(57)【要約】【課題】敗血症に起因する多種多様な臓器不全に対して、総合的に改善効果を示し、これらの諸症状を総合的に改善する、敗血症治療剤を提供する。【解決手段】重炭酸イオンを含有する敗血症治療用水溶液を敗血症患者に投与する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
重炭酸イオンを含有する敗血症治療用水溶液。
【請求項２】
重炭酸イオンを含有し、更にナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、クロールイオン、クエン酸イオンを含有する敗血症治療用水溶液。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の敗血症治療用水溶液を炭酸ガス透過性の容器に充填し、その後、炭酸ガス非透過性の外袋に収容する際に、当該容器と外袋の空間部を炭酸ガス雰囲気とした敗血症治療用水溶液の包装体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、敗血症治療用水溶液及びその包装体に関する。
【背景技術】
【０００２】
敗血症は、細菌によって引き起こされる全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）であり、病原微生物による直接的侵襲、およびこれに対する生体反応としての過剰な炎症性メディエータ産生が相乗的に作用する結果生じる病態で、急性肺損傷（acute lung injury：ＡＬＩ）、急性呼吸促迫症候群（acute respiratory distress syndrome：ＡＲＤＳ）などの臓器機能障害を高率に併発する。敗血症の治療に関して、２００４年に複数学会協賛による国際診療ガイドラインが公表されている（非特許文献１）が、未だ十分なものではない。
【０００３】
敗血症が進むと、肺、肝臓、膵臓、腎臓等多くの臓器が機能不全に陥り、例えば、膵臓障害によるインシュリン分泌の低下により、高血糖となる。非特許文献２には、敗血症患者における血糖管理について、外科系ＩＣＵに入室した患者に対しては、インスリンを投与することにより厳格な血糖コントロールを行うことにより、長期生存率が改善することが記載されるものの、内科系ＩＣＵの患者に対しては厳格な血糖コントロールによる長期生存率の有意な改善効果は得られなかったとの報告もなされ、血糖値の管理だけをとってもまだまだ検討すべき課題は多い。
【０００４】
また、例えば、腎不全が起こると、尿量が極端に減るか全くでなくなり、尿素窒素のような代謝性老廃物が血液にたまってきて、種々の障害を引き起こす。
これらの多種多様な臓器不全に対して、総合的に改善効果を示し、敗血症のこれらの諸症状を総合的に改善する、敗血症治療剤の開発が望まれる。
【０００５】
一方、上記ガイドライン（非特許文献１）には、敗血症の標準的治療の手順の中に、炭酸水素塩を投与することが記載されているが、これは敗血症に伴う乳酸アシドーシスに対して、それを補正するために用いられるものであり、上記のような敗血症の進行に伴う多種多様な臓器の機能不全の根本的な治癒を目的としたものではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Dellinger  RP,  Carlet  JM,  et  al.  Crit  Care  Med 2004、vol32、No.3、p.858〜873
【非特許文献２】伊藤壮一、藤島清太郎、治療学  vol.40、No.5、2006、p.61〜65
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、本発明の課題は、敗血症に起因する多種多様な臓器不全に対して、総合的に改善効果を示し、これらの諸症状を総合的に改善する、総合的な敗血症治療剤を提供することである。
更には、本発明の目的として敗血症に起因する血糖や血中の尿素窒素の上昇を抑え、敗血症の病状を改善し得る敗血症治療用水溶液ならびに当該敗血症治療用水溶液中の重炭酸イオンの減少を防止し得る包装体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の上記課題は、重炭酸イオンを含有する水溶液を適用することにより解決されることが見出された。
従来、敗血症治療には、抗生剤の投与が必須であり、敗血症の進行による上記腎臓の障害等によりアシドーシスがみられたときには、その是正のため重炭酸イオン配合液の投与が行われてきた。また、アシドーシスは糖尿病性ケトアシドーシス、慢性腎不全、嘔吐、下痢等様々な要因で生じる病態であり、これら原因の如何に拘わらずアシドーシスになれば血液ｐＨの改善のため重炭酸イオンの投与が行われてきたのが現実である。しかし、本発明者らは、敗血症モデル動物を作成し、重炭酸イオン配合液を投与したところ、アシドーシスの有無に拘わらず、抗生剤の投与を必要とせずに敗血症の改善に顕著な効果があることを見出し本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、下記の構成の敗血症治療用水溶液及びその包装体に関するものである。
【０００９】
（１）重炭酸イオンを含有する敗血症治療用水溶液。
（２）重炭酸イオンを含有し、更にナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、クロールイオン、クエン酸イオンを含有する敗血症治療用水溶液。
（３）上記（１）又は（２）に記載の敗血症治療用水溶液を炭酸ガス透過性の容器に充填し、その後、炭酸ガス非透過性の外袋に収容する際に、当該容器と外袋の空間部を炭酸ガス雰囲気とした敗血症治療用水溶液の包装体。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、敗血症に起因する多種多様な臓器不全に対して有効に作用し、総合的に優れた治療効果を有する敗血症治療用水溶液及びその包装体を提供することができる。
本発明の敗血症治療用水溶液及びその包装体は、極めて簡易に得ることができ、かつ、患者に対しても極めて簡便に投与することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の重炭酸イオンを含有する敗血症治療用水溶液は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸水素カリウム、その他の炭酸水素塩の単独の水溶液やこれら各塩と他の成分とからなる水溶液等のいずれでもよい。水溶液の重炭酸イオン濃度は、特に限定されるものではないが、通常１０〜５０ｍＥｑ／Ｌ程度の範囲にあり、特に好ましくは２０〜４０ｍＥｑ／Ｌである。
【００１２】
その他の成分としては、従来公知の電解質輸液剤に用いられるものを適宜選択して用いることができる。
例えば、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム等の種々の電解質を挙げることができる。中でも、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムが好ましい。
これらの電解質の濃度も特に限定的ではないが、ナトリウムイオン濃度は５０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン濃度は１〜２５ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン濃度は２〜５ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン濃度は１〜３ｍＥｑ／Ｌ、クエン酸イオン濃度は１〜５ｍＥｑ／Ｌ、クロールイオン濃度は４０〜１５０ｍＥｑ／Ｌが好ましい。
【００１３】
また、ソルビトール、キシリトール等の糖源を添加してもよい。更に、クエン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、炭酸ガス等のｐＨ調整剤を添加して、ｐＨを５．８〜８．８に、好ましくはｐＨを６．８〜７．８に調整するのが望ましい。
【００１４】
本発明の敗血症治療用水溶液は、医療用のガラス製容器及びプラスチック製容器等に収容、充填して用いることができる。医療用プラスチック容器としては、従来より医療分野で用いられている各種のものを用いることができ、例えば、ポリエチレン製、ポリプロピレン製、ポリ塩化ビニル製のものや、これらを適当な比率で配合又はラミネートしたもの等を用いることができる。医療用プラスチック製容器を用いる場合には、炭酸ガス非透過性の高い、液体非透過性の外包装材を用いることが好ましい。炭酸ガス非透過性を有する包装材としては、例えばポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリビニルアルコール、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ナイロン等の材質のものやこれらの表面に更に酸化珪素、酸化アルミニウム等の無機物を蒸着させたものや、これら各種材質の多層フィルムからなるものを例示できる。水溶液を安定化させるために、本発明の水溶液を炭酸ガス透過性のプラスチック製容器に充填し、これを上記炭酸ガス非透過性を有する包装材にて包装し、更に、該容器と包装材との空間部を炭酸ガスを含有するガス雰囲気としてもよい。
上記、医療用プラスチック容器に用いる材料としては、炭酸ガス透過率が室温約２３℃、相対湿度約４０％ＲＨで、５００（ｍｌ／ｍ２・２４ｈｒ）以上、包装材の炭酸ガス非透過率は、室温約２３℃、相対湿度約４０％ＲＨで、５０（ｍｌ／ｍ２・２４ｈｒ）以下のものが好適に使用し得る。
【００１５】
これらの容器や包装材の形状、大きさ等に特に制限はなく、一般には長方形や円筒形のものがよく用いられる。容器の内容量は一般的には約２０ｍｌ程度から３Ｌ程度の範囲が汎用され、本発明でもかかる容器を用いるのが好ましい。
【００１６】
本発明の水溶液は、注射剤として用いることが好ましい。包装材の大きさは、容器を収容できることを前提として特に制限されるものではなく、前記容器の約１．２〜３倍容量程度の大きさであるのが望ましい。
【００１７】
上記容器と包装材との空間部を炭酸ガス雰囲気とするための手段としては、例えばまず第１に炭酸ガスと空気との混合ガスや炭酸ガスと窒素ガスとの混合ガス、更には空気と炭酸ガスにヘリウム等の希ガスを混合させた炭酸ガスを含有する混合ガスを上記空間部に封入する方法が採用できる。この方法において用いられる混合ガスの炭酸ガス濃度は、プラスチック製容器に充填される薬液の種類、特にその炭酸水素イオン濃度及びｐＨに応じて適宜決定される。製造後の薬液のｐＨが所定の範囲内にある場合には、空間部に封入する炭酸ガスは薬液の炭酸ガス分圧にほぼ等しくなるようにすればよい。
【００１８】
また、上記容器と包装材との空間部を炭酸ガス雰囲気とするための他の手段としては、例えば上記空間部に存在する酸素ガスを吸収してこれに対して一定割合の容積の炭酸ガスを放出する、炭酸ガス発生型酸素吸収剤を上記空間部に封入する手段を挙げることができる。この炭酸ガス発生型酸素吸収剤としては、例えば三菱瓦斯化学株式会社製「エージレスＧ」及び同「エージレスＧＭ」や凸版印刷株式会社製の鮮度保持剤Ｃタイプ等を例示することができる。
【実施例】
【００１９】
以下に、実施例および試験例に基づき本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２０】
〔実施例１〕
ポリエチレン製薬液バッグ（平均厚み：２５０μｍ）に充填した下記表１の組成の重炭酸塩含有薬液５００ｍｌを高圧蒸気滅菌（滅菌後のｐＨ：７．４）後、炭酸ガス７％＋空気８３％＋ヘリウム１０％の混合ガスで置換して、ナイロン（厚さ：１５μｍ）／ポリビニルアルコール（厚さ：１２μｍ）／LLDPE（厚さ：４０μｍ）の構成のラミネート袋中に封入して、本発明薬液容器包装体を得た。
【００２１】
【表１】
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【００２２】
〔比較例１〕
下記に示す成分を含有する代謝性アシドーシス改善剤であるラクテック注（商品名。株式会社大塚製薬工場製）を比較例１とした。
【００２３】
【表２】
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【００２４】
〔試験例１：敗血症治療効果の検証（血液生化学的検査、サイトカインの測定）〕
１．群分け
６週齢のＳｌｃ：ＳＤ系雄性ラットを、ラット用飼料（ＣＲＦ−１）（日本チャールス・リバー株式会社製）で７日間馴化期間を設けた後４群に分け、単開腹後カテーテル留置術のみの群をＡ群（ｎ＝１２）、残りの３群は敗血症モデルとしてＣＬＰ術を行い、その後カテーテル留置術のみ行った群をＢ群（ｎ＝１１）、カテーテル留置術の後さらに試験液として実施例１記載の組成の水溶液を６時間頸静脈に持続投与（４ｍｌ／ｋｇ／時間）した群をＣ群（ｎ＝１２）、カテーテル留置術の後さらに試験液として比較例１記載の組成の水溶液を６時間頸静脈に持続投与（４ｍｌ／ｋｇ／時間）した群をＤ群（ｎ＝１２）とした。
【００２５】
〔敗血症モデルの作成（ＣＬＰ術）〕
上記の敗血症モデルの作成（ＣＬＰ術）については、以下のとおりに実施した。
ラットを麻酔下で、皮膚切開部位をあらかじめイソジンアルコールにて消毒し、腹部正中線に沿って開腹後、盲腸を剖出し、内容物の流動性を高めるように揉んだ。引き続き、回盲弁を温存して盲腸根部を絹糸で結紮した。１８Ｇ注射針を用い、盲腸を２箇所穿孔し、それぞれの孔から内容物をわずかに浸出させた後、盲腸を腹腔に戻し閉腹した。
【００２６】
〔カテーテル留置術〕
上記のカテーテル留置術については、以下のとおりに実施した。
麻酔下、頸部皮膚切開部位をあらかじめイソジンアルコールにて消毒し、ラット頸部を切開し、右外頸静脈にカテーテルを留置し頸部切開部を縫合した。カテーテルの逆端は皮下を経由して背部に導出し、ジャケット式ハーネスを装着した。カテーテル留置術後は代謝ケージに一匹ずつ収容した。
【００２７】
２．試料採取
試験液を６時間の持続投与直後に全群エーテル麻酔下で開腹して腹部後大動脈から全採血を行った。採取した血液を遠心分離（約１９００ｇ、４℃、１０分）し、分離後の血漿をそれぞれの検査用に分注し、−８０℃で保存した。
【００２８】
３．検査
敗血症の指標となるサイトカインＩＬ−６について、ＥＬＩＳＡキットを用いてマイクロプレートリーダーヴィエントＸＳ（大日本製薬株式会社製）により測定し、血液生化学的検査項目の中からグルコース、尿素窒素について自動分析装置７１７０（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）により測定した。
【００２９】
４．結果
（１）血漿中のＩＬ−６濃度
測定結果を表３に示す。Ｂ〜Ｄ群のＩＬ−６濃度は、敗血症の影響でＡ群と比較して明らかに高値を示した。Ｂ〜Ｄ群の３群間では大差は見られないものの、実施例１を投与したＣ群で最も低値を示した。
【００３０】
【表３】
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【００３１】
（２）血漿中のグルコース濃度
測定結果を表４に示す。Ｂ群のグルコース濃度は敗血症の影響でＡ群と比較して明らかに高値を示した。術後比較例１を投与したＤ群では、敗血症の影響によるグルコースの上昇は抑制される傾向にあった。術後実施例１を投与したＣ群では、グルコースの上昇はＤ群よりもさらに抑えられ、Ａ群とほぼ近い値を示した。
【００３２】
【表４】
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【００３３】
（３）血漿中の尿素窒素濃度
測定結果を表５に示す。Ｂ群の尿素窒素は敗血症の影響でＡ群と比較して高値を示した。また、術後比較液１を投与したＤ群では、敗血症の影響による尿素窒素の上昇は抑制される傾向にあり、術後実施例１を投与したＣ群では、尿素窒素の上昇はＤ群よりもさらに抑えられた。
【００３４】
【表５】
2012153683.tif 000006
【００３５】
〔試験例２：敗血症治療効果の検証（生存率）〕
１．試験方法
６週齢のＳｌｃ：ＳＤ系雄性ラットを、ラット用飼料（ＣＲＦ−１）（日本チャールス・リバー株式会社製）で７日間馴化期間を設けた後３群に分け（各群ｎ＝１５）、敗血症モデルとしてＣＬＰ術を行い、その後カテーテル留置術のみ行った群をＥ群、カテーテル留置術の後さらに試験液として実施例１を１２時間頸静脈に持続投与（４ｍｌ／ｋｇ／時間）した群をＦ群、カテーテル留置術の後さらに試験液として比較例１を１２時間頸静脈に持続投与（４ｍｌ／ｋｇ／時間）した群をＧ群とし、試験液の持続投与時間経過時に各群の死亡数を確認した。
【００３６】
２．結果
各群の死亡数から生存率を求め、表６に示した。
【００３７】
【表６】
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【００３８】
試験液を投与しなかったＥ群のラットは、８頭死亡し生存率は４６．７％であった。比較例１記載の水溶液を投与したＧ群のラットでは２頭の死亡がみられ生存率が８６．７％であったのに対し、実施例１記載の水溶液を投与したＦ群では死亡例はみられず生存率は１００％であった。
【００３９】
上記の結果から、本発明の重炭酸イオンを含む水溶液は、敗血症に起因する種々の臓器不全に伴う種々の症状の改善に総合的に且つ有効に作用して症状を緩和し、敗血症の治療剤として極めて有効であることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明の敗血症治療用水溶液は、敗血症の治療に有効である。更に、本発明の敗血症治療用水溶液及びその包装体は極めて簡便に製造することができ、また、注射剤とすることで、患者に対しても有効量を持続的に、且つ簡便に投与することができる。