(57)【要約】【課題】食事補強剤、又は非インシュリン依存性糖尿病、高血圧及び／又は代謝症候群の治療のための薬剤の調製に使用するための物質を提供すること。【解決手段】栄養補助食品での使用、或いは非インシュリン依存性糖尿病、高血圧及び／又は代謝症候群の治療のための薬剤の構成成分としてのビシクロ［3.2.1］オクタンの化学構造、又はカウリンの化学構造を含んでなる物質。ビシクロ［3.2.1］オクタンのみ、又はカウリン構造の独特な化学構造は、血漿グルコース依存性の様式でインシュリンの分泌を高め又は増強する能力を有する、例えばステビオール、イソステビオール及びステビオサイドなどの物質を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、非インシュリン依存性糖尿病、高血圧及び／又は代謝症候群の治療
ための新規薬剤に関する。
糖尿病は、人口の２−４％の罹患率を示す、よく知られた疾患である。非イン
シュリン依存性糖尿病は、４０歳以上に最も広く発生する糖尿病の約８５％を構
成する。非インシュリン依存性糖尿病の発生は増加しており、世界規模では、２
０１０年には２億人の患者が予想されている。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、主に心疾患及び脳卒中による死亡率の２−４倍の増加、及び増加し
た罹患率に関連している。
非インシュリン依存性糖尿病は、特にインシュリン耐性、並びに肥満、高血圧
及び異脂肪血症などの心疾患リスク因子、及び当初「代謝症候群」と認識及び命
名された症候群の患者に特別に発症する（Alberti  K.G.,  Zimmet  P.Z.；「糖尿
病及びその合併症の定義、診断及び分類」パート１：ＷＨＯ会議の糖尿病の診断
及び分類に関する臨時レポート。Diabet.  Med.  1998  Jul;15(7),  p.539-53）。
【０００３】
ＷＨＯの定義（www.idi.org.au/whoreport.htm）によると、インシュリン耐性
及び／又はグルコース不耐症が次の症状のうちの二つ以上を伴う場合、患者は代
謝症候群である。
−  減少したグルコース耐性又は糖尿病
−  インシュリン感受性（広くいきわたった常識である、下位四分の一より低い
グルコース取り込みに相当する高インシュリン血症、正常血糖性症状の下）
−  増加した血圧（＞  １４０／９０ｍｍＨｇ）
−  増加した血漿トリグリセリド（＞  １．７ｍｍｏｌ／ｌ）及び／又は低ＨＤ
Ｌコレステロール（男性は＜０．９ｍｍｏｌ／ｌ、女性は＜１．０ｍｍｏｌ／ｌ
）
−  肥満症（男性はウェスト／ヒップ比：＞０．９０，そして女性は＞０．８５
）及び／又は肥満度指数＞３０ｋｇ／ｍ２  ）
−  微量アルブミン尿  （尿中アルブミン排出：＞  ２０μｇ  ｍｉｎ−１  又はア
ルブミン／クレアチン比  ＞  ２．０ｍｇ／ｍｏｌ）。
【０００４】
治療は、罹患率と死亡率を減らすために血糖値、血圧、脂肪及び体重を標準化
することを目的とすべきであることがますます明かになっている。食事療法、運
動そして禁煙することが、最初に始めるべき様式である。しかしながら、薬学的
な治療法を加えることがしばしば必要であるものの、今日まで、代謝症候群の患
者にとって、高血糖、高血圧及び異脂肪血症を同時に攻撃する単一の薬剤が入手
可能ではない。代わって、患者達は、例えば食事に加えて幾つかの異なる薬剤の
組み合わせで治療し得た。この種の治療法は、患者へ適応させ実施することが困
難であり、このような治療法には、医療的な治療を必要とするであろう多くの望
ましくない副作用を結果として生じる可能性がある。
【０００５】
結局のところ、代謝症候群の治療のための新規及び併用薬剤、それによって非
インシュリン依存性糖尿病を発症する人数の増加をも防ぐことに関する必要性が
長らく存在している。
そのような治療に使用される現存する経口抗糖尿病薬剤には、古典的なインシ
ュリン分泌性剤であるスルホニル尿酸が含まれる（Lebovitz  H.E.  1997.  
"The  oral  hypoglycemic  agents".  In:  Ellenberg  and  Rifkin's  
Diabetes  Mellitus.  D.J.  Porte  and  R.S.  Sherwin,  Editors:  Appleton
and  Lange,  p.  761-788）。
これら薬剤は、主に、Ｋ＋ＡＴＰ-感受性チャンネンルの閉鎖によるインシュ
リン産生ベーター細胞上にあるスルホニル尿酸レセプターを刺激することによっ
て作用する。
しかしながら、そのような作用が心臓の筋細胞にも影響を与えるならば、心不
整脈についての危険の高まりがあり得る。
また、当該分野では、血中に存在中のスルホニル尿酸が、その継続する作用に
よって、重傷で生命を脅かす高血糖症を引き起こせることが知られている。
【０００６】
動物性タンパク質よりも大豆タンパク質の消費によって、血中コレステロール
が低下することが見出されている（Anderson  J.W.,  Johnstone  B.M.,  Cook-
Newell  M.E.：Meta-analysis  of  the  effect  of  soy  protein  intake  
on  serum  lipid.  N.  Engl.  J.  Med.  1995;  333;  p.276-282）。この知見
に加えて、最近の研究では、更に大豆タンパク質及び／又はイソフラボンが内皮機
能を向上させ、病気による組織の変形と血栓形成につながる事象を停止させ得る証
拠が示されている（Anderson  J.W.,  Johnstone  B.M.,  Cook-Newell  M.E.：Cook-Newell  M.E.：Meta-analysis  of  the  effect  of  soy  protein  intake
on  serum  lipid.  N.  Engl.  J.  Med.  1995;  333;  p.276-282；Protter  
S.M.,  Soy  protein  and  cardiovascular  disease："  The  impact  of  
bioactive  components  in  soy".  Nutrition  Reviews  1998;  56,  p.  231-235）。
【０００７】
長年の間、新規の抗糖尿病剤、並びに例えば高血糖及び心機能に対する潜在的
に有害な作用などの上記に記した副作用を有しない治療及び予防治療のための薬
剤の開発が幾つか試みられている。
この目的のために、植物は、新規の抗糖尿病剤となる可能性のある化合物に関
する種々のリソースを提供する。
【０００８】
例えば、キク科の草本のメンバーであるステビア・レバウジアナ・ベルトニ（
Stevia  rebaudiana  Bertoni）の葉の抽出物は、パラグアイとブラジルのインデ
ィアンの間では、長年にわたって糖尿病の治療に使われている（Sakaguchi  M.,  
Kan  P  Aspesquisas  japonesas  com  Stevia  rebaudiana(Bert)  Bertoni  e  o  
estevioside.  Cienc.  Cultur.  34；p.  235-248,  1982；Oviedo  C.A.,  
Franciani  G.,  Moreno  R.,  ら.  "Action  hipoglucemiante  de  la  Stevia  
Rebaudiana  Bertoni  (Kaa-he-e)".  Excerpt.  Med.  209,  p.  92,  1979；Curi  
R.,  Alvarez  M.,  Bazotte  R.  B.,  ら.  Effect  of  Stevia  rebaudiana  on  
glucose  tolerance  in  normal  adult  humans.  Braz.  J.  Med.  Biol.  Res.,  
19  p.  771-774,  1986；Hansson  J.  R.,  Oliveira  B.H.,  "Stevioside  and  
related  sweet  diterpenoid  glycoside".  Nat.  Prod.  Rep.  21  p.  301-309,  
1993）。
【０００９】
更に、餌を乾燥したステビア・レバウジアナ（Stevia  rebaudiana）の葉で補
強した場合では、抗高血糖性作用がラットに見出されている（Oviedo  C.A.,  Fra
nciani  G.,  Moreno  R.,  ら."Action  hipoglucemiante  de  la  Stevia  
ebaudiana  Bertoni(Kaa-he-e)".  Excerpt.  Med.  209:92,  1979）。
Curiらは、ステビア・レバウジアナ（Stevia  rebaudiana）の葉の抽出物を経
口的に３日間摂取した場合、血漿グルコースの僅かな抑制があることを見出した。
さらには、Oviedoらは、葉から調製したお茶によってヒト血中グルコースの３
５％の減少が生じたことを報告した。
ステビア種の多くが調べられ、ラブダン（Labdane）、クレドラン（clerodane
）、カウレン（kaurene）及びビヤレン（beyerene）を含むことが示された（Han
sson  J.R.,  Oliveira  B.H.,  "  Stevioside  and  related  sweet  diterpenoid  
glycoside".  Nat  Prod.  Rep.  21,  p.  301-309,  1993）。葉の中の多くの
他の未同定物質のみならず任意のこれら物質は、ヒトの血中グルコースの減少にお
いて重要な役割を担う。
【００１０】
Malaisse  W.  J.  らの研究（Malaisse  W.J.,  Vanonderbergen  A.,  
Louchami  K,  Jijakli  H.  及びMalaisse-Lagae  F.,  "Effects  of  
Artificial  Sweeteners  on  Insulin  Release  and  Cationic  Fluxes  in  
Rat  Pancreatic  Islets",  Cell.  Signal.  Vol  10,  No.  10,  p.  727-733,
1998）では、単離された正常なラット膵臓島からのインシュリンの遊離への、ス
テビオサイドを含む幾つかの人口甘味料の作用が研究された。この研究では、７
ｍｍｏｌ／ｌのＤ-グルコースの存在下で、１．０ｍｍｏｌ／ｌ濃度のステビオ
サイドがインシュリン産出の有意な増加を引き起こすことが報告された。また、
２０ｍｍｏｌ／ｌのＤ-グルコースの増加によって、コントロールのグループが、
基礎遊離値よりも約１６倍高い有意なインシュリン産出の増加を示した。従って、
インシュリン遊離作用が、増加したグルコースレベルによるのか、又はステビオ
シドの存在によるのかは定かではない。糖尿病ではない島細胞が研究されおり、
当該分野に熟練している者は、正常膵臓島細胞を刺激するメカニズムが、その最
適値で機能しないのか、又は糖尿病性の膵臓細胞ではまったく機能しないのかの
いずれであるかを知っており、そしてこの研究では、非インシュリン依存性糖尿
病、高血圧及び／又は代謝症候群におけるステビオシドの利用の可能性に関する
確かな徴候が示されなかった。    
【００１１】
中国人による研究（Lin  Qi-Xian、Cao  Hai-Xing、Xie  Dong、Li  Xing-Ming、
Shang  Ting-Lan、Chen  Ya-Sen、Ju  Rui-Fen、Dong  Li-Li、Wang  Ye-Wen、
Quian  Bao-Gong、"Experiment  of  Extraction  of  Stevioside"、Chinese  
Journal  og  Pharmaceuticals  1991,  No.  22,  p389-390）には、湖南省の
Bingzzhou  の起源のステビオサイドの葉からステビオサイドを抽出する方法が
示されている。この論文は抽出物の純度を明らかにしていないが、抽出物中の
ステビオサイドの含量はＨＰＬＣを使用して定量された。製造されたステビオサ
イドの錠剤は、明かな理由及び医学的徴候がなく、武漢第二病院の患者へ適用さ
れた。血中グルコース、インシュリン及び／又は血圧に対するステビオシドの影
響に関するデーターは明かにされていない。この錠剤が、予備臨床観察中は糖尿
病及び高血圧に対して効果的であったことが主張されている。しかしながら、血
中グルコース、インシュリン及び／又は血圧に関する全データーの欠如、すなわ
ち試験結果による裏付けの欠如、そしてどの型の糖尿病が治療されたのかに関す
る情報が見当たらないことによって、この研究は支持されるものではなく不確か
な主張としている。
【００１２】
葉の中のどの物質が可能性ある抗高血糖性効果を引き起こすのかに関する詳細
な情報は、いまだに確かなものとして明らかにされておらず、どのようなメカニ
ズムで、そしてどの程度まで血漿グルコースが減少するかは明かではない。
上記にて言及した論文及び研究は、作用の最初の発見に関するものであり、葉
の中のどの特定の成分が活性を有する可能性があるのかについては証拠を示して
いない。
【００１３】
血圧に対する静脈内ステビオサイドの作用は、自然発生高血圧ラットで研究さ
れた（"The  Effect  of  Stevioside  on  Blood  Pressure  and  Plasma  
Catecholamines  in  Spontaneously  Hypertensive  Rats",  Paul  Chan,  
De-Yi  Xu,  Ju-Chi  Liu,  Yi-Jen,  Brian  Tomlinson,  Wen-Pin  Huang,  
Juei-Tang  Cheng,  Life  Science,  Vol.  63,  No.  19,  1998,  p.  1679
-1684）。この研究は、２００ｍｇ／ｋｇのステビオシドの静脈内投与の間、高
血圧作用が最高であったことを示したが、はっきりと報告されていたものの、最
高血圧の減少は僅かだけであったことを示した。観察期間中は、心拍数又は血漿
カテコールアミンのいずれも顕著に変化しなかった。この研究は、高血圧に対し
てステビオサイドを有利に使用できることを示した。
血漿グルカゴンレベルに対する作用の報告は、これまでになされていない。膵
臓の島ホルモンであるグルカゴンは、肝臓のグルコース排出量を増加させ、それ
によって血中グルコースを上昇させることで糖尿病誘発ホルモンとして作用する。
【００１４】
本発明者による最近の研究及び試験は、特に、ステビア・レバウジアナ（Stev
ia  rebaudiana）の葉に見出された主要な構成成分であり、含量において約１０
％まで生じ得るジテルペノイドグリコシドステビオサイドに焦点を当てている（
Hansson  J.R.,  Oliveira  B.H.,  "Stevioside  and  related  sweet  
diterpenoid  glycoside".  Nat.  Prod.  Rep.  21,  p.  301-309,  1993；Bridel  
M.,  Lavielle  R.,  Physiologie  Vegetale："Sur  le  principe  sucre'de  
Kaa'  he'e（Stevia  rebauiana  Bertoni）：II  Les  produits  d'hydrolyse  
diastasique  du  stevioside,  glucose  et  steviol".  Acad.  Sci.  Paris  
192,  p.  1123-1125,  1931；Soejarto  D.D.,  Kinghorn  A.  D.,  Farnsworth  
N.  R.,  Potential  sweetening  agent  of  plant  origin.  III：
"Organoleptic  evaluation  of  Stevia  leaf  herbarium  sample  for  sweetness"  .  J.  Nat.  Prod.  45,  p.  590-598,  1983；Mossetting  E.,  
Nes  W.E.  Stevioside.  II："The  structure  of  the  aglucone"  ；J.  Org.  
Chem.  20,  p.  884-899,  1955；Kohda  H.,  Hasai  R.,  Yamasaki  K.  ら.  
"New  sweet  diterpene  glucoside  from  Stevia  rebaudiana".  
Phytochemistry  15,  p.981-983,  1976）。
【００１５】
さらに、その無糖体であるステビオールが、甘味なグリコシド、レバウジオシ
ド（Rebaudioside）Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥなどのステビオールビオシド（Stevio
lbioside）、そしてDulcoside  (ズルコシド）のみならず、ステビア・レバウジ
アナ（Stevia  rebaudiana）の葉にも含まれていることが見出されている（Bride
l  M.,  Lavielle  R.,  Physiologie  Vegetale："Sur  le  principle  sucre'de  
Kaa'  he'e（Stevia  rebaudiana  Bertoni）：II  Les  produits  d'hydrolyse  
diastasique  du  stevioside,  glucose  et  steviol".  Acad.  Sci.  Paris  
192,  p.  1123-1125,  1931；Soejarto  D.D.,  Kinghorn  A.D.,  Farnsworth  
N.  R.,  Potential  sweetening  agent  of  plant  origin.  III：
"Organoleptic  evaluation  of  Stevia  leaf  herbarium  samples  for  
sweetness".  J.  Nat.  Prod.  45,  p.  590-598,  1983；Mossetting  E.,  Nes  
W.E.  Stevioside.  II："The  structure  of  the  aglucone"；J.  Org.  Chem.  
20  p.  884-899,  1955；Mossetting  E.,  Nes  W.E.  Stevioside.  II：
"The  structuture  of  the  aglucone"；J.  Org.  Chem.  20,  p.  884-899,  
1955；Kohda  H.,  Hasai  R.,  Yamasaki  K.  ら.  "New  sweet  diterpene  
glucoside  from  Stevia  rebaudiana".  Phytochemistry  15,  p.  981-983,  
1976）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の発明者は、ステビオサイドとステビオールの双方が、ラットへ静脈内
投与すると抗高血糖、グルカゴノスタティック（glucagonostatic）及びインシ
ュリン分泌効果を有し、インビトロでマウスの島からのインシュリン分泌を刺激
する効果を有する。
はっきりと定義されていないが、今日、化学的に安定で、無毒であり、そして
副作用の無い非インシュリン依存性糖尿病の治療のためのスルホニル尿酸の代替
品が入手可能であり、これら発見は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける糖尿病
、高血圧、そして特に代謝症候群の自己制御治療のための改良及び代替薬剤を見
出すための、これら物質の類似体及び誘導体の更なる研究と試験のもとになる。
【００１７】
上記にて言及したヒトにおける幾つかの代謝及び機能疾患の後遺症を防ぐ又は
遅らせるために、また、新規で有益な栄養補助食品、或いは予防のための新規の
自己管理が可能な処方箋の無い薬剤を提供することが目的とされている。
本発明の一側面によると、物質に非インシュリン依存性糖尿病の治療に使用す
る薬剤の調製のための請求項１に示した構造式Ｉのビシクロ[3.2.1]オクタン、
又は請求項２に示したの構造式ＩＩのカウレン（kaurene）構造が含まれる、物
質又は物質の組成物が提供されている。
【００１８】
本発明のその他の側面によると、物質に非インシュリン依存性糖尿病及び高血
圧の同時治療に使用する薬剤の調製のための請求項１に示した構造式Ｉのビシク
ロ[3.2.1]オクタン、又は請求項２に示したの構造式ＩＩのカウレン（kaurene）
構造が含まれる、物質又は物質の組成物が提供されている。
本発明の三番目の側面によると、物質に、代謝症候群の治療に使用する薬剤の
調製のための少なくとも一つの大豆タンパク質、及び少なくとも一つのイソフラ
ボンとの組み合わせである、請求項１に示した構造式Ｉのビシクロ[3.2.1]オク
タン、又は請求項２に示したの構造式ＩＩのカウレン（kaurene）構造が含まれ
る、物質又は物質の組成物が提供されている。
【００１９】
本発明者による慎重な構造化学研究によって、ステビア・レバウジアナ（Stev
ia  rebaudiana）の葉から抽出されるインシュリン分泌を刺激する可能性のある
全ての物質には、式Ｉのビシクロ[3.2.1]オクタンの独特で共通の骨格構造を共
有することを明かしている：
【化１】
2012153721.tif 000002
このビシクロ[3.2.1]オクタンは、例えばステビオール、イソステビオール及
びステビオサイドに見出すことができる。また、式Ｉの構造は、グルコソルステ
ビオール（glucosilsteviol）、ギムネマ酸（gymnemic  acid）、ステビオールビ
オシド（Steviolbioside）、レバウジオシドＡ（Rebaudioside  A）、レバウジオ
シドＢ（Rebaudioside  B）、レバウジオシドＣ（Rebaudioside  C）、レバウジオ
シドＤ（Rebaudioside  D）、レバウジオシドＥ（Rebaudioside  E）及びDulcosi
de  A  (ズルコシドA)に認められている。
【００２０】
これら全ての物質は、式ＩＩの共通構造をも共有し：
【化２】
2012153721.tif 000003
それは、kaur-16-en-18-oic  acidの基本構造である。
【００２１】
式Ｉ又はＩＩのこれら特異的構造は、幾つかの化学物質に認められており、そ
れらは単離したマウス膵臓β-細胞に対して高くて強力なインシュリン刺激作用
を有することが示されていて、そして式Ｉ及びＩＩのこれら構造は、明らかに刺
激作用を引き起こす分子の活性部分である。
この仮説は、最も小さな骨格構造を有するステビオールが、例えばより大きな
骨格構造を有するグリコシドステビオサイドよりもより大量にインシュリン分泌
を刺激することを示した試験の事実によって更に確かめられている。また、本発
明の発明者は、ステビア・レバウジアナ（Stevia  rebaudiana）から異なるレバ
ウジオシド（Rebaudioside  ）を精製することに成功し、臨床前動物研究では、
インシュリン分泌に対する同じ刺激作用が示されている。
【００２２】
結果として、このことは、上記にて言及した化合物の類似体、誘導体及び代謝
物のような式Ｉ又はＩＩの構造を含む他の化合物が、代替物として使用できるこ
とを示している。  ラットでの研究と試験では、これら物質の作用を刺激するイ
ンシュリンは、血漿グルコースの濃度に依存することが明らかにされている。
式Ｉ又はＩＩを含む化学構造を含む物質は、血漿グルコース濃度が約６ｍｍｏ
ｌ／ｌより低い限りは、インシュリンの放出を引き起こさなかった。６ｍｍｏｌ
／ｌより血漿グルコース濃度が高いと、この化合物の刺激作用は血漿インシュリ
ンの上昇を引き起こし、それは血漿グルコース濃度の急速な抑制結果として引き
起こして、血漿グルコース濃度を正常値レベルに保持される。
【００２３】
上記の発見に加えて、本発明者達は、驚くことに、式Ｉ又はＩＩを含む化学構
造から成る物質が、血中のグルカゴン濃度を減少させる能力をも有していること
を見出した。
前記物質のこの特徴的な性質及び特質によって、これら物質は、特に非インシ
ュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療のための薬剤の成分の疑う余地の無い
選択物となる。
【００２４】
例えば、静脈投与されたステビオサイドが、正常ラットではなく、ＮＩＤＤＭ
ラット（ＧＫラット）の静脈内グルコースに対する血中グルコース応答を阻害す
るという発見は、この事実を支持する。この発見は、新規なのものであり、驚く
べきことに、正常な膵臓島細胞のみを対象とした早期の研究には、予想又は提示
のいずれもなされていない。
本発明に記載のこの物質の独特な作用のさらなる例のように、正常血中グルコ
ース値でのステビオサイドの注入は、ボーラスとして又は定期的な静脈内注入で
注入されたに関わらず、高血糖を少しも引き起こさなかった。
【００２５】
僅かに上昇した血漿グルコース濃度、同時血漿グルカゴン減少作用、及び阻害
された化血中グルコース応答によって誘導されるインシュリン分泌刺激作用のた
めに、これら物質は、ＮＩＤＤＭ患者の血漿グルコースレベルを正常レベルへ制
御し調節することができる。
グルコース依存性の結果、例えば食後に患者の血中グルコースが増大した後の
ように、この物質は必要な時のみに作用する。これら物質を含む薬剤によって治
療されるＮＩＤＤＭの患者では高血糖が起こらず、高血糖は防げる。
従って、この物質は、上昇した血漿グルコース濃度においてのみ応答する自己
制御システムを提供する。
【００２６】
この物質は、好ましくは、経口投与の薬剤として使用される。経口的に摂取さ
れた場合には、グリコシル化された物質は部分的に代謝されるが、式Ｉ又はＩＩ
の基本骨格構造は変化せず、上記にて言及した異なる特徴的作用が保持される。
これら物質を含む薬剤による治療は、入手可能であり、今現在はＮＩＤＤＭの
治療のために使用されている異なる型の薬剤、例えばインシュリン分泌を刺激す
るための薬剤（スルフホニル尿酸又はレパグリンジ(repaglinide))、インシュリ
ン感受性を改善するための薬剤（ビグアニド(biguanides）及びチアゾリジンジ
オン（thiazolidinedione））或いは胃腸の炭水化物吸収を遅らせるための薬剤
（α-グリコシダーゼ阻害剤）の魅力的な代替品を提供する。
【００２７】
これら新規物質の潜在力は、最初に、ヒトＮＩＤＤＭ研究でも試験され、本発
明に記載の単一の物質のヒトにおける有益で有利に組み合わされた複合的な作用
が示され、後に本明細書文と実施例に記載される。
上記にて言及のヒトによる試験は、この物質を経口的に投与することでおこな
われるが、本発明の範囲内では、この物質は、静脈、皮下又は筋肉注射用薬物療
法のための薬剤の調製に選択的に使用されることができる。
この物質は、更に、血圧を低下させる効果をもたらす。長期にわたる実験では
、ステビオサイドは、糖尿病のラットにおいて、急に血圧を抑制する。この重要
な発見は、患っている疾患に関連する、又はそれとは別の高血圧を発症している
糖尿病患者にとって有益である。
【００２８】
本発明に記載の少なくとも一つの物質が、同じく少なくとも一つの大豆タンパ
ク質を含んでなる薬剤と混合されるか、又は少なくとも一つのイソフラボンと混
合される場合には、前出での定義による代謝症候群の患者の治療のための薬剤の
混合調製物を製造することは可能である。そのような薬剤は、危険なグループに
ある患者の予防的治療に有利に使用され得る。例えば、上記にて言及した基礎組
成物に基づくゆっくりと遊離される薬剤は、代謝症候群の患者に対して都合の良
い治療法を提供する。
【００２９】
本発明の発明者は、本発明に記載の物質と少なくとも一つの大豆タンパク質の
組み合わせが、単一の成分の薬剤の相加作用をしのぐ新規で予想外で驚くほどに
相乗効果を有し、それによって代謝症候群の治療上又は予防的治療にとって全く
新規であり非常に重要な薬剤を提供することを示す。
本発明の発明者は、本発明に記載の物質と少なくとも一つの大豆タンパク質の
組み合わせを、ヒトでの研究における栄養補助食品として使用した。この試験の
結果は、後続の実施例に示されているように、そのような組み合わせがＩＩ型糖
尿病被験者の心血管の危険マーカーに対して有益な影響を有することをはっきり
と示している。
【００３０】
１５ｇ／ｋｇ体重と同じ投与量のステビオサイドは、マウス、ラット、又はハ
ムスターのいずれにとっても致死的ではなかった（Toskulkao  C.,  Chaturat  
L.,  Temcharoen  P.,  Glinsukon  T.  "Acute  toxicity  of  stevioside,  
a  natural  sweetener,  and  its  metabolite,  steviol,  in  several  
animal  species".  Drug  Chem.  Toxiocol.  1997  Feb  -  May；20(1-2),  
p.  31-44）。ラット及びマウスでは、ステビオールのＬＤ５０値は、ハムスター
のＬＤ５０値が５−６ｇ／ｋｇ体重であるのに、１５ｇ／ｋｇ体重よりも高かった。
ハムスターの数値は、血中尿素の窒素及びクレアチンの増加に相関する近位尿細
管細胞の退化に関連した。ステビオサイドは尿によって排出され（Melis  M.S.  
"Renal  excreation  of  stevioside  in  rats".  J.  Nat.  Prod.  1992  
May；55(5),  p.  688-90）、そして単離した灌流ラット肝臓では代謝されない
（Ishii-Iwamoto  E.L.,  Bracht  A.  "Stevioside  is  not  metabolised  
in  the  isolated  perfused  rat  liver".  Res.  Commun.  Mol.  Pathol.  
Pharmacol.  1995  Feb；87(2),  p.  167-75）。
【００３１】
ステビオサイド及びステビオールは、幾つかのサルモネラ・ティフィムリウム
(Salmonella  Typhimurium)株に対して変異性作用を示さなかった（Klongpanichp
ak  S.,  Temcharoen  P.,  Toskulkao  C.,  Apibal  S.,  Glinsukon  T.  
"Lack  of  mutagenicity  of  stevioside  and  steviol  in  Salmonella  
typhimurium  TA  98  and  TA  100".  J.  Med.  Assoc.  Thai  1997  Sep；80  
Suppl.  1,  p.  121-128；Suttajit  M.,  Vinitketkaumnuen  U.,  Meevatee  U.,  
Buddhasulh  D.  "  Mutagenicity  and  human  chromosomal  effect  of  
stevioside,  a  sweetener  from  Stevia  rebaudiana  Bertoni"  .  Environ  
Health  Perspect  1993  Oct.；101  Suppl.  3,  p.53-56）。その他の研究では、
ステビオサイドには変異原性がないものの、しかしながらステビオールが幾つかの
変異原性試験において投与量に相関するポジティブ応答を産したことが確かめられ
た（Matsui  M.,  Matsui  K.,  Kawasaki  Y.,  Oda  Y.,  Noguchi  T.,  
Kitagawa  Y.,  Sawada  M.,  Hayashi  M.,  Nohmi  T.,  Yoshihira  K.,  
Ishidate  M.,  Jr.,  Sofuni  T.  "  Evaluation  of  the  genotoxicity  
of  stevioside  and  steviol  using  six  in  vitro  and  one  in  vivo  
mutagenicity  assays".  Mutagenesis  1996  Nov.,  11(6),  p.  573-579）。
【００３２】
ステビオサイドは、Ｆ３４４ラットでは発ガン性はなかった（Toyoda  K.,  Mat
sui  H.,  Shoda  T.,  Uneyama  C.,  Takada  K.,  Takahashi  M.  "Assessment  
of  the  carcinogenicity  of  stevioside  in  F344  rats".  Food  Chem.  
Toxicol.  1997  Jun.；35(6),  p.  597-603）。２．５ｇ／ｋｇ／日と同じ投
与量は、ハムスターの成長又は繁殖に対して影響を与えなかった（Yodyingyuad  
V.,  Bunyawong  S.  "Effect  of  stevioside  on  growth  and  reproduction".  
Hum.  Reprood.  1991  Jan.;  6(1),  p.158-165）。
本発明者の知識によると、ヒトへの潜在的な毒性作用を示す観察又は報告は公
表されていない。
【００３３】
再構成された式ＩＩの構造が本発明の範囲内にありることは当該分野の熟練者
には明かなことであり、そのような再構成は、胃腸路において自然に生じ得る。
再構成は、Ｃ１６で起こってＣ１５と二重結合を形成し、それによって位置１７
での置換のために単結合を開いたままにし得ることを例として言及できる。式Ｉ
Ｉの構造の任意の位置で幾つかの置換が提供できるように、位置１８のＣＯＯＨ
基は、アルコールとの反応のような幾つかの反応のために開いてる。また、種々
のＣ原子及び構造において、糖類のような他の置換を見込むことができる。
本発明は、以下の実施例及び添付の図によって更に例示されている。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】ステビオール、イソステビオール及びステビオサイドの化学構造を示す。
【図２ａ】正常なウィスターラットでの、静脈内グルコース耐性試験中の血中グルコースに対する、ステビオサイドの効果を示す。
【図２ｂ】ＧＫラットでの静脈内グルコース耐性試験中の血中グルコースに対する、ステビオサイドの効果を示す。
【図３ａ】正常なウィスターラットでの、静脈内グルコース耐性試験中のグルコース誘導遊離に対する、ステビオサイドの効果を示す。
【図３ｂ】ＧＫラットでの静脈内グルコース耐性試験中のグルコース誘導遊離に対する、ステビオサイドの効果を示す。
【図４ａ】単離されたマウス島からのグルコース刺激インシュリン分泌に対する、ステビオサイドの効果を示す。
【図４ｂ】単離されたマウス島からのグルコース刺激インシュリン分泌に対する、ステビオールの効果を示す。
【図５ａ】ＧＫラットでの静脈内グルコース耐性試験中の血漿グルカゴンレベルに対する、グルコースの静脈内ボーラス注射の効果を示す。
【図５ｂ】ＧＫラットでのグルコース耐性試験中の血漿グルカゴンレベルに対する、グルコース及びステビオサイドの静脈内ボーラス注射の効果を示す。
【図６ａ】ステビオサイドによるＧＫラット６週間の治療の間の最高血圧を示す。
【図６ｂ】ステビオサイドによって治療したＧＫラットの最低血圧を示す。
【図７ａ】０から１６．７ｍｍｏｌ／ｌの範囲のグルコースの存在下における、単離されたマウス島からのインシュリン分泌に対する１０−３ｍｍｏｌ／ｌのステビオサイドの効果。
【図７ｂ】０から１６．７ｍｍｏｌ／ｌの範囲のグルコースの存在下における、単離されたマウス島からのインシュリン分泌に対する１０−６ｍｍｏｌ／ｌのステビールの効果。
【図８ａ】ＩＩ型糖尿病の患者に対するステビオサイドの急性効果を示す。
【図８ｂ】ＩＩ型糖尿病の患者に対するステビオサイドの急性効果を示す。
【図８ｃ】ＩＩ型糖尿病の患者に対するステビオサイドの急性効果を示す。
【図８ｄ】ＩＩ型糖尿病の患者に対するステビオサイドの急性効果を示す。
【図９ａ】糖尿病のＧＫラットでの、ステビオサイド及び大豆を基礎とする栄養補助食品の組み合わせによる作用の効果を示す。
【図９ｂ】糖尿病のＧＫラットでの、ステビオサイド及び大豆を基礎とする栄養補助食品の組み合わせによる作用の効果を示す。
【図９ｃ】糖尿病のＧＫラットでの、ステビオサイド及び大豆を基礎とする栄養補助食品の組み合わせによる作用の効果を示す。
【図９ｄ】糖尿病のＧＫラットでの、ステビオサイド及び大豆を基礎とする栄養補助食品の組み合わせによる作用の効果を示す。
【図９ｅ】糖尿病のＧＫラットでの、ステビオサイド及び大豆を基礎とする栄養補助食品の組み合わせによる作用の効果を示す。
【図９ｆ】糖尿病のＧＫラットでの、ステビオサイド及び大豆を基礎とする栄養補助食品の組み合わせによる作用の効果を示す。
【図９ｇ】糖尿病のＧＫラットでの、ステビオサイド及び大豆を基礎とする栄養補助食品の組み合わせによる作用の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
（実施例）
以下の実施例では、ＩＩ型糖尿性Goto-Kakizaki(GK)ラットは、Takeda  Chemic
al  Ind.,  Tokyo,  Japan  起源のものであり、直接に飼育した。
正常なウィスターラットとＮＭＲＩマウスは、Bomholtgard  Breeding  and  Res
earch  Centre  Ltd.,  Ry,  Denmark  より入手可能である。
ラットは、３００−３５０ｇの体重を、そしてマウスは２２−２５ｇの体重で
あった。動物を、無制限の標準的な固形飼料と生水で生存させた。
ステビオサイドは、日本の会社であるWAKO-TriCHEMから得た。
略字ＩＡＵＣは、曲線下の増加領域を意味する（上が基礎）。
【００３６】
実施例１：
式ＩＩの化学式を含む化合物の効果の例のように、ステビオサイドを正常なウ
ィスターラット及びＧＫラットで試験した。２．０ｇ／グルコースｋｇ体重及び
０．２ｇ／ステビオサイド／ｋｇ体重量を０．９％生理的食塩水に溶かし、静脈
注入した。血漿グルコース及びインシュリンのレベルを２時間にわたって測定し
た。
その結果は、ｆｉｇｓ．２ａ、２ｂ、３ａ及び３ｂに示されていて、○−○シ
リーズ（ｎ＝６はウィスター、そしてｎ＝１６はＧＫ）はグルコースのみの注入
を示し、●−●シリーズ（ｎ＝６はウィスター、そしてｎ＝１２はＧＫ）はグル
コースとステビオサイドの混合物の注入を示す。データーは、平均±ＳＥＭで示
されている。
【００３７】
グルコース負荷の投与後、血漿グルコースがただちに上昇し、血漿インシュリ
ンが急激に上昇した。ステビオサイドをグルコースとともに添加すると、弱まっ
たグルコース応答がＧＫラットに見出され、有意な減少が既に３０分後に観察さ
れた。ＧＫラットでは、ステビオサイドでは、ウィスターラットに比べて、ステ
ビオサイドがインシュリン応答の明白な増加を引き起こした。ステビオサイド誘
導によるインシュリン応答は遅れ、試験の全般にわたって増加した。このインシ
ュリン応答は単相性であった。
ＩＩ型糖尿病ラットにおいて、ステビオサイドが血中グルコースを減少させる
効果を有するという発見は、ステビオサイド及び類似の化学構造を有する化合物
を、ヒトのＮＩＤＤＭの治療のための薬剤として使用できることを示している。
【００３８】
実施例２：
６−１０のＮＭＲＩマウスの島を単離し、１６．７ｍｍｏｌ／ｌ及び１０−９
−１０−３ｍｏｌ／ｌステビオサイド又は１０−９−１０−３ｍｏｌ／ｌステビ
オールの存在下でインキュベートした。
これら試験の結果は、ｆｉｇｓ．４ａ及び４ｂに示されており、その各カラム
は、単一の島の２４のインキュベーションの平均±ＳＥＭを表す。ｆｉｇ．４ａ
の黒棒はステビオサイドが存在することを示し、斜線はステビオサイドが存在し
ないことを示す。
ｆｉｇ．４ｂの黒棒はステビオールが存在し、斜線はステビオールが存在しな
いことを示す。
図面は、ステビオサイドとステビオールがグルコース刺激によるインシュリン
分泌を増強することができることを示している。さらなる試験は、刺激効果が既
に非常に低い濃度において見出されたことを確かなものにした（０．１ｎＭより
上）。
【００３９】
実施例３：
グルコース耐性試験の間、０．２ｇ／ｋｇ体重のステビオサイドの静脈内ボー
ラスを、ＧＫラットへ注入した（●−●シリーズ（ｎ＝６））。静脈内に０．９
％生理的食塩水を注入されたＧＫラットを、コントロールとした（○−○（ｎ＝
６））。グルコースの２．０ｇ／ｋｇ体重をボーラスとしてタイムポイント０分
において投与した。血漿グルカゴン応答は、ｆｉｇｓ．５ａ（コントロール）及
び５ｂ（ＧＫ）において平均±ＳＥＭとして示されている。血漿グルカゴンは、
ステビオサイドで治療したＧＫラットで抑制された。
【００４０】
実施例４：
ＧＫラットを、６週間にわたって、０．０２５ｇ／ｋｇ体重／２４時間のステ
ビオサイドで治療した。ステビオサイドは、飲料水で投与した。０．１１１ｇ／
Ｄ-グルコース／ｋｇ体重を含む飲料水を摂取したＧＫラットをコントロールと
した。最高（ｆｉｇ．６ａ、コントロール：○−○シリーズ、ステビオサイドで
治療：●−●シリーズ）及び最低（ｆｉｇ．６ｂ、コントロール：○−○シリー
ズ、ステビオサイドによる治療●−●シリーズ）血圧を尾部で測定した。
図面は、２週間の治療後に検出可能であった血圧の１０−１５％の低下を示し
、その後の効果は、研究の期間を通して安定で一定していた。
【００４１】
実施例５：
１０−３ｍｏｌ／ｌステビオサイド及び１０−６ｍｏｌ／ｌステビオールの最
高促進分量の影響は、０から１６．７ｍｍｏｌ／ｌグルコースの範囲にわたって
ＮＭＲＩマウス島で研究された。ステビオサイド（ｆｉｇ．７ａ）及びステビオ
ール（ｆｉｇ．７ｂ）の双方は、８．３ｍｍｏｌ／ｌとそれより高い値でインシ
ュリン分泌を増強し、インシュリン分泌を促進する初期レベルは、３．３ｍｍｏ
ｌ／ｌから８．３ｍｍｏｌ／ｌの間のグルコースである。ｆｉｇ．７ａの黒棒は
ステビオサイドが存在することを示し、斜線棒はステビオサイドが存在しないこ
とを示す。ｆｉｇ．７ｂの黒棒はステビオールが存在し、斜線棒はステビオール
が存在しないことを示す。
【００４２】
実施例６：
平均年齢が６３．６±７．５歳の２０名のＩＩ型糖尿病患者（６名の女性／１
４名の男性）が無作為化制御二重盲検交差試験（controlled  randomised  double  
blind  crossover  trial）に参加した。参加者らへは、６週間にわたって大豆タ
ンパク質（５０ｇ／日）を、３日間にわたる洗浄によって分離した高レベルのイ
ソフラボン（最低１６５ｍｇ／日）及び子葉繊維（２０ｇ／日）又はプラセボ（
カゼイン５０ｇ／日）及びセルロース（２０ｇ／日）とともに補充した。
この栄養補助食品は顕著に、ＬＤＬ-コレステロールを１０％（ｐ＜０．０５
）、ＬＤＬ／ＨＤＬ比を１２％（ｐ＜０．０５）、ＡｐｏＢ-１００を３０％（
ｐ＜０．０１）、トリグリセリドを２２％（ｐ＜０．０５）そしてホモシステイ
ンを１４％（ｐ＜０．０１）減少させた。ＨＤＬ-コレステロール、因子ＶＩＩ
ｃ、フォン・ヴィレブランド因子、フィブリノーゲン、ＰＡＩ-１、ＨｂＡ１ｃ
又は２４時間にわたる血圧には変化が観察されなかった。
この結果は、ＩＩ型糖尿病患者の心血管危険マーカーに対する大豆タンパク質
の栄養補助食品の有益な効果を示す。改善は、正常な脂質値に近い個体にも見ら
れた。大豆産物の消化は、非糖尿病被験者の低脂肪食事の有効性をさらに向上さ
せることが示され、ＩＩ型糖尿病患者の栄養補助食品は、血中脂質コントロール
のための許容可能で有効な選択肢を提供し得るものであり、これによって薬物療
法を遅らせ、回避さえし得る。
【００４３】
実施例７：
平均年齢が６５．８±１．６歳、糖尿病の期間が６．０±１．３年、平均肥満
度指数が２８．５±１．０、そして糖化ヘモグロビン  HbAlcが７．４±０．４パ
ーセントである２０名のＩＩ型糖尿病患者（４名の女性／８名の男性）を、この
研究に含めた。
この実験は、実験中に二つの試験用の食事を出す、急性で、対の、交差研究で
あった（Ａ：１ｇのステビオサイドで補った標準的な食事を経口的に与えた；Ｂ
：１ｇのゼラチン（プラセボ）とともに与えられる標準的な食事を経口的に与え
た。試験用の食事の全エネルギー量は１７２５ｋＪ（タンパク質が１６Ｅ％、脂
質が３０Ｅ％、炭水化物５４Ｅ％））。
血液試料を、試験用食事の消化の３０分前、そして２４０分後に肝前静脈から
取り出した。実験の間、動脈血圧を継続してモニターした。スチューデントの対
応のあるt-検定を、測定されたパラメーターに対するステビオサイドの効果をプ
ラセボと比較するために使用した。データーは、平均±ＳＥＭとして与えられる
。
【００４４】
ステビオサイドは、ｆｉｇ．８ａに示すように、食後の血中グルコースをプラ
セボ（絶対ＩＡＵＣ  ６３８±５５  ｖｓ．５２２±６４  ｍｍｏｌ／ｌ  ｘ２
４０分；ｐ＜０．０２）と比較して１８±５％（ｐ＜０．００４）減少させた。
ステビオサイドは、ＩＩ型糖尿病患者のインシュリン応答を刺激する傾向があっ
た（インシュリン応答曲線下の領域を増大させる（ＩＡＵＣ）、しかしながら違
いは、統計的な有意性を（ｐ＝０．０９）に達しなかった（ｆｉｇ．８ｂ）。
ステビオサイドは、プラセボ（３４８±４６  ｖｓ．２８１±３３  ｐ＝０．
０２）と比較して、食後のグルカゴンレベルを顕著に減少させた（ｆｉｇ．８ｃ）。
ステビオサイドは、プラセボ（２２０８±２５３  ｖｓ．１５２９±２９６  ｐ
＜０．０４５）と比較して、食後のグルカゴン様ペプチド-１（ＧＬＰ-１）レベ
ルを顕著に減少させた（ｆｉｇ．８ｃ）。
【００４５】
実施例８：
４つの試験用の食餌（Ａ：標準的な炭水化物に富んだ研究室用動物食（アルト
ロミン（Altromin））；ｎ＝１２（Alt）．Ｂ：ステビオサイドで補強したアル
トロミン（Altromin）（アルトロミン（Altromin）＋ステビオサイド）；ｎ＝１
２；（Alt＋Ste）．Ｃ：大豆と２０％アルトロミン（Altromin）を加えたもの；
（Soy）．Ｄ：大豆と２０％アルトロミン（Altromin）とステビオサイドを加え
たもの；ｎ＝１２；（Soy  +Ste））を、成人ラットの４つのグループへ４週間に
わたって投与した。各実験グループは、年齢が９週齢である１２匹の雌のGoto-K
akizakiで構成されている。このラットは、飲料水とともにステビオサイド（０
．０２５ｇ／ｋｇ体重／日）を摂取した。実験の第３週の終了時までには、動脈
内カテーテルを頸動脈に埋め込み、それによって実験の第４週の終了時までにお
こなった２４０分間のブドウ糖負荷試験の間に血液の採取が可能になるようにし
た。２．０ｇ  Ｄ-グルコース／ｋｇ体重のボーラス注入の後に血液試料を採取し
た。グルコース、インシュリン、及びグルカゴンの血漿濃度は、ブドウ糖負荷試
験の間に測定した。ブドウ糖負荷試験の直前に、トリグリセリド及びコレステロ
ールの空腹時レベルを測定した。同時に、最高血圧を非観血式圧計を使用して測
定した。
【００４６】
血漿グルコースに対する効果：
下記のｆｉｇ．８及び表Ｉに示されているように、ステビオサイドは、アルト
ロミン（Altromin）（ｐ＜０．０５）と大豆＋２０％アルトロミン（Altromin）
グループ（Soy）（ｐ＜０．００１）の双方におけるブドウ糖負荷試験中のグル
コース応答曲線下の増大領域（ＩＡＵＣ）を減少させた。ステビオサイドの相対
効果は、アルトロミン（Altromin）を摂取するグループに比べて、大豆＋２０％
アルトロミン（Altromin）を摂取するグループにおいてより明白である。アルト
ロミン（Altromin）のグループ（ｐ＜０．０００１）と比較して、大豆とステビ
オサイドの組み合わせは、相乗的にグルコース応答曲線下の領域を減少させた（
ｆｉｇ９ａ）。
［血漿グルコースは、Boehringer  Mannheim  のＭＰＲ  ３、１６６  ３９１、
グルコース／ＧＯＤ-ＰＡＰ法を使用して測定した］
【００４７】
血漿インシュリンに対する影響：
下記のｆｉｇ９及び表Ｉに示すように、大豆＋ステビオサイド（Soy＋Ste）を
摂取するグループは、アルトロミン（Altromin）＋ステビオサイドグループ（Al
t＋Ste）と比較して、インシュリン応答曲線下の増大領域を減少させた。同時に
生じる血中グルコース応答を考慮すると、これは、大豆がインシュリン感受性を
増加させることを示す。０から２４０分の全応答曲線を研究すると、ステビオサ
イドは、アルトロミン（Altromin）及び大豆の食餌におけるインシュリン応答を
改善しなかった。しかしながら、両グループでの食餌へのステビオサイドの補強
は、第一段階のインシュリン応答を顕著に改善した−それは、ＩＩ型糖尿病の特
性として抑制される。大豆＋ステビオサイドの組み合わせは、相乗的にインシュ
リン応答の第一段階を改善した（ｐ＜０．０５）（ｆｉｇ９ｂ）。
［血漿インシュリンは、LIncoのSensitive  Rat  Insulin  RIA,  Cat  #  
SRI-13Kを使用して測定した］
【００４８】
血漿グルカゴンに対する効果：
ステビオサイドは、アルトロミン（Altromin）（ｐ＜０．００３）及び大豆（
ｐ＜０．０１）を摂取する両グループにおけるブドウ糖負荷試験中の血漿グルカ
ゴン応答曲線下の領域を顕著に減少させた。
［血漿グルカゴンは、LIncoのGlucagon  RIA,  Cat  #  GL-32Kを使用して
測定した］
【００４９】
血圧に対する効果：
最高血圧の際だって有意な抑制（ｐ＜０．０５）（表Ｉ）は、ｆｉｇ．９ｄに
示されているように、ステビオサイドのアルトロミン（Altromin）（Δ＝−２８
ｍｍＨｇ）又は大豆（Δ＝−２１ｍｍＨｇ）のいずれかとの組み合わせによって
導き出せる。
［血圧は、Techical  Scientific  Equiment  GmbHのTSE  Non-Invasive  
Blood  Pressure  Monitoring  System  を使用して測定した］
【００５０】
体重に対する効果：
４つグループの初期体重には、相違がなかった（Ｆｉｇ５）。ｆｉｇ．９ｅに
示されているように、明らかに、大豆とステビオサイドの組み合わせによって体
重の増加が防がれた。
【００５１】
トリグリセリド及びコレステロールに対する効果：
ステビオサイドは、アルトロミン（Altromin）（ｐ＜０．０５）又は大豆（ｐ
＜０．０２）の何れかとの組み合わせによって、空腹時トリグリセリドレベルの
有意な抑制を引き起こした（表Ｉ）。大豆は、ステビオサイドの補強があっても
又は無くても（各々ｐ＜０．０５及びｐ＜０．００２）、空腹時のトリグリセリ
ドレベルを顕著に減少させた（表Ｉ）。大豆との組み合わせで与えられたステビ
オサイドは、アルトロミン（Altromin）（ｐ＜０．０００１）のみを含む食餌と
比較して、空腹時の全コレステロールレベルを相乗的に減少させた。大豆のみで
も、アルトロミン（Altromin）（ｐ＜０．００２）のみの場合と比較して全コレ
ステロールレベルを減少させた（ｆｉｇ．９ｆ及びｆｉｇ．９ｇ）（表Ｉ）。
［血漿コレステロールは、RocheのGHOD-PAPを使用して測定した］
【００５２】
ステビオサイドは、ＩＩ型糖尿病に対して有益な効果を発揮する：すなわち血
中グルコースを減少させ、グルカゴンを抑制し、そして第一段階のインシュリン
分泌を改善した。又、この結果は、大豆がインシュリン感受性、代謝症候群の特
性を改善することを示した。ステビオサイドは、大豆が無い場合もある場合の双
方で、目立った血圧減少を発揮した。ステビオサイド及び大豆の組み合わせは、
血中グルコースレベルに対する相乗的な抑制効果を有し、第一段階のインシュリ
ン分泌を増強し、空腹時の血漿トリグリセリド及び全コレステロールを抑制し、
そして大豆とステビオサイドの組み合わせは、体重増加を防ぐと思われる。ステ
ビオサイドと大豆の組み合わせは、代謝症候群の幾つかの特性、すなわちＩＩ型
糖尿病、高血圧、異脂肪血症、そして肥満の効果的治療法の可能性を有すると思
われる。
【００５３】
【表１】
2012153721.tif 000004
【産業上の利用可能性】
【００５４】
例えば、本発明は以下を提供する：
（項目１）  薬剤として構造式Ｉ：
【化３】
2012153721.tif 000005
のビシクロ［３．２．１］オクタンを含む物質。
（項目２）  該物質が、さらなる二重環式をさらに含み、構造式ＩＩ：
【化４】
2012153721.tif 000006
を持つカウレン構造の基本化学骨格を形成する、項目１に記載の物質。
（項目３）  該ビシクロ[3.2.1]オクタンがインシュリンの分泌を促進し又は
増強する能力を持つ物質を提供する項目１に記載の物質。
（項目４）  該構造式ＩＩを持つ化学構造がインシュリンの分泌を促進し又は
増強する能力を持つ物質を提供する項目１に記載の物質。
（項目５）  該物質が植物原料から単離される項目１〜４のいずれか一項に記載の物質。
（項目６）  非インシュリン依存性糖尿病、高血圧症、及び／又は代謝症候
群の治療用薬剤の製造のための、構造式Ｉ：
【化５】
2012153721.tif 000007
のビシクロ［３．２．１］オクタンを含む物質の使用。
（項目７）  該物質が、さらなる二重環式をさらに含み、構造式ＩＩ：
【化６】
2012153721.tif 000008
を持つカウレン構造の基本化学骨格を形成する、項目６に記載の物質の使用。
（項目８）  該物質がステビオール、イソステビオール、グルコシルステビ
オール、ギムネマ酸、ステビオールビオシド、ステビオサイド、レバウジオシド
Ａ、レバウジオシドＢ、レバウジオシドＣ、レバウジオシドＤ、レバウジオシド
Ｅ又はズルコシドＡ、それらの製薬的に受容可能な類似体又はそれらの製薬的に
受容可能な誘導体からなる群から選択される、項目６または項目７のいずれか一項に記載の物質の使用。
（項目９）  インシュリン分泌の刺激が６ｍｍｏｌ／ｌ又はそれ以上のプラ
ズマグルコース濃度の存在によって開始される、非インシュリン依存性糖尿病に冒され
ている哺乳類において、インシュリン分泌を刺激するための薬剤の製造のための
項目６、項目７または項目８のいずれか一項に記載の物質の使用。
（項目１０）  血中のグルカゴン濃度を減少させるための薬剤の製造のための
項目６から９のいずれか一項に記載の物質の使用。
（項目１１）  血圧を低下させるための薬剤の製造のための項目６から９の
いずれか一項に記載の物質の使用。
（項目１２）  薬剤として項目１から５のいずれか一項に記載の物質を少な
くとも１つ含む組成物。
（項目１３）  非インシュリン依存性糖尿病、高血圧症、及び／又は代謝症
候群の治療用薬剤の製造のための項目１２に記載の組成物の使用。
（項目１４）  少なくとも１つの大豆タンパク質のみと組合わせて、又は少
なくとも１つのイソフラボンと組合わせて、項目１から５のいずれか一項に記
載の物質の少なくとも１つを含む組成物。
（項目１５）  薬剤の製造のための、少なくとも１つの大豆タンパク質のみ
と組合わせた、又は少なくとも１つのイソフラボンと組合わせた項目１４に記
載の組成物の使用。
（項目１６）  非インシュリン依存性糖尿病、高血圧症、及び／又は代謝症
候群の治療用薬剤の製造のための項目１４に記載の組成物の使用。
（項目１７）  肥満、過体重又は異脂肪血症の治療用薬剤の製造のための請
求項１４に記載の組成物の使用。
（項目１８）  栄養補助食品における使用のための、構造式Ｉ：
【化７】
2012153721.tif 000009
のビシクロ［３．２．１］オクタンを含む物質の使用。
（項目１９）  該物質が、さらなる二重環式をさらに含み、構造式ＩＩ：
【化８】
2012153721.tif 000010
を持つカウレン構造の基本化学骨格を形成する、項目１８に記載の物質の使用。
（項目２０）  栄養補助食品が少なくとも１つの大豆タンパク質及び／又は
少なくとも１つのイソフラボンをさらに含む項目１８又は１９に記載の物質。
（項目２１）  該物質が植物原料から単離される項目１８又は１９に記載の物質。
（項目２２）  該物質が、ステビオール、イソステビオール、グルコシルス
テビオール、ギムネマ酸、ステビオールビオシド、ステビオサイド、レバウジオ
シドＡ、レバウジオシドＢ、レバウジオシドＣ、レバウジオシドＤ、レバウジオ
シドＥ又はズルコシドＡ、それらの製薬的に受容可能な類似体又はそれらの製薬
的に受容可能な誘導体から構成される群から選択される、栄養補助食品における
項目１８から２１のいずれか一項に記載の物質の使用。
（項目２３）  非インシュリン依存的糖尿病、高血圧、異脂肪血症、肥満及
び／又は代謝症候群の治療のための経口的に投与される薬剤の調製における使用
のための、前述の項目のいずれかに記載の物質又は組成物。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図８ｃ】
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【図８ｄ】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図９ｃ】
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【図９ｄ】
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【図９ｅ】
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【図９ｆ】
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【図９ｇ】
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【外国語明細書】
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