(57)【要約】【課題】日常的に使用でき、安定かつ安全なＩＬ−８発現抑制組成物と、これを含む皮膚外用剤、医薬品組成物及び食品組成物とを開発する。【解決手段】本発明は、Ｄ−メチオニンと、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含むＩＬ−８発現抑制組成物を提供する。前記組成物は、皮膚外用剤と、皮膚疾患治療及び／又は予防用医薬品組成物と、食品組成物との場合がある。本発明の組成物は、ＩＬ−８は発現するが、ＩＬ−６及びＴＮＦ−αは発現しない疾患の治療に用いられる場合がある。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｄ−メチオニンと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含むことを特徴とする、ＩＬ−８発現抑制組成物。
【請求項２】
壊疽性膿皮症、角膜潰瘍、紅斑、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線口唇炎、Ｆａｖｒｅ−Ｒａｃｏｕｃｈｏｔ病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Ｈａｒｔｎｕｐ病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Ｄａｒｉｅｒ病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹、エリテマトーデス、扁平上皮癌、基底細胞癌及び、Ｂｏｗｅｎ病、白内障、乾癬及び強皮症からなるグループから選択される、１種類又は２種類以上の疾患のための医薬品として用いられることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
皮膚外用剤として適用されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
皮膚疾患用医薬品として用いられることを特徴とする、請求項１又は３に記載の組成物。
【請求項５】
前記皮膚疾患は、壊疽性膿皮症、角膜潰瘍、紅斑、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線口唇炎、Ｆａｖｒｅ−Ｒａｃｏｕｃｈｏｔ病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Ｈａｒｔｎｕｐ病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Ｄａｒｉｅｒ病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹、エリテマトーデス、扁平上皮癌、基底細胞癌、Ｂｏｗｅｎ病、乾癬及び強皮症からなるグループから選択される１種類又は２種類以上の疾患であることを特徴とする、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記医薬品は治療剤であることを特徴とする、請求項１ないし５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項７】
前記医薬品は予防剤であることを特徴とする、請求項１ないし５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項８】
食品として用いられることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｄ−メチオニンと、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む、ＩＬ−８発現抑制組成物と、Ｄ−メチオニンと、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を投与するステップを含む、発現が増大されたＩＬ−８によって生じる皮膚疾患及び皮膚の美容状態の改善方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
紫外線は、約３２０ｎｍより長い長波長域紫外線（ＵＶ−Ａ）と、約３２０〜約２８０ｎｍの中波長域紫外線（ＵＶ−Ｂ）と、約２８０ｎｍより短い短波長域紫外線（ＵＶ−Ｃ）とに分類される。このうちＵＶ−Ｃはオゾン層に吸収されるので地上に達する太陽光には含まれない。ＵＶ−Ａはオゾン層に吸収されず、ＵＶ−Ｂはオゾン層に部分的にしか吸収されないため、両方とも地上に達する太陽光に含まれるが、皮膚障害の主な原因はＵＶ−Ｂであると考えられている。ＵＶ−ＢのほうがＵＶ−Ａより１０００分の１の光量で皮膚障害を起こすからである。非特許文献１によると、紫外線が関与する疾病には、シワ、紅斑、色素性乾皮症、慢性光線性皮膚炎、扁平上皮癌、基底細胞癌、悪性黒色腫、Ｂｏｗｅｎ病、日光角化症、光線過敏症、種痘様水疱症及び光接触皮膚炎が、非特許文献２によると、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線口唇炎、Ｆａｖｒｅ−Ｒａｃｏｕｃｈｏｔ病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Ｈａｒｔｎｕｐ病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Ｄａｒｉｅｒ病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹及びエリテマトーデス等が挙げられる。
【０００３】
紫外線による皮膚障害には、ＤＮＡにおけるチミンダイマー生成による突然変異誘発と、活性酸素種による酸化ストレス亢進との他、向炎症性サイトカインを介するシグナル伝達による細胞増殖及び／又は炎症反応の亢進が重要な役割を果たしている（非特許文献３）。例えば、ＵＶ−Ｂ照射後のケラチノサイトで発現が誘導される代表的なサイトカインは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α、インターロイキン−６及びインターロイキン−８（以下、それぞれ「ＩＬ−６」及び「ＩＬ−８」という。なお、ヒトＩＬ−８のマウスのホモログはＫＣである。）である（非特許文献４、５）。また、ＳＫＨ−１ヘアレスマウスを用いた実験から、ＵＶ−Ｂ照射によるＩＬ−６及びＩＬ−８の発現には、ｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）のシグナル伝達経路の活性化が関与することが示唆されている（非特許文献６）。
【０００４】
本発明の発明者たちは、グルタミン、プロリン、システイン、メチオニン、セリンのようなアミノ酸、特にこれらのＤ−体と、その誘導体及び／又は塩とから選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む紫外線障害の予防及び／又は軽減組成物を提供した（特許文献１ないし９）。本発明の発明者たちは、前記紫外線障害の予防及び／又は軽減組成物の作用機序を検討する過程で、ＵＶ−Ｂ照射後のケラチノサイトで発現が誘導されるサイトカインのＴＮＦ−α、ＩＬ−６及びＩＬ−８のうち、ＩＬ−８の発現だけがＤ−メチオニンによって抑制されることを発見した。ＩＬ−８単独の過剰発現が関与することが示唆される疾患には、壊疽性膿皮症及び角膜潰瘍が知られている（非特許文献７及び８）。そこで、ＴＮＦ−α及びＩＬ−６を含む向炎症性サイトカインのうちＩＬ−８だけが過剰発現することが原因と考えられる、壊疽性膿皮症及び角膜潰瘍のような疾患の予防及び／又は治療剤を開発することが可能になった。
【０００５】
また、紫外線が関与する疾病として列挙された疾患のうち、紅斑（非特許文献９）、色素性乾皮症（非特許文献１０）、扁平上皮癌（非特許文献１１）、基底細胞癌（非特許文献１２）、悪性黒色腫（非特許文献１３）、Ｂｏｗｅｎ病（非特許文献１４）、日光角化症（非特許文献１５）、光線過敏症（非特許文献１６）、日光皮膚炎（非特許文献１７）、光線角化症（非特許文献１８）、多形日光疹（非特許文献１９）、日光蕁麻疹（非特許文献２０）、慢性光線過敏性皮膚炎（非特許文献２１）、皮膚筋炎（非特許文献２２）、扁平苔癬（非特許文献２３）、酒さ（非特許文献２４）、アトピー性皮膚炎（非特許文献２５）、肝斑（非特許文献２６）、単純性疱疹（非特許文献２７）、エリテマトーデス（非特許文献２８）は、ＩＬ−８の過剰発現を伴うことが報告されている。
【０００６】
さらに、紫外線曝露は皮膚疾患だけでなく眼疾患、特に、白内障の原因の１つであると考えられている。マウスでは長時間紫外線曝露が水晶体の前部皮質に白濁を生じさせ、実験的に白内障モデルを作製することができることが知られている（非特許文献２９）。また、老人性白内障の原因の１つは紫外線である考えられており（非特許文献３０）、Ｚｉｇｍａｎらは、マニラ、タンパ及びロチェスターでの疫学的調査によって、紫外線の照射量と、白内障の発生率とに相関があり、紫外線は白内障のリスク因子であることを示した（非特許文献３１）。
【０００７】
またさらに、乾癬（非特許文献３２）及び強皮症（非特許文献３３）についてもＩＬ−８の過剰発現が報告されている。そして、慢性光線性皮膚炎（非特許文献３４）、種痘様水疱症（非特許文献３５）、光接触皮膚炎（非特許文献３４）及び慢性光線皮膚症（非特許文献３４）については、向炎症性サイトカインの過剰発現が報告されている。光線口唇炎及びベルロック皮膚炎についても病態が炎症であるため、向炎症性サイトカインの過剰発現を伴うことが予想される。
【０００８】
ＩＬ−８のみの発現を抑制する組成物は、向炎症性サイトカイン一般の発現抑制剤とは薬理学的な作用点が異なる。そこで、前記向炎症性サイトカイン一般の発現抑制剤と併用し、及び／又は、差次的に使用することに有用性がある。連続投与による耐性又は抵抗性形成、他の併発疾患の治療剤との併用による拮抗、その他の有害事象を回避することが期待できるからである。そこで、ＩＬ−８とともに他の向炎症性サイトカインの過剰発現が関与することが示唆される疾患を治療する目的で、ＩＬ−８のみの発現を抑制する組成物を投与する場合がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特願２００９−８３０７７
【特許文献２】特願２００９−８３０７８
【特許文献３】特願２００９−２２０９８３
【特許文献４】ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／５５６４８
【特許文献５】特願２００９−２２８２６７
【特許文献６】ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／５５８４１
【特許文献７】特願２００９−２１１２５５
【特許文献８】特願２００９−２２３３２７
【特許文献９】ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／６５７８９
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】皮膚疾患最新の治療  ２００５−２００６（南江堂）
【非特許文献２】標準皮膚科学  第７版（医学書院）
【非特許文献３】Ｃｌｙｄｅｓｄａｌｅ，Ｇ．Ｊ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、７９：５４７（２００１）
【非特許文献４】Ｐｕｐｅ，Ａ．ら、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１１８：６９２（２００２）
【非特許文献５】Ｓｔｏｒｅｙ，Ａ．ら、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１２４：２４８（２００５）
【非特許文献６】Ｋｉｍ，Ａ．Ｌ．ら、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１２４：１３１８（２００５）
【非特許文献７】Ｏｋａ，Ｍ．ら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．８０：５９５（２０００）
【非特許文献８】Ｏｋａ，Ｍ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、９０：６１２（２００６）
【非特許文献９】Ｇｒｙｇｏｒｃｚｕｋ  ＳＳら、  Ｐｏｌ  Ｍｅｒｋｕｒ  Ｌｅｋａｒｓｋｉ．１２（７２），４５８−６１（２００２）
【非特許文献１０】Ｓｕｚｕｋｉ  Ｈら，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １１７（５），１１５１−５（２００１）
【非特許文献１１】Ｃｈｅｎｇ  ＹＡら、  Ｋａｏｈｓｉｕｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ．  １６（３），１２６−３３（２０００）
【非特許文献１２】Ｐｒｉｇｎａｎｏ  Ｆら、Ｊ  Ｃｕｔａｎ  Ｐａｔｈｏｌ．  ３６（４），４０９−１６（２００９）
【非特許文献１３】Ｗａｎｇ  ＪＭら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．１６９（１），１６５−７０（１９９０）
【非特許文献１４】Ｂｏｒｎｓｃｈｅｕｅｒ  Ｅら、Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．７６（３），２１０−３（１９９６）
【非特許文献１５】Ａｋｇｕｅｌ  Ｂら、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ．  ２９１（４），８８８−９２（２０１０）
【非特許文献１６】Ｋｉｍ  ＡＬら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １２４（６），１３１８−２５（２００５）
【非特許文献１７】Ｓｈａｈｂａｋｈｔｉ  Ｈら、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．  ８０（２），２３１−５（２００４）
【非特許文献１８】Ａｋｇｕｅｌ  Ｂら、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ．  ２９１（４），８８８−９２（２０１０）
【非特許文献１９】Ｎｏｒｒｉｓ  Ｐら、Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２４（４），３２１−６（１９９９）
【非特許文献２０】Ｊｉｎ  ＣＹら、Ｚｈｏｎｇｇｕｏ  Ｚｈｏｎｇ  Ｘｉ  Ｙｉ  Ｊｉｅ  Ｈｅ  Ｚａ  Ｚｈｉ．  ２８（４），３５８−６０（２００８）
【非特許文献２１】Ｎｏｒｒｉｓ  Ｐら、Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２４（４），３２１−６（１９９９）
【非特許文献２２】Ｓｕｇｉｕｒａ  Ｔら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６４（１２），６５９３−６００（２０００）
【非特許文献２３】Ｄａｎ  Ｈら、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．  ３３（２），７６−８１（２０１０）
【非特許文献２４】Ｓｚｌａｃｈｃｉｃ  Ａら、Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ５０（５），７７７−８６（１９９９）
【非特許文献２５】Ｌｅｅ  ＪＳら、  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ．  ４２（３），３６５−７１（２００８）
【非特許文献２６】Ｉｍｏｋａｗａ  Ｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．  ３１３（２），６２５−３１（１９９６）
【非特許文献２７】Ｓｈｔｅｉｎ  ＲＭら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．  １１６（７），１３０１−５（２００９）
【非特許文献２８】Ｆｕｃｉｋｏｖａ  Ｔら、Ｂｒａｔｉｓｌ  Ｌｅｋ  Ｌｉｓｔｙ．  ９６（１０），５２３−７（１９９５）
【非特許文献２９】前里多佳美及び岩田修造、「水晶体その生化学的機構」、３１８−３２３頁、岩田修造編、メディカル葵出版、東京（１９８６）
【非特許文献３０】藤永豊、「白内障眼科ＭＯＯＫ  Ｎｏ．１７」、１０頁、三島濟一ら編、金原出版、東京（１９８２）
【非特許文献３１】Ｚｉｇｍａｎ，  Ｓ．ら、Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉ．１８：４６２−４６７（１９７９）
【非特許文献３２】Ｃｏｉｍｂｒａ  Ｓら、Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １６，［Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ］（２０１０）
【非特許文献３３】Ｋｒｅｕｔｅｒ  Ａら、Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １５５（３），６００−７（２００６）
【非特許文献３４】Ｓｕ  Ｗら、Ａｍ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｐａｔｈｏｌ．  ２８（６），４８２−５（２００６）
【非特許文献３５】Ｄｅｍａｃｈｉ  Ａら、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ４７（７），５４３−５２（２００３）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従来知られているＩＬ−８の発現抑制剤は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６等の向炎症性サイトカインのうち少なくとも２種類に対して同時に作用するものが多く、ＩＬ−８だけに作用するものとしては、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンス核酸、ＤＮＡ／ＲＮＡキメラポリヌクレオチドその他の配列特異的遺伝子発現抑制剤しかない。しかし、かかる配列特異的遺伝子発現抑制剤は、製造工数が比較的多く、高価であり、安定性に問題がある。また、ＩＬ−８の配列のみと相補的な配列を有するものであっても、ｓｉＲＮＡ等はＩＬ−８に非特異的な副作用を示すことがある。そこで、日常的に使用できる安定かつ安全なＩＬ−８発現抑制組成物を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、Ｄ−メチオニンと、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む、ＩＬ−８発現抑制組成物を提供する。
【００１３】
前記ＩＬ−８発現抑制組成物は、壊疽性膿皮症、角膜潰瘍、紅斑、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線口唇炎、Ｆａｖｒｅ−Ｒａｃｏｕｃｈｏｔ病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Ｈａｒｔｎｕｐ病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Ｄａｒｉｅｒ病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹、エリテマトーデス、扁平上皮癌、基底細胞癌及び、Ｂｏｗｅｎ病、白内障、乾癬及び強皮症からなるグループから選択される、１種類又は２種類以上の疾患の治療のための医薬品として用いられる場合がある。
【００１４】
前記ＩＬ−８発現抑制組成物は、皮膚外用剤として適用される場合がある。
【００１５】
前記ＩＬ−８発現抑制組成物は、皮膚疾患用医薬品として用いられる場合がある。
【００１６】
前記ＩＬ−８発現抑制組成物は、壊疽性膿皮症、角膜潰瘍、紅斑、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線口唇炎、Ｆａｖｒｅ−Ｒａｃｏｕｃｈｏｔ病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Ｈａｒｔｎｕｐ病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Ｄａｒｉｅｒ病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹、エリテマトーデス、扁平上皮癌、基底細胞癌、Ｂｏｗｅｎ病、乾癬及び強皮症からなるグループから選択される１種類又は２種類以上の疾患の治療に用いられる場合がある。
【００１７】
本発明のＩＬ−８発現抑制組成物は治療剤の場合がある。
【００１８】
本発明のＩＬ−８発現抑制組成物は予防剤の場合がある。
【００１９】
本発明のＩＬ−８発現抑制組成物は食品として用いられる場合がある。
【００２０】
本発明は、Ｄ−メチオニンと、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含むＩＬ−８発現抑制組成物を投与するステップを含む、疾患を治療及び／又は予防する方法を提供する。前記疾患は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６その他の向炎症性サイトカインのうち少なくとも１種類は発現しないが、ＩＬ−８は発現する疾患の場合がある。前記疾患は、壊疽性膿皮症及び角膜潰瘍を含むが、これらに限定されない。あるいは、前記疾患は、紅斑、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線口唇炎、Ｆａｖｒｅ−Ｒａｃｏｕｃｈｏｔ病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Ｈａｒｔｎｕｐ病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Ｄａｒｉｅｒ病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹、エリテマトーデス、扁平上皮癌、基底細胞癌、Ｂｏｗｅｎ病、白内障、乾癬及び強皮症からなるグループから選択される、１種類又は２種類以上の疾患の場合がある。
【００２１】
本発明は、Ｄ−メチオニンと、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含むＩＬ−８発現抑制組成物を投与するステップを含む、皮膚疾患を治療及び／又は予防する方法を提供する。前記疾患は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６その他の向炎症性サイトカインのうち少なくとも１種類は発現しないが、ＩＬ−８は発現する疾患の場合がある。前記疾患は、壊疽性膿皮症を含むが、これらに限定されない。あるいは、前記疾患は、紅斑、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線口唇炎、Ｆａｖｒｅ−Ｒａｃｏｕｃｈｏｔ病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Ｈａｒｔｎｕｐ病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Ｄａｒｉｅｒ病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹、エリテマトーデス、扁平上皮癌、基底細胞癌、Ｂｏｗｅｎ病、乾癬及び強皮症からなるグループから選択される紫外線による皮膚障害の場合がある。
【００２２】
本発明で用いられるところの炎症とは、細菌、ウイルスなどの生物学的因子か、外傷、火傷、凍傷、放射線、紫外線などの物理的因子か、強酸、強アルカリその他の化合物などの化学的因子かによって生じる生体応答を指し、充血、腫れ、発熱、痛みなどの症状を伴う場合がある。
【００２３】
本発明は、Ｄ−メチオニンと、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む、ＩＬ−８発現抑制組成物を投与するステップを含む、皮膚の美容状態の改善方法を提供する。前記皮膚の美容状態の改善方法において、前記Ｄ−メチオニンと、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む、ＩＬ−８発現抑制組成物は、皮膚外用剤及び食品の場合がある。前記皮膚外用剤は化粧品を含む場合がある。
【００２４】
本発明の皮膚の美容状態の改善方法において、皮膚の美容状態の改善とは、シワ抑制の場合があるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書においてＤ−メチオニンの「塩」とは、Ｄ−メチオニンのＩＬ−８の発現の抑制効果を損なわないことを条件として、金属塩、アミン塩等を含むいずれかの塩をいう。前記金属塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を含む場合がある。前記アミン塩は、トリエチルアミン塩、ベンジルアミン塩等を含む場合がある。
【００２６】
本明細書においてＤ−メチオニンの「誘導体」とは、Ｄ−メチオニンのＩＬ−８の発現の抑制効果を損なわないことを条件として、Ｄ−メチオニン分子が、アミノ基か、カルボキシル基か、側鎖かにおいて、いずれかの原子団と共有結合したものを指す。前記いずれかの原子団は、Ｎ−フェニルアセチル基、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）基等のような保護基と、タンパク質、ペプチド、糖、脂質、核酸等のような生体高分子と、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリビニル、ポリエステル等のような合成高分子と、エステル基等のような官能基とを含むがこれらに限定されない。前記エステル基は、例えば、メチルエステル、エチルエステルその他の脂肪族エステルか、芳香族エステルかを含む場合がある。
【００２７】
アミノ酸には光学異性体としてＬ−体とＤ−体とがあるが、天然のタンパク質はＬ−アミノ酸がペプチド結合したものであり、細菌の細胞壁などの例外を除きＬ−アミノ酸のみが利用されていることから、ヒトを始めとする哺乳類にはＬ−アミノ酸のみが存在し、Ｌ−アミノ酸のみを利用していると考えられてきた。（木野内忠稔ら、蛋白質  核酸  酵素、５０：４５３−４６０  （２００５）、レーニンジャーの新生化学［上］第２版  ｐｐ１３２−１４７  （１９９３）  廣川書店、ハーパー・生化学  原書２２版  ｐｐ２１−３０（１９９１）  丸善）したがって、従前より、学術的にも産業的にもアミノ酸としてはＬ−アミノ酸のみが専ら使用されてきた。
【００２８】
例外的にＤ−アミノ酸が使用されるケースとしては、細菌に産生させる抗生物質の原料として使用する場合、及びアミノ酸を化学合成した際に等量得られるＬ−アミノ酸とＤ−アミノ酸混合物からＬ−アミノ酸のみを分取するコストを省くために、そのままＤＬ−アミノ酸混合物としてＤ−アミノ酸を使用している食品添加物の例がある。しかし、Ｌ−アミノ酸を含まないＤ−アミノ酸だけを生理活性物質として産業的に使用している例は従来なかった。
【００２９】
Ｄ−セリンやＤ−アスパラギン酸はＤ−体の割合が高いことから比較的研究が進んでいる。Ｄ−セリンは大脳、海馬に局在し、脳内のＮＭＤＡ受容体の調節因子で明らかにされている。Ｄ−アスパラギン酸は精巣や松果体に局在が認められ、ホルモン分泌の制御に関与していることが示されている（特開２００５−３５５８号公報）。しかし皮膚、特に紫外線障害におけるＬ―及びＤ−メチオニンの生理作用は明らかにされていない。
【００３０】
以下の実施例に示すとおり、Ｄ−メチオニンについてＩＬ−８の発現を抑制する効果はこれまで知られていなかった。したがって本発明のＤ−メチオニンを含むＩＬ−８発現抑制組成物は新規発明である。
【００３１】
近年、ｄｄＹマウスに１０ｍＭのＤ−アミノ酸水溶液を２週間自由摂取させた後、各器官でＤ−アミノ酸濃度を測定したところ、松果体では松果体１腺あたり３−１０００  ｐｍｏｌであり、脳組織では湿質量１グラムあたり２−５００ｎｍｏｌであることが報告された（Ｍｏｒｉｋａｗａ，Ａ．ら、Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，３２：１３−２０（２００７））。これに基づいて、以下に説明する本発明の組成物に含まれるＤ−メチオニンの一日摂取量の下限が算出された。
【００３２】
本発明のＤ−メチオニンは、以下の実施例に示すとおり、単体で培養ヒト表皮角化細胞に対して１００μＭの濃度で紫外線障害におけるＩＬ−８の発現を抑制する効果を有する。したがって、本発明の皮膚外用剤、医薬品組成物及び食品組成物に含まれるＤ−メチオニンの量は、この濃度のＤ−メチオニンが生体皮膚組織の線維芽細胞に送達されることを条件として、いかなる含有量であってもかまわない。本発明の組成物が内服剤の場合におけるＤ−メチオニンの含有量は、０．０００００１質量％〜１００質量％の範囲であればよい。本発明の組成物が内服剤の場合におけるＤ−メチオニンの含有量は、０．０００００２質量％〜８０質量％が望ましく、０．００００２質量％〜６０質量％であることが最も望ましい。なお、本発明の組成物に含まれるＤ−メチオニンの一日摂取量の下限は、体重１ｋｇあたり０．０１ｎｇであればよく、０．１ｎｇが好ましく、１ｎｇがより好ましい。
【００３３】
本発明の医薬品組成物は、Ｄ−メチオニンの単体、Ｄ−メチオニンの塩及び／又は生体内で薬物代謝酵素その他によってＤ−メチオニンを放出できる誘導体に加えて、ＩＬ−８の発現の抑制効果を損なわないことを条件として、さらに１種類又は２種類以上の薬学的に許容される添加物を含む場合がある。前記添加物は、希釈剤及び膨張剤と、結合剤及び接着剤と、滑剤と、流動促進剤と、可塑剤と、崩壊剤と、担体溶媒と、緩衝剤と、着色料と、香料と、甘味料と、防腐剤及び安定化剤と、吸着剤と、当業者に知られたその他の医薬品添加剤とを含むが、これらに限られない。
【００３４】
本発明の皮膚外用剤は、有効成分として、Ｄ−メチオニン、Ｄ−メチオニンの塩及び／又は生体内で薬物代謝酵素その他によってＤ−メチオニンを放出できる誘導体のみを使用して調製することも可能であるが、通常本発明の効果を損なわない範囲で、医薬部外品を含む化粧品や医薬品等の皮膚外用剤等に用いられる他の成分を、必要に応じて適宜配合することができる。前記他の成分（任意配合成分）としては、例えば、油分、界面活性剤、粉末、色材、水、アルコール類、増粘剤、キレート剤、シリコーン類、酸化防止剤、紫外線吸収剤、保湿剤、香料、各種薬効成分、防腐剤、ｐＨ調整剤、中和剤等が挙げられる。
【００３５】
本発明の食品組成物は、Ｄ−メチオニン、Ｄ−メチオニンの塩及び／又は生体内で薬物代謝酵素その他によってＤ−メチオニンを放出できる誘導体に加えて、Ｄ−メチオニンのＩＬ−８の発現の抑制効果を損なわないことを条件として、調味料、着色料、保存料その他の食品として許容される成分を含む場合がある。
【００３６】
本発明の食品組成物は、例えば、清涼飲料、グミ、キャンディー、錠菓等、従来食品組成物に用いるものであればいずれでもよく、前記例示に限定されるものでない。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】紫外線照射された正常ヒト表皮角化細胞のＩＬ−８遺伝子発現におけるメチオニン添加の効果を示す棒グラフ。
【図２】紫外線照射された正常ヒト表皮角化細胞のＩＬ−６遺伝子発現におけるメチオニン添加の効果を示す棒グラフ。
【図３】紫外線照射された正常ヒト表皮角化細胞のＴＮＦ−α遺伝子発現におけるメチオニン添加の効果を示す棒グラフ。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
以下に説明する本発明の実施例は例示のみを目的とし、本発明の技術的範囲を限定するものではない。本発明の技術的範囲は特許請求の範囲の記載によってのみ限定される。
【００３９】
本明細書において言及される全ての文献はその全体が引用により本明細書に取り込まれる。
【実施例１】
【００４０】
メチオニンのＩＬ−８、ＩＬ−６及びＴＮＦ−αの発現に対する効果
細胞培養
細胞は、正常ヒト表皮角化細胞（＃Ｃ−００１−５Ｃ、Ｃａｓｃａｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｉｎｃ）が用いられた。前記細胞は、６ウェルの培養ディッシュ（３５３０４６、日本ベクトン株式会社）に１ウェルあたり１．５ｘ１０５個となるように播種された。細胞培養は、正常ヒト表皮角化細胞の専用培地（ＨｕＭｅｄｉａ−ＫＧ２（ＫＫ−２１５０Ｓ）、倉敷紡績株式会社）を用いて、３７°Ｃ、５％ＣＯ２及び飽和水蒸気雰囲気下で２４時間行われた。
【００４１】
メチオニン添加
その後、前記細胞培養は、メチオニン添加の効果を検討するために、１００μＭのＬ−メチオニン（Ｍ９６２５−２５Ｇ、シグマアルドリッチ）か、Ｄ−メチオニン（Ｍ９３７５−５Ｇ、シグマアルドリッチ）かを添加した専用培地に切り換えて、３７°Ｃ、５％ＣＯ２及び飽和水蒸気雰囲気下で２４時間行われた。対照として、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が同様の方法にて添加された。
【００４２】
紫外線照射
ＵＶ―Ｂ照射は、自作の紫外光露光装置（紫外線蛍光灯、東芝メディカルサプライ  ＴＯＲＥＸ  ＦＬ２０Ｓ−Ｅ−３０／ＤＭＲ、２本）を用いて、培養ディッシュの蓋を除去した状態で該培養ディッシュの４０ｃｍ上部から２８０ｎｍないし３２０ｎｍの紫外線を２０ｍＪ／ｃｍ２で照射して実施された。紫外線量はＵＶ  ＲＡＤＩＯＭＥＴＥＲ  ＵＶＲ−３０３６／Ｓ（株式会社トプコン）を用いて測定された。
【００４３】
紫外線照射後、細胞は、３７°Ｃ、５％ＣＯ２及び飽和水蒸気雰囲気下で６時間培養された。
【００４４】
ＩＬ−８、ＩＬ−６及びＴＮＦ−α遺伝子の発現量の定量
その後、培地はアスピレータで除去され、各ウェルはそれぞれＰＢＳ  ２ｍＬで２回洗浄された。各ウェルの細胞はそれぞれＩＳＯＧＥＮ（ニッポンジーン社）で破壊され、ＲＮＡが製造者の指示に従って抽出された。ｃＤＮＡが定法に従って作成され、定量的ＰＣＲで用いられた。前記定量的ＰＣＲには、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ（登録商標）ＦａｓｔＳｔａｒｔ  ＤＮＡ  ＭａｓｔｅｒＰＬＵＳ  ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｉ（カタログ番号０３  ５１５  ８８５  ００１、ロシュ）が用いられた。ＩＬ−８、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α及びＧＡＰＤＨ遺伝子を増幅するために、配列番号１及び２と、配列番号３及び４と、配列番号５及び６と、配列番号７及び８との順方向及び逆方向プライマーそれぞれが用いられた。ＰＣＲは、９５°Ｃ、１５分間を１回と、９５°Ｃ、１５秒間、６５°Ｃ、２０秒間及び７２°Ｃ、２０秒間を４２回との反応条件で行われた。ＩＬ−８、ＩＬ−６及びＴＮＦ−α遺伝子の発現量は、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｖｅｒ．３．５（ロシュ）で解析され、ＧＡＰＤＨ遺伝子の発現量で標準化された。
【００４５】
ＩＬ−８の発現量の測定結果
図１にＵＶ−Ｂ  ２０ｍＪ／ｃｍ２の紫外線照射による表皮角化細胞のＩＬ−８の発現に対するメチオニンの効果を調べた実験の結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で５回繰り返した実験結果の測定値の標準誤差を示す。スチューデントのｔ検定において、アステリスク（＊）はｐ値が５％未満であり、アステリスク（＊＊）はｐ値が１％未満であることを示す。
【００４６】
ＩＬ−８の発現量の測定値は、ＵＶ−Ｂ照射かつメチオニン非添加群（ＵＶＢ（＋）ＰＢＳ）で２．０６、ＵＶ−Ｂ照射かつＬ−メチオニン添加群（ＵＶＢ（＋）Ｌ−Ｍｅｔ）で１．７２、ＵＶ−Ｂ照射かつＤ−メチオニン添加群（ＵＶＢ（＋）Ｄ−Ｍｅｔ）で０．７４、ＵＶ−Ｂ非照射かつメチオニン非添加群（ＵＶＢ（−）ＰＢＳ）で０．２４であった。以上の結果から、Ｄ−メチオニンはＵＶ−Ｂ照射によって増大される表皮角化細胞のＩＬ−８の発現を統計学的に有意に抑制することが示された。
【００４７】
ＩＬ−６の発現量の測定結果
図２にＵＶ−Ｂ  ２０ｍＪ／ｃｍ２の紫外線照射による表皮角化細胞のＩＬ−６の発現に対するメチオニンの効果を調べた実験の結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で５回繰り返した実験結果の測定値の標準誤差を示す。スチューデントのｔ検定において、アステリスク（＊）はｐ値が５％未満であり、アステリスク（＊＊）はｐ値が１％未満であることを示す。
【００４８】
ＩＬ−６の発現量の測定値は、ＵＶ−Ｂ照射かつメチオニン非添加群（ＵＶＢ（＋）ＰＢＳ）で０．９１、ＵＶ−Ｂ照射かつＬ−メチオニン添加群（ＵＶＢ（＋）Ｌ−Ｍｅｔ）で０．９０、ＵＶ−Ｂ照射かつＤ−メチオニン添加群（ＵＶＢ（＋）Ｄ−Ｍｅｔ）で０．９０、ＵＶ−Ｂ非照射かつメチオニン非添加群（ＵＶＢ（−）ＰＢＳ）で０．２１であった。以上の結果から、Ｄ−メチオニンはＵＶ−Ｂ照射によって増大される表皮角化細胞のＩＬ−６の発現を統計学的に有意に抑制しないことが示された。
【００４９】
ＴＮＦ−αの発現量の測定結果
図３にＵＶ−Ｂ  ２０ｍＪ／ｃｍ２の紫外線照射による表皮角化細胞のＴＮＦ−αの発現に対するメチオニンの効果を調べた実験の結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で５回繰り返した実験結果の測定値の標準誤差を示す。スチューデントのｔ検定において、アステリスク（＊）はｐ値が５％未満であり、アステリスク（＊＊）はｐ値が１％未満であることを示す。
【００５０】
ＴＮＦ−αの発現量の測定値は、ＵＶ−Ｂ照射かつメチオニン非添加群（ＵＶＢ（＋）ＰＢＳ）で１．８７、ＵＶ−Ｂ照射かつＬ−メチオニン添加群（ＵＶＢ（＋）Ｌ−Ｍｅｔ）で１．７８、ＵＶ−Ｂ照射かつＤ−メチオニン添加群（ＵＶＢ（＋）Ｄ−Ｍｅｔ）で１．４６、ＵＶ−Ｂ非照射かつメチオニン非添加群（ＵＶＢ（−）ＰＢＳ）で０．６９であった。以上の結果から、Ｄ−メチオニンはＵＶ−Ｂ照射によって増大される表皮角化細胞のＴＮＦ−αの発現を統計学的に有意に抑制しないことが示された。
【００５１】
結論
本実施例の実験結果から、Ｄ−メチオニンにはＩＬ−８の発現抑制効果が認められたが、ＩＬ−６及びＴＮＦ−αの発現抑制効果は認められなかった。また、Ｄ−メチオニンは、紫外線照射だけでなく、他の因子によって増大されるＩＬ−８の発現を抑制するのにも有効であることが示唆された。
【実施例２】
【００５２】
本発明にもとづいてＤ−メチオニンを含む、乳液製剤、貼付剤、錠剤、ソフトカプセル、顆粒、ドリンク、キャンディー、クッキー、味噌、フレンチドレッシング、マヨネーズ、フランスパン、醤油、ヨーグルト、ふりかけ、調味料・納豆のたれ、納豆、もろみ黒酢、クリーム、ボディー用クリーム、ジェル剤、ピールオフマスク、含浸マスク、乳液、化粧水及びエアゾール剤の配合例を以下に示す。これらの配合例は例示を目的として列挙されるものであって本発明の技術的範囲を限定することを意図するものではない。
【００５３】
配合例１（乳液製剤）
（組成物）                          配合量（質量％）
Ｄ−メチオニン                            ０．４２
ベヘニルアルコール                        ０．２
セタノール                                ０．５
グリセリンモノ脂肪酸エステル              １．８
硬化ヒマシ油ＰＯＥ（６０）                １
白色ワセリン                              ２
流動パラフィン                          １０
ミリスチン酸イソプロピル                  ３
メチルポリシロキサン（６ｃｓ）            １
濃グリセリン                            １３
ジプロピレングリコール                    ２
カルボキシビニルポリマー                  ０．２５
ヒアルロン酸ナトリウム                    ０．００５
水酸化カリウム                            適量
乳酸                                      適量
エデト酸ナトリウム                        適量
エチルパラベン                            適量
精製水                                    残余

１００．０００
【００５４】
配合例２（貼付剤）
（組成物）                                配合量（質量％）
Ｄ−メチオニン                                  ０．３
ポリアクリル酸                                  ３
ポリアクリル酸ナトリウム                        ２．５
ゼラチン                                        ０．５
カルボキシメチルセルロースナトリウム            ４
ポリビニルアルコール                            ０．３
濃グリセリン                                  １４
１，３−ブチレングリコール                    １２
水酸化アルミニウム                              ０．１
エデト酸ナトリウム                              ０．０３
メチルパラベン                                  ０．１
精製水                                          残余

１００．００
配合例３（錠剤）
（組成物）                              配合量（ｍｇ／１錠中）
Ｄ−メチオニン                                ３６０．５
乳糖                                          １０２．４
カルボキシメチルセルロースカルシウム            ２９．９
ヒドロキシプロピルセルロース                      ６．８
ステアリン酸マグネシウム                          ５．２
結晶セルロース                                  １０．２

５１５．０
【００５５】
配合例４（錠剤）
（組成物）                        配合量（ｍｇ／１錠中）
ショ糖エステル                                ７０
結晶セルロース                                ７４
メチルセルロース                              ３６
グリセリン                                    ２５
Ｄ−メチオニン                              ４７５
Ｎ−アセチルグルコサミン                    ２００
ヒアルロン酸                                １５０
ビタミンＥ                                    ３０
ビタミンＢ６                                  ２０
ビタミンＢ２                                  １０
α−リポ酸                                    ２０
コエンザイムＱ１０                            ４０
セラミド（コンニャク抽出物）                  ５０
Ｌ−プロリン                                ３００

１５００
【００５６】
配合例５（ソフトカプセル）
（組成物）                  配合量（ｍｇ／１カプセル中）
食用大豆油                                ５３０
トチュウエキス                              ５０
ニンジンエキス                              ５０
Ｄ−メチオニン                            １００
ローヤルゼリー                              ５０
マカ                                        ３０
ＧＡＢＡ                                    ３０
ミツロウ                                    ６０
ゼラチン                                  ３７５
グリセリン                                １２０
グリセリン脂肪酸エステル                  １０５

１５００
【００５７】
配合例６（ソフトカプセル）
（組成物）                  配合量（ｍｇ／１カプセル中）
玄米胚芽油                                ６５９
Ｄ−メチオニン                            ５００
レスベラトロール                              １
ハス胚芽エキス                            １００
エラスチン                                １８０
ＤＮＡ                                      ３０
葉酸                                        ３０

１５００
【００５８】
配合例７（顆粒）
（組成物）                    配合量（ｍｇ／１包中）
Ｄ−メチオニン                          ４００
ビタミンＣ                              １００
大豆イソフラボン                        ２５０
還元乳糖                                ３００
大豆オリゴ糖                              ３６
エリスリトール                            ３６
デキストリン                              ３０
香料                                      ２４
クエン酸                                  ２４

１２００
【００５９】
配合例８（ドリンク）
（組成物）                      配合量（ｇ／６０ｍＬ中）
トチュウエキス                              １．６
ニンジンエキス                              １．６
Ｄ−メチオニン                              １．６
還元麦芽糖水飴                            ２８
エリスリトール                              ８
クエン酸                                    ２
香料                                        １．３
Ｎ−アセチルグルコサミン                    １
ヒアルロン酸Ｎａ                            ０．５
ビタミンＥ                                  ０．３
ビタミンＢ６                                ０．２
ビタミンＢ２                                ０．１
α−リポ酸                                  ０．２
コエンザイムＱ１０                          １．２
セラミド（コンニャク抽出物）                ０．４
Ｌ−プロリン                                ２
精製水                                      残余

６０．０
【００６０】
配合例９（キャンディー）
（組成物）                      配合量（質量％）
砂糖                                  ５０
水飴                                  ４８
Ｄ−メチオニン                          １
香料                                    １

１００
【００６１】
配合例１０（クッキー）
（組成物）                        配合量（質量％）
薄力粉                                  ４５
バター                                  １７．５
グラニュー糖                            ２０
Ｄ−メチオニン                            ４
卵                                      １２．５
香料                                      １

１００．０
【００６２】
配合例１０（クッキー）の製造方法
バターを撹拌しながらグラニュー糖を徐々に添加し、卵、Ｄ−メチオニン及び香料を添加して撹拌した。十分に混合した後、均一に振るった薄力粉を加えて低速で撹拌し、塊状で冷蔵庫で寝かせた。その後、成型し１７０°Ｃ  １５分間焼成しクッキーとした。
【００６３】
配合例１１（味噌）
（組成物）                      配合量（ｇ）
大豆                              １０００
米麹                              １０００
塩                                  ４２０
Ｄ−メチオニン                      １５８
水                                    残余

４０００
【００６４】
配合例１１（味噌）の製造方法
米麹と塩とをよく混ぜ合わせる。洗浄した大豆を３倍量の水に一晩つけた後に水を切り、新しい水を加えながら煮込み、ざるにあける。煮汁（種水）を集め、Ｄ−メチオニンを１０％ｗ／ｖとなるように溶解する。煮あがった豆を直ちにすりつぶし、塩を混ぜた米麹を加えて、上記のＤ−メチオニンを溶解した種水を足しながら粘土程の固さになるまでむらなく混ぜ合わせる。団子状に丸めたものを桶に隙間のない様に隅々まで、しっかりと詰め込み、表面を平らにしてラップで覆い密封する。３箇月後に容器を移し変え、表面を平らにしてラップで覆う。なお、Ｄ−メチオニンを種水に加える代わりに、Ｄ−メチオニンを多く産生する米麹を用いてもよい。前記米麹を得るには、特開２００８−１８５５５８に記載の方法でＤ−メチオニンを定量することにより選抜することができる。また、市販の味噌にＤ−メチオニン又はその塩を加えてもよい。
【００６５】
配合例１２（フレンチドレッシング）
（組成物）                        配合量（ｇ）
サラダ油                            ２７
酢                                  ３０
塩化ナトリウム                        ０．９
Ｄ−メチオニン                        １．１
胡椒                                  １

６０．０
【００６６】
配合例１２（フレンチドレッシング）の製造方法
酢に塩化ナトリウム及びＤ−メチオニンを加えた後に、よく攪拌して溶解する。サラダ油を加えて、よく攪拌し胡椒を加える。
【００６７】
配合例１３（マヨネーズ）
（組成物）                      配合量（ｇ）
サラダ油                          １３４
酢                                    ５
塩化ナトリウム                        ０．９
Ｄ−メチオニン                        １
卵黄                                １８
砂糖                                  ０．２
胡椒                                  ０．９

１６０．０
【００６８】
配合例１３（マヨネーズ）の製造方法
卵黄（室温）に酢、塩化ナトリウム、Ｄ−メチオニン及び胡椒を加えて、泡立て器で十分に攪拌する。サラダ油を少しずつ加えながら攪拌を継続してエマルジョンにする。最後に砂糖を加えて攪拌する。
【００６９】
配合例１４（フランスパン）
（組成物）                      配合量（ｇ）
強力粉                              １４０
薄力粉                                ６０
塩化ナトリウム                          ３
砂糖                                    ６
Ｄ−メチオニン                          ２
ドライイースト                          ４
ぬるま湯                            １２８

３４３
【００７０】
配合例１４（フランスパン）の製造方法
ぬるま湯に砂糖１ｇ及びドライイーストを入れて予備発酵させる。強力粉、薄力粉、塩化ナトリウム、砂糖５ｇ及びＤ−メチオニンをボウルに入れ、その中に予備発酵させたイーストを入れる。十分捏ねた後に球状にして３０°Ｃで一次発酵させる。生地を再度捏ねてから休ませた後に適当な形に整形して電子発酵機を用いて最終発酵させる。クープを入れて２２０°Ｃのオーブンで３０分間焼く。
【００７１】
配合例１５（醤油）
（組成物）                        配合量（ｇ）
市販の醤油                            ９８０
Ｄ−メチオニン                          ２０

１０００
【００７２】
配合例１５（醤油）の製造方法
市販の醤油にＤ−メチオニンを加えてよく攪拌する。また、Ｄ−メチオニン又はその塩を加える代わりに、Ｄ−メチオニンを多く産生する麹を用いて醤油を醸造してもよい。前記麹を得るには、特開２００８−１８５５５８に記載の方法でＤ−メチオニンを定量することにより選抜することができる。
【００７３】
配合例１６（ヨーグルト）
（組成物）                        配合量（ｇ）
牛乳                                  ８８０
Ｌ．ブルガリカス菌                      ５０
Ｓ．サーモフィルス菌                    ５０
Ｄ−メチオニン                          ２０

１０００
【００７４】
配合例１６（ヨーグルト）の製造方法
４０°Ｃ〜４５°Ｃで発酵させる。他の市販の種菌を用いてもよく、市販のヨーグルトにＤ−メチオニンを加えてもよい。また、Ｄ−メチオニン又はその塩を加える代わりに、Ｄ−メチオニンを多く産生する菌を用いてもよい。前記菌を得るには、特開２００８−１８５５５８に記載の方法でＤ−メチオニンを定量することにより選抜することができる。
【００７５】
配合例１７（ふりかけ）
（組成物）                    配合量（ｇ）
Ｄ−メチオニン                      ５０
のり                                １５
Ｌ−グルタミン酸Ｎａ                １０
塩化ナトリウム                        ２
煎りごま                            １０
さば削り節                          １０
砂糖                                  １
醤油                                  ２

１００
【００７６】
配合例１８（調味料・納豆のたれ）
（組成物）                    配合量（ｇ）
市販の納豆のたれ                    ９
Ｄ−メチオニン                      １

１０
【００７７】
配合例１９（納豆）
（組成物）                          配合量（ｇ）
市販の納豆                            １９．９
Ｄ−メチオニン                          ０．１

２０．０
【００７８】
配合例１９（納豆）の製造方法
Ｄ−メチオニン又はその塩を加える代わりに、Ｄ−メチオニンを多く産生する菌を用いて納豆を作ってもよい。前記菌を得るには、特開２００８−１８５５５８に記載の方法でＤ−メチオニンを定量することにより選抜することができる。
【００７９】
配合例２０（もろみ黒酢）
（組成物）                    配合量（ｇ）
市販のもろみ黒酢                  ９００
Ｄ−メチオニン                    １００

１０００
【００８０】
配合例２０（もろみ黒酢）の製造方法
Ｄ−メチオニン又はその塩を加える代わりに、Ｄ−メチオニンを多く産生する菌を用いて酢、黒酢、もろみを作ってもよい。前記菌を得るには、特開２００８−１８５５５８に記載の方法でＤ−メチオニンを定量することにより選抜することができる。
【００８１】
配合例２１（クリーム）
（組成物）                                      配合量（質量％）
流動パラフィン                                            ３
ワセリン                                                  １
ジメチルポリシロキサン                                    １
ステアリルアルコール                                      １．８
ベヘニルアルコール                                        １．６
グリセリン                                                ８
ジプロピレングリコール                                    ５
マカデミアナッツ油                                        ２
硬化油                                                    ３
スクワラン                                                ６
ステアリン酸                                              ２
ヒドロキシステアリン酸コレステリル                        ０．５
２−エチルヘキサン酸セチル                                ４
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                            ０．５
自己乳化型モノステアリン酸グリセリン                      ３
水酸化カリウム                                            ０．１５
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                ０．０５
トリメチルグリシン                                        ２
α−トコフェロール  ２−Ｌ−アスコルビン酸
リン酸ジエステルカリウム    １
酢酸トコフェロール                                        ０．１
Ｄ−メチオニン                                            ４
パラベン                                                  適量
エデト酸３ナトリウム                                      ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン          ０．０５
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル  ０．０５
色剤                                                      適量
カルボキシビニルポリマー                                  ０．０５
精製水                                                    残余

１００．００
【００８２】
配合例２２（ボディー用クリーム）
（組成物）                                        配合量（質量％）
ジメチルポリシロキサン                                      ３
デカメチルシクロペンタシロキサン                          １３
ドデカメチルシクロヘキサシロキサン                        １２
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体            １
エタノール                                                  ２
イソプロパノール                                            １
グリセリン                                                  ３
ジプロピレングリコール                                      ５
ポリエチレングリコール６０００                              ５
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                  ０．０５
酢酸トコフェロール                                          ０．１
Ｄ−メチオニン                                              ３
ウイキョウエキス                                            ０．１
ハマメリスエキス                                            ０．１
ニンジンエキス                                              ０．１
Ｌ−メントール                                              適量
パラオキシ安息香酸エステル                                  適量
エデト酸三ナトリウム                                        ０．０５
ジモルホリノピリダジノン                                    ０．０１
トリメトキシ桂皮酸メチルビス（トリメチルシロキシ）
シリルイソペンチル    ０．１
黄酸化鉄                                                    適量
チタン酸コバルト                                            適量
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト                １．５
ポリビニルアルコール                                        ０．１
ヒドロキシエチルセルロース                                  ０．１
トリメチルシロキシケイ酸                                    ２
香料                                                        適量
精製水                                                      残余

１００．００
【００８３】
配合例２３（ジェル剤）
（組成物）                                      配合量（質量％）
ジメチルポリシロキサン                                  ５
グリセリン                                              ２
１，３−ブチレングリコール                              ５
ポリエチレングリコール１５００                          ３
ポリエチレングリコール２００００                        ３
オクタン酸セチル                                        ３
クエン酸                                                ０．０１
クエン酸ナトリウム                                      ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム                              ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム                              ０．１
Ｄ−メチオニン                                          ２
酢酸トコフェロール                                      ０．１
オウゴンエキス                                          ０．１
ユキノシタエキス                                        ０．１
エデト酸三ナトリウム                                    ０．１
キサンタンガム                                          ０．３
アクリル酸・メタクリル酸
アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−２）      ０．０５
寒天末                                                  １．５
フェノキシエタノール                                    適量
ジブチルヒドロキシトルエン                              適量
精製水                                                  残余

１００．００
【００８４】
配合例２４（ピールオフマスク）
（組成物）                                      配合量（質量％）
エタノール                                              １０
１，３−ブチレングリコール                                ６
ポリエチレングリコール４０００                            ２
オリーブ油                                                １
マカデミアナッツ油                                        １
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル                      ０．０５
乳酸                                                      ０．０５
乳酸ナトリウム                                            ０．１
Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム                ０．１
α−トコフェロール  ２−Ｌ−アスコルビン酸
リン酸ジエステルカリウム    ０．１
Ｄ−メチオニン                                            ４
魚コラーゲン                                              ０．１
コンドロイチン硫酸トリウム                                ０．１
カルボキシメチルセルロースナトリウム                      ０．２
ポリビニルアルコール                                    １２
パラオキシ安息香酸エステル                                適量
香料                                                      適量
精製水                                                    残余

１００．００
【００８５】
配合例２５（含浸マスク）
（組成物）                              配合量（質量％）
グリセリン                                      １
１，３−ブチレングリコール                      ８
キシリット                                      ２
ポリエチレングリコール１５００                  ２
ローズマリー油                                  ０．０１
セージ油                                        ０．１
クエン酸                                        ０．０２
クエン酸ナトリウム                              ０．０８
ヘキサメタリン酸ナトリウム                      ０．０１
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン      ０．１
Ｄ−メチオニン                                  ０．５
バーチエキス                                    ０．１
ラベンダー油                                    ０．０１
キサンタンガム                                  ０．０５
カルボキシビニルポリマー                        ０．１５
パラオキシ安息香酸エステル                      適量
精製水                                          残余

１００．００
【００８６】
配合例２６（乳液）
（組成物）                                  配合量（質量％）
流動パラフィン                                      ７
ワセリン                                            ３
デカメチルシクロペンタシロキサン                    ２
ベヘニルアルコール                                  １．５
グリセリン                                          ５
ジプロピレングリコール                              ７
ポリエチレングリコール１５００                      ２
ホホバ油                                            １
イソステアリン酸                                    ０．５
ステアリン酸                                        ０．５
ベヘニン酸                                          ０．５
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット        ３
２−エチルヘキサン酸セチル                          ３
モノステアリン酸グリセリン                          １
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン        １
水酸化カリウム                                      ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム                          ０．０５
グリチルレチン酸ステアリル                          ０．０５
Ｄ−メチオニン                                      １
ローヤルゼリーエキス                                ０．１
酵母エキス                                          ０．１
酢酸トコフェロール                                  ０．１
アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム                    ０．１
エデト酸三ナトリウム                                ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン    ０．１
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル                ０．１
カルボキシビニルポリマー                            ０．１５
パラベン                                            適量
香料                                                適量
精製水                                              残余

１００．００
【００８７】
配合例２７（乳液）
（組成物）                                配合量（質量％）
ジメチルポリシロキサン                            ２
ベヘニルアルコール                                １
バチルアルコール                                  ０．５
グリセリン                                        ５
１，３−ブチレングリコール                        ７
エリスリトール                                    ２
硬化油                                            ３
スクワラン                                        ６
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット      ２
イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル      １
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン      １
Ｄ−メチオニン                                    ０．３
水酸化カリウム                                    適量
ヘキサメタリン酸ナトリウム                        ０．０５
フェノキシエタノール                              適量
カルボキシビニルポリマー                          ０．１
精製水                                            残余

１００．００
【００８８】
配合例２８（化粧水）
（組成物）                                        配合量（質量％）
エチルアルコール                                          ５
グリセリン                                                １
１，３−ブチレングリコール                                ５
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
デシルテトラデシルエーテル      ０．２
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                ０．０３
トリメチルグリシン                                        １
ポリアスパラギン酸ナトリウム                              ０．１
α−トコフェロール  ２−Ｌ−アスコルビン酸
リン酸ジエステルカリウム    ０．１
チオタウリン                                              ０．１
Ｄ−メチオニン                                            ４
ＥＤＴＡ３ナトリウム                                      ０．１
カルボキシビニルポリマー                                  ０．０５
水酸化カリウム                                            ０．０２
フェノキシエタノール                                      適量
香料                                                      適量
精製水                                                    残余

１００．００
【００８９】
配合例２９（化粧水）
（組成物）                                配合量（質量％）
エタノール                                      １０
ジプロピレングリコール                            １
ポリエチレングリコール１０００                    １
ポリオキシエチレンメチルグルコシド                １
ホホバ油                                          ０．０１
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル                ０．１
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                    ０．２
ジイソステアリン酸ポリグリセリル                  ０．１５
Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム      ０．１
クエン酸                                          ０．０５
クエン酸ナトリウム                                ０．２
水酸化カリウム                                    ０．４
グリチルリチン酸ジカリウム                        ０．１
塩酸アルギニン                                    ０．１
Ｌ−アスコルビン酸  ２−グルコシド                ２
Ｄ−メチオニン                                    ０．５
エデト酸三ナトリウム                              ０．０５
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル              ０．０１
ジブチルヒドロキシトルエン                        適量
パラベン                                          適量
海洋深層水                                        ３
香料                                              適量
精製水                                            残余

１００．００
【００９０】
配合例３０（エアゾール尿素外用剤原液）
（組成物）                          配合量（質量％）
エタノール                                １５
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０          １．５
ジフェンヒドラミン                          １
ジブカイン                                  ２
酢酸トコフェロール                          ０．５
Ｄ−メチオニン                              ０．１
イソステアリン酸                            ０．１
１，３−ブチレングリコール                  ３
ポリエチレングリコール４００                ３
カンフル                                    ０．０５
尿素                                      ２０
精製水                                      残余

１００．００
【００９１】
配合例３１（エアゾール尿素噴射剤）
（組成物）                      配合量（質量％）
エアゾール尿素外用剤原液              ６５
ジメチルエーテル                      ３５

１００
【００９２】
配合例３１（エアゾール尿素噴射剤）の充填方法
エアゾール尿素外用剤原液及びジメチルエーテルを内面テフロン（登録商標）コート処理耐圧エアゾールアルミ缶に充填してエアゾール剤を調製する。
【図１】
2012077022.tif 000002
【図２】
2012077022.tif 000003
【図３】
2012077022.tif 000004
【配列表】
2012077022000001.app