(57)【要約】【課題】マイクロ空間反応場を利用したクライゼン転位化合物の製造方法及びその装置を提供する。【解決手段】シンナミルアルコールなどのアリルアルコール類とジメチルセトアミドメチルアセタールなどのアセタール類とを反応させ、中間体のアリルビニルアルコールを経て、γ，δ−不飽和アミド化合物を、二段階以上の複数の段階で、二段目は、少なくとも２００℃及び０．１ＭＰａ以上の高温高圧条件下で、かつマイクロリアクターを用いる流通式反応プロセスを用いて、温度と圧力を制御することにより、触媒が無くとも、短時間で、収率良くかつ選択的に合成することからなる、上記アミド化合物の製造方法、及びその装置。【効果】環境調和型生産技術として、食品・医薬品原料として安全なγ，δ−不飽和アミド化合物の大量生産技術を提供することができる。【選択図】図２
2012056852.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式
【化１】
2012056852.tif 000015
（式中、Ｘは、酸素、硫黄、窒素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ同一であるか或いは異なっていても良く、水素、又は置換基を有していても良く、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はアリール基であるか、或いは互いに結合して環を形成する構成員となるものである。）で表されるアリルアルコール類と、下記の一般式
【化２】
2012056852.tif 000016
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ同一であるか或いは異なっていても良く、水素、又は置換基を有していても良く、アルキル基であるか、或いは互いに結合して環を形成する構成員となるものである。）で表されるアセタール類とを反応させ、中間体を経て、下記の一般式で表されるγ，δ−不飽和アミド化合物を、
【化３】
2012056852.tif 000017
二段階以上の複数の段階で、二段目は、少なくとも２００℃及び０．１ＭＰａ以上の高温高圧条件下で、かつマイクロリアクターを用いる流通式反応プロセスを用いて、温度と圧力を制御することにより、触媒が無くとも、短時間で、収率良くかつ選択的に合成することを特徴とする上記アミド化合物の製造方法。
【請求項２】
反応媒体として、水、あるいは有機溶媒を溶解させた水、あるいは水と有機溶媒との混合液を用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
反応条件として、二段階以上で、温度と圧力を制御しながら合成する方法であって、第一段目は２５℃〜４５０℃、圧力０．１〜５０ＭＰａ、第二段目は、２００℃〜４５０℃、圧力０．１〜５０ＭＰａの亜臨界流体、又は超臨界流体の条件を組み合わせて合成する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
反応場として、１μｍ２〜１ｍｍ２の断面積を持つマイクロ空間で合成する、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
反応時間として、第一段目は３０分以内又は１０分以内で、第二段目は、１０分以内又は５分以内で合成する、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
請求項１から５のいずれかに記載の方法で反応を行った後、回収水溶液に、水を注入してデカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、生成物を含む油層を分液回収することを特徴とする生成物の簡易な連続分離法。
【請求項７】
請求項１から６のいずれかに記載の合成方法に使用する合成装置であって、出発原料のアリルアルコール類とアセタール類と、所定の溶媒とを所定の流速で送液するシリンジポンプと、これらを混合するための第１のマイクロミキサーと、その混合液と、これとは別に、所定の温度まで加熱し、加圧された高温高圧水とを、急速混合
するための第２のマイクロミキサーと、当該急速混合させた反応液を、所定の圧力、温度で反応させるためのマイクロリアクターと、当該マイクロリアクターにおける反応温度を制御するための、ヒーターと、上記マイクロリアクターを通過した反応液を冷却するための冷却手段、とを基本構成として具備することを特徴とする上記合成装置。
【請求項８】
上記マイクロリアクターが、チューブ状のマイクロチューブリアクターである、請求項７に記載の合成装置。
【請求項９】
上記基本構成に加え、上記第１のマイクロミキサーで混合した混合液を加熱するための第１のヒーターと、上記所定の温度まで加熱し、加圧された高温高圧水を調製するための第２のヒーターとを有する、請求項７に記載の合成装置。
【請求項１０】
上記合成装置における配管系が、マイクロチューブにより構成されている、請求項７から９のいずれかに記載の合成装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エッシェンモーザー−クライゼン転位として知られるアリルアルコール類からγ，δ−不飽和アミド化合物を得る方法において、反応手法として、高温高圧水とマイクロリアクターを組み合わせた流通式反応法を複数段組み合わせることで、従来の手法と比較して、飛躍的に反応効率を向上させることを可能とするγ，δ−不飽和アミド化合物の製造方法及びその装置に関するものである。
【０００２】
エッシェンモーザー−クライゼン転位は、アリルアルコールから、γ，δ−不飽和アミド化合物を合成する有効な手法であり、香料、医薬品、食品分野などの多くの分野で有用である。しかし、エッシェンモーザー−クライゼン転位により得られる化合物は、従来法では、ジメチルアセトアミドやジメチルホルムアミドなどの沸点の高い、非プロトン性有機溶媒中で行われるため、食品、医薬品に利用される場合、残存する有機溶媒の除去は、大きな労力とエネルギーを必要とし、環境に影響を与えるのみならず、生体に有害であるなどの問題点を有している。
【０００３】
本発明は、アリルアルコール類とジメチルアセトアミドメチルアセタールなどのアセタール類から、無触媒で、高温高圧マイクロリアクターを用いて、水を媒体とするプロセスでγ，δ−不飽和アミド化合物を合成する方法であり、二段階の温度などの精密制御により、その反応組成物を合成する方法及びその合成装置に関する新技術を提供するものである。そして、本発明は、香料、医薬品や食品のみならず、化成品合成にも応用可能であり、良好な収率で、短時間に、良好なエネルギー効率で、環境に影響を与えることなく、大量にγ，δ−不飽和アミド化合物を生産し、提供することを可能にするものである。
【背景技術】
【０００４】
近年、環境問題が深刻に取り上げられる中にあって、１）有害物質をできる限り使用しない、２）有害物質をできる限り排出しない、３）反応温度がより低い、４）反応時間がより短い、５）有害な有機溶媒をできる限り使用しない、などの環境に配慮した物質生産技術の開発が望まれている。従来、エッシェンモーザー−クライゼン転位として、アリルアルコールからγ，δ−不飽和アミド化合物を合成する手法は、触媒を必要としないため、医薬品などを含む種々の化学物質の合成に有用な手法であり、これまで、多くの報文で報告されてきている。
【０００５】
しかし、先行技術文献によれば、アリルアルコールとジメチルアセトアミドメチルアセタールを、ジメチルホルムアミドや、キシロール、アミルアルコールなどの高沸点溶媒を用いて、１４０℃以上で、十数時間加熱しなければ、γ，δ−不飽和アミド化合物を得ることができない（例えば、非特許文献１、２参照）。
【０００６】
同様に、ヒドロキシメチルベンゾフランをアリルアルコールとして反応を行った場合でも、ＤＭＦで、約１５時間の加熱還流が必要である（非特許文献３参照）。即ち、この反応方法は、反応時間が長いため、エネルギー的にも不利であり、しかも、高沸点溶媒を用いることで、反応後の精製工程が難しく、大量生産には、多くの工夫を有する。また、神経毒として知られるアニサチンの全合成に、この反応方法が一部使用されているが、そこでも、キシレンで、４８時間もの還流を必要とする（非特許文献４参照）。
【０００７】
この高温、長時間、高沸点溶媒の使用の問題点を解決すべく、種々の方法が検討されているが、これまでに、アリルアルコールをリチオ化すること、反応温度は、−３５℃〜室温で、２時間〜６時間程度に反応時間を短縮することに成功している。ただし、この方法では、ジクロロメタンを溶媒として使用すること、リチオ化するのに必要な様々な試薬を反応系に投入しなければならないことなど、廃棄物増大の傾向にあり、根本的な解決にはなっていない（非特許文献５参照）。
【０００８】
一方、クライゼン転位における溶媒としての水の可能性に関しては、水とクロロナフチルエーテルを、常温付近２３℃で、１２０時間激しく攪拌するＯｎ  ｗａｔｅｒ反応（非特許文献８）で、収率１００％で得られることが報告されている。しかし、この方法では、上記反応以外の多数のエッシェンモーザー−クライゼン転位に対する適用可能性については、言及されていない（非特許文献６）。
【０００９】
反応後における後処理は、通常、触媒・有機溶媒中のクライゼン転位では、反応混合物に中和剤を添加して中和後、抽出溶媒と水あるいは飽和食塩水を加え、分液し、溶媒層は、その後、乾燥、溶媒除去、蒸留あるいは精留のプロセスを得て目的物を得るが、水層には、水の他に、触媒、有機溶媒、酢酸、基質、生成物、副生成物、無機物の複雑な混合物が含有される。
【００１０】
ここで、水層からの触媒の分離が容易である場合には、回収再生され、再使用されるが、分離が困難である場合には、そのまま廃棄・処分される。しかし、例えば、無触媒・高温高圧水中のクライゼン転位のように、水層に触媒、有機溶媒が含有されず、水、生成物のみが含有される反応が確立できれば、生成物をデカンテーションだけで分離することが可能である。このことは、水の再生を可能にし、通常法に比べて、環境低減型のプロセスであることを意味する。
【００１１】
このように、従来法では、クライゼン転位の場合、触媒及び高沸点溶媒などが必要であるため、製品の品質上、反応後の分離操作において、触媒、有機溶媒やカルボン酸などの除去が必要であり、分離操作後の水層は廃棄物となりやすく、廃液の問題を生じる。更に、環境に対する影響や、生体への有害性への配慮から、また、ヒトが経口する食品・医薬品の安全性から、触媒・有機溶媒の、より高度な分離が要求される。当該高度な分離に必要なコストは、合成操作と同程度であり、望ましくは、触媒と有機溶媒を使用しない方が良い。
【００１２】
以上のことから、当該技術分野においては、簡単、低コスト、環境負荷低減型の合成プロセスで、反応後の生成物の分離操作が容易、かつ高度な分離が可能で、触媒などの残存しないγ，δ−不飽和アミド化合物の連続的合成を可能とする新しい合成手法を開発することが強く要請されていた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ａ．Ｅ．Ｗｉｃｋ，Ｄ．Ｆｅｌｉｘ，Ｋ．Ｇ．−Ｓｔｅｅｎ，Ａ．Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９６６，４７，２４２５
【非特許文献２】Ａ．Ｅ．Ｗｉｃｋ，Ｄ．Ｆｅｌｉｘ，Ｋ．Ｇ．−Ｓｔｅｅｎ，Ａ．Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９６９，５２，１０３０
【非特許文献３】Ｔ．Ｉ．Ｍｕｋｈａｎｏｖａ，Ｓ．Ｙｕ．Ｋｕｋｕｓｈｋｉｎ，  Ｐ．Ｙｕ．Ｉｖａｎｏｖ，Ｌ．Ｍ．Ａｌｅｋｓｅｅｖａ，Ｖ．Ｇ．Ｇｒａｎｉｋ，Ｒｕｓｓ．  Ｃｈｅｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．，５６、３２５，２００７
【非特許文献４】Ｔ．−Ｐ．Ｌｏｈ，Ｑｉ−Ｙ．Ｈｕ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，３，２７９，２００１
【非特許文献５】Ｈ．Ｑｕ，Ｘ．Ｇｕ，Ｂ．Ｊ．Ｍｉｎ，Ｚ．Ｌｉｕ，Ｖ．Ｊ．Ｈｒｕｂｙ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，８，４２１５，２００６
【非特許文献６】Ｓ．Ｎ．Ｊ．Ｍｕｌｄｏｏｎ，Ｍ．Ｇ．Ｆｉｎｎ，Ｖ．Ｖ．Ｆｏｋｉｎ，Ｈ．Ｃ．Ｋｏｌｂ  ａｎｄ  Ｋ．Ｂ  Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２００５，４４，３２７５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
このような状況の中で、本発明者らは、上記従来技術に鑑みて、低コストで、環境に優しい簡単な高速合成プロセスで、上記転位化合物を、連続的かつ選択的に合成することができる新しい合成方法を開発することを目標として鋭意研究を積み重ねた結果、高温高圧水、亜臨界水又は超臨界水を反応溶媒とし、マイクロ空間反応場を利用して、二段階以上の多段階で、精密に反応温度と圧力と時間を制御することにより、無触媒ながらも、アリルアルコール類などを原料として、エッシェンモーザー−クライゼン転位化合物を選択的に合成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
本発明は、アリルアルコール類から、エッシェンモーザー−クライゼン転位化合物を、無触媒で、短時間の反応条件下で、連続的に合成する方法、及びその合成装置を提供することを目的とするものである。また、本発明は、香料、医薬品や食品のみならず、化成品合成にも応用可能であり、良好な収率で、短時間に、良好なエネルギー効率で、環境に影響を与えることなく、大量にγ，δ−不飽和アミド化合物を生産し、提供することを可能にする、当該化合物の製造技術を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
上記課題を解決するための本発明は、以下の技術的手段から構成される。
（１）下記の一般式
【００１７】
【化１】
2012056852.tif 000003
【００１８】
（式中、Ｘは、酸素、硫黄、窒素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ同一であるか或いは異なっていても良く、水素、又は置換基を有していても良く、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はアリール基であるか、或いは互いに結合して環を形成する構成員となるものである。）で表されるアリルアルコール類と、下記の一般式
【００１９】
【化２】
2012056852.tif 000004
【００２０】
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ同一であるか或いは異なっていても良く、水素、又は置換基を有していても良く、アルキル基であるか、或いは互いに結合して環を形成する構成員となるものである。）で表されるアセタール類とを反応させ、中間体を経て、下記の一般式で表されるγ，δ−不飽和アミド化合物を、
【００２１】
【化３】
2012056852.tif 000005
【００２２】
二段階以上の複数の段階で、二段目は、少なくとも２００℃及び０．１ＭＰａ以上の高温高圧条件下で、かつマイクロリアクターを用いる流通式反応プロセスを用いて、温度と圧力を制御することにより、触媒が無くとも、短時間で、収率良くかつ選択的に合成することを特徴とする上記アミド化合物の製造方法。
【００２３】
（２）反応媒体として、水、あるいは有機溶媒を溶解させた水、あるいは水と有機溶媒との混合液を用いる、前記（１）に記載の方法。
（３）反応条件として、二段階以上で、温度と圧力を制御しながら合成する方法であって、第一段目は２５℃〜４５０℃、圧力０．１〜５０ＭＰａ、第二段目は、２００℃〜４５０℃、圧力０．１〜５０ＭＰａの亜臨界流体、又は超臨界流体の条件を組み合わせて合成する、前記（１）又は（２）に記載の方法。
（４）反応場として、１μｍ２〜１ｍｍ２の断面積を持つマイクロ空間で合成する、前記（１）から（３）のいずれかに記載の方法。
（５）反応時間として、第一段目は３０分以内又は１０分以内で、第二段目は、１０分以内又は５分以内で合成する、前記（１）から（４）のいずれかに記載の方法。
（６）前記（１）から（５）のいずれかに記載の方法で反応を行った後、回収水溶液に、水を注入してデカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、生成物を含む油層を分液回収することを特徴とする生成物の簡易な連続分離法。
（７）前記（１）から（６）のいずれかに記載の合成方法に使用する合成装置であって、出発原料のアリルアルコール類とアセタール類と、所定の溶媒とを所定の流速で送液するシリンジポンプと、これらを混合するための第１のマイクロミキサーと、その混合液と、これとは別に、所定の温度まで加熱し、加圧された高温高圧水とを、急速混合
するための第２のマイクロミキサーと、当該急速混合させた反応液を、所定の圧力、温度で反応させるためのマイクロリアクターと、当該マイクロリアクターにおける反応温度を制御するためのヒーターと、上記マイクロリアクターを通過した反応液を冷却するための冷却手段、とを基本構成として具備することを特徴とする上記合成装置。
（８）上記マイクロリアクターが、チューブ状のマイクロチューブリアクターである、前記（７）に記載の合成装置。
（９）上記基本構成に加え、上記第１のマイクロミキサーで混合した混合液を加熱するための第１のヒーターと、上記所定の温度まで加熱し、加圧された高温高圧水を調製するための第２のヒーターとを有する、前記（７）に記載の合成装置。
（１０）上記合成装置における配管系が、マイクロチューブにより構成されている、前記（７）から（９）のいずれかに記載の合成装置。
【００２４】
次に、本発明について更に詳細に説明する。
本発明は、アリルアルコールを代表とする下記の一般式
【００２５】
【化４】
2012056852.tif 000006
【００２６】
（式中、Ｘは、酸素、硫黄、窒素であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４、Ｒ5は、それぞれ同一であるか或いは異なっていても良く、水素、又は置換基を有していても良く、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はアリール基であるか、或いは互いに結合して環を形成する構成員となるものである。）で表されるアリルアルコール類と、ジメチルアセトアミドメチルアセタールなどで代表される下記の一般式
【００２７】
【化５】
2012056852.tif 000007
【００２８】
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は、それぞれ同一であるか或いは異なっていても良く、水素、又は置換基を有していても良く、アルキル基であるか、或いは互いに結合して環を形成する構成員となるものである。）で表されるアセタール類とを反応させ、中間体を経て、下記の一般式で表されるγ，δ−不飽和アミド化合物
【００２９】
【化６】
2012056852.tif 000008
【００３０】
を、二段階以上の反応プロセスで、触媒無添加、短時間の反応条件下で、選択的かつ連続的に合成することを特徴とするものである。
【００３１】
上記一般式で示されるアリルアルコール類において、上記置換基は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デカノ基、シクロヘキシル基、フェニル基、エチニル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ニトロ基、ジメチルアミノ基、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル基、メルカプト基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ヒドロキシメチル基、又はビニルメチル基などである。
【００３２】
上記一般式で示されるアセタール類において、上記置換基は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などである。
【００３３】
本発明は、第一段目で、無触媒条件で、アリルアルコール類に、ジメチルアセトアミドメチルアセタールなどを、マイクロリアクター内で、室温〜３００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの条件下で反応させ、中間体として、アリルビニルエーテル類を生成させ、引き続き、第二段目で、マイクロリアクター内で、常温水あるいは温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの高温高圧水、それらの混合溶媒を反応溶媒として、クライゼン転位を起すことで、γ，δ−不飽和アミド化合物を得るものである。
【００３４】
本発明は、このエッシェンモーザー−クライゼン転位を、一回の反応で、短時間、かつ連続的に合成する方法を提供するものである。ここで、エッシェンモーザー−クライゼン転位におけるヘテロ原子としては、酸素、窒素、硫黄が挙げられ、それぞれ、アリルアルコール、アリルアミン、アリルチオールに対応し、更に、複数のヘテロ原子が組合わされたアリル化合物も含む。
【００３５】
本発明では、上記反応の溶媒として、室温〜４５０℃、圧力０．１〜５０ＭＰａの亜臨界流体や超臨界流体の水とそれ以外の有機溶媒との混合溶媒、好適には室温〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界や超臨界水のみ、又は、それ以外の有機溶媒との混合溶媒が用いられる。
【００３６】
本発明の方法では、反応溶媒として、上記常温流体又は高温高圧状態にある亜臨界流体、超臨界流体が用いられるが、具体的には、亜臨界二酸化炭素（常温以上、０．１ＭＰａ以上）、亜臨界水（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）、亜臨界メタノール（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）、亜臨界エタノール（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）、超臨界二酸化炭素（３４℃以上、７．３８ＭＰａ以上）、超臨界水（３７５℃以上、２２ＭＰａ以上）、超臨界メタノール（２３９℃以上、８．１ＭＰａ以上）、超臨界エタノール（２４１℃以上、６．１ＭＰａ以上）、同じ状態の混合溶媒が例示され、好適には、亜臨界水（２００℃以上、５ＭＰａ以上）が用いられる。
【００３７】
反応溶媒としては、上記以外の有機溶媒や無機溶媒を任意の割合で含むことができ、具体的には、有機溶媒として、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、トルエン、キシレンなど、無機溶媒として酢酸、アンモニアなどを含む反応溶液に代替することも可能である。
【００３８】
本発明では、上記常温流体、亜臨界流体、超臨界流体の反応溶媒の組成、温度及び圧力条件、基質の種類及びその使用量、反応時間を調整することにより、短時間で、効率良く、反応生成物を合成することができる。また、本発明では、例えば、基質及び反応溶媒を、流通式高温高圧装置に導入し、それらの反応時間を、第一段目では、０．１秒〜３０分の範囲で、第二段目では、０．０１秒〜５分の間で、それぞれ変えることにより、所定の反応生成物を合成することができる。上記反応条件は、使用する出発原料、目的とする反応生成物の種類などにより、適宜設定することができる。
【００３９】
図１に、エッシェンモーザー−クライゼン転位により、アリルアルコール類１と、アセタール類２とを反応させて、中間体のアリルビニルエーテル類を経て、目的化合物のγ，δ−不飽和アミド化合物３を合成する本発明の合成プロセスを示す。また、図２に、上記合成プロセスを実施するための本発明の合成装置の概要を示す。
【００４０】
本発明では、まず、例えば、水、又はトルエンなどの溶媒を内標準及び少量の媒体として添加したシンナミルアルコールなどのアリルアルコール類と、ジメチルアセトアミドメチルアセタールなどのアセタール類との混合溶液を、所定の流速で、シリンジポンプ（ＰＵ１）から送液する。一方、必要に応じて、水又はトルエンなどの溶媒を、高圧ポンプ（ＰＵ２）から所定の流速で送液し、マイクロミキサー（Ｍｉｃｒｏｍｉｘｔｅｒ  １）で混合する。
【００４１】
その混合液を、チューブ状のマイクロリアクター中を通過する間に、第１の炉（Ｈｅａｔｅｒ  １）で、所定の温度まで加熱後、これと、それとは別に、シリンジポンプ（ＰＵ３）で加圧し、更に、第２の炉（Ｈｅａｔｅｒ  ２）で加熱した所定の流速の高温高圧水とを、マイクロミキサー（Ｍｉｃｒｏｍｉｘｔｅｒ  ２）で急速混合させ、チューブ状のマイクロリアクターの中で、所定の圧力・温度で反応させる。この場合、反応温度は、炉（Ｈｅａｔｅｒ  ３）で制御する。
【００４２】
マイクロリアクターを通過した反応液は、冷却機（Ｃｏｏｌｅｒ）で、急速に室温まで冷却し、背圧弁（ＢＰＧ１）から得られる水分散液を、所定の分量毎に所定の時間で採取する。得られた水分散液の組成の分析は、上記水分散液のうち、所定量をサンプリングして、そこに、アセトンを加え、均一の溶液としてから、ＧＣ／ＭＳ分析計で分析し、得られたマススペクトルを、データベースと照合し、一致度を確認する。また、構造解析は、カラムクロマトグラフィーで生成分を単離した後、ＮＭＲにて構造を確認する。また、定量と、市販試薬がある場合の定性は、生成物の純品を用いた検量線から定量を実施し、トルエンを内標準として、ＧＣ−ＦＩＤで分析を行う。
【００４３】
得られた生成物水溶液に、水を加えてデカンテーションすると、油水二層溶液となり、上層の油層には、転位化合物が、下層の水層には、水が得られる。即ち、生成物が水に溶解しない場合、反応終了後の油水分散水溶液に、水を更に注入することにより、油水二層に変化して、転位化合物と水を容易に分液することが可能である。
【００４４】
本発明においては、二段階以上の反応が必要であり、第二段目の反応では、約３００℃で転位が起こり、圧力は、２２ＭＰａ付近が好ましく、反応温度は、２５０〜３００℃の温度範囲で高い収率及び選択率が得られる。また、第一段目の反応が、室温付近では、中間体が生成しないため、第二段目の反応の温度を高くし過ぎると、未反応のアセタール類が分解して、収率、選択率が低下する。また、第一段目の反応時間は、収率を高めるには、１分以上の反応時間を必要とする。本発明は、シンナミルアルコールに限定されることなく、他のアリルアルコール類についても、同様に反応が進行することが確認されている。
【００４５】
従来法では、エッシェンモーザー−クライゼン転位により得られる化合物は、ジメチルアセトアミドやジメチルホルムアミドなどの沸点の高い、非プロトン性有機溶媒中で行われるため、食品、医薬品に利用される場合、残存する有機溶媒の除去は、大きな労力とエネルギーを必要とし、環境に影響を与えるのみならず、生体に有害であるなどの問題点を有している。これに対し、本発明は、アリルアルコール類とジメチルアセトアミドメチルアセタールなどのアセタール類から、無触媒で、高温高圧マイクロリアクターを用いて、水を媒体とするプロセスでγ，δ−不飽和アミド化合物を合成する方法であり、二段階の温度などの精密制御により、その反応組成物を合成する方法及びその合成装置に関する新技術を提供するものであり、本発明は、香料、医薬品や食品のみならず、化成品合成にも応用可能であり、良好な収率で、短時間に、良好なエネルギー効率で、環境に影響を与えることなく、大量にγ，δ−不飽和アミド化合物を生産し、提供することを可能にするものである。
【発明の効果】
【００４６】
本発明により、次のような効果が奏される。
（１）アリルアルコール類から、工業的に重要な化合物であるγ，δ−不飽和アミド化合物を、マイクロリアクターを用いて、無触媒で、高温高圧水、亜臨界水又は超臨界水などを反応溶媒として、短時間の反応で、連続的に合成することができる。
（２）マイクロ空間反応場を利用して二段階以上の多段階で、精密に反応温度、圧力、及び時間を制御することにより、アリルアルコールからの転位化合物であるγ，δ−不飽和アミド化合物を高収率及び高選択率で製造することができる。
（３）生成物をデカンテーションするだけで分離することが可能であり、水の再生が可能であり、環境負荷低減型の合成プロセスを構築することができる。
（４）高い安全性が要求される食品・医薬品の原料として安心して使用できる、γ，δ−不飽和アミド化合物を供給することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】エッシェンモーザー−クライゼン転位を利用した本発明の合成工程を示す。図中、１は、アリルアルコール類、２は、アセタール類、３は、目的化合物のγ，δ−不飽和アミド化合物であり、その中間は、アリルビニルエーテル類の中間体を表わす。
【図２】本発明の上記合成方法で使用する合成装置の一例を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
次に、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例によって何ら限定されるものではない。
【００４９】
本実施例では、図１に示すエッシェンモーザー−クライゼン転位を、図２に示す流通式高温高圧水マイクロリアクター反応装置を用いて行った。
【００５０】
反応方法は、まず、トルエンを、内標準及び少量の媒体として添加した（基質に対して１〜５００重量％）アリルアルコール（シンナミルアルコール）とジメチルアセトアミドメチルアセタール混合溶液を、０．１ｍｌ／ｍｉｎの流速でシリンジポンプ（ＰＵ１）から送液した。
【００５１】
一方、必要に応じて、トルエン又は他の溶媒を、高圧ポンプ（ＰＵ２）から０．５ｍＬ／ｍｉｎの流速で送液し、マイクロミキサー１で混合した。なお、トルエン以外の媒体としては、水などを送液する。その混合液を、マイクロチューブリアクター（２３ｍ）中を通過する間、第１の炉の中（ヒーター１）で、所定の温度まで加熱後、別途、シリンジポンプ（ＰＵ３）で加圧と第２の炉（ヒーター２）で加熱をした流速７．０ｍＬ／ｍｉｎの高温高圧水とを、マイクロミキサー２で急速混合させ、マイクロチューブリアクター（０．５〜３ｍ）の中で、所定の圧力・温度で反応させた。
【００５２】
反応温度は、ヒーター３で制御している。マイクロリアクターを通過した反応液は、冷却機（クーラー）で、急速に室温まで冷却し、背圧弁（ＢＰＧ１）から得られた水分散液を、３０ｍＬ毎に、約１時間採取した。
【００５３】
得られた水分散液のうち、１ｍｌサンプリングして、そこに、１ｍｌのアセトンを加え、振とうし、均一な溶液としてから、その組成を、ＧＣ／ＭＳ分析計（Ｖａｒｉａｎ社製Ｓａｔｕｒｎ２２００、カラムＨＰ−１ｍｓ）で分析した。得られたマススペクトルは、Ｗｉｌｌｅｙデータベースで一致度９０％以上で確認した。
【００５４】
更に、カラムクロマトグラフィーで単離した後、ＮＭＲにて、構造確認を行った。更に、定量及び市販試薬がある場合の定性は、生成物の純品を用いた検量線から定量を実施し、トルエンを内標準として、ＧＣ−ＦＩＤ（Ｖａｒｉａｎ社製ＧＣ−３８００，カラムＨＰ−１ｍｓ）で分析を行った。
【００５５】
得られた生成物水溶液が、油水分散状態で白濁している場合には、水を加えることで、デカンテーションすると油水２層溶液となり、上層の油層には、転位化合物を、下層の水相に、水を得た（ＧＣにより確認）。このことは、生成物が水に溶解しない場合、反応終了後の油水分散水溶液に、水を更に注入することで、油水二層に変化して、転位化合物と水を容易に分液することができることを意味する。
【実施例１】
【００５６】
シンナミルアルコール（化１で、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝Ｐｈ）の反応について、第一段目の反応温度を２５０℃、第２段目の反応温度を３００℃にし、圧力１０ＭＰａ〜４０ＭＰａで、圧力依存性を検討した。得られた結果を表１に示す。
【００５７】
【表１】
2012056852.tif 000009
【００５８】
その結果、２５０℃で、第一段目の反応により、アリルジメチルアミノビニルエーテルが生成し、第二段目の反応で、３００℃で、転位が起ることを確認した。好適な圧力は、２２ＭＰａ付近であり、亜臨界領域での反応、即ち、Ｋｗ値が高くなるところで、収率が向上することが分かる。なお、選択率は、１８ＭＰａ以降では、ほぼ一定で、１００％近い。
【実施例２】
【００５９】
実施例１と同様に、シンナミルアルコール（化１で、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝Ｐｈ）の反応について、第一段目の反応温度を２５０℃、第２段目の反応温度を４００℃にし、圧力１０ＭＰａ〜４０ＭＰａで、圧力依存性を検討した。得られた結果を表２に示す。
【００６０】
【表２】
2012056852.tif 000010
【実施例３】
【００６１】
実施例１と同様の装置を用いて、シンナミルアルコールに対して、ジメチルアセトアミドメチルアセタールを、１．２当量加えた条件で、反応圧力条件を２２ＭＰａとして、第二段目の反応温度を２５０℃〜３５０℃で、かつ反応時間を変えて、検討を行った。得られた結果を表３に示す。
【００６２】
【表３】
2012056852.tif 000011
【００６３】
これより、反応時間は、反応管が２ｍの時が最適であり、温度も２５０℃〜３００℃の温度範囲が、最も良い収率と、選択率が得られることが分かった。
【実施例４】
【００６４】
次に、第一段目を室温にして、反応を検討した。その結果を表４に示す。
【００６５】
【表４】
2012056852.tif 000012
【００６６】
その結果、第一段目が、室温である場合、アリルジメチルアミノビニルエーテルが生成しないため、第二段目で温度を上げすぎると、未反応のジメチルアセトアミドメチルアセタールが分解して、収率、選択率が著しく落ちることが分かった。そのため、２段階の反応が、本反応では必要であることが分かった。
【実施例５】
【００６７】
実施例１と同様の条件で、第一段階目の反応時間を変えた実験を行った。その結果を表５に示す。
【００６８】
【表５】
2012056852.tif 000013
【００６９】
その結果、第一段階目の反応時間は、マイクロリアクター中であっても、１分以上の反応時間を必要とし、そのため、第二段階目では、反応する条件であっても、収率が、大幅に減少することが分かった。
【実施例６】
【００７０】
実施例１と同様に、シンナミルアルコールの代りに、幾つかのアリルアルコールを検討し、汎用性を広げるための検討を行った。その結果を表６に示す。
【００７１】
【表６】
2012056852.tif 000014
【００７２】
各種化合物で、反応が進むことを示している。なお、シンナミルアルコールの反応条件を最適条件として反応を行ったので、最適化すれば、更に収率・選択率は、向上するものと思われる。
【００７３】
以上の実施例から、高温高圧水を反応溶媒として、無触媒で、エッシェンモーザー−クライゼン転位化合物が、エネルギー消費量、廃棄物量を低減しつつ、高収率で合成可能であることが明らかとなった。また、この転位化後、回収水溶液に、水を注入してデカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、転位化合物を含む油層を分液回収する一方、水層からは水を分離し、回収する簡易な連続分離法も明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００７４】
以上詳述したように、本発明は、アリルアルコール類から、γ，δ−不飽和アミドを高温高圧流体を反応溶媒として、高温高圧マイクロリアクターを用いて、多段階での温度・圧力・反応時間などを精密に制御することで、無触媒で、エッシェンモーザー−クライゼン転位化合物を合成する方法及びその反応組成物に係るものであり、従来法では、ジメチルホルムアミドなどの高沸点な溶媒が用いられており、長時間の加熱も必要であり、環境を鑑みた省エネ・高効率合成は達成が困難不可能であり、特に、反応後の生成物の分離・精製には、多大なるエネルギーと時間を要していたが、本発明で示した常温流体〜亜臨界流体・超臨界流体とマイクロリアクターを用いることで、多段階の精密反応制御を実現し、触媒無添加で、エネルギー消費量及び廃棄物量を低減しつつ、高速で、連続的に、選択的にγ，δ−不飽和アミド化合物を合成することが可能となった。
【００７５】
このことは、香料、医薬品、食品として有用なエッシェンモーザー−クライゼン転位化合物を、短時間で、大量に連続的に生産できるというメリットをもたらす。また、この得られたγ，δ−不飽和アミド化合物を含む回収水溶液に、水を注入してデカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、転位化合物を含む油層を分液回収する一方、水層からは水を回収し、水をリサイクルすることが可能である。これらのことから、合成・分離プロセスを単純化させることで、プロセスの初期コスト及びランニングコストを圧縮することが可能である。更に、本発明では、中和処理の後処理も不必要であり、環境調和型生産が可能となる。本発明は、香料、医薬品、食品として有用なγ，δ−不飽和アミド化合物の新しい大量生産プロセスとして、既存の生産プロセスに代替し得るものとして有用である。
【図１】
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【図２】
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