(57)【要約】【課題】緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤として有用な４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルと他の眼圧下降剤との組み合わせを見出すこと。【解決手段】４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルとプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬とを組み合わせることで、眼圧下降作用をお互いに補完および／または増強する。投与の形態としては、併用投与しても、合剤として投与してもよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルとプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。
【請求項２】
４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルとプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬とを組み合わせることで、お互いにその作用を補完および／または増強することを特徴とする緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。
【請求項３】
４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルとプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬とを組み合わせた眼圧下降剤。
【請求項４】
プロスタグランジン類がＰＧＦ２αまたはＰＧＦ２α誘導体である請求項１または２に記載の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。
【請求項５】
プロスタグランジン類がイソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロストまたはビマトプロストである請求項４に記載の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。
【請求項６】
β受容体遮断薬がチモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロールまたはメチプラノロールである請求項１または２に記載の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。
【請求項７】
プロスタグランジン類がＰＧＦ２αまたはＰＧＦ２α誘導体である請求項３に記載の眼圧下降剤。
【請求項８】
プロスタグランジン類がイソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロストまたはビマトプロストである請求項７に記載の眼圧下降剤。
【請求項９】
β受容体遮断薬がチモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロールまたはメチプラノロールである請求項３に記載の眼圧下降剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル（以下、「本化合物」ともいう）とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
緑内障は、種々の病因により眼圧が上昇し、眼球の内部組織（網膜、視神経など）が障害を受けることで失明に至る危険性のある難治性の眼疾患である。緑内障の治療方法としては、眼圧下降療法が一般的であり、その代表的なものとして薬物療法、レーザー治療法、手術療法などがある。
【０００３】
薬物療法には、交感神経刺激薬（エピネフリンなどの非選択性刺激薬、アプラクロニジンなどのα２受容体刺激薬）、交感神経遮断薬（チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール（Ｍｅｔｉｐｒａｎｏｌｏｌ）などのβ受容体遮断薬、塩酸ブナゾシンなどのα１受容体遮断薬）、副交感神経作動薬（ピロカルピンなど）、炭酸脱水酵素阻害薬（アセタゾラミドなど）、プロスタグランジン類（イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロストなど）などの薬物が使用されている。また、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（ＳＮＪ−１６５６など）、アデノシン作動薬（ＩＮＯ−８８７５など）、セロトニン遮断薬（ＢＶＴ−２８９４９）などが新たな薬物として開発中である。
【０００４】
一方で、本化合物は、優れた眼圧下降作用を発揮し、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬として有用であることが米国特許出願公開第２０１０／００９３７７０号明細書（特許文献１）に報告されている。
【０００５】
ところで、緑内障を治療する目的で眼圧下降作用を有する薬剤を組み合わせて使用することに関していくつかの報告がある。例えば、特許第２７２６６７２号公報（特許文献２）には、交感神経遮断薬とプロスタグランジン類の組み合わせの投与が報告されている。また、国際公開第２００２／３８１５８号（特許文献３）には、眼圧下降作用を有する薬剤をいくつか組み合わせて眼に投与することによる緑内障の治療方法が開示されている。さらに、国際公開第２００４／０１９９５１号（特許文献４）には、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類の組み合わせの投与が、国際公開第２００４／０４５６４４号（特許文献５）にはＲｈｏキナーゼ阻害剤およびβ受容体遮断薬の組み合わせの投与が報告されている。
【０００６】
しかしながら、いずれの報告にも本化合物と他の眼圧下降剤との組み合わせに関する記載は全くなされておらず、当然、本化合物とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬との組み合わせ効果に関する記載もない。
【０００７】
上述したように、これまで本化合物とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬とを組み合わせたときの緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療効果に関する報告は全くなされていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１０／００９３７７０号明細書
【特許文献２】特許第２７２６６７２号公報
【特許文献３】国際公開第２００２／３８１５８号
【特許文献４】国際公開第２００４／０１９９５１号
【特許文献５】国際公開第２００４／０４５６４４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤として有用な本化合物と他の眼圧下降剤との組み合わせを見出すことは非常に興味のある課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、本化合物と他の眼圧下降剤との組み合わせによる効果を鋭意研究した結果、本化合物とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬とを組み合わせることで各薬剤の単独使用時と比較して眼圧下降作用が増強および／またはその作用の持続性が向上することを見出し、本発明を完成させた。詳細な試験方法およびその結果は後述の薬理試験の項で説明するが、本化合物とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬とを組み合わせることにより、眼圧下降作用の顕著な増強および／またはその作用の持続性の顕著な向上が見られた。
【００１１】
すなわち、本発明は、本化合物とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、である。
【００１２】
また、本発明の他の態様は、本化合物とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬を組み合わせることで、お互いにその作用を補完および／または増強することを特徴とする緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、である。
【００１３】
また、本発明の他の態様は、本化合物とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬とを組み合わせた眼圧下降剤、である。
【００１４】
また、本発明の他の態様は、本化合物とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤であって、該プロスタグランジン類がＰＧＦ２αまたはＰＧＦ２α誘導体である緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、である。
【００１５】
また、本発明の他の態様は、本化合物とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤であって、該プロスタグランジン類がイソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロストまたはビマトプロストである緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、である。
【００１６】
また、本発明の他の態様は、本化合物とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬とを組み合わせることで、お互いにその作用を補完および／または増強することを特徴とする緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤であって、該プロスタグランジン類がイソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロストまたはビマトプロストである緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、である。
【００１７】
また、本発明の他の態様は、本化合物とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤であって、該β受容体遮断薬がチモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロールまたはメチプラノロールである緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、である。
【００１８】
また、本発明の他の態様は、本化合物とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬とを組み合わせることで、お互いにその作用を補完および／または増強することを特徴とする緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤であって、該β受容体遮断薬がチモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロールまたはメチプラノロールである緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、である。
【００１９】
また、本発明の他の態様は、本化合物とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬とを組み合わせた眼圧下降剤であって、該プロスタグランジン類がＰＧＦ２αまたはＰＧＦ２α誘導体である眼圧下降剤、である。
【００２０】
また、本発明の他の態様は、本化合物とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬とを組み合わせた眼圧下降剤であって、該プロスタグランジン類がイソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロストまたはビマトプロストである眼圧下降剤、である。
【００２１】
また、本発明の他の態様は、本化合物とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬とを組み合わせた眼圧下降剤であって、該β受容体遮断薬がチモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロールまたはメチプラノロールである眼圧下降剤、である。
【発明の効果】
【００２２】
本化合物とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬とを組み合わせて、眼に投与することで眼圧下降作用の増強および／またはその作用の持続性が向上する。したがって、本発明は緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、下記式（１）で示される４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル（本化合物）とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、眼圧下降剤であり、お互いにその作用を補完および／または増強するものである。
【００２４】
【化１】
2012250951.tif 000002
【００２５】
本発明における本化合物は、国際公開第２００３／０２９２６４号、国際公開第２００６／０１５３５７号、国際公開第２００７／１３６８１７号などに記載された方法により合成することができる。
【００２６】
本発明におけるプロスタグランジン類としては眼圧下降作用を有して緑内障治療に有用なものであればよい。眼圧下降作用を有するプロスタグランジン類の具体例としては、特開昭５９−１４１８号公報に開示されているプロスタグランジン類（特にプロスタグランジンＦ２αのような天然のプロスタグランジン）、特表平３−５０１０２５号公報に開示されているラタノプロストなどのプロスタグランジン類、特開平２−１０８号公報に開示されているイソプロピルウノプロストンなどのプロスタグランジン類、特表平８−５０１３１０号公報に開示されているビマトプロストなどのプロスタグランジン類、特開平１０−１８２４６５号公報に開示されているトラボプロストなどのプロスタグランジン類、Ｓｕｒｖ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  ４７（Ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ１３−Ｓ３３，２００２に開示されているＡＬ−６５９８などのプロスタグランジン類、Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．８９：６０８−１７，２００９に開示されているＰＦ−０４４７５２７０などのプロスタグランジン類などが例示され、特に既に緑内障治療薬として販売されているラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、ビマトプロストまたはトラボプロストが挙げられる。本発明におけるプロスタグランジン類は、ＰＧＦ２αまたはＰＧＦ２α誘導体であることが好ましく、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロストまたはビマトプロストであることがより好ましい。
【００２７】
本発明におけるβ受容体遮断薬としては眼圧下降作用を有して緑内障治療に有用なものであればよい。眼圧下降作用を有するβ受容体遮断薬の具体例としては、既に緑内障治療薬として販売されているチモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロールが挙げられる。
【００２８】
本発明でいう本化合物、プロスタグランジン類およびβ受容体遮断薬は塩の形態も包含する。それらは医薬として許容される塩であれば特に制限はない。塩の具体例としては、本化合物および／またはプロスタグランジン類および／またはβ受容体遮断薬がアミノ基などの塩基性基を含む場合には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、シュウ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩が例示される。また、本化合物および／またはプロスタグランジン類および／またはβ受容体遮断薬が、カルボキシル基などの酸性基を含む場合には、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミンなどの有機アミンとの塩が例示される。
【００２９】
また、本発明でいう本化合物、プロスタグランジン類およびβ受容体遮断薬は、エステル、アミドなどの誘導体も包含する。エステルの具体例としては、本化合物および／またはプロスタグランジン類および／またはβ受容体遮断薬中のヒドロキシル基と酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸などのカルボン酸が縮合したエステル、プロスタグランジン類および／またはβ受容体遮断薬中のカルボキシル基とメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコールなどのアルコールが縮合したエステルが例示される。アミドの具体例としては、本化合物および／またはプロスタグランジン類および／またはβ受容体遮断薬中のアミノ基と酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸などのカルボン酸が縮合したアミド、プロスタグランジン類および／またはβ受容体遮断薬中のカルボキシル基とメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミンなどのアミンが縮合したアミドが例示される。
【００３０】
さらに、本発明における本化合物、プロスタグランジン類およびβ受容体遮断薬は、水和物または溶媒和物の形態をとってもよい。
【００３１】
本発明は、本化合物とプロスタグランジン類剤とβ受容体遮断薬とを組み合わせて緑内障若しくは高眼圧症を予防または治療するところに特徴がある。本発明における緑内障としては、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、混合型緑内障、ステロイド緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、ｐｌａｔｅａｕ  ｉｒｉｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅなどが例示される。
【００３２】
投与形態としては、本化合物とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬との３成分を別々の製剤とした形での投与（併用投与）してもよく、また、それぞれの成分を配合した１つの製剤とした形態（合剤）で投与してもよい。さらには、これら３成分のうちの２成分を配合した合剤と残り１成分とを併用投与してもよい。本発明における本化合物とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬の３成分のうちの２成分の合剤とは、本化合物とプロスタグランジン類の合剤、本化合物とβ受容体遮断薬の合剤、プロスタグランジン類とβ受容体遮断薬の合剤いずれでもよい。
【００３３】
本発明の製剤は経口でも非経口でも投与することができ、これらの製剤化には特別な技術は必要なく、汎用される技術を用いて製剤化をすることができる。投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが挙げられ、点眼剤または眼軟膏が好ましい。
【００３４】
本化合物とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬とを別々に製剤化する場合は、それぞれ公知の方法に準じて製剤を調製することができる。たとえば、本化合物の製剤は、米国特許出願公開第２０１０／００９３７７０号明細書（特許文献１）に記載の製剤例を参考にして調製することができる。プロスタグランジン類の製剤としては、上述した特開昭５９−１４１８号公報、特表平３−５０１０２５号公報、特開平２−１０８号公報、特表平８−５０１３１０号公報、特開平１０−１８２４６５号公報などに記載の製剤例を参考にして調製することができ、特に既に緑内障治療薬として販売されているラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、ビマトプロスト、トラボプロストなどについては市販の製剤またはそれに準じたものを使用することもできる。β受容体遮断薬の製剤としては、既に緑内障治療剤として市販されているチモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロールなどの製剤またはそれに準じたものを使用することもできる。また、本化合物とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬を配合した１つの製剤を調製する場合も、公知の方法に準じて調製することができる。さらに、３成分のうちの２成分を配合した合剤と残り１成分とを併用投与する場合、プロスタグランジン類とβ受容体遮断薬との合剤として、既に緑内障治療薬として販売されているザラカム（登録商標）配合点眼液、デュオトラバ（登録商標）配合点眼液を好適に用いることができる。
【００３５】
点眼剤とする場合、たとえば、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベンなどの防腐剤などの公知の添加剤を必要に応じて添加して、調製することができる。
【００３６】
点眼剤とする場合、ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよく、ｐＨ４〜８の範囲が好ましい。生理食塩水に対する浸透圧比も眼科製剤に許容される範囲内にあればよく、０より大きく４以下の範囲が好ましく、０より大きく２以下の範囲がより好ましく、０より大きく１以下の範囲がさらに好ましく、０より大きく０．５以下の範囲が最も好ましい。
【００３７】
眼軟膏とする場合、白色ワセリン、流動パラフィンなどの汎用される基剤を用いて調製することができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの経口剤は、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油などの増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂などのコーティング剤、ゼラチン皮膜などの皮膜剤などを必要に応じて加え、調製することができる。
【００３８】
参考までにその製剤例の一部を後述の実施例の項に記載するが、その製剤例は本発明の範囲を限定するものではない。
【００３９】
本化合物、プロスタグランジン類およびβ受容体遮断薬の投与量は、患者の症状、年齢、剤型、投与経路などに応じて定めることができる。点眼投与の場合を例にとり以下に簡単に説明する。
【００４０】
本化合物の投与量は、通常１日の投与量は０．００５〜７５００μｇ、好ましくは０．０５〜１５００μｇ、より好ましくは１．５〜４５０μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与することができ、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。点眼剤中の本化合物の濃度に特に制限はないが、０．００００１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．０００１〜１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．００３〜０．３ｗ／ｖ％の範囲内の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。なお、点眼剤中の化合物の濃度は、化合物のフリー体およびその塩のいずれの重さを基準として計算されたものであってもよい（以下、同じ）。
【００４１】
プロスタグランジン類の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は０．１〜１０００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ラタノプロストの場合には１日量として１〜５μｇが、イソプロピルウノプロストンの場合には１日量として３０〜３００μｇが、ビマトプロストの場合には１日量として２〜３０μｇが、トラボプロストの場合には１日量として０．５〜５μｇが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他のプロスタグランジン類についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼剤中のプロスタグランジン類の濃度に特に制限はないが、ラタノプロストの場合には、０．０００１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．００５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。イソプロピルウノプロストンの場合には、０．００１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．１２〜０．１５ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．１２ｗ／ｖ％または０．１５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。ビマトプロストの場合には、０．０００１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．０１〜０．０３ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．０１ｗ／ｖ％または０．０３ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。トラボプロストの場合には、０．０００１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．００４ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。
【００４２】
β受容体遮断薬の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は５〜５０００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、チモロールの場合には１日量として５〜１５００μｇが、ベフノロールの場合には、１日量として１０〜２０００μｇが、カルテオロールの場合には１日量として１０〜５０００μｇが、ニプラジロールの場合には１日量として１０〜１２５０μｇが、ベタキソロールの場合には１日量として５０〜１０００μｇが、レボブノロールの場合には１日量として５〜５０００μｇが、メチプラノロールの場合には１日量として５〜５０００μｇが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他のβ受容体遮断薬についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼剤中のβ受容体遮断薬の濃度に特に制限はないが、チモロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．１〜０．５ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％、０．２５ｗ／ｖ％または０．５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。またベフノロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．２５〜１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．２５ｗ／ｖ％、０．５ｗ／ｖ％または１ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。カルテオロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは１〜２ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは１ｗ／ｖ％または２ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。ニプラジロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．２５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。ベタキソロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．２５〜０．５ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．２５ｗ／ｖ％または０．５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。レボブノロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．２５〜０．５ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．２５ｗ／ｖ％または０．５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。メチプラノロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．３ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。
【００４３】
これらの投与量は本化合物とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬とを併用投与するときに適用されるが、これら３成分または２成分を配合した製剤を投与する場合には、１日の投与量が上記の各成分の量またはそれ以下になるように、配合割合を適宜選択した製剤を調製して、その配合製剤を１日１回または数回に分けて投与できる。
【００４４】
以下に製剤例および薬理試験を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００４５】
［製剤例］
本発明における本化合物と炭酸脱水酵素阻害剤とを配合した点眼剤の具体的な製剤例を以下に示す。
【００４６】
［製剤例１］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物                    ０．０１ｇ
ラタノプロスト            ０．００５ｇ
チモロール                    ０．５ｇ
リン酸二水素ナトリウム      ０．１５ｇ
グリセリン                  ０．１９ｇ
塩化ベンザルコニウム      ０．００５ｇ
希塩酸                            適量
水酸化ナトリウム                  適量
精製水                            適量
［製剤例２］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物                      ０．１ｇ
ラタノプロスト            ０．００５ｇ
チモロール                    ０．５ｇ
リン酸二水素ナトリウム      ０．１５ｇ
グリセリン                  ０．１９ｇ
塩化ベンザルコニウム      ０．００５ｇ
希塩酸                            適量
水酸化ナトリウム                  適量
精製水                            適量
［製剤例３］
眼軟膏（１００ｇ中）
本化合物                    ０．０３ｇ
ラタノプロスト            ０．００５ｇ
チモロール                    ０．５ｇ
流動パラフィン              １０．０ｇ
白色ワセリン                      適量
上記処方において、本化合物、プロスタグランジン類ならびにβ受容体遮断薬の種類および量を変えて、また、添加剤の量を適宜変化させることで、所望の組み合わせおよび所望の濃度の点眼剤を調整することができる。
【００４７】
［薬理試験］
本化合物とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬との組み合わせの有用性を調べるため、実験動物に本化合物とプロスタグランジン類／β受容体遮断薬配合剤を併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。プロスタグランジン類／β受容体遮断薬配合剤としてはラタノプロスト／チモロール配合剤を使用した。
【００４８】
（被験化合物溶液の調製）
（１）基剤の調製
濃グリセリン４．７ｇに精製水９００ｍＬを加え溶解した。溶解後、リン酸二水素ナトリウム１．５ｇを加え溶解させた。さらに、０．１ｗ／ｖ％塩化ベンザルコニウム溶液５０ｍＬを加え攪拌し、水酸化ナトリウム溶液を適量加え、製剤のｐＨを６．０付近とした後、精製水を適量加えて全量を１０００ｍＬとした。
【００４９】
（２）本化合物溶液の調製（浸透圧比：０．２５）
濃グリセリン０．９４ｇに精製水１８０ｍＬを加え溶解した。溶解後、リン酸二水素ナトリウム０．３ｇ、本化合物０．２ｇを加え溶解させた。さらに、０．１ｗ／ｖ％塩化ベンザルコニウム溶液１０ｍＬを加え攪拌し、水酸化ナトリウム溶液を適量加え、製剤のｐＨを６．０付近とした後、精製水を適量加えて全量を２００ｍＬとした。そのうち１０ｍＬを基剤で１００ｍＬに希釈して０．０１ｗ／ｖ％の本化合物溶液を調製した。
【００５０】
（３）生理食塩液の調製
市販の生理食塩液（商品名：大塚生食注、株式会社大塚製薬工場より入手）をそのまま使用した。
【００５１】
（４）ラタノプロスト／チモロール配合剤の調製
市販のラタノプロスト／チモロール点眼液をそのまま使用した。
【００５２】
（試験方法）
本化合物とラタノプロスト／チモロール配合剤とを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。比較対照として、本化合物を単独投与またはラタノプロスト／チモロール配合剤を単独投与したときの眼圧下降効果についても検討した。コントロールには基剤および生理食塩水を投与した。
【００５３】
（試験に使用した薬剤および動物）
本化合物溶液：０．０１ｗ／ｖ％  本化合物溶液（点眼量：２０μＬ）
ラタノプロスト／チモロール配合剤：０．００５％ラタノプロスト／０．５％チモロール点眼液（商品名：ザラカム（登録商標）配合点眼液、点眼量：２０μＬ）
実験動物：カニクイザル（性別：雄性、一群６匹）
（投与方法および測定方法）
〔１〕本化合物とラタノプロスト／チモロール配合剤との併用投与
（１）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール０．４％液）を実験動物の両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。
（２）被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し、初期眼圧とした。
（３）ラタノプロスト／チモロール配合剤溶液を実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。同時に本化合物溶液を点眼するのは不可能なので、少し時間をおいて本化合物溶液を同一眼に点眼した。
（４）本化合物溶液点眼後２時間、４時間、６時間および８時間に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は各３回測定し、その平均値を結果に示す。
【００５４】
〔２〕本化合物の単独投与
ラタノプロスト／チモロール配合剤を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。
【００５５】
〔３〕ラタノプロスト／チモロール配合剤の単独投与
本化合物溶液を基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。
【００５６】
〔４〕コントロール
本化合物溶液を基剤に、ラタノプロスト／チモロール配合剤を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。
【００５７】
（結果および考察）
各投与群の最大眼圧下降幅（対コントロール群平均値）を表１に示す。最大眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、コントロール群の初期眼圧値からの眼圧値変動幅（ΔＩＯＰ）の平均値と各個体のΔＩＯＰの差が最大となった値で示す。なお、各群ともに６匹の平均値を示す。
【００５８】
【表１】
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【００５９】
表１から明らかなように、本化合物とラタノプロスト／チモロール配合剤の併用投与群は、薬剤単独投与群、すなわち、本化合物投与群およびラタノプロスト/チモロール配合剤投与群よりも優れた眼圧下降作用を示した。
【００６０】
以上から、本化合物とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬とを組み合わせることにより、より強い眼圧下降効果が得られることが分かった。