(57)【要約】      （修正有）【課題】リン酸オセルタミビルを容易に入手可能な原料化合物から高い光学純度で得ることができる、高収率かつ実用的なリン酸オセルタミビルの新規化学合成法の提供。【解決手段】光学活性な環状エポキシエステルの特定な化合物を出発原料とし、シクロヘキセニルアジドおよび環状ジアミド−アルコールを経由するリン酸オセルタミビル（１０）の新規化学合成方法。2012006921.tif 000057【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１０）：
【化１】
2012006921.tif 000039
で表されるリン酸オセルタミビルの製造方法であって、以下の工程（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）：
（ｉ）下記式（１）：
【化２】
2012006921.tif 000040
｛式中、Ｒは、ニトロ基、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、フルオロ基、及びシアノ基からなる群から選ばれる置換基である。｝で表される光学活性な環状エポキシアリールエステル誘導体を加水分解して、下記式（２）：
【化３】
2012006921.tif 000041
で表される光学活性な環状エポキシアルコール誘導体を得る工程、
（ｉｉ）得られた光学活性な環状エポキシアルコール誘導体をメトキシメトキシ化して、下記式（３）：
【化４】
2012006921.tif 000042
で表される光学活性な環状エポキシエーテル誘導体を得る工程、
（ｉｉｉ）得られた光学活性な環状エポキシエーテル誘導体をアジド化して、下記式（４）：
【化５】
2012006921.tif 000043
で表される光学活性な環状アジド誘導体を得る工程、
（ｉｖ）得られた光学活性な環状アジド誘導体をメシレート化して、下記式（５）：
【化６】
2012006921.tif 000044
で表される光学活性な環状メシレート誘導体を得る工程、
（ｖ）得られた光学活性な環状メシレート誘導体をアジリジン化して、下記式（６）：
【化７】
2012006921.tif 000045
で表される光学活性な環状アジリジン誘導体を得る工程
（ｖｉ）得られた光学活性な環状アジリジン誘導体をアジド化して、下記式（７）：
【化８】
2012006921.tif 000046
で表される光学活性な環状アジド−アミド誘導体を得る工程、
（ｖｉｉ）得られた光学活性な環状アジド−アミド誘導体を加水分解して、下記式（８）：
【化９】
2012006921.tif 000047
で表される光学活性な環状アジド−アルコール誘導体を得る工程、及び
（ｖｉｉｉ）得られた光学活性な環状アジド−アルコール誘導体を加水分解して、下記式（９）：
【化１０】
2012006921.tif 000048
で表される光学活性な環状ジアミド−アルコール誘導体を得る工程、
を含む、前記リン酸オセルタミビルの製造方法。
【請求項２】
前記工程（ｉ）に先立って、以下の工程（ｉｘ）〜（ｘｉ）：
（ｉｘ）下記式（ａ）：
【化１１】
2012006921.tif 000049
で表される環状エポキシオレフィン化合物を、下記式：
【化１２】
2012006921.tif 000050
で表される有機過酸化物と、触媒として、下記式（ｂ）：
【化１３】
2012006921.tif 000051
｛式中、Ｒ１は、水素原子、メチル基、エチル基、及びプロピル基からなる群から選ばれる低級アルキル基であり、そしてＲ２は、フェニル基；ｐ−メチル及びｐ−メトキシからなる群から選ばれる置換基を有するフェニル基；又はα又はβのナフチル基；ｐ−メチル及びｐ−メトキシからなる群から選ばれる置換基を有するα又はβのナフチル基；又はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、及びｔｅｒｔ−ブチル基からなる群から選ばれる低級アルキル基である。｝で表されるＮ，Ｎ−二座型光学活性シッフ塩基配位子、及び銅化合物の存在下、反応させ、選択的不斉酸化反応を行って、下記式：
【化１４】
2012006921.tif 000052
で表される化合物を得る工程、
（ｘ）得られた化合物を塩基触媒で加水分解して、以下の式：
【化１５】
2012006921.tif 000053
で表される化合物を得る工程、及び
（ｘｉ）得られた化合物を第三級アミンの存在下、下記式：
【化１６】
2012006921.tif 000054
｛式中、Ｒは、ニトロ基、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、フルオロ基、及びシアノ基からなる群から選ばれる置換基である。｝で表される塩化ベンゾイル化合物と反応させて、前記式（１）で表される化合物を得る工程、
をさらに含む、請求項１に記載のリン酸オセルタミビルの製造方法。
【請求項３】
下記式（６）：
【化１７】
2012006921.tif 000055
で表される光学活性化合物２−メトキシメトキシ−７−アザビシクロ[４．１．０．]ヘプタ−３−エン。
【請求項４】
下記式（７）：
【化１８】
2012006921.tif 000056
で表される光学活性化合物Ｎ−（６−アジド−２−メトキシメトキシ−シクロヘキサ−３−エン−１−イル）−アセトアミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式（１）：
【化１】
2012006921.tif 000002
｛式中、Ｒは、ニトロ基、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、フルオロ基、及びシアノ基からなる群から選ばれる置換基である。｝で表される光学活性な環状エポキシアリールエステル誘導体を出発原料として、新型インフルエンザに対して優れた予防・治療効果を有する抗ウイルス薬であるリン酸オセルタミビルを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｈ１Ｎ１型等の新型インフルエンザが世界的に大流行し、多数の死亡者が出る事が危惧されている。新型インフルエンザに対して抗ウイルス薬であるリン酸オセルタミビル(商標名「タミフル」)が著効を示す事は知られており、感染予防の為に、この薬剤を国家機関が大量に備蓄する様になっている。この為に、リン酸オセルタミビルの需要が国際的に急速に高まっており、安価に大量供給する手段の開発が求められている。
【０００３】
リン酸オセルタミビルの合成方法としては、以下の反応スキームに示すシキミ酸を出発原料として用いる方法が知られている（以下、特許文献１参照）。
【化２】
2012006921.tif 000003
【０００４】
しかしながら、シキミ酸はトウシキミの実（八角）から抽出・精製するか、又は大腸菌によるＤ−グルコースからの発酵を経て調製されるが、これらのプロセスは時間およびコストがかかるという問題を有している。また、トウシキミの実などの植物原料は安定的な供給が困難になる場合もある。従って、リン酸オセルタミビルを容易に入手可能な原料化合物から効率的に化学合成する手段の開発が求められている。
【０００５】
現在までに、リン酸オセルタミビルを化学的に合成する様々な方法が報告されている。
以下の非特許文献１にはブタジエンとアクリル酸２，２，２−トリフルオロエチルからリン酸オセルタミビルを合成するルートが報告されている。
【化３】
2012006921.tif 000004
【０００６】
以下の非特許文献２には、１，４−シクロヘキサジエンを出発原料とするリン酸オセルタミビルの合成方法が報告されている。
【化４】
2012006921.tif 000005
【０００７】
以下の非特許文献３には、ピリジンを出発原料とするリン酸オセルタミビルの合成方法が報告されている。
【化５】
2012006921.tif 000006
【０００８】
以下の非特許文献４には、６−オキサビシクロ[３．２．１]オクト−３−エン−７−オンを出発原料とするオセルタミビルの合成方法が報告されている。
【化６】
2012006921.tif 000007
【０００９】
以下の非特許文献５には、（１−エチルプロポキシ）−アセトアルデヒドと３−ニトロアクリル酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルとを出発原料とするオセルタミビルの合成方法が報告されている。
【化７】
2012006921.tif 000008
【００１０】
しかしながら、これらの方法はいずれも反応工程が長く、また収率が低いといった理由により工業的には実施できないのが現状であり、実際これらの合成方法を用いたリン酸オセルタミビルの工業的な製造は達成されていない。
このように、これまで、収率、光学純度、及び反応条件の観点から満足できるリン酸オセルタミビルの工業的な製造に関する報告はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ１９９９／０１４１８５
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】ウィング  ウェウング  ウェウング、スングウォー  ホング、エー  ジェイ  コーリイ；ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイアティー  ２００６年  １２８巻  ｐ．６３１０−６３１１
【非特許文献２】ユーヘイ  フクタ、ツヨシ  ミタ、ノブヒサ  フクダ、モトム  カナイ、マサカツ  シバザキ；ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイアティー  ２００６年  １２８巻  ｐ．６３１２−６３１３
【非特許文献３】ノブヒロ  サトウ、タカヒロ  アキバ、サトシ  ヨコシマ、トオル  フクヤマ；アンゲバンテ  ケミー  ２００７年  １１９巻  ｐ．５８３６−５８３８
【非特許文献４】バリー  トロスト、チング  ザング；アンゲバンテ  ケミー  イント  エディ  ２００８年  ４７巻  ｐ．３７５９−３７６１
【非特許文献５】ハヤト  イシカワ、タカキ  スズキ、ユジロー  ハヤシ；アンゲバンテ  ケミー  イント  エディ  ２００９年  ４８巻  ｐ．１３０４−１３０７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明が解決しようとする課題は、抗インフルエンザウイルス薬であるリン酸オセルタミビルを、容易に入手可能な原料化合物から高い光学純度で得ることができる、高収率かつ実用的な化学合成法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意研究し実験を重ねた結果、前記式（１）で表される光学活性な環状エポキシアリールエステル誘導体を出発原料として用いる、効率的かつ高品質なリン酸オセルタミビルの製造方法の工業的な製造方法を開発するに至った。
すなわち、本発明は以下の［１］〜［４］である。
【００１５】
［１］下記式（１０）：
【化８】
2012006921.tif 000009
で表されるリン酸オセルタミビルの製造方法であって、以下の工程（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）：
（ｉ）下記式（１）：
【化９】
2012006921.tif 000010
｛式中、Ｒは、ニトロ基、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、フルオロ基、及びシアノ基からなる群から選ばれる置換基である。｝で表される光学活性な環状エポキシアリールエステル誘導体を加水分解して、下記式（２）：
【化１０】
2012006921.tif 000011
で表される光学活性な環状エポキシアルコール誘導体を得る工程、
（ｉｉ）得られた光学活性な環状エポキシアルコール誘導体をメトキシメトキシ化して、下記式（３）：
【化１１】
2012006921.tif 000012
で表される光学活性な環状エポキシエーテル誘導体を得る工程、
（ｉｉｉ）得られた光学活性な環状エポキシエーテル誘導体をアジド化して、下記式（４）：
【化１２】
2012006921.tif 000013
で表される光学活性な環状アジド誘導体を得る工程、
（ｉｖ）得られた光学活性な環状アジド誘導体をメシレート化して、下記式（５）：
【化１３】
2012006921.tif 000014
で表される光学活性な環状メシレート誘導体を得る工程、
（ｖ）得られた光学活性な環状メシレート誘導体をアジリジン化して、下記式（６）：
【化１４】
2012006921.tif 000015
で表される光学活性な環状アジリジン誘導体を得る工程
（ｖｉ）得られた光学活性な環状アジリジン誘導体をアジド化して、下記式（７）：
【化１５】
2012006921.tif 000016
で表される光学活性な環状アジド−アミド誘導体を得る工程、
（ｖｉｉ）得られた光学活性な環状アジド−アミド誘導体を加水分解して、下記式（８）：
【化１６】
2012006921.tif 000017
で表される光学活性な環状アジド−アルコール誘導体を得る工程、及び
（ｖｉｉｉ）得られた光学活性な環状アジド−アルコール誘導体を加水分解して、下記式（９）：
【化１７】
2012006921.tif 000018
で表される光学活性な環状ジアミド−アルコール誘導体を得る工程、
を含む、前記リン酸オセルタミビルの製造方法。
【００１６】
［２］前記工程（ｉ）に先立って、以下の工程（ｉｘ）〜（ｘｉ）：
（ｉｘ）下記式（ａ）：
【化１８】
2012006921.tif 000019
で表される環状エポキシオレフィン化合物を、下記式：
【化１９】
2012006921.tif 000020
で表される有機過酸化物と、触媒として、下記式（ｂ）：
【化２０】
2012006921.tif 000021
｛式中、Ｒ１は、水素原子、メチル基、エチル基、及びプロピル基からなる群から選ばれる低級アルキル基であり、そしてＲ２は、フェニル基；ｐ−メチル及びｐ−メトキシからなる群から選ばれる置換基を有するフェニル基；又はα又はβのナフチル基；ｐ−メチル及びｐ−メトキシからなる群から選ばれる置換基を有するα又はβのナフチル基；又はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、及びｔｅｒｔ−ブチル基からなる群から選ばれる低級アルキル基である。｝で表されるＮ，Ｎ−二座型光学活性シッフ塩基配位子、及び銅化合物の存在下、反応させ、選択的不斉酸化反応を行って、下記式：
【化２１】
2012006921.tif 000022
で表される化合物を得る工程、
（ｘ）得られた化合物を塩基触媒で加水分解して、以下の式：
【化２２】
2012006921.tif 000023
で表される化合物を得る工程、及び
（ｘｉ）得られた化合物を第三級アミンの存在下、下記式：
【化２３】
2012006921.tif 000024
｛式中、Ｒは、ニトロ基、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、フルオロ基、及びシアノ基からなる群から選ばれる置換基である。｝で表される塩化ベンゾイル化合物と反応させて、前記式（１）で表される化合物を得る工程、
をさらに含む、前記［１］に記載のリン酸オセルタミビルの製造方法。
【００１７】
［３］下記式（６）：
【化２４】
2012006921.tif 000025
で表される光学活性化合物２−メトキシメトキシ−７−アザビシクロ[４．１．０．]ヘプタ−３−エン。
【００１８】
［４］下記式（７）：
【化２５】
2012006921.tif 000026
で表される光学活性化合物Ｎ−（６−アジド−２−メトキシメトキシ−シクロヘキサ−３−エン−１−イル）−アセトアミド。
【発明の効果】
【００１９】
本発明に係るリン酸オセルタミビルの製造方法により、光学活性な環状エポキシアリールエステル誘導体を出発原料として使用し、簡便な操作で、低コスト、低リスク、高収率かつ高光学選択的にリン酸オセルタミビルを工業的に製造することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明を詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
【００２１】
前記［１］の反応スキームを以下に示す：
【化２６】
2012006921.tif 000027
【００２２】
以下、前記［１］の反応スキームにおける工程（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）について順番に説明する。
工程（ｉ）
まず、式（１）：
【化２７】
2012006921.tif 000028
で表される光学活性な環状エポキシアリールエステル誘導体（以下、「化合物（１）」ともいう。）から式下記（２）：
【化２８】
2012006921.tif 000029
で表される光学活性な環状エポキシアルコール誘導体（以下、「化合物（２）」ともいう。）を得る工程（ｉ）について説明する。
【００２３】
はじめに、化合物（１）を反応溶媒に溶解する。反応溶媒としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール等の脂肪族アルコール溶媒が好ましい。より好ましくは、メタノールである。メタノール等の反応溶媒の使用量は、化合物（１）に対し通常２〜５０倍容量であり、好ましくは５〜１５倍容量であり、より好ましくは約１０倍容量である。
【００２４】
次に、ナトリウムメトキシド メタノール溶液を加え、反応を実施する。ナトリウムメトキシド メタノール溶液の使用量は、化合物（１）に対し通常０．０１〜１倍当量であり、好ましくは０．０３〜０．２倍当量であり、より好ましくは約０．０５倍当量である。この時の反応温度は、通常５〜５０℃であり、好ましくは１０〜３０℃、より好ましくは１５〜２５℃である。また、反応時間は、通常０．５〜１０時間であり、より好ましくは５〜８時間である。
【００２５】
次に酢酸を加え、反応を実施する。酢酸の使用量は、化合物（１）に対し通常０．０１〜１倍当量であり、好ましくは０．０３〜０．２倍当量であり、より好ましくは約０．０５倍当量である。この時の反応温度は、通常５〜５０℃であり、好ましくは１０〜３０℃、より好ましくは１５℃〜２５℃である。また、反応時間は、通常０．１〜１０時間であり、より好ましくは０．１〜８時間である。
【００２６】
化合物（２）の単離、精製は常法により行うことができる。例えば、溶媒による抽出、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、減圧蒸留、再結晶等の公知の方法によって、化合物（２）を単離、精製することができる。
【００２７】
工程（ｉｉ）
次に、化合物（２）から下記式（３）：
【化２９】
2012006921.tif 000030
で表される光学活性な環状エポキシエーテル誘導体（以下、「化合物（３）」ともいう。）を得る工程（ｉｉ）について説明する。
【００２８】
化合物（２）を反応溶媒に溶解する。反応溶媒としては、特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロアルカン溶媒が好ましい。より好ましくは、ジクロロメタンである。ジクロロメタン等の反応溶媒の使用量は、前記式（１）に対し通常２〜５０倍容量であり、好ましくは５〜３０倍容量であり、より好ましくは約２０倍容量である。
【００２９】
次に、反応液にジイソプロピルエチルアミンおよびクロロメトキシメタンを加え、反応を実施する。ジイソプロピルエチルアミンの使用量は、化合物（２）に対し通常１〜５倍当量であり、好ましくは２〜３倍当量であり、より好ましくは約３倍当量である。クロロメトキシメタンの使用量は、化合物（２）に対し通常１〜５倍当量であり、好ましくは２〜３倍当量であり、より好ましくは約３倍当量である。この時の反応温度は、通常５〜５０℃であり、好ましくは１０〜３０℃、より好ましくは１５℃〜２５℃である。また、反応時間は、通常０．５〜１５時間であり、より好ましくは８〜１０時間である。
【００３０】
化合物（３）の単離、精製は常法により行うことができる。例えば、溶媒による抽出、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、減圧蒸留、再結晶等の当該分野で公知の方法によって、化合物（３）を単離、精製することができる。
【００３１】
工程（ｉｉｉ）と工程（ｉｖ）
次に、化合物（３）から、下記式（４）：
【化３０】
2012006921.tif 000031
で表される光学活性環状アジドアルコール誘導体（以下、「化合物（４）」ともいう。）を経由し（工程（ｉｉｉ））、下記式（５）：
【化３１】
2012006921.tif 000032
で表される光学活性環状アジド誘導体（以下、化合物（５））を得る工程（ｉｖ）について説明する。
【００３２】
はじめに、化合物（３）を反応溶媒に溶解する。反応溶媒としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール等の脂肪族アルコール溶媒が好ましい。より好ましくは、メタノールである。メタノール等の反応溶媒の使用量は、化合物（３）に対し通常２〜５０倍容量であり、好ましくは５〜５０倍容量であり、より好ましくは約３５倍容量である。
【００３３】
次に、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムを加え、反応を実施する。アジ化ナトリウムの使用量は、化合物（３）に対し通常１〜５倍当量であり、好ましくは３〜５倍当量であり、より好ましくは約４〜５倍当量である。塩化アンモニウムの使用量は、化合物（３）に対し通常１〜４倍当量であり、好ましくは２〜３倍当量であり、より好ましくは約３倍当量である。この時、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムは水に溶解して使用する。水の使用量は、化合物（３）に対し通常２〜３０倍容量であり、好ましくは５〜１２倍容量であり、より好ましくは約１０〜１２倍容量である。この時の反応温度は、通常２０〜１２０℃であり、好ましくは４０〜１００℃、より好ましくは５０℃〜８０℃である。また、反応時間は、通常１０〜５０時間であり、より好ましくは１５〜３０時間である。
【００３４】
次に、反応液に水を加え減圧条件下で有機溶媒を除去する。この反応残渣に酢酸エチル等の有機溶媒を加えて、抽出を実施する。この有機層を硫酸ナトリウム等で乾燥する。この有機溶媒を留去して、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒を加える。ハロゲン系溶媒の使用量は、化合物（３）に対し通常２〜５０倍容量であり、好ましくは５〜５０倍容量であり、より好ましくは約３５倍容量である。この操作により、化合物（４）の溶液が得られる。
【００３５】
次に、化合物（４）を含む上記溶液にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の脂肪族三級アミンおよびメタンスルホン酸クロリドを加える。脂肪族三級アミンおよびメタンスルホン酸クロリドの使用量は化合物（３）に対し通常１〜１０倍当量であり、好ましくは１〜５倍当量であり、より好ましくは１〜２倍当量である。この時の反応温度は、通常５〜５０℃であり、好ましくは１０〜３０℃、より好ましくは１５℃〜２５℃である。また、反応時間は、通常０．５〜２４時間であり、より好ましくは１２〜２４時間である。
【００３６】
化合物（５）の単離、精製は常法により行うことができる。例えば、溶媒による抽出、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、減圧蒸留、再結晶等の公知の方法によって、化合物（５）を単離、精製することができる。
【００３７】
工程（ｖ）
次に、化合物（５）から下記（６）式で示される光学活性な環状アジリジン誘導体（以下、「化合物（６）」ともいう。）を得る工程（ｖ）について説明する。
【化３２】
2012006921.tif 000033
【００３８】
はじめに、化合物（５）を溶媒に溶解する。反応溶媒としては、特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の飽和環状エーテル溶媒が好ましい。より好ましくは、テトラヒドロフランである。テトラヒドロフラン等の反応溶媒の使用量は、化合物（５）に対し通常１０〜５０倍容量であり、好ましくは１５〜３０倍容量であり、より好ましくは約２０〜２５倍容量である。
【００３９】
次に、トリフェニルホスフィンを加え、反応を実施する。トリフェニルホスフィンの使用量は、化合物（５）に対し通常１．０〜１．５倍当量であり、好ましくは１．０〜１．３倍当量であり、より好ましくは約１．２倍当量である。また分割投与してもよい。
【００４０】
次にトリエチルアミンおよび水を加え、反応を実施する。トリエチルアミンの使用量は、化合物（５）に対し通常１〜２倍容量であり、好ましくは１〜１．５倍容量であり、より好ましくは約１倍容量である。水の使用量は、化合物（５）に対し通常１〜４倍容量であり、好ましくは１．５〜３倍容量であり、より好ましくは約１．５〜２倍容量である。この時の反応温度は、通常５〜５０℃であり、好ましくは１０〜３０℃、より好ましくは１５℃〜２５℃である。また、反応時間は、通常０．５〜２４時間であり、より好ましくは１０〜１５時間である。
【００４１】
化合物（６）の単離、精製は常法により行うことができる。例えば、溶媒による抽出、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、減圧蒸留、再結晶等の公知の方法によって、化合物（６）を単離、精製することができる。
【００４２】
工程（ｖｉ）
化合物（６）から下記式（７）：
【化３３】
2012006921.tif 000034
で示される光学活性な環状アジド−アミド誘導体（以下、「化合物（７）」ともいう。）を得る工程（ｖｉ）について説明する。
【００４３】
はじめに、化合物（６）を溶媒に溶解する。反応溶媒としては、特に限定されないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルフォキサイド等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。より好ましくは、ジメチルホルムアミドである。ジメチルホルムアミド等の反応溶媒の使用量は、化合物（６）に対し通常１.０〜５０倍容量であり、好ましくは１５〜３０倍容量であり、より好ましくは約２０〜２５倍容量である。
【００４４】
次に、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムを加え、反応を実施する。アジ化ナトリウムの使用量は、化合物（６）に対し通常１〜１０倍当量であり、好ましくは３〜７倍当量であり、より好ましくは約５倍当量である。塩化アンモニウムの使用量は、化合物（６）に対し通常０．５〜３倍容量であり、好ましくは１．５〜２．５倍容量であり、より好ましくは約２倍容量である。この時の反応温度は、通常３０〜９０℃であり、好ましくは５０〜７０℃、より好ましくは６０℃〜７０℃である。また、反応時間は、通常１〜３０時間であり、より好ましくは１５〜２５時間である。
【００４５】
次に、反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチル、ジエチルエーテル等の有機溶媒を加えて、抽出を実施する。この有機層を硫酸ナトリウム等で乾燥する。この有機溶媒を留去して、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒とヘキサン、ペンタン等の直鎖アルカン溶媒を加える。それぞれの反応溶媒の使用量は、化合物（６）に対し通常２〜２０倍容量であり、好ましくは５〜１０倍容量であり、より好ましくは約７倍容量である。
【００４６】
次に、炭酸水素ナトリウム水溶液および無水酢酸を加える。炭酸水素ナトリウム水溶液の使用量は、化合物（６）に対し通常１〜１０倍当量であり、好ましくは１〜５倍当量であり、より好ましくは約２倍当量である。無水酢酸の使用量は、化合物（６）に対し通常１〜１０倍当量であり、好ましくは１〜５倍当量であり、より好ましくは約１倍当量である。この時の反応温度は、通常０〜５０℃であり、好ましくは０〜３０℃、より好ましくは１５〜２５℃である。また、反応時間は、通常０．５〜２４時間であり、より好ましくは１．０〜１０時間である。
【００４７】
化合物（７）の単離、精製は常法により行うことができる。例えば、溶媒による抽出、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、減圧蒸留、再結晶等の公知の方法によって、化合物（７）を単離、精製することができる。
【００４８】
工程（ｖｉｉ）と工程（ｖｉｉｉ）
化合物（７）から下記式（８）：
【化３４】
2012006921.tif 000035
で表される光学活性な環状アジドアルコール誘導体（以下、「化合物（８）」ともいう。）を経由し（工程（ｖｉｉ））、下記式（９）：
【化３５】
2012006921.tif 000036
で示される光学活性な環状ジアミドアルコール誘導体（以下、「化合物（９）」ともいう。）を得る工程（ｖｉｉｉ）について説明する。
【００４９】
化合物（７）を反応溶媒に溶解する。反応溶媒としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール等の脂肪族アルコール溶媒が好ましい。より好ましくは、メタノールである。反応溶媒の使用量は、化合物（７）に対し通常１.０〜２０倍容量であり、好ましくは５〜１５倍容量であり、より好ましくは約７〜１０倍容量である。
【００５０】
次に、塩化水素メタノール溶液を加え、反応を実施する。塩化水素メタノール溶液の使用量は、化合物（７）に対し通常２０〜７０倍容量であり、好ましくは３０〜６０倍容量であり、より好ましくは約４５〜５５倍容量である。この時の反応温度は、通常−１０〜４０℃であり、好ましくは１０〜３０℃、より好ましくは１５〜２０℃である。また、反応時間は、通常１〜３０時間であり、より好ましくは１５〜２０時間である。
【００５１】
次に、減圧条件にて、塩化水素及びメタノールを除いた後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和を実施し、さらにジクロロメタンを加えて抽出を行う。この有機層を硫酸ナトリウム等で乾燥する。この有機溶媒を留去して、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の飽和環状エーテル溶媒を加える。それぞれの反応溶媒の使用量は、化合物（７）に対し通常２〜８０倍容量であり、好ましくは４０〜７０倍容量であり、より好ましくは約６０倍容量である。この操作により、化合物（８）の溶液が得られる。
【００５２】
次に、トリフェニルホスフィンと水を加え、反応を実施する。トリフェニルホスフィンの使用量は、化合物（８）に対し通常１．０〜２．０倍当量であり、好ましくは１．４〜１．６倍当量であり、より好ましくは約１．５倍当量である。水の使用量は、化合物（８）に対し通常３〜７倍容量であり、好ましくは４〜５倍容量である。この時の反応温度は、通常２０〜７０℃であり、好ましくは４０〜６０℃、より好ましくは４５℃〜５５℃である。また、反応時間は、通常１〜３６時間であり、より好ましくは２０〜２６時間である。この操作により、アミノアルコール誘導体が得られる。
【００５３】
次に、減圧条件にて、テトラヒドロフラン及び水を除いた後、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒を加える。反応溶媒の使用量は、アミノアルコール誘導体に対し通常２０〜１００倍容量であり、好ましくは４０〜８０倍容量であり、より好ましくは５０〜７０倍容量である。
【００５４】
上記の溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチルと４−ジメチルアミノピリジンとトリエチルアミンを加え、反応を実施する。二炭酸ジ−ｔ−ブチルの使用量は、アミノアルコール誘導体に対し通常１．０〜１．２倍当量であり、好ましくは１．０倍当量である。４−ジメチルアミノピリジンの使用量は、アミノアルコール誘導体に対し通常０．０１〜０．１倍当量であり、好ましくは０．０３〜０．０６倍当量であり、より好ましくは約０．０５倍当量である。トリエチルアミンの使用量は、アミノアルコール誘導体に対し通常１．０〜１０倍当量であり、好ましくは４．０〜６．０倍当量であり、より好ましくは約５．０倍当量である。この時の反応温度は、通常１０〜５０℃であり、好ましくは１０〜４０℃、より好ましくは１５〜３０℃である。また、反応時間は、通常１〜３０時間であり、より好ましくは２０〜２５時間である。
【００５５】
次に、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及びジクロロメタン等の有機溶媒を加えて、抽出を実施する。この有機層を硫酸ナトリウム等で乾燥する。
【００５６】
化合物（９）の単離、精製は常法により行うことができる。例えば、溶媒による抽出、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、減圧蒸留、再結晶等の公知の方法によって、化合物（９）を単離、精製することができる。
【００５７】
化合物（９）は、リン酸オセルタミビルの原料として公知である（特開２００８−８１４８９号公報、及びＷＯ２００７/０９９８４３  Ａ１公報参照）。
以下に化合物（９）からリン酸オセルタミビルへの合成スキームを示す：
【化３６】
2012006921.tif 000037
【００５８】
前記［２］の反応スキームを以下に示す：
【化３７】
2012006921.tif 000038
以下、工程（ｉｘ）〜工程（ｘｉ）を順番に説明する。
工程（ｉｘ）
一般式（１）の化合物は、式（ａ）で表される環状エポキシオレフィン化合物（以下、「化合物（ａ）」ともいう。）から合成することができる。
【００５９】
まず、式（ｂ）で表されるＮ，Ｎ−二座型光学活性シッフ塩基配位子及び銅化合物を溶媒に溶解し、これを触媒として用いる。Ｎ，Ｎ−二座型光学活性シッフ塩基配位子としては、式（ｂ）のＲ１が、水素原子、メチル基、エチル基、及びプロピル基からなる群から選ばれる低級アルキル基であることが好ましく、Ｒ２が、フェニル基；ｐ−メチル及びｐ−メトキシからなる群から選ばれる置換基を有するフェニル基；α若しくはβのナフチル基；ｐ−メチル及びｐ−メトキシからなる群から選ばれる置換基を有するα若しくはβのナフチル基；又はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、及びｔｅｒｔ−ブチル基からなる群から選ばれる低級アルキル基であることが好ましい。式（ｂ）のＲ１がメチル基であり、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチル基であることが最も好ましい。
【００６０】
銅化合物としては、六フッ化リン銅テトラアセトニトリルで代表される銅（Ｉ）化合物又は銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネートで代表される銅（ＩＩ）化合物を用いることができる。銅化合物として、銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネートに代表される銅（ＩＩ）化合物を用いる場合は、更に、還元剤であるフェニルヒドラジンを添加する。なお、この場合、フェニルヒドラジンを加えることにより、液の色は暗赤色から透明な赤色の反応液に変化する。これは、銅（ＩＩ）化合物が銅（Ｉ）化合物へと反応系中で変化していることを示す。フェニルヒドラジンの使用量は、銅（ＩＩ）化合物に対して、好ましくは１．０〜１．５倍当量、より好ましくは約１．０倍当量である。なお、銅化合物として六フッ化リン銅テトラアセトニトリルで代表される銅（Ｉ）化合物を用いる場合は、フェニルヒドラジンを添加する必要はない。
【００６１】
反応溶媒としては、特に限定されないが、アセトン、メチルエチルケトン等の脂肪族ケトン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等の脂肪族ニトリル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル等の脂肪族エーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル等の脂肪族炭化水素系エステル溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の水溶性極性溶媒が好ましい。より好ましくは、脂肪族ケトン系溶媒である。脂肪族ケトン系溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、メチル−ｎ−ブチルケトン、メチル−ｓｅｃ−ブチルケトン、ジイソブチルケトン、ジエチルケトン、ジイソプロピルケトン、エチルプロピルケトン、ブチルエチルケトン等を用いることができ、好ましくは、アセトン、メチルエチルケトンであり、より好ましくはアセトンである。アセトン等の反応溶媒の使用量は、銅化合物に対し通常５０〜２００倍容量であり、好ましくは９０〜１５０倍容量であり、より好ましくは約１３０倍容量である。
【００６２】
次に、アルゴン気流下で、化合物（ａ）及び有機過酸化物を加え、反応を実施する。化合物（ａ）の使用量は、銅化合物に対して、好ましくは８０〜１０００倍当量、より好ましくは約８００倍当量である。有機過酸化物としては過安息香酸エステルが好ましく用いられ、過安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましく用いられる。有機過酸化物の使用量は、銅化合物に対して、好ましくは１０〜８００倍当量、より好ましくは約４００倍当量である。この時の反応温度は、通常５〜５０℃であり、好ましくは１０〜３０℃、より好ましくは１５〜２５℃である。また、反応時間は、通常０．５〜３時間であり、より好ましくは１．０〜２時間である。
【００６３】
工程（ｘ）
次に、アルゴン気流下、アルコール系溶媒中で、塩基触媒を加え、反応を実施する。基質の使用量は、塩基触媒に対して、好ましくは１０〜５０倍当量、より好ましくは約２０倍当量である。塩基触媒としては、ナトリウムメトキシドが好ましく用いられる。アルコール系溶媒としてはメタノールが好ましく用いられる。この時の反応温度は、通常５〜５０℃であり、好ましくは１０〜３０℃、より好ましくは１５〜２５℃である。また、反応時間は、通常０．５〜４時間であり、より好ましくは１．５〜２．５時間である。
【００６４】
工程（ｘｉ）
上記反応液にアルゴン気流下で、塩化ベンゾイル化合物と第三級アミンを加え、反応を実施する。第三級アミンとしては、トリエチルアミンが好ましく用いられる。第三級アミンの使用量は、基質に対して、好ましくは１〜５倍当量、より好ましくは１．１〜１．５倍当量である。塩化ベンゾイル化合物としては４−ニトロ塩化ベンゾイルが好ましく用いられる。塩化ベンゾイル化合物の使用量は、基質に対して、好ましくは１〜５倍当量、より好ましくは約１．１倍当量である。この時の反応温度は、通常５〜５０℃であり、好ましくは１０〜３０℃、より好ましくは１５〜２５℃である。また、反応時間は、通常３〜１５時間であり、より好ましくは７〜８時間である。
化合物（１）の単離、精製は常法により行うことができる。例えば、溶媒による抽出、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、減圧蒸留、再結晶等の公知の方法によって、化合物（１）を単離、精製することができる。
【実施例】
【００６５】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこの実施例により何ら限定されるものではない。
【００６６】
全ての反応はシュレンク管を用いた技法と、新たに蒸留した溶媒を使用してアルゴン気流下で実施した。
融点は、柳本製作所製のＹａｎａｃｏ  ＭＰ−５００ｄで測定した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）スペクトル及び１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨＺ）スペクトルは、内部標準（０ｐｐｍ）としてテトラメチルシラン（Ｍｅ４Ｓｉ）を使用して日本電子株式会社製のＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ  ４００２により測定した。ＮＭＲの記載で使用される略語として、Ｓはシングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄはダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｔはトリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｑはカルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）、ｍはマルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｂｒｄはブロード（ｂｒｏａｄ）、ｂｒｓはブロードシングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄｄはダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｄｄはダブルダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｔｄはトリプルダブレット（ｔｒｉｐｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）を意味する。
【００６７】
ＩＲスペクトルは、パーキンエルマー社製のＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ  ＦＴ−ＩＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ＳＰＥＣＴＲＵＭ  １０００を使用して測定した。
元素分析は、柳本製作所製のＹａｎａｃｏ  ＣＨＮ  Ｃｏｒｄｅｒ  ＭＴ−５を使用して測定した。
ＭＡＳＳスペクトルは、サーモ社製のＴｈｅｒｍｏ  Ｑｕｅｓｔ  ＬＣＱ  ＤＥＣＡ  ｐｌｕｓを使用して測定した。
光学純度は、試料を１ｄｍ  ｃｅｌｌの溶液に調製して堀場製作所製のＨＯＲＩＢＡ  ＳＥＰＡ−３００  Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒを使用して測定した。
シリカゲルカラムは、フジデビィソン社製のＦｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＢＷ−８２０ＭＨ又はＹＭＣ＊ＧＥＬ  Ｓｉｌｉｃａ（６ｎｍ  Ｉ−４０−６３  ｕｍ）を用いて分離した。
薄層カラムクロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、メルク社製のＭｅｒｃｋ  ２５  ＴＬＣ  ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｓｈｅｅｔｓ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４を用いて分離した。
光学分割液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｌ−２４５５  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒを装備した日立製作所（製）ＨＩＴＡＣＨＩ  Ｌ−２０００で測定した。
【００６８】
（参考例１）（Ｓ）−１−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチレン）エチルアミンの製造
（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン１３３．２ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−カルボアルデヒド（１０７．１ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍＬに溶解し、硫酸ナトリウム１．０ｇを加え、この反応溶液を１２時間１１０℃で攪拌した。反応液をろ過後、反応液を減圧留去すると目的物の（Ｓ）−１−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチレン）エチルアミン１７８．７ｍｇ（収率８５％）が得られた。分析用のサンプルとして事前にトリエチルアミンで中性にしたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）を使用して精製した。
【００６９】
（Ｓ）−１−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチレン）エチルアミン分析値：僅かな黄色オイル；［α］Ｄ２５：＋３８（ｃ  １．０，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：νｍａｘ＝３０６０，２９７１，１６４５，１５８６，１４９３，１４６７，１４３６，１３７１，１０８０，７６２，７００，６１２ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２―７．４（ｍ，６Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２４．５，６９．５，１２１．４，１２４．６，１２６．６，１２６．９，１２８．５，１３６．４，１４４．５，１４９．３，１５４．８，１６０．４．
【００７０】
（参考例２）各種アルドイミンズ配位子（Ａｌｄｉｍｉｎｓ  Ｌｉｇａｎｄｓ）の製造
対応するキラルアミン化合物（１．１０ｍｍｏｌ）及びアルデヒド化合物（１．００ｍｍｏｌ）以外は参考例１と同様にして各種アルドイミンズ配位子（Ａｌｄｉｍｉｎｓ  Ｌｉｇａｎｄｓ）を合成した。
（Ｓ）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチレン］−１−フェニルエチルアミン：収率８３％；僅かな黄色オイル；［α］Ｄ２５：＋５．６（ｃ  １．０，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：νｍａｘ＝２９７１，２８６２，１６４６，１５９１，１４５６，１３６９，１０８５，７９２，７６４，６９９ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（Ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４―７．５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２４．３，２４．５，６９．５，１１８．４，１２４．３，１２６．７，１２６．９，１２８．５，１３６．７，１４４．６，１５４．３，１５８．０，１６０．８．
【００７１】
（Ｓ）−１−フェニル−Ｎ−（キノリン−２−イルメチレン）−エチルアミン：収率８２％；黄色固体（再結晶溶媒：アセトニトリル）；融点９０−９２℃；［α］Ｄ２６：−５４（ｃ  １．０，ＣＨＣｌ３）；ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：νｍａｘ＝２９６６，２８６０，１６３３，１５９６，１５０４，１４５２，１３６７，１０８６，８３５，７７４，７５９，７０６ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２―７．３（ｍ，１Ｈ），７．３―７．４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５―７．６（ｍ，１Ｈ），７．７―７．８（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２４．６，６９．６，１１８．６，１２６．７，１２７．０，１２７．４，１２７．７，１２８．５，１２８．８，１２９．６，１２９．７，１３６．４，１４４．５，１４７．８，１５５．１，１６０．９．
【００７２】
（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（キノリン−２−イルメチレン）−エチルアミン：収率８４％  黄色オイル；［α］Ｄ２６：＋１５２（ｃ  １．０，ＣＨＣｌ３）；ＩＲスペクトル（Ｎｕｊｏｌ）：νｍａｘ＝２９７７，２８６４，１６４９，１５９５，１５０２，１４２９，１３６９，１３０４，１１１９，９５９，８３７，７７８，７５３，６１９ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），５．５４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５―７．６（ｍ，４Ｈ），７．７―７．９（ｍ，５Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２４．１，６５．３，１１８．６，１２３．６，１２４．１、１２５．４，１２５．６，１２５．９，１２７．３，１２７．６，１２７．７，１２８．８，１２８．９，１２９．５，１２９．７，１３０．７，１３４．０，１３６．４，１４０．３，１４７．７，１５５．１，１６１．２．
【００７３】
（Ｓ）−３，３−ジメチル−Ｎ−（キノリン−２−イルメチレン）ブタン−２−アミン：収率８１％；黄色オイル；［α］Ｄ２６：＋１５２（ｃ  １．０，ＣＨＣｌ３）；ＩＲスペクトル（ｔｈｉｎ  ｆｉｌｍ）：νｍａｘ＝２９５８，２８６６，１６４６，１５９５，１５０２，１４５８，１３９３，１３６４，１２０４，１１２１，９６１，８３４，７５０，６２０ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９８（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５―７．６（ｍ，１Ｈ），７．７―７．８（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１―８．２（ｍ，３Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１７．３，２６．６，３４．３，７５．３，１１８．６，１２７．２，１２７．７，１２８．７，１２９．５，１２９．６，１３６．３，１４７．８，１５５．３，１６０．０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４１．４（Ｍ＋Ｈ）＋，２６３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋；Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２：Ｃ  ７９．９６，Ｈ  ８．３９，Ｎ  １１．６６；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ７９．８９，Ｈ  ８．３３，Ｎ  １１．４０．
【００７４】
（参考例３）メチル２−キノリイルケトンの製造
無水エーテル５０ｍＬに２−キノリンカルボニトリル２．０ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、予めマグネシウム０．３４３ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル２．０５ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル３０ｍＬ中で反応させて得たヨウ化マグネシウムメチル溶液を０℃で冷やしながら滴下した。滴下終了後、反応液を室温まで戻し、一晩攪拌した。０℃に冷却し、反応液を水氷で反応を停止させ、かつ２モル硫酸（２５ｍＬ、５０ｍｍｏＬ）で完全に停止させた。反応液は室温にて５時間攪拌し、水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層と水層を分離して、さらに水層をジエチルエーテル３０ｍＬで３回抽出した。これらの有機層は水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後有機層を留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）にて分離して目的物の無色固体のメチル２−キノリイルケトン１．２５ｇ（収率５６％）を得た。融点：５０―５１℃；ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：νｍａｘ＝３０１２，１６９１，１５９２，１５０４，１３５５，１３０６，１２８７，１１２３，９４２，８３８，７５６，６５８ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．８８（ｓ，３Ｈ），７．６５（ｔｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２５．５，１１７．９，１２７．６，１２８．５，１２９．５，１３０．０，１３０．６，１３６．８，１４７．３，１５３．３，２００．７．
【００７５】
（参考例４）エチル２−キノリイルケトンの製造
ヨウ化マグネシウムエチル溶液（１．０Ｍテトラヒドロフラン）を用いる以外は参考例３のメチル２−キノリイルケトン製造と同様にして反応を実施した。
収率６２％；無色固体；融点；５６―５７℃；ＩＲ  スペクトル（ＫＢｒ）：νｍａｘ＝２９７７，１６９２，１５６０，１４６０，１３９９，１３５８，１１１５，９６８，９３５，８０６，７８９，７５３，６２１ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１，３０．９，１１８．２，１２７．７，１２８．４，１２９．６，１２９．９，１３０．５，１３６．９，１４７．２，１５３．１，２０３．２．
【００７６】
（参考例５）各種Ｎ，Ｎ−二座型光学活性シッフ塩基配位子の製造
（Ｓ）−３，３−ジメチル−Ｎ−［１−（キノリン−２−イル）エチリデン］ブタン−２−アミンの製造
対応するケトン化合物（２．０ｍｍｏｌ）、キラルアミン化合物（３．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン４０４．８ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍＬに溶解した。この溶液に３ｍＬのトルエンに溶解したテトラクロロチタン（１３５μｌ，１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温でさらに一時間攪拌後、反応液を９０℃にて２４時間攪拌した。この溶液を０℃まで冷却し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬを加えて反応を停止した。酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出した。有機層は１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬ及び水１０ｍＬで３回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後溶媒を留去して、Ｎ，Ｎ−二座型光学活性シッフ塩基配位子を合成した。
【００７７】
（Ｓ）−３，３−ジメチル−Ｎ−［１−（キノリン−２−イル）エチリデン］ブタン−２−アミン
収率：９２％；無色の針状結晶（再結晶溶媒；アセトニトリル）；融点；９７−９９℃；［α］Ｄ２７：＋１０５（ｃ  １．０，ＣＨＣｌ３）；ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：νｍａｘ＝２９７０，２８６７，１６３３，１５９６，１５５８，１４９９，１３６６，１１２７，８４２，７６３，６２０ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９８（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０―８．１（Ｍ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１２．９，１５．５，２６．５，３４．８，６５．０，１１９．０，１２６．７，１２７．５，１２８．３，１２９．１，１２９．８，１３５．７，１４７．２，１５８．２，１６３．４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋，２７７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋；計算値  Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２：Ｃ  ８０．２７，Ｈ  ８．７２，Ｎ  １１．０１；実測値：Ｃ  ７９．９７，Ｈ  ８．８９，Ｎ  １１．０１．
【００７８】
（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イル）−Ｎ−［１−（キノリン−２−イル）エチリデン］エチルアミン
収率：８０％；黄色の針状結晶（再結晶溶媒；メタノール）；融点：１１１―１１２℃；［α］Ｄ２６：＋２１５．４（ｃ  １．０，ＣＨＣｌ３）；ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：νｍａｘ＝２９７１，１６４０，１５９３，１５５９，１５０１，１４４５，１３５３，１１２９，８３７，８００，７８１，７５８，７３６，６２４ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），５．７０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５―７．６（Ｍ，４Ｈ），７．７０（ｑｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８―７．９（Ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．０，２４．３，５７．３，１１９．１，１２３．６，１２４．１、１２５．３，１２５．８，１２６．９，１２７．２，１２７．５，１２８．５，１２９．０，１２９．２，１２９．９，１３４．１，１３５．９，１４２．０，１４７．２，１６５．９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋，３４７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【００７９】
（Ｓ）−３，３−ジメチル−Ｎ−［１−（キノリン−２−イル）プロピリデン］ブタン−２−アミン
収率：８９％；無色の針状結晶（再結晶溶媒；アセトニトリル）；融点；６４−６５℃；［α］Ｄ２１：＋１０８（ｃ  １．０，ＣＨＣｌ３）；ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：νｍａｘ＝２９６７，２８６６，１６３０，１５５８，１５００，１４５５，１３６１，１１３０，８３５，７６１，６２０ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９９（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９―３．０（Ｍ，１Ｈ），３．２―３．３（Ｍ，１Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１２．４，１６．５，１９．６，２６．５，３４．６，６４．２，１１９．６，１２６．６，１２７．４，１２８．３，１２９．０，１２９．９，１３５．６，１４７．３，１５７．３，１６８．２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋，２９１．３（Ｍ＋Ｎａ）＋；計算値  Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２：Ｃ  ８０．５５，Ｈ  ９．０１，Ｎ  １０．４４；実測値：Ｃ  ８０．２３，Ｈ  ９．００，Ｎ  １０．６４．
【００８０】
（参考例６）６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エンの合成
水１５０ｍＬに水溶性炭酸水素ナトリウム（２５．２ｇ、３００ｍＬ）溶液に、１，４−シクロヘキサジエン１６．０ｇ（２００ｍｍｏｌ）及びメタクロロ過安息香酸５０．５ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン２５０ｍＬを数回に分けて、氷で冷やしながら加えた。０℃で１時間および室温で３時間反応液を攪拌した。その後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、１時間室温で反応液を攪拌した。有機層を分液し、水層はジクロロメタン５０ｍＬで２回抽出した。先程の有機層とこの抽出したジクロロメタンを合わせて、この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタンを減圧下（４０ＫＰａ、５５℃）で留去し、粗生成物の無色液体の６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン１５．３ｇ（１６０ｍｍｏｌ）を得た。収率８０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４２―２．５９（ｍ，４Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２５．０，５１．０，１２１．６．
【００８１】
（実施例１）ｔｒａｎｓ−４−ニトロ安息香酸−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−２−イルエステルの合成
（Ｓ）−３，３−ジメチル−Ｎ−［１−（キノリン−２−イル）エチリデン］ブタン−２−アミン６１０ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）と六フッ化リン銅テトラアセトニトリル７６０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）をアセトン１００ｍＬに溶解し、室温で１時間攪拌した。反応液は暗赤色の反応液に変化した。次に、前記反応液へアルゴン気流下で６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン１５．４ｇ（１６０ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに、過安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル１５．６ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）をアセトン２０ｍＬに溶解し滴下した。反応液は緑色に変化した。反応温度を２５℃、１２０分間放置した。アセトンを減圧留去し、残渣に酢酸エチル２００ｍＬを加えた。この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水３０ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、この残渣を短いシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）にて精製を行うと、オイル状の粗（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−２−イルベンゾエート１２．５ｇを得た。この化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び再結晶で精製した。Ｒｆ＝０．４（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）；融点６０―６２℃；［α］Ｄ２１：＋２０１（ｃ  ０．３，ＣＨＣｌ３）８５％ｅ．ｅ．；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６０―２．７１（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、５．７０―５．８０（ｍ，３Ｈ）、７．４０―７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５０―７．６０（ｍ，１Ｈ）、８．００―８．１０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２５．０，５０．０，５１．４，６５．５，１２０．９，１２６．９，１２８．４，１２９．７，１３０．０，１３３．２，１６５．９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；計算値  Ｃ１３Ｈ１２Ｏ３：Ｃ  ７２．２１，Ｈ  ５．５９；実測値：Ｃ７２．２１，Ｈ  ５．５９．
【００８２】
このオイル状化合物にメタノール１００ｍＬ、ナトリウム６５ｍｇ（２．８２ｍｍｏｌ）及びメタノール６ｍＬで合成したナトリウムメトキシド溶液を加え、室温で２時間攪拌した。原料が無くなったことをＴＬＣで確認し、酢酸０．１８ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を含むメタノールで反応を停止した。（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−２−オールをシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び再結晶で精製した。無色液体; Ｒｆ＝０．１８（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）；融点６０―６２℃；［α］Ｄ２１：＋１１９（ｃ  ０．５，ＣＨＣｌ３）９９．１％ｅ．ｅ．｛ガスクロマトグラフィーで光学純度を決定。測定条件：カラム  β−ＤＥＸ−２２５（ＳＵＰＥＬＣＯＲ）  カラムオーブン温度（１５０℃）  （１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）異性体（主要化合物）の保持時間：７．１７分, （１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ）異性体（副化合物）の保持時間：８．５７分｝；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）,２．５５―２．５９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）,５．５８―５．６２（ｍ，１Ｈ），５．６７―５．７１（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２５．０，５０．２，５３．６，６２．８，１２４．６，１２４．７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８３】
メタノールを完全に留去し、残渣をジクロロメタン１５０ｍＬ及びトリエチルアミン１０ｍＬ（７１ｍｍｏｌ）を加えた。その後、ジクロロメタン５０ｍＬに溶解した４−ニトロ塩化ベンゾイル１０．８ｇ（５７ｍｍｏｌ）を３０分間で滴下した。反応液を一晩室温にて放置して、飽和炭酸水素ナトリウム水を反応液に加え、反応を停止した。有機層を分液し、水層はジクロロメタン３０ｍＬで２回抽出した。先程の有機層とこの抽出したジクロロメタンを合わせて、この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタンを減圧下で留去し、濾過後溶媒を留去し、この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）にて精製を行い、白色固体を得た。熱したヘキサン／酢酸エチル（１２０ｍＬ／３０ｍＬ）でこの白色固体を再結晶し、無色結晶のｔｒａｎｓ−４−ニトロ安息香酸−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−２−イルエステル４．８ｇ（２３％）を得た。融点１２５―１２７℃；［α］Ｄ２１：＋２０９（ｃ  ０．５，ＣＨＣｌ３）；９９．０％ｅ．ｅ．｛ＨＰＬＣ測定で決定  ＨＰＬＣ条件  Ｃｈｉｒａｐａｋ  ＡＳカラム（展開溶媒  ヘキサン：２−プロパノール＝９０：１０）、流速  １．０ｍＬ／ｍｉｎ｝；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６０―２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．３０―３．３４（ｍ，２Ｈ）、５．７０―５．８０（ｍ，３Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２５．０，４９．９，５１．２，１２０．３，１２３．６，１２７．７，１３０．９，１３５．３，１５０．７，１６４．１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋；計算値  Ｃ１３Ｈ１１ＮＯ５：Ｃ  ５９．７７，Ｈ  ４．２４，Ｎ  ５．３６；実測値：Ｃ  ５９．７２，Ｈ  ４．２７，Ｎ  ５．３７．
【００８４】
（実施例２）（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ）−２−メトキシメトキシ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンの合成
ｔｒａｎｓ−４−ニトロ安息香酸−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−２−イルエステル１．５ｇ（５．７５ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍＬに溶解し、０．５Ｍナトリウムメトキシド  メタノール溶液 ６００μＬ（０．３ｍｍｏｌ）を加え室温で８時間攪拌した。反応液へ酢酸１８μＬ（０．３ ｍｍｏｌ）を加え室温で１０分攪拌した後、エバポレーターを用いて３０℃、２００ｈＰａの条件で有機溶媒を除いた。残渣からシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）を用いて共生成物である４−ニトロ安息香酸メチルを除いた。得られた脱保護体はそのままジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン２．９ｍＬ（１７．３ｍｍｏｌ）を加え０ ℃に冷却した。反応液にクロロメトキシメタン１．３ ｍＬ（１７．３ ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温にて１０時間攪拌した。その後、反応液に水３０ ｍＬを加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、シリカゲルカラムで精製（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）して（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ）−２−メトキシメトキシ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン８８０ｍｇを得た。収率９９％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝５．６５（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．６３―２．５１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ）：δ＝１２５．３，１２２．８，９５．９，６８．７，５５．５，５２．４，５０．３，２５．１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８５】
（実施例３）（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−メタンスルホン酸−６−アジド−２−メトキシメトキシ−シクロヘキサ−３−エニルエステルの合成
（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ）−２−メトキシメトキシ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン４４０ｍｇ（２．８１ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍＬに溶解し、そこにアジ化ナトリウム１．２７ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム４５０ｍｇ（８．４ｍｍｏｌ）を溶かした水溶液５ｍＬを加え８０ ℃で２４時間攪拌した。反応液へ水２０ｍＬを加え室温で１０分攪拌した後、エバポレーターを用いて４０℃、６０ｈＰａの条件で有機溶媒を除いた。残渣へ酢酸エチルを加えて、抽出を行った。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた生成物はそのままジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン６９７μＬ（４．２ ｍｍｏｌ）を加え０℃に冷却した。反応液にメタンスルホン酸クロリド３２７μＬ（４．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温にて２４時間攪拌した。その後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１５ｍＬを加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、シリカゲルカラムで精製（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）して、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−メタンスルホン酸−６−アジド−２−メトキシメトキシ−シクロヘキサ−３−エニルエステル６８５ｍｇを得た。収率８８％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝５．７２（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ）：δ＝１２７．３，１２５．０，９７．０，８３．５，７６．８，５８．９，５５．９，３９．１，３１．０．
【００８６】
（実施例４）（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−メトキシメトキシ−７−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンの合成
（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−メタンスルホン酸−６−アジド−２−メトキシメトキシ−シクロヘキサ−３−エニルエステル４３１ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、０℃にて攪拌した。そこにトリフェニルホスフィン１７０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を加え０℃で１０分攪拌した。反応液を室温に戻し、さらにトリフェニルホスフィン３４０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を二回に分けて加え、３時間攪拌した。反応液へトリエチルアミン４３０μＬ（２．３３ｍｍｏｌ）と水７００μＬを加え室温で１２時間攪拌した後、エバポレーターを用いて有機溶媒を除いた（４０℃、６０ｈＰａ）。残渣へジクロロメタンと飽和食塩水を加えて、抽出を行った。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、シリカゲルカラムで精製（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）して（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−メトキシメトキシ−７−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン２３９ｍｇを得た。収率９９％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝５．５３（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５０―２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４０―２．３１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ）：δ＝１２４．９，１２４．０，９５．４，７０．７，５５．５，３３．４，２９．１，２４．７．
【００８７】
（実施例５）Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アジド−２−メトキシメトキシ−シクロヘキサ−３−エン−１−イル）］アセトアミドの製造
（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−メトキシメトキシ−７−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン（２１６ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，１当量）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、そこにアジ化ナトリウム（ＮａＮ３，４５１ｍｇ，６．９ｍｍｏｌ，５．０当量）と塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ，１４８ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え６５℃で１６時間攪拌した。反応液へ５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え室温で１０分攪拌した後、ジエチルエーテルを加えて、抽出を行った。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた生成物はそのままヘキサン（１．５ｍＬ）とジクロロメタン（１．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、８％炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０当量）を加えた。反応液に無水酢酸（１３０μＬ，１．４ｍｍｏｌ，１．０当量）をゆっくりと加え、２０℃にて３時間攪拌した。その後、反応液にジエチルエーテルを加え、生成物を抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、シリカゲルカラムで精製（酢酸エチル/ヘキサン＝２/１）してＮ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アジド−２−メトキシメトキシ−シクロヘキサ−３−エン−１−イル）］アセトアミド２２４ｍｇを得た。収率６７％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８５（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，９．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，５．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，９．５，Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ）：δ＝１７０．２，１２８．７，１２６．０，９６．３，７２．７，５７．０，５５．７，５１．６，３１．０，２３．５．
【００８８】
（実施例６）Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキサ−３−エン−１−イル］アセトアミドの製造
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アジド−２−メトキシメトキシ−シクロヘキサ−３−エン−１−イル）］アセトアミド１１９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍＬに溶解し、０℃にて攪拌した。そこに５〜１０％塩化水素メタノール溶液５ｍＬを注意深く加え１８℃で１９時間攪拌した。その後減圧条件にて、塩化水素およびメタノールを除いた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和を行った後、ジクロロメタンを加えて抽出を行った。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた生成物をテトラヒドロフランに溶解し、トリフェニルホスフィン１４１ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）と水５００μＬを加え、５０℃にて２４時間攪拌した。その後、減圧条件にてテトラヒドロフラン及び水を除去した。得られた生成物７５ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をそのままジクロロメタン５ｍＬに溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル８４ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２６６μＬ（１．９ｍｍｏｌ）を加え、２６℃にて２４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液２ｍＬをゆっくりと加え、ジクロロメタンにて抽出を行った。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、シリカゲルカラムで精製（酢酸エチル／イソプロピルアルコール＝１５／１）してＮ−［（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキサ−３−エン−１−イル］アセトアミドを１０８ｍｇ得た。収率９０％；融点１５０―１５２℃；１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ＝６．８５(ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)，５．８４―５．８１(ｍ，２Ｈ)，５．００(ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ)，４．１２(ｍ，１Ｈ)，４．０１―３．９３(ｍ，２Ｈ)，３．３４(ｂｒｓ，１Ｈ)，２．５８―２．５３(ｍ，１Ｈ)，２．０３(ｓ，３Ｈ)，２．０７―１．９９(ｍ，１Ｈ)，１．４１(ｓ，９Ｈ)；１３Ｃ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ)：δ＝１７１．２，１５６．８，１２９．６，１２７．２，７９．７，６６．８，５４．１，４６．２，３３．１，２８．３，２３．２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ＝２９３（Ｍ＋Ｎａ）＋；[α]Ｄ２８＝＋７．５(ｃ  ０．４，ＣＨＣｌ３)．
【産業上の利用可能性】
【００８９】
本発明に係るリン酸オセルタミビルの製造方法は、光学活性な環状エポキシアリールエステル誘導体を出発原料として使用し、簡便な操作で、低コスト、低リスク、高収率かつ高光学選択的にリン酸オセルタミビルを工業的に製造することが可能であるため、リン酸オセルタミビルの工業的製造方法に好適に利用可能である。