(57)【要約】      （修正有）【課題】飲食物や医薬品等の組成物に安全に使用できる交感神経活性化剤の提供。【解決手段】オロト酸またはその塩は、多様かつ優れた交感神経活性化作用を有し、眠気改善、体温上昇、脂肪分解促進、または集中力維持のための飲食物や医薬品等として用いられる。交感神経活性化剤の有効成分であるオロト酸は、安全性に優れ、長期に摂取しても副作用がないので、長期にわたって服用または摂取できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
オロト酸またはその塩を有効成分として含有する交感神経活性化剤。
【請求項２】
眠気改善、体温上昇、脂肪分解促進、または集中力維持のために用いられる、請求項１に記載の交感神経活性化剤。
【請求項３】
交感神経を活性化させるための飲食品または医薬品の製造における、オロト酸またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、交感神経活性化剤、より詳しくは、オロト酸またはその塩を有効成分として含有する、交感神経活性化剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
自律神経は交感神経と副交感神経からなり、各臓器や器官の機能を相互的に調節している。そのうち交感神経の活性化はホルモンによる内分泌系と協調しながら、脂肪の分解や熱産生、血糖値の上昇、血圧の上昇など様々な作用を示す。これらの作用から、交感神経の活性化により、頭をすっきりさせたり、眠気を軽減したり、集中力を持続したりする効果が期待できる。よって、交感神経を安全に効果的に活性化できる組成物の提供が求められていた。
【０００３】
近年ではグレープフルーツオイルやフェンネンオイル、ペッパーオイルなどの香料組成物を用いて交感神経活性化香料組成物が提案されている（特許文献１および２参照）。また、交感神経の活性化を継続させる目的で、交感神経活性化用組成物を布綿に含有させた交感神経活性化布綿が提案されている（特許文献３参照）。しかしながら、香料は香りや味の影響が大きく、飲食物への利用が限られてしまう。また、植物のエキスを用いた熱産生交感神経の活性化剤（特許文献４および５参照）や、フラバンジェノールによる褐色脂肪細胞の交感神経の活性化（非特許文献１参照）が提案されているが、これらは、熱産生系の交感神経に限定されており、得られる効果が痩身効果に限られる。
【０００４】
一方で、牛乳、粉ミルク、ホエー等の乳製品中に存在するオロト酸は滋養強壮、肝機能促進、及び肌荒れ改善等を目的とする第２類医薬品、第３類医薬品、および医薬部外品に使用されている。しかしながら、オロト酸が交感神経にどのような影響を及ぼすかについては全く知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００２−１９３８２４
【特許文献２】特開２００２−２６５９７７
【特許文献３】特開２００４−２５０８０４
【特許文献４】特開２００４−５１４８６
【特許文献５】特開２００４−１１５４４０
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Biosci Biotechnol Biochem. 2009 Nov;73(11):2374-8
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、多様かつ優れた交感神経活性化作用を有し、飲食物や医薬品等の組成物に安全に使用できる交感神経活性化剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、以下の（１）〜（３）に関する。
（１）  オロト酸またはその塩を有効成分として含有する交感神経活性化剤。
（２）  眠気改善、体温上昇、脂肪分解促進、または集中力維持のために用いられる、（１）に記載の交感神経活性化剤。
（３）  交感神経を活性化させるための飲食品または医薬品の製造における、オロト酸またはその塩の使用。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の交感神経活性化剤は、優れた交感神経活性化作用を有し、例えば、眠気の改善、体温の上昇、脂肪分解の促進、集中力の維持などに有効である。本発明の交感神経活性化剤の有効成分であるオロト酸は、安全性に優れ、長期に摂取しても副作用がないので、本剤を含む医薬品や飲食品は長期にわたって服用または摂取できる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、実施例１の副腎交感神経の活性化試験結果を示した図である。横軸はオロト酸投与後の経過時間を示し、縦軸は副腎交感神経の活動度（Adrenal Sympathetic Nerve Activity:ASNA）を示す。
【図２】図２は、実施例１の褐色脂肪組織交感神経の活性化試験結果を示した図である。横軸はオロト酸投与後の経過時間を示し、縦軸は褐色脂肪交感神経の活動度（Brown Adipose Tissue Sympathetic Nerve Activity: BAT-SNA）を示す。
【図３】図３は、実施例１の肝臓交感神経の活性化試験結果を示した図である。横軸はオロト酸投与後の経過時間を示し、縦軸は肝臓交感神経の活動度（Hepatic Sympathetic Nerve Activity:Hepatic-SNA）を示す。
【図４】図４は、実施例１の膵臓交感神経の活性化試験結果を示した図である。横軸はオロト酸投与後の経過時間を示し、縦軸は膵臓交感神経の活動度（Pancreatic Sympathetic Nerve Activity: Panctreatic-SNA）を示す。
【図５】図５は、実施例１の腎臓交感神経の活性化試験結果を示した図である。横軸はオロト酸投与後の経過時間を示し、縦軸は腎臓交感神経の活動度（Renal Sympathetic Nerve Activity:RSNA）を示す。
【図６】図６は、実施例２の血漿中アドレナリン濃度について示した図である(＊：ＣＴＬ群に対して危険率５％未満で有意差があることを表す）。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の交感神経活性化剤は、有効成分として、オロト酸またはその塩を含有する。
本発明において、オロト酸とはウラシル−４−カルボン酸を表し、オロト酸またはその塩は、微生物由来のもの、化学合成により得られるもの、市販のもの、乳清等食品から抽出したもの等のいずれを用いてもよい。微生物由来のオロト酸としては、例えばUS5,013,656記載の製造方法により取得されるオロト酸等があげられる。
【００１２】
オロト酸またはその塩としては、オロト酸フリー体（遊離体）やオロト酸の塩があげられるが、オロト酸フリー体（遊離体）が好ましい。
【００１３】
オロト酸の塩としては、例えば酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルコン酸塩、カプリル酸塩等の有機酸塩があげられる。金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられる。アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられる。有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の塩があげられる。アミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩があげられる。
【００１４】
本発明の交感神経活性化剤としては、オロト酸またはその塩をそのまま投与することも可能であるが、必要に応じ担体等と一緒に混合し、医薬品や飲食品の各種組成物として提供することが好ましい。
【００１５】
本発明の交感神経活性化剤を医薬品として提供する場合は、オロト酸またはその塩はそのままで、または医薬上許容され、かつ剤型に応じて適宜選択した適当な添加剤（例えば担体、賦形剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤又は崩壊補助剤、可溶化剤、安定化剤、保存剤、防腐剤、増量剤、増粘剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤等）を用いて、公知の種々の方法にて経口又は非経口的に全身又は局所投与することができる各種製剤形態に調製すればよい。
【００１６】
製剤の投与形態は、経口投与、または静脈内、腹膜内もしくは皮下投与等の非経口投与をあげることができるが、経口投与がより好ましい。投与する剤形としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、縣濁剤、乳剤、浸剤・煎剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤等の経口剤、注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤）、吸入剤、経皮・経粘膜吸収剤、軟膏剤、貼付剤等の非経口剤のいずれでもよいが、経口剤がより好ましい。
【００１７】
本発明の交感神経活性化剤を調製する際には、オロト酸に加え、剤形に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることができる。
【００１８】
例えば、経口投与に適当なシロップ剤等の液体調製物である場合は、水、蔗糖、ソルビトール、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などを添加して、製剤化することができる。
【００１９】
また、経口投与に適当な、錠剤、散剤、顆粒剤等の場合には、乳糖、白糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の無機物、カンゾウ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤；澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコン油等の滑沢剤；ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤；脂肪酸エステル等の界面活性剤；グリセリン等の可塑剤などを添加して、製剤化することができる。
【００２０】
また、経口投与に適当な製剤には、一般に飲食品に用いられる添加剤、例えば甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等が添加されてもよい。
【００２１】
本発明の交感神経活性化剤を医薬品として提供する場合、有効成分であるオロト酸またはその塩の含有量は、医薬品の種類や当該医薬品の投与により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、通常０．０１〜１００重量％、好ましくは０．０５〜１００重量％、より好ましくは０．１〜１００重量％である。
である。
【００２２】
本発明の交感神経活性化剤は、副腎、褐色脂肪、肝臓、膵臓、腎臓を支配する交感神経を活性化する作用を有する。副腎の交感神経の活性化はアドレナリンの分泌を促し、眠気を軽減させるとともに、注意力・集中力・反射運動能力の低下を抑制する。褐色脂肪の交感神経の活性化は熱産生を促し、体温を上昇させ、脂肪を分解・燃焼させて肥満を防止する。肝臓や膵臓の交感神経の活性化は、グルコーゲン分解、インスリン分泌抑制によって血糖の維持を促し、血糖値の低下による思考力の低下、集中力の低下、眠気、脱力感、倦怠感、イライラ、めまい、頭痛、目のかすみなどの症状が改善される。腎臓の交感神経の活性化はレニン−アンジオテンシン系亢進によって血圧の維持を促し、低血圧による立ちくらみ、めまい、ふらつき、起立性障害等の症状が軽減される。よって、当該交感神経活性化剤を含む医薬は、眠気改善、体温上昇、脂肪分解促進、または集中力維持等を目的として投与することができる。
【００２３】
本発明の交感神経活性化剤を医薬品として用いる場合の投与量としては、投与対象の年齢、性別、体重、症状の程度、または投与方法などに応じて適宜決定することができるが、通常、成人１日当たり、オロト酸またはその塩として、１０mg〜１０g、好ましくは５０mg〜５g、より好ましくは１００mg〜１gとなる量を、一日一回ないし数回投与する。
【００２４】
本発明の交感神経活性化剤はまた、飲食品添加剤として飲食品に添加してもよい。この場合、添加量は対象飲食品の一般的な摂取量、飲食品の形態、効能・効果、呈味性、嗜好性およびコストなどを考慮して適宜設定すればよいが、通常有効成分であるオロト酸またはその塩の飲食品中の含有量が通常０．０１〜１００重量％、好ましくは０．０５〜１００重量％、より好ましくは０．１〜１００重量％となるように添加する。
【００２５】
本発明の交感神経活性化剤を飲食品添加剤として用いる場合、本発明の効果を損なわない限り、他の成分として各種タンパク質、糖類、脂肪、微量元素、ビタミン類、クエン酸や酢酸等の有機酸塩等を含有してもよい。また、添加する飲食品の種類に応じて、飲食品において許容され、通常使用される添加剤、例えば、アスパルテーム、ステビア等の甘味料、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸等の酸味料、デキストリン、澱粉等の賦形剤のほか、着色料、香料、苦味料、緩衝剤、増粘安定剤、ゲル化剤、安定剤、ガムベース、結合剤、希釈剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、酸化防止剤、保存料、防腐剤、防かび剤、発色剤、漂白剤、光沢剤、酵素、調味料、香辛料抽出物等などを含有してもよい。
【００２６】
本発明の交感神経活性化剤の添加の対象となる飲食品としては、茶飲料、ビール系飲料、コーヒー、ミネラルウォーター、乳飲料などの飲料（これらの飲料の濃縮原液及び調整用粉末を含む)；飯類、麺類、パン類、およびパスタ類などの炭水化物含有飲食；クッキーやケーキなどの洋菓子類、饅頭や羊羹などの和菓子類、キャンディー類、ガム類、ヨーグルト、プリン、ゼリーなどの冷菓や氷菓などの各種菓子類；かまぼこ、ちくわ、ハンバーグ、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品；加工乳、発酵乳、ヨーグルト、バター、チーズ等の乳製品；マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂及び油脂加工食品；ソース、たれ等の調味料などがあげられる。
【００２７】
本発明の交感神経活性化剤を添加してなる飲食品（以下、本発明の飲食品ともいう）の形状は、哺乳動物が摂取可能であり、かつ食用に適した形状であれば特に制限はないが、例えば、固形状、液状、半液体状、顆粒状、粒状、粉末状、カプセル状、クリーム状、ペースト状があげられる。
【００２８】
なお、本発明における飲食品は、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、栄養補助食品、病者用食品を包含する。なかでも、交感神経が活性化されることによって眠気の改善、体温の上昇、脂肪分解促進、または集中力の維持等を期待する消費者に適した食品、すなわち特定保健用食品として提供することが好ましい。
【００２９】
また、本発明の交感神経活性化剤は発酵食品の素材として用いることができる。
本発明の飲食品の摂取量は交感神経活性化作用が発揮できる量であればよく、特に限定はされないが、通常、成人１日当たりの摂取量が、オロト酸またはその塩として、１０mg〜１０g、好ましくは５０mg〜５g、より好ましくは１００mg〜１gとなる量があげられる。
【実施例】
【００３０】
以下、実施例によって本発明を更に具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものでない。
【００３１】
（実施例１）交感神経活性化試験
１２時間毎の明暗周期（８時〜２０時まで点灯）下に２４℃の恒温動物室にて１週間以上飼育した体重約３００gのWistar系雄ラット（約９週齢）を３時間絶食させた後ウレタン麻酔し、十二指腸にカニューレを挿入した。
【００３２】
その後、開腹し、副腎交感神経、褐色脂肪組織交感神経、肝臓交感神経、膵臓交感神経、腎臓交感神経を銀電極で吊り上げるか、背部皮下の肩甲間褐色脂肪組織交感神経を銀電極で吊り上げて、それら神経の電気活動を測定した。これらの測定値が落ち着いた時間（１３時頃）にカニューレを使用して０．５％のカルボキシメチルセルロース（以下、ＣＭＣという）溶液もしくは０．５％のＣＭＣ溶液に懸濁したオロト酸（３ｍｇ/ｍｌ）を１ｍｌ十二指腸に投与し、上記自律神経活動の経時変化を電気生理学的に測定した。各試験試料について３匹ずつ行った。
【００３３】
図１に副腎交感神経の活動度（Adrenal Sympathetic Nerve Activity:ASNA）、図２に褐色脂肪組織交感神経の活動度（Brown Adipose Tissue Sympathetic Nerve Activity: BAT-SNA）、図３に肝臓交感神経の活動度（Hepatic Sympathetic Nerve Activity:Hepatic-SNA）、図４に膵臓交感神経の活動度（Pancreatic Sympathetic Nerve activity: Panctreatic-SNA）、図５に腎臓交感神経の活動度（Renal Sympathetic Nerve Activity:RSNA）を示す。これらの図に示されるとおり、全ての交感神経の活動度がオロト酸の投与によって上昇した。
【００３４】
(実施例２) 血漿アドレナリンの測定
１２時間毎の明暗周期（８時〜２０時まで点灯）下に２４℃の恒温動物室にて１週間以上飼育したｄｄＹマウス３６匹を２群に分け、一方には０．５％のＣＭＣ溶液を、もう一方には０．５％のＣＭＣ溶液に懸濁したオロト酸（５０ｍｇ/ｍｌ）を体重１ｋｇあたり１０ｍｌ投与した。投与を週に５回、２週間継続（合計１０回）し、１５時間の絶食の後に解剖し血漿を採取した。この血漿中に含まれるアドレナリン濃度をＩＢＬinternational社のキットを用いて測定した。結果を図６に示す。なお、統計処理はｔ−検定を用い、コントロール群に対して危険率５％未満で有意差を示した項目を＊で示した。
【００３５】
図６に示すとおり、オロト酸の投与によって血漿中のアドレナリン濃度が０．５％ＣＭＣ投与群と比較して有意に増加した。この結果より、実施例１で示した交感神経の活性化が血漿中の生化学指標にも現れていることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明は、交感神経活性化を目的とした機能性食品やサプリメントなどの飲食品や医薬品の製造分野において利用できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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