(57)【要約】【課題】新規なＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する化合物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）：2012167027.tif 000249（式中、Ｘは−ＳＯ２−等、Ｙ１は＝Ｃ（−Ｒ８）−等、Ｙ２は−Ｃ（−Ｒ３）＝等、Ｙ３は＝Ｃ（−Ｒ１）−等、Ｚは−Ｎ＝等、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して水素等、Ｒ２は置換若しくは非置換のアルキル等、Ｒ４は置換若しくは非置換のアリール等、Ｒ５は置換若しくは非置換のアリール等、ｎは１等。）で示される基）で示される化合物が、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有することを見出した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012167027.tif 000232
（式中、
Ｘは−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｃ（−Ｒ１４）（−Ｒ１５）−、−Ｎ（−Ｒ６）−ＳＯ２−又は−ＳＯ２−Ｎ（−Ｒ７）−であり、
Ｙ１は＝Ｃ（−Ｒ８）−又は＝Ｎ−であり、
Ｙ２は−Ｃ（−Ｒ３）＝又は−Ｎ＝であり、
Ｙ３は＝Ｃ（−Ｒ１）−又は＝Ｎ−であり、
【化２】
2012167027.tif 000233
で示される部分は、
【化３】
2012167027.tif 000234
から選択される構造であり、
Ｗ２は−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｓ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−；又は
−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−であり、
Ａｋはそれぞれ独立して、単結合、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン又は置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニレンであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基、式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基又は式：−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基であり、
Ｒ１０は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノであり、
Ｒ２は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル又は式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基であり、
Ｒ４はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基であり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基、式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基又は式：−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基であり、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ１３はそれぞれ独立して、水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、又はＲ６はＲ２と共に隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の複素環を形成していてもよく、Ｒ７はＲ２と共に隣接する窒素原子及びＳＯ２−と一緒になって置換若しくは非置換の複素環を形成していてもよい。
上記の置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又はＲ４のシクロアルキル、シクロアルケニル若しくは非芳香族複素環式基は、１又は２個のオキソ、チオキソ又は置換若しくは非置換のイミノで置換されていてもよい。但し、以下の化合物を除く。
【化４】
2012167027.tif 000235
で示される部分が、
【化５】
2012167027.tif 000236
であり、Ｗ２が単結合である化合物、
【化６】
2012167027.tif 000237
で示される部分が、
【化７】
2012167027.tif 000238
であり、Ｘが−ＳＯ２−Ｎ（−Ｒ７）−であり、かつＲ２がメチルである化合物、
【化８】
2012167027.tif 000239
で示される部分が、
【化９】
2012167027.tif 000240
から選択される構造であり、Ｗ２が単結合であり、かつ
【化１０】
2012167027.tif 000241
で示される部分が、
【化１１】
2012167027.tif 000242
から選択される構造である化合物、
【化１２】
2012167027.tif 000243
）で示される化合物又はその製薬上許容される塩を含有するＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
【請求項２】
Ｗ２が−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；又は
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｘが−ＳＯ２−である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ２が置換若しくは非置換のアルキルである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ４がアリール又はヘテロアリールである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｙ１が＝Ｃ（−Ｒ８）−であり、Ｙ２が−Ｃ（−Ｒ３）＝であり、Ｙ３が＝Ｃ（−Ｒ１）−である、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
式（Ｉａ）：
【化１３】
2012167027.tif 000244
（式中、
Ｙ１は＝Ｃ（−Ｒ８）−又は＝Ｎ−であり、
Ｙ２は−Ｃ（−Ｒ３）＝又は−Ｎ＝であり、
Ｙ３は＝Ｃ（−Ｒ１）−又は＝Ｎ−であり、
Ｗ２は−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；又は
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
Ａｋはそれぞれ独立して、単結合、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン又は置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニレンであり、
但し、Ｗ２が−Ａｋ−である場合、Ａｋは単結合ではなく、
Ｒ１、Ｒ３及びＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ２は炭素数２〜１０の置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル又は置換若しくは非置換のシクロアルケニルであり、
Ｒ４はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基であり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基、式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基又は式：−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基であり、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ１０は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノである。
上記の置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又はＲ４のシクロアルキル、シクロアルケニル若しくは非芳香族複素環式基は、１又は２個のオキソ、チオキソ又は置換若しくは非置換のイミノで置換されていてもよい。）で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｗ２が−Ａｋ−；又は
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−である、請求項７記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２が置換若しくは非置換の炭素数２〜１０のアルキルである、請求項７記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｙ１が＝Ｃ（−Ｒ８）−であり、Ｙ２が−Ｃ（−Ｒ３）＝であり、かつＹ３が＝Ｃ（−Ｒ１）−である、請求項７記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
式（Ｉｂ）：
【化１４】
2012167027.tif 000245
（式中、
Ｙ１は＝Ｃ（−Ｒ８）−又は＝Ｎ−であり、
Ｙ２は−Ｃ（−Ｒ３）＝又は−Ｎ＝であり、
Ｙ３は＝Ｃ（−Ｒ１）−又は＝Ｎ−であり、
Ｗ２は−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｓ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−；又は
−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−であり、
Ａｋはそれぞれ独立して、単結合、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン又は置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニレンであり、
Ｒ１、Ｒ３及びＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基、式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基又は式：−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基であり、
Ｒ１０は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノであり、
Ｒ２は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル又は式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基であり、
Ｒ４はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非置換の非芳香族複素環式基であり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基、式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基又は式：−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基であり、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ１３は水素又は置換若しくは非置換のアルキルである。
上記の置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又はＲ４のシクロアルキル、シクロアルケニル若しくは非芳香族複素環式基は、１又は２個のオキソ、チオキソ又は置換若しくは非置換のイミノで置換されていてもよい。但し、以下の化合物を除く。
Ｒ４がフェニルである化合物、
【化１５】
2012167027.tif 000246
で示される部分が、
【化１６】
2012167027.tif 000247
から選択される構造である化合物、
【化１７】
2012167027.tif 000248
）で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ４がヘテロアリール又は非芳香族複素環式基である、請求項１１記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ４が単環若しくは２環のヘテロアリール又は単環若しくは２環の非芳香族複素環式基である、請求項１１記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｗ２が−Ａｋ−；又は−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−である、請求項１１記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ２が置換若しくは非置換のアルキルである、請求項１１記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｙ１が＝Ｃ（−Ｒ８）−であり、Ｙ２が−Ｃ（−Ｒ３）＝であり、かつＹ３が＝Ｃ（−Ｒ１）−である、請求項１１記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１７】
請求項７〜１６のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜６、１７又は１８のいずれかに記載の医薬組成物と併用するための、抗肥満作用を有する化合物を含有する肥満症の予防及び／又は治療用、又は肥満症における体重管理用の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有し、医薬、特に、抗肥満薬として有用な新規な縮合ヘテロ環誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は除脂肪体重に対して体内に過剰な脂肪あるいは脂肪組織が蓄積した状態と定義されており、健康問題の主なリスクファクターと認識されている。身体質量指数（ＢＭＩ）は成人(１５歳以上)の集団あるいは個人を過体重や肥満に分類する際に共通して使用されている身長体重比の単純指数である。メートルで表す身長の二乗で割ったキログラムで表す体重（ｋｇ／ｍ２）として定義されている。世界保健機関では、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上を「過体重」、３０ｋｇ／ｍ２以上を「肥満」としている。一方で、日本肥満学会ではＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上を「肥満」としている。なぜなら、糖尿病や脂質異常症を含む肥満関連疾患の数がＢＭＩに応じて増加する、そしてその疾患の数の平均値がＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２において１．０以上になるためである。世界保健機関による２００５年の調査では、世界中で、約１６億人が過体重、少なくとも４億人が肥満であるとされている。肥満は主に身体的活動や日常生活における消費に対するカロリー摂取の割合の増加によってもたらされる。近年の高脂肪、高糖分含有食物の摂取増加により肥満者数は増加しており、２０１５年には世界中で、７億人以上が肥満と診断されると予想されている。
【０００３】
ニューロペプチドＹ（以下、ＮＰＹとする）は３６個のアミノ酸残基からなるペプチドで、１９８２年に豚の脳から分離された。ＮＰＹはヒト及び動物の中枢神経系及び末梢組織に広く分布している。
これまでの報告において、ＮＰＹは中枢神経系においては摂食促進作用、抗痙攣作用、学習促進作用、抗不安作用、抗ストレス作用等を有していることが判明しており、さらにうつ病、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン病等の中枢神経系疾患に深く関与している可能性もある。また、末梢組織においては、ＮＰＹは血管等の平滑筋や心筋の収縮を引き起こすため、循環器系障害にも関与していると考えられる。さらには肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患にも関与していることが知られている（非特許文献１参照）。従って、ＮＰＹ受容体拮抗作用を有する医薬組成物は上記のようなＮＰＹ受容体が関与する種々の疾患に対する予防又は治療薬となる。
ＮＰＹ受容体には、現在までにＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６のサブタイプが発見されている（非特許文献２参照）。Ｙ５受容体は少なくとも摂食機能に関与しており、その拮抗剤は抗肥満薬になることが示唆されている（非特許文献３〜５参照）。
【０００４】
特許文献１には、成長ホルモン分泌促進作用を有し、抗肥満薬として利用可能な、スルファミドを含む置換基を持つベンズイミダゾール誘導体が開示されている。
【０００５】
特許文献２には、ＩＬ−８及びＧＲＯαケモカイン阻害作用を有し、炎症疾患治療薬として利用可能な、カルボキシル基を有するベンズイミダゾール誘導体が開示されている。特許文献３には、βセクレターゼ阻害作用を有し、アルツハイマー治療薬として利用可能な、カルボニル基を有するベンズイミダゾール誘導体が開示されている。
【０００６】
特許文献４には、ＤＧＡＴ−１阻害作用を有し、抗肥満薬として利用可能な、ベンゾキサゾールを含む置換基を持つアリールアルキル酸化合物が開示されている。特許文献５には、ＳＳＴＲアンタゴニスト作用を有し、ＩＩ型糖尿病や肥満治療薬として利用可能な、ベンゾキサゾールを含む置換基を持つビシクロアミン誘導体が開示されている。特許文献６には、ＳＳＴＲアンタゴニスト作用を有し、ＩＩ型糖尿病や肥満治療薬として利用可能な、ピペリジンを含むベンゾキサゾール誘導体が開示されている。
【０００７】
特許文献７には、グルコキナーゼ活性化作用を有し、糖尿病薬として利用可能な、ベンゾキサゾールを含む置換基を持つ縮合複素環誘導体が開示されている。特許文献８は有機物質の光学的光沢剤に関する文献であり、ベンゾキサゾールを含む置換基を持つベンゾキサゾール化合物が開示されている。
【０００８】
しかし、特許文献１〜８には、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用については記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第６５２５２０３号明細書
【特許文献２】国際公開第２００７／００９７７４号
【特許文献３】国際公開第２００６／０９９３７９号
【特許文献４】国際公開第２００４／１００８８１号
【特許文献５】国際公開第２０１０／０５６７１７号
【特許文献６】国際公開第２００６／０９４６８２号
【特許文献７】国際公開第２００８／１３６４４４号
【特許文献８】米国特許第３２７２８０５号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｖｏｌ．１５，  １５３（１９９４）
【非特許文献２】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｖｏｌ．１８，  ３７２（１９９７）
【非特許文献３】Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  Ｖｏｌ．１８，  ４４５（１９９７）
【非特許文献４】Ｏｂｅｓｉｔｙ，  Ｖｏｌ．１４，  Ｎｏ．９，  Ａ２３５（２００６）
【非特許文献５】Ｏｂｅｓｉｔｙ，  Ｖｏｌ．１５，  Ｎｏ．９，  Ａ５７（２００７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、優れたＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規の縮合ヘテロ環誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、鋭意研究の結果、優れたＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規化合物の合成に成功した。また、該化合物が強い摂食抑制効果を示すことを見出した。さらに、本発明者らは、本発明化合物について、薬物代謝酵素に対する阻害が少なく、代謝安定性及び水溶性が良いことも見出した。また、本発明化合物は毒性が低く、医薬として使用するために十分安全である。
【００１３】
すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）式（Ｉ）：
【化１】
2012167027.tif 000002
（式中、
Ｘは−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｃ（−Ｒ１４）（−Ｒ１５）−、−Ｎ（−Ｒ６）−ＳＯ２−又は−ＳＯ２−Ｎ（−Ｒ７）−であり、
Ｙ１は＝Ｃ（−Ｒ８）−又は＝Ｎ−であり、
Ｙ２は−Ｃ（−Ｒ３）＝又は−Ｎ＝であり、
Ｙ３は＝Ｃ（−Ｒ１）−又は＝Ｎ−であり、
【化２】
2012167027.tif 000003
で示される部分は、
【化３】
2012167027.tif 000004
から選択される構造であり、
Ｗ２は−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｓ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−；又は
−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−であり、
Ａｋはそれぞれ独立して、単結合、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン又は置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニレンであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基、式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基又は式：−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基であり、
Ｒ１０は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノであり、
Ｒ２は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル又は式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基であり、
Ｒ４はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基であり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基、式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基又は式：−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基であり、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ１３はそれぞれ独立して、水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり又はＲ６はＲ２と共に隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の複素環を形成していてもよく、Ｒ７はＲ２と共に隣接する窒素原子及びＳＯ２−と一緒になって置換若しくは非置換の複素環を形成していてもよい。
上記の置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又はＲ４のシクロアルキル、シクロアルケニル若しくは非芳香族複素環式基は、１又は２個のオキソ、チオキソ又は置換若しくは非置換のイミノで置換されていてもよい。但し、以下の化合物を除く。
【化４】
2012167027.tif 000005
で示される部分が、
【化５】
2012167027.tif 000006
であり、Ｗ２が単結合である化合物、
【化６】
2012167027.tif 000007
で示される部分が、
【化７】
2012167027.tif 000008
であり、Ｘが−ＳＯ２−Ｎ（−Ｒ７）−であり、かつＲ２がメチルである化合物、
【化８】
2012167027.tif 000009
で示される部分が、
【化９】
2012167027.tif 000010
から選択される構造であり、Ｗ２が単結合であり、かつ
【化１０】
2012167027.tif 000011
で示される部分が、
【化１１】
2012167027.tif 000012
から選択される構造である化合物、
【化１２】
2012167027.tif 000013
）で示される化合物又はその製薬上許容される塩を含有するＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
（２）Ｗ２が−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；又は
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；である、（１）記載の医薬組成物。
（３）Ｘが−ＳＯ２−である、（１）記載の医薬組成物。
（４）Ｒ２が置換若しくは非置換のアルキルである、（１）記載の医薬組成物。
（５）Ｒ４がアリール又はヘテロアリールである、（１）記載の医薬組成物。
（６）Ｙ１が＝Ｃ（−Ｒ８）−であり、Ｙ２が−Ｃ（−Ｒ３）＝であり、Ｙ３が＝Ｃ（−Ｒ１）−である、（１）〜（５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７）式（Ｉａ）：
【化１３】
2012167027.tif 000014
（式中、
Ｙ１は＝Ｃ（−Ｒ８）−又は＝Ｎ−であり、
Ｙ２は−Ｃ（−Ｒ３）＝又は−Ｎ＝であり、
Ｙ３は＝Ｃ（−Ｒ１）−又は＝Ｎ−であり、
Ｗ２は−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；又は
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
Ａｋはそれぞれ独立して、単結合、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン又は置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニレンであり、
但し、Ｗ２が−Ａｋ−である場合、Ａｋは単結合ではなく、
Ｒ１、Ｒ３及びＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ２は炭素数２〜１０の置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル又は置換若しくは非置換のシクロアルケニルであり、
Ｒ４はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基であり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基、式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基又は式：−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基であり、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ１０は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノである。
上記の置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又はＲ４のシクロアルキル、シクロアルケニル若しくは非芳香族複素環式基は、１又は２個のオキソ、チオキソ又は置換若しくは非置換のイミノで置換されていてもよい。）で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
（８）Ｗ２が−Ａｋ−；又は
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−である、（７）記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（９）Ｒ２が置換若しくは非置換の炭素数２〜１０のアルキルである、（７）記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１０）Ｙ１が＝Ｃ（−Ｒ８）−であり、Ｙ２が−Ｃ（−Ｒ３）＝であり、かつＹ３が＝Ｃ（−Ｒ１）−である、（７）記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１１）式（Ｉｂ）：
【化１４】
2012167027.tif 000015
（式中、
Ｙ１は＝Ｃ（−Ｒ８）−又は＝Ｎ−であり、
Ｙ２は−Ｃ（−Ｒ３）＝又は−Ｎ＝であり、
Ｙ３は＝Ｃ（−Ｒ１）−又は＝Ｎ−であり、
Ｗ２は−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｓ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−；又は
−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−であり、
Ａｋはそれぞれ独立して、単結合、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン又は置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニレンであり、
Ｒ１、Ｒ３及びＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基、式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基又は式：−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基であり、
Ｒ１０は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノであり、
Ｒ２は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル又は式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基であり、
Ｒ４はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非置換の非芳香族複素環式基であり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基、式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基又は式：−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基であり、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ１３は水素又は置換若しくは非置換のアルキルである。
上記の置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又はＲ４のシクロアルキル、シクロアルケニル若しくは非芳香族複素環式基は、１又は２個のオキソ、チオキソ又は置換若しくは非置換のイミノで置換されていてもよい。但し、以下の化合物を除く。
Ｒ４がフェニルである化合物、
【化１５】
2012167027.tif 000016
で示される部分が、
【化１６】
2012167027.tif 000017
から選択される構造である化合物、
【化１７】
2012167027.tif 000018
）で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
（１２）Ｒ４がヘテロアリール又は非芳香族複素環式基である、請求項１１記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１３）Ｒ４が単環若しくは２環のヘテロアリール又は単環若しくは２環の非芳香族複素環式基である、（１１）記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１４）Ｗ２が−Ａｋ−；又は−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−である、（１１）記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１５）Ｒ２が置換若しくは非置換のアルキルである、（１１）記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１６）Ｙ１が＝Ｃ（−Ｒ８）−であり、Ｙ２が−Ｃ（−Ｒ３）＝であり、かつＹ３が＝Ｃ（−Ｒ１）−である、（１１）記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１７）（７）〜（１６）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（１８）ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する、（１７）記載の医薬組成物。
（１９）（１）〜（６）、（１７）又は（１８）のいずれかに記載の医薬組成物と併用するための、抗肥満作用を有する化合物を含有する肥満症の予防及び／又は治療用又は肥満症における体重管理用の医薬組成物。
【００１４】
（２０）肥満症の予防及び／又は治療用である、上記（１）〜（６）又は（１７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２１）肥満症における体重管理用である上記（１）〜（６）又は（１７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２２）上記（１）記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、肥満症の予防及び／又は治療方法。
（２３）上記（１）記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、肥満症における体重管理方法。
（２４）肥満症の予防及び／又は治療のための、上記（１）記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
（２５）肥満症における体重管理のための、上記（１）記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
（２６）抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物を、上記（１）〜（６）又は（１７）のいずれかに記載の医薬組成物と併用することを特徴とする、肥満症の予防及び／又は治療方法。
（２７）抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物を、上記（１）〜（６）又は（１７）のいずれかに記載の医薬組成物と併用することを特徴とする、肥満症における体重管理方法。
【００１５】
（２８）
式（Ｉａ）：
【化１８】
2012167027.tif 000019
（式中、
Ｙ１は＝Ｃ（−Ｒ８）−又は＝Ｎ−であり、
Ｙ２は−Ｃ（−Ｒ３）＝又は−Ｎ＝であり、
Ｙ３は＝Ｃ（−Ｒ１）−又は＝Ｎ−であり、
Ｗ２は−Ａｋ−；−Ｏ−；−Ｏ−Ａｋ−；又は−Ａｋ−Ｏ−；
Ａｋはそれぞれ独立して、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン又は置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニレンであり、
Ｒ１、Ｒ３及びＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ２は炭素数２〜１０の置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル又は置換若しくは非置換のシクロアルケニルであり、
Ｒ４はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基であり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基、式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基又は式：−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基であり、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ１０は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノである。
上記の置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又はＲ４のシクロアルキル、シクロアルケニル若しくは非芳香族複素環式基は、１又は２個のオキソ、チオキソ又は置換若しくは非置換のイミノで置換されていてもよい。）で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
（２９）式（Ｉｂ）：
【化１９】
2012167027.tif 000020
（式中、
Ｙ１は＝Ｃ（−Ｒ８）−又は＝Ｎ−であり、
Ｙ２は−Ｃ（−Ｒ３）＝又は−Ｎ＝であり、
Ｙ３は＝Ｃ（−Ｒ１）−又は＝Ｎ−であり、
Ｗ２は−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｓ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−；又は
−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−であり、
Ａｋはそれぞれ独立して、単結合、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン又は置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニレンであり、
Ｒ１、Ｒ３及びＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基、式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基又は式：−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基であり、
Ｒ１０は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノであり、
Ｒ２は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル又は式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基であり、
Ｒ４はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダゾリル、キノリル、キノキサリニル、ベンズオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、ピペリジル、テトラヒドロフラニル、アザスピロヘプタニルであり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基、式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基又は式：−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基であり、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ１３は水素又は置換若しくは非置換のアルキルである。
上記の置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又はＲ４のシクロアルキル、シクロアルケニル若しくは非芳香族複素環式基は、１又は２個のオキソ、チオキソ又は置換若しくは非置換のイミノで置換されていてもよい。）で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
（３０）式（Ｉｃ）：
【化２０】
2012167027.tif 000021
（式中、
Ｙ１は＝Ｃ（−Ｒ８）−又は＝Ｎ−であり、
Ｙ２は−Ｃ（−Ｒ３）＝又は−Ｎ＝であり、
Ｙ３は＝Ｃ（−Ｒ１）−又は＝Ｎ−であり、
Ｗ２は−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｓ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−；又は
−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−であり、
Ａｋはそれぞれ独立して、単結合、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン又は置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニレンであり、
Ｒ１、Ｒ３及びＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基、式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基又は式：−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基であり、
Ｒ１０は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノであり、
Ｒ２は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のシクロアルキル又は置換若しくは非置換のシクロアルケニルであり、
Ｒ４はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非置換の非芳香族複素環式基であり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基、式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基又は式：−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基であり、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ１３は水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
上記の置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又はＲ４のシクロアルキル、シクロアルケニル若しくは非芳香族複素環式基は、１又は２個のオキソ、チオキソ又は置換若しくは非置換のイミノで置換されていてもよい。）で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
（３１）式（ＩＩＩ）：
【化２１】
2012167027.tif 000022
（式中、Ｈａｌはハロゲン、各記号は上記（１）と同意義である。）
で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
（３２）式（ＶＩＩ）：
【化２２】
2012167027.tif 000023
（式中、各記号は上記（１）と同意義である。）
で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
（３３）式（Ｘ）：
【化２３】
2012167027.tif 000024
（式中、各記号は上記（１）と同意義である。）
で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
（３４）上記（７）〜（１６）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の製造方法。
（３５）上記（７）〜（１６）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の結晶化することを特徴とする、上記（３４）記載の製造方法。
（３６）上記（３１）〜（３３）のいずれかの化合物を用いる工程を含むことを特徴とする、上記（３４）記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明化合物はＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を示し、医薬品、特にＮＰＹ Ｙ５の関与する疾患、例えば、摂食障害、肥満症、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全又は睡眠障害等の治療又は予防のための医薬として非常に有用である。また、本発明化合物は有効な摂食抑制作用を示すことから、肥満症における体重管理、体重減量、体重減量後の体重維持のために非常に有用である。さらに、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、脂質異常症、動脈硬化、急性冠症候群等の治療又は予防のための医薬として非常に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下に本発明を説明する。本発明は、式（Ｉ）：
式（Ｉ）：
【化２４】
2012167027.tif 000025
（式中、
Ｘは−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｃ（−Ｒ１４）（−Ｒ１５）−、−Ｎ（−Ｒ６）−ＳＯ２−又は−ＳＯ２−Ｎ（−Ｒ７）−であり、
Ｙ１は＝Ｃ（−Ｒ８）−又は＝Ｎ−であり、
Ｙ２は−Ｃ（−Ｒ３）＝又は−Ｎ＝であり、
Ｙ３は＝Ｃ（−Ｒ１）−又は＝Ｎ−であり、
【化２５】
2012167027.tif 000026
で示される部分は、
【化２６】
2012167027.tif 000027
から選択される構造であり、
Ｗ２は−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｓ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−；又は
−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−であり、
Ａｋはそれぞれ独立して、単結合、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン又は置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニレンであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基、式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基又は式：−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基であり、
Ｒ１０は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノであり、
Ｒ２は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル又は式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基であり、
Ｒ４はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基であり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基、式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基又は式：−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基であり、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ１３はそれぞれ独立して、水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、又はＲ６はＲ２と共に隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の複素環を形成していてもよく、Ｒ７はＲ２と共に隣接する窒素原子及び−ＳＯ２−と一緒になって置換若しくは非置換の複素環を形成していてもよい。
上記の置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又はＲ４のシクロアルキル、シクロアルケニル若しくは非芳香族複素環式基は、１又は２個のオキソ、チオキソ又は置換若しくは非置換のイミノで置換されていてもよい。但し、以下の化合物を除く。
【化２７】
2012167027.tif 000028
で示される部分が、
【化２８】
2012167027.tif 000029
であり、Ｗ２が単結合である化合物、
【化２９】
2012167027.tif 000030
で示される部分が、
【化３０】
2012167027.tif 000031
であり、Ｘが−ＳＯ２−Ｎ（−Ｒ７）−であり、かつＲ２がメチルである化合物、
【化３１】
2012167027.tif 000032
で示される部分が、
【化３２】
2012167027.tif 000033
から選択される構造であり、W２が単結合であり、かつ
【化３３】
2012167027.tif 000034
で示される部分が、
【化３４】
2012167027.tif 000035
から選択される構造である化合物、及び
【化３５】
2012167027.tif 000036
）で示される化合物、又はその製薬上許容される塩に関する。
【００１８】
式（Ｉ）：
【化３６】
2012167027.tif 000037
で示される化合物において、
【化３７】
2012167027.tif 000038
で示される部分が、
【化３８】
2012167027.tif 000039
である場合、以下の（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）のいずれの構造をも意味する。
【化３９】
2012167027.tif 000040
（式中、各記号は式（Ｉ）と同意義である。）
【００１９】
式（Ｉ）で示される化合物において、Ｘが−Ｎ（−Ｒ６）−ＳＯ２−の場合に、Ｒ６がＲ２と共に隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の複素環を形成していているとき、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の式（Ｉｆ）で示される。なお、Ｘが−Ｎ（−Ｒ６）−ＳＯ２−である場合、窒素原子がＲ２に結合するものとする。
【化４０】
2012167027.tif 000041
（式中、各記号は式（Ｉ）と同意義である。）
【００２０】
式（Ｉ）で示される化合物において、Ｘが−ＳＯ２−Ｎ（−Ｒ７）−の場合に、Ｒ７がＲ２と共に隣接する窒素原子及び−ＳＯ２−と一緒になって置換若しくは非置換の複素環を形成しているとき、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の式（Ｉｇ）で示される。なお、Ｘが−ＳＯ２−Ｎ（−Ｒ７）−である場合、硫黄原子がＲ２に結合するものとする。
【化４１】
2012167027.tif 000042
（式中、各記号は式（Ｉ）と同意義である。）
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物において、以下の様態が好ましい。
【００２２】
Ｘは−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｃ（−Ｒ１４）（−Ｒ１５）−、−Ｎ（−Ｒ６）−ＳＯ２−又は−ＳＯ２−Ｎ（−Ｒ７）−である。Ｒ６はＲ２と共に隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の複素環を形成していてもよく、Ｒ７はＲ２と共に隣接する窒素原子及び−ＳＯ２−と一緒になって置換若しくは非置換の複素環を形成していてもよい。Ｘとして、好ましくは、−ＳＯ２−又は−ＳＯ２−Ｎ（−Ｒ７）−であり、さらに好ましくは、−ＳＯ２−である。
Ｘが−Ｎ（−Ｒ６）−ＳＯ２−である場合、Ｒ６がＲ２と共に隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の複素環を形成している場合が好ましい。
【００２３】
Ｒ６がＲ２と共に隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の複素環を形成していている場合、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の式（Ｉｆ）で示される。
【化４２】
2012167027.tif 000043
（式中、各記号は式（Ｉ）と同意義である。）
上記「複素環」は、芳香族であってもよく、非芳香族であってもよい。また、環の構成原子に上記式に示された窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでいてもよい。好ましくは、３〜８員の非芳香族又は芳香族の複素環である。また、他の環が縮合していてもよい。例えば、１〜３個の３〜８員の炭素環又は複素環が縮合していてもよい。上記「複素環」としては、好ましくは、５〜７員の非芳香族又は芳香族の複素環、又はそれらに５〜７員の炭素環又は複素環が縮合した環である。例えば、式：
【化４３】
2012167027.tif 000044
で示される基の好ましい態様としては、以下の基、又はこれらの基に１個の５員又は６員の炭素環又は複素環が縮合した基が例示される。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
【化４４】
2012167027.tif 000045
【化４５】
2012167027.tif 000046
特に好ましくは、
【化４６】
2012167027.tif 000047
又は、これらにベンゼン環若しくはシクロヘキサン環が縮合した基である。
【００２４】
Ｒ７がＲ２と共に隣接する窒素原子及び−ＳＯ２−と一緒になって置換若しくは非置換の複素環を形成している場合、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の式（Ｉｇ）で示される。
【化４７】
2012167027.tif 000048
（式中、各記号は式（Ｉ）と同意義である。）
上記「複素環」は、環の構成原子に上記式に示された窒素原子及び硫黄原子以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでいてもよい。好ましくは、３〜８員の非芳香族複素環である。また、他の環が縮合していてもよい。例えば、１〜３個の３〜８員の炭素環又は複素環が縮合していてもよい。上記「複素環」としては、好ましくは、５〜７員の非芳香族複素環又はそれらに５〜７員の炭素環若しくは複素環が縮合した環である。例えば、式：
【化４８】
2012167027.tif 000049
で示される基の好ましい態様としては、以下の基又はこれらの基に１個の５員若しくは６員の炭素環若しくは複素環が縮合した基が例示される。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
【化４９】
2012167027.tif 000050
【００２５】
Ｙ１は＝Ｃ（−Ｒ８）−又は＝Ｎ−である。好ましくは、＝Ｃ（−Ｒ８）−であり、特に好ましくは、＝Ｃ（−Ｈ）−である。
Ｙ２は−Ｃ（−Ｒ３）＝又は−Ｎ＝である。好ましくは、−Ｃ（−Ｒ３）＝であり、特に好ましくは、−Ｃ（−Ｈ）＝である。
Ｙ３は＝Ｃ（−Ｒ１）−又は＝Ｎ−である。好ましくは、＝Ｃ（−Ｒ１）−であり、特に好ましくは、＝Ｃ（−Ｈ）−である。
【００２６】
【化５０】
2012167027.tif 000051
で示される部分は、
【化５１】
2012167027.tif 000052
から選択される構造である。
【００２７】
Ｗ２は−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｓ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−；又は
−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−であり、
Ａｋはそれぞれ独立して、単結合、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン又は置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニレンである。
好ましくは、−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；又は
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；である。
Ａｋとして、好ましくは、単結合又は置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ２アルキレンである。
「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」又は「Ｃ２−Ｃ４アルケニレン」の置換基として、好ましくは、水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ又はシアノである。
【００２８】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基又は式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基である。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１４及びＲ１５として好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基又は式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基である。
Ｒ１として特に好ましい置換基は、水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、シアノである。
Ｒ３として特に好ましい置換基は、水素、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、シアノである。
Ｒ８として特に好ましい置換基は、水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、シアノである。
Ｒ１４又はＲ１５として好ましい置換基は、水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、シアノである。
【００２９】
Ｒ１０は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノである。
Ｒ１０の好ましい態様としては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル又は置換若しくは非置換のスルファモイルである。
【００３０】
Ｒ２は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル又は式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基である。
Ｒ２の好ましい態様としては、置換若しくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、オキセタニル）、置換若しくは非置換のアミノ（置換基としては、アルキル）又は式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０（式中、Ｒ１０はアルキル）で示される基である。好ましくは、炭素数２〜１０のアルキル、さらに好ましくは、炭素数２〜４のアルキル、特に好ましくは、炭素数２のアルキルである。
【００３１】
Ｒ４はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基である。
Ｒ４の好ましい態様としては、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族複素環式基であり、特に好ましくは、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基である。
Ｒ４がシクロアルキル、シクロアルケニル又は非芳香族複素環式基である場合、１又は２個のオキソ、チオキソ又は置換若しくは非置換のイミノで置換されていてもよい。これらのオキソ、チオキソ又はイミノは環を構成する炭素原子、硫黄原子に置換する。この場合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−を環内に有する環式基を意味する。当該イミノは置換基を有していてもよい。
【００３２】
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基、式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基又は式：−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基である。ここで、Ｒ１０は前記と同意義である。
Ｒ５の好ましい態様としては、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ（置換基としては、式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基（式中、Ｒ１０はアルキル））、置換若しくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アルキルオキシ、アリールオキシ若しくは式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０（式中、Ｒ１０は非芳香族複素環式基）で示される基）、置換若しくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン若しくはハロアルキル）、置換若しくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン若しくはハロアルキル）、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基（置換基としては、ハロゲン、シアノ若しくはアルキル）、置換若しくは非置換のカルバモイル（置換基としては、アルキル）、式：−Ｏ−Ｒ１０（式中、Ｒ１０は置換若しくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、シアノ若しくはアルキルアミノ）又はアリール）で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０（置換基としては、非芳香族複素環式基）で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０（置換基としては、アルキル若しくはアリールアルキル）で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０（式中、Ｒ１０はハロアルキル）で示される基又は式：−ＳＯ２−Ｒ１０（式中、Ｒ１０はアルキル、ハロアルキル、アリール若しくは非芳香族複素環式基）で示される基である。
【００３３】
ｎは０〜３の整数である。好ましくは、１又は２である。
Ｒ６、Ｒ７及びＲ１３はそれぞれ独立して、水素又は置換若しくは非置換のアルキルである。好ましくは、水素又はアルキルである。Ｒ６はＲ２と共に隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の複素環を形成していてもよい。Ｒ７はＲ２と共に隣接する窒素原子及び−ＳＯ２−と一緒になって置換若しくは非置換の複素環を形成していてもよい。
【００３４】
式（Ｉ）：
【化５２】
2012167027.tif 000053
で示される化合物において、
【化５３】
2012167027.tif 000054
で示される部分が、
【化５４】
2012167027.tif 000055
である場合、特に、以下の様態が好ましい。
【００３５】
式（Ｉａ）：
【化５５】
2012167027.tif 000056
（式中、
Ｙ１は＝Ｃ（−Ｒ８）−又は＝Ｎ−であり、
Ｙ２は−Ｃ（−Ｒ３）＝又は−Ｎ＝であり、
Ｙ３は＝Ｃ（−Ｒ１）−又は＝Ｎ−であり、
Ｗ２は−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；又は
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
Ａｋはそれぞれ独立して、単結合、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン又は置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニレンであり、
但し、Ｗ２が−Ａｋ−である場合、Ａｋは単結合ではなく、
Ｒ１、Ｒ３及びＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ２は炭素数２〜１０の置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル又は置換若しくは非置換のシクロアルケニルであり、
Ｒ４はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基であり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基、式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基又は式：−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基であり、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ１０は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノである。
上記の置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又はＲ４のシクロアルキル、シクロアルケニル若しくは非芳香族複素環式基は、１又は２個のオキソ、チオキソ又は置換若しくは非置換のイミノで置換されていてもよい。）で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
【００３６】
式（Ｉａ）で示される化合物において、さらに好ましくは、以下の様態が挙げられる。
【００３７】
Ｗ２は−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；又は
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−であり、
Ａｋはそれぞれ独立して、単結合、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン又は置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニレンである。但し、Ｗ２が−Ａｋ−である場合、Ａｋは単結合ではない。
好ましくは、−Ａｋ−；−Ｏ−；−Ｏ−Ａｋ−；−Ａｋ−Ｏ−であり、
Ａｋは、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン又は置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニレンである。
「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」又は「Ｃ２−Ｃ４アルケニレン」の置換基として、好ましくは、水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ又はシアノである。
【００３８】
Ｒ２は炭素数２〜１０の置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル又は置換若しくは非置換のシクロアルケニルである。さらに好ましくは、炭素数２〜１０の置換若しくは非置換のアルキルである。特に、炭素数２〜４のアルキルが好ましく、さらには、炭素数２のアルキルが好ましい。
【００３９】
Ｒ４として特に好ましくは、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソインドリニル、ピペリジル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、キヌクリジニル、テトラヒドロキノリニル、クロメニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル又はベンゾイミダゾリルである。さらに好ましくはフェニルである。
Ｒ５として特に好ましくは、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ（置換基としては、式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基（式中、Ｒ１０はアルキル））、置換若しくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン若しくはフェニル）、置換若しくは非置換のフェニル（置換基としては、ハロゲン、ハロアルキル若しくはアルキルオキシ）、置換若しくは非置換のアゼチジニル（置換基としては、ハロゲン）、置換若しくは非置換のピペリジル（置換基としては、ハロゲン）、置換若しくは非置換のベンゾチアゾリル（置換基としては、ハロゲン）又は式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基（式中、Ｒ１０はアルキル若しくはハロアルキル）である。
その他の各記号の好ましい様態に関しては、式（Ｉ）で示される化合物における各記号の好ましい様態と同じである。
【００４０】
式（Ｉ）：
【化５６】
2012167027.tif 000057
で示される化合物において、
【化５７】
2012167027.tif 000058
で示される部分が、
【化５８】
2012167027.tif 000059
である場合、特に、以下の様態が好ましい。
【００４１】
式（Ｉｂ）：
【化５９】
2012167027.tif 000060
（式中、
Ｙ１は＝Ｃ（−Ｒ８）−又は＝Ｎ−であり、
Ｙ２は−Ｃ（−Ｒ３）＝又は−Ｎ＝であり、
Ｙ３は＝Ｃ（−Ｒ１）−又は＝Ｎ−であり、
Ｗ２は−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｓ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−；又は
−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−であり、
Ａｋはそれぞれ独立して、単結合、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン又は置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニレンであり、
Ｒ１、Ｒ３及びＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基、式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基又は式：−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基であり、
Ｒ１０は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノであり、
Ｒ２は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル又は置換若しくは非置換のシクロアルケニルであり、
Ｒ４はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非置換の非芳香族複素環式基であり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基、式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基又は式：−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基であり、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ１３は水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
上記の置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又はＲ４のシクロアルキル、シクロアルケニル若しくは非芳香族複素環式基は、１又は２個のオキソ、チオキソ又は置換若しくは非置換のイミノで置換されていてもよい。但し、以下の化合物を除く。
Ｒ４がフェニルである化合物、
【化６０】
2012167027.tif 000061
で示される部分が、
【化６１】
2012167027.tif 000062
から選択される構造である化合物、
【化６２】
2012167027.tif 000063
）で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
【００４２】
式（Ｉｂ）で示される化合物において、さらに好ましくは、以下の様態が挙げられる。
【００４３】
Ｒ４はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非置換の非芳香族複素環式基である。Ｒ４の好ましい態様としては、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族複素環式基であり、さらに好ましくは、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基であり、特に好ましくは、単環若しくは２環のヘテロアリール又は単環若しくは２環の非芳香族複素環式基である。但し、Ｒ４はフェニル、ピペリジル又はオクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピロリルではない。
Ｒ４として特に好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダゾリル、キノリル、キノキサリニル、ベンズオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、ピペリジル、テトラヒドロフラニル、アザスピロヘプタニルである。
Ｒ５として特に好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、フェニル若しくはフェニルオキシ）、置換若しくは非置換のフェニル（置換基としては、ハロゲン）、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、式：−Ｏ−Ｒ１０（式中、Ｒ１０はアルキル、ハロアルキル若しくはフェニル）で示される基又は式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０（置換基としては、フェニルアルキル）で示される基である。
【００４４】
その他の各記号の好ましい様態に関しては、式（Ｉ）で示される化合物における各記号の好ましい様態と同じである。
【００４５】
式（Ｉ）：
【化６３】
2012167027.tif 000064
で示される化合物において、
【化６４】
2012167027.tif 000065
で示される部分が、
【化６５】
2012167027.tif 000066
である場合、特に、以下の様態が好ましい。
【００４６】
式（Ｉｃ）：
【化６６】
2012167027.tif 000067
（式中、
Ｙ１は＝Ｃ（−Ｒ８）−又は＝Ｎ−であり、
Ｙ２は−Ｃ（−Ｒ３）＝又は−Ｎ＝であり、
Ｙ３は＝Ｃ（−Ｒ１）−又は＝Ｎ−であり、
Ｗ２は−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｓ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−；
−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−；又は
−Ａｋ−Ｎ（Ｒ１３）−Ａｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｋ−であり、
Ａｋはそれぞれ独立して、単結合、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン又は置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニレンであり、
Ｒ１、Ｒ３及びＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基、式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基又は式：−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基であり、
Ｒ１０は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノであり、
Ｒ２は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のシクロアルキル又は置換若しくは非置換のシクロアルケニルであり、
Ｒ４はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非置換の非芳香族複素環式基であり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基、式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基又は式：−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基であり、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ１３は水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
上記の置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又はＲ４のシクロアルキル、シクロアルケニル若しくは非芳香族複素環式基は、１又は２個のオキソ、チオキソ又は置換若しくは非置換のイミノで置換されていてもよい。）で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
【００４７】
式（Ｉｃ）で示される化合物において、さらに好ましくは、以下の様態が挙げられる。
Ｒ２として特に好ましくは、置換若しくは非置換のアルキル（置換基としては、シアノ）、置換若しくは非置換のアミノ（置換基としてはアルキル）である。
Ｗ２として特に好ましくは、−Ａｋ−；−Ａｋ−Ｏ−Ａｋ−であり、Ａｋはそれぞれ独立して、単結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン又はＣ２−Ｃ４アルケニレンである。さらに好ましくは、単結合である。
Ｒ４として特に好ましくは、アリール、ピリジル、ピラゾリル又はアゼチジニルである。さらに好ましくは、フェニルである。
Ｒ５として特に好ましくは、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ若しくはシアノ）、アリール、置換若しくは非置換のモルホリノ（置換基としては、アルキル）、ピペリジノ、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、置換若しくは非置換のアゼチジニル（置換基としては、ハロゲン）、置換若しくは非置換のカルバモイル（置換基としては、アルキル）、式：−Ｏ−Ｒ１０（式中、Ｒ１０は置換若しくは非置換のアルキル（置換基としては、シアノ若しくはアルキルアミノ））で示される基又は式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０（式中、Ｒ１０はアルキル）で示される基である。
その他の各記号の好ましい様態に関しては、式（Ｉ）で示される化合物における各記号の好ましい様態と同じである。
【００４８】
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も又は他の用語と一緒になって使用されている場合も、特に記載の無い限り、同一の意義を有する。
【００４９】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。特にフッ素及び塩素が好ましい。
【００５０】
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖又は分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
【００５１】
「ハロアルキル」及び「ハロアルキルオキシ」とは、アルキル及びアルキルオキシのアルキル部分に、１〜５個（好ましくは、１〜３個）の上記「ハロゲン」が置換した基を意味する。
【００５２】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖又は分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜８のアルケニル、炭素数３〜６のアルケニル等を包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
【００５３】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜４のアルキニル等を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。アルキニルは任意の位置の１以上の三重結合の他、さらに二重結合を有していてもよい。
【００５４】
「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」とは、メチレンが１〜３個連続した２価の基を包含し、具体的にはメチレン、エチレン及びトリメチレンが挙げられる。
【００５５】
「Ｃ２−Ｃ４アルケニレン」とは、メチレンが２又は３個連続した２価の基であって、炭素−炭素結合の少なくとも１つが二重結合であるものを包含する。
【００５６】
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基、及びこれらの環状飽和炭化水素基にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した基を意味する。炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチルが挙げられる。特に、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数５又は６のシクロアルキルが好ましい。
炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環）等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基から出ているものとする。
例えば、以下の基もシクロアルキルに例示され、シクロアルキルに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
【化６７】
2012167027.tif 000068
【化６８】
2012167027.tif 000069
【化６９】
2012167027.tif 000070
【００５７】
「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜８個の環状不飽和脂肪族炭化水素基、及びこれらの環状不飽和脂肪族炭化水素基にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した基を意味する。炭素数３〜８個の環状不飽和脂肪族炭化水素基としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。特に、炭素数３〜６のシクロアルケニル、炭素数５又は６のシクロアルケニルが好ましい。
炭素数３〜８の環状不飽和脂肪族炭化水素基に縮合する環としては、炭素環（芳香族炭素環（例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等）、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等））、複素環（芳香族複素環（ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、炭素数３〜８の環状不飽和脂肪族炭化水素基から出ているものとする。
例えば、以下の基もシクロアルケニルとして例示され、シクロアルケニルに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
【化７０】
2012167027.tif 000071
【化７１】
2012167027.tif 000072
【化７２】
2012167027.tif 000073
【化７３】
2012167027.tif 000074
【００５８】
「アリール」とは、単環又は多環の芳香族炭素環式基、及びこれらの単環又は多環の芳香族炭素環式基にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した基を意味する。単環又は多環の芳香族炭素環式基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルが挙げられる。特にフェニルが好ましい。
単環又は多環の芳香族炭素環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、単環又は多環の芳香族炭素環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基もアリールとして例示され、アリールに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
【化７４】
2012167027.tif 000075
【化７５】
2012167027.tif 000076
【００５９】
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環又は多環の芳香族へテロ環式基、及びこれらの単環又は多環の芳香族へテロ環式基にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した基を意味する。
「単環の芳香族ヘテロ環式基」としては、特に５員又は６員のヘテロアリールが好ましく、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。
「多環の芳香族ヘテロ環式基」としては、特に５員又は６員の環が縮合したヘテロアリールが好ましく、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等の２環の芳香族へテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の芳香族へテロ環式基等が挙げられる。多環の芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
単環又は多環の芳香族へテロ環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、単環又は多環の芳香族へテロ環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基もヘテロアリールとして例示され、ヘテロアリールに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
【化７６】
2012167027.tif 000077
【化７７】
2012167027.tif 000078
【００６０】
「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する非芳香族へテロ環式基、及びこれらの非芳香族へテロ環式基にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した基を意味する。
単環の非芳香族へテロ環式基又は多環の非芳香族へテロ環式基を含有する。
「単環の非芳香族ヘテロ環式基」として、具体的には、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、オキサゾリジル、チアゾリジル等が挙げられる。
「多環の非芳香族ヘテロ環式基」として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。多環の非芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
例えば、以下の基も非芳香族複素環式基に含まれる。
【化７８】
2012167027.tif 000079
【化７９】
2012167027.tif 000080
【化８０】
2012167027.tif 000081
【化８１】
2012167027.tif 000082
【００６１】
置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル又は置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基は、１又は２個のオキソ、チオキソ又は置換若しくは非置換のイミノで置換されていてもよい。
【００６２】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換非芳香族複素環式基」、「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」、「Ｃ２−Ｃ４アルケニレン」、「Ｒ６とＲ２が共に隣接する窒素原子と一緒になって形成する置換複素環」、「Ｒ７とＲ２が共に隣接する窒素原子及び−ＳＯ２−と一緒になって形成する置換複素環」又は「炭素数２〜１０の置換アルキル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、アミノ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族複素環式基、カルバモイル、スルファモイル、アミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基又は式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基（ここでＲ１０は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族複素環式基、カルバモイル、スルファモイル又はアミジノ）が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
「置換若しくは非置換のシクロアルキル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「Ｒ６とＲ２が共に隣接する窒素原子と一緒になって形成する置換若しくは非置換の複素環」、「Ｒ７とＲ２が共に隣接する窒素原子及び−ＳＯ２−と一緒になって形成する置換若しくは非置換の複素環」は、置換可能な任意の位置がオキソ、チオキソ又は置換若しくは非置換のイミノで置換されていてもよい。
【００６３】
「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」又は「置換イミノ」の置換基としては、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族複素環式基、カルバモイル、スルファモイル、アミジノ、式：−Ｏ−Ｒで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒで示される基、又は式：−ＳＯ２−Ｒで示される基（ここでＲは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基）が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜２個、置換されていてもよい。
【００６４】
本発明化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体又はそれらの混合物を含む。
【００６５】
本発明化合物の一つ以上の水素、炭素及び／又は他の原子は、それぞれ水素、炭素及び／又は他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉ及び３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素が包含される。本発明化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、本発明化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究及び／又は診断のツールとして有用である。
【００６６】
本発明化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下又は非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【００６７】
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）及びアミノ酸との塩、又は無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、及び有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【００６８】
本発明化合物又はその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）及び／又は結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物及び結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、本発明化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。本発明化合物又はその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、本発明化合物又はその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
【００６９】
本発明化合物又はその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて本発明化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて本発明化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法及び製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【００７０】
本発明化合物又はその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、p-ＣＨ３-Ｏ-ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、p-ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【００７１】
以下に、本発明化合物の一般的な製造方法を説明する。なお、本発明化合物は以下に示す合成方法以外の方法でも、有機化学の知識に基づいて、製造することができる。
【化８２】
2012167027.tif 000083
（式中、Ｈａｌはハロゲン、その他の各記号は式（Ｉ）と同意義である。）
【００７２】
工程１
式（ＩＩ）で示される化合物からジアゾニウム塩を経由して、式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
ジアゾニウム塩は、式（ＩＩ）で示される化合物と、ＮａＮＯ２及びＨＣｌを低温で反応させることにより、製造することができる。
反応溶媒としては、水、水とアルコール（例えば、メタノール）の混合溶媒を用いることができる。
ジアゾニウム塩の形成後、ジアゾニウム塩にハロゲン化銅（例えば、臭化銅、塩化銅、ヨウ化銅等）を反応させ、式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造することができる。反応は、０℃から室温で行うことができる。また、４０〜６０℃に加温することもできる。
【００７３】
工程２
式（ＩＩＩ）で示される化合物から、式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程である。式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の合成中間体として有用である。
【００７４】
工程２−１
反応性のアミノ基（−ＮＨ−）を有する化合物を、式（ＩＩＩ）で示される化合物のハロゲンと反応させることにより、Ｖ１、Ｖ２を含有する環にリンカー部分（−Ｗ１−Ｗ２−）の窒素原子が結合する式（Ｉ）で示される化合物を製造することができる。Ｒ４上の置換基は、工程２−１に先立ち導入しておいてもよいし、工程２−１の後に導入してもよい。
反応溶媒として、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、2−プロパノール等を用いることができる。
反応は、室温でも行うことができる。また、反応の進行を見て、適宜加温してもよい。例えば、アセトニトリル中で１００〜１２０℃に加温して行うことができる。
マイクロウェーブの照射下で行うことができる。
【００７５】
工程２−２
工程２において、反応性のヒドロキシ基（−ＯＨ）を有する化合物を、式（ＩＩＩ）で示される化合物のハロゲンと反応させることにより、Ｖ１、Ｖ２を含有する環にリンカー部分（−Ｗ１−Ｗ２−）の酸素原子が結合する式（Ｉ）で示される化合物を製造することができる。Ｒ４上の置換基は、工程２−２に先立ち導入しておいてもよいし、工程２−２の後に導入してもよい。
反応溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を用いることができる。
反応は、室温でも行うことができる。また、反応の進行を見て、適宜加温してもよい。
また、触媒として、炭酸セシウム等を加えてもよい。
【００７６】
上記工程１で使用する式（ＩＩ）で示される化合物は、以下のように製造することができる。
【化８３】
2012167027.tif 000084
（式中、Ｘは−ＳＯ２、Ｐｒｏはアミノ保護基、その他の各記号は式（Ｉ）と同意義である。）
【００７７】
工程３
式（ＩＶ）で示される化合物の−Ｓ−基を酸化して、式（Ｖ）で示される化合物を製造する工程である。
酸化剤としては、ｍＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）、ＫＭｎＯ４（過マンガン酸カリウム）、Ｏｘｏｎｅ、ＮａＩＯ４（過ヨウ素酸ナトリウム）、ＮａＢＯ３（過ホウ素酸ナトリウム）、過酸化水素等を用いることができる。
反応溶媒として、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、アセトン、水等を用いることができる。
反応は室温で行うこともできるし、また、反応の進行を見て、適宜加温してもよい。
【００７８】
工程４
式（ＩＶ）で示される化合物のアミノ保護基をはずして、式（ＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
アミノ保護基として、メトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル等を用いることができる。
脱保護条件は、保護基に応じて、適宜選択すればよい。例えば、アルカリ性条件下で保護基を脱離すればよい。
【００７９】
式（Ｉ）で示される化合物は、以下のようにしても製造することができる。
【化８４】
2012167027.tif 000085
（式中、各記号は式（Ｉ）と同意義である。）
【００８０】
工程５
式（ＶＩ）で示される化合物に式：
【化８５】
2012167027.tif 000086
で示される化合物を塩基存在下で反応させ、アミド化を行い、式（ＶＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１−メチルピロリジン−２−オン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等を用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。
本工程において、ＨＡＴＵ（２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル  ウロニウム  ヘキサフルオロリン酸  メタンアミニウム）を縮合剤として用いることができる。
【００８１】
工程６
式（ＶＩＩ）で示される化合物を閉環させて、式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒として酢酸、塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等を用い、１００〜１５０℃で行うことができる。
なお、工程５及び工程６は、式：−Ｘ−Ｒ２で示される基を有する化合物で示しているが、−Ｓ−Ｒ２で示される基を有する化合物を用いて工程５及び６と同様に反応を行い、その後に−Ｓ−を酸化してもよい。
また、Ｒ４上の置換基は、工程５又は６の後に導入してもよいし、工程５に先立ち導入しておいてもよい。
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の合成中間体として有用である。
【００８２】
式（Ｉ）で示される化合物は、以下の工程でも、製造することができる。
【化８６】
2012167027.tif 000087
（式中、Ｘは−ＳＯ２−、Ｈａｌはハロゲン、その他の各記号は式（Ｉ）と同意義である。）
【００８３】
工程７
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物に、反応性のアミノ基（−ＮＨ−）あるいはヒドロキシル基（−ＯＨ）を有する化合物を反応させ、式（ＩＸ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、工程２に準じて行うことができる。
ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、トリエチルアミン等の存在下で行うことができる。室温でも行うことができるし、１５０〜２００℃に加温しておこなってもよい。
反応溶媒としては、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、エタノール、１−メチルピロリジン−２−オン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を用いることができる。
【００８４】
工程８
式（ＩＸ）で示される化合物に、式：Ｒ２ＳＨ（式中、Ｒ２は式（Ｉ）と同意義）で示される化合物を反応させ、式（Ｘ）で示される化合物を製造する工程である。
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)）、Ｐｄ（OAｃ）２（酢酸パラジウム）、ヨウ化銅、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等の存在下で行うことができる。塩基としては、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）を用いることができる。Ｘａｎｔｐｈｏｓ（キサントホス）の存在下で行うことができる。溶媒としては、ＤＯＸ（ジオキサン）を用いることができる。室温でも行うことができるし、１００〜１２０℃に加温しておこなってもよい。
本工程は、マイクロウェーブの照射下で行うことができる。
なお、式：Ｒ２ＳＨ（式中、Ｒ２は式（Ｉ）と同意義）で示される化合物の代わりに、式：Ｒ２ＳＳＲ２（式中、Ｒ２は式（Ｉ）と同意義）で示される化合物を用いることができる。
また、式：Ｒ２ＳＨ（式中、Ｒ２は式（Ｉ）と同意義）で示される化合物の代わりに、式：Ｒ２Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ（例えば、Ｒは２−ナフチルメチル）で示される化合物を用いて、−Ｓ（＝Ｏ）−を有する化合物を製造し、その後に酸化して、式（Ｉ）で示される化合物を製造することもできる。
これらの場合、反応に先立って、式（ＩＸ）の縮合環の−ＮＨ−をＳＥＭ基（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基）で保護しておいてもよい。ＳＥＭ基は、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオライド）の存在下で過熱することにより、脱離することができる。
【００８５】
工程９
式（Ｘ）で示される化合物の−Ｓ−基を酸化して、式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、工程３に準じて行うことができる。
なお、Ｒ４上の置換基は、工程７〜９のそれぞれの工程の後に導入してもよいし、工程７に先立ち導入しておいてもよい。
式（Ｘ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の合成中間体として有用である。
【００８６】
上記工程８で使用する式（ＩＸ）で示される化合物は、以下のように製造することもできる。
【化８７】
2012167027.tif 000088
（式中、Ｈａｌはハロゲン、その他の各記号は式（Ｉ）と同意義である。）
【００８７】
工程１０
反応性のアミノ基（−ＮＨ）を有する化合物を、式（ＸＩＩ）で示される化合物のカルボキシル基と反応させることにより、Ｖ１、Ｖ２を含有する環にリンカー部分（−Ｗ１−Ｗ２−）のカルボニル基が結合する式（ＩＸ）で示される化合物を製造することができる。Ｒ４上の置換基は、工程１０に先立ち導入しておいてもよいし、工程１０の後に導入してもよい。
反応溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。
本工程において、ＨＡＴＵ（２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル  ウロニウム  ヘキサフルオロリン酸  メタンアミニウム）を縮合剤として用いることができる。
【００８８】
このようにして得られた本発明化合物は、各種の溶媒で結晶化させて精製することができる。用いられる溶媒としては、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール等）、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等）、酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、ヘキサン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒に加温下で溶解し、不純物を除去した後、徐々に温度を下げて、析出した固形物又は結晶を濾取すればよい。
【００８９】
本発明化合物はＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患全般、例えば、摂食障害、肥満症、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全又は睡眠障害の予防及び／又は治療に有効に作用する。特に肥満症の予防及び／又は治療並びに肥満症における体重管理に有用である。また、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、脂質異常症、動脈硬化、急性冠症候群等の予防及び／又は治療に対しても有効である。
さらに、本発明化合物は、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４等) に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）貧血誘発作用等の毒性が低い。
ｄ）代謝安定性が高い。
ｅ）水溶性が高い。
ｆ）脳移行性が高い。
ｇ）消化管障害（例えば、出血性腸炎、消化管潰瘍、消化管出血等）を起こさない。
【００９０】
さらに、本発明化合物はＮＰＹ  Ｙ１及びＹ２受容体に対する親和性は低く、高いＹ５受容体選択性を有していると考えられる。ＮＰＹは末梢で持続性の血管収縮作用を惹起するが、この作用は主としてＹ１受容体を介している。Ｙ５受容体はこのような作用に全く関与しないことから、末梢血管収縮に基づく副作用を誘発する可能性は低く、高いＹ５受容体選択性を有していると考えられる本発明化合物を有効成分とする医薬組成物は、安全な医薬として好適に用いることが可能である。
【００９１】
本発明化合物を有効成分とする医薬組成物は、摂食を抑制して抗肥満効果を示すものである。そのため、消化吸収を阻害することによって抗肥満効果を示す薬剤に見られるような消化不良等の副作用や、抗肥満効果を示すセロトニントランスポーター阻害剤のような抗鬱作用等の中枢性副作用を発現しないことは該医薬組成物の特長の一つである。
【００９２】
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤又は舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
【００９３】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬組成物とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
【００９４】
賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム又は結晶セルロ−ス等が挙げられる。結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチン又はポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末又はラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウム又はマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ル又はメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤又は乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良い。経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
【００９５】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【００９６】
本発明の医薬組成物は他の抗肥満薬（抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物、肥満症や肥満症における体重管理等に用いることのできる薬剤）と組み合わせて用いることもできる。例えば、抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物を、本発明化合物と併用することにより、肥満症の予防及び／又は治療や肥満症における体重管理等に用いることができる。また、本発明化合物を含有する医薬組成物を、抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物と併用することにより、肥満症の予防及び／又は治療や肥満症における体重管理等に用いることができる。また、本発明の医薬組成物の投与療法は、食事療法、薬物療法、運動等と組み合わせて用いることもできる。
【００９７】
例えば、以下の方法も本発明の範囲内である。
本発明化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用して、抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物を投与することを特徴とする、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満における体重管理の方法。
本発明化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の投与による予防又は治療を受けている患者に、抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物を投与することを特徴とする、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満における体重管理の方法。
【００９８】
抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物としては、食欲抑制作用を有する化合物（フェンフルラミン及びフルオキセチン等の選択的セロトニン再取り込み阻害剤；マジンドール等）、栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物（糖類吸収抑制作用を有する化合物（アカルボース、ボグリボース等のα‐グルコシダーゼ阻害剤；ダパグリフロジン、レモグリフロジン、ＫＧＴ−１０７５等のＳＧＬＴ−２阻害剤等）、脂肪吸収抑制作用を有する化合物（リパーゼ阻害剤（胃リパーゼ阻害作用を有する化合物；オルリスタット、リプスタチン、パンクリシン、セチリスタット等の膵リパーゼ阻害作用を有する化合物等）、コレスチラミン、コレスチラミド等の胆汁酸吸着レジン等）、５ＨＴトランスポーター阻害剤、ＮＥトランスポーター阻害剤、ＣＢ−１アンタゴニスト／インバースアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニスト、ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト、ＭＣＨ  Ｒ２アゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ  Ｙ１受容体 アンタゴニスト、ＮＰＹ  Ｙ２受容体アゴニスト、ＮＰＹ  Ｙ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦアゴニスト、ＣＮＴＦ誘導体、ＧＨＳアゴニスト、５ＨＴ２Ｃアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＵＣＰ−１、２及び３活性剤、β３アゴニスト、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、ＦＡＳ阻害剤、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＡＣＣ２阻害剤、グルココルチコイドアンタゴニスト、アシル−エストロゲン、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤等を含有する医薬組成物が挙げられる。
以下のものに限定されないが、抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物としては、例えば以下のものが挙げられる。
膵リパーゼ阻害剤：オルリスタット。
消化器官機能調節剤：６−クロロ−２−フェニル−８，８ａ−ジヒドロ−インデノール [１，２−ｄ]チアゾール−３ａ−オール。
セロトニン２Ｃアゴニスト：ロルカセリン塩酸塩。
カルボキシペプチダーゼ阻害剤：式：
【化８８】
2012167027.tif 000089
で示される化合物。
ＧＰＲ１１９アゴニスト：式：
【化８９】
2012167027.tif 000090
で示される化合物。
カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗剤：リモナバン塩酸塩。
ニューロキニンＮＫ３受容体拮抗薬：リモナバン塩酸塩。
モノアミン取り込み阻害剤：シブトラミン塩酸塩。
メラニン凝集ホルモンＭＣＨ受容体（ＳＬＣ−１）の選択的アンタゴニスト：式：
【化９０】
2012167027.tif 000091
で示される化合物。
ステアロイル・コエンザイムＡ・デサチュラーゼ−１阻害剤：式：
【化９１】
2012167027.tif 000092
で示される化合物。
ノルアドレナリン及びドパミン再取り込み阻害薬：テソフェンシン。
また、ノルアドレナリン及びドパミン再取り込み阻害薬であるブプロピオンとオピオイド受容体アンタゴニストであるナルトレキソンの配合剤、ＮＥ分泌促進作用を有するフェンタミンとＧＡＢＡアゴニストであるトピラマートの配合剤等も抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物として例示される。
【実施例】
【００９９】
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
また、本明細書中で用いる略号は以下の意味を表す。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
Ｐｈ：フェニル
ＰＰｈ３、ＴＰＰ：トリフェニルホスフィン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル  ウロニウム  ヘキサフルオロリン酸  メタンアミニウム
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＩＰＡ：２-プロパノール
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＤＯＸ：ジオキサン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
ＯＡｃ：酢酸基
ｘａｎｔｐｈｏｓ：キサントホス
Ｈｕｎｉｇ‘ｓ  Ｂａｓｅ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
ＮＭＰ：１−メチルピロリジン−２−オン
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ：１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン
ＤＣＭ：塩化メチレン、ジクロロメタン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＥＯＸＯＦＬＵＯＲ：ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオライド
ＤＡＳＴ：三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄
【０１００】
なお、各実施例で得られたＮＭＲ分析はｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。なお、ＤＣｌは重水素化塩酸である。
ＮＭＲデータ欄中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し以下の条件で測定した。
測定条件（１）：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  （５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：３  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有メタノール溶液
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
測定条件（２）：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  （５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：３  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
測定条件（３）：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
【０１０１】
実施例１  化合物Ia-4-1の合成
第１工程
【化９２】
2012167027.tif 000093
化合物２(307mg, 2.21mmol)に、窒素気流下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.0ml)、トリエチルアミン(418ul, 3.02mmol)、化合物１(500mg, 2.01mmol)及びＨＡＴＵ(918mg, 2.42mmol)を加え、１時間程度攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、２Ｍの炭酸カリウム水溶液及び水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、化合物３ (586.4mg, 収率81.8%)を個体物として得た。
LCMS(MS、測定条件(1))=357.60 (M+H) 
【０１０２】
第２工程
【化９３】
2012167027.tif 000094
ＸａｎｔＰｈｏｓ(16.2mg, 0.028mmol)及びＰｄ２（ｄｂａ）３(12.9mg, 0.014mmol)に窒素気流下で１，４−ジオキサン(1.0ml)、化合物３ (100.0mg, 0.281mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(123ul, 0.702mmol)を加えた。さらにｎ−プロパンチオール(32.1mg, 0.421mmol)の１，４−ジオキサン溶液(1.0ml)を加えて、マイクロウェーブ反応装置(１３０℃, １時間)により反応を行なった。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４(70.6mg, 収率71.6%)を得た。
LCMS(MS)=351.90 (M+H) 
【０１０３】
第３工程
【化９４】
2012167027.tif 000095
化合物４(70mg, 0.20mmol)に塩化メチレン(1.0ml)を加えた後、氷冷下でｍＣＰＢＡ
(110mg, 0.44mmol)の塩化メチレン溶液(1.0m)を加え、氷冷下のまま１時間弱攪拌した。反応液に２Ｍの炭酸カリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ia-4-1 (49.4mg, 収率64.7%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.56 (td, J = 14.95, 7.60 Hz, 2H), 2.98 (dt, J = 20.28, 5.83 Hz, 2H), 3.29-3.33 (m, 2H), 3.95 (t, J = 6.08 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.83 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 7.19-7.31 (m, 4H), 7.78-7.87 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 13.73 (s, 1H).  
LCMS(RT、測定条件(3))=1.86
LCMS(MS)=383.9 (M+H)
【０１０４】
実施例２  化合物Ib-1-67の合成
第１工程
【０１０５】
2012167027.tif 000096
チオカルボジイミダゾール(0.950 g, 5.33 mmol)を塩化メチレン(10 ml)に溶解させ、そこに化合物６( 1 g, 4.85 mmol)の塩化メチレン(10 ml)溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。続いて、トリエチルアミン(2.02 ml, 14.54 mmol)と化合物７ (1.18 g, 4.85 mmol)を加え、さらに１７時間室温で攪拌した。その後、エバポレーターにて溶媒を減圧下留去し、そこへテトラヒドロフラン (10 ml), 水酸化リチウム一水和物(0.305 g, 7.27 mmol)を加え、最後に３０％ 過酸化水素水 (0.743 ml, 7.27 mmol)をゆっくり滴下し、室温で１時間半攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで２度抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をクロロホルムと酢酸エチルで溶解させ、そこへヘキサンを加え、析出した白色固体をろ取することで化合物８ (1.20 g, 収率 58.9%)を得た。
LCMS(MS)=421.90 (M+H) 
【０１０６】
第２工程
【化９５】
2012167027.tif 000097
化合物８ (600mg, 1.428 mmol)をテトラヒドロフラン (10 ml)に溶解させ、水素化ナトリウム(74.2mg, 1.856 mmol)、ＳＥＭＣｌ (329 mg, 1.856 mmol)を加え、室温で１７時間攪拌した。反応液に水を加えた後、有機層を酢酸エチルで２度抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、化合物９を粗生成物として定量的に得た。得られた化合物９のうち500mg (0.790 mmol)をジオキサン(3.3 ml)、Ｐｄ２（ｄｂａ）３(36.2mg, 0.040 mmol)、ｘａｎｔｐｈｏｓ(45.7mg, 0.079 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.345 ml, 1.975 mmol)、エタンチオール(0.064ml, 0.869 mmol)を加えて密封し、マイクロウェーブで１３０℃,４０分間照射した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで２度抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１０ (352mg, 収率83.8%)を透明なオイルで得た。
LCMS(MS)=532.20 (M+H) 
【０１０７】
第３工程
【化９６】
2012167027.tif 000098
化合物１０ (352mg, 0.662 mmol)に塩化メチレン(5 ml)、 メタクロロ過安息香酸(166mg, 0.662 mmol)を加え、室温で攪拌し、１０分後にさらにメタクロロ過安息香酸(182mg, 0.728 mmol)を加えて室温で１時間程攪拌した。反応液に水と飽和重曹水を加えた後、クロロホルムで２度抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に、酢酸エチル(4.0 ml)、 0.4 Ｍ重亜硫酸ナトリウム水溶液(4 ml)、２８％アンモニア水(0.5 ml)を加え、室温にて１５分間攪拌後、酢酸エチルを加え２度抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に再度塩化メチレン(5 ml)とメタクロロ過安息香酸(300mg, 1.20 mmol)を加え、１０分攪拌後、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで２度抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に、テトラヒドロフラン(4 ml)、０．４Ｍ重亜硫酸ナトリウム水溶液(4 ml)、２８％アンモニア水(0.5 ml)を加え、３時間半攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで２度抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。これにより化合物１１ (325 mg, 収率87.1%)を白色固体で得た。
LCMS(MS)=564.25 (M+H) 
【０１０８】
第４工程
【化９７】
2012167027.tif 000099
化合物１１(40.0mg, 0.071 mmol)に塩化メチレン(1.0 ml)とトリフルオロ酢酸(0.20 ml, 2.60 mmol)を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に２mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて２度抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ib-1-67を白色固体 (19.4 mg, 収率63.1%)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (9H, m), 2.42 (2H, t, J = 11.2 Hz), 3.33 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.43 (2H, d, J = 10.7 Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.96 (3H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 6.1 Hz)
【０１０９】
実施例３  化合物Ic-2-65の合成
第１工程
【化９８】
2012167027.tif 000100
２１％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(0.581 ml, 1.556 mmol)に化合物１３(200mg, 1.556 mmol)とＮ−メチルピロリジン-２-オン(2 ml)を加え、マイクロウェーブにて１２０℃で４０分間照射した後、さらに１５０℃で１時間半照射した。反応液に水を加えて酢酸エチルで２度抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の非晶質である化合物１４(106mg, 収率49.3%)を得た。
LCMS(MS)=138.90 (M+H) 
【０１１０】
第２工程
【化９９】
2012167027.tif 000101
チオカルボニルジイミダゾール(163 mg, 0.915 mmol)にアセトニトリル(3 ml)、化合物１４ (105mg, 0.760 mmol)を加え、トリエチルアミン (0.136ml, 0.982 mmol)を加え、室温で９時間程攪拌した。続いてこの反応液の３分の１を用いトリエチルアミン(0.045 ml, 0.325 mmol)、 アセトニトリル(3 ml)、化合物１５ (40mg, 0.164 mmol)を加え、室温で２８時間攪拌した。反応液に蒸留水を加えてクロロホルムで２度抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ic-2-65を(13.0 mg,  収率20.3%)を白色固体で得た。 
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.43 (12H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.26 (1H, s), 7.02-7.06 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.6 Hz)
LCMS(RT、測定条件(3))=1.47
LCMS(MS) =391.00 (M+H)
【０１１１】
実施例４  化合物Ia-5-19の合成
第１工程
【化１００】
2012167027.tif 000102
化合物１８(1.36 g, 3.63 mmol)をＤＭＦ(14 ml)に溶解させ、化合物１７(621 mg, 3.63 mmol)を加えた後、炭酸セシウム (1.77g, 5.44 mmol) を加え、３時間、５０℃で攪拌した。その後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水による洗浄を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで化合物１９(1.70 g, 収率92%)を得た。
LCMS(MS)=510.00 (M+H) 
【０１１２】
第２工程
【化１０１】
2012167027.tif 000103
第１工程で得られた化合物１９(1.50 g, 2.94 mmol)を塩化メチレン(10 ml)に溶解させた後、トリフルオロ酢酸 (10 ml) を加え３時間、室温下で攪拌した。その後、メタノール (5 ml) を加え３０分間、室温下で攪拌した。その後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水による洗浄を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。最後に、再結晶による精製を行うことで化合物Ia-5-19 (816 mg, 収率73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.29 (3.0H,m), 3.10-3.18 (2.0H, m), 7.35-8.09 (10.0H, m), 8.75 (1.0H, d, J = 2.03 Hz), 10.36 (1.0H, m).
LCMS(RT、測定条件(3))=1.59
LCMS(MS)=379.9 (M+H)
【０１１３】
実施例５  化合物Ia-5-14の合成
第１工程
【化１０２】
2012167027.tif 000104
化合物２１(500 mg, 5.74 mmol)をアセトニトリル(1.0 ml)に溶解させ、ヨードベンゼン(0.64 ml, 5.74 mmol)、ヨウ化銅 (109 mg, 0.57 mmol)、炭酸セシウム (2.81 g, 8.61 mmol) を加え、２７時間、室温下で攪拌した。その後、反応混合物をセイラトを用いてろ過し、ろ液を濃縮した。その後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで化合物２２(192 mg, 収率21%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.07-2.09 (1.0H, m), 2.14-2.22 (1.0H, m), 3.27-3.29 (1.0H, m), 3.32-3.38 (1.0H, td, J = 8.87, 3.72 Hz), 3.48-3.53 (2.0H, m), 4.60 (1.0H, br-s), 6.58 (2.0H, d, J = 8.11 Hz), 6.70 (1.0H, t, J = 7.35 Hz), 7.22-7.26 (2.0H, m).
【０１１４】
第２工程
【化１０３】
2012167027.tif 000105
化合物２２(19.6 mg, 0.12 mmol)をＤＭＦ(1 ml)に溶解させ、水素化ナトリウム(6.4 mg, 0.16 mmol)を加えた後、室温下、１０分間攪拌した。その後、化合物１８(30.0 mg, 0.08 mmol) をＤＭＦ（1 ml)に溶解させた溶液を加え、室温下、１．５時間攪拌した。その後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水による洗浄を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより簡易精製した。
次に、先に合成した化合物をテトラヒドロフラン(5 ml)に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオライド・１水和物(223 mg, 0.799 mmol)を加え、８０℃にて２．５時間攪拌した。その後、反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで化合物Ia-5-14(19.5 mg, 収率66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3.0H, t, J = 7.60 Hz), 2.45 (2.0H, m), 3.14 (2.0H, q, J = 7.44 Hz), 3.49-3.56 (2.0H, m), 3.66 (1.0H, m), 3.79 (1.0H, dd, J = 11.66, 4.56 Hz), 5.84 (1.0H, br-s), 6.61 (2.0H, d, J = 8.11 Hz), 6.73 (1.0H, t, J = 7.35 Hz), 7.25 (3.0H, m).
LCMS(RT、測定条件(3))=1.87
LCMS(MS)=372.0 (M+H)
【０１１５】
実施例６  化合物Ia-5-16の合成
第１工程
【化１０４】
2012167027.tif 000106
化合物２４(100 mg, 0.575 mmol)をジオキサン(1.0 ml)に溶解させ、化合物２５ (99.0 mg, 0.69 mmol)、化合物２６(26.8 mg, 0.057 mmol)、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ (26.3 mg, 0.029 mmol)、ｔ−ＢｕＯＮａ（166mg, 1.72 mmol)を加え、１２０℃の条件下、３０分間マイクロウェーブを照射した。その後、反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで化合物２７(78.6 mg, 収率68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.42-2.49 (2.0H, m), 3.63 (2.0H, t, J = 7.10 Hz), 3.76 (2.0H, t, J = 12.93 Hz), 5.73 (1.0H, d, J = 2.03 Hz), 6.17 (1.0H, dd, J = 6.59, 2.03 Hz), 7.63 (1.0H, d, J = 6.59 Hz).
【０１１６】
第２工程
【化１０５】
2012167027.tif 000107
化合物１８(30.0 mg, 0.08 mmol)をＤＭＦ(2 ml)に溶解させ、化合物２７(16.0 mg, 0.08 mmol)を加えた後、炭酸セシウム (39.1mg, 0.12 mmol) を加え、４時間、５０℃で攪拌した。その後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水による洗浄を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで化合物２８(44.4 mg, 収率103%)を得た。
LCMS(MS)=539.10 (M+H) 
【０１１７】
第３工程
【化１０６】
2012167027.tif 000108
化合物２８(44.4 mg, 0.082 mmol)をテトラヒドロフラン(5 ml)に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオライド・１水和物(230 mg, 0.824 mmol)を加え、５０℃にて５時間攪拌した。その後、反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで化合物Ia-5-16(20.2 mg, 収率60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3.0H, t, J = 7.10 Hz), 2.45-2.55 (2.0H, m), 3.15 (2.0H, br-s), 3.69 (2.0H, t, J = 7.10 Hz), 3.86 (2.0H, t, J = 12.93 Hz), 6.48-6.72 (2.0H, m), 7.47-8.22 (4.0H, m), 9.47 (1.0H, m).
LCMS(RT、測定条件(3))=1.17
LCMS(MS)=408.9 (M+H)
【０１１８】
実施例７  化合物Ib-2-22の合成
第１工程
【化１０７】
2012167027.tif 000109
化合物３０(1000 mg, 10.4 mmol)をトルエン(10 ml)に溶解させ、炭酸セシウム (3390 mg, 10.4 mmol)、化合物３１(2540mg, 20.8mmol)、トリフェニルホスフィン(273mg, 1.04mmol)、酢酸パラジウム(117mg, 0.52mmol)、クロロホルム(124mg、1.04mmol)を加えた１００℃で９時間還流を行った。不溶物をセライトろ過し、ろ液を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し化合物３２(1430mg, 収率79%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.02-2.05 (1H, m), 2.23-2.35 (2H, m), 2.41-2.46 (1H, m), 2.63 (1H, t, J = 10.0 Hz), 2.95-3.02 (1H, m), 7.22-7.31 (5H, m).
【０１１９】
第２工程
【化１０８】
2012167027.tif 000110
ヒドロキシアミン(５０％水溶液, 1190mg)のメタノール(2ml)と水(5ml)の溶液に第１工程で得られた化合物３２(1430 mg, 8.21 mmol)のメタノール溶液(20ml)を加えた。そこに炭酸カリウム(1130mg, 8.21mmol)の水溶液(5ml)を加え、室温で１．５時間攪拌した。メタノールを減圧下留去し水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、留去し、化合物３３(1490mg, 収率96%)を得た。
LCMS(MS)=189.95 (M+H) 
【０１２０】
第３工程
【化１０９】
2012167027.tif 000111
第２工程で得られた化合物３３(1490mg, 7.87mmol)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解させ、０℃で水素化リチウムアルミニウムを加えた。室温に昇温し、２時間攪拌した。硫酸ナトリウム１０水和物を注意深く加え、室温で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、ろ液を留去することで化合物３４(1160mg, 収率84%)を得た。
LCMS(MS)=176.00 (M+H) 
【０１２１】
第４工程
【化１１０】
2012167027.tif 000112
化合物３５(100mg, 0.407mmol)をイソプロパノール(2ml)に溶解させ、第３工程で得られた化合物３４(214mg, 1.22mmol)を加え、マイクロウェーブを１００℃で３０分間照射させた。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ib-2-22(25.7mg, 収率16%)を得た。
LCMS(RT、測定条件(3))=2.21
LCMS(MS)=385.00 (M+H) 
【０１２２】
実施例８  化合物Ia-1-10、化合物Ia-1-12の合成
第１工程
【化１１１】
2012167027.tif 000113
化合物３７ (200 mg, 0.817 mmol) 及び２-(メチルアミノ)-1-フェニルエタノール (124 mg, 0.817 mmol) を２−プロパノール (4.0 ml) に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (171 ul, 0.981 mmol) を加え、マイクロウェーブ反応装置(180℃, 30分間)により反応を行なった。反応液中に水と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ia-1-10(205.8 mg, 収率70.1%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08 (3H, t, J = 6.84 Hz), 3.09 (3H, s), 3.19 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.95 (1H, q, J = 4.56 Hz), 5.62 (1H, dd, J = 10.00, 5.00 Hz), 7.27 (1H, m), 7.34-7.42 (6H, m), 7.54, 7.59 (1H, ds), 11.54, 11.66 (1H, ds).
LCMS(RT、測定条件(3))=1.1
LCMS(MS)=359.95 (M+H)
【０１２３】
第２工程
【化１１２】
2012167027.tif 000114
第１工程で得られた化合物３８ (100 mg, 0.278 mmol) を塩化メチレン (1 ml) に溶解させ、ＤＭＰ（128mg，0.292 mmol）を加えた後、１時間、室温で攪拌した。反応液中に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ia-1-12 (80.2 mg, 収率80.7%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.60 Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.44 Hz), 3.21 (3H, s), 5.01 (2H, s), 7.25-7.28 (1H, br m), 7.38-7.54 (4H, m), 7.69 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 7.10 Hz).
LCMS(RT、測定条件(3))=1.02
LCMS(MS)=357.95 (M+H)
【０１２４】
実施例９  化合物Ia-6-22の合成
第１工程
【化１１３】
2012167027.tif 000115
化合物４０ (5 g, 21.36 mmol)をＴＨＦ (40 ml) に溶解させ、水素化ナトリウム(1.0 g, 25.6 mmol)をゆっくり加えた後、１時間、室温で攪拌した。臭化アリル(2.2 ml, 25.6 mmol) を滴下した後、室温で一晩攪拌した。反応液中に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、化合物４１ (6.19 g, 収率105.7%) を得た。得られた化合物は精製する事無く次反応に使用した。
【０１２５】
第２工程
【化１１４】
2012167027.tif 000116
第１工程で得られた化合物４１ (1 g, 3.65 mmol) をアセトニトリル (5 ml) に溶解させた後、酢酸パラジウム (41 mg, 0.182 mmol)、トリフェニルホスフィン (96 mg, 0.365 mmol) 及びトリエチルアミン (3 ml) を加え、窒素気流下、３時間、８０℃で攪拌した。反応液中に１ mol/L塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、化合物４２(1.03 g, 収率129.0%) を得た。得られた化合物は精製する事無く次反応に使用した。
【０１２６】
第３工程
【化１１５】
2012167027.tif 000117
第２工程で得られた化合物４２(1 g, 6.84 mmol) をテトラヒドロフラン (25 ml) に溶解させた後、１Ｍ ボラン−テトラヒドロフラン 錯体 (3.42 ml, 3.42 mmol) を滴下し、３時間、室温で攪拌した。反応液中に３Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、次いで３０％ 過酸化水素水を滴下後、室温で一晩攪拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、化合物４３ (1.01 g, 収率90.3%) を得た。得られた化合物は精製する事無く次反応に使用した。
【０１２７】
第４工程
【化１１６】
2012167027.tif 000118
第3工程で得られた化合物４３ (131 mg, 0.800 mmol) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (1 ml) に溶解させた後、化合物１８ (100 mg, 0.267 mmol) を加え溶解した。水素化ナトリウム (21.3 mg, 0.533 mmol) をゆっくり加え、３時間、室温で攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を逆層クロマトグラフィーにより精製し、化合物４４ (33.1 mg, 収率24.7%) を得た。
LCMS(MS)=503.15 (M+H)
【０１２８】
第５工程
【化１１７】
2012167027.tif 000119
第４工程で得られた化合物４４ (33.1 mg, 0.066 mmol)をテトラヒドロフラン (2 ml) に溶解させた後、テトラブチルアンモニウムフルオライド (138 mg, 0.527 mmol) を加え、５時間、５０℃ で攪拌した。テトラブチルアンモニウムフルオライド (138 mg, 0.527 mmol) をさらに加え、１時間、５０℃ で攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ia-6-22 (14.3 mg, 収率58.3%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.35 Hz), 3.24 (2H, q, J = 7.27 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 11.66, 3.55 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 11.66, 2.53 Hz), 4.67-4.74 (4H, m), 5.56 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 4.56, 2.28 Hz), 7.25 (2H, dd, J = 5.83, 3.30 Hz), 7.38-7.42 (2H, m), 7.52-7.58 (2H, m), 7.78 (1H, s).
LCMS(RT、測定条件(3))=1.65
LCMS(MS)=372.95 (M+H)
【０１２９】
実施例１０  化合物Ia-5-20の合成
第１工程
【化１１８】
2012167027.tif 000120
化合物４６ (1 g, 4.97 mmol) 及び酢酸銅 (903 mg, 4.97 mmol) をジメチルスルホキシド (10 ml) に溶解させ、ヨウ化ベンゼン (834 ul, 7.45 mmol) 及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン (1.5 ml, 9.94 mmol) を加えた後、マイクロウェーブ反応装置 (１３０℃, ３０分間) により反応を行なった。反応液中に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。塩化メチレンを加え、不溶物をろ去し、溶媒を減圧下留去後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４７ (356.3 mg, 収率25.9%) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.14 (2H, s), 5.98 (1H, d, J = 3.04 Hz), 6.10 (1H, dd, J = 7.60, 2.53 Hz), 7.34-7.49 (10H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.60 Hz).
【０１３０】
第２工程
【化１１９】
2012167027.tif 000121
第１工程で得られた化合物４７ (356.3 mg, 1.285 mmol) をメタノール (5 ml) 及びテトラヒドロフラン (5 ml) に溶解させた後、５０％パラジウム炭素 (35.5 mg, 0.167 mmol) を加え、水素雰囲気下、一晩、攪拌した。反応液をセライトろ過後、溶媒を減圧下留去し、化合物４８ (241.4 mg, 収率100%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.65 (1H, d, J = 2.53 Hz), 5.96 (1H, dd, J = 7.60, 2.53 Hz), 7.33 (2H, m), 7.41 (1H, m), 7.48 (3H, m), 10.75 (1H, br s).
【０１３１】
第３工程
【化１２０】
2012167027.tif 000122
第２工程で得られた化合物４８ (100 mg, 0.533 mmol)、化合物１８ (100 mg, 0.267 mmol) 及び炭酸セシウム (174 mg, 0.533 mmol) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (2 ml) に溶解させ、３時間、５０℃で攪拌した。さらに４時間、８０℃で攪拌後、反応液中に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、化合物４９ (126.0 mg, 収率89.9%) を得た。得られた化合物は精製する事無く次反応に使用した。
【０１３２】
第４工程
【化１２１】
2012167027.tif 000123
第３工程で得られた化合物４９ (44 mg, 0.084 mmol) を塩化メチレン (1 ml) に溶解させた後、トリフルオロ酢酸 (1 ml) を加え、一晩、室温で攪拌した。反応液中に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣を逆層クロマトグラフィーにより精製し、ジイソプロピルエーテルより再結晶することにより、化合物Ia-5-20 (3.5 mg, 収率10.6%) を得た。
LCMS(RT、測定条件(3))=1.34 
LCMS(MS)=395.90 (M+H)
【０１３３】
実施例１１  化合物Ia-3-1、化合物Ia-4-8、化合物Ia-3-23の合成
第１工程
【化１２２】
2012167027.tif 000124
化合物５２ (330 mg, 1.498 mmol)をＤＭＦ (3 ml)に溶解させ、ＨＡＴＵ (627 mg, 1.648 mmol)を加えた後、トリエチルアミン (311 μl, 2.247 mmol) を滴下し、２分間、室温で攪拌した。これを化合物５１(300 mg, 1.498 mmol)のＤＭＦ (3 mL)溶液に滴下し、室温で７時間攪拌した。反応液中に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することで化合物５３を得た。これ以上の精製はせずに第２工程の反応に用いた。
【０１３４】
第２工程
【化１２３】
2012167027.tif 000125
第１工程で得られた化合物５３ (603 mg, 1.499 mmol)を酢酸(5 ml)に溶解させた後、１時間、加熱還流下で攪拌した。溶媒を減圧留去した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで化合物Ia-3-1(332 mg, 2工程収率58%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.26 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.30 (2H, s), 7.34 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.65-7.69 (2H, m), 8.02 (1H, s), 12.88 (1H, s).
【０１３５】
第３工程
【化１２４】
2012167027.tif 000126
化合物Ia-3-1 (100 mg, 0.260 mmol)と二酸化セレン(87 mg, 0.780 mmol)の混合物をジオキサン(4 ml)中、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルとジイソプロピルエーテルより再結晶することで化合物Ia-4-8(86 mg, 収率83%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.37-3.38 (2H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.86-7.88 (2H, m), 8.69-8.71 (2H, m), 14.09 (1H, s).
【０１３６】
第４工程
【化１２５】
2012167027.tif 000127
化合物Ia-4-8 (55 mg, 0.138 mmol)を塩化メチレン(3 ml)に懸濁させ、ＤＥＯＸＯＦＬＵＯＲ (305 mg, 1.381 mmol)を滴下し、４０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルとジイソプロピルエーテルより再結晶することで化合物Ia-3-23 (30 mg, 収率52%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.29-3.32 (2H, m), 7.57-7.59 (2H, m), 7.80-7.88 (4H, m), 8.18 (1H, s), 14.15 (1H, s).
【０１３７】
実施例１２  化合物Ia-6-16の合成
第１工程
【化１２６】
2012167027.tif 000128
マグネシウム(417 mg, 17.14 mmol) を減圧下、加熱した後、室温でジエチルエーテル (10 ml) を加え、攪拌した。ここに化合物６４ (1 g, 5.71 mmol)と微量のヨウ素を加え、室温で２時間攪拌した。これを−７８℃に冷却したシュウ酸ジエチル (2.341 ml, 17.14 mmol) のジエチルエーテル(10 ml) 溶液に滴下し、１時間攪拌した。
反応混合物に塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩酸水溶液と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで化合物６５ (495 mg, 収率44%)を得た。
【０１３８】
第２工程
【化１２７】
2012167027.tif 000129
化合物６５ (460 mg, 2.345 mmol)を塩化メチレン(2 ml)に溶解し、氷冷下、ＤＡＳＴ(929 μｌ, 7.03 mmol)を滴下し、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで化合物６６ (268 mg, 収率52%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.39-7.41 (2H, m), 7.65-7.69 (2H, m).
【０１３９】
第３工程
【化１２８】
2012167027.tif 000130
化合物６６ (260 mg, 1.192 mmol) をエタノール (5 ml)に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(63 mg, 1.668 mmol) を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで化合物６７ (157 mg,収率75%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.83-3.86 (2H, m), 5.63 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.31-7.33 (2H, m), 7.57-7.59 (2H, m).
【０１４０】
第４工程
【化１２９】
2012167027.tif 000131
化合物６７ (45 mg, 0.258 mmol) をＤＭＦ (5 ml)に溶解させ、水素化ナトリウム (10 mg, 0.258 mmol) を氷冷下加え、室温で３０分間攪拌した後、化合物６８ (90 mg, 0.215 mmol) を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液中に水を加え、析出した結晶をろ取することで化合物６９ (111 mg)を得た。
【０１４１】
第５工程
【化１３０】
2012167027.tif 000132
第４工程で得られた化合物６９ (110 mg, 0.214 mmol)をＴＨＦ (5 ml)に溶解させた後、ＴＢＡＦ (279 mg, 1.069 mmol)を加え、加熱還流下で２時間攪拌した。反応液中に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンとジイソプロピルエーテルより再結晶することで化合物Ia-6-16 (43 mg, 収率52%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03-1.09 (3H, m), 3.25 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.12-5.19 (2H, m), 7.40 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.55-7.61 (2H, m), 7.74-7.83 (3H, m), 12.75-12.83 (1H, m).
【０１４２】
実施例１３  化合物Ia-6-18の合成
第１工程
【化１３１】
2012167027.tif 000133
化合物７１ (500 mg, 3.08 mmol) をＴＨＦ (10 ml)に溶解させ、トリエチルアミン(513 μl, 3.70 mmol) を加えた後、氷冷下、クロロギ酸イソブチル (486 μl, 3.70 mmol) を滴下した。これを、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム (140 mg, 3.70 mmol) のエタノール (5 ml) 溶液に滴下し、室温で１５時間攪拌した。反応液中にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することで化合物７２ (371 mg,収率81%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.70-0.71 (2H, m), 0.82-0.83 (2H, m), 3.52 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.63 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.14-7.18 (1H, m), 7.24-7.31 (4H, m).
【０１４３】
第２工程
【化１３２】
2012167027.tif 000134
化合物７２ (47 mg, 0.320 mmol) をＤＭＦ (3 ml)に溶解させ、水素化ナトリウム (13 mg, 0.320 mmol) を氷冷下加え、室温で３０分間攪拌した後、化合物１８ (100 mg, 0.267 mmol) を加え、室温で２時間攪拌した。反応液中にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することで化合物７３を得た。これ以上の精製はせずに第３工程の反応に用いた。
【０１４４】
第３工程
【化１３３】
2012167027.tif 000135
第２工程で得られた化合物７３ (130 mg, 0.214 mmol)をＴＨＦ (5 ml)に溶解させた後、ＴＢＡＦ (349 mg, 1.336 mmol)を加え、加熱還流下で１．５時間攪拌した。反応液中に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで化合物Ia-6-18 (54 mg, 2工程収率57%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98-1.18 (7H, m), 3.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.67 (2H, s), 7.18-7.22 (1H, m), 7.32-7.36 (4H, m), 7.48-7.54 (2H, m), 7.73 (1H, s), 12.46 (1H, s).
【０１４５】
実施例１４  化合物Ia-5-45の合成
第１工程
【化１３４】
2012167027.tif 000136
３−（トリフルオロメトキシ）フェノール(5.32g, 29.9 mmol)をＤＭＦ(100 ml)に溶解させ、炭酸セシウム(16.2 g, 49.8 mmol)、化合物７５ (9.0 g, 24.9 mmol)を添加し、８０℃で３時間過熱攪拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加えて、分液、抽出、有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで化合物７６ (12.0 g, 収率73％)を得た。
LCMS(MS)=504.8 (M+H) 
【０１４６】
第２工程
【化１３５】
2012167027.tif 000137
化合物７６ (200 mg, 0.397 mmol)のトルエン溶液(10 ml)に、２−メチルプロパン−２−スルホンアミド (82 mg, 0.596 mmol)、Ｐｄ２（ｄｂａ）３  (36.4 mg, 0.040 mmol)、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル (35.6 mg, 0.119 mmol)、ｔ−ＢｕＯＮａ (95 mg, 0.993 mmol)を添加し、過熱還流下４時間攪拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加えて、分液、抽出、有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで化合物７７(195 mg, 収率87%)を得た。
LCMS(MS)=560.1 (M+H) 
【０１４７】
第３工程
【化１３６】
2012167027.tif 000138
化合物７８ (90 mg, 0.161 mmol)のテトラヒドロフラン (2.0 ml)溶液に、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド  テトラヒドロフラン溶液 (1.6 ml)を添加。過熱還流下４時間攪拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加えて、分液、抽出、有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで化合物Ia-5-45 (57.2 mg, 収率 83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H), 7.07-7.11 (m, 3H), 7.27-7.49 (m, 6H).
LCMS(RT、測定条件(3))=2.00
LCMS(MS)=430.4 (M+H) 
【０１４８】
上記実施例に従い、以下の化合物を合成した。なお、表中のＲａｃはラセミ体を意味し、Ａｂｓは光学活性体を意味する。構造式中のＭｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｈは、フェニル、Ｂｎは、ベンジルである。
【０１４９】
【表１】
2012167027.tif 000139
【０１５０】
【表２】
2012167027.tif 000140
【０１５１】
【表３】
2012167027.tif 000141
【０１５２】
【表４】
2012167027.tif 000142
【０１５３】
【表５】
2012167027.tif 000143
【０１５４】
【表６】
2012167027.tif 000144
【０１５５】
【表７】
2012167027.tif 000145
【０１５６】
【表８】
2012167027.tif 000146
【０１５７】
【表９】
2012167027.tif 000147
【０１５８】
【表１０】
2012167027.tif 000148
【０１５９】
【表１１】
2012167027.tif 000149
【０１６０】
【表１２】
2012167027.tif 000150
【０１６１】
【表１３】
2012167027.tif 000151
【０１６２】
【表１４】
2012167027.tif 000152
【０１６３】
【表１５】
2012167027.tif 000153
【０１６４】
【表１６】
2012167027.tif 000154
【０１６５】
【表１７】
2012167027.tif 000155
【０１６６】
【表１８】
2012167027.tif 000156
【０１６７】
【表１９】
2012167027.tif 000157
【０１６８】
【表２０】
2012167027.tif 000158
【０１６９】
【表２１】
2012167027.tif 000159
【０１７０】
【表２２】
2012167027.tif 000160
【０１７１】
【表２３】
2012167027.tif 000161
【０１７２】
【表２４】
2012167027.tif 000162
【０１７３】
【表２５】
2012167027.tif 000163
【０１７４】
【表２６】
2012167027.tif 000164
【０１７５】
【表２７】
2012167027.tif 000165
【０１７６】
【表２８】
2012167027.tif 000166
【０１７７】
【表２９】
2012167027.tif 000167
【０１７８】
【表３０】
2012167027.tif 000168
【０１７９】
【表３１】
2012167027.tif 000169
【０１８０】
【表３２】
2012167027.tif 000170
【０１８１】
【表３３】
2012167027.tif 000171
【０１８２】
【表３４】
2012167027.tif 000172
【０１８３】
【表３５】
2012167027.tif 000173
【０１８４】
【表３６】
2012167027.tif 000174
【０１８５】
【表３７】
2012167027.tif 000175
【０１８６】
【表３８】
2012167027.tif 000176
【０１８７】
【表３９】
2012167027.tif 000177
【０１８８】
【表４０】
2012167027.tif 000178
【０１８９】
【表４１】
2012167027.tif 000179
【０１９０】
【表４２】
2012167027.tif 000180
【０１９１】
【表４３】
2012167027.tif 000181
【０１９２】
【表４４】
2012167027.tif 000182
【０１９３】
【表４５】
2012167027.tif 000183
【０１９４】
【表４６】
2012167027.tif 000184
【０１９５】
【表４７】
2012167027.tif 000185
【０１９６】
【表４８】
2012167027.tif 000186
【０１９７】
【表４９】
2012167027.tif 000187
【０１９８】
【表５０】
2012167027.tif 000188
【０１９９】
【表５１】
2012167027.tif 000189
【０２００】
【表５２】
2012167027.tif 000190
【０２０１】
【表５３】
2012167027.tif 000191
【０２０２】
【表５４】
2012167027.tif 000192
【０２０３】
【表５５】
2012167027.tif 000193
【０２０４】
【表５６】
2012167027.tif 000194
【０２０５】
【表５７】
2012167027.tif 000195
【０２０６】
【表５８】
2012167027.tif 000196
【０２０７】
【表５９】
2012167027.tif 000197
【０２０８】
【表６０】
2012167027.tif 000198
【０２０９】
【表６１】
2012167027.tif 000199
【０２１０】
【表６２】
2012167027.tif 000200
【０２１１】
【表６３】
2012167027.tif 000201
【０２１２】
【表６４】
2012167027.tif 000202
【０２１３】
【表６５】
2012167027.tif 000203
【０２１４】
【表６６】
2012167027.tif 000204
【０２１５】
【表６７】
2012167027.tif 000205
【０２１６】
【表６８】
2012167027.tif 000206
【０２１７】
【表６９】
2012167027.tif 000207
【０２１８】
【表７０】
2012167027.tif 000208
【０２１９】
【表７１】
2012167027.tif 000209
【０２２０】
【表７２】
2012167027.tif 000210
【０２２１】
【表７３】
2012167027.tif 000211
【０２２２】
【表７４】
2012167027.tif 000212
【０２２３】
【表７５】
2012167027.tif 000213
【０２２４】
【表７６】
2012167027.tif 000214
【０２２５】
【表７７】
2012167027.tif 000215
【０２２６】
【表７８】
2012167027.tif 000216
【０２２７】
【表７９】
2012167027.tif 000217
【０２２８】
また、上記実施例に従い、以下の化合物を合成することができる。なお、構造式中のＲａｃはラセミ体を意味する。構造式中のＰｈは、フェニルである。
【化１３７】
2012167027.tif 000218
【化１３８】
2012167027.tif 000219
【化１３９】
2012167027.tif 000220
【化１４０】
2012167027.tif 000221
【化１４１】
2012167027.tif 000222
【０２２９】
本発明化合物である、式（Ｉ）：
【化１４２】
2012167027.tif 000223
で示される化合物における各置換基について、以下に例示する。
【０２３０】
本発明化合物におけるＹ１、Ｙ２、Ｙ３の組合せの例としては、以下の表８０に記載の組合せを挙げることができる。
【０２３１】
【表８０】
2012167027.tif 000224
【０２３２】
本発明化合物におけるＲ２、Ｘの組合せの例としては、以下の表８１及び８２に記載の組合せを挙げることができる。
【０２３３】
【表８１】
2012167027.tif 000225
【０２３４】
【表８２】
2012167027.tif 000226
【０２３５】
本発明化合物におけるＶ１、Ｖ２、Ｗ１、Ｗ２の組合せの例としては、以下の表８３及び８４に記載の組合せを挙げることができる。
【０２３６】
【表８３】
2012167027.tif 000227
【０２３７】
【表８４】
2012167027.tif 000228
【０２３８】
本発明化合物におけるＲ４の例としては、以下の表８５に記載の例を挙げることができる。
【０２３９】
【表８５】
2012167027.tif 000229
【０２４０】
本発明化合物におけるＲ５の例としては、以下の表８６に記載の組合せを挙げることができる。
【０２４１】
【表８６】
2012167027.tif 000230
【０２４２】
上記Ａ群、Ｂ群、Ｃ群、Ｄ群及びＥ群から任意に選択した組み合わせによりできる個々の化合物もすべて本発明に含まれる。
【０２４３】
以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。
試験例１  マウスＮＰＹ  Ｙ５受容体に対する親和性
マウスＮＰＹ  Ｙ５受容体をコードするｃＤＮＡ配列（Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １３２８：  ８３−８９，  １９９７参照）を、発現ベクター  ｐＭＥ１８Ｓ（Ｔａｋｅｂｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ８，  ４６６−４７２）にクローニングした。得られた発現ベクターを、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ試薬（商標、インビトロジェン社）を用いて、使用説明書にしたがって宿主細胞ＣＨＯにトランスフェクションし、ＮＰＹ  Ｙ５受容体安定発現細胞を得た。
マウスＮＰＹ  Ｙ５受容体を発現させたＣＨＯ細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物及び３０，０００ｃｐｍの［１２５Ｉ］ペプタイドＹＹ（終濃度６０ｐＭ：ＧＥ  ヘルスケア社製）とともに、アッセイ緩衝液（０．１％  牛血清アルブミンを含む２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−Ｈａｎｋｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で、２５℃、２時間インキュベーションした後、１％  ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過した。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は２００ｎＭペプタイドＹＹ存在下で測定し、特異的ペプタイドＹＹ結合に対する被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた［Ｉｎｕｉ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３１，  ２０９０−２０９６（１９９２）参照］。結果を表２８に示す。
本発明に係る化合物は、マウスＮＰＹ  Ｙ５受容体に対するペプタイドＹＹ（ＮＰＹと同族物質）の結合を阻害した。即ち本化合物は、マウスＮＰＹ  Ｙ５受容体に対して親和性を示した。
【表８７】
2012167027.tif 000231
【０２４４】
試験例２  ヒトＮＰＹ  Ｙ５受容体に対する親和性
ヒトＮＰＹ  Ｙ５受容体をコードするｃＤＮＡ配列（ＷＯ９６／１６５４２号参照）を、発現ベクター  ｐＭＥ１８Ｓ（Ｔａｋｅｂｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ８，  ４６６−４７２）にクローニングする。得られた発現ベクターを、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ試薬（商標、インビトロジェン社）を用いて、使用説明書にしたがって宿主細胞ＣＨＯにトランスフェクションし、ＮＰＹ  Ｙ５受容体安定発現細胞を得る。
ヒトＮＰＹ  Ｙ５受容体を発現させたＣＨＯ細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物及び３０，０００ｃｐｍの［１２５Ｉ］ペプタイドＹＹ（終濃度６０ｐＭ：ＧＥ  ヘルスケア社製）とともに、アッセイ緩衝液（０．１％  牛血清アルブミンを含む２０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−Ｈａｎｋｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で、２５℃、２時間インキュベーションした後、１％ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過する。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求める。非特異的結合は２００  ｎＭペプタイドＹＹ存在下で測定し、特異的ペプタイドＹＹ結合に対する被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求める［Ｉｎｕｉ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３１，  ２０９０−２０９６（１９９２）参照］。
【０２４５】
試験例３  ラット脳移行性評価
カセットドージング法（Ｄｒｕｇ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．（２００１）；  ２９，  ９５７−９６６参照）を用いて、ラット（Ｃｒｌ；ＣＤ（ＳＤ），  ♂，  ８ｗｅｅｋｓ）への静脈内投与（０．５ｍｇ／ｍＬ／ｋｇ）３０分後の血漿及び脳内濃度から、脳移行性（脳／血漿分配係数；Ｋｐ）を評価した。
その結果、本発明化合物は、良好な脳移行性を示した。例えば、化合物Ｉａ−５−２９は脳Ｋｐ：０．９３であった。
【０２４６】
試験例４  マウス脳移行性評価
カセットドージング法（Ｄｒｕｇ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．（２００１）；  ２９，  ９５７−９６６参照）を用いて、マウス（Ｊｃｌ；Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ，  ♂，  ８ｗｅｅｋｓ）への経口投与（２ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇ）３時間又は５時間後の血漿及び脳内濃度から、脳移行性（脳／血漿分配係数；Ｋｐ）を評価することができる。
【０２４７】
試験例５  ラットにおける薬物動態評価
カセットドージング法を用いて、ラット（Ｃｒｌ；ＣＤ（ＳＤ），  ♂，  ８ｗｅｅｋｓ）静脈内投与（０．５ｍｇ／ｍＬ／ｋｇ）後の血漿中濃度推移から、半減期（ｔ１／２）及び全身クリアランス（ＣＬｔｏｔ）を評価した。その結果、本発明化合物は、高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示した。
【０２４８】
試験例６  ＣＨＯ細胞におけるｃＡＭＰ生成抑制作用
ヒトＮＰＹ  Ｙ５受容体を発現させたＣＨＯ細胞を、２．５ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＳＩＧＭＡ社）存在下で３７℃、２０分間インキュベーションした後、本発明に係る化合物を添加し５分間インキュベーションし、その後５０ｎＭＮＰＹ及び１０μＭフォルスコリン（Ｓｉｇｍａ社）を加えて３０分間インキュベーションした。１Ｎ  ＨＣｌを添加して反応を停止した後、上清中のｃＡＭＰ量をＥＩＡ  ｋｉｔ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＬＩＦＥ  ＳＩＥＮＣＥ社製）を用いて測定した。フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ生成に対するＮＰＹの抑制作用を１００％とし、このＮＰＹ作用に対する本発明に係る化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。
結果を以下に示す。
化合物Ｉａ−１−１１：３５ｎＭ
化合物Ｉａ−４−１：１４６ｎＭ
化合物Ｉｃ−２−６５：３０ｎＭ
【０２４９】
試験例７  ＮＰＹ  Ｙ５受容体選択性
Ｙ１発現細胞（ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ，  ＳＫ−Ｎ−ＭＣ）膜標品及びＹ２発現細胞（ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ，  ＳＭＳ−ＫＡＮ）膜標品を使用して試験例１−２と同様の方法で試験を行い、本発明に係る化合物のＮＰＹ  Ｙ１受容体及びＮＰＹ  Ｙ２受容体に対する親和性を測定する。その結果により、本発明に係る化合物がＮＰＹ  Ｙ５受容体選択性を有していることを確認することができる。
【０２５０】
試験例８  摂食抑制作用
エーテル麻酔下、雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（１２−１４  週齢、２８−３５ｇ）の外後頭稜から鼻背部まで正中に沿って皮膚を切開し、頭蓋骨上部を露出させた。露出部ｂｒｅｇｍａ  よりｌａｍｂｄａに向かって約  １  ｍｍ後方、正中線から左側に約１ｍｍの位置に電気ドリルを用いて直径約１ｍｍの穴を開けた。麻酔から覚醒後のマウスに０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学株式会社製）水溶液あるいはこの水溶液に懸濁した被検物質を強制経口投与し、投与１時間後、生理食塩水あるいはＮＰＹ  Ｙ５受容体特異的アゴニスト（［  ｃＰＰ１−７，ＮＰＹ１９−２３，Ａｌａ３１，Ａｉｂ３２，Ｇｌｎ３４］−ｈＰａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ：Ｔｏｃｒｉｓ社製）０．１ｎｍｏｌを先に設けた頭部開口部よりカニューレを用いて注入した。注入２時間後及び４時間後にマウスの摂食量を測定し、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液投与群と被検物質投与群との間の摂餌量の差を調査した。
その結果、本発明化合物を２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを投与した場合と比較して摂食量が有意に抑制された。
例えば化合物Ｉａ−４−５  １２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与した群（Ａ群）の注入２時間後及び４時間後の摂食量はそれぞれ０．３１±０．０４ｇ、０．７１±０．０６ｇであった。一方、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液投与群（Ｂ群）の注入２時間後及び４時間後の摂食量はそれぞれ０．５８±０．０６ｇ、１．２０±０．１７ｇであった。また、ＮＰＹ  Ｙ５受容体特異的アゴニストを注入しない０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液投与群（Ｃ群）の摂食量は０．０３±０．０２ｇ、０．０７±０．０３ｇであり、Ｃ群の値をＡ，Ｂ群から差し引いて換算すれば、Ａ群における注入２時間後及び４時間後のＢ群に対する摂食抑制率はそれぞれ４９．２％、４３．２％になる。
【０２５１】
試験例９  ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、  デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
【０２５２】
反応条件は以下のとおり：基質、０．５  μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００  μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０  μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１  μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  ０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；被検薬物濃度、１、５、１０、２０  μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
【０２５３】
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始し、３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体  （ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
【０２５４】
薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
結果を以下に示す。
化合物Ｉａ−１−１１：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｉａ−６−２２：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｉｂ−１−５：５種  ＞２０μＭ
【０２５５】
試験例１０  代謝安定性について
ヒト肝ミクロソームによる代謝安定性評価：トリス塩酸バッファー（ｐＨ７．４）中にＮＡＤＰＨ（終濃度１ｍＭ，酸化的代謝の場合）、肝ミクロソーム（終濃度０．５  ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍｌ）及び各化合物（終濃度２μＭ）を添加し、３７℃で０分及び３０分間反応させた。グルクロン酸抱合の場合は、ＮＡＤＰＨに代えてＵＤＰＧＡ（終濃度５ｍＭ）を添加した。反応液の倍量のアセトニトリル／メタノール＝１／１（ｖ／ｖ）を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をＨＰＬＣで測定した。０分及び３０分の値の比較から代謝反応による消失量を算出し、本発明化合物の代謝安定性を確認した。
以下に化合物濃度０．５μＭでの残存率を示す。
化合物Ｉａ−４−８：９６．５％
化合物Ｉａ−５−１９：９８．６％
化合物Ｉａ−６−７：９７．９％
化合物Ｉｂ−１−２６：９６．４％
化合物Ｉｃ−２−３０：９７．７％
【０２５６】
試験例１１  粉末溶解度試験
適当な容器に検体を適量入れ、ＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとした）、ＪＰ−２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加えた）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＴＣＡ（タウロコール酸ナトリウム）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ  １．０８ｇに水を加え１００ｍＬとした）を２００μＬずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し３７℃で１時間振とうした。濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡及び析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて定量を行った。
例えば、化合物Ｉｂ−１−５の結果は以下のとおりである。
ＪＰ−１液；３１３μｇ／ｍＬ
ＪＰ−２液：６．８２μｇ／ｍＬ
ＴＣＡ／ＪＰ−２液：３５．０μｇ／ｍＬ
【０２５７】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１  錠剤
本発明化合物                  １５ｍｇ
デンプン                      １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
結晶性セルロース              １９ｍｇ
ポリビニルアルコール            ３ｍｇ
蒸留水                        ３０ｍｌ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
【０２５８】
製剤例２  カプセル剤
本発明化合物                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
乳糖                          ８０ｍｇ
を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
【０２５９】
製剤例３  顆粒剤
本発明化合物                      ３０ｇ
乳糖                            ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｇ
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。