(57)【要約】      （修正有）【課題】NHE3(Na+／H+exchanger-type3)に対する良好な阻害作用を有しNHE3の発現が認められる臓器の疾患を効果的に改善する薬剤の提供。【解決手段】例えば下式のようなNHE3に対する良好な阻害作用を有し、経口吸収性に優れた新規アシルグアニジン化合物を使用する。2012012376.tif 0001292012012376.tif 000130【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【化１】
2012012376.tif 000126
（式中、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基であり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルケニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキルチオ基、未置換もしくは置換フェニルオキシ基及び未置換もしくは置換フェニル基から選択され、
Ｘは、単結合、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、Ｂ(ＯＨ)2基、置換基を有してもよいアミジノ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルケニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキルチオ基、置換基を有してもよいアミノカルボニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル−カルボニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ−カルボニル基及び置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)2−ＮＨ基、−ＯＰから選択されるか、又は
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の内の隣接する２つの基は共に、１個もしくは２個の酸素原子を環構成ヘテロ原子として有するヘテロ５員環又はヘテロ６員環を形成し、
Ｐは、置換基を有してもよいＣ1-6−アシル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシカルボニル基、または置換基を有してもよいＣ1-6−アルキルアミノカルボニル基から選択される。）
【請求項２】
式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルケニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキルチオ基及び未置換もしくは置換フェニル基から選択され、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、Ｂ(ＯＨ)2基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルケニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキルチオ基、アミノカルボニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル−カ
ルボニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ−カルボニル基及び置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)2−ＮＨ基から選択されるか、又は
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の内の隣接する２つの基は共に、１個もしくは２個の酸素原子を環構成ヘテロ原子として有するヘテロ５員環又はヘテロ６員環を形成する、請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘが、単結合又は−Ｏ−である、
請求項１又は２記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘが、単結合である、
請求項１〜３のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ5が、水素原子及びメチル基であり、
Ｒ6及びＲ10が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及び置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基から選択される、
請求項１〜４のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ5が、水素原子である、請求項５記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ2が、水素原子、メチル基、ハロゲン原子及び置換フェニル基から選択される、
請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ2が、水素原子である、請求項７記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ1が、水素原子又は置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基である、
請求項１〜８のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ3が、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ基、置換基を有してもよいフェニルオキシ基及び未置換もしくは置換フェニル基から選択され、
Ｒ4が、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基及び置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ基から選択される、
請求項１〜９のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ3が、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ基及び未置換もしくは置換フェニル基から選択される、請求項１０記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
各置換基の定義中、未置換もしくは置換フェニル基が、未置換フェニル基もしくはヒドロキシフェニル基であるか、未置換もしくは置換フェニルオキシ基が、未置換フェニルオキシ基、ヒドロキシフェニルオキシ基である、
請求項１〜１１のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
各置換基の定義中、未置換もしくは置換フェニル基が、未置換フェニル基もしくはヒドロキシフェニル基である、請求項１２記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含有するNHE3の発現が認められる臓器の疾患の治療もしくは予防用医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含有するNHE3阻害剤。
【請求項１７】
下記一般式（II）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【化２】
2012012376.tif 000127
（式中、
Ｒ14は、水素原子、ハロゲン原子又は置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基であり、
Ｒ15及びＲ17は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ基、未置換もしくは置換フェニルオキシ基、未置換もしくは置換フェニル基、並びに、少なくとも一つ以上の窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を５〜６員環内に含む置換基を有してもよいヘテロ環から選択され、ここで該ヘテロ環は、ピロール環、フラン環、チオフェン環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリミジン環、ピペラジン環及びモルホリン環から選択されるが、Ｒ15及びＲ17のうちいずれか一つはヘテロ環であり、
Ｒ16、Ｒ18及びＲ19は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ基、未置換もしくは置換フェニルオキシ基及び未置換もしくは置換フェニル基から選択される。）
【請求項１８】
下記一般式（III）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【化３】
2012012376.tif 000128
（式中、
Ｒ20は、水素原子、ハロゲン原子又は置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基であり、
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ基、置換基を有してもよいモルホリン基及び置換基を有してもよいピペラジンから選択され、
Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28及びＲ29は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、Ｂ(ＯＨ)2基、置換基を有してもよいアミジノ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルケニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ基、置換基を有してもよいアミノカルボニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル−カルボニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ−カルボニル基及び置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)2−ＮＨ基から選択されるか、又は
Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28及びＲ29の内の隣接する２つの基は共に、１個もしくは２個の酸素原子を環構成ヘテロ原子として有するヘテロ５員環又はヘテロ６員環を形成する。）
【請求項１９】
Ｒ22及びＲ23が、水素原子から選択される、
請求項１８記載の一般式（III）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ20が、水素原子又は置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基である、
請求項１８又は１９記載の一般式（III）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
請求項１７〜２０のいずれか１項記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１７〜２０のいずれか1項記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含有するＮＨＥ３の発現が認められる臓器の疾患の治療もしくは予防用医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１７〜２０のいずれか1項記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含有するＮＨＥ３阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、特に  Ｎａ+／Ｈ+  ｅｘｃｈａｎｇｅｒ  ｔｙｐｅ３（以下、ＮＨＥ３と略記することもある）阻害作用を有する経口吸収可能な新規アシルグアニジン誘導体、その製造方法、その製造中間体、および該アシルグアニジン誘導体を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎａ+／Ｈ+  ｅｘｃｈａｎｇｅｒ  （ＮＨＥ）は細胞膜上に存在する１２回膜貫通領域を持った輸送タンパクであり、現在までに９つのアイソフォーム  （ＮＨＥ１／ＳＬＣ９Ａ１〜ＮＨＥ８／ＳＬＣ９Ａ９）の存在が確認されている（非特許文献１：Ｍａｌｏ  ＭＥ，  Ｆｌｉｅｇｅｌ  Ｌ．  Ｃａｎ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００６；  ８４（１１）：１０８１−９５）。  細胞内側に位置するＣ末端部位には細胞内シグナル調節に関わる様々な因子の結合領域が存在し、これらの因子と相互作用することで細胞機能調節を担っていると考えられている（非特許文献２：Ｒｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ２００７，  ｖ８７，  ｐｐ８２５−８７２）。  細胞内外で生ずるＮａ+イオンの濃度勾配を駆動力としてＨ+イオンを細胞外へ交換輸送することで細胞内ｐＨや水分の維持、さらには細胞増殖の調節にも関与する極めて重要なタンパクである。
【０００３】
ＮＨＥ３は、  腎尿細管および消化管に多く発現しており、特に体液Ｎａ濃度および体液ｐＨ調節に重要な役割を担っている（非特許文献３：Ｂｏｏｋｓｔｅｉｎ  Ｃ，  ＤｅＰａｏｌｉ  ＡＭ，  Ｘｉｅ  Ｙ，  Ｎｉｕ  Ｐ，  Ｍｕｓｃｈ  ＭＷ，  Ｒａｏ  ＭＣ，  Ｃｈａｎｇ  ＥＢ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．  １９９４；  ９３（１）：  １０６−１３）。  ＮＨＥ３ノックアウトマウスでは蛋白尿や軟便が報告されており（非特許文献４：Ｓｃｈｕｌｔｈｅｉｓ  ＰＪ，  Ｃｌａｒｋｅ  ＬＬ，  Ｍｅｎｅｔｏｎ  Ｐ，  Ｍｉｌｌｅｒ  ＭＬ，  Ｓｏｌｅｉｍａｎｉ  Ｍ，  Ｇａｗｅｎｉｓ  ＬＲ，  Ｒｉｄｄｌｅ  ＴＭ，  Ｄｕｆｆｙ  ＪＪ，  Ｄｏｅｔｓｃｈｍａｎ  Ｔ，  Ｗａｎｇ  Ｔ，  Ｇｉｅｂｉｓｃｈ  Ｇ，  Ａｒｏｎｓｏｎ  ＰＳ，  Ｌｏｒｅｎｚ  ＪＮ，  Ｓｈｕｌｌ  ＧＥ．  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  １９９８；  １９（３）：  ２８２−５）、  機能的にも腎尿細管でのタンパク再吸収や便水分調節との関連性が明らかにされている。
【０００４】
近年になり、  ＮＨＥ３の糖尿病性腎症やメタボリック症候群関連腎症などの病態への関与が報告されている（非特許文献５：Ｋｌｉｓｉｃ  Ｊ，  Ｎｉｅｆ  Ｖ，  Ｒｅｙｅｓ  Ｌ，  Ａｍｂｕｈｌ  ＰＭ．  Ｎｅｐｈｒｏｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００６；  １０２（２）：  ２７−３５．）。これら病態の初期には糸球体過剰濾過が起こり、  Ｎａ+再吸収亢進による浮腫や高血圧が起こるが、その際、重要な役割を演ずるのがＮＨＥ３である。ＮＨＥ３はアルブミンや糖の負荷により発現が亢進する事がｉｎ  ｖｉｔｒｏの検討で報告されており（非特許文献６：Ｓｔｅｖｅｎｓ  ＶＡ，  Ｓａａｄ  Ｓ，  Ｐｏｒｏｎｎｉｋ  Ｐ，  Ｆｅｎｔｏｎ−Ｌｅｅ  ＣＡ，  Ｐｏｌｈｉｌｌ  ＴＳ，  Ｐｏｌｌｏｃｋ  ＣＡ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．  ２００８；  ２３（６）：  １８３４−４３）、糖尿病性腎症や高血圧時など腎臓疾患においても発現量が増加し、初期症状の悪化を促すと考えられている。
【０００５】
ＮＨＥ阻害剤の開発は古くからなされており、医薬品として臨床試験も進められている。ＮＨＥ１に対して選択的な阻害剤であるＣａｒｉｐｏｒｉｄｅは、心筋虚血に伴う障害に対して有効性が示されており、虚血再灌流時に生じるＨ+増加とそれに伴うＮａ+の排泄亢進を抑制することで心筋障害の広がりを抑制すると推定されている。また、ＮＨＥ３に対して選択的な阻害活性があることが報告されているＳ３２２６は、腎虚血・再灌流障害に対して改善効果を示すことが報告されている（非特許文献７：Ｈｒｏｐｏｔ  Ｍ，  Ｊｕｒｅｔｓｃｈｋｅ  ＨＰ，  Ｌａｎｇｅｒ  ＫＨ，  Ｓｃｈｗａｒｋ  ＪＲ．  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．  ２００１；  ６０（６）：  ２２８３−２２８９）。
【０００６】
ＮＨＥ３阻害薬としては、Ｓ３２２６に代表されるジアシルグアニジン構造を有する誘導体（特許文献１：欧州特許公開公報０８２５１７８、特許文献２：国際公開ＷＯ２００１／８７８２９パンフレット）、アミノイミダゾール構造を有する構造（特許文献３：国際公開ＷＯ２００５／２６１７３パンフレット）、テトラヒドロイソキノリン構造を有する誘導体（特許文献４：国際公開ＷＯ２００４／８５４０４パンフレット）などが知られている。
特に、モノアシルグアニジン構造を有する誘導体としては、一般式（Ｉ）のＲ6〜Ｒ10の部分に１つのスルホンアミド基を有する誘導体（特許文献５：国際公開ＷＯ２００２／２４６３７パンフレット）が報告されているが、具体的な置換位置、スルホンアミド基以外の官能基、特異性については記載されていない。また、ＮＨＥ阻害剤として、一般式（Ｉ）のX部分が、単結合、酸素原子、または、硫黄原子のいずれかを有する誘導体（特許文献６：特開平１０−１７５９３９号）が報告されているが、具体的な置換位置、Ｒ6〜Ｒ10に必要となる特定の官能基の記載はされていない。
今なお、優れたＮＨＥ３阻害薬、また、ＮＨＥ３の発現が認められる臓器の疾患を狙ったＮＨＥ３阻害薬は得られていないのが現状であり、その創製が切望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】欧州特許公開公報０８２５１７８
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００１／８７８２９パンフレット
【特許文献３】国際公開ＷＯ２００５／２６１７３パンフレット
【特許文献４】国際公開ＷＯ２００４／８５４０４パンフレット
【特許文献５】国際公開ＷＯ２００２／２４６３７パンフレット
【特許文献６】特開平１０−１７５９３９号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｍａｌｏ  ＭＥ，  Ｆｌｉｅｇｅｌ  Ｌ．  Ｃａｎ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００６；  ８４（１１）：１０８１−９５
【非特許文献２】Ｒｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ２００７，  ｖ８７，  ｐｐ８２５−８７２
【非特許文献３】Ｂｏｏｋｓｔｅｉｎ  Ｃ，  ＤｅＰａｏｌｉ  ＡＭ，  Ｘｉｅ  Ｙ，  Ｎｉｕ  Ｐ，  Ｍｕｓｃｈ  ＭＷ，  Ｒａｏ  ＭＣ，  Ｃｈａｎｇ  ＥＢ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．  １９９４；  ９３（１）：  １０６−１３
【非特許文献４】Ｓｃｈｕｌｔｈｅｉｓ  ＰＪ，  Ｃｌａｒｋｅ  ＬＬ，  Ｍｅｎｅｔｏｎ  Ｐ，  Ｍｉｌｌｅｒ  ＭＬ，  Ｓｏｌｅｉｍａｎｉ  Ｍ，  Ｇａｗｅｎｉｓ  ＬＲ，  Ｒｉｄｄｌｅ  ＴＭ，  Ｄｕｆｆｙ  ＪＪ，  Ｄｏｅｔｓｃｈｍａｎ  Ｔ，  Ｗａｎｇ  Ｔ，  Ｇｉｅｂｉｓｃｈ  Ｇ，  Ａｒｏｎｓｏｎ  ＰＳ，  Ｌｏｒｅｎｚ  ＪＮ，  Ｓｈｕｌｌ  ＧＥ．  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  １９９８；  １９（３）：  ２８２−５
【非特許文献５】Ｋｌｉｓｉｃ  Ｊ，  Ｎｉｅｆ  Ｖ，  Ｒｅｙｅｓ  Ｌ，  Ａｍｂｕｈｌ  ＰＭ．  Ｎｅｐｈｒｏｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００６；  １０２（２）：  ２７−３５
【非特許文献６】Ｓｔｅｖｅｎｓ  ＶＡ，  Ｓａａｄ  Ｓ，  Ｐｏｒｏｎｎｉｋ  Ｐ，  Ｆｅｎｔｏｎ−Ｌｅｅ  ＣＡ，  Ｐｏｌｈｉｌｌ  ＴＳ，  Ｐｏｌｌｏｃｋ  ＣＡ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．  ２００８；  ２３（６）：  １８３４−４３
【非特許文献７】Ｈｒｏｐｏｔ  Ｍ，  Ｊｕｒｅｔｓｃｈｋｅ  ＨＰ，  Ｌａｎｇｅｒ  ＫＨ，  Ｓｃｈｗａｒｋ  ＪＲ．  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．  ２００１；  ６０（６）：  ２２８３−２２８９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ＮＨＥ３（Ｎａ+／Ｈ+  ｅｘｃｈａｎｇｅｒ  ｔｙｐｅ３）阻害作用を有し、ＮＨＥ３の発現が認められる臓器の疾患を効果的に改善する薬剤を提供することを目的とする。
また、本発明は新規アシルグアニジン化合物を提供することを目的とする。
また、本発明は経口吸収性を有する新規アシルグアニジン化合物を提供することを目的とする。
また、本発明は、医薬組成物を提供することを目的とする。
【００１０】
本発明者らは、ＮＨＥ３の発現が認められる臓器の疾患を効果的に改善する薬剤として有用な、ＮＨＥ３阻害作用を有する化合物を鋭意検討した結果、一般式（Ｉ）、（II）及び（III）で示される化合物が存在することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）、（II）及び（III）で示されるアシルグアニジン化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とするＮＨＥ３の発現が認められる臓器の疾患を効果的に改善する薬剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らはＮａ+／Ｈ+  ｅｘｃｈａｎｇｅｒ阻害作用を有する化合物に付き、鋭意検討した結果、新規アシルグアニジン化合物が良好なＮａ+／Ｈ+  ｅｘｃｈａｎｇｅｒ  ｔｙｐｅ３阻害作用を有することを見出し、その結果、該新規アシルグアニジン化合物がＮＨＥ３の発現が認められる臓器の疾患を効果的に改善する薬剤として有用であることを見出し、本発明を完成させるに到った。
【００１２】
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるアシルグアニジン化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【化１】
2012012376.tif 000002
【００１３】
上記一般式（Ｉ）中、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基であり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルケニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキルチオ基、未置換もしくは置換フェニルオキシ基及び未置換もしくは置換フェニル基から選択され、
Ｘは、単結合、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、Ｂ（ＯＨ）2基、置換基を有してもよいアミジノ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルケニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキルチオ基、置換基を有してもよいアミノカルボニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル−カルボニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ−カルボニル基及び置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ基、−ＯＰから選択されるか、又は
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の内の隣接する２つの基は共に、１個もしくは２個の酸素原子を環構成ヘテロ原子として有するヘテロ５員環又はヘテロ６員環を形成し、
Ｐは、置換基を有してもよいＣ1-6−アシル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシカルボニル基、または置換基を有してもよいＣ1-6−アルキルアミノカルボニル基から選択される。
【００１４】
一般式（Ｉ）中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルケニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキルチオ基及び未置換もしくは置換フェニル基から選択され、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、Ｂ(ＯＨ)2基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルケニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキルチオ基、アミノカルボニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル−カ
ルボニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ−カルボニル基及び置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)2−ＮＨ基から選択されるか、又は
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の内の隣接する２つの基は共に、１個もしくは２個の酸素原子を環構成ヘテロ原子として有するヘテロ５員環又はヘテロ６員環を形成するのが好ましい。
【００１５】
下記一般式（II）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【化２】
2012012376.tif 000003
【００１６】
上記一般式（II）中、
Ｒ14は、水素原子、ハロゲン原子又は置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基であり、
Ｒ15及びＲ17は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ基、未置換もしくは置換フェニルオキシ基、未置換もしくは置換フェニル基、並びに、少なくとも一つ以上の窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を５〜６員環内に含む置換基を有してもよいヘテロ環から選択され、ここで該ヘテロ環は、ピロール環、フラン環、チオフェン環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリミジン環、ピペラジン環及びモルホリン環から選択されるが、Ｒ15及びＲ17のうちいずれか一つはヘテロ環であり、
Ｒ16、Ｒ18及びＲ19は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ基、未置換もしくは置換フェニルオキシ基及び未置換もしくは置換フェニル基から選択される。）
【００１７】
下記一般式（III）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【化３】
2012012376.tif 000004
【００１８】
上記一般式（III）中、
Ｒ20は、水素原子、ハロゲン原子又は置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基であり、
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ1-5−アルキル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ基、置換基を有してもよいモルホリン基及び置換基を有してもよいピペラジンから選択され、
Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28及びＲ29は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、Ｂ（ＯＨ）2基、置換基を有してもよいアミジノ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルケニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ基、置換基を有してもよいアミノカルボニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル−カルボニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ−カルボニル基及び置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ基から選択されるか、又は  Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28及びＲ29の内の隣接する２つの基は共に、１個もしくは２個の酸素原子を環構成ヘテロ原子として有するヘテロ５員環又はヘテロ６員環を形成する。
【００１９】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）、（II）及び（III）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）、（II）及び（III）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩を含有するＮＨＥ３の発現が認められる臓器の疾患の治療もしくは予防用医薬組成物を提供する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）、（II）及び（III）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩を含有するＮＨＥ３阻害剤を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】実施例７化合物を４日間投与後の尿細管障害マーカーβ２マイクログロブリンの結果を示す。
【図２】実施例７化合物を４日間投与後の腎病理組織像（ＰＡＳ染色）を示す。
【図３】実施例７化合物を４日間投与後の尿細管障害スコアのグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書において使用する用語を以下に定義する。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
Ｃ1-6−アルキル基とは、炭素数１〜６である直鎖、分岐鎖、環状若しくは一部環状の脂肪族炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチル−プロピル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜３である。
【００２２】
Ｃ1-6−アルケニル基とは、炭素数１〜６の直鎖、または分岐鎖、または環状のアルケニル基を示し、具体的に例えば、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基などがあげられる。Ｃ1-6−アルキニル基とは、炭素数が１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示し、具体的に例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基などがあげられる。
【００２３】
Ｃ1-6−アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖、または分岐鎖、または環状アルコキシ基を有するアルコキシ基を示し、具体的に例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられ、好ましくは炭素数１〜３である。
【００２４】
Ｃ1-6−アルキルチオ基とは、炭素数１〜６の直鎖、または分岐鎖、または環状アルキルチオ基を有するアルキルチオ基を示し、具体的に例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、イソプロピルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基などが挙げられ、好ましくは炭素数１〜３である。
【００２５】
“１個もしくは２個の酸素原子を環構成ヘテロ原子として有するヘテロ５員環又はヘテロ６員環”は、特に限定されないが、２個の酸素原子を環構成ヘテロ原子として有するヘテロ５員環又はヘテロ６員環が好ましく、以下の式で表される環が特に好ましい。
【化４】
2012012376.tif 000005
【００２６】
“置換”とは、下記群より選ばれ、少なくとも１個以上置換されていることを示し、該置換基は同一、または異なってもよく、また置換基の位置および数は任意であって、特に限定されるものではない。ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルホン酸アミド基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群から選ばれる。
“置換基を有してもよい”とは、該用語に修飾される基が未置換であってもよいし、１個以上の置換基で置換されていてもよいことを意味し、該置換基は同一、または異なってもよく、また置換基の位置および数は任意であって、特に限定されるものではない。好ましくは、該置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルホン酸アミド基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群から選ばれる。
【００２７】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）、（II）及び（III）で示される化合物でありアクリロイル基を有している。その構造に基づく、シスートランス（又は（Ｅ）体、（Ｚ）体）の幾何異性体が存在する。本発明には、これらの分離されたもの（又は（Ｅ）体、（Ｚ）体）あるいは混合物が含まれる。本発明化合物中、トランス配置を有するものが特に好ましい。更に、本発明化合物は、アシルグアニジン構造に基づく互変異性体が存在するが、本発明にはこれらの分離されたもの、あるいは混合物が含まれる。上記以外にも置換基の種類によっては、幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体を分離したもの、あるいは混合物が含まれる。本発明化合物は、不斉炭素原子を有する場合があり、不斉炭素に基づく（Ｒ）体、（Ｓ）体の光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の単離されたものや混合物を含む。
【化５】
2012012376.tif 000006
【００２８】
本発明においては、上記各記号の好ましい基の組み合わせからなる化合物が好ましい。
より具体的には、一般式（Ｉ）で表されるアシルグアニジン化合物または製薬学的に許容されるその塩としては、式中、次のものが好ましい。
【００２９】
Ｘとしては、単結合又は−Ｏ−が好ましく、単結合がより好ましい。
Ｒ1としては、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基が好ましく、水素原子、メチル基がより好ましい。
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5としては、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシ基によって置換されたフェニル基が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メチル基、メトキシ基がより好ましく、水素原子、ハロゲン原子、メチル基が最も好ましい。
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10としては、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、Ｂ（ＯＨ）2基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ−カルボニル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキルＳ（＝Ｏ）2−ＮＨ基、置換基を有してもよいアミジノ基及び置換基を有してもよいアミノカルボニル基が好ましく、カルボキシル基、ヒドロキシ基、Ｂ（ＯＨ）2基、１−ヒドロキシエチル基、ＣＨ3−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ基、アミジノ基及びＨＯＮＨＣ（＝Ｏ）基がより好ましく、ヒドロキシ基が最も好ましい。
また、上述に加えて、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9としては、ヒドロキシ基が好ましく、Ｒ8にヒドロキシ基が最も好ましい。
【００３０】
また、一般式（Ｉ）で表されるアシルグアニジン化合物または製薬学的に許容されるその塩としては、式中、次の組み合わせのものが好ましい。
Ｒ5が、水素原子、メチル基であり、
Ｒ6及びＲ10が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メトキシ基及び置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基から選択される。
さらに、Ｒ2は、水素原子であることがより好ましい。
より好ましくは、Ｒ1は、水素原子又はＣ1-6−アルキル基である。
【００３１】
また、一般式（Ｉ）で表されるアシルグアニジン化合物または製薬学的に許容されるその塩としては、式中、次の組み合わせのものも好ましい。
Ｒ3が、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ基及び未置換もしくは置換フェニル基から選択され、
Ｒ4が、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基及び置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ基、未置換もしくは置換フェニルオキシ基及び未置換もしくは置換フェニル基から選択される。
また、上記各置換基の定義中、未置換もしくは置換フェニル基は、未置換のフェニル基もしくはヒドロキシフェニル基であることが好ましく、未置換もしくは置換フェニルオキシ基は、ヒドロキシフェノキシ基であることが好ましい。
同様に、上記各置換基の定義中“Ｃ1-6”は、全てＣ1-3であることがより好ましい。
【００３２】
一般式（II）で表されるアシルグアニジン化合物または製薬学的に許容されるその塩としては、式中で定義される各基が次のものが好ましい。
Ｒ14としては、水素原子又は置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基が好ましい。
Ｒ16としては、水素原子又はメチル基が好ましい。
Ｒ15及びＲ17としては、少なくともひとつ以上の窒素、酸素、硫黄から得らばれるヘテロ原子を５〜６員環内に含む置換基を有してもよいヘテロ環群が好ましく、さにら、置換基を有してもよいフラン環、置換基を有してもよいピロール環、置換基を有してもよいチオフェン環、置換基を有してもよいピラゾール環及び置換基を有してもよいイミダゾール環がより好ましく、さらに、ピロール環が最も好ましい。
Ｒ19としては、水素原子、ハロゲン原子又はメチル基が好ましい。
Ｒ15がヘテロ環群から得ればれる場合、Ｒ17としては、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基及び置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ基が好ましい。
同様に、上記各置換基の定義中“Ｃ1-6”は、全てＣ1-3であることがより好ましい。
【００３３】
また、一般式（II）で表されるアシルグアニジン化合物または製薬学的に許容されるその塩としては、式中、次の組み合わせのものも好ましい。
Ｒ14としては、水素原子又は置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基が好ましく、水素原子、メチル基がより好ましい。
Ｒ16としては、水素原子又はメチル基が好ましい。
Ｒ17としては、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基及び置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ基が好ましい。
Ｒ15が、少なくともひとつ以上の窒素、酸素、硫黄から得らばれるヘテロ原子を５〜６員環内に含む置換基を有してもよいヘテロ環群が好ましく、さにら、置換基を有してもよいフラン環、置換基を有してもよいピロール環、置換基を有してもよいチオフェン環、置換基を有してもよいピラゾール環及び置換基を有してもよいイミダゾール環がより好ましく、さらに、ピロール環が最も好ましい。
同様に、上記各置換基の定義中“Ｃ1-6”は、全てＣ1-3であることがより好ましい。
【００３４】
また、一般式（II）で表されるアシルグアニジン化合物または製薬学的に許容されるその塩としては、式中、次の組み合わせのものも好ましい。
Ｒ14としては、水素原子又は置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基が好ましく、水素原子、メチル基がより好ましい。
Ｒ15及びＲ19としては、水素原子又はメチル基が好ましい。
Ｒ17としては、少なくともひとつ以上の窒素、酸素、硫黄から得らばれるヘテロ原子を５〜６員環内に含む置換基を有してもよいヘテロ環群が好ましく、さにら、置換基を有してもよいフラン環、置換基を有してもよいピロール環、置換基を有してもよいチオフェン環、置換基を有してもよいピラゾール環及び置換基を有してもよいイミダゾール環がより好ましい。
同様に、上記各置換基の定義中“Ｃ1-6”は、全てＣ1-3であることがより好ましい。
【００３５】
また、一般式（III）で表されるアシルグアニジン化合物または製薬学的に許容されるその塩としては、式中で定義される各基が次のものが好ましい。
Ｒ21及びＲ24が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ基、置換基を有してもよいモルホリン基及び置換基を有してもよいピペラジン基が好ましい。
Ｒ22及びＲ23としては、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基が好ましく、さらに、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基がより好ましい。
Ｒ25及びＲ29としては、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及び置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基が好ましく、さらに、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基がより好ましい。
Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28及びＲ29のいずれかひとつが、ヒドロキシ基であることが好ましく、さらに、Ｒ26、Ｒ27及びＲ28いずれかひとつがヒドロキシ基であることがより好ましい。
【００３６】
また、一般式（III）で表されるアシルグアニジン化合物または製薬学的に許容されるその塩としては、式中、次の組み合わせのものも好ましい。
Ｒ21及びＲ24が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基、置換基を有してもよいＣ1-6−アルコキシ基、置換基を有してもよいモルホリン基及び置換基を有してもよいピペラジン基が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、モルホリン基がより好ましく、水素原子、メチル基、モルホリノ基が最も好ましい。
Ｒ22及びＲ23としては、水素原子、置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基が好ましく、さらに、水素原子、メチル基がより好ましい。
Ｒ25及びＲ29としては、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及び置換基を有してもよいＣ1-6−アルキル基が好ましく、さらに、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、メチル基、エチル基がより好ましい。
Ｒ26、Ｒ27及びＲ28のいずれかひとつが、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシ基であることが好ましく、Ｒ27がヒドロキシ基であることがより好ましい。
同様に、上記各置換基の定義中“Ｃ1-6”は、全てＣ1-3であることがより好ましい。
【００３７】
本発明化合物（Ｉ）、（II）及び（III）の代表的な製造法を以下に説明する。
本発明の多くの化合物は、例えば、以下に記載する方法を用いることで合成することができる。
【化６】
2012012376.tif 000007
【００３８】
式中、Ｒ1乃至Ｒ10は上記で記載したとおりである。Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-5−アルキル基又はベンジル基であり、また、Ｒ11に関しては、二つのＲ11が置換基を共有、もしくは結合して環を形成してもよい。
【００３９】
対応するブロモアルデヒド（１Ａ）を、対応するフェニルボロン酸誘導体とカップリングすることにより対応するアルデヒド（２Ａ）を合成できる。得られたアルデヒド（２Ａ）に対して、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ｎ−ＢｕＬｉなどの塩基性条件の低温下で処理した対応するホスホリル誘導体を作用させると、対応するアクリル酸エステル（３Ａ）を合成できる。得られたアクリル酸エステル（３Ａ）をアルカリ条件下などの加水分解処理することにより対応するアクリル酸（４Ａ）を合成できる。得られたアクリル酸（４Ａ）に、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤を加え活性化し、その後、１Ｍ−グアニジン−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液を加えることで本発明であるアシルグアニジン（IV）を合成できる。
【化７】
2012012376.tif 000008
【００４０】
式中、Ｒ1乃至Ｒ10は上記で記載したとおりである。Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-5−アルキル基又はベンジル基であり、また、Ｒ11に関しては、二つのＲ11が置換基を共有、もしくは結合して環を形成してもよい。
【００４１】
対応する２−ブロモアルデヒド（１Ｂ）に対して、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ｎ−ＢｕＬｉなどの塩基性条件の低温下で処理した対応するホスホリル誘導体を作用させると、対応するアクリル酸エステル（２Ｂ）を合成できる。得られたアクリル酸エステル（２Ｂ）をアルカリ条件下などの加水分解処理することにより対応するアクリル酸（３Ｂ）を合成できる。得られたアクリル酸（３Ｂ）に、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤を加え活性化し、その後、１Ｍ−グアニジン−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液を加えることでアシルグアニジン（４Ｂ）を合成できる。得られたアシルグアニジン（４Ｂ）に対して、対応するフェニルボロン酸誘導体とカップリングすることにより本発明であるアシルグアニジン（IV）を合成できる。
【化８】
2012012376.tif 000009
【化９】
2012012376.tif 000010
【化１０】
2012012376.tif 000011
【００４２】
式中、Ｒ1乃至Ｒ10、Ｒ14乃至Ｒ29は上記で記載したとおりである。Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-5−アルキル基又はベンジル基であり、また、Ｒ11に関しては、二つのＲ11が置換基を共有、もしくは結合して環を形成してもよい。
【００４３】
対応する２−ブロモアルデヒド（１Ｃ）に対して、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ｎ−ＢｕＬｉなどの塩基性条件の低温下で処理した対応するホスホリル誘導体を作用させると、対応するアクリル酸エステル（２Ｃ）を合成できる。得られたアクリル酸エステル（２Ｃ）をアルカリ条件下などの加水分解処理することにより対応するアクリル酸（３Ｃ）を合成できる。得られたアクリル酸（３Ｃ）に、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤を加え活性化し、その後、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護されたグアニジンとの縮合反応によってアシルグアニジン（４Ｃ）を合成できる。得られたアシルグアニジン（４Ｃ）に対して、対応するフェニルボロン酸誘導体とカップリングすることにより本発明であるアシルグアニジン（IV）、（Ｖ）及び（VI）を合成できる。
【００４４】
製造方法Ａ、Ｂ、およびＣにおけるアクリル酸とグアニジン誘導体縮合方法は、通常行われる一般的方法に従って行うことができ、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性エステル、低級アルキルエステル、酸アジド、縮合剤の使用などが挙げられる。
酸ハロゲン化物としては、酸クロリド、酸ブロマイドなどが挙げられる。
酸無水物としては、対称酸無水物または混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルのようなクロロ炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸ベンジルのようなクロロ炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸フェニルのようなクロロ炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物などが挙げられる。
【００４５】
活性エステルとしては、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエスエル、ペンタフルオロフェニルエステル、２，４，５−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、シアノメチルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエステル、２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロフェニルエステル、２−ヒドロキシピペリジンエステル、２−ピリジルチオールエステル、１−ベンゾトリアゾールエステルなどが挙げられる。
【００４６】
縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホニルアジド（ＤＰＰＡ）、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ）などが挙げられる。場合によっては、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）などの添加剤を加えてもよい。
【００４７】
それぞれの工程においては、一般的に置き換えることのできる反応条件を使用することで合成でき、原料化合物の種類等に従い適時選択されるべきである。
また、溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ピリジン等の塩基性溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は単独で、または水も含めた２種以上で混合して用いられる。溶媒は原料化合物の種類等に従い適時選択されるべきである。
【００４８】
本発明を実施するにあたり、製造方法Ｃを用いる場合がより好ましく、縮合剤としてはＣＤＩを用いるのがより好ましい。
なお、上記の方法で得られる本発明の化合物は、通常有機合成で用いられる、抽出、蒸留、結晶化、カラムクロマトグラフィー等の手法を用いて精製することができる。
【００４９】
本発明の一般式（Ｉ）、（II）及び（III）で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中にカルボキシル基等の酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げることができる。
【００５０】
式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げることができる。塩を形成する方法としては、一般式（Ｉ）、（II）及び（III）の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
【００５１】
本発明の化合物には、一般式（Ｉ）、（II）及び（III）で示される化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。
本発明の化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体がヒドロキシ基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明の化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
【００５２】
本発明の化合物であるアシルグアニジン誘導体（Ｉ）、（II）及び（III）又はそれらの医薬的に許容される塩は、そのまま、あるいは普通の製剤助剤を用いて常法に従って医薬組成物として製造し投与することができる。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散剤、注射剤、凍結乾燥注射剤、あるいは、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デボー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壊剤（錠）、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼り布剤、テープ剤、点眼剤などが挙げられる。
【００５３】
本発明の医薬組成物又はＮＨＥ３阻害剤には、本発明のアシルグアニジン化合物又はその医薬的に許容される塩として、上記一般式（Ｉ）、（II）及び（III）で表されるアシルグアニジン化合物又はその医薬的に許容される塩に包含されるあらゆるアシルグアニジン化合物又はその医薬的に許容される塩を、単独で又は任意の２種又は３種以上を組み合わせて含有させてもよく、さらに、医薬的、生理学的、実験的に許容しうるあらゆる固体又は液体の担体、添加物等を含有させてもよい。
上記担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ゼラチン、アルブミン、アミノ酸、水、生理食塩水等が挙げられる。また、必要に応じて、本発明の医薬組成物又はＮＨＥ３阻害剤に、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤等の慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
【００５４】
上記添加物としては、目的に応じて当該目的に対して通常用いられるものであれば特に制限されないが、具体的には、例えば、香料、糖類、甘味料、食物繊維類、ビタミン類、グルタミン酸ナトリウム（ＭＳＧ）などのアミノ酸類、イノシン一リン酸（ＩＭＰ）などの核酸類、塩化ナトリウムなどの無機塩類、水などが挙げられる。
本発明の医薬組成物又はＮＨＥ３阻害剤は、乾燥粉末、ペースト、溶液などの物性に制限なしにあらゆる形態で用いることができる。
【００５５】
本発明の医薬組成物又はＮＨＥ３阻害剤の適用方法としては、特に制限されず、経口投与あるいは注射等を利用したあらゆる侵襲的又は非侵襲的投与が利用可能であり、坐薬投与あるいは経皮投与を採用してもよい。有効成分を経口、注射などの投与方法に適した固体又は液体の医薬用担体と共に、慣用の医薬製剤の形態で投与することが出来る。このような製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固形剤の形態、溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤の形態、凍結乾燥剤等の形態が挙げられる。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。さらに、本発明の医薬組成物又はＮＨＥ３阻害剤には、医薬的、生理学的に許容しうるあらゆる固体又は液体の担体、添加物等を任意に添加してもよい。
【００５６】
本発明の医薬組成物又はＮＨＥ３阻害剤の使用量は、それぞれの目的に応じて適宜調節されるが、例えば、経口投与で対象に投与される場合には、上記式（Ｉ）、（II）及び（III）で表されるアシルグアニジン化合物又はその医薬的に許容される塩の合計量として、１回の投与において体重１ｋｇあたり、０．０００１ｍｇ〜５ｇが好ましく、体重１ｋｇあたり、０．００１ｍｇ〜１ｇがより好ましく、さらに好ましくは体重１ｋｇあたり、０．０１ｍｇ〜１０ｍｇである。投与回数は特に制限されず、１日あたり１回〜複数回投与することができる。
本発明の医薬組成物又はＮＨＥ３阻害剤中の上記式（Ｉ）、（II）及び（III）で表されるアシルグアニジン化合物又はその医薬的に許容される塩の含有量は、上記使用量に適したものであれば特に制限されず、好ましくは、乾燥重量あたり０．０００００１質量％〜９９．９９９９質量％、より好ましくは、０．００００１質量％〜９９．９９９質量％、特に好ましくは、０．０００１質量％〜９９．９９質量％である。
本発明の医薬組成物又はＮＨＥ３阻害剤は、さらに、臨床上の所望の効果を発揮しうる既知の物質を１種又は２種以上含むものであってもよい。
【００５７】
本発明の医薬組成物又はＮＨＥ３阻害剤は、ＮＨＥ３に関連する疾患を含む臨床上所望の治療若しくは予防効果を示すあらゆる疾患又は状態に対して用いることができ、例として、腎機能障害、糖尿病性腎症、メタボリック症候群関連腎症、浮腫、高血圧、睡眠時無呼吸症候群、腎虚血・再灌流障害、尿細管障害等を挙げることができるがこれらに限定されるものではなく、好ましくは、尿細管障害又は腎機能障害である。
【００５８】
本発明の式（Ｉ）、（II）及び（III）で示されるアシルグアニジン化合物又はそれらの医薬的に許容される塩は、良好なＮａ+／Ｈ+  ｅｘｃｈａｎｇｅｒ  ｔｙｐｅ３に対する阻害作用を示す。本発明の式（Ｉ）、（II）及び（III）で示されるアシルグアニジン化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の特に好ましいものは、経口吸収性が良好である。また、本発明の式（Ｉ）、（II）及び（III）で示されるアシルグアニジン化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の特に好ましいものは、ＮＨＥ３に対する選択性が良好である。
【実施例】
【００５９】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００６０】
略号のリスト
ＡＩＢＮ  アゾイソブチロニトリル
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＩ  １，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール
ＤＭＡ  ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥＤＣｌ  1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＰＬＣ  ハイパフォーマンスリキッドクロマトグラフィー
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＳ  質量分析値（ＥＩ）［Ｍ＋Ｈ］+
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【００６１】
中間体１
Ｎ−［（Ｅ）−３−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成（製造方法Ｃ）
【化１１】
2012012376.tif 000012
【００６２】
＜工程１＞  ＮａＨ（６０％ａｓｓａｙ、８２４ｍｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に懸濁させ０℃に冷却した。その溶液に  ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル（４．４８ｍｌ、２０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し１５分攪拌した。その後、２−ブロモベンズアルデヒド（２．０ｍｌ、１７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液をゆっくりと加え、０℃から室温へと徐々に昇温しながら１８時間攪拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去することで、残渣を得た。
得られた残渣をＴＨＦ（５０ｍｌ）とＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨ（４０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を加えて室温で８時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、２Ｎ−ＨＣｌを加えて溶液を酸性にし、析出した結晶をろ過することで、目的物であるカルボン酸（３．３７ｇ、８２．０％）を白色結晶で得た。
ＭＳ  ２４１
＜工程２＞  工程２で得られたカルボン酸（３．８１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（２．８０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。その溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−グアニジン（３．７５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を加えて１６時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、残渣に０℃でＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えて１時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的物である中間体１（３．４８ｇ、５７．０％）を得た。
ＭＳ  ２８２
【００６３】
中間体２
Ｎ−［（Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000013
【００６４】
＜工程１＞  ＮａＨ（６０％ａｓｓａｙ、５０２ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に懸濁させ、その溶液に  トリエチル  ２−ホスホノプロピオネイト（２．７４ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し１５分攪拌した。その後、２−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド（２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液をゆっくりと加え、１８時間攪拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去後、得られた化合物をＴＨＦ（１５ｍｌ）とＭｅＯＨ（１２ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨ（８ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を加えて室温で８時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、２Ｎ−ＨＣｌを加えて溶液を酸性にし、析出した結晶をろ過することで、目的物であるカルボン酸（１．３６ｇ、４２％）を得た。
【００６５】
＜工程２＞  工程１で得られたカルボン酸（１．３６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。その溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−グアニジン（１．２７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えて１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。
残渣にＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えて１時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、中間体２（８２０ｍｇ、３８％）を得た。
ＭＳ  ２９７
【００６６】
中間体３
Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，６−ジブロモ−フェニル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000014
【００６７】
＜工程１＞  中間体１と同様な手法により中間体３を得た。
ＭＳ  ３６２
【００６８】
中間体４
Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，４−ジブロモ−フェニル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000015
【００６９】
＜工程１＞  ２，４−ジブロモトルエン（５．００ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド  （３．９２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（６．０ｍｌ）が入った容器に、室温にてＡＩＢＮ（６５７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃で１６時間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣をろ過し、ヘキサンで洗浄後、ろ液を減圧除去し、粗生成物（５．１２ｇ、７８％）を得た。
【００７０】
＜工程２＞  工程１の粗生成物（５．１２ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３０ｍｌ）にトリメチルアミンＮ−オキシド（１．１７ｇ、１５．６  ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ系）にて精製し、目的とするアルデヒド（２．４９ｇ、６０％）を得た。
ＭＳ  ２６５
【００７１】
＜工程３＞  ＮａＨ（６０％ａｓｓａｙ、１．１３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に懸濁させ、０℃に冷却した。その懸濁液にトリエチル２−ホスホノプロピオネイト（６．７４ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。１５分攪拌後、工程２で得られたアルデヒド（２．４９ｇ、９．４３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加え、ゆっくり室温へ昇温させながら１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、ＮａＨＣＯ3水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥後、溶媒を減圧除去し、粗生成物（エステル中間体）を得た。
ＭＳ  ３４９
得られた粗生成物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合溶液（ｖ／ｖ＝５／３、４０ｍｌ）に溶解した。その溶液に２Ｎ−ＮａＯＨ（３０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を加え５０℃で６時間攪拌した。０℃に冷却後、２Ｎ−ＨＣｌを加え溶液を酸性にして、ジクロロメタンを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ系）にて精製し、目的とするカルボン酸（２．０４ｇ、６８％）を得た。
ＭＳ  ３２１
【００７２】
＜工程４＞  工程３で得られたカルボン酸（２．０４ｇ，６．３７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（１．２４ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。その溶液にＮ−Ｂｏｃ−グアニジン（１．２２ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を加えて１９時間攪拌した。その後、溶媒を減圧除去し、残渣にＴＦＡ（２０ｍｌ）を加え５５℃で８間攪拌した。その後、溶媒を減圧除去し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）によって精製し、目的とする中間体４（０．８２１ｇ，２７％）を得た。
ＭＳ  ３６２
【００７３】
中間体５
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000016
【００７４】
＜工程１＞  ＮａＨ（６０％ａｓｓａｙ、４１２ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に懸濁させ０℃に冷却した。その溶液に  トリエチル２−ホスホノプロピオネイト（２．２４ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し１５分攪拌した。その後、４−ブロモベンズアルデヒド（１．５７ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液をゆっくりと加え、０℃から室温へと徐々に昇温しながら１８時間攪拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去することで、残渣を得た。
得られた残渣をＴＨＦ（５０ｍｌ）とＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨ（４０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を加えて室温で８時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、２Ｎ−ＨＣｌを加えて溶液を酸性にし、析出した結晶をろ過することで、目的物であるカルボン酸（７２９ｍｇ、３５％）を白色結晶で得た。
ＭＳ  ２４２
【００７５】
＜工程２＞  工程１で得られたカルボン酸（７２９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（５３５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。その溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−グアニジン（７２０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えて１６時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、残渣に０℃でＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えて１時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的物である中間体５（３４８ｍｇ、２９％）を得た。
【００７６】
中間体６
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000017
【００７７】
＜工程１＞  ４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（１．０ｇ、）から、中間体１と同様の方法により、上記中間体６（３３０ｍｇ、１７％）を得た。
ＭＳ  ２９７
【００７８】
実施例１
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化１２】
2012012376.tif 000018
【００７９】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と４−クロロフェニルボロン酸  （９ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，４．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３ｍｇ，２．６ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的とする実施例１化合物（５．７ｍｇ，２７％）を得た。
ＭＳ  ３１４
【００８０】
実施例２
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化１３】
2012012376.tif 000019
【００８１】
＜工程１＞  中間体１（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１９．２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、２．４ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７．２９ｍｇ、６．３０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（４０．１ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で１５時間半攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例２化合物（５１．６ｍｇ、１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄ−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）  σ  ２．０１（ｓ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．５２（ｍ、４Ｈ）、８．１９−８．３３（ｂｓ、４Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ２９６
【００８２】
実施例３
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化１４】
2012012376.tif 000020
【００８３】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と４−メトキシフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例３化合物（６．６ｍｇ，３１％）を得た。
ＭＳ  ３１０
【００８４】
実施例４
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４’−エトキシ−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化１５】
2012012376.tif 000021
【００８５】
＜工程１＞  ２−ブロモベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）と４−エトキシフェニルボロン酸（１７９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、８ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１２５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（３４３ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で６時間攪拌した。室温に冷却後、ＥｔＯＡｃを加え、ＮａＨＣＯ3水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水ＭｇＳＯ4にて乾燥した。溶媒を減圧除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ系）にて精製することで、目的とするアルデヒド（２０２ｍｇ、８２．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄ−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）  σ１．４６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．１０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３９−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝  １．５、７．３、７．３Ｈｚ）、８．００（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．１、７．３Ｈｚ）、１０．０（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ２２７
【００８６】
＜工程２＞  ＮａＨ（６０％ａｓｓａｙ、５３．６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁させ、０℃に冷却した。その懸濁液に２−ホスホノプロピオン酸トリエチル（３１９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。１５分攪拌後、工程１で得られたアルデヒド（２０２ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加え、ゆっくり室温へ昇温させながら一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、ＮａＨＣＯ3水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ系）にて精製し、目的とするエステル（２５８ｍｇ、９３．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄ−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）  σ  １．２６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｂｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）
ＭＳ  ３１１
【００８７】
＜工程３＞  工程２で得られたエステル（２５８ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合溶液（ｖ／ｖ＝４／１、５．２ｍｌ）に溶解した。その溶液に２Ｎ−ＮａＯＨ（４．２ｍL、８．３１ｍｍｏｌ）を加えて室温で６３時間半攪拌した。溶媒を減圧除去後、２Ｎ−ＨＣｌ（４．２ｍｌ）を加え溶液を酸性にして、ＥｔＯＡｃを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去することで、目的物であるカルボン酸（２３５ｍｇ）を定量的に得た。
ＭＳ  ２８３
【００８８】
＜工程４＞  工程３で得られたカルボン酸（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（３１．６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。その溶液に２Ｎ−グアニジンＤＭＦ溶液（０．２６６ｍｌ、０．５３１ｍｍｏｌ）を加えて室温で２１時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）で精製し、実施例４化合物（２．２ｍｇ、２．８４％）を得た。
ＭＳ  ３２４
【００８９】
実施例５
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４’−アセチル−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化１６】
2012012376.tif 000022
【００９０】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と４−アセチルフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例５化合物（６．８ｍｇ，３１％）を得た。
ＭＳ  ３２２
【００９１】
実施例６
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化１７】
2012012376.tif 000023
【００９２】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。
室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例６化合物（７．８ｍｇ，３８％）を得た。
ＭＳ  ３１０
【００９３】
実施例７
（Ｅ）−２’−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソ−プロペニル）−ビフェニル−４−カルボン酸  メチルエステルの合成
【化１８】
2012012376.tif 000024
【００９４】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例７化合物（３．３ｍｇ，１５％）を得た。
ＭＳ  ３３８
【００９５】
実施例８
Ｎ−［（Ｅ）−２’−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソ−プロペニル）−ビフェニル−４−イル］−メタンスルホンアミドの合成
【化１９】
2012012376.tif 000025
【００９６】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と４−メタンスルホンアミドフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例８化合物（９．９ｍｇ，４１％）を得た。
ＭＳ  ３７３
【００９７】
実施例９
（Ｅ）−２’−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソ−プロペニル）−ビフェニル−４−カルボン酸  アミドの合成
【化２０】
2012012376.tif 000026
【００９８】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と４−カルボキシアミドフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。
室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例９化合物（３．１ｍｇ，１４％）を得た。
ＭＳ  ３２３
【００９９】
実施例１０
（Ｅ）−２’−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソ−プロペニル）−ビフェニル−４−カルボン酸の合成
【化２１】
2012012376.tif 000027
【０１００】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と４−カルボキシフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例１０化合物（４．２ｍｇ，１９％）を得た。
ＭＳ  ３２４
【０１０１】
実施例１１
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４’−ボロン酸−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化２２】
2012012376.tif 000028
【０１０２】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と１，４−ベンゼンジボロン酸（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、２．４ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ、２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で１５時間半攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例１１化合物（５．０ｍｇ、２３％）を得た。
ＭＳ  ３２４
【０１０３】
実施例１２
Ｎ−［（Ｅ）−２−メチル−３−（４’−ニトロ−ビフェニル−２−イル）−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化２３】
2012012376.tif 000029
【０１０４】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と４ニトロフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例１２化合物（３．８ｍｇ，１７％）を得た。
ＭＳ  ３２５
【０１０５】
実施例１３
Ｎ−［（Ｅ）−３−（３’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化２４】
2012012376.tif 000030
【０１０６】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例１３化合物（５．６ｍｇ，２７％）を得た。
ＭＳ  ２９６
【０１０７】
実施例１４
Ｎ−｛（Ｅ）−３−［３’−（１−ヒドロキシ−エチル）−ビフェニル−２−イル］−２−メチル−アクリロイル｝−グアニジンの合成
【化２５】
2012012376.tif 000031
【０１０８】
＜工程１＞  実施例１５化合物（１０ｍｇ，０．０２２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ4（２ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２  時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例１４化合物（４．０ｍｇ，４０％）を得た。
ＭＳ  ３２４
【０１０９】
実施例１５
Ｎ−［（Ｅ）−３−（３’−アセチル−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化２６】
2012012376.tif 000032
【０１１０】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ，  ０．０５ｍｍｏｌ）と４−アセチルフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例１５化合物（４．３ｍｇ，２０％）を得た。
ＭＳ  ３２２
【０１１１】
実施例１６
（Ｅ）−２’−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソ−プロペニル）−ビフェニル−３−カルボン酸  メチルエステルの合成
【化２７】
2012012376.tif 000033
【０１１２】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例１６化合物（３．３ｍｇ，３１％）を得た。
ＭＳ  ３３８
【０１１３】
実施例１７
Ｎ−［（Ｅ）−２’−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソ−プロペニル）−ビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミドの合成
【化２８】
2012012376.tif 000034
【０１１４】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と３−メタンスルホンアミドフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例１７化合物（６．３ｍｇ，２７％）を得た。
ＭＳ  ３７３
【０１１５】
実施例１８
（Ｅ）−２’−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソ−プロペニル）−ビフェニル−３−カルボン酸  アミドの合成
【化２９】
2012012376.tif 000035
【０１１６】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と３−カルボキシアミドフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。
室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例１８化合物（４．６ｍｇ，２１％）を得た。
ＭＳ  ３２３
【０１１７】
実施例１９
（Ｅ）−２’−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソ−プロペニル）−ビフェニル−３−カルボン酸の合成
【化３０】
2012012376.tif 000036
【０１１８】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と３−カルボキシフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、
逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例１９化合物（６．５ｍｇ，３０％）を得た。
ＭＳ  ３２４
【０１１９】
実施例２０
Ｎ−［（Ｅ）−３−（３’−シアノ−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化３１】
2012012376.tif 000037
【０１２０】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と３シアノフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例２０化合物（４．１ｍｇ，２０％）を得た。
ＭＳ  ３０５
【０１２１】
実施例２１
Ｎ−［（Ｅ）−３−（２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化３２】
2012012376.tif 000038
【０１２２】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と２−ヒドロキシフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例２１化合物（５．６ｍｇ，２７％）を得た。
ＭＳ  ２９６
【０１２３】
実施例２２
Ｎ−［（Ｅ）−３−（３’，５’−ジメチル−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化３３】
2012012376.tif 000039
【０１２４】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、２．４ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７．２９ｍｇ、６．３０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（４０．１ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で１５時間半攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例２２化合物（５．０ｍｇ、２３％）を得た。
ＭＳ  ３２４
【０１２５】
実施例２３
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化３４】
2012012376.tif 000040
【０１２６】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例２３化合物（５．２ｍｇ，２４％）を得た。
ＭＳ  ３２６
【０１２７】
実施例２４
Ｎ−［（Ｅ）−３−（３’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化３５】
2012012376.tif 000041
【０１２８】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１０．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、２．４ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ、２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で１５時間半攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例２４化合物（３．０ｍｇ、１４％）を得た。
ＭＳ  ３１４
【０１２９】
実施例２５
Ｎ−［（Ｅ）−３−（３’、５’−ジフルオロ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化３６】
2012012376.tif 000042
【０１３０】
＜工程１＞  実施例３２化合物の工程２で得られた中間体（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と３，５ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例２５化合物（５．２ｍｇ，２４％）を得た。
ＭＳ  ３１８
【０１３１】
実施例２６
Ｎ−［（Ｅ）−３−（３’、４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化３７】
2012012376.tif 000043
【０１３２】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と３，４−ジヒドロキシフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。
室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例２６化合物（５．３ｍｇ，２５％）を得た。
ＭＳ  ３１２
【０１３３】
実施例２７
Ｎ−［（Ｅ）−３−（３’、５’−ジヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化３８】
2012012376.tif 000044
【０１３４】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と３，５−ジヒドロキシフェニルボロン酸（１０ｍｇ，  ０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例２７化合物（６．１ｍｇ，２９％）を得た。
ＭＳ  ３１２
【０１３５】
実施例２８
Ｎ−［（Ｅ）−３−（３’、４’、５’−トリヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化３９】
2012012376.tif 000045
【０１３６】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と３，４，５−トリヒドロキシフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例２８化合物（３．５ｍｇ，１６％）を得た。
ＭＳ  ３２８
【０１３７】
実施例２９
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４’−ヒドロキシ−２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化４０】
2012012376.tif 000046
【０１３８】
＜工程１＞  中間体１（１００ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）と２−メチル−４−メトキシフェニルボロン酸（４６．１ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１４．６ｍｇ，１２．７ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（８０．５ｍｇ，０．７５９ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２時間半攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、カップリング体（６９．７ｍｇ，６３％）を得た。
ＭＳ  ３２４
【０１３９】
＜工程２＞  工程１で得られたカップリング体（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）にＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍｌ）を加え溶解し、その溶液に１．０ｍｏｌ／ｌＢＢｒ3ジクロロメタン溶液（０．３５ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的物である実施例２９化合物（１６．７ｍｇ、６８．９％）を得た。
ＭＳ  ３１０
【０１４０】
実施例３０
Ｎ−［（Ｅ）−３−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェニル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化４１】
2012012376.tif 000047
【０１４１】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例３０化合物（５．４ｍｇ，２５％）を得た。
ＭＳ  ３２４
【０１４２】
実施例３１
Ｎ−｛（Ｅ）−３−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェニル］−２−メチル−アクリロイル｝−グアニジンの合成
【化４２】
2012012376.tif 000048
【０１４３】
＜工程１＞  中間体１（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と３，４−エチレンジオキフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例３１化合物（１２ｍｇ，  ５３％）を得た。
ＭＳ  ３３８
【０１４４】
実施例３２
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化４３】
2012012376.tif 000049
【０１４５】
＜工程１＞  ２−ブロモベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）とマロン酸（５６２ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍｌ）に溶解した。その溶液にピロリジン（１９．２ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で１９時間半攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去し、ＣＨ2Ｃｌ2を用いてデカンテーションすることで、目的物であるカルボン酸（４０２ｍｇ、６５．５％）を白色結晶で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄ−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）  σ  ６．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、７．３６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、７．６、７．６Ｈｚ）、７．４４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、７．６、７．６Ｈｚ）、７．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、７．６Ｈｚ）、７．８４（ｄ、１Ｈ、１５．８Ｈｚ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝１．８、７．６Ｈｚ）
ＭＳ  ２４１
【０１４６】
＜工程２＞  工程１で得られたカルボン酸（４０２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（２８７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。その溶液にＮ−Ｂｏｃ−グアニジン（３３８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加えて１９時間半攪拌した。その後、溶媒を減圧除去し、残渣にＴＦＡ（５ｍｌ）を加え室温で６時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）によって精製し、目的とするアシルグアニジン（３０８ｍｇ、４５．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄ−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）  σ  ６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．４３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、７．６、７．６Ｈｚ）、７．５２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、７．６、７．６Ｈｚ）、７．７３−７．８４（ｍ、２Ｈ）、８．３９（ｂｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ２６８
【０１４７】
＜工程３＞  工程２で得たアシルグアニジン（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１９．９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、１．３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７．５８ｍｇ、６．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（４１．７ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で１８時間半攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ系）にて再精製することで、実施例３２化合物（４．１４ｍｇ、７．９９％）を得た。
ＭＳ  ２８２
【０１４８】
実施例３３
Ｎ−［（Ｅ）−３−（３’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化４４】
2012012376.tif 000050
【０１４９】
＜工程１＞  実施例３２化合物の工程２で得られたアシルグアニジン（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）と３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（３１．７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、１．３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７．５８ｍｇ、６．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（４１．７ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で１８時間半攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製することで、実施例３３化合物（１８．２ｍｇ、７．９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄ−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）  σ  ６．６７−６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．８１−６．８８（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、７．０Ｈｚ）、７．４７−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．７７−７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．２４−８．４８（ｂｓ、４Ｈ）
ＭＳ  ２８２
【０１５０】
実施例３４
Ｎ−［（Ｅ）−３−（３’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−２−エチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化４５】
2012012376.tif 000051
【０１５１】
＜工程１＞  ＮａＨ（９７．３ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁させ０℃に冷却した。その溶液に２−ホスホノ酪酸トリエチル（６１３ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し１５分攪拌した。その後、２−ブロモベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液をゆっくりと加え、０℃から室温へと徐々に昇温しながら１８時間攪拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去することで、残渣を得た。
得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、２Ｎ−ＮａＯＨ（４ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で８時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、２Ｎ−ＨＣｌを加えた溶液を酸性にし、析出した結晶をろ過することで、目的物であるカルボン酸（３６４ｍｇ、８８．４％）を白色結晶で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄ−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）  σ  １．１３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．４０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１６−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ２５５
【０１５２】
＜工程２＞  工程２で得られたカルボン酸（２５０ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（１９１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。その溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−グアニジン（１８８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えて１６時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、残渣に０℃でＴＦＡ（４ｍｌ）を加えて１時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的物であるアシルグアニジン（２２８ｍｇ、５６．６％）を得た。
ＭＳ  ２９６
【０１５３】
＜工程３＞  工程２で得たアシルグアニジン（４２．５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）と３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（３４．３ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、２．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６．０１ｍｇ、５．２０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（３３．１ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２１時間半攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製することで、実施例３４化合物（２８．３ｍｇ、６４．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄ−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）  σ  １．０５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．４４−２．５７（ｍ、２Ｈ）、６．７１−６．８４（ｍ、３Ｈ）、７．２１−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．５６（ｍ、４Ｈ）、８．１３−８．５０（ｂｓ、４Ｈ）
ＭＳ  ３１０
【０１５４】
実施例３５
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４，３’−ジヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化４６】
2012012376.tif 000052
【０１５５】
＜工程１＞  中間体１と同様な手法により、目的とするアシルグアニジンを２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒドより得た。
【０１５６】
＜工程２＞  工程１で得られた中間体（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，  ２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ  を含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、カップリング体（５．４ｍｇ，２５％）を得た。
ＭＳ  ３２８
【０１５７】
＜工程３＞  工程２で得られたカップリング体（１０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し１．０ｍｏｌ／ｌＢＢｒ3ジクロロメタン溶液（０．３４ｍｌ，０．３４１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例３５化合物（２９．１ｍｇ，７９％）を得た。
ＭＳ  ３１２
【０１５８】
実施例３６
Ｎ−［（Ｅ）−２−メチル−３−（４，５，３’−トリヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化４７】
2012012376.tif 000053
【０１５９】
＜工程１＞  実施例３９化合物（２０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し１．０ｍｏｌ／ｌＢＢｒ3ジクロロメタン溶液（０．３４ｍｌ，０．３４１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例３６化合物（１０．８ｍｇ，５４％）を得た。
ＭＳ  ３２８
【０１６０】
実施例３７
Ｎ−［（Ｅ）−３−（３’−ヒドロキシ−５−メチル−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000054
【０１６１】
＜工程１＞  中間体２（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシフェニルボロン酸（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ、２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ  を含む水／ＣＨ3ＣＮ  系）にて精製し、実施例３７化合物（５ｍｇ、２４％）を得た。
ＭＳ  ３１０
【０１６２】
実施例３８
Ｎ−［（Ｅ）−３−（３’−ヒドロキシ−４−メチル−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化４８】
2012012376.tif 000055
【０１６３】
＜工程１＞  中間体１と同様な手法により、中間体であるアシルグアニンを２−ブロモ−５−メチルベンズアルデヒドより得た。
【０１６４】
＜工程２＞  工程１で得られた中間体（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシフェニルボロン酸（１０ｍｇ，  ０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例３８化合物（４．８ｍｇ，２３％）を得た。
ＭＳ  ３１０
【０１６５】
実施例３９
Ｎ−［（Ｅ）−３−（３’−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化４９】
2012012376.tif 000056
【０１６６】
＜工程１＞  中間体１と同様な手法により、中間体であるアシルグアニジンを２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドより得た。
【０１６７】
＜工程２＞  工程１で得られた中間体（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例３９化合物（４．９ｍｇ，２１％）を得た。
ＭＳ  ３５６
【０１６８】
実施例４０
Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，６−ジ（３−ヒドロキシフェニル）−フェニル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化５０】
2012012376.tif 000057
【０１６９】
＜工程１＞  中間体３（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシフェニルボロン酸  （１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、４．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６ｍｇ、５．２ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的とする実施例４０化合物（５．８ｍｇ、１４％）を得た。
ＭＳ  ３８８
【０１７０】
実施例４１
Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジ（３−ヒドロキシフェニル）−フェニル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化５１】
2012012376.tif 000058
【０１７１】
＜工程１＞  中間体１と同様な手法により、中間体であるアシルグアニジンを２，５−ジブロモベンズアルデヒドを得た。
【０１７２】
＜工程２＞  工程１で得られた中間体（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と３−クロロフェニルボロン酸  （１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、４．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６ｍｇ、５．２ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２時間攪拌した。
室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的とする実施例４１化合物（３．７ｍｇ、９％）を得た。
ＭＳ  ３８８
【０１７３】
実施例４２
Ｎ−［（Ｅ）−３−（５−フルオロ−３’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化５２】
2012012376.tif 000059
【０１７４】
＜工程１＞  中間体１と同様な手法により、中間体であるアシルグアニジンを２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドから得た。
【０１７５】
＜工程２＞  工程１で得られた中間体（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシフェニルボロン酸（１０ｍｇ，  ０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例４２化合物（１０．８ｍｇ，５１％）を得た。
ＭＳ  ３１４
【０１７６】
実施例４３
Ｎ−［（Ｅ）−３−（５−フルオロ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化５３】
2012012376.tif 000060
【０１７７】
＜工程１＞  実施例４２化合物の工程１で得られた中間体（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ  を含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例４３化合物（１０．２ｍｇ，５０％）を得た。
ＭＳ  ３１４
【０１７８】
実施例４４
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化５４】
2012012376.tif 000061
【０１７９】
＜工程１＞  実施例３５化合物の工程１で得られた中間体（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、カップリング体（４．３ｍｇ，２０％）を得た。
ＭＳ  ３２８
＜工程２＞  工程１で得られたカップリング体（１０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し１．０ｍｏｌ／ｌＢＢｒ3ジクロロメタン溶液（０．３４ｍｌ，０．３４１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例４４化合物（２９．１ｍｇ，４０％）を得た。
ＭＳ  ３１２
【０１８０】
実施例４５
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４’−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化５５】
2012012376.tif 000062
【０１８１】
＜工程１＞  実施例３９の工程１で得られた中間体（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ，２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例４５化合物（５．１ｍｇ，２２％）を得た。
ＭＳ  ３５６
【０１８２】
実施例４６
Ｎ−［（Ｅ）−２−メチル−３−（４，５，４’−トリヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化５６】
2012012376.tif 000063
【０１８３】
＜工程１＞  実施例４５化合物（２０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し１．０ｍｏｌ／ｌＢＢｒ3ジクロロメタン溶液（０．３４ｍｌ，０．３４１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２  時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例４６化合物（１０．８ｍｇ，２４％）を得た。
ＭＳ  ３２８
【０１８４】
実施例４７
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４’−ヒドロキシ−５−メチル−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000064
【０１８５】
＜工程１＞  中間体２（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．００ｍｇ、２．６０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２１．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ  を含む水／ＣＨ3ＣＮ  系）にて精製し、実施例４７化合物（８．１ｍｇ、３８％）を得た。
ＭＳ  ３１０
【０１８６】
実施例４８
Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジ（４−ヒドロキシフェニル）−フェニル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化５７】
2012012376.tif 000065
【０１８７】
＜工程１＞  実施例４１化合物と同様の方法を用いて、実施例４１化合物の工程１で得られた中間体と４−ヒドロキシフェニルボロン酸を反応させることで目的とする実施例４８化合物（７．４ｍｇ、１８％）を得た。
ＭＳ  ３８８
【０１８８】
実施例４９
Ｎ−｛（Ｅ）−３−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−２−メチル−アクリロイル｝−グアニジンの合成
【化５８】
2012012376.tif 000066
【０１８９】
＜工程１＞  ２−フルオロベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）と３−メトキシフェノール（１１０ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４ｍｌ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（３３５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えて１７０℃で１時間半攪拌した。室温へ冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ系）にて精製し、目的物であるアルデヒド（１１０ｍｇ、５９．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄ−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）  σ  ３．８０（ｓ、３Ｈ）、６．５９−６．６６（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、２．４、８．２Ｈｚ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３、８．５Ｈｚ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５、８．５Ｈｚ）、７．５２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、７．３、８．５Ｈｚ）、７．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、７．９Ｈｚ）、１０．５（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ２２９
【０１９０】
＜工程２＞  ＮａＨ（６０％ａｓｓａｙ、２８．９ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁させ０℃に冷却した。その溶液に２−ホスホノプロピオン酸トリエチル（１８２ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し１５分攪拌した。その後、工程１で得たアルデヒド（１１０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液をゆっくりと加え、０℃から室温へと徐々に昇温しながら２２時間攪拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去することで、残渣を得た。
得られた残渣をＴＨＦ（４ｍｌ）とＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、２Ｎ−ＮａＯＨ（２ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で２２時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、２Ｎ−ＨＣｌを加えた溶液を酸性にし、析出した結晶をろ過することで、目的物であるカルボン酸（１１４ｍｇ、８３．１％）を白色結晶で得た。
ＭＳ  ２８５
【０１９１】
＜工程３＞  工程２で得られたカルボン酸（１１４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（７７．８ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。その溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−グアニジン（７６．４ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加えて約３日間攪拌した。溶媒を減圧除去後、残渣に０℃でＴＦＡ（３ｍｌ）を加えて２時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例４９化合物（９７．８ｍｇ、５５．３％）を得た。
ＭＳ  ３２６
【０１９２】
実施例５０
Ｎ−｛（Ｅ）−３−［２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル］−２−メチル−アクリロイル｝−グアニジンの合成
【化５９】
2012012376.tif 000067
【０１９３】
＜工程１＞  ２−フルオロベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）と４−メトキシフェノール（１１０ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４ｍｌ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（３３５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えて１７０℃で２時間半攪拌した。室温へ冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ系）にて精製し、粗生成物である目的とするアルデヒド（１８５ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ２４３
【０１９４】
＜工程２＞  ＮａＨ（６０％ａｓｓａｙ、４８．６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁させ０℃に冷却した。その溶液に２−ホスホノプロピオン酸トリエチル（３０７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し３０分攪拌した。その後、工程１で得たアルデヒド（１８５ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液をゆっくりと加え、０℃から室温へと徐々に昇温しながら１４時間半攪拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。
溶媒を減圧除去することで、残渣を得た。
得られた残渣をＴＨＦ（４ｍｌ）とＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、２Ｎ−ＮａＯＨ（２ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で５時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、２Ｎ−ＨＣｌを加えた溶液を酸性にし、析出した結晶をろ過することで、目的物であるカルボン酸（２１７ｍｇ、工程１より９４．１％）を白色結晶で得た。
ＭＳ  ２８５
【０１９５】
＜工程３＞  工程２で得られたカルボン酸（１００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（６８．４ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。その溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−グアニジン（６７．１ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を加えて約３日間攪拌した。溶媒を減圧除去後、残渣に０℃でＴＦＡ（２ｍｌ）を加えて２時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的とするアシルグアニジン（５２．４ｍｇ、３３．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄ−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）  σ  ２．０１（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８８−６．９７（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｄｄ．  １Ｈ、Ｊ＝７．８、８．２Ｈｚ）、７．３１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５、７．８、８．５Ｈｚ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、７．８Ｈｚ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、８．１１−８．５５（ｂｓ、４Ｈ）
ＭＳ  ３２６
【０１９６】
＜工程４＞  工程３で得られた化合物（３０ｍｇ、０．０６８３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し１．０ｍｏｌ／ｌＢＢｒ3のジクロロメタン溶液（０．３４ｍｌ、０．３４１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例５０化合物（２９．１ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ  ３１２
【０１９７】
実施例５１
Ｎ−［２’−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソ−プロペニル）−ビフェニル−２−イル］−メタンスルホンアミドの合成
【化６０】
2012012376.tif 000068
【０１９８】
＜工程１＞  実施例１化合物と同様の手法を用いて、中間体１と２−メタンスルホンアミドフェニルボロン酸とを反応させることにより、実施例５１化合物を得た。
ＭＳ  ３７３
【０１９９】
実施例５２
Ｎ‐［（Ｅ）−３‐（２’，３’−ジメトキシ‐ビフェニル‐２‐イル）‐２‐メチル‐アクリロイル）‐グアニジンの合成
【化６１】
2012012376.tif 000069
【０２００】
＜工程１＞  実施例１化合物と同様の手法を用いて、中間体１と２，３−ジメトキシフェニルボロン酸とを反応させることにより、実施例５２化合物を得た。
ＭＳ  ３４０
【０２０１】
実施例５３
Ｎ‐［（Ｅ）−３−（２’，４’−ジヒドロキシ−２−イル）−２−メチル−アクリロイル）−グアニジンの合成
2012012376.tif 000070
【０２０２】
＜工程１＞  中間体１（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）と２，４−ジメトキシフェニルボロン酸  （５５．１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、２．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１４．６ｍｇ、１２．６ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（８０．３ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的とする中間体（１０７．２ｍｇ、９４％）を得た。
ＭＳ  ３４０
【０２０３】
＜工程２＞  工程１で得られた中間体（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）に、０℃にて１．０ｍｏｌ／ｌＢＢｒ3ジクロロメタン溶液（４．４ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた後、反応温度を３５℃まで上昇させ、６時間攪拌した。０℃に冷却後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。飽和食塩水を加えた後、アセトニトリルにて抽出、減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例５３化合物（７９．８ｍｇ、８５％）を得た。
ＭＳ  ３１２
【０２０４】
実施例５４
Ｎ−［（Ｅ）−３−（２’，３’−ジフルオロ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000071
【０２０５】
＜工程１＞  ４−ブロモ−２，５−ジフルオロアニソール（２２３．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と２−ホルミルフェニルボロン酸（１７９．９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、２０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（３１８．０  ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、ジクロロメタンを加え、水にて洗浄後、無水ＭｇＳＯ4にて乾燥した。溶媒を減圧除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ系）にて精製することで、目的とするアルデヒド（２００ｍｇ、８１％）を得た。
ＭＳ  ２４９
【０２０６】
＜工程２＞  ＮａＨ（６０％ａｓｓａｙ、９６．７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に懸濁させ、０℃に冷却した。その懸濁液にトリエチル  ２−ホスホノプロピオネイト（５７６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。１５分攪拌後、工程１で得られた中間体アルデヒド（２００ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加え、ゆっくり室温へ昇温させながら１時間攪拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、ＮａＨＣＯ3水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥後、溶媒を減圧除去し、粗生成物を得た。
ＭＳ  ３３３
得られた粗生成物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合溶液（ｖ／ｖ＝５／３、１６ｍｌ）に溶解した。その溶液に２Ｎ−ＮａＯＨ（５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加え５０℃で６時間攪拌した。０℃に冷却後、２Ｎ−ＨＣｌを加え溶液を酸性にして、ジクロロメタンを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ系）にて精製し、目的とするカルボン酸（１２３ｍｇ、５０％）を得た。
ＭＳ  ３０５
【０２０７】
＜工程３＞  工程２で得られたカルボン酸（１２３ｍｇ，０．３８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（７４．５ｍｇ，０．４５９ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。その溶液にＮ−Ｂｏｃ−グアニジン（７３．１ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を加えて１９時間半攪拌した。その後、溶媒を減圧除去し、残渣にＴＦＡ（５ｍｌ）を加え５５℃で８間攪拌した。溶媒を減圧除去し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）によって精製し、目的とするアシルグアニジン（１７．３ｍｇ，１０％）を得た。
ＭＳ  ３４６
【０２０８】
＜工程４＞  工程３で得られたアシルグアニジン（１０ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ）に、０℃にて１．０ｍｏｌ／ｌＢＢｒ3ジクロロメタン溶液（３．０ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応温度を３５℃まで上昇させ、６時間攪拌した。０℃に冷却後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。飽和食塩水を加えた後、アセトニトリルにて抽出、減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例５４化合物（２．１ｍｇ、２２％）を得た。
ＭＳ  ３３２
【０２０９】
実施例５５
（Ｅ）−２’−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソ−プロペニル）−ビフェニル−３−カルボン酸  ヒドロキシアミドの合成
2012012376.tif 000072
【０２１０】
＜工程１＞  ３−ブロモ安息香酸（２００ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブトキシアミン塩酸塩（１１１ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、その溶液にトリエチルアミン（０．３４ｍｌ、２．４２ｍｍｏｌ）とＥＤＣｌ（１８６ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を室温で加えて１３時間攪拌した。ジクロロメタンを加え、水、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ系）にて精製し、目的物（１４７ｍｇ，５４．２％）を得た。
ＭＳ  ２７３
【０２１１】
＜工程２＞  工程１で得られた化合物（１４７ｍｇ、０．５３９ｍｍｏ）と２−ホルミルフェニルボロン酸（１４７ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３／１、４．０ｍｌ）の混合溶液に溶解し、その溶液に、その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３１．２ｍｇ、２７ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（１７１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去し、ＥｔＯＡｃを加え、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水にて有機層を洗浄後、無水ＭｇＳＯ4にて乾燥した。溶媒を減圧除去することで粗生成物（２２９ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ２９８
【０２１２】
＜工程３＞  ＮａＨ（６０％ａｓｓａｙ、９７．２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．０ｍｌ）に懸濁させ０℃に冷却した。その溶液に  トリエチル  ２−ホスホノプロピオネイト（５７９ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し１５分攪拌した。その後、工程２で得られた粗生成物のＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液をゆっくりと加え、０℃から室温へと徐々に昇温しながら３日間攪拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去することで、残渣を得た。
得られた残渣をＴＨＦ（３．０ｍｌ）とＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ−ＮａＯＨ（１．５ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、２Ｎ−ＨＣｌを加えて溶液を酸性にし、析出した結晶をろ過することで、粗生成物であるカルボン酸（１７４ｍｇ）を白色結晶で得た。
ＭＳ  ３５４
【０２１３】
＜工程４＞  工程３で得られたカルボン酸（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（５５．１ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。その溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−グアニジン（５３．３ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加えて２２時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、残渣に０℃でＴＦＡ（４．０ｍｌ）を加えて１７時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例５５化合物（２８．５ｍｇ、２２．３％）を得た。
ＭＳ  ３３９
【０２１４】
実施例５６
（Ｅ）−２’−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソ−プロペニル）−ビフェニル−４−カルボキサミジンの合成
2012012376.tif 000073
【０２１５】
＜工程１＞  中間体１（１５０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）と４−シアノフェニルボロン酸（１１１ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝４／１、５．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２１．９ｍｇ、１９．０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（１６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的とする中間体（８４．３ｍｇ、５３％）を得た。
ＭＳ  ３０５
【０２１６】
＜工程２＞  工程１で得られた中間体（７０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４．０ｍｌ）を加えて、室温で４８時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、ＥｔＯＨ（１．０ｍｌ）に溶解し、（ＮＨ4）2ＣＯ3（１６１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例５６化合物（３８ｍｇ、５２％）を得た。
ＭＳ  ３２２
【０２１７】
実施例５７
（Ｅ）−２’−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソ−プロペニル）−２−メチル−ビフェニル−４−カルボキサミジンの合成
2012012376.tif 000074
【０２１８】
＜工程１＞  中間体１（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）と２−メチル−４−シアノフェニルボロン酸（６１．０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、４．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１４．６ｍｇ、１３．０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（１０７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で１２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的とする中間体（９０ｍｇ、８０％）を得た。
ＭＳ  ３１９
【０２１９】
＜工程２＞
工程１で得られた中間体（９０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．８ｍｌ）に溶解した。その溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４．０ｍｌ）を加えて、室温で７２時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、ＥｔＯＨ（２．０ｍｌ）に溶解し、（ＮＨ4）2ＣＯ3（２００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例５７化合物（７０ｍｇ、６０％）を得た。
ＭＳ  ３３６
【０２２０】
実施例５８
（Ｅ）−３−フルオロ−２’−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソ−プロペニル）−ビフェニル−４−カルボキサミジンの合成
2012012376.tif 000075
【０２２１】
＜工程１＞  中間体１（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−４−シアノフェニルボロン酸（６２．５ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、４．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１４．６ｍｇ、１３．０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（１０７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で１２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的とする中間体（８４ｍｇ、７６％）を得た。
ＭＳ  ３２３
【０２２２】
＜工程２＞  工程１で得られた中間体（８４ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．６ｍｌ）に溶解した。その溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３．０ｍｌ）を加えて、室温で６日間攪拌した。溶媒を減圧除去後、ＥｔＯＨ（２．０ｍｌ）に溶解し、（ＮＨ4）2ＣＯ3（２００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例５８化合物（３８ｍｇ、３５％）を得た。
ＭＳ  ３４０
【０２２３】
実施例５９
Ｎ−［（Ｅ）−３−（２’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000076
【０２２４】
＜工程１＞  中間体１（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（２３．６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、２．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７．２９ｍｇ、６．３０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（４０．０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２時間半攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的物であるカップリング体（３８．６ｍｇ、６９．５％）を得た。
ＭＳ  ３２８
【０２２５】
＜工程２＞  工程１で得られたカップリング体（２５ｍｇ、０．０５６７ｍｍｏｌ）にＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍｌ）を加え溶解し、その溶液に１．０ｍｏｌ／ｌＢＢｒ3ジクロロメタン溶液（０．４２ｍｌ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的物である実施例５９化合物（２２．３ｍｇ、９２．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄ−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）  σ２．００（ｓ、３Ｈ）、６．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６、１２Ｈｚ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６、８．２Ｈｚ）、７．０７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．５３（ｍ、３Ｈ）、８．２４（ｂｓ、４Ｈ）、１０．６  （ｂｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ３１４
【０２２６】
実施例６０
Ｎ−［（Ｅ）−３−（２’−クロロ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000077
【０２２７】
＜工程１＞  中間体１（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸（２５．９ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、２．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８．０４ｍｇ、６．９５ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（４１．６ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的物であるカップリング体（３８．９ｍｇ、６７．６％）を得た。
ＭＳ  ３４５
【０２２８】
＜工程２＞  工程１で得られたカップリング体（３３ｍｇ、０．０７２２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、１．０ｍｏｌ／ｌＢＢｒ3ジクロロメタン溶液（０．５０ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的物である実施例６０化合物（２２．４ｍｇ、６９．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄ−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）  σ  １．９６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、６．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５、８．５Ｈｚ）、６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５ｚ）、７．１５−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．５１（ｍ、２Ｈ）、８．２６（ｂｓ、４Ｈ）、１０．１（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ３３１
【０２２９】
実施例６１
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４’−ヒドロキシ−３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000078
【０２３０】
＜工程１＞  中間体１（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）と３−メチル−４−メトキシフェニルボロン酸（２３．９ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、２．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６．９４ｍｇ、６．００ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（４１．６ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的物であるカップリング体（４０．５ｍｇ、７３．５％）を得た。
ＭＳ  ３２４
【０２３１】
＜工程２＞  
工程１で得られたカップリング体（３０ｍｇ、０．０６７１ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、１．０ｍｏｌ／ｌＢＢｒ3ジクロロメタン溶液（０．５０ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的物である実施例６１化合物（２７．２ｍｇ、９５．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄ−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）  σ  ２．００（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、６．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２、８．４Ｈｚ）、７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２）、７．３５−７．３８（ｍ、４Ｈ）、８．２２−８．５２（ｍ、４Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ３１０
【０２３２】
実施例６２
Ｎ−［（Ｅ）−３−（３’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−５−メチルビフェニル−２−イル）−２−メチルアクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000079
【０２３３】
＜工程１＞  中間体２（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルボロン酸（２２．８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、２．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７．０ｍｇ、６．１ｕｍｏｌ  ）とＮａ2ＣＯ3（３８．８ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去した後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例６２化合物（１０．９ｍｇ、２０％）を得た。
ＭＳ  ３２８
【０２３４】
実施例６３
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４’−フルオロ−３’−ヒドロキシ−５−メチル−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000080
【０２３５】
＜工程１＞  中間体２（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニルボロン酸（２２．８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、２．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７．０ｍｇ、６．１０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（３８．８ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例６３化合物（７．９ｍｇ、１５％）を得た。
ＭＳ  ３２８
【０２３６】
実施例６４
４−［（Ｅ）−６−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソ−プロペニル）−３’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ベンゼンスルホンアミドの合成
【化６２】
2012012376.tif 000081
【０２３７】
＜工程１＞  実施例６５化合物と同様の手法を用いて、実施例６５の工程３で得られた中間体と３−ヒドロキシフェニルボロン酸とを反応させることで、実施例化合物６４を得た。
ＭＳ  ４７７
【０２３８】
実施例６５
４−［（Ｅ）−６−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソ−プロペニル）−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ベンゼンスルホンアミドの合成
2012012376.tif 000082
【０２３９】
＜工程１＞  ２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド  （５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）  をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド  （５１１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４０８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。室温に戻して、ＥｔＯＡｃを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ系）にて精製し、目的とするエーテル（６９０ｍｇ、７８％）を得た。
【０２４０】
＜工程２＞  ＮａＨ（６０％ａｓｓａｙ、１１６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に懸濁させ、その溶液に  トリエチル  ２−ホスホノプロピオネイト（０．６１１ｍｌ、２．９ｍｍｏｌをゆっくり滴下し１５分攪拌した。その後、工程１で得られた化合物のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液をゆっくりと加え、１８時間攪拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ系）にて精製し、目的とするエステル（８８０ｍｇ、７０％）を得た。
得られた化合物をＴＨＦ（５ｍｌ）とＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨ（８ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を加えて室温で８時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、２Ｎ−ＨＣｌを加えて溶液を酸性にし、析出した結晶をろ過することで、目的物であるカルボン酸（８３０ｍｇ、１００％）を得た。
【０２４１】
＜工程３＞  工程２で得られたカルボン酸（８３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（３７５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。その溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−グアニジン（４５３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えて１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。残渣にＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えて１時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、中間体アシルグアニジン（４１０ｍｇ、３５％）を得た。
ＭＳ  ４５４
【０２４２】
＜工程４＞  工程３で得られた中間体から実施例２と同様な手法により実施例６５化合物を得た。
ＭＳ  ４７７
【０２４３】
実施例６６
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−５−メチル−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000083
【０２４４】
＜工程１＞  中間体２（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）と２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（３６．６ｍｇ，０．０１４６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、２．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７．００ｍｇ、６．１０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（３８．８ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２時間半攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例６６化合物（１．７ｍｇ、３％）を得た。
ＭＳ  ３８８
【０２４５】
実施例６７
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４’−ヒドロキシ−６−メチル−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000084
【０２４６】
＜工程１＞  ２−メチル−３−ブロモ安息香酸（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．９７ｍｌ、６．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロギ酸エチル（０．４９ｍｌ、６．１１ｍｍｏｌ）を加え１５分間撹拌した。生じた析出物を吸引濾過により除去し、濾液に氷１ｇと水素化ホウ素ナトリウム（２６０ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え一晩撹拌した。水、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去することで、残渣を得た。
得られた残渣をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し、二酸化マンガン（２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加えて一晩攪拌した。濾過後、溶媒を減圧除去し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、アルデヒド（６４０ｍｇ、６９％）を得た。
ＭＳ  １９９
【０２４７】
＜工程２＞  ＮａＨ（６０％ａｓｓａｙ、１９３ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に懸濁させ０℃に冷却した。その溶液に  トリエチル２−ホスホノプロピオネイト（１．０５ｍｌ、４．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し１５分攪拌した。その後、工程１で得られたアルデヒド（６４０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液をゆっくりと加え、０℃から室温へと徐々に昇温しながら１８時間攪拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去することで、残渣を得た。
得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（４ｍｌ）に溶解し、２Ｎ−ＮａＯＨ（８ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を加えて室温で８時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、２Ｎ−ＨＣｌを加えて溶液を酸性にし、析出した結晶をろ過することで、目的物であるカルボン酸（６００ｍｇ、９３％）を白色結晶で得た。
ＭＳ  ２５６
【０２４８】
＜工程３＞  工程２で得られたカルボン酸（６００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（６１０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。その溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−グアニジン（７１６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えて１６時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、残渣に０℃でＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えて１時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的物であるアシルグアニジン（２５０ｍｇ、２０％）を得た。
ＭＳ  ２９７
【０２４９】
＜工程４＞  工程３で得られたアシルグアニジン（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１８．５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、４．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７．０６ｍｇ、６．１０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（４０．３ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で１４時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的物である実施例６７化合物（２０．０ｍｇ、３８．８％）を得た。
ＭＳ  ３１０
【０２５０】
実施例６８
Ｎ−［（Ｅ）−３−（３’−ヒドロキシ−６−メチル−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化６３】
2012012376.tif 000085
【０２５１】
＜工程１＞  実施例６７の工程３で得られた中間体（５０ｍｇ，  ０．１２２  ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシフェニルボロン酸（１８．５ｍｇ，  ０．１３４ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，  ２．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７．０６ｍｇ，  ４．５６ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（４０．３ｍｇ，  ０．３６６ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的物である実施例６８化合物（２０．９ｍｇ，  ４０．５％）を得た。
ＭＳ  ３１０
【０２５２】
実施例６９
Ｎ−［（Ｅ）−３−（３’，４’−ジヒドロキシ−５−メチル−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化６４】
2012012376.tif 000086
【０２５３】
＜工程１＞  実施例１と同様の手法を用いて、中間体２と２，３−ジヒドロキシフェニルボロン酸を反応させ、実施例６９化合物を得た。
ＭＳ  ３２６
【０２５４】
実施例７０
Ｎ−［（Ｅ）−３−（３−ブロモ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000087
【０２５５】
＜工程１＞  中間体３（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニルボロン酸（２９．１ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝４／１、２．５ｍｌ）に溶解した。その溶液に、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（８．５ｍｇ、１１．０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（８９．０ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で１２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例７０化合物（８５．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ３７６
【０２５６】
実施例７１
Ｎ−｛（Ｅ）−３−［４’−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ビフェニル−２−イル］−２−メチル−アクリロイル｝−グアニジンの合成
2012012376.tif 000088
【０２５７】
＜工程１＞  ４−メトキシ−フェノール（２８３ｍｇ．  ２．２８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（３８６ｍｇ．  １．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、その溶液にＫ2ＣＯ3（３１５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で２時間攪拌した。反応溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去することで、残渣を得た。
ＮａＨ（６０％ａｓｓａｙ、１１４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に懸濁させ０℃に冷却した。その溶液に  トリエチル  ２−ホスホノプロピオネイト（０．６２ｍｌ、２．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し１５分攪拌した。その後、得られた残渣のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液をゆっくりと加え、０℃から室温へと徐々に昇温しながら１８時間攪拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去することで得られた残渣をシリカゲルカラムにて精製することでエステル（２３０ｍｇ、３０％）を得た。
ＭＳ  ３９２
得られたエステル（２３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）とＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨ（４ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を加えて室温で８時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、２Ｎ−ＨＣｌを加えて溶液を酸性にし、析出した結晶をろ過することで、目的物であるカルボン酸（２１０ｍｇ、９８％）を白色結晶で得た。
ＭＳ  ３６４
【０２５８】
＜工程２＞  工程１で得られたカルボン酸（２１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（１１３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。その溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−グアニジン（１３８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えて１６時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、残渣に０℃でＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えて１時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的物であるアシルグアニジン（１２０ｍｇ、５２％）を得た。
ＭＳ  ２８２
【０２５９】
＜工程３＞  工程２で得られたアシルグアニジン（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１４．６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、４．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５．５５ｍｇ、４．８０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（３０．５ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で５時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的物であるカップリング体（３４．１ｍｇ、６６．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄ−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）  σ  ２．０３（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、６．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７、８．６Ｈｚ）、７．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．２４（ｂｓ、４Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ４１８
【０２６０】
＜工程４＞  工程３で得られたカップリング体（３０ｍｇ、０．０５６４ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、１．０ｍｏｌ／ｌＢＢｒ3ジクロロメタン溶液（０．５０ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的物である実施例７１化合物（２２．５ｍｇ、７７．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄ−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）  σ  ２．０２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、６．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．９１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７、８．６Ｈｚ）、６．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．３３（ｂｓ、４Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ４０４
【０２６１】
実施例７２
Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，４−ジ  （４−ヒドロキシフェニル）−フェニル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000089
【０２６２】
＜工程１＞  中間体４（３１ｍｇ、０．０６５３ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニルボロン酸（２１．６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、２．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７．５ｍｇ、６．５３ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（４１．５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例７２化合物（１４．１ｍｇ、４３％）を得た。
ＭＳ  ３８８
【０２６３】
実施例７３
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４’−ヒドロキシ−５−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000090
【０２６４】
＜工程１＞  ＮａＯＭｅ  ｉｎ  ＭｅＯＨ（０．４６ｍｌ、  ２．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（３１５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた１５分攪拌した。その溶液に、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（３８６ｍｇ．  １．９ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、ＥｔＯＡｃを加えて、ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水ＭｇＳＯ4にて乾燥した。溶媒を減圧除去することで、目的とするアルデヒドを得た。
ＭＳ  ２１６
【０２６５】
＜工程２＞  ＮａＨ（６０％ａｓｓａｙ、１１４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に懸濁させ０℃に冷却した。その溶液に  トリエチル  ２−ホスホノプロピオネイト（０．６２ｍｌ、２．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し１５分攪拌した。その後、工程１で得られたアルデヒドのＤＭＦ（３ｍｌ）溶液をゆっくりと加え、０℃から室温へと徐々に昇温しながら１８時間攪拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去することで、残渣を得た。
得られた残渣をＴＨＦ（５ｍｌ）とＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨ（４ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を加えて室温で８時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、２Ｎ−ＨＣｌを加えて溶液を酸性にし、析出した結晶をろ過することで、目的物であるカルボン酸（９０ｍｇ、１７％）を白色結晶で得た。
ＭＳ  ２７２
【０２６６】
＜工程３＞  工程２で得られたカルボン酸（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。その溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−グアニジン（７３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えて１６時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、残渣に０℃でＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えて１時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的物であるアシルグアニジン（８０ｍｇ、５７．０％）を得た。
ＭＳ  ３１３
【０２６７】
＜工程４＞  工程３で得られたアシルグアニジン（３３．８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニルボロン酸（３６．０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、２．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１３．５ｍｇ、１１．７ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（７５．３ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で６時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例７３化合物（１１．０ｍｇ、３１．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄ−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）  σ  ２．０４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、６．７９−６．８６（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．７、８．６Ｈｚ）、７．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．３８（ｂｓ、４Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ３２６
【０２６８】
実施例７４
Ｎ−［（Ｅ）−３−（３’−ヒドロキシ−４’−メトキシ−５−メチル−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000091
【０２６９】
＜工程１＞  中間体２（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（７３．２ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、４．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１４．１ｍｇ、０．０１２２ｍｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（１５５．１ｍｇ、１．４６３ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例７４化合物（１１．６ｍｇ、１０％）を得た。
ＭＳ  ３４０
【０２７０】
実施例７５
Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，４−ジ（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−フェニル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000092
【０２７１】
＜工程１＞  中間体４（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（６２．７ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、２．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１２．２ｍｇ、０．０１０５ｍｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（１３３．８ｍｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例７５化合物（７．９ｍｇ、１３％）を得た。
ＭＳ  ４４４
【０２７２】
実施例７６
Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，４−ジ（３−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−フェニル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000093
【０２７３】
＜工程１＞  中間体４（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニルボロン酸（３９．４ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、２．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１２．２ｍｇ、０．０１０５ｍｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（１３３．８ｍｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例７６化合物（２６．４ｍｇ、４７％）を得た。
ＭＳ  ４２４
【０２７４】
実施例７７
Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，４−ジ（３−ヒドロキシフェニル）−フェニル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000094
【０２７５】
＜工程１＞  中間体４（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシフェニルボロン酸（３４．８ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、２．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１２．２ｍｇ、０．０１０５ｍｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（１３３．８ｍｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例７７化合物（２０．９ｍｇ、４０％）を得た。
ＭＳ  ３８８
【０２７６】
実施例７８
Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，４−ジ（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−フェニル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000095
【０２７７】
＜工程１＞  中間体４（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）と２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（６３．２ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、２．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2（８．６ｍｇ、０．０１０５ｍｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（１３３．８ｍｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例７８化合物（２．１ｍｇ、４％）を得た。
ＭＳ  ４４８
【０２７８】
実施例７９
（Ｅ）−３−フルオロ−２’−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソ−プロペニル）−５’−メチル−ビフェニル−４−カルボキサミジンの合成
2012012376.tif 000096
【０２７９】
＜工程１＞  中間体２（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−４−シアノフェニルボロン酸（６０．３ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、４．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１４．１ｍｇ、１２．０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（１０３．５ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で６時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的とする中間体（８０ｍｇ、７３％）を得た。
ＭＳ  ３３７
【０２８０】
＜工程２＞  工程１で得られた中間体（６０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．４ｍｌ）に溶解した。その溶液に、４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン（２．０ｍｌ）を加えて、室温で３６時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、ＥｔＯＨ（２．０ｍｌ）に溶解し、（ＮＨ4）2ＣＯ3（２００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例７９化合物（７．０ｍｇ、１１％）を得た。
ＭＳ  ３５５
【０２８１】
実施例８０
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４，４’’−ジヒドロキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−２’−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000097
【０２８２】
＜工程１＞  中間体３（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１４．６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、４．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５．５５ｍｇ、４．８０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（３０．５ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で５時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的物である実施例８０化合物（６．５ｍｇ、３０％）を得た。
ＭＳ  ３８８
【０２８３】
実施例８１
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４’−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000098
【０２８４】
＜工程１＞  ＮａＨ（６０％ａｓｓａｙ、２３７ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に懸濁させ０℃に冷却した。その溶液に  トリエチル２−ホスホノプロピオネイト（１．２９ｍｌ、５．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し１５分攪拌した。その後、２−ブロモ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液をゆっくりと加え、０℃から室温へと徐々に昇温しながら１８時間攪拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去することで、残渣を得た。
得られた残渣をＴＨＦ（３０ｍｌ）とＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨ（１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えて室温で８時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、２Ｎ−ＨＣｌを加えて溶液を酸性にし、析出した結晶をろ過することで、目的物であるカルボン酸（４６０ｍｇ、３８％）を白色結晶で得た。
ＭＳ  ３１０
【０２８５】
＜工程２＞  工程２で得られたカルボン酸（４６０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（２８９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。その溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−グアニジン（３５５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えて１６時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、残渣に０℃でＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えて１時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的物であるアシルグアニジン（２２８ｍｇ、３３％）を得た。
ＭＳ  ３５１
【０２８６】
＜工程３＞  工程３で得られたアシルグアニジン（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１６．４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、２．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６．２４ｍｇ、５．４０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（３５．６ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的物である実施例８１化合物（１９．２ｍｇ、３７．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄ−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）  σ１．９６（ｓ、３Ｈ）、６．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．３６  （ｂｓ、４Ｈ）、９．７９（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ３６４
【０２８７】
実施例８２
Ｎ−［（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000099
【０２８８】
＜工程１＞  中間体１と同様な手法により、２−ブロモ−６−フルオロ−ベンズアルデヒドより中間体を得た。
ＭＳ  ３００
【０２８９】
＜工程２＞  工程１で得られた中間体（９３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニルボロン酸（４６．５ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、４．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１３．０ｍｇ、１１．０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（９５．４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で１２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的とする実施例８２化合物（４６．０ｍｇ、４８％）を得た。
ＭＳ  ３１４
【０２９０】
実施例８３
Ｎ−｛（Ｅ）−２−メチル−３−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−アクリロイル｝−グアニジンの合成
2012012376.tif 000100
【０２９１】
＜工程１＞  中間体１（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）と４−メチルチオフェン−３−ボロン酸ピナコールエステル（８５．０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、４．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１４．６ｍｇ、１３．０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（１０７．３ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で１２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例８３化合物を得た。
ＭＳ  ３００
【０２９２】
実施例８４
Ｎ−｛（Ｅ）−２−メチル−３−［２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−フェニル］−アクリロイル｝−グアニジンの合成
2012012376.tif 000101
【０２９３】
＜工程１＞  中間体１（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）と１−  Ｂｏｃ−ピロール−３−ボロン酸ピナコールエステル（１１１ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、４．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１４．６ｍｇ、１３．０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（１０７．３ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で１２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去することで残渣を得た。
得られた残渣をＴＦＡ（５．０ｍｌ）中、室温で３０分攪拌した。溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例８４化合物を得た。
ＭＳ  ２６９
【０２９４】
実施例８５
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４−フラン−３−イル−フェニル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000102
【０２９５】
＜工程１＞  中間体５（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）とフラン−３−ボロン酸（４３．０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、４．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１４．６ｍｇ、１３．０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（１０７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で１２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的とする実施例８５化合物（５４ｍｇ、５５％）を得た。
ＭＳ  ２７０
【０２９６】
実施例８６
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４’−ヒドロキシ−２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000103
【０２９７】
＜工程１＞  中間体５（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）と２−メチル−４−メトキシフェニルボロン酸（４６．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、４．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１４．６ｍｇ、１２．７ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（８０．５ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で１時間半攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去し、ＥｔＯＡｃを加え、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水にて有機層を洗浄し、無水ＭｇＳＯ4にて乾燥した。溶媒を減圧除去することで残渣を得た。
【０２９８】
＜工程２＞  工程１で得られた残渣にＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍｌ）を加え溶解し、その溶液に１．０ｍｏｌ／ｌ  ＢＢｒ3ジクロロメタン溶液（０．５０ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的物である実施例８６化合物（２２．３ｍｇ、２０．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄ−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）  σ２．１６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５、８．３Ｈｚ）、６．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、２．２Ｈｚ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．３９  （ｂｓ、４Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、１１．１（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ３１０
【０２９９】
実施例８７
Ｎ−［（Ｅ）−３−（３’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化６５】
2012012376.tif 000104
【０３００】
＜工程１＞  実施例１と同様の手法を用いて、中間体５と３−ヒドロキシフェニルボロン酸を反応させ、実施例８７化合物を得た。
ＭＳ  ２９６
【０３０１】
実施例８８
Ｎ−［３−（２’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化６６】
2012012376.tif 000105
【０３０２】
＜工程１＞  実施例１と同様の手法を用いて、中間体５と２−ヒドロキシフェニルボロン酸を反応させ、実施例８８化合物を得た。
ＭＳ  ２９６
【０３０３】
実施例８９
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４’−フルオロ−３’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化６７】
2012012376.tif 000106
【０３０４】
＜工程１＞  中間体５（５０ｍｇ，  ０．１２６  ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニルボロン酸（２１．７ｍｇ，  ０．１３９ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，  ２．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７．２３ｍｇ，  ６．３ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（４０．１ｍｇ，  ０．３７８ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的物である実施例８９化合物（１０．２ｍｇ，  １８．９％）を得た。
ＭＳ  ３１４
【０３０５】
実施例９０
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４’−ヒドロキシ−２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
【化６８】
2012012376.tif 000107
【０３０６】
＜工程１＞  中間体５（１００ｍｇ，  ０．２５３ｍｍｏｌ）と２−メチル−４−メトキシフェニルボロン酸（４６．１ｍｇ，  ０．２７８ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１，  ４．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１４．６ｍｇ，  １２．７ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（８０．５ｍｇ，  ０．７５９ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で１時間半攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、ＥｔＯＡｃを加え、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水にて有機層を洗浄後、無水ＭｇＳＯ4にて乾燥した。溶媒を減圧除去することで残渣を得た。
得られた残渣にＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍｌ）を加え溶解し、その溶液に１．０ｍｏｌ／ｌＢＢｒ3ジクロロメタン溶液（０．５０ｍｌ，  ０．５０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的物である実施例９０化合物（２２．３ｍｇ，  ２０．８％）を得た。
ＭＳ  ３１０
【０３０７】
実施例９１
Ｎ−［（Ｅ）−３−（２’−フルオロ−５’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000108
【０３０８】
＜工程１＞  中間体５（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（６４．４ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、４．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１４．６ｍｇ、１３．０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（１０７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で１２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的とする中間体（１１２ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ  ３２８
【０３０９】
＜工程２＞  工程１で得られた中間体（１１２ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）に、０℃にて１．０ｍｏｌ／ｌＢＢｒ3ジクロロメタン溶液（２．５３ｍｌ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で、３時間攪拌した。０℃に冷却後、ジクロロメタンで希釈し、水を加えて反応を停止させた。溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例９１化合物（７７．０ｍｇ、７０％）を得た。
ＭＳ  ３１４
【０３１０】
実施例９２
Ｎ−［（Ｅ）−３−（３’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000109
【０３１１】
＜工程１＞  中間体５（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）と３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（９５．３ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、４．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１４．６ｍｇ、１３．０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（１０７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で６時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的とする中間体（６０．０ｍｇ、５４％）を得た。
ＭＳ  ３２６
【０３１２】
＜工程２＞  工程１で得られた中間体（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）に、０℃にて１．０ｍｏｌ／ｌＢＢｒ3ジクロロメタン溶液（０．４６ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１２時間攪拌した。０℃に冷却後、ジクロロメタンで希釈し、水を加えて反応を停止させた。溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例９２化合物（１０．０ｍｇ、５１％）を得た。
ＭＳ  ３１２
【０３１３】
実施例９３
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000110
【０３１４】
＜工程１＞  中間体５（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（２９．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝４／１、２．５ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７．５０ｍｇ、７．０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（５４．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で１２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的とする実施例９３化合物（４３ｍｇ、８０％）を得た。
ＭＳ  ３１０
【０３１５】
実施例９４
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４’−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000111
【０３１６】
＜工程１＞  ＮａＨ（６０％ａｓｓａｙ、２２２ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁させ、その溶液に  トリエチル２−ホスホノプロピオネイト（１．１９ｍｌ、５．５５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し３０分攪拌した。その後、４−ブロモ−２−（Ｎ−モルホリノ）−ベンズアルデヒド  （５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、１２時間攪拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗生成物のエステルを得た。
得られた化合物をＴＨＦ（５ｍｌ）とＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、２Ｎ−ＮａＯＨ（３ｍｌ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で３０分間攪拌した。溶媒を減圧除去し、２Ｎ−ＨＣｌを加えて溶液を酸性にした後、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を除去後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、目的物であるカルボン酸を得た。
ＭＳ  ３２６
【０３１７】
＜工程２＞  工程１で得られたカルボン酸をＤＭＦ（１５．０ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（３６０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。その溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−グアニジン（３５５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えて１２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。残渣にＴＦＡ（１５ｍｌ）を加えて１時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、中間体（３００ｍｇ、３４％）を得た。
ＭＳ  ３６７
【０３１８】
＜工程３＞  工程２で得られた中間体（５０．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニルボロン酸（２１．５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝４／１、２．５ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６．０ｍｇ、５．０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（４４．０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で１２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例９４化合物（４１．０ｍｇ、８０％）を得た。
ＭＳ  ３８１
【０３１９】
実施例９５
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４’−ヒドロキシ−３−メチル−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000112
【０３２０】
＜工程１＞  中間体６（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニルボロン酸（２５．２ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、４．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７．０ｍｇ、６．０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（５１．７ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で１２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的とする実施例９５化合物（３１ｍｇ、６０％）を得た。
ＭＳ  ３２４
【０３２１】
実施例９６
Ｎ−［（Ｅ）−３−（４’−ヒドロキシ−３，２’−ジメチル−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−アクリロイル］−グアニジンの合成
2012012376.tif 000113
【０３２２】
＜工程１＞  中間体６（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）と２−メチル−４−メトキシフェニルボロン酸（６０．８ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、４．０ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１４．０ｍｇ、１２．０ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（１０３．４ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で１２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的とする中間体（５５ｍｇ、５０％）を得た。
ＭＳ  ３３８
【０３２３】
＜工程２＞  工程１で得られた中間体（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、０℃にて１．０ｍｏｌ／ｌＢＢｒ3ジクロロメタン溶液（１．１０ｍｌ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間攪拌した。０℃に冷却後、ジクロロメタンで希釈し、水を加えて反応を停止させた。溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、実施例９６化合物（２４．０ｍｇ、５０％）を得た。
ＭＳ  ３２４
【０３２４】
実施例９７
（Ｅ）−２−メチル−２−フェニル−プロピオン酸  ２’−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソ−プロペニル）−ビフェニル−４−イル  エステルの合成
2012012376.tif 000114
【０３２５】
＜工程１＞  ＮａＨ（６０％ａｓｓａｙ、９４４ｍｇ、２３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に懸濁させ０℃に冷却した。その溶液に  ２−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（５．９ｍｌ、２３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し１５分攪拌した。その後、２−ブロモベンズアルデヒド（３．５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液をゆっくりと加え、０℃から室温へと徐々に昇温しながら１８時間攪拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ系）にて精製し、目的とする化合物エステル（４．８４ｇ、８６％）を得た。
ＭＳ  ２９８
【０３２６】
＜工程２＞  工程１で得られたエステル（３．５９ｇ、１２ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニルボロン酸（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をジオキサン／水の混合溶液（ｖ／ｖ＝３／１、２．４ｍｌ）に溶解した。その溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１６８ｍｇ、１４５ｕｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で１５時間半攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、カップリング体（１．９ｇ、４４％）を得た。
ＭＳ  ２４１
【０３２７】
＜工程３＞  工程２で得られたカップリング体（１１５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（５ｍｌ）、ＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９ｍｌ、０．７７８ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−フェニルプロピオン酸（６７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去後、得られた残渣を０℃でＴＦＡ（３．０ｍｌ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、酢酸エチルを加え、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水で有機層を洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去することで粗生成物を得た。得られた粗生成物をＤＭＦ（３．０ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。その溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−グアニジン（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えて一晩攪拌した。溶媒を減圧除去後、残渣に０℃でＴＦＡ（３．０ｍｌ）を加えて４時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水／ＣＨ3ＣＮ系）にて精製し、目的物である実施例９７化合物（５ｍｇ，３％）を得た。
ＭＳ  ４４２
【０３２８】
表１、表２、表３、表４、表５及び表６に実施例記載の化合物の構造式を示す。
【０３２９】
表１
2012012376.tif 000115
【０３３０】
表１のつづき
2012012376.tif 000116
【０３３１】
表２
2012012376.tif 000117
【０３３２】
表３
2012012376.tif 000118
【０３３３】
表４
2012012376.tif 000119
【０３３４】
表５
2012012376.tif 000120
【０３３５】
表６
2012012376.tif 000121
【０３３６】
本発明化合物のＮＨＥ阻害活性評価は以下に記載する方法を用いて行った。
【０３３７】
試験例１  ＮＨＥ１阻害活性の測定
評価用細胞はＨＬＦ細胞（ヒト由来肝癌細胞）を用い、９６穴プレートに１×１０4／ｗｅｌｌで播種・３日培養した後、一晩血清飢餓培養を行った。Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ（ＴＭＡ  ）Ｂｕｆｆｅｒ（１３０ｍＭ  ＴＭＡ−Ｃｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＭｇＳＯ2、２５ｍＭ  ｇｌｕｃｏｓｅ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４）に、ＮＨ4Ｃｌ  ４０ｍＭ、ｐＨ感受性蛍光指示薬ＢＣＥＣＦ−ＡＭ  １ｕｇ／ｍｌを添加した染色溶液で３７℃、４０分間インキュベートしてＢＣＥＣＦを細胞内に導入した。次にＴＭＡ  Ｂｕｆｆｅｒで１回洗浄し、ＴＭＡ＋４０ｍＭ  ＮＨ4Ｃｌ溶液で３７℃、１５分間インキュベートした後、溶液を除きＴＭＡ  Ｂｕｆｆｅｒ  ２０ｕｌ／ｗｅｌｌ、ＴＭＡ  Ｂｕｆｆｅｒで作成した化合物希釈溶液  １０ｕｌ／ｗｅｌｌを各ウエルに添加した。測定は、Ｎａ  Ｂｕｆｆｅｒ（１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＭｇＳＯ2、１ｍＭ  ＮａＨ2ＰＯ4、２５ｍＭ  ｇｌｕｃｏｓｅ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４）或はＴＭＡ  Ｂｕｆｆｅｒ（ｂａｓｅ測定用）を２００ｕｌ／ｗｅｌｌ添加して直ちにＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ）に設置し、３７℃  １０分後に励起波長５０５ｎｍ、蛍光波長５３０ｎｍ（測定値）と励起波長４４０ｎｍ、蛍光波長５３０ｎｍ（等吸収点値）の２波長で測定する。ＮＨＥ活性は測定値を等吸収点値で割った値を用い、コントロール（Ｎａ  Ｂｕｆｆｅｒ添加）からＢａｓｅ（ＴＭＡ  Ｂｕｆｆｅｒ  添加）を引いた値を１００％としたときの化合物添加時のＮＨＥ阻害活性をＮＨＥ１阻害活性とした。すなわち、以下の式によりＮＨＥ１阻害活性を算出した。
ＮＨＥ１阻害活性 (%) =100×(１−(測定値[化合物添加時]− Ｂａｓｅ[ＴＭＡ Ｂｕｆｆｅｒ添加])/(コントロール[Ｎａ Ｂｕｆｆｅｒ添加]−ベース[ＴＭＡ Ｂｕｆｆｅｒ添加]))
表７に、代表的な本発明化合物のＮＨＥ１阻害活性評価結果を示す。
【０３３８】
表７
2012012376.tif 000122
【０３３９】
試験例２  ＮＨＥ３阻害活性の測定
評価用細胞はＯＫ細胞（ｏｐｏｓｓｕｍ  ｋｉｄｎｅｙ）にヒトＮＨＥ３遺伝子を過剰発現させたＯＫ２６細胞を用い、試験例１と同様な方法で測定時間を３７℃、５分に変更してＮＨＥ阻害活性を測定し、ＮＨＥ３阻害活性とする。表８に、代表的な本発明化合物のＮＨＥ３阻害活性評価結果を示す。
【０３４０】
表８
2012012376.tif 000123
【０３４１】
試験例３  改良版ＮＨＥ３阻害活性の測定
ＯＫ２６細胞には内在性のＮＨＥ１（ｏｐＮＨＥ１）が発現している。より正確なＮＨＥ３阻害活性を評価するために、ｏｐＮＨＥ１の発現量を９０％減弱したＯＫ２６ＮＤ株を作製した。この株を用いて試験例１と同様な方法で測定時間を室温（２６℃）、８分に変更してＮＨＥ阻害活性を測定し、より正確なＮＨＥ３阻害活性を調べた。表９に、代表的な本発明化合物のＮＨＥ３阻害活性評価結果を示す。
【０３４２】
表９
2012012376.tif 000124
【０３４３】
本発明化合物の膜透過性をＭＤＣＫ（ＭＡＤＩＮ−ＤＡＲＢＹ  Ｃａｎｉｎｅ  Ｋｉｄｎｅｙ）細胞を用いた評価を用いることで行った。
【０３４４】
試験例４  ＭＤＣＫ膜透過性評価
ＭＤＣＫ（ＭＡＤＩＮ−ＤＡＲＢＹ  Ｃａｎｉｎｅ  Ｋｉｄｎｅｙ）細胞を１×１０6細胞／ウェルの濃度で撒き、トランスウェル上で４日間培養（培地：ＤＭＥＭ：Ｆ１２＝１：１の混合培地）した。トランスウェルは、細胞が撒き込まれている上室と多孔質膜で区切られた下室とから成り、上室に添加した試験化合物が多孔質膜を透過することにより下室で検出されるようになる。細胞膜透過のモデルとして利用されている。
上室（Ａｐｉｃａｌ側）にｐＨ６．５の緩衝液（１３８  ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７  ｍＭ  ＫＣｌ、２５  ｍＭ  Ｄ−Ｇｌｕｃｏｓｅ、２０  ｍＭ  ＭＥＳ、１．２５  ｍＭ  ＣａＣｌ2、０．５  ｍＭ  ＭｇＣｌ2；ｐＨをＫＯＨで調整）を、下室（ｂａｓａｌ側）にｐＨ７．４の緩衝液（１３８  ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７  ｍＭ  ＫＣｌ、２５  ｍＭ  Ｄ−Ｇｌｕｃｏｓｅ、２０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１．２５  ｍＭ  ＣａＣｌ2、０．５  ｍＭ  ＭｇＣｌ2；ｐＨをＫＯＨで調整）を添加し２０分間、３７℃でプレインキュベーションした。続いて、５０μＭの試験化合物を添加し、１時間、３７℃で反応させた。上室及び下室の溶液を回収し、ＬＣ／ＭＳにて試験化合物の濃度を定量し、膜透過性Ｐｍ値を以下の式により算出した。
Ｐｍ［ｃｍ／ｓｅｃ］＝（ｂａｓａｌ側化合物濃度×１．５ｍＬ）／（３６００ｓｅｃ×１．１２ｃｍ2×添加化合物初期濃度）
表１０に、実施例番号７及び１５の本発明化合物の膜透過性Ｐｍ値を示す。
【０３４５】
表１０
2012012376.tif 000125
【０３４６】
本発明化合物の腎障害改善効果について、腎障害モデルラットを用いた連投試験を実施することで確認した。
【０３４７】
試験例５  腎障害モデルラットへの連投試験
７週齢のＷｉｓｔａｒラットに片腎摘手術を施し、１週間馴化した後、体重により群分けし、正常群，病態群、実施例７化合物の２０ｍｇ／ｋｇ群及び５０ｍｇ／ｋｇ群に各５匹ずつを割り当てた。４日間代謝ケージに馴化した後、オレイン酸含有ウシ血清アルブミン（ＯＡ−ＢＳＡ）を１日１回、２ｇ／ａｎｉｍａｌ／ｄａｙで４日間腹腔内投与すると同時に、０．５％メチルセルロース溶液に溶解した被験物質（実施例７化合物）を強制経口投与した。正常及び病態群には被験物質（実施例７化合物）の代わりに媒体（０．５％メチルセルロース溶液）を投与した。また，正常群にはオレイン酸含有ＢＳＡを投与せず、腎摘処置のみとした。投与最終日から翌日にかけて採尿を実施し、投与終了翌日に採血、剖検を実施した。図１に４日間投与後の尿細管障害マーカーβ２マイクログロブリンの結果を示す。被験物質（実施例７化合物）ｍｇ／ｋｇ群及び５０ｍｇ／ｋｇ群で尿細管障害の有意な改善が認められた。図２に腎病理組織像を、図３に尿細管障害スコアのグラフを示す。病態群では正常群に対し、ＯＡ−ＢＳＡ投与により尿細管拡張、尿円柱出現といった腎障害像が認められ、尿細管障害スコアが有意に上昇したが、被験物質（実施例７化合物）投与群では腎障害による近位尿細管の拡充が改善し、尿円柱の出現も顕著に低下することが確認され、尿細管障害スコアも減少していた。以上の結果から、ＮＨＥ３阻害剤投与により腎障害が改善することが示された。
【図１】
2012012376.tif 000131
【図３】
2012012376.tif 000132
【図２】
2012012376.tif 000133