(57)【要約】【課題】本発明は、特に医薬として活性な化合物として使用するための式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体に関し、同様に上記スルホンアミド誘導体を含む医薬製剤に関する。【解決手段】前述のスルホンアミド誘導体はＪＮＫ経路の有効なモジュレーターであり、特にＪＮＫ２及び３の有効、かつ、選択的な阻害剤である。本発明はさらに新規スルホンアミド誘導体、同様にそれらの調製方法に関する。好適な医薬品である本発明による式（Ｉ）の化合物は、式中、Ａｒ1 及びＡｒ2 が、互いに独立して、置換又は非置換型アリール又はヘテロアリール基であり、Ｘが、Ｏ又はＳ、好ましくはＯであり；Ｒ1 が、水素若しくはＣ1 −Ｃ6 −アルキル基であるか、又はＲ1 が、Ａｒ1 と一緒に置換若しくは非置換型５−６−員飽和若しくは不飽和環を形成し；ｎが、０−５の整数、好ましくは１−３、そして最も好ましくは１であり；式（Ｉ）中のＹが、少なくとも１の窒素原子を含む非置換又は置換４−１２−員飽和環式又は二環式アルキルであり、それにより上記環中の窒素原子が式（Ｉ）のスルホニル基と結合を形成することによりスルホンアミドを提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2012121904.tif 000045
｛式中、
Ａｒ1 及びＡｒ2 は、互いに独立して、置換又は非置換型アリール又はヘテロアリール基であり；
Ｘは、Ｏ又はＳ、好ましくはＯであり；
Ｒ1 は、水素若しくはＣ1 −Ｃ6 −アルキル基であるか、又はＲ1 はＡｒ1 と一緒に置換若しくは非置換型５−６−員飽和若しくは不飽和環を形成し；
ｎは、０〜５の整数、好ましくは１〜３、そして最も好ましくは１であり；
式（Ｉ）中のＹは、少なくとも１の窒素原子を含む非置換又は置換型４−１２−員飽和環式又は二環式アルキルであり、それにより上記環中の１の窒素原子が式（Ｉ）のスルホニル基と結合を形成してスルホンアミドを提供し；
ただし、Ａｒ1 が４−クロロフェニルであり、ＸがＯであり、Ｒ1 がＨであり、Ａｒ2 がチエニルであり、一方、Ｙはピペラジノ基である場合、Ｌ1 は、ジフェニルメチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メチル、４−メトキシ・フェニル、２−ヒドロキシエチル、メチル、４−クロロフェニル・メチルでないものとし、そしてＹが３−メチル・ピペラジノ基である場合、Ｌ1 は４−クロロフェニル・メチルでないものとし、そしてＹはピペラジノ−３，５−ジオンである場合、Ｌ1 は２−フェニル・エチルでないものとし、
さらにただし、Ａｒ1 が４−クロロフェニルであり、ＸがＯであり、Ｒ1 がＨであり、Ａｒ2 がチエニルであり、一方、ＹはＨであるＬ1 を有するピペリジノ基である場合、Ｌ2 は２−ヒドロキシ・エチルでないものとし；
さらにただし、Ｙがピペリジノ−又はピロリジノ窒素のβ−位でベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２ｂ］ピリジン又はベンゾ［５，６］シクロヘプト（３，４）エン［１，２ｂ］ピリジンにより置換されるピペリジノ−又はピロリジノ基であり、一方、Ａｒ2 はチエニルであり、Ｘが酸素であり、Ｒ1 が水素であり、そしてｎが１である場合、Ａｒ1 はフェニル基でないものとし、
さらにただし、Ｘが酸素であり、Ｒ1 が水素であり、そしてｎが１であり、一方、Ｙがピペラジンである場合、上記ピペラジンがパラ−窒素で、ベンズアミジン又はその保護形を含む基により置換されないものとし；
さらにただし、化合物２−｛［２−（ベンゾイルアミノメチル）−チオフェン］−５−スルホニル｝−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルシアノペント［ｆ］イソインドール−６−アミン、及びＮ−［［５−［［７−シアノ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−イル］スルホニル］−２−チエニル］メチル］ベンズアミド、並びにそのヒドロクロライドを除外するものとし；
最後にただし、Ｘが酸素であり、そしてＹが１又は２の窒素原子を含む４〜８員飽和環式アルキルである場合、Ｙはスルホンアミド窒素のα−位で、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ，Ｒ’）基により置換されないものとする。｝に記載のスルホンアミド誘導体、又はその幾何学異性体であって、エナンチオマー、ジアステレオマーとしての光学活性型の形態、又はラセミ体の形態にあるもの、あるいは、その医薬として許容される塩。
【請求項２】
以下の式（Ｉ）：
【化２】
2012121904.tif 000046
｛式中、
Ａｒ1 及びＡｒ2 は互いに独立して、置換又は非置換型アリール又はヘテロアリール基であり；
Ｘは、Ｏ又はＳ、好ましくはＯであり；
Ｒ1 は、水素若しくはＣ1 −Ｃ6 −アルキル基であるか、又はＲ1 はＡｒ1 と一緒に置換若しくは非置換型５−６−員飽和若しくは不飽和環を形成し；
ｎは０〜５の整数、好ましくは１〜３、そして最も好ましくは１であり；
式（Ｉ）中のＹは、少なくとも１の窒素原子を含む非置換又は置換型４−１２−員飽和環式又は二環式アルキルであり、それにより医薬品の上記環中の１の窒素原子が式（Ｉ）のスルホニル基と結合を形成することによりスルホンアミドを提供し；
ただし、Ｙがピペリジノ−又はピロリジノ窒素のβ−位で、ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２ｂ］ピリジン又はベンゾ［５，６］シクロヘプト（３，４）エン［１，２ｂ］ピリジンにより置換されるピペリジノ−又はピロリジノ基であり、一方、Ａｒ2 はチエニルであり、Ｘは酸素であり、Ｒ1 は水素であり、そしてｎが１である場合、Ａｒ1 はフェニル基でないものとし；
さらにただし、Ｘが酸素、Ｒ1 が水素、そしてｎが１であり、一方、Ｙがピペラジンである場合、上記ピペラジンがパラ−窒素で、ベンズアミジン又はその保護形を含む基により置換されないものとするものとし；
さらにただし、化合物２−｛［２−（ベンゾイルアミノメチル）−チオフェン］−５−スルホニル｝−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルシアノペント［ｆ］イソインドール−６−アミン、及びＮ−［［５−［［７−シアノ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−イル］スルホニル］−２−チエニル］メチル］ベンズアミド、並びにそのヒドロクロライドを除外するものとし；
最後にただし、Ｘが酸素であり、そしてＹが１又は２の窒素原子を含む４〜８員飽和環式アルキルである場合、Ｙはスルホンアミド窒素のα−位で、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ，Ｒ’）基により置換されないものとする。｝に記載のスルホンアミド誘導体、又はその幾何学異性体であって、エナンチオマー、ジアステレオマーとしての光学活性型の形態、又はラセミ体の形態にあるもの、あるいは医薬として許容される塩。
【請求項３】
Ｙが以下の一般式：
【化３】
2012121904.tif 000047
｛式中、
場合により１−３ヘテロ原子を含み、そして場合によりアリール又はヘテロアリールと融合される、Ｌ1 及びＬ2 がＨ、置換又は非置換型Ｃ1 −Ｃ6 −脂肪族アルキル、置換又は非置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルケニル、置換又は非置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルキニル、置換又は非置換型環式Ｃ4 −Ｃ8 −アルキルを含む又はから成る群から互いに独立して選ばれ；あるいはＬ1 及びＬ2 が、Ｈ、置換又は非置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、置換又は非置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルケニル、置換又は非置換型アリール、置換又は非置換型ヘテロアリール、置換又は非置換型アリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、置換又は非置換型ヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキルを含む又はから成る群から独立して選ばれる置換基であるＲ3 ，Ｒ3'をともなう置換又は非置換型アリール、置換又は非置換型ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3 ，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3 ，−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3'Ｒ3 ，−ＮＲ3'Ｒ3 ，−ＮＲ3'Ｃ（Ｏ）Ｒ3 ，−ＮＲ3'Ｃ（Ｏ）ＮＲ3'Ｒ3 ，−（ＳＯ）Ｒ3 ，−（ＳＯ2 ）Ｒ3 ，−ＮＳＯ2 Ｒ3 ，−ＳＯ2 ＮＲ3'Ｒ3 、を含む又はから成る群から独立して選ばれるか；
上記アリール又はヘテロアリール基は、場合により置換されるＣ1 −Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 −アルコキシ、Ｃ2 −Ｃ6 −アルケニル、Ｃ2 −Ｃ6 −アルキニル、アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1 −Ｃ6 −アルコキシカルボニル、アリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホニル、スルホキシ、Ｃ1 −Ｃ6 −チオアルコキシであり、
あるいはＬ1 及びＬ2 は、ともに４−８員置換又は非置換型飽和環式アルキル又はヘテロアルキル基の形をとり；そして
Ｒ6 は、水素、置換又は非置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、置換又は非置換Ｃ1 −Ｃ6 −アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、スルホニル、オキソ（＝Ｏ）を含む又はから成る群から選ばれ、そしてｎは、０〜４の整数、好ましくは１又は２である。｝のピペラジノ−又はピペリジノ基である、請求項１又は２に記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項４】
Ｙが以下の式：
【化４】
2012121904.tif 000048
｛式中、
Ｌ1 が、場合により１−３ヘテロ原子を含み、そして場合によりアリール又はヘテロアリールと融合される、Ｈ、置換若しくは非置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、置換若しくは非置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルケニル、置換若しくは非置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルキニル、置換若しくは非置換型環式Ｃ4 −Ｃ8 −アルキルを含む又はから成る群から選ばれ；あるいはＬ1 及びＬ2 が、置換若しくは非置換型アリール、置換若しくは非置換型ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3 ，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3 ，−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3'Ｒ3 ，−ＮＲ3'Ｒ3 ，−ＮＲ3'Ｃ（Ｏ）Ｒ3 ，−ＮＲ3'Ｃ（Ｏ）ＮＲ3'Ｒ3 ，−（ＳＯ）Ｒ3 ，−（ＳＯ2 ）Ｒ3 ，−ＮＳＯ2 Ｒ3 ，−ＳＯ2 ＮＲ3'Ｒ3 を含む又はから成る群から独立して選ばれ；
Ｒ3 及びＲ3'がＨ、置換若しくは非置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、置換若しくは非置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルケニル、置換若しくは非置換型アルール、置換若しくは非置換型ヘテロアリール、置換若しくは非置換型アリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、置換又は非置換型ヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキルを含む又はから成る群から独立して選ばれる置換基であり；
Ｒ6 が、水素、置換若しくは非置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、置換若しくは非置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、スルホニル、オキソ（＝Ｏ）、スルホキシ、アシルオキシ、チオアルコキシを含む又はから成る群から選ばれ、そしてｎ’が、０〜４の整数、好ましくは０である。｝のピロリジン、アゼパン又は１，４−ジアゼパン基である、請求項１又は２に記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項５】
Ａｒ1 及びＡｒ2 が、場合によりＣ1 −Ｃ6 −アルキル、好ましくはトリハロメチル、Ｃ1 −Ｃ6 −アルコキシ、Ｃ2 −Ｃ6 −アルケニル、Ｃ2 −Ｃ6 −アルキニル、アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1 −Ｃ6 −アルコキシカルボニル、アリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホニル、Ｃ1 −Ｃ6 −チオアルコキシにより置換される、フェニル、チエニル、フリール、ピリジルを含む又はから成る群から独立して選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項６】
Ａｒ1 が、非置換又は置換型フェニルである、請求項５に記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項７】
Ａｒ2 が、非置換又は置換型チエニル又はフラニル基である、請求項５に記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項８】
Ａｒ1 が、４−クロロフェニル、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシ、フェニル、ピリジル、３，４−ジヒドロキシフェニル、チオキソ−ジヒドロピリジン又はその互変異性体、ピラゾールから選ばれ、そしてＸがＯであり、Ｒ1 が水素であり、ｎが１であり、Ａｒ2 がチエニル又はフラニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項９】
Ｙが、先に定義した（Ｒ6 ）n 、Ｌ1 及びＬ2 を有する以下の式：
【化５】
2012121904.tif 000049
である、請求項８に記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項１０】
Ｒ6 がＨであり、Ｌ2 がＨであり、Ｌ1 が３のヘテロ原子を含む５員環式基、好ましくは、非置換若しくは置換型アリール又はヘテロアリールと融合されることが好まれるところのトリアゾール環であり；あるいはＬ1 が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3 又は−ＮＨＲ3 であり；ここでＲ3 は、Ｃ1 −Ｃ12−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキルを含む又はから成る群から選ばれる置換基であり；上記アリール又はヘテロアリール基は、場合によりハロゲン、水素、ニトロ、スルホニルである、請求項９に記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項１１】
以下：
４−クロロ−Ｎ−［５−（ピペラジン−１−スルホニル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛５−［４−（３−チオフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−スルホニル］−チオフェン−２−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛２−ニトロフェニル｝ピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛４−ニトロフェニル｝ピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−モルフォリン−４−イル−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−チエン−２−イルエチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛４−クロロ−２−ニトロフェニル｝ピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−ベンジルピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デシ−８−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［２−（メチルアニリノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−シアノピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛５−ニトロピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
５−｛４−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−７−（トリフルオロメチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル、
２−｛４−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−５−シアノ−６−メチルニコチン酸エチル、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［５−シアノ−４，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
２−｛４−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミド−６−カルボン酸、
７−｛４−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、
７−｛４−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシイン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル｝スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペラジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［（１Ｒ，４Ｒ）−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）アセトアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−クロロベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（フェニルアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−フェノキシピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［ベンジル（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（５−チエノ−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２，３，４，５，６−ペンタメチルベンゾイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（フェニルアセチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−アニリノピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−ペプチルピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−オクチルピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
２−（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド、
２−｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシル、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
１−｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチル、
１−｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸メチル、
２−｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチル、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（６−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（７−アザ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
１−｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシル、
１−｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボキシル、
Ｎ−［（５−｛［４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−プロピルアニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
３−（｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−メチル｝チエン−２−イル］スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−安息香酸メチル、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（メチルスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−ニトロアニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−メトキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
３−（｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛２−ニトロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−クロロアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛２−ニトロアニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（アミノカルボニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（１，３−ジチオラン−２−イル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−クロロアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−クロロアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−メトキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（メチルスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（２−アミノアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−ヒドロキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−ヒドロキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛３−ニトロピリジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−ベンジルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（モルフォリン−４−イルスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−シクロヘキシル−４−ヒドロキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（ブチルアミノ）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−エチルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（アミノスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（キノリン−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（キノリン−８−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−プロピルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エノイル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛４−ニトロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−ナフトイル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（１−ナフトイル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛２−ニトロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ピリジノ−３−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２，６−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−ヘプタノイルピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−ニトロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−ニトロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−ニトロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−ニトロベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−メトキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−ニトロベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（メチルスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（メチルスルファニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（アミノスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−ニトロベンズアミド、
３−｛［１−（｛５−［（｛３−ニトロベンゾイル｝アミノ）メチル］−チエン−２−イル｝スルホニル）−ピペリジン−４−イル］アミノ｝安息香酸メチル、
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（アミノカルボニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル｝チエン−２−イル］メチル｝−３−ニトロベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−ニトロアニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−メトキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛２−ニトロアニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（４−クロロアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（アミノカルボニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−クロロアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−ニトロベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−メトキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−ニトロベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（メチルスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（メチルスルファニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（アミノスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−ニトロベンズアミド、
３−｛［１−（｛５−［（｛４−ニトロベンゾイル｝アミノ）メチル］−チエン−２−イル｝スルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝安息香酸メチル、
３−｛［１−（｛５−［（｛４−ニトロベンゾイル｝アミノ）メチル］チエン−２−イル｝スルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−ニトロアニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−メトキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛２−ニトロアニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（４−クロロアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−ニトロベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（アミノカルボニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−ニトロベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（１，３−ジチオラン−２−イル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−ニトロベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−アニリノピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−ニトロベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−アニリノピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−ニトロベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−ニトロベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛３−ニトロピリジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−ベンジルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−プロピルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−ニトロベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛３−ニトロピリジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−ニトロベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−ニトロベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−ニトロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−ニトロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−ベンジルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−ニトロベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（２−アミノアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛２−ニトロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド、
５−｛［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−２−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チオフェン−３−カルボン酸エチル、
３−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−シクロヘキシル−４−ヒドロキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（ブチルアミノ）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−エチルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフサレン−１−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−プロピルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
２−ヒドロキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（１，３−ジチオラン−２−イル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−ニトロベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−メトキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（メチルスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（メチルスルファニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（アミノスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド、
３−（｛１−［（５−｛［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］−メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−安息香酸メチル、
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（アミノカルボニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−メトキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛３−ニトロアニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛２−ニトロアニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（アミノカルボニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（１，３−ジチオラン−２−イル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−クロロアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（４−クロロアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−アニリノピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（４−ヒドロキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（２−ヒドロキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（｛３−ニトロピリジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−プロピルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−ベンジルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−シクロヘキシル−４−ヒドロキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（ブチルアミノ）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−エチルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（ヘキシルオキシ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−ヘプタノイルピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−２−フリール）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−クロロアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−２−フリール）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−メトキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−２−フリール）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−２−フリール］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−２−フリール］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（メチルスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−２−フリール］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（メチルスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−２−フリール］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（アミノスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−２−フリール］メチル｝−４−クロロベンズアミド、
３−（｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−２−フリール）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）安息香酸メチル、
３−（｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−２−フリール）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−ニトロアニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］−２−フリール｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−メトキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−２−フリール）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−２−フリール］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛２−ニトロアニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］−２−フリール｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−クロロアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−２−フリール）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−２−フリール］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］−２−フリール｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（アミノカルボニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−２−フリール］メチル｝−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（１，３−ジチオラン−２−イル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−２−フリール］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］−２−フリール｝メチル）−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］−２−フリール｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−アニリノピペリジン−１−イル）スルホニル］−２−フリール｝メチル）−４−クロロベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］２−フリール｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピロリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、及び
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝アゼパン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド
の群から選ばれる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項１２】
以下の：
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（フェニルアセチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−アニリノピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−クロロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−プロピルアニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−クロロアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（アミノスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（１−ナフトイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−メトキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
３−｛［１−（｛５−［（｛４−ニトロベンゾイル｝アミノ）メチル］チエン−２−イル｝スルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝安息香酸メチル、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−２−ヒドロキシベンズアミド、及び
Ｎ−（｛５−［（４−｛２−ニトロアニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド
から成る群から選ばれる、請求項１１に記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項１３】
ＪＮＫ経路の調節用医薬組成物の調製のための以下の式（Ｉ）：
【化６】
2012121904.tif 000050
｛式中、
Ａｒ1 及びＡｒ2 が、互いに独立した置換又は非置換型アリール又はヘテロアリール基であり；
Ｘが、Ｏ又はＳ、好ましくはＯであり；
Ｒ1 が、水素若しくはＣ1 −Ｃ6 −アルキル基、又はＲ1 がＡｒ1 と一緒に置換若しくは非置換型５−６−員飽和若しくは不飽和環を形成し；
ｎが、０〜５の整数、好ましくは１〜３、そして最も好ましくは１であり；
式（Ｉ）中のＹが、少なくとも１の窒素原子を含む非置換又は置換型４−１２−員飽和環式又は二環式アルキルであり、それにより上記環中の窒素原子が式（Ｉ）のスルホニル基と結合を形成することによりスルホンアミドを提供する。｝に記載のスルホンアミド誘導体の使用。
【請求項１４】
ＪＮＫの異常な発現又は活性に関連する障害の治療又は予防のための請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
ＪＮＫ２、及び／又は３の異常な発現又は活性に関連する障害の治療又は予防のための、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
てんかん；アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病；網膜疾患、脊髄損傷、頭部外傷を含む神経障害の治療のための、特に請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のスルホンアミドの使用。
【請求項１７】
多発性硬化症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性関節リューマチ、喘息、敗血性ショック、移植臓器拒絶反応を含む自己免疫疾患の治療のための、特に請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のスルホンアミドの使用。
【請求項１８】
乳癌、結腸癌、膵臓癌を含む癌の治療のための、特に請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のスルホンアミドの使用。
【請求項１９】
脳卒中、動脈硬化、心筋梗塞症、心筋再灌流障害を含む心血管疾患の治療のための、特に請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のスルホンアミドの使用。
【請求項２０】
少なくとも１の、請求項２〜１２のいずれか１項に記載のスルホンアミド誘導体、及び医薬として許容しうる担体、希釈剤又はそれらの賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のスルホンアミド誘導体の調製方法であって、ここで以下のスルホニル・クロライドＶ：
【化７】
2012121904.tif 000051
を以下のアミンVII 又はVIII：
【化８】
2012121904.tif 000052
｛式中、（Ｒ6 ）n'、Ｌ1 、及びＬ2 が前記に定義のとおりである。｝
と反応させる上記方法。
【請求項２２】
スルホニル・クロライドが、
ａ）式（II）：
【化９】
2012121904.tif 000053
｛式中、Ａｒ2 及びＲ1 が前記に定義のとおりである。｝
のアミンを式（III)：
【化１０】
2012121904.tif 000054
｛式中のＡｒ1 が前記に定義のとおりである。｝
のアシル・クロライドとカップリングし、式（IV）：
【化１１】
2012121904.tif 000055
のアミドを生じ、
ｂ）式（IV）のアミドをスルホン化し、スルホニル・クロライドＶ：
【化１２】
2012121904.tif 000056
を生じることにより得られる、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、医薬として活性な化合物としての使用のためのスルホンアミド誘導体に関し、及び上記スルホンアミド誘導体を含む医薬製剤に関する。特に本発明は、ＪＮＫ（Ｊｕｎ−キナーゼ）の機能又は経路それぞれの十分な調節、顕著な阻害活性を示し、そしてそれにより自己免疫及び神経系の障害の治療、及び／又は予防に特に有用であるところのスルホンアミド誘導体に関する。本発明は、その上新規スルホンアミド誘導体、同様にそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
プログラムされた細胞死の過程を経るアポトーシスは、細胞の膜、及びオルガネラの複雑なねじれを示す。上述の過程の間、その細胞は、本質的な自殺プログラムを活性化し、そして自らを計画的に破壊する。以下の一連の事象が観察されうる：
・細胞表面に泡状突起が出始め、そしてプロー食細胞シグナルを発現する。アポトーシス細胞全体は、周辺組織に対する被害を最少限に抑えるために、次に貪食により素早く、そして手際よく処理されるところの膜結合性小胞に断片化する。
【０００３】
・前記細胞は次にその近隣から分離する。
【０００４】
細胞核は、遺伝子的自殺をおかし、クロマチンが凝集し、そして特にＤＮＡ断片に分断されるといった形態的変化の特徴的パターンをも経験する。
【０００５】
神経細胞死は神経系の正常な成長の確保に重要な役割を演じている。成長している神経の死は、それらが刺激する標的のサイズに依存し：より少数のシナプス・パートナーをもつ細胞は多数のシナプスを形成した細胞よりもおそらく死にやすいようだ。成長している神経系においてシナプス後細胞に対するシナプス前細胞の相対数のバランスが、過程に反映しうる。神経細胞死がアポトーシスであると仮定されたが、発生途中のげっ歯類の脳内の神経が、形態学的、及びＤＮＡ断片化により分類されるアポトーシスを経ることが明確に示されたのは、ごく最近であった。発生の間の細胞死が明らかに病理学上の過程ではないので、細胞が実際に存在しなくなることが意味をなす。神経死は、外傷性神経損傷の後又は神経変性疾患の間にアポトーシス又はネクローシスのいずれかを介して起こる。多数の成分が、神経細胞のプログラムされた細胞死の推進する役割をもつキー・プレイヤーとして明らかになっている。神経細胞のアポトーシスを導く前記成分の中には、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫｓ）のサブ・ファミリーであるＳＡＰＫ／ＪＮＫの仲間が存在する。
【０００６】
ＭＡＰＫｓ（分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ）は、スレオニン、及びチロシン残基の二重リン酸化により活性化されるところのセリン／スレオニン・キナーゼである。哺乳動物細胞において、ＭＡＰＫｓに対する細胞外刺激により生み出される情報を伝達するところの少なくとも３の別々の、しかし類似の経路がある。上述の経路はＥＲＫｓ（細胞外シグナルに調節されたキナーゼ）、ＪＮＫｓ（ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ）、及びｐ３８／ＣＳＢＰキナーゼの活性化をもたらすキナーゼ・カスケードから成る。ＪＮＫ及びｐ３８経路がストレス型分子外シグナルの中継に含まれる一方で、ＥＲＫ経路は、主に細胞核への分裂促進／分化シグナルの伝達を招く。ＳＡＰＫカスケードは、分裂促進活性化タンパク質キナーゼ・ファミリーのサブ・ファミリーに相当し、ＵＶ照射の結果として起こるＤＮＡ損傷、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、セラミド、細胞ストレス、及び活性酸素種を含むさまざまな外因的刺激により活性化され、かつ、明確な基質特異性を有する。ＭＫＫ４／ＪＮＫを介するＭＫＫ３／ｐ３８のシグナル伝達は、誘導性転写因子ｃ−Ｊｕｎ及びＡＴＦ２のリン酸化をもたらし、これらの転写因子は、次にホモダイマーか又はヘテロダイマーとして、下流エフェクターの転写開始に働く。
【０００７】
ｃ−Ｊｕｎは、ホモダイマー及び（例えばｃ−Ｆｏｓと）ヘテロダイマーを形成し、炎症反応に含まれる多くの遺伝子（例えばマトリックス・メタロプロテイナーゼ）の活性化に必要とされるところのトランス活性化複合体ＡＰを生じる。ＪＮＫは、いくつかの異なる刺激、例えばＵＶ光、及びＴＮＦ−αがタンパク質のＮ末端の中のセリン残基に特異的なｃ−Ｊｕｎのリン酸化を刺激したことがわかった際に発見された。
【０００８】
Ｘｉｅ  Ｘらの最近の刊行物（Strcture 1998, 6 (8); 983-991)において、ストレスにより活性化されるシグナル伝達経路の活性化は、ラットＰＣ−１２、及び上頸神経節（ＳＣＧ）交感神経細胞におけるＮＧＦの禁断により引き起こされる神経のアポトーシスを必要とすることが示唆された。ＭＡＰキナーゼ・キナーゼ３（ＭＫＫ３）、及びＭＡＰキナーゼ・キナーゼ４（ＭＫＫ４）又はｃ−Ｊｕｎ（ＭＫＫ４カスケードの一部）と呼ばれる、特定のキナーゼの阻害は、アポトーシスの妨害に十分である（Kumagae Y et al, in Brain Res Mol Brain Res, 1999, 67 (1), 10-17 and Yang DD et al in Nature, 1997, 389 (6653); 865-870 も参照のこと）。ＳＣＧ神経における数時間のＮＧＦ欠乏のうちに、ｃ−Ｊｕｎは高度にリン酸化され、そしてタンパク質レベルが増加する。同様にラットＰ−１２細胞におけるＮＧＦ，ＪＮＫ、及びｐ３８の欠乏は、持続した活性化を受ける、一方でＥＲＫｓは阻害される。これと一致して、ＪＮＫ３  Ｋ０マウスは、海馬における興奮毒性誘導アポトーシスに抵抗性であり、そしてより重要なことにそれらは、正常動物と比較して、興奮毒性に対する反応としてのてんかん様発作の顕著な抑制を示す（Nature 1997, 389, 865-870)。さらに最近、ＪＮＫシグナル伝達経路が細胞増殖に影響を与え、そしてＴ細胞の活性化及び増殖により伝達される、自己免疫における重要な役割を演じうることが報告された（Immunity, 1998, 9, 575-585; Current Biology, 1999, 3, 116-125)。
【０００９】
未処置（未分化）ＣＤ４+ ヘルパーＴ（Ｔｈ）細胞は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体を介して抗原提示細胞（ＡＰＣ）上のＭＨＣ−ペプチド複合体を特異的に認識する。ＴＣＴ介在シグナルに加えて、同時刺激性シグナルがＡＰＣ上のＢ７タンパク質を有するＴ細胞で発現されるＣＤ２８の連結により、少なくとも部分的に提供される。これら２のシグナルの取り合わせは、Ｔ細胞のクローン発現を誘導する。増殖の４−５日後、未分化のＣＤ４+ Ｔ細胞は、免疫系の機能を提供する強化されたエフェクターＴｈ細胞に分化する。分化過程の間、遺伝子発現の再プログラミングが起こる。
【００１０】
エフェクターＴｈ細胞の２のサブセットは、それらの異なるサイトカイン分泌パターン、及びそれらの免疫調節効果に基づいて定義される：Ｔｈ１細胞は、ＩＦＮγ、及びＬＴ（ＴＮＦ−β）を生じ、細胞性免疫反応に必要とされ；Ｔｈ２細胞は、ＩＬ−４，ＩＬ−５，ＩＬ−６，ＩＬ−１０、及びＩＬ−１３を分泌し、Ｂ細胞の活性化及び分化をもたらす。これらの細胞は免疫反応において中心的な役割を演じる。抗原刺激により、ＪＮＫ  ＭＡＰキナーゼ経路は、Ｔｈ１を誘導するが、しかしＴｈ２は誘導しない。さらに、エフェクターＴｈ１にであってＴｈ２細胞にではない未分化のＣＤ４+ Ｔ細胞の分化は、ＪＮＫ１及びＪＮＫ２欠損マウスにおいて減少する。それゆえ、近年ＪＮＫ１キナーゼ経路が、ＪＮＫ１及びＪＮＫ２を通してＴｈ１及びＴｈ２の免疫反応の均衡に重要な役割を演じていることが理解された。
【００１１】
ＪＮＫキナーゼ経路阻害を目的とし、ＷＯ／９８４９１８８は、生物学的産物であり、そして障害に関連したアポトーシスの無力化に関してアッセイされてもいるところのヒト・ポリペプチド、つまりＪＮＫ−相互作用タンパク質１（JNK-interacting protein 1 (JIP-1))の使用を説明する。上述のヒト・ポリペプチドが、ＪＮＫキナーゼ経路の阻害効果を有することは確認されたが、全体的なさまざまな欠点が、それらの使用から連想される：
・活性な生物−ペプチド又は生物−タンパク質は、かなり広範囲な、そして高価な生合
成の手段によってのみ得られ、その結果として、得られた産物をしばしば非常に高価に
させ、
・前記ペプチドは、乏しい膜貫通力を示すことが知られるので、血液脳膜を横断できな
いであろうし、
・ペプチド阻害剤又はペプチド・アンタゴニストの使用の重大な欠点は、腸での分解が  もたらす低い経口における生物学的利用能の問題である。それ故にそれらは非経口的に  投与されなくてはならず、そして最後に
・ペプチド阻害剤又はペプチド・アンタゴニストは、しばしばホストの体により除去す  べき物質の侵入であると見なされ、それ故に自己免疫反応を誘発する。
【００１２】
したがって、ペプチド又はタンパク質の使用により生じる本質的な全ての前記欠点を回避し、けれども、さまざまな疾患、特に神経又は自己免疫系関連障害の治療に有用であるところの比較的小さな分子を提供することを本発明の目的とする。本発明の注目すべき目的は、好ましくはＪＮＫの機能により介在されるところの疾患に好都合な治療方法に利用できるように、ＪＮＫ（Ｊｕｎキナーゼ）経路を調節、好ましくは下方制御又は阻害できるところの比較的小分子な化学化合物を提供することである。さらに、本発明の目的は、前述の小分子化学化合物の調製方法を提供することである。本発明のよりさらなる目的は、疾患、好ましくはＪＮＫの機能により介在される疾患の治療用医薬製剤の新たな分野を提供することである。
【００１３】
最終的な本発明の目的は、自己免疫、及び／又は神経系の障害による疾患の治療、及び／又は予防のための方法を提供することである。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の詳細な説明
前記の目的は、独立請求項により満たされる。好ましい態様は、本明細書に記載の従属項の中で説明される。
【００１５】
以下の項は、本発明による化合物を作り上げるさまざまな化学的成分及び用語の定義を提供し、そしてその定義は別の特に述べられる定義がない限り、明細書、及び請求項を通して一貫して利用し、より広範な定義を提供することが意図される。
【００１６】
「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル」は、１〜６の炭素原子を有する一価のアルキルに関する。この用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル等の基により例示される。
【００１７】
「アリール」は、単環（例えばフェニル）又は複縮合環（例えばナフチル）を有する６〜１４の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を指す。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル、フェナントレニル等を含む。
【００１８】
「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・アリール」は、ベンジル、フェネチル等を含む、アリール置換基を有するＣ1 −Ｃ6 −アルキル基を指す。
【００１９】
「ヘテロアリール」は、単環複素環式芳香族基又は二環若しくは三環融合複素環式芳香族基を指す。複素環式芳香族基の詳細な例は、場合により置換型ピリジル、ピロールイル、フリール、チエニル、イミダゾールイル、オキサゾールイル、イソオキサゾールイル、チアゾールイル、イソチアゾールイル、ピラゾールイル、１，２，３−トリアゾールイル、１，２，４−トリアゾールイル、１，２，３−オキサジアゾールイル、１，２，４−オキサジアゾールイル、１，２，５−オキサジアゾールイル、１，３，４−オキサジアゾールイル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリール、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリール、イソベンゾフリール、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾールイル、イソベンゾチエニル、インドールイル、イソインドールイル、３Ｈ−インドールイル、ベンズイミダゾールイル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾールイル、ベンゾキサゾールイル、キノリジニル、キナゾリニル、フサラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノールイル、イソキノールイル、テトラゾールイル、５，６，７，８−テトラヒドロキノールイル、５，６，７，８−テトラ−ヒドロイソキノールイル、プリニル、プテリジニル、カルバゾールイル、キサントエニル又はベンゾキノールイルを含む。
【００２０】
「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・ヘテロアリール」は、２−フリールメチル、２−チエニルメチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル等を含む、ヘテロアリール置換基を有するＣ1 −Ｃ6 −アルキル基を指す。
【００２１】
「アルケニル」は、アルケニル基、好ましくは２〜６の炭素原子、及び少なくとも１又は２箇所のアルケニル不飽和を有するアルケニル基を指す。好ましいアルケニル基は、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2 ）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ2 ）等を含む。
【００２２】
「アルキニル」は、アルキニル基、好ましくは２〜６の炭素原子、及び少なくとも１−２箇所のアルキニル不飽和を有するアルキニル基を指し、好ましいアルキニル基は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2 Ｃ≡ＣＨ）等を含む。
【００２３】
「アシル」は、そのＲが「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・アリール」又は「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・ヘテロアリール」を含む−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指す。
【００２４】
「アルコキシ」は、そのＲが「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・アリール」又は「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・ヘテロアリール」を含む−Ｏ−Ｒ基を指す。好ましいアルコキシ基は、例としてメトキシ、エトキシ、フェノキシ等を含む。
【００２５】
「アルコキシカルボニル」は、そのＲが「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・アリール」又は「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・ヘテロアリール」を含む−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指す。
【００２６】
「アミノカルボニル」は、そのそれぞれのＲ，Ｒ’が水素、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・アリール」又は「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・ヘテロアリール」を独立して含む−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指す。
【００２７】
「アシルアミノ」は、そのそれぞれのＲ，Ｒ’が水素、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・アリール」又は「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・ヘテロアリール」を独立して含む−ＮＲ（ＣＯ）Ｒ’基を指す。
【００２８】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を指す。
【００２９】
「スルホニル」は、そのＲがＨ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル」、ハロゲンにより置換される「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル」、例えば−ＳＯ2 −ＣＦ3 基、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・アリール」又は「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・ヘテロアリール」から選ばれる「−ＳＯ2 −Ｒ」基を指す。
【００３０】
「スルホキシ」は、そのＲがＨ、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル」、ハロゲンにより置換される「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル」、例えば−ＳＯ−ＣＦ3 基、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・アリール」又は「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・ヘテロアリール」から選ばれる「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」基を指す。
【００３１】
「チオアルコキシ」は、そのＲが「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・アリール」又は「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・ヘテロアリール」を含む−Ｓ−Ｒ基を指す。好ましいチオアルコキシ基は、チオメトキシ、チオエトキシ等を含む。
【００３２】
「置換型又は非置換型」：個々の置換基の定義により別に強制されない限り、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」などの基のように先に説明した基は、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル」、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・アリール」、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・ヘテロアリール」、「Ｃ2 −Ｃ6 −アルケニル」、「Ｃ2 −Ｃ6 −アルキニル」、第１級、第２級又は第３級アミノ基又は第４級アンモニア基、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチル等から成る群から選ばれる１〜５の置換基により場合により置換されうる。あるいは前記置換は、特にビシナルな機能的置換基が隣接する置換基の閉環を経験しそうして形成、例えばラクタム、ラクトン、環式無水物であるかまた、例えば保護基を得るための努力において閉環により形成されるアセタール、チオアセタール、アミナールを形成するような状況をも含むことができる。
【００３３】
「医薬として許容しうる塩」又は「複合体」は、所望の生理活性を保持する式（Ｉ）の以下に定義される化合物の塩又は複合体を指す。前述の塩の例は、酸の付加に制限されることなく、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）により形成される塩、及び有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレン・スルホン酸、ナフタレン・ジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸により形成される塩を含む。前述の化合物は、当業者によって知られる、式−ＮＲ，Ｒ’，Ｒ”+ Ｚ- の第４級アンモニウム塩を特に含むところの医薬として許容しうる第４級塩として投与されることもできる。前記式−ＮＲ，Ｒ’，Ｒ”+ Ｚ- のＲ，Ｒ’，Ｒ”は、独立して水素、アルキル又はベンジルであり、そしてＺは、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホネート、メチル・スルホネート、スルホネート、ホスフェート又はカルボキシレート（例えばベンゾエート、サクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、フマレート、シトレート、タルトレート、アスコルベート、シンナネート、マンデロエート、及びジフェニルアセテート）を含む対イオンである。
【００３４】
「医薬として活性な誘導体」は、患者への投与目的の、本明細書中に開示される活性を直接又は間接的に提供しうるあらゆる化合物を指す。
【００３５】
「エナンチオマー過剰」（ｅｅ）は、本質的なエナンチオマーの合成又はそれにより少なくとも約５２％ｅｅの水準で１のエナンチオマーの残留をもたらすところの対称選択ステップを含む合成により得られるところの産物を指す。エナンチオマー合成の不足において、一方でＪｕｎＫ２及び／又は３阻害剤として本発明の説明する活性をも有するところのラセミ体産物が一般に得られる。
【００３６】
非常に驚いたことに、以下の式（Ｉ）によるスルホンアミド誘導体が、ＪＮＫ’ｓ、特にＪＮＫ２及び／又は３の活性を効果的に調節、特に下方制御する阻害による好適な医薬活性物質であることがここで発見された。
【００３７】
好適な医薬品である本発明による以下の式（Ｉ）：
【００３８】
【化１】
2012121904.tif 000002
【００３９】
の化合物は、式中のＡｒ1 及びＡｒ2 は、互いに独立して、置換又は非置換型アリール又はヘテロアリール基であり；
Ｘは、Ｏ又はＳ、好ましくはＯであり；
Ｒ1 は、水素若しくはＣ1 −Ｃ6 −アルキル基、好ましくは水素であるか、又はＲ1 は、Ａｒ1 と一緒に置換若しくは非置換型５−６−員飽和若しくは不飽和環を形成し；
ｎは、０−５の整数、好ましくは１−３、そして最も好ましくは１である。
【００４０】
式（Ｉ）中のＹは、少なくとも１の窒素原子を含む非置換又は置換型４−１２−員飽和環式又は二環式アルキルであり、それにより上記環中の窒素原子が式（Ｉ）のスルホニル基と結合を形成することによりスルホンアミドを提供する。
【００４１】
本発明の好ましい態様において、Ｙは、以下の式：
【００４２】
【化２】
2012121904.tif 000003
【００４３】
に記載のピペリジン又はピペラジン基である。
【００４４】
前述のピペリジン又はピペラジン基において、Ｌ1 及びＬ2 が場合により１−３ヘテロ原子を含み、そして場合によりアリール又はヘテロアリールと融合されるＨ、置換又は非置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、置換又は非置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルケニル、置換又は非置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルキニル、置換又は非置換型環式Ｃ4 −Ｃ8 −アルキルを含む又はから成る群から互いに独立して選ばれ；あるいはＬ1 及びＬ2 が、置換又は非置換型アリール、置換又は非置換型ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3 ，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3 ，−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3'Ｒ3 ，−ＮＲ3'Ｒ3 ，−ＮＲ3'Ｃ（Ｏ）Ｒ3 ，−ＮＲ3'Ｃ（Ｏ）ＮＲ3'Ｒ3 ，−（ＳＯ）Ｒ3 ，−（ＳＯ2 ）Ｒ3 ，−ＮＳＯ2 Ｒ3 ，−ＳＯ2 ＮＲ3'Ｒ3 を含む又はから成る群から独立して選ばれる。
【００４５】
それについて、Ｒ3 及びＲ3'がＨ、置換若しくは非置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、置換若しくは非置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルケニル、置換若しくは非置換型アリール、置換若しくは非置換型ヘテロアリール、置換若しくは非置換型アリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、置換又は非置換型ヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキルを含む又はから成る群から独立して選ばれる置換基である。
【００４６】
Ｒ6 が、水素、置換若しくは非置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、置換若しくは非置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、スルホニル、オキソ（＝Ｏ）、スルホキシ、アシルオキシ、チオアルコキシを含む又はから成る群から選ばれ、そしてｎ’が、０〜４の整数、好ましくは０である。
【００４７】
本発明のさらに好ましい態様により、Ｙは以下の式：
【００４８】
【化３】
2012121904.tif 000004
【００４９】
に記載のピロリジン、アゼパン又は１，４−ジアゼパン基である。
【００５０】
前述の基において、Ｌ1 が、場合により１−３ヘテロ原子を含み、そして場合によりアリール又はヘテロアリールと融合される、Ｈ、置換若しくは非置換型Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、置換若しくは非置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルケニル、置換若しくは非置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルキニル、置換若しくは非置換型環式Ｃ4 −Ｃ8 −アルキルを含む又はから成る群から選ばれ；あるいはＬ1 及びＬ2 が、置換若しくは非置換型アリール、置換若しくは非置換型ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3 ，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3 ，−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3'Ｒ3 ，−ＮＲ3'Ｒ3 ，−ＮＲ3'Ｃ（Ｏ）Ｒ3 ，−ＮＲ3'Ｃ（Ｏ）ＮＲ3'Ｒ3 ，−（ＳＯ）Ｒ3 ，−（ＳＯ2 ）Ｒ3 ，−ＮＳＯ2 Ｒ3 ，−ＳＯ2 ＮＲ3'Ｒ3 ；を含む又はからなる群から独立して選ばれる。
【００５１】
それについて、Ｒ3 及びＲ3'がＨ、置換若しくは非置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、置換若しくは非置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルケニル、置換若しくは非置換型アルール、置換若しくは非置換型ヘテロアリール、置換若しくは非置換型アリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、置換又は非置換型ヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキルを含む又はから成る群から独立して選ばれる置換基である。
【００５２】
Ｒ6 が、水素、置換若しくは非置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、置換若しくは非置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、スルホニル、オキソ（＝Ｏ）、スルホキシ、アシルオキシ、チオアルコキシを含む又はから成る群から選ばれ、そしてｎ’が、０〜４の整数、好ましくは０である。
【００５３】
最も好ましいアゼパン又は１，４−ジアゼパン基は、そのＬ1 が−ＮＲ3'Ｒ3 であり、ここでＲ3 が水素、そしてＲ3'が場合によりシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基により置換されるところのＣ1 −Ｃ12、好ましくはＣ4 −Ｃ6 −アルキルを有する。
【００５４】
全ての前述のアリール又はヘテロアリール基は、少なくとも１のトリハロメチルのような置換又は非置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、置換又は非置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルコキシ、アシルオキシ、置換又は非置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルケニル、置換又は非置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルキニル、アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1 −Ｃ6 −アルコキシカルボニル、アリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホニル、スルホキシ、Ｃ1 −Ｃ6 −チオアルコキシから選ばれる基により場合により置換されうる。
【００５５】
またＬ1 及びＬ2 は、一緒にトリアゾリン、テトラゾリン、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキサゾール又はイソオキサゾールのような４−８−員飽和環式アルキル又はヘテロアルキルを形成しうる。好ましい態様において、Ｌ1 及びＬ2 は一緒に２−３の窒素原子を含む５−６−員飽和環式アルキルを形成する。
【００５６】
本発明は、式（Ｉ）による化合物及び幾何学異性体の光学活性型であるエナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらのラセミ体をも含み、そして医薬として許容しうる塩、及び式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体の医薬として活性な誘導体をも含みうる。
【００５７】
式（Ｉ）中の好ましいＡｒ1 及びＡｒ2 は、場合によりトリハロメチルのような置換又は非置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、置換又は非置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルコキシ、置換又は非置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルケニル、置換又は非置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルキニル、アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1 −Ｃ6 −アルコキシカルボニル、アリール、カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、スルホニル、スルホキシ、アシルオキシ、Ｃ1 −Ｃ6 −チオアルコキシにより置換されるフェニル、チエニル、フラニル、ピリジルを含む又はから成る群から独立して選ばれるものである。最も好ましいＡｒ1 は、飽和フェニル、例えば４−クロロフェニル、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシ・フェニル、ピリジル、３，４−ジヒドロキシフェニル、チオキソ−ジヒドロピリジン又はその互変異性体ピラゾールであり、一方最も好ましいＡｒ2 は、不飽和又は飽和チエニル又はフラニル基である。
【００５８】
Ａｒ1 が４−クロロフェニル、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシ・フェニル、ピリジル、３，４−ジヒドロキシフェニル、チオキソ−ジヒドロピリジン又はその互変異異性体、ピラゾール基である場合、好ましくはＸがＯ，Ｒ1 が水素、ｎが１、そしてＡｒ2 がチエニル又はフラニルである。
【００５９】
本発明の特に好ましい態様は、スルホンアミドに関し、ここでＹは以下：
【００６０】
【化４】
2012121904.tif 000005
【００６１】
｛式中、Ｒ6 ，ｎ，Ｌ1 、及びＬ2 は先に定義されたとおりである。｝の置換又は非置換型ピペリジン残基である。
【００６２】
式（Ｉ）によるスルホンアミド誘導体のより好ましい態様において、Ａｒ1 は４−クロロフェニルであり、ＸはＯであり、Ｒ1 は水素であり、ｎは１であり、Ａｒ2 はチエニルであり、Ｙは以下の式：
【００６３】
【化５】
2012121904.tif 000006
【００６４】
｛式中、Ｌ2 はＨ、そしてＬ1 は３のヘテロ原子を含む５−員環式基、好ましくは、置換又は非置換型アリール基により融合されることが望ましいトリアゾール環、例えばベンゾトリアゾールであるか又はＬ2 は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3 若しくは−ＮＨＲ3 である。｝である。
【００６５】
それについて、Ｒ3 は、置換又は非置換型アリール、置換又は非置換型ヘテロアリール、置換又は非置換型アリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、置換又は非置換型ヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキルを含む又はから成る群から選ばれる置換基である。
【００６６】
前述のアリール又はヘテロアリールは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホニルにより置換されることができる、例えばトリフルオロメチルスルホニル基である。
【００６７】
式（Ｉ）の具体的な例は、以下のものを含む：
４−クロロ−Ｎ−［５−（ピペラジン−１−スルホニル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛５−［４−（３−チオフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−スルホニル］−チオフェン−２−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛２−ニトロフェニル｝ピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛４−ニトロフェニル｝ピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−モルフォリン−４−イル−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−チエン−２−イルエチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛４−クロロ−２−ニトロフェニル｝ピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−ベンジルピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デシ−８−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［２−（メチルアニリノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−シアノピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛５−ニトロピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
５−｛４−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−７−（トリフルオロメチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル、
２−｛４−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−５−シアノ−６−メチルニコチン酸エチル、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［５−シアノ−４，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
２−｛４−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミド−６−カルボン酸、
７−｛４−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、
７−｛４−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシイン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル｝スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペラジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［（１Ｒ，４Ｒ）−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズアミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）アセトアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−クロロベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（フェニルアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−フェノキシピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［ベンジル（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（５−チエノ−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２，３，４，５，６−ペンタメチルベンゾイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（フェニルアセチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−アニリノピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−ペプチルピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−オクチルピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
２−（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド、
２−｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシル、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
１−｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチル、
１−｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸メチル、
２−｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチル、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（６−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（７−アザ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
１−｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシル、
１−｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボキシル、
Ｎ−［（５−｛［４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−プロピルアニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
３−（｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−メチル｝チエン−２−イル］スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−安息香酸メチル、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（メチルスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−ニトロアニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−メトキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
３−（｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛２−ニトロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−クロロアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛２−ニトロアニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（アミノカルボニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（１，３−ジチオラン−２−イル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−クロロアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−クロロアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−メトキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（メチルスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（２−アミノアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−ヒドロキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−ヒドロキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛３−ニトロピリジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−ベンジルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（モルフォリン−４−イルスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−シクロヘキシル−４−ヒドロキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（ブチルアミノ）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−エチルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（アミノスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（キノリン−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（キノリン−８−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−プロピルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エノイル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛４−ニトロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−ナフトイル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（１−ナフトイル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛２−ニトロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ピリジノ−３−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２，６−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−ヘプタノイルピペラジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−ニトロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−ニトロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−ニトロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−ニトロベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−メトキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−ニトロベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（メチルスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（メチルスルファニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（アミノスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−ニトロベンズアミド、
３−｛［１−（｛５−［（｛３−ニトロベンゾイル｝アミノ）メチル］−チエン−２−イル｝スルホニル）−ピペリジン−４−イル］アミノ｝安息香酸メチル、
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（アミノカルボニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル｝チエン−２−イル］メチル｝−３−ニトロベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−ニトロアニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−メトキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛２−ニトロアニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（４−クロロアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（アミノカルボニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−クロロアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−ニトロベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−メトキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−ニトロベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（メチルスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（メチルスルファニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（アミノスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−ニトロベンズアミド、
３−｛［１−（｛５−［（｛４−ニトロベンゾイル｝アミノ）メチル］−チエン−２−イル｝スルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝安息香酸メチル、
３−｛［１−（｛５−［（｛４−ニトロベンゾイル｝アミノ）メチル］チエン−２−イル｝スルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−ニトロアニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−メトキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛２−ニトロアニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（４−クロロアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−ニトロベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（アミノカルボニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−ニトロベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（１，３−ジチオラン−２−イル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−ニトロベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−アニリノピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−ニトロベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−アニリノピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−ニトロベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−ニトロベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛３−ニトロピリジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−ベンジルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−プロピルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−ニトロベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（｛３−ニトロピリジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−ニトロベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−ニトロベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−ニトロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−ニトロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−ベンジルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−ニトロベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（２−アミノアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛２−ニトロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド、
５−｛［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−２−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チオフェン−３−カルボン酸エチル、
３−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−シクロヘキシル−４−ヒドロキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（ブチルアミノ）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−エチルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフサレン−１−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−プロピルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
２−ヒドロキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（１，３−ジチオラン−２−イル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−ニトロベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−メトキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（メチルスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（メチルスルファニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（アミノスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド、
３−（｛１−［（５−｛［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］−メチル｝チエン−２−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−安息香酸メチル、
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（アミノカルボニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−メトキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛３−ニトロアニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛２−ニトロアニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（アミノカルボニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（１，３−ジチオラン−２−イル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−クロロアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（４−クロロアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−アニリノピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（４−ヒドロキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
３−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（２−ヒドロキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（｛３−ニトロピリジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−プロピルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−ベンジルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−シクロヘキシル−４−ヒドロキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（ブチルアミノ）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（３−エチルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［（５−｛［４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（ヘキシルオキシ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−ヘプタノイルピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−２−フリール）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−クロロアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−２−フリール）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−メトキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−２−フリール）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−２−フリール］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−２−フリール］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（メチルスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−２−フリール］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（メチルスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−２−フリール］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（アミノスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−２−フリール］メチル｝−４−クロロベンズアミド、
３−（｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−２−フリール）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）安息香酸メチル、
３−（｛１−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−２−フリール）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−ニトロアニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］−２−フリール｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２−メトキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−２−フリール）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−２−フリール］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛２−ニトロアニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］−２−フリール｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−クロロアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−２−フリール）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−２−フリール］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］−２−フリール｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（アミノカルボニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−２−フリール］メチル｝−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［４−（１，３−ジチオラン−２−イル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）−２−フリール］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］−２−フリール｝メチル）−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］−２−フリール｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−アニリノピペリジン−１−イル）スルホニル］−２−フリール｝メチル）−４−クロロベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］２−フリール｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピロリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、及び
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝アゼパン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド。
【００６８】
それらについて、最も好ましい化合物は、以下の：
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（フェニルアセチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−（｛５−［（４−アニリノピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−４−クロロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−プロピルアニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（４−クロロアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−（アミノスルホニル）アニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（１−ナフトイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−メトキシアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
３−｛［１−（｛５−［（｛４−ニトロベンゾイル｝アミノ）メチル］チエン−２−イル｝スルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝安息香酸メチル、
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−２−ヒドロキシベンズアミド、及び
Ｎ−（｛５−［（４−｛２−ニトロアニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド。
から成る群から選ばれる化合物である。
【００６９】
本発明のさらなる側面は、ＪＮＫの機能又はシグナル伝達経路に関連した障害、特に神経障害、及び／又は免疫系の障害に対する調節のため−特に下方制御のため、例えば阻害に至るまで−の医薬組成物の調製向けの式（Ｉ）によるスルホンアミド誘導体の使用、同様に上記医薬組成物自体にある。好ましいＪＮＫ経路は、ＪＮＫ１、及び／又は２、並びに／もしくはＪＮＫ３である。
【００７０】
先に指摘のとおり、式（Ｉ）の化合物は、医薬品として使用されることに好適である。先の一般式（Ｉ）に属するあるいくつかの化合物は、本出願の提出に先立って開示され、それにより９のそれらについて、いかなる医用又は生理活性も今までのところ記載されなかった。したがって、先に説明した一般式（Ｉ）に含まれる新規化合物及びいくつかの既知化合物の両者が、哺乳動物、特にヒトの自己免疫系及び神経系の障害の治療への使用に本当に好適であることを本明細書において報告する。より特に、単独又は医薬組成物の形態での式（Ｉ）による化合物は、ＪＮＫ経路の調節、より特にＪＮＫ、特にＪＮＫ２及び３の異常な発現又は活性に関連した障害の治療又は予防に有用である。前述の調節は一般に好ましくは、ＪＮＫ経路、特にＪＮＫ２及び／又は３の阻害を含む。このようなＪＮＫの異常な発現又は活性は、多くの刺激（例えばストレス、敗血性ショック、酸化ストレス、サイトカイン）により誘発され、そして以下に列挙する障害及び疾患状態にしばしば含まれる制しきれないアポトーシス又は自己免疫疾患を導きえた。したがって、式（Ｉ）による化合物は、ＪＮＫ機能又はシグナル伝達経路の調節による障害の治療のために使用されることができた。前述のＪＮＫ機能又はシグナル伝達経路の調節は、その活性化を含みうるが、それだけでなく好ましくはＪＮＫ経路、特にＪＮＫ１及び／又は２並びに／あるいはＪＮＫ３の阻害に至る下方制御をも含む。式（Ｉ）による化合物は、単独又はさらなる医薬品、例えばさらなるＪＮＫモジュレーターとの取り合わせて利用されうる。
【００７１】
特に、式（Ｉ）による化合物は免疫及び／又は神経関連疾患又はＪＮＫ２又はＪＮＫ３の阻害が重要な役割を演じるところの病理学的な症状、例えばてんかん；アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病を含む神経変性による疾患；網膜疾患；脊髄損傷；頭部外傷、多発性硬化症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性関節リューマチを含む自己免疫疾患；喘息；敗血性ショック；移植臓器拒絶反応；乳癌、結腸癌、膵臓癌を含む癌、及び脳卒中、脳虚血、動脈硬化、心筋梗塞症、心筋再灌流障害を含む心血管疾患、の治療又は予防に有用である。
【００７２】
非常に驚いたことに、本発明で発見された式（Ｉ）による化合物がＪＮＫ２及び３の阻害剤として非常に高い活性を示すことが分かった。好ましい態様により、本発明による化合物は、２のさらなるアポトーシス調節酵素、すなわちＪＮＫ２及び３と同じファミリーに付随的に属するｐ３８及び／又はＥＲＫ２の観点において本質的に不活性である。したがって、本発明による化合物は、ＪＮＫ経路を選択的に調節する、そして特にＪＮＫ経路に関連した障害を治療する可能性を提供し、一方でそれらが確かに選択的阻害剤として見られうるようにｐ３８及びＥＲＫ２のような他の標的に関して本質的に効果をもたない。これは重要な意味をもち、これら関連酵素は、一般的に異なる障害に含まれるので、別の障害の治療のために、対応する選択的医薬品を利用することが望まれる。実際、本明細書での公表より先には、意外なことに今回発見した式（Ｉ）による医薬として活性なスルホンアミド誘導体は、ＪＮＫキナーゼ経路の阻害剤としての小分子化学化合物の使用の点では知られていなかった。
【００７３】
本発明のよりさらなる側面は、事実上新規の式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体、すなわち従来技術により開示されていなかった式（Ｉ）によるそれらのスルホンアミド誘導体にある。それについて、合計９の化合物が、会社のカタログの中で、しかしいかなる医用適応もなく触れられている範囲内で、ＣＥＲＥＰ社（ｗｗｗ．ｃｅｒｅ．ｆｒ）により開示された。一般的に、ＣＥＲＥＰ社の式（Ｉ）による化合物は、そのＡｒ1 が４−クロロフェニル、及びＸがＯ、及びＲ1 がＨ、Ａｒ2 がチエニル基であり、一方でＹが以下の方法により置換されるピペラジノ−、３−メチル・ピペラジノ−、ピペラジノ−３，５−ジオン−、又はピペリジオン基であり：
・Ｙがピペラジノ基であるとき、Ｌ1 はジフェニルメチル、ベンゾ［１，３］ジオキソ
ール−５−イル−メチル、４−メトキシ・フェニル、２−ヒドロキシエチル、メチル基
、４−クロロフェニル・メチルであり、
・Ｙが３−メチル・ピペラジノのとき、Ｌ1 は、４−クロロフェニル・メチルであり、
・Ｙがピペラジノ−３，５−ジオン基のとき、Ｌ1 は２−フェニル・エチルであり、そ
して
・Ｙがピペリジノ基のとき、Ｌ1 はＨ、及びＬ2 は２−ヒドロキシ・エチルである。
【００７４】
医療適用とともに従来技術により開示された式（Ｉ）による化合物は、以下のそれらであり、ここで：
・Ｙが１のＲ6 ＝ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２ｂ］ピリジン、又はベンゾ［
５，６］シクロヘプト（３，４）エン［１，２ｂ］ピリジンにより前記スルホンアミド
窒素のβ−位で置換されるピペリジノ−又はピロリジノ基であり、それによりＡｒ1 が
フェニル、Ａｒ2 がチエニル、Ｘが酸素、Ｒ1 が水素；Ｌ1 及びＬ2 がＨ、そしてｎが
１となる、増殖性疾患の治療のためのもの（ＷＯ９６／３００１７）。
【００７５】
・Ｘが酸素、Ｒ1 が水素、そしてｎが１であり、一方でＹがピペラジノ基であり、それ
によりＬ1 が−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2 （ベンズアミジン）基又はそれらの保護型により
回避できない置換がなされるフェニルを含む置換基であり、ＸＡ因子阻害剤として使用
されるもの（ＷＯ９９／１６７５１）。
【００７６】
・２のさらなる化合物は、ＷＯ９７／４５４０３（すなわち２−｛［２−（ベンゾイル
アミノメチル）−チオフェン］−５−スルホニル｝−１，２，３，５，６，７−ヘキサ
ヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルシアノペント［ｆ］イソインドール−６−アミン、選択的
ドーパミンＤ３リガンドとして）並びにＷＯ９７／３０９９２（すなわちＮ−［［５−
［［７−シアノ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル−メチル）−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−イル
］スルホニル］−２−チエニル］メチル］ベンズアミド及びその塩酸塩、ファルネシル
・タンパク質トランスフェラーゼの阻害のために使用）中にむしろ付随的に開示される
。
【００７７】
・最後に、そのＸが酸素、Ｙが１又は２の窒素原子を含む４−８員飽和環式アルキルで
あり、上記Ｙがアミド基（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ，Ｒ’）によりスルホニルアミド窒素のα−
位で回避できない置換がなされる式（Ｉ）の化合物がＷＯ９８／５３８１４中に開示さ
れており、この化合物は、細胞接着の阻害に有用であると言及されている。
【００７８】
したがって、完全に新規スルホンアミド誘導体は、以下に説明する一般式（Ｉ）：
【００７９】
【化６】
2012121904.tif 000007
【００８０】
のそれであり、それにより先に識別した既知化合物は除外される。
【００８１】
よりさらなる本発明の目的は、先に説明されたところの式（Ｉ）による新規スルホンアミド誘導体の調製方法である。本願発明のスルホンアミド誘導体は、以下の慣例の方法及び手順を用いて容易に入手可能な開始物質から調製されうる。
典型的又は好ましい実験条件（すなわち反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒等）が与えられるとき、特に提示されない限り他の実験条件が、使用されることもできることは理解されるであろう。至適反応条件は、使用される個々の反応物又は溶媒により変化しうるが、しかしその条件は、当業者により慣例の最適化手順によって決定さるうる。合成の好ましい方法において、本発明のスルホンアミド誘導体は、式（II）：
【００８２】
【化７】
2012121904.tif 000008
【００８３】
｛式中、Ａｒ2 及びＲ1 は先に定義されたとおりである。｝
のアミンを、式（III)：
【００８４】
【化８】
2012121904.tif 000009
【００８５】
｛式中、Ａｒ1 は先に定義されたとおりである。｝
のアシル・クロライドと第１のカップリングをし、式（IV）：
【００８６】
【化９】
2012121904.tif 000010
【００８７】
のアミドが提供されることにより調製されうる。
【００８８】
式（II）のアミンは、既知化合物又は慣例の手順により既知化合物から調製できる化合物のいずれかである。開始物質として好ましいアミンは、チエン−２−イル−メチルアミン、フラン−２−イル−メチルアミン、ピリジル−２−イルメチルアミン等を含む。式（III)のアシル・クロライドも市販又は前記化合物である。好ましいアシル・クロライドは、４−クロロベンゾイル・クロライド、４−フルオロベンゾイル・クロライド、４−トリフルオロメチルベンゾイル・クロライド等を含む。知らない場合、慣例条件下で対応のカルボン酸と無機酸ハロゲン化物、例えばチオニル・クロライド、ホスホラス・トリクロライド又はオキザリル・クロライドを反応させることにより調製されうる。
【００８９】
一般的に、この反応は、約１〜５モル当量の無機酸ハロゲン化物又はオキザリル・クロライドを用いて、ピュア・フォーム中又は不活性溶媒、例えば四塩化炭素中のいずれかで、約０℃〜約８０℃の範囲をとる温度で、約１〜約４８時間行われる。触媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをこの反応に使用することもできる。
【００９０】
アシル・ハロゲン化物がカップリング反応に利用される場合、それは、反応中に産生された酸を捕捉する好適な塩基の存在下、アミンIIと典型的に反応する。好適な塩基は例としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン等を含む。あるいは過剰のアミンIIが反応中に産生された酸を捕捉するために使用されうる。あるいは、式（III)のカルボン酸がカップリング反応に利用されうる。式（III)のカルボン酸は、一般に市販品であるか又は慣例の手順により調製されうる。式（III)のカルボン酸（すなわちアシル・クロライド）のカップリング反応は、例えばカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、及び他の促進剤、例えばＮ，Ｎ−カルボニル−ジイミダゾール又はＰｙＢＯＰを含む好適なカップリング剤のいずれかを用いて実施される。この反応は、カルボン酸とアミンのカップリングを促進することが知られているところの周知の添加剤、例えばＮ−ヒドロキシサクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の使用をともない又はそれなしに実施されうる。酸ハロゲン化物III 又はそのカルボン酸のいずれかを用いたカップリング反応は、好ましくは約０℃〜約６℃の範囲をとる温度で約１〜約２４時間実施される。典型的には、前記反応は、前記カルボン酸又はその酸ハロゲン化物に基づくアミンの約１〜約５モル当量を用いる、不活性な非プロトン性極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の中で実施される。前記反応が完了すると、前記カルボキサミドIVが、沈殿反応、クロマトグラフィー、ろ過、蒸留等を含む慣例の方法により回収される。式（Ｉ）のスルホニル・ピペリジン又はピペラジンの調製に必須の式（Ｖ）：
【００９１】
【化１０】
2012121904.tif 000011
【００９２】
のスルホニル・クロライドは、慣例のスルホン化方法を用いて調製される。この反応における使用に好ましいスルホン化剤はクロロスルホン酸である。典型的には、このスルホン化反応は、式（IV）のカルボキサミドを約５〜約１０モル当量のスルホン化剤により不活性溶媒、例えばジクロロメタン中にて約−７０℃〜約５０℃の温度で処理することにより実施される。好ましくは、クロロスルホン酸の添加が、−７０℃で行われ、そして中間体スルホン酸の形成をもたらす。２０℃への温度の上昇は、式（Ｖ）のスルホニル・クロライドの形成を許す。特に式（Ｖ）のスルホニル・クロライドの前合成を導く先に示した方法が適用できない場合、さらに好ましい調製方法により本願発明のスルホニル・ピペリジン及びピペラジンが、以下の：
・式（II）の化合物のアミン官能基の保護；
・芳香族基のクロロスルホニル化；
・スルホンアミド官能基の形成；
・保護基の脱保護；
・上記で産生した遊離アミンのアシル化；
のステップにより調製される。
【００９３】
式（II）のアミンは、アミン基の好適な保護基により保護されて式（VI）：
【００９４】
【化１１】
2012121904.tif 000012
【００９５】
の中間体を提供し、ここでＰは保護基を意味する。アミン官能基の多数の保護基Ｐ、同様にそれらの導入及び除去は、T.W. Greene and G.M. Wnts, Protecting group in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1998、及びそこに引用された文献に詳細に記載されている。好ましくは、酸及び塩基に安定であり、そして遷移金属複合体、例えばパラジウム複合体、例えばアリルカルバメート基（Ａｌｌｏｃ）又はＮ，Ｎ’−ビスアリル基の使用によりさらに除去されうるところの保護基である。他の好ましい保護基は、実験条件の全ての範囲で安定なマレイミド基である。前述の基の導入は、対応の無水ビスアリルカルボネート又はアリル臭素又は無水マレイン酸を、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン等の存在下、非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の中において約０℃〜約８０℃の温度で反応させることにより実施されうる。式（VI）の化合物は、次に式（VII)：
【００９６】
【化１２】
2012121904.tif 000013
【００９７】
のスルホニル・クロライドの獲得を許す慣例のとても緩やかなスルホン化手順を用いてスルホン化される。典型的には、保護アミンVIは、塩基、例えばｎ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムにより不活性雰囲気下、極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンのいずれかの中において１５分間〜４時間の時間の間、−７０℃〜０℃の温度で処理される。そうして形成されたアニオンは次にＳＯ2 Ｃｌ2 又は最も好ましくは前記反応混合物中にその気体をバブリングすることによりＳＯ2 によって５分間〜１時間の間、−７０℃〜２０℃の温度で処理される。得られたスルホネートは、次に０℃〜７０℃の温度でＮ−クロロサクシンイミドと接触することにより式（VII)のスルホニル・クロライドに「その場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）」で変換される。
【００９８】
式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体は、次に対応の環式アミン、例えば一般式（VII)若しくは（IX）：
【００９９】
【化１３】
2012121904.tif 000014
【０１００】
のピペラジン若しくはピペリジン誘導体又は次の式：
【０１０１】
【化１４】
2012121904.tif 000015
【０１０２】
｛式中、Ｒ6 ，ｎ，Ｌ1 、及びＬ2 は先の定義のとおりである。｝
のピロリジン、アゼパン若しくは１，４−ジアゼパンと反応させることにより対応の前述スルホニル・クロライドＶ又はVII から調製される。
【０１０３】
先に説明した環式アミン、特に式（VIII）又は（IX）は、市販の化合物か又は既知の手順により調製されうる化合物のいずれかである。
【０１０４】
典型的には、式（VIII）のピペラジンは、当業者に知られる変換法を使用することで調製されうる。Ｌ1 及び／又はＬ2 ＝アリールについて、好適な調製法は、Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8487-8488 及びその中に引用されている文献に記載されている。Ｌ1 及び／又はＬ2 ＝アリールＣ1 −Ｃ6 アルキルについて、より好ましい方法は、式（Ｘ）：
【０１０５】
【化１５】
2012121904.tif 000016
【０１０６】
の化合物と対応のピペラジン又はモノ−Ｎ−保護ピペラジンの反応であり、ここでＸはＣｌ，Ｂｒ，ＯＴｓ，ＯＭｓである。前記反応は、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、カリウム、カーボネート等の存在下、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、エタノール、アセトニトリル中において約０℃〜約１００℃の温度で一般的に実施される。
【０１０７】
Ｌ1 及び／又はＬ2 ＝−Ｃ（Ｓ）−のとき、より好ましい方法は、Bull. Soc. Chim. Belgium, 1978, 87,229に記載のとおりアミド基をチオアミド基に変換することを許すところＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬を用いるXI型：
【０１０８】
【化１６】
2012121904.tif 000017
【０１０９】
の化合物の変換である。式（Ｉ）のスルホンアミドは、その反応間に発生した酸を捕捉する好適な塩基の存在下、スルホニル・クロライドＶを式（VIII）のアミンと接触させることにより容易に調製されうる。好適な塩基は、例としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン等を含む。好ましくは、前記反応は、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、エタノール、アセトニトリル中、約０℃〜約１００℃の温度で実施される。
【０１１０】
あるいは、式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体は、一般式（IX）のピペリジンとの反応により対応のスルホニル・クロライドＶ又はVII から容易に調製される。式（IX）のピペリジンは、市販の化合物か又は既知の手順により調製されうる化合物のいずれかである。典型的には、XI型のピペリジンは、当業者に知られる、及び例としてJ. Pharm. Sci. 1972, 61, 1316; J. Heterocyclic. Chem., 1986, 23, 73; Tetrahedron Lett., 1996, 1297, 37, US 5106983, WO/9113872及びWO/9606609中に記載の慣例の方法を用いて調製されうる。
【０１１１】
式（IX）のピペリジンを得る好ましい方法は、下記のとおりである：Ｌ1 ＝Ｈ及びＬ2 ＝（ＣＨ2 ）n −アリール、ここでｎ＝０，１，２のとき；有機金属種、例えばＡｒ3 （ＣＨ2 ）n Ｌｉ又はＡｒ3 （ＣＨ2 ）n ＭｇＢｒのモノ−保護４−ピペリジンへの添加、そしてその後にIX型の化合物の形成を許すところのそうして形成された二重結合の還元が引き続く。Ｌ2 ＝−ＮＲ−（ＣＨ2 ）n −アリール、ここでｎ＝０，１，２のとき、好ましい方法は、アリール−（ＣＨ2 ）n −ＮＲ−Ｈ型のアミンによる４−ピペリジンの還元的アミノ化である。
【０１１２】
ｎ＝０の場合におけるより好ましい方法は、Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374 に記載のとおりXII 型：
【０１１３】
【化１７】
2012121904.tif 000018
【０１１４】
の活性化アニリンとモノ−Ｎ−保護４−ピペリドールの間の「ミツノブ型（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  ｔｙｐｅ）」カップリングである。
【０１１５】
スルファミノ基の脱保護は、次に炭酸カリウムの存在下、チオフェノールを用いて行われる。
【０１１６】
Ｌ2 ＝−ＮＲ3'Ｃ（Ｏ）Ｒ3 ，−ＮＲ3'Ｃ（Ｏ）ＮＲ3'Ｒ3 ，−ＮＲ3'ＳＯ2 −Ｒ3 のとき、式（IX）の化合物の好ましい合成方法は、当業者に周知の古典的条件下、市販のＮ−ＢＯＣ−４−アミノピペリジンのアシル・クロライド、イソシアネート、及びスルホニル・クロライドのそれぞれとの反応である。
【０１１７】
Ｌ2 ＝−ＣＯ−アリールのとき、式（IX）の化合物は、適切に選ばれた芳香族又はヘテロ芳香族環をXII 型：
【０１１８】
【化１８】
2012121904.tif 000019
【０１１９】
の中間体とルイス酸、例えばアルミニウム・トリクロライド又はチタニウム・テトラクロライドの存在下、極性非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン中において接触させることにより容易に調製される。中間体XIIIは、ピペリジン−４−イル・カルボン酸の第１アセチル化、そしてチオニル・クロライドを用いた処理によるアシル・クロライドの形成により容易に得られうる。
【０１２０】
式（Ｉ）のスルホンアミドは、その反応の間に発生した酸を捕捉する好適な塩基の存在下、スルホニル・クロライドＶを式（IX）のアミンと接触させることで容易に調製される。好適な塩基は、例としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン等を含む。好ましくは、前記反応は、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、エタノール、アセトニトリル中において約０℃〜約１００℃の温度で実施される。
【０１２１】
式（XIV)のスルホンアミドは、その反応の間に発生した酸を捕捉する好適な塩の存在下、スルホニル・クロライドVII を式（VIII）又は（IX）のアミンと接触させることで容易に調製されうる。好適な塩基は、例としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン等を含む。好ましくは、前記反応は、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、エタノール、アセトニトリル中において約０℃〜約１００℃の温度で実施される。VII 型のスルホニル・クロライドの使用は、一般式（XIV)：
【０１２２】
【化１９】
2012121904.tif 000020
【０１２３】
｛式中、Ｒ1 ，Ａｒ2 ，Ｙ及びｎは先に定義のとおりである。｝
のアミンを与えるために当業者に周知の方法を用いて脱保護すべきアミンをもたらす。
【０１２４】
XIV 型の誘導体は、次に一般式（Ｉ）の化合物をもたらす前記好ましい条件においてアミンと酸性塩化物又はカルボン酸との縮合による記載されたアミドの調製方法に従ってアシル化される。Ｙがピペラジン誘導体を表すところの一般式（Ｉ）の化合物の特有の場合において、選びうる調製方法は、本願発明の一部と考えられるべきでもあり、その調製方法は、Ｌ1 の性質（前記Ｌ1 ，Ｌ2 の定義を参照のこと）に依存し選ばれるであろうところの求電子Ｌ1 による式（XV）：
【０１２５】
【化２０】
2012121904.tif 000021
【０１２６】
のピペラジン誘導体の縮合を含む。これらの形の縮合を行うための手順及び方法は、周知であり、そしてＮ−置換型ピペラジン誘導体のさまざまな合成について詳細に記載されている。
【０１２７】
先に説明した一般的な合成方法が式（Ｉ）の化合物の獲得のために適当でない場合、当業者により知られる調製方法が使用されるものとする。例えば、Ａｒ2 がフェニルの場合、市販の４−シアノフェニル・スルホニル・クロライドから開始し、そして当業者により知られる変換法を利用して式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体を獲得すべきである。本発明の最終的な側面は、ＪＮＫ機能又はシグナル伝達経路の調節のための式（Ｉ）による化合物の使用、ＪＮＫ経路の調節向け医薬組成物の調製のための上述の化合物の使用、同様に式（Ｉ）による活性な化合物を含む製剤に関する。前述のＪＮＫ経路の調節は、さまざまな障害の好適な治療方法であると思われる。医薬品として利用される場合、本発明のスルホンアミド誘導体は、医薬組成物の形で典型的には投与される。したがって式（Ｉ）の化合物及び医薬として許容しうる担体、希釈剤又はそれらのための賦形剤を含む医薬組成物も本発明の範囲の中にある。当業者は、医薬組成物の調製に好適なさまざまな担体、希釈剤又は賦形剤化合物全般に通じている。また、本発明は、医薬品として使用するための化合物を提供する。特に、本発明は、哺乳類、特にヒトの免疫系、同様に神経系の障害の治療用のＪＮＫ阻害剤、特にＪＮＫ２及びＪＮＫ３阻害剤として使用するための式（Ｉ）の化合物を単独又は他の医薬品との取り合わせ物で提供する。
【０１２８】
慣例的に利用されるアジュバント、担体、希釈剤又は賦形剤とともに本発明の化合物は、医薬組成物、及びその投与単位の形態をとり、そして上述の形態として固体、例えば錠剤又は充填カプセルで又は液体、例えば溶液、懸濁液、乳液、エリキシル剤若しくはそれによって満たされたカプセルで全て経口使用に、あるいは（皮下使用を含む）無菌の注射可能な溶液の形で非経口使用に利用されうる。前述の医薬組成物及びそれらの投与単位形態は、さらなる活性成分若しくは活性素をともない又はそれなしに慣例の割合で成分を含み、そして上述の投与単位形態は意図される日用量の範囲と同等のいずれかの好適な有効量の活性成分を含む。
【０１２９】
医薬品として利用される場合、本願発明のスルホンアミド誘導体は、医薬組成物の形態で典型的には投与される。前述の組成物は、医薬技術で周知の手段により調製されることができ、そして少なくとも１の活性化合物を含む。一般的に本願発明の化合物は医薬としての有効量を投与される。実際に投与される化合物の量は、治療される症状、選ばれた投与経路、投与される実際の化合物、患者それぞれの年齢、体重、及び感応、患者の症状の重さ等を含む関連状況を考慮に入れて、医師により典型的に決定されるであろう。
【０１３０】
本願発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈中、筋中、鼻腔内を含むさまざまな経路により投与されうる。意図した送達経路により、前記化合物は、注射可能な組成物か又は経口的な組成物のいずれかとして好ましくは処方される。経口投与用組成物は、溶液又は懸濁液原体あるいは粉末の原末の形態をとりうる。しかしながら、より一般的には、前記組成物は、正確な投与を容易にする投与単位形態で提供される。用語「投与単位形態」は、治療を受けるヒト及び他の動物のための単位投与に好適な物理的に分かれている単位であり、かつ、好適な医薬賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるように計算され、前もって定められた活性物質の量を含むそれぞれの単位に関する。典型的な投与単位形態は、液体組成物の前もって計量され、充填されたアンプル又はシリンジあるいは固体組成物の場合、ピル、錠剤、カプセル等を含む。前述の組成物において、スルホンアミド化合物は、通常さまざまな媒質又は担体であって、そして所望の投与形態の形成のために有用な援助をする残部をともなう微量成分（約０．１〜約５０重量％又は好ましくは約１〜約４０重量％）である。
【０１３１】
経口投与に適した液体形態は、緩衝剤、懸濁剤（suspending and dispensing agents）、着色剤、香料等をともなう好適な水性又は非水性媒質を含みうる。固体形態は、例えば以下成分のいずれか又は類似の性質の化合物：結合剤、例えば微細結晶セルロース、トラガカントゴム又はゼラチン；賦形剤、例えばでんぷん又はラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）又はコーン・スターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、例えばコロイド性二酸化ケイ素；甘味料、例えばショ糖又はサッカライド；あるいは香料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香料を含みうる。
【０１３２】
注射可能な組成物は、典型的には注射可能な無菌の生理的食塩水若しくはリン酸緩衝塩類溶液又は本技術分野で知られる他の注射可能な担体に典型的には基づく。前記のとおり、前述の組成物中の式（Ｉ）のスルホンアミド化合物は、典型的には、注射可能な担体等である残部をともなう、しばしば０．０５〜１０重量％の範囲をとる微量成分である。
【０１３３】
前記経口投与向け成分又は注射可能な組成物は、単なる典型である。さらなる物質、同様に加工技術等が、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, 1985, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania の第８巻（本明細書中に援用）の中に説明されている。本願発明の化合物は、徐放性形態で又は徐放性薬物送達システムから投与されることもできる。典型的な徐放性物質についての記載は、Remington's Pharmaceutical Sciences 中に含まれている物質の中に見ることもできる。
【０１３４】
下記において、本発明は、いくつかの実施例により例示されるが、この実施例は、本発明の範囲を制限しない。
【実施例】
【０１３５】
実施例
プロトコール＃１
実施例１：４−クロロ−Ｎ−［５−（ピペラジン−１−スルホニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンズアミド１の調製
４−クロロ−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド１ａ
５０mL無水ＣＨ2 Ｃｌ2 中、４−クロロベンゾイル・クロライド（０．１１４mol)の溶液を０℃で３０分間で撹拌したＣＨ2 Ｃｌ2 （２００mL）中、２−アミノメチル−チオフェン（０．１３７mol)と iＰｒ2 ＮＥｔ（０．２５mol)の溶液に加えた。白色の固体を形成し、そして反応液を１時間で室温まで暖めた。その混合物を２００mLのＣＨ2 Ｃｌ2 で希釈し、ＨＣｌａｑ．（０．１Ｎ）により２度洗浄し、そしてＭｇＳＯ4 により水分を除いた。溶媒を蒸発させることで白色固体として表題のベンズアミド２８ｇ（９８％）をもたらした：融点  １５３−５４℃， 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．９（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．７７，１．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝３．３９，５．２７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３６】
５−（｛［１−（４−クロロ−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−メチル）−チオフェン−２−スルホニル・クロライド１ｂ
ＣＨ2 Ｃｌ2 （８０mL）中、クロロスルホン酸（２０．１mL、１９８mmol）を−８０℃でＣＨ2 Ｃｌ2 （５００mL）中、１ａ（１０ｇ、４０mmol）の溶液に滴下により加えた。その混合物を５時間で室温に達しさせた。その反応混合物を水中に注ぎ、そして手早くＣＨ2 Ｃｌ2 により抽出した。前記有機層をＭｇＳＯ4 により水分除去し、そして溶媒を蒸発して乾かし８．８ｇ（６３％）の所望のスルホニル・クロライド１ｂを与えた；融点  １３３−３５℃， 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝３．７７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３７】
４−クロロ−Ｎ−［５−（ピペラジン−１−スルホニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンズアミド１
０．５mL  ＤＭＦ、及び２mL  ＣＨ2 Ｃｌ2 中、１ｂ（１ｇ、２．９mmol）の溶液を０℃でＣＨ2 Ｃｌ2 （１１mL）中、ピペラジン（９８５mg、１１．４mmol）にゆっくり加えた。その反応液を２時間撹拌し、その間に室温に到達させた。
その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3 により洗浄し、そしてＭｇＳＯ4 により水分除去した。溶媒を蒸発後１．７６ｇ（６２％）の１ｃを単離した。 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｔ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．８４（ｍ，８Ｈ）。
【０１３８】
実施例２：４−クロロ−Ｎ−｛５−［４−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−スルホニル］−チオフェン−２−イルメチル｝−ベンズアミド２の調製
撹拌したＣＨ2 Ｃｌ2 （２５０mL）中、４−（（３−トリフルオロメタンスルホニル）−フェニルアミノ））−ピペリジン（５８０mg、１．８８mmol）、及びｉＰｒ2 ＮＥｔ（１．４６μｌ、８．６mmol）の溶液にＤＭＦ／ＣＨ2 Ｃｌ2 （１：３、１５mL）中、１ｂ（６００mg、１．７１mmol）を加えた。３時間後その反応混合物をＨＣｌ（０．１Ｎ）及び飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、そしてＭｇＳＯ4 により水分除去した。溶媒を蒸発し、そして残渣を溶出液としてシクロヘキサン／エチル酢酸１：１を用いてシリカゲルを通してろ過した。２を白色固体として単離した（８４０mg、７９％）。融点：１９８−１９９℃． 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，ｂ，Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，ｂ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２．２６Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１３．５６Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．４８（ｍ，２Ｈ）．Ｍ／Ｚ  ＡＰＣＩ：６２２．２（Ｍ＋１），６２０．１（Ｍ−１）．Ｃ24Ｈ23ＣｌＦ3 Ｎ3 Ｏ5 Ｓ3 Ｃａｌｃ．：Ｃ：４６．３４％．Ｈ：３．７３％．Ｎ：６．７５％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ：４６．０５％，Ｈ：３．８４％，Ｎ：６．６９％。
【０１３９】
あるいは、２を、パラレル溶液相法（parallel solution phase approach）により合成しうる。４mL容Ａｌｌｔｅｃｈ（商標）管の中で１当量のアミンを１．２mL  ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＤＭＦ中、ポリマー結合ＮＭＭ（４当量）と振り混ぜる。１５分後ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＤＭＦ中、１ｂ（１．２当量）の原液１mLを加え、そして反応スラリーを振り混ぜる。３時間後アミノメチル・メリフィールド樹脂（０．４当量）を加え、反応液を一晩振り混ぜる。溶液をろ過して除き、樹脂をＣＨ2 Ｃｌ2 により３度洗浄し、そして溶媒を、Ｓａｖａｎｔ  Ｓｐｅｅｄ  Ｖａｃ（商標）Ｐｌｕｓ吸引遠心機により中温で１時間蒸発させた。
【０１４０】
以下の化合物を、前記実施例に従ってパラレル法により調製した。以下の表は、言及された実施例のＨＰＬＣのデータ、及びマススペクトルのデータを提供する1,2 。
【０１４１】
1 ＨＰＬＣ条件：Ｃ８  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ａ−ＭｅＣＮ，０．０９％  ＴＦＡ，０→１００％（１０分）、ＨＰＬＣ条件：Ｃ１８  ｂ−ＭｅＣＮ，０．０９％  ＴＦＡ，０→１００％（２０分）、ｃ−ＭｅＣＮ，０．０９％  ＴＦＡ，０→１００％（３０分）。
【０１４２】
2 マススペクトル  ＡＰＣＩ
【０１４３】
【表１】
2012121904.tif 000022
【０１４４】
【表２】
2012121904.tif 000023
【０１４５】
【表３】
2012121904.tif 000024
【０１４６】
【表４】
2012121904.tif 000025
【０１４７】
【表５】
2012121904.tif 000026
【０１４８】
実施例９１：Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド９１の調製
４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジニウムトリフルオロ酢酸、９１ａ
１５mL  ＴＨＦ中、Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−ピペリジン（２０１mg、１mmol）、ベンゾトリアゾール（２３８mg、２mmol）、及びトリフェニルホスフィン（５２３mg、２mmol）の溶液に１０mL  ＴＨＦ中、ジエチルアゾジカルボキシレート（３２６μｌ、２mmol）の溶液を加えた。その黄色溶液を一晩撹拌し、溶媒を蒸発して乾かし、そしてその未精製残渣をシリカ・ゲル（ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン７：３）上で溶出した。１−、及び２−位置異性体を含むその画分を単離した。
【０１４９】
画分１は２−ベンゾトリアゾール−ピペリジン異性体を含む（２５０mg、８２％）。 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．８４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝６．８Ｈｚ．），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ）．Ｍ／Ｚ  ＡＰＣＩ：３０３．２（Ｍ＋１），２４７（Ｍ− tｂｕｔｙｌ＋１），２０３（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）。
【０１５０】
画分２は、１−ベンゾトリアゾール−ピペリジン異性体を含む（５０mg、１６％）。 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ．，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ．），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．２５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．２５（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ）．Ｍ／Ｚ  ＡＰＣＩ：３０３．２（Ｍ＋１），２４７（Ｍ− tｂｕｔｙｌ＋１），２０３（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）。
【０１５１】
９１ａ（２５０mg、０．８２mmol）を５mL  ＣＨ2 Ｃｌ2 中に溶解した。１mL  ＴＦＡを滴下で加え、そしてその溶液を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて乾かし、そして油を含んだ残渣をジエチルエーテルにより沈殿し、２４０mg（９５％）のＸＸ１を与えた： 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（ｂ，ｍ，１Ｈ），８．７２（ｂ，ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ．，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ．）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ．），５．２５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．２５（ｍ，４Ｈ），Ｍ／Ｚ  ＡＰＣＩ：２０３．２（Ｍ＋１）。
【０１５２】
Ｎ−［（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−４−クロロベンズアミド９１
９１を２の合成プロトコールに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィーの後主要な画分をＣＨ2 Ｃｌ2 ／シクロヘキサンから再結晶化した。単離収量：３．１ｇ（７１％）。融点：１７４−１７５℃、 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝３．７７Ｈｚ，１Ｈ），），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．１７（ｍ，４Ｈ）．Ｍ／Ｚ  ＡＰＣＩ：５１６．２（Ｍ＋１），５１４．１（Ｍ−１）．Ｃ23Ｈ22ＣｌＮ5 Ｏ3 Ｓ2 Ｃａｌｃ．：Ｃ：５３．５３％．Ｈ：４．３０％．Ｎ：１３．５７％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ：５２．７４％，Ｈ：４．２９％，Ｎ：１３．２６％。
【０１５３】
あるいは、３は２に適用したプロトコールを用いてパラレル溶液相法により合成されうる。
【０１５４】
以下の化合物を前記実施例に従ってパラレル法により調製した。以下の表は、言及された実施例のＨＰＬＣのデータ、及びマススペクトルのデータを提供する。
【０１５５】
【表６】
2012121904.tif 000027
【０１５６】
実施例１１０：４−クロロ−Ｎ−｛[５−（｛４−[３−プロピルアニリノ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル]メチル｝ベンズアミド１１０の調製
４−（３−プロピルアニリノ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩１１０ｂ
Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オン（２．５ｇ、１２．５mmol）、及び３−ピロピルアニリン塩酸（２．１５ｇ、１２．５mmol）、並びに２．１mL  ＤＩＥＡを１５mL  ＤＣＥ中で１時間撹拌した。この溶液に酢酸（７５０μｌ、１２．５mmol）、及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３．７２ｇ、１７．６mmol）を加え、そしてその溶液をアルゴン雰囲気下、一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルにより希釈し、そして１２mLのＮａＯＨ（２Ｎ）を加えた（pH９−１０）。その有機相を食塩水により２度洗浄し、そしてＭｇＳＯ4 により水分除去した。その未精製物を溶出液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ７：１を用いたシリカゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。３．７ｇ（９４％）の純粋な１１０ａを無色固体として単離した。 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９３（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），６．３１−６．３９（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ．），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄＪ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：３１９．２（Ｍ＋１）。
【０１５７】
１１０ａ（１．５ｇ、４．７１mmol）を２０mL  ＣＨ2 Ｃｌ2 中に溶解した。
５mLのＴＦＡを滴下で加え、そしてその溶液を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて乾かし、そしてその油を含んだ残渣をジエチルエーテルにより沈殿し１．４５ｇ（９２％）の１１０ｂを与えた。 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），６．４４−６．５０（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ．），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｄＪ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．４７（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：２１９．２（Ｍ＋１）。
【０１５８】
４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−プロピルアニリノ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−ベンズアミド１１０
１１０を２の合成プロトコールに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィーの後その主な画分をＣＨ2 Ｃｌ2 ／シクロヘキサンから再結晶化した。単離収量：４３０ｍｇ（５６％）。融点：１６９−１７０℃． 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．４２（ｍ，３Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）．１．５６−１．３７（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．Ｍ／Ｚ  ＡＰＣＩ：５３２．２（Ｍ＋１），５３０．１（Ｍ−１）．Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ3 Ｏ3 Ｓ2 Ｃａｌｃ．：Ｃ：５８．７０％．Ｈ：５．６８％．Ｎ：７．９０％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ：５８．５５％，Ｈ：５．６７％，Ｎ：７．９３％。
【０１５９】
あるいは、１１０はパラレル溶液相法により合成されうる：４mL容Ａｌｌｔｅｃｈ（商標）管中にて１当量のピペリジン・トリフルオロ酢酸塩を１．２mL  ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＤＭＦ中、ポリマー結合ＮＭＭ（４当量）と振り混ぜる。１５分後ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＤＭＦ中１ｂ原液１mL（１．２当量）を加え、そしてその反応スラリーを振り混ぜる。３時間後アミノメチル・メリフィールド樹脂（０．４当量）を加え、そしてその反応物を一晩撹拌する。ときどき残留アミンをポリマー結合イソシアネート（０．２当量）により除去する。前記スラリーを１時間再び振り混ぜる。溶液をろ過して除き、樹脂をＣＨ2 Ｃｌ2 により３度洗浄し、そして溶媒をＳａｖａｎｔ  Ｓｐｅｅｄ  Ｖａｃ（商標）Ｐｌｕｓ吸引遠心機により中温で１時間蒸発させる。
【０１６０】
以下の化合物を前記実施例に従ってパラレル法により調製した。以下の表は、言及された実施例のＨＰＬＣのデータ、及びマススペクトルのデータを提供する。
【０１６１】
【表７】
2012121904.tif 000028
【０１６２】
【表８】
2012121904.tif 000029
【０１６３】
【表９】
2012121904.tif 000030
【０１６４】
実施例１５８：４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−プロピルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］ベンズアミド１５８の調製
４−（３−プロピルフェノキシ）ピペリジニウムトリフルオロ酢酸、１５８ａ
３０mL  ＴＨＦ中、Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−ピペリジン（１ｇ、４．９７mmol）、３−プロピルフェノール（６７７mg、４．９７mmol）、及びトリフェニルホスフィン（１．３０４ｇ、４．９７mmol）の溶液に１０mL  ＴＨＦ中、ジエチルアゾジカルボキシレート（８６６mg、４．９７mmol）の溶液を加えた。その黄色溶液を一晩撹拌し、溶媒を蒸発させて乾かし、そして未精製残渣をシリカ・ゲル（ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン１：９）により溶出して８８０mg（５６％）の純粋な１５８ａを与えた。
【０１６５】
１５８ａを１０mL  ＣＨ2 Ｃｌ2 中に溶解し、そして２mL  ＴＦＡを加えた。３時間後反応混合物を蒸発させて乾かし、そして残留油をジエチルエーテルにより沈殿して８００mg（９２％）の純粋なＴＦＡ塩１５８ａを与えた： 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｂ，ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．８０（ｂ，ｍ，４Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６６】
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−プロピルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−ベンズアミド１５８
１５８を２の合成プロトコールに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー後その主な画分をＣＨ2 Ｃｌ2 ／シクロヘキサンから再結晶化した。単離収量：２４ｍｇ（８８％）。 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．６６（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）．１．５６−１．３７（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．Ｍ／Ｚ  ＡＰＣＩ：５３３．２（Ｍ＋１），５３１．１（Ｍ−１）。
【０１６７】
プロトコール＃２
実施例１５９：４−クロロ−Ｎ−｛［５−（｛４−［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エノイル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）チエン−２−イル］メチル｝−ベンズアミド１５９の調製
撹拌した、ＣＨＣｌ3 （２mL）中、１（３６mg、０．０９mmol）、及びｉＰｒ2 ＮＥｔ（３２μｌ、０．１８９mmol）の溶液に［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エノイル］クロライド（１５mg、０．０９mmol）を加えた。４時間後その反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）及び飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、そしてＭｇＳＯ4 により水分除去した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を溶出液としてＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  １％を用いてシリカ・ゲルを通してろ過して白色固体として１５９を与えた（１０mg、２０％）。Ｍ／Ｚ  ＡＰＣＩ：５３１．２（Ｍ＋１），５２９．１（Ｍ−１）．分析用ＨＰＬＣ：保持時間＝６．１８分（方法ａ）。
【０１６８】
以下の化合物を前記実施例に従ってパラレル法により調製した。以下の表は、言及された実施例のＨＰＬＣのデータ、及びマススペクトルのデータを提供する。
【０１６９】
【表１０】
2012121904.tif 000031
【０１７０】
プロトコール＃３
実施例１７７：４−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝−ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−ベンズアミド１７７の調製
｛［（３−ニトロベンゾイル）アミノ］メチル｝チオフェン−２−スルホニル・クロライド１７７ａ
１００mLのクロロホルム中、２−アミノメチルチオフェン（１０．６mL、１０３mmol）、及びピリジン（９．１mL、１０４mmol）の溶液に０℃でＣＨ2 Ｃｌ2 中、３−ニトロベンゾイル−クロライド（１９．２ｇ、１０３mmol）の溶液を加えた。その反応物を１時間で室温まで暖め、そしてさらに３時間撹拌した。水を３−ニトロ−Ｎ−（チエン−２−イルメチル）−ベンズアミド（１０．１ｇ）沈殿する間に加えた。その固体をろ過し、そして水により洗浄した。残留する有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 により水分除去し、そして蒸発させて乾かし、補足的な３−ニトロ−Ｎ−（チエン−２−イルメチル）ベンズアミド（１５．２ｇ）を与えた。全体の収量は２５．３ｇ（９９．９％）であった。さらに精製することなく３−ニトロ−Ｎ−（チエン−２−イルメチル）ベンズアミドを次のステップに使用した。
【０１７１】
クロロスルホン酸（５．６２mL、８４mmol）を２０mL  ＣＨ2 Ｃｌ2 中に溶解し、そして激しく撹拌しながら１００mL  ＣＨ2 Ｃｌ2 中、３−ニトロ−Ｎ−（チエン−２−イルメチル）ベンズアミド（１１．０ｇ、４２mmol）の溶液に加えた。粘着性の固体が形成され、そして反応混合物を３時間撹拌した。その反応物を氷により冷やし、そして氷冷ＮａＨＣＯ3 溶液をpH８．５に達するまで加えた。水層をＣＨ2 Ｃｌ2 により２度洗浄した。固体が形成されている間にテトラブチルアンモニウムヒドロキシド（水中４０％）（３２mL、５０mmol）を水層に加えた。沈殿をＣＨ2 Ｃｌ2 中で析出させ、そして水層をＣＨ2 Ｃｌ2 により３度洗浄した。混合性の有機層をＭｇＳＯ4 により水分除去し、そして蒸発させて乾かしてテトラブチルアンモニウム５−｛［（３−ニトロベンゾイル）アミノ］メチル｝チオフェン−２−スルホネート（２４ｇ、９７％）のわずかに色付いた泡を与えた。ＮＭＲスペクトルは純粋な化合物を示し、それを以下の塩素化ステップに使用した。
【０１７２】
５０mL  ＣＨ2 Ｃｌ2 中、テトラブチルアンモニウム５−｛［（３−ニトロベンゾイル）アミノ］メチル｝チオフェン−２−スルホネート（２．０ｇ、３．４mmol）の溶液に１０mL  ＣＨ2 Ｃｌ2 中に溶解したトリホスゲン（８００mg、２．７mmol、２．３当量）を加えた。この反応混合物にＤＭＦ（０．１mL、１．４mmol）を１０分間で滴下で加え、その間気体の産生を観察した。その気体を反応フラスコの出口で２Ｎ  ＮａＯＨ溶液によりトラップした。前記反応混合物を３時間撹拌し、そして未精製物を溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２を用いてシリカ・ゲルを通して直接ろ過した。シクロヘキサン／ＣＨ2 Ｃｌ2 から再結晶化した有機固体を単離することができた。１７７ａ（７３０mg、６０％）を無色の針状として得た。 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ８．８３（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７３】
３−ニトロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド１７７
ＣＨ2 Ｃｌ2 （３０mL）中、スルホニル・クロライド１７７ａ（５７３mg、１．５８mmol）、４−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピペリジン（４９０mg、１．５８mmol）、及びＥｔ3 Ｎ（３３０μｌ、２．３８mmol）の懸濁液を２３℃で３時間撹拌し、その結果その懸濁液が透明な溶液となった。標準的な操作（ＨＣｌ  １Ｎ；食塩水；ＭｇＳＯ4 ）は黄色の泡として未精製産物を与えた。これをＤＭＳＯ（１mL）、及びＣＨ3 ＣＮ（３mL）中に溶解し、そして逆相調製用ＨＰＬＣ（Ｃ８、グラジエントＨ2 Ｏ：ＣＨ3 ＣＮ  ６０：４０→０：１００を４０分間で、保持時間＝２０分）にかけた。所望の画分の凍結乾燥は、淡い黄色粉末として６６７mg（６７％）の表題のスルホンアミドを与えた： 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．４２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），１．４３（ｑｄ，Ｊ＝１０．２，３Ｈｚ，２Ｈ）．13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．６６（ｓ，Ｃ＝Ｏ），１５０．５１（ｓ），１４９．３２（ｓ），１４８．２０（ｓ），１３５．３０（ｓ），１３４．２２（ｓ），１３４．１１（ｄ），１３２．９８（ｄ），１３１．４９（ｄ），１３０．６７（ｄ），１３０．４４（ｓ），１２７．００（ｄ），１２６．６０（ｄ），１２２．３８（ｄ），１２０．４１（ｄ），１１９．８１（ｑ，Ｊ＝３２６Ｈｚ，ＣＦ3 ），１１６．７２（ｄ），１１２．７９（ｄ），４７．４３（ｄ），４５．１５（ｔ），３８．５８（ｔ），３０．６６（ｔ）．Ｍ／Ｚ  ＡＰＣＩ：６３３（Ｍ＋１），６３１（Ｍ−１）．分析用ＨＰＬＣ：Ｒ．ｔ＝６．４１分（方法ａ）．Ｃ24Ｈ23Ｆ3 Ｎ4 Ｏ7 Ｓ3 Ｃａｌｃ．：Ｃ：４５．５６％．Ｈ：３．６６％．Ｎ：８．８６％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ：４５．３０％，Ｈ：３．７３％，Ｎ：８．８５％。
【０１７４】
ここに記載した一連の操作において、最初に用いた３−ニトロベンゾイル・クロライドを、（これだけに制限されることなく）：４−ニトロベンゾイル、４−クロロベンゾイル・クロライド、３−メトキシベンゾイル・クロライド、トリフルオロ無水酢酸を含む他のアシル化剤により置き換えることができた。
【０１７５】
以下の化合物を前記実施例に従ってパラレル法により調製した。以下の表は、言及された実施例のＨＰＬＣのデータ、及びマススペクトルのデータを提供する。
【０１７６】
【表１１】
2012121904.tif 000032
【０１７７】
【表１２】
2012121904.tif 000033
【０１７８】
【表１３】
2012121904.tif 000034
【０１７９】
【表１４】
2012121904.tif 000035
【０１８０】
【表１５】
2012121904.tif 000036
【０１８１】
プロトコール＃４
実施例２６８：Ｎ−［（５−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド２６８の調製
｛［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝チオフェン−２−スルホニル・クロライド２６８ａ
表題のスルホニルクロライドを合成プロトコール＃３（実施例１７７）に従って調製した。溶出液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーの後主な画分をＣＨ2 Ｃｌ2 ／シクロヘキサンから再結晶化して１７．５ｇの純粋な２６８ａを与えた。 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．７９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．３５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０１８２】
Ｎ−［（５−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、２６８
２６８を２の調製に適用した一般的な手順プロトコールを用いて調製し、そして無色固体として９８％の収率（６２mg）で単離できた。Ｍ／Ｚ  ＡＰＣＩ：５３５（Ｍ＋１），５３３（Ｍ−１）．分析用ＨＰＬＣ：保持時間＝６．２２分（方法ａ）。
【０１８３】
実施例２６９：２−ヒドロキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−ベンズアミド２６９の調製
ジアリル−チオフェン−２−イルメチルアミン２６９ａ
ＣＨ2 Ｃｌ2 （１ｌ）中、２−アミノメチル−チオフェン（５１．４ｇ、９５６mmol）、及びｉ−Ｐｒ2 ＮＥｔ（１４０ｇ、１０８１mmol）の溶液をコンデンサー、及び効率的な磁気を用いた撹拌の仕組みを備える３ｌ容フラスコに移す。アリル臭素（１１５．７ｇ、４５４mmol）を加えた結果このわずかな放熱反応は、２時間後に自然に還流温度に達した。その混合物を一晩（１６時間）撹拌し、洗浄し（ＮａＨＣＯ3 飽和；食塩水）、水分除去し（ＭｇＳＯ4 ）、そして濃縮した。得られた油をシリカ・ゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：４）でろ過した。そのろ液を濃縮し、そしてろ過をくり返して褐色−黄色の油として７０．３ｇ（８０％）の表題のジアリルアミンを与え、ＮＭＲにより浄化した：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．２５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９９−５．８６（ｍ，２Ｈ），５．２９−５．１８（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，０．９Ｈｚ，４Ｈ）。
【０１８４】
５−ジアリルアミノメチル−チオフェン−２−スルホニル・クロライド２６９ｂ
Ｅｔ2 Ｏ中、アリル保護チオフェン２６９ａ（６．２ｇ、３２．１mmol）溶液をアセトン／ドライアイス浴の手法により−７０℃まで冷やした。ペンタン中、ｔ−ＢｕＬｉ溶液（２１．３８mL、１．５Ｍ、３２．１mmol）を２分間で加えることで内部温度はすぐに−５０℃で上昇し、そして前記混合物はオレンジ色に変化した。１０分後、ＳＯ2 を２分間バブリングし、それが厚い沈殿の即座の形成を導いた。前記反応物を０℃まで到達させて、そしてＴＨＦ（２０mL）中、ＮＣＳ（４．６３ｇ、３２．１mmol）の懸濁液を加えることで、そのスラリーは紫色に変化した。室温で４５分後、その混合物をＥｔＯＡｃにより溶出するＳｉＯ2 でろ過した。蒸発、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：５による希釈、及びＳｉＯ2 でのろ過が、淡褐色の油として５．０ｇ（５３％）の表題のスルホニル・クロライド２６９ｂを与え、それをさらなる精製なしに使用した。
【０１８５】
Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］−チエン−２−イル｝メチル）アミノ２６９ｃ
ＣＨ2 Ｃｌ2 （２０mL）中、４−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピペリジン（７３１mg、２．３７mmol）、及びＥｔ3 Ｎ（０．５mL、３．５８mmol）の溶液を２３℃でジアリルアミノ・スルホニル・クロライド２６９ｂにより処理した。厚い沈殿が５分以内に現れ、そして（たとえ時間内に終了していなくても）その混合物を一晩撹拌した。ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０mL）による希釈、洗浄（Ｈ2 Ｏ；食塩水）、水分除去（ＭｇＳＯ4 ）、及び蒸発が未精製産物を与え、それをシリカ・ゲル（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン１：１）でろ過して１．１５ｇ（８６％）の表題のビスアリルアミンを与えた。そしてそれをさらなる精製なしに次のステップに使用した。
【０１８６】
２−ヒドロキシ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］−チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド２６９
ＣＨ2 Ｃｌ2 （２０mL）中、ビスアリルアミン２６９ｃ（１．１５ｇ、２．０４mmol）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルバルビツール酸（ＮＤＭＢＡ、６３７mg、４．０８mmol）、及びＰｄ（ＰＰｈ3 ）4 （１１０mg、０．０９６mmol）の溶液を１０分間のアルゴンのバブリングにより脱気した。その反応物を２３℃で週末の間（３日間）撹拌し、濃縮し、ＤＭＦ（１２mL）により希釈し、そしてサリチル酸（２９０mg、２．１０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、２８３mg、２．１０mmol）、及びＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ、４０２mg、２．１０mmol）により２３℃で２４時間処理した。ＥｔＯＡｃによる希釈、洗浄（Ｈ2 Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3 、食塩水）、水分除去（ＭｇＳＯ4 ）、及び蒸発が未精製の３−ヒドロキシベンズアミドを与えた。逆相調製用ＨＰＬＣ（Ｃ８、Ｈ2 Ｏ：ＣＨ3 ＣＮ  ６０：４０→０：１００を４０分間で、保持時間＝２３分）及び凍結乾燥による精製が白色粉末として４６６mg（２６９ｃから３８％）の表題の３−ヒドロキシベンズアミドを与えた： 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚｍ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．４７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．１，２Ｈ），３．５２−３．３５（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，１．２Ｈ、残留ＣＨ3 ＣＮ），２．０２−１．９２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｑｄ，Ｊ＝１１．２，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６７．５２（ｓ，Ｃ＝Ｏ），１５８．３６（ｓ），１４８．９８（ｓ），１４７．８５（ｓ），１３２．８３（ｄ），１３２．７４（ｓ），１３１．４７（ｄ），１３０．００（ｄ），１２８．９８（ｓ），１２７．０９（ｄ），１２５．５２（ｄ），１２４．８３（ｓ），１１８．９２（ｑ，残留ＣＨ3 ＣＮ），１１８．３４（ｑ，Ｊ＝３２６Ｈｚ，ＣＦ3 ），１１７．７５（ｄ），１１６．２４（ｄ），１１５．２３（ｄ），１１４．１９（ｑ），１１１．３３（ｄ），４５．９３（ｄ），４３．６６（ｔ），３６．６６（ｔ），２９．１８（ｔ），０．００（ｓ，残留ＣＨ3 ＣＮ）．Ｍ／Ｚ  ＡＰＣＩ：６０４（Ｍ＋１），６０２（Ｍ−１）．分析用ＨＰＬＣ：保持時間＝６．６０分（方法ａ）．
Ｃ24Ｈ24Ｆ3 Ｎ3 Ｏ6 Ｓ3 ・０．３  ＣＨ3 ＣＮ・１．０  Ｈ2 Ｏ  Ｃａｌｃ．：Ｃ：４７．５３％．Ｈ：４．３６％．Ｎ：７．４４％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ：４７．４１％，Ｈ：４．０９％，Ｎ：７．４９％。
【０１８７】
このプロトコールにおいて、（これだけに制限されることなく）：４−クロロ安息香酸、４−ニトロ安息香酸、３−ニトロ安息香酸、３−メトキシ安息香酸、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、２−ヒドロキシニコチン酸、２−メルカプトニコチン酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、２−ピコリン酸を含む他のカルボン酸により置き換えられることができた。
【０１８８】
以下の化合物を前記実施例に従ってパラレル法により調製した。以下の表は、言及された実施例のＨＰＬＣのデータ、及びマススペクトルのデータを提供する。
【０１８９】
【表１６】
2012121904.tif 000037
【０１９０】
【表１７】
2012121904.tif 000038
【０１９１】
【表１８】
2012121904.tif 000039
【０１９２】
【表１９】
2012121904.tif 000040
【０１９３】
実施例３２６：Ｎ−［（５−｛［４−（ヘキシルオキシ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド３２６の調製
Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｎ−［（５−｛［４−（ヘキシルオキシ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］アミン３２６ａ
１０mL  ＣＨ2 Ｃｌ2 中、４−ヒドロキシ−ピペリジン（１９０mg、１．８８mmol）、及びＤＩＥＡ（０．８７mL、５．１３mmol）の溶液に熱ＤＣＥ中、５−（｛［１−（４−クロロ−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−メチル）−チオフェン−２−スルホニル・クロライド１ｂ（５００mg、１．７１mmol）の溶液を加えた。その反応混合物を４時間撹拌した。１００mL  ＥｔＯＡｃを加え、過剰のアミンをＨＣｌ（１Ｎ）による抽出により除去した。そのスルホンアミド中間体をいずれのさらなる精製もなしに、３００mg（０．８４mmol）をアルゴン雰囲気下、無水ＤＭＦ中への溶解に使用した。ＮａＨ（６０mg、パラフィン油中５０％、１．０１mmol）を固体で加えた。その反応物の色がオレンジ色に変化した。その反応混合物をガスの発生が観察されなくなるまでの間１５分間撹拌した。
１mL  ＤＭＦ中に溶解したヨードヘキサン（３５６mg、１．６８mmol）を先の溶液に加え、そしてその反応混合物を一晩７０℃で加熱した。ＤＭＦを蒸発させて乾かし、そして未精製物をＣＨ2 Ｃｌ2 中に取り出した。有機層を水により２度洗浄し、ＭｇＳＯ4 により水分除去し、そして蒸発させて乾かした。その未精製物を溶出液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１を用いたシリカ・ゲルで精製し、無色の油として２１０mg（５９％）の純粋な３２６ａを得た。
【０１９４】
Ｎ−［（５−｛［４−（ヘキシルオキシ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−３−メトキシベンズアミド３２６
３２６ａ（１３４mg、０．３mmol）、１，３−ジメチルバルビツール酸（９４mg、０．６mmol）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２mg、０．０１mmol）の溶液を３mL  ＣＨ2 Ｃｌ2 中アルゴン雰囲気下で撹拌した。引き続いてその反応物を全ての開始物質が存在しなくなるまでＨＰＬＣにかけた。未精物を蒸発させて乾かし、そして無水ＴＨＦ中に取り出した。この溶液にＤＩＥＡ（２３０μｌ、１．５mmol）、及び３−アニソイルクロライド（５１mg、０．３mmol）を加えた。その反応物を３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃを加え、そしてその有機層を飽和ＮａＨＣＯ3 、ＨＣｌ（０．１Ｎ）、及び食塩水により抽出した。その無水溶液を蒸発させ、そして溶出液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３を用いたシリカ・ゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。３２６を油として得た（５４mg、３７％）：Ｈ1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．４３−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６．６，２Ｈ），３．３５−３．２３（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８，３Ｈ），Ｍ／Ｚ  ＡＰＣＩ：４９５．２（Ｍ＋１）。
【０１９５】
実施例３２７：Ｎ−（｛５−［（４−ヘプタノイルピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド３２７の調製
メチル−１−（｛５−［（ジアリルアミノ）メチル］チエン−２−イル｝スルホニル）ピペリジン−４−カルボキシレート３２７ａ
５−ジアリルアミノメチル−チオフェン−２−スルホニル・クロライド２２９ｂ（２７０mg、１．８８mmol）、及びＤＩＥＡ（０．８８mL、５．１３mmol）を１０mLクロロホルム中に溶解した。この溶液を１mLクロロホルム中、メチルイソニペコテート（２６９mg、１．８８mmol）に加えた。その反応物を３時間撹拌し、ＣＨ2 Ｃｌ2 により希釈し、そしてＨＣｌ（０．１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ3 、及び食塩水により抽出した。その有機層をＭｇＳＯ4 により水分除去し、そして蒸発させて乾かした。未精製物を溶出液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１を用いたシリカ・ゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、無色の油として４４０mg（６５％）の３２７ａを得た：Ｈ1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝３．６１Ｈ），５．７８（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｍ，６Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ）．Ｍ／Ｚ  ＡＰＣＩ：３９９．２（Ｍ＋１）。
【０１９６】
１−（｛５−［（ジアリルアミノ）メチル］チエン−２−イル｝スルホニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド３２７ｂ
３２７ａ（３９０mg、１mmol）、及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１４８mg、１．５２mmol）をＴＨＦ中、イソプロピルマグネシウム・クロライド（２Ｍ、１．６５mL、３．２３mmol）をゆっくりと加えている間、無水ＴＨＦ中、−２０℃で撹拌した。その反応混合物を３０分間で室温まで暖め、引き続き室温で３０分間さらに撹拌した。前記反応物をアンモニウムクロライド溶液（２０％）によりクエンチした。その水層をｔ−ブチルメチルエーテルにより抽出し、そしてそれを合わせた有機層を食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ4 により水分除去し、そして蒸発させて乾かした。その未精製物を溶出液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１を用いたシリカ・ゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。３２７ｂ（３８０mg、９０％）を無色の固体として得た：Ｈ1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．６１Ｈ），５．８９（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｍ，５Ｈ），３．１５（ｍ，７Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ）．Ｍ／Ｚ  ＡＰＣＩ：４２８．１（Ｍ＋１）。
【０１９７】
１−［１−（｛５−［（ジアリルアミノ）メチル］チエン−２−イル｝スルホニル）ピペリジン−４−イル］ヘプタン−１−オン３２７ｃ
３２７ｂ（３７６mg、０．８８mmol）を無水ＴＨＦ中に溶解し、そして−２０℃まで冷やした。この溶液にヘキシルリチウム（ヘキサン中２Ｍ）（２．４６mL、６．２mmol）を−２０℃で滴下して加えた。この反応物を３時間で室温まで暖め、そして１００mL  ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（５％）に注ぎ入れた。水層をＣＨ2 Ｃｌ2 により抽出し、そしてそれを合わせた有機層をＮａＯＨ（２Ｎ）、及び食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ4 により水分除去し、そして蒸発させて乾かした。その未精物を溶出液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＨ  ４：１を用いたシリカ・ゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、茶色がかった油として１８６mg（４７％）の３２７ｃを得た：Ｈ1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．６１Ｈ），５．９５（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），．１．３０−１．１２（ｍ，６Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），Ｍ／Ｚ  ＡＰＣＩ：４５３．２（Ｍ＋１）。
【０１９８】
Ｎ−（｛５−［（４−ヘプタノイルピペリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）−３−メトキシベンズアミド３２７
３２７ｃ（１００mg、０．２２mmol）、１，３−ジメチルバルビツール酸（６９mg、０．４４mmol）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２mg、０．０１mmol）を３mL  ＣＨ2 Ｃｌ2 中で一晩撹拌した。脱保護をＴＬＣにより引き続き行った。保護基の完全な開裂の後、溶媒を蒸発させて乾かした。その未精製物をＴＨＦ中に取り出し、ＤＩＥＡ（７６μｌ、０．３３mmol）を加え、引き続きＴＨＦ中、３−アニソイルクロライド（３８mg、０．２２mmol）をゆっくりと加えた。その反応物を３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、そしてＮａＨＣＯ3 、及び食塩水により抽出した。有機層をＮａ2 ＳＯ4 により水分除去し、そして蒸発させて乾かした。その未精製混合物を溶出液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１を用いたシリカ・ゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、無色の油として３０mg（５０％）の３２７を得た：Ｈ1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．４０−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），．１．１３（ｍ，８Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），Ｍ／Ｚ  ＡＰＣＩ：５０６．３（Ｍ＋１）。
【０１９９】
実施例３２８：４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−２−フリール）メチル］ベンズアミド３２８の調製
４−クロロ−Ｎ−２−フリールメチル−ベンズアミド３２８ａ
５０ml無水ＣＨ2 Ｃｌ2 中、４−クロロベンゾイル・クロライド（３．２ｇ、１８．５mol)の溶液を撹拌されている、ＣＨ2 Ｃｌ2 （２００ml）中、２−フルフリルアミン（２ｇ、２０．６mol)、及び iＰｒ2 ＮＥｔ（７ml、４１mol)の溶液に０℃で３０分間かけて加えた。その反応物を３時間かけて室温まで暖めた。その反応物を２００mlのＣＨ2 Ｃｌ2 により希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）により２度洗浄し、そしてＭｇＳＯ4 により水分除去した。溶媒の蒸発が白色固体として４ｇ（８３％）の表題のベンズアミドを与えた： 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ９．０５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．Ｍ／Ｚ  ＡＰＣＩ：２３６．６（Ｍ＋１），２３４．８（Ｍ−１）。
【０２００】
５−（｛［１−（４−クロロ−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−メチル）−フラン−２−スルホニル・クロライド３２８ｂ
ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ml）中、クロロスルホン酸（４９４mg、４．２４mmol）を−８０℃でＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ml）中、９ａ（５００mg、２．１２mmol）の溶液に滴下して加えた。その反応物を５時間の間に室温に到達させた。過剰のスルホン酸を氷、及びＮａＨＣＯ3 によりクエンチした。１．６２mlのテトラブチルアンモニウム・ヒドロキシド（４０％水溶液、２．５４mmol）を加え、そしてこうして形成した塩をＤＣＭにより抽出した。その有機層をＭｇＳＯ4 により水分除去し、ろ過し、そして蒸発させて乾かした。収率９４％で赤色の油（１．１１ｇ）を単離でき、それをいずれかのさらなる精製をともない次のステップに使用した。
【０２０１】
前記中間体スルホン酸テトラブチルアンモニウム塩（１．１ｇ、１．９７mmol）を２０ml  ＤＣＭ中に溶解し、そしてアルゴンによりフラッシュした。トリホスゲン（４１０mg、１．３８mmol）を固体で加え、引き続き２ml  ＤＣＭ中、６０μｌ  ＤＭＦの溶液を加えた。その反応液を室温で３時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧を用いて蒸発させ、そしてその未精製の油を含んだ残渣を溶出液としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ２：１を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。主な画分が４５０mg（６９％）の表題のスルホニルクロライド３２８ｂを与えた。 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔ，ｂ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０２】
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［４−（３−プロピルアニリノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−２−フリール）メチル］ベンズアミド３２８
３２８を２の合成プロトコールに従って合成した。単離収量：２１ｍｇ（８２％）。分析用ＨＰＬＣ：保持時間＝５．３４分（方法ａ）．Ｍ／Ｚ  ＡＰＣＩ：５１６．２（Ｍ＋１），５１４．１（Ｍ−１）。
【０２０３】
以下の化合物を前記実施例に従ってパラレル法により調製した。以下の表は、言及された実施例のＨＰＬＣのデータ、及びマススペクトルのデータを提供する。
【０２０４】
【表２０】
2012121904.tif 000041
【０２０５】
実施例３５１  ４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−アニリノ｝ピロリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド３５１の調製
４−クロロ−Ｎ−［（５−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニル｝チエン−２−イル）メチル］−ベンズアミド３５１ａ
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＤＭＦ  １：１中、Ｒ−３−ピロリジノール塩酸（５３０mg、４．２９mmol）、及びＤＩＥＡ（０．７５ml、１４．３mmol）の懸濁液に５−（｛［１−（４−クロロ−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−メチル）−チオフェン−２−スルホニル・クロライド１ｂ（１．０ｇ、２．８６mmol）の溶液を加えた。添加終了時には懸濁液ではなくなった。その反応混合物を一晩撹拌した。１００ml  ＥｔＯＡｃを加え、そして過剰アミンをＨＣｌ（１Ｎ）により抽出し、引き続き食塩水により洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4 により水分除去し、そして蒸発させて乾かして、無色の泡として３５１ａ（１．１４ｇ、９９．９％）を与えた：Ｈ1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）δ９．３４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，５Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２３（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，２Ｈ），Ｍ／Ｚ  ＡＰＣＩ：４０１．２（Ｍ＋１），３９８．９（Ｍ−１）。
【０２０６】
４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（３−オキソピロリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド３５１ｂ
ＤＭＳＯ（５０μｌ、０．６mmol）をゆっくり加えながら、−８０℃でオキザリルクロライド（３６mg、０．２８mmol）を無水ＣＨ2 Ｃｌ2 中に溶解した。この溶液をアルゴン雰囲気下、１５分間撹拌した。３５１ａ（１００mg、０．２５mmol）を２ml  ＣＨ2 Ｃｌ2 中に溶解し、そしてこの溶液を先の反応混合物に−８０℃で滴下して加えた。その反応物を低温で１５分間撹拌し、その後ＤＩＥＡ（０．２１ml、１．２５mmol）を加えた。その反応液を−８０℃で３０分間撹拌し、そして２時間かけて室温まで暖めた。白色固体が形成され、その反応物を水により冷やし、そして数回ＣＨ2 Ｃｌ2 により抽出した。それを合わせた有機層をＭｇＳＯ4 により水分除去し、そして蒸発させて乾かした。その未精製物を溶出液としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン２：１を用いたシリカ・ゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。３５１ｂ（８０mg、８０％）を無色の固体として得た：Ｈ1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），３．３５−３．２３（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８，３Ｈ），Ｍ／Ｚ  ＡＰＣＩ  ３９９．０（Ｍ＋１），３９７．２（Ｍ−１）。
【０２０７】
４−クロロ−Ｎ−（｛（５−［（３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝ピロリジン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド３５１
３５１ｂをプロトコール＃１実施例１１０に従って調製し、そして収率８４％（１５mg）で無色の固体として単離した。Ｍ／Ｚ  ＡＰＣＩ：６０９（Ｍ＋１），６０７（Ｍ−１）。
【０２０８】
実施例３５２：４−クロロ−Ｎ−（｛５−［（４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリノ｝−アゼパン−１−イル）スルホニル］チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド３５２の調製
３５２をプロトコール＃１実施例１１０に従って調製し、収率４７％（１２mg）で無色の固体として単離した。Ｍ／Ｚ  ＡＰＣＩ：６３７（Ｍ＋１），６３９（Ｍ−１）。
【０２０９】
実施例３５３：医薬製剤の調製
以下の製剤の例は、本発明による代表的な医薬組成物を説明するが、本発明を制限するものではない。
【０２１０】
製剤１−錠剤
式（Ｉ）のスルホンアミド化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤と重量比約１：２で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を錠剤圧縮機により２４０〜２７０mg錠剤（錠剤当たり８０〜９０mgの活性スルホンアミド化合物）を形成する。
【０２１１】
製剤２−カプセル
式（Ｉ）のスルホンアミド化合物を乾燥粉末としてでんぷん希釈剤と重量比約１：１で混合する。その混合物を２５０mgカプセル（カプセル当たり１２５mgの活性スルホンアミド化合物）に充填する。
【０２１２】
製剤３−液剤
式（Ｉ）のスルホンアミド化合物（１２５０mg）、ショ糖（１７５０mg）、及びキサンタン・ゴム（４mg）を混ぜ合わせ、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通し、そして次に水中、微細結晶セルロース、及びカルボキシメチルセルロース・ナトリウム（１１：８９、５０mg）の前もって調製された溶液と混合した。安息香酸ナトリウム（１０mg）、香料、及び着色剤を水により希釈し、そして撹拌しながら加える。次に５mLの総量を生じるように十分な水を加える。
【０２１３】
製剤４−錠剤
式（Ｉ）のスルホンアミド化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤と重量比約１：２で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を錠剤圧縮機により４５０〜９００mg錠剤（錠剤当たり１５０〜３００mgの活性スルホンアミド化合物）を形成する。
【０２１４】
製剤５−注射剤
式（Ｉ）のスルホンアミド化合物を緩衝化された無菌性の生理的食塩水の注射可能な水性媒質中に約５mg／mLの濃度で溶解する。
【０２１５】
実施例３５４：生物学的アッセイ
生物学的な結果
式（Ｉ）として請求されたスルホンアミド誘導体の活性を上記のインビトロ、及びインビボにおける生物学的アッセイを用いて評価した。
【０２１６】
ＪＮＫ２、及び３のインビトロにおけるアッセイ：ＪＮＫ３、及び／又は２のアッセイを、５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、pH８．０；１０mM  ＭｇＣｌ2 ；１mMジチオスレイトール、及び１００μＭ  ＮａＶＯ4 を含む５０μｌの反応容量中、式（Ｉ）のスルホンアミド阻害剤の存在又は不存在下、０．５μｇの組換え体、前もって活性化したＧＳＴ−ＪＮＫ３又はＧＳＴ−ＪＮＫ２をともなう１μｇの組換え体、ビオチン化ＧＳＴ−ｃ−Ｊｕｎ及び２μＭ  33γ−ＡＴＰ（２ｎＣｉ／μｌ）のインキュベーションにより、９６ウェルＭＴＴプレートの中で実施する。前記インキュベーションを室温で１２０分間実施し、そして生理的リン酸緩衝液中、２５０μｇのストレプトアビジン・コートＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｉｎｃ．）* 、５mM  ＥＤＴＡ、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、及び５０μＭ  ＡＴＰを含む溶液２００μｌの添加により停止する。室温で６０分間のインキュベーション後、ビーズを１５００×ｇ、５分間の遠心分離により沈殿させ、５mM  ＥＤＴＡ、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、及び５０μＭ  ＡＴＰ含有ＰＢＳ  ２００μｌ中に再懸濁し、そしてその放射活性をシンチレーションβカウンターにより計測し、引き続いてそのビーズを上記のとおり沈殿させた。ＧＳＴ−ｃＪｕｎをビオチン化ＧＳＴ−１ＡＴＦ2 又はミエリン塩基性タンパク質に置き換えることにより、このアッセイはそれぞれ前もって活性化されたｐ３８、及びＥＲＫキナーゼの阻害を計測するために使用されうる。
【０２１７】
【表２１】
2012121904.tif 000042
【０２１８】
表の値はＪＮＫ２、及び３、ｐ３８、並びにＥＲＫ２が表すＩＣ50（μＭ）の観点を示した、すなわち上述の標的（例えばＪＮＫ２）の５０％阻害を達成するために必要な量である。上記の表から式（Ｉ）による試験化合物がＪＮＫ２、及び３の両方に有意な効果を有するが、しかしｐ３８、及びＥＲＫ２にはほとんど効果がなく、これによりその化合物が完全に選択的な阻害効果を導くことを明らかにした。
【０２１９】
交感神経細胞培養と生存率アッセイ
新生仔ラット（ｐ４）の上頸神経節（ＳＣＧ）からの交感神経細胞をディスパーゼ中で解離し、ラット尾コラーゲンによりコートした４８ウェルＭＴＴプレート中に１０4 細胞／cm2 の密度で蒔き、そして５％ラット血清、０．７５μｇ／mL  ＮＧＦ  ７Ｓ（Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN.）、及びアラビノシン（ａｒａｂｉｎｏｓｉｎ）１０-5Ｍ含有Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ培地により培養した。スルホンアミド阻害剤存在又は不存在下、培養細胞を１０μｇ／mLの抗ＮＧＦ抗体（Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN.）含有、及びＮＧＦなし又はアラビノシンなし培地に晒すことにより、細胞死を播種後４日目に誘導する。細胞死誘導の２４時間後、細胞生存率の測定を、培養細胞を０．５mg／mLの３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）２，５ジフェニル・テトラゾリウム・ブロマイド（ＭＴＴ）中、３７℃で１時間インキュベートすることにより実施する。ＭＴＴ中でのインキュベーション後、細胞をＤＭＳＯ中に再懸濁し、９６ウェルＭＴＴプレートに移し、そして細胞生存率を５９０nmで吸光度を計測することにより評価する。
【０２２０】
さまざまな試験化合物を用いたこのアッセイの結果は、式（Ｉ）の化合物が細胞死から神経細胞を救い出していることを証明する（神経生存率（％）が１０〜８０）。
【０２２１】
ＩＬ−２放出アッセイ：
ヒトＴ細胞白血病細胞株であるジャーカット細胞（American Type Cultuer Collection # TIB 152）を１０％の熱活性化ＦＣＳ、グルタミン、及びペニシリン−ストレプトマイシン（Ｐｅｎｓｔｒｅｐ）を追加したＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｇｉｂｃｏ，ＢＲＬ）中で培養した。培地による細胞懸濁液を２×１０6 細胞／mLまで希釈する。その細胞を異なる濃度の試験化合物（化合物の終濃度１０，３，１，０．３，０．１μＭ）を含む９６ウェル・プレートに蒔いた（２×１０5 細胞／ウェル）。この混合物を加湿ＣＯ2 雰囲気中、３７℃で３０分間インキュベートする。次にネガティブ・コントロールを除く全てのウェルにおいて細胞を１０μｌ  ＰＭＡ＋イオノマイシン（Ｉｏｎｏｍｙｃｉｎｅ）（０．１μＭ及び１μＭの終濃度）により処理した。化合物なしのウェルにおいて、１０μｌのＲＰＭＩ  ２％  ＤＭＳＯ（＝終濃度０．１％）を加える。細胞を３７℃で２４時間インキュベートし、次に上清を採取して（当日に使用しない場合は−２０℃で凍結）その後その上清でＩＬ−２  ＥＬＩＳＡ試験を実施する。
【０２２２】
ＩＬ−２  ＥＬＩＳＡアッセイ：
試験化合物の存在又は不存在におけるＰＭＡ＋イオノ（Ｉｏｎｏ）刺激したジャーカット細胞による培地中へのＩＬ−２放出をＥＬＩＳＡによりアッセイする。前記に引き続く手順を以下に記載した。
【０２２３】
溶液
洗浄緩衝液：ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ  ０．０５％
希釈剤    ：ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ  ０．０５％
基質溶液  ：クエン酸  ０．１Ｍ／Ｎａ2 ＨＰＯ4   ０．１Ｍ
停止溶液  ：Ｈ2 ＳＯ4 ２０％
対応抗体対／標準物質：
Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ製
モノクローナル抗−ヒトＩＬ−２抗体（ＭＡＢ６０２）（捕獲）
ビオチン化抗−ヒトＩＬ−２抗体（ＢＡＦ２０２）（検出）
組換えヒトＩＬ−２（２０２−ＩＬ−０１０）（標準物質）
プレートの準備
５μｇ／mLでＰＢＳ中に希釈した捕獲抗体１００μｌを９６ウェルＥＬＩＳＡプレートに移し、そして室温で一晩インキュベートする。
【０２２４】
各ウェルを吸引し、そして洗浄緩衝液により３度洗浄し、最後の洗浄の後プレートを湿らせておく。
【０２２５】
１．２００μｌ  ＰＢＳ−１０％  ＦＣＳにより飽和し、室温で１時間インキュベートし、
２．洗浄ステップ２をくり返す。
【０２２６】
アッセイ手順
１．１００μｌのサンプル又は標準物質（２０００，１０００，５００，２５０，１２５，６２．５，３１．２５pg／mL）を加え、そして室温で２時間インキュベートし、
２．３度洗浄し、
３．１２．５ng／mLでビオチン化抗−ヒトＩＬ−２抗体１００μｌを加えて、室温で２時間インキュベートし、
４．３度洗浄し、
５．１：１０，０００でストレプトアビジン−ＨＲＰ（Ｚｙｍｅｄ  ＃４３−４３２  ３）１００μｌを加えて、室温で３０分間インキュベートし、
６．３度洗浄し、
７．基質溶液（クエン酸／Ｎａ2 ＨＰＯ4 （１：１）＋Ｈ2 Ｏ2   １：２０００＋ＯＰＤ）１００μｌを加えて、室温で２０〜３０分間インキュベートし、
８．各ウェルに停止溶液５０μｌを加え、
９．吸光度を５７０nmでの補正をともなう４５０nmに設定したマイクロタイタープレート・リーダーを用いて測定する。
【０２２７】
さまざまな試験化合物を用いたこのアッセイの結果を以下にかいつまんで表す：
【０２２８】
【表２２】
2012121904.tif 000043
【０２２９】
ｃ−Ｊｕｎレポーター・アッセイ
細胞培養
Ｈｌｒ  ｃ−Ｊｕｎ  ＨｅＬａ細胞を１０％ＦＣＳ（Ｓｉｇｍａ）、２mMグルタミン（Ｇｉｂｃｏ）、Ｐ／Ｓ、ヒグロマイシンｂ  １００μｇ／mL、及びＧ４１８  ２５０μｇ／mLを追加したＤＭＥＭ  Ｈｉｇｈ  Ｇｌｃ中で培養する。
【０２３０】
細胞培養の準備
細胞の保存
細胞を１．８mL容量の１０％ジメチル・スルホキシド含有培地中の細胞懸濁液として液体窒素下でクライオ・チューブ中で冷凍させて保存する。細胞は２０回の継代以内の培養にとどめる。
【０２３１】
培養細胞の解凍
必要な時、細胞の冷凍チューブを水浴中、３７℃でゆるやかにゆすって半解凍まで素早く解凍する。次に細胞を懸濁し、そして１０mLの培地に加える。
【０２３２】
その細胞懸濁液を次に１２００rpm で５分間遠心分離し、上清を除き、そして細胞塊を培地中に溶き、そして２５mLの培地を含む１７５cm2 容フラスコに加える。そのフラスコを５％ＣＯ2 雰囲気中、３７℃でインキュベートする。
【０２３３】
細胞の継代
前記細胞を、８０％集密の単層が得られたとき一連の植え継ぎ（継代）する。
【０２３４】
各フラスコの培地を除き、そして単層を１０〜１５mLのリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）により洗浄する。
【０２３５】
トリプシン−ＥＤＴＡ溶液を細胞単層に加え、３７℃でインキュベートし、そして時々ゆるやかにたたいて細胞をはがす。細胞単層の完全な分離、及び分解を顕微鏡観察により確認する。次に細胞を１０mLの完全培地中に再懸濁し、そして１２００rpm で５分間遠心分離する。
【０２３６】
上清を除き、細胞を培地に再懸濁しそして１７５cm2 容フラスコ中に１／５に希釈する。
【０２３７】
０日目の朝
形質移入用細胞の準備
集密培養間近のフラスコからの細胞を前記のトリプシンによる処理により分離、及び分解する。
【０２３８】
その細胞を培地中に再懸濁し、そして遠心分離する。
【０２３９】
その細胞懸濁液を約３．５×１０6 細胞／mLとなるまで培地により希釈し、そして１mLの細胞懸濁液を９mLの培地を含む１０cm培養皿に入れる。
【０２４０】
そのプレートを加湿した、大気中５％ＣＯ2 の雰囲気中３７℃でインキュベートする。
【０２４１】
０日目の夕方
形質移入
対照  ：０．２μｇ  ｐＴＫ  Ｒｅｎｉｌｌａ，５．８μｇ  ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ
ＫＳ，５００μｌ  ＯＰＴＩＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ），１８μｌ  Ｆｕｇｅｎ
ｅ  ６．
誘導  ：０．１μｇ  ｐＭＥＫＫ１，０．２μｇ  ｐＴＫ  Ｒｅｎｉｌｌａ，５．７μ
ｇ  ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ  ＫＳ，５００μｌ  ＯＰＴＩＭＥＭ（ＧＩＢＣ
Ｏ），１８μｌ  Ｆｉｇｅｎｅ６、３０分間室温。
【０２４２】
前記形質移入混合物を播種した細胞に加える。そのプレートを加湿した、大気中５％ＣＯ2 雰囲気中３７℃で一晩インキュベートする。
【０２４３】
１日目
ウェル当たり１００μｌの培地を含む９６ウェル・プレートを準備する。
【０２４４】
ネガティブコントロール（媒質）：２μｌのＤＭＳＯをその１００μｌに加える（３つ１組）。
【０２４５】
化合物：２μｌの該当化合物の保存希釈液をその１００μｌに加える（３つ１組）。
【０２４６】
形質移入細胞をトリプシン処理し、そして１２mLの培地に再懸濁する。
【０２４７】
１００μｌの細胞希釈液を９６ウェル・プレートのそれぞれに加える。
【０２４８】
そのプレートを加湿した、大気中５％ＣＯ2 雰囲気中３７℃で一晩インキュベートする。
【０２４９】
該当化合物の希釈
該当化合物の保存濃度は以下の：１００％ＤＭＳＯ中、３、１、及び０．１mMである。
【０２５０】
２日目
試験手順
Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（商標）Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）
前記プレートから培地を除き、そして細胞を１００μｌ  ＰＢＳにより２度洗浄する。ＰＬＢ試薬を加える前にすすぎ液を完全に除く。各培養ウェル中に５μｌの１×ＰＬＢを分配する。その培養プレートをゆるやかに振動するプラットホーム（ｒｏｃｋｉｎｇ  ｐｌａｔｆｏｒｍ）又はオービタル振とう器（ｏｒｂｉｔａｌ  ｓｈａｋｅｒ）に置く。
【０２５１】
振動／振とうは１×ＰＬＢによる細胞単層の完全な、そして均一な被覆を確実にする。培養プレートを室温で１５分間振動する。２０μｌのライゼートを白色不透明な９６ウェル・プレートに移す。ルミノメーターにより読み取る。
−５０μｌのＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  ＲｅａｇｅｎｔIIの注入、待機５秒、読み取り１０秒。
−５０μｌのＳｔｏｐ  ＆  Ｇｌｏ（商標）Ｒｅａｇｅｎｔの注入、待機５秒、読み取り１０秒。
ＲＬＵ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ／ＲＬＵ  Ｒｅｎｉｌｌａ* １０００を確認する。
【０２５２】
さまざまな試験化合物を用いたこのアッセイの結果を以下にかいつまんで表す：
【０２５３】
【表２３】
2012121904.tif 000044
【０２５４】
マウスにおけるＬＰＳ誘導エンドトキシン・ショック
ＬＰＳ誘発により誘導された炎症性サイトカインのレベルを有意に低下させる式（Ｉ）に記載のＪＮＫ阻害剤の能力を以下のプロトコールを用いて評価した：  ＬＰＳ（Ｓ．ａｂｏｒｔｕｓ−Ｇａｌａｎｏｓ  Ｌａｂ．）を雄Ｃ５７ＢＬ／６に注射（２００μｇ／kg、静脈中）してエンドトキシン・ショックを誘導し、ＬＰＳ誘発１５分前に化合物（０．１，１，１０mg／kg）又はＮａＣｌ（２００μＭ）を静脈内に注射した（１０mL／kg）。ＬＰＳ誘発後さまざまな時点でヘパリン処理血液を眼窩洞から得て、そしてその血液を９０００rpm で１０分間４℃で遠心分離しマウスＥＬＩＳＡキット、例えばＩＦＮγ（Ｄｕｏｓｅｔ  Ｒ＆Ｄ  Ｒｅｆ．ＤＹ４８５）によりサイトカイン産生の計測のための上清を集めた。試験化合物は炎症関連サイトカインの抑制に対して著しい能力を示した。
【０２５５】
スナネズミにおける広範な虚血
脳卒中事象の間の細胞死の保護に対する式（Ｉ）に記載のＪＮＫ阻害剤の能力を以下のプロトコールを用いて評価した：
−１−方法
＊手術
−麻酔：ハロタン又はイソフルテン（０．５〜４％）。
【０２５６】
−のどの毛をそり、そして皮膚を切開する。
【０２５７】
−総頸動脈（左右）を組成から外す。
【０２５８】
−ブルドッグ・マイクロクランプ（Ｂｕｌｌｄｏｇ  ｍｉｃｒｏｃｌａｍｐ）を用い      て５分間動脈を閉塞する。
【０２５９】
−手術面を消毒し（Ｂｅｔａ  ｄｉｎｅ（商標））、そして皮膚を縫合する（Ａｕｔ      ｏｃｌｉｐ（商標）又はＭｉｃｈｅｌ’ｓ  ｈｏｏｋｓ）。
【０２６０】
−加温灯下で覚醒するまで前記動物の飼育（Ｓｔａｂｕｌａｔｉｏｎ）。
【０２６１】
−個々のおりの中で動物集団での前記動物の飼育。
【０２６２】
＊動物の屠殺
−虚血の７日後（断頭又はペントバルビタールの過剰投与）。
【０２６３】
−脳をサンプリングする。
【０２６４】
＊組織学的指標
−前記脳をイソペンタン（−２０℃）により冷凍し、
−その海馬をクライオ−ミクロトームを用いてスライスし（２０μｍ）、
−クレシル・バイオレット、及び／又はＴＵＮＥＬ法により染色し、
−（海馬のＣＡ１／ＣＡ２サブフィールドにおける）障害を評価する。
【０２６５】
−Ｇｅｒｈａｒｄ  ＆  Ｂｏａｓｔスコア変法、又は
−ＣＡ１／ＣＡ２中の細胞数をカウントする。
【０２６６】
＊生化学的指標
−大脳組織状構造（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）の顕微解剖。
【０２６７】
−指標の測定：ＤＮＡ断片化、乳酸塩、カルシウム透過。
【０２６８】
−分析方法：ＥＬＩＳＡ、比色定量、酵素学、放射測定。
【０２６９】
−２−処理
−前記試験物質又は媒質の投与：再灌流の１５分後（麻酔からの回復の５〜１０分後
）。
【０２７０】
−標準プロトコール
動物５０匹：１０匹５群（Ａ群：対照、Ｂ〜Ｄ群：３種類の投与量での試験物質、及びＥ群：参考化合物（ケタミン３×１２０mg／kg、腹腔内）又はオロチン酸３×３００mg／kg、腹腔内）。
【０２７１】
前記試験化合物は誘導された広範な虚血の間、神経細胞をアポトーシスから保護する顕著な能力を示した。
【手続補正書】
【提出日】平成24年3月21日(2012.3.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2012121904.tif 000057
｛式中、
Ａｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 −アルコキシ、Ｃ2 −Ｃ6 −アルケニル、Ｃ2 −Ｃ6 −アルキニル、アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1 −Ｃ6 −アルコキシカルボニル、アリール、カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、スルホニル、スルホキシ、アシルオキシ又はＣ1 −Ｃ6 −チオアルコキシで場合により置換されたフェニルであり；
Ａｒ2 は、チエニル又はフリール基であり；
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ1 は、水素又はＣ1 −Ｃ6 −アルキル基であり；
ｎは、０〜５の整数であり；
式Ｉ中のＹは、少なくとも１つの窒素原子を含む非置換又は置換型の４〜１２員の飽和環式アルキルであり、ここで該環中の１つの窒素原子が、式Ｉのスルホニル基と結合を形成し、これによりスルホンアミドが供されており；
ここで「置換型」の用語は、上記基がＣ1 −Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 −アルキルアリール、Ｃ1 −Ｃ6 −アルキルヘテロアリール、Ｃ2 −Ｃ6 −アルケニル、Ｃ2 −Ｃ6 −アルキニル、第１級、第２級又は第３級アミノ基又は第４級アンモニウム部分、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチルから成る群から選ばれる１〜５の置換基により置換されてよく、上記置換は、隣接する置換基が閉環することにより、ラクタム、ラクトン、環式無水物、アセタール、チオアセタール又はアミナールを形成する状況も含むことができ；
ただし、Ａｒ1 が４−クロロフェニルであり、ＸがＯであり、Ｒ1 がＨであり、Ａｒ2 がチエニルである場合、Ｙはジフェニルメチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メチル、４−メトキシフェニル、２−ヒドロキシエチル、メチル、４−クロロフェニルメチルでパラ置換されたピペラジノ基でないこと、そしてＹは４−クロロフェニルメチルでパラ置換されたピペラジノ基でないこと、そしてＹは２−フェニルエチルでパラ置換されたピペラジノ−３，５−ジオン基でないことを条件とし；
Ａｒ1 が４−クロロフェニルであり、ＸがＯであり、Ｒ1 がＨであり、Ａｒ2 がチエニルである場合、Ｙは２−ヒドロキシエチルでパラ置換されたピペラジノ基でないことをさらなる条件とし；
Ｘが酸素であり、Ｒ1 が水素であり、そしてｎが１であり、一方でＹがピペラジンである場合、上記パラ−窒素におけるピペラジンが、ベンズアミジン又はその保護形を含む基により置換されないことをさらなる条件とし；
２−｛［２−（ベンゾイルアミノメチル）−チオフェン］−５−スルホニル｝−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルシクロペント［ｆ］イソインドール−６−アミン、及びＮ−［［５−［［７−シアノ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−３−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−イル］スルホニル］−２−チエニル］メチル］ベンズアミド、並びにそのヒドロクロライドを除外することをさらなる条件とし；
Ｘが酸素であり、そしてＹが１又は２個の窒素原子を含む４〜８員の飽和環式アルキルである場合、Ｙはスルホンアミド窒素のα位において、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ，Ｒ’）基により置換されないことを最後の条件とする。｝のスルホンアミド誘導体、又はその幾何学異性体であって、エナンチオマー、ジアステレオマーとしての光学活性体、又はラセミ体、あるいは、これらの医薬として許容される塩の調製方法であって、ここで以下のスルホニル・クロライドＶ：
【化２】
2012121904.tif 000058
を以下のアミンVII 又はVIII：
【化３】
2012121904.tif 000059
｛式中、（Ｒ6 ）n'、Ｌ1 、及びＬ2 は前記に定義のとおりである。｝
と反応させる、方法。
【請求項２】
スルホニル・クロライドＶが、
ａ）式（II）：
【化４】
2012121904.tif 000060
｛式中、Ａｒ2 及びＲ1 は前記に定義のとおりである。｝
のアミンを式（III)：
【化５】
2012121904.tif 000061
｛式中のＡｒ1 は前記に定義のとおりである。｝
のアシル・クロライドとカップリングし、式（IV）：
【化６】
2012121904.tif 000062
のアミドを生じ、
ｂ）式（IV）のアミドをスルホン化し、スルホニル・クロライドＶ：
【化７】
2012121904.tif 000063
を生じることにより得られる、請求項１に記載の方法。
【外国語明細書】
2012121904000001.pdf