(57)【要約】【課題】３−オキソ−１，４−ベンズオキサジン誘導体の新規製造方法の提供。【解決手段】下記式（３）または（１０）で表される化合物から下記式（２）で表される化合物を製造し、さらにそこから下記式（１）で表される３−オキソ−１，４−ベンズオキサジン誘導体を製造する方法［式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基等を表し、Ｒ１ｂは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、各々独立して置換されてもよいＣ１−６アルキル基等を表し、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基等を表し、Ｘ１は、ハロゲン原子を表し、Ｘ２は、水酸基、ハロゲン原子等を表す。］。2012126663.tif 000102【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程（１）及び（２）を含む、式（１）で表される化合物、またはその塩の製造方法：
2012126663.tif 000076
［式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり； 
Ｒ１ｂは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり； 
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、各々独立して、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または下記式
2012126663.tif 000077
で表される基（ここにおいて、
Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ及びＲ１ｉは、各々独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−４アルキル基（該基は、
５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシ、
Ｃ１−４アルコキシ基（該アルコキシは、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ３−６シクロアルコキシで置換されてもよい。）、または
１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ基（該基は、
１〜３個のハロゲン原子、
Ｃ１−４アルコキシ、または
Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルで置換されてもよい。）、
（ｆ）Ｃ３−６シクロアルコキシ基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｇ）５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシ基、
（ｈ）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、
（ｉ）水酸基、または
（ｊ）Ｃ１−４アルキルスルホニル基であるか、または
Ｒ１ｅ、Ｒ１ｈおよびＲ１ｉが各々独立して水素原子であり、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇが一緒になって縮合環を形成する。）であるか、あるいは
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、一緒になって下記式
2012126663.tif 000078
で表される基であり；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ７−１４アラルキル基である。］
工程（１）：式（２）で表される化合物
2012126663.tif 000079
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、式（１）で表される化合物の定義と同じである。］と、オキサリルクロリド、またはトリクロロアセチル  クロリドを反応させる工程、及び、
工程（２）：工程（１）で得られる化合物と、水、Ｃ１−４アルキルアルコールまたはＣ７−１４アラルキルアルコールを反応させる工程。
【請求項２】
更に、下記工程（Ａ１１）および（Ａ１２）を含む、請求項１に記載の製造方法：
工程（Ａ１１）：式（５）で表される化合物
2012126663.tif 000080
[式中、Ｒ１ｂ、Ｒ１c及びＲ１ｄは前記請求項１と同義であり、Ｘ２は、水酸基、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基、または置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基である。] 
と、式（４）で表される化合物
2012126663.tif 000081
[式中、Ｘ１は、ハロゲン原子であり、Ｒ１ａは、前記請求項１と同義である。] 
を反応させる工程、及び、
工程（Ａ１２）：工程（Ａ１１）で得られる式（３）で表される化合物
2012126663.tif 000082
[式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、前記請求項１と同義であり、Ｘ１は、式（４）で表される化合物の定義と同じである。]
と金属試薬を反応させる工程（ここにおいて、Ｒ１ｂが、Ｃ１−６アルキル基（該アルキルは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、またはベンジルオキシカルボニルアミノで置換されている。）である場合には、工程（Ａ１２）で得られる化合物を更に脱保護反応に付し、対応するカルボン酸、酸無水物または酸ハライドと反応させてもよい。）。
【請求項３】
更に、下記工程（Ａ２１）〜（Ａ２３）を含む、請求項１に記載の製造方法：
工程（Ａ２１）：式（６）で表される化合物
2012126663.tif 000083
[式中、Ｒ１ａは、前記請求項１と同義である。]
と、式（７）で表される化合物
2012126663.tif 000084
[式中、Ｒ１ｂ’は、置換されてもよいＣ０−５アルキル基である。]
を反応させる工程、
工程（Ａ２２）：工程Ａ（２１）で得られる式（８）で表される化合物
2012126663.tif 000085
[式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、前記請求項１と同義である。]
と、式（９）で表される化合物
2012126663.tif 000086
[式中、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは前記請求項１と同義であり、Ｘ２は、前記工程（Ａ１１）と同義であり、Ｘ３は、塩素原子、臭素原子または水酸基である。] 
を反応させる工程、及び、
工程（Ａ２３）：工程（Ａ２２）で得られる式（１０）で表される化合物
2012126663.tif 000087
[式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｃは前記請求項１と同義であり、Ｘ２は、前記工程（Ａ１１）と同義である。]
を塩基存在下で反応させる（ここにおいて、Ｒ１ｂが、Ｃ１−６アルキル基（該アルキルは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、またはベンジルオキシカルボニルアミノで置換されている。）である場合には、工程（Ａ２３）で得られる化合物を更に脱保護反応に付し、対応するカルボン酸、酸無水物または酸ハライドと反応させてもよい。）。
【請求項４】
Ｒ１ａが、Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ１ａが、メチル基、またはトリフルオロメチル基である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ１ｂが、Ｃ１−６アルキル基（該基は、Ｃ１−６アルコキシまたはアミノで置換されている（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−４アルキルカルボニル（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、
（ｂ）Ｃ１−４アルコキシカルボニル、または
（ｃ）Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニルで置換されている。）。）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ１ｂが、２−アミノエチル基（該アミノは、１〜２個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニルで置換されている。）である、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、各々独立して、Ｃ１−６アルキル基であるか、あるいは
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、一緒になって下記式
2012126663.tif 000088
で表される基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
Ｒ４が、水素原子、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、またはベンジル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
式（２ａ）で表わされる化合物
2012126663.tif 000089
［式中、Ｒ１ａ'は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ１ｂ''は、Ｃ１−６アルキル基（該アルキルは、Ｃ１−４アルコキシ、またはアミノで置換されている（該アミノは、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニル、または１−２個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルカルボニルで置換されている。）。）であり；
Ｒ１ｃ'およびＲ１ｄ'は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（該アルキルはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）であるか、またはＲ１ｃ'およびＲ１ｄ'が、一緒になって下記式
2012126663.tif 000090
で表される基である。]、またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ１ａ'が、メチル基、またはトリフルオロメチル基であり；
Ｒ１ｂ''が、２−アミノエチル基（該アミノは、１〜２個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルで置換されている。）であり；
Ｒ１ｃ'およびＲ１ｄ'が、共にメチル基であるか、またはＲ１ｃ'およびＲ１ｄ'が、一緒になって下記式
2012126663.tif 000091
で表される基である、請求項１０に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ１ａ'が、メチル基である請求項１０または１１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ１ｂ''が、２−アミノエチル基（該アミノは、１〜２個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基で置換されている。）である、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ１ｃ'およびＲ１ｄ'が、共にメチル基である、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ１ｃ'およびＲ１ｄ'が、一緒になって下記式
2012126663.tif 000092
で表される基である、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１６】
式（１ａ）で表わされる化合物
2012126663.tif 000093
[式中、Ｒ１ａ'は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ１ｂ''は、Ｃ１−６アルキル基（該アルキルは、Ｃ１−４アルコキシまたはアミノで置換されている（該アミノは、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニル、または１−２個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルカルボニルで置換されている。）。）であり；
Ｒ１ｃ'及びＲ１ｄ'は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（該アルキルはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）であるか、またはＲ１ｃ'およびＲ１ｄ'が、一緒になって下記式
2012126663.tif 000094
で表される基であり；
Ｒ４'は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ７−１４アラルキル基である。] 、またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ１ａ'が、メチル基、またはトリフルオロメチル基であり；
Ｒ１ｂ''が、２−アミノエチル基（該アミノは、１〜２個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニルで置換されている。）であり；
Ｒ１ｃ'及びＲ１ｄ'が、共にメチル基であるか、またはＲ１ｃ'およびＲ１ｄ'が、一緒になって下記式
2012126663.tif 000095
で表される基であり；
Ｒ４'が、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジルである、請求項１６に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
式（３ａ）で表わされる化合物
2012126663.tif 000096
［式中、Ｒ１ａ'は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ｂ''は、Ｃ１−６アルキル基（該アルキルは、Ｃ１−４アルコキシまたはアミノで置換されている（該アミノは、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニル、または１−２個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルカルボニルで置換されている。）。）であり；
Ｒ１ｃ'及びＲ１ｄ'は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（該アルキルはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）であるか、またはＲ１ｃ'およびＲ１ｄ'が、一緒になって下記式
2012126663.tif 000097
で表される基であり；
Ｘ１'は、ハロゲン原子である。] 、またはその塩。
【請求項１９】
Ｒ１ａ'が、メチル基、またはトリフルオロメチル基であり；
Ｒ１ｂ''が、２−アミノエチル基（該アミノは、１〜２個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルで置換されている。）であり；
Ｒ１ｃ'及びＲ１ｄ'が、共にメチル基であるか、またはＲ１ｃ'およびＲ１ｄ'が、一緒になって下記式
2012126663.tif 000098
で表される基である、請求項１８に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
下記式（５ａ）で表わされる化合物
2012126663.tif 000099
[式中、Ｒ１ｂ''は、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、Ｃ１−４アルコキシまたはアミノで置換されている（該アミノはＣ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニル、または１−２個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルカルボニルで置換されている。）。）であり；
Ｒ１ｃ'及びＲ１ｄ'は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（該アルキルはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）であるか、またはＲ１ｃ'およびＲ１ｄ'が、一緒になって下記式で表される基であり；
2012126663.tif 000100
Ｘ２'は、水酸基、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基、または置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基を示す。] 、またはその塩。
【請求項２１】
Ｒ１ｂ''が、２−アミノエチル基（該アミノは、１〜２個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルで置換されている。）であり；
Ｒ１ｃ'及びＲ１ｄ'が、共にメチル基であるか、またはＲ１ｃ'およびＲ１ｄ'が、一緒になって下記式
2012126663.tif 000101
で表される基である、請求項２０に記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な３−オキソ−１，４−ベンズオキサジン誘導体の製造方法に関する。より詳しくは、レニン阻害剤として有効な３−オキソ−１，４−ベンズオキサジン誘導体の製造方法、およびその製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）で表される化合物
【０００３】
【化１】
2012126663.tif 000002
【０００４】
[式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｍ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びｎは、特許文献１に記載と同義である。]、またはその薬学上許容される塩は強い阻害活性を持つレニン阻害薬として優れていることが知られている。式（Ｉ）で表される化合物の中でも特に式（ＩＩ）で表される化合物は非常に強い阻害活性を有している。
【０００５】
【化２】
2012126663.tif 000003
【０００６】
[式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、 Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びｎは、特許文献１に記載と同義である。]
式（ＩＩ）で表される化合物は、特許文献１に記載の方法で製造することが出来る。例えば、下記
【０００７】
【化３】
2012126663.tif 000004
【０００８】
[式中の定義は、特許文献１の記載と同じである。]で表されるように、ニトロ基またはアミノ基を持つ四置換ベンゼンを出発原料として、α−ヒドロキシ酢酸ユニットを導入した後、アミド縮合、Ｒ１ｂの導入を経て式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造した後、さらに複数工程を経て製造される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開２００９／０７８４８１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
特許文献１に記載の式（ＩＩ）で表される化合物は、四置換ベンゼン骨格を有する化合物であるため、前述の製造方法では、ニトロ基、またはアミノ基を持つ四置換ベンゼンを出発原料としている。また、ニトロ基またはアミノ基を持つ四置換ベンゼンの製造は、多段階の工程を必要とする。
そのため、医薬品の中間体としてより製造が容易である出発原料からの式（ＩＩ）で表わされる化合物の効率的な製造方法の開発が期待されている。
本発明が解決しようとする課題は、四置換ベンゼン骨格を有する下記式（１）で表される化合物（以下、３−オキソ−１，４−ベンズオキサジン化合物と称する場合もある。）
【００１１】
【化４】
2012126663.tif 000005
【００１２】
[式中の定義は、項１に記載の定義と同じである。] の効率的な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記の課題を解決するため鋭意検討した結果、三置換ベンゼンから誘導した三置換ベンゼン骨格を有する３−オキソ−１，４−ベンズオキサジン化合物にヒドロキシカルボニル基、あるいはアルコキシカルボニル基を導入して四置換ベンゼン骨格を有する３−オキソ−１，４−ベンズオキサジン化合物を効率的に製造できる新規製造方法を見出した。
すなわち、本発明は以下の通りである。
項１：下記工程（１）及び（２）を含む、式（１）で表される化合物、またはその塩の製造方法：
【００１４】
【化５】
2012126663.tif 000006
【００１５】
［式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり； 
Ｒ１ｂは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり； 
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、各々独立して、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または下記式
【００１６】
【化６】
2012126663.tif 000007
【００１７】
で表される基（ここにおいて、
Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ及びＲ１ｉは、各々独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−４アルキル基（該基は、
５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシ、
Ｃ１−４アルコキシ基（該アルコキシは、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ３−６シクロアルコキシで置換されてもよい。）、または
１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ基（該基は、
１〜３個のハロゲン原子、
Ｃ１−４アルコキシ、または
Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルで置換されてもよい。）、
（ｆ）Ｃ３−６シクロアルコキシ基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｇ）５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシ基、
（ｈ）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、
（ｉ）水酸基、または
（ｊ）Ｃ１−４アルキルスルホニル基であるか、または
Ｒ１ｅ、Ｒ１ｈおよびＲ１ｉが各々独立して水素原子であり、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇが一緒になって縮合環を形成する。）であるか、あるいは
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、一緒になって下記式
【００１８】
【化７】
2012126663.tif 000008
【００１９】
で表される基であり；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ７−１４アラルキル基である。］
工程（１）：式（２）で表される化合物
【００２０】
【化８】
2012126663.tif 000009
【００２１】
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、式（１）で表される化合物の定義と同じである。］と、オキサリルクロリド、またはトリクロロアセチル  クロリドを反応させる工程、及び、
工程（２）：工程（１）で得られる化合物と、水、Ｃ１−４アルキルアルコールまたはＣ７−１４アラルキルアルコールを反応させる工程。
【００２２】
項２：更に、下記工程（Ａ１１）および（Ａ１２）を含む、項１に記載の製造方法：
工程（Ａ１１）：式（５）で表される化合物
【００２３】
【化９】
2012126663.tif 000010
【００２４】
[式中、Ｒ１ｂ、Ｒ１c及びＲ１ｄは前記項１と同義であり、Ｘ２は、水酸基、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基、または置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基である。] 
と、式（４）で表される化合物
【００２５】
【化１０】
2012126663.tif 000011
【００２６】
[式中、Ｘ１は、ハロゲン原子であり、Ｒ１ａは、前記項１と同義である。] 
を反応させる工程、及び、
工程（Ａ１２）：工程（Ａ１１）で得られる式（３）で表される化合物
【００２７】
【化１１】
2012126663.tif 000012
【００２８】
[式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、前記項１と同義であり、Ｘ１は、式（４）で表される化合物の定義と同じである。]
と金属試薬を反応させる工程（ここにおいて、Ｒ１ｂが、Ｃ１−６アルキル基（該アルキルは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、またはベンジルオキシカルボニルアミノで置換されている。）である場合には、工程（Ａ１２）で得られる化合物を更に脱保護反応に付し、対応するカルボン酸、酸無水物または酸ハライドと反応させてもよい。）。
【００２９】
項３：更に、下記工程（Ａ２１）〜（Ａ２３）を含む、項１に記載の製造方法：
工程（Ａ２１）：式（６）で表される化合物
【００３０】
【化１２】
2012126663.tif 000013
【００３１】
[式中、Ｒ１ａは、前記項１と同義である。]
と、式（７）で表される化合物
【００３２】
【化１３】
2012126663.tif 000014
【００３３】
[式中、Ｒ１ｂ’は、置換されてもよいＣ０−５アルキル基である。]
を反応させる工程、
工程（Ａ２２）：工程Ａ（２１）で得られる式（８）で表される化合物
【００３４】
【化１４】
2012126663.tif 000015
【００３５】
[式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、前記項１と同義である。]
と、式（９）で表される化合物
【００３６】
【化１５】
2012126663.tif 000016
【００３７】
[式中、Ｒ１c及びＲ１ｄは前記項１と同義であり、Ｘ２は、前記工程（Ａ１１）と同義であり、Ｘ３は、塩素原子、臭素原子または水酸基である。] 
を反応させる工程、及び、
工程（Ａ２３）：工程（Ａ２２）で得られる式（１０）で表される化合物
【００３８】
【化１６】
2012126663.tif 000017
【００３９】
[式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１c及びＲ１cは前記項１と同義であり、Ｘ２は、前記工程（Ａ１１）と同義である。]
を塩基存在下で反応させる（ここにおいて、Ｒ１ｂが、Ｃ１−６アルキル基（該アルキルは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、またはベンジルオキシカルボニルアミノで置換されている。）である場合には、工程（Ａ２３）で得られる化合物を更に脱保護反応に付し、対応するカルボン酸、酸無水物または酸ハライドと反応させてもよい。）。
【００４０】
項４：Ｒ１ａが、Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）である、項１〜項３のいずれか一項に記載の製造方法。
【００４１】
項５：Ｒ１ａが、メチル基、またはトリフルオロメチル基である、項４に記載の製造方法。
【００４２】
項６：Ｒ１ｂが、Ｃ１−６アルキル基（該基は、Ｃ１−６アルコキシまたはアミノで置換されている（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−４アルキルカルボニル（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、
（ｂ）Ｃ１−４アルコキシカルボニル、または
（ｃ）Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニルで置換されている。）。）である、項１〜項５のいずれか一項に記載の製造方法。
【００４３】
項７：Ｒ１ｂが、２−アミノエチル基（該アミノは、１〜２個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニルで置換されている。）である、項６に記載の製造方法。
【００４４】
項８：Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、各々独立して、Ｃ１−６アルキル基であるか、または、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、一緒になって下記式
【００４５】
【化１７】
2012126663.tif 000018
【００４６】
で表される基である、項１〜項７のいずれか一項に記載の製造方法。
【００４７】
項９：Ｒ４が、水素原子、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、またはベンジル基である、項１〜項８のいずれか一項に記載の製造方法。
【００４８】
項１０：式（２ａ）で表わされる化合物
【００４９】
【化１８】
2012126663.tif 000019
【００５０】
［式中、Ｒ１ａ'は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ１ｂ''は、Ｃ１−６アルキル基（該アルキルは、Ｃ１−４アルコキシ、またはアミノで置換されている（該アミノは、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニル、または１−２個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルカルボニルで置換されている。）。）であり；
Ｒ１ｃ'およびＲ１ｄ'は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（該アルキルはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）であるか、またはＲ１ｃ'およびＲ１ｄ'が、一緒になって下記式
【００５１】
【化１９】
2012126663.tif 000020
【００５２】
で表される基である。]、またはその塩。
【００５３】
項１１：Ｒ１ａ'が、メチル基、またはトリフルオロメチル基であり；
Ｒ１ｂ''が、２−アミノエチル基（該アミノは、１〜２個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルで置換されている。）であり；
Ｒ１ｃ'およびＲ１ｄ'が、共にメチル基であるか、またはＲ１ｃ'およびＲ１ｄ'が、一緒になって下記式
【００５４】
【化２０】
2012126663.tif 000021
【００５５】
で表される基である、項１０に記載の化合物、またはその塩。
【００５６】
項１２：Ｒ１ａ'が、メチル基である項１０または項１１に記載の化合物、またはその塩。
【００５７】
項１３：Ｒ１ｂ''が、２−アミノエチル基（該アミノは、１〜２個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基で置換されている。）である、項１０〜項１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【００５８】
項１４：Ｒ１ｃ'およびＲ１ｄ'が、共にメチル基である、項１０〜項１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【００５９】
項１５：Ｒ１ｃ'およびＲ１ｄ'が、一緒になって下記式
【００６０】
【化２１】
2012126663.tif 000022
【００６１】
で表される基である、項１０〜項１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【００６２】
項１６：式（１ａ）で表わされる化合物
【００６３】
【化２２】
2012126663.tif 000023
【００６４】
[式中、Ｒ１ａ'は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ１ｂ''は、Ｃ１−６アルキル基(該アルキルは、Ｃ１−４アルコキシまたはアミノで置換されている（該アミノは、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニル、または１−２個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルカルボニルで置換されている。）。)であり；
Ｒ１ｃ'及びＲ１ｄ'は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（該アルキルはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）であるか、またはＲ１ｃ'およびＲ１ｄ'が、一緒になって下記式
【００６５】
【化２３】
2012126663.tif 000024
【００６６】
で表される基であり；
Ｒ４'は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ７−１４アラルキル基である。] 、またはその塩。
【００６７】
項１７：Ｒ１ａ'が、メチル基、またはトリフルオロメチル基であり；
Ｒ１ｂ''が、２−アミノエチル基（該アミノは、１〜２個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニルで置換されている。）であり；
Ｒ１ｃ'及びＲ１ｄ'が、共にメチル基であるか、またはＲ１ｃ'およびＲ１ｄ'が、一緒になって下記式
【００６８】
【化２４】
2012126663.tif 000025
【００６９】
で表される基であり；
Ｒ４'が、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジルである、項１６に記載の化合物またはその塩。
【００７０】
項１８：式（３ａ）で表わされる化合物
【００７１】
【化２５】
2012126663.tif 000026
【００７２】
［式中、Ｒ１ａ'は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ｂ''は、Ｃ１−６アルキル基（該アルキルは、Ｃ１−４アルコキシまたはアミノで置換されている（該アミノは、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニル、または１−２個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルカルボニルで置換されている。）。）であり；
Ｒ１ｃ'及びＲ１ｄ'は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（該アルキルはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）であるか、またはＲ１ｃ'およびＲ１ｄ'が、一緒になって下記式
【００７３】
【化２６】
2012126663.tif 000027
【００７４】
で表される基であり；
Ｘ１'は、ハロゲン原子である。] 、またはその塩。
【００７５】
項１９：Ｒ１ａ'が、メチル基、またはトリフルオロメチル基であり；
Ｒ１ｂ''が、２−アミノエチル基（該アミノは、１〜２個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルで置換されている。）であり；
Ｒ１ｃ'及びＲ１ｄ'が、共にメチル基であるか、またはＲ１ｃ'およびＲ１ｄ'が、一緒になって下記式
【００７６】
【化２７】
2012126663.tif 000028
【００７７】
で表される基である、項１８に記載の化合物またはその塩。
【００７８】
項２０：下記式（５ａ）で表わされる化合物
【００７９】
【化２８】
2012126663.tif 000029
【００８０】
[式中、Ｒ１ｂ''は、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、Ｃ１−４アルコキシまたはアミノで置換されている（該アミノはＣ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニル、または１−２個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルカルボニルで置換されている。）。）であり；
Ｒ１ｃ'及びＲ１ｄ'は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（該アルキルはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）であるか、またはＲ１ｃ'およびＲ１ｄ'が、一緒になって下記式で表される基であり；
【００８１】
【化２９】
2012126663.tif 000030
【００８２】
Ｘ２'は、水酸基、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基、または置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基を示す。] 、またはその塩。
【００８３】
項２１：Ｒ１ｂ''が、２−アミノエチル基（該アミノは、１〜２個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルで置換されている。）であり；
Ｒ１ｃ'及びＲ１ｄ'が、共にメチル基であるか、またはＲ１ｃ'およびＲ１ｄ'が、一緒になって下記式
【００８４】
【化３０】
2012126663.tif 000031
【００８５】
で表される基である、項２０に記載の化合物またはその塩。
【発明の効果】
【００８６】
本発明により、入手が容易である三置換ベンゼンから効率的に、式（１）で表される化合物、またはその塩を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−４」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−４アルキル基」なる表記は、炭素数１から４のアルキル基と同義である。また、本明細書において、「置換されてもよい」なる用語を特に明示していない基については、「非置換」の基を意味する。例えば、「Ｃ１−４アルキル基」とは、「非置換」であることを意味する。
【００８８】
本明細書において「基」なる用語は、特に断らない限り、１価の基を意味する。例えば、「アルキル基」は、１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における各基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。尚、「置換されている」または「置換されてもよい」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分である場合も包含する。
【００８９】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子が挙げられる。
【００９０】
「アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。例えばＣ１−４アルキル基とは炭素数１〜４、Ｃ１−６アルキル基とは炭素数１〜６、Ｃ０−５アルキル基とは炭素数０〜５のアルキル基を意味する。具体的には、Ｃ１−４アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。Ｃ１−６アルキル基としては、Ｃ１−４アルキル基に加え、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ペンチル基、またはヘキシル基などが挙げられる。Ｃ０−５アルキル基としては、Ｃ１−５アルキル基に加え、炭素数が０、すなわち単結合（置換されてもよいＣ０アルキルとは、置換基が炭素原子を介さずに直接結合していることを意味する）が挙げられる。
【００９１】
「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、炭素数３〜６個を有し、環状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基等が挙げられる。
【００９２】
「Ｃ７−１４アラルキル基」とは、「Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基」を意味し、前記「Ｃ１−４アルキル基」に「Ｃ６−１０アリール基」が置換した基を意味する。「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味し、具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基または２−ナフチル基等が挙げられる。「Ｃ７−１４アラルキル基」として好ましくは、「Ｃ７−１０アラルキル基」（Ｃ６アリールＣ１−４アルキル基）が挙げられる。「Ｃ７−１４アラルキル基」の具体例としては、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルまたは１−ナフチルメチル等が挙げられる。
【００９３】
「飽和へテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。具体的には、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となることはない。すなわち、該基には、例えば、ピロリジノ基などの概念は包含されない。
【００９４】
「Ｃ１−４アルコキシ基」は、「Ｃ１−４アルキルオキシ基」と同義であり、「Ｃ１−４アルキル」部分は、前記「Ｃ１−４アルキル基」と同義である。「Ｃ１−４アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
【００９５】
「Ｃ３−６シクロアルコキシ基」は、「Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基」と同義であり、「Ｃ３−６シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−６シクロアルキル基」と同義である。「Ｃ３−６シクロアルコキシ基」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００９６】
「飽和へテロ環オキシ基」の「飽和へテロ環」部分は前記「飽和へテロ環基」と同義である。具体例としては、ピラニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ等が挙げられる。
【００９７】
「Ｃ７−１４アラルキルオキシ基」の「Ｃ７−１４アラルキル」部分は前記「Ｃ７−１４アラルキル基」と同義である。具体例としては、ベンジルオキシ、２−フェニルエチルオキシまたは１−ナフチルメチルオキシ等が挙げられる。
【００９８】
「Ｃ１−４アルキルアルコール」の「Ｃ１−４アルキル」部分は、前記「Ｃ１−４アルキル基」と同義である。「Ｃ１−４アルキルアルコール」の具体例としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはｔｅｒｔ−ブチルアルコール等が挙げられる。
【００９９】
「Ｃ７−１４アラルキルアルコール」の「Ｃ７−１４アラルキル」部分は前記「Ｃ７−１４アラルキル基」と同義である。具体例としては、ベンジルアルコール、２−フェニルエチルアルコールまたは１−ナフチルメチルアルコール等が挙げられる。
【０１００】
「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」の「Ｃ１−４アルキル」部分は、前記「Ｃ１−４アルキル基」と同義である。「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基等が挙げられる。好ましくはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基が挙げられる。
【０１０１】
「Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ基」の「Ｃ１−４アルキルスルホニル」部分は、前記「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」と同義である。「Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニルオキシ基、ブチルスルホニルオキシ基等が挙げられる。好ましくはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基が挙げられる。
【０１０２】
「Ｃ６−１０アリールスルホニルオキシ基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール基」と同義である。「Ｃ６−１０アリールスルホニルオキシ基」の具体例としては、フェニルスルホニルオキシ基または１−ナフチルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、フェニルスルホニルオキシ基が挙げられる。
【０１０３】
「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基」または「飽和へテロ環Ｃ１−４アルキル基」とは、前記「Ｃ１−４アルキル基」に前記「Ｃ３−６シクロアルキル基」または「前記飽和へテロ環基」が置換した基を意味する。同様に、「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシ基」とは、前記「Ｃ１−４アルキルオキシ基」に、前記「Ｃ３−６シクロアルキル基」が置換した基を意味する。
【０１０４】
「モノ−もしくはジ−置換されたアミノ基」は、「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル」、「飽和へテロ環」、「飽和へテロ環Ｃ１−４アルキル」、「ベンジル」および「カルボニル（該カルボニルは、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ７−１４アラルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、飽和へテロ環、飽和へテロ環オキシ、飽和へテロ環Ｃ１−４アルキルで置換されている）」からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されたアミノ基を意味する。
【０１０５】
「モノ−もしくはジ−置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、
「モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）で置換されたアミノ基」（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、
「モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）で置換されたアミノ基」（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノなど）、
「モノ−もしくはジ−（Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニル）で置換されたアミノ基」（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ、１−ナフチルメチルオキシカルボニルアミノなど）、
「モノ−もしくはジ−（Ｃ３−６シクロアルキル）で置換されたアミノ基」（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ジシクロプロピルアミノ、ジシクロブチルアミノ、シクロジペンチルアミノなど）、
「モノ−（Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル）で置換されたアミノ基」（例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノなど）、
「（Ｃ１−４アルキル）（ベンジル）で置換されたアミノ基」（例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノなど）、
「（Ｃ３−６シクロアルキル）（ベンジル）で置換されたアミノ基」（例えば、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ベンジルアミノなど）、
「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシカルボニルアミノ」（例えば、シクロプロピルメトキシカルボニルアミノなど）、
「５員もしくは６員の飽和ヘテロ環アミノ基」（例えば、３−ピロリジニルアミノなど）、
「飽和へテロ環Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ基」（例えば、（４−ピラニルメチルカルボニル）アミノなど）、
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（飽和へテロ環Ｃ１−４アルキルカルボニル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピラニルメチルカルボニル）アミノなど）、
「飽和へテロ環カルボニルアミノ基」（例えば、４−ピラニルカルボニルアミノなど）、
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（飽和へテロ環カルボニル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピラニルカルボニル）アミノなど）、
「Ｎ−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルカルボニルアミノなど）、
「（飽和へテロ環オキシカルボニル）アミノ基」（例えば、３−テトラヒドロフリルオキシカルボニルアミノなど）、
「Ｎ−（飽和へテロ環Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピラニルメチル）アミノなど）、
「Ｎ−（飽和へテロ環カルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピラニルカルボニル）アミノなど）、
「Ｎ−（飽和へテロ環Ｃ１−４アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピラニルメチルカルボニル）アミノなど）、
「Ｎ−（飽和へテロ環オキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルキル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（４−ピラニルオキシカルボニル）アミノなど）、
「Ｎ−（飽和へテロ環Ｃ１−４アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルキル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（４−ピラニルメチルカルボニル）アミノなど）等が挙げられる。
【０１０６】
尚、「モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）で置換されたアミノ基」における「Ｃ１−６アルキル」部分は、Ｃ１−６アルコキシ、モノ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（該Ｃ１−６アルキルは、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、またはモノ−Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。
【０１０７】
「４員〜７員の環状アミノ基」は、４員〜７員からなる環状のアミノ基を意味する。該環の窒素原子が直接「基」の結合手となる基を意味する。好ましくは、５員〜７員であり、更に好ましくは５員もしくは６員である。具体例としては、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノオキシド、チオモルホリノジオキシド、ピペラジノ、２−ピロリドン−１−イル等が挙げられる。該環は、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ６アリールなどで置換されてもよい。
【０１０８】
「４員〜７員の環状アミノ基」は、６員の芳香族炭化水素または６員の不飽和へテロ環と縮合環を形成してもよい。具体例としては、下記で表される「基」等が挙げられる。
【０１０９】
【化３１】
2012126663.tif 000032
【０１１０】
「置換されてもよい」における置換基としては、例えば、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、水酸基またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｄ）水酸基、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ基（フッ素原子、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）、
（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、
（ｇ）Ｃ６−１０アリールオキシ基（該基は、ハロゲン原子、シアノおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の基で置換されてもよい。）、
（ｈ）ベンジルオキシ基、
（ｉ）ホルミル基、
（ｊ）Ｃ１−４アルキルカルボニル基（例えばエチルカルボニルなど）、
（ｋ）Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基（例えばシクロプロピルカルボニルなど）、
（ｌ）フェニルカルボニル基、
（ｍ）ベンジルカルボニル基、
（ｎ）ホルミルカルボニルオキシ基、
（ｏ）Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ基（例えばエチルカルボニルオキシなど）、
（ｐ）Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルオキシ基（例えばシクロプロピルカルボニルオキシなど）、
（ｑ）カルボキシル基、
（ｒ）Ｃ１−４アルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニルなど）、
（ｓ）Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル基（例えばシクロプロポキシカルボニルなど）、
（ｔ）アミノ基、
（ｕ）モノ−置換されたアミノ基（該基は、
（ｕ１）Ｃ１−６アルキル、
（ｕ２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｕ３）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル
（ｕ４）ベンジル、
（ｕ５）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシカルボニル、
（ｕ６）Ｃ１−４アルキルカルボニル (該アルキルは、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい)、
（ｕ７）Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、
（ｕ８）飽和へテロ環Ｃ１−４アルキル、
（ｕ９）飽和へテロ環カルボニル、
（ｕ１０）飽和へテロ環オキシカルボニル、
（ｕ１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル
（ｕ１２）Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニル
（ｕ１３）飽和へテロ環Ｃ１−４アルキルカルボニル、または
（ｕ１４）Ｃ１−４アルキルスルホニル基で置換される。）、
（ｖ）ジ−置換されたアミノ基（該基は、前記（ｕ１）〜（ｕ１４）から選択される同種または異種の２個の基で置換される。）、
（ｗ）４員〜７員の環状アミノ基、
（ｘ）置換されてもよいアミノカルボニル基、
（ｙ）置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基、または
（ｚ）飽和へテロ環基（該環は、例えば、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルキルカルボニルアミノなどで置換されてもよい。）などが挙げられる。尚、これらの置換基リストに限定されることはない。
【０１１１】
Ｒ１ａとして好ましくは、メチル、トリフルオロメチルが挙げられる。中でも好ましくは、メチルが挙げられる。
【０１１２】
Ｒ１ｂとして好ましくは、Ｃ１−４アルキル基（該アルキルは、１〜２個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、またはベンジルオキシカルボニルアミノで置換されている。）が挙げられる。より好ましくは、Ｃ１−４アルキル基（該アルキルは、１〜２個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニルアミノで置換されている。）が挙げられ、もっとも好ましくは、エチル基（該エチルは、１〜２個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニルアミノで置換されている。）が挙げられる。
【０１１３】
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄとして好ましくは、共にＣ１−４アルキル基、もしくは一緒になってシクロブチル環、またはシクロプロピル環を形成している場合が挙げられる。より好ましくは、共にメチル基、または一緒になってシクロブチル環を形成している場合が挙げられる。
【０１１４】
Ｒ４として好ましくは、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ベンジル基が挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が挙げられる。
【０１１５】
Ｘ１として好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。より好ましくは、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
【０１１６】
Ｘ２として好ましくは、塩素原子、臭素原子が挙げられる。中でも好ましくは、臭素原子が挙げられる。
【０１１７】
Ｘ３として好ましくは、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
【０１１８】
「その塩」としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基塩、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸等の無機酸塩、またはアンモニア、メチルアミン、シクロプロピルアミン、ジエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、グリシン、フェニルアラニン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ブルシン、フェニルエチルアミン等の有機塩基塩、またはフマル酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トシル酸、トリフルオロメタンスルホン酸、安息香酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ホウ酸、酪酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンスルホン酸、ドデシル硫酸、乳酸、ニコチン酸、サリチル酸およびリンゴ酸等の有機酸塩等が挙げられる。
【０１１９】
式（１）で表される化合物は、下記製造法（１）、および製造法（２）の二通りの方法により製造することができる。
【０１２０】
【化３２】
2012126663.tif 000033
【０１２１】
[式中の定義は、項１〜項３と同じである。]
【０１２２】
以下、本発明における製造方法について、更に説明する。
製造法（１）
工程（１１）：式（５）で表される化合物の製造方法
【０１２３】
【化３３】
2012126663.tif 000034
【０１２４】
[式中、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、前記項１と同義であり、Ｘ２は、前記項２と同義であり、Ｘ３は、前記項３と同義である。]
【０１２５】
式（１１）で表される化合物（以下、化合物（１１）と称することもある。）は、市販品、もしくは公知の方法（例えば、Tetrahedron 2010, 66, 1721.、あるいはTetrahedron Lett. 2002, 43, 4261.等）を参考に製造したものを利用することが出来る。また、式（９）で表わされる化合物（以下、化合物（９）と称することもある。）は、市販品、もしくは対応するカルボン酸から公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等）により対応する酸ハライドを製造したものを利用することが出来る。
【０１２６】
工程（１１）において、化合物（９）と化合物（１１）を必要に応じ適当な塩基の存在下、適当な不活性溶媒中で反応させることにより、式（５）で表わされる化合物（以下、化合物（５）と称することもある。）を製造することができる。また、化合物（９）のＸ３が水酸基である場合、公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等）で知られている縮合剤を用いる反応条件で、化合物（１１）と反応させ、化合物（５）を製造することが出来る。いずれの反応も使用される場合の塩基の量は、化合物（１１）の当量に比して０．１〜１００当量であり、好ましくは１〜５当量である。反応温度は約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは、４oＣ〜２５℃である。反応時間は１０分間〜５日間である。
【０１２７】
工程（１１）における塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジシクロヘキシルメチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム  ジイソプロピルアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム  ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、n―ブチルリチウム等の有機金属試薬、テトラブチルアンモニウム塩、ベンジルジメチルオクタデシルアンモニウム塩等の相関移動触媒等が挙げられる。
【０１２８】
工程（１１）における不活性溶媒の具体例としては、例えばアセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１２９】
化合物（５）のＸ２が水酸基の場合、公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等）により塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、p-トルエンベンゼンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基に変換して、次工程に使用することも出来る。
【０１３０】
化合物（５）において、Ｒ１ｂがＣ１−６アルキル基（該アルキルは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、またはベンジルオキシカルボニルアミノで置換されている。）の場合、公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, P.G.M. Wuts・T.W.Greene著等）を用いてＲ１ｂに含まれる保護基を脱保護した後、公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等）を用いて、Ｒ１ｂに対応するカルボン酸、酸ハライド、または酸無水物と反応した後に工程（１２）の反応に用いることもできる。
【０１３１】
工程（１２）および（１３）：式（２）で表わされる化合物の製造方法
【０１３２】
【化３４】
2012126663.tif 000035
【０１３３】
[式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、およびＸ１は、前記項１と同義であり、Ｘ２は前記項２と同義である。]
【０１３４】
工程（１２）において、式（３）で表される化合物（以下、化合物（３）と称することもある。）は、式（４）で表される化合物（以下、化合物（４）と称することもある。）と化合物（５）を必要に応じ塩基の存在下、適当な不活性溶媒中で反応させることにより製造することが出来る。使用される塩基の量は、化合物（４）の当量に比して０．０５〜１００当量であり、好ましくは０．９〜５当量である。反応温度は約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは、４℃〜６０℃である。反応時間は１０分間〜５日間である。
【０１３５】
工程（１２）における塩基の具体例は、前記工程１と同じである。
【０１３６】
工程（１２）における不活性溶媒の具体例としては、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、水、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１３７】
式（２）（以下、化合物（２）と称することもある。）で表される化合物は、化合物（３）を適当な金属試薬や適当な配位子と、必要に応じて塩基の存在下、適当な不活性溶媒中で反応させることにより製造することが出来る。反応温度は約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは、２５℃〜１２０℃である。反応時間は１０分間〜５日間である。
【０１３８】
工程（１３）における金属試薬の具体例としては、例えばヨウ化銅などの銅試薬や酢酸パラジウム（II）、パラジウム(II)  クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロ  パラジウム（II）、パラジウム―カーボン、ジクロロビス（トリ―o―トリルホスフィン）パラジウム（II）、ビス（トリ―ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）ジクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジアセテート、ベンジルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、[１，２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)ジクロリド、[１，３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]パラジウム(II)ジクロリド、[１，４−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)、ビス（メチルジフェニルホスフィン)パラジウム（II）ジクロリド、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（２，４−ペンタンジオナート）パラジウム（II）、ジクロロ(１，５−シクロオクタジエン)パラジウム（II）、アリールパラジウム（II）クロリド ダイマー、ポリ[Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−ｃｏ−４−（ジフェニルホスフィノ）スチレン]パラジウム(II)ジクロリド、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体等のパラジウム試薬が挙げられる。使用される有機金属試薬の量は、化合物（５）の当量に比して０．００１〜１当量であり、好ましくは０．００５〜０．２当量である。
【０１３９】
工程（１３）における配位子の具体例としては、トリ−o−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィン、２、２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１’−ビナフチル、ジエチルフェニルホスフィン、メチルジフェニルホスフィン、エチルジフェニルホスフィン、ジフェニル−プロピルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、メトキシジフェニルホスフィン、エトキシジフェニルホスフィン、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、トリス（３−メチルフェニル）ホスフィン、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（２，６−ジメトキシフェニル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノベンゼン−３−スルホニック アシド ナトリウム塩、４−（ジメチルアミノ）フェニルジフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィン、トリス（２−フリル）ホスフィン、トリス（２−チエニル）ホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロタン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン等が挙げられる。使用される配位子の量は、化合物（４）の当量に比して０．００１〜１当量であり、好ましくは０．００５〜０．２当量である。
【０１４０】
工程（１３）における塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム  ジイソプロピルアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム  ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、n−ブチルリチウム、等の有機金属試薬等が挙げられる。好ましくは炭酸カリウム、もしくは、炭酸セシウムが挙げられる。使用される塩基の量は、化合物（３）の当量に比して０．１〜１００当量であり、好ましくは０．５〜５当量である。
【０１４１】
工程（１３）における不活性溶媒の具体例としては、アセトン、アセトニトリル、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、トルエンやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
【０１４２】
化合物（２）において、Ｒ１ｂがＣ１−６アルキル基（該アルキルは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、またはベンジルオキシカルボニルアミノで置換されている。）の場合、公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, P.G.M. Wuts・T.W.Greene著等）を用いてＲ１ｂに含まれる保護基を脱保護した後、公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等）を用いて、Ｒ１ｂに対応するカルボン酸、酸ハライド、または酸無水物と反応した後に工程（１４）の反応に用いることもできる。
【０１４３】
工程（１４）および（２４）：式（１）で表わされる化合物の製造方法
【０１４４】
【化３５】
2012126663.tif 000036
【０１４５】
[式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ４は、前記項１と同義である。]
【０１４６】
工程（１４）および（２４）において、式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）と称することもある。）は、化合物（２）を適当なルイス酸存在下、オキサリルクロリドやトリクロロアセチル クロリド等を適当な不活性溶媒中で反応させた後、水、もしくは対応するＣ１−４アルキルアルコール、あるいはＣ７−１４アラルキルアルコールで反応させることにより製造することが出来る。反応温度は約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは、４℃〜６０℃である。反応時間は１０分間〜５日間である。
【０１４７】
工程（１４）および（２４）において使用されるルイス酸としては、例えば塩化アルミニウム、塩化鉄、塩化スズ、塩化チタン、塩化ホウ素などが挙げられる。好ましくは塩化アルミニウムである。使用される量は、化合物（３）の当量に比して０．１〜１００当量であり、好ましくは０．５〜５当量である。
【０１４８】
工程（１４）および（２４）において使用する水溶液としては、例えばｐＨ１〜６に調製された塩酸水溶液、リン酸水溶液、硫酸水溶液、硫酸水素カリウム水溶液、リン酸二水素ナトリウム水溶液、硝酸水溶液、シュウ酸水溶液、クエン酸水溶液等が挙げられる。また、Ｃ１−４アルキルアルコールとしてはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール等が挙げられる。Ｃ７−１４アラルキルアルコールとしてはベンジルアルコール等が挙げられる。
【０１４９】
工程（１４）および（２４）において使用される不活性溶媒の具体例としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素、及びハロゲン化芳香族炭化水素が挙げられる。好ましくは、ジクロロメタンが挙げられる。
【０１５０】
化合物（１）において、Ｒ４がＣ１−４アルキル基、もしくはＣ７−１４アラルキル基である場合、公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, P.G.M. Wuts・T.W.Greene著、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等）により、Ｒ４が水素原子である化合物（１）を製造することも出来る。
【０１５１】
製造法（２）
工程（２１）、（２１ａ）および（２１ｂ）：式（８）で表わされる化合物の製造方法
【０１５２】
【化３６】
2012126663.tif 000037
【０１５３】
[式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂは、前記項１と同義であり、Ｒ１ｂ’は、前記項３と同義である。]
【０１５４】
式（７）（以下、化合物（７）と称することもある。）で表される化合物は、市販されているものを利用するか、または公知の方法（例えば、Eur. J. Org. Chem. 2000, 3051.やBioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 16, 65.等）と同様の方法にて製造することが出来る。
【０１５５】
工程（２１）において式（８）（以下、化合物（８）と称することもある。）で表される化合物は、化合物（６）と化合物（７）を適当なホウ素試薬または他の金属試薬存在下、適当な不活性溶媒中で反応させることにより製造することが出来る。反応温度は約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは、４℃〜２５℃である。反応時間は１０分間〜５日間である。
【０１５６】
工程（２１）における他の金属試薬の具体例としては、例えばパラジウム／炭素、酸化パラジウム、Raney-ニッケル、水酸化パラジウム等が挙げられる。使用される有機金属試薬の量は、化合物（６）の当量に比して０．０００１〜１当量であり、好ましくは０．００１〜０．１当量である。
【０１５７】
工程（２１）におけるホウ素試薬の具体例としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。使用されるホウ素試薬の量は、化合物（６）の当量に比して０．１〜１００当量であり、好ましくは０．５〜３当量である。
【０１５８】
工程（２１）における不活性溶媒の具体例としては、酢酸、水、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、酢酸、メタノールやテトラヒドロフランが挙げられる。
【０１５９】
工程（２１ａ）において式（１４）（以下、化合物（１４）と称することもある。）で表される化合物は、化合物（６）と化合物（７）を必要に応じて酸存在下、適当な不活性溶媒中で反応させることにより製造することが出来る。反応温度は約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは、４℃〜６０℃である。反応時間は１０分間〜５日間である。
【０１６０】
工程（２１ａ）において使用される場合の酸の具体例としては、例えば酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、トシル酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸・ピリジウム塩等が挙げられる。使用される酸の量は、化合物（６）の当量に比して０．１〜１００当量であり、好ましくは０．１〜２当量である。
【０１６１】
工程（２１ａ）における不活性溶媒の具体例としては、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、トルエンやテトラヒドロフランが挙げられる。
【０１６２】
工程（２１ａ）で製造された化合物（１４）は、単離して、もしくは単離することなく次工程に用いることが出来る。
【０１６３】
工程（２１ｂ）において化合物（１４）は、ホウ素試薬、もしくはアルミニウム試薬、またはその他の金属試薬存在下、適当な不活性溶媒中で反応させることにより製造することが出来る。反応温度は約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは、４℃〜２５℃である。反応時間は１０分間〜５日間である。
または、公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等）を用いて、水素添加条件下で反応させることにより製造することが出来る。
【０１６４】
工程（２１ｂ）におけるホウ素試薬の具体例としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。また、アルミニウム試薬の具体例としては、例えば水素化リチウムアルミニウム等が挙げられる。使用される試薬量は、化合物（６）の当量に比して０．１〜１００当量であり、好ましくは０．５〜３当量である。また、その他の金属試薬の具体例としては、例えばパラジウム／炭素、酸化パラジウム、Raney-ニッケル、水酸化パラジウム等が挙げられる。使用される有機金属試薬の量は、化合物（６）の当量に比して０．０００１〜１当量であり、好ましくは０．００１〜０．１当量である。
【０１６５】
工程（２１ｂ）における不活性溶媒の具体例としては、酢酸、水、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、酢酸、メタノールやテトラヒドロフランが挙げられる。
【０１６６】
工程（２２）および（２３）：式（２）で表わされる化合物の製造方法
【０１６７】
【化３７】
2012126663.tif 000038
【０１６８】
[式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、前記項１と同義であり、Ｘ２は、前記項２と同義であり、Ｘ３は、前記項３と同義である。]
【０１６９】
工程（２２）において、式（１０）で表される化合物（以下、化合物（１０）と称することもある。）は、Ｘ３がハロゲン原子の場合、化合物（８）と化合物（９）を適当な塩基存在下、適当な不活性溶媒中で反応させることにより製造することが出来る。また、Ｘ３が水酸基の場合、公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等）を用いて、縮合反応を行うことで製造することが出来る。反応温度は約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは、４℃〜２５℃である。反応時間は１０分間〜５日間である。
【０１７０】
工程（２２）において使用される塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム  ジイソプロピルアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム  ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、n−ブチルリチウム、等の有機金属試薬、テトラブチルアンモニウムクロリド等の相関移動触媒等が挙げられる。好ましくはトリエチルアミン、もしくは、Ｎ−メチルモルホリンが挙げられる。使用される塩基の量は、化合物（８）の当量に比して０．５〜１００当量であり、好ましくは１〜５当量である。
【０１７１】
工程（２２）における不活性溶媒の具体例としては、酢酸、水、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、クロロホルムやテトラヒドロフランが挙げられる。
【０１７２】
工程（２３）において化合物（２）は、化合物（１０）を適当な塩基存在下、適当な不活性溶媒中で反応させることにより製造することが出来る。また、Ｘ２が水酸基の場合、公知の方法（例えば、Tetrahydron Lett., 2005, 46, 8129.、Synth. Commun., 2003, 33, 3211.、Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3773.等）を用いて、トリフルオロスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基に変換した後、適当な塩基存在下、適当な不活性溶媒中で反応させることにより製造することも出来る。反応温度は約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは、２５℃〜８０℃である。反応時間は１０分間〜５日間である。
【０１７３】
工程（２３）において使用される塩基の具体例は、前記工程２２と同じである。好ましくは炭酸カリウム、もしくは、炭酸セシウムが挙げられる。使用される塩基の量は、化合物（８）の当量に比して０．０５〜１００当量であり、好ましくは１〜３当量である。
【０１７４】
工程（２３）における不活性溶媒の具体例としては、水、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランが挙げられる。
【０１７５】
化合物（２）において、Ｒ１ｂがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノＣ１−６アルキル基（該アルキルは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、またはベンジルオキシカルボニルアミノで置換されている。）の場合、公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, P.G.M. Wuts・T.W.Greene著等）によって脱ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化、もしくはベンジルオキシカルボニル化し、Ｒ１ｂに対応するカルボン酸、酸ハライド、もしくは酸無水物と反応した後に工程（２４）の反応に用いることもできる。
【実施例】
【０１７６】
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
【０１７７】
なお本明細書において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基
Ａｃ：アセチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｂｕ：ブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＷＳＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ：１−ハイドロキシベンゾチルアゾール
Ｍｓ：メタンスルホニル基
Ｃｙ：シクロヘキシル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
【０１７８】
参考例１：tert-ブチル （2‐アミノエチル）カルバメート
【０１７９】
【化３８】
2012126663.tif 000039
【０１８０】
窒素雰囲気下、エチレンジアミン (55.1g, 916 mmol)のクロロホルム (1000g)溶液に氷冷下、tert-ブチルジカルボネート (40g, 183 mmol)のクロロホルム (200g)溶液を1時間かけてゆっくりと滴下した。室温に戻し、1時間半攪拌した。反応液に水 (400g)を加え、抽出した。有機層を10% 食塩水 (400g)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、ろ液を減圧濃縮しtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート (28.9g, 88%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.4.93 (brs, 1H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H). 
【０１８１】
参考例２：1-ブロモシクロブタンカルボキシリック  アシド
【０１８２】
【化３９】
2012126663.tif 000040
【０１８３】
アルゴンガス気流下、シクロブタンカルボキシリック アシド (100.0g, 0.999mol)を0℃に冷却し、赤リン（10.0g, 0.323mol）を加え、10℃以下で臭素（399.6g, 2.50mol）をゆっくり滴下した。90-110℃に昇温して終夜加熱撹拌した。反応液を氷冷後、15℃以下でエタノール（900ml）をゆっくり滴下して1時間撹拌した。反応液に5%チオ硫酸ナトリウム水溶液（2000ml）を加え、ヘキサン／酢酸エチル（600ml/600ml）で抽出した。再度、水層をヘキサン／酢酸エチル（300ml/300ml）で2回抽出した。有機層を合わせ1N塩酸（1000ml）、10%炭酸カリウム水溶液（2000ml）、飽和食塩水（1000ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮することで、粗生成物エチル 1-ブロモシクロブタンカルボキシレート（225.6g）を得た。この粗生成物を蒸留精製（74〜78℃／11〜12mmHg）し、エチル 1-ブロモシクロブタンカルボキシレート（181.2g, 87.5%）を得た。
エチル 1-ブロモシクロブタンカルボキシレート (100g, 483mmol)をテトラヒドロフラン（250g）及びエタノール（250g）に溶かし、氷冷下、3N水酸化ナトリウム水溶液（209ml）を加え、室温に昇温後、3時間激しく撹拌した。反応溶液を半分、減圧留去した。反応液に塩酸を加えて液性をpＨ＝１にし、酢酸エチル（200ml）で2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮を行うことで1-ブロモシクロブタンカルボキシリック  アシド (84 g, 98%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.3.02-2.92 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.32-2.20 (m,1H), 2.01-1.90 (m, 1H).
【０１８４】
参考例３： tert-ブチル [2-(プロパノイルアミノ)エチル]カルバメート
【０１８５】
ａ）
【０１８６】
【化４０】
2012126663.tif 000041
【０１８７】
窒素雰囲気下、tert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート・1/2炭酸塩 (4.78g, 25 mmol)とトリエチルアミン (7l, 50 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (50ml)にプロピオニル クロリド (2.31g, 25 mmol)を室温にてゆっくりと滴下した。3時間攪拌後、反応液に5% KHSO4水溶液 (50ml)を加え、反応液を酢酸エチル(50ml)にて抽出した。有機層を飽和食塩水 (50ml)にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。硫酸ナトリウムを濾取後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム (6ml)を加え、60℃下にて加温し、溶解させ、ヘキサン (25ml)を加えた後、攪拌しながら室温まで冷却した。途中、クロロホルム-ヘキサン混合溶液 (1:4, 10ml)を加えた。生じた結晶を濾取し、tert-ブチル [2-(プロパノイルアミノ)エチル]カルバメート (3.94g, 73%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.6.21 (brs, 1H), 4.93 (brs, 1H), 3.40-3.21 (m, 4H), 2.22 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 
【０１８８】
ｂ)
【０１８９】
【化４１】
2012126663.tif 000042
【０１９０】
窒素雰囲気下、参考例１で得られた化合物 (5g, 31.2 mmol)のテトラヒドロフラン (62ml)溶液に0℃下、トリエチルアミン (4.8ml, 34.3 mmol)、プロピオニルクロリド (2.9g)を順次、加えた。1時間攪拌後、反応液に5% KHSO4水溶液 (50ml)を加え、酢酸エチル (30ml)にて抽出した。有機層を飽和食塩水 (40ml)にて洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム-ヘキサンにて再結晶し、tert-ブチル [2-(プロパノイルアミノ)エチル]カルバメート (5.9g, 88%)を白色結晶として得た。
【０１９１】
参考例４： N-(2-アミノエチル)プロパナミド 塩酸塩
【０１９２】
ａ）
【０１９３】
【化４２】
2012126663.tif 000043
【０１９４】
窒素雰囲気下、参考例３で得られた化合物 (3.94g, 18 mmol)のメタノール溶液 (10ml)に室温下、4N 塩酸-ジオキサン溶液 (20ml)を加え、4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、さらにトルエン共沸 (50ml)を2回行い、N-(2-アミノエチル)プロパナミド 塩酸塩 (3.57g, quant.)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.3.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 
MS (ESI+) 117（M++1, 100%）.
【０１９５】
ｂ）
【０１９６】
【化４３】
2012126663.tif 000044
【０１９７】
窒素雰囲気下、エチレンジアミン (514 μＬ  , 7.7 mmol)のクロロホルム (7.6 ml)溶液に0℃下、無水プロピオン酸 (100 mg, 0.77 mmol)のクロロホルム (3.8 ml)溶液をゆっくりと滴下した。一晩攪拌後、反応液を減圧濃縮し、さらにトルエンで共沸し、N-(2-アミノエチル)プロパナミド (90 mg, quant.)を得た。
【０１９８】
参考例５：1-ブロモシクロブタンカルボニル クロリド
【０１９９】
ａ）
【０２００】
【化４４】
2012126663.tif 000045
【０２０１】
窒素雰囲気下、参考例２で得られた化合物 (5g)とN,N-ジメチルホルムアミド (250mg)のクロロホルム (53g)溶液に44℃下、チオニルクロリド (3.5g)をゆっくりと加えた。同温下で2時間攪拌後、さらにチオニルクロリド (100 μＬ)を加え、さらに同温下で1時間攪拌した。反応液を半分程、減圧濃縮し、1-ブロモシクロブタンカルボニル クロリドのクロロホルム溶液を得た。
【０２０２】
ｂ）
【０２０３】
【化４５】
2012126663.tif 000046
【０２０４】
窒素雰囲気下、参考例２で得られた化合物 (3.94g, 21.8 mmol)の塩化メチレン溶液 (40ml)に室温下、オキサリルクロリド (2.81ml, 32.8 mmol)、触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを加え、2時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸 (50ml)を行い、1-ブロモシクロブタンカルボニル クロリドを得た。
【０２０５】
参考例６：tert-ブチル (2-{[(1-ブロモシクロブチル)カルボニル]アミノ}エチル)カルバメート
【０２０６】
【化４６】
2012126663.tif 000047
【０２０７】
窒素雰囲気下、参考例１で得られた化合物 (4.5g)とトリエチルアミン (6.2g)のクロロホルム (15.4g)溶液に室温下、参考例５ａ)で調製した1-ブロモシクロブタンカルボニル クロリドのクロロホルム溶液 (29.9g)を30分間かけてゆっくり滴下し、さらに1時間半、攪拌した。反応液に水 (50g)を注ぎ込み、クロロホルムで抽出した。有機層を水 (50g)で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム (31.4g)-ヘプタン (31.4g)で再結晶し、tert-ブチル (2-{[(1-ブロモシクロブチル)カルボニル]アミノ}エチル)カルバメート (6.7g, 75%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.6.90 (brs, 1H), 4.86 (brs, 1H), 3.44-3.27 (m, 4H),3.05-2.95 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.45 (s, 9H). 
【０２０８】
参考例７：2-ブロモ-2-メチル-N-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]プロパナミド
【０２０９】
【化４７】
2012126663.tif 000048
【０２１０】
参考例６、および参考例８b)に記載と同様の方法で、参考例１で得られた化合物 (9.0g, 56.1 mmol)から、2-ブロモ-2-メチル-N-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]プロパナミド (8.5g, 57%: 3 steps)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.7.23 (brs, 1H), 5.98 (brs, 1H), 3.49-3.38 (m, 4H), 2.22 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.95 (s, 6H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０２１１】
参考例８：1-ブロモ-N-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]シクロブタンカルボキサミド
【０２１２】
ａ）
【０２１３】
【化４８】
2012126663.tif 000049
【０２１４】
窒素雰囲気下、参考例４ａ）で得られた化合物 (3.34g, 21.87 mmol)とトリエチルアミン (9.2ml, 65.6 mmol)の塩化メチレン-テトラヒドロフラン溶液 (50ml-50ml)に氷冷下、参考例５ｂ）で得た1-ブロモシクロブタンカルボニル クロリドの塩化メチレン溶液 (25ml)を滴下し、一晩攪拌した。反応液に水 (50ml)を加え、酢酸エチル (150ml)で抽出した。有機層を1N 塩酸水溶液 (50ml)、水 (50ml)、飽和食塩水 (50ml)で順次、洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾取後、ろ液を減圧濃縮し、1-ブロモ-N-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]シクロブタンカルボキサミド (2.32g, 38%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.6.90 (brs, 1H), 6.06 (brs, 1H), 3.49-3.42 (m, 4H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.65-2.56 (m, 2H), 2.37-2.22 (m, 1H), 2.25 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０２１５】
ｂ）
【０２１６】
【化４９】
2012126663.tif 000050
【０２１７】
窒素雰囲気下、参考例６で得られた化合物 (19.2g)のエタノール懸濁液 (60ml)に室温下、4N-塩酸ジオキサン溶液 (60ml)をゆっくりと加えた。一晩攪拌後、反応液を減圧濃縮した。トルエン (60ml)で2回、共沸後した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、N-(2-アミノエチル)-1-ブロモシクロブタンカルボキサミド 塩酸塩 (16.2g)を得た。
窒素雰囲気下、得られたN-(2-アミノエチル)-1-ブロモシクロブタンカルボキサミド 塩酸塩(15g, 58.2 mmol)のテトラヒドロフラン (230ml)懸濁液に室温下、トリエチルアミン (17.9ml, 128 mmol)、プロピオニルクロリド (5.6ml, 64 mmol)を順次、ゆっくりと加えた。一晩、室温下で攪拌後、反応液に水 (100ml)を加え、酢酸エチル (150ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水 (150ml)で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルにて再結晶し、1-ブロモ-N-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]シクロブタンカルボキサミド (11.6g, 72%)を得た。
N-(2-アミノエチル)-1-ブロモシクロブタンカルボキサミド 塩酸塩
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H).
【０２１８】
ｃ）
【０２１９】
【化５０】
2012126663.tif 000051
【０２２０】
窒素雰囲気下、参考例６で得られた化合物 (6.6g, 20.6 mmol)のクロロホルム (30ml)溶液に40℃下、メタンスルホン酸 (3.0g)をゆっくりと滴下し、3時間攪拌した。室温に冷却後、トリエチルアミン (4.6g)、プロピオニルクロリド (3.6g)を順次、ゆっくりと加えた。30分間攪拌後、反応液に水 (33g)を加え、クロロホルム (57g)で抽出した。有機層を水 (33g)で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム (28.5g)-ヘプタン (28.5g)で再結晶し、白色結晶として1-ブロモ-N-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]シクロブタンカルボキサミド (4.7g, 82%)を得た。
【０２２１】
ｄ）
【０２２２】
【化５１】
2012126663.tif 000052
【０２２３】
窒素雰囲気下、エチレンジアミン (51mg, 0.77 mmol)のクロロホルム (7.6ml)溶液に0℃下、無水プロピオン酸 (100mg, 0.77 mmol)のクロロホルム (3.8ml)溶液をゆっくりと滴下した。室温に戻した後、一晩攪拌した。反応液にトリエチルアミン (0.21ml, 1.53 mmmol)、 1-ブロモシクロブタンカルボニル クロリド (1.0M in THF, 0.81ml, 0.81 mmol)を順次、ゆっくりと加えた。2時間攪拌後、5% KHSO4水溶液 (10ml)と酢酸エチル (10ml)を加え、抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮し、白色固体として1-ブロモ-N-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]シクロブタンカルボキサミド (148mg, 39%)を得た。
【０２２４】
参考例９：ベンジル (2-{[(1-ブロモシクロブチル)カルボニル]アミノ}エチル)カルバメート
【０２２５】
【化５２】
2012126663.tif 000053
【０２２６】
窒素雰囲気下、ベンジル (2-アミノエチル)カルバメート (3.46g, 15 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (40ml)に室温下、1-ブロモシクロブタンカルボキシリック  アシド (2.69g, 15 mmol), WSCI (4.31g, 22.5 mmol), トリエチルアミン (6.32ml, 45 mmol), HOBt (3.45g, 22.5 mmol)を加え、5時間攪拌した。水 (100ml)に反応液を注ぎ込み、酢酸エチル (100ml)を加え、抽出を行った。有機層を飽和重曹水 (50ml)、水 (50ml)、飽和食塩水 (50ml)で順次、洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを除去した後、ろ液を減圧濃縮して、ベンジル (2-{[(1-ブロモシクロブチル)カルボニル]アミノ}エチル)カルバメート (5.29g, 99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.7.49-7.30 (m, 5H), 6.76 (brs, 1H), 5.17-5.07 (m, 3H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H). 
MS (ESI+) 356（M++1, 100%）.
【０２２７】
実施例１：2-(2-クロロ-5-メチルフェノキシ)-2-メチル-N-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]プロパナミド
【０２２８】
【化５３】
2012126663.tif 000054
【０２２９】
窒素雰囲気下、2-クロロ-5-メチルフェノール (7.3g, 51.1 mmol)のテトラヒドロフラン (130ml)溶液に氷冷下、tert-ブトキシカリウム (7.5g, 66.4 mmol)をゆっくりと加え、同温下で30分間攪拌した。さらに参考例７で得られた化合物 (15.1g, 57.0 mmol)を加え、同温下で4時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル (200ml)に溶解させ、水 (200ml)、飽和食塩水 (50ml)で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、ろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル (50ml)を加え、50〜60℃下に加温して溶解させた後、ヘキサン (250ml)を加え、室温まで放冷させた。生じた白色個体をろ取し、2-(2-クロロ-5-メチルフェノキシ)-2-メチル-N-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]プロパナミド (14.4g, 86%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.7.53 (brs, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 2H), 6.18 (brs, 1H), 3.54-3.41 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０２３０】
実施例２：ベンジル [2-({[1-(2-クロロ-5-メチルフェノキシ)シクロブチル]カルボニル}アミノ)エチル]カルバメート
【０２３１】
【化５４】
2012126663.tif 000055
【０２３２】
窒素雰囲気下、2-クロロ-5-メチルフェノール (2.12g, 14.9 mmol)と参考例９で得られた化合物 (5.29g, 14.9 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (75ml)に室温下、カリウム  tert-ブトキシド (1.67g, 14.9 mmol)を加え、10分間攪拌後、加熱還流した。3時間後、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド (0.84g)を追加し、さらに1時間、加熱還流した。反応液の飽和食塩水 (50ml)を加え、酢酸エチル (100ml)にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムを除去後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、ベンジル [2-({[1-(2-クロロ-5-メチルフェノキシ)シクロブチル]カルボニル}アミノ)エチル]カルバメート (3.03g, 49%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.7.40-7.29 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (brt, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.74 (brs, 1H), 3.38 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.05-1.86 (m, 2H). 
MS (ESI+) 417（M++1, 100%）.
【０２３３】
実施例３： 1-(2-クロロ-5-メチルフェノキシ)-N-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]シクロブタンカルボキサミド
【０２３４】
【化５５】
2012126663.tif 000056
【０２３５】
2-クロロ-5-メチルフェノール (6.12 g, 1.2 eq. )のテトラヒドロフラン溶液 (70ml)にナトリウム tert-ブトキシド (4.81 g, 1.4 eq.)を加え、40 ℃にて10分攪拌した。次いで参考例８で得られた化合物 (9.91g, 36 mmol)を加え、40 ℃で2時間撹拌した。室温に冷却し、反応混合物に水（100 ml）を加えて、酢酸エチル(100 ml)にて抽出後、水（100 ml）にて洗浄した。次いで有機層を減圧濃縮し、ｎ−ヘプタン100 mlを滴下した後に０℃に冷却し、析出した結晶を濾取することで1-(2-クロロ-5-メチルフェノキシ)-N-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]シクロブタンカルボキサミド (8.72 g, 72%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.6.78-6.74 (m, 1H), 6.57-6.50 (m, 1H), 6.35-6.32 (m, 1H), 5.69 (brs, 1H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07-1.89 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０２３６】
実施例４：tert-ブチル {2-[(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)アミノ]エチル}カルバメート
【０２３７】
【化５６】
2012126663.tif 000057
【０２３８】
窒素雰囲気下、2-アミノ-5-メチルフェノール (70mg, 0.57 mmol)とtert-ブチル N-(2-オキソエチル)カルバメート (90mg, 0.57 mmol)のメタノール (2.8ml)−酢酸 (0.1ml)溶液に0℃下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (181mg, 0.85 mmol)を加え、4時間攪拌した。反応途中に、3回、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (60mg／回)を追加した。反応液に酢酸エチル (10ml)と飽和食塩水 (5ml)を加え、抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することでtert-ブチル {2-[(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)アミノ]エチル}カルバメート (88.8mg, 50%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ.6.67-6.56 (m, 3H), 4.89 (brs, 1H), 3.40-3.16 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
【０２３９】
実施例５：ベンジル {2-[(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)アミノ]エチル}カルバメート
【０２４０】
【化５７】
2012126663.tif 000058
【０２４１】
実施例４に記載と同様の方法で、2-アミノ−5-メチルフェノール (70mg, 0.57 mmol)からベンジル {2-[(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)アミノ]エチル}カルバメート (119mg, 70%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ.7.34-7.25 (m, 5H), 6.60-6.45 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 3.39-3.15 (m, 4H), 2.15 (s, 3H).
【０２４２】
実施例６：N-{2-[(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)アミノ]エチル}プロパナミド
【０２４３】
【化５８】
2012126663.tif 000059
【０２４４】
実施例４に記載と同様の方法で、2-アミノ-5-メチルフェノール (77mg)からN-{2-[(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)アミノ]エチル}プロパナミド (24mg, 17%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ.6.56-6.46 (m, 3H), 3.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.06 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
【０２４５】
実施例７：ベンジル [2-(2,2,7-トリメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾキサジン-4-イル)エチル]カルバメート
【０２４６】
【化５９】
2012126663.tif 000060
【０２４７】
参考例９、および実施例３に記載と同様の方法で、ベンジル (2-{[2-(2-クロロ-5-メチルフェノキシ)-2-メチルプロパノイル]アミノ}エチル)カルバメートを合成した。
窒素雰囲気下、ベンジル (2-{[2-(2-クロロ-5-メチルフェノキシ)-2-メチルプロパノイル]アミノ}エチル)カルバメート (2.69g, 6.64 mmol)のトルエン (27ml)溶液に室温下、リン酸カリウム (2.91g)、Pd2(dba)3 (0.32g)、トリシクロヘキシルホスフィン (2.8g)を加えた後、5時間加熱還流した。室温に放冷した後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、ベンジル [2-(2,2,7-トリメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾキサジン-4-イル)エチル]カルバメート (2.07g, 84%)を得た。
RT 4.68 min (Shim-pack XR-ODS, 0.1%トリフルオロ酢酸 in 水/アセトニトリル, アセトニトリル 20-90% 7min, 1.0ml/min).
【０２４８】
実施例８：N-[2-(2,2,7-トリメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンズオキサジン-4-イル)エチル]プロパナミド
【０２４９】
ａ）
【０２５０】
【化６０】
2012126663.tif 000061
【０２５１】
窒素雰囲気下、実施例１で得られた化合物 (165mg, 0.50 mmol)のトルエン (2ml)溶液に室温下、リン酸カリウム (219mg, 1.03 mmol)、Pd(PCy3)2 (34mg, 0.05 mmol)を加え、5時間加熱還流した。室温に放冷後、反応液に水 (10ml)と酢酸エチル (10ml)を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水 (10ml)で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、N-[2-(2,2,7-トリメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンズオキサジン-4-イル)エチル]プロパナミド (146mg, quant.)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.05 (brs, 1H), 4.06 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.56-3.48 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０２５２】
ｂ）
【０２５３】
【化６１】
2012126663.tif 000062
【０２５４】
実施例７で得られた化合物 (1.55g)のメタノール (20ml)溶液に室温下、10% Pd/C (1.46g)を加え、水素雰囲気下で2時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム (30ml)を加え、溶解させた。その後、氷冷下にてトリエチルアミン (1.18ml)、プロピオニルクロリド (0.55ml)を加えた後、一晩攪拌した。反応液に水 (30ml)を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水 (20ml)で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、ろ液を減圧濃縮し、N-[2-(2,2,7-トリメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンズオキサジン-4-イル)エチル]プロパナミド (1.1g, 91%)を得た。
【０２５５】
実施例９：ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（７−メチル−３−オキソスピロ［１，４−ベンゾキサジン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−イル）エチル］カルバメート
【０２５６】
【化６２】
2012126663.tif 000063
【０２５７】
参考例５b)に記載と同様の方法で、1-ブロモシクロブタンカルボキシリック  アシド (67mg, 0.37 mmmol)より1-ブロモシクロブタンカルボニル クロリドを調製した。
窒素雰囲気下、実施例４の化合物 (90mg, 0.34 mmol)とN-メチルモルホリン (0.074ml, 0.68 mmol)のテトラヒドロフラン (1.7ml)溶液に室温下、調製した1-ブロモシクロブタンカルボニル クロリドを加えた。1時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム (5ml)と酢酸エチル (10ml)を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水 (10ml)で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、tert-ブチル (2-{[(1-ブロモシクロブチル)カルボニル](2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)アミノ}エチル)カルバメート (87mg, 60%)を得た。
得られたtert-ブチル (2-{[(1-ブロモシクロブチル)カルボニル](2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)アミノ}エチル)カルバメート (87mg, 0.20 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (1ml)溶液に室温下、炭酸カリウム (34mg, 0.24 mmol)を加え、40℃下にて1時間半攪拌した。反応液に酢酸エチル (10ml)と水 (10ml)を加え、抽出した。有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、ｔｅｒｔ-ブチル ［2-（7-メチル-3-オキソスピロ［１，４-ベンゾキサジン-２，１’-シクロブタン］-４（３H）-イル）エチル］カルバメート (54mg, 76%: 2 steps)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ.7.02-6.92 (m, 1H), 6.83 (brs, 2H), 4.91 (brt, 1H), 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.39 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62-2.49 (m, 2H), 2.34-2.10 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
【０２５８】
実施例１０：ベンジル ［２−（７−メチル−３−オキソスピロ［１，４−ベンゾキサジン−２，１’−シクロブチタン］−４（３Ｈ）−イル）エチル］カルバメート
【０２５９】
ａ）
【０２６０】
【化６３】
2012126663.tif 000064
【０２６１】
窒素雰囲気下、実施例２で得られた化合物 (1.5g, 3.6 mmol)のトルエン溶液 (18ml)に、室温でPd2dba3 (165mg, 0.18 mmol)、リン酸カリウム （１．５３ｇ，  ７．２ｍｍｏｌ）  リガンド：３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファニル）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾール  （３６４ｍｇ，  ０．７２  ｍｍｏｌ）を加えた後、130℃下で9時間攪拌した。反応液にPd2dba3 (55mg)、リン酸カリウム (300mg)、リガンド (125mg)を追加し、さらに130℃下で2時間半、攪拌した。室温に冷却後、反応液に水 (30ml)と飽和食塩水 (30ml)を加え、酢酸エチル (50ml)にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾別し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、ベンジル ［２−（７−メチル−３−オキソスピロ［１，４−ベンゾキサジン−２，１’−シクロブチタン］−４（３Ｈ）−イル）エチル］カルバメート (1.14g, 83%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.7.49-7.30 (m, 5H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 5.15 (brs, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.02-1.84 (m, 2H).
【０２６２】
ｂ）
【０２６３】
【化６４】
2012126663.tif 000065
【０２６４】
実施例９に記載と同様の方法で、実施例５で得られた化合物 (153mg, 0.51 mmol)からベンジル ［２-（７-メチル-３-オキソスピロ［１，４-ベンゾキサジン-２，１’-シクロブチタン］-4（３H）-イル）エチル］カルバメート (164mg, 96%: 2 steps)を得た。
【０２６５】
実施例１１： N-[2-(7-メチル-3-オキソスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’シクロブタン]-4(3H)-イル)エチル]プロパナミド
【０２６６】
ａ）
【０２６７】
【化６５】
2012126663.tif 000066
【０２６８】
窒素雰囲気下、実施例３で得られた化合物（9.61 g, 28 mmol）、ビス(トリ-tert -ブチルホスフィン)パラジウム(0.725 g, 0.05 eq. )、炭酸カリウム(7.84 g, 2.0 eq. )をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（150 ml）溶液中、140℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して水(50 ml)を加え、酢酸エチル(100 ml)で2回抽出した。有機層を水(50 ml)で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル(20 ml)を加えて80 ℃で攪拌し、n-ヘプタン(100 ml)を滴下後、0 ℃に冷却し、得られた結晶をろ取することで、N-［２-（７-メチル-３-オキソスピロ［1，4-ベンゾキサジン−2，1’-シクロブタン］-４（３H）-イル）エチル］プロパナミド (6.43 g, 75%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.7.02-6.98 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 2H), 6.08 (brs, 1H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04-1.86 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (ESI+) 303（M++1, 100%）.
【０２６９】
ｂ）
【０２７０】
【化６６】
2012126663.tif 000067
【０２７１】
窒素雰囲気下、実施例９で得られた化合物 (54mg, 0.16 mmol)のクロロホルム (0.5ml)溶液に室温下、メタンスルホン酸 (18mg, 0.19 mmol)のクロロホルム (1.1ml)溶液をゆっくりと滴下した後、50℃下で4時間攪拌した。メタンスルホン酸 (18mg)を追加し、さらに50℃下で4時間攪拌した。反応液を0℃に冷却した後、N-メチルモルホリン (0.05ml)とプロピオニルクロリド (0.016ml)を加え、1時間攪拌した。N-メチルモルホリン (0.05ml)とプロピオニルクロリド (0.016ml)を追加し、さらに1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル (10ml)と飽和食塩水 (10ml)を加え、抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ−［２−（７−メチル−３−オキソスピロ［１，４−ベンゾキサジン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−イル）エチル］プロパナミド (44.7mg, 95%)を得た。
【０２７２】
ｃ）
【０２７３】
【化６７】
2012126663.tif 000068
【０２７４】
実施例１０で得られた化合物 (63mg, 0.17 mmol)のテトラヒドロフラン (1.7ml)溶液に、室温で無水プロピオン酸 (0.023ml, 0.17 mmol)とパラジウム−カーボン (12mg)を加え、水素雰囲気下、2時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ−［２−（７−メチル−３−オキソスピロ［１，４−ベンゾキサジン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−イル）エチル］プロパナミド (47.4mg, 95%)を得た。
【０２７５】
ｄ）
【０２７６】
【化６８】
2012126663.tif 000069
【０２７７】
実施例９に記載と同様の方法で、実施例６で得られた化合物 (30mg, 0.135 mmol)からＮ−［２−（７−メチル−３−オキソスピロ［１，４−ベンゾキサジン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−イル）エチル］プロパナミド (20mg, 77%)を得た。
【０２７８】
実施例１２：2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシリック  アシド
【０２７９】
【化６９】
2012126663.tif 000070
【０２８０】
窒素雰囲気下、実施例８で得られた化合物 (1.11g, 3.82 mmol)の塩化メチレン (15ml)溶液に0℃下、塩化アルミニウム (1.86g, 13.9 mmol)を加え、30分間攪拌した。さらに同温下、オキサリルクロリド (0.49ml, 5.79 mmol)を加え、2時間攪拌した。反応液に水 (50ml)をゆっくりと加えた後、50〜60℃下、1時間加熱した。反応液に酢酸エチル (100ml)を加え、50〜60℃下で加熱することにより不溶物を溶解させた後、抽出した。有機層を水 (50ml)、飽和食塩水 (50ml)で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンにて再結晶することで、2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシリック  アシド (1.21g, 95%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.7.84 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.16 (brs, 1H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０２８１】
実施例１３：メチル 2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート
【０２８２】
【化７０】
2012126663.tif 000071
【０２８３】
実施例１５に記載と同様の方法で、実施例８で得られた化合物 (0.28g)からメチル 2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート (0.34g, 97%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.7.69 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.20 (brs, 1H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.17 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０２８４】
実施例１４： 7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ［１，４-ベンゾキサジン-２，１’-シクロブタン］-６-カルボキシリック  アシド
【０２８５】
【化７１】
2012126663.tif 000072
【０２８６】
実施例１１で得られた化合物 (6.40 g, 21mmol)、塩化アルミニウム(14.1 g, 5.0 eq.)を塩化メチレン溶液 (50 ml)中、-5 ℃にて10分撹拌した。次いでオキサリルクロライド(5.38 ml, 3.0 eq.)を加え、-5 ℃にて２時間攪拌した。次いで1N-塩酸水(96 ml)を加え、室温にて終夜攪拌した。次いで1-ブタノール (150 mL)で抽出後、有機層を水(100 ml)にて洗浄した。次いで1-ブタノールを減圧濃縮にて一部留去後、 0 ℃まで冷却し、得られた結晶をろ取することで７−メチル−３−オキソ−４−［２−（プロパノイルアミノ）エチル］−３，４−ジヒドロスピロ［１，４−ベンゾキサジン−２，１’−シクロブタン］−６−カルボキシリック  アシド (6.31 g, 86%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.7.82 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.22 (brt, 1H), 4.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.64 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.24 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04-1.87 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０２８７】
実施例１５： メチル  ７−メチル−３−オキソ−４−［２−（プロパノイルアミノ）エチル］−３，４−ジヒドロスピロ［１，４−ベンゾキサジン−２，１’−シクロブタン］−６−カルボキシレート
【０２８８】
【化７２】
2012126663.tif 000073
【０２８９】
窒素雰囲気下、実施例１１で得られた化合物 (353mg, 1.17 mmol)と塩化アルミニウム (546mg, 4.1 mmol)の塩化メチレン (6ml)溶液に、0℃でオキサリルクロリド (222mg, 1.75 mmol)を加え、2時間攪拌した。塩化アルミニウム (78mg)とオキサリルクロリド (0.05ml)を追加し、室温に昇温して2時間攪拌した。反応液を0℃に冷却後、メタノール (6ml)を加え、一晩攪拌した。反応液に水 (10ml)と酢酸エチル (10ml)を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水 (10ml)で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、メチル  ７−メチル−３−オキソ−４−［２−（プロパノイルアミノ）エチル］−３，４−ジヒドロスピロ［１，４−ベンゾキサジン−２，１’−シクロブタン］−６−カルボキシレート (336mg, 83%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.7.67 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.08 (brs, 1H), 4.13 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.18 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.06-1.88 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 
MS (ESI+) 361（M++1, 100%）.
【０２９０】
比較例１：メチル 4-ヒドロキシ-2-メチル-5-ニトロベンゾエート
【０２９１】
【化７３】
2012126663.tif 000074
【０２９２】
特許文献１記載の方法に従い、室温でメチル 4-ヒドロキシ-2-メチルベンゾエート（3.33g）の酢酸（30ml）溶液に触媒量の濃硫酸（5滴）を加えた後、70%硝酸水溶液（1ml）の酢酸（3ml）溶液を40分かけて加えた。室温で1時間攪拌後、70%硝酸水溶液（0.5ml）の酢酸（2ml）溶液を加え、さらに室温で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾取後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、メチル 4-ヒドロキシ-2-メチル-5-ニトロベンゾエート（1.75g, 41%）を得た。
【０２９３】
【化７４】
2012126663.tif 000075
【０２９４】
本発明記載の製造法では、実施例１４の化合物を2-クロロ-5-メチルフェノールから３工程、全収率７４％で製造出来る。
一方、特許文献１に記載の方法では、上記のスキームに示した６工程で比較例１−６を製造した後、本発明記載の実施例１１ｃ）と同様の方法を用いることで、全７工程で実施例１４の化合物を製造することが出来る。また、比較例１−１の化合物から比較例１−２の化合物を製造する工程の収率が４１％であり、効率的であるとは言えない。
【産業上の利用可能性】
【０２９５】
本発明により、三置換ベンゼンから効率的に、式（１）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩を製造することができる。従って、工業的な生産にも対応できる製造方法である。