(57)【要約】【課題】医療用具などの表面への付着性に優れ、かつ、アニオン性物質の担持量が多い表面コーティング剤、及びこの表面コーティング剤でコーティングされた医療用具を提供する。【解決手段】アニオン性物質と、ポリマー材料とからなるコーティング成分を含む表面コーティング剤において、該ポリマー材料は、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート及び／又はその誘導体を重合主成分とする分岐鎖を複数本有する分岐型重合体であり、該表面コーティング剤中の該ポリマー材料の濃度が０．０５〜０．３重量％であり、該ポリマー材料とアニオン性物質とのイオンモル比が１／０．７５〜１／１．３であることを特徴とする表面コーティング剤。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アニオン性物質と、ポリマー材料とからなるコーティング成分を含む表面コーティング剤において、
該ポリマー材料は、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート及び／又はその誘導体を重合主成分とする分岐鎖を複数本有する分岐型重合体であり、
該表面コーティング剤中の該ポリマー材料の濃度が０．０５〜０．３重量％であり、
該ポリマー材料とアニオン性物質とのイオンモル比が１／０．７５〜１／１．３であることを特徴とする表面コーティング剤。
【請求項２】
請求項１において、前記分岐鎖１本当りの２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート及び／又はその誘導体単位の分子量が、該分岐鎖１本当りの分子量の９０％以上であることを特徴とする表面コーティング剤。
【請求項３】
請求項１又は２において、前記分岐鎖は、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート及び／又はその誘導体単位のみからなることを特徴とする表面コーティング剤。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか１項において、前記コーティング成分を含む水溶液であることを特徴とする表面コーティング剤。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項において、前記アニオン性物質が、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、グルクロン酸、ガラクトサミン硫酸、硫酸化イスロン酸、硫酸化グルコサミン、ノイラミン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｏ−アシルノイラミン酸、シアル酸、ポリアルギン酸、デキストラン硫酸、ヘパラン硫酸、ポリリン酸、アルガトロバン、アスピリン、パナルジン、プラビックス、ペルタール、ワルファリン、ダビガトラン、及びこれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする表面コーティング剤。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項において、前記ポリマー材料は、Ｎ，Ｎ−ジ置換ジチオカルバミルメチル基を同一分子内に３個以上有する化合物をイニファターとし、これに少なくとも２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート及び／又はその誘導体を光照射リビング重合させた分岐型重合体であることを特徴とする表面コーティング剤。
【請求項７】
請求項６において、前記Ｎ，Ｎ−ジ置換ジチオカルバミルメチル基を同一分子内に３個以上有する化合物は、ベンゼン環を核とし、この核に分岐鎖として３個以上の該Ｎ，Ｎ−ジ置換ジチオカルバミルメチル基が結合していることを特徴とする表面コーティング剤。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれか１項において、前記ポリマー材料の分子量は、５，０００〜５００，０００であることを特徴とする表面コーティング剤。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか１項において、前記コーティング成分は、所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度（Ｔ）よりも高い温度では疎水性であることを特徴とする表面コーティング剤。
【請求項１０】
請求項９において、前記所定温度（Ｔ）は、２５〜３７℃の間の温度であることを特徴とする表面コーティング剤。
【請求項１１】
請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の表面コーティング剤がコーティングされた医療用具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、各種医療用具など構成材料の表面に適用が可能な表面コーティング剤と、この表面コーティング剤がコーティングされた医療用具とに関する。
【背景技術】
【０００２】
医療用具は大別して埋入機器及び表面接触機器に分類される。埋入機器としては心臓ペースメーカー、人工血管、ステントなどがあり、表面接触機器としては、ドレッシング材、尿道カテーテルなどがある。埋入機器にあっては、体内組織に対する親和性（生体親和性）が要求される。また、埋入機器の表面に生体内改善機能を付与することも行われている。一方、表面接触機器では、中長期に亘って生体の表皮と直接接触するため、皮膚への刺激が少ないことが必須である。
【０００３】
埋入機器の生体親和性向上、或いは機能性の付与を目的として、埋入機器の表面に各種の機能性物質を付着させることが行われている。また、表面接触機器の皮膚に対する刺激を抑えることを目的として、表面接触機器の表面にヒアルロン酸等の皮膚保護材をコーティングすることが行われている。しかし、ヒアルロン酸は水に対する溶解性が高いため、表面接触機器の表面にヒアルロン酸を付着させただけでは、汗などの水に溶出し、消耗してしまう。
【０００４】
これを解決するために化学架橋剤を使用して、材料表面に化学結合を介してヒアルロン酸を固定する技術があるが（特許文献１）、化学架橋剤が生体に悪影響を及ぼすおそれがある。また、一般に、生体系は水を主成分とするため、水溶性の物質を生体に適用される材料の表面に固定することは困難であることから、疎水性（有機溶媒など）のコーティング剤とするのが一般的であるが、このようなコーティング剤では、残留有機溶媒が問題となるおそれがある。
【０００５】
本出願人らは、化学架橋剤や残留有機溶媒などの影響が少ないコーティング剤として、所定温度（Ｔ）よりも低い温度では水溶性（親水性）であり、該所定温度よりも高い温度では非水溶性（疎水性）となる温度応答性を有した表皮親和性コーティング剤を先に特許出願した（特許文献２）。
【０００６】
この特許文献２に記載される表皮親和性コーティング剤は、カチオン性モノマーと、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体とを重合してなる分岐鎖を有するポリマー材料に、ヒアルロン酸又はその誘導体を担持させたものである。このポリマー材料は、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体を重合してなるポリマー部分が低温では親水性、高温では疎水性となる温度依存性を有しているため、これにより上記温度応答性を具備するようになる。即ち、上記ポリマー材料は、所定温度よりも低い温度では親水性（水溶性）であるため、これを水に溶解させて生体あるいは表面接触機器に塗布し、その後、所定温度よりも高い温度とすることにより、疎水性（水不溶性）とし、表面接触機器に付着させることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平７−３１３５８５号
【特許文献２】特開２００８−２４５７４７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
前述の通り、特許文献２に記載の表皮親和性コーティング剤であれば、生体に対する有機溶媒等の影響を抑えることが可能であるが、温度応答性を発現させるＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体からなるポリマー部分は、電気的に中性であり、ヒアルロン酸などのアニオン性物質との相互作用が小さいため、担持することができるアニオン性物質の量が十分ではなく、更なる改善が望まれている。
【０００９】
本発明は、上記従来の問題点を解消し、医療用具などの表面への付着性に優れ、かつ、アニオン性物質の担持量が多い表面コーティング剤、及びこの表面コーティング剤でコーティングされた医療用具を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、検討を重ねる過程で、所定温度以下では親水性を示し、所定温度以上では疎水性を示し、且つ僅かながらカチオン性を備える２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレートをポリマー材料の分岐鎖に導入することを試みた。２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレートを構成単位とするポリマー材料であれば、カチオン性の２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート単位が、アニオン性物質との結合に寄与し、アニオン性物質の担持量を多くすることができる。
【００１１】
しかしながら、このポリマー材料は、常温の水溶液中であっても２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート単位が容易に加水分解され、生成したアニオン性官能基の効果により親水性のポリマーに変化し、疎水性を示さなくなるため、表面コーティング剤のポリマー材料としては不適当であると考えられた。
【００１２】
そこで、本発明者らは、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート単位の加水分解を抑える方法について検討を重ねた結果、この２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレートを構成単位とするポリマー材料の濃度と、アニオン性物質との混合割合を制御することにより、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート単位の加水分解を抑制することが可能であることを見出した。
【００１３】
本発明はこのような知見に基いて達成されたものであり、以下を要旨とする。
【００１４】
本発明（請求項１）の表面コーティング剤は、アニオン性物質と、ポリマー材料とからなるコーティング成分を含む表面コーティング剤において、該ポリマー材料は、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート及び／又はその誘導体を重合主成分とする分岐鎖を複数本有する分岐型重合体であり、該表面コーティング剤中の該ポリマー材料の濃度が０．０５〜０．３重量％であり、該ポリマー材料とアニオン性物質とのイオンモル比が１／０．７５〜１／１．３であることを特徴とするものである。
【００１５】
請求項２の表面コーティング剤は、請求項１において、前記分岐鎖１本当りの２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート及び／又はその誘導体単位の分子量が、該分岐鎖１本当りの分子量の９０％以上であることを特徴とするものである。
【００１６】
請求項３の表面コーティング剤は、請求項１又は２において、前記分岐鎖は、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート及び／又はその誘導体単位のみからなることを特徴とするものである。
【００１７】
請求項４の表面コーティング剤は、請求項１ないし３のいずれか１項において、前記コーティング成分を含む水溶液であることを特徴とするものである。
【００１８】
請求項５の表面コーティング剤は、請求項１ないし４のいずれか１項において、前記アニオン性物質が、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、グルクロン酸、ガラクトサミン硫酸、硫酸化イスロン酸、硫酸化グルコサミン、ノイラミン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｏ−アシルノイラミン酸、シアル酸、ポリアルギン酸、デキストラン硫酸、ヘパラン硫酸、ポリリン酸、アルガトロバン、アスピリン、パナルジン、プラビックス、ペルタール、ワルファリン、ダビガトラン、及びこれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とするものである。
【００１９】
請求項６の表面コーティング剤は、請求項１ないし５のいずれか１項において、前記ポリマー材料は、Ｎ，Ｎ−ジ置換ジチオカルバミルメチル基を同一分子内に３個以上有する化合物をイニファターとし、これに少なくとも２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート及び／又はその誘導体を光照射リビング重合させた分岐型重合体であることを特徴とするものである。
【００２０】
請求項７の表面コーティング剤は、請求項６において、前記Ｎ，Ｎ−ジ置換ジチオカルバミルメチル基を同一分子内に３個以上有する化合物は、ベンゼン環を核とし、この核に分岐鎖として３個以上の該Ｎ，Ｎ−ジ置換ジチオカルバミルメチル基が結合していることを特徴とするものである。
【００２１】
請求項８の表面コーティング剤は、請求項１ないし７のいずれか１項において、前記ポリマー材料の分子量は、５，０００〜５００，０００であることを特徴とするものである。
【００２２】
請求項９の表面コーティング剤は、請求項１ないし８のいずれか１項において、前記コーティング成分は、所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度（Ｔ）よりも高い温度では疎水性であることを特徴とするものである。
【００２３】
請求項１０の表面コーティング剤は、請求項９において、前記所定温度（Ｔ）は、２５〜３７℃の間の温度であることを特徴とするものである。
【００２４】
本発明（請求項１１）の医療用具は、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の表面コーティング剤がコーティングされたものである。
【発明の効果】
【００２５】
本発明においては、表面コーティング剤中の２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート及び／又はその誘導体（以下、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート及び／又は誘導体を、単に、「ＤＭＡＥＭ」と略記する場合がある。）を重合主成分とする分岐鎖を複数本有する分岐型重合体からなるポリマー材料の濃度を０．０５〜０．３重量％とし、かつ、このポリマー材料とアニオン性物質のイオンモル比を１／０．７５〜１／１．３とすることにより、分岐鎖中のＤＭＡＥＭ由来の構成単位（以下、「ＤＭＡＥＭ単位」と称す場合がある。）の加水分解を抑制することができ、若干のカチオン性を有するＤＭＡＥＭを構成単位とし、アニオン性物質の担持効率に優れたポリマー材料を、表面コーティング剤に適用することが可能となる。
【００２６】
なお、ポリマー材料とアニオン性物質とを前記イオンモル比で混合することにより、ＤＭＡＥＭ単位の加水分解を抑制することができるメカニズムの詳細は明らかではないが、所定のイオンモル比で混合した場合には、分岐鎖のＤＭＡＥＭ単位とアニオン性物質との電気的な親和力により、ＤＭＡＥＭ単位の近傍にアニオン性物質が存在するようになり、このアニオン性物質が水分子の接近を阻害し、結果として、加水分解が生じにくくなることが考えられる。
【００２７】
本発明において、前記分岐鎖１本当りのＤＭＡＥＭ単位の分子量は、該分岐鎖１本当りの分子量の９０％以上であることが好ましく（請求項２）、特に、前記分岐鎖が、ＤＭＡＥＭ単位のみからなることが好ましい（請求項３）。分岐鎖に含まれるＤＭＡＥＭ単位の量が多いほど、分岐鎖のカチオン性が高くなるため、アニオン性物質との親和性が向上し、ポリマー材料のアニオン性物質の担持量が増加する。
【００２８】
本発明の表面コーティング剤は、ポリマー材料とアニオン性物質との複合体であるコーティング成分を水に溶解させた水溶液とすることができ（請求項４）、このような表面コーティング剤であれば、有機溶媒を不使用として生体に与える影響を低減させることができる。
【００２９】
前記ポリマー材料に担持させるアニオン性物質としては、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、グルクロン酸、ガラクトサミン硫酸、硫酸化イスロン酸、硫酸化グルコサミン、ノイラミン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｏ−アシルノイラミン酸、シアル酸、ポリアルギン酸、デキストラン硫酸、ヘパラン硫酸、ポリリン酸、アルガトロバン、アスピリン、パナルジン、プラビックス、ペルタール、ワルファリン、ダビガトラン、及びこれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい（請求項５）。前記ヒアルロン酸、ポリアルギン酸、ヘパラン硫酸、ポリリン酸、及びこれらの誘導体を用いた場合には、医療用具表面の生体親和性を向上させることができ、デキストラン硫酸、及びこの誘導体を用いた場合には、医療用具表面にＬＤＬ（悪玉コレステロール）吸着性能を付与することができ、アルガトロバン、アスピリン、パナルジン、プラビックス、ペルタール、ワルファリン、ダビガトラン、及びこれらの誘導体を用いた場合には、材料表面に抗血栓作用を付与することができる。
【００３０】
本発明で用いるポリマー材料は、Ｎ，Ｎ−ジ置換ジチオカルバミルメチル基を同一分子内に３個以上有する化合物をイニファターとし、これに少なくともＤＭＡＥＭを光照射リビング重合させた分岐型重合体であることが好ましく（請求項６）、このＮ，Ｎ−ジ置換ジチオカルバミルメチル基を同一分子内に３個以上有する化合物としては、ベンゼン環を核とし、この核に分岐鎖として３個以上のＮ，Ｎ−ジ置換ジチオカルバミルメチル基が結合しているものが好ましい（請求項７）。
【００３１】
また、本発明で用いるポリマー材料の分子量は５，０００〜５００，０００であることが好ましい（請求項８）。ポリマー材料の分子量がこの範囲内であれば、アニオン性物質の担持量を十分なものとすると共に、表面コーティング剤の医療用具などに対する付着性を高めることができる。
【００３２】
本発明に係るコーティング成分は、所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度（Ｔ）よりも高い温度では疎水性であることが好ましく（請求項９）、この所定温度（Ｔ）としては、２５〜３７℃の間の温度であることが好ましい（請求項１０）。
【００３３】
本発明（請求項１１）の医療用具は、本発明の表面コーティング剤がコーティングされた医療用具であり、表面コーティング剤の付着性、長期安定性に優れるため、優れた生体親和性を長期間に亘って持続することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】６分岐型重合体溶液の温度と光透過率との関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
以下に、本発明の実施の形態を詳細に説明する。
【００３６】
［表面コーティング剤］
本発明の表面コーティング剤は、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート及び／又はその誘導体（ＤＭＡＥＭ）を重合主成分とする分岐鎖を複数本有するポリマー材料と、アニオン性物質とからなるコーティング成分を含むものであって、該表面コーティング剤中の該ポリマー材料の濃度が０．０５〜０．３重量％であり、該ポリマー材料とアニオン性物質とのイオンモル比が１／０．７５〜１／１．３であることを特徴とするものである。
なお、本明細書において、イオンモル比とは、ポリマー材料中の陽電荷のモル数と、アニオン性物質中の陰電荷のモル数との比のことである。
【００３７】
本発明によれば、前述の通り、ＤＭＡＥＭに由来する構成単位の加水分解を抑制することができ、これにより、コーティング成分が疎水性を示すようになるため、医療用具の表面に長期に亘り安定に付着させることが可能となる。また、カチオン性のＤＭＡＥＭ単位により、十分量のアニオン性物質を安定に担持することができる。
【００３８】
本発明において、表面コーティング剤中のポリマー材料の濃度は、０．０５〜０．３重量％、特に０．０５〜０．１５重量％程度とすることが好ましい。表面コーティング剤中のポリマー材料の濃度が上記下限よりも低い場合には、均一なコーティング膜を得ることができず、上記上限よりも濃度が高い場合には、ポリマー材料とアニオン性物質とを後述のイオンモル比で混合しても、ＤＭＡＥＭ単位の加水分解を抑制することができない。表面コーティング剤中のポリマー材料の濃度を前記範囲とした場合には、ＤＭＡＥＭ単位の加水分解が有効に抑制されると共に、表面コーティング剤を塗布する際のハンドリング性がよく、薄く均一なコーティング膜を形成することができる。
【００３９】
＜コーティング成分＞
本発明に係るコーティング成分を構成するポリマー材料とアニオン性物質とのイオンモル比は１／０．７５〜１／１．３、特に１／０．８５〜１／１．１５程度が好ましい。このイオンモル比が上記範囲外である場合には、ポリマー材料中のＤＭＡＥＭ単位の加水分解を十分に抑制することができない。また、アニオン性物質が少ない場合には、生体親和性の効果を十分に得ることができず、アニオン性物質が多すぎると製造コストが上昇する。ポリマー材料とアニオン性物質とのイオンモル比を上記範囲内とすることにより、ＤＭＡＥＭ単位の加水分解を抑制した上で、十分な生体親和性を得ることが可能である。
【００４０】
前記コーティング成分を調製するには、ポリマー材料の低温の水溶液に対してアニオン性物質を添加して混合し、ポリマー材料にアニオン性物質を担持させればよい。
【００４１】
前記所定濃度でポリマー材料とアニオン性物質とを混合させてなるコーティング成分は、所定温度（Ｔ）よりも低温では親水性となり、所定温度（Ｔ）よりも高温では疎水性を示すようになる。この所定温度（Ｔ）としては、２５〜３７℃、特に３０〜３５℃が好ましい。
【００４２】
前記所定温度が３０℃である場合には、３０℃よりも低い温度、例えば１０〜２５℃程度の表面コーティング剤の水溶液を生体あるいは医療用具に塗布などにより付着させ、３０℃よりも高い温度に昇温させ、必要に応じ乾燥させることにより、水不溶性の、アニオン性物質を担持したコーティングが形成される。生体の場合、この際の昇温は赤外線、照明ライトなどの非接触式の加温装置や生体の体温によって行われる。
【００４３】
≪ポリマー材料≫
本発明において用いるポリマー材料は、Ｎ，Ｎ−ジ置換ジチオカルバミルメチル基を同一分子内に３個以上有する化合物をイニファターとし、このイニファターに少なくともＤＭＡＥＭを光照射リビング重合させたものが好ましい。
【００４４】
なお、本明細書において、イニファターとは、光照射によりラジカルを発生させる重合開始剤、連鎖移動剤としての機能と共に、成長末端と結合して成長を停止する機能、さらに光照射が停止すると重合を停止させる重合開始・重合停止剤として機能する分子のことである。
【００４５】
イニファターとなるＮ，Ｎ−ジ置換ジチオカルバミルメチル基を同一分子内に３個以上有する芳香族化合物としては、ベンゼン環に該Ｎ，Ｎ−ジ置換ジチオカルバミルメチル基、好ましくはＮ，Ｎ−ジアルキルジチオカルバミルメチル基が３個以上分岐鎖として結合しているものが好適であり、具体的には次が例示される。即ち、３分岐鎖化合物としては、１，３，５−トリ（ブロモメチル）ベンゼンとＮ，Ｎ−ジアルキルジチオカルバミン酸ナトリウム（ナトリウムＮ，Ｎ−ジアルキルジチオカルバメート）とをエタノール中で付加反応させて得られる１，３，５−トリ（Ｎ，Ｎ−ジアルキルジチオカルバミルメチル）ベンゼンであり、４分岐鎖化合物としては、１，２，４，５−テトラキス（ブロモメチル）ベンゼンとＮ，Ｎ−ジアルキルジチオカルバミン酸ナトリウム（ナトリウムＮ，Ｎ−ジアルキルジチオカルバメート）とをエタノール中で付加反応させて得られる１，２，４，５−テトラキス（Ｎ，Ｎ−ジアルキルジチオカルバミルメチル）ベンゼンであり、６分岐鎖化合物としては、ヘキサキス（ブロモメチル）ベンゼンとＮ，Ｎ−ジアルキルジチオカルバミン酸ナトリウム（ナトリウムＮ，Ｎ−ジアルキルジチオカルバメート）とをエタノール中で付加反応させて得られるヘキサキス（Ｎ，Ｎ−ジアルキルジチオカルバミルメチル）ベンゼンが挙げられる。なお、ここで、Ｎ，Ｎ−ジアルキルジチオカルバミルメチル基に含まれるジアルキル部分のアルキル基としては、エチル基等の炭素数２〜１８個のアルキル基が好ましいが、アルキル基に限らず、フェニル基など芳香族系の炭化水素基であっても構わない。即ち、Ｎ，Ｎ−ジアルキルジチオカルバミルメチル基に限らず、Ｎ，Ｎ−ジアリールジチオカルバミルメチル基等を含む、脂肪族炭化水素基及び／又は芳香族炭化水素基で置換されたＮ，Ｎ−ジ置換ジチオカルバミルメチル基であれば目的を達成することができる。
【００４６】
上記のイニファターは、アルコール等の極性溶媒に対しては殆ど不溶であるが、非極性溶媒には易溶である。この非極性溶媒としては炭化水素、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アルキレンが好適であり、特に、ベンゼン、トルエン、クロロホルム又は塩化メチレン特にトルエンが好適である。
【００４７】
イニファターと上記ＤＭＡＥＭとを反応させるには、イニファター、及びＤＭＡＥＭを含んでなる原料溶液を調製し、これに光照射することによって、イニファターに対し、ＤＭＡＥＭが結合した反応生成物を生成させる。
【００４８】
該原料溶液中のＤＭＡＥＭの濃度は０．５Ｍ以上、例えば０．５Ｍ〜２．５Ｍが好適であり、イニファターの濃度は１〜２０ｍＭ程度が好適である。
【００４９】
照射する光の波長は２５０〜４００ｎｍが好適であり、例えば蛍光灯、ショートアークキセノンランプ、低圧水銀灯、高圧水銀灯などを用いることができる。光の照射時間は照射強度にも依存するが、１〜９０分程度が好適であり、１μＷ／ｃｍ２〜１０ｍＷ／ｃｍ２程度の低い照射強度で１〜６０分程度が特に好適である。市販の蛍光灯を用いて光照射を行う場合には、１〜１００時間程度光照射を行うことが好ましい。
【００５０】
この光照射により、反応液中に目的とする分岐型重合体が生成するので、必要に応じ精製することにより、分岐鎖部分にＤＭＡＥＭ単位よりなるポリマー鎖が導入され、分岐鎖の末端がＮ，Ｎ−ジ置換ジチオカルバミルメチル基であるホモポリマーを得る。
【００５１】
この分岐型重合体の分岐鎖の１本当たりの分子量としては、１００〜６０，０００程度、特に２００〜３０，０００程度が好ましい。この分子量は、光照射の時間を制御することにより調整することができる。即ち、反応時間を長くすることにより、重合反応を進行させて分子量の大きい分岐型重合体を得ることができる。
【００５２】
なお、本明細書において、分子量とは、ＧＰＣ（ゲルパーミエーションクロマトグラフィー）によるポリエチレングリコール換算の数平均分子量をさす。
【００５３】
分岐型重合体の分岐鎖は、前述のＤＭＡＥＭをモノマーとする１種のモノマーのみからなるホモポリマーであることが好ましいが、ＤＭＡＥＭとＤＭＡＥＭとは異なる１種以上のモノマーを導入したブロックコポリマー又はランダムコポリマーであってもよい。
【００５４】
この場合の他のモノマーとしては、アクリル酸誘導体、スチレン誘導体等のビニル系モノマーが好適であり、具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、メトキシエチル（メタ）アクリレート、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミドＣＨ２＝ＣＨＣＯＮＨＣ３Ｈ６Ｎ（ＣＨ３）２、４−Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノスチレン、及び４−アミノスチレンの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種のビニル系モノマーが挙げられ、特に、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミドＣＨ２＝ＣＨＣＯＮＨＣ３Ｈ６Ｎ（ＣＨ３）２等のカチオン性ビニル系モノマーが好ましい。これらのビニル系モノマーは１種を単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
【００５５】
イニファターとＤＭＡＭＥとＤＭＡＥＭとは異なるモノマーとを反応させるには、前述のイニファターとＤＭＡＥＭとを反応させる場合と同様に、イニファター、ＤＭＡＥＭ、及びＤＭＡＥＭ以外のモノマーを含んでなる原料溶液を調製し、これに光照射することによって、イニファターに対し、ＤＭＡＥＭ及びＤＭＡＥＭ以外のモノマーが結合したランダムコポリマーを得る。
【００５６】
また、上記イニファターに対し、まず、ＤＭＡＥＭをブロック重合させて、ホモポリマーを形成し、その後、このホモポリマーに３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミドをブロック重合させ、分岐鎖の基端側をＤＭＡＥＭのブロックポリマー、分岐鎖の先端側を３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミドブロックポリマーで構成した分岐鎖としてもよい。このように、分岐鎖を２種類以上のモノマーのブロックコポリマーとする場合、イニファターに対する重合の順序は任意である。
いずれの場合も分岐鎖の末端は、Ｎ，Ｎ−ジ置換ジチオカルバミルメチル基となる。
【００５７】
前記のように、ＤＭＡＥＭとＤＭＡＥＭ以外のモノマーとを反応させた場合には、分岐鎖１本当りのＤＭＡＥＭ単位の分子量が、当該分岐鎖１本当りの分子量の９０％以上、特に９５〜１００％となるようにするのが好ましい。ＤＭＡＥＭ単位はカチオン性であるため、分岐鎖に含まれるＤＭＡＥＭ単位が多いほど、ポリマー材料とアニオン性物質との親和性が高くなり、アニオン性物質の担持量を高めることができる。
【００５８】
また、本発明において、ポリマー材料はアニオン性物質の担体として機能すると共に、医療用具等への付着のためのアンカーとして機能することから、ポリマー材料の分岐型重合体の分岐鎖は多い方が好ましく、分岐鎖は４本以上、特に６本であることが好ましい。
【００５９】
また、ポリマー材料の分子量としては、上記機能を有効に得る上で５，０００〜５００，０００程度、特に２５，０００〜１５０，０００程度が好ましい。
【００６０】
≪アニオン性物質≫
アニオン性物質としては、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、グルクロン酸、ガラクトサミン硫酸、硫酸化イスロン酸、硫酸化グルコサミン、ノイラミン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｏ−アシルノイラミン酸、シアル酸、ポリアルギン酸、デキストラン硫酸、ヘパラン硫酸、ポリリン酸、アルガトロバン、アスピリン、パナルジン、プラビックス、ペルタール、ワルファリン、ダビガトラン、及びこれらの誘導体などのアニオン性化合物を挙げることができる。特に、ヒアルロン酸、ポリアルギン酸、ヘパラン硫酸、ポリリン酸、及びこれらの誘導体を用いた場合には、生体親和性が高い表面コーティング剤とすることが可能であり、デキストラン硫酸、及びこの誘導体を用いた場合には、ＬＤＬ（悪玉コレステロール）吸着性が高い表面コーティング剤とすることができる。アルガトロバン、アスピリン、パナルジン、プラビックス、ペルタール、ワルファリン、ダビガトラン、及びこれらの誘導体を用いた場合、材料表面に抗血栓作用を付与することができる。前記アニオン性物質の誘導体としては、前記アニオン性物質のナトリウム塩、カリウム塩又はアンモニウム塩などを挙げることができる。本発明においては、前記アニオン性物質の１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００６１】
［医療用具］
本発明の医療用具としては、ドレッシング材、尿道カテーテルなどの表面接触機器を挙げることができる。また、人工心臓、人工心臓弁、人工血管、血管カテーテル、血管ステント、カニューレ、人工心肺、血管バイパスチューブ、大動脈バルーンポンピング、輸血用具及び体外循環回路などの埋入機器であってもよい。
【００６２】
本発明の表面コーティング剤を医療用具に適用する場合、医療用具の表面１ｃｍ２当りに本発明の表面コーティング剤を０．１〜３０ｍｇ程度付着させるのが好ましい。この付着量は、表面コーティング剤中のコーティング成分濃度、コーティング剤の塗布量（１回の塗布量、塗布回数）、洗浄操作などにより調整することができる。
【実施例】
【００６３】
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
【００６４】
（１）  イニファターの合成
イニファターとしての１，２，３，４，５，６−ヘキサキス（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチル）ベンゼンを次のようにして合成した。
【００６５】
１，２，３，４，５，６−ヘキサキス（ブロモメチルベンゼン）５．０ｇとＮ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム３４．０ｇとをエタノール１００ｍＬ中へ加え、遮光下、室温で４日間撹拌した。沈殿物を濾過し、３Ｌのメタノール中に投入して３０分間撹拌した後、濾過した。この操作を繰り返し合計４回行った。沈殿物をクロロホルム２００ｍＬに溶解させた後、１００ｍＬのメタノールを加えて５０℃に加温し、熱濾過後、冷蔵庫内で１５時間保管して再結晶させ、結晶を濾別後に大量のメタノールで洗浄した。結晶を室温で減圧乾燥して、白色の１，２，３，４，５，６−ヘキサキス（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチル）ベンゼンの針状結晶を得た（収率９０％）。この結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析し、結晶中に原料が含まれていないこと、及び結晶が単一物質であることを確認した。
【００６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ  ＣＤＣｌ３）の測定結果は、δ１．２６−１．３１ｐｐｍ（ｔ，３６Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），δ３．６９−３．７７ｐｐｍ（ｑ，１２Ｈ，Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２），δ３．９９−４．０７ｐｐｍ（ｑ，１２Ｈ，Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２），δ４．５７ｐｐｍ（ｓ，１２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）であった。
【００６７】
【化１】
2012029832.tif 000003
【００６８】
（２）  ６分岐型重合体の合成
２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレートをモノマーとして用い、１，２，３，４，５，６−ヘキサキス［（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミル）ポリ（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート）メチル］ベンゼンの合成を行った。
【００６９】
上記（１）により合成した１，２，３，４，５，６−ヘキサキス（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチル）ベンゼン４６．０ｍｇを２０ｍＬのクロロホルムに溶解し、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート８．０ｇを加えて混合し、全量をクロロホルムで５０ｍＬに調整した。１ｍｍ厚軟質ガラスセル中で激しく撹拌しながら高純度窒素ガス（Ｇ１グレード、流量：２Ｌ／ｍｉｎ）で１０分間パージした後、丸管形蛍光灯（Ｏ字形）（東芝製：ＦＣＬ３０Ｌ）の環の内側に前記ガラスセルとマグネットスターラーを配置し、ガラスセルの側面の全周方向から蛍光灯の光を９６時間照射した。光照射後の溶液の色は薄い黄色であった。重合溶液をエバポレーターで濃縮し、ｎ−ヘキサンで重合物を再沈殿させ、ｎ−ヘキサンをデカンテーションした後、沈殿物をクロロホルムに溶解した。溶媒をエバポレーター留去し、フラスコの内壁面にフィルムを形成した。ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン（ｖ／ｖ：１／１）の混合溶液で前記フィルムを洗浄することにより精製し、目的とする６分岐型重合体を得た。ＧＰＣにより、この重合体のポリエチレングリコールを標準物質とした数平均分子量を測定したところ、２６，０００（Ｍｗ／Ｍｎ＝２．０）であった。また、計算により分岐鎖１本当たりの分子量を求めたところ、４１５９であった。
【００７０】
【化２】
2012029832.tif 000004
【００７１】
（３）  曇点の評価
上記（２）で合成した６分岐型重合体２０ｍｇを水に溶解させ、溶解させた直後（実験例１）、溶解から１時間後（実験例２）、３時間後（実験例３）、５時間後（実験例４）、及び２４時間後（実験例５）の溶液の３０〜４０℃における光透過率を測定することにより前記重合体の曇点（ＬＣＳＴ）を求めた。結果を図１に示す。
【００７２】
全ての実験例において、温度の上昇により溶液が白濁したことから、前記重合体が温度感応性を備えていることが分かる。また、溶解させてから測定までの保持時間に比例して曇点が上昇したこと、及び時間の経過と共に溶液中に揮発性の低分子量アミン化合物が生成していたことから、経時的に６分岐型重合体中の２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート単位が水溶液中で加水分解され、脱溶媒和の性質が徐々に失われることが分かる。
【００７３】
（４）  複合体（コーティング成分）の調製、及び曇点の評価
上記（２）で合成した６分岐型重合体と、ヒアルロン酸ナトリウムとを水溶液中で混合して複合体の形成を行った。本実施例では、各溶液の６分岐型重合体の終濃度を０．１５重量％となるように調製した。また、６分岐型重合体中の３級アミン官能基とヒアルロン酸ナトリウム中のアニオン性官能基とのイオンモル比が１．０／０．３〜１．０／４．０となるように混合し、速やかに３０〜４５℃における光透過率を測定し、複合体の曇点を求めた。また、ブランクとして、６分岐型重合体のみが溶解する溶液の曇点も同様に求めた。
【００７４】
なお、６分岐型重合体溶液中の陽電荷（イオン）のモル数は、６分岐型重合体溶液中のＤＭＡＥＭ単位の重量を、１陽電荷あたりの分子量（ＤＭＡＥＭの分子量）１５７で除することにより求めることができる。ヒアルロン酸ナトリウム溶液中の陰電荷（イオン）のモル数は、溶液中のヒアルロン酸ナトリウムの重量を、１陰電荷あたりの分子量３９９で除することにより求めることができる。
【００７５】
この実験においては、ヒアルロン酸ナトリウムの濃度が高いほど曇点が高くなった。また、６分岐型重合体の陽電荷とヒアルロン酸ナトリウムの陰電荷のイオンモル比が１／０．７５〜１／１．３である溶液を用いた場合の混合直後の曇点は３３〜３５℃であり、混合から２４時間経過した後の曇点も３６℃未満であった。即ち、この条件で形成した複合体は、水中において安定であることがわかる。この複合体は、医療用具などの表面に安定的に付着させることができると考えられる。
【００７６】
一方、６分岐型重合体の陽電荷とヒアルロン酸ナトリウムの陰電荷のイオンモル比が１／０．６未満の溶液、及び１／１．６以上の溶液を用いた場合、混合直後の曇点はそれぞれ３２℃及び３５℃であったが、混合から２４時間後の曇点は４２℃程度に変化した。これは、ヒアルロン酸ナトリウムの濃度の影響により、６分岐型重合体の構造が変化し、分岐鎖へ水分子が接近しやすくなり、分岐鎖が徐々に加水分解されたためであると考えられる。
【００７７】
以上の結果より、６分岐型重合体の濃度が０．１５重量％の場合においては、６分岐型重合体とヒアルロン酸ナトリウムとの混合比（６分岐型重合体の陽電荷（イオン）の数と、ヒアルロン酸ナトリウムの陰電荷（イオン）の数の比）が、１．０／０．７５〜１．０／１．３であると、６分岐型重合体の分岐鎖の加水分解が抑制され、安定なコーティング層を形成できることが分かる。
【００７８】
（５）  材料表面へのコーティング、及び耐加水分解性の評価
実施例１〜６、比較例１〜３
表１に記載の６分岐型重合体濃度、及び６分岐型重合体とヒアルロン酸ナトリウムとのイオンモル比の水溶液よりなる表面コーティング剤を調製した。この溶液１０μＬを２×３ｃｍ角のＰＥ（ポリエチレン）フィルムへ均質に流延し、ドライヤーで乾燥させることによりコーティング処理を行い、次いで、このＰＥフィルムを３７℃の温水で２４時間洗浄した。洗浄後のＰＥフィルム、及びコーティング処理を行っていないＰＥフィルムについて、それぞれフィルム表面の水の接触角を協和界面化学社製、ＣＡ−Ｄにより測定し、表面コーティング剤の耐加水分解性を評価した。即ち、洗浄後のＰＥフィルムの接触角が、未処理のＰＥフィルムの接触角と異なるものは耐加水分解性があり（○）、洗浄後のＰＥフィルムの接触角が未処理のＰＥフィルムの接触角と同じものは耐加水分解性がない（×）。結果を表１に示す。
【００７９】
【表１】
2012029832.tif 000005
【００８０】
表１の結果より、６分岐型重合体よりなるポリマー材料の濃度、及びポリマー材料とアニオン性物質とのイオンモル比が本発明の範囲内である表面コーティング剤は、耐加水分解性を有し、表面コーティング剤として有用であることが分かる。
【図１】
2012029832.tif 000006