(57)【要約】      （修正有）【課題】涙液膜の安定性を向上させる眼科用組成物を提供する。【解決手段】トロメタモール０．１〜５ｗ／ｖ％と、酢酸トコフェロール０．００１〜０．３ｗ／ｖ％とを含有させた眼科用組成物。該眼科用組成物は、涙液膜の安定性を顕著に改善するので、涙液の乾燥を抑制することができる。特にドライアイの予防、治療用眼科用組成物として有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トロメタモール０．１〜５ｗ／ｖ％と、酢酸トコフェロール０．００１〜０．３ｗ／ｖ％とを含有してなることを特徴とする点眼剤。
【請求項２】
ドライアイの予防又は治療用である請求項１記載の点眼剤。
【請求項３】
トロメタモールと、酢酸トコフェロールとを含有する涙液膜の安定化剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科用組成物に関し、更に詳しくは、涙液膜の安定性向上に有用な眼科用組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、エアコンの普及による室内の乾燥や、パソコン等のＶＤＴ作業の増加など、さまざまな環境の変化により、眼に対して負担をかける機会が増えている。特に、目が乾く、眼が疲れるなどドライアイ症状を訴えるケースが多く、更に、ドライアイは、結膜充血、掻痒感、異物感、違和感等の症状も引き起こしてしまう。このようなドライアイの治療としては、眼の乾燥を防ぐために、人工涙液を使用する方法が主に用いられている。また、充血や掻痒感の治療には、ドライアイの症状が軽度であれば、充血除去剤や抗ヒスタミン剤を配合した点眼剤を使用することもできる。
【０００３】
しかし、これらの治療法は一時的には症状を改善することができるが、再びＶＤＴ作業などを行なえば、短時間で眼は乾燥し、充血などを生じてしまい、満足のいくものとは言えなかった。
【０００４】
最近では、パルミチン酸レチノール等のビタミンＡ類がドライアイ症状に対して有効であることが見出されつつあるが（大橋，臨眼．４１，３６８（１９８７））、治療薬としてはまだ確立されてはいない。
【０００５】
そこで、より涙液膜を安定に保持し、涙液の乾燥を抑制してドライアイを治療する技術の開発が求められていた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、涙液膜の安定性を改善する眼科用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、後述する実施例に示すように、脂溶性ビタミン類に例えばトロメタモール等の特定の有機アミンを併用することにより、脂溶性ビタミン類単独、他の化合物と併用した場合と比べて、涙液膜の安定性が格段に改善されることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、アミノアルコール類、ピペラジン類、ジアミン類スルホン化物及びそれらの誘導体よりなる群から選ばれる１種以上の有機アミン及び脂溶性ビタミン類を含有してなることを特徴とする眼科用組成物を提供する。ここで、上記有機アミンがトロメタモールであると、より好適である。また、上記脂溶性ビタミン類がビタミンＡ類であれば、より好適である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の眼科用組成物によれば、涙液膜の安定性を顕著に改善する眼科用組成物が得られる。従って、本発明の眼科用組成物は、涙液の乾燥を抑制することができるので、特にドライアイの予防、治療用眼科用組成物して有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明につき更に詳しく説明する。本発明の眼科用組成物は、上述したように、アミノアルコール類及びその誘導体、ピペラジン類及びその誘導体、ジアミン類スルホン化物及びその誘導体から選ばれる少なくとも１種以上の有機アミン及び脂溶性ビタミン類を含有するものである。ここで、本発明の眼科用組成物に配合される上記アミノアルコール類、ピペラジン類、ジアミン類スルホン化物及びそれらの誘導体は、眼科用組成物に配合可能なものであれば、その種類は、特に制限されるものではなく、例えばトロメタモール，モノエタノールアミン，ジエタノールアミン，トリエタノールアミン等のアミノアルコール類、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−スルホエチル）ピペラジン（ＨＥＰＥＳ），１，４−ビス（２−スルホエチル）ピペラジン（ＰＩＰＥＳ），１，４−ビス（３−スルホプロピル）ピペラジン（ＰＩＰＰＳ），１，４−ビス（４−スルホブチル）ピペラジン（ＰＩＰＢＳ）等のスルホアルキルピペラジン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−スルホプロピル）エチレンジアミン（ＥＤＰＳ）等のスルホアルキルアルキレンジアミンなどが挙げられ、これらの中でも上記アミノアルコール類、炭素数２〜４のスルホアルキルピペラジン、アルキル基及びアルキレン基の炭素数がそれぞれ２又は３のスルホアルキルアルキレンジアミン等がより好ましく、特にトロメタモールが好ましい。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００１１】
本発明の眼科用組成物における上記有機アミンの配合量は、その種類などにより適宜選択することができ、例えばトロメタモールであれば、組成物全体に対して、好ましくは、０．１〜５ｗ／ｖ（質量／容量）％であり、より好ましくは０．５〜３ｗ／ｖ％である。配合量が少なすぎると、涙液膜の安定性を充分に改善することが困難となる場合があり、多すぎると、使用感が損なわれる場合がある。
【００１２】
本発明で用いられる脂溶性ビタミン類は、眼科用組成物に配合可能なものであれば、その種類は、特に制限されるものではなく、このような脂溶性ビタミン類としては、例えば、酢酸レチノール，パルミチン酸レチノール等のビタミンＡ類、酢酸トコフェロール（例えば、酢酸ｄ−α−トコフェロール）等のビタミンＥ類などを挙げることができ、これらの中でも、特に上記ビタミンＡ類がより好適である。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組合わせて使用することができる。
【００１３】
本発明の眼科用組成物における上記脂溶性ビタミン類の配合量は、その種類などにより適宜選択することができ、例えば酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等のビタミンＡ類であれば、通常、組成中に０．００１〜０．２ｗ／ｖ％、即ち、１０００〜３６００００国際単位（以下Ｉ．Ｕ．と略記）／１００ｍｌ配合すると好適であり、より好ましくは０．０１〜０．１ｗ／ｖ％、即ち、１００００〜１８００００Ｉ．Ｕ．／１００ｍｌの範囲である。一方、酢酸トコフェロール（例えば、酢酸ｄ−α−トコフェロール）等のビタミンＥ類であれば、通常、組成物全体に対して、０．００１〜１．０ｗ／ｖ％配合すると好適であり、より好ましくは０．０１〜０．３ｗ／ｖ％の範囲である。配合量が少なすぎると、配合による効果が充分に得られない場合があり、多すぎると、使用感が損なわれる場合がある。
【００１４】
本発明の眼科用組成物は、眼科的に許容されるｐＨ範囲であれば、そのｐＨが特に制限されるものではなく、通常、ｐＨ４〜９の範囲が好適であり、より好ましくはｐＨ５〜８．５、更に好ましくはｐＨ６〜８である。
【００１５】
また、本発明の眼科用組成物は、その浸透圧が特に制限されるものではないが、通常、０．５〜５圧比に調整すると好適であり、０．８〜２圧比に調整すると、より好適である。なお、浸透圧を調整する場合、調整方法は、例えば点眼剤において通常行われる方法によって調整することができる。
【００１６】
本発明の眼科用組成物は、その剤型、形態が特に制限されるものではなく、例えば点眼剤、洗眼剤、眼軟膏剤、ゲル剤、用時溶解により液状となる固形製剤等が挙げられるが、これらの中でもより好ましくは点眼剤、洗眼剤の形態である。
【００１７】
本発明の眼科用組成物は、本発明の効果を妨げない限り、前述した必須成分の他に前記した点眼剤、洗眼剤、眼軟膏剤、ゲル剤等の製剤の調製に通常使用する全ての緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、安定化剤、粘稠剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤等の各種の添加剤及びその他の薬学的有効成分を通常使用量において配合することができる。
【００１８】
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸一水素ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、各種アミノ酸等又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【００１９】
溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油などのポリオキシエチレン高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレートなどのポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００２０】
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が拳げられる。安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、クエン酸又はその塩等が挙げられる。
【００２１】
粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等が挙げられる。本発明の場合、これらの中でも特にポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウムは、より涙液膜を安定化するので特に好適である。
【００２２】
キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、クエン酸又はその塩、ホウ酸又その塩、リン酸又はその塩、酢酸又はその塩、酒石酸又はその塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
【００２３】
薬学的有効成分としては、例えば、充血除去剤（塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン等）、消炎・収斂剤（メチル硫酸ネオスチグミン、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛、塩化リゾチーム等）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等）、水溶性ビタミン類（活性型ビタミンＢ2、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12）、アミノ酸類（Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、サルファ剤、殺菌剤（イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等）、局所麻酔剤（リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）を適宜配合することができる。
【００２４】
本発明の眼科用組成物は、その調製方法が特に制限されるものではなく、その剤型、形態の常法に準じて調製することができ、例えば、点眼剤の場合は、まず、ビタミンＡ類等の脂溶性ビタミン類を例えば非イオン性界面活性剤等により滅菌精製水に可溶化し、次いで各配合成分を加えてｐＨを調整することにより調製することができる。
【００２５】
本発明の眼科用組成物は、眼科的に許容される範囲であれば投与量が特に制限されるものではなく、例えば点眼剤として用いる場合、通常、１回量１〜３滴を１日４〜６回投与することが好ましい。
【実施例】
【００２６】
以下に、実施例及び比較例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、下記実施例によって何ら限定されるものではない。
【００２７】
［実施例１及び比較例１，２］
表１に示す組成に従って常法に準じて実施例１及び比較例１，２の点眼剤を調製した。各点眼剤について、３時間以上のコンピューター作業により眼の乾燥感や違和感などの症状を訴える６名を被験者として、下記評価方法により涙液膜の安定性を評価した。結果を表２に示す。
【００２８】
＜涙液膜の安定性の評価方法＞
実施例１の点眼剤を片方の目に、比較例１又は比較例２の点眼剤をもう一方の目に、それぞれ２〜３滴点眼し、３０分後に１％フルオレセインナトリウム（１μＬ）を用いて涙液膜破壊時間（ＢＵＴ）を測定した。ここで、ＢＵＴとは、瞬目してから涙液膜が最初に破壊されるまでの時間のことであり、涙液膜の安定性を反映している。
【００２９】
【表１】
2012006962.tif 000002
【００３０】
【表２】
2012006962.tif 000003
【００３１】
表２の結果から明らかなように、本発明の特定の有機アミン（トロメタモール）及び脂溶性ビタミン類（パルミチン酸レチノール）を含有した実施例１を点眼した眼については、比較例１，２よりＢＵＴが長くなり、涙液膜の安定性が顕著に改善されたことを示した。なお、比較例２の場合、刺激が感じられた。
【００３２】
［実施例２〜８］
表３に示す組成に従って点眼剤を常法に準じて調製して、実施例２〜８の点眼剤を得、各点眼剤を上記実施例１と同様に片眼に点眼し、もう片眼に比較例１を点眼して、それぞれのＢＵＴを測定した。その結果、いずれの実施例もＢＵＴが比較例よりも長いという結果が得られた。
【００３３】
【表３】
2012006962.tif 000004
【００３４】
［実施例９］  洗眼剤
パルミチン酸レチノール０．００３ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール０．００５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．００３ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．０２５ｇ、トロメタモール１．０ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０）０．１ｇ、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化ベンザルコニウム０．００３ｇを７０℃に加温した滅菌精製水に加えて、攪拌、混合した後、室温まで冷却した。更に、予めプロピレングリコール０．５ｇにｌ−メントール０．００３ｇ、ｄｌ−カンフル０．００１ｇを溶解しておいたものを投入し、全量を滅菌精製水で１００ｍＬとし、ろ過して洗眼剤とした。
【００３５】
上記実施例９の洗眼剤を用いて洗眼し、ＢＵＴを測定したところ、トロメタモールを配合しない組成よりもＢＵＴが長いという結果が得られた。