(57)【要約】【課題】併用化学療法の提供。【解決手段】本発明は、治療的併用生成物、およびまた立体障害性プラチナ配位化合物を非プラチナベースの抗癌剤と共同して含むキット、ならびに立体障害性プラチナ配位化合物および非プラチナベースの抗癌剤ならびに薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、それとともに罹患したヒトにおける腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、この方法は、有効に腫瘍細胞増殖を阻害する量の本発明のこのような治療的併用生成物、または有効に腫瘍細胞増殖を阻害する量の本発明の薬学的組成物を、このようなヒトに投与する工程を包含する。本発明はまた、それとともに罹患したヒトにおける腫瘍細胞の増殖の阻害についての薬剤の製造について、非プラチナベースの抗癌剤と組み合わせた立体障害性プラチナ配位化合物の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療的併用生成物、およびまた立体障害性プラチナ配位化合物を非
プラチナベースの抗癌剤と共同して含むキット、ならびに立体障害性プラチナ配
位化合物および非プラチナベースの抗癌剤ならびに薬学的に受容可能なキャリア
または希釈剤を含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、それとともに罹患し
たヒトにおける腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、この方法は、有効に腫
瘍細胞増殖を阻害する量の本発明のこのような治療的併用生成物、または有効に
腫瘍細胞増殖を阻害する量の本発明の薬学的組成物を、このようなヒトに投与す
る工程を包含する。本発明はまた、それとともに罹患したヒトにおける腫瘍細胞
の増殖の阻害についての薬剤の製造について、非プラチナベースの抗癌剤と組み
合わせた立体障害性プラチナ配位化合物の使用に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
シスプラチン、またはシス−ジクロロジアンミンプラチナ（ＩＩ）は、長年、
種々のヒト固形悪性腫瘍の処置における化学療法剤として使用されており、そし
て非常に広いスペクトルの活性を有する。シスプラチンの抗腫瘍活性は、難治性
の精巣奇形腫および卵巣癌のような腫瘍において報告されたが、重篤な副作用（
例えば、腎臓損傷ならびに吐き気および嘔吐）の発生率が、最初は受容不可能で
あった。これらの副作用は、ある程度は緩和されているが（例えば、等張生理食
塩水での水分過剰を用いた腎毒性、５−ヒドロキシトリプタミン３型（５−ＨＴ
３）アンタゴニストの出現による吐き気および嘔吐）、より受容可能な毒性プロ
フィールを有するプラチナアナログを開発するための主要な合成推進力が存在し
ている。より最近、カルボプラチン（シス−ジアンミン−１，１−シクロブタン
ジカルボキシレートプラチナ（ＩＩ））のようなプラチナアナログは、種々のヒ
ト固形悪性腫瘍の処置における化学療法剤としての効能を示した。カルボプラチ
ンは、シスプラチンよりも神経毒性および腎毒性が低いが、なお腎毒性を示し、
そしてまた、シスプラチンよりも骨髄毒性が有意である。
【０００３】
しかし、プラチナベースの因子（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン
）が、ヒトにおける化学療法剤として広範に使用されているが、あらゆる患者に
おいて、またはあらゆる型の固形腫瘍に対して治療的に有効ではない。さらに、
シスプラチンに対する腫瘍の耐性または抵抗性は、首尾良い処置に対して重大な
妨害を示す。このような抵抗性は、しばしば、内因性（すなわち、処置の開始に
存在する）または後天性（すなわち、化学療法のクールの間に生じる）のいずれ
かとして考えられる。シスプラチンに対して内因性の抵抗性を示す腫瘍の代表は
、結腸直腸癌および非小細胞肺癌であるが、一方、後天性の抵抗性は、しばしば
、卵巣癌または小細胞肺癌を有する患者において観察される。
【０００４】
上記のように、シスプラチン／カルボプラチンを超える改良の開発における重
要な目標は、薬物抵抗性を克服することであった。アンミンリガンドがジアミノ
シクロヘキサン（ｄｉａｍｉｎｏｃｌｙｃｏｈｅｘａｎｅ）（ＤＡＣＨ）基によ
って置換された因子が、シスプラチン抵抗性細胞株に対して活性であったという
観察は、このような因子の範囲の開発を導いた。これらの中でも、オキサリプラ
チンが、単一の因子としておよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）と併用して
の両方で、進行した結腸直腸癌において活性を示した。しかし、オキサリプラチ
ンは、顔面感覚障害（これは、冷気への曝露によって引き起こされ得る）を含む
奇異な型の神経毒性を産生する。末梢感覚ニューロン障害もまた、生じ得る。こ
のような神経毒性にもかかわらず、薬物は、有意な腎毒性を引き起こさず、そし
てオキサリプラチンは、進行性の結腸直腸癌の処置における進歩を示す。
【０００５】
従って、シスプラチン抵抗性の克服、および毒性の副作用の緩和におけるいく
つかの進歩にもかかわらず、プラチナ抗癌剤の分野は、臨床的に重要な癌の範囲
において抗腫瘍活性を実証し得る因子を欠如し、一方また、受容可能な毒性プロ
フィールを有する。さらに、癌患者における最新の化学療法レジメンの結果は、
現在不十分である。シスプラチンへの抵抗性を克服するための多くの異なるアプ
ローチが研究されており、そしてプラチナ関連毒性の予防がまた、相当興味深い
。
【０００６】
プラチナベースの化学療法は、種々の癌の処置において、１つ以上の異なる因
子を用いて頻繁に与えられる。例えば、大半のＳＣＬＣ患者について、シスプラ
チンおよびエトポシドが、併用化学療法についての最初の選択である。カルボプ
ラチンは、効能の喪失を伴わずに、シスプラチンについて置換され得る。限定期
の疾患において、標準的な化学療法への照射の付加は、生存において少しの改良
をもたらすが、一方、拡張期の疾患において、放射線療法は、生存を改良しない
が、非常に重要な待期的役割は果たす。目的のさらなる併用は、シスプラチンお
よびパクリタキセルであり、これは、進行した卵巣癌の処置において使用される
。
【０００７】
従って、併用は、改良された効能を提供し得るが、以前のプラチナベースの抗
癌剤の受容不可能な毒性プロフィール、ならびに他の難事（例えば、スケジュー
リング問題および流体水和についての必要性）が、多くのこのような併用をなお
不十分にする。従って、既知の化学療法の併用の腫瘍細胞増殖阻害活性の効能の
増大についての必要性が存在し、この化学療法は、プラチナ複合体を含み、そし
て／またはより低い投薬量の化学療法剤の使用についての手段を提供して、患者
に対する潜在的または不利な毒性副作用を減少する。望ましいけれども、相乗作
用は、癌の処置に対する併用アプローチにおいてしばしば観察されない。本発明
の治療的併用生成物、薬学的組成物、使用および方法は、このような必要性を満
たす。
【０００８】
（ＳＰ−４−３）−（シス−アンミンジクロロ−［２−メチルピリジン］プラ
チナ（ＩＩ）（以下、ＺＤ０４７３）は、シスプラチンに対する後天性または新
規の抵抗性を克服するように開発された、新規の立体障害性プラチナ複合体であ
る。ＺＤ０４７３は、米国特許第５，６６５，７７１号に記載され、ここで、以
下が述べられている：「本発明の複合体は、単独、または別の化学療法剤（例え
ば、シスプラチン）と併用して、単回処置もしくは処置のクールとして、または
他の製薬との併用治療の一部としてのいずれかで投与されて、副作用を克服もし
くは減少し得るか、またはバイオアベイラビリティーを改善し得るか、あるいは
他の治療（例えば、放射線処置）と併用して投与され得る。」米国特許第５，６
６５，７７１号においては、どこにも、他の処置とのそこでの本発明の任意の複
合体の使用が、驚く程有益な効果を生じると述べられていない。
【０００９】
ＺＤ０４７３を含む単一治療のフェーズＩ試験の暫定的結果は、１９９９年５
月のアトランタでの第３５回の例年のアメリカ臨床腫瘍学会の会合で述べられ、
これは、ＺＤ０４７３の用量制限性毒性は、腎臓または神経毒性の徴候を伴わず
に、骨髄抑制であったことを示した。
【００１０】
ＺＤ０４７３について、好中球減少症および血小板減少症の両方が観察された
が、回復は、かなり急速であり、そして大いにあらかじめ処置されていない患者
は、３週間隔で処置され得る。蓄積貧血および血小板減少症は、調査されている
。末梢神経毒性、聴器毒性または腎臓毒性の臨床的に関連した徴候は、存在しな
かった。聴器毒性は、特にシスプラチンを用いた場合において、通常変更できな
いような問題をはらみ得る。フェーズＩＩ研究についての推奨用量およびスケジ
ュールは、最初は、３週間おきに１２０ｍｇ／ｍ２であった。骨髄幹細胞を損傷
する細胞傷害性因子で、大いにあらかじめ処置された患者は、用量の減少を必要
とし得、そして３週間おきに、薬物に耐えることが可能ではないかもしれない。
しかし、例えば、１５０ｍｇ／ｍ２（現在の推奨用量）以上の、より高い用量に
耐える患者が存在する。抗腫瘍活性の徴候は、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、
中皮腫、頭部および頸部癌、乳癌ならびに卵巣癌を含む種々の悪性腫瘍を有する
患者において観察されている。ＺＤ０４７３は、患者に安全に与えられ得る薬物
の最大レベルを決定するために、この薬物が、ヒトの体によってどのように処理
されるかを試験するために、そして用量制限性毒性の性質を決定するために研究
されている。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）  立体障害性プラチナ配位化合物および非プラチナベースの抗癌剤を、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと共同して含む、薬学的組成物。
（項目２）  前記立体障害性プラチナ配位化合物が、（ＳＰ−４−３）−（シス−アンミンジクロロ−［２−メチルピリジン］プラチナ（ＩＩ）またはそのプロドラッグである、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目３）  前記非プラチナベースの抗癌剤が、タキソール、ゲムシタビン、ナベルビン、ドキシル、５−ＦＵおよびタキソテールから選択される、項目１または２に記載の薬学的組成物。
（項目４）  立体障害性プラチナ配位化合物および非プラチナベースの抗癌剤を含む、キット。
（項目５）  前記立体障害性プラチナ配位化合物が、（ＳＰ−４−３）−（シス−アンミンジクロロ−［２−メチルピリジン］プラチナ（ＩＩ）またはそのプロドラッグである、項目４に記載のキット。
（項目６）  前記非プラチナベースの抗癌剤が、タキソール、ゲムシタビン、ナベルビン、ドキシル、５−ＦＵおよびタキソテールから選択される、項目４または５に記載のキット。
（項目７）  立体障害性プラチナ配位化合物および非プラチナベースの抗癌剤を、薬剤としての使用について含む、併用生成物。
（項目８）  前記立体障害性プラチナ配位化合物が、（ＳＰ−４−３）−（シス−アンミンジクロロ−［２−メチルピリジン］プラチナ（ＩＩ）またはそのプロドラッグである、項目７に記載の併用生成物。
（項目９）  前記非プラチナベースの抗癌剤が、タキソール、ゲムシタビン、ナベルビン、ドキシル、５−ＦＵおよびタキソテールから選択される、項目７または８に記載の併用生成物。
（項目１０）  ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用についての薬剤の製造において、非プラチナベースの抗癌剤と併用した立体障害性プラチナ配位化合物の使用。
（項目１１）  前記立体障害性プラチナ配位化合物が、（ＳＰ−４−３）−（シス−アンミンジクロロ−［２−メチルピリジン］プラチナ（ＩＩ）またはそのプロドラッグである、項目１０に記載の使用。
（項目１２）  前記非プラチナベースの抗癌剤が、タキソール、ゲムシタビン、ナベルビン、ドキシル、５−ＦＵおよびタキソテールから選択される、項目１０または１１に記載の使用。
（項目１３）  前記立体障害性プラチナ配位化合物および前記非プラチナベースの抗癌剤が、インビボで同時に存在する、項目１０〜１２のいずれかに記載の使用。
（項目１４）  ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用についての薬剤の製造において、項目７〜９のいずれかにおいて規定されるような治療的併用生成物の使用、または項目１〜３のいずれかにおいて規定されるような薬学的組成物の使用。
（項目１５）  前記立体障害性プラチナ配位化合物および前記非プラチナベースの抗癌剤が、インビボで同時に存在する、項目１４に記載の使用。
（項目１６）  ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生についての方法であって、該方法は、非プラチナベースの抗癌剤と併用した、有効量の立体障害性プラチナ配位化合物の該動物への投与を含む、方法。
（項目１７）  ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生についての方法であって、該方法は、有効量の項目７〜９のいずれかに規定されるような治療的併用生成物、または有効量の項目１〜３のいずれか規定されるような薬学的組成物の該動物への投与を含む、方法。
（項目１８）  前記立体障害性プラチナ配位化合物および前記非プラチナベースの抗癌剤が、インビボで同時に存在する、項目１６または１７に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
思いも寄らないことに、そして驚くべきことに、本発明者らは、非プラチナベ
ースの抗癌剤と併用して使用される特定の化合物ＺＤ０４７３が、ＺＤ０４７３
、または単独で使用される非プラチナベースの抗癌剤よりも有意により良い抗癌
（抗細胞増殖）効果を産生しことを現在見出した。この特定の化合物ＺＤ０４７
３の定義に含まれるものはまた、インビボで活性なＺＤ０４７３種を産生するプ
ロドラッグ（例えば、ＺＤ０４７３のＰｔ（ＩＶ）トリ−ヒドロキシプロドラッ
グ、モノ−クロロプロドラッグ、モノ−アンミンプロドラッグ）であることが理
解されるべきである。本発明の好ましい実施形態は、立体障害性プラチナ配位化
合物である（ＳＰ−４−３）−（シス−アンミンジクロロ−［２−メチルピリジ
ン］プラチナ（ＩＩ）に関する。本発明者らは、これを、米国特許第５，６６５
，７７１号に記載されるように、ＺＤ０４７３の２−メチルピリジンリガンドが
、別の立体障害性置換アミンに代わるＺＤ０４７３（および類似の立体障害性プ
ラチナ（Ｐｔ（ＩＩ）およびＰｔ（ＩＶ））複合体と考える。本明細書によって
参考として援用される米国特許第５，６６５，７７１号の関連定義および実施例
は、高度に所望の活性および副作用プロフィールを有し、この副作用プロフィー
ルは、現在のプラチナ−細胞傷害性併用レジメンにおいて欠如しており、非プラ
チナベールの抗癌剤と併用した使用について、特に適切にする。併用使用に特に
有益なものは、有意な神経毒性および腎毒性の欠如を伴う有利な骨髄抑制プロフ
ィールのＺＤ０４７３の併用である。
【００１２】
従って、立体障害性プラチナ配位化合物（例えば、ＺＤ０４７３）が、他の非
プラチナベースの化学療法剤と併用して投与される場合に、治療的利益が存在し
、それによって、別々での各々の成分の使用と比較して、腫瘍細胞増殖阻害活性
を潜在的に増大することが見出されている。このような利益が、別々での各々の
成分の使用と比較して、このような立体障害性プラチナ配位化合物および／また
は他の非プラチナベースの抗癌剤のより低い用量についての必要性をもたらし得
ることが現在また見出されている。特定の場合において、より高い用量の各々の
成分または両方の成分は、例えば、併用が、正常（非腫瘍）細胞に対して防御効
果を与える場合に送達され得、それによって、より高い用量が耐えられるように
する。ＺＤ０４７３の特に好ましい毒性プロフィール（好ましい神経毒性および
腎毒性を含む）は、他の非プラチナベースの抗癌剤を用いて有益に使用されるこ
とを可能にし、これは、自身の毒性プロフィール（例えば、タキソール用量は、
タキソールの自身の神経毒性によって、より早期のプラチナ因子と併用して制限
され得る）のために、他の点では、その併用の可能性において制限され得る。本
発明の利益は、適切なインビトロ実験、または改善されたインビボ性能（例えば
、単一治療またはより早期のプラチナ因子を用いた併用と比較した、改善された
毒性または血小板節約効果の徴候のような）によって実証され得る。
【００１３】
上記のように、プラチナベースの薬物（例えば、シスプラチンおよびカルボプ
ラチン）は、固形腫瘍（例えば、肺癌、卵巣癌および精巣癌）の処置において広
範に使用される。多くのこれらの腫瘍は、最初はプラチナベースの治療に応答す
るが、大半の場合、腫瘍は抵抗性になり、そして疾患は再発する。ＺＤ０４７３
は、プラチナ薬物に対するこの抵抗性の克服を目標とされ、それによって、拡張
したスペクトルの抗癌活性を提供する。ヒト腫瘍異種移植片におけるインビボ研
究は、シスプラチンの活性と少なくとも比較可能であり、そしていくつかの場合
においてはシスプラチンの活性よりも優れたＺＤ０４７３活性を示した。活性は
、シスプラチン処置が進行する場合でさえも、シスプラチン抵抗性のＣＨ１卵巣
腫瘍異種移植片に対して保持された。マウスの腫瘍に対して、活性は、薬物が経
口投与された場合に保持され、そしていくつかの活性は、後天性のシスプラチン
耐性のＡＤＪ／ＰＣ６ｃｉｓＲ腫瘍に対して見られ、この腫瘍は、他のプラチナ
因子に対して完全に抵抗性である。
【００１４】
ＺＤ０４７３は、プラチナ因子に対する感受性の範囲を示すヒト腫瘍細胞株、
およびシスプラチンに対する後天性抵抗性を有する対応する細胞株においてイン
ビトロで研究されており、そして種々のメカニズムに起因するプラチナ抵抗性を
克服する能力を示した。さらに、活性の良好な保持が、比較的高いレベルのグル
タチオンまたはメタロチオネインのいずれかを有するように操作された細胞株に
おいて観察された。興味深いことに、グルタチオンによる不活性化に対する感受
性の減少に加えて、ＺＤ０４７３はまた、４１ＭｃｉｓＲ卵巣株における抵抗性
を克服する能力を示し、この株において、シスプラチンに対する抵抗性は、取り
込みの減少に起因する。ＺＤ０４７３とＤＮＡとの間の相互作用の性質の研究は
、ＤＮＡ付加物形成の配列特異性および独特のＺＤ０４７３結合部位の存在にお
ける差異を実証した。
【００１５】
従って、本発明のさらなる利益は、立体障害性プラチナ配位化合物（例えば、
ＺＤ０４７３）が、他の非プラチナベースの化学療法剤と併用して投与されて、
腫瘍および細胞株において、治療的に有益な腫瘍細胞増殖阻害活性を産生し得る
ことであり、この腫瘍および細胞株は、他のプラチナベースの（非立体障害性）
配位化合物に対して抵抗性であり、そしてこの化合物に対する感受性を欠如する
。従って、非効果的であり得るプラチナベースの配位化合物を含む併用治療は、
現在、立体障害性プラチナ配位化合物（例えば、ＺＤ０４７３）を用いて可能で
ある。従って、プラチナベースの配位化合物を含む併用治療から利益を得ないよ
うであると以前にみなされ得る患者の二次路線の（ｓｅｃｏｎｄ−ｌｉｎｅ）処
置は、現在、立体障害性プラチナ配位化合物（例えば、ＺＤ０４７３）を用いて
、併用治療において処置され得る。
【００１６】
従って、本発明は、同時投与、連続投与または別々の投与に適切な、立体障害
性プラチナ配位化合物および非プラチナベースの抗癌剤を含む治療的併用生成物
を提供する。好ましくは、この併用の成分は、両方の因子を、インビボで同時に
送達するように、同時および／または別々に投与される（すなわち、共存曝露）
。当業者は、標準的な技術を用いて、この成分がインビボで同時に存在するか否
かを容易に確認し得る。
【００１７】
本発明のさらなる局面に従って、ここで、本明細書中で言及される立体障害性
プラチナ配位化合物および非プラチナベースの抗癌剤を含むキットが提供される
。
【００１８】
本発明のさらなる局面に従って、ここで、以下を含むキットが提供される：
ａ）第一の単位の投薬形態における立体障害性プラチナ配位化合物；
ｂ）第二の単位の投薬形態における、本明細書中で言及される非プラチナベー
スの抗癌剤；ならびに
ｃ）上記の第一および第二の投薬形態の含有についての容器手段。
【００１９】
本発明のさらなる局面に従って、ここで、以下を含むキットが提供される：
ａ）薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと一緒の、第一の単位の投薬形
態における立体障害性プラチナ配位化合物；
ｂ）薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと一緒の、第二の単位の投薬形
態における、本明細書中で言及される非プラチナベースの抗癌剤；ならびに
ｃ）上記の第一および第二の投薬形態の含有についての容器手段。
【００２０】
本発明のさらなる局面に従って、ここで、本明細書中で言及される立体障害性
プラチナ配位化合物および非プラチナベースの抗癌剤（プラチナ抗腫瘍因子）を
、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと共同して含む薬学的組成物が提供
される。
【００２１】
本発明のさらなる局面に従って、ここで、本明細書中で言及される立体障害性
プラチナ配位化合物および非プラチナベースの抗癌剤を、薬剤としての使用につ
いて、そしてさらに、治療によるヒトまたは動物の体の処置の方法における使用
について含む併用生成物が提供される。
【００２２】
本発明のさらなる局面に従って、ここで、薬剤としての使用について、そして
さらに、治療によるヒトまたは動物の体の処置の方法における使用について、本
明細書中で規定されるような薬学的組成物が提供される。本発明のさらなる局面
に従って、ここで、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用
についての薬剤の製造において、本明細書中で規定されるような非プラチナベー
スの抗癌剤と併用した立体障害性プラチナ配位化合物の使用が提供される。
【００２３】
本発明のさらなる局面に従って、ここで、ヒトのような温血動物における抗癌
効果の産生における使用についての薬剤の製造において、本明細書中で規定され
るような治療的併用生成物または薬学的組成物の使用が提供される。本発明のさ
らなる局面に従って、ここで、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に
ついての方法が提供され、この方法は、本明細書中で規定されるような非プラチ
ナベースの抗癌剤と併用した立体障害性プラチナ配位化合物の投与を含む。
【００２４】
本発明のさらなる局面に従って、ここで、ヒトのような温血動物における抗癌
効果の産生についての方法が提供され、この方法は、本明細書中で規定されるよ
うな治療的併用生成物または薬学的組成物の投与を含む。
【００２５】
本発明の上記の局面の各々において、好ましい立体障害性プラチナ配位化合物
は、ＺＤ０４７３である。
【００２６】
本発明のさらなる局面に従って、ここで、このような治療的処置を必要とする
温血動物（例えば、ヒト）に、本明細書中で規定されるような、必要に応じて、
薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと一緒の有効量のＺＤ０４７３の投与
、および有効量の非プラチナベースの抗癌剤の同時投与、連続投与または別々の
投与を含む併用処置が提供される。
【００２７】
本発明の別の局面に従って、本発明の処置の方法の効果は、単独で用いられる
上記の処置の成分の各々、すなわち、本明細書中で言及されるＺＤ０４７３およ
び好ましい非プラチナベースの抗癌剤の各々の効果の付加に少なくとも等しいこ
とが期待される。このような付加は、併用の両方の因子が、同じ腫瘍細胞および
／または細胞周期の同じ段階を標的し得る場合に、驚くほど有益である。
【００２８】
本発明の別の局面に従って、本発明の処置の方法の効果は、単独で用いられる
上記の処置の成分の各々、すなわち、本明細書中で言及されるＺＤ０４７３およ
び好ましい非プラチナベースの抗癌剤の各々の効果の付加を超えることが期待さ
れる。このような相乗作用は、ＭＴＤレベルが、個々に各々の因子についてのレ
ベル未満である場合に、驚くほど有益である。このような利益は、正常細胞が、
腫瘍細胞よりも良く、いずれかの成分または両方の成分のより高い用量に耐え得
る（すなわち、より大きな拮抗作用を示し得る）場合に、観察され得る。
【００２９】
本明細書中で規定されるような併用処置は、唯一の治療として適用され得るか
、あるいは本発明の併用処置に加えて、手術および／または電離放射線処置を含
み得る。手術は、本明細書中に記載される併用処置の投与の前、間または後に、
部分的または完全な腫瘍切除の段階を含み得る。
【００３０】
本発明のこのような併用処置は、癌（例えば、肺癌（例えば、ＳＣＬＣまたは
ＮＳＣＬＣ）、中皮腫、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、
膵臓癌、頭部および頸部癌、ならびに肝臓癌のような）、カポージ肉腫、リンパ
腫（ＮＨＬ）、白血病ならびに他の細胞増殖性障害（例えば、乾癬、関節炎およ
び線維症（例えば、肺の）のような）を含む広範な種々の疾患状態の予防および
処置に有用であることが期待される。特に、本発明のこのような併用処置は、例
えば、これらに限定されないが、胃腸／胃、結腸、直腸、乳房、前立腺、肺、精
巣、皮膚、骨肉腫（ｂｏｎｅ＆ｓａｒｃｏｍａ）、および腎臓の原発性および再
発性の固形腫瘍の増殖を有利に遅延することが期待される。
【００３１】
本発明の特定の実施形態において、利用される電離放射線は、Ｘ線、γ線また
はβ線であり得る。電離放射線の投薬量は、臨床放射線療法における使用につい
て公知の投薬量である。使用される放射線療法としては、例えば、γ線、Ｘ線の
使用、および／または放射性同位体由来の放射線の指向性送達が挙げられる。Ｄ
ＮＡ損傷因子の他の形態（例えば、マイクロ波およびＵＶ照射）はまた、本発明
に含まれる。これらの因子のすべては、ＤＮＡ、ＤＮＡの前駆体、ＤＮＡの複製
および修復、ならびに染色体の集合および維持に対する広範な損傷をもたらす見
込みが最もある。例えば、Ｘ線は、毎日１．８〜２．０Ｇｙの用量において、１
週間に５日、５〜６週間投薬され得る。通常、合計の細分用量は、４５〜６０Ｇ
ｙの範囲にある。１回のより大きな用量（例えば、５〜１０Ｇｙ）は、放射線療
法のクールの一部として投与され得る。１回の用量は、手術時に投与され得る。
超細分化放射線療法が使用され得、これによって、少用量のＸ線が、期間にわた
って定期的に（例えば、多くの日にわたって１時間当たり０．１Ｇｙ）投与され
る。放射性同位体についての投薬範囲は、広範に変化し、そしてその同位体の半
減期、放射される放射線の強度および型、ならびに細胞による取り込みに依存す
る。
【００３２】
用語「立体障害性プラチナ配位化合物」によって、米国特許第５，６６５，７
７１号（この化合物およびその調製は、本明細書中で参考として援用される）に
記載され、そして包含される、任意の腫瘍細胞増殖を阻害する立体障害性プラチ
ナ配位化合物が意味される。好ましい立体障害性プラチナ配位化合物は、ＺＤ０
４７３である。
【００３３】
「非プラチナベースの抗癌剤」によって、本発明者らは、プラチナを含まない
抗癌活性および／または抗細胞増殖活性を有する化合物を意味し、特に、以下の
クラスから選択される化合物または薬物を意味する：
１．カンプトテシンアナログクラスの化合物、すなわち、カンプトテシンに構
造的に関連し、そしてトポイソメラーゼＩを阻害する、任意の腫瘍細胞増殖を阻
害する化合物；または、トポイソメラーゼＩＩを阻害するポドフィロトキシンア
ナログクラスの化合物；あるいは、トポイソメラーゼＩおよびＩＩの両方のイン
ヒビターである、カンプトテシンアナログクラスの化合物。カンプトテシンアナ
ログクラスの適切な化合物としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない
：純粋なトポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、トポテカン、イリノテカン
、９−アミノカンプトテシン、ルビテカン（Ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）およびエキサ
テカン（ＤＸ−８９５１ｆ）；混合されたトポイソメラーゼＩおよびトポイソメ
ラーゼＩＩインヒビター（例えば、ＸＲ−５０００およびＸＲ−１１５７６；そ
して、純粋なトポイソメラーゼＩＩインヒビターであるポドフィロトキシンアナ
ログクラスの適切な化合物としては、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる
がこれらに限定されない。このような化合物としては、また、ＷＯ  ９３／０９
７８２、およびそこに引用される参考文献（これらは、本明細書によって、本明
細書中で参考として援用される）に権利を主張されるかまたは記載される、任意
の腫瘍細胞増殖を阻害するカンプトテシンアナログが挙げられるがこれらに限定
されない。トポテカン（その薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を含
む）の調製、ならびに経口的および非経口的な薬学的組成物（トポテカンおよび
不活性な薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む）の調製は、米国特許
第５，００４，７５８号および欧州特許出願公開番号ＥＰ  ０，３２１，１２２
号において広範に記載される。
【００３４】
２．タキサン（例えば、タキソール（パクリタキセル）またはタキソテール（
ドセタキセル）。
【００３５】
３．増殖因子レセプターのインヒビター（例えば、タンパク質キナーゼインヒ
ビター（例えば、イレッサ（ＺＤ１８３９）のようなクラスＩチロシンキナーゼ
インヒビター））、ならびに増殖因子機能のインヒビター（このような増殖因子
としては、例えば、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が挙げられ、そし
てこのようなインヒビターとしては、増殖因子抗体、増殖因子レセプター抗体、
およびセリン／スレオニンキナーゼインヒビターが挙げられる）。また、細胞周
期キナーゼ（例えば、ＣＤＫ−２、ＣＤＫ−４およびＣＤＫ−６）のインヒビタ
ーも含まれる。
【００３６】
４．抗代謝産物（例えば、５−ＦＵ、Ｓ１、ＵＦＴ、カペシタビン）；チミジ
ル酸シンターゼインヒビター（例えば、トムデックス（Ｔｏｍｕｄｅｘ）もしく
はＺＤ９３３１、またはＬＹ２３１５１４（ＭＴＡ、ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）も
しくはゲムシタビン）、あるいは、葉酸拮抗剤（例えば、メトトレキサート）。
【００３７】
５．ビンカアルカロイド（例えば、ビノルレビン（Ｖｉｎｏｌｒｅｂｉｎｅ）
（ナベルビン）、ビンクリスチン、ビンブラスチンまたはビンデシン。
【００３８】
６．国際特許出願公開番号ＷＯ  ９７／２２５９６、ＷＯ  ９７／３００３５
、ＷＯ  ９７／３２８５６、ＷＯ  ９８／１３３５４、ＷＯ  ００／２１９５５
およびＷＯ  ００／４７２１２に記載されるような抗脈管形成化合物。
【００３９】
７．アルキル化剤（例えば、メルファラン、シクロホスファミド、イフォファ
ミド（Ｉｆｏｐｈａｍｉｄｅ）またはニトロソ尿素類（例えば、カルムスチンも
しくはロムスチン））。
【００４０】
８．アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（Ｄｏｘｒｕｂｉｃｉｎ）
、エピリビシン、イダルビシンまたはドキシル。
【００４１】
９．抗−ＨＥＲ−ｎｅｕ化合物（例えば、ヘルセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ
））。
【００４２】
１０．細胞増殖抑制剤（例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、
トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）
、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、プロゲストゲン（例えば、酢
酸メゲストロール）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、
レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、エキ
セメスタン）、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニル
タミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲ
Ｈアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド（ｌ
ｕｐｒｏｌｉｄｅ））、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼのインヒビ
ター（例えば、フィナステリド）、ならびに抗侵襲剤（例えば、マリマスタット
（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）のようなメタロプロテイナーゼインヒビターおよびウ
ロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子のレセプター機能のインヒビター）。
【００４３】
１１．天然および合成の抗有糸分裂剤。
【００４４】
１２．インターロイキンおよびサイトカイン（例えば、ＴＮＦ）。
【００４５】
１３．ワクチン。
【００４６】
１４．摂取／発散モジュレーター（例えば、ｍｄｒ２）。
【００４７】
１５．レスキュー因子。
【００４８】
１６．Ｃａアンタゴニスト。
【００４９】
異なる様式の作用または有用なプロフィールを有する他のプラチナ因子（例え
ば、ＢＢＲ３４６４またはオキサリプラチン）がまた、ＺＤ０４７３とともに使
用され得ることが認識される。
【００５０】
このような列挙された非プラチナベースの抗癌剤のすべては、市販されており
、そして／または上記で列挙された参考文献に記載される技術を含む従来技術に
よって調製され得る。上記の非プラチナベースの抗癌剤の他の処方（例えば、ポ
リグルタメートポリマー（付着した細胞傷害性因子を有する生分解性ポリマー）
、およびリポソーム処方）がまた含まれる。
【００５１】
好ましい非プラチナベースの抗癌剤は、上記のクラス１、２、３、４、５、６
および８の抗癌剤、特に、クラス２、３、５および８の抗癌剤である。
【００５２】
上記の非プラチナベースの抗癌剤の中で、本発明における使用について特に好
ましい抗癌剤は、タキソール、トポテカン、ゲムシタビン、ナベルビン、ドキシ
ルおよび５−ＦＵである。
【００５３】
従って、本発明の種々の実施形態における使用についての好ましい成分は、立
体障害性プラチナ配位化合物であるＺＤ０４７３、ならびにタキソールまたはト
ポテカンまたはゲムシタビンまたはナベルビンまたはドキシルまたは５−ＦＵか
ら選択される非プラチナベースの抗癌剤である。ＺＤ０４７３およびタキソテー
ルがまた好ましい。
【００５４】
本発明のさらなる特徴として、ここで、三つ組の併用（例えば、ＺＤ０４７３
およびタキソールおよびイレッサまたはゲムシタビン；あるいはＺＤ０４７３お
よびアントラサイクリンおよびホルモン剤）が提供され、これにおいて、異なる
様式の作用を有する因子が利用される。
【００５５】
本発明のさらなる特徴として、ここで、連続的な一組の併用（例えば、ＺＤ０
４７３およびタキソール、その後の例えば、ＺＤ０４７３およびゲムシタビン）
が提供され、これにおいて、異なる第二の因子（異なる様式の作用を有する）が
、より後に使用される。連続的な三つ組の併用は、併用の因子の毒性プロフィー
ルが許容される場合、可能であり得る。用語「抗癌効果」は、腫瘍細胞の増殖の
阻害、および／または腫瘍細胞の細胞傷害性殺傷を含み、この細胞は、本発明の
併用生成物、組成物および処置に感受性である。
【００５６】
本明細書中で使用される場合、用語「腫瘍細胞の増殖の阻害」は、腫瘍細胞の
増殖の阻害を意味し、この細胞は、本発明の方法に感受性である。本発明の処置
の使用および方法の抗腫瘍効果としては、以下が挙げられるがこれらに限定され
ない：腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の退縮、腫瘍の収縮、処置の休止
に対する腫瘍の再増殖の時間の増大、疾患進行の遅延。本発明の処置の使用およ
び方法が、癌（固形腫瘍を含む）についての処置を必要とする温血動物（例えば
、ヒト）に投与される場合に、上記の処置の使用および方法が、例えば、１つ以
上の以下によって測定されるように、効果を産生することが期待される：抗腫瘍
効果の程度、応答速度、疾患進行の時間、および生存速度。
【００５７】
好ましくは、このような処置はまた、腫瘍増殖の退縮、すなわち、測定可能な
腫瘍の大きさの減少を導く。最も好ましくは、このような処置は、腫瘍の完全な
退縮を導く。本発明は、例えば、年輩患者、小児患者、あるいは腎臓または肝臓
障害の患者において使用され得る。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、用語「有効に腫瘍細胞増殖を阻害する量」およ
び「有効量」によって、治療のクールが意味され、これは、それとともに罹患し
たヒトにおいて、このような治療に感受性の腫瘍細胞の増殖の阻害をもたらす。
好ましくは、このような治療のクールは、このような化合物が、唯一の化学療法
剤として投与される場合に必要とされるより低い用量の立体障害性プラチナ配位
化合物、および／または非プラチナベースの抗癌剤の投与をもたらす。好ましく
は、このような治療のクールは、このような化合物が、唯一の化学療法剤として
投与される場合と比較すれば、非プラチナベースの抗癌剤、および／または立体
障害性プラチナ配位化合物の、腫瘍細胞増殖阻害効力の増大をもたらす。特に好
ましいものは、古典的な相乗作用効果であり、これにおいて、両方の成分の組み
合わされた効果は、両方の成分の一緒の投薬から予想される効果よりも大きい／
優れている（すなわち、累積効果よりも大きい）。実際の好ましい治療クールは
、とりわけ、化合物の投与の様式、利用されている化合物の特定の処方、投与の
様式、処置されている特定の腫瘍細胞、および処置されている特定の宿主に従っ
て変化することが認識される。所定の一連の状態についての最適な治療クールは
、治療決定試験の従来のクールを用いて、そして本明細書中で述べられる情報を
考慮して、当業者によって確認され得る。
【００５９】
本発明の薬学的組成物は、本明細書中で規定されるような立体障害性プラチナ
配位化合物および非プラチナベースの抗癌剤の両方、ならびに薬学的に受容可能
なキャリアまたは希釈剤を含む。本発明の組成物において利用されるべき適切な
薬学的に受容可能なキャリアおよび希釈剤は、薬学的組成物への化合物の処方の
分野における当業者に周知である。本発明の薬学的組成物は、非経口投与または
経口投与に適切な形態にある。このような組成物は、静脈内注入または静脈内注
射について、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、生理食塩水）を用いて、当
業者に周知の非常に多くの方法において処方され得る。好ましくは、このような
薬学的組成物は、従来技術によって調製される、単位投薬形態における２つの活
性成分の凍結乾燥混合物の形態にあり、これは、投与時に、水または他の適切な
注入液体を用いて再構成され得る。
【００６０】
当業者によって、本発明の薬学的組成物における活性成分の含有量が、非常に
多くの因子（例えば、所望の投薬および利用されている薬学的に受容可能なキャ
リア）に依存して、かなり広範に変化し得ることが認識される。投与について、
本発明の薬学的組成物および他の局面において、立体障害性プラチナ配位化合物
と非プラチナベースの抗癌剤の投与用量の比は、通常、重量で１０：１〜１：１
０００の範囲にある。好ましくは、本発明の併用生成物および薬学的組成物は、
単位投薬形態当たり、５０ｍｇ〜６００ｍｇの立体障害性プラチナ配位化合物を
含み、そして単位投薬形態当たり、５ｍｇ〜５，０００ｍｇの非プラチナベース
の抗癌剤を含む。マンニトールおよび／または塩化ナトリウムは、好ましくは、
従来の量において含められ得る。注入可能物質または注入薬物の併用の生理学的
ｐＨは、薬学的処方分野において公知のように、緩衝剤の包含によって確立され
る。
【００６１】
本明細書中に記載される併用生成物および組成物は、経口投与（例えば、錠剤
またはカプセル（適切なように腸溶性コーティングされた）として、例えば、粉
末または溶液として）、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内ま
たは注入を含む）（例えば、滅菌溶液、懸濁液または乳剤として）、局所投与（
例えば、軟膏またはクリームとして）、直腸投与（例えば、坐剤として）に適切
な形態であり得るか、あるいは、投与の経路は、腫瘍への直接注入、または局所
（ｒｅｇｉｏｎａｌ）送達、もしくは局所（ｌｏｃａｌ）送達によるものであり
得る。本発明の他の実施形態において、併用処置のＺＤ０４７３は、内視鏡的送
達、気管内送達、損傷内送達、経皮送達、静脈内送達、皮下送達、腹腔内送達ま
たは腫瘍内送達され得る。一般に、本明細書中に記載される組成物は、従来の賦
形剤を用いて、従来の様式において調製され得る。本発明の組成物は、単位投薬
形態において、有利に示される。
【００６２】
特定の疾患状態の治療処置または予防処置について必要とされる各々の治療の
用量の大きさは、処置される宿主、投与経路、および処置されている疾患の重篤
度に依存して、必然的に変化する。従って、最適の投薬は、任意の特定の患者を
処置している専門家によって決定され得る。例えば、毒性を減少するために、併
用処置の成分の特定の用量の減少が、必要または所望であり得る。本明細書中で
使用されるように、用語「投与する」または「投与される」によって、非経口投
与および／または経口投与が含まれる。「非経口」によって、静脈内投与、皮下
投与、筋肉内投与または腹腔内投与または注入投与が意味される。投与の実際の
好ましい方法および順序が、とりわけ、利用されている特定の処方、処置されて
いる特定の腫瘍細胞、および処置されている特定の宿主に従って変化することが
理解される。所定の一連の状態についての投与の最適な方法および順序は、従来
技術を用いて、そして本明細書中で述べられる情報を考慮して、当業者によって
確認され得る。
【００６３】
本発明の方法において、立体障害性プラチナ配位化合物は、以前の臨床実行と
同じ様式で投与され得る。より具体的には、遅い静脈内注入が、ＺＤ０４７３に
ついての選択の通常の方法である。ＺＤ０４７３を用いる場合の利尿の促進につ
いて、デキストロース／生理食塩水溶液へのマンニトールの取り込みが、好まし
いキャリアである。このプロトコルはまた、デキストロース／生理食塩水溶液の
投与による患者のあらかじめの水和を含み得る。本発明の方法において、立体障
害性プラチナ配位化合物の用量スケジュールは、処置クール当たり、１平方メー
トル当たり約２５〜約５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の体表面積に基づき得、例えば
、ヒトにおいて、およそ０．４〜１０ｍｇ／ｋｇである。ＺＤ０４７３を利用す
る本発明の方法について、ＺＤ０４７３の好ましい投薬は、１〜５の連続した日
の処置クールの終わりの、約３０〜約２５０ｍｇ／ｍ２のＺＤ０４７３の単回用
量である。立体障害性プラチナ配位化合物の注入は、一週間に１〜２回与えられ
得、そしてこの毎週の処置は、副作用が禁忌を提供しなければ、数回繰り返され
得る。単位投薬形態（例えば、錠剤またはカプセル）は、通常、例えば、５０〜
６００ｍｇの活性成分を含む。ＺＤ０４７３の細分用量の使用（例えば、１日に
１５０ｍｇ／ｍ２よりはむしろ、１日当たり３０ｍｇ／ｍ２を５日にわたって）
は、例えば、毎日の放射線処置とともに、有効に利用され得る。他の従来の実行
は、投与、例えば、支持併用治療（ＧＣＳＦ／ＥＰＯ）とともに利用され得る。
非プラチナベースの抗癌剤は、以下の実施例によって例示（限定されない）され
るように、既知の投与経路および投薬に従って投薬され得る。
【００６４】
例えば、本発明の方法において、カンプトテシンアナログクラスの化合物の非
経口投与について、一般的に利用される治療クールは、約１〜約５の連続した日
について、１日当たり、約０．１〜約３００．０ｍｇ／ｍ２の体表面積であり、
より好ましくは、約１〜５の連続した日について、１日当たり、約０．１〜約１
００ｍｇ／ｍ２の体表面積である。最も好ましくは、トポテカンについて利用さ
れる治療クールは、約１〜５の連続した日について、１日当たり、約１．０〜約
２．０ｍｇ／ｍ２の体表面積である。好ましくは、治療クールは、最初の投薬ス
ケジュールおよび患者の正常組織の回復に依存して、約７日〜約２８日の間隔（
治療の最初の日から）で、少なくとも１回繰り返される。最も好ましくは、治療
クールは、腫瘍応答に基づいて繰り返され続ける。
【００６５】
好ましくは、カンプトテシンアナログクラスの化合物の非経口投与は、短い（
例えば、３０分）または延長された（例えば、２４時間）静脈内注入による。よ
り好ましくは、カンプトテシンアナログクラスの化合物は、３０分の静脈内注入
によって投与される。トポテカンを用いた好ましい非経口治療のクールは、以前
に処置されないか、または少しだけあらかじめ処置された患者において、１〜５
の連続した日について、短い静脈内注入によって投与される、１日当たり１．５
ｍｇ／ｍ２の体表面積の最初の治療クールである。大いにあらかじめ処置された
患者について、１日当たり１．０ｍｇ／ｍ２の体表面積のトポテカン治療の最初
のクールは、１〜５の連続した日について、短い静脈内注入によって投与される
。患者が、最初のクールの薬物関連効果から十分に回復した場合、最初の用量と
１日当たり少なくとも同じ用量のさらなる治療クールが、１〜５の連続した日に
ついて、短い静脈内注入によって投与されて、腫瘍応答に基づいて繰り返される
。
【００６６】
本発明の方法において、カンプトテシンアナログクラスの化合物の経口投与に
ついて、一般に利用される治療クールは、約１〜５の連続した日について、１日
当たり、約１．０〜約５００．０ｍｇ／ｍ２の体表面積である。より好ましくは
、トポテカンについて利用される治療クールは、約１〜５の連続した日について
、１日当たり、約１．５〜約５．０ｍｇ／ｍ２の体表面積である。好ましくは、
治療クールは、最初の投薬スケジュールおよび患者の正常組織の回復に依存して
、約７日〜約２８日の間隔（治療の最初の日から）で、少なくとも１回繰り返さ
れる。最も好ましくは、治療クールは、腫瘍応答に基づいて繰り返され続ける。
【００６７】
例えば、タキソール（パクリタキセル）は、３週間おきに１３５〜２００ｍｇ
／ｍ２の用量で、約２４時間にわたる注入として投与され得る。あるいは、例え
ば、タキソールは、３週間おきに１３５〜２２５ｍｇ／ｍ２の用量で、約３時間
にわたる注入として投与され得る。あるいは、例えば、タキソールは、多くの週
について毎週、８０〜１００ｍｇ／ｍ２の用量で、約１時間にわたる注入として
投与され得る。あるいは、例えば、タキソールは、３週間おきに２００ｍｇ／ｍ
２の用量で、約１時間にわたる注入として投与され得る。あるいは、例えば、タ
キソールは、３週間おきに１２０〜１４０ｍｇ／ｍ２の用量で、約９６時間にわ
たる注入として投与され得る。
【００６８】
例えば、ドセタキセルは、既知の投与経路および投薬に従って投薬され得る。
例えば、ドセタキセルは、３週間おきに５５〜１００ｍｇ／ｍ２の用量で、１時
間にわたる注入として投与され得る。
【００６９】
上記のように、特定の疾患状態の治療処置または予防処置について必要とされ
る各々の治療の用量の大きさは、処置される宿主、投与経路、および処置されて
いる疾患の重篤度に依存して、必然的に変化する。従って、最適の投薬は、任意
の特定の患者を処置している専門家によって決定され得る。例えば、毒性を減少
するために、併用処置の成分の上記の用量の減少が、必要または所望であり得る
。
【００７０】
上記のように、本発明の成分は、同時、連続的または別々の様式において投与
され得る。好ましくは、投与は、各々の成分が、それによって同時に治療的に有
効な濃度でインビボで存在するならば、同時および／または連続的である。従っ
て、例えば、個々の成分の薬物動態学および投与経路に依存して、個々の因子は
、別々に投薬され得（例えば、１０〜６０分の合間で）、そしてこれは、同時投
与によって達成されるプロフィールと等しいかまたは類似の、併用についてのイ
ンビボプロフィールを有効に達成し得る。
【００７１】
同様に、例えば、個々の成分の薬物動態学に依存して、本発明の成分は、繰り
返しのサイクルの範囲において投与され得る。例えば、多くの週について、１週
間に一度；５日間にわたって、１日に１回、そして多くの週にわたって繰り返す
、または多くの週について、連続的に一日を基準として。投与は、選択される特
定の併用、および繰り返しサイクルの性質に依存して、ボーラス経口および／ま
たはｉｖ投与を介し得、あるいは連続的なｉｖ注入を介し得る。さらに、この併
用の各々の成分は、同じまたは異なる繰り返しサイクルを用いて投与され得る。
従って、例えば、非プラチナベースの抗癌剤は、１週間に１回投与され得るが、
一方、ＺＤ０４７３は、５日間にわたって毎日投与され、次いで、このサイクル
は、多くの週にわたって繰り返される。
【００７２】
（実験および結果）
ＺＤ０４７３とタキソール（パクリタキセル）を併用した以下の非限定的なイ
ンビトロ試験を用いて、本発明の併用を実証した。使用した培地の詳細および他
の実験の詳細は、Ｈｏｌｆｏｒｄら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９８、７７
９３、３６６〜３７３およびＫ．Ｅ．Ｐｅｓｔｅｌｌら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５７：５０３〜５１１、２０００（この関連する実
際の詳細は、これによって、参考として援用される）において見出され得る。
【００７３】
４つのヒト卵巣癌腫細胞株を用いた：２つの親シスプラチン感受性株であるＣ
Ｈ１およびＡ２７８０；１５倍の後天性シスプラチン抵抗性亜株であるＡ２７８
０ｃｉｓＲ；およびＥ６ヒトパピローマウイルス遺伝子を用いて安定にトランス
フェクトされたＡ２７８０亜株であり、それによって、親株の野生型ｐ５３機能
を損なうＡ２７８０  Ｅ６。増殖阻害（スルホロダミンＢアッセイを用いて）を
、ＺＤ０４７３単独について決定し、そして同時、または連続的投与（その後の
洗浄）のいずれかで、２４時間パクリタキセルと併用した。薬物の併用の効果を
、半数影響（ｍｅｄｉａｎ  ｅｆｆｅｃｔ）分析を用いて分析した。
【００７４】
ＺＤ０４７３単独（９６時間の連続曝露）は、これらの細胞株に対して強力な
増殖阻害を示し、Ａ２７８０についてのＩＣ５０値（μＭ）は、３．７であり、
Ａ２７８０ｃｉｓＲについては１５．６、Ａ２７８０Ｅ６については８．６、そ
してＣＨ１については３．３であった。従って、Ａ２７８０ｃｉｓＲのみが、こ
れらの研究において、ＺＤ０４７３に対して４．２倍の交差抵抗性であった。パ
クリタキセル単独はまた、強力な増殖阻害を与え、Ａ２７８０についてのＩＣ５
０値（ｎＭ）は２．５であり、Ａ２７８０ｃｉｓＲについては３．５、Ａ２７８
０Ｅ６については２０．８、そしてＣＨ１については３．１であった。
【００７５】
パクリタキセルと不随して曝露される場合、影響を及ぼされた５０％画分での
併用指標（ＣＩ）値は、すべての４つの細胞株について相乗作用性であった（Ａ
２７８０  ＣＩは、０．４９、０．６１；Ａ２７８０ｃｉｓＲ  ＣＩは、０．５
５、０．３１；Ａ２７８０Ｅ６  ＣＩは、０．４１、０．５４；ＣＨ１  ＣＩは
、０．６９、０．５５）。
【００７６】
ＺＤ０４７３が、パクリタキセルが２４時間適用される前に２４時間適用され
た場合、この効果は、Ａ２７８０（ＣＩは、１．０、１．６）において、さらに
／わずかに拮抗した。一方、いくつかの相乗効果が、他の３つの細胞株において
獲得された（Ａ２７８０ｃｉｓＲ  ＣＩは、０．４、０．７０；Ａ２７８０Ｅ６
ＣＩは、０．５１、０．９１、そしてＣＨ１  ＣＩは、０．６１、１．３０）
。
【００７７】
細胞が、パクリタキセルに２４時間曝露され、その後、ＺＤ０４７３に２４時
間曝露される場合、相乗効果は、Ａ２７８０ｃｉｓＲ（ＣＩは、０．３７、１．
４８）において観察され、他の細胞株は、弱い相乗効果／さらなる効果、または
拮抗効果を与えた（Ａ２７８０Ｅ６  ＣＩは、０．８９、１．０２；Ａ２７８０
ＣＩは、１．１、１２．９；ＣＨ１  ＣＩは、２．４、２．１）。
【００７８】
このＣＩ数を、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ；Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅ
ｇｕｌａｔｉｏｎ、１９８４、２２、２７〜５５の方法を用いて計算した。各々
の場合の第一の数は、各々のレベルでの１つの（平均）データポイントを用い、
そして第二の数は、同じデータポイントで、すべてのデータポイント（複製を含
む）を取り込む。
【００７９】
これらのデータは、細胞株に依存して、ＺＤ０４７３およびパクリタキセルが
投与される配列が、併用される場合に増殖阻害の決定に重要であり、大半の相乗
作用は、同時、不随投与とともに観察されるが、相乗作用は、投与の順序によら
ず、（細胞株に依存して）観察され得ることを示す。類似の相乗作用性質は、他
の細胞株（例えば、ＳＣＬＣ）において観察され得る。
【００８０】
本発明の併用の有益な腫瘍細胞増殖阻害活性はまた、インビボにおいて、例え
ば、マウスにおける、広範に利用される移植可能なヒト腫瘍異種移植片モデルに
おいて（例えば、シスプラチン抵抗性腫瘍を用いて）実証され得る（すなわち、
より大きな効果が、その最大限の耐性用量で個々に用いられる薬物のいずれかを
用いて達成され得る）。
【００８１】
有益な腫瘍細胞増殖阻害活性および本発明の併用の毒性における相互作用は、
臨床試験において調査されている。例えば、ゲムシタビンとの併用試験において
、ヒト癌患者に、１〜２時間の静脈内（ｉｖ）注入（１日目）に従って、適切な
用量でＺＤ０４７３を与え、そして２日間（１日目および８日目）、毎日３０分
の注入として、適切な用量で３週間おきにゲムシタビンを与えることが計画され
る。各々のサイクルの１日目に、ＺＤ０４７３を、１〜２時間にわたって、第一
に投与し、その後、３０分間中断し、その後、ゲムシタビンを３０分にわたって
投与する。８日目に、患者に、１日目と同様、３０分間隔を超えて、ゲムシタビ
ン治療のみを与える。第二および引き続くサイクル由来の処置は、正常な用量改
変の推奨に従う。６つの異なる用量レベルまでが研究され、そしてＺＤ０４７３
およびゲムシタビンの用量が、以下のように漸増する：
【００８２】
【表１】
2012062329.tif 000002
ａＺＤ０４７３を、１〜２時間にわたって投与し、そしてゲムシタビンを、３０
分間にわたって投与し、１日目のＺＤ０４７３投与の終了後に３０分始める。ゲ
ムシタビンを、各々のサイクルの８日目に、再び投与する。毒性検査について評
価可能な３人の患者を得るために、用量レベル当たり少なくとも３人の患者が存
在する。１の用量制限性毒性ＤＬＴが、患者のうちの一人に遭遇する場合、コー
ホートは、毒性検査について、６人の評価可能な患者を有するために伸長されて
、ＭＴＤが達するか否かを決定する。各々の用量レベルに入る最大数の患者は、
８人である。
【００８３】
ＤＬＴおよび最大耐性用量（ＭＴＤ）の定義、ならびにＤＬＴを規定する事象
は、以下の通りである（ＣＴＣ格付けシステムに基づく）：
・発熱または感染に関連した０．５×１０９／Ｌ未満の絶対的好中球数（ＡＮ
Ｃ）。
【００８４】
・５日よりも長く継続する０．５×１０９／Ｌ未満のＡＮＣ。
【００８５】
・２５×１０９／Ｌ未満の血小板数。
【００８６】
・脱毛症、またはアラニントランスアミナーゼ［ＡＬＴ］もしくはアスパラギ
ン酸トランスアミナーゼ［ＡＳＴ］の可逆的な一過性の上昇、あるいは最適な制
吐投薬を与えられていない患者における吐き気および嘔吐を除いた、非血液学的
毒性に関連した３〜４等級の処置。
【００８７】
・未解明の毒性のために、３週間を超えた処置の遅延。
【００８８】
さらなる用量の増大、または同じ用量の投与の継続についての規準は、以下の
ように、ＤＬＴを有する患者の数の関数である：
３人のうち０人  →次の用量まで上昇。
【００８９】
３人のうち１人  →３人のさらなる患者を補充。
【００９０】
６人のうち１人  →次の用量まで上昇。
【００９１】
６人のうち２人  →ＭＴＤ、推奨用量（ＲＤ）は、ＭＴＤ未満の用量である。
【００９２】
３人のうち少なくとも２人、または６人のうち少なくとも３人  →毒物：ＭＴ
Ｄは、毒性用量未満の用量である；ＲＤは、２用量未満である。
【００９３】
処置の継続：各々のサイクルを、患者の骨髄が、１．５×１０９／Ｌを超える
好中球数および１００×１０９／Ｌを超える血小板数で回復しないか、または非
血液学的毒性が、１等級に帰着しない場合を除いては、３週間おきに繰り返す。
連続した処置の間の３週間までの遅延（すなわち、４２日目）が許容される。さ
らなる処置を可能にする規準が、２１の追加日の期間の終わりに満たない場合、
この患者は、撤回される。他覚的疾患進行が見られない患者（例えば、腫瘍負荷
によって２サイクルおきに評価される（例えば、ＣＡＴスキャンまたはマーカー
測定））は、撤回された規準が満たされるまで、処置が持続し得る。撤回された
規準が満たされる場合を除いては、調査員が、疾患制御および一般的幸福の点で
、患者の最良の重要性にあると考える限りは、処置は持続し得る（その場その場
の決定に基づく）。
【００９４】
類似のプロトコルが利用されて、他の非プラチナベースの抗癌剤を用いて、本
発明の利益を評価し得る。例えば、ゲムシタビンについての上記のプロトコルは
、適切な用量のタキソール（例えば、１３５〜１７５ｍｇ／ｍ２の範囲において
）およびＺＤ０４７３（例えば、１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の範囲において）を
用いることによって、タキソールを用いた使用についての医者の通常の技術を用
いて適合され得る。上記のプロトコルはまた、例えば、ＺＤ０４７３（１日当た
り、１〜１０ｍｇ／Ｋｇ、好ましくは、１日当たり、２〜５ｍｇ／Ｋｇ、そして
より好ましくは、１日当たり、３〜４ｍｇ／Ｋｇ）ならびにイレッサ（１日当た
り、１〜２０ｍｇ／Ｋｇ、好ましくは、１日当たり、３〜１０ｍｇ／Ｋｇ、そし
てより好ましくは、１日当たり、５ｍｇ／Ｋｇ）を用いた使用についての医者の
通常の技術を用いて適合され得る。研究されている毒物に適切な毒性試験は、各
々の薬物単独について期待される毒性プロフィールに依存して使用される。
【外国語明細書】
2012062329000001.pdf