(57)【要約】【課題】抗菌活性を示す化合物およびその誘導体、より好ましくはＭｒａＹの作用を阻害することによって抗菌活性を示す抗菌ヌクレオシド化合物およびその誘導体、特にＭｒａＹ阻害剤であるＭｕｒａｙｍｙｃｉｎの新規誘導体を提供する。【解決手段】本発明に示されるＭｕｒａｙｍｙｃｉｎの新規誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供することによって上記課題が解決された。本発明に係る化合物は、細胞内移行性が良く、強い抗菌活性を示す。また本発明に係る化合物は、血中のエステラーゼ等の酵素に耐性を有する。また好ましい化合物は、ＭｒａＹの阻害作用を有する。また好ましい化合物は、ＶＲＥおよびＭＲＳＡなどの耐性菌にも有効である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３８】
2012096997.tif 000042
（式中、Ｒ１はＣ６−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニルまたはＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールであり、
Ｒ２は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ５は水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、
Ｒ６は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ７Ｒ８−ＣＯ（＝Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基であり、ならびに
Ｒ９は水素または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、または複素環アルキルである。）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１１−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、Ｃ３−Ｃ２０アルキニルまたはＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールである請求項１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１１−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、またはＣ１−Ｃ１０アルキル、もしくはＣ２−Ｃ１０アルケニルで置換されているアリールである請求項１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１１−Ｃ２０アルキル、またはＣ９−Ｃ２０アルケニルである請求項１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２が水素、低級アルキル、炭素環式基、または炭素環アルキルである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、または置換もしくは非置換の複素環式基である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ５が水素である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ６が水素、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ７Ｒ８−ＣＯ（＝Ｏ）Ｒ９である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、または置換もしくは非置換の複素環式基である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ９が水素である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
ＭｒａＹ阻害作用を有する請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
抗菌活性を有する請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌活性を有する物質に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヌクレオシドは最も重要な生体物質の１つである。これらは遺伝情報の保存・発現をつかさどるＤＮＡ・ＲＮＡの構成成分であるばかりでなく、補酵素や細胞内情報伝達物質などとして機能したり、細胞内代謝やエネルギー供与にも関与し、多彩かつ重要な役割を担っている。古くからヌクレオシドは創薬化学研究を行う上でよいリードとして認識されており、様々なヌクレオシド系化合物が臨床使用されている。
【０００３】
一方、天然には、ヌクレオシドを構造中に含む化合物が存在する。これは、実に多種多様な生物活性、特に抗がん、抗ウイルス、抗菌、抗真菌活性等の有用な活性を有するものがある。したがって、ヌクレオシド系天然物も創薬開発のよいリードとなりうる。
【０００４】
これらの創薬リードとしての潜在的な価値を創薬研究における成果体として具現化するためには、物理的・化学的安定性や活性の向上、構造の単純化、新たな機能の付加などの改変が必要とされ、それには有機合成化学を基盤とした化学修飾が用いられる。
【０００５】
しかし、ヌクレオシド誘導体を合成する方法には、いくつかの克服すべき問題が存在する。例えば、含窒素芳香環である核酸塩基が基質に含まれているため、その高い配位能から使用できる試薬が限定され、また糖部へ増炭反応を行う際の原料となるアルデヒド、ケトン体が、各種反応条件において不安定であることが挙げられる。これらの問題を克服するために、発明者らは新規作用機序を有する抗菌ヌクレオシドの合成研究を行ってきた。
【０００６】
ペプチドグリカンは細胞壁の主要構成成分であり、その生合成経路において、ＭｒａＹ（細胞内膜酵素トランスロカーゼ  Ｉ）が必須な酵素として作用している。よって、細胞壁合成阻害剤となりうるＭｒａＹ阻害剤は、近年抗菌剤開発の新たな標的として注目されており、薬剤耐性菌を含む細菌に対して広く有効な薬剤の創製に繋がることが期待されている。現在臨床で広く利用されているグリコペプチド系（バンコマイシン、テイコプラニン）やβ−ラクタム系抗生物質の標的よりも生合成経路において上流に位置するため、ＭｒａＹ阻害剤は、ＭＲＳＡやＶＲＥといった薬剤耐性菌を含む細菌に対して広く有効な薬剤の創製につながることが期待される（非特許文献１、非特許文献２を参照のこと）。
【０００７】
これまでに新規作用機序を有し、抗菌作用を有するヌクレオシド系化合物の単離や誘導体の合成研究が行なわれてきた。
【０００８】
ＦＲ−９００４９３は、１９８９年に藤沢薬品工業株式会社によって木枯菌から単離された広い抗菌スペクトルを有するヌクレオシド天然物である（特許文献１および２を参考のこと）。またＭｕｒａｙｍｙｃｉｎ類は、２００２年にＷｙｅｔｈ社によって単離された天然物であり、強力なＭｒａＹ阻害活性と黄色ブドウ球菌感染マウスを用いたｉｎ  ｖｉｖｏ活性試験で優れた治療効果を示した。またｉｎ  ｖｉｖｏ実験において毒性等の副作用は報告されておらず、新規抗菌剤開発のリードとして期待されている（特許文献３〜６、非特許文献３および４を参照のこと）。その他の抗菌作用を有するヌクレオシド系化合物の例としては、特許文献３〜２０、非特許文献５〜９に記載のものが挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開平１−２９６９９２号明細書
【特許文献２】特開平５−７８３８５号明細書
【特許文献３】国際公開第２００２／０８５３１０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００２／０８５８６７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００２／０８６１３９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００１／１２６４３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４／０６７５４４号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００８／０２０５６０号パンフレット
【特許文献９】特開２００３−１２６８７号明細書
【特許文献１０】国際公開第９７／４１２４８号パンフレット
【特許文献１１】特開平５−４７５６０号明細書
【特許文献１２】国際公開第２００４／０４６３６８号パンフレット
【特許文献１３】特開２００５−２４７７２５号明細書
【特許文献１４】特開２００８−７４７１０号明細書
【特許文献１５】特開２００４−１９６７８０号明細書
【特許文献１６】特開２００５−２４７７２５号明細書
【特許文献１７】特開２００６−１１１５９４号明細書
【特許文献１８】特開２００８−７４７１０号明細書
【特許文献１９】特表２００７−５１８７２３号明細書
【特許文献２０】特開平２−３０６９９２号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】薬学雑誌  2008,  128(10)  p1403-1430
【非特許文献２】Expert  Opin.  Ther.  Patents  2007,  17(5)  P487-498
【非特許文献３】J.  Am.  Chem.  Soc.  2002,  124,  10260-10261
【非特許文献４】Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.  2002,  12,  2341-2344
【非特許文献５】J.  Org.  Chem.  2008,  73,  569-577
【非特許文献６】Angew.  Chem.  Int.  Ed.  2005,  44,  1854-1856
【非特許文献７】Bioorg.  Med.  Chem.  2008,  16,  428-436
【非特許文献８】Bioorg.  Med.  Chem.  2008,  16,  5123-5133
【非特許文献９】Nucleic  Acids  Symposium  Series  No.  52  557-558
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、抗菌活性を有する化合物を提供することである。より好ましくは、ＭｒａＹの作用を阻害することによって抗菌活性を示す抗菌ヌクレオシド化合物、特にＭｒａＹ阻害剤であるＭｕｒａｙｍｙｃｉｎの新規誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2012096997.tif 000002
【００１４】
（式中、Ｒ１はＣ６−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニルまたはＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールであり、
Ｒ２は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ５は水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、
Ｒ６は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ７Ｒ８−ＣＯ（＝Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基であり、ならびに
Ｒ９は水素または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、または複素環アルキルである。）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目２）
Ｒ１がＣ１１−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、Ｃ３−Ｃ２０アルキニルまたはＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールである項目１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目３）
Ｒ１がＣ１１−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、またはＣ１−Ｃ１０アルキル、もしくはＣ２−Ｃ１０アルケニルで置換されているアリールである項目１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目４）
Ｒ１がＣ１１−Ｃ２０アルキル、またはＣ９−Ｃ２０アルケニルである項目１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目５）
Ｒ２が水素、低級アルキル、炭素環式基、または炭素環アルキルである項目１〜４のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目６）
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、または置換もしくは非置換の複素環式基である項目１〜５のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目７）
Ｒ５が水素である項目１〜６のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目８）
Ｒ６が水素、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ７Ｒ８−ＣＯ（＝Ｏ）Ｒ９である項目１〜７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目９）
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、または置換もしくは非置換の複素環式基である項目１〜８のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１０）
Ｒ９が水素である項目１〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１１）
項目１〜１０のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（項目１２）
ＭｒａＹ阻害作用を有する項目１１に記載の医薬組成物。
（項目１３）
抗菌活性を有する項目１１に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１５】
本発明に係る化合物は、細胞内移行性が良く、強い抗菌活性を示す。また本発明に係る化合物は、血中のエステラーゼ等の酵素に耐性を有する。また好ましい化合物は、ＭｒａＹの阻害作用を有する。また好ましい化合物は、ＶＲＥおよびＭＲＳＡなどの耐性菌にも有効である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される全ての専門用語および科学技術用語は、特に言及しない限り、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【００１７】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
【００１８】
「アルキル」とは、炭素原子数１〜８の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルが挙げられる。
【００１９】
「低級アルキル」とは、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびイソヘキシル等が挙げられる。
【００２０】
「置換もしくは非置換の低級アルキル」は置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００２１】
ここで置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノ、イミノ、グアニジノ、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロからなる群である。
【００２２】
「低級アルコキシ」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルコキシ低級アルコキシ」、「低級アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル」、「低級アルコキシイミノ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルホニルオキシ」「低級アルキルスルファモイル」、および「低級アルキルスルフィニル」の低級アルキル部分も上記「低級アルキル」と同様である。
【００２３】
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等を包含する。
【００２４】
「低級アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
【００２５】
「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等を包含する。
【００２６】
具体的に「シクロアルキル」とは炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは炭素数４〜８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
【００２７】
具体的に「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
【００２８】
具体的に「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
【００２９】
具体的に「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される２個以上の環状基が縮合した基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
【００３０】
「Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリール」とは、その数の範囲の炭素数を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルで置換されているアリールであり、アリール部分は、上記「アリール」と同様である。好ましい態様としては、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルまたはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているフェニルである。さらに好ましい態様としては、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＣ２−Ｃ１０アルケニルで置換されているフェニルである。
【００３１】
「炭素環アルキル」の炭素環部分も上記「炭素環式基」と同様である。
【００３２】
「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロアリール、非芳香族複素環式基、２環の縮合複素環式基、３環の縮合複素環式基等の複素環式基を包含する。
【００３３】
具体的に「ヘテロアリール」とは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の５〜６員の芳香族環式基が挙げられる。
【００３４】
具体的に「非芳香族複素環式基」とは、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル等が挙げられる。
【００３５】
具体的に「２環の縮合複素環式基」とは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル、チエノチエニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル等が挙げられる。
【００３６】
具体的に「３環の縮合複素環式基」とは、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、テトラヒドロカルバゾリル等が挙げられる。
【００３７】
「複素環式基」の好ましい態様としては５〜６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。
【００３８】
「置換もしくは非置換の炭素環式基」および「置換もしくは非置換の複素環式基」の置換基としては、低級アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基が挙げられる。
【００３９】
「複素環アルキル」の複素環部分も上記「複素環式基」と同様である。
【００４０】
「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物（例えば、アルコール（例：エタノール）和物）、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
【００４１】
製薬上許容されるプロドラッグとしては、当該分野において公知の任意の形態を採用することができる。プロドラッグは生体の代謝機構を逆手にとり、もとのままの形では薬作用を示さないかまたは非常に弱い活性を示すのみであるが、生体内で代謝されることで、初めて薬理活性を示すか薬理活性が増大されるように修飾されているもののことをいう。塩、溶媒和物などのほか、エステル、アミドなどもプロドラッグの一例として挙げることができる。
【００４２】
本発明の化合物は製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウムまたはカルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等）、および有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【００４３】
また、本発明の化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（ケト−エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体および回転異性体等）やラセミ体を含むものである。
【００４４】
本発明に係る化合物の特徴の一つは、式（Ｉ）におけるＲ１に対して、Ｃ６−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニルまたはＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールを適用することにより細胞内移行性や抗菌活性等を改善した点である。
【００４５】
Ｒ１の好ましい態様は、Ｃ１１−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、Ｃ３−Ｃ２０アルキニルまたはＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールである。
【００４６】
Ｒ１のより好ましい態様は、Ｃ１１−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、またはＣ１−Ｃ１０アルキル、もしくはＣ２−Ｃ１０アルケニルで置換されているアリールである。
【００４７】
Ｒ１のさらに好ましい態様は、Ｒ１がＣ１１−Ｃ２０アルキル、またはＣ９−Ｃ２０アルケニルである。
【００４８】
（本発明の化合物の製造法）
本発明の化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
【００４９】
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
【００５０】
原料化合物は、市販の化合物であるか、非特許文献５または６に記載されたもの、このほか本明細書において記載されたものならびに本明細書において他に引用された文献に記載されるものならびに他に公知の化合物を利用することができる。
【００５１】
本発明の化合物の中には、互変異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００５２】
本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【００５３】
また、本発明の化合物およびその製薬上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物（水和物ないし溶媒和物）の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
【００５４】
本発明の化合物の例は、実施例において種々列挙されており、当業者はこれらを参考にして、本発明の例示されていない化合物をも製造、使用することができる。
【００５５】
本発明の化合物の代表的な一般合成法を以下に示す。実施例に記載の化合物は、概ねこれらに従って合成したが、特にこれらの方法に限定はされるものではない。化合物の製造にあたり利用可能な反応溶媒、塩基、還元剤等を下記に記載した。下記一般合成法においては、それらの中でも好ましいものを提示したが、特にそれらに限定されるものではない。
（１）反応溶媒：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等。
（２）塩基：金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、２，６−ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓｅｃ−ＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ））等。
（３）還元剤：H2雰囲気下で使用するPd炭素などの担持金属、水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素リチウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ボラン錯体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、シアン化水素化ほう素ナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−ＡｌＴＭ）、水素化アルミニウムリチウム等。
【００５６】
本発明に係る化合物（Ｉ）は、下記方法により製造することができる。
【００５７】
一般合成例Ａ−１：化合物（Ａ３）の合成
【００５８】
【化２】
2012096997.tif 000003
【００５９】
（式中、Ｒa1、Ｒa２、Ｒa３、Ｒa４およびＲa５は、各々独立して置換もしくは非置換の低級アルキルであり、Pｇ１およびＰｇ２は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基などのアミノ保護基であり、Ｐｇ３は、メチル（Ｍｅ）基、エチル（Ｅｔ）基、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）基などのカルボキシ保護基であり、その他の各記号は前記と同義）
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物（Ａ１）をトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、水、またはこれらの混合溶液中、Ｂａ（ＯＨ）２などの塩基と、０℃〜１５０℃、好ましくは０℃以下で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ａ２）を得ることができる。
【００６０】
第二工程
化合物（Ａ２）を、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、Ｐｇ３ＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ３とルイス酸（フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）など）、好ましくは、ＢＦ３・ＯＥｔ２の存在下で、０℃〜１５０℃、好ましくは０℃以下で０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ａ３）を得ることができる（J. Org. Chem. 2008, 73, 569.参照）。
【００６１】
一般合成例Ａ−２：化合物（Ａ５）の合成
【００６２】
【化３】
2012096997.tif 000004
【００６３】
（式中、Ｐｇ４は、Ｔｒｏｃ基（Ｔｒｏｃ＝２,２,２−トリクロロエトキシカルボニルを示す）、ｔ−Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基などのアミノ保護基であり、その他の各記号は前記と同義）
第一工程
化合物（Ａ３）をテトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール−水等の混合溶媒中、例えばH2雰囲気下でPd炭素などの金属を用いる還元条件下で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、Ｐｇ２基のみを脱保護し、化合物（Ａ４）を得ることができる。
【００６４】
第二工程
化合物（Ａ４）をトルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、Ｐｇ４ＨＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯで示されるアミノアルデヒドと、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）などの還元剤および酢酸などの弱酸の存在下で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間、還元的アミノ化反応に付すことにより、化合物（Ａ５）を得ることができる。
【００６５】
一般合成法Ａ−３：化合物（Ａ７）の合成
【００６６】
【化４】
2012096997.tif 000005
【００６７】
（式中、各記号は前記と同義）
第一工程
化合物（Ａ５）をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール−水等の混合溶媒中、例えば亜鉛などの金属およびＮＨ４Ｃｌなどを用いた還元条件下で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ａ６）を得ることができる。
【００６８】
第二工程
化合物（Ａ６）をトルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロカルボジイミド、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホニッククロリドなどの縮合剤の存在下で、０℃〜１５０℃、好ましくは０℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間、ギ酸と縮合反応に付すことにより、化合物（Ａ７）を得ることができる。
【００６９】
一般合成法Ａ−４：化合物（Ａ８）の合成
【００７０】
【化５】
2012096997.tif 000006
【００７１】
（式中、各記号は前記と同義）
化合物（Ａ７）をトルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、Ｅｔ３Ｎなどの塩基存在下で、トリホスゲンと−８０℃〜５０℃、好ましくは−７８℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ａ８）を得ることができる。
【００７２】
一般合成法Ｂ−１：化合物（Ｂ２）の合成
【００７３】
【化６】
2012096997.tif 000007
【００７４】
（式中、Ｐｇ５は、アセチル（Ａｃ）基、ｔ−Ｂｏｃ基などのヒドロキシ保護基であり、その他の各記号は前記と同義）
化合物（Ｂ１）をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール−水等の混合溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ｂ２）を得ることができる。
【００７５】
一般合成法Ｂ−２：化合物（Ｂ３）の合成
【００７６】
【化７】
2012096997.tif 000008
【００７７】
（式中、各記号は前記と同義）
化合物（Ｂ２）をテトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの溶媒中、例えば２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシラジカルおよびリン酸緩衝液の存在下で、亜塩素酸ナトリウムを用いる酸化条件下で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ｂ３）を得ることができる。
【００７８】
一般合成法Ｃ：化合物（Ｂ１）のR３が
【００７９】
【化８】
2012096997.tif 000009
【００８０】
（式中、Ｔｃｅｓは、２,２,２−トリクロロエトキシスルホニルを示す）
である場合の、化合物（Ｃ８）の合成法
一般合成法Ｃ−１：化合物（Ｃ４）の合成
【００８１】
【化９】
2012096997.tif 000010
【００８２】
（式中、Ｒｃ１は置換もしくは非置換の低級アルキルであり、Ｐｇ６は、ｔ−Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基などのアミノ保護基であり、その他の各記号は前記と同義）。
【００８３】
第一工程
化合物（Ｃ１）をトルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ等の溶媒中、ＫＨＣＯ３などの塩基存在下で、ＲＣ１−Ｘ１（Ｘ１は、ハロゲンまたは適切な脱離基を示す）と０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ｃ２）を得ることができる。
【００８４】
第二工程
化合物（Ｃ２）をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水などの溶媒中、ＬｉＢＨ４などの還元剤と、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で０．１時間〜４８時間、好ましくは１２時間〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｃ３）を得ることができる。
【００８５】
第三工程
化合物（Ｃ３）をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水などの溶媒中、ハロゲン化スルファモイルと、−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ｃ４）を得ることができる。
【００８６】
一般合成法Ｃ−２：化合物（Ｃ５−ｄ）および（Ｃ５−ｕ）の合成
【００８７】
【化１０】
2012096997.tif 000011
【００８８】
（式中、各記号は前記と同義）
化合物（Ｃ４）をトルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ロジウム触媒、塩基およびジアセトキシヨードベンゼン、ジピバロイルオキシヨードベンゼン、ヨードソベンゼンなどの存在下で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ｃ５−ｄ）および（Ｃ５−ｕ）の混合物を得ることができる。
【００８９】
一般合成法Ｃ−３：化合物（Ｃ７）の合成
【００９０】
【化１１】
2012096997.tif 000012
【００９１】
（式中、Ｔｃｅｓは、２,２,２−トリクロロエトキシスルホニルを示し、Ｒｃ２は置換もしくは非置換の低級アルキルであり、その他の各記号は前記と同義）
第一工程
化合物（Ｃ５−ｕ）を酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水などの溶媒中、塩化水素などの酸存在下で、−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ｃ６）を得ることができる。
【００９２】
第二工程
化合物（Ｃ６）をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水などの溶媒中、ＲＣ２−Ｃ（＝ＮＴｃｅｓ）Ｘ（ここで、Ｘはハロゲンを示す）と、塩基存在下で−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ｃ７）を得ることができる。
【００９３】
一般合成法Ｃ−４：化合物（Ｃ９）の合成
【００９４】
【化１２】
2012096997.tif 000013
【００９５】
（式中、Ｔｃｅｓは、２,２,２−トリクロロエトキシスルホニルを示し、Ｒｃ２は置換もしくは非置換の低級アルキルであり、Ｐｇ５は、Ａｃ基などのヒドロキシ保護基であり、その他の各記号は前記と同義）
第一工程
化合物（Ｃ７）を酢酸エチル、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒中、塩基存在下で、ＨｇＢｒ２などの金属ハロゲン化物と、−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ｃ８）を得ることができる。
【００９６】
第二工程
化合物（Ｃ８）をトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒中、酸性条件下、Ｂｕ４ＮＯＰｇ５で示されるような４級アンモニウム塩と−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ｃ９）を得ることができる。
【００９７】
一般合成法D：化合物（Ｂ２）のＲ６が
【００９８】
【化１３】
2012096997.tif 000014
【００９９】
（式中、各記号は前記と同義）
である場合の、化合物（D３）の合成法
【０１００】
【化１４】
2012096997.tif 000015
【０１０１】
（式中、Ｐｇ７は、ｔ−Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基などのアミノ保護基であり、その他の各記号は前記と同義）
第一工程
化合物（Ｄ１）をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール−水等の混合溶媒中、例えばPd炭素などを触媒とする水素添加反応条件下で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ｄ２）を得ることができる。
【０１０２】
第二工程
化合物（Ｄ２）を以下の式：
【０１０３】
【化１５】
2012096997.tif 000016
【０１０４】
（Ｘ２は、ハロゲンまたは適切な脱離基を示す）
を有する化合物と、酢酸エチル、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒中、ＨｇＢｒ２などの金属ハロゲン化物の存在下、−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ｄ３）を得ることができる。
【０１０５】
一般合成法E：化合物（Ｉ）の合成
【０１０６】
【化１６】
2012096997.tif 000017
【０１０７】
（式中、各記号は前記と同義）
第一工程
化合物（Ｂ３）、Ｒ２−ＮＨ２で示されるアミン、Ｒ１−ＣＨＯで示されるアルデヒドおよび化合物（Ａ８）を、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール−水等の混合溶媒中、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間で混合すること（いわゆる、Ｕｇｉ反応）により、化合物（Ｅ１）を得ることができる。
【０１０８】
第二工程
化合物（Ｅ１）を例えば亜鉛などの金属およびリン酸緩衝液の存在下で０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。
【０１０９】
上記すべての工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  Theodora  W  Green (John  Wiley  &  Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
【０１１０】
また、上記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。
【０１１１】
（好ましい実施形態）
本発明の好ましい実施形態を、以下に例示する。各記号は上記記載と同義である。
【０１１２】
本発明に係る化合物のうち、以下の化合物が好ましい。
【０１１３】
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目１と同義である。
【０１１４】
一般式（Ｉ）：
【０１１５】
【化１７】
2012096997.tif 000018
【０１１６】
において、
（Ａ１）
（Ａ１−１）Ｒ１としては、Ｃ６−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニルまたはＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールである基が挙げられる。
【０１１７】
（Ａ１−２）Ｒ１として好ましくは、Ｃ１１−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、Ｃ３−Ｃ２０アルキニルまたはＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールである基が挙げられる。
【０１１８】
（Ａ１−３）Ｒ１としてさらに好ましくは、Ｃ１１−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、またはＣ１−Ｃ１０アルキル、もしくはＣ２−Ｃ１０アルケニルで置換されているアリールである基が挙げられる。
【０１１９】
（Ａ１−４）Ｒ１として最も好ましくは、Ｃ１１−Ｃ２０アルキル、またはＣ９−Ｃ２０アルケニルである基が挙げられる。
【０１２０】
（Ａ２）
（Ａ２−１）Ｒ２としては、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、または複素環アルキルである基が挙げられる。
【０１２１】
（Ａ２−２）Ｒ２として好ましくは、水素、低級アルキル、炭素環式基、または炭素環アルキルである基が挙げられる。
【０１２２】
（Ａ２−３）Ｒ２としてさらに好ましくは、水素が挙げられる。
【０１２３】
（Ａ３）
（Ａ３−１）Ｒ３およびＲ４としては、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基である基が挙げられる。
【０１２４】
（Ａ３−２）Ｒ３およびＲ４として好ましくは、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、または置換もしくは非置換の複素環式基である基が挙げられる。
【０１２５】
（Ａ５）
（Ａ５−１）Ｒ５としては、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである基が挙げられる。
【０１２６】
（Ａ５−２）Ｒ５として好ましくは、水素が挙げられる。
【０１２７】
（Ａ６）
（Ａ６−１）Ｒ６としては、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ７Ｒ８−ＣＯ（＝Ｏ）Ｒ９である基が挙げられる。
【０１２８】
（Ａ６−２）Ｒ６として好ましくは、水素、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ７Ｒ８−ＣＯ（＝Ｏ）Ｒ９である基が挙げられる。
【０１２９】
（Ａ７）
（Ａ７−１）Ｒ７およびＲ８としては、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基である基が挙げられる。
【０１３０】
（Ａ７−２）Ｒ７およびＲ８として好ましくは、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、または置換もしくは非置換の複素環式基である基が挙げられる。
【０１３１】
（Ａ９）
（Ａ９−１）Ｒ９としては、水素または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、または複素環アルキルである基が挙げられる。
【０１３２】
（Ａ９−２）Ｒ９として好ましくは、水素が挙げられる。
【０１３３】
本発明の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の置換基の組み合わせが以下のものである化合物が好ましい：
Ｒ１は（Ａ１−１）〜（Ａ１−４）のうちのいずれかであり、
Ｒ２は（Ａ２−１）〜（Ａ２−３）のうちのいずれかであり、
Ｒ３は（Ａ３−１）〜（Ａ３−２）のうちのいずれかであり、
Ｒ４は（Ａ３−１）〜（Ａ３−２）のうちのいずれかであり、
Ｒ５は（Ａ５−１）〜（Ａ５−２）のうちのいずれかであり、
Ｒ６は（Ａ６−１）〜（Ａ６−２）のうちのいずれかであり、
Ｒ７は（Ａ７−１）〜（Ａ７−２）のうちのいずれかであり、
Ｒ８は（Ａ７−１）〜（Ａ７−２）のうちのいずれかであり、
Ｒ９は（Ａ９−１）〜（Ａ９−２）のうちのいずれかである、化合物。
【０１３４】
１つの実施形態では、Ｒ１がＣ６−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニルまたはＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールである基であり；
Ｒ２が水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、他方が、
【０１３５】
【化１８】
2012096997.tif 000019
【０１３６】
であり；
Ｒ７およびＲ８の一方が水素であり、他方が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または
【０１３７】
【化１９】
2012096997.tif 000020
【０１３８】
である化合物が好ましい。
【０１３９】
別の態様として、以下の実施形態もまた、１つの好ましい実施形態であり得る。
【０１４０】
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目１と同義である。
【０１４１】
一般式（ＩＩ）：
【０１４２】
【化２０】
2012096997.tif 000021
【０１４３】
において、
（Ｂ１）
（Ｂ１−１）Ｒ１としては、Ｃ６−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニルまたはＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールである基が挙げられる。
【０１４４】
（Ｂ１−２）Ｒ１として好ましくは、Ｃ１１−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、Ｃ３−Ｃ２０アルキニルまたはＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールである基が挙げられる。
【０１４５】
（Ｂ１−３）Ｒ１としてより好ましくは、Ｃ１１−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、またはＣ１−Ｃ１０アルキル、もしくはＣ２−Ｃ１０アルケニルで置換されているアリールである基が挙げられる。
【０１４６】
（Ｂ１−４）Ｒ１として最も好ましくは、Ｃ１１−Ｃ２０アルキル、またはＣ９−Ｃ２０アルケニルである基が挙げられる。
【０１４７】
（Ｂ２）
（Ｂ２−１）Ｒ２としては、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、または複素環アルキルである基が挙げられる。
【０１４８】
（Ｂ２−２）Ｒ２として好ましくは、水素、低級アルキル、炭素環式基、または炭素環アルキルである基が挙げられる。
【０１４９】
（Ｂ２−３）Ｒ２として好ましくは、水素である。
【０１５０】
（Ｂ３）
Ｒ３およびＲ４としては、Ｒ３またはＲ４の一方が水素であり、他方が以下の表１に記載の置換基である（以下、Ｒ３またはＲ４がＡ−１〜Ａ−２０とする）。
【０１５１】
【表１】
2012096997.tif 000022
【０１５２】
（表における置換基の構造中、「−」は結合線を表わす。）
（Ｂ７）
Ｒ７およびＲ８としては、Ｒ７またはＲ８の一方が水素であり、他方が以下の表２に記載の置換基である（以下、Ｒ７またはＲ８がＢ−１〜Ｂ−１９とする）。
【０１５３】
【表２】
2012096997.tif 000023
【０１５４】
（表における置換基の構造中、「−」は結合線を表わす。）
本発明の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４、ならびに、Ｒ７およびＲ８の組み合わせが以下のものである化合物が好ましい：
Ｒ１は（Ｂ１−１）〜（Ｂ１−４）のうちのいずれかであり、
Ｒ２は（Ｂ２−１）〜（Ｂ２−３）のうちのいずれかであり、
Ｒ３およびＲ４は（Ｂ３）のうちのいずれか（すなわち、一方が水素、他方がＡ−１〜Ａ−２０のいずれか）である、化合物。
【０１５５】
Ｒ７およびＲ８は（Ｂ７）のうちのいずれか（すなわち、一方が水素、他方がＢ−１〜Ｂ−１９のいずれか）である、化合物。
【０１５６】
（医薬）
本発明の化合物またはその製薬上許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用される。
【０１５７】
本発明に係る化合物は、核酸系抗生物質である。本発明化合物はスペクトルの広い抗菌活性を有し、人を含む各種哺乳動物における病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、敗血症、腎炎、胆嚢炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、日和見感染等の予防又は治療のために使用され得る。
【０１５８】
本発明に係る化合物は、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎ブドウ球菌（ＰＲＳＰ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）等を含むグラム陽性菌に対して高い抗菌活性を示す。また、緑膿菌、大腸菌、インフルエンザ菌等を含むグラム陰性菌に対しても抗菌活性を示す。ＭｒａＹの阻害作用を有する化合物は、β−ラクタム系抗生物質の標的よりも生合成経路において上流の位置で作用するため、β−ラクタム系抗生物質に耐性を有する菌、例えばβ−ラクタム耐性緑膿菌に対しても有効性が期待される。
【０１５９】
本発明に係る化合物は、細胞内移行性が良好であり、強い抗菌活性を示す。さらに、既存の核酸系抗生物質の中で長鎖アルキル鎖を有する化合物として、ｍｕｒａｙｍｙｃｉｎが知られているが、このアルキル鎖はエステル結合を介しているため、血中のエステラーゼ等の酵素によって切断され、血中濃度が低下することが予想される。一方、本発明に係る化合物はエステル結合を介さずアルキル鎖が導入されているため、血中のエステラーゼ等の酵素に耐性を有する。このことから血中半減期の延長に伴うｉｎ  ｖｉｖｏ活性の向上が期待される。さらに、本発明に係る化合物は、代謝安定性が高い、溶解度が高い、経口吸収性が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、半減期が長い等の利点も有し、優れた医薬品となりうる。
【０１６０】
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１μｇ〜１ｇ／日であり、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／日であり、非経口投与の場合には通常１μｇ〜１０ｇ／日であり、好ましくは０．１〜２ｇ／日である。投与回数は、１日１回または分割して投与するのが好ましい。
【０１６１】
投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが好ましく、経口または例えば、直腸内、口腔内、皮下、筋肉内、静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤等がある。経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。また、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニット等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。
【０１６２】
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤からなる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
【０１６３】
局所製剤は、活性化合物を１種もしくはそれ以上の媒質、例えば鉱油、石油、多価アルコール等または局所医薬製剤に使用される他の基剤中に溶解または懸濁させて調製する。
腸内投与のための製剤は、通常の担体、例えばカカオ脂、水素化脂肪、水素化脂肪カルボン酸等を用いて調製し、座剤として提供される。
【０１６４】
本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、細胞内移行性が向上するため、強い抗菌活性を有するという点、および血中のエステラーゼ等の酵素に耐性である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
【０１６５】
以下、実施例により、本発明の構成をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。以下において使用した試薬類は、特に言及した場合を除いて、市販されているものを使用した。
【実施例】
【０１６６】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【０１６７】
実施例中、各略号の意味は以下の通りである。
Ｍｅ  メチル
Ｅｔ  エチル
ｉＰｒ、Ｐｒｉ  イソプロピル
ｔＢｕ  ｔ−ブチル
Ｐｈ  フェニル
Ｂｎ  ベンジル
Ａｃ  アセチル
Ｂｏｃ  ｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ  ベンジルオキシカルボニル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
実施例１  (2S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタン-1-スルファメート(化合物（1）)の合成
【０１６８】
【化２１】
2012096997.tif 000024
【０１６９】
Z-Orn(Boc)-OH(50.0 g, 136 mmol)および炭酸水素カリウム(27.3 g, 272 mmol)が懸濁したDMF (1.4 L)溶液にヨードメタン(17.0mL, 272 mmol)を加え、室温で10時間処理した。生成した混合物は減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機相を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製メチルエステル体のエタノール(1.5L)溶液に、水素化ホウ素リチウム (3.6 g, 164 mmol)を加えて、0℃で24時間処理した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと1 M 塩酸で分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、アルコール体を得た。
塩化スルファモイル(683mmol)のアセトニトリル溶液 (1.5 L)を0℃に冷却した後、上記アルコール化合物およびトリエチルアミン (96 mL, 690 mmol) が混合したN,N’-ジメチルアセトアミド(100 mL)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温まで加温した後、さらに10時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルによる結晶化により精製し、化合物(1)(38.9g, 90.1 mmol, 3工程で66%)を白色固体として得た。 [α]22D −17.3 (c 1.08,MeOH); 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 7.48 (br s, 2H,NH2-スルファメート), 7.34 (m, 6H, CH2Ph およびNH-Cbz),6.79 (br s, 1H, NH-Boc, JNH-Cbz,1 = 5.5 Hz), 5.01 (d,2H, CH2Ph, J = 12.0 Hz), 3.90 (d, 2H, H-1, J1,NH-Cbz= 5.5 Hz), 3.67 (m, 1H, H-2), 2.87 (m, 2H, H-5, J5,4 = 6.0Hz), 1.44 (m, 2H), 1.35 (m, 11H, H-4, tBu); 13C NMR(DMSO−d6, 100 MHz) δ 154.3, 154.0, 135.5, 126.8, 126.2,126.1, 75.8, 68.5, 63.7, 48.0, 37.3, 26.7, 26.3, 24.3; FABMS-LR m/z 432[(M+H)+]; FABMS-HR C18H30N3O7Sの計算値432.5117, 実測値432.1799.; mp 100℃。
【０１７０】
実施例２  (4S,5S)-5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-2,2-ジオキソ-1,2,3-オキサチアジナン(化合物（2）)および(4R,5S)-5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-2,2-ジオキソ-1,2,3-オキサチアジナン(化合物（3）)の合成
【０１７１】
【化２２】
2012096997.tif 000025
【０１７２】
化合物（1）(10.0 g, 23.3 mmol)、酸化マグネシウム(2.8 g, 70 mmol)、ジアセトキシヨードベンゼン(12.0 g,37.3 mmol)が懸濁したジクロロメタン溶液中に、ビス[ロジウム(α,α,α’,α’-テトラメチル-1,3-ベンゼンジプロピオン酸)](1.11 g,2.3 mmol)を加え、40℃で4時間処理した。不溶物をセライトにてろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。アミノシリカゲル(6×20, 25% 酢酸エチル−ヘキサン)により触媒を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(6×20,0.3% メタノール―クロロホルム)で精製し、化合物（2）(3.15 g, 7.34 mmol, 32%) および化合物（3）(1.57g, 3.66 mmol, 16%)を白色固体として得た。
化合物（2）のデータ：[α]22D −28.8 (c 1.17, MeOH); mp 155-157℃; 1HNMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 7.57 (d, 1H, NH-3, JNH-3,4= 8.0 Hz), 7.42 (d, 1H, NH-Cbz, JNH-Cbz,4 = 8.0 Hz),7.34 (m, 5H, フェニル), 6.80 (br s, 1H, NH-Boc), 5.05 (s, 2H, CH2Ph),4.36 (dd, 1H, H-6a, J6a,6b = 8.4, J6a,5 =4.0 Hz), 4.17 (t, 1H, H-6b, J6b,6a = 8.4, J6b,5= 8.4 Hz), 3.59 (m, 1H, H-5, J5,6a = 4.0, J5,6b= 8.4 Hz), 3.41 (m, 1H, H-4), 3.02 (m, 1H, H-2’a), 2.88 (m, 1H, H-2’b), 1.79(m, 1H, H-1’a), 1.44 (m, 1H, H-1’b); 13C NMR (DMSO−d6,100 MHz) δ 156.2, 156.0, 137.1, 128.9, 128.4, 128.3, 78.1, 71.7, 66.4, 56.5,47.8, 36.8, 28.8; FABMS-LR m/z 452 [(M+Na)+]; FABMS-HR C18H27N3NaO7Sの計算値452.1467, 実測値452.1448.; 元素分析 C18H27N3O7Sの計算値:C, 50.34; H, 6.34; N, 9.78; S, 7.47. 実測値C, 50.35; H, 6.28; N, 9.70; S, 7.56。
化合物（3）のデータ：[α]22D −30.4 (c 0.32, MeOH); mp 134-135℃; 1HNMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 7.37 (m, 6H, フェニルおよびNH-Cbz), 6.91 (br s,1H, NH-Boc), 6.83 (d, 1H, NH-3, J =11 Hz), 5.07 (s, 2H, CH2Ph),4.63 (d, 1H, H-6a, J6a,6b = 12 Hz), 4.44 (d, 1H, H-6b, J6b,6a= 12 Hz), 3.81 (m, 1H, H-4, J = 5.4 Hz), 3.72 (d, 1H, H-5, J5-NH= 8.0 Hz), 2.94 (d, 2H, H-2’a, J = 5.9 Hz), 1.55 (m, 2H, H-2’b); 13CNMR (DMSO−d6, 100 MHz) δ 156.8, 156.7, 137.3, 129.4, 129.0,128.6, 79.0, 77.0, 56.3, 45.4, 36.6, 31.5, 29.0; FABMS-LR m/z 430 [(M+H)+];FABMS-HR C18H28N3O7Sの計算値 430.4958, 実測値452.1642。
【０１７３】
実施例３  (4S,5S)-5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-2,2-ジオキソ- 1,2,3-オキサチアジナン(化合物（3’）)の合成
【０１７４】
【化２３】
2012096997.tif 000026
【０１７５】
化合物（3）(50 mg, 0.12 mmol)を4M 塩化水素―酢酸エチル溶液で1時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(3mL)中に懸濁した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (3 mL)およびN-ベンジルオキシカルボニルクロロホルメート(18.3 μl, 0.13mmol)にて、1時間処理した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルムよりより結晶化し、化合物（3’）(41mg, 0.089 mmol, 2 工程で76%)を無色の結晶として得た。[α]22D −27.8 (c0.46, MeOH); mp 134-135℃; 1H NMR (DMSO−d6, 500MHz) δ 7.59 (br d, 1H, NH-3, JNH,4 = 10.0 Hz), 7.43(d, 1H, NH-5, JNH,5 = 8.2 Hz), 5.07 (s, 2H, CH2Ph),5.00 (s, 2H, CH2Ph), 4.37 (dd, 1H, H-6a, J6a,5= 4.5, J6a,6b = 11.0 Hz), 4.18 (t, 1H, H-6b, J6b,5= 11.0, J6b,6a = 11.0 Hz), 3.60 (ddd, 1H, H-5, J5,6a= 4.5, J5,6b = 11.0, J5,6b = 15.0 Hz), 3.43(m, 1H, H-4), 3.10 (ddd, 1H, H-2’a, J2’a,1’a = 4.6, J2’a,1’b= 8.6, J1’a,1’b = 17.0 Hz), 2.96 (ddd, 1H, H-2’a, J2’b,1’a= J2’b,1’b = 7.6, J1’a,1’a = 17.0 Hz), 1.84(m, 1H, H-1’a), 1.50 (m, 1H, H-1’b); 13C NMR (DMSO−d6,100 MHz) δ 156.2, 156.0, 137.4, 136.8, 128.6, 128.6, 128.1, 128.0, 71.4, 66.1,65.4, 56.2, 47.6, 36.9, 30.6; FABMS-LR m/z 464 [(M+H)+];FABMS-HR C21H26N3O7Sの計算値 464.5120, 実測値464.1484.;元素分析 C21H25N3O7Sの計算値  1/2H2O:C, 53.89; H, 5.49; N, 8.98; S, 6.85. 実測値C, 53.74; H, 5.28; N, 8.86; S 6.98。
【０１７６】
実施例４  (4S,5S)-5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-{2-[S-メチル- N-(2,2,2-トリクロロエトキシ -スルホニル)イソチオウレイド]}エチル-2,2-ジオキソ-1,2,3-オキサチアジナン(化合物（4）)の合成
【０１７７】
【化２４】
2012096997.tif 000027
【０１７８】
化合物（3）(100mg, 0.23 mmol)を4M 塩化水素―酢酸エチル溶液(10 mL)で、室温で3時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(3mL)中に懸濁した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (3 mL)およびN-ベンジルオキシカルボニルクロロホルメート(18.3 μl, 0.13 mmol)にて、1時間処理した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2×2cm, 2.4% アセトン−クロロホルム)で精製し、化合物（4）(163 mg, 0.23 mmol, 2 工程で定量的収率)を白色泡状物質として得た。[α]22D −19.9 (c 1.02, CHCl3); 1HNMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 8.33 (br t, 1H, NH-イソチオウレア, JNH,CH2= 5.6 Hz), 7.64 (br d, 1H, NH-4, JNH,4 = 10.0 Hz),7.47 (d, 1H, NH-5, JNH,5 = 8.8 Hz), 5.03 (d, 2H, CH2Ph,J = 12.8 Hz), 4.67 (s, 2H, CH2Cl3), 4.38(dd, 1H, H-6a, J6a,5 = 5.2, J6a,5 = 11.8Hz), 4.20 (t, 1H, H-6b, J6b,5 = 11.8, J6b,6a= 11.8 Hz), 3.60 (dddd, 1H, H-5, J5,6a = 5.2, J5,6b= 11.8 Hz), 3.45 (m, 2H, H-4 およびH-1’), 3.33 (m, 2H, H-5), 1.98 (m, 1H, H-2’a),1.62 (m, 1H, H-2’a); 13C NMR (DMSO−d6, 100 MHz) δ168.0, 156.3, 137.1, 129.0, 128.5, 128.4, 128.1, 94.8, 78.0, 71.7, 66.3, 56.8,47.7, 40.0, 29.5, 14.8; FABMS-LR m/z 613 [(M+H)+]; FABMS-HR C17H24N4O8S3の計算値612.9823, 実測値612.9828。
【０１７９】
実施例５  (4S)-4-(2-アセトキシ-1S-ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル-2-N-(2,2,2-トリクロロエトキシスルホニル)-イミノテトラヒドロピリミジン(化合物（５）)の合成
【０１８０】
【化２５】
2012096997.tif 000028
【０１８１】
化合物（4）(1.03 g, 1.23 mmol) の酢酸エチル(15 mL)溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)および 臭化水銀 (725mg, 2.0 mmol)を加え、室温で2時間処理した。不溶物をセライトにてろ別し、ろ液を酢酸エチルと1M 塩酸で分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣のアセトニトリル(20mL)溶液に酢酸 (106 μL, 1.84 mmol)およびテトラブチルアンモニウムアセタート (1.01 g, 3.36 mmol)を加え、4時間処理した。混合液を減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル(15 ml)および0.4 M 塩酸(15 ml)に懸濁させ、１時間激しく撹拌した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3×12cm, 40% AcOEt−ヘキサン)で精製し、化合物（5）(750 mg, 1.38 mmol, 2 工程で82%)を白色泡状物質として得た。[α]22D −0.62 (c 1.03, CHCl3); 1HNMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 7.81 (br d, 2H, NH-1,3, JNH-1,6= JNH-3,4 = 12.0 Hz), 7.50 (br d, 1H, NH-Cbz, J= 12.0 Hz), 7.34 (m, 5H, フェニル), 5.02 (d, 2H, CH2Ph, J= 13.0 Hz), 4.56 (s, 2H, CH2Cl3), 4.17 (dd, 1H,H-2’a, J2’a,1’ = 3.0, J2’a,2’b = 11.0 Hz),3.99 (dd, 1H, H-2’b, J2’b,1’ = 3.0, J2’b,2’a= 11.0 Hz), 3.76 (m, 1H, H-1’a), 3.47 (m, 1H, H-4), 3.23 (m, 2H, H-6), 1.96 (s,3H, OAc), 1.74 (m, 2H, H-5); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ170.6, 156.6, 153.8, 137.2, 128.6, 128.1, 127.9, 95.0, 77.3, 65.8, 63.7, 52.0,49.4, 36.4, 20.8, 20.5;
FABMS-LR m/z545 [(M+H)+]; FABMS-HR C18H24Cl3N4O7Sの計算値544.0431, 実測値545.0424。
【０１８２】
実施例６  (4S)-4-(1S-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ)エチル-2-N-(2,2,2-トリクロロエトキシスルホニル)イミノテトラヒドロピリミジン(化合物（６）)の合成
【０１８３】
【化２６】
2012096997.tif 000029
【０１８４】
化合物（5）(53.2 mg, 0.098 mmol)のエタノール (20 mL）溶液に炭酸カリウム (138 mg, 1.00 mmol)を加え、0℃で45分処理した。反応混合物を酢酸(114 μL, 2.0 mmol)にて中和し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1×6 cm, 1% メタノール−クロロホルム)で精製し、化合物（6）(49.0mg, 0.097 mmol, 定量的収率)を白色泡状物質として得た。 [α]22D −4.43 (c 1.15,MeOH); 1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 7.81 (br s, 1H,NH-6), 7.65 (br s, 1H, NH-4), 7.31 (m, 5H,  フェニル), 7.26 (brd, 1H, NH-Cbz, JNH-Cbz,1’ = 9.0 Hz), 5.01 (s, 2H, CH2Ph),4.93 (br s, 1H, OH), 4.56 (s, 2H, CH2Cl3), 3.53 (m,1H, H-1’), 3.49 (m, 2H, H-4およびH-2’), 3.24 (m, 1H, H-6a), 3.19 (m, 1H, H-6b),1.72 (m, 1H, H-5a), 1.67 (m, 1H, H-5b); 13C NMR (DMSO−d6,125 MHz) δ 156.6, 153.9, 137.2, 128.7, 128.1, 128.0, 95.1, 77.4, 65.8, 61.3,54.8, 50.4, 37.0, 21.1; FABMS-LR m/z 503 [(M+H)+]; FABMS-HR C16H22Cl3N4O6Sの計算値503.0326, 実測値503.0324。
【０１８５】
実施例７  (2S)tert-ブチルN-(メチルチオカルボニル)バリネート(化合物（6’）)の合成
【０１８６】
【化２７】
2012096997.tif 000030
【０１８７】
(2S)tert-ブチルバリネート塩酸塩(1.50 g, 9.0 mmol)の酢酸エチル(50 mL)―飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)の溶液に、メチルクロロチオホルメート(1.0g, 9 mmol)を加え、10分間処理した。有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1×3cm, 11% 酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物（6’）(2.30 g, 9.0 mmol, 定量的収率)を無色油状物として得た。 [α]22D198.34 (c 3.30, CHCl3); 1H NMR (CDCl3−d3,400 MHz) δ 6.18 (br d, 1H, NH, JNH,2 = 8.3 Hz), 4.41(dd, 1H, H-2, J2,3 = 4.1, J2,NH = 8.3 Hz),3.00 (s, 3H, SMe), 2.10 (ddd, 1H, H-3, J3,2 = 4.1, J3,4a= 6.8, J3,4a = 6.8 Hz), 1.43 (s, 9H, tBu),0.90 (d, 3H, H-4a, J4a,3 = 6.8 Hz), 0.85 (s, 3H, H-4b, J4b,3= 6.8 Hz); 13C NMR (DMSO−d6, 100 MHz) δ 170.7,168.0, 82.1, 58.9, 31.6, 27.9, 18.8, 17.4, 12.3; FABMS-LR m/z 248 [(M+H)+];FABMS-HR C11H22NO3Sの計算値 248.362, 実測値248.1327。
【０１８８】
実施例８  (4S)-4-[1S-(3-tert-ブチルバリニロエートウレイド)-2-ヒドロキシ]エチル-2-N-(2,2,2-トリクロロエトキシスルホニル)イミノテトラヒドロピリミジン(化合物（7）)の合成
【０１８９】
【化２８】
2012096997.tif 000031
【０１９０】
化合物（6）(252 mg, 0.50 mmol)のメタノール (10 mL)溶液に、水酸化パラジウム(250 mg)、2,2,2-トリクロロ酢酸(1.63g, 10.0mmol)を加え、水素ガス雰囲気下、室温で35分激しく撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム(1.26 g)にて中和し、不溶物をセライトでろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣、N-メチルモルホリン(340μL, 3.1 mmol)および(S) tert-ブチルN-(メチルチオカルボニル)バリネート（化合物（6’））(370mg, 1.50 mmol)が混合した酢酸エチル(10.0 mL)溶液に、臭化水銀 (540 mg, 1.50 mmol)を加え、室温で3時間処理した。不溶物をセライトでろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5mm×5cm,2% メタノール−クロロホルム)で精製し、化合物（7）(181.0 mg, 0.32 mmol, 64%)を白色泡状物質として得た。 [α]22D −3.19 (c 3.30, CHCl3);
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 7.83 (br s, 1H, NH-6), 7.61 (br s, 1H, NH-4),6.27 (br d, 1H, NHCONH, J = 5.2 Hz), 6.26 (br d, 1H, NHCONH,J = 3.6 Hz), 4.96 (br t, 1H, OH, J = 6.9 Hz), 4.56 (s, 2H, CH2Cl3),3.86 (dd, 1H, H-2’, J2,NH = 6.8, 12, J2,3= 11.4 Hz), 3.65 (m, 1H, H-2’a), 3.55 (ddd, 1H, H-1’, J1’,4 = 4.6, J1’,2’ = 11.4, 16.5 Hz), 3.42 (m, 1H, H-2’b), 3.39(m, 1H, H-4, J4,1’ = 4.6Hz), 3.29 (m, 1H, H-6a), 3.19 (m, 1H, H-6b, J6b,5 = 4.5, J6b,6a= 11.2 Hz), 1.95 (ddd, 1H, H-3-Val, J3a,4 = 8.6, J3a,2= 11.4 Hz), 1.72 (m, 2H, H-5), 1.32 (s, 9H, tBu), 0.85 (d,3H, H-4a-Val, J4a,3 = 8.6 Hz), 0.82 (d, 3H, H-4b-Val, J4b,3= 8.6 Hz);
13C NMR (DMSO−d6, 100 MHz) δ 172.0, 158.1, 153.7, 95.1, 80.4, 77.3, 60.9, 58.7,52.3, 49.8, 36.6, 30.5, 27.9, 20.5, 19.3, 17.9;
FABMS-LR m/z 591 [(M+Na)+]; FABMS-HR C18H32Cl3N5NaO7Sの計算値 590.0981, 実測値591.0882。
【０１９１】
実施例９  ウレアジペプチドカルボン酸(化合物（8）)の合成
【０１９２】
【化２９】
2012096997.tif 000032
【０１９３】
化合物（7）(83.1 mg, 0.146 mmol)および2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシラジカルが混合したアセトニトリル(2 mL) とpH 6.7 リン酸緩衝液 (1.2 mL) の混合溶液に、亜塩素酸ナトリウム(39.6 mg, 0.53 mmol)および5% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液(592μL, 0.53 mmol)を加え、室温で15分、そして40℃で10分処理した。生じた混合物を酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で分配し、有機相を1M 塩酸および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1×3cm, 4% メタノール−クロロホルムおよび0.1% 酢酸)で精製し、化合物（8）(94.0 mg, 0.146 mmol, 定量的収率)を白色泡状物質として得た。[α]22D −1.16 (c 0.83, CHCl3); 1HNMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 7.83 (br s, 1H, NH-3), 7.69(br s, 1H, NH-5), 6.58 (br d, 1H, NH-2-epi-Cap, JNH,2= 9.0 Hz), 6.40 (br d, 1H, NH-2-Val, J NH-2 = 8.7 Hz),4.55 (s, 1H, CH2Cl3), 4.25 (t, 1H, H-2-Val, J2,NH= 8.7, J2,3 = 8.7 Hz), 3.94 (dd, 1H, H-2-epi-Cap, J2,3= 5.0, J2,NH = 9.0 Hz), 3.70 (m, 1H, H-3-epi-Cap, J3,2= 5.0 Hz), 3.30 (m, 1H, H-5a-epiCap), 3.19 (m, 1H, H-5b-epi-Cap),1.95 (dt, 1H, H-3-Val, J3,4a = J3,4b = 6.8,J3,2 = 13.8 Hz), 1.68 (m, 2H, H-4-epi-Cap), 1.39 (s,9H, tBu ), 0.83 (t, 6H, H-4a,b-Val, J4a,3 =J4b,3 = 6.8 Hz);
13C NMR (DMSO−d6, 125MHz) δ 172.4, 171.9, 158.7, 153.6, 95.1, 80.3, 77.3, 58.8, 56.3, 53.5, 38.23,30.6, 27.9, 22.8, 19.3, 18.1;
FABMS-LR m/z581 [(M-H)-]; FABMS-HR C18H29Cl3N5O8Sの計算値582.0802, 実測値582.0790。
【０１９４】
実施例１０  tert-ブチル6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-デオキシ-5-O-[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-デオキシ-2,3-O-(3-ペンチリデン)-β-D-ribo-ペントフラノシル]-ウラシル-1-イル-2,3-O-イソプロピリデン-β-D-glycelo-L-talo-へプトフラヌロネート(化合物（10）)の合成
【０１９５】
【化３０】
2012096997.tif 000033
【０１９６】
化合物（8’）(3.40 g, 4.2 mmol)のテトラヒドロフラン−水 (9:1, 40 mL)溶液に水酸化バリウム八水和物 (1.33 g,4.2 mmol)を0℃で加え、0℃で4時間撹拌した。この反応混合物を0.3 M 塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮した。塩化メチレン(23mL)に溶解した残渣に、tert-ブチル 2,2,2-トリクロロアセトイミダート (1.17 mL, 6.6 mmol)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(66 μL, 0.52 mmol)を加え、0℃で8時間処理した。そしてさらに三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (66 μL, 0.52 mmol)を加え、10時間撹拌した。反応混合物（9）を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3×15 cm, 33%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物（10）(1.38g, 1.63 mmol, 2工程で50%)を白色泡状物質として得た。[α]22D +18.5 (c 3.22,CHCl3);
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.44(br s, 1H, NH-3), 7.31 (m, 6H, フェニルおよびH-6), 5.68 (d, 1H, H-5, J5,6= 8.0 Hz), 5.57 (s, 1H, H-1’), 5.54 (br s, 1H, NH-Cbz, JNH-Cbz,6’= 6.3 Hz), 5.43 (br s, 1H, NH-Boc, JNH-Boc,5’’ = 9.2Hz), 5.18 (d, 1H, CH2Ph, J = 12.0 Hz), 5.07 (s, 1H,H-1’’), 5.00 (d, 1H, CH2Ph, J = 12.0 Hz), 4.93 (m, 1H,H-2’), 4.80 (m, 1H, H-3’), 4.53 (br s, 2H, H-6’, H-3’’), 4.48 (d, 1H, H-2’’, J2’’,3’’= 9.7 Hz), 4.32 (d, 1H, H-5’, J5’,4’ = 8.0 Hz), 4.21 (m, 1H, H-4’’),4.16 (m, 1H, H-4’), 3.23 (m, 1H, H-5’’a), 3.06 (m, 1H, 5’’b), 1.47 (m, 25H, tBu, アセトニド,およびCH2CH3), 1.30 (s, 3H, アセトニド), 0.77 (t,6H, CH2CH3, J = 7.2 Hz);
13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ169.8, 163.5, 156.3, 156.2, 150.1, 143.1, 136.3, 128.6, 128. 4, 116.5, 115.0,112.3, 102.6, 94.9, 87.1, 86.8, 86.5, 84.1, 83.4, 82.2, 81.1, 79.4, 67.3, 55.0,43.4, 29.4, 28.9, 28.5, 28.1, 27.1, 25.5, 8.5, 7.4; FABMS-LR m/z 847[(M+H)+]; FABMS-HR C41H59N4O15の計算値847.3977, 実測値847.3978。
【０１９７】
実施例１１  tert-ブチル6-デオキシ-5-O-[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-デオキシ-2,3-O-(3-ペンチリデン)-β-D-ribo-ペントフラノシル]-6-[3-(N-トリクロロエトキシカルボニル)アミノプロピルアミノ]-ウラシル-1-イル-2,3-O-イソプロピリデン-β-D-glycelo-L-talo-へプトフラヌロネート(化合物（11）)の合成
【０１９８】
【化３１】
2012096997.tif 000034
【０１９９】
メタノール(2.0 mL)中の化合物（10）(115 mg, 0.13 mmol)およびパラジウムー炭素(40 mg)の混合物を水素ガス雰囲気下、室温で30分激しく撹拌した。この触媒をセライトにて、ろ別し、ろ液を減圧下で濃縮し、アミン化合物を得た。アミン化合物および3-N-トリクロロエトキシカルボニルアミノプロパナール(33mg, 0.13 mmol)および酢酸 (80 μL, 1.3 mmol)が混合した塩化メチレン(2 mL)溶液を、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(85mg, 0.39 mmol)にて、室温で30分間処理した。この混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2×2cm, 60%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物（11）(119 mg, 0.13 mmol, 2工程で94%)を白色泡状物質として得た。[α]22D+38.6 (c 1.03, CHCl3); 1H NMR (CDCl3,500 MHz) δ 8.67 (br, 1H, NH-3), 7.21 (d, 1H, H-6, J6,5= 8.0 Hz), 5.98 (br s, 1H, NH-Troc), 5.75 (br, 1H, NH-Boc), 5.68(d, 1H, H-5, J5,6 = 8.0 Hz), 5.46 (s, 1H, H-1’), 5.17 (d, 1H,H-2’, J2’,3’ = 5.7 Hz), 4.95 (s, 1H, H-1’’), 4.84 (t, 1H, H-3’,J3’,2’ = 5.7, J3’,4’ = 5.7 Hz), 4.75 (d,1H, CH2CCl3, J = 13.0 Hz), 4.69 (d, 1H, CH2CCl3,J = 13.0 Hz), 4.55 (m, 2H, H-4’,3’’, J4’,3’ = 5.7 Hz),4.49 (m, 1H, H-2’’), 4.22 (m, 1H, H-4’’), 4.08 (m, 1H, H-5’), 3.33 (d, 2H, H-8’,J8’a,8’b = 5.2 Hz), 3.26 (m, 1H, 5’’a), 3.23 (s, 1H, H-6’),3.05 (d, 1H, 5’’b, J5’’b,5’’a = 6.9 Hz), 2.90 (m, 1H, H-10’a),2.33 (m, 1H, H-10’b), 1.70 (m, 1H, H-9’a), 1.56 (m, 1H, H-9’b), 1.55 (s, 4H, CH2CH3),1.51 (s, 9H, tBu), 1.44 (s, 12H, tBuおよびアセトニド),1.37 (s, 3H, アセトニド), 0.76 (m, 6H, CH2CH3); 13CNMR (CDCl3, 125 MHz) δ 172.0, 162.9, 156.1, 154.5, 149.9, 143.8,115.9, 114.8, 112.8, 102.3, 96.7, 95.8, 89.0, 86.7, 84.8, 82.6, 82.0, 81.8,81.5, 79.0, 74.4, 62.5, 45.2, 43.3, 38.7, 29.3, 28.8, 28.4, 28.2, 26.8, 25.1,8.4, 7.3; ESIMS-LR m/z 946 [(M+H)+]; ESIMS-HR C39H61Cl3N5O15の計算値 944.3222, 実測値944.3230。
【０２００】
実施例１２  tert-ブチル6-デオキシ-5-O-[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-デオキシ-2,3-O-(3-ペンチリデン)-β-D-ribo-ペントフラノシル]-6-[3-(N-ホルミル)アミノプロピルアミノ]-ウラシル-1-イル-2,3-O-イソプロピリデン-β-D-glycelo-L-talo-へプトフラヌロネート(化合物（12）)の合成
【０２０１】
【化３２】
2012096997.tif 000035
【０２０２】
メタノール (1mL)中の化合物（11）(28.9 mg, 0.031 mmol)および塩化アンモニウム(50.0 mg, 0.93 mmol)の混合物を、活性化亜鉛粉末(85%純度, 33.3 mg, 0.51 mmol)により、室温で2時間処理した。不溶物をセライトにてろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。塩化メチレン (1 mL)中の残渣および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(35mg, 0.18 mmol)の混合物に、0℃でギ酸(10 μL, 0.25 mmol)を加え、15時間処理した。この混合物を酢酸エチルと水で分配した後、有機相を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2×4cm, 66% 酢酸エチル−ヘキサン＋3%メタノール)で精製し、化合物（12）(30.4 mg, 0.37 mmol,2工程で定量的収率)を白色泡状物質として得た。[α]22D+30.7 (c 1.09, CHCl3); 1H NMR (CDCl3,500 MHz) δ 8.67 (br s, 1H, NH-3), 7.21 (d, 1H, H-6, J6,5= 8.0 Hz), 5.98 (br s, 1H, NH-Troc), 5.75 (br, 1H, NH-Boc), 5.68(d, 1H, H-5, J5,6 = 8.0 Hz), 5.46 (s, 1H, H-1’), 5.17 (d, 1H,H-2’, J2’,3’ = 5.7 Hz), 4.95 (s, 1H, H-1’’), 4.84 (t, 1H, H-3’,J3’,2’ = 5.7, J3’,4’ = 5.7 Hz), 4.75 (d,1H, CH2CCl3, J = 13.0 Hz), 4.69 (d, 1H, CH2CCl3,J = 13.0 Hz), 4.55 (m, 2H, H-4’,3’’, J4’,3’ = 5.7 Hz),4.49 (m, 1H, H-2’’), 4.22 (m, 1H, H-4’’), 4.08 (m, 1H, H-5’), 3.33 (d, 2H, H-8’,J8’a,8’b = 5.2 Hz), 3.26 (m, 1H, 5’’a), 3.23 (s, 1H, H-6’),3.05 (d, 1H, 5’’b, J5’’b,5’’a = 6.9 Hz), 2.90 (m, 1H, H-10’a),2.33 (m, 1H, H-10’b), 1.70 (m, 1H, H-9’a), 1.56 (m, 1H, H-9’b), 1.55 (s, 4H, CH2CH3),1.51 (s, 9H, tBu), 1.44 (s, 12H, tBuおよびアセトニド),1.37 (s, 3H, アセトニド), 0.76 (m, 6H, CH2CH3); 13CNMR (CDCl3, 125 MHz) δ 172.1, 162.9, 156.1, 154.5, 149.9, 143.8,116.0, 114.8, 112.8, 102.3, 96.7, 95.8, 89.0, 86.7, 84.8, 82.6, 82.0, 81.8,81.5, 79.0, 74.4, 62.5, 45.2, 43.3, 38.7, 29.3, 28.8, 28.4, 28.2, 26.8, 25.1,8.4, 7.3;
ESIMS-LR m/z797 [(M+H)+]; ESIMS-HR C37H60N5O14の計算値798.4137, 実測値944.4142。
【０２０３】
実施例１３  tert-ブチル6-デオキシ-5-O-[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-デオキシ-2,3-O-(3-ペンチリデン)-β-D-ribo-ペントフラノシル]-6-(3-イソシアノプロピルアミノ)-ウラシル-1-イル-2,3-O-イソプロピリデン-β-D-glycelo-L-talo-へプトフラヌロネート(化合物（13）)の合成
【０２０４】
【化３３】
2012096997.tif 000036
【０２０５】
塩化メチレン(2mL)中の化合物（12）(20.0 mg, 0.025 mmol)およびトリエチルアミン(62 μL, 0.45 mmol)の混合物を、トリホスゲン(22.0mg, 0.075 mmol)によって、-78℃で20分処理した。この混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した後、有機相を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物（13）を白色泡状物質として得た。[α]22D+26.2 (c 1.04, CHCl3); 1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 8.68 (br s, 1H, NH-3), 7.22 (d, 1H, H-6, J6,5= 8.2 Hz), 5.81 (br s, 1H, NH-Boc), 5.67 (d, 1H, H-5, J5,6= 8.2 Hz), 5.47 (s, 1H, H-1’), 5.14 (d, 1H, H-2’, J2’,3’ =6.4 Hz), 4.97 (s, 1H, H-1’’), 4.77 (t, 1H, H-3’, J3’,2’ =6.4, J3’,4’ = 5.6 Hz), 4.51 (m, 3H, H-4’,2’’, 3’’), 4.22 (m,1H, H-4’’), 4.07 (m, 1H, H-5’), 3.50 (m, 2H, H-10’), 3.20 (m, 2H, H-6’, 5’’a),3.09 (ddd, 1H, 5’’b, J5’’b,NH-Boc = 4.0, J5’’b,4’’= 7.2, J5’’b,5’’a = 15.1 Hz), 2.91 (dt, 1H, H-8’a, J8’a,9’= 5.7, 12, J8’a,8’b = 12.0 Hz), 2.44 (dt, 1H, H-8’b, J8’b,9’= 6.0, 12, J8’b,8’a = 12.0 Hz), 1.77 (m, 2H, H-9’), 1.56 (s,4H, CH2CH3), 1.51 (s, 9H, tBu), 1.44(s, 9H, tBu), 1.35 (s, 3H, アセトニド), 1.24 (s, 3H, アセトニド), 0.75(m, 6H, CH2CH3); 13C NMR (CDCl3,100 MHz) δ 172.1, 162.9, 156.1, 155.4, 149.8, 143.7, 115.9, 114.7, 112.8,102.3, 96.5, 88.5, 86.8, 86.6, 84.9, 82.7, 82.0, 81.9, 79.0, 61.5, 45.7, 44.0,43.1, 39.2, 29.7, 29.3, 28.7, 28.4, 28.2, 27.0, 25.2, 8.4, 7.2; ESIMS-LR m/z802 [(M+Na)+]; ESIMS-HR C37H57N5NaO13の計算値802.3851, 実測値802.3824。
【０２０６】
実施例１４  muraymycinD2 （15）およびepi-muraymycin D2 （16）の合成
【０２０７】
【化３４】
2012096997.tif 000037
【０２０８】
カルボン酸化合物（8）(33.0 mg, 0.052 mmol)、イソバレルアルデヒド(19.5 μL,0.13 mmol) および2,4-ジメトキシベンジルアミン(19.2 μL, 0.13 mmol) が混合したエタノール (1 mL)溶液を減圧下で濃縮した。この操作を三回繰り返した。この減圧下で濃縮した混合物に、イソニトリル化合物（13）(0.026mmol) のエタノール (1 mL)溶液を加え、48時間撹拌した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5mm ×2 cm, 66%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物（14） (22.0 mg, 0.014 mmol, 54%)を白色泡状物質として得た。テトラヒドロフラン(1mL)―1M リン酸一ナトリウム水溶液 (500μL)の混合溶媒に溶解した化合物（14） (8.7 mg, 0.0056 mmol)に亜鉛(5.7 mg, 0.088 mmol)を加え、168時間処理した。不溶物をセライトにてろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を80% TFA水溶液によって8時間処理した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をHPLC (YMC J’sphere ODS M80, 4.6×150 mm, 0.1% TFA 23% メタノール-水,, 7.2 分-epi-muraymycinD2, 20.0 分-muraymycin D2)で精製し、muraymycin D2 (15)(2.6 mg, 0.0028 mmol,52%)およびepi-muraymycin D2 (16)(2.4 mg, 0.0026 mmmol, 48%)を白色泡状物質として得た。
muraymycin D2 （15）のデータ;[α]22D −3.33 (c 0.32, H2O); 1H NMR(D2O−d2, 500 MHz) δ 7.72 (d, 1H, H-6, J6-5= 8.0 Hz), 5.89 (d, 1H, H-5, J5,6 = 8.0 Hz), 5.82 (s, 1H, H-1’),5.21 (s, 1H, H-1’’), 4.61 (d, 1H, H-5’, J5’,6’ = 3.5 Hz),4.45 (t, 1H, H-2’, J2’,3’ = 3.7, J3’,2’ =3.7 Hz), 4.39 (d, 1H, H-2-epi-Cap, J2,3 = 7.5 Hz),4.30 (m, 2H, H-3’,4’), 4.28 (m, 1H, H-2-Leu), 4.15 (m, 3H, H-2’’,3’’4’’), 4.04(d, 1H, H-2-Val, J2,3 = 5.2 Hz), 3.97 (s, 1H, H-6’), 3.90(dd, 1H, H-3-epi-Cap, J3,4a = 6.6, J3,4b= 12.3 Hz), 3.35 (m, 2H, H-5-epi-Cap), 3.32 (m, 1H, H-5’’a), 3.26 (t,1H, H-10’, J10’,9’a = J10’a,9’b = 6.0 Hz),3.17 (m, 1H, H-8’), 3.12 (dd, 1H, H-5’’b, J5’’b,4’’ = 8.0, J5’’b,5’’a= 13.8 Hz), 2.14 (td, 1H, H-3-Val, J3,4a = 3.4, J3,4b= 6.3, J3,2 = 12.6 Hz), 1.90 (m, 4H, H-9’, H-4-epi-Cap),1.66 (m, 1H, H-3a-Leu), 1.60 (m, 1H, H-4-Leu), 1.54 (m, 1H, H-3b-Leu), 0.94 (d,6H, H-4-Val, H-5-Leu, J = 6.3 Hz), 0.91 (m, 3H, H-4-Val), 0.86 (d, 3H,H-4-Leu, J5,4 = 5.3 Hz); 13C NMR (D2O−d2,125 MHz) δ 177.5, 174.9, 171.9, 170.9, 166.1, 159.1, 153.9, 151.4, 142.6,109.0, 102.3, 91.9, 84.4, 79.0, 75.8, 74.8, 72.5, 71.9, 69.2, 63.6, 59.5, 55.7,52.7, 49.5, 45.8, 42.5, 39.7, 36.0, 35.9, 30.2, 25.2, 24.4, 22.2, 20.6, 20.5,18.7, 16.9;
ESIMS-LR m/z458 [(M+H)2+]; ESIMS-HR C37H61N11O16の計算値915.9443, 実測値915.4337。
epi-muraymycin D2 （16）のデータ; [α]22D+3.25 (c 0.37, H2O); 1H NMR (D2O−d2,500 MHz) δ 7.73 (d, 1H, H-6, J6-5 = 8.0 Hz), 5.90 (d, 1H,H-5, J5,6 = 8.0 Hz), 5.84 (s, 1H, H-1’), 5.21 (s, 1H, H-1’’),4.62 (s, 1H, H-5’), 4.43 (s, 1H, H-2’), 4.35 (m, 3H, H-3’,4’, およびH-2-epi-Cap),4.19 (m, 4H, H-2’’,3’’,4’’およびH-2-Leu), 4.00 (m, 1H, H-2-Val), 3.98 (s, 1H, H-6’),3.89 (m, 1H, H-3-epi-Cap), 3.36 (m, 4H, H-5’’, H-5-epi-Cap), 3.20(m, 3H, H-10’, H-8’a), 3.17 (m, 1H, H-8’b), 2.15 (m, 1H, H-3-Val), 1.92 (m, 3H,H-9’a, H-4-epi-Cap), 1.84 (m, 1H, H-9’b), 1.61 (m, 4H, H-3, H-4-Leu),0.95 (d, 6H, H-4-Val, H-5-Leu, J = 8.0 Hz), 0.93 (m, 6H, H-4-Val,H-4-Leu);
13C NMR (D2O−d2,125 MHz) δ 177.5, 175.0, 172.3, 170.8, 166.1, 159.2, 153.7, 151.3, 142.6,108.9, 102.2, 91.8, 84.4, 79.1, 75.7, 74.9, 72.6, 71.9, 69.0, 63.5, 59.6, 55.8,52.9, 49.5, 45.2, 42.4, 39.5, 35.7, 35.5, 29.9, 25.0, 24.5, 22.3, 20.6, 20.3,18.7, 17.0;
ESIMS-LR m/z458 [(M+H)2+]; ESIMS-HR C37H61N11O16の計算値915.9443, 実測値915.4298。
【０２０９】
実施例１５  ペンタデシル muraymycin D2（18）およびペンタデシル-epi-muraymycin D2（19）の合成
【０２１０】
【化３５】
2012096997.tif 000038
【０２１１】
カルボン酸化合物（8）(42.7 mg, 0.073 mmol)、ヘキサデカノール(89.8mg, 0.37 mmol)および2,4-ジメトキシベンジルアミン(53.9 μL, 0.37 mmol) が混合したエタノール(1 mL)溶液を減圧下で濃縮した。この操作を数回繰り返した。この減圧下で濃縮した混合物に、イソニトリル化合物（13）(56.9mg, 0.073 mmol )のエタノール (1 mL)溶液を加え、48時間撹拌した。この有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5mm ×2 cm, 66% 酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物（17）(47.6 mg, 0.027 mmol, 37%)を白色泡状物質として得た。テトラヒドロフラン(1mL)―1M リン酸一ナトリウム水溶液 (500μL)に溶解した化合物（17）(8.7 mg, 0.0056 mmol)に亜鉛 (35.1mg, 0.54 mmol)を加え、48時間処理した。不溶物をセライトにて、ろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を80% TFA水溶液によって8時間処理した後、減圧下で濃縮した。残渣をHPLC(YMC J’sphere ODS M80, 4.6×150 mm, 0.1% TFA 66.0% メタノール-水, 18.2 分-ペンタデシル-epi-muraymycin,0.1% TFA 68.4% メタノール-水, 22.3 分-ペンタデシルmuraymycin)で精製し、ペンタデシルmuraymycin D2 (18)(2.6 mg, 0.0028 mmol, 52%) およびペンタデシルepi-muraymycin D2 （19）(2.4mg, 0.0026 mmol, 48%)を白色泡状物質として得た。なお、化合物（18）および化合物（19）については、アルキル鎖の立体構造（α、β）は推定のものであり、詳細なデータに基づきさらにこれを確定することができる。
ペンタデシルmuraymycinD2 （化合物（18））
[α]22D +294.34(c 0.053, MeOH);
1H NMR (D2O−d2, 500 MHz) δ 7.72 (d, 1H, H-6, J6-5 = 8.0 Hz),5.89 (d, 1H, H-5, J5,6 = 8.0 Hz), 5.82 (s, 1H, H-1’), 5.21(s, 1H, H-1’’), 4.61 (d, 1H, H-5’, J5’,6’ = 3.5 Hz), 4.45 (t, 1H, H-2’, J2’,3’ = 3.7, J3’,2’ = 3.7 Hz), 4.39 (d, 1H, H-2-epi-Cap,J2,3 = 7.5 Hz), 4.30 (m, 2H, H-3’,4’), 4.28 (m, 1H, H-2-Leu), 4.15 (m, 3H, H-2’’,3’’4’’), 4.04 (d, 1H, H-2-Val, J2,3= 5.2 Hz), 3.97 (s, 1H, H-6’), 3.90 (dd, 1H, H-3-epi-Cap,J3,4a = 6.6, J3,4b = 12.3 Hz), 3.35 (m, 2H,H-5-epi-Cap), 3.32 (m, 1H, H-5’’a), 3.26 (t, 1H,H-10’, J10’,9’a = J10’a,9’b = 6.0Hz), 3.17 (m, 1H, H-8’), 3.12 (dd, 1H, H-5’’b, J5’’b,4’’ = 8.0, J5’’b,5’’a = 13.8 Hz), 2.14 (td, 1H, H-3-Val, J3,4a= 3.4, J3,4b = 6.3, J3,2 = 12.6 Hz), 1.90(m, 4H, H-9’, H-4-epi-Cap), 1.66 (m, 1H,H-3a-Leu), 1.60 (m, 1H, H-4-Leu), 1.54 (m, 1H, H-3b-Leu), 0.94 (d, 6H, H-4-Val,H-5-Leu, J = 6.3 Hz), 0.91 (m, 3H, H-4-Val), 0.86 (d, 3H, H-4-Leu, J5,4= 5.3 Hz);
13C NMR (D2O−d2, 125 MHz) δ 177.5, 174.9, 171.9, 170.9, 166.1, 159.1, 153.9,151.4, 142.6, 109.0, 102.3, 91.9, 84.4, 79.0, 75.8, 74.8, 72.5, 71.9, 69.2, 63.6,59.5, 55.7, 52.7, 49.5, 45.8, 42.5, 39.7, 36.0, 35.9, 30.2, 25.2, 24.4, 22.2,20.6, 20.5, 18.7, 16.9;
ESIMS-LR m/z 1071 [(M+H)+]; ESIMS-HR C48H83N11O16の計算値 1070.2367, 実測値1070.6069。
ペンタデシル-epi-muraymycinD2（化合物(19)）
[α]22D +297.80(c 0.059, H2O);
1H NMR (D2O−d2, 500 MHz) δ 7.73 (d, 1H, H-6, J6-5 = 8.0 Hz),5.90 (d, 1H, H-5, J5,6 = 8.0 Hz), 5.84 (s, 1H, H-1’), 5.21(s, 1H, H-1’’), 4.62 (s, 1H, H-5’), 4.43 (s, 1H, H-2’), 4.35 (m, 3H, H-3’,4’, H-2-epi-Cap), 4.19 (m, 4H, H-2’’,3’’,4’’,H-2-Leu),4.00 (m, 1H, H-2-Val), 3.98 (s, 1H, H-6’), 3.89 (m, 1H,H-3-epi-Cap), 3.36 (m, 4H, H-5’’, H-5-epi-Cap),3.20 (m, 3H, H-10’, H-8’a),3.17 (m, 1H, H-8’b), 2.15 (m, 1H, H-3-Val), 1.92 (m,3H, H-9’a, H-4-epi-Cap), 1.84 (m, 1H, H-9’b), 1.61 (m, 4H, H-3, H-4-Leu), 0.95 (d, 6H, H-4-Val, H-5-Leu, J= 8.0 Hz), 0.93 (m, 6H, H-4-Val, H-4-Leu);
13C NMR (D2O−d2, 125 MHz) δ 177.5, 175.0, 172.3, 170.8, 166.1, 159.2, 153.7,151.3, 142.6, 108.9, 102.2, 91.8, 84.4, 79.1, 75.7, 74.9, 72.6, 71.9, 69.0,63.5, 59.6, 55.8, 52.9, 49.5, 45.2, 42.4, 39.5, 35.7, 35.5, 29.9, 25.0, 24.5,22.3, 20.6, 20.3, 18.7, 17.0;
ESIMS-LR m/z1071 [(M+H)+]; ESIMS-HR C48H83N11O16の計算値1070.2367, 実測値1070.6073。
【０２１２】
実施例１６  (2S)メチル2-(3-tert-ブチルバリニロエートウレイド)-5-[3-N-(2’,2’,4’,6’,7’-ペンタメチル-ジヒドロベンゾフラン-5’-スルホニル)]アルギニネート(化合物（20)の合成
【０２１３】
【化３６】
2012096997.tif 000039
【０２１４】
CH2Cl2(2.0 mL)中の上記出発原料 (43.8 mg, 0.10 mmol)および1,1’-カルボニルビスイミダゾール(21.1 mg, 0.10 mmol)の混合物を室温で10分間処理した。(S)tert-ブチルバリネートをこの混合物にカニューレを介して加え、そして室温で1時間撹拌した。生じた混合物を酢酸エチルと1 M 塩酸で分配した。この有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3×5 cm, 50% 酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物（20）(40.0mg, 0.063 mmol, 63%)を白色泡状物質として得た。 [α]22D 2.13 (c 2.75,CHCl3);
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz) δ 6.69 (br, 1H, NH-5-Arg), 6.44 (br d, 1H, NH-2-Arg, JNH,2= 8.2 Hz), 6.38 (br, 1H, NH-グアニジノ), 6.23 (br d, 1H, NH-2-Val, JNH-2= 9.2 Hz), 4.09 (dd, 1H, H-2-Arg, J2,NH = 8.2, J2,3= 13.5 Hz), 3.92 (dd, 1H, H-2-Val, J2,3 = 5.0, J2,NH= 9.2 Hz), 3.58 (s, 3H, OMe), 3.02 (dd, 1H, H-5-Arg, J5,4 =4.6, J5a,5b = 12.8 Hz), 2.95 (s, 2H, H-3’), 2.46 (s, 3H, Me-6’),2.41 (s, 3H, Me-4’), 1.99 (s, 3H, Me-7’), 1.95 (dt, 1H, H-3-Val, J3,4a= J3,4b = 6.8, J3,2 = 13.0 Hz), 1.60 (m,1H, H-3a-Arg), 1.49 (m, 1H, H-3b-Arg), 1.42 (m, 8H, H-4-Arg, Me-2’), 1.38 (s,9H, tBu), 0.82 (t, 6H, H-4-Val, J4a,3 = J4b,3= 6.8 Hz);
13C NMR (DMSO−d6, 100 MHz)δ 173.9, 172.0, 158.0, 157.8, 156.6, 137.8, 131.9, 124.9, 116.8, 86.2, 80.9,58.5, 52.7, 52.2, 43.0, 31.2, 29.8, 28.8, 28.2, 19.5, 18.1, 18.1, 12.8;
FABMS-LR m/z662 [(M+Na)+]; FABMS-HR C30H49N5NaO8Sの計算値662.7934, 実測値662.3216。
【０２１５】
実施例１７  ウレアジペプチドカルボン酸(化合物(21))の合成
【０２１６】
【化３７】
2012096997.tif 000040
【０２１７】
化合物(20)(64.0mg, 0.10 mmol)のテトラヒドロフラン−水 (10:1, 1.1 mL)溶液に水酸化バリウム八水和物 (31.5 mg, 0.11 mmol)を0℃で加え、0℃で10分、さらに室温で4時間撹拌した。この反応混合物を0.3M 塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。この有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3×4cm, 13% メタノール−クロロホルム)で精製し、化合物(21)(45.5 mg, 0.073 mmol, 73%)を白色泡状物質として得た。[α]22D +3.68 (c 1.35, CHCl3);
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz) δ 7.17 (br, 1H, NH-5-Arg), 6.62 (br, 2H, NH-グアニジノ), 6.34 (brd, 1H, NH-2-Arg, JNH-2 = 7.5 Hz), 6.30 (br d, 1H,NH-2-Val, JNH-2 = 6.4 Hz), 3.95 (m, 1H, H-2-Arg), 3.90 (dd,1H, H-2-Val, J2,NH = 6.4, J2,3 = 8.6 Hz),3.01 (m, 2H, H-5-Arg), 2.95 (s, 2H, H-3’), 2.46 (s, 3H, Me-6’), 2.41 (s, 3H,Me-4’), 1.99 (s, 3H, Me-7’), 1.94 (dt, 1H, H-3-Val, J3,4a = J3,4b= 6.9, J3,2 = 8.6 Hz), 1.60 (m, 1H, H-3a-Arg), 1.45 (m, 1H,H-3b-Arg), 1.39 (s, 6H, Me-2’), 1.37 (s, 9H, tBu), 0.83 (t,3H, H-4a-Val, J4a,3 = 6.8 Hz), 0.81 (d, 3H, H-4b-Val, J4b,3= 6.8 Hz);
13C NMR (DMSO−d6, 100MHz) δ 176.0, 172.0, 157.7, 157.6, 156.4, 137.5, 134.5,131.2, 124.5, 116.5,86.5, 80.4, 58.4, 42.7, 30.7, 28.5, 27.9, 25.6, 19.3, 19.2, 17.9, 17.8, 12.5;
FABMS-LR m/z624 [(M−H)-]; FABMS-HR C29H46N5O8Sの計算値624.7692, 実測値624.3073。
【０２１８】
化合物(21)のL-Argにおけるグアニジノ基上の保護基は、一般合成法Ｅ、実施例１４または１５に記載のいわゆるＵｇｉ反応を行った後、酸性条件下で脱保護することができる。酸性条件としては、例えば、約８０％の含水トリフルオロ酢酸溶液が挙げられる。
【０２１９】
試験例１  抗菌活性のインビトロ測定
（試験方法）
NCCLSに準拠した微量液体希釈法により最小発育阻止濃度（MIC：μg/ml）を求めた。用いた菌種は以下の通りである。
（１）Staphylococcus  aureus  
（２）Streptococcus  pneumoniae  
（３）Enterococcus  faecalis
（４）Enterococcus  faecium
MIC測定のために用いた菌の前培養にはBrain  Heart  Infusion  Agarを用い、S.pneumoniaeの場合は血液寒天(ウマ)を用いた。またMIC測定用培地にはMuller  Hinton  Brothを用い、S.pneumoniaeの場合はウマ溶血液を５％となる様に添加した。MIC測定のための接種菌量は５ｘ１０５CFU/mlとし、３５℃、20時間培養後に判定した。
試験結果を以下表３に示す。
【０２２０】
【表３】
2012096997.tif 000041
【０２２１】
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
【０２２２】
成分      式（Ｉ）で表わされる化合物                     10mg
乳糖                                          700mg
コーンスターチ                                274mg
HPC-L                                          16mg
1000mg
式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径0.5〜1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
【０２２３】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
【０２２４】
成分      式（Ｉ）で表わされる化合物                  15mg
乳糖                                        90mg
コーンスターチ                              42mg
HPC-L                                        3mg
150mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２２５】
製剤例３
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
【０２２６】
成分      式（Ｉ）で表わされる化合物                  10mg
乳糖                                        90mg
微結晶セルロース                            30mg
CMC-Na                                      15mg
ステアリン酸マグネシウム                     5mg
150mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
【０２２７】
製剤例４
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とした。
【０２２８】
成分      式（Ｉ）で示される化合物                      3mg
非イオン界面活性剤                           15mg
注射用精製水                                  1ml
【産業上の利用可能性】
【０２２９】
本発明に係る化合物は、代謝安定性が高い、溶解度が高い、経口吸収性が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、半減期が長い等の利点を有し、優れた医薬品となりうる。