(57)【要約】【課題】医薬配合物中に使用するのに特に望ましい化合物Ｉａの多型を提供する。【解決手段】本発明は、式Ｉａにより表わされる構造を有するモチライド類の多型を提供する。2012107075.tif 000012【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａにより表わされる構造を有する化合物：
【化１】
2012107075.tif 000008
の、銅Ｋ−α１ Ｘ線（波長＝１．５４０６Å）を用いて得た３．８、７．５、１６．１、１６．５および１７．１°の２θ（±０．１）におけるＸＲＰＤピークを特徴とする、精製された多型ＩＶ。
【請求項２】
式Ｉａにより表わされる構造を有する化合物：
【化２】
2012107075.tif 000009
の、銅Ｋ−α１ Ｘ線（波長＝１．５４０６Å）を用いて得た３．５、６．９、９．２、１０．４および１８．０°の２θ（±０．１）におけるＸＲＰＤピークを特徴とする、精製された多型ＩＩ。
【請求項３】
請求項１に定めた式Ｉａにより表わされる構造を有する化合物の精製された多型ＩＶを製造する方法であって、該化合物の多型ＩＶ以外の多型に、ジイソプロピルエーテルおよびＣ５−Ｃ７アルカンまたはアルケンから選択される媒質の存在下で複数回の加熱および冷却サイクルを施すことを含む方法。
【請求項４】
媒質がヘプタンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
請求項１に定めた式Ｉａにより表わされる構造を有する化合物の精製された多型ＩＶを製造する方法であって、該化合物の酢酸エチル溶液を調製し、この溶液にＣ５−Ｃ７アルカンまたはアルケンを添加して該化合物を精製された多型ＩＶとして結晶化させることを含む方法。
【請求項６】
Ｃ５−Ｃ７アルカンまたはアルケンがヘプタンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
結晶化させるためのＣ５−Ｃ７アルカンまたはアルケンの添加を約２０〜約３６℃（好ましくは約２５〜約３６℃）で行う、請求項５または請求項６に記載の方法。
【請求項８】
溶液の含水率が３．６％ ｖ／ｖ未満（好ましくは１．９％ ｖ／ｖ未満）である、請求項５〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
さらに、溶液の含水率を検定し、含水率が３．６％ ｖ／ｖを超えた場合は、Ｃ５−Ｃ７アルカンまたはアルケンを添加する前に含水率を低下させる工程を含む、請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１に定めた式Ｉａにより表わされる構造を有する化合物の精製された多型ＩＶ、および医薬的に許容できる賦形剤を含む、医薬配合物。
【請求項１１】
胃運動障害疾患を処置する方法であって、その処置を必要とする対象に、療法有効量の、請求項１に定めた式Ｉａにより表わされる構造を有する化合物の精製された多型ＩＶを投与することを含む方法。
【請求項１２】
胃運動障害疾患が胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１に定めた式Ｉａにより表わされる構造を有する化合物の精製された多型ＩＶ。
【請求項１４】
胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の処置に使用するための、請求項１に定めた式Ｉａにより表わされる構造を有する化合物の精製された多型ＩＶ。
【請求項１５】
請求項２に定めた式Ｉａにより表わされる構造を有する化合物の精製された多型ＩＩ、および医薬的に許容できる賦形剤を含む、医薬配合物。
【請求項１６】
胃運動障害疾患を処置する方法であって、その処置を必要とする対象に、療法有効量の、請求項２に定めた式Ｉａにより表わされる構造を有する化合物の精製された多型ＩＩを投与することを含む方法。
【請求項１７】
胃運動障害疾患が胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
医薬として使用するための、請求項２に定めた式Ｉａにより表わされる構造を有する化合物の精製された多型ＩＩ。
【請求項１９】
胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の処置に使用するための、請求項２に定めた式Ｉａにより表わされる構造を有する化合物の精製された多型ＩＩ。
【請求項２０】
式Ｉａにより表わされる構造を有する化合物：
【化３】
2012107075.tif 000010
の、実質的に明細書の発明の詳細な説明および図面により記載した、精製された多型ＩＶ。
【請求項２１】
式Ｉａにより表わされる構造を有する化合物：
【化４】
2012107075.tif 000011
の、実質的に明細書の発明の詳細な説明および図面により記載した、精製された多型ＩＩ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モチライド（motilide）類の多型、ならびにそれらの多型の製造方法および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
胃腸（「ＧＩ」）の運動性は、摂取された物質が腸管内を整然と移動して栄養素、電解質および流体が確実に適切に吸収されるように調節する。食道、胃、小腸および結腸内での胃腸内容物の適正な通過は、腔内圧および幾つかの括約筋の局部制御に依存し、これにより内容物の前進が調節され、逆流が阻止される。疾患および外科処置を含めたさまざまな状況で、この正常な胃腸運動パターンが損なわれる場合がある。
胃腸運動障害には、胃不全麻痺および胃食道逆流疾患（「ＧＥＲＤ」）が含まれる。その症状に胃反転、胸焼け、吐き気および嘔吐が含まれる胃不全麻痺は、胃内容物の排出遅滞である。ＧＥＲＤは、胃および十二指腸の内容物が食道へ逆流することによる多様な臨床症状発現を表わす。最も一般的な症状は胸焼けおよび言語障害であり、食道びらんによる出血が起きることも知られている。胃腸運動障害の関与が示唆されている他の胃腸障害の例には、食欲不振症、胆嚢うっ滞、術後麻痺性腸閉塞、強皮症、腸偽閉塞、過敏性腸症候群、胃炎、吐出および慢性便秘症（結腸活動力欠如）が含まれる。
【０００３】
モチリン（motiline）は、腸粘膜の内分泌細胞が分泌する22-アミノ酸ペプチドホルモンである。それが胃腸管のモチリン受容体に結合すると、腸管運動が刺激される。モチリンアゴニストとして作用する療法薬［プロキネティック薬（prokinetic agent）］の投与が腸管障害の処置法として提唱された。
【０００４】
エリスロマイシンは、放線菌（actinomycetes）サッカロポリスポラ・エリスレア（Saccharopolyspora erythraea）の発酵により作られるマクロライド系抗生物質の１ファミリーである。一般に用いられる抗生物質エリスロマイシンＡは、このファミリーのうち最も豊富で重要なメンバーである。
【０００５】
【化１】
2012107075.tif 000002
【０００６】
エリスロマイシンＡの副作用には、吐き気、嘔吐および腹部不快感が含まれる。これらの作用は、エリスロマイシンＡ（１）、さらにそれの初期酸触媒分解生成物（５）の、モチリンアゴニスト活性に起因することが突き止められた（二次分解生成物スピロケタール（６）は不活性である）。
【０００７】
【化２】
2012107075.tif 000003
【０００８】
エリスロマイシンＡおよび分解生成物５のモチリンアゴニスト活性の発見に刺激されて、研究者らは新たなモチライド類（プロキネティック活性をもつマクロライド類をこのように呼ぶ）を発見することを試みた。研究の多くは、天然に産生するエリスロマイシンの発酵後化学変換により、または発酵プロセスの改変（遺伝子工学を含む）により、新規エリスロマイシン類似体を生成することに注目した。モチライド類に関連する文献例には下記のものが含まれる：Omuraら、US 5,008,249 (1991)およびUS 5,175,150 (1992); Haradaら、US 5,470,961 (1995); Freibergら、US 5,523,401 (1996); US 5,523,418 (1996); US 5,538,961 (1996); およびUS 5,554,605 (1996); Larteyら、US 5,578,579 (1996); US 5,654,411 (1997); US 5,712,253 (1998); およびUS 5,834,438 (1998); Kogaら、US 5,658,888 (1997); Miuraら、US 5,959,088 (1998); Premchandranら、US 5,922,849 (1999); Keyesら、US 6,084,079 (2000); Ashleyら、US 2002/0025936 A1 (2002); Ashleyら、US 2002/0094962 A1 (2002); Carrerasら、US 2002/0192709 A1 (2002); Itoら、JP 60-218321 (1985) (対応するChemical Abstracts abstract no. 104:82047); Santiら、US 2004/138150 A1 (2004); Carrerasら、US 2005/0113319 A1 (2005); Carrerasら、US 2005/0119195 A1 (2005); Liuら、US 2005/0256064 A1 (2005); Omura et al, J. Antibiotics 1985, 38, 1631-2; Faghih et al., Biorg. & Med. Chem. Lett., 1998, 8, 805-810; Faghih et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 3402-3408; Faghih et al., Synlett., Jul. 1998, 751; ならびにLartey et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 1793-1798。以上の文献すべての開示内容を本明細書に援用する。
【０００９】
同様に関連する可能性があるのは、モチリンアゴニストとは表示されないとしても、エリスロマイシン骨格化合物であり、文献例は下記のものである：Krowickiら、US 3,855,200 (1974); Radoboljaら、US 3,939,144 (1976); Kobrehelら、US 3,983,103 (1976); Toscano, US 4,588,712 (1986); Agouridasら、US 5,444,051 (1995); Agouridasら、US 5,561,118 (1996); Agouridasら、US 5,770,579 (1998); Asakaら、US 6,169,168 B1 (2001); Kobrehelら、DE 2,402,200 (1974); Pliva Pharmaceuticals, GB 1,416,281 (1975); Pliva Pharmaceuticals, GB 1,461,032 (1977); Asagaら、JP 2002/241391 (2002); Ryden et al., J. Med. Chemistry, 1973, 16(9), 1059-1060; Naperty et al., Roczniki Chemii, 1977, 51 (6), 1207-10; Kobrehel et al., Eur. J. Med. Chemistry, 1978, 13 (1), 83-7; Egan et al., J. Antibiotics, 1978, 31 (1), 55-62; Matijasevic et al., Croatica Chemica Acta, 1980, 53 (3), 519-24; Radobolja et al., Croatica Chemica Acta, 1985, 58 (2), 219-25; Hunt et al., J. Antibiotics, 1989, 42(2), 293-298; Myles et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 1636-1648。以上の文献すべての開示内容を本明細書に援用する。
【００１０】
モチライド類の開発に多数のパラメーターが関係することは、当業者に理解されるであろう。まず、自然産生する微生物におけるエリスロマイシン骨格の発生は、抗菌作用により推進され、プロキネティック作用によるものではない。したがって、構造−活性関係をモチリンアゴニストに最適化するためには、かなりの隔たりがある。第２に、モチライド類が抗菌活性をもつことは、実際には望ましくない。胃腸管は細菌の大集団に対する宿主であり、それが抗菌活性をもつモチライド類に曝露されると、これらの細菌にエリスロマイシン抗生物質に対する耐性の発現を誘発する可能性がある。また、抗菌活性をもつモチライド類は有益な腸内細菌を殺す可能性がある。したがってモチライド類は、増強したプロキネティック活性が工学的に導入され、抗菌活性が工学的に除かれることが望ましい。第３に、現在までに評価されたモチライド類に一般にみられる欠点は、それらがモチライド受容体を脱感作する傾向をもつことである。これは、初回投与後、モチライド類の後続投与により誘発される応答がより弱いか、または応答がない（タキフィラキシー、速成耐性）ことを意味する。第４に、安定性および生物学的利用能が懸念される−すなわちエリスロマイシンＡは胃内で容易に分解し、それの二次分解生成物は活性をもたないという証拠がある。第５に、エリスロマイシンファミリーの若干の化合物は、ＱＴ間隔延長および心室性不整脈を含む望ましくない前不整脈作用をもつことが報告された。これらの作用を許容できるレベルに制限することが望ましい。したがって、多様な性能要件のバランスのとれた新規モチライド類を開発することがなお求められている。
【００１１】
本明細書に援用するLiuら、US 2006/0270616 A1 (2006) (以下、「Liuの'616出願」)には、一般式Ｉ（ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤおよびＲＥは構造可変基）で表わされるモチライド類の１ファミリーが開示されている。そこに開示された具体的な化合物は化合物（Ｉａ）であり、これはモチライド類にとって魅力的なバランスのとれた特性をもつ。
【００１２】
【化３】
2012107075.tif 000004
【００１３】
ある化合物が有望な臨床候補として開発のために選択されると、それを適切な医薬配合物中に配合することを考慮しなければならない。すなわちこれは、多型が存在する可能性を考慮しなければならないことを意味する。多型が存在すると、それらは溶解度、貯蔵安定性、吸湿性、密度および生物学的利用能を含めた医薬関連特性が異なる場合がある。ある多型が貯蔵中に他の多型に自然変換する場合が多少ともある。そのような変換の結果、特定の多型を送達することを意図とした配合物がその配合物に適合しない異なる多型を含有することになる可能性がある。吸湿性多型は貯蔵中に水を取り込んで秤量操作に誤差をもたらし、かつ取扱い適性に影響を及ぼす可能性がある。特定の多型について用いるように設計した調製法は、異なる多型に用いるのには不適切な場合がある。相互変換が起きないとしても、ある多型が他方より配合しやすい場合があり、このため適正な多型の選択が重要となる。したがって、医薬配合物の設計に際して多型の選択は重要な要因である［本明細書中で用いる用語「多型」には、非晶質形態、ならびに非溶媒和および溶媒和形態も含まれる；ＩＣＨ（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use；人に使用される医薬品の承認審査のための技術的要求のハーモナイゼーションに関する国際会議）のガイドラインＱ６Ａ（２）に明記］。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、化合物Ｉａの、医薬配合物中に使用するのに特に望ましい多型に関する。化合物ＩａをLiuの'616出願に従って製造すると、配合物の開発に最適化されていない形態で得られる（この形態を本明細書中で多型Ｉと表示する−後記の実施例３を参照）。本発明者らは、化合物Ｉａの他の多型を見いだした。これには、医薬配合物中に使用するための改良された特性をもつもの（本明細書中で多型ＩＶと呼ぶ）が含まれる。多型ＩＩと呼ぶ他の多型も、医薬配合物中に使用するのに適切な特性をもつ。したがって１態様において、本発明は化合物Ｉａの精製された多型ＩＶを提供する。他の態様において、本発明は化合物Ｉａの精製された多型ＩＩを提供する。
【００１５】
他の態様において本発明は、化合物Ｉａの精製された多型ＩＶを製造する方法であって、本明細書中で多型ＩＩと呼ぶ化合物Ｉａの多型に、ジイソプロピルエーテル（「ＤＩＰＥ」）およびＣ５−Ｃ７アルカンまたはアルケン（好ましくはヘプタン）から選択される媒質の存在下で複数回の加熱および冷却サイクルを施すことを含む方法を提供する。
【００１６】
他の態様において本発明は、化合物Ｉａの精製された多型ＩＶを製造する方法であって、該化合物Ｉａの酢酸エチル溶液を調製し、この溶液にＣ５−Ｃ７アルカンまたはアルケンを添加して該化合物を精製された多型ＩＶとして結晶化させることを含む方法を提供する。
【００１７】
他の態様において本発明は、化合物Ｉａの精製された多型ＩＶおよび医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬配合物を提供する。
他の態様において本発明は、化合物Ｉａの精製された多型ＩＩおよび医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬配合物を提供する。
【００１８】
他の態様において本発明は、胃運動障害疾患を処置する方法であって、その処置を必要とする対象に、療法有効量の、化合物Ｉａの精製された多型ＩＶを投与することを含む方法；医薬として使用するための、化合物Ｉａの精製された多型ＩＶ；胃運動障害疾患の処置に使用するための、化合物Ｉａの精製された多型ＩＶ；胃運動障害疾患の処置に用いる医薬の製造のための、化合物Ｉａの精製された多型ＩＶの使用；および胃運動障害疾患の処置のための、化合物Ｉａの精製された多型ＩＶを含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
本発明はさらに、胃運動障害疾患を処置する方法であって、その処置を必要とする対象に、療法有効量の、化合物Ｉａの精製された多型ＩＩを投与することを含む方法；医薬として使用するための、化合物Ｉａの精製された多型ＩＩ；胃運動障害疾患の処置に使用するための、化合物Ｉａの精製された多型ＩＩ；胃運動障害疾患の処置に用いる医薬の製造のための、化合物Ｉａの精製された多型ＩＩの使用；および胃運動障害疾患の処置のための、化合物Ｉａの精製された多型ＩＩを含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
胃運動障害疾患である障害の具体例には、胃不全麻痺、胃食道逆流疾患（「ＧＥＲＤ」）、食欲不振症、胆嚢うっ滞、術後麻痺性腸閉塞、強皮症、腸偽閉塞、過敏性腸症候群、胃炎、吐出および慢性便秘症（結腸活動力欠如）が含まれる（限定ではない）。本発明の多型は、特にＧＥＲＤの処置に有効である。
【００２１】
多型Ｉは、ＸＲＰＤにより、大部分が非晶質で結晶性に乏しい白色粉末であると特徴付けられた。これは比較的吸湿性であり、０〜９０％のＲＨ（相対湿度）で８．５％の重量増加を示すことが示された。熱分析は、周囲温度と９０℃の間で溶媒損失による吸熱を示した。この吸熱に伴う重量減少は３．０％であり、これは１．４モルの水に相当する。７５〜１００℃の温度に加熱すると、多型Ｉは結晶性を失った。水性条件下で、多型Ｉは多型ＩＩと呼ばれる第２多型に変換した。後者２つの所見は多型Ｉを配合物開発のための多型として選択するのに不利な影響を与える。多型Ｉについての代表的なＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＧＶＳデータを、それぞれ図１ａ、２ａおよび３ａに示す。
【００２２】
多型ＩＩは、小さな粒径（＜１０μｍ）および識別できない形態をもつ白色粉末であると特徴付けられた。ＸＲＰＤは、それが結晶性であり、若干の非晶質含量をもつことを示した。５〜０％のＲＨに保持すると、多型ＩＩは４％の重量減少を示した。これは化合物（Ｉａ）１モルにつき２モルの水に相当する。周囲条件下でのＸＲＰＤ再分析により証明されたように、対応して結晶性が失われた。これは、多型ＩＩが２水和物であることを示唆する。熱分析は周囲温度と１００℃の間で溶媒（水）損失による幅広い吸熱を示した。この減少は５．０％の重量減少に相当し、２．５モルの水、すなわち多型ＩＩが吸湿性であることによる追加の含水量に対応する。５０〜７５℃で結晶性が失われた。多型ＩＩは、３０℃で７２時間の真空乾燥に際しても結晶性を失う。多型ＩＩについての代表的なＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＧＶＳデータを、それぞれ図１ｂ、２ｂおよび３ｂに示す。
【００２３】
多型ＩＶは、最高５０μｍの粒径および針状形態をもつ白色粉末であると特徴付けられた。ＸＲＰＤによれば、それは結晶性であった。それの水溶解度は０．７７ｍｇ／ｍＬであった。９７．９％の純度レベルで、それは吸湿性が高くはなく、０〜９０％のＲＨで重量増加は３．５％であった。この重量増加は、周囲条件下での再分析に際してＸＲＰＤパターンの変化をもたらさなかった。熱分析は周囲温度と６５℃の間で溶媒（水）損失による幅広い吸熱を示した（１．５％の重量減少）。１５０℃で開始する融解転移がみられ、この融解状態まで加熱してもＸＲＰＤパターンの変化はなかった。４０℃、７５％のＲＨで１０週間の貯蔵によっても、溶解度分析に際しての取扱いによっても、有意の変化は生じなかった。加熱に際して結晶性を保持すること、およびそれの貯蔵安定性により、多型ＩＶは医薬配合物開発のための良好な候補となる。多型ＩＶについての代表的なＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＧＶＳデータを、それぞれ図１ｄ、２ｃおよび３ｃに示す。多型ＩＶについての代表的なＦＴ−ＩＲ、ＦＴ−ラマン、１３Ｃ固相ＮＭＲおよび１５Ｎ固相ＮＭＲデータを、それぞれ図５、６、７および８に示す。
【００２４】
多型ＩＶは多型ＩＩから、ジイソプロピルエーテル中での熟成（加熱と冷却の反復サイクル）により製造できる。Ｃ５−Ｃ７アルカンまたはアルケン、たとえば（好ましくは）ヘプタンも使用できる−こうして製造した物質は最初は若干の多型ＩＩを含有していたが、これは真空乾燥後には除かれた（ＸＲＰＤにより判定）。サイクル数は少なくとも２、好ましくは３であるが、これより多い回数（たとえば最高１２）も採用できる。このサイクルの温度範囲は、一般に５〜５０℃、好ましくは２５〜５０℃で、２４時間以上である。
【００２５】
さらに、本発明者らは化合物Ｉａの他の幾つかの多型をも見いだした。そのような他の多型の製造および特徴付けを以下にまとめる。さまざまな理由で、これらの多型は配合物の開発について多型ＩＩおよびＩＶより望ましくない。
【００２６】
多型ＩＩＩは、化合物Ｉａの非晶質ステアリン酸塩をジイソプロピルエーテル中で熟成（加熱と冷却の反復サイクル）した後に得られる多型である。この多型は大規模には単離できず、これ以上調べることができなかった。図１ｃは多型ＩＩＩの代表的なＸＲＰＤデータを示す。
【００２７】
多型Ｖは、ｔ−ブチルメチルエーテル（「ＴＢＭＥ」）中での熟成により製造された。これは小さな粒径（＜１０μｍ）および規定できない形態をもつ白色粉末であると特徴付けられた。これはＸＲＰＤによれば結晶性であり、それの水溶解度は０．７２ｍｇ／ｍＬであった。熱分析は１００℃で開始する融解転移を示した。これはＴＧＡによる８．７％の重量減少と相関し、１モルのＴＢＭＥに対応する。これは、多型ＶがモノＴＢＭＥ溶媒和物であることを示唆する。多型Ｖは４０℃および７５％のＲＨで１週間の貯蔵後に結晶性が低下し、溶解度分析に際して多型ＩＩに変換した。これは、配合物の開発のための候補としての有望性に不利な影響を与える溶媒和物である。多型Ｖについての代表的なＸＲＰＤおよびＤＳＣデータを、それぞれ図１ｅおよび２ｄに示す。
【００２８】
多型ＶＩは、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたはアニソールから得られる部分結晶性多型である。熱重量分析（ＴＧＡ）に際してわずかな段階的重量減少がみられ、イソ構造形溶媒和物のファミリーであることが示唆される。酢酸エチルから得られた形態についての吸熱開始は１０７℃であった；酢酸イソプロピル形についての対応する開始は９０℃であった。アニソール形は、９８℃および１１０℃で開始する２つの吸熱を示した。多型ＶＩは、４０℃、７５％のＲＨで貯蔵すると多型ＩＶに変換し、あるいは溶解度分析に際して多型ＩＶまたはＩＩに変換した。それが多型ＩＶに変換することは、配合物開発のために望ましい候補であるのに十分なほど安定ではないことを示唆する。
【００２９】
多型ＶＩ（酢酸エチル形）についての代表的なＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＧＶＳデータを、それぞれ図１ｆ、２ｅおよび３ｄに示す。多型ＶＩＩは、トルエン中での熟成後に得られた。それは小さな粒径（＜２０μｍ）および識別できない形態をもつ白色粉末であると特徴付けられた。それはＸＲＰＤによれば部分結晶性であった。それの水溶性は０．７５ｍｇ／ｍＬであった。それは重量法による蒸気収着分析（gravimetric vapor sorption、「ＧＶＳ」）によって一定の重量減少を示し、周囲条件下でのＸＲＰＤ再分析によればこれに対応して結晶性を失った。熱分析は１０３℃で開始する融解転移を示し、ＴＧＡにより４．７％の重量減少を伴い、これは０．５モルのトルエンに対応する。したがって、多型ＶＩＩは半トルエン溶媒和物であると思われる。多型ＶＩＩは４０℃および７５％のＲＨで１週間の貯蔵後に結晶性を失い、溶解度分析に際して多型ＩＩおよびＩＶの混合物に変換した。これは溶媒和物であり、それの不安定さにより配合物開発のための候補としての有望性はより低い。多型ＶＩＩについての代表的なＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＧＶＳデータを、それぞれ図１ｇ、２ｆおよび３ｅに示す。
【００３０】
図１ｂは、多型ＩＩの代表的なＸＲＰＤパターンを示す。表１は、図１ｂの主ピークを表にしたものである。したがって１態様において多型ＩＩは、３．５±０．１、６．９±０．１、９．２±０．１、９．６±０．１および１０．４±０．１°の２θにおけるそれの特徴的なＸＲＰＤピーク、または３．５±０．１、６．９±０．１、９．２±０．１、１０．４±０．１および１８．０±０．１°の２θにおけるそれの特徴的なＸＲＰＤピークにより定義することができる。
【００３１】
【表１】
2012107075.tif 000005
【００３２】
図１ｄは、多型ＩＶの代表的なＸＲＰＤパターンを示す。表２は、図１ｄの主ピークを表にしたものである。したがって１態様において多型ＩＶは、３．８±０．１、７．５±０．１、８．１±０．１、９．６±０．１および１１．０±０．１°の２θにおけるそれの特徴的なＸＲＰＤピーク、または３．８±０．１、７．５±０．１、１６．１±０．１、１６．５±０．１および１７．１±０．１°の２θにおけるそれの特徴的なＸＲＰＤピークにより定義することができる。
【００３３】
【表２】
2012107075.tif 000006
【００３４】
図２ｃは、多型ＩＶの代表的なＤＳＣ走査を示す（この場合、多型ＩＶの試料は実施例４に従ってジイソプロピルエーテルを用いて製造された）。多型ＩＶは、周囲温度と１１０℃の間で溶媒損失による幅広い吸熱を示し、続いて１４３〜１５６℃、少なくとも１４９〜１６１℃で開始する融解吸熱を示した。このような吸熱は、本発明者らが同定した化合物Ｉａの他の多型にはなかった。したがって１態様において多型ＩＶは、約１４３〜約１５６℃の開始温度をもつ融解吸熱を示すものと特徴付けることができ、これにより多型ＩＶは化合物Ｉａの他の多型から区別される。
【００３５】
図３ｃは、定温２５℃における多型ＩＶの代表的なＧＶＳ走査を示す。多型ＩＶは、０〜９０％のＲＨで３．５％の質量増加を示す。この質量増加／減少は、複数回の収着および脱着サイクルに際してきわめて均一である。多型Ｉ（図３ａ）、ＩＩ（図３ｂ）およびＶＩ（図３ｄ）は０〜９０％のＲＨで６〜１０％の質量増加を示し、それらの質量増加／減少は複数回の収着および脱着サイクルに際して著しく変化した。多型ＶＩＩ（図３ｅ）は０〜９０％のＲＨで３％の質量増加を示したが、それの質量増加／減少も複数回の収着および脱着サイクルに際して著しく変化した。したがって１態様において多型ＩＶは、０〜９０％のＲＨ（２５℃）で３．５％の質量増加、ならびに複数回の収着および脱着サイクルに際して均一な質量増加／減少を示すものと特徴付けることができる。
【００３６】
図５は、多型ＩＶの代表的なFT-IR走査を示す。下記の主吸収バンド(cm-1)に注目することができる（s = 強、m = 中、w = 弱、実験誤差は+/- 2cm-1）：3381(m), 2973(m), 2936(m), 1721(m), 1674(m), 1558(w), 1450(m), 1408(w), 1375(m), 1347(m), 1325(w), 1272(w), 1250(w), 1176(s), 1167(s), 1130(w), 1108(s), 1080(w), 1053(w), 1038(w), 1029(w), 993(s), 982(w), 958(m), 930(w), 898(m), 864(w), 844(w), 833(w), 804(w), 778(w), 753(w), 724(w), 701(w)および668(w)。下記のピークが特に明瞭である：1558(w)、1347(m)、1130(w)、1108(s)および993(s)。
【００３７】
図６は、多型ＩＶの代表的なＦＴ−ラマン走査を示す。下記の主ラマンシフト(cm-1)に注目することができる（vs = きわめて強、s = 強、m = 中、w = 弱、実験誤差は+/- 2cm-1）：2977(vs), 2940(vs), 2916(m), 2848(s), 2719(m), 1726(w), 1662(w), 1463(s), 1412(w), 1374(w), 1356(m), 1330(w), 1282(w), 1249(w), 1208(w), 1160(m), 1130(w), 1109(w), 1058(w), 1037(w), 1000(w), 983(w), 960(w), 933(w), 900(w), 865(m), 829(w), 812(w), 773(w), 753(w), 736(w), 670(w), 615(w), 527(w), 486(w), 460(w), 433(w), 407(w), 346(w), 279(w)および226(w)。下記のシフトが特に顕著である：1463(s)、933(w)、736(w)および615(w)。
【００３８】
図７は、多型ＩＶの代表的な13C固相NMR走査を示す。下記の化学シフトがみられる（29.5 ppmにおける外部試料アダマンチンに対するppm、強度はかっこ内のピーク高さに等しい）：177.6 (4.68), 177.3 (3.6), 171.7 (1.18), 170.8 (2.68), 103.2 (5.08), 101.2 (5.08), 97.1 (5.09), 95.7 (6.76), 85.6 (2.27), 80.3 (2.72), 78.2 (6.35), 77.4 (5.09), 77.1 (5.42), 76.4 (11.6), 74.7 (7.69), 74.1 (9.97), 73.9 (10.11), 73.4 (4.39), 72.1 (2.62), 71.6 (6.35), 71.2 (5.61), 69.8 (1.75), 69.5 (4.22), 68.8 (5.34), 68.4 (4.79), 66.0 (5.13), 65.3 (5.72), 62.0 (2.31), 52.9 (2.59), 51.2 (5.06), 49.5 (5.74), 45.7 (12), 44.4 (5.26), 39.9 (3.58), 36.6 (3.32), 35.6 (3.82), 35.5 (3.41), 34.6 (3.29), 34.0 (2.48), 33.5 (5.01), 32.9 (2.86), 32.8 (7.31), 32.2 (5.15), 29.4 (1.69), 28.4 (6.71), 27.1 (5.53), 26.2 (3.22), 23.6 (7.16), 23.3 (1.67), 22.6 (5.05), 22.3 (10.17), 22.1 (6.25), 21.9 (4.88), 21.4 (7.3), 21.2 (6.22), 20.6 (7.42), 20.5 (8.01), 19.9 (9.82), 19.5 (2.79), 19.2 (6.23), 18.9 (7.85), 18.4 (2.93), 17.8 (5.67), 12.7 (6.44), 11.6 (4.1), 11.3 (5.13), 9.6 (6.09)および7.7 (7.11)。下記の化学シフトが特に顕著である：177.6、170.8、45.7、28.4、12.7および7.7 ppm。
【００３９】
図８は、多型ＩＶの代表的な１５Ｎ固相ＮＭＲ走査を示す。下記の化学シフトがみられる（-331.5 ppmにおける外部試料DL-アラニンに対するppm、強度はかっこ内のピーク高さに等しい）：-270.8 (4.29)、-273.4 (12)、-342.4 (8.16)および-345.1 (9.27)。
【００４０】
本発明の多型は、化合物Ｉａの配合物中に、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、膣坐剤、液剤、乳剤、懸濁液剤、および使用するのに適切な他のいずれかの剤形のための、医薬的に許容できる通常の無毒性キャリヤーと組み合わせて使用できる。多型ＩＶは、薬物としての取扱いのために、および固体配合物中に使用するために、特に好ましい。
【００４１】
使用できる賦形剤には、キャリヤー、界面活性剤、増粘剤または乳化剤、固体結合剤、分散助剤または懸濁助剤、可溶化剤、着色剤、着香剤、コーティング、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、保存剤、等張化剤、およびその組合わせが含まれる。適切な賦形剤の選択および使用は、Gennaro編, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版（Lippincott Williams & Wilkins 2003）に教示されており、その記載内容を本明細書に援用する。
【００４２】
本発明の多型は経口投与することができる。経口投与は嚥下を伴い、これにより化合物は胃腸管に進入する；あるいは口腔または舌下投与を採用でき、これによれば化合物は口腔から血流に直接進入する。経口投与に適切な配合物には、固体配合物、たとえば錠剤、粒子、液体または粉末を収容したカプセル剤、トローチ剤（液体を充填したものを含む）、咀しゃく剤、マルチ粒子およびナノ粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤、卵形錠剤、スプレー剤、ならびに液体配合物が含まれる。
【００４３】
液体配合物には、懸濁液剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。そのような配合物は軟または硬カプセルの充填物として使用でき、一般にキャリヤー、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油、ならびに１種類以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体配合物は固体、たとえばサッシェから再構成により調製することもできる。
【００４４】
錠剤剤形について、用量に応じて薬物は剤形の１〜８０重量％、より一般的には剤形の５〜６０重量％を占めることができる。錠剤は、薬物のほかに、一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、プレゼラチン化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に崩壊剤は１〜２５重量％を構成するであろう。本発明の１態様において、崩壊剤は剤形の５〜２０重量％を構成するであろう。結合剤は、一般に錠剤配合物に凝集性を付与するために用いられる。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、プレゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、希釈剤、たとえば乳糖（１水和物、噴霧乾燥した１水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム２水和物を含有してもよい。錠剤は、場合により界面活性剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート（polysorbate）８０、ならびに流動促進剤、たとえば二酸化ケイ素およびタルクを含むこともできる。存在する場合、界面活性剤は錠剤の０．２〜５重量％を構成することができ、流動促進剤は錠剤の０．２〜１重量％を構成することができる。錠剤は、一般に滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物をも含有する。滑沢剤は一般に０．２５〜１０重量％を構成する。本発明の１態様において、滑沢剤は錠剤の０．５〜３重量％を構成する。可能性のある他の成分には、酸化防止剤、着色剤、着香剤、保存剤および味覚隠蔽剤が含まれる。
【００４５】
錠剤の例は、最高約８０％の薬物、約１０〜約９０重量％の結合剤、約０〜約８５重量％の希釈剤、約２〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
錠剤ブレンドを直接またはローラーにより圧縮して錠剤を成形することができる。あるいは錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、錠剤製造の前に湿式、乾式もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出しすることができる。最終配合物は１以上の層を含むことができ、コーティングを施してもよく、施さなくてもよい；それをカプセル封入してもよい。錠剤配合物については、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, H. Lieberman and L. Lachman編（Marcel Dekker, ニューヨーク, 1980）に考察されている。
【００４６】
一般に多型ＩＶは、化合物Ｉａの他の多型を多型ＩＶに変換する製造操作の結果、精製される。そのような場合、試料中の多型ＩＶの量は、その製造操作前の試料中の多型ＩＶの量（ゼロの可能性もある）と比較して増加する。さらに、他の不純物がそのような精製の結果除去されている可能性もある。好ましくは、精製された多型ＩＶは、化合物Ｉａの他の多型を除いて予定量の多型ＩＶを含有する。
【００４７】
精製された多型ＩＶを製造するための好ましい方法は、化合物Ｉａを酢酸エチルに溶解し、次いでＣ５−Ｃ７アルカンまたはアルケンを添加して多型ＩＶを結晶化させるものである。アルカンまたはアルケンが含有する水は、好ましくは０．００５％ ｖ／ｖ未満の低レベルでなければならない。この操作は化合物Ｉａの酢酸エチル溶液の含水率および結晶化温度に対して、ある程度感受性である。水は幾つかの経路でこの溶液に侵入する可能性がある。使用する化合物Ｉａが若干の含水率をもつ多型の形（たとえば多型ＩＩは２水和物）である可能性がある。あるいは、酢酸エチルが痕跡量の水を含有する場合がある。好ましくは、化合物Ｉａの酢酸エチル溶液の含水率は３．６％未満、より好ましくは１．９％未満、最も好ましくは約１．１〜約１．９％（体積／体積、すなわちｖ／ｖ）である。多様な方法を個々に、または組み合わせて用いることにより、含水率を目的とする低レベルに維持することができる：
（ａ）化合物Ｉａの水和物ではない多型を使用する；
（ｂ）たとえば真空下に４０℃で１７時間の、化合物Ｉａの予備乾燥を使用する；
（ｃ）高純度で含水率の低い酢酸エチル、または酢酸エチルの予備乾燥を使用する；
（ｄ）Ｃ５−Ｃ７アルカンまたはアルケンを添加する前に、酢酸エチル溶液をたとえば無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。
【００４８】
酢酸エチル溶液の含水率に対して感受性であるので、Ｃ５−Ｃ７アルカンまたはアルケンを添加する前に溶液の含水率を計算または検定し、３．６％を超えていればＣ５−Ｃ７アルカンまたはアルケンを添加する前に含水率を低下させることを推奨する。
【００４９】
結晶化温度は約２０〜約３６℃であってよい。一般に、酢酸エチル溶液の含水率が１．９％以下であれば、多型ＩＶの生成のためには２５℃を超える温度（たとえば２５〜３６℃）を推奨する。
【００５０】
前記の操作（または他の熟成操作）に使用できる適切なＣ５−Ｃ７アルカンおよびアルケンの例には、ｎ−ペンタン、シクロペンタン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンタン、ネオペンタン、ｎ−ヘキサン、１−ヘキセン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、１−ヘプテンなどが含まれる。ｎ−ヘプタンが好ましい。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本発明の実施は以下の実施例によりさらに理解できる。これらは説明のために示すものであり、限定のためのものではない。
実施例１−一般分析法
ＸＲＰＤパターンは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ回折計により、Ｃｕ Ｋα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動ＸＹＺステージ、試料自動配置用のレーザービデオ顕微鏡、およびＨｉＳｔａｒ二次元領域検出器を用いて収集された。Ｘ線オプチクスは、０．３ｍｍのピンホールコリメーターと連携した単一Ｇｏｅｂｅｌ多層ミラーからなっていた。
【００５２】
ビーム拡散、すなわち試料上におけるＸ線ビームの有効サイズは約４ｍｍであった。試料−検出器距離２０ｃｍでθ−θ連続走査モードを用い、これにより有効２θ範囲３．２〜２９．７°が得られた。一般に試料をＸ線ビームで１２０秒間照射する。
【００５３】
ＸＲＰＤパターンはＰｈａｒｍｏｒｐｈｉｘ Ｌｔｄ．（英国、ケンブリッジ）により取得された。試料のＸ線粉末回折パターンは、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折計により、Ｃｕ Ｋα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−θゴニオメーター、自動拡散および受光スリット、黒鉛二次モノクロメーターおよびシンチレーション計数計を用いて得られた。２〜４２°の２θ角度範囲にわたり、０．０２°の２θステップサイズおよび１秒間のステップ時間を用いて、連続走査モードでデータを収集した。分析前に試料を真空下に３０℃で２４時間乾燥させたが、他の乾燥方式も採用できる。
【００５４】
周囲条件下で試験するＸＲＰＤ試料は、入手した粉末をそのまま粉砕せずに用いて平板検体として調製された。約２５〜５０ｍｇの試料を、研摩したゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウェーハ（The Gem Dugout, 1652 Princeton Drive, Pennsylvania State College, PA 16803, USA）に切り込んだ直径１２ｍｍ、深さ０．５ｍｍのキャビティー内へ徐々に充填した。すべての検体を静止モードで試験した。
【００５５】
ＧＶＳデータもＰｈａｒｍｏｒｐｈｉｘ, Ｌｔｄにより収集された。すべての試料を、ＣＦＲＳｏｒｐソフトウェアで作動するＨｉｄｅｎ ＩＧＡＳｏｒｐ水分収着分析計により試験した。試料サイズは一般に１０ｍｇであった。下記に概説するように２回の走査で１サイクルを完結させて、水分吸着／脱着等温操作を実施した。すべての試料を一般的な周囲（室内）湿度および温度（４０％のＲＨ、２５℃）で装填および取出した。すべての試料をＧＶＳ分析後にＸＲＰＤにより分析した。２５℃での標準等温操作を１０％のＲＨ間隔で０〜９０％のＲＨにわたって実施した。
【００５６】
【表３】
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【００５７】
酢酸エチル、ｎ−ヘプタンおよび化合物Ｉａの含水率をカール−フィッシャー法により測定した。化合物Ｉａ／酢酸エチル溶液の含水率を質量平衡に基づいて算出し、％ ｖ／ｖとして表示した。
【００５８】
ＦＴ−ＩＲデータは、Ｓｍａｒｔ Ｇｏｌｄｅｎ Ｇａｔｅ（商標）単反射ＡＴＲアクセサリー（セレン化亜鉛オプチクス付きダイヤモンドＡＴＲ結晶）およびｄ−ＴＧＳ ＫＢｒ検出器を備えたＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ Ａｖａｔａｒ ３６０ ＦＴＩＲ分光計により得られた。２ｃｍ−１の分解能で２５６の走査を同時付加してスペクトルを収集した。Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポディゼーションを用いた。単反射ＡＴＲによりＦＴ−ＩＲスペクトルを記録したので、試料調製の必要はなかった。ＡＴＲ ＦＴ−ＩＲを用いることにより、赤外バンドの相対強度は、ＫＢｒディスクまたはヌジョールマル試料調製法を用いる吸光ＦＴ−ＩＲスペクトルにみられるものと異なるであろう。ＡＴＲ ＦＴ−ＩＲの性質により、低波長のバンドは高波長のバンドより強度が大きくなる。別途明記しない限り、実験誤差は±２ｃｍ−１であった。ＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ Ｏｍｎｉｃ ６．１ａソフトウェアを用いてピークを選別した。強度の指定はスペクトル中の主バンドに対して相対的なものであり、したがってベースラインから測定した絶対値を基準としたものではない。スプリットピークを評価する場合、強度値をベースラインから求めたが、この場合もそのスペクトル中の最強バンドに対して相対的に強度を指定した。
【００５９】
ＦＴ−ラマンデータは、１０６４ｎｍ ＮｄＹＡＧレーザーおよびＬＮ−Ｇｅｒｍａｎｉｕｍ検出器を備えたＲａｍＩＩ ＦＴ−ラマンモジュール付きＢｒｕｋｅｒ Ｖｅｒｔｅｘ７０ ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて収集された。すべてのスペクトルを、２ｃｍ−１の分解能、Ｂｌａｃｋｍａｎ−Ｈａｒｒｉｓ ４−ｔｅｒｍアポディゼーション、３００ｍＷのレーザーパワーおよび４０９６の走査を用いて記録した。試料をそのガラスバイアルからそのまま、レーザー線で照射して測定した。データをラマンシフトの関数としての強度で示し、標準ランプからの白色光スペクトルを用いてＢｒｕｋｅｒ Ｒａｍａｎ Ｃｏｒｒｅｃｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ（ラマン補正関数）（Ｂｒｕｋｅｒソフトウェア−ＯＰＵＳ ６．０）により計測器応答および周波数依存性散乱に対して補正する。別途明記しない限り、実験誤差は±２ｃｍ−１であった。ＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ Ｏｍｎｉｃ ６．１ａソフトウェアを用いてピークを選別した。強度の指定はスペクトル中の主バンドに対して相対的なものであり、したがってベースラインから測定した絶対値を基準としたものではない。スプリットピークを評価する場合、強度値をベースラインから求めたが、この場合もそのスペクトル中の最強バンドに対して相対的に強度を指定した。
【００６０】
固相Ｃ１３およびＮ１５ ＮＭＲデータは、周囲条件下で、標準口径Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ Ａｖａｎｃｅ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置したＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＣＰＭＡＳプローブにより収集された。窒素スペクトルを７ｍｍのＢＬ ＣＰＭＡＳプローブにより収集した。マジックアングルに設置した７．０ｋＨｚで回転する４および７ｍｍのＺｒＯ２ローターに試料を充填した。プロトンデカップリング干渉偏波マジックアングル回転実験［cross-polarization magic angle spinning experiment（ＣＰＭＡＳ）］により、炭素および窒素スペクトルを収集した。干渉偏波時間を２．５ミリ秒に設定した。約９０ｋＨｚ（４ｍｍのプローブ）および７０ｋＨｚ（７ｍｍのプローブ）のプロトンデカップリング磁場を付与した。５１２０（１３Ｃ）および３０，０００（１５Ｎ）の走査を収集した。リサイクル遅れを約１．５＊Ｔ１Ｈに調整した［この場合、Ｔ１Ｈは、プロトン検出型プロトン反転回復緩和実験に基づいて算出したプロトン縦緩和時間（proton longitudinal relaxation time）を表わす］。炭素スペクトルは、結晶性アダマンタン外部標準を用い、それの高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍに設定して基準とした。窒素スペクトルは、結晶性９８％ １５Ｎ標識Ｄ，Ｌ−アラニン外部標準を用い、それの共鳴を−３３１．５ｐｐｍに設定して基準とした。
【００６１】
実施例２−化合物Ｉａを製造するための一般法
本明細書に援用したLiuの'616出願の記載に従って化合物Ｉａを製造した。用いた合成スキームを図７にまとめる。エリスロマイシンＡ（１）を水素化ホウ素ナトリウムで還元して、中間体（９Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ（７）を製造した。（９Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ（７）を、塩基、たとえば酢酸ナトリウムまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノエタン（「ＴＲＩＳ」）の存在下にヨウ素で脱メチルして、Ｎ−デスメチル−（９Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ（８）を得た。次いでこれを２−ヨードプロパンでアルキル化して、中間体９を得た。中間体９をＮ−メチルブロモアセトアミドでアルキル化すると、化合物Ｉａが得られた。得られる化合物Ｉａの多型は化学反応後の単離および精製工程に依存するであろう。
【００６２】
中間体９の製造もSantiらのUS 6,946,482 B2 (2005)に記載されており、これを本明細書に援用する。脱メチル工程もLiuの米国特許出願No. 11/591,726（2006年11月1日）に記載されており、これを本明細書に援用する。
【００６３】
実施例３−化合物Ｉａの製造および多型Ｉの単離
機械的撹拌機および内部熱電対温度探針を備えた５リットルの三つ口丸底フラスコに、化合物９（１５６．７ｇ、２０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルブロモアセトアミド（３７．４ｇ、２４６ｍｍｏｌ）の、乾燥テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」、１，８００ｍＬ）中における溶液を、氷浴内で０℃に冷却しながら装入した。固体カリウムｔ−ブトキシド（２５．３ｇ、２２６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、撹拌しながら窒素下で一度に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（１：２ ヘキサン−アセトン溶離剤）は、反応が完了したことを示した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）の添加により反応を停止した。混合物を希ＮａＨＣＯ３（２，５００ｍＬ）と酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」、１，５００ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２回、１，５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製化合物Ｉａ（１７８．１ｇ）がわずかに黄色の固体として得られ、次いでこれをシリカゲルカラムにより精製して（シリカゲル２，８００ｇ、ヘキサン中２０〜４０％アセトンの溶離勾配、１％のトリエチルアミン）、純粋な化合物Ｉａ（１３５ｇ、７９％の収率）を得た。
【００６４】
痕跡量の溶媒およびトリエチルアミンを除去するために、前記の生成物をジクロロメタンに溶解し、４回のロータリーエバポレーター処理するサイクルを繰り返し、次いで高真空下で乾燥させた。次いでこれをアセトニトリル−水（１：１ ｖ／ｖ、４ｍＬ／ｇ）から凍結乾燥し、真空オーブンで乾燥させて（１６時間、５０℃）、最終生成物（融点１０６〜１０８℃、毛細管融点測定装置による）を得た。この仕上げ操作により化合物Ｉａを多型Ｉとして得た（図２ａの多型ＩのＤＳＣ中の約１１０℃におけるわずかな吸熱に注目）。Liuの'616出願に同様な融点が報告されているので、これはそこに記載された多型であると思われる。
【００６５】
実施例４−化合物Ｉａの製造および多型ＩＩの単離
化合物９（淡橙色の物質、３５３ｇ、４６２ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモアセトアミド（８４ｇ、６００ｍｍｏｌ、１．３当量）を、ＴＨＦ（３．９Ｌ、無水、阻害物質を含まない）に溶解した。この黄色溶液を０±２℃に冷却し、ＴＨＦ中の１Ｍ カリウムｔ−ブトキシド（５４９ｍＬ、５４９ｍｍｏｌ、１．２当量）で２０分間かけて、温度を０〜３℃に維持しながら希釈した。０±２℃で撹拌を続けながら、出発物質の消失を調べるために工程内ＨＰＬＣにより反応の進行をモニターした。１５分後、約０．３４％の出発物質が残存するにすぎなかった。５％ ＮａＨＣＯ３（２．６Ｌ）で反応を停止した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２．９Ｌ）で抽出した。有機層を合わせて水（１．２Ｌ）、次いでブライン（１．２Ｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４（７５ｇ）で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）ですすいだ。濾液を合わせて濃縮して、化合物Ｉａを淡黄色残留物（３９２ｇ）として得た。
【００６６】
残留物をアセトン（３．１Ｌ、８ｍＬ／ｇ）に溶解し、淡黄色溶液を脱イオン水（３．１Ｌ）で希釈した。わずかに混濁した溶液を０〜５℃の範囲に２０分間かけて冷却すると、沈殿が生成した（約１０℃で結晶が見えた）。この懸濁液を０〜５℃で１５分間撹拌し、さらに脱イオン水（３．１Ｌ）で３０分間かけて希釈した。混合物を０〜５℃でさらに３０分間撹拌した。固体を濾過により分離し、次いでアセトン（０．１５Ｌ）と脱イオン水（０．３０Ｌ）の混合物ですすいだ。固体を一夜（約１６時間）風乾し、次いでさらに（３０℃；２９ ｉｎ．Ｈｇ）６４時間乾燥させて、化合物Ｉａ（３２２ｇ）を灰白色固体として得た。
【００６７】
実施例５−多型ＩＶの製造
ジイソプロピルエーテル（１．０ｍＬ）を、スクリューキャップ付き小バイアル内の化合物（Ｉａ）多型ＩＩ（２５０ｍｇ）に添加した。バイアルとその内容物に、周囲温度と５０℃の間で２４時間にわたる加熱−冷却サイクルを３回施した。生成した固体を濾過し、３０℃で２４時間乾燥させた後、ＸＲＰＤにより分析した。これにより多型ＩＶへの変換が起きたことが示された。
【００６８】
こうして得た多型ＩＶの１Ｈ−ＮＭＲ分析は、痕跡量（０．９％；０．０７当量）のジイソプロピルエーテルが存在することを示した。下記に従って水に懸濁することによりジイソプロピルエーテルを除去した：水（１．０ｍＬ）を、スクリューキャップ付き小バイアル内の多型ＩＶの試料（３０ｍｇ）に添加し、２５℃で７２時間振とうした。生成した固体を濾過し、乾燥させた。ＸＲＰＤおよび１Ｈ−ＮＭＲによる分析は、試料の形態を変化させずにジイソプロピルエーテルが除去されたことを示した。
【００６９】
実施例６−多型ＩＶ製造の別法
化合物Ｉａ（２．０ｇ）を周囲温度で酢酸エチル（１２．０ｍＬ）に溶解した。この酢酸エチル溶液の含水率は１．１％ ｖ／ｖであった。淡黄色溶液を、オーバーヘッド撹拌機（１ＫＡ ＲＷ１６ベーシック）を備えた５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに入れた。溶液を３２℃、１８０〜１８５ｒｐｍで撹拌し、ｎ−ヘプタン（８０ｍＬ）を、シリンジポンプ（ＫｄＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により０．８ｍＬ／分の速度で添加した。５０ｍＬのヘプタンを添加した後、シリンジの再充填のためにヘプタン添加を４分間中断した。さらに３０ｍＬのヘプタン（合計量８０ｍＬ）を添加した後、得られた懸濁液を１８５ｒｐｍおよび３２℃でさらに２．５時間撹拌した。懸濁した多型ＩＶの結晶を、セラミック製５ｃｍブーフナーろうとおよびＷｈａｔｍａｎ ＃４濾紙で濾過することにより採集した。結晶を９０：１０ ｖ／ｖ ヘプタン：酢酸エチル（２０ｍＬ）ですすぎ、１０分間乾燥させた。結晶をさらに４０℃で真空（２９．５ ｉｎ Ｈｇ）下に１６時間乾燥させて、１．６２ｇの多型ＩＶを得た。多型ＩＶとしての生成物の同一性をＤＳＣおよびＸＲＰＤにより確認した。
２５℃で実験を繰り返して、同様に多型ＩＶを製造した（ただし収率がわずかに低かった）。
【００７０】
実施例７−多型ＩＶ製造の他の別法
この例は、ｎ−ヘプタン中での熟成による多型ＩＶの製造を記載する。ｎ−ヘプタン（５００μＬ）をスクリューキャップ付き小バイアル内の多型Ｉに添加した。バイアルに、撹拌しながら５℃と４０℃の間で２４時間にわたる加熱−冷却サイクルを１２回施した。ＸＲＰＤ分析により多型ＩＶの生成が確認された。ジイソプロピルエーテルを用いて同じ操作を採用できる。
【００７１】
以上の本発明の詳細な説明には、主にまたは専ら本発明の特定の部分または観点に関する節が含まれる。これは明確化および簡便性のためのものであり、特定の特徴はそれを記載した節に関連するにすぎず、本明細書の開示内容は他の節にある情報を適切に組み合わせたものすべてを含むことを理解すべきである。同様に、各種の図および本明細書中の記載が特定の態様に関連するが、特定の図または態様に関して特定の特徴が示されている場合、それらの特徴は、適切ならば、他の特徴と組み合わせて、または本発明全般において、他の図または態様に関しても採用できることを理解すべきである。
【００７２】
さらに、本発明を特定の好ましい態様に関して具体的に記載したが、本発明はそれらの好ましい態様に限定されるのではなく、本発明の範囲は特許請求の範囲の記載により規定される。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１ａ】図１ａは、化合物Ｉａの多型Ｉの、代表的なＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンである。
【図１ｂ】図１ｂは、化合物Ｉａの多型ＩＩの、代表的なＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンである。
【図１ｃ】図１ｃは、化合物Ｉａの多型ＩＩＩの、代表的なＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンである。
【図１ｄ】図１ｄは、化合物Ｉａの多型ＩＶの、代表的なＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンである。
【図１ｅ】図１ｅは、化合物Ｉａの多型Ｖの、代表的なＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンである。
【図１ｆ】図１ｆは、化合物Ｉａの多型ＶＩ（酢酸エチル形）の、代表的なＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンである。
【図１ｇ】図１ｇは、化合物Ｉａの多型ＶＩＩの、代表的なＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンである。
【図２ａ】図２ａは、化合物Ｉａの多型Ｉの、代表的な示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）走査である。
【図２ｂ】図２ｂは、化合物Ｉａの多型ＩＩの、代表的な示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）走査である。
【図２ｃ】図２ｃは、化合物Ｉａの多型ＩＶの、代表的な示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）走査である。
【図２ｄ】図２ｄは、化合物Ｉａの多型Ｖの、代表的な示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）走査である。
【図２ｅ】図２ｅは、化合物Ｉａの多型ＶＩ（酢酸エチル形）の、代表的な示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）走査である。
【図２ｆ】図２ｆは、化合物Ｉａの多型ＶＩＩの、代表的な示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）走査である。
【図３ａ】図３ａは、化合物Ｉａの多型Ｉの、代表的な重量法による蒸気収着（「ＧＶＳ」）走査である。
【図３ｂ】図３ｂは、化合物Ｉａの多型ＩＩの、代表的な重量法による蒸気収着（「ＧＶＳ」）走査である。
【図３ｃ】図３ｃは、化合物Ｉａの多型ＩＶの、代表的な重量法による蒸気収着（「ＧＶＳ」）走査である。
【図３ｄ】図３ｄは、化合物Ｉａの多型ＶＩ（酢酸エチル形）の、代表的な重量法による蒸気収着（「ＧＶＳ」）走査である。
【図３ｅ】図３ｅは、化合物Ｉａの多型ＶＩＩの、代表的な重量法による蒸気収着（「ＧＶＳ」）走査である。
【図４】化合物Ｉａの製造のための合成スキームを示す。
【図５】多型ＩＶの代表的なＦＴ−ＩＲ（フーリエ変換赤外）走査である。
【図６】多型ＩＶの代表的なＦＴ−ラマン走査である。
【図７】多型ＩＶの代表的な１３Ｃ固相ＮＭＲ走査である。
【図８】多型ＩＶの代表的な１５Ｎ固相ＮＭＲ走査である。
【図１ａ】
2012107075.tif 000013
【図１ｂ】
2012107075.tif 000014
【図１ｃ】
2012107075.tif 000015
【図１ｄ】
2012107075.tif 000016
【図１ｅ】
2012107075.tif 000017
【図１ｆ】
2012107075.tif 000018
【図１ｇ】
2012107075.tif 000019
【図２ａ】
2012107075.tif 000020
【図２ｂ】
2012107075.tif 000021
【図２ｃ】
2012107075.tif 000022
【図２ｄ】
2012107075.tif 000023
【図２ｅ】
2012107075.tif 000024
【図２ｆ】
2012107075.tif 000025
【図３ａ】
2012107075.tif 000026
【図３ｂ】
2012107075.tif 000027
【図３ｃ】
2012107075.tif 000028
【図３ｄ】
2012107075.tif 000029
【図３ｅ】
2012107075.tif 000030
【図４】
2012107075.tif 000031
【図５】
2012107075.tif 000032
【図６】
2012107075.tif 000033
【図７】
2012107075.tif 000034
【図８】
2012107075.tif 000035
【手続補正書】
【提出日】平成24年4月20日(2012.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａにより表わされる構造を有する化合物：
2012107075.tif 000036
の、銅Ｋ−α１ Ｘ線（波長＝１．５４０６Å）を用いて得た３．８、７．５、１６．１、１６．５および１７．１°の２θ（±０．１）におけるＸＲＰＤピークを特徴とする、精製された多型ＩＶ。
【請求項２】
請求項１に定めた式Ｉａにより表わされる構造を有する化合物の精製された多型ＩＶを製造する方法であって、該化合物の多型ＩＶ以外の多型に、ジイソプロピルエーテルおよびＣ５−Ｃ７アルカンまたはアルケンから選択される媒質の存在下で複数回の加熱および冷却サイクルを施すことを含む方法。
【請求項３】
媒質がヘプタンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
請求項１に定めた式Ｉａにより表わされる構造を有する化合物の精製された多型ＩＶを製造する方法であって、該化合物の酢酸エチル溶液を調製し、この溶液にＣ５−Ｃ７アルカンまたはアルケンを添加して該化合物を精製された多型ＩＶとして結晶化させることを含む方法。
【請求項５】
Ｃ５−Ｃ７アルカンまたはアルケンがヘプタンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
結晶化させるためのＣ５−Ｃ７アルカンまたはアルケンの添加を２０〜３６℃で行う、請求項４または請求項５に記載の方法。
【請求項７】
該添加を２５〜３６℃で行う、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
溶液の含水率が３．６％ ｖ／ｖ未満である、請求項４〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
該含水率が１．９％ ｖ／ｖ未満である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
さらに、溶液の含水率を検定し、含水率が３．６％ ｖ／ｖを超えた場合は、Ｃ５−Ｃ７アルカンまたはアルケンを添加する前に含水率を低下させる工程を含む、請求項４〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に定めた式Ｉａにより表わされる構造を有する化合物の精製された多型ＩＶ、および医薬的に許容できる賦形剤を含む、医薬固体配合物。
【請求項１２】
胃運動障害疾患を治療するための、請求項１１に記載の医薬固体配合物。
【請求項１３】
胃運動障害疾患が胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）である、請求項１２に記載の医薬固体配合物。
【外国語明細書】
【０００１】
2012107075.tif 000037
【０００２】
2012107075.tif 000038
【０００３】
2012107075.tif 000039
【０００４】
2012107075.tif 000040
【０００５】
2012107075.tif 000041
【０００６】
2012107075.tif 000042
【０００７】
2012107075.tif 000043
【０００８】
2012107075.tif 000044
【０００９】
2012107075.tif 000045
【００１０】
2012107075.tif 000046
【００１１】
2012107075.tif 000047
【００１２】
2012107075.tif 000048
【００１３】
2012107075.tif 000049
【００１４】
2012107075.tif 000050
【００１５】
2012107075.tif 000051
【００１６】
2012107075.tif 000052
【００１７】
2012107075.tif 000053
【００１８】
2012107075.tif 000054
【００１９】
2012107075.tif 000055
【００２０】
2012107075.tif 000056
【００２１】
2012107075.tif 000057
【００２２】
2012107075.tif 000058
【００２３】
2012107075.tif 000059
【００２４】
2012107075.tif 000060
【００２５】
2012107075.tif 000061
【００２６】
2012107075.tif 000062
【００２７】
2012107075.tif 000063
2012107075.tif 000064
2012107075.tif 000065
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2012107075.tif 000069
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2012107075.tif 000091
2012107075.tif 000092