(57)【要約】      （修正有）【課題】アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）：2012107001.tif 000270で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012107001.tif 000258
［式中、−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−は、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり；
Ｒ５は、水素、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、または置換もしくは非置換のスルファモイルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、または置換もしくは非置換の炭素環式基であり；
Ａｋ１またはＡｋ２は、各々独立して、単結合、または置換もしくは非置換の炭素数１もしくは２のアルキレンであり；
−Ｌ１−は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ８は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のアシルであり；
Ａ環は、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロピリジン環、テトラヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、オクタヒドロシクロペンタピロール環、アザビシクロオクタン環、ピロリジン環、チアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、イソキサゾール環、オキサゾール環またはチアゾール環であり；
Ｒ７は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアシルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロ環式基（ただし、置換もしくは非置換のジヒドロチアジン環式基を除く）であり；
ｎは、０〜５の整数である］
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【請求項２】
−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−が、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−であり、
−Ｌ１−が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−または−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８は、請求項１と同義である）である化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、請求項１記載のアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【請求項３】
−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−が、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１と同義である）であり、
Ｒ２が、ＯＲ１２、ＳＲ１３、またはＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり；Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成してもよい）である化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、請求項１または２に記載のアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【請求項４】
−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−が、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−であり（式中、Ｒ１およびＲ４は、請求項１と同義である）、
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、ＯＲ１２、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、または置換もしくは非置換のチアゾリル（式中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、請求項３と同義である）である化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、請求項１または２に記載のアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ５およびＲ６が共に水素である化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、請求項１〜４のいずれかに記載のアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【請求項６】
Ａｋ１が、単結合であり、Ａｋ２が、単結合または置換もしくは非置換のメチレンである化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、請求項１〜５のいずれかに記載のアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【請求項７】
−Ｌ１−が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、請求項１〜６のいずれかに記載のアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【請求項８】
Ａ環が、ベンゼン環またはピリジン環である化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、請求項１〜７のいずれかに記載のアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【請求項９】
ｎが、１〜５の整数であり；
少なくとも１個のＲ７が、ＯＲ１６、ＳＲ１７、またはＮ（Ｒ１８）（Ｒ１９）（式中、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり；Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニル、またはＲ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって非芳香族ヘテロ環を形成してもよい）であり、その他のＲ７は、請求項１と同義である；
化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、請求項１〜８のいずれかに記載のアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【請求項１０】
−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−が、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
Ｒ１およびＲ４が共に水素であり；
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、ＯＲ１２、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、または置換もしくは非置換のチアゾリルであり；
Ｒ１２およびＲ１３が、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルケニルであり；
Ｒ１４およびＲ１５が、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルケニル、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６が、共に水素であり；
Ａｋ１が、単結合であり；
Ａｋ２が、単結合または置換もしくは非置換のメチレンであり；
−Ｌ１−が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ａ環が、ベンゼン環またはピリジン環であり；
ｎが、１〜５の整数であり；
少なくとも１個のＲ７が、ＯＲ１６、ＳＲ１７、またはＮ（Ｒ１８）（Ｒ１９）であり、該Ｒ７およびＡｋ２の置換位置が、Ａ環においてパラ位の関係であり、その他のＲ７は、請求項１と同義であり；
Ｒ１６およびＲ１７が、各々独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり；
Ｒ１８およびＲ１９が、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニル、またはＲ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって非芳香族ヘテロ環を形成してもよい化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、請求項１〜９のいずれかに記載のアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【請求項１１】
アミロイドβ４２選択的産生抑制用医薬組成物である、請求項１〜１０のいずれかに記載のアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイドβ産生を抑制する方法。
【請求項１３】
アミロイドβ産生抑制のために使用する、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
式（ＩＩ）：
【化２】
2012107001.tif 000259
［式中、＝Ｘ２−Ｘ３＝は、＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝、または＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝であり；
Ｒ２は、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり；
Ｒ５は、水素、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル（ただし、置換もしくは非置換のアリールで置換されたアルキルを除く）、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、または置換もしくは非置換のスルファモイルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、または置換もしくは非置換の炭素環式基であり；
Ａｋ１は、単結合または置換もしくは非置換の炭素数１もしくは２のアルキレンであり；
Ｒ８は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のアシルであり；
＝Ｙ１−Ｙ２＝は、＝Ｃ（Ｒ９Ａ）−Ｃ（Ｒ１０Ａ）＝、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ１０Ａ）＝、または＝Ｃ（Ｒ９Ａ）−Ｎ＝であり；
Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロ環式基であり；
Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂの一方は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロ環式基であり、他方は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロ環式基であり、ただし、＝Ｙ１−Ｙ２＝が＝Ｃ（Ｒ９Ａ）−Ｎ＝のとき、Ｒ１０Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロ環式基であり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアシルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロ環式基である
（ただし、Ｒ１１が水素、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンのとき、Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂはいずれも水素でなく；
Ｒ１０ＡまたはＲ１０Ｂがフッ素のとき、Ｒ１１は
【化３】
2012107001.tif 000260
で示される基ではなく；
Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、およびＲ１１は、同時にフッ素ではなく；
Ｒ１０ＡまたはＲ１０Ｂが、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＭｅのとき、Ｒ１１は、
【化４】
2012107001.tif 000261
で示される基ではなく；
Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、およびＲ１１は、同時にメトキシではなく；
Ｒ１０ＡまたはＲ１０Ｂがメトキシのとき、Ｒ１１は
【化５】
2012107001.tif 000262
で示される基ではなく；
Ｒ１０ＡまたはＲ１０Ｂの一方が、−ＳＯ２Ｍｅのとき、他方は
【化６】
2012107001.tif 000263
で示される基ではない）］
で示される化合物（ただし、以下の化合物：
【化７】
2012107001.tif 000264
【化８】
2012107001.tif 000265
を除く。）、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
＝Ｘ２−Ｘ３＝が、＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝または＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝（式中、Ｒ３は、請求項１４と同義である）であり、
Ｒ２が、ＯＲ１２、ＳＲ１３、またはＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり；Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成してもよい）である、請求項１４記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
Ａｋ１が、単結合である、請求項１４または１５に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂの一方は、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、他方は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロ環式基であり、
Ｒ１１が、ＯＲ１６、ＳＲ１７、Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）（式中、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル（ただし、非置換のメチルを除く）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり；Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニル、またはＲ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成してもよい）、置換もしくは非置換の炭素環オキシアルキル、または
置換もしくは非置換のヘテロ環オキシアルキルである、請求項１４〜１６のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂが、各々独立して、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルである、請求項１４〜１７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ１１が、ＯＲ１６、ＳＲ１７、Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）（式中、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１９は、各々独立して、置換もしくは非置換の炭素環で置換されたアルキル、置換もしくは非置換のヘテロ環で置換されたアルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり、Ｒ１８は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のアシルであり、置換もしくは非置換の炭素環オキシアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロ環オキシアルキルである）である、請求項１４〜１８のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２０】
式（ＩＩＩ）：
【化９】
2012107001.tif 000266
［式中、＝Ｘ２−Ｘ３＝は、＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝、または＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝であり；
＝Ｘ２−Ｘ３＝が＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝のとき、Ｒ２またはＲ３のいずれか一方は、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、または置換もしくは非置換のチアゾリルであり、他方は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり；
＝Ｘ２−Ｘ３＝が＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝、または＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝のとき、Ｒ２またはＲ３は、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、または置換もしくは非置換のチアゾリルであり、
Ｒ１およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり；
Ｒ５は、水素、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、または置換もしくは非置換のスルファモイルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、または置換もしくは非置換の炭素環式基であり；
Ａｋ１およびＡｋ２は、各々独立して、単結合または置換もしくは非置換の炭素数１もしくは２のアルキレンであり；
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のアシルであり；
Ａ環は、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロピリジン環、テトラヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、またはモルホリン環であり；
Ｒ７は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアシルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロ環式基であり；
ｎは、０〜５の整数である
（ただし、Ａ環は、非置換のピリジン環ではなく；
Ａｋ２が、−ＣＨ２−ＣＨ２−のとき、Ａ環は、非置換のモルホリン環ではなく；
Ａ環は、
【化１０】
2012107001.tif 000267
ではない。）］で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２１】
＝Ｘ２−Ｘ３＝が＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ２またはＲ３のいずれか一方が、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、または置換もしくは非置換のピラゾリルであり、他方が、ＯＲ１２、ＳＲ１３、またはＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり；Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成してもよい）である、請求項２０記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２２】
Ａｋ１が、単結合であり、Ａｋ２が、置換もしくは非置換のメチレンである、請求項２０または２１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２３】
Ａ環が、ベンゼン環またはピリジン環である、請求項２０〜２２のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物
【請求項２４】
Ｒ５およびＲ６が、共に水素である、請求項１４〜２３のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２５】
Ｒ８が、水素である、請求項１４〜２４のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２６】
式（ＩＩ）：
【化１１】
2012107001.tif 000268
［式中、＝Ｘ２−Ｘ３＝は、＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｒ３）＝または＝Ｃ（Ｈ）−Ｎ＝であり、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり；
Ｒ５は、水素、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル（ただし、置換もしくは非置換のアリールで置換されたアルキルを除く）、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、または置換もしくは非置換のスルファモイルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、または置換もしくは非置換のスルファモイルであり；
Ａｋ１は、単結合であり；
Ｒ８は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のアシルであり；
＝Ｙ１−Ｙ２＝は、＝Ｃ（Ｒ９Ａ）−Ｃ（Ｒ１０Ａ）＝、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ１０Ａ）＝、または＝Ｃ（Ｒ９Ａ）−Ｎ＝であり；
Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロ環式基であり；
Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂは、各々独立して、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ１１は、ＯＲ１６、ＳＲ１７、Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）（式中、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１９は、各々独立して、置換もしくは非置換の炭素環で置換されたアルキル、置換もしくは非置換のヘテロ環で置換されたアルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり、Ｒ１８は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換の炭素環オキシアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロ環オキシアルキルである）である］
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２７】
式（Ｉ）：
【化１２】
2012107001.tif 000269
（式中、Ａｋ１およびＡｋ２は、各々独立して、単結合であり；−Ｌ１−は、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ａ環は、ピペリジン環またはピペラジン環であり（ただし、Ａｋ２に結合するＡ環上の原子は必ず窒素原子である）、−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびｎは、請求項１と同義である）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２８】
請求項１４〜２７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１４〜２７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミロイドβ（以下、Ａβ）産生抑制作用を有し、Ａβの産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー症は２００８年時点での患者数は世界で約６６０万人以上と言われており、高齢化に伴い、今後も確実に患者数が増加し続けると考えられる。現在のアルツハイマー症の治療は対症療法が中心であり、根本的な治療には至っておらず、より有効な医薬品の開発が期待されている。
【０００３】
かかるアルツハイマー症の主要病的決定因子とされるＡβは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の代謝産物であり、ＡＰＰの切断位置によってＡβ４０、Ａβ４２等何種類かの断片が産生される。正常な個体では、主要なＡβとしてＡβ４０とＡβ４２の２つが認められるが、優性であるのはＡβ４０である。しかし家族性アルツハイマー症の患者ではＡβ４２が正常に比べ優位に増加しており、またアルツハイマー症の病変領域で認められる神経炎プラーク中にはＡβ４０に比べて非常に高い割合でＡβ４２が存在している。また、Ａβ４２は柔組織プラーク中に早くかつ優先的に蓄積するのに対し、Ａβ４０はアミロイドプラークの早期の沈着と無関係であるという報告もされている。このため、Ａβ４２が家族性アルツハイマー病患者のアミロイドプラーク沈着に主要な役割を果たしていると考えられている。
【０００４】
このようにＡβ、特にＡβ４２は、アルツハイマー症の発症およびその進展に深く関わっており、Ａβ４２の生成を抑制する化合物はアルツハイマー症の有効な予防または治療薬となり得ると考えられる。
【０００５】
Ａβ産生を減少させることを目的として、いくつかのメカニズムの医薬が研究されているが、βセクレターゼ阻害薬はＡβ断片の総量を減少させてしまう。また、γセクレターゼ阻害薬はＡβ総量を減少させてしまう点に加え、γセクレターゼの酵素活性自体を阻害してしまうため、副作用の懸念が残される。一方、γセクレターゼ修飾薬は酵素活性自体を阻害せず、かつＡβ４２の産生を選択的に阻害し、Ａβ総量への影響はほとんどないため、より副作用の少ない安全な医薬となる可能性がある。
【０００６】
本発明に係る化合物と構造的に類似した化合物が特許文献１〜１２および非特許文献１〜２に記載されているが、いずれも本発明に係る化合物とは活性が異なるものである。
【０００７】
また、γセクレターゼ阻害作用もしくは修飾作用またはＡβ産生抑制作用を有する化合物として、例えば下記特許文献１３〜３５に記載の化合物が知られているが、これらの化合物は本発明に係る化合物とは構造が異なっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００４／０７２０２５号
【特許文献２】国際公開第２００３／０５７２１２号
【特許文献３】国際公開第２００２／０００６５０号
【特許文献４】特開２００２−１９３９２３号公報
【特許文献５】国際公開第２０００／０２６１９７号
【特許文献６】欧州特許出願公開第０６２４５７５号明細書
【特許文献７】国際公開第２００６／０３８６８０号
【特許文献８】国際公開第２００８／０９２８３１号
【特許文献９】国際公開第２０１０／０４５１８８号
【特許文献１０】国際公開第２００４／０７６４１２号
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００４／００７７６４６号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第２０１０／０００９９８２号明細書
【特許文献１３】国際公開第２００８／１３３２７３号
【特許文献１４】国際公開第２００８／１３３２７４号
【特許文献１５】国際公開第２００７／０４９５３２号
【特許文献１６】国際公開第２００９／０７５８７４号
【特許文献１７】国際公開第２００５／１１５９９０号
【特許文献１８】国際公開第２００７／１２００９６号
【特許文献１９】国際公開第２００６／０９９３７９号
【特許文献２０】国際公開第２００９／００９７６８号
【特許文献２１】国際公開第２００７／０６１９３０号
【特許文献２２】国際公開第２００５／０９２０６２号
【特許文献２３】国際公開第２００２／０５３５９４号
【特許文献２４】国際公開第２００３／０３９４５４号
【特許文献２５】特開２００４−１４９４２９号公報
【特許文献２６】国際公開第２００４／０２２５２３号
【特許文献２７】国際公開第２００３／０４３６１８号
【特許文献２８】国際公開第２００３／００６４２３号
【特許文献２９】米国特許第６５２８５０５号明細書
【特許文献３０】国際公開第２０００／０２４３９２号
【特許文献３１】欧州特許出願公開第０６５２００９号明細書
【特許文献３２】国際公開第９６／４０９８２号
【特許文献３３】米国特許出願公開第２０１０／０１３７３２０号明細書
【特許文献３４】国際公開第２０１０／１２６００２号
【特許文献３５】国際公開第２０１１／００７８１９号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Soobshcheniya  Akademii  Nauk  Gruzii  (1991),141(3),545-8.
【非特許文献２】Journal  of  Medicinal  Chemistry  (1997),40(8),1201-1210.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
アミロイドβ産生抑制作用、特にγセクレターゼ修飾作用を有し、Ａβの産生、分泌または沈着により誘発される疾患、例えばアルツハイマー型認知症の治療剤として有用な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、以下の項目を提供する。
【００１２】
１）
式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2012107001.tif 000002
【００１４】
［式中、−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−は、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり；
Ｒ５は、水素、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、または置換もしくは非置換のスルファモイルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、または置換もしくは非置換の炭素環式基であり；
Ａｋ１またはＡｋ２は、各々独立して、単結合、または置換もしくは非置換の炭素数１もしくは２のアルキレンであり；
−Ｌ１−は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ８は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のアシルであり；
Ａ環は、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロピリジン環、テトラヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、オクタヒドロシクロペンタピロール環、アザビシクロオクタン環、ピロリジン環、チアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、イソキサゾール環、オキサゾール環またはチアゾール環であり；
Ｒ７は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアシルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは
非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロ環式基（ただし、置換もしくは非置換のジヒドロチアジン環式基を除く）であり；
ｎは、０〜５の整数である］
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
１’）
式（Ｉ）：
【００１５】
【化１】
2012107001.tif 000003
【００１６】
［式中、−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−は、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり；
Ｒ５は、水素、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、または置換もしくは非置換のスルファモイルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、または置換もしくは非置換の炭素環式基であり；
Ａｋ１またはＡｋ２は、各々独立して、単結合、または置換もしくは非置換の炭素数１もしくは２のアルキレンであり；
−Ｌ１−は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ８は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のアシルであり；
Ａ環は、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロピリジン環、テトラヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、またはモルホリン環であり；
Ｒ７は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアシルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは
非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロ環式基（ただし、置換もしくは非置換のジヒドロチアジン環式基を除く）であり；
ｎは、０〜５の整数である］
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【００１７】
１’’）
Ｒ７中の非芳香族ヘテロ環式基（ただし、置換もしくは非置換のジヒドロチアジン環式基を除く）が、環を構成するヘテロ原子として窒素原子のみを含む非芳香族ヘテロ環式基である化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、上記１）または１’）に記載のアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【００１８】
１’’’）
Ｒ７中の非芳香族ヘテロ環式基（ただし、置換もしくは非置換のジヒドロチアジン環式基を除く）が、環を構成するヘテロ原子として窒素原子のみを含み、環内の結合が全て単結合である非芳香族ヘテロ環式基である化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、上記１）、１’）または１’’）に記載のアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【００１９】
２）
−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−が、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−であり、
−Ｌ１−が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−または−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８は、上記１）と同義である）である化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、上記１）、１’）、１’’）および１’’’）のいずれかに記載のアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【００２０】
３）
−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−が、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、上記１）と同義である）であり、
Ｒ２が、ＯＲ１２、ＳＲ１３、またはＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり；Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成してもよい）である化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、上記１）、１’）、１’’）、１’’’）および２）のいずれかに記載のアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【００２１】
４）
−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−が、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−であり（式中、Ｒ１およびＲ４は、上記１）と同義である）、
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、ＯＲ１２、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、または置換もしくは非置換のチアゾリル（式中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、上記３）と同義である）である化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、上記１）、１’）、１’’）、１’’’）、２）および３）のいずれかに記載のアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【００２２】
５）
Ｒ５およびＲ６が共に水素である化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、上記１）、１’）、１’’）、１’’’）および２）〜４）のいずれかに記載のアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【００２３】
６）
Ａｋ１が、単結合であり、Ａｋ２が、単結合または置換もしくは非置換のメチレンである化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、上記１）、１’）、１’’）、１’’’）および２）〜５）のいずれかに記載のアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【００２４】
７）
−Ｌ１−が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、上記１）、１’）、１’’）、１’’’）および２）〜６）のいずれかに記載のアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【００２５】
８）
Ａ環が、ベンゼン環またはピリジン環である化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、上記１）、１’）、１’’）、１’’’）および２）〜７）のいずれかに記載のアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【００２６】
９）
ｎが、１〜５の整数であり；
少なくとも１個のＲ７が、ＯＲ１６、ＳＲ１７、またはＮ（Ｒ１８）（Ｒ１９）（式中、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり；Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニル、またはＲ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって非芳香族ヘテロ環を形成してもよい）であり、その他のＲ７は、上記１）と同義である；
化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、上記１）、１’）、１’’）、１’’’）および２）〜８）のいずれかに記載のアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【００２７】
１０）
−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−が、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
Ｒ１およびＲ４が共に水素であり；
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、ＯＲ１２、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、または置換もしくは非置換のチアゾリルであり；
Ｒ１２およびＲ１３が、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルケニルであり；
Ｒ１４およびＲ１５が、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルケニル、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６が、共に水素であり；
Ａｋ１が、単結合であり；
Ａｋ２が、単結合または置換もしくは非置換のメチレンであり；
−Ｌ１−が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ａ環が、ベンゼン環またはピリジン環であり；
ｎが、１〜５の整数であり；
少なくとも１個のＲ７が、ＯＲ１６、ＳＲ１７、またはＮ（Ｒ１８）（Ｒ１９）であり、該Ｒ７およびＡｋ２の置換位置が、Ａ環においてパラ位の関係であり、その他のＲ７は、上記１）と同義であり；
Ｒ１６およびＲ１７が、各々独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり；
Ｒ１８およびＲ１９が、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニル、またはＲ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって非芳香族ヘテロ環を形成してもよい化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、上記１）、１’）、１’’）、１’’’）および２）〜９）のいずれかにのいずれかに記載のアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【００２８】
１１）
アミロイドβ４２選択的産生抑制用医薬組成物である、上記１）、１’）、１’’）、１’’’）および２）〜１０）のいずれかに記載のアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【００２９】
１２）
上記１）、１’）、１’’）、１’’’）および２）〜１０）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイドβ産生を抑制する方法。
【００３０】
１３）
アミロイドβ産生抑制のために使用する、上記１）、１’）、１’’）、１’’’）および２）〜１０）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００３１】
１４）
式（ＩＩ）：
【００３２】
【化２】
2012107001.tif 000004
【００３３】
［式中、＝Ｘ２−Ｘ３＝は、＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝、または＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝であり；
Ｒ２は、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり；
Ｒ５は、水素、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル（ただし、置換もしくは非置換のアリールで置換されたアルキルを除く）、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、または置換もしくは非置換のスルファモイルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、または置換もしくは非置換の炭素環式基であり；
Ａｋ１は、単結合または置換もしくは非置換の炭素数１もしくは２のアルキレンであり；
Ｒ８は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のアシルであり；
＝Ｙ１−Ｙ２＝は、＝Ｃ（Ｒ９Ａ）−Ｃ（Ｒ１０Ａ）＝、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ１０Ａ）＝、または＝Ｃ（Ｒ９Ａ）−Ｎ＝であり；
Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロ環式基であり；
Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂの一方は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロ環式基であり、他方は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロ環式基であり、ただし、＝Ｙ１−Ｙ２＝が＝Ｃ（Ｒ９Ａ）−Ｎ＝のとき、Ｒ１０Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロ環式基であり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアシルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロ環式基である
（ただし、Ｒ１１が水素、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンのとき、Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂはいずれも水素でなく；
Ｒ１０ＡまたはＲ１０Ｂがフッ素のとき、Ｒ１１は
【００３４】
【化３】
2012107001.tif 000005
【００３５】
で示される基ではなく；
Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、およびＲ１１は、同時にフッ素ではなく；
Ｒ１０ＡまたはＲ１０Ｂが、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＭｅのとき、Ｒ１１は、
【００３６】
【化４】
2012107001.tif 000006
【００３７】
で示される基ではなく；
Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、およびＲ１１は、同時にメトキシではなく；
Ｒ１０ＡまたはＲ１０Ｂが−ＯＭｅのとき、Ｒ１１は、
【００３８】
【化５】
2012107001.tif 000007
【００３９】
で示される基ではなく；
Ｒ１０ＡまたはＲ１０Ｂの一方が、−ＳＯ２Ｍｅのとき、他方は
【００４０】
【化６】
2012107001.tif 000008
【００４１】
で示される基ではない］
で示される化合物（ただし、以下の化合物：
【００４２】
【化７】
2012107001.tif 000009
【００４３】
【化８】
2012107001.tif 000010
【００４４】
を除く。）、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００４５】
１５）
＝Ｘ２−Ｘ３＝が、＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝または＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝（式中、Ｒ３は、上記１４）と同義である）であり、
Ｒ２が、ＯＲ１２、ＳＲ１３、またはＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり；Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成してもよい）である、上記１４）に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００４６】
１６）
Ａｋ１が、単結合である、上記１４）または１５）に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００４７】
１７）
Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂの一方は、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、他方は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロ環式基であり、
Ｒ１１が、ＯＲ１６、ＳＲ１７、Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）（式中、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル（ただし、非置換のメチルを除く）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり；Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニル、またはＲ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成してもよい）、置換もしくは非置換の炭素環オキシアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロ環オキシアルキルである、上記１４）〜１６）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００４８】
１８）
Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂが、各々独立して、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルである、上記１４）〜１７）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００４９】
１９）
Ｒ１１が、ＯＲ１６、ＳＲ１７、Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）（式中、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１９は、各々独立して、置換もしくは非置換の炭素環で置換されたアルキル、置換もしくは非置換のヘテロ環で置換されたアルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり、Ｒ１８は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のアシルであり、置換もしくは非置換の炭素環オキシアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロ環オキシアルキルである）である、上記１４）〜１８）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００５０】
２０）
式（ＩＩＩ）：
【００５１】
【化９】
2012107001.tif 000011
【００５２】
［式中、＝Ｘ２−Ｘ３＝は、＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝、または＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝であり；
＝Ｘ２−Ｘ３＝が＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝のとき、Ｒ２またはＲ３のいずれか一方は、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、または置換もしくは非置換のチアゾリルであり、他方は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり；
＝Ｘ２−Ｘ３＝が＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝、または＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝のとき、Ｒ２またはＲ３は、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、または置換もしくは非置換のチアゾリルであり、
Ｒ１およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり；
Ｒ５は、水素、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、または置換もしくは非置換のスルファモイルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、または置換もしくは非置換の炭素環式基であり；
Ａｋ１およびＡｋ２は、各々独立して、単結合または置換もしくは非置換の炭素数１もしくは２のアルキレンであり；
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のアシルであり、
Ａ環は、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロピリジン環、テトラヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、またはモルホリン環であり；
Ｒ７は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアシルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロ環式基であり；
ｎは、０〜５の整数であり、
（ただし、Ａ環は、非置換のピリジン環ではなく；
Ａｋ２が、−ＣＨ２−ＣＨ２−のとき、Ａ環は、非置換のモルホリン環ではなく；
Ａ環は、
【００５３】
【化１０】
2012107001.tif 000012
【００５４】
ではない。）］で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００５５】
２１）
＝Ｘ２−Ｘ３＝が＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ２またはＲ３のいずれか一方が、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、または置換もしくは非置換のピラゾリルであり、他方が、ＯＲ１２、ＳＲ１３、またはＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり；Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成してもよい）である、上記２０）に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００５６】
２２）
Ａｋ１が、単結合であり、Ａｋ２が、置換もしくは非置換のメチレンである、上記２０）または２１）に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００５７】
２３）
Ａ環が、ベンゼン環またはピリジン環である、上記２０）〜２２）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００５８】
２４）
Ｒ５およびＲ６が、共に水素である、上記１４）〜２３）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００５９】
２５）
Ｒ８が、水素である、上記１４）〜２４）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００６０】
２６）
式（ＩＩ）：
【００６１】
【化１１】
2012107001.tif 000013
【００６２】
［式中、＝Ｘ２−Ｘ３＝は、＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｒ３）＝または＝Ｃ（Ｈ）−Ｎ＝であり、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、
置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり；
Ｒ５は、水素、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル（ただし、置換もしくは非置換のアリールで置換されたアルキルを除く）、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、または置換もしくは非置換のスルファモイルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、または置換もしくは非置換のスルファモイルであり；
Ａｋ１は、単結合であり；
Ｒ８は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のアシルであり；
＝Ｙ１−Ｙ２＝は、＝Ｃ（Ｒ９Ａ）−Ｃ（Ｒ１０Ａ）＝、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ１０Ａ）＝、または＝Ｃ（Ｒ９Ａ）−Ｎ＝であり；
Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロ環式基であり；
Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂは、各々独立して、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ１１は、ＯＲ１６、ＳＲ１７、Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）（式中、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１９は、各々独立して、置換もしくは非置換の炭素環で置換されたアルキル、置換もしくは非置換のヘテロ環で置換されたアルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり、Ｒ１８は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換の炭素環オキシアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロ環オキシアルキルである）である］
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００６３】
２７）
式（Ｉ）：
【００６４】
【化１２】
2012107001.tif 000014
【００６５】
（式中、Ａｋ１およびＡｋ２は、各々独立して、単結合であり；−Ｌ１−は、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ａ環は、ピペリジン環またはピペラジン環であり（ただし、Ａｋ２に結合するＡ環上の原子は必ず窒素原子である）、−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびｎは、上記１）と同義である）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００６６】
２８）
上記１４）〜２７）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【００６７】
２９）
上記１４）〜２７）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【００６８】
３０）
γセクレターゼ修飾用医薬組成物である、上記１）、１’）、１’’）、１’’’）および２）〜１０）のいずれかに記載のアミロイドβ産生抑制用医薬組成物。
【００６９】
３１)
上記１）、１’）、１’’）、１’’’）および２）〜１０）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイドβ４２の産生を選択的に抑制する方法。
【００７０】
３２）
上記１）、１’）、１’’）、１’’’）および２）〜１０）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、γセクレターゼを修飾する方法。
【００７１】
３３）
アミロイドβ４２の産生を選択的に抑制するために使用する、上記１）、１’）、１’’）、１’’’）および２）〜１０）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００７２】
３４）
γセクレターゼを修飾するために使用する、上記１）、１’）、１’’）、１’’’）および２）〜１０）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００７３】
３５）
上記１４）〜２７）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するアミロイドβ４２選択的産生抑制用医薬組成物。
【００７４】
３６）
上記１４）〜２７）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するγセクレターゼ修飾用医薬組成物。
【００７５】
３７）アミロイドβ産生抑制用医薬組成物を製造するための、上記１）、１’）、１’’）、１’’’）、２）〜１０）および１４）〜２７）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【００７６】
３８）アミロイドβ４２選択的産生抑制用医薬組成物を製造するための、上記１）、１’）、１’’）、１’’’）、２）〜１０）および１４）〜２７）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【００７７】
３９）γセクレターゼ修飾用医薬組成物を製造するための、上記１）、１’）、１’’）、１’’’）、２）〜１０）および１４）〜２７）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【００７８】
４０）アミロイドβ産生抑制用医薬組成物として使用するための、上記上記１）、１’）、１’’）、１’’’）、２）〜１０）および１４）〜２７）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００７９】
４１）アミロイドβ４２選択的産生抑制用医薬組成物として使用するための、上記１）、１’）、１’’）、１’’’）、２）〜１０）および１４）〜２７）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００８０】
４２）γセクレターゼ修飾用医薬組成物として使用するための、上記１）、１’）、１’’）、１’’’）、２）〜１０）および１４）〜２７）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【００８１】
本発明に係る化合物はＡβの産生、分泌または沈着により誘発される疾患（アルツハイマー症等）の治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】本発明化合物添加によるC-末端フラグメントβ（C-terminal  fragment  β:CTFβ)産生量の変化を示す。縦軸は、ＤＭＳＯのみ投与群のCTFβに対する、本発明化合物添加群のCTFβ（％）を表す。
【図２】本発明化合物添加によるC-末端フラグメントβ(CTFβ)産生量の変化を示す。縦軸は、ＤＭＳＯのみ投与群のCTFβに対する、本発明化合物添加群のCTFβ（％）を表す。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
【００８４】
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。例えば、フッ素、塩素、および臭素が挙げられる。
【００８５】
本明細書中、「ハロゲノアルキル」および「ハロゲノアルコキシ」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」を意味する。
【００８６】
本明細書中、「アルキル」とは、炭素数が１〜８個の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味する。
【００８７】
本明細書中、「アルケニル」とは、炭素数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−オクテニルなどが挙げられる。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニルが挙げられる。例えば、Ｃ２−Ｃ４アルケニルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルケニル」を意味する。
【００８８】
本明細書中、「アルキニル」とは、炭素数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニル、２−ヘプチニル、２−オクチニルなどが挙げられる。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルキニルが挙げられる。例えば、Ｃ２−Ｃ４アルキニルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキニル」を意味する。
【００８９】
本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素数が３〜８個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキル」を意味する。
【００９０】
本明細書中、「シクロアルケニル」とは、炭素数が３〜８個であるシクロアルケニルを包含する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられ、例えばＣ３−Ｃ６シクロアルケニルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルケニル」を意味する。
【００９１】
本明細書中、「アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ、３−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−ノニルオキシなどが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ９アルコキシが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ５アルコキシが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシ」を意味する。
【００９２】
本明細書中、「アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、２−ペンチルスルホニル、３−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、２−ヘキシルスルホニル、３−ヘキシルスルホニル、ｎ−ヘプチルスルホニル、ｎ−オクチルスルホニルなどが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルが挙げられる。
【００９３】
本明細書中、「アルコキシカルボニル」としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニルなどが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ２アルコキシカルボニルが挙げられる。
【００９４】
本明細書中、「アシル」とは、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニルを包含する。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、ベンゾイルなどが挙げられる。
【００９５】
本明細書中、「アリール」とは、単環もしくは縮合環の芳香族炭素環から導かれる１価の基を包含する。アリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリルなどが挙げられる。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられる。例えば、フェニルが挙げられる。
【００９６】
本明細書中、「炭素環」とは、シクロアルカン、シクロアルケン、芳香族炭素環、および非芳香族炭素環などを包含する。
【００９７】
本明細書中、「シクロアルカン」とは、炭素数が３〜１０個の炭素環を包含する。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナンおよびシクロデカン等が挙げられる。例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルカンが挙げられる。例えば、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカンが挙げられる。
【００９８】
本明細書中、「シクロアルケン」とは、上記「シクロアルカン」の環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含する。例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロへプテン、シクロオクテン、シクロノネン、シクロデセンおよビシクロヘキサジエンなどが挙げられる。
【００９９】
本明細書中、「芳香族炭素環」とは、環内に炭素原子のみを含む芳香族の５〜８員環（好ましくは６員環）またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。単環式芳香族炭素環は、５〜８員（好ましくは６員）の芳香族炭素環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい環を包含する。縮合芳香族炭素環は、５〜８員（好ましくは６員）の単環式芳香族炭素環が、１〜４個の５〜８員（好ましくは６員）の単環式芳香族炭素環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい環を包含する。例えば、６員芳香族炭素環が挙げられる。芳香族炭素環としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環などが挙げられる。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。
【０１００】
本明細書中、「非芳香族炭素環」とは、環内に炭素原子のみを含む非芳香族の３〜８員環またはそれらが２個以上縮合した、および／または架橋した環を包含する。単環式非芳香族炭素環は、３〜８員の非芳香族炭素環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい環を包含する。縮合非芳香族炭素環は、５〜８員の単環式非芳香族炭素環が、１〜４個の５〜８員の単環式非芳香族炭素環および／または上記「芳香族炭素環」と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい環を包含する。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。例えば、５〜６員非芳香族炭素環が挙げられる。非芳香族炭素環としては、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクオクタン環、シクロプロペン環、シクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環、アダマンチル環が挙げられる。例えば、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、テトラヒドロナフタレン環が挙げられる。
【０１０１】
本明細書中、「炭素環式基」とは、上記「炭素環」から導かれる１価の基を包含し、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールなどを包含する。
【０１０２】
本明細書中、「ヘテロ環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環を包含し、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、芳香族ヘテロ環および非芳香族ヘテロ環を包含する。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジニル、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、フラン、チオフェンなどの５員もしくは６員のヘテロ環；インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンゾピラン、ベンズイミダゾール（ベンゾイミダゾール）、ベンゾトリアゾール、ベンズイソオキサゾール（ベンゾイソオキサゾール）、ベンズオキサゾール（ベンゾオキサゾール）、ベンゾジオキソール（１，３−ベンゾジオキソール）、ベンズオキサジアゾール（ベンゾオキサジアゾール）、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロベンズオキサジン、テトラヒドロベンゾチオフェンなどの２環の縮合ヘテロ環；カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイラン、フェノキサジン、ジベンゾフラン、イミダゾキノリンなどの３環の縮合ヘテロ環；ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、アジリジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、ジヒドロベンゾイミダゾール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン（アゼパン）、テトラヒドロジアゼピンなどの非芳香族ヘテロ環などが挙げられる。
【０１０３】
本明細書中、「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香族ヘテロ環から導かれる１価の基を包含する。これは上記「アリール」および／または他のヘテロアリールと可能な全ての位置で縮合していてもよい。ヘテロアリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリニジル、２−アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）、ジベンゾチエニル（例えば、２−ジベンゾチエニル）などが挙げられる。
【０１０４】
本明細書中、「ヘテロサイクリル」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１個以上含む３〜８員の非芳香族ヘテロ環から導かれる１価の基を包含する。上記の非芳香族ヘテロ環は、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい。また、そのような非芳香族ヘテロ環は、さらに炭素数１〜４のアルキル鎖で架橋されていてもよい。さらに、そのような非芳香族ヘテロ環は、上記「シクロアルキル」（例えば、３〜６員環が挙げられる）、上記「シクロアルケニル」（例えば、３〜６員環）、上記「アリール」、上記「ヘテロアリール」および／または他のヘテロサイクリルと縮合していてもよい。縮合環は、環として非芳香族環であれば、いずれかの環内に不飽和を有していてもよい。例えば、ピロリニル（例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピロリジノン、イミダゾリニル（例えば、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、イミダゾリジニル（例えば、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル）、イミダゾリジノン、ピラゾリニル（例えば、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル）、ピペリジノン、ピペリジノ、ピペリジニル（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリニル（例えば、２−モルホリニル、３−モルホリニル）、モルホリノ、テトラヒドロピラニル（例えば、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、テトラヒドロフラニル（例えば、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル）などが挙げられる。
【０１０５】
本明細書中、「芳香族ヘテロ環」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１個以上含む芳香族の５〜８員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。単環式芳香族ヘテロ環は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香族ヘテロ環から誘導される環を包含する。該単環式芳香族ヘテロ環は、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい。縮合芳香族ヘテロ環は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の単環式芳香族ヘテロ環が、１〜４個の５〜８員の単環式芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の単環式芳香族ヘテロ環と縮合している環を包含する。該縮合芳香族ヘテロ環は、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい。例えば、５〜６員芳香族ヘテロ環が挙げられる。芳香族ヘテロ環としては、例えば、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、イソチアゾール環、イソキサゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、テトラゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、インドリジン環、イソインド−ル環、インド−ル環、インダゾール環、アザインドール環、プリン環、キノリジン環、イソキノリン環、キノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環、カルバゾール環、フェナントリジン環、アクリジン環、ジベンゾフラン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾイソキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジベンゾチオフェン環などが挙げられる。例えば、チオフェン環、ピリジン環、フラン環、チアゾール環、オキサゾール環、ピリミジン環が挙げられる。
【０１０６】
本明細書中、「非芳香族ヘテロ環」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１個以上含む非芳香族の３〜８員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。また、そのような非芳香族ヘテロ環は、炭素数１〜４のアルキル鎖で架橋されていてもよい。さらに、そのような非芳香族ヘテロ環は、上記「芳香族炭素環」（例えば、６員環が挙げられる）、上記「非芳香族炭素環」（例えば、３〜６員環）、上記「芳香族ヘテロ環」、および／または他の「非芳香族ヘテロ環」と縮合していてもよい。縮合環は、環として非芳香族環であれば、いずれかの環内に不飽和を有していてもよい。例えば、ピロリン環、ピロリジン環、ピロリジノン環、イミダゾリン環、イミダゾリジン環、ピラゾリン環、ピラゾリジン環、ピペリジノン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ジアゼパン環、モルホリン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロフラン環、ジヒドロピラン環、ジヒドロフラン環、ベンゾジオキソール環、オクタヒドロシクロペンタピロール環、オクタヒドロピロロピラジン環、アザビシクロオクタン環、ジアザビシクロオクタン環、アザビシクロヘキサン環などが挙げられる。例えば、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン環が挙げられる。
【０１０７】
本明細書中、「ヘテロ環式基」とは、上記「ヘテロ環」から導かれる１価の基を包含し、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルなどを包含する。
【０１０８】
本明細書中、「非芳香族ヘテロ環式基」とは、上記「非芳香族ヘテロ環」から導かれる１価の基を包含する。
【０１０９】
本明細書中、「アザインドール」とは、４−アザインドール、５−アザインドール、６−アザインドール、７−アザインドールを包含する。
【０１１０】
本明細書中、「ハロゲノアルキル」、「アルキルカルボニル」、「アルキルスルフィニル」、「アルキルアミノ」、「アルキルカルバモイル」、「アルキルスルファモイル」、および「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
【０１１１】
本明細書中、「ハロゲノアルコキシ」、「アルコキシスルホニル」および「アルコキシスルフィニル」のアルコキシ部分は、上記「アルコキシ」を意味する。
【０１１２】
本明細書中、「アルケニルオキシ」、「アルケニルカルボニル」、「アルケニルスルホニル」、「アルケニルオキシスルホニル」、「アルケニルスルフィニル」、「アルケニルオキシスルフィニル」および「アルケニルチオ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
【０１１３】
本明細書中、「アルキニルオキシ」、「アルキニルスルホニル」、「アルキニルオキシスルホニル」、「アルキニルスルフィニル」、「アルキニルオキシスルフィニル」および「アルキニルチオ」のアルキニル部分は、上記「アルキニル」を意味する。
【０１１４】
本明細書中、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルキルスルホニル」、「シクロアルキルスルフィニル」、「シクロアルコキシスルホニル」および「シクロアルコキシスルフィニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
【０１１５】
本明細書中、「シクロアルケニルカルボニル」、「シクロアルケニルスルホニル」、「シクロアルケニルオキシスルホニル」、「シクロアルケニルスルフィニル」および「シクロアルケニルオキシスルフィニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル
」を意味する。
【０１１６】
本明細書中、「アリールオキシ」、「アリールカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールスルホニル」、「アリールオキシスルホニル」および「アリールオキシスルフィニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
【０１１７】
本明細書中、「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」、「ヘテロアリールスルホニル」、「ヘテロアリールスルフィニル」、「ヘテロアリールオキシスルホニル」および「ヘテロアリールオキシスルフィニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
【０１１８】
本明細書中、「ヘテロサイクリルカルボニル」、「ヘテロサイクリルスルホニル」、「ヘテロサイクリルスルフィニル」、「ヘテロサイクリルオキシスルホニル」、「ヘテロサイクリルオキシスルフィニル」および「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
【０１１９】
本明細書中、「炭素環オキシ」、「炭素環オキシアルキル」および「炭素環チオ」の炭素環部分は、上記「炭素環」を意味する。
【０１２０】
本明細書中、「ヘテロ環オキシ」、「ヘテロ環オキシアルキル」および「ヘテロ環チオ」のヘテロ環部分は、上記「ヘテロ環」を意味する。
【０１２１】
本明細書中、「アシルアミノ」および「アシルオキシ」のアシル部分は、上記「アシル」を意味する。
【０１２２】
本明細書中、「置換もしくは非置換のアルキル」、「置換もしくは非置換のアルケニル」、「置換もしくは非置換のアルキニル」、「置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルコキシ」、「置換もしくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルキルチオ」、「置換もしくは非置換のアルケニルチオ」、「置換もしくは非置換のアルキニルチオ」、および「置換もしくは非置換のメチレン」における置換基としては、以下の置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
【０１２３】
本明細書中、「置換もしくは非置換のアリール」、「置換もしくは非置換のシクロアルキル」「置換もしくは非置換のシクロアルケニル」、「置換もしくは非置換の炭素環オキシ」、「置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ」、「置換もしくは非置換の炭素環チオ」、「置換もしくは非置換のヘテロ環チオ」、「置換もしくは非置換の炭素環式基」、「置換もしくは非置換のヘテロ環式基」、「置換もしくは非置換のピリジル」、「置換もしくは非置換のイミダゾリル」、「置換もしくは非置換のピラゾリル」、「置換もしくは非置換のオキサゾリル」、「置換もしくは非置換のチアゾリル」、「置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロ環式基」、「置換もしくは非置換の炭素環オキシアルキル」、「置換もしくは非置換のヘテロ環オキシアルキル」、「置換もしくは非置換の炭素環」、および「置換もしくは非置換のヘテロ環」における置換基としては、
以下の置換基群αから選択される１以上の基、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルチオ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルアミノ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシカルボニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアシル、
およびオキソなどが挙げられ、これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【０１２４】
本明細書中、「〜で置換されていてもよい」とは、〜で置換されていてもされていなくてもよい、ということを意味し、すなわち、「置換もしくは非置換の〜」の両方を包含することを意味する。具体的には、「置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキル」とは、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、または非置換のアルキルの両方を包含することを意味する。
【０１２５】
本明細書中、「置換もしくは非置換のアシル」および「置換もしくは非置換のアシルオキシ」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。また、炭素環カルボニルおよびヘテロ環カルボニルの環部分は、アルキル、以下の置換基群α、および置換基群αから選択される１以上の基により置換されたアルキルから選択される１以上の基により置換されていてもよい。
【０１２６】
ここで置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、アルキレン、以下の置換基群βから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルコキシ、以下の置換基群βで置換されていてもよい炭素環式基、以下の置換基群βから選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環オキシ、以下の置換基群βから選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環チオ、以下の置換基群βから選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環アミノ、以下の置換基群βから選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群βから選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロ環式基、以下の置換基群βから選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロ環オキシ、以下の置換基群βから選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロ環チオ、以下の置換基群βから選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロ環アミノおよび以下の置換基群βから選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロ環カルボニルからなる群である。
【０１２７】
ここで置換基群βとは、アルキル、ハロゲノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、フェニル、ピロールからなる群である。
【０１２８】
本明細書中、「置換もしくは非置換のアミノ」とは、上記「置換もしくは非置換のアルキル」、上記「置換もしくは非置換のシクロアルキル」、上記「置換もしくは非置換のアリール」、上記「置換もしくは非置換の炭素環式基」、上記「置換もしくは非置換のヘテロ環式基」、上記「置換もしくは非置換のアシル」、上記「置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル」、下記「置換スルホニル」で１または２個所置換されていてもよいアミノを包含する。「置換もしくは非置換のアミノ」としては、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノが挙げられる。上記アルキルアミノは、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノの両方を包含する。「置換もしくは非置換のアミノ」としては、例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、モルホリノアミノ、モルホリニルアミノ、ピペリジニルアミノ、ピペラジニルアミノなどが挙げられる。例えばアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、モルホリノアミノ、ピペリジニルアミノなどが挙げられる。
【０１２９】
本明細書中、「置換もしくは非置換のカルバモイル」とは、置換もしくは非置換のアミノ部分が上記「置換もしくは非置換のアミノ」である置換もしくは非置換のアミノカルボニルを包含する。「置換もしくは非置換のカルバモイル」としては、例えば、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−モルホリノカルバモイル、Ｎ−テトラヒドロフラニルカルバモイル、Ｎ−ピペリジルカルバモイル、Ｎ−テトラヒドロピラニルカルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ−アセチルカルバモイル、Ｎ−メチルスルホニルカルバモイル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カルバモイルなどが挙げられる。例えば、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−モルホリノカルバモイル、Ｎ−テトラヒドロフラニルカルバモイル、Ｎ−ピペリジルカルバモイル、Ｎ−テトラヒドロピラニルカルバモイル、Ｎ−メチルスルホニルカルバモイル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カルバモイルなどが挙げられる。
【０１３０】
本明細書中、「置換もしくは非置換のスルファモイル」とは、置換もしくは非置換のアミノ部分が上記「置換もしくは非置換のアミノ」である置換もしくは非置換のアミノスルホニルを包含する。「置換もしくは非置換のスルファモイル」としては、例えば、スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−モルホリノスルファモイル、Ｎ−テトラヒドロフラニルスルファモイル、Ｎ−ピペリジルスルファモイル、Ｎ−テトラヒドロピラニルスルファモイル、Ｎ−ベンジルスルファモイル、Ｎ−アセチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルホニルスルファモイルなどが挙げられる。例えば、スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−モルホリノスルファモイル、Ｎ−テトラヒドロフラニルスルファモイル、Ｎ−ピペリジルスルファモイル、Ｎ−テトラヒドロピラニルスルファモイル、Ｎ−メチルスルホニルスルファモイルなどが挙げられる。
【０１３１】
本明細書中、「置換スルホニル」とは、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルコキシスルホニル、アルケニルオキシスルホニル、アルキニルオキシスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、シクロアルコキシスルホニル、シクロアルケニルオキシスルホニル、アリールスルホニル、アリールオキシスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールオキシスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルオキシスルホニルなどを包含する。
【０１３２】
本明細書中、「置換スルフィニル」とは、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルコキシスルフィニル、アルケニルオキシスルフィニル、アルキニルオキシスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、シクロアルコキシスルフィニル、シクロアルケニルオキシスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールオキシスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルオキシスルフィニルなどを包含する。
【０１３３】
本明細書中、「アルキレン」とは、直鎖状または分枝状の炭素鎖を包含する。本明細書中、「炭素数１もしくは２のアルキレン」とは、炭素数１または２個の、２価の炭素鎖を包含する。具体的にはメチレンおよびジメチレンである。本明細書中、「炭素数１〜３のアルキレン」とは、炭素数１〜３個の、２価の炭素鎖を包含する。具体的にはメチレン、ジメチレン、およびプロピレンである。
【０１３４】
「置換もしくは非置換の炭素数１もしくは２のアルキレン」における置換基としては、アルキル、または上記の置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。例えば、置換基としては、Ｃ２−５アルキレンなどが挙げられる。
【０１３５】
本明細書中、「置換もしくは非置換のジヒドロチアジン環式基」の置換基としては、例えば、メチルまたはアミノが挙げられる。例えば、「置換もしくは非置換のジヒドロチアジン環式基」の置換基としては、
上記の置換基群αから選択される１以上の基、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルチオ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルアミノ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシカルボニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアシル、
およびオキソなどが挙げられ、これから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【０１３６】
本明細書中、「環を構成するヘテロ原子として窒素原子のみを含む非芳香族ヘテロ環」としては、窒素原子を環内に１以上有する非芳香族性のヘテロ環を包含し、例えば、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロベンゾイミダゾール、テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン（アゼパン）、テトラヒドロジアゼピンなどが挙げられる。
【０１３７】
本明細書中、「環を構成するヘテロ原子として窒素原子のみを含み、環内の結合が全て単結合である非芳香族ヘテロ環」としては、窒素原子を環内に１以上有する飽和の非芳香族性のヘテロ環を包含し、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロアゼピン（アゼパン）などが挙げられる。
【０１３８】
一般式（Ｉ）または（ＩＩＩ）における、「ｎは、０〜５の整数である」とは、
Ａ環がベンゼン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、またはモルホリン環のとき、ｎは、０〜５の整数であり、
Ａ環がピリジン環のとき、ｎは、０〜４の整数であり、
Ａ環がピリダジン環、またはピリミジン環のとき、ｎは、０〜３の整数である。
【０１３９】
一般式（Ｉ）における、「ｎは、１〜５の整数である」とは、
Ａ環がベンゼン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、またはモルホリン環のとき、ｎは、１〜５の整数であり、
Ａ環がピリジン環のとき、ｎは、１〜４の整数であり、
Ａ環がピリダジン環、またはピリミジン環のとき、ｎは、１〜３の整数である。
【０１４０】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）における、Ｒ２がＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）である場合に、「Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成」するとは、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−または−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−の、それぞれＲ２に置換された炭素原子に直接結合するＲ２の原子が窒素原子であって、該窒素原子を含むヘテロ環を形成する場合を包含する。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、アゼチジン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、ジヒドロベンゾイミダゾール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ヘキサヒドロアゼピン（アゼパン）、テトラヒドロジアゼピンなど（ただし、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−または−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−の、それぞれＲ２が置換された炭素原子に直接結合するＲ２の原子は、窒素原子である。）が挙げられる。
【０１４１】
一般式（Ｉ）における少なくとも１個のＲ７、または一般式（ＩＩ）におけるＲ１１が、Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）である場合に、「Ｒ１８およびＲ１９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって非芳香族ヘテロ環を形成」するとは、Ａ環に直接結合する原子が窒素原子であって、該窒素原子を含む非芳香族ヘテロ環を形成する場合を包含する。例えば、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロベンゾイミダゾール、テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン（アゼパン）、テトラヒドロジアゼピン、オクタヒドロピロロピラジン、アザビシクロヘキサンなど（ただし、Ａ環に直接結合する原子が窒素原子である。）が挙げられる。
【０１４２】
一般式（Ｉ）において、「Ａ環は、ピペリジン環またはピペラジン環であり（ただし、Ａｋ２に結合するＡ環上の原子は必ず窒素原子であ）」るとは、
【０１４３】
【化１３】
2012107001.tif 000015
【０１４４】
［式中、Ｒ７およびｎは、上記１）と同義である］
であることを意味する。
【０１４５】
一般式（Ｉ）の−Ａｋ１−Ｌ１−Ａｋ２−において、−Ｌ１−が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、Ａｋ１が単結合である場合、インドール環またはアザインドール環は、上記Ｌ１の「−Ｃ（＝Ｏ）」と結合することを意味する。同様に、一般式（Ｉ）の−Ａｋ１−Ｌ１−Ａｋ２−において、−Ｌ１−が、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２−であり、Ａｋ１が単結合である場合、インドール環またはアザインドール環は、上記Ｌ１の「Ｎ」原子と結合する。さらに同様に、一般式（Ｉ）の−Ａｋ１−Ｌ１−Ａｋ２−において、−Ｌ１−が、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−であり、Ａｋ１が単結合である場合、インドール環またはアザインドール環は、上記Ｌ１の「Ｓ」原子と結合する。
【０１４６】
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
【０１４７】
本発明に係る化合物は製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム等）、マグネシウム、遷移金属（鉄、亜鉛等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等）、および有機酸等（酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）との塩を包含する。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【０１４８】
また、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物、一般式（ＩＩ）の化合物または一般式（ＩＩＩ）の化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体および回転異性体等）やラセミ体を含むものである。
【０１４９】
さらに、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（ＩＩ）の化合物または一般式（ＩＩＩ）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。一般式（Ｉ）の化合物、一般式（ＩＩ）の化合物または一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（ＩＩ）の化合物または一般式（ＩＩＩ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。一般式（Ｉ）の化合物、一般式（ＩＩ）の化合物または一般式（ＩＩＩ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。本発明の式Ｉの化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F
、および36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＩＩ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＩＩ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在または非存在下で、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（ＩＩ）の化合物または一般式（ＩＩＩ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes  in  the  Physical  and  Biomedical  Sciences,  Vol.  1,  Labeled  Compounds  (Part  A),  Chapter  6  (1987年).を参照できる。14C標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【０１５０】
本発明に係る化合物（Ｉ）の一般的合成方法を以下に示す。これら合成に用いる出発物質および反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。
【０１５１】
実施例に記載の化合物は、概ねこれらに従って合成したが、特にこれらの方法に限定はれるものではない。化合物の製造にあたり利用可能な反応溶媒、塩基、パラジウム触媒、およびホスフィン配位子を下記に記載した。一般合成法においては、それらの中でも好ま
しいものを提示したが、特にそれらに限定されるものではない。
（１）反応溶媒：ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等。
（２）塩基：金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリウム２−メチルブタン−２−オラート、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジンなど）、アルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等。
（３）Ｐｄカップリングに使用するＰｄ触媒：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２等。
（４）ホスフィン配位子：ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、Ｓ−Ｐｈｏｓ、Ｘ−Ｐｈｏｓ、ＤＰＰＦ、ｔ−Ｂｕ３Ｐ、トリスｏ−トリルホスフィン、Ｒｕ−Ｐｈｏｓ等。
【０１５２】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下に示す合成ルートによって製造することができる。
（製法Ａ）
【０１５３】
【化１４】
2012107001.tif 000016
【０１５４】
（式中、ＢがＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｈａｌ、ＳＯ２−Ｈａｌ、もしくはＣＯ−ＣＯ−Ｈａｌであり、ＣがＮＨＲ８もしくはＯＨであるか、ＣがＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｈａｌ、ＳＯ２−Ｈａｌ、もしくはＣＯ−ＣＯ−Ｈａｌであり、ＢがＮＨＲ８であり、Ｈａｌはハロゲンであり、その他の記号は上記１）と同義である）
それぞれ公知化合物であるかまたは公知化合物から常法により得られる化合物である、化合物ａおよび化合物ｂを反応させることにより化合物（Ｉ）を製造することができる。例えば化合物ａはカルボン酸化合物、ハロゲノカルボニル化合物、ハロゲノスルホニル化合物、もしくはハロゲノジカルボニル化合物であり、化合物ｂはアミン化合物である。化合物ａは塩酸塩または臭素酸塩等の塩であってもよい。反応溶媒としては上記１）記載の反応溶媒を用いることができ、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、酢酸エステル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒であるが、本条件下で反応に支障をきたす溶媒以外であれば特に限定されない。ＤＢＵ、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、室温〜２００℃で行えばよく、反応性の低い場合は適宜加温して調製することができる。ＢおよびＣの一方がＣＯＯＨである場合には、さらに縮合剤（Ｎ，Ｎ’ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド、ジエチルリン酸シアニドジフェニルリン酸アジド等）存在下で反応させてもよい。
【０１５５】
ＣがＮＨＲ８である化合物ｂの替わりに、
【０１５６】
【化１５】
2012107001.tif 000017
【０１５７】
（式中、Ａ環は、ピペリジン環、ピペラジン環またはモルホリン環であり、その他の記号は上記１）と同義である）で示される２級アミン化合物を用いれば、
式（Ｉ）において、Ａｋ２が、単結合であり；−Ｌ１−は、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ａ環は、ピペリジン環、ピペラジン環またはモルホリン環であり（ただし、Ａｋ２に結合するＡ環上の原子は必ず窒素原子であり）、Ａｋ１、−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびｎは、上記１）と同義である化合物を製造することも可能である。
【０１５８】
上記すべての工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、プロテクティブ  グループ  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
【０１５９】
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物のうち、特に以下の化合物が好ましい。
【０１６０】
一般式（Ｉ）において、
【０１６１】
【化１６】
2012107001.tif 000018
【０１６２】
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、各々独立して、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、アミノ、ヒドロキシアルキル（好ましくはヒドロキシメチル）、カルボキシアルキル（好ましくはカルボキシメチル）、アルコキシ（好ましくはメトキシまたはエトキシ）、ハロゲノアルコキシ（好ましくはトリフルオロメトキシ）、ピペリジニルまたはピロリジニルである］であり、
【０１６３】
【化１７】
2012107001.tif 000019
【０１６４】
であり、
【０１６５】
【化１８】
2012107001.tif 000020
【０１６６】
［式中、ＲＡ、ＲＢ１およびＲＢ２は、各々独立して、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、アルキル（好ましくはメチル、エチル）、またはアルコキシ（好ましくはメトキシまたはエトキシ）、またはハロゲノアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、ハロゲノアルコキシ（好ましくはトリフルオロメトキシ）であり；
環Ｂは、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロピリジン環、テトラヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、またはモルホリン環（好ましくはベンゼンまたはピリジン環）であり；
ｎは、０〜５の整数（好ましくは０〜３の整数）であり、ただし、Ａ環がベンゼン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、またはモルホリン環のとき、ｎは、０〜５の整数であり、Ａ環がピリジン環のとき、ｎは、０〜４の整数であり、Ａ環がピリダジン環、またはピリミジン環のとき、ｎは、０〜３の整数であり；
Ａｋ３は、単結合、または炭素数１〜３のアルキレン（好ましくは、単結合またはメチレン）である］である化合物。
【０１６７】
具体的な実施形態としては、以下が挙げられる。一般式（Ｉ）において、
【０１６８】
【化１９】
2012107001.tif 000021
【０１６９】
の組み合わせ(a,b,c)が以下のものである化合物：
組み合わせ
(a,b,c)=(a1,b1,c1),(a1,b1,c2),(a1,b1,c3),(a1,b1,c4),(a1,b1,c5),(a1,b1,c6),(a1,b1,c7),(a1,b1,c8),(a1,b1,c9),(a1,b1,c10),(a1,b1,c11),(a1,b1,c12),(a1,b1,c13),(a1,b2,c1),(a1,b2,c2),(a1,b2,c3),(a1,b2,c4),(a1,b2,c5),(a1,b2,c6),(a1,b2,c7),(a1,b2,c8),(a1,b2,c9),(a1,b2,c10),(a1,b2,c11),(a1,b2,c12),(a1,b2,c13),(a1,b3,c1),(a1,b3,c2),(a1,b3,c3),(a1,b3,c4),(a1,b3,c5),(a1,b3,c6),(a1,b3,c7),(a1,b3,c8),(a1,b3,c9),(a1,b3,c10),(a1,b3,c11),(a1,b3,c12),(a1,b3,c13),(a1,b4,c1),(a1,b4,c2),(a1,b4,c3),(a1,b4,c4),(a1,b4,c5),(a1,b4,c6),(a1,b4,c7),(a1,b4,c8),(a1,b4,c9),(a1,b4,c10),(a1,b4,c11),(a1,b4,c12),(a1,b4,c13),(a1,b5,c1),(a1,b5,c2),(a1,b5,c3),(a1,b5,c4),(a1,b5,c5),(a1,b5,c6),(a1,b5,c7),(a1,b5,c8),(a1,b5,c9),(a1,b5,c10),(a1,b5,c11),(a1,b5,c12),(a1,b5,c13),(a1,b6,c1),(a1,b6,c2),(a1,b6,c3),(a1,b6,c4),(a1,b6,c5),(a1,b6,c6),(a1,b6,c7),(a1,b6,c8),(a1,b6,c9),(a1,b6,c10),(a1,b6,c11),(a1,b6,c12),(a1,b6,c13),(a1,b7,c1),(a1,b7,c2),(a1,b7,c3),(a1,b7,c4),(a1,b7,c5),(a1,b7,c6),(a1,b7,c7),(a1,b7,c8),(a1,b7,c9),(a1,b7,c10),(a1,b7,c11),(a1,b7,c12),(a1,b7,c13),(a1,b8,c1),(a1,b8,c2),(a1,b8,c3),(a1,b8,c4),(a1,b8,c5),(a1,b8,c6),(a1,b8,c7),(a1,b8,c8),(a1,b8,c9),(a1,b8,c10),(a1,b8,c11),(a1,b8,c12),(a1,b8,c13),(a1,b9,c1),(a1,b9,c2),(a1,b9,c3),(a1,b9,c4),(a1,b9,c5),(a1,b9,c6),(a1,b9,c7),(a1,b9,c8),(a1,b9,c9),(a1,b9,c10),(a1,b9,c11),(a1,b9,c12),(a1,b9,c13),(a1,b10,c1),(a1,b10,c2),(a1,b10,c3),(a1,b10,c4),(a1,b10,c5),(a1,b10,c6),(a1,b10,c7),(a1,b10,c8),(a1,b10,c9),(a1,b10,c10),(a1,b10,c11),(a1,b10,c12),(a1,b10,c13),(a1,b11,c1),(a1,b11,c2),(a1,b11,c3),(a1,b11,c4),(a1,b11,c5),(a1,b11,c6),(a1,b11,c7),(a1,b11,c8),(a1,b11,c9),(a1,b11,c10),(a1,b11,c11),(a1,b11,c12),(a1,b11,c13),(a2,b1,c1),(a2,b1,c2),(a2,b1,c3),(a2,b1,c4),(a2,b1,c5),(a2,b1,c6),(a2,b1,c7),(a2,b1,c8),(a2,b1,c9),(a2,b1,c10),(a2,b1,c11),(a2,b1,c12),(a2,b1,c13),(a2,b2,c1),(a2,b2,c2),(a2,b2,c3),(a2,b2,c4),(a2,b2,c5),(a2,b2,c6),(a2,b2,c7),(a2,b2,c8),(a2,b2,c9),(a2,b2,c10),(a2,b2,c11),(a2,b2,c12),(a2,b2,c13),(a2,b3,c1),(a2,b3,c2),(a2,b3,c3),(a2,b3,c4),(a2,b3,c5),(a2,b3,c6),(a2,b3,c7),(a2,b3,c8),(a2,b3,c9),(a2,b3,c10),(a2,b3,c11),(a2,b3,c12),(a2,b3,c13),(a2,b4,c1),(a2,b4,c2),(a2,b4,c3),(a2,b4,c4),(a2,b4,c5),(a2,b4,c6),(a2,b4,c7),(a2,b4,c8),(a2,b4,c9),(a2,b4,c10),(a2,b4,c11),(a2,b4,c12),(a2,b4,c13),(
a2,b5,c1),(a2,b5,c2),(a2,b5,c3),(a2,b5,c4),(a2,b5,c5),(a2,b5,c6),(a2,b5,c7),(a2,b5,c8),(a2,b5,c9),(a2,b5,c10),(a2,b5,c11),(a2,b5,c12),(a2,b5,c13),(a2,b6,c1),(a2,b6,c2),(a2,b6,c3),(a2,b6,c4),(a2,b6,c5),(a2,b6,c6),(a2,b6,c7),(a2,b6,c8),(a2,b6,c9),(a2,b6,c10),(a2,b6,c11),(a2,b6,c12),(a2,b6,c13),(a2,b7,c1),(a2,b7,c2),(a2,b7,c3),(a2,b7,c4),(a2,b7,c5),(a2,b7,c6),
(a2,b7,c7),(a2,b7,c8),(a2,b7,c9),(a2,b7,c10),(a2,b7,c11),(a2,b7,c12),(a2,b7,c13),(a2,b8,c1),(a2,b8,c2),(a2,b8,c3),(a2,b8,c4),(a2,b8,c5),(a2,b8,c6),(a2,b8,c7),(a2,b8,c8),(a2,b8,c9),(a2,b8,c10),(a2,b8,c11),(a2,b8,c12),(a2,b8,c13),(a2,b9,c1),(a2,b9,c2),(a2,b9,c3),(a2,b9,c4),(a2,b9,c5),(a2,b9,c6),(a2,b9,c7),(a2,b9,c8),(a2,b9,c9),(a2,b9,c10),(a2,b9,c11),(a2,b9,c12),(a2,b9,c13),(a2,b10,c1),(a2,b10,c2),(a2,b10,c3),(a2,b10,c4),(a2,b10,c5),(a2,b10,c6),(a2,b10,c7),(a2,b10,c8),(a2,b10,c9),(a2,b10,c10),(a2,b10,c11),(a2,b10,c12),(a2,b10,c13),(a2,b11,c1),(a2,b11,c2),(a2,b11,c3),(a2,b11,c4),(a2,b11,c5),(a2,b11,c6),(a2,b11,c7),(a2,b11,c8),(a2,b11,c9),(a2,b11,c10),(a2,b11,c11),(a2,b11,c12),(a2,b11,c13),(a3,b1,c1),(a3,b1,c2),(a3,b1,c3),(a3,b1,c4),(a3,b1,c5),(a3,b1,c6),(a3,b1,c7),(a3,b1,c8),(a3,b1,c9),(a3,b1,c10),(a3,b1,c11),(a3,b1,c12),(a3,b1,c13),(a3,b2,c1),(a3,b2,c2),(a3,b2,c3),(a3,b2,c4),(a3,b2,c5),(a3,b2,c6),(a3,b2,c7),(a3,b2,c8),(a3,b2,c9),(a3,b2,c10),(a3,b2,c11),(a3,b2,c12),(a3,b2,c13),(a3,b3,c1),(a3,b3,c2),(a3,b3,c3),(a3,b3,c4),(a3,b3,c5),(a3,b3,c6),(a3,b3,c7),(a3,b3,c8),(a3,b3,c9),(a3,b3,c10),(a3,b3,c11),(a3,b3,c12),(a3,b3,c13),(a3,b4,c1),(a3,b4,c2),(a3,b4,c3),(a3,b4,c4),(a3,b4,c5),(a3,b4,c6),(a3,b4,c7),(a3,b4,c8),(a3,b4,c9),(a3,b4,c10),(a3,b4,c11),(a3,b4,c12),(a3,b4,c13),(a3,b5,c1),(a3,b5,c2),(a3,b5,c3),(a3,b5,c4),(a3,b5,c5),(a3,b5,c6),(a3,b5,c7),(a3,b5,c8),(a3,b5,c9),(a3,b5,c10),(a3,b5,c11),(a3,b5,c12),(a3,b5,c13),(a3,b6,c1),(a3,b6,c2),(a3,b6,c3),(a3,b6,c4),(a3,b6,c5),(a3,b6,c6),(a3,b6,c7),(a3,b6,c8),(a3,b6,c9),(a3,b6,c10),(a3,b6,c11),(a3,b6,c12),(a3,b6,c13),(a3,b7,c1),(a3,b7,c2),(a3,b7,c3),(a3,b7,c4),(a3,b7,c5),(a3,b7,c6),(a3,b7,c7),(a3,b7,c8),(a3,b7,c9),(a3,b7,c10),(a3,b7,c11),(a3,b7,c12),(a3,b7,c13),(a3,b8,c1),(a3,b8,c2),(a3,b8,c3),(a3,b8,c4),(a3,b8,c5),(a3,b8,c6),
(a3,b8,c7),(a3,b8,c8),(a3,b8,c9),(a3,b8,c10),(a3,b8,c11),(a3,b8,c12),(a3,b8,c13),(a3,b9,c1),(a3,b9,c2),(a3,b9,c3),(a3,b9,c4),(a3,b9,c5),(a3,b9,c6),(a3,b9,c7),(a3,b9,c8),(a3,b9,c9),(a3,b9,c10),(a3,b9,c11),(a3,b9,c12),(a3,b9,c13),(a3,b10,c1),(a3,b10,c2),(a3,b10,c3),(a3,b10,c4),(a3,b10,c5),(a3,b10,c6),(a3,b10,c7),(a3,b10,c8),(a3,b10,c9),(a3,b10,c10),(a3,b10,c11),(a3,b10,c12),(a3,b10,c13),(a3,b11,c1),(a3,b11,c2),(a3,b11,c3),(a3,b11,c4),(a3,b11,c5),(a3,b11,c6),(a3,b11,c7),(a3,b11,c8),(a3,b11,c9),(a3,b11,c10),(a3,b11,c11),(a3,b11,c12),(a3,b11,c13),(a4,b1,c1),(a4,b1,c2),(a4,b1,c3),(a4,b1,c4),(a4,b1,c5),(a4,b1,c6),(a4,b1,c7),(a4,b1,c8),(a4,b1,c9),(a4,b1,c10),(a4,b1,c11),(a4,b1,c12),(a4,b1,c13),(a4,b2,c1),(a4,b2,c2),(a4,b2,c3),(a4,b2,c4),(a4,b2,c5),(a4,b2,c6),(a4,b2,c7),(a4,b2,c8),(a4,b2,c9),(a4,b2,c10),(a4,b2,c11),(a4,b2,c12),(a4,b2,c13),(a4,b3,c1),(a4,b3,c2),(a4,b3,c3),(a4,b3,c4),(a4,b3,c5),(a4,b3,c6),(a4,b3,c7),(a4,b3,c8),(a4,b3,c9),(a4,b3,c10),(a4,b3,c11),(a4,b3,c12),(a4,b3,c13),(a4,b4,c1),(a4,b4,c2),(a4,b4,c3),(a4,b4,c4),(a4,b4,c5),(a4,b4,c6),(a4,b4,c7),(a4,b4,c8),(a4,b4,c9),(a4,b4,c10),(a4,b4,c11),(a4,b4,c12),(a4,b4,c13),(a4,b5,c1),(a4,b5,c2),(a4,b5,c3),(a4,b5,c4),(a4,b5,c5),(a4,b5,c6),(a4,b5,c7),(a4,b5,c8),(a4,b5,c9),(a4,b5,c10),(a4,b5,c11),(a4,b5,c12),(a4,b5,c13),(a4,b6,c1),(a4,b6,c2),(a4,b6,c3),(a4,b6,c4),(a4,b6,c5),(a4,b6,c6),(a4,b6,c7),(a4,b6,c8),(a4,b6,c9),(a4,b6,c10),(a4,b6,c11),(a4,b6,c12),(a4,b6,c13),(a4,b7,c1),(a4,b7,c2),(a4,b7,c3),(a4,b7,c4),(a4,b7,c5),(a4,b7,c6),(a4,b7,c7),(a4,b7,c8),(a4,b7,c9),(a4,b7,c10),(a4,b7,c11),(a4,b7,c12),(a4,b7,c13),(a4,b8,c1),(a4,b8,c2),(a4,b8,c3),(a4,b8,c4),(a4,b8,c5),(a4,b8,c6),(a4,b8,c7),(a4,b8,c8),(a4,b8,c9),(a4,b8,c10),(a4,b8,c11),(a4,b8,c12),(a4,b8,c13),(a4,b9,c1),(a4,b9,c2),(a4,b9,c3),(a4
,b9,c4),(a4,b9,c5),(a4,b9,c6),(a4,b9,c7),(a4,b9,c8),(a4,b9,c9),(a4,b9,c10),(a4,b9,c11),(a4,b9,c12),(a4,b9,c13),(a4,b10,c1),(a4,b10,c2),(a4,b10,c3),(a4,b10,c4),(a4,b10,c5),(a4,b10,c6),(a4,b10,c7),(a4,b10,c8),(a4,b10,c9),(a4,b10,c10),(a4,b10,c11),(a4,b10,c12),(a4,b10,c13),(a4,b11,c1),(a4,b11,c2),(a4,b11,c3),(a4,b11,c4),(a4,b11,c5),(a4,b11,c6),(a4,b11,c7),(a4,b11,c8),(a4,b11,c9),(a4,b11,c10),(a4,b11,c11),(a4,b11,c12),(a4,b11,c13),(a5,b1,c1),(a5,b1,c2),(a5,b1,c3),(a5,b1,c4),(a5,b1,c5),(a5,b1,c6),(a5,b1,c7),(a5,b1,c8),(a5,b1,c9),(a5,b1,c10),(a5,b1,c11),(a5,b1,c12),(a5,b1,c13),(a5,b2,c1),(a5,b2,c2),(a5,b2,c3),(a5,b2,c4),(a5,b2,c5),(a5,b2,c6),(a5,b2,c7),(a5,b2,c8),(a5,b2,c9),(a5,b2,c10),(a5,b2,c11),(a5,b2,c12),(a5,b2,c13),(a5,b3,c1),(a5,b3,c2),(a5,b3,c3),(a5,b3,c4),(a5,b3,c5),(a5,b3,c6),(a5,b3,c7),(a5,b3,c8),(a5,b3,c9),(a5,b3,c10),(a5,b3,c11),(a5,b3,c12),(a5,b3,c13),(a5,b4,c1),(a5,b4,c2),(a5,b4,c3),(a5,b4,c4),(a5,b4,c5),(a5,b4,c6),(a5,b4,c7),(a5,b4,c8),(a5,b4,c9),(a5,b4,c10),(a5,b4,c11),(a5,b4,c12),(a5,b4,c13),(a5,b5,c1),(a5,b5,c2),(a5,b5,c3),(a5,b5,c4),(a5,b5,c5),(a5,b5,c6),(a5,b5,c7),(a5,b5,c8),(a5,b5,c9),(a5,b5,c10),(a5,b5,c11),(a5,b5,c12),(a5,b5,c13),(a5,b6,c1),(a5,b6,c2),(a5,b6,c3),(a5,b6,c4),(a5,b6,c5),(a5,b6,c6),(a5,b6,c7),(a5,b6,c8),(a5,b6,c9),(a5,b6,c10),(a5,b6,c11),(a5,b6,c12),(a5,b6,c13),(a5,b7,c1),(a5,b7,c2),(a5,b7,c3),(a5,b7,c4),(a5,b7,c5),(a5,b7,c6),(a5,b7,c7),(a5,b7,c8),(a5,b7,c9),(a5,b7,c10),(a5,b7,c11),(a5,b7,c12),(a5,b7,c13),(a5,b8,c1),(a5,b8,c2),(a5,b8,c3),(a5,b8,c4),(a5,b8,c5),(a5,b8,c6),(a5,b8,c7),(a5,b8,c8),(a5,b8,c9),(a5,b8,c10),(a5,b8,c11),(a5,b8,c12),(a5,b8,c13),(a5,b9,c1),(a5,b9,c2),(a5,b9,c3),(a5,b9,c4),(a5,b9,c5),(a5,b9,c6),(a5,b9,c7),(a5,b9,c8),(a5,b9,c9),(a5,b9,c10),(a5,b9,c11),(a5,b9,c12),(a5,b9,c13),(a5,b10,c1),(a5,b10,c2),(a5,b10,c3),(a5,b10,c4),(a5,b10,c5),(a5,b10,c6),(a5,b10,c7),(a5,b10,c8),(a5,b10,c9),(a5,b10,c10),(a5,b10,c11),(a5,b10,c12),(a5,b10,c13),(a5,b11,c1),(a5,b11,c2),(a5,b11,c3),(a5,b11,c4),(a5,b11,c5),(a5,b11,c6),(a5,b11,c7),(a5,b11,c8),(a5,b11,c9),(a5,b11,c10),(a5,b11,c11),(a5,b11,c12),(a5,b11,c13),(a6,b1,c1),(a6,b1,c2),(a6,b1,c3),(a6,b1,c4),(a6,b1,c5),(a6,b1,c6),(a6,b1,c7),(a6,b1,c8),(a6,b1,c9),(a6,b1,c10),(a6,b1,c11),(a6,b1,c12),(a6,b1,c13),(a6,b2,c1),(a6,b2,c2),(a6,b2,c3),(a6,b2,c4),(a6,b2,c5),(a6,b2,c6),(a6,b2,c7),(a6,b2,c8),(a6,b2,c9),(a6,b2,c10),(a6,b2,c11),(a6,b2,c12),(a6,b2,c13),(a6,b3,c1),(a6,b3,c2),(a6,b3,c3),(a6,b3,c4),(a6,b3,c5),(a6,b3,c6),(a6,b3,c7),(a6,b3,c8),(a6,b3,c9),(a6,b3,c10),(a6,b3,c11),(a6,b3,c12),(a6,b3,c13),(a6,b4,c1),(a6,b4,c2),(a6,b4,c3),(a6,b4,c4),(a6,b4,c5),(a6,b4,c6),
(a6,b4,c7),(a6,b4,c8),(a6,b4,c9),(a6,b4,c10),(a6,b4,c11),(a6,b4,c12),(a6,b4,c13),(a6,b5,c1),(a6,b5,c2),(a6,b5,c3),(a6,b5,c4),(a6,b5,c5),(a6,b5,c6),(a6,b5,c7),(a6,b5,c8),(a6,b5,c9),(a6,b5,c10),(a6,b5,c11),(a6,b5,c12),(a6,b5,c13),(a6,b6,c1),(a6,b6,c2),(a6,b6,c3),(a6,b6,c4),(a6,b6,c5),(a6,b6,c6),(a6,b6,c7),(a6,b6,c8),(a6,b6,c9),(a6,b6,c10),(a6,b6,c11),(a6,b6,c12),(a6,b6,c13),(a6,b7,c1),(a6,b7,c2),(a6,b7,c3),(a6,b7,c4),(a6,b7,c5),(a6,b7,c6),(a6,b7,c7),(a6,b7,c8),(a6,b7,c9),(a6,b7,c10),(a6,b7,c11),(a6,b7,c12),(a6,b7,c13),(a6,b8,c1),(a6,b8,c2),(a6,b8,c3),(a6,b8,c4),(a6,b8,c5),(a6,b8,c6),(a6,b8,c7),(a6,b8,c8),(a6,b8,c9),(a6,b8,c10),(a6,b8,c11),(a6,b8,c12),(a6,b8,c13),(a6,b9,c1),(a6,b9,c2),(a6,b9,c3),(a6,b9,c4),(a6,b9,c5),(a6,b9,c6),(a6,b9,c7),(a6,b9,c8),(a6,b9,c9),(a6,b9,c10),(a6,b9,c11),(a6,b9,c12),(a6,b9,c13),(a6,b10,c1),(a6,b10,c2),(a6,b10,c3),(a6,b10,c4),(a6,b10,c5),(a6,b10,c6),(a6,b10,c7),(a6,b10,c8),(a6,b10,c9),(a6,b10,c10),(a6,b10,c11),(a6,b10,c12),(a6,b10,c13),(a6,b11,c1),(a6,b11,c2),(a6,b11,c3),(a6,b11,c4),(a6,b11,c5),(a6,b11,c6),(a6,b11,c7),(a6,b11,c8),(a6,b11,c9),(a6,b11,c10),(a6,b11,c11),(a6,b11,c12),(a6,b11,c13)。
【０１７０】
また、別の実施形態として、以下の化合物が好ましい。一般式（Ｉ）において、
【０１７１】
【化２０】
2012107001.tif 000022
【０１７２】
[式中、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、
（ｄ１）ＯＲ１２、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、または置換もしくは非置換のチアゾリル；
（ｄ２）ＯＲ１２、ＳＲ１３またはＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）；または
（ｄ３）置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、または置換もしくは非置換のチアゾリル；であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルケニルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成してもよく；
]であり、
【０１７３】
【化２１】
2012107001.tif 000023
【０１７４】
であり、
【０１７５】
【化２２】
2012107001.tif 000024
【０１７６】
［ｎが、１〜５の整数であり；
Ｒ７’は、Ａ環においてＡｋ２の置換位置に対してパラ位である１個のＲ７であり、かつ
（ｅ１）ＯＲ１６、ＳＲ１７、もしくはＮ（Ｒ１８）（Ｒ１９）；
（ｅ２）ＯＲ１６もしくはＳＲ１７；または
（ｅ３）Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）；
であり、その他のＲ７は、上記１）と同義であり；
（ｆ１）Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり、
Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニル、またはＲ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって非芳香族ヘテロ環を形成してもよい；または
（ｆ２）Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１９は、各々独立して、置換もしくは非置換の炭素環で置換されたアルキル、置換もしくは非置換のヘテロ環で置換されたアルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり、Ｒ１８は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のアシルであり、置換もしくは非置換の炭素環オキシアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロ環オキシアルキルである；
］である化合物。
【０１７７】
具体的な実施形態としては、以下が挙げられる。一般式（Ｉ）において
【０１７８】
【化２３】
2012107001.tif 000025
【０１７９】
であり、(d)が上記(d1)〜(d3)であり、(e)が上記(e1)〜(e3)であり、そして(f)が上記(f1)または(f2)である化合物。
【０１８０】
具体的な実施形態としては、以下が挙げられる。一般式（Ｉ）において、上記（A）、
（B）(C)、(d)、(e)および(f)の組み合わせ(a,b,c,d,e,f)が以下のものである化合物：
組み合わせ(a,b,c,d,e,f)=(a1,b1,c14,d1,e1,f1),(a1,b1,c14,d1,e1,f2),(a1,b1,c14,d1,e2,f1),(a1,b1,c14,d1,e2,f2),(a1,b1,c14,d1,e3,f1),(a1,b1,c14,d1,e3,f2),(a1,b1,c14,d2,e1,f1),(a1,b1,c14,d2,e1,f2),(a1,b1,c14,d2,e2,f1),(a1,b1,c14,d2,e2,f2),(a1,b1,c14,d2,e3,f1),(a1,b1,c14,d2,e3,f2),(a1,b1,c14,d3,e1,f1),(a1,b1,c14,d3,e1,f2),(a1,b1,c14,d3,e2,f1),(a1,b1,c14,d3,e2,f2),(a1,b1,c14,d3,e3,f1),(a1,b1,c14,d3,e3,f2),(a1,b1,c15,d1,e1,f1),(a1,b1,c15,d1,e1,f2),(a1,b1,c15,d1,e2,f1),(a1,b1,c15,d1,e2,f2),(a1,b1,c15,d1,e3,f1),(a1,b1,c15,d1,e3,f2),(a1,b1,c15,d2,e1,f1),(a1,b1,c15,d2,e1,f2),(a1,b1,c15,d2,e2,f1),(a1,b1,c15,d2,e2,f2),(a1,b1,c15,d2,e3,f1),(a1,b1,c15,d2,e3,f2),(a1,b1,c15,d3,e1,f1),(a1,b1,c15,d3,e1,f2),(a1,b1,c15,d3,e2,f1),(a1,b1,c15,d3,e2,f2),(a1,b1,c15,d3,e3,f1),(a1,b1,c15,d3,e3,f2),(a1,b1,c16,d1,e1,f1),(a1,b1,c16,d1,e1,f2),(a1,b1,c16,d1,e2,f1),(a1,b1,c16,d1,e2,f2),(a1,b1,c16,d1,e3,f1),(a1,b1,c16,d1,e3,f2),(a1,b1,c16,d2,e1,f1),(a1,b1,c16,d2,e1,f2),(a1,b1,c16,d2,e2,f1),(a1,b1,c16,d2,e2,f2),(a1,b1,c16,d2,e3,f1),(a1,b1,c16,d2,e3,f2),(a1,b1,c16,d3,e1,f1),(a1,b1,c16,d3,e1,f2),(a1,b1,c16,d3,e2,f1),(a1,b1,c16,d3,e2,f2),(a1,b1,c16,d3,e3,f1),(a1,b1,c16,d3,e3,f2),(a1,b2,c14,d1,e1,f1),(a1,b2,c14,d1,e1,f2),(a1,b2,c14,d1,e2,f1),(a1,b2,c14,d1,e2,f2),(a1,b2,c14,d1,e3,f1),(a1,b2,c14,d1,e3,f2),(a1,b2,c14,d2,e1,f1),(a1,b2,c14,d2,e1,f2),(a1,b2,c14,d2,e2,f1),(a1,b2,c14,d2,e2,f2),(a1,b2,c14,d2,e3,f1),(a1,b2,c14,d2,e3,f2),(a1,b2,c14,d3,e1,f1),(a1,b2,c14,d3,e1,f2),(a1,b2,c14,d3,e2,f1),(a1,b2,c14,d3,e2,f2),(a1,b2,c14,d3,e3,f1),(a1,b2,c14,d3,e3,f2),(a1,b2,c15,d1,e1,f1),(a1,b2,c15,d1,e1,f2),(a1,b2,c15,d1,e2,f1),(a1,b2,c15,d1,e2,f2),(a1,b2,c15,d1,e3,f1),(a1,b2,c15,d1,e3,f2),(a1,b2,c15,d2,e1,f1),(a1,b2,c15,d2,e1,f2),(a1,b2,c15,d2,e2,f1),(a1,b2,c15,d2,e2,f2),(a1,b2,c15,d2,e3,f1),(a1,b2,c15,d2,e3,f2),(a1,b2,c15,d3,e1,f1),(a1,b2,c15,d3,e1,f2),(a1,b2,c15,d3,e2,f1),(a1,b2,c15,d3,e2,f2),(a1,b2,c15,d3,e3,f1),(a1,b2,c15,d3,e3,f2),(a1,b2,c16,d1,e1,f1),(a1,b2,c16,d1,e1,f2),(a1,b2,c16,d1,e2,f1),(a1,b2,c16,d1,e2,f2),(a1,b2,c16,d1,e3,f1),(a1,b2,c16,d1,e3,f2),(a1,b2,c16,d2,e1,f1),(a1,b2,c16,d2,e1,f2),(a1,b2,c16,d2,e2,f1),(a1,b2,c16,d2,e2,f2),(a1,b2,c16,d2,e3,f1),(a1,b2,c16,d2,e3,f2),(a1,b2,c16,d3,e1,f1),(a1,b2,c16,d3,e1,f2),(a1,b2,c16,d3,e2,f1),(a1,b2,c16,d3,e2,f2),(a1,b2,c16,d3,e3,f1),(a1,b2,c16,d3,e3,f2),(a1,b12,c14,d1,e1,f1),(a1,b12,c14,d1,e1,f2),(a1,b12,c14,d1,e2,f1),(a1,b12,c14,d1,e2,f2),(a1,b12,c14,d1,e3,f1),(a1,b12,c14,d1,e3,f2),(a1,b12,c14,d2,e1,f1),(a1,b12,c14,d2,e1,f2),(a1,b12,c14,d2,e2,f1),(a1,b12,c14,d2,e2,f2),(a1,b12,c14,d2,e3,f1),(a1,b12,c14,d2,e3,f2),(a1,b12,c14,d3,e1,f1),(a1,b12,c14,d3,e1,f2),(a1,b12,c14,d3,e2,f1),(a1,b12,c14,d3,e2,f2),(a1,b12,c14,d3,e3,f1),(a1,b12,c14,d3,e3,f2),(a1,b12,c15,d1,e1,f1),(a1,b12,c15,d1,e1,f2),(a1,b12,c15,d1,e2,f1),(a1,b12,c15,d1,e2,f2),(a1,b12,c15,d1,e3,f1),(a1,b12,c15,d1,e3,f2),(a1,b12,c15,d2,e1,f1),(a1,b12,c15,d2,e1,f2),(a1,b12,c15,d2,e2,f1),(a1,b12,c15,d2,e2,f2),(a1,b12,c15,d2,e3,f1),(a1,b12,c15,d2,e3,f2),(a1,b12,c15,d3,e1,f1),(a1,b12,c15,d3,e1,f2),(a1,b12,c15,d3,e2,f1),(a1,b12,c15,d3,e2,f2),(a1,b12,c15,d3,e3,f1),(a1,b12,c15,d3,e3,f2),(a1,b12,c16,d1,e1,f1),(a1,b12,c16,d1,e1,f2),(a1,b12,c16,d1,e2,f1),(a1,b12,c16,d1,e2,f2),(a1,b12,c16,d1,e3,f1),(a1,b12,c16,d1,e3,f2),(a1,b12,c16,d2,e1,f1),(a1,b12,c16,d2,e1,f2),(a1,b12,c16,d2,e2,f1),(a1,b12,c16,d2,e2,f2),(a1,b12,c16,d2,e3,f1),(a1,b12,c16,d2,e3,f2),(a1,b12,c16,d3,e1,f1),(a1,b12,c16,d3,e1,f2),(a1,b12,c16,d3,e2,f1),(a1,b12,c16,d3,e2,f2),(a1,b12,c16,d3,e3,f1),(a1,b12,c16,d3,e3,f2),(a1,b13,c14,d1,e1,f1),(a1,b13,c14,d1,e1,f2),(a1,b13,c14,d1,e2,f1),(a1,b13,c14,d1,e2,f2),(a1,b13,c14,d1,e3,f1),(a1,b13,c14,d1,e3,f2),(a1,b13,c14,d2,e1,f1),(a1,b13,c14,d2,e1,f2),(a1,b13,c14,d2,e2,f1),(a1,b13,c14,d2,e2,f2),(a1,b13,c14,d2,e3,f1),(a1,b13,c14,d2,e3,f2),(a1,b13,c14,d3,e1,f1),(a1,b13,c14,d3,e1,f2),(a1,b13,c14,d3,e2,f1),(a1,b13,c14,d3,e2,f2),(a1,b13,c14,d3,e3,f1),(a1,b13,c14,d3,e3,f2),(a1,b13,c15,d1,e1,f1),(a1,b13,c15,d1,e1,f2),(a1,b13,c15,d1,e2,f1),(a1,b13,c15,d1,e2,f2),(a1,b13,c15,d1,e3,f1),(a1,b13,c15,d1,e3,f2),(a1,b13,c15,d2,e1,f1),(a1,b13,c15,d2,e1,f2),(a1,b13,c15,d2,e2,f1),(a1,b13,c15,d2,e2,f2),(a1,b13,c15,d2,e3,f1),(a1,b13,c15,d2,e3,f2),(a1,b13,c15,d3,e1,f1),(a1,b13,c15,d3,e1,f2),(a1,b13,c15,d3,e2,f1),(a1,b13,c15,d3,e2,f2),(a1,b13,c15,d3,e3,f1),(a1,b13,c15,d3,e3,f2),(a1,b13,c16,d1,e1,f1),(a1,b13,c16,d1,e1,f2),(a1,b13,c16,d1,e2,f1),(a1,b13,c16,d1,e2,f2),(a1,b13,c16,d1,e3,f1),(a1,b13,c16,d1,e3,f2),(a1,b13,c16,d2,e1,f1),(a1,b13,c16,d2,e1,f2),(a1,b13,c16,d2,e2,f1),(a1,b13,c16,d2,e2,f2),(a1,b13,c16,d2,e3,f1),(a1,b13,c16,d2,e3,f2),(a1,b13,c16,d3,e1,f1),(a1,b13,c16,d3,e1,f2),(a1,b13,c16,d3,e2,f1),(a1,b13,c16,d3,e2,f2),(a1,b13,c16,d3,e3,f1),(a1,b13,c16,d3,e3,f2),(a2,b1,c14,d1,e1,f1),(a2,b1,c14,d1,e1,f2),(a2,b1,c14,d1,e2,f1),(a2,b1,c14,d1,e2,f2),(a2,b1,c14,d1,e3,f1),(a2,b1,c14,d1,e3,f2),(a2,b1,c14,d2,e1,f1),(a2,b1,c14,d2,e1,f2),(a2,b1,c14,d2,e2,f1),(a2,b1,c14,d2,e2,f2),(a2,b1,c14,d2,e3,f1),(a2,b1,c14,d2,e3,f2),(a2,b1,c14,d3,e1,f1),(a2,b1,c14,d3,e1,f2),(a2,b1,c14,d3,e2,f1),(a2,b1,c14,d3,e2,f2),(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(a3,b1,c15,d3,e2,f2),(a3,b1,c15,d3,e3,f1),(a3,b1,c15,d3,e3,f2),(a3,b1,c16,d1,e1,f1),(a3,b1,c16,d1,e1,f2),(a3,b1,c16,d1,e2,f1),(a3,b1,c16,d1,e2,f2),(a3,b1,c16,d1,e3,f1),(a3,b1,c16,d1,e3,f2),(a3,b1,c16,d2,e1,f1),(a3,b1,c16,d2,e1,f2),(a3,b
1,c16,d2,e2,f1),(a3,b1,c16,d2,e2,f2),(a3,b1,c16,d2,e3,f1),(a3,b1,c16,d2,e3,f2),(a3,b1,c16,d3,e1,f1),(a3,b1,c16,d3,e1,f2),(a3,b1,c16,d3,e2,f1),(a3,b1,c16,d3,e2,f2),(a3,b1,c16,d3,e3,f1),(a3,b1,c16,d3,e3,f2),(a3,b2,c14,d1,e1,f1),(a3,b2,c14,d1,e1,f2),(a3,b2,c14,d1,e2,f1),(a3,b2,c14,d1,e2,f2),(a3,b2,c14,d1,e3,f1),(a3,b2,c14,d1,e3,f2),(a3,b2,c14,d2,e1,f1),(a3,b2,c14,d2,e1,f2),(a3,b2,c14,d2,e2,f1),(a3,b2,c14,d2,e2,f2),(a3,b2,c14,d2,e3,f1),(a3,b2,c14,d2,e3,f2),(a3,b2,c14,d3,e1,f1),(a3,b2,c14,d3,e1,f2),(a3,b2,c14,d3,e2,f1),(a3,b2,c14,d3,e2,f2),(a3,b2,c14,d3,e3,f1),(a3,b2,c14,d3,e3,f2),(a3,b2,c15,d1,e1,f1),(a3,b2,c15,d1,e1,f2),(a3,b2,c15,d1,e2,f1),(a3,b2,c15,d1,e2,f2),(a3,b2,c15,d1,e3,f1),(a3,b2,c15,d1,e3,f2),(a3,b2,c15,d2,e1,f1),(a3,b2,c15,d2,e1,f2),(a3,b2,c15,d2,e2,f1),(a3,b2,c15,d2,e2,f2),(a3,b2,c15,d2,e3,f1),(a3,b2,c15,d2,e3,f2),(a3,b2,c15,d3,e1,f1),(a3,b2,c15,d3,e1,f2),(a3,b2,c15,d3,e2,f1),(a3,b2,c15,d3,e2,f2),(a3,b2,c15,d3,e3,f1),(a3,b2,c15,d3,e3,f2),(a3,b2,c16,d1,e1,f1),(a3,b2,c16,d1,e1,f2),(a3,b2,c16,d1,e2,f1),(a3,b2,c16,d1,e2,f2),(a3,b2,c16,d1,e3,f1),(a3,b2,c16,d1,e3,f2),(a3,b2,c16,d2,e1,f1),(a3,b2,c16,d2,e1,f2),(a3,b2,c16,d2,e2,f1),(a3,b2,c16,d2,e2,f2),(a3,b2,c16,d2,e3,f1),(a3,b2,c16,d2,e3,f2),(a3,b2,c16,d3,e1,f1),(a3,b2,c16,d3,e1,f2),(a3,b2,c16,d3,e2,f1),(a3,b2,c16,d3,e2,f2),(a3,b2,c16,d3,e3,f1),(a3,b2,c16,d3,e3,f2),(a3,b12,c14,d1,e1,f1),(a3,b12,c14,d1,e1,f2),(a3,b12,c14,d1,e2,f1),(a3,b12,c14,d1,e2,f2),(a3,b12,c14,d1,e3,f1),(a3,b12,c14,d1,e3,f2),(a3,b12,c14,d2,e1,f1),(a3,b12,c14,d2,e1,f2),(a3,b12,c14,d2,e2,f1),(a3,b12,c14,d2,e2,f2),(a3,b12,c14,d2,e3,f1),(a3,b12,c14,d2,e3,f2),(a3,b12,c14,d3,e1,f1),(a3,b12,c14,d3,e1,f2),(a3,b12,c14,d3,e2,f1),(a3,b12,c14,d3,e2,f2),(a3,b12,c14,d3,e3,f1),(a3,b12,c14,d3,e3,f2),(a3,b12,c15,d1,e1,f1),(a3,b12,c15,d1,e1,f2),(a3,b12,c15,d1,e2,f1),(a3,b12,c15,d1,e2,f2),(a3,b12,c15,d1,e3,f1),(a3,b12,c15,d1,e3,f2),(a3,b12,c15,d2,e1,f1),(a3,b12,c15,d2,e1,f2),(a3,b12,c15,d2,e2,f1),(a3,b12,c15,d2,e2,f2),(a3,b12,c15,d2,e3,f1),(a3,b12,c15,d2,e3,f2),(a3,b12,c15,d3,e1,f1),(a3,b12,c15,d3,e1,f2),(a3,b12,c15,d3,e2,f1),(a3,b12,c15,d3,e2,f2),(a3,b12,c15,d3,e3,f1),(a3,b12,c15,d3,e3,f2),(a3,b12,c16,d1,e1,f1),(a3,b12,c16,d1,e1,f2),(a3,b12,c16,d1,e2,f1),(a3,b12,c16,d1,e2,f2),(a3,b12,c16,d1,e3,f1),(a3,b12,c16,d1,e3,f2),(a3,b12,c16,d2,e1,f1),(a3,b12,c16,d2,e1,f2),(a3,b12,c16,d2,e2,f1),(a3,b12,c16,d2,e2,f2),(a3,b12,c16,d2,e3,f1),(a3,b12,c16,d2,e3,f2),(a3,b12,c16,d3,e1,f1),(a3,b12,c16,d3,e1,f2),(a3,b12,c16,d3,e2,f1),(a3,b12,c16,d3,e2,f2),(a3,b12,c16,d3,e3,f1),(a3,b12,c16,d3,e3,f2),(a3,b13,c14,d1,e1,f1),(a3,b13,c14,d1,e1,f2),(a3,b13,c14,d1,e2,f1),(a3,b13,c14,d1,e2,f2),(a3,b13,c14,d1,e3,f1),(a3,b13,c14,d1,e3,f2),(a3,b13,c14,d2,e1,f1),(a3,b13,c14,d2,e1,f2),(a3,b13,c14,d2,e2,f1),(a3,b13,c14,d2,e2,f2),(a3,b13,c14,d2,e3,f1),(a3,b13,c14,d2,e3,f2),(a3,b13,c14,d3,e1,f1),(a3,b13,c14,d3,e1,f2),(a3,b13,c14,d3,e2,f1),(a3,b13,c14,d3,e2,f2),(a3,b13,c14,d3,e3,f1),(a3,b13,c14,d3,e3,f2),(a3,b13,c15,d1,e1,f1),(a3,b13,c15,d1,e1,f2),(a3,b13,c15,d1,e2,f1),(a3,b13,c15,d1,e2,f2),(a3,b13,c15,d1,e3,f1),(a3,b13,c15,d1,e3,f2),(a3,b13,c15,d2,e1,f1),(a3,b13,c15,d2,e1,f2),(a3,b13,c15,d2,e2,f1),(a3,b13,c15,d2,e2,f2),(a3,b13,c15,d2,e3,f1),(a3,b13,c15,d2,e3,f2),(a3,b13,c15,d3,e1,f1),(a3,b13,c15,d3,e1,f2),(a3,b13,c15,d3,e2,f1),(a3,b13,c15,d3,e2,f2),(a3,b13,c15,d3,e3,f1),(a3,b13,c15,d3,e3,f2),(a3,b13,c16,d1,e1,f1),(a3,b13,c16,d1,e1,f2),(a3,b13,c16,d1,e2,f1),(a3,b13,c16,d1,e2,f2),(a3,b13,c16,d1,e3,f1),(a3,b13,c16,d1,e3,f2),(a3,b13,c16,d2,e1,f1),(a3,b13,c16,d2,e1,f2),(a3,b13,c16,d2,e2,f1),(a3,b13,c16,d2,e2,f2),(a3,b13,c16,d2,e3,f1),(a3,b13,c16,d2,e3,f2),(a3,b13,c16,d3,e1,f1),(a3,b13,c16,d3,e1,f2),(a3,b13,c16,d3,e2,f1),(a3,b13,c16,d3,e2,f2),(a3,b13,c16,d3,e3,f1),(a3,b13,c16,d3,e3,f2)。
【０１８１】
また、さらに別の実施形態として、以下の化合物が好ましい。一般式（Ｉ）において、
【０１８２】
【化２４】
2012107001.tif 000026
【０１８３】
［Ｒ８は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のアシルである］であり、
【０１８４】
【化２５】
2012107001.tif 000027
【０１８５】
［ｎは、０〜５の整数であり；
Ｒ７は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアシルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環
オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、メルカプト、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換のヘテロ環チオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロ環式基（ただし、置換もしくは非置換のジヒドロチアジン環式基を除く）である］である化合物。
【０１８６】
具体的な実施形態としては、以下が挙げられる。一般式（Ｉ）において、
【０１８７】
【化２６】
2012107001.tif 000028
【０１８８】
の組み合わせ(L1,C)が以下のものである化合物：
組み合わせ(L1,C)=
(L1-1,C1),(L1-1,C2),(L1-1,C3),(L1-1,C4),(L1-1,C5),(L1-1,C6),(L1-1,C7),(L1-1,C8),(L1-1,C9),(L1-1,C10),(L1-1,C11),(L1-1,C12),(L1-1,C13),(L1-1,C14),(L1-1,C15),(L1-1,C16),(L1-1,C17),(L1-2,C1),(L1-2,C2),(L1-2,C3),(L1-2,C4),(L1-2,C5),(L1-2,C6),(L1-2,C7),(L1-2,C8),(L1-2,C9),(L1-2,C10),(L1-2,C11),(L1-2,C12),(L1-2,C13),(L1-2,C14),(L1-2,C15),(L1-2,C16),(L1-2,C17),(L1-3,C1),(L1-3,C2),(L1-3,C3),(L1-3,C4),(L1-3,C5),(L1-3,C6),(L1-3,C7),(L1-3,C8),(L1-3,C9),(L1-3,C10),(L1-3,C11),(L1-3,C12),(L1-3,C13),(L1-3,C14),(L1-3,C15),(L1-3,C16),(L1-3,C17),(L1-4,C1),(L1-4,C2),(L1-4,C3),(L1-4,C4),(L1-4,C5),(L1-4,C6),(L1-4,C7),(L1-4,C8),(L1-4,C9),(L1-4,C10),(L1-4,C11),(L1-4,C12),(L1-4,C13),(L1-4,C14),(L1-4,C15),(L1-4,C16),(L1-4,C17),(L1-5,C1),(L1-5,C2),(L1-5,C3),(L1-5,C4),(L1-5,C5),(L1-5,C6),(L1-5,C7),(L1-5,C8),(L1-5,C9),(L1-5,C10),(L1-5,C11),(L1-5,C12),(L1-5,C13),(L1-5,C14),(L1-5,C15),(L1-5,C16),(L1-5,C17),(L1-6,C1),(L1-6,C2),(L1-6,C3),(L1-6,C4),(L1-6,C5),(L1-6,C6),(L1-6,C7),(L1-6,C8),(L1-6,C9),(L1-6,C10),(L1-6,C11),(L1-6,C12),(L1-6,C13),(L1-6,C14),(L1-6,C15),(L1-6,C16),(L1-6,C17),(L1-7,C1),(L1-7,C2),(L1-7,C3),(L1-7,C4),(L1-7,C5),(L1-7,C6),(L1-7,C7),(L1-7,C8),(L1-7,C9),(L1-7,C10),(L1-7,C11),(L1-7,C12),(L1-7,C13),(L1-7,C14),(L1-7,C15),(L1-7,C16),(L1-7,C17),(L1-8,C1),(L1-8,C2),(L1-8,C3),(L1-8,C4),(L1-8,C5),(L1-8,C6),(L1-8,C7),(L1-8,C8),(L1-8,C9),(L1-8,C10),(L1-8,C11),(L1-8,C12),(L1-8,C13),(L1-8,C14),(L1-8,C15),(L1-8,C16),(L1-8,C17)。
【０１８９】
（Ｌ１）と（Ｃ）が上記組み合わせで記載された化合物において、一般式（Ｉ）の可変の基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａｋ１およびＡｋ２は、それぞれ独立して、上記１）に記載される任意の基の組み合わせであってよい。好ましくは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａｋ１、およびＡｋ２は、それぞれ独立して、（Ａ）、ならびに（Ｂ）中のＡｋ１およびＡｋ２において記載される任意の基の組み合わせであってよい。
【０１９０】
さらに別の実施形態としては、以下の化合物が好ましい。上記(L1,C)の条件において、一般式（Ｉ）におけるＲ７のうちの一つが環Ａの結合手に対してパラ位に存在し、上記Ｒ７は、Ｒ１１であり（すなわち、
【０１９１】
【化２７】
2012107001.tif 000029
【０１９２】
であり）、
【０１９３】
【化２８】
2012107001.tif 000030
【０１９４】
［Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１９は、各々独立して、置換もしくは非置換の炭素環で置換されたアルキル、置換もしくは非置換のヘテロ環で置換されたアルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基であり、Ｒ１８は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換の炭素環オキシアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロ環オキシアルキルである］である化合物。
【０１９５】
具体的な実施形態としては、以下が挙げられる。上記（L1）、（C）および（R11）の組み合わせ(L1,C,R11)が以下のものである化合物：
組み合わせ(L1,C,R11)=(L1-1,C1,R11-1),(L1-1,C1,R11-2),(L1-1,C1,R11-3),(L1-1,C2,R11-1),(L1-1,C2,R11-2),(L1-1,C2,R11-3),(L1-1,C3,R11-1),(L1-1,C3,R11-2),(L1-1,C3,R11-3),(L1-1,C4,R11-1),(L1-1,C4,R11-2),(L1-1,C4,R11-3),(L1-1,C5,R11-1),(L1-1,C5,R11-2),(L1-1,C5,R11-3),(L1-1,C6,R11-1),(L1-1,C6,R11-2),(L1-1,C6,R11-3),(L1-1,C7,R11-1),(L1-1,C7,R11-2),(L1-1,C7,R11-3),(L1-1,C8,R11-1),(L1-1,C8,R11-2),(L1-1,C8,R11-3),(L1-1,C9,R11-1),(L1-1,C9,R11-2),(L1-1,C9,R11-3),(L1-1,C10,R11-1),(L1-1,C10,R11-2),(L1-1,C10,R11-3),(L1-1,C11,R11-1),(L1-1,C11,R11-2),(L1-1,C11,R11-3),(L1-1,C12,R11-1),(L1-1,C12,R11-2),(L1-1,C12,R11-3),(L1-1,C13,R11-1),(L1-1,C13,R11-2),(L1-1,C13,R11-3),(L1-1,C14,R11-1),(L1-1,C14,R11-2),(L1-1,C14,R11-3),(L1-1,C15,R11-1),(L1-1,C15,R11-2),(L1-1,C15,R11-3),(L1-1,C16,R11-1),(L1-1,C16,R11-2),(L1-1,C16,R11-3),(L1-1,C17,R11-1),(L1-1,C17,R11-2),(L1-1,C17,R11-3),(L1-2,C1,R11-1),(L1-2,C1,R11-2),(L1-2,C1,R11-3),(L1-2,C2,R11-1),(L1-2,C2,R11-2),(L1-2,C2,R11-3),(L1-2,C3,R11-1),(L1-2,C3,R11-2),(L1-2,C3,R11-3),(L1-2,C4,R11-1),(L1-2,C4,R11-2),(L1-2,C4,R11-3),(L1-2,C5,R11-1),(L1-2,C5,R11-2),(L1-2,C5,R11-3),(L1-2,C6,R11-1),(L1-2,C6,R11-2),(L1-2,C6,R11-3),(L1-2,C7,R11-1),(L1-2,C7,R11-2),(L1-2,C7,R11-3),(L1-2,C8,R11-1),(L1-2,C8,R11-2),(L1-2,C8,R11-3),(L1-2,C9,R11-1),(L1-2,C9,R11-2),(L1-2,C9,R11-3),(L1-2,C10,R11-1),(L1-2,C10,R11-2),(L1-2,C10,R11-3),(L1-2,C11,R11-1),(L1-2,C11,R11-2),(L1-2,C11,R11-3),(L1-2,C12,R11-1),(L1-2,C12,R11-2),(L1-2,C12,R11-3),(L1-2,C13,R11-1),(L1-2,C13,R11-2),(L1-2,C13,R11-3),(L1-2,C14,R11-1),(L1-2,C14,R11-2),(L1-2,C14,R11-3),(L1-2,C15,R11-1),(L1-2,C15,R11-2),(L1-2,C15,R11-3),(L1-2,C16,R11-1),(L1-2,C16,R11-2),(L1-2,C16,R11-3),(L1-2,C17,R11-1),(L1-2,C17,R11-2),(L1-2,C17,R11-3),(L1-3,C1,R11-1),(L1-3,C1,R11-2),(L1-3,C1,R11-3),(L1-3,C2,R11-1),(L1-3,C2,R11-2),(L1-3,C2,R11-3),(L1-3,C3,R11-1),(L1-3,C3,R11-2),(L1-3,C3,R11-3),(L1-3,C4,R11-1),(L1-3,C4,R11-2),(L1-3,C4,R11-3),(L1-3,C5,R11-1),(L1-3,C5,R11-2),(L1-3,C5,R11-3),(L1-3,C6,R11-1),(L1-3,C6,R11-2),(L1-3,C6,R11-3),(L1-3,C7,R11-1),(L1-3,C7,R11-2),(L1-3,C7,R11-3),(L1-3,C8,R11-1),(L1-3,C8,R11-2),(L1-3,C8,R11-3),(L1-3,C9,R11-1),(L1-3,C9,R11-2),(L1-3,C9,R11-3),(L1-3,C10,R11-1),(L1-3,C10,R11-2),(L1-3,C10,R11-3),(L1-3,C11,R11-1),(L1-3,C11,R11-2),(L1-3,C11,R11-3),(L1-3,C12,R11-1),(L1-3,C12,R11-2),(L1-3,C12,R11-3),(L1-3,C13,R11-1),(L1-3,C13,R11-2),(L1-3,C13,R11-3),(L1-3,C14,R11-1),(L1-3,C14,R11-2),(L1-3,C14,R11-3),(L1-3,C15,R11-1),(L1-3,C15,R11-2),(L1-3,C15,R11-3),(L1-3,C16,R11-1),(L1-3,C16,R11-2),(L1-3,C16,R11-3),(L1-3,C17,R11-1),(L1-3,C17,R11-2),(L1-3,C17,R11-3),(L1-4,C1,R11-1),(L1-4,C1,R11-2),(L1-4,C1,R11-3),(L1-4,C2,R11-1),(L1-4,C2,R11-2),(L1-4,C2,R11-3),(L1-4,C3,R11-1),(L1-4,C3,R11-2),(L1-4,C3,R11-3),(L1-4,C4,R11-1),(L1-4,C4,R11-2),(L1-4,C4,R11-3),(L1-4,C5,R11-1),(L1-4,C5,R11-2),(L1-4,C5,R11-3),(L1-4,C6,R11-1),(L1-4,C6,R11-2),(L1-4,C6,R11-3),(L1-4,C7,R11-1),(L1-4,C7,R11-2),(L1-4,C7,R11-3),(L1-4,C8,R11-1),(L1-4,C8,R11-2),(L1-4,C8,R11-3),(L1-4,C9,R11-1),(L1-4,C9,R11-2),(L1-4,C9,R11-3),(L1-4,C10,R11-1),(L1-4,C10,R11-2),(L1-4,C10,R11-3),(L1-4,C11,R11-1),(L1-4,C11,R11-2),(L1-4,C11,R11-3),(L1-4,C12,R11-1),(L1-4,C12,R11-2),(L1-4,C12,R11-3),(L1-4,C13,R11-1),(L1-4,C13,R11-2),(L1-4,C13,R11-3),(L1-4,C14,R11-1),(L1-4,C14,R11-2),(L1-4,C14,R11-3),(L1-4,C15,R11-1),(L1-4,C15,R11-2),(L1-4,C15,R11-3),(L1-4,C16,R11-1),(L1-4,C16,R11-2),(L1-4,C16,R11-3),(L1-4,C17,R11-1),(L1-4,C17,R11-2),(L1-4,C17,R11-3),(L1-5,C1,R11-1),(L1-5,C1,R11-2),(L1-5,C1,R11-3),(L1-5,C2,R11-1),(L1-5,C2,R11-2),(L1-5,C2,R11-3),(L1-5,C3,R11-1),(L1-5,C3,R11-2),(L1-5,C3,R11-3),(L1-5,C4,R11-1),(L1-5,C4,R11-2),(L1-5,C4,R11-3),(L1-5,C5,R11-1),(L1-5,C5,R11-2),(L1-5,C5,R11-3),(L1-5,C6,R11-1),(L1-5,C6,R11-2),(L1-5,C6,R11-3),(L1-5,C7,R11-1),(L1-5,C7,R11-2),(L1-5,C7,R11-3),(L1-5,C8,R11-1),(L1-5,C8,R11-2),(L1-5,C8,R11-3),(L1-5,C9,R11-1),(L1-5,C9,R11-2),(L1-5,C9,R11-3),(L1-5,C10,R11-1),(L1-5,C10,R11-2),(L1-5,C10,R11-3),(L1-5,C11,R11-1),(L1-5,C11,R11-2),(L1-5,C11,R11-3),(L1-5,C12,R11-1),(L1-5,C12,R11-2),(L1-5,C12,R11-3),(L1-5,C13,R11-1),(L1-5,C13,R11-2),(L1-5,C13,R11-3),(L1-5,C14,R11-1),(L1-5,C14,R11-2),(L1-5,C14,R11-3),(L1-5,C15,R11-1),(L1-5,C15,R11-2),(L1-5,C15,R11-3),(L1-5,C16,R11-1),(L1-5,C16,R11-2),(L1-5,C16,R11-3),(L1-5,C17,R11-1),(L1-5,C17,R11-2),(L1-5,C17,R11-3),(L1-6,C1,R11-1),(L1-6,C1,R11-2),(L1-6,C1,R11-3),(L1-6,C2,R11-1),(L1-6,C2,R11-2),(L1-6,C2,R11-3),(L1-6,C3,R11-1),(L1-6,C3,R11-2),(L1-6,C3,R11-3),(L1-6,C4,R11-1),(L1-6,C4,R11-2),(L1-6,C4,R11-3),(L1-6,C5,R11-1),(L1-6,C5,R11-2),(L1-6,C5,R11-3),(L1-6,C6,R11-1),(L1-6,C6,R11-2),(L1-6,C6,R11-3),(L1-6,C7,R11-1),(L1-6,C7,R11-2),(L1-6,C7,R11-3),(L1-6,C8,R11-1),(L1-6,C8,R11-2),(L1-6,C8,R11-3),(L1-6,C9,R11-1),(L1-6,C9,R11-2),(L1-6,C9,R11-3),(L1-6,C10,R11-1),(L1-6,C10,R11-2),(L1-6,C10,R11-3),(L1-6,C11,R11-1),(L1-6,C11,R11-2),(L1-6,C11,R11-3),(L1-6,C12,R11-1),(L1-6,C12,R11-2),(L1-6,C12,R11-3),(L1-6,C13,R11-1),(L1-6,C13,R11-2),(L1-6,C13,R11-3),(L1-6,C14,R11-1),(L1-6,C14,R11-2),(L1-6,C14,R11-3),(L1-6,C15,R11-1),(L1-6,C15,R11-2),(L1-6,C15,R11-3),(L1-6,C16,R11-1),(L1-6,C16,R11-2),(L1-6,C16,R11-3),(L1-6,C17,R11-1),(L1-6,C17,R11-2),(L1-6,C17,R11-3),(L1-7,C1,R11-1),(L1-7,C1,R11-2),(L1-7,C1,R11-3),(L1-7,C2,R11-1),(L1-7,C2,R11-2),(L1-7,C2,R11-3),(L1-7,C3,R11-1),(L1-7,C3,R11-2),(L1-7,C3,R11-3),(L1-7,C4,R11-1),(L1-7,C4,R11-2),(L1-7,C4,R11-3),(L1-7,C5,R11-1),(L1-7,C5,R11-2),(L1-7,C5,R11-3),(L1-7,C6,R11-1),(L1-7,C6,R11-2),(L1-7,C6,R11-3),(L1-7,C7,R11-1),(L1-7,C7,R11-2),(L1-7,C7,R11-3),(L1-7,C8,R11-1),(L1-7,C8,R11-2),(L1-7,C8,R11-3),(L1-7,C9,R11-1),(L1-7,C9,R11-2),(L1-7,C9,R11-3),(L1-7,C10,R11-1),(L1-7,C10,R11-2),(L1-7,C10,R11-3),(L1-7,C11,R11-1),(L1-7,C11,R11-2),(L1-7,C11,R11-3),(L1-7,C12,R11-1),(L1-7,C12,R11-2),(L1-7,C12,R11-3),(L1-7,C13,R11-1),(L1-7,C13,R11-2),(L1-7,C13,R11-3),(L1-7,C14,R11-1),(L1-7,C14,R11-2),(L1-7,C14,R11-3),(L1-7,C15,R11-1),(L1-7,C15,R11-2),(L1-7,C15,R11-3),(L1-7,C16,R11-1),(L1-7,C16,R11-2),(L1-7,C16,R11-3),(L1-7,C17,R11-1),(L1-7,C17,R11-2),(L1-7,C17,R11-3),(L1-8,C1,R11-1),(L1-8,C1,R11-2),(L1-8,C1,R11-3),(L1-8,C2,R11-1),(L1-8,C2,R11-2),(L1-8,C2,R11-3),(L1-8,C3,R11-1),(L1-8,C3,R11-2),(L1-8,C3,R11-3),(L1-8,C4,R11-1),(L1-8,C4,R11-2),(L1-8,C4,R11-3),(L1-8,C5,R11-1),(L1-8,C5,R11-2),(L1-8,C5,R11-3),(L1-8,C6,R11-1),(L1-8,C6,R11-2),(L1-8,C6,R11-3),(L1-8,C7,R11-1),(L1-8,C7,R11-2),(L1-8,C7,R11-3),(L1-8,C8,R11-1),(L1-8,C8,R11-2),(L1-8,C8,R11-3),(L1-8,C9,R11-1),(L1-8,C9,R11-2),(L1-8,C9,R11-3),(L1-8,C10,R11-1),(L1-8,C10,R11-2),(L1-8,C10,R11-3),(L1-8,C11,R11-1),(L1-8,C11,R11-2),(L1-8,C11,R11-3),(L1-8,C12,R11-1),(L1-8,C12,R11-2),(L1-8,C12,R11-3),(L1-8,C13,R11-1),(L1-8,C13,R11-2),(L1-8,C13,R11-3),(L1-8,C14,R11-1),(L1-8,C14,R11-2),(L1-8,C14,R11-3),(L1-8,C15,R11-1),(L1-8,C15,R11-2),(L1-8,C15,R11-3),(L1-8,C16,R11-1),(L1-8,C16,R11-2),(L1-8,C16,R11-3),(L1-8,C17,R11-1),(L1-8,C17,R11-2),(L1-8,C17,R11-3)。
【０１９６】
（L1）、（C）および（R11）が上記組み合わせで記載された化合物において、一般式（Ｉ）の可変の基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａｋ１およびＡｋ２は、それぞれ独立して、上記１）に記載される任意の基の組み合わせであってよい。好ましくは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａｋ１、およびＡｋ２は、それぞれ独立して、（Ａ）、ならびに（Ｂ）中のＡｋ１およびＡｋ２において記載される任意の基の組み合わせであってよい。
【０１９７】
本発明の実施形態として、以下の化合物が挙げられる。
【０１９８】
式（Ｉ）
【０１９９】
【化２９】
2012107001.tif 000031
【０２００】
［式中−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−は、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、ニトロ、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基（具体的には、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、ピペリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはピロリジリルが挙げられる）であり；
Ｒ５は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ６は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、または置換もしくは非置換の炭素環式基（具体的には、フェニルが挙げられる）であり；
Ａｋ１またはＡｋ２は、各々独立して、単結合、または置換もしくは非置換の炭素数１もしくは２のアルキレンであり；
−Ｌ１−は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ８は、各々独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ａ環は、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環であり；
Ｒ７は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、シアノ、アジド、置換もしくは非置換の炭素環式基（具体的には、フェニルが挙げられる）、置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロ環式基（具体的には、モルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、またはピペラジニルが挙げられる）（ただし、置換もしくは非置換のジヒドロチアジン環式基を除く）であり；
ｎは、０〜３の整数である］
で示される化合物。
【０２０１】
本発明の別の実施形態として、以下の化合物が挙げられる。
【０２０２】
式（ＩＩ）
【０２０３】
【化３０】
2012107001.tif 000032
【０２０４】
［式中、＝Ｘ２−Ｘ３＝は、＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝、または＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝であり；
Ｒ２は、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のアミノ、または置換もしくは非置換のヘテロ環式基（具体的には、ピロリジニルが挙げられる）であり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルコキシであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ａｋ１は、単結合であり；
Ｒ８は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
＝Ｙ１−Ｙ２＝は、＝Ｃ（Ｒ９Ａ）−Ｃ（Ｒ１０Ａ）＝、または＝Ｃ（Ｒ９Ａ）−Ｎ＝であり；
Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、水素であり；
Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂの一方は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノであり、他方は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノであり、ただし、＝Ｙ１−Ｙ２＝が＝Ｃ（Ｒ９Ａ）−Ｎ＝のとき、Ｒ１０Ｂは、ハロゲンであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシルオキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のヘテロ環オキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロ環式基（具体的には、ピペラジニル、モルホリニル、またはピペラジニルが挙げられる）である
（ただし、Ｒ１１が水素、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンのとき、Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂはいずれも水素でなく；
Ｒ１０ＡまたはＲ１０Ｂがフッ素のとき、Ｒ１１は
【０２０５】
【化３１】
2012107001.tif 000033
【０２０６】
で示される基ではなく；
Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、およびＲ１１は、同時にフッ素ではなく；
Ｒ１０ＡまたはＲ１０Ｂが、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＭｅのとき、Ｒ１１は、
【０２０７】
【化３２】
2012107001.tif 000034
【０２０８】
で示される基ではなく；
Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、およびＲ１１は、同時にメトキシではなく；
Ｒ１０ＡまたはＲ１０Ｂがメトキシのとき、Ｒ１１は
【０２０９】
【化３３】
2012107001.tif 000035
【０２１０】
で示される基ではなく；
Ｒ１０ＡまたはＲ１０Ｂの一方が、−ＳＯ２Ｍｅのとき、他方は
【０２１１】
【化３４】
2012107001.tif 000036
【０２１２】
で示される基ではない］
で示される化合物（ただし、以下の化合物：
【０２１３】
【化３５】
2012107001.tif 000037
【０２１４】
【化３６】
2012107001.tif 000038
【０２１５】
を除く。）
本発明のさらなる別の実施形態として、以下の化合物が挙げられる。
【０２１６】
式（ＩＩＩ）
【０２１７】
【化３７】
2012107001.tif 000039
【０２１８】
［式中、＝Ｘ２−Ｘ３＝は、＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２またはＲ３のいずれか一方は、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、または置換もしくは非置換のチアゾリルであり、他方は、水素、または置換もしくは非置換のアルコキシであり；
Ｒ１およびＲ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；
Ａｋ１およびＡｋ２は、各々独立して、単結合または置換もしくは非置換の炭素数１もしくは２のアルキレンであり；
Ｒ８は水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ａ環は、ベンゼン環、ピリジン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロピラン環、またはピペリジン環であり；
Ｒ７は、各々独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、または置換もしくは非置換のアミノであり；
ｎは、０〜２の整数であり、
（ただし、Ａ環は、非置換のピリジン環ではなく；
Ａｋ２が、−ＣＨ２−ＣＨ２−のとき、Ａ環は、非置換のモルホリン環ではなく；
Ａ環は、
【０２１９】
【化３８】
2012107001.tif 000040
【０２２０】
ではない。）］で示される化合物。
【０２２１】
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物、一般式（ＩＩ）の化合物または一般式（ＩＩＩ）の化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患に有用であり、例えばアルツハイマー型認知症（アルツハイマー症、アルツハイマー型老年認知症等）、ダウン症、記憶障害、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病等）、軽度認知障害（MCI）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性認知症、血管性変性混合型認知症、パーキンソン病に随伴する認知症、進行性核上麻痺に随伴する認知症、皮質基底核変性症に随伴する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、加齢黄斑変性症、パーキンソン病、アミロイドアンジオパシー等の治療および／または予防、症状改善に対して有効である。
【０２２２】
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物、一般式（ＩＩ）の化合物または一般式（ＩＩＩ）の化合物は、Ａβ４２産生を選択的に阻害するため、副作用が軽減された医薬品となりうる。また、本発明に係る化合物は、他の酵素に対する選択性が高い、代謝安定性が高い、溶解度が高い、経口吸収性が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、良好なクリアランスを示す、脳移行性が高い、半減期が長い、非タンパク結合率が高い、hERGチャネル阻害が低い、CYP阻害が低い、および／またはAmes試験陰性等の利点も有する。
【０２２３】
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物、一般式（ＩＩ）の化合物または一般式（ＩＩＩ）の化合物を投与する場合、他の医薬（例えばアセチルコリンエステラーゼ等の他のアルツハイマー型認知症治療剤等）と併用してもよい。例えば、塩酸ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン、ザナペジル、メマンチン、ビンポセチン等の認知症治療薬等との併用が可能である。
【０２２４】
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物、一般式（ＩＩ）の化合物または一般式（ＩＩＩ）の化合物をヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。
【０２２５】
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１μｇ〜１ｇ／日であり、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／日であり、非経口投与の場合には通常１μｇ〜１０ｇ／日であり、好ましくは０．１〜２ｇ／日である。
【実施例】
【０２２６】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【０２２７】
本明細書中、各略号の意味は以下の通りである。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＢＤＰＳ：ｔ−ブチルジフェニルシリル
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ｓｅｃ−ＢｕＬｉ：ｓｅｃ−ブチルリチウム
ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ：ｔｅｒｔ−ブチルリチウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：[1,1'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２：ビストリフェニルホスフィン−ジクロロパラジウム(II)
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ビスパラジウム
ＰＰｈ３:トリフェニルホスフィン
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：4,5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9,9−ジメチルキサンテン
ＢＩＮＡＰ：2,2'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1'−ビナフチル
Ｓ−Ｐｈｏｓ：2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル
Ｘ−Ｐｈｏｓ：2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリイソプロピルビフェニ
ル
ＤＰＰＦ：1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｔ−Ｂｕ３Ｐ：トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン
ＲｕＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィンＯ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル。
【０２２８】
ＬＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。
【０２２９】
分析LＣＭＳ
（メソッドＡ）
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：３  ｍL／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＢ）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６  ｍL／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＣ）
カラム：Lｕｎａ  Ｃ１８（２）  （５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：３  ｍL／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＤ）
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  （５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：３  ｍL／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有メタノール溶液
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＥ）
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （５μｍ  ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：２  ｍL／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＦ）
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  （５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：３  ｍL／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はメタノール
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＩ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
【０２３０】
実施例１  化合物９の合成
【０２３１】
【化３９】
2012107001.tif 000041
【０２３２】
5-メトキシインドール-2-カルボン酸  (1.00  g,  5.23  mmol)、4-フェノキシアニリン  (1.07  g,  5.75  mmol)およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール  (0.78  g,  5.75  mmol)のDMF(20.0  ml)溶液に、EDC  (1.20  g,  6.28  mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。酢酸エチル  (50  ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液  (50  ml)を加え、有機層と水層に分配した。有機層を食塩水  (50  ml)で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣にヘキサンを加えて濾取し、目的物を無色固体(1.27  g,  68%)として得た。
LC-MS（メソッドB）  :  2.44  min,  [M+H]＝359.05
1H  NMR(300  MHz,  DMSO-d6)  δ  3.78  (s,  3H),  6.88  (dd,  J  =  8.7  Hz,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.95-7.15  (m,  5H),  7.07  (s,  1H),  7.32  (s,  1H),  7.30-7.45  (m,  3H),  7.82  (m,  2H),  10.20  (s,  1H),  11.59  (s,  1H).
【０２３３】
実施例２  化合物２５の合成
【０２３４】
【化４０】
2012107001.tif 000042
【０２３５】
5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸  (0.10  g,  0.52  mmol)、3-クロロアニリン  (0.073  g,  0.57  mmol)およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール  (0.077  g,  5.75  mmol)のDMF(3.0  ml)溶液に、EDC  (0.12  g,  0.62  mmol)を加え、室温で撹拌した。酢酸エチル  (30  ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液  (15  ml)を加え、有機層と水層に分配した。有機層を食塩水  (15  ml)で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣にジエチルエーテルを加えて濾取し、目的物を黄色粉末(0.076  g,  48%)として得た。
LC-MS（メソッドB）  :  1.57  min,  [M+H]＝302.05
1H  NMR(300  MHz,  DMSO-d6)  δ  3.85  (s,  3H),  7.02  (s,  1H),  7.19  (dd,  J
=  1.2  Hz,  J  =  8.1  HZ,  1H),  7.30  (s,  1H),  7.41  (  t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.73  (dd,  J  =  1.2  Hz,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.97  (s,  1H),  8.46  (s,  1H),  10.52  (s,  1H),  11.96  (s,  1H).
【０２３６】
実施例３  化合物１８１の合成
（第１工程）
【０２３７】
【化４１】
2012107001.tif 000043
【０２３８】
5-メトキシインドール-2-カルボン酸  (3.78  g,  19.8  mmol)、4-アミノ-2-クロロフェノール  (3.12  g,  21.8  mmol)およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール  (2.94  g,  21.8  mmol)のDMF(60.0  ml)溶液に、EDC  (4.55  g,  23.7  mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。酢酸エチル  (150  ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液  (100  ml)を加え、有機層と水層に分配した。有機層を水  (100  ml)で3回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣にジエチルエーテルを加えて濾取し、目的物を茶色粉末(5.53  g,  88%)として得た。
LC-MS（メソッドB）  :  1.78  min,  [M+H]＝317.05
1H  NMR(300  MHz,  DMSO-d6)  δ  3.79  (s,  3H),  6.86  (dd,  J  =  9.0  Hz,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.95  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.11  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.25  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.50  (dd,  J  =  8.7  Hz,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.83  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  9.96  (s,  1H),  10.05  (s,  1H),  11.52  (s,  1H).
（第２工程）
【０２３９】
【化４２】
2012107001.tif 000044
【０２４０】
N-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシアミド  (0.0525  g,  0.166  mmol)のDMF(2.0  ml)溶液に、3-メトキシベンジルブロミド  (0.035  ml,  0.249  mmol)および炭酸カリウム  (0.0458  g,  0.332  mmol)を加え室温で1時間撹拌した。酢酸エチル  (20  ml)と水  (10  ml)を加え、有機層と水層に分配した。有機層を水  (10  ml)で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー  (ヘキサン/酢酸エチル  :  0%-20%)を用いて精製し、目的物を白色粉末  (0.055  g,  76%)として得た。
LC-MS（メソッドB）  :  2.47  min,  [M+H]＝437.25
1H  NMR(300  MHz,  DMSO-d6)  δ  3.76  (s,  3H),  5.17  (s,  2H),  6.87  (m,  2H),  7.02  (m,  2H),  7.12  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  7.22-7.35  (m,  4H),  7.65  (dd,  J  =  9.0  Hz,  J  =  3.0  Hz,  1H),  7.94  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  10.16  (s,  1H),  11.57  (s,  1H).
【０２４１】
実施例４  化合物１８６の合成
（第１工程）
【０２４２】
【化４３】
2012107001.tif 000045
【０２４３】
5-メトキシインドール-2-カルボン酸  (0.10  g,  0.52  mmol)、4-アミノ-2,  6-ジクロロフェノール  (0.10  g,  0.58  mmol)およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール  (0.078  g,  0.58  mmol)のDMF(2.0  ml)溶液に、EDC  (0.12  g,  0.63  mmol)を加え室温で18時間撹拌した。酢酸エチル  (30  ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液  (30  ml)を加え、有機層と水層に分配した。有機層を水  (30  ml)で3回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣にジエチルエーテルを加えて濾取し、目的物を茶色粉末(0.10  g,  57%)として得た。
LC-MS（メソッドB）  :  1.95  min,  [M+H]＝351.051H  NMR(300  MHz,  DMSO-d6)  δ  3.77  (s,  3H),  6.88  (dd,  J  =  9.0  Hz,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.13  (s,  1H),  7.27  (s,  1H),  7.35  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.84  (s,  2H),  10.19  (s,  1H),  11.60  (s,  1H).
(第２工程）
【０２４４】
【化４４】
2012107001.tif 000046
【０２４５】
N-(3,  5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシアミド  (0.0502  g,  0.143  mmol)のDMF(2.0  ml)溶液に、3-フルオロベンジルブロミド  (0.026  ml,  0.214  mmol)および炭酸カリウム  (0.0395  g,  0.286  mmol)を加え室温で1時間撹拌した。酢酸エチル  (20  ml)と水  (10  ml)を加え、有機層と水層に分配した。有機層を水  (10  ml)で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー  (ヘキサン/酢酸エチル  :  0%-20%)を用いて精製し、目的物を白色粉末  (0.036  g,  55%)として得た。
LC-MS（メソッドB）  :  2.72  min,  [M+H]＝459.15
1H  NMR(300  MHz,  DMSO-d6)  δ  3.77  (s,  3H),  5.03  (s,  2H),  6.88  (dd,  J  =  9.0  Hz,  J  =  3.0  Hz,  1H),  7.14  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  7.21  (m,  1H),  7.25-7.40  (m,  4H),  7.46  (m,  1H),  7.98  (s,  2H),  10.36  (s,  1H),
11.65  (s,  1H).
【０２４６】
実施例５  化合物３７の合成
（第１工程）
【０２４７】
【化４５】
2012107001.tif 000047
【０２４８】
2-メチル-3-オキソブタン酸エチル  (11.7  g,  81.0  mmol)のエタノール  (375  ml)溶液に、水酸化カリウム  (5.36  g,  81.0  mmol)の水  (37.5  ml)溶液を加え、氷冷下撹拌した。この溶液に、3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アニリン  (7.50  g,  36.9  mmol)の水  (262  ml)溶液に、2  mol/L塩酸水溶液  (36.9  ml,  73.8  mmol)および亜硝酸ナトリウム  (2.80  g,  40.6  mmol)を加え、氷冷下1時間撹拌して調製した溶液を加え、氷冷下1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチル  (500  ml)を加え、有機層と水層に分配した。有機層を水  (150  ml)で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー  (クロロホルム/メタノール  :  0%-1%)を用いて精製し、目的物をオレンジ色粉末  (5.15  g,  44%)として得た。
LC-MS（メソッドB）  :  1.51  min,  [M+H]＝316.90
1H  NMR(300  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.25  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H),  2.06  (s,  3H),  2.12  (s,  3H),  3.77  (s,  3H),  4.18  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  6.90  (dd,  J  =  8.4  Hz,  J  =  2.1  Hz,  1H),  6.99  (s,  1H),  7.07  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.22  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.61  (s,  1H),  9.98  (s,  1H).
（第２工程）
【０２４９】
【化４６】
2012107001.tif 000048
【０２５０】
(E)-2-(2-(3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)ヒドラゾノ)プロパン酸エチル  (5.00  g,  15.8  mmol)のトルエン  (100  ml)懸濁液に、ポリリン酸  (15.0  g)を加え、100℃で30分間撹拌した。水  (100  ml)を加えて有機層と水層に分配した。水層に2  mol/L炭酸ナトリウム水溶液  (80  ml)を加えた後、クロロホルム  (300  ml)で抽出した。有機層を水  (100  ml)で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣にジエチルエーテルを加えて濾取し、目的物をオレンジ色粉末(2.28  g,  48%)として得た。
LC-MS（メソッドB）  :  1.42  min,  [M+H]＝299.90
1H  NMR(300  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.32  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H),  2.14  (s,  3H),  3.80  (s,  3H),  4.31  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  7.02  (s,  1H),  7.04  (s,  1H),  7.11  (s,  1H),  7.59  (s,  1H),  7.63  (s,  1H),  11.90  (s,  1H).
（第３工程）
【０２５１】
【化４７】
2012107001.tif 000049
【０２５２】
6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル  (2.00  g,  6.68  mmol)のエタノール  (20.0  ml)およびTHF  (40.0  ml)溶液に、2  mol/L水酸化ナトリウム水溶液  (5.00  ml,  10.0  mmol)を加え、50℃で2.5時間撹拌した。2  mol/L塩酸水溶液  (5.00  ml)を加え、反応混合物を減圧下濃縮した。析出した固体を濾取、水で洗浄し、目的物を白色粉末(1.59  g,  88%)として得た。
LC-MS（メソッドB）  :  0.74  min,  [M+H]＝272.95
1H  NMR(300  MHz,  DMSO-d6)  δ  2.22  (s,  3H),  3.83  (s,  3H),  7.07  (s,  1H),  7.09  (s,  1H),  7.23  (s,  1H),  7.68  (s,  1H),  8.15  (s,  1H),  11.87  (s,  1H).
（第４工程）
【０２５３】
【化４８】
2012107001.tif 000050
【０２５４】
6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸  (0.050  g,  0.184  mmol)、2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-アミン  (0.034  g,  0.221  mmol)およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール  (0.027  g,  0.203  mmol)のDMF(2.0  ml)溶液に、EDC  (0.042  g,  0.221  mmol)を加え室温で18時間撹拌した。酢酸エチル  (30  ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液  (10  ml)を加え、有機層および水層に分配した。有機層を水  (20  ml)で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣にジエチルエーテルを加えて濾取し、目的物を白色粉末(0.039  g,  52%)として得た。
LC-MS（メソッドB）  :  1.33  min,  [M+H]＝406.90
1H  NMR(300  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.69  (s,  6H),  2.16  (s,  3H),  3.78  (s,  3H),  7.00-7.15  (m,  4H),  7.29  (s,  1H),  7.40  (m,  2H),  7.59  (s,  1H),  7.68  (s,  1H),  8.41  (s,  1H),  11.45  (s,  1H).
実施例６  化合物６４の合成
【０２５５】
【化４９】
2012107001.tif 000051
【０２５６】
5-メトキシインドール-2-カルボン酸  (0.10  g,  0.525  mmol)、5-フルオロピリジン-3-アミン  (0.065  g,  0.575  mmol)およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール  (0.078  g,  0.575  mmol)のDMF(2.0  ml)溶液に、EDC  (0.120  g,  0.628  mmol)を加え、50℃で10時間撹拌した。酢酸エチル  (20  ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液  (10  ml)を加え、有機層および水層に分配した。有機層を水  (20  ml)で3回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣にジエチルエーテルを加えて濾取し、目的物を黄色粉末(0.074  g,  50%)として得た。
LC-MS（メソッドB）  :  1.69  min,  [M+H]＝286.05
【０２５７】
実施例７  化合物５５の合成
（第１工程）
【０２５８】
【化５０】
2012107001.tif 000052
【０２５９】
2-メチル-3-オキソブタン酸エチル  (7.85  g,  54.4  mmol)のエタノール  (200  ml)溶液に、水酸化カリウム  (3.59  g,  54.4  mmol)の水  20.0  ml)溶液を加え、氷冷下撹拌した。この溶液に、4-ブロモ-3-メトキシアニリン  (5.00  g,  24.8  mmol)の水  (175  ml)溶液に2  mol/L塩酸水溶液  (24.8  ml,  49.5  mmol)および亜硝酸ナトリウム  (1.88  g,  27.2  mmol)を加え、氷冷下1時間撹拌して調製した溶液を加え、氷冷下1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に水(100  ml)を加えて濾取し、目的物を褐色固体(7.23  g,  93%)として得た。
LC-MS（メソッドB）  :  2.12  min,  [M+H]＝315.05
1H  NMR(300  MHz,  CDCl3)  δ  1.38  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H),  2.11  (s,  3H),  3.92  (s,  3H),  4.32  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  6.60  (dd,  J  =  8.7  Hz,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.91  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  8.7  Hz,
1H),  7.67  (brs,  1H).
（第２工程）
【０２６０】
【化５１】
2012107001.tif 000053
【０２６１】
(E)-2-(2-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)ヒドラゾノ)プロパン酸エチル  (0.50  g,  1.59  mmol)のトルエン  (10  ml)懸濁液に、ポリリン酸  (1.50  g)を加え、100℃で1時間撹拌した。2  mol/L炭酸ナトリウム水溶液  (20  ml)を加えた後、酢酸エチル  (50  ml)で抽出した。有機層を水  (50  ml)で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー  (ヘキサン/酢酸エチル  :  0%-20%)を用いて精製し、目的物をオレンジ色粉末  (0.15  g,  31%)として得た。
LC-MS（メソッドB）  :  2.26  min,  [M+H]＝297.75
1H  NMR(300  MHz,  CDCl3)  δ  1.41  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H),  3.94  (s,  3H),  4.40  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  6.88  (s,  1H),  7.11  (s,  1H),  7.26  (s,  1H),  7.85  (s,  1H),  8.87  (brs,  1H).
（第３工程）
【０２６２】
【化５２】
2012107001.tif 000054
【０２６３】
5-ブロモ-6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル  (0.14  g,  0.47  mmol)、1-メチル-4-(4,  4,  5,  5-テトラメチル-1,  3,  2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール  (0.11  g,  0.52  mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム  (0.055  g,  0.048  mmol)のDMF  (5.0  ml)溶液に2  mol/L炭酸ナトリウム水溶液  (0.48  ml)を加え反応系内を脱気した。窒素気流下、100℃で2時間撹拌した。酢酸エチル  (30  ml)と水  (30  ml)を加え、有機層と水層に分配した。有機層を水  (30  ml)で3回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー  (ヘキサン/酢酸エチル  :  0%-50%)を用いて精製し、目的物を黄色固体  (0.093  g,  65%)として得た。
LC-MS（メソッドB）  :  1.75  min,  [M+H]＝300.15
1H  NMR(300  MHz,  CDCl3)  δ  1.41  (t,  J  =  6.9  Hz,  3H),  3.93  (s,  3H),  3.95  (s,  3H),  4.39  (q,  J  =  6.9  Hz,  2H),  6.88  (s,  1H),  7.15  (s,  1H),  7.23  (s,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.85  (s,  1H),  8.83  (brs,  1H).
（第４工程）
【０２６４】
【化５３】
2012107001.tif 000055
【０２６５】
6-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル  (0.083  g,  0.28  mmol)のエタノール  (7.5  ml)溶液に、2  mol/L水酸化ナトリウム水溶液  (0.21  ml,  0.42  mmol)を加え、75℃で5時間撹拌した。2  mol/L塩酸水溶液  (0.21  ml)を加え、反応混合物を減圧下濃縮した。析出した固体を濾取、水で洗浄し、目的物を茶色粉末(0.068  g,  90%)として得た。
LC-MS（メソッドB）  :  1.26  min,  [M+H]＝272.10
1H  NMR(300  MHz,  DMSO-d6)  δ  3.86  (s,  3H),  3.87  (s,  3H),  6.93  (s,  1H),  6.99  (s,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.82  (s,  1H),  8.01  (s,  1H),  11.54  (s,  1H),  12.72  (brs,  1H).
（第５工程）
【０２６６】
【化５４】
2012107001.tif 000056
【０２６７】
6-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸  (0.050  g,  0.184  mmol)、1-(4-クロロフェニル)エタンアミン  (0.032  g,  0.203  mmol)およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール  (0.027  g,  0.203  mmol)のDMF(2.0  ml)溶液に、EDC  (0.042  g,  0.221  mmol)を加え室温で18時間撹拌した。酢酸エチル  (30  ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液  (10  ml)を加え、有機層と水層に分配した。有機層を水  (20  ml)で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣にジエチルエーテルを加えて濾取し、目的物を白色粉末(0.034  g,  45%)として得た。
LC-MS（メソッドB）  :  2.04  min,  [M+H]＝408.95
1H  NMR(300  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.48  (d,  J  =  6.9  Hz,  3H),  3.85  (s,  3H),  3.86  (s,  3H),  5.17  (m,  1H),  6.93  (s,  1H),  7.14  (s,  1H),  7.40  (m,  4H),  7.75  (s,  1H),  7.84  (s,  1H),  8.01  (s,  1H),  8.70  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  11.32  (s,  1H).
【０２６８】
同様にして以下の化合物を合成した。以下に構造式および物性値（ＬＣ／ＭＳ保持時間、質量スペクトルおよび／またはＮＭＲスペクトル、測定条件）を示す。      
【０２６９】
【表１−１】
2012107001.tif 000057
【０２７０】
【表１−２】
2012107001.tif 000058
【０２７１】
【表１−３】
2012107001.tif 000059
【０２７２】
【表１−４】
2012107001.tif 000060
【０２７３】
【表１−５】
2012107001.tif 000061
【０２７４】
【表１−６】
2012107001.tif 000062
【０２７５】
【表１−７】
2012107001.tif 000063
【０２７６】
【表１−８】
2012107001.tif 000064
【０２７７】
【表１−９】
2012107001.tif 000065
【０２７８】
【表１−１０】
2012107001.tif 000066
【０２７９】
【表１−１１】
2012107001.tif 000067
【０２８０】
【表１−１２】
2012107001.tif 000068
【０２８１】
【表１−１３】
2012107001.tif 000069
【０２８２】
【表１−１４】
2012107001.tif 000070
【０２８３】
【表１−１５】
2012107001.tif 000071
【０２８４】
【表１−１６】
2012107001.tif 000072
【０２８５】
【表１−１７】
2012107001.tif 000073
【０２８６】
【表１−１８】
2012107001.tif 000074
【０２８７】
【表１−１９】
2012107001.tif 000075
【０２８８】
【表１−２０】
2012107001.tif 000076
【０２８９】
【表１−２１】
2012107001.tif 000077
【０２９０】
【表１−２２】
2012107001.tif 000078
【０２９１】
【表１−２３】
2012107001.tif 000079
【０２９２】
【表１−２４】
2012107001.tif 000080
【０２９３】
【表１−２５】
2012107001.tif 000081
【０２９４】
【表１−２６】
2012107001.tif 000082
【０２９５】
【表１−２７】
2012107001.tif 000083
【０２９６】
【表１−２８】
2012107001.tif 000084
【０２９７】
【表１−２９】
2012107001.tif 000085
【０２９８】
【表１−３０】
2012107001.tif 000086
【０２９９】
【表１−３１】
2012107001.tif 000087
【０３００】
【表１−３２】
2012107001.tif 000088
【０３０１】
【表１−３３】
2012107001.tif 000089
【０３０２】
【表１−３４】
2012107001.tif 000090
【０３０３】
【表１−３５】
2012107001.tif 000091
【０３０４】
【表１−３６】
2012107001.tif 000092
【０３０５】
【表１−３７】
2012107001.tif 000093
【０３０６】
【表１−３８】
2012107001.tif 000094
【０３０７】
【表１−３９】
2012107001.tif 000095
【０３０８】
【表１−４０】
2012107001.tif 000096
【０３０９】
【表１−４１】
2012107001.tif 000097
【０３１０】
【表１−４２】
2012107001.tif 000098
【０３１１】
【表１−４３】
2012107001.tif 000099
【０３１２】
【表１−４４】
2012107001.tif 000100
【０３１３】
【表１−４５】
2012107001.tif 000101
【０３１４】
【表１−４６】
2012107001.tif 000102
【０３１５】
【表１−４７】
2012107001.tif 000103
【０３１６】
【表１−４８】
2012107001.tif 000104
【０３１７】
【表１−４９】
2012107001.tif 000105
【０３１８】
【表１−５０】
2012107001.tif 000106
【０３１９】
【表１−５１】
2012107001.tif 000107
【０３２０】
【表１−５２】
2012107001.tif 000108
【０３２１】
【表１−５３】
2012107001.tif 000109
【０３２２】
【表１−５４】
2012107001.tif 000110
【０３２３】
【表１−５５】
2012107001.tif 000111
【０３２４】
【表１−５６】
2012107001.tif 000112
【０３２５】
【表１−５７】
2012107001.tif 000113
【０３２６】
【表１−５８】
2012107001.tif 000114
【０３２７】
【表１−５９】
2012107001.tif 000115
【０３２８】
【表１−６０】
2012107001.tif 000116
【０３２９】
【表１−６１】
2012107001.tif 000117
【０３３０】
【表１−６２】
2012107001.tif 000118
【０３３１】
【表１−６３】
2012107001.tif 000119
【０３３２】
【表１−６４】
2012107001.tif 000120
【０３３３】
【表１−６５】
2012107001.tif 000121
【０３３４】
【表１−６６】
2012107001.tif 000122
【０３３５】
【表１−６７】
2012107001.tif 000123
【０３３６】
【表１−６８】
2012107001.tif 000124
【０３３７】
【表１−６９】
2012107001.tif 000125
【０３３８】
【表１−７０】
2012107001.tif 000126
【０３３９】
【表１−７１】
2012107001.tif 000127
【０３４０】
【表１−７２】
2012107001.tif 000128
【０３４１】
【表１−７３】
2012107001.tif 000129
【０３４２】
【表１−７４】
2012107001.tif 000130
【０３４３】
【表１−７５】
2012107001.tif 000131
【０３４４】
【表１−７６】
2012107001.tif 000132
【０３４５】
【表１−７７】
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【０３４６】
【表１−７８】
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【０３４７】
【表１−７９】
2012107001.tif 000135
【０３４８】
【表１−８０】
2012107001.tif 000136
【０３４９】
【表１−８１】
2012107001.tif 000137
【０３５０】
【表１−８２】
2012107001.tif 000138
【０３５１】
【表１−８３】
2012107001.tif 000139
【０３５２】
【表１−８４】
2012107001.tif 000140
【０３５３】
【表１−８５】
2012107001.tif 000141
【０３５４】
【表１−８６】
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【０３５５】
【表１−８７】
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【０３５６】
【表１−８８】
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【０３５７】
【表１−８９】
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【０３５８】
【表１−９０】
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【０３５９】
【表１−９１】
2012107001.tif 000147
【０３６０】
【表１−９２】
2012107001.tif 000148
【０３６１】
【表１−９３】
2012107001.tif 000149
【０３６２】
【表１−９４】
2012107001.tif 000150
【０３６３】
【表１−９５】
2012107001.tif 000151
【０３６４】
【表１−９６】
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【０３６５】
【表１−９７】
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【０３６６】
【表１−９８】
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【０３６７】
【表１−９９】
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【０３６８】
【表１−１００】
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【０３６９】
【表１−１０１】
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【０３７０】
【表１−１０２】
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【０３７１】
【表１−１０３】
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【０３７２】
【表１−１０４】
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【０３７３】
【表１−１０５】
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【０３７４】
【表１−１０６】
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【０３７５】
【表１−１０７】
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【０３７６】
【表１−１０８】
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【０３７７】
【表１−１０９】
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【０３７８】
【表１−１１０】
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【０３７９】
【表１−１１１】
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【０３８０】
【表１−１１２】
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【０３８１】
【表１−１１３】
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【０３８２】
【表１−１１４】
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【０３８３】
【表１−１１５】
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【０３８４】
【表１−１１６】
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【０３８５】
【表１−１１７】
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【０３８６】
【表１−１１８】
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【０３８７】
【表１−１１９】
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【０３８８】
【表１−１２０】
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【０３８９】
【表１−１２１】
2012107001.tif 000177
【０３９０】
【表１−１２２】
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【０３９１】
【表１−１２３】
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【０３９２】
【表１−１２４】
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【０３９３】
【表１−１２５】
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【０３９４】
【表１−１２６】
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【０３９５】
【表１−１２７】
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【０３９６】
【表１−１２８】
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【０３９７】
【表１−１２９】
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【０３９８】
【表１−１３０】
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【０３９９】
【表１−１３１】
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【０４００】
【表１−１３２】
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【０４０１】
【表１−１３３】
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【０４０２】
【表１−１３４】
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【０４０３】
【表１−１３５】
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【０４０４】
【表１−１３６】
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【０４０５】
【表１−１３７】
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【０４０６】
【表１−１３８】
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【０４０７】
【表１−１３９】
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【０４０８】
【表１−１４０】
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【０４０９】
【表１−１４１】
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【０４１０】
【表１−１４２】
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【０４１１】
【表１−１４３】
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【０４１２】
【表１−１４４】
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【０４１３】
【表１−１４５】
2012107001.tif 000201
【０４１４】
【表１−１４６】
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【０４１５】
【表１−１４７】
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【０４１６】
【表１−１４８】
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【０４１７】
【表１−１４９】
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【０４１８】
【表１−１５０】
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【０４１９】
【表１−１５１】
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【０４２０】
【表１−１５２】
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【０４２１】
【表１−１５３】
2012107001.tif 000209
【０４２２】
【表１−１５４】
2012107001.tif 000210
【０４２３】
【表１−１５５】
2012107001.tif 000211
【０４２４】
【表１−１５６】
2012107001.tif 000212
【０４２５】
【表１−１５７】
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【０４２６】
【表１−１５８】
2012107001.tif 000214
【０４２７】
【表１−１５９】
2012107001.tif 000215
【０４２８】
【表１−１６０】
2012107001.tif 000216
【０４２９】
【表１−１６１】
2012107001.tif 000217
【０４３０】
【表１−１６２】
2012107001.tif 000218
【０４３１】
【表１−１６３】
2012107001.tif 000219
【０４３２】
【表１−１６４】
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【０４３３】
【表１−１６５】
2012107001.tif 000221
【０４３４】
【表１−１６６】
2012107001.tif 000222
【０４３５】
【表１−１６７】
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【０４３６】
【表１−１６８】
2012107001.tif 000224
【０４３７】
【表１−１６９】
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【０４３８】
【表１−１７０】
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【０４３９】
【表１−１７１】
2012107001.tif 000227
【０４４０】
【表１−１７２】
2012107001.tif 000228
【０４４１】
【表１−１７３】
2012107001.tif 000229
【０４４２】
【表１−１７４】
2012107001.tif 000230
【０４４３】
【化５５】
2012107001.tif 000231
【０４４４】
ただし、ＨＣｌの記載があるときは、塩酸塩であることを意味し、Chiralの記載があるときはその化合物がキラル化合物であることを意味する。
【０４４５】
【表２−１】
2012107001.tif 000232
【０４４６】
【表２−２】
2012107001.tif 000233
【０４４７】
【表２−３】
2012107001.tif 000234
【０４４８】
【表２−４】
2012107001.tif 000235
【０４４９】
【表２−５】
2012107001.tif 000236
【０４５０】
【表２−６】
2012107001.tif 000237
【０４５１】
【表２−７】
2012107001.tif 000238
【０４５２】
【表２−８】
2012107001.tif 000239
【０４５３】
【表２−９】
2012107001.tif 000240
【０４５４】
【表２−１０】
2012107001.tif 000241
【０４５５】
【表２−１１】
2012107001.tif 000242
【０４５６】
【表２−１２】
2012107001.tif 000243
【０４５７】
【表２−１３】
2012107001.tif 000244
【０４５８】
【表２−１４】
2012107001.tif 000245
【０４５９】
【表２−１５】
2012107001.tif 000246
【０４６０】
【表２−１６】
2012107001.tif 000247
【０４６１】
【表２−１７】
2012107001.tif 000248
【０４６２】
【表２−１８】
2012107001.tif 000249
【０４６３】
【表２−１９】
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【０４６４】
【表２−２０】
2012107001.tif 000251
【０４６５】
【表２−２１】
2012107001.tif 000252
【０４６６】
【表２−２２】
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【０４６７】
【表２−２３】
2012107001.tif 000254
【０４６８】
【表２−２４】
2012107001.tif 000255
【０４６９】
試験例１
ヒト型APP695遺伝子導入神経芽細胞を用いたAβ42産生抑制作用の測定
各試験化合物をSH-SY5Y-APPwt細胞が分泌するAβ42産生濃度と細胞生存活性を評価項目として濃度依存的な効果を試験した。分泌Aβ42産生量はELISAで評価を行った。また細胞生存活性は生細胞数測定試薬を用いて評価を行った。
【０４７０】
SH-SY5Y-APPwt細胞はヒト神経芽細胞であるSH-SY5Y細胞にヒト型APP695が遺伝子導入され、安定発現細胞として樹立された。この細胞は10%  FCSを含むDMEMで培養した。
【０４７１】
SH-SY5Y-APPwt細胞を96ウェルプレートに1ウェルあたり1.2×105個/150uL  DMEMとなるように播種する。同時に試験化合物のDMSO溶液をDMEM溶液で最終濃度4倍になるように希釈し、この希釈液を50uL添加し、よく細胞と混和し最終DMEM溶液を1ウェルあたり200uLとした。最終DMSO濃度は1%となるように調製した。対照化合物としてγ-セクレターゼ（γ-secretase）阻害剤であるDAPT(Calbiochem)を用いた。24時間後、培養液上清液は回収されAβ42測定用ELISAサンプルとして、適切な希釈を行った後にELISAに供した。培養細胞は生細胞数測定に用いた。
【０４７２】
ELISAはヒト/ラット  β  アミロイド(42)ELISA  キット（Human/Rat  β  Amyloid(42)ELISA  Kit）WAKO（和光純薬）を用いた。方法はメーカー推奨の添付文書に記載の方法にて行った。各サンプルについて対照群の培養上清中Aβ42濃度に対する百分率（%  of  Control）を算出し、続いて各試験化合物のIC50値を算出した。細胞生存活性は生細胞数測定試薬SF（ナカライテスク）を用いた。方法はメーカー推奨の添付文書に記載の方法にて行った。各サンプルについて対照群の生細胞数に対する百分率（%  of  Control）を算出し、細胞生存活性を評価した。
【０４７３】
以下に結果を示す。
（結果）
【０４７４】
【表３−１】
2012107001.tif 000256
【０４７５】
【表３−２】
2012107001.tif 000257
【０４７６】
試験例２
試験化合物のγ-セクレターゼ活性阻害作用の測定
各試験化合物をSHSY5Y-APPwt細胞でのγ-セクレターゼによるAPPプロセッシング評価、即ちγ-セクレターゼの基質となるC-末端フラグメントβ（C-terminal  fragment  β：CTFβ)量を評価項目としてγ-セクレターゼ阻害効果を濃度依存的に試験した（各試験化合物Aβ42  IC50値の10倍、100倍量濃度の２点）。γ-セクレターゼ阻害により蓄積するCTFβ産生量はELISA法で評価を行った。SHSY5Y-APPwt細胞はSHSY5Y細胞にヒト型APP695が遺伝子導入され、安定発現細胞として樹立された。この細胞は10%  FCSを含むDMEMで培養した。SHSY5Y-APPwt細胞を6ウェルプレートに1ウェルあたり1.0×106個/1mL  DMEMとなるように播種する。同時に試験化合物のDMSO溶液をDMEM溶液で最終濃度2倍になるように希釈し、この希釈液を1mL添加し、よく細胞と混和し最終DMEM溶液を1ウェルあたり2mLとした。最終DMSO濃度は1%となるように調製した。対照化合物としてγ-セクレターゼ阻害剤であるDAPT(Calbiochem)とβ-セクレターゼ阻害薬であるBACEインヒビターＩＶ（BACE  inhibitor  ＩＶ）を用いた。24時間後、培養細胞は回収され１％TritonX100含有TBSバッファーで溶解後、遠心上清（14000rpm,4℃,10分）である細胞抽出液を蛋白質定量キット（Pierce）で蛋白定量した。細胞抽出液を希釈したものを評価サンプルとし、CTFβ量はβCTF  ELISA  キット  (IBL)を用いて定量を行った。定量はDMSOのみを添加した対照群のCTFβに対する百分率（%  of  Control）を算出し、各試験化合物のCTFβ増減量を算出した。このときγ-セクレターゼ活性阻害を有する試験化合物は濃度依存的にγ-セクレターゼ基質であるCTFβ量を増加させる。一方β-セクレターゼ活性阻害を有する試験化合物は濃度依存的にγ-セクレターゼ基質であるCTFβ量を減少させる。
【０４７７】
化合物番号６４、１７５、１８５、４６３、５４２、５４９、５５１、５９について評価を行った。結果を図１および図２に示す。対照化合物であるγ-セクレターゼ阻害剤DAPTは濃度依存的にCTFβ量を増加させ、β-セクレターゼ阻害薬であるBACEインヒビターＩＶは濃度依存的にCTFβ量を減少させた。一方、化合物番号６４、１７５、１８５、４６３、５４２、５４９、５５１、５９については濃度依存的なCTFβ量の増減は認められなかった。即ち、上記化合物はγ-セクレターゼ活性阻害作用はないがAβ42産生抑制作用を有していることが分かった。このことから上記化合物はγ-セクレターゼ修飾薬であることが示された。
【０４７８】
試験例３  ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験である。ＣＹＰ３Ａ４酵素（大腸菌発現酵素）により７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（ＢＦＣ）が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＨＦＣ）が生じる。７−ＨＦＣ生成反応を指標として行う。
【０４７９】
反応条件は以下のとおり：基質、５.６μｍｏｌ／Ｌ  ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ，反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。
【０４８０】
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５mol/L  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止する。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始する。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定する（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）。
【０４８１】
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（−）とする。
【０４８２】
試験例４  ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価する。
【０４８３】
反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌエトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌトルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌデキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌテルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇタンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
【０４８４】
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始する。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで反応を停止する。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体  （ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。
【０４８５】
薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。
【０４８６】
試験例５  Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ  Ａｍｅｓ  Ｔｅｓｔ
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％  Ｏｘｏｉｄ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｂｒｏｔｈ  Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０  時間、振盪前培養する。ＴＡ９８株は９ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。９ｍＬのＭｉｃｒｏ  Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１１０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加し、ＴＡ１００株は３．１６ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬ  と試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９ｍｉｘ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。
【０４８７】
試験例６  溶解性試験
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍＭ化合物溶液を調製し、化合物溶液６μＬをｐＨ６．８人工腸液（０．２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム試液２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ  試液１１８ｍＬ、水を加えて１０００ｍＬとする）５９４μＬに添加する。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／水＝１／１にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いてろ液中濃度を測定する。
【０４８８】
試験例７  代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価する。
【０４８９】
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／ＬＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０  μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算する。
【０４９０】
試験例８  ｈＥＲＧ試験
心電図ＱＴ間隔延長のリスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ（ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＨＥＫ２９３細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討する。
【０４９１】
全自動パッチクランプシステム（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ，Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０  ｍＶの膜電位に保持し、−５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋４０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録する。発生する電流が安定した後、本発明化合物を５μＭの濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１３７ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、  ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）  を室温条件下で、１０分間細胞に適用させる。得られたＩＫｒから、解析ソフト（ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ  ｖｅｒ．１、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価する。
【０４９２】
試験例９  粉末溶解度試験
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ−２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌタウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ１．０８ｇに水を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に溶解した場合には、適宜本発明化合物を追加する。密閉し３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。
【０４９３】
試験例１０  ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはＳＤラットを使用する。
（２）飼育条件：マウス及びＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与  １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与  ０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。
【０４９４】
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
【０４９５】
成分      式（Ｉ）で示される化合物                        １０  ｍｇ
乳糖                                          ７００  ｍｇ
コーンスターチ                                ２７４  ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ                                      １６  ｍｇ
式（Ｉ）で示される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ−Ｌ（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径０．５〜１ｍｍ）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
【０４９６】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
【０４９７】
成分      式（Ｉ）で示される化合物                      １５  ｍｇ
乳糖                                          ９０  ｍｇ
コーンスターチ                                ４２  ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ                                      ３  ｍｇ
式（Ｉ）で示される化合物、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にＨＰＣ−Ｌ溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０４９８】
製剤例３
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
【０４９９】
成分      式（Ｉ）で示される化合物                      １０  ｍｇ
乳糖                                          ９０  ｍｇ
微結晶セルロース                              ３０  ｍｇ
ＣＭＣ−Ｎａ                                  １５  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ５  ｍｇ
式（Ｉ）で示される化合物、乳糖、微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、１５０ｍｇの錠剤を得る。
【０５００】
製剤例４
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とする。
【０５０１】
成分      式（Ｉ）で示される化合物                        ３  ｍｇ
非イオン界面活性剤                            １５  ｍｇ
注射用精製水                                    １  ｍｌ
【０５０２】
製剤例５
以下の成分を含有するハップ剤を製造する。
【０５０３】
成分  式（Ｉ）で示される化合物                             ５０  ｍｇ
水性基剤(5%エタノール/5%ブチレングリコール/90%精製水)９５０ｍｇ
グリセリン
カオリン
ポリビニルアルコール水溶液
水性基剤に式（Ｉ）で示される化合物を添加し、超音波を１５分ほど照射した後、十分に攪拌し、溶液とする。グリセリン５部、カオリン１部、ポリビニルアルコール水溶液５部を均一に混合し、調製した溶液１部を添加する。これをさらに混合してペースト状物とし、不織布上に塗布してポリエステルフィルムで覆い、ハップ剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０５０４】
本発明に係る化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用である。
【図１】
2012107001.tif 000271
【図２】
2012107001.tif 000272