(57)【要約】      （修正有）【課題】アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症（ＣＭ）、およびプリオン媒介疾患などの神経変性障害および／または神経障害の治療薬としてのβ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）阻害剤の提供。【解決手段】下記式で表される化合物８８などの１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン誘導体。2012107029.tif 000066【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2012107029.tif 000059
［式中、式Ｉにおいて、Ｒ２に結合している炭素の箇所およびスピロ環炭素の箇所に示す立体化学は、絶対立体化学であり、Ｂは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、０個〜３個のＲ３基で置換されていてもよく、
Ａは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、前記アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、１個または３個のＲ４で置換されていてもよく、
【化２】
2012107029.tif 000060
が単結合であるとき、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｔＮ（Ｒ７）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＲ５、−（ＣＨ２）ｔ−ＳＯ２Ｒ５、または−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２Ｒ５であり、前記アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであるＲ１ａまたはＲ１ｂ置換基は、１個〜３個のヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ７）２で置換されていてもよく、前記アリール、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリール置換基は、１個〜３個のハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、または−Ｏ−アルキルで置換されていてもよく、またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキレン部分またはヘテロシクロアルキレン部分を形成しており、前記シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン部分は、１個〜３個のヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ７）２で置換されていてもよく、前記アリール、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリール置換基は、１個〜３個のハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、または−Ｏ−アルキルで置換されていてもよく、
【化３】
2012107029.tif 000061
が二重結合であるとき、Ｒ１ｂは不在であり、Ｒ１ａは、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｔＮ（Ｒ７）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＲ５、−（ＣＨ２）ｔ−ＳＯ２Ｒ５、または−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２Ｒ５であり、前記アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであるＲ１ａ置換基は、１個〜３個のヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ７）２で置換されていてもよく、前記アリール、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリール置換基は、１個〜３個のハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、または−Ｏ−アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルは、１個〜３個のハロゲン、ヒドロキシル、またはシアノで置換されていてもよく、
各Ｒ３は、それぞれ独立に、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、前記Ｒ３のアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、１個〜３個のＲ４で置換されていてもよく、
各Ｒ４は、それぞれ独立に、アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ５であり、Ｒ４のアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールはそれぞれ、１個〜３個のシアノ、アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ５でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
各Ｒ５は、それぞれ独立に、水素、アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、前記−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、１個〜３個のＲ６で置換されていてもよく、
各Ｒ６は、それぞれ独立に、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−（ＣＨ２）ｔＮ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、
各Ｒ７は、それぞれ独立に、水素、アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、または２個のＲ７置換基が同じ窒素原子に結合しているとき、これらのＲ７置換基は、結合相手である窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキレン部分を形成していてもよく、前記アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、１個〜３個のアルキル、ハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルで置換されていてもよく、
ｎは、１、２および３から選択される整数であり、
各ｔは、０、１、２および３からそれぞれ独立に選択される整数である］または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ａが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ａが、１個のＲ４置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ４が、それぞれ独立にアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ５であり、Ｒ４のアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールはそれぞれ、１個〜３個のシアノ、アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ５でそれぞれ独立に置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ａが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ａは、３個のＲ４置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ４が、それぞれ独立にアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ５であり、Ｒ４のアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールはそれぞれ、１個〜３個のシアノ、アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ５でそれぞれ独立に置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｂがアリールであり、１個から３個のＲ３置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｂがアリールであり、１個だけのＲ３置換基で置換されており、Ｒ３はハロゲンである、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
【化４】
2012107029.tif 000062
が単結合であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれぞれ独立に水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキレン部分またはヘテロシクロアルキレン部分を形成している、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれぞれ水素である、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
【化５】
2012107029.tif 000063
が二重結合であり、Ｒ１ｂが不在である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）を有する化合物
【化６】
2012107029.tif 000064
［式中、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ３は、請求項１で規定したとおりである］である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）を有する化合物
【化７】
2012107029.tif 000065
［式中、Ａ、Ｒ１ａおよびＲ３は、請求項１で規定したとおりである］である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、ディメボン、またはＮＭＤＡ受容体拮抗薬をさらに含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
神経障害および精神障害からなる群から選択される疾患または状態の治療のための、請求項１４または１５に記載の組成物。
【請求項１７】
アルツハイマー病の治療のための、請求項１４または１５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物におけるアルツハイマー病ならびに他の神経変性障害および／または神経障害の治療に関する。本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において、アミロイドタンパク質の神経沈着物が生成する一因となり得る、Ａβペプチドの産生を抑制することに関する。より詳細には、本発明は、アルツハイマー病やダウン症候群などの、Ａβペプチド産生に関連する神経変性障害および／または神経障害の治療に有用なスピロ−ピペリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、多種多様な特有の病理学的経過の結果として生じる。認知症を引き起こす最も一般的な病理学的経過は、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症（ＣＭ）、およびプリオン媒介疾患である（たとえば、Ｈａａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９０、９２（４）：３０５〜３１０；Ｇｌｅｎｎｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１９８９、９４：１〜２８を参照されたい）。ＡＤには、米国人口の最も急速に増加している部分である、８５才過ぎの人々の半数近くが罹患している。したがって、米国におけるＡＤ患者の数は、次の世紀の半ばまでに約４００万人から約１４００万人に増加することが予想される。現在のところ、アルツハイマー病の進行を停止させ、予防し、または逆転させる有効な治療はない。したがって、アルツハイマー病の進行を緩慢にし、かつ／またはそれを最初の段階で予防することのできる医薬品が火急に求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
認知症、ＡＤ、ＣＭ、およびプリオン媒介疾患を引き起こす病理学的経過を改善するために、研究グループによっていくつかの計画が進められている。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）阻害剤は、そうした一つの戦略であり、数多くの化合物が製薬グループによる評価の最中にある。本発明は、一群の脳浸透型ＢＡＣＥ阻害剤に関するものであり、それ自体がＡＤ治療のためのＢＡＣＥ阻害剤およびモジュレーターになるであろうと期待される（Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、Ｏｌｓｅｎら、４２：２７〜４７）。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、薬学的に許容できるその塩を含めて、式Ｉの構造を有する化合物
【０００５】
【化１】
2012107029.tif 000002
［式中、式Ｉにおいて、Ｒ２に結合している炭素の箇所およびスピロ環炭素の箇所に示す立体化学は、絶対立体化学であり、Ｂは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、０個〜３個のＲ３基で置換されていてもよく、
Ａは、それぞれ独立に、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、前記アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、１個〜３個のＲ４で置換されていてもよく、
【０００６】
【化２】
2012107029.tif 000003
が単結合であるとき、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｔＮ（Ｒ７）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＲ５、−（ＣＨ２）ｔ−ＳＯ２Ｒ５、または−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２Ｒ５であり、前記アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであるＲ１ａまたはＲ１ｂ置換基は、１個〜３個のヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ７）２で置換されていてもよく、前記アリール、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリール置換基は、１個〜３個のハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、または−Ｏ−アルキルで置換されていてもよく、またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキレン部分またはヘテロシクロアルキレン部分を形成しており、前記シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン部分は、１個〜３個のヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ７）２で置換されていてもよく、前記アリール、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリール置換基は、１個〜３個のハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、または−Ｏ−アルキルで置換されていてもよく、
【０００７】
【化３】
2012107029.tif 000004
が二重結合であるとき、Ｒ１ｂは不在であり、Ｒ１ａは、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｔＮ（Ｒ７）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＲ５、−（ＣＨ２）ｔ−ＳＯ２Ｒ５、または−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２Ｒ５であり、前記アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであるＲ１ａ置換基は、１個〜３個のヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ７）２で置換されていてもよく、前記アリール、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリール置換基は、１個〜３個のハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、または−Ｏ−アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルは、１個〜３個のハロゲン、ヒドロキシル、またはシアノで置換されていてもよく、
各Ｒ３は、それぞれ独立に、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、前記Ｒ３のアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、１個〜３個のＲ４で置換されていてもよく、
各Ｒ４は、それぞれ独立に、アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ５であり、Ｒ１のアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールはそれぞれ、１個〜３個のシアノ、アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ５でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
各Ｒ５は、それぞれ独立に、水素、アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、前記−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、１個〜３個のＲ６で置換されていてもよく、
各Ｒ６は、それぞれ独立に、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−（ＣＨ２）ｔＮ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、
各Ｒ７は、それぞれ独立に、水素、アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、または２個のＲ７置換基が同じ窒素原子に結合しているとき、これらのＲ７置換基は、結合相手である窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキレン部分を形成していてもよく、前記アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、１個〜３個のアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、または−ＯＲ４で置換されていてもよく、
ｎは、１、２および３から選択される整数であり、
各ｔは、０、１、２および３からそれぞれ独立に選択される整数である］または薬学的に許容できるその塩を対象とする。
【０００８】
本発明の別の実施形態では、ｎ＝１である。
【０００９】
本発明の別の実施形態では、
【００１０】
【化４】
2012107029.tif 000005
は単結合であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立に水素またはアルキルである。この実施形態の一例では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキレン部分またはヘテロシクロアルキレン部分を形成している。この実施形態の別の例では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキレン部分またはヘテロシクロアルキレン部分を形成している。この実施形態の別の例では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ水素である。
【００１１】
本発明の別の実施形態では、
【００１２】
【化５】
2012107029.tif 000006
は二重結合であり、Ｒ１ｂは不在である。
【００１３】
本発明の別の実施形態では、Ａはアリールである。
【００１４】
本発明の別の実施形態では、Ａはシクロアルキルである。
【００１５】
本発明の別の実施形態では、Ａはヘテロアリールである。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、Ａはヘテロシクロアルキルである。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、またＡは、１個のＲ４置換基で置換されていてもよい。この実施形態の一例では、Ｒ４は、それぞれ独立に、アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ５であり、Ｒ４のアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールはそれぞれ、１個〜３個のシアノ、アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ５でそれぞれ独立に置換されていてもよい。この実施形態の一例では、Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ４は、それぞれ独立に、アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ５であり、Ｒ４のアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールはそれぞれ、１個〜３個のシアノ、アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ５でそれぞれ独立に置換されていてもよい。この実施形態の別の例では、Ｒ４は、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ５、シアノ、トリフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、Ｒ４の−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールはそれぞれ、１個〜３個の−ＯＲ５、アルキル、シアノ、またはハロゲンでそれぞれ独立に置換されていてもよい。この実施形態の一例では、Ａはアリールであり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、Ｒ５は、それぞれ独立に、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、ｔは０であり、前記シクロアルキルまたはヘテロアリールは、１個〜３個のＲ６で置換されていてもよい。この実施形態の別の例では、Ａはアリールであり、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｔ−アリールであり、ｔは０であり、アリールは、１個〜３個のシアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ５で置換されていてもよい。この実施形態の別の例では、Ａはアリールであり、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、ｔは０であり、ヘテロアリールは、１個〜３個のシアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ５で置換されていてもよい。この実施形態の別の例では、Ａはヘテロアリールであり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、Ｒ５は、それぞれ独立に、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、ｔは０であり、前記シクロアルキルまたはヘテロアリールは、１個〜３個のＲ６で置換されていてもよい。この実施形態の別の例では、Ａはヘテロアリールであり、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｔ−アリールであり、ｔは０であり、アリールは、１個〜３個のシアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ５で置換されていてもよい。この実施形態の別の例では、Ａはヘテロアリールであり、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、ｔは０であり、ヘテロアリールは、１個〜３個のシアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ５で置換されていてもよい。
【００１８】
本発明の別の実施形態では、Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ａは、２個のＲ４置換基で置換されていてもよい。この実施形態の一例では、各Ｒ４は、それぞれ独立に、アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ５であり、Ｒ４のアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールはそれぞれ、１個〜３個のシアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ５でそれぞれ独立に置換されていてもよい。この実施形態の別の例では、各Ｒ４は、１個〜３個のシアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ５でそれぞれ独立に置換されていてもよいアルキルである。この実施形態の別の例では、Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ４は、それぞれ独立に、アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ５であり、Ｒ４のアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールはそれぞれ、１個〜３個のシアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ５でそれぞれ独立に置換されていてもよい。この実施形態の一例では、各Ｒ４は、１個〜３個のシアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ５でそれぞれ独立に置換されていてもよいアルキルである。この実施形態の別の例では、各Ｒ４は、それぞれ独立に、アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、Ｒ４の−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールはそれぞれ、１個〜３個のシアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ５でそれぞれ独立に置換されていてもよい。この実施形態の一例では、Ａはアリールであり、少なくとも１個のＲ４が−（ＣＨ２）ｔ−アリールであり、ｔは０であり、アリールは、１個〜３個のシアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ５で置換されていてもよい。この実施形態の別の例では、Ａはアリールであり、各Ｒ４は−ＯＲ５である。この実施形態の別の例では、Ａはヘテロアリールであり、少なくとも１個のＲ４が−（ＣＨ２）ｔ−アリールであり、ｔは０であり、ヘテロアリールは、１個〜３個のシアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ５で置換されていてもよい。この実施形態の別の例では、Ａはヘテロアリールであり、各Ｒ４は−ＯＲ５である。
【００１９】
本発明の別の実施形態では、Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ａは、３個のＲ４置換基で置換されていてもよい。この実施形態の一例では、各Ｒ４は、それぞれ独立に、アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ５であり、Ｒ４のアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールはそれぞれ、シアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ５でそれぞれ独立に置換されていてもよい。この実施形態の一例では、Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ４は、それぞれ独立に、アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ５であり、Ｒ４のアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールはそれぞれ、１個〜３個のシアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ５でそれぞれ独立に置換されていてもよい。この実施形態の別の例では、各Ｒ４は、１個〜３個のシアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ５でそれぞれ独立に置換されていてもよいアルキルである。この実施形態の別の例では、各Ｒ４は、それぞれ独立に、ハロゲン、−ＯＲ５、シアノ、トリフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、Ｒ４の−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールはそれぞれ、１個〜３個のシアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ５でそれぞれ独立に置換されていてもよい。この実施形態の別の例では、少なくとも１個のＲ４が−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルであり、ｔは０であり、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルであり、シアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ５でそれぞれ独立に置換されていてもよい。
【００２０】
本発明の別の実施形態では、Ｂはアリールである。前記実施形態の例として、限定はしないが以下のものが挙げられる。
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−ベンジル）−７−メチル−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、および
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−ベンジル）−７−メチル−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン。
【００２１】
本発明の別の例では、Ｂは、１個〜３個のＲ３置換基で置換されている。この実施形態の例として、限定はしないが以下のものが挙げられる。
Ｎ−｛４−［（５Ｒ，７Ｓ）−８−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−ベンジル）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−ビフェニル−２−イル−８−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−ベンジル）−７−メチル−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−ベンジル）−７−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［（５Ｒ，７Ｓ）−８−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−ベンジル）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−１−イル］−ベンゾニトリル；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；および
２’−［（５Ｒ，７Ｓ）−８−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−ベンジル）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−１−イル］−ビフェニル−４−スルホン酸ジメチルアミド
【００２２】
本発明の一例では、Ｂは、１個だけのＲ３置換基で置換されており、Ｒ３はハロゲンである。前記実施形態の例として、限定はしないが以下のものが挙げられる。
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−８−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−ベンジル）−７−メチル−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−ベンジル）−７−メチル−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−８−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−ベンジル）−７−メチル−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；および
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−８−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−ベンジル）−７−メチル−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
【００２３】
本発明の一例では、Ｂはシクロアルキルである。この実施形態の一例として、限定はしないが、（５Ｒ，７Ｓ）−１−シクロヘキシル−８−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−ベンジル）−７−メチル−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンが挙げられる。
【００２４】
本発明の別の例では、Ｂはアルキルである。この実施形態の一例として、限定はしないが、（５Ｒ，７Ｓ）−８−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−７−メチル−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンが挙げられる。
【００２５】
本発明の別の実施形態では、Ｂはヘテロシクロアルキルである。この実施形態の一例として、限定はしないが、（５Ｒ，７Ｓ）−８−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−ベンジル）−７−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンが挙げられる。
【００２６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２はアルキルである。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、化合物は、薬学的に許容できるその塩を含めて、以下の構造を有し、置換基は上で規定している。
【００２８】
【化６】
2012107029.tif 000007
【００２９】
本発明の別の実施形態では、化合物は、薬学的に許容できるその塩を含めて、以下の構造を有し、置換基は上で規定している。
【００３０】
【化７】
2012107029.tif 000008
【００３１】
別の実施形態では、本発明は、神経障害および精神障害の治療方法であって、その必要のある患者に、そのような障害の治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。神経障害および精神障害として、限定はしないが、哺乳動物における急性の神経障害および精神障害、たとえば、心臓バイパス手術および移植術後に生じる脳障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、ＡＩＤＳによる認知症、血管性認知症、混合型認知症、年齢関連記憶障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、統合失調症および双極性障害に関連する認知障害を含めた認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋痙縮ならびに振戦、てんかん、けいれん、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）、偏頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、尿失禁、物質耐性、物質離脱、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、および催眠剤からの離脱を含めた筋肉の痙攣を伴う障害、精神病、軽度認知障害、健忘性認知障害、多領域型認知障害、肥満、統合失調症、不安、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、気分障害、うつ病、躁病、双極性障害、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性痛および慢性痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥／多動性障害、自閉症、アスペルガー病、および行為障害が挙げられ、哺乳動物に、有効量の式１の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。したがって、一実施形態では、本発明は、ヒトなどの哺乳動物において、上記状態から選択される状態を治療する方法であって、その哺乳動物に式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。哺乳動物は、そのような治療を必要とする哺乳動物であることが好ましい。例として、本発明は、注意欠陥／多動性障害、統合失調症、およびアルツハイマー病の治療方法を提供する。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、神経障害および精神障害の治療方法であって、その必要のある患者に、そのような障害の治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。式Ｉの化合物は、場合により別の活性薬剤と組み合わせて使用する。そのような活性薬剤は、たとえば、非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、またはＮＭＤＡ受容体拮抗薬でよい。そうした非定型抗精神病薬としては、限定はしないが、ジプラシドン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、パリペリドンが挙げられ、そうしたＮＭＤＡ受容体拮抗薬としては、限定はしないがメマンチンが挙げられ、そうしたコリンエステラーゼ阻害剤としては、限定はしないが、ドネペジルおよびガランタミンが挙げられる。
【００３３】
本発明はまた、式Ｉの化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物も対象とする。組成物は、たとえば、限定はしないが、急性の神経障害および精神障害、たとえば、心臓バイパス手術および移植術後に生じる脳障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖神経損傷、認知症、ＡＩＤＳによる認知症、血管性認知症、混合型認知症、年齢関連記憶障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、統合失調症および双極性障害に関連する認知障害を含めた認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋痙縮ならびに振戦、てんかん、けいれん、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）、偏頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、尿失禁、物質耐性、物質離脱、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、および催眠剤からの離脱を含めた筋肉の痙縮を伴う障害、精神病、軽度認知障害、健忘性認知障害、多領域型認知障害、肥満、統合失調症、不安、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、気分障害、うつ病、躁病、双極性障害、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性痛および慢性痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥／多動性障害、自閉症、アスペルガー病、および行為障害を含めた神経傷害および精神障害からなる群から選択される状態を哺乳動物において治療するための組成物でよく、有効量の式１の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを投与することを含む。組成物は、場合により、非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、ディメボン、またはＮＭＤＡ受容体拮抗薬をさらに含む。そうした非定型抗精神病薬としては、限定はしないが、ジプラシドン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、パリペリドンが挙げられ、そうしたＮＭＤＡ受容体拮抗薬としては、限定はしないがメマンチンが挙げられ、そうしたコリンエステラーゼ阻害剤としては、限定はしないが、ドネペジルおよびガランタミンが挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
【表１−１】
2012107029.tif 000009
【００３５】
【表１−２】
2012107029.tif 000010
【００３６】
用語「アルキル」とは、１個〜２０個の炭素原子、一実施形態では１個〜１２個の炭素原子、別の実施形態では１個〜１０個の炭素原子、別の実施形態では１個〜６個の炭素原子、別の実施形態では１個〜４個の炭素原子を含んでいる、直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、水素の除去によって炭化水素から得られる置換基）を指す。そのような置換基の例として、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含める）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含める）、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００３７】
用語「ベンジル」とは、フェニルで置換されているメチルラジカル、すなわち、以下の構造：
【００３８】
【化８】
2012107029.tif 000011
を指す。
【００３９】
用語「シクロアルキル」とは、飽和炭素環分子から水素を除去することにより得られ、３個〜１４個の炭素原子を有する炭素環置換基を指す。一実施形態では、シクロアルキル置換基は、３個〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００４０】
用語「シクロアルキレン部分」とは、飽和炭素環分子から２個の水素原子を除去することにより得られ、３個〜１４個の炭素原子を有する炭素環置換基を指す。一実施形態では、シクロアルキレン置換基は、３個〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキレンの例として、以下のものが挙げられる。
【００４１】
【化９】
2012107029.tif 000012
【００４２】
用語「シクロアルキル」は、Ｃ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香環に縮合した置換基も包含し、そのような縮合シクロアルキル基を置換基として有する基は、そのシクロアルキル基の炭素原子に結合している。そうした縮合シクロアルキル基は、１個または複数の置換基で置換されており、その１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、それぞれがシクロアルキル基の炭素原子に結合している。縮合しているＣ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００４３】
シクロアルキルは、３〜６個の環原子を通常含んでいる単環でよい。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。一方、ビシクロデカニルやデカリニルなどの、２個または３個の環が互いに縮合したものでもよい。
【００４４】
用語「アリール」とは、１個の環または２個もしくは３個の縮合した環を含んでいる芳香族置換基を指す。アリール置換基は、６個〜１８個の炭素原子を有するものでよい。例として、アリール置換基は、６個〜１４個の炭素原子を有するものでよい。用語「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの置換基を指すといえる。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの置換基が、Ｃ５もしくはＣ６炭素環などのＣ４〜Ｃ１０炭素環、または４〜１０員複素環に縮合したものも包含し、そのような縮合アリール基を置換基として有する基は、アリール基の芳香族炭素に結合している。このような縮合アリール基が、１個または複数の置換基で置換されているとき、その１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、それぞれがその縮合アリール基の芳香族炭素に結合している。縮合しているＣ４〜Ｃ１０炭素環または４〜１０員複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。したがって、アリール基の例としては、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（「テトラリニル」としても知られる）、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル（「フェナレニル」としても知られる）、およびフルオレニルが挙げられる。
【００４５】
ある例では、ヒドロカルビル置換基（すなわち、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールなど）中の炭素原子の数を、接頭辞「Ｃｘ〜Ｃｙ−」によって表記するが、ｘは、その置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、たとえば、「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含んでいるアルキル置換基を指す。さらに例示すると、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルは、３〜６個の炭素環原子を含んでいる飽和シクロアルキルを指す。
【００４６】
ある例では、１個または複数のヘテロ原子を含んでいる環式置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）中の原子の数を、接頭辞「Ｘ〜Ｙ員」によって表記するが、ｘは、その置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、たとえば、５〜８員ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルの環式部分中に、１個または複数のヘテロ原子を含めて５〜８個の原子を含んでいるヘテロシクロアルキルを指す。
【００４７】
用語「水素」とは、水素置換基を指し、−Ｈと示すこともできる。
【００４８】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨを指す。別の（１つまたは複数の）用語と組み合わせて使用するとき、接頭辞「ヒドロキシ」は、接頭辞が付いている置換基が、１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシ置換基が結合している炭素を有する化合物として、たとえば、アルコール、エノール、およびフェノールが挙げられる。
【００４９】
用語「ヒドロキシアルキル」とは、少なくとも１個のヒドロキシ置換基で置換されているアルキルを指す。ヒドロキシアルキルの例として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびヒドロキシブチルが挙げられる。
【００５０】
用語「シアノ」（「ニトリル」とも呼ばれる）は、−ＣＮを意味し、以下のように示すこともできる。
【００５１】
【化１０】
2012107029.tif 000013
【００５２】
用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を意味し、以下のように示すこともできる。
【００５３】
【化１１】
2012107029.tif 000014
【００５４】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２を指す。
【００５５】
用語「アルキルアミノ」とは、少なくとも１本のアルキル鎖が水素原子に代わってアミノ窒素に結合しているアミノ基を指す。アルキルアミノ置換基の例として、モノアルキルアミノ、たとえば、
【００５６】
【化１２】
2012107029.tif 000015
と図示することもできる（式−ＮＨ（ＣＨ３）によって例示される）メチルアミノ、およびジアルキルアミノ、たとえば、
【００５７】
【化１３】
2012107029.tif 000016
と図示することもできる（式−Ｎ（ＣＨ３）２によって例示される）ジメチルアミノが挙げられる。
【００５８】
用語「ハロゲン」とは、フッ素（−Ｆと示すこともできる）、塩素（−Ｃｌと示すこともできる）、臭素（−Ｂｒと示すこともできる）、またはヨウ素（−Ｉと示すこともできる）を指す。一実施形態では、ハロゲンは塩素である。別の実施形態では、ハロゲンはフッ素である。
【００５９】
接頭辞「ハロ」は、この接頭辞が付いている置換基が、それぞれ独立に選択される１個または複数のハロゲン置換基で置換されていることを示す。たとえば、ハロアルキルは、少なくとも１個のハロゲン置換基で置換されているアルキルを指す。２個以上の水素がハロゲンと交換される場合、ハロゲンは、同じでも異なってもよい。ハロアルキルの例として、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロプロピル、およびヘプタフルオロプロピルが挙げられる。さらに例示すると、「ハロアルコキシ」とは、少なくとも１個のハロゲン置換基で置換されているアルコキシを指す。ハロアルコキシ置換基の例としては、クロロメトキシ、１−ブロモエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ（「ペルフルオロメチルオキシ」としても知られる）、および２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。置換基が２個以上のハロゲン置換基で置換されている場合、（別段記述しない限り）そうしたハロゲン置換基は、同じでも異なってもよいことを理解されたい。
【００６０】
用語「オキソ」は、＝Ｏを指す。
【００６１】
用語「オキシ」は、エーテル置換基を指し、−Ｏ−と示す場合もある。
【００６２】
用語「アルコキシ」とは、酸素に結合したアルキルを指し、−Ｏ−Ｒ（Ｒはアルキル基を表す）として表すこともできる。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが挙げられる。
【００６３】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、合計３〜１４個の環原子を含んでいる飽和または部分的に飽和した環構造から水素を除去することにより得られる置換基を指す。環原子の少なくとも１個は、ヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群からそれぞれ独立に選択される。ヘテロシクロアルキルは一方、互いに縮合した２個または３個の環を含むものでもよく、少なくとも１個のその環は、ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素、または硫黄）を環原子として含んでいる。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基において、その基に結合している、ヘテロシクロアルキル置換基環原子は、その少なくとも１個のヘテロ原子でもよいし、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。同様に、今度はヘテロシクロアルキル置換基が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、その少なくとも１個のヘテロ原子に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。
【００６４】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｃ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香環に縮合した置換基も包含し、そのような縮合ヘテロシクロアルキル基を置換基として有する基は、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合している。このような縮合ヘテロシクロアルキル基がもう１個の置換基で置換されているとき、その１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、それぞれがそのヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはそのヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合している。縮合しているＣ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００６５】
用語「ヘテロシクロアルキレン部分」とは、合計３〜１４個の環原子を含んでおり、その環原子の少なくとも１個がヘテロ原子である、飽和または部分的に飽和した環構造から２個の水素原子を除去することにより得られる置換基を指す。一実施形態では、ヘテロシクロアルキレン置換基は、３個〜１０個の環原子を有する。ヘテロシクロアルキレンの例としては、以下のものが挙げられる。
【００６６】
【化１４】
2012107029.tif 000017
【００６７】
用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４個の環原子を含んでおり、その環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群からそれぞれ独立に選択されたものである芳香環構造を指す。ヘテロアリールは、単環でも、２個または３個の縮合した環でもよい。ヘテロアリール置換基の例として、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルなどの６員環置換基；トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリルなどの５員環置換基；ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、アントラニリルなどの６／５員縮合環置換基；およびキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、１，４−ベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環が挙げられる。ヘテロアリール置換基を有する基において、その基に結合しているヘテロアリール置換基環原子は、その少なくとも１個のヘテロ原子でもよいし、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。同様に、今度はヘテロアリール置換基が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、その少なくとも１個のヘテロ原子に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。用語「ヘテロアリール」は、ピリジルＮ−オキシド、およびピリジンＮ−オキシド環を含んでいる基も包含する。
【００６８】
単環ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラジドロフラニル、チオフェニル（「チオフラニル」としても知られる）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（「アゾキシミル」としても知られる）、１，２，５−オキサジアゾリル（「フラザニル」としても知られる）、または１，３，４−オキサジアゾリルを含める）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルまたは１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含める）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、または１，３，４−ジオキサゾリルを含める）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを含める）、ジヒドロピラニル、ピリジニル（「アジニル」としても知られる）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（「１，２−ジアジニル」としても知られる）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」または「ピリミジル」としても知られる）、またはピラジニル（「１，４−ジアジニル」としても知られる）を含める）、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル（「１，３，５−トリアジニル」としても知られる）、ａｓ−トリアジニル（１，２，４−トリアジニルとしても知られる）、およびｖ−トリアジニル（「１，２，３−トリアジニル」としても知られる）を含める）、オキサジニル（１，２，３−オキサジニル、１，３，２−オキサジニル、１，３，６−オキサジニル（「ペントキサゾリル」としても知られる）、１，２，６−オキサジニル、または１，４−オキサジニルを含める）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニルまたはｐ−イソオキサジニルを含める）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含める）、オキサジアジニル（１，４，２−オキサジアジニルまたは１，３，５，２−オキサジアジニルを含める）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニルが挙げられる。
【００６９】
２縮合環ヘテロアリールの例としては、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル、またはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含める）、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソキサジニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【００７０】
３縮合環ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの例としては、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン、４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｈｉ］インドール、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン、およびジベンゾフラニルが挙げられる。
【００７１】
縮合環ヘテロアリールの他の例として、ベンゾ縮合ヘテロアリール、たとえば、インドリル、イソインドリル（「イソベンゾアゾリル」または「プソイドイソインドリル」としても知られる）、インドレニニル（「プソイドインドリル」としても知られる）、イソインダゾリル（「ベンズピラゾリル」としても知られる）、ベンゾアジニル（キノリニル（「１−ベンゾアジニル」としても知られる）またはイソキノリニル（「２−ベンゾアジニル」としても知られる）を含める）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（「１，２−ベンゾジアジニル」としても知られる）またはキナゾリニル（「１，３−ベンゾジアジニル」としても知られる）を含める）、ベンゾピラニル（「クロマニル」または「イソクロマニル」を含める）、ベンゾチオピラニル（「チオクロマニル」としても知られる）、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル（「ベンゾイソオキサゾリル」としても知られる）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（「クマロニル」としても知られる）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」または「ベンゾチオフラニル」としても知られる）、イソベンゾチエニル（「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」、または「イソベンゾチオフラニル」としても知られる）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル、または３，１，４−ベンゾオキサジニルを含める）、ベンゾイソキサジニル（１，２−ベンゾイソキサジニルまたは１，４−ベンゾイソキサジニルを含める）、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、およびアクリジニルが挙げられる。
【００７２】
用語「ヘテロアリール」は、ピリジルやキノリニルなどの置換基がＣ５もしくはＣ６炭素環などのＣ４〜Ｃ１０炭素環、または４〜１０員複素環に縮合したものも包含し、そのような縮合アリール基を置換基として有する基は、ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している。このような縮合ヘテロアリール基がもう１個の置換基で置換されているとき、その１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、それぞれがそのヘテロアリール基の芳香族炭素またはそのヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している。縮合しているＣ４〜Ｃ１０炭素環または４〜１０員複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００７３】
ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの追加の例として、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾ［１，３］ジオキシン、ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾール［１，５−α］ピリジン、ベンゾチアニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。前述の基は、上で列挙した基から派生するものであるので、可能である場合、Ｃ結合型でもＮ結合型でもよい。たとえば、ピロール由来の基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）でもピロール−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。さらに、イミダゾール由来の基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合型）でもイミダゾール−２−イル（Ｃ結合型）でもよい。
【００７４】
置換基は、１個または複数の水素原子に結合している少なくとも１個の炭素、硫黄、酸素、または窒素原子を含む場合、「置換可能」である。したがって、たとえば、水素、ハロゲン、およびシアノは、この定義に含まれない。
【００７５】
置換基について「置換されている」と述べる場合、その置換基の炭素、酸素、硫黄、または窒素上の水素置換基の代わりに非水素置換基が存在する。したがって、たとえば、置換されているアルキル置換基とは、そのアルキル置換基上の水素置換基の代わりに、少なくとも１個の非水素置換基が存在するアルキル置換基である。例示すると、モノフルオロアルキルは、１個のフルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２個のフルオロ置換基で置換されているアルキルである。（別段記載しない限り）置換基に２つ以上の置換が存在する場合、各非水素置換基は、同一でも異なってもよいことを理解されたい。
【００７６】
置換基について「置換されていてもよい」と述べる場合、その置換基は、（１）置換されていない、または（２）置換されているのどちらでもよい。置換基の炭素について、置換基のリストのうちの１個または複数で置換されていてもよいと述べる場合、炭素上の水素の１個または複数（あるだけの数まで）が、それぞれ独立に選択されるオプションの置換基で別個にかつ／または一緒に交換されていてよい。置換基の窒素について、置換基のリストのうちの１個または複数で置換されていてもよいと述べる場合、窒素上の水素の１個または複数（あるだけの数まで）が、それぞれ独立に選択されるオプションの置換基でそれぞれ交換されていてよい。一例となる置換基は、−ＮＲ’Ｒ”と示すことができ、ここで、Ｒ’およびＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成していてもよい。Ｒ’およびＲ”から、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成される複素環は、部分的に飽和していても完全に飽和していてもよい。一実施形態では、複素環は、３〜７個の原子からなる。別の実施形態では、複素環は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、およびチアゾリルからなる群から選択される。
【００７７】
本出願では、用語「置換基」、「ラジカル」、および「基」を区別なく使用する。
【００７８】
置換基の群について、置換基のリストのうちの１個または複数で置換されていてもよいことを一まとめにして記載する場合、その群は、（１）置換不可能な置換基、（２）オプションの置換基で置換されていない置換可能な置換基、および／または（３）オプションの置換基の１個または複数で置換されている置換可能な置換基を包含し得る。
【００７９】
置換基について、特定の個数までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載する場合、置換基は、（１）置換されていないか、または（２）非水素置換基のその特定の個数、もしくは置換基上の置換可能な位置の最大数までのどちらか少ない方で置換されている場合がある。したがって、たとえば、置換基が、３個までの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであると記載されている場合、３個未満しか置換可能な位置をもたないヘテロアリールならば、ヘテロアリールが有する置換可能な位置と同じ個数までの非水素置換基のみによって置換されていてもよいことになる。例示すると、（置換可能な位置を１箇所しかもたない）テトラゾリルならば、１個までの非水素置換基で置換されていてもよいことになる。さらに例示すると、アミノ窒素について、２個までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載する場合、その窒素は、アミノ窒素が第一級窒素であるなら２個までの非水素置換基で置換されていてもよいが、アミノ窒素が第二級窒素であるなら１個までの非水素置換基によってのみ置換されていてもよいことになる。
【００８０】
多部分置換基に付いている接頭辞は、最初の部分だけに適用される。例示すると、用語「アルキルシクロアルキル」は、２つの部分、すなわちアルキルとシクロアルキルを含んでいる。したがって、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルシクロアルキルのＣ１〜Ｃ６−接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含んでいることを意味しており、Ｃ１〜Ｃ６−接頭辞は、シクロアルキル部分について述べるのものではない。さらに例示すると、ハロアルコキシアルキルの接頭辞「ハロ」は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ部分だけが１個または複数のハロゲン置換基で置換されていることを示す。ハロゲン置換がアルキル部分にだけ存在する場合、その置換基は、「アルコキシハロアルキル」と記載されることになる。ハロゲン置換がアルキル部分とアルコキシ部分の両方に存在する場合、その置換基は、「ハロアルコキシハロアルキル」と記載されることになる。
【００８１】
置換基がいくつもの部分からなる場合、別段表記しない限り、最後の部分が分子の残部への結合点になるものとする。たとえば、置換基Ａ−Ｂ−Ｃでは、部分Ｃが分子の残部に結合している。置換基Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄでは、部分Ｄが分子の残部に結合している。同様に、置換基アミノカルボニルメチルでは、メチル部分が分子の残部に結合しており、この置換基は以下のように示すこともできる。
【００８２】
【化１５】
2012107029.tif 000018
置換基トリフルオロメチルアミノカルボニルでは、カルボニル部分が分子の残部に結合しており、この置換基は以下のように示すこともできる。
【００８３】
【化１６】
2012107029.tif 000019
【００８４】
置換基について、群から「それぞれ独立に選択される」と記載する場合、各置換基は、他の置換基とは無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の（１個または複数の）置換基と同一でも異なってもよい。
【００８５】
異性体
以下では本発明の化合物と呼ぶ式Ｉの化合物に不斉中心が存在する場合、化合物は、光学異性体（鏡像異性体）の形で存在する場合がある。一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物のラセミ混合物を含めて、鏡像異性体および混合物を含む。別の実施形態では、２箇所以上の不斉中心を含んでいる式Ｉの化合物について、本発明は、ジアステレオ異性体形態（個々のジアステレオ異性体およびその混合物）の化合物を含む。式Ｉの化合物がアルキル基またはアルキル部分を含んでいるとき、幾何異性体が生じる場合もある。
【００８６】
互変異性体形態
本発明は、互変異性体形態の式Ｉの化合物を含む。構造異性体が、低いエネルギー障壁で相互変換可能である場合、互変異性体の異性（「互変異性体」）が生じ得る。互変異性は、たとえばイミノ、ケト、もしくはオキシム基を含んでいる式Ｉの化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含んでいる化合物ではいわゆる原子価互変異性体の形をとり得る。これは、単一の化合物が１種類に留まらない異性を示す場合もあるということである。固体形態および液体形態での互変異性体の様々な比率は、分子上の様々な置換基、ならびに化合物の単離に使用される特定の結晶化技術に応じて決まる。
【００８７】
塩
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から得られる塩の形で使用することもできる。特定の化合物によりけりであるが、化合物の塩は、塩の１つまたは複数の物理的性質、たとえば、異なる温度および湿度における薬学的安定性が向上していることや、水または油への望ましい溶解性のために有利な場合がある。ある例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割の補助手段として使用する場合もある。
【００８８】
塩を（たとえば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用するのとは対照的に）患者に投与しようとする場合、その塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語「薬学的に許容できる塩」とは、式Ｉの化合物を、ヒトが摂取するのに適すると一般にみなされるアニオンまたはカチオンを有する酸または塩基と化合させることにより調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、水への溶解度が親化合物より高いので、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬への使用では、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。用語「薬学的に許容できる塩」の範囲内にある塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることにより一般に調製される、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
【００８９】
本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩としては、可能である場合、無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸、ならびに有機酸、たとえば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸から得られる塩が挙げられる。適切な有機酸としては、たとえば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環、炭素環、およびスルホン酸クラスの有機酸が一般に挙げられる。
【００９０】
適切な有機酸の詳細な例として、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【００９１】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合では、適切な薬学的に許容できるその塩として、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機配位子と共に形成される塩、たとえば、第四級アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施形態では、塩基の塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を含めて、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。
【００９２】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインなどの、第二級、第三級、または第四級アミンから生成されるものでもよい。塩基性窒素を含んでいる基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（たとえば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（すなわち、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（すなわち、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（すなわち、ベンジルおよびフェネチル臭化物）他などの物質で四級化することができる。
【００９３】
一実施形態では、酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成することもできる。
【００９４】
プロドラッグ
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内にある。すなわち、本発明の化合物の特定の誘導体は、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたないが、身体または身体上に投与されたとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換される場合もある。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ編）で見ることができる。本発明によるプロドラッグは、たとえば、式Ｉのいずれかの化合物中に存在する適切な官能基を、たとえばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているように、当業者に「プロ部分」として知られている特定の部分と交換することにより生成できる。
【００９５】
同位体
本発明は、１個または複数の原子が、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられていること以外は、式Ｉとして列挙した化合物と同一である、同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含んでいる本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識された化合物、たとえば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（ｔｒｉｔｉａｔｅｄ）、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製しやすく、検出可能であるので、特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じる特定の治療上の優位性、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少をもたらす場合があり、したがって、状況によっては好ましい場合もある。本発明の同位体標識された式Ｉの化合物およびそのプロドラッグは、スキームおよび／または以下の実施例および調製例で開示する手順を、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いて実施することによって一般に調製できる。
【００９６】
投与および投薬（ｄｏｓｉｎｇ）
通常、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態の治療に有効な量で投与する。本発明の化合物は、適切な経路によって、その経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与する。医学的状態の進行に対する処置に必要となる、化合物の治療上有効な用量は、医学分野でよく知られている前臨床および臨床の手法を使用して、当業者の手で容易に突き止められる。
【００９７】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、または化合物が口から血流に直接入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【００９８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適するデバイスとして、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【００９９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸投与または経膣投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与することもできる。
【０１００】
化合物および／または化合物を含有する組成物の投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態；医学的状態の重症度；投与経路；ならびに用いる特定の化合物の活性を含めた様々な要素に基づくものである。したがって、投与計画は多種多様となり得る。体重１キログラムあたり１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の投与量レベルが、上で示した状態の治療では有用である。一実施形態では、（１回量または分割した用量で投与される）本発明の化合物の合計１日量は通常、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計１日量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投薬量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投薬量は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投与量単位組成物は、そのような量または１日量を構成するその約数を含有するものでよい。多くの事例では、化合物の投与は、１日に複数回（通常は４回以下）繰り返される。所望なら、通常は、１日あたり複数回の用量を使用して、合計１日量を増やすこともできる。
【０１０１】
経口投与では、組成物は、患者への投与量を症状によって調整するために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形で提供することができる。医薬は通常、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態では、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内について、定速注入の際の用量は、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲をとり得る。
【０１０２】
本発明による適切な対象として、哺乳動物対象が挙げられる。本発明による哺乳動物には、限定はしないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ、霊長類などが含まれ、子宮内の哺乳動物も包含される。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、どちらの性の者でも、どの発育段階にある者でもよい。
【０１０３】
医薬の調製における使用
別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態を治療する医薬を調製するための、１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【０１０４】
医薬組成物
上で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。一方、薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも水への溶解性が高いので、医学的な適用に適する。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体でも、液体でも、または両方でもよく、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有し得る単位用量組成物、たとえば錠剤としての化合物に配合することができる。本発明の化合物は、ターゲット指向性薬物担体としての適切なポリマーと結合させることもできる。他の薬理活性物質が存在してもよい。
【０１０６】
本発明の化合物は、適切な任意の経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与することができる。活性化合物および組成物は、たとえば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。
【０１０７】
固体投与形態の経口投与は、たとえば、少なくとも１種の予め決められた量の本発明の化合物をそれぞれが含有する別個の単位、たとえば、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤の体裁にすることができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態にしてもよい。別の実施形態では、経口投与形態は、たとえばロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、式Ｉの化合物に、１種または複数の佐剤が配合されているのが普通である。そうしたカプセル剤または錠剤は、徐放製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤も含んでよく、または腸溶コーティングを施して調製することもできる。
【０１０８】
別の実施形態では、経口投与は、液体投与形態にすることができる。経口投与用の液体剤形としては、たとえば、当業界で一般に使用される不活性希釈剤（すなわち水）を含有する薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（たとえば甘味剤）、および／または着香剤などの佐剤も含んでよい。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」は、たとえば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用製剤（すなわち、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用し、知られている技術に従って製剤することができる。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」は、たとえば、経皮パッチやイオン導入デバイスを介してなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与用の組成物として、たとえば、局所用のゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所用製剤は、皮膚または他の患部を通しての活性成分の吸収または通過を強化する化合物を含有してもよい。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与されるとき、投与は、貯蔵部および多孔膜型または固体基材型のいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用することができる。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１１１】
眼への局所投与に適する製剤としては、たとえば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させてある点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の超微粒子化懸濁液または溶液からなる滴剤の形でよい。眼および耳への投与に適する他の製剤として、軟膏、生分解性（すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばジェランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【０１１２】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者によって圧搾もしくはポンプによる汲み出しがなされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧容器もしくはネブライザーから適切な噴射剤を使用しながらエアロゾルスプレー体裁として送達することが好都合である。鼻腔内投与に適する製剤は通常、（単独、またはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずにエアロゾルスプレーとして投与する。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、たとえば、坐剤の形でよい。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用してよい。
【０１１４】
製薬の分野で知られている他の担体材料および投与方式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤手順や投与手順などの、よく知られた薬学の技術のいずれかによって準備することができる。有効な製剤手順および投与手順に関する上記の考慮事項は、当業界でよく知られており、標準の教本に記載されている。薬物の製剤は、たとえば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントン、１９９９で論述されている。
【０１１５】
共投与
本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の（１種または複数の）化合物および他の（１種または複数の）治療薬は、（同じ剤形または別々の剤形のいずれかで）同時に、または順次投与することができる。例となる治療薬は、たとえば、代謝型グルタミン酸受容体作動薬でよい。
【０１１６】
２種以上の化合物を「組み合わせて」の投与とは、２種の化合物を、一方の存在が他方の生物学的効果を変更するのに十分な近い時期に投与することを意味する。２種以上の化合物は、同時に、並行して、または順次投与することができる。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合して実施することもでき、または同時点であるが、異なる解剖学的部位で、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより実施することもできる。
【０１１７】
語句「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与」とは、化合物を組み合わせて投与することを意味する。
【０１１８】
キット
本発明は、上述の治療方法を実施する際に使用するのに適するキットもさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の１種または複数を含む第一の剤形と、その剤形の容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で含んでいる。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
【０１２０】
中間体
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な新規な中間体に関する。
【０１２１】
一般合成スキーム
式Ｉの化合物は、以下に記載の方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者によく知られている変更形態および派生形態によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されているか、または当業界で知られているごく普通の方法（たとえば、「ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ」、第Ｉ巻〜第ＶＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊）などの標準の参考書に記載の方法）によって調製することができる。好ましい方法として、限定はしないが、以下に記載の方法が挙げられる。
【０１２２】
以下の合成順序のいずれかの際、問題のいずれかの分子上の高感度または反応性の基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい場合もある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に記載のものなどの従来の保護基によって実現することができ、これらの文献を参照により本明細書に援用する。
【０１２３】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、以下本明細書で論述する反応スキームに従って調製することができる。別段表記しない限り、スキーム中の置換基は、上で定義したとおりである。生成物の単離および精製は、通常の化学者に知られている標準の手順によって実現される。
【０１２４】
当業者には、スキーム、方法、および実施例で使用する様々な記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の都合上、かつ／またはこれらがスキームに導入される順序を反映させるために使用しており、付属の請求項における記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応するものではないことを理解されたい。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法を代表するものである。スキームは、本発明の範囲に決して制約を課さない。
【０１２５】
【化１７】
2012107029.tif 000020
【０１２６】
スキーム１は、式Ｉによって示されるラクタム誘導体の、当業者によく知られている方法を用いての合成を例示するものである。スキーム１を参照すると、適切に保護されたキラルなピペリジノンとシアン化亜鉛とのストレッカー反応を酢酸中で実施した後、キラル分離を行うと、キラル化合物２が得られる。アミン２を適切な塩化アシルでアシル化すると、化合物３が得られる。４の塩基を触媒とした閉環の後、脱炭酸／加水分解を行って、ケト−アミド５を生成する。５のカルボニル基を、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元した後、塩化物に変換し、除去すると、６が得られる。エノンの還元および保護基（Ｃｂｚの場合）の除去を水素化によって実現すると、ラクタム７が得られる。アルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて７の還元的アミノ化を実施するか、またはハロゲン化物（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）および水素化ナトリウムなどの塩基を用いて７のアルキル化を実施すると、化合物８が得られる。化合物９にするためのＲ１ａ／Ｒ１ｂの導入は、当業者に知られている方法を使用して実施する。別法として、化合物６の保護基の除去（Ｃｂｚの場合では、これを６Ｎ  ＨＣｌで実施する）によって、エノン１０が得られる。アルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて１０の還元的アミノ化を実施するか、またはハロゲン化物（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）および水素化ナトリウムなどの塩基を用いて１０のアルキル化を実施すると、化合物１１が得られる。化合物１２の合成は、化合物８または１１から、当業者に知られている方法を使用して実施する。
【実施例】
【０１２７】
実験手順および作業例
以下では、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内にある追加の化合物は、これらの実施例で例示する方法を、単独で、または当業界で一般に知られている技術と組み合わせて使用して調製することができる。
【０１２８】
実験は一般に、特に酸素または水分に敏感な試薬または中間体を用いる場合には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）中で実施した。市販の溶媒および試薬は一般に、適切な場合には無水溶媒（一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ウィスコンシン州ミルウォーキーのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）を含めて、それ以上精製せずに使用した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）計測から報告されたものである。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒を差し引いたピークを参考にした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表示する。
【０１２９】
他の実施例または方法の手順を参考にした合成では、反応条件（反応の長さおよび温度）は様々でよい。反応は一般に、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析によって追跡し、必要に応じて後処理にかけた。精製は、実験により異なる場合もある。すなわち、一般に、溶離液／勾配に使用する溶媒および溶媒比率は、適切なＲｆまたは保持時間が得られるように選択した。
【０１３０】
調製例１
ラセミ体の（５Ｒ，７Ｓ），（５Ｓ，７Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（Ｐ１）
ステップ１．ベンジル２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｃ１）の合成。４−メトキシピリジン（１５０ｇ、１．３８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９ｍＬ、０．１３７ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６Ｌ）に溶かした冷却した溶液に、温度を−５０℃より低く保ちながら、クロロギ酸ベンジル（２３５ｇ、１．３８ｍｏｌ）を滴下した。白色の沈殿が生成した。滴下を完了した後、得られる懸濁液を−６０℃で２０分間撹拌した。次いで臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍのジエチルエーテル溶液、６５０ｍＬ、１．９５ｍｏｌ）を−６０℃〜−５０℃で滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、一晩経過した時点で、薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって、反応が完了したことが示された。反応を１Ｎ塩酸水溶液（５００ｍＬ）で失活させた後、反応混合物の色は褐色〜黒色になった。有機層を分離し、真空中で濃縮し、残渣および水層を酢酸エチル（２×２Ｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させて、未精製のＣ１を得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。収率：１５００ｇ、４バッチ。
【０１３１】
ステップ２．ベンジル２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ２）の合成。化合物Ｃ１（７５０ｇ、３．０６ｍｏｌ）を酢酸（２．８Ｌ）に溶かした撹拌した１００℃の溶液に、亜鉛粉末（７９５ｇ、１２．２ｍｏｌ）を４時間かけて４回で加えた。反応混合物が黄色になった。加え終えた後、反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残渣を水（２Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３Ｌ）で抽出した。有機層を合わせて固体炭酸カリウムでｐＨ７〜８に塩基性化し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させて、未精製のＣ２を褐色〜黒色の油状物として得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：０〜１０％の酢酸エチル石油エーテル溶液）によって精製して、Ｃ２を淡黄色の油状物として得た。収率：２バッチから８３６ｇ、３．３８ｍｏｌ、２ステップで６１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.32 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H),
3.42-3.35 (m, 1H), 2.71-2.66 (dd, 1H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 2H),
1.21-1.20 (d, 3H).
【０１３２】
ステップ３．ラセミ体のベンジル（２Ｓ，４Ｒ）（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ３）の合成。化合物Ｃ２（４１８ｇ、１．６９ｍｏｌ）の酢酸（３Ｌ）溶液に、３−フルオロアニリン（３７６ｇ、３．３８ｍｏｌ）を室温で滴下した。次いでシアン化亜鉛（４３０ｇ、３．６６ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、１８時間経過した時点で、薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）によって、反応が完了したことが示された。混合物を０℃に冷却し、ｐＨ＝７〜８になるまで水酸化アンモニウム水溶液（２Ｌ）を滴下した。得られる混合物を酢酸エチル（３×２Ｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、未精製のＣ３（５３０ｇ）を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：１：２０〜１：２の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、Ｃ３を、ジアステレオ異性体の混合物からなる褐色の油状物として得た。収率：８４６ｇ、２バッチ、２．３０ｍｏｌ、６８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.39-7.31 (m, 5H), 7.24-7.15 (m, 1H), 6.66-6.59 (m, 3H), 5.15 (s,
2H), 4.63-4.43 (2組の多重線, 1H), 4.28-4.02 (2組の多重線, 1H), 3.85-3.76 (2組の広幅一重線, 1H), 3.39-3.24
(m, 1H), 2.40-2.18 (数組の多重線, 3H), 1.83-1.58 (2組の多重線, 1H), 1.41-1.20 (2組の二重線, 3H).
【０１３３】
ステップ４．ラセミ体のベンジル（２Ｓ，４Ｒ）（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−４−［（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ４）の合成。Ｃ３（４１５．５ｇ、１．１３ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２Ｌ）溶液に、２，６−ジメチルピリジン（２４２ｇ、２．２６ｍｏｌ）およびエチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（２５５ｇ、１．６９ｍｏｌ）を１０℃で加えた。褐色の混合物を室温で終夜撹拌した。１５℃で水（５００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させて粗生成物を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：１：１５、次いで１：５、次いで１：１の酢酸エチル：石油エーテル）によって精製して、化合物Ｃ４を褐色の油状物として得た。収率：４６５ｇ、２バッチ、０．９６５ｍｏｌ、４３％。ＮＭＲデータによって、この材料が単一のジアステレオ異性体であることが示された。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.48-7.43 (m, 1H), 7.42-7.30 (m, 5H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.06-6.92
(m, 2H), 5.14-5.07 (m, 2H), 4.55 (br s, 1H), 4.24-4.09 (m, 3H), 3.38-3.31 (m,
1H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.78-1.72 (m,
1H), 1.48 (d, 3H), 1.46-1.35 (m, 1H), 1.28-1.20 (t, 3H).
【０１３４】
ステップ５．ラセミ体の８−ベンジル３−エチル（５Ｒ，７Ｓ）（５Ｓ，７Ｒ）−４−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−３，８−ジカルボキシレート（Ｃ５）の合成。化合物Ｃ４（４５０ｇ、０．９３４ｍｏｌ）をメタノール（３．４Ｌ）に溶かした１５℃の溶液に、ナトリウムメトキシド（６０．５ｇ、１．１２ｍｏｌ）のメタノール（６００ｍＬ）溶液を加えた。黄色の沈殿が生成した。加え終えた後、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）によって、出発材料が完全に消費されたことが示された。反応液を真空中で濃縮して粗生成物を得、これをメタノール（１００ｍＬ）および水（２Ｌ）に懸濁させ、この混合物を５℃に冷却し、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ６に酸性化した。固体を濾別し、乾燥させて、化合物Ｃ５を白色の固体として得た。収率：４４５ｇ、０．９２３ｍｏｌ、９９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.35-7.33 (m, 3H), 7.24-7.22 (m, 3H), 6.95-6.93 (m, 3H), 4.93-4.90
(d, 1H), 4.72-4.68 (d, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.36-3.29 (m,
1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.92-1.86 (m,
1H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.30-1.26 (t, 3H), 0.95-0.92 (m, 3H).
【０１３５】
ステップ６．ラセミ体の（５Ｒ，７Ｓ）（５Ｓ，７Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｃ６）の合成。６Ｎ塩酸水溶液（２Ｌ）に化合物Ｃ５（２１７ｇ、０．４５ｍｏｌ）を室温で少量ずつ滴下し、混合物を５時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、未精製のＣ６を褐色の固体として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。収率：２８２ｇ、２バッチ。
【０１３６】
ステップ７．ラセミ体のベンジル（５Ｒ，７Ｓ）（５Ｓ，７Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（Ｃ７）の合成。Ｃ６（１４０．５ｇ、０．４５ｍｏｌ）を水／テトラヒドロフラン（４００ｍＬ／８００ｍＬ）に溶かした５℃の溶液に、水酸化ナトリウム（９０ｇ、２．２５ｍｏｌ）の水（４００ｍＬ）溶液を加えた。反応液が赤褐色になった。反応混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（１１５．２ｇ、０．６７ｍｏｌ）を滴下した。色が黄色になった溶液を１時間０℃で撹拌し、１時間経過した時点で、薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）によって、反応が完了したことが示された。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、水層を分離し、０℃に冷却し、４Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。次いで水層を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、Ｃ７を黄色の固体として得た。収率：８４ｇ、２バッチ、０．２０５ｍｏｌ、２ステップで２３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.46-7.40 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 5H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.93-6.85
(m, 2H), 5.07-4.99 (m, 2H), 4.36-4.34 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.55-3.48 (m,
1H), 3.40-3.18 (AB四重線, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H),
1.86-1.82 (br d, 1H), 1.74-1.72 (m, 1H), 1.26-1.24 (d, 3H).
【０１３７】
ステップ８．ラセミ体ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）（５Ｓ，７Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（Ｃ８）の合成。化合物Ｃ７（８４ｇ、０．２０５ｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン（２５００ｍＬ／５００ｍＬ）に懸濁させた１５℃の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（２３．３ｇ、０．６１４ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。加え終えた後、溶液は淡黄色になった。混合物を１５℃で１時間撹拌し、１時間経過した時点で、薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって、反応が完了したことが示された。真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈した。混合物を水（５００ｍＬ）、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｃ８を黄色の固体として得た。収率：８４ｇ、０．２０４ｍｏｌ、９９％。
【０１３８】
ステップ９．ラセミ体のベンジル（５Ｒ，７Ｓ）（５Ｓ，７Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（Ｃ９）の合成。化合物Ｃ８（８４ｇ、０．２０４ｍｏｌ）のピリジン（１．５Ｌ）溶液に、塩化チオニル（７３．６８ｇ、０．６１４ｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５時間５０℃に加熱した。室温に冷却した後、真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄してｐＨ７にした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ９を褐色のシロップとして得た。収率：６２ｇ、０．１５７ｍｏｌ、７７％。LCMS m/z 395.1 (M+1).  1H NMR (400 MHz, CDCl3):
δ7.64-7.62 (d, 1H), 7.52-7.37 (m, 1H), 7.34-7.32 (m,
5H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.91-6.80 (m, 2H), 6.34-6.32 (d, 1H), 5.08 (br s, 2H),
4.70-4.64 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H),
1.91-1.87 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.47-1.44 (br d, 1H), 1.32-1.30 (d, 3H).
【０１３９】
ステップ１０．ラセミ体の（５Ｒ，７Ｓ）（５Ｓ，７Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（Ｐ１）の合成。Ｃ９（２０ｇ、５１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、６Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ）を室温で加えた。次いで反応液を２時間加熱還流し、その間に褐色の溶液が黄色になった。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）によって、反応が完了したことが示された。混合物を最初の体積の半分に濃縮し、次いで酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。これらの有機抽出物を廃棄した。水層を１０℃に冷却し、飽和水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１に塩基性化し、次いで酢酸エチル（５×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、Ｐ１を赤色のシロップ状固体を得た。収率：１２ｇ、４６ｍｍｏｌ、９０％。LCMS m/z 261.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
δ7.44-7.35 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.03-7.02 (d,
1H), 7.00-6.98 (d, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.18-6.16 (d, 1H), 2.92-2.87 (m,
1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.90-1.84 (m,
2H), 1.70-1.61 (dd, 1H), 1.08-1.02 (d, 3H).
【０１４０】
調製例２
ラセミ体の（５Ｒ，７Ｓ）（５Ｓ，７Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（Ｐ２）
【０１４１】
【化１８】
2012107029.tif 000021
Ｐ２の合成。Ｃ９（２０ｇ、５１ｍｍｏｌ）と水酸化パラジウム担持炭素（２ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶かした混合物を、４５ｐｓｉの水素中にて室温で１８時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１およびジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって、反応が完了したことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、次いで残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を１０℃に冷却し、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、その後水層を分離し、１０℃に保った。次いで、水層を飽和水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１に塩基性化し、酢酸エチル（５×２００ｍＬ）で抽出した。これら５回分の有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけて、Ｐ２を赤色のシロップ状固体として得た。収率：９．０ｇ、３４ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 263.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
δ7.40-7.34 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.95-6.93 (m,
1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.61-2.54 (m,
3H), 2.16-1.97 (m, 4H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.50-1.41 (dd, 1H), 1.08-1.02 (d,
3H).
【０１４２】
調製例３
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（Ｐ３）
ステップ１．ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１０）の合成。ベンジル（２Ｓ）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ．Ｃｏｂｕｒｎら、ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ２００７０１１８１０  Ａ１  ２００７０１２５を参照されたい）（３１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の酢酸（２５０ｍＬ）溶液を、３−フルオロアニリン（２４．１ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）で処理した後、シアン化亜鉛（３６．８ｇ、３１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、１８時間経過した時点で氷浴で冷却し、水酸化アンモニウム水溶液でゆっくりと塩基性化した。得られる混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせて乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２０％〜４０％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製すると、Ｃ１０とその異性体のベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−シアノ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１１）の混合物が油状物として得られた。収率：３６ｇ、９８ｍｍｏｌ、７８％。この材料を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム、５μｍ、３０×２５０ｍｍを使用するクロマトグラフィー（移動相：７０／３０のＣＯ２／メタノール、流量：１２０ｇ／分）にかけて、１４．６ｇ（３２％）のＣ１０を油状物として得た。保持時間：３．４５〜４．４６分。MS (APCI) m/z 341.1 (M-CN)+.  1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ1.49 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.70
(ddd, J=13.3, 13.3, 4.4 Hz, 1H), 1.89 (dd, J=13.9, 6.6 Hz, 1H), 2.46 (m, 2H),
3.35 (m, 1H), 3.73 (br s, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 5.16 (AB四重線, J=12.3 Hz, 2H), 6.60-6.67 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.37 (m, 5H).
【０１４３】
ステップ２．ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−４−［（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１２）の合成。Ｃ１０（１０ｇ、２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３６ｍＬ）溶液に、２，６−ジメチルピリジン（９９％、４．８０ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、エチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（４．４８ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を添加漏斗から滴下し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で溶媒を除去した後、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製（溶離液：３０％の酢酸エチルヘプタン溶液）して、Ｃ１２（６．６４ｇ）を黄色の油状物として得た。画分を混ぜてクロマトグラフィーにかけ直して、さらにＣ１２を得た。総収率：８．２４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、６３％。LCMS m/z 482.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ1.20 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.44 (2組の二重線, J=7.3,
7.3 Hz, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.14 (s,
2H), 3.33 (m, 推定1H, 溶媒ピークで一部不明確),
4.09 (2組の四重線, J=7.1, 7.1 Hz, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.54
(m, 1H), 5.10 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 6H), 7.53 (m, 1H).
【０１４４】
ステップ３．８−ベンジル３−エチル（５Ｒ，７Ｓ）−４−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−３，８−ジカルボキシレート（Ｃ１３）の合成。メタノール（１２ｍＬ）に金属ナトリウム（４２６ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ、ヘプタンで予め洗浄したもの）を加え、完全に反応させた。次いで、このナトリウムメトキシドの溶液を、Ｃ１２（６．６４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をメタノール（４５ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に加えた。反応混合物を室温に温め、４５分間撹拌し、濃縮して、Ｃ１３を黄色のペーストとして得、これをそれ以上精製せずに次の変換にまわした。収率：６．８４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１００％。
LCMS m/z 482.1 (M+1). 1H NMR
(500 MHz, CD3OD) δ1.02 (d, J=6.1 Hz, 3H),
1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.01 (dd, J=14.7, 11.3 Hz, 1H), 2.12 (dd, J=14.6, 6.8 Hz,
1H), 2.19 (dd, J=15.4, 4.8 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.44 (m, 1H),
3.97 (dd, J=14.0, 6.6 Hz, 1H), 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.95 (br
d, J=12.0 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.10 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.26 (m, 2H),
7.28-7.37 (m, 4H).
【０１４５】
ステップ４．（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｃ１４）の合成。６Ｎ塩酸水溶液（１３０ｍＬ）に化合物Ｃ１３（８．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、黄色の懸濁液を還流温度で２８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をトルエンと５回共沸させ、次いで高真空中で１８時間乾燥させて、Ｃ１４を灰緑色の固体として得た。収率：６．３ｇ、定量的と想定。LCMS m/z 277.1 (M+1).
【０１４６】
ステップ５．ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（Ｃ１５）の合成。前のステップからのＣ１４（４．７３ｇ、＜１５．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（４．１１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の水（１９ｍＬ）溶液で処理した。クロロギ酸ベンジル（９５％、４．６１ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を０℃で２時間撹拌した。別の分量のクロロギ酸ベンジル（９５％、１．２８ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃でさらに２時間撹拌した。真空中で濃縮してテトラヒドロフランを除去した後、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：５％〜１００％の酢酸エチルヘプタン溶液、次いで３０％〜１００％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって２回精製した。得られる材料（５．７８ｇ）は、質量分析およびＮＭＲ分析によって、エノールベンジルカーボネートであることを確認した。この材料の大部分（５．０５ｇ）をテトラヒドロフラン（約６０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）と共に５時間撹拌した。次いで反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｃ１５を、異質の芳香族材料が混入した褐色の油状物として得た。収率４ｇ、＜９．７ｍｍｏｌ。LCMS m/z 411.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 生成物ピークのみ:  δ1.26 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.74 (m,
1H), 1.86 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 3.22 (d, AB四重線の半分,
J=21.9 Hz, 1H), 3.39 (d, AB四重線の半分, J=21.9 Hz, 1H), 3.53
(m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 5.04 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.93 (br d,
J=7.8 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.44 (ddd, J=8.3, 8.3, 6.3 Hz, 1H).
【０１４７】
ステップ６．ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（Ｃ１６）の合成。Ｃ１５（８８１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした０℃の溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（９８％、２４８ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の滴下によって処理し、得られる黄色の溶液を０℃で２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、真空中で揮発性物質を除去し、残存する混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化し、次いで酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）によって精製して、Ｃ１６を淡褐色の泡沫として得た。収率６２０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、７０％。LCMS m/z 413.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ジアステレオマー2種の混合物、選定ピーク: δ1.18および1.21 (2組の二重線, J=7.0, 7.2 Hz, 3H), 1.36 (m,
<1H), 1.90 (m, <1H), 2.07および2.18 (2組の広幅二重線, J=13.1, 11.3 Hz, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.03 (m, 1H),
5.03 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.29 (m, 6H).
【０１４８】
ステップ７．ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（Ｃ１７）の合成。Ｃ１６（５１０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のピリジン（８．８３ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル（０．２７０ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間、次いで５０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧下で揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液（４×１０ｍＬ）で繰り返し洗浄することにより中和した。有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：２０％〜１００％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製して、Ｃ１７を得た。収率：３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、６１％。LCMS m/z 395.5 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.32 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.50 (br d, J=12.9 Hz, 1H), 1.68 (m, 1H),
1.93 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 5.09 (m,
2H), 6.34 (d, J=6.1 Hz, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.91 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.14 (m,
1H), 7.30-7.37 (m, 5H), 7.43 (ddd, J=8.2, 8.2, 6.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=6.3 Hz,
1H).
【０１４９】
ステップ８．（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（Ｐ３）の合成。化合物Ｃ１７（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（０．１９ｍＬ）および６Ｎ塩酸水溶液（１．２７ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）に溶解させ、反応液を還流温度で２時間加熱した。混合物を真空中でそのもとの体積の２分の１に濃縮し、次いで酢酸エチルで抽出し、この抽出物を廃棄した。水層を１０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１に塩基性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて減圧下で濃縮して、Ｐ３を油状物として得た。収率３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３２％。LCMS m/z 261.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.02 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.62 (dd, J=14.1, 9.9 Hz, 1H), 1.82-1.90 (m,
2H), 1.96 (ddd, J=14.1, 10.9, 4.9 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J=12.7, 10.9, 3.3 Hz,
1H), 2.73 (m, 1H), 2.89 (ddd, J=12.6, 4.6, 4.6 Hz, 1H), 6.16 (d, J=5.9 Hz, 1H),
6.93 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.03 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.41 (ddd,
J=8.0, 8.0, 6.4 Hz, 1H).
【０１５０】
調製例４
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（Ｐ４）
【０１５１】
【化１９】
2012107029.tif 000022
Ｐ４の合成。化合物Ｃ１７（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と水酸化パラジウム（炭素担持２０重量％、２６．７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をメタノール（４．７５ｍＬ）中で合わせ、４５ｐｓｉの水素中で１８時間水素化した。反応混合物をＡｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）シリンジフィルターで濾過し、真空中で濾液を濃縮して、Ｐ４を油状物として得た。収率：７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 263.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.08 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.59 (dd, J=14.2, 9.2 Hz, 1H), 1.86 (ddd,
J=14.3, 10.2, 4.5 Hz, 1H), 1.98-2.14 (m, 4H), 2.50-2.58 (m, 3H), 2.76 (m, 1H),
2.88 (ddd, J=13.0, 4.9, 4.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J=9.3, 2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.90
(m, 1H), 7.06 (dddd, J=8.3, 8.3, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J=8.2, 8.2, 6.4 Hz,
1H).
【０１５２】
（実施例１〜８６）
ラセミ体の８−置換（５Ｒ，７Ｓ）（５Ｓ，７Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オンおよび８−置換（５Ｒ，７Ｓ）（５Ｓ，７Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１５３】
【化２０】
2012107029.tif 000023
実施例１〜８６の合成。化合物Ｐ１またはＰ２の溶液（０．１９Ｍジクロロエタン溶液、４００μＬ、７５μｍｏｌ）を８ｍＬ容バイアルに入れ、アルデヒド成分（０．２５Ｍジクロロエタン溶液、３００μＬ、７５μｍｏｌ）で処理した。各バイアルにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２５μｍｏｌ）を加え、次いでバイアルにふたをし、３０℃で１６時間振盪した。ＳｐｅｅｄＶａｃシステムを使用して溶媒を除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。特徴付けのデータについては表１を参照されたい。
【０１５４】
表１に、遊離塩基としての化合物について、または表中で開示する化合物の薬学的に許容できる塩について各場合につき測定した、化合物の構造および関連する生物学的データを示す。各アッセイについては、以下でより詳細に開示する。
【０１５５】
【表２−１】
2012107029.tif 000024
【０１５６】
【表２−２】
2012107029.tif 000025
【０１５７】
【表２−３】
2012107029.tif 000026
【０１５８】
【表２−４】
2012107029.tif 000027
【０１５９】
【表２−５】
2012107029.tif 000028
【０１６０】
【表２−６】
2012107029.tif 000029
【０１６１】
【表２−７】
2012107029.tif 000030
【０１６２】
【表２−８】
2012107029.tif 000031
【０１６３】
【表２−９】
2012107029.tif 000032
【０１６４】
【表２−１０】
2012107029.tif 000033
【０１６５】
【表２−１１】
2012107029.tif 000034
【０１６６】
（実施例８７）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン塩酸塩（８７）
【０１６７】
【化２１】
2012107029.tif 000035
ステップ１．３−イソプロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（Ｃ１８）の合成。３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（９．０８ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（６．５７ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を４時間撹拌し、次いで追加の２−ヨードプロパン（３．２９ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間反応させた。次いで、混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ１８を油状物として得た。収率：  ４．６０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、７２％。LCMS m/z 195.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.41 (d, J=6.2 Hz, 6H), 3.95 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.1
Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 9.85 (s, 1H).
【０１６８】
ステップ２．２−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン（Ｃ１９）の合成。Ｃ１８（４．６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のトルエン（７９ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（９９％、２．６３ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）およびｐａｒａ−トルエンスルホン酸一水和物（９７％、７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備え付け、内容物を還流温度で５時間加熱した。反応液を炭酸カリウム水溶液中に注ぎ、次いで有機層を炭酸カリウム水溶液でさらに２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮したが、ＮＭＲおよびＬＣＭＳによって、反応が完了していないことが明らかになったので、生成物を再び反応条件下に置き、還流温度で１８時間加熱した。後処理を繰り返して、Ｃ１９を油状物として得た。収率：５．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、８９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.38 (d, J=6.2 Hz, 6H), 3.86 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 4.14 (m, 2H),
4.57 (七重線, J=6.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.7
Hz, 1H), 7.03 (m, 2H).
【０１６９】
ステップ３．４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアルデヒド（Ｃ２０）の合成。クロロジフェニルホスフィン（２．１７ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８．７ｍＬ）溶液に、リチウム線（短く切り分けたもの、２０４ｍｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間撹拌した。次いで、暗赤色の混合物に、Ｃ１９（２．００ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を２時間撹拌した。次いで、反応液を水酸化ナトリウム水溶液中に濾過し、ジエチルエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を合わせて氷浴で冷却した。この水相を濃縮塩酸水溶液で酸性化した。混合物をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出し、これら３回分の有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、Ｃ２０を油状物として得た。収率：７４０ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、４９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.41 (d, J=6.0 Hz, 6H), 4.73 (七重線, J=6.1 Hz,
1H), 6.30 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 9.82 (s, 1H).
【０１７０】
ステップ４．  ８７の合成。ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中の化合物Ｃ２０（２０．７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、Ｐ３（２０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（０．４ｍＬ）溶液と合わせた。酢酸（４μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。５時間撹拌した後、反応液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２．６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１８時間撹拌した。次いで炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、層を分離した。水層をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：２０％〜７０％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製して、８７の遊離塩基を油状物として得た。収率：７．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、２３％。LCMS m/z 425.2 (M+1).  1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.33 (2組の重複した二重線, J=6.0, 6.0 Hz, 6H), 1.59 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.97 (ddd, J=13.1,
9.8, 4.1 Hz, 1H), 2.11 (dd, J=13.3, 5.1 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J=12.5, 5.3, 4.3
Hz, 1H), 2.64 (ddd, J=12.7, 9.8, 3.0 Hz, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.35 (d, J=13.3 Hz,
1H), 3.55 (d, J=13.3 Hz, 1H), 4.52 (七重線, J=6.0 Hz, 1H),
5.63 (br s, 1H), 6.23 (d, J=6.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.77 (br
s, 1H), 6.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J=9.5, 2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.95 (br d,
J=7.8 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J=8.4, 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H).  13C
NMR (100 MHz, CDCl3).予想されたシグナルがすべて観察されたわけではない。δ15.16, 22.06, 22.12, 33.63, 40.34, 43.96, 51.00, 57.80, 71.47,
113.62, 113.95, 115.60 (d, J=21 Hz), 118.12 (d, J=22 Hz), 121.48, 124.93,
126.60 (d, J=3 Hz), 130.38 (d, J=9 Hz), 144.41, 145.61, 153.60.    ８７の遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、その溶液を１．０Ｍの塩酸エーテル溶液で処理した後、真空中で濃縮することにより、塩酸塩を調製した。化合物８７を固体として得た。収率：８．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１００％。
【０１７１】
（実施例８８）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩（８８）
【０１７２】
【化２２】
2012107029.tif 000036
化合物８８は、Ｐ３およびＣ２０の代わりに、Ｐ４および２’−メチルビフェニル−３−カルバルデヒドを使用したことを除き、実施例８７の８７を合成するための一般手順に従って調製して、８８の遊離塩基を油状物として得た。収率：１６．５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、４８％。LCMS m/z 443.2 (M+1).  1H NMR (500 MHz, CDCl3)
δ1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.70 (m, 1H),
1.89 (m, 1H), 2.04 (dd, J=13.2, 5.4 Hz, 1H), 2.13 (ddd, J=12.4, 9.5, 9.5 Hz,
1H), 2.25 (s, 3H), 2.31 (ddd, J=12.7, 8.8, 3.9 Hz, 1H), 2.49 (ddd, J=12.4, 4.4,
4.4 Hz, 1H), 2.53-2.69 (m, 3H), 3.04 (m, 1H), 3.51 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.63 (d,
J=13.4 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J=9.3, 2.1, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (br d, J=8.3 Hz, 1H),
7.11 (ddd, J=8.4, 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 7H), 7.33 (dd, J=7.6, 7.6 Hz,
1H), 7.40 (ddd, J=8.0, 8.0, 6.3 Hz, 1H).  13C NMR (125 MHz,
CDCl3) δ13.79, 20.36, 29.80, 33.40, 34.42,
42.57, 43.63, 51.52, 58.13, 64.03, 115.45 (d, J=20 Hz), 117.90 (d, J=22 Hz),
125.69, 126.30 (d, J=3 Hz), 126.99, 127.15, 127.76, 127.89, 129.49, 129.68,
130.18 (d, J=9 Hz), 130.28, 135.17, 138.00, 138.08, 138.56, 141.71 (d, J=6 Hz),
162.76 (d, J=248 Hz), 175.01.    ８８の遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、その溶液を１．０Ｍの塩酸エーテル溶液で処理した後、真空中で濃縮することにより、塩酸塩を調製した。化合物５７を固体として得た。収率：１８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１００％。
【０１７３】
（実施例８９）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩（８９）
【０１７４】
【化２３】
2012107029.tif 000037
８９の合成。化合物８９は、Ｐ３の代わりにＰ４を使用したことを除き、実施例８７の８７を合成するための一般手順に従って調製して、８９の遊離塩基を油状物として得た。収率：２６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、４０％。LCMS m/z 427.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.10 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.32 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.56 (m, 1H), 1.67
(m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.00 (dd, J=13.2, 5.4 Hz, 1H), 2.10 (ddd, J=12.4, 9.5,
9.5 Hz, 1H), 2.28 (ddd, J=12.7, 8.8, 3.9 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J=12.4, 4.5, 4.5
Hz, 1H), 2.51-2.63 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.38 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.46 (d,
J=13.2 Hz, 1H), 4.51 (七重線, J=6.1 Hz, 1H), 6.67 (dd,
J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J=9.4,
2.1, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J=8.4, 8.4, 2.5 Hz,
1H), 7.38 (ddd, J=8.0, 8.0, 6.4 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz,
CDCl3)予想されたシグナルがすべて観察されたわけではない。δ13.70,
22.03, 22.11, 29.84, 33.45, 34.51, 42.54, 43.27, 51.27, 57.86, 64.12, 71.42,
113.54, 113.88, 115.38 (d, J=21 Hz), 117.91 (d, J=22 Hz), 121.36, 126.40 (d,
J=3 Hz), 130.15 (d, J=9 Hz), 144.41, 145.52, 175.05.    ８９の遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、その溶液を１．０Ｍの塩酸エーテル溶液で処理した後、真空中で濃縮することにより、塩酸塩を調製した。化合物８９を固体として得た。収率：２８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１００％。
【０１７５】
（実施例９０および９１）
ラセミ体の（５Ｒ，７Ｓ）（５Ｓ，７Ｒ）−３−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、ギ酸塩（９０）、およびラセミ体の（５Ｒ，７Ｓ）（５Ｓ，７Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、ギ酸塩（９１）
【０１７６】
【化２４】
2012107029.tif 000038
窒素雰囲気中の、炎で乾燥させたフラスコに、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）およびジイソプロピルアミン（１０６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を装入し、ドライアイス−アセトン浴で−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（０．３７ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで溶液を１時間−５５℃に温め、次いで再び−７８℃に冷却した。実施例４５（２４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下し、次いで、得られる混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、−５５℃に温めた。（ＰｈＳＯ２）２ＮＦ（２７６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を−５５℃で１時間撹拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で失活させ、真空中で溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃで抽出し直した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発にかけて粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例９０（２５ｍｇ、１０％）を白色の固体として、実施例９１（５８ｍｇ、２２％）も白色の固体として得た。
実施例９０：1H
NMR (400 MHz, MeOD): δ7.51-7.45 (m, 1H), 7.23-7.13 (m,
2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.78-6.74 (d, 3H), 5.31-5.15 (m, 1H), 4.56-4.50 (s,
1H), 3.63-3.48 (m, 2H), 2.94-2.47 (m, 5H), 2.11-1.73 (d, 4H), 1.28-1.21 (d,
6H), 1.22-1.18 (t, 3H).  HPLC カラム YMC ODS-AQ (0.46
x 5cm x 5μm), RT = 1.99分, 移動相
水中10% MeCN (0.1%TFA)から水中80% MeCN (0.1%
TFA). LCMS m/z 429.4 (M+1).
実施例９１：1H
NMR (400 MHz, MeOD): δ7.54-7.49 (m, 1H), 7.28-7.23 (m,
1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.09-7.06 (d, 2H), 6.78-6.75 (m, 3H), 4.55-4.51 (s,
1H), 3.60-3.49 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.76-2.66 (d, 2H), 2.50-2.40 (m,
1H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.84-1.77 (d, 2H), 1.28-1.26 (d, 6H), 1.19-1.18 (d,
3H).  HPLC カラム YMC ODS-AQ (0.46 x 5cm x 5μm), RT = 2.12分, 移動相 水中10% MeCN (0.1%TFA)から水中80% MeCN (0.1% TFA).
LCMS m/z 447.4 (M+1).
【０１７７】
（実施例９２）
ラセミ体の（３Ｒ／Ｓ，５Ｒ，７Ｓ）（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、塩酸塩（９２）
【０１７８】
【化２５】
2012107029.tif 000039
化合物＃Ｃ３８を、調製例４に記載の手順に従って水素化した。脱保護された材料［LCMS
m/z 279.4 (M+1)］は、次いで、クロマトグラフィーの勾配を０％〜５％のメタノールジクロロメタン溶液としたことを除き、実施例８７で８７の調製について記載した一般法を使用して、３−イソプロポキシベンズアルデヒドと反応させることにより、表題生成物に変換した。遊離塩基を無色の油状物として単離し、１Ｈ  ＮＭＲによって、ヒドロキシ基を有する炭素でのジアステレオ異性体のおよそ３：２の混合物からなることが推定された。収率：９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１５％。1H NMR (400 MHz, CHCl3): δ1.12 (d, J=6.9 Hz)および1.17 (d, J=6.7 Hz, 3H),
1.29および1.35 (2 d, J=6.0 Hz)および1.30
(d, J=6.0 Hz, 計6H), 1.56-2.84 (m, 8H), 2.98-3.04 (m,
1H), 3.49 (AB四重線, JAB=13.6 Hz, ΔνAB=75.6 Hz)および3.50
(AB四重線, JAB=13.6 Hz, ΔνAB=25.7 Hz, 計2H),
4.46-4.64 (m, 2H), 6.73-6.80 (m, 3H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H),
7.08-7.18 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 1H). LCMS m/z 427.1 (M+1).実施例８７にあるとおりに塩酸塩に変換すると、３．６ｍｇの表題生成物が得られた。
【０１７９】
（実施例＠９３）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（＃９３）
【０１８０】
【化２６】
2012107029.tif 000040
ステップ１．ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（トリクロロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（＃Ｃ２１）の合成。ベンジル（２Ｓ）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（９８．５％、４．２４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）および塩化マグネシウム（４．８３ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（４５ｍＬ）に混ぜた混合物に、クロロホルム（４．０６ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をドライアイス／アセトン浴で冷却した。反応の内部温度を−７２℃未満に保ちながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、２５．４ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。反応液を−７２から−７７℃で４時間撹拌し、次いで、フラスコを氷−メタノール浴に移して−１５℃に温めた。−１５℃で１時間経過後、反応を水（２５ｍＬ）でゆっくりと失活させ、次いで水（７５ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）とに分配した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）に溶解させ、これによって白色の沈殿が生成し、この混合物を１８時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、冷ジエチルエーテル（１０ｍＬ）ですすいで、＃Ｃ２１を白色の固体として得た。メチル基とヒドロキシ基の相対配置は、アセトニトリル−水から結晶化した、似たようにして調製したサンプルの単結晶Ｘ線結晶解析によって決定した。収率：２．９５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、４８％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物と推定) δ 1.27および1.28 (2
d, J=6.9 Hz, 3H), 1.81-1.96 (m, 3H), 2.07-2.15 (m, 1H), 3.09-3.25 (m, 1H),
3.95-4.03 (m, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 5.04-5.14 (m, 2H), 6.20 (s, 1H),
7.29-7.40 (m, 5H).
【０１８１】
ステップ２．  １−ベンジル４−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（＃Ｃ２２）の合成。ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（トリクロロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（＃Ｃ２１）（１８．００ｇ、４９．０９ｍｍｏｌ）、１８−ｃｒｏｗｎ−６エーテル（２．００ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、およびアジ化ナトリウム（９８％、９．００ｇ、１３６ｍｍｏｌ）をメタノール（１３０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、室温で１時間撹拌した。次いで１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９８％、２４．０ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。真空中でメタノールの大部分を除去し、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて水（１５０ｍＬ）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、減圧下で溶媒を除去した後、＃Ｃ２２を淡黄色の油状物として得た。収率：１５．８ｇ、４７．５ｍｍｏｌ、９７％。APCI m/z 333.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.09 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.60 (ddd, J=13.5, 12.5, 5.3 Hz, 1H), 1.94
(dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1H), 2.23-2.32 (m, 2H), 3.16 (ddd, J=14.3, 12.3, 3.2 Hz,
1H), 3.84 (s, 3H), 4.07 (br ddd, J=14, 5, 3 Hz, 1H), 4.45-4.53 (m, 1H), 5.14 (s,
2H), 7.30-7.40 (m, 5H).
【０１８２】
ステップ３．  １−ベンジル４−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（＃Ｃ２３）の合成。１−ベンジル４−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（＃Ｃ２２）（４．８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を酢酸（３５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶かした溶液に、亜鉛粉（９９％、４．７６ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を真空中で濃縮して、溶媒の大部分を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で数回洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、＃Ｃ２３を淡黄色の油状物として得、これを次のステップにまわした。収率：４．４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、定量的。LCMS m/z 307.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.05 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.44 (ddd, J=13.2, 12.8, 5.2 Hz, 1H), 1.73
(dd, J=13.6, 6.0 Hz, 1H), 2.15-2.26 (m, 4H), 3.16 (ddd, J=14.1, 12.7, 3.1 Hz,
1H), 3.75 (s, 3H), 4.05 (br ddd, J=14, 5, 3 Hz, 1H), 4.42-4.50 (m, 1H), 5.14
(AB四重線, JAB=12.5 Hz, ΔνAB=5.5 Hz, 2H), 7.29-7.39 (m, 5H).
【０１８３】
ステップ４．  １−ベンジル４−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（＃Ｃ２４）の合成。１−ベンジル４−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（＃Ｃ２３）（５．１０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸（９６％、２．２５ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（９９％、４．６９ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、９８％、３．５８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。追加の０．１当量のＥＤＣＩおよび３−エトキシ−３−オキソプロパン酸を加え、撹拌を１時間続けた。真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ塩酸水溶液で２回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、＃Ｃ２４を粘稠な淡黄色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに使用した。収率：７．３ｇ、＞１６．６ｍｍｏｌ、定量的。LCMS m/z 421.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.68 (ddd, J=14.0,
12.0, 6.2 Hz, 1H), 2.07 (br dd, ABX系の半分, J=13.9, 6.0
Hz, 1H), 2.17 (dd, ABX系の半分, J=13.8, 6.2 Hz, 1H),
2.52-2.58 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.34 (ddd, J=14.2, 12, 4.3 Hz, 1H), 3.75 (s,
3H), 4.02 (br ddd, J=14, 6, 2 Hz, 1H), 4.10-4.24 (m, 2H), 4.27-4.35 (m, 1H),
5.14 (AB四重線, JAB=12.4 Hz, ΔνAB=6.0 Hz, 2H), 7.30-7.39 (m, 5H),
7.56 (br s, 1H).
【０１８４】
ステップ５．  ８−ベンジル３−エチル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシレート（＃Ｃ２５）の合成。１−ベンジル４−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（＃Ｃ２４）（６．９０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、ナトリウムエトキシド粉末（９５％、１．４１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応を酢酸（２ｍＬ）で失活させ、真空中でエタノールの大部分を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、次いで０．２Ｎ塩酸水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、＃Ｃ２５を、白色の泡沫（ＮＭＲデータによってジアステレオ異性体の混合物であることが示された）として得、これをそれ以上精製せずに次のステップにまわした。収率：６．４ｇ、１６ｍｍｏｌ、９８％。LCMS m/z 389.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.26-1.30 (m, 3H), 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.76-1.92 (m, 3H), 2.18
(ddd, J=14.2, 5.9, 2.5 Hz, 1H), 3.21-3.31 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 4.18-4.25
(m, 1H), 4.33-4.45 (m, 2H), 5.11-5.22 (m, 2H), 6.31 (br s, 1H), 7.31-7.41 (m,
5H).
【０１８５】
ステップ６．ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（＃Ｃ２６）の合成。８−ベンジル３−エチル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシレート（＃Ｃ２５）（６．３０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（９０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解させ、還流温度で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、＃Ｃ２６を淡黄色の泡沫として得た。収率：５．１３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、定量的。LCMS m/z 317.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.26 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.74-1.89 (m, 3H), 2.13 (ddd, J=14.1, 5.2,
2.3 Hz, 1H), 3.06 (AB四重線, JAB=22.2 Hz, ΔνAB=38.5 Hz, 2H), 3.25 (ddd, J=14.2,
11.3, 5.1 Hz, 1H), 4.07 (br ddd, J=14, 7, 2 Hz, 1H), 4.24-4.33 (m, 1H), 5.16
(AB四重線, JAB=12.3 Hz, ΔνAB=18.2 Hz, 2H), 6.70 (br s, 1H),
7.32-7.41 (m, 5H).
【０１８６】
ステップ７．ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（＃Ｃ２７）の合成。ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，４−ジオキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（＃Ｃ２６）（５．００ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９８％、９１５ｍｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）をさらに加えた後、反応液を１時間撹拌し、次いで酢酸（５．５ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）で失活させ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、０．２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、＃Ｃ２７を、ジアステレオ異性体の混合物である、粘稠な無色の油状物として得た。収率：４．６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、９１％。LCMS m/z 319.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.24-1.28 (m, 3H), 1.56-1.81 (m, 3H), 2.06-2.11および2.24-2.36 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 1H), 3.04-3.20 (m, 1H), 4.00-4.09
(m, 1H), 4.22-4.30 (m, 1H), 4.31-4.47 (m, 1H), 5.10-5.18 (m, 2H), 6.21および6.35 (2 br s, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H).
【０１８７】
ステップ８．ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（＃Ｃ２８）の合成。ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（＃Ｃ２７）（４．３０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（９９．５％、１．１６ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（９９％、２．４７ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間経過した時点で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９８％、２．６８ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３時間続けた。追加の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．４８ｍＬ、９．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応を１時間続けさせた。真空中で溶媒の大部分を除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：１０％のメタノール酢酸エチル溶液）によって精製して、生成物を淡黄色の泡沫として得た。収率：３．４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 301.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.28 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.62 (ddd, J=13.7, 3.4, 1.6 Hz, 1H),
1.73-1.79 (m, 1H), 1.87 (ddd, J=13.5, 12.4, 5.2 Hz, 1H), 2.04 (dd, J=13.7, 6.6
Hz, 1H), 3.12 (ddd, J=14.3, 12.3, 3.6 Hz, 1H), 4.18 (br ddd, J=14, 5, 3 Hz,
1H), 4.52-4.60 (m, 1H), 5.16 (AB四重線, JAB=12.4
Hz, ΔνAB=9.8 Hz,
2H), 6.07 (dd, J=5.9, 1.7 Hz, 1H), 6.30 (br s, 1H), 7.32-7.41 (m, 6H).
【０１８８】
ステップ９．ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（＃Ｃ２９）の合成。ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（＃Ｃ２８）（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）懸濁液に加えた。気体放出が止んだ後、反応液を２０分間撹拌し、次いで（ブロモメチル）シクロプロパン（３３．６ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）溶液で処理した。反応液を２０分間６０℃に加熱し、２０分経過した時点でヨウ化ナトリウム（＜５ｍｇ）および１５−ｃｒｏｗｎ−５エーテル（パスツールピペットから１滴、＜５ｍｇ）を加えた。反応混合物をさらに６時間６０℃に、次いで１８時間室温に保った。窒素流中で溶媒を除去し、残渣を水（１．５ｍＬ）と酢酸エチル（３ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（２ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜１０％のメタノールジクロロメタン溶液）によって精製して、生成物を濃厚な灰色の油状物として得た。収率：５２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、９８％。LCMS m/z 355.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.30-0.34 (m, 2H), 0.49-0.54 (m, 2H), 0.99-1.09 (m, 1H), 1.30 (d,
J=6.9 Hz, 3H), 1.3-1.39 (br m, 1H), 1.42-1.54 (br m, 1H), 1.97-2.09 (br m, 1H),
2.28 (dd, J=13.8, 6.5 Hz, 1H), 3.08-3.24 (m, 3H), 4.16-4.35 (br m, 1H),
4.61-4.81 (br m, 1H), 5.13-5.21 (m, 2H), 6.19 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m,
5H), 7.47 (d, J=6.2 Hz, 1H).
【０１８９】
ステップ１０．（５Ｒ，７Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（＃９３）の合成。ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（＃Ｃ２９）（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、新たに調製したヨウ化トリメチルシリルの溶液（０．１７Ｍアセトニトリル溶液、１．０ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）に溶解させ、得られる溶液を室温で８時間撹拌した。反応混合物を混合モードカチオン交換（ＭＣＸ）固相抽出カラムに直接かけることにより、精製を行った。カラムをジクロロメタン（５ｍＬ）でフラッシュし、次いで、２Ｍのアンモニアメタノール溶液（５ｍＬ）を使用して生成物を溶出した。溶離液を真空中で濃縮して、脱保護された中間体を得た。LCMS m/z 221.1 (M+1). この材料をアセトニトリル（１ｍＬ）および炭酸カリウム（６２．８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と混合した。１−（ブロモメチル）−３−イソプロポキシベンゼン（Ａ．ｖａｎ  Ｏｅｖｅｒｅｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４、５９、５９９９〜６００７に報告されている一般手順を使用して、３−イソプロポキシベンズアルデヒドから調製することができる）（６８．７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、固体を除去しやすくするために充填材料の上部に少量のＣｅｌｉｔｅを含有する、ＭＣＸカートリッジにかけた。カートリッジをジクロロメタン（５ｍＬ）でフラッシュし、濾別された固体およびＣｅｌｉｔｅを手作業でカートリッジから除去した。２Ｍのアンモニアメタノール溶液（５ｍＬ）を使用して生成物を溶出し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取シリカ薄層クロマトグラフィー（溶離液：５％のアセトニトリル酢酸エチル溶液）によって精製し、生成物バンドを２：１の酢酸エチル：メタノール（１５ｍＬ）で抽出し、濾過した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させ、ナイロンフィルター（０．２μｍ）に通し、濃縮し直して、生成物を灰色／オフホワイトの半固体として得た。収率：２４．８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、４８％。LCMS m/z 369.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.35-0.40 (m, 2H), 0.49-0.54 (m, 2H), 1.05-1.13 (m, 1H), 1.15 (d,
J=6.8 Hz, 3H), 1.33-1.46 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.0 Hz, 6H), 2.11 (ddd, J=12, 12,
5 Hz, 1H), 2.34 (dd, J=13.1, 5.5 Hz, 1H), 2.61-2.73 (m, 2H), 3.19-3.35 (m, 3H),
3.62 (AB四重線, JAB=13.7 Hz, ΔνAB=8.3 Hz, 2H), 4.58 (七重線, J=6.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J=6.2 Hz, 1H), 6.79 (br d, J=8 Hz, 1H),
6.90-6.94 (m, 2H), 7.23 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=6.0 Hz, 1H).
【０１９０】
（実施例＠９４）
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１−プロピル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（＃９４）
【０１９１】
【化２７】
2012107029.tif 000041
ステップ１．ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−１−プロピル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（＃Ｃ３０）の合成。表題生成物は、（ブロモメチル）シクロプロパンの代わりに１−ヨードプロパンを使用し、反応液を６０℃で２２時間加熱し、ヨウ化ナトリウムおよび１５−ｃｒｏｗｎ−５エーテルを使用しなかったことを除き、実施例＠９３の中のベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（＃Ｃ２９）を合成する一般手順に従って調製した。この場合では、濃厚な灰色の油状物として得られた粗生成物を、次のステップにそのまま進めた。LCMS m/z 343.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
部分的スペクトル: δ0.91 (t, J=7.4 Hz,
3H), 2.21 (dd, J=13.5, 6.6 Hz, 1H), 5.12-5.20 (m, 2H), 6.17 (d, J=6.2 Hz, 1H),
7.32-7.40 (m, 5H), 7.45 (d, J=6.2 Hz, 1H).
【０１９２】
ステップ２．（５Ｒ，７Ｓ）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１−プロピル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（＃９４）の合成。表題化合物は、ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（＃Ｃ２９）の代わりに、ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−１−プロピル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（＃Ｃ３０）を使用したことを除き、実施例＠９３で＃９３の合成について記載した手順に従って調製した。生成物を濃厚な黄色の油状物として得た。収率：１４．３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、２ステップで２７％。LCMS m/z 357.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.33-1.38 (m, 1H),
1.36 (d, J=6.0 Hz, 6H), 1.41-1.47 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.00 (ddd,
J=12.9, 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.23 (dd, J=13.2, 5.4 Hz, 1H), 2.59-2.73 (m, 2H),
3.22-3.34 (m, 3H), 3.62 (AB四重線, JAB=13.6 Hz,
ΔνAB=21.7 Hz, 2H),
4.58 (七重線, J=6.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.80
(br dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.91-6.94 (m, 2H), 7.23 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H),
7.31 (d, J=6.2 Hz, 1H).
【０１９３】
（実施例＠９５）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−シクロプロピル−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、トリフルオロ酢酸塩（＃９５）
【０１９４】
【化２８】
2012107029.tif 000042
ステップ１．ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−シクロプロピル−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（＃Ｃ３１）の合成。ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（＃Ｃ２８）を、Ｓ．Ｂｅｎａｒｄら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８、７３、６４４１〜６４４４の方法に従ってシクロプロピルボロン酸と反応させることにより、表題生成物に変換した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）によって精製して、生成物を油状物として得た。収率：１８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、３１％。LCMS m/z 341.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.78-0.99 (m, 4H), 1.27-1.3 (m, 1H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H),
1.36-1.46 (br m, 1H), 2.17-2.23 (m, 1H), 2.19-2.30 (br m, 1H), 2.55 (br dd,
J=13, 7 Hz, 1H), 3.07-3.17 (br m, 1H), 4.17-4.35 (br m, 1H), 4.66-4.80 (br m,
1H), 5.13-5.23 (m, 2H), 6.14 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H), 7.44 (d,
J=6.2 Hz, 1H).
【０１９５】
ステップ２．（５Ｒ，７Ｓ）−１−シクロプロピル−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、トリフルオロ酢酸塩（＃９５）の合成。表題化合物は、ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（＃Ｃ２９）の代わりにベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−シクロプロピル−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（＃Ｃ３１）を使用し、保護基の除去を８時間でなく１８時間かけて行い、ＭＣＸカラムでなく強カチオン交換（ＳＣＸ）固相抽出カラムを使用したことを除き、実施例＠９３で＃９３の合成について記載した手順に従って調製した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８、移動相Ａ：０．１％のＴＦＡ水溶液（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡアセトニトリル溶液（ｖ／ｖ）、勾配：５％のＢ〜１００％のＢ）による最終精製を行って、表題生成物を油状物として得た。収率：７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２ステップで９％。LCMS m/z 355.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
部分的スペクトル: δ0.81-1.01 (br m,
4H), 1.33 (d, J=6.0 Hz, 6H), 1.62 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.65-1.74 (br m, 1H),
3.46-3.60 (br m, 2H), 4.67 (七重線, J=6.0 Hz, 1H),
7.03-7.23 (m, 4H), 7.41 (dd, J=7.9, 7.9 Hz, 1H).
【０１９６】
（実施例＠９６）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３，７−ジメチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、塩酸塩（＃９６）
【０１９７】
【化２９】
2012107029.tif 000043
ステップ１．（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（＃Ｃ３２）の合成。ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１０）（４．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム担持炭素（２０重量％、５４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）懸濁液で処理した。反応混合物を４０ｐｓｉの水素中で４時間振盪し、濾過し、真空中で濃縮した。得られる油状物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：５０％〜１００％の酢酸エチルヘプタン溶液に続いて１０％のメタノール酢酸エチル溶液）によって精製して、生成物を透明な黄色の油状物として得た。収率：１．８５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、７２％。LCMS m/z 234.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.10 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.43 (br s, 1H), 1.73 (dd, J=13.7, 11.5 Hz,
1H), 2.03 (ddd, J=13.8, 8.6, 8.6 Hz, 1H), 2.30-2.38 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 3H),
3.78 (br s, 1H), 6.56-6.64 (m, 2H), 6.66 (ddd, J=8.1, 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.20
(ddd, J=8.2, 8.1, 6.7 Hz, 1H).
【０１９８】
ステップ２．（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−（３−イソプロポキシベンジル）−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（＃Ｃ３３）の合成。（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（＃Ｃ３２）（４．２０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−３−イソプロポキシベンゼン（４．９５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９９％、１４．２ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９０ｍＬ）中で合わせ、室温で３時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜２０％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製して、生成物を固体として得た。収率：４．６０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、６７％。特徴付けのデータは、同様の反応から得たサンプルについて得たものである。LCMS m/z 382.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.22 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.35 (d, J=6.0 Hz, 6H), 2.02-2.32 (m, 5H),
2.56-2.71 (m, 2H), 3.06 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.80 (br s, 1H), 4.07 (d, J=13.4
Hz, 1H), 4.57 (七重線, J=6.0 Hz, 1H), 6.55-6.66 (m, 3H),
6.77-6.88 (m, 3H), 7.16-7.24 (m, 2H).
【０１９９】
ステップ３．（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−（３−イソプロポキシベンジル）−２−メチルピペリジン−４−カルバルデヒド（＃Ｃ３４）の合成。（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−（３−イソプロポキシベンジル）−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（＃Ｃ３３）（２．２０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（９８％、１．５Ｍトルエン溶液、５．８ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで１時間０℃に温め、次いで１時間室温に温めた。反応混合物が酸性（ｐＨ約５）になるまで塩化アンモニウム水溶液および１Ｎ塩酸を加えた。水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製して、生成物を油状物として得た。収率：７３０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、３３％。LCMS m/z 385.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.22 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.36 (d, J=6.0 Hz, 6H), 1.71 (dd, J=13.6,
11.7 Hz, 1H), 1.86-1.96 (m, 3H), 2.15 (br ddd, J=11.9, 11.3, 4.4 Hz, 1H),
2.48-2.56 (m, 1H), 2.76 (br ddd, J=12, 3, 3 Hz, 1H), 3.07 (d, J=13.5 Hz, 1H),
4.12 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.17 (br s, 1H), 4.58 (七重線,
J=6.0 Hz, 1H), 6.25 (ddd, J=11.3, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=8.0, 2.1 Hz,
1H), 6.44 (ddd, J=8.3, 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H),
6.86-6.91 (m, 2H), 7.08 (ddd, J=8.1, 8.1, 6.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=7.9, 7.9 Hz,
1H), 9.63 (s, 1H).
【０２００】
ステップ４．エチル３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−（３−イソプロポキシベンジル）−２−メチルピペリジン−４−イル］−２−メチルアクリレート（＃Ｃ３５）の合成。水素化ナトリウム（油中６０％、２０．６ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（０．９ｍＬ）に混ぜた混合物に、エチル２−（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．１２２ｍＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、反応液を室温に温めた。最低量の１，２−ジメトキシエタン中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−（３−イソプロポキシベンジル）−２−メチルピペリジン−４−カルバルデヒド（＃Ｃ３４）（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液をさらに３時間撹拌した。水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１０％〜４０％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製すると、表題生成物が油状物として得られた。収率：８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３８％。LCMS m/z 469.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的シグナル: δ1.18 (d, J=6.0 Hz,
3H), 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.94 (d, J=1.5 Hz, 3H),
3.04 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.04
(ddd, J=8.1, 8.1, 6.8 Hz, 1H).
【０２０１】
ステップ５．エチル３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−（３−イソプロポキシベンジル）−２−メチルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパノエート（＃Ｃ３６）の合成。エチル３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−（３−イソプロポキシベンジル）−２−メチルピペリジン−４−イル］−２−メチルアクリレート（＃Ｃ３５）（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とパラジウム担持炭素（１０％、１９．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１．８ｍＬ）中で合わせ、５０ｐｓｉの水素中で１８時間振盪した。反応液を濾過し、真空中で濃縮して、生成物を油状物として得、これをそれ以上精製せずに使用した。収率：７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 471.4 (M+1).
【０２０２】
ステップ６．（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３，７−ジメチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、塩酸塩（＃９６）の合成。水素化ナトリウム（９．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）の混合物に、エチル３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−（３−イソプロポキシベンジル）−２−メチルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパノエート（＃Ｃ３６）（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を氷冷しながら１時間撹拌し、次いで還流温度で１８時間加熱した。減圧下で溶媒を除去した後、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％の酢酸エチルヘプタン溶液）にかけて、遊離塩基の生成物を、（１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから判断されるとおり）ジアステレオ異性体のおよそ２：１の混合物として得た。収率：１４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、２１％。LCMS m/z 425.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.09および1.14 (2 d, J=6.9および6.8 Hz, 3H), 1.28-1.32 (m, 9H), 1.46-1.51および1.60-1.77
(2 m, 3H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 1H), 2.19-2.25および2.47-2.76 (2 m, 4H), 2.89-3.03 (m, 1H), 3.47 (AB四重線, JAB=13.6 Hz, ΔνAB=22.8 Hz)および3.44 (AB四重線, JAB=13.6 Hz, ΔνAB=99.9 Hz, 計2H), 4.45-4.55 (2組の七重線, J=6.0 Hz, 1H), 6.72-6.81 (m, 3H), 6.84 (ddd, J=9.5, 2.2, 2.2 Hz,
1H), 6.90 (ddd, J=7.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.06-7.18 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 1H).
【０２０３】
この材料を、対応する塩酸塩１５ｍｇに変換し、固体として単離した。
【０２０４】
（実施例＠９７）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−フェニル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、塩酸塩（＃９７）
【０２０５】
【化３０】
2012107029.tif 000044
ステップ１．ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（＃Ｃ３７）の合成。（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（Ｐ４）（５３２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷やした。水酸化ナトリウム（４８７ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を含有する水（１ｍＬ）を加えた後、クロロギ酸ベンジル（０．３９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を冷却する氷浴を１８時間かけて室温に温めた。次いで反応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜４％のメタノールジクロロメタン溶液）にかけた。生成物を白色の泡沫として単離した。収率：５４５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、６７％。
【０２０６】
ステップ２．ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（＃Ｃ３８）の合成。ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（＃Ｃ３７）（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．３ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を−６０℃で加え、反応混合物を１時間この温度に保った。３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン（Ｌ．Ｃ．Ｖｉｓｈｗａｋａｒｍａら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  １９８８、６６、２０３〜１０を参照されたい）（４９４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、反応液を室温に温め、１８時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３×３ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜５％のメタノールジクロロメタン溶液）によって精製すると、生成物が、その１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから回転異性体とジアステレオ異性体の混合物であると推定される、白色の固体として得られた。収率：２０１ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、３９％。APCI m/z 413.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.24-1.31 (m, 3H), 1.53-1.94 (br m, 4H), 2.23 (dd, J=13.5, 5.3 Hz)および2.05-2.12 (m, 計1H), 2.64および2.86 (2 dd, J=13.4, 8.1 HzおよびJ=12.8, 8.5 Hz,
1H), 3.05-3.15 (br m, 1H), 4.05-4.62 (m, 4H), 5.01-5.12 (br s, 2H), 6.79-6.83
(m, 1H), 6.85-6.88 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.28-7.44 (m, 6H).
【０２０７】
ステップ３．ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，３−ジオキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（＃Ｃ３９）の合成。ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（＃Ｃ３８）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．６１ｍＬ）溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（８５％、１２４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、シリカゲルでの薄層クロマトグラフィー（溶離液：５％のメタノールクロロホルム溶液）によって出発材料が観察されなくなるまで、反応液を室温で撹拌した。反応混合物を厚さ１μｍ未満のフィルターで濾過し、真空中で溶媒を除去した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜５％のメタノールジクロロメタン溶液）にかけると、生成物が、その１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから回転異性体の混合物であると推定される油状物として得られた。収率：３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、６１％。
LCMS m/z 411.0 (M+1). 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ1.23-1.31 (m, 3H),
1.61-1.78 (br m, 2H), 1.84-2.13 (br m, 2H), 2.96 (AB四重線,
JAB=19.1 Hz, ΔνAB=34.9 Hz, 2H), 3.0-3.13 (br m, 1H), 4.12-4.31 (br m, 1H), 4.54-4.71
(br m, 1H), 5.00-5.14 (br m, 2H), 6.80-6.94 (m, 2H), 7.11-7.23 (m, 1H),
7.28-7.39 (m, 5H), 7.44-7.51 (m, 1H).
【０２０８】
ステップ４．ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（＃Ｃ４０）の合成。ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，３−ジオキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（＃Ｃ３９）（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．６１ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．０６７ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。３０分後、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（２８．７ｍｇ、０．０７３１ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を滴下し、撹拌を−７８℃で２時間続けた。硫酸ナトリウム十水和物（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に温め、温まった時点で濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜４０％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製すると、生成物が固体として得られた。収率：３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、９０％。LCMS m/z 542.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.31 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.55 (br d, J=13 Hz, 1H), 1.71-1.78 (br m, 1H),
1.96-2.06 (br m, 1H), 2.19 (br dd, J=13, 7 Hz, 1H), 3.06-3.17 (br m, 1H),
4.21-4.36 (br m, 1H), 4.60-4.74 (br m, 1H), 5.09 (br s, 2H), 6.86 (ddd, J=9.1,
2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J=7.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.18 (dddd, J=8.3, 8.3,
2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.29-7.39 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 7.45 (ddd, J=8.2, 8.2, 6.2
Hz, 1H).
【０２０９】
ステップ５．ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−３−フェニル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（＃Ｃ４１）の合成。ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（＃Ｃ４０）（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５５ｍＬ）溶液に、フェニルボロン酸（８．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（３５．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．４ｍｇ、０．００６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を還流温度で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、厚さ１μｍ未満のフィルターで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜５０％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製すると、生成物が無色の油状物として得られた。収率：２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、７６％。APCI m/z 471.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.39 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.54-1.6 (m, 1H, 水ピークに一部隠されていると推定), 1.71-1.79 (br m, 1H), 1.95-2.05 (br m, 1H), 2.18 (br dd, J=13, 7
Hz, 1H), 3.19-3.28 (br m, 1H), 4.20-4.37 (br m, 1H), 4.62-4.74 (br m, 1H), 5.11
(br s, 2H), 6.91 (ddd, J=9.3, 2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 7.16 (br
ddd, J=8.3, 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.31-7.48 (m, 9H), 7.73 (s, 1H), 7.91-7.95 (m,
2H).
【０２１０】
ステップ６．（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−３−フェニル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（＃Ｃ４２）の合成。表題化合物は、ラセミ体のベンジル（５Ｒ，７Ｓ）（５Ｓ，７Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（Ｃ９）の代わりに、ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−３−フェニル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（＃Ｃ４１）を使用したことを除き、調製例１のＰ１を合成するための一般手順に従って調製した。生成物を油状物として得た。収率：６．８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、４７％。LCMS m/z 337.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.07 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.72 (dd, J=14.2, 10.1 Hz, 1H), 1.90-1.98
(m, 2H), 2.06 (ddd, J=14.2, 11.1, 5.0 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J=12.7, 11.0, 3.2 Hz,
1H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.95 (ddd, J=12.6, 4.5, 4.5 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J=9.3,
2.1, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J=7.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.15 (dddd, J=8.4, 8.4,
2.5, 1.0, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.34-7.47 (m, 4H), 7.91-7.94 (m, 2H).
【０２１１】
ステップ７．（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−フェニル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、塩酸塩（＃９７）の合成。表題生成物は、（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−３−フェニル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（＃Ｃ４２）から、多段階のシリカゲルクロマトグラフィー、すなわち、０％〜５％のメタノールジクロロメタン溶液の勾配、続いて１％〜１００％の酢酸エチルヘプタン溶液の勾配、最後にジエチルエーテル溶離液によって精製したことを除き、実施例８７の（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン塩酸塩（８７）を合成するための一般手順に従って調製して、中性の形態の生成物を固体として得た。収率：３．０ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ、２８％。LCMS m/z 500.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.20 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.34 (br d, J=6 Hz, 6H), 1.64-1.69 (m, 1H),
1.76-1.82 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.18 (dd, J=13, 5 Hz, 1H), 2.41-2.47 (m,
1H), 2.68-2.74 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 3.48 (AB四重線,
JAB=13 Hz, ΔνAB=79 Hz, 2H), 4.54 (七重線, J=6 Hz, 1H), 5.62
(s, 1H), 6.70 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 6.79 (d, J=2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.0 Hz,
1H), 6.93-6.96 (m, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.34-7.46 (m,
4H), 7.53 (s, 1H), 7.91-7.94 (m, 2H).  １Ｍ塩化水素ジエチルエーテル溶液を使用して塩酸塩を調製し、＃９７を固体、３ｍｇとして得た。
【０２１２】
（実施例＠９８）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンジル）−３，７−ジメチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、塩酸塩（＃９８）
【０２１３】
【化３１】
2012107029.tif 000045
ステップ１．  １−ベンジル４−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（＃Ｃ４３）の合成。ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（トリクロロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（＃Ｃ２１）（４．８０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、３−フルオロアニリン（９８％、２．９１ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）、およびジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９８％、５．９９ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１３１ｍＬ）に溶解させ、還流温度で終夜加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：２５％の酢酸エチルヘプタン溶液）によってクロマトグラフィーして、粘稠な無色の油状物（３．８ｇ）を得、これを次のステップにそのまま進めた。LCMS m/z 401.47 (M+1).
【０２１４】
ステップ２．ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（＃Ｃ４４）の合成。前のステップからの１−ベンジル４−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（＃Ｃ４３）をテトラヒドロフラン（６３．３ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、１９．０ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られる混合物を還流温度で１８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で失活させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５０％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製して、生成物を粘稠な無色の油状物として得た。収率：１．１０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、２ステップで２２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.21 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.35 (dd, J=14.4, 7.9 Hz, 1H), 1.78-1.88 (m,
2H), 2.06 (dd, J=14.3, 6.5 Hz, 1H), 2.20 (br dd, J=6, 6 Hz, 1H), 3.06-3.14 (m,
1H), 3.53 (br s, 1H), 3.68 (dd, ABX系の半分, J=11.3, 4.9
Hz, 1H), 3.75 (dd, ABX系の半分, J=11.3, 6.1 Hz, 1H),
3.96-4.03 (m, 1H), 4.15-4.24 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.39-6.44 (m, 2H), 6.52
(dddd, J=8.3, 8.3, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J=8.3, 8.3, 6.8 Hz, 1H),
7.29-7.38 (m, 5H).
【０２１５】
ステップ３．ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ホルミル−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（＃Ｃ４５）の合成。ジメチルスルホキシド（０．６３ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした−７８℃の溶液に、塩化オキサリル（９９％、０．３９ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分後、ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（＃Ｃ４４）（１．１０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。さらに２０分後、トリエチルアミン（９９％、１．６６ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。次いで反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を油状物として得た。収率：６００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、５５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.18 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.71 (ddd, J=13.7, 12.2, 6.0 Hz, 1H), 1.91
(dd, ABX系の半分, J=14.2, 6.4 Hz, 1H), 1.98 (dd, ABX系の半分, J=14.2, 6.3 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J=14.0, 3, 3 Hz, 1H), 3.14 (ddd,
J=14.2, 12.0, 4.2 Hz, 1H), 4.03-4.09 (m, 2H), 4.32-4.41 (m, 1H), 5.14 (s, 2H),
6.21 (ddd, J=11.2, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 6.25 (br dd, J=8, 2 Hz, 1H), 6.46 (br ddd,
J=8, 8, 2 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J=8.1, 8.1, 6.7 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 5H), 9.53
(s, 1H).
【０２１６】
ステップ４．ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（＃Ｃ４６）の合成。水素化ナトリウム（油中６０％、４０．８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と１，２−ジメトキシエタン（１．４６ｍＬ）の氷冷混合物に、エチル２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ホスホリル］プロパノエート（３５３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温めた。ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ホルミル−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（＃Ｃ４５）（２７０ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）を最低量の１，２−ジメトキシエタンに溶かした溶液を滴下し、反応液を１８時間撹拌した。次いで水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：１０％〜４０％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製すると、生成物が固体として得られた。収率：１７０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、５７％。LCMS m/z 409.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.32 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.41-1.47 (m, 1H), 1.57-1.65 (m, 1H),
1.82-1.95 (m, 1H), 1.99 (d, J=1.6 Hz, 3H), 2.04-2.10 (m, 1H), 3.08-3.17 (m,
1H), 4.13-4.26 (m, 1H), 4.56-4.69 (m, 1H), 5.05-5.14 (m, 2H), 6.84 (ddd, J=9.4,
2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.89 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.11 (br ddd, J=8.4, 8.4, 2.5 Hz,
1H), 7.23-7.24 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 5H), 7.41 (ddd, J=8.2, 8.2, 6.4 Hz, 1H).
【０２１７】
ステップ５．（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（＃Ｃ４７）の合成。表題化合物は、ラセミ体のベンジル（５Ｒ，７Ｓ）（５Ｓ，７Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（Ｃ９）の代わりにベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（＃Ｃ４６）を使用したことを除き、調製例１のＰ１を合成するための一般手順に従って調製した。収率：５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、５０％。APCI m/z 275.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.01 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.34 (br s, 1H), 1.57 (dd, J=14.1, 10.0 Hz,
1H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.92 (d, J=1.6 Hz, 3H), 2.61 (ddd,
J=12.7, 11.0, 3.3 Hz, 1H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.87 (ddd, J=12.6, 4.5, 4.5 Hz,
1H), 6.63 (q, J=1.5 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J=9.5, 2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.97 (ddd,
J=7.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.10 (dddd, J=8.4, 8.4, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (ddd,
J=8.2, 8.1, 6.4 Hz, 1H).
【０２１８】
ステップ６．（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンジル）−３，７−ジメチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、塩酸塩（＃９８）の合成。表題生成物は、（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（＃Ｃ４７）から、実施例８７の（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン塩酸塩（８７）を合成するための一般手順に従って調製した。中性の形態の生成物を油状物として得た。収率：１２．４ｍｇ、０．０２８３ｍｍｏｌ、３９％。LCMS m/z 439.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.33 (2 d, J=6.0 Hz, 6H), 1.51-1.56 (m, 1H),
1.62-1.69 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 1.95 (d, J=1.6 Hz, 3H), 2.07 (dd, J=13.3,
5.1 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J=12.5, 5.7, 4.1 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J=12.5, 9.7, 3.1
Hz, 1H), 2.92-3.00 (m, 1H), 3.44 (AB四重線, JAB=13.3
Hz, ΔνAB=76.8 Hz,
2H), 4.52 (七重線, J=6.0 Hz, 1H), 5.63 (br s, 1H), 6.68
(dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.88
(ddd, J=9.5, 2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J=7.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.00-7.02
(m, 1H), 7.11 (dddd, J=8.4, 8.4, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J=8.1, 8.1, 6.4
Hz, 1H).
【０２１９】
中性の形態の生成物を１Ｍ塩化水素ジエチルエーテル溶液で処理すると、塩酸塩＃９８が固体、１３．２ｍｇとして得られた。
【０２２０】
実施例８７〜＠９８の生物学的データを表６に示す。
【０２２１】
追加の実施例の構造は、表２および表３に示し、それら実施例の物性データ、調製情報、および生物学的データも示す。
【０２２２】
【表３−１】
2012107029.tif 000046
【０２２３】
【表３−２】
2012107029.tif 000047
【０２２４】
【表３−３】
2012107029.tif 000048
【０２２５】
【表３−４】
2012107029.tif 000049
【０２２６】
【表４−１】
2012107029.tif 000050
【０２２７】
【表４−２】
2012107029.tif 000051
【０２２８】
実施例＃１０１〜＃１２６
１−ヘテロアリール置換（５Ｒ，７Ｓ）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０２２９】
【化３２】
2012107029.tif 000052
ステップ１．  １−ヘテロアリール置換ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（＃Ｃ１００）の合成。ヨウ化または臭化ヘテロアリール（３当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（４当量）、および炭酸セシウムまたはリン酸カリウムのどちらか（３当量）からなる混合物の入った１ドラムバイアルに、ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（＃Ｃ２８）（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（５当量）をジオキサン（０．９２ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。得られる懸濁液を密閉し、８０〜９０℃で１８〜６６時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、充填材料の上部に少量のＣｅｌｉｔｅを含有するＭＣＸカートリッジに流してフラッシュした。追加の酢酸エチル（５〜１０ｍＬ）を溶離液としてカートリッジに流し、濾液を合わせて真空中で濃縮して生成物を得、これを次のステップにそのまま進めた。
【０２３０】
ステップ２．  １−ヘテロアリール置換（５Ｒ，７Ｓ）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（＃１０１〜＃１２６）の合成。前のステップからの１−ヘテロアリール置換ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（＃Ｃ１００）を、新たに調製したヨウ化トリメチルシリルの溶液（０．３Ｍアセトニトリル溶液、２当量）に溶解させ、得られる溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＭＣＸカラムに直接かけることにより精製を行った。カラムをジクロロメタン（５ｍＬ）でフラッシュし、次いで、２Ｍのアンモニアメタノール溶液（５ｍＬ）を使用して生成物を溶出した。溶離液を真空中で濃縮して、脱保護された中間体を得た。この材料をアセトニトリル（１ｍＬ）および炭酸カリウム（３当量）と混合した。１−（ブロモメチル）−３−イソプロポキシベンゼン（２当量）を加えた後、混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで充填材料の上部に少量のＣｅｌｉｔｅを含有するＭＣＸカートリッジにかけた。カートリッジをジクロロメタン（５ｍＬ）でフラッシュし、濾別された固体およびＣｅｌｉｔｅを手作業でカートリッジから除去した。２Ｍのアンモニアメタノール溶液（５ｍＬ）を使用して生成物を溶出し、濾液を真空中で濃縮した。
【０２３１】
精製は、次の系の一方を使用する分取ＨＰＬＣによって行った。１）カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、移動相Ａ：０．０３％のＮＨ４ＯＨ水溶液（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：０．０３％のＮＨ４ＯＨアセトニトリル溶液（ｖ／ｖ）、勾配：５〜３０％のＢから１００％のＢ、または２）カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、移動相Ａ：０．０５％のトリフルオロ酢酸水溶液（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：０．０５％のトリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液（ｖ／ｖ）、勾配：１０％または１５％のＢから１００％のＢ。特徴付けのデータおよび生物学的データについては表４を参照されたい。
【０２３２】
【表５−１】
2012107029.tif 000053
【０２３３】
【表５−２】
2012107029.tif 000054
【０２３４】
【表５−３】
2012107029.tif 000055
【０２３５】
（実施例＃１３０〜＃１４１）
１−ヘテロアリール−８置換（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
これらの化合物は、ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート（＃Ｃ２８）から、８位置換基を還元的アミノ化（実施例１〜８７を参照されたい）によって導入したことを除き、実施例＃１０１〜＃１２６の調製と似たようにして調製した。精製は、実施例＃１０１〜＃１２６について記載したのと同じ系を使用する分取ＨＰＬＣによって行った。特徴付けのデータおよび生物学的データについては表５を参照されたい。
【０２３６】
【表６−１】
2012107029.tif 000056
【０２３７】
【表６−２】
2012107029.tif 000057
【０２３８】
【表７】
2012107029.tif 000058
【０２３９】
生物学的アッセイ
β−セクレターゼによって切断することができ、Ｎ末端ビオチンを有する合成ＡＰＰ基質を使用して、阻害性化合物の存在下または非存在下でβ−セクレターゼ活性を検定する。基質は、ＢＡＣＥ切断部位周囲の野生型配列またはスウェーデン変異のどちらかを含んでいるものでよい（Ｖａｓｓａｒ，Ｒ．、Ｂ．Ｄ．Ｂｅｎｎｅｔｔら（１９９９）、「Ｂｅｔａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｓｐａｒｔｉｃ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ＢＡＣＥ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ．２８６（５４４０）：７３５〜７４１）。基質および試験化合物を３８４ウェルポリプロピレンプレートに加える。可溶性ＢＡＣＥ酵素を加えて最終体積をウェルあたり１２．５μＬにすることにより、反応を開始する。最終アッセイ条件は、以下のとおりである。０．００１〜３００μＭの化合物阻害剤、０．０５Ｍの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）、３μＭの基質、可溶性ヒトＢＡＣＥ、および２％のＤＭＳＯ。ヒト組換え型可溶性ＢＡＣＥを分泌する細胞からの濃縮された条件培地を滴定して、ＢＡＣＥ酵素供給源とした。細胞培地は、未精製ＢＡＣＥ調製物として使用してもよいし、または固定化ＢＡＣＥ阻害剤精製カラムを含めた技術の幾種類かを使用してＢＡＣＥを精製してもよい。アッセイ混合物を３７℃で１時間インキュベートし、等体積の０．１Ｍトリス、ｐＨ８を加えて反応を失活させる。失活させた混合物の半分をストレプトアビジンコートされた透明な３８４ウェルポリスチレンプレートで１時間インキュベートする。次いで、ＢＡＣＥによる切断後に生じる新しいＣ末端を特異的に認識する組織内部の抗体を使用して、ＥＬＩＳＡを実施する。２種の組織内部の抗体が利用可能であり、それぞれが切断特異的であるが、一方は野生型配列（ＡＰＰ５９１〜５９６）に対して産生されるものであり、他方は、スウェーデン変異（ＡＰＰ５９０〜５９６）に対して産生されるものである。（これらのポリクローナル抗体は、野生型可溶性ＡＰＰβ配列のカルボキシ末端に存在する６アミノ酸残基（ＮＨ２−ＩＳＥＶＫＭ−ＣＯＯＨ）、またはβ切断部位にあるスウェーデン変異のカルボキシ末端に存在する７アミノ酸残基（ＮＨ２−ＥＩＳＥＶＮＬ−ＣＯＯＨ）をキーホールリンペットヘモシアニンに結合させたものからなる抗原を用い、当業者に知られている方法によって免疫化することにより、ウサギにおいて産生させた。）次いで、抗種西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合二次抗体を利用する。読み出し情報は、ＴＭＢ基質でアッセイを展開し、０．０９Ｍ硫酸で失活させた後の、４５０ｎｍでの吸光度である。