(57)【要約】【課題】  磁気ヒステリシス曲線の角型比を大きくすることによって磁気ヒステリシス損失を大きくすることで優れた発熱効率を示す、癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子を提供すること。【解決手段】  本発明の癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子は、長径が３０〜３００ｎｍ、厚みに対する長径の比が１．５〜３０である板状の形状を有し、保磁力が５０〜５００Ｏｅ、飽和磁化が３０〜８０ｅｍｕ／ｇ、磁気ヒステリシス曲線の角型比が０．２０〜０．５０である磁気特性を有することを特徴とする。【選択図】  図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
長径が３０〜３００ｎｍ、厚みに対する長径の比が１．５〜３０である板状の形状を有し、保磁力が５０〜５００Ｏｅ、飽和磁化が３０〜８０ｅｍｕ／ｇ、磁気ヒステリシス曲線の角型比が０．２０〜０．５０である磁気特性を有することを特徴とする癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子。
【請求項２】
酸化鉄がマグネタイト、ガンマ酸化鉄、マグネタイトとガンマ酸化鉄の中間状態の酸化鉄のいずれかであることを特徴とする請求項１記載の癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子。
【請求項３】
３価の鉄化合物の水溶液にアルカリとアミン化合物を混合することで得られる沈殿物を水熱反応に付することによってゲータイト粒子を得た後、ゲータイトを酸化鉄に変換することを特徴とする請求項１記載の癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子の製造方法。
【請求項４】
アミン化合物がアルコールアミンであることを特徴とする請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
請求項１記載の癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子を注射用媒体に分散させてなることを特徴とする癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子分散組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子に関する。より詳細には、優れた発熱効率を示す癌焼灼治療に適した強磁性酸化鉄粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌焼灼治療は、癌細胞が正常細胞よりも熱による損傷を受けやすいことを利用し、癌を焼灼して治療する方法であるが、近年、強磁性酸化鉄粒子を体内に導入して癌腫瘍に集積させ、外部から交流磁界を印加して磁気ヒステリシス損失により発熱させることで癌を焼灼する方法の研究が進められている（例えば特許文献１）。磁性粒子を用いて癌を焼灼する方法については、超常磁性酸化鉄粒子に外部から交流磁界を印加して発熱させる方法が従来から研究されているが、この方法は、磁気モーメントの揺らぎを磁界に共鳴させることで磁界のエネルギーを吸収するために極めて高い周波数が必要な上、本質的に発熱効率が低いことから実用化に至っていないのが現状である。これに対し、強磁性酸化鉄粒子を用いる方法は、比較的低い周波数で高効率の発熱が可能である点において優れていることから実用化が期待されている。けれども、現時点において必ずしも満足できる発熱効率が達成できているわけではなく、従って、発熱効率の向上を図るための研究が精力的に行われている。強磁性酸化鉄粒子の発熱効率を向上させるための方法としては、例えば、磁気ヒステリシス損失を大きくするために磁気ヒステリシス曲線の保磁力や角型比（飽和磁化に対する残留磁化の比）を大きくする方法が考えられるが、保磁力を大きくする方法は、大きな保磁力に応じた高い印加磁界が必要になるため、装置が大掛かりで高価になるといったことから実用的でない。一方、角型比を大きくする方法は、大掛かりで高価な装置を必要としないため実用的な方法であると言える。しかしながら、これまでに提案されている強磁性酸化鉄粒子は球状や楕円状の形状を有するため、磁気ヒステリシス曲線の角型比を大きくするためにはコバルトなどの異種元素を添加する必要があった。このため、角型比が大きくなると保磁力も大きくなることから、保磁力があまり大きくならないようにするためには、異種元素の添加量を制限しなければならず、そのため、角型比を大きくすることができてもせいぜい０．２５程度までであり、それ故、発熱効率の向上にも限界があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２０１０−８９９９１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
そこで本発明は、磁気ヒステリシス曲線の角型比を大きくすることによって磁気ヒステリシス損失を大きくすることで優れた発熱効率を示す、癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記の点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、磁気ヒステリシス曲線の角型比を大きくすることが可能な板状の形状を有する強磁性酸化鉄粒子を、３価の鉄化合物を出発物質としてゲータイト（α−ＦｅＯＯＨ）を経由して製造する方法を見出した。
【０００６】
上記の知見に基づいてなされた本発明の癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子は、請求項１記載の通り、長径が３０〜３００ｎｍ、厚みに対する長径の比が１．５〜３０である板状の形状を有し、保磁力が５０〜５００Ｏｅ、飽和磁化が３０〜８０ｅｍｕ／ｇ、磁気ヒステリシス曲線の角型比が０．２０〜０．５０である磁気特性を有することを特徴とする。
また、請求項２記載の癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子は、請求項１記載の癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子において、酸化鉄がマグネタイト、ガンマ酸化鉄、マグネタイトとガンマ酸化鉄の中間状態の酸化鉄のいずれかであることを特徴とする。
また、本発明の請求項１記載の癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子の製造方法は、請求項３記載の通り、３価の鉄化合物の水溶液にアルカリとアミン化合物を混合することで得られる沈殿物を水熱反応に付することによってゲータイト粒子を得た後、ゲータイトを酸化鉄に変換することを特徴とする。
また、請求項４記載の製造方法は、請求項３記載の製造方法において、アミン化合物がアルコールアミンであることを特徴とする。
また、本発明の癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子分散組成物は、請求項５記載の通り、請求項１記載の癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子を注射用媒体に分散させてなることを特徴とする。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、磁気ヒステリシス曲線の角型比を大きくすることによって磁気ヒステリシス損失を大きくすることで優れた発熱効率を示す、癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実施例１で得たゲータイト粒子のＴＥＭ写真である。
【図２】同、ＳＥＭ写真である。
【図３】実施例１で得たガンマ酸化鉄粒子のＴＥＭ写真である。
【図４】同、ＳＥＭ写真である。
【図５】実施例１で得たガンマ酸化鉄粒子の発熱特性を示すグラフである。
【図６】実施例２で得たゲータイト粒子のＴＥＭ写真である。
【図７】実施例２で得たガンマ酸化鉄粒子のＴＥＭ写真である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子は、長径が３０〜３００ｎｍ、厚みに対する長径の比が１．５〜３０である板状の形状を有し、保磁力が５０〜５００Ｏｅ、飽和磁化が３０〜８０ｅｍｕ／ｇ、磁気ヒステリシス曲線の角型比が０．２０〜０．５０である磁気特性を有することを特徴とするものである。
【００１０】
酸化鉄の種類は、癌焼灼治療に用いることができる強磁性酸化鉄であれば特段限定されるものではなく、例えば、マグネタイト（Ｆｅ３Ｏ４）、ガンマ酸化鉄（γ−Ｆｅ２Ｏ３）、マグネタイトとガンマ酸化鉄の中間状態の酸化鉄などが挙げられる。
【００１１】
本発明の癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子は、３価の鉄化合物の水溶液にアルカリとアミン化合物を混合することで得られる沈殿物を水熱反応に付することによってゲータイト粒子を得た後、ゲータイトを酸化鉄に変換することで製造することができる。塩化第二鉄や硫酸第二鉄や硝酸第二鉄などの３価の鉄化合物の水溶液にアルカリとアミン化合物を混合して得られる沈殿物（鉄水酸化物を含む）を水熱反応に付すと、全く意外にも板状の形状を有するゲータイト粒子が得られることを本発明者らは見出した。ここでアルカリとしては例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウムやアンモニアなどが挙げられるが、水酸化ナトリウムを好適に用いることができる。アミン化合物（その意味するところは分子内にアミノ基を有する化合物である）としては例えばエタノールアミンやＮ−メチルエタノールアミンなどの炭素数が２〜１０のアルコールアミンが挙げられる。３価の鉄化合物を全て鉄水酸化物に変換するためにはアルカリは鉄の少なくとも３倍量必要である（モル比）。従って、３価の鉄化合物とアルカリの混合比は例えば１：３〜１：１５が望ましい（モル比）。また、アルカリとアミン化合物の混合比は例えば１：１〜１：５が望ましい（重量比）。３価の鉄化合物の水溶液へのアルカリとアミン化合物の混合は、例えば３価の鉄化合物の水溶液にアルカリとアミン化合物を溶解させた水溶液を撹拌しながら混合することで行えばよい。混合に際しての両水溶液の温度はゲータイト粒子の大きさ、ひいては強磁性酸化鉄粒子の大きさに影響を与える。例えば両水溶液の温度が−５〜３０℃の場合、長径が３０〜３００ｎｍで厚みに対する長径の比が１．５〜３０である板状の形状を有するゲータイト粒子、ひいては強磁性酸化鉄粒子を得ることができる。短径に対する長径の比は例えば１〜１０であり、温度が低いほど長径が小さな粒子が得られる。３価の鉄化合物の水溶液にアルカリとアミン化合物を混合することで得られる沈殿物の水熱反応は、例えば沈殿物をオートクレーブなどの耐圧容器に仕込んで１１０〜２２０℃で１〜５時間行えばよい。水熱反応の温度が低すぎると粒子が板状の形状に成長しにくくなる一方、高すぎると成長しすぎて所定の大きさの粒子が得にくくなる。なお、３価の鉄化合物の水溶液にアルカリとアミン化合物を混合することで得られる沈殿物は、沈殿物を得た後、沈殿物を含む懸濁液を室温環境（例えば１０〜３０℃）で半日〜２日程度存置することにより熟成させてから水熱反応を行うことで、所定の大きさの板状の形状を有するゲータイト粒子が得やすくなる。
【００１２】
ゲータイトの酸化鉄への変換は自体公知の方法に従って行うことができる。例えば、ゲータイトを空気中において４００〜７００℃で３０分間〜５時間加熱酸化してから水素ガス中において３００〜４５０℃で１０分間〜３時間加熱還元することで、ヘマタイト（α−Ｆｅ２Ｏ３）を経由してマグネタイトに変換することができる。また、マグネタイトを空気中において２００〜３００℃で１〜３０分間加熱酸化することでガンマ酸化鉄に変換することができる。加熱酸化の温度条件を例えば２００℃よりも低くすればマグネタイトとガンマ酸化鉄の中間状態の酸化鉄を得ることができる。
【００１３】
このようにして得られる本発明の癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子の磁気特性は、保磁力が５０〜５００Ｏｅ、飽和磁化が３０〜８０ｅｍｕ／ｇ、磁気ヒステリシス曲線の角型比が０．２０〜０．５０である。本発明の癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子は、板状の形状を有しており、その保磁力が形状磁気異方性に基づいている。従って、これまでに提案されている球状や楕円状の形状を有する強磁性酸化鉄粒子や、コバルトなどの異種元素を添加することで結晶磁気異方性に基づいて保磁力を増加させた強磁性酸化鉄粒子に比較して磁気ヒステリシス曲線の角型比が大きいことから、磁気ヒステリシス損失が大きいので、優れた発熱効率を示す。加えて、粒子の形状が板状であることは、体内に導入して癌腫瘍に集積させた時に、球状や楕円状の形状を有する粒子に比較して癌腫瘍との接触面積を大きくするので、焼灼効率が優れる。従って、その優れた発熱効率と相俟って、癌焼灼治療においてよりいっそうの治療効果が期待できる。本発明の癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子は、標的とする癌腫瘍に集積させるべく、例えば生理食塩水や純水などの注射用媒体に１〜１０重量％の濃度で分散させた分散組成物として提供され、必要に応じてこれを注射用媒体でさらに希釈した上で静脈内投与される。癌腫瘍に集積させた強磁性酸化鉄粒子に対する外部からの交流磁界の印加は、例えば、周波数が１０〜２００ｋＨｚ、最大印加磁界が１００〜１０００Ｏｅの条件で１回あたり１〜６０分間行えばよい。
【００１４】
なお、本発明の癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子に対し、注射用媒体への分散性を高めるためや癌腫瘍への集積性を高めるための表面処理を行ってもよい。注射用媒体への分散性を高めるための表面処理としては、例えば粒子の表面にＳｉＯ２被膜などの無機膜や有機膜を形成する方法が挙げられる。癌腫瘍への集積性を高めるための表面処理としては、例えば粒子の表面に癌細胞に親和性を有する糖鎖や抗体などを結合させる方法が挙げられる。粒子の表面への糖鎖や抗体などの結合は、予め粒子の表面に自体公知の方法によりカルボキシル基やアミノ基などの官能基を付与してから行うことが望ましい。また、粒子の表面を金で被覆しておけば、チオール結合を介して各種の高分子化合物を粒子の表面に強固に結合させることができる。また、強磁性酸化鉄粒子を注射用媒体に分散させる際、ポリエチレングリコールなどの多価アルコールを例えば強磁性酸化鉄粒子に対して１０〜１０００重量％の割合で添加することで、強磁性酸化鉄粒子の注射用媒体への分散性をより高めることができる。
【００１５】
また、本発明の癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子の磁気特性を補完や増強させるために、異種元素（コバルト、白金、マグネシウム、亜鉛、ニッケル、チタンなど）を強磁性酸化鉄粒子に添加してもよい。例えば鉄に対して０．５〜５原子％のマグネシウムを添加することで磁気ヒステリシス曲線の立ち上がりをシャープにすることが可能であり、その結果、交流磁界に対して磁化しやすくなり、ヒステリシス曲線の面積が増加することで発熱効率をより高めることができる。なお、異種元素の添加量は鉄に対して０．１〜５．０原子％とすることが望ましい。添加量が少なすぎると目的とする効果が得られにくくなる一方、多すぎるとゲータイト粒子を得る際に粒子が板状の形状に成長しにくくなる。
【実施例】
【００１６】
以下、本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明は以下の記載に限定して解釈されるものではない。
【００１７】
実施例１：
Ａ：癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子の製造
（工程１）
３０ｇの塩化第二鉄を４５０ｇの水に溶解した。また、４５ｇの水酸化ナトリウムと９０ｇのエタノールアミンを９００ｇの水に溶解した。いずれの水溶液も冷蔵庫で５℃に冷却してから、室温環境で後者の水溶液を撹拌しながらそこに前者の水溶液を滴下した後、３０分間撹拌を続けることで、鉄水酸化物を含む沈殿物を得、室温環境で１日間放置して沈殿物を熟成させた。その後、沈殿物を分取し、オートクレーブに仕込んで１８０℃で２時間水熱反応に付すことでゲータイト粒子を得た（ゲータイトであることはＸ線回折での構造解析により確認）。得られたゲータイト粒子の透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）写真と走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真をそれぞれ図１と図２に示す。図１と図２から明らかなように、この方法によって得たゲータイト粒子のいくつかは長径が約１００ｎｍで厚みが約１０ｎｍの板状の形状を有していた（厚みに対する長径の比は約１０。短径は約５０ｎｍで短径に対する長径の比は約２）。
（工程２）
工程１で得たゲータイト粒子を含む懸濁液に、ｐＨを１０程度に調整したケイ酸ナトリウムのアルカリ溶液を添加した後、撹拌しながら塩酸を添加してｐＨが７〜８の範囲になるように中和し、さらに３時間撹拌を続けることで、ゲータイト粒子をＳｉＯ２で表面被覆した。
（工程３）
工程２でＳｉＯ２被膜を表面に形成したゲータイト粒子を水洗してから乾燥させた後、空気中において５００℃で１時間加熱酸化することでゲータイト粒子をヘマタイト粒子に変換し、さらに水素ガス中において３７０℃で１時間加熱還元することで、ヘマタイト粒子をマグネタイト粒子に変換した（マグネタイトであることはＸ線回折での構造解析により確認）。
（行程４）
工程３で得たマグネタイト粒子を空気中において２５０℃で１０分間加熱酸化することでマグネタイト粒子をガンマ酸化鉄粒子に変換した（ガンマ酸化鉄であることはＸ線回折での構造解析により確認）。ガンマ酸化鉄粒子のＴＥＭ写真とＳＥＭ写真をそれぞれ図３と図４に示す。図３と図４から明らかなように、この方法によって得たガンマ酸化鉄粒子の形状は、工程１で得たゲータイト粒子の形状を維持した板状であるが、その表面にはゲータイト粒子の脱水反応によって形成された多数のポア（大きさは概ね１０ｎｍ以下）と凹凸が観察された。
【００１８】
Ｂ：癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子の磁気特性
Ａで製造したガンマ酸化鉄粒子の保磁力は１８５Ｏｅ、飽和磁化は７３．８ｅｍｕ／ｇ、磁気ヒステリシス曲線の角型比は０．３５であった（ＤＭＳ社製の試料振動型磁力計を用いて最大印加磁界１３０００Ｏｅで測定）。Ｅ．Ｋｉｔａらの方法（Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｄ．４３（２０１０）４７４０１１）に従ってこのガンマ酸化鉄磁性粒子の発熱特性を調べた結果を図５に示す（純水への粒子分散濃度：３．６重量％、周波数：１１７ｋＨｚ、最大印加磁界：６４０Ｏｅ）。図５から明らかなように、このガンマ酸化鉄磁性粒子は優れた発熱特性を示し、最大損失電力（ＳＬＰ：ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｌｏｓｓ  ｐｏｗｅｒ、Ｅ．Ｋｉｔａら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．１０７，０９Ｂ３２１（２０１０））は５９０Ｗ／ｇであった。なお、従来例としての、コバルトを２原子％程度添加した直径が約２０ｎｍの球状の形状を有するマグネタイト粒子（特許文献１に記載の方法に従って製造）の保磁力は約１５０Ｏｅ、飽和磁化は約７８ｅｍｕ／ｇ、磁気ヒステリシス曲線の角型比は約０．２３であり、上記と同じ条件での最大損失電力は２００〜３００Ｗ／ｇであった。以上の結果から、Ａで製造したガンマ酸化鉄粒子と従来例としてのコバルト添加マグネタイト粒子は、いずれもスピネル結晶構造を有する強磁性酸化鉄粒子でありながら、形状の相違による磁気特性の相違が認められ、この相違が発熱効率の相違として現れ、強磁性酸化鉄粒子が板状の形状を有することの利点が確認できた。また、Ａで製造したガンマ酸化鉄粒子の表面に存在する多数のポアと凹凸は、粒子に対する表面処理を行う際に表面修飾成分との結合ポイントを増加させて反応性を高めるといった効果が期待できた。
【００１９】
実施例２：
実施例１のＡの工程１における２種類の水溶液の冷却温度を０℃にすること以外は実施例１のＡと同様にしてゲータイト粒子を得た後、ガンマ酸化鉄粒子を得た。得られたゲータイト粒子とガンマ酸化鉄粒子のＴＥＭ写真をそれぞれ図６と図７に示す。図６と図７から明らかなように、この方法によって得たゲータイト粒子とガンマ酸化鉄粒子は、実施例１で得たゲータイト粒子とガンマ酸化鉄粒子と同様に板状の形状を有しているが、実施例１で得たゲータイト粒子とガンマ酸化鉄粒子よりも総じて小さかった（例えば長径が約８０ｎｍ）。この相違は、２種類の水溶液の冷却温度の相違によることがわかった。なお、この方法によって得たガンマ酸化鉄粒子の保磁力は１６５Ｏｅ、飽和磁化は７１．５ｅｍｕ／ｇ、磁気ヒステリシス曲線の角型比は０．３４であり、実施例１によって得たガンマ酸化鉄粒子と同様の優れた発熱効率を示した。
【００２０】
実施例３：
実施例１のＡの工程１における２種類の水溶液の冷却温度を−３℃にすること以外は実施例１のＡと同様にしてゲータイト粒子を得た後、ガンマ酸化鉄粒子を得た。この方法によって得たゲータイト粒子とガンマ酸化鉄粒子は、実施例１と実施例２で得たゲータイト粒子とガンマ酸化鉄粒子と同様に板状の形状を有しているが、実施例２で得たゲータイト粒子とガンマ酸化鉄粒子よりも総じてさらに小さかった（例えば長径が約３５ｎｍ）。なお、この方法によって得たガンマ酸化鉄粒子の保磁力は１４３Ｏｅ、飽和磁化は７１．３ｅｍｕ／ｇ、磁気ヒステリシス曲線の角型比は０．３２であり、実施例１と実施例２によって得たガンマ酸化鉄粒子と同様の優れた発熱効率を示した。
【００２１】
実施例４：
実施例１のＡの工程１における２種類の水溶液の温度を２２℃にすること以外は実施例１のＡと同様にしてゲータイト粒子を得た後、ガンマ酸化鉄粒子を得た。この方法によって得たゲータイト粒子とガンマ酸化鉄粒子は、実施例１〜３で得たゲータイト粒子とガンマ酸化鉄粒子と同様に板状の形状を有しているが、実施例１で得たゲータイト粒子とガンマ酸化鉄粒子よりも総じて大きかった（例えば長径が約２４０ｎｍ）。なお、この方法によって得たガンマ酸化鉄粒子の保磁力は１８１Ｏｅ、飽和磁化は７３．２ｅｍｕ／ｇ、磁気ヒステリシス曲線の角型比は０．３５であり、実施例１〜３によって得たガンマ酸化鉄粒子と同様の優れた発熱効率を示した。
【００２２】
比較例１：
エタノールアミンを添加しないこと以外は実施例１のＡの工程１と同様にして鉄水酸化物を含む沈殿物を得、室温環境で１日間放置して沈殿物を熟成させた後、水熱反応を行うことなく、実施例１のＡの工程２〜４を行ってガンマ酸化鉄粒子を得た。この方法によって得たガンマ酸化鉄粒子の形状は不定形であり、その保磁力は３５Ｏｅ、飽和磁化は６３．９ｅｍｕ／ｇ、磁気ヒステリシス曲線の角型比は０．１２であり、実施例１〜４によって得たガンマ酸化鉄粒子に比較して発熱効率に劣るものであった。
【００２３】
製剤例１：
実施例１で製造したガンマ酸化鉄粒子を純水に３．６重量％の濃度で分散させた静脈内投与用分散組成物を調製した。
【産業上の利用可能性】
【００２４】
本発明は、磁気ヒステリシス曲線の角型比を大きくすることによって磁気ヒステリシス損失を大きくすることで優れた発熱効率を示す、癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子を提供することができる点において産業上の利用可能性を有する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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