(57)【要約】      （修正有）【課題】哺乳類又は鳥類への寄生虫侵襲を治療し、抑制し、又は予防するための局所製剤および方法の提供。【解決手段】少なくとも１つの１−Ｎ−アリールピラゾール誘導体及びアミトラズなどのホルムアミジンを含み、さらにIGR化合物やアベルメクチン又はミルベマイシン誘導体などの別の外部寄生虫駆除剤、ピレスロイド殺虫剤、及び／又はベンズイミダゾールやイミダゾチアゾールなどの駆虫剤を含むことができる。より速い防除速度で、より長く続く寄生虫防除時間をもたらし、最初に施用してから３カ月まで、効果が持続する。本局所製剤にはスポットオン、ポアオン、又はスプレー製剤が含まれ、防除され、処理され、又は予防することができる外部寄生虫には、マダニ、ノミ、ダニ、疥癬、シラミ、蚊、ハエ、及びウシバエが含まれる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）フィプロニル及びアミトラズを含む、有効量の殺外部寄生生物用組合せと、
ｂ）溶媒及び任意で共溶媒を含み、製剤を動物の局所部位に施用するための、医薬品として又は獣医学上許容される、液体担体ビヒクルであって、前記溶媒が、アセトニトリル、ベンジルアルコール、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールｎ−ブチルエーテル、グリコールホルマール、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、２−ピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチルフタレート脂肪酸エステル、又はこれら溶媒の少なくとも２種の混合物であり、前記共溶媒が、エタノール、イソプロパノール、又はメタノールである、液体担体ビヒクルと、
ｃ）任意選択で、結晶化阻害剤と
を含む、非ヒト哺乳類又は鳥類の寄生虫感染症を治療又は予防するための殺寄生生物用スポットオン製剤以外の局所製剤。
【請求項２】
結晶化阻害剤が存在し、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン性界面活性剤、アミン塩、両性界面活性剤、又はポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及びアクリル誘導体、並びにこれら結晶化阻害剤の混合物からなる群から選択される、
請求項１に記載の殺寄生生物用スポットオン製剤以外の局所製剤。
【請求項３】
抗酸化剤をさらに含む、請求項１又は２に記載の殺寄生生物用スポットオン製剤以外の局所製剤。
【請求項４】
抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、及びチオ硫酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項３に記載の殺寄生生物用スポットオン製剤以外の局所製剤。
【請求項５】
水が、０から３０％ｖ／ｖの割合で存在する、請求項１〜４のいずれかに記載の殺寄生生物用スポットオン製剤以外の局所製剤。
【請求項６】
結晶化阻害剤が、１から２０％ｗ／ｖの量で存在する、請求項２に記載の殺寄生生物用スポットオン製剤以外の局所製剤。
【請求項７】
ポアオン製剤である、請求項１〜６のいずれかに記載の殺寄生生物用スポットオン製剤以外の局所製剤。
【請求項８】
スプレー製剤である、請求項１〜６のいずれかに記載の殺寄生生物用スポットオン製剤以外の局所製剤。
【請求項９】
陰イオン界面活性剤が、アルカリステアレート、アビエチン酸ナトリウム；アルキルスルフェート；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、及び脂肪酸であり、
陽イオン界面活性剤が、式Ｎ＋Ｒ′Ｒ″Ｒ′″Ｒ″″Ｙ−の水溶性第４級アンモニウム塩であり、前記ラジカルＲ′、Ｒ″、Ｒ′″及びＲ″″は独立に、任意選択でヒドロキシル化された炭化水素ラジカルであり、Ｙ−は強酸の陰イオンであり、
アミン塩が、Ｎ＋Ｒ′Ｒ″Ｒ′″のアミン塩であり、前記ラジカルＲ′、Ｒ″及びＲ′″は独立に、任意選択でヒドロキシル化された炭化水素ラジカルであり、
非イオン性界面活性剤が、任意選択でポリオキシエチレン化されたソルビタンエステル、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル、ポリエチレングリコールステアレート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーであり、
両性界面活性剤が、ラウリル−置換ベタイン化合物である、
請求項２に記載の殺寄生生物用スポットオン製剤以外の局所製剤。
【請求項１０】
昆虫成長抑制剤をさらに含む、請求項１〜９のいずれかに記載の殺寄生生物用スポットオン製剤以外の局所製剤。
【請求項１１】
医薬品として又は獣医学上許容される担体が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み、結晶化阻害剤が存在し、ポリビニルピロリドンを含み、界面活性剤がポリソルベート８０であり、抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンである、請求項４に記載の殺寄生生物用スポットオン製剤以外の局所製剤。
【請求項１２】
少なくとも１種のミルベマイシン若しくはアベルメクチン誘導体、イミダゾチアジド駆虫剤、ベンズイミダゾール駆虫剤、又はピレスロイドをさらに含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の殺寄生生物用スポットオン製剤以外の局所製剤。
【請求項１３】
寄生虫を予防し、防除し、又は無くすことを必要とする非ヒト哺乳類又は鳥類の寄生虫を、予防し、防除し、又は無くすために、殺寄生生物活性を提供する方法であって、前記非ヒト哺乳類又は鳥類に、請求項１に記載のスポットオン製剤以外の局所製剤の有効量を施用することを含む方法。
【請求項１４】
殺寄生生物活性が、１カ月から３カ月の長期間にわたって続く、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
１−アリール−ピラゾールがフィプロニルであり、ホルムアミジンがアミトラズであり、非ヒト哺乳類がネコ又はイヌであり、寄生虫がノミ、マダニ、又はその両方である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
液体担体ビヒクルが溶媒及び共溶媒を含み、前記溶媒が、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールｎ−ブチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、又はこれら溶媒の少なくとも２種の混合物であり、前記共溶媒が、エタノール又はイソプロパノールであり、
結晶化阻害剤が存在し、該結晶化阻害剤が、非イオン性界面活性剤、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、又はこれら結晶化阻害剤の混合物である、
請求項１に記載の殺寄生生物用スポットオン製剤以外の局所製剤。
【請求項１７】
非イオン性界面活性剤が、任意選択でポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル、ポリエチレングリコールステアレート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、又はエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーである、請求項１６に記載の殺寄生生物用スポットオン製剤以外の局所製剤。
【請求項１８】
液体担体中の１０％（ｗ／ｖ）のフィプロニル及び１０％（ｗ／ｖ）の結晶化阻害剤を含む溶液０．３ｍｌを２０℃でスライドガラス上に堆積し、２４時間静置させる試験に供され、その後、１０個未満の結晶が裸眼で観察される結晶化阻害剤を含む、請求項１に記載の殺寄生生物用スポットオン製剤以外の局所製剤。
【請求項１９】
ポリマータイプの被膜形成剤及び界面活性剤を含む結晶化阻害剤系である結晶化阻害剤を含む、請求項１に記載の殺寄生生物用スポットオン製剤以外の局所製剤。
【請求項２０】
ポリマータイプの被膜形成剤が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、又は酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマーであり、界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、請求項１９に記載の殺寄生生物用スポットオン製剤以外の局所製剤。  
【請求項２１】
結晶化阻害剤系が、ポリビニルピロリドンとポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸との混合物である、請求項２０に記載の殺寄生生物用スポットオン製剤以外の局所製剤。
【請求項２２】
ビヒクルが少なくとも１種の溶媒を含む、請求項１に記載の殺寄生生物用スポットオン製剤以外の局所製剤。
【請求項２３】
ビヒクルが少なくとも２種の溶媒を含む、請求項１に記載の殺寄生生物用スポットオン製剤以外の局所製剤。
【請求項２４】
溶媒がエステルを含む、請求項２２に記載の殺寄生生物用スポットオン製剤以外の局所製剤。
【請求項２５】
ビヒクルが、イソプロパノール、エタノール、ポリエチレングリコール、グリコールホルマール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、又はジメチルスルホキシドを含む、請求項２２に記載の殺寄生生物用スポットオン製剤以外の局所製剤。
【請求項２６】
ビヒクルがジメチルスルホキシドを含む、請求項２５に記載の殺寄生生物用スポットオン製剤以外の局所製剤。
【請求項２７】
ポリビニルピロリドンを含む、請求項１に記載の殺寄生生物用スポットオン製剤以外の局所製剤。
【請求項２８】
担体が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル及びエタノールを含む、請求項１に記載の殺寄生生物用スポットオン製剤以外の局所製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照により本明細書に組み込まれている、２００３年１２月１７日に出願した米国仮出願第６０／５３０５２５号及び２００４年２月２０日に出願した米国特許出願第１０／７８３４５９号の優先権を、その内部で引用されている各文献と共に、主張するものである。節足動物媒介性及び蚊媒介性疾患の予防における１−Ｎ−アリールピラゾール誘導体という名称の、２００３年２月２６日に出願した米国特許出願第１０／３７４６２７号も参照されたい。この出願及び全ての出願及びその内部に引用されている先行文献（文脈中又は手続き遂行中に引用された文献を含む）と、本明細書に引用されている全ての文献（「出願引用文献」）と、出願引用文献で引用され又は参照される全ての文献を、参照により特別に本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、とりわけ、少なくとも１種の１−Ｎ−アリールピラゾール誘導体、及びアミトラズなどの少なくとも１種のホルムアミジンを含む、新規な局所製剤と、この本発明の製剤を哺乳類及び鳥類に局所施用することによって、前記哺乳類及び鳥類の寄生虫感染症を治療するための方法とを提供する。本発明の製剤は、フィプロニルなどの１−Ｎ−アリールピラゾール誘導体のみを含む製剤よりもはるかに優れた、ノミやマダニなどの外部寄生虫に対する活性を示し、それによって相乗効果が示される。この結果は、アミトラズがノミ製品として、当技術分野で認識されていないことを考えると、さらに驚くべきものである。
【背景技術】
【０００３】
寄生虫症は、内部寄生虫又は外部寄生虫によって引き起こされる可能性がある。本明細書で使用される内部寄生虫とは、宿主の身体内、即ち器官（胃や肺、心臓、腸など）内又は単に皮下に棲息する寄生虫を指す。外部寄生虫は、宿主の外面に棲息しているが、それでも宿主から栄養素を引き込む寄生虫である。内部寄生虫症は、感染に関与する寄生虫の種類に基づいて、さらに細分することができる。例えば、一般に蠕虫症と呼ばれる内部寄生虫症は、蠕虫として知られる寄生虫に宿主が感染したことが原因である。蠕虫症は、ブタやヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコ、家禽などの家畜化動物の感染に関わる、広く行き渡った深刻な世界規模の問題である。線虫と言われる虫の群によって引き起こされる、これらの感染の多くは、世界中の様々な種の動物に疾患を引き起こす。これらの疾患は、しばしば重篤であり、感染した動物に死をもたらす可能性がある。上述の動物に感染する最も一般的な線虫の属には、捻転胃虫属（Haemonchus）、毛様線虫属（Trichostrongylus）、オステルタジア属（Ostertagia）、線虫属（Nematodirus）、クーペリア属（Cooperia）、アスカリス属（Ascaris）、ブノストマム属（Bunostomum）、腸結節虫属（Oesophagostomum）、チャベルティア属（Chabertia）、鞭虫属（Trichuris）、円虫属（Strongylus）、トリコネマ属（Trichonema）、ディクチオカウルス属（Dictyocaulus）、毛細線虫属（Capillaria）、ヘテラキス属（Heterakis）、トキソカラ属（Toxocara）、アスカリディア属（Ascaridia）、ギョウ虫属（Oxyuris）、鉤虫属（Ancylostoma）、ウンシナリア属（Uncinaria）、イヌ回虫属（Toxascaris）、及びウマ回虫属（Parascaris）が含まれるが、これらに限定するものではない。多くの寄生虫は、特異的な（１種の宿主だけに感染する）種であり、またほとんどが、動物の内部に好ましい感染部位を有する。したがって、捻転胃虫属（Haemonchus）及びオステルタジア属（Ostertagia）が主に胃に感染するのに対し、線虫属（Nematodirus）及びクーペリア属（Cooperia）は、その大部分が腸を冒す。その他の内部寄生虫は、心臓、眼、肺、血管などに棲息するのに対し、さらに他の内部寄生虫は、皮下寄生虫である。蠕虫症は、衰弱、体重減少、貧血、腸損傷、栄養不良、及びその他の器官の損傷をもたらす可能性がある。これらの疾患を治療しないままでいると、動物が死に至る可能性がある。
【０００４】
動物及び人間に感染する内部寄生虫の例には、鉤虫属（Ancylostoma）、アメリカ鉤虫属（Necator）、アスカリス属（Ascaris）、ストロンギロイデス属（Strongyloides）、旋毛虫属（Trichinella）、毛細線虫属（Capillaria）、鞭虫属（Trichuris）、ギョウ虫属（Enterobius）などの胃腸寄生虫が含まれるが、これらに限定するものではない。動物及び人間に感染するその他の内部寄生虫は、血液中又はその他の器官内に見られる。そのような寄生虫の例には、フィラリア虫であるブケレリア属（Wuchereria）、ブルギア属（Brugia）、オンコセルカ属（Onchocerca）など、並びに腸管外期の腸内寄生虫である円虫属（Strongylides）及び旋毛虫属（Trichinella）が含まれるが、これらに限定するものではない。人間及び家畜に感染する外部寄生虫には、マダニやノミ、ダニ、蚊、シラミなどの節足動物が含まれ、これらの寄生虫による感染は、重篤且つさらに致命的な疾患をもたらす可能性がある。
【０００５】
マダニ、ダニ、シラミ、サシバエ（stable flies、hornflies）、クロバエ、イエバエ、ノミ、蚊などを含むがこれらに限定されない外部寄生性節足動物による侵襲も、深刻な問題である。これらの寄生虫による感染は、血液の損失及び皮膚の損傷をもたらすだけではなく、正常な食習慣も妨げ、したがって体重減少をもたらす可能性もある。外部寄生虫による宿主の侵襲は、脳炎、アナプラズマ症、バベシア症、ロッキー山斑点熱、ライム病、エーリキア症、西ナイルウイルス、豚痘、マラリア、黄熱などを含むがこれらに限定することのない重篤な疾患の伝染ももたらす可能性があり、その多くは、宿主に致命的になる可能性がある。動物は、１種の寄生虫による感染で衰弱し、第２の寄生虫による感染をより受け易くなるので、数種の寄生虫に同時に感染する可能性がある。
【０００６】
本発明で使用される化合物の多くは、ゴキブリ、チャバネゴキブリ種（Blatella sp.）、イガ、コイガ種（Tineola sp.）、カツオブシムシ、ヒメカツオブシ種（Attagenus sp.）、及びイエバエ（Musca domestica）を含むがこれらに限定することのない家庭内害虫に対しても活性があり、ヒアリ（Solenopsis invicta）（移入したハリアリ）、シロアリなどに対しても活性がある。
【０００７】
これらの化合物は、さらに、アブラムシ（Acyrthiosiphon sp.）やバッタ、ワタミハナゾウムシなどの農業害虫に対して、並びにコクヌストモドキ種（Tribolium sp.）など貯蔵穀類を冒す害虫に対して、且つ植物組織上に棲息する発達期の昆虫に対して有用である。駆虫化合物は、農業上重要と考えられる、土壌線虫を防除するための殺線虫薬としても有用である。
【０００８】
抗寄生虫剤は、ウシやヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ヤギ、ブタ、家禽など、家畜の蠕虫症の治療及び／又は予防にも有用である。この抗寄生虫剤は、マダニやダニ、シラミ、ノミ、蚊などの外部寄生虫によるこれら動物の寄生虫感染の予防及び治療にも有用である。この抗寄生虫剤は、人間の寄生虫感染の治療にも効果的である。
【０００９】
抗寄生虫製剤を処方する様々な方法が、当技術分野では知られている。これらには、経口製剤、食餌、栄養補助食品、粉末、シャンプーなどが含まれる。抗寄生虫製剤を限局的に局所施用するための製剤も、当技術分野で知られている。例えば、フィプロニルなどの１−Ｎ−フェニルピラゾール誘導体を含むポアオン（pour-on）溶液が、当技術分野で知られており、この溶液は、例えば米国特許第６０１０７１０号、米国特許第６４１３５４２号、米国特許第６００１３８４号、米国特許第６４１３５４２号、並びに２００２年４月１１日に出願した同時係属出願第１０／１２０６９１号であって現在は許可されているものに記載されている。抗寄生虫剤を処方するその他の方法には、スポットオン（spot-on）製剤又はスプレーが含まれる。
【００１０】
スポットオン製剤は、宿主の限定領域に抗寄生虫剤を局所的に送達するための、周知の技法である。例えば米国特許第５０４５５３６号は、外部寄生虫に対するそのような製剤について記述している。その他のスポットオン製剤には、米国特許第６４２６３３３号及び米国特許第６４８２４２５号と、米国特許出願第１０／１５５３９７号であって現在では許可されており且つ米国公開特許第２００３−００５０３２７号として公開されているものが含まれる。米国特許公開第２００３−１６６６８８号も参照されたい。ＷＯ０１／９５７７１５号は、小げっ歯類の外部寄生虫を防除するための、並びに節足動物又は小げっ歯類によって引き起こされる疾患を妨げ又は予防するための方法について記述しており、この方法は、スポットオン組成物などの局所製剤を、げっ歯類の皮膚又は毛に施用するステップを含んでいる。
【００１１】
ある種類の化学物質としての１−Ｎ−アリールピラゾールが、当技術分野では周知であり、それと同時に、家畜やコンパニオンアニマルなどの哺乳類又は鳥類の、ノミやマダニ、シラミ、蚊などの昆虫を含めた寄生虫を防除する際に、この化学物質を、単独で又は昆虫成長調節剤などのその他の殺虫剤と組み合わせて使用する方法が、当技術分野では周知である。例えば、ＥＰ−Ａ−２９５２１７、ＥＰ２９５１７７、ＥＰ−Ａ−８４０−６８６、ＥＰ−Ａ−３５２９４４、ＷＯ００／３５８４４、ＷＯ９８／３９９７２、米国特許第５１２２５３０号、第５２３６９３８号、第５２３２９４０号、第５５７６４２９号、第５８１４６５２号、第５５６７４２９号、第６０９０７５１号、及び６０９６３２９号、並びに米国特許公開第２００２−９０２８１号を参照されたい。米国同時係属出願第０７／７１９９４２号、第０８／９３３０１６号、第０９／１７４５９８号、第０８／８６３１８２号、及び第０８／８６３６９２号も参照されたい。これらの特許で定義された系統の化合物は、極めて活性が高く、これらの化合物の１種、５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール、又はフィプロニルは、ノミ及びマダニに対して特に効果的であるが、これらに限ることなく効果的である。１−アリールピラゾールは、動物の皮脂腺内に分布されることによって、その活性を発揮する。
【００１２】
ＷＯ−Ａ−８７／３７８１、ＥＰ−Ａ−２９５１１７、及びＥＰ−Ａ−５００２０９は、Ｎ−フェニル−ピラゾール誘導体である殺虫剤の種類について記述している。これらの化合物は、農業、公衆衛生、及び獣医学などの様々な分野で、昆虫及びダニを含む非常に大きな数の寄生虫に対して活性を有するものとして与えられる。これらの文書の概略的な教示は、これらの殺虫化合物を、種々の経路を介して、即ち経口、非経口、経皮、及び局所的経路を介して投与できることを示している。局所投与には、特に、皮膚溶液（ポアオン又はスポットオン）、スプレー、飲薬、浴用剤、シャワー、噴流、粉末、グリース、シャンプー、クリームなどが含まれる。ポアオン型の皮膚溶液は、経皮投与用に設計することができる。ＥＰ−Ａ−２９５１１７の実施例９及びＥＰ−Ａ−５００２０９の実施例２９Ｉは、殺虫剤の経皮投与のための、１５％の殺虫剤と８５％のジメチルスルホキシドとを含有するポアオン型の皮膚溶液について記述している。１−Ｎ−アリールピラゾール誘導体は、ネコやイヌ、ウシなどの哺乳類の外部寄生虫感染を予防し、治療し、又は抑制することが、当技術分野で知られている。
【００１３】
アミトラズは、殺虫剤として当技術分野で知られており、アカグモダニ（red spider mites）、ハダニ（leaf mites）、カイガラムシ、及びアブラムシを防除するのに使用される。動物では、アミトラズを、マダニ、ダニ、及びシラミを防除するのに使用する。Extoxnet http://ace.orst.edu/info/extonet/pips/amitraz.html。しかしアミトラズは、ノミを処理することが当技術分野で知られていない。アミトラズは、ホルムアジジンの化学群、即ち作物保護にいずれも有用なクロルジメホルム及びクロルメブホルムを含む群に属する。米国特許第３７８１３５５号及び第３８６４４９７号（これらの内容は、その全体が、参照により本明細書に組み込まれている）に記載されているアミトラズは、下記の構造を有する。
【００１４】
2012102133.tif 000002
【００１５】
内部及び外部寄生虫による侵襲を呈し、治療し、又は抑制することが当技術分野で知られているその他の化合物には、ミルベマイシン又はアベルメクチン誘導体が含まれる。アベルメクチン及びミルベマイシン系列の化合物は、広範な内部及び外部寄生生物に対する強力な駆虫剤である。この系列に属する化合物は、天然の産物であり、又はその半合成誘導体である。これら２つの系列の化合物の構造は、密接に関連しており、それらは共に、錯体である１６員大環状ラクトン環を共有するが、ミルベマイシンは、ラクトン環の１３位にアグリコン置換基を含有していない。天然産物のアベルメクチンは、Albers-Schonberg他の米国特許第４３１０５１９号に開示されており、２２，２３−ジヒドロアベルメクチン化合物は、Chabala他の米国特許第４１９９５６９号に開示されている。アベルメクチンの、人間及び動物における使用の検討も含めた、アベルメクチンの総括的な検討に関しては、"Ivermectin and Abamectin," W.C.Campbell,ed., Springer-Verlag, New York(1989)を参照されたい。自然に生ずるミルベマイシンは、Aoki他の米国特許第３９５０３６０号に、並びに"The Merck Index" 12thed., S.Budavari,Ed., Merck&Co.,Inc. Whitehouse Station, New Jersey(1996)に引用されている様々な文献に記載されている。これらの種類の化合物の半合成誘導体は、当技術分野で周知であり、例えば、米国特許第５０７７３０８号、米国特許第４８５９６５７号、米国特許第４９６３５８２号、米国特許第４８５５３１７号、米国特許第４８７１７１９号、米国特許第４８７４７４９号、米国特許第４４２７６６３号、米国特許第４３１０５１９号、米国特許第４１９９５６９号、米国特許第５０５５５９６号、米国特許第４９７３７１１号、米国特許第４９７８６７７号、及び米国特許第４９２０１４８号に記載されている。
【００１６】
アベルメクチン及びミルベマイシンは、同じ共通の１６員大環状ラクトン環を共有するが、ミルベマイシンは、ラクトン環の１３位に二糖置換基を持っていない。多くのアベルメクチン化合物が、当技術分野で知られているが、その種類の化合物の代表的な構造は下記の通りである。
【００１７】
2012102133.tif 000003
（式中、破線は、２２，２３位での単結合又は二重結合を示し；
Ｒ１は、破線が単結合を示す場合にのみＲ１が存在するという条件で、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ２は、１から６個の炭素原子を持つアルキル、又は３から６個の炭素原子を持つアルケニル、又は３から８個の炭素原子を持つシクロアルキルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシ、メトキシ、又は＝ＮＯＲ５であって、Ｒ５が水素又は低級アルキルであるものであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、又は
【００１８】
2012102133.tif 000004
であって、Ｒ６がヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノであるものである。）
【００１９】
好ましい化合物は、アベルメクチンB1a/B1b（アバメクチン）、２２，２３−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1b（イベルメクチン）、及びアベルメクチンB1a/B1bの４″−アセチルアミノ−５−ケトキシイミノ誘導体である。アバメクチンとイベルメクチンは共に、広域抗寄生虫剤として認可されている。
【００２０】
アバメクチン及びイベルメクチンの構造は、下記の通りである。
【００２１】
2012102133.tif 000005
（アバベクチンの場合、破線は二重結合を表し、Ｒ１は存在せず、イベルメクチンの場合、二重結合は単結合を表し、Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、イソプロピル又はｓ−ブチルである。）
【００２２】
アベルメクチンB1a/B1bの４″−アセチルアミノ−５−ケトキシミノ誘導体は、下記の構造式を有する。
【００２３】
2012102133.tif 000006
（式中、Ｒ２はイソプロピル又はｓ−ブチルである。）
【００２４】
アベルメクチン生成物は、一般に、Ｒ２がｓ−ブチルである上記化合物が、少なくとも８０％、及びＲ２がイソプロピルである上記化合物が、２０％以下である混合物として調製される。
【００２５】
その他の好ましいアベルメクチンには、エマメクチン、エプリノメクチン、及びドラメクチンが含まれる。ドラメクチンは、米国特許第５０８９４９０号及びＥＰ２１４７３８に開示されている。この化合物は、下記の構造を有する。
【００２６】
2012102133.tif 000007
【００２７】
本発明の製剤では、イベルメクチン及びエプリノメクチンが特に好ましい。
【００２８】
ミルベマイシンの代表的な構造は、ミルベマイシンα１の場合、下記の通りである。
【００２９】
2012102133.tif 000008
【００３０】
特に好ましいアベルメクチンは、モキシデクチンであり、その構造は下記の通りである。
【００３１】
2012102133.tif 000009
この化合物は、米国特許第５０８９４９０号に開示されている。
【００３２】
その他の種類の化合物は、内部及び外部寄生虫を処理することが知られている。これらの種類には、条虫、肺虫、及び回虫に対して効果的なベンズイミダゾールと、回虫、条虫、及び肺虫に対して効果的なイミダゾチアゾールと、ピレスロイドが含まれる。ベンズイミダゾールの例には、アルベンダゾール（米国特許第３９１５９８６号）、フェンベンザゾール（米国特許第３９５４７９１号）、メベンダゾール（米国特許第３６５７２６１号）、オキシベンザゾール（米国特許第３５７４８４５号）、及びトリクラベンザゾール（米国特許第４１９７３０７号）が含まれる。イミダゾチアゾールの例は、レバミゾール（米国特許第３５２９３５０号）である。
【００３３】
ピレスロイドは、自然に生じ又は合成によって得られる殺虫剤である。合成ピレスロイドには、ピレスリンＩ及びピレスリンIIが含まれる。合成ピレスロイドには、ペルメトリン（米国特許第４１１３９６８号）、レスメトリン、及びスミトリン（米国特許第３９３４０２３号及び第２３４８９３０号）、デルタメトリン、及びフェンバレレートが含まれる。
【特許文献１】米国仮出願第６０／５３０５２５号
【特許文献２】米国実用新案登録出願第１０／７８３４５９号
【特許文献３】米国特許出願第１０／３７４６２７号
【特許文献４】米国特許第６０１０７１０号
【特許文献５】米国特許第６４１３５４２号
【特許文献６】米国特許第６００１３８４号
【特許文献７】同時係属出願第１０／１２０６９１号
【特許文献８】米国特許第５０４５５３６号
【特許文献９】米国特許第６４２６３３３号
【特許文献１０】米国特許第６４８２４２５号
【特許文献１１】米国特許出願第１０／１５５３９７号（米国公開特許第２００３−００５０３２７号）
【特許文献１２】米国特許公開第２００３−１６６６８８号
【特許文献１３】ＷＯ０１／９５７７１５号
【特許文献１４】ＥＰ−Ａ−２９５２１７
【特許文献１５】ＥＰ２９５１７７
【特許文献１６】ＥＰ−Ａ−８４０−６８６
【特許文献１７】ＥＰ−Ａ−３５２９４４
【特許文献１８】ＷＯ００／３５８４４
【特許文献１９】ＷＯ９８／３９９７２
【特許文献２０】米国特許第５１２２５３０号
【特許文献２１】米国特許第５２３６９３８号
【特許文献２２】米国特許第５２３２９４０号
【特許文献２３】米国特許第５５７６４２９号
【特許文献２４】米国特許第５８１４６５２号
【特許文献２５】米国特許第５５６７４２９号
【特許文献２６】米国特許第６０９０７５１号
【特許文献２７】米国特許第６０９６３２９号
【特許文献２８】米国特許公開第２００２−９０３８１号
【特許文献２９】米国同時係属出願第０７／７１９９４２号
【特許文献３０】米国同時係属出願第０８／９３３０１６号
【特許文献３１】米国同時係属出願第０９／１７４５９８号
【特許文献３２】米国同時係属出願第０８／８６３１８２号
【特許文献３３】米国同時係属出願第０８／８６３６９２号
【特許文献３４】ＷＯ−Ａ−８７／３７８１
【特許文献３５】ＥＰ−Ａ−２９５１１７
【特許文献３６】ＥＰ−Ａ−５００２０９
【特許文献３７】米国特許第３７８１３５５号
【特許文献３８】米国特許第３８６４４９７号
【特許文献３９】米国特許第４３１０５１９号
【特許文献４０】米国特許第４１９９５６９号
【特許文献４１】米国特許第３９５０３６０号
【特許文献４２】米国特許第５０７７３０８号
【特許文献４３】米国特許第４８５９６５７号
【特許文献４４】米国特許第４９６３５８２号
【特許文献４５】米国特許第４８５５３１７号
【特許文献４６】米国特許第４８７１７１９号
【特許文献４７】米国特許第４８７４７４９号
【特許文献４８】米国特許第４４２７６６３号
【特許文献４９】米国特許第５０５５５９６号
【特許文献５０】米国特許第４９７３７１１号
【特許文献５１】米国特許第４９７８６７７号
【特許文献５２】米国特許第４９２０１４８号
【特許文献５３】米国特許第５０８９４９０号
【特許文献５４】ＥＰ２１４７３８
【特許文献５５】米国特許第３９１５９８６号
【特許文献５６】米国特許第３９５４７９１号
【特許文献５７】米国特許第３６５７２６１号
【特許文献５８】米国特許第３５７４８４５号
【特許文献５９】米国特許第４１９７３０７号
【特許文献６０】米国特許第３５２９３５０号
【特許文献６１】米国特許第４１１３９６８号
【特許文献６２】米国特許第３９３４０２３号
【特許文献６３】米国特許第２３４８９３０号
【非特許文献１】Extoxnet http://ace.orst.edu/info/extonet/pips/amitraz.html
【非特許文献２】"Ivermectin and Abamectin," W.C.Campbell,ed., Springer-Verlag, New York(1989)
【非特許文献３】"The Merck Index" 12thed., S.Budavari,Ed., Merck&Co.,Inc. Whitehouse Station, New Jersey(1996)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３４】
本発明は、とりわけ、アミトラズなどであるがこれに限定することのない、少なくとも１種の１−Ｎ−アリールピラゾール誘導体及びホルムアミジンを含んだ新規な局所製剤と、哺乳類又は鳥類の寄生虫感染症を治療し、抑制し、又は予防するための方法とを提供する。本発明の製剤には、スポットオン、ポアオン、又はスプレー製剤が含まれ、IGR化合物やアベルメクチン、ミルベマイシン誘導体などの別の外部寄生虫撲滅剤、又はピレスロイド殺虫剤と、ベンズイミダゾールやイミダゾチアゾールなどの駆虫剤を含めることができる。本発明の製剤は、より速い防除速度で、より長い持続時間の寄生虫防除を提供する。本発明の製剤は、最初に施用してから３カ月まで、効果があるままである。さらに、本発明の製剤は、動物へのマダニの取着を防止し、それによって、マダニ媒介性疾患の予防をもたらす。本発明によって防除し、処理し、予防することができる外部寄生虫には、マダニ、ノミ、ダニ、疥癬、シラミ、蚊、ハエ、及びウシバエが含まれる。
【課題を解決するための手段】
【００３５】
より具体的には、本発明は、とりわけ
ａ）１−Ｎ−アリールピラゾール誘導体、及びホルムアミジンを含む、有効量の外部寄生虫用（ectoparasitical）組合せと、
ｂ）医薬品として又は獣医学上許容される、液体担体ビヒクルと、
ｃ）任意選択で、結晶化阻害剤と
を含む、寄生虫スポットオン製剤を提供する。本発明はさらに、
ａ）１−Ｎ−アリールピラゾール誘導体、及びアミトラズを含む、有効量の外部寄生虫用組合せと、
ｂ）医薬品として又は獣医学上許容される、液体担体ビヒクルと、
ｃ）任意選択で、結晶化阻害剤と、
ｄ）任意選択で、酸化防止剤と
を含む、寄生虫ポアオン製剤を提供する。また、本発明では、
ａ）１−Ｎ−アリールピラゾール誘導体、及びアミトラズを含む、有効量の外部寄生虫用組合せと、
ｂ）医薬品として又は獣医学上許容される、液体担体ビヒクルと
を含む、寄生虫用スプレー製剤も提供する。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、少なくとも１種の追加の、IGR化合物やミルベマイシン、アベルメクチン誘導体などの抗殺寄生生物剤又は駆虫剤、ピレスロイド、アルベンダゾールやフェンベンザゾール、メベンダゾール、オキシベンダゾール、トリクロベンダゾールなどのベンズイミダゾール、又はレバミゾールなどのイミダゾチアゾールをさらに含む、スポットオン、ポアオン、又はスプレー製剤である。
【００３７】
本発明はさらに、寄生虫を防ぎ、無くし、又は防除する必要がある哺乳動物又は鳥において、或いは寄生虫が棲息する環境において、寄生虫を防ぎ、無くし、又は防除するための方法を提供し、この方法は、有効量の本発明のスポットオン、ポアオン、又はスプレー製剤を、哺乳動物又は鳥に付着させるステップを含むものである。動物には、イヌやネコ、シマウマ、ウマなどの哺乳類と、ニワトリやシチメンチョウ、ウズラなどの鳥類が含まれる。環境には、イヌやネコ用の寝具、馬小屋、ニワトリの敷き藁など、動物の棲み家が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
本発明のその他の目的、特徴、及び態様は、以下の詳細な説明に開示されており、以下の詳細な説明から明らかである。当業者なら、本発明の考察は、単なる例示的な実施形態の説明であり、本発明のより広い態様を限定するものではなく、このより広い態様は、例示的な構造に具体化されていることを理解すべきである。確かに、本発明の範囲又は精神から逸脱することなく、様々な修正及び変更を本発明に加えることができることが、当業者に明らかにされよう。例えば、一実施形態の一部として例示され記述される特徴を、別の実施形態で使用して、さらに別の実施形態をもたらすことができる。本発明は、添付される特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれるような修正及び変更を、包含するものである。
【００３９】
便宜のため、明細書、実施例、及び添付される特許請求の範囲で用いられるある特定の用語を、以下にまとめる。
【００４０】
定義：本明細書で使用する「含む（comprising）」という用語は、この開示において、「含む（including）」を意味することができ、又は米国特許法において「含む（comprising）」という用語に一般に与えられる意味を有することができる。
【００４１】
好ましい局所製剤は、１−アリールピラゾールが下記の式の化合物である製剤を、任意選択で医薬品として許容される担体又は賦形剤と共に含む。
【００４２】
2012102133.tif 000010
（式中、Ｒ１は、ハロゲン原子、ＣＮ、又はアルキルであり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、又は４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル、又はハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、又はハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ８、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）置換基であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素原子、アルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＣＦ３、又はアルコキシカルボニルを表し、或いはＲ５及びＲ６は、一緒に化合して、５から７員環を形成することができ；
Ｒ７は、アルキル又はハロアルキル基を表し；
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキル、又は水素を表し；
Ｒ９は、アルキル又は水素を表し；
Ｒ１０は、任意選択で置換されたアリール、又は任意選択で置換されたヘテロアリール基を表し；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ＣＮ、又はＮＯ２を表し；
Ｒ１３は、ハロゲン原子、或いはハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑＣＦ３、又はＳＦ５基を表し；
ｍ、ｎ、ｑ、及びｒは、互いに独立に、０、１、又は２に等しい整数を表し；
Ｘは、３価の窒素原子、又はＣ−Ｒ１２を表し、炭素原子の他の３つの原子価は、芳香環の一部を形成する。）
【００４３】
より好ましい製剤は、１−Ｎ−アリールピラゾールが下記の式の化合物であるものである。
【００４４】
2012102133.tif 000011
（式中、Ｒ１は、ハロゲン原子、ＣＮ、又はメチルであり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、又は４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル、又はハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、又はハロアルキニルであり；
Ｒ４は、水素、又はハロゲン原子、又はＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ（Ｏ）ＯＲ７、アルキル、ハロアルキル、又はＯＲ８、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）基を表し；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素原子、又はアルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＣＦ３、又はアルコキシカルボニル基を表し、或いはＲ５及びＲ６は、一緒になって、５から７員環を形成することができ；
Ｒ７は、アルキル又はハロアルキル置換基を表し；
Ｒ８は、アルキル、又はハロアルキル、又は水素を表し；
Ｒ９は、アルキル、又は水素原子を表し；
Ｒ１０は、任意選択で置換されたアリール、又は任意選択で置換されたヘテロアリール基を表し；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ＣＮ、又はＮＯ２を表し；
Ｒ１３は、ハロゲン原子、或いはハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑＣＦ３、又はＳＦ５基を表し；
ｍ、ｎ、ｑ、及びｒは、互いに独立に、０、１、又は２に等しい整数を表し；
Ｘは、３価の窒素原子、又はＣ−Ｒ１２を表し、炭素原子の他の３つの原子価は、芳香環の一部を形成し；
但し、Ｒ１がメチルである場合、Ｒ３がハロアルキルであり、Ｒ４がＮＨ２であり、Ｒ１１がＣｌであり、Ｒ１３がＣＦ３であり、ＸがＮであり、或いは、Ｒ２が４，５−ジシアノイミダゾール−２−イルであり、Ｒ４がＣｌであり、Ｒ１１がＣｌであり、Ｒ１３がＣＦ３であり、ＸがＣ−Ｃｌである。）
【００４５】
より好ましくは、本発明は、外部寄生虫用の組合せにおける１−Ｎ−アリールピラゾールが式（Ｉ）の化合物である、寄生虫用スポットオン製剤を提供し、この式（Ｉ）において、
Ｒ１は、ハロゲン原子、ＣＮ、又はメチルであり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、又は４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル、又はハロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、又はハロゲン原子、又はＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ（Ｏ）ＯＲ７、アルキル、ハロアルキル、又はＯＲ８、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アシル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルを表し；Ｒ５及びＲ６は、一緒に化合して、５から７員環を形成することができ、この環は、酸素又はイオウからなる群から選択された１個又は２個の２価のヘテロ原子を含むことができるものであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルを表し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキル、又は水素原子を表し；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は水素原子を表し；
Ｒ１０は、任意選択で置換されたフェニル、又は任意選択で置換されたヘテロアリール基を表し、これらの置換基は、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、又はＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ＣＮ、又はＮＯ２を表し；
Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑＣｌ３、又はＳＦ５基を表し；
ｍ、ｎ、ｑ、及びｒは、互いに独立に、０、１、又は２であり；
（ｂ）液体担体ビヒクルは、溶媒及び共溶媒を含み、この溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールｎ−ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、２−ピロリドン、特にＮ−メチルピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、ジエチルフタレート脂肪酸エステル、例えばジエチルエステルやアジピン酸ジイソブチルなど、及びこれら溶媒の少なくとも２種の混合物からなる群から選択され、共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、又はメタノールからなる群から選択されるものであり；
（ｃ）結晶化阻害剤は、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン性界面活性剤、アミン塩、両性界面活性剤、又はポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル；レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及びアクリル誘導体、又はこれら結晶化阻害剤の混合物からなる群から選択される。
【００４６】
スポットオン製剤として特に好ましいのは、外部寄生虫用の組合せにおける１−Ｎ−アリールピラゾール誘導体が、下記のような化合物であるもの、即ち、Ｒ５及びＲ６を表す２価のアルキレン置換基と、Ｒ５及びＲ６が結合する窒素原子によって形成された環が、５、６、又は７員を有する化合物、或いは、Ｒ１がＣＮであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ４がＮＨ２であり、Ｒ１１及びＲ１２が互いに独立に、水素又はハロゲンであり、Ｒ１３がＣ１−Ｃ６ハロアルキルである化合物である。
【００４７】
本発明のスポットオン及びポアオン製剤に使用される、特に最も好ましい１−Ｎ−アリールピラゾールは、
（Ａ）５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール、又は
（Ｂ）下記の式の１−Ｎ−フェニルピラゾール誘導体である。
【００４８】
2012102133.tif 000012
【００４９】
本発明の製剤に使用される、好ましいその他の１−Ｎ−アリールピラゾール誘導体は、下記の式（II）の化合物と、獣医学的に許容されるその塩である。
【００５０】
2012102133.tif 000013
（式中、Ｒ１０１は、シアノ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、アルキル、ハロアルキル、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、又はＣ（＝ＮＮＨ２）ＮＨ２であり；
Ｒ１０２は、Ｓ（Ｏ）ｎ′Ｒ１０３、アルケニル、ハロアルケニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、又はアルキニルであり；
Ｒ１０３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、又はハロアルキニルであり；
Ｒ１０４は、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０５）−Ｚ−Ｒ１０６、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０５）−Ｎ（Ｒ１０７）−Ｒ１０８、又は−Ｎ（Ｒ１０９）−Ｃ（Ｒ１０５）＝ＮＲ１０６であり；
Ｒ１０５は、水素、アルキル、或いは、水素、アルコキシ、ハロアルコキシ、又は−Ｓ（Ｏ）ｍ′Ｒ１０５により置換されたアルキルであり；
Ｒ１０６及びＲ１０７は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニル、或いは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又は−Ｓ（Ｏ）ｍ′Ｒ１１５の１つ又は複数により置換されたアルキル、或いは、ハロゲン、ニトロ、及びアルキル基から選択された１つ又は複数の基でそれぞれ任意選択で置換された、フェニル又はピリジルによって置換されたアルキルを表し；又は
Ｒ１０７及びＲ１０８は、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素、又はイオウから選択された１個又は複数のヘテロ原子をさらに含有することができる３から７員環を形成することができ；
Ｒ１０８は、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１４、又は−Ｓ（Ｏ）ｔ′Ｒ１１０であり；
Ｒ１０９、Ｒ１１０、及びＲ１１４は、アルキル、又はハロアルキルであり；
Ｒ１１１及びＲ１１２は、独立に、ハロゲン、水素、ＣＮ、及びＮＯ２から選択され；
Ｒ１１３は、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｑ′ＣＦ３、−ＳＦ５から選択され；
Ｒ１１５は、アルキル、又はハロアルキルであり；
Ｘは、窒素、及びＣ−Ｒ１１２から選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ａ′、又はＮＲ１０７であり；
ａ′、ｍ′、ｎ′、及びｑ′は、独立に、０、１、及び２から選択され；且つ
ｔ′は、０、１、又は２である。）
【００５１】
本発明の製剤に含めることができる、その他の好ましい１−Ｎ−アリールピラゾール誘導体は、下記の式（III）の化合物と、獣医学的に許容されるその担体、賦形剤、及び塩である。
【００５２】
2012102133.tif 000014
（式中、Ｒ２０１は、シアノ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、アルキル、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、又はＣ（＝ＮＮＨ２）ＮＨ２であり；
Ｒ２０２は、Ｓ（Ｏ）ｈＲ２０３、アルケニル、ハロアルケニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、又はアルキニルであり；
Ｒ２０３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、又はハロアルキニルであり；
Ｒ２０４は、−Ｎ（Ｒ２０５）Ｃ（Ｏ）ＣＲ２０６Ｒ２０７Ｒ２０８、−Ｎ（Ｒ２０５）Ｃ（Ｏ）アリール、又は−Ｎ（Ｒ２０５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０７であり；
Ｒ２０５は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニルであり；
Ｒ２０６は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ホルミルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロアルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ジ（ハロアルキル）アミノ、シクロアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルコキシ、アリールオキシ、又はアリールアルコキシであり；
Ｒ２０７及びＲ２０８は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、又はハロシクロアルキルであり、或いはＲ２０７及びＲ２０８は、それらが結合する炭素と一緒になって、窒素、酸素、及びイオウから選択された１個又は複数のヘテロ原子をさらに含有することができる３から７員環を形成することができ；
Ｘ１は、窒素、及びＣ−Ｒ２１２から選択され；
Ｒ２１１及びＲ２１２は、独立に、ハロゲン、水素、ＣＮ、及びＮＯ２から選択され；
Ｒ２１３は、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｋＣＦ３、及び−ＳＦ５から選択され；
ｈ及びｋは、独立に、０、１、及び２から選択される。）
【００５３】
本発明の製剤に使用される、式（II）の化合物の好ましい種類は、
Ｒ１０１が、シアノ又はアルキルであり；
Ｒ１０２が、Ｓ（Ｏ）ｎ′Ｒ１０３であり；
Ｒ１０３が、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ１０４が、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０５）−Ｚ−Ｒ１０６であり；
Ｒ１０５が、水素、アルキル、又はハロアルキルであり；
Ｚが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ａ′、又はＮＲ１０７であり；
Ｒ１０６及びＲ１０７が、独立に、水素、及び非置換又は置換アルキルから選択され；或いは
Ｒ１０６及びＲ１０７が、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素、又はイオウから選択された１個又は複数のヘテロ原子をさらに含有することができる３から７員環を形成することができ；Ｘが、窒素及びＣ−Ｒ１１２から選択され；
Ｒ１１１及びＲ１１２が、独立に、ハロゲン、水素、ＣＮ、及びＮＯ２から選択され；
Ｒ１１３が、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｑ′ＣＦ３、−ＳＦ５から選択され；
ａ′、ｎ′、及びｑ′が、独立に、０、１、及び２から選択されるものである。
【００５４】
Ｒ１０６は、１つ又は複数のハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、硫化物、スルホキシド、スルホン、或いはフェニル又はピリジル部分であって、フェニル又はピリジル部分のそれぞれが、任意選択で、ハロ、ニトロ、及びアルキルから選択された１個又は複数の基で置換されているものによって、置換されたアルキルであることが好ましい。
【００５５】
１−Ｎ−アリールピラゾールは、下記の特徴の１つ又は複数を有すること、即ち
Ｒ１０１が、シアノであり；
Ｒ１０４が、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０５）−Ｚ−Ｒ１０６であり、且つＺが−ＮＲ１０７であり；
Ｘが、Ｃ−Ｒ１１２であり、Ｒ１１１及びＲ１１２が、塩素原子を表し、Ｒ１１３が、ＣＦ３、ＯＣＦ３、又は−ＳＦ５であり；
Ｒ１１２が、−Ｓ（Ｏ）ｎ′ＣＦ３であり、且つｎが、０、１、又は２であることが好ましい。
【００５６】
本発明の製剤又は手法に含めることができる、さらに好ましい種類の１−Ｎ−アリールピラゾールは、
Ｒ１０１がシアノ又はアルキルであり；Ｒ１０４が−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０５）−Ｚ−Ｒ１０６であり、Ｒ１０５が水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである、
式IIの化合物である。
【００５７】
式（II）の化合物は、下記の特徴の１つ又は複数を有すること、即ち
Ｒ１０１が、シアノ又はメチルであり；
Ｒ１０３が、ハロメチル（好ましくはＣＦ３）であり；
Ｒ１１１及びＲ１１２が、それぞれ独立にハロゲン原子を表し；
Ｘが、Ｃ−Ｒ１１２であり、
Ｒ１１３が、ハロアルキル（好ましくはＣＦ３ハロアルコキシ（好ましくはＯＣＦ３））又は−ＳＦ５であり；或いは
ｎ′が、０、１、又は２（好ましくは０又は１）である
という特徴の、１つ又は複数を有することが好ましい。
【００５８】
本発明の製剤及び方法に使用される、式（II）の化合物のさらに好ましい種類は、
Ｒ１０１が、シアノであり；
Ｒ１０２が、Ｓ（Ｏ）ｎ′Ｒ１０３であり；
Ｒ１０３が、ハロメチルであり；
Ｒ１０４が、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０５）−Ｚ−Ｒ１０６であり；
Ｚが、ＮＲ１０７であり；
Ｒ１０５が、水素又はアルキルであり；
Ｒ１０６及びＲ１０７が、独立に、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニル、或いは、１つ又は複数のハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１５により置換されたアルキル、或いは、ハロゲン、ニトロ、及びアルキルから選択された１個又は複数の基で任意選択で環が置換されている、フェニル又はピリジルによって置換されたアルキルを表し；
Ｘが、窒素及びＣ−Ｒ１１２から選択され；
Ｒ１０６及びＲ１１２が、それぞれ独立にハロゲン原子を表し、Ｒ１１３が、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及び−ＳＦ５から選択され、Ｒ１１５が、アルキル又はハロアルキルであり；且つ
ｍ′及びｎ′が、独立に、０、１、及び２から選択されるものである。
【００５９】
式（II）の化合物の、さらに好ましい種類は、
Ｒ１０１が、シアノであり；
Ｒ１０２が、Ｓ（Ｏ）ｎ′ＣＦ３であり；
Ｒ１０４が、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０５）−Ｚ−Ｒ１０６又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０５）−Ｎ（Ｒ１０７）−Ｒ１０８であり；
Ｚが、ＮＲ１０７であり；
Ｒ１０５が、水素又はアルキルであり；
Ｒ１０６及びＲ１０７が、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニル、或いは、１つ又は複数のハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ１1５により置換されたアルキル、或いは、ハロゲン、ニトロ、及びアルキルから選択された１個又は複数の基で任意選択で環が置換されている、フェニル又はピリジルによって置換されたメチルを表し；
Ｒ１０８が、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は−Ｓ（Ｏ）ｔ′Ｒ１1０であり；
Ｘが、窒素及びＣ−Ｒ１１２から選択され；
Ｒ１０９、Ｒ１１０、及びＲ１１４が、独立に、アルキル又はハロアルキルを表し；
Ｒ１１１及びＲ１１２が、それぞれ塩素原子を表し；
ｍ′及びｎ′が、０、１、又は２であり、ｔ′が０又は２であるものである。
【００６０】
式（II）の化合物の、さらに好ましい種類は、
Ｒ１０１が、シアノであり；
Ｒ１０２が、Ｓ（Ｏ）ｎ１ＣＦ３であり；
Ｒ１０４が、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０５）−Ｚ−Ｒ１０６であり；
Ｚが、ＮＲ１０７であり；
Ｒ１０５が、水素又はメチルであり；
Ｒ１０６及びＲ１０７が、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニル、或いは、１つ又は複数のハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又は−Ｓ（Ｏ）ｍ′Ｒ１1５により置換されたアルキル、或いは、ハロゲン、ニトロ、及びアルキルから選択された１個又は複数の基で任意選択で環が置換されている、フェニル又はピリジルによって置換されたアルキルを表し；
Ｘが、Ｃ−Ｒ１１２であり；
Ｒ１１１及びＲ１１２が、それぞれ塩素原子を表し；
Ｒ１１３が、ＣＦ３又は−ＳＦ５であり；
ｍ′が、０、１、又は２であり；且つ
ｎ′が、０又は１であるものである。
【００６１】
式（II）の化合物の、さらに好ましい種類は、
Ｒ１０１が、シアノであり；
Ｒ１０２が、Ｓ（Ｏ）ｎ′ＣＦ３であり；
Ｒ１０４が、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０５）−Ｚ−Ｒ１０６であり；
Ｚが、ＮＲ１０７であり；
Ｒ１０５及びＲ１０７が、それぞれ、水素原子を表し；
Ｒ１０６が、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｘが、Ｃ−Ｒ１１２であり；
Ｒ１１１及びＲ１１２が、それぞれ塩素原子を表し；
Ｒ１１３が、ＣＦ３又は−ＳＦ５であり；
ｎ′が、０であるものである。
【００６２】
本発明による好ましい式（III）の化合物は、
Ｒ２０１が、シアノであり；
Ｒ２０２が、Ｓ（Ｏ）ｈＲ２０３であり；
Ｒ２０３が、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ２０４が、−Ｎ（Ｒ２０５）Ｃ（Ｏ）ＣＲ２０６Ｒ２０７Ｒ２０８であり；
Ｒ２０５が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びハロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２０６が、アルコキシ、ハロアルコキシ、又は水素であり；
Ｒ２０７及びＲ２０８が、独立に、水素、アルキル、又はハロアルキルであり；或いは
Ｒ２０７及びＲ２０８が、それらが結合する炭素と一緒になって、窒素、酸素、及びイオウから選択された１個又は複数のヘテロ原子をさらに含有することができる３から７員環を形成することができ；
Ｘ１が、窒素及びＣ−Ｒ２１２から選択され；
Ｒ２１１及びＲ２１２が、独立に、ハロゲン、水素、ＣＮ、及びＮＯ２から選択され；
Ｒ２１３が、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｋＣＦ３、及び−ＳＦ５から選択され；且つ
ｈ及びｋが、独立に、０、１、及び２から選択されるものである。
【００６３】
式（III）の化合物の好ましいグループは、Ｒ２０７及びＲ２０８によって形成された環が、１個又は複数のヘテロ原子、より好ましくは１個の酸素原子を含有するものである。
【００６４】
本発明の式（III）の化合物は、下記の特徴の１つ又は複数を有すること、即ち
Ｒ２０１が、シアノであり；
Ｒ２０３が、ハロメチル、好ましくはＣＦ３であり；
Ｒ２１１及びＲ２１２が、独立にハロゲンであり；
Ｘ１が、Ｃ−Ｒ２１２であり；
Ｒ２１３が、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又は−ＳＦ５であり；或いは
ｈが、０又は１、又は２、好ましくは０又は１である
という特徴の１つ又は複数を有することが好ましい。
【００６５】
化合物の好ましい種類は、Ｒ２０４が、Ｎ（Ｒ２０５）Ｃ（Ｏ）ＣＲ２０６Ｒ２０７Ｒ２０８であるものである。
【００６６】
化合物の別の好ましい種類は、Ｒ２０４が、Ｎ（Ｒ２０５）Ｃ（Ｏ）アリールであるものである。
【００６７】
化合物の別の好ましい種類は、Ｒ２０４が、Ｎ（Ｒ２０５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０７であるものである。
【００６８】
好ましいＲ２０５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、より好ましくはＣ１−Ｃ２アルキルであり、最も好ましくはメチルである。
【００６９】
好ましいＲ２０６は、アルコキシであり、最も好ましくはメトキシ、エトキシ、又はプロポキシである。
【００７０】
好ましいＲ２０７及びＲ２０８は、どちらも水素である。
【００７１】
１−Ｎ−アリールピラゾール誘導体の、特に好ましい別のグループは、下記の式の４−チオカルボニルピラゾール誘導体である。
【００７２】
2012102133.tif 000015
（式中、Ｒ３０１は、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｓ）−であり、
Ｒ３０２は、ハロゲノアルキル、ハロゲノアルケニル、又はハロゲノアルキニルであり、
Ｒ３０３は、水素、アミノ、又は下記の基の１つであり、
【００７３】
2012102133.tif 000016
但し、Ｒ３０４は、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシアルキル、或いはそれぞれの場合において任意選択で置換されたフェニル又はピリジルを表し、
Ｒ３０５は、水素又はアルキルを表し、
Ｒ３０６は、水素、アルキル、或いはそれぞれの場合において任意選択で置換されたフェニル又はピリジルを表し、且つ
Ｒ３０７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ホルミル、アルキルカルボニル、ハロゲノアルキルカルボニル、又はアルコキシカルボニルを表し；
Ａｒは、それぞれの場合において任意選択で置換されたフェニル又はピリジルを表し、
ｎは、数０、１、又は２を表す。）
【００７４】
式（IV）の、特に好ましい誘導体は、
Ｒ３０１が、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｓ）−を表し；
Ｒ３０２が、好ましくは１から１２個のハロゲン原子を有する（Ｃ１−Ｃ６）−ハロゲノアルキル、１から８個のハロゲン原子を有する（Ｃ２−Ｃ６）−ハロゲノアルケニル、又は１から６個のハロゲン原子を有する（Ｃ１−Ｃ６）−ハロゲノアルキニルを表し；
Ｒ３０３が、好ましくは水素、アミノ、又は下記の基の１つを表し、
【００７５】
2012102133.tif 000017
但し、Ｒ３０４は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、１から３個のハロゲン原子を有する（Ｃ１−Ｃ６）−ハロゲノアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、或いは、フェニル又はピリジルを表し、このそれぞれは、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、又はＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルチオであってそれぞれの場合に１から５個のハロゲン原子を有するものからなる群からの、同一又は異なる置換基により任意選択で一置換から三置換されたものであり、
Ｒ３０５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、
Ｒ３０６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、即ちシアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、又はＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルチオであってそれぞれの場合に１から５個のハロゲン原子又はヒドロキシルを有するものからなる群からの、同一又は異なる置換基により任意選択で一置換から三置換されたフェニル、又はヒドロキシルを表し、或いは、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、又はＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルチオであってそれぞれの場合に１から５個のハロゲン原子を有するものにより置換されたピリジルを表し、且つ
Ｒ３０７は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、１から６個のハロゲン原子を有する（Ｃ１−Ｃ６）−ハロゲノアルキルカルボニル、又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルを表し；
Ａｒは、好ましくはフェニル又はピリジルを表し、このそれぞれは、ハロゲン、ハロゲノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、メトキシ、ヒドラジン、（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルヒドラジノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルイミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、又は下記の基からなる群からの、同一又は異なる置換基により任意選択で一置換から三置換されたものであり、
【００７６】
2012102133.tif 000018
但し、Ｒ３０８及びＲ３０９は、同一又は異なっており、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し；
ｎ１１１は、好ましくは数０、１、又は２を表すものである。
【００７７】
Ｒ３０１は、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｓ）−を表し；
Ｒ３０２は、特に好ましくは、フッ素、塩素、及び臭素からなる群からの、１個又は９個の同一又は異なるハロゲン原子を有する（Ｃ１−Ｃ４）−ハロゲノアルキル、フッ素、塩素、又は臭素からなる群からの、１から５個の同一又は異なるハロゲン原子を有する（Ｃ２−Ｃ４）−ハロゲノアルケニル、或いはフッ素、塩素、及び臭素からなる群からの、１から５個の同一又は異なるハロゲン原子を有する（Ｃ２−Ｃ４）−ハロゲノアルキニルを表し；
Ｒ３０３は、特に好ましくは、水素、アミノ、又は下記の基の１つを表し、
【００７８】
2012102133.tif 000019
但し、Ｒ３０４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、１〜３個のハロゲン原子を有する（Ｃ１−Ｃ４）−ハロゲノアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル、又はフェニルを表し、これは、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ２−ハロゲノアルコキシ、又はＣ１−Ｃ２−ハロゲノアルキルチオであって、それぞれの場合に１から３個のハロゲン原子を有するものからなる群からの、同一又は異なる置換基により任意選択で一置換から三置換されたものであり、
Ｒ３０５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ３０６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、又はフェニル、即ちヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ２−ハロゲノアルコキシ、又はＣ１−Ｃ２−ハロゲノアルキルチオであってそれぞれの場合に１から３個のハロゲン原子を有するものからなる群からの、同一又は異なる置換基により任意選択で一置換又は二置換されたフェニル、特に４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニルを表し、且つ
Ｒ３０７は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、或いは、フッ素、塩素、又は臭素からなる群からの、１から５個の同一又は異なるハロゲン原子を有する（Ｃ１−Ｃ４）−ハロゲノアルキルカルボニル、或いは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを表し；
Ａｒは、特に好ましくは、フェニル又はピリジルを表し、このそれぞれは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ヒドラジン、ジメチルヒドラジノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノメチル、シアノ、メチルチオ、又は下記の基からなる群からの、同一又は異なる置換基により任意選択で一置換から三置換されたものであり、
【００７９】
2012102133.tif 000020
但し、Ｒ３０８及びＲ３０９は、同一又は異なっており、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
ｎ１１１は、特に好ましくは、数０、１、又は２を表すものである。
【００８０】
最も好ましく優先される式（IV）の化合物は、
Ｒ３０１が、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｓ）−を表し；
Ｒ３０２が、最も好ましくは、下記の基の１つ、即ち−ＣＦ３、−ＣＨＦ２−ＣＦ２−ＣＨ３−ＣＦ３−ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨＦＣｌ、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−ＣＦＣｌ−ＣＦ３、−Ｃ（Ｃｌ）（ＣＦ３）−ＣＦ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｃｌ）（ＣＦ３）−ＣＨＣｌ−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）＝ＣＣｌ２の１つを表し；
Ｒ３０３が、最も好ましくは、水素、アミノ、又は下記の基の１つ、即ち−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ２Ｈ５、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ２、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＮＨ２、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、
【００８１】
2012102133.tif 000021
−ＮＨＣ２Ｈ５、又は−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２の１つを表すものである。
【００８２】
Ａｒは、最も好ましくは、
（１）同一又は異なる置換基によって二置換又は三置換されたフェニルであって、フッ素又は塩素が２位を占有し、トリフルオロメチルが４位を占有し、フッ素、塩素、シアノ、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、又はヒドラジノが６位を占有しているもの；或いは
（２）４位がトリフルオロメチルで置換され、６位がフッ素又は塩素で置換された、２−ピリジル置換基を表す。
【００８３】
ｎ１１１は、整数０、１、又は２の１つを表すことが、最も好ましい。特に最も好ましい化合物は、Ｒ３０２が−ＣＦ３であり、Ｒ３０３がアミノであり、Ａｒが、三置換されたフェニルであり、この置換基は、２位がクロロ基であり、４位がトリフルオロメチル基であり、６位がクロロ基であり、ｎ１１１は１であるものである。
【００８４】
特に好ましい化合物は、下記の式のものである。
【００８５】
2012102133.tif 000022
2012102133.tif 000023
【００８６】
その他の好ましい１−Ｎ−アリールピラゾールには、下記の化合物が含まれる。
【００８７】
2012102133.tif 000024
2012102133.tif 000025
2012102133.tif 000026
2012102133.tif 000027
2012102133.tif 000028
【００８８】
フィプロニルの他に、特に好ましい１−Ｎ−アリールピラゾール誘導体には、下記の式のフィプロニルチオ
【００８９】
2012102133.tif 000029
及び下記の式のフィプロニルスルホンが含まれる。
【００９０】
2012102133.tif 000030
【００９１】
前に論じた１−Ｎ−アリールピラゾール誘導体について論じている特許の他に、当業者なら、参照によりその全てが本明細書に組み込まれているＤＥ１９９２８１５５、ＤＥ１９８５３５６０、ＷＯ２００００３１０４３、ＤＥ１９６５０１９７、ＷＯ９８２４７６９、ＵＳ６２６５４３０、ＵＳ２００１００７８７６に記載されている手順を採用することによって、これらの化合物を作製することができるであろう。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物（１）の定義のアルキル基は、一般に、１から６個の炭素原子を含む。Ｒ５及びＲ６と、それらが結合する窒素原子とによって形成されたこの環は、一般に、５、６、又は７員環である。
【００９３】
他に特に指定しない限り、アルキル及びアルコキシ基は、一般に、１から６個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を有する低級アルキル及びアルコキシ基である。一般に、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びアルキルアミノ基は、１から４個の炭素原子を有する。ハロアルキル及びハロアルコキシ基は、１個又は複数のハロゲン原子を持つことができ、このタイプの好ましい基には、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３が含まれる。シクロアルキル基は、一般に、３から６個の炭素原子を有し、好ましくは３から５個の炭素原子を有し、１個又は複数のハロゲン原子によって置換することができる。アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、及びハロアルキニル基は、一般に、３から５個の炭素原子を含有する。アリールという用語は、フェニル、ピリジル、フリル、及びチオフェニルを意味し、このそれぞれは、任意選択で、１つ又は複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノにより置換されるものである。式（Ｉ）から（III）の化合物において、置換アルキルという用語は、例えば１つ又は複数のハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１５によって置換されたアルキル；或いは、ハロゲン、ニトロ、及びアルキルから選択された１個又は複数の基で、任意選択でそれぞれ置換された、フェニル又はピリジルによって置換されたアルキルを意味し、この場合Ｒ１１５は、アルキル又はハロアルキルであり、ｍは０、１、又は２である。式（Ｉ）の化合物で、アルキル基は、一般に１から５個のハロゲン原子によって、好ましくは１から３個のハロゲン原子によって置換されることが好ましい。塩素及びフッ素原子が好ましい。
【００９４】
Ｒ１０４が−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０５）−Ｚ−Ｒ１０６であり、ＺがＮＲ１０７であり、Ｒ１０６が水素原子を表している式の化合物は、互変異性二重結合異性体型−ＮＨ−Ｃ（Ｒ１０５）＝Ｎ−Ｒ１０７として存在することができる。そのような型は、どちらも、本発明に包含されることを理解すべきである。
【００９５】
式（III）の化合物では、置換基の下記の例が提供され、即ち：
シクロアルキルの例は、シクロプロピルメチルであり；シクロアルコキシの例は、シクロプロピルオキシであり；
アルコキシアルキルの例は、ＣＨ３ＯＣＨ２−であり；
アルコキシアルコキシの例は、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−であり；
アルコキシアルコキシアルコキシの例は、ＣＨ３ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｏ−であり；
アリールオキシの例は、フェノキシ基であり；
アリールアルコキシ基の例は、ベンジルオキシ又は２−フェニルエトキシである。
【００９６】
一般に、ジアルキルアミノ又はジ（ハロアルキル）アミノ基では、窒素上のアルキル及びハロアルキル基を、互いに独立に選択することができる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物の好ましい種類には、Ｒ１がＣＮであり、Ｒ３がハロアルキルであり、Ｒ４がＮＨ２であり、Ｒ１１及びＲ１２が互いに独立にハロゲン原子であり、Ｒ１３がハロアルキルである化合物が含まれる。ＸはＣ−Ｒ１２であることが、さらに好ましい。本発明で、特に非常に好ましい式（Ｉ）の化合物は、５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリオフルオロメチルスルフィニルピラゾール又はフィプロニルである。
【００９８】
式（Ｉ）−（III）の化合物は、特許出願ＷＯ８７／３７８１、９３／６０８９、及び９４／２１６０６、及び００／５９８６２、又は欧州特許出願２９５，１１７に記載されているプロセスの１つ又はその他のものによって、或いは、化学合成の専門家である当業者の能力の範囲内にある、任意のその他のプロセスによって調製することができる。本発明の生成物の化学調製に関し、当業者なら、とりわけ「ケミカルアブストラクト（Chemical Abstract）」及びそこに引用されている文書の内容全てを、自由に利用することができると見なされる。
【００９９】
上記で論じたように、アミトラズは当技術分野で周知であり、商業上の供給元から得ることができる。アミトラズは、ホルムアミジンとして知られる化学群に属する。したがって本発明は、本発明の組成物及び方法における、アミトラズなどの少なくとも１種のホルムアミジンの使用を包含する。ホルムアミジンは、どのような特定の理論にも必ずしも拘泥するものではないが、モノアミンオキシダーゼを阻害することによって、且つ／又は昆虫の神経系を妨げることによって（例えば、神経膜の電圧感受性ゲート）殺虫剤として有用であり、且つダニ及びマダニの全ての時期に対して特に有用な、アミトラズやクロルジメホルム、クロルメブホルム、ホルメタネート、及び１−ジメチル−２−（２′−メチル−４′−クロロフェニル）−ホルムアミジン（クロルフェナミジン）などの、構造−Ｎ＝ＣＨ−Ｎを有する殺虫剤である。これらの殺虫剤を動物に施用する量は、必要以上の実験をすることなく、これらの殺虫剤の知られている用途から決定することができる（例えばＭＩＴＡＢＡＮは、ウシ、ブタ、及びイヌ用に認可された市販のアミトラズ製品であり、米国では典型的な場合、イヌの首輪として使用されるものであるが、液体濃縮物など液体の形で利用することも可能である；アミトラズは、ラットの経口ＬＤ５０が８００ｍｇ／ｋｇであり、ウサギの皮膚ＬＤ５０が＞２００ｍｇ／ｋｇである；０．０２５％溶液でイヌの皮膚に施用した場合、アミトラズは、一時的な鎮静作用、直腸温の低下をもたらし、血糖を上昇させ、且つアミトラズは、０．２５ｍｇ／ｋｇ／ｄ×９０日与えた場合、十分に耐性があり、１〜４ｍｇ／ｋｇの容量では、高血糖症が一貫して観察されたが、鎮静は、最も頻繁に生ずる厄介な作用である。）。したがって本発明の組成物及び方法では、ホルムアミジン、好適にはアミトラズを用いることができ、即ちアミトラズは、本発明で使用することができるホルムアミジンの例示である。
【０１００】
本発明で有用な殺寄生生物化合物は、様々な外部寄生虫の発達期に、殺卵子及び／又は殺幼虫効果をもたらすものも含む。これらの多くは、例えば米国特許第５４３９９２４号により既に知られている。これらの化合物の中には、注目の昆虫成長抑制化合物（IGR）があり、これは、発達期（卵及び幼虫）から成虫期への発達を阻止することによって、又はキチンの合成を阻害することによって、作用するものである。特許ＦＲ−Ａ−２７１３８８９がさらに知られており、これは一般に、非常に多様な種類に属する多くの有害な昆虫を防除するために、幼若ホルモン活性を有する化合物及びキチン合成阻害剤を含んだIGR（昆虫成長抑制剤）タイプの少なくとも１種の化合物と、３種のＮ−アリールジアゾール化合物の少なくとも１種、特にフィプロニルとの組合せについて記述している。また、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６７９７７２４号、第６６８５９５４号、第６４１３５４２号、第６０９６３２９号は、そこに記載されているIGR及びそこに記載されている製剤であってアミトラズやクロルジメホルムなどの１種又は複数のホルムアミジンをさらに含有するものを、本発明を実施する際に使用することができるので、これらの特許のそれぞれに引用されている各文献と共に参照されたい。
【０１０１】
IGR化合物は、本発明の毒餌製剤中にもたらされる、別の種類の殺虫剤又は殺ダニ剤である。このグループに属する化合物は、施術者に周知であり、広範にわたる様々な化学物質の種類を示す。これらの化合物は全て、害虫の発達又は成長を妨げることによって作用する。様々な外部寄生虫の発達期に対し、殺卵子及び／又は殺幼中作用をもたらす化合物は、例えば米国特許第５４３９９２４号によって既に知られている。記載されているこれらの化合物の中には、発達期（卵及び幼虫）から成虫期への発達を阻止することによって、又はキチンの合成を阻害することによって作用するIGR化合物がある。昆虫成長抑制剤は、例えば、米国特許第３７４８３５６号、米国特許第３８１８０４７号、米国特許第４２２５５９８号、米国特許第４７９８８３７号、及び米国特許第４７５１２２５号、並びにＥＰ１７９０２２、又はＵ．Ｋ．２１４００１０に記載されている。フランス特許Ｎｏ．Ａ−２７１３８８９は、一般に、非常に多様な種類に属する多くの有害な昆虫を防除するために、幼若ホルモン活性及びチキン合成阻害剤を有する少なくとも１種の化合物と、３種のＮ−アリールピラゾール化合物の少なくとも１種、特にフィプロニルとを含む、IGRの組合せについて記述している。
【０１０２】
本発明で使用することができるIGR化合物の例は、幼若ホルモンを模倣する化合物、特に
アザジルキチン（Agridyne社製）
ジオフェノラン（Novartis社製）
フェノキシカルブ（Novartis社製）
ヒドロプレン（Novartis社製）
キノプレン（Novartis社製）
メトプレン（Novartis社製）
ピリプロキシフェン（住友／Ｍｇｋ社製）
テトラヒドロアザジラキチン（Agridyne社製）
４−クロロ−２−（２−クロロ−２−メチルプロピル）−５−（６−ヨード−３−ピリジルメトキシ）ピリリジン−３（２Ｈ）−オンと、
キチン合成阻害剤、特に
クロルフルアズロン（石原産業社製）
シロマジン（Novartis社製）
ジフルベンズロン（Solvay Duphar社製）
フルアズロン（Novartis社製）
フルシクロクスロン（Solvay Duphar社製）
フルフェノクスロン（Cyanamid社製）
ヘキサフルムロン（Dow Elanco社製）
インフェヌロン（Novartis社製）
テブフェノジド（Rohm & Haas社製）
テフルベンズロン（Cyanamid社製）
トリフルムロン（Bayer社製）が含まれる。
【０１０３】
これらの化合物は、その国際的な一般名称によって定義される（The Pesticide Manual,第10版,1994, Ed. Clive Tomlin,英国）。
【０１０４】
キチン合成阻害剤は、１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（（トリフリオロメチル））フェニル尿素、１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ））フェニル尿素、及び１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロ−メチル）フェニル尿素などの化合物も含む。ノバルロン（Isagro社製、イタリアの会社）も、IGR化合物の一例である。
【０１０５】
好ましいIGR化合物には、メトプレン、ピリプロキシフェン、ヒドロプレン、シロマジン、ルフェヌロン、１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル尿素、及びノバルロンが含まれる。
【０１０６】
本発明の外部寄生虫用の組合せと併用することができる、その他の種類の化合物には、アベルメクチン及びミルベマイシン誘導体、ピレスロイド、ベンズアミダゾール、及びイミダゾールが含まれる。好ましいアベルメクチン又はミルベマイシンには、ドラメクチン、エナメクチン、アバメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、及びミルベマイシンオキシムが含まれる。好ましいピレスロイドには、ピレスリン、ペルメトリン、レスメトリン、及びスミトリンが含まれる。好ましいベンズイミダゾールには、アルベンダゾール、フェンベナゾール、メベンダゾール、オキシベンダゾール、及びトリクラベンダゾールが含まれる。好ましいイミダゾレオチアゾールは、レバミゾールである。本発明の外部寄生虫用組合せと共に含まれる、これらの化合物の量は、動物のタイプ及び侵襲の程度に依存する。これらの化合物の量は、当業者によって容易に決定される。代表的な量には、０．００１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇが含まれ、アベルメクチンの場合には、０．００１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇという好ましい範囲を有し、その他の種類の場合は、０．１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇである。
【０１０７】
本発明の製剤の投与は、早めに断続的に行うことができ、毎日、毎週、隔週、毎月、隔月、３カ月ごと、又はより長い持続時間ごとに投与することができる。治療と治療の間の時間は、処理される寄生虫や、侵襲の程度、動物のタイプ、哺乳類又は鳥類、及びそれが棲息する環境などの要因に依存する。特定の状況に関して特定の投与期間を決定することは、施術者の技能レベルの範囲内に十分含まれる。本発明は、動物が強力な寄生虫の圧力に曝される環境で、寄生虫と永久に闘うための方法を企図するものであり、投与は、この場合、毎日投与がなされるよりもはるかに少ない頻度である。例えば、本発明による治療は、イヌやネコなどの哺乳類に対して毎月実施することが好ましい。
【０１０８】
スポットオン製剤は、活性成分を、医薬品として許容され又は獣医学上許容されるビヒクルに溶解することによって、調製することができる。或いは、スポットオン製剤は、動物の表面に治療薬の残留物が残るように、活性成分をカプセル化することによって調製することができる。これらの製剤は、治療すべき宿主動物の種、感染症の重篤さ及びタイプ、宿主の体重に応じて、組合せ中の治療薬の重量が変化することになる。化合物は、特に予防の場合、既知の方法によって連続的に投与することができる。一般に、単回用量として与えられ、又は１から５日間にわたる分割用量として与えられる、体重１ｋｇ当たり約０．００１から約１０ｍｇという用量は、満足のいくものになるが、当然ながら、より高く又はより低い投薬範囲が示される場合も存在する可能性があり、そのような場合も、特定の状況に関するこの特定の投与期間の範囲内にある。本発明は、動物が強力な蚊の圧力に曝される環境で、蚊と闘うための方法を企図するものであり、投与は、この場合、毎日投与がなされるよりもはるかに少ない頻度である。例えば、本発明による治療は、イヌ及びネコ及び鳥類に対して毎月実施することが好ましい。
【０１０９】
スポットオン及びポアオン製剤は、活性成分を、医薬品として許容され又は獣医学上許容されるビヒクルに溶解することによって、調製することができる。或いは、スポットオン製剤は、動物の表面に治療薬の残留物が残るように、活性成分をカプセル化することによって、調製することができる。これらの製剤は、組合せ中の治療薬の重量が、治療すべき宿主動物の種、感染の重篤さ及びタイプ、宿主の体重に応じて変化することになる。化合物は、既知の方法によって、特に予防の場合に連続的に投与することができる。一般に、単回用量として、又は１から５日間にわたって施用される分割用量として与えられた、体重１ｋｇ当たり約０．００１から約１００ｍｇの用量の１−Ｎ−アリールピラゾールと、０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇのアミトラズとは満足のいくものになるが、当然ながら、より高く又はより低い投薬範囲が示される場合があり、これも本発明の範囲内である。特定の宿主及び寄生虫に対する特定の投与計画を決定することは、施術者の通常スキルの範囲内に十分含まれる。
【０１１０】
１−Ｎ−アリールピラゾール誘導体を含有する単一製剤は、実質的に液体の担体中にあり、単回施用又は少ない回数で繰り返し施用することを可能にする形をとることが好ましい。製剤は、動物の非常に局在化された領域に投与されることになり、好ましくは２つの肩の間に投与される。特定の宿主及び寄生虫に対する特定の投与計画を決定することは、施術者の通常スキルの範囲内に十分含まれる。この局在化領域は、１０ｃｍ２未満の表面積を有することが最も好ましく、特に５から１０ｃｍ２の間の面積を有する。意外なことに、そのような製剤は、標的とされる寄生虫の両方に対して非常に効果的であることが発見された。
【０１１１】
治療は、式（II）の化合物が約０．００１から約１００ｍｇ／ｋｇの間で含有される用量を、宿主に対して１回で投与するように実施することが好ましい。
【０１１２】
サイズの小さい動物に対する、１−Ｎ−アリールピラゾールの化合物の量は、動物の重量１ｋｇに対して好ましくは約０，０１ｍｇよりも多く、特に好ましい方法では、約１から約５０ｍｇである。
【０１１３】
徐放性製剤を使用することも、好ましいと考えられる。
【０１１４】
本発明は、存在する寄生虫と、その廃棄物及び排泄物とを除去することによって、動物の外皮及び皮膚を清浄化するための方法も提供する。したがって治療された動物は、見た目がより快く感触もより快い外皮を示す。
【０１１５】
本発明は、治療目的が、疾患を引き起こす寄生虫感染を治療し予防することを対象とした、そのような方法にも関する。
【０１１６】
別の好ましい実施形態では、これは、上記定義した式（II）の少なくとも１種を含有することを特徴とした組成物を、小動物、特にイヌ及びネコのノミを根絶するために提供する。
【０１１７】
本発明の製剤は、動物の１つの場所、一般には２つの肩の間に断続的に施用するための、濃縮した溶液、懸濁液、マイクロエマルジョン、又はエマルジョンの局所投与を提供する。本発明の製剤は、この製剤を哺乳類などの動物、特にイヌ、ネコ、ヒツジ、ブタ、ウシ、及びウマと、鳥類、特にニワトリ、シチメンチョウ、及びウズラに施用したときに、寄生虫に対して特に活性であることが発見された。外部寄生虫用組合せは、この製剤中に、約１から約２０％の割合で、好ましくは約５から約１５％の割合で有利に存在することができる（パーセンテージは、重量対体積＝Ｗ／Ｖで表す）。液体担体ビヒクルは、医薬品として許容され又は獣医学上許容される有機溶媒と、任意選択で有機共溶媒とを含む。
【０１１８】
また、利用可能な場合には、本明細書で提供される活性化合物の、医薬品として許容され又は獣医学上許容される酸又は塩基性の塩も企図される。「酸」という用語は、医薬品として許容され又は獣医学上許容される、全ての無機又は有機酸を意図する。無機酸には、臭化水素酸や塩酸などのハロゲン化水素酸や、硫酸、リン酸、及び硝酸などの鉱酸が含まれる。有機酸には、医薬品として許容され又は獣医学上許容される全ての脂肪族、脂環式、及び芳香族のカルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸と、脂肪酸が含まれる。好ましい酸は、直鎖又は分子鎖の飽和又は不飽和Ｃ１−Ｃ２０脂肪族カルボン酸であって、ハロゲンによって又はヒドロキシル基によって任意選択で置換されたもの、或いは、Ｃ６−Ｃ１２芳香族カルボン酸である。そのような酸の例は、炭酸、ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、吉草酸、グリコール酸や乳酸などのα−ヒドロキシ酸、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、及びサリチル酸である。ジカルボン酸の例には、シュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、及びマレイン酸が含まれる。トリカルボン酸の例は、クエン酸である。脂肪酸には、医薬品として許容され又は獣医学上許容される、４から２４個の炭素原子を有する全ての飽和又は不飽和脂肪族又は芳香族カルボン酸が含まれる。その例には、酪酸、イソ酪酸、ｓ−酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、及びフェニルステリック酸が含まれる。その他の酸には、グルコン酸、グリコヘプタン酸、及びラクトビオン酸が含まれる。
【０１１９】
「塩基」という用語は、医薬品として許容され又は獣医学上許容される全ての無機又は有機塩基を意図する。そのような塩基には、例えば、リチウムやナトリウム、カリウム、マグネシウム、又はカルシウム塩などの、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩が含まれる。有機塩基には、一般的なヒドロカルビル及び複素環式アミン塩が含まれ、これには例えば、ホルホリン及びピペリジン塩が含まれる。
【０１２０】
液体担体ビヒクル用の有機溶媒は、好ましくは、約１０から約３５の間の誘電率、好ましくは約２０から約３０の間の誘電率を有することになり、全組成物中のこの溶媒の含量は、１００％の組成物の残分であることが好ましい。これらのパラメータに基づいて、適切な溶媒を選択することは、施術者の技能レベルの範囲内に十分含まれる。
【０１２１】
液体担体ビヒクル用の有機共溶媒は、好ましくは、約１００℃未満の沸点を有することになり、好ましくは約８０℃未満であり、約１０から約４０の間の誘電率を有することになり、好ましくは約２０から約３０の間であり；この共溶媒は、溶媒に対する重量／重量（Ｗ／Ｗ）比によれば、約１／１５から約１／２の間で組成物中に有利に存在することができ；この共溶媒は、特に乾燥促進剤として働くために、揮発性であり、水及び／又は溶媒に対して混和性がある。この場合も、これらのパラメータに基づいて適切な溶媒を選択することは、施術者の技能レベルの範囲内に十分含まれる。
【０１２２】
液体担体ビヒクル用の有機溶媒には、製剤の技術分野で知られている、一般に許容される有機溶媒が含まれる。これらの溶媒は、例えばRemington Pharmaceutical Science、第16版（1986）に見ることができる。これらの溶媒には、例えば、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、又はジエチレングリコールモノエチルエーテル（Transcutol）が含まれる。これらの溶媒には、Ｃ８−Ｃ１０カプリル／カプリントリグリセリド（Estasan又はMiglyol 812）、オレイン酸、又はプロピレングリコールなど、所望の相の性質に応じて様々な賦形剤を補うことができる。
【０１２３】
液体担体は、マイクロエマルジョンでもよい。マイクロエマルジョンも、液体担体ビヒクルとして十分適切である。マイクロエマルジョンは、水相、油相、界面活性剤、及び補助界面活性剤を含む４成分系である。これらは、半透明及び等方性の液体である。
【０１２４】
マイクロエマルジョンは、油相中に水相の微小な液滴が分散され、又はその逆で、水相中に油相の微小な液体が分散された、安定な分散体からなる。これらの微小な液滴のサイズは、２００ｎｍ未満である（エマルジョンの場合、１０００〜１０００００ｎｍ）。界面膜は、界面活性（ＳＡ）分子と補助界面活性（Ｃｏ−ＳＡ）分子とが交互に並んだものからなり、これは、界面張力を低下させることによって、マイクロエマルジョンを自然に形成することが可能になるものである。
【０１２５】
油相は特に、鉱油又は植物油から、或いは不飽和ポリグリコシル化グリセリド又はトリグリセリドから、或いは、そのような化合物の混合物から形成することができる。油相は、トリグリセリドを含むことが好ましく、中鎖トリグリセリド、例えばＣ８−Ｃ１０カプリル／カプリントリグリセリドを含むことがより好ましい。油相は、特に、マイクロエマルジョンの約２から約１５（Ｖ／Ｖ）％、より特別には約７から約１０（Ｖ／Ｖ）％、好ましくは約８から約９（Ｖ／Ｖ）％、存在することになる。
【０１２６】
水相には、例えば水、又はプロピレングリコールやグリコールエーテル、ポリエチレングリコール又はグリセロールなどの、グリコール誘導体が含まれる。プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、及びジプロピレングリコールモノエチルエーテルが、特に好ましい。一般に、水相は、マイクロエマルジョン中に約１から約４（Ｖ／Ｖ）％存在することになる。
【０１２７】
マイクロエマルジョン用の界面活性剤には、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ポリグリコール化Ｃ８−Ｃ１０グリセリド、又はポリグリセリル−６−ジオレエートが含まれる。これらの界面活性剤の他に、補助界面活性剤には、エタノールやプロパノールなどの短鎖アルコールが含まれる。
【０１２８】
いくつかの化合物は、上記論じた３成分、即ち水相、界面活性剤、及び補助界面活性剤に一般的なものである。しかし、同じ製剤の各成分として異なる化合物を使用することは、施術者の技能レベルの範囲内に十分含まれる。
【０１２９】
補助界面活性剤と界面活性剤との比は、好ましくは約１／７から約１／２になる。マイクロエマルジョン中、好ましくは、界面活性剤が約２５から約７５％Ｖ／Ｖ、補助界面活性剤が約１０から約５５％Ｖ／Ｖになる。
【０１３０】
同様に、共溶媒も、製剤の分野の当業者に周知である。好ましい共溶媒は、乾燥の促進剤であるものであり、例えば、無水エタノール、イソプロパノール（２−プロパノール）、又はメタノールが含まれる。
【０１３１】
結晶化阻害剤は、特に、約１から約２０％（Ｗ／Ｖ）の割合で、好ましくは約５から約１５％の割合で存在することができる。阻害剤は、液体担体に溶かした式（Ｉ）の化合物１０％（Ｗ／Ｖ）及び阻害剤１０％を含む溶液０．３ｍｌを、２０℃でスライドガラス上に堆積し、２４時間静置させる試験に対応することが好ましい。次いでスライドを、裸眼で観察する。許容される阻害剤は、この阻害剤を添加することによって、ごく僅かしか又は全く結晶をもたらさないものであり、特に１０個未満の結晶をもたらし、好ましくは結晶が０のものである。
【０１３２】
これは好ましくないが、製剤は、任意選択で水を、特に０から約３０％（体積対体積Ｖ／Ｖ）の割合で、特に０から約５％の割合で含むことができる。
【０１３３】
製剤は、空気中での酸化の阻害を目的とする抗酸化剤を含むこともでき、この薬剤は、特に、約０．００５から約１％（Ｗ／Ｖ）の割合で、好ましくは約０．０１から約０．０５％の割合で存在する。
【０１３４】
本発明で使用することができる結晶化阻害剤は、
−ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、又はソルビタンのポリオキシエチレン化エステル；レシチン、又はナトリウムカルボキシメチルセルロース；又はメタクリレートなどのアクリル誘導体、
−アルカリステアレートなどの陰イオン界面活性剤、特にステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、又はステアリン酸アンモニウム；ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸トリエタノールアミン；アビエチン酸ナトリウム；アルカリスルフェート、特にラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム；ナトリウムドデシルベンゼンスルホネート又はナトリウムジオクチルスルホスクシネート；又は脂肪酸、遠くにヤシ油から得られるもの、
−式Ｎ＋Ｒ′Ｒ″Ｒ′″Ｒ″″Ｙ−の水溶性第４級アンモニウム塩などの、陽イオン界面活性剤であって、ラジカルＲが、同一又は異なる任意選択でヒドロキシル化した炭化水素ラジカルであり、Ｙ−が、ハロゲン化物陰イオンや硫酸陰イオン、及びスルホン酸陰イオンなどの、強酸の陰イオンであり；臭化セチルトリメチルアンモニウムが、使用することのできる陽イオン界面活性剤の１種であるもの、
−式Ｎ＋Ｒ′Ｒ″Ｒ′″のアミン塩であって、ラジカルＲが、同一又は異なる任意選択でヒドロキシル化した炭化水素ラジカルであり；オクタデシルアミン塩酸塩が、使用することのできる陽イオン界面活性剤の１種であるもの、
−任意選択でポリオキシエチレン化したソルビタンのエステルなどの、非イオン性界面活性剤、特にポリソルベート８０、又はポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリエチレングリコールステアレート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、又はエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、
−ベタインの置換ラウリル化合物などの両性界面活性剤、
−或いは、好ましくは上記列挙した化合物の少なくとも２種の混合物
を含む。
【０１３５】
特に好ましい実施形態では、結晶化阻害剤の１対を使用することになる。そのような対には、例えば、ポリマータイプの被膜形成剤と界面活性剤との組合せが含まれる。これらの薬剤は、特に、結晶化阻害剤として既に述べたような化合物から選択されることになる。
【０１３６】
特に好ましいポリマータイプの被膜形成剤は、
−様々なグレードのポリビニルピロリドン、
−ポリビニルアルコール、及び
−酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマー
を含む。
【０１３７】
特に好ましい界面活性剤には、非イオン性界面活性剤で形成されたもの、好ましくはソルビタンのポリオキシエチレン化エステル、特に様々なグレードのポリソルベート、例えばポリソルベート８０が含まれる。
【０１３８】
被膜形成剤及び界面活性剤は、特に、他の場所で述べた結晶化阻害剤の総量の限度内で、同量又は異なる量で組み込むことができる。
【０１３９】
したがって、このように構成された対は、注目すべき方法で、被覆上の結晶化が無くなること、及び毛皮の審美的外観の維持という目的を確実なものにし、即ち、活性成分が高濃度であるにもかかわらず、付着しがちな傾向又は付着性外観になり易い傾向が無い。
【０１４０】
特に好ましい抗酸化剤は、当技術分野で従来のものであり、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム、又はこれらの２種以下の混合物が含まれる。
【０１４１】
上記論じた製剤の補助剤は、この分野の当業者に周知であり、商業的に又は既知の技法によって得ることができる。これらの濃縮組成物は、一般に、上記定義した成分の簡単な混合によって調製され、その開始点は、活性材料を主溶媒に混合することであり、次いでその他の成分又は補助剤を添加する。
【０１４２】
利用される体積は、動物の重量に応じて約０．３から約１ｍｌ程度にすることができ、好ましくは、ネコの場合に約０．５ｍｌ程度であり、イヌの場合に約０．３から約５ｍｌ程度である。
【０１４３】
油状であることが有利である本発明によるポアオン溶液は、一般に、希釈剤又はビヒクルと、式（II）の化合物が希釈剤に溶解しない場合にはこの化合物用の溶媒（有機溶媒）も含む。約０．０５から約１０％（重量／体積）、より好ましくは約０．１から約２％という低い濃度が好ましい。任意選択で、その値は約０．２５から約１．５％の間であり、特に約１％の領域である。
【０１４４】
本発明のポアオン溶液で使用することができる有機溶媒は、特に、クエン酸アセチルトリブチル、ジメチルエステルなどの脂肪酸エステル、アジピン酸ジイソブチル、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールｎ−ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、２−ピロリドン、特にＮ−メチルピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、及びフタル酸ジエチル、又はこれら溶媒の少なくとも２種の混合物で作製することができる。
【０１４５】
本発明のポア溶液用のビヒクル又は希釈剤として、特に、
大豆油や落花生油、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、グレープシード油、ヒマワリ油などの植物油；ワセリンやパラフィン、シリコーンなどの鉱油；脂肪族又は環式炭化水素、或いは、例えば中鎖（特にＣ８からＣ１２）トリグリセリド
を挙げることができる。
【０１４６】
皮膚軟化剤及び／又は展着剤及び／又は被膜形成剤は、好ましくは添加されることになり、この薬剤は、特に、
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル；レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、シリコーン油、ポリジオルガノシロキサン油、特にポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）油、例えばシラノール官能基を有するもの、又は45V2油、
アルカリステアレートなどの陰イオン界面活性剤、特にステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、又はステアリン酸アンモニウム；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸トリエタノールアミン；アビエチン酸ナトリウム；アルキルスルフェート、特にラウリル硫酸ナトリウム、及びセチル硫酸ナトリウム；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；脂肪酸、特にヤシ油から得られたもの、
式Ｎ＋Ｒ′Ｒ″Ｒ′″Ｒ″″Ｙ−の水溶性第４級アンモニウム塩などの、陽イオン界面活性剤であって、ラジカルＲが、任意選択でヒドロキシル化した炭化水素ラジカルであり、Ｙ−が、ハロゲン化物陰イオンや硫酸陰イオン、及びスルホン酸陰イオンなどの、強酸の陰イオンであり；臭化セチルトリメチルアンモニウムが、使用することのできる陽イオン界面活性剤の中に含まれるもの、
式Ｎ＋Ｒ′Ｒ″Ｒ′″のアミン塩であって、ラジカルＲが、任意選択でヒドロキシル化した炭化水素ラジカルであり；オクタデシルアミン塩酸塩が、使用することのできる陽イオン界面活性剤の中に含まれるもの、
任意選択でポリオキシエチレン化したソルビタンエステルなどの、非イオン性界面活性剤、特にポリソルベート８０、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリオキシプロピレン−スチロールエーテルなどのポリオキシプロピル化脂肪アルコール；ポリエチレングリコールステアレート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、
ベタインの置換ラウリル化合物などの両性界面活性剤
或いは、これら薬剤の少なくとも２種の混合物
から選択される。
【０１４７】
溶媒は、化合物IIの濃度、及び化合物IIのこの溶媒への溶解度に比例して使用することになる。
【０１４８】
皮膚軟化剤は、約０．１から約１０体積％の割合で使用することが好ましく、特に約０．２５から約５体積％で使用する。
【０１４９】
本発明はさらに、
ａ）１−Ｎ−アリールピラゾール誘導体及びアミトラズを含む、有効量の外部寄生虫用組合せと、
ｂ）医薬品として又は獣医学的に許容される液体担体ビヒクルと
を含む、寄生虫用スプレー製剤を提供する。
好ましい担体ビヒクルには、イソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトン、エーテル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリコールホルマール、ＤＧＭＥ、及びＤＭＳＯが含まれる。
【０１５０】
下記の非限定的な実施例は、本発明について述べている。
[実施例１]
【０１５１】
本発明による下記の製剤を、従来の技法により調製した。
成分 量（％ｗ／ｖ）
フィプロニル １０．０
アミトラズ ５．０
エタノール １０．０
ポリビドン ５．０
ポリソルベート８０ ５．０
ブチル化ヒドロキシアニソール ０．０２
ブチル化ヒドロキシトルエン ０．０１
ジエチレングリコールモノエチルエーテル ＱＳ １００
[実施例２]
【０１５２】
本発明による下記の製剤を、従来の技法により調製した。
成分 量（％ｗ／ｖ）
フィプロニル １０．０
アミトラズ １５．０
エタノール １０．０
ポリビドン ５．０
ポリソルベート８０ ５．０
ブチル化ヒドロキシアニソール ０．０２
ブチル化ヒドロキシトルエン ０．０１
ジエチレングリコールモノエチルエーテル ＱＳ １００
[実施例３]
【０１５３】
本発明による下記の製剤を、従来の技法により調製した。
成分 量（％ｗ／ｖ）
フィプロニル １０．０
アミトラズ １２．０
エタノール １０．０
ポリビドン ５．０
ポリソルベート８０ ５．０
ブチル化ヒドロキシアニソール ０．０２
ブチル化ヒドロキシトルエン ０．０１
ジエチレングリコールモノエチルエーテル ＱＳ １００
[比較例４]
【０１５４】
本発明による下記の製剤を、従来の技法により調製した。
成分 量（％ｗ／ｖ）
フィプロニル １０．０
エタノール １０．０
ポリビドン ５．０
ポリソルベート８０ ５．０
ブチル化ヒドロキシアニソール ０．０２
ブチル化ヒドロキシトルエン ０．０１
ジエチレングリコールモノエチルエーテル ＱＳ １００
[実施例５]
【０１５５】
イヌに付くマダニに対し、実施例３の製剤（本発明による）の効力持続時間を、比較例４の製剤と比較した。結果を以下に示す。
イヌに付くクリイロコイタマダニ（Rhipicephalus sanguineus）というマダニに対する効力の持続時間。（４８時間カウントでの効力％）
【０１５６】
2012102133.tif 000031
上記からわかるように、本発明による製剤は、フィプロニル単独の場合よりもはるかに長い時間、効果が続いていた。
[実施例６]
【０１５７】
イヌに付くマダニに対し、実施例３の製剤（本発明による）の効力の速度を、比較例４の製剤と比較した。結果を以下に示す。
イヌに付くクリイロコイタマダニ（Rhipicephalus sanguineus）というマダニに対する効力の速度。（効力カウントは、毎週の侵襲ごとに６時間後に行った）
【０１５８】
2012102133.tif 000032
上記からわかるように、本発明による製剤は、フィプロニル単独を含む製剤よりも速い効果率を示す。
[実施例７]
【０１５９】
イヌに付くノミに対し、実施例３の製剤（本発明による）の効力の持続時間を、比較例４の製剤と比較した。結果を以下に示す。
ノミに対する効力の持続時間（ノミに対する効力％は、毎週の侵襲ごとに２４時間後に測定した）
【０１６０】
2012102133.tif 000033
上記からわかるように、本発明による製剤は、フィプロニル単独を含む製剤よりもはるかに長い時間、効果が続いた。アミトラズは、哺乳類及び鳥類へのノミの侵襲を治療するのに使用されることが、当技術分野では知られていないので、この高い効力は驚くべきことである。
【０１６１】
上述の説明は、例示を目的とするもので、限定しようとするものではない。本明細書で記述される実施形態の、様々な変更及び修正を、当業者なら思い浮かべるであろう。これらの変更は、本発明の範囲又は精神から逸脱することなく行うことができる。