(57)【要約】【課題】アラセルタコナゾールモノニトレート、コロイドシリカ、及び脂肪基剤からなる、膣内投与のためのアラセルタコナゾールモノニトレートの坐剤を提供すること。【解決手段】１００から１０００ｍｇのアラセルタコナゾールモノニトレート並びに賦形剤の混合物を含む、アラセルタコナゾールモノニトレートの膣内投与のための坐剤であって、該賦形剤の混合物が、（ｉ）坐剤全体のうちの０．５から５重量％の範囲のコロイドシリカ、及び（ｉｉ）坐剤全体のうちの１００重量％までの十分な範囲の脂肪基剤を含む、上記坐剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１００から１０００ｍｇのアラセルタコナゾールモノニトレート並びに賦形剤の混合物を含む、アラセルタコナゾールモノニトレートの膣内投与のための坐剤であって、該賦形剤の混合物が、
（ｉ）坐剤全体のうちの０．５から５重量％の範囲のコロイドシリカ、及び
（ｉｉ）坐剤全体のうちの１００重量％までの十分な範囲の脂肪基剤
を含む、上記坐剤。
【請求項２】
アラセルタコナゾールモノニトレートの割合が坐剤全体のうちの３から５０重量％に相当する、請求項１に記載の坐剤。
【請求項３】
アラセルタコナゾールモノニトレートの量が１５０から６００ｍｇを含む、請求項１に記載の坐剤。
【請求項４】
アラセルタコナゾールモノニトレートの割合が坐剤全体のうちの５から３０重量％に相当する、請求項３に記載の坐剤。
【請求項５】
コロイドシリカが坐剤全体のうちの３重量％の量で存在する、請求項１に記載の坐剤。
【請求項６】
コロイドシリカが無水形である、請求項１に記載の坐剤。
【請求項７】
脂肪基剤が、Ｃ８〜Ｃ２０脂肪酸のトリグリセリド、モノグリセリド及びジグリセリドエステル並びにその混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の坐剤。
【請求項８】
ａ）脂肪基剤を温度３５〜８０℃で融解する段階と、
ｂ）攪拌しながら融解した脂肪基剤にコロイドシリカを添加する段階と、
ｃ）塊温度３０〜６０℃に到達するまでゆっくり攪拌することにより、混合物を予冷し、次に激しい攪拌下でアラセルタコナゾールモノニトレートを添加する段階と、
ｄ）型温が３０〜５０℃に到達するまでゆっくり攪拌を続ける段階と、
ｅ）型に塊を充填する段階と、
ｆ）型中で坐剤を冷却する段階と、
ｇ）型を密封する段階とを
含む、請求項１の坐剤を調製するための方法。
【請求項９】
段階ａ）の温度が４０〜７５℃である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
段階ｃ）の温度が３５〜５５℃である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
段階ｄ）の温度が３０〜４０℃である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
外陰膣カンジダ症を治療するための請求項１から７までのいずれか一項に記載の坐剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アラセルタコナゾールモノニトレート、すなわちＲ−（−）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル−エチル］−１Ｈ−イミダゾールモノニトレートの膣内投与のための坐剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アラセルタコナゾールは、セルタコナゾールのＲ−鏡像異性体に相当する。セルタコナゾール（ＥＰ１５１４７７Ｂ１）は、抗真菌薬として臨床診療に広く使用されており、モノニトレートはその好ましい塩である。セルタコナゾールの２つの鏡像異性体のうちのもっとも活性な鏡像異性体は、アラセルタコナゾールである。アラセルタコナゾールモノニトレートの構造式を下記に示す。
【化１】
2012077061.tif 000002
【０００３】
セルタコナゾールモノニトレートそれ自体は、膣内適用のための坐剤としてすでに処方されており、Ｍｏｎａｚｏｌ（登録商標）の商標名でフランスで市販されている。各Ｍｏｎａｚｏｌ（登録商標）坐剤は、３００ｍｇのセルタコナゾールモノニトレート並びに賦形剤として固形半合成グリセリド及びコロイド無水シリカを含有している。Ｍｏｎａｚｏｌ（登録商標）３００ｍｇ坐剤は、膣粘膜内のカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）により引き起こされる感染症の局所治療に適応がとられている。
【０００４】
しかし、臨床診療によれば、用量依存的挙動に基づいた投与により、より大きな自由を可能にするさらに強力な製剤を提供する必要性が存在することが明らかにされている。したがって、異なった種類の病態及び潜在的抵抗を治療する可能性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、驚くべきことに、Ｍｏｎａｚｏｌ坐剤を投与する場合よりも高く長期にわたるレベルを示したアラセルタコナゾールモノニトレートの新規膣内坐剤を提供する。これはより大きな治療効果が生じ、より重篤の症例の他にも抵抗性になる可能性があるカンジダ症の管理が可能になる。
【０００６】
さらに、アラセルタコナゾールモノニトレート膣内坐剤の血漿濃度は、投与される用量に比例している。これにより、症例重症度に合わせた用量調整が簡素化される。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明の目的は、１００〜１０００ｍｇの量のアラセルタコナゾールモノニトレート並びに賦形剤の混合物を含む、膣内投与のためのアラセルタコナゾールモノニトレートの坐剤であって、該賦形剤の混合物が、
（ｉ）坐剤全体のうちの０．５から５重量％の範囲のコロイドシリカ、
及び
（ｉｉ）坐剤全体のうちの１００重量％までの十分な範囲の脂肪基剤
を含む、上記坐剤を提供することである。
【０００８】
本発明では、語句「坐剤全体のうちの１００重量％までの十分な範囲の脂肪基剤」とは、脂肪基剤の量が坐剤全体の１００重量％を得るような量であることを意味する。脂肪基剤の量は、活性成分とコロイドシリカの量に、及び追加の賦形剤が存在する場合は、その追加の賦形剤の量に依拠することになる。
【０００９】
本発明の膣内投与のための坐剤は、形状、サイズ、及び稠度などのその物理的特性が、膣内挿入によるその治療的使用を容易にする、室温で固体のどのような薬剤剤形でもよいことが理解される。
【００１０】
好ましい実施形態では、アラセルタコナゾールモノニトレートの割合は、坐剤全体のうちの３から５０重量％に相当する。
【００１１】
好ましい実施形態では、アラセルタコナゾールモノニトレートの量は、坐剤あたり１５０から６００ｍｇを含む。
【００１２】
好ましい実施形態では、アラセルタコナゾールモノニトレートの割合は、坐剤全体のうちの５から３０重量％に相当する。
【００１３】
別の好ましい実施形態では、コロイドシリカは、坐剤全体のうちの３重量％の割合で存在する。
【００１４】
別の好ましい実施形態では、コロイドシリカは無水形である。他の添加物の非限定的例には、原薬の放出又は吸収を支持するための界面活性剤；融点を増加させるための密蝋、セチルアルコール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、モノステアリン酸アルミニウム、ジステアリン酸アルミニウム、トリステアリン酸アルミニウム、ベントナイト又はステアリン酸マグネシウム及びその混合物などの稠度因子（硬化剤とも呼ばれる）；融点を下げるためのモノステアリン酸グリセリン、ミリスチルアルコール、ポリソルベート８０又はプロピレングリコール及びその混合物などの可塑剤；その他に界面活性剤、稠度因子及び可塑剤の混合物が挙げられ、これらをコロイド無水シリカに取って替えても、又は一緒に混合してもよい。
【００１５】
別の好ましい実施形態では、脂肪基剤は、Ｃ８〜Ｃ２０脂肪酸のトリグリセリド、モノグリセリド及びジグリセリドエステル並びにその混合物から選択される。これらの脂肪酸の非限定的例には、カプリン酸、カプリル酸、エイコサン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸及びこれらの誘導体が挙げられる。これらの都合よく処方される脂肪基剤の多くは、天然源（ココナツ油、パーム油及びその同類のもの）から調製され、異なる使用に適合させるために様々な添加物と随意に混合されるが、市販されている。脂肪基剤の商標名の非限定的例は、Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ（登録商標）、Ｏｖｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｊａｐｏｃｉｒｅ（登録商標）、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）、Ｍａｓｓａ  ｅｓｔａｒｉｎｕｍ（登録商標）、Ｗｅｃｏｂｅｅ（登録商標）及びＮｏｖａｔａ（登録商標）である。脂肪基剤を水溶性基剤と置き換える、又は脂肪基剤を水溶性基剤と混合することも可能である。本発明において有用な水溶性基剤の非限定的例には、とりわけ、ポリエチレングリコール及びグリセロレート化グリセリン基剤が挙げられる。
【００１６】
ａ）脂肪基剤を温度３５〜８０℃で融解する段階と、
ｂ）攪拌しながら融解した脂肪基剤にコロイドシリカを添加する段階と、
ｃ）塊温度３０〜６０℃に到達するまでゆっくり攪拌することにより、混合物を予冷し、次に激しい攪拌下でアラセルタコナゾールモノニトレートを添加する段階と、
ｄ）型温が３０〜５０℃に到達するまでゆっくり攪拌を続ける段階と、
ｅ）型に塊を充填する段階と、
ｆ）型中で坐剤を冷却する段階と、
ｇ）型を密封する段階とを
含む、本発明の坐剤を調製するための方法を提供することも本発明の目的である。
【００１７】
他の好ましい実施形態では、段階ａ）の温度は４０〜７５℃であり、段階ｃ）の温度は３５〜５５℃であり、段階ｄ）の温度は３０〜４０℃である。
【００１８】
本出願の追加の目的は、外陰膣カンジダ症を治療するための本発明に定義される坐剤を提供することである。この態様は、外陰膣カンジダ症の治療のための薬物の製造のための本発明に定義される坐剤の使用としての他にも、本発明の坐剤を、それを必要とする患者に投与することを含む外陰膣カンジダ症の治療のための方法として述べることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】セルタコナゾールモノニトレート３００ｍｇ（Ｓ−３００、Ｍｏｎａｚｏｌ）の坐剤の膣内投与後のセルタコナゾール血漿濃度と比べた、例１において調製されるアラセルタコナゾールモノニトレート１５０ｍｇ（Ａ−１５０）の坐剤の膣内投与後のアラセルタコナゾール血漿濃度を示す図である。血漿濃度は、ｎｇ／ｍｌで、及び時間は時間（ｈ）で表されている。
【図２】図１と同じ変数を示しているが、血漿濃度が対数尺度で表されている図である。
【図３】例１で調製されるアラセルタコナゾールモノニトレート１５０ｍｇ（Ａ−１５０）、３００ｍｇ（Ａ−３００）及び６００ｍｇ（Ａ−６００）の坐剤の膣内投与後のアラセルタコナゾール血漿濃度を示す図である。血漿濃度は、ｎｇ／ｍｌで、及び時間は時間（ｈ）で表されている。
【実施例】
【００２０】
（例１）アラセルタコナゾールモノニトレート１５０ｍｇ、３００ｍｇ及び６００ｍｇの膣内適用のための坐剤
アラセルタコナゾールモノニトレート坐剤の組成は表１に示されている。
【表１】
2012077061.tif 000003
【００２１】
（例２）アラセルタコナゾールモノニトレート１５０ｍｇ、３００ｍｇ及び６００ｍｇの膣内適用のための坐剤の調製のための方法
３バッチの１０００坐剤それぞれの調製のための方法は下に記載されている。各バッチは例１に記載される１５０、３００及び６００ｍｇ坐剤に相当する。表２は、グラムで表される坐剤成分の量を示している。
【表２】
2012077061.tif 000004
ａ）脂肪基剤成分を秤量し、該成分が完全に融解するまで約４２〜４８℃の温度にさらした；
ｂ）コロイド無水シリカを秤量し、攪拌を止めることなく、ターボ攪拌器を用いた攪拌により融解した脂肪基剤に添加した；
ｃ）ターボ攪拌器を用いた攪拌を止め、３６〜４０℃の範囲の温度に達するまで塊をゆっくり攪拌することにより予冷し、次にあらかじめ秤量したＡＭをターボ攪拌器を使用して添加した；
ｄ）最後に、ターボ攪拌器を止め、型温度が約３３〜３５℃に達するまでゆっくりと攪拌を続けた；
ｅ）型に塊を充填した；
ｆ）型内で坐剤を冷却した；
ｇ）型を密封した。
段階（ａ）、（ｃ）、及び（ｄ）で指摘される温度範囲の作業すれば、方法に対する同一効果が達成される。
【００２２】
（例３）１５０ｍｇ、３００ｍｇ及び６００ｍｇ坐剤の膣内適用後のアラセルタコナゾールモノニトレート吸収レベルの決定
年齢１８〜６５歳の女性を含む比較臨床実験では、セルタコナゾールモノニトレート（ＳＭ）３００ｍｇ坐剤（Ｍｏｎａｚｏｌ（登録商標））対ＡＭ１５０、３００及び６００ｍｇ坐剤（例１）の膣内投与後に、アラセルタコナゾールの吸収が評価された。血漿レベルは、ＨＰＬＣにより決定された（図１〜３）。
【００２３】
ＨＰＬＣ条件は以下の通りであった。
カラム：ＣｈｉｒａＤｅｘ  ４．０×２５０ｍｍ、５μｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ
注入試料容量：３０μＬ
流速：０．８ｍＬ／分
移動相：メタノールとギ酸アンモニウムを含む緩衝液の混合物
【００２４】
セルタコナゾールのＲ及びＳ鏡像異性体の保持時間は、それぞれ約７．４及び９．１分であった。セルタコナゾールの血漿濃度を決定するためには、Ｒ及びＳ鏡像異性体について得られた値を加算した。
【００２５】
図１は、ＡＭ  １５０ｍｇ坐剤（Ａ−１５０）を用いて到達したレベルは、ＳＭ  ３００ｍｇ坐剤（Ｓ−３００）を用いて到達したレベルよりも高かったことを示している。これは、セルタコナゾールのより活性が低い鏡像異性体、すなわち（Ｓ）−セルタコナゾールの存在が、ＳＭ坐剤中のもっとも活性な鏡像異性体、すなわちアラセルタコナゾールの膣内吸収に対して負の効果を及ぼすことを意味する。したがって、ＡＭ  １５０ｍｇ坐剤はＳＭ  ３００ｍｇ坐剤よりも、驚くほど、及び有利に優れている。さらに、その結果が対数尺度で表される場合、アラセルタコナゾールレベルは、セルタコナゾールレベルよりも長時間持続性が高いことも示されている（図２）。
【００２６】
図３は、血漿濃度が用量依存性であることを明瞭に示しており、したがって、投与量は症例の重症度に合わせて調整することができる。血漿濃度に対する用量依存効果は、実験した用量範囲においては飽和現象は存在しないようであることを示している。
【図１】
2012077061.tif 000005
【図２】
2012077061.tif 000006
【図３】
2012077061.tif 000007
【外国語明細書】
2012077061000001.pdf