(57)【要約】【課題】  従来技術より短時間で、しかも経済的に実施することができる、式（Ｉ）で表されるビタミンＤ誘導体の結晶化方法の提供。【解決手段】    式(Ｉ)で示されるビタミンＤ誘導体の粗体を、粗体１ｇに対して１０〜５０ｍｌのカルボン酸（酢酸またはプロピオン酸）に室温で溶解し、さらに適当な貧溶媒（炭化水素または水）を加え、ビタミンＤ誘導体の結晶を析出させる。次に析出した結晶をろ過し、乾燥することにより、ビタミンＤ誘導体の高純度結晶を得る。従来の方法に比べて短期間でしかも高収率で目的の結晶を取得することができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表されるビタミンＤ誘導体の結晶化方法であって、
（１）該ビタミンＤ誘導体をカルボン酸に溶解する工程、
（２）該ビタミンＤ誘導体の該溶液に炭化水素または水を加え、該ビタミンＤ誘導体の結晶を析出させる工程、
を含んでなる方法。
【化１】
2012096996.tif 000005
（I）
【請求項２】
カルボン酸が、酢酸、プロピオン酸またはそれらの混合物である請求項１記載の方法。
【請求項３】
炭化水素が、炭素数６〜７の炭化水素またはそれらの混合物である請求項１記載の方法。
【請求項４】
炭化水素が、ｎ−ヘキサンまたはｎ−ヘプタンである請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用なビタミンＤ誘導体であるパリカルシトールの結晶化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンＤ誘導体、特に１−ヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ誘導体は、様々な生理活性を示すことが知られている。その中のひとつであり、式（I）で表されるパリカルシトールは、悪性細胞の分化誘導活性を示す化合物として見出され（特許文献１、非特許文献１および２参照）、現在では、慢性腎不全患者の甲状腺機能亢進症治療薬として広く用いられている。
【０００３】
【化１】
2012096996.tif 000002
（I）
【０００４】
式(Ｉ)で示されるビタミンＤ誘導体の精製法として、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いる方法が知られている（特許文献２および３参照）。このＨＰＬＣによる分離精製法で、スケールアップを行なう場合、分取ＨＰＬＣシステム、分取用大型ＨＰＬＣカラム等の新たな設備投資が求められ、コスト的に有利とは言いがたい。また、精製に大量の溶媒を使用することから、コスト面と、環境への配慮の面でも問題がある。作業時間の観点からは、ＨＰＬＣ分離後のフラクションの濃縮工程が必須であり、その結晶を得るまでに概算で分離精製工程に１日、濃縮工程に１日の最低でも２日は必要になる。乾燥工程も含めれば合計３日の時間が必要である。
【０００５】
また結晶化による精製法として、炭素数２ないし６のエーテル、炭素数２ないし４のエステル、炭素数３ないし５のケトン等の有機溶媒中での結晶化法が知られている（特許文献４参照）。この方法は、式(Ｉ)で示されるビタミンＤ誘導体を有機溶媒に溶解した後、濃縮し、さらに冷却晶析し、濾取するという工程を含んでいる。化合物を大量に調製する場合、溶媒の濃縮や装置の冷却といった操作には、長時間を必要とすることは周知の事実である。作業を開始してから結晶を得るまでの時間は、概算で濃縮工程までに１日、冷却工程で１日、濾取工程で１日の合計３日は最低必要になる。目的物の乾燥工程も含めると４日は必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表平3-505330号公報
【特許文献２】米国特許  5,086,191 号公報
【特許文献３】米国特許 5,281,731号公報
【特許文献４】米国特許公開  2007/0093458 号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】J.Org.Chem.45,3253(1980)
【非特許文献２】Tetrahedron.Lett.31,1823(1990)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、より短時間で行うことができ、しかも経済的に実施することができる、式（Ｉ）で示されるビタミンＤ誘導体の結晶化方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を進めていたところ、式(Ｉ)で示されるビタミンＤ誘導体をカルボン酸に溶解し、さらに適当な貧溶媒を加えることにより純度の高い結晶を収率よく取得できることを見出した。すなわち、本発明は、以下の［１］〜［４］である。
【００１０】
［１］式（Ｉ）で表されるビタミンＤ誘導体の結晶化方法であって、
（１）該ビタミンＤ誘導体をカルボン酸に溶解する工程、
（２）該ビタミンＤ誘導体の該溶液に炭化水素または水を加え、該ビタミンＤ誘導体の結晶を析出させる工程、
を含んでなる方法。
【化２】
2012096996.tif 000003
（I）
［２］カルボン酸が、酢酸、プロピオン酸またはそれらの混合物である［１］記載の方法。
［３］炭化水素が、炭素数６〜７の炭化水素またはそれらの混合物である［１］記載の方法。
［４］炭化水素が、ｎ−ヘキサンまたはｎ−ヘプタンである［１］記載の方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の特長として、１）収率よく目的物を得ることができる、２）工程が少ないので短期間で目的物を製造できる、３）短期間で実施できるのでコスト削減ができる、４）工程が少ないので作業上のトラブルの発生を抑えられる、５）ＨＰＬＣのような特別な装置は不要である、を挙げることができる。本発明は、工業的に実施可能であり、しかも非常に短い時間で作業を完結できる効率的な精製法である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の特徴は、式（Ｉ）で表されるビタミンＤ誘導体の粗体をカルボン酸に溶解し、次に貧溶媒として炭化水素または水を加えることによって、該ビタミンＤ誘導体の高純度結晶を収率よく得ることである。
【００１３】
本発明で原料として使用できる式（Ｉ）で表されるビタミンＤ誘導体の粗体は特許、文献などに開示されている公知の方法により調製することができ、その純度は７０〜９８％程度でよく、目的とする結晶の純度に合わせて適宜選定すればよい。本発明の方法を用いれば、例えば純度約９５％の原料から純度約９９％の結晶を得ることができる。
【００１４】
本発明で使用できるカルボン酸は、酢酸、プロピオン酸またはそれらの混合物が使用でき、炭化水素は、炭素数６〜７の炭化水素またはそれらの混合物が使用できる。具体的には、ｎ−ヘキサン、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、２，２−ジメチルペンタン、ｎ−ヘプタン、２−メチルヘキサン、３−メチルヘキサン、２，２−ジメチルペンタン、２，３−ジメチルペンタンまたはそれらの混合物を挙げることができ、好ましいものとして、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンを挙げることができる。
【００１５】
カルボン酸は、式（Ｉ）で表されるビタミンＤ誘導体の粗体１ｇに対して、１０〜５０ｍｌ使用でき、好ましくは２２〜２８ｍｌである。炭化水素は、同じく粗体１ｇに対して５０〜２００ｍｌ使用でき、好ましくは６８〜１５６ｍｌである。水は粗体１ｇに対して５〜１００ｍｌ使用でき、好ましくは１３〜４６ｍｌである。
【００１６】
式（Ｉ）で表されるビタミンＤ誘導体の粗体を溶解する温度および結晶を析出させる温度は、室温でよく、特段の加温や冷却あるいは濃縮操作は必要ない。結晶を析出させるために必要な時間は、１０〜１２０分程度で十分であるが、好ましくは４５分〜１時間である。
【００１７】
こうして析出した結晶は、通常用いられる方法で単離することができる。例えば、桐山ロートやブフナロートを用い濾過して単離することができる。得られた結晶は、溶媒で洗浄する工程に付す。洗浄する際に使用する溶媒は、この結晶と反応せず、溶解する能力の低いものであれば特に制限はないが、結晶化工程で使用した炭化水素または水が好ましい。結晶の溶解度が高いため、カルボン酸を含む溶媒を用いた洗浄は好ましくない。
【００１８】
次に洗浄された結晶は、真空ポンプ減圧下で乾燥させる。乾燥は６〜３０時間行えば十分であるが、好ましくは１０〜２５時間である。乾燥温度は室温でよい。このように本発明の方法では、作業を開始してから結晶を得るまで１〜２日で完了することができる。
【実施例】
【００１９】
以下、本発明を実施例により説明する。但し、本発明は、以下の態様に限定されるものではない。また後述する例１〜９で得られた結晶は以下の条件でそれぞれ分析を行った。
【００２０】
ＨＰＬＣ
装置；Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ ＨＰＬＣシステム
カラム；Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ−ＵＧ−５  （４．６ｍｍＩ．Ｄ．  ｘ  ２５０ｍｍ、野村化学（株））
移動相；（Ａ）水／（Ｂ）アセトニトリル
（Ｂ）５％（０−５ｍｉｎ）、（Ｂ）５−５７．５％  ｇｒａｄｉｅｎｔ  （５−１５ｍｉｎ）、（Ｂ）５７．５％（１５−５０ｍｉｎ）、（Ｂ）５７．５−１００％  ｇｒａｄｉｅｎｔ  （５０−５５ｍｉｎ）、（Ｂ）１００％（５５−７５ｍｉｎ）
流速；０．８ｍｌ／ｍｉｎ．
温度；４０℃
検出；２５２ｎｍ
【００２１】
ＸＲＰＤ（粉末Ｘ線結晶回折）
装置；ＪＥＯＬ  ＪＤＸ−８０３０
線源；ＣｕＫα
【００２２】
例１（実施例）
溶解溶媒として酢酸を、貧溶媒としてｎ−ヘプタンをそれぞれ用い、以下のとおり式（Ｉ）で表されるビタミンＤ誘導体の結晶化を行った。式（Ｉ）で表されるビタミンＤ誘導体の粗体（５０ｍｇ、相対純度９５．４％）を酢酸（１．１５ｍｌ）に溶解させた。攪拌しながら、ｎ−ヘプタン（４．８ｍｌ）を加える。４５分攪拌後、析出した結晶を桐山ロート（２１ｍｍφ、Ｎｏ．５ｃ濾紙使用）で濾取した。結晶を、ｎ−ヘプタン（１ｍｌｘ２）で洗浄した。室温で、結晶を真空ポンプ減圧下で２０時間乾燥させた。白色粉体（２７．５ｍｇ、収率５５．０％）。ＨＰＬＣによる相対純度９８．６％。
【００２３】
例２（実施例）
溶解溶媒として酢酸を、貧溶媒としてｎ−ヘキサンをそれぞれ用い、以下のとおり式（Ｉ）で表されるビタミンＤ誘導体の結晶化を行った。式（Ｉ）で表されるビタミンＤ誘導体の粗体（５０ｍｇ、相対純度９５．４％）を酢酸（１．１５ｍｌ）に溶解させた。攪拌しながら、ｎ−ヘキサン（４．６ｍｌ）を加える。４５分攪拌後、析出した結晶を桐山ロート（２１ｍｍφ、Ｎｏ．５ｃ濾紙使用）で濾取した。結晶を、ｎ−ヘキサン（１ｍｌｘ２）で洗浄した。結晶を真空ポンプ減圧下で、２０時間室温で乾燥させた。白色粉体（２５．７ｍｇ、収率５１．５％）。ＨＰＬＣによる相対純度９８．７％。
【００２４】
例３（実施例）
溶解溶媒として酢酸を、貧溶媒として水をそれぞれ用い、以下のとおり式（Ｉ）で表されるビタミンＤ誘導体の結晶化を行った。式（Ｉ）で表されるビタミンＤ誘導体の粗体（５０ｍｇ、相対純度９５．４％）を酢酸（１．１５ｍｌ）に溶解させた。攪拌しながら、精製水（０．６５ｍｌ）を加える。４５分攪拌後、析出した結晶を桐山ロート（２１ｍｍφ、Ｎｏ．５ｃ濾紙使用）で濾取した。結晶を、精製水（１ｍｌｘ２）で洗浄した。結晶を真空ポンプ減圧下で、２５時間室温で乾燥させた。白色粉体（３７．１ｍｇ、収率７４．３％）。ＨＰＬＣによる相対純度９７．９％。
【００２５】
例４（実施例）
溶解溶媒としてプロピオン酸を、貧溶媒としてｎ−ヘプタンをそれぞれ用い、以下のとおり式（Ｉ）で表されるビタミンＤ誘導体の結晶化を行った。式（Ｉ）で表されるビタミンＤ誘導体の粗体（５０ｍｇ、相対純度９５．０％）をプロピオン酸（１．４ｍｌ）に溶解させた。攪拌しながら、ｎ−ヘプタン（３．４ｍｌ）を加える。４５分攪拌後、析出した結晶を桐山ロート（２１ｍｍφ、Ｎｏ．５ｃ濾紙使用）で濾取した。結晶を、ｎ−ヘプタン（１ｍｌｘ２）で洗浄した。結晶を真空ポンプ減圧下で、１７時間室温で乾燥させた。白色粉体（３２．１ｍｇ、収率６４．１％）。ＨＰＬＣによる相対純度９８．２％。
【００２６】
例５（実施例）
溶解溶媒としてプロピオン酸を、貧溶媒として水をそれぞれ用い、以下のとおり式（Ｉ）で表されるビタミンＤ誘導体の結晶化を行った。式（Ｉ）で表されるビタミンＤ誘導体の粗体（５０ｍｇ、相対純度９５．０％）をプロピオン酸（１．４ｍｌ）に溶解させた。攪拌しながら、精製水（２．３ｍｌ）を加える。４５分攪拌後、析出した結晶を桐山ロート（２１ｍｍφ、Ｎｏ．５ｃ濾紙使用）で濾取した。結晶を、精製水（１ｍｌｘ２）で洗浄した。結晶を真空ポンプ減圧下で、１７時間室温で乾燥させた。白色粉体（３９．６ｍｇ、収率７９．２％）。ＨＰＬＣによる相対純度９７．７％。
【００２７】
例６（実施例）
溶解溶媒として酢酸を、貧溶媒としてｎ−ヘプタンをそれぞれ用い、以下のとおり式（Ｉ）で表されるビタミンＤ誘導体の結晶化を行った。式（Ｉ）で表されるビタミンＤ誘導体の粗体（５０ｍｇ、相対純度９８．２％）を酢酸（１．１ｍｌ）に溶解させた。攪拌しながら、ｎ−ヘプタン（５．１ｍｌ）を加える。５５分攪拌後、析出した結晶を桐山ロート（２１ｍｍφ、Ｎｏ．５ｃ濾紙使用）で濾取した。結晶を、ｎ−ヘプタン（１ｍｌｘ２）で洗浄した。結晶を真空ポンプ減圧下で、２０時間室温で乾燥させた。白色粉体（３２．５ｍｇ、収率６５．０％）。ＨＰＬＣによる相対純度９９．４％。
【００２８】
例７（実施例）
溶解溶媒として酢酸を、貧溶媒としてｎ−ヘキサンをそれぞれ用い、以下のとおり式（Ｉ）で表されるビタミンＤ誘導体の結晶化を行った。式（Ｉ）で表されるビタミンＤ誘導体の粗体（５０ｍｇ、相対純度９８．２％）を酢酸（１．１ｍｌ）に溶解させた。攪拌しながら、ｎ−ヘキサン（７．８ｍｌ）を加える。４５分攪拌後、析出した結晶を桐山ロート（２１ｍｍφ、Ｎｏ．５ｃ濾紙使用）で濾取した。結晶を、ｎ−ヘキサン（１ｍｌｘ２）で洗浄した。結晶を真空ポンプ減圧下で、１７時間室温で乾燥させた。白色粉体（３９．６ｍｇ、収率７９．２％）。ＨＰＬＣによる相対純度９９．３％。
【００２９】
例８（参考例）  
溶解溶媒としてアセトンを、貧溶媒として水をそれぞれ用い、特許文献４の実施例１に記載された方法に準じて以下のとおり実施した。式（Ｉ）で表されるビタミンＤ誘導体の粗体（５０ｍｇ、相対純度９５．４％）にアセトン（７．５ｍｌ）を加え、超音波をあて１５分間溶解させた。これを濾過し、不溶物を取り除いた後、精製水（０．７５ｍｌ）を加えた。これを液量が５ｍｌになるまで減圧濃縮し、−１３℃にて１７時間静置した。生成した結晶を濾取し、冷アセトン（１．８ｍｌ）で洗浄した。結晶を真空ポンプ減圧下で、１８時間室温で乾燥させた。白色針状結晶（１９．０ｍｇ、収率３８．０％）。ＨＰＬＣによる相対純度９８．３％。
【００３０】
例９（参考例）  
溶解溶媒としてアセトンを、貧溶媒として水をそれぞれ用い、特許文献４の実施例１に記載された方法に準じて以下のとおり実施した。式（Ｉ）で表されるビタミンＤ誘導体の粗体（１００ｍｇ、相対純度９８．７％）にアセトン（１５ｍｌ）を加え、超音波をあて１５分間溶解させた。これを濾過し、不溶物を取り除いた後、精製水（１．５ｍｌ）を加えた。これを液量が１０ｍｌになるまで減圧濃縮し、−１３℃にて１７時間静置した。生成した結晶を濾取し、冷アセトン（３．７ｍｌ）で洗浄した。結晶を真空ポンプ減圧下で、１３時間室温で乾燥させた。白色針状結晶（３２．５ｍｇ、収率３２．５％）。ＨＰＬＣによる相対純度９９．１％。
【００３１】
例１〜９の結果を表１にまとめて示す。なお、結晶形については、特許文献４記載のの粉末X線結晶解析データと比較して決定した。
【００３２】
【表１】
2012096996.tif 000004