(57)【要約】【課題】光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの高純度品を得ることができる精製方法を提供する。【解決手段】光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールと炭素数１から４の低級アルコールを含む混合物を塩基の存在下にアラルキルハライドと反応させ、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルを選択的に得、該アラルキルエーテルの脱アラルキル化反応を行うことにより、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの高純度品を得ることができる。本発明は、生物学的手法を利用する１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉還元の精製方法として好適に採用することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］：
【化１】
2012102032.tif 000014
［式［１］中、Ｍｅはメチル基を表し、＊は不斉炭素を表す。該不斉炭素の絶対配置はＲ体またはＳ体である。］
で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールと炭素数１から４の低級アルコールを含む混合物を塩基の存在下に、一般式［２］：
【化２】
2012102032.tif 000015
［式［２］中、Ａｒは芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。］
で示されるアラルキルハライドと反応させ、一般式［３］：
【化３】
2012102032.tif 000016
［式［３］中、Ｍｅ、＊およびＡｒは上記式［１］または式［２］と同じである。］
で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルを選択的に得、引き続いて該アラルキルエーテルの脱アラルキル化反応を行うことを特徴とする、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの精製方法。
【請求項２】
精製前の前記混合物に含まれる炭素数１から４の低級アルコールがエタノールであることを特徴とする、請求項１に記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの精製方法。
【請求項３】
精製前の前記混合物にさらに１，１，１−トリフルオロアセトンまたは該水和物と水とが含まれることを特徴とする、請求項１または２に記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの精製方法。
【請求項４】
光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルを得る反応を、無機塩基の水溶液を用いて有機層との二相系反応として行うことを特徴とする、請求項１から３の何れかに記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの精製方法。
【請求項５】
得られた光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルを分別蒸留することを特徴とする、請求項１から４の何れかに記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの精製方法。
【請求項６】
光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルの脱アラルキル化反応を、反応溶媒として炭素数５から１２のアルコールを用いて行うことを特徴とする、請求項１から５の何れかに記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの精製方法。
【請求項７】
光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの不斉炭素の絶対配置がＲ体であることを特徴とする、請求項１から６の何れかに記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの精製方法。
【請求項８】
光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの不斉炭素の絶対配置がＳ体であることを特徴とする、請求項１から６の何れかに記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの精製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの代表的な製造方法として、特許文献１と２が挙げられる。これらの文献は、いずれも１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉還元を開示し、特許文献１に記載の方法は生物学的手法、特許文献２に記載の方法は化学的手法を利用するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００７／００６６５０号
【特許文献２】特表２００９−５４４６５３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献１および２に記載の方法は、共に高い不斉誘起を達成しており、１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉還元という反応面においては十分に満足できるものであった。しかしながら、特許文献１に記載の方法は生物学的手法のため、副生するエタノール、未反応の１，１，１−トリフルオロアセトン（または該水和物）および反応溶媒の水が混入し、蒸留精製を何度繰り返しても完全に取り除くことが困難であった（本発明の比較例１も参照）。また、特許文献２に記載の方法は野依らにより開発された光学活性ルテニウムホスフィン錯体の存在下に水素化する方法の改良法であるが、該文献には、この技術分野での一般的な反応溶媒であるイソプロパノールを用いると、目的物の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールとの沸点が近いため、蒸留精製により目的物を容易に単離することができないとの記載がある。
【０００５】
光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールは医薬中間体として利用されるため、類似の反応性を有するアルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール等）や無水反応に悪影響を与える水等が含まれると、原薬中の不純物や低収率の原因となり好ましくない。
【０００６】
よって、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの高純度品を得ることができる精製方法が強く望まれており、本発明の目的はこの様な精製方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールと炭素数１から４の低級アルコールとの水酸基の酸性度の違いを利用することにより、酸性度の高い前者を優先的にアラルキル化できることを見出した（スキーム１を参照。実施例１では１１．５倍優先、実施例２では１１．０倍優先）。具体的には、塩基の存在下にアラルキルハライドと反応させることにより行う。生成物の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルと未反応の炭素数１から４の低級アルコールとの物性は大きく異なるため［例えば、分配係数（有機層ｖｓ．水層）、沸点等］、前者を選択的に得ることができる。よって、引き続いて得られた該アラルキルエーテルの脱アラルキル化反応を行うことにより、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの高純度品を得ることができる。
【化１】
2012102032.tif 000002
【０００８】
精製前の混合物に含まれる炭素数１から４の低級アルコールは、エタノールが好ましく、効率良く取り除くことができる。さらに１，１，１−トリフルオロアセトン（または該水和物）と水が含まれていても、エタノールと共に効率良く取り除くことができる。これらの不純物は不斉還元の生物学的手法の不純物と合致するため、この様な製造方法の精製方法として好適に採用することができる。
【０００９】
また、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルを得る反応は、無機塩基の水溶液を用いて有機層との二相系反応として行うことが好ましく、炭素数１から４の低級アルコールのアラルキルエーテルに比べて生成比を格段に上げることができる。
【００１０】
さらに、得られた光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルを分別蒸留することが好ましく、格段に純度の高い該アラルキルエーテルを得ることができる。
【００１１】
次に、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルの脱アラルキル化反応を、反応溶媒として炭素数５から１２のアルコールを用いて行うことが好ましく、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを容易に回収することができる。
【００１２】
最後に、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの不斉炭素の絶対配置は、Ｒ体およびＳ体に同様に適用することができ、医薬中間体として両方の光学異性体を供給することができる。
【００１３】
すなわち、本発明は［発明１］から［発明８］を含み、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの高純度品を得ることができる精製方法を提供する。
【００１４】
［発明１］
一般式［１］：
【化２】
2012102032.tif 000003
【００１５】
［式［１］中、Ｍｅはメチル基を表し、＊は不斉炭素を表す。該不斉炭素の絶対配置はＲ体またはＳ体である。］
で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールと炭素数１から４の低級アルコールを含む混合物を塩基の存在下に、一般式［２］：
【化３】
2012102032.tif 000004
【００１６】
［式［２］中、Ａｒは芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。］
で示されるアラルキルハライドと反応させ、一般式［３］：
【化４】
2012102032.tif 000005
【００１７】
［式［３］中、Ｍｅ、＊およびＡｒは上記式［１］または式［２］と同じである。］
で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルを選択的に得、引き続いて該アラルキルエーテルの脱アラルキル化反応を行うことを特徴とする、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの精製方法。
【００１８】
［発明２］
精製前の前記混合物に含まれる炭素数１から４の低級アルコールがエタノールであることを特徴とする、発明１に記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの精製方法。
【００１９】
［発明３］
精製前の前記混合物にさらに１，１，１−トリフルオロアセトンまたは該水和物と水とが含まれることを特徴とする、発明１または２に記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの精製方法。
【００２０】
［発明４］
光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルを得る反応を、無機塩基の水溶液を用いて有機層との二相系反応として行うことを特徴とする、発明１から３の何れかに記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの精製方法。
【００２１】
［発明５］
得られた光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルを分別蒸留することを特徴とする、発明１から４の何れかに記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの精製方法。
【００２２】
［発明６］
光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルの脱アラルキル化反応を、反応溶媒として炭素数５から１２のアルコールを用いて行うことを特徴とする、発明１から５の何れかに記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの精製方法。
【００２３】
［発明７］
光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの不斉炭素の絶対配置がＲ体であることを特徴とする、発明１から６の何れかに記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの精製方法。
【００２４】
［発明８］
光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの不斉炭素の絶対配置がＳ体であることを特徴とする、発明１から６の何れかに記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの精製方法。
【発明の効果】
【００２５】
本発明を採用することにより、原薬中の不純物や低収率の原因となるアルコールや水等を完全に取り除くことができ、医薬中間体として利用可能な光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの高純度品を得ることができる。さらに、本発明は、生物学的手法を利用する１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉還元の精製方法として好適に採用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの精製方法について詳細に説明する。本精製方法は、アラルキル化と脱アラルキル化の２反応から成る。本発明の目的は、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールに含まれる、炭素数１から４の低級アルコール、１，１，１−トリフルオロアセトン（または該水和物）や水を取り除くことにあり、これら以外の不純物がさらに含まれる光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの精製においても、本発明の精製方法を採用して本発明の目的が達成される場合には、本発明の特許請求の範囲内にあるものとして扱う。なお、以下の説明において、一般式［１］〜一般式［３］とは、前記の通りのものである。
【００２７】
初めに、アラルキル化について具体的に説明する。
【００２８】
一般式［１］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのＭｅは、メチル基を表す。
【００２９】
一般式［１］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの＊は、不斉炭素を表す。
【００３０】
一般式［１］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの不斉炭素の絶対配置は、Ｒ体またはＳ体であり、本発明は、Ｒ体およびＳ体のいずれにも同様に適用することができる。光学純度は、７０％ｅｅ（エナンチオマー過剰率）以上であれば良く、８０％ｅｅ以上が好ましく、９０％ｅｅ以上が特に好ましい。本反応を通して光学純度の低下は認められない。
【００３１】
一般式［１］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールは、特許文献１および２（前掲）に記載の様な生物学的および化学的手法を利用する１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉還元等を参考にして同様に製造することができる。本特許出願人は、生物学的手法を利用するＲ体およびＳ体の製造方法を特許出願しており（Ｒ体は特願２０１０−１４２９３４、Ｓ体は特願２０１０−０３０３６５）、本発明の精製方法と組み合わせることが好ましい。これら特許出願に係る製造方法について、本発明の説明に必要な箇所を抜粋して説明する。
【００３２】
特願２０１０−１４２９３４では、「１，１，１−トリフルオロアセトンに、微生物としてピキア・ファリノーサ（Ｐｉｃｈｉａ ｆａｒｉｎｏｓａ）を培養して得られる菌体を接触させることを特徴とする、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造方法」を開示し、代表的な実験操作を参考例１（後述）に示す。また、特願２０１０−０３０３６５では、「１，１，１−トリフルオロアセトンに自然界から見出された微生物を天然の状態で作用させることにより、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを得る製造方法であって、係る微生物としてハンゼヌラ・ポリモルファ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ）、ピキア・アノマラ（Ｐｉｃｈｉａ ａｎｏｍａｌａ）、キャンディダ・パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、キャンディダ・マイコデルマ（Ｃａｎｄｉｄａ ｍｙｃｏｄｅｒｍａ）、ピキア・ナガニシィ（Ｐｉｃｈｉａ ｎａｇａｎｉｓｈｉｉ）、キャンディダ・サイトアナ（Ｃａｎｄｉｄａ ｓａｉｔｏａｎａ）、クリプトコッカス・カルバタス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｃｕｒｖａｔｕｓ）、サターノスポラ・ディスポラ（Ｓａｔｕｒｎｏｓｐｏｒａ ｄｉｓｐｏｒａ）、サッカロマイセス・バヤヌス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂａｙａｎｕｓ）、ピキア・メンブラナエファシエンス（Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｍｂｒａｎａｅｆａｃｉｅｎｓ）からなる群より選ばれる少なくとも１種の微生物を用いることを特徴とする、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造方法」を開示し、代表的な実験操作を参考例２（後述）に示す。
【００３３】
炭素数１から４の低級アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、シクロプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、シクロブタノールである。その中でもエタノールおよびイソプロパノールを不純物の対象とすることが好ましく、エタノールが特に好ましい。
【００３４】
精製前の混合物に含まれる炭素数１から４の低級アルコールの比率は、特に制限はないが、一般式［１］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール１モルに対して５０モル以下であれば良く、０．０１から３０モルが好ましく、０．０３から１０モルが特に好ましい。
【００３５】
精製前の混合物にさらに１，１，１−トリフルオロアセトン（または該水和物）と水が含まれる場合の比率は、一般式［１］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール１モルに対して、それぞれ０．７モル以下、２００モル以下であれば良く、それぞれ０．０１から０．５モル、０．０１から１５０モルが好ましく、それぞれ０．０３から０．３モル、０．０３から１００モルが特に好ましい。
【００３６】
一般式［２］で示されるアラルキルハライドのＡｒは、芳香環基または置換芳香環基を表す。該芳香環基は、フェニル基、ナフチル基、アントリル基の芳香族炭化水素基である。該置換芳香環基は、上記の芳香環基の、任意の炭素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで、置換基を有する。係る置換基は、メチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の低級アルコキシ基等である。なお、本明細書において、"低級"とは、炭素数１から４の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数３以上の場合）を意味する。その中でもフェニル基および置換フェニル基が好ましく、フェニル基が特に好ましい。
【００３７】
一般式［２］で示されるアラルキルハライドのＸは、ハロゲン原子を表す。該ハロゲン原子は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。その中でも塩素原子および臭素原子が好ましく、臭素原子が特に好ましい。
【００３８】
一般式［２］で示されるアラルキルハライドの使用量は、一般式［１］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール１モルに対して０．７モル以上であれば良く、０．８から５モルが好ましく、０．９から３モルが特に好ましい。
【００３９】
塩基は、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基である。その中でも無機塩基が好ましく、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが特に好ましい。これらの塩基は単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００４０】
塩基の使用量は、一般式［１］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール１モルに対して０．３５モル以上であれば良く、０．４から１０モルが好ましく、０．４５から７モルが特に好ましい。
【００４１】
光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルを得る反応を、無機塩基の水溶液を用いて有機層との二相系反応として行う場合の水の使用量は、一般式［１］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール１モルに対して０．０３Ｌ以上であれば良く、０．０４から５Ｌが好ましく、０．０５から３Ｌが特に好ましい。精製前の混合物に水が含まれる場合の水の使用量は、合計が上記の所定量になる様に減ずれば良い。
【００４２】
本反応は、相間移動触媒の存在下に行うことにより速やかに進行する場合がある。しかしながら、好適な反応条件を採用することにより、相間移動触媒の非存在下でも反応を良好に行うことができる（相間移動触媒は必須ではない）。
【００４３】
係る相間移動触媒は、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、トリ−ｎ−オクチルメチルアンモニウムクロリド等の第四級アンモニウム塩、テトラ−ｎ−ブチルホスホニウムクロリド、トリ−ｎ−ブチル−ｎ−オクチルホスホニウムブロミド、テトラ−ｎ−オクチルホスホニウムブロミド等の第四級ホスホニウム塩、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６等のクラウンエーテル等である。その中でも第四級アンモニウム塩および第四級ホスホニウム塩が好ましく、第四級アンモニウム塩が特に好ましい。
【００４４】
相間移動触媒を用いる場合の該使用量は、一般式［１］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール１モルに対して０．７モル以下であれば良く、０．０００１から０．６モルが好ましく、０．０００５から０．５モルが特に好ましい。
【００４５】
反応溶媒は、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド、水等である。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよび水が好ましく、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよび水が特に好ましい。これらの反応溶媒は単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００４６】
光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルを得る反応を、無機塩基の水溶液を用いて有機層との二相系反応として行う場合の反応溶媒は、上記の反応溶媒の中の脂肪族炭化水素系、芳香族炭化水素系、ハロゲン系、エーテル系である。その中でも芳香族炭化水素系およびエーテル系が好ましく、芳香族炭化水素系が特に好ましい。
【００４７】
反応溶媒の使用量は、一般式［１］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール１モルに対して０．０３Ｌ以上であれば良く、０．０４から５Ｌが好ましく、０．０５から３Ｌが特に好ましい。精製前の混合物に反応溶媒と同等のものが含まれる場合の反応溶媒の使用量は、合計が上記の所定量になる様に減ずれば良い。また、本反応は反応溶媒を用いずにニートの状態で行うこともできる。
【００４８】
反応温度は、−３０から＋１５０℃であれば良く、−２０から＋１２５℃が好ましく、−１０から＋１００℃が特に好ましい。
【００４９】
反応時間は、３６時間以内であれば良く、精製前の混合物および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの消費が殆ど停止した時点を終点とすることが好ましい。
【００５０】
後処理は、有機合成における一般的な操作を採用することにより、一般式［３］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルを得ることができる。物性の差を利用して光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルを選択的に得る具体的な操作は、反応終了液を分液する方法、水層を有機溶媒で抽出する方法、有機層を水で洗浄する方法、減圧濃縮する方法、回収蒸留する方法等である。有機溶媒は、上記の反応溶媒の中で水層と混和せず二相になるものを用いることができる。水には、無機酸または無機塩基の水溶液および食塩水も含まれ、無機酸は塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、硫酸等、無機塩基は上記の塩基の中の無機塩基を用いることができる。
【００５１】
また、本反応では、酸性度の高い光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールが優先的にアラルキル化されるが、精製前の混合物に含まれる炭素数１から４の低級アルコールの比率が高いと、該低級アルコールのアラルキルエーテルが相当量副生する。この様な場合には、分別蒸留を行うことにより光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルの高純度品を得ることができる。特に、エタノールのアラルキルエーテルとの分離は容易に行うことができる。
【００５２】
さらに、未反応のアラルキルハライドが残留する場合には、アンモニア、第一級アミンまたは第二級アミン［メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン等の、炭素数の合計が１から１２の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数３以上の場合）のアルキル基を有するアミン］と反応させ（アラルキルアミンへの誘導）、無機酸の水溶液で洗浄し（アラルキルアミンの除去）、食塩水で洗浄することにより、アラルキルハライドを効率的に取り除くことができる。アンモニア、第一級アミンまたは第二級アミンの使用量は、一般式［１］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール１モルに対して０．０１モル以上であれば良く、０．０３から７モルが好ましく、０．０５から５モルが特に好ましい。無機酸は上記の無機酸を用いることができ、洗浄後の水層のｐＨが酸性になれば良い。食塩水には、無機酸または無機塩基の水溶液および水も含まれ、無機酸は上記の無機酸、無機塩基は上記の無機塩基を用いることができる。未反応のアラルキルハライドをこの段階で取り除くことにより、その後の脱アラルキル化後の反応系が酸性化することを回避できる。
【００５３】
最後に、精製前の混合物にさらに１，１，１−トリフルオロアセトン（または該水和物）と水とが含まれていてもよく、これらの不純物はアラルキル化に関与しないため、上記の物性の差を利用して容易に取り除くことができる［１，１，１−トリフルオロアセトンは水の存在比率により平衡状態が異なるため、分別蒸留における１，１，１−トリフルオロアセトン（または該水和物）の沸点にはバラツキが認められる］。よって、生物学的手法を利用する１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉還元の精製方法として好適に採用することができる。
【００５４】
次に、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルの脱アラルキル化について具体的に説明する。
【００５５】
上記脱アラルキル化反応は、特に制限はないが、パラジウム触媒の存在下に水素（Ｈ２）と反応させる方法（加水素分解）が好ましい。
【００５６】
パラジウム触媒は、パラジウムスポンジ、パラジウム黒、パラジウム炭、パラジウムアルミナ、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム硫酸バリウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム等である。その中でもパラジウム黒、パラジウム炭、パラジウムアルミナ、パラジウム炭酸カルシウムおよび水酸化パラジウムが好ましく、パラジウム炭、パラジウムアルミナおよび水酸化パラジウムが特に好ましい。これらのパラジウム触媒は単独でまたは組み合わせて用いることができる。パラジウム金属（０価）または２価パラジウム（Ｐｄ２＋）を担体に担持させる場合のパラジウム含量は、０．１から５０重量％であれば良く、０．３から４０重量％が好ましく、０．５から３０重量％が特に好ましい。また、含水品を用いることもできる。さらに、取り扱いの安全性を高めるために、または金属表面の酸化を防ぐために、不活性な媒体中に保存したものを用いることもできる。含水品を用いると、得られる光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの水分含量が高くなる可能性がある。この様な場合には、下記の反応溶媒を用いて予めデカンテーション（除水）または共沸脱水を行うことが好ましい。
【００５７】
パラジウム触媒の使用量は、一般式［３］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテル１モルに対して０．００００１モル以上であれば良く、０．００００５から０．１モルが好ましく、０．０００１から０．０５モルが特に好ましい。
【００５８】
水素（Ｈ２）の使用量は、一般式［３］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテル１モルに対して１モル以上であれば良く、大過剰の水素雰囲気下が好ましく、大過剰の加圧条件下が特に好ましい。
【００５９】
大過剰の加圧条件下で行う場合の水素（Ｈ２）圧は、５ＭＰａ以下であれば良く、０．０１から４ＭＰａが好ましく、０．０３から３ＭＰａが特に好ましい。
【００６０】
反応溶媒は、ｎ（１）−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、シクロペンタノール、ｎ（１）−ヘキサノール、２−ヘキサノール、３−ヘキサノール、シクロヘキサノール、ｎ（１）−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、シクロヘプタノール、ｎ（１）−オクタノール、ｎ（１）−ノナノール、ｎ（１）−デカノール、ｎ（１）−ウンデカノール、ｎ（１）−ドデカノール、ｎ（１）−トリデカノール、ｎ（１）−テトラデカノール、ｎ（１）−ペンタデカノール、ｎ（１）−ヘキサデカノール、ｎ（１）−ヘプタデカノール、ｎ（１）−オクタデカノール等の、炭素数５から１８の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数３以上の場合）のアルキル基を有するアルコールである。その中でも炭素数５から１２のアルコールが好ましく、ｎ（１）−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、シクロペンタノール、ｎ（１）−ヘキサノール、２−ヘキサノール、３−ヘキサノール、シクロヘキサノール、ｎ（１）−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、シクロヘプタノールおよびｎ（１）−オクタノールが特に好ましい。これらの反応溶媒は単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００６１】
反応溶媒の使用量は、一般式［３］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテル１モルに対して０．０１Ｌ以上であれば良く、０．０３から２０Ｌが好ましく、０．０５から１０Ｌが特に好ましい。また、本反応は反応溶媒を用いずにニートの状態で行うこともできる。
【００６２】
反応温度は、−３０から＋１５０℃であれば良く、−２０から＋１２５℃が好ましく、−１０から＋１００℃が特に好ましい。
【００６３】
反応時間は、３６時間以内であれば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質の消費が殆ど停止した時点を終点とすることが好ましい。
【００６４】
後処理は、有機合成における一般的な操作を採用することにより、一般式［１］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの高純度品を得ることができる。反応終了液をセライト濾過し、少量の上記の反応溶媒で洗浄し、濾洗液を直接、分別蒸留する後処理操作が好適である。必要に応じてモレキュラーシーブス（合成ゼオライト）、シリカゲル、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、無水塩化カルシウム等の乾燥剤により脱水することもできる。しかしながら、好適な反応条件および後処理操作を採用することにより、水分含量の格段に低い光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを得ることができる（乾燥剤による脱水は必須ではない）。
【００６５】
また、一般式［２］で示されるアラルキルハライドのＡｒに好適なフェニル基を用いると、反応終了液に量論量のトルエンが含まれる場合がある。分別蒸留において、目的物の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールとトルエンの分離は容易ではなく、目的物の精製品にトルエンが若干量含まれることがある。しかしながら、本発明の目的は、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールに含まれる、炭素数１から４の低級アルコール、１，１，１−トリフルオロアセトン（または該水和物）や水を取り除くことにあり、トルエンはこの様な（原薬中の不純物や低収率の原因となる）不純物ではなく、原薬への変換過程において容易に取り除くことができる。よって、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの精製品にトルエンが若干量含まれる場合でも、本発明の目的は十分に達成することができる。
【００６６】
さらに、本反応を通して光学純度の低下は認められない。
【００６７】
［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。ＭｅおよびＰｈは、それぞれメチル基およびフェニル基の略記号である。
【実施例１】
【００６８】
トルエン２７１ｍＬ（０．３３３Ｌ／ｍｏｌ）に、下記式：
【化５】
2012102032.tif 000006
【００６９】
で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールとエタノールを含む混合物１５４ｇ［それぞれ９２．９ｇ（８１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、８．８０ｇ（１９１ｍｍｏｌ、０．２３５ｅｑ）含有（残り５２．３ｇはトルエン）、光学純度９８．８％ｅｅ（Ｓ体）］、水酸化カリウム水溶液［８６％水酸化カリウム１０７ｇ（１．６４ｍｏｌ、２．０１ｅｑ）と水２５０ｍＬ（０．３０７Ｌ／ｍｏｌ）から調製］とテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド２６．２ｇ（８１．３ｍｍｏｌ、０．０９９９ｅｑ）を加え、１５℃で攪拌した。この二相系溶液に、ベンジルブロミド１６７ｇ（９７６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を滴下し、３０℃で３時間攪拌した。反応終了液の１９Ｆ−ＮＭＲ分析より変換率は９９．７％であった。反応終了液を分液し、水層をトルエン１８０ｍＬで抽出し、有機層を合わせて水８０．０ｍＬで３回洗浄した。回収有機層に、ジエチルアミン７１．０ｇ（９７１ｍｍｏｌ、１．１９ｅｑ）を加え、室温で７時間４０分攪拌した。ベンジルブロミド処理液を６Ｎ塩酸３２３ｍＬ（１．９４ｍｏｌ、２．３８ｅｑ）で洗浄し、飽和食塩水２５０ｍＬで洗浄し、減圧濃縮し、回収蒸留（減圧度〜１．５ｋＰａ、留出温度〜８２℃）することにより、下記式：
【化６】
2012102032.tif 000007
【００７０】
で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルの粗生成物を２４７ｇ得た。粗生成物の１Ｈ−ＮＭＲ分析より光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルとエタノールのアラルキルエーテルの生成比は９８：２であった（精製前の混合物の比率を考慮して計算すると、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールがエタノールよりも１１．５倍優先してアラルキル化されたことになる）。また、粗生成物の１９Ｆ−ＮＭＲ分析より内部標準法（内部標準物質α，α，α−トリフルオロトルエン）で定量したところ、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルが１６６ｇ含まれており［残り８１．０ｇはエタノールのアラルキルエーテル２．２６ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）とトルエン７８．７ｇ］、収率は定量的であった。粗生成物のカールフィッシャー法より水分含量は０．１％未満であった。
【００７１】
光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルの１Ｈ−ＮＭＲと１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３］、δ ｐｐｍ；１．３２（ｄ、３Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、１Ｈ）、７．３５（Ａｒ−Ｈ、５Ｈ）。
【００７３】
１９Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤＣｌ３］、δ ｐｐｍ；８３．５２（ｄ、３Ｆ）。
【実施例２】
【００７４】
トルエン３３０ｍＬ（０．４９７Ｌ／ｍｏｌ）に、下記式：
【化７】
2012102032.tif 000008
【００７５】
で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、エタノール、１，１，１−トリフルオロアセトン（または該水和物）と水を含む混合物４００ｇ［それぞれ７５．７ｇ（６６４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、４５．９ｇ（９９６ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、１０．０ｇ（一水和物として、７７．０ｍｍｏｌ、０．１１６ｅｑ）、２６８ｇ（１４．９ｍｏｌ、２２．４ｅｑ）含有、光学純度９８．７％ｅｅ（Ｓ体）］、８６％水酸化カリウム１１６ｇ（１．７８ｍｏｌ、２．６８ｅｑ）とテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド２１．３ｇ（６６．１ｍｍｏｌ、０．０９９５ｅｑ）を加え、１８℃で攪拌した。この二相系溶液に、ベンジルブロミド１３６ｇ（７９５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を滴下し、３０℃で４時間４５分攪拌した。反応終了液の１９Ｆ−ＮＭＲ分析より変換率は９８．４％であった。反応終了液を分液し、水層をトルエン１５０ｍＬで抽出し、有機層を合わせて水７０．０ｍＬで３回洗浄した。回収有機層に、ジエチルアミン２４．３ｇ（３３２ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ）を加え、室温で１時間攪拌した。ベンジルブロミド処理液を３Ｎ塩酸２２１ｍＬ（６６４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）で洗浄し、飽和食塩水２００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、回収蒸留（減圧度〜１．０ｋＰａ、留出温度〜６９℃）することにより、下記式：
【化８】
2012102032.tif 000009
【００７６】
で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルの粗生成物を１７７ｇ得た。粗生成物の１Ｈ−ＮＭＲ分析より光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルとエタノールのアラルキルエーテルの生成比は８８：１２であった（精製前の混合物の比率を考慮して計算すると、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールがエタノールよりも１１．０倍優先してアラルキル化されたことになる）。１，１，１−トリフルオロアセトン（または該水和物）に起因する生成物（または副生成物）は全く検出されなかった（０．０１％未満）。また、粗生成物の１９Ｆ−ＮＭＲ分析より内部標準法（内部標準物質α，α，α−トリフルオロトルエン）で定量したところ、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルが１２２ｇ含まれており［残り５５．０ｇはエタノールのアラルキルエーテル１１．１ｇ（８１．５ｍｍｏｌ）とトルエン４３．９ｇ］、収率は９０％であった。粗生成物のカールフィッシャー法より水分含量は０．１％未満であった。
【００７７】
光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルの１Ｈ−ＮＭＲと１９Ｆ−ＮＭＲは、実施例１と同様であった。
【実施例３】
【００７８】
実施例１と２で得られた、下記式：
【化９】
2012102032.tif 000010
【００７９】
で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルの粗生成物全量４２４ｇ［それぞれ光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテル２８８ｇ（６８重量％）、エタノールのアラルキルエーテル１３．４ｇ（３重量％）、トルエン１２３ｇ（２９重量％）含有］を分別蒸留（理論段数２０段、減圧度３．０ｋＰａ、留出温度８２℃）することにより、上記式で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルの精製品を２４８ｇ得た。回収率は８６％であった。精製品のガスクロマトグラフィー純度は９９．９％であった（エタノールのアラルキルエーテルは０．０２％）。
【実施例４】
【００８０】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、５．０％パラジウム炭４．３０ｇ（含水率５０．８％、９９４μｍｏｌ、０．０００９２９ｅｑ）を加え、ｎ（１）−ヘキサノール４３．０ｍＬで３回デカンテーションを行い除水した。実施例３で得られた、下記式：
【化１０】
2012102032.tif 000011
【００８１】
で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのアラルキルエーテルの精製品２１８ｇ（１．０７ｍｏｌ、１．００ｅｑ）とｎ（１）−ヘキサノール１．１０Ｌ（１．０３Ｌ／ｍｏｌ）を加え、水素（Ｈ２）圧を０．５０ＭＰａに設定し、３５℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より変換率は１００％であった。反応終了液をセライト濾過し、少量のｎ（１）−ヘキサノールで洗浄し、濾洗液を直接、分別蒸留（理論段数２０段、減圧度５０ｋＰａ、留出温度５９℃）することにより、下記式：
【化１１】
2012102032.tif 000012
【００８２】
で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの精製品を１３７ｇ得た。精製品にはトルエンが２０．０ｇ（１４．６重量％）含まれていた。回収率は９６％であった。精製品のトルエンを除くガスクロマトグラフィー純度は１００％であった。エタノールと１，１，１−トリフルオロアセトン（または該水和物）は全く検出されなかった（０．０１％未満）。精製品のカールフィッシャー法より水分含量は０．１％未満であった。精製品のキラルガスクロマトグラフィー分析より光学純度は９８．９％ｅｅ（Ｓ体）であった。
【００８３】
実施例４で得られた光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの精製品にはトルエンが若干量含まれるが、トルエンは有機合成における一般的な反応溶媒であり、原薬中の不純物や低収率の原因とはならず、該精製品（トルエンが若干量含まれる）を医薬中間体として利用しても何ら問題を起こさない。一方で、本発明では、問題となるエタノール、１，１，１−トリフルオロアセトン（または該水和物）および水を完全に取り除くことができる。
【００８４】
［比較例１］
下記式：
【化１２】
2012102032.tif 000013
【００８５】
で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、エタノール、１，１，１−トリフルオロアセトン（または該水和物）と水を含む混合物５１５ｇ［それぞれ２６８ｇ（２．３５ｍｏｌ、１．００ｅｑ）、４３．１ｇ（９３６ｍｍｏｌ、０．３９８ｅｑ）、２６．２ｇ（一水和物として、２０１ｍｍｏｌ、０．０８５５ｅｑ）、１７８ｇ（９．８８ｍｏｌ、４．２０ｅｑ）含有、光学純度９８．７％ｅｅ（Ｓ体）］に食塩２７．０ｇ（４６２ｍｍｏｌ、０．１９７ｅｑ）を加え、分別蒸留（理論段数３０段、大気圧、留出温度７２−８１℃）することにより、上記式で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを９つのフラクションに分取した。回収量の合計は２９４ｇであった。９つのフラクションのエタノールおよび１，１，１−トリフルオロアセトン（または該水和物）の比率は、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール１モルに対して、それぞれ０．０１２０−２．９０、０．０１００−０．０２００であった。９つのフラクションのカールフィッシャー法より水分含量は７．２０−１１．１％であった。
【００８６】
この様に、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、エタノール、１，１，１−トリフルオロアセトン（または該水和物）と水を含む混合物を単に分別蒸留するだけでは、問題となるエタノール、１，１，１−トリフルオロアセトン（または該水和物）および水を完全に取り除くことはできない。
【００８７】
［参考例１］
＜（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造（２％（ｗ／ｖ））＞
イオン交換水２０００ｍＬ、グルコース６０g、ペプトン３０g、酵母エキス５０g、リン酸二水素カリウム４．８ｇ、リン酸水素二カリウム２．５ｇの組成からなる液体培地を調製し、容量５Ｌの発酵槽（（株）丸菱バイオエンジ製、ＭＤＮ型５Ｌ（Ｓ））に張り込み、１２１℃で６０分間の蒸気滅菌を行った。この液体培地に同様の組成の１００ｍＬで前培養を行ったＰｉｃｈｉａ ｆａｒｉｎｏｓａ ＮＢＲＣ ０４６２の１．７×１０９ｃｆｕ／ｍＬの懸濁液を８０ｍＬ接種し、２８℃、通気１ｖｖｍ、攪拌５００ｒｐｍで１６時間培養し、１．３×１０９ｃｆｕ／ｍＬ（湿菌重として１３３ｇ／Ｌ）の懸濁液を調製した。このときのｐＨの調整はアンモニア水を用いて行い、６．５に調整した。培養終了後、通気を０．１ｖｖｍ、攪拌を５０ｒｐｍに変更し、別容器に準備した２００ｍＬのイオン交換水に１，１，１−トリフルオロアセトン５０．０８ｇ、グルコース９０ｇを溶解させたものを菌体懸濁液にオンラインの糖濃度センサー（オンラインバイオセンサ ＢＦ−４１０、（株）バイオット製）を用いて、グルコース濃度を０．５％に維持する様にコンピュータプログラムで自動的に懸濁液に添加した。容器に準備した基質が添加し尽くされたのちは、グルコース２００ｇをイオン交換水３００ｍＬに溶解させたものに切り替えて同様に菌体懸濁液に添加した。微生物による基質の還元は２４時間おきにモニタリングし、６４時間後に収率が１００％となっていることを確認した。
【００８８】
反応終了後の反応液から生成した１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを回収するため、蒸留を行った。留出液を９３．５ｍＬ回収し、１９Ｆ−ＮＭＲの内部標準法により４４．５８ｇの１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールが含まれていることが判明した（残りの成分としては、相当量のエタノールと水等が含まれていた）。下記の分析条件により光学純度を測定し、１００％ｅｅ（Ｒ体）であることを確認した。
【００８９】
＜分析条件＞
光学純度の分析はガスクロマトグラフィー法により行った。ガスクロマトグラフィーのカラムにはＢＧＢ社製のＢＧＢ−１７４（３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５ｍｍ）を用い、キャリアガスはヘリウム、圧力は１００ｋＰａ、カラム温度は６０〜８５℃（１℃／ｍｉｎ）〜１１０℃（５℃／ｍｉｎ）、気化室・検出器（ＦＩＤ）温度は２３０℃の分析条件で得られるピークの面積により光学純度を算出した。１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのそれぞれのエナンチオマーの保持時間は、Ｒ体が２２．１ｍｉｎ、Ｓ体が２３．９ｍｉｎであった。
【００９０】
［参考例２］
＜（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造（５％（ｗ／ｖ））＞
イオン交換水２０００ｍＬ、グルコース６０ｇ、ペプトン３０ｇ、酵母エキス５０ｇ、リン酸二水素カリウム４．８ｇ、リン酸水素二カリウム２．５ｇの組成からなる液体培地を調製し、容量５Ｌの発酵槽（（株）丸菱バイオエンジ製、ＭＤＮ型５Ｌ（Ｓ））に張り込み、１２１℃で６０分間の蒸気滅菌を行った。この液体培地に同様の組成の１００ｍＬで前培養を行ったＨａｎｓｅｎｕｌａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ ＮＢＲＣ ０７９９の２．０×１０９ｃｆｕ／ｍＬの懸濁液を８０ｍＬ接種し、２８℃、通気１ｖｖｍ、攪拌５００ｒｐｍで２４時間培養し、４．３×１０９ｃｆｕ／ｍＬ（湿菌重として８６ｇ／Ｌ）の懸濁液を調製した。この時のｐＨの調整はアンモニア水を用いて行い、６．５に調整した。培養終了後、通気を０．１ｖｖｍ、攪拌を５０ｒｐｍに変更し、別容器に準備した３００ｍＬのイオン交換水に１，１，１−トリフルオロアセトン１２５．２ｇ、グルコース２００ｇを溶解させたものをオンラインの糖濃度センサー（オンラインバイオセンサ ＢＦ−４１０、（株）バイオット製）を用いて、グルコース濃度を２％に維持する様にコンピュータプログラムで自動的に懸濁液に添加した。微生物による基質の還元は２４時間おきにモニタリングし、１６８時間後に収率が９４．９％となっていることを確認して反応を終了した。
【００９１】
反応終了後の反応液から生成した１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを回収するため、蒸留を行った。留出液を１８８ｍＬ回収し、１９Ｆ−ＮＭＲの内部標準法により１０９．２ｇの１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールが含まれていることが判明した［残りの成分としては、相当量のエタノール、１，１，１−トリフルオロアセトン（または該水和物）と水等が含まれていた］。前記参考例１と同様の分析条件により光学純度を測定し、９８．７％ｅｅ（Ｓ体）であることを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００９２】
本発明の精製方法により得られる１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールは医薬中間体として利用できる。