(57)【要約】【課題】ポーラスシリカの外表面に、均一かつ少量の感温性高分子が被覆され、温度制御によって、ポーラスシリカの細孔入口径を制御することが可能な感温性吸着剤を提供する。【解決手段】温度変化に対応して体積が変化する感温性高分子が、官能基を介して、ポーラスシリカの外表面に結合されてなる、感温性吸着剤とする。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
温度変化に対応して体積が変化する感温性高分子が、官能基を介して、ポーラスシリカの外表面に結合されてなる、感温性吸着剤。
【請求項２】
前記感温性高分子の量が、感温性吸着剤全体を基準（１００質量％）として、５質量％以下である、請求項１に記載の感温性吸着剤。
【請求項３】
前記官能基が、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基又はビニル基から選ばれる少なくとも一種である、請求項１又は２に記載の感温性吸着剤。
【請求項４】
前記官能基が、ジメチルアミノ基である、請求項３に記載の感温性吸着剤。
【請求項５】
前記感温性高分子が、（メタ）アクリルアミド誘導体由来の単量体単位を備える、請求項１〜４のいずれかに記載の感温性吸着剤。
【請求項６】
前記感温性高分子が、ポリ（Ｎ−イソプロピル（メタ）アクリルアミド）である、請求項５に記載の感温性吸着剤。
【請求項７】
前記ポーラスシリカの細孔内部にイオン交換基を有している、請求項１〜６のいずれかに記載の感温性吸着剤。
【請求項８】
前記イオン交換基が、１〜３級アミノ基、４級アンモニウム基，カルボキシル基、又はスルホン酸基である、請求項７に記載の感温性吸着剤。
【請求項９】
ポーラスシリカ骨格の外表面に官能基を付加する、官能基付加工程と、
前記官能基に、温度変化に対応して体積が変化する感温性高分子を結合する、感温性高分子結合工程と、
を備える、感温性吸着剤の製造方法。
【請求項１０】
界面活性剤とシリカ源とを含む溶液を用いて、該界面活性剤を鋳型として前記ポーラスシリカ骨格を形成し、
その後、前記界面活性剤を除去することにより、細孔を形成する、請求項９に記載の感温性吸着剤の製造方法。
【請求項１１】
前記溶液が前記界面活性剤及び前記シリカ源に加えて、イオン交換基源をさらに含む、請求項１０に記載の感温性吸着剤の製造方法。
【請求項１２】
前記感温性高分子結合工程において、前記官能基が付加された前記ポーラスシリカ骨格を含む液中にて、前記感温性高分子を形成する単量体を重合することにより、前記官能基に前記感温性高分子を結合する、請求項９〜１１のいずれかに記載の感温性吸着剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外部温度の変化により細孔の入口径を可逆的に変化させることが可能な感温性吸着剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポーラスシリカは、高比表面積かつ均一な細孔を有し、触媒や分離／吸着材料として広く使用されている。例えば、細孔内部に有機官能基が修飾されたポーラスシリカは、水中に溶存している金属イオンや有機分子に対して優れた吸着能を示す。ポーラスシリカの細孔内部に有機官能基を修飾する方法の一つとして、いわゆるco-condensation法がある。co-condensation法は、シリカ源とともに有機官能基を有するシランを混合することで、one-pot合成する方法である。界面活性剤の除去は通常、酸性溶媒を用いて行われる。この方法によれば、有機官能基が細孔内に均一に分散し、また有機官能基の固定化量の制御も容易であるなどの長所を持つ。この場合、細孔内壁に固定化する有機官能基量を変化させることにより、細孔径を変化させることができる（非特許文献１）。このことは、有機官能基量によって吸着可能な分子の大きさを制御できることを示し、吸着対象分子の迅速かつ優先的な分離・吸着が可能と考えられる。しかしながら、この場合、細孔径を数Å単位でしか変化させることができず、また、大量に有機官能基を導入するとポーラスシリカの骨格構造が壊れてしまうといった問題もあった。
【０００３】
一方、新たな吸着材料として刺激応答性高分子が期待されている。刺激応答性高分子は、ｐＨや光、電場などの外部からの刺激に応答して、その体積を変化させる。特に感温性高分子の一種であるポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）といったアクリルアミド誘導体は、所定の温度（例えば、３２℃）を境に可逆的に水和又は脱水和を起こす。それに伴い、高分子自身が膨潤又は収縮し、体積が変化する。この体積変化の際に、分子を網目構造に取り込んで吸着させることが可能である。しかしながら、刺激応答性高分子を吸着剤として用いる場合、吸着量が極めて少なく、また、機械的な強度が十分でないといった問題があった（非特許文献２）。
【０００４】
上記のようなポーラスシリカ特有の問題と刺激応答性高分子特有の問題とを双方解消するため、ポーラスシリカと刺激応答性高分子とを複合化させる研究が行われてきた（非特許文献３−１１）。当該研究の目的のするところは、ポーラスシリカの持つ吸着容量や比表面積、機械的強度を活かしつつ、刺激応答性高分子の体積変化により細孔入口径を制御することにある。しかしながら、ポーラスシリカに刺激応答性高分子を被覆する場合、被覆量の制御が容易でなく、刺激応答性高分子を適切に被覆しようとした場合、ポーラスシリカ外表面の刺激応答性高分子の量が多量となってしまい、ポーラスシリカ外表面を刺激応答性高分子の層が厚く覆うこととなる結果、ポーラスシリカの細孔入口径を制御することが困難であった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】K. Murakami, K. Fuda and M. Sugai, Geometrical Study on Change of Pore Volume of MCM-41 Functionalized with Aminopropyl Groups, Mater. Res. Soc. Symp. Proc., 1056E (2007) 1056-HH08-41
【非特許文献２】T. Oya, T. Enoki, A. Y. Grosberg, S. Masamune, T. Sakiyama, Y. Takeoka, K. Tanaka, G. Wang, Y. Yilmaz, M. S. Feld, R. Dasari, and T. Tanaka, Reversible molecular adsorption based on multiple-point interaction by shrinkable gels, Science, 286 (1999) 1543-1545
【非特許文献３】Y. Zhu, J. Shi, W. Shen, X. Dong, J. Feng, M. Ran, and Y. Li, Stimuli-Responsive Controlled Drug Release from a Hollow Mesoporous Silica Sphere/Polyelectrolyte Multilayer Core-Shell Structure, Angew. Chem. Int. Ed., 44 (2005) 5083-5087.
【非特許文献４】S-W. Song, K. Hidajat, and S. Kawi, pH-Controllable drug release using hydrogel encapsulated mesoporous silica, Chem. Commn., 42 (2007) 4396-4398.
【非特許文献５】W. Xu, Q. Gao, Y. Xu, D. Wu, Y. Sun, pH-Controlled drug release from mesoporous silica tablets coated with hydroxypropyl methylcellulose phthalate, Materials Research Bulletin 44 (2009) 606-612.
【非特許文献６】H-J. Kim, H. Matsuda, H. Zhou, and I. Honma, Ultrasound-Triggered Smart Drug Release from a Poly(dimethylsiloxane)-Mesoporous Silica Composite, Adv. Mater. 18 (2006) 3083-3088.
【非特許文献７】N. K. Mal, M. Fujiwara, and Y. Tanaka, Photocontrolled reversible release of guest molecules from coumarin-modified mesoporous silica, Nature, 421 (2003) 350-353.
【非特許文献８】G.V. Rama Rao, M. E. Krug, S. Balamurugan, H. Xu, Q. Xu, and G. P. Lopez, Synthesis and Characterization of Silica-Poly(N-isopropylacylamide) Hybrid Membranes: Switchable Molecular Filters, Chem. Mater., 14 (2002) 5075-5080.
【非特許文献９】Q. Fu, G.V. Rama Rao, L. K. Ista, Y. Wu, B. P. Andrzejewski, L. A. Sklar, T. L. Ward, and G. P. Lopez, Control of Molecular Transport Through Stimuli-Responsive Ordered Mesoporous Materials, Adv. Mater., 15 (2003) 1262-1266.
【非特許文献１０】Q. Fu, G. V. Rama Rao, T. L. Ward, Y. Lu, and G. P. Lopez, Thermoresponsive Transport through Ordered Mesoporous Silica/PNIPAAm Copolymer Membranes and Microspheres, Langmuir, 23 (2007) 170-174.
【非特許文献１１】B.-S. Tian, and C. Yang, Temperature-Responsive Nanocomposites Based on Mesoporous SBA-15 Silica and PNIPAAm: Synthesis and Characterization, J. Phys. Chem. C., 113 (2009) 4925-4931.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで本発明は、ポーラスシリカの外表面に、均一かつ少量の感温性高分子が被覆され、温度制御によって、ポーラスシリカの細孔入口径を制御することが可能な感温性吸着剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決するため、本発明は以下の構成を採る。すなわち、
本発明の第１の態様は、温度変化に対応して体積が変化する感温性高分子が、官能基を介して、ポーラスシリカの外表面に結合されてなる、感温性吸着剤である。
【０００８】
本発明において、「ポーラスシリカの外表面」とは、ポーラスシリカの細孔内壁以外の表面をいい、外観視で露出している表面をいう。また、「感温性高分子が、官能基を介して、ポーラスシリカの外表面に結合されてなる」とは、感温性高分子が、官能基に共有結合やイオン結合等によって化学的に結合されてなる形態の他、物質同士の物理的吸着や絡み合い等によって物理的に結合されてなる形態の双方を含み得る。特に、本発明では、官能基の存在により、感温性高分子をポーラスシリカ外表面に化学的に結合させることが可能である。
【０００９】
本発明の第１の態様においては、感温性高分子の量を、感温性吸着剤全体を基準（１００質量％）として、５質量％以下とすることが可能である。本発明では、感温性高分子が官能基を介してシリカ外表面に結合されているので、感温性高分子がシリカ外表面を単に被覆する形態と比較して、感温性高分子の量を少量とすることができる。すなわち、官能基を介さずに感温性高分子をシリカ外表面に被覆しようとしても、感温性高分子の量が少ないと、当該感温性高分子をうまく被覆することはできない。例えば、Tianらの場合（上記非特許文献１１）、高分子の量を２１〜２８質量％としており、或いは、Fuらの場合（上記非特許文献９）、高分子の量を２４質量％としている。すなわち、従来の形態にあっては、シリカ外表面を非常に多くのポリマーで被覆していた。言い換えれば、官能基を介さずに感温性高分子を固定化する場合、感温性高分子の量を極めて多量にしなければ、固定化できなかったといえる。一方、本発明では、５質量％以下という極めて少量な官能性高分子量であっても、官能基を介することで、ポーラスシリカ外表面に適切に固定化できる。
【００１０】
本発明の第１の態様において、官能基が、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基又はビニル基から選ばれる少なくとも一種であることが好ましく、この中でも特に、ジメチルアミノ基であることが好ましい。これらの官能基によって、シリカ外表面に感温性高分子をより適切に結合させることができる。
【００１１】
本発明の第１の態様において、感温性高分子が、（メタ）アクリルアミド誘導体由来の単量体単位を備えることが好ましく、特に、ポリ（Ｎ−イソプロピル（メタ）アクリルアミド）であることが好ましい。これにより、温度変化による細孔径制御の精度が一層向上する。
【００１２】
本発明の第１の態様において、ポーラスシリカが、細孔内部にイオン交換基を有していることが好ましい。特に、当該イオン交換基が、１〜３級アミノ基、４級アンモニウム基，カルボキシル基、又はスルホン酸基であることが好ましい。これにより、感温性吸着剤をイオン交換用途にも用いることが可能となる。
【００１３】
本発明の第２の態様は、ポーラスシリカ骨格の外表面に官能基を付加する、官能基付加工程と、官能基に、温度変化に対応して体積が変化する感温性高分子を結合する、感温性高分子結合工程とを備える、感温性吸着剤の製造方法である。
【００１４】
ここで、「ポーラスシリカ骨格」とは、ポーラスシリカとなり得るシリカ骨格を意味する。界面活性剤等を鋳型としてポーラスシリカ骨格を形成する場合は、当該界面活性剤等が残存していてもよい。「官能基に、…感温性高分子を結合する」とは、例えば、液中において、感温性高分子を形成する単量体を官能基付近で重合させることにより感温性高分子を官能基に化学的或いは物理的に結合する形態等、官能基に感温性高分子を結合可能なものであれば、いずれも適用可能である。
【００１５】
本発明の第２の態様において、界面活性剤とシリカ源とを含む溶液を用いて、当該界面活性剤を鋳型としてポーラスシリカ骨格を形成し、その後、界面活性剤を除去することにより、細孔を形成するとよい。この場合、溶液がイオン交換基源をさらに含むものであることが好ましい。尚、「シリカ源」とは、ポーラスシリカの原料となる化合物を意味する。シリカ源としては従来公知のシリカ源を用いることができ、具体的にはテトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）等のケイ酸化合物が挙げられる。「イオン交換基源」とは、ポーラスシリカの細孔内に固定化されるイオン交換基を有する化合物を意味する。イオン交換基源としては従来公知のものを用いることができ、例えば、有機官能基を有するケイ酸化合物を用いることができる。
【００１６】
本発明の第２の態様において、感温性高分子結合工程を、官能基が付加されたポーラスシリカ骨格を含む液中にて感温性高分子を形成する単量体を重合することにより、官能基に感温性高分子を結合する工程、とすることができる。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、ポーラスシリカの外表面に官能基を介して感温性高分子を結合させることにより、ポーラスシリカの外表面に均一かつ少量の感温性高分子が被覆される。これにより、温度制御によって、ポーラスシリカの細孔入口径を制御することが可能な感温性吸着剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】一実施形態に係る本発明の感温性吸着剤１００の断面構造を概略的に示す図である。
【図２】感温性高分子の体積相転移について説明するための概略図である。
【図３】一実施形態に係る本発明の感温性吸着剤の製造方法の流れを説明するための図である。
【図４】一実施形態に係る本発明の感温性吸着剤の製造方法の流れを説明するための図である。
【図５】比較例の形態を概略的に示す図である。
【図６】比較例の形態を概略的に示す図である。
【図７】官能基２０のみが付加されたポーラスシリカ１０からなる複合体３００についてのＸＲＤパターンを示す図である。
【図８】官能基２０のみが付加されたポーラスシリカ１０からなる複合体３００についてのＦＴ−ＩＲスペクトルを示す図である。
【図９】感温性吸着剤１００及び感温性高分子を備えていない複合体４００についてのＳＥＭ写真図である。
【図１０】感温性吸着剤１００及び感温性高分子を備えていない複合体４００についてのＸＲＤパターンを示す図である。
【図１１】感温性吸着剤１００及び感温性高分子を備えていない複合体４００についてのＦＴ−ＩＲスペクトルを示す図である。
【図１２】熱重量分析結果を示す図である。
【図１３】感温性高分子を備えていない複合体４００について、メチルオレンジに対する吸脱着特性を示す図である。
【図１４】従来の方法により作製した複合体５００’について、メチルオレンジに対する吸脱着特性を示す図である。
【図１５】本発明の感温性吸着剤１００について、メチルオレンジに対する吸脱着特性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
１．感温性吸着剤
図１に、一実施形態に係る本発明の感温性吸着剤１００の断面構造を概略的に示す。図１に示すように、感温性吸着剤１００は、細孔１０ａ、１０ａ、…を有するポーラスシリカ１０の外表面に、官能基２０を介して、感温性高分子３０が結合されている。また、細孔１０ａ、１０ａ、…の内壁には、イオン交換基４０、４０、…が修飾されている。
【００２０】
１．１．ポーラスシリカ
ポーラスシリカ１０は、細孔１０ａ、１０ａ、…を有するものであり、細孔１０ａ、１０ａ、…の内壁に特定の物質を吸着可能とされている。細孔１０ａ、１０ａ、…の径は特に限定されるものではないが、特にメソ孔（孔径が２〜５０ｎｍ程度）が好ましい。すなわち、ポーラスシリカ１０としてはメソポーラスシリカを用いるとよい。また、ポーラスシリカ１０の比表面積についても特に限定されるものではなく、吸着剤として用い得る程度の比表面積を有していればよい。
【００２１】
１．２．官能基
官能基２０は、ポーラスシリカ１０の外表面（ポーラスシリカ１０の細孔１０ａ、１０ａ、…の内壁以外の表面であり、外観視で露出している表面）に付加されている。官能基２０は、ポーラスシリカ１０の外表面と後述する感温性高分子３０とを接続・結合可能なものであれば、特に限定されるものではない。例えば、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基又はビニル基から選ばれる少なくとも一種であることが好ましく、ジ置換アミノ基であることがより好ましい。特に、ジメチルアミノ基を用いるとよい。
【００２２】
１．３．感温性高分子
感温性高分子３０は、官能基２０を介してポーラスシリカ１０の外表面に結合されている。これは、感温性高分子３０がポーラスシリカ１０の外表面を単に被覆している（ポーラスシリカ１０の外表面付近に単に存在している）従来の形態とは大きく異なる。感温性高分子３０は、温度変化に応じて体積を変化させるものであれば特に限定されるものではない。特に、ポリ（Ｎ−イソプロピル（メタ）アクリルアミド）やポリ（Ｎ−アクリロイルピペリジン）、ポリ（Ｎ−プロピルアクリルアミド）といったＮ−アルキル（メタ）アクリルアミド誘導体由来の単量体単位を備える高分子や、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド）といったＮ，Ｎ−ジアルキルアクリルアミド由来の単量体単位を備える高分子を用いることが好ましい。例えば、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）は体積相転移温度が３２℃付近であり、これよりも高温側においては感温性高分子３０が収縮し、低温側においては感温性高分子３０が膨潤する。すなわち、図２に示すように、体積相転移温度よりも高温側では、感温性高分子３０は隙間の小さな密な網目構造を採るため、被吸着物質Ｘを透過させることはない（図２（Ａ））。一方、体積相転移温度よりも低温側では、感温性高分子３０は隙間の大きな疎な網目構造を採るため、被吸着物質Ｘを透過させ得る（図２（Ｂ））。本発明では、温度制御によって、感温性高分子３０の隙間の大きさを制御し、これにより、ポーラスシリカ１０の細孔１０ａ、１０ａ、…の入口径を制御するものとしている。
【００２３】
感温性高分子３０の量は、感温性吸着剤１００を全体基準（１００質量％）として、上限が５質量％以下、好ましくは３質量％以下、より好ましくは１質量％以下である。下限については特に限定されるものではなく、０質量％を超えていれば本発明の効果は奏される。特に０．５質量％以上が好ましい。本発明では、感温性高分子３０が官能基２０を介してポーラスシリカ１０の外表面に結合された形態にあるため、感温性高分子３０がポーラスシリカ１０を単に被覆している従来の形態に比べて、少量の感温性高分子３０でポーラスシリカ１０の外表面を均一に被覆することが可能である。すなわち、感温性高分子３０の厚みを容易に薄くすることができ、細孔１０ａ、１０ａ、…の入口径を精度よく制御することが可能となる。
【００２４】
１．４．イオン交換基
本発明の感温性吸着剤１００においては、ポーラスシリカ１０の細孔１０ａの内壁に、イオン交換基４０、４０、…が修飾されている。これにより、感温性吸着剤１００の細孔１０ａ内壁において、被吸着物質を物理的に吸脱着させるだけでなく、化学的に吸脱着させることも可能となる。すなわち、イオン交換基４０を修飾することにより、本発明の感温性吸着剤１００をイオン交換体として機能させることができる。イオン交換基４０としては、イオン交換基として従来より採用されているものを特に限定されることなく適用可能である。具体的には、１〜３級アミノ基、４級アンモニウム基，カルボキシル基、スルホン酸基等である。例えば、細孔１０ａの内壁にアミノ基を修飾した場合、本発明の感温性吸着剤１００は、低ｐＨにおいて陰イオンを吸着し、高ｐＨにおいて陰イオンを脱離可能なイオン交換体として機能し得る。
【００２５】
このように、本発明の感温性吸着剤１００は、ポーラスシリカ１０の外表面に、官能基２０を介して、均一かつ少量の感温性高分子３０が結合・被覆されているので、温度制御によって、ポーラスシリカ１０の細孔１０ａの入口径を制御することが可能となる。また、細孔１０ａの内壁をイオン交換基４０で修飾することにより、液中の金属イオン等をイオン交換可能なイオン交換体として用いることができる。当該イオン交換体は、イオン交換クロマトグラフィー用のカラム充填剤として好適に利用することができる。また、細孔１０ａの内部に所定の薬物を保持した感温性吸着剤１００を体内に投与し、体内の所定の箇所にて温度変化によって薬物を脱離・放出させることも可能と考えられ、新規なドラッグデリバリーシステムとしての応用も可能である。
【００２６】
２．感温性吸着剤の製造方法
図３、４に本発明の感温性吸着剤１００の製造方法の一例（製造方法Ｓ１０）を示す。図３、４に示すように、製造方法Ｓ１０は、界面活性剤５０を含む溶液を作製する工程Ｓ１と、作製した溶液にシリカ源及びイオン交換基源を添加し、界面活性剤５０を鋳型（テンプレート）としてポーラスシリカ１０の骨格を形成することにより複合体１０１を作製する工程Ｓ２と、複合体１０１の外表面に官能基２０を付加し、官能基付加複合体１０２とする、官能基付加工程Ｓ３と、工程Ｓ３にて付加した官能基２０に感温性高分子３０が結合した感温性高分子結合体１０３を作製する、感温性高分子結合工程Ｓ４と、工程Ｓ４にて得られた感温性高分子結合体１０３から、界面活性剤５０を除去し、本発明に係る感温性吸着剤１００を得る工程Ｓ５と、を備えている。
【００２７】
２．１．工程Ｓ１、工程Ｓ２
工程Ｓ１は、界面活性剤５０を含む溶液を作製する工程であり、工程Ｓ２は、作製した溶液において、界面活性剤５０をテンプレートとしてポーラスシリカ１０の骨格を形成し、複合体１０１を作製する工程である。溶液中にて、界面活性剤５０をテンプレートとしてポーラスシリカ１０の骨格を形成する手法は公知のものであり、本発明でも従来の方法を適用することが可能である。すなわち、溶液（例えば、アンモニア水溶液等の水溶液）中に従来公知の界面活性剤（例えば、臭化セチルトリメチルアンモニウム等のテンプレートとして機能し得るもの）を添加し、ホットスターラー等を用いて加熱・攪拌することにより、界面活性剤５０が溶解した溶液を作製する（工程Ｓ１）。その後、溶液の温度を下げ、シリカ源（例えば、オルトケイ酸テトラエチル等のケイ酸化合物）を加え、さらに、イオン交換基源（例えば、３−アミノプロピルトリエトキシシラン等のイオン交換基を備えたケイ酸化合物）を添加し、攪拌の後、懸濁液を濾過・洗浄し、沈殿物を乾燥することにより、複合体１０１を得ることができる（工程Ｓ２）。
【００２８】
２．２．官能基付加工程Ｓ３
工程Ｓ３は、工程Ｓ１、Ｓ２を経て得られた複合体１０１の外表面に、官能基２０を付加し、官能基付加複合体１０２とする工程である。工程Ｓ３は、官能基付加複合体１０２を作製可能であれば特に限定されるものではないが、例えば、溶媒に複合体１０１と官能基源とを加えて攪拌し、懸濁液を濾過・洗浄し、沈殿物を乾燥して官能基付加複合体１０２とする工程、とすることができる。工程Ｓ３にて用いる溶媒としては、例えば、トルエン等の有機溶媒が挙げられる。また、工程Ｓ３にて用いる官能基源としては、例えば、３−ジメチルアミノプロピルジエトキシメチルシラン、３−（Ｎ−アクリロイルアミノ）プロピルトリエトキシシラン、アリルトリクロロシラン、アリルトリエトキシシラン等の所定の官能基を備えたケイ酸化合物が挙げられる。
【００２９】
２．３．感温性高分子結合工程Ｓ４
工程Ｓ４は、工程Ｓ３を経て得られた官能基付加複合体１０２の官能基２０に感温性高分子３０が結合された感温性高分子結合体１０３を作製する工程である。工程Ｓ４は、感温性高分子結合体１０３を作製可能であれば特に限定されるものではないが、例えば、感温性高分子３０を形成可能な単量体を溶解させた溶液に、官能基付加複合体１０２を添加して懸濁させ、必要に応じて懸濁液中の溶存酸素を除去し、公知の重合開始剤を添加して重合反応を行うことで感温性高分子３０を生成させつつ、感温性高分子３０を化学的或いは物理的に官能基２０に結合させることにより、感温性高分子結合体１０３を作製する工程、とすることができる。特に、感温性高分子３０を官能基２０に化学的に結合させる形態がよい。工程Ｓ４にて用いる単量体としては、例えば、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、Ｎ−アクリロイルピペリジン、Ｎ−プロピルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド等のアクリルアミド誘導体或いはメタクリルアミド誘導体が挙げられる。工程Ｓ４にて単量体を溶解させる溶媒としては、例えば水が挙げられる。重合開始剤としては従来公知のものを広く適用でき、例えば、過硫酸アンモニウム等を用いればよい。
【００３０】
２．４．工程Ｓ５
工程Ｓ５は、工程Ｓ４を経て得られた感温性高分子結合体１０３から、界面活性剤５０を除去し、本発明に係る感温性吸着剤１００を得る工程である。工程Ｓ５は、界面活性剤５０を適切に除去可能であれば特に限定されるものではないが、例えば、感温性高分子結合体１０３を酸性溶液（例えば、塩酸）に加えて攪拌することにより、界面活性剤５０を酸性溶液中へと溶出させ、その後、溶液を濾過し、抽出した固形分を洗浄・乾燥することにより感温性吸着剤１００を得る工程、とすることができる。工程Ｓ５においては、界面活性剤５０を除去することによって細孔１０ａを形成する。当該細孔１０ａの内壁にはイオン交換基４０、４０、…が残され、細孔１０ａの内壁にイオン交換基４０、４０、…が均一に修飾された状態となる。
【００３１】
このように、本発明に係る感温性吸着剤の製造方法Ｓ１０においては、いわゆるco-condensation法を用いてポーラスシリカ１０の細孔１０ａの内部にイオン交換基４０を修飾するものとし、また、所定の方法にてポーラスシリカ１０の外表面に官能基２０を付加し、当該官能基２０を介して感温性高分子３０を結合させている。これにより、感温性高分子３０を薄く被覆・結合させることが可能となるとともに、得られた感温性吸着剤１００をイオン交換体として機能させることが可能となる。
【実施例】
【００３２】
以下、実施例に基づいて、本発明の感温性吸着剤についてさらに詳述する。尚、以下の説明においては、分かりやすさため、図４にて使用した符号を適宜用いることとする。
【００３３】
＜感温性吸着剤１００の作製＞
以下の流れで、実施例に係る感温性吸着剤１００を作製した。
【００３４】
（複合体１０１の作製）
複合体１０１の作製は、Ｇｒｕｎらの方法（M. Grun, K.K. Unger, A. Matsumoto, K. Tsutsumi, Novel pathways for the preparation of mesoporous MCM41 materials: control of porosity and morphology, Microporous and Mesoporous Mater., (1999) 207-216）に従った。
界面活性剤５０としてアルキル鎖の炭素数が１６の臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＭＡＢｒ）を用いた。蒸留水１２０ｍｌ（６．６６ｍｏｌ）と２８％アンモニア水９．５ｍｌ（０．１４ｍｏｌ）の混合溶液に、６．６ｍｍｏｌのＣＴＭＡＢｒを加え、８０℃に設定したホットスターラーでＣＴＭＡＢｒが溶解するまで攪拌した。界面活性剤溶液が無色透明になったら、溶液の温度を２５℃に下げ、シリカ源としてオルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）を９．９ｍｌ（４７．５ｍｍｏｌ）加え、さらに３−アミノプロピルトリエトキシシラン（ＡＰＴＥＳ）を０．５ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）添加し、２５℃で１時間攪拌した。攪拌終了後、懸濁液を吸引濾過・水洗浄し、固形物を６０℃で２４時間乾燥し、イオン交換基４０としてアミノ基を修飾した複合体１０１を得た。
【００３５】
（官能基付加複合体１０２の作製）
トルエン１２０ｍｌ中に１ｇの複合体１０１と３−ジメチルアミノプロピルジエトキシメチルシラン（信越化学工業社製、ＬＳ−３６７５）を０．１〜１ｍｌ添加し、約２００℃で４時間還流しながら攪拌した。攪拌終了後、懸濁液を吸引濾過・エタノール洗浄し、固形物を６０℃で２４時間乾燥し、官能基２０としてジメチルアミノ基を付加した官能基付加複合体１０２を得た。
【００３６】
（感温性高分子結合体１０３の作製）
３ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）のＮ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＭ）を３０ｍｌの蒸留水に溶解した。その後、ＮＩＰＡＭ水溶液に０．３ｇの官能基付加複合体１０２を加え入れ、懸濁液とした。懸濁液中の溶存酸素を除去するために、窒素を吹きこんだ。１０分後、懸濁液に、ラジカル重合開始剤として過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）水溶液（濃度：２０ｍｇ／ｍｌ）を３ｍｌ混合し、重合反応を行った。反応中は溶液の温度を３０℃に保ち、また、窒素を導入し続けた。４時間の攪拌後、濾過・水洗して生成物を抽出し、６０℃で２４時間乾燥し、感温性高分子３０としてポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）を備えた感温性高分子結合体１０３を得た。
【００３７】
（界面活性剤５０の除去、感温性吸着剤１００の作製）
感温性高分子結合体１０３から界面活性剤５０を除去するために、感温性高分子結合体１０３を濃塩酸３．５ｍｌとエタノール１５０ｍｌとの混合液に加え入れ、７５℃の恒温槽で１時間還流しながら攪拌した。攪拌終了後、吸引濾過・エタノール洗浄し、６０℃、２４時間乾燥することで固形分を得た。その後、当該固形分について、再度、濃塩酸とエタノールとの混合液に加え入れ、攪拌、吸引濾過・エタノール洗浄し、乾燥することによって界面活性剤５０を完全に除去した。これにより、ポーラスシリカ１０の細孔１０ａの内壁にイオン交換基４０としてアミノ基を備え、外表面に官能基２０としてジメチルアミノ基を備えるとともに、当該ジメチルアミノ基を介して感温性高分子としてポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）が結合された感温性吸着剤１００を得た。
【００３８】
上記のようにして得られた感温性吸着剤１００の他、比較例として、図５（Ａ）に示すような、ポーラスシリカ１０の細孔１０ａの内壁にイオン交換基４０としてアミノ基を備えるのみの複合体２００、図５（Ｂ）に示すような、感温性高分子３０及びイオン交換基４０を備えない複合体３００、図５（Ｃ）に示すような、感温性高分子３０を備えない複合体４００を作製した。すなわち、複合体１０１から界面活性剤５０を除去したものを複合体２００とし、界面活性剤５０を鋳型としてイオン交換基源を添加せずにシリカ源のみを添加してなるポーラスシリカ骨格の外表面に、官能基２０を付加し、界面活性剤５０を除去したものを複合体３００とし、官能基付加複合体１０２から界面活性剤５０を除去したものを複合体４００とした。
【００３９】
さらに、官能基２０を介さずにポーラスシリカ１０に感温性高分子３０を被覆した複合体（例えば、図５（Ｄ）に示されるような複合体５００）を作製するべく、調製を行った。すなわち、ＮＩＰＡＭ水溶液に上記と同様にして作製した複合体１０１を加え入れ、懸濁液とした後、重合開始剤を用いてＮＩＰＡＭを重合させた。その後、界面活性剤５０の除去を行った。ＮＩＰＡＭ水溶液の濃度や複合体の添加量等は、上記と同様の条件とした。すなわち、官能基の付加を行わない点以外は、上記と同様の操作を行った。しかしながら、後述するように、得られた複合体の評価を行ったところ、上記操作では、感温性高分子３０がポーラスシリカ１０の外表面にうまく被覆できておらず、図６に示す複合体５００’のような形態をとっているものと考えられた。
【００４０】
＜感温性吸着剤１００の評価方法＞
上記実施例に係る感温性吸着剤１００や比較例に係る複合体について、以下のような評価を行った。
【００４１】
（キャラクタリゼーション）
（１）走査電子顕微鏡（日本電子社製、ＪＳＭ−６５１０ＬＶ）を用いて表面形態の観察を行った。観察の際は、加速電圧を３０ｋＶとした。
（２）Ｘ線回折装置（Ｒｉｇａｋｕ社製、Ｒｉｇａｋｕ  ＲＡＤ−Ｃ回折計）を用いてＸ線回折パターンを得た。測定条件は、ＣｕＫα線を用い、発散スリット１．０ｄｅｇｒｅｅ、受光スリット０．３０ｍｍ、スキャンスピード２．０００°／ｍｉｎ、２θ＝１．５００°から１０．０００°、サンプリング幅を０．２０°とした。
（３）ＦＴ−ＩＲ装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社製、ＦＴ−ＩＲ２０００）を用いてＩＲスペクトルパターンを得た。測定条件は、サンプル１ｍｇに対してＫＢｒ９９ｍｇを混合して直径１０ｍｍのペレットを作製し、透過法でスキャン数１６回、分解能４ｃｍ−１とした。
（４）熱重量分析計（Ｂｒｕｋｅｒ社製、ＴＧ−ＤＴＡ  ２０００ＳＡ）を用いて、熱重量分析を行った。測定条件は、空気雰囲気、昇温速度１０℃／ｍｉｎ、温度範囲を室温から８００℃とした。
（５）ＣＨＮ元素分析装置（ヤナコ分析工業社製、ＨＣＮ  ｃｏｒｄｅｒ  ＭＴ−７００ＨＣＮ）を用いて、ＣＨＮ元素分析を行った。
【００４２】
（メチルオレンジイオン交換能）
０．１ｇのサンプルを１００ｐｐｍのメチルオレンジ水溶液１００ｍｌに加えた。溶液温度は２５℃又は４０℃とした。サンプル投入後、アンモニア水又は塩酸を滴下することにより、溶液のｐＨを約９．５又は２．５に調整した。３０分毎に溶液を２ｍｌサンプリングし、ｐＨ調整を繰り返した。サンプリングした溶液は遠心分離し、上澄み液を０．２ｍｌだけ採取し、塩酸で希釈することによりｐＨを調整したのち、分光光度計（日本分光社製、ＵＶ−Ｖｉｓ  Ｖ６３０）を用いて５１０ｎｍの吸光度を測定することによりメチルオレンジの吸着量を算出した。尚、遠心分離後に残った懸濁液はイオン交換実験溶液に戻した。
【００４３】
＜評価結果＞
（アミノ基量及びジメチルアミノ基量の定量）
まず、複合体２００のアミノ基量を元素分析によって算出した。元素分析測定の結果、複合体２００における窒素量は０．８７ｗｔ％であり、これがすべてアミノ基由来であると仮定すると、アミノ基量は０．６２ｍｍｏｌ／ｇとなる。この量は、仕込みのＡＰＴＥＳ量から算出されるアミノ基量（０．８０ｍｍｏｌ／ｇ）の７８％に相当した。また、複合体３００のジメチルアミノ基量を元素分析によって算出した。表１に３−ジメチルアミノプロピルジエトキシメチルシラン（ＬＳ−３６７５）の仕込み量とジメチルアミノ基の固定化量との関係を示す。ＬＳ−３６７５の添加量が０．１ｍｌの場合、固定化されたジメチルアミノ基量は０．６５ｍｍｏｌ／ｇであり、仕込み値である０．７１ｍｍｏｌ／ｇの９２％が固定化された。また、ＬＳ−３６７５の添加量が少量である場合、添加量を増加させると固定化されるジメチルアミノ基量もわずかではあるが増加することが分かった。しかしながら、ＬＳ−３６７５を１ｍｌ以上添加しても固定化されるジメチルアミノ基量はほとんど増加しないことが分かった。
【００４４】
【表１】
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【００４５】
（構造解析結果）
図７、８に、複合体３００のＸＲＤパターン、ＩＲスペクトルをそれぞれ示す。尚、図中、Ｌ（ｘ）ＭＳとは、ＬＳ−３６７５の添加量(仕込み量)がｘ（ｍｌ）である複合体３００を意味する。図より、複合体３００は、六方晶系に帰属される構造を有していることが分かった。また、ＸＲＤパターンには、４つの回折線が見られ、それぞれ（１００）、（１１０）、（２００）、（２１０）面に相当する。これらの試料の回折角度に大きな違いは見られず、（１００）面間隔ｄ１００は、いずれの試料でも約４０Åであることが分かった。この結果は、ジメチルアミノ基を固定化しても、ポーラスシリカ１０の骨格構造に影響はほとんどないことを示している。一方、図８から、ジメチルアミノ基を固定化してもＣ−Ｎに関する吸収は認められなかったが、１４８０ｃｍ−１付近に吸収ピークが現れており、これはメソポーラスシリカには見られないものである。１４８０ｃｍ−１付近の吸収ピークは、ＬＳ−３６７５のＣ−Ｈ変角振動に起因するものと考えられる。また１４８０ｃｍ−１付近の吸収ピークはＬＳ−３６７５の添加量を増加させてもほとんど変化していない。これは、上述したように、ＬＳ−３６７５の添加量を増加させても固定化されるジメチルアミノ基の量がほとんど変化しないことと一致している。
【００４６】
図９に複合体４００及び感温性吸着剤１００のＳＥＭ写真を示す。図９（Ａ）が複合体４００について、図９（Ｂ）が感温性吸着剤１００について示している。双方ともに粒子径１μｍ程度の六角形状の粒子が凝集していることが分かる。一部、棒状の粒子も認められた。しかし、外観上は感温性高分子３０の有無による形状の違いは認められなかった。感温性吸着剤１００において、感温性高分子３０の結合・被覆量が極めて少ないため、外観に影響を与えていないものと考えられる。
【００４７】
図１０に複合体４００及び感温性吸着剤１００のＸＲＤパターンを示す。感温性高分子３０の結合・被覆によって、わずかではあるが回折強度の低下が認められた。さらに、感温性吸着剤１００の場合、（２１０）回折線がほとんど現れていない。このことから、感温性高分子３０を結合・被覆することにより、若干の構造規則性の乱れが生じていると考えられる。
【００４８】
図１１に複合体４００及び感温性吸着剤１００のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。両スペクトルともに非常によく似ており、感温性高分子３０を結合・被覆しても、感温性高分子３０に特徴的なＮ−Ｈ伸縮吸収（１５５１ｃｍ−１）、Ｃ＝Ｏ伸縮吸収（１６３３ｃｍ−１）は認められなかった。このことは、感温性高分子３０の結合・被覆量が極めて少ないことを示唆している。
【００４９】
（熱重量分析結果）
図１２に複合体４００及び感温性吸着剤１００の熱重量曲線を示す。双方ともに１００℃から重量減少が起こり、５００℃以上の温度では緩やかな重量減少を示した。感温性高分子３０を単独で熱重量分析すると、３２０℃で大きな重量減少を示す。これは高分子が分解していることを示している。実際、３２０℃付近から複合体４００と感温性吸着剤１００との重量減少量は大きく変わっている。したがって、この重量減少量の違いが固定化された感温性高分子３０の量と考えられる。図より、感温性吸着剤１００における感温性高分子３０の固定化量を見積もると、５質量％であることが分かった。また、複合体４００と感温性吸着剤１００について元素分析により窒素量を測定し、当該窒素量から感温性吸着剤１００における感温性高分子３０の固定化量を算出したところ５質量％となり、熱重量分析の結果と一致した。
【００５０】
（吸脱着実験結果）
図１３に複合体４００を用いた場合におけるメチルオレンジイオン交換吸着量のｐＨ依存性を示す。ここでは、溶液温度を４０℃とした。尚、仕込んだメチルオレンジがすべて吸着するとイオン交換量は約０．３ｍｍｏｌ／ｇとなり、これはイオン交換サイトであるアミノ基量０．６２ｍｍｏｌ／ｇの約半分となる。複合体４００の場合、感温性高分子３０が固定化されていないので、通常の陰イオン交換体と同様の可逆的な吸脱着挙動を示すはずである。実際、図より、ｐＨ２．５の時は、約０．２５ｍｍｏｌ／ｇのメチルオレンジを吸着し、ｐＨ９．５の時はメチルオレンジをほぼ完全に脱着したことが確認された。一方、溶液中に存在するすべてのメチルオレンジが吸着されなかったのは、イオン交換時間を３０分という短時間としたためであると考えられる。
【００５１】
図１４に複合体５００’を用いた場合におけるメチルオレンジイオン交換吸着量のｐＨ依存性を示す。ここでも溶液温度は４０℃とした。複合体５００’の場合、ジメチルアミノ基が存在せず、感温性高分子３０がポーラスシリカ１０に化学的に固定化されてはおらず、感温性高分３０がポーラスシリカ１０の外表面に単に物理的に接触している状態と考えられた。そして、溶液温度４０℃においては、感温性高分子３０は密な構造をとって吸着種を通さないため、感温性高分子３０がポーラスシリカ１０にただ単に物理的に接触している場合でも、感温性高分子３０が障害となって、吸着挙動に大きな変化が表れるであろうと考えられた。しかしながら、結果を見てみると、複合体５００’の場合も複合体４００の場合と同様の可逆的吸脱着挙動を示した。このことは、複合体５００’においては、感温性高分子３０がポーラスシリカ１０とただ単に共存しているだけであり、感温性高分子３０がポーラスシリカ１０の外表面にほとんど存在しておらず（図６）、感温性高分子３０が、吸着挙動にほとんど影響を及ぼさなかったことを示唆している。すなわち、感温性高分子３０の濃度（ＮＩＰＡＭ水溶液の濃度）が低すぎたため、シリカ１０外表面に感温性高分子３０がうまく被覆されておらず、吸着挙動において、感温性高分子３０の影響が現れなかったものと考えられる。これにより、感温性高分子３０を、官能基２０を介さずにシリカ１０外表面に単に物理被覆する場合は、感温性高分子３０の量を極めて多量とせざるを得ないことが分かった。一方、吸着量については約０．２ｍｍｏｌ／ｇと複合体４００に比べて若干の低下が認められた。これは感温性高分子３０がポーラスシリカ１０と共存していることにより、液中におけるメチルオレンジの拡散に抵抗が生じたため、３０分という短時間では、メチルオレンジが吸着スポットへと十分に到達できなかったものと考えられる。
【００５２】
図１５に感温性吸着剤１００を用いた場合におけるメチルオレンジイオン交換吸着量のｐＨ依存性を示す。ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）の相転移温度は約３２℃であるが、この温度はポーラスシリカ１０と複合化させてもほとんど変化しない。ここでは、溶液温度を４０℃、２５℃、４０℃と順に変化させて吸脱着実験を行った。その結果、２５℃では、複合体４００、５００と同様、メチルオレンジはｐＨ変化に伴い、可逆的に吸脱着を繰り返した。一方、４０℃では、吸着量は最大でも０．０５ｍｍｏｌ／ｇとなり、吸脱着しなくなった。このことは、感温性高分子３０がポーラスシリカ１０の細孔１０ａの入口付近に存在しており、ポーラスシリカ１０の細孔１０ａの入り口を閉じていることを示している。すなわち、溶液温度が感温性高分子３０の相転移温度よりも高い場合、感温性高分子３０中に存在する水和水が脱水和し、感温性高分子が収縮して密な網目構造を採る結果、細孔１０ａ内へメチルオレンジが侵入することを防いだものと考えられる。一方、溶液温度が感温性高分子３０の相転移温度よりも低い場合は、感温性高分子３０が再度水和して膨潤し、疎な網目構造を採る結果、メチルオレンジは細孔１０ａ内へと容易に侵入することが可能となり、イオン交換基４０に容易に吸着できるようになったものと考えられる。尚、感温性高分子３０がポーラスシリカ１０の外表面に結合していることは、メチルオレンジの吸着量が０．１５ｍｍｏｌ／ｇ程度に低下していることからも明らかである。このように、本発明によれば、ポーラスシリカ１０の外表面に、官能基２０を介して感温性高分子３０を結合することによって、少量の感温性高分子３０であっても、ポーラスシリカ１０の外表面に均一に固定化することができ、溶液温度の変化により吸脱着挙動を変化させることが可能となる。
【００５３】
以上、現時点において、最も実践的であり、且つ、好ましいと思われる実施形態に関連して本発明を説明したが、本発明は、本願明細書中に開示された実施形態に限定されるものではなく、請求の範囲及び明細書全体から読み取れる発明の要旨あるいは思想に反しない範囲で適宜変更可能であり、そのような変更を伴う感温性吸着剤及びその製造方法もまた本発明の技術範囲に包含されるものとして理解されなければならない。
【００５４】
例えば、上記説明では、感温性吸着剤１００において、イオン交換基４０を必須の構成として説明したが、本発明はこの形態に限定されるものではない。感温性吸着剤１００の用途に応じて、細孔１０ａの内部をイオン交換基４０で修飾してもよいし、しなくてもよい。ただし、感温性吸着剤１００をイオン交換体として好適に機能させる観点からは、イオン交換基４０を備えた感温性吸着剤１００とすることが好ましい。
【００５５】
また、上記説明では、感温性吸着剤１００の製造方法Ｓ１０において、工程Ｓ１、Ｓ２にていわゆるco-condensation法を用いるものとして説明したが、本発明はこの形態に限定されるものではない。いわゆるgrafting法等を用いることも可能である。ただし、細孔１０ａ内のイオン交換基４０の量を容易に制御でき、且つ、感温性吸着剤１００を容易に製造可能な観点からは、工程Ｓ１、Ｓ２においていわゆるco-condensation法を用いることが好ましい。
【００５６】
また、上記説明では、感温性吸着剤１００の製造方法Ｓ１０において、感温性高分子３０を結合する工程Ｓ４を、液中にて、官能基付加複合体１０２の存在下、感温性高分子３０を形成する単量体を重合させるものとして説明したが、感温性高分子３０を官能基２０に結合可能なものであれば、本発明はいずれの方法を用いてもよい。
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明に係る感温性吸着剤は、ポーラスシリカの細孔入口径を制御可能であり、細孔入口径を変化させることで、吸着種の選択分離等を効率的に行うことができる。例えば、イオン交換クロマトグラフィー用のカラム充填剤として好適に利用することができる。また、本発明に係る感温性吸着剤の諸特性を応用することにより、細孔の内部に所定の薬物を保持した感温性吸着剤を体内に投与し、体内の所定の箇所にて温度変化によって薬物を脱離・放出させることも可能と考えられ、新規ドラッグデリバリーシステムとしての応用も可能である。
【符号の説明】
【００５８】
１０  ポーラスシリカ
２０  官能基
３０  感温性高分子
４０  イオン交換基
５０  界面活性剤
１００  感温性吸着剤
１０１  複合体
１０２  官能基付加複合体
１０３  感温性高分子結合体
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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