(57)【要約】【課題】造粒物中のカンデサルタンシレキセチルの分解が抑制され安定化されているカンデサルタンシレキセチル含有造粒物の製造方法、及び錠剤中のカンデサルタンシレキセチルの分解が抑制され安定化されているカンデサルタンシレキセチル含有錠剤の製造方法を提供すること。【解決手段】カンデサルタンシレキセチル及びＤ−マンニトールを含有する混合物を、流動層造粒することを特徴とするカンデサルタンシレキセチル含有造粒物の製造方法及び当該方法によって得られる造粒物、並びに、該造粒物を打錠することを特徴とするカンデサルタンシレキセチル含有錠剤の製造方法及び当該方法によって得られるカンデサルタンシレキセチル含有錠剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンデサルタンシレキセチル及びＤ−マンニトールを含有する混合物を、流動層造粒することを特徴とするカンデサルタンシレキセチル含有造粒物の製造方法。
【請求項２】
Ｄ−マンニトールの含有量が、２０〜９５重量％である請求項１に記載のカンデサルタンシレキセチル含有造粒物の製造方法。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の方法によって得られたカンデサルタンシレキセチル含有造粒物。
【請求項４】
請求項３に記載のカンデサルタンシレキセチル含有造粒物を、打錠することを特徴とするカンデサルタンシレキセチル含有錠剤の製造方法。
【請求項５】
請求項４に記載の製造方法によって得られたカンデサルタンシレキセチル含有錠剤。
【請求項６】
口腔内崩壊錠である請求項５に記載のカンデサルタンシレキセチル含有錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高血圧症、腎実質性高血圧症、慢性心不全等の患者の治療に有用なカンデサルタンシレキセチル含有造粒物の製造方法及びカンデサルタンシレキセチル含有錠剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンデサルタンシレキセチルは、圧力、摩擦、熱等によって結晶の歪みが生じるために製剤化工程において結晶が変形し、純度低下、経時的な分解を引き起こす。そのため、種々のカンデサルタンシレキセチル製剤の安定化方法が提案されている（特許文献１及び特許文献２参照）。例えば、特許文献１では、カンデサルタンシレキセチル製剤の安定化のために、低融点油脂状物質を添加して有効成分の分解を抑制することが提案されている。また、特許文献２では、同様の目的で、親水コロイド特性を有する親水性物質を添加して、錠剤化における劣化に対して、有効成分を適切に安定化させることが提案されている。
【０００３】
通常、製剤の賦形剤として乳糖やD−マンニトールが用いられる。しかしながら、乳糖は、乳糖不耐症の場合、消化不良や下痢等の症状を引き起こしてしまう。一方、D−マンニトールは、そのような問題はなく、また糖アルコール由来の清涼感が得られるため、製剤の賦形剤としてよく用いられている。しかしながら、賦形剤としてD−マンニトールを用いた場合には、得られる造粒物が重質かつ硬くなることがある。
【０００４】
カンデサルタンシレキセチルの製剤化工程においては、造粒物が重質かつ硬くなってしまうと、安定化のために前記の低融点油脂状物質や親水性物質を添加しても、造粒工程やその後の打錠工程において結晶形態が変形し、カンデサルタンシレキセチル製剤の安定化ができない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平５−１９４２１８号公報
【特許文献２】特表２００８−５２８４５６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、造粒物中のカンデサルタンシレキセチルの分解が抑制され安定化されているカンデサルタンシレキセチル含有造粒物の製造方法、及び錠剤中のカンデサルタンシレキセチルの分解が抑制され安定化されているカンデサルタンシレキセチル含有錠剤の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意研究した結果、カンデサルタンシレキセチル及びＤ−マンニトールを含有する混合物を、流動層造粒法によって造粒することによって、カンデサルタンシレキセチル含有造粒物中及びこれを打錠して得られた錠剤中のカンデサルタンシレキセチルの分解が抑制され安定化されることを見出した。本発明者は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねて、本発明を完成するに至った。
【０００８】
本発明は、以下のカンデサルタンシレキセチル含有造粒物の製造方法及び当該方法によって得られる造粒物、並びに、カンデサルタンシレキセチル含有錠剤の製造方法及び当該方法によって得られるカンデサルタンシレキセチル含有錠剤を提供するものである。
【０００９】
１．カンデサルタンシレキセチル及びＤ−マンニトールを含有する混合物を、流動層造粒することを特徴とするカンデサルタンシレキセチル含有造粒物の製造方法。
【００１０】
２．Ｄ−マンニトールの含有量が、２０〜９５重量％である上記項１に記載のカンデサルタンシレキセチル含有造粒物の製造方法。
【００１１】
３．上記項１又は２に記載の方法によって得られたカンデサルタンシレキセチル含有造粒物。
【００１２】
４．上記項３に記載のカンデサルタンシレキセチル含有造粒物を、打錠することを特徴とするカンデサルタンシレキセチル含有錠剤の製造方法。
【００１３】
５．上記項４に記載の製造方法によって得られたカンデサルタンシレキセチル含有錠剤。
【００１４】
６．口腔内崩壊錠である上記項５に記載のカンデサルタンシレキセチル含有錠剤。
【発明の効果】
【００１５】
本発明のカンデサルタンシレキセチルを含有する、造粒物の製造方法及び錠剤の製造方法によれば、以下の如き格別顕著な効果を得ることができる。
【００１６】
（１）得られるカンデサルタンシレキセチル含有造粒物中のカンデサルタンシレキセチルの分解が抑制され安定化されている。
【００１７】
（２）上記カンデサルタンシレキセチル含有造粒物を打錠して得られるカンデサルタンシレキセチル含有錠剤中のカンデサルタンシレキセチルの分解が抑制され、安定化されている。従って、経時安定性に優れたカンデサルタンシレキセチル含有錠剤が得られる。
【００１８】
（３）また、本発明のカンデサルタンシレキセチル含有錠剤の製造方法によれば、Ｄ−マンニトールによって口溶け性が向上していることから、カンデサルタンシレキセチル含有錠剤を、口腔内崩壊錠として、製造することが容易にできる。口腔内崩壊錠は、水なしで服用することができるので、高齢者、小児、嚥下困難な患者等に、飲みやすい剤形であり、高齢化社会の到来や患者のコンプライアンス向上の観点から、望ましい剤形である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
カンデサルタンシレキセチル含有造粒物の製造方法
本発明のカンデサルタンシレキセチル含有造粒物の製造方法においては、カンデサルタンシレキセチル及びＤ−マンニトールを含む混合物を、流動層造粒することで、カンデサルタンシレキセチル含有造粒物を調製する。
【００２０】
本発明のカンデサルタンシレキセチル含有造粒物の製造方法において、流動層造粒装置としては、マルチプレックス等の市販品を用いることができる。
【００２１】
カンデサルタンシレキセチル及びＤ−マンニトールを含む混合物において、Ｄ−マンニトールは、賦形剤として用いられるものであり、その含有量は、得られるカンデサルタンシレキセチル含有造粒物中に、通常、２０〜９５重量％程度となる量であることが、好ましい。
【００２２】
本発明のカンデサルタンシレキセチル含有造粒物の製造方法においては、通常、カンデサルタンシレキセチル及びＤ−マンニトールを含む混合物を、流動層造粒して、目的の造粒物を得る。ここで、必要なら、複数回の流動層造粒工程を行うこともできる。また、カンデサルタンシレキセチル及びＤ−マンニトール以外の製剤原料として、カンデサルタンシレキセチルの安定化剤、Ｄ−マンニトール以外の賦形剤、崩壊剤、結合剤、着色剤、滑沢剤、香料、流動化剤、帯電防止剤、界面活性剤、矯味剤（例えば甘味剤等）、湿潤剤、充填剤、増量剤、吸着剤、保存剤（例えば防腐剤など）、緩衝剤、崩壊延長剤等の添加剤を、必要に応じて、適量使用することができる。
【００２３】
カンデサルタンシレキセチル
カンデサルタンシレキセチルは、本発明で得られる造粒物及び錠剤の薬効成分であり、化学名が（ＲＳ）−１−〔（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ〕エチル  ２−エトキシ−１−｛〔２’−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ビフェニル−４−イル〕メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレートである。カンデサルタンシレキセチルは、持続性アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を有しており、高血圧症、腎実質性高血圧症等の治療薬として有用である。
【００２４】
添加剤
カンデサルタンシレキセチル及びＤ−マンニトール以外の製剤原料である添加剤の具体例としては、以下のものを挙げることができる。
【００２５】
カンデサルタンシレキセチルの安定化剤としては、例えば、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール６０００、ステアリルアルコール、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル等の低融点油脂状物質；クエン酸、リンゴ酸等の有機酸；カラゲナン等の親水コロイド特性を有する親水性物質等を挙げることができる。これらの安定化剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２６】
マンニトール以外の賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、トウモロコシデンプンなどのデンプン類；乳糖、粉糖、グラニュー糖、ブドウ糖、軽質無水ケイ酸、タルク、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、キシリトール、ソルビトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。
【００２７】
崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋化ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン類などが挙げられる。これらの崩壊剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２８】
結合剤としては、例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、α化デンプン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。これらの結合剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２９】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、Ｌ−ロイシンなどを挙げることができる。帯電防止剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸などを挙げることができる。界面活性剤としては、例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤などを挙げることができる。矯味剤としては、例えば、ショ糖、乳糖、マンニトール、キシリトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビオシド、スクラロース、アセスルファムカリウム、タウマチン、エリスリトールなどを挙げることができる。湿潤剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、グリセリン、プロピレングリコールなどを挙げることができる。
【００３０】
かくして得られるカンデサルタンシレキセチル含有造粒物は、それ自体粒剤やドライシロップとして有用であり、又カンデサルタンシレキセチル含有錠剤を製造する場合に、好適に使用することができる。
【００３１】
カンデサルタンシレキセチル含有錠剤の製造方法
本発明のカンデサルタンシレキセチル含有錠剤の製造方法は、カンデサルタンシレキセチル及びＤ−マンニトールを含む混合物を流動層造粒して得られた造粒物を、常法により、打錠することによって、行うことができる。また、得られるカンデサルタンシレキセチル含有錠剤は、素錠、口腔内崩壊錠、コーティング錠、徐放錠、チュアブル錠等のいずれの錠剤であってもよい。これらの内、口腔内崩壊錠は、水なしで服用することができ、高齢化社会の到来や患者のコンプライアンス向上の観点から、好ましい。
【００３２】
カンデサルタンシレキセチル含有造粒物の水分含有量は、特に限定されない。この造粒物は、乾燥後、必要に応じて、整粒後、打錠工程に供される。
【００３３】
上記造粒物は、乾燥後、整粒機を用いて整粒するのが好ましい。整粒に使用する装置としては、特に制限はないが、例えば、「パワーミル」（（株）ダルトン製）、「コーミル」（パウレック社製）、「ロールグラニュレーター」（日本グラニュレーター（株）製）等の整粒機が挙げられる。また、篩などを使用して整粒してもよい。
【００３４】
カンデサルタンシレキセチル含有造粒物を、打錠するに当たって、必要に応じて、崩壊剤、滑沢剤等を、更に混合してから、打錠してもよい。打錠は、市販の打錠機を使用して、行うことができる。
【００３５】
カンデサルタンシレキセチル含有製剤
本発明のカンデサルタンシレキセチル含有造粒物及び錠剤である、カンデサルタンシレキセチル含有製剤は、必要に応じて、更に、コーティングを施してもよい。コーティングをする場合は、フィルムコーティング機、流動層造粒機等の手段により実施するのが好ましい。コーティングには、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル、酢酸フタル酸セルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、白糖等の当該分野で周知のコーティング剤を用いることができる。
【００３６】
本発明のカンデサルタンシレキセチル含有製剤を使用する場合、ヒトに、高血圧症、腎実質性高血圧症、慢性心不全等の患者の治療の有効量を投与すればよい。患者の年令、体重、症状、性別などにより投与量は変わりうるが、通常、１日当たり、１回または必要に応じて数回に分けて、カンデサルタンシレキセチルに換算して、例えば１〜５０ｍｇ程度を経口的に投与することができる。
【００３７】
本発明のカンデサルタンシレキセチル含有製剤は、ＰＴＰ包装、ボトル包装（例：プラスチック瓶、ガラス瓶、アルミニウム缶）、スティック包装、分包包装等されていてもよい。また、それらの包装された製剤は、さらにピロー包装等の二次包装されていてもよい。包装中には脱臭剤、乾燥剤、脱酸素剤等を同封しても良い。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例及び比較例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら制限されるものではない。
【００３９】
実施例１
流動層造粒機（パウレック（株）製）にて、カンデサルタンシレキセチル２０．０ｇ、Ｄ−マンニトール５１２ｇ、ステアリン酸２０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース７０．０ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ２．００ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をスプレーしつつ流動層造粒し、乾燥した。乾燥した造粒物を２２号篩で整粒した。得られた整粒物、軽質無水ケイ酸６．５０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム１３．０ｇを、Ｖ型混合機（不二パウダル(株)製）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所(株)製）で、１錠当たりの重量１３０．０ｍｇ、厚み３．３ｍｍとなるように打錠圧力６５０ｋｇで打錠し、素錠を得た。この錠剤１錠当たりの薬効成分のカンデサルタンシレキセチル含有量は、４ｍｇである。
【００４０】
比較例１
高速撹拌造粒機（深江パウテック（株）製）にて、カンデサルタンシレキセチル１０．０ｇ、Ｄ−マンニトール２５９．３ｇ、ステアリン酸１０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３５．０ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ１．００ｇを混合し、精製水で練合造粒した。これを１６号篩で整粒した。得られた整粒物を乾燥させ、これを２２号篩で整粒した。得られた整粒物、軽質無水ケイ酸３．２５ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム６．５０ｇを、Ｖ型混合機（不二パウダル(株)製）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所(株)製）で、１錠当たりの重量１３０．０ｍｇ、厚み３．３ｍｍとなるように、打錠圧力６５０ｋｇで打錠し、素錠を得た。この錠剤１錠当たりの薬効成分のカンデサルタンシレキセチル含有量は、４ｍｇである。
【００４１】
次に、実施例１及び比較例１で得たカンデサルタンシレキセチル含有製剤について、ＨＰＬＣを用いて、カンデサルタンシレキセチルのピーク面積を調べて、カンデサルタンシレキセチル原薬のピーク面積に対する純度の低下率を調べた。試料溶液は、被験造粒物又は被験錠剤を粉砕し、水／メタノール（１／９容量比）の混合液を加えて、１０分間超音波で抽出し、濾過して得た濾液を、試料溶液とし、下記ＨＰＬＣ測定方法によって、純度を調べた。
【００４２】
ＨＰＬＣ測定方法
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル
カラム温度：３５℃付近の一定温度
移動相：ｐＨ３．０のリン酸緩衝液及びメタノールの混液
流量：０．０５ｍＬ／ｍｉｎ
【００４３】
表１に、使用した原薬純度（％）、実施例１及び比較例１で得たカンデサルタンシレキセチル含有造粒物及び錠剤中の有効成分（カンデサルタンシレキセチル）の純度（％）、錠剤中の不純物の総類縁物質（％）を示した。
【００４４】
【表１】
2012162467.tif 000002
【００４５】
表１より、カンデサルタンシレキセチル及びＤ−マンニトールを含有する混合物を流動層造粒法によって造粒した実施例１の造粒物ではカンデサルタンシレキセチルの純度低下は見られなかったが、該混合物を撹拌造粒法によって造粒した比較例１の造粒物では、純度低下が見られた。そのため、本発明方法を用いれば、造粒物中のカンデサルタンシレキセチルの分解が十分に抑制され安定化されることが明らかである。また、実施例１で得られた錠剤は、比較例１で得られた錠剤に比して、カンデサルタンシレキセチルの純度低下が顕著に少なく、錠剤中のカンデサルタンシレキセチルの分解が十分に抑制され安定化されていることが明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明のカンデサルタンシレキセチル含有造粒物及び錠剤は、高血圧症、腎実質性高血圧症、慢性心不全等の患者の治療に有用であり、本発明は製薬分野において有効に利用される。