(57)【要約】【課題】各種の適用で使用するための、局所用麻酔性化合物及び局所用麻酔薬を含む組成物を有することが望ましい。局所投与に適し、局所用麻酔薬として使用できる、Szeto-Schillerペプチドを含む組成物を有することが特に望ましい。【解決手段】本発明は、皮膚に対する適用のための、担体と有効量のSzeto-Schillerペプチドとを含む局所用組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の少なくとも一つのSzeto-Schillerペプチド及び皮膚科学的に許容可能な担体を含む局所麻酔用組成物。
【請求項２】
Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（配列番号１）、Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（配列番号２）、Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（配列番号３）及びＤ−Ａｒｇ−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号４）からなる群より選択される、有効量の少なくとも一つのSzeto-Schillerペプチド；
皮膚科学的に許容可能な皮膚浸透性の担体；
血管収縮剤；及び
チロシン
を含む、請求項１に記載の局所麻酔用組成物。
【請求項３】
前記ペプチドが配列番号２である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
約０．０００１％ｗ／ｗから約０．１％ｗ／ｗのペプチドを含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
約０．０１％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗのペプチドを含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
約１００ｐｐｍから約１０００ｐｐｍのペプチドを含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項７】
前記担体がレシチンを含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
前記血管収縮剤がエピネフリンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項９】
前記チロシンが１００ｐｐｍまでで存在する、請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも一つのSzeto-Schillerペプチド及び皮膚科学的に許容可能な担体を含む組成物の安全且つ有効量を、調節を必要とする哺乳動物の皮膚組織に適用することを含む、皮膚に対して局所麻酔を提供する方法。
【請求項１１】
前記Szeto-Schillerペプチドが、Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（配列番号１）、Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（配列番号２）、Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（配列番号３）及びＤ−Ａｒｇ−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号４）からなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ペプチドが配列番号２である、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は皮膚に適用するための局所麻酔組成物に関する。とりわけ本発明は、苦痛の管理のためのSzeto-Schillerペプチドを含む局所組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
広範囲の薬剤が、近年の麻酔の実施において使用されている。麻酔薬は、意識の可逆的な損失を引き起こす全身麻酔と、身体の限られた領域について感覚の可逆的な損失を引き起こし、意識は維持したままである局所麻酔という二つのクラスに分類される。
【０００３】
局所麻酔薬は、ナトリウムチャンネルを内部から（開いた状態で）断ち切るように結合することによって作用する。局所麻酔薬は典型的に、エステルまたはアミドベースの化合物である。エステル性局所麻酔薬（例えば、プロカイン、アメトカイン、コカイン）は一般的に溶液中で不安定であって迅速作用性であり、アレルギー反応が共通している。アミド性局所麻酔薬（例えば、リドカイン、プリロカイン、ブピビカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン及びジブカイン）は一般的に熱安定性であり、長い貯蔵寿命を有する(約２年間)。それらはエステル製麻酔薬より遅い開始時期とより長い半減期を有し、レボブピバカイン（Ｓ（−）−ブピバカインである）及びロピバカイン（Ｓ（−）−ロピバカインである）を除き、通常ラセミ混合物である。これらの試薬は一般的に、それらのより長い作用継続時間のため、局部的で硬膜外の方法または脊髄の方法で使用されており、手術、労働及び症候性の救済のための十分な麻酔効果を提供する。
【０００４】
局所的麻酔薬は、身体の部分の表面を麻痺させるために使用される局部麻酔薬である。それらは皮膚のいずれかの領域、並びに眼球の前部、鼻、耳若しくは喉の内部、肛門及び生殖器の領域に使用できる。局所的麻酔薬は、クリーム、軟膏、エアゾール、スプレー、ローション、及びゼリーで利用可能である。場合により、エピネフリンのような血管収縮剤を局所的麻酔薬と組み合わせ、注射後の出血を制御すること、または拡散若しくは吸収を遅延し、適用される領域における麻酔薬の作用を長期化することができよう。
【０００５】
局所的麻酔薬は、眼学的及び検眼的方法で眼の最も外側の表面を麻痺させるためにも使用される。それらは、歯の局部麻酔薬を投与する前に口腔組織を麻痺させるために歯学的方法で、並びに耳鼻咽喉（ＥＮＴ）的方法で使用される。局所的麻酔薬は、他の外科的及び医学的方法と組み合わせて使用されても良く、皮膚の刺激の緩和においても使用されている。例えば局所的麻酔薬は、ウルシ、オーク若しくはスマックのような条件によって引き起こされる痛み及び痒み、日焼け若しくは他のマイナーな火傷、虫の噛み付き若しくは虫刺され、並びにマイナーな切り傷及び引っかき傷を緩和するために使用されても良い。局所的麻酔薬は、男性における早漏を予防するための一時的処置としても使用されている。
【０００６】
Szeto及びSchillerは、ミトコンドリア透過性遷移を受けているミトコンドリアの数を有意に減少するための（例えば米国特許第７，５７６，０６１  Ｂ２号、参考としてここに取り込まれる）、並びに麻酔薬としての治療における使用のための（米国特許第６，７０３，４８３号；米国特許第７，４９８，２９７号；及び米国特許出願第２００４／０１７６３０５  Ａ１号、これらの全てが参考としてここに取り込まれる）、水溶性で非常に極性の芳香族カチオンペプチドを開示している。前記ペプチドは、ペプチド結合によって共有結合している２から２０の間のアミノ酸を有する。
【０００７】
米国特許第６，７０３，４８３号は、特に産婦人科における麻酔薬としての使用のためのＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（頭文字ＤＡＬＤＡによって表される、配列番号１）の類似体を開示している。ＤＡＬＤＡ類似体は、μ−オピオイドアゴニストとして教示されている。「μ」またはμ−レセプターは、中脳水道周囲灰白質、及び脊髄の表面背角（特にロランドの膠様質）において、最もシナプス前性で存在している。μ−レセプターが局在している他の領域は、嗅球の外部網状層、大脳皮質のいくつかの層における、及び扁桃の核のいくつかにおける側坐核、並びに孤束の核を含む。μレセプターは、腸管にも見出される。この特許は、ＤＡＬＤＡ化合物の適切な組成物が、くも膜下、硬膜上、筋肉内、及び静脈内の投与に適した液体形態で存在することを開示している。くも膜下投与の後の前記化合物の抗侵害効果が、ラットにおけるテールフリック試験によって測定して開示されている。
【０００８】
米国特許第７，４９８，２９７号も、痛みの管理のためのSzeto-Schillerペプチドの使用に関する。特にこの特許は、二つのα−アミノ酸残基を有するペプチドを開示しており、その少なくとも一方は正の電荷を有し、μ−オピオイドレセプターを刺激するための第一の位置ではチロシン残基であり、第二の位置ではＤ−α−アミノ酸である。前記アゴニストペプチドは、くも膜下または経口での投与について教示されている。注射またはくも膜下カテーテルによる投与後の前記化合物の抗侵害効果が、ラットにおけるテールフリック試験によって測定して開示されている。２’，６’−ジメチル−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（Ｄｍｔ−ＤＡＬＤＡ、配列番号２）を静脈内に投与することによる虚血性再灌流傷害から哺乳動物の心臓を保護するための方法が特に特許請求の範囲に記載されている。
【０００９】
両方の特許では、局所的投与は教示も示唆もされておらず、ペプチドは、テールフリック試験の前に部分麻酔薬としての使用のために尾には適用されなかった。更に、前記化合物は局所麻酔効果を有すると解されるという指摘は存在していない。
【００１０】
米国特許第６，７０３，４８３号と同様に、米国特許出願第２００４／０１７６３０５  Ａ１号は、特に労働の間の痛みの管理における使用のためのＤＡＬＤＡ類似体の可能性を開示している。この出願は、前記ペプチドがオピオイドレセプターに結合するため、レセプターを活性化し、麻酔活性を示すであろうと推測している。くも膜下、硬膜上、筋肉内、及び静脈内の投与に適した液体形態の製薬組成物のみが開示されている。
【００１１】
Zhao等, 279 J. Biol. Chem. 34682-34690 (2004)は、Szeto-Schillerペプチドが、ミトコンドリア膜の内部を標的化し、細胞内ＲＯＳ及びニューロン細胞においてｔＢＨＰによって引き起こされる細胞死を潜在的に減少することを報告した。更に、Szeto-Schillerペプチドは、ミトコンドリアＲＯＳ生産を減少し、ミトコンドリア透過性遷移及び膨潤を阻害し、ミトコンドリアにおいてＣａ２＋によって誘導されるシトクロームｃの放出を妨げた。ＲＯＳ及びＭＰＴは心筋気絶に関係しており、それ故ミトコンドリア内膜を標的化する抗酸化剤は老化及び酸化ストレスと関連する疾患の治療に関係していた。より最近の研究は、虚血性再灌流傷害と神経変性疾患に対するSzeto-Schillerペプチドの潜在的な使用をサポートしている（Szeto, 8 AAPS J. E277-E283 (2006)）。
【００１２】
つい最近Szetoは、生理学的なｐＨで３＋の電荷を有する３種の小さな硝酸化アミノ酸配列が、静脈内投与を通じてマウスのニューロン細胞と内皮細胞を透過することができることを開示した（Ann. N.Y. Acad. Sci. 1147: 112-121 (2008)）。単離されたミトコンドリアでは、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（ＳＳ−３１）及びＰｈｅ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（ＳＳ−２０）の添加が、酸素消費、ＡＴＰ生産、及びミトコンドリア膨潤のＭＰＰ＋誘導性（１−メチル−４−フェニルピリジン）の阻害を防止した。更にマウスでの研究により、ＳＳ−３１とＳＳ−２０は、パーキンソン病（ＰＤ）または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療に有効であろうと示された。ＳＳペプチドは、優れた薬物動態学的特性を有し、副作用は有さないと評価された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第７，５７６，０６１  Ｂ２号
【特許文献２】米国特許第６，７０３，４８３号
【特許文献３】米国特許第７，４９８，２９７号
【特許文献４】米国特許出願第２００４／０１７６３０５  Ａ１号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Zhao等, 279 J. Biol. Chem. 34682-34690 (2004)
【非特許文献２】Szeto, 8 AAPS J. E277-E283 (2006)
【非特許文献３】Szeto, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1147: 112-121 (2008)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
医学的方法と関連する痛みを制御するための局所的麻酔薬の投与は、侵襲性の局所的麻酔注射の必要性及び注射から由来する関連痛を避けることができる。局所的麻酔薬は更に、侵襲性の注射投与に存在する傷の縁のゆがみの危険を避ける。多くの用量形態が存在し（例えば、ゲル、スプレー、クリーム、軟膏、パッチ）、各種の環境下での適用のための正確なオプションを臨床医に提供できる。
【００１６】
それ故、各種の適用で使用するための、局所用麻酔性化合物及び局所用麻酔薬を含む組成物を有することが望ましい。局所投与に適し、局所用麻酔薬として使用できる、Szeto-Schillerペプチドを含む組成物を有することが特に望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、皮膚に対する適用のための、担体と有効量のSzeto-Schillerペプチドとを含む局所用組成物を提供する。
【００１８】
皮膚に対する局所用麻酔薬を提供するための方法は、皮膚に対して皮膚科学的に許容可能な担体中に有効量のSzeto-Schillerペプチドを含む組成物を適用することを含む。
【００１９】
とりわけ本発明は、皮膚及び皮下の領域の痛み及び痒みを予防または治療するための、Szeto-Schillerペプチドを含む局所用組成物、及びこの組成物を適用する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
Szeto-Schillerペプチド（「ＳＳペプチド」）を含む局所用組成物は、傷みの管理において使用するために提供される。前記組成物は、局所麻酔作用を提供する。痛みの管理の処置は、皮膚科学的に許容可能な担体中で、ＳＳペプチド、及び任意に血管収縮剤及び／またはチロシンを皮膚に局所適用することよりなる。
【００２１】
ここで使用される用語「皮膚」は、皮膚、毛髪及び爪のケラチン性表面を意味する。ここで使用される際の用語「皮膚」は、顔、身体及び首、並びに唇の皮膚を意味する広い意味で使用される。本発明の目的のため、用語「皮膚」はまた、鼻腔、口内、唇、まぶた、耳、生殖器領域、及び肛門での皮膚と連続する粘膜（または粘膜質）を含む。
【００２２】
Szeto-Schillerペプチド
Szeto-Schillerペプチドまたは「ＳＳペプチド」は、小さな芳香族カチオン性で水溶性の非常に極性のペプチドであり、例えば米国特許第６，７０３，４８３号及び第７，５７６，０６１号に開示されたものであり、それらは細胞膜を容易に透過できる。この芳香族カチオン性ペプチドは、最小で二つのアミノ酸を含み、好ましくは最小で四つのアミノ酸を含み、それらはペプチド結合によって共有結合している。最大のアミノ酸数は、ペプチド結合によって共有結合している約２０のアミノ酸である。最も望ましくは、ＳＳペプチド中に存在するアミノ酸の数は四つである。
【００２３】
芳香族カチオン性ＳＳペプチドのアミノ酸はいずれかのアミノ酸である。好ましくは、少なくとも一つのアミノ基は、カルボキシル基に対してα位で存在する。一つ以上の化学基が、フェニルアラニンまたはチロシン残基の芳香環の２’、３’、４’、５’または６’位、あるいはトリプトファン残基のベンゾ環の４’、５’、６’または７’位の一つ以上に添加できる。カルボキシル基、特にＣ末端アミノ酸の末端カルボキシル基は好ましくは、例えばアンモニアでアミド化され、Ｃ末端アミドを形成する。別法として、Ｃ末端アミノ酸の末端カルボキシル基は、いずれかの第一級または第二級アミンでアミド化されてよい。
【００２４】
一つの実施態様では、Ｎ末端のアミノ酸はフェニルアラニンまたはその誘導体である。フェニルアラニンの好ましい誘導体は、２’−メチルフェニルアラニン（Ｍｍｐ）、２’，６’−ジメチルフェニルアラニン（Ｄｍｐ）、Ｎ，２’，６’−トリメチルフェニルアラニン（Ｔｍｐ）、及び２’−ヒドロキシ−６’−メチルフェニルアラニン（Ｈｍｐ）を含む。
【００２５】
芳香族カチオン性ペプチドは、ペプチド中のアミノ酸残基の総数と比較して、生理学的なｐＨで見かけの正の電荷の最小数を有する。
【００２６】
ＤＡＬＤＡは、機能的な類似体として認識される例である。
【００２７】
特許請求の範囲の記載の目的のため、用語「Szeto-Schillerペプチド」は以下のように記載される：
【化１−１】
2012077083.tif 000002
【化１−２】
2012077083.tif 000003
【化１−３】
2012077083.tif 000004
【００２８】
好ましい実施態様では、ＳＳペプチドは式Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（配列番号１；ＤＡＬＤＡ、ここで「ＳＳ−０１」と称する）を有する。ＤＡＬＤＡは、チロシン、アルギニン及びリジンのアミノ酸によって寄与される３の見かけの正の電荷を有し、フェニルアラニン及びチロシンのアミノ酸によって寄与される二つの芳香族基を有する。特に好ましい実施態様では、ＤＡＬＤＡのチロシンは、２’，６’−ジメチルチロシンのようなチロシンの変性誘導体であることができ、式２’，６’−Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（配列番号２；即ちＤｍｔ−ＤＡＬＤＡ、ここで「ＳＳ−０２」と称する）を有する化合物を生産する。
【００２９】
別の好ましい実施態様では、ＳＳペプチドは式Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（配列番号３；即ちＰｈｅ−１−ＤＡＬＤＡ、ここで「ＳＳ−２０」と称する）を有する。別の実施態様では、Ｄｍｔ１−−ＤＡＬＤＡ（ＳＳ−０２）のアミノ酸配列は、ＤｍｔがＮ末端で存在しないように再整列され、式Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号４；ここで「ＳＳ−３１」と称する）を有する。
【００３０】
ペプチドの合成
本発明の方法で有用なペプチドは、当該技術分野で周知の方法のいずれかによって化学的に合成されても良い。タンパク質を合成するための適切な方法は、例えばStuart及びYoung, “Solid Phase Peptide Synthesis”, 第２版, Pierce Chemical Company (1984), 及び”Solid Phase Peptide Synthesis”, Methods Enzymol. 289, Academic Press, Inc, New York (1997)に記載されたものを含む。
【００３１】
組成物及び方法
本発明の特定の目的は、皮膚の浸透及び皮膚を通じた吸収を促進するためのＳＳペプチドを提供することである。ＳＳペプチドは小さく、それらを容易に細胞に浸透させ、本発明の化合物を、表皮細胞及び真皮細胞の細胞膜の資質二重層を容易に通過できる局所適用として有効であるものとできるアミノ酸配列を含む。それらは、エネルギー非依存的な非飽和的な態様で細胞内に取り込まれる。第一または第二の位置のいずれかでＤ−アミノ酸を有する場合、それらはアミノペプチダーゼ活性に対して耐性であり、Ｃ末端のアミド化はＣ末端からの加水分解を減少する。
【００３２】
本発明に係るSzeto-Schillerペプチドを含む局所用組成物は、局所的に適用されて皮膚組織によって吸収されることが企図される。前記組成物は、筋肉内注射、静脈注射、及び掻爬若しくは生検といった単純な皮膚的方法の前に、皮膚を麻酔するために使用できる。裂傷修復といった方法は、本発明の組成物で安全且つ快適に伴うことができる。本発明の組成物の更なる利点は、傷の縁がゆがめられない点である。
【００３３】
ＳＳペプチドを含む有効量の局所用組成物のみが、上述の特性を達成するために必要である。担体中のＳＳペプチド活性成分の量は、特定の適用、特定の化合物の効力、または所望される濃度に依存して広く変化または調節できる。
【００３４】
一つの実施態様では、ＳＳペプチド活性成分の量は、１０ｐｐｍから２５００ｐｐｍの間、好ましくは１００ｐｐｍから１０００ｐｐｍの間の範囲であろう。
【００３５】
別の実施態様では、ＳＳペプチド活性成分の量は、０．０００１重量％から０．１重量％の間の範囲であろう。異なる実施態様では、ＳＳペプチドの重量パーセンテージは、０．００５％−０．００２５％；０．００２５％−０．００５％；０．００５％−０．０１％；０．０１％−０．０２％；０．０２％−０．０３％；０．０３％−０．０４％；０．０４％−０．０５％；または０．０５％−０．１％の範囲内であることができる。一般的に、適用摂生、及び使用される活性成分と追加成分に依存して、担体中のより低い濃度のＳＳペプチド活性成分が適している。好ましくは前記ペプチドは、組成物の０．１重量％までを構成する。
【００３６】
いくつかの応用では、ＳＳペプチド活性成分の量は、０．１重量％を超えても良い。例えばいくつかの実施態様では、ＳＳペプチド活性成分の量は、０．０１％から５％ｗ／ｗの間の範囲内；または０．０５％から４％ｗ／ｗの範囲内；または０．０５％から１％ｗ／ｗの範囲であろう。
【００３７】
しかしながら、好ましい実施態様は、１００ｐｐｍから１０００ｐｐｍの範囲内のＳＳペプチド活性成分を含む。最も好ましくはＳＳペプチドは５００から１０００ｐｐｍの範囲内である。
【００３８】
本発明の一つの実施態様では、ＳＳペプチドは、血管収縮剤と共に投与されてよい。エピネフリンは一般的な好ましい例であるが、当業者によって利用されるいずれかの血管収縮剤が考慮される。血管収縮剤は、ＳＳペプチドの容器を、適用の間で皮膚の上層で配置し貯蔵することが可能である。エピネフリンの量は、組成物の約０．０１から約０．５％ｗ／ｗであって良い。好ましくはエピネフリンの量は約０．０５から約０．１％ｗ／ｗである。
【００３９】
別の実施態様では、前記組成物は更にチロシンを含む。脳のドーパミン作用性細胞では、チロシンは酵素チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）によってレボドーパに変換される。ＴＨは、神経伝達物質ドーパミンの合成に関与する律速的な酵素である。更に、副腎髄質では、チロシンはカテコールアミンホルモンノルエピネフリン（ノルアドレナリン）及びエピネフリンに変換される。かくして、チロシンの添加は更に、ＳＳペプチドの貯蔵庫を適用の間で皮膚の上層に配置し貯蔵することを可能にし、それによって前記ペプチドの効果を促進する。チロシンは、１００ｐｐｍまでで組成物中に存在して良い。
【００４０】
また別の本発明の実施態様では、前記組成物は、他の一般的に既知の局所麻酔薬、例えばテトラカイン、リドカイン、ベンゾカイン、プロカイン等と組み合わせても良い。
【００４１】
いずれかの理論によって結び付けられることを望まないが、ＳＳペプチドは、神経衝撃の開始及び伝達を妨げ、真皮の自由神経終末を標的化することにより皮膚麻酔作用を提供することによって、接触の際の無感覚を提供するであろうと解される。チロシンが神経伝達物質に対する前駆体であり、血漿神経伝達物質濃度を増大するために、特定のペプチド、例えばＳＳ−０２及びＳＳ−３１のチロシン残基は、促進された局在化効果を提供すると解される。吸収の際に、ＳＳペプチドはμ−オピオイドレセプターに結合し、皮膚または眼からの局所用組成物の除去の後でさえ、更なる麻酔緩和を提供する。
【００４２】
本発明で使用されるＳＳペプチドの抗酸化活性は、チロシンまたはジメチルチロシン（Ｄｍｔ）残基によるものであることができる。チロシンは、比較的非反応性のチロシル基を形成する酸素基を捕獲でき、チロシル基はラジカル−ラジカルカップリングによって引き続いてジチロシンを与え、またはスーパーオキシドと反応してチロシン超酸化物を形成する。ジメチルチロシンは、ＲＯＳの捕獲においてチロシンより有効である。ＳＳ−３１はＨ２Ｏ２を捕獲しＬＤＬの酸化を阻害する点でＳＳ−０２と同程度有効であることが見出されているため、チロシンまたはジメチルチロシン残基の特定の配置は重要ではない。しかしながら、フェニルアラニンでのＤｍｔの置換（ＳＳ−２０）は、捕獲能力を消失させた。
【００４３】
作用の開始、麻酔の深さ、及び作用の継続時間は、使用される特定のペプチドのｐＫａ濃度、ｐＨレベル、脂質可溶性、タンパク質結合、及び血管拡張効果によって決定される。これらの因子はまた、麻酔薬が適用される皮膚の領域、組織の血管性、及び皮膚または眼の表面領域に依存する。
【００４４】
一般的に、皮膚組織への局所適用は、皮膚科学的に許容可能な担体、特にＳＳペプチドがそれ自体可溶性であるか、有効に可溶化される（例えばエマルションまたはミクロエマルションとして）ものと関連して達成される。利用される場合、ＳＳペプチドの不活性化または酸化をもたらさないという意味で、及び適用される皮膚領域に副作用をもたらさないという意味で、ＳＳペプチドは不活性である。
【００４５】
本発明の一つの好ましい実施では、一つ以上のＳＳペプチドが、局所適用を容易にし、ある場合には、例えば影響される皮膚領域の保湿によってもたらされるであろう更なる治療効果を提供するように、皮膚科学的に許容可能な担体またはビヒクルとの事前混合物（例えば、ローション、クリーム、軟膏、石鹸、スティック等として）で適用される。局所用組成物のための担体が、水のような比較的単純な溶媒または分散剤からなることができる一方で、前記担体は、局所適用をより実施可能である組成を含み、特に、適用物を局在化し、水または汗における含浸により洗い落とすことに対していくらかの耐性を提供し、及び／または活性剤の皮下への送達を補助するように、適用される皮膚上に皮膜または層を形成するであろうものを含むことが一般的に好ましい。多くの調製物が当該技術分野で既知であり、オイル及び／またはアルコール、並びに皮膚軟化性植物オイル、炭化水素オイル及びワックス、シリコーンオイル、動物または海洋脂肪またはオイル、グリセリド誘導体、脂肪酸または脂肪酸エステル、あるいはアルコールまたはアルコールエーテル、並びにホスホリピド等、並びに一般的に乳化剤（非イオン性、カチオン性またはアニオン性）を含むローションを含むが、皮膚軟化剤のあるものは、乳化特性を固有に有する。好ましい実施態様では、担体はレシチンである。
【００４６】
リポソーム担体もまた、ＳＳペプチドを送達するためのビヒクルとして使用されてよい。リポソームは、水性層によって取り囲まれた脂質層から構成される。それらは、細胞膜の脂質層と類似し、持続放出を提供できるため、角質層を透過できる。薬剤担体としてのリポソームはまた、代謝的分解から麻酔薬を保護し、作用の長期的な継続時間を可能にする。
【００４７】
記載されている通り、これらの成分は、各種の割合の成分の利用によって、及び／またはゴムのような増粘剤の配合若しくは疎水性コロイドの他の形態によって、クリーム、ローション、またはゲル、または固体スティックに製剤化できる。一つの可能な実施態様は、影響される領域に前記化合物を適用するために使用されるパッドまたはワイプを飽和するために使用される溶液である；別の実施態様はクレンザーである；他の実施態様はローション、クリーム及びゲルであり、それらはここで皮膚的または皮膚科学的に許容可能な担体と称され、当業者に既知の従来法を使用して製剤化される。別の可能な実施態様は、乾くと容易に除去される可撓性の膜、即ちピールとなるクリームである。制御された加熱を使用するまたは使用しない麻酔性パッチ、及びイオン流動での製剤の使用もまた考慮される。
【００４８】
本発明の局所用組成物は、皮膚ケア組成物で通常見出される更なる成分、例えば着色剤、皮膚軟化剤、スキンコンディショニング剤、乳化剤、湿潤剤、防腐剤、抗酸化剤、香料、キレート剤等を含むことができるが、但し本発明の組成物の他の成分と物理的且つ化学的に適合可能でなければならない。防腐剤は、Ｃ１−Ｃ３アルキルパラベン及びフェノキシエタノールを含むがこれらに制限されず、それらは組成物の全重量に基づいて約０．１から約０．２重量％の範囲の量で存在する。皮膚軟化剤は、組成物の全重量の約０．０１から５％の範囲の量で典型的に存在し、脂肪エステル、脂肪アルコール、鉱物オイル、ポリエーテルシロキサンコポリマー、及びそれらの混合物を含むがそれらに制限されない。湿潤剤は、組成物の全重量の約０．１から約５重量％の範囲の量で典型的に存在し、多価アルコール、例えばグリセロール、ポリアルキレングリコール（例えばブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びポリエチレングリコール）及びそれらの誘導体、アルキレンポリオール及びそれらの誘導体、ソルビトール、ヒドロキシソルビトール、ヘキシレングリコール、１，３−ジブチレングリコール、１，２，６−ヘキサントリオール、エトキシル化グリセロール、プロポキシル化グリセロール、及びそれらの混合物を含むがそれらに制限されない。乳化剤は、組成物の約１から約１０重量％の量で典型的に存在し、ステアリン酸、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ステアレス２、ステアレス２０、アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマー、及びそれらの混合物を含むがそれらに制限されない。キレート剤は、約０．０１から約２重量％の範囲の量で典型的に存在し、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びそれらの誘導体と塩、ジヒドロキシエチルグリシン、酒石酸、及びそれらの混合物を含むがそれらに制限されない。抗酸化剤は、組成物の約０．０２から約０．５重量％の範囲の量で典型的に存在し、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；ビタミンＣ及び／またはビタミンＣ誘導体、例えばアスコルビン酸の脂肪酸エステル、特にアスコルビルパルミテート；ブチル化ヒドロアニゾール（ＢＨＡ）；フェニル−α−ナフチルアミン；ヒドロキノン；プロピルガレート；ノルジヒドログアイアレチン酸；ビタミンＥ及び／またはトコトリエノール及び／またはトコトリエノール誘導体を含むビタミンＥの誘導体；パントテン酸カルシウム；緑茶抽出物；混合ポリフェノール；及びこれらのいずれかの混合物を含むがこれらに制限されない。特に好ましい抗酸化剤は、アスコルビルパルミテートのような皮膚に更なる利益を提供するものである。
【００４９】
緩衝剤は、多くの組成物で利用されている。好ましくは緩衝剤の量は、約４．５から約８．５、より好ましくは約５．５から約８．５、最も好ましくは約６．５から約８．０の範囲のｐＨを有する組成物を導くものである。典型的な緩衝剤は、化粧品で一般的に見出される化学的且つ物理的に安定な試薬であり、クエン酸、リンゴ酸、及びグリコール酸バッファーのような追加成分でもある化合物を含むことができる。
【００５０】
本発明のいくつかの実施態様は、ＳＳペプチド活性成分に加えて少なくとも一つの他の追加成分を含む。追加成分は、リポ酸；α−ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸または乳酸；アスコルビン酸及びその誘導体、特にアスコルビン酸の脂肪酸エステル；またはトコトリエノール及びトコトリエノール誘導体、並びにトコトリエノールまたはトコトリエノール誘導体で富化したビタミンＥ組成物を含むが、これらの一つ以上に制限されない。本出願人の米国特許第５，３７６，３６１号；第５，４０９，６９３号；第５，５４５，３９８号；第５，５５４，６４７号；第５，５７４，０６３号；第５，６４３，５８６号；第５，７０９，８６８号；第５，８７９，６９０号；第６，１９１，１２１号；第６，２９６，８６１号；第６，４３７，００４号；及び第６，９７９，４５９号に開示された更なる成分及び方法もまた使用されて良く、これらの特許はここで参考として取り込まれる。
【００５１】
以下の記載で使用される用語「局所用組成物」は、ＳＳペプチド活性成分、並びに当業者に適用されるここで記載されたようないずれかの血管収縮剤、チロシン、担体、アジュバント、増粘剤、賦形剤等を含む完全な製品を意味するであろう。
【００５２】
一般的に、本発明の方法の実施では、局所用組成物は、痛み、または皮膚科学的若しくは医学的処置の結果として生ずる痛みが存在する皮膚領域に局所適用されるであろう。溶液形態の場合、１から５ｍｌの溶液が、創傷に数的配置することによって創傷に直接適用されてよい。次いで、コットンティップアプリケーターを１５から４０分維持した圧力で適用してよい。別のオプションは、影響を受けていない皮膚により粘性の混合物の厚い層を適用することである。適用後、前記領域をTegadermまたは清潔なプラスチックラップのパッチで被覆し、角質層への浸透を容易にすることができる。
【００５３】
粘膜の近傍で作用させる場合、創傷内で維持されるため、ゲルは溶液よりも好適である。エピネフリンまたはチロシンを含む組成物を使用する場合、指のような身体の末端細動脈部分への適用を避けるはずである。
【００５４】
好ましい方法では、前記局所用組成物は、レーザーパルス、外科的手術、または柔組織の増大、例えば皮膚科学者によって実施されるものと関連する痛みを減少するために使用される。
【００５５】
本発明の利点は、本発明の組成物が製薬処方箋を必要としない点である。
【００５６】
本明細書の記載は、本発明を実施する方法を当業者に教示する目的のものであり、ここでの記載を読んだ際に当業者に明らかとなる全てのその明白な修正及び変形を詳述することを企図していない。しかしながら、全てのそのような明白な修正及び変形は、以下の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内に含まれることが企図される。特許請求の範囲の記載は、文脈が特に反対の意を示していない場合、特許請求の範囲に記載された成分、及び企図される目的に適合するのに有効であるいずれかの順序の工程を包含するものと企図される。
【配列表】
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【外国語明細書】
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