(57)【要約】      （修正有）【課題】ＴＲＰＶ１受容体の機能を調節する化合物、該誘導体を有効成分とするＴＲＰＶ１受容体調節剤、疼痛を含むＴＲＰＶ１受容体が関与する疾患の予防・治療剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）2012006837.tif 000074（式中、ｎは、０〜２の整数を表し；Ｒ1は、ハロゲン原子、置換されてもよい炭化水素基、ヘテロ環基等を表し；Ｒ2は、水素原子、置換されてもよいＣ１〜４のアルキル基またはＣ１〜４のアルコキシル基を表し；Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基またはフェニル基を表し；Ｑは、置換されていてもよいアリール基またはヘテロ環基を表し；Ｚは、＝ＣＲ６−または＝Ｎ−を表す。）で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物、これらを有効成分とする医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
2012006837.tif 000073
（式中、ｎは、０〜２の整数を表し； 
Ｒ1  は、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヘ
テロ環基、置換されていてもよいＣ1〜6アルコキシル基、置換されていてもよいＣ1〜6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ1〜6アルカノイル基、Ｃ1〜6アルキルチオ基、Ｃ1〜6アルキルスルフィニル基、Ｃ1〜6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいスルファモイル基、シアノ基またはニトロ基から任意に選ばれる基を表し；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基またはＣ１〜４の直鎖
もしくは分枝鎖のアルコキシル基を表し、当該アルキル基またはアルコキシ基は、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいか、またはヒドロキシル基、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ１〜２のアルキル基もしくはＣ１〜２のアルコキシル基、及びＣ１〜３のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基１〜２個で置換されていてもよいアミノ基から任意に選ばれる基１〜３個で置換されていてもよく；
Ｒ３は、基：−Ａ１−Ａ２を表し、Ａ１は単結合、メチレン基、Ｃ２〜６のアルキレン基、カルボニル基またはスルホニル基を表し、Ａ２は、水素原子、Ｃ１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、Ｃ３〜６のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロ環基を表し、当該Ａ２の炭素原子は、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいか、またはヒドロキシル基、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ１〜２のアルキル基もしくはＣ１〜２のアルコキシル基、及びＣ１〜３のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基１〜２個で置換されていてもよいアミノ基から任意に選ばれる基１〜３個で置換されていてもよく；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基またはフェニル基を表し；
Ｑは、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロ環基を表し；
Ｚは、＝ＣＲ６−（Ｒ６は水素原子または前記Ｒ１と同じ意味を表す）または＝Ｎ−を表す。但し、Ｑが、４−（３−アセチルメチルアミノ）−１−ピロリジニル）フェニル基、３−（２−（ビス（１−メチルエチル）アミノ）エトキシ）−４−メトキシフェニル基、または
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル基である場合を除く。）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくともひとつを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくともひとつを有効成分として含有することを特徴とする、ＴＲＰＶ１（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  Ｔｙｐｅ  Ｉ）受容体拮抗剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、とりわけＴｒａｎｓｉｅｎｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  Ｔｙｐｅ  Ｉ  受容体（以下、「ＴＲＰＶ１受容体」と記する）の機能を調節する化合物、とりわけ、２−インドールアクリルアミド類縁体、該類縁体を有効成分として含有するＴＲＰＶ１受容体拮抗剤、あるいは疼痛を含むＴＲＰＶ１受容体が関与している疾患の予防または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発痛のメカニズムに関する研究の中で、唐辛子の主な辛味成分であるカプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノナンアミド）の受容体（ＴＲＰＶ１受容体）が１９９７年にクローニングされた（Ｃａｔｅｒｉｎａ  ＭＪ，  Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ  ＭＡ，  Ｔｏｍｉｎａｇａ  Ｍ   Ｒｏｓｅｎ  ＴＡ， Ｌｅｖｉｎｅ  ＪＤ，  Ｊｕｌｉｕｓ  Ｄ．：Ｎａｔｕｒｅ、３８９巻：８１６−８２４頁、１９９７年）。ＴＲＰＶ１受容体はカプサイシンを認識する受容体であり、痛覚に関与する一次感覚ニューロンやＣ線維神経末端を含む求心性感覚線維に多く発現しており、この後、多くのＴＲＰファミリーがクローニングされた。
【０００３】
ＴＲＰファミリーは構造として類似しており、６回膜貫通ドメインを持ち、Ｎ末端側とＣ末端側が細胞内に存在する。ＴＲＰＶ１受容体は、カプサイシン刺激、または酸（ｐＨ６．０以下）、あるいは熱（４３℃以上）に反応してカルシウムイオン、ナトリウムイオンなどのカチオンを細胞内に流入させる。したがって発現部位、およびカプサイシンの作用から、ＴＲＰＶ１受容体の神経興奮への大きな寄与が想定された。更にＴＲＰＶ１受容体の生体への寄与は多くの既報の情報から明らかにされてきており、特にＴＲＰＶ１受容体を欠失したマウス（ＴＲＰＶ１ノックアウトマウス）は、神経因性疼痛による熱感受性亢進が認められないこと、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｆｒｅｕｎｄ'ｓ Ａｄｊｕｖａｎｔ（ＣＦ
Ａ）惹起炎症性疼痛モデルで浮腫が抑制されていること（Ｓｚａｂｏ  Ａ，  Ｈｅｌｙｅｓ  Ｚ，  Ｓａｎｄｏｒ  Ｋ，  Ｂｉｔｅ  Ａ，  Ｐｉｎｔｅｒ  Ｅ，  Ｎｅｍｅｔｈ  Ｊ，  Ｂａｎｖｏｌｇｙｉ  Ａ，  Ｂｏｌｃｓｋｅｉ  Ｋ，  Ｅｌｅｋｅｓ  Ｋ，  Ｓｚｏｌｃｓａｎｙｉ  Ｊ．：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、３１４巻：１１１−１１９頁、２００５年）、あるいは既報のＴＲＰＶ１受容体作動薬による脱感作作用が神経因性疼痛モデルや炎症性疼痛モデルで鎮痛効果を示すことなどからＴＲＰＶ１受容体の疼痛への関与が示唆されている（Ｒａｓｈｉｄ  ＭＨ，  Ｉｎｏｕｅ  Ｍ，  Ｋｏｎｄｏ  Ｓ，  Ｋａｗａｓｈｉｍａ  Ｔ，  Ｂａｋｏｓｈｉ  Ｓ，  Ｕｅｄａ  Ｈ：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、３０４巻：９４０−９４８頁、２００３年）。
【０００４】
カプサイシンの塗布は一過性の激しい疼痛を惹起するが、その後、脱感作を誘導して鎮痛効果を及ぼし、この特性に基づいてカプサイシンクリームを始めとして多くのＴＲＰＶ１受容体作動薬が鎮痛薬として開発中である（Ｓａｐｅｒ  ＪＲ，  Ｋｌａｐｐｅｒ  Ｊ，  Ｍａｔｈｅｗ  ＮＴ，  Ｒａｐｏｐｏｒｔ  Ａ，  Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ＳＢ，  Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  ＪＥ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，５９巻：９９０−９９４頁、２００２年）。
【０００５】
最近、ストレプトゾトシンを投与して誘発された糖尿病性疼痛モデルラットの後根神経節細胞はカプサイシン刺激による脱分極が亢進している、すなわちＴＲＰＶ１受容体の感受性が亢進していることが報告されており、糖尿病性疼痛に対するＴＲＰＶ１受容体の関
与が示唆されている（Ｈｏｎｇ  Ｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＪＷ：Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ
Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８０巻：６１８−６２７頁、２００５年）。また、ＴＲＰＶ１受容体作動薬であるカプサイシンの脱感作作用が膀胱機能改善に有望との報告があり、排尿への寄与も示唆されている（武田正之、荒木勇雄、日本薬理学雑誌、１２１巻、３２５−３３０頁、２００３年）。更に、カプサイシン刺激による気管支の収縮やこの作用に対するＴＲＰＶ１受容体拮抗薬の阻害効果などの報告もあり、呼吸器への関与も示唆されるなど、ＴＲＰＶ１受容体が様々な疾患に関与していることが明らかにされてきている。これらの情報からＴＲＰＶ１受容体の機能を調節する、いわゆるＴＲＰＶ１受容体調節剤の有用性が期待されている。
【０００６】
ＴＲＰＶ１調節剤のうちＴＲＰＶ１受容体を刺激して脱感作を誘導する作動薬及び拮抗薬はともに様々な疾患に対する有用性が期待されているが、このうち作動薬は一過性の激しい刺激による発痛を惹起することなどから、このような刺激による興奮を誘発しないＴＲＰＶ１受容体拮抗薬が注目されている。現在、ＴＲＰＶ１受容体拮抗作用を有する化合物は、鎮痛薬、尿失禁治療薬、呼吸器疾患治療薬等幅広い有用性が期待されている。
「痛みは、組織の実質的あるいは潜在的な傷害に基づいて起こる不快な感覚的・情動的体験、また、このような表現を使って述べられる感覚・情動体験も含まれる」と、定義されている。痛みは、大きく３つに分類されて１．侵害受容性疼痛、２．神経因性疼痛、３．心因性疼痛に分類される。
侵害受容性疼痛とは、機械刺激、温度刺激、化学的刺激によって引き起こされる生理的な痛みであり、一般的にいう急性痛のことである。このような痛みは危険から身を守るための不快な感覚体験に基づいた生体センサーとしての役割を果たしている。しかしながら、リウマチなどの痛みは確かに急性疼痛と思われていたが、発症からの期間が長くなり、炎症が慢性化することにより、慢性疼痛となる。
組織損傷後や炎症時には熱刺激や機械刺激に対する痛覚過敏が生じる。熱刺激や機械刺激に対する痛覚過敏の説明として疼痛誘発物質、疼痛誘発刺激に対する受容体の感作が報告されており、炎症局所に出現する炎症性メディエーターやｐＨ低下による痛み受容体の感作、炎症局所の温度上昇によるブラジキニンやヒスタミンに対する反応性の増大、更に神経成長因子（ＮＧＦ）による感作などが挙げられる（参照文献：痛み  -基礎・診断・
治療- 花岡一雄[編集] 朝倉書店  2004年）。具体的な疾患としては、慢性関節リウマチ
、変形性膝関節症などの疾患が代表的な例として挙げられる。慢性リウマチ性関節炎や変形性膝関節症によって引き起こされる疼痛を含む炎症性疼痛に対して、長い間、非ステロイド性消炎鎮痛薬（ＮＳＡＩＤｓ）が使用されてきたが、消化器障害、腎障害による副作用があり使用が制限されていた。更に近年、ＮＳＡＩＤｓの副作用を軽減させるために開発されたシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤（ＣＯＸ２阻害剤）は心不全が起きる副作用が懸念されて、社会的問題に発展している。従って、経口投与でより高い有効性を示し、副作用の少ない炎症性疼痛治療剤が求められている。
術後疼痛は、基本的には組織損傷に伴う炎症性疼痛であり、それに神経損傷に由来する神経原生の疼痛の要素も加味される。術後痛は、大きく体性痛と内臓痛に分けられ、体性痛は更に浅部痛と深部痛に分けられる。これらのうち強い術後痛を放置しておくと神経感作が生じて触る、圧すなど非侵害性刺激に対しても痛みを感じる（アロディニア）。このような痛みが発生した場合には、神経ブロック療法や、ＮＳＡＩＤｓや抗てんかん薬やオピオイド作動薬などの薬物投与によりコントロールできない難治な症例も多く、また、使用される各薬物は、例えば、ＮＳＡＩＤｓであれば消化器障害・腎障害による副作用；抗癲癇薬において、カルバマゼピン、フェニトインであれば、ふらつき、発疹、消化器症状、心毒性等、ガバペンチンであれば、傾眠やめまい等の副作用；オピオイド作動薬であれば、便秘などのそれぞれ副作用を伴うため、より高い有効性を示して副作用の少ない術後疼痛治療剤が求められている。
【０００７】
神経因性疼痛は、末梢から中枢への神経伝達系のどこかの部分の一次的損傷によって惹
起されるか、機能異常によって引き起こされる痛みである（図説最新麻酔科学シリーズ４、痛みの臨床  第１章、檀健二郎、１９９８年、メジカルビュー社）。
神経因性疼痛を引き起こす原因となる神経の傷害は、代表的には、末梢神経、神経叢または神経周囲軟組織への外傷または傷害等であるが、中枢性の体性感覚経路（脊髄、脳幹、視床または皮質レベルでの上行体性感覚経路など）への傷害によっても起こる。例えば、神経変性疾患、骨変性疾患、代謝異常疾患、癌、感染、炎症、外科的手術後、外傷、放射線治療、抗癌剤による治療等いずれによっても発生し得る。しかし、その病態生理学、あるいは、特に発症の分子的メカニズムが完全に明らかにされているわけではない。
神経因性疼痛を特徴づける皮膚の反応異常として、例えばアロディニアが知られている。アロディニアとは正常なヒトでは痛みと感じない刺激で痛みを感じる状態である。アロディニアでは触刺激により痛みが引き起こされる、すなわち、感覚反応の質的な転換がある点、及び、その閾値自体が低下している点がアロディニアの基本的な特性と考えられている。神経因性疼痛の代表であるヘルペス後神経痛では、８７％の患者にアロディニアが確認されている。そして、ヘルペス後神経痛の痛みの強さは、アロディニアの度合に比例しているとされている。患者の自由を著しく縛る症状としてアロディニアがヘルペス後神経痛の治療対象として注目されている。
【０００８】
ヘルペスは、一度感染したヘルペスウィルスが神経で再活性化して発症する疾患でヘルペス患者の７０％が強い疼痛を感じる。この疼痛は疾患の治癒と共に消失するが、１０％前後の患者は治癒後も痛みが長年にわたって残存していわゆるヘルペス後神経痛に悩まされている。発症機序は、ヘルペスウィルスの再増殖が神経節から起きており、この際に発生した神経傷害がシナプスの再編成を促して神経因性疼痛であるアロディニアを起こしていると言われている。臨床現場では高齢者ほどヘルペス後神経痛を発症しやすく、７０％以上は６０歳以上の症例である。治療薬として抗痙攣薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイドなどが使用されているが完全な治療法はない（参照文献：痛み  -基礎・診断・治
療-  花岡一雄[編集]  朝倉書店  ２００４年）。
糖尿病性疼痛には高血糖を急速に是正したときに発症する急性疼痛と、脱髄、神経再生などの要因で発症する慢性疼痛に大きく分かれる。この糖尿病性疼痛のうち、慢性疼痛は糖尿病による血流の低下により後根神経節の炎症が生じ、引き続き生じる神経線維の再生により、神経の自然発火や易興奮性が起きる神経因性疼痛である。治療法としては非ステロイド性抗炎症薬、抗うつ剤、カプサイシンクリームなどが使用されているが単一薬剤で全ての糖尿病性疼痛を治癒できる完全な糖尿病性疼痛治療薬はない（参照文献：医薬のあゆみ  第２１１巻・第５号  ２００４年、特集「痛みシグナルの制御機構と最新治療エビデンス」）。
【０００９】
神経因性疼痛において、慢性的な疼痛症状を訴え、疼痛そのものが日常生活に支障をきたしているような患者に対して鎮痛療法を行うことは、直接、生活（生命）の質（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）を改善することにつながる。しかし、神経因性疼痛にはモルヒネを代表とする中枢性鎮痛薬、非ステロイド性消炎鎮痛薬やステロイドは無効であるとされており、実際の薬物療法では、アミトリプチリンなどの抗うつ薬の処方や、ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、フェニトインなどの抗癲癇薬、メキシレチンなどの抗不整脈薬が転用、処方されている。ところが、これらの薬物には、副作用として、アミトリプチリンには口渇、眠気、鎮静、便秘、排尿困難などが、カルバマゼピン、フェニトインにはふらつき、発疹、消化器症状、心毒性などが、ガバペンチンには傾眠やめまいが、メキシレチンにはめまいや消化器症状などが知られている。特異的な神経因性疼痛治療薬ではないこれらの薬物は、薬効と副作用の乖離が悪く、治療の満足度は低い。従って、経口投与でより高い有効性を示し、副作用の少ない神経因性疼痛治療剤が求められている。
【００１０】
近年、ＴＲＰＶ１受容体拮抗作用を有する化合物の研究が進められている。アミド結合
を有する複素環化合物として、例えば、国際公開第０３／０４９７０２号パンフレット（特許文献１）、国際公開第０４／０５６７７４号パンフレット（特許文献２）、国際公開第０４／０６９７９２号パンフレット（特許文献３）、国際公開第０４／１００８６５号パンフレット（特許文献４）、国際公開第０４／１１０９８６号パンフレット（特許文献５）、国際公開第０５／０１６９２２号パンフレット（特許文献６）、国際公開第０５／０３０７６６号パンフレット（特許文献７）、国際公開第０５／０４０１２１号パンフレット（特許文献８）、国際公開第０５／０４６６８３号パンフレット（特許文献９）、国際公開第０５／０７０８８５号パンフレット（特許文献１０）、国際公開第０５／０９５３２９号パンフレット（特許文献１１）、国際公開第０６／００６７４１号パンフレット（特許文献１２）、国際公開第０６／０３８８７１号パンフレット（特許文献１３）、国際公開第０６／０５８３３８号（特許文献１４）、国際公開第０７／０７４９１６号
（特許文献１５）などが知られている。しかしながら、これらの特許文献には、本発明のような２−インドールアクリルアミド類縁体の開示はない。
また、ＴＲＰＶ１受容体作動薬として、国際公開第０４／００７４９５号パンフレット（特許文献１６）が知られているが、この特許文献に開示されている化合物は、３位に電子吸引基を有するピロロピリジンを主骨格とする点で、本発明の化合物とは構造が異なっている。
【００１１】
２−プロペンアミドを有する化合物を開示した従来技術として、
国際公開第００／００６１５３号パンフレット（特許文献１７）、特開平２−１６０７５１号公報（特許文献１８）、国際公開第０４／０７２０２５号パンフレット（特許文献１９）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），第３３巻、第１０号、２８５６−６４頁、１９９０年（非特許文献１）が挙げられる。
特許文献１７にはＣＣＲ５モジュレーターとして、種々の２−プロペンアミドの窒素原子に特定の３−（２−（ビス（１−メチルエチル）アミノ）エトキシ）−４−メトキシフェニル基を有する化合物例が開示されている。
特許文献１８にはリポキシゲナーゼ阻害剤として、２−プロペンアミドの窒素原子に特定の４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル基を有する化合物例が開示されている。
特許文献１９には、ＭＣＨ（メラニン濃縮ホルモン）拮抗薬として、２−プロペンアミドの窒素原子に特定の４−（３−アセチルメチルアミノ）−１−ピロリジニル）フェニル基を有する化合物例が開示されている。
【００１２】
非特許文献１には、ＰＡＦアンタゴニストとして、種々の２−プロペンアミド誘導体が開示されている。 その多くは３位にナフタレン環を有するものであるが、その類似化合
物の例として、インドールを有するものが開示されている。
しかしながら、特許文献１７〜１９及び非特許文献１に開示の２−プロペンアミドを有する化合物には、本発明のような２−インドールアクリルアミド類縁体であり、例えば、本願に定義されるアミドの窒素原子に置換されてもよいアリール基や置換されていてもよいヘテロ環基等が結合した化合物の開示はなく、ＴＲＰＶ１受容体の拮抗作用についての開示も示唆もない。
ＴＰＲＶ１受容体拮抗剤の投与により体温上昇を来すことが報告されている論文として（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４８巻、第６号、１８５７−７２頁、２００５年（非特許文献２）、ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、第２７巻、第１３号、３３６６−７４頁、２００７年（非特許文献３））が挙げられるが、その解決方法については開示がない。また、最近では、ラットにおいて体温上昇を来さないＴＲＰＶ１調節剤の例が報告されつつある（ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・エクスペリメンタル・セラペウティクス（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、第３２６巻、第１号、２１８−２９頁、２００８年（非特許文献４）。しかし、本発明のような２−インドールアクリルアミド類縁体についての示唆はない。
【００１３】
医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなく、吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で厳しいクライテリアを満たすことが要求される。例えば、薬物相互作用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導、排泄経路や体内クリアランス、適用方法（適用部位、方法、目的）等において種々の検討課題が要求され、これらを満たすものはなかなか見出されない。
ＴＲＰＶ１受容体拮抗薬についてもこれらの医薬品開発上の総合的課題は常にあり、いまだ上市されるには至っていない。より具体的には、ＴＲＰＶ1受容体拮抗作用を有する
化合物についても、例えば、代謝安定性が低く経口投与が困難であること、不整脈を起こす危険性があるｈＥＲＧ（human ether-a-go-go related gene）チャネルの阻害活性を示すこと、あるいは吸収性や持続性等の薬物動態が良好ではないなど、有用性や安全性の課題がある。また臨床試験の段階でわかってくる課題もある。例えば、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤の投与に伴う体温変化の少ないことも挙げられるが、この課題を解決する化合物の可能性を示唆する従来技術としては、僅かに非特許文献４において、特定化合物についての考察があるが、化学構造に関する一般的な示唆はない。そしてこれらの問題を可能な限り多く解決し、且つ活性の高い化合物が求められているのである。
加えて、先述した現在神経因性疼痛を含めた疼痛の治療に使用されている従来の薬物より、前出のような副作用の少ない化合物が求められているのである。
【００１４】
【特許文献１】国際公開第０３／０４９７０２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０４／０５６７７４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０４／０６９７９２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０４／１００８６５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０４／１１０９８６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０５／０１６９２２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０５／０３０７６６号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０５／０４０１２１号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０５／０４６６８３号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０５／０７０８８５号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０５／０９５３２９号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０６／００６７４１号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０６／０３８８７１号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０６／０５８３３８号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０７／０７４９１６号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０４／００７４９５号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第００／００６１５３号パンフレット
【特許文献１８】特開平２−１６０７５１号公報
【特許文献１９】国際公開第０４／０７２０２５号パンフレット
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），第３３巻、第１０号、２８５６−６４頁、１９９０年
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４８巻、第６号、１８５７−７２頁、２００５年
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、第２７巻、第１３号、３３６６−７４頁、２００７年
【非特許文献４】ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・エクスペリメンタル・セラペウティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、第３２６巻、第１号、２１８−２９頁、２００８年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
かかる状況下において、経口投与が可能であり、安全性が高く、有効性に優れたＴＲＰＶ１受容体調節剤、とりわけ、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤、あるいはＴＲＰＶ１受容体が関与する疾患の予防または治療剤（とりわけ疼痛の予防または治療剤）が求められている。特に、前述のような従来技術における問題点、より具体的に言えば、アミトリプチリンの副作用である口渇、眠気、鎮静、便秘、排尿困難など；カルバマゼピン、フェニトインの副作用である発疹、消化器症状、心毒性など；ガバペンチンの副作用である傾眠やめまいなど；メキシレチンの副作用であるめまいや消化器症状など；非ステロイド性消炎鎮痛薬の副作用である消化器障害など；あるいはＣＯＸ２阻害剤の副作用である心不全などの副作用の問題点、あるいは、ｈＥＲＧ電流の抑制作用の低減；代謝安定性や吸収性の向上、経口投与可能性、薬物動態や溶解性の改善、体温上昇を来さないなどの取組むべき課題がある。そして、これらの課題の少なくとも１つ以上を克服し、ヒトを含む哺乳動物に対して経口投与可能な薬剤、とりわけ臨床上使い勝手の良い、ＴＲＰＶ１受容体が関与する疾患の予防または治療剤（とりわけ疼痛の予防または治療剤）が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、ＴＲＰＶ１受容体の機能を調節する作用を有する化合物、とりわけ式（Ｉ）で表される２−インドールアクリルアミド類縁体またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、該類縁体を有効成分として含有するＴＲＰＶ１受容体調節剤、とりわけ、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤、あるいは疼痛の予防または治療剤、とりわけ神経因性疼痛の予防または治療剤、繊維筋痛症の予防または治療剤、炎症性疼痛の予防または治療剤よりなるものである。
【発明の効果】
【００１７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、安全性が高く、有効性に優れたＴＲＰＶ１受容体の機能を調節する作用を有する化合物を得るべく、鋭意研究を重ねてきた結果、式（Ｉ）で表される２−インドールアクリルアミド類縁体またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、優れたＴＲＰＶ１受容体の機能を調節する作用を有することを見出し、本発明を完成した。当該化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、経口投与可能な疼痛の予防または治療剤、とりわけ神経因性疼痛、繊維筋痛症の予防または治療剤、炎症性疼痛の予防または治療剤として期待される。
また、この化合物群は、代謝安定性が高いこと、優れた経口吸収性をもつこと、溶解性が良好であること、あるいは体温上昇を来さない（とりわけ、体温変化の少ない）ことなどの少なくとも一つ以上の特徴も有することから有用性が高い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、以下の態様に示される式（Ｉ）で表される２−インドールアクリルアミド類縁体またはその塩またはそれらの溶媒和物、それらを有効成分とする医薬組成物、並びに当該類縁体またはその塩の医薬用途である。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の分子量は特には限定されないが、分子量７００以下であることが好ましい。より好ましくは、分子量５５０以下である。かかる分子量の限定は、近年のドラッグデザインにおいて、化合物の構造を特定する際、薬理学的な特徴のある基本骨格に加え、他の大きな限定要因として日常的に用いられる。
【００１９】
[本発明の態様]
[１]  本発明の態様１
本発明の第１の態様は、
下記式（Ｉ）  
【化２】
2012006837.tif 000002
（式中、ｎは、０〜２の整数を表し； 
Ｒ1  は、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヘ
テロ環基、置換されていてもよいＣ1〜6アルコキシル基、置換されていてもよいＣ1〜6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ1〜6アルカノイル基、Ｃ1〜6アルキルチオ基、Ｃ1〜6アルキルスルフィニル基、Ｃ1〜6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいスルファモイル基、シアノ基またはニトロ基から任意に選ばれる基を表し；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基またはＣ１〜４の直鎖
もしくは分枝鎖のアルコキシル基を表し、当該アルキル基またはアルコキシ基は、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいか、またはヒドロキシル基、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ１〜２のアルキル基もしくはＣ１〜２のアルコキシル基、及びＣ１〜３のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基１〜２個で置換されていてもよいアミノ基から任意に選ばれる基１〜３個で置換されていてもよく；
Ｒ３は、基：−Ａ１−Ａ２を表し、Ａ１は単結合、メチレン基、Ｃ２〜６のアルキレン基、カルボニル基またはスルホニル基を表し、Ａ２は、水素原子、Ｃ１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、Ｃ３〜６のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロ環基を表し、当該Ａ２の炭素原子は、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいか、またはヒドロキシル基、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ１〜２のアルキル基もしくはＣ１〜２のアルコキシル基、及びＣ１〜３のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基１〜２個で置換されていてもよいアミノ基から任意に選ばれる基１〜３個で置換されていてもよく；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基またはフェニル基を表し；
Ｑは、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロ環基を表し；
Ｚは、＝ＣＲ６−（Ｒ６は水素原子または前記Ｒ１と同じ意味を表す）または＝Ｎ−を表す。但し、Ｑが、４−（３−アセチルメチルアミノ）−１−ピロリジニル）フェニル基、３−（２−（ビス（１−メチルエチル）アミノ）エトキシ）−４−メトキシフェニル基、または
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル基である場合を除く。）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物である。
【００２０】
以下に、上記態様［１］の上記式（Ｉ）の化合物中の各基について具体的に説明する。
本発明の化合物に関する説明において、例えば「Ｃ1〜6」とは、構成炭素原子数が１から６であることを示し、特に断らない限り、直鎖、分枝鎖または環状の基を表す。鎖状の基については「構成炭素数１ないし６の直鎖または分枝鎖」を意味する。また、環状の基についてはその「環の構成炭素員数」を意味する。
「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基およびアリール基が挙げられる。
「脂肪族炭化水素基」の例としては、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。
「アルキル基」としては、例えば、Ｃ1〜6（より好ましくはＣ1〜４）の直鎖もしくは
分枝鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。即ち本発明においてＣA〜Ｂアルキル基との表現は、Ａ、Ｂ（各６以下の整数）
の炭素数の範囲において、この例示の中から適宜選択されてよいことが理解される。ＣA
〜Ｂとの表現の意味はアルキル基以外においても同様な意味を表す。
【００２１】
「アルケニル基」の例としては、Ｃ2〜6の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル基、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
「アルキニル基」の例としては、Ｃ2〜6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキニル基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。
「脂環式炭化水素基」の例としては、飽和もしくは不飽和の脂環式炭化水素基を含み、例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、あるいはシクロアルカンジエニル基が挙げられる。
「シクロアルキル基」の例としては、Ｃ３〜６のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
「シクロアルケニル基」の例としては、Ｃ3〜6のシクロアルケニル基、例えば、１−シクロプロペン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、１−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。
「シクロアルカンジエニル基」の例としては、Ｃ4〜6のシクロアルカンジエニル基、例えば、２，４−シクロペンタジエンー１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
【００２２】
「アリール基」の例としては、Ｃ6〜14アリール基、例えば、フェニル、ナフチル、ビ
フェニリル、２−アンスリル、フェナンスリル、アセナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル等、或いはインダニル、テトラヒドロナフチル等の部分的に水素化された縮合アリール等が挙げられる。ここで部分的に水素化されたアリール基とは、部分的水素化された環から任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味し、芳香族部分の水素原子あるいは水素化された部分の水素原子のどちらが除かれてもよい。例えば、テトラヒドロナフチル基であれば、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（−１−イル、−２−イル、−３−イル、−４−イル）基あるいは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（−１−イル、−２−イル、−３−イル、−４−イル）基などが含まれる。より詳細には、例えば、７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル基、７−ヒ
ドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル基や後述するｂ７〜ｂ１４などに記述のアリール基などが挙げられる。また、インダニル基であれば、インダン−１−イル基、インダン−２−イル基、インダン−３−イル基、インダン−４−イル基、インダン−５−イル基、インダン−６−イル基、インダン−７−イル基等が含まれ、より詳細には、例えば、後述するｂ１〜ｂ６に記述のアリール基などが挙げられる。
【００２３】
「へテロ環基」の例としては、ヘテロアリール基、飽和もしくは不飽和の非芳香族のヘテロ環基が挙げられる。これらの環は、炭素原子以外にＮ、Ｏ、Ｓから選択される少なくとも１つのヘテロ原子（好ましくは１〜４個）を含む５〜１４員環、好ましくは５〜１２員環の単環もしくは縮合環を有する環が挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、単環式もしくは縮環式のものがあるが、単環式のヘテロアリール基としては、環員数５〜６のものが好ましく、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，５−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、チアジアジニル等が挙げられる。
また、縮環式のヘテロアリール基としては、環員数８〜１２のものが好ましく、これには上記の５〜６員のヘテロ環が１ないし複数個（好ましくは１〜２個）のアリール環（例えばベンゼン環等）と縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる１価の基などが含まれる。
【００２４】
具体的には、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル（−２−イル）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（−２−イル）、イソベンゾチエニル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル（−２−イル）、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（−２−イル）、１，２−ベンゾイソチアゾリル、２Ｈ−ベンゾピラニル（−３−イル）、（１Ｈ−）ベンズイミダゾリル（−２−イル）、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、ファノキサチニル、チアンスレニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、インドリジニル、（４，５，６，７−）テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル（−２−イル）、（４，５，６，７−）テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジル、（１，２，３，４−）テトラヒドロイソキノリル（−６−イル）、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル（−２−イル）、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、クロメニル（２Ｈ−クロメニル）、１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジル、［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジニル等が挙げられる（括弧内の記載は好ましい態様を示している）。
【００２５】
また、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロナフトピリジニル、テトラヒドロキノキサリニル、クロマニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジニル、イソクロマニル、インドリニル、プテリジニル、２，３−ジ
ヒドロベンゾ［ｂ］[１，４]ジオキシニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−メチルキノリニル、１，３−ジヒドロ−１−オキソイソベンゾフラニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロへプタ [ｂ]ピリジルなどの部分的に水素化された縮環式へテロ
アリール基等も挙げられる。ここで部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基等とは、上記の基環員数８〜１２のものが好ましく、これに５〜６員の芳香環が１ないし複数個（好ましくは１〜２個）の芳香環（例えばベンゼン環等）と縮合して形成された環が部分的水素化された環から任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味し、芳香族部分の水素原子あるいは水素化された部分の水素原子のどちらが除かれてもよい。例えば、テトラヒドロキノリニル基であれば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル基あるいは１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基などが含まれる。これらの基には、任意の水素原子を除く位置により、例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル基であれば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル基あるいは５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基などが例示され、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基であれば、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル基あるいは１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル基などが例示される。
【００２６】
「非芳香族のヘテロ環基」の例としては、３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族のヘテロ環基が含まれ、例えば、アゼチジニル、オキシラニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、オキセパニル等が挙げられる。
「ハロゲン原子」の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「Ｃ1〜6アルコキシル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルコキシル基をあらわすが、包括的にはＲＯ−（Ｒは上述に列記された各Ｃ1〜6アルキル基）で表される基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、１−シクロプロピルエチルオキシ、２−シクロプロピルエチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、２−シクロブチルエチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ等が挙げられる。
【００２７】
「Ｃ1〜6アルコキシカルボニル基」の例としては、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルコキシル基を有し、例えばメトシキカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基，ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロプロピルメチルオキシカルボニル基、１−シクロプロピルエチルオキシカルボニル基、２−シクロプロピルエチルオキシカルボニル基、シクロブチルメチルオキシカルボニル基、２−シクロブチルエチルオキシカルボニル基、シクロペンチルメチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２８】
「Ｃ1〜6アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ基」とは、アミノ基の一つ又は二つの水素原子が「直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜6アルキル基」で置換されていてもよいアミノ基を意味する。具体的には、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基
、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジ−イソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロプルアミノ基、ブチルメチルアミノ基、ブチルエチルアミノ基、ブチルプロピルアミノ基等が挙げられる。
【００２９】
「保護されていてもよい水酸基」の保護基としては、メチル基・ｔｅｒｔ−ブチル基・ベンジル基・トリチル基・メトキシメチル基等のアルキル系保護基、トリメチルシリル基・ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル系保護基、ホルミル基・アセチル基・ベンゾイル基等のアシル系保護基、メトキシカルボニル基・ベンジルオキシカルボニル基等のカルボネート系保護基が挙げられる。
「保護されていてもよいカルボキシル基」の保護基としては、メチル基・エチル基・ｔｅｒｔ−ブチル基・ベンジル基・ジフェニルメチル基・トリチル基等のアルキルエステル系保護基、トリメチルシリル基・ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリルエステル系保護基等が挙げられる。
【００３０】
「Ｃ1〜6アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基」とは、カルバモイル基の窒素原子上の一つ又は二つの水素原子が「直鎖もしくは分枝鎖のＣ1
〜6アルキル基」で置換されていてもよいカルバモイル基を意味する。具体的には、例え
ばカルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、イソペンチルカルバモイル基、ヘキシルカルバモイル基、イソヘキシルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジ−イソプロピルカルバモイル基、ジブチルカルバモイル基、ジペンチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、エチルプロプルカルバモイル基、ブチルメチルカルバモイル基、ブチルエチルカルバモイル基、ブチルプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「Ｃ1〜6アルカノイル基」の例としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。
【００３１】
「Ｃ1〜6アルキルチオ基」の例としては、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキル基を有し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、１，２−ジメチルプロピルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、ヘキシルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基、１−シクロプロピルエチルチオ基、２−シクロプロピルエチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、２−シクロブチルエチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基等が挙げられる。
「Ｃ1〜6アルキルスルフィニル基」の例としては、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキル基を有し、例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、イソペンチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルフィニル基、ネオペンチルスルフィニル基、２−メチルブチルスルフィニル基、１，２−ジメチルプロピルスルフィニル基、１−エチルプロピルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基、シクロプロピルスルフィニル基、シクロブチルスルフィニル基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルフィニル基、シクロプロピルメチルスルフィニル基、１−シクロプロピルエチルスルフィニル基、２−シクロプロピルエチルスルフィニル基、シクロブチルメチル
スルフィニル基、２−シクロブチルエチルスルフィニル基、シクロペンチルメチルスルフィニル基等が挙げられる。
【００３２】
「Ｃ1〜6アルキルスルホニル基」の例としては、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキル基を有し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、２−メチルブチルスルホニル基、１，２−ジメチルプロピルスルホニル基、１−エチルプロピルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基、シクロプロピルメチルスルホニル基、１−シクロプロピルエチルスルホニル基、２−シクロプロピルエチルスルホニル基、シクロブチルメチルスルホニル基、２−シクロブチルエチルスルホニル基、シクロペンチルメチルスルホニル基等が挙げられる。
【００３３】
「Ｃ1〜6アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいスルファモイル基」とは、スルファモイル基の窒素原子上の一つ又は二つの水素原子が「直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜6アルキル基」で置換されていてもよいスルファモイル基を意味する。具体的には、例えばスルファモイル基、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基、シクロプロピルスルファモイル基、ブチルスルファモイル基、イソブチルスルファモイル基、ペンチルスルファモイル基、イソペンチルスルファモイル基、ヘキシルスルファモイル基、イソヘキシルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジプロピルスルファモイル基、ジ−イソプロピルスルファモイル基、ジブチルスルファモイル基、ジペンチルスルファモイル基、エチルメチルスルファモイル基、メチルプロピルスルファモイル基、エチルプロプルスルファモイル基、ブチルメチルスルファモイル基、ブチルエチルスルファモイル基、ブチルプロピルスルファモイル基等が挙げられる。
【００３４】
Ｒ１の定義における、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいヘテロ環基」、「置換されていてもよいＣ1〜6アルコキシル基」、「置換されていてもよいＣ1〜6アルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ1〜6アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいＣ1〜6アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基」、または「置換されていてもよいＣ1〜6アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいスルファモイル基」の「置換基」としては、以下の置換基が挙げられ、任意に１〜５個で置換されていてもよい。例えば、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン原子、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ1〜6アルコキシル、Ｃ2〜6アルケニルオキシ、Ｃ2〜6アルキニルオキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1
〜6アルキルスルフィニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、モノ／ジＣ1〜6アルキルアミノ
、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、Ｃ2〜6アルカノイル、Ｃ2〜6アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ−Ｃ1〜6アルキル、カルボキシ−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコシキカルボニル−Ｃ1〜6アルキル、カルバモイル−Ｃ1〜6アルキル、Ｎ−Ｃ1〜6アルキルカルバモイル−Ｃ1〜6アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1〜6アルキルカルバモイル−Ｃ1〜6アルキル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ベンゾイル、モルホリノ、オキソ、モルホリニルカルボニル、モルホリニルスルホニル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イロキシ、キノキサリン−２−イル、（ピリジン−４−イル）メチル、１，２，３−チアジアゾロ−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ−１−イル、４−クロロフェニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル等の置換基が挙げられるが、置換基中の芳香環は更にハロゲン原子、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルバモイル、Ｃ1〜6ア
ルキル、Ｃ1〜6アルコキシル、モノ／ジＣ1〜6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜6アルキルカルバモイル、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ1〜6アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1〜6アルキルカルバモイルおよびＣ2〜6アルケノイルアミノから選ばれる基１〜５個で置換されていてもよい。
【００３５】
例えば、置換基がヒドロキシル基のＣ１〜６アルキル基である場合、「Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基」として表される基は、上述した炭素数１ないし６の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基にヒドロキシル基が１つ置換した基であるが、置換位置において数多くの位置異性体が存在する。具体的には、ヒドロキシメチル基のほか、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−１−プロピル、２−ヒドロキシ−１−プロピル、１−ヒドロキシ−１−プロピル、１−ヒドロキシ−１−メチル−１−エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−１−エチル、４−ヒドロキシ−１−ブチル、３−ヒドロキシ−１−ブチル、２−ヒドロキシ−１−ブチル、１−ヒドロキシ−１−ブチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１−エチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、５−ヒドロキシ−１−ペンチル、４−ヒドロキシ−１−ペンチル、３−ヒドロキシ−１−ペンチル、２−ヒドロキシ−１−ペンチル、１−ヒドロキシ−１−ペンチル、４−ヒドロキシ−３−メチルブチル、４−ヒドロキシ−２−メチルブチル、４−ヒドロキシ−１−メチルブチル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、３−ヒドロキシ−２−メチルブチル、３−ヒドロキシ−１−メチルブチル、２−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル、６−ヒドロキシ−１−ヘキシル、４−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１−ブチル、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−ブチル等が挙げられる。
【００３６】
例えば、置換基がＣ１〜２のアルコキシル基のＣ１〜６アルキル基である場合、「Ｃ１〜２のアルコキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル基」として表される基は、上述のＣ１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル基の各々において、ヒドロキシル基が、メトキシル基もしくはエトキシル基に置換されたものが該当する。例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシ−１−プロピル、２−メトキシ−１−プロピル、４−メトキシ−１−ブチル、３−メトシキ−２，２−ジメチルプロピル、３−メトキシ−１，１−ジメチルプロピル等が挙げられる。
「Ｃ２〜6のアルキレン基」とは、直鎖もしくは分枝鎖の「Ｃ２〜6」の脂肪族炭化水素の異なる炭素原子から水素２原子が失われて生じる２価の基を表し、例えば、具体的には、エチレン、トリメチレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレンのほか、分枝鎖のもとのして  プロピレン（１−メチル−エチレン）、２−メチル−エチレン、１−エチル−エチレン、２−エチル−エチレン、３−メチル−ｎ−プロピレン、２−メチル−ｎ−プロピレン、１−メチル−ｎ−プロピレン、３−エチル−ｎ−プロピレン、２−エチル−ｎ−プロピレン、１−エチル−ｎ−プロピレン、４−メチル−ｎ−ブチレン、３−メチル−ｎ−ブチレン、２−メチル−ｎ−ブチレン、１−エチル−ｎ−ブチレン、４−エチル−ｎ−ブチレン、３−エチル−ｎ−ブチレン、２−エチル−ｎ−ブチレン、１−エチル−ｎ−ブチレン、５−メチル−ｎ−ペンチレン、４−メチル−ｎ−ペンチレン、３−メチル−ｎ−ペンチレン、２−メチル−ｎ−ペンチレン、１−メチル−ｎ−ペンチレン、
等が挙げられる。
【００３７】
Ｒ2の定義における、「当該アルキル基は、ハロゲン原子１〜５個で置換されていても
よいか、またはヒドロキシル基、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ１〜２のアルキル基もしくはＣ１〜２のアルコキシル基、及びＣ１〜３のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基１〜２個で置換されていてもよいアミノ基から任意に選ばれる基１〜３個で置換されていてもよく」とは、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１〜４のアルキル基または
Ｃ１〜４のアルコキシル基が、
ｉ）ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいか、またはｉｉ）ヒドロキシル基、ｉｉｉ）ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ１〜２のアルキル基もしくはＣ１〜２のアルコキシル基、及び、ｉｖ）直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜３のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基１〜２個で置換されていてもよいアミノ基；から任意に選ばれる基１〜３個で置換されていてもよいことを表す。
ここで、Ｃ１〜２のアルキル基としては、メチル、エチルが挙げられ、Ｃ１〜３のアルキル基としては、前記に加え、プロピル、イソプロピルが挙げられ、Ｃ１〜４のアルキル基としては、前記に加え、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
また、Ｃ１〜２のアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシが挙げられ、Ｃ１〜４のアルコキシル基としては、前記に加え、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
Ｒ３の定義における、「基：−Ａ１−Ａ２」とは、Ａ１とＡ２との組み合わせで表される基である。
【００３８】
例えば、Ａ１が単結合である場合には、「基：−Ａ１−Ａ２」はＡ２と同じ意味であり、水素原子、Ｃ１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、Ｃ３〜６のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロ環基を表し、当該Ａ２の炭素原子は、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいか、またはヒドロキシル基、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ１〜２のアルキル基もしくはＣ１〜２のアルコキシル基、及びＣ１〜３のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基１〜２個で置換されていてもよいアミノ基から任意に選ばれる基１〜３個で置換されていてもよいことを表す。
ここで、「当該Ａ２の炭素原子は、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいか、またはヒドロキシル基、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ１〜２のアルキル基もしくはＣ１〜２のアルコキシル基、及びＣ１〜３のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基１〜２個で置換されていてもよいアミノ基から任意に選ばれる基１〜３個で置換されていてもよく」とは
当該Ａ２の炭素原子が、
ｉ）ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいか、またはｉｉ）ヒドロキシル基、ｉｉｉ）ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ１〜２のアルキル基もしくはＣ１〜２のアルコキシル基、及び、ｉｖ）直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜３のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基１〜２個で置換されていてもよいアミノ基；から任意に選ばれる基１〜３個で置換されていてもよいことを表す。
【００３９】
例えば、Ａ１がメチレン基である場合には、「基：−ＣＨ２−Ａ２」の意味であり、
例えば、Ａ２が「Ｃ１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基」である場合として、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ヘプチル、１−メチル−ヘキシル等が挙げられ；
例えば、Ａ２が「Ｃ３〜６のシクロアルキル基」である場合として、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基が挙げられる。
例えば、Ａ１がＣ２〜6のアルキレン基である場合には、「基：−Ｃ２〜6のアルキレン−Ａ２」の意味であり、前記Ａ１がメチレン基である場合のメチレンをＣ２〜6のアルキ
レンに置換した場合が例示され、例えば、２−（シクロプロピル）エチル基、２−（シクロブチル）エチル基、２−（シクロペンチル）エチル基、２−（シクロヘキシル）エチル基等が挙げらる。
【００４０】
例えば、Ａ１がメチレン基もしくはＣ２〜6のアルキレン基であり、Ａ２がアリール基
もしくはヘテロ環基である場合には、前記「アリール基」が直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜６アルキル基に置換した例（アラルキル基（アリール−Ｃ1〜6アルキル基））として、ベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、フェネチル基、２−（１−ナフチル）エチル基、２−（２−ナフチル）エチル基等が挙げられ、前記「ヘテロ環基」が直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜６アルキル基に置換した例（ヘテロサイクリック−Ｃ1〜6アルキル基）として、例えば、ピロリルメチル、フリルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、１，２，３−トリアゾリルメチル、１，２，４−トリアゾリルメチル、１，２，３−オキサジアゾリルメチル、１，２，４−オキサジアゾリルメチル、１，３，４−オキサジアゾリルメチル、フラザニルメチル、１，２，３−チアジアゾリルメチル、１，２，４−チアジアゾリルメチル、１，３，４−チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、（２−、３−、４−）ピリジルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、１，２，３−トリアジニルメチル、１，２，４−トリアジニルメチル、１，２，５−トリアジニルメチル、１，３，５−トリアジニルメチル、チアジアジニルメチル等の「単環式のヘテロアリール基」が置換した例、及びインドリルメチル、イソインドリルメチル、１Ｈ−インダゾリルメチル、ベンゾフラニル（−２−イル）メチル、イソベンゾフラニルメチル、ベンゾチエニル（−２−イル）メチル、イソベンゾチエニルメチル、ベンズインダゾリルメチル、ベンゾオキサゾリル（−２−イル）メチル、１，２−ベンゾイソオキサゾリルメチル、ベンゾチアゾリル（−２−イル）メチル、１，２−ベンゾイソチアゾリルメチル、２Ｈ−ベンゾピラニル（−３−イル）メチル、（１Ｈ−）ベンズイミダゾリル（−２−イル）メチル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリルメチル、４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルメチル、４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルメチル、キノリルメチル、イソキノリルメチル、シンノリニルメチル、キナゾリニルメチル、キノキザリニルメチル、フタラジニルメチル、ナフチリジニルメチル、プリニルメチル、プテリジニルメチル、カルバゾリルメチル、カルボリニルメチル、アクリジニルメチル、フェノキサジニルメチル、フェノチアジニルメチル、フェナジニルメチル、ファノキサチニルメチル、チアンスレニルメチル、フェナンスリジニルメチル、フェナンスロリニルメチル、インドリジニルメチル、（４，５，６，７−）テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル（−２−イル）メチル、（４，５，６，７−）テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジルメチル、（１，２，３，４−）テトラヒドロイソキノリル（−６−イル）メチル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル（−２−イル）メチル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニルメチル、ピラゾ［１，５−ａ］ピリジルメチル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルメチル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジルメチル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルメチル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジニルメチル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３��ａ］ピリジルメチル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニルメチル、クロメニル（２Ｈ−クロメニル）メチル、１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジルメチル、［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジニルメチル等の「縮環式のヘテロアリール基」が置換した例、及び
アゼチジニルメチル、オキシラニルメチル、オキセタニルメチル、チエタニルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、チオラニルメチル、ピラゾリニルメチル、ピラゾリジニルメチル、ピペリジルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、オキサゾリニルメチル、チアゾリニルメチル、チオモルホリニルメチル、キヌクリジニルメチル、オキセパニルメチル等の「非芳香族のヘテロ環基（３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族のヘテロ環基）」が置換した例が挙げられる。  
【００４１】
例えば、Ａ１がカルボニル基である場合には、ホルミル基、またはＣ１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルカルボニル基、Ｃ３〜６のシクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基またはヘテロサイクリックカルボニル基を表し、当該Ａ２の炭素原子は、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいか、またはヒドロキシル基、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ１〜２のアルキル基もしくはＣ１〜２のアルコキシル基、及びＣ１〜３のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基１〜２個で置換されていてもよいアミノ基から任意に選ばれる基１〜３個で置換されていてもよく、また当該Ａ２の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜６アルキル基は、Ｃ３〜６のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロ環基でから任意に選ばれる基で１置換されていてもよいことを表す。
「Ｃ1〜6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルカルボニル基」の例としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。
「Ｃ３〜６のシクロアルキルカルボニル基」の例としては、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基等が挙げられる。
「アリールカルボニル基」の例としては、前記アリール基にカルボニル基が結合した基、例えば、ベンゾイル基、ナフチルカルボニル基等のＣ6〜14アリールカルボニル基が挙
げられる。
【００４２】
「ヘテロサイクリックカルボニル基」の例としては、前記へテロ環基（例えば、ヘテロアリール基、飽和もしくは不飽和の非芳香族のヘテロ環基等）にカルボニル基が結合した基、例えば、ピロリルカルボニル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、１，２，３−トリアゾリルカルボニル、１，２，４−トリアゾリルカルボニル、１，２，３−オキサジアゾリルカルボニル、１，２，４−オキサジアゾリルカルボニル、１，３，４−オキサジアゾリルカルボニル、フラザニルカルボニル、１，２，３−チアジアゾリルカルボニル、１，２，４−チアジアゾリルカルボニル、１，３，４−チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、１，２，３−トリアジニルカルボニル、１，２，４−トリアジニルカルボニル、１，２，５−トリアジニルカルボニル、１，３，５−トリアジニルカルボニル、チアジアジニルカルボニル等の単環式のへテロアリール環を有する基；
インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、１Ｈ−インダゾリルカルボニル、ベンゾフラニル（−２−イル）カルボニル、イソベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニル（−２−イル）カルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、ベンズインダゾリルカルボニル、ベンゾオキサゾリル（−２−イル）カルボニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリルカルボニル、ベンゾチアゾリル（−２−イル）カルボニル、１，２−ベンゾイソチアゾリルカルボニル、２Ｈ−ベンゾピラニル（−３−イル）カルボニル、（１Ｈ−）ベンズイミダゾリル（−２−イル）カルボニル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリルカルボニル、４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルカルボニル、４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルカルボニル、キノリルカルボニル、イソキノリルカルボニル、シンノリニルカルボニル、キナゾリニルカルボニル、キノキザリニルカルボニル、フタラジニルカルボニル、ナフチリジニルカルボニル、プリニルカルボニル、プテリジニルカルボニル、カルバゾリルカルボニル、カルボリニルカルボニル、アクリジニルカルボニル、フェノキサジニルカルボニル、フェノチアジニルカルボニル、フェナジニルカルボニル、ファノキサチニルカルボニル、チアンスレニルカルボニル、フェナンスリジニルカルボニル、フェナンスロリニルカルボニル、インドリジニルカルボニル、（４，５，６，７−）テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル（−２−イル）カルボニル、（４，５，６，７−）テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジルカルボニル、（１，２，３，４−）テトラヒドロイソキノリル（−６−イル
）カルボニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル（−２−イル）カルボニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニルカルボニル、ピラゾ［１，５−ａ］ピリジルカルボニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルカルボニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジルカルボニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルカルボニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジニルカルボニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジルカルボニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニルカルボニル、クロメニル（２Ｈ−クロメニル）カルボニル、１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジルカルボニル、［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジニルカルボニル等の縮環式ヘテロアリール環を有する基等が挙げられる（括弧内の記載は好ましい態様を示している）。
【００４３】
例えば、Ａ１がスルホニル基である場合には、Ｃ１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルスルホニル基、Ｃ３〜６のシクロアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはヘテロサイクリックスルホニル基を表し、当該Ａ２の炭素原子は、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいか、またはヒドロキシル基、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ１〜２のアルキル基もしくはＣ１〜２のアルコキシル基、及びＣ１〜３のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基１〜２個で置換されていてもよいアミノ基から任意に選ばれる基１〜３個で置換されていてもよく、また当該Ａ２の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜６アルキル基は、Ｃ３〜６のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロ環基でから任意に選ばれる基で１置換されていてもよいことを表す。
「Ｃ1〜6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルスルホニル基」の例としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、２−メチルブチルスルホニル基、１，２−ジメチルプロピルスルホニル基、１−エチルプロピルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
「Ｃ３〜６のシクロアルキルスルホニル基」の例としては、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
「アリールスルホニル基」の例としては、前記アリール基にスルホニル基が結合した基、例えば、ベンゼンスルホニル基、ナフチルスルホニル基等のＣ6〜14アリールスルホニ
ル基が挙げられる。
【００４４】
「ヘテロサイクリックスルホニル基」の例としては、前記へテロ環基にスルホニル基が結合した基、例えば、ピロリルスルホニル、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、イミダゾリルスルホニル、オキサゾリルスルホニル、イソオキサゾリルスルホニル、チアゾリルスルホニル、イソチアゾリルスルホニル、ピラゾリルスルホニル、１，２，３−トリアゾリルスルホニル、１，２，４−トリアゾリルスルホニル、１，２，３−オキサジアゾリルスルホニル、１，２，４−オキサジアゾリルスルホニル、１，３，４−オキサジアゾリルスルホニル、フラザニルスルホニル、１，２，３−チアジアゾリルスルホニル、１，２，４−チアジアゾリルスルホニル、１，３，４−チアジアゾリルスルホニル、テトラゾリルスルホニル、ピリジルスルホニル、ピリダジニルスルホニル、ピリミジニルスルホニル、ピラジニルスルホニル、１，２，３−トリアジニルスルホニル、１，２，４−トリアジニルスルホニル、１，２，５−トリアジニルスルホニル、１，３，５−トリアジニルスルホニル、チアジアジニルスルホニル等の単環式のへテロアリール環を有する基；
インドリルスルホニル、イソインドリルスルホニル、１Ｈ−インダゾリルスルホニル、ベンゾフラニル（−２−イル）スルホニル、イソベンゾフラニルスルホニル、ベンゾチエニル（−２−イル）スルホニル、イソベンゾチエニルスルホニル、ベンズインダゾリルスルホニル、ベンゾオキサゾリル（−２−イル）スルホニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリルスルホニル、ベンゾチアゾリル（−２−イル）スルホニル、１，２−ベンゾイソチア
ゾリルスルホニル、２Ｈ−ベンゾピラニル（−３−イル）スルホニル、（１Ｈ−）ベンズイミダゾリル（−２−イル）スルホニル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリルスルホニル、４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルスルホニル、４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルスルホニル、キノリルスルホニル、イソキノリルスルホニル、シンノリニルスルホニル、キナゾリニルスルホニル、キノキザリニルスルホニル、フタラジニルスルホニル、ナフチリジニルスルホニル、プリニルスルホニル、プテリジニルスルホニル、カルバゾリルスルホニル、カルボリニルスルホニル、アクリジニルスルホニル、フェノキサジニルスルホニル、フェノチアジニルスルホニル、フェナジニルスルホニル、ファノキサチニルスルホニル、チアンスレニルスルホニル、フェナンスリジニルスルホニル、フェナンスロリニルスルホニル、インドリジニルスルホニル、（４，５，６，７−）テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル（−２−イル）スルホニル、（４，５，６，７−）テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジルスルホニル、（１，２，３，４−）テトラヒドロイソキノリル（−６−イル）スルホニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル（−２−イル）スルホニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニルスルホニル、ピラゾ［１，５−ａ］ピリジルスルホニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルスルホニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジルスルホニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルスルホニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジニルスルホニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジルスルホニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニルスルホニル、クロメニル（２Ｈ−クロメニル）スルホニル、１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジルスルホニル、［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジニルスルホニル等が挙げられる（括弧内の記載は好ましい態様を示している）。
【００４５】
Ｑの定義における、「置換されていてもよいアリール基」または「置換されていてもよいヘテロ環基」の「アリール基」または「ヘテロ環基」とは、前述の「炭化水素基」の例として挙げられた「アリール基」、あるいは「へテロ環基」と同じ意味を表し、当該「置換基」としては、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン原子、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ1〜6アルコキシル、Ｃ2〜6アルケニルオキシ、Ｃ2〜6アルキニルオキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルキルスルフィニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、モノ／ジＣ1〜6アルキルアミノ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、Ｃ2〜6アルカノイル、Ｃ2〜6アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ−Ｃ1〜6アルキル、カルボキシ−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコシキカルボニル−Ｃ1〜6アルキル、カルバモイル−Ｃ1〜6アルキル、Ｎ−Ｃ1〜6アルキルカルバモイル−Ｃ1〜6アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1〜6アルキルカルバモイル−Ｃ1〜6アルキル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ベンゾイル、モルホリノ、オキソ、モルホリニルカルボニル、モルホリニルスルホニル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イロキシ、キノキサリン−２−イル、（ピリジン−４−イル）メチル、１，２，３−チアジアゾロ−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ−１−イル、４−クロロフェニル等の置換基が挙げられるが、置換基中の芳香環は更にハロゲン原子、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルバモイル、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシル、モノ／ジＣ1〜6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜6アルキルカルバモイル、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ1〜6アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1〜6アルキルカルバモイルおよびＣ2
〜6アルケノイルアミノ１〜５個で置換されていてもよい。
【００４６】
[１−１]  式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ1  は、ハロゲン原子、置換されて
いてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいＣ1〜6アルコキシル基、置換されていてもよいＣ1〜6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいＣ1
〜6アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ1〜6アル
カノイル基、Ｃ1〜6アルキルチオ基、Ｃ1〜6アルキルスルフィニル基、Ｃ1〜6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいスルファモイル基、シアノ基またはニトロ基から任意に選ばれる基を表す。
【００４７】
［１−１−ａ］
態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1は、好ましくは、ハロゲン原子、及
び置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヘテロ環基もしくは置換されていてもよいＣ1〜6アルコキシル基等が挙げられる。「置換されていてもよい炭化水素基」もしくは「置換されていてもよいヘテロ環基」として、例えば、
（１）Ｃ1〜６アルキル基、（２）Ｃ2〜6アルケニル基、または（３）Ｃ2〜6アルキニ
ル基、（４）Ｃ3〜6シクロアルキル基、（５）Ｃ3〜6のシクロアルケニル基、（６）Ｃ4
〜6シクロアルカンジエニル基、（７）Ｃ6〜14アリール基、（８）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式ヘテロアリール基、（ii）８〜１２員の縮環式ヘテロアリール基、（iii)３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族ヘテロ環基の何れかのヘテロ環基、或いは（９）置換されていてもよいＣ1〜6アルコキシル基であり、上記（１）〜（９）のそれぞれの基は、置換されていないかまたは以下に示される置換基（前記態様「１」で  Ｒ１の定義における「置換基」として挙げた基）で任意に１〜５個置換されていてもよい。当該置換基としては、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン原子、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ1〜6アルコキシル、Ｃ2〜6アルケニルオキシ、Ｃ2〜6アルキニルオキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルキルスルフィニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、モノ／ジＣ1〜6アルキルアミノ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、Ｃ2〜6アルカノイル、Ｃ2〜6アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ−Ｃ1〜6アルキル、カルボキシ−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコシキカルボニル−Ｃ1〜6アルキル、カルバモイル−Ｃ1〜6アルキル、Ｎ−Ｃ1〜6アルキルカルバモイル−Ｃ1〜6アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1〜6アルキルカルバモイル−Ｃ1〜6アルキル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ベンゾイル、モルホリノ、オキソ、モルホリニルカルボニル、モルホリニルスルホニル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イロキシ、キノキサリン−２−イル、（ピリジン−４−イル）メチル、１，２，３−チアジアゾロ−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ−１−イル、４−クロロフェニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル等の置換基が挙げられるが、置換基中の芳香環は更にハロゲン原子、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルバモイル、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシル、モノ／ジＣ1〜6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜6アルキルカルバモイル、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ1〜6アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1
〜6アルキルカルバモイルおよびＣ2〜6アルケノイルアミノから選ばれる基１〜５個で置
換されていてもよい。
【００４８】
［１−１−ｂ］  好ましくは、Ｒ1 は、ハロゲン原子、及び（１）Ｃ1〜6アルキル基、（９）Ｃ1〜6アルコキシル基であり、ここで（１）および（９）の各基は、更に上述の前記態様「１」で  Ｒ１の定義における「置換基」として挙げた基で任意に１〜５個置換されていてもよい。
［１−１−ｃ］  より好ましくは、Ｒ1 は、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、及びハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル基（とりわけＣ1〜4のアルキル基）もしくはＣ1〜6アルコキシル基（とりわけＣ1〜
４アルコキシル基）である。
［１−１−ｄ］  更に好ましくは、Ｒ1 は、ハロゲン原子（とりわけ、フッ素原子、塩素原子が好ましい）、及び、Ｃ1〜4のアルキル基もしくはＣ1〜４アルコキシル基）、Ｃ
１〜４のアルキル基またはＣ１〜４のアルコキシル基の炭素鎖が１〜５個のハロゲン原子で任意に置換されている基から選ばれる基を表し；より具体的には、Ｒ1は、フッ素原子
、塩素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、トリフルオロメチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等である。
［１−１−ｅ］  特に好ましくは、Ｒ1は、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、
イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシであり、特別に好ましくは、Ｒ1はフッ素原子、塩素原子、メチル、イソ
プロピル、メトキシ、トリフルオロメトキシである。
【００４９】
［１−２］  態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ1の置換位置は、以
下の式（Ｉ）に示す位置、すなわち、図中に示した４位、５位、６位、７位が許される。
【化３】
2012006837.tif 000003
ここで、Ｚが、＝ＣＨ−である場合には、当該水素原子はＲ１で置換されていてもよい。より好ましくは、
［１−２−ａ］
Ｒ１の少なくとも１つが、５位であることが好ましい。
［１−２−ｂ］
従って、ｎが１のとき、好ましくは、式（Ｉ）において、Ｒ１の置換位置が５位でありこれらにおいて、Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシル基、または、これらの基の炭素鎖が１〜５個のハロゲン原子で任意に置換されている基から選ばれる基を表す（より具体的には、Ｒ1は、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、トリフルオロメチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシである。より好ましくは、Ｒ1は、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、イソプ
ロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシであり、特別に好ましくは、Ｒ1はフッ素原子、塩素原子、メチル、イソプロピ
ル、メトキシ、トリフルオロメトキシである。）。
【００５０】
［１−３］態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ2は、水素原子、Ｃ１
〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基またはＣ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシル基を表し、当該アルキル基またはアルコキシ基は、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいか、またはヒドロキシル基、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ１〜２のアルキル基もしくはＣ１〜２のアルコキシル基、及びＣ１〜３のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基１〜２個で置換されていてもよいアミノ基から任意に選ばれる基１〜３個で置換されていてもよい。
［１−３−ａ］態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、好ましくは、Ｒ2 は、水素原子、Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基またはＣ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシル基を表し、より具体的には、水素原子、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
［１−３−ｂ］より好ましくは、Ｒ2 は、水素原子、Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基またはＣ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシル基を表し、より具体的には、水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ等が挙げられる。特に好ましくは、水素原子、メチルが挙げられる。
【００５１】
［１−４］  態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ３は、基：−Ａ１−Ａ２を表し、Ａ１は単結合、メチレン基、Ｃ２〜６のアルキレン基、カルボニル基またはスルホニル基を表し、Ａ２は、水素原子、Ｃ１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、Ｃ３〜６のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロ環基を表し、当該Ａ２の炭素原子は、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいか、またはヒドロキシル基、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ１〜２のアルキル基もしくはＣ１〜２のアルコキシル基、及びＣ１〜３のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基１〜２個で置換されていてもよいアミノ基から任意に選ばれる基１〜３個で置換されていてもよい。
［１−４−ａ］好ましくは、Ｒ３において、Ａ１は単結合、メチレン基、カルボニル基またはスルホニル基である。
［１−４−ｂ］好ましくは、Ｒ３において、Ａ２は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜４のアルキル基、Ｃ３〜６のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロ環基を表し、当該Ａ２の炭素原子は、ハロゲン原子１〜３個で置換されていてもよいか、またはヒドロキシル基、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ１〜２のアルキル基もしくはＣ１〜２のアルコキシル基、及びＣ１〜３のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基１〜２個で置換されていてもよいアミノ基から任意に選ばれる基１個で置換されていてもよい。より具体的には、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、モルホリノ（４−モルホリニル）、２−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
【００５２】
［１−４−ｃ］好ましくは、Ｒ３は、基：−Ａ１−Ａ２として、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−メトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソプロピルスルホニル、ピバロイル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、シクロへキシルメチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルスルホニル、フェニル、ベンジル、３−フルオロフェニル、３−フルオロベンジル、４−フルオロフェニル、４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルベンジル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロピラニルメチル、４−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロフラニル等が挙げられ；
より好ましくは、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソプロピルスルホニル、ピバロイル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、シクロへキシルメチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルスルホニル、フェニル、ベンジル、３−フルオロフェニル、３−フルオロベンジル、４−フルオロフェニル、４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルベンジル、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロピラニルメチル、４−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニルメチル等が挙げられる。
特に好ましくは、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、シクロヘキシル、シクロへキシルメチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルスルホニル、イソプロピルスルホニル、３−フルオロフェニル、３−フルオロベンジル、４−フルオロフェニル、４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルベンジル、２−テトラヒドロピラニルメチル、２−メトキシエチル等が挙げられる。
【００５３】
［１−５］態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基またはフェニル基を表す。
［１−５−ａ］好ましくは、Ｒ４は、水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基が挙げられ、水素原子またはメチル基であることがより好ましい。
［１−５−ｂ］好ましくは、Ｒ５は、水素原子が挙げられる。  
【００５４】
［１−６］態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｑは、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロ環基を表す。Ｑの定義における、「置換されていてもよいアリール基」または「置換されていてもよいヘテロ環基」の「アリール基」または「ヘテロ環基」とは、前述の態様「１」と同じ意味を表すが、好ましくは、Ｑ−として、置換されていてもよい二環性のヘテロ環基もしくはアリール基、或いは特定の置換基を有する単環のアリールもしくはヘテロ環基があげられる。例えば、「二環性のヘテロ環基」には、態様［１］に記載の「縮環式のヘテロアリール基」として、環員数８〜１２のものが挙げられ、これには上記の５〜６員のヘテロ環が１ないし複数個（好ましくは１〜２個）のアリール環（例えばベンゼン環等）と縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる１価の基などが含まれる。また、「二環性のアリール基」には、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル等、或いはインダニル、テトラヒドロナフチル等の部分的に水素化された縮合アリール等のＣ９〜12アリール基が挙げられる。ここで部分的に水素化されたアリール基とは、部分的水素化された環から任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味し、芳香族部分の水素原子あるいは水素化された部分の水素原子のどちらが除かれてもよい。例えば、テトラヒドロナフチル基であれば、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（−１−イル、−２−イル、−３−イル、−４−イル）基あるいは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（−１−イル、−２−イル、−３−イル、−４−イル）基、インダニル基（１−イル、２−イル、３−イル、４−イル、５−イル、６−イル、７−イル）などが含まれる。これら「置換されていてもよい」の置換基は、前記［１］のＱの定義における「置換基」として列挙した置換基が挙げられ、当該置換基１〜３個で置換されていてもよい。
【００５５】
より具体的には、以下の式（Ｑ１）、式（Ｑ２）、式（Ｑ３）が挙げられる。
【化４】
2012006837.tif 000004
［１−６−ａ］ここで、Ｑ１において、各定義について説明する。
［１−６−ａ−１］式Ｑ１において、ｋは０〜２の整数を表し、ｊは０または１の整数を表す。ｊが０であることが好ましい。また、ｋが０または１であることが好ましく、ｋが０であることがより好ましい。
【００５６】
［１−６−ａ−２］式Ｑ１において、Ｒ７は、水素原子、またはハロゲン原子、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ1〜6アルコキシル、Ｃ2〜6アルケニルオキシ、Ｃ2〜6アルキニルオキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルキルスルフィニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、モノ／ジＣ1〜6アルキルアミノ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、Ｃ2〜6アルカノイル、Ｃ2〜6アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ−Ｃ1〜6アルキル、カルボキシ−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコシキカルボニル−Ｃ1〜6アルキル、カルバモイル−Ｃ1〜6アルキル、Ｎ−Ｃ1
〜6アルキルカルバモイル−Ｃ1〜6アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1〜6アルキルカルバモイル−
Ｃ1〜6アルキル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ベンジルベンゾイル、モルホリノ、ピペラジノ、オキソ、オキシラニル、テトラヒドロフラニル等の置換基で１または２置換されていてもよいＣ1〜6アルキル基もしくはテトラヒドロピラニル基（好ましくは、テトラヒドロピラン−４−イル基）であることが好ましい。
［１−６−ａ−２ａ］式Ｑ１においてＲ７は、水素原子、またはアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルコキシル、モノ／ジＣ1〜6アルキルアミノ、モルホリノ、ピペラジノ、オキソ、オキシラニル、テトラヒドロフラニル等の置換基で１または２置換されていてもよいＣ1〜6アルキル基であることが、より好ましい。
【００５７】
［１−６−ａ−２ｂ］より好ましいＲ７の置換基における「Ｃ1〜6アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル等が挙げられ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチルであることが好ましい。
［１−６−ａ−２ｃ］式（Ｑ１）で表される化合物においてＲ７は、水素原子、またはアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルコキシル、モノ／ジＣ1〜6アルキルアミノ、フェニル等の置換基で１または２置換されていてもよいメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基もしくはブチル基であることが、特別に好ましく、より具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、アミノメチル基、（２−）アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、（２−）ヒドロキシエチル基、（３−）ヒドロキシプロパン−１−イル基、（４−）ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−２，２−ジメチルエチル基、１，３−ジヒドロキシ−プロパン−２−イル基、１−メチル−２−ヒドロキシエチル基、２−ヒロドキシ−プロパン−１−イル基、メトキシエチル基、（２−）エトキシエチル基、（２−）Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル基、（２−）Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル基、ベンジル基、フェネチル基、オキシラニルメチル基、（２−）テトラヒドロフラニルメチル等（括弧内は好ましい態様を示している）が挙げられる。
【００５８】
［１−６−ａ−３］式（Ｑ１）におけるＲ８としては、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1〜４のアルキル基、置換されていてもよい非芳香族のヘテロ環基、
置換されていてもよいＣ1〜４アルコキシル基、または置換されていてもよいＣ1〜４アル
キル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ基から任意に選ばれる基が挙げられる。
ここで、「置換されていてもよい非芳香族のヘテロ環基」の非芳香族のヘテロ環基としては、前記態様［１］で例示されたものと同じ意味を表し、例えば、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリニル、オキセパニル、チオモルホリニル等が挙げられる。また「置換されていてもよいＣ1〜４アルキル基でモ
ノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ基」において、Ｃ1〜４アルキル基でモノ
−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ基とは、アミノ基の一つ又は二つの水素原子が前記「Ｃ1〜４アルキル基」で置換されていてもよいアミノ基を意味し、具体的には、
アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジ−イソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロプルアミノ基、ブチルメチルアミノ基、ブチルエチルアミノ基、ブチルプロピルアミノ基等が挙げられる。これら「置換されていてもよい」の置換基は、前記［１］のＱの定義における「置換基」として列挙した置換基が挙げられ、当該置換基１〜３個で置換されていてもよい。
【００５９】
［１−６−ａ−３ａ］好ましくは、式（Ｑ１）のＲ８としては、水素原子、またはメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、アゼチジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、チアゾリニル基、オキセパニル基、チオモルホリニル基または置換されていてもよいＣ1〜２アルキルで置換され
ていてもよいアミノ基からなる群から選ばれる基が挙げられ、これら各基は、前記［１］でＱの定義における「置換基」として列挙した置換基が挙げられ、例えば、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルコキシル、モノ／ジＣ1〜6アルキルアミノ、オキソ等の置換基で置換されていてもよく、「置換されていてもよいＣ1〜２アルキ
ル」の置換基としては、例えば、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルコキシル、モノ／ジＣ1〜6アルキルアミノ、オキソ、４−ピラノイル等の置換基が挙げられる。
［１−６−ａ−３ｂ］  より好ましいＲ８としては、具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、３−ヒドロキシプロポキシ基、；４−モルホリニル基、２，６−ジメチル−４−モルホリニル基、１−ピペリジニル基、４−オキソ−１−ピペリジニル基、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル基、４−メトキシ−１−ピペリジニル基、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル基、１−ピペラジニル基、４−メチル−ピペラジニル基、ピロリジニル基、（３Ｓ)−フルオロ−ピロリジニル基、（３Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジニル基、チア
ゾリニル基、オキセパニル基、チオモルホリニル基、（２Ｓ)−ヒドロキシメチル−ピロ
リジニル基、（２Ｓ)−メトキシメチル−ピロリジニル基、；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基
、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピラノイル）アミノ基等が挙げられる。更に好ましいＲ８としては、水素原子である。
【００６０】
［１−６−ａ−４］  式（Ｑ１）におけるＷは、メチレン基、カルボニル基またはスルホニル基である。Ｗがカルボニル基またはスルホニル基であることが好ましい。
［１−６−ａ−５］式（Ｑ１）におけるＬ１及びＬ２は、各々独立に、単結合、−ＣＲ９ＡＲ９Ｂ−、酸素原子、−ＮＲ１０−または−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ｔは０〜２の整数）を表す。
［１−６−ａ−５ａ］好ましいＬ１及びＬ２としては、Ｌ１及びＬ２が同一の場合には、単結合または−ＣＲ９ＡＲ９Ｂ−であり、Ｌ１及びＬ２が異なる場合には、いずれか一
方が−ＣＲ９ＡＲ９Ｂ−であり、他方が酸素原子、−ＮＲ１０−（Ｒ１０は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヘテロ環基もしくは置換されていてもよいアシル基を表す）または−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ｔは０〜２の整数）である。Ｗがメチレン基である場合には、Ｌ１が酸素原子及びＬ２が−ＣＲ９ＡＲ９Ｂ−を表す。
【００６１】
［１−６−ａ−５ｂ］  より好ましいＬ１及びＬ２として、Ｌ１が−ＣＲ９ＡＲ９Ｂ−である場合に、Ｌ２が−ＣＲ９ＡＲ９Ｂ−、酸素原子、−ＮＲ１０−、または−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ｔは０〜２の整数）である場合が挙げられる。より好ましいＬ１及びＬ２として、Ｌ２が−ＣＲ９ＡＲ９Ｂ−である場合に、Ｌ１が−ＣＲ９ＡＲ９Ｂ−、酸素原子、−ＮＲ１０−、または−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ｔは０〜２の整数）である場合が挙げられる。より具体的に記載すると、Ｌ１及びＬ２の間の実線と破線が、単結合である場合には、Ｌ１及びＬ２の部分は以下のような式で表すことができ、
【化５】
2012006837.tif 000005
Ｒ９Ｂが水素原子であることがより好ましい。また、Ｌ１及びＬ２の間の実線と破線が、二重結合である場合には、Ｌ１及びＬ２の部分は以下のような式で表すことができ、
【化６】
2012006837.tif 000006
ここで、Ｌ１’及びＬ２’は、−ＣＲ９Ｂ＝もしくは−Ｎ＝である。
【００６２】
［１−６−ａ−５ｃ］  更に好ましいＬ１及びＬ２として、Ｌ２が−ＣＲ９ＡＲ９Ｂ−である場合に、Ｌ１が−ＣＲ９ＡＲ９Ｂ−、酸素原子、−ＮＲ１０−、または−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ｔは０〜２の整数）である場合が挙げられる。
Ｌ１及びＬ２の間の実線と破線は単結合もしくは二重結合を示しているが、Ｌ１及びＬ２の部分は以下のような式で表すことができ、
【化７】
2012006837.tif 000007
ここで、Ｌ１’は、−ＣＲ９Ｂ＝もしくは−Ｎ＝である。より好ましくは、Ｌ２’中のＲ９Ｂは水素原子である。
【００６３】
［１−６−ａ−５ｄ］特に好ましいＬ１及びＬ２として、Ｌ１が−ＣＨ２−である場合に、Ｌ２が−ＣＲ９ＡＨ−である場合、或いはＬ１が−ＣＨ＝である場合に、Ｌ２が−ＣＨ２−である場合、が挙げられ、ここで、Ｒ９Ａとして、特に好ましくは、モルホリノ基が挙げられる。例えば、Ｌ１及びＬ２の間の実線と破線は単結合もしくは二重結合を示しているが、Ｌ１及びＬ２の部分は以下のような式で表すことができ、
【化８】
2012006837.tif 000008
【００６４】
［１−６−ａ―５ｅ］  Ｌ１及びＬ２におけるｔは、０〜２の整数を表し、０もしくは２であることが好ましい。
［１−６−ａ−６］  式（Ｑ１）において、Ｒ９Ａ及びＲ９Ｂとしては、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいＣ1〜４のアルキル基、置換されていてもよい非芳香族
のヘテロ環基、置換されていてもよいＣ1〜４アルコキシル基、または置換されていても
よいＣ1〜４アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ基から任意に
選ばれる基が挙げられ、定義は各々Ｒ８と同じ意味を表す。
［１−６−ａ−６a］Ｒ９Ａ及びＲ９Ｂは、同一であっても異なっていてもよいが、よ
り好ましいＲ９Ａ、及びＲ９Ｂとしては、水素原子、またはメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、アゼチジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、チアゾリニル基、オキセパニル基、チオモルホリニル基または置換されていてもよいＣ1〜２アルキルで置換されていてもよいアミノ基からなる群から選ばれ
る基が挙げられ、これら各基は、前記［１］でＱの定義における「置換基」として列挙した置換基が挙げられ、例えば、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルコキシル、モノ／ジＣ1〜6アルキルアミノ、オキソ等の置換基で置換されていてもよく、「置換されていてもよいＣ1〜２アルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン、
アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルコキシル、モノ／ジＣ1〜6アルキルアミノ、オキソ、４−ピラノイル等の置換基が挙げられる。
【００６５】
［１−６−ａ−６ｂ］より好ましいＲ９Ａ及びＲ９Ｂとしては、具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、；４−モルホリニル基、２，６−ジメチル−４−モルホリニル基、１−ピペリジニル基、４−オキソ−１−ピペリジニル基、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル基、４−メトキシ−１−ピペリジニル基、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル基、１−ピペラジニル基、４−メチル−ピペラジニル基、ピロリジニル基、（３Ｓ)−フルオ
ロ−ピロリジニル基、（３Ｓ)−ヒドロキシ−ピロリジニル基、チアゾリニル基、オキセ
パニル基、チオモルホリニル基、（２Ｓ)−ヒドロキシメチル−ピロリジニル基、（２Ｓ)−メトキシメチル−ピロリジニル基、；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピラノイル）アミノ基等が挙げられる。
［１−６−ａ−６ｃ］  更に好ましいＲ９Ａ及びＲ９Ｂとしては、同一である場合には、水素原子またはメチル基であり、異なる場合には、いずれか一方が水素原子であり、他方が前記［１−６−ａ−６ｂ］に挙げられる基（水素原子を除く）である。
【００６６】
［１−６−ａ−７］式（Ｑ１）におけるＲ１０としては、水素原子、またはハロゲン原子、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ1〜6アルコキシル、Ｃ2〜6アルケニルオキシ、Ｃ2〜6アルキニルオキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルキルスルフィニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、モノ／ジＣ1〜6アルキルアミノ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、Ｃ2〜6アルカノイル、Ｃ2〜6アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ−Ｃ1〜6アルキル、カルボキシ−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコシキカルボニル−Ｃ1〜6アルキル、カルバモイル−Ｃ1〜6アルキル、Ｎ−Ｃ1〜6アルキルカルバモイル−Ｃ1〜6アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1〜6アルキルカルバモイル−Ｃ1〜6アルキル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ベンジルベンゾイル、モルホリノ、ピペラジノ、オキソ、オキシラニル、テトラヒドロフラニル等の置換基で１または２置換されていてもよいＣ1〜6アルキル基もしくはテトラヒドロピラニル基（好ましくは、テトラヒドロピラン−４−イル基）であることが好ましい。
【００６７】
［１−６−ａ−７ａ］  式（Ｑ１）におけるＲ１０は、水素原子、またはアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルコキシル、モノ／ジＣ1〜6アルキルアミノ、モルホリノ、ピペラジノ、オキソ、オキシラニル、テトラヒドロフラニル等の置換基で１または２置換されていてもよいＣ1〜6アルキル基であることが、より好ましい。
［１−６−a−７ｂ］より好ましいＲ１０の置換基における「Ｃ1〜6アルキル基」とし
ては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル等が挙げられ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチルであることが好ましい。
【００６８】
［１−６−ａ−７ｃ］式（Ｑ１）におけるＲ１０は、水素原子、またはアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルコキシル、モノ／ジＣ1〜6アルキルアミノ、フェニル等の置換基で１または２置換されていてもよいメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基もしくはブチル基であることが、特別に好ましく、より具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、アミノメチル基、（２−）アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、（２−）ヒドロキシエチル基、（３−）ヒドロキシプロピル、（４−）ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−２，２−ジメチルエチル基、１，３−ジヒドロキシ−プロパン−２−イル基、１−メチル−２−ヒドロキシエチル基、２−ヒロドキシ−プロパン−１−イル基、メトキシエチル基、（２−）エトキシエチル基、（２−）Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル基、（２−）Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル基、ベンジル基、フェネチル基、オキシラニルメチル基、（２−）テトラヒドロフラニルメチル等（括弧内は好ましい態様を示している）が挙げられる。
［１−６−ａ−７ｄ］  最も好ましいＲ１０としては、水素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基もしくはメトキシエチル基が挙げられる。
［１−６−ａ−８］式（Ｑ１）において、Ｌ１及びＬ２の間の実線と破線は、単結合も
しくは二重結合であることを表すが、単結合であることが好ましい。
【００６９】
［１−６−ａ−９］  式（Ｑ１）は、式（Ｉ）において下記式（Ａ）のアリールアミノ基、  
【化９】
2012006837.tif 000009
（式中、ｋ、ｊ、ｔ、Ｗ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ１０、Ｌ１及びＬ２の定義は、前記態様の［１−６−ａ−１］〜［１−６−ａ−８］のいすれかの定義と同じである。）で表される。当該アリールアミン部分の好ましい例として、下記式（ａ）
【化１０】
2012006837.tif 000010
（式中、ｋ、ｊ、ｔ、Ｗ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ１０、Ｌ１及びＬ２の定義は、前記態様の［１−６−ａ−１］〜［１−６−ａ―８］のいすれかの定義と同じである。）が挙げられる。式（Ａ）及び式（ａ）において、−ＮＨ−あるいはＲ８の置換位置は、下記式中のフェニル部分のＥ１〜Ｅ４の位置の炭素原子で示すことができる。−ＮＨ−であれば、Ｌ１が結合する炭素原子に近い位置から時計周りに数えて、１番目（Ｅ４の位置）または３番目（Ｅ２の位置）の炭素原子に結合していることが好ましい。
【化１１】
2012006837.tif 000011
【００７０】
式（ａ）の各置換基の好ましい例は、前記態様［１−６−ａ−１］〜［１−６−ａ−８
］に記載の通りであり、より具体的には、式（ａ）には、以下の式（ａ１）〜式（ａ１４１）が挙げられる。
【化１２】
2012006837.tif 000012
【化１３】
2012006837.tif 000013
【００７１】
【化１４】
2012006837.tif 000014
【化１５】
2012006837.tif 000015
【００７２】
本態様［１−６−ａ−９］に記載の式（ａ１）〜式（ａ１４１）の各基は、それ以上置換されていないか、または前記［１］のＱの定義における「置換基」として列挙した置換基が挙げられ、当該置換基１〜３個で置換されていてもよい。例えば、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロゲン原子、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ1〜6アルコキシル、Ｃ2〜6アルケニルオキシ
、Ｃ2〜6アルキニルオキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルキルスルフィニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、モノ／ジＣ1〜6アルキルアミノ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、Ｃ2〜6アルカノイル、Ｃ2〜6アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ−Ｃ1〜6アルキル、カルボキシ−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコシキカルボニル−Ｃ1〜6アルキル、カルバモイル−Ｃ1〜6アルキル、Ｎ−Ｃ1〜6アルキルカルバモイル−Ｃ1〜6アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1〜6アルキルカルバモイル−Ｃ1〜6アルキル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ベンゾイル、モルホリノ、オキソ、モルホリニルカルボニル、モルホリニルスルホニル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イロキシ、キノキサリン−２−イル、（ピリジン−４−イル）メチル、１，２，３−チアジアゾロ−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ−１−イル、４−クロロフェニル等の置換基が挙げられ、置換基中の芳香環は更にハロゲン原子、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルバモイル、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシル、モノ／ジＣ1〜6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜6アルキルカルバモイル、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ1〜6アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1〜6アルキルカルバモイルおよびＣ2〜6アルケノイルアミノ１〜３個で置換されていてもよい。
【００７３】
［１−６−ｂ］下記式（Ｑ２）において、
【化１６】
2012006837.tif 000016
Ｒ１１は、水素原子またはＣ1〜４アルキル基を表し、ｒは１または２の整数を表す。
［１−６−ｂ−１］Ｒ１１は、水素原子であることが好ましい。
［１−６−ｂ−２］式（Ｑ２）は、式（Ｉ）において下記式（Ｂ）のアリールアミノ基、
【化１７】
2012006837.tif 000017
（式中、Ｒ１１は、水素原子またはＣ1〜４アルキル基を表し、ｒは１または２の整数を
表す。）で表され、当該アリールアミン部分の好ましい例は、以下の式（ｂ１）〜（ｂ１４）が挙げられる。
【００７４】
【化１８】
2012006837.tif 000018
【化１９】
2012006837.tif 000019
【化２０】
2012006837.tif 000020
【００７５】
［１−６−ｂ−３］好ましくは、当該式の−ＯＲ１１の立体配置が異なるテトラヒドロナフチルアミノ基またはインダノールアミノ基として、以下の式（ｂ１−Ａ）〜式（ｂ１４−Ａ、及び式（ｂ１−Ｂ）〜式（ｂ１４−Ｂ）、式（ＩＩＩ−２−Ｂ）、式（ＩＩＩ−３−Ａ）、式（ＩＩＩ−３−Ｂ）及び式（ＩＩＩ−４−Ｂ）の場合が挙げられる。
本明細書においては、式中、＊がついた炭素原子に結合している−ＯＲ１１はいずれか一方の立体配置、例えば、（Ｓ）もしくは（Ｒ）であることを示しており、例えば、式（ｂ１−Ａ）と式（ｂ１−Ｂ）とは、互いにエナンチオマーであることを表す。
本明細書では、このＡとＢとは、後述する製造法Ｆ＜工程４＞、製造法Ｈ＜工程３＞、製造法Ｉ＜工程８＞、製造法Ｊ＜工程３＞、製造法Ｋ＜工程３＞または製造法Ｌ＜工程３＞などにおいて、ラセミ体を光学異性体分離用カラムで分離し、第一分画として得られるエナンチオマーをＡ、第二分画として得られるエナンチオマーをＢと表す。従って、例えば、式（ｂ１−Ａ）であれば、光学異性体分離用カラムで得られた第一分画を、あるいは式（ｂ１−Ｂ）であれば、光学異性体分離用カラムで得られた第二分画を各々用いて得られる式（Ｂ）の部分であることを意味している。
【００７６】
［１−６−ｃ］下記式（Ｑ３）において、
【化２１】
2012006837.tif 000021
Ｒ１２は、ｉ）ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子もしくは塩素原子、より好ましくはフッ素原子であるか、
ｉｉ）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）１〜５個で置換されていてもよいＣ１〜６のアルキル基、好ましくはトリフルオロメチル基であるか、または
ｉｉｉ）基： −Ｚ１−Ｚ２−ＯＲ１３
（ここで、Ｚ１は単結合、酸素原子、−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−ＮＲ１４−であり、
Ｒ１４は、水素原子もしくはＣ１〜３のアルキル基であり、
Ｚ２はメチレン基または直鎖もしくは分枝鎖のＣ２〜６のアルキレン基であり、
Ｚ２は、また炭素鎖上もしくは炭素鎖内に３〜６員のシクロ環が形成されていてもよく、具体的には、Ｚ２の鎖状の炭素の１つがシクプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデンもしくはシクロヘキシリデン基を形成しているか、
或いは、鎖内に３〜６員のシクロアルカン−ジイル基、例えば、シクロプロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、シクロペンタン−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイルを含むことができ、
或いは、二重結合もしくは３重結合を１つ有していてもよく、
或いは、Ｒ１４はＺ２のアルキレン鎖と一緒になって、双方が結合している窒素原子と一緒に３〜７員の含窒素ヘテロ環基を形成し、具体的には、
−ＮＲ１４−Ｚ２−で、１−アジリジニル基、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基を形成し、
更には、上述のＺ１またはＺ２の各基における任意の炭素原子は、ハロゲン原子もしくはハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ１〜２のアルキル基１〜３個で置換されていてもよく； 
−ＯＲ１３は、かかるＺ２上のいずれかの炭素原子の置換基であり、
Ｒ１３は、水素原子またはハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ１〜２のアルキル基であり）を表し；
従って、
−Ｚ１−Ｚ２−ＯＲ１３  にて示される基は、
−ＯＲ１３によって示されるヒドロキシル基、メトキシル基、エトキシル基、ハロゲノメチルオキシ基（例えばトリフルオロメトキシ基）、ハロゲノエチルオキシ基（例えばペンタフルオロエチルオキシ基）のいずれかの極性基もつという特徴を有する。
【００７７】
［１−６−ｃ−１］
−Ｚ１−Ｚ２−ＯＲ１３  にて示される基の代表的な例は、以下に例示される基（ｖは０もしくは１の整数を示す）である。
［１−６−ｃ−１ａ］  −Ｚ１−Ｚ２−ＯＲ１３  にて示される基の代表例：
【化２２】
2012006837.tif 000022
【００７８】
［１−６−ｃ−１ｂ］  −Ｚ１−Ｚ２−ＯＲ１３  にて示される基の代表例：
【化２３】
2012006837.tif 000023
【００７９】
［１−６−ｃ―１ｃ］  −Ｚ１−Ｚ２−ＯＲ１３  にて示される基の代表例：
【化２４】
2012006837.tif 000024
【００８０】
［１−６−ｄ］Ｇ１及びＧ２は、各々独立に、窒素原子もしくはＣ−Ｒ１５
（Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン原子、もしくはハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜３のアルキル基、または、基：
−Ｚ１−Ｚ２−ＯＲ１３
（Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１３、Ｒ１４の定義は前述と同じ）のいずれかを表すが、その好ましい態様は、［１−６−ｃ−１］の中から適宜選択される。
［１−６−ｅ］  態様［１−６−ｃ］と［１−６−ｄ］との組み合わせにおいて、「但し、Ｇ１もしくはＧ２におけるＲ７の一方もしくはＲ１２において、いずれか１つのみが、
基：
−Ｚ１−Ｚ２−ＯＲ１３
（Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１３、Ｒ１４の定義は前述と同じ）である」という制限が存在する。
このとき、式（Ｑ３）の下記の部分構造において、
【化２５】
2012006837.tif 000025
【００８１】
［１−６−ｅ−１］好ましくは、次のＡｒ１〜Ａｒ５である。
【化２６】
2012006837.tif 000026
このとき、Ｒ１２は、ｉ）ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子もしくは塩素原子、より好ましくはフッ素原子であるか、ｉｉ）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）１〜５個で置換されていてもよいＣ１〜６のアルキル基、好ましくはトリフルオロメチル基であり、
Ｒ１５は水素原子、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、もしくはハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜３のアルキル基（好ましくはトリフルオロメチル基）である。
［１−７］態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｚは、＝ＣＲ６−（Ｒ６は水素原子または前記Ｒ１と同じ意味を表す）または＝Ｎ−を表す。Ｚが、＝ＣＲ６−（Ｒ６は水素原子または前記Ｒ１と同じ意味を表す）であることが好ましく、Ｒ６は水素原子であることがより好ましい。
［１−８］態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｗを含む環の員数は、５〜８であることが好ましく、５〜７であることがより好ましく、５または６であることが更に好ましい。Ｌ１及びＬ２が、ともに単結合である場合には、Ｗはフェニル環に直結する。
【００８２】
以上、本発明の態様［１−１］〜［１−８］までの各々及びその好ましい態様を、更には置換基の定義を適宜組み合わせることにより、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の好ましい態様を任意に形成しうる。
［１−９］また、好ましい化合物として、以下のものが例示される。
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−８−イル）アクリルアミド（実施例１）；
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アクリルアミド（実施例２）；
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例３）；
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例４）；
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［２，１］チアジン−７−イル）アクリルアミド（実施例５）；
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−８−イル）アクリルアミド（実施例６）；
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アクリルアミド（実施例７）；
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−８−イル）アクリルアミド（実施例８）；
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アクリルアミド（実施例９）；
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例１０）；
【００８３】
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［２，１］チアジン−７−イル）アクリルアミド（実施例１１）；
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例１２）；
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［２，１］チアジン−７−イル）アクリルアミド（実施例１３）；
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１Ｈ−インドリン−２−オン−６−イル）アクリルアミド（実施例１４）；
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミド（実施例１５）；
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［２，１］チアジン−５−イル）アクリルアミド（実施例１６）；
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン−５−イル）アクリルアミド（実施例１７）；
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イ
ル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）アクリルアミド（実施例１８）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例１９）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミド（実施例２０）；
【００８４】
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン−５−イル）アクリルアミド（実施例２１）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−エチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン−５−イル）アクリルアミド（実施例２２）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル）アクリルアミド（実施例２３）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−８−イル）アクリルアミド（実施例２４）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−８−イル）アクリルアミド（実施例２５）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）アクリルアミド（Ａ）（実施例２６）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）アクリルアミド（Ｂ）（実施例２７）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）アクリルアミド（Ａ）（実施例２８）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）アクリルアミド（Ｂ）（実施例２９）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−６−イル）アクリルアミド（Ａ）（実施例３０）；
【００８５】
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−６−イル）アクリルアミド（Ｂ）（実施例３１）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−４−イル）アクリルアミド（Ａ）（実施例３２）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−４−イル）アクリルアミド（Ｂ）（実施例３３）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル
）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−４−イル）アクリルア
ミド（Ａ）（実施例３４）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−４−イル）アクリルアミド（Ｂ）（実施例３５）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリルアミド（Ａ）（実施例３６）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリルアミド（Ｂ）（実施例３７）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチルインドール−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル）アクリルアミド（実施例３８）；
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例３９）；
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例４０）；
【００８６】
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミド（実施例４１）；
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例４２）；
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミド（実施例４３）；
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例４４）；
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミド（実施例４５）；
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例４６）；
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミド（実施例４７）；
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［２，１］チアジン−５−イル）アクリルアミド（実施例４８）；
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例４９）；
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミド
（実施例５０）；
【００８７】
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例５１）；
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例５２）；
（Ｅ）−３−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例５３）；
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−ネオペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例５４）；
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例５５）；
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミド（実施例５６）；
（Ｅ）−３−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例５７）；
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例５８）；
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例５９）；
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例６０）；
【００８８】
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミド（実施例６１）；
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［２，１］チアジン−５−イル）アクリルアミド（実施例６２）；
（Ｅ）−３−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例６３）；
（Ｅ）−３−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミド（実施例６４）；
（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例６５）；
（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミド（実施例６６）；
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミド（実施例６７）；
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［２，１］チアジン−５−イル）アクリルアミド（実施例６８）；
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例６９）；
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミド（実施例７０）；
【００８９】
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−イソプロピルスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例７１）；
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルカルボニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例７２）；
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−ピバロイル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例７３）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アクリルアミド（実施例７４）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アクリルアミド（実施例７５）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［２，１］チアジン−５−イル）アクリルアミド（実施例７６）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例７７）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−８−イル）アクリルアミド（実施例７８）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−８−イル）アクリルアミド（実施例７９）；
（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例８０）；
【００９０】
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［２，１］チアジン−５−イル）アクリルアミド（実施例８１）；
（Ｅ）−３−（１−（２−（４−モルホリニル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（キノリン−７−イル）アクリルアミド（実施例８２）；
（Ｅ）−３−（１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−８−イル）アクリルアミド（実施例８３）；
（Ｅ）−３−（５−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アクリルアミド（実施例８４）；
（Ｅ）−３−（５−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例８５）；
（Ｅ）−３−（１−（３−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アクリルアミド（実施例８６）；
（Ｅ）−３−（１−（３−フルオロベンジル）−５−メトキシインドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例８７）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−８−イル）アクリルアミド（実施例８８）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アクリルアミド（実施例８９）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例９０）；
【００９１】
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−フェニル−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例９１）；
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチル−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミド（実施例９２）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチル−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例９３）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−エチル−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例９４）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−エチル−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例９５）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例９６）；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−エチル−３−メトキシメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミド（実施例９７）；
或いはこれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、またはそれらの光学活性体が挙げられる。
【００９２】
[１−１０]   本発明の第１−１０の態様は、以下に記載の化合物、またはその塩また
はそれらの溶媒和物である。態様「１」の式（Ｉ）で表される化合物において、好ましい化合物例として、下記式（Ｉ’）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和
物が挙げられる。
【化２７】
2012006837.tif 000027
（式中、ｎは、０〜２の整数を表し； 
Ｒ１A   は、ハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシル基、Ｃ１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜２のアルコキシル基で置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜６アルキル基、または、これらの基の炭素鎖が１〜５個のハロゲン原子で任意に置換されている基から選ばれる基を表し；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基またはＣ１〜４のアルコキシル基を表し、当
該アルキル基またはアルコキシル基は、ハロゲン原子１〜５個で、またはヒドロキシル基、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ１〜２のアルキル基もしくはＣ１〜２のアルコキシル基、及びＣ１〜３のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基１〜２個で置換されていてもよいアミノ基から任意に選ばれる基１〜３個で置換されていてもよく；
Ｒ３は、基：−Ａ１−Ａ２を表し、Ａ１は単結合、メチレン基、Ｃ２〜６のアルキレン基、カルボニル基またはスルホニル基を表し、Ａ２は、水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ３〜６のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロ環基を表し、当該Ａ２の炭素原子は、ハロゲン原子１〜５個で、またはヒドロキシル基、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ１〜２のアルキル基もしくはＣ１〜２のアルコキシル基、及びＣ１〜３のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基１〜２個で置換されていてもよいアミノ基から任意に選ばれる基１〜３個で置換されていてもよく；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基またはフェニル基を表し；
Ｑ’は、置換されていてもよい二環性のヘテロ環基もしくはアリール基、或いはｐ位に置換基を有する単環のアリールもしくはヘテロ環基を表し；
Ｚは、＝ＣＲ６−（Ｒ６は水素原子または前記Ｒ１と同じ意味を表す）または＝Ｎ−を表す）。
【００９３】
ここで、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎの定義は前記態様［１］と同一の意味を表しており、好ましい態様は［１−１］〜［１−５］、及び［１−７］〜［１−９］と同じである。
Ｑ’は、置換されていてもよい二環性のヘテロ環基もしくはアリール基、或いはｐ位に置換基を有する単環のアリールもしくはヘテロ環基を表し、
より具体的には、Ｑ’は、以下の式（Ｑ１）、式（Ｑ２）、式（Ｑ３）が挙げられ、
【化２８】
2012006837.tif 000028
ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３における、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｌ１、Ｌ２、Ｗ、Ｇ１、Ｇ２、Ｚ１、Ｚ２、ｊ、ｋ、ｔ、ｒ、ｖの定義は、前記態様の［１−６−ａ］〜［１−６−ｃ］のいずれかの定義と同じである。
【００９４】
［１−１１］  本発明の第１−１１の態様は、以下に記載の化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物である。態様「１」の式（Ｉ）で表される化合物において、好ましい化合物例として下記式（Ｉ−Ａ）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
【化２９】
2012006837.tif 000029
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ１０、Ｌ１、Ｌ２、Ｗ、ｊ、ｋ、ｔの定義は前記と同一の意味を表す。）
より具体的には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ１０、Ｌ１、Ｌ２、Ｗ、ｊ、ｋ、ｔの定義及び好ましい態様は、前記態様［１−１］〜［１−５］、［１−６−ａ］、及び［１−７］〜［１−９］のいずれかと同じである。
【００９５】
[１−１２]   本発明の第１−１２の態様は、以下に記載の化合物、またはその塩また
はそれらの溶媒和物である。態様「１」の式（Ｉ）で表される化合物において、好ましい化合物例として、下記式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
【化３０】
2012006837.tif 000030
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、Ｒ１１、ｒの定義は前記と同一の意味を表す。）
より具体的には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、Ｒ１１、ｒの定義及び好ましい態様は、前記態様［１−１］〜［１−５］、［１−６−ｂ］、及び［１−７］〜［１−９］のいずれかと同じである。
【００９６】
[１−１３]   本発明の第１−１３の態様は、以下に記載の化合物、またはその塩また
はそれらの溶媒和物である。態様「１」の式（Ｉ）で表される化合物において、好ましい化合物例として、下記式（Ｉ−Ｃ）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
【化３１】
2012006837.tif 000031
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｇ１、Ｇ２、Ｚ１、Ｚ２、ｖの定義は前記と同一の意味を表す。）
より具体的には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｇ１、Ｇ２、Ｚ１、Ｚ２、ｖの定義及び好ましい態様は、前記態様［１−１］〜［１−５］、［１−６−ｃ］、及び［１−７］〜［１−９］のいずれかと同じである。
【００９７】
[２]  本発明の第２の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。
より詳細には、以下の態様が好ましい。
［２−１］本発明の第２−１の態様は、下記式（Ｉ’）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。
［２−２］本発明の第２−２の態様は、下記式（Ｉ−Ａ）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。
［２−３］本発明の第２−３の態様は、下記式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物、またはそ
の塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。
［２−４］本発明の第２−４の態様は、下記式（Ｉ−Ｃ）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。
［２−５] 本発明の第２−５の態様は、前記態様[１−９]に好ましい化合物として記載の化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。
【００９８】
[３]  本発明の第３の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤である。
より詳細には、以下の態様が好ましい。
［３−１］本発明の第３−１の態様は、下記式（Ｉ’）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤である。
［３−２］本発明の第３−２の態様は、下記式（Ｉ−Ａ）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤である。
［３−３］本発明の第３−３の態様は、下記式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤である。
［３−４］本発明の第３−４の態様は、下記式（Ｉ−Ｃ）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤である。
[３−５] 本発明の第３−５の態様は、前記態様[１−９]に好ましい化合物として記載
の化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤である。
【００９９】
本明細書中、とりわけ本発明の第３の態様において、「ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤」とは、「ＴＲＰＶ１受容体調節剤」の一態様である。「ＴＲＰＶ１受容体調節剤」とは、ＴＲＰＶ１受容体の機能を調節する化合物を含有する剤を意味し、より具体的には、ＴＲＰＶ１受容体の活性化を抑制する化合物を含む剤である。該化合物には、ＴＲＰＶ１受容体と結合して、内在性のリガンドに拮抗することによりＴＲＰＶ１受容体活性化を抑制する化合物（ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤）、及びＴＲＰＶ１受容体を持続的に活性化し、当該受容体が存在する神経を脱感作することにより、その後の該受容体の活性化を抑制する化合物（ＴＲＰＶ１受容体作動剤）がある。従って、ＴＲＰＶ１調節剤とはＴＲＰＶ１受容体拮抗剤およびＴＲＰＶ１受容体作動剤の総称である。拮抗剤にはニュートラル拮抗剤および逆作動剤が含まれ、作動剤には完全作動剤および部分作動剤が含まれる。部分作動剤は条件により拮抗剤としての作用を示す。本発明のＴＲＰＶ１受容体調節剤として好ましくは、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤である。本発明のＴＲＰＶ１受容体拮抗剤には、ニュートラル拮抗剤、逆作動剤および部分作動剤が含まれる。本発明のＴＲＰＶ１拮抗剤は、以下の各種の疾患に対して有望な予防、あるいは治療効果を示すことが期待され、具体的には、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、繊維筋痛症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰痛、脊髄損傷後疼痛、下肢痛、カウザルギー、糖尿病性神経痛、浮腫、火傷、捻挫、骨折などによる痛み、手術後疼痛、肩関節周囲炎、変形性関節症、関節炎、リウマチ性関節炎痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、偏頭痛、頭痛、歯痛、神経痛、線維筋痛症、筋肉痛、痛覚過敏、狭心症や月経による疼痛、神経障害、神経損傷、神経変性、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道過敏、喘鳴、咳、鼻炎、目などの粘膜の炎症、神経性皮膚疾患、乾癬や湿疹などの炎症性皮膚疾患、浮腫、アレルギー疾患、胃十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、過敏
性大腸、クローン病、尿失禁、切迫性尿失禁、過活動性膀胱、膀胱炎、腎炎、膵炎、ブドウ膜炎、内臓障害、虚血、卒中、失調症、肥満、敗血症、そう痒症、糖尿病の治療などが挙げられる。特に限定すると神経因性疼痛、繊維筋痛症、炎症性疼痛、尿失禁に対して有望な治療効果が期待できる。
【０１００】
[４]  本発明の第４の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許
容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、疼痛の予防及び／または治療剤である。
より詳細には、以下の態様が好ましい。
［４−１］本発明の第４−１の態様は、下記式（Ｉ’）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、疼痛の予防及び／または治療剤である。
［４−２］本発明の第４−２の態様は、下記式（Ｉ−Ａ）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、疼痛の予防及び／または治療剤である。
［４−３］本発明の第４−３の態様は、下記式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、疼痛の予防及び／または治療剤である。
［４−４］本発明の第４−４の態様は、下記式（Ｉ−Ｃ）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、疼痛の予防及び／または治療剤である。
[４−５]  本発明の第４−５の態様は、前記態様[１−９]に好ましい化合物として記載の化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、疼痛の予防及び／または治療剤である。
【０１０１】
[５]  本発明の第５の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、神経因性疼痛の予防及び／または治療剤である。
より詳細には、以下の態様が好ましい。
［５−１］本発明の第５−１の態様は、下記式（Ｉ’）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、神経因性疼痛の予防及び／または治療剤である。
［５−２］本発明の第５−２の態様は、下記式（Ｉ−Ａ）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、神経因性疼痛の予防及び／または治療剤である。
［５−３］本発明の第５−３の態様は、下記式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、神経因性疼痛の予防及び／または治療剤である。
［５−４］本発明の第５−４の態様は、下記式（Ｉ−Ｃ）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、神経因性疼痛の予防及び／または治療剤である。
[５−５] 本発明の第５−５の態様は、前記態様[１−９]に好ましい化合物として記載
の化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする、神経因性疼痛の予防及び／または治療剤である。
【０１０２】
[６]   本発明の第６の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許
容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、炎症性疼痛の予防及び／または治療剤である。
より詳細には、以下の態様が好ましい。
［６−１］本発明の第６−１の態様は、下記式（Ｉ’）で表される化合物、またはその
塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、炎症性疼痛の予防及び／または治療剤である。
［６−２］本発明の第６−２の態様は、下記式（Ｉ−Ａ）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、炎症性疼痛の予防及び／または治療剤である。
［６−３］本発明の第６−３の態様は、下記式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、炎症性疼痛の予防及び／または治療剤である。
［６−４］本発明の第６−４の態様は、下記式（Ｉ−Ｃ）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、炎症性疼痛の予防及び／または治療剤である。
[６−５]  本発明の第６−５の態様は、前記態様[１−９]に好ましい化合物として記載の化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする、炎症性疼痛の予防及び／または治療剤である。
【０１０３】
第２ないし第６の態様、並びにそれらの好ましい態様において、より好ましい置換基またはそれらの組み合わせは、第１の態様に記載されている。
上記本発明の[１]〜[６]のそれぞれに記載の各態様において、ＴＲＰＶ１受容体拮抗活性（例えば、後述する実験例（１）−（ｂ）：ＦＤＳＳ−６０００を用いたＣａ流入の測定）であれば、ＩＣ５０値で、１μＭ以下、好ましくは１００ｎＭ以下、より好ましくは３０ｎＭ以下、更に好ましくは１０ｎＭ以下である化合物を用いることが好ましい。
前記本発明の態様において、「治療剤」とは疾患もしくは症状の治療だけでなく、疾患もしくは症状の改善も含むものとする。
【０１０４】
以上の全ての態様において、「化合物」の文言を用いるとき、「その製薬学的に許容される塩」についても言及するものとする。また、本発明化合物は不斉炭素を有する場合があり、本発明化合物には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。かかる立体異性体の単離、精製は、優先晶出やカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術により為し得ることができる。
【０１０５】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸等の鉱酸類；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸、りんご酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸、くえん酸等の脂肪族トリカルボン酸などの有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸等の脂肪族スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸などの有機スルホン酸類；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩、及びナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属等の金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、リシン、アルギニン、オルニチン等の有機塩基との塩や、アンモニウム塩等が挙げられる。
これらの塩は常法，例えば、当量の本発明化合物と所望の酸あるいは塩基等を含む溶液を混合し、所望の塩をろ取するか溶媒を留去して集めることにより得ることができる。また、本発明化合物またはその塩は、水、エタノール、グリセロールなどの溶媒と溶媒和物を形成しうる。
【０１０６】
また、本発明化合物の塩には、モノ塩およびジ塩が含まれる。或いは本発明化合物は側鎖の置換基によっては、酸付加塩と塩基の塩の両方を同時に形成しうる。
更に本発明は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。尚、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、本発明の式（Ｉ）で示される化合物または製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
【０１０７】
［本発明化合物の製造方法］
本発明に用いられる式（Ｉ）で表される化合物ならびに関連化合物は、以下に示される製造法により得ることができる。以下、各反応工程について説明する。
製造法中の反応条件については、特に断らない限り、以下の如きとする。反応温度は、−７８℃から溶媒が還流する温度の範囲であり、反応時間は、反応が十分進行する時間である。また、反応に不活性な溶媒とは、例えばトルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノールおよびエタノール等のアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水等の極性溶媒、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、酢酸等の有機酸溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒であり、反応条件により適宜選択される。塩基とは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の有機塩基であり、酸とは、塩酸、硫酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸である。ただし、上記に記載したものに必ずしも限定されるものではない。
【０１０８】
本発明化合物である式（Ｉ）で表される化合物およびその塩は、市販化合物または市販化合物から文献公知の方法等により容易に製造することが可能であり、以下に示す製造方法に従い製造することができる。
また、本発明は以下に説明する製造方法に、何ら限定されるものではない。
【０１０９】
以下、製造法を詳細に説明する。
以下の説明中の式（Ｉ）、式（Ｖ）、式（Ｖ−ａ）、式（Ｖ−ａ’）、式（Ｖ−ｂ）、式（Ｖ−ｃ）、式（Ｖ−ｃ’）、式（Ｖ−ｄ）、式（Ｖ−ｄ’）、式（Ｖ−ｅ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ−ａ）、式（ＶＩ−ａ’）、式（ＶＩ−ｂ）、式（ＶＩ−ｂ’）、式（ＶＩ−ｃ）、（ＶＩ−ｃ’）、式（ＶＩ−ｄ）、（ＶＩ−ｄ’）、式（ＶＩ−ｅ）、（ＶＩ−ｅ’）、式（ＶＩ−ｆ）、（ＶＩ−ｆ’）、式（ＶＩ−ｇ）、式（ＶＩ−ｈ）、式（ＶＩ−ｉ）、式（ＶＩ−ｊ）、式（ＶＩ−ｋ）、式（ＶＩ−ｌ）、式（ＶＩ−ｍ）、式（ＶＩ−ｎ）、式（ＶＩ−ｏ）、式（ＶＩ−ｐ）で表される化合物中の、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ
４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、Ｗ，Ｚ、ｊ、ｋ、ｎ、ｒ、ｔは、特に断らない限り、式（Ｉ）に記載された先の定義と同一である。Ｒ３’は、水素原子を除いたＲ３、Ｘは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）等の脱離性置換基、Ｘ’は、ハロゲンまたはＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ基等の脱離性置換基、Ｙは、ハロゲン、ホウ酸、ホウ酸エステル、イミド酸、ホルミル基、および酸素原子、Ｍは、Ｘ-Ｐｈ３Ｐ+（Ｘはハロゲン）、Ｐｈ３Ｐ、（ＲＢＯ）２Ｐ（＝Ｏ）、Ｍ’は、Ｌｉ、ＭｇＸ（Ｘはハロゲン）等を表す。
【０１１０】
式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｖ）で示されるカルボン酸と式（ＶＩ）で表されるアミンとの縮合反応で得られる。
（反応式）
【化３２】
2012006837.tif 000032
式（Ｖ）の化合物、および式（ＶＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば（実験化学講座  第４版  ２２  有機合成ＩＶ  酸・アミノ酸・ペプチド、１９１−３０９頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ試薬）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＣIＰ）、４−（４，６−ジメトキシ
−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）等の縮合剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。また、式（Ｖ）の化合物を酸クロライドに変換した場合（実験化学講座  第４版  ２２  有機合成ＩＶ  酸・アミノ酸・ペプチド、１４４−１４６頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を同様に製造することができる。
【０１１１】
式（Ｖ）の化合物は、以下の製造法によって製造することができる。
（製造法Ａ）
＜前記式（Ｖ）において、Ｒ３＝Ｒ３’、Ｒ４＝Ｈの場合＞
【化３３】
2012006837.tif 000033
【０１１２】
＜工程１＞
市販または文献公知の方法、例えば （実験化学講座  第４版  ２４  有機合成ＶＩ  
ヘテロ元素・典型金属元素化合物、４７１−４８２頁、１９９２年、丸善）および（新編
ヘテロ環化合物  基礎編、１４９−１７５頁、講談社）等に記載された方法に準じて製造することが可能な式（Ａ−Ｉ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば （実験化学
講座  第４版  ２６  有機合成ＶＩＩＩ  不斉合成・還元・糖・標識化合物、２３４−２４５頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ボラン−テトラヒドロフラン（ＢＨ３・ＴＨＦ）、ボラン−ジメチルスルフィド（ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ）等のボラン試薬存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
【０１１３】
＜工程２＞
式（Ａ−ＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば （実験化学講座  第４版  
２１  有機合成ＩＩＩ  アルデヒド・ケトン・キノン、１−１４８頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、ジメチルスルホキシド−塩化オキサリル、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、活性二酸化マンガン（ＭｎＯ２）、デスマーチン試薬等の酸化剤存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
【０１１４】
＜工程３＞
式（Ａ−ＩＩＩ）を用い、を用い、文献公知の方法、例えば （実験化学講座  第４版
１９、有機合成Ｉ、炭化水素・ハロゲン化合物、５３−２９８頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、エトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムクロ
リド、エトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド、トリフェニルホスホラニリデンエチルアセテート、メチル（ジメチルホスホノ）アセテート、エチル（ジメチルホスホノ）アセテート、エチル（ジエチルホスホノ）アセテート、エチル２−（ジエチルホスホノ）プロピオネート、エチル２−（ジエチルホスホノ）ブチレート、エチル２−（ジエチルホスホノ）フェニルアセテート等のウィッティヒ試薬（式（Ａ−ＩＶ））、ホーナー・エモンズ試薬（式（Ａ−ＩＶ））ならびに水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ピペラジン、モルホリン、トリエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ソジウムビス（トリメチルシリル）アミド、ポタシウムビス（トリメチルシリル）アミド、ホスファゼンベース−Ｐ４−ｔｅｒｔ−ブチル等の塩基存在下、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−Ｖ）の化合物を製造することができる。
【０１１５】
＜工程４＞（ただしＲ３’が、アリール基、およびヘテロ環基の場合を除く）
式（Ａ−Ｖ）の化合物、および式（Ａ−ＶＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３１（１）、２３０−２４３、１９８８年に記載された方法に準じて、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。
【０１１６】
＜工程５＞
＜ＲＢ＝メチル、エチル等のアルキル基の場合＞
式（Ａ−ＶＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば（実験化学講座  第４版  ２２  有機合成ＩＶ  酸・アミノ酸・ペプチド、１−４３頁、１９９２年、丸善）などに記載された方法に準じて、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、水およびメタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｖ−ａ）の化合物を製造することができる。
【０１１７】
＜ＲＢ＝ｔｅｒｔ−ブチル基の場合＞
式（Ａ−ＶＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らのプロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、（米国）、第３版、１９９９年等の成書に記載の方法により、蟻酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸試薬の存在下、メタノール、エタノールのようなアルコール系溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、水
など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｖ−ａ）の化合物を製造することもできる。
さらに、式（Ｖ−ａ’）は、以下の方法に従い製造することができる。
＜工程６＞
式（Ａ−Ｖ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程５＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｖ−ａ’）の化合物を製造することができる。
さらに、中間体である式（Ａ−ＶＩＩ）は、以下の方法に従い製造することもできる。（ただしＲ３’が、カルボニル基、およびスルホニル基の場合を除く）
【０１１８】
＜工程７＞
＜Ｒ３＝アリール基、またはヘテロ環基の場合＞
式（Ａ−Ｉ）の化合物、および式（Ａ−ＶＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２４（３）、８１１−８１５、１９８７年に記載された方法に準じて、酢酸銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）等の銅触媒、および、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン等の塩基存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−ＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。また式（Ａ−ＶＩ）の替わりにアリールおよびヘテロアリールホウ酸およびホウ酸エステルを用い、同様の条件で反応を行うことにより、式（Ａ−ＶＩＩＩ）の化合物を製造することもできる。
＜Ｒ３＝アリール基、またはヘテロ環基を除く場合＞
式（Ａ−Ｉ）の化合物、および式（Ａ−ＶＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程４＞と同様の方法で反応を行い、式（Ａ−ＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
【０１１９】
＜工程８＞
式（Ａ−ＶＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程１＞と同様の方法で反応を行い、式（Ａ−ＩＸ）の化合物を製造することができる。
＜工程９＞
式（Ａ−ＩＸ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程２＞と同様の方法で反応を行い、式（Ａ−Ｘ）の化合物を製造することができる。
＜工程１０＞
式（Ａ−Ｘ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法で反応を行い、式（Ａ−ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。
さらに、中間体である式（Ａ−Ｘ）は、以下の方法に従い製造することもできる。
（ただしＲ３’が、アリール基、およびヘテロ環基の場合を除く）
＜工程１１＞
式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物、および式（Ａ−ＶＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程４＞と同様の方法で反応を行い、式（Ａ−Ｘ）の化合物を製造することができる。
【０１２０】
（製造法Ｂ）
＜前記式（Ｖ）において、Ｚ＝−Ｃ（Ｒ６）＝、Ｒ３＝Ｒ３’、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈの場合（ただしＲ３’が、カルボニル基、およびスルホニル基の場合を除く）＞
【化３４】
2012006837.tif 000034
【０１２１】
＜工程１＞
式（Ｂ−Ｉ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばオルガニック・レターズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、８（４）、６５３−６５６、２００６年に記載された方法に準じて、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンより調製した２−ｇｅｍ−ジブロモビニルニトロアリール誘導体を、文献公知の方法、例えば （実験化学講座  第４版  ２６
有機合成ＶＩＩＩ  不斉合成・還元・糖・標識化合物、２３４−２４５頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、塩化スズ（ＩＩ）、鉄粉、亜鉛粉末等の還元剤存在下、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒酢など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、酢酸、塩酸等の酸の存在下、または非存在下、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｂ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
【０１２２】
＜工程２＞
式（Ｂ−ＩＩ）の化合物、およびを式（Ｂ−ＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば（実験化学講座  第４版  ２０  有機合成ＩＩ  アルコール・アミン、２７９−３１８頁、１９９２年、丸善）やオルガニック・レターズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、８（１９）、４２０３−４２０６、２００６年に記載された方法に準じて、ハロゲン化アルキルの炭酸カリウム等塩基存在下での反応、アルキルイミデートの三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体等ルイス酸触媒下での反応、アルキルおよびアリールアルデヒド・ケトンのナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等還元剤による還元的アルキル化反応、およびハロゲン化アリール、アリールホウ酸、アルキルビスマスの酢酸銅（ＩＩ）等金属試薬存在下での反応等を、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で行い、式（Ｂ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
【０１２３】
＜工程３＞
式（Ｂ−ＩＶ）の化合物、およびを式（Ｂ−Ｖ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばオルガニック・レターズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、８（１９）、４２０３−４２０６、２００６年に記載された方法に準じて、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムなどのパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム等の有機または無機塩基存在下、またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等存在下、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｂ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｂ−ＶＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程５＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｖ−ｂ）の化合物を製造することができる。
【０１２４】
（製造法Ｃ）
＜前記式（Ｖ）において、Ｚ＝−Ｃ（Ｒ６）＝、Ｒ３＝Ｒ３’、Ｒ６＝Ｈの場合（ただしＲ３’が、アリール基、およびヘテロ環基の場合を除く）＞（式中、Ｐ１は、フェニルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等の保護基を表す。）
【化３５】
2012006837.tif 000035
【０１２５】
＜工程１＞
式（Ｃ−Ｉ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らのプロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、（米国）、第３版、１９９９年等の成書に記載の方法により保護基を導入し、式（Ｃ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｃ−ＩＩ）の化合物、および式（Ｃ−ＩＩＩ）の化合物（例えば酸ハライド、ワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂ  ａｍｉｄｅ）等）を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４４（２６）、４５３５−４５５３、２００１年に記載された方法に準じて、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ソジウムビス（トリメチルシリル）アミド、ポタシウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基存在下、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、またはヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒等との混合溶媒を用いて、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｃ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
【０１２６】
＜工程３＞
式（Ｃ−ＩＶ）の化合物、および式（Ａ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｃ−Ｖ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｃ−Ｖ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らのプロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、（米国）、第３版、１９９９年等の成書に記載の方法により保護基を除去し、式（Ｃ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程５＞
式（Ｃ−ＶＩ）の化合物、および式（Ａ−ＶＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程４＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｃ−ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程６＞
式（Ｃ−ＶＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程５＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｖ−ｃ）の化合物を製造することができる。
【０１２７】
さらに式（Ｖ−ｃ’）は、以下の方法に従い製造することができる。
＜工程７＞
式（Ｃ−ＶＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程５＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｖ−ｃ’）の化合物を製造することができる。
さらに、中間体式（Ｃ−ＶＩ）は、以下の方法に従い製造することもできる。
＜工程８＞
式（Ｃ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ｃ）＜工程４＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程９＞
式（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｃ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。
【０１２８】
さらに、中間体式（Ｃ−ＶＩＩＩ）は、以下の方法に従い製造することもできる。
式（Ｃ−ＩＸ）の化合物、および式（Ｃ−Ｘ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・カミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、６２（１１）、３５９７−３６０９、１９９７年に記載された方法に準じて、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、またはヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒等との混合溶媒を用いて、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
【０１２９】
（製造法Ｄ）
＜前記式（Ｖ）において、Ｚ＝−Ｃ（Ｒ６）＝、Ｒ３＝Ｒ３’、Ｒ4＝Ｒ5＝Ｒ６＝Ｈの場合（ただしＲ３’が、アリール基、およびヘテロ環基の場合を除く）＞（式中、Ｐ1は、
フェニルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基を表す。）
【化３６】
2012006837.tif 000036
【０１３０】
＜工程１＞
式（Ｃ−ＩＩ）、および式（Ｄ−Ｉ）の化合物（例えばヨウ素、臭素）を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２２（２）、５０５−５０９、１９８５年に記載された方法に準じて、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基存在下、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、またはヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒等との混合溶媒を用いて、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｄ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｄ−ＩＩ）の化合物、および式（Ｂ−Ｖ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば（実験化学講座  第４版  ２０  有機合成Ｉ  炭化水素・ハロゲン化合物、５３−２９８頁、１９９２年、丸善）に記載された方法に準じて、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムなどのパラジウム触媒存在下、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、テトラブチルアンモニウムクロリド等の塩基存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｄ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
【０１３１】
＜工程３＞
式（Ｄ−ＩＩＩ）のの化合物を用い、（製造法Ｃ）＜工程４＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｄ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｄ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程４＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｄ−Ｖ）の化合物を製造することができる。
＜工程５＞
式（Ｄ−Ｖ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程５＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｖ−ｄ）の化合物を製造することができる。
さらに式（Ｖ−ｄ’）は、以下の方法に従い製造することができる。
＜工程６＞
式（Ｄ−ＶＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程５＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｖ−ｄ’）の化合物を製造することができる。
【０１３２】
（製造法Ｅ）
＜前記式（Ｖ）において、Ｚ＝−Ｃ（Ｒ６）＝、Ｒ３＝Ｒ３’、Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈの場合＞（ただしＲ３’が、カルボニル基、およびスルホニル基の場合を除く）
【化３７】
2012006837.tif 000037
【０１３３】
＜工程１＞
式（Ｅ−Ｉ）の化合物、および式（Ｂ−Ｖ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばオルガニック・レターズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１０（６）、１１５９−１１６２、２００８年に記載された方法に準じて、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムなどのパラジウム触媒と、酢酸銅（ＩＩ）などの銅塩、または酢酸銀などの銀塩存在下、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、塩化リチウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩の存在下、または非存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｅ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｅ−ＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程５＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｖ−ｅ）の化合物を製造することができる。
【０１３４】
式（ＶＩ）（Ｑ−ＮＨ２）の化合物は、以下の製造法によって得られる。
式中のＱは、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロ環基を表し（但し、Ｑが、４−（（３−アセチルメチルアミノ）−１−ピロリジニル）フェニル基、３−（２−（ビス（１−メチルエチル）アミノ）エトキシ）−４−メトキシフェニル基、または４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル基である場合を除く）、より具体的には、以下の式（Ｑ１）、式（Ｑ２）、式（Ｑ３）で表される。
【化３８】
2012006837.tif 000038
【０１３５】
（製造法Ｆ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｑ＝式（Ｑ２）、ｒ＝２、Ｒ１１＝Ｈの場合＞
【化３９】
2012006837.tif 000039
【０１３６】
＜工程１＞
式（Ｆ−Ｉ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば（実験化学講座  第４版  ２０
有機合成ＩＩ  アルコール・アミン、３９４−４０５頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、硝酸、硝酸／硫酸、硝酸／無水酢酸、硝酸カリウム／硫酸、硝酸ナトリウム／硫酸、硝酸カリウム／無水酢酸、硝酸／トリフルオロメタンスルホン酸などのニトロ化剤と−４０℃から室温で反応を行い、式（Ｆ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｆ−ＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば （実験化学講座  第４版  
２６  有機合成ＶＩＩＩ  不斉合成・還元・糖・標識化合物、１５９−２６６頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤存在下、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、もしくはこれらとジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等の反応に不活性な溶媒との混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応することにより式（Ｆ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。また、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等の還元剤と、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｆ−ＩＩＩ）の化合物を製造することもできる。
【０１３７】
＜工程３＞
式（Ｆ−ＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば （実験化学講座  第４版
２６  有機合成ＶＩＩＩ  不斉合成・還元・糖・標識化合物、１５９−２６６頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）、ジクロロトリストリフェニルホスフィンルテニウム等の触媒存在下、水素雰囲気下にて、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等の極性溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＶＩ−ａ）の化合物を製造することができる。別法として、鉄（Ｆｅ）、スズ（Ｓｎ）存在下、濃塩酸もしくは酢酸中、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＶＩ−ａ）の化合物を製造することもできる。また、塩化ニッケル（ＮｉＣｌ２）、塩
化スズ（ＳｎＣｌ２）等のルイス酸および水素化ホウ素ナトリウム存在下、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＶＩ−ａ）の化合物を製造することもできる。
【０１３８】
＜工程４＞ 
式（ＶＩ−ａ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば有機合成化学協会誌、５４（５）、３４４−３５３、１９９６年に記載された方法に準じて、光学異性体分離用カラムを用いた分取クロマトグラフィーにより光学分割を行うことなどにより式（ＶＩ−ａ’）の化合物を製造することができる。
式（ＶＩ−ａ’）において、結合部位に＊印のついたヒドロキシル基の立体配置は、いずれかのエナンチオマーを表す。また本明細書において、ラセミ体を光学異性体分離用カラムを用いて分離したいずれか一方の式（ＶＩ−ａ’）で表されるアミンについては、得られた各エナンチオマーの第一分画を（Ａ）、第二分画を（Ｂ）とする。
さらに、式（ＶＩ−ａ）は、以下の方法に従い製造することもできる。
＜工程５＞
式（Ｆ−ＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｆ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程６＞
式（Ｆ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程２＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ａ）の化合物を製造することができる。
【０１３９】
さらに、式（ＶＩ−ａ’）は、以下の方法に従い製造することもできる。
＜工程７＞
式（Ｆ−ＩＶ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば （実験化学講座  第４版  
２６  有機合成ＶＩＩＩ  不斉合成・還元・糖・標識化合物、２３−６８頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、例えば光学活性なジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）ビナフチル］［ジフェニルエチレンジアミン］ルテニウム、および水酸化カリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基試薬存在下、水素雰囲気下、２−プロパノール溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＶＩ−ａ’）の化合物を製造することができる。別法として、ジクロロトリストリフェニルホスフィンルテニウム、ベンゼンルテニウム（ＩＩ）クロリド（ダイマー）などの遷移金属錯体、および光学活性な２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、１−アミノ−２−インダノールなどの試薬、および水酸化カリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基試薬存在下、２−プロパノール溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＶＩ−ａ’）の化合物を製造することもできる。別法として、クロロジイソピノカンフェイルボラン（Ｉｐｃ２ＢＣｌ）、もしくは光学活性なオキサザボロリジンおよびボラン（ＢＨ３）存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＶＩ−ａ’）の化合物を製造することもできる。
【０１４０】
（製造法Ｇ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｑ＝式（Ｑ２）、ｒ＝２、Ｒ１１＝Ｈの場合＞（式中、Ｐ2
は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等の保護基を、Ｐ3はメチル基、エチル基のようなアルキル基を表す。）
【化４０】
2012006837.tif 000040
【０１４１】
＜工程１＞
式（Ｇ−Ｉ）の化合物を用い、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等の保護基を、文献公知の方法、例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らのプロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、（米国）、第３版、１９９９年等の成書に記載の方法により導入し、式（Ｇ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｇ−ＩＩ）の化合物を用い、メチル基、エチル基等のアルキル基を、文献公知の方法、例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らのプロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、（米国）、第３版、１９９９年等の成書に記載の方法により導入し、式（Ｇ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
【０１４２】
＜工程３＞
式（Ｇ−ＩＩＩ）の化合物を用い、導入された保護基を、文献公知の方法、例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らのプロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、（米国）、第３版、１９９９年等の成書に記載の方法により除去し、式（Ｇ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｇ−ＩＶ）の化合物を、文献公知の方法、例えば（実験化学講座  第４版  ２６  有機合成ＶＩＩＩ  不斉合成・還元・糖・標識化合物、１６５−１６７頁、１９９２年、丸善）などに記載された方法に準じて、たとえば、リチウム、ナトリウムなどのような金属を含む試薬の存在下、液体アンモニア、およびメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコールを含む溶媒中で、−７８℃から室温で反応することにより（Ｂｉｒｃｈ還元）、式（Ｇ−Ｖ）の化合物を製造することができる。
【０１４３】
＜工程５＞
式（Ｇ−Ｖ）の化合物を、文献公知の方法、例えばザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５１（２６）、５２５２−５２５８、１９８６年に記載された方法に準じて、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸試薬の存在下、メタノール、エタノールのようなアルコール溶媒、１，４−ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１
,２−ジメトキシエタンのようなエーテル、アセトン、水など反応に関与しない溶媒、も
しくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｆ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程６＞
式（Ｆ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程２＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ａ）の化合物を製造することができる。
【０１４４】
さらに、式（ＶＩ−ａ）は、以下の方法に従い製造することもできる。
＜工程７＞
式（Ｇ−Ｉ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば （新実験化学講座  １５  酸
化と還元ＩＩ、４２６−４２８頁、１９７７年、丸善）等に記載された方法に準じて、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）、酸化白金等の触媒存在下、３から５気圧の水素雰囲気下にて、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等の極性溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＶＩ−ａ）の化合物を製造することもできる。
【０１４５】
（製造法Ｈ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｑ＝式（Ｑ２）、ｒ＝２、Ｒ１１＝Ｃ１〜４アルキル基の場合＞
【化４１】
2012006837.tif 000041
【０１４６】
＜工程１＞
式（Ｆ−ＩＩＩ）の化合物、および  式（Ｈ−Ｉ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば （実験化学講座  第４版  ２０  有機合成ＩＩ  アルコール・アミン、１８７−
２４３頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等極性溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｈ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
さらに式（Ｈ−Ｉ）の化合物の替わりにジメチル硫酸、ジエチル硫酸等のスルホン酸エステル、あるいはトリエチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸塩（Ｍｅｅｒｗｅｉｎ試薬）、トリメチルオキソニウム２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸塩等のオニウム塩を用いても式（Ｈ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
【０１４７】
＜工程２＞
式（Ｈ−ＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程３＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｂ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（ＶＩ−ｂ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程４＞と同様の方法により、式（Ｖ
Ｉ−ｂ’）の化合物を製造することができる。
式（ＶＩ−ｂ’）において、結合部位に＊印のついたアルコキシル基の立体配置は、いずれかのエナンチオマーを表す。また本明細書において、ラセミ体を光学異性体分離用カラムを用いて分離したいずれか一方の式（ＶＩ−ｂ’）で表されるアミンについては、得られた各エナンチオマーの第一分画を（Ａ）、第二分画を（Ｂ）とする。
【０１４８】
（製造法Ｉ）＜前記式（ＶＩ）において、Ｑ＝式（Ｑ２）、ｒ＝１、Ｒ１１＝Ｈの場合＞
【化４２】
2012006837.tif 000042
【０１４９】
＜工程１＞
式（Ｉ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｉ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｉ−ＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｉ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（Ｉ−ＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４６（１３）、２６８３−２６９６、２００３年に記載された方法に準じて、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸等の酸触媒存在下、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｉ−ＩＶ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４６（１３）、２６８３−２６９６、２００３年に記載された方法に準じて、ｍ−クロロ過安息香酸等の試薬存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉ−Ｖ）の化合物を製造することができる。
【０１５０】
＜工程５＞
式（Ｉ−Ｖ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば国際公開第０３／０４９７０２号パンフレットに記載された方法に準じて、臭化マグネシウム−ジエチルエーテル錯体、よう化亜鉛等の試薬存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程６＞
式（Ｉ−ＶＩ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｉ−ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程７＞
式（Ｉ−ＶＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程３＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｃ）の化合物を製造することができる。
＜工程８＞
式（ＶＩ−ｃ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程４＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｃ’）の化合物を製造することができる。
式（ＶＩ−ｃ）において、＊印のついた炭素結合に結合しているヒドロキシル基は、いすれかの立体配置であることを示す。当該ラセミ体を光学異性体分離用カラムを用いて分離したいずれか一方の式（ＶＩ−ｃ）で表されるアミンについては、得られた各エナンチオマーの第一分画を（Ａ）、第二分画を（Ｂ）とする。
【０１５１】
さらに、式（ＶＩ−ｃ）は、以下の方法に従い製造することもできる。
＜工程９＞
式（Ｉ−ＶＩ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｉ−ＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程１０＞
式（Ｉ−ＶＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程２＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｃ）の化合物を製造することができる。
さらに、式（ＶＩ−ｃ’）は、以下の方法に従い製造することもできる。
＜工程１1＞
式（Ｉ−ＶＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程７＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｃ’）の化合物を製造することができる。
さらに、中間体式（Ｉ−ＶＩ）は、以下の方法に従い製造することもできる。
＜工程１２＞
式（Ｉ−ＩＸ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｉ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。
【０１５２】
（製造法Ｊ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｑ＝式（Ｑ２）、ｒ＝１、Ｒ１１＝Ｃ１〜４アルキル基の場合＞
【化４３】
2012006837.tif 000043
【０１５３】
＜工程１＞
式（Ｉ−ＶＩＩ）の化合物、および  式（Ｈ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｈ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｊ−Ｉ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｊ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程３＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｄ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（ＶＩ−ｄ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程４＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｄ’）の化合物を製造することができる。
式（ＶＩ−ｄ’）において、＊印のついた炭素結合に結合しているアルコキシル基は、いすれかの立体配置であることを示す。当該ラセミ体を光学異性体分離用カラムを用いて分離したいずれか一方の式（ＶＩ−ｄ’）で表されるアミンについては、得られた各エナンチオマーの第一分画を（Ａ）、第二分画を（Ｂ）とする。
【０１５４】
（製造法Ｋ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｑ＝式（Ｑ２）、ｒ＝１、Ｒ１１＝Ｈの場合＞
【化４４】
2012006837.tif 000044
【０１５５】
＜工程１＞
（製造法Ｉ）＜工程２＞と同じ。
＜工程２＞
式（Ｉ−ＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程３＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｅ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（ＶＩ−ｅ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程４＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｅ’）の化合物を製造することができる。式（ＶＩ−ｅ’）において、＊印のついた炭素結合に結合しているヒドロキシル基は、いすれかの立体配置であることを示す。当該ラセミ体を光学異性体分離用カラムを用いて分離したいずれか一方の式（ＶＩ−ｅ’）で表されるアミンについては、得られた各エナンチオマーの第一分画を（Ａ）、第二分画を（Ｂ）とする。
【０１５６】
さらに、式（ＶＩ−ｅ）は、以下の方法に従い製造することもできる。
＜工程４＞
式（Ｉ−ＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｋ−Ｉ）の化合物を製造することができる。
＜工程５＞
式（Ｋ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程２＞と同様の方法により、式（ＶＩ
−ｅ）の化合物を製造することができる。
さらに、式（ＶＩ−ｅ’）は、以下の方法に従い製造することもできる。
＜工程６＞
式（Ｋ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程７＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｅ’）の化合物を製造することができる。
式（ＶＩ−ｅ’）において、＊印のついた炭素結合に結合しているヒドロキシル基は、いすれかの立体配置であることを示す。当該ラセミ体を光学異性体分離用カラムを用いて分離したいずれか一方の式（ＶＩ−ｅ’）で表されるアミンについては、得られた各エナンチオマーの第一分画を（Ａ）、第二分画を（Ｂ）とする。
【０１５７】
（製造法Ｌ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｑ＝式（Ｑ２）、ｒ＝１、Ｒ１１＝Ｃ１〜４アルキル基の場合＞
【化４５】
2012006837.tif 000045
【０１５８】
＜工程１＞
式（Ｉ−ＩＩＩ）の化合物、および  式（Ｈ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｈ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｌ−Ｉ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｌ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程３＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｆ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（ＶＩ−ｆ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程４＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｆ’）の化合物を製造することができる。
式（ＶＩ−ｆ’）において、＊印のついた炭素結合に結合しているヒドロキシル基は、いすれかの立体配置であることを示す。当該ラセミ体を光学異性体分離用カラムを用いて分離したいずれか一方の式（ＶＩ−ｆ’）で表されるアミンについては、得られた各エナンチオマーの第一分画を（Ａ）、第二分画を（Ｂ）とする。
【０１５９】
（製造法Ｍ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｑ＝式（Ｑ３）、Ｇ１＝Ｇ２＝ＣＲ１５の場合＞
【化４６】
2012006837.tif 000046
【０１６０】
＜工程１＞
式（Ｍ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｍ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｍ−ＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程３＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｇ）の化合物を製造することができる。
【０１６１】
（製造法Ｎ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｑ＝式（Ｑ３）、Ｇ１＝Ｇ２＝ＣＲ１５、Ｒ１２＝ＯＲＥの（即ち、Ｒ１２が基：−Ｚ１−Ｚ２−ＯＲ１３であり、Ｚ１がＯ、−Ｚ２−ＯＲ１３がＲＥである）場合＞
【化４７】
2012006837.tif 000047
【０１６２】
＜工程１＞
式（Ｎ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｎ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｎ−ＩＩ）の化合物、および式（Ｎ−ＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｈ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｎ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（Ｎ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程３＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｈ）の化合物を製造することができる。
【０１６３】
（製造法Ｏ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｑ＝式（Ｑ３）、Ｇ１＝Ｇ２＝ＣＲ１５、Ｒ１２＝ＮＲＲ’（即ち、Ｒ１２が基：−Ｚ１−Ｚ２−ＯＲ１３であり、Ｚ１がＮＲ１４（Ｒ１４はＲ）であり、−Ｚ２−ＯＲ１３がＲ’である）場合＞
【化４８】
2012006837.tif 000048
【０１６４】
＜工程１＞
式（Ｏ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｏ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｏ−ＩＩ）の化合物、および式（Ｏ−ＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、１０、１７４７−１７５０頁、２００４年に記載された方法に準じて、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等極性溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｏ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（Ｏ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程３＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｉ）の化合物を製造することができる。
【０１６５】
（製造法Ｐ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｑ＝式（Ｑ３）、Ｇ１＝ＣＲ１５、Ｇ２＝ＣＨもしくはＧ１＝ＣＨ、Ｇ２＝ＣＲ１５の場合＞
【化４９】
2012006837.tif 000049
＜工程１＞
式（Ｐ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｐ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｐ−ＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程３＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｊ）の化合物を製造することができる。
【０１６６】
（製造法Ｑ）
＜前記式（ＶＩ−ｊ）において、Ｒ１５＝ＯＲＥまたはＮＲＲ’（ＯＲＥ或いはＮＲＲ’の定義は、製法Ｎあるいは製法Ｏのものと同じ）である場合＞
【化５０】
2012006837.tif 000050
【０１６７】
＜工程１＞
式（Ｑ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｑ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｑ−ＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、公開特許公報ＪＰ０１／０８９４２２号パンフレットに記載の方法に従い、塩化鉄（ＦｅＣｌ３）および共触媒としてジフェニルスルフィドを用いて反応を行うことで、式（Ｑ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（Ｑ−ＩＩＩ）の化合物、および式（Ｑ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ｏ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｑ−Ｖ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｑ−Ｖ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程３＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｋ）の化合物を製造することができる。
＜工程５＞
式（Ｑ−ＩＩＩ）の化合物、および式（Ｏ−ＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｏ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｑ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程６＞
式（Ｑ−ＶＩ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程３＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｌ）の化合物を製造することができる。
【０１６８】
（製造法Ｒ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｑ＝式（Ｑ３）、Ｇ１＝Ｇ２＝Ｎの場合＞
【化５１】
2012006837.tif 000051
＜工程１＞
式（Ｒ−Ｉ）の化合物、および式（Ｒ−ＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、ザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４７（６）、１０７７−１０８０頁、１９８２年に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｒ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｒ−ＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程３＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｍ）の化合物を製造することができる。
【０１６９】
（製造法Ｓ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｑ＝式（Ｑ３）、Ｇ１＝Ｇ２＝Ｎ、Ｒ１２＝ＯＲＥ（ＲＥの定義は、製法Ｎのものと同じ）の場合＞
【化５２】
2012006837.tif 000052
＜工程１＞
式（Ｓ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｓ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｓ−ＩＩ）の化合物、およびオキシ塩化リンを用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３１（７）、１３４７−１３５１頁、１９８８年に記載された方法に準じて、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒など反応に関与しない溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等塩基溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｓ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（Ｓ−ＩＩＩ）の化合物、および式（Ｑ−ＩＶ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、国際公報第０５／０７７９０５号パンフレットに記載された方法に準じて、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等極性溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｓ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｓ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程３＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｎ）の化合物を製造することができる。
【０１７０】
（製造法Ｔ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｑ＝式（Ｑ３）、Ｇ１＝ＣＲ１５、Ｇ２＝Ｎ、もしくは、Ｇ１＝Ｎ、Ｇ２＝ＣＲ１５の場合＞
【化５３】
2012006837.tif 000053
＜工程１＞
式（Ｔ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｔ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｔ−ＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程３＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｏ）の化合物を製造することができる。
【０１７１】
（製造法Ｕ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｑ＝式（Ｑ３）、Ｇ１＝ＣＲ１５でＧ２＝Ｎ、もしくは、Ｇ１＝ＮでＧ２＝ＣＲ１５であり、Ｒ１２＝ＯＲＥ（ＲＥの定義は、製法Ｎのものと同じ）の場合＞
【化５４】
2012006837.tif 000054
＜工程１＞
式（Ｕ−Ｉ）の化合物，および式（Ｑ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ｏ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｕ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｕ−ＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程３＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｐ）の化合物を製造することができる。
【０１７２】
（製造法Ｖ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｑ＝式（Ｑ１）の場合＞
国際公開第０８／０９１０２１号パンフレット記載の製造法に従い、式（ＶＩ）の化合物を製造することができる。
【０１７３】
上記の各製造法により合成した各化合物に置換基として水酸基、アミノ基、カルボキシル基等の反応性基がある場合には、各製造工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することで製造できる。こうした保護基の導入・除去の方法は、保護される基あるいは保護基のタイプにより適宜行われるが、例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らのプロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、（米国）、第３版、１９９９年等の成書に記載の方法により行うことができる。
【０１７４】
［本発明化合物を含有する併用剤］
本発明化合物や医薬組成物は、医療現場で行われている一般的な方法で、他の薬物もしくは薬剤と併用することも可能である。例えば、鎮痛薬としては、アセトアミノフェン、アスピリンやオピオイド作動薬（具体的には、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、メサドン、コデイン、コカイン、ペチジン、アヘン、トコンなど）、非麻薬性鎮痛薬（ペンタジン、ブプレノルフィン、ナロルフィン、シクラゾシン、ブトファノールなど）抗うつ薬（ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチン、アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン、トリミプラミン、ロフェプラミン、ドスレピン、デシプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、フルオキセチン、フルボキサミン、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、トラゾドンなど）、抗癲癇薬もしくは抗痙攣薬（カルバマゼピン、フェニトイン、ガバペンチン、プレガバリン、フェノバルビタール、プリミドン、メフェニトイン、ニルバノール、エトトイン、トリメタジオン、エトスクシミド、アセチルフェネトリド、ゾニサミド、アセタゾラミド、ジアゼパム、クロナゼパム、ニトラゼパム、ジフェニールヒダントイン、バルプロ酸、バクロフェンなど）、抗不整脈薬（神経因性疼痛に転用し処方されているメキシレチンの他、キニジン、ジソピラミド、プロカインアミド、アジマリン、プラジマリウム、シベンゾリン、リドカイン、アプリンジン、トニカイド、フェニトイン、フレカイニド、ピルシカイニド、プロパフェノン、プロプラノロール、アミオダロン、ベラパミル、ベプリジルなど）や、ＮＳＡＩＤｓ（エトドラク、メロキシカム、ニメスリド、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム酸、ザルトプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、スリンダク、ナブメトン、ジフルニサル、ピロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、アセチルサリチル酸、トルメチン、インドメタシン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、モフェゾラク、アセトアミノフェン、ケトロラック、ゾメピラク、ニトロアスピリン、チアプロフェン、アンピロキシカム、チアラミド、エピリゾールなど）、ＣＯＸ−２阻害薬（セレコキシブ、ロフェコキシブ、セレブレックスなど）等の抗炎症薬、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、抗片頭痛剤が挙げられる。
【０１７５】
その他、局所麻酔薬（キニジン、ジソピラミド、プロカインアミド、アジマリン、プラジマリウム、シベンゾリン、リドカイン、メキシレチン、アプリンジン、トニカイド、フェニトイン、フレカイニド、ピルシカイニド、プロパフェノン、プロプラノロール、アミオダロン、ベラパミル、ベプリジルなどが）、麻酔薬（具体的には、ベンゾジアゼピン、ジアゼパム、ミダゾラム、チオペンタール、チアミラール、プロポフォール、バクロフェン、ドロペリロール、スフェンタニルなどが挙げられる）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（具体的には、ケタミン、デキストロメトルファン、メマンチン、アマンタジンなど）が挙げられる。
その他、α２アドレナリン受容体作動薬（クロニジン、デクスメデトミジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズなど）、カルシウムチャネル拮抗薬、カリウムチャネルオープナーなどとの併用、外用薬（カプサイシンクリーム）との併用、或いはまた、
抗ウィルス剤（ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ジドブジン、ジダノシン、アマンタジン、イドクスウリジン、αもしくはβインターフェロンなど）、が挙げられる。
好ましくは、モルヒネ、ガバペンチンまたはプレガバリン、ジクロフェナク、セレブレックスである。
【０１７６】
他の薬物と併用して用いるだけではなく、他の治療法と合わせて治療を行うことも可能である。例えば刺激鎮痛法としては、具体的には、鍼治療、経皮的電気鍼刺激療法、経皮的電気神経刺激療法、silver spike point(SSP)療法、末梢神経刺激、脊髄電気刺激、電
気痙攣療法、レーザー治療、低周波療法、神経ブロック（具体的には、星状神経節ブロック、硬膜外ブロック、腕神経叢ブロック、神経根ブロック、胸部・腰部交感神経節ブロック、トリガーポイントブロック、くも膜下ブロック、三叉神経ブロック、交感神経ブロック、局所浸潤ブロック、末梢神経ブロック、などが）などが挙げられる。
疼痛以外のＴＲＰＶ１が関与する疾患には、それぞれの領域で使用されている薬物との併用が可能である。
例えば慢性リウマチ性関節炎などでは一般的に使用されているＮＳＡＩＤｓ、ＤＭＡＲＤｓや抗ＴＮＦα抗体、可溶性ＴＮＦα受容体、ステロイド（副腎皮質ステロイドとしては、具体的には、コルチゾル、コルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、パラメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ベクロメタゾン、フルドコルチゾン、などが挙げられる）、免疫抑制剤などとの併用が可能である。また、ＣＯＰＤやアレルギー疾患ではβ２受容体作用薬やステロイドなどの一般的な治療薬との併用が可能である。また更に過活動性膀胱や尿失禁では、抗コリン薬（とりわけ、イミダフェナシン、ソリフェナシン、トルテロジンなどのＭ３受容体拮抗薬）との併用が可能である。
【０１７７】
上記疾患に対して既存薬と併用することにより、既存薬の投薬量を下げることが可能であり、既存薬の副作用を軽減することが可能となる。もちろん、当該薬物を用いた併用方法は、上記疾患に限定されるものではなく、且つ併用される薬物は上記に例示した化合物に限定されない。
本発明化合物と併用される薬物とを組み合わせて使用する場合は、別々の製剤であっても、合剤であっても良い。また、別々の製剤においては、両者を同時に服用することも、時間をずらして投与することも可能である。
【０１７８】
［本発明の予防・治療剤の製剤化］
本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。
本発明の医薬組成物は、本発明の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）、または式（Ｉ−Ｃ）で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤（例；乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、結合剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、結晶セルロース、糖類（乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、）、デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、α化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、マクロゴール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ））、滑沢剤（例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース）、崩壊剤（例；デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン）、被膜剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ）、可塑剤（例；クエン酸トリエチル、マクロゴール）、隠蔽剤（例；酸化チタン）、着色剤、香味剤、防腐剤（例；塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル）、等張化剤（例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖）、ｐＨ調節剤（例；水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液）、安定化剤（例；糖、糖アルコール、キサンタンガム）、分散剤、酸化防止剤（例；アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ｄｌ−α−トコフェロール）、緩衝剤、保存剤（例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム）、芳香剤（例；バニリン、ｌ−メントール、ローズ油）、溶解補助剤（例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン）、吸収促進剤（例；グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン）、ゲル化剤、懸濁化剤、または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。
【０１７９】
種々の剤形とは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、エアゾール剤、吸入剤、軟膏剤、貼付剤、坐剤、注射剤、トローチ剤、液剤、酒精剤、懸濁剤、エキス剤、エリキシル剤等があげられる。また、経口、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、吸入等により患者に投与し得る。
本発明化合物の投与量は、通常成人１日当たり０．００５ｍｇ〜３．０ｇ、好ましくは０．０５ｍｇ〜２．５ｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１．５ｇであるが、症状あるいは投与経路に応じて適宜増減できる。
全量を１回あるいは２−６回に分割して経口または非経口投与することや、点滴静注等、連続投与することも可能である。
【０１８０】
[薬理実験例]
以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
（１）ヒトおよびラットＴＲＰＶ１形質転換ＣＨＯ細胞株におけるカプサイシン誘発性Ｃａ流入の測定
（ａ）ヒトおよびラットＴＲＰＶ１形質転換ＣＨＯ細胞株の樹立
ヒトおよびラットバニロイド受容体１（ｈＴＲＰＶ１, ｒＴＲＰＶ１）ｃＤＮＡをヒト脳およびラット後根神経節からクローニングした。クローニングしたＴＲＰＶ１ ｃＤＮ
ＡをｐＣＡＧＧＳベクターに組み入れ、これをＣＨＯ−Ｋ１細胞株に遺伝子導入して、形質転換を行った。限界希釈により得られたクローンをカプサイシンで刺激し、Ｃａ濃度増加を指標として高応答のクローンを選択した。選択されたクローンを実験に使用した。
【０１８１】
（ｂ）ＦＤＳＳ−６０００を用いたＣａ流入の測定
ヒトまたはラットＴＲＰＶ１形質転換ＣＨＯ細胞を９６ウェルプレート（黒壁、透明底
／ Ｇｒｅｉｎｅｒ社製）に１ウェルあたり４万細胞の密度で播種した。１晩、３７℃、５％ＣＯ2条件下で培養した後、２．５ ｍｍｏｌ／Ｌ プロベネシドを添加したＦＬＩＰ
Ｒ Ｃａｌｃｉｕｍ ３ ａｓｓａｙ ｋｉｔ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）のｌｏａｄｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎを各ウェルに培地と同量添加し、細胞を３７℃で６
０分間、培養した。カプサイシン（１０ ｎｍｏｌ／Ｌ） 刺激後３分間、ＦＤＳＳ−６０００ （λｅｘ：４８０ ｎｍ，λｅｍ:５４０ ｎｍ，浜松ホトニクス）を用いて細胞内Ｃａ濃度の変化を測定した。本発明の化合物処置群および媒体群のそれぞれで細胞内Ｃａ濃度増加率の積分値を算出た後、カプサイシンにより誘発される細胞内Ｃａ濃度増加を５０％抑制する本発明の化合物の濃度（ＩＣ５０）を算出し、この値を指標として試験化合物の阻害効果を比較した。尚、ヒトＴＲＰＶ１におけるＩＣ５０値が、１０ｎｍｏｌ／Ｌ以下の場合をＡ、１００ｎｍｏｌ／Ｌ以下で１０ｎｍｏｌ／Ｌまでの場合をＢとして表１に示した。本発明の化合物は、上記の方法によりＩＣ５０値を測定すると、少なくとも１μｍｏｌ／Ｌ以下の強度を示すものである。
【０１８２】
【表１】
2012006837.tif 000055
【０１８３】
（２）ＣＦＡ誘発ラット炎症性疼痛モデルに対する化合物の効果
ＣＦＡ誘発ラット炎症性疼痛モデルは一般的な方法、例えばＰｏｍｏｎｉｓ  ＪＤ等の法で作成する（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３０６巻：３８７−３９３）。具体的には、ラット足裏に１００％ＣＦＡ  ５０μＬを投与して炎症を惹起する。
本発明の化合物をＣＦＡ投与２日後、あるいは１週間後にラットに経口投与することにより疼痛閾値の低下が抑制されて、すなわち炎症性疼痛治療薬としての有効性が証明される。
（３）神経因性疼痛モデルラットに対する化合物の効果
本発明の化合物をＣｈｕｎｇモデルラット、Ｓｅｌｔｚｅｒモデルラット、ＳＴＺ誘発糖尿病性疼痛モデルラットのいずれかに経口投与することにより、疼痛閾値の低下が抑制されて、すなわち神経因性疼痛治療薬としての有効性が証明される。
（４）マウスＰＱライジングに対する化合物の効果
マウスＰＱ（Ｐｈｅｎｙｌ-ｐ-ｑｕｉｎｏｎｅ）ライジングはＭｕｓｔａｆａ ＡＡ等
の方法で作製する（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２３巻：１１７７−１
１８２）。具体的には、マウス腹腔内に生理食塩水で希釈したＰｈｅｎｙｌ-ｐ-ｑｕｉｎｏｎｅを投与した後に、マウスが体を伸ばす、よじる、丸める等の行動を示した回数を一定時間記録する。
本発明の化合物をＰｈｅｎｙｌ-ｐ-ｑｕｉｎｏｎｅ投与前にマウスに投与することにより、Ｐｈｅｎｙｌ-ｐ-ｑｕｉｎｏｎｅ投与後の伸ばす、よじる、丸める等の行動を示した回数が減少して有効性が示される。
【０１８４】
（５）安全性試験
本発明の化合物を３０ｍｇ／Ｋｇの用量でラットに単回で経口投与し、死亡例は認められず、目立った行動異常も観察されないことにより、本発明化合物の安全性が示される。（６）パッチクランプ法によるｈＥＲＧ阻害試験
ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ）チ
ャネルに対する作用を全自動パッチクランプシステム（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ ７００
０Ａ；モレキュラーデバイス）を用いて測定する。細胞のｈＥＲＧ  ＩKr電流を確認するため、膜電位を−８０ｍＶに保持して定期的に脱分極パルスを加える。発生した電流が安定した後、灌流液に被験物質を添加する。被験物質のｈＥＲＧチャネルに対する作用は、−５０ｍＶ、０．２秒間および２０ｍＶ、５秒間の脱分極パルスに続く−５０ｍＶ、５秒間の再分極パルスによって誘導されるテール電流の変化によって確認する。刺激は１２秒に１回の頻度で行った。測定は室温で行う。ｈＥＲＧチャネル阻害率は、被験物質適用前の最大テール電流に対する適用５分後のテール電流の減少率（抑制率）として算出する。
この抑制率を算出することにより、薬物によるＱＴ延長とそれに続く致死的な副作用（心室頻拍や突然死など）を誘発する可能性が示される。
【０１８５】
（７）ファーマコキネティクス
例えば、５から６週齢の雄性ＳＤラットを用いて、本発明の化合物を経口単回投与した後の血漿中濃度推移を検討することにより、バイオアベイラビリティは良好であり、投与量にほぼ比例して、最高血漿中濃度（Cmax）及びＡＵＣはいずれも増加し線形性を保つ特性を有していることが証明される。また、ヒト薬物代謝酵素に対する阻害作用を測定することにより、それに対する影響が証明される。さらに、ヒト、サル、イヌ及びラットの肝ミクロソームを用いて、代謝を受けにくいか否かが証明され、肝代謝による初回通過効果を受けにくいか否かが証明される。
【０１８６】
（８）直腸温に対する影響
試験化合物を１ｍｇ／Ｋｇの用量でラットに単回尾静脈内投与して、１５分後、３０分後、６０分後における直腸温度を測定し、その間の直腸温を観察する。
試験化合物を１０ｍｇ／Ｋｇの用量でラットに単回経口投与して、３０分後、６０分後、１２０分後における直腸温度を測定し、その間の直腸温を観察する。
また、当該直腸温に対する影響は、ラット以外に適宜様々な動物を用いて観察することが可能である。例えば、げっ歯目（例えば、ハムスター、マウス、モルモット等）、食虫目（例えば、スンクス等）、重歯目（例えば、ウサギ等）、食肉目（例えば、イヌ、フェレット、ミンク、ネコ等）、奇蹄目（例えば、ウマ等）、偶蹄目（例えば、ブタ、ウシ、ヤギ、ヒツジ等）、霊長目（例えば、種々のサル、チンパンジー等）が挙げられる。また、ヒトでの体温への影響を観察することも可能である。
上記直腸温の各測定時点で試験化合物投与群と媒体投与群の平均値の差を計算し，差の絶対値の最大値から，ラット直腸温変化を以下のように３段階に分類することが可能である。
−：最大値が摂氏０．５度未満
＋：最大値が摂氏０．５度以上１度未満
＋＋：最大値が摂氏１度以上
【０１８７】
以上の結果より、本発明の化合物は、優れたＴＲＰＶ１受容体に拮抗作用を有することが示された。また、ｉｎ ｖｉｖｏの炎症性疼痛モデル、神経因性疼痛モデルでの鎮痛効
果を示し、安全性試験において何ら異常が認められず、本発明の低い毒性が示される。
更に、本発明の好ましい化合物は、代謝安定性が高く、薬効発現の用量で体温上昇を来さない（とりわけ、体温変化が少ない）。
従って、本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１受容体調節剤、とりわけＴＲＰＶ１受容体拮抗剤として、疼痛の予防または治療剤、とりわけ炎症性疼痛、繊維筋痛症、もしくは神経因性疼痛の予防または治療剤として期待される。
【０１８８】
本発明化合物は、これら各種の疾患に対して有望な予防、あるいは治療効果を示すことが期待される。具体的には、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、繊維筋痛症、ヘルペス
後神経痛、三叉神経痛、腰痛、脊髄損傷後疼痛、下肢痛、カウザルギー、糖尿病性神経痛、浮腫、火傷、捻挫、骨折などによる痛み、手術後疼痛、肩関節周囲炎、変形性関節症、関節炎、リウマチ性関節炎痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、偏頭痛、頭痛、歯痛、神経痛、線維筋痛症、筋肉痛、痛覚過敏、狭心症や月経による疼痛、神経障害、神経損傷、神経変性、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道過敏、喘鳴、咳、鼻炎、目などの粘膜の炎症、神経性皮膚疾患、乾癬や湿疹などの炎症性皮膚疾患、浮腫、アレルギー疾患、胃十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸、クローン病、尿失禁、切迫性尿失禁、過活動性膀胱、膀胱炎、腎炎、膵炎、ブドウ膜炎、内臓障害、虚血、卒中、失調症、肥満、敗血症、そう痒症、糖尿病の治療のために使用できる。神経因性疼痛、繊維筋痛症、炎症性疼痛、尿失禁に対して有望な治療効果が期待できる。
【０１８９】
[製剤例]
以下に、本発明の医薬組成物の例を挙げる。
製剤例１  錠剤
実施例１の化合物                      １００ｇ
乳糖                                  １３７ｇ
結晶セルロース                          ３０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            １５ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム      １５ｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ３ｇ
上記成分を秤量した後，均一に混合する。この混合物を打錠して重量１５０mgの錠剤とする。
製剤例２  フィルムコーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ９ｇ
マクロゴール６０００                      １ｇ
酸化チタン                                ２ｇ
上記成分を秤量した後，ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール６０００を水に溶解、酸化チタンを分散させる。この液を、製剤例１の錠剤３００ｇにフィルムコーティングし、フィルムコート錠を得る。
【０１９０】
製剤例３  カプセル剤
実施例２の化合物                        ５０ｇ
乳糖                                  ４３５ｇ
ステアリン酸マグネシウム                １５ｇ
上記成分を秤量した後、均一に混合する。混合物をカプセル封入器にて適当なハードカプセルに重量３００ｍｇずつ充填し、カプセル剤とする。
製剤例４  カプセル剤
実施例３の化合物                      １００ｇ
乳糖                                    ６３ｇ
トウモロコシデンプン                    ２５ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            １０ｇ
タルク                                    ２ｇ
上記成分を秤量した後、実施例３の化合物、乳糖、トウモロコシデンプンを均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒を製造する。この顆粒にタルクを均一に混合し，適当なハードカプセルに重量２００mgずつ充填し，プセル剤とする。
【０１９１】
製剤例５  散剤
実施例４の化合物                      ２００ｇ
乳糖                                  ７９０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                １０ｇ
上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、２０％散剤とする。
製剤例６  顆粒剤、細粒剤
実施例５の化合物                      １００ｇ
乳糖                                  ２００ｇ
結晶セルロース                        １００ｇ
部分α化デンプン                        ５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            ５０ｇ
上記成分を秤量した後、実施例５の化合物、乳糖、結晶セルロース，部分α化デンプンを加えて均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）の水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒又は細粒を製造する。この顆粒又は細粒を乾燥し、顆粒剤又は細粒剤とする。
製剤例７  クリーム剤
実施例１の化合物                          ０．５ｇ
酢酸ｄｌ−α−トコフェロール              ０．１ｇ
グリチルレチン酸ステアリル                ０．０５ｇ
ステアリン酸                              ３ｇ
高級アルコール                            １ｇ
スクワラン                              １０ｇ
ミリスチン酸オクチルドデシル              ３ｇ
トリメチルグリシン                        ７ｇ
防腐剤                                    適量
けん化剤                                  適量
上記成分を秤量した後、実施例１の化合物を混和して溶解する。精製水を適量加えて５０ｇにして、クリーム製剤とする。
【実施例】
【０１９２】
次に、本発明をさらに詳細に説明するために実施例をあげるが、本発明はこれに限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ジェオールＪＮＭ−ＥＣＸ３００（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＸ３００）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）、ジェオールＪＮＭ−ＥＣＸ４００（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＸ４００）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）を用いた。ＬＣ ＭａｓｓはＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＭＳシステム（Ｗ
ａｔｅｒｓ製）を用い、カラムにはＷａｔｅｒｓ製、ＳｕｎＦｉｒｅカラム（４．６ｍｍ×５ｃｍ、５μｍ）を、移動相にはアセトニトリル、０．０５％酢酸水溶液を用いて、アセトニトリル：０．０５％酢酸水溶液＝１：９（０分）〜９：１（５分）〜９：１（７．５分）のグラジエント条件を用いて分析した。
【０１９３】
（参考例１）（Ｒａｃ）−７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールの合成
＜工程１＞（Ｒａｃ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールの合成
７−ニトロ−１−テトラロン（１０ｇ）のエタノール溶液（１００ｍＬ）に、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し標記粗化合物（１１ｇ）を得た。
＜工程２＞（Ｒａｃ）−７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールの合成
（参考例１）＜工程１＞で得られた化合物（１０ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（Ｐｄ／Ｃ）（１．０ｇ）を加え、水素雰囲気下にて１２時
間攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−へキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０〜２０：８０）で精製し、標記化合物（６．５ｇ）を桃色固体として得た。
【０１９４】
（参考例２）（Ｒａｃ）−７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールの光学分割
（参考例１）＜工程２＞で得られた化合物（５．０ｇ）を分取クロマトグラフィー（カラム：（株）ダイセル化学工業製  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  （５ｃｍ×２５ｃｍ）、溶出液；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：メタノール：ジエチルアミン＝７０：２０：１０：０．１、流速：３２ｍＬ／分、ＵＶ：２９５ｎｍ検出）を用いて光学分割を行うことで標記化合物の各エナンチオマーを、第一分画（２．３ｇ、白色固体、９９．２％ｅｅ、リテンションタイム６．７分、〔α〕２７Ｄ＝−７６．６（ｃ０．１、エタノール）：（エナンチオマーＡ：参考例２−（Ａ））、および第二分画（２．３ｇ、白色固体、９８．９％ｅｅ、リテンションタイム８．１分、〔α〕２７Ｄ＝＋８９．４（ｃ０．１、エタノール）：（エナンチオマーＢ：参考例２−（Ｂ））として得た。光学純度はキラルカラムで決定した。（カラム：（株）ダイセル化学工業製  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  （０．４６ｃｍ×２５．０ｃｍ）、溶出液；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：メタノール：ジエチルアミン＝７０：２０：１０：０．１、流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２９５ｎｍ検出）。
【０１９５】
（参考例３）（Ｒａｃ）−７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールの合成
＜工程１＞（Ｒａｃ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールの合成
ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、１１９、１２７２２−１２７２６、１９９７年に記載された方法に準じて合成した７−ニトロ−２−テトラロン（９．８ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（２．９ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を氷冷下、１規定塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、−６０℃に冷却した酢酸エチルでトリチュレート後、濾取し、標記化合物（７．２ｇ）を得た。
＜工程２＞（Ｒａｃ）−７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールの合成
（参考例３）＜工程１＞で得られた化合物（７．２ｇ）のメタノール（１２０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（Ｐｄ／Ｃ）（０．７２ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下にて６時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレート後、濾取し、標記化合物（５．８ｇ）を桃色固体として得た。
【０１９６】
（参考例４）（Ｒａｃ）−７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールの光学分割
（参考例３）＜工程２＞で得られた化合物（５．０ｇ）を分取クロマトグラフィー（カラム：（株）ダイセル化学工業製  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  （５ｃｍ×２５ｃｍ）、溶出液；ｎ−ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝８０：２０：０．１、流速：４７ｍＬ／分、ＵＶ：２９５ｎｍ検出）を用いて光学分割を行うことで標記化合物の各エナンチオマーを、第一分画（２．３ｇ、白色固体、９９．９％ｅｅ、リテンションタイム７．９分、〔α〕２７．５Ｄ＝＋７２．６（ｃ０．１、エタノール）：（エナンチオマーＡ：参考例４−（Ａ））、および第二分画（２．３ｇ、白色固体、９９．９％ｅｅ、リテンションタイム９．９分、〔α〕２７．５Ｄ＝−８９．７（ｃ０．１、エタノール）（エナン
チオマーＢ：参考例４−（Ｂ））として得た。光学純度はキラルカラムで決定した。（カラム：（株）ダイセル化学工業製  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  （０．４６ｃｍ×２５．０ｃｍ）、溶出液；：ｎ−ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝８０：２０：０．１、流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２９５ｎｍ検出）。
【０１９７】
（参考例５）（Ｒａｃ）−６−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの合成
＜工程１＞（Ｒａｃ）−２，３−ジヒドロ−６−ニトロ−１Ｈ−インデン−１−オールの合成
ザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ 
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５４、１３５４〜１３５９、１９８９年に記載
された方法に準じて合成した２，３−ジヒドロ−６−ニトロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１０ｇ）から、（参考例１）＜工程１＞の方法に従い、標記粗化合物（１０ｇ）を赤褐色固体として得た。
＜工程２＞（Ｒａｃ）−６−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの合成
（参考例１）＜工程２＞の方法に従い、（参考例５）＜工程１＞で得られた化合物（１０ｇ）から標記化合物（６．８ｇ）を白色固体として得た。
【０１９８】
（参考例６）（Ｒａｃ）−６−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの光学分割
（参考例５）＜工程２＞で得られた化合物（５．０ｇ）を分取クロマトグラフィー（カラム：（株）ダイセル化学工業製  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  （５ｃｍ×２５ｃｍ）、溶出液；アセトニトリル：ジエチルアミン＝１００：０．１、流速：４７ｍＬ／分、ＵＶ：３０１ｎｍ検出）を用いて光学分割を行うことで標記化合物の各エナンチオマーを、第一分画（２．２ｇ、白色固体、９９．６％ｅｅ、リテンションタイム４．２分、〔α〕２９Ｄ＝−４９．８（ｃ０．１、エタノール）：（エナンチオマーＡ：参考例６−（Ａ））、および第二分画（２．４ｇ、白色固体、９９．６％ｅｅ、リテンションタイム５．７分、〔α〕２９Ｄ＝＋４６．８（ｃ０．１、エタノール）：（エナンチオマーＢ：参考例６−（Ｂ））として得た。光学純度はキラルカラムで決定した。（カラム：（株）ダイセル化学工業製  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  （０．４６ｃｍ×２５．０ｃｍ）、溶出液；アセトニトリル：ジエチルアミン＝１００：０．１、流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ：３０１ｎｍ検出）。
【０１９９】
（参考例７）（Ｒａｃ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールの合成
＜工程１＞（Ｒａｃ）−２，３−ジヒドロ−４−ニトロ−１Ｈ−インデン−１−オールの合成
ザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ 
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５２、１６４９〜１６５５、１９８７年に記載
された方法に準じて合成した２，３−ジヒドロ−４−ニトロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１４ｇ）から、（参考例１）＜工程１＞の方法に従い、標記粗化合物（１５ｇ）を赤褐色固体として得た。
＜工程２＞７−ニトロ−１Ｈ−インデンの合成
（参考例７）＜工程１＞で得られた化合物（１４ｇ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４．７ｇ）を加え、１３時間加熱還流した。飽和重曹水で中和後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗化合物をｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１でトリチュレート後、濾取し、標記化合物（８．８ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程３＞１ａ，６ａ−ジヒドロ−５−ニトロ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］オキシレンの合成
（参考例７）＜工程２＞で得られた化合物（１３．０ｇ）のジクロロメタン（５２０ｍＬ）溶液に氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（４８．８ｇ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記粗化合物（１４．７ｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞２，３−ジヒドロ−４−ニトロ−１Ｈ−インデン−２−オンの合成
（参考例７）＜工程３＞で得られた化合物（１４．３ｇ）のトルエン（２６０ｍＬ）溶液に、ヨウ化亜鉛（１２．９ｇ）を加え、１時間加熱還流した。室温にて飽和重曹水で中和後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル＝２：１でトリチュレート後、濾取し、標記化合物（１２．３ｇ）を淡赤色固体として得た。
＜工程５＞（Ｒａｃ）−２，３−ジヒドロ−４−ニトロ−１Ｈ−インデン−２−オールの合成
（参考例１）＜工程１＞の方法に従い、（参考例７）＜工程４＞で得られた化合物（１３ｇ）から標記粗化合物（９．０ｇ）を橙色固体として得た。
＜工程６＞（Ｒａｃ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オ−ルの合成
（参考例１）＜工程２＞の方法に従い、（参考例７）＜工程５＞で得られた化合物（９．０ｇ）から標記化合物（２．３ｇ）を橙色固体として得た。
【０２００】
（参考例８）（Ｒａｃ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールの光学分割
（参考例７）＜工程６＞で得られた化合物（４．８ｇ）を分取クロマトグラフィー（カラム：（株）ダイセル化学工業製  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  （５ｃｍ×２５ｃｍ）、溶出液；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：メタノール：ジエチルアミン＝８０：１５：５：０．１、流速：４７ｍＬ／分、ＵＶ：２３７ｎｍ検出）を用いて光学分割を行うことで標記化合物の各エナンチオマーを、第一分画（２．１ｇ、白色固体、９９．５％ｅｅ、リテンションタイム８．６分、〔α〕２９Ｄ＝−２７．１（ｃ０．１、エタノール））：（エナンチオマーＡ：参考例８−（Ａ））、および第二分画（２．２ｇ、白色固体、９８．２％ｅｅ、リテンションタイム９．６分、〔α〕２９Ｄ＝＋３８．９（ｃ０．１、エタノール）：（エナンチオマーＢ：参考例８−（Ｂ））として得た。光学純度はキラルカラムで決定した。（カラム：（株）ダイセル化学工業製  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  （０．４６ｃｍ×２５．０ｃｍ）、溶出液；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：メタノール：ジエチルアミン＝８０：１５：５：０．１、流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２３７ｎｍ検出）。
【０２０１】
（参考例９）（Ｒａｃ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの合成
＜工程１＞（Ｒａｃ）−２，３−ジヒドロ−４−ニトロ−１Ｈ−インデン−１−オールの合成
ザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ 
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５２、１６４９〜１６５５、１９８７年に記載
された方法に準じて合成した２，３−ジヒドロ−４−ニトロ−１Ｈ−インデン−１−オン（９．１ｇ）から、（参考例１）＜工程１＞の方法に従い、標記化合物（９．０ｇ）を黄土色固体として得た。
＜工程２＞（Ｒａｃ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの合成
（参考例１）＜工程２＞の方法に従い、（参考例９）＜工程１＞で得られた化合物（９
．０ｇ）から標記化合物（５．５ｇ）を白色固体として得た。
【０２０２】
（参考例１０）（Ｒａｃ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの光学分割
（参考例９）＜工程２＞で得られた化合物（５．０ｇ）を分取クロマトグラフィー（カラム：（株）ダイセル化学工業製  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  （５ｃｍ×２５ｃｍ）、溶出液；ｎ−ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝７０：３０：０．１、流速：３２ｍＬ／分、ＵＶ：２８５ｎｍ検出）を用いて光学分割を行うことで標記化合物の各エナンチオマーを、第一分画（２．３ｇ、白色固体、９９．６％ｅｅ、リテンションタイム９．５分、〔α〕２９Ｄ＝−２７．０（ｃ０．１、エタノール））：（エナンチオマーＡ：参考例１０−（Ａ））、および第二分画（２．３ｇ、白色固体、９９．０％ｅｅ、リテンションタイム１１．３分、〔α〕２９Ｄ＝＋１４．９（ｃ０．１、エタノール）：（エナンチオマーＢ：参考例１０−（Ｂ））として得た。光学純度はキラルカラムで決定した。（カラム：（株）ダイセル化学工業製  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  （０．４６ｃｍ×２５．０ｃｍ）、溶出液；ｎ−ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝７０：３０：０．１、流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２８５ｎｍ検出）。
【０２０３】
（参考例１１）（Ｒａｃ）−５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールの合成
＜工程１＞（Ｒａｃ）−２，３−ジヒドロ−５−ニトロ−１Ｈ−インデン−２−オールの合成
ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、１１９、１２７
２２〜１２７２６、１９９７年に記載された方法に準じて合成した５−ニトロ−２−インダノン（７．０ｇ）から、（参考例１）＜工程１＞の方法に従い、標記粗化合物（７．３ｇ）を淡橙色固体として得た。
＜工程２＞（Ｒａｃ）−５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールの合成
（参考例１）＜工程２＞の方法に従い、（参考例１１）＜工程１＞で得られた化合物（７．３ｇ）から標記化合物（５．７ｇ）を黄土色固体として得た。
【０２０４】
（参考例１２）（Ｒａｃ）−５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールの光学分割
（参考例１１）＜工程２＞で得られた化合物（５．０ｇ）を分取クロマトグラフィー（カラム：（株）ダイセル化学工業製  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  （５ｃｍ×２５ｃｍ）、溶出液；二酸化炭素：エタノール：ジエチルアミン＝８０：２０：０．１、流速：２１１ｇ／秒、ＵＶ：２９１ｎｍ検出）を用いて光学分割を行うことで標記化合物の各エナンチオマーを、第一分画（２．２ｇ、白色固体、９９．８％ｅｅ、リテンションタイム１１．３分、〔α〕２９Ｄ＝−３１．３（ｃ０．１、エタノール））：（エナンチオマーＡ：参考例１２−（Ａ））、および第二分画（２．１ｇ、白色固体、９８．８％ｅｅ、リテンションタイム１３．２分、〔α〕２９Ｄ＝＋３８．６（ｃ０．１、エタノール）：（エナンチオマーＢ：参考例１２−（Ｂ））として得た。光学純度はキラルカラムで決定した。（カラム：（株）ダイセル化学工業製  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  （０．４６ｃｍ×２５．０ｃｍ）、溶出液；ｎ−ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝６０：４０：０．１、流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２９５ｎｍ検出）。
【０２０５】
（参考例１３）５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オンの合成
＜工程１＞２−メチルアミノ−６−ニトロベンゾニトリルの合成
２,６−ジニトロベンゾニトリル（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ社）（１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液にメチルアミン（４０％水溶液）（１７ｍＬ）を加え、５０℃で４０分間攪拌した。反応溶液を氷水へ注ぎ、析出物を濾取し、水、ｎ−ヘキサンで順次洗浄した後、減圧下乾燥させることで、標記化合物（９．４ｇ）を茶褐色固体として得た。
＜工程２＞２−メチルアミノ−６−ニトロベンジルアミンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を０℃で滴下した。この溶液に、（参考例１３）＜工程１＞で得られた化合物（９．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液を、２０分間かけて滴下し、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣に水を加え、ジクロロメタンにて洗浄した。水層を１規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出し、２規定水酸化ナトリウム水溶液、１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記粗化合物（６．５ｇ）を茶褐色オイルとして得た。
＜工程３＞３，４−ジヒドロ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンの合成
（参考例１３）＜工程２＞で得られた粗化合物（６．５ｇ）のジクロロメタン（１６０ｍＬ）溶液に、ピリジン（８．７ｍＬ）、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（１２ｇ）を加え室温で２４時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥させることで、標記化合物（４．６ｇ）を黄土色固体として得た。
＜工程４＞５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オンの合成
（参考例１３）＜工程３＞で得られた化合物（４．６ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３０ｇ）を加え、７．５時間加熱還流した。放冷後、反応液に２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＝１０とした後、セライト濾過をした。濾液を酢酸エチルで抽出し、１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜７０：３０）で精製し、標記化合物（１．８ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２０６】
（参考例１４）５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オンの合成（別法）
＜工程１＞２−アミノ−６−ニトロベンゾニトリルの合成
２，６−ジニトロベンゾニトリル（２６ｇ）のメタノール（４５０ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２８０ｍＬ）溶液に、加熱還流下にて塩酸(１００ｍＬ)、鉄（２２ｇ）を順次加え、同温で１．５時間攪拌した。室温で、２規定塩酸水溶液を加えた後セライト濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記粗化合物（１０ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞２−アミノ−６−ニトロベンジルアミンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（１１ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）懸濁液に、氷冷で、トリフルオロ酢酸（２２ｍＬ）、（参考例１４）＜工程１＞で得られた化合物（９．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）溶液を順次加え、室温で１２時間攪拌した。１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｌ）に反応液を注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え１．５時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記粗化合物（９．２ｇ）を暗紫色固体として得た。
＜工程３＞Ｎ−（２−アミノ−６−ニトロベンジル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
（参考例１４）＜工程２＞で得られた化合物（０．５ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ
）溶液に、氷冷下、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．７ｇ）、トリエチルアミン（０．６ｍＬ）を順次加え、室温で３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン／ジエチルエーテルで固化させ、標記粗化合物（０．８ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程４＞Ｎ−（２−アミノ−６−ニトロベンジル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
（参考例１４）＜工程３＞で得られた化合物（２．０ｇ）、ベラトリルアルコール（１．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下で、トリフェニルホスフィン（３．０ｇ）、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液）（５．３ｍＬ）を順次加え、室温で１２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン溶液：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、標記化合物（２．６ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程５＞２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ニトロベンジルアミンの合成
（参考例１４）＜工程４＞で得られた化合物（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．４０ｇ）、チオグリコール酸（０．３０ｍＬ）を順次加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、１規定水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して標記粗化合物（０．７０ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程６＞３−（３，４−ジメトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンの合成
（参考例１４）＜工程５＞で得られた化合物（１．０ｇ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．３ｍＬ）、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（１．０ｇ）を加え、３時間加熱還流した。放冷後、析出した固体を濾取し、ジクロロメタンで洗浄した後、減圧乾燥し、標記化合物（０．６０ｇ）を淡赤色固体として得た。
＜工程７＞５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オンの合成
（参考例１４）＜工程６＞で得られた化合物（０．３０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．８０ｇ）、ヨウ化メチル（０．４０ｍＬ）を加え、４０℃で６時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（８．０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）（３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。１０％パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）をセライト濾過後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン：メタノール＝９０：１０）で精製し、標記化合物（６０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２０７】
（参考例１５）５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−エチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オンの合成
（参考例１３）に準じる方法で、２,６−ジニトロベンゾニトリル（１３ｇ）より標記
化合物（２．７ｇ）を茶色固体として得た。
【０２０８】
（参考例１６）５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−エチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オンの合成（別法）
（参考例１４）＜工程７＞に準じる方法で、（参考例１４）＜工程６＞で得られた化合
物（０．３０ｇ）より、標記粗化合物（１７ｍｇ）を茶色固体として得た。
【０２０９】
（参考例１７）２−（４−アミノ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１−プロパノールの合成
＜工程１＞２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェノールの合成
２,６−ジフルオロフェノール（２５ｇ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に発煙硝酸（１０ｍ
Ｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン＝１００：０〜９０：１０、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）で精製し、標記化合物（１３ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞２−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチル−プロパン酸エチルの合成
（参考例１７）＜工程１＞で得られた化合物（８．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８．４ｇ）、ブロモイソブチル酸エチル（９．０ｍＬ）を加え、１０時間加熱還流した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）で精製し、標記化合物（７．２ｇ）を黄色オイルとして得た。
＜工程３＞２−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチル−プロパン酸の合成
（参考例１７）＜工程２＞で得られた化合物（７．２ｇ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣に水を加え、１規定塩酸水溶液でｐＨ＝４〜５とし、生じた固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥させることで、標記化合物（５．８ｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞２−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチル−１−プロパノールの合成
（参考例１７）＜工程３＞で得られた化合物（５．８ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン・ボラン（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、２５ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、１規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７５：２５）で精製し、標記化合物（５．５ｇ）を黄色オイルとして得た。＜工程５＞２−（４−アミノ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１−プロパノールの合成
（参考例１７）＜工程４＞で得られた化合物（５．５ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）（０．５５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。１０％パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）をセライト濾過後、溶媒を減圧下留去することで、標記化合物（４．６ｇ）を淡茶色固体として得た。
【０２１０】
（参考例１８）７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［２，１］チアジンの合成
＜工程１＞２，４−ジニトロフェネチルアセテートの合成
氷冷下、濃硫酸（８４ｍＬ）に９０％硝酸（１１０ｇ）をゆっくり加えた後、０℃以下（内温）でフェネチルアセテート（５０ｍＬ）を滴下した。滴下後０℃で３０分攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して標記粗化合物（７４ｇ）を茶色オイルとして得た。  
＜工程２＞２，４−ジニトロフェネチルアルコールの合成
（参考例１８）＜工程１＞で得られた化合物（７４ｇ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（７ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、得られた粗生成物をトルエン−ヘキサンでトリチュレート後、濾取し、標記粗化合物（２３ｇ）を白色固体として得た。濾液を濃縮後、残渣をジエチルエーテルでトリチュレート後、濾取し、標記粗化合物（１２ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞２，４−ジニトロフェネチルクロリドの合成
（参考例１８）＜工程２＞で得られた化合物（３５ｇ）のトルエン（１６０ｍＬ）溶液に、氷冷下、塩化チオニル（３６ｍＬ）、ピリジン（１３ｍＬ）を滴下し、２時間加熱還流した。放冷後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製して、標記化合物（３２ｇ）をオイルとして得た。
＜工程４＞２，４−ジニトロフェネチルスルホン酸ナトリウムの合成
（参考例１８）＜工程３＞で得られた化合物（３２ｇ）のアセトニトリル（１３０ｍＬ）溶液に、亜硫酸ナトリウム（２０ｇ）の水（１３０ｍＬ）溶液を加え、３時間加熱還流した。放冷後、反応液にイソプロパノール（２６０ｍＬ）を加え、析出物を濾取、乾燥して標記化合物（１８ｇ）を黄土色固体として得た。更に濾液の有機溶媒を減圧下留去した後、イソプロパノール（１３０ｍＬ）を加え、析出物を濾取、乾燥して標記化合物（９．２ｇ）を茶色固体として得た。
＜工程５＞２，４−ジニトロフェネチルスルホニルクロリドの合成
（参考例１８）＜工程４＞で得られた化合物（２７ｇ）のオキシ塩化リン（１７０ｍＬ）混合物に、五塩化リン（２３ｇ）を加え、２時間加熱還流した。放冷後、氷水に反応液をゆっくり注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して標記粗化合物（１９ｇ）を暗褐色粘稠オイルとして得た。
＜工程６＞７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［２，１］チアジンの合成
（参考例１８）＜工程５＞で得られた化合物（１９ｇ）のＴＨＦ（３２０ｍＬ）溶液に、塩化第二スズ二水和物（８７ｇ）を加え、２時間加熱還流した。放冷後、氷冷下、反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ８程度に調製後、酢酸エチルを加え攪拌した。不溶物をセライト濾過した後、濾液を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレート後、濾取し、標記粗化合物（７．６ｇ）を茶色固体として得た。
【０２１１】
（参考例１９）５−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［２，１］チアジンの合成
＜工程１＞２，６−ジニトロフェネチルアルコールの合成
２，６−ジニトロトルエン（１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）溶液に、氷冷下、パラホルムアルデヒド（２．３ｇ）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１２ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に１規定塩酸水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して標記粗化合物（１１ｇ）を得た。
＜工程２＞２，６−ジニトロフェネチルクロリドの合成
（参考例１８）＜工程３＞の方法に従い、（参考例１９）＜工程１＞で得られた化合物（１１ｇ）より、標記粗化合物（１１ｇ）を得た。
＜工程３＞２，６−ジニトロフェネチルチオアセテートの合成
（参考例１９）＜工程２＞で得られた化合物（０．５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液にチオ酢酸カリウム（０．３０ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。更にチオ酢酸カリウム（７４ｍｇ）を追加し室温で２時間、５０℃で１時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して標記粗化合物（０．５７ｇ）を得た。
＜工程４＞２，６−ジニトロフェネチルスルホニルクロリドの合成
（参考例１９）＜工程３＞で得られた化合物（０．５７ｇ）の酢酸（１１ｍＬ）−水（２．５ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（１．２ｇ）を加えた後、室温で塩素ガスを３０分間吹き込んだ。反応液をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して標記粗化合物（０．４８ｇ）を得た。
＜工程５＞５−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［２，１］チアジンの合成
（参考例１８）＜工程６＞の方法に従い、（参考例１９）＜工程４＞で得られた化合物（０．２９ｇ）より、標記化合物（０．１６ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２１２】
（実施例１）
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−８−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞５−フルオロ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）溶液に、４−トリフルオロメチルフェニルブロミド（２．０ｍＬ）、水酸化カリウム（１．４ｇ）、および酸化銅（ＩＩ）（０．４４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、２時間加熱還流した。放冷後、反応液にセライトを加えた後、濾過。濾液に水と１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ１０程度に調整後、酢酸エチルで洗浄。水層に１規定塩酸水溶液を加え、ｐＨ２程度に調整後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８３：１７）で精製して、標記化合物（２．８ｇ）を薄茶色固体として得た。
＜工程２＞（５−フルオロ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールの合成
水素化リチウムアルミニウム（０．８２ｇ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、（実施例１）＜工程１＞で得られた化合物（２．８ｇ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。室温で３０分間撹拌後、水（０．９０ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．９０ｍＬ）、水（２．４ｍＬ）を順次加え、室温で終夜攪拌した。不溶物をセライト濾過後、酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液をあわせて濃縮し、標記化合物（２．２ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程３＞（５−フルオロ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボキシアルデヒドの合成
（実施例１）＜工程２＞で得られた化合物（２．２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（２．９ｇ）加え、室温で２０時間攪拌した。更に二酸化マンガン（２．９ｇ）加え、室温で３時間攪拌した。不溶物をセライト濾過した後、酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液をあわせて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）で精製して、標記化合物（１．３ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程４＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
水素化ナトリウム（０．２７ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下
、ジエチルホスホノ酢酸エチル（１．３ｍＬ）を滴下し、室温で４０分間攪拌した。この懸濁液に（実施例１）＜工程３＞で得られた化合物（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で３０分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をｎ−ヘキサンでトリチュレート後、濾取し、標記化合物（１．１ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程５＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程４＞で得られた化合物（１．０ｇ）、水酸化リチウム１水和物（０．２７ｇ）のテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）−水（４．０ｍＬ）懸濁液を、室温で１７時間、４０℃で６時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に１規定塩酸水溶液を加えｐＨ３程度に調整した後、析出物を濾取し、水で洗浄して、標記化合物（０．９１ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程６＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１)＜工程５＞で得られた化合物（０．１１ｇ）と、８−アミノ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（５０ｍｇ）のメタノール（６．０ｍＬ）溶液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（０．１１ｇ）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応析出物を濾取し、濾取物を酢酸エチル−メタノール（１０：１）で洗浄後、乾燥して標記化合物（６５ｍｇ）を無色固体として得た。
【０２１３】
（実施例２）
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例１）＜工程５＞で得られた化合物と、国際公開第０５／０４４８０２号パンフレット記載の方法に従い合成した５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オールより、標記化合物を得た。
【０２１４】
（実施例３）
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程５＞で得られた化合物（５０ｍｇ）と、７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ試薬）（７６ｍｇ），トリエチルアミン（６０μＬ）を順次加えた後、室温で１３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル：溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０〜１０：９０）で精製した後、ジエチルエーテルでトリチュレート後、濾取し、標記化合物（３９ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２１５】
（実施例４）
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例３）の方法に従い、（実施例１）＜工程５＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩より、標記化合物を得た。
【０２１６】
（実施例５）
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［２，１］チアジン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例３）の方法に従い、（実施例１）＜工程５＞で得られた化合物と、（参考例１８）＜工程６＞で得られた化合物より、標記化合物を得た。
【０２１７】
（実施例６）
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−８−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
（実施例１）＜工程１＞の方法に従い、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２．０ｇ）と３−トリフルオロメチルフェニルブロミド（２．０ｍＬ）より、標記化合物（２．７ｇ）を薄茶色固体として得た。
＜工程２＞（５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールの合成
（実施例１）＜工程２＞の方法に従い、（実施例６）＜工程１＞で得られた化合物（３．９ｇ）より標記化合物（２．３ｇ）を茶色固体として得た。
＜工程３＞（５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボキシアルデヒドの合成
（実施例１）＜工程３＞の方法に従い、（実施例６）＜工程２＞で得られた化合物（２．３ｇ）より標記化合物（２．９ｇ）を茶色固体として得た。
＜工程４＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例１）＜工程４＞の方法に従い、（実施例６）＜工程３＞で得られた化合物（２．３ｇ）より標記化合物（２．９ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程５＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成
（実施例１）＜工程５＞の方法に従い、（実施例６）＜工程４＞で得られた化合物（１．０ｇ）より標記化合物（０．８６ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程６＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−８−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例６）＜工程５＞で得られた化合物と８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールより、標記化合物を得た。
【０２１８】
（実施例７）
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例６）＜工程５＞で得られた化合物と、国際公開第０５／０４４８０２号パンフレット記載の方法に従い合成した５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オールより、標記化合物を得た。
【０２１９】
（実施例８）
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−８−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールの合成
（実施例１）＜工程２＞の方法に従い、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２５．８ｇ）より、標記化合物（２４．０ｇ）を薄茶色固体として得た。
＜工程２＞（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボキシアルデヒドの合成
（実施例１）＜工程３＞の方法に従い、（実施例８）＜工程１＞で得られた化合物（２３．８ｇ）より、標記粗化合物（１７．４ｇ）を薄茶色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成  
（実施例１）＜工程４＞の方法に従い、（実施例８）＜工程２＞で得られた化合物（１７．０ｇ）より、標記化合物（１２．９ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程４＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例８）＜工程３＞で得られた化合物（０．２０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に、３−トリフルオロメチルベンジルブロミド（０．１６ｍＬ）、炭酸カリウム（０．３０ｇ）を加え、室温で１時間、５０〜７０℃で５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８３：１７）で精製して、標記化合物（０．２８ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程５＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞の方法に従い、（実施例８）＜工程４＞で得られた化合物（０．２８ｇ）より標記化合物（０．２０ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程６＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−８−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例８）＜工程５＞で得られた化合物と８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールより、標記化合物を得た。
【０２２０】
（実施例９）
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例８）＜工程５＞で得られた化合物と、国際公開第０５／０４４８０２号パンフレット記載の方法に従い合成した５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オールより、標記化合物を得た。
【０２２１】
（実施例１０）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例８）＜工程４＞の方法に従い、（実施例８）＜工程３＞で得られた化合物（１
．０ｇ）とシクロヘキシルメチルブロミド（０．２１ｍＬ）より、標記化合物（１．３ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成
（実施例１）＜工程５＞の方法に従い、（実施例１０）＜工程１＞で得られた化合物（０．８０ｇ）より、標記化合物（０．７０ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例３）の方法に従い、（実施例１０）＜工程２＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２２２】
（実施例１１）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［２，１］チアジン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１)＜工程６＞の方法に従い、（実施例１０）＜工程２＞で得られた化合物と
（参考例１８）＜工程６＞で得られた化合物より、標記化合物を得た。
【０２２３】
（実施例１２）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例３）の方法に従い、（実施例１０）＜工程２＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩より、標記化合物を得た。
【０２２４】
（実施例１３）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［２，１］チアジン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例８）＜工程４＞の方法に従い、（実施例１１）で得られた化合物（０．１０ｇ）とヨウ化メチル（２６μＬ）より、標記化合物（２８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２２５】
（実施例１４）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１Ｈ−インドリン−２−オン−６−イル）アクリルアミドの合成
（実施例３）の方法に従い、（実施例１０）＜工程２＞で得られた化合物と、国際公開第０８／０９１０２１号パンフレット記載の方法に従い合成した６−アミノ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２２６】
（実施例１５）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例３）の方法に従い、（実施例１０）＜工程２＞で得られた化合物と５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２２７】
（実施例１６）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［２，１］チアジン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例１０）＜工程２＞で得られた化合物と（参考例１９）＜工程５＞で得られた化合物より、標記化合物を得た。
【０２２８】
（実施例１７）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例３）の方法に従い、（実施例１０）＜工程２＞で得られた化合物と、国際公開第０８／０９１０２１号パンフレット記載の方法に従い合成した５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２２９】
（実施例１８）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）アクリルアミドの合成
（実施例３）の方法に従い、（実施例１０）＜工程２＞で得られた化合物と、国際公開第０８／０９１０２１号パンフレット記載の方法に従い合成した８−アミノ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンより、標記化合物を得た。
【０２３０】
（実施例１９）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールの合成
（実施例１）＜工程２＞の方法に従い、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１０ｇ）より標記化合物（５．９ｇ）を淡桃色固体として得た。
＜工程２＞（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボキシアルデヒドの合成
（実施例１）＜工程３＞の方法に従い、（実施例１９）＜工程１＞で得られた化合物（５．９ｇ）より標記化合物（５．３ｇ）を黄土色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例１）＜工程４＞の方法に従い、（実施例１９）＜工程２＞で得られた化合物（２．５ｇ）より標記化合物（２．８ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程４＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例１０）＜工程１＞の方法に従い、（実施例１９）＜工程３＞で得られた化合物（０．４６ｇ）より標記化合物（０．４５ｇ）を淡橙色固体として得た。
＜工程５＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞の方法に従い、（実施例１９）＜工程４＞で得られた化合物（０．４０ｇ）より標記化合物（０．３７ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程６＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例３）の方法に従い、（実施例１９）＜工程５＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２３１】
（実施例２０）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例１９）＜工程５＞で得られた化合物と５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２３２】
（実施例２１）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例３）の方法に従い、（実施例１９）＜工程５＞で得られた化合物と（参考例１３）＜工程４＞で得られた化合物より、標記化合物を得た。
【０２３３】
（実施例２２）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−エチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例３）の方法に従い、（実施例１９）＜工程５＞で得られた化合物と（参考例１５）で得られた化合物より、標記化合物を得た。
【０２３４】
（実施例２３）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例１９）＜工程５＞で得られた化合物と５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールより、標記化合物を得た。
【０２３５】
（実施例２４）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−８−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に準じて、（実施例１９）＜工程５＞で得られた化合物と、既知の（２Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（国際公開第０３／０９５４２０号パンフレット、４７−４８頁）より、標記化合物を得た。
【０２３６】
（実施例２５）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−８−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に準じて、（実施例１９）＜工程５＞で得られた化合物と、既知の（２Ｓ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（国際公開第０３／０９５４２０号パンフレット、４７−４８頁）より、標記化合物を得た。
【０２３７】
（実施例２６）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）アクリ
ルアミド（Ａ）の合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例１９）＜工程５＞で得られた化合物と（参考例２−（Ａ））の化合物より、標記化合物を得た。
【０２３８】
（実施例２７）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）アクリルアミド（Ｂ）の合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例１９）＜工程５＞で得られた化合物と（参考例２−（Ｂ））の化合物より、標記化合物を得た。
【０２３９】
（実施例２８）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）アクリルアミド（Ａ）の合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例１９）＜工程５＞で得られた化合物と（参考例４−（Ａ））の化合物より、標記化合物を得た。
【０２４０】
（実施例２９）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）アクリルアミド（Ｂ）の合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例１９）＜工程５＞で得られた化合物と（参考例４−（Ｂ））の化合物より、標記化合物を得た。
【０２４１】
（実施例３０）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−６−イル）アクリルアミド（Ａ）の合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例１９）＜工程５＞で得られた化合物と（参考例６−（Ａ））の化合物より、標記化合物を得た。
【０２４２】
（実施例３１）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−６−イル）アクリルアミド（Ｂ）の合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例１９）＜工程５＞で得られた化合物と（参考例６−（Ｂ））の化合物より、標記化合物を得た。
【０２４３】
（実施例３２）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−４−イル）アクリルアミド（Ａ）の合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例１９）＜工程５＞で得られた化合物と（参考例８−（Ａ））の化合物より、標記化合物を得た。
【０２４４】
（実施例３３）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−４−イル）アクリルアミド（Ｂ）の合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例１９）＜工程５＞で得られた化合物と（参考例８−（Ｂ））の化合物より、標記化合物を得た。
【０２４５】
（実施例３４）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−４−イル）アクリルアミ
ド（Ａ）の合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例１９）＜工程５＞で得られた化合物と（参考例１０−（Ａ））の化合物より、標記化合物を得た。
【０２４６】
（実施例３５）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−４−イル）アクリルアミド（Ｂ）の合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例１９）＜工程５＞で得られた化合物と（参考例１０−（Ｂ））の化合物より、標記化合物を得た。
【０２４７】
（実施例３６）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリルアミド（Ａ）の合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例１９）＜工程５＞で得られた化合物と（参考例１２−（Ａ））の化合物より、標記化合物を得た。
【０２４８】
（実施例３７）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリルアミド（Ｂ）の合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例１９）＜工程５＞で得られた化合物と（参考例１２−（Ｂ））の化合物より、標記化合物を得た。
【０２４９】
（実施例３８）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチルインドール−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例１９）＜工程５＞で得られた化合物と（参考例１７）で得られた化合物より、標記化合物を得た。
【０２５０】
（実施例３９）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールの合成
（実施例１）＜工程２＞の方法に従い、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５．０ｇ）より標記化合物（３．０ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞（１Ｈ−インドール−２−イル）カルボキシアルデヒドの合成
（実施例１）＜工程３＞の方法に従い、（実施例３９）＜工程１＞で得られた化合物（３．０ｇ）より標記化合物（２．８ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例１）＜工程４＞の方法に従い、（実施例３９）＜工程２＞で得られた化合物（３．５ｇ）より標記化合物（３．２ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程４＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例１０）＜工程１＞の方法に従い、（実施例３９）＜工程３＞で得られた化合物（０．５０ｇ）より標記化合物（０．５８ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程５＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞の方法に従い、（実施例３９）＜工程４＞で得られた化合物（０．４６ｇ）より標記化合物（０．４２ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程６＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例３９）＜工程５＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２５１】
（実施例４０）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールの合成
（実施例１）＜工程２＞の方法に従い、５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１０ｇ）より標記化合物（８．６ｇ）を得た。
＜工程２＞（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボキシアルデヒドの合成
（実施例１）＜工程３＞の方法に従い、（実施例４０）＜工程１＞で得られた化合物（７．０ｇ）より標記化合物（４．７ｇ）を得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例１）＜工程４＞の方法に従い、（実施例４０）＜工程２＞で得られた化合物（３．０ｇ）より標記化合物（３．１ｇ）を得た。
＜工程４＞（Ｅ）−３−（５−メチル−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例１０）＜工程１＞の方法に従い、（実施例４０）＜工程３＞で得られた化合物（０．４５ｇ）より標記化合物（０．３７ｇ）を茶色オイルとして得た。
＜工程５＞（Ｅ）−３−（５−メチル−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞の方法に従い、（実施例４０）＜工程４＞で得られた化合物（０．３０ｇ）より標記化合物（０．２４ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程６＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例３）の方法に従い、（実施例４０）＜工程５＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２５２】
（実施例４１）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例４０）＜工程５＞で得られた化合物と５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２５３】
（実施例４２）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−
イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールの合成
（実施例１）＜工程２＞の方法に従い、５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．０ｇ）より標記化合物（０．７４ｇ）を得た。
＜工程２＞（５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボキシアルデヒドの合成
（実施例１）＜工程３＞の方法に従い、（実施例４２）＜工程１＞で得られた化合物（０．７４ｇ）より標記化合物（０．５８ｇ）を得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例１）＜工程４＞の方法に従い、（実施例４２）＜工程２＞で得られた化合物（０．５８ｇ）より標記化合物（０．１８ｇ）を得た。
＜工程４＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例１０）＜工程１＞の方法に従い、（実施例４２）＜工程３＞で得られた化合物（０．１０ｇ）より標記化合物（９８ｍｇ）を淡黄色オイルとして得た。
＜工程５＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成
（実施例１）＜工程５＞の方法に従い、（実施例４２）＜工程４＞で得られた化合物（９８ｍｇ）より標記化合物（７６ｍｇ）を黄色固体として得た。
＜工程６＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例４２）＜工程５＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２５４】
（実施例４３）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例４２）＜工程５＞で得られた化合物と５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２５５】
（実施例４４）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールの合成
（実施例１）＜工程２＞の方法に従い、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５．０ｇ）より標記化合物（３．３ｇ）を赤褐色オイルとして得た。
＜工程２＞（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボキシアルデヒドの合成
（実施例１）＜工程３＞の方法に従い、（実施例４４）＜工程１＞で得られた化合物（３．３ｇ）より標記化合物（２．０ｇ）を黄土色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例１）＜工程４＞の方法に従い、（実施例４４）＜工程２＞で得られた化合物（０．５０ｇ）より標記化合物（０．４２ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程４＞（Ｅ）−３−（５−メトキシ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例１０）＜工程１＞の方法に従い、（実施例４４）＜工程３＞で得られた化合物（０．４０ｇ）より標記化合物（０．３９ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程５＞（Ｅ）−３−（５−メトキシ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞の方法に従い、（実施例４４）＜工程４＞で得られた化合物（０．３５ｇ）より標記化合物（０．３２ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程６＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例４４）＜工程５＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２５６】
（実施例４５）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例４４）＜工程５＞で得られた化合物と５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２５７】
（実施例４６）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールの合成
（実施例１）＜工程２＞の方法に従い、５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．０ｇ）より標記化合物（０．８６ｇ）を得た。
＜工程２＞（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボキシアルデヒドの合成
（実施例１）＜工程３＞の方法に従い、（実施例４６）＜工程１＞で得られた化合物（０．８６ｇ）より標記化合物（０．６９ｇ）を得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例１）＜工程４＞の方法に従い、（実施例４６）＜工程２＞で得られた化合物（０．６９ｇ）より標記化合物（０．８３ｇ）を得た。
＜工程４＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例１０）＜工程１＞の方法に従い、（実施例４６）＜工程３＞で得られた化合物（０．２０ｇ）より標記化合物（０．２３ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
＜工程５＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞の方法に従い、（実施例４６）＜工程４＞で得られた化合物（０．２０ｇ）より標記化合物（０．１４ｇ）を黄色固体として得た
＜工程６＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例４６）＜工程５＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２５８】
（実施例４７）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例４６）＜工程５＞で得られた化合物と５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２５９】
（実施例４８）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［２，１］チアジン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例４６）＜工程５＞で得られた化合物と、（参考例１９）＜工程５＞で得られた化合物より、標記化合物を得た。
【０２６０】
（実施例４９）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールの合成
（実施例１）＜工程２＞の方法に従い、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．０ｇ）より標記化合物（０．５６ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
＜工程２＞（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボキシアルデヒドの合成
（実施例１）＜工程３＞の方法に従い、（実施例４９）＜工程１＞で得られた化合物（０．５６ｇ）より標記化合物（０．４８ｇ）を薄茶色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例１）＜工程４＞の方法に従い、（実施例４９）＜工程２＞で得られた化合物（０．４８ｇ）より標記化合物（０．４５ｇ）を淡橙色固体として得た。
＜工程４＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例１０）＜工程１＞の方法に従い、（実施例４９）＜工程３＞で得られた化合物（０．２０ｇ）より標記化合物（０．１６ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程５＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞に準じる方法で、（実施例４９）＜工程４＞で得られた化合物（０．１３ｇ）より標記化合物（０．１２ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程６＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例４９）＜工程５＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２６１】
（実施例５０）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルメチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例４９）＜工程５＞で得られた化合物と５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２６２】
（実施例５１）
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成
（実施例１）＜工程５＞に準じる方法で、（実施例８）＜工程３＞で得られた化合物（０．２０ｇ）より標記化合物（０．１４ｇ）を茶色固体として得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例５１）＜工程１＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２６３】
（実施例５２）
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例８）＜工程４＞に準じる方法で、（実施例８）＜工程３＞で得られた化合物（０．５０ｇ）とヨウ化メチル（０．６７ｍＬ）より、標記化合物（０．３１ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞に準じる方法で、（実施例５２）＜工程１＞で得られた化合物（０．３１ｇ）より標記化合物（０．２５ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例５２）＜工程２＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２６４】
（実施例５３）
（Ｅ）−３−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（Ｅ）−３−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例８）＜工程４＞の方法に従い、（実施例８）＜工程３＞で得られた化合物（０．５０ｇ）とヨウ化エチル（０．８６ｍＬ）より、より標記化合物（０．３１ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞に準じる方法で、（実施例５３）＜工程１＞で得られた化合物（０．３１ｇ）より標記化合物（０．２５ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例５３）＜工程２＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２６５】
（実施例５４）
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−ネオペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−ネオペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例８）＜工程４＞の方法に従い、（実施例８）＜工程３＞で得られた化合物（０
．３０ｇ）とヨウ化ネオペンチル（０．８５ｍＬ）より、標記化合物（０．２２ｇ）を茶色オイルとして得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−ネオペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成
（実施例１）＜工程５＞に準じる方法で、（実施例５４）＜工程１＞で得られた化合物（０．２１ｇ）より標記化合物（６５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−ネオペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例５４）＜工程２＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２６６】
（実施例５５）
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例８）＜工程４＞の方法に従い、（実施例８）＜工程３＞で得られた化合物（０．２０ｇ）と２−メトキシエチルブロミド（０．１６ｍＬ）より、標記化合物（０．２３ｇ）を茶褐色オイルとして得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞の方法に従い、（実施例５５）＜工程１＞で得られた化合物（０．２３ｇ）より標記化合物（０．２０ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例３）の方法に従い、（実施例５５）＜工程２＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２６７】
（実施例５６）
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例３）の方法に従い、（実施例５５）＜工程２＞で得られた化合物と５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより標記化合物を得た。
【０２６８】
（実施例５７）
（Ｅ）−３−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（Ｅ）−３−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例８）＜工程４＞の方法に従い、（実施例８）＜工程３＞で得られた化合物（０．１０ｇ）と２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩（０．１２ｇ）より、標記化合物（３５ｍｇ）を茶褐色オイルとして得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞の方法に従い、（実施例５７）＜工程１＞で得られた化合物（
３５ｍｇ）より標記化合物（２０ｍｇ）を茶褐色オイルとして得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例５７）＜工程２＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２６９】
（実施例５８）
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成  
＜工程１＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボキシアルデヒドの合成  
（実施例８）＜工程４＞の方法に従い、（実施例８）＜工程２＞で得られた化合物（０．２０ｇ）と２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．４４ｇ）より、標記化合物（０．１８ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成  
（実施例１）＜工程４＞の方法に従い、（実施例５８）＜工程１＞で得られた化合物（０．２０ｇ）より、標記化合物（０．２１ｇ）を橙色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞に準じる方法で、（実施例５８）＜工程２＞で得られた化合物（０．２０ｇ）より標記化合物（０．１５ｇ）を淡橙色固体として得た。
＜工程４＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成  
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例５８）＜工程３＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２７０】
（実施例５９）
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞２−（２，２−ジブロモエテニル）−４−フルオロアニリンの合成
３−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒド（５．０ｇ）と四臭化炭素（１５ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフェニルホスフィン（２３ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下した。滴下後、氷冷下、３０分間攪拌後、更に室温で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルパッドで濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３３ｇ）を加え、２時間加熱還流した。放冷後、減圧下溶媒を留去し、残渣に水と酢酸エチルを加え、炭酸カリウムでアルカリ性（ｐＨ１０以上）とした後、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜６７：３３）で精製して、標記化合物（５．０ｇ）を緑色オイルとして得た。
＜工程２＞Ｎ−イソプロピル−２−（２，２−ジブロモエテニル）−４−フルオロアニリンの合成
（実施例５９）＜工程１＞で得られた化合物（０．５０ｇ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）溶液に、アセトン（０．１９ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４７ｇ）を順次加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで
抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製して、標記化合物（０．５１ｇ）を黄色オイルとして得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
（実施例５９）＜工程２＞で得られた化合物（０．２０ｇ）のトルエン（６．０ｍＬ）溶液に、リン酸カリウム（０．１３ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．３ｍｇ）、テトラメチルアンモニウムクロリド（０．１３ｇ）、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｍＬ）を順次加え、アルゴン雰囲気下、８時間加熱還流した。室温に戻して終夜攪拌後、更に５時間加熱還流した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（３８ｍｇ）を黄色オイルとして得た。
＜工程４＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例５９）＜工程３＞で得られた化合物（５５ｍｇ）の酢酸エチル（１．０ｍＬ）溶液に４規定塩化水素−酢酸エチル（１．０ｍＬ）を加え、室温で６．５時間攪拌した。４規定塩化水素−酢酸エチル（１．０ｍＬ）を追加し、更に室温で１９．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して標記化合物（２６ｍｇ）を茶褐色固体として得た。＜工程５＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例３）の方法に従い、（実施例５９）＜工程４＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２７１】
（実施例６０）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，２−ジブロモエテニル）−４−フルオロアニリンの合成
（実施例５９）＜工程２＞の方法に従い、（実施例５９）＜工程１＞で得られた化合物（１．０ｇ）とシクロヘキサノン（０．５０ｇ）より、標記化合物（１．１ｇ）を黄色オイルとして得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
（実施例５９）＜工程３＞の方法に従い、（実施例６０）＜工程１＞で得られた化合物（０．５ｇ）より標記化合物（０．４ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞に準じる方法で、（実施例６０）＜工程２＞で得られた化合物（０．１０ｇ）より標記化合物（７５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程４＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例６０）＜工程３＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２７２】
（実施例６１）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例６０）＜工程３＞で得られた化合物と５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２７３】
（実施例６２）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［２，１］チアジン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例６０）＜工程３＞で得られた化合物と、（参考例１９）＜工程５＞で得られた化合物より、標記化合物を得た。
【０２７４】
（実施例６３）
（Ｅ）−３−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（Ｅ）−３−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成  
（実施例８）＜工程３＞で得られた化合物（５０ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（５８ｍｇ）、ピリジン（５２μＬ）、およびジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、１２９、４４−４５、２００７年に記載された方法に準じて調製したトリシクロプロピルビスマス（０．１８ｇ）を順次加え、５０℃で９時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８３：１７）で精製して、標記化合物（３５ｍｇ）を黄色オイルとして得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成
（実施例１）＜工程５＞に準じる方法で、（実施例６３）＜工程１＞で得られた化合物（７０ｍｇ）より標記化合物（６３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例６３）＜工程２＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２７５】
（実施例６４）
（Ｅ）−３−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例６３）＜工程２＞で得られた化合物と５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２７６】
（実施例６５）
（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成＜工程１＞Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２−ジブロモエテニル）−４−フルオロアニリンの合成
（実施例５９）＜工程１＞で得られた化合物（０．５０ｇ）のシクロヘキサン（６．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１．４ｍＬ）、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（３滴）を順次加え、室温で１時間攪拌した。更にｔｅｒｔ−ブチル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１．４ｍＬ
）、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（３滴）を追加し、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製して、標記化合物（０．５０ｇ）を黄色オイルとして得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
（実施例５９）＜工程３＞の方法に従い、（実施例６５）＜工程１＞で得られた化合物（０．５０ｇ）より標記化合物（０．４０ｇ）を黄色オイルとして得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成
（実施例１）＜工程５＞に準じる方法で、（実施例６５）＜工程２＞で得られた化合物（８０ｍｇ）より標記化合物（６５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程４＞（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例６５）＜工程３＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２７７】
（実施例６６）
（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例６５）＜工程３＞で得られた化合物と５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２７８】
（実施例６７）
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−（２，２−ジブロモエテニル）−４−フルオロアニリンの合成
（実施例５９）＜工程２＞の方法に従い、（実施例５９）＜工程１＞で得られた化合物（０．５０ｇ）とテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．２６ｇ）より、標記化合物（０．５９ｇ）を無色オイルとして得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
（実施例５９）＜工程３＞の方法に従い、（実施例６７）＜工程１＞で得られた化合物（０．３０ｇ）より標記化合物（０．１５ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成
（実施例１）＜工程５＞に準じる方法で、（実施例６７）＜工程２＞で得られた化合物（０．１４ｇ）より標記化合物（８６ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例６７）＜工程３＞で得られた化合物と５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２７９】
（実施例６８）
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［
２，１］チアジン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例６７）＜工程３＞で得られた化合物と、（参考例１９）＜工程５＞で得られた化合物より、標記化合物を得た。
【０２８０】
（実施例６９）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
水素化ナトリウム（４１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、（実施例８）＜工程３＞で得られた化合物（０．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。氷冷下、反応液にシクロヘキシルスルホニルクロリド（０．１９ｍＬ）を滴下し、室温で２２時間攪拌した。水素化ナトリウム（３４ｍｇ）とシクロヘキシルスルホニルクロリド（０．１９ｍＬ）を追加し、更に室温で２３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）で精製して、標記化合物（０．１２ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞に準じる方法で、（実施例６９）＜工程１＞で得られた化合物（０．１２ｇ）より標記化合物（０．１０ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例６９）＜工程２＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２８１】
（実施例７０）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例６９）＜工程２＞で得られた化合物と５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２８２】
（実施例７１）
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−イソプロピルスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成  
（実施例６９）＜工程１＞の方法に従い、（実施例５１）＜工程２＞で得られた化合物（３０ｍｇ）と、イソプロピルスルホニルクロリド（１２μＬ）より、標記化合物（４９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２８３】
（実施例７２）
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルカルボニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
（実施例１）＜工程４＞の方法に従い、（実施例８）＜工程２＞で得られ
た化合物（０．２０ｇ）とジエチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２ｇ）より、標記化合物（０．２５ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルカルボニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
（実施例６９）＜工程１＞の方法に従い、（実施例７２）＜工程１＞で得られた化合物（７０ｍｇ）とシクロヘキシルカルボニルクロリド（５５μＬ）より、標記化合物（９９ｍｇ）を無色オイルとして得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルカルボニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例７２）＜工程２＞で得られた化合物（９０ｍｇ）にギ酸（３．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。析出固体を濾取し、水洗、エタノール共沸して標記化合物（４４ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルカルボニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例７２）＜工程３＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２８４】
（実施例７３）
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−ピバロイル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−ピバロイル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
（実施例６９）＜工程１＞の方法に従い、（実施例７２）＜工程１＞で得られた化合物（５０ｍｇ）とピバロイルクロリド（４８μＬ）より、標記化合物（３５ｍｇ）を無色オイルとして得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシルスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成
（実施例７２）＜工程３＞の方法に従い、（実施例７３）＜工程１＞で得られた化合物（３２ｍｇ）より標記化合物の組成物（２５ｍｇ）を得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−ピバロイル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例７３）＜工程２＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２８５】
（実施例７４）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞５−クロロ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成  
（実施例６）＜工程１＞の方法に従い、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２．０ｇ）より標記化合物（１．７ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞（５−クロロ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールの合成
（実施例１）＜工程２＞の方法に従い、（実施例７４）＜工程１＞で得られた化合物（１．７ｇ）より標記化合物（０．６２ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程３＞（５−クロロ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール
−２−イル）カルボキシアルデヒドの合成
（実施例１）＜工程３＞の方法に従い、（実施例７４）＜工程２＞で得られた化合物（０．６０ｇ）より標記化合物（０．５２ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程４＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例１）＜工程４＞の方法に従い、（実施例７４）＜工程３＞で得られた化合物（０．５０ｇ）より標記化合物（０．４８ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
＜工程５＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞の方法に従い、（実施例７４）＜工程４＞で得られた化合物（０．４０ｇ）より標記化合物（０．１５ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程６＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例７４）＜工程５＞で得られた化合物と、国際公開第０５／０４４８０２号パンフレット記載の方法に従い合成した５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オールより、標記化合物を得た。
【０２８６】
（実施例７５）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞５−クロロ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
（実施例１）＜工程１＞の方法に従い、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２．０ｇ）より標記化合物（２．５ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞（５−クロロ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールの合成
（実施例１）＜工程２＞の方法に従い、（実施例７５）＜工程１＞で得られた化合物（２．５ｇ）より標記化合物（０．９４ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程３＞（５−クロロ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボキシアルデヒドの合成
（実施例１）＜工程３＞の方法に従い、（実施例７５）＜工程２＞で得られた化合物（０．６０ｇ）より標記化合物（０．５５ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程４＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例１）＜工程４＞の方法に従い、（実施例７５）＜工程３＞で得られた化合物（０．５０ｇ）より標記化合物（０．５８ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
＜工程５＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞の方法に従い、（実施例７５）＜工程４＞で得られた化合物（０．４０ｇ）より標記化合物（０．１４ｇ）を白色固体として得た。
＜工程６＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アクリルアミドの合成  
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例７５）＜工程５＞で得られた化合物と、国際公開第０５／０４４８０２号パンフレット記載の方法に従い合成した５−アミノ−３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンより、標記化合物を得た。
【０２８７】
（実施例７６）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［２，１］チアジン−５−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例５３）＜工程１＞の方法に従い、（実施例１９）＜工程３＞で得られた化合物（０．１５ｇ）より標記化合物（０．１４ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞の方法に従い、（実施例７６）＜工程１＞で得られた化合物（０．１３ｇ）より標記化合物（９２ｍｇ）を黄色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［２，１］チアジン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例７６）＜工程２＞で得られた化合物と、（参考例１９）＜工程５＞で得られた化合物より、標記化合物を得た。
【０２８８】
（実施例７７）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞２−（２，２−ジブロモエテニル）−４−クロロアニリンの合成
（実施例５９）＜工程１＞の方法に従い、３−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド（１０．０ｇ）より標記化合物（１４．０ｇ）を茶色オイルとして得た。
＜工程２＞Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，２−ジブロモエテニル）−４−クロロアニリンの合成
（実施例６０）＜工程１＞の方法に従い、（実施例７７）＜工程１＞で得られた化合物（１．０ｇ）より標記化合物（１．１ｇ）を黄色オイルとして得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
（実施例５９）＜工程３＞の方法に従い、（実施例７７）＜工程２＞で得られた化合物（４．０ｇ）より標記化合物（１．６ｇ）を茶色固体として得た。
＜工程４＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞に準じる方法で、（実施例７７）＜工程３＞で得られた化合物（１．６ｇ）より標記化合物（０．７７ｇ）を黄土色固体として得た。
＜工程５＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例７７）＜工程４＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２８９】
（実施例７８）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−８−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に準じて、（実施例７７）＜工程４＞で得られた化合物と、既知の（２Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールより、標記化合物を得た。
【０２９０】
（実施例７９）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−８−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に準じて、（実施例７７）＜工程４＞で得られた化合物と、既知の（２Ｓ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールより、標記化合物を得た。
【０２９１】
（実施例８０）
（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２−ジブロモエテニル）−４−クロロアニリンの合成
（実施例６５）＜工程１＞の方法に従い、（実施例７７）＜工程１＞で得られた化合物（４．０ｇ）より標記化合物（４．０ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
（実施例５９）＜工程３＞の方法に従い、（実施例８０）＜工程１＞で得られた化合物（４．０ｇ）より標記化合物（２．８ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成
（実施例１）＜工程５＞に準じる方法で、（実施例８０）＜工程２＞で得られた化合物（２．８ｇ）より標記化合物（１．８ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程４＞（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例８０）＜工程３＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンから標記化合物を得た。
【０２９２】
（実施例８１）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［２，１］チアジン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例８０）＜工程３＞で得られた化合物と、（参考例１９）＜工程５＞で得られた化合物より、標記化合物を得た。
【０２９３】
（実施例８２）
（Ｅ）−３−（１−（２−（４−モルホリニル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（キノリン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（Ｅ）−３−（１−（２−（４−モルホリニル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例８）＜工程４＞に準じる方法で、（実施例３９）＜工程３＞で得られた化合物（０．１４ｇ）と２−（４−モルホリニル）エチルクロリド（０．１５ｇ）より、標記化合物（０．１４ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（１−（２−（４−モルホリニル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成
（実施例１）＜工程５＞の方法に従い、（実施例８２）＜工程１＞で得られた化合物（０．１４ｇ）より標記化合物（６９ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（１−（２−（４−モルホリニル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（キノリン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例３）の方法に従い、（実施例８２）＜工程２＞で得られた化合物と７−アミノ
キノリンより、標記化合物を得た。
【０２９４】
（実施例８３）
（Ｅ）−３−（１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−８−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（Ｅ）−３−（１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例８）＜工程４＞の方法に従い、（実施例３９）＜工程３＞で得られた化合物（０．２０ｇ）より、標記化合物（０．１８ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞の方法に従い、（実施例８３）＜工程１＞で得られた化合物（０．１４ｇ）より標記化合物（８５ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−８−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例８３）＜工程２＞で得られた化合物と８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールより、標記化合物を得た。
【０２９５】
（実施例８４）
（Ｅ）−３−（５−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（Ｅ）−３−（５−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例８）＜工程４＞の方法に従い、（実施例４４）＜工程３＞で得られた化合物（０．２０ｇ）より標記化合物（０．２１ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（５−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞の方法に従い、（実施例８４）＜工程１＞で得られた化合物（０．２７ｇ）より標記化合物（０．１５ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（５−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例８４）＜工程２＞で得られた化合物と、国際公開第０５／０４４８０２号パンフレット記載の方法に従い合成した５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オールより、標記化合物を得た。
【０２９６】
（実施例８５）
（Ｅ）−３−（５−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例３）の方法に従い、（実施例８４）＜工程２＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２９７】
（実施例８６）
（Ｅ）−３−（１−（３−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）ア
クリルアミドの合成
＜工程１＞（Ｅ）−３−（１−（３−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例８）＜工程４＞の方法に従い、（実施例４４）＜工程３＞で得られた化合物（０．２０ｇ）と３−フルオロベンジルブロミド（０．１２ｍＬ）より、標記化合物（０．１６ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（１−（３−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成
（実施例１）＜工程５＞の方法に従い、（実施例８６）＜工程１＞で得られた化合物（０．２５ｇ）より標記化合物（０．１１ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（１−（３−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例８６）＜工程２＞で得られた化合物と、国際公開第０５／０４４８０２号パンフレット記載の方法に従い合成した５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オールより、標記化合物を得た。
【０２９８】
（実施例８７）
（Ｅ）−３−（１−（３−フルオロベンジル）−５−メトキシインドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例３）の方法に従い、（実施例８６）＜工程２＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０２９９】
（実施例８８）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−８−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞３−（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）−２−オキソプロパン酸エチルの合成
２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（４．４ｇ）とシュウ酸ジエチル（１７ｍＬ）の混合液に、１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．３
ｍＬ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈後、水（１５０ｍＬ）、酢酸（５．０ｍＬ）を加え、分液。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、析出した結晶を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄。濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３〜５０：５０）で精製して、標記化合物（３．０ｇ）を桃色固体として得た。
＜工程２＞５−クロロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの合成
（実施例８８）＜工程１＞で得られた化合物（６．８ｇ）のテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）−エタノール（２２０ｍＬ）溶液に鉄粉（８．４ｇ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１１０ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流した。放冷後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標記化合物（４．１ｇ）を茶色固体として得た。
＜工程３＞（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノールの合成
（実施例１）＜工程２＞の方法に従い、（実施例８８）＜工程２＞で得られた化合物（３．１ｇ）より標記化合物（１．２ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程４＞（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボキシアルデヒドの合成
（実施例１）＜工程３＞の方法に従い、（実施例８８）＜工程３＞で得られた化合物（１．２ｇ）より標記化合物（０．９１ｇ）を茶色固体として得た。
＜工程５＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボキシアルデヒドの合成
（実施例８）＜工程１＞の方法に従い、（実施例８８）＜工程４＞で得られた化合物（０．２４ｇ）より標記化合物（０．２８ｇ）を白色固体として得た。
＜工程６＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例１）＜工程４＞の方法に従い、（実施例８８）＜工程５＞で得られた化合物（０．３２ｇ）より標記化合物（０．３３ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程７＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞の方法に従い、（実施例８８）＜工程６＞で得られた化合物（０．３３ｇ）より標記化合物（０．２４ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程８＞
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例８８）＜工程７＞で得られた化合物と８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールより、標記化合物を得た。
【０３００】
（実施例８９）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例８８）＜工程７＞で得られた化合物と、国際公開第０５／０４４８０２号パンフレット記載の方法に従い合成した５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オールより、標記化合物を得た。
【０３０１】
（実施例９０）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８７ｍＬ）にオキシ塩化リン（０．１６ｍＬ）を加え、氷冷下、３０分間攪拌した。反応液に氷冷下、（実施例１９）＜工程４＞で得られた化合物（０．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を加え、室温で１７時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）で精製して、標記化合物（０．２４ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例９０）＜工程１＞で得られた化合物（０．２４ｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、ヨウ化亜鉛（０．３１ｇ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．２８ｇ）を順次加え、室温で１７時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）で精製して、標記化合物（０．２０ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−３−メチル−１Ｈ−
インドール−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞に準じる方法で、（実施例９０）＜工程２＞で得られた化合物（０．２０ｇ）より標記化合物（０．１９ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程４＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例９０）＜工程３＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０３０２】
（実施例９１）
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−フェニル−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールの合成  
５−フルオロ−１Ｈ−インドール（１０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（３．１１ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に氷冷下、ベンゼンスルホニルクロリド（１４．２ｍＬ）を滴下し、室温で２．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をエタノールでトリチュレート後、濾取し、標記化合物（１６．４ｇ）を無色結晶として得た。
＜工程２＞２−ベンゾイル−５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
ジイソプロピルアミン（４．８ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にドライアイス−アセトン浴冷却下、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液；２１ｍＬ）を滴下し、氷冷下、３０分間攪拌した。ドライアイス−アセトン浴冷却下、（実施例９１）＜工程１＞で得られた化合物（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下し、−２０℃まで昇温して３０分間攪拌した。再びドライアイス−アセトン浴冷却下、ベンゾイルクロリド（３．２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下し、同温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、室温まで昇温した後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：１０）で精製した後、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルでトリチュレート後、濾取し、標記化合物（２．６ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞２−ベンゾイル−５−フルオロ−１Ｈ−インドールの合成
（実施例９１）＜工程２＞で得られた化合物（２．３ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフロリド（１．０Ｍ  テトラヒドロフラン溶液；３１ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して標記化合物（１．３ｇ）を薄茶色固体として得た。
＜工程４＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−フェニルアクリル酸エチルの合成
（実施例１）＜工程４＞の方法に従い、（実施例９１）＜工程３＞で得られた化合物（１．０ｇ）より標記化合物（０．２２ｇ）を橙色固体として得た。
＜工程５＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−フェニルアクリル酸の合成
（実施例１）＜工程５＞に準じる方法で、（実施例９１）＜工程４＞で得られた化合物（０．１ｇ）より標記化合物（８３ｍｇ）を橙色固体として得た。
＜工程６＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−フェニル−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例９１）＜工程５＞で得られた化合物と
７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０３０３】
（実施例９２）
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチル−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞２−アセチル−５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
（実施例９１）＜工程２＞の方法に従い、（実施例９１）＜工程１＞で得られた化合物（１．０ｇ）とＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセタミド（０．５８ｍＬ）より標記化合物（０．２５ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞２−アセチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドールの合成
（実施例９１）＜工程３＞の方法に従い、（実施例９２）＜工程１＞で得られた化合物（０．１３ｇ）より標記粗化合物（９３ｍｇ）を得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルアクリル酸エチルの合成  
（実施例１）＜工程４＞の方法に従い、（実施例９２）＜工程２＞で得られた化合物（８２ｍｇ）より標記粗化合物（３０ｍｇ）を得た。
＜工程４＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルアクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞に準じる方法で、（実施例９２）＜工程３＞で得られた化合物（２９ｍｇ）より標記粗化合物（２５ｍｇ）を得た。
＜工程５＞（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチル−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例９２）＜工程４＞で得られた化合物と５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０３０４】
（実施例９３）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチル−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成＜工程１＞５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールの合成  
（実施例９１）＜工程１＞の方法に従い、５−クロロ−１Ｈ−インドール（２５．０ｇ）より標記化合物（３０．４ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞２−アセチル−５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
（実施例９２）＜工程１＞の方法に従い、（実施例９３）＜工程１＞で得られた化合物（５．０ｇ）より標記化合物（１．５ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程３＞２−アセチル−５−クロロ−１Ｈ−インドールの合成
（実施例９１）＜工程３＞の方法に従い、（実施例９３）＜工程２＞で得られた化合物（１．０ｇ）より標記化合物（０．５０ｇ）を薄茶色固体として得た。
＜工程４＞２−アセチル−５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドールの合成
（実施例５３）＜工程１＞の方法に従い、（実施例９３）＜工程３＞で得られた化合物（０．２０ｇ）より標記化合物（０．１２ｇ）を得た。
＜工程５＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルアクリル酸エチルの合成  
（実施例１）＜工程４＞の方法に従い、（実施例９３）＜工程４＞で得られた化合物（０．１１ｇ）より標記化合物（９３ｍｇ）を得た。
＜工程６＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルアクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞に準じる方法で、（実施例９３）＜工程５＞で得られた化合物（７０ｍｇ）より標記粗化合物（６５ｍｇ）を得た。
＜工程７＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチル−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例３）の方法に従い、（実施例９３）＜工程６＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０３０５】
（実施例９４）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−エチル−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−２−プロピオニル−１Ｈ−インドールの合成
（実施例９１）＜工程２＞の方法に従い、（実施例９３）＜工程１＞で得られた化合物（９．０ｇ）とＮ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパナミド（５．４ｇ）より標記化合物（３．８ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−エチルアクリル酸エチルの合成  
（実施例１）＜工程４＞の方法に従い、（実施例９４）＜工程１＞で得られた化合物（２．０ｇ）より標記粗化合物（１．３ｇ）を得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−エチルアクリル酸エチルの合成
（実施例９１）＜工程３＞の方法に従い、（実施例９４）＜工程２＞で得られた化合物（１．３ｇ）より標記粗化合物（０．２２ｇ）を得た。
＜工程４＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−エチルアクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞に準じる方法で、（実施例９４）＜工程３＞で得られた化合物（０．１０ｇ）より標記粗化合物（９９ｍｇ）を得た。
＜工程５＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−エチル−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例９４）＜工程４＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０３０６】
（実施例９５）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−エチル−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−エチルアクリル酸エチルの合成
（実施例１０）＜工程１＞の方法に従い、（実施例９４）＜工程３＞で得られた化合物（４０ｍｇ）より標記粗化合物（２０ｍｇ）を得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−エチルアクリル酸の合成
（実施例１）＜工程５＞に準じる方法で、（実施例９５）＜工程１＞で得られた化合物（２０ｍｇ）より標記粗化合物（９．０ｍｇ）を得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−エチル−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例９５）＜工程２＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０３０７】
（実施例９６）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成＜工程１＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−エチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例９０）＜工程１＞に準じる方法で、（実施例７６）＜工程１＞で得られた化合物（０．１３ｇ）より標記化合物（８８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成  
（実施例９０）＜工程２＞に準じる方法で、（実施例９６）＜工程１＞で得られた化合物（０．１０ｇ）より標記化合物（８７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成  
（実施例１）＜工程５＞に準じる方法で、（実施例９６）＜工程２＞で得られた化合物（８７ｍｇ）より標記化合物（６０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程４＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例１）＜工程６＞の方法に従い、（実施例９６）＜工程３＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０３０８】
（実施例９７）
（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−エチル−３−メトキシメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
＜工程１＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−エチル−３−メトキシメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
（実施例９６）＜工程１＞で得られた化合物（４８ｍｇ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム（２３ｍｇ）、１０％塩化水素−メタノール（１滴）を順次加え、室温で３．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製して、標記化合物（３０ｍｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−エチル−３−メトキシメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸の合成
（実施例１）＜工程５＞に準じる方法で、（実施例９７）＜工程１＞で得られた化合物（２７ｍｇ）より標記化合物（６．５ｍｇ）を赤色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）−３−（５−クロロ−１−エチル−３−メトキシメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル）アクリルアミドの合成
（実施例３）の方法に従い、（実施例９７）＜工程２＞で得られた化合物と７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより、標記化合物を得た。
【０３０９】
上記の（実施例１）から（実施例９７）で合成した化合物の構造を［化合物一覧表  １］、各実施例で合成した主な中間体及び（参考例１）から（参考例１９）で合成した中間体の構造を［化合物一覧表  ２］に示す。また、実施例化合物のヒトＴＲＰＶ１におけるＩＣ５０値を表１に示し、ＬＣ  Ｍａｓｓデータを表２に示す。
実施例および参考例のＮＭＲデータを表３及び表４に示す。表３及び表４中の無印、＊印は、（３００ＭＨz：無印、４００ＭＨz：＊印）を示す。
【０３１０】
［化合物一覧表  １］
【化５５】
2012006837.tif 000056
【化５６】
2012006837.tif 000057
【０３１１】
【化５７】
2012006837.tif 000058
【化５８】
2012006837.tif 000059
【０３１２】
【化５９】
2012006837.tif 000060
【化６０】
2012006837.tif 000061
【化６１】
2012006837.tif 000062
【０３１３】
［化合物一覧表  ２］
【化６２】
2012006837.tif 000063
【化６３】
2012006837.tif 000064
【化６４】
2012006837.tif 000065
【０３１４】
【化６５】
2012006837.tif 000066
【０３１５】
【表２】
2012006837.tif 000067
【表３】
2012006837.tif 000068
【表４】
2012006837.tif 000069
【表５】
2012006837.tif 000070
【表６】
2012006837.tif 000071
【表７】
2012006837.tif 000072
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月22日(2008.10.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
［１−６−ｄ］Ｇ１及びＧ２は、各々独立に、窒素原子もしくはＣ−Ｒ１５
（Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン原子、もしくはハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜３のアルキル基、または、基：
−Ｚ１−Ｚ２−ＯＲ１３
（Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１３、Ｒ１４の定義は前述と同じ）のいずれかを表すが、その好ましい態様は、［１−６−ｃ−１］の中から適宜選択される。
［１−６−ｅ］  態様［１−６−ｃ］と［１−６−ｄ］との組み合わせにおいて、「但し、Ｇ１もしくはＧ２におけるＲ７の一方もしくはＲ１２において、いずれか１つのみが、
基：
−Ｚ１−Ｚ２−ＯＲ１３
（Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１３、Ｒ１４の定義は前述と同じ）である」という制限が存在する。
このとき、式（Ｑ３）の下記の部分構造において、
【化２５】
2012006837.tif 000075
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
［１−６−ｅ−１］好ましくは、次のＡｒ１〜Ａｒ５である。
【化２６】
2012006837.tif 000076
このとき、Ｒ１２は、ｉ）ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子もしくは塩素原子、より好ましくはフッ素原子であるか、ｉｉ）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）１〜５個で置換されていてもよいＣ１〜６のアルキル基、好ましくはトリフルオロメチル基であり、
Ｒ１５は水素原子、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、もしくはハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜３のアルキル基（好ましくはトリフルオロメチル基）である。  ［１−７］態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｚは、＝ＣＲ６−（Ｒ６は水素原子または前記Ｒ１と同じ意味を表す）または＝Ｎ−を表す。Ｚが、＝ＣＲ６−（Ｒ６は水素原子または前記Ｒ１と同じ意味を表す）であることが好ましく、Ｒ６は水素原子であることがより好ましい。
［１−８］態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｗを含む環の員数は、５〜８であることが好ましく、５〜７であることがより好ましく、５または６であることが更に好ましい。Ｌ１及びＬ２が、ともに単結合である場合には、Ｗはフェニル環に直結する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６８】
（製造法Ｒ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｑ＝式（Ｑ３）、Ｇ１＝Ｇ２＝Ｎの場合＞
【化５１】
2012006837.tif 000077
＜工程１＞
式（Ｒ−Ｉ）の化合物、および式（Ｒ−ＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、ザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４７（６）、１０７７−１０８０頁、１９８２年に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｒ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｒ−ＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｆ）＜工程３＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｍ）の化合物を製造することができる。