〜70重量%のアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー等のポリマー、ならびに該皮膜の15〜60重量%のD-マンニトール等の賦形剤を含有し、さらにコーティング基剤を、該コーティング基剤と、該ポリマーとの比が、重量比で0:1〜4:1となる量を含有し、該ポリマーおよび該賦形剤の総量が、マスキングコーティング皮膜の50〜95重量%であることを特徴とする、トピラマート顆粒等を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)トピラマートを含んでなるコア粒子および(b)該コア粒子を被覆するマスキングコーティング皮膜を含んでなるトピラマート顆粒であって、
該マスキングコーティング皮膜が、該皮膜の15〜70重量%のアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、ならびに
該皮膜の15〜60重量%のD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を含有し、
さらにコーティング基剤を、該コーティング基剤と、該ポリマーとの比が、重量比で0:1〜4:1となる量を含有し、
該ポリマーおよび該賦形剤の総量が、マスキングコーティング皮膜の50〜95重量%であることを特徴とする、トピラマート顆粒。
【請求項２】
該コーティング基剤と、該ポリマーとの比が、重量比で1:3〜3:1であることを特徴とする、請求項1記載のトピラマート顆粒。
【請求項３】
コーティング基剤が、エチルセルロースである請求項2記載のトピラマート顆粒。
【請求項４】
重量平均粒子径が150〜500μmである、請求項1〜3のいずれかに記載のトピラマート顆粒。
【請求項５】
請求項1〜4のいずれかに記載のトピラマート顆粒と、該トピラマートを含有しない口腔内崩壊錠用の粉末とを含有してなるトピラマート口腔内崩壊錠。
【請求項６】
(a)トピラマートを含んでなるコア粒子および(b)該コア粒子を被覆するマスキングコーティング皮膜を含んでなるトピラマート顆粒の製造方法であって、
トピラマートを含有するコア粒子を製造する工程、および
得られたコア粒子に、得られるマスキングコーティング皮膜の15〜70重量%に相当するアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、ならびに  得られるマスキングコーティング皮膜の15〜60重量%に相当するD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を含有し、
さらにコーティング基剤を、該コーティング基剤と、該ポリマーとの比が、重量比で0:1〜4:1となる量を含有し、
該ポリマーおよび該賦形剤の総量が、得られるマスキングコーティング皮膜の50〜95重量%に相当する水系のコーティング液を、コーティングしてマスキングコーティング皮膜を施す工程を含むことを特徴とする、トピラマート顆粒の製造方法。
【請求項７】
該コーティング基剤と、該ポリマーとの比が、重量比で1:3〜3:1であることを特徴とする、請求項6記載のトピラマート顆粒の製造方法。
【請求項８】
コーティング基剤が、エチルセルロースである請求項7記載のトピラマート顆粒の製造方法。
【請求項９】
コア粒子の重量平均粒子径が100〜350μmであることを特徴とする、請求項6〜8のいずれかに記載のトピラマート顆粒の製造方法。
【請求項１０】
請求項6〜9のいずれかに記載の製造方法によって得られたトピラマート顆粒と、該トピラマートを含有しない口腔内崩壊錠用の粉末とを混合する工程、および
得られた混合粉体を圧縮形成する工程を含むことを特徴とするトピラマート口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項１１】
クロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウムおよびリン酸ニカリウムから選ばれた1つ以上のカルボン酸塩である添加剤または制酸剤を含有するトピラマートを含んでなるコア粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗てんかん作用等を有するトピラマートを含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
トピラマートは、てんかん等の疾病や症状の治療に有用な化合物として知られている(特許文献1および2参照)。また、トピラマートを含有する固形製剤においては、湿度および熱により、トピラマートが分解し、物理的外観の変化(錠剤の外観の褐色もしくは黒色化等)が生じることおよび当業者に知られた標準法(例えば、高速液体クロマトグラフィー)により容易に検出することができる硫酸イオンが生成することが知られており、また製剤中の水分をなるべく除去することで安定化する方法が知られている(特許文献3参照)。
また、トピラマートは、非常に強い苦味を有することが知られており、トピラマートを含んでなるコア粒子を調製し、該コア粒子を味マスキング混合物で約7重量%ないし約15重量%の範囲で被覆することが知られている(特許文献4参照)。特許文献4には、味マスキング剤としての酢酸セルロース／ポビドンを、アセトン-アルコール溶液にしてコア粒子に噴霧して、味マスキング被覆を行うことが好ましく、味マスキングするために用いた被覆が水分の吸収に対する遮断壁も与え、製剤の安定性を向上することが見いだされたと記載されている。
一方、医薬品製剤においては服用時に感じる薬物の味の不快感を低減するために、形成温度の異なるポリマーを組み合わせて味をマスキングする方法が知られている(特許文献5参照)。
また、エチルセルロースとアクリルポリマーを組み合わせて、活性成分であるアクリバスチンの放出をコントロールする方法が知られている(特許文献6参照)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開昭60-109558号公報
【特許文献２】特表2002-515875号公報
【特許文献３】特表2003-534051号公報
【特許文献４】特表2003-530295号公報
【特許文献５】特開平1-502589号公報
【特許文献６】特開平1-502754号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、トピラマートを含んでなるコア粒子に味マスキングするための被覆を行う場合において、優れた味マスキングと速やかな胃内放出を兼ね備えた被覆を行うことにある。また、本発明の目的は、味マスキングするための被覆が行われたトピラマート顆粒の安定性をより優れたものにすることにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は以下の(1)〜(11)に関する。
(1)  (a)トピラマートを含んでなるコア粒子および(b)該コア粒子を被覆するマスキングコーティング皮膜を含んでなるトピラマート顆粒であって、
該マスキングコーティング皮膜が、該皮膜の15〜70重量%のアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、ならびに
該皮膜の15〜60重量%のD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を含有し、
さらにコーティング基剤を、該コーティング基剤と、該ポリマーとの比が、重量比で0:1〜4:1となる量を含有し、
該ポリマーおよび該賦形剤の総量が、マスキングコーティング皮膜の50〜95重量%であることを特徴とする、トピラマート顆粒。
(2)  該コーティング基剤と、該ポリマーとの比が、重量比で1:3〜3:1であることを特徴とする、前記(1)記載のトピラマート顆粒。
(3)  コーティング基剤が、エチルセルロースである前記(2)記載のトピラマート顆粒。
(4)  重量平均粒子径が150〜500μmである、前記(1)〜(3)のいずれかに記載のトピラマート顆粒。
(5)  前記(1)〜(4)のいずれかに記載のトピラマート顆粒と、該トピラマートを含有しない口腔内崩壊錠用の粉末とを含有してなるトピラマート口腔内崩壊錠。
(6)  (a)トピラマートを含んでなるコア粒子および(b)該コア粒子を被覆するマスキングコーティング皮膜を含んでなるトピラマート顆粒の製造方法であって、
トピラマートを含有するコア粒子を製造する工程、および
得られたコア粒子に、得られるマスキングコーティング皮膜の15〜70重量%に相当するアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、ならびに得られるマスキングコーティング皮膜の15〜60重量%に相当するD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を含有し、
さらにコーティング基剤を、該コーティング基剤と、該ポリマーとの比が、重量比で0:1〜4:1となる量を含有し、
該ポリマーおよび該賦形剤の総量が、得られるマスキングコーティング皮膜の50〜95重量%に相当する水系のコーティング液を、コーティングしてマスキングコーティング皮膜を施す工程を含むことを特徴とする、トピラマート顆粒の製造方法。
(7)  該コーティング基剤と、該ポリマーとの比が、重量比で1:3〜3:1であることを特徴とする、前記(6)記載のトピラマート顆粒の製造方法。
(8)  コーティング基剤が、エチルセルロースである前記(7)記載のトピラマート顆粒の製造方法。
(9)  コア粒子の重量平均粒子径が100〜350μmであることを特徴とする、前記(6)〜(8)のいずれかに記載のトピラマート顆粒の製造方法。
(10)  前記(6)〜(9)のいずれかに記載の製造方法によって得られたトピラマート顆粒と、該トピラマートを含有しない口腔内崩壊錠用の粉末とを混合する工程、および
得られた混合粉体を圧縮形成する工程を含むことを特徴とするトピラマート口腔内崩壊錠の製造方法。
(11)  クロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウムおよびリン酸ニカリウムから選ばれた1つ以上のカルボン酸塩である添加剤または制酸剤を含有するトピラマートを含んでなるコア粒子。
【発明の効果】
【０００６】
本発明により、トピラマートを含んでなるコア粒子に味マスキングするための被覆を行う場合において、優れた味マスキングと速やかな胃内放出を兼ね備えた被覆を行うことができる。また、本発明により、味マスキングするための被覆が行われたトピラマート顆粒の安定性を、より優れたものにすることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明のトピラマート顆粒は、有効成分としてトピラマートを含有し、(a)トピラマートを含んでなるコア粒子および(b)該コア粒子を被覆するマスキングコーティング皮膜を含んでなる。
【０００８】
本発明におけるトピラマートは、式(I)
【化１】
2012056948.tif 000002
で表される2,3:4,5-ビス-O-(1-メチルエチリデン)-β-D-フルクトピラノーススルファメートである。
【０００９】
トピラマートを含んでなるコア粒子は、トピラマートを、該コア粒子の5〜80重量%含有することが好ましく、5〜50重量%含有することがより好ましく、10〜40重量%含有することがさらに好ましい。
トピラマートを含んでなるコア粒子は、好ましくは体積平均粒子径が1.0〜100.0μmのトピラマート結晶を含有し、より好ましくは体積平均粒子径が、15.0〜80.0μmのトピラマート結晶を含有し、さらに好ましくは体積平均粒子径が、30.0〜50.0μmのトピラマート結晶を含有する。本発明においてトピラマート結晶の体積平均粒子径は、例えばレーザー法にて定方向径を測定し、測定されたそれぞれの数値を球形粒子の径であるとみなして体積平均径を計算することにより求めればよく、流動パラフィンまたはエタノールを分散媒に用いて測定すればよい。
【００１０】
トピラマートを含んでなるコア粒子は、カルボン酸塩である添加剤または制酸剤を含有することが好ましく、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウムおよびリン酸ニカリウムから選ばれた1つ以上のカルボン酸塩である添加剤または制酸剤を含有することがより好ましく、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウムおよびリン酸ニカリウムから選ばれた1つ以上の制酸剤を含有することがさらに好ましく、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸マグネシウムから選ばれた1つ以上の制酸剤を含有することが最も好ましい。本発明において、トピラマートを含んでなるコア粒子に、カルボン酸塩である添加剤または制酸剤を含有することは、安定性をより優れたものとする点で好ましい。
【００１１】
カルボン酸塩である添加剤としては、例えばクロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルギン酸ナトリウムなどの高分子、クエン酸ナトリウム、クエン酸ニ水素ナトリウム、フマル酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、酒石酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、アスパラギン酸ナトリウムなどの有機酸塩等などがあげられ、より好ましくはクロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルギン酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウムおよびアスパラギン酸ナトリウムから選ばれる1つ以上があげられる。また、制酸剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ニカリウム等などがあげられる。
【００１２】
カルボン酸塩である添加剤または制酸剤の配合量は、特に限定はされないが、好ましくはコア粒子中の配合割合で、0.01〜50重量%、より好ましくは0.1〜20重量%、さらに好ましくは1〜10重量%である。カルボン酸塩である添加剤には、一般的な固形製剤において、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の用途に用いられるものがあり、それらの用途に用いて含有していてもよく、例えばクロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等は崩壊剤として、カルメロースナトリウム、カルメロースカリウム、アルギン酸ナトリウム等は結合剤として、グルタミン酸ナトリウム、アスパラギン酸ナトリウム等は賦形剤として含有していてもよい。また、制酸剤である炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ニカリウム等は、賦形剤または滑沢剤として含有してもよい。
【００１３】
トピラマートを含んでなるコア粒子は、トピラマート結晶およびカルボン酸塩である添加剤または制酸剤の他に、他の有効成分および/または他の添加剤を含有していてもよい。
他の添加剤としては、一般的な固形製剤において、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の用途に用いられるものがあげられる。
他の添加剤としての賦形剤は、例えば糖(例えば乳糖、白糖、マルトース等)、糖アルコール(例えばD-マンニトール、マルチトール、エリスリトール等)、デンプン(例えばトウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等)、セルロース(例えば結晶セルロース、粉末セルロース等)、難水溶性無機塩(例えばタルク、軽質無水ケイ酸等)等があげられ、これらは単独でまたは2種以上を組み合わせて用いられ、好ましくは、糖、デンプン、セルロース等から選ばれる1つ以上の物質があげられ、さらに好ましくは、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロースから選ばれる1つ以上の物質があげられる。また、本発明におけるトピラマートを含有するコア粒子は、良好な製造性および／または速やかな薬物の溶出性を呈するために、賦形剤として、糖、デンプン、セルロース等から選ばれる1つ以上の物質を含有していることが好ましく、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロースから選ばれる1つ以上の物質を含有していることがより好ましい。
他の添加剤としての崩壊剤は、例えばセルロース誘導体(例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース等)、デンプン(例えばアルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン等)、デンプン誘導体(ヒドロキシプロピルスターチ等)、クロスポビドン、ベントナイト等があげられ、これらを単独でまたは2種以上用いてもよい。
他の添加剤としての結合剤は、例えばセルロース誘導体(例えばメチルセルロース、カルメロース、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等)、セルロース(例えば結晶セルロース等)、デンプン(例えばアルファ化デンプン等)、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン等があげられ、これらを単独でまたは2種以上用いてもよい。
他の添加剤としての滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等があげられ、これらを単独でまたは2種以上用いてもよい。
【００１４】
マスキングコーティング皮膜は、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、好ましくはアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、より好ましくはアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、ならびにD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を含有する。本発明において、マスキングコーティング皮膜に、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーを含有することは、安定性をより優れたものとする点で、より好ましい。
【００１５】
本発明において、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールとしては、例えば日局または薬添規に収載のものがあげられる。また、これらは水和物(例えば、乳糖水和物等)も包含する。
【００１６】
本発明におけるアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーとは、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルの共重合樹脂のことであり、例えば、薬添規アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー分散液(オイドラギットNE30D(レーム社)等)中のアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルの共重合樹脂があげられる。
本発明におけるメタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーとは、メタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合樹脂のことであり、例えば、薬添規乾燥メタクリル酸コポリマーLD(オイドラギットL100-55(レーム社)等)、薬添規メタクリル酸コポリマーLD(オイドラギットL30D-55(レーム社)等)中のメタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合樹脂等があげられる。
本発明におけるアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーとは、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルおよびメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの共重合樹脂のことであり、例えば、薬添規アミノアクリルメタクリレートコポリマーRS(オイドラギットRS100(レーム社)、オイドラギットRSPO(レーム社)、オイドラギットRL100(レーム社)、オイドラギットRLPO(レーム社)等)、アミノアクリルメタクリレートコポリマーRSの分散液(オイドラギットRL30D(レーム社)、オイドラギットRS30D(レーム社)等)中のアクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの共重合樹脂等があげられる。
【００１７】
マスキングコーティング皮膜は、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、好ましくはアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、より好ましくはアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーを該皮膜の15〜70重量%含有し、好ましくは20〜65重量%含有し、より好ましくは25〜60重量%含有し、D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、好ましくはD-マンニトール、乳糖およびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、より好ましくD-マンニトールを該皮膜の15〜60重量%、好ましくは20〜45重量%、より好ましくは25〜35重量%含有する。また、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、好ましくはアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、より好ましくはアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーとD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、好ましくはD-マンニトール、乳糖およびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、より好ましくD-マンニトールとの総量が、マスキングコーティング皮膜の50〜95重量%であり、該ポリマーと、該賦形剤との比が、重量比で1:3〜4:1であることが好ましく、2:3〜3:1がより好ましく、1:3〜2:1がさらに好ましい。
【００１８】
マスキングコーティング皮膜は、遮光性を呈する化合物を含有していてもよく、該化合物としては例えば遮光性を呈する金属化合物、ケイ素化合物、有機化合物、錯体物質等があげられ、好ましくは酸化チタン、酸化鉄(具体的には黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黄酸化鉄、黒酸化鉄等)、酸化亜鉛、酸化ケイ素等があげられ、より好ましくは酸化チタンがあげられる。
マスキングコーティング皮膜は、前記遮光性を呈する化合物に加えて、別途、色素、遮光剤、滑沢剤または分散剤を含有していてもよく、例えば、ベンガラ、カーボンブラック、薬用炭、硫酸バリウム、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色102号、銅クロロフィン等があげられる。
マスキングコーティング皮膜は、さらに例えばコーティング基剤、可塑剤、その他のコーティング剤等を含有していてもよく、それぞれ2種以上混合して用いてもよい。
コーティング基剤としては、例えば胃溶性フィルムコーティング剤、腸溶性フィルムコーティング剤、徐放性フィルムコーティング剤等があげられ、胃溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE等の合成高分子等があげられ、腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セラック等の天然物等があげられ、徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子等があげられ、好ましくは、エチルセルロースがあげられる。マスキングコーティング皮膜が、さらにコーティング基剤を含有する場合のより好ましい組み合わせとしては、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマーと、エチルセルロースとの組み合わせがあげられ、最も好ましい組み合わせとしては、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーと、エチルセルロースとの組み合わせがあげられる。
【００１９】
マスキングコーティング皮膜が、さらにコーティング基剤を含有する場合には、そのコーティング基剤と、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、好ましくはアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、より好ましくはアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーとの総量が、マスキングコーティング皮膜の15〜70重量%であることが好ましく、35〜70重量%であることがより好ましく、50〜65重量%であることがさらに好ましい。
マスキングコーティング皮膜が、さらにコーティング基剤を含有する場合には、そのコーティング基剤と、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、好ましくはアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、より好ましくはアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーとの比は、重量比で0:1〜4:1が好ましく、1:3〜3:1がより好ましく、2:3〜3:2がさらに好ましい。
【００２０】
マスキングコーティング皮膜が、さらにコーティング基剤を含有する場合には、そのコーティング基剤と、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、好ましくはアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、より好ましくはアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーとの総量と、D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、好ましくはD-マンニトール、乳糖およびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、より好ましくD-マンニトールとの比が、重量比で1:3〜4:1であることが好ましく、2:3〜3:1がより好ましい。
【００２１】
可塑剤としては、例えばクエン酸トリエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン、ブチルフタリルブチルグリコレート、グリセリルカプリル酸エステル等のエステル;グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のアルコール等があげられる。マスキングコーティング皮膜に対する可塑剤の配合量は、通常に当業者が用いる量でよい。
その他のコーティング剤としては、例えば、白糖、タルク、炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、カルナバロウ等があげられる。
【００２２】
マスキングコーティング皮膜は1つの層に限らず複数の層で形成されていてもよい。この場合、各層に用いる成分の種類および/または配合量を変えてもよい。
【００２３】
マスキングコーティング皮膜の量は、コア粒子に対して、味マスキングが達成される厚みになるような充分な量である必要があるが、顆粒の粒子径によって適宜にコーティング量を設定すればよい、例えば、コア粒子が細粒剤(30号(500μm)ふるいを通過しないものが全量の10重量%以下)である場合には、コーティング量は、コア粒子の20〜150重量%が好ましく、50〜120重量%がより好ましく、60〜90重量%がさらに好ましい。また、マスキングコーティング皮膜のコーティング量は、速やかな胃内放出を兼ねた量であることが好ましい。本発明において、速やかな胃内放出とは、例えば、日局記載の溶出試験第2法(回転パドル法)に従い、試験液は水900mLを用いて行い、操作条件は、37℃、50rpmにおいて、好ましくは20分で85重量%以上、より好ましくは15分で85重量%以上の速度で薬物が溶出することをいう。
【００２４】
本発明のトピラマート顆粒の粒子径は、重量平均粒子径が150〜500μmであることが好ましく、かつ500μmふるいを通過しないものが全量の10重量%以下であることがさらに好ましい。なお、本発明においてトピラマート顆粒およびコア粒子の体積平均粒子径は、例えば複数の篩を用いて篩分け法にて分級し、上下の篩の目開きの和の半分を、それぞれ分けられた粉体の球形粒子の径であるとみなして体積平均径を計算することにより求めればよい。
【００２５】
本発明のトピラマート顆粒を製造する方法としては、例えば、トピラマートを含有するコア粒子を製造する工程、および得られたコア粒子に、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマーならびにD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を含有するコーティング液を、コーティングしてマスキングコーティング皮膜を施す工程を含む製造方法があげられる。
【００２６】
トピラマートを含有するコア粒子の製造は、例えば湿式造粒法、乾式造粒法等により行うことができる。湿式造粒法としては、例えば、押し出し造粒法(スクリュー押し出し造粒装置、ロール押し出し式造粒装置等による)、転動造粒法(回転ドラム型造粒装置、遠心転動型造粒装置等による)、流動層造粒法(流動層造粒装置、転動流動層造粒装置等による)、攪拌造粒法(攪拌造粒装置等による)等があげられ、いずれの場合も、例えば有効成分および添加剤を混合し、得られた混合物に溶媒または結合剤溶液を添加して造粒し、得られた造粒物を乾燥する方法であることが好ましい。溶媒としては、例えば水、エタノール、イソプロピルアルコール、これらの混合溶媒等があげられ、結合剤溶液としては、例えば水、エタノール、イソプロピルアルコール、これらの混合溶媒等に結合剤(他と添加剤としての結合剤と同義)を溶解したものがあげられるが、結合剤の水溶液が最適である。乾式造粒法としては、例えば市販の乾式造粒機を用いフレークを製造するか、打錠機によってスラッグ錠を製造し、得られたフレークまたはスラッグ錠を市販の解砕機または整粒機で破砕することで造粒物を得る破砕造粒法等があげられる。該コア粒子の製造は、転動造粒法、転動造粒法または流動層造粒法で行うことがより好ましく、流動層造粒法で行うことがさらに好ましい。
また、好ましくはそれぞれの造粒物は、適宜粉砕および/または篩い分けすることにより所望の粒子径を有するようにされる。
【００２７】
トピラマートを含有するコア粒子の製造方法には、体積平均粒子径が1.0〜100.0μmのトピラマート結晶を選択する工程を含むことが好ましく、体積平均粒子径が15.0〜80.0μmのトピラマート結晶を選択する工程を含むことがより好ましく、体積平均粒子径が30.0〜50.0μmのトピラマート結晶を選択するのがさらに好ましい。
体積平均粒子径が1.0〜100.0μmのトピラマート結晶は、例えば特開平3-230011号公報に記載の製造方法等に従って製造されたトピラマート結晶(粗結晶)を、篩によって分級して、体積平均粒子径が1.0〜100.0μmのものを得てもよいが、粗結晶を、例えば高速回転ミル、ローラーミル、ジェットミル、ボールミル等に分類される粉砕機、好ましくは高速回転ミルに分類される粉砕機を用いて粉砕して体積平均粒子径が15.0〜80.0μmのものを得ることがより好ましい。高速回転ミルに分類される粉砕機としては、例えばハンマーミル、ピンミル、ケージミル、せん断型ミル、インパクトミル、エアロフォールミル等があげられ、好ましくはハンマーミルがあげられる。
【００２８】
また、トピラマートを含有するコア粒子の製造方法において、トピラマート結晶と、カルボン酸塩である添加剤(前記と同義)または制酸剤(前記と同義)とを混合する工程を含むことが好ましい。
【００２９】
また、トピラマートを含有するコア粒子の製造方法において、トピラマート結晶およびカルボン酸塩である添加剤の他に、他の有効成分および/または他の添加剤(前記と同義)を、トピラマート結晶と混合する工程を含むことが好ましい。
いずれの混合工程においても、用いる混合機に制限はないが、例えばV型混合機、コーン型混合機、水平円筒型混合機、リボン型混合機、高速攪拌型、気流攪拌型等の混合専用機で混合しても、例えば流動層造粒乾燥機、高速攪拌造粒機等の造粒機で混合してもよい。
【００３０】
トピラマートを含有するコア粒子は、球形、円柱形、不定形等いずれの形状でもよいが、本発明におけるコア粒子は、例えば流動層造粒で得られるような不定形の粒子であっても、優れたマスキング性を呈する利点を有している。該コア粒子の粒子径は、篩い分け法で測定したときの重量平均粒子径で75〜1400μmであるのが好ましく、100〜350μmであるのがより好ましい。
【００３１】
得られたコア粒子に、マスキングコーティング皮膜を施すには、例えば、従来型のパン型コーティング機、通気式コーティング機、流動層型コーティング装置、転動流動型コーティング装置、遠心転動型コーティング装置等を用いる。
【００３２】
マスキングコーティング皮膜の各構成成分を、例えば水、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、ジクロロメタン、これらの混合溶媒等に、溶解または懸濁して、コーティング液を得てもよいが、好ましくはマスキングコーティング皮膜の各構成成分を、水に溶解または懸濁して、水系のコーティング液とすることが好ましい。
【００３３】
マスキングコーティング皮膜以外に、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーを含まない、または皮膜の1〜10重量%のアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、ならびに60〜95重量%のD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を含有する、1つまたは複数のコーティング皮膜が形成されていてもよく、該コーティング皮膜は、外層皮膜であることが好ましく、マスキングコーティング皮膜以外に、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーを含まない、または皮膜の1〜10重量%のアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、ならびに60〜95重量%のD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を含有する、1つまたは複数の外層皮膜を有することは、本発明におけるより好ましい形態の1つである。該コーティング皮膜の各構成成分を、例えば水、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、ジクロロメタン、これらの混合溶媒等に、溶解または懸濁して、コーティング液を得てもよいが、好ましくは該皮膜の各構成成分を、水に溶解または懸濁して、水系のコーティング液とすることが好ましい。例えばトピラマートを含有するコア粒子にアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマーならびにD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を含有する水系のコーティング液を、コーティングして第1層のマスキングコーティング皮膜を施し、さらに、次いで得られた顆粒にD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を含有し、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーを含��ない水系のコーティング液をコーティングして第2層のコーティング皮膜を施すことがより好ましい。
【００３４】
本発明のトピラマート顆粒は、形状が細粒剤であることがより好ましく、例えば30号(500μm)ふるいを通過しないものが全量の10重量%以下であるものが好ましい。
【００３５】
以下に、実施例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例および試験例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００３６】
従来の方法により得られた粉砕前のトピラマートを、ハンマーミル(サンプルミル、不二パウダル)を用い、スクリーン穴が直径1 mm、スクリュー回転速度18 rpmで粉砕し、トピラマート結晶を得た。
得られた粉砕後のトピラマート結晶1022.9g、乳糖水和物(日局、以下同じ)3076.9g、結晶セルロース(セオラスPH301、旭化成ケミカルズ、以下同じ)500.2gおよびクロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol、FMC、以下同じ)249.6gを流動層造粒機(FLO-5、フロイント産業)に入れて混合し、8重量%ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L、日本曹達、以下同じ)水溶液を、1880.0gスプレーして造粒し、コア粒子を得た。
一方、D-マンニトール(PEARLITOL 25C、ロケット、以下同じ)1507.4g、クエン酸トリエチル(シトロフレックス2、森村商事、以下同じ)168.3gおよび水10305.4gを混合し、さらにタルク557.9gおよびメタクリル酸コポリマーLD(オイドラギットL30D-55、レーム社)5024.8g(ポリマーを含む固形分として1507.4g)を混合して、マスキングコーティング液を得た。
別に、D-マンニトール650.2g、ヒドロキシプロピルセルロース130.2g および水5722.7gを混合し、外層用コーティング液を得た。
得られたコア粒子4000.0gを、流動層造粒機(FLO-5、フロイント産業)に入れ、得られたマスキングコーティング液15967.1gをスプレーしてマスキングコーティング皮膜を施し、続いて、得られたコーティング顆粒6500.0gを流動層造粒機(FLO-5、フロイント産業)に入れ、外層用コーティング液5419.2gをスプレーして外層皮膜を施した。
次に、外層皮膜を施したコーティング顆粒を、篩分機(502CBH、ダルトン、以下同じ)を用いて篩分し、75 μm 以下および500 μm以上のコーティング顆粒を除去した。
次に、外層皮膜を施したコーティング顆粒に、全重量の0.5重量%に相当する量の軽質無水ケイ酸(日局、以下同じ)を顆粒混合機(TBM-25、徳寿工作所、以下同じ)に入れて混合し、トピラマート顆粒を得た。
【００３７】
【表１】
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【００３８】
試験例1
実施例1で得られたトピラマート顆粒について、苦味官能試験を行った。
(苦味官能試験法)
トピラマート顆粒0.5gを口腔内に含み、10秒間保持する。次に、水約20mLを口腔内に含みそのまま10秒間保持し、保持後の苦味を採点基準に従って評価した後、試験試料を吐き出す。
採点基準:  5:苦味を感じない、4:苦味は感じるが気にならない、3:苦味はあるが薬と考えると服用可能、2:無理すれば服用できるが苦痛となる苦味、1:飲み込むことができない苦味
成人8名にて試験を実施した結果、採点の平均点は3.5であり、十分に苦味マスキングできていた。
【実施例２】
【００３９】
実施例1と同様にトピラマート結晶を得た。
トピラマート結晶204.6g、乳糖水和物615.4g、結晶セルロース100.0gおよび炭酸カルシウム50.0g(日東粉化工業、以下同じ)およびヒドロキシプロピルセルロース30.0gを撹拌造粒機(VG-05、パウレック)に入れて混合し、水を165g添加して撹拌造粒した。得られた造粒物を整粒(フィオーレ、徳寿工作所)し、コア粒子を得た。
一方、D-マンニトール327.4g、クエン酸トリエチル65.5gおよび水2326.9gを混合し、さらにタルク121.3gおよびアミノアクリルメタクリレートコポリマーRSの分散液(オイドラギットRL30D、レーム社)1091.2g(ポリマーを含む固形分として327.4g)を混合して、コーティング液を得た。
得られたコア粒子900.0gを、流動層造粒機(FLO-2、フロイント産業)に入れ、得られたコーティング液3574.2gをスプレーしてマスキングコーティング皮膜を施し、トピラマート顆粒を得た。
【００４０】
【表２】
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【実施例３】
【００４１】
実施例1と同様にトピラマート結晶を得た。
得られた粉砕後のトピラマート結晶1022.9g、乳糖水和物3076.9g、結晶セルロース500.2gおよび炭酸カルシウム249.6gを流動層造粒機(FLO-5、フロイント産業)に入れて混合し、8重量%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を、1880.0gスプレーして造粒し、コア粒子を得た。
一方、D-マンニトール60.9g、タルク18.3gおよび水354.8gを混合し、さらに予め混合したアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー水分散液(オイドラギットNE30D、レーム社、以下同じ)101.6g(ポリマーを含む固形分として30.5g)およびエチルセルロース水分散液(セリオスコート、旭化成ケミカルズ)101.6g(エチルセルロース27.4gに相当)を混合して、コーティング液を得た。
得られたコア粒子150.0gを、流動層造粒機(FL-LABO、フロイント産業)に入れ、得られたコーティング液579.3gをスプレーしてマスキングコーティング皮膜を施し、トピラマート顆粒を得た。
【実施例４】
【００４２】
実施例3と同様にコア粒子を得た。
一方、D-マンニトール48.7g、タルク18.3gおよび水326.3gを混合し、さらに予め混合したアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー水分散液122.0g(ポリマーを含む固形分として36.6g)およびエチルセルロース水分散液(セリオスコート、旭化成ケミカルズ)122.0g(エチルセルロース32.9gに相当)を混合し、コーティング液を得た。
得られたコア粒子150.0gを、流動層造粒機(FL-LABO、フロイント産業)に入れ、得られたコーティング液579.3gをスプレーしてマスキングコーティング皮膜を施し、トピラマート顆粒を得た。
【実施例５】
【００４３】
実施例3と同様にコア粒子を得た。
一方、D-マンニトール36.4g、タルク18.7gおよび水298.5gを混合し、さらに予め混合したアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー水分散液141.8g(ポリマーを含む固形分として42.5g)およびエチルセルロース水分散液(セリオスコート、旭化成ケミカルズ)141.8g(エチルセルロース38.3gに相当)を混合し、コーティング液を得た。
得られたコア粒子150.0gを、流動層造粒機(FL-LABO、フロイント産業)に入れ、得られたコーティング液579.3gをスプレーしてマスキングコーティング皮膜を施し、トピラマート顆粒を得た。
【００４４】
比較例1
実施例3と同様にコア粒子を得た。
一方、D-マンニトール20.1g、タルク20.1g、クエン酸トリエチル11.8gおよび水241.5gを混合し、さらにエチルセルロース水分散液(セリオスコート、旭化成ケミカルズ)156.6g(エチルセルロース42.3gに相当)を混合し、コーティング液を得た。
得られたコア粒子150.0gを、流動層造粒機(FL-LABO、フロイント産業)に入れ、得られたコーティング液409.2gをスプレーしてマスキングコーティング皮膜を施し、トピラマート顆粒を得た。
【００４５】
【表３】
2012056948.tif 000005
【００４６】
試験例2
実施例2〜5、ならびに比較例1で得られたトピラマート顆粒について、試験例1と同様に苦味官能試験を行った。
成人3名にて試験を実施した結果、比較例1で得られたトピラマート顆粒は、採点の平均点は2.7であり、苦味マスキングできていなかったのに対して、実施例2および3で得られたトピラマート顆粒は、採点の平均点はいずれも3.7であり、良好に苦味マスキングできており、実施例4および5で得られたトピラマート顆粒は、採点の平均点はそれぞれ4.0および5.0であり、極めて良好に苦味マスキングできていた。
試験例3
実施例2〜5、ならびに比較例1で得られたトピラマート顆粒について、溶出試験を行った。
(溶出試験)
溶出試験は日局第2法(回転パドル法)に従い、試験液は水900mLを用いて行い、操作条件は、37℃、50rpmで実施した。試験開始1、5、10、15分後にサンプリングされた溶出液を高速液体クロマトグラフィー法によりトピラマートの溶出量を定量し、溶出プロファイルとして評価した。
＜HPLC条件＞
カラム:ヌクレオシル(Nucleosil 300-5C4、ジーエルサイエンス) 4.6mm I.D.×150mm  
カラム温度:40℃
展開溶媒:水／メタノール混合液 (3／1)
展開溶媒の流量: 1.0mL/分
検出器:示差屈折計
結果を第4表に示す。実施例2〜5、ならびに比較例1で得られた、いずれのトピラマート顆粒も、15分までに溶出量が90%を超え、速やかな溶出性を呈した。比較例1で得られたトピラマート顆粒は、1分時点の溶出量が30%を超え、苦味をマスキングすることができなかったのに対して、実施例2〜5で得られたトピラマート顆粒は、1分時点の溶出量が25%以下となり、苦味をマスキングすることができた。
【００４７】
【表４】
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【実施例６】
【００４８】
実施例3と同様にコア粒子を得た。
一方、D-マンニトール47.5g、タルク21.5gおよび水331.0gを混合し、さらに予め混合したアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー水分散液158.5g(ポリマーを含む固形分として47.6g)およびエチルセルロース水分散液79.2g(エチルセルロース21.4gに相当)を混合し、コーティング液を得た。
得られたコア粒子150.0gを、流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業）に入れ、得られたコーティング液579.7gをスプレーしてマスキングコーティング皮膜を施し、トピラマート顆粒を得た。
【００４９】
【表５】
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【００５０】
試験例4
実施例6で得られたトピラマート顆粒について、試験例1と同様に苦味官能試験を行った。
成人3名にて試験を実施した結果、実施例6で得られたトピラマート顆粒は、採点の平均点は3.0であり、苦味マスキングできていた。
【実施例７】
【００５１】
実施例1と同様にトピラマート結晶を得た。
得られた粉砕後のトピラマート結晶2045.8g、乳糖水和物6755.3g、結晶セルロース398.9gおよび炭酸カルシウム499.2gを流動層造粒機(FLO-15EX、フロイント産業)に入れて混合し、8重量%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を、3758.8gスプレーして造粒した。これを整粒し、コア粒子を得た。
一方、D-マンニトール2157.9g、タルク1162.5gおよび水17208.0gを混合し、さらに予め混合したアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー水分散液7474.8g(ポリマーを含む固形分として2242.4g)およびエチルセルロース水分散液(アクアコート、FMC)7474.8g(エチルセルロース2018.2gに相当)を混合し、コーティング液を得た。
別に、D-マンニトール1377.4g、ヒドロキシプロピルセルロース275.4gおよび水12121.0gを混合し、外層用コーティング液を得た。
得られたコア粒子9000.0gを、流動層造粒機(FLO-15EX、フロイント産業)に入れ、得られたマスキングコーティング液34782.3gをスプレーしてマスキングコーティング皮膜を施し、続いて、得られた顆粒15000.0gを流動層造粒機(FLO-15EX、フロイント産業)に入れ、外層用コーティング液12521.7gをスプレーして外層皮膜を施した。
次に、外層皮膜を施したコーティング顆粒を、篩分機を用いて篩分し、75 μm 以下および500 μm以上のコーティング顆粒を除去した。
次に、外層皮膜を施したコーティング顆粒に、全重量の0.5重量%に相当する量の軽質無水ケイ酸を顆粒混合機に入れて混合し、トピラマート顆粒を得た。
【実施例８】
【００５２】
実施例1と同様にトピラマート結晶を得た。
得られた粉砕後のトピラマート結晶2455.0g、乳糖水和物7384.6g、結晶セルロース1200.5gおよび炭酸カルシウム599.0gを流動層造粒機(FLO-15EX、フロイント産業)に入れて混合し、8重量%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を、4511.3gスプレーして造粒した。これを整粒し、コア粒子を得た。
一方、D-マンニトール2393.5g、タルク1196.7gおよび水18115.3gを混合し、さらに予め混合したアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー水分散液7406.5g(ポリマーを含む固形分として2222.0g)およびエチルセルロース水分散液(セリオスコート、旭化成ケミカルズ)7406.5g(エチルセルロース1999.8gに相当)を混合し、コーティング液を得た。
別に、D-マンニトール1373.9g、ヒドロキシプロピルセルロース273.5gおよび水12080.6gを混合し、外層用コーティング液を得た。
得られたコア粒子9000.0gを、流動層造粒機(FLO-15EX、フロイント産業)に入れ、得られたマスキングコーティング液34779.5gをスプレーしてマスキングコーティング皮膜を施し、続いて、得られた顆粒15000.0gを流動層造粒機(FLO-15EX、フロイント産業)に入れ、外層用コーティング液12480.0gをスプレーして外層皮膜を施した。
次に、実施例7と同様に篩分および軽質無水ケイ酸の混合を行い、トピラマート顆粒を得た。
【００５３】
【表６】
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【００５４】
試験例5
実施例7で得られたトピラマート顆粒について、試験例1と同様に苦味官能試験を行った。
成人3名にて試験を実施した結果、実施例7で得られたトピラマート顆粒は、採点の平均点はそれぞれ4.7であり、極めて良好に苦味をマスキングできていた。
試験例6
実施例1、7および8で得られたトピラマート顆粒について、乾燥剤入りキャップにて閉栓したポリエチレン製のボトルまたはガラス瓶(開放)に入れ、40℃/75%RH下で保存し、経時的に色差および硫酸イオン濃度を測定した。
＜色差測定条件＞
使用機器:SQ-2000、日本電色工業、またはSE-2000、日本電色工業
セル:直径30mm
測定方法:反射測定
＜硫酸イオン濃度測定条件＞
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:282 nm)
カラム:イナートシル(Inertosil ODS-3、ジーエルサイエンス) 4.6mm I.D.×150mm
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相:トリメシン酸0.168gに水を加えて溶かし、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド試液2.5mLを加え、水を加えて1000mLとする。この液に薄めた水酸化カリウム試液(1→10)を加えてpHを4.6に調整する。
流量:1.0mL/分
結果を第7表および第8表に示す。実施例1、7および8で得られたトピラマート顆粒は、乾燥剤入りポリエチレン製ボトル密栓下では、いずれも色差変化や硫酸イオンの増加量も小さく、安定であった。特に、実施例7および8で得られたトピラマート顆粒は、ガラス瓶開放下でも色差変化や硫酸イオンの増加量も小さく、安定であった。
【表７】
2012056948.tif 000009
【表８】
2012056948.tif 000010
【００５５】
試験例7
実施例8で得られたトピラマート顆粒について、試験例1と同様に苦味官能試験を行った。
成人8名にて試験を実施した結果、採点の平均点は4.5であり、極めて良好に苦味マスキングできていた。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明により、トピラマートを含んでなるコア粒子に味マスキングするための被覆を行う場合において、優れた味マスキングと速やかな胃内放出を兼ね備えた被覆を行うことができる。また、本発明により、味マスキングするための被覆が行われたトピラマート顆粒の安定性を、より優れたものにすることができる。