(57)【要約】 【課題】  溶解性マイクロニードル・アレイ・チップを、数ミリグラム以上の吸収量を必要とする目的物質に適用することが未解決であった。  【解決手段】  マイクロニードルの本体部分に目的物質を配置するとともに、それ以外にも、マイクロニードルを構築するための基盤チップの表面および表層部にも目的物質を配置し、かつ基盤の皮膚への接着を可能とした溶解性マイクロニードル・アレイ・チップであり、マイクロニードル・アレイおよびアレイを構築する基盤チップから溶出した目的物質がマイクロニードルの先端部の突刺により皮膚の角質層に形成された穿孔を通じて吸収されるマイクロニードル・アレイ・チップとすることにより数ミリグラム以上の目的物質を経皮的に吸収させることが可能となった。    【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロニードルの本体部分に目的物質を配置するとともに、それ以外にも、マイクロニードルを構築するための基盤チップの表面および表面に近い部分にも目的物質を配置し、かつ基盤の皮膚への接着を可能とした溶解性マイクロニードル・アレイ・チップであり、マイクロニードル・アレイおよびアレイを構築した基盤のチップから溶出した目的物質がマイクロニードルの先端部の突刺により皮膚の角質層に形成された穿孔を通って吸収されることにより数ミリグラム以上の目的物質を経皮的に吸収さすことを可能としたマイクロニードル・アレイ・チップ
【請求項２】
請求項１の溶解性マイクロニードル・アレイにおいて用いる基剤用の高分子物質が洩糸性を有する水溶性高分子物質である溶解性マイクロニードル・アレイ・チップ
【請求項３】
請求項２において用いる洩糸性を有する水溶性高分子物質基剤がコンドロイチン硫酸ナトリウム、デキストラン、ヒアルロン酸である溶解性マイクロニードル・アレイ・チップ
【請求項４】
請求項１の溶解性マイクロニードル・アレイ・チップにおいてマイクロニードル・アレイを構築した基盤の皮膚への接着を可能とするために、基盤の周辺部に医薬品製剤で用いる粘着剤を塗布した溶解性マイクロニードル・アレイ・チップ
【請求項５】
請求項１の溶解性マイクロニードル・アレイ・チップにおいてマイクロニードル・アレイを構築した基盤の皮膚への接着を可能とするために、基盤の裏側に基盤より大きいサイズの医療用の接着性テープを貼り付けた溶解性マイクロニードル・アレイ・チップ
【請求項６】
請求項１の溶解性マイクロニードル・アレイ・チップにおいて目的物質が薬物、化粧品用物質であるマイクロニードル・アレイ・チップ
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶解性マイクロニードル・アレイ・チップのマイクロニードル本体部分以外に、マイクロニードル・アレイを構築するための基盤用の錠剤チップの表面あるいは表層面にも目的物質を含有させることにより、溶解性マイクロニードル本体部分に含有されている目的物質よりもより多くの目的物質を皮膚内へデリバリーすることを可能としたマイクロニードル・アレイ・チップに関する。
【背景技術】
【０００２】
マイクロニードルは、皮膚に刺しても痛みを感じないほどに微細化された針であり、皮膚の最も外側に位置して外界からの細菌やウィルスの進入から体内を防御している角質層を物理的に突破して、従来の技術では経皮的に投与を行っても吸収が望めない薬物、化粧品用化合物あるいは吸収率が極めて低い薬物、化粧品用化合物の吸収率を改善する製剤技術である。
【０００３】
複数のマイクロニードルを整然と林のように構築したマイクロニードル・アレイは、中空構造を持つ金属製のマイクロニードル・アレイで薬液を注入するタイプであったり、ポリ乳酸などの生分解性高分子物質製のマイクロニードル・アレイであったりする。さらに、水溶性物質を基剤とする溶解性マイクロニードルも開発されている。すなわち、水溶性物質の基剤に目的物質を保持させておき、皮膚に挿入した後、基剤が皮膚内の水分により溶解することにより、目的物質を経皮的に投与することができる。例えば、麦芽糖、低分子コラーゲン、温度感受性樹脂、ゼラチンを基剤とするマイクロニードルが開示されている（特許文献１）。
【０００４】
本発明者はコンドロイチン硫酸ナトリウム、デキストランなど注射剤として臨床的に用いられている水溶性の洩糸性高分子物質を基剤とする溶解性マイクロニードルを特許出願した（特許文献２および３）。当該発明は、遺伝子組み換え蛋白薬、ワクチン、遺伝子ＤＮＡなどの高分子薬、水溶性の難・低経皮吸収性薬物など皮膚透過性が低いために従来の経皮投与では十分な効果が期待できない薬物の皮膚透過性を高めたものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開番号WO２００８/０９３６７９
【特許文献２】国際公開番号WO 2006/080508
【特許文献３】国際公開番号WO 2009/066763
【非特許文献１】James C. Birchall, Chapter 18. Stratum corneumbypassed or removed in Enhancement in Drug Delivery. edited by Elka Touitou andBrian W. Barry, pp. 337-351, CRC Press, 2007.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
マイクロニードルの大きさに関しては数多くの研究が行われており、本発明者も洩糸性を有する水溶性高分子物質であるコンドロイチン硫酸ナトリウムやデキストランを用いて種々の長さの溶解性マイクロニードルを作成し、研究を行ってきた。操作性および皮膚への突刺時における強度の点から鑑みて、先端角度が約３０度の円錐状のマイクロニードル・アレイの場合には、実用上、長さ約５００μｍ、底部の直径約３００μｍのマイクロニードルがほぼ最適であるとの結論に至った。皮膚の生理学的構造として、ヒトの角質層の厚さは10-20μｍ、表皮層の厚さは50-150μｍであるといわれている（非特許文献１）。また、真皮層は皮膚の表面から数mmの深さまで存在する。
【０００７】
２層性の溶解性マイクロニードルは、皮膚への突刺部分に相当する先端部に薬物などの目的物質を局在して配置したものであり、高い効率で目的物質を皮膚内へデリバリーするのに適した製剤である。我々の研究によれば、先端角度が約３０度、長さ約500μｍ、底部の直径約３００μｍの円錐状のマイクロニードルを外径1.7ｃｍのチップ上に225〜300本構築したマイクロニードル・アレイをラットおよびヒトの皮膚に突刺したところ、先端から約半分の部分まで皮膚内に突刺することが出来た。
【０００８】
仮に先端角が約３０度、長さ500μｍ、底部の直径300μｍの円錐状のマイクロニードルの先端から２００μmまでの部分が皮膚内に突刺するものとすると、マイクロニードル１本当たり皮膚内に突刺する容積は75.36 x 10-8 cm3と計算される。２層性の溶解性マイクロニードルの作成にはコンドロイチン硫酸ナトリウム、デキストランなど洩糸性を有する水溶性高分子物質を基剤に用いる。これらの基剤の比重を1．０と仮定すると、１cm3を占有する重量は1gになるので、皮膚に突刺する先端から２００μｍの円錐の容積に相当する重量は75.4 x 10-5mgすなわち0.754μgとなる。水溶性の曵糸性高分子物質から成る基剤に対して目的物質を配合できる割合を最大５０％と仮定すると、２層性の溶解性マイクロニードル１本あたりで皮膚内に投与できる薬物量は0.377μgとなる。外径１．７ｃｍのチップ上にマイクロニードルの２５０本をアレイとして形成したチップであれば、１チップ当たりの薬物含量は94.3μgになる。１チップのサイズを大きくしてマイクロニードルの５００本をアレイとして形成したとすると、１チップ当たりの薬物含量は188.5μgとなる。
【０００９】
また、より速くかつ強くマイクロニードル・アレイ・チップを皮膚に押し当てることにより先端から２５０μｍの長さまでマイクロニードルを皮膚内に刺したと仮定すると、突刺した円錐の容積に相当する重量は１４７．２ x 10-5mgすなわち1.472μgとなる。基剤に対して目的物質を配合できる割合を最大５０％と仮定すると、２層性の溶解性マイクロニードル１本あたりで皮膚内に投与できる薬物量は0.736μgとなる。１チップ当たりにマイクロニードルをアレイとして２５０本形成したチップであれば、１チップ当たりの薬物含量は184μgとなる。１チップのサイズを大きくしてマイクロニードルを５００本構築したとすると、１チップ当たりの薬物含量は３６８μgとなる。
【００１０】
ペプチド・蛋白薬の一例としてインターフェロンアルファの臨床用量は１５〜３０μg、ホルモン薬の一例としてソマトレリン酢酸塩の臨床用量は５０〜１００μgであるので、先端部にこのような薬物を含有する２層性の溶解性マイクロニードルを経皮的デリバリーシステムとして利用することは可能である。しかし、臨床用量が数ｍｇ〜数十ｍｇの薬物に溶解性マイクロニードルを適用しようという場合には、先端部に薬物を搭載した２層性の溶解性マイクロニードルでは保持できる量に限界がある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ね、本発明を完成した。
すなわち、円錐状の溶解性マイクロニードル・アレイ・チップを皮膚に押し当ててその先端部により一旦皮膚の角質層に物理的に穿孔（ピアース）を開け、先端部に含有する目的物質を皮膚内へデリバリーした後、マイクロニードル・アレイ・チップを皮膚から剥がすことなく引き続いて貼付しておくことにより、皮膚内に突刺しないマイクロニードル本体の根元部分およびマイクロニードル・アレイを構築した基盤である錠剤チップの表面あるいは表面に近い部分から溶け出した目的物質が角質層に形成された穿孔を通じて吸収され、数ミリグラム以上の目的物質を吸収させることができることを見い出した。
【００１２】
より具体的には、本発明の溶解性マイクロニードル・アレイ・チップは、
マイクロニードルの本体部分に薬物などの目的物質を配置するとともに、それ以外にも、マイクロニードルを構築するための基盤用錠剤チップの表面および表面に近い部分にも目的物質を配置し、かつ基盤用錠剤チップの皮膚への接着を可能とした溶解性マイクロニードル・アレイ・チップであり、マイクロニードルおよびアレイ状にマイクロニードルを構築した基盤用錠剤チップから溶出した目的物質がマイクロニードルの先端部の突刺により皮膚の角質層に形成された穿孔を通って吸収されることにより数ミリグラム以上の目的物質を経皮的にデリバリーすることを可能としたマイクロニードル・アレイ・チップである。
【００１３】
また、前記溶解性マイクロニードル・アレイ・チップにおいて用いる基剤は洩糸性を有する水溶性高分子物質である溶解性マイクロニードル・アレイ・チップである。
【００１４】
また、前記溶解性マイクロニードル・アレイ・チップにおいて用いる洩糸性を有する水溶性高分子物質基剤が医療用の高分子物質であるコンドロイチン硫酸ナトリウム、デキストラン、ヒアルロン酸である溶解性マイクロニードル・アレイ・チップである。
【００１５】
また、前記溶解性マイクロニードル・アレイ・チップにおいてマイクロニードル・アレイを構築した基盤用錠剤チップの皮膚への接着を可能とするために、基盤の周辺部に医薬品製剤で一般的に用いられている粘着剤を塗布した溶解性マイクロニードル・アレイ・チップである。
【００１６】
また、前記溶解性マイクロニードル・アレイ・チップにおいてマイクロニードル・アレイを構築した基盤用錠剤チップの皮膚への接着を可能とするために、基盤の裏側に基盤よりも大きいサイズの医療用の接着テープを貼り付けた溶解性マイクロニードル・アレイ・チップである。
【００１７】
前記の溶解性マイクロニードル・アレイ・チップにおいて、目的物質が薬物、化粧品用物質であるマイクロニードル・アレイ・チップである。
【発明の効果】
【００１８】
溶解性マイクロニードル・アレイ・チップにおいて、マイクロニードルの本体部分以外に、マイクロニードル・アレイを構築するための基盤となる錠剤チップの表面および表面付近の部分に目的物質を配置すれば、マイクロニードルを皮膚に突刺した後に引き続いてマイクロニードル・アレイ・チップを皮膚に貼り付けておくことにより、皮膚に突刺せずに皮膚表面に残留しているマイクロニードルの根元部分およびマイクロニードル・アレイを構築した基盤用錠剤チップから目的物質が溶出し、マイクロニードルの先端部の突刺により皮膚の角質層に形成された穿孔を通じて皮膚内に１ミリグラム以上の大量の目的物質をデリバリーすることが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下に実施例をあげて具体的な実施形態を説明する。もちろん、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００２０】
（実施例１）
目的物質としては皮膚透過性の低い水溶性薬物の代表として眼科用診断薬フルオレセインを用いた。フルオレセインナトリウム（ナカライテスク）500ｍｇを基剤であるデキストラン７０（名糖産業株式会社）の５００mｇと混和し、精製水６５０μlを加えて粘調液を作成した。１平方センチメートルあたりに深さ約５００ミクロン、開口部直径約３００ミクロンの逆円錐状の２２５ヶの細孔を有するシリコン樹脂製基盤の上に塗布した。樹脂基盤の表面に残った粘調液を取り除いた後、サランラップ（クレハ化学）を被せて卓上遠心分離器（クボタ4000）を用いて毎分2500回転で樹脂基盤ごと５分間回転させ、遠心力を利用して加重下、充填を行った。サランラップを取り除いてさらに同条件で30分間遠心力をかけて乾燥を行った。樹脂基盤の上に局外規コンドロイチン硫酸ナトリウム（株式会社マルハニチロ食品）の1ｇに精製水1ｍｌを加えて作成した粘調液を塗布した。卓上遠心分離器を用いて毎分2500回転で樹脂基盤ごと３０分間回転させ、遠心力を利用して加重下、充填・乾燥を行った。単発打錠器（市橋精機、ＨＡＮＤＴＡＢ１００）の臼に先ず酢酸セルロースとヒドロキシプロピルセルロースの10：1の混和物の約０．５ｇを入れ、約１０ｋＮの打錠圧で直径１．５ｃｍ、厚さ約２．０ｍｍの基盤用錠剤チップを作成した。錠剤基盤の表面にコンドロイチン硫酸ナトリウムの1ｇに精製水1ｍｌを加えて作成した粘調液を塗布し、乾燥の終わった樹脂基盤の上に被せ、加重下で乾燥を行った。6時間後に錠剤基盤を樹脂基盤から引き離した。錠剤基盤チップの裏面に直径５ｃｍの円形の粘着テープを貼ることにより、先端部にフルオレセインナトリウムを含有するマイクロニードル・アレイ・チップを得た。
【００２１】
（実施例２）
フルオレセインナトリウムの５００ｍｇを基剤であるデキストラン７０の５００mｇと混和し、精製水7５0μlを加えて粘調液を作成した。実施例１と同様にシリコン樹脂製基盤の上に塗布した。卓上遠心分離器を用いて毎分2500回転で樹脂製基盤ごと３０分間回転させ、遠心力を利用して加重下、充填・乾燥を行った。乾燥後、再度、フルオレセインナトリウムの粘調液を塗り、卓上遠心分離器を用いて毎分2500回転で樹脂製基盤ごと３０分間回転させ、遠心力を利用して加重下、充填・乾燥を行った。乾燥の終わった樹脂製基盤の上に局外規コンドロイチン硫酸ナトリウムの1ｇに精製水1ｍｌを加えて作成した粘調液を塗布し、錠剤基盤を樹脂基盤の上に被せ、加重下で乾燥を行った。6時間後に錠剤基盤を引き離した。錠剤基盤チップの裏面に直径5ｃｍの円形の粘着テープを貼ることにより、マイクロニードル全体がフルオレセインナトリウムを含有するマイクロニードル・アレイ・チップを得た。
【００２２】
（実施例３）
フルオレセインナトリウムの500ｍｇを基剤である局外規コンドロイチン硫酸ナトリウムの500mｇと混和し、精製水650μlを加えて粘調液を作成した。実施例１で用いたのと同様のシリコン樹脂製基盤の上に塗布した。卓上遠心分離器を用いて毎分2500回転で樹脂製基盤ごと３０分間回転させ、遠心力を利用して加重下、充填・乾燥を行った。乾燥後、再度、フルオレセインナトリウムを含有する粘調液を塗り、卓上遠心分離器を用いて毎分2500回転で樹脂製基盤ごと３０分間回転させ、遠心力を利用して加重下、充填・乾燥を行った。打錠機の臼の部分に先ず酢酸セルロースとヒドロキシプロピルセルロースの10：1の混和物の約０．５ｇを入れた。その後、フルオレセインナトリウムの１０ｍｇを混和した酢酸セルロースを単発打錠機の臼の中の混和物の上に均一に広げて置いた。約１０ｋｇで加圧して基盤チップとなる錠剤を作成した。基盤用錠剤チップの表面に局外規コンドロイチン硫酸ナトリウムの1ｇおよびフルオレセインナトリウムの０．５ｇに精製水1ｍｌを加えて作成した粘調液を塗布し、樹脂製基盤の上に被せ、加重下で乾燥を行った。6時間後に錠剤基盤を引き離した。マイクロニードル・アレイが構築された基盤用錠剤チップの外周部にハイビスワコー１０３（和光純薬）を蒸留水で溶解して作った粘着液を塗布した。錠剤基盤チップの裏面に直径5ｃｍの円形の粘着テープを貼ることにより、マイクロニードル・アレイの全体のみならずマイクロニードル・アレイを構築した基盤用錠剤チップの表面および表層部までがフルオレセインナトリウムを含有するマイクロニードル・アレイ・チップを得た。
【００２３】
（実施例４）
体重約３３０グラムの雄性ラットにペントバルビタール麻酔をかけ、手術台の上に仰向けに固定した。腹部の体毛を除去した後、手術台に固定した。頸静脈より血液約０．１ｍＬを採取した後、実施例１、２および３で作製したフルオレセインナトリウムを含有するマイクロニードル・アレイ・チップを除毛したラットの腹部皮膚に押し当てることにより投与した。投与後、マイクロニードル・アレイ・チップを皮膚に貼りつけたまま６時間にわたり頸静脈より採血を行った。遠心分離により血漿サンプルを得、除蛋白操作を行った後、フルオロスキャン（ラボシステムズ社製）を用いて血漿中フルオレセイン（FL）濃度を測定した。以下、４匹のラットにおける血漿中FL濃度の測定値（μg/ml）の平均値を示す。
実施例１の製剤を投与した後の血漿中FL濃度は、０μg/ml（投与前）、０．３６μg/ml（３０分後）、０．２２μg/ml（１時間後）、０．１０（２時間後）、０．０６（４時間後）、０．０５（６時間後）であった。
実施例２の製剤を投与した後の血漿中FL濃度は、０μg/ml（投与前）、１．３４μg/ml（３０分後）、０．９４μg/ml（１時間後）、０．５３（２時間後）、０．３０（４時間後）、０．１９（６時間後）であった。
実施例３の製剤を投与した後の血漿中FL濃度は、０μg/ml（投与前）、４．６７μg/ml（３０分後）、３．８１μg/ml（１時間後）、３．５７（２時間後）、４．４７（４時間後）、２．５１（６時間後）であった。
【００２４】
マイクロニードル・アレイ・チップ中のフルオレセインナトリウムの含有部位を先端部のみ（実施例1の製剤）、マイクロニードル全体（実施例２の製剤）、マイクロニードル全体および基盤用錠剤チップの表面および表層部（実施例３の製剤）と拡大するに従って、血漿中FL濃度は高くなった。投与後６時間目までの血漿中FL濃度-時間曲線下面積AUC（０−６ｈ）を算出したところ、実施例１の製剤では0.67μｇ・h／ｍｌ、実施例２の製剤では2.95μｇ・h／ｍｌ、実施例３の製剤では22.00μｇ・h／ｍｌという値となった。FLをラットに静脈内注射にて投与した後のＡＵＣ(0-6h)の値と比較することにより各製剤からのＦＬの吸収量を推定したところ、実施例１では0.16ｍｇ、実施例２では0.72ｍｇ、実施例３では5.31ｍｇであった。
【産業上の利用可能性】
【００２５】
臨床における投与量が数ミリグラムから数十ミリグラムの薬物を溶解性マイクロニードル・アレイにより経皮的に投与しようとすると、皮膚に突刺するマイクロニードルの先端部にのみ薬物を含有する溶解性マイクロニードルでは目的を達成できない。本発明により、溶解性マイクロニードルの先端部で一旦皮膚の角質層に物理的に穿孔（ピアース）を開け、先端部に含有する薬物などの目的物質を皮膚内へデリバリーした後、マイクロニードルの皮膚に突刺しない根元部分およびマイクロニードル・アレイを構築した基盤の表面あるいは表層部から溶け出した目的物質が角質層に形成された穿孔を通じて吸収されることにより、数ミリグラム以上の目的物質を経皮的にデリバリーすることが可能となった。