(57)【要約】      （修正有）【課題】タウ凝集抑制剤、β−セクレターゼ阻害剤、アミロイドβ蛋白質凝集抑制剤、及び痴呆症、アルツハイマー病等の疾病の予防又は治療のための医薬組成物の提供【解決手段】下記の一般式（Ｉ）2012229208.tif 000123〔式中、Ｒは水素、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状の炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を表し、Ａｒ１及びＡｒ２は同一又は異なって、置換基を有してもよい同素環基又は複素環基を表す。）で表される化合物又はその塩、または一般式（II）2012229208.tif 000124〔式中、Ａｒ３及びＡｒ４は同一又は異なって、置換基を有してもよい同素環基又は複素環基を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）
【化１】
2012229208.tif 000121
〔式中、Ｒは水素、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状の炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を表し、Ａｒ１及びＡｒ２は同一又は異なって、置換基を有してもよい同素環基又は複素環基を表す。但し、Ｒが水素であって、Ａｒ１及びＡｒ２が共に４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基であるものを除く。〕
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）においてＲが水素であることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ１が、置換基を有してもよいフェニル基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ１が、置換基を有してもよいＣ１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ１が、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基、置換基を有してもよいアリール基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基、置換基を有してもよいジアルキルアミノ基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基、置換基を有してもよいアルキルオキシ基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基、又は置換基を有してもよいアルキル基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ１が、テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ基、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ基、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ基、２−（４−メチルピペラジノ）エトキシ基、２−（４−ベンジルピペラジノ）エトキシ基、２−モルホリノエトキシ基、２−ピロリジノエトキシ基、β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ基、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ基、２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ基、又は２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ基を有するフェニル基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ１が、２−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル基、２−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−メトキシ−４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル基、２−メトキシ−４−［２−（４−メチルピペラジノ）エトキシ］フェニル基、２−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル基、４−（β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ−２−メトキシフェニル基、４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル基、４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル基、３−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル基、３−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−［２−（４−ベンジルピペラジノ）エトキシ］−４−メトキシフェニル基、４−ジエチルアミノ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル基、４−ジメチルアミノ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル基、４−ジエチルアミノ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル基、４−ジエチルアミノ−２−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル基、又は４−ジエチルアミノ−２−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ１が、ピリジン−２−イルメトキシ基、ピリジン−３−イルメトキシ基、ピリジン−４−イルメトキシ基、又は１−ピロリルメトキシ基を有するフェニル基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ１が、４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−（２−モルホリノエトキシ）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−（２−ピロリジノエトキシ）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−［２−（４−メチルピペラジノ）エトキシ］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−メトキシ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、４−メトキシ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、３−メトキシ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−メトキシ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、４−メトキシ−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、５−メトキシ−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−ニトロ−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル基、４−ジエチルアミノ−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル基、又は２−メトキシ−２−（１−ピロリルメトキシ）フェニル基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ２が、置換基を有してもよい二環性の同素環基又は複素環基であることを特徴とする請求項１乃至９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ２が、置換基を有してもよい二環性の複素環基であることを特徴とする請求項１乃至９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ２が、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基、インドール−４−イル基、インドール−５−イル基、インドール−６−イル基、インドール−７−イル基、ベンゾトリアゾール−５−イル基、ベンゾイミダゾール−５−イル基、キノキサリン−６−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、１Ｈ−インダゾール−５−イル基、７−アザインドール−３−イル基、キノリン−２−イル基、キノリン−５−イル基、キノリン−８−イル基、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、クロモン−３−イル基、クマリン−６−イル基、７−メトキシクマリン−４−イル基、又は４−メトキシクマリン−６−イル基であることを特徴とする請求項１１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ２が、メチル基、エチル基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メチルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ヒドロキシ基、又はニトロ基を有する二環性の複素環基であることを特徴とする請求項１１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ２が、１−メチル−インドール−６−イル基、１−メチルインドール−２−イル基、１−メチルインドール−３−イル基、１−エチルインドール−６−イル基、１−ベンジルインドール−３−イル基、１−ベンジルインドール−６−イル基、１−アセチルインドール−３−イル基、１−アセチルインドール−６−イル基、１−ベンゾイルインドール−３−イル基、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−５−イル基、１−メチルスルホニルインドール−３−イル基、１−メチルスルホニルインドール−６−イル基、１−ｐ−トルエンスルホニルインドール−３−イル基、１−ｐ−トルエンスルホニルインドール−６−イル基、４−ヒドロキシインドール−３−イル基、又は４−ニトロインドール−３−イル基であることを特徴とする請求項１１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするタウ凝集抑制剤。
【請求項１６】
請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするβ−セクレターゼ阻害剤。
【請求項１７】
請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするアミロイドβ蛋白質凝集抑制剤。
【請求項１８】
請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１９】
タウ、β−セクレターゼ、又はアミロイドβ蛋白質が関与する疾患の予防又は治療のために用いられることを特徴とする請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
アルツハイマー病の予防又は治療のために用いられることを特徴とする請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩及び１以上の薬理学的に許容される担体を配合したことを特徴とする経口又は非経口製剤。
【請求項２２】
下記の一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩。
【化２】
2012229208.tif 000122
〔式中、Ａｒ３及びＡｒ４は同一又は異なって、置換基を有してもよい同素環基又は複素環基を表す。（但し、（ｉ）Ａｒ３が、置換基を有してもよいアリール基又はヘテロアリール基であって、Ａｒ４が、２位に電子吸引性基を有する置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよい１Ｈ−インドール−２−イル基、１Ｈ−インドール−３−イル基、１Ｈ−インドール−４−イル基、１Ｈ−インドール−５−イル基、１Ｈ−インドール−６−イル基、又は１Ｈ−インドール−７−イル基であるもの、及び（ｉｉ）Ａｒ３が、水酸基、メトキシ基、又はアセトキシ基によって置換されていてもよいフェニル基であって、Ａｒ４が、フェニル基、４−クロロフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−アセチルアミノフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル基、２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ニトロフェニル基、４−アセトキシ−３−メトキシフェニル基、４−ジメチルアミノ−３−メトキシフェニル基、４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル基、２−メトキシナフタレン−１−イル基、６−メトキシナフタレン−２−イル基、１Ｈ−ピロール−２−イル基、ピリジン−２−イル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル基、９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル基、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル基、１Ｈ−インドール−３−イル基、１Ｈ−インドール−５−イル基、又は１Ｈ−インドール−６−イル基であるものを除く。）〕
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、並びにそれを利用したタウ凝集抑制剤、β−セクレターゼ阻害剤、アミロイドβ蛋白質凝集抑制剤、及び痴呆症、アルツハイマー病等の疾病の予防又は治療のための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
老人性痴呆は、近年の急速な高齢化社会の到来とともに、医学的、社会的にも重大な問題となっており、有効な抗認知症薬が渇望されている。アルツハイマー病に関しては非常に多くの研究がなされているが、未だその病因は解明されていない。アルツハイマー病治療薬アリセプトはアセチルコリンエステラーゼ阻害作用に基づいており、対症療法として非常に有用ではあるが根本治療薬ではない。
【０００３】
アルツハイマー病の原因として、アミロイドβ蛋白質（以下、Aβともいう。）の凝集やタウの凝集等が考えられている。従って、これらの蛋白質の凝集を抑制する物質は、アルツハイマー病の根本治療薬になる可能性がある。
【０００４】
Yangらは、クルクミンにAβ凝集抑制作用、凝集Aβ分解作用等があることを報告している（非特許文献１）。また、本発明者らは、クルクミンやその誘導体に、Aβの生成に関与するセクレターゼを阻害する働きがあることを明らかにしている（特許文献１、特許文献２）。更に、Narlawarらは、クルクミンの１，３−ジカルボニル部分をピラゾール環に置き換えた誘導体を合成し、それらの化合物にタウ凝集抑制作用があることを報告している（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０６６１５１号公報
【特許文献２】ＷＯ２００９／１４５２１９号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Fusheng Yang et al.,  J. Biol. Chem. 2005, Feb 18;280 (7) 5892-5901
【非特許文献２】Rajeshwar Narlawar et al., ChemMedChem 2008, 3, 165-172
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
以上の文献に述べられているように、クルクミンの誘導体はアルツハイマー病の根本治療薬の有力な候補となり得る。このような技術的背景の下、本発明は、アルツハイマー病の新規な治療手段を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、公知の化合物とは別異の新規化合物の創製に成功し、当該化合物が優れた薬理活性を有することを知見し、さらに検討を重ねて本発明を完成した。
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、クルクミンの１，３−ジカルボニル部分をピラゾール環に置き換え、両端の４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基の少なくとも一方を他の置換基に置き換えた誘導体を合成し、このクルクミン誘導体が強いタウ凝集抑制作用を持つことを見出した。また、この誘導体の脳内移行性が高いことやこの誘導体がβセクレターゼ阻害作用やAβ凝集抑制作用を持つことも見出した。
【００１０】
クルクミンの１，３−ジカルボニル部分をピラゾール環に置き換えたクルクミン誘導体は、非特許文献２等に記載されている。また、クルクミンの両端の４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基の一方を他の置換基に置き換えた誘導体は、特許文献１及び２等に記載されている。しかし、ピラゾール環を有し、かつ両端の４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基の少なくとも一方を他の置換基に置き換えたクルクミン誘導体は、公知文献に開示されていない新規な化合物である。
【００１１】
クルクミンの誘導体がタウ凝集抑制作用を持つことは非特許文献２に記載されている。しかし、この文献では、ピラゾール環の１位の窒素に様々な基を導入しており、その導入された基によって各誘導体のタウ凝集抑制作用は大きく変化している。その一方、両端のベンゼン環に対して改変は行われておらず、合成された誘導体は、すべてクルクミンと同様に４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基を持っている。これらのことから、非特許文献２を読んだ当業者は、ピラゾール環の導入基がタウ凝集抑制作用に重要な役割を果たしている一方、両端の４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基はタウ凝集抑制作用とは無関係であると考え、該４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基を他の置換基に置き換えようとはしないと考えられる。
【００１２】
本発明は、以上の知見に基づき完成されたものである。
【００１３】
即ち、本発明は、以下の発明に関する。
［１］下記の一般式（Ｉ）
【化１】
2012229208.tif 000002
〔式中、Ｒは水素、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状の炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を表し、Ａｒ１及びＡｒ２は同一又は異なって、置換基を有してもよい同素環基又は複素環基を表す。但し、Ｒが水素であって、Ａｒ１及びＡｒ２が共に４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基であるものを除く。〕
で表される化合物又はその塩。
［２］前記一般式（Ｉ）においてＲが水素であることを特徴とする前記［１］に記載の化合物又はその塩。
［３］前記一般式（Ｉ）においてＡｒ１が、置換基を有してもよいフェニル基であることを特徴とする前記［１］又は［２］に記載の化合物又はその塩。
［４］前記一般式（Ｉ）においてＡｒ１が、置換基を有してもよいＣ１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基であることを特徴とする前記［１］又は［２］に記載の化合物又はその塩。
［５］前記一般式（Ｉ）においてＡｒ１が、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基、置換基を有してもよいアリール基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基、置換基を有してもよいジアルキルアミノ基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基、置換基を有してもよいアルキルオキシ基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基、又は置換基を有してもよいアルキル基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基であることを特徴とする前記［１］又は［２］に記載の化合物又はその塩。
［６］前記一般式（Ｉ）においてＡｒ１が、テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ基、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ基、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ基、２−（４−メチルピペラジノ）エトキシ基、２−（４−ベンジルピペラジノ）エトキシ基、２−モルホリノエトキシ基、２−ピロリジノエトキシ基、β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ基、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ基、２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ基、又は２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ基を有するフェニル基であることを特徴とする前記［１］又は［２］に記載の化合物又はその塩。
［７］前記一般式（Ｉ）においてＡｒ１が、２−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル基、２−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−メトキシ−４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル基、２−メトキシ−４−［２−（４−メチルピペラジノ）エトキシ］フェニル基、２−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル基、４−（β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ−２−メトキシフェニル基、４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル基、４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル基、３−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル基、３−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−［２−（４−ベンジルピペラジノ）エトキシ］−４−メトキシフェニル基、４−ジエチルアミノ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル基、４−ジメチルアミノ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル基、４−ジエチルアミノ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル基、４−ジエチルアミノ−２−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル基、又は４−ジエチルアミノ−２−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル基であることを特徴とする前記［１］又は［２］に記載の化合物又はその塩。
［８］前記一般式（Ｉ）においてＡｒ１が、ピリジン−２−イルメトキシ基、ピリジン−３−イルメトキシ基、ピリジン−４−イルメトキシ基、又は１−ピロリルメトキシ基を有するフェニル基であることを特徴とする前記［１］又は［２］に記載の化合物又はその塩。
［９］前記一般式（Ｉ）においてＡｒ１が、４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−（２−モルホリノエトキシ）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−（２−ピロリジノエトキシ）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−［２−（４−メチルピペラジノ）エトキシ］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−メトキシ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、４−メトキシ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、３−メトキシ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−メトキシ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、４−メトキシ−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、５−メトキシ−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−ニトロ−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル基、４−ジエチルアミノ−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル基、又は２−メトキシ−２−（１−ピロリルメトキシ）フェニル基であることを特徴とする前記［１］又は［２］に記載の化合物又はその塩。
［１０］前記一般式（Ｉ）においてＡｒ２が、置換基を有してもよい二環性の同素環基又は複素環基であることを特徴とする前記［１］乃至［９］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
［１１］前記一般式（Ｉ）においてＡｒ２が、置換基を有してもよい二環性の複素環基であることを特徴とする前記［１］乃至［９］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
［１２］前記一般式（Ｉ）においてＡｒ２が、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基、インドール−４−イル基、インドール−５−イル基、インドール−６−イル基、インドール−７−イル基、ベンゾトリアゾール−５−イル基、ベンゾイミダゾール−５−イル基、キノキサリン−６−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、１Ｈ−インダゾール−５−イル基、７−アザインドール−３−イル基、キノリン−２−イル基、キノリン−５−イル基、キノリン−８−イル基、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、クロモン−３−イル基、クマリン−６−イル基、７−メトキシクマリン−４−イル基、又は４−メトキシクマリン−６−イル基であることを特徴とする前記［１１］に記載の化合物又はその塩。
［１３］前記一般式（Ｉ）においてＡｒ２が、メチル基、エチル基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メチルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ヒドロキシ基、又はニトロ基を有する二環性の複素環基であることを特徴とする前記［１１］に記載の化合物又はその塩。
［１４］前記一般式（Ｉ）においてＡｒ２が、１−メチル−インドール−６−イル基、１−メチルインドール−２−イル基、１−メチルインドール−３−イル基、１−エチルインドール−６−イル基、１−ベンジルインドール−３−イル基、１−ベンジルインドール−６−イル基、１−アセチルインドール−３−イル基、１−アセチルインドール−６−イル基、１−ベンゾイルインドール−３−イル基、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−５−イル基、１−メチルスルホニルインドール−３−イル基、１−メチルスルホニルインドール−６−イル基、１−ｐ−トルエンスルホニルインドール−３−イル基、１−ｐ−トルエンスルホニルインドール−６−イル基、４−ヒドロキシインドール−３−イル基、又は４−ニトロインドール−３−イル基であることを特徴とする前記［１１］に記載の化合物又はその塩。
［１５］前記［１］乃至［１４］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするタウ凝集抑制剤。
［１６］前記［１］乃至［１４］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするβ−セクレターゼ阻害剤。
［１７］前記［１］乃至［１４］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするアミロイドβ蛋白質凝集抑制剤。
［１８］前記［１］乃至［１４］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
［１９］タウ、β−セクレターゼ、又はアミロイドβ蛋白質が関与する疾患の予防又は治療のために用いられることを特徴とする前記［１８］に記載の医薬組成物。
［２０］アルツハイマー病の予防又は治療のために用いられることを特徴とする前記［１８］に記載の医薬組成物。
［２１］前記［１］乃至［１４］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩及び１以上の薬理学的に許容される担体を配合したことを特徴とする経口又は非経口製剤。
［２２］下記の一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩。
【化２】
2012229208.tif 000003
〔式中、Ａｒ３及びＡｒ４は同一又は異なって、置換基を有してもよい同素環基又は複素環基を表す。（但し、（ｉ）Ａｒ３が、置換基を有してもよいアリール基又はヘテロアリール基であって、Ａｒ４が、２位に電子吸引性基を有する置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよい１Ｈ−インドール−２−イル基、１Ｈ−インドール−３−イル基、１Ｈ−インドール−４−イル基、１Ｈ−インドール−５−イル基、１Ｈ−インドール−６−イル基、又は１Ｈ−インドール−７−イル基であるもの、及び（ｉｉ）Ａｒ３が、水酸基、メトキシ基、又はアセトキシ基によって置換されていてもよいフェニル基であって、Ａｒ４が、フェニル基、４−クロロフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−アセチルアミノフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル基、２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ニトロフェニル基、４−アセトキシ−３−メトキシフェニル基、４−ジメチルアミノ−３−メトキシフェニル基、４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル基、２−メトキシナフタレン−１−イル基、６−メトキシナフタレン−２−イル基、１Ｈ−ピロール−２−イル基、ピリジン−２−イル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル基、９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル基、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル基、１Ｈ−インドール−３−イル基、１Ｈ−インドール−５−イル基、又は１Ｈ−インドール−６−イル基であるものを除く。）〕
【発明の効果】
【００１４】
本発明の化合物は、タウ凝集抑制作用、βセクレターゼ阻害作用、Aβ凝集抑制作用等を持ち、また、脳内移行性も高いことから、アルツハイマー病等の治療薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】薬理試験例１で作製したチオフラビンＳサンプルの電子顕微鏡写真。左図はDMSOのみを添加した場合の結果、中央図は0.1μMの実施例２の化合物を添加した場合の結果、右図は1μMの実施例２の化合物を添加した場合の結果を示す。
【図２】実施例２の化合物及び実施例２の（２）の化合物における経口投与時の血中濃度推移を示す図。
【図３】実施例２の化合物を投与したマウスの脳内における不溶性及び可溶性Aβ1-42量を示す図。左図が不溶性Aβ1-42量を示し、右図が可溶性Aβ1-42量を示す。
【図４】実施例２の化合物を投与したマウスの脳内における不溶性タウ量を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１７】
前記一般式（Ｉ）におけるＲは、水素、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状の炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を表し、好ましくは水素を表す。前記鎖状若しくは環状の炭化水素基としては、本発明の効果を妨げない限り特に限定されず、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等のアルキル基（好ましくはＣ１−６）、ビニル基等のアルケニル基（好ましくはＣ１−６）、フェニル基、ナフチル基等のアリール基（好ましくはＣ６−１２）等を例示できる。前記複素環基としては、本発明の効果を妨げない限り特に限定されず、例えば、１〜３個の酸素原子、硫黄原子、窒素原子を含む複素環基等が挙げられ、具体的には、例えば、ピロリル基、ピロリニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基等が挙げられる。また、前記置換基としては、本発明の効果を妨げない限り特に限定されず、例えば、メチル基、エチル基等のアルキル基（好ましくはＣ１−６）、ベンジル基等のアラルキル基（好ましくはＣ７−１０）、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基（好ましくはＣ２−７）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアルキルカルボニル基（好ましくはＣ２−７）、メチルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等のアルキルスルホニル基（好ましくはＣ１−６）、ヒドロキシ基、ニトロ基等を例示できる。
【００１８】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ１及びＡｒ２は同一又は異なって、置換基を有してもよい同素環基又は複素環基を表す。「同素環基」としては、本発明の効果を妨げない限り特に限定されず、ビニル基、フェニル基、ナフチル基等を例示できる。「複素環基」としては、本発明の効果を妨げない限り特に限定されず、ピロリル基、ピロリニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基等を例示できる。「二環性の同素環基」としては、本発明の効果を妨げない限り特に限定されず、ナフチル基等を例示できる。また、前記置換基としては、本発明の効果を妨げない限り特に限定されず、例えば、メチル基、エチル基等のアルキル基（好ましくはＣ１−６）、ベンジル基等のアラルキル基（好ましくはＣ７−１０）、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基（好ましくはＣ２−７）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアルキルカルボニル基（好ましくはＣ２−７）、メチルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等のアルキルスルホニル基（好ましくはＣ１−６）、ヒドロキシ基、ニトロ基等を例示できる。
【００１９】
Ａｒ１は、好ましくは置換基を有してもよいフェニル基を表す。ここで、フェニル基の置換基としては、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、好ましくは、（１）置換基を有してもよいＣ１−３アルキルオキシ基、（２）置換基を有してもよいアリールオキシ基、（３）二置換アミノ基（二つの置換基は一緒になって環を形成してもよい）、（４）置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよいヘテロアリール基、（５）臭素原子、（６）置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、又は置換基を有してもよいアルキニル基、（７）ニトロ基、（８）アシル基、（９）アルキルカルボニルアミノ基、スルホニル基、スルフィニル基、スルホニルオキシ基等を例示できる。
【００２０】
（１）置換基を有してもよいＣ１−３アルキルオキシ基
「置換基を有してもよいＣ１−３アルキルオキシ基」としては、（1a）置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基、（1b）置換基を有してもよいシクロアルキル基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基、（1c）置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基、（1d）置換基を有してもよいアリール基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基、（1e）置換基を有してもよいジアルキルアミノ基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基、（1f）置換基を有してもよいアルキルオキシ基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基、（1g）置換基を有してもよいアルキル基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基等を例示できる。
【００２１】
（1a）置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基
「置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基」としては、テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ基、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ基、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ基、２−（４−メチルピペラジノ）エトキシ基、２−（４−ベンジルピペラジノ）エトキシ基、２−モルホリノエトキシ基、２−ピロリジノエトキシ基、β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ基、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ基、２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ基、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ基等を例示できる。
【００２２】
「置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基」としては、２−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル基、２−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−メトキシ−４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル基、２−メトキシ−４−［２−（４−メチルピペラジノ）エトキシ］フェニル基、２−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル基、４−（β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ−２−メトキシフェニル基、４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル基、４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル基、３−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル基、３−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−［２−（４−ベンジルピペラジノ）エトキシ］−４−メトキシフェニル基、４−ジエチルアミノ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル基、４−ジメチルアミノ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル基、４−ジエチルアミノ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル基、４−ジエチルアミノ−２−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル基、４−ジエチルアミノ−２−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル基等を例示できる。
【００２３】
（1b）置換基を有してもよいシクロアルキル基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基
「置換基を有してもよいシクロアルキル基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基」としては、シクロヘキシルメトキシ基等を例示できる。
【００２４】
「置換基を有してもよいシクロアルキル基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基」としては、４−シクロヘキシルメトキシ−２−メトキシフェニル基、２−シクロヘキシルメトキシ−４−ヒドロキシフェニル基、２−シクロヘキシルメトキシ−３−フルオロフェニル基、２−シクロヘキシルメトキシ−５−フルオロフェニル基、５−クロロ−２−シクロヘキシルメトキシフェニル基、２，４−ジ（シクロヘキシルメトキシ）フェニル基等を例示できる。
【００２５】
（1c）置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基
「置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基」としては、ピリジン−２−イルメトキシ基、ピリジン−３−イルメトキシ基、ピリジン−４−イルメトキシ基、１−ピロリルメトキシ基等を例示できる。
【００２６】
「置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基」としては、４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−（２−モルホリノエトキシ）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−（２−ピロリジノエトキシ）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−［２−（４−メチルピペラジノ）エトキシ］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−メトキシ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、４−メトキシ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、３−メトキシ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−メトキシ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、４−メトキシ−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、５−メトキシ−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−ニトロ−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル基、４−ジエチルアミノ−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル基、２−メトキシ−２−（１−ピロリルメトキシ）フェニル基等を例示できる。
【００２７】
（1d）置換基を有してもよいアリール基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基
「置換基を有してもよいアリール基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基」としては、フェネチルオキシ基、ベンジルオキシ基、１−ナフチルメトキシ基、ジフェニルメトキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ基、２，４−ジクロロベンジルオキシ基、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ基等を例示できる。
【００２８】
「置換基を有してもよいアリール基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基」としては、２−メトキシ−４−フェネチルオキシフェニル基、４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル基、４−（１−ナフチルメトキシ）−２−メトキシフェニル基、４−ジフェニルメトキシ−２−メトキシフェニル基、２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル基、２−ベンジルオキシ−４−クロロフェニル基、２−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル基、２−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル基、５−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル基、５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−ニトロフェニル基、５−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）−２−ニトロフェニル基、５−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−２−ニトロフェニル基、５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）−２−ニトロフェニル基、４−ベンジルオキシ−２−ブロモフェニル基、４−ベンジルオキシ−２−フェニルフェニル基、２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル基、２−ベンジルオキシ−５−フェニルフェニル基、２−ベンジルオキシ−５−（インドール−６−イル）フェニル基、２−ベンジルオキシ−４−ジメチルアミノフェニル基、２−ベンジルオキシ−４−ジエチルアミノフェニル基、４−ジエチルアミノ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル基、４−ジエチルアミノ−２−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）フェニル基、４−ジエチルアミノ−２−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）フェニル基、４−ジエチルアミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル基等を例示できる。
【００２９】
（1e）置換基を有してもよいジアルキルアミノ基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基
「置換基を有してもよいジアルキルアミノ基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基」としては、２−ジメチルアミノエトキシ基、３−ジメチルアミノプロポキシ基、２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ基、２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ基等を例示できる。
【００３０】
「置換基を有してもよいジアルキルアミノ基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基」としては、４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル基、２−クロロ−４−（３−ジメチルアミノエトキシ）フェニル基、２−ブロモ−５−（３−ジメチルアミノエトキシ）フェニル基、２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−メトキシフェニル基、４−ジエチルアミノ−２−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）フェニル基等を例示できる。
【００３１】
（1f）置換基を有してもよいアルキルオキシ基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基
「置換基を有してもよいアルキルオキシ基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基」としては、メトキシエトキシ基、ベンジルオキシエトキシ基等を例示できる。
【００３２】
「置換基を有してもよいアルキルオキシ基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基」としては、２−メトキシ−４−メトキシエトキシフェニル基、２−ベンジルオキシエトキシ−４−メトキシフェニル基等を例示できる。
【００３３】
（1g）置換基を有してもよいアルキル基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基
「置換基を有してもよいアルキル基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基」としては、イソプロポキシ基、２−メチルプロポキシ基、３−メチル−２−ブテニルオキシ基等を例示できる。
【００３４】
「置換基を有してもよいアルキル基で置換されたＣ１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基」としては、４−ヒドロキシ−２−イソプロポキシフェニル基、４−イソプロポキシ−２−メトキシフェニル基、２−メトキシ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル基、３−フルオロ−２−（２−メチルプロポキシ）フェニル基、２，５−ジ（２−メチルプロポキシ）フェニル基、２，４−ジ（２−メチルプロポキシ）フェニル基、４−ジエチルアミノ−２−イソプロポキシフェニル基、４−ジエチルアミノ−２−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル基等を例示できる。
【００３５】
（２）置換基を有してもよいアリールオキシ基
「置換基を有してもよいアリールオキシ基」としては、フェノキシ基等を例示できる。
【００３６】
「置換基を有してもよいアリールオキシ基を有するフェニル基」としては、２−フェノキシフェニル基、３−フェノキシフェニル基、４−フェノキシフェニル基等を例示できる。
【００３７】
（３）二置換アミノ基
「二置換アミノ基」としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等を例示でき、「二置換アミノ基」のうち、二つの置換基が一緒になって環を形成した基としては、イミダゾール−１−イル基、ピラゾール−１−イル基、トリアゾール−２−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、４−ベンジルピペリジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−ベンジルピペラジン−１−イル基、４−フェニルピペラジン−１−イル基、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル基、４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−ベンジル−１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル基等を例示できる。
【００３８】
「二置換アミノ基（二つの置換基は一緒になって環を形成してもよい）を有するフェニル基」としては、４−ジメチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノ−２−メトキシフェニル基、４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシフェニル基、４−ジエチルアミノ−２−メトキシフェニル基、２−ジメチルアミノフェニル基、４−ブロモ−２−ジメチルアミノフェニル基、５−ブロモ−２−ジメチルアミノフェニル基、２−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−ジメチルアミノ−４−フェニルフェニル基、２−ジメチルアミノ−５−フェニルフェニル基、４−ジメチルアミノ−３−メトキシフェニル基、４−ジメチルアミノ−２−ニトロフェニル基、４−ジメチルアミノ−２−クロロフェニル基、４−ジメチルアミノ−２−メトキシメトキシフェニル基、４−ジメチルアミノ−２−トリフルオロメチルフェニル基、５−ジメチルアミノ−２−ニトロフェニル基、２−ベンゾイルオキシ−４−ジエチルアミノフェニル基、４−ジエチルアミノ−２−エトキシカルボニルオキシフェニル基、４−ジエチルアミノ−２−エチルアミノカルボニルオキシフェニル基、４−ジエチルアミノ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル基、４−（イミダゾール−１−イル）フェニル基、４−（ピラゾール−１−イル）フェニル基、４−（トリアゾール−２−イル）フェニル基、４−（ピロリジン−１−イル）フェニル基、４−（ピペリジン−１−イル）フェニル基、４−（モルホリン−４−イル）フェニル基、４−（ピペラジン−１−イル）フェニル基、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル基、４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）フェニル基、２−（ピロリジン−１−イル）フェニル基、２−（ピペリジン−１−イル）フェニル基、２−（モルホリン−４−イル）フェニル基、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル基、２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル基、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル基、２−ブロモ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル基、２−ブロモ−４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）フェニル基、２−ブロモ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル基、２−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル基、２−ブロモ−４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）フェニル基、２−ブロモ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル基、２−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル基、２−ブロモ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル基、２−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル基、２−ブロモ−４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル基、２−ブロモ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル基、４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル基、４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル基、４−（４−ベンジル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル基、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］フェニル基、２−ブロモ−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル基、２−ブロモ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル基、２−ブロモ−４−（４−ベンジル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル基、２−ブロモ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］フェニル基、５−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル基、５−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル基、５−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル基、２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−５−ヒドロキシフェニル基、５−ヒドロキシ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル基、５−ヒドロキシ−２−（ピペラジン−１−イル）フェニル基、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−ヒドロキシフェニル基、５−ヒドロキシ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル基、５−ヒドロキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル基、２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−ヒドロキシフェニル基、５−ヒドロキシフェニル−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）基、２−（４−ベンジル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−ヒドロキシフェニル基、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−５−ヒドロキシフェニル基、５−ブロモ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル基等を例示できる。
【００３９】
（４）置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよいヘテロアリール基
「置換基を有してもよいアリール基」としては、フェニル基、２−メチルフェニル基、２−エトキシフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等を例示でき、「置換基を有してもよいヘテロアリール基」としては、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、イミダゾール−１−イル基、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル基、４−エトキシカルボニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル基、５−エトキシカルボニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル基、１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル基、１−エトキシカルボニルメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル基、１−エトキシカルボニルメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル基、１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、１−エトキシカルボニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル基等を例示できる。
【００４０】
「置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよいヘテロアリール基を有するフェニル基」としては、２−フェニルフェニル基、３−フェニルフェニル基、４−フェニルフェニル基、５−ヒドロキシ−２−フェニルフェニル基、５−フルオロ−２−フェニルフェニル基、５−クロロ−２−フェニルフェニル基、５−ヒドロキシ−２−（２−メチルフェニル）フェニル基、２−（２−エトキシフェニル）−５−ヒドロキシフェニル基、２−（１−ナフチル）フェニル基、２−（２−ナフチル）フェニル基、５−ヒドロキシ−２−（１−ナフチル）フェニル基、２−（２−ピリジル）フェニル基、２−（３−ピリジル）フェニル基、２−（４−ピリジル）フェニル基、４−（２−ピリジル）フェニル基、４−（イミダゾール−１−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）フェニル基、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル基、２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル基、２−（５−エトキシカルボニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル基、２−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル基、２−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル基、２−（１−エトキシカルボニルメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル基、２−（１−エトキシカルボニルメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル基、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル基、２−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル基、２−（１−エトキシカルボニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル基等を例示できる。
【００４１】
（５）臭素原子
「臭素原子を有するフェニル基」としては、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル基、２−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル基、２−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル基、２−ブロモ−５−メトキシフェニル基、２−ブロモ−５−メトキシメトキシフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、５−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル基、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、２，４−ジブロモ−５−ヒドロキシフェニル基、２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル基等を例示できる。
【００４２】
（６）置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、又は置換基を有してもよいアルキニル基
「置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、又は置換基を有してもよいアルキニル基」としては、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、ｎ−プロピル基、２−シクロプロピルエチル基、２−（メトキシメチル）エチル基、２−（ジメチルアミノメチル）エチル基、２−（ジエチルアミノメチル）エチル基、フェネチル基、２−（ピリジン−２−イル）エチル基、２−（ピリジン−３−イル）エチル基、２−（ピリジン−４−イル）エチル基、２−メチルエテニル基、２−シクロプロピルエテニル基、２−（メトキシメチル）エテニル基、２−（ジメチルアミノメチル）エテニル基、２−（ジエチルアミノメチル）エテニル基、スチリル基、２−（ピリジン−２−イル）エテニル基、２−（ピリジン−３−イル）エテニル基、２−（ピリジン−４−イル）エテニル基、１−プロピニル基、シクロプロピルエチニル基、メトキシメチルエチニル基、２−（ジメチルアミノメチル）エチニル基、２−（ジエチルアミノメチル）エチニル基、フェニルエチニル基、ピリジン−２−イルエチニル基、ピリジン−３−イルエチニル基、ピリジン−４−イルエチニル基等を例示できる。
【００４３】
「置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、又は置換基を有してもよいアルキニル基を有するフェニル基」としては、４−イソプロピルフェニル基、２−（ヒドロキシメチル）フェニル基、２−メトキシ−４−（ｎ−プロピル）フェニル基、４−（２−シクロプロピルエチル）−２−メトキシフェニル基、２−メトキシ−４−［２−（メトキシメチル）エチル］フェニル基、４−［２−（ジメチルアミノメチル）エチル］−２−メトキシフェニル基、４−［２−（ジエチルアミノメチル）エチル］−２−メトキシフェニル基、２−メトキシ−４−フェネチルフェニル基、２−メトキシ−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］フェニル基、２−メトキシ−４−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］フェニル基、２−メトキシ−４−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］フェニル基、２−スチリルフェニル基、２−メトキシ−４−（２−メチルエテニル）フェニル基、４−（２−シクロプロピルエテニル）−２−メトキシフェニル基、２−メトキシ−４−［２−（メトキシメチル）エテニル］フェニル基、４−［２−（ジメチルアミノメチル）エテニル］−２−メトキシフェニル基、４−［２−（ジエチルアミノメチル）エテニル］−２−メトキシフェニル基、２−メトキシ−４−スチリルフェニル基、２−メトキシ−４−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］フェニル基、２−メトキシ−４−［２−（ピリジン−３−イル）エテニル］フェニル基、２−メトキシ−４−［２−（ピリジン−４−イル）エテニル］フェニル基、２−メトキシ−４−（１−プロピニル）フェニル基、４−（２−シクロプロピルエチニル）−２−メトキシフェニル基、２−メトキシ−４−［２−（メトキシメチル）エチニル］フェニル基、４−［２−（ジメチルアミノメチル）エチニル］−２−メトキシフェニル基、４−［２−（ジエチルアミノメチル）エチニル］−２−メトキシフェニル基、２−メトキシ−４−（フェニルエチニル）フェニル基、２−メトキシ−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］フェニル基、２−メトキシ−４−［２−（ピリジン−３−イル）エチニル］フェニル基、２−メトキシ−４−［２−（ピリジン−４−イル）エチニル］フェニル基等を例示できる。
【００４４】
（７）ニトロ基
「ニトロ基を有するフェニル基」としては、２−ニトロフェニル基、４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル基、３−メトキシ−４−ニトロフェニル基、５−メトキシ−２−ニトロフェニル基、５−メトキシメトキシ−２−ニトロフェニル基、５−フルオロ−２−ニトロフェニル基、５−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル基、５−クロロ−２−ニトロフェニル基、２−クロロ−５−ニトロフェニル基、４，５−ジメトキシ−２−ニトロフェニル基、等を例示できる。
【００４５】
（８）アシル基
「アシル基を有するフェニル基」としては、２−ヒドロキシカルボニルフェニル基、３−ヒドロキシカルボニルフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、２−ジメチルアミノカルボニルフェニル基、３−（ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル）フェニル基等を例示できる。
【００４６】
（９）アルキルカルボニルアミノ基等
アルキルカルボニルアミノ基、スルホニル基、スルフィニル基、又はスルホニルオキシ基を有するフェニル基も、上記「置換基を有してもよいフェニル基」に含まれる。
上記（１）〜（９）の置換基の個数は特に限定されず、同種又は異種の置換基が複数導入されていてもよいが、一つの置換基が導入されていることが好ましい。また、上記（１）〜（９）の置換基のフェニル基上の位置も特に限定されず、オルト位、メタ位、パラ位のいずれに導入されていてもよいが、パラ位に導入されていることが好ましい。Ａｒ１で表されるフェニル基は、上記（１）〜（９）の置換基以外にも、ヒドロキシ基、メトキシ基、臭素原子以外のハロゲン原子等の置換基を有してもよい。
【００４７】
前記一般式（Ｉ）におけるＡｒ２は、好ましくは置換基を有してもよい同素環基又は複素環基を表し、さらに好ましくは置換基を有してもよい二環性の同素環基又は複素環基を表し、最も好ましくは置換基を有してもよい二環性の複素環基を表す。
【００４８】
「二環性の複素環基」としては、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、好ましくはインドール−２−イル基、インドール−３−イル基、インドール−４−イル基、インドール−５−イル基、インドール−６−イル基、インドール−７−イル基、ベンゾトリアゾール−５−イル基、ベンゾイミダゾール−５−イル基、キノキサリン−６−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、１Ｈ−インダゾール−５−イル基、７−アザインドール−３−イル基、キノリン−２−イル基、キノリン−５−イル基、キノリン−８−イル基、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、クロモン−３−イル基、クマリン−６−イル基、７−メトキシクマリン−４−イル基、４−メトキシクマリン−６−イル基、等を例示できる。二環性の複素環基の置換基としては、メチル基、エチル基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メチルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ヒドロキシ基、ニトロ基等を例示できる。
【００４９】
「置換基を有してもよい二環性の複素環基」としては、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、好ましくは無置換の二環性の複素環基のほか、例えば、１−メチル−インドール−６−イル基、１−メチルインドール−２−イル基、１−メチルインドール−３−イル基、１−エチルインドール−６−イル基、１−ベンジルインドール−３−イル基、１−ベンジルインドール−６−イル基、１−アセチルインドール−３−イル基、１−アセチルインドール−６−イル基、１−ベンゾイルインドール−３−イル基、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−５−イル基、１−メチルスルホニルインドール−３−イル基、１−メチルスルホニルインドール−６−イル基、１−ｐ−トルエンスルホニルインドール−３−イル基、１−ｐ−トルエンスルホニルインドール−６−イル基、４−ヒドロキシインドール−３−イル基、４−ニトロインドール−３−イル基等、アルキル基（例えば、Ｃ１−６等）、アラルキル基（例えばＣ７−１０等）、アシル基（例えば、Ｃ２−１０等）、ヒドロキシル基、ニトロ基等で置換された二環性の複素環基を例示できる。
を例示できる。
【００５０】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、タウ凝集抑制作用等の点から、以下のような構造をとることが好ましい。
【００５１】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ１は、特に好適には、上記置換基（１）を有するフェニル基であり、より好適には、上記置換基（1a）又は（1c）を有するフェニル基であり、更に好適には、２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基である。
【００５２】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ２は、特に好適には、置換基を有してもよいインドール−２−イル基、置換基を有してもよいインドール−３−イル基、置換基を有してもよいインドール−４−イル基、置換基を有してもよいインドール−５−イル基、置換基を有してもよいインドール−６−イル基、置換基を有してもよいインドール−７−イル基、置換基を有してもよいベンゾトリアゾール−５−イル基、置換基を有してもよいベンゾイミダゾール−５−イル基、置換基を有してもよいキノキサリン−６−イル基、置換基を有してもよいベンゾフラン−２−イル基、又は置換基を有してもよいベンゾチオフェン−２−イル基であり、より好適には、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基、インドール−６−イル基、１−メチル−インドール−６−イル基、ベンゾトリアゾール−５−イル基、ベンゾイミダゾール−５−イル基、キノキサリン−６−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、又はベンゾチオフェン−２−イル基であり、更に好適には、インドール−６−イル基である。
【００５３】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物の塩も、本発明に包含される。このような塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩等の有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、プロカイン塩、ピリジン塩、フェネチルベンジルアミン塩等のアミンとの塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等があげられ、好ましくは塩酸塩、シュウ酸塩である。
【００５４】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、Rajeshwar Narlawar et al., ChemMedChem 2008, 3, 165-172、国際公開2008/066151、国際公開2009/145219等に記載されている方法、又はそれらを組み合わせた方法等を参考にして製造することができる。具体的には、以下の工程１及び工程２によって製造することができる。
【００５５】
【化３】
2012229208.tif 000004
上記式中、Ａｒ１及びＡｒ２は前記と同意義を示す。
工程１は、溶媒及び触媒存在下、一般式（Ａ）で表されるアルデヒドと、一般式（Ｂ）で表される化合物を反応させ、一般式（Ｃ）で表されるジケトンを得る工程である。一般式（Ｃ）で表されるジケトン又はその塩も本発明に包含される。なお、上記式中では、一般式（Ａ）で表されるアルデヒドがＡｒ１を有し、一般式（Ｂ）で表される化合物がＡｒ２を有しているが、Ａｒ２を有する一般式（Ａ）で表されるアルデヒドとＡｒ１を有する一般式（Ｂ）で表される化合物とを反応させて、一般式（Ｃ）で表されるジケトンを得てもよい。
【００５６】
使用される溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は単独又は必要に応じて二種又はそれ以上多種類を適当割合混合して用いてもよい。
【００５７】
使用される触媒も特に限定されず、一級アミン及び二級アミン等の塩基が挙げられ、より具体的には、ｎ−ブチルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリン等が挙げられる。
【００５８】
また、反応によって生成する水を補足するため水スカベンジャーを添加してもよい。水スカベンジャーとしては、アルキルホウ酸塩、アルキルリン酸塩、オルソエステル等が挙げられ、より具体的には、オルソギ酸トリメチル、ホウ酸トリ−ｎ−ブチルが挙げられる。
【００５９】
一般式（Ａ）で表されるアルデヒドと一般式（Ｂ）で表される化合物の量比は特に限定されないが、前者１モルに対して後者を０．５〜１０モルとすることが好ましく、０．５〜２モルとすることが更に好ましい。
【００６０】
反応温度は特に限定されないが、０〜２００℃とすることが好ましく、５０〜１００℃とすることが更に好ましい。
【００６１】
反応時間も特に限定されないが、０．５〜４８時間とすることが好ましく、１〜２４時間とすることが更に好ましい。
【００６２】
工程１で使用される一般式（Ａ）で表されるアルデヒドや一般式（Ｂ）で表される化合物は、市販品や公知の方法（例えば、国際公開2008/066151、国際公開2009/145219に記載されている方法）によって合成されたものを使用することができる。
【００６３】
工程２は、溶媒存在下、一般式（Ｃ）で表されるジケトンとヒドラジン又はその誘導体を反応させ、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程である。工程２は、目的とする化合物に応じて、前記一般式（Ｃ）で表されるジケトンとヒドラジン又はその誘導体（Ｈ２Ｎ−ＮＨＲで示される化合物又はその塩等）とを反応させて得られた化合物に、置換基を付加する工程を有していてもよい。
【００６４】
使用されるヒドラジンは特に限定されず、例えば、ヒドラジン一水和物、ヒドラジン水溶液、無水ヒドラジン、ヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン一塩酸塩又はこれらの誘導体等が挙げられる。
【００６５】
使用される溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、酢酸、メタノール、エタノール、水等のプロトン性溶媒や、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は単独又は必要に応じて二種又はそれ以上多種類を適当割合混合して用いてもよい。
【００６６】
一般式（Ｃ）で表されるジケトンとヒドラジンの量比は特に限定されないが、前者１モルに対して後者を１〜５０モルとするのが好ましく、２〜１０モルとするのが更に好ましい。
【００６７】
反応温度は特に限定されないが、２０〜１２０℃とすることが好ましく、５０〜８０℃とすることが更に好ましい。
【００６８】
反応時間も特に限定されないが、１〜２４時間とすることが好ましく、１〜６時間とすることが更に好ましい。
【００６９】
本発明の化合物は、単独で投与しても、本発明の他の１以上の化合物と組み合わせて投与してもよく、本発明の化合物以外の１以上の化合物と組み合わせて投与してもよい。本発明の化合物は、１以上の薬理学的に許容される担体を配合した製剤として投与されてもよい。有効用量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度であり、１〜５０ｍｇ／ｋｇ程度がより好ましい。
【００７０】
本発明の化合物を有効成分とする剤を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の経口製剤又は非経口製剤等の剤として製剤化し、投与することができる。本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。
【００７１】
本発明の化合物は、タウ凝集抑制作用、β−セクレターゼ阻害作用、Aβ凝集抑作用を有するので、タウ、β−セクレターゼ、又はAβが関与する疾患、例えば、アルツハイマー病（家族性アルツハイマー病及び孤発性アルツハイマー病）、老年期痴呆、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症等の予防及び治療に有効である。これらの神経性疾患の中でも、特にアルツハイマー病の予防及び治療に有効である。
【００７２】
本発明の化合物は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、液剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の剤に製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、及び必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、pH調製剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。例えば経口製剤を製造するには、本発明の結晶または非結晶化合物と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。これらの成分としては、例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；グルコース、ショ糖等の糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等があげられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤、���剤、エリキシル剤、懸濁剤、注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明の化合物に、必要に応じてｐＨ調整剤、溶解剤、乳化剤、分散剤、等張化剤等、溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち、製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として、具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、さらに必要に応じて、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また、必要に応じて、分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお、上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
【００７３】
本発明の化合物は、タウ、β−セクレターゼ、又はAβが関与する疾患の治療方法に利用できる。具体的な方法としては、以下の（ａ）〜（ｃ）を例示できる。
（ａ）前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、タウが関与する疾患の患者に投与する工程を含む、タウが関与する疾患の治療方法。
（ｂ）前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、β−セクレターゼが関与する疾患の患者に投与する工程を含む、β−セクレターゼが関与する疾患の治療方法。
（ｃ）前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、Aβが関与する疾患の患者に投与する工程を含む、Aβが関与する疾患の治療方法。
【００７４】
本発明の化合物は、タウの凝集抑制方法、β−セクレターゼの阻害方法、Aβの凝集抑制方法にも利用できる。具体的な方法としては、以下の（ｄ）〜（ｉ）を例示できる。
（ｄ）前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、ヒトに投与し、ヒト生体内のタウの凝集を抑制する工程を含む、タウの凝集抑制方法。
（ｅ）前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、タウと接触させる工程を含む、タウの凝集抑制方法。
（ｆ）前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、ヒトに投与し、ヒト生体内のβ−セクレターゼを阻害する工程を含む、β−セクレターゼの阻害方法。
（ｇ）前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、β−セクレターゼと接触させる工程を含む、β−セクレターゼの阻害方法。
（ｈ）前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、ヒトに投与し、ヒト生体内のAβの凝集を抑制する工程を含む、Aβの凝集抑制方法。
（ｉ）前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、Aβと接触させる工程を含む、Aβの凝集抑制方法。
なお、上記において、塩は薬理学的に許容される塩であってよい。
【実施例】
【００７５】
以下、実施例等により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により、多くの変形が可能である。
【００７６】
なお、下記の通り、一般式（Ｉ）のR = 水素原子で表される構造を持つ実施例中の合成化合物は1H NMRの測定条件によっては、一般式（Ｉ）と一般式（Ｉ’）の互変異性体として検出され、一般式（Ｉ）と一般式（Ｉ’）は同一物質である。従って、実施例中の合成化合物は一般式（Ｉ）と一般式（Ｉ’）のいずれによっても命名することができる。
【００７７】
【化４】
2012229208.tif 000005
【００７８】
下記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、前記一般式（Ｃ）で表される化合物に相当し、本発明に包含される合成中間体である。一般式（ＩＩ）で表される化合物は、ケト型とエノール型の互変異性があるが同一物質である。従って一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）、と一般式（ＩＩ’’）のいずれによっても命名することができる。また、融点に関しては、結晶系や不純物の混入度合いで、実施例中で示した数値と異なる数値を示す可能性がある。
【化５】
2012229208.tif 000006
【００７９】
［実施例１］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【００８０】
【化６】
2012229208.tif 000007
【００８１】
（１）２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド２４．５ｇ（１６１ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン１６０ｍＬに溶解させ、室温で炭酸セシウム６３ｇ（０．１９ｍｏｌ）及びテトラヒドロフルフリルブロミド４０ｇ（０．２４ｍｏｌ）を加え、８０℃で２２ 時間撹拌した。得られた反応溶液に氷冷下、水（８００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５００ｍＬｘ３回）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物を塩基性アルミナ（ヘキサン／酢酸エチル＝５０/５０→０/１００）にて精製することによって、下記物性を有する表題化合物２３．７ｇ（収率６２％）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.7-2.0 (m, 4H), 3.74 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 6.64 (ddd, J = 0.8, 2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.27 (d, J = 0.8 Hz, 1H). 融点73.3℃.
【００８２】
（２）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
２０ｍＬの反応容器に６−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘキサ−５−エン−２，４−ジオン１９．３ｍｇ（８５．０μｍｏｌ）及び酸化ホウ素２２ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を入れ、酢酸エチル０．４ｍＬで溶解した。７０℃で撹拌したこの混合液に２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）ベンズアルデヒド２０ｍｇ（８５μｍｏｌ）とホウ酸トリイソプロピル３２μＬ（０．１４ｍｍｏｌ）を順次添加した。同一温度で１時間撹拌した後、ピペリジン１８μＬ（０．１８ｍｍｏｌ）を添加してさらに１時間撹拌した。この反応液に室温で１Ｎ塩酸と飽和食塩水の１：１溶液（２ｍＬ）を添加し５分〜１時間撹拌した（さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した）。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル系あるいは塩化メチレン／メタノール系）を行うことにより、下記物性を有する表題化合物１０．２ｍｇ（収率２７％）を橙色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.7-2.0 (m, 4H), 3.74 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.53 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 16 Hz, 1H), 10.5 (br s, NH). 融点159-161℃，MS (ESI+) m/z 446.3 (M+1).
【００８３】
（３）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン４００ｍｇ（０．８９８ｍｍｏｌ）を酢酸４．５ｍＬに溶解し、ヒドラジン一水和物０．４５ｇ（９．０ｍｍｏｌ）を室温で添加して、６０℃で３時間撹拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル系あるいは塩化メチレン／メタノール系）した後、得られた固体を有機溶媒で洗浄することによって、下記物性を有する表題化合物２９８ｍｇ（収率７５％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.7-2.0 (m, 4H), 3.74 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 6.47 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.39 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点218-220℃，MS (ESI+) m/z 442.2 (M+1).
【００８４】
［実施例２］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【００８５】
【化７】
2012229208.tif 000008
【００８６】
（１）２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド８．００ｇ（５２．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１４．５ｇ（１０５ｍｍｏｌ）及び２−クロロメチルピリジン塩酸塩９．０６ｇ（５５．２ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５３ｍＬで溶解し、５０℃で４時間撹拌した。反応溶液に室温で水２６０ｍＬを加えた後、析出した結晶をろ取した。結晶を水で洗浄後、減圧下乾燥し、下記物性を有する表題化合物１１．５ｇ（収率８２％）を微灰褐色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.97 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.74 (ddd, J = 0.8, 2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 8.60 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H). 融点93.6℃.
【００８７】
（２）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１（２）の２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）ベンズアルデヒド２０ｍｇ（８５μｍｏｌ）を２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２１ｍｇ（８５μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物１２．４ｍｇ（収率３２％）を橙色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.95 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.53 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.60 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.5 (br s, NH). 融点165-168℃，MS (ESI+) m/z 453.2 (M+1).
【００８８】
（３）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例１（３）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン４００ｍｇ（０．８９８ｍｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン４００ｍｇ（０．８８４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物２３９ｍｇ（収率６０％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.92 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.47 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.39 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.84 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.60 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点237-239℃，MS (ESI+) m/z 449.2 (M+1).
【００８９】
［実施例３］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−ヒドロキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【００９０】
【化８】
2012229208.tif 000009
【００９１】
（１）２−ヒドロキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
２−クロロメチルピリジン塩酸塩１６．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）を水５０ｍＬに溶解し、クロロホルム５０ｍＬを加えた。この溶液に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にアセトニトリル２５０ｍＬを加え２−クロロメチルピリジンのアセトニトリル溶液を得た。
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド１３．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２５０ｍＬに溶解させ、室温で炭酸セシウム３２．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にあらかじめ調製した２−クロロメチルピリジンアセトニトリル溶液を５０℃で４時間かけて滴下し、さらに１１時間撹拌した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対してシリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル＝８０/２０→５０/５０）を行うことで表題化合物６．１０ｇ（収率２７％）を白色固体として得た。
1H NMR (δ, chloroform-d): 5.25 (s, 2H), 6.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.6, 8.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.73 (dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.73 (s, 1H), 11.4 (s, 1H). 融点89.2-89.7℃，MS (EI) m/z 229 (M+).
【００９２】
（２）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−ヒドロキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１（２）の２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）ベンズアルデヒド２０ｍｇ（８５μｍｏｌ）を３−ヒドロキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド９０８ｍｇ（３．９６ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物３５６ｍｇ（収率２１％）を橙色粉末として得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 5.19 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.55-6.59 (m, 2H), 6.79 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.74 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.14 (dt, J = 2.0, 7.7 Hz, 1H), 8.59 (m, 1H), 10.4 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 16.4 (br s, 1H). 融点187.6-189.5℃.
【００９３】
（３）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−ヒドロキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例１（３）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン４００ｍｇ（０．８９８ｍｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−ヒドロキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン７００ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物２２６ｍｇ（収率３２％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 5.17 (s, 2H), 6.46 (m, 1H), 6.58-6.60 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.09 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1 H), 7.81 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (m, 1H), 10.2 (br s, 1H). 融点202.5-203.5℃，MS (EI) m/z 434 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C27H22N4O2 (M+) 434.1743, found 434.1740.
【００９４】
［実施例４］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【００９５】
【化９】
2012229208.tif 000010
【００９６】
（１）４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
４−ヒドロキシベンズアルデヒド６１１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍＬに溶解させ、室温で炭酸セシウム３．２６ｇ（１０．０ｍｏｌ）及び２−クロロメチルピリジン塩酸塩０．９８ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて一終夜撹拌した。得られた反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水、飽和食塩水（各３０ｍＬ）で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対してシリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル＝８０/２０→５０/５０）を行うことで表題化合物８２１ｍｇ（収率７７％）を薄緑色結晶として得た。
【００９７】
（２）６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ヘキサ−５−エン−２，４−ジオンの合成
冷却管を備えた３００ｍＬナスフラスコに酢酸エチル１５．５ｍＬ、２，４−ペンタンジオン１５．９ｍＬ（１５５ｍｍｏｌ）及び酸化ホウ素３．２４ｇ（４６．５ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で撹拌しながら１Ｈ−インドール−５−カルボキシアルデヒド４．５０ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル７．２ｍＬ（３１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（３１ｍＬ）を滴下した。７０℃で３０分間撹拌した後、ｎ−ブチルアミン３．６８ｍＬ（３７．２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（９．３ｍＬ）を滴下した。８５℃で１時間攪拌した後、５０℃まで冷却し３Ｎ塩酸（２２ｍＬ）を添加した。同一温度で１０分間攪拌した後、飽和重曹水で中和した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対してシリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル＝９０/１０→７０/３０）を行い、さらに晶析（酢酸エチル／ヘキサン系）を行うことで、下記物性を有する表題化合物３．４６ｇ（収率４９％）を黄色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 2.11 (s, 3H), 5.81 (s, 1H), 6.53 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 10.49 (br s, NH). 融点136-137℃.
【００９８】
（３）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
２０ｍＬの反応容器に６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ヘキサ−５−エン−２，４−ジオン３１．０ｍｇ（１３６μｍｏｌ）及び酸化ホウ素１３．２ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）を入れ、酢酸エチル０．８８ｍＬで溶解した。７０℃で撹拌したこの混合液に４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）とホウ酸トリイソプロピル６２μＬ（０．２７ｍｍｏｌ）を順次添加した。同一温度で１時間撹拌した後、ピペリジン２．７μＬ（２７μｍｏｌ）の酢酸エチル（０．１３５ｍＬ）溶液を添加してさらに１時間撹拌した。この反応液に室温で１Ｎ塩酸と飽和食塩水の１：１溶液（０．４ｍＬ）を添加し５分〜１時間撹拌した（さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した）。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル系あるいは塩化メチレン／メタノール系）を行うことにより、表題化合物３７．１ｍｇ（収率６５％）を黄色粉末として得た。
【００９９】
（４）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を酢酸０．３４ｍＬに溶解し、ヒドラジン一水和物３４μＬ（０．７０ｍｍｏｌ）を室温で添加して、６０℃で３時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル系あるいは塩化メチレン／メタノール系）した後、得られた固体を有機溶媒で洗浄することによって、下記物性を有する表題化合物３．５ｍｇ（収率２４％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 5.22 (s, 2H), 6.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.03 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点95-102℃，MS (ESI+) m/z 419.4 (M+1).
【０１００】
［実施例５］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１０１】
【化１０】
2012229208.tif 000011
【０１０２】
（１）３−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
実施例４（１）の４−ヒドロキシベンズアルデヒド６１１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）を４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド７６１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物１．０１６ｇ（収率８４％）を薄緑色結晶として得た。
【０１０３】
（２）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［３−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例４（３）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を３−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド３３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物４２．３ｍｇ（収率６９％）を橙色粉末として得た。
【０１０４】
（３）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［３−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンン１５ｍｇ（３３μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物５．０ｍｇ（収率３４％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.93 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.99-7.09 (m, 4H), 7.15 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 4H), 7.40 (dd, J = 1.4, 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.57 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点96-101℃，MS (ESI+) m/z 449.4 (M+1).
【０１０５】
［実施例６］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［４−メトキシ−３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１０６】
【化１１】
2012229208.tif 000012
【０１０７】
（１）４−メトキシ−３−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
実施例４（１）の４−ヒドロキシベンズアルデヒド６１１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）を３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド７６１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物９８９ｍｇ（収率８１％）を薄緑色結晶として得た。
【０１０８】
（２）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−メトキシ−３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例４（３）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を４−メトキシ−３−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド３３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物３８．９ｍｇ（収率６３％）を黄色粉末として得た。
【０１０９】
（３）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［４−メトキシ−３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−メトキシ−３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３３μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物３．８ｍｇ（収率２６％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.87 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.0, 8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 1.4, 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.83 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.59 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点109-118℃，MS (ESI+) m/z 449.3 (M+1).
【０１１０】
［実施例７］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１１１】
【化１２】
2012229208.tif 000013
【０１１２】
（１）３−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
実施例４（１）の４−ヒドロキシベンズアルデヒド６１１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）を３−ヒドロキシベンズアルデヒド６１１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物７７２ｍｇ（収率７２％）を白色粉末として得た。
【０１１３】
（２）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例４（３）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を３−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物２４．９ｍｇ（収率４３％）を橙色粉末として得た。
【０１１４】
（３）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物９．４ｍｇ（収率６３％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 5.25 (s, 2H), 6.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.95 (ddd, J = 1, 2.5, 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.17 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 5H), 7.41 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.59 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点183-186℃，MS (ESI+) m/z 419.3 (M+1).
【０１１５】
［実施例８］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１１６】
【化１３】
2012229208.tif 000014
【０１１７】
（１）２−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
実施例４（１）の４−ヒドロキシベンズアルデヒド６１１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）を２−ヒドロキシベンズアルデヒド６１１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物８８２ｍｇ（収率８３％）を微褐色粉末として得た。
【０１１８】
（２）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例４（３）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物３６．３ｍｇ（収率６３％）を橙色粉末として得た。
【０１１９】
（３）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物９．９ｍｇ（収率６７％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 5.30 (s, 2H), 6.44 (br s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.9-7.4 (m, 10H), 7.49 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.58 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.88 (br t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.60 (br d, J = 5 Hz, 1H), 11.2 (br s, NH). 融点220-223℃，MS (ESI+) m/z 419.3 (M+1).
【０１２０】
［実施例９］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−５−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１２１】
【化１４】
2012229208.tif 000015
【０１２２】
（１）２−メトキシ−５−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
実施例４（１）の４−ヒドロキシベンズアルデヒド６１１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）を５−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド７６１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物１．０１８ｇ（収率８４％）を白色アモルファス固体として得た。
【０１２３】
（２）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［２−メトキシ−５−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例４（３）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−５−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド３３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物３０．６ｍｇ（収率５０％）を橙色粉末として得た。
【０１２４】
（３）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−５−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［２−メトキシ−５−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３３μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物９．２ｍｇ（収率６２％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.85 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.58 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.81 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点116-122℃，MS (ESI+) m/z 449.3 (M+1).
【０１２５】
［実施例１０］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１２６】
【化１５】
2012229208.tif 000016
【０１２７】
（１）６−（１Ｈ−インドール−３−イル）ヘキサ−５−エン−２，４−ジオンの合成
実施例４（２）の１Ｈ−インドール−５−カルボキシアルデヒド４．５０ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）を１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド４．５０ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物２．１４ｇ（収率３０％）を黄色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 2.08 (s, 3H), 5.81 (s, 1H), 6.66 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.1-7.3 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.89 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H). 融点155-158℃.
【０１２８】
（２）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
２０ｍＬの反応容器に６−（１Ｈ−インドール−３−イル）ヘキサ−５−エン−２，４−ジオン３１．０ｍｇ（１３６μｍｏｌ）及び酸化ホウ素１３．２ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）を入れ、酢酸エチル０．８８ｍＬで溶解した。７０℃で撹拌したこの混合液に４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）とホウ酸トリイソプロピル６２μＬ（０．２７ｍｍｏｌ）を順次添加した。同一温度で１時間撹拌した後、ピペリジン２．７μＬ（２７μｍｏｌ）の酢酸エチル（０．１３５ｍＬ）溶液を添加してさらに１時間撹拌した。この反応液に室温で１Ｎ塩酸と飽和食塩水の１：１溶液（０．４ｍＬ）を添加し５分〜１時間撹拌した（さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した）。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル系あるいは塩化メチレン／メタノール系）を行うことにより、表題化合物２５．７ｍｇ（収率４５％）を橙色粉末として得た。
【０１２９】
（３）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物５．８ｍｇ（収率３９％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 5.21 (s, 2H), 6.46 (dd, J = 1, 3.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.02 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.43 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.5 (br s, NH). 融点196-199℃，MS (ESI+) m/z 419.3 (M+1).
【０１３０】
［実施例１１］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１３１】
【化１６】
2012229208.tif 000017
【０１３２】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［３−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１０（２）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を３−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド３３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物２９．２ｍｇ（収率４７％）を橙色粉末として得た。
【０１３３】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［３−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３３μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物８．４ｍｇ（収率５７％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.93 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.0-7.13 (m, 5H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.43 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.56 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.5 (br s, NH).  融点120-130℃，MS (ESI+) m/z 449.3 (M+1).
【０１３４】
［実施例１２］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［４−メトキシ−３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１３５】
【化１７】
2012229208.tif 000018
【０１３６】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［４−メトキシ−３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１０（２）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を４−メトキシ−３−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド３３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物２６．３ｍｇ（収率４３％）を黄色粉末として得た。
【０１３７】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［４−メトキシ−３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［４−メトキシ−３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３３μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物５．９ｍｇ（収率４０％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.80 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.94 (d, J = 17 Hz, 1H), 6.9-7.2 (m, 6H), 7.30 (br s, 1H), 7.32 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.42 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.88 (br t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (br d, J = 8 Hz, 1H), 8.59 (br d, J = 5 Hz, 1H), 11.4 (br s, NH). 融点232-243℃，MS (ESI+) m/z 449.3 (M+1).
【０１３８】
［実施例１３］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１３９】
【化１８】
2012229208.tif 000019
【０１４０】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１０（２）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を３−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物１５．７ｍｇ（収率２７％）を橙色粉末として得た。
【０１４１】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物５．７ｍｇ（収率３８％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 5.25 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.94 (ddd, J = 1, 2.6, 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.11-7.21 (m, 5H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.44 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.59 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.5 (br s, NH). 融点198-201℃，MS (ESI+) m/z 419.4 (M+1).
【０１４２】
［実施例１４］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１４３】
【化１９】
2012229208.tif 000020
【０１４４】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１０（２）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物３４．６ｍｇ（収率６０％）を橙色粉末として得た。
【０１４５】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物７．８ｍｇ（収率５３％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 5.31 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7, 7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.23 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.44 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 3H), 7.67 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.60 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.5 (br s, NH). 融点114-125℃，MS (ESI+) m/z 419.4 (M+1).
【０１４６】
［実施例１５］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−５−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１４７】
【化２０】
2012229208.tif 000021
【０１４８】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［２−メトキシ−５−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１０（２）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−５−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド３３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物３８．０ｍｇ（収率６２％）を橙色粉末として得た。
【０１４９】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−５−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［２−メトキシ−５−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３３μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物７．３ｍｇ（収率４９％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.85 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.19 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.5 (br s, NH). 融点233-238℃，MS (ESI+) m/z 449.3 (M+1).
【０１５０】
［実施例１６］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１５１】
【化２１】
2012229208.tif 000022
【０１５２】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
２０ｍＬの反応容器に６−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘキサ−５−エン−２，４−ジオン３１．０ｍｇ（１３６μｍｏｌ）及び酸化ホウ素１３．２ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）を入れ、酢酸エチル０．８８ｍＬで溶解した。７０℃で撹拌したこの混合液に４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）とホウ酸トリイソプロピル６２μＬ（０．２７ｍｍｏｌ）を順次添加した。同一温度で１時間撹拌した後、ピペリジン２．７μＬ（２７μｍｏｌ）の酢酸エチル（０．１３５ｍＬ）溶液を添加してさらに１時間撹拌した。この反応液に室温で１Ｎ塩酸と飽和食塩水の１：１溶液（０．４ｍＬ）を添加し５分〜１時間撹拌した（さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した）。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル系あるいは塩化メチレン／メタノール系）を行うことにより、表題化合物４１．３ｍｇ（収率７２％）を黄色粉末として得た。
【０１５３】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物５．２ｍｇ（収率３５％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 5.21 (s, 2H), 6.46 (dd, J = 1, 3.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.03 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53-7.6 (m, 3H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点211-214℃，MS (ESI+) m/z 419.3 (M+1).
【０１５４】
［実施例１７］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１５５】
【化２２】
2012229208.tif 000023
【０１５６】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［３−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を３−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド３３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物２９．７ｍｇ（収率４８％）を橙色粉末として得た。
【０１５７】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［３−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３３μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物９．３ｍｇ（収率６３％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.86 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.41 (br s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.94-7.1 (m, 5H), 7.17-7.30 (m, 3H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.84 (br d, J = 8 Hz, 1H), 8.57 (br d, J = 4 Hz, 1H), 11.2 (br s, NH). 融点236-243℃，MS (ESI+) m/z 449.3 (M+1).
【０１５８】
［実施例１８］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［４−メトキシ−３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１５９】
【化２３】
2012229208.tif 000024
【０１６０】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［４−メトキシ−３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を４−メトキシ−３−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド３３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物３２．０ｍｇ（収率５２％）を橙色粉末として得た。
【０１６１】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［４−メトキシ−３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［４−メトキシ−３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３３μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物９．９ｍｇ（収率６７％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.87 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.46 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.13 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.25-7.38 (m, 5H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点110-117℃，MS (ESI+) m/z 449.3 (M+1).
【０１６２】
［実施例１９］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１６３】
【化２４】
2012229208.tif 000025
【０１６４】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を３−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物２３．４ｍｇ（収率４１％）を橙色粉末として得た。
【０１６５】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物１０．７ｍｇ（収率７２％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 5.25 (s, 2H), 6.46 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.95 (ddd, J = 1, 2.6, 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.17 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.23-7.38 (m, 6H), 7.53-7.62 (m, 3H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.59 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点193-195℃，MS (ESI+) m/z 419.4 (M+1).
【０１６６】
［実施例２０］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１６７】
【化２５】
2012229208.tif 000026
【０１６８】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物３７．０ｍｇ（収率６４％）を黄色粉末として得た。
【０１６９】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物９．７ｍｇ（収率６５％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 5.31 (s, 2H), 6.46 (dd, J = 0.9, 3.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 0.9, 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.23 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 4H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.62 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.60 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点113-120℃，MS (ESI+) m/z 419.3 (M+1).
【０１７０】
［実施例２１］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−５−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１７１】
【化２６】
2012229208.tif 000027
【０１７２】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−５−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−５−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド３３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物４２．１ｍｇ（収率６８％）を橙色粉末として得た。
【０１７３】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−５−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−５−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３３μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物１１．６ｍｇ（収率７８％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.85 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.46 (dd, J = 0.8, 3.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.45 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.53-7.62 (m, 3H), 7.81 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点111-120℃，MS (ESI+) m/z 449.4 (M+1).
【０１７４】
［実施例２２］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１７５】
【化２７】
2012229208.tif 000028
【０１７６】
（１）２−メトキシ−３−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
実施例４（１）の４−ヒドロキシベンズアルデヒド６１１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）を３−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド１００ｍｇ（０．６５７ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物６６．８ｍｇ（収率４２％）を白色粉末として得た。
【０１７７】
（２）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−３−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド３３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物４０．６ｍｇ（収率６６％）を橙色粉末として得た。
【０１７８】
（３）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３３μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物８．４ｍｇ（収率５７％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.91 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.46 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.0-7.06 (m, 2H), 7.11 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.50 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点109-114℃，MS (ESI+) m/z 449.3 (M+1).
【０１７９】
［実施例２３］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［４−メトキシ−２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１８０】
【化２８】
2012229208.tif 000029
【０１８１】
（１）４−メトキシ−２−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
実施例４（１）の４−ヒドロキシベンズアルデヒド６１１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）を２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド１００ｍｇ（０．６５７ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物６９．３ｍｇ（収率４３％）を白色粉末として得た。
【０１８２】
（２）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［４−メトキシ−２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を４−メトキシ−２−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド３３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物４２．７ｍｇ（収率６９％）を橙色粉末として得た。
【０１８３】
（３）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［４−メトキシ−２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［４−メトキシ−２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３３μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物７．５ｍｇ（収率５０％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.79 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.46 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 2, 8.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.52 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (br t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.60 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点107-115℃，MS (ESI+) m/z 449.4 (M+1).
【０１８４】
［実施例２４］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［５−メトキシ−２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１８５】
【化２９】
2012229208.tif 000030
【０１８６】
（１）５−メトキシ−２−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
実施例４（１）の４−ヒドロキシベンズアルデヒド６１１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）を２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド１００ｍｇ（０．６５７ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物７７．３ｍｇ（収率４８％）を白色粉末として得た。
【０１８７】
（２）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［５−メトキシ−２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を５−メトキシ−２−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド３３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物２９．４ｍｇ（収率４８％）を橙色粉末として得た。
【０１８８】
（３）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［５−メトキシ−２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［５−メトキシ−２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３３μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物７．０ｍｇ（収率４７％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.75 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.41 (br s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.81 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.17-7.6 (m, 9H), 7.87 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 8.59 (br d, J = 5 Hz, 1H), 11.2 (br s, NH). 融点119-124℃，MS (ESI+) m/z 449.4 (M+1).
【０１８９】
［実施例２５］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［３−メトキシ−５−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１９０】
【化３０】
2012229208.tif 000031
【０１９１】
（１）３−メトキシ−５−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
実施例４（１）の４−ヒドロキシベンズアルデヒド６１１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）を３−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド１００ｍｇ（０．６５７ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物８５．６ｍｇ（収率５４％）を白色粉末として得た。
【０１９２】
（２）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［３−メトキシ−５−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を３−メトキシ−５−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド３３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物２２．８ｍｇ（収率３７％）を橙色粉末として得た。
【０１９３】
（３）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［３−メトキシ−５−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［３−メトキシ−５−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３３μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物８．５ｍｇ（収率５７％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.82 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.46 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.76 (br s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.85 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点88-93℃，MS (ESI+) m/z 449.4 (M+1).
【０１９４】
［実施例２６］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１９５】
【化３１】
2012229208.tif 000032
【０１９６】
（１）２−メトキシ−４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンズアルデヒドの合成
４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド３０４ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ） 、炭酸カリウム０．５５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド６４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ｍＬに溶解させ、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩０．７４ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で一終夜攪拌した。得られた反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水、飽和食塩水（各２０ｍＬ）で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対してシリカゲルカラムクロマト精製（酢酸エチル／メタノール＝１００/０→９０/１０）を行うことで表題化合物８８．９ｍｇ（収率１６％）を褐色粘体として得た。
【０１９７】
（２）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンズアルデヒド３６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物４６．３ｍｇ（収率７５％）を橙色粉末として得た。
【０１９８】
（３）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３２μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物７．７ｍｇ（収率５２％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.41 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 2.47 (m, 4H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.46 (dd, J = 0.8, 3.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.3-7.38 (m, 2H), 7.38 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 10.3 (br s, NH). 融点150-155℃，MS (ESI+) m/z 469.4 (M+1).
【０１９９】
［実施例２７］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２００】
【化３２】
2012229208.tif 000033
【０２０１】
（１）２−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒドの合成
実施例２６（１）の１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩０．７４ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩０．７４ｇ（４．０ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物３０２ｍｇ（収率５６％）を褐色粘体として得た。
【０２０２】
（２）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド３６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物５０．１ｍｇ（収率８２％）を橙色粉末として得た。
【０２０３】
（３）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３２μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物９．２ｍｇ（収率６２％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 2.52 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.16 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 6.46 (dd, J = 1, 3.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 10.3 (br s, NH). 融点113-122℃，MS (ESI+) m/z 471.4 (M+1).
【０２０４】
［実施例２８］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−［２−（４−メチルピペラジノ）エトキシ］フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２０５】
【化３３】
2012229208.tif 000034
【０２０６】
（１）２−メトキシ−４−［２−（４−メチルピペラジノ）エトキシ］ベンズアルデヒドの合成
４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド３０４ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）溶液に対し、室温で水素化ナトリウム１０５ｍｇ（５５％、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、エチレンジブロミド０．６９ｍＬ（８．０ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で７時間撹拌した後、１−メチルピペラジン２．２ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で一終夜撹拌した後、反応溶液に氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対してシリカゲルカラムクロマト精製（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→４０／６０）を行うことで表題化合物１１５ｍｇ（収率２０％）を褐色粘体として得た。
【０２０７】
（２）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−［２−（４−メチルピペラジノ）エトキシ］フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−４−［２−（４−メチルピペラジノ）エトキシ］ベンズアルデヒド３８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物４０．９ｍｇ（収率６５％）を橙色粉末として得た。
【０２０８】
（３）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−［２−（４−メチルピペラジノ）エトキシ］フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−［２−（４−メチルピペラジノ）エトキシ］フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３１μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物８．８ｍｇ（収率５９％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 2.18 (s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 2.55 (br s, 4H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.13 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 6.46 (br d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 10.3 (br s, NH). 融点134-142℃，MS (ESI+) m/z 484.4 (M+1).
【０２０９】
［実施例２９］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［４−［（β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−２−メトキシフェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２１０】
【化３４】
2012229208.tif 000035
【０２１１】
（１）２−メトキシ−４−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンズアルデヒドの合成
４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド６６６ｍｇ（４．３８ｍｍｏｌ）、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド１．５０ｇ（３．６５ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド１．１８ｇ（３．６６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１１ｍＬ）溶液に対して、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．４ｍＬ）を添加し、１時間激しく撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対してシリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５→６０／４０）を行うことで２−メトキシ−４−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンズアルデヒド６０６ｍｇ（収率４０％）を白色粉末として得た。
【０２１２】
（２）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−４−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］ベンズアルデヒド６５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物８３．０ｍｇ（収率９２％）を橙色粉末として得た。
【０２１３】
（３）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［４−［（β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−２−メトキシフェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（２２μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［４−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−２−メトキシフェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの粗生成物１４．７ｍｇを得た。
上記化合物１４．７ｍｇをテトラヒドロフラン１．０ｍＬに溶解し、室温でナトリウムメトキシド５．４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液を添加した。同一温度で１時間撹拌した後、１Ｎ塩酸１００μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）で中和した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に対してシリカゲルカラムクロマト精製（塩化メチレン／メタノール＝９５／５→７０／３０）を行うことで、下記物性を有する表題化合物５．９ｍｇ（２段階収率５３％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.84 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.41 (br s, 1H), 6.65 (br d, J = 9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (br d, J = 17 Hz, 2H), 7.20-7.40 (m, 4H), 7.47-7.60 (m, 3H), 11.2 (br s, NH). 融点194-199℃，MS (ESI+) m/z 520.3 (M+1).
【０２１４】
［実施例３０］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２１５】
【化３５】
2012229208.tif 000036
【０２１６】
（１）６−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘキサ−５−エン−２，４−ジオンの合成
実施例４（２）の１Ｈ−インドール−５−カルボキシアルデヒド４．５０ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド１０．０ｇ（４１．１ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物５．６５ｇ（収率４２％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 2.10 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.63 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.58 (m, 1H). 融点81-82℃，MS (ESI+) m/z 326.2 (M+1).
【０２１７】
（２）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
２０ｍＬの反応容器に６−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘキサ−５−エン−２，４−ジオン４４．３ｍｇ（１３６μｍｏｌ）及び酸化ホウ素１３．２ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）を入れ、酢酸エチル０．８８ｍＬで溶解した。７０℃で撹拌したこの混合液に１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）とホウ酸トリイソプロピル６２μＬ（０．２７ｍｍｏｌ）を順次添加した。同一温度で１時間撹拌した後、ピペリジン２．７μＬ（２７μｍｏｌ）の酢酸エチル（０．１３５ｍＬ）溶液を添加してさらに１時間撹拌した。この反応液に室温で１Ｎ塩酸と飽和食塩水の１：１溶液（０．４ｍＬ）を添加し５分〜１時間撹拌した（さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した）。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル系あるいは塩化メチレン／メタノール系）を行うことにより、表題化合物５．９ｍｇ（収率１０％）を橙色粉末として得た。
【０２１８】
（３）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３３μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物１．７ｍｇ（収率１１％）を微黄白色粉末として得た。
融点113-120℃，MS (ESI+) m/z 451.2 (M+1).
【０２１９】
［実施例３１］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２２０】
【化３６】
2012229208.tif 000037
【０２２１】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例３０（２）の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物１５．１ｍｇ（収率２４％）を橙色粉末として得た。
【０２２２】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３３μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物４．８ｍｇ（収率３２％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.28-7.4 (m, 2H), 7.39 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.45-7.75 (m, 5H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 11.6 (br s, NH). 融点135-142℃，MS (ESI+) m/z 450.3 (M+1).
【０２２３】
［実施例３２］  ３−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（キノキサリン−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２２４】
【化３７】
2012229208.tif 000038
【０２２５】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］−７−（キノキサリン−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例３０（２）の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）をキノキサリン−６−カルボキシアルデヒド２１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物１９．４ｍｇ（収率３１％）を橙色粉末として得た。
【０２２６】
（２）３−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（キノキサリン−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］−７−（キノキサリン−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３２μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物４．０ｍｇ（収率２７％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.86 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.99 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30-7.46 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.12 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.59 (br d, J = 5 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H). 融点205-213℃，MS (ESI+) m/z 462.2 (M+1).
【０２２７】
［実施例３３］  ３−［（１Ｅ）−２−（ベンゾフラン−２−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２２８】
【化３８】
2012229208.tif 000039
【０２２９】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例３０（２）の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）をベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒド１８６μＬ（１．５４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物１６９ｍｇ（収率２４％）を赤色粉末として得た。
1H NMR (δ, chloroform-d): 3.88 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.86 (s, 1H), 6.59-6.61 (m, 2H), 6.65 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 4H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.61 (m, 1H), 15.9 (br s, 1H). 融点125.8-127.7°℃，MS (EI) m/z 453 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C32H32N4O (M+) 453.1576, found 453.1576.
【０２３０】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（ベンゾフラン−２−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１００ｍｇ（０．２２１ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物２１．０ｍｇ（収率２１％）を薄茶色粉末として得た。
1H NMR (δ, chloroform-d): 3.86 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.56-6.62 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.95 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.17-7.30 (m, 3H), 7.24 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.52 (d, J = 11 Hz, 2H), 7.72 (dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 8.61 (m, 1H). 融点199.4-200.9℃，MS (EI) m/z 449 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C28H23N3O3 (M+) 449.1739, found 449.1743.
【０２３１】
［実施例３４］  ３−［（１Ｅ）−２−（ベンゾチオフェン−２−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２３２】
【化３９】
2012229208.tif 000040
【０２３３】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（ベンゾチオフェン−２−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例３０（２）の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）をベンゾチオフェン−２−カルボキシアルデヒド１５０μＬ（０．９２３ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物９７ｍｇ（収率２２％）を黄色粉末として得た。
1H NMR (δ, chloroform-d): 3.88 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.82 (s, 1H), 6.46 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.61-6.58 (m, 2H), 6.64 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.23-7.25 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.71-7.80 (m, 3H), 7.82 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.61 (m, 1H), 15.9 (m, 1H). 融点187.7-188.4℃，MS (EI) m/z 469 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C32H32N4O (M+) 469.1348, found 469.1351.
【０２３４】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（ベンゾチオフェン−２−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（ベンゾチオフェン−２−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン４０ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物８．０ｍｇ（収率２０％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.86 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.63-6.77 (m, 3H), 6.86-7.01 (m, 2H), 7.23-7.37 (m, 4H), 7.42-7.56 (m, 4H), 7.77-7.93 (m, 2H), 7.85 (dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 8.59 (m, 1H), 13.0 (m, 1H). 融点231.1-232.1℃，MS (EI) m/z 465 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C28H23N3O2S (M+) 465.1511, found 465.1509.
【０２３５】
［実施例３５］  ３−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２３６】
【化４０】
2012229208.tif 000041
【０２３７】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例３０（２）の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシアルデヒド３９１ｍｇ（２．４６ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物３６７ｍｇ（収率３２％）を橙色粉末として得た。
1H NMR (δ, chloroform-d): 3.83 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.83 (s, 1H), 6.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.59-6.60 (m, 2H), 6.63 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 1.0, 8.2 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 2.1, 7.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.61 (m, 1H), 16.1 (br s, 1H).
融点190.6-191.6℃，MS (EI) m/z 466 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C32H32N4O (M+) 466.1893, found 466.1891.
【０２３８】
（２）３−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１３０ｍｇ（０．２７９ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物４８ｍｇ（収率３７％）を黄色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.86 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 3H), 7.39 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.52-7.58 (m, 4 H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (m, 1H), 11.9 (br s, 1H). 融点172.0-174.0℃，MS (EI) m/z 462 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C29H26N4O2 (M+) 462.2056, found 462.2060.
【０２３９】
［実施例３６］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２４０】
【化４１】
2012229208.tif 000042
【０２４１】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例３０（２）の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド２２０ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物６４ｍｇ（収率９．２％）を橙色粉末として得た。
1H NMR (δ, chloroform-d): 3.87 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 6.40 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.57-6.61 (m, 2H), 6.62 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.92 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.61 (m, 1H), 15.8 (s, 1H).
融点177.7-179.4℃，MS (EI) m/z 452 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C32H32N4O (M+) 452.1736, found 452.1737.
【０２４２】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１００ｍｇ（０．２２１ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物４９ｍｇ（収率４９％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.91 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.59 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.11 (d, J = 17 Hz, 1H) 7.24 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.39 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 2.0, 7.7 Hz, 1H), 8.59 (m, 1H), 10.5 (br s, 1H), 12.1 (br s, 1H). 融点150.8-151.6℃，MS (EI) m/z 448 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C28H24N4O2 (M+) 448.1899, found 448.1897.
【０２４３】
［実施例３７］  ３−［（１Ｅ）−２−（２−ベンジルオキシ−４−ジエチルアミノフェニル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２４４】
【化４２】
2012229208.tif 000043
【０２４５】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（２−ベンジルオキシ−４−ジエチルアミノフェニル）−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−ベンジルオキシ−４−ジエチルアミノベンズアルデヒド４１１ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物４８２ｍｇ（収率７４％）を黒色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.45 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 5.28 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 6.35-6.40 (m, 2H), 6.51 (m, 1H), 6.65 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.34-7.46 (m, 5H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.72 (d, J = 15 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 16 Hz, 1H), 10.4 (br s, 1H), 16.7 (br s, 1H). 融点160.1-162.9℃，MS (EI) m/z 492 (M+).
【０２４６】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（２−ベンジルオキシ−４−ジエチルアミノフェニル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成３８
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（２−ベンジルオキシ−４−ジエチルアミノフェニル）−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン３００ｍｇ（０．６０９ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物１１．４ｍｇ（収率３．８３％）を薄茶色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.11 (t, J = 7.2, 3H), 3.39 (q, J = 7.2, 4H), 5.25 (s, 2H), 6.33-6.53 (m, 2H), 6.46 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.97 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.46 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.54-7.58 (m, 4H), 10.3 (s, 1H), 11.9 (br s, 1H). 融点78.1-80.0℃，MS (EI) m/z 488 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C32H32N4O (M+) 488.2576, found 488.2574.
【０２４７】
［実施例３８］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２４８】
【化４３】
2012229208.tif 000044
【０２４９】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例３０（２）の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド４０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物８１．２ｍｇ（収率６７％）を褐色粉末として得た。
【０２５０】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物４．８ｍｇ（収率３２％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.64 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 5.1, 7.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.4, 6.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.97 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 4 Hz, 1H), 10.5 (br s, NH). 融点112-116℃，MS (ESI+) m/z 449.2 (M+1).
【０２５１】
［実施例３９］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２５２】
【化４４】
2012229208.tif 000045
【０２５３】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例３０（２）の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を１Ｈ−インドール−４−カルボキシアルデヒド４０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物３２．９ｍｇ（収率２７％）を褐色粉末として得た。
【０２５４】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物５．８ｍｇ（収率３９％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.91 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.88 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.29-7.44 (m, 5H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.4 (br s, NH). 融点108-113℃，MS (ESI+) m/z 449.1 (M+1).
【０２５５】
［実施例４０］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２５６】
【化４５】
2012229208.tif 000046
【０２５７】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例３０（２）の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を１Ｈ−インドール−５−カルボキシアルデヒド４０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物１０８ｍｇ（収率８９％）を黄色粉末として得た。
【０２５８】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物４．６ｍｇ（収率３１％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.81 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点98-104℃，MS (ESI+) m/z 449.2 (M+1).
【０２５９】
［実施例４１］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−７−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２６０】
【化４６】
2012229208.tif 000047
【０２６１】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−７−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例３０（２）の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を１Ｈ−インドール−７−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物１７．３ｍｇ（収率２８％）を褐色粉末として得た。
【０２６２】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−７−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−７−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物６．１ｍｇ（収率４１％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.91 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.51 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.38 (br d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.6 (br s, NH). 融点99-110℃，MS (ESI+) m/z 449.0 (M+1).
【０２６３】
［実施例４２］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２６４】
【化４７】
2012229208.tif 000048
【０２６５】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１０（２）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド３３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物２０．７ｍｇ（収率３４％）を橙色粉末として得た。
【０２６６】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物２．７ｍｇ（収率１８％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.42 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.7, 5.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 7.59 (s, 1H), 7.89 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 2.5, 4.8 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 10.5 (br s, NH). 融点129-137℃，MS (ESI+) m/z 449.1 (M+1).
【０２６７】
［実施例４３］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２６８】
【化４８】
2012229208.tif 000049
【０２６９】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１０（２）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド３３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物６１ｍｇ（収率  定量的）を橙色粉末として得た。
【０２７０】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物３．４ｍｇ（収率２３％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.64 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.97 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 1.4, 4.4 Hz, 2H), 10.5 (br s, NH). 融点128-139℃，MS (ESI+) m/z 449.2 (M+1).
【０２７１】
［実施例４４］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２７２】
【化４９】
2012229208.tif 000050
【０２７３】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例４（３）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド３３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物３２．４ｍｇ（収率５３％）を褐色粉末として得た。
【０２７４】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物２．８ｍｇ（収率１９％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.38 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.89 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.71 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点127-135℃，MS (ESI+) m/z 449.1 (M+1).
【０２７５】
［実施例４５］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２７６】
【化５０】
2012229208.tif 000051
【０２７７】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例４（３）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド３３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物３０．４ｍｇ（収率５０％）を橙色粉末として得た。
【０２７８】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物２．９ｍｇ（収率１９％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.38-7.46 (m, 4H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.58 (br d, J = 4 Hz, 2H), 10.3 (br s, NH). 融点133-141℃，MS (ESI+) m/z 449.0 (M+1).
【０２７９】
［実施例４６］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２８０】
【化５１】
2012229208.tif 000052
【０２８１】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド３３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物３１．０ｍｇ（収率５１％）を褐色粉末として得た。
【０２８２】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物５．０ｍｇ（収率３３％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.45 (dd, J = 0.7, 3.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.38 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.89 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 1.5, 4.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点90-95℃，MS (ESI+) m/z 449.2 (M+1).
【０２８３】
［実施例４７］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２８４】
【化５２】
2012229208.tif 000053
【０２８５】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド３３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物４２．０ｍｇ（収率６９％）を橙色粉末として得た。
【０２８６】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物５．０ｍｇ（収率３３％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.45 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.45 (br d, J = 5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 8.59 (dd, J = 1.4, 4.5 Hz, 2H), 10.3 (br s, NH). 融点103-118℃，MS (ESI+) m/z 449.2 (M+1).
【０２８７】
［実施例４８］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２８８】
【化５３】
2012229208.tif 000054
【０２８９】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−［２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
２０ｍＬの反応容器に６−（１Ｈ−インドール−４−イル）ヘキサ−５−エン−２，４−ジオン３１．０ｍｇ（１３６μｍｏｌ）及び酸化ホウ素１３．２ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）を入れ、酢酸エチル０．８８ｍＬで溶解した。７０℃で撹拌したこの混合液に２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド３３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）とホウ酸トリイソプロピル６２μＬ（０．２７ｍｍｏｌ）を順次添加した。同一温度で１時間撹拌した後、ピペリジン２．７μＬ（２７μｍｏｌ）の酢酸エチル（０．１３５ｍＬ）溶液を添加してさらに１時間撹拌した。この反応液に室温で１Ｎ塩酸と飽和食塩水の１：１溶液（０．４ｍＬ）を添加し５分〜１時間撹拌した（さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した）。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル系あるいは塩化メチレン／メタノール系）を行うことにより、表題化合物４２．８ｍｇ（収率７０％）を橙色粉末として得た。
【０２９０】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−［２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物６．４ｍｇ（収率４３％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.91 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.68 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.88 (br d, J = 3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.89 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 1.6, 4.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.4 (br s, NH). 融点109-114℃，MS (ESI+) m/z 449.1 (M+1).
【０２９１】
［実施例４９］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２９２】
【化５４】
2012229208.tif 000055
【０２９３】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−［２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例４９（１）の２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド３３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド３３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物５６．０ｍｇ（収率９２％）を橙色粉末として得た。
【０２９４】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−［２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物９．１ｍｇ（収率６１％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.91 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.88 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32-7.42 (m, 4H), 7.46 (br d, J = 5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 17 Hz, 1H), 8.59 (br d, J = 5 Hz, 2H), 10.4 (br s, NH). 融点207-215℃，MS (ESI+) m/z 449.1 (M+1).
【０２９５】
［実施例５０］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−７−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２９６】
【化５５】
2012229208.tif 000056
【０２９７】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−７−イル）−７−［２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
２０ｍＬの反応容器に６−［２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘキサ−５−エン−２，４−ジオン８８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）及び酸化ホウ素２６．４ｍｇ（０．３８０ｍｍｏｌ）を入れ、酢酸エチル１．７６ｍＬで溶解した。７０℃で撹拌したこの混合液に１Ｈ−インドール−７−カルボキシアルデヒド４０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）とホウ酸トリイソプロピル１２４μＬ（０．５４ｍｍｏｌ）を順次添加した。同一温度で１時間撹拌した後、ピペリジン５．４μＬ（５４μｍｏｌ）の酢酸エチル（０．２７ｍＬ）溶液を添加してさらに１時間撹拌した。この反応液に室温で１Ｎ塩酸と飽和食塩水の１：１溶液（０．８ｍＬ）を添加し５分〜１時間撹拌した（さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した）。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル系あるいは塩化メチレン／メタノール系）を行うことにより、表題化合物２１．６ｍｇ（収率１８％）を黄色粉末として得た。
【０２９８】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−７−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−７−イル）−７−［２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物７．２ｍｇ（収率４８％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.91 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.38 (br d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.89 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.56 (br d, J = 5 Hz, 1H), 8.71 (br s, 1H), 10.6 (br s, NH). 融点122-129℃，MS (ESI+) m/z 449.1 (M+1).
【０２９９】
［実施例５１］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−７−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３００】
【化５６】
2012229208.tif 000057
【０３０１】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−７−イル）−７−［２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
２０ｍＬの反応容器に６−［２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘキサ−５−エン−２，４−ジオン８８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）及び酸化ホウ素２６．４ｍｇ（０．３８０ｍｍｏｌ）を入れ、酢酸エチル１．７６ｍＬで溶解した。７０℃で撹拌したこの混合液に１Ｈ−インドール−７−カルボキシアルデヒド４０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）とホウ酸トリイソプロピル１２４μＬ（０．５４ｍｍｏｌ）を順次添加した。同一温度で１時間撹拌した後、ピペリジン５．４μＬ（５４μｍｏｌ）の酢酸エチル（０．２７ｍＬ）溶液を添加してさらに１時間撹拌した。この反応液に室温で１Ｎ塩酸と飽和食塩水の１：１溶液（０．８ｍＬ）を添加し５分〜１時間撹拌した（さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した）。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル系あるいは塩化メチレン／メタノール系）を行うことにより、表題化合物４３．５ｍｇ（収率３６％）を黄色粉末として得た。
【０３０２】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−７−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−７−イル）−７−［２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物３．４ｍｇ（収率２３％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.91 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.52 (br d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.38 (br d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 17 Hz, 1H), 8.59 (br d, J = 5 Hz, 2H), 10.7 (br s, NH). 融点201-206℃，MS (ESI+) m/z 449.2 (M+1).
【０３０３】
［実施例５２］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３０４】
【化５７】
2012229208.tif 000058
【０３０５】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−［２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例５１（１）の１Ｈ−インドール−７−カルボキシアルデヒド４０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド４０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物４４．４ｍｇ（収率３６％）を褐色粉末として得た。
【０３０６】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−［２−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物６．３ｍｇ（収率４２％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.04-7.14 (m, 3H), 7.24 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1 Hz, 1H), 10.6 (br s, NH). 融点126-138℃，MS (ESI+) m/z 449.1 (M+1).
【０３０７】
［実施例５３］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾール合成
【０３０８】
【化５８】
2012229208.tif 000059
【０３０９】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−［２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
２０ｍＬの反応容器に６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ヘキサ−５−エン−２，４−ジオン３１．０ｍｇ（１３６μｍｏｌ）及び酸化ホウ素１３．２ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）を入れ、酢酸エチル０．８８ｍＬで溶解した。７０℃で撹拌したこの混合液に２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド３３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）とホウ酸トリイソプロピル６２μＬ（０．２７ｍｍｏｌ）を順次添加した。同一温度で１時間撹拌した後、ピペリジン２．７μＬ（２７μｍｏｌ）の酢酸エチル（０．１３５ｍＬ）溶液を添加してさらに１時間撹拌した。この反応液に室温で１Ｎ塩酸と飽和食塩水の１：１溶液（０．４ｍＬ）を添加し５分〜１時間撹拌した（さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した）。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル系あるいは塩化メチレン／メタノール系）を行うことにより、表題化合物４７．３ｍｇ（収率７８％）を橙色粉末として得た。
【０３１０】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−［２−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物２．８ｍｇ（収率１９％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (br t, J = 7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.46 (br d, J = 5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 1.4, 4.4 Hz, 2H), 10.5 (br s, NH). 融点124-134℃，MS (ESI+) m/z 449.1 (M+1).
【０３１１】
［実施例５４］  ３−［（１Ｅ）−２−（２，４−ジメトキシフェニル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３１２】
【化５９】
2012229208.tif 000060
【０３１３】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２，４−ジメトキシベンズアルデヒド２１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物４３．６ｍｇ（収率８７％）を橙色粉末として得た。
【０３１４】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（２，４−ジメトキシフェニル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（４０μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物８．６ｍｇ（収率５７％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.82 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.45 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点121-133℃，MS (ESI+) m/z 372.2 (M+1).
【０３１５】
［実施例５５］  ３−［（１Ｅ）−２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３１６】
【化６０】
2012229208.tif 000061
【０３１７】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を４−（アセチルアミノ）ベンズアルデヒド２２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物４０．６ｍｇ（収率８１％）を赤色粉末として得た。
【０３１８】
（２）３−［（１Ｅ）−２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（４０μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物５．４ｍｇ（収率３６％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 2.07 (s, 3H), 6.45 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 10.3 (br s, NH). 融点 >300℃，MS (ESI+) m/z 369.2 (M+1).
【０３１９】
［実施例５６］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（４−フェノキシフェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３２０】
【化６１】
2012229208.tif 000062
【０３２１】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を４−フェノキシベンズアルデヒド２７ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物４０．１ｍｇ（収率７３％）を黄色粉末として得た。
【０３２２】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（４−フェノキシフェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３７μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物６．９ｍｇ（収率４６％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 6.45 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.2, 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 9 Hz, 2H), 10.3 (br s, NH). 融点175-182℃，MS (ESI+) m/z 404.2 (M+1).
【０３２３】
［実施例５７］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［４−（メタンスルホニル）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３２４】
【化６２】
2012229208.tif 000063
【０３２５】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［４−（メタンスルホニル）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を４−（メタンスルホニル）ベンズアルデヒド２５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物１４．４ｍｇ（収率２８％）を黄色粉末として得た。
【０３２６】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［４−（メタンスルホニル）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［４−（メタンスルホニル）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１２ｍｇ（３１μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物４．８ｍｇ（収率４０％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.12 (s, 3H), 6.46 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.11 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.38 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.3 (br s, NH). 融点260-268℃，MS (ESI+) m/z 390.2 (M+1).
【０３２７】
［実施例５８］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３２８】
【化６３】
2012229208.tif 000064
【０３２９】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド２５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物２４．０ｍｇ（収率４６％）を橙色粉末として得た。
【０３３０】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１８ｍｇ（４７μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物１４．１ｍｇ（収率７８％）を黄色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 4.00 (s, 3H), 6.46 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.4, 8 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 17 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点104-109℃，MS (ESI) m/z 387.0 (M+1).
【０３３１】
［実施例５９］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−（３−ピリジル）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３３２】
【化６４】
2012229208.tif 000065
【０３３３】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−（３−ピリジル）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−（３−ピリジル）ベンズアルデヒド２５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物５１．１ｍｇ（収率９６％）を橙色粉末として得た。
【０３３４】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−（３−ピリジル）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−（３−ピリジル）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン２０ｍｇ（５２μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物１０．８ｍｇ（収率５４％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 6.45 (dd, J = 0.8, 3.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.2, 8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.33-7.6 (m, 6H), 7.69 (m, 1H), 7.79 (ddd, J = 1.8, 2.2, 7.9 Hz, 1H), 7.85 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点248-255℃，MS (ESI+) m/z 389.0 (M+1).
【０３３５】
［実施例６０］  ３−［（１Ｅ）−２−（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３３６】
【化６５】
2012229208.tif 000066
【０３３７】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド３１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物２０．７ｍｇ（収率３５％）を黄色粉末として得た。
【０３３８】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３４μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物５．２ｍｇ（収率３５％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.89 (s, 3H), 6.46 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.99 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.29 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.2, 8 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点137-142℃，MS (ESI+) m/z 435.9 (M+1).
【０３３９】
［実施例６１］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（４−フェニルフェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３４０】
【化６６】
2012229208.tif 000067
【０３４１】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−（４−フェニルフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を４−フェニルベンズアルデヒド２５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物３３．３ｍｇ（収率６４％）を橙色粉末として得た。
【０３４２】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（４−フェニルフェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−（４−フェニルフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン２０ｍｇ（５２μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物３．９ｍｇ（収率２０％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 6.46 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.11 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.5, 8 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 7.4, 7.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.65-7.7 (m, 6H), 10.3 (br s, NH). 融点273-276℃，MS (ESI+) m/z 388.1 (M+1).
【０３４３】
［実施例６２］  ３−［（１Ｅ）−２−［２−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３４４】
【化６７】
2012229208.tif 000068
【０３４５】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−［２−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド３８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物５６．４ｍｇ（収率８６％）を褐色粉末として得た。
【０３４６】
（２）３−［（１Ｅ）−２−［２−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−［２−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン２０ｍｇ（４１μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物８．１ｍｇ（収率４１％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 2.25 (s, 3H), 2.48 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.97 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.39 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点120-124℃，MS (ESI+) m/z 488.1 (M+1).
【０３４７】
［実施例６３］  ３−［（１Ｅ）−２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３４８】
【化６８】
2012229208.tif 000069
【０３４９】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を４−ベンジルオキシ−２−メトキシベンズアルデヒド３３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物５９．２ｍｇ（収率９８％）を褐色粉末として得た。
【０３５０】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン２０ｍｇ（４５μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物１０．２ｍｇ（収率５１％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.89 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.45 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.4, 8 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 3H), 7.40 (d, J = 7.2, 7.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点86-91℃，MS (ESI+) m/z 448.1 (M+1).
【０３５１】
［実施例６４］  ３−［（１Ｅ）−２−［４−（ジフェニルメトキシ）−２−メトキシフェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３５２】
【化６９】
2012229208.tif 000070
【０３５３】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−［４−（ジフェニルメトキシ）−２−メトキシフェニル］−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を４−（ジフェニルメトキシ）−２−メトキシベンズアルデヒド４３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物５９．９ｍｇ（収率８５％）を橙色粉末として得た。
【０３５４】
（２）３−［（１Ｅ）−２−［４−（ジフェニルメトキシ）−２−メトキシフェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−［４−（ジフェニルメトキシ）−２−メトキシフェニル］−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン２０ｍｇ（３８μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物１２．５ｍｇ（収率６３％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.83 (s, 3H), 6.45 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.52 (s, H), 6.61 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.24-7.38 (m, 10H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53-7.57 (m, 5H), 7.57 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点114-119℃，MS (ESI+) m/z 524.2 (M+1).
【０３５５】
［実施例６５］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（４−イソプロポキシ−２−メトキシフェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３５６】
【化７０】
2012229208.tif 000071
【０３５７】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−（４−イソプロポキシ−２−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を４−イソプロポキシ−２−メトキシベンズアルデヒド２６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物４４．７ｍｇ（収率８３％）を橙色粉末として得た。
【０３５８】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（４−イソプロポキシ−２−メトキシフェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−（４−イソプロポキシ−２−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン２０ｍｇ（５０μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物１１．１ｍｇ（収率５６％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.88 (s, 3H), 4.66 (tt, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.52-6.56 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.03 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点107-113℃，MS (ESI+) m/z 400.2 (M+1).
【０３５９】
［実施例６６］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３６０】
【化７１】
2012229208.tif 000072
【０３６１】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド２８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物５０．２ｍｇ（収率９０％）を褐色粉末として得た。
【０３６２】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン２０ｍｇ（４８μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物１１．８ｍｇ（収率５９％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.36 (s, 3H), 3.70 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.15 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点90-96℃，MS (ESI+) m/z 416.1 (M+1).
【０３６３】
［実施例６７］  ３−［（１Ｅ）−２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３６４】
【化７２】
2012229208.tif 000073
【０３６５】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物３５．２ｍｇ（収率６２％）を橙色粉末として得た。
【０３６６】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン２０ｍｇ（４８μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物９．０ｍｇ（収率４５％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.87 (s, 3H), 6.46 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.4, 8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.44 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点103-109℃，MS (ESI+) m/z 420.0 (M+1).
【０３６７】
［実施例６８］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３６８】
【化７３】
2012229208.tif 000074
【０３６９】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンズアルデヒド３７ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物２０．１ｍｇ（収率３１％）を橙色粉末として得た。
【０３７０】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１８ｍｇ（３８μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物４．２ｍｇ（収率２３％）を白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.80 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 6.45 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.3, 8 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点211-214℃，MS (ESI+) m/z 478.1 (M+1).
【０３７１】
［実施例６９］  ３−［（１Ｅ）−２−（キノリン−５−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３７２】
【化７４】
2012229208.tif 000075
【０３７３】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］−７−（キノリン−５−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例３０（２）の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）をキノリン−５−カルボキシアルデヒド４０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物２３．８ｍｇ（収率１９％）を橙色粉末として得た。
【０３７４】
（２）３−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（キノリン−５−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］−７−（キノリン−５−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１８ｍｇ（３９μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物４．６ｍｇ（収率２６％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.91 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.66 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.08 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 5, 7Hz, 1H), 7.41 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.52-7.58 (m, 3H), 7.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 17 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H). 融点107-120℃，S (ESI+) m/z 461.2 (M+1).
【０３７５】
［実施例７０］  ３−［（１Ｅ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３７６】
【化７５】
2012229208.tif 000076
【０３７７】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例３０（２）の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を１−ベンジル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシアルデヒド３２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物３２．１ｍｇ（収率４４％）を橙色粉末として得た。
【０３７８】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン２０ｍｇ（３７μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物８．４ｍｇ（収率４２％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.89 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.50 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.28-7.34 (m, 4H), 7.36 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H). 融点89-93℃，MS (ESI+) m/z 539.2 (M+1).
【０３７９】
［実施例７１］  ３−［（１Ｅ）−２−［２−ブロモ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３８０】
【化７６】
2012229208.tif 000077
【０３８１】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−［２−ブロモ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド３６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物６２．６ｍｇ（収率９８％）を橙色粉末として得た。
【０３８２】
（２）３−［（１Ｅ）−２−［２−ブロモ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−［２−ブロモ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン３５ｍｇ（７４μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物１６．４ｍｇ（収率４７％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.20 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5 Hz, 2H), 6.46 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.99 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7j .14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.40 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点143-148℃，MS (ESI+) m/z 475.3 (M+1).
【０３８３】
［実施例７２］  ３−［（１Ｅ）−２−［２−ブロモ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３８４】
【化７７】
2012229208.tif 000078
【０３８５】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−［２−ブロモ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンズアルデヒド４０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物５９．３ｍｇ（収率８７％）を褐色粉末として得た。
【０３８６】
（２）３−［（１Ｅ）−２−［２−ブロモ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−［２−ブロモ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン３５ｍｇ（７０μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物７．０ｍｇ（収率２０％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.96 (tt, J = 5.6, 6.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 17 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.3, 8 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.39 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点132-136℃，MS (ESI+) m/z 502.2 (M+1).
【０３８７】
［実施例７３］  ３−［（１Ｅ）−２−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３８８】
【化７８】
2012229208.tif 000079
【０３８９】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例３０（２）の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を１−アセチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシアルデヒド４０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物２５．０ｍｇ（収率２４％）を橙色粉末として得た。
【０３９０】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン２０ｍｇ（４０μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物９．６ｍｇ（収率４８％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 2.69 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 1, 3.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 8.60 (br s, 1H). 融点182-187℃，MS (ESI+) m/z 491.3 (M+1).
【０３９１】
［実施例７４］  ３−［（１Ｅ）−２−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３９２】
【化７９】
2012229208.tif 000080
【０３９３】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例３０（２）の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシアルデヒド３０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物１４．１ｍｇ（収率２０％）を黄色粉末として得た。
【０３９４】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１２ｍｇ（２３μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物４．６ｍｇ（収率３８％）を白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.38 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 1, 3.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 3H), 7.58 (d, J = 1.3, 6.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H). 融点212-214℃，MS (ESI+) m/z 527.3 (M+1).
【０３９５】
［実施例７５］  ３−［（１Ｅ）−２−（７−アザ−１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３９６】
【化８０】
2012229208.tif 000081
【０３９７】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（７−アザ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例３０（２）の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を７−アザ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド４０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物７８．４ｍｇ（収率６３％）を橙色粉末として得た。
【０３９８】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（７−アザ−１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（７−アザ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン３０ｍｇ（６６μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物１８．０ｍｇ（収率６０％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 2.3, 8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 4.7, 7.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.82 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 1.5, 4.7 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.8 (br s, NH). 融点219-223℃，MS (ESI+) m/z 450.2 (M+1).
【０３９９】
［実施例７６］  ３−［（１Ｅ）−２−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メトキシフェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４００】
【化８１】
2012229208.tif 000082
【０４０１】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メトキシフェニル］−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メトキシベンズアルデヒド３１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物３４．９ｍｇ（収率５９％）を橙色粉末として得た。
【０４０２】
（２）３−［（１Ｅ）−２−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メトキシフェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メトキシフェニル］−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン２５ｍｇ（５８μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物１１．７ｍｇ（収率４７％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 2.25 (s, 6H), 2.67 (br t, J = 6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.11 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.45 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.4, 8 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点109-112℃，MS (ESI+) m/z 429.4 (M+1).
【０４０３】
［実施例７７］  ３−［（１Ｅ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４０４】
【化８２】
2012229208.tif 000083
【０４０５】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例３０（２）の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアルデヒド４０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物２３．８ｍｇ（収率２０％）を褐色粉末として得た。
【０４０６】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン２０ｍｇ（４４μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物３．６ｍｇ（収率１８％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 6.64 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H). 融点218-220℃，MS (ESI+) m/z 454.3 (M+1).
【０４０７】
［実施例７８］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（４−イソプロピルフェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４０８】
【化８３】
2012229208.tif 000084
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−（４−イソプロピルフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を４−イソプロピルベンズアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物２７．９ｍｇ（収率５７％）を黄色粉末として得た。
【０４０９】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（４−イソプロピルフェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−（４−イソプロピルフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン３０ｍｇ（８４μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物２２．２ｍｇ（収率７４％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.90 (tt, J = 6.9, 6.9 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.4, 8 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点208-212℃，MS (ESI+) m/z 354.2 (M+1).
【０４１０】
［実施例７９］  ３−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４１１】
【化８４】
2012229208.tif 000085
【０４１２】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］−７−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例３０（２）の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を４−ニトロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシアルデヒド５２ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物２０．６ｍｇ（収率１５％）を黄色粉末として得た。
【０４１３】
（２）３−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］−７−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３０μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物７．８ｍｇ（収率５２％）を橙色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.9, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.38 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 0.7, 7.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 0.7, 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 11.3 (br s, NH). 融点125-131℃，MS (ESI+) m/z 494.3 (M+1).
【０４１４】
［実施例８０］  ３−［（１Ｅ）−２−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−２−メトキシフェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４１５】
【化８５】
2012229208.tif 000086
【０４１６】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−２−メトキシフェニル］−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を４−（シクロヘキシルメトキシ）−２−メトキシベンズアルデヒド６７ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物８４．１ｍｇ（収率７０％）を橙色粉末として得た。
【０４１７】
（２）３−［（１Ｅ）−２−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−２−メトキシフェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−２−メトキシフェニル］−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン３０ｍｇ（６６μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物７．０ｍｇ（収率２３％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.02-1.38 (m, 6H), 1.64-1.92 (m, 5H), 3.83 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.45 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.03 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点104-108℃，MS (ESI+) m/z 454.4 (M+1).
【０４１８】
［実施例８１］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−［２−（ピロール−１−イル）エトキシ］フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４１９】
【化８６】
2012229208.tif 000087
【０４２０】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−［２−（ピロール−１−イル）エトキシ］フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−４−［２−（ピロール−１−イル）エトキシ］ベンズアルデヒド６６ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物６０．５ｍｇ（収率５０％）を橙色粉末として得た。
【０４２１】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−［２−（ピロール−１−イル）エトキシ］フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−［２−（ピロール−１−イル）エトキシ］フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン３０ｍｇ（６６μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物１４．７ｍｇ（収率４９％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.88 (s, 3H), 4.31 (m, 4H), 6.01 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.80 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.4, 8 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.36 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点102-110℃，MS (ESI+) m/z 451.4 (M+1).
【０４２２】
［実施例８２］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４２３】
【化８７】
2012229208.tif 000088
【０４２４】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒド７１ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物５２．６ｍｇ（収率４３％）を橙色粉末として得た。
【０４２５】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン３０ｍｇ（６６μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物１７．４ｍｇ（収率５８％）を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.91 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.45 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.4, 8 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.38 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.69 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点229-237℃，MS (ESI+) m/z 455.3 (M+1).
【０４２６】
［実施例８３］  ３−［（１Ｅ）−２−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４２７】
【化８８】
2012229208.tif 000089
【０４２８】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例３０（２）の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒド４４ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物２５．０ｍｇ（収率２０％）を橙色粉末として得た。
【０４２９】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン２０ｍｇ（４２μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物７．７ｍｇ（収率３９％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.89 (s, 3H), 4.27 (s, 4H), 5.22 (s, 2H), 6.64 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H). 融点153-155℃，MS (ESI+) m/z 468.3 (M+1).
【０４３０】
［実施例８４］  ３−［（１Ｅ）−２−［２−ブロモ−５−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４３１】
【化８９】
2012229208.tif 000090
【０４３２】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−［２−ブロモ−５−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−５−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド７８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物２８．１ｍｇ（収率２１％）を褐色粉末として得た。
【０４３３】
（２）３−［（１Ｅ）−２−［２−ブロモ−５−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−［２−ブロモ−５−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン２０ｍｇ（４０μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物３．４ｍｇ（収率１７％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 5.28 (s, 2H), 6.46 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 4H), 7.44 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.59 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点100-106℃，MS (ESI+) m/z 497.3 (M+1).
【０４３４】
［実施例８５］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）フェニル］エテニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール及び５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−３−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）フェニル］エテニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４３５】
【化９０】
2012229208.tif 000091
【０４３６】
（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１０ｍｇ（２２μｍｏｌ）をトルエン０．２２ｍＬ、トリフルオロ酢酸１１μＬに溶解し、フェニルヒドラジン７．３ｍｇ（６６μｍｏｌ）を室温で添加して、１００℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル系あるいは塩化メチレン／メタノール系）した後、得られた固体を有機溶媒で洗浄することによって、下記物性を有する表題化合物３．１ｍｇ（収率２７％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.7-2.0 (m, 4H), 3.71 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.88 (s, 3H x 0.5), 3.91 (s, 3H x 0.5), 3.99 (d, J = 5.3 Hz, 1H x 0.5), 4.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H x 0.5), 4.2 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H x 0.5), 6.58 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H x 0.5), 6.61 (d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.62 (d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.97 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.00 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.01 (s, 1H), 7.08 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.12 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.23 (dd, J = 2, 8.2 Hz, 1H x 0.5), 7.32-7.62 (m, 11H + 1H x 0.5), 10.3 (br s, NH). 融点90-95℃，MS (ESI+) m/z 518.2 (M+1).
【０４３７】
［実施例８６］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール及び５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−３−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４３８】
【化９１】
2012229208.tif 000092
【０４３９】
実施例８５の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１０ｍｇ（２２μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１０ｍｇ（２２μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物７．７ｍｇ（収率６６％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.88 (s, 3H x 0.5), 3.92 (s, 3H x 0.5), 5.21 (s, 2H x 0.5), 5.23 (s, 2H x 0.5), 6.46 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H x 0.5), 6.66 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H x 0.5), 6.73 (d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.74 (d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.95 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.01 (br s, 1H), 7.02 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.13 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.23 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H x 0.5), 7.26-7.63 (m, 13H + 1H x 0.5), 7.82 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点96-104℃，MS (ESI+) m/z 525.0 (M+1).
【０４４０】
［実施例８７］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）フェニル］エテニル］−１−ニトロフェニル−１Ｈ−ピラゾール及び５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−３−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）フェニル］エテニル］−１−ニトロフェニル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４４１】
【化９２】
2012229208.tif 000093
【０４４２】
（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン２０ｍｇ（４５μｍｏｌ）をトルエン０．４４ｍＬ、トリフルオロ酢酸２２μＬに溶解し、４−ニトロフェニルヒドラジン２１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加して、８０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル系あるいは塩化メチレン／メタノール系）した後、得られた固体を有機溶媒で洗浄することによって、下記物性を有する表題化合物５．７ｍｇ（収率２３％）を黄色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.7-2.0 (m, 4H), 3.73 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.93 (s, 3H x 0.5), 3.94 (s, 3H x 0.5), 4.02 (d, J = 5 Hz, 1H x 0.5), 4.03 (d, J = 5 Hz, 1H x 0.5), 4.2 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H x 0.5), 6.60 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H x 0.5), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H x 0.5), 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H x 0.5), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.11 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.12 (s, 1H), 7.16 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.17 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.34 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H x 0.5), 7.39 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H x 0.5), 7.45-7.61 (m, 4H), 7.65 (br s, 1H x 0.5), 7.66 (br s, 1H x 0.5), 7.94 (br d, J = 9.2 Hz, 2H x 0.5), 7.95 (br d, J = 9.2 Hz, 2H x 0.5), 8.47 (br d, J = 9.2 Hz, 2H x 0.5), 8.48 (br d, J = 9.2 Hz, 2H x 0.5), 10.4 (br s, NH). 融点94-101℃，MS (ESI+) m/z 563.2 (M+1).
【０４４３】
［実施例８８］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１−ニトロフェニル−１Ｈ−ピラゾール及び５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−３−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１−ニトロフェニル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４４４】
【化９３】
2012229208.tif 000094
【０４４５】
実施例８７の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン２０ｍｇ（４５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン２０ｍｇ（４４μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物２０．５ｍｇ（収率８１％）を黄色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.93 (s, 3H x 0.5), 3.94 (s, 3H x 0.5), 5.25 (s, 2H), 6.49 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 2.4, 9 Hz, 1H x 0.5), 6.69 (dd, J = 2.4, 9 Hz, 1H x 0.5), 6.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H x 0.5), 6.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H x 0.5), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.12 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.13 (br s, 1H), 7.16 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.17 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.30-7.42 (m, 3H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.54-7.67 (m, 3H), 7.65 (br s, 1H x 0.5), 7.66 (br s, 1H x 0.5), 7.83 (dt, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H x 0.5), 7.84 (dt, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H x 0.5), 7.94 (br d, J = 9.2 Hz, 2H x 0.5), 7.95 (br d, J = 9.2 Hz, 2H x 0.5), 8.46 (br d, J = 9.2 Hz, 2H x 0.5), 8.48 (br d, J = 9.2 Hz, 2H x 0.5), 8.60 (br d, J = 6 Hz, 1H), 10.4 (br s, NH). 融点107-112℃，MS (ESI+) m/z 570.2 (M+1).
【０４４６】
［実施例８９］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール及び５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−３−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４４７】
【化９４】
2012229208.tif 000095
【０４４８】
（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン２０ｍｇ（４４μｍｏｌ）を酢酸０．２２ｍＬに溶解し、メチルヒドラジン７．０μＬ（０．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加して、８０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル系あるいは塩化メチレン／メタノール系）した後、得られた固体を有機溶媒で洗浄することによって、下記物性を有する表題化合物２．１ｍｇ（収率１０％）を黄色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.80 (s, 3H x 0.5), 3.90 (s, 3H x 0.5), 3.92 (s, 3H x 0.5), 3.93 (s, 3H x 0.5), 5.22 (s, 2H x 0.5), 5.23 (s, 2H x 0.5), 6.44 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H x 0.5), 6.46 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H x 0.5), 6.64 (dd, J = 2.3, 9 Hz, 1H x 0.5), 6.65 (dd, J = 2.3, 9 Hz, 1H x 0.5), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H x 0.5), 6.74 (br s, 1H + 1H x 0.5), 6.98 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.02 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.12 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.26 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.27-7.37 (m, 4H), 7.40 (dd, J = 1.3, 8.4 Hz, 1H x 0.5), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.63 (br s, 1H), 7.81 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H x 0.5), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H x 0.5), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.28 (br s, NH x 0.5), 10.33 (br s, NH x 0.5). 融点80-85℃，MS (ESI+) m/z 463.1 (M+1).
【０４４９】
［実施例９０］  １−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾール及び１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−３−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４５０】
【化９５】
2012229208.tif 000096
【０４５１】
実施例８９のメチルヒドラジン７．０μＬ（０．１３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン１６ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作（反応時間は１４時間）を行うことによって、下記物性を有する表題化合物２．５ｍｇ（収率１１％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.69 (s, 9H x 0.5), 1.71 (s, 9H x 0.5), 3.90 (s, 3H x 0.5), 3.93 (s, 3H x 0.5), 5.22 (s, 2H x 0.5), 5.23 (s, 2H x 0.5), 6.44 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H x 0.5), 6.46 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H x 0.5), 6.64 (dd, J = 2.5, 9 Hz, 1H x 0.5), 6.65 (dd, J = 2.5, 9 Hz, 1H x 0.5), 6.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H x 0.5), 6.761 (d, J = 2.5 Hz, 1H x 0.5), 6.764 (br s, 1H), 6.99 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.17 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.22 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.26-7.38 (m, 4H + 1H x 0.5), 7.44 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.52-7.58 (m, 3H), 7.62 (br s, 1H), 7.81 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H x 0.5), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H x 0.5), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.25 (br s, NH x 0.5), 10.31 (br s, NH x 0.5). 融点76-84℃，MS (ESI+) m/z 505.3 (M+1).
【０４５２】
［実施例９１］  １−ヒドロキシエチル−３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾール及び１−ヒドロキシエチル−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−３−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４５３】
【化９６】
2012229208.tif 000097
【０４５４】
実施例８９のメチルヒドラジン７．０μＬ（０．１３ｍｍｏｌ）を２−ヒドロキシエチルヒドラジン９．０μＬ（０．１３ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作（反応時間は２時間）を行うことによって、下記物性を有する表題化合物１０．２ｍｇ（収率４７％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.88-3.94 (m, 2H), 3.90 (s, 3H x 0.5), 3.91 (s, 3H x 0.5), 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H x 0.5), 4.34 (d, J = 5.6 Hz, 2H x 0.5), 5.22 (s, 2H x 0.5), 5.23 (s, 2H x 0.5), 6.45 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H x 0.5), 6.46 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H x 0.5), 6.64 (dd, J = 2.5, 9 Hz, 1H x 0.5), 6.66 (dd, J = 2.5, 9 Hz, 1H x 0.5), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H x 0.5), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H x 0.5), 6.76 (br s, 1H), 7.00 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.05 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.16 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.20 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.28 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.27-7.40 (m, 4H + 1H x 0.5), 7.52-7.59 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H x 0.5), 7.62 (br s, 1H x 0.5), 7.82 (br dt, J = 2, 8 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.29 (br s, NH x 0.5), 10.33 (br s, NH x 0.5). 融点94-97℃，MS (ESI+) m/z 493 (M+1).
【０４５５】
［実施例９２］  １−ベンジル−３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾール及び１−ベンジル−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−３−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４５６】
【化９７】
2012229208.tif 000098
【０４５７】
実施例８９のメチルヒドラジン７．０μＬ（０．１３ｍｍｏｌ）をベンジルヒドラジン２１ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作（反応時間は１０時間）を行うことによって、下記物性を有する表題化合物１１．２ｍｇ（収率４７％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.88 (s, 3H x 0.5), 3.90 (s, 3H x 0.5), 5.21 (s, 2H x 0.5), 5.22 (s, 2H x 0.5), 5.50 (s, 2H x 0.5), 5.54 (s, 2H x 0.5), 6.44 (m,1H), 6.61 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H x 0.5), 6.64 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H x 0.5), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H x 0.5), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H x 0.5), 6.84 (br s, 1H), 7.03 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.07 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.12 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.14 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.22-7.35 (m, 9H + 1H x 0.5), 7.39 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H x 0.5), 7.51-7.57 (m, 2H + 1H x 0.5), 7.57 (br s, 1H x 0.5), 7.58 (br s, 1H x 0.5), 7.81 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H x 0.5), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H x 0.5), 8.57 (m, 1H), 10.29 (br s, NH x 0.5), 10.32 (br s, NH x 0.5). 融点80-86℃，MS (ESI+) m/z 539.2 (M+1).
【０４５８】
［実施例９３］  １−シクロヘキシル−３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾール及び１−シクロヘキシル−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−３−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４５９】
【化９８】
2012229208.tif 000099
【０４６０】
実施例８９のメチルヒドラジン７．０μＬ（０．１３ｍｍｏｌ）をシクロヘキシルヒドラジン２０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作（反応時間は１２時間）を行うことによって、下記物性を有する表題化合物３．６ｍｇ（収率１５％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.2-2.0 (m, 10H), 3.90 (s, 3H x 0.5), 3.92 (s, 3H x 0.5), 4.43 (m, 1H), 5.22 (s, 2H x 0.5), 5.23 (s, 2H x 0.5), 6.44 (br d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.46 (br d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.65 (br dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H x 0.5), 6.74 (br s, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H x 0.5), 7.02 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.16 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.20 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.25 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.40 (dd, J = 1.3, 8.4 Hz, 1H x 0.5), 7.52-7.58 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H x 0.5), 7.61 (br s, 1H x 0.5), 7.81 (br dt, J = 2, 8 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 4 Hz, 1H), 10.29 (br s, NH x 0.5), 10.32 (br s, NH x 0.5). 融点101-115℃，MS (ESI+) m/z 531.3 (M+1).
【０４６１】
［実施例９４］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール及び５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−３−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４６２】
【化９９】
2012229208.tif 000100
【０４６３】
実施例８９のメチルヒドラジン７．０μＬ（０．１３ｍｍｏｌ）を２−ピリジルヒドラジン１５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物１８．２ｍｇ（収率７８％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.92 (s, 3H x 0.5), 3.93 (s, 3H x 0.5), 5.23 (s, 2H x 0.5), 5.24 (s, 2H x 0.5), 6.47 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H x 0.5), 6.67 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H x 0.5), 6.75 (d, J = 2 Hz, 1H x 0.5), 6.76 (d, J = 2 Hz, 1H x 0.5), 7.11 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.102 (br s, 1H x 0.5), 7.106 (br s, 1H x 0.5), 7.14 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.30-7.61 (m, 9H), 7.63 (br s, 1H x 0.5), 7.64 (br s, 1H x 0.5), 7.818 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H x 0.5), 7.822 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H x 0.5), 7.94-8.02 (m, 2H), 8.12 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 8.16 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 8.52-8.60 (m, 2H), 10.3 (br s, NH). 融点91-97℃，MS (ESI+) m/z 526.2 (M+1).
【０４６４】
［実施例９５］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１−（４−メトキシフェニル）−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾール及び５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１−（４−メトキシフェニル）−３−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４６５】
【化１００】
2012229208.tif 000101
【０４６６】
実施例８９のメチルヒドラジン７．０μＬ（０．１３ｍｍｏｌ）を４−メトキシフェニルヒドラジン２３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物７．９ｍｇ（収率３２％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.878 (s, 3H x 0.5), 3.883 (s, 3H x 0.5), 3.90 (s, 3H x 0.5), 3.91 (s, 3H x 0.5), 5.21 (s, 2H x 0.5), 5.23 (s, 2H x 0.5), 6.45 (m, 1H), 6.61 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H x 0.5), 6.66 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H x 0.5), 6.73 (d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.74 (d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.88 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 6.94 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 6.97 (br s, 1H), 7.07 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.08-7.14 (m, 2H + 1H x 0.5), 7.21 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H x 0.5), 7.28-7.60 (m, 10H), 7.61 (br s, 1H x 0.5), 7.81 (dt, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H x 0.5), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H x 0.5), 8.57 (m, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点92-99℃，MS (ESI+) m/z 555.1 (M+1).
【０４６７】
［実施例９６］  ３−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール及び５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−３−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４６８】
【化１０１】
2012229208.tif 000102
【０４６９】
実施例８９のメチルヒドラジン７．０μＬ（０．１３ｍｍｏｌ）を２−メチルフェニルヒドラジン２１ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物２１．４ｍｇ（収率７４％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 2.04 (s, 3H x 0.5), 2.10 (s, 3H x 0.5), 3.81 (s, 3H x 0.5), 3.91 (s, 3H x 0.5), 5.18 (s, 2H x 0.5), 5.22 (s, 2H x 0.5), 6.43 (br d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.45 (br d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.56 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 6.57 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H x 0.5), 6.60 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 6.66 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H x 0.5), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H x 0.5), 6.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H x 0.5), 6.99 (br s, 1H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H x 0.5), 7.08 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H x 0.5), 7.12 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.26-7.61 (m, 12H), 7.79 (dt, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H x 0.5), 7.82 (dt, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H x 0.5), 8.56 (br d, J = 5 Hz, 1H x 0.5), 8.57 (br d, J = 5 Hz, 1H x 0.5), 10.27 (br s, NH x 0.5), 10.31 (br s, NH x 0.5). 融点94-100℃，MS (ESI+) m/z 539.3 (M+1).
【０４７０】
［実施例９７］  ３−［（１Ｅ）−２−［４−ジエチルアミノ−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４７１】
【化１０２】
2012229208.tif 000103
【０４７２】
（１）４−ジエチルアミノ−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］ベンズアルデヒドの合成
４−ジエチルアミノサリチルアルデヒド２．８ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル９０ｍＬに溶解させ、室温で炭酸セシウム１４．３ｇ（４３．８ｍｍｏｌ）及び１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩２．８ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。得られた反応溶液に、水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を定量的に４．５ｇ得た。
1H NMR (δ, chloroform-d): 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.43-1.48 (m, 2H), 1.59-1.64 (m, 4H), 2.52-2.58 (m, 4H), 2.83-2.86 (m, 2H), 3.39-3.44 (m, 4H), 4.17-4.21 (m, 2H), 6.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 1.7 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H).  融点70-72℃，MS (EI) m/z 304 (M+).
【０４７３】
（２）（１Ｅ，６Ｅ）−１−［４−ジエチルアミノ−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］フェニル］−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１（２）の２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）ベンズアルデヒド２０ｍｇ（８５μｍｏｌ）を４−ジエチルアミノ−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］ベンズアルデヒド２９５ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって表題化合物１４０ｍｇ（収率３１％）を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.37-1.46 (m, 2H), 1.51-1.57 (m, 4H), 2.48-2.51 (m, 4H, overlapped DMSO), 2.73-2.76 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 4H), 4.15-4.18 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 2.0 Hz, 9.0 Hz, 1H), 6.46-6.48 (m, 1H), 6.65 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H),7.79 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 11.31 (s, 1H), 16.61 (br s, 1H). MS (EI) m/z 513 (M+).
【０４７４】
（３）３−［（１Ｅ）−２−［４−ジエチルアミノ−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−［４−ジエチルアミノ−２−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］フェニル］−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン４００ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物１９６ｍｇ（収率４９％）を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.37-1.44 (m, 2H), 1.52-1.58 (m, 4H), 2.52-2.59 (m, 4H), 2.76-2.82 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 4H), 4.12-4.16 (m, 2H), 6.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 2.3 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.85 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 11.10 (s, 1H), 12.68 (br s, 1H). 融点102-104℃，MS (EI) m/z 509 (M+).
【０４７５】
［実施例９８］  ３−［（１Ｅ）−２−［４−ジエチルアミノ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４７６】
【化１０３】
2012229208.tif 000104
【０４７７】
（１）４−ジエチルアミノ−２−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒドの合成
実施例９７（１）の１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩２．８ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を１−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩５．１ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物７．０ｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR (δ, chloroform-d): 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 2.58-2.63 (m, 4H), 2.85-2.88 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 4H), 3.71-3.75 (m, 4H), 4.18-4.21 (m, 2H), 6.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 1.8 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H). 融点107-109℃，MS (EI) m/z 306 (M+).
【０４７８】
（２）（１Ｅ，６Ｅ）−１−［４−ジエチルアミノ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１（２）の２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）ベンズアルデヒド２０ｍｇ（８５μｍｏｌ）を４−ジエチルアミノ−２−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド１．５ｇ（４．８ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって表題化合物１.２ｇ（収率５３％）を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 1.14 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.52-2.55 (m, 4H), 2.77-2.81 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 4H), 3.60-3.63 (m, 4H), 4.18-4.21 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 2.0 Hz, 9.0 Hz, 1H), 6.46-6.48 (m, 1H), 6.66 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H),7.80 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 11.31 (s, 1H), 16.62 (br s, 1H). MS (EI) m/z 515 (M+).
【０４７９】
（３）３−［（１Ｅ）−２−［４−ジエチルアミノ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−［４−ジエチルアミノ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン７１２ｍｇ（１.３８ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物４４６ｍｇ（収率６３％）を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.53-2.58 (m, 4H), 2.78-2.83 (m, 2H), 3.34-3.40 (m, 4H), 3.60-3.63 (m, 4H), 4.14-4.18 (m, 2H), 6.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 2.0 Hz, 9.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.87 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 2H), 11.10 (s, 1H), 12.69 (br s, 1H). 融点96-99℃，MS (EI) m/z 511 (M+).
【０４８０】
［実施例９９］  ３−［（１Ｅ）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４８１】
【化１０４】
2012229208.tif 000105
【０４８２】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例３０（２）の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド１１１ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物５７ｍｇ（収率２０％）を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.89 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.69-6.78 (m, 4H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H),7.75 (d, J = 15.4 Hz, 1H ), 7.80-7.88 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.59-8.60 (m, 1H), 11.89 (s, 1H), 16.50 (br s, 1H). 融点183-186℃，MS (EI) m/z 470 (M+).
【０４８３】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン４０ｍｇ（８５μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物２０ｍｇ（収率５０％）を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.86 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.61-6.67 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.90 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.93-7.06 (m, 2H), 7.18-7.37 (m, 3H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.85 (dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 8.58-8.60 (m, 1H), 11.30-11.47 (m, 1H), 12.55-12.75 (m, 1H). 融点209-213℃， MS (EI) m/z 466 (M+).
【０４８４】
［実施例１００］  ３−［（１Ｅ）−２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４８５】
【化１０５】
2012229208.tif 000106
【０４８６】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例３０（２）の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド１１９ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物１４２ｍｇ（収率４８％）を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.67-6.71 (m, 2H), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 2.3 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 1.9 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.88-7.93 (m, 2H), 8.59-8.60 (m, 1H), 11.70 (s, 1H), 16.58 (br s, 1H). MS (EI) m/z 482 (M+).
【０４８７】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン４０ｍｇ（８３μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物２２ｍｇ（収率５５％）を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.61-6.68 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.78-6.90 (m, 2H), 6.97 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.20-7.72 (m, 8H), 7.85 (dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 8.58-8.60 (m, 1H), 11.07-11.24 (m, 1H), 12.63-12.72 (m, 1H). 融点189-195℃， MS (EI) m/z 478 (M+).
【０４８８】
［実施例１０１］  ３−［（１Ｅ）−２−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４８９】
【化１０６】
2012229208.tif 000107
【０４９０】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例３０（２）の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を５−ベンジルオキシインドール−３−カルボキシアルデヒド１７０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物９４ｍｇ（収率２７％）を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.88 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 6.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2.2 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 2.0 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.32-7.44 (m, 5H), 7.52-7.55 (m, 4H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.83-7.92 (m, 3H), 8.58-8.60 (m, 1H), 11.71 (s, 1H), 16.58 (br s, 1H). MS (EI) m/z 558 (M+).
【０４９１】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１００ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物４２ｍｇ（収率４３％）を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.86 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.61-6.68 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.84-6.92 (m, 2H), 6.98 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.21-7.37 (m, 5H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.46-7.72 (m, 6H), 7.84 (dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 8.59-8.60 (m, 1H), 11.10-11.26 (m, 1H), 12.63-12.72 (m, 1H). MS (EI) m/z 554 (M+).
【０４９２】
［実施例１０２］５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−３−［（１Ｅ）−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４９３】
【化１０７】
2012229208.tif 000108
【０４９４】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１（２）の２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）ベンズアルデヒド２０ｍｇ（８５μｍｏｌ）を４−（４-メチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド０．４５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物０．４７ｇ（収率５２％）を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 2.22 (s, 3H), 2.42-2.45 (m, 4H), 3.25-3.33 (m, 4H, overlapped H2O), 6.09 (s, 1H), 6.46-6.49 (m, 1H), 6.68 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.82 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.97 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.41 (dd, 1H, J=1.3Hz, 8.4 Hz), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 4H), 7.68-7.76 (m, 2H), 11.33 (s, 1H), 15.7-17.1 (br, 1H). 融点65-77℃，MS (EI) m/z 413 (M+).
【０４９５】
（２）５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−３−［（１Ｅ）−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例１（３）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン４００ｍｇ（０．８９８ｍｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン０．４５ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物１７５ｍｇ（収率３９％）を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 2.22 (s, 3H), 2.43-2.47 (m, 4H), 3.15-3.21 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.81-7.13 (m, 5H), 7.16-7.31 (m, 2H), 7.32-7.43 (m, 3H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 11.10 and 11.12 (each s, total 1H), 12.78 and 12.79 (each s, total 1H). 融点192-198℃，MS (EI) m/z 409 (M+).
【０４９６】
［実施例１０３］５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−３−［（１Ｅ）−２−（４−モルホリノフェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４９７】
【化１０８】
2012229208.tif 000109
【０４９８】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−（４−モルホリノフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１（２）の２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）ベンズアルデヒド２０ｍｇ（８５μｍｏｌ）を４−モルホリノベンズアルデヒド０．４２ｇ（２．２ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物０．６０ｇ（収率６８％）を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.22-3.28 (m, 4H), 3.72-3.76 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 6.47-6.49 (m, 1H), 6.70 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.83 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.98 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.41 (dd, 1H, J=1.3Hz, 8.4 Hz), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.53-7.61 (m, 4H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.73 (d, 1H, J=16.0 Hz), 11.34 (s, 1H), 15.82-17.02 (br, 1H). 融点93-97℃，MS (EI) m/z 400 (M+).
【０４９９】
（２）５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−３−［（１Ｅ）−２−（４−モルホリノフェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例１（３）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン４００ｍｇ（０．８９８ｍｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−（４−モルホリノフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン０．５０ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物０．２６ｇ（収率５３％）を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.12-3.17 (m, 4H), 3.72-3.76 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.83-7.13 (m, 3H), 6.94 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.17-7.39 (m, 3H), 7.42 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 11.05-11.17 (m, 1H), 12.80 (s, 1H). 融点236-238℃，MS (EI) m/z 396 (M+).
【０５００】
［実施例１０４］３−［（１Ｅ）−２−（４−ジエチルアミノ−２−メトキシフェニル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０５０１】
【化１０９】
2012229208.tif 000110
【０５０２】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（４−ジエチルアミノ−２−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１（２）の２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）ベンズアルデヒド２０ｍｇ（８５μｍｏｌ）を４−（ジエチルアミノ）−２−メトキシベンズアルデヒド０．４６ｇ（２．２ｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物０．６８ｇ（収率７５％）を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 1.14 (t, 6H, J=7.1 Hz), 3.40-3.46 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 5.99 (s, 1H), 6.20 (d, 1H, J=1.9 Hz), 6.34 (dd, 1H, J=2.6Hz, 9.0 Hz), 6.46-6.48 (m, 1H), 6.58 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.81 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.39 (dd, 1H, J=1.3Hz, 8.3 Hz), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.50 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.58 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.68 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.81 (d, 1H, J=16.0 Hz), 11.31 (s, 1H), 16.00-17.20 (br, 1H). 融点61-65℃，MS (EI) m/z 416 (M+).
【０５０３】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（４−ジエチルアミノ−２−メトキシフェニル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例１（３）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン４００ｍｇ（０．８９８ｍｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（４−ジエチルアミノ−２−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン０．５９ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物５５ｍｇ（収率９．４％）を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 1.12 (t, 6H, J=7.1 Hz), 3.38 (q, 4H, J=7.1 Hz), 3.85 (s, 3H), 6.23 (br s, 1H), 6.27-6.33 (m, 1H), 6.40-6.43 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J=16.7 Hz), 6.99 (d, 1H, J=16.1 Hz), 7.19-7.28 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.52 (d, 1H, J=8.4 Hz), 11.10 (s, 1H), 12.27-13.07 (br, 1H). 融点104-108℃，MS (EI) m/z 412 (M+).
【０５０４】
［実施例１０５］３−［（１Ｅ）−２−（４−ジメチルアミノフェニル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０５０５】
【化１１０】
2012229208.tif 000111
【０５０６】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（４−ジメチルアミノフェニル）−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１（２）の２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）ベンズアルデヒド２０ｍｇ（８５μｍｏｌ）を４−ジメチルアミノベンズアルデヒド０．３３ｇ（２．２ｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物０．６３ｇ（収率３６％）を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.00 (s, 6H), 6.07 (s, 1H), 6.47-6.48 (m, 1H), 6.62 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.74 (d, 2H, J=9.0 Hz), 6.81 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.40 (dd, 1H, J=1.3Hz, 8.3 Hz), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.55 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.56 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.58 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.71 (d, 1H, J=16.0 Hz), 11.33 (s, 1H), 15.70-17.20 (br, 1H). 融点112-119℃，MS (EI) m/z 358 (M+).
【０５０７】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（４−ジメチルアミノフェニル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例１（３）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン４００ｍｇ（０．８９８ｍｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（４−ジメチルアミノフェニル）−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン２４３ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物６６ｍｇ（収率２８％）を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 2.93 (s, 6H), 6.42 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.73 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.75-6.91 (m, 1H), 6.94-7.10 (m, 2H), 7.14-7.31 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.38 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.53 (d, 1H, J=7.1 Hz), 11.04-11.07 (m, 1H), 12.68-12.80 (m, 1H). 融点224-227℃，MS (EI) m/z 354 (M+).
【０５０８】
［実施例１０６］３−［（１Ｅ）−２−（４−ジエチルアミノフェニル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０５０９】
【化１１１】
2012229208.tif 000112
【０５１０】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（４−ジエチルアミノフェニル）−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１（２）の２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）ベンズアルデヒド２０ｍｇ（８５μｍｏｌ）を４−ジエチルアミノベンズアルデヒド０．３９ｇ（２．２ｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物０．６３ｇ（収率３７％）を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 1.12 (t, 6H, J=7.1 Hz), 3.41 (q, 4H, J=7.1 Hz), 6.06 (s, 1H), 6.46-6.49 (m, 1H), 6.57 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.70 (d, 2H, J=9.0 Hz), 6.81 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.51 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.54 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.58 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.68-7.73 (m, 2H), 11.33 (s, 1H), 15.68-17.27 (br, 1H). 融点110-118℃，MS (EI) m/z 386 (M+).
【０５１１】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（４−ジエチルアミノフェニル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例１（３）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン４００ｍｇ（０．８９８ｍｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（４−ジエチルアミノフェニル）−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン２６４ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物１１２ｍｇ（収率４３％）を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 1.10 (t, 6H, J=7.1 Hz), 3.36 (q, 4H, J=7.1 Hz), 6.42 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.66 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.71-6.88 (m, 1H), 6.93-7.09 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, 1H), 7.27 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.32-7.38 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=8.3 Hz), 11.10 (s, 1H), 12.72 (s, 1H). 融点201-204℃，MS (EI) m/z 382 (M+).
【０５１２】
［実施例１０７］５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−３−［（１Ｅ）−２−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０５１３】
【化１１２】
2012229208.tif 000113
【０５１４】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１（２）の２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）ベンズアルデヒド２０ｍｇ（８５μｍｏｌ）を４−（１−ピペリジニル）ベンズアルデヒド０．４２ｇ（２．２ｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物０．６５ｇ（収率７４％）を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 1.56-1.62 (m, 6H), 3.23-3.34 (m, 4H, overlapped H2O), 6.08 (s, 1H), 6.47-6.49 (m, 1H), 6.65 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.82 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.94 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.41 (dd, 1H, J=1.3Hz, 8.4 Hz), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 4H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.73 (d, 1H, J=16.0 Hz), 11.33 (s, 1H), 15.94-17.05 (br, 1H). 融点91-96℃，MS (EI) m/z 398 (M+).
【０５１５】
（２）５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−３−［（１Ｅ）−２−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例１（３）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン４００ｍｇ（０．８９８ｍｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン５８０ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物１４４ｍｇ（収率２５％）を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 1.52-1.58 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 4H), 3.16-3.22 (m, 4H), 6.40-6.44 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.79-7.10 (m, 3H), 6.92 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.16-7.30 (m, 1H), 7.26 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.31-7.41 (m, 3H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.53 (d, 1H, J=7.7 Hz), 11.10 (s, 1H), 12.77 (s, 1H). 融点189-191℃，MS (EI) m/z 394 (M+).
【０５１６】
［実施例１０８］３−［（１Ｅ）−２−［４−ジエチルアミノ−２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０５１７】
【化１１３】
2012229208.tif 000114
【０５１８】
（１）４−ジエチルアミノ−２−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
実施例９７（１）の１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩２．８ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を２−クロロメチルピリジン塩酸塩１．８ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物を定量的に２．９ｇ得た。
1H NMR (δ, chloroform-d): 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 3.36-3.41 (m, 4H), 5.38 (s, 2H), 6.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 2.1 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.81-7.85 (m, 1H), 8.59-8.61 (m, 1H), 10.26 (s, 1H). 融点78-81℃，MS (EI) m/z 284 (M+).
【０５１９】
（２）（１Ｅ，６Ｅ）−１−［４−ジエチルアミノ−２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１（２）の２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）ベンズアルデヒド２０ｍｇ（８５μｍｏｌ）を４−ジエチルアミノ−２−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド０．３９ｇ（１．４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物０．６８ｇ（収率９０％）を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 1.05 (t, 6H, J=7.1 Hz), 3.36 (q, 4H, J=7.1 Hz), 5.33 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.25 (d, 1H, J=2.6 Hz), 6.34 (dd, 1H, J=2.6Hz, 9.0 Hz), 6.46-6.48 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.81 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H, J=1.3Hz, 8.3 Hz), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.86-7.93 (m, 2H), 8.60-8.63 (m, 1H), 11.32 (s, 1H), 16.00-17.20 (br, 1H). 融点92-96℃，MS (EI) m/z 493 (M+).
【０５２０】
（３）３−［（１Ｅ）−２−［４−ジエチルアミノ−２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例１（３）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン４００ｍｇ（０．８９８ｍｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−［４−ジエチルアミノ−２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン２８０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物２４ｍｇ（収率８．６％）を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 1.03 (t, 6H, J=7.7 Hz), 3.30 (t, 4H, J=7.7 Hz), 5.29 (s, 2H), 6.23-6.26 (m, 1H), 6.27-6.32 (m, 1H), 6.41-6.43 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J=16.7 Hz), 7.00 (d, 1H, J=16.7 Hz), 7.20-7.41 (m, 6H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.52 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.87 (dt, 1H, J=1.9Hz, 7.7 Hz), 8.58-8.62 (m, 1H), 11.10 (s, 1H), 12.33-13.13- (br, 1H).MS (EI) m/z 489 (M+).
【０５２１】
［実施例１０９］  ３−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０５２２】
【化１１４】
2012229208.tif 000115
【０５２３】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］−７−フェニルヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例３０（２）の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）をベンズアルデヒド１５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物３．９ｍｇ（収率７％）を得た。
【０５２４】
（２）３−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］−７−フェニルヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１３ｍｇ（３１μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物８．６ｍｇ（収率６７％）を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 5.22 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.22-7.42 (m, 5H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.82 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H). 融点143-146℃，MS (ESI+) m/z 410 2 (M+1).
【０５２５】
［実施例１１０］  ３，５−ビス［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０５２６】
【化１１５】
2012229208.tif 000116
【０５２７】
実施例３０（１）で副生する（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１４９ｍｇを得た。
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン２７．５ｍｇ（５０．０μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物３．０ｍｇ（収率１３％）を微黄白色粉
末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 5.22 (s, 4H), 6.63 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 17 Hz, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.82 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 2H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 2H). 融点195-197℃，MS (ESI+) m/z 547.3 (M+1).
【０５２８】
［実施例１１１］
３−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０５２９】
【化１１６】
2012229208.tif 000117
【０５３０】
（１）（１Ｅ，６Ｅ）−１−（ベンゾオキサゾール−５−イル）−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの合成
実施例１６（１）の４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド２９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）をベンゾオキサゾール−５−カルボキシアルデヒド４０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物１０．１ｍｇ（収率８％）を橙色粉末として得た。
【０５３１】
（２）３−［（１Ｅ）−２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１−（ベンゾオキサゾール−５−イル）−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン８．０ｍｇ（１８μｍｏｌ）に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物３．４ｍｇ（収率４４％）を白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.89 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.61  (s, 1H), 6.64 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 1.7, 8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 17 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H). 融点123-126℃，MS (ESI+) m/z 441.3 (M+1).
【０５３２】
［実施例１１２］  ３，５−ビス［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０５３３】
【化１１７】
2012229208.tif 000118
【０５３４】
実施例４（４）の（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（１Ｈ−インドール−６−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン１７．７ｍｇ（５０．０μｍｏｌ）に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物９．２ｍｇ（収率５３％）を褐色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 6.46 (dd, J = 0.9, 3.1 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 1.6, 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.57 (br s, 2H), 10.3 (br s, 2NH). 融点289-291℃，MS (ESI+) m/z 351.1 (M+1).
【０５３５】
［薬理試験例１］タウ凝集抑制作用の測定
E. coliを用いてタウMicrotubule domain リピート配列（3R-MBD）のリコンビナントタンパクを発現、精製して使用した。精製後のタウ溶液を50 mMトリス−HCl緩衝液（pH 7.6）で最終濃度10 μMとなるよう希釈した。試験化合物はジメチルスルホキシド（DMSO）で最終濃度の20倍に調製し、DMSO 5％になるよう添加した。ヘパリンを最終濃度10 μMとなるよう添加し37℃で16時間静置した後、チオフラビンTを10 μMとなるよう添加し蛍光プレートリーダー（パーキンエルマー社製）で蛍光強度を測定した（励起波長440 nm、測定波長480 nm）。
【０５３６】
各化合物の測定時における終濃度は0.1, 0.3, 1, 3, 10 μMとした。陰性対照としてDMSOのみを加えたものをとり、その蛍光強度を阻害作用0%とし、各化合物の阻害作用を５０％阻害濃度（ＩＣ５０）として求めた。試験結果を表１に示す。また、実施例１０９、実施例１１０、実施例１１２の化合物における１μＭでの阻害作用はそれぞれ０％、０％、２４％であった。
【０５３７】
また、このヘパリン添加後１６時間静置したサンプルの一部について、電子顕微鏡で観察した。サンプルをグリッド上に添加した後蒸留水で洗浄し、１ｍＭリンタングステン酸水溶液を添加し洗浄後、一晩乾燥し、観察した。その結果を図１に示す。実施例２の化合物を添加したサンプルでは、ＤＭＳＯのみを添加したサンプルと比較して、タウの凝集体が少なく凝集を抑制していた。
【０５３８】
［薬理試験例２］β−セクレターゼ阻害作用の測定
β−セクレターゼ阻害作用はBACE-1 ERET assay kit (Invitrogen製)を用いて測定した。試験化合物はDMSOで最終濃度の30倍に調製した後、10%となるように溶解した。この溶液に、アッセイバッファーに溶解したヒト遺伝子組み換えβ−セクレターゼ(1 U/mL）及び蛍光基質ペプチド（2.5 nM）を等量ずつ加えて1時間静置した後、蛍光プレートリーダーで蛍光強度を測定した（励起波長545 nm、測定波長590 nm）。
【０５３９】
各化合物の測定時における終濃度は0.1, 0.3, 1, 3, 10あるいは0.3, 1, 3, 10, 30, あるいは1, 3, 10, 30, 100 μMとした。陰性対照としてDMSOのみを加えたものをとり、その蛍光強度を阻害作用0%とし、各化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。蛍光基質ペプチドは、Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ａｒｇのアミノ酸配列を有し、１番目残基のＳｅｒに蛍光供与体（Ｃｙ３）、９番目のＬｙｓに蛍光消光体（Ｃｙ５Ｑ）でそれぞれ標識されている。各化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。試験結果を表１に示す。実施例１０９、実施例１１０、実施例１１２の化合物における１μＭでの阻害作用はそれぞれ１２％、１２％、３０％であった。
【０５４０】
［薬理試験例３］Ａβ凝集抑制作用の測定
Aβ1-42（ペプチド研究所製）を0.3%アンモニア水で0.5 mMとなるように溶解した後、PBSで20 μMに希釈した。試験化合物はDMSOで最終濃度の100倍に調製した後、2%となるよう調整した。これらAβ溶液と試験化合物溶液を等量混合し37℃で24時間インキュベートした。さらに100 mMトリスーグリシン緩衝液（pH 8.5）で6 μMに調整したチオフラビンT溶液を等量加え、蛍光プレートリーダーで蛍光強度を測定した（励起波長440 nm、測定波長480 nm）。
【０５４１】
各化合物の測定時における終濃度は0.1, 0.3, 1, 3, 10 μMとした。陰性対照としてDMSOのみを加えたものをとり、その蛍光強度を阻害作用0%とした。その蛍光強度を阻害作用０％とし、各化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。試験結果を表１に示す。また、実施例１１２の化合物における３μＭでの阻害作用は１７％であった。
【０５４２】
【表１】
2012229208.tif 000119
【０５４３】
以上のように前記一般式（Ｉ）で表される構造を持つ化合物は、ピラゾール環を有しないクルクミン等と比較して、タウ凝集蛋白質の抑制作用、β−セクレターゼ阻害作用、及びＡβ凝集抑制作用の少なくともいずれかにおいて顕著に優れた効果を奏することから、この構造がタウ凝集蛋白質の抑制作用に密接に関わっていると考えられる。
【０５４４】
［薬理試験例４］薬物体内動態の評価
ＳＤラット（オス７週齢）に試験化合物を５０ｍｇ/ｋｇ−ｂｗ経口投与（ｐ.ｏ.）あるいは１ｍｇ/ｋｇ−ｂｗ静脈内投与（ｉ.ｖ.）し、３時間後までの血中及び脳内濃度を測定した。投与媒体は８０％ＰＥＧ４００水溶液とした。イソフルラン吸入麻酔下で採血し、さらに致死後に脳摘出を行った。血液は血漿を分離、脳は３倍量のＰＢＳを添加してホモジナイズしたのちメタノールを添加して測定用試料を調整した。測定はＬＣ−ＭＳ/ＭＳ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ及びＷａｔｅｒｓ製）で行った。
【０５４５】
実施例２（２）の化合物（（１Ｅ，６Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン）及び実施例２の化合物における経口投与（ｐ.ｏ.）時の血中濃度推移を図２、静脈内投与（ｉ.ｖ.）及び経口投与（ｐ.ｏ.）時の脳内濃度推移を表２に示す。血中濃度、脳内濃度のいずれにおいても、実施例２の化合物が実施例２（２）の化合物よりも高かった。
【０５４６】
【表２】
2012229208.tif 000120
【０５４７】
［薬理試験例５］マウス経口投与時におけるＡβ凝集抑制作用及び産生抑制作用の測定
ＡＰＰｓｗｅ/ＰＳ１ｄＥ９ Ｔｇマウス（オス１０〜１２ヵ月齢、ｎ＝８〜１０）に実施例２の化合物を経口投与し、脳内のＡβ濃度を測定した。投与媒体は８０％ＰＥＧ４００水溶液とし、投与液量は１０ｍＬ/ｋｇ−ｂｗ/ｄａｙ、用量は２５ｍｇ/ｋｇ−ｂｗ/ｄａｙ及び５０ｍｇ/ｋｇ−ｂｗ/ｄａｙとなるよう調整した。Ｖｅｈｉｃｌｅ群には８０％ＰＥＧ４００水溶液を１０ｍＬ/ｋｇ−ｂｗ/ｄａｙで投与した。投与は経口ゾンデ（渕上機器社製）を用い、４週間連続強制経口投与した。投与期間終了後ペントバルビタール麻酔致死後の脳を摘出し、１０倍量のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）を加えてホモジナイズし、ホモジネートを１６，０００ｇ、４℃、１時間遠心した。この遠心上清を可溶性タンパクサンプルとした。ペレットを７０％ギ酸で再懸濁し、２０倍量の０．９Ｍトリスバッファー（ｐＨ１２．０）を加えて中和し、不溶性タンパクサンプルとした。Ａβの測定にはβアミロイド１−４２ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（和光純薬工業社製）を用いた。スタンダード希釈液で希釈したサンプル、標準曲線用のスタンダード希釈系列液各１００μＬを一次抗体固相化プレートに加え、４℃で一晩静置した。洗浄バッファーで５回洗浄した後、ＨＲＰ標識二次抗体溶液１００μＬを加え、４℃で１時間静置した。再び洗浄バッファーで５回洗浄した後、ＴＭＢ溶液を加え、２０分間発色反応させた。反応停止液１００μＬを加えて発色反応を停止し、マイクロプレートリーダー（バイオラッド社製）で４５０ｎｍの吸光度を測定した。Ａβ濃度はスタンダード希釈系列の測定値より標準曲線を作成し算出した。
【０５４８】
試験結果を図３に示す。実施例２の化合物投与群において用量依存的に脳内の不溶性及び可溶性のＡβ１−４２量が減少していることが確認された（グラフ値は平均値±ＳＥＭ、＊＊ ｐ＜０．０１、有意差検定にはＯｎｅ ｗａｙ ＡＮＯＶＡ法を用いた）。
【０５４９】
［薬理試験例６］マウス経口投与時におけるタウ凝集抑制作用の測定
タウＮ２７９Ｋ Ｔｇマウス（オス８ヵ月齢、ｎ＝８）に実施例２の化合物を経口投与し、脳内のタウ濃度を測定した。投与媒体は８０％ＰＥＧ４００水溶液とし、投与液量は１０ｍＬ/ｋｇ−ｂｗ/ｄａｙ、用量１０、２０、４０ｍｇ/ｋｇ−ｂｗ/ｄａｙとなるよう調整した。Ｖｅｈｉｃｌｅ群には８０％ＰＥＧ４００水溶液を１０ｍＬ/ｋｇ−ｂｗ/ｄａｙで投与した。ポジティブコントロール化合物群にはメチレンブルー（ＭＢ）を４０ｍｇ/ｋｇ−ｂｗ/ｄａｙとなるよう調整し、投与した。投与は経口ゾンデ（渕上機器社製）を用い、４週間連続強制経口投与した。投与期間終了後ペントバルビタール麻酔致死後の脳を摘出し、５倍量のｈｉｇｈ ｓａｌｔバッファー（０．８Ｍ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭトリスＨＣｌ、１０％スクロース）を加えてホモジナイズし、サルコシルを１％となるよう添加して３７℃で１時間インキュベートした後、１００，０００ｇ、４℃で１時間遠心した。ペレットを抽出バッファー（４Ｍグアニジン、５０ｍＭトリスＨＣｌ）で再懸濁したものを５０ｍＭトリスＨＣｌバッファーで希釈し、サルコシル不溶性タンパクサンプルとした。タウの測定にはhumanタウ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を用いた。スタンダード希釈液で希釈したサンプル、標準曲線用のスタンダード希釈系列液各１００μＬを一次抗体固相化プレートに加え、４℃で一晩静置した。洗浄バッファーで洗浄した後、二次抗体溶液１００μＬを加え、４℃で１時間静置した。再び洗浄した後、ＨＲＰ標識抗ＩｇＧ抗体溶液を加え、３０分間静置した。再び洗浄した後、ＴＭＢ溶液を加え、２０分間発色反応させた。反応停止液１００μＬを加えて発色反応を停止し、マイクロプレートリーダーで４５０ｎｍの吸光度を測定した。タウ濃度はスタンダード希釈系列の測定値より標準曲線を作成し算出した。
【０５５０】
マウス脳内不溶性タウ量に関する試験結果を図４に示す。実施例２の化合物投与群において用量依存的に脳内サルコシル不溶性タウ量が減少していることが確認された（グラフ値は平均値±ＳＥＭ、＊＊ ｐ＜０．０１、有意差検定にはＯｎｅ ｗａｙ ＡＮＯＶＡ法を用いた）。
【産業上の利用可能性】
【０５５１】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の予防薬や治療薬等として有用なので、本発明は製薬等の産業分野に利用可能である。
【図２】
2012229208.tif 000125
【図３】
2012229208.tif 000126
【図４】
2012229208.tif 000127
【図１】
2012229208.tif 000128