(57)【要約】【課題】簡便かつ迅速に鼻粘膜に直接適用でき、鼻内乾燥感のみならず鼻粘膜の炎症の予防または改善に有効で、安全性にも優れる製剤を提供する。【解決手段】ゴマ油と、ユーカリ油またはその精油成分であるシネオールとの混合物をスプレー用製剤成分として用いて、鼻用スプレーとする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゴマ油とユーカリ油を含有する、鼻用スプレー。
【請求項２】
ゴマ油とシネオールを含有する、鼻用スプレー。
【請求項３】
シネオールの含有量が、スプレー内容量１０ｍＬあたり４０ｍｇ以上である、請求項２に記載の鼻用スプレー。
【請求項４】
シネオールの含有量が、スプレー内容量１０ｍＬあたり５０ｍｇ以上である、請求項２に記載の鼻用スプレー。
【請求項５】
定量噴出機構を備える容器に充填されてなる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の鼻用スプレー。
【請求項６】
１回押圧したときの噴出量が０．０１ｍＬ〜０．２ｍＬである、請求項５に記載の鼻用スプレー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、簡便かつ迅速に鼻粘膜に直接適用できる鼻用スプレーに関する。
【背景技術】
【０００２】
鼻前庭炎、鼻前庭湿疹、慢性鼻炎、萎縮性鼻炎、アレルギー性鼻炎等の鼻の疾患により、鼻粘膜の乾燥が亢進する。また、抗ヒスタミン薬等のアレルギー疾患治療薬、抗コリン薬、降圧薬、抗うつ薬、精神安定薬などの薬物によっても、鼻粘膜の乾燥感が惹起される。さらに、加齢にともなう粘膜容積血管（海綿静脈洞）の退縮、鼻粘膜の萎縮による鼻腔通気度の増大、鼻内分泌物の減少、鼻粘膜水分蒸散量の増加等により、鼻粘膜の乾燥亢進が生じることが報告されている。さらにまた、近年家屋の気密性の向上や暖房設備の普及により、冬季の乾燥期に室内湿度が低下することも鼻粘膜の乾燥を亢進する一因となっている。その他、空中の塵芥、頭部・咽喉部における放射線療法、鼻血による鼻腔内壁の硬化、鼻の手術等によっても、鼻粘膜の乾燥を生じることが報告されている。
【０００３】
鼻粘膜の乾燥は、鼻の乾燥・不快感または違和感を主訴とする鼻内乾燥感（ドライノーズ）といわれる症状を惹起する。乾燥が強くなると、乾燥・不快感のみならず、ヒリヒリした痛みを感じたり、鼻粘膜に痂皮の付着や出血を生じることもある。また、鼻粘膜の乾燥は、鼻繊毛の運動機能を低下させ、感冒、インフルエンザウイルスに対する感染や、アレルギー反応を惹起する可能性もある。かかる鼻内乾燥感やウイルス感染等に対する対策としては、生理食塩水による鼻洗浄用スプレーや、ワセリン塗布などが知られている。また、純粋なゴマ油を主成分とする鼻用スプレーが開示され（特許文献１）、さらにメントールを含有する鼻用スプレーも上市されている。純粋なゴマ油については、生理食塩水に比べて、鼻内乾燥感に対し高い改善効果を有し、鼻閉感や痂皮に対し有意な改善を示すこと、および鼻粘膜に使用した際の副作用の発生がまれであることが報告されている（非特許文献１、２）。
【０００４】
感冒やアレルギー性鼻炎による鼻粘膜の炎症の治療には、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、血管収縮薬等の薬物が点鼻薬としても用いられている。しかしながら、これら薬物については、過敏症、頭痛、吐き気等の副作用が報告されており、上述したように、鼻粘膜の乾燥を助長して鼻内乾燥感を悪化させ、鼻閉感、鼻内刺激感、鼻出血等の鼻症状を生じることもある。従って、かかる薬物を含有する点鼻剤は、鼻内乾燥感を有する者が手軽に使用することは困難であり、また、花粉やハウスダスト等によるアレルギー性鼻炎や、低湿度による鼻内乾燥感等、長期間にわたり前記症状を呈する場合であっても、長期にわたり連続的に使用することはできなかった。
【０００５】
また、アレルギー性鼻炎等の鼻症状の緩和を目的として、比較的作用の穏やかな消炎剤の利用も試みられている。かかる消炎剤としては、アズレン、アラントイン、カミツレエキス、グリチルリチン類等が挙げられる。さらに近年では、抗菌作用、抗ウイルス作用、抗炎症作用等を有するユーカリの精油が注目され、感冒や、花粉症等の症状緩和を目的として、主としてアロマテラピーにおける利用が広がっている。さらに、ユーカリの精油成分であるシネオールについては、呼吸気道炎症の治療用経口錠も知られており、急性の鼻副鼻腔炎に対する治療効果や、気管支喘息における抗炎症活性、すなわち単球からのロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）およびプロスタグランディンＥ２（ＰＧＥ２）生成の有意な抑制が報告されている（非特許文献３、４）。一方、シネオールの経口摂取による副作用としては、胃けいれんや吐き気、むかつき、胸焼け、胃炎等が報告されている（非特許文献５、６）。
【０００６】
しかしながら、内燃機関排気粒子等、アレルギー作用を増強する因子の増加が見られる昨今、花粉症をはじめアレルギー性疾患が急増している。さらに、老齢人口の増加、住環境の変化等により、鼻内乾燥感は早急に対応の求められる疾患となっている。そこで、単に鼻内乾燥感の緩和・改善のみならず、鼻粘膜の炎症をも予防または改善することができる製剤が求められている。鼻内乾燥感やアレルギー性疾患は、低湿度や塵芥、内燃機関排気粒子等の環境因子により増悪することから、これらの症状を予防または改善するには、簡便かつ迅速に鼻粘膜に適用することができ、さらに長期間連続使用することのできる製剤が求められる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００４／０２２１４１号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 127, 1353-1356 (2001)
【非特許文献２】Rhinology 38, 200-203 (2000)
【非特許文献３】Laryngoscope 265, 1355-1359 (2008)
【非特許文献４】Eur. J. Med. Res. 3, 407-412 (1998)
【非特許文献５】Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 265, 1355-1359 (2008)
【非特許文献６】Respiratory Medicine 97, 250-256 (2003)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
そこで、本発明においては、簡便かつ迅速に鼻粘膜に直接適用でき、鼻内乾燥感のみならず鼻粘膜の炎症の予防または改善に有効で、安全性にも優れる製剤を提供することを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記課題を解決するべく鋭意検討し、簡便かつ迅速に鼻粘膜に直接適用し得る製剤として、鼻用スプレーを選択した。そして、該スプレー用製剤成分について検討したところ、ゴマ油とユーカリ油の相溶性がよく、これらの混合物は低粘度の溶液となるため、スプレー用製剤成分として用いた場合に、製剤のスプレー性および安定性が良好であり、鼻内乾燥感および鼻粘膜の炎症に対し優れた予防または改善効果が得られ、さらに安全性も高く、長期間連続使用が可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は次の［１］〜［６］に関する。
［１］ゴマ油とユーカリ油を含有する、鼻用スプレー。
［２］ゴマ油とシネオールを含有する、鼻用スプレー。
［３］シネオールの含有量が、スプレー内容量１０ｍＬあたり４０ｍｇ以上である、上記［２］に記載の鼻用スプレー。
［４］シネオールの含有量が、スプレー内容量１０ｍＬあたり５０ｍｇ以上である、上記［２］に記載の鼻用スプレー。
［５］定量噴出機構を備える容器に充填されてなる、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の鼻用スプレー。
［６］１回押圧したときの噴出量が０．０１ｍＬ〜０．２ｍＬである、上記［５］に記載の鼻用スプレー。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の鼻用スプレーは、簡便かつ迅速に鼻粘膜に直接適用することができ、鼻粘膜の乾燥および炎症を有効に予防または緩和・改善することができるため、鼻内乾燥感や、急性鼻炎またはアレルギー性鼻炎を良好に予防または緩和・改善することができる。また、適用量の制御も容易であり、安全性も高く、連続使用に適する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の鼻用スプレーは、製剤成分として、ゴマ油とユーカリ油を含有してなる。あるいは、ゴマ油と、ユーカリ油の主成分であるシネオールを含有してなる。
【００１４】
本発明の鼻用スプレーの製剤成分として用いるゴマ油は、ゴマ（Sesamum indicum L.）を圧搾して得られる植物油であり、セサミン、セサミノール等のゴマリグナンを含む。また、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール等のトコフェロール類を含有する。従って、活性酸素消去による抗酸化作用を発揮するものと考えられる。本発明においては、タンパク質等を実質的に含有しない精製度の高いゴマ油を用いることが好ましい。精製度の高いゴマ油を用いることにより、良好な抗酸化作用が期待され、アレルギー反応の生じるおそれが低減される。本発明の目的には、日本薬局方に規定のゴマ油（Oleum Sesami）等を用いることができる。
【００１５】
本発明の鼻用スプレーの製剤成分としては、ゴマ油にユーカリ油を含有させて用いる。ユーカリ油は、フトモモ科（Myrtaceae）のユーカリ属（Eucalyptus）植物より得られた精油であり、主成分としてシネオールを含有する。本発明の目的には、ユーカリ  ポリブラクテア（E. polybractea）等より得られる、シネオール含有量が８０重量％以上のものが好ましい。
【００１６】
また、本発明の鼻用スプレーの製剤成分としては、上記ゴマ油にシネオールを含有させて用いてもよい。シネオール（化学名；１，３，３−トリメチル−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン）は無色から淡黄色透明の液体であり、ユーカリプトールともいわれる。本発明において、十分な鼻内乾燥感の改善効果および鼻粘膜の炎症の改善効果を得るためには、シネオールは内容量１０ｍＬあたり４０ｍｇ以上含有させることが好ましく、５０ｍｇ以上含有させることがより好ましい。なお、後述する鼻用スプレーの製剤安定性等を考慮すると、シネオール含有量は、内容量１０ｍＬあたり２００ｍｇ以下とすることが好ましい。
【００１７】
ゴマ油とユーカリ油またはシネオールとは相溶性がよく、これらを混合した場合には低粘度の溶液となり、それぞれの含有成分どうしの相互作用も少ない。それゆえ、これら混合物を鼻用スプレーの製剤成分として用いた場合には、スプレー性および製剤安定性の良好な鼻用スプレーを得ることができる。そして、これらの混合物を鼻用スプレーの製剤成分として用いることにより、ゴマ油またはユーカリ油もしくはシネオールを単独で用いる場合に比べて、あるいはゴマ油と他の消炎剤とを併用する場合に比べて、鼻内乾燥感の予防または改善効果および鼻粘膜の炎症の予防または改善効果の顕著な向上が見られる。
【００１８】
本発明の鼻用スプレーにおいては、本発明の特徴を損なわない範囲で、ゴマ油とユーカリ油またはシネオールとの混合物に加えて、他の成分を添加することができる。かかる他の成分としては、オリーブ油、ホホバ油、γ−オリザノール等の保湿作用を有する植物油；トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル等の保湿作用を有するエステル油；β−カロテン、ｄ−δ−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸トコフェロール等の抗酸化剤；硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン等の血管収縮薬；プロピオン酸ベクロメタゾン、リン酸ベタメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン等のステロイド性抗炎症薬；塩酸セフメノキシム、クロラムフェニコール、硫酸ブラジオマイシン等の抗菌薬；フマル酸ケトチフェン、トラニラスト、アゼラスチン、メキタジン、エバスチン等の抗アレルギー薬；塩酸レボカバスチン、フマル酸クレマスチン等の抗ヒスタミン薬などが挙げられる。
【００１９】
本発明においては、ゴマ油とユーカリ油またはシネオールとの混合物を、スプレーして鼻粘膜に直接適用することにより、鼻粘膜の乾燥および炎症を効果的に予防または緩和もしくは改善することができる。そして、シネオールを経口摂取する場合について報告されている上記副作用を生じるおそれはなく、安全性が高い。またさらに、本発明の鼻用スプレーは、スプレー性および製剤安定性が良好で、簡便かつ迅速に使用できるため、鼻内乾燥感や不快感を感じたときや、鼻閉感、鼻水等の鼻炎症状の出現時において手軽に使用して、鼻内乾燥感および、前記炎症症状の緩和、改善を早急に図ることができる。
【００２０】
本発明において用いる鼻用スプレーの容器は、鼻粘膜への噴霧投与に適する容器であれば特に制限されないが、広口の容器に浸漬管を有するポンプディスペンサーを取り付けてなる容器が好ましく用いられる。製剤成分であるゴマ油とユーカリ油またはシネオールとの混合物の適用量を制御するためには、ポンプディスペンサーを１回押圧したときの噴出量を一定に制御できる定量噴出機構を有するスプレー容器を用いることが好ましい。かかる定量噴出機構としては、耳鼻咽喉科の分野において用いられるスプレー剤用の容器に通常備えられる定量噴出機構を用いることができる。
【００２１】
本発明の鼻用スプレーにおいては、ポンプを１回押圧したときの噴出量を０．０１ｍＬ〜０．２ｍＬとするのが好ましく、０．０２５ｍＬ程度とするのがより好ましい。また、本発明の鼻用スプレーは、成人について１回の適用に際し、１回〜数回ポンプを押圧して使用することが好ましく、３回程度ポンプを押圧して使用することがより好ましい。１日あたりの適用回数としては、使用する患者の年齢、症状の態様および程度等により異なるが、通常１回〜６回程度であり、好ましくは２回〜５回程度、より好ましくは３回〜４回程度である。
【００２２】
本発明において、鼻用スプレー容器の製剤成分充填部には、通常ガラス製またはプラスティック樹脂製のボトルを用いる。製剤成分の光による劣化を防止するため、着色ガラス等による遮光容器を用いることが好ましい。また、プラスティック樹脂を用いる場合には、シネオールを透過しないものを用いることが好ましい。ポンプディスペンサーについても、プラスティック樹脂製のものが一般に用いられる。
【００２３】
本発明の鼻用スプレーに用いる上記したポンプディスペンサーや、定量噴出機構を有するスプレー容器としては、耳鼻咽喉科分野のスプレー剤用として市販されているものを用いることができる。
【００２４】
本発明の鼻用スプレーは、ゴマ油とユーカリ油またはシネオールとの混合物をスプレー容器に充填して滅菌処理し、ポンプディスペンサーを取り付けて製造することができる。
【実施例】
【００２５】
以下に本発明について、実施例により詳細に説明する。
【００２６】
［実施例１］鼻用スプレー
ゴマ油（商品名「日本薬局方  ゴマ油」、カネダ株式会社製）１００ｍＬに、シネオール（１，８−シネオール）５００ｍｇを添加し、混合溶解した後、定量噴出機構付きスプレー容器（１回の噴出量＝０．０２５ｍＬ）に１０ｍＬずつ充填して滅菌処理し、ポンプディスペンサーを取り付けて鼻用スプレーとした。
【００２７】
［試験例１］臨床試験
実施例１の鼻用スプレーを用いて、以下の通り臨床試験を行った。
【００２８】
（１）被験者
被験者として、年齢２３才〜７２才（平均年齢＝４２才）のアレルギー症状を有する患者１０名（女性７名、男性３名）を用いた。
被験者のうち７名はアレルギーについて検査を受けており、５名が花粉、５名が動物、３名がダニに対してアレルギーを示した。また、治療のため、５名が抗ヒスタミン剤を、４名が局所ステロイド剤を用いていた。
【００２９】
（２）試験方法
試験開始前に、表１に示す項目について被験者に質問し、回答を得た後、実施例１の鼻用スプレー（以下「試料スプレー」という）を１０日間使用させた。試料スプレーは１回の使用につき３回スプレーさせ、１日に３回使用させた。前記期間中、試験開始前に使用していた薬剤については、継続して使用させた。使用試験終了後、表２に示す項目について質問し、回答を得た。なお、表１および２における鼻の症状については、表３に示す基準に従い、点数により回答させた。本試験は、２０１１年春季に行った。
【００３０】
【表１】
2012193159.tif 000002
【００３１】
【表２】
2012193159.tif 000003
【００３２】
【表３】
2012193159.tif 000004
【００３３】
（３）結果
使用試験の結果を表４に示した。
【００３４】
【表４】
2012193159.tif 000005
【００３５】
表４より明らかなように、試料スプレーの使用により、１名を除き他の全員において鼻の諸症状の改善が見られ、鼻閉感については６名、鼻水について２名、鼻内乾燥感については７名で軽減が認められた。鼻の諸症状は、試料スプレー非使用時の平均２．０点（分布範囲＝１−３）から、試料スプレー使用時の平均０．９点（分布範囲＝０−２）に有意に軽減されていた（２群についてのＷｉｌｃｏｘｏｎ検定にて、ｐ＝０．００４で有意）。また、９名の被験者が、鼻の症状の現れた時には、試料スプレーの使用を継続したいと答え、５名の被験者が試料スプレーは大変有効であったと述べた。
なお、１名において副作用が見られ、２５歳の女性被験者が、外出した際の鼻水増加を報告した。
【００３６】
（４）考察
上記臨床試験の結果は、試料スプレーの使用により、アレルギーによる鼻の諸症状（鼻閉感、鼻内乾燥感、鼻水）が良好に緩和または軽減されることを示す。なお、抗ヒスタミン剤や局所ステロイドスプレーを使用している被験者において、鼻内乾燥感の軽減が見られることから、かかる薬剤の使用に起因する鼻内乾燥感についても、試料スプレーの使用により軽減されることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明によれば、簡便かつ迅速に鼻粘膜に対して直接適用することができ、鼻粘膜の乾燥のみならず炎症の予防または改善にも有効で、安全性にも優れる鼻用スプレーを提供することができる。本発明の鼻用スプレーによれば、感冒やアレルギーによる鼻炎、薬物の副作用等、種々の要因により生じる鼻内乾燥感のみならず、鼻粘膜の炎症をも良好に予防し、または緩和もしくは改善することができ、長期間にわたり連続使用することができる。