(57)【要約】【課題】  本発明の課題は、作物の栽培に害を及ぼす各種病害菌に対して高い防除効果を示し、かつ、作物に対する高い安全性と優れた環境保全性を併せ持つ新規殺菌剤を提供することにある。【解決手段】  ピラゾール−４−カルボン酸誘導体（２）と４−アミノピラゾール誘導体（３）を縮合させることにより、殺菌剤の有効成分として有用なピラゾール−４−カルボキサミド誘導体（１）を得ることができる。【化１】2012056944.tif 000188【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2012056944.tif 000183
（式中、Ｒ１は炭素数１から６のアルキル基を表す。Ｒ２は炭素数１から６のアルキル基又は炭素数１から６のハロアルキル基を表す。Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を表す。Ｒ４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基もしくは炭素数１から６のハロアルキル基で置換されていてもよいフェニル基；又は炭素数１から６のアルキル基を表す。Ｘは水素原子；ハロゲン原子；炭素数１から６のアルキル基；炭素数１から６のアルコキシ基；炭素数１から６のハロアルキル基；炭素数１から６のアルキルチオ基；又はベンジルチオ基を表す。また、Ｘは、隣り合った２つのＸが一体となって、炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３から５のポリメチレン鎖；炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいメチレンジオキシ基；又は炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいエチレンジオキシ基を表す。ｎは１から５の整数を表す。ｎが２以上のとき、Ｘは同一でも相異なっていてもよい。）で示されるピラゾール−４−カルボキサミド誘導体。
【請求項２】
Ｒ２が炭素数１から６のハロアルキル基である請求項１に記載のピラゾール−４−カルボキサミド誘導体。
【請求項３】
Ｒ２がジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基である請求項１に記載のピラゾール−４−カルボキサミド誘導体。
【請求項４】
一般式（２）
【化２】
2012056944.tif 000184
（式中、Ｒ１は炭素数１から６のアルキル基を表す。Ｒ２は炭素数１から６のアルキル基又は炭素数１から６のハロアルキル基を表す。Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を表す。Ｙは脱離基を表す。）で示されるピラゾール−４−カルボン酸誘導体と、一般式（３）
【化３】
2012056944.tif 000185
（式中、Ｒ４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基もしくは炭素数１から６のハロアルキル基で置換されていてもよいフェニル基；又は炭素数１から６のアルキル基を表す。Ｘは水素原子；ハロゲン原子；炭素数１から６のアルキル基；炭素数１から６のアルコキシ基；炭素数１から６のハロアルキル基；炭素数１から６のアルキルチオ基；又はベンジルチオ基を表す。また、Ｘは、隣り合った２つのＸが一体となって、炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３から５のポリメチレン鎖；炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいメチレンジオキシ基；又は炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいエチレンジオキシ基を表す。ｎは１から５の整数を表す。ｎが２以上のとき、Ｘは同一でも相異なっていてもよい。）で示される４−アミノピラゾール誘導体を縮合させることを特徴とする、一般式（１）
【化４】
2012056944.tif 000186
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示されるピラゾール−４−カルボキサミド誘導体の製造法。
【請求項５】
一般式（１）
【化５】
2012056944.tif 000187
（式中、Ｒ１は炭素数１から６のアルキル基を表す。Ｒ２は炭素数１から６のアルキル基又は炭素数１から６のハロアルキル基を表す。Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を表す。Ｒ４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基もしくは炭素数１から６のハロアルキル基で置換されていてもよいフェニル基；又は炭素数１から６のアルキル基を表す。Ｘは水素原子；ハロゲン原子；炭素数１から６のアルキル基；炭素数１から６のアルコキシ基；炭素数１から６のハロアルキル基；炭素数１から６のアルキルチオ基；又はベンジルチオ基を表す。また、Ｘは、隣り合った２つのＸが一体となって、炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３から５のポリメチレン鎖；炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいメチレンジオキシ基；又は炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいエチレンジオキシ基を表す。ｎは１から５の整数を表す。ｎが２以上のとき、Ｘは同一でも相異なっていてもよい。）で示されるピラゾール−４−カルボキサミド誘導体を有効成分とする農園芸用殺菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農園芸場面における有害な病害菌の防除に有効なピラゾール−４−カルボキサミド誘導体及びその製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、農園芸分野では、各種病害の防除を目的とした多くの農園芸用殺菌剤が開発され実用に供されているが、効果、スペクトル、あるいは残効性等の点において必ずしも満足すべきものではない。また、施用回数や施用薬量の低減等の社会的要請を充分満足しているとは言えない。
【０００３】
また、従来汎用されてきた農園芸用殺菌剤に対して抵抗性を獲得した病害菌の出現も問題となっている。病害菌が未だ抵抗性を獲得していない農薬もあるが、これらは一般に施用薬量や施用回数が多く、環境汚染等の観点から好ましいものではない。従って、従来の殺菌剤に抵抗性を獲得した各種病害に対しても低薬量で十分な防除効果を示し、しかも環境への悪影響が少ない新規な農園芸用殺菌剤の開発が切望されている。
【０００４】
さらに、近い将来予想される世界人口増加に伴う食糧危機の解消には、重要作物の生産性向上が必要不可欠である。安定した食糧の供給には、その作物栽培時に障害となる病害菌の経済的かつ効率のよい防除が必要であり、その解決策となる新しい農園芸用殺菌剤の開発がますます重要となっている。
【０００５】
これまで、殺菌活性を有する多くのピラゾール−４−カルボキサミド誘導体が知られており、例えば、特許文献１や特許文献２などに記載の化合物が農園芸用の殺菌剤として使用されている。しかし、本発明の、アミド窒素原子上にピラゾール−４−イル基を有するピラゾール−４−カルボキサミド誘導体の中には実用化されている殺菌剤はこれまでにはない。
【０００６】
また、本発明の、アミド窒素原子上にピラゾール−４−イル基を有するピラゾール−４−カルボキサミド誘導体と類似した構造を有する化合物もいくつか知られている。しかし、ピラゾール−４−イル基のピラゾール環５位に置換されていてもよいフェニル基を有する化合物の合成例や生物活性については、発明者らが調査した限りでは、これまで一切報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平２−１３１４８１号公報
【特許文献２】特開２００１−１５１７７０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、作物の栽培に害を及ぼす各種病害菌のみならず、従来の殺菌剤に抵抗性を示す病害菌に対しても高い防除効果と広い殺菌スペクトルを有し、かつ、作物に対する高い安全性と優れた環境保全性を併せ持つ新しい農園芸用殺菌剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、一般式（１）で示されるピラゾール−４−カルボキサミド誘導体が、上記課題を解決し得る優れた殺菌活性を有する化合物であることを見いだし、本発明を完成させるに至った。
【００１０】
すなわち本発明は、一般式（１）
【００１１】
【化１】
2012056944.tif 000002
【００１２】
（式中、Ｒ１は炭素数１から６のアルキル基を表す。Ｒ２は炭素数１から６のアルキル基又は炭素数１から６のハロアルキル基を表す。Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を表す。Ｒ４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基もしくは炭素数１から６のハロアルキル基で置換されていてもよいフェニル基；又は炭素数１から６のアルキル基を表す。Ｘは水素原子；ハロゲン原子；炭素数１から６のアルキル基；炭素数１から６のアルコキシ基；炭素数１から６のハロアルキル基；炭素数１から６のアルキルチオ基；又はベンジルチオ基を表す。また、Ｘは、隣り合った２つのＸが一体となって、炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３から５のポリメチレン鎖；炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいメチレンジオキシ基；又は炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいエチレンジオキシ基を表す。ｎは１から５の整数を表す。ｎが２以上のとき、Ｘは同一でも相異なっていてもよい。）で示されるピラゾール−４−カルボキサミド誘導体に関するものである。
【００１３】
また本発明は、一般式（１）において、Ｒ２が炭素数１から６のハロアルキル基であるピラゾール−４−カルボキサミド誘導体に関する。さらに本発明は、一般式（１）において、Ｒ２がジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基であるピラゾール−４−カルボキサミド誘導体に関するものである。
【００１４】
また本発明は、一般式（２）
【００１５】
【化２】
2012056944.tif 000003
【００１６】
（式中、Ｒ１は炭素数１から６のアルキル基を表す。Ｒ２は炭素数１から６のアルキル基又は炭素数１から６のハロアルキル基を表す。Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を表す。Ｙは脱離基を表す。）で示されるピラゾール−４−カルボン酸誘導体と、一般式（３）
【００１７】
【化３】
2012056944.tif 000004
【００１８】
（式中、Ｒ４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基もしくは炭素数１から６のハロアルキル基で置換されていてもよいフェニル基；又は炭素数１から６のアルキル基を表す。Ｘは水素原子；ハロゲン原子；炭素数１から６のアルキル基；炭素数１から６のアルコキシ基；炭素数１から６のハロアルキル基；炭素数１から６のアルキルチオ基；又はベンジルチオ基を表す。また、Ｘは、隣り合った２つのＸが一体となって、炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３から５のポリメチレン鎖；炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいメチレンジオキシ基；又は炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいエチレンジオキシ基を表す。ｎは１から５の整数を表す。ｎが２以上のとき、Ｘは同一でも相異なっていてもよい。）で示される４−アミノピラゾール誘導体を縮合させることを特徴とする、一般式（１）
【００１９】
【化４】
2012056944.tif 000005
【００２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示されるピラゾール−４−カルボキサミド誘導体の製造法に関するものである。
【００２１】
さらに本発明は、一般式（１）
【００２２】
【化５】
2012056944.tif 000006
【００２３】
（式中、Ｒ１は炭素数１から６のアルキル基を表す。Ｒ２は炭素数１から６のアルキル基又は炭素数１から６のハロアルキル基を表す。Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を表す。Ｒ４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基もしくは炭素数１から６のハロアルキル基で置換されていてもよいフェニル基；又は炭素数１から６のアルキル基を表す。Ｘは水素原子；ハロゲン原子；炭素数１から６のアルキル基；炭素数１から６のアルコキシ基；炭素数１から６のハロアルキル基；炭素数１から６のアルキルチオ基；又はベンジルチオ基を表す。また、Ｘは、隣り合った２つのＸが一体となって、炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３から５のポリメチレン鎖；炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいメチレンジオキシ基；又は炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいエチレンジオキシ基を表す。ｎは１から５の整数を表す。ｎが２以上のとき、Ｘは同一でも相異なっていてもよい。）で示されるピラゾール−４−カルボキサミド誘導体を有効成分とする農園芸用殺菌剤に関するものである。
【００２４】
以下に本発明をさらに詳細に説明する。
【００２５】
Ｒ１及びＲ４で表される炭素数１から６のアルキル基としては、直鎖状、分枝状もしくは環状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチルブチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基等を例示することができる。殺菌剤としての活性が強い点で、Ｒ１は炭素数１から４のアルキル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。Ｒ４としては、メチル基又はｔ−ブチル基が好ましい。
【００２６】
Ｒ２で表される炭素数１から６のアルキル基としては、直鎖状、分枝状又は環状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチルブチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基等を例示することができる。Ｒ２で表される炭素数１から６のハロアルキル基としては、直鎖状、分枝状又は環状のいずれであってもよく、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、パーフルオロペンチル基、パーフルオロヘキシル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、ブロモメチル基、２−ブロモエチル基、ブロモジフルオロメチル基等を例示することができる。殺菌剤としての効果が高い点で、Ｒ２は炭素数１から４のアルキル基又はハロアルキル基が好ましく、さらに、メチル基、ジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基が好ましい。
【００２７】
Ｒ３で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等を例示することができる。殺菌剤としての効果が高い点で、Ｒ３は水素原子、フッ素原子又は塩素原子が好ましく、水素原子がさらに好ましい。
【００２８】
Ｒ４で表される置換されていてもよいフェニル基としては、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基又は炭素数１から６のハロアルキル基で置換されていてもよいフェニル基を表し、該ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等を例示することができる。該炭素数１から６のアルキル基としては、直鎖状、分枝状又は環状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチルブチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基等を例示することができる。該炭素数１から６のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチルブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、２−エチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基等を例示することができる。該炭素数１から６のハロアルキル基としては、直鎖状、分枝状又は環状のいずれであってもよく、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、パーフルオロペンチル基、パーフルオロヘキシル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、ブロモメチル基、２−ブロモエチル基、ブロモジフルオロメチル基等を例示することができる。
【００２９】
殺菌剤としての効果が高い点で、Ｒ４で表される置換されていてもよいフェニル基としては、ハロゲン原子が置換したフェニル基が好ましく、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、４−クロロ−２−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基、６−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル基、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル基などを例示することができ、中でも２，４，６−トリフルオロフェニル基、６−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル基又は４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル基が好ましい。
【００３０】
Ｘで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等を例示することができる。殺菌剤としての効果が高い点で、フッ素原子又は塩素原子が好ましい。
【００３１】
Ｘで表される炭素数１から６のアルキル基としては、直鎖状、分枝状又は環状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチルブチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基等を例示することができる。
【００３２】
Ｘで表される炭素数１から６のアルコキシ基としては、直鎖状、分枝状又は環状のいずれであってもよく、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、シクロブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチルブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、２−エチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基等を例示することができる。
【００３３】
Ｘで表される炭素数１から６のハロアルキル基としては、直鎖状、分枝状又は環状のいずれであってもよく、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、パーフルオロペンチル基、パーフルオロヘキシル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、ブロモメチル基、２−ブロモエチル基、ブロモジフルオロメチル基等を例示することができる。
【００３４】
Ｘで表される炭素数１から６のアルキルチオ基としては、直鎖状、分枝状又は環状のいずれであってもよく、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、シクロプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、２−ペンチルチオ基、３−ペンチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基、シクロヘキシルチオ基、２−エチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基等を例示することができる。殺菌剤としての効果が高い点で、イソペンチルチオ基、２−メチルブチルチオ基又はシクロヘキシルチオ基が好ましい。
【００３５】
殺菌剤としての効果が高い点で、Ｘはハロゲン原子、炭素数１から４のハロアルキル基が好ましく、さらに、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基が好ましい。
【００３６】
隣り合った２つのＸが一体となって形成される炭素数３から５のポリメチレン鎖としては、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基を例示することができる。これらのポリメチレン鎖は、メチル基、エチル基、イソプロピル基等の炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよい。また、隣り合った２つのＸが一体となって形成されるメチレンジオキシ基あるいはエチレンジオキシ基は、メチル基、エチル基、イソプロピル基等の炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよい。
【００３７】
次に本発明のピラゾール−４−カルボキサミド誘導体の製造法について詳細に説明する。
【００３８】
本発明のピラゾール−４−カルボキサミド誘導体（１）は、下記反応式で示した方法により製造することができる。
【００３９】
【化６】
2012056944.tif 000007
【００４０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ及びｎは前記と同じ意味を表す。）
すなわち、本発明の製造法（工程−１）は、ピラゾール−４−カルボン酸誘導体（２）を、４−アミノピラゾール誘導体（３）と縮合させ、本発明のピラゾール−４−カルボキサミド誘導体（１）を製造する方法である。
【００４１】
脱離基Ｙがハロゲン原子の場合、工程−１はハロゲン化水素の補足剤としての塩基の存在下に実施することが好ましい。塩基としては、アルカリ金属塩基やアルカリ土類金属塩基等の無機塩基、アルカリ金属カルボン酸塩あるいは有機塩基を用いることができる。さらに具体的に、アルカリ金属塩基やアルカリ土類金属塩基等の無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属やアルカリ土類金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩等を例示することができる。アルカリ金属カルボン酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等を例示することができる。有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の第三級アミン類を例示することができる。中でも目的物の収率が良く、安価である点で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、トリブチルアミン等の第三級アミン類が好ましい。
【００４２】
塩基の使用量に特に制限はないが、反応基質に対して１から５等量、好ましくは１から２等量用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。
【００４３】
脱離基Ｙが水酸基の場合、工程−１は脱水剤の存在下に実施することが好ましい。脱水剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等を例示することができる。脱水剤の使用量に特に制限はなく、反応基質に対して１から３等量、好ましくは１から１．５等量用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。本反応においては、場合によってはトリエチルアミンや４−ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下に反応を行うこともできる。
【００４４】
また、脱離基Ｙがピバロイルオキシ基やエトキシカルボニルオキシ基等の活性エステルの場合には、特に塩基を用いなくてもよいが、塩基存在下に反応を行うこともできる。塩基としては上記に挙げた塩基を例示することができる。
【００４５】
工程−１の反応は溶媒中で実施することが好ましい。用いることができる溶媒としては、反応条件によっても異なるが、反応に害を及ぼさない溶媒であれば使用することができ、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエ−テル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル、ブタン酸エチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、あるいはこれらの混合溶媒を使用することができる。中でも目的物の収率や選択性が良く、安価である点で、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、あるいはこれらの混合溶媒が好ましい。反応溶媒の使用量に特に制限はない。
【００４６】
また、工程−１の反応は、０から１５０℃、好ましくは２０から１００℃の範囲から適宜選ばれた反応温度で実施することにより、収率よく目的物を得ることができる。反応時間に特に制限はない。
【００４７】
反応終了後は、通常の操作により本発明のピラゾール−４−カルボキサミド誘導体（１）を得ることができ、必要な場合は、再結晶やカラムクロマトグラフィー等により精製することもできる。
【００４８】
また、本発明のピラゾール−４−カルボキサミド誘導体は、下記反応式で示した方法により製造することができる。
【００４９】
【化７】
2012056944.tif 000008
【００５０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前記と同じ意味を表す。Ｒ５は炭素数１から６のアルキル基又はベンジル基を表し、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表す。）
すなわち、本発明の製造法（工程−２）は、本発明のピラゾール−４−カルボキサミド誘導体（１ａ）を、一般式Ｒ５ＺＨ（式中、Ｒ５は炭素数１から６のアルキル基又はベンジル基を表し、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表す。）で表されるアルコール類又はチオール類による置換反応に付することにより、本発明のピラゾール−４−カルボキサミド誘導体（１ｂ）を製造する方法である。
【００５１】
Ｒ５で表される炭素数１から６のアルキル基としては、直鎖状、分枝状もしくは環状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロプチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチルブチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基等を例示することができる。
【００５２】
工程−２の反応は、塩基の存在下に実施することが好ましい。塩基としては、トリエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第３級アミン塩基、あるいは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基を用いることができ、嵩高いＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムなどが好ましい。塩基の使用量に特に制限はなく、基質に対して１から５等量用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。
【００５３】
工程−２の反応は、パラジウム触媒とホスフィン配位子の存在下に実施することが必須である。パラジウム触媒としては、ビス（ジベンジリデンアセトン）  パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウムなどを例示することができ、収率が良い点でビス（ジベンジリデンアセトン）  パラジウムやトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどの０価パラジウム錯体が好ましい。ホスフィン配位子としては、４，５−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、ＴｏｌＢＩＮＡＰなどを例示することができ、収率が良い点で４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、ＴｏｌＢＩＮＡＰなどが好ましい。パラジウム触媒及びホスフィン配位子の使用量に特に制限はなく、１から１０ｍｏｌ％用いればよい。
【００５４】
工程−２の反応は、有機溶媒中で実施することができ、反応に害を及ぼさない有機溶媒であれば使用することができる。有機溶媒としては、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒を例示することができる。反応は、室温から溶媒還流温度の範囲から適宜選ばれた温度で実施することにより、収率よく目的物を得ることができる。反応時間に特に制限はない。
【００５５】
反応終了後は、通常の操作により本発明のピラゾール−４−カルボキサミド誘導体（１ｂ）を得ることができ、必要な場合は、再結晶やカラムクロマトグラフィー等により精製することもできる。
【００５６】
本発明の製造法（工程−１）の原料として用いるピラゾール−４−カルボン酸誘導体（２）は、国際公開ＷＯ０６−０９０７７８号公報、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ，２７，２４３−２４５（１９９０）あるいはＡｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ，３６，１３５−１４７（１９８３）等に記載の方法により容易に合成できる。
【００５７】
また、もう一方の原料である４−アミノピラゾール誘導体（３）は、一部は公知の化合物であり、例えば、米国特許出願公開ＵＳ２００６／０１４７００号公報、国際公開ＷＯ９９／６４４１５号公報、Ｆａｒｍｏｃｏ，Ｅｄｉｚｉｏｎｅ  Ｓｉｃｅｎｔｉｆｉｃａ，２３（１０），９１９−９１４（１９６８）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０（９），１３４７−１３６５（１９９７）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆｏｒｍ．Ｃｏｍｐｔ．Ｓｃｉ．，４１（６），１５５３−１５６０（２００１）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１２（３），２６７−２７０（２００２）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ，２５，５５５−５５８（１９８８）などに開示されている。本発明の原料として利用できる４−アミノピラゾール誘導体（３）は、これらの報告例に記載の方法を利用して合成することができるが、下記に例示した方法により製造することもできる。すなわち、置換アセトフェノン類から誘導できるベンゾイル酢酸エステルのメチレン部位にアルコキシメチレン基を導入した。このベンゾイル酢酸誘導体（４）と、所望の置換基を有するヒドラジン類との縮合反応により、５−置換フェニルピラゾール−４−カルボン酸エステル（５）を合成した。エステル部位を加水分解して得られるカルボン酸（６）を、酸ハライドあるいは混合酸無水物（７）に変換した後、アジ化ナトリウムと縮合させてアシルアジド（８）とした。このものを例えばｔ−ブチルアルコールのようなアルコール類の存在下にクルチウス転位反応させることによってカルバミン酸エステル（９）とし、次いで、エステルの加水分解と同時に脱炭酸させることにより、４−アミノピラゾール誘導体（３）製造することができる（下記参考例参照）。また、アシルアジド（８）のクルチウス転位によっても直接４−アミノピラゾール誘導体（３）を製造することができる。
【００５８】
【化８】
2012056944.tif 000009
【００５９】
（式中、Ｒ４、Ｘ及びｎは前記と同じ意味を表す。Ｒ５は炭素数１から４のアルキル基を、Ｚは塩素原子や臭素原子などのハロゲン原子を、Ｒ６はｔ−ブチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−トリメチルシリルエチル基又はベンジル基を表す。）
【発明の効果】
【００６０】
本発明のピラゾール−４−カルボキサミド誘導体は、優れた殺菌活性を有し、農園芸場面において、栽培作物や有用生物に害を及ぼすことがなく、有害な病害菌を効果的に防除することができる。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
【実施例】
【００６２】
以下、実施例、参考例、製剤例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例−１
【００６３】
【化９】
2012056944.tif 000010
【００６４】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリド（４９０ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３００ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した後、４−アミノ−１−メチル−５−フェニルピラゾール（４３６ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加え、室温で２３時間攪拌した。反応終了後、反応液を２Ｎ塩酸（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×１，１０ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して得られた淡黄色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／９）で精製して、淡黄色固体の３−ジフルオロメチル−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−５−フェニルピラゾール−４−イル）ピラゾール−４−カルボキサミド（６００ｍｇ，収率：７２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ），７．３６−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０８．５（２Ｆ，ｓ）．
実施例−２
【００６５】
【化１０】
2012056944.tif 000011
【００６６】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．１３９ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１ｍＬ）を加えて、３０分間還流した後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを除いた。さらに、反応液からエバポレーター次いで真空ポンプを用いて溶媒を留去し、褐色油状物の３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール（０．１５０ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を氷冷した後、トリエチルアミン（０．１１９ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）及び３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で１日撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（２５ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体の３−ジフルオロメチル−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（２７３ｍｇ，収率：定量的）を得た。Ｍｐ：１２７．９−１２９．４℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），７．２２−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５ａｎｄ１．１Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４ａｎｄ１．８Ｈｚ），７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１２．５（１Ｆ，ｍ），−１０８．４（２Ｆ，ｍ）．
実施例−３
【００６７】
【化１１】
2012056944.tif 000012
【００６８】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．１３９ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１ｍＬ）を加えて３０分間還流した後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを除いた。さらに、反応液から減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール（０．１５０ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を氷冷した後、トリエチルアミン（０．１１９ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）及び３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で１日撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（２５ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、無色油状の３−ジフルオロメチル−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（２６７ｍｇ，収率：９８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），７．１９−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１１．３（１Ｆ，ｓ），−１０７．８（２Ｆ，ｓ）．
実施例−４
【００６９】
【化１２】
2012056944.tif 000013
【００７０】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．１２８ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１ｍＬ）を加えて３０分間還流した後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを除いた。さらに、反応液から減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（２−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール（０．１５０ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（０．１１０ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）及び３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で１日撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（２５ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体のＮ−［５−（２−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（２３８ｍｇ，収率：９０％）を得た。Ｍｐ：１５０．８−１５２．９℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７１（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４ａｎｄ１．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４ａｎｄ１．５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６ａｎｄ１．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９ａｎｄ１．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０８．６（２Ｆ，ｍ）．
実施例−５
【００７１】
【化１３】
2012056944.tif 000014
【００７２】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリド（２６０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２００ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した後、４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール（１３９ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で２２時間攪拌した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた黄色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／９）で精製して、淡黄色固体のＮ−［５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（３１９ｍｇ，収率：定量的）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０８．０（２Ｆ，ｓ）．
実施例−６
【００７３】
【化１４】
2012056944.tif 000015
【００７４】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．１２７ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１ｍＬ）を加えて３０分間還流した後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを除いた。さらに、反応液から減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピラゾール（０．１５０ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を氷冷した後、トリエチルアミン（０．１０９ｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で１日撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（２５ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、無色油状の３−ジフルオロメチル−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（２５１ｍｇ，収率：９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），６．９１−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０７．７（２Ｆ，ｓ），−１０７．６（２Ｆ，ｓ）．
実施例−７
【００７５】
【化１５】
2012056944.tif 000016
【００７６】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリド（２６０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２００ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した後、４−アミノ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピラゾール（３００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で２２時間攪拌した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィーで精製して、無色固体のＮ−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（３２１ｍｇ，収率：６５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０７．８（２Ｆ，ｓ）．
実施例−８
【００７７】
【化１６】
2012056944.tif 000017
【００７８】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．１１０ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１ｍＬ）を加えて３０分間還流した後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを除いた。さらに、反応液から減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−１−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール（０．１５０ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を氷冷した後、トリエチルアミン（０．０９４ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）及び３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で１日撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（２５ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、無色油状の３−ジフルオロメチル−１−メチル−Ｎ−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド（２４８ｍｇ，収率：定量的）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０７．６（２Ｆ，ｓ），−６２．８（３Ｆ，ｓ）．
実施例−９
【００７９】
【化１７】
2012056944.tif 000018
【００８０】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．０８６ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１ｍＬ）を加えて３０分間還流した後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを除いた。さらに、反応液から減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルピラゾール（０．１５０ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を氷冷した後、トリエチルアミン（０．０７４ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）及び３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で１日撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（２５ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体のＮ−［５−｛３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチルピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（２０５ｍｇ，収率：９０％）を得た。Ｍｐ：１９３．３−１９６．９℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８７（２Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６３．０（６Ｆ，ｓ），−１０７．３（２Ｆ，ｓ）．
実施例−１０
【００８１】
【化１８】
2012056944.tif 000019
【００８２】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリド（２６０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２００ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した後、４−アミノ−１−ｔ−ブチル−５−フェニルピラゾール（２７０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で２２時間攪拌した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体のＮ−（１−ｔ−ブチル−５−フェニルピラゾール−４−イル）−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（３２０ｍｇ，収率：６９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ），７．３３−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０９．３（２Ｆ，ｓ）．
実施例−１１
【００８３】
【化１９】
2012056944.tif 000020
【００８４】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．１１３ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１ｍＬ）を加えて３０分間還流した後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを除いた。さらに、反応液から減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−１−ｔ−ブチル−５−（２−フルオロフェニル）ピラゾール（０．１５０ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を氷冷した後、トリエチルアミン（０．１３０ｇ，０．１８ｍＬ）及び３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で２日間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（２５ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、白色固体のＮ−［１−ｔ−ブチル−５−（２−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（２０７ｍｇ，収率：８２％）を得た。Ｍｐ：１５６．８−１５８．９℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（９Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４ａｎｄ１．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４７−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１０．１（１Ｆ，ｓ），−１０８．８（２Ｆ，ｓ）．
実施例−１２
【００８５】
【化２０】
2012056944.tif 000021
【００８６】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．１１３ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１ｍＬ）を加えて３０分間還流した後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを除いた。さらに、反応液から減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−１−ｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（０．１５０ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を氷冷した後、トリエチルアミン（０．１３０ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）及び３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で２日間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（２５ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、白色固体のＮ−［１−ｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２４６ｇ，収率：９８％）を得た。Ｍｐ：１８９．６−１９１．１℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７ａｎｄ５．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１１．５（１Ｆ，ｓ），−１０８．６（２Ｆ，ｓ）．
実施例−１３
【００８７】
【化２１】
2012056944.tif 000022
【００８８】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．０７７ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１ｍＬ）を加えて３０分間還流した後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを除いた。さらに、反応液から減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−１−ｔ−ブチル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール（０．１１０ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を氷冷した後、トリエチルアミン（０．０６６ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及び３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で２日間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（２５ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体のＮ−［１−ｔ−ブチル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（１６３ｍｇ，収率：９１％）を得た。Ｍｐ：１８３．８−１８４．９℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），６．９０−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０８．４３（２Ｆ，ｓ），−１０８．３７（２Ｆ，ｓ）．
実施例−１４
【００８９】
【化２２】
2012056944.tif 000023
【００９０】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（９３．０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１ｍＬ）を加えて３０分間還流した後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを除いた。さらに、反応液から減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−１−ｔ−ブチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール（０．１５０ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を氷冷した後、トリエチルアミン（０．０８０ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）及び３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で２日間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（２５ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体のＮ−［１−ｔ−ブチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（２１６ｍｇ，収率：９２％）を得た。Ｍｐ：２２８．５−２３０．４℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０８．４（２Ｆ，ｓ）．
実施例−１５
【００９１】
【化２３】
2012056944.tif 000024
【００９２】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．０９４ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１ｍＬ）を加えて３０分間還流した後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを除いた。さらに、反応液から減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−１−ｔ−ブチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール（０．１５０ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を氷冷した後、トリエチルアミン（０．０８０ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）及び３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で１日撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（２５ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、白色固体のＮ−［１−ｔ−ブチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（２０３ｍｇ，収率：８７％）を得た。Ｍｐ：２００．９−２０２．１℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０８．５（２Ｆ，ｓ），−６２．９（３Ｆ，ｓ）．
実施例−１６
【００９３】
【化２４】
2012056944.tif 000025
【００９４】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．０７５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１ｍＬ）を加えて３０分間還流した後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを除いた。さらに、反応液から減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ｔ−ブチルピラゾール（０．１５０ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を氷冷した後、トリエチルアミン（０．０６５ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及び３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で２日間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（２５ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、白色固体のＮ−［５−｛３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−ｔ−ブチルピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（１９４ｍｇ，収率：８９％）を得た。Ｍｐ：１５２．９−１５４．１℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８６（２Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６３．１（６Ｆ，ｓ），−１０８．３（２Ｆ，ｓ）．
実施例−１７
【００９５】
【化２５】
2012056944.tif 000026
【００９６】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリド（３９０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３００ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した後、４−アミノ−１，５−ジフェニルピラゾール（４７０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で２３時間攪拌した後、２Ｎ塩酸（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×１，１０ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた淡黄色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）で精製して、淡黄色固体の３−ジフルオロメチル−Ｎ−（１，５−ジフェニルピラゾール−４−イル）−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（７２５ｍｇ，収率：９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９３（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ），７．２１−７．４２（１０Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０８．３（２Ｆ，ｓ）．
実施例−１８
【００９７】
【化２６】
2012056944.tif 000027
【００９８】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．０８６ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１ｍＬ）を加えて３０分間還流した後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを除いた。さらに、反応液から減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（０．１５０ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を氷冷した後、トリエチルアミン（０．０７４ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）及び３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で２日間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（２５ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、無色油状の３−ジフルオロメチル−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（１８２ｍｇ，収率：８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９３（３Ｈ，ｓ），６．６８−６．７４（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ），７．１０−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．７（２Ｆ，ｓ），−１１３．２（１Ｆ，ｍ），−１０８．２（２Ｆ，ｓ），−１０４．１（１Ｆ，ｍ）．
実施例−１９
【００９９】
【化２７】
2012056944.tif 000028
【０１００】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．０８６ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１ｍＬ）を加えて３０分間還流した後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを除いた。さらに、反応液から減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（０．１５０ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を氷冷した後、トリエチルアミン（０．０７４ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）及び３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で２日間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（２５ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、無色油状の３−ジフルオロメチル−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（２１９ｍｇ，収率：９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９４（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），６．６９−６．７５（２Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．５（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），−１１０．６（１Ｆ，ｓ），−１０７．４（２Ｆ，ｓ），−１０３．６（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例−２０
【０１０１】
【化２８】
2012056944.tif 000029
【０１０２】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．０８８ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１ｍＬ）を加えて３０分間還流した後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを除いた。さらに、反応液から減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（０．１６３ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を氷冷した後、トリエチルアミン（０．０７６ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及び３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で２日間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（２５ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、無色油状の３−ジフルオロメチル−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（２２７ｍｇ，収率：９４％）を得た。Ｍｐ：１７０．９−１７２．１℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９５（３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ），６．７４−６．８７（５Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．６（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），−１０７．５（２Ｆ，ｓ），−１０７．３（２Ｆ，ｓ），−１０３．０（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
実施例−２１
【０１０３】
【化２９】
2012056944.tif 000030
【０１０４】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリド（３９０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３００ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した後、４−アミノ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（５４０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×１，１０ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、無色固体のＮ−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（５８６ｍｇ，収率：７５％）を得た。Ｍｐ：８８℃．１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９４（３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ），６．７２−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．８（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），−１０７．４（２Ｆ，ｓ），−１０３．３（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例−２２
【０１０５】
【化３０】
2012056944.tif 000031
【０１０６】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリド（３９０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３００ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した後、４−アミノ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−エチルフェニル）ピラゾール（５００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）で精製して、無色固体のＮ−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−エチルフェニル）ピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（５３８ｍｇ，収率：７３％）を得た。Ｍｐ：８２−８７℃．１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．１０−７．３９（６Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０７．５（２Ｆ，ｓ）．
実施例−２３
【０１０７】
【化３１】
2012056944.tif 000032
【０１０８】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．０８８ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１ｍＬ）を加えて３０分間還流した後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを除いた。さらに、反応液から減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（０．１７９ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を氷冷した後、トリエチルアミン（０．０７６ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及び３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で２日間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（２５ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、無色油状の３−ジフルオロメチル−１−メチル−Ｎ−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド（２４５ｍｇ，収率：９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９４（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），６．７０−６．７７（２Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．６（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），−１０７．２（２Ｆ，ｓ），−１０３．２（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），−６２．９（３Ｆ，ｓ）．
実施例−２４
【０１０９】
【化３２】
2012056944.tif 000033
【０１１０】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．０８８ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１ｍＬ）を加えて３０分間還流した後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを除いた。さらに、反応液から減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（０．２１３ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を氷冷した後、トリエチルアミン（０．０７６ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及び３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で２日間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、無色油状のＮ−［５−｛３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（２３８ｍｇ，収率：８２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９４（３Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ），６．７４−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．５（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），−１０６．９（２Ｆ，ｓ），−１０２．３（１Ｆ，ｓ），−６３．２（６Ｆ，ｓ）．
実施例−２５
【０１１１】
【化３３】
2012056944.tif 000034
【０１１２】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．１８１ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）及び塩化チオニル（０．５ｍＬ）の混合物を３０分間還流した後、減圧下で溶媒を完全に留去し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−１−メチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール（０．２５０ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５６ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）の混合溶液を氷冷した後、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この混合溶液を室温で２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体の３−ジフルオロメチル−１−メチル−Ｎ−［１−メチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド（０．１３９ｇ，収率：３４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），７．５８−７．７５（５Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０７．７（２Ｆ，ｓ），−６２．９（３Ｆ，ｓ）．
実施例−２６
【０１１３】
【化３４】
2012056944.tif 000035
【０１１４】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．２１６ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）及び塩化チオニル（０．５ｍＬ）の混合物を３０分間還流した後、減圧下で溶媒を完全に留去し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）−１−メチルピラゾール（０．２５０ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８７ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）の混合溶液を氷冷した後、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この混合溶液を室温で２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体の３−ジフルオロメチル−Ｎ−［５−（３−メトキシフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．３１５ｇ，収率：７１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６ａｎｄ０．９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４ａｎｄ７．５Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０８．２（２Ｆ，ｓ）．
実施例−２７
【０１１５】
【化３５】
2012056944.tif 000036
【０１１６】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．４６２ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）及び塩化チオニル（０．５ｍＬ）の混合物を３０分間還流した後、減圧下で溶媒を完全に留去し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール（０．５０２ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３９９ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）の混合溶液を氷冷した後、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この混合溶液を室温で２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、３−ジフルオロメチル−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．５０４ｇ，収率：５６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），７．０９−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１１．３（１Ｆ，ｓ），−１０７．９（２Ｆ，ｓ）．
実施例−２８
【０１１７】
【化３６】
2012056944.tif 000037
【０１１８】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．１２７ｇ，０．７２１ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）及び塩化チオニル（０．５ｍＬ）の混合物を３０分間還流した後、減圧下で溶媒を完全に留去し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピラゾール（０．１５０ｇ，０．７１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０９ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）の混合溶液を氷冷した後、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この混合溶液を室温で２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体の３−ジフルオロメチル−Ｎ−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２６４ｇ，収率：定量的）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），７．１１−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．０ａｎｄ８．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１３５．７（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ），−１３５．５（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ），−１０７．５（２Ｆ，ｓ）．
実施例−２９
【０１１９】
【化３７】
2012056944.tif 000038
【０１２０】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．０９６ｇ，０．５４５ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）及び塩化チオニル（０．５ｍＬ）の混合物を３０分間還流した後、減圧下で溶媒を完全に留去し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルピラゾール（０．１５０ｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８３ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）の混合溶液を氷冷した後、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この混合溶液を室温で２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体のＮ−［５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２２９ｇ，収率：９７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２ａｎｄ１．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０７．３（２Ｆ，ｓ），−６３．０（３Ｆ，ｓ）．
実施例−３０
【０１２１】
【化３８】
2012056944.tif 000039
【０１２２】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．５２８ｇ，３．００ｍｍｏｌ）、トルエン（１５ｍＬ）及び塩化チオニル（２．０ｍＬ）の混合物を３０分間還流した後、減圧下で溶媒を完全に留去し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール（０．７５６ｇ，３．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４５５ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８ｍＬ）の混合溶液を氷冷した後、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を加えた。この混合溶液を室温で２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体のＮ−［５−（３−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（１．２０９ｇ，収率：９８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０７．８（２Ｆ，ｓ）．
実施例−３１
【０１２３】
【化３９】
2012056944.tif 000040
【０１２４】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．５２８ｇ，３．００ｍｍｏｌ）、トルエン（１５ｍＬ）及び塩化チオニル（２．０ｍＬ）の混合物を３０分間還流した後、減圧下で溶媒を完全に留去し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール（０．７５６ｇ，３．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４５５ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８ｍＬ）の混合溶液を氷冷した後、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を加えた。この混合溶液を室温で２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体のＮ−［５−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（１．２２４ｇ，収率：定量的）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０７．７（２Ｆ，ｓ）．
実施例−３２
【０１２５】
【化４０】
2012056944.tif 000041
【０１２６】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．１２４ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）及び塩化チオニル（０．５ｍＬ）の混合物を３０分間還流した後、減圧下で溶媒を完全に留去し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（２，３−ジヒドロインデン−５−イル）−１−メチルピラゾール（０．１５ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０６ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）の混合溶液を氷冷した後、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この混合溶液を室温で２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体の３−ジフルオロメチル−Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロインデン−５−イル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５２ｇ，収率：９７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９８（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５ａｎｄ４．２Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ．ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０８．５（２Ｆ，ｓ）．
実施例−３３
【０１２７】
【化４１】
2012056944.tif 000042
【０１２８】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．１１７ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）及び塩化チオニル（０．５ｍＬ）の混合物を３０分間還流した後、減圧下で溶媒を完全に留去し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−１−メチルピラゾール（０．１５３ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１００ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）の混合溶液を氷冷した後、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この混合溶液を室温で２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体の３−ジフルオロメチル−Ｎ−［５−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５７ｇ，収率：定量的）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２９−４．３４（４Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２ａｎｄ２．０Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０８．５（２Ｆ，ｓ）．
実施例−３４
【０１２９】
【化４２】
2012056944.tif 000043
【０１３０】
Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５０ｇ，０．６０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５８ｇ，１．２２ｍｍｏｌ），１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合溶液を脱気アルゴン置換した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１４ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１８ｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）、シクロヘキサンチオール（０．０７８ｇ０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を１５時間還流させた。反応終了後、室温まで冷却し、不溶物をろ別してから減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体のＮ−［５−（３−シクロヘキシルチオフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５４ｇ，収率：９３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２２−１．６３（６Ｈ，ｍ），１．７５−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０２（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０ａｎｄ１．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０８．２（２Ｆ，ｓ）．
実施例−３５
【０１３１】
【化４３】
2012056944.tif 000044
【０１３２】
Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５０ｇ，０．６０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５８ｇ，１．２２ｍｍｏｌ），１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合溶液を脱気アルゴン置換した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１４ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１８ｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）、α−トルエンチオール（０．０８３ｇ０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を１５時間還流させた。反応終了後、室温まで冷却し、不溶物をろ別してから減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、黄橙色固体のＮ−［５−（３−ベンジルチオフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．１８４ｇ，収率：６６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．６６（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ），７．１６−７．３１（７Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０８．０（２Ｆ，ｓ）．
実施例−３６
【０１３３】
【化４４】
2012056944.tif 000045
【０１３４】
Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５０ｇ，０．６０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５８ｇ，１．２２ｍｍｏｌ），１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合溶液を脱気アルゴン置換した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１４ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１８ｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）、２−メチル−１−ブタンチオール（０．０７０ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を１５時間還流させた。反応終了後、室温まで冷却し、不溶物をろ別してから減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、黄褐色油状の３−ジフルオロメチル−１−メチル−Ｎ−｛１−メチル−５−［３−（２−メチルブチルチオ）フェニル］ピラゾール−４−イル｝ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２４２ｇ，収率：９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２２−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．７４（１Ｈ，ｍ），２．７８（１，ｄｄ，Ｊ＝１２．４ａｎｄ７．５Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４ａｎｄ５．９Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），７．１１−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０８．２（２Ｆ，ｓ）．
実施例−３７
【０１３５】
【化４５】
2012056944.tif 000046
【０１３６】
Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５０ｇ，０．６０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５８ｇ，１．２２ｍｍｏｌ），１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合溶液を脱気アルゴン置換した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１４ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１８ｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）、３−メチル−１−ブタンチオール（０．０７０ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を１５時間還流させた。反応終了後、室温まで冷却し、不溶物をろ別してから減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、黄褐色油状の３−ジフルオロメチル−Ｎ−［５−（３−イソペンチルチオフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５０ｇ，収率：９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５２−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｍ），２．９３−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．８ａｎｄ１．７Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０８．１（２Ｆ，ｓ）．
実施例−３８
【０１３７】
【化４６】
2012056944.tif 000047
【０１３８】
Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５０ｇ，０．６０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５８ｇ，１．２２ｍｍｏｌ），１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合溶液を脱気アルゴン置換した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１４ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１８ｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）、シクロヘキサンチオール（０．０７８ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を１５時間還流させた。反応終了後、室温まで冷却し、不溶物をろ別してから減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体のＮ−［５−（４−シクロヘキシルチオフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２４６ｇ，収率：９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２７−１．６７（６Ｈ，ｍ），１．７９−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．０６（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０８．０（２Ｆ，ｓ）．
実施例−３９
【０１３９】
【化４７】
2012056944.tif 000048
【０１４０】
Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５０ｇ，０．６０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５８ｇ，１．２２ｍｍｏｌ），１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合溶液を脱気アルゴン置換した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１４ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１８ｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）、α−トルエンチオール（０．０８３ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を１５時間還流させた。反応終了後、室温まで冷却し、不溶物をろ別してから減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、黄橙色固体のＮ−［５−（４−ベンジルチオフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．１８７ｇ，収率：６８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７７（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），７．２４−７．３６（７Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０７．９（２Ｆ，ｓ）．
実施例−４０
【０１４１】
【化４８】
2012056944.tif 000049
【０１４２】
Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５０ｇ，０．６０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５８ｇ，１．２２ｍｍｏｌ），１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合溶液を脱気アルゴン置換した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１４ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１８ｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）、２−メチル−１−ブタンチオール（０．０７０ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を１５時間還流させた。反応終了後、室温まで冷却し、不溶物をろ別してから減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、黄褐色油状の３−ジフルオロメチル−１−メチル−Ｎ−｛１−メチル−５−［４−（２−メチルブチルチオ）フェニル］ピラゾール−４−イル｝ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２３９ｇ，収率：９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２６−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７８（１Ｈ，ｍ），２．８１（１，ｄｄ，Ｊ＝１２．５ａｎｄ７．５Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５ａｎｄ５．８Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０８．１（２Ｆ，ｓ）．
実施例−４１
【０１４３】
【化４９】
2012056944.tif 000050
【０１４４】
Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５０ｇ，０．６０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５８ｇ，１．２２ｍｍｏｌ），１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合溶液を脱気アルゴン置換した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１４ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１８ｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）、３−メチル−１−ブタンチオール（０．０７０ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を１５時間還流させた。反応終了後、室温まで冷却し、不溶物をろ別してから減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、黄褐色油状の３−ジフルオロメチル−Ｎ−［５−（４−イソペンチルチオフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２３４ｇ，収率：８９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５６−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０８．０（２Ｆ，ｓ）．
実施例−４２
【０１４５】
【化５０】
2012056944.tif 000051
【０１４６】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．１７６ｇ，１．００ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）、および塩化チオニル（１．０ｍＬ）の混合物を３０分間還流した後、減圧下で余剰の塩化チオニル及び溶媒を完全に留去し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（０．３５７ｇ，１．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５２ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）の混合溶液を氷冷し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン溶液を加えた後、室温で２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、３−ジフルオロメチル−１−メチル−Ｎ−｛５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル｝ピラゾール−４−カルボキサミド（０．１１０ｇ，収率：２２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９３（３Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４ａｎｄ７．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．５（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），−１０７．４（２Ｆ，ｓ），−１０３．２（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），−６３．１（３Ｆ，ｓ）．
実施例−４３
【０１４７】
【化５１】
2012056944.tif 000052
【０１４８】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．１３５ｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）、および塩化チオニル（１．０ｍＬ）の混合物を３０分間還流した後、減圧下で余剰の塩化チオニル及び溶媒を完全に留去し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（０．２５０ｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１７ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）の混合溶液を氷冷し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン溶液を加えた後、室温で２４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ、クロロホルム（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別し、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、白色固体の３−ジフルオロメチル−Ｎ−｛５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル｝−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．３５１ｇ，収率：９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９４（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．４ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．０ａｎｄ８．３Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１３５．４（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ），−１３５．０（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ），−１１４．５（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），−１０７．２（２Ｆ，ｓ），−１０３．２（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
実施例−４４
【０１４９】
【化５２】
2012056944.tif 000053
【０１５０】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．１１３ｇ，０．６４２ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）、および塩化チオニル（１．０ｍＬ）の混合物を３０分間還流した後、減圧下で余剰の塩化チオニル及び溶媒を完全に留去し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（０．２５０ｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９７ｇ，０．９６９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）の混合溶液を氷冷し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン溶液を加えた後、室温で２４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ、クロロホルム（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別し、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、白色固体のＮ−｛５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル｝−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．３３５ｇ，収率：９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９４（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．５（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），−１０６．９（２Ｆ，ｓ），−１０２．７（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），−６３．２（３Ｆ，ｓ）．
実施例−４５
【０１５１】
【化５３】
2012056944.tif 000054
【０１５２】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．４７９ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、および塩化チオニル（１．０ｍＬ）の混合物を３０分間還流した後、減圧下で余剰の塩化チオニル及び溶媒を完全に留去し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（１．００ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４１３ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）の混合溶液を氷冷し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン溶液を加えた後、室温で２４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ、クロロホルム（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別し、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、白色固体のＮ−｛５−（３−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル｝−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（１．４２９ｇ，収率：定量的）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９４（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９ａｎｄ１．１Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．５（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），−１０７．４（２Ｆ，ｓ），−１０３．４（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
実施例−４６
【０１５３】
【化５４】
2012056944.tif 000055
【０１５４】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．４７９ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、および塩化チオニル（１．０ｍＬ）の混合物を３０分間還流した後、減圧下で余剰の塩化チオニル及び溶媒を完全に留去し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（１．００ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４１３ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）の混合溶液を氷冷し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン溶液を加えた後、室温で２４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ、クロロホルム（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別し、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、白色固体のＮ−｛５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル｝−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（１．４２９ｇ，収率：定量的）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９４（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．５（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），−１０７．３（２Ｆ，ｓ），−１０３．５（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例−４７
【０１５５】
【化５５】
2012056944.tif 000056
【０１５６】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．１０７ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）及び塩化チオニル（０．５ｍＬ）の混合物を３０分間還流した後、減圧下で溶媒を完全に留去し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（２，３−ジヒドロインデン−５−イル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（０．２０ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９３ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）の混合溶液を氷冷した後、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この混合溶液を室温で２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体の３−ジフルオロメチル−Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロインデン−５−イル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２０１ｇ，収率：６８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８９（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．８ａｎｄ７．５Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４ａｎｄ７．２Ｈｚ），６．７２（１Ｈ．ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．４（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），−１０８．２（２Ｆ，ｓ），−１０４．４（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
実施例−４８
【０１５７】
【化５６】
2012056944.tif 000057
【０１５８】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．１０２ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）及び塩化チオニル（０．５ｍＬ）の混合物を３０分間還流した後、減圧下で溶媒を完全に留去し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（０．２０ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８８ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）の混合溶液を氷冷した後、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この混合溶液を室温で２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体の３−ジフルオロメチル−Ｎ−［５−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２８４ｇ，収率：９８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２３−４．２８（４Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ），６．７０−６．７６（４Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．４（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），−１０８．１（２Ｆ，ｓ），−１０４．２（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
実施例−４９
【０１５９】
【化５７】
2012056944.tif 000058
【０１６０】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（９８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）、および塩化チオニル（０．５ｍＬ）の混合物を３０分間還流した後、減圧下で余剰の塩化チオニル及び溶媒を完全に留去し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（０．２０ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８５ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）の混合溶液を氷冷し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた後、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、白色固体のＮ−｛５−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル｝−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５６ｇ，収率：８９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９４（３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ），６．７３−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６ａｎｄ６．０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６ａｎｄ６．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１８．９（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），−１１６．３（１Ｆ，ｍ），−１１４．８（２Ｆ，ｓ），−１０７．６（２Ｆ，ｓ），−１０３．２（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例−５０
【０１６１】
【化５８】
2012056944.tif 000059
【０１６２】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（６９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）、および塩化チオニル（０．５ｍＬ）の混合物を３０分間還流した後、減圧下で余剰の塩化チオニル及び溶媒を完全に留去し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾール（０．１５ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５９ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）の混合溶液を氷冷し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた後、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、白色固体のＮ−｛５−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル｝−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．１９８ｇ，収率：９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６ａｎｄ６．１Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６ａｎｄ６．１Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１９．３（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），−１１８．０（２Ｆ，ｓ），−１１６．２（１Ｆ，ｍ），−１０７．８（２Ｆ，ｓ）．
実施例−５１
【０１６３】
【化５９】
2012056944.tif 000060
【０１６４】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（６９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）、および塩化チオニル（０．５ｍＬ）の混合物を３０分間還流した後、減圧下で余剰の塩化チオニル及び溶媒を完全に留去し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（０．１５ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５９ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）の混合溶液を氷冷し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた後、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、白色固体のＮ−｛５−（４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル｝−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２０５ｇ，収率：９７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８３−４．０３（２Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．５８−６．９５（５Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１２４．７（１Ｆ，ｓ），−１１４．５（２Ｆ，ｍ），−１０８．５（２Ｆ，ｍ），−１０４．２（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
実施例−５２
【０１６５】
【化６０】
2012056944.tif 000061
【０１６６】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（２８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）、および塩化チオニル（０．５ｍＬ）の混合物を３０分間還流した後、減圧下で余剰の塩化チオニル及び溶媒を完全に留去し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドを得た。これを精製することなく次の反応に用いた。４−アミノ−５−（４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾール（６４３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２４ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）の混合溶液を氷冷し、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた後、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、白色固体のＮ−｛５−（４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル｝−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（７６ｍｇ，収率：８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９９（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１２４．８（１Ｆ，ｓ），−１１７．６（２Ｆ，ｓ），−１０８．９（２Ｆ，ｍ）．
実施例−５３
【０１６７】
【化６１】
2012056944.tif 000062
【０１６８】
Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５０ｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２３ｇ，０．９５２ｍｍｏｌ），１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合溶液を脱気アルゴン置換した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１１ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１４ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）、シクロヘキサンチオール（０．０６１ｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を１５時間還流させた。反応終了後、室温まで冷却し、不溶物をろ別してから減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体のＮ−［５−（３−シクロヘキシルチオフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２６３ｇ，収率：９９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１−１．６１（６Ｈ，ｍ），１．７０−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．９３−３．００（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．５７−６．８４（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７ａｎｄ１．３Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．３（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），−１０７．８（２Ｆ，ｓ），−１０３．８（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例−５４
【０１６９】
【化６２】
2012056944.tif 000063
【０１７０】
Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５０ｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２３ｇ，０．９５２ｍｍｏｌ），１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合溶液を脱気アルゴン置換した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１１ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１４ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）、α−トルエンチオール（０．０６５ｇ，０．５２３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を１５時間還流させた。反応終了後、室温まで冷却し、不溶物をろ別してから減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、黄橙色固体のＮ−［５−（３−ベンジルチオフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５３ｇ，収率：９３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．５７−６．８４（３Ｈ，ｍ），７．０５−７．２７（９Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．３（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），−１０７．７（２Ｆ，ｓ），−１０３．７（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
実施例−５５
【０１７１】
【化６３】
2012056944.tif 000064
【０１７２】
Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５０ｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２３ｇ，０．９５２ｍｍｏｌ），１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合溶液を脱気アルゴン置換した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１１ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１４ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）、２−メチル−１−ブタンチオール（０．０５４ｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を１５時間還流させた。反応終了後、室温まで冷却し、不溶物をろ別してから減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、黄褐色油状の３−ジフルオロメチル−１−メチル−Ｎ−｛５−［３−（２−メチルブチルチオ）フェニル］−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル｝ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５５ｇ，収率：９８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１６−１．２７（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．６４（１，ｄｄ，Ｊ＝１２．４ａｎｄ７．３Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４ａｎｄ５．６Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．５８−６．８５（３Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．４（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），−１０７．８（２Ｆ，ｓ），−１０３．８（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
実施例−５６
【０１７３】
【化６４】
2012056944.tif 000065
【０１７４】
Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５０ｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２３ｇ，０．９５２ｍｍｏｌ），１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合溶液を脱気アルゴン置換した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１１ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１４ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）、３−メチル−１−ブタンチオール（０．０５４ｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を１５時間還流させた。反応終了後、室温まで冷却し、不溶物をろ別してから減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、黄褐色油状の３−ジフルオロメチル−Ｎ−［５−（３−イソペンチルチオフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２４９ｇ，収率：９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４２−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．５７−６．８４（３Ｈ，ｍ），７．０４−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．４（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），−１０７．８（２Ｆ，ｓ），−１０３．７（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例−５７
【０１７５】
【化６５】
2012056944.tif 000066
【０１７６】
Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５０ｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２３ｇ，０．９５２ｍｍｏｌ），１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合溶液を脱気アルゴン置換した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１１ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１４ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）、シクロヘキサンチオール（０．０６１ｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を１５時間還流させた。反応終了後、室温まで冷却し、不溶物をろ別してから減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体のＮ−［５−（４−シクロヘキシルチオフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２４４ｇ，収率：９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５−１．６５（６Ｈ，ｍ），１．７５−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．００（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．５６−６．８３（３Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．５（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），−１０７．６（２Ｆ，ｓ），−１０３．９（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
実施例−５８
【０１７７】
【化６６】
2012056944.tif 000067
【０１７８】
Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５０ｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２３ｇ，０．９５２ｍｍｏｌ），１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合溶液を脱気アルゴン置換した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１１ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１４ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）、α−トルエンチオール（０．０６５ｇ，０．５２３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を１５時間還流させた。反応終了後、室温まで冷却し、不溶物をろ別してから減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、黄橙色固体のＮ−［５−（４−ベンジルチオフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２４７ｇ，収率：９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），６．５５−６．８２（３Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４−７．２９（７Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．４（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），−１０７．５（２Ｆ，ｓ），−１０３．９（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例−５９
【０１７９】
【化６７】
2012056944.tif 000068
【０１８０】
Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５０ｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２３ｇ，０．９５２ｍｍｏｌ），１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合溶液を脱気アルゴン置換した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１１ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１４ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）、２−メチル−１−ブタンチオール（０．０５４ｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を１５時間還流させた。反応終了後、室温まで冷却し、不溶物をろ別してから減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、黄褐色油状の３−ジフルオロメチル−１−メチル−Ｎ−｛５−［４−（２−メチルブチルチオ）フェニル］−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル｝ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２４６ｇ，収率：９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２２−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．７１（１，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４ａｎｄ７．５Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４ａｎｄ５．８Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．５７−６．８４（３Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．５（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），−１０７．７（２Ｆ，ｓ），−１０４．０（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例−６０
【０１８１】
【化６８】
2012056944.tif 000069
【０１８２】
Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］−３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５０ｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２３ｇ，０．９５２ｍｍｏｌ），１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合溶液を脱気アルゴン置換した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１１ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１４ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）、３−メチル−１−ブタンチオール（０．０５４ｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を１５時間還流させた。反応終了後、室温まで冷却し、不溶物をろ別してから減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、黄褐色油状の３−ジフルオロメチル−Ｎ−［５−（４−イソペンチルチオフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２３５ｇ，収率：９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５１−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．５７−６．８４（３Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．５（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），−１０７．６（２Ｆ，ｓ），−１０４．０（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
参考例−１
【０１８３】
【化６９】
2012056944.tif 000070
【０１８４】
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（７７．２ｇ，３７８ｍｍｏｌ）のエタノ−ル（２００ｍＬ）溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて１時間還流した。反応液を室温に戻し、濃塩酸で酸性とした後、析出した固体を濾集して、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸の褐色固体（５５．６ｇ，収率：８４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９１（３Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），１２．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１１４．９（２Ｆ，ｓ）．
３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（１．９４ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（５ｍＬ）を加え、３０分間還流した後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを除いた。さらに、反応液から減圧下で溶媒を完全に除去し、褐色油状の３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリド（２．１４ｇ）を定量的に得た。これを精製することなく次の反応に用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．０１（３Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３．５Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１７．１（２Ｆ，ｓ）．
参考例−２
【０１８５】
【化７０】
2012056944.tif 000071
【０１８６】
水酸化カリウム（４．６８ｇ，８３．４ｍｍｏｌ）を水（２００ｍＬ）に溶解し、メチルヒドラジン（３．８４ｇ，８３．４ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した。これに２−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル（２０．０ｇ，８３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、析出した黄色固体を瀘集した。これにエタノ−ル（４０ｍＬ）と５％水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加えた後、濃塩酸で酸性にし、析出した固体を瀘集して、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸の無色固体（６．８８ｇ，収率：４３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．００（３Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．５（３Ｆ，ｓ）．
１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸（７８０ｍｇ，４．０２ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）及び塩化チオニル（５ｍＬ）の混合物を１時間還流した後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを除いた。さらに、反応液から減圧下で溶媒を完全に除去し、褐色油状の１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸クロリド（８１２ｍｇ，収率：９５％）を得た。これを精製することなく次の反応に用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．０３（３Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
参考例−３
【０１８７】
【化７１】
2012056944.tif 000072
【０１８８】
ベンゾイル酢酸エチル（２５．０ｇ，１３０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（３８．６ｇ，２６１ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２５ｍＬ，２６５ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃で２時間攪拌した後、低沸点化合物を留去しながら３．５時間かけて１６０℃まで昇温させた。室温に戻した溶液を減圧蒸留で精製して、黄色油状の２−エトキシメチレンベンゾイル酢酸エチル（２３．０ｇ，収率：７１％）を得た。
【０１８９】
３５％メチルヒドラジン水溶液（２０．０ｇ，１５２ｍｍｏｌ）及びエタノール（２５ｍＬ）の混合液を還流させながら、２−エトキシメチレンベンゾイル酢酸エチル（２５．０ｇ，１０１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を滴下した後、さらに５分間攪拌した。この溶液を室温に戻して２Ｎ塩酸（２００ｍＬ）を加えた後、濃塩酸をさらに加えて酸性にして酢酸エチル（１００ｍＬ×１，５０ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１−１／１）で精製して、黄色油状の１−メチル−３−フェニルピラゾール−４−カルボン酸エチル（１７．５ｇ，収率：７５％）及び黄色油状の１−メチル−５−フェニルピラゾール−４−カルボン酸エチル（３．０２ｇ，収率：１３％）をそれぞれ得た。
【０１９０】
１−メチル−３−フェニルピラゾール−４−カルボン酸エチル：１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３３−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ）．
１−メチル−５−フェニルピラゾール−４−カルボン酸エチル：１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３３−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ）．
１−メチル−５−フェニルピラゾール−４−カルボン酸エチル（３．００ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えて室温で１．５時間攪拌した後、１時間還流した。室温に戻した反応液に濃塩酸を加えて酸性にし、水（１００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１００ｍＬ×１，５０ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧乾固させて無色固体の１−メチル−５−フェニルピラゾール−４−カルボン酸（２．４３ｇ，収率：９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６５（３Ｈ，ｓ），７．４３−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ）．
参考例−４
【０１９１】
【化７２】
2012056944.tif 000073
【０１９２】
１−メチル−５−フェニルピラゾール−４−カルボン酸（２．４０ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（５ｍＬ）を加えて３０分間還流した後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを留去した。さらに減圧下で溶媒等を除去することにより、褐色固体を得た。これをアセトン（２０ｍＬ）に溶解して氷冷した後、アジ化ナトリウム（１．５０ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。さらに同温で１０分間攪拌した後、水（１００ｍＬ）を加え、トルエン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しない程度に注意を払いながら溶媒を減圧留去した。この溶液を還流状態にある２，２，２−トリクロロエタノール（１．９０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に滴下した。さらに５時間還流した後、室温に戻した反応液を減圧濃縮して褐色油状物を得た。これをトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液／エタノール（４／１，５０ｍＬ×３）で抽出した。水層を合一してトルエン（５０ｍＬ×２）で再度抽出した後、有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。これを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固させて黄色固体のＮ−（１−メチル−５−フェニルピラゾール−４−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（２．７０ｇ，収率：６５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７８（３Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３４−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｎ−（１−メチル−５−フェニルピラゾール−４−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（２．６８ｇ，７．６９ｍｍｏｌ）の酢酸（９０ｍＬ）溶液に、水（１０ｍＬ）及び亜鉛（６．０ｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。亜鉛を濾去し、濾液を減圧濃縮した後、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた黒色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル，１％トリエチルアミン添加）で精製して、褐色油状の４−アミノ−１−メチル−５−フェニルピラゾール（７８５ｍｇ，収率：５９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．７３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．５３（５Ｈ，ｍ）．
参考例−５
【０１９３】
【化７３】
2012056944.tif 000074
【０１９４】
炭酸ジエチル（１２５ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（１６．２ｇ，１４４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で撹拌しながら、２−フルオロアセトフェノン（１０．０ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（２０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却して２Ｎ塩酸（２２０ｍＬ）を加えた。この溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ×２）を加え分液した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して褐色油状物の２−フルオロベンゾイル酢酸エチル（収率：定量的）を得た。
【０１９５】
２−フルオロベンゾイル酢酸エチル（１５．２ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２１．５ｇ，１４５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１４．８ｇ，１４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで黄色油状の２−エトキシメチレン−２−（２−フルオロベンゾイル）酢酸エチル（１２．７ｇ，収率：６６％）を得た。
【０１９６】
２−エトキシメチレン−２−（２−フルオロベンゾイル）酢酸エチル（４．０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）溶液に、反応温度が３０℃を超えないように２５％アンモニア水溶液（２．２５ｍＬ，３０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応温度を５℃以下に保持しながら９８％メチルヒドラジン（０．８７５ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、６０℃で４時間撹拌した。次いで、２０℃以下に冷却し、温度を保持しながら濃塩酸を加えて溶液を中和した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製して５−（２−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（３．１８ｇ，収率：８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１８−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５ａｎｄ１．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４ａｎｄ１．９Ｈｚ），７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１２．５（１Ｆ，ｓ）．
５−（２−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．０ｇ，８．０６ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍＬ）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に戻してから濃塩酸で酸性にし、水（５０ｍＬ）を加えた後、析出した沈殿をろ取した。得られた固体を水とヘキサンで洗浄後、減圧乾燥して白色固体の５−（２−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（１．５６ｇ，収率：８８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．１８−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３ａｎｄ１．８Ｈｚ），７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１２．５（１Ｆ，ｓ）．
参考例−６
【０１９７】
【化７４】
2012056944.tif 000075
【０１９８】
５−（２−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６８９ｇ，６．８１ｍｍｏｌ）及びアセトン（１５ｍＬ）の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル（０．５４２ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を同温で２０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（０．５９０ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液をゆっくり加え、同温でさらに４０分間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、トルエン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、ヘキサンを加えて生成した沈殿をろ過により除去した。ろ液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、白色固体のＮ−［５−（２−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．６６ｇ，収率：５０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（９Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２１−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１２．６（１Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．４０ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び２Ｎ塩酸（７ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、黄色油状の４−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール（２２９ｍｇ，収率：８７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４ａｎｄ１．１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５ａｎｄ１．９Ｈｚ），７．４０−７．４６（１Ｈ，ｍ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１２．８（１Ｆ，ｓ）．
参考例−７
【０１９９】
【化７５】
2012056944.tif 000076
【０２００】
炭酸ジエチル（１２５ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（１６．２ｇ，１４４．４ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、４−フルオロアセトフェノン（１０．０ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（２０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却して２Ｎ塩酸（２２０ｍＬ）を加えた。この溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ×２）を加え分液した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して褐色油状物の４−フルオロベンゾイル酢酸エチル（収率：定量的）を得た。
【０２０１】
４−フルオロベンゾイル酢酸エチル（１５．２ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２１．５ｇ，１４５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１４．８ｇ，１４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで黄色油状の２−エトキシメチレン−２−（４−フルオロベンゾイル）酢酸エチル（１４．６ｇ，収率：７６％）を得た。
【０２０２】
２−エトキシメチレン−２−（４−フルオロベンゾイル）酢酸エチル（４．０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）溶液に、反応温度が３０℃を超えないように２５％アンモニア水溶液（２．２５ｍＬ，３０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この溶液に反応温度を５℃以下に保持しながら９８％メチルヒドラジン（０．８７５ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、６０℃で４時間撹拌した。次いで、反応液を２０℃以下に冷却し、温度を保持しながら濃塩酸を加えて溶液を中和した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製して５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（３．４３ｇ，収率：９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１１．３（１Ｆ，ｓ）．
５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．０ｇ，８．０６ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍＬ）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に戻してから濃塩酸で酸性にし、水（５０ｍＬ）を加えた後、析出した沈殿をろ取した。得られた固体を水とヘキサンで洗浄後、減圧乾固させて白色固体の５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（１．６０ｇ，収率：９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７３（３Ｈ，ｓ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１０．８（１Ｆ，ｓ）．
参考例−８
【０２０３】
【化７６】
2012056944.tif 000077
【０２０４】
５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．６８９ｇ，６．８１ｍｍｏｌ）を加えて氷冷し、クロロギ酸エチル（０．５４２ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を同温で２０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（０．５９０ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）水（１．５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応液を同温でさらに４０分間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加え、トルエン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、ヘキサンを加えて生成した沈殿をろ過により除去した。この溶液を再び減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、無色油状のＮ−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．６１７ｇ，収率：４７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７ａｎｄ５．３Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１１．５（１Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．４５ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸（８ｍＬ）を加えて８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和してからクロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより黄色油状の４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール（２５１ｍｇ，収率：８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３ａｎｄ５．３Ｈｚ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１２．７（１Ｆ，ｓ）．
参考例−９
【０２０５】
【化７７】
2012056944.tif 000078
【０２０６】
炭酸ジエチル（１５０ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（２１．８ｇ，１９４ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、２−クロロアセトフェノン（１５．０ｇ，９７．０ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を同温にて３時間撹拌した後、室温まで冷却した。この溶液に２Ｎ塩酸（２２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液から溶媒を減圧留去して褐色油状の２−クロロベンゾイル酢酸エチル（収率：定量的）を得た。
【０２０７】
２−クロロベンゾイル酢酸エチル（９７．０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２８．８ｇ，１９４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１９．８ｇ，１９４ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。この溶液を室温まで冷却し、減圧蒸留することで黄色油状の２−（２−クロロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（２１．２ｇ，収率：７７％）を得た。
【０２０８】
２−（２−クロロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（５．０ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、反応温度が３０℃を超えないように２５％アンモニア水溶液（２．６５ｍＬ，３５．４ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応温度を５℃以下に保持しながら９８％メチルヒドラジン（１．０３ｍＬ，１７．７ｍｍｏｌ）を滴下した後、６０℃で４時間撹拌した。次いで、反応液を２０℃以下に冷却し、この温度を保持しながら濃塩酸を加えて溶液を中和した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合せ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、５−（２−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（３．６３ｇ，収率：７８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．１ａｎｄ１．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６ａｎｄ１．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．７ａｎｄ１．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４ａｎｄ１．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０ａｎｄ１．３Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ）．
５−（２−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．０ｇ，７．５６ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍＬ）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に戻してから濃塩酸で酸性にし、水（５０ｍＬ）を加えた後、析出した沈殿をろ取した。得られた固体を水とヘキサンで洗浄後、減圧乾燥して白色固体の５−（２−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（１．７０ｇ，収率：９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．６６（３Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６ａｎｄ１．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５ａｎｄ１．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４ａｎｄ１．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０ａｎｄ１．２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ）．
参考例−１０
【０２０９】
【化７８】
2012056944.tif 000079
【０２１０】
５−（２−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．６４１ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した後、クロロギ酸エチル（０．５０４ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を同温で２０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（０．５４９ｇ，８．４４ｍｍｏｌ）の水（１．４ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応液を同温でさらに４０分間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加えてトルエン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、ヘキサンを加えて生成した沈殿をろ過により除去した。ろ液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、白色固体のＮ−［５−（２−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．５３ｇ，収率：４１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４ａｎｄ１．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４ａｎｄ１．９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９ａｎｄ１．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｎ−［５−（２−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．４０ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸（６．５ｍＬ）を加えて８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和してクロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、黄色油状の４−アミノ−５−（２−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール（０．２５ｇ，収率：９３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．５２−７．５７（１Ｈ，ｍ）．
参考例−１１
【０２１１】
【化７９】
2012056944.tif 000080
【０２１２】
カリウムｔ−ブトキシド（３７．０ｇ，３３０ｍｍｏｌ）及び炭酸ジエチル（２８０ｍＬ）の混合物を６０℃に加熱し、４−クロロアセトフェノン（２５．０ｇ，１６２ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（６０ｍＬ）溶液を滴下した。この溶液を６０℃で３時間攪拌した後、室温に戻して２Ｎ塩酸（４００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×１，５０ｍＬ×１）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して褐色油状物の４−クロロベンゾイル酢酸エチル（３７．５ｇ，収率：定量的）を得た。これをそのまま次の反応に用いた。
【０２１３】
４−クロロベンゾイル酢酸エチルの粗生成物（３７．５ｇ，１６２ｍｍｏｌ）、オルト酢酸トリエチル（４７．９ｇ，３２３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３１ｍＬ，３２８ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃で２時間攪拌した後、低沸点化合物を留去しながら５時間かけて１６０℃まで徐々に昇温させた。室温に戻した反応溶液を減圧蒸留で精製して、淡黄色油状の２−（４−クロロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（３１．４ｇ，収率：６９％）を得た。
【０２１４】
還流状態にある３５％メチルヒドラジン水溶液（２０．０ｇ，１５２ｍｍｏｌ）及びエタノール（４０ｍＬ）の混合物中に、２−（４−クロロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（３０．２ｇ，１０７ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を滴下した後、５分間攪拌した。この溶液を室温に戻して２Ｎ塩酸（２００ｍＬ）を加えた後、濃塩酸を加えて酸性にして酢酸エチル（１００ｍＬ×１，５０ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた黄色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、淡黄色固体の３−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（１８．９ｇ，収率：６７％）及び淡黄色油状の５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（４．３５ｇ，収率：１５％）をそれぞれ得た。
【０２１５】
３−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル：１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ）．
５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル：１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．
５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（４．３３ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えて１時間還流した後、室温に戻して２Ｎ塩酸（３０ｍＬ）を加えた。析出した固体を濾集した後、水及びヘキサンで洗浄して、無色固体の５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（３．１７ｇ，収率：８２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６７（３Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），１２．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例−１２
【０２１６】
【化８０】
2012056944.tif 000081
【０２１７】
５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（３．１５ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（５ｍＬ）を加えて２．５時間還流した後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを留去した。さらに反応液から減圧下で溶媒等を除去することにより、淡黄色固体を得た。これをアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．１０ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を加えた後、アジ化ナトリウム（１．８０ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を氷冷下にてゆっくり加えた。反応液を同温で１時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）を加えてトルエン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、還流状態にある２，２，２−トリクロロエタノール（２．３０ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合液に滴下した。反応液を１２時間還流した後、室温に戻してから減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製して、無色固体のＮ−［５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（４．１９ｇ，収率：８２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７７（３Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（４．１６ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）の酢酸（９０ｍＬ）溶液に、水（１０ｍＬ）及び亜鉛（８．０ｇ）を加えて室温で３時間攪拌した。亜鉛を濾去し、濾液を減圧濃縮した後、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル，１％トリエチルアミン添加）で精製して、淡黄色油状の４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール（１３９ｍｇ，収率：６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
参考例−１３
【０２１８】
【化８１】
2012056944.tif 000082
【０２１９】
炭酸ジエチル（５５ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（７．１９ｇ，６４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、３，５−ジフルオロアセトフェノン（５．０ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（１０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却して２Ｎ塩酸（１１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して褐色油状物の３，５−ジフルオロベンゾイル酢酸エチル（収率：定量的）を得た。
【０２２０】
３，５−ジフルオロベンゾイル酢酸エチル（１４．６ｇ，６４．０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１９．０ｇ，１２８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１３．１ｇ，１２８ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで黄色油状の２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（１２．２ｇ，収率：６７％）を得た。
【０２２１】
２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（１．９５ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、反応温度が３０℃を超えないように２５％アンモニア水溶液（１．０２ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応液に反応温度を５℃以下に保持しながら９８％メチルヒドラジン（０．３９９ｍＬ，６．８５ｍｍｏｌ）を滴下した後、６０℃で４時間撹拌した。次いで、反応液を２０℃以下に冷却し、温度を保持しながら濃塩酸を加えて溶液を中和した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製して、５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．４１ｇ，収率：７７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９０−６．９７（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０８．８（２Ｆ，ｓ）．
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．３０ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に戻してから濃塩酸で酸性にし、水（５０ｍＬ）を加えた。析出した沈殿をろ取した。得られた固体を水とヘキサンで洗浄後、減圧乾燥して白色固体の５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（１．１４ｇ，収率：９８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７５（３Ｈ，ｓ），６．９０−６．９８（３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０８．５（２Ｆ，ｓ）．
参考例−１４
【０２２２】
【化８２】
2012056944.tif 000083
【０２２３】
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．６３７ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した後、クロロギ酸エチル（０．５０１ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を同温で２０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（０．５４６ｇ，８．４０ｍｍｏｌ）の水（１．４ｍＬ）溶液をゆっくり加え、同温で４０分間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、トルエン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに終夜還流した。この溶液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、ヘキサンを加えて生成した沈殿をろ過により除去した。ろ液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、白色固体のＮ−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．８４ｇ，収率：６５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８８−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０７．７（２Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．４０ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び２Ｎ塩酸（６．５ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、白色油状の４−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピラゾール（２２７ｍｇ，収率：８４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），６．８２−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０８．３（２Ｆ，ｓ）．
参考例−１５
【０２２４】
【化８３】
2012056944.tif 000084
【０２２５】
炭酸ジエチル（１３０ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（１７．８ｇ，１５９ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、３，４−ジクロロアセトフェノン（１５．０ｇ，７９．３ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（２０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却して２Ｎ塩酸（２７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して褐色油状物の３，４−ジクロロベンゾイル酢酸エチル（収率：定量的）を得た。
【０２２６】
３，４−クロロベンゾイル酢酸エチルの粗生成物（７９．３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２３．５ｇ，１５９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１６．２ｇ，１５９ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで黄色油状の２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（１６．６ｇ，収率：６６％）を得た。
（合成例−１）
２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（５．０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、反応温度が３０℃を超えないように２５％アンモニア水溶液（２．３６ｍＬ，３１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応液に反応温度を５℃以下に保持しながら９８％メチルヒドラジン（０．９１８ｍＬ，１５．８ｍｏｌ）を滴下した後、６０℃で４時間撹拌した。次いで、反応液を２０℃以下に冷却し、温度を保持しながら濃塩酸を加えて溶液を中和した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製して５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（３．８９ｇ，収率：８３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．
（合成例−２）
還流状態にある３５％メチルヒドラジン水溶液（１８．０ｇ，１３７ｍｍｏｌ）及びエタノール（４０ｍＬ）の混合物中に、２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（２８．１ｇ，８８．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を滴下した後、さらに５分間攪拌した。反応液を室温に戻し、析出した３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチルの淡黄色固体（１７．３ｇ，収率：６５％）を濾集して、水及びヘキサンで洗浄した。濾液より有機層を回収し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた褐色油状物を再結晶（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、淡黄色固体の３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．１０ｇ，収率：８％）及び淡黄色油状の５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（４．７５ｇ，収率：１８％）をそれぞれ得た。
【０２２７】
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル：１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ）．
５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（４．７３ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えて１時間還流した。この溶液を室温に戻して２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加え、析出した固体を濾集した。これを水及びヘキサンで洗浄して、減圧乾燥させて無色固体の５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（３．８１ｇ，収率：８９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６９（３Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ）．
参考例−１６
【０２２８】
【化８４】
2012056944.tif 000085
【０２２９】
５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（３．８０ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（５ｍＬ）を加えて３時間還流した後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを留去した。さらに反応液から減圧下で溶媒等を除去することにより淡黄色固体を得た。これをアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．１０ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を加えた後、アジ化ナトリウム（１．８０ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を氷冷下にてゆっくり加えた。混合物を同温で１時間攪拌した後、反応液に水（１００ｍＬ）を加え、トルエン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を、還流状態にある２，２，２−トリクロロエタノール（２．３０ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合液に滴下した。反応液を１２時間還流した後、室温に戻した反応液を減圧濃縮し、得られた褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製して、淡黄色固体のＮ−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（４．５３ｇ，収率：７７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７８（３Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｎ−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（４．５０ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）の酢酸（９０ｍＬ）溶液に、水（１０ｍＬ）及び亜鉛（８．０ｇ）を加えて室温で３時間攪拌した。亜鉛を濾去し、濾液を減圧濃縮した後、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル，１％トリエチルアミン添加）で精製して、淡黄色固体の４−アミノ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピラゾール（１．０１ｇ，収率：３９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．９１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
参考例−１７
【０２３０】
【化８５】
2012056944.tif 000086
【０２３１】
炭酸ジエチル（１２０ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（１１．９ｇ，１０６ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、４−トリフルオロメチルアセトフェノン（１０．０ｇ，５３．１ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（２０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却して２Ｎ塩酸（２７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して褐色油状物の４−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸エチル（収率：定量的）を得た。
【０２３２】
４−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸エチル（１３．８ｇ，５３．１ｍｍｏｌ）にオルトギ酸トリエチル（１５．７ｇ，１０６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１０．８ｇ，１０６ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで淡黄色固体の２−エトキシメチレン−２−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）酢酸エチル（１３．１ｇ，収率：７８％）を得た。
【０２３３】
２−エトキシメチレン−２−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）酢酸エチル（２．９０ｇ，９．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、反応温度が３０℃を超えないように２５％アンモニア水溶液（１．３７ｍＬ，１８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応液に反応温度を５℃以下に保持しながら９８％メチルヒドラジン（０．５３４ｍＬ，９．１７ｍｍｏｌ）を滴下した後、６０℃で４時間撹拌した。次いで反応液を２０℃以下に冷却し、温度を保持しながら濃塩酸を滴下して溶液を中和し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製して、１−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．３６ｇ，収率：８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５ａｎｄ０．６Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．９（３Ｆ，ｓ）．
１−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．０ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。この溶液を室温に戻してから濃塩酸で酸性にし、水（５０ｍＬ）を加えた後、析出した沈殿をろ取した。得られた固体を水とヘキサンで洗浄後、減圧乾燥して白色固体の１−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（１．７７ｇ，収率：９７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７４（３Ｈ，ｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．９（３Ｆ，ｓ）．
参考例−１８
【０２３４】
【化８６】
2012056944.tif 000087
【０２３５】
１−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．５６２ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した後、クロロギ酸エチル（０．４４２ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を同温で２０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（０．４８１ｇ，７．４０ｍｍｏｌ）の水（１．２ｍＬ）溶液をゆっくり加え、同温でさらに４０分間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、トルエン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（１０．０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに終夜還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、無色油状のＮ−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（７９４ｍｇ，収率：６３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．８（３Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．４０ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び２Ｎ塩酸（６ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻して１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、黄色油状の４−アミノ−１−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール（２５１ｍｇ，収率：８９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．７（３Ｆ，ｓ）．
参考例−１９
【０２３６】
【化８７】
2012056944.tif 000088
【０２３７】
炭酸ジエチル（１３０ｍＬ）及びカリウムｔ−ブトキシド（１３．１ｇ，１１７ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、３，５−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノン（１５ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（２０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却して２Ｎ塩酸（２７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して褐色油状物の３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル酢酸エチル（収率：定量的）を得た。
【０２３８】
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル酢酸エチル（１９．２ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１７．４ｇ，１１７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１２．０ｇ，１１８ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで淡黄色固体の２−エトキシメチレン−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］酢酸エチル（１４．９ｇ，収率：６６％）を得た。
【０２３９】
２−エトキシメチレン−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］酢酸エチル（４．０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、反応温度が３０℃を超えないように２５％アンモニア水溶液（１．５６ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応液に反応温度を５℃以下に保持しながら９８％メチルヒドラジン（０．６０６ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を滴下した後、６０℃で４時間撹拌した。次いで、反応液を２０℃以下に冷却し、温度を保持しながら濃塩酸を滴下して溶液を中和した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製して５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．８１ｇ，収率：７４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．８（６Ｆ，ｓ）．
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．０ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に戻してから濃塩酸で酸性にし、水（５０ｍＬ）を加えた後、析出した沈殿をろ取した。得られた固体を水とヘキサンで洗浄後、減圧乾燥して白色固体の５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（１．６０ｇ，収率：８７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７９（３Ｈ，ｓ），７．８６（２Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６３．０（６Ｆ，ｓ）．
参考例−２０
【０２４０】
【化８８】
2012056944.tif 000089
【０２４１】
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．４４９ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した後、クロロギ酸エチル（０．３５３ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を同温で２０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（０．３８４ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応液を同温でさらに４０分間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加えてからトルエン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに終夜還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、白色固体のＮ−［５−｛３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（９１６ｍｇ，収率：７６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（９Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８８（２Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．９（６Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［５−｛３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．４０ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び２Ｎ塩酸（５ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、白色固体の４−アミノ−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルピラゾール（２７１ｍｇ，収率：９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．９（６Ｆ，ｓ）．
参考例−２１
【０２４２】
【化８９】
2012056944.tif 000090
【０２４３】
ベンゾイル酢酸エチル（２５．０ｇ，１３０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（３８．６ｇ，２６１ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２５ｍＬ，２６５ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃で２時間攪拌した後、低沸点化合物を留去しながら３．５時間かけて１６０℃まで昇温させた。室温に戻した反応溶液を減圧蒸留で精製して、黄色油状の２−ベンゾイル−２−エトキシメチレン酢酸エチル（２３．０ｇ，収率：７１％）を得た。
【０２４４】
ｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（２．８０ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて０℃に冷却した後、２−ベンゾイル−２−エトキシメチレン酢酸エチル（５．００ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を同温にて１０分間攪拌した後、２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、有機層を分液した後、水層をトルエン（２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製することにより、淡黄色固体（３．６１ｇ，収率：６６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲより、このものは１−ｔ−ブチル−５−フェニルピラゾール−４−カルボン酸エチル及び１−ｔ−ブチル−３−フェニルピラゾール−４−カルボン酸エチルの７０／３０の混合物であることが明らかとなった。
【０２４５】
１−ｔ−ブチル−５−フェニルピラゾール−４−カルボン酸エチル：１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２８−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ）．
１−ｔ−ブチル−３−フェニルピラゾール−４−カルボン酸エチル：１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６４（９Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２８−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ）．
１−ｔ−ブチル−５−フェニルピラゾール−４−カルボン酸エチル及び１−ｔ−ブチル−３−フェニルピラゾール−４−カルボン酸エチルの混合物（３．５９ｇ，１３．２ｍｍｏｌ，混合比：７０／３０）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加えて室温で２０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、濃塩酸を加えて酸性とし、析出した固体を濾集した。これを水及びヘキサンで洗浄し、トルエン共沸により乾燥して、無色固体（２．９２ｇ，収率：９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲより、このものは１−ｔ−ブチル−５−フェニルピラゾール−４−カルボン酸及び１−ｔ−ブチル−３−フェニルピラゾール−４−カルボン酸の７５／２５の混合物であることが明らかとなった。
【０２４６】
１−ｔ−ブチル−５−フェニルピラゾール−４−カルボン酸：１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），７．２６−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ）．
１−ｔ−ブチル−３−フェニルピラゾール−４−カルボン酸：１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６３（９Ｈ，ｓ），７．２６−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ）．
参考例−２２
【０２４７】
【化９０】
2012056944.tif 000091
【０２４８】
１−ｔ−ブチル−５−フェニルピラゾール−４−カルボン酸及び１−ｔ−ブチル−３−フェニルピラゾール−４−カルボン酸の混合物（１０．４ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）のアセトン（４００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６．５０ｇ，６４．２ｍｍｏｌ）を加えた。これにクロロギ酸エチル（４．５ｍＬ，４７．１ｍｍｏｌ）を氷冷下にてゆっくり加えた後、同温で１０分間攪拌した。反応液にアジ化ナトリウム（５．５０ｇ，８４．６ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液をゆっくり加え、０℃で１０分間攪拌した。反応液を水（１Ｌ）中に注ぎ、トルエン（２５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を固体が析出しない程度に注意を払いながら減圧下留去した後、このものを還流状態にある２，２，２−トリクロロエタノール（６．６０ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合液に滴下した。混合物を１２時間還流した後、室温に戻した反応液を減圧濃縮して褐色油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して、淡黄色固体のＮ−（１−ｔ−ブチル−５−フェニルピラゾール−４−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（６．０２ｇ，収率：３６％）及び黄色固体のＮ−（１−ｔ−ブチル−３−フェニルピラゾール−４−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（３．０５ｇ，収率：１８％）をそれぞれ得た。
【０２４９】
Ｎ−（１−ｔ−ブチル−５−フェニルピラゾール−４−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル：１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（９Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｎ−（１−ｔ−ブチル−３−フェニルピラゾール−４−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル：１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６２（９Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３３−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．６１−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｎ−（１−ｔ−ブチル−５−フェニルピラゾール−４−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（６．００ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）の酢酸（２７０ｍＬ）溶液に、水（３０ｍＬ）及び亜鉛（１５．０ｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。亜鉛を濾去し、濾液を減圧濃縮した後、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えてトルエン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた黄色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／９，１％トリエチルアミン添加）で精製して、黄色固体の４−アミノ−１−ｔ−ブチル−５−フェニルピラゾール（２．７４ｇ，収率：８３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），２．５１（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ）．
参考例−２３
【０２５０】
【化９１】
2012056944.tif 000092
【０２５１】
炭酸ジエチル（１２５ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（１６．２ｇ，１４４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で撹拌しながら２−フルオロアセトフェノン（１０．０ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（２０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却して２Ｎ塩酸（２２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して褐色油状物の２−フルオロベンゾイル酢酸エチル（収率：定量的）を得た。
【０２５２】
２−フルオロベンゾイル酢酸エチル（１５．２ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２１．５ｇ，１４５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１４．８ｇ，１４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで黄色油状の２−エトキシメチレン−２−（２−フルオロベンゾイル）酢酸エチル（１２．７ｇ，収率：６６％）を得た。
【０２５３】
ｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（１．７４２ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下で、５％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた後、２−エトキシメチレン−２−（２−フルオロベンゾイル）酢酸エチル（３．０ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を同温で１０分間撹拌した後、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル（３０ｍＬ×１，２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。このものにエタノール（２０ｍＬ）とトリエチルアミン（１．５９ｍＬ）を加え、１００℃で２日間還流した。反応終了後、減圧濃縮した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより、黄色固体の１−ｔ−ブチル−５−（２−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル及び１−ｔ−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルの混合物を得た。ヘキサンから再沈殿させることで白色固体の１−ｔ−ブチル−５−（２−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．９０ｇ，収率：５８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．１ａｎｄ０．８Ｈｚ），７．１２−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４ａｎｄ１．１Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５ａｎｄ１．８Ｈｚ），７．４３−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１１．０（１Ｆ，ｓ）．
１−ｔ−ブチル−５−（２−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．９ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて、室温で１０時間、６０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻してから濃塩酸で酸性にし、水（５０ｍＬ）を加えた後、クロロホルム（５０ｍＬ×１，３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固させて白色固体の１−ｔ−ブチル−５−（２−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（１．６２ｇ，収率：９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ），７．１０−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３ａｎｄ１．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０ａｎｄ１．８Ｈｚ），７．４２−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１１．０（１Ｆ，ｓ）．
参考例−２４
【０２５４】
【化９２】
2012056944.tif 000093
【０２５５】
１−ｔ−ブチル−５−（２−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．５７９ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した後、クロロギ酸エチル（０．４５５ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を同温で２０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（０．４９６ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）の水（１．３ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応液を同温でさらに４０分間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加え、トルエン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに終夜還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製して、白色固体のＮ−［１−ｔ−ブチル−５−（２−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（５９７ｍｇ，収率：４７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（１８Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２３−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０９．７（１Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［１−ｔ−ブチル−５−（２−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．８０ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸（１２ｍＬ）を加えて１時間還流した。反応液を室温に戻し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、褐色固体の４−アミノ−１−ｔ−ブチル−５−（２−フルオロフェニル）ピラゾール（０．２２７ｇ，収率：４１％）を得た。Ｍｐ：１２３．３−１２３．７℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（９Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４ａｎｄ１．９Ｈｚ），７．４２−７．４８（１Ｈ，ｍ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１０．４（１Ｆ，ｓ）．
参考例−２５
【０２５６】
【化９３】
2012056944.tif 000094
【０２５７】
炭酸ジエチル（１２５ｍＬ）及びカリウムｔ−ブトキシド（１６．２ｇ，１４４ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、４−フルオロアセトフェノン（１０．０ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（２０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却して２Ｎ塩酸（２２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して褐色油状物の４−フルオロベンゾイル酢酸エチル（収率：定量的）を得た。
【０２５８】
４−フルオロベンゾイル酢酸エチル（１５．２ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２１．５ｇ，１４５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１４．８ｇ，１４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで黄色油状の２−エトキシメチレン−２−（４−フルオロベンゾイル）酢酸エチル（１４．６ｇ，収率：７６％）を得た。
【０２５９】
ｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（２．４１ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、５％水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）を０℃で加えた後、２−エトキシメチレン−２−（４−フルオロベンゾイル）酢酸エチル（５．０ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を同温で１０分間撹拌した後、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル（３０ｍＬ×１，２０ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。このものにエタノール（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．９３ｍＬ）を加え、終夜還流した。反応終了後、減圧濃縮した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより、白色固体の１−ｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル及び１−ｔ−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルの７１／２９の混合物（４．０１ｇ，収率：７４％）を得た。
【０２６０】
１−ｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１２．３（１Ｆ，ｓ）．
１−ｔ−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６４（９Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．１（１Ｆ，ｓ）．
１−ｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル及び１−ｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルの混合物（１．０ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて室温で２４時間撹拌した。反応液を濃塩酸で酸性にし、水（５０ｍＬ）を加えた後、クロロホルム（５０ｍＬ×１，３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固させて黄色固体の１−ｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸及び１−ｔ−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸の７２／２８の混合物（０．８９１ｇ，収率：９９％）を得た。
【０２６１】
１−ｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（９Ｈ，ｓ），７．０６−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１１．９（１Ｆ，ｓ）．
１−ｔ−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６３（９Ｈ，ｓ），７．０６−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１３．７（１Ｆ，ｓ）．
参考例−２６
【０２６２】
【化９４】
2012056944.tif 000095
【０２６３】
１−ｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸及び１−ｔ−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸の混合物（１．５ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．８６８ｇ，８．６１ｍｍｏｌ）を加え、クロロギ酸エチル（０．６８３ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）を氷冷下でゆっくり加え、２０分間撹拌した。次いで、反応液にアジ化ナトリウム（０．７４４ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液をゆっくり加え、同温でさらに４０分間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、トルエン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに終夜還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製して、白色固体のＮ−［１−ｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．７５０ｇ，収率：３９％）及び黄色油状のＮ−［１−ｔ−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．３２４ｇ，収率：１７％）を得た。
【０２６４】
Ｎ−［１−ｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（１８Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２９−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１１．６（１Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［１−ｔ−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），１．６０（９Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５６−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．５（１Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［１−ｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．８０ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸（１２ｍＬ）を加えて１時間還流した。反応液を室温に戻し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（９．６ｍＬ）を加えた後、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、褐色固体の４−アミノ−１−ｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（１８４ｍｇ，収率：３３％）を得た。Ｍｐ：１３５．０−１３６．１℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（９Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．３３（２Ｈ，ｍ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１２．５（１Ｆ，ｓ）．
参考例−２７
【０２６５】
【化９５】
2012056944.tif 000096
【０２６６】
炭酸ジエチル（５５ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（７．１９ｇ，６４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、３，５−ジフルオロアセトフェノン（５．０ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（１０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却して２Ｎ塩酸（１１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して褐色油状物の３，５−ジフルオロベンゾイル酢酸エチル（収率：定量的）を得た。
【０２６７】
３，５−ジフルオロベンゾイル酢酸エチル（１４．６ｇ，６４．０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１９．０ｇ，１２８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１３．１ｇ，１２８ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで黄色油状の２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（１２．２ｇ，収率：６７％）を得た。
【０２６８】
ｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（２．２６ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、５％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を氷冷下で加えた後、２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（５．０ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を同温で１０分間撹拌した後、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル（３０ｍＬ×１，２０ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより、白色固体の１−ｔ−ブチル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル及び１−ｔ−ブチル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルの混合物（４．３５ｇ，収率：８０％，生成比：７２／２８）を得た。
【０２６９】
１−ｔ−ブチル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８４−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０９．６（２Ｆ，ｓ）．
１−ｔ−ブチル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６４（９Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７７−６．８３（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４７（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１１．１（２Ｆ，ｓ）．
１−ｔ−ブチル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル及び１−ｔ−ブチル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルの混合物（４．００ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えて、室温で２４時間撹拌した後、さらに６０℃で１時間過熱した。室温に冷却後、反応液を濃塩酸で酸性にして水（５０ｍＬ）を加えてクロロホルム（５０ｍＬ×１，３０ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固させて白色固体の１−ｔ−ブチル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸及び１−ｔ−ブチル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸の混合物（３．５１ｇ，収率：９７％，生成比：７０／３０）を得た。
【０２７０】
１−ｔ−ブチル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ），６．８４−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０９．３（２Ｆ，ｓ）．
１−ｔ−ブチル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６４（９Ｈ，ｓ），６．７８−６．８３（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４８（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１０．８（２Ｆ，ｓ）．
参考例−２８
【０２７１】
【化９６】
2012056944.tif 000097
【０２７２】
１−ｔ−ブチル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸及び１−ｔ−ブチル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸の混合物（２．８０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のアセトン（３５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．５２ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、次いでクロロギ酸エチル（１．１９ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）を氷冷下でゆっくり加えた。反応液を同温で２０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（１．３０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応液を同温でさらに４０分間撹拌した後、水（３０ｍＬ）を加え、トルエン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに終夜還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製して、白色固体のＮ−［１−ｔ−ブチル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１．３６ｇ，収率：３９％）及び黄色固体のＮ−［１−ｔ−ブチル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．６６２ｇ，収率：１９％）をそれぞれ得た。
【０２７３】
Ｎ−［１−ｔ−ブチル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（１８Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８８−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０８．４（２Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［１−ｔ−ブチル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５１（９Ｈ，ｓ），１．６０（９Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝９．０ａｎｄ２．４Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０９．５（２Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［１−ｔ−ブチル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１．００ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸（１５ｍＬ）を加えて１時間還流した。反応液を室温に戻し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体の４−アミノ−１−ｔ−ブチル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール（０．１３２ｇ，収率：１９％）を得た。Ｍｐ：１２９．３−１３１．２℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（９Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８６−６．９３（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０８．８（２Ｆ，ｓ）．
参考例−２９
【０２７４】
【化９７】
2012056944.tif 000098
【０２７５】
炭酸ジエチル（１３０ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（１７．８ｇ，１５９ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、３，４−ジクロロアセトフェノン（１５．０ｇ，７９．３ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（２０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却して２Ｎ塩酸（２７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して褐色油状物の３，４−ジクロロベンゾイル酢酸エチル（収率：定量的）を得た。
【０２７６】
３，４−クロロベンゾイル酢酸エチルの粗生成物（７９．３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２３．５ｇ，１５９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１６．２ｇ，１５９ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで黄色油状の２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（１６．６ｇ，収率：６６％）を得た。
【０２７７】
ｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（２．４３ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）のトルエン（３５ｍＬ）溶液に、５％水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）を氷冷下で加えた後、２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（５．０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を同温で１０分間撹拌した後、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル（３０ｍＬ×１，２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。このものにエタノール（２０ｍＬ）とトリエチルアミン（２．２０ｍＬ）を加え、１００℃で終夜還流した。反応終了後、減圧濃縮した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより、桃色固体の１−ｔ−ブチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル及び１−ｔ−ブチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルの混合物（４．７８ｇ，収率：８９％，生成比：７３／２７）を得た。
【０２７８】
１−ｔ−ブチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），４．０４−４．１１（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ）．
１−ｔ−ブチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６４（９Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ）．
１−ｔ−ブチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル及び１−ｔ−ブチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルの混合物（４．００ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、室温で終夜、６０℃で６時間過熱撹拌した。室温に冷却後、反応液を濃塩酸で酸性にして水（５０ｍＬ）を加えた後、溶媒を留去した。生成した沈殿をろ取して水で洗浄することにより、白色固体の１−ｔ−ブチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸及び１−ｔ−ブチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸の混合物（３．２２ｇ，収率：８８％，生成比：６７／３３）を得た。
【０２７９】
１−ｔ−ブチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ）．
１−ｔ−ブチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６３（９Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．
参考例−３０
【０２８０】
【化９８】
2012056944.tif 000099
【０２８１】
１−ｔ−ブチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸及び１−ｔ−ブチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸の混合物（２．００ｇ，６．３９ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．９７ｇ，９．５８ｍｍｏｌ）次いでクロロギ酸エチル（０．７６ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）を氷冷下でゆっくり加えた。反応液を同温で２０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（０．８３ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液をゆっくり加え、同温でさらに４０分間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、トルエン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに終夜還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製して、白色固体のＮ−［１−ｔ−ブチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．９２ｇ，収率：３８％）及び黄色固体のＮ−［１−ｔ−ブチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．５１ｇ，収率：２１％）を得た。
【０２８２】
Ｎ−［１−ｔ−ブチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（１８Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｎ−［１−ｔ−ブチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５１（９Ｈ，ｓ），１．６０（９Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４６−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｎ−［１−ｔ−ブチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．８８１ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸（１５ｍＬ）を加え、１時間還流した。反応液を室温に戻し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、灰色固体の４−アミノ−１−ｔ−ブチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール（０．３１ｇ，収率：４８％）を得た。Ｍｐ：１４４．２−１４５．２℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１８−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
参考例−３１
【０２８３】
【化９９】
2012056944.tif 000100
【０２８４】
炭酸ジエチル（１２０ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（１１．９ｇ，１０６ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、４−トリフルオロメチルアセトフェノン（１０ｇ，５３．１ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（２０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却して２Ｎ塩酸（２７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して褐色油状物の４−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸エチル（収率：定量的）を得た。
【０２８５】
４−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸エチル（１３．８ｇ，５３．１ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１５．７ｇ，１０６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１０．８ｇ，１０６ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで淡黄色固体の２−エトキシメチレン−２−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）酢酸エチル（１３．１ｇ，収率：７８％）を得た。
【０２８６】
ｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（４．０６ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、５％水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を氷冷下で加えた後、２−エトキシメチレン−２−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）酢酸エチル（５．０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を同温で１０分間撹拌した後、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル（３０ｍＬ×１，２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。このものにエタノール（２０ｍＬ）とトリエチルアミン（１．８１ｍＬ）を加え、１００℃で終夜還流した。反応終了後、減圧濃縮した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより、１−ｔ−ブチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル及び１−ｔ−ブチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルの混合物（５．０６ｇ，収率：９４％，生成比：７０／３０）を得た。
【０２８７】
１−ｔ−ブチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５ａｎｄ０．６Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．７（３Ｆ，ｓ）．
１−ｔ−ブチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５（９Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．６（３Ｆ，ｓ）．
１−ｔ−ブチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル及び１−ｔ−ブチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルの混合物（５．００ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、８０℃で終夜過熱撹拌した。室温に冷却後、反応液を濃塩酸で酸性にして水（５０ｍＬ）を加えた後、溶媒を留去した。生成した沈殿をろ取して水で洗浄することにより、黄色固体の１−ｔ−ブチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸及び１−ｔ−ブチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（４．５８ｇ，収率：定量的，生成比：６９／３１）を得た。
【０２８８】
１−ｔ−ブチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（９Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．７（３Ｆ，ｓ）．
１−ｔ−ブチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６４（９Ｈ，ｓ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．６（３Ｆ，ｓ）．
参考例−３２
【０２８９】
【化１００】
2012056944.tif 000101
【０２９０】
１−ｔ−ブチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸及び１−ｔ−ブチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸の混合物（２．５０ｇ，８．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）及びアセトン（３０ｍＬ）の混合物に、クロロギ酸エチル（０．９５６ｇ，８．８１ｍｍｏｌ）を氷冷下でゆっくり加えた。反応液を同温で２０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（１．０４ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液をゆっくり加え、同温でさらに４０分間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、トルエン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに終夜還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製して、白色固体のＮ−［１−ｔ−ブチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１．１２ｇ，収率：３７％）及び黄色油状のＮ−［１−ｔ−ブチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．５６ｇ，収率：１８％）を得た。
【０２９１】
Ｎ−［１−ｔ−ブチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（１８Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．８（３Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［１−ｔ−ブチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），１．６１（９Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．５（３Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［１−ｔ−ブチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．８０ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え、１時間還流した。反応液を室温に戻し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、白色固体の４−アミノ−１−ｔ−ブチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール（０．１７ｇ，収率：２９％）を得た。Ｍｐ：１４４．４−１４６．３℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．７（３Ｆ，ｓ）．
参考例−３３
【０２９２】
【化１０１】
2012056944.tif 000102
【０２９３】
炭酸ジエチル（１３０ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（１３．１ｇ，１１７ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、３，５−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノン（１５ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（２０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却して、２Ｎ塩酸（２７０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して褐色油状物の３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル酢酸エチル（収率：定量的）を得た。
【０２９４】
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル酢酸エチル（５８．６ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１７．４ｇ，１１７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１２．０ｇ，１１８ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで淡黄色固体の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−エトキシメチレン酢酸エチル（１４．９ｇ，収率：６６％）を得た。
【０２９５】
ｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（３．３４ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、５％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を氷冷下で加えた後、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−エトキシメチレン酢酸エチル（５．０ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を同温で１０分間撹拌した後、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル（３０ｍＬ×１，２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。このものにエタノール（２０ｍＬ）とトリエチルアミン（１．８１ｍＬ）を加え、１００℃で終夜還流した。反応終了後、減圧濃縮した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ｔ−ブチルピラゾール−４−カルボン酸エチル及び３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ｔ−ブチルピラゾール−４−カルボン酸エチルの混合物（４．８５ｇ，収率：９１％，生成比：７２／２８）を得た。
【０２９６】
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ｔ−ブチルピラゾール−４−カルボン酸エチル：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．９（６Ｆ，ｓ）．
３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ｔ−ブチルピラゾール−４−カルボン酸エチル：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６６（９Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９９（２Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．８（６Ｆ，ｓ）．
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ｔ−ブチルピラゾール−４−カルボン酸エチル及び３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ｔ−ブチルピラゾール−４−カルボン酸エチルの混合物（４．０８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間、６０℃で６時間過熱撹拌した。室温に冷却後、反応液を濃塩酸で酸性にして水（５０ｍＬ）を加えた後、溶媒を留去した。生成した沈殿をろ取して水で洗浄することにより、黄色固体の５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ｔ−ブチルピラゾール−４−カルボン酸及び３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ｔ−ブチルピラゾール−４−カルボン酸の混合物（３．６４ｇ，収率：９６％，生成比：７０／３０）を得た。
【０２９７】
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ｔ−ブチルピラゾール−４−カルボン酸：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（９Ｈ，ｓ），７．７７（２Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６３．０（６Ｆ，ｓ）．
３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ｔ−ブチルピラゾール−４−カルボン酸：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６５（９Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．００（２Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．９（６Ｆ，ｓ）．
参考例−３４
【０２９８】
【化１０２】
2012056944.tif 000103
【０２９９】
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ｔ−ブチルピラゾール−４−カルボン酸及び３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ｔ−ブチルピラゾール−４−カルボン酸の混合物（２．５０ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９９８ｇ，９．８６ｍｍｏｌ）及びアセトン（２０ｍＬ）の混合物に、クロロギ酸エチル（０．７８４ｇ，７．２２ｍｍｏｌ）を氷冷下でゆっくり加えた。同温で２０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（０．８５５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液をゆっくり加え、同温でさらに４０分間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、トルエン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに終夜還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製して、黄色固体のＮ−［５−｛３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−ｔ−ブチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル及びＮ−［３−｛３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−ｔ−ブチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルの混合物（２．１０ｇ，収率：７１％，生成比：７０／３０）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３８−１．６２（１８Ｈ，ｓ），５．４８（０．６６Ｈ，ｂｒｓ），６．０１（０．２８Ｈ，ｂｒｓ），７．６９−８．１５（４Ｈ，ｍ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．９（６Ｆ，ｍ）．
Ｎ−［５−｛３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−ｔ−ブチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル及びＮ−［３−｛３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−ｔ−ブチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル混合物（１．５０ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸（１５ｍＬ）を加え、８０℃で１時間加熱した。反応液を室温に戻し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、黄色固体の４−アミノ−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ｔ−ブチルピラゾール（０．６２ｇ，収率：５３％）及び黄色油状の４−アミノ−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ｔ−ブチルピラゾール（０．２３ｇ，収率：１９％）を得た。
【０３００】
４−アミノ−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ｔ−ブチルピラゾール：Ｍｐ：９５．２−９６．１℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（９Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．８３（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．９（６Ｆ，ｓ）．
４−アミノ−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ｔ−ブチルピラゾール：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５９（９Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．３４（２Ｈ，ｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．８（６Ｆ，ｓ）．
参考例−３５
【０３０１】
【化１０３】
2012056944.tif 000104
【０３０２】
ベンゾイル酢酸エチル（２５．０ｇ，１３０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（３８．６ｇ，２６１ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２５ｍＬ，２６５ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃で２時間攪拌した後、低沸点化合物を留去しながら３．５時間かけて１６０℃まで昇温させた。室温に戻した溶液を減圧蒸留で精製して、黄色油状の２−ベンゾイル−２−エトキシメチレン酢酸エチル（２３．０ｇ，収率：７１％）を得た。
【０３０３】
フェニルヒドラジン（２．４０ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、５％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、２−エトキシメチレンベンゾイル酢酸エチル（５．００ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した後、同温にて１０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、有機層を回収した後、水層をトルエン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１−５／１）で精製して、黄色固体の１，５−ジフェニルピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．９６ｇ，収率：５０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１８−７．３８（１０Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．また、黄褐色固体の１，３−ジフェニルピラゾール−４−カルボン酸エチル（５７２ｍｇ，収率：１０％）を副生成物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２６−７．９７（１０Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ）．
１，５−ジフェニルピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．９４ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて室温で２０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、濃塩酸を加えて酸性とし、析出した固体を濾集した。これを水、ヘキサンで洗浄し、トルエン共沸により乾燥して、淡黄色固体の１，５−ジフェニルピラゾール−４−カルボン酸（２．６３ｇ，収率：９９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３７（８Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），１２．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例−３６
【０３０４】
【化１０４】
2012056944.tif 000105
【０３０５】
１，５−ジフェニルピラゾール−４−カルボン酸（２．６２ｇ，９．９１ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（５ｍＬ）を加え、２時間還流した後、トルエンと余剰の塩化チオニルをＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いて除去した。さらに、反応液から減圧下で溶媒を除いた後、アセトン（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．５０ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した。これに、アジ化ナトリウム（１．３０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた後、同温にて１０分間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、トルエン（３０ｍＬ×３）で抽出した後、合一した有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去して得られた溶液を、還流状態にある２，２，２−トリクロロエタノール（４．４５ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液中に滴下した後、さらに２時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、淡褐色固体のＮ−（１，５−ジフェニルピラゾール−４−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（２．８８ｇ，収率：７１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．８２（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０−７．４１（１０Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｎ−（１，５−ジフェニルピラゾール−４−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（２．８７ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）の酢酸（９０ｍＬ）溶液に、水（１０ｍＬ）及び亜鉛（６．０ｇ）を加えて室温で２０分間攪拌した。亜鉛を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物に１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２−１／１，１％トリエチルアミン添加）で精製して、淡褐色固体の４−アミノ−１，５−ジフェニルピラゾール（１．３８ｇ，収率：８４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０９（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１７−７．４０（１０Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ）．
参考例−３７
【０３０６】
【化１０５】
2012056944.tif 000106
【０３０７】
炭酸ジエチル（１２５ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（１６．２ｇ，１４４ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、２−フルオロアセトフェノン（１０．０ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（２０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却して２Ｎ塩酸（２２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して褐色油状物の２−フルオロベンゾイル酢酸エチル（収率：定量的）を得た。
【０３０８】
２−フルオロベンゾイル酢酸エチル（１５．２ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２１．５ｇ，１４５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１４．８ｇ，１４５ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで黄色油状の２−エトキシメチレン−２−（２−フルオロベンゾイル）酢酸エチル（１２．７ｇ，収率：６６％）を得た。
【０３０９】
２，４，６−トリフルオロフェニルヒドラジン（１．８３ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、５％水酸化ナトリウム水溶液（９ｍＬ）を氷冷下で加えた後、２−エトキシメチレン−２−（２−フルオロベンゾイル）酢酸エチル（３．０ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を同温で１０分間撹拌した後、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル（３０ｍＬ×１，２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して褐色油状物を得た。このものにエタノール（２０ｍＬ）とトリエチルアミン（１．５９ｍＬ）を加え、１時間還流した。反応終了後、減圧濃縮した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより、白色固体の５−（２−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．３７ｇ，収率：３３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６ａｎｄ１．１Ｈｚ），７．２５−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４１（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．２（２Ｆ，ｍ），−１１２．４（１Ｆ，ｍ），−１０２．９（１Ｆ，ｍ）．
５−（２−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．３７ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃塩酸で酸性にし、水（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固させて黄色固体の５−（２−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（１．２０ｇ，収率：９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０３−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．２（２Ｆ，ｍ），−１１２．３（１Ｆ，ｍ），−１０２．６（１Ｆ，ｍ）．
参考例−３８
【０３１０】
【化１０６】
2012056944.tif 000107
【０３１１】
５−（２−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（１．２０ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．５４ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、クロロギ酸エチル（０．４３ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を氷冷下でゆっくり加えた。反応液を同温で２０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（０．４６４ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）の水（１．２ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応液を同温でさらに４０分間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加え、トルエン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに２時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製して、黄色固体のＮ−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．９３７ｇ，収率：６４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６６−６．７２（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．４１（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．８（２Ｆ，ｓ），−１１３．４（１Ｆ，ｓ），−１０４．３（１Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．６１１ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸（７．５ｍＬ）を加え、１時間還流した。反応液を室温に戻し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、赤褐色固体の４−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（０．３１７ｇ，収率：６９％）を得た。Ｍｐ：９９．６−１０１．５℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６７−６．７１（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１５．２（２Ｆ，ｍ），−１１３．６（１Ｆ，ｍ），−１０５．１（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
参考例−３９
【０３１２】
【化１０７】
2012056944.tif 000108
【０３１３】
炭酸ジエチル（１２５ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（１６．２ｇ，１４４ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、４−フルオロアセトフェノン（１０．０ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（２０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却して２Ｎ塩酸（２２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して褐色油状物の４−フルオロベンゾイル酢酸エチル（収率：定量的）を得た。
【０３１４】
４−フルオロベンゾイル酢酸エチル（１５．２ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２１．５ｇ，１４５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１４．８ｇ，１４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで黄色油状の２−エトキシメチレン−２−（４−フルオロベンゾイル）酢酸エチル（１４．６ｇ，収率：７６％）を得た。
【０３１５】
２，４，６−トリフルオロフェニルヒドラジン（１．８３ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、５％水酸化ナトリウム水溶液（９ｍＬ）を氷冷下で加えた後、２−エトキシメチレン−２−（４−フルオロベンゾイル）酢酸エチル（３．０ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を同温で１０分間撹拌した後、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル（３０ｍＬ×１，２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して褐色油状物を得た。このものにエタノール（２０ｍＬ）とトリエチルアミン（１．５９ｍＬ）を加え、１時間還流した。反応終了後、減圧濃縮した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより、黄色油状の５−（４−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．０７ｇ，収率：２６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６９−６．７５（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２７−７．３１（２Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．３（２Ｆ，ｍ），−１１０．５（１Ｆ，ｓ），−１０２．６（１Ｆ，ｍ）．
５−（４−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．０４ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃塩酸で酸性にし、水（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固させて黄色固体の５−（４−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（０．８８８ｇ，収率：９３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．７０−６．７４（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２７−７．３０（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．２（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），−１１０．０（１Ｆ，ｓ），−１０２．２（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
参考例−４０
【０３１６】
【化１０８】
2012056944.tif 000109
【０３１７】
５−（４−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（０．８８５ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４０ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、クロロギ酸エチル（０．３１ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を氷冷下でゆっくり加えた。反応液を同温で２０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（０．３４２ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応液を同温でさらに４０分間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加え、トルエン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに３０分間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製して、黄色油状のＮ−［５−（４−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．６０８ｇ，収率：５７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６８−６．７３（２Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．６（２Ｆ，ｓ），−１１０．８（１Ｆ，ｓ），−１０３．８（１Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．６０８ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸（７ｍＬ）を加え、１時間還流した。反応液を室温に戻し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、黄色固体の４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（０．３８１ｇ，収率：８３％）を得た。Ｍｐ：８６．６−８８．０℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６９−６．７３（２Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．９（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），−１１２．２（１Ｆ，ｓ），−１０４．５（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
参考例−４１
【０３１８】
【化１０９】
2012056944.tif 000110
【０３１９】
炭酸ジエチル（５５ｍＬ）及びカリウムｔ−ブトキシド（７．１９ｇ，６４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、３，５−ジフルオロアセトフェノン（５．０ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を同温にて３時間撹拌した後、室温まで冷却して２Ｎ塩酸（１１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して褐色油状物の３，５−ジフルオロベンゾイル酢酸エチル（収率：定量的）を得た。
【０３２０】
３，５−ジフルオロベンゾイル酢酸エチル（１４．６ｇ，６４．０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１９．０ｇ，１２８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１３．１ｇ，１２８ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで黄色油状の２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（１２．２ｇ，収率：６７％）を得た。
【０３２１】
２，４，６−トリフルオロフェニルヒドラジン（２．８５ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．７８ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた後、２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（５．０ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温で１４時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより、黄色固体の５−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５．５０ｇ，収率：８２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７３−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．８１−６．８７（３Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．４（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），−１０８．９（２Ｆ，ｓ），−１０１．９（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５．５０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃塩酸で酸性にし、水（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固させて黄色固体の５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（４．８０ｇ，収率：９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．７４−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．８３−６．８８（３Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．３（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），−１０８．５（２Ｆ，ｓ），−１０１．５（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
参考例−４２
【０３２２】
【化１１０】
2012056944.tif 000111
【０３２３】
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（２．１３ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．９１５ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、クロロギ酸エチル（０．７１６ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を氷冷下でゆっくり加えた。反応液を同温で２０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（０．７８０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応液を同温でさらに４０分間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加え、トルエン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに２時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製して、黄色固体のＮ−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１．７９ｇ，収率：７０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５１（９Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７３−６．８５（５Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．６（２Ｆ，ｓ），−１０７．４（２Ｆ，ｓ），−１０３．２（１Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．８０ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸（９．４ｍＬ）を加え、１時間還流した。反応液を室温に戻し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、黄色固体の４−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（０．５５０ｇ，収率：９０％）を得た。Ｍｐ：１３２．７−１３４．３℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７３−６．７９（５Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１５．０（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），−１０８．１（２Ｆ，ｓ），−１０４．０（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
参考例−４３
【０３２４】
【化１１１】
2012056944.tif 000112
【０３２５】
炭酸ジエチル（１３０ｍＬ）及びカリウムｔ−ブトキシド（１７．８ｇ，１５９ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、３，４−ジクロロアセトフェノン（１５．０ｇ，７９．３ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（２０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却して２Ｎ塩酸（２７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して褐色油状物の３，４−ジクロロベンゾイル酢酸エチル（収率：定量的）を得た。
【０３２６】
３，４−クロロベンゾイル酢酸エチルの粗生成物（７９．３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２３．５ｇ，１５９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１６．２ｇ，１５９ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで黄色油状の２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（１６．６ｇ，収率：６６％）を得た。
【０３２７】
２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（１．５９ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロフェニルヒドラジン（８１５ｍｇ，５．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５１０ｍｇ，５．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧留去し、黒色油状の５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７０−６．８１（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．６（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），−１０２．２（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルの粗生成物（５．０１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加えて酸性とし、析出した固体を濾集して褐色固体の５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（１．７７ｇ，収率：９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．７３−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ａｎｄ１．８Ｈｚ），７．４１−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．５（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），−１０１．８（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
参考例−４４
【０３２８】
【化１１２】
2012056944.tif 000113
【０３２９】
５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（１．７５ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６７０ｍｇ，６．６２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、クロロギ酸エチル（０．４７ｍＬ，４．９２ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下した後、同温で１０分間攪拌した。このものにアジ化ナトリウム（５８０ｍｇ，８．９２ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を滴下した後、同温でさらに１０分間攪拌した。反応液に水（８０ｍＬ）を加え、トルエン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分に注意を払いながら溶媒の一部を減圧下留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にある２，２，２−トリクロロエタノール（６８０ｍｇ，４．５５ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに３時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製して、褐色固体のＮ−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（１．８０ｇ，収率：７５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．８３（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７１−６．８１（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．８（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），−１０２．９（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
Ｎ−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（１．７７ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）の酢酸（４９ｍＬ）溶液に、水（７ｍＬ）及び亜鉛（３．０ｇ）を加えて室温で４５分間攪拌した。反応液から不溶性の固体を濾去し、濾液を減圧濃縮した後、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えてトルエン（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２，１％トリエチルアミン添加）で精製して、黄色固体の４−アミノ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（１．０７ｇ，収率：９０％）を得た。Ｍｐ：１６９−１７４℃．１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６９−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１５．２（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），−１０４．２（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
参考例−４５
【０３３０】
【化１１３】
2012056944.tif 000114
【０３３１】
炭酸ジエチル（１３０ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（１７．８ｇ，１５９ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、３，４−ジクロロアセトフェノン（１５．０ｇ，７９．３ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（２０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却して２Ｎ塩酸（２７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して褐色油状物の３，４−ジクロロベンゾイル酢酸エチル（収率：定量的）を得た。
【０３３２】
２−クロロベンゾイル酢酸エチルの粗生成物（７９．３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２３．５ｇ，１５９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１６．２ｇ，１５９ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで黄色油状の２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（１６．６ｇ，収率：６６％）を得た。
【０３３３】
２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（１．５９ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）、２−エチルフェニルヒドラジン塩酸塩（８７０ｍｇ，５．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０２ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに懸濁した。次いで不溶性の固体を濾去した後、濾液を減圧濃縮して、褐色油状の５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−エチルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．１０ｇ，収率：定量的）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ），７．１６−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−エチルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルの粗生成物（５．０１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加えて酸性とし、析出した固体を濾集して、褐色固体の５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−エチルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（１．６３ｇ，収率：９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０４−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．４０（５Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ）．
参考例−４６
【０３３４】
【化１１４】
2012056944.tif 000115
【０３３５】
５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−エチルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（１．６０ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６７０ｍｇ，６．６２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、クロロギ酸エチル（０．４７ｍＬ，４．９２ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下した後、同温で１０分間攪拌した。このものにアジ化ナトリウム（５８０ｍｇ，８．９２ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を滴下した後、同温でさらに１０分間攪拌した。反応液に水（８０ｍＬ）を加え、トルエン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分に注意を払いながら溶媒の一部を減圧下留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にある２，２，２−トリクロロエタノール（６８０ｍｇ，４．５５ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに３時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、褐色固体のＮ−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−エチルフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（１．５３ｇ，収率：６８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．１１−７．４０（６Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｎ−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−エチルフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（１．５０ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）の酢酸（４９ｍＬ）溶液に、水（７ｍＬ）及び亜鉛（３．０ｇ）を加えて室温で５０分間攪拌した。反応液から不溶性の固体を濾去し、濾液を減圧濃縮した後、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えてトルエン（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１，１％トリエチルアミン添加）で精製して、橙色固体の４−アミノ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−エチルフェニル）ピラゾール（７８６ｍｇ，収率：８０％）を得た。Ｍｐ：１０９−１１８℃．１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．１０−７．３７（６Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ）．
参考例−４７
【０３３６】
【化１１５】
2012056944.tif 000116
【０３３７】
炭酸ジエチル（１２０ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（１１．９ｇ，１０６ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、４−トリフルオロメチルアセトフェノン（１０ｇ，５３．１ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（２０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却して２Ｎ塩酸（２７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して褐色油状物の４−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸エチル（収率：定量的）を得た。
【０３３８】
４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル酢酸エチル（１３．８ｇ，５３．１ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１５．７ｇ，１０６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１０．８ｇ，１０６ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで淡黄色固体の２−エトキシメチレン−２−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）酢酸エチル（１３．１ｇ，収率：７８％）を得た。
【０３３９】
２，４，６−トリフルオロフェニルヒドラジン（２．５６ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（１．６０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を加えた後、２−エトキシメチレン−２−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）酢酸エチル（５．０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温で１４時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより、黄色固体の５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４．９７ｇ，収率：７６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７０−６．７６（２Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．４（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），−１０２．０（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），−６３．０（３Ｆ，ｓ）．
５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４．９７ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を濃塩酸で酸性にし、水（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固させて黄色固体の５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（４．３８ｇ，収率：９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．７１−６．７５（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．３（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），−１０１．７（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），−６３．０（３Ｆ，ｓ）．
参考例−４８
【０３４０】
【化１１６】
2012056944.tif 000117
【０３４１】
５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（２．３２ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．９１５ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、クロロギ酸エチル（０．７１６ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を氷冷下でゆっくり加えた。反応液を同温で２０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（０．７８０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応液を同温でさらに４０分間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、トルエン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに２時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製して、黄色固体のＮ−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１．８４ｇ，収率：６７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７１−６．７５（２Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．６（２Ｆ，ｓ），−１０３．３（１Ｆ，ｓ），−６２．９（３Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．８０ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸（８．７ｍＬ）を加えて１時間還流した。反応液を室温に戻し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、黄色固体の４−アミノ−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（５７０ｍｇ，収率：９１％）を得た。Ｍｐ：１２０．０−１２０．８℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７０−６．７６（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１５．０（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），−１０４．１（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），−６２．８（３Ｆ，ｓ）．
参考例−４９
【０３４２】
【化１１７】
2012056944.tif 000118
【０３４３】
炭酸ジエチル（１３０ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（１３．１ｇ，１１７ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、３，５−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノン（１５ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（２０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却して２Ｎ塩酸（２７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して褐色油状物の３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル酢酸エチル（収率：定量的）を得た。
【０３４４】
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル酢酸エチル（１９．２ｇ．５８．６ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１７．４ｇ，１１７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１２．０ｇ，１１７ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで淡黄色固体の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−エトキシメチレン酢酸エチル（１４．９ｇ，収率：６６％）を得た。
【０３４５】
２，４，６−トリフルオロフェニルヒドラジン（２．１１ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（１．３２ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を加えた後、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−エトキシメチレン酢酸エチル（５．０ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温で１４時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより、黄色固体の１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４．８７ｇ，収率：７８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．４（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），−１０１．２（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），−６３．１（６Ｆ，ｓ）．
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４．８７ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を濃塩酸で酸性にし、水（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して黄色固体の５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（４．１４ｇ，収率：９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．７５−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．４（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），−１００．８（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），−６３．２（６Ｆ，ｓ）．
参考例−５０
【０３４６】
【化１１８】
2012056944.tif 000119
【０３４７】
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（２．７３ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．９１５ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、クロロギ酸エチル（０．７１６ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を氷冷下でゆっくり加えた。反応液を同温で２０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（０．７８０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応液を同温でさらに４０分間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加え、トルエン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに２時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製して、黄色固体のＮ−［５−｛３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（２．１３ｇ，収率：６７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７３−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．５（２Ｆ，ｓ），−１０２．４（１Ｆ，ｓ），−６３．１（６Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［５−｛３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．８０ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸（７．６ｍＬ）を加えて１時間還流した。反応液を室温に戻し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、褐色油状の４−アミノ−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（０．６１９ｇ，収率：９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７３−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．９（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），−１０３．２（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），−６３．２（６Ｆ，ｓ）．
参考例−５１
【０３４８】
【化１１９】
2012056944.tif 000120
【０３４９】
炭酸ジエチル（１３５ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（１２．８ｇ，１１４ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、３−トリフルオロメチルアセトフェノン（１０．８ｇ，５７．４ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（２２ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却して２Ｎ塩酸（２３５ｍＬ）を加えた。この溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ×２）を加え分液した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別し、溶媒を減圧留去して３−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸エチル（収率：定量的）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２３−１．３１（３Ｈ，ｍ），４．０５，５．７２ａｎｄ１２．６５（ｔｏｔａｌ  ２Ｈ），４．１９−４．３０（２Ｈ，ｍ），７．５４−８．２１（４Ｈ，ｍ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６３．１（３Ｆ，ｍ）．
３−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸エチル（１５．０ｇ，５７．６ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１７．１ｇ，１１５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１０．９ｍＬ，１１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで黄色油状の２−エトキシメチレン−２−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）酢酸エチル（１１．６ｇ，収率：６４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０３−１．４６（６Ｈ，ｍ），４．１１−４．３４（４Ｈ，ｍ），７．５９−８．１４（５Ｈ，ｍ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６３．０（３Ｆ，ｍ）．
２−エトキシメチレン−２−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）酢酸エチル（４．７４ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、反応温度が３０℃を超えないように２５％アンモニア水溶液（２．２４ｍＬ，３０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この溶液に反応温度を５℃以下に保持しながら９８％メチルヒドラジン（０．８１ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、６０℃で４時間撹拌した。次いで、反応液を２０℃以下に冷却し、温度を保持しながら濃塩酸を加えて溶液を中和した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した。この溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して１−メチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３．８４ｇ，収率：８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５７−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．７（３Ｆ，ｓ）．
１−メチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３．５８ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）、エタノール（１２ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の混合溶液を室温で３０分間撹拌した。反応終了後、濃塩酸で中和し、水（５０ｍＬ）中に注ぎ、クロロホルム（５０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した。この溶液を減圧乾固させて白色固体の１−メチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（２．５７ｇ，収率：７２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７５（３Ｈ，ｓ），７．５７−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．７（３Ｆ，ｓ）．
参考例−５２
【０３５０】
【化１２０】
2012056944.tif 000121
【０３５１】
１−メチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（１．６２ｇ，６．００ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．９１１ｇ，９．００ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した後、クロロギ酸エチル（０．６２９ｍＬ，６．６０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を同温で２０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（０．７８０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液をゆっくり加え、同温でさらに４０分間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、トルエン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（６．２ｇ）及びトルエン（３０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに終夜還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、無色油状のＮ−［１−メチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１．１４ｇ，収率：５６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（９Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５５−７．７３（４Ｈ，ｍ）７．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．７（３Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［１−メチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１．００ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸（１５ｍＬ）を加えて８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、減圧乾固させて４−アミノ−１−メチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール（０．６２６ｇ，収率：８９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．６８（４Ｈ，ｍ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．７（３Ｆ，ｓ）．
参考例−５３
【０３５２】
【化１２１】
2012056944.tif 000122
【０３５３】
炭酸ジエチル（１５０ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（１５．０ｇ，１３４ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、３−メトキシアセトフェノン（１０．０ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（２０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却して２Ｎ塩酸（２７５ｍＬ）を加えた。この溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ×２）を加え分液した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別し、溶媒を減圧留去して３−メトキシベンゾイル酢酸エチル（収率：定量的）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２２−１．２９（３Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９６，５．６５ａｎｄ１２．６２（ｔｏｔａｌ  ２Ｈ），４．１６−４．２７（２Ｈ，ｍ），６．９６−７．５０（４Ｈ，ｍ）．
３−メトキシベンゾイル酢酸エチル（１４．８ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２２．２ｍＬ，１３３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１２．６ｍＬ，１３３ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで黄色油状の２−エトキシメチレン−２−（３−メトキシベンゾイル）酢酸エチル（１１．４ｇ，収率：６２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０５−１．４０（６Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．０４−４．２５（４Ｈ，ｍ），７．０２−７．７１（５Ｈ，ｍ）．
２−エトキシメチレン−２−（３−メトキシベンゾイル）酢酸エチル（４．１７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、反応温度が３０℃を超えないように２５％アンモニア水溶液（２．２４ｍＬ，３０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この溶液に反応温度を５℃以下に保持しながら９８％メチルヒドラジン（０．８１ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、６０℃で４時間撹拌した。次いで、反応液を２０℃以下に冷却し、温度を保持しながら濃塩酸を加えて溶液を中和した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した。この溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して５−（３−メトキシフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．１０ｇ，収率：５３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６ａｎｄ１．５Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５ａｎｄ０．９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６ａｎｄ０．９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ａｎｄ７．５Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．
５−（３−メトキシフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．８２ｇ，７．００ｍｍｏｌ）、エタノール（７ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）の混合溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、濃塩酸で中和した後、水（５０ｍＬ）中に注ぎ、クロロホルム（５０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。この溶液を減圧乾固させて白色固体の５−（３−メトキシフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（１．０９ｇ，収率：６７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６ａｎｄ１．５Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５ａｎｄ０．９Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６ａｎｄ０．９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４ａｎｄ７．５Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ）．
参考例−５４
【０３５４】
【化１２２】
2012056944.tif 000123
【０３５５】
５−（３−メトキシフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．９３ｇ，４．００ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．８４ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した後、クロロギ酸エチル（０．４２ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を同温で２０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（０．５２ｇ，８．０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液をゆっくり加え、同温でさらに４０分間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、トルエン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（５ｍＬ）及びトルエン（３０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、無色油状のＮ−［５−（３−メトキシフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．７３ｇ，収率：６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６ａｎｄ０．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４ａｎｄ７．５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｎ−［５−（３−メトキシフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．７０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸（１２ｍＬ）を加えて８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、溶媒を減圧留去して４−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）−１−メチルピラゾール（０．３２ｇ，収率：６９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．９０−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４ａｎｄ７．５Ｈｚ）．
参考例−５５
【０３５６】
【化１２３】
2012056944.tif 000124
【０３５７】
炭酸ジエチル（１７０ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（１６．３ｇ，１４５ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、３−フルオロアセトフェノン（１０．０ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（２７ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却して２Ｎ塩酸（３００ｍＬ）を加えた。この溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ×２）を加え分液した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別し、溶媒を減圧留去して３−フルオロベンゾイル酢酸エチル（収率：定量的）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２３−１．３０（３Ｈ，ｍ），３．９８，５．６６ａｎｄ１２．６０（ｔｏｔａｌ  ２Ｈ），４．１８−４．２８（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．７３（４Ｈ，ｍ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１２．５ａｎｄ−１１１．６（ｔｏｔａｌ  １Ｆ）．
３−フルオロベンゾイル酢酸エチル（１５．２ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２４．１ｍＬ，１４５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１５．０ｍＬ，１４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで黄色油状の２−エトキシメチレン−２−（３−フルオロベンゾイル）酢酸エチル（１３．０ｇ，収率：６７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０４−１．４４（６Ｈ，ｍ），４．０９−４．３０（４Ｈ，ｍ），７．１７−７．７４（５Ｈ，ｍ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１２．７ａｎｄ−１１２．４（ｔｏｔａｌ  １Ｆ）．
２−エトキシメチレン−２−（３−フルオロベンゾイル）酢酸エチル（４．００ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、反応温度が３０℃を超えないように２５％アンモニア水溶液（２．２４ｍＬ，３０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この溶液に反応温度を５℃以下に保持しながら９８％メチルヒドラジン（０．８１ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、６０℃で４時間撹拌した。次いで、反応液を２０℃以下に冷却し、温度を保持しながら濃塩酸を加えて溶液を中和した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した。この溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して５−（３−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（３．７２ｇ，収率：定量的）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０９−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１２．４（１Ｆ，ｓ）．
５−（３−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．６０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）の混合溶液を６０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却し、濃塩酸で中和した後、クロロホルム（５０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。この溶液を減圧乾固させて５−（３−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（２．１３ｇ，収率：９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７４（３Ｈ，ｓ），７．０８−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１２．１（１Ｆ，ｓ）．
参考例−５６
【０３５８】
【化１２４】
2012056944.tif 000125
【０３５９】
５−（３−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（２．２０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．０９ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した後、クロロギ酸エチル（１．０５ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を同温で２０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（１．３０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）溶液をゆっくり加え、同温でさらに４０分間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、トルエン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（１３ｍＬ）及びトルエン（１３ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、無色油状のＮ−［５−（３−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．９５ｇ，収率：３３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０７−７．１０（１Ｈ，ｍ）７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１１．２（１Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１．１１ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１９ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸（１９ｍＬ）を加えて８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗成生物をカラムクロマトグラフィーにて精製して４−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール（０．５０ｇ，収率：６９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），７．０５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．４８（１Ｈ，ｍ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１１．７（１Ｆ，ｓ）．
参考例−５７
【０３６０】
【化１２５】
2012056944.tif 000126
【０３６１】
炭酸ジエチル（１２５ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（１６．２ｇ，１４４．４ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、３，４−ジフルオロアセトフェノン（１１．３ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（２０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却して２Ｎ塩酸（２２０ｍＬ）を加えた。この溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ×２）を加え分液した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別し、溶媒を減圧留去して赤褐色油状の３，４−ジフルオロベンゾイル酢酸エチル（１６．５ｇ，収率：定量的）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４−１．３３（３Ｈ，ｍ），３．９３，５．５８ａｎｄ１２．６（ｔｏｔａｌ  ２Ｈ，ｍ），４．１８−４．２９（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．８３（３Ｈ，ｍ）．
３，４−ジフルオロベンゾイル酢酸エチル（１５．２ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２１．５ｇ，１４５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１３．７ｍＬ，１４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで黄色油状の２−エトキシメチレン−２−（３，４−ジフルオロベンゾイル）酢酸エチル（９．３８ｇ，収率：５０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０７−１．５１（６Ｈ，ｍ），４．０８−４．３０（４Ｈ，ｍ），６．９４−７．７５（４Ｈ，ｍ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１３６．７（１Ｆ，ｍ），−１３０．５（１Ｆ，ｍ）．
２−エトキシメチレン−２−（３，４−ジフルオロベンゾイル）酢酸エチル（４．２６ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）溶液に、反応温度が３０℃を超えないように２５％アンモニア水溶液（２．２５ｍＬ，３０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この溶液に反応温度を５℃以下に保持しながら９８％メチルヒドラジン（０．８７５ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、６０℃で４時間撹拌した。次いで、反応液を２０℃以下に冷却し、温度を保持しながら濃塩酸を加えて溶液を中和した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した。この溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．３６ｇ，収率：５９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３，２．０ａｎｄ１．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．５ａｎｄ２．１Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．０ａｎｄ８．３Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１３６．７（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ），−１３５．７（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ）．
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．００ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）、酢酸（１５．０ｍＬ）及び濃塩酸（７．５ｍＬ）の混合物を１６時間還流した。室温まで冷却した反応液を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、析出した固体をろ取した後、減圧乾燥して白色固体の５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（１．６２ｇ，収率：９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７８（３Ｈ，ｓ），７．３２−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．８ａｎｄ８．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．８ａｎｄ２．１Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１３８．８（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ），−１３７．７（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ）．
参考例−５８
【０３６２】
【化１２６】
2012056944.tif 000127
【０３６３】
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（１．１９１ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．７５９ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した後、クロロギ酸エチル（０．５２４ｍＬ，５．５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を同温で２０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（０．６５０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の水（１．７ｍＬ）溶液をゆっくり加え、同温でさらに４０分間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、トルエン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（２．０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに終夜還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、無色油状のＮ−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．５９ｇ，収率：３８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０８−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．５ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．０ａｎｄ８．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１３６．１（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ），−１３５．６（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ）．
Ｎ−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．４０ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸（６．５ｍＬ）を加えて８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、減圧乾固させて黄褐色固体の４−アミノ−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）］−１−メチルピラゾール（０．２７ｇ，収率：定量的）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），７．１０−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．１ａｎｄ８．４Ｈｚ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１３７．３（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ），−１３６．０（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ）．
参考例−５９
【０３６４】
【化１２７】
2012056944.tif 000128
【０３６５】
炭酸ジエチル（８０ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（１０．１ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、４−クロロ−３−トリフルオロメチルアセトフェノン（１０．０２ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（１０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却して２Ｎ塩酸（１４０ｍＬ）を加えた。この溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ×２）を加え分液した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別し、溶媒を減圧留去して黄褐色油状の４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸エチル（１３．２ｇ，収率：定量的）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５−１．３３（３Ｈ，ｍ），３．９７，５．６９ａｎｄ１２．６（ｔｏｔａｌ  ２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３２（２Ｈ，ｍ），７．５６−８．２８（３Ｈ，ｍ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．８（３Ｆ，ｍ）．
４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸エチル（１３．２６ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１５．０ｍＬ，１３．４ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（８．５ｍＬ，９．２０ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで黄色油状の２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（１３．０ｇ，収率：８２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０６−１．４９（６Ｈ，ｍ），４．１１−４．３５（４Ｈ，ｍ），７．５６−８．１７（４Ｈ，ｍ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．８（３Ｆ，ｍ）．
２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（５．２６ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）溶液に、反応温度が３０℃を超えないように２５％アンモニア水溶液（２．２５ｍＬ，３０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この溶液に反応温度を５℃以下に保持しながら９８％メチルヒドラジン（０．８７５ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、６０℃で４時間撹拌した。次いで、反応液を２０℃以下に冷却し、温度を保持しながら濃塩酸を加えて溶液を中和した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した。この溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（４．３６ｇ，収率：８７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ａｎｄ１．９Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．７（３Ｆ，ｓ）．
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（４．００ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（２４．０ｍＬ）及び濃塩酸（１２．０ｍＬ）の混合物を１６時間還流した。室温まで冷却した反応液を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、析出した固体をろ取した後、減圧乾燥させて白色固体の５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（２．８４ｇ，収率：７８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７６（３Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０ａｎｄ１．９Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，２．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．８（３Ｆ，ｓ）．
参考例−６０
【０３６６】
【化１２８】
2012056944.tif 000129
【０３６７】
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（１．５２３ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．７５９ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した後、クロロギ酸エチル（０．５２４ｍＬ，５．５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を同温で２０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（０．６５０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の水（１．７ｍＬ）溶液をゆっくり加え、同温でさらに４０分間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、トルエン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（２．０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに終夜還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、無色油状のＮ−［５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１．１３ｇ，収率：６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（９Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２ａｎｄ１．９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．８（３Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．４０ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸（６．５ｍＬ）を加えて８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、減圧乾固させて黄褐色固体の４−アミノ−［５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）］−１−メチルピラゾール（０．２７ｇ，収率：９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．９１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．８（３Ｆ，ｓ）．
参考例−６１
【０３６８】
【化１２９】
2012056944.tif 000130
【０３６９】
炭酸ジエチル（２１５ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（２８．２ｇ，２５１ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、３−ブロモアセトフェノン（２５．０ｇ，１２６ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（３５ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却して２Ｎ塩酸（４００ｍＬ）を加えた。この溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ×３）を加え分液した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別し、溶媒を減圧留去して赤褐色油状の３−ブロモベンゾイル酢酸エチル（収率：定量的）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５−１．３５（３Ｈ，ｍ），３．９６，５．６５ａｎｄ１２．５４（ｔｏｔａｌ  ２Ｈ，ｍ），４．１７−４．３０（２Ｈ，ｍ），７．２６−８．０８（４Ｈ，ｍ）．
３−ブロモベンゾイル酢酸エチル（３４．１ｇ，１２６ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（３７．２ｇ，２５１ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２３．７ｍＬ，２５１ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで黄色油状の２−（３−ブロモベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（３１．４ｇ，収率：７６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０４−１．４６（６Ｈ，ｍ），４．０９−４．３１（４Ｈ，ｍ），７．２８−８．００（５Ｈ，ｍ）．
２−（３−ブロモベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（９．８１５ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、反応温度が３０℃を超えないように２５％アンモニア水溶液（４．５０ｍＬ，６０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この溶液に反応温度を５℃以下に保持しながら９８％メチルヒドラジン（１．７５ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、６０℃で４時間撹拌した。次いで、反応液を２０℃以下に冷却し、温度を保持しながら濃塩酸を加えて溶液を中和した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した。この溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して５−（３−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（８．６５ｇ，収率：９３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７ａｎｄ１．４Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７ａｎｄ０．３Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９ａｎｄ１．４Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ）．
５−（３−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（７．７３ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加えて、６０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、濃塩酸で酸性にし、水（５０ｍＬ）を加えた。析出した沈殿をろ取して、水で洗浄後、減圧乾燥して白色固体の５−（３−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（６．８４ｇ，収率：９７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６７（３Ｈ，ｓ），７．４６−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ）．
参考例−６２
【０３７０】
【化１３０】
2012056944.tif 000131
【０３７１】
５−（３−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（４．５０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．４３ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した後、クロロギ酸エチル（１．６８ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を同温で２０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（２．０８ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）の水（５．５ｍＬ）溶液をゆっくり加え、同温でさらに４０分間撹拌した。反応液に水（８０ｍＬ）を加え、トルエン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（５．０ｍＬ）及びトルエン（５０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに終夜還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、黄褐色油状のＮ−［５−（３−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（２．８９ｇ，収率：５１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７ａｎｄ１．２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ａｎｄ１．２Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１．５０ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸（２１．５ｍＬ）を加えて８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（５０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、減圧乾固させて黄褐色固体の４−アミノ−［５−（３−ブロモフェニル）］−１−メチルピラゾール（１．０８ｇ，収率：定量的）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０ａｎｄ１．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２−７．５５（２Ｈ，ｍ）．
参考例−６３
【０３７２】
【化１３１】
2012056944.tif 000132
【０３７３】
炭酸ジエチル（２１５ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（２８．２ｇ，２５１ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、４−ブロモアセトフェノン（２５．０ｇ，１２６ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（３５ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却して２Ｎ塩酸（４００ｍＬ）を加えた。この溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ×３）を加え分液した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別し、溶媒を減圧留去して赤褐色油状の４−ブロモベンゾイル酢酸エチル（収率：定量的）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４−１．３３（３Ｈ，ｍ），３．９５，５．６４ａｎｄ１２．５６（ｔｏｔａｌ  ２Ｈ），４．１８−４．３０（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．８３（４Ｈ，ｍ）．
４−ブロモベンゾイル酢酸エチル（３４．１ｇ，１２６ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（３７．２ｇ，２５１ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２３．７ｍＬ，２５１ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで黄色油状の２−（４−ブロモベンゾイル）−２−エトキシメチレン−２−（４−ブロモベンゾイル）酢酸エチル（３３．５ｇ，収率：８２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０５−１．４５（６Ｈ，ｍ），４．０８−４．３０（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．７７（５Ｈ，ｍ）．
２−（４−ブロモベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（９．８１５ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、反応温度が３０℃を超えないように２５％アンモニア水溶液（４．５０ｍＬ，６０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この溶液に反応温度を５℃以下に保持しながら９８％メチルヒドラジン（１．７５ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、６０℃で４時間撹拌した。次いで、反応液を２０℃以下に冷却し、温度を保持しながら濃塩酸を加えて溶液を中和した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した。この溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して５−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（８．３７ｇ，収率：９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．
５−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（７．７３ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加えて、６０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、濃塩酸で酸性にし、水（５０ｍＬ）を加えた。析出した沈殿をろ取して、水で洗浄後、減圧乾燥して白色固体の５−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（７．０２ｇ，収率：定量的）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６６（３Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ）．
参考例−６４
【０３７４】
【化１３２】
2012056944.tif 000133
【０３７５】
５−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（４．５０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．４３ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した後、クロロギ酸エチル（１．６８ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を同温で２０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（２．０８ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）の水（５．５ｍＬ）溶液をゆっくり加え、同温でさらに４０分間撹拌した。反応液に水（８０ｍＬ）を加え、トルエン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（５．０ｍＬ）及びトルエン（５０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに終夜還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、無色油状のＮ−［５−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（２．７２ｇ，収率：４８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１．５０ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸（２１．５ｍＬ）を加えて８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（５０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、減圧乾固させて黄褐色固体の４−アミノ−［５−（４−ブロモフェニル）］−１−メチルピラゾール（１．０７ｇ，収率：定量的）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
参考例−６５
【０３７６】
【化１３３】
2012056944.tif 000134
【０３７７】
炭酸ジエチル（１００ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（１４．０ｇ，１２５ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、５−アセチルインダン（１０．０ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（３０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却して２Ｎ塩酸（２００ｍＬ）を加えた。この溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ×３）を加え分液した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別し、溶媒を減圧留去して３−（２，３−ジヒドロインデン−５−イル）−３−オキソプロパン酸エチル（収率：定量的）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４−１．３２（３Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８８−３．００（４Ｈ，ｍ），３．９６，５．６３ａｎｄ１２．５９（ｔｏｔａｌ  ２Ｈ），４．１８−４．２８（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．８０（３Ｈ，ｍ）．
３−（２，３−ジヒドロインデン−５−イル）−３−オキソプロパン酸エチル（１４．５ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２０．８ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１１．８ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで黄色油状の３−（２，３−ジヒドロインデン−５−イル）−２−エトキシメチレン−３−オキソプロパン酸エチル（１１．５ｇ，収率：６２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０７−１．４４（６Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９２−２．９６（４Ｈ，ｍ），４．０６−４．２６（４Ｈ，ｍ），７．２２−７．８０（４Ｈ，ｍ）．
３−（２，３−ジヒドロインデン−５−イル）−２−エトキシメチレン−３−オキソプロパン酸エチル（５．００ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、反応温度が３０℃を超えないように２５％アンモニア水溶液（２．６０ｍＬ，３４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この溶液に反応温度を５℃以下に保持しながら９８％メチルヒドラジン（０．９４ｍＬ，１７．４ｍｍｏｌ）を滴下した後、６０℃で４時間撹拌した。次いで、反応液を２０℃以下に冷却し、温度を保持しながら濃塩酸を加えて溶液を中和した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した。この溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して５−（２，３−ジヒドロインデン−５−イル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（４．００ｇ，収率：８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１２（１，ｄｄ，Ｊ＝７．７ａｎｄ１．５Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ）．
５−（２，３−ジヒドロインデン−５−イル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（４．００ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を加えて、５０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、濃塩酸で酸性にし、クロロホルム（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した。この溶媒を減圧乾固させて５−（２，３−ジヒドロインデン−５−イル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（３．３５ｇ，収率：９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８９−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７ａｎｄ１．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），１２．００（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例−６６
【０３７８】
【化１３４】
2012056944.tif 000135
【０３７９】
５−（２，３−ジヒドロインデン−５−イル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．９６９ｇ，４．００ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．６０７ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した後、クロロギ酸エチル（０．４２ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を同温で３０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（０．５２ｇ，８．０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液をゆっくり加え、同温でさらに１時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、トルエン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（１．５ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに終夜還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロインデン−５−イル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．２７８ｇ，収率：２２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ），２．１４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロインデン−５−イル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．２７２ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸（４ｍＬ）を加えて８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、溶媒を減圧留去して４−アミノ−５−（２，３−ジヒドロインデン−５−イル）−１−メチルピラゾール（０．１５０ｇ，収率：８１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１３（２Ｈ．ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｂｒｓ），２．９７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７ａｎｄ１．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
参考例−６７
【０３８０】
【化１３５】
2012056944.tif 000136
【０３８１】
炭酸ジエチル（１００ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（１２．６ｇ，１１２ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、６−アセチル−１，４−ベンゾジオキサン（１０．０ｇ，５６．１ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（２０ｍＬ）懸濁液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却して２Ｎ塩酸（２００ｍＬ）を加えた。この溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ×３）を加え分液した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別し、溶媒を減圧留去して３−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（収率：定量的）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４−１．３３（３Ｈ，ｍ），３．９１，５．５５ａｎｄ１２．５８（ｔｏｔａｌ  ２Ｈ），４．１６−４．３３（６Ｈ，ｍ），６．８７−７．５２（３Ｈ，ｍ）．
３−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（１４．０ｇ，５６．１ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１８．７ｍＬ，１１２ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１０．６ｍＬ，１１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣を室温まで冷却し、減圧蒸留することで黄色油状の２−エトキシメチレン−３−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（１０．１ｇ，収率：５９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１１−１．４３（６Ｈ，ｍ），４．０６−４．２６（４Ｈ，ｍ），４．２６−４．３３（４Ｈ，ｍ），６．８５−７．６４（４Ｈ，ｍ）．
２−エトキシメチレン−３−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（５．００ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、反応温度が３０℃を超えないように２５％アンモニア水溶液（２．５０ｍＬ，３３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この溶液に反応温度を５℃以下に保持しながら９８％メチルヒドラジン（０．８８ｍＬ，１６．３ｍｍｏｌ）を滴下した後、６０℃で４時間撹拌した。次いで、反応液を２０℃以下に冷却し、温度を保持しながら濃塩酸を加えて溶液を中和した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した。この溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して５−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（４．１３ｇ，収率：８８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２８−４．３３（４Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ａｎｄ２．０Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ）．
５−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（４．１３ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を加えて、５０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、濃塩酸で酸性にし、クロロホルム（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した。この溶媒を減圧乾固させて５−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（３．７１ｇ，収率：定量的）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６５（３Ｈ，ｓ），４．２８−４．３２（４Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ａｎｄ２．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），１２．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例−６８
【０３８２】
【化１３６】
2012056944.tif 000137
【０３８３】
５−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（２．０８２ｇ，８．００ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．２１ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した後、クロロギ酸エチル（０．８４ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を同温で３０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（１．０４ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液をゆっくり加え、同温でさらに１時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、トルエン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるｔ−ブチルアルコール（２．５ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、Ｎ−［５−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．４０９ｇ，収率：１５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．３１（４Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２ａｎｄ１．９Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｎ−［５−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−１−メチルピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．２５０ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸（４ｍＬ）を加えて８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、溶媒を減圧留去して４−アミノ−５−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−１−メチルピラゾール（０．１５３ｇ，収率：９７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．３１（４Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２ａｎｄ２．０Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ）．
参考例−６９
【０３８４】
【化１３７】
2012056944.tif 000138
【０３８５】
２，４，６−トリフルオロフェニルヒドラジン（２．４３ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（１．５２ｇ）を加えた後、２−エトキシメチレン−２−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）酢酸エチル（４．７４ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１８時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより、５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３．４８ｇ，収率：５６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４ａｎｄ７．３Ｈｚ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．４（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），−１０２．１（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），−６２．９（２Ｆ，ｓ）．
５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３．４８ｇ，８．４０ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ）の混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）中に注ぎ、クロロホルム（５０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後に減圧乾固させて５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（１．７０ｇ，収率：５３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２ａｎｄ７．５Ｈｚ），７．４６−７．６６（４Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．３（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），−１０１．８（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），−６３．０（３Ｆ，ｓ）．
参考例−７０
【０３８６】
【化１３８】
2012056944.tif 000139
【０３８７】
５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（１，７０ｇ，４．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６７ｇ，６．６ｍｍｏｌ）およびアセトン（２２ｍＬ）の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル（０．４６ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。同温で１時間撹拌した後、アジ化ナトリウム（０．５７ｇ，８．８ｍｍｏｌ）を水（１．５ｍＬ）に溶解した水溶液をゆっくり加えた。同温でさらに１時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、トルエン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流条件にあるｔ−ブチルアルコール（２．０ｍＬ）およびトルエン（１５ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、淡黄色固体のＮ−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．９７ｇ，収率：４８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４ａｎｄ７．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５０−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．５（２Ｆ，ｓ），−１０３．３（１Ｆ，ｓ），−６３．０（３Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．９７ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、および２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、４−アミノ−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（０．６９ｇ，収率：９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４ａｎｄ７．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．９（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），−１０４．１（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），−６３．０（３Ｆ，ｓ）．
参考例−７１
【０３８８】
【化１３９】
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【０３８９】
２，４，６−トリフルオロフェニルヒドラジン（２．９６ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（１．８４ｇ）を加えた後、２−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（５．００ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１４時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより、黄褐色油状の５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４．４２ｇ，収率：６６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．２１（２Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１３６．７（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ），−１３４．９（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ），−１１４．４（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），−１０２．１（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４．４２ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）、酢酸（２０ｍＬ）及び濃塩酸（１２ｍＬ）の混合物を１６時間還流した。室温まで冷却した反応液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別し、減圧乾固させて淡黄色固体を得た。この粗生成物を水で洗浄した後、減圧乾燥することで白色固体の５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（３．６０ｇ，収率：８８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．７５（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１７（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１３６．３（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ），−１３４．３（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ），−１１４．３（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），−１０１．７（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
参考例−７２
【０３９０】
【化１４０】
2012056944.tif 000141
【０３９１】
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（２．１２５ｇ，６．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９１５ｇ，９．０４ｍｍｏｌ）およびアセトン（２０ｍＬ）の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル（０．６３ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。同温で１時間撹拌した後、アジ化ナトリウム（０．７８０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解した水溶液をゆっくり加えた。同温でさらに１時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、トルエン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流条件にあるｔ−ブチルアルコール（２．０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、淡黄色固体のＮ−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１．４９ｇ，収率：５８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７３（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１３５．３（２Ｆ，ｓ），−１１４．６（２Ｆ，ｓ），−１０３．３（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１．００ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）、および２Ｎ塩酸（１２．０ｍＬ）の混合物を１時間還流した。反応液を室温まで冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、白色固体の４−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（０．５３ｇ，収率：６９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７３（２Ｈ，ｍ），６．９３−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．５ａｎｄ２．１Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．１ａｎｄ８．４Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１３６．７（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ），−１３５．９（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ），−１１５．０（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），−１０４．１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
参考例−７３
【０３９２】
【化１４１】
2012056944.tif 000142
【０３９３】
２，４，６−トリフルオロフェニルヒドラジン（２．３１ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（１．４５ｇ）を加えた後、２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（５．００ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１４時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより、黄褐色固体の５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５．４６ｇ，収率：８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ａｎｄ１．９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）８．２７（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．４（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），−１０１．６（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），−６２．９（３Ｆ，ｓ）．
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４．９６ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）、酢酸（２０ｍＬ）及び濃塩酸（１２ｍＬ）の混合物を１６時間還流した。室温まで冷却した反応液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別し、減圧乾固させて淡黄色固体を得た。この粗生成物を水で洗浄した後、減圧乾燥することで白色固体の５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（４．８１ｇ，収率：定量的）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．７７（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ａｎｄ１．９Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．３（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），−１０１．２（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），−６３．０（３Ｆ，ｓ）．
参考例−７４
【０３９４】
【化１４２】
2012056944.tif 000143
【０３９５】
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（２．５２ｇ，６．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９１５ｇ，９．０４ｍｍｏｌ）およびアセトン（２０ｍＬ）の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル（０．６３ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。同温で１時間撹拌した後、アジ化ナトリウム（０．７８０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解した水溶液をゆっくり加えた。同温でさらに１時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、トルエン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流条件にあるｔ−ブチルアルコール（２．０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、淡黄色固体のＮ−［５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１．１２ｇ，収率：３８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ａｎｄ１．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．５（２Ｆ，ｓ），−１０２．８（１Ｆ，ｓ），−６３．０（３Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．８０ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）、および２Ｎ塩酸（８．０ｍＬ）の混合物を１時間還流した。反応液を室温まで冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、白色固体の４−アミノ−５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（０．４９ｇ，収率７７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ａｎｄ２．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．９（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），−１０３．６（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），−６２．９（３Ｆ，ｓ）．
参考例−７５
【０３９６】
【化１４３】
2012056944.tif 000144
【０３９７】
２，４，６−トリフルオロフェニルヒドラジン（３．２４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（２．０２ｇ）を加えた後、２−（３−ブロモベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（６．５４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１４時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより、褐色油状の５−（３−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（７．２３ｇ，収率：８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５２（２Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．３（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），−１０２．３（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
５−（３−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（７．２３ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）、酢酸（３０ｍＬ）及び濃塩酸（１７ｍＬ）の混合物を１６時間還流した。室温まで冷却した反応液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別し、減圧乾固させて淡黄色固体を得た。この粗生成物を水で洗浄した後、減圧乾燥することで白色固体の５−（３−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（５．３４ｇ，収率：７９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．７４（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５３（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．２（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），−１０２．０（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
参考例−７６
【０３９８】
【化１４４】
2012056944.tif 000145
【０３９９】
５−（３−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（３．９７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５２ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）およびアセトン（３０ｍＬ）の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル（１．０５ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。同温で１時間撹拌した後、アジ化ナトリウム（１．３０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した水溶液をゆっくり加えた。同温でさらに１時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、トルエン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流条件にあるｔ−ブチルアルコール（３．０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、淡黄色固体のＮ−［５−（３−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（３．４７ｇ，収率：７４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７２（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ａｎｄ１．１Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．５（２Ｆ，ｓ），−１０３．６（１Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（２．５０ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２５．０ｍＬ）、および２Ｎ塩酸（１５．０ｍＬ）の混合物を１時間還流した。反応液を室温まで冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、白色固体の４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（１．６９ｇ，収率：８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７３（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．９（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），−１０４．４（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
参考例−７７
【０４００】
【化１４５】
2012056944.tif 000146
【０４０１】
２，４，６−トリフルオロフェニルヒドラジン（３．２４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（２．０２ｇ）を加えた後、２−（４−ブロモベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（６．５４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１４時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより、褐色油状物の５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（７．０９ｇ，収率：８３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．３（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），−１０２．４（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（７．０９ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）、酢酸（３０ｍＬ）及び濃塩酸（１７ｍＬ）の混合物を１６時間還流した。室温まで冷却した反応液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別し、減圧乾固させて淡黄色固体を得た。この粗生成物を水で洗浄した後、減圧乾燥することで白色固体の５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（６．２４ｇ，収率：９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．７３（２Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．３（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），−１０２．０（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
参考例−７８
【０４０２】
【化１４６】
2012056944.tif 000147
【０４０３】
５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（３．９７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５２ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）およびアセトン（３０ｍＬ）の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル（１．０５ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。同温で１時間撹拌した後、アジ化ナトリウム（１．３０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した水溶液をゆっくり加えた。同温でさらに１時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、トルエン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流条件にあるｔ−ブチルアルコール（３．０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、淡黄色固体のＮ−［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（２．７６ｇ，収率：５９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７２（２Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．６（２Ｆ，ｓ），−１０３．７（１Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（２．００ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）、および２Ｎ塩酸（１０．０ｍＬ）の混合物を１時間還流した。反応液を室温まで冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、白色固体の４−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（１．０６ｇ，収率：６８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７２（２Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．９（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），−１０４．４（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
参考例−７９
【０４０４】
【化１４７】
2012056944.tif 000148
【０４０５】
２，４，６−トリフルオロフェニルヒドラジン（２．８０ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（１．８２ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を加えた後、３−（２，３−ジヒドロインデン−５−イル）−２−エトキシメチレン−３−オキソプロパン酸エチル（５．００ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１５時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより、褐色油状の５−（２，３−ジヒドロインデン−５−イル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６．６４ｇ，収率：９９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８４−２．９０（４Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４ａｎｄ７．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１ａｎｄ０．９Ｈｚ），７．１３−７．１５（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．２（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），−１０３．３（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
５−（２，３−ジヒドロインデン−５−イル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６．６４ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）、酢酸（３５ｍＬ）及び濃塩酸（１７ｍＬ）の混合物を１６時間還流した。室温まで冷却した反応液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、クロロホルム（５０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した。この溶液を減圧乾固させて淡黄色固体の５−（２，３−ジヒドロインデン−５−イル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（５．４６ｇ，収率：８９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８４−２．９１（４Ｈ，ｍ），６．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４ａｎｄ７．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１２−７．１５（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．１（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），−１０３．０（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
参考例−８０
【０４０６】
【化１４８】
2012056944.tif 000149
【０４０７】
５−（２，３−ジヒドロインデン−５−イル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（３．００ｇ，８．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２７ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）およびアセトン（３０ｍＬ）の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル（０．８８ｍＬ，９．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。同温で１時間撹拌した後、アジ化ナトリウム（１．０９ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した水溶液をゆっくり加えた。同温でさらに１時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、トルエン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流条件にあるｔ−ブチルアルコール（２．５ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、淡黄色固体のＮ−［５−（２，３−ジヒドロインデン−５−イル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（２．３９ｇ，収率：６６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），２．０７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８５−２．９１（４Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５ａｎｄ７．２Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．５（２Ｆ，ｓ），−１０４．６（１Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロインデン−５−イル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１．００ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）、および２Ｎ塩酸（１２．０ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、４−アミノ−５−（２，３−ジヒドロインデン−５−イル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（０．６６３ｇ，収率：８７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８４−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６６−６．７３（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．８（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），−１０５．２（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
参考例−８１
【０４０８】
【化１４９】
2012056944.tif 000150
【０４０９】
２，４，６−トリフルオロフェニルヒドラジン（２．６４ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（１．６７ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加えた後、２−エトキシメチレン−３−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（５．００ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１５時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより、５−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５．８３ｇ，収率：８８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２１−４．２６（６Ｈ，ｍ），６．７０−６．８０（４Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．２（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），−１０３．２（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
５−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５．８３ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）、酢酸（３０ｍＬ）及び濃塩酸（１４ｍＬ）の混合物を１６時間還流した。室温まで冷却した反応液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、クロロホルム（５０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した。この溶液を減圧乾固させて淡黄色固体の５−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（４．８９ｇ，収率：９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２３−４．２７（４Ｈ，ｍ），６．７０−６．７６（５Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．１（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），−１０２．９（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
参考例−８２
【０４１０】
【化１５０】
2012056944.tif 000151
【０４１１】
５−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（３．００ｇ，７．９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２１ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）およびアセトン（３０ｍＬ）の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル（０．８５ｍＬ，８．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。同温で１時間撹拌した後、アジ化ナトリウム（１．０４ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した水溶液をゆっくり加えた。同温でさらに１時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、トルエン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流条件にあるｔ−ブチルアルコール（２．５ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、淡黄色固体のＮ−［５−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１．７５ｇ，収率：４９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），４．２３−４．２８（４Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６４−６．７４（４Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．５（２Ｆ，ｓ），−１０４．４（１Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［５−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１．００ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）、および２Ｎ塩酸（１２．０ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、４−アミノ−５−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（０．７４９ｇ，収率：９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．９７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２２−４．２６（４Ｈ，ｍ），６．６５−６．７６（４Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１４．９（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），−１０５．０（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
参考例−８３
【０４１２】
【化１５１】
2012056944.tif 000152
【０４１３】
炭酸ジエチル（１００ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（１１．８ｇ，１０５ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で撹拌しながら、４−クロロ−２，５−ジフルオロアセトフェノン（１０．０ｇ，５２．５ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（１０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却して２Ｎ塩酸（２００ｍＬ）を加えた。この溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ×２）を加え分液した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別し、溶媒を減圧留去して赤褐色油状の４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾイル酢酸エチル及び４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロベンゾイル酢酸エチルの混合物を得た。この混合物にオルトギ酸トリエチル（１７．５ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（９．９ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）を加え、１３５℃で２時間加熱撹拌した後、１６０℃まで昇温して低沸点化合物を３．５時間かけて留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（２．２５ｇ，収率：１４％）及び２−（４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（１．４０ｇ，収率：８％）を得た。
【０４１４】
２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１０−１．４８（６Ｈ，ｍ），４．０９−４．３７（４Ｈ，ｍ），７．１３−７．７３（３Ｈ，ｍ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１２０．３，−１２０．２，−１１６．０ａｎｄ−１１５．６（ｔｏｔａｌ  ２Ｆ）．
２−（４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０２−１．１１（３Ｈ，ｍ），１．３２−１．４５（６Ｈ，ｍ），３．９４−４．１９（６Ｈ，ｍ），６．８５−７．６１（３Ｈ，ｍ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１２６．２ａｎｄ−１２６．１（ｔｏｔａｌ  １Ｆ）．
参考例−８４
【０４１５】
【化１５２】
2012056944.tif 000153
【０４１６】
２，４，６−トリフルオロフェニルヒドラジン（１．１５ｇ，７．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（０．７１６ｇ，７．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（２．２５ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１６時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより、５−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．４９ｇ，収率：８４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７３−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１２０．１（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），−１１５．６（１Ｆ，ｍ），−１１４．５（２Ｆ，ｍ），−１０２．０（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
５−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．４９ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した反応液を濃塩酸で中和し、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別し、この溶液を減圧乾燥させて５−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸及び５−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸混合物（２．２２ｇ）を得た。
この混合物にトリエチルアミン（０．８６４ｇ，８．５４ｍｍｏｌ）およびアセトン（２０ｍＬ）を加えて氷冷し、クロロギ酸エチル（０．６０ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。同温で３０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（０．７４２ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解した水溶液をゆっくり加えた。同温でさらに１時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、トルエン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流条件にあるｔ−ブチルアルコール（２．０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、Ｎ−［５−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１．１４ｇ，収率：４１％）及びＮ−［５−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．５２ｇ，収率：１８％）を得た。
【０４１７】
Ｎ−［５−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７１−６．７７（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５ａｎｄ６．１Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７ａｎｄ６．０Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１８．８（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），−１１６．６（１Ｆ，ｓ），−１１４．９（２Ｆ，ｓ），−１０３．４（１Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［５−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３８−６．５３（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６ａｎｄ６．１Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７ａｎｄ６．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１９．２（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），−１１８．０（２Ｆ，ｓ），−１１６．６（１Ｆ，ｓ）．
参考例−８５
【０４１８】
【化１５３】
2012056944.tif 000154
【０４１９】
Ｎ−［５−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．７００ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、および２Ｎ塩酸（８ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、４−アミノ−５−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（０．５０１ｇ，収率：９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４ａｎｄ７．５Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８ａｎｄ６．２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９ａｎｄ６．１Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１９．５（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），−１１６．８（１Ｆ，ｍ），−１１５．３（２Ｆ，ｍ），−１０４．２（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
参考例−８６
【０４２０】
【化１５４】
2012056944.tif 000155
【０４２１】
Ｎ−［５−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．５２０ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、および２Ｎ塩酸（５ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した溶液を１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、４−アミノ−５−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾール（０．３３９ｇ，収率：８２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４４−６．４８（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９ａｎｄ６．２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８ａｎｄ６．１Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１９．９（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），−１１８．４（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），−１１６．８（１Ｆ，ｄｔ，Ｊ＝１５．０ａｎｄ２．５Ｈｚ）．
参考例−８７
【０４２２】
【化１５５】
2012056944.tif 000156
【０４２３】
２，４，６−トリフルオロフェニルヒドラジン（０．６５８ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（０．４１４ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）を加えた後、２−（４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロベンゾイル）−２−エトキシメチレン酢酸エチル（１．４０ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１６時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより、５−（４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．５１ｇ，収率：８４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７４−３．８９（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．２５（２Ｈ，ｍ），６．６５−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１２６．０（１Ｆ，ｓ），−１１４．７（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），−１１２．８（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），−１０３．３（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
５−（４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．５１ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）、エタノール（１５ｍＬ）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した反応液を濃塩酸で中和し、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別し、この溶液を減圧乾燥させて５−（４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸及び５−（４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸混合物（１．２９ｇ）を得た。
【０４２４】
この混合物にトリエチルアミン（０．４７２ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）およびアセトン（１０ｍＬ）を加えて氷冷し、クロロギ酸エチル（０．３３ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。同温で３０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（０．４０ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶解した水溶液をゆっくり加えた。同温でさらに１時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、トルエン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流条件にあるｔ−ブチルアルコール（１．０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物中に滴下し、さらに２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、Ｎ−［５−（４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．５１ｇ，収率：３１％）及びＮ−［５−（４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．１３ｇ，収率：８％）を得た。
【０４２５】
Ｎ−［５−（４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１２４．３（１Ｆ，ｓ），−１１４．６（２Ｆ，ｓ），−１０４．４（１Ｆ，ｓ）．
Ｎ−［５−（４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），３．９５−４．０２（４Ｈ，ｍ），６．３９−６．５０（２Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）．；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１２４．５（１Ｆ，ｓ），−１１７．７（２Ｆ，ｓ）．
参考例−８８
【０４２６】
【化１５６】
2012056944.tif 000157
【０４２７】
Ｎ−［５−（４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．５０９ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、および２Ｎ塩酸（５ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、水（５０ｍＬ）で希釈した溶液からクロロホルム（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、４−アミノ−５−（４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラゾール（０．３４ｇ，収率：８４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６７−６．７３（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１２５．０（１Ｆ，ｓ），−１１５．０（２Ｆ，ｓ），−１０５．２（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
参考例−８９
【０４２８】
【化１５７】
2012056944.tif 000158
【０４２９】
Ｎ−［５−（４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．１３３ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、および２Ｎ塩酸（１．５ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、水（２０ｍＬ）で希釈した溶液からクロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ別した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、４−アミノ−５−（４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾール（６４ｍｇ，収率：６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９０−４．１２（４Ｈ，ｍ），６．４０−６．９８（４Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１２４．５（１Ｆ，ｓ），−１１７．９（２Ｆ，ｓ）．
以上、実施例及び参考例に例示した方法により製造することのできる本発明のピラゾール−４−カルボキサミド誘導体（１）を表−１に例示した。ただし、本発明はこれらの例示に限定されるものではない。
【０４３０】
【０４３１】
【表１】
2012056944.tif 000159
【０４３２】
【表２】
2012056944.tif 000160
【０４３３】
【表３】
2012056944.tif 000161
【０４３４】
【表４】
2012056944.tif 000162
【０４３５】
【表５】
2012056944.tif 000163
【０４３６】
【表６】
2012056944.tif 000164
【０４３７】
【表７】
2012056944.tif 000165
【０４３８】
【表８】
2012056944.tif 000166
【０４３９】
【表９】
2012056944.tif 000167
【０４４０】
【表１０】
2012056944.tif 000168
【０４４１】
【表１１】
2012056944.tif 000169
【０４４２】
【表１２】
2012056944.tif 000170
【０４４３】
【表１３】
2012056944.tif 000171
【０４４４】
【表１４】
2012056944.tif 000172
【０４４５】
本発明のピラゾール−４−カルボキサミド誘導体（１）は、農園芸作物に有害な病害に対し低薬量で防除することができ、農園芸用の殺菌性組成物として有用である。
【０４４６】
本発明のピラゾール−４−カルボキサミド誘導体（１）を農園芸用の殺菌性組成物として用いた場合、各種作物のうどんこ病菌等の子のう（嚢）菌類（Ａｓｃｏｍｙｃｅｔｅｓ）、各種作物のさび病菌、イネ紋枯病菌等の担子菌類（Ｂａｓｉｄｉｏｍｙｃｅｔｅｓ）、各種作物のべと病菌、各種作物の疫病菌等の卵菌類（Ｏｏｍｙｃｅｔｅｓ）、いもち病菌、灰色かび病菌等の各種作物に寄生する不完全菌類（Ｄｅｕｔｅｒｏｍｙｃｅｔｅｓ）の他、ネコブカビ類（Ｐｌａｓｍｏｄｉｏｐｈｏｒｏｍｙｃｅｔｅｓ）等広範な植物病原菌類に対して高い防除効果を有しており、農園芸用の殺菌剤として有用である。
【０４４７】
本発明により防除することができる植物病害をより具体的に挙げれば、例えば、イネのいもち病（Ｐｙｒｉｃｕｌａｒｉａ  ｇｒｉｓｅａ）、ごま葉枯病（Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ  ｍｉｙａｂｅａｎｕｓ）、紋枯病（Ｔｈａｎａｔｅｐｈｏｒｕｓ  ｃｕｃｕｍｅｒｉｓ）、ばか苗病（Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌａ  ｆｕｊｉｋｕｒｏｉ）、苗立枯病（Ｆｕｓａｒｉｕｍ菌、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ菌、Ｐｙｔｈｉｕｍ菌、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  ｖｉｒｉｄｅ）、稲こうじ病（Ｃｌａｖｉｃｅｐｓ  ｖｉｒｅｎｓ）、ムギ類の赤かび病（Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌａ  ｚｅａｅ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ａｖｅｎａｃｅｕｍ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｃｕｌｍｏｒｕｍ、Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｅｌｌａ  ｎｉｖａｌｅ）、雪腐病（Ｐｙｔｈｉｕｍ菌、Ｔｙｐｈｕｌａ菌、Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｅｌｌａ  ｎｉｖａｌｉｓ、Ｍｙｒｉｏｓｃｌｅｒｏｔｉｎｉａ  ｂｏｒｅａｌｉｓ）、裸黒穂病（Ｕｓｔｉｌａｇｏ  ｎｕｄａ）、なまぐさ黒穂病（Ｔｉｌｌｅｔｉａ  ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓａ）、眼紋病（Ｐｓｅｕｄｏｃｅｒｃｏｓｐｏｒｅｌｌａ  ｈｅｒｐｏｔｒｉｃｈｏｉｄｅｓ）、葉枯病（Ｓｅｐｔｏｒｉａ  ｔｒｉｔｉｃｉ）、ふ枯病（Ｐｈａｅｏｓｐｈａｅｒｉａ  ｎｏｄｏｒｕｍ）、カンキツ類の黒点病（Ｄｉａｐｏｒｔｈｅ  ｃｉｔｒｉ）、小黒点病（Ｄｉａｐｏｒｔｈｅ  ｍｅｄｕｓａ、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ  ｃｉｔｒｉ）、そうか病（Ｅｌｓｉｎｏｅ  ｆａｗｃｅｔｔｉｉ）、褐色腐敗病（Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ  ｃｉｔｒｏｐｈｔｈｒａ）、緑かび病（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｄｉｇｉｔａｔｕｍ）、青かび病（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｉｔａｌｉｃｕｍ）、リンゴのモニリア病（Ｍｏｎｉｌｉｎｉａ  ｍａｌｉ）、黒星病（Ｖｅｎｔｕｒｉａ  ｉｎａｅｑｕａｌｉｓ）、斑点落葉病（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ  ｍａｌｉ）、黒点病（Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ  ｐｏｍｉ）、すす斑病（Ｇｌｏｅｏｄｅｓ  ｐｏｍｉｇｅｎａ）、すす点病（Ｚｙｇｏｐｈｉａｌａ  ｊａｍａｉｃｅｎｓｉｓ）、輪紋病（Ｂｏｔｒｙｏｓｐｈａｅｒｉａ  ｂｅｒｅｎｇｅｒｉａｎａ）、褐斑病（Ｄｉｐｌｏｃａｒｐｏｎ  ｍａｌｉ）、赤星病（Ｇｙｍｎｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ  ｙａｍａｄａｅ）、腐らん病（Ｖａｌｓａ  ｃｅｒａｔｏｓｐｅｒｍａ）、ナシの黒星病（Ｖｅｎｔｕｒｉａ  ｎａｓｈｉｃｏｌａ）、赤星病（Ｇｙｍｎｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ  ａｓｉａｔｉｃｕｍ）、輪紋病（Ｂｏｔｒｙｏｓｐｈａｅｒｉａ  ｂｅｒｅｎｇｅｒｉａｎａ）、胴枯病（Ｐｈｏｍｏｐｓｉｓ  ｆｕｋｕｓｈｉｉ）、モモの縮葉病（Ｔａｐｈｒｉｎａ  ｄｅｆｏｒｍａｎｓ）、灰星病（Ｍｏｎｉｌｉｎｉａｆｒｕｃｔｉｃｏｌａ、Ｍｏｎｉｌｉｎｉａ  ｆｒｕｃｔｉｇｅｎａ）、黒星病（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｃａｒｐｏｐｈｉｌｕｍ）、ホモプシス腐敗病（Ｐｈｏｍｏｐｓｉｓ）、オウトウの灰星病（Ｍｏｎｉｌｉｎｉａ  ｆｒｕｃｔｉｃｏｌａ、Ｍｏｎｉｌｉｎｉａ  ｆｒｕｃｔｉｇｅｎａ）、幼果菌核病（Ｍｏｎｉｌｉｎｉａ  ｋｕｓａｎｏｉ）、ウメの黒星病（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｃａｒｐｏｐｈｉｌｕｍ）、ブドウの黒とう病（Ｅｌｓｉｎｏｅ  ａｍｐｅｌｉｎａ）、晩腐病（Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ  ａｃｕｔａｔｕｍ、Ｇｌｏｍｅｒｅｌｌａ  ｃｉｎｇｕｌａｔａ）、褐斑病（Ｐｓｅｕｄｏｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ  ｖｉｔｉｓ）、つる割病（Ｐｈｏｍｏｐｓｉｓ  ｖｉｔｉｃｏｌａ）、カキの角斑落葉病（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ  ｋａｋｉ）、円星落葉病（Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ  ｎａｗａｅ）、チャの輪斑病（Ｐｅｓｔａｌｏｔｉｏｐｓｉｓ  ｌｏｎｇｉｓｅｔａ、Ｐｅｓｔａｌｏｔｉｏｐｓｉｓ  ｔｈｅａｅ）、褐色円星病（Ｐｓｅｕｄｏｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ  ｏｃｅｌｌａｔｅ、Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ  ｃｈａａｅ）、もち病（Ｅｘｏｂａｓｉｄｉｕｍ  ｖｅｘａｎｓ）、網もち病（Ｅｘｏｂａｓｉｄｉｕｍ  ｒｅｔｉｃｕｌａｔｕｍ）、ウリ類のつる枯病（Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ  ｍｅｌｏｎｉｓ）、つる割病（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、黒星病（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｃｕｃｕｍｅｒｉｎｕｍ）、褐斑病（Ｃｏｒｙｎｅｓｐｏｒａ  ｃａｓｓｉｉｃｏｌａ）、トマトの葉かび病（Ｆｕｌｖｉａ  ｆｕｌｖａ）、輪紋病（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ  ｓｏｌａｎｉ）、ナスの褐紋病（Ｐｈｏｍｏｐｓｉｓ  ｖｅｘａｎｓ）、すすかび病（Ｍｙｃｏｖｅｌｌｏｓｉｅｌｌａ  ｎａｔｔｒａｓｓｉｉ）、アブラナ科野菜の白さび病（Ａｌｂｕｇｏ  ｍａｃｒｏｓｐｏｒａ）、白斑病（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒｅｌｌａ  ｂｒａｓｓｉｃａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｃｅｒｃｏｓｐｏｒｅｌｌａ  ｃａｐｓｅｌｌａｅ）、タマネギの灰色腐敗病（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ  ａｌｌｉｉ）、イチゴのじゃのめ病（Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ  ｆｒａｇａｒｉａｅ）、ジャガイモの夏疫病（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ  ｓｏｌａｎｉ）、ダイズの茎疫病（Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ  ｓｏｊａｅ）、紫斑病（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ  ｋｉｋｕｃｈｉｉ）、アズキの茎疫病（Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ  ｖｉｇｎａｅ）、ラッカセイの褐斑病（Ｍｙｃｏｓｈａｅｒｅｌｌａ  ａｒａｃｈｉｄｉｓ）、テンサイの褐斑病（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ  ｂｅｔｉｃｏｌａ）、葉腐病（Ｔｈａｎａｔｅｐｈｏｒｕｓ  ｃｕｃｕｍｅｒｉｓ）、シバのカーブラリア葉枯病（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ菌）、ダラースポット病（Ｓｃｌｅｒｏｔｉｎｉａ  ｈｏｍｏｅｏｃａｒｐａ）、ヘルミントスポリウム葉枯病（Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ菌）、バラの黒星病（Ｄｉｐｌｏｃａｒｐｏｎ  ｒｏｓａｅ）、キクの白さび病（Ｐｕｃｃｉｎｉａ  ｈｏｒｉａｎａ）、及び各種作物のべと病（Ｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ菌、Ｐｓｅｕｄｏｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ菌、Ｐｌａｓｍｏｐａｒａ菌、Ｂｒｅｍｉａ菌）、疫病（Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ菌）、うどんこ病（Ｅｒｙｓｉｐｈｅ菌、Ｂｌｕｍｅｒｉａ菌、Ｓｐｈａｅｒｏｔｈｅｃａ菌、Ｐｏｄｏｓｐｈａｅｒｅａ菌、Ｐｈｙｌｌａｃｔｉｎｉａ菌、Ｕｎｃｉｎｕｌａ菌、Ｏｉｄｉｏｐｓｉｓ菌）、さび病（Ｐｕｃｃｉｎｉａ菌、Ｕｒｏｍｙｃｅｓ菌、Ｐｈｙｓｏｐｅｌｌａ菌）、炭疽病（Ｇｌｏｍｅｒｅｌｌａ菌、Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ菌、Ｇｌｏｅｏｓｐｏｒｉｕｍ菌）、黒斑病（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ菌）、灰色かび病（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ  ｃｉｎｅｒｅａ）、菌核病（Ｓｃｌｅｒｏｔｉｎｉａ  ｓｃｌｅｒｏｔｉｏｒｕｍ）、白紋羽病（Ｒｏｓｅｌｌｉｎｉａ  ｎｅｃａｔｒｉｘ）、紫紋羽病（Ｈｅｌｉｃｏｂａｓｉｄｉｕｍ  ｍｏｍｐａ）、白絹病（���ｃｌｅｒｏｔｉｕｍ  ｒｏｌｆｓｉｉ）、その他各種土壌病害（Ｆｕｓａｒｉｕｍ菌、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ菌、Ｐｙｔｈｉｕｍ菌、Ａｐｈａｎｏｍｙｃｅｓ菌、Ｐｈｏｍａ菌、Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ菌、Ｐｌａｓｍｏｄｉｏｐｈｏｒａ  ｂｒａｓｓｉｃａｅなど）などの病害を挙げることができる。もっとも、本発明の防除対象となる植物病原菌は上記に例示したものに限定されることはない。
【０４４８】
本発明のピラゾール−４−カルボキサミド誘導体（１）を農園芸用の殺菌剤の有効成分として使用する場合には、単独で用いてもよいが、一般的な農薬補助剤を用いて製造した組成物の形態で使用することが望ましい。本発明の殺菌剤の形態は特に限定されないが、例えば乳剤、懸濁剤、水和剤、水溶剤、液剤、ゾル剤（フロアブル剤）、顆粒水和剤、粉剤、細粒剤、粒剤、錠剤、油剤、噴霧剤、煙霧剤、エアゾール剤、ペースト剤等の形態とすることが好適である。また、本発明のピラゾール−４−カルボキサミド誘導体（１）の１種又は２種以上を有効成分として配合することができ、補助剤以外にも、有効成分として他の殺菌成分を含んでいてもよい。
【０４４９】
本発明の農園芸用殺菌剤におけるピラゾール−４−カルボキサミド誘導体（１）の含有量は、製剤の剤型及び使用方法により、適宜選択することができるが、一般に好ましい含有量として、通常、製剤全体量に対して０．１から９０重量部の範囲から任意に選択される。
【０４５０】
本発明のピラゾール−４−カルボキサミド誘導体（１）を有効成分として含有する農園芸用殺菌剤を製造するために用いられる農薬補助剤としての成分としては、担体、界面活性剤及びその他補助剤が挙げられる。
【０４５１】
本発明の農園芸用殺菌剤に含まれる担体は、農園芸用に用いられることができるものであれば、液体担体又は固体担体のいずれでもよく、特定のものに限定されることはない。
【０４５２】
液体担体としては、水、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、シクロヘキサノン、メチルエチルケトンなどのケトン類、プロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノ−ｎ−ブチルエーテルなどのエーテル類、ケロシン、軽油などの脂肪族炭化水素類、キシレン、トリメチルベンゼン、テトラメチルベンゼン、メチルナフタリン、ソルベントナフサなどの芳香族炭化水素類、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、脂肪酸のグリセリンエステルなどのエステル類、大豆油、ナタネ油などの植物油が挙げられる。又、固体担体としては、澱粉、活性炭、大豆粉、小麦粉、木粉、魚粉、粉乳などの動植物性粉末、タルク、カオリン、ベントナイト、ゼオライト、珪藻土、ホワイトカーボン、クレー、アルミナ、炭酸カルシウム、塩化カリウム、硫安などの鉱物性粉末等を用いることができる。これらの担体は、２種以上を併用することができる。
【０４５３】
本発明の農園芸用殺菌剤に含まれる界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界面活性剤などがあり、具体的には次のものが挙げられる。
【０４５４】
非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンスチリルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンソルビタンアルキレート、ポリオキシエチレンフェニルエーテルポリマー、ポリオキシエチレンアルキレンアリールフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマーなどが挙げられる。
【０４５５】
陰イオン性界面活性剤としては、例えば、リグニンスルホン酸塩、アルキルアリールスルホン酸塩、ジアルキルスルホサクシネート、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテルサルフェート、アルキルナフタレンスルホン酸塩、ポリオキシエチレンスチリルフェニルエーテルサルフェートなどが挙げられる。
【０４５６】
陽イオン性界面活性剤としては、例えば、アルキルアミン塩などが挙げられる。
【０４５７】
両性界面活性剤としては、例えば、第４級アンモニウム塩アルキルベタイン、アミンオキサイドなどが挙げられる。
【０４５８】
なお、製剤化に際して使用できる界面活性剤は、これらに限定されるものではない。また、２種以上の界面活性剤を併用することもできる。
【０４５９】
本発明の農園芸用殺菌剤に含まれるその他の補助剤としては、粘結剤、増粘剤、固着剤、防腐防かび剤、溶剤、農薬活性成分の安定化剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、結晶析出防止剤、消泡剤、物性向上剤、着色剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４６０】
粘結剤、増粘剤、固着剤としては、特に限定されるものではないが、たとえば澱粉、デキストリン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルデンプン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、グアーガム、ローカストビーンガム、アラビアゴム、キサンタンガム、ゼラチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール、エチレン・プロピレンブロックポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【０４６１】
本発明の農園芸用殺菌剤は、本発明のピラゾール−４−カルボキサミド誘導体（１）を配合すること以外は、目的とする剤型に応じて、一般的な製剤化法に従って製造することができる。
【０４６２】
本発明の農園芸用殺菌剤は、他の殺菌剤（殺かび剤、殺細菌剤、抗ウィルス剤、植物抵抗性誘導剤）、殺虫剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、昆虫生育調整剤、昆虫誘引剤、除草剤、植物生長調整剤、共力剤、薬害軽減剤、鳥類忌避剤、肥料、土壌改良剤等との混用あるいは併用することができる。また、本発明のピラゾール−４−カルボキサミド誘導体（１）とこれらの有効成分と製剤化の時に混合して用いることができる。
【０４６３】
本発明の農園芸用殺菌剤と混合、混用して使用できる代表例を以下に示すが、必ずしもこれらのみに限定されるものではない。
［殺菌剤］：アミスルブロム（ａｍｉｓｕｌｂｒｏｍ）、シアゾファミド（ｃｙａｚｏｆａｍｉｄ）、ジメトモルフ（ｄｉｍｅｔｈｏｍｏｒｐｈ）、シモキサニル（ｃｙｍｏｘａｎｉｌ）、フルオピコリド（ｆｌｕｏｐｉｃｏｌｉｄｅ）、ベンチアバリカルブイソプロピル（ｂｅｎｔｈｉａｖａｌｉｃａｒｂ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）、メタラキシル（ｍｅｔａｌａｘｙｌ）、アシベンゾラール（ａｃｉｂｅｎｚｏｌａｒ）、イソチアニル（ｉｓｏｔｉａｎｉｌ）、チアジニル（ｔｉａｄｉｎｉｌ）、プロベナゾール（ｐｒｏｂｅｎａｚｏｌｅ）、カルプロパミド（ｃａｒｐｒｏｐａｍｉｄ）、ジクロシメット（ｄｉｃｌｏｃｙｍｅｔ）、フェノキサニル（ｆｅｎｏｘａｎｉｌ）、トリシクラゾール（ｔｒｉｃｙｃｌａｚｏｌｅ）、ピロキロン（ｐｙｒｏｑｕｉｌｏｎ）、フサライド（ｐｈｔｈａｌｉｄｅ）、アゾキシストロビン（ａｚｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）、オリザストロビン（ｏｒｙｚａｓｔｒｏｂｉｎ）、クレソキシムメチル（ｋｒｅｓｏｘｉｍ−ｍｅｔｈｙｌ）、トリフロキシストロビン（ｔｒｉｆｌｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）、ピコキシストロビン（ｐｉｃｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）、ピラクロストロビン（ｐｙｒａｃｌｏｓｔｒｏｂｉｎ）、ファモキサドン（ｆａｍｏｘａｄｏｎｅ）、メトミノストロビン（ｍｅｔｏｍｉｎｏｓｔｒｏｂｉｎ）、チオファネート−メチル（ｔｈｉｏｐｈａｎａｔｅ−ｍｅｔｈｙｌ）、ジエトフェンカルブ（ｄｉｅｔｈｏｆｅｎｃａｒｂ）、チアベンダゾール（ｔｈｉａｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、ベノミル（ｂｅｎｏｍｙｌ）、イプコナゾール（ｉｐｃｏｎａｚｏｌｅ）、イミベンコナゾール（ｉｍｉｂｅｎｃｏｎａｚｏｌｅ）、オキスポコナゾールフマル酸塩（ｏｘｐｏｃｏｎａｚｏｌｅｆｕｍａｒａｔｅ）、ジフェノコナゾール（ｄｉｆｅｎｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、シプロコナゾール（ｃｙｐｒｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、シメコナゾール（ｓｉｍｅｃｏｎａｚｏｌｅ）、テブコナゾール（ｔｅｂｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、テトラコナゾール（ｔｅｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、トリアジメホン（ｔｒｉａｄｉｍｅｆｏｎ）、トリフルミゾール（ｔｒｉｆｌｕｍｉｚｏｌｅ）、トリホリン（ｔｒｉｆｏｒｉｎｅ）、ビテルタノール（ｂｉｔｅｒｔａｎｏｌ）、フェナリモル（ｆｅｎａｒｉｍｏｌ）、フェンブコナゾール（ｆｅｎｂｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、プロクロラズ（ｐｒｏｃｈｌｏｒａｚ）、プロピコナゾール（ｐｒｏｐｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、ヘキサコナゾール（ｈｅｘａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ペフラゾエート（ｐｅｆｕｒａｚｏａｔｅ）、ミクロブタニル（ｍｙｃｌｏｂｕｔａｎｉｌ）、メトコナゾール（ｍｅｔｃｏｎａｚｏｌｅ）、エポキシコナゾール（ｅｐｏｘｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、プロチオコナゾール（ｐｒｏｔｈｉｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、チフルザミド（ｔｈｉｆｌｕｚａｍｉｄｅ）、ビキサフェン（ｂｉｘａｆｅｎ）、フラメトピル（ｆｕｒａｍｅｔｐｙｒ）、フルトラニル（ｆｌｕｔｏｌａｎｉｌ）、ペンチオピラド（ｐｅｎｔｈｉｏｐｙｒａｄ）、ボスカリド（ｂｏｓｃａｌｉｄ）、メプロニル（ｍｅｐｒｏｎｉｌ）、イソプロチオラン（ｉｓｏｐｒｏｔｈｉｏｌａｎｅ）、フェリムゾン（ｆｅｒｉｍｚｏｎｅ）、ジクロメジン（ｄｉｃｌｏｍｅｄｉｎｅ）、ペンシクロン（ｐｅｎｃｙｃｕｒｏｎ）、イプロジオン（ｉｐｒｏｄｉｏｎｅ）、プロシミドン（ｐｒｏｃｙｍｉｄｏｎｅ）、シプロジニル（ｃｙｐｒｏｄｉｎｉｌ）、メパニピリム（ｍｅｐａｎｉｐｙｒｉｍ）、ピリメタニル（ｐｙｒｉｍｅｔｈａｎｉｌ）、フェンヘキサミド（ｆｅｎｈｅｘａｍｉｄ）、フルアジナム（ｆｌｕａｚｉｎａｍ）、フルジオキソニル（ｆｌｕｄｉｏｘｏｎｉｌ）、シフルフェナミド（ｃｙｆｌｕｆｅｎａｍｉｄ）、メトラフェノン（ｍｅｔｒａｆｅｎｏｎｅ）、キノキシフェン（ｑｕｉｎｏｘｙｆｅｎ）、イミノクタジン酢酸塩（ｉｍｉｎｏｃｔａｄｉｎｅ  ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ）、イミノクタジンアルベシル酸塩（ｉｍｉｎｏｃｔａｄｉｎｅ  ａｌｂｅｓｉｌａｔｅ）、プロパモカルブ塩酸塩（ｐｒｏｐａｍｏｃａｒｂ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、クロロタロニル（ｃｈｌｏｒｏｔｈａｌｏｎｉｌ、ＴＰＮ）、キャプタン（ｃａｐｔａｎ）、フルオルイミド（ｆｌｕｏｒｏｉｍｉｄｅ）、ホルペット（ｆｏｌｐｅｔ）、ジチアノン（ｄｉｔｈｉａｎｏｎ）、キノキサリン（ｃｈｉｎｏｍｅｔｈｉｏｎａｔ）、ジフルメトリム（ｄｉｆｌｕｍｅｔｏｒｉｍ）、トリアジン（アニラジン、ａｎｉｌａｚｉｎｅ）、ホセチル（ｆｏｓｅｔｙｌ−ａｌｕｍｉｎｉｕｍ）、アンバム（ａｍｏｂａｍ）、ジラム（ｚｉｒａｍ）、チアジアジン（ｍｉｌｎｅｂ）、チラム（ｔｈｉｒａｍ）、ポリカーバメート（ｐｏｌｙｃａｒｂａｍａｔｅ）、マンゼブ（ｍａｎｃｏｚｅｂ）、マンネブ（ｍａｎｅｂ）、フルスルファミド（ｆｌｕｓｕｌｆａｍｉｄｅ）、ヒドロキシイソキサゾール（ヒメキサゾール、ｈｙｍｅｘａｚｏｌ）、エクロメゾール（エトリジアゾール、ｅｔｒｉｄｉａｚｏｌｅ）、イプロベンホス（ｉｐｒｏｂｅｎｆｏｓ、ＩＢＰ）、エディフェンホス（ｅｄｉｆｅｎｐｈｏｓ、ＥＤＤＰ）、トルクロホスメチル（ｔｏｌｃｌｏｆｏｓ−ｍｅｔｈｙｌ）、バリダマイシン（ｖａｌｉｄａｍｙｃｉｎ）、ブラストサイジン−Ｓ（ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ−Ｓ）、ポリオキシン（ｐｏｌｙｏｘｉｎｓ）、ポリオキシン亜鉛塩（ｐｏｌｙｏｘｉｍ）、カスガマイシン（ｋａｓｕｇａｍｙｃｉｎ）、オキシテトラサイクリン（ｏｘｙｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、ストレプトマアイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、オキソリニック酸（ｏｘｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、テクロフタラム（ｔｅｃｌｏｆｔａｌａｍ）、硫黄（ｓｕｌｆｕｒ）、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、金属銀、塩基性塩化銅（ｃｏｐｐｅｒ  ｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩基性硫酸銅（ｃｏｐｐｅｒ  ｓｕｌｆａｔｅ）、水酸化第二銅（ｃｏｐｐｅｒ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、無水硫酸銅、ノニルフェノールスルホン酸銅（ｃｏｐｐｅｒ  ｎｏｎｙｌｐｈｅｎｏｌ  ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、８−ヒドロキシキノリン銅（ｏｘｉｎｅ−ｃｏｐｐｅｒ）、ＤＢＥＤＣ、など。
［殺虫剤、殺ダニ剤］アセフェート（ａｃｅｐｈａｔｅ）、イソキサチオン（ｉｓｏｘａｔｈｉｏｎ）、エチルチオメトン（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏｄｅｍｅｔｏｎ）、カズサホス（ｃａｄｕｓａｆｏｓ）、クロルピリホス（ｃｈｌｏｒｐｙｒｉｆｏｓ）、クロルピリホスメチル（ｃｈｌｏｒｐｙｒｉｆｏｓ−ｍｅｔｈｙｌ）、シアノホス（ｃｙａｎｏｐｈｏｓ、ＣＹＡＰ）、ジクロフェンチオン（ｄｉｃｈｌｏｆｅｎｔｈｉｏｎ、ＥＣＰ）、ジメトエート（ｄｉｍｅｔｈｏａｔｅ）、ジクロルボス（ｄｉｃｈｌｏｒｖｏｓ、ＤＤＶＰ）、ダイアジノン（ｄｉａｚｉｎｏｎ）、トリクロルホン（ｔｒｉｃｈｌｏｒｆｏｎ、ＤＥＰ）、ピラクロホス（ｐｙｒａｃｌｏｆｏｓ）、ピリミホスメチル（ｐｉｒｉｍｉｐｈｏｓ−ｍｅｔｈｙｌ）、フェニトロチオン（ｆｅｎｉｔｒｏｔｈｉｏｎ、ＭＥＰ）、フェンチオン（ｆｅｎｔｈｉｏｎ、ＭＰＰ）、フェントエート（ｐｈｅｎｔｈｏａｔｅ、ＰＡＰ）、プロチオホス（ｐｒｏｔｈｉｏｆｏｓ）、プロフェノホス（ｐｒｏｆｅｎｏｐｈｏｓ）、ホサロン（ｐｈｏｓａｌｏｎｅ）、ホスチアゼート（ｆｏｓｔｉａｚａｔｅ）、マラソン（ｍａｌａｔｈｉｏｎ）、メチダチオン（ｍｅｔｈｉｄａｔｈｉｏｎ、ＤＭＴＰ）、ＥＰＮ、アラニカルブ（ａｌａｎｙｃａｒｂ）、イソプロカルブ（ｉｓｏｐｒｏｃａｒｂ、ＭＩＰＣ）、エチオフェンカルブ（ｅｔｈｉｏｆｅｎｃａｒｂ）、オキサミル（ｏｘａｍｙｌ）、カルバリル（ｃａｒｂａｒｙｌ、ＮＡＣ）、カルボスルファン（ｃａｒｂｏｓｕｌｆａｎ）、チオジカルブ（ｔｈｉｏｄｉｃａｒｂ）、フラチオカルブ（ｆｕｒａｔｈｉｏｃａｒｂ）、ベンフラカルブ（ｂｅｎｆｕｒａｃａｒｂ）、メソミル（ｍｅｔｈｏｍｙｌ）、フェノブカルブ（ｆｅｎｏｂｕｃａｒｂ、ＢＰＭＣ）、ＸＭＣ、アクリナトリン（ａｃｒｉｎａｔｈｒｉｎ）、アレスリン（ａｌｌｅｔｈｒｉｎ）、エトフェンプロックス（ｅｔｏｆｅｎｐｒｏｘ）、シクロプロトリン（ｃｙｃｌｏｐｒｏｔｈｒｉｎ）、シハロトリン（ｃｙｈａｌｏｔｈｒｉｎ）、シフルトリン（ｃｙｆｌｕｔｈｒｉｎ）、シペルメトリン（ｃｙｐｅｒｍｅｔｈｒｉｎ）、シラフルオフェン（ｓｈｉｌａｆｌｕｏｆｅｎ）、テフルトリン（ｔｅｆｌｕｔｈｒｉｎ）、トラロメトリン（ｔｒａｌｏｍｅｔｈｒｉｎ）、ビフェントリン（ｂｉｆｅｎｔｈｒｉｎ）、フェンバレレート（ｆｅｎｖａｌｅｒａｔｅ）、フェンプロパトリン（ｆｅｎｐｒｏｐａｔｈｒｉｎ）、フルシトリネート（ｆｌｕｃｙｔｈｒｉｎａｔｅ）、フルバリネート（ｆｌｕｖａｌｉｎａｔｅ）、ペルメトリン（ｐｅｒｍｅｔｈｒｉｎ）、フェンバレレート（ｆｅｎｖａｌｅｒａｔｅ）、カルタップ（ｃａｒｔａｐ）、チオシクラム（ｔｈｉｏｃｙｃｌａｍ）、ベンスルタップ（ｂｅｎｓｕｌｔａｐ）、アセタミピリド（ａｃｅｔａｍｉｐｉｒｉｄ）、イミダクロプリド（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ）、クロチアニジン（ｃｌｏｔｈｉａｎｉｄｉｎ）、ジノテフラン（ｄｉｎｏｔｅｆｕｒａｎ）、チアクロプリド（ｔｈｉａｃｌｏｐｒｉｄ）、チアメトキサム（ｔｈｉａｍｅｔｈｏｘａｍ）、ニテンピラム（ｎｉｔｅｎｐｙｒａｍ）、クロルフルアズロン（ｃｈｌｏｒｆｌｕａｚｕｒｏｎ）、ジフルベンズロン（ｄｉｆｌｕｂｅｎｚｕｒｏｎ）、テフルベンズロン（ｔｅｆｌｕｂｅｎｚｕｒｏｎ）、ノバルロン（ｎｏｖａｌｕｒｏｎ）、フルフェノクスロン（ｆｌｕｆｅｎｏｘｕｒｏｎ）、ルフェヌロン（ｌｕｆｅｎｕｒｏｎ）、クロマフェノジド（ｃｈｒｏｍａｆｅｎｏｚｉｄｅ）、テブフェノジド（ｔｅｂｆｅｎｏｚｉｄｅ）、ブプロフェジン（ｂｕｐｒｏｆｅｎｚｉｎ）、メトキシフェノジド（ｍｅｔｈｏｘｙｆｅｎｏｚｉｄｅ）、シロマジン（ｃｙｒｏｍａｚｉｎｅ）、ベンゾピエン（ｅｎｄｏｓｕｌｆａｎ）、エチプロール（ｅｔｈｉｐｒｏｌｅ）、フィプロニル（ｆｉｐｒｏｎｉｌ）、インドキサカルブＭＰ（ｉｎｄｏｘａｃａｒｂ）、クロルフェナピル（ｃｈｌｏｒｆｅｎａｐｙｒ）、ジアフェンチウロン（ｄｉａｆｅｎｔｈｉｕｒｏｎ）、トルフェンピラド（ｔｏｌｆｅｎｐｙｒａｄ）、ピメトロジン（ｐｙｍｅｔｒｏｚｉｎｅ）、ピリダリル（ｐｙｒｉｄａｌｙｌ）、フルベンジアミド（ｆｌｕｂｅｎｄｉａｍｉｄｅ）、クロラントラニリプロール（ｃｈｌｏｒａｎｔｒａｎｉｌｉｐｒｏｌｅ）、フロニカミド（ｆｌｏｎｉｃａｍｉｄ）、アバメクチン（ａｂａｍｅｃｔｉｎ）、エマメクチン安息香酸塩（ｅｍａｍｅｃｔｉｎ  ｂｅｎｚｏａｔｅ）、スピノサド（ｓｐｉｎｏｓａｄ）、ミルベメクチン（ｍｉｌｂｅｍｅｃｔｉｎ）、レピメクチン（ｌｅｐｉｍｅｃｔｉｎ）、ピレトリン（ｐｙｒｅｔｈｒｉｎｓ）、デンプン、脂肪酸グリセリド、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、マシン油（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｏｉｌ）、なたね油、オレイン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｏｌｅａｔｅ）、ＢＴ、アセキノシル（ａｃｅｑｕｉｎｏｃｙｌ）、アミトラズ（ａｍｉｔｒａｚ）、エトキサゾール（ｅｔｏｘａｚｏｌｅ）、クロフェンテンジン（ｃｌｏｆｅｎｔｅｚｉｎｅ）、スピロジクロフェン（ｓｐｉｒｏｄｉｃｈｌｏｆｅｎ）、スピロメシフェン（ｓｐｉｒｏｍｅｓｈｉｆｅｎ）、スピロテトラマット（ｓｐｉｒｏｔｅｔｒａｍａｔ）、テブフェンピラド（ｔｅｂｕｆｅｎｐｙｒａｄ）、ビフェナゼート（ｂｉｆｅｎａｚａｔｅ）、ピリダベン（ｐｙｒｉｄａｂｅｎ）、ピリミジフェン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｆｅｎ）、フェノチオカルブ（ｆｅｎｏｔｈｉｏｃａｒｂ）、フェンピロキシメート（ｆｅｎｐｙｒｏｘｉｍａｔｅ）、フェンブタチオンオキシド（ｆｅｎｂｕｔａｔｉｎ  ｏｘｉｄｅ）、フルアクリピリム（ｆｌｕａｃｒｙｐｙｒｉｍ）、ヘキシチアゾクス（ｈｅｘｙｔｈｉａｚｏｘ）、など。
【０４６４】
なお、後述の製剤例に、本発明の農園芸用殺菌剤の製造方法についてより具体的に記載した。もちろん、本発明の殺菌剤がこれらの製剤例に限定されることはなく、他の種々の添加物を任意の割合で混合することができ、また他の殺菌剤などを任意の割合で混合して製剤化することもできる。
【０４６５】
また、本発明の農園芸用殺菌剤（その希釈物を含む）の施用方法としては、特に限定されるものではなく、散布（例えば噴霧、ミスティング、アトマイジング、散粉、散粒、水面施用、箱施用等）、土壌施用（例えば混入、潅注等）、表面施用（例えば塗布、粉衣、被覆等）、浸漬などが挙げられる。
【０４６６】
本発明の農園芸用殺菌剤の施用量は特に限定されず、殺菌剤中の有効成分の濃度、製剤の形態、対象病害や作物の種類、病害による被害の程度、施用場所、施用方法、施用時期、混用併用する薬剤や肥料などの種類や使用量、気象などの種々の条件に応じて、広い範囲から適宜選択される。通常、１ヘクタール当たり、本発明の有効成分化合物量にして、１から１００，０００ｇ程度、好ましくは１０から１０，０００ｇ程度が施用される。
【０４６７】
また、本発明の農園芸用殺菌剤が、液剤、乳剤、水和剤、ゾル剤（フロアブル剤）又は顆粒水和剤など、水で希釈されて用いられる場合、その施用濃度は０．１から１００００質量ｐｐｍ程度、好ましくは１から５００質量ｐｐｍ程度で使用されるが、これらに限定されるものではない。
【０４６８】
次に、本発明のピラゾール−４−カルボキサミド誘導体（１）を農園芸用殺菌剤として製剤化する方法の具体例を製剤例−１から４に示す。製剤例中の「部」は重量部を表す。
【０４６９】
以下に示す製剤例の添加物及び添加割合は、これら製剤例に限定されるものではなく、広範囲に変化させることが可能である。
製剤例−１［水和剤］
本発明の化合物（２０重量部）、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム（３重量部）、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（５重量部）及び白土（７２重量部）の混合物を均一に混合し、粉砕することにより、活性成分を２０重量％含有する水和剤を得ることができる。さらに、表−１に記載の各化合物を用いて、同様の方法により、それぞれ水和剤を得ることができる。
製剤例−２［乳剤］
本発明の化合物（３０重量部）、メチルエチルケトン（４０重量部）及びポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（３０重量部）混合して溶解することにより、活性成分を３０重量％含有する乳剤を得ることができる。さらに、表−１に記載の各化合物を用いて、同様の方法により、それぞれ乳剤を得ることができる。
製剤例−３［フロアブル剤］
本発明の化合物（２５重量部）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（１重量部）、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム（１重量部）、カルボキシメチルセルロース（１重量部）及び水（７２重量部）の混合物を均一に混合することにより、活性成分を２５重量％含有するゾル剤を得ることができる。さらに、表−１に記載の各化合物を用いて、同様の方法により、それぞれのフロアブル剤を得ることができる。
製剤例−４［粒剤］
本発明の化合物（５重量部）、ラウリル硫酸ナトリウム（１重量部）、リグニンスルホン酸カルシウム（５重量部）、ベントナイト（３０重量部）及びクレー（５９重量部）の混合物に、さらに水（１５重量部）を加えて混練機で混練したのち、造粒機で造粒し、流動乾燥機で乾燥して、活性成分を５重量％含有する粒剤を得ることができる。さらに、表−１に記載の各化合物を用いて、同様の方法により、それぞれの粒剤を得ることができる。
【０４７０】
次に、本発明のピラゾール−４−カルボキサミド誘導体（１）を有効成分として含む農園芸用殺菌剤の有用性について、以下の試験例−１から５を参照して明らかにする。しかしながら、本発明の有用性は、これらの試験例によって明らかにされる有用性に限定されるものではない。
試験例−１［キュウリ灰色かび病に対する茎葉散布による防除効果試験］
温室内で直径６ｃｍの大きさのプラスチックポットで栽培したキュウリ（品種：相模半白）の１．５葉期苗に、製剤例−１に準じて調製した水和剤の希釈液（１００ｐｐｍ）を１ポットあたり１０ｍＬ散布した（茎葉散布）。薬剤処理をした翌日、あらかじめジャガイモ煎汁培地上で培養したキュウリ灰色かび病菌（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ  ｃｉｎｅｒｅａ）の含菌寒天片（直径５ｍｍ）を薬剤処理したキュウリの第１葉上に接種し、２０℃の接種箱内（ＲＨ＝１００％）に入れ、発病を促した。接種の４日後に、病斑直径（ｃｍ）を測定し、下記の式−１により防除価（％）を算出した。そして、表−２に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。また、表−３の基準により、作物に対する薬害程度を調査した。これらの結果を表−４に示す。なお、防除効果の評価値と薬害程度の調査指数は試験例−２から５においても適用した。
【０４７１】
式−１：防除価（％）＝［１−（散布区の病斑直径／無散布区の病斑直径）］×１００
【０４７２】
【表１５】
2012056944.tif 000173
【０４７３】
【表１６】
2012056944.tif 000174
【０４７４】
【表１７】
2012056944.tif 000175
【０４７５】
試験例−２［コムギ赤さび病に対する茎葉散布による防除効果試験］
温室内で直径６ｃｍの大きさのプラスチックポットで栽培した小麦（品種：農林６１号）の１．５葉期苗に、製剤例−２に準じて調製した乳剤の希釈液（１００ｐｐｍ）を１ポットあたり１０ｍＬ散布した（茎葉散布）。薬剤処理をした翌日、あらかじめ別の小麦葉上で形成させたコムギ赤さび病菌（Ｐｕｃｃｉｎｉａ  ｒｅｃｏｎｄｉｔａ）の夏胞子の胞子懸濁液（胞子濃度５Ｘ１０５個／ｍＬ）を薬剤散布したポット上に１ポットあたり５ｍＬ噴霧接種し、２０℃の接種箱内（ＲＨ＝１００％）に２４時間静置した後、２０℃の人工気象室内において、発病を促した。接種の１０日後に、第１葉上の病斑数を調査し、下記の式−２により防除価（％）を算出した。そして、表−２に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。これらの結果を以下の表−５に示す。
【０４７６】
式−２：防除価（％）＝［１−（散布区の病斑数／無散布区の病斑数）］×１００
【０４７７】
【表１８】
2012056944.tif 000176
【０４７８】
【表１９】
2012056944.tif 000177
【０４７９】
試験例−３［イネ紋枯病に対する茎葉散布による防除効果試験］
温室内で直径６ｃｍの大きさのプラスチックポットで栽培した水稲（品種：朝日）の７葉期苗（ポット）に、製剤例−３に準じて調製したフロアブルの希釈液（１００ｐｐｍ）を１ポットあたり１０ｍＬ散布（茎葉散布）した。薬剤処理の翌日、あらかじめ稲わら培地で培養したイネ紋枯病菌（Ｔｈａｎａｔｅｐｈｏｒｕｓ  ｃｕｃｕｍｅｒｉｓ）の培養物を薬剤散布したポットの株元に接種し、２４℃（ＲＨ＝１００％）の人工気象室内において、発病を促した。接種の７日後に、イネ紋枯病の病斑高（株元からの高さ）を調査し、下記の式−３により防除価（％）を算出した。そして、表−２に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。これらの結果を以下の表−６に示す。
【０４８０】
式−３：防除価（％）＝［１−（散布区の病斑高／無散布区の病斑高）］×１００
【０４８１】
【表２０】
2012056944.tif 000178
【０４８２】
【表２１】
2012056944.tif 000179
【０４８３】
試験例−４［イネいもち病に対する茎葉散布による防除効果試験］
温室内で直径６ｃｍの大きさのプラスチックポットで栽培した水稲（品種：朝日）の３葉期苗（５苗／ポット）に、製剤例−３に準じて調製したフロアブルの希釈液（１００ｐｐｍ）を１ポットあたり１０ｍＬ散布（茎葉散布）した。薬剤処理の翌日、あらかじめ別の水稲葉上で形成させたイネいもち病菌（Ｐｙｒｉｃｕｌａｒｉａ  ｇｒｉｓｅａ）の分生胞子の胞子懸濁液（胞子濃度２Ｘ１０６個／ｍＬ）を薬剤散布したポット上に１ポットあたり５ｍＬ噴霧接種し、２４℃の接種箱内（ＲＨ＝１００％）に２４時間静置した後、２４℃の人工気象室内において、発病を促した。接種の７日後に、第３葉のイネいもち病の病斑数を調査し、下記の式−４により防除価（％）を算出した。そして、表−２に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。これらの結果を以下の表−７に示す。
【０４８４】
式−４：防除価（％）＝［１−（散布区の病斑数／無散布区の病斑数）］×１００
【０４８５】
【表２２】
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【０４８６】
試験例−５［トマト輪紋病に対する茎葉散布による防除効果試験］
温室内で、直径６ｃｍの大きさのプラスチックポットで栽培したトマト（品種：東光Ｋ）の２．０葉期苗に、製剤例−２に準じて調製した乳剤の希釈液（１００ｐｐｍ）を１ポットあたり１０ｍＬ散布した（茎葉散布）。薬剤処理をした翌日、あらかじめＰＤＡ培地上で形成させたトマト輪紋病菌（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ  ｓｏｌａｎｉ）の分性胞子懸濁液（胞子濃度１Ｘ１０５個／ｍＬ）を薬剤散布したポット上に１ポットあたり５ｍＬ噴霧接種し、２４℃の接種箱内（ＲＨ＝１００％）に２４時間静置した後、２４℃の人工気象室内において、発病を促した。接種の４日後に、ポットあたりの病斑数を調査し、下記の式−５により防除価（％）を算出した。そして、表−２に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。これらの結果を以下の表−８に示す。
【０４８７】
式−５：防除価（％）＝［１−（散布区の病斑数／無散布区の病斑数）］×１００
【０４８８】
【表２３】
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【０４８９】
【表２４】
2012056944.tif 000182