(57)【要約】【課題】水およびエタノールの混合溶媒に溶解させたＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物を凍結乾燥する凍結乾燥製剤の製造方法、およびその方法により得られる凍結乾燥製剤。【解決手段】本発明の方法によれば、少ない量の水およびエタノールの混合溶媒でＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物を溶解できるため、凍結乾燥により高用量の製剤を製造することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2012167132.tif 000007
で示されるＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物のみからなるか、あるいは式（Ｉ）の化合物と賦形剤とのみからなる凍結乾燥製剤。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物のみ、あるいは式（Ｉ）の化合物と賦形剤とを水およびエタノールの混合溶媒に溶解させた後、その溶液を凍結乾燥して得られる請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
賦形剤が乳糖、ブドウ糖、マルトース、マンニトールおよび塩化ナトリウムから選ばれるものである請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
式（Ｉ）
2012167132.tif 000008
で示されるＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物を有効成分とする凍結乾燥製剤（ただし、製剤中に水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ金属塩、または炭酸水素アルカリ金属塩は含まない）。
【請求項５】
式（Ｉ）
2012167132.tif 000009
で示されるＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物を水およびエタノールの混合溶媒に溶解させた後、その溶液（ただし、ｐＨ調整のためのアルカリ化合物は含まない）を凍結乾燥して得られる凍結乾燥製剤。
【請求項６】
式（Ｉ）
2012167132.tif 000010
で示されるＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物を水およびエタノールの混合溶媒に溶解させた後、その溶液（ただし、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ金属塩、または炭酸水素アルカリ金属塩は含まない）を凍結乾燥して得られる凍結乾燥製剤。
【請求項７】
賦形剤をさらに含む請求項４〜６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
賦形剤が乳糖、ブドウ糖、マルトース、マンニトールおよび塩化ナトリウムから選ばれるものである請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
エタノール／水＝3.0／7.0〜4.0／6.0（v/v）である混合溶媒を用いる請求項２、５または６に記載の製剤。
【請求項１０】
エタノール／水＝3.0／7.0〜3.5／6.5（v/v）である混合溶媒を用いる請求項９に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は水とエタノールの混合溶媒を用いることを特徴とするＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物の凍結乾燥製剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明で使用する化合物は、そのフリー体である式（II）
2012167132.tif 000002
で示される化合物が特開平3-20253号の実施例２（６３）に記載され、式（Ｉ）
2012167132.tif 000003
で示されるナトリウム塩・４水和物（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。）が特開平5-194366号の実施例３および特開平9-40692号の参考例に記載されている。
【０００３】
化合物（Ｉ）はエラスターゼ阻害活性を有し、急性肺障害の治療に用いられることが期待されているきわめて有用な化合物である。急性肺障害においては、患者は重篤な状態にあり、化合物（Ｉ）は非経口、好ましくは注射剤として長時間（２４時間〜数日間）連続的に投与する必要がある。
【０００４】
このような使用状況にふさわしい製剤形態は、注射剤または用時溶解される固形組成物、好ましくは凍結乾燥製剤であり、また至便性を考慮すると、有効成分含量に対するバイアルサイズの小さな高用量製剤が好ましい。
【０００５】
ところで、一般的な凍結乾燥製剤の製造工程においては、薬物は透明な溶液の状態を保つ必要がある。なぜなら、懸濁や乳濁状態であると含有薬物濃度が一定しないばかりでなく、充填機のノズルが詰まる等の問題が生じる可能性があるからである。
【０００６】
化合物（Ｉ）の有効投与量と適切な密閉容器（バイアル、アンプル瓶等）の容量を考慮すると、化合物（Ｉ）の高用量凍結乾燥製剤を製造するためには、凍結乾燥に供する際の溶液の濃度として、少なくとも８０ｍｇ／ｍｌ以上が必要である。
【０００７】
しかしながら、化合物（Ｉ）は水にもエタノールにも非常に溶けにくく、水への溶解度は0.4ｍｇ／ｍｌ、またエタノールへの溶解度は6.0ｍｇ／ｍｌ程度である。従って、通常の溶媒を用いたのでは目的とする高用量凍結乾燥製剤を製造するための透明な溶液を調製することは困難である。
【０００８】
特開平9-40692号には、式（II）で示される化合物を水およびエタノールの混合溶媒中に懸濁させ、さらに水酸化ナトリウム水溶液を加えて加熱し、それを冷却することによって化合物（Ｉ）を製造する方法が開示されている。しかしながら、この操作は式（II）で示されるフリーカルボン酸から相当するナトリウム塩・４水和物の製造方法を示すものであり、式（Ｉ）で示されるナトリウム塩・４水和物の凍結乾燥製剤を具体的に開示するものではない。
【０００９】
また、特開平5-194366号には、炭酸ナトリウムおよび水を用いて化合物（Ｉ）の凍結乾燥製剤を製造する方法が開示されているが、その方法では本発明の目標とする８０ｍｇ／ｍｌ以上の溶解度を達成することができない。また、その方法による凍結乾燥製剤は、凍結乾燥後における製剤のｐＨ値が上昇するに伴い化合物（Ｉ）が分解する問題があるため、必ずしも好ましい方法とはいえない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開平３−２０２５３号公報
【特許文献２】特開平５−１９４３６６号公報
【特許文献３】特開平９−４０６９２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、難溶性医薬品である化合物（Ｉ）の溶解度を向上させ、その高用量凍結乾燥製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、化合物（Ｉ）の溶解性を向上させ、高用量の凍結乾燥製剤を得るべく鋭意検討を行なった結果、水およびエタノールの混合溶媒を用いることによって、難溶性である化合物（Ｉ）の溶解度が大幅に向上し、その結果高用量の凍結乾燥製剤を製造することができることを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明は、水およびエタノールの混合溶媒溶液に溶解した式（Ｉ）
2012167132.tif 000004
で示されるＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物を凍結乾燥することを特徴とする製剤およびその製造方法に関する。
【００１４】
より詳しくは、水およびエタノールの混合溶媒を用いて、必要により賦形剤を添加した、式（Ｉ）で示されるＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物の凍結乾燥製剤およびその製造方法に関する。
【００１５】
化合物（Ｉ）は、前述のように水に対する溶解度が0.4ｍｇ／ｍｌ、エタノールに対する溶解度が6.0ｍｇ／ｍｌ程度と、非常に溶解度の低い化合物である。この化合物の高用量製剤を得るべく凍結乾燥製剤とするには、その溶解度を向上させる必要がある。
【００１６】
そこで、水およびエタノールの種々の割合の混合溶媒を調整して溶解度を測定したところ、実施例１に示すように、化合物（Ｉ）はエタノール／水＝3.0／7.0〜8.0／2.0（v/v）である混合溶媒に対して８０ｍｇ／ｍｌ以上の溶解度を示すことが分かった。
【００１７】
上記の範囲内の混合溶媒に対して化合物（Ｉ）は非常によく溶けるため、この溶液を凍結乾燥することによってその高用量凍結乾燥製剤を製造することができる。
【００１８】
一方、通常用いられる凍結乾燥機の冷却能力は約−５０℃までである。−５０℃付近では、水−エタノール混合溶媒全量に対するエタノール量が４０％を超えると混合溶媒が凍らずに凍結乾燥時に突沸を生じるおそれがある。従って、添加するエタノール量としては多くとも約４０％に抑える必要がある。
【００１９】
従って、水およびエタノールの混合比率については、好ましくはエタノール／水＝3.0／7.0〜4.0／6.0であり、より好ましくはエタノール／水＝3.0／7.0〜3.5／6.5である（いずれもv/vである。）。
【００２０】
また、前記では使用量を容量で規定しているが、密度（ｄ）を乗じることにより重量に変換して使用しても構わない。例えば、エタノールの密度をd=0.785g/mlとして重量比に変換すると、エタノール／水＝3.0／7.0〜4.0／6.0(v/v)はエタノール／水＝2.35／7.0〜3.14／6.0(w/w)であり、エタノール／水＝3.0／7.0〜3.5／6.5(v/v)はエタノール／水＝2.35／7.0〜2.75／6.5(w/w)となる。
【００２１】
上記の組成に従って調製した溶液は非常に高濃度であり、さらにその溶液を用いて製造した凍結乾燥製剤は後記実施例２に示すように非常に安定である。
【００２２】
また、本発明の凍結乾燥製剤を再溶解した溶液は安定であり、溶液の調製後、輸液に加えて投与される（後記実施例３参照）。
【００２３】
化合物（Ｉ）は、当業者に公知の方法（例えば、特開平5-194366号または特開平9-40692号に記載される方法）に従って製造することができる。
【００２４】
化合物（Ｉ）の凍結乾燥製剤を製造する工程も、公知の方法に従って行なうことができる。
【００２５】
化合物（Ｉ）の水およびエタノールの混合溶媒を用いて調製した高濃度溶液を凍結乾燥した製剤はこれまで全く知られていない。また、本製剤は調製時だけでなく、保存時も長期間にわたって優れた溶解性と安定性を維持する優れた製剤である。
【００２６】
化合物（Ｉ）の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１００ｍｇから1500ｍｇの範囲で、１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を超えて必要な場合もある。
【００２７】
本発明の製剤には、必要により賦形剤が添加される。好ましい賦形剤としては、乳糖、ブドウ糖、マルトース、マンニトール、塩化ナトリウム等が挙げられるが、凍結乾燥時の成形性の点で、マンニトールが好適に用いられる。
【００２８】
本発明の製剤は、さらに安定剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。
【００２９】
本発明の製剤は最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって調製される。また、凍結乾燥製剤は、その使用前に無菌の注射用蒸留水または他の溶剤、例えば生理食塩水等に溶解して使用することができる。
【発明の効果】
【００３０】
水およびエタノールの混合溶媒を用いることによって、化合物（Ｉ）の溶解度を飛躍的に向上させることができる。
【００３１】
化合物（Ｉ）の溶解度を向上させることによって、高濃度の溶液を調製することができ、その濃度の向上に伴って凍結乾燥製剤の含量も増加させることができる。その結果、薬品含量に対するバイアルサイズの小さな高用量製剤を製造することが可能となる。また、本発明の方法により低コストで製剤を調製することが可能となる。
【００３２】
例えば、本化合物は急性肺障害の患者に対して点滴静注で投与されるが、高用量製剤による利点として、数時間ごとに注射液を用時調製する必要や、同時に複数のバイアルを取り扱う手間が省け、医療従事者の負担が軽減される。
【実施例】
【００３３】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３４】
実施例１
水およびエタノールの組成を変えて調整した混合溶媒に対して化合物（Ｉ）が完全に溶解した時点における濃度を以下の方法により測定した。
［実験方法］
エタノールが表１に示す割合になるようにエタノールと水の混合溶媒を調製した。この混合溶媒を化合物（Ｉ）に対して表１に示す一回添加量ずつ加えて激しく撹拌し数分間静置した。目視にて溶質が完全に溶解するのを確認するまで上記の操作を繰り返した。溶質が完全に溶解した時点での溶質量（ｍｇ）を添加溶媒量（ｍｌ）で除した値を溶解度Ａとし、また溶質が完全に溶解する直前の時点における溶質量（ｍｇ）を添加溶媒量（ｍｌ）で除した値を溶解度Ｂとした。その結果を表１に示す。
【００３５】
【表１】
2012167132.tif 000005
【００３６】
化合物（Ｉ）のエタノールおよび水の混合溶媒に対する溶解度は溶解度Ａと溶解度Ｂの間にあると判断することができる。
【００３７】
実施例２
化合物（Ｉ）（４００ｍｇ）およびＤ−マンニトール（１００ｍｇ）を、水およびエタノール（水とエタノールの比率は水6.5質量部に対し、エタノール3.5質量部である。）の混合溶媒に溶解し、全量を５ｍｌとした。その溶液を用いて−５０℃で８時間、次いで１０Ｐａ，２０時間の条件下で凍結乾燥製剤を調製した。得られた製剤を４０℃、ＲＨ７５％の条件で１５０日間保存した後、化合物（Ｉ）の残存率を測定した。その結果を表２に示す。
【００３８】
【表２】
2012167132.tif 000006
【００３９】
表２に示すように、本発明の凍結乾燥製剤は苛酷条件下においても十分に安定であることが分かった。
【００４０】
実施例３
投与時を想定し、本発明の凍結乾燥製剤を溶解液に溶解した際の安定性を測定した。実施例２で製造した凍結乾燥製剤に、0.06Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて溶解した。化合物（Ｉ）は速やかに溶解し、澄明な溶液を得た。その調製時におけるｐＨ値は8.0であり、また化合物（Ｉ）の残存率は98.5％以上であることから、十分に安定であることが分かった。