(57)【要約】      （修正有）【課題】糖尿病等の治療薬の原薬の中間体として有用な、５−ジ置換アミノピラゾール−３−カルボン酸エステルの新規な製造方法、およびその中間体として有用な新規な化合物の提供。【解決手段】式（２）で表される化合物を製造する方法。2012102092.tif 000068【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2012102092.tif 000059
（式中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル基、置換されていてもよい複素環Ｃ1-6アルキル基、または置換されていてもよいへテロアリールＣ1-6アルキル基を表すか、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノ基を形成していてもよく、
Ｒｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル基、置換されていてもよいへテロアリールＣ1-6アルキル基、または置換されていてもよい複素環Ｃ1-6アルキル基を表し、
Ｒｄは、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7アルケニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル基、または置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-6アルキル基を表し、
Ｒｅは、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル基、置換されていてもよいへテロアリールＣ1-6アルキル基、置換されていてもよい複素環Ｃ1-6アルキル基、または水素原子を表す。）
で表される化合物を製造する方法であって、
式（２）：
【化２】
2012102092.tif 000060
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物、式（３）：
【化３】
2012102092.tif 000061
（式中、Ｒｅは、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物またはその塩、およびチオ化剤を溶媒中で反応させる工程を含む製造方法。
【請求項２】
Ｒａ、Ｒｂが同一または異なって、
（１）Ｃ1-6アルキル基（該基は、Ｃ1-4アルコキシ、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（２）Ｃ3-7シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ1-4アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（３）５員もしくは６員の飽和複素環基（該基は、前記（２）における（ａ）〜（ｃ）で置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ6-10アリール基（該基は、前記（２）における（ａ）〜（ｃ）で置換されていてもよい。）、
（５）５員もしくは６員のヘテロアリール基（該基は、前記（２）における（ａ）〜（ｃ）で置換されていてもよい。）、または
（６）Ｃ７−10アラルキル基（該基は、前記（２）における（ａ）〜（ｃ）で置換されていてもよい。）であるか、あるいは
ＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の環状アミノ基（該環は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ1-4アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｃ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、または
（ｄ）Ｃ1-6アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、また該環はフェニル、またはピリジルと縮合環を形成してもよく、さらにその縮合環が、
（ｅ）ハロゲン原子、
（ｆ）Ｃ1-4アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｇ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）を形成し、
Ｒｃが、水素原子、またはＣ1-6アルキル基であり、
Ｒｄが、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-7アルケニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、またはＣ7-10アラルキル基であり、
Ｒｅが、水素原子、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ1-6アルキル基、またはＣ7-10アラルキル基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
チオ化剤が、ローソン試薬、または五硫化二燐である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
溶媒が、ピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、トリブチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選ばれる溶媒、または該溶媒とエーテル系溶媒との混合溶媒である、請求項１〜３いずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
式（４）：
【化４】
2012102092.tif 000062
（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、請求項１と同じ意味を表す。）
で表される化合物と、式（５）：
【化５】
2012102092.tif 000063
（式中、Ｒｄは、請求項１と同じ意味を表す。）
で表される化合物を溶媒中で塩基の存在下に反応作用させて式（２）で表される化合物を製造する工程をさらに含む、請求項１〜４いずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
塩基が、水素化ナトリウム、カリウム  エトキシド、カリウム  tert-ブトキシド、リチウム  tert-ブトキシド、ナトリウム  tert-ブトキシド、カリウム  メトキシド、カリウム  tert-アミレート、カリウム  ヘキサメチルジシラジド、ナトリウム  ヘキサメチルジシラジドおよびリチウム  ヘキサメチルジシラジドからなる群から選ばれる塩基である、請求項５に記載の製造方法。  
【請求項７】
式（４）で表される化合物と式（５）で表される化合物の反応において用いられる溶媒が、エーテル系溶媒である、請求項５または６に記載の製造方法。
【請求項８】
式（２）：
【化６】
2012102092.tif 000064
（式中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル基、置換されていてもよい複素環Ｃ1-6アルキル基、または置換されていてもよいへテロアリールＣ1-6アルキル基を表すか、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノ基を形成していてもよく、
Ｒｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル基、置換されていてもよいへテロアリールＣ1-6アルキル基、または置換されていてもよい複素環Ｃ1-6アルキル基を表し、
Ｒｄは、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7アルケニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル基、または置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-6アルキル基を表す。）
で表される化合物を製造する方法であって、
カリウム  tert-ブトキシドとテトラヒドロフランとの混合物に対して、式（４）：
【化７】
2012102092.tif 000065
（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物またはそのテトラヒドロフラン溶液と、式（５）：
【化８】
2012102092.tif 000066
（式中、Ｒｄは、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物またはそのテトラヒドロフラン溶液を、順次にまたは混合して加える工程を含む製造方法。
【請求項９】
式（２ａ）：
【化９】
2012102092.tif 000067
（２ａ）
（式中、Ｒｄは、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-7アルケニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、またはＣ7-10アラルキル基を表す）で表される化合物。
【請求項１０】
Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド。 
【請求項１１】
塩基存在下に、Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミンまたはその塩と無水酢酸を反応させて、Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミドを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病等の治療薬の原薬の中間体として有用な、５−ジ置換アミノピラゾール−３−カルボン酸エステルおよびその中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５位にジ置換アミノ基（第三級アミノ基）を有するピラゾール誘導体の一般的な製造法は、５位に無置換アミノ基（第一級アミノ基）を有するピラゾール誘導体の製造法（例えば、α−シアノケトン誘導体とヒドラジンを用いる製造法など）と異なり、ほとんど知られていない。
【０００３】
11βHSD1阻害作用を有する糖尿病等の治療薬として期待される、１位にアルキル基等を、５位にジアルキルアミノ基等を導入した、ピラゾール−３−カルボン酸アミド誘導体が特許文献１に開示されている。その製造方法の一つとして、下記式（Ａ−６）で表される５−ジ置換アミノピラゾール−３−カルボン酸エステルを用いる以下の製造法が開示されている。
【０００４】
【化１】
2012102092.tif 000002
（式中、ＲAおよびＲBは、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基等を表し、ＲCは、置換されていてもよいアルキル基等を表し、ＲDは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されていてもよいアルキル基を表し、ＲEは、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表し、ＲＦは、置換されていてもよいアダマンチル基等を表し、Ｒはメチル基、エチル基またはベンジル基等を表す。）
ここに開示されている、式（Ａ−６）で表される化合物の製造方法は、置換チオセミカルバジド誘導体とブロモピルビン酸エステル誘導体とを反応させて製造する方法（下記［化２］参照）であり、後述する本願発明の製造方法と異なる。
【０００５】
【化２】
2012102092.tif 000003
（式中、ＲA、ＲB、ＲC、ＲDおよびＲは、前記と同じ。）
【０００６】
５位にジ置換アミノ基を有するピラゾールの製造法としては例えば以下の方法が報告されている。
【０００７】
５位に無置換アミノ基を有するピラゾール誘導体とアルデヒドとの還元的アミノ化反応により、５位にジ置換アミノ基を有する５−アミノピラゾール−３−カルボン酸エステルを製造する方法が特許文献２に開示されている（下記［化３］参照）。しかしながら、アルデヒドに代えてケトン類（例えば、アセトンなど）を用いた還元的アミノ化反応の例は一切記載されていない。すなわち、当該文献は、アミノ基に直結する炭素原子が分枝状の置換基（例えば、イソプロピル基など）を５位アミノ基に導入する方法を開示していない。また、該製造法では、アリール基やヘテロアリール基等が直結する５位アミノ基を製造することができない等、製造できる５−ジ置換アミノ基は極めて限られる。
【０００８】
【化３】
2012102092.tif 000004
【０００９】
１，１-ビスメチルチオエチレン誘導体に、置換ピペリジン、続いてヒドラジン水和物を反応させることにより５−ピペリジノピラゾール誘導体を製造する方法が特許文献３に開示されている（下記［化４］参照）。しかし、該製造方法で得られる化合物を用いて糖尿病等の治療薬として期待される、１位にアルキル基等を、５位にジアルキルアミノ基等を導入したピラゾール−３−カルボン酸アミド誘導体を製造するためには、保護基の変換工程等を含む、より多くの工程を要する。
【００１０】
【化４】
2012102092.tif 000005
【００１１】
２−ケトアミドに対してローソン試薬（Lawesson's Reagent）と置換ヒドラジン誘導体を反応させた５−アミノピラゾール誘導体の合成方法が非特許文献１に開示されている（下記［化５］参照）。しかしながら、エステル基を有する５-アミノピラゾール誘導体の製造およびその実現性については、開示も示唆もされていない。
【００１２】
【化５】
2012102092.tif 000006
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２００９／０２０１３７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／１２７５９５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０２１５５０号パンフレット
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Tetrahedron Letters 2004年、45巻、265-4267頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
１位に種々の置換基を有する５−ジ置換アミノピラゾール−３−カルボン酸エステルの一般的な製造方法はほとんど知られていない。さらに、５位のアミノ基の置換基の種類に関わらず工業的だけでなく商業的な観点からも有用と考えられる、５−ジ置換アミノピラゾール−３−カルボン酸エステルを製造する方法は、特許文献１を除いてほとんど知られていない。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは上記課題を達成するために、これら誘導体の製造法について鋭意検討した結果、後記式（２）で表される４−ジ置換アミノ−２，４−ジオキソ−１−ブタン酸エステル類に対して、チオ化剤と後記式（３）で表されるヒドラジン誘導体を反応させると、エステル基がチオエステルやヒドラゾンなどへと変換されることなく、５−ジ置換アミノピラゾール−３−カルボン酸エステルが収率良く生成することを見出した。さらには、その精製工程が簡便である製造条件を見出した。
【００１７】
すなわち本発明によれば、５−ジ置換アミノピラゾール−３−カルボン酸エステルの新規な製造方法が提供される。
〔１〕式（１）：
【００１８】
【化６】
2012102092.tif 000007
（式中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル基、置換されていてもよい複素環Ｃ1-6アルキル基、または置換されていてもよいへテロアリールＣ1-6アルキル基を表すか、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノ基を形成していてもよく、
Ｒｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル基、置換されていてもよいへテロアリールＣ1-6アルキル基、または置換されていてもよい複素環Ｃ1-6アルキル基を表し、
Ｒｄは、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7アルケニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル基、または置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-6アルキル基を表し、
Ｒｅは、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル基、置換されていてもよいへテロアリールＣ1-6アルキル基、置換されていてもよい複素環Ｃ1-6アルキル基、または水素原子を表す。）
で表される化合物を製造する方法であって、
式（２）：
【００１９】
【化７】
2012102092.tif 000008
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物、式（３）：
【００２０】
【化８】
2012102092.tif 000009
（式中、Ｒｅは、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物またはその塩、およびチオ化剤を溶媒中で反応させる工程を含む製造方法。
〔２〕Ｒａ、Ｒｂが同一または異なって、
（１）Ｃ1-6アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、
（ｉ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉｉｉ）Ｃ3-6シクロアルコキシ、または
（ｉｖ）Ｃ3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ3-7シクロアルコキシ（該基は、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉｉｉ）Ｃ1-4アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｉｖ）Ｃ3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ3-7シクロアルキル（該基は、前記（ｃ）における（ｉ）〜（ｉｖ）で置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ1-4アルキルスルホニル（該基は、前記（ｂ）における（ｉ）〜（ｉｖ）で置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ3-6シクロアルキルスルホニル（該基は、前記（ｃ）における（ｉ）〜（ｉｖ）で置換されていてもよい。）、
（ｇ）Ｃ6-10アリールオキシ（該基は、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ1-4アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｉｉｉ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｈ）Ｃ7-14アラルキルオキシ（該基は、前記（ｇ）における（ｉ）〜（ｉｉｉ）で置換されていてもよい。）、
（ｉ） ５員〜１０員のヘテロアリールオキシ（該基は、前記（ｇ）における（ｉ）〜（ｉｉｉ）で置換されていてもよい。）、
（ｊ）Ｃ6-10アリールチオ（該基は、前記（ｇ）における（ｉ）〜（ｉｉｉ）で置換されていてもよい。）、または
（ｋ）Ｃ6-10アリールスルホニル（該基は、前記（ｇ）における（ｉ）〜（ｉｉｉ）で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（２）Ｃ3-7シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ1-4アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ3-6シクロアルキル、
（ｅ）Ｃ6-10アリール（該基は、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｉｉｉ）Ｃ1-4アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｆ）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、前記（ｅ）における（ｉ）〜（ｉｉｉ）で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、または
（ｇ）３員〜７員の複素環（該基は、前記（ｅ）における（ｉ）〜（ｉｉｉ）で置換されていてもよい。）で置換されていてもよく、
また該基は、フェニルまたは５員もしくは６員の窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１〜３個含有する環と縮合環を形成してもよく、さらにその縮合環は、
（ｈ）ハロゲン原子、
（ｉ）Ｃ1-4アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｊ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（３）３員〜７員の複素環基（該環は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、
（ｉ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉｉｉ）Ｃ3-6シクロアルコキシ、または
（ｉｖ）Ｃ3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ3-7シクロアルコキシ（該基は、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉｉｉ）Ｃ1-4アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｉｖ）Ｃ3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ3-7シクロアルキル（該基は、前記（ｃ）における（ｉ）〜（ｉｖ）で置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ1-4アルキルスルホニル（該基は、前記（ｂ）における（ｉ）〜（ｉｖ）で置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ3-6シクロアルキルスルホニル（該基は、前記（ｃ）における（ｉ）〜（ｉｖ）で置換されていてもよい。）、
（ｇ）Ｃ6-10アリールオキシ（該基は、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ1-4アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｉｉｉ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｈ）Ｃ7-14アラルキルオキシ（該基は、前記（ｇ）における（ｉ）〜（ｉｉｉ）で置換されていてもよい。）、
（ｉ） ５員〜１０員のヘテロアリールオキシ（該基は、前記（ｇ）における（ｉ）〜（ｉｉｉ）で置換されていてもよい。）、
（ｊ）Ｃ6-10アリールチオ（該基は、前記（ｇ）における（ｉ）〜（ｉｉｉ）で置換されていてもよい。）、
（ｋ）Ｃ6-10アリールスルホニル（該基は、前記（ｇ）における（ｉ）〜（ｉｉｉ）で置換されていてもよい。）、
（ｌ）Ｃ6-10アリール（該基は、前記（ｇ）における（ｉ）〜（ｉｉｉ）で置換されていてもよい。）、
（ｍ）ヘテロアリール（該基は、前記（ｇ）における（ｉ）〜（ｉｉｉ）で置換されていてもよい。）、
（ｎ）３員〜７員の複素環（該基は、前記（ｇ）における（ｉ）〜（ｉｉｉ）で置換されていてもよい。）、
（ｏ）Ｃ1-6アルコキシカルボニル、または
（ｐ）Ｃ7-10アラルキルオキシカルボニルで置換されていてもよく、
また該環はフェニル、または６員のヘテロアリールと縮合環を形成してもよく、さらにその縮合環は、
（ｑ）ハロゲン原子、
（ｒ）Ｃ1-4アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｓ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ6-10アリール基、（該環は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）３員〜７員の複素環、
（ｃ）Ｃ3-7シクロアルキル（該基は、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ1-4アルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ1-4アルキル、または
（ｉｖ）Ｃ3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ3-7シクロアルコキシ（該基は、前記（ｃ）における（ｉ）〜（ｉｖ）で置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ1-4アルキル（該基は、
（ｉ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ3-6シクロアルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ1-4アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｉｖ）Ｃ3-6シクロアルキル、
（ｖ）Ｃ1-4アルキルスルホニル、または
（ｖｉ）Ｃ3-6シクロアルキルスルホニルで置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、
（ｉ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ1-4アルコキシ、または
（ｉｉｉ）Ｃ3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｇ）４員〜７員の環状アミノ、
（ｈ）Ｃ6-10アリール（該環は、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ1-4アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（ｉｉｉ）Ｃ1-4アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ1-4アルコキシで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｉ）５員〜１０員のヘテロアリール（該環は、前記（ｈ）における（ｉ）〜（ｉｉｉ）で置換されていてもよい。）、
（ｊ）Ｃ6-10アリールオキシ（該基は、前記（ｈ）における（ｉ）〜（ｉｉｉ）で置換されていてもよい。）、
（ｋ）５員〜１０員のヘテロアリールオキシ（該基は、前記（ｈ）における（ｉ）〜（ｉｉｉ）で置換されていてもよい。）、
（ｌ）Ｃ1-4アルキルスルホニル、または
（ｍ）Ｃ3-6シクロアルキルスルホニルで置換されていてもよい。）
（５）５員〜１０員のヘテロアリール基（該環は、前記（４）における（ａ）〜（ｍ）で置換されていてもよい。）、
（６）Ｃ7-16アラルキル基（該アリール部は、前記（４）における（ａ）〜（ｍ）で置換されていてもよい。）、
（７）５員〜１０員のヘテロアリールＣ1-6アルキル基（該ヘテロアリール部は、前記（４）における（ａ）〜（ｍ）で置換されていてもよい。）、
（８）３員〜７員の複素環Ｃ1-6アルキル基（該複素環部は、前記（１）における（ａ）〜（ｋ）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、またはＣ7-10アラルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい。）であるか、
または、ＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって４員〜７員の環状アミノ基（該環は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ1-4アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｃ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）
（ｄ）Ｃ6-10アリール（該基は、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ1-4アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｉｉｉ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｅ）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、前記（ｄ）における（ｉ）〜（ｉｉｉ）で置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ1-6アルコキシカルボニル、または
（ｇ）Ｃ7-10アラルキルオキシカルボニルで置換されていてもよく、
また該環はフェニル、または６員のヘテロアリールと縮合環を形成してもよく、さらにその縮合環が、
（ｈ）ハロゲン原子、
（ｉ）Ｃ1-4アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｊ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）を形成している、〔１〕に記載の製造方法。
〔３〕Ｒａ、Ｒｂが同一または異なって、
（１）Ｃ1-6アルキル基（該基は、Ｃ1-4アルコキシ、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（２）Ｃ3-7シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ1-4アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（３）５員もしくは６員の飽和複素環基（該基は、前記（２）における（ａ）〜（ｃ）で置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ6-10アリール基（該基は、前記（２）における（ａ）〜（ｃ）で置換されていてもよい。）、
（５）５員もしくは６員のヘテロアリール基（該基は、前記（２）における（ａ）〜（ｃ）で置換されていてもよい。）、または
（６）Ｃ７−10アラルキル基（該基は、前記（２）における（ａ）〜（ｃ）で置換されていてもよい。）である、〔１〕または〔２〕に記載の製造方法。
〔４〕ＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の環状アミノ基（該環は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ1-4アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｃ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、または
（ｄ）Ｃ1-6アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、また該環はフェニル、またはピリジルと縮合環を形成してもよく、さらにその縮合環が、
（ｅ）ハロゲン原子、
（ｆ）Ｃ1-4アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｇ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）を形成している、〔１〕または〔２〕に記載の製造方法。
〔５〕 Ｒｃが、水素原子、または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基であり、Ｒｄが、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-7アルケニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、またはＣ7-10アラルキル基であり、Ｒｅが、水素原子、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、または置換されていてもよいＣ7-16アラルキル基である、〔１〕〜〔４〕いずれか一項に記載の製造方法。
〔６〕Ｒａ、Ｒｂが同一または異なって、
（１）Ｃ1-6アルキル基（該基は、Ｃ1-4アルコキシ、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（２）Ｃ3-7シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ1-4アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（３）５員もしくは６員の飽和複素環基（該基は、前記（２）における（ａ）〜（ｃ）で置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ6-10アリール基（該基は、前記（２）における（ａ）〜（ｃ）で置換されていてもよい。）、
（５）５員もしくは６員のヘテロアリール基（該基は、前記（２）における（ａ）〜（ｃ）で置換されていてもよい。）、または
（６）Ｃ７−10アラルキル基（該基は、前記（２）における（ａ）〜（ｃ）で置換されていてもよい。）であるか、あるいは
ＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の環状アミノ基（該環は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ1-4アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｃ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、または
（ｄ）Ｃ1-6アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、また該環はフェニル、またはピリジルと縮合環を形成してもよく、さらにその縮合環が、
（ｅ）ハロゲン原子、
（ｆ）Ｃ1-4アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｇ）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）を形成し、
Ｒｃが、水素原子、またはＣ1-6アルキル基であり、
Ｒｄが、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-7アルケニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、またはＣ7-10アラルキル基であり、
Ｒｅが、水素原子、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ1-6アルキル基、、またはＣ7-10アラルキル基である、〔１〕〜〔５〕に記載の製造方法。
〔７〕Ｒａが、Ｃ1-6アルキル基であり、Ｒｂが、テトラヒドロピラニル基である、〔１〕〜〔６〕いずれか一項に記載の製造方法。
〔８〕 チオ化剤が、ローソン試薬、または五硫化二燐である、〔１〕〜〔７〕いずれか一項に記載の製造方法。
〔９〕溶媒が、ピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、トリブチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選ばれる溶媒、または該溶媒とエーテル系溶媒 との混合溶媒である、〔１〕〜〔８〕いずれか一項に記載の製造方法。
〔１０〕溶媒が、ピリジン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選ばれる溶媒、または該溶媒とテトラヒドロフランとの混合溶媒である、〔９〕に記載の製造方法。
〔１１〕溶媒が、ピリジン、またはピリジンとテトラヒドロフランの混合溶媒である、〔９〕に記載の製造方法。
〔１２〕式（４）：
【００２１】
【化９】
2012102092.tif 000010
（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、〔１〕と同じ意味を表す。）
で表される化合物と、式（５）：
【００２２】
【化１０】
2012102092.tif 000011
（式中、Ｒｄは、〔１〕と同じものを表す。）
で表される化合物を溶媒中で塩基の存在下に反応させて式（２）で表される化合物を製造する工程をさらに含む、〔１〕〜〔１１〕いずれか一項に記載の製造方法。
〔１３〕塩基が、水素化ナトリウム、カリウム  エトキシド、カリウム  tert-ブトキシド、リチウム  tert-ブトキシド、ナトリウム  tert-ブトキシド、カリウム  メトキシド、カリウム  tert-アミレート、カリウム  ヘキサメチルジシラジド、ナトリウム  ヘキサメチルジシラジドおよびリチウム  ヘキサメチルジシラジドからなる群から選ばれる塩基である、〔１２〕に記載の製造方法。  
〔１４〕塩基が、カリウム  tert-ブトキシドである、〔１３〕に記載の製造方法。
〔１５〕式（４）で表される化合物と式（５）で表される化合物の反応において用いられる溶媒が、エーテル系溶媒 である、〔１２〕〜〔１４〕いずれか一項に記載の製造方法。
〔１６〕エーテル系溶媒が、テトラヒドロフランである、〔１５〕に記載の製造方法。
〔１７〕式（２）：
【００２３】
【化１１】
2012102092.tif 000012
（式中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル基、置換されていてもよい複素環Ｃ1-6アルキル基、または置換されていてもよいへテロアリールＣ1-6アルキル基を表すか、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノ基を形成していてもよく、
Ｒｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル基、置換されていてもよいへテロアリールＣ1-6アルキル基、または置換されていてもよい複素環Ｃ1-6アルキル基を表し、
Ｒｄは、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7アルケニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル基、または置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-6アルキル基を表す。）
で表される化合物を製造する方法であって、
カリウム  tert-ブトキシドとテトラヒドロフランとの混合物に対して、式（４）：
【００２４】
【化１２】
2012102092.tif 000013
（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物またはそのテトラヒドロフラン溶液と、式（５）：
【化１３】
2012102092.tif 000014
（式中、Ｒｄは、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物またはそのテトラヒドロフラン溶液を、順次にまたは混合して加える工程を含む製造方法。
【００２５】
本願発明によれば、５−ジ置換アミノピラゾール−３−カルボン酸エステルの中間体として有用な新規な化合物が提供される。
〔１８〕式（２ａ）：
【００２６】
【化１４】
2012102092.tif 000015
（２ａ）
（式中、Ｒｄは、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-7アルケニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、またはＣ7-10アラルキル基を表す。）で表される化合物。
〔１９〕Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド。 
〔２０〕塩基存在下に、Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミンまたはその塩と無水酢酸を反応させて、Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミドを製造する方法。
〔２１〕塩基が、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたはピリジンである、〔２０〕に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００２７】
本発明の製造方法を用いることにより、５位のアミノ基に種々の置換基を有する５−ジ置換アミノピラゾール−３−カルボン酸エステルを効率良く製造することができる。さらに、ピラゾール環構築反応の工程において反応溶媒としてピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを使用することで、副生成物の生成が抑えられ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製工程が不要になり、また目的物を良好な収率で取得することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ1-6」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ1-6アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。また、本明細書において、「置換されていてもよい」または「置換されている」なる用語を特に明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。例えば、「Ｃ1-6アルキル」とは、「非置換」であることを意味する。
【００２９】
本明細書において「基」なる用語は、１価基を意味する。例えば、「アルキル基」は、１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。
尚、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基は、特に数量に指定がない限り、置換可能な位置に、置換可能な数の範囲内で置換することができる。例えば、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基がメチル基である場合、そのメチル基における置換可能な置換基数の範囲は１〜３である。置換されていてもよいＣ6-10アリール基がフェニル基である場合、そのフェニル基における置換可能な置換基数の範囲は１〜５である。また、置換されている基が複数ある場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。さらに、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【００３０】
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
【００３１】
「Ｃ1-6アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ1-4アルキル基」である。「Ｃ1-6アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００３２】
「Ｃ3-7アルケニル基」は、炭素数３〜７個を有し、１つまたは２つの二重結合を有する直鎖または分枝状の不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ3-5アルケニル基」である。「Ｃ3-7アルケニル基」の具体例としては、例えば、アリル、３−メチルアリル等が挙げられる。該基は、二重結合を構成する炭素原子が「基」の結合手となることはない。
【００３３】
「Ｃ3-7シクロアルキル基」は、炭素数３〜７個を有し、環状の飽和または不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ3-6シクロアルキル基」である。「Ｃ3-7シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキシニル等が挙げられる。
【００３４】
前記「Ｃ3-7シクロアルキル基」には、「Ｃ3-7シクロアルキル」とフェニルまたは５員もしくは６員の窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する環と縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。これらのフェニルまたは５員もしくは６員の窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する環に置換されていてもよい置換基としては、「置換されていてもよいＣ6-10アリール基」、「置換されていてもよいＣ7-16アラルキル基」、「置換されていてもよいへテロアリール基」および「置換されていてもよいへテロアリールアルキル基」における置換基が含まれる。
【００３５】
【化１５】
2012102092.tif 000016
【００３６】
「Ｃ6-10アリール基」は、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ6アリール基」（フェニル）である。「Ｃ6-10アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
【００３７】
前記「Ｃ6-10アリール基」には、「Ｃ6アリール」と５員〜７員の窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する環、または５員〜７員のシクロアルキル環（シクロペンタン、またはシクロヘキサン）と縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
【００３８】
【化１６】
2012102092.tif 000017
但し、縮環するアリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式
【００３９】
【化１７】
2012102092.tif 000018
で表される「Ｃ6-10アリール基」の場合には、「基」が４−、５−、６−、または７−位で結合することを意味する。
【００４０】
「Ｃ7-16アラルキル基」とは、「アリールＣ1-6アルキル基」を意味し、前記「Ｃ1-6アルキル基」に前記「Ｃ6-10アリール基」が置換した基を意味する。好ましくは、「Ｃ7-14アラルキル基」（Ｃ6-10アリールＣ1-4アルキル基）であり、よりこの好ましくは、「Ｃ7-10アラルキル基」（Ｃ6アリールＣ1-4アルキル基）である。「Ｃ7-16アラルキル基」の具体例としては、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピルまたは１−ナフチルメチル等が挙げられる。
【００４１】
該アラルキルにおけるＣ1-6アルキル部分は、アルキル部分の１の炭素上でＣ3-5からなる環を形成してもよい。具体例としては、例えば、下記群
【００４２】
【化１８】
2012102092.tif 000019
で表される基等が挙げられる。
【００４３】
「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１２員の単環式もしくは多環式の芳香族基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する。「多環式のヘテロアリール基」としては、２もしくは３環式の基が好ましく、２環式の基がより好ましい。多環式のヘテロアリール基は、前記単環式のへテロアリール基と芳香族環（ベンゼン、ピリジンなど）または非芳香族環（シクロヘキシルなど）とが縮環したものを含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基が挙げられる。
【００４４】
【化１９】
2012102092.tif 000020
【００４５】
前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式
【００４６】
【化２０】
2012102092.tif 000021
のヘテロアリール基の場合には、２−フリル基、または３−フリル基であることを意味する。
更に、「ヘテロアリール基」が多環式の基である場合において、例えば、下記式
【００４７】
【化２１】
2012102092.tif 000022
で表される場合には、２−ベンゾフリル、または３−ベンゾフリルの他に、４−、５−、６−または７−ベンゾフリルであってもよい。
【００４８】
但し、芳香環と非芳香族環（ピペリジンなど）とが縮環する多環式へテロアリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式
【００４９】
【化２２】
2012102092.tif 000023
で表される「多環式のヘテロアリール基」の場合には、「基」が２−、３−、または４−位で結合することを意味する。「ヘテロアリール基」は、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の芳香族基が好ましく、５員もしくは６員の単環式の芳香族基が更に好ましい。
【００５０】
「ヘテロアリールＣ1-6アルキル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」に前記「ヘテロアリール基」が置換した基を意味する。好ましくは、「ヘテロアリールＣ1-4アルキル」である。該ヘテロアリール部分としては、前記のへテロアリール基として例示した具体例と同じものが挙げられる。具体的には、例えば、２−ベンゾチオフェニルメチルなどが挙げられる。
【００５１】
「複素環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する３員〜７員の複素環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該複素環基は、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。好ましくは飽和複素環基であり、さらに好ましくは５員もしくは６員の飽和複素環基である。具体的には、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル等が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となることはない。すなわち、該基には、例えば、１−ピロリジノ基などの概念は包含されない。
【００５２】
前記「複素環基」は、フェニルまたは６員のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。例えば、前掲の５員もしくは６員の「複素環基」とフェニルまたは６員のヘテロアリールが縮合した二環式の９員もしくは１０員の「複素環」が挙げられる。６員の芳香族炭化水素としては、ベンゼンなどが挙げられる。６員のヘテロアリールとしては、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン等が挙げられる。具体的には、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルまたはテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。これらのフェニルまたは６員のヘテロアリールに置換されていてもよい置換基としては、「置換されていてもよいＣ6-10アリール基」、「置換されていてもよいＣ7-16アラルキル基」、「置換されていてもよいへテロアリール基」および「置換されていてもよいへテロアリールアルキル基」における置換基が含まれる。
【００５３】
「複素環Ｃ1-6アルキル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」に前記「複素環基」が置換した基を意味する。好ましくは、「複素環Ｃ1-4アルキル」である。該複素環部分としては、前記の複素環基として例示した具体例と同じものが挙げられる。具体的には、例えば、ピラニルメチルなどが挙げられる。
【００５４】
「Ｃ1-6アルコキシ基」の「Ｃ1-6アルキル」部分は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ1-4アルコキシ基」である。「Ｃ1-6アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００５５】
「Ｃ6-10アリールチオ基」の「Ｃ6-10アリール」部分は、前記「Ｃ6-10アリール」と同義である。「Ｃ6-10アリールチオ基」の具体的としては、例えば、フェニルチオ、１−ナフチルチオまたは２−ナフチルチオ等が挙げられる。
【００５６】
「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」の「Ｃ1-6アルキル」部分は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ1-4アルキルスルホニル基」である。「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。
【００５７】
「Ｃ3-6シクロアルキルスルホニル基」の「Ｃ3-6シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ3-6シクロアルキル」と同義である。具体例としては、例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル等が挙げられる。
【００５８】
「Ｃ6-10アリールスルホニル基」の「Ｃ6-10アリール」部分は、前記「Ｃ6-10アリール」と同義である。具体例としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル等が挙げられる。
【００５９】
「Ｃ3-6シクロアルコキシ基」の「Ｃ3-6シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ3-6シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００６０】
「Ｃ6-10アリールオキシ基」の「Ｃ6-10アリール」部分は、前記「Ｃ6-10アリール」と同義である。「Ｃ6アリールオキシ」（フェニルオキシ）が好ましい。「Ｃ6-10アリールオキシ基」の具体的としては、フェノキシ、１−ナフチルオキシまたは２−ナフチルオキシ等が挙げられる。    
【００６１】
「Ｃ7-14アラルキルオキシ基」（Ｃ6-10アリールＣ1-4アルキルオキシ基）の「Ｃ7-14アラルキル」部分は、前記「Ｃ7-14アラルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ7-10アラルキルオキシ基」（「フェニルＣ1-4アルキル基」）などが挙げられる。「Ｃ7-14アラルキルオキシ基」の具体例としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ等が挙げられる。
【００６２】
「５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールオキシ基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同義である。好ましくは、「５〜６員の単環式のヘテロアリールオキシ基」などが挙げられる。「５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールオキシ基」の具体例としては、例えば、ピリジルオキシ、イミダゾリルオキシ、チアゾリルオキシ等が挙げられる。
【００６３】
「Ｃ1-6アルコキシカルボニル基」の「Ｃ1-6アルコキシ」部分は、前記「Ｃ1-6アルコキシ」と同義である。好ましくは、「Ｃ1-4アルコキシカルボニル基」などが挙げられる。「Ｃ1-4アルコキシカルボニル基」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【００６４】
「Ｃ7-14アラルキルオキシカルボニル基」の「Ｃ7-14アラルキル」部分は、前記「Ｃ7-14アラルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ7-10アラルキルオキシカルボニル基」などが挙げられる。「Ｃ7-14アラルキルオキシカルボニル基」の具体例としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００６５】
「４員〜７員の環状アミノ基」は、４員〜７員からなる環状のアミノ基を意味する。該環の窒素原子が直接「基」の結合手となる基を意味する。好ましくは、５員〜７員であり、更に好ましくは５員もしくは６員である。具体例としては、例えば、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノオキシド、チオモルホリノジオキシド、ピペラジノ、ホモピペラジノ等が挙げられる。該環は、例えば、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル、またはＣ1-4アルコキシで置換されてもよいＣ6アリールなどで置換されてもよい。尚、該基には、部分不飽和を含む環である環状アミノ基も含まれる。
【００６６】
「４員〜７員の環状アミノ基」は、フェニルまたは５員もしくは６員の複素環と縮合環を形成してもよい。具体例としては、下記で表される「基」等が挙げられる。これらのフェニルまたは５員もしくは６員の複素環に置換されていてもよい置換基としては、「置換されていてもよいＣ6-10アリール基」、「置換されていてもよいＣ7-16アラルキル基」、「置換されていてもよいへテロアリール基」および「置換されていてもよいへテロアリールアルキル基」における置換基が含まれる。
【００６７】
【化２３】
2012102092.tif 000024
【００６８】
「４員〜７員の環状アミノスルホニル基」の「環状アミノ」部分は、前記「環状アミノ」と同義である。好ましくは、「５〜６員の環状アミノスルホニル基」などが挙げられる。「４員〜７員の環状アミノスルホニル基」の具体例としては、例えば、アゼチジノスルホニル、ピロリジノスルホニル、イミダゾリジノスルホニル、オキサゾリジノスルホニル、チアゾリジノスルホニル、ピペラジノスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、アゼパノスルホニルまたはオキソアゼパノスルホニル等が挙げられる。
【００６９】
「置換されていてもよいＣ1-6アルキル基」における置換基としては、例えば
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ1-4アルコキシ基（該基は、
（ｃ１）１〜３個のハロゲン原子、
（ｃ２）Ｃ1-4アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ３）Ｃ3-6シクロアルコキシ、
（ｃ４）Ｃ3-6シクロアルキル、
（ｃ５）ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、または
（ｃ６）５員〜７員の環状アミノで置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ3-7シクロアルコキシ基（該基は、
（ｄ１）１〜３個のハロゲン原子、
（ｄ２）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ３）Ｃ1-4アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ４）Ｃ3-6シクロアルコキシ、
（ｄ５）Ｃ3-6シクロアルキル、または
（ｄ６）アミノ（該アミノは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、およびＣ7-10アラルキルオキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の２個の基で置換されている）で置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ3-7シクロアルキル基（該基は、前記（ｄ１）〜（ｄ６）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ1-4アルキルスルホニル基（該基は、前記（ｃ１）〜（ｃ６）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｇ）Ｃ3-6シクロアルキルスルホニル基（該基は、前記（ｄ１）〜（ｄ６）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｈ）Ｃ6-10アリールオキシ基（該基は、
（ｈ１）ハロゲン原子、
（ｈ２）Ｃ1-4アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ1-4アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（ｈ３）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ1-4アルコキシで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｉ）Ｃ7-14アラルキルオキシ基（該基は、前記（ｈ１）〜（ｈ３）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｊ）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールオキシ基（該基は、前記（ｈ１）〜（ｈ３）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｋ）Ｃ6-10アリールチオ基（該基は、前記（ｈ１）〜（ｈ３）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｌ）Ｃ6-10アリールスルホニル基（該基は、前記（ｈ１）〜（ｈ３）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、または
（ｍ）シリルオキシ基（該基は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される同一または異なる３基で置換されている。）等が挙げられる。
【００７０】
「置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基」における置換基としては、前記（ａ）〜（ｍ）、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、置換されていてもよい５員〜１２員の単環式もしくは多環式へテロアリール基、またはＣ1-4アルキル基（該アルキルは、Ｃ1-4アルコキシ、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）などが挙げられる。
【００７１】
「置換されていてもよいＣ6-10アリール基」、「置換されていてもよいＣ7-16アラルキル基」、「置換されていてもよいへテロアリール基」および「置換されていてもよいへテロアリールアルキル基」における置換基としては、例えば
（ａ２）ハロゲン原子、
（ｂ２）ニトロ基、
（ｃ２）シアノ基、
（ｄ２）複素環基、
（ｅ２）Ｃ3-7シクロアルキル基（該基は、
（ｅ２１）１〜３個のハロゲン原子、
（ｅ２２）Ｃ1-4アルコキシ、
（ｅ２３）Ｃ1-4アルキル、または
（ｅ２４）Ｃ3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｆ２）Ｃ3-7シクロアルコキシ基（該基は、前記（ｅ２１）〜（ｅ２４）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｇ２）Ｃ1-4アルキル基（該基は、
（ｇ２１）１〜３個のハロゲン原子、
（ｇ２２）Ｃ3-6シクロアルコキシ、
（ｇ２３）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ1-4アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｇ２４）Ｃ3-6シクロアルキル、
（ｇ２５）Ｃ1-4アルキルスルホニル、または
（ｇ２６）Ｃ3-6シクロアルキルスルホニルで置換されていてもよい。）、
（ｈ２）Ｃ1-4アルコキシ基（該基は、
（ｈ２１）１〜３個のハロゲン原子、
（ｈ２２）Ｃ1-4アルコキシ、または
（ｈ２３）Ｃ3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｉ２）アミノ基（該アミノは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、およびＣ7-10アラルキルオキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の２個の基で置換されている）、
（ｊ２）４員〜７員の環状アミノ基、
（ｋ２）アミノスルホニル基（該アミノは、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｌ２）４員〜７員の環状アミノスルホニル基、
（ｍ２）Ｃ6-10アリール基（該環は、
（ｍ２１）ハロゲン原子、
（ｍ２２）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ1-4アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（ｍ２３）Ｃ1-4アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ1-4アルコキシで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｎ２）５員〜１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該環は、前記（ｍ２１）〜（ｍ２３）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｏ２）Ｃ6-10アリールオキシ基（該基は、前記（ｍ２１）〜（ｍ２３）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｐ２）５員〜１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールオキシ基（該基は、前記（ｍ２１）〜（ｍ２３）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｑ２）Ｃ1-4アルキルスルホニル基、または
（ｒ２）Ｃ3-6シクロアルキルスルホニル基等が挙げられる。
【００７２】
「置換されていてもよい複素環基」および「置換されていてもよい複素環Ｃ1-6アルキル基」における複素環の置換基としては、例えば、前記（ａ）〜（ｍ）からなる群から選択される基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、Ｃ7-14アラルキルオキシカルボニル基およびＣ1-4アルキル基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ1-4アルコキシで置換されていてもよい。）などが挙げられる。
【００７３】
「置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノ基」における置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同じである。
【００７４】
本発明の製造法を説明する。
【００７５】
製造法
式（１）で表される化合物は、（ｓ−１）で表される化合物またはその塩を出発原料として用い、以下のとおりの３工程で製造できる。
【００７６】
【化２４】
2012102092.tif 000025
（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＲeは、前記と同じものを表す。）
【００７７】
工程（Ａ−１）：アミド（４）の製造工程：
アミド（４）は、アミン（ｓ−１）またはその塩と酸無水物（ＲcＣＨ２ＣＯ２）２Ｏを反応させることにより製造される。また、アミン（ｓ−１）またはその塩とカルボン酸の反応性誘導体を反応させてアミド（４）を製造することもできる。さらには、アミン（ｓ−１）またはその塩とカルボン酸を縮合剤の存在下に反応させてアミド（４）を製造することもできる。
【００７８】
酸無水物を用いる場合は、酸無水物とアミン（ｓ−１）またはその塩を、塩基存在下で反応させるのが好ましい。ここで塩基としては、特に限定されないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはN-メチルモルホリン（NMM）等の有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、または水酸化カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。本工程では、上述の有機塩基を溶媒として用いることができ、本工程の反応条件で反応しない不活性溶媒を用いることもできる。不活性溶媒の例としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、または四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、水、またはこれらの混合物が挙げられる。反応温度は、通常-80℃から加熱還流下で行われ、通常氷冷温度から50℃である。反応時間は、通常10分間から48時間である。
【００７９】
カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば、酸無水物、混合酸無水物、酸ハロゲン化物、活性エステル、または酸アジドが挙げられる。
【００８０】
市販されていない酸ハロゲン化物を用いる場合は、カルボン酸ＲcＣＨ２ＣＯ２Ｈと、例えばオギザリルクロリド、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン等のハロゲン化試薬を反応させて酸ハロゲン化物を調製した後、これを塩基の存在下でアミン（ｓ−１）またはその塩と反応させる。ここで、塩基としては、特に限定されないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリンN-メチルモルホリン（NMM）、または２-エチルヘキサンカルボン酸ナトリウム等の有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。本工程では、本工程の反応条件で反応しない溶媒を使用することができる。溶媒の例としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、または四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、水、またはこれらの混合物が挙げられる。テトラヒドロフランと炭酸水素ナトリウム水溶液の組合せやテトラヒドロフラン、ピリジンおよび水の組合せ、ジクロロメタンまたはクロロホルムとトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンとの組合せ、またはピリジンを溶媒に用いた反応がしばしば行われる。反応温度は、-80℃から加熱還流下で行われ、通常-20℃から室温である。反応時間は、通常10分間から48時間である。
【００８１】
混合酸無水物法を用いる場合は、カルボン酸ＲcＣＨ２ＣＯ２Ｈを塩基の存在下、酸ハロゲン化物と反応させることによって混合酸無水物とした後、アミン（ｓ−１）またはその塩と反応させる。この反応で用いる酸ハロゲン化物としては、例えばメトキシカルボニルクロリド、エトキシカルボニルクロリド、イソプロピルオキシカルボニルクロリド、イソブチルオキシカルボニルクロリド、パラニトロフェノキシカルボニルクロリド、またはtert-ブチルカルボニルクロリドなどが挙げられる。塩基としては、特に限定されないが、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはN-メチルモルホリン（NMM）等の有機塩基類、または、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。本工程では、本工程の反応条件で反応しない溶媒を使用することができる。溶媒の例としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンまたは、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、-80℃から加熱還流下で行われ、通常-20℃から氷冷温度である。反応時間は、通常30分間から48時間である。
【００８２】
縮合剤を用いる場合は、カルボン酸ＲcＣＨ２ＣＯ２Ｈとアミン（ｓ−１）またはその塩を、縮合剤の存在下で反応させる。このとき塩基を加えて反応させてもよい。縮合剤としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）22巻に表記されているものなどが挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、2,2'-ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィンとの組合せ、N,N'-ビス（2-オキソ-３-オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド等のリンハライド類、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨーダイド等の2-ハロ-1-低級アルキルピリジニウムハライド類、1,1'-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、ジエチルホスホリルシアニド(DEPC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、カルボニルジイミダゾール（CDI）、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、O-（1H-ベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウム テトラヒドロボレイト(TBTU)、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト (HBTU)、または（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。本工程では、本工程の反応条件で反応しない溶媒を使用することができる。溶媒の例としては、具体的には、酸ハロゲン化物を用いる場合と同じ溶媒、さらにN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水、またはそれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、特に限定されないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはN-メチルモルホリン（NMM）等の有機塩基類が挙げられる。反応は、通常-10℃から加熱還流下で行われる。反応時間は、主に反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常0.5時間から48時間である。
【００８３】
工程（Ａ−２）：エステル（２）の製造工程：
エステル（２）は、アミド（４）に塩基を加えた後、シュウ酸ジエステル（ＣＯ２Ｒｄ）２を反応させることより製造される。
【００８４】
ここで用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウム、または水素化カリウム等の水素化金属、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウム  tert-ブトキシド、ナトリウム  tert-ブトキシド、リチウム  メトキシド、リチウム  エトキシド、リチウム  メトキシド、リチウム  tert-ブトキシド、カリウム  tert-アミレート等の金属アルコキシド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、またはリチウムジイソプロピルアミド等の金属アミンが挙げられる。水素化ナトリウム、カリウムエトキシド、カリウム  tert-ブトキシド、リチウム  tert-ブトキシド、カリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドが好ましく、カリウム  tert-ブトキシドがさらに好ましい。塩基の使用量は、アミド（４）に対して、通常１から３当量であり、１．１から２．５当量が好ましい。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテルまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等が挙げられる。好ましくはエーテル系溶媒が用いられ、より好ましくはテトラヒドロフランである。
反応温度は通常-78℃から加熱還流温度であり、反応時間は、主に反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常0.5時間から48時間である。
当該工程は、化合物（ＣＯ２Ｒｄ）２に塩基を加えた後、さらにアミド（４）を加えて反応させることより、エステル（２）を製造する工程でもよい。また、塩基に対してアミド（４）と（ＣＯ２Ｒｄ）２を同時に加えてエステル（２）を製造する方法、またはアミド（４）と（ＣＯ２Ｒｄ）２の混合物に対して塩基を加えてエステル（２）を製造する方法でも良い。これらの中で、塩基に対してアミド（４）と（ＣＯ２Ｒｄ）２を同時に加えてエステル（２）を製造する方法が、本発明において特に良好な結果を示した。
【００８５】
本工程が前記段落［００８２］に記載の条件または実施例に記載の条件で行われた場合、反応終了後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製工程を加えることなく、分液抽出方法などの簡便な精製方法により純度の高いエステル（２）が得られ、これは次工程でそのまま用いることができる。
反応溶媒としてテトラヒドロフランを用いた場合、反応終了後に、有機溶媒（例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステルなど）と水溶液（例えば、塩化ナトリウム水溶液、塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液など）を用いる分液抽出操作により、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製工程を加えることなく、純度の高いエステル（２）を取得することができる。
前記酢酸エステルまたはプロピオン酸エステルとしては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソアミル、酢酸アミル、酢酸ヘキシル、酢酸２-メチルブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸イソブチル、プロピオン酸ブチル、プロピオン酸ペンチルまたはプロピオン酸イソアミル等が挙げられる。
【００８６】
工程（Ａ−３）：ピラゾールエステル（１）の製造工程：
ピラゾールエステル（１）は、チオ化剤の存在下に、エステル（２）とヒドラジンＲdＮＨＮＨ２またはその塩とを反応させて製造することができる。
【００８７】
チオ化剤としては、例えば２，４-ビス（４-メトキシフェニル）-１,３,２,４-ジチアジホスフェタン-２,４-ジスルフィド（ローソン試薬（Lawesson's Reagent））、五硫化二燐、２,４-ビス(メチルチオ)-１,３,２,４-ジチアジホスフェタン-２,４-ジスルフィド（デイビー試薬メチル(Davy Reagent Methyl)）、２,４-ビス(エチルチオ)-１,３,２,４-ジチアジホスフェタン-２,４-ジスルフィド（デイビー試薬エチル(Davy Reagent Ethyl)）、２,４-ビス(イソプロピル)-１,３,２,４-ジチアジホスフェタン-２,４-ジスルフィド（デイビー試薬イソプロピル(Davy Reagent isopropyl)）、２,４-ビス(ブチル)-１,３,２,４-ジチアジホスフェタン-２,４-ジスルフィド（デイビー試薬ｐ-トリル(Davy Reagent butyl)）、２,４-ビス(phenyl)-１,３,２,４-ジチアジホスフェタン-２,４-ジスルフィド（デイビー試薬フェニル(Davy Reagent phenyl)）、２,４-ビス(ｐ-トリルチオ)-１,３,２,４-ジチアジホスフェタン-２,４-ジスルフィド（デイビー試薬ｐ-トリル(Davy Reagent p-Tolyl)）、２,４-ビス-(４-フェノキシフェニル)-２,４-ジチオキソ-１,３,２,４-ジチアジホスフェタン（ベリューズ試薬(Belleau's Reagent)）等が挙げられる。好ましくはローソン試薬、または五硫化二燐が用いられ、より好ましくはローソン試薬である。チオ化剤の使用量は、エステル（２）に対して、通常１から３当量である。ヒドラジンＲdＮＨＮＨ２またはその塩の使用量は、エステル（２）に対して、通常１から２当量である。反応温度は通常、室温から加熱還流温度であり、反応時間は、主に反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常2時間から48時間である。本反応に用いる溶媒としては、ピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン等の塩基溶媒が挙げられ、これらを単独または混合して用いる。もしくは、これら塩基溶媒と有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテルまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等）を混合したものを溶媒として用いることができる。これらの溶媒の中では、ピリジンが特に好ましい。
【００８８】
本工程で、反応溶媒としてピリジン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンを用いた場合、反応終了後に、有機溶媒（例えば、酢酸エステルまたはプロピオン酸エステルなど）と水溶液（例えば、塩化ナトリウム水溶液、塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液など）を用いる分液抽出操作などの簡便な精製方法により、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製工程を加えることなく、ピラゾールエステル（１）を取得することができる。
【００８９】
上記において説明した製造法において、反応点以外の何れかの官能基が、説明した反応条件下で変化するか、または説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えば前述のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス等に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミンの保護基としては、例えば、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、アセチル、またはベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えば、トリ低級アルキルシリル、アセチル、またはベンジル等をあげることができる。
【００９０】
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス参照）、あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。
【００９１】
また、上記製造方法における、中間体、または最終生成物は、その官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）等参照）によって行うことができる。
【００９２】
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶等、必要に応じて各種クロマトグラフィーによって単離精製することができる。
【００９３】
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
【００９４】
本発明の製造方法に係わる化合物が、光学異性体、立体異性体、ケトエノール体のような互変異性体、および／または幾何異性体を有する場合、本発明は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００９５】
上記製造法における出発原料は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法またはそれに準じた方法により合成することができる。
【００９６】
本発明の製造方法に係わる化合物の塩を取得したいとき、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【００９７】
また、本発明の製造方法に係わる化合物およびその塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。さらに、本発明では、本発明の製造方法に係わる化合物のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
【実施例】
【００９８】
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
【００９９】
実施例および参考例において以下の略語を使用することがある。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Me：メチル基
Et：エチル基
ローソン試薬またはLawesson's Reagent：２，４-ビス（４-メトキシフェニル）-１,３,２,４-ジチアジホスフェタン-２,４-ジスルフィド
tert- ：ターシャリー
ＬＨＭＤＳ：リチウム  ヘキサメチルジシラジド
Ｐｈ: フェニル基
Ａｃ: アセチル基
【０１００】
実施例１
N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセタミド
【０１０１】
【化２５】
2012102092.tif 000026
氷冷した化合物１（２１９．３４ｇ）、ＴＨＦ（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（１７０．５５ｇ）の混合物に無水酢酸（１６５．３４ｇ）を滴下した。滴下終了後、徐々に室温に戻し、３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、ＴＨＦを留去した。残渣に炭酸水素ナトリウムを加え、ｐＨ７〜８に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物２を得た（１５５．３８ｇ、９９％収率）。
1H NMR (CDCl3) δ1.52-1.97 (m, 4H), 2.10-2.15 (s, 3H), 2.83-2.87 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.76+4.73 (m, 1H), 4.04 (m, 2H).
アミドの立体異性体混合物として観測された。
【０１０２】
実施例２
N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセタミド
【０１０３】
【化２６】
2012102092.tif 000027
化合物１ａ（１．０g）に無水酢酸 （１０ｍＬ）とピリジン （０．５５ｍＬ）を加えた後、加熱還流下で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物２を得た（０．８８ｇ、８４．９％収率）。
【０１０４】
比較例１
N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセタミド
【０１０５】
【化２７】
2012102092.tif 000028
氷冷した化合物１（７５０ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．６７ｍＬ）の混合物に塩化アセチル（０．６ｍＬ）を滴下した。３時間攪拌後、飽和食塩水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重曹水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物２を得た（０．３５ｇ、４４％収率）。
【０１０６】
比較例２
N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセタミド
【０１０７】
【化２８】
2012102092.tif 000029
氷冷した化合物１（７５０ｍｇ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（３ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（８４０ｍｇ）の混合物に塩化アセチル（０．７１ｍＬ）を滴下した。３時間攪拌後、飽和食塩水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重曹水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物２を得た（０．０２ｇ、２．５％収率）。
【０１０８】
実施例３
エチル 4-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]-2,4-ジオキソブタノエイト
【０１０９】
【化２９】
2012102092.tif 000030
室温のカリウム  tert-ブトキシド（１４．２３ｇ）のＴＨＦ（１１７ｍＬ）溶液に、化合物２（９．０１ｇ）とシュウ酸ジエチル（１６．７６ｇ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後、２４時間攪拌した。反応液を氷冷し、内温１０℃以下に保ちながら５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２７ｍＬ）、次いで水（２７ｍＬ）を滴下した。反応溶液を減圧濃縮し、ＴＨＦを除去した。残渣に１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１３５ｍＬ）と飽和食塩水（１３５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（１３５ｍＬ）、次いで飽和食塩水（１３５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧濃縮し、さらに残渣にトルエン（１３０ｍＬ）を加えて減圧濃縮（バス水温：５０℃、気圧：１．４ｈＰａ）を２回実施した後、表題化合物３を得た（１３．０２ｇ、８８％収率）。
1H NMR (CDCl3)  δ1.38 (m, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.80-1.94 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.95-4.74 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 6.24+6.30 (s, 1H), 14.63+14.77 (m, 1H).
エノール体の立体異性体混合物として観測された。
【０１１０】
実施例４〜６
実施例３と同様の操作で、化合物I（１．０ｇ）に対して、シュウ酸ジエチル、カリウム  tert-ブトキシドの当量を変えて行った製造の結果を以下に示す。
【０１１１】
【表１】
2012102092.tif 000031
【０１１２】
実施例３と同様の方法で、対応するアミド化合物を用いて、後記の化合物７、１０，１２、１４、１６、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、４２、４４を合成した。
【０１１３】
実施例７
エチル 4-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]-2,4-ジオキソブタノエイト
【０１１４】
【化３０】
2012102092.tif 000032
氷冷した化合物２（１．０ｇ）とシュウ酸ジエチル（１．８ｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、カリウム  tert-ブトキシドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、１４ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、徐々に室温に戻し、終夜攪拌した。反応溶液に１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、次いで飽和食塩水で水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、化合物３（０．９７ｇ、５９％収率）を得た。
【０１１５】
実施例８〜１０
実施例７と同様の操作で、化合物２（１．０ｇ）に対して、シュウ酸ジエチル、カリウム  tert-ブトキシドの当量を変えて行った製造の結果を以下に示す。
【０１１６】
【表２】
2012102092.tif 000033
【０１１７】
実施例１１
−６５℃の化合物２（２．０２ｇ)のＴＨＦ(８５ｍＬ)溶液に、ＬＨＭＤＳのトルエン溶液(１２．８ｍＬ 、１．０Ｍ) を滴下し、１時間撹拌した。シュウ酸ジエチル （５．６１ｇ）のＴＨＦ(３０ｍＬ)溶液を滴下終了後、徐々に室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。水層をクロロホルムで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。一緒にしたこれらの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１から１／３）で精製し、表題化合物３を得た（１．７１ｇ、５２％収率)。
【０１１８】
実施例１２
氷冷した水素化ナトリウム （３０８ｍｇ、55％含量）とＴＨＦ(３ｍＬ)の混合物に、化合物２（１．０１ｇ)のＴＨＦ(４ｍＬ)溶液を滴下した。続いて、シュウ酸ジエチル（１．１３ｇ）のＴＨＦ(３ｍＬ)溶液を滴下した。反応液を室温で１0分間撹拌後、１時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１から１／３）で精製し、表題化合物３を得た（０．７７ｇ、４７％収率)。
【０１１９】
実施例１３
氷冷したリチウム  tert-ブトキシド（１．９１ｇ）とＴＨＦ(３０ｍＬ) の混合物に、化合物２（３．３１ｇ）とシュウ酸ジエチル（３．４ｇ）のＴＨＦ(４０ｍＬ)溶液を滴下した後、徐々に室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣にヘキサンとジエチルエーテルを加え、生成した固体をろ取、減圧乾燥して化合物ＩＩを得た（１．１５ｇ）。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１から１／３）で精製し、表題化合物３を得た（ろ過で得られたものとの合計１．８０ｇ、３３％収率)。
【０１２０】
実施例１４
室温のナトリウム  tert-ブトキシド（４．１９ｇ）とＴＨＦ(５０ｍＬ) の混合物に、化合物２（６．２３ｇ）とシュウ酸ジエチル（８．６８ｇ）のＴＨＦ(５５ｍＬ)溶液を滴下した。室温で終夜撹拌後、５０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１から１／３）で精製し、表題化合物３を得た（２．５０ｇ、２５％収率)。
【０１２１】
実施例１５
氷冷したカリウム  エトキシド（１．７４ｇ）のＴＨＦ(１０ｍＬ) の混合物に、化合物２（１．５４ｇ）とシュウ酸ジエチル（２．８６ｇ）のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液を滴下した後、室温で終夜撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１から１／３）で精製し、表題化合物３を得た（１．４７ｇ、５８％収率)。
【０１２２】
実施例１６
エチル 4-ジメチルアミノ-2,4-ジオキソブタノエイト
【０１２３】
【化３１】
2012102092.tif 000034
氷冷した、カリウム  tert-ブトキシド（２３．０６ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、化合物４（１９．２６ｇ）とシュウ酸ジエチル（２８．１８ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、５０℃で３０分間攪拌した。反応液に１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物５を得た（３６．６１ｇ、定量的）。
1H NMR (CDCl3)  δ1.38 (m, 3H), 3.05-3.11 (s, 6H), 4.34(m, 2H), 6.26 (s, 1H) , 14.64 (s, 1H).
エノール体の立体異性体混合物として観測された。
【０１２４】
実施例１７
エチル 4-ジメチルアミノ-2,4-ジオキソブタノエイト
５０℃のカリウム  tert-ブトキシド（２３．３２ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、化合物４（１９．４７ｇ）とシュウ酸ジエチル（２８．２６ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、３０分間撹拌した。室温に冷やした反応液に１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物５を得た（３２．２８ｇ、８９％収率）。
【０１２５】
実施例１８
エチル 4-ジメチルアミノ-2,4-ジオキソブタノエイト
氷冷したカリウム  tert-ブトキシド（２５．１２ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、化合物４（１７．５８ｇ）とシュウ酸ジエチル（３２．５０ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、室温で１８時間攪拌した。反応液に１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物５を得た（３６．６１ｇ、定量的）。
【０１２６】
実施例１９
エチル 4-ジメチルアミノ-2,4-ジオキソブタノエイト
−１０℃の化合物４（７．５３ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＬＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（９５ｍＬ、１．０Ｍ  ）を１時間で滴下した。１時間撹拌後、シュウ酸ジエチル（４０．３８ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。滴下終了後、徐々に室温まで昇温し、１９時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物５を得た（３．９３ｇ、２４％収率）。
【０１２７】
実施例２０
エチル 4-ジメチルアミノ-2,4-ジオキソブタノエイト
−７８℃の化合物４（４．０２ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１００ｍＬ、１．０Ｍ  ）を８０分間かけて滴下した。１時間撹拌後、シュウ酸ジエチル（７．１４ｇ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、徐々に室温まで昇温し、１９時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物５を得た（３．４５ｇ、４０％収率）。
【０１２８】
実施例２１
エチル 4-ジメチルアミノ-2,4-ジオキソブタノエイト
−７８℃の化合物４（４．０２ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１００ｍＬ、１．０Ｍ）を８０分間かけて滴下した。同温を一時間保持後、シュウ酸ジエチル（２１．１９ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、徐々に室温まで昇温し、１９時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物５を得た（４．４８ｇ、５２％収率）。
【０１２９】
実施例２２
エチル 1-メチル-5-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１３０】
【化３２】
2012102092.tif 000035
室温の化合物３（１．３０ｇ）のピリジン（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（０．３ｍＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（４．４０ｇ、２当量）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液に１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物を得た（１．２９ｇ、９６％収率）。
1H NMR (CDCl3) δ1.38 (m, 3H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.71-1.74 (m, 2H), 2.63 (s, 3H) , 2.91 (m 1H), 3.35 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 6.49 (s, 1H)．
【０１３１】
実施例２３
エチル 1-メチル-5-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-
カルボキシレート
【０１３２】
氷冷した化合物３（１３．０２ｇ）のピリジン（１３０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（３ｍＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（４４．０ｇ、２当量）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液に１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物６を得た（１２．６２ｇ、９３％収率）。
【０１３３】
実施例２４
エチル 1-メチル-5-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
化合物３（０．１３ｇ）のピリジン（０．６５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（０．０３ｍＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（０．２７ｇ、１．３当量）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液に１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物６を得た（１１２．５ｍｇ、８３％収率）。
【０１３４】
実施例２５
エチル 1-メチル-5-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１３５】
化合物３（０．１３ｇ）のピリジン（０．６５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（０．０３ｍＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（０．３１ｇ、１．５当量）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液に１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物６を得た（１１８．５ｍｇ、８８％収率）。
【０１３６】
実施例２６
エチル 1-メチル-5-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１３７】
化合物３（０．１３ｇ）のピリジン（０．６５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（０．０３ｍＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（０．３５ｇ、１．７当量）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌を行った。反応溶液に１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物６を得た（１１８．０ｍｇ、８７％収率）。
【０１３８】
実施例２７
エチル 1-メチル-5-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１３９】
化合物３（１．３０ｇ）のピリジン（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（０．３ｍＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（２．２０ｇ、１当量）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液に１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物６を得た（０．７８ｇ、５８％収率）。
【０１４０】
実施例２８
エチル 1-メチル-5-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１４１】
化合物３（０．１３ｇ）のピリジン（２．５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（０．０３ｍＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（０．２２ｇ、１当量）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液に１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物６を得た（０．０８９ｇ、６６％収率）。
【０１４２】
実施例２９
エチル 1-メチル-5-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１４３】
化合物３（０．１３ｇ）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（０．０３ｍＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（０．２２ｇ、１当量）を加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液に１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物６を得た（０．０７９ｇ、５９％収率）。
【０１４４】
実施例３０
エチル 1-メチル-5-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１４５】
化合物３（０．１３ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ）の混合物に、Ｎ−メチルヒドラジン（０．０３ｍＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（０．４４ｇ、２当量）を加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液に１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物６を得た（０．０９５ｇ、７０％収率）。
【０１４６】
実施例３１
エチル 1-メチル-5-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１４７】
化合物３（０．１３ｇ）とトリエチルアミン（２．５ｍＬ）の混合物に、Ｎ−メチルヒドラジン（０．０３ｍＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（０．４４ｇ、２当量）を加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応系に１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物６を得た（０．０５８ｇ、４３％収率）。
【０１４８】
実施例３２
エチル 1-メチル-5-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１４９】
室温の化合物３（２７．１ｇ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、ピリジン（２６ｍＬ）とＮ−メチルヒドラジン（６．３ｍＬ）を加えた後、５分間撹拌した。ローソン試薬（４７ｇ、１．１当量）を加え、室温で１５分間撹拌後、６０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１から０／１）で精製し、表題化合物６を得た（１８．４ｇ、６６％収率)。
【０１５０】
比較例３
化合物３（０．１３ｇ）のＮ−メチルモルホリン（２．５ｍＬ）の懸濁液に、Ｎ−メチルヒドラジン（０．０３ｍＬ）を加えた。続けて、発熱に注意しながらローソン試薬（０．４４ｇ）を加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜加熱攪拌を行った。反応系に１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮したが、化合物６は得られなかった。
【０１５１】
実施例３３
エチル 1-メチル-5-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１５２】
【化３３】
2012102092.tif 000036
化合物３（０．１３ｇ）のピリジン（２．５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（０．０３ｍＬ）を加えた。続けて、発熱に注意しながら五硫化二燐（０．４８ｇ、２当量）を加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜加熱攪拌を行った。反応溶液へ１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製し、化合物６（６０．７ｍｇ）を４５％の収率で得た。
【０１５３】
実施例３４
エチル１-メチル-5-[メチル(フェニル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１５４】
【化３４】
2012102092.tif 000037
室温の化合物７（０．５１ｇ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（０．１２ｍＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（１．６７ｇ）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液へ１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物８を得た（１．２９ｇ、９６％収率）。
1H NMR (CDCl3)  δ1.41 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.42 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.64 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.25 (m, 2H).
【０１５５】
実施例３５
エチル 5-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１５６】
【化３５】
2012102092.tif 000038
化合物５（０．２０ｇ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（６２μＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（０．６５ｇ）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜拌した。反応溶液へ１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物９を得た（１５５．６ｍｇ、７４％収率）。
1H NMR (CDCl3)  δ1.39 (m, 3H), 2.69 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.38 (m, 2H), 6.33 (s, 1H).
【０１５７】
実施例３６
2-メチル-2-プロパニル 4-[3-(エトキシカルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-1-ピペラジンカルボキシレート
【０１５８】
【化３６】
2012102092.tif 000039
化合物１０（０．２０ｇ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（３５μＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（０．３７ｇ）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液へ１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物１１を得た（１４８．８ｍｇ、７２％収率）。
1H NMR (CDCl3)  δ1.39 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.86 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.38 (m, 2H), 6.38 (s, 1H).
【０１５９】
実施例３７
エチル 1-メチル-5-[メチル(4-メチルフェニル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１６０】
【化３７】
2012102092.tif 000040
化合物１２（８．４２ｇ）のピリジン（１６０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（２ｍＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（２５ｇ）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液へ１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物１３を得た（７．０５ｇ、８１％収率）。
1H NMR (CDCl3)  δ1.41 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.41 (m, 2H), 6.56-6.58 (m, 3H), 7.05 (m, 2H).
【０１６１】
実施例３８
エチル 5-[(4-フルオロフェニル)(メチル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１６２】
【化３８】
2012102092.tif 000041
化合物１４（８．２２ｇ）のピリジン（１６０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（２ｍＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（２５ｇ）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液へ１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物１５を得た（６．４９ｇ、７６％収率）。
1H NMR (CDCl3) δ1.41 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 4.41 (m, 2H), 6.59-6.64 (m, 3H), 6.95 (m, 2H)
【０１６３】
実施例３９
エチル 1-メチル-5-[メチル(6-メチル-3-ピリジニル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１６４】
【化３９】
2012102092.tif 000042
化合物１６（１．７７ｇ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（０．４ｍＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（５．８３ｇ）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液へ１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物１７を得た（１．５２ｇ、８３％収率）。
1H NMR (CDCl3)  δ1.41 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.42 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 8.02 (m, 1H).
【０１６５】
実施例４０
エチル 1-エチル-5-[メチル(フェニル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１６６】
【化４０】
2012102092.tif 000043
化合物７（１．０６ｇ）、ＴＨＦ（３８ｍＬ）、ピリジン（２ｍＬ）の混合溶液に、Ｎ−エチルヒドラジン（０．３ｍＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（２．０６ｇ）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液へ１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物１８を得た（０．７８ｇ、６７％収率）。
1H NMR (CDCl3)  δ1.34-1.42 (m, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.63 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 7.24 (m, 2H).
【０１６７】
実施例４１
エチル 1,4-ジメチル-5-[メチル(4-メチルフェニル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１６８】
【化４１】
2012102092.tif 000044
化合物１９（７．６２ｇ）、ＴＨＦ（１３３ｍＬ）、ピリジン（７ｍＬ）の混合溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（１．６ｍＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（１２ｇ）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液へ１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物２０を得た（３．５８ｇ、４５％収率）。
1H NMR (CDCl3)  δ1.42 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.42 (m, 2H), 6.45 (m, 2H), 7.03 (m, 2H).
【０１６９】
実施例４２
エチル 1-メチル-5-[メチル(2-チエニル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１７０】
【化４２】
2012102092.tif 000045
化合物２１（０．２９６ｇ）、ＴＨＦ（９．５ｍＬ）、ピリジン（０．５ｍＬ）の混合溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（０．０７ｍＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（０．５５ｇ）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液へ１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物２２を得た（１６５ｍｇ、５４％収率）。
1H NMR (CDCl3)  δ1.41 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.41 (m, 2H), 6.12 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.78 (m, 1H).
【０１７１】
実施例４３  
エチル 5-[イソプロピル(メチル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１７２】
【化４３】
2012102092.tif 000046
化合物２３（１２．５ｇ）、ＴＨＦ（６３６ｍＬ）、ピリジン（３３ｍＬ）の混合溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（３．７３ｍＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（３０．３ｇ）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物２４を得た（１２．７ｇ、８５％収率）。
1H NMR (CDCl3)  δ1.09 (m, 6H), 1.39 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.39 (m, 2H), 6.43 (s, 1H).
【０１７３】
実施例４４
エチル 5-[シクロプロピル(3-メトキシプロピル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１７４】
【化４４】
2012102092.tif 000047
化合物２５（６．４ｇ）、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）、ピリジン（１６ｍＬ）の混合溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（１．２６ｍＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（９．７ｇ）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液へ１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物２６を得た（３．９５ｇ、４８％収率）。
1H NMR (CDCl3)  δ0.42 (m, 2H), 0.59 (m, 2H), 1.39 (m, 3H), 1.77 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.39 (m, 2H), 6.48 (s, 1H).
【０１７５】
実施例４５
エチル 5-[ベンジル(メチル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１７６】
【化４５】
2012102092.tif 000048
化合物２７（２０．０７ｇ）、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）の混合溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（４．４ｍＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（３３．３７ｇ）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液へ１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物２８を得た（８．１ｇ、３９％収率）。
1H NMR (CDCl3)  δ1.39 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 7.28-7.33 (m, 5H).
【０１７７】
実施例４６
エチル 5-(ジベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１７８】
【化４６】
2012102092.tif 000049
化合物２９（４９．５５ｇ）、ＴＨＦ（７００ｍＬ）、ピリジン（３０ｍＬ）の混合溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（８．５ｍＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（６５．２６ｇ）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物３０を得た（２８．７１ｇ、５６％収率）。
1H NMR (CDCl3)  δ1.38 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 4.03 (s, 4H), 4.36 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.15-7.39 (m, 10H).
【０１７９】
実施例４７
エチル 5-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１８０】
【化４７】
2012102092.tif 000050
化合物３１（０．５２ｇ）、ＴＨＦ（１９ｍＬ）、ピリジン（１ｍＬ）の混合溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（０．１１ｍＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（０．９ｇ）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物３２を得た（０．４０８ｇ、７６％収率）。
1H NMR (CDCl3)  δ1.40 (m, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.40 (m, 2H), 6.40 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.20 (m, 1H).
【０１８１】
実施例４８
エチル 5-(5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１８２】
【化４８】
2012102092.tif 000051
化合物３３（７．８８ｇ）、ＴＨＦ（２０９ｍＬ）、ピリジン（１１ｍＬ）の混合溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（１．４６ｍＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（１１．３５ｇ）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物３４を得た（５．７４ｇ、７１％収率）。
1H NMR (CDCl3)  δ1.40 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.39 (m, 2H), 4.52-4.55 (m, 4H), 6.34 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H).
【０１８３】
実施例４９
エチル 5-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１８４】
【化４９】
2012102092.tif 000052
化合物３５（０．２６ｇ）、ＴＨＦ（９．５ｍＬ）、ピリジン（０．５ｍＬ）の混合溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（０．０５５ｍＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（０．４５ｇ）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物３６を得た（６８ｍｇ、２５％収率）。
1H NMR (CDCl3)δ1.38 (m, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.39 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.69 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.92 (m, 1H).
【０１８５】
実施例５０
エチル 5-(5,8-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-7(6H)-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１８６】
【化５０】
2012102092.tif 000053
化合物３７（０．５５ｇ）、ＴＨＦ（１９ｍＬ）、ピリジン（１ｍＬ）の混合溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（０．１２ｍＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（０．９ｇ）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物３８を得た（３３４ｍｇ、５９％収率）。
1H NMR (CDCl3)  δ1.40 (m, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.39 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 8.48 (m, 1H).
【０１８７】
実施例５１
エチル1-ベンジル-5-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１８８】
【化５１】
2012102092.tif 000054
化合物５（０．１９ｇ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ベンジルヒドラジン１塩酸塩（０．１８ｇ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（０．８２ｇ）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液へ１．２規定塩酸水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題化合物３９を得た（０．１８ｇ、６５％収率）。
1H NMR (CDCl3)  δ1.39 (m, 3H), 2.59 (s, 6H), 4.39 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.17-7.32 (m, 5H).
【０１８９】
実施例５２
エチル 1-シクロヘキシル-5-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１９０】
【化５２】
2012102092.tif 000055
化合物５（０．１９ｇ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−シクロヘキシルヒドラジン１塩酸塩（０．１７ｇ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（０．８２ｇ）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液へ１．２規定塩酸水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題化合物４０を得た（０．１６ｇ、５８％収率）。
1H NMR (CDCl3)   δ1.25-1.46 (m, 6H), 1.70 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 4H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.66 (s, 6H), 4.23 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 6.36 (s, 1H).
【０１９１】
実施例５３
エチル5-(ジメチルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１９２】
【化５３】
2012102092.tif 000056
化合物５（０．１９ｇ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−エチルヒドラジン（７７μＬ）を加えた。急激な発熱が起こらないことを確認しながら、ローソン試薬（０．８２ｇ）を小分けして加えた。室温でしばらく攪拌した後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液へ１．２規定塩酸水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物４１を得た（０．１７ｇ、７７％収率）。
1H NMR (CDCl3)  δ1.39 (m, 3H), 1.47 (m, 3H), 2.68 (s, 6H), 4.14 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 6.37 (s, 1H).
【０１９３】
実施例５４
エチル  5-[(2,4-ジメトキシベンジル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１９４】
【化５４】
2012102092.tif 000057
氷冷した化合物４２（１３．８４ｇ）のピリジン（８９ｍＬ）溶液に、ヒドラジン１水和物（１．６４ｍＬ）を加えた。５分間撹拌した後、ローソン試薬（２８．７ｇ）を小分けして加えた。ほぼ均一系になった後、６０℃で１２時間攪拌した。反応溶液を飽和食塩水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／６）で精製し、表題化合物４３を得た（７．１３ｇ、５２％収率）。
1H NMR (CDCl3)  δ1.35(t, J=8Hz, 3H), 1.75-1.85(m, 4H), 3.49-3.58(m, 2H), 3.77-3.85 (m, 7H), 4.02 (m, 2H), 4.11(br, 1H), 4.30-4.37 (m, 4H), 6.03 (brs, 1H), 6.40(dd, J=4,8Hz, 1H), 6.46(d, J=4Hz, 1H), 7.12 (d, J=8Hz, 1H).
【０１９５】
実施例５５
エチル 5-[ベンジル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【０１９６】
【化５５】
2012102092.tif 000058
室温の化合物４４（１．１５ｇ）のピリジン（８．６ｍＬ）溶液に、ヒドラジン１水和物（０．１６ｍＬ）を加えた。ついで、ローソン試薬（２．７９ｇ）を一度に加えた。ほぼ均一系になった後、６０℃で８時間攪拌した。反応溶液を飽和食塩水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で４回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、表題化合物４５を得た（０．３６ｇ、３２％収率）。
1H NMR (CDCl3)  δ1.35 (t, J=8Hz, 3H), 1.75-1.83(m, 4H), 3.47-3.56(m, 2H), 3.97-4.16(m, 37H), 4.31(q, J=8Hz, 2H), 4.43(s, 2H), 6.04 (s, 1H), 7.20-7.37(m, 5H).
今回の測定において、ピラゾール環内のNHのプロトンは観測されなかった。
【産業上の利用可能性】
【０１９７】
本発明の製造方法を用いることにより、例えば糖尿病等の治療薬として有用なピラゾール−３−カルボン酸アミド誘導体の製造中間体として有用な５−ジ置換アミノピラゾール−３−カルボン酸エステルを効率良く製造できる。