(57)【要約】      （修正有）【課題】被膜形成を主成分とした呼吸域内に被膜を形成する呼吸域体積抑制剤の提供。【解決手段】１回あたり０．００４〜２００ｇ／手技の被膜形成成分が、好ましくは０．０７〜２０ｇ／手技、さらに好ましくは０．５〜５ｇ／手技の被膜形成成分が、ヒトの呼吸域内の気腫化した肺胞実質に投与されるように用いられ、被膜形成を主成分とした呼吸域内に被膜を形成する呼吸域体積抑制剤により気腫化した肺胞または肺胞嚢の容量を低減する薬剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１回あたり０．００４〜２００ｇの被膜形成成分が、ヒトの呼吸域内の気腫化した肺胞実質に投与されるように用いられることを特徴とする、被膜形成を主成分とした呼吸域内に被膜を形成する呼吸域体積抑制剤。
【請求項２】
前記被膜形成成分は、外部刺激に応答して呼吸域内周面に沿う風船状密閉袋体を呼吸域内表面と密着して被膜を形成させ、かつ前記風船状密閉袋体内を呼吸域外部より減圧により前記風船状密閉袋体が収縮する、請求項１に記載の呼吸域体積抑制剤。
【請求項３】
前記外部刺激である外部刺激成分を含む、請求項２に記載の呼吸域体積抑制剤。
【請求項４】
前記被膜形成成分は粘着性高分子を含み、かつ前記外部刺激成分が反応性ガスである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の呼吸域体積抑制剤。
【請求項５】
前記被膜形成成分は高分子電解質Ａを含み、かつ前記外部刺激成分は高分子電解質Ｂまたは高分子電解質Ｂおよび高分子電解質Ａである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の呼吸域体積抑制剤。
【請求項６】
前記被膜形成成分は、膜形成高分子前駆体、または粘着性高分子であり、膜調整成分をさらに含み、かつ前記外部刺激が水または２価の金属イオンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の呼吸域体積抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肺気腫の治療方法に関する。特に、本発明は、肺気腫により破壊をともなった異常な拡大が生じた肺胞や肺胞嚢の容量を低減することによる肺気腫の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、正常な呼吸を妨げる肺疾患の広範な群を意味し、肺が、喘息、肺気腫及び慢性気管支炎から選択される、少なくとも１つの疾患の存在により閉塞する疾患である。ＣＯＰＤは、これらの症状が、しばしば同時に存在し、そして個々の症例において、どの疾患が肺の閉塞を引き起こす原因であるかを確認するのが難しい。臨床的には、ＣＯＰＤは、数ヶ月にわたって一定であり、慢性気管支炎の症例では連続２年以上持続する、肺からの呼気流量の低下によって診断される。ＣＯＰＤと関連のある２つの最も重篤な状態としては、慢性気管支炎および肺気腫がある。
【０００３】
このうち、肺気腫は、ガス交換の場となる呼吸細気管支や肺胞および肺胞嚢などの肺胞実質と呼ばれる組織に破壊をともなった異常な拡大が生じた状態をいう。正常な肺胞実質は呼息時に収縮するが、気腫化した肺胞実質は呼吸により拡張した後はもとにはもどらない。このため、呼気を十分に行えない。その上、肺胞の有効面積や血管床（肺胞の表面に縦横に走る毛細血管）が減るため、肺全体の換気能力が低下する。加えて、炎症によりエラスチンやコラーゲンなどが破壊されているため、肺の弾力性も低下し、気道を引っ張って広げていることができず、気管支が変形しやすい状態になっている。このため、特許文献１に示すように、呼気のときに肺が縮むと、その気管支が空気に満たされた周りの肺胞に圧迫されて狭くなり、肺が過膨脹し、空気が出にくくなる。このため、例えば非特許文献１のように、肺気腫の患者は、空気を吐き出すために、くちびるをすぼめて呼気を行う。
【０００４】
日本では、約５万人がこの疾患により在宅酸素療法を受けているが、軽症な病態を抱えている人を含めると、約３００万人が肺気腫の予備人口であるといわれている。治療法としては現在のところ在宅酸素療法が主である。酸素療法は、肺機能が重度に傷害されているため、空気から充分な酸素を吸収できない状況において、しばしば使用されるが、症状を緩和するだけであり、有効な治療方法とはいえない。薬物療法としては、例えば、非特許文献２のように、気管支拡張薬を使用して、肺内の気道の開放を助け、息切れを少なくする方法；吸入用ステロイド剤や経口用ステロイド剤を使用することで、気道内の炎症を減らす方法；抗生物質を用いて、付加的な感染を予防・治療する方法；去痰薬を使用することで、気道からの粘液を取り除く方法などがある。
【０００５】
しかし、非特許文献３および４で記載しているように、これら全ての薬物療法は、肺気腫の制御や症状の緩和の助けとなるが、有効な治療法とはいえない。加えて、肺の損傷部分を除去し、肺の正常部分の膨張を促す肺縮小手術や肺移植などの外科的治療方法もあるが、この方法は患者への負担が大きく、また、代替される肺の確保が困難である。
【０００６】
開胸を伴わずにより非侵襲的に肺容量減少「ＬＶＲ（Ｌｕｎｇ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）」を行うことができればより多くの患者に治療の機会を与えることができるが、現在の非侵襲性の治療術の成功率は小さい。例えば、非侵襲性の治療術として、特許文献２のように、肺容量減少術「ＬＶＲＳ（Ｌｕｎｇ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  Ｓｕｒｇｅｒｙ）」と同等の効果を得るべく、気管支の内部に一方弁の機構を有する構造物を留置して、肺末端方向への吸気の流入を阻害する装置が知られている。しかしながら、これらの構造物を留置した場合には、構造物より先への容易なアクセスが困難となる問題が特許文献３で指摘されている。
【０００７】
破壊の生じた呼吸細気管支や肺胞実質内では、側副路と呼ばれる主気道とは異なる空気の流動経路が存在することが知られている。したがって、特許文献４に記載するように、構造物により主気道内を流れる空気はその流動が阻害することできても、側副路が存在する場合には、構造物による阻害を迂回して破壊の生じた呼吸細気管支や肺胞実質内に空気が達するため、肺の拡張を阻止することは出来ない。
【０００８】
また、非外科的な肺容積の減少を達成する手段として、肺の領域を崩壊し（ｃｏｌｌａｐｓｅ）、崩壊領域の一部分を他に接着し、さらに接着組織中でまたはその周辺の線維形成を促進することによってＬＶＲを実現する方法が特許文献５で開示されているが、この方法では、生体の反応により肺実質が破壊されることを待たねばならない。さらに、特許文献５には、損傷を受けた肺組織をターゲティングする部位を含む材料によって、ＬＶＲを試みる方法が記載されているが、ターゲィング部位が必要である上、損傷部位と反応する過程が必要である点が特許文献６で指摘されている。
【０００９】
ゆえに、肺気腫の有効な治療方法は、現在のところ当該分野には存在しないのが現状である。
【００１０】
また、ＣＯＰＤと同様に肺気腫を基礎疾患とする病態に気胸がある。気胸は肺そのものを包んでいる臓側胸膜に穴が開き、胸郭側の臓側胸膜との間に肺内の空間に空気が漏れてしまう病態である。
【００１１】
気胸によって呼吸が妨げられるような場合、胸壁を切開してチューブを挿入し壁側胸膜と臓側胸膜間の空気を排出するドレナージ法や、胸腔鏡下で嚢胞を切除する処置が行われる。しかしながら、ドレナージ法では治癒に数日以上を要し、胸腔鏡下での処置も手術であり患者への侵襲度が高い。気胸は再発率が高く、一回の治療に要する時間の短縮や、手術侵襲度の低減が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００９／０７５１０６号パンフレット
【特許文献２】米国特許６，２５８，１００号明細書
【特許文献３】米国特許７，５４９，９８４号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００６／０２６４７７２号明細書
【特許文献５】米国特許６，６８２，５２０号明細書
【特許文献６】米国特許７，６７８，７６７号明細書
【非特許文献１】Ｊａｄｒａｎｋａ  Ｓｐａｈｉｊａ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｍｐｏｓｅｄ  Ｐｕｒｓｅｄ−Ｌｉｐｓ  Ｂｒｅａｔｈｉｎｇ  ｏｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｃｈａｎｉｃｓ  ａｎｄ  Ｄｙｓｐｎｅａ  ａｔ  Ｒｅｓｔ  ａｎｄ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｉｎ  ＣＯＰＤ”，  Ｃｈｅｓｔ  ２００５；  １２８：６４０−６５０
【非特許文献２】Ｊａｎ  Ａ．  ｖａｎ  Ｎｏｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ  Ｗｉｔｈ  ａｎｄ  Ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ  ｏｎ  Ａｉｒｆｌｏｗ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄＲｅｓｔｉｎｇ  Ｈｙｐｅｒｉｎｆｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  ＣＯＰＤ”，  Ｃｈｅｓｔ  ２００６；  １２９：５０９−５１７
【非特許文献３】Ｗａｒｅ  ＪＨ，  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｃｏｓｔ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  Ｌｕｎｇ−Ｖｏｌｕｍｅ−Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ｆｏｒ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｅｖｅｒ  Ｅｍｐｈｙｓｅｍａ”，  Ｔｈｅ  ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００３；  ３４８：２０５５−２０５６；
【非特許文献４】Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｍｐｈｙｓｅｍａ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｔｒｉａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ，  ”Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｔｒｉａｌ  Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  Ｌｕｎｇ−Ｖｏｌｕｍｅ-Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ｗｉｔｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ｅｍｐｈｙｓｅｍａ”，  Ｔｈｅ  ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００３；  ３４８：２０５９−２０７３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
上述のように、ＣＯＰＤの治療法としては、在宅酸素療法、薬物療法、呼吸リハビリテーション、鼻マスクを使った非侵襲的陽圧呼吸療法、肺容量減少手術療法が挙げられるがいずれの治療法であっても有用でなく、また気腫化した肺胞実質を多く含む呼吸域内だけを選択的して封鎖することが困難であり、結果的に正常な呼吸域への空気流入をも妨げ正常な肺の換気機能を低下させる。さらに気腫部が損傷した場合には、壁側胸膜と臓側胸膜間へ空気が流入してしまう。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
そこで、本発明の第一は、１回あたり０．００４〜２００ｇ／手技の被膜形成成分が、好ましくは０．０７〜２０ｇ／手技、さらに好ましくは０．５〜５ｇ／手技の被膜形成成分が、ヒトの呼吸域内の気腫化した肺胞実質に投与されるように用いられることを特徴とする、被膜形成を主成分とした呼吸域内に被膜を形成する呼吸域体積抑制剤により気腫化した肺胞または肺胞嚢の容量を低減する薬剤を提供することを目的とする。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によると、気腫化した肺胞または肺胞嚢（以下、単に「肺胞実質」とも称する）内に滞留した空気を効率よく取除き、また、呼吸によるこの低減された容量を維持するため、肺気腫や給気気管支の閉塞により罹患者を衰弱させる一因である肺の過膨張を緩和・抑制することができる。
【００１６】
また、気腫化した肺胞または肺胞嚢表面に膜を形成することで、損傷箇所からの壁側胸膜と臓側胸膜間への空気の流入を防止することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】図１Ａは、本発明の方法の工程順を示す概略断面図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、本発明の方法の工程順を示す概略断面図である。
【図１Ｃ】図１Ｃは、本発明の方法の工程順を示す概略断面図である。
【図２Ａ】図２Ａは、本発明の方法の好ましい第一の実施形態の工程順を示す概略断面図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、本発明の方法の好ましい第一の実施形態の工程順を示す概略断面図である。
【図２Ｃ】図２Ｃは、本発明の方法の好ましい第一の実施形態の工程順を示す概略断面図である。
【図２Ｄ】図２Ｄは、本発明の方法の好ましい第一の実施形態の工程順を示す概略断面図である。
【図２Ｅ】図２Ｅは、本発明の方法の好ましい第一の実施形態の工程順を示す概略断面図である。
【図２Ｆ】図２Ｆは、本発明の方法の好ましい第一の実施形態の工程順を示す概略断面図である。
【図３Ａ】図３Ａは、本発明の方法の好ましい第二の実施形態の工程順を示す概略断面図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、本発明の方法の好ましい第二の実施形態の工程順を示す概略断面図である。
【図３Ｃ】図３Ｃは、本発明の方法の好ましい第二の実施形態の工程順を示す概略断面図である。
【図３Ｄ】図３Ｄは、本発明の方法の好ましい第二の実施形態の工程順を示す概略断面図である。
【図３Ｅ】図３Ｅは、本発明の方法の好ましい第二の実施形態の工程順を示す概略断面図である。
【図４Ａ】図４Ａは、本発明の方法の好ましい第三の実施形態の工程順を示す概略断面図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、本発明の方法の好ましい第三の実施形態の工程順を示す概略断面図である。
【図４Ｃ】図４Ｃは、本発明の方法の好ましい第三の実施形態の工程順を示す概略断面図である。
【図４Ｄ】図４Ｄは、本発明の方法の好ましい第三の実施形態の工程順を示す概略断面図である。
【図４Ｅ】図４Ｅは、本発明の方法の好ましい第三の実施形態の工程順を示す概略断面図である。
【図４Ｆ】図４Ｆは、本発明の方法の好ましい第三の実施形態の工程順を示す概略断面図である。
【図５Ａ】図５Ａは、本発明に方法における工程（ａ）の好ましい実施形態を示す概略断面図である。
【図５Ｂ】図５Ｂは、本発明に方法における工程（ａ）の好ましい実施形態を示す概略断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の第一は、１回あたり０．００４〜２００ｇ／手技の被膜形成成分が、好ましくは０．０７〜２０ｇ／手技、さらに好ましくは０．５〜５ｇ／手技の被膜形成成分が、ヒトの呼吸域内の気腫化した肺胞実質に投与されるように用いられることを特徴とする、被膜形成成分を主成分とした呼吸域内に被膜を形成する呼吸域体積抑制剤である。
【００１９】
本発明によると、気腫化した肺胞実質内に滞留した空気を効率よく取除き、また、呼吸によるこの低減された容量を維持するため、肺気腫や給気気管支の閉塞により罹患者を衰弱させる一因である肺の過膨張を緩和・抑制することができる。また、気腫化した肺胞実質の大きさをもとの大きさ以下に小さくすることにより、これらの周りの肺胞実質による周辺の気管支の圧迫や閉塞を抑制・防止できる。また、本発明の治療方法は、カテーテルを用いる治療で外科的な処置を必要としないため、患者に対する負担を低減できる。上記に加えて、本発明によると、気腫化した肺胞実質内壁に被膜を形成して、気腫化した肺胞実質の弾性を回復させるため、肺の過膨張を緩和・抑制することができる。
【００２０】
一般的に、正常な肺には、両肺の間には側副路は存在しないかまたは存在しても極微小である。しかし、気腫化した肺胞実質には、周辺の肺胞と連結する側副路と呼ばれる孔が存在する場合が多い。このため、気腫化して過膨張状態にある肺胞実質にカテーテルを挿入して中の空気を吸引しようとしても、この側副路から空気が流入するため、肺の過膨張を緩和することができない。これに対して、本発明では、肺胞または肺胞嚢を含む呼吸域中に呼吸域体積抑制剤を注入して、呼吸域の内壁に被膜を形成して、気腫化した肺胞実質を実質的に閉鎖系とする。このため、気腫化した肺胞実質に側副路が存在したとしても、気腫化した肺胞実質内の空気の吸引除去時に空気の漏れが少ないまたはないため、閉鎖系内の空気を確実に除去でき、肺胞実質の容量を容易に、効率よくかつ迅速に低減することができる。
【００２１】
本発明に係る被膜形成成分は、被膜形成成分の１回の使用量（または投与量）は、患者の年齢、症状の重篤度などに依存するが、１回あたり０．００４〜２００ｇ／手技の被膜形成成分が、好ましくは０．０７〜２０ｇ／手技、さらに好ましくは０．５〜５ｇ／手技の被膜形成成分を使用することが好ましい。
【００２２】
本発明の呼吸域体積抑制剤は、主成分としての被膜形成成分と、被膜調整成分と、溶媒とを含む組成物であることが好ましく、被膜形成成分１００質量部に対して、被膜調整成分は０．１〜１００質量部、溶媒は１００〜５０００質量部であることが好ましく、被膜調整成分は１〜５０質量部、溶媒は５００〜３０００質量部であることがより好ましく、被膜調整成分は５〜２５質量部、溶媒は１０００〜２０００質量部であることがさらに好ましい。
【００２３】
被膜形成成分１００質量部に対して、被膜調整成分は１〜５０質量部の範囲であると注入可能な粘度を維持しつつ皮膜が十分な強度を発現する観点で好ましい。
【００２４】
被膜形成成分１００質量部に対して、溶媒は１０００〜２０００質量部の範囲であると注入可能な粘度を維持しつつ皮膜が十分な強度を発現の観点で好ましい。
【００２５】
なお、本明細書の「投与量」とは、患者に対して一操作における最初にした初期投与量を意味し、当該投与した後回収する場合であっても当該回収した量は含まれない。
【００２６】
本発明に係る呼吸域体積抑制剤は、膜形成する被膜形成成分を主成分とした呼吸域体積抑制剤であって、前記被膜形成成分は、外部刺激に応答して呼吸域内周面に沿う風船状密閉袋体を呼吸域内表面と密着して形成させ、かつ前記風船状密閉袋体内を呼吸域外部より減圧によって前記風船状密閉袋体が収縮することが好ましい。
【００２７】
すなわち、本発明に係る被膜形成成分として、外部刺激、例えば水分、二価の金属イオン、酸素、水素、窒素、高分子電解質などに応答して膜を形成する刺激応答性材料を使用した場合、当該被膜形成成分を主成分とする呼吸域体積抑制剤を気腫化した肺胞実質、およびその近傍に注入すると、呼吸域の内壁表面の水分やカルシウムなどの外部刺激と反応して呼吸域の内壁の全面を覆い密着して被膜を形成し、かつ呼吸域体積抑制剤の注入口以外は当該被膜が閉じた系になるため、当該被膜から構成される風船状密閉袋体を形成する。また、前記風船状密閉袋体の形状の被膜は、外部刺激の量や時間などに依存して硬化することにより、前記風船状密閉袋体内部を減圧条件下にしても破れることなく収縮されるため、前記風船状密閉袋体内部の空気を確実に除去でき、肺胞実質の容量を容易に、効率よくかつ迅速に低減することができる。また、前記風船状密閉袋体の被膜は、時間の経過とともに固形化する、または当該被膜の硬化速度が遅く、収縮後に被膜形成が終了するため、気腫化した肺胞実質の収縮状態を維持でき、効率よく肺胞実質容量を低減し、呼吸によるこの低減された容量を維持できる。このため、肺気腫や給気気管支の閉塞により罹患者を衰弱させる一因である肺の過膨張を緩和・抑制することができると考えられる。
【００２８】
また、上記外部刺激は、被膜形成成分以外の物質を指すものであり、外部刺激自体は、生体内に由来する成分であっても、また本発明の呼吸域体積抑制剤に別途有していてもよい。
【００２９】
本発明に係る被膜形成成分としては、高分子または膜形成高分子前駆体（単量体）であることが好ましく、粘着性高分子、膜形成高分子前駆体、または高分子電解質がより好ましい。
【００３０】
前記粘着性高分子は、肺胞実質などの生体組織に適用したときに粘着性（付着性）を示す高分子のポリマーを意味する。当該粘着性高分子としては、肺胞実質への粘着性を有し、また、側副路を閉鎖できる高分子あれば、特に制限されず、医療用途で通常使用される材料が同様にして使用できる。具体的には、デンプン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、ジェランガム、ゼラチン、加水分解ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸デンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。上記粘着性高分子は、単独で使用されてもあるいは２種以上の混合物の形態で使用されてもよい。上記粘着性高分子のうち、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、加水分解ゼラチンなどの水溶性ポリマーが好ましく、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、加水分解ゼラチンがより好ましい。これらは、生体組織への粘着性（付着性）に優れ、適用部位からのタレ落ちが起こりにくい。また、これらの材料で作製された被膜は、気腫化した肺胞実質内壁との一体性に優れるため、肺胞実質が縮小された後も被膜の剥離が起こりにくいまたは起こらない。
【００３１】
呼吸域体積抑制剤中の粘着性高分子の濃度は、特に制限されないが、好ましくは０．５〜５０質量％である。このような濃度であれば、呼吸域体積抑制剤は、肺胞実質内壁に良好な粘着性（付着性）を示す。
【００３２】
本発明に係る粘着性高分子の重量平均分子量は、特に制限されないが、１００００〜１０００００００、より好ましくは１０００００〜５００００００、さらにより好ましくは５０００００〜２５０００００である。
【００３３】
尚、重量平均分子量の測定方法は、公知の方法で行うことができ、例えば、光散乱、ＧＰＣなどのクロマトグラフィー法、粘度測定法、ＴＯＦＭＡＳＳ等により算出することができるが、本発明における重量平均分子量は、ＧＰＣ測定（Ｗａｔｅｒｓ社製）により行っている。
【００３４】
本発明に係る膜形成高分子前駆体は、肺胞実質などの生体組織表面の水分で反応（硬化）が開始し、また、存在する場合には、側副路を閉鎖できるものであれば、特に制限されない。具体的には、シアノアクリレート系モノマーが好ましく使用される。この際、シアノアクリレート系モノマーは、水分と接触すると、重合してポリシアノアクリレートとなる。具体的には、メチルα−シアノアクリレート、エチルα−シアノアクリレート、プロピルα−シアノアクリレート、ブチルα−シアノアクリレート、シクロヘキシルα−シアノアクリレート、ヘプチルα−シアノアクリレート、オクチルα−シアノアクリレート等のアルキルおよびシクロアルキルα一シアノアクリレート；アリルα−シアノアクリレート、メタリルα−シアノアクリレート、シクロヘキセニルα−シアノアクリレート等のアルケニルおよびシクロアルケニルα−シアノアクリレート；プロパンギルα−シアノアクリレート等のアルキニルα−シアノアクリレート；フェニルα−シアノアクリレート、トルイルα−シアノアクリレート等のアリールα−シアノアクリレート；ヘテロ原子を含有するメトキシエチルα−シアノアクリレート、エトキシエチルα−シアノアクリレート、フルフリルα−シアノアクリレート；ケイ素を含有するトリメチルシリルメチルα−シアノアクリレート、トリメチルシリルエチルα−シアノアクリレート、トリメチルシリルプロピルα−シアノアクリレート、ジメチルビニルシリルメチルα−シアノアクリレートなどが挙げられる。これらのα−シアノアクリレートは、単独で使用されてもあるいは２種以上の混合物の形態で使用されてもよい。これらのうち、シクロヘキシルα−シアノアクリレート、ヘプチルα−シアノアクリレート、オクチルα−シアノアクリレート、エチルα−シアノアクリレート等が好ましい。このようにエステル側鎖長が長いシアノアクリレートは、重合硬化物（硬化層）が柔軟であるため、気腫化した肺胞実質（肺胞または肺胞嚢）が容易に収縮できる。
【００３５】
前記高分子電解質としては、陰電荷を有する高分子電解質、および陽電荷を有する高分子電解質が挙げられる。
【００３６】
ここで、陰電荷を有する高分子電解質としては、少なくとも１個、好ましくは２個以上のアニオン性基を有するものであれば特に制限されない。例えば、ポリアミノ酸；人工的に合成した合成ポリペプチド；ヘパリン、ヒアルロン酸、コンドロイチン、ペクチン、アガロース、グリコサミノグリカン、セルロース、デンプン等の多糖類；人工的に合成された多糖類などが挙げられる。上記高分子電解質は、単独で使用されてもあるいは２種以上の混合物の形態で使用されてもよい。これらのうち、ヘパリン、ヒアルロン酸、コンドロイチン、ペクチン、アガロース、グリコサミノグリカンが好ましく、ヘパリンヒアルロン酸がより好ましい。
【００３７】
または、陰電荷を有する高分子電解質は、陰電荷を有する単量体を重合することによって得てもよい。ここで、陰電荷を有する単量体としては、以下に限定されるものではないが、スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、ホスホン酸基（−ＰＯ３Ｈ２）等から選択される少なくとも一つの官能基を有する単量体などが挙げられる。
【００３８】
上記のうち、スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）を有する単量体としては、特に制限されないが、例えば、ビニルスルホン酸（エチレンスルホン酸）、２−プロペンスルホン酸、３−ブテンスルホン酸、４−ペンテンスルホン酸、（メタ）アクリル酸スルホメチル、（メタ）アクリル酸２−スルホエチル、（メタ）アクリル酸３−スルホプロピル、（メタ）アクリル酸２−メチル−３−スルホプロピル、（メタ）アクリル酸４−スルホブチル、Ｎ−（２−スルホエチル）（メタ）アクリル酸４−スルホブチル、２−（メタ）アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、Ｎ−（２−スルホエチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（１−メチル−２−スルホエチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（２−メチル−３−スルホプロピル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（４―スルホブチル）（メタ）アクリルアミド、１０−スルホデシル（メタ）アクリレート、スチレンスルホン酸、（メタ）アリルスルホネート、アリルスルホン酸、３−（メタ）アクリロキシ−２−ヒドロキシプロピルスルホネート、３−（メタ）アクリロキシ−２−ヒドロキシプロピルスルホフェニルエーテル、３−（メタ）アクリロキシ−２−ヒドロキシプロピルオキシスルホベンゾエート、４−（メタ）アクリロキシブチルスルホネート、（メタ）アクリルアミドメチルスルホン酸、（メタ）アクリルアミドエチルスルホン酸、２−メチルプロパンスルホン酸（メタ）アクリルアミドなどが挙げられる。
【００３９】
また、カルボキシル基を有する単量体としては、特に制限されないが、例えば、（メタ）アクリル酸、マレイン酸、フマル酸、グルタコン酸、イタコン酸、クロトン酸、ソルビン酸、ケイ皮酸、Ｎ−（メタ）アクリロイルグリシン、Ｎ−（メタ）アクリロイルアスパラギン酸、Ｎ−（メタ）アクリロイル−５−アミノサリチル酸、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルハイドロジェンサクシネート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルハイドロジェンフタレート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルハイドロジェンマレート、６−（メタ）アクリロイルオキシエチルナフタレン−１，２，６−トリカルボン酸、Ｏ−（メタ）アクリロイルチロシン、Ｎ−（メタ）アクリロイルチロシン、Ｎ−（メタ）アクリロイルフェニルアラニン、Ｎ−（メタ）アクリロイル−ｐ−アミノ安息香酸、Ｎ−（メタ）アクリロイル−ｏ−アミノ安息香酸、ｐ−ビニル安息香酸、２−（メタ）アクリロイルオキシ安息香酸、３−（メタ）アクリロイルオキシ安息香酸、４−（メタ）アクリロイルオキシ安息香酸、Ｎ−（メタ）アクリロイル−５−アミノサリチル酸、Ｎ−（メタ）アクリロイル−４−アミノサリチル酸などが挙げられる。
【００４０】
ホスホン酸基を有する単量体としては、特に制限されないが、例えば、ホスホオキシエチル（メタ）アクリレート、３−（メタ）アクリロキシプロピル−３−ホスホノプロピオネート、３−（メタ）アクリロキシプロピルホスホノアセテート、４−（メタ）アクリロキシブチル−３−ホスホノプロピオネート、４−（メタ）アクリロキシブチルホスホノアセテート、５−（メタ）アクリロキシペンチル−３−ホスホノプロピオネート、５−（メタ）アクリロキシペンチルホスホノアセテート、６−（メタ）アクリロキシヘキシル−３−ホスホノプロピオネート、６−（メタ）アクリロキシヘキシルホスホノアセテート、１０−（メタ）アクリロキシデシル−３−ホスホノプロピオネート、１０−（メタ）アクリロキシデシルホスホノアセテート、２−（メタ）アクリロキシエチル−フェニルホスホネート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホン酸、１０−（メタ）アクリロイルオキシデシルホスホン酸、Ｎ−（メタ）アクリロイル−ω−アミノプロピルホスホン酸などが挙げられる。上記単量体は、単独でもまたは２種以上を組み合わせても用いることができる。
【００４１】
ここで、本発明に係る陰電荷を有する高分子電解質の重量平均分子量は、特に制限されないが、約１０，０００〜約１，０００，０００、より好ましくは約１００，０００〜約７００，０００、さらにより好ましくは約２００，０００〜約５００，０００である。
【００４２】
また、上記陽電荷を有する高分子電解質としては、少なくとも１個、好ましくは２個以上のカチオン性基を有するものであれば特に制限されない。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアルキル基を側鎖に有する有機化合物；ポリエチレンイミンなどが挙げられる。上記高分子電解質は、単独で使用されてもあるいは２種以上の混合物の形態で使用されてもよい。これらのうち、重量平均分子量が約１０，０００〜約１，０００，０００のポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）、重量平均分子量が約１０，０００〜約１，０００，０００のポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリルアミド）、重量平均分子量が約１０，０００〜１，０００，０００のポリエチレンイミンが好ましく、重量平均分子量が約１０，０００〜約５００，０００のポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）、重量平均分子量が約１０，０００〜約５００，０００のポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリルアミド）、重量平均分子量が約１０，０００〜５００，０００（特に約１００，０００）のポリエチレンイミンがより好ましい。
【００４３】
または、陽電荷を有する高分子電解質は、陽電荷を有する単量体を重合することによって得てもよい。ここで、陽電荷を有する単量体としては、以下に限定されるものではないが、アミノ基（−ＮＨ２）、イミノ基（＝ＮＨ、−ＮＨ−）、イミダゾイル基、ピリジル基等から選択される少なくとも一つの官能基を有する単量体などが挙げられる。
【００４４】
上記のうち、アミノ基を有する単量体としては、特に制限されないが、例えば、（メタ）アリルアミン、アミノエチル（メタ）アクリレート、アミノプロピル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、メチルエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノスチレン、ジエチルアミノスチレン、モルホリノエチル（メタ）アクリレート、リジンなどが挙げられる。
【００４５】
イミノ基を有する単量体としては、特に制限されないが、例えば、Ｎ−メチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ−エチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ−ｔ−ブチルアミノエチル（メタ）アクリレート、エチレンイミンなどが挙げられる。
【００４６】
イミダゾイル基を有する単量体としては、４−ビニルイミダゾール、Ｎ−ビニル−２−エチルイミダゾール、Ｎ−ビニル−２−メチルイミダゾールなどが挙げられる。
【００４７】
ピリジル基を有する単量体としては、２−ビニルピリジン、４−ビニルピリジン、２−メチル−５−ビニルピリジンなどが挙げられる。
【００４８】
上記単量体は、単独でもまたは２種以上を組み合わせても用いることができる。
【００４９】
ここで、本発明に係る陽電荷を有する高分子電解質の重量平均分子量は、特に制限されないが、１０，０００〜１，０００，０００が好ましく、１００，０００〜５００，０００がより好ましい。
【００５０】
なお、本発明に係る高分子電解質は、上記陰電荷または陽電荷を有する単量体に加えて、他の単量体由来の構成単位を有していてもよい。ここで、他の単量体としては、特に制限されず、公知の単量体が使用できる。具体的には、上記カルボキシル基を有する単量体のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩等の、塩の形態；上記スルホ基を有する単量体の一価金属塩、二価金属塩、アンモニウム塩及び有機アミン塩；トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、（ポリ）エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、（ポリ）エチレングリコール（ポリ）プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート等の（ポリ）アルキレングリコールジ（メタ）アクリレート類；ヘキサンジオールジ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパンジ（メタ）アクリレート等の二官能（メタ）アクリレート類；トリエチレングリコールジマレート、ポリエチレングリコールジマレート等の（ポリ）アルキレングリコールジマレート類；メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、プロピル（メタ）アクリレート、グリシジル（メタ）アクリレート、メチルクロトネート、エチルクロトネート、プロピルクロトネート、等の不飽和モノカルボン酸類と炭素原子数１〜４のアルコールとのエステル；メチル（メタ）アクリルアミドのように不飽和モノカルボン酸類と炭素原子数１〜３０のアミンとのアミド類；スチレン、α−メチルスチレン、ビニルトルエン、ｐ−メチルスチレン等のビニル芳香族類；１，４−ブタンジオールモノ（メタ）アクリレート、１，５−ペンタンジオールモノ（メタ）アクリレート、１，６−ヘキサンジオールモノ（メタ）アクリレート等のアルカンジオールモノ（メタ）アクリレート類；ブタジエン、イソプレン、２−メチル−１，３−ブタジエン、２−クロル−１，３−ブタジエン等のジエン類；（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリルアルキルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド等の不飽和アミド類；（メタ）アクリロニトリル、α−クロロアクリロニトリル等の不飽和ニトリル類；酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル等の不飽和エステル類；（メタ）アクリル酸アミノエチル、（メタ）アクリル酸メチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノプロピル、（メタ）アクリル酸ジブチルアミノエチル、ビニルピリジン等の不飽和アミン類などが挙げられる。これらの他の単量体は、単独でもまたは２種以上を組み合わせても用いることができる。なお、高分子電解質が他の単量体由来の構成単位をさらに有する場合における、他の単量体の使用量は、上記陽電荷または陰電荷を有する単量体による効果を損なわない程度であれば特に制限されない。他の単量体の使用量は、全単量体に対して、１〜１０質量％であることが好ましい。
【００５１】
本発明に係る高分子電解質を製造する方法は、特に制限されず、公知の重合方法が使用できるが、一般的には、重合開始剤を用いて前記単量体を重合させればよい。単量体成分の重合方法は、特に制限されず、例えば、溶媒中での重合や塊状重合等の方法により行なうことができる。また、本発明に係る高分子電解質、粘着性高分子がブロック共重合体またはグラフト共重合体である場合には、例えば、リビング重合、マクロモノマーを用いた重合、高分子重合開始剤を用いた重合、重縮合などが例示できるが、特に限定されない。
【００５２】
また、本発明の呼吸域体積抑制剤は、主成分としての被膜形成成分と、被膜調整成分と、溶媒とを含む組成物であることが好ましい。当該溶媒としては、使用する被膜形成成分により適宜選択されるものであって被膜形成成分を溶解または分散できるものであればよい。具体的には、水；ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド；エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのグリコール類；オリーブ油、ヒマシ油、スクアラン、ラノリン等の油脂類などが挙げられる。上記溶媒は、単独で使用されてもあるいは２種以上の混合液の形態で使用されてもよい。
【００５３】
また、本発明の呼吸域体積抑制剤の構成成分として水を選択する場合、緩衝溶液を利用するため水に対して所望のｐＨにするために塩を適宜添加してもよい。
【００５４】
さらに、上記被膜調整成分は、本発明の呼吸域体積抑制剤の粘度を調整する作用、表面張力を制御する作用や、本発明の呼吸域体積抑制剤を泡状にする作用を有することが好ましく、当該被膜調整成分の例としては、公知の界面活性剤、粘度調整剤、公知の発泡剤、公知の消泡剤が挙げられ、具体的には、窒素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガス、一酸化炭素、二酸化炭素、炭酸ガス、酸素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等の低級アルコール；シリコーンオイル等のシリコーン系化合物；２−エチルヘキサノール、ジイソブチルカルビノール、アミルアルコール、トリブチルフォスフェート、オクチルフォスフェートナトリウム、ステアリン酸金属塩、パルミチン酸金属塩、イソアミルステアリン酸エステル、ポリエチレングリコール、ミグリオール、ジグリコールラウリン酸エステル、ソルビタンオレイン酸トリエステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸エステル、プルロニック型非イオン活性剤、炭酸水素ナトリウム、クエン酸、ポリアルキレングリコールおよびその誘導体等の有機極性化合物などが挙げられる。上記被膜調整成分は、単独で使用されてもあるいは２種以上の混合物の形態で使用されてもよい。
【００５５】
また、本発明の呼吸域体積抑制剤は、泡状であることが好ましく、この場合は前記被膜調整成分として、窒素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガス、一酸化炭素、二酸化炭素、炭酸ガス、酸素などを導入して、泡状にしてもよく、または、前記被膜調整成分として、炭酸水素ナトリウム、クエン酸を本発明の呼吸域体積抑制剤に添加してもよく、水素ナトリウムおよびクエン酸を粉末の状態で分散させることによって、泡状呼吸域体積抑制剤を製造することが特に好ましい。なお、泡状呼吸域体積抑制剤の製造は、上記方法に限定されない。
【００５６】
本発明に係る膜形成成分に応答する外部刺激は、外部刺激成分として本発明の呼吸域体積抑制剤に含まれてもよく、当該外部刺激としては、温度、ｐＨ、光、電場、磁場、化学物質などが挙げられる。本発明に係る外部刺激成分としては、使用する膜形成成分により適宜選択されるが、好ましくは、水、２価の金属イオン、反応性ガス、または高分子電解質が好ましい。なお、当該高分子電解質は上述した本発明の高分子電解質が挙げられる。
【００５７】
また、２価の金属イオンとしては、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、バリウムイオン、鉄イオン、銅イオンなどが挙げられ、溶液中で２価の金属イオンを生じる化合物、例えば、塩化カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、水酸化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化バリウム等を、水に溶解した溶液などが挙げられる。
【００５８】
前記反応性ガスとしては、使用する刺激応答材料により適宜選択されるものであり特に制限されないが、例えば、高分子電解質の肺胞実質表面への均一な被覆などを考慮すると、導入する高分子電解質より粘稠性の低いガスであることが好ましい。例えば、空気、酸素、二酸化炭素、一酸化炭素、窒素、ヘリウムガス、アルゴンガスなどが挙げられる。
【００５９】
本発明に係る被膜形成成分は粘着性高分子を含み、かつ前記外部刺激成分が反応性ガスであることが好ましく、被膜形成成分として粘着性高分子を選択する場合、溶媒としては上記溶媒のうち、水、ジメチルスルホキシドが好ましく、水がより好ましい。これらは、安全性に優れる。
【００６０】
本発明に係る被膜形成成分は高分子電解質（Ａ）を含み、かつ前記外部刺激成分は高分子電解質（Ｂ）または高分子電解質（Ｂ）および高分子電解質（Ａ）であることが好ましい。換言すると、被膜形成成分として高分子電解質を選択する場合、外部刺激成分としては、当該高分子電解質以外の高分子電解質であって、かつ被膜形成成分として選択した高分子電解質の電荷とは異符号である。そのため、本発明では、高分子電解質（Ａ）の電荷と高分子電解質（Ｂ）の電荷は異付号である。このため、高分子電解質（Ａ）及び（Ｂ）の電荷が異付号となるように、上記単量体を適宜選択して、高分子電解質（Ａ）及び（Ｂ）をそれぞれ製造すればよい。また、高分子電解質（Ａ）及び（Ｂ）は上記の高分子電解質の例示から選択される。
【００６１】
上記のように被膜形成成分を高分子電解質（Ａ）、外部刺激成分を当該高分子電解質（Ｂ）とすると、高分子電解質（Ａ）と高分子電解質（Ｂ）との静電相互作用により、これらの電解質同士が会合して、いわゆるイオンコンプレックス被膜を呼吸域の内壁の全面を覆うように密着して形成し、かつこのイオンコンプレックス被膜は呼吸域体積抑制剤の注入口以外は当該被膜が閉じた系になるため、当該被膜から構成される風船状密閉袋体を形成する。これにより、前記風船状密閉袋体内部の空気を除去すれば、肺胞実質の容量を容易に、効率よくかつ迅速に低減することができる。
【００６２】
そのため、本発明に係る呼吸域体積抑制剤は、被膜形成成分としての高分子電解質（Ａ）と、溶媒と、膜調整成分とを含む第一被膜形成剤、および外部刺激成分としての高分子電解質（Ｂ）と、溶媒と、膜調整成分とを含む外部刺激剤をそれぞれ独立して備えていることが好ましく、さらに被膜形成成分としての高分子電解質（Ａ）と、溶媒と、膜調整成分とを含む第二被膜形成剤を備えてもよく、この場合もそれぞれ混合することなく別個独立に備えていることが好ましい。
【００６３】
上記場合の被膜形成剤における組成比は、被膜形成成分１００質量部に対して、被膜調整成分は５〜２５質量部、溶媒は７５〜９５質量部であることが好ましく、外部刺激剤における組成比は、外部刺激成分１００質量部に対して、被膜調整成分は５〜２５質量部、溶媒は７５〜１００質量部であることが好ましい。
【００６４】
高分子電解質（Ａ）および高分子電解質（Ｂ）の混合比は、特に制限されない。高分子電解質（Ａ）と高分子電解質（Ｂ）との混合比（質量比）は、１：０．１〜５が好ましく、１：０．５〜２がより好ましい。このような混合比であれば、高分子電解質（Ａ）および高分子電解質（Ｂ）が効率よく反応して、気腫化した肺胞実質内壁全面にわたってイオンコンプレックス被膜を形成できる。
【００６５】
なお、後述の本発明の呼吸域体積抑制剤の使用方法でも詳説するが、第一被膜形成剤、第二被膜形成剤、および外部刺激剤はそれぞれ独立して別個に呼吸域に注入されることが好ましい。
【００６６】
また、被膜形成成分として高分子電解質を選択する場合、上記高分子電解質（Ａ）または高分子電解質（Ｂ）は、そのままで呼吸域中に注入されてもよいが、適当な溶媒に溶解または分散した状態で使用してもよい。後者の場合に使用できる溶媒としては、高分子電解質（Ａ）または高分子電解質（Ｂ）を溶解または分散でき、また安全であれば特に制限されない。例えば、水；ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド；エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのグリコール類；オリーブ油、ヒマシ油、スクアラン、ラノリンなどの油脂類等が挙げられる。上記溶媒は、単独で使用されてもあるいは２種以上の混合液の形態で使用されてもよい。上記溶媒のうち、水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドが好ましく、水がより好ましい。これらは、安全性に優れる。
【００６７】
本発明に係る被膜形成成分として、膜形成高分子前駆体を選択する場合は、かつ前記外部刺激が水であることが好ましく、本発明に係る被膜形成成分として、粘着性高分子を選択する場合は、２価の金属イオンであることが好ましい。
【００６８】
２価の金属イオンと反応して膜形成（硬化）できる材料（刺激応答性材料）を膜形成成分として使用する場合には、当該材料が気腫化した肺胞実質表面に存在するカルシウムイオンと反応（硬化）して、被膜を形成することができる。あるいは、当該材料の呼吸域に注入前に、２価の金属イオンを有する溶液をあらかじめカテーテルなどを介して呼吸域中に注入してもよい。これにより、被膜の形成が促進できる。ここで、２価の金属イオンを有する溶液としては、前記材料と反応（硬化）が開始し、また、存在する場合には、側副路を閉鎖できるものであれば、特に制限されず、前記材料の種類によって適宜選択できる。具体的には、前記材料と２価の金属イオンを有する溶液との組み合わせとしては、アルギン酸と、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、バリウムイオン等の、溶液中で２価の金属イオンを生じる化合物、例えば、塩化カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、水酸化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化バリウム等を、水に溶解した溶液などが挙げられる。これらのうち、アルギン酸と、溶液中でカルシウムイオンを生じる化合物とを、水に溶解した溶液が好ましい。この場合には、アルギン酸とカルシウム化合物とは架橋反応（エッグボックス構造）してゲル化して、気腫化した肺胞実質内壁に被膜を効率よく形成される
本発明に係る呼吸域体積抑制剤は、被膜形成成分が、膜形成高分子前駆体、または粘着性高分子であり、膜調整成分をさらに含み、かつ前記外部刺激が水または２価の金属イオンであることが好ましい。
【００６９】
本発明に係る呼吸域体積抑制剤は、有効成分として上記被膜形成成分のみでも、他の成分を含有してもよく、当該他の成分としては、製剤上必要なものが挙げられ、製薬の分野で用いられる薬学的に受容可能なキャリア、緩衝剤、保存剤、酸化防止剤などの添加剤も適宜使用できる。また、これらの添加剤の含有量は、当業者によって適切に決定され得る。
【００７０】
以下、本発明に係る呼吸域体積抑制剤の使用方法について詳説する。
【００７１】
本発明の肺気腫に対する呼吸域体積抑制剤の使用方法は、（ａ）カテーテルを、気管支または細気管支に挿入する工程（ａ）；（ｂ）前記カテーテルを介して肺胞または肺胞嚢を含む呼吸域中に呼吸域体積抑制剤を注入して、前記呼吸域の内壁に被膜を形成する工程（ｂ）；および（ｃ）前記肺胞または肺胞嚢を収縮させる工程（ｃ）を有する。なお、本明細書において、呼吸域体積抑制剤の使用方法とは、肺気腫の治療を目的として当該薬剤を使用するものであって、この「治療」ということばは、肺気腫、肺気腫の症状、または肺気腫に続発する病状を治癒する、緩和する、軽減する、修復する、予防する、または改善することを目的とした医療行為を意味する。
【００７２】
以下、本発明を図を参照しながら詳細に説明する。
【００７３】
図１Ａ〜Ｃは、本発明の方法の工程順を示す概略断面図である。すなわち、本発明の呼吸域体積抑制剤の使用方法によると、図１Ａに示されるように、カテーテル１を、気管支または細気管支２に挿入し［工程（ａ）］、このカテーテルを介して肺胞または肺胞嚢３を含む呼吸域中に呼吸域体積抑制剤４（１４，２４，２６）を注入して、前記呼吸域の内壁に被膜５（１６，２７）を形成し［工程（ｂ）］、さらに前記肺胞または肺胞嚢を収縮させる［工程（ｃ）］。以下では、各工程について詳述するが、各工程は、下記形態に限定されるものではない。
【００７４】
１．工程（ａ）
本工程では、カテーテルを、気管支または細気管支に挿入する。詳細には、図１Ａ、図２Ａ、図３Ａおよび図４Ａに示されるように、カテーテル１を、気腫化した肺胞または肺胞嚢（以下、単に「気腫化した肺胞実質」とも称する）３を含む呼吸域へ通じる気管支または細気管支２に挿入する。
【００７５】
ここで、カテーテルは、特に制限されず、導入する気管支または細気管支の直径（分岐回数）に応じて適宜選択される。具体的には、医療用途に使用される公知の呼吸器系、循環器系、消化器系カテーテルなどが使用できる。また、カテーテルの構造もまた、特に制限されず、バルーンを有していてもまたはバルーンをもたないものであってもよいが、気管内への搬送の容易性やシール性などを考慮すると、バルーンを有していることが好ましい。カテーテルのルーメンの数もまた、特に制限されず、下記に詳述するような工程（ｂ）や（ｃ）で使用される物質の数、バルーンの有無などによって適宜選択される。
【００７６】
また、気腫化した肺胞実質３に前記カテーテル１を挿入する際には、図５Ａに示されるように、より近位部側に配置されたシース３１を介してもよい。前記シース３１の構造は、特に制限されず、バルーンを有していてもまたはバルーンをもたないものであってもよいが、気管支または細気管支を閉塞可能なバルーン３１ａを有していることが好ましい。この際、シース３１に配置されるバルーン３１ａ及びカテーテル１に配置されるバルーン１ａの気管支または細気管支内への設置位置は特に制限されない。好ましくは、シース３１に配置されるバルーン３１ａが気管支に、カテーテル１に配置されるバルーン１ａがより末端側に気管支、特に細気管支に設置される。このようにバルーン３１ａにより気管支または細気管支を閉塞することで、シースより遠位部側の気密度を高めることが可能となり、前記カテーテルによる気腫化した肺胞実質のより効果的な処置が可能となる。また、バルーン１ａ及び３１ａ双方で気管支または細気管支の異なる部位を閉塞することによって、バルーン１ａ及び３１ａ間（例えば、正常な肺胞実質）の圧力ならびにバルーン１ａより抹消側（例えば、気腫化した肺胞実質）の圧力を、それぞれ、容易に調節することができる。
【００７７】
バルーン３１ａで気管支または細気管支を閉塞することで、バルーン３１ａより近位側においては、呼吸圧を加えて換気を維持することができ、効率的で安全な処置が可能である。ここで、バルーン３１ａの拡張・収縮方法は、特に制限されないが、シース３１の基端側に設けられた三方活栓３４を用いて行われうる。
【００７８】
さらに、シース３１付属のバルーン３１ａより遠位部に於ける圧力を一定にすることで、カテーテル１より先端側の操作を安定して行うことができる。一例として、バルーン３１ａで気管支または細気管支を閉塞しシース３１より遠位部を減圧することで、カテーテル１に付属のバルーン１ａへの気管支壁または細気管支壁の密着度を上げ、かつ、側副路からのカテーテル１より遠位部への気体流入を防ぐことで、カテーテルより遠位部の減圧を容易にする。また、カテーテル１より遠位部に一定圧力で薬剤を注入する際、前記シース３１より遠位部の圧力を薬剤注入圧力よりも小さく、一定に保つことで効率よく薬剤が送達される。ここで、シース３１より先端（抹消）側やカテーテル１より先端（抹消）側の圧力の制御方法は特に制限されない。具体的には、図５Ｂに示されるように、シース３１の基端側にシール弁体３２を設けて、当該シール弁体３２を介して、カテーテル１をシース３１中に挿入する。このようにシール弁体３２を設けることによって、シース３１より先端（抹消）側の肺胞実質内を閉鎖系にすることができるため、当該部位の圧力制御が容易に行うことができる。また、シース３１の基端部に三方活栓３３を設け、この三方活栓３３から気体３８を導入または吸引することによって、シース３１より先端（抹消）側の肺胞実質内の圧力を制御することができる。カテーテル１より先端（抹消）側の圧力の制御方法もまた同様にして行われうる。すなわち、図５Ｂに示されるように、カテーテル１の基端側にシール弁体３５を設ける。このようにシール弁体３５を設けることによって、カテーテル１より先端（抹消）側の肺胞実質内を閉鎖系にすることができるため、当該部位の圧力制御が容易に行うことができる。また、カテーテル１の基端側に三方活栓３６を設け、この三方活栓３６から気体もしくは液体３９を導入または吸引することによって、カテーテル１より先端（抹消）側の肺胞実質内の圧力を制御することができる。また、バルーン１ａの拡張・収縮方法は、特に制限されないが、カテーテル１の基端側に設けられた三方活栓３７を用いて行われうる。また、カテーテル１の所望の位置への挿入をより容易にすることを目的として、カテーテル１はガイドワイヤ４０を導入するためのルーメンを有していてもよい。
【００７９】
例えば、気管支を閉塞するためのバルーン１ａを備えたカテーテル１であって、遠位部側と近位部側とに開口部を備えて遠位部側に送液可能なルーメンを備えたカテーテル、心臓血管領域において血管内腔の狭窄治療に用いられるＯＴＷ型のＰＴＣＡカテーテルが使用される。ここで、カテーテルは、市販品を使用してもよく、例えば、心臓血管領域において血管内腔の狭窄にガイドワイヤーを通過させるために用いられるマイクロカテーテル（例えば、ＦＩＮＥＣＲＯＳＳ（登録商標）、テルモ株式会社製）、ＰＴＣＡカテーテル（例えば、Ｒｙｕｊｉｎ  Ｐｌｕｓ  ＯＴＷ（登録商標）、テルモ株式会社製）などが使用される。ここで、上記カテーテルは、気管支鏡のワーキングルーメンから気管支内腔へ挿入されうるが、任意の箇所にカテーテルを配置できるのであれば、気管支鏡を使用することは必須ではない。また、カテーテル１もしくはバルーン１ａの拡張時の外径は、特に制限されず、気管支または細気管支２の直径に応じて適宜選択される。具体的には、バルーン１ａの拡張時の外径は、挿入される被覆を行いたい任意の肺胞嚢（空気嚢）または肺胞の組織に連通する気管支または細気管支２の内径よりもやや大きめのサイズを用いることが望ましい。より望ましくは、バルーン１ａの拡張時の外径［Ｙ（ｍｍ）］は、気管支または細気管支２の内径［Ｘ（ｍｍ）］の約１〜２倍である。この場合には、弾性に富む平滑筋によって形成される気管支または細気管支が、過度に損傷を受けることなく、カテーテルもしくはバルーン部に圧着できる。また、上記に加えて、後に述べる呼吸域体積抑制剤４を呼吸域から排出する場合の、除去効率を高めることもできる。
【００８０】
本工程において、カテーテルのルーメン（例えば、送液用のルーメン）にガイドワイヤーを挿入して、カテーテルを気管支または細気管支２に導入してもよい。これにより、カテーテルの先端よりもガイドワイヤーの先端を、より末梢側に配置されるような位置関係に保ちながら操作を行うことが可能である。このため、カテーテル先端部を、気管支または細気管支２より抹消側の肺胞嚢（空気嚢）または肺胞の組織近くに誘導できる。ここで、ガイドワイヤーとしては、医療用途に使用される公知の呼吸器系、循環器系、消化器系ガイドワイヤーなどが使用でき、その外径などは使用するカテーテルのルーメンの大きさなどに応じて適宜選択できる。具体的には、心臓血管の治療で用いられるガイドワイヤー、例えば、Ｒｕｎｔｈｒｏｕｇｈ（登録商標）（テルモ株式会社製、外径：０．０１４インチ）のガイドワイヤー（以下ＧＷと記載）などが使用できる。
【００８１】
ガイドワイヤーの先端部やカテーテルの先端には、造影性を有する部材が配置されることが好ましい。Ｘ線透視下で観察することによって、内視鏡の先端から突出したガイドワイヤーおよびカテーテルの先端位置を把握し、Ｘ線透視やＣＴ撮影によって予め特定した気腫化した肺胞または肺胞嚢を含む呼吸域まで誘導することができる。この場合には、Ｘ線透視により目的の部位にカテーテルの先端が到達していることを確認した後、ガイドワイヤーを抜去する。また、カテーテルの先端よりもガイドワイヤーの先端がより末梢側に配置されるような位置関係を保ちながら操作を行うことが好ましい。加えて、カテーテル先端が、網目構造または複数の孔を有するなどの、肺胞、肺胞嚢をはじめとする呼吸域内壁に付着するのを抑制・防止できる構造を有することが好ましい。
【００８２】
２．工程（ｂ）
本工程では、カテーテルを介して肺胞または肺胞嚢を含む呼吸域中に呼吸域体積抑制剤を注入して、前記呼吸域の内壁に被膜を形成する。当該工程により、気腫化した肺胞実質に側副路（図１Ａ中の付号６）が存在したとしても、呼吸域体積抑制剤で気腫化した肺胞実質の側副路を含めた内壁全面に被膜を形成する。すなわち、当該工程により、気腫化した肺胞実質内は気管支または細気管支との連通口以外は閉鎖系となる（図１Ｂ）。このため、次工程で肺胞実質を収縮させる際に、気腫化した肺胞実質からの空気の漏れが少ないまたはないため、閉鎖系内の空気を確実に除去し、効率よく肺胞実質の容量を低減することができる。また、このような被膜の形成は、気腫化した肺胞実質の弾性を回復させるため、肺の過膨張を緩和・抑制することができる。なお、本明細書中、「呼吸域」とは、気管支樹（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｅ）および肺胞域（ｔｗｏ  ａｌｖｅｏｌｉ）を含む気管支より末端側の呼吸器官の総称である。具体的には、呼吸域は、気管支、細気管支、終末細気管支、呼吸細気管支、肺胞管（肺胞道）、肺胞、肺胞嚢、肺静脈、肺動脈を含み、呼吸細気管支、肺胞管（肺胞道）、肺胞、肺胞嚢、肺静脈を含むことが好ましい。
【００８３】
呼吸域体積抑制剤は、カテーテルを介して、肺胞または肺胞嚢を含む呼吸域、特に気腫化肺胞実質中に注入されるが、この際、図２Ｂに示されるように、バルーン１ａを有するカテーテル１を用いて、呼吸域体積抑制剤４を注入する前に、このバルーン１ａを拡張して、気管支または細気管支２を閉塞することが好ましい。すなわち、本発明の方法は、カテーテルはバルーンを有し、工程（ｂ）において、呼吸域体積抑制剤を注入する前に、バルーンを拡張して、気管支または細気管支を閉塞することをさらに有することが好ましい。このような操作により、呼吸域体積抑制剤４が気管支または細気管支２の気管（近位）側に逆流することを抑制・防止し、呼吸域体積抑制剤４を効率よく所望の気腫化した肺胞実質３に接触させることができる。ここで、カテーテル１のバルーン１ａの拡張は、特に制限されず、公知の方法が使用できる。例えば、カテーテルの基端部に配されたバルーン部拡張用ルーメンに接続されたシリンジもしくはインデフレーターを用いて、カテーテル１のバルーン１ａを拡張する方法が使用できる。ここで、バルーン拡張に用いられる充填物は、特に制限されず、空気、造影剤、造影剤を含有する生理食塩水などが挙げられる。このうち、肺炎などの合併症を考慮すると、気体、特に炭酸ガスや酸素を用いることが好ましい。バルーンが損傷してリークが生じても安全であるからである。また、バルーンの設置位置は、特に制限されない。例えば、バルーンを、カテーテルの遠位末端に設置しても、またはカテーテルの遠位末端から気管（近位）側に設置しても、いずれでもよいが、カテーテル先端が気管支内に位置する場合には、バルーンを、気管支の近位側の分岐を超えないように、カテーテルに設置することが好ましい。
【００８４】
また、カテーテルを介して呼吸域中に空気を注入した後、呼吸域体積抑制剤を注入することが好ましい。上述したように、通常、正常な肺胞実質には側副路は存在しないかまたは存在しても極微である。このため、呼吸域中に空気を注入すると、正常な肺胞実質は空気で満たされるため、後に呼吸域体積抑制剤を注入しても、呼吸域体積抑制剤は肺胞実質中にほとんど進入しない。また、後者の場合であっても、側副路の存在はごくわずかであるため、呼吸域体積抑制剤が注入される正常な肺胞実質の占める割合は非常に少ないため、このような注入による影響は無視できる程度である。これに対して、気腫化した肺胞実質には、周辺の肺胞と連結する側副路と呼ばれる孔が存在する。このため、呼吸域中に空気を注入しても、空気は側副路から漏れるため、呼吸域体積抑制剤は、注入されると、気腫化した肺胞実質中に容易に進入する。ゆえに、このような操作を行うことにより、側副路がある気腫化した肺胞実質に、選択的に呼吸域体積抑制剤を注入することができる。この際、空気の注入圧力は、正常なおよび気腫化した肺胞実質を実質的に損傷することがなく、かつ正常な肺胞実質は十分空気で満たされるような圧力であれば特に制限されない。正常な肺胞実質に空気が満たされると、手元側で測定される空気の注入圧力は上昇する。このため、空気の注入圧力を測定しながら空気を注入し、注入圧力が上昇したら注入速度を減少または停止してもよい。
【００８５】
また、カテーテルを介して呼吸域中に空気を注入した後、呼吸域体積抑制剤を注入する際の、空気の注入圧力と、呼吸域体積抑制剤の注入圧力とは、同じ圧力であってもあるいは異なる圧力であってもよい。好ましくは空気の注入圧力および呼吸域体積抑制剤の注入圧力は実質的に同じであることが好ましい。これにより、正常な肺胞実質中の圧力と呼吸域体積抑制剤の注入圧力が実質的に同じになるため、呼吸域体積抑制剤が正常な肺胞実質中に注入されるまたは正常な肺胞実質から空気が漏れることを防止できる。これに対して、気腫化した肺胞実質中の空気圧力は呼吸域体積抑制剤の注入圧力より小さいため、呼吸域体積抑制剤は、注入されると、気腫化した肺胞実質中に選択的にかつ効率よく進入する。
【００８６】
ゆえに、カテーテルを介して呼吸域中に空気を注入し、その後、注入圧力を維持しながら呼吸域体積抑制剤を注入することが好ましい。
【００８７】
このとき、対象領域を取り囲む肺の圧力変動による影響を防ぐために、対象領域の周りの肺換気を一時停止させ、一定圧力で保持することが望ましい。この際の圧力は、カテーテル１の注入圧力より小さいことが望ましい。例えば、持続陽圧であるいは大気圧開放で保持されうる。具体的には、対象気管支または対象細気管支よりも中枢側の気管支または細気管支をバルーンで閉塞し、圧力を一定に保った状態で、対象気管支または対象細気管支にカテーテル１を挿入することができる。閉塞させる中枢側気管支の部位は中枢気管でもかまわないが、より好ましくは主気管支もしくはその抹消側とすることで残りの部分の換気を継続させることができる。具体的には、図５Ａに示されるように、シース３１を、気腫化した肺胞実質３に挿入されるカテーテル１よりも近位部側に配置する。シース３１に配置されるバルーン３１ａを閉塞させることにより、バルーン１ａ及び３１ａ間（例えば、正常な肺胞実質）の気管支および細気管支の圧力（圧１）を、カテーテル１の注入圧力（圧２）より小さい圧力（圧１＜圧２）に、より好ましくは持続陽圧であるいは大気圧開放に、保持することができる。一方、カテーテル１に配置されるバルーン１ａを閉塞することにより、呼吸域体積抑制剤４が気管支または細気管支２の気管（近位）側に逆流することなく、呼吸域体積抑制剤４を効率よく所望の気腫化した肺胞実質３に接触させることができる。ここで、バルーン１ａ及び３１ａ間（例えば、正常な肺胞実質）の気管支および細気管支の圧力（圧１）、ならびにカテーテル１の注入圧力（圧２）の制御方法は、特に制限されない。好ましくは、図５Ｂに示されるように、シース３１の基端側にシール弁体３２を設けて、当該シール弁体３２を介して、カテーテル１をシース３１中に挿入する。このようにシール弁体３２を設けることによって、シース３１より先端（抹消）側の肺胞実質内を閉鎖系にすることができるため、当該部位の圧力制御が容易に行うことができる。また、シース３１の基端部に三方活栓３３を設け、この三方活栓３３から気体３８を導入または吸引することによって、バルーン１ａ及び３１ａ間（例えば、正常な肺胞実質）の気管支および細気管支の圧力（圧１）を、適宜、好ましくは持続陽圧であるいは大気圧開放に調節する。また、カテーテル１の注入圧力もまた同様にして調節できる。すなわち、図５Ｂに示されるように、カテーテル１の基端側にシール弁体３５を設ける。このようにシール弁体３５を設けることによって、閉鎖系な正常な肺胞実質内に選択的に気体を容易に充填することができる。また、カテーテル１の基端側に三方活栓３６を設け、この三方活栓３６から気体３９を導入または吸引することによって、カテーテル１の注入圧力（圧２）を適宜調節することができる。
【００８８】
本工程では、肺胞または肺胞嚢を含む呼吸域中に呼吸域体積抑制剤を注入することにより、呼吸域の内壁に被膜が形成されるが、この際の被膜の形成方法は特に制限されない。例えば、以下の（ｂ−１）〜（ｂ−３）の方法が好ましく使用される：
（ｂ−１）前記呼吸域体積抑制剤として呼吸域体積抑制剤を前記カテーテルを介して呼吸域中に注入した後、過剰な呼吸域体積抑制剤を吸引除去する方法；
（ｂ−２）前記呼吸域体積抑制剤として水または２価の金属イオンと反応して硬化できる材料を前記カテーテルを介して呼吸域中に注入し、前記呼吸域の表面に存在する水または２価の金属イオンと反応させた後、前記材料を吸引除去する；または
（ｂ−３）高分子電解質（Ａ）を含む第一被膜形成剤を前記カテーテルを介して呼吸域中に注入した後、過剰な高分子電解質（Ａ）を吸引除去して、高分子電解質（Ａ）の塗膜を呼吸域の内壁に形成した後、前記高分子電解質（Ａ）と反対の電荷を有する高分子電解質（Ｂ）を含む外部刺激剤を前記カテーテルを介して呼吸域中に注入して、前記高分子電解質（Ａ）と接触させた後、過剰な高分子電解質（Ｂ）を吸引除去し、さらに必要であれば、前記高分子電解質（Ｂ）の吸引除去後に、前記高分子電解質（Ａ）を含む第二被膜形成剤を前記カテーテルを介して呼吸域中に注入した後、過剰な高分子電解質（Ａ）を吸引除去する方法（この際、前記高分子電解質（Ａ）を含む第一および第二被膜形成剤および高分子電解質（Ｂ）を含む外部刺激剤が前記呼吸域体積抑制剤として使用される）。
【００８９】
以下では、上記（ｂ−１）〜（ｂ−３）の好ましい方法について詳述するが、本発明はこれらの方法に限定されるものではない。
【００９０】
２−１．工程（ｂ−１）
本工程では、図２ＢおよびＣに示されるように、呼吸域体積抑制剤として呼吸域体積抑制剤４をカテーテル１を介して気管支または細気管支２および肺胞または肺胞嚢３を含む呼吸域中に注入した（図２Ｂ）後、過剰な呼吸域体積抑制剤４を吸引除去する（図２Ｃ）。なお、呼吸域体積抑制剤の注入または溶液過剰な呼吸域体積抑制剤の吸引除去に際しては、バルーン１ａを拡張し、カテーテル１と気管支または細気管支２の内壁との間をシールすることが好ましい。これにより、呼吸域体積抑制剤の注入または溶液過剰な呼吸域体積抑制剤の吸引除去をより確実に吸引除去することができる。
【００９１】
ここで、呼吸域体積抑制剤４は、粘着性を有するため、当該溶液を吸引除去すると、呼吸域（図中では、気腫化した肺胞実質）３の内壁に当該溶液の薄い被膜５が形成される。また、気腫化した肺胞実質３に側副路６が存在している場合であっても、側副路は通常小さな孔であるため、当該側副路６を覆うよう被膜５が形成される。このため、当該操作により、気腫化した肺胞実質３は、気管支との連通口以外は閉鎖系を形成する（図２Ｃ）。これにより、次工程で気腫化した肺胞実質を収縮させる際に、側副路６を介した空気漏れが起こらないため、気腫化した肺胞実質３を、容易に、効率よくかつすばやく収縮させることができる。
【００９２】
なお、必要であれば、呼吸域体積抑制剤４の注入・吸引除去操作を繰り返し行ってもよい。これにより、気腫化した肺胞実質内壁全面にわたってより強固な被膜５をより確実に形成できる。また、このような被膜の形成は、気腫化した肺胞実質の弾性をより確実に回復させるため、肺の過膨張を一層緩和・抑制することができる。また、側副路が存在する場合であっても、この側副路をより確実にふさぐことができる。加えて、上記工程を繰り返すことによって、被膜の厚み制御を容易に行うことができる。さらに、必要であれば、過剰な溶液の吸引除去後に空気を注入してもよい。過剰な溶液の吸引除去操作により気腫化した肺胞実質が縮んで内壁の平滑性が十分確保できず、被膜と内壁との密着性が不十分である場合がある。しかし、上記したように空気を注入することにより、気腫化した肺胞実質が膨らんで内壁が平滑になるため、被膜と内壁との密着性が向上できる。
【００９３】
呼吸域体積抑制剤の気腫化した肺胞実質中への導入量は、気腫化した肺胞実質内を呼吸域体積抑制剤で満たす量であればよく、特に制限されない。例えば、呼吸域体積抑制剤の注入圧力の上昇を検出したら、呼吸域体積抑制剤の注入を止めればよい。同様にして、呼吸域体積抑制剤導入後の過剰な呼吸域体積抑制剤の吸引除去量もまた、気腫化した肺胞実質内から呼吸域体積抑制剤を実質的に除去できる量であればよく、特に制限されない。例えば、呼吸域体積抑制剤を吸引できなくなったら、呼吸域体積抑制剤の吸引を止めればよい。なお、呼吸域体積抑制剤の導入および除去は、カテーテルの同じルーメンで行われてもまたは異なるルーメンを介して行われてもよいが、操作の容易さを考慮すると、同じルーメンで行うことが好ましい。
【００９４】
気腫化した肺胞実質内壁内の呼吸域体積抑制剤の保持時間は、特に制限されないが、１〜５分が好ましい。このような時間であれば、呼吸域体積抑制剤が気腫化した肺胞実質内壁で硬化を開始して被膜を形成し始めうる。
【００９５】
上記したように、気腫化した肺胞実質内は、気管支または細気管支との連通口以外は閉鎖系となっている。このため、呼吸域体積抑制剤としての呼吸域体積抑制剤を吸引除去すると、呼吸域体積抑制剤は、気腫化した肺胞実質３の内腔とある程度一体化した状態で除去される。このため、この吸引除去に伴い、肺胞実質３が収縮できる。
【００９６】
２−２．工程（ｂ−２）
本工程では、図３Ｂ、Ｃに示されるように、呼吸域体積抑制剤として水または２価の金属イオンと反応して硬化できる材料１４を、カテーテル１を介して呼吸域２中に注入した（図３Ｂ）後、呼吸域（図中では、気腫化した肺胞実質）３の内壁表面に存在する水または２価の金属イオン（例えば、カルシウムイオン）１５と反応させる。なお、材料１４の注入に際しては、バルーン１ａを拡張し、カテーテル１と気管支または細気管支２の内壁との間をシールすることが好ましい（図３Ｃ）。これにより、材料１４は逆流せずに確実に呼吸域（図中では、気腫化した肺胞実質）３中に注入できる。ここで、上記反応により、材料１４の硬化が開始し、気腫化した肺胞実質３表面に被膜１６を形成する（図３Ｃ）。なお、気腫化した肺胞実質３表面に存在する水または２価の金属イオン１５と接触しない材料１４は、反応（硬化）せずにそのままの状態で存在する（図３Ｃの部分拡大図参照）。このため、次工程（ｃ）で材料１４を吸引することによって、未反応（未硬化）の材料１４は速やかに除去され、除去後は被膜１６が残る（図３Ｄ）。なお、材料１４の吸引除去に際しては、バルーン１ａを拡張し、カテーテル１と気管支または細気管支２の内壁との間をシールすることが好ましい。これにより、材料１４は気管支側に流出することなく確実に気腫化した肺胞実質３から除去できる。また、気腫化した肺胞実質３に側副路６が存在している場合であっても、側副路は通常小さな孔であるため、当該側副路６を覆うよう被膜１６が形成される。このため、当該操作により、気腫化した肺胞実質３は、気管支との連通口以外は閉鎖系を形成する（図３Ｄ）。これにより、次工程で気腫化した肺胞実質を収縮させる際に、側副路６を介した空気漏れが起こらないため、気腫化した肺胞実質３を、容易に、効率よくかつすばやく収縮させることができる。
【００９７】
また、呼吸域体積抑制剤として水と反応して硬化できる材料１４は、シアノアクリレート系モノマーに加えて、可塑剤を含んでもよい。可塑剤を使用することにより、被膜に柔軟性を付与するため、次工程（ｃ）での気腫化した肺胞実質（肺胞または肺胞嚢）の収縮を容易にできる。
【００９８】
なお、２価の金属イオンを有する溶液の注入および吸引除去操作は、前記呼吸域体積抑制剤の注入および吸引除去操作と同様にして行われうる。
【００９９】
呼吸域体積抑制剤として水または２価の金属イオンと反応して硬化できる材料１４の気腫化した肺胞実質中への導入量は、気腫化した肺胞実質内を当該材料で満たす量であればよく、特に制限されない。例えば、材料１４の注入圧力の上昇を検出したら、材料１４の注入を止めればよい。
【０１００】
気腫化した肺胞実質内壁の水分または２価の金属イオン（例えば、カルシウムイオン）と材料１４との接触時間は、特に制限されないが、１〜５分が好ましい。このような時間であれば、材料１４が気腫化した肺胞実質内壁の水分または２価の金属イオンと十分反応できる。この際、生体内での操作と同時にスライドガラス上に呼吸域体積抑制剤１４を滴下した後、上記呼吸域体積抑制剤１４と接するように水滴を滴下して、反応の状態を観察することが好ましい。ここで、水滴は、肺胞実質組織の表面に存在する水分または２価の金属イオン１５を模倣したものである。このため、上記操作により、生体内で進行する呼吸域体積抑制剤１４と水分または２価の金属イオン１５との反応状態を容易にかつ正確に把握でき、また、呼吸域体積抑制剤１４の肺胞実質内壁との接触時間を容易に制御できる。気腫化した肺胞実質組織に側副路６に存在している場合であっても、気腫化した肺胞実質表面に存在する水分または２価の金属イオン１５と接触した呼吸域体積抑制剤１４が被膜１６を形成して、当該側副路６を閉鎖する。側副路６が閉鎖されているため、効率よく未反応の呼吸域体積抑制剤１４を吸引することができる。
【０１０１】
また、上記したように、気腫化した肺胞実質内は、気管支または細気管支との連通口以外は閉鎖系となっている。このため、呼吸域体積抑制剤１４を吸引除去すると、気腫化した肺胞実質３の内腔とある程度一体化した状態で除去される。このため、この吸引除去に伴い、肺胞実質３が収縮できる。
【０１０２】
２−３．工程（ｂ−３）
本方法では、図４Ｂ〜Ｅに示されるように、高分子電解質（Ａ）を含む被膜形成剤２４をカテーテル１を介して呼吸域２中に注入した（図４Ｂ）後、過剰な高分子電解質（Ａ）２４を吸引除去する（図４Ｃ）。ここで、高分子電解質（Ａ）を含む被膜形成剤２４は、吸引除去後、気腫化した肺胞実質３の内壁に当該高分子電解質（Ａ）を含む被膜形成剤２４が残り、薄い被膜２５となっている（図４Ｃ）。また、気腫化した肺胞実質３に側副路６が存在している場合であっても、側副路は通常小さな孔であるため、当該側副路６を覆うように高分子電解質（Ａ）を含む被膜形成剤２４の被膜２５が形成される。なお、高分子電解質（Ａ）を含む被膜形成剤２４の注入または吸引除去に際しては、バルーン１ａを拡張し、カテーテル１と気管支または細気管支２の内壁との間をシールすることが好ましい（図４Ｂ）。これにより、高分子電解質（Ａ）を含む被膜形成剤２４は、逆流せずに確実に呼吸域（図中では、気腫化した肺胞実質）３中に注入できる、または気管支側に流出することなく確実に気腫化した肺胞実質３から除去できる。
【０１０３】
次に、この高分子電解質（Ａ）と反対の電荷を有する高分子電解質（Ｂ）を含む外部刺激剤をカテーテル１を介して呼吸域２中に注入して、高分子電解質（Ａ）の被膜２５と接触させる（図４Ｄ）。ここで、高分子電解質（Ｂ）の電荷（例えば、陽電荷）は、高分子電解質（Ａ）の反対の電荷（例えば、陰電荷）と反応して、イオンコンプレックス被膜２７を形成する。このため、高分子電解質（Ｂ）を含む外部刺激剤２６の吸引除去後には、気腫化した肺胞実質３の内壁に当該イオンコンプレックス被膜２７が残る（図４Ｅ）。また、気腫化した肺胞実質３に側副路６が存在している場合であっても、上記したように側副路６を覆う高分子電解質（Ａ）が高分子電解質（Ｂ）と反応してイオンコンプレックス被膜２７を形成するため、この気腫化した肺胞実質３は、気管支との連通口以外は閉鎖系を形成する（図４Ｅ）。なお、高分子電解質（Ｂ）を含む外部刺激剤２６の注入または吸引除去に際しては、バルーン１ａを拡張し、カテーテル１と気管支または細気管支２の内壁との間をシールすることが好ましい（図４Ｅ）。これにより、高分子電解質（Ｂ）を含む外部刺激剤２６は、逆流せずに確実に呼吸域（図中では、気腫化した肺胞実質）３中に注入できる、または気管支側に流出することなく確実に気腫化した肺胞実質３から除去できる。
【０１０４】
また、本工程において、必要であれば、高分子電解質（Ａ）を含む被膜形成剤の注入・吸引除去操作および高分子電解質（Ｂ）を含む外部刺激剤の注入・吸引除去操作をさらに交互に繰り返し行ってもよい。例えば、上記高分子電解質（Ｂ）を含む外部刺激剤２６の吸引除去後に、高分子電解質（Ａ）を含む被膜形成剤をカテーテルを介して呼吸域中に注入した後、過剰な高分子電解質（Ａ）を吸引除去してもよい（図示せず）。この操作により、イオンコンプレックス被膜２７の形成に関与しなかった外部刺激剤の高分子電解質（Ｂ）の電荷（上記例では、陰電荷）が、ここで注入された被膜形成剤の高分子電解質（Ａ）の電荷（上記例では、陽電荷）と反応して、さらに被膜を形成する。このため、当該操作を行うことにより、より強固な被膜が形成され、次工程の気腫化した肺胞実質の収縮をより確実にかつより容易に行うことができる。また、側副路が存在する場合には、この側副路をより確実にふさぐことができる。加えて、上記工程を繰り返すことによって、被膜の厚み制御を容易に行うことができる。なお、本方法において、高分子電解質（Ａ）および高分子電解質（Ｂ）が本発明に係る呼吸域体積抑制剤として使用される。
【０１０５】
ここで、被膜形成剤２４の高分子電解質（Ａ）および外部刺激剤２６の高分子電解質（Ｂ）は、相互に反対の電荷を有するものであればよい。例えば、高分子電解質（Ａ）が陰電荷を有する場合には、高分子電解質（Ｂ）が陽電荷を有する。同様にして、高分子電解質（Ａ）が陽電荷を有する場合には、高分子電解質（Ｂ）が陰電荷を有する。
【０１０６】
溶液または分散液の形態で呼吸域中に注入する場合の、溶液または分散液中の高分子電解質（Ａ）または高分子電解質（Ｂ）の濃度は、特に制限されないが、好ましくは５〜５０質量％である。このような濃度であれば、当該溶液または分散液は、気腫化した肺胞実質内壁に容易にかつ効率よく被膜を形成する。なお、溶液または分散液中の高分子電解質（Ａ）または高分子電解質（Ｂ）の濃度は同じであってもあるいは異なってもよい。
【０１０７】
高分子電解質（Ａ）または高分子電解質（Ｂ）の気腫化した肺胞実質中への導入量は、気腫化した肺胞実質内を高分子電解質（Ａ）または高分子電解質（Ｂ）で満たす量であればよく、特に制限されない。例えば、高分子電解質（Ａ）または高分子電解質（Ｂ）の注入圧力の上昇を検出したら、高分子電解質（Ａ）または高分子電解質（Ｂ）の注入を止めればよい。同様にして、高分子電解質（Ａ）または高分子電解質（Ｂ）導入後の過剰な高分子電解質（Ａ）または高分子電解質（Ｂ）の吸引除去量もまた、気腫化した肺胞実質内から高分子電解質（Ａ）または高分子電解質（Ｂ）を実質的に除去できる量であればよく、特に制限されない。例えば、高分子電解質（Ａ）または高分子電解質（Ｂ）を吸引できなくなったら、高分子電解質（Ａ）または高分子電解質（Ｂ）の吸引を止めればよい。なお、高分子電解質（Ａ）または高分子電解質（Ｂ）の導入および除去は、それぞれ、カテーテルの同じルーメンで行われてもまたは異なるルーメンを介して行われてもよいが、操作の容易さを考慮すると、同じルーメンで行うことが好ましい。高分子電解質（Ａ）または高分子電解質（Ｂ）の導入および除去もまた、カテーテルの同じルーメンで行われてもまたは異なるルーメンを介して行われてもよい。また、上記高分子電解質（Ａ）を含む被膜形成剤２４と高分子電解質（Ｂ）を含む外部刺激剤２６の導入および除去操作は、それぞれ、１回でもよいが、数回繰り返し行われることが好ましい。これにより、高分子電解質が気腫化した肺胞実質内壁全体を被覆することができる。
【０１０８】
また、上記高分子電解質（Ａ）および高分子電解質（Ｂ）を導入した後、適当な反応性ガスを気腫化した肺胞実質内に注入してもよい。これにより、導入された高分子電解質を気腫化した肺胞実質３表面へ均一に被覆することができる。
【０１０９】
被膜２５中の高分子電解質（Ａ）と高分子電解質（Ｂ）との接触時間は、特に制限されないが、１〜１０分が好ましい。このような時間であれば、高分子電解質（Ａ）は高分子電解質（Ｂ）と十分反応できる。
【０１１０】
上記高分子電解質（Ａ）と高分子電解質（Ｂ）との反応後に、高分子電解質（Ｂ）を含む外部刺激剤２６を吸引除去する。ここで、気腫化した肺胞実質内は、気管支または細気管支との連通口以外は閉鎖系となっている。このため、高分子電解質（Ｂ）を含む外部刺激剤２６を吸引除去すると、気腫化した肺胞実質３の内腔とある程度一体化した状態で除去される。このため、この吸引除去に伴い、肺胞実質３が収縮できる。
【０１１１】
上記工程（ｂ−１）〜（ｂ−３）で使用される呼吸域体積抑制剤は、被膜形成（硬化）速度が遅い。このため、当該工程（ｂ−１）〜（ｂ−３）によると、次工程（ｃ）で気腫化した肺胞実質が収縮した後に、収縮後に硬化が終了するため、収縮を維持できるため、特に好ましい。
【０１１２】
３．工程（ｃ）
本工程では、前記工程（ｂ）で内壁に被膜が形成された気腫化した肺胞実質（肺胞または肺胞嚢）を収縮させる。当該工程により、気腫化した肺胞実質は、すみやかに収縮する。このため、気腫化した肺胞実質内に滞留した空気を効率よく取除くことができる。特に上記工程（ｂ−１）〜（ｂ−３）で使用される呼吸域体積抑制剤は、被膜形成（硬化）速度が遅く、収縮後に被膜形成が終了するため、気腫化した肺胞実質の収縮状態を維持でき、効率よく肺胞実質容量を低減し、呼吸によるこの低減された容量を維持できる。このため、肺気腫や給気気管支の閉塞により罹患者を衰弱させる一因である肺の過膨張を緩和・抑制することができる。また、気腫化した肺胞実質の大きさをもとの大きさ以下に小さくすることにより、これらの周りの肺胞実質による周辺の気管支の圧迫や閉塞を抑制・防止できる。上記に加えて、本発明の上記（ａ）〜（ｃ）の方法は、カテーテルを介して治療を行い、外科的な処置を必要としないため、患者にかかる負担を低減できる。
【０１１３】
本工程では、気腫化した肺胞実質を収縮するが、この際の気腫化した肺胞実質（肺胞または肺胞嚢）の収縮方法は特に制限されない。例えば、以下の（ｃ−１）〜（ｃ−４）の方法が好ましく使用される：
（ｃ−１）反応性ガスをカテーテルを介して肺胞または肺胞嚢中に充填した後、気管支または細気管支を閉塞する手段で気管支または細気管支を閉塞し、前記反応性ガスを吸収するガス吸収剤を肺胞または肺胞嚢中に注入する方法；
（ｃ−２）呼吸域体積抑制剤が泡状呼吸域体積抑制剤であり、上記（ｂ）後、呼吸域体積抑制剤の泡を消失させるもしくは泡状呼吸域体積抑制剤を前記カテーテルを介して吸引除去する方法；
（ｃ−３）肺胞または肺胞嚢内の残気をカテーテルを介して吸引除去する方法；および
（ｃ−４）肺胞または肺胞嚢から、呼吸域体積抑制剤を吸引除去する。
【０１１４】
なお、上記工程（ｃ−４）は、上記工程（ｂ−１）〜（ｂ−３）における呼吸域体積抑制剤の吸引除去と重複する。このため、上記工程（ｂ−１）〜（ｂ−３）で呼吸域体積抑制剤を吸引除去している場合には、上記工程（ｃ−４）は省略できる。
【０１１５】
以下では、上記（ｃ−１）〜（ｃ−３）の好ましい方法について詳述するが、本発明はこれらの方法に限定されるものではない。
【０１１６】
３−１．工程（ｃ−１）
本方法では、図２Ｄ〜Ｆに示されるように、反応性ガス７をカテーテル１を介して呼吸域２に注入して、肺胞または肺胞嚢（気腫化した肺胞実質）３中に反応性ガス７を充填する。なお、反応性ガス７の充填に際しては、バルーン１ａを拡張し、カテーテル１と気管支または細気管支２の内壁との間をシールすることが好ましい（図２Ｄ）。これにより、反応性ガス７をより確実に充填することができる。次に、気管支または細気管支を閉塞する手段８で気管支または細気管支２を閉塞する（図２Ｄ）。このように気管支または細気管支２を閉塞することによって、十分量の反応性ガス７が気腫化した肺胞実質３中に導入されるため、被膜５中の呼吸域体積抑制剤３と効率よく反応できる。さらに、反応性ガスを吸収するガス吸収剤９を肺胞または肺胞嚢（気腫化した肺胞実質）３中に注入する（図２Ｅ）。ガス吸収剤９による反応性ガスの吸収により、気腫化した肺胞実質が凝集して、気腫化した肺胞実質の肺容量は減少する（図２Ｆ）。上記工程（ｂ）で、被膜５を形成して気腫化した肺胞実質中の空気の漏れを抑制・防止しているため、効率よくかつすばやく肺胞実質容量を低減することができる。なお、当該ガス吸収剤９は、吸引などにより除去してもよい。しかし、収縮した肺胞実質は肺胞または肺胞嚢として機能しないため、図２Ｆに示されるように、ガス吸収剤９を必ずしも除去する必要はない。
【０１１７】
反応性ガス７は、特に制限されないが、工程（ｂ）で形成された被膜中の呼吸域体積抑制剤３に対して反応性を有することが好ましい。この場合には、反応性ガス７が工程（ｂ）で形成された被膜の呼吸域体積抑制剤３と反応して硬化がゆるやかに開始し、気腫化した肺胞実質が収縮した後に硬化が終了するため、気腫化した肺胞実質の低減した肺容量を維持することができる。ここで使用できる反応性ガスとしては、酸素、二酸化炭素などが挙げられる。上記反応性ガスは、単独で使用されてもあるいは２種以上の混合ガスの形態で使用されてもよい。上記反応性ガスのうち、酸素が好ましい。これらは、肺内にもともと存在するガスであり、体内に吸収されても安全である。
【０１１８】
反応性ガスの気腫化した肺胞実質中への導入量は、気腫化した肺胞実質内を反応性ガスで満たす量であればよく、特に制限されない。例えば、反応性ガスの注入圧力の上昇を検出したら、反応性ガスの注入を止めればよい。また、反応性ガスの気腫化した肺胞実質中への導入は、呼吸域体積抑制剤の導入と同じカテーテルのルーメンで行われても、または呼吸域体積抑制剤の導入とは異なるカテーテルのルーメンで行われてもよい。
【０１１９】
導入後の反応性ガスの気腫化した肺胞実質中での保持時間は、特に制限されないが、１〜１０分が好ましい。このような時間であれば、反応性ガスは被膜中の呼吸域体積抑制剤と十分反応できる。
【０１２０】
気管支または細気管支を閉塞する手段（閉塞手段）８は、特に制限されず、一時的に閉塞するものであってもあるいは恒久的に閉塞するものであってもよい。前者の場合の閉塞手段は、特に制限されないが、例えば、図２Ｄに示されるように、バルーン１ａをカテーテル１に設置することなどによって達成される。なお、反応性ガス７の充填時にバルーン１ａを拡張している場合は、反応性ガス７の充填操作以降、気管支または細気管支２を閉塞し続ければよい。また、後者の場合の閉塞手段もまた、特に制限されないが、例えば、スポンジ等の柔らかい部材で気管支または細気管支２を閉塞することなどによって達成される。これにより、反応性ガス７が気腫化した肺胞実質３から漏れることを抑制・防止するため、反応性ガス７と呼吸域体積抑制剤３との反応効率を向上できる。閉塞手段８の設置位置は、特に制限されない。例えば、閉塞手段を、カテーテルの遠位末端に設置しても、またはカテーテルの遠位末端から気管（近位）側に設置しても、いずれでもよいが、カテーテル先端が気管支内に位置する場合には、閉塞手段を、気管支の近位側の分岐を超えないように、カテーテルに設置することが好ましい。これにより、反応性ガスが近位側の分岐側に漏れるのを防ぐことができる。なお、上記反応性ガスの導入前に、予め気管支または細気管支２を閉塞してもよい。これにより、反応性ガスが気管支または細気管支２の気管（近位）側に逆流することを抑制・防止し、反応性ガスを効率よく所望の気腫化した肺胞実質に導入できる。この際使用できる気管支または細気管支の閉塞手段としては、特に制限されないが、例えば、上記閉塞手段８が同様にして使用できる。
【０１２１】
また、ガス吸収剤９は、反応性ガス７を吸収するものであれば特に制限されず、反応性ガス７の種類によって適宜選択できる。例えば、シリカ、セラミック、多孔質セラミック、マグネシア、チタニア、珪酸カルシウム、活性炭；純鉄粉、鋳鉄粉、鋼粉、還元鉄粉、噴霧鉄粉、海綿鉄粉、電解鉄粉、鉄合金粉等の鉄粉、アルミニウム粉、マグネシウム粉、シリコン微粉；Ｌ−アスコルビン酸およびイソアルコルビン酸（エリソルビン酸）ならびにそれらのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩；グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール；カテコール、レゾルシン、ヒドロキノン、没食子酸、ピロガロールおよびトコフェロール等のフェノール化合物；グルコース、フルクトース、ソルビトール、キシロース等の還元糖を主剤とするガス吸収剤などが挙げられる。上記ガス吸収剤は、単独で使用されてもあるいは２種以上の混合物の形態で使用されてもよい。上記ガス吸収剤のうち、鉄粉、セラミック、多孔質セラミックが好ましい。これらは、安全性に優れる。
【０１２２】
上記ガス吸収剤のうち、鉄粉を使用する場合には、酸化促進物質を使用することが好ましい。酸化促進物質の使用により、酸素吸収機能を向上できる。ここで、酸化促進物質としては、特に制限されないが、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属のハロゲン化物、イオン交換樹脂のハロゲン化物、塩酸、次亜塩素酸塩などが挙げられる。また、酸化促進物質の使用量は、鉄粉１００重量部に対して、好ましくは０．０１〜２０重量部である。
【０１２３】
ガス吸収剤の気腫化した肺胞実質中への導入量は、反応性ガスを十分吸収して気腫化した肺胞実質の容量を低減できる量であればよく、特に制限されず、気腫化した肺胞実質の容量を考慮して適宜選択されうる。または、ガス吸収剤の注入圧力の上昇を検出したら、ガス吸収剤の注入を止めてもよい。また、ガス吸収剤の気腫化した肺胞実質中への導入は、呼吸域体積抑制剤または反応性ガスの導入と同じカテーテルのルーメンで行われても、または呼吸域体積抑制剤または反応性ガスの導入とは異なるカテーテルのルーメンで行われてもよい。
【０１２４】
導入後のガス吸収剤の気腫化した肺胞実質中での保持時間は、特に制限されないが、１〜１０分が好ましい。このような時間であれば、ガス吸収剤は反応性ガスを十分吸収して、気腫化した肺胞実質の容量を低減できる。
【０１２５】
３−２．工程（ｃ−２）
本方法では、呼吸域体積抑制剤が泡状呼吸域体積抑制剤である。このため、上記（ｂ）後、未硬化の泡状呼吸域体積抑制剤１４の泡のガスを体外に放出もしくは体内に吸収させ泡を消失させることにより、気腫化した肺胞実質３の容量を減少できる。この場合には、図３Ｄは存在せず、図３Ｃから図３Ｅに続く（図３Ｃ→図３Ｅ）。ここで、泡状呼吸域体積抑制剤は、上記工程（ｂ）で記載した呼吸域体積抑制剤、特に上記工程（ｂ−２）で記載した水または２価の金属イオンと反応して硬化できる材料１４に、窒素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガス、一酸化炭素、二酸化炭素、炭酸ガス、酸素などを導入して、泡状にすることによって製造できる。
【０１２６】
また、未硬化の泡状呼吸域体積抑制剤１４の泡は、自然に消失させてもあるいは消泡剤を使用して消泡を促進してもよい。また、硬化後の泡状の呼吸域体積抑制剤１４の泡は拡散により自然に吸収消失させることが望ましい。後者で使用できる消泡剤は、特に制限されず、医療分野で使用される消泡剤が同様にして使用できる。具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等の低級アルコール；シリコーンオイル等のシリコーン系化合物；２−エチルヘキサノール、ジイソブチルカルビノール、アミルアルコール、トリブチルフォスフェート、オクチルフォスフェートナトリウム、ステアリン酸金属塩、パルミチン酸金属塩、イソアミルステアリン酸エステル、ジグリコールラウリン酸エステル、ソルビタンオレイン酸トリエステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸エステル、プルロニック型非イオン活性剤、ポリアルキレングリコールおよびその誘導体等の有機極性化合物などが挙げられる。上記消泡剤は、単独で使用されてもあるいは２種以上の混合物の形態で使用されてもよい。上記消泡剤のうち、ポリアルキレングリコールの誘導体が好ましい。これらは、消泡性に優れる。また、消泡剤の気腫化した肺胞実質への導入量は、気腫化した肺胞実質の量を減少するのに十分な程度にまで未硬化の泡状呼吸域体積抑制剤を消泡できる量であれば特に制限されない。消泡剤は、泡状呼吸域体積抑制剤の初期導入量に対して、約０．００１〜約５質量％であることが好ましい。なお、消泡剤の気腫化した肺胞実質中への導入は、呼吸域体積抑制剤の導入と同じカテーテルのルーメンで行われても、または呼吸域体積抑制剤の導入とは異なるカテーテルのルーメンで行われてもよい。
【０１２７】
または、未硬化の泡状呼吸域体積抑制剤１４をカテーテル１を介して吸引除去することにより、気腫化した肺胞実質３の容量を減少させてもよい。この場合には、図３Ｄを経て、図３Ｃから図３Ｅに続く（図３Ｃ→図３Ｄ→図３Ｅ）。ここで、泡状呼吸域体積抑制剤１４の吸引除去量は、気腫化した肺胞実質内から未硬化の泡状呼吸域体積抑制剤を実質的に除去できる量であればよく、特に制限されない。例えば、泡状呼吸域体積抑制剤を吸引できなくなったら、泡状呼吸域体積抑制剤の吸引を止めればよい。また、泡状呼吸域体積抑制剤の吸引除去は、呼吸域体積抑制剤の導入と同じカテーテルのルーメンで行われても、または呼吸域体積抑制剤の導入とは異なるカテーテルのルーメンで行われてもよい。
【０１２８】
３−３．工程（ｃ−３）
本方法では、肺胞または肺胞嚢内の残気をカテーテルを介して吸引除去する（図４Ｆ）。呼吸域体積抑制剤を吸引除去した後であっても、気腫化した肺胞実質３が膨脹した状態であることがある。このような場合には、当該気腫化した肺胞実質３内の残気をカテーテルを介して吸引除去すると、気腫化した肺胞実質３は気管支または細気管支２との連通口以外は閉鎖系であるため、気腫化した肺胞実質の容量を効率よくかつ迅速に減少することができる。ここで、気腫化した肺胞実質３内の残気の吸引除去は、残気を吸引できなくなった時点で終了すればよい。
【０１２９】
３−４．工程（ｃ−４）
本方法では、肺胞または肺胞嚢から、呼吸域体積抑制剤を吸引除去する。上記したように、気腫化した肺胞実質内は気管支または細気管支との連通口以外は閉鎖系となる。このため、呼吸域体積抑制剤の吸引除去に伴い、肺胞実質３を収縮することができる。当該方法は、非常に簡便であるため好ましい。なお、当該操作を行った後でも、肺胞実質３の収縮が十分出ない場合には、上記工程（ｃ−１）〜（ｃ−３）の少なくとも一をさらに行うことが好ましい。
【０１３０】
上記では、工程（ａ）、工程（ｂ−１）〜（ｂ−３）および工程（ｃ−１）〜（ｃ−３）について詳述してきたが、これらの組み合わせは特に限定されず、いずれの組み合わせであってもよい。好ましくは、工程（ａ）および（ｂ−１）；工程（ａ）および（ｂ−２）；工程（ａ）および（ｂ−３）；工程（ａ）、（ｂ−１）および（ｃ−１）；工程（ａ）、（ｂ−１）および（ｃ−３）；工程（ａ）、（ｂ−２）および（ｃ−２）；工程（ａ）、（ｂ−３）および（ｃ−３）の組み合わせが好ましく、工程（ａ）および（ｂ−１）；工程（ａ）および（ｂ−２）；工程（ａ）および（ｂ−３）；工程（ａ）、（ｂ−１）および（ｃ−１）；工程（ａ）、（ｂ−２）および（ｃ−２）；工程（ａ）、（ｂ−３）および（ｃ−３）の組み合わせがより好ましい。
【０１３１】
上述したように、本発明の方法によれば、気腫化した肺胞実質内に滞留した空気を効率よく取除き、また、低減された容量を維持できる。このため、肺気腫や給気気管支の閉塞により罹患者を衰弱させる一因である肺の過膨張を緩和・抑制することができる。また、気腫化した肺胞実質の大きさをもとの大きさ以下に小さくすることにより、これらの周りの肺胞実質による周辺の気管支の圧迫や閉塞を抑制・防止できる。また、本発明の治療方法は、カテーテルを介して治療を行うため、外科的な処置を必要としないため、患者にかかる負担を低減できる。
【０１３２】
上記に加えて、本発明によると、気腫化した肺胞実質内壁に被膜を形成するため、気腫化した肺胞実質の弾性を回復させるため、肺の過膨張を緩和・抑制することができる。
【０１３３】
さらに、本発明を用いることで気胸の原因となる嚢胞に被膜を形成し、容量を低減することができる。この場合、経皮的に金属針などを嚢胞部に穿刺し、あるいは気管支を経由し（経気管支）カテーテルを嚢胞部に挿入し、上記工程および実施例と同様の方法で滞留した空気を効率よく取除き、また、低減された容量を維持できる。
【０１３４】
さらには、気胸の原因となる胸膜の損傷部に被膜を形成し、気胸の容量を低減し、維持することができる。この場合、経皮的に金属針などをのう胞部に穿刺し、あるいは気管支を経由し（経気管支）カテーテルを気胸部に挿入し、上記工程および実施例と同様の方法で滞留した空気を効率よく取除き、また、低減された容量を維持できる。
【実施例】
【０１３５】
以下、経気管支的に任意の箇所の肺胞嚢（空気嚢）または肺胞の組織、終末細気管支の組織、及び側副気道の組織を被覆するための方法を好適な実施例に基づいて詳細に説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下の実施例のみに制限されるわけではない。
【０１３６】
実施例１
ゼラチン（和光純薬工業社製）１ｇを、６０℃の湯  ５ｃｃに添加し混合して本発明に係る呼吸域体積抑制剤を調製した。
【０１３７】
図２Ａに示されるにように、心臓血管領域において血管内腔の狭窄治療に用いられるＯＴＷ型のＰＴＣＡバルーンカテーテル１［Ｒｙｕｊｉｎ  Ｐｌｕｓ  ＯＴＷ（登録商標）、医療機器承認番号：２１６００ＢＺＺ０００３５、テルモ株式会社製）］を、気管支鏡のワーキングルーメン（図示せず）から細気管支２の内腔へ挿入した。ここで、ガイドワイヤー［Ｒｕｎｔｈｒｏｕｇｈ（登録商標）、テルモ株式会社製］（外径：０．０１４インチ）を予め気管支鏡のワーキングルーメンに挿入した。このガイドワイヤー先端を、Ｘ線透視下、所望の気腫化した肺胞実質３近くにまで進めた。次に、このガイドワイヤーを介して、カテーテルをＸ線透視下、所望の気腫化した肺胞実質３近くにまで進めた後、ガイドワイヤーを抜去した。
【０１３８】
次に、図２Ｂに示されるように、上記の呼吸域体積抑制剤として２重量％ゼラチン水溶液４をシリンジに充填した。カテーテル１の基端部に配されたバルーン部拡張用ルーメンに接続されたシリンジを用いて、バルーン１ａを空気で拡張して、細気管支２を閉塞した。上記ゼラチン水溶液を、カテーテル１のルーメンを介して、シリンジから気腫化した肺胞実質３の内腔に注入した。シリンジの注入圧力が上昇したら、ゼラチン水溶液の注入を停止した。このように、充分量のゼラチン水溶液を肺胞実質３の内腔に注入した。ゼラチン水溶液を注入した後５分間放置して、ゼラチンの硬化を開始した。次に、ゼラチン水溶液４を吸引除去した。ここで、気腫化した肺胞実質３の内壁に形成されたゼラチンの被膜５により側副路６が閉鎖されているため、未反応のゼラチン水溶液４を効率よく吸引除去することができた（図２Ｃ）。
【０１３９】
図２Ｄに示されるように、上記と同様にして、カテーテル１のバルーン１ａを空気で拡張して、細気管支２を閉塞し、インフレーションルーメンから反応性ガス７として酸素を注入した。肺胞実質３の内腔は呼吸域体積抑制剤４により被覆されているため、反応性ガス７が効率良く肺胞実質３内に充填された。
【０１４０】
図２Ｅに示されるように、カテーテル１の送気可能なルーメンを通して、ガス吸収剤９として鉄粉を気腫化した肺胞実質３の内腔に噴霧した。この際、鉄粉の導入量は、肺胞実質３の内腔容積  １ｍｌに対して、約３．２ｍｇであった。噴霧された鉄粉の粉体は、気腫化した肺胞実質３内に残留するガスを吸収し、その結果、気腫化した肺胞実質３が収縮して、その容量が減少した（図２Ｆ）。また、このように容積が減少した状態でゼラチンの硬化がさらに進行した結果、気腫化した肺胞実質３は容積が減少した状態が保持された（図２Ｆ）。
【０１４１】
実施例２
炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業社製）１ｇとクエン酸（和光純薬工業社製）１ｇとを粉末の状態でエチルー２−シアノアクリレート（東亞合成株式会社製  商品名「アロンアルファ２０１」）５ｇに分散させた後、粘度を低下させるための被膜調整剤として、ポリエチレングリコール（日本油脂社製）（Ｍｗ＝１００００）１ｇを、２０℃で添加し混合して本発明に係る呼吸域体積抑制剤１４を調製した。
【０１４２】
図３Ａに示されるにように、心臓血管領域において血管内腔の狭窄治療に用いられるＯＴＷ型のＰＴＣＡバルーンカテーテル１［Ｒｙｕｊｉｎ  Ｐｌｕｓ  ＯＴＷ（登録商標）、医療機器承認番号：２１６００ＢＺＺ０００３５、テルモ株式会社製）］を、気管支鏡のワーキングルーメン（図示せず）から細気管支２の内腔へ挿入した。ここで、ガイドワイヤー［Ｒｕｎｔｈｒｏｕｇｈ（登録商標）、テルモ株式会社製］（外径：０．０１４インチ）を予め気管支鏡のワーキングルーメンに挿入した。このガイドワイヤー先端を、Ｘ線透視下、所望の気腫化した肺胞実質３近くにまで進めた。次に、このガイドワイヤーを介して、カテーテルをＸ線透視下、所望の気腫化した肺胞実質３近くにまで進めた後、ガイドワイヤーを抜去した。
【０１４３】
図３Ｂに示されるように、上記で調製した泡状呼吸域体積抑制剤１４をシリンジに充填した。カテーテル１の基端部に配されたバルーン部拡張用ルーメンに接続されたインデフレーターを用いて、バルーン１ａを空気で拡張して、細気管支２を閉塞した。上記呼吸域体積抑制剤を、カテーテル１のルーメンを介して、シリンジから気腫化した肺胞実質３の内腔に注入した。シリンジの注入圧力が上昇したら、呼吸域体積抑制剤の注入を停止した。このように、充分量の呼吸域体積抑制剤を肺胞実質３の内腔に注入すると、呼吸域体積抑制剤の成分であるエチルα−シアノアクリレートは、気腫化した肺胞実質３表面に存在する外部刺激１５である水分と反応して速やかに硬化し、被膜１６を肺胞実質３内壁に形成した（図３Ｃ）。また同時に炭酸ガスを発生し気泡を形成した。
【０１４４】
ここで、上記呼吸域体積抑制剤の注入開始と同時に、スライドガラス上に予め滴下した呼吸域体積抑制剤に、水滴を滴下することにより、呼吸域体積抑制剤の成分であるエチルα−シアノアクリレートと気腫化した肺胞実質３表面に存在する水分１５との反応の状態を観察した。被膜が十分形成したのを確認した後、呼吸域体積抑制剤を吸引除去した（図３Ｄ）。ここで、前記被膜形成により側副路６が閉鎖されているため、未反応のエチルα−シアノアクリレートを含む呼吸域体積抑制剤を効率よく吸引除去することができた。
【０１４５】
このエチルα−シアノアクリレートの吸引除去およびエチルα−シアノアクリレート中に導入された二酸化炭素の消泡に伴い、気腫化した肺胞実質３の容積が減少することが確認できた。また、容積が減少した状態でエチルα−シアノアクリレートの硬化がさらに進行した結果、気腫化した肺胞実質３は容積が減少した状態が保持された（図３Ｅ）。
【０１４６】
実施例３
アルギン酸（和光純薬工業社製  Ｍｗ＝２０００００）５ｇを、ｐＨ６〜８の水に４０℃で添加し混合してアルギン酸水溶液を調整した後、当該水溶液にさらに炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業社製）４．２ｇを溶かし、希塩酸（和光純薬工業社製）を混ぜることで本発明に係る泡状の呼吸域体積抑制剤（二酸化炭素を導入した１０重量％アルギン酸水溶液）を調製した。  図３Ａに示されるにように、心臓血管領域において血管内腔の狭窄治療に用いられるＯＴＷ型のＰＴＣＡバルーンカテーテル１［Ｒｙｕｊｉｎ  Ｐｌｕｓ  ＯＴＷ（登録商標）、医療機器承認番号：２１６００ＢＺＺ０００３５、テルモ株式会社製）］を、気管支鏡のワーキングルーメン（図示せず）から細気管支２の内腔へ挿入した。ここで、ガイドワイヤー［Ｒｕｎｔｈｒｏｕｇｈ（登録商標）、テルモ株式会社製］（外径：０．０１４インチ）を予め気管支鏡のワーキングルーメンに挿入した。このガイドワイヤー先端を、Ｘ線透視下、所望の気腫化した肺胞実質３近くにまで進めた。次に、このガイドワイヤーを介して、カテーテルをＸ線透視下、所望の気腫化した肺胞実質３近くにまで進めた後、ガイドワイヤーを抜去した。
【０１４７】
図３Ｂに示されるように、泡状の呼吸域体積抑制剤１４をシリンジに充填した。カテーテル１の基端部に配されたバルーン部拡張用ルーメンに接続されたインデフレーターを用いて、バルーン１ａを空気で拡張して、細気管支２を閉塞した。泡状の呼吸域体積抑制剤１４を、カテーテル１のルーメンを介して、シリンジから気腫化した肺胞実質３の内腔に注入した。シリンジの注入圧力が上昇したら、泡状の呼吸域体積抑制剤１４の注入を停止した。このように、充分量の泡状の呼吸域体積抑制剤１４を肺胞実質３の内腔に注入すると、泡状の呼吸域体積抑制剤１４のアルギン酸は、気腫化した肺胞実質３表面に存在するカルシウムイオン１５と反応して速やかに硬化し、被膜１６を肺胞実質３内壁に形成した（図３Ｃ）。
【０１４８】
上記泡状の呼吸域体積抑制剤１４を注入してから３分間放置して被膜を形成した後、泡状呼吸域体積抑制剤１４を吸引除去した（図３Ｄ）。ここで、前記被膜形成により側副路６が閉鎖されているため、未反応のアルギン酸を含む泡状の呼吸域体積抑制剤１４を効率よく吸引除去することができた。
【０１４９】
この泡状の呼吸域体積抑制剤１４の吸引除去およびアルギン酸水溶液中に導入された二酸化炭素の消泡に伴い、気腫化した肺胞実質３の容積が減少することが確認できた。ここで、過剰量の泡状の呼吸域体積抑制剤の吸引除去により、気腫化した肺胞実質３組織の表面１５でのカルシウム濃度が高くなる。このため、気腫化した肺胞実質３組織の表面１５では、泡状の呼吸域体積抑制剤１４のアルギン酸と気腫化した肺胞実質３表面に存在するカルシウムイオン１５との反応がより効率的に進行して、被膜形成が行われる。その結果、気腫化した肺胞実質３は容積が減少した状態が保持された（図３Ｅ）。
【０１５０】
実施例４
高分子電解質（Ａ）を含む被膜形成剤２４としてヒアルロン酸１ｇ（生化学工業社製、Ｍｗ＝○）、高分子電解質（Ｂ）を含む外部刺激剤２６としてとしてポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）（重量平均分子量＝１０，０００〜５００，０００）を用意した。図４Ａに示されるにように、心臓血管領域において血管内腔の狭窄治療に用いられるＯＴＷ型のＰＴＣＡバルーンカテーテル１［Ｒｙｕｊｉｎ  Ｐｌｕｓ  ＯＴＷ（登録商標）、医療機器承認番号：２１６００ＢＺＺ０００３５、テルモ株式会社製）］を、気管支鏡のワーキングルーメン（図示せず）から細気管支２の内腔へ挿入した。ここで、ガイドワイヤー［Ｒｕｎｔｈｒｏｕｇｈ（登録商標）、テルモ株式会社製］（外径：０．０１４インチ）を予め気管支鏡のワーキングルーメンに挿入した。このガイドワイヤー先端を、Ｘ線透視下、所望の気腫化した肺胞実質３近くにまで進めた。次に、このガイドワイヤーを介して、カテーテルをＸ線透視下、所望の気腫化した肺胞実質３近くにまで進めた後、ガイドワイヤーを抜去した。
【０１５１】
図４Ｂに示されるように、被膜形成剤２４の一例である高分子電解質（Ａ）としてヒアルロン酸をシリンジに充填した。カテーテル１の基端部に配されたバルーン部拡張用ルーメンに接続されたインデフレーターを用いて、バルーン１ａを空気で拡張して、細気管支２を閉塞した。ヒアルロン酸を、カテーテル１のルーメンを介して、シリンジから気腫化した肺胞実質３の内腔に注入した。シリンジの注入圧力が上昇したら、ヒアルロン酸の注入を停止した。次に、過剰量のヒアルロン酸を吸引除去した。このヒアルロン酸の注入および吸引除去を数回繰り返した。続いて、細気管支２を閉塞していたバルーン１ａを収縮させて、外部と連通させる。このとき、気腫化した肺胞実質３組織表面には高分子電解質（Ａ）２４であるヒアルロン酸からなる被膜２５が形成された（図４Ｃ）。
【０１５２】
次に、図４Ｄに示されるように、カテーテル１の基端部に配されたバルーン部拡張用ルーメンに接続されたインデフレーターを用いて、バルーン１ａを空気で再度拡張して、細気管支２を閉塞した。高分子電解質（Ｂ）２６としてポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）（重量平均分子量＝１０，０００〜５００，０００）を別のシリンジに充填した。ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）を、カテーテル１のヒアルロン酸を注入したのとは別のルーメンを介して、シリンジから気腫化した肺胞実質３の内腔に注入した。シリンジの注入圧力が上昇したら、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）の注入を停止した。このように、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）を肺胞実質３の内腔に注入すると、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）は、気腫化した肺胞実質３組織表面に形成される被膜２５を構成するヒアルロン酸と反応して速やかに反応して硬化し始める（図４Ｄ）。
【０１５３】
上記ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）を注入してから５分間放置して、ヒアルロン酸と十分反応させて、イオンコンプレックス被膜２７を形成した後、過剰量のポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）を吸引除去した。この後、カテーテル１の先端からヒアルロン酸、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）よりも粘稠性の低い空気を注入することにより、高分子電解質（Ｂ）２６を気腫化した肺胞実質３表面へ均一に被覆させた（図４Ｅ）。
【０１５４】
この後、カテーテル１を介して、気腫化した肺胞実質３内の空気を吸引して、気腫化した肺胞実質３の容積を減少させた。このとき、ヒアルロン酸とポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）との反応が時間経過に伴いイオンコンプレックス膜での架橋反応が進行することにより、気腫化した肺胞実質３の容積が減少した状態が長期に亘って保持された（図４Ｆ）。
【符号の説明】
【０１５５】
１    カテーテル
２    細気管支
３    肺胞実質
４    呼吸域体積抑制剤
５    被膜
６    側副路
７    反応性ガス
１４    泡状の呼吸域体積抑制剤
１６    被膜
２７    イオンコンプレックス被膜
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図４Ｆ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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