(57)【要約】      （修正有）【課題】アルツハイマー病、ダウン症などの神経変性疾患の治療に有用な化合物またはその塩の工業的に十分に有利な製造法およびその製造に用いる中間体の提供。【解決手段】［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンと、２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニルとをカップリング反応させて下記式（Ｉ）2012121809.tif 000048で表される（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンまたはその塩の製造。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＩＩ）
【化１】
2012121809.tif 000032
［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する］で表される化合物またはその塩と、下記式（ＩＩＩ）
【化２】
2012121809.tif 000033
で表される化合物またはその塩とをカップリング反応させて下記式（Ｉ）
【化３】
2012121809.tif 000034
で表される化合物を製造する工程を含む、（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンまたはその塩の製造法。
【請求項２】
下記式（ＩＶ）
【化４】
2012121809.tif 000035
で表される化合物またはその塩をサンドマイヤー反応に付すことにより下記式（ＩＩ）
【化５】
2012121809.tif 000036
［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する］で表される化合物またはその塩を製造し、さらに式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩と、下記式（ＩＩＩ）
【化６】
2012121809.tif 000037
で表される化合物またはその塩とをカップリング反応させて下記式（Ｉ）
【化７】
2012121809.tif 000038
で表される化合物を製造する工程を含む、請求項１記載の製造法。
【請求項３】
下記式（Ｖ）
【化８】
2012121809.tif 000039
［式中、Ｌは脱離基を意味する］で表される化合物またはその塩と、グアニジン化剤とを環形成反応に付して、下記式（ＩＶ）
【化９】
2012121809.tif 000040
で表される化合物またはその塩を製造し、さらに式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩をサンドマイヤー反応に付すことにより下記式（ＩＩ）
【化１０】
2012121809.tif 000041
［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する］で表される化合物またはその塩を製造し、さらに式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩と、下記式（ＩＩＩ）
【化１１】
2012121809.tif 000042
で表される化合物またはその塩とをカップリング反応させて下記式（Ｉ）
【化１２】
2012121809.tif 000043
で表される化合物を製造する工程を含む、請求項１記載の製造法。
【請求項４】
Ｘが臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｌが塩素原子または臭素原子である、請求項１ないし３記載の製造法。
【請求項５】
Ｘが臭素原子であり、Ｌが塩素原子である、請求項１ないし３記載の製造法。
【請求項６】
下記式（ＩＩ）
【化１３】
2012121809.tif 000044
［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する］で表される化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｘが臭素原子である、請求項６記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
下記式（ＩＩＩ）
【化１４】
2012121809.tif 000045
で表される２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ビニルピリジンまたはその塩。
【請求項９】
下記式（ＩＶ）
【化１５】
2012121809.tif 000046
で表される（８Ｓ）−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンまたはその塩。
【請求項１０】
下記式（Ｖ）
【化１６】
2012121809.tif 000047
［式中、Ｌは脱離基を意味する］で表される化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｌが塩素原子である、請求項１０記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多環式化合物の製造法およびその中間体に関する。更に詳細には、本発明は、アミロイドベータ（以下Ａβという）が原因となるアルツハイマー病、ダウン症などの神経変性疾患の治療に有効なＡβ産生抑制剤として有用な化合物である、（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンまたはその塩の製造法、およびその製造のための有用な新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、下記式
【化１】
2012121809.tif 000002
［式中、Ｕは窒素原子等を示し、Ｖは酸素原子等を示し、Ｇは酸素原子等を示し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子等を示し、Ｒ２は水素原子、アルキル基等を示し、Ｒ５はアルキル基等を示し、Ｒ７はアルキル基等を示し、Ｒ８はハロゲン原子等を示し、Ｒ９はアルキル基等を示し、Ｒ１０はアルキル基等を示す］で表される化合物がγセクレターゼモジュレーターであること、およびそれら化合物の製造方法が開示されている。
【０００３】
特許文献２には、下記式
【化２】
2012121809.tif 000003
［式中、Ａｒ１は、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいイミダゾリル基等を示し、Ａｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいフェニル基等を示し、Ｘ１は、二重結合等を示し、Ｈｅｔは、Ｃ１−６アルキル基等で置換されてもよいイミダゾリル基等を示す］で表される化合物がアミロイド前駆体蛋白からアミロイドベータ４０および４２の産生を抑制すること、およびそれら化合物の製造方法が開示されている。
【０００４】
また、特許文献３には、下記式
【化３】
2012121809.tif 000004
［式中、Ｒ１およびＲ２は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基等を示し、Ｈｅｔは、５もしくは６員不飽和へテロ環基等を示す］
で表される化合物がＡβ産生抑制作用を示すこと、およびそれら化合物の製造方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０８／１３７１３９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０７／１０２５８０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０８／０９７５３８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献１から３に記載された化合物とは化学構造が相違する化合物であって、Ａβが原因となるアルツハイマー病、ダウン症などの神経変性疾患の治療に有効な化合物として、本出願人は、下記式（Ｉ）
【化４】
2012121809.tif 000005
で表される化合物またはその塩、並びにそれらの製造法を見出し、それらの発明について特許出願した（ＰＣＴ／ＪＰ０８／０６５３６５）。しかしながら、該化合物の製造法は、工業的に十分に有利な製造法とはいい難く、その製造法には未だ課題があった。
従って、本発明の課題は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の工業的に十分に有利な製造法およびその製造に用いる中間体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで、本発明者らは、上記の課題を解決することを目的として鋭意検討の結果、本発明を見出すに至った。
すなわち本発明は、
（１）下記式（ＩＩ）
【化５】
2012121809.tif 000006
［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する］で表される化合物またはその塩と、下記式（ＩＩＩ）
【化６】
2012121809.tif 000007
で表される化合物またはその塩とをカップリング反応させて下記式（Ｉ）
【化７】
2012121809.tif 000008
で表される化合物を製造する工程を含む、（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンまたはその塩の製造法、
（２）下記式（ＩＶ）
【化８】
2012121809.tif 000009
で表される化合物またはその塩をサンドマイヤー反応に付すことにより、下記式（ＩＩ）
【化９】
2012121809.tif 000010
［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する］で表される化合物またはその塩を製造し、さらに式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩と、下記式（ＩＩＩ）
【化１０】
2012121809.tif 000011
で表される化合物またはその塩とをカップリング反応させて、下記式（Ｉ）
【化１１】
2012121809.tif 000012
で表される化合物を製造する工程を含む、上記（１）記載の製造法、
（３）下記式（Ｖ）
【化１２】
2012121809.tif 000013
［式中、Ｌは脱離基を意味する］で表される化合物またはその塩と、グアニジン化剤とを環形成反応に付して、下記式（ＩＶ）
【化１３】
2012121809.tif 000014
で表される化合物またはその塩を製造し、さらに式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩をサンドマイヤー反応に付すことにより、下記式（ＩＩ）
【化１４】
2012121809.tif 000015
［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する］で表される化合物またはその塩を製造し、さらに式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩と、下記式（ＩＩＩ）
【化１５】
2012121809.tif 000016
で表される化合物またはその塩とをカップリング反応させて下記式（Ｉ）
【化１６】
2012121809.tif 000017
で表される化合物を製造する工程を含む、上記（１）記載の製造法、
（４）Ｘが臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｌが塩素原子または臭素原子である、上記（１）ないし（３）記載の製造法、
（５）Ｘが臭素原子であり、Ｌが塩素原子である、上記（１）ないし（３）記載の製造法、
（６）下記式（ＩＩ）
【化１７】
2012121809.tif 000018
［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する］で表される化合物またはその塩、
（７）Ｘが臭素原子である、上記（６）記載の化合物またはその塩、
（８）下記式（ＩＩＩ）
【化１８】
2012121809.tif 000019
で表される２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ビニルピリジンまたはその塩、
（９）下記式（ＩＶ）
【化１９】
2012121809.tif 000020
で表される（８Ｓ）−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンまたはその塩、
（１０）下記式（Ｖ）
【化２０】
2012121809.tif 000021
［式中、Ｌは脱離基を意味する］で表される化合物またはその塩、および、
（１１）Ｌが塩素原子である、上記（１０）記載の化合物またはその塩
に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、Ａβ産生抑制剤として有用である、（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンまたはその塩を工業的に有利に製造することができる。また、このために有用な新規合成中間体を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明の製造法およびそのための新規中間体について詳細に説明する。
以下の説明において、式（Ｉ）で表される化合物を、化合物（Ｉ）と記載することもある。他の化合物についても、同様に記載することもある。
本発明においてハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味し、好ましくは臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
また本発明において脱離基とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等のハロゲン原子を意味し、好ましくは塩素原子または臭素原子を意味する。
【００１０】
本発明の製造法およびそのための新規中間体は、以下の反応スキームによって表される。
【化２１】
2012121809.tif 000022
【００１１】
本発明におけるカップリング反応（上記反応スキームにおける工程１）は通常、パラジウム触媒、および塩基の存在下に行われる（例えばＲ．Ｆ．Ｈｅｃｋ、「Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、１９８２年、２７巻、ｐ．３４５を参照）。ここでは通常、化合物（ＩＩ）に対して、化合物（ＩＩＩ）は通常０．７ないし１．５当量用いられ、好ましくは０．８ないし１．２当量用いられる。パラジウム触媒は０価または二価のパラジウム化合物が用いられ、０価のパラジウム化合物としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）が、二価のパラジウム化合物としては酢酸パラジウム（ＩＩ）が好ましく用いられる。また好ましくは三価のホスフィン化合物が配位子として併せて用いられる。もっとも好ましくはパラジウム化合物としてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）が、配位子としてトリ（オルト−トリル）ホスフィンが用いられる。パラジウム触媒の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、パラジウムとして０．００１ないし０．５当量、好ましくは０．００５ないし０．２当量が用いられる。使用する塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム等の無機塩基が通常用いられ、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが用いられる。塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、１ないし１０当量が用いられ、好ましくは１ないし５当量が用いられる。反応溶媒は使用してもしなくてもいいが、使用する場合は反応を阻害しない限り特別の制限はなく、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが用いられる。反応温度は室温ないし溶媒の沸点で行われ、好ましくは５０ないし１５０℃、より好ましくは８０ないし１２０℃で行われる。また本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下でも好ましく行うことができる。好ましい反応条件においては、本反応は１ないし２４時間で完結する。
【００１２】
本発明におけるサンドマイヤー反応（上記反応スキームにおける工程２）は、式（ＩＶ）の化合物に、通常、亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸塩と酸とを用いてジアゾニウム化合物とした後、該ジアゾニウム化合物とハロゲン化銅とを反応させることによって行うことができる。あるいは、式（ＩＶ）の化合物に、ハロゲン化銅の存在下、ハロゲン化メチレンの存在下あるいは非存在下、亜硝酸エステルを反応させて行われる。
式（ＩＶ）の化合物に、通常水溶媒中、酸の存在下亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸塩を反応させてジアゾニウム化合物とした後、通常単離することなく、得られたジアゾニウム化合物とハロゲン化銅とを反応させることによって行うことができる。使用する酸としては、ハロゲン化水素酸が式（ＩＶ）の化合物に対して通常１．５ないし３当量用いられ、好ましくは１．８ないし２．２当量用いられる。使用する亜硝酸塩としては、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムが、式（ＩＶ）の化合物に対して、通常０．８ないし１．２当量用いられ、好ましくは０．９ないし１．１当量用いられる。使用するハロゲン化銅としては、二臭化銅またはヨウ化第一銅が、１ないし１０当量が用いられ、好ましくは２ないし５当量が用いられる。通常、上記ハロゲン化反応が臭素化の場合、酸として臭化水素酸が二臭化銅とともに用いられ、ヨウ素化の場合、酸としてヨウ化水素酸がヨウ化第一銅とともに用いられる。また反応は、通常、無溶媒または水もしくは式（ＩＶ）の化合物に対して１ないし１０当量のハロゲン化水素を含む水溶媒中、ハロゲン化銅を攪拌しながらジアゾニウム化合物を加えて反応させる。ジアゾニウム化合物を得る反応は通常−１０ないし０℃で行われ、ハロゲン化の反応は通常２０ないし１００℃で行われる。好ましい条件においては、本反応は通常０．５ないし１２時間で完結する。
式（ＩＶ）の化合物に、ハロゲン化銅の存在下、ハロゲン化メチレンの存在下あるいは非存在下、亜硝酸エステルを反応させる場合には、ハロゲン化銅は一価または二価で、式（ＩＶ）の化合物に対して、０．５ないし１０当量が用いられる。ハロゲン化メチレンは必要に応じて、式（ＩＶ）の化合物に対して、１ないし１０当量が用いられる。使用するハロゲン化メチレンとしては、ジブロモメタンまたはジヨードメタンが好ましい。亜硝酸エステルは、式（ＩＶ）の化合物に対して、１ないし５当量が用いられる。好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の有機溶媒中、上記ハロゲン化反応が臭素化の場合は、式（ＩＶ）の化合物に対して、２ないし１０当量の二臭化銅の存在下、上記ハロゲン化反応がヨウ素化の場合は、式（ＩＶ）の化合物に対して、０．１ないし２当量のヨウ化第一銅および１ないし５当量のジヨードメタンの存在下、式（ＩＶ）の化合物に対して、１．５ないし３当量の亜硝酸イソアミルを反応させて行われる。反応温度は０ないし１５０℃、好ましくは５０ないし１００℃で行われる。好ましい条件においては、本反応は０．５ないし１２時間で完結する。
【００１３】
本発明における環形成反応（上記反応スキームにおける工程３）は、通常カルボン酸ヒドラジド化合物（Ｖ）と、シアナミド（ＮＨ２ＣＮ）、重炭酸アミノグアニジンまたはＳ−エチルイソチオウレア臭化水素酸塩等のグアニジン化剤とを、酸の存在下反応させ、次いで塩基の存在下、反応させることにより行われる。使用するグアニジン化剤としてはシアナミドが好ましく用いられる。グアニジン化剤の使用量は、式（Ｖ）の化合物に対して、１ないし２０当量、好ましくは２ないし１０当量を用いる。使用する酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸が用いられるが、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸が用いられる。酸の使用量は、式（Ｖ）の化合物に対して、０．５ないし３当量、好ましくは１ないし２当量が用いられる。使用する塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム等の無機塩基が用いられるが、好ましくはトリエチルアミンが用いられる。塩基の使用量は、式（Ｖ）の化合物に対して、２ないし２０当量、好ましくは５ないし１５当量が用いられる。反応溶媒はエタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリルまたは水、あるいはこれらの混合溶媒が用いられるが、好ましくはエタノールが用いられる。反応温度は、３０ないし１２０℃で行われるが、好ましくは５０ないし１００℃で行われる。好ましい条件においては、本反応は酸処理段階が１ないし２４時間、塩基処理段階が５ないし１２０時間で完結する。
【００１４】
本発明の製造法において用いる化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）は新規化合物である。化合物（ＩＩＩ）は、後述する実施例４の１）および２）において記載の方法によって製造することができる。また、脱離基であるＬが塩素原子である化合物（Ｖ）は、後述する実施例１の１）から３）において記載の方法によって製造することができる。脱離基であるＬが他のハロゲン原子である化合物（Ｖ）は、実施例１の２）において用いられている１−クロロ−３−ヨードプロパンを、対応する１−ハロ−３−ヨードプロパンもしくは１，３−ジブロモプロパンに替えて同様の反応を行うことによって製造することができる。
【００１５】
本発明において製造される式（Ｉ）の化合物、およびその製造に使用される中間体は塩であってもよく、通常の塩形成工程を加えることによって塩とすることができる。塩としては具体的には、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、塩酸塩もしくは臭化水素酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩もしくはクエン酸塩などの有機カルボン酸塩、またはメタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩もしくはカンファースルホン酸塩などの有機スルホン酸塩などが挙げられる。
【００１６】
以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本発明にかかる製造方法は以下の具体例に制限されるものではない。
なお、下記実施例中で示される略号は以下のとおりである。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭＴＢＥ：メチル  ターシャリーブチル  エーテル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【実施例１】
【００１７】
（２Ｓ）−５−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタン酸ヒドラジドの合成
１）（４Ｓ）−４−フェニル−３−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−１，３−オキサゾリン−２−オンの合成 
【化２２】
2012121809.tif 000023
２−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（３７．６ｇ，１８４ｍｍｏｌ）、（ｓ）−（＋）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（１５ｇ，９２ｍｍｏｌ）のトルエン（４５０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（５１．５ｍＬ，３６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この懸濁液にピバロイルクロライド（２２．７ｍＬ，１８４ｍｍｏｌ）を室温で攪拌下に滴下した。得られた懸濁液を１８時間攪拌下加熱還流した。室温に冷却後、２Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）を加え、抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で２回、５％ＮａＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）で順次洗い、減圧濃縮した。得られた固体に酢酸エチル（４５ｍＬ）を加え、５０℃に加温して完全に溶かした。この溶液に、ヘプタン（１８０ｍＬ）を加え、室温まで徐冷した。得られた懸濁液をさらに氷冷まで冷却した後、ろ過し、ヘプタン（１５０ｍＬ）で洗い、減圧乾燥して標記化合物の一番晶を２７．７ｇ（含量９３％）得た。ろ液から二番晶を１．４３ｇ（含量８７％）得た。合わせて表記化合物を白色結晶として収率８４％で得た。
ＮＭＲ  （ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
【００１８】
２）（４Ｓ）−３−｛（２Ｓ）−５−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタノイル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリン−２−オンの合成 
【化２３】
2012121809.tif 000024
（４Ｓ）−４−フェニル−３−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−１，３−オキサゾリン−２−オン（２７．５ｇ，７８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７５ｍＬ）溶液にＬＨＭＤＳ（リチウム  ヘキサメチルジシラジド，１Ｍ  ＴＨＦ溶液，９４．３ｍＬ，９４．３ｍｍｏｌ）を−１５℃で滴下した。ここに１−クロロ−３−ヨードプロパン（３３ｍＬ，３１５ｍｍｏｌ）とＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）（９４．８ｍＬ，７８７ｍｍｏｌ）を−１５℃で滴下した。−１５℃で２３時間、０℃で１５時間攪拌した後、５％ＮａＣｌ水溶液（２７５ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２７５ｍＬ）で添加した。有機層を５％ＮａＣｌ水溶液（２７５ｍＬ）で洗い、減圧濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（１４０ｍＬ）とヘプタン（１４０ｍＬ）の混液と水（２７５ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧濃縮した後、ＭＴＢＥ（５５ｍＬ）で２回共沸した。残渣にエタノール（８３ｍＬ）を加え、５０℃に加温して均一溶液であることを確認後、少量の種結晶を加えた。室温１時間後ろ過し、冷エタノール（１５ｍＬ）で結晶を洗い、減圧乾燥して粗結晶を１７．５ｇ（ｃｏｎｔｅｎｔ９２％，９４．６％ｄｅ）、収率５１．３％で得た。
得られた粗結晶１６ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）にエタノール（４８ｍＬ）を加え、５０℃に加温して完全に溶かした。室温まで徐冷し、生じた結晶をろ過、冷エタノール（１５ｍＬ）で洗い、減圧乾燥して標記化合物を１４．９ｇ（含量９６．３％，１００％ｄｅ）、収率９７．８％で得た。
ＮＭＲ（ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２３（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５３（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ）．
【００１９】
３）（２Ｓ）−５−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタン酸ヒドラジドの合成 
【化２４】
2012121809.tif 000025
（４Ｓ）−３−｛（２Ｓ）−５−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタノイル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリン−２−オン２０．０ｇ、（４７ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）に溶かしてからＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。氷冷下、ヒドラジン１水和物（６．８４ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌後、さらにヒドラジン１水和物（４．５６ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。３０分攪拌後、５％ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、分層した。有機層を水（２００ｍＬ）で洗い、４０℃以下で減圧濃縮した。残渣にＭＴＢＥとヘプタン１：３の混合液（１００ｍＬ）を加え室温で攪拌すると固体が析出してくる。ここに、さらにヘプタン（５０ｍＬ）を加え、氷冷後ろ過した。結晶を冷却したＭＴＢＥとヘプタン１：３の混合液（１００ｍＬ）で洗った。さらにＭＴＢＥとヘプタン１：１の混合液（１００ｍＬ）で洗い、減圧乾燥して標記化合物を６．４ｇ（含量１００％、１００％ｅｅ）、収率４１．３％で得た。
ＮＭＲ（ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．６８（ｍ、１Ｈ），１．７５−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３６（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例２】
【００２０】
（８Ｓ）−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンの合成 
【化２５】
2012121809.tif 000026
（２Ｓ）−５−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタン酸ヒドラジド（３００ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に室温でシアナミド（２５７ｍｇ）とｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２９２ｍｇ）加え、その反応液を８０度に昇温し４時間攪拌した。その反応液を室温に戻した後、トリエチルアミン（１．４２ｍＬ）を加え、再び８０℃に昇温し６０時間攪拌した。反応液を室温まで戻した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、塩を濾去後、減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲル（クロマトレックス（登録商標）、富士シリシア化学株式会社製：ＮＨ２修飾）カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）続いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール系）で精製することにより、標題化合物２２を１４４．２ｍｇ（＞９７％ｅｅ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．０８−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例３】
【００２１】
（８Ｓ）−２−ブロモ−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成 
【化２６】
2012121809.tif 000027
（８Ｓ）−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１３０ｍｇ，＞９７％ｅｅ）と２臭化銅（５１５ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）懸濁液に亜硝酸イソアミル（０．１８６ｍＬ）を室温で滴下した。反応液を７０度で１．５時間攪拌した後、室温に冷却した。その反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えた。得られた懸濁液をセライトろ過し、ろ過液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、標題化合物２３を１０３．４ｍｇ（＞９７％ｅｅ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８７−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．５０（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
【実施例４】
【００２２】
２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ビニルピリジンの合成
１）２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジンの合成 
【化２７】
2012121809.tif 000028
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）ピリジン（２００ｍｇ）、トリメチルシリルアセチレン（２１１μｌ）、トリエチルアミン（３１２μｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（５２．４ｍｇ）、ヨウ化銅（２８．４ｍｇ）、ＤＭＦ（７．５ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌した。酢酸エチルでの希釈後、水により分配し有機相を飽和食塩水により洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥、塩を濾去後、減圧濃縮することにより得た濃縮物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、移動相  酢酸エチル：ヘプタン＝０：１〜１：１）により精製し、標記化合物（４８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２８６［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１９（ｓ，３Ｈ），０．２０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）
【００２３】
２）６−エチニル−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンの合成 
【化２８】
2012121809.tif 000029
２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン（２０９ｍｇ）をメタノール（３．５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（３０４ｍｇ）を加え室温で３０分撹拌した。酢酸エチルでの希釈後、水により分配し有機相を飽和食塩水により洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥、塩を濾去後、減圧濃縮することにより標記化合物を（１４２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２１４［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）
【００２４】
３）２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ビニルピリジンの合成 
【化２９】
2012121809.tif 000030
６−エチニル−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（１４２ｍｇ）を酢酸エチル（６．６ｍｌ）に溶解し、リンドラー（Ｌｉｎｄｌａｒ）触媒（７．１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。ＮＨ−シリカゲル（移動相、酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）でのろ過、減圧濃縮により表題化合物２６（１３７ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２１６［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）
【実施例５】
【００２５】
（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成 
【化３０】
2012121809.tif 000031
２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ビニルピリジン（５０ｍｇ）と（８Ｓ）−２−ブロモ−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８０．３ｍｇ；９７％ｅｅ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１．２ｍｇ）とトリ−オルト−トリルホスフィン（１４．１ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下室温でジイソプロピルエチルアミン（０．１２１ｍＬ）を加えた。その反応液を１１０度で４時間攪拌した後、室温まで放冷した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、塩を濾去後、減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、標題化合物を４５．８ｍｇ（＞９５％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．５３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．３２−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
【産業上の利用可能性】
【００２６】
本発明は、Ａβ産生抑制剤として有用である（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンまたはその塩の製造方法を提供する。またこの製造のために有用な新規合成中間体を提供する。