(57)【要約】      （修正有）【課題】穿刺後に体内に留置される生分解性の穿刺体であって、針刺し防止を実現することができる穿刺体を提供する。【解決手段】一方の端部（先端部１）が鋭角的に尖らされており、かつ他方の端部（基端部２）が平滑な面７を有する本体部３と、管状中空体６の端部が当接する平滑な当り面９を備えた連結部１０と、を有する。また、当該連結部１０は、本体部３の基端側の平滑な面７に楕円柱状の突起４が突設され、当該突起４を設けられたことにより形成される段部８に当該楕円柱状の突起４の軸断面積より大きな断面積を有する管状中空体６の端部が当接する平滑な当り面９を備えられている。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
先端が鋭角的に尖らされた本体部の後端に、中空管体と連結される連結部が設けられ、穿刺後に体内に留置される生分解性の穿刺体。 
【請求項２】
前記本体部は、軸直角断面の最大長さを直径とする円の面積より小さな面積としたことを特徴とする、請求項１に記載の穿刺体。
【請求項３】
前記本体部は、軸直角断面が多角形状又は楕円状としたことを特徴とする、請求項１または２に記載の穿刺体。
【請求項４】
前記軸直角断面が多角形状をした本体部は、角部が鋭利な刃部としたことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の穿刺体。
【請求項５】
前記軸直角断面が楕円状をした本体部は、長手方向の側端部に刃部を設けたことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の穿刺体。
【請求項６】
該穿刺体の外周面に返し部が設けられていることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の穿刺体。
【請求項７】
請求項１〜６に記載の穿刺体は、生分解性ポリマーを含むコアセルベート相を凝集させて固化した材料で構成されていることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の穿刺体。
【請求項８】
前記コアセルベート相は、薬剤を含有する、請求項７に記載の穿刺体。
【請求項９】
前記中空管体と、該中空管体の先端開口を閉塞するように脱着自在に取り付けられた前記穿刺体とを有し、穿刺後の引き抜き時に前記穿刺体が体内に留置されるようにしたことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の注射針。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、穿刺体に関するものであり、特に生体内に留置される注射針に使用される穿刺体に関する。
【背景技術】
【０００２】
注射による薬剤の投与は、経口投与、経皮投与、吸引等の投与と比較して直接的かつ必要な量を患部に投入できるため、他の投与方法より薬剤の効果が発揮される時間が短い。また、薬剤の吸収経路での変質、濾過、解毒作用をうけ難いため、多くの種類の薬剤を投与する確実な方法の一つでもある。
【０００３】
しかし、従来のような注射針を使用する際に、医療従事者自身が他者の血液などで汚染された器具で外傷を受ける針刺し・切創事故によってＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶなどに感染する危険性があるという問題点が指摘されている。例えば、厚生科学研究費補助金エイズ対策研究事業におけるエイズ拠点病院の調査では、１年間に１００病床あたり４件の頻度で針刺し・切創事故が発生している。
【０００４】
また、糖尿病の患者にとってインスリンの投与を注射法で毎日複数回行うことは、肉体的にも精神的にも負担が多く、ＱＯＬ（クオリティオブライフ）の観点から好ましくないということから、近年では、極めて細い注射針やマイクロニードルなどの技術が確立され、患者のＱＯＬ向上を助けている。しかし、極めて細い注射針は、必然的に当該針の内径も小さくなり、しかもその長さが比較的長くなることから、薬液を生体内へ注射するときの流路抵抗が非常に大きくなってしまう。このため、薬液注入時に薬液を押し出すための力がかなり必要になることから投与する薬液の量が制限されてしまうという問題点がある。また、マイクロニードルの場合は、エッチング加工したシリコン、化学蒸着ポリシリコン、またはポリアミドやポリエステルなどの樹脂の金型成型から形成してあるため機械的耐久性が低く、壊れ易いという問題点がある。
【０００５】
上記針刺しの問題点を解決するための技術としては、例えば特許文献１の発明が挙げられる。当該特許文献１の発明は、先端がとがった細長い穿刺針本体の側面に、外側に広がった柔軟な薄膜を設けたものであり、穿刺針本体は、柔軟な薄膜に対して、当該薄膜をその縁以外の部位において一方の表面の側から他方の方面の側に貫く位置に固定されている。そのため、穿刺時に穿刺針本体とともに生体内に導入された薄膜が、穿刺針の抜出時に裏返り、薄膜の生体と接触した部分が内側にくるので、針刺しによる感染や播種の危険性が軽減されるものである。
【０００６】
また、上記薬液の量が制限される問題点を解決するための技術としては、例えば特許文献２が挙げられる。当該特許文献２の発明は、薬液を注入する基端部分を太くし、かつ患者に穿刺する先端部を細くして、基端部と先端部との間を先端側に向かってその内径が漸減するような形状（テーパー形状）部分で繋いだ注射針であり、これにより薬液は、液体導入部からテーパー形状）部分を経て先端部へと流れる際にその流速が加速され、勢いよく流れ出易くするものである。
【０００７】
さらに、マイクロニードルの針先の耐久性の問題を解決するための技術としては、例えば特許文献３が挙げられる。当該特許文献３の発明は、先端面と傾斜面とが角を成して交わらないように面取り加工したダイシングブレードを用いる方法によりマイクロニードルを製造することで、基底部に緩やかな裾の形状を有するマイクロニードルを得ることができる。これにより、穿刺時のマイクロニードル基底部に集中する応力を緩和し、その結果穿刺時のマイクロニードルの破損を抑制するのに適した形状のマイクロニードルを製造することが可能となるというものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００９−２７３５８０号公報
【特許文献２】特開２００２−１５９５７６号公報
【特許文献３】特開２００９−２５４８７６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、上記特許文献１の発明では、注射針自体が依然として手元に残るため、針刺し事故を完全に防止することができず、また上記特許文献２の発明では、先端の針の内径が極めて細いため大量の薬剤を投与できない。さらに、上記特許文献１および２の注射針の穿刺部の断面積は円状、かつ刃面が片面であるため、筋繊維の方向にかかわらず等方的に筋繊維を切断することに起因して、患者に痛みを伴う。
【００１０】
また、上記特許文献３の発明では、マイクロニードルを生体組織に刺通した際に破損すると、例えばシリコン材料は代謝されないため生体内に異物として認識され炎症反応を惹起させる。
【００１１】
そこで、本発明は、穿刺後に体内に留置される生分解性の穿刺体であって、針刺し防止を実現することができる穿刺体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行なった。その結果、先端が鋭角的に尖らされた本体部の後端に、中空管体と連結される連結部が設けられ、穿刺後に体内に留置される生分解性の穿刺体により上記課題が解決されうることを見出し、本発明を完成させた。
【発明の効果】
【００１３】
本発明に係る穿刺体を使用すると、薬液投与後の針が鈍針になるため針刺し防止を実現することができる。本発明に係る穿刺体を使用すると、従来の真円の針管に比べ痛みが軽減する。また、本発明に係る穿刺体を使用すると、コントロールドリリースも可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１（ａ）は、本発明に係る穿刺体の軸平行断面図を示す模式図であり、図１（ｂ）は、本発明に係る穿刺体に対応する軸直角断面図を示す模式図である。
【図２】図１の本発明に係る穿刺体の軸平行断面図の拡大図である。
【図３】本発明に係る穿刺体の一形態を示す斜視図である。
【図４】本発明に係る穿刺体の一形態を示す斜視図である。
【図５】プレフィルド型の注射針に本発明に係る穿刺体を適用した場合の模式図である。
【図６】本発明に係る穿刺体と管状中空体とを陰圧によりシリンジに連結した際の模式図である。
【図７】本発明に係る穿刺体と管状中空体とを陰圧によりシリンジに連結し、かつ薬液の充填した際の模式図である。
【図８】本発明に係る穿刺体の使用法を説明する模式図である。
【図９】本発明に係る穿刺体の使用法を説明する模式図である。
【図１０】本発明に係る穿刺体の使用法を説明する模式図である。
【図１１】本発明に係る穿刺体の使用法を説明する模式図である。
【図１２】本発明に係る穿刺体の使用法を説明する模式図である。
【図１３】本発明に係る穿刺体の使用法を説明する模式図である。
【図１４】本発明に係る穿刺体の使用法を説明する模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の第一は、先端が鋭角的に尖らされた本体部の後端に、中空管体と連結される連結部が設けられ、穿刺後に体内に留置される生分解性の穿刺体である。
【００１６】
これにより、注射の際に穿刺体自体外れて体内に留置されることにより、薬液投与後の針が鈍針になるため針刺し防止を実現することができる。さらに、本発明に係る穿刺体は、生分解性高分子組成物で構成されているため、留置した後も生体内において３日以内で分解されることにより炎症を惹起しない。
【００１７】
また、本発明に係る穿刺体は、例えば、シリンジの先端部の液注出入口に管状中空体の該穿刺体の連結されていない端部を連結され、さらに当該管状中空体に前記穿刺体を連結されて使用される、または当該穿刺体をシリンジの液注出入口に直接連結されてもよく、本発明の穿刺体の連結部の構造は後述する図１などと併せて説明する。
【００１８】
本発明に係る穿刺体は、中空体であっても中実体であってもよいが、中実体の方が好ましい。
【００１９】
本発明に係る穿刺体は、先端が鋭角的に尖らされ、後端の面には凹部が形成されていることが好ましい。換言すると、本発明に係る穿刺体の後端の面には気体が収容される凹部を有することが好ましい。
【００２０】
後端の面に気体が収容される凹部を有すると、当該穿刺体を管状中空体に連結し、かつ管状中空体をシリンジに連結した注射により薬液を投与する際に、効率よく注入圧を受け、当該穿刺体が管状中空体から抜けやすくなっており、生体内で容易に当該穿刺体が留置される。また、例えば、予めシリンジ内に薬液が注入されたプレフィルドシリンジの場合、薬液と穿刺体との間の気層（気体）が直接薬液と穿刺体とを接触させないという役割を果たす（図５参照）。
【００２１】
なお、当該気体が収容される凹部の形状は、使用する薬剤、薬物の量、管状中空体、またはシリンジなどで適宜選択されるものであり特に制限されることはない。
【００２２】
本発明に係る穿刺体の本体部の軸直角断面積は、該軸直角断面の最大長さを直径とする円の面積より小さな面積であることが好ましい。
【００２３】
当該本体部の軸直角断面積が、該軸直角断面積の最大長さを直径とする円の面積より小さな面積であると、当該本体部を有する穿刺体を生体に穿刺する穿刺部とした注射針を用いて生体組織に刺通する際に、生体組織を切断する面積が小さいため患者が感じる痛みが軽減される。
【００２４】
本発明に係る穿刺体の本体部の軸直角断面積の形状は、扁平な形状であることが好ましい。
【００２５】
これにより、当該本体部を有する穿刺体を生体に穿刺する穿刺部とした注射針を用いて生体組織、例えば筋肉に刺通する際に、穿刺体の扁平の方向と筋繊維の方向を揃えることができるため、筋繊維を横断して切断する場合と比較して、筋繊維に対する損傷が小さく、また穿刺の回復が早い。
【００２６】
本発明に係る穿刺体の本体部の軸直角断面が多角形状又は楕円状であることがより好ましい。
【００２７】
一般に、筋肉は一方向へ筋線維が並んでおり、筋肉注射を実施する際、筋線維が並んでいる方向に沿って、針管の楕円形の縦方向をあわせて投与する。このように投与することで従来の真円の針管に比べ、切断される筋線維が少なくなる。また、筋肉中の神経も筋線維と同じ方向に並んでいるため、従来の真円の針管に比べ、痛みが軽減すると考えられる。
【００２８】
本発明に係る穿刺体の本体部の軸直角断面が多角形状の場合は、角部が鋭利な刃部であることが好ましく、鋭利な刃部である角部が少なくとも２つ以上有することがより好ましい。
【００２９】
一般に、薬液投与において、穿刺の際にナイフで切るように針を進めていくと痛みが少ないといわれている。しかし、現行の注射針は片面のみに刃があり、刃のない片面は痛みを感じやすい。しかし、本発明の穿刺体の本体部の針先の角部が少なくとも２つ以上有する場合は両刃となるため、当該両刃で切り進めながら針を穿刺することで、穿刺の際の摩擦抵抗を抑えて痛みを低減できる。
【００３０】
また、穿刺体の先端から基端まで全面に刃部を設けても（角部の全面が鋭利な刃部）、また一部に設けてもよく、好ましくは穿刺体の先端の位置を０、基端の位置を１とする座標を考える場合、０〜１（穿刺体の先端を起点として）の全域であることが好ましいが、０〜０．５の範囲であってもかまわない。
【００３１】
本発明に係る穿刺体の本体部の軸直角断面が楕円状の場合は、該楕円状の長手方向の側端部に刃部を設けたことが好ましく、当該側端部の２つが鋭利な刃部であることがより好ましい。
【００３２】
これにより、本発明の穿刺体の本体部の針先が両刃となるため、当該両刃で切り進めながら針を穿刺することで、穿刺の際の摩擦抵抗を抑えて痛みを低減できる。
【００３３】
また、穿刺体の先端から基端まで全面に刃部を設けても（側端部の全面が鋭利な刃部）、または一部に設けてもよく、好ましくは穿刺体の先端の位置を０、基端の位置を１とする座標を考える場合、０〜１（穿刺体の先端を起点として）の全域であることが好ましいが、０〜０．５の範囲であってもかまわない。
【００３４】
本発明に係る穿刺体の外周面に返し部が設けられていることが好ましく、本発明に係る穿刺体の本体部の軸直角断面が楕円状の場合は、当該楕円状の側端部の先鋭端の刃部の一部に、返し部を設けてもよく、または当該刃部全体を返し部自体にしてもよい。なお、当該返し部はノコギリ状であれば、切欠部の形状については特に制限されることはない。
【００３５】
またさらに、本発明に係る穿刺体の本体部の軸直角断面が多角形状の場合も同様に、当該角部の少なくとも２つの先鋭端の刃部の一部に、返し部を設けてもよく、または当該刃部全体を返し部自体にしてもよい。
【００３６】
当該少なくとも２つの刃部のエッジ部分、または側端部の先鋭端の刃部は、微細なノコギリ状の凹凸加工とし、切れやすい構造をとることが好ましい。また、刃面エッジの微細な凹凸構造を針の先を例えば、鋭角な三角錐とすることで返し構造とした場合、一方向へと進みやすいが、針を抜く方向へ動かすと、刃面エッジがひっかかり穿刺体が抜けやすくなる。
【００３７】
また、当該返し部は、穿刺体の外周面に設けてさえいれば特に制限されることはなく、刃部上に設けられてもよいが、刃部上に設けられていることが好ましい。
【００３８】
さらに当該返し部は、穿刺体の先端から基端まで全面に設けても、また一部に設けてもよく、好ましくは穿刺体の先端の位置を０、基端の位置を１とする場合、０〜１（穿刺体の先端を起点として）の全域であることが好ましいが、０．５〜１の範囲であってもかまわない。
【００３９】
以下、本発明に係る穿刺体の構造の実施形態の一例を示す。図１（ａ）は、本発明の穿刺体の軸水平断面図を示す模式図であり、図１（ｂ）は、当該横断面図を各軸で切断した軸直角断面図である。また、図２（ａ）は、図１（ａ）の刃部１２の２ａの領域の拡大図であり、図２（ｂ）は、図１（ａ）の刃部１２の２ｂの領域の拡大図である。以下、図１（ａ）〜図２（ｂ）を用いて説明する。
【００４０】
図１（ａ）において、本発明の穿刺体は、一方の端部（先端部１）が鋭角的に尖らされており、かつ他方の端部（基端部２）が平滑な面７を有する本体部３と、管状中空体６の端部が当接する平滑な当り面９を備えた連結部１０と、を有する。また、当該連結部１０は、本体部３の基端側の平滑な面７に楕円柱状の突起４が突設され、当該突起４を設けられたことにより形成される段部８に当該楕円柱状の突起４の軸断面積より大きな断面積を有する管状中空体６の端部が当接する平滑な当り面９を備えられている。
【００４１】
そのため、本発明に係る穿刺体の突起４の軸断面積より、当該穿刺体に連結させる管状中空体の内径の断面積が大きいことが好ましい。
【００４２】
当該楕円柱状の突起４の軸断面積の長軸および短軸と、当り面９の幅、管状中空体の内径および外径の長軸、短軸などを適宜調整することにより当該穿刺体の基端の外周縁部が放射方向外方に向って突出しないよう（換言すると、段部８が形成されないよう）管状中空体と連結させることもできる。すなわち、本発明に係る穿刺体の端部（基端部２）の面７より、当該穿刺体に連結させる管状中空体の外径に囲まれた部分の断面積が小さいことが好ましく、一致していてもかまわない。これにより、穿刺時に穿刺体と管状中空体との段差による引っ掛かりが生じにくい構造となっている（図２（ｂ））。
【００４３】
また、図１（ｂ）において、本発明の穿刺体および管状中空体の軸直角断面は、扁平な楕円状である。本発明の穿刺体は、基端部２を境に基端側から先端側にかけて連続的に本体部の軸直角断面が減少し、かつ基端部から近位端側（先端側と逆方向）にかけて突起の軸直角断面は、外周が管状中空体の内径に沿うように覆われている。さらに基端部から近位端側の突起４の表面中央部に凹部５（図１（ｂ）では凹曲面）が形成されているため（または、本体部の後端の面に凹部５が形成されているとも称する。）、図１（ｂ）で示すように軸直角断面が中空になる。当該近位端側の突起４の表面に形成された凹部５は、本発明の穿刺体と管状中空体６とを嵌合させた際に、薬液と穿刺体の表面との間に気体を収容することができる。
【００４４】
また、図１（ｂ）の本発明の穿刺体の本体部において、基端側から先端にかけての軸直角断面積の長手方向の側端部１１に長手方向の先鋭端を設けられており、当該先鋭端が刃部１２として機能することが好ましい。さらに、図２（ａ）、（ｂ）において、当該側端部の先鋭端の刃部１２の一部に返し部１３を設けてもよく、または当該返し部１３は、当該刃部全体に設けられてもよい。
【００４５】
なお、図１（ｂ）において、本発明の穿刺体および管状中空体の軸直角断面を、扁平な楕円状で記しているが、本発明の穿刺体および管状中空体の軸直角断面は、扁平な楕円状に限定されることはなく、使用するシリンジによって適宜選択されるものであり軸直角断面が多角形状であってもよい。
【００４６】
また、本発明に係る穿刺体の構造の他の実施形態の一例を示す。図３は、本発明の穿刺体および管状中空体の斜視図であり、当該穿刺体および管状中空体の軸直角断面は、扁平な楕円状である。本発明の穿刺体の構造は、一方の端部（先端部１）が鋭角的に尖らされており、かつ他方の端部（基端部２）の面が平滑な面７を有する本体部と、当該平滑な面７の楕円周上に２つの弧状の突起２１が突設され、かつ当該弧状の突起２１に対応する切欠部２２を有する管状中空体６の端部と嵌合される連結部１０とを有する。
【００４７】
また、当該基端部の面に凹部５（または本体部の後端の面に凹部）が形成されており、該凹部により薬液と穿刺体の表面との間に気体を収容することができる。
【００４８】
これにより、当該弧状の突起２１が形成されている基端部の面の内径、外径の長軸および短軸、管状中空体の内径および外径など調整することで当該穿刺体の端に表面に凹凸が出ないよう管状中空体と連結することができる。また、管状中空体と穿刺体との連結部分は、管状中空体と穿刺体とが同じ太さ、もしくは、管状中空体６のほうが細い構造となっている。このため、図１の本発明の穿刺体と同様に、穿刺時に穿刺体と管状中空体との段差による引っ掛かりが生じにくい構造となっている。
【００４９】
なお、図１の本発明の穿刺体と同様に、基端側２から先端側１にかけての軸直角断面積の長手方向の側端部に先鋭端を設けられており、当該先鋭端が刃部１２として機能することが好ましい。さらに、当該側端部の先鋭端の刃部１２の一部に返し部を設けてもよく、または当該返し部１３が当該刃部全体に設けてられてもよい
さらに、本発明に係る穿刺体の構造の他の実施形態の一例を示す。図４は、本発明の穿刺体および管状中空体の斜視図であり、当該穿刺体および管状中空体の軸直角断面は、扁平な楕円状である。本発明の穿刺体の構造は、一方の端部（先端部１）が鋭角的に尖らされており、かつ他方の端部（基端部２）の面が平滑な面７を有する本体部３と、当該平滑な面に楕円柱状の突起４が突設され、さらに当該楕円柱状の突起４の側面に円柱状の小さな突起３１を設けており、当該円柱状の小さな突起３１と嵌合するように曲線状の切欠部３２を有する管状中空体の端部が当接する連結部１０とを有する。
【００５０】
当該基端部の面に凹部５（または本体部の後端の面に凹部）が形成されており、該凹部５により薬液と穿刺体の表面との間に気体を収容することができる。
【００５１】
上記説明および図４に示すような連結部１０の構造を備えた穿刺体を有する注射を穿刺した後、シリンジを所定方向に回転させながら抜出すれば容易に、本発明に係る穿刺体を留置させることができる。
【００５２】
基端部の面の内径、外径の長軸および短軸、管状中空体の内径および外径などを適宜調整することにより当該穿刺体の端の表面に当該穿刺体の基端の外周縁部が放射方向外方に向って突出しないよう（換言すると、段部が形成されないよう）管状中空体と連結させることもができる。また、管状中空体と穿刺体との連結部分は、管状中空体と穿刺体とが同じ太さ、もしくは、本発明に係る穿刺体の端部の面７より、当該穿刺体に連結させる管状中空体の外径に囲まれた部分の断面積が小さいことが好ましい。このため、本発明に係る穿刺体を備えたシリンジを穿刺する際、穿刺体と管状中空体との段差による引っ掛かりが生じにくい構造となっている。
【００５３】
なお、図１の本発明の穿刺体と同様に、基端側から先端にかけての軸直角断面積の長手方向の側端部に先鋭端を設けられており、当該先鋭端が刃部１２として機能することが好ましい。さらに、当該側端部の先鋭端の刃部１２の一部に返し部を設けてもよく、または当該刃部を返し部自体にしてもよい。
【００５４】
本発明に係る穿刺体の先端部の角度αは、使用状況によって適宜選択されるものであり、特に制限されることはないが、例えば、１〜９０°が好ましく、１０〜３０°がより好ましい。
【００５５】
本発明に係る穿刺体の長さは、使用状況によって適宜選択されるものであり、特に制限されることはないが、１〜５０ｍｍが好ましく、１〜２０ｍｍがより好ましい。
【００５６】
本発明に係る穿刺体の材料は、生分解性ポリマーを含むコアセルベート相を凝集させて固化されたものであることが好ましい。
【００５７】
コアセルベート相自体が固化した材料であることに起因して、通常の混合溶液の遠心分離では得られない生分解性ポリマーの分子間の接近した濃厚な相を、そのままの分子構造で乾燥硬化されることによって得られる硬質の材料であるだけでなく、膠のような性質を有するため砕片化しにくく注射針としての強度を十分発揮でき、かつ生分解性に優れているため生体内において急速に分解吸収される。これにより、本発明に係る穿刺体の留置による炎症は抑制・防止することができる。
【００５８】
一般に、高分子電解質の中には、解離基の解離度変化により可逆的に分子形態が変化するものが知られており、例えば、ランダムコイル状態の溶媒和している高分子鎖が、ｐＨ変化や温度変化により、高分子鎖が脱溶媒を起こして収縮するグロビュール状態へ転移するコイル−グロビュール転移などが知られている。また、例えば、高分子電解質の代表例のタンパク質では、外部変化に応答するコイル−へリックス転移などが知られている。コアセルベート相を形成する液−液相分離も相転移の一種であると考えられる。そのため、コアセルベート相における高分子の構造は、通常のランダムコイル状態の高分子鎖とは異なる構造であり、収縮した構造の高分子鎖同士が疎水性結合で絡み合い糸まり状態となる。そのため、この通常のランダムコイル状態の高分子鎖とは異なる構造のまま固化すると、２種の高分子を混錬した構造とは異なり分子構造的に強固であると考えられる。
【００５９】
また、コアセルベート相で濃縮することができるため、原料の出発溶液の濃度が低濃度でも利用することができる。
【００６０】
本発明に係る生分解性ポリマーは、高分子電解質であって生分解性を示すものが好ましく、ポリアニオン性高分子および／またはポリカチオン性高分子がより好ましく、ゼラチン、カゼイン、大豆タンパク、トウモロコシタンパク、コラーゲン、変性コラーゲン、酵素処理コラーゲン、熱変性コラーゲン、アルブミンなどのポリカチオン性高分子；アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、ペクチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ブチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、寒天、アミロース、グルコマンナン、またはデキストランなどの多糖類、コンドロイチン４−硫酸、コンドロイチン６−硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、またはヘパリンなどの酸性ムコ多糖類、メタクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体、アクリル酸−アクリル酸エステル共重合体、メタクリル酸−アクリル酸エステル共重合体、アクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等の合成高分子が好ましく、変性コラーゲン、熱変性コラーゲン、酵素処理コラーゲンなどのポリカチオン性高分子、コンドロイチン４−硫酸、コンドロイチン６−硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、アルギン酸、アルギン酸（陽イオン交換膜でＨ＋型にしたもの）などの酸性ムコ多糖類などのポリアニオン性高分子がさらに好ましい。なお、本発明に係る生分解性ポリマーは上記列挙したポリマーを単独で使用しても複数混合して使用してもよい。
【００６１】
また、一般に、ポリカチオン性高分子から構成されるポリカチオンコロイドと、ポリアニオン性高分子から構成されるポリアニオンコロイドとを混合した系を、ｐＨや熱を調整することで液−液相分離を起こさせ、コアとなる物質の周囲にカプセル壁膜を形成するコアセルベーション法があり、かかる相分離の観点から考えると、牛真皮由来のコラーゲンであって、酸またはアルカリ処理して得られるファイバーコラーゲンをプロクターゼまたはペプシンで処理し、分子末端の抗原基のテロペプチドを消化除去した酵素処理コラーゲン（アテロコラーゲン）をポリカチオン性高分子として、コンドロイチン硫酸をポリアニオン性分子とすることが特に好ましい。
【００６２】
これらの材料を本発明に係る穿刺体の材料として使用すると、当該材料は、常温では硬質であるが熱および酵素の影響を受けやすく、特に変性したコラーゲンであるためコラゲナーゼの作用以外に通常のプロテアーゼ（蛋白分解酵素）の影響を受け、生体内では急速に分解吸収されるものと考えられる。
【００６３】
本発明に係るコアセルベート相におけるポリカチオン性高分子と、ポリアニオン性分子との混合比は、９９：１〜２０：８０が好ましく、９０：１０〜５０：５０がより好ましい。
【００６４】
変性温度の影響を受けずに収量を最大限確保するという観点で９０：１０〜８０：２０が好ましい。
【００６５】
また、本発明に係るコアセルベート相は、薬剤を含有することができる。
【００６６】
本発明に係る穿刺体自体に薬剤を含有しているため、当該穿刺体が生体内では急速に分解吸収される際に、薬剤を徐放性するコントロールドリリースとして利用することができる。
【００６７】
本発明に係る薬剤としては、コアセルベート相は、水などの希薄層と比較して疎水性であるため、脂溶性の薬剤がコアセルベート相に分配されやすい。具体的には、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、脂質改善薬、抗血小板薬、および抗炎症薬からなる群から選択される少なくとも１つであれば、病変部組織の細胞の挙動を制御して、病変部を治療することができるという点で好ましい。
【００６８】
前記抗癌剤としては、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン等が好ましい。
【００６９】
前記免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ＡＢＴ−５７８等のシロリムス誘導体、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスペリムス等が好ましい。
【００７０】
前記抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー等が好ましい。
【００７１】
前記抗血栓薬としては、例えば、アスピリン、チクロピジン等が好ましい。前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチ等が好ましい。
【００７２】
前記ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、キナプリル、トランドラプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、カプトプリル等が好ましい。前記カルシウム拮抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。
【００７３】
前記抗高脂血症剤としては、例えば、プロブコールが好ましい。前記インテグリン阻害薬としては、例えば、ＡＪＭ３００が好ましい。前記抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが好ましい。前記抗酸化剤としては、例えば、α−トコフェロール、カテキン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールが好ましい。前記ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬としては、例えば、アブシキシマブが好ましい。前記レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。
【００７４】
前記脂質改善薬としては、例えば、エイコサペンタエン酸が好ましい。前記抗血小板薬としては、例えば、チクロピジン、シロスタゾール（５００）、クロピドグレルが好ましい。前記抗炎症剤としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが好ま
なお、当該薬剤の量としては、本発明に係る穿刺体の全質量のうち、０．１〜９９質量％が好ましく、１〜７０質量％がより好ましい。
【００７５】
局所での薬効と穿刺体の強度維持の観点で１〜３０質量％が好ましい。
【００７６】
なお、本発明に係る管状中空体、シリンジは、穿刺体の形状や断面積などに合わせて適宜選択されるものであり、市販のものを使用することができるため、特に制限されることはない。
【００７７】
以下、簡単に本発明に係る穿刺体の製造方法を説明した後、当該穿刺体の使用方法について図面を用いて説明する。
【００７８】
「穿刺体の製造方法」
（コアセルベート相の形成工程）
原材料は、ポリカチオン性高分子（例えば、ウシ・ブタなどの皮膚から抽出したコラーゲンをペプシンなどの酵素で処理して抗原性のあるテロペプチドを消化除去したアテロコラーゲン）、および、ポリアニオン性高分子（例えば、酸性ムコ多糖類（コンドロイチン４−硫酸、コンドロイチン６−硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、アルギン酸など））である。なお、中性ムコ多糖類であるヒアルロン酸では液滴は形成されない。
【００７９】
ポリカチオン性高分子の粉末を一定濃度となるように蒸留水で膨潤させてポリカチオン性高分子水溶液とし、この水溶液を室温になじませてポリカチオン性高分子水溶液を得る。ポリカチオン性高分子として、例えば熱変性コラーゲンを使用する場合、原料とするコラーゲンの粉末を０．１〜３（ｗ／ｖ）％となるように蒸留水で膨潤させて変性コラーゲン高分子水溶液とし、この水溶液を室温になじませてポリカチオン性高分子水溶液を得た後、３７〜９９℃、好ましくは６０〜９０℃に保った恒温槽中にて約２〜２４時間加熱操作を行い、熱変性コラーゲン（例えば、熱変性アテロコラーゲン（ＨＡＣ））水溶液を得る。この熱変性コラーゲン水溶液を変性温度（３７℃）以上に保持する。
【００８０】
一方、ポリアニオン性高分子（例えば、コンドロイチン６−硫酸（Ｃｈｓ−６））を１〜５（ｗ／ｖ）％となるように蒸留水に溶解させ、ポリアニオン性高分子水溶液とする。
【００８１】
ポリカチオン性高分子水溶液、ポリアニオン性高分子水溶液をそれぞれ０．４５μｍ以下のフィルターを通過させて夾雑物を除去後、３７℃以上で混合し、必要により薬剤を１（ｗ／ｗ）％以上３０（ｗ／ｗ）％以下添加する。混合時の物質総量に対するポリアニオン性高分子水溶液の仕込み量は５（ｗ／ｗ）％以上７０（ｗ／ｗ）％以下である。混合後、所定量の塩酸を用いてｐＨを４〜６、好ましくは４．５〜５の範囲に調整する。ｐＨの下降状態に応じて白濁を生じ、液滴（コアセルベート）が得られる。
【００８２】
本発明に係るコアセルベート相は、ポリカチオン性高分子水溶液、およびポリアニオン性高分子水溶液を混合して、ｐＨを４〜６に調整する工程により得られることが好ましい。
【００８３】
（コアセルベート相の乾燥固化工程）
上記手法で得られたコアセルベート相を遠心分離や沈降などの方法でコアセルベート相の集合体である生分解性ポリマー超濃厚ゾル状物質を得る。例えば、ポリカチオン性高分子、ポリアニオン性高分子の原料を熱変性アテロコラーゲン（ＨＡＣ）と、コンドロイチン６−硫酸とした場合、得られたゾル状物質は単なる高濃度のコラーゲン溶液と異なり、変性してランダムコイル化したＨＡＣ分子と鎖構造の多糖分子が絡み合った構造をしていると推測されることから分子構造的に強固であると考えられる。また、高濃度のコラーゲン溶液は流動性に乏しいため上述のようなフィルター通過は困難であるが液滴の場合は出発溶液の濃度が低濃度であるためフィルター通過ができ除菌も可能である。
【００８４】
本発明に係るゾル状物質は、前記コアセルベート相を集合させる工程により得られることが好ましい。
【００８５】
当該ゾル状物質を任意の鋳型に注入して風乾し、切削などを行うことにより任意の形状に加工することができ、所望の形状の穿刺体を得ることができる。
【００８６】
本発明に係る穿刺体は、前記ゾル状物質を鋳型に注入して風乾し、切削加工する工程により得られることが好ましい。
【００８７】
また、ゴムなどの塑性可変材料で扁平円錐状の鋳型を作製して流し込み、同鋳型の一部を管体部が嵌るようにして鋳型を剥すと同時に管体との融着も終了させ、先端部はその後鋭利または多角状に切削する方法が好ましい。また、全体を大きめの鋳型で作製し、全体を切削加工してもよい。
【００８８】
こうして得られた本発明の所望の形状の穿刺体は、水分の影響で緩慢に溶解して強力な接着力（膠（にかわ）状）を得ることができるため、この接着力をもって他の構造体と接合することができる。その際他の構造体の形状と相補的に成形するなど工夫して該穿刺体嵌合するようにすることがより好ましい。
【００８９】
該穿刺体の材料はこのように加水分解に対しては緩慢で接着性を有すると考えられるが、生体内においては酵素の影響を受けて分解し、コラーゲン分解酵素であるコラゲナーゼ以外にもランダムコイル化したＨＡＣは通常の蛋白分解酵素であるプロテアーゼの作用も受け、それは分子構造的には主鎖の部分を直接切断すると考えられることから、生体内においては極めて速やかにアミノ酸レベルに分解され吸収されると考えられる。
【００９０】
「穿刺体の使用方法」
本発明に係る穿刺体は、成人で２５〜１９Ｇ、小児で２５〜２８Ｇでの使用が好ましい。また、当該穿刺体をシリンジと連結した管状中空体に固定する方法としては、陰圧による固定、生分解性ポリマーによる溶着、または穿刺体または管状中空体の表面に返し機構が設けられたものなどが挙げられる。
【００９１】
当該陰圧による固定する方法は、必要によりシリンジ６２と管状中空体６との接合部に水溶性の膜６１を密着させた後、可動式の押子を牽引することで針管内６３を陰圧に保つ方法が挙げられる。また、当該生分解性ポリマーによる溶着する方法は、例えは本発明に係る穿刺体を管状中空体に連結させた後、当該連結部を局所的に加熱する方法や、または公知の生分解性ポリマーを溶液状態にして管状中空体と穿刺体との連結部に塗布し、必要により加熱または乾燥させることで当該管状中空体と穿刺体とを接着させる方法などが挙げられる。
【００９２】
本発明に係る穿刺体を備えたシリンジを、プレフィルドシリンジ形態で用いてもよく、当該形態の場合、穿刺体１００と注射剤５０との間に気層５１を作り、注射剤５０が生分解性の針先部に触れないようにする（図５参照）。
【００９３】
また、本発明に係る穿刺体を備えたシリンジをプレフィルドシリンジ形態で使用しない場合は、シリンジ６２と管状中空体６との接合部に水溶性の膜６１を密着させて、鋭利な穿刺体１００と当該膜６１との間の針管内６３が陰圧に保たれていることが好ましい（図６、図７参照）。針管内６３が陰圧に保たれていると、注射剤５０がシリンジ６２に充填される際に針先まで当該注射剤５０が充填される。
【００９４】
さらに、本発明に係る穿刺体は、微細なノコギリ刃のようにエッジが加工されていることが好ましい（図１（ｂ）、図２（ａ）、（ｂ）参照）。換言すると、本発明に係る返し部１３が刃部１２に形成されていることが好ましい（図１（ｂ）、図２（ａ）、（ｂ）参照）。当該エッジは、一方向に進みやすい構造をとることが好ましい。一般に、汎用されている針は、片面のみに刃が付いているが、本発明の刃は少なくとも両刃となっているため、侵入時の抵抗が少ない。また、切りながら侵入すると痛みが少ないといわれており、本発明は、両刃で切り進むため、従来の針に比べて痛みが少ないと考えられる。
【００９５】
以下、簡単に本発明に係る穿刺体を用いた注射方法の手順を説明する。
【００９６】
（１）注射部位を確認する。臀部の場合は、中殿筋の位置を確認する。
【００９７】
（２）注射部位を酒精綿で消毒し、乾くまで待つ。
【００９８】
（３）注射部位のまわりの皮膚を一方の手で引っ張るように緊張させる。
【００９９】
（４）シリンジはペンを持つように保持する。このとき、本発明に係る穿刺体の軸直角断面は扁平な形状（例えば楕円状）であるため、この扁平な針管を筋肉の走行と同じ縦方向にすることで、切断される筋を少なくする。
【０１００】
（５）注射剤をシリンジから管状中空体へ注入して薬液のプライミングを行う。例えば、卵胞ホルモンの場合、５ｍｇ／ｍＬを１〜１０ｍｇ注入する（図８参照）。
【０１０１】
（６）皮膚面に直角に素早く針を刺す（図９参照）。そして、表皮９１および皮下９２を貫通して筋肉９３まで穿刺する。
【０１０２】
（７）注入する注射剤５０の注入圧で、クサビ状の穿刺体１００がはずれ、薬液が筋肉９３内に投与される（図１０参照）。
【０１０３】
（８）投薬後、針管６を投与部位より抜去する。このとき、針先は、穿刺体１００がはずれ管状中空体６となっているため、鈍針となり誤穿刺がなくなる。筋肉９３内には、注射液と、生分解性の穿刺体が残される（図１１参照）。
【０１０４】
（９）投与後、数時間で注射薬５０は吸収され（図１２参照）、生分解性ポリマーで作られたクサビ状の針先部（穿刺体）１００も溶解を始める（図１３参照）。
【０１０５】
（１０）３日以内に、針先部１００が完全に分解する（図１４参照）。
【実施例】
【０１０６】
１．コアセルベート（液滴）調製
原材料は、ウシ・ブタなどの皮膚から抽出したコラーゲンをペプシンなどの酵素で処理して抗原性のあるテロペプチドを消化除去したアテロコラーゲン（（株）高研、登録商標）、および、酸性ムコ多糖類（コンドロイチン４−硫酸、コンドロイチン６−硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリンなど。）である。なお、中性ムコ多糖類であるヒアルロン酸では液滴は形成されないことは確認した。
【０１０７】
液滴調製の一方法は以下の通りである。
【０１０８】
アテロコラーゲン（ＡＣ）の粉末を０．３（ｗ／ｖ）％となるように蒸留水で膨潤させてＡＣ水溶液とし、この水溶液を室温になじませた後、６０℃に保った恒温槽中にて約２時間過熱操作を行い、熱変性アテロコラーゲン（ＨＡＣ）水溶液を得た。このＨＡＣ水溶液を変性温度（３７℃）以上に保持した。
【０１０９】
一方、コンドロイチン６−硫酸（Ｃｈｓ−６）を１（ｗ／ｖ）％となるように蒸留水に溶解させ、コンドロイチン６−硫酸水溶液とした。ＨＡＣ水溶液、Ｃｈｓ−６水溶液をそれぞれ０．４５μｍ以下のフィルターを通過させて夾雑物を除去後、３７℃以上で混合した。混合時の物質総量に対するＣｈｓ−６の仕込み量は１０（ｗ／ｗ）％である。混合後、１Ｎ塩酸を用いてｐＨを５．０に調整した。ｐＨの下降状態に応じて白濁を生じ、液滴（コアセルベート）が得られた。実験ではＣｈｓ−６の仕込み量１０％の場合ｐＨ５．０で、Ｃｈｓ−６の仕込み量２０％の場合ｐＨ４．５で最大収量（ほぼ仕込み全量をコアセルベートとして回収）であった。
【０１１０】
２．高濃度コアセルベート集合体の調製と硬質材料化により
上記手法で得られたコアセルベートを遠心分離（（株）トミー精工社製  ＲＬ−１００）を用いて、８００回転で５分間遠心分離しコアセルベート集合体として、超濃厚ゾル状物質が得られた。
【０１１１】
上記得られた物質のうち、二相に分離した液体の上澄みの希薄溶液を捨て、沈降した濃厚ゲル状物質を先鋭の扁平円錐型の鋳型に注入して室温下クリーンベンチ内で風乾することにより、目的の穿刺体を得た。
【０１１２】
また、  上記手法で得られた液滴および変性コラーゲンをフィルム化して赤外吸収スペクトル（ＩＲ）により構造を検討し、コラーゲンの３重ヘリックス構造の特性吸収帯として知られる３４５ｃｍ−１のピークをＣＨ２のピーク１４５０ｃｍ−１と比較し吸光度比３４５ｃｍ−１／１４５０ｃｍ−１を比較すると上記手法で得られたコアセルベートの値のほうが大きく、変性コラーゲンに対して一部ヘリックス構造が巻き戻していることが推測されたため、上記手法で得られたコアセルベートではランダムコイルに巻き戻しが起こり多糖分子と絡みやすくなっていることが推測された。
【図１】
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【図２】
2012139407.tif 000004
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2012139407.tif 000012
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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