(57)【要約】【課題】本発明は、高血圧症等の治療薬として有用な置換ピペリジン化合物を提供する。【解決手段】本発明は、一般式（I）【化１】2012153657.tif 000062［式中、Ｒ1：Ｈ、置換可アルキル、フェニル、飽和環状炭化水素、ヘテロシクリル等；Ｒ2：Ｈ、アルキル；Ｒ3、Ｒ4：Ｈ、アルキル；Ａ：フェニル、ピリジル；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7：Ｈ、置換可アルキル、置換可ヒドロキシ、置換可メルカプト、置換可アミノ、置換カルボニル、置換スルホニル、ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲノ等］を有する化合物等を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
2012153657.tif 000061
［式中、Ｒ1は、水素原子、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、フェニル−(Ｃ1−Ｃ10アルキル)基、(Ｃ3−Ｃ10飽和環状炭化水素)−(Ｃ1−Ｃ10アルキル)基、(４乃至８員ヘテロシクリル)−(Ｃ1−Ｃ10アルキル)基、フェニル基、インダニル基、Ｃ3−Ｃ10飽和環状炭化水素基、または、４乃至８員ヘテロシクリル基を示し、Ｒ1における各基は、置換基群αから独立して選択される１乃至４個の基で置換されてもよく、同一の炭素原子に結合する２個の当該置換基が当該炭素原子と一緒となってＣ3−Ｃ8シクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ2は、水素原子、または、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し；
Ｒ3は、水素原子、または、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し；
Ｒ4は、水素原子、または、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、Ｒ3およびＲ4は、それらが結合する炭素原子と一緒となってＣ3−Ｃ8シクロアルキル基を形成してもよく；
Ａは、フェニル基、または、ピリジル基を示し、
Ｒ5、Ｒ6、および、Ｒ7は、独立して水素原子または置換基群αから選択される基を示し；
置換基群αは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、(Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)基、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、ホルミル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニル基、カルボキシ基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示す。］
を有する化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、フェニル−(Ｃ1−Ｃ10アルキル)基、(Ｃ3−Ｃ10飽和環状炭化水素)−(Ｃ1−Ｃ10アルキル)基、(４乃至８員ヘテロシクリル)−(Ｃ1−Ｃ10アルキル)基、または、Ｃ3−Ｃ10飽和環状炭化水素基であり、Ｒ1における各基は、置換基群α１から独立して選択される１乃至４個の基で置換されてもよく、同一の炭素原子に結合する２個の当該置換基が当該炭素原子と一緒となってＣ3−Ｃ8シクロアルキル基を形成してもよく；置換基群α１は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群である、請求項１に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、フェニル−(Ｃ1−Ｃ10アルキル)基、または、(４乃至８員ヘテロシクリル)−(Ｃ1−Ｃ10アルキル)基であり、Ｒ1における各基は、置換基群α２から独立して選択される１乃至４個の基で置換されてもよく、置換基群α２は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、および、ハロゲノ基からなる群である、請求項１に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ2が水素原子である、請求項１乃至３のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ3がＣ1−Ｃ6アルキル基である、請求項１乃至４のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ3がメチル基である、請求項１乃至４のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ4がＣ1−Ｃ6アルキル基である、請求項１乃至６のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ4がメチル基である、請求項１乃至６のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項９】
Ａがフェニル基である、請求項１乃至８のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、および、ハロゲノ基から選択される基である、請求項１乃至９のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、独立して、水素原子、メチル基、フルオロ基、および、クロロ基から選択される基である、請求項１乃至９のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１２】
レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患の治療または予防のための請求項１乃至１１のいずれかに記載された医薬組成物。
【請求項１３】
高血圧症、急性もしくは慢性心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、脳卒中、腎疾患、糖尿病性合併症、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための請求項１乃至１１のいずれかに記載された医薬組成物。
【請求項１４】
高血圧症、慢性心不全、または、糖尿病性腎症の治療または予防のための請求項１乃至１１のいずれかに記載された医薬組成物。
【請求項１５】
高血圧症の治療または予防のための請求項１乃至１１のいずれかに記載された医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたレニン阻害活性を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用な新規な置換ピペリジン化合物またはその薬理上許容される塩；
置換ピペリジン化合物またはその薬理上許容される塩を含有するレニン阻害剤；
置換ピペリジン化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、好適には、高血圧症の治療または予防のための医薬組成物；
疾患（好適には、上記疾患）の治療または予防のための医薬組成物の製造のための置換ピペリジン化合物またはその薬理上許容される塩の使用；
置換ピペリジン化合物またはその薬理上許容される塩の薬剤的な有効量を温血動物（特に、ヒト）に投与することによる疾患（好適には、上記疾患）の治療または予防のための方法；および、
置換ピペリジン化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧症は、最高血圧が140mmHg以上、あるいは、最低血圧が90mmHg以上である症状とWHO/ISHのガイドラインにおいて定義されている。高血圧症の状態が続くと、脳出血、脳梗塞、大動脈瘤、腎硬化症、心筋梗塞、または、心不全などを発症し、最終的には死に至る。高血圧症治療薬の投与によりこれらの疾患が抑制されることは、大規模臨床試験により示されており、現在、高血圧症治療薬の投与、運動、食生活の改善などにより、積極的に血圧を下げるための努力が行なわれているが、さらなる十分な血圧のコントロールが望まれている。
【０００３】
高血圧の主なメカニズムの一つとして、レニン−アンジオテンシン系（以下、R-A系ともいう）の活性化が挙げられる。R-A系は、ナトリウム（塩分）を体内に貯留させて循環血液量を増加させること、または、血管平滑筋を収縮させること、により血圧を上昇させる生体の代表的な昇圧系である。R-A系では、レニンにより、アンジオテンシノーゲンがアンジオテンシンIへ変換され、さらに、アンジオテンシン変換酵素（以下、ACEともいう）により、アンジオテンシンIがアンジオテンシンIIへ変換される。アンジオテンシンIIは、アンジオテンシンタイプ１受容体（以下、AT1ともいう）に作用して、血管収縮、細胞増殖、または、コラーゲン産生を引き起こし、高血圧症、それに引き続いて、臓器障害を引き起こすとされる。現在、アンジオテンシンIIの産生を抑制するACE阻害剤（以下、ACEIともいう）、および、AT1への刺激を抑制するアンジオテンシン受容体拮抗剤（以下、ARBともいう）が、高血圧症治療薬として使用され、これらの薬剤は顕著な血圧降下作用および臓器保護作用を有することが知られている。
【０００４】
レニンは、アンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンIへ変換するアスパラギン酸プロテアーゼであり、R-A系の律速酵素であるとされる。したがって、レニン阻害剤は、R-A系を効率良く阻害すると考えられ、ACEIおよびARBと同等の血圧降下作用を有すると期待される（Circulation, 2005年, 第111巻, p.1012-1018）。
【０００５】
レニン阻害活性を有する、３及び５位に置換基を有するピペリジン化合物が知られている（例えば、特許文献１乃至２５、または、非特許文献１参照）。また、レニン阻害活性を有する、オキソピペラジン部分構造を有する化合物が知られている（例えば、特許文献２６乃至２９、または、非特許文献１参照）。しかしながら、本発明の化合物は、ピペリジン環の３及び５位の置換基の構造、および、ピペリジン環の特定の位置にオキソピペラジン部分構造を有する点において、上記の公知化合物と構造が大きく異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第１９９７／００９３１１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０００／０６４８７３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０８９９０３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００５／０６１４５７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００６／００５７４１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００６／０９４７６３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００６／１０３２７３号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００６／１０３２７５号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００６／１０３２７７号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００６／１１７１８３号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００７／００６５３４号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００７／０８２９０７号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００７／０７７００５号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００８／０１７６８５号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００８／０４０７６４号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００８／０７４４５０号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２００８／０９３７３７号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２００８／１３６４５７号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第２００８／１５３１３５号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２００９／０００８１１号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第２００９／００５００２号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第２００９／０１４２１７号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２００９／０５１１１２号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第２００９／０７１６０６号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第２００９／０７２６４９号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第２００４／０８９９１５号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第２００６／１２８６５９号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第２００７／０３４４４５号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第２００７／１４８７７４号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2008年, 第18巻, p.581-602
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者等は、優れた高血圧症治療薬の開発のために新規な置換ピペリジン化合物の研究を行い、特定の構造を有する置換ピペリジン化合物またはその薬理上許容される塩が、レニン阻害活性、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー（bioavailability；以下BAともいう）、in vitro活性、in vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性（例えば、心毒性または肝毒性）等の点で優れた性質を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用であることを見出した。以上の知見に基づき本発明は完成された。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、優れたレニン阻害活性を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用な新規な置換ピペリジン化合物またはその薬理上許容される塩；
置換ピペリジン化合物またはその薬理上許容される塩を含有するレニン阻害剤；
置換ピペリジン化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、好適には、高血圧症、急性もしくは慢性心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、脳卒中、腎疾患（例えば、糸球体腎炎、IgA腎症、高血圧症腎症）、糖尿病性合併症（例えば、腎症、神経障害、網膜症、緑内障）、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症の治療または予防、あるいは、心血管疾患もしくは冠状動脈性心疾患に基づくイベント発生もしくは死亡率の減少のための医薬組成物、より好適には、高血圧症、慢性心不全、または、糖尿病性腎症の治療または予防のための医薬組成物、最も好適には、高血圧症の治療または予防のための医薬組成物；
疾患（好適には、上記疾患）治療または予防のための医薬組成物の製造のための置換ピペリジン化合物またはその薬理上許容される塩の使用；
置換ピペリジン化合物またはその薬理上許容される塩の薬剤的な有効量を温血動物（特に、ヒト）に投与することによる疾患（好適には、上記疾患）の治療または予防のための方法；および、
置換ピペリジン化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法を提供する。
【００１０】
本発明は、一つの側面からは以下を提供する。
（１）  一般式（I）
【００１１】
【化１】
2012153657.tif 000002
【００１２】
［式中、Ｒ1は、水素原子、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、フェニル−(Ｃ1−Ｃ10アルキル)基、(Ｃ3−Ｃ10飽和環状炭化水素)−(Ｃ1−Ｃ10アルキル)基、(４乃至８員ヘテロシクリル)−(Ｃ1−Ｃ10アルキル)基、フェニル基、インダニル基、Ｃ3−Ｃ10飽和環状炭化水素基、または、４乃至８員ヘテロシクリル基を示し、Ｒ1における各基は、置換基群αから独立して選択される１乃至４個の基で置換されてもよく、同一の炭素原子に結合する２個の当該置換基が当該炭素原子と一緒となってＣ3−Ｃ8シクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ2は、水素原子、または、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し；
Ｒ3は、水素原子、または、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し；
Ｒ4は、水素原子、または、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、Ｒ3およびＲ4は、それらが結合する炭素原子と一緒となってＣ3−Ｃ8シクロアルキル基を形成してもよく；
Ａは、フェニル基、または、ピリジル基を示し、
Ｒ5、Ｒ6、および、Ｒ7は、独立して水素原子または置換基群αから選択される基を示し；
置換基群αは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、(Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)基、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、ホルミル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニル基、カルボキシ基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示す。］
を有する化合物またはその薬理上許容される塩、
【００１３】
（２）Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、フェニル−(Ｃ1−Ｃ10アルキル)基、(Ｃ3−Ｃ10飽和環状炭化水素)−(Ｃ1−Ｃ10アルキル)基、(４乃至８員ヘテロシクリル)−(Ｃ1−Ｃ10アルキル)基、または、Ｃ3−Ｃ10飽和環状炭化水素基であり、Ｒ1における各基は、置換基群α１から独立して選択される１乃至４個の基で置換されてもよく、同一の炭素原子に結合する２個の当該置換基が当該炭素原子と一緒となってＣ3−Ｃ8シクロアルキル基を形成してもよく；置換基群α１は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群である、（１）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩、
【００１４】
（３）Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、フェニル−(Ｃ1−Ｃ10アルキル)基、または、(４乃至８員ヘテロシクリル)−(Ｃ1−Ｃ10アルキル)基であり、Ｒ1における各基は、置換基群α２から独立して選択される１乃至４個の基で置換されてもよく、置換基群α２は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、および、ハロゲノ基からなる群である、（１）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩、
【００１５】
（４）Ｒ2が水素原子である、（１）乃至（３）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩、
（５）Ｒ3がＣ1−Ｃ6アルキル基である、（１）乃至（４）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩、
（６）Ｒ3がメチル基である、（１）乃至（４）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩、
（７）Ｒ4がＣ1−Ｃ6アルキル基である、（１）乃至（６）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩、
（８）Ｒ4がメチル基である、（１）乃至（６）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩、
（９）Ａがフェニル基である、（１）乃至（８）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩、
（１０）Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、および、ハロゲノ基から選択される基である、（１）乃至（９）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩、
（１１）Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、独立して、水素原子、メチル基、フルオロ基、および、クロロ基から選択される基である、（１）乃至（９）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
【００１６】
また、本発明は、一つの側面からは以下を提供する。
（１２）（１）乃至（１１）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１３）レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患の治療または予防のための（１２）に記載された医薬組成物、
（１４）高血圧症、急性もしくは慢性心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、脳卒中、腎疾患、糖尿病性合併症、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための（１２）に記載された医薬組成物、
（１５）高血圧症、慢性心不全、または、糖尿病性腎症の治療または予防のための（１２）に記載された医薬組成物、
（１６）高血圧症の治療または予防のための（１２）に記載された医薬組成物、
（１７）疾患を治療または予防する方法に使用のための（１）乃至（１１）のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩、
（１８）疾患が高血圧症である、（１７）に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩、
（１９）（１）乃至（１１）のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の薬理学的有効量を温血動物に投与することにより疾患を治療または予防する方法、
（２０）疾患がレニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患である、（１９）に記載された方法、
（２１）疾患が高血圧症である、（１９）に記載された方法、
（２２）温血動物がヒトである、（１９）乃至（２１）のいずれかに記載された方法。
【００１７】
本発明の一般式（I）において、各基は以下の意味を有する。
【００１８】
「Ｃ1−Ｃ10アルキル」、および、各基の「Ｃ1−Ｃ10アルキル」部分は、１乃至１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、例えば、下記Ｃ1−Ｃ6アルキルにおいて示された基、１−ヘプチル、１−オクチル、１−ノニル、または、１−デシルであり得、好適には、Ｃ2−Ｃ8アルキルである。
【００１９】
「フェニル−(Ｃ1−Ｃ10アルキル)」は、フェニルで置換された上記Ｃ1−Ｃ10アルキルであり、好適には、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)である。
【００２０】
「Ｃ3−Ｃ10飽和環状炭化水素」は、３乃至１０個の炭素原子を有する単環性、二環性もしくは三環性の飽和環状炭化水素である。単環性のＣ3−Ｃ10飽和環状炭化水素は、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、または、シクロデシルであり得、好適には、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルであり、より好適には、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルである。二環性もしくは三環性のＣ3−Ｃ10飽和環状炭化水素は、例えば、ビシクロ[２,２,１]ヘプチル(ノルボルニル)、ビシクロ[３,１,１]ヘプチル(ノルピニル)、ビシクロ[３,２,１]オクチル、ビシクロ[４,２,１]ノニル、ビシクロ[３,３,１]ノニル、デカヒドロナフチル、または、アダマンチルであり得る。
【００２１】
「(Ｃ3−Ｃ10飽和環状炭化水素)−(Ｃ1−Ｃ10アルキル)」は、上記Ｃ3−Ｃ10飽和環状炭化水素で置換された上記Ｃ1−Ｃ10アルキルであり、好適には、(Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、または、アダマンチル−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)である。
【００２２】
「４乃至８員ヘテロシクリル」は、窒素原子、酸素原子、および、硫黄原子からなる群より選択される１乃至３個の原子を含有する４乃至８員複素環であり、４乃至８員飽和へテロシクリル、および、５乃至６員芳香族へテロシクリルを含む。４乃至８員飽和へテロシクリルは、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ホモピペラジニル、または、ホモモルホリニルであり得、好適には、５乃至７員飽和へテロシクリルである。５乃至６員芳香族へテロシクリルは、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、または、ピラジニルであり得る。
【００２３】
「(４乃至８員ヘテロシクリル)−(Ｃ1−Ｃ10アルキル)」は、上記４乃至８員ヘテロシクリルで置換された上記Ｃ1−Ｃ10アルキルであり、好適には、(５乃至７員飽和へテロシクリル)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、または、(５乃至６員芳香族へテロシクリル)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)である。
【００２４】
「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル」は、３乃至８個の炭素原子を有する環状アルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、または、シクロオクチルであり得、好適には、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルである。
【００２５】
「Ｃ1−Ｃ6アルキル」、および、各基の「Ｃ1−Ｃ6アルキル」部分は、１乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２,２−ジメチル−１−プロピル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、２−エチル−１−ブチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、または、２,３−ジメチル−１−ブチルであり、好適には、Ｃ1−Ｃ5アルキルである。
【００２６】
「ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル」は、１乃至７個の下記ハロゲノで置換された上記Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２−フルオロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−ヨードエチル、２,２−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、５−フルオロペンチル、または、６−フルオロヘキシルであり得る。
【００２７】
「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されたヒドロキシ（−ＯＨ）であり、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシ、２−メチル−１−プロポキシ、２−メチル−２−プロポキシ、１−ペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、２−メチル−２−ブトキシ、３−メチル−２−ブトキシ、１−ヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ、３−ヘキシルオキシ、２−メチル−１−ペンチルオキシ、３−メチル−１−ペンチルオキシ、２−エチル−１−ブトキシ、２,２−ジメチル−１−ブトキシ、または、２,３−ジメチル−１−ブトキシであり得る。
【００２８】
「(Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)」は、上記Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルで置換された上記Ｃ1−Ｃ6アルコキシであり、例えば、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロプロピルプロポキシ、シクロプロピルブトキシ、シクロプロピルペンチルオキシ、シクロプロピルヘキシルオキシ、シクロブチルメトキシ、シクロブチルエトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロペンチルエトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロヘキシルエトキシ、シクロヘプチルメトキシ、または、シクロオクチルメトキシであり得る。
【００２９】
「ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ」は、同一または異なる１乃至７個の下記ハロゲノで置換された上記Ｃ1−Ｃ6アルコキシであり、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−クロロエトキシ、２−ヨードエトキシ、２,２−ジフルオロエトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、５−フルオロペンチルオキシ、または、６−フルオロヘキシルオキシであり得る。
【００３０】
「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されたメルカプト（−ＳＨ）であり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、１−プロピルチオ、２−プロピルチオ、１−ブチルチオ、２−ブチルチオ、２−メチル−１−プロピルチオ、２−メチル−２−プロピルチオ、１−ペンチルチオ、２−ペンチルチオ、３−ペンチルチオ、２−メチル−２−ブチルチオ、３−メチル−２−ブチルチオ、１−ヘキシルチオ、２−ヘキシルチオ、３−ヘキシルチオ、２−メチル−１−ペンチルチオ、３−メチル−１−ペンチルチオ、２−エチル−１−ブチルチオ、２,２−ジメチル−１−ブチルチオ、または、２,３−ジメチル−１−ブチルチオであり得る。
【００３１】
「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されたスルフィニル（−ＳＯ−）であり、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、１−プロピルスルフィニル、２−プロピルスルフィニル、１−ブチルスルフィニル、２−ブチルスルフィニル、２−メチル−１−プロピルスルフィニル、２−メチル−２−プロピルスルフィニル、１−ペンチルスルフィニル、２−ペンチルスルフィニル、３−ペンチルスルフィニル、２−メチル−２−ブチルスルフィニル、３−メチル−２−ブチルスルフィニル、１−ヘキシルスルフィニル、２−ヘキシルスルフィニル、３−ヘキシルスルフィニル、２−メチル−１−ペンチルスルフィニル、３−メチル−１−ペンチルスルフィニル、２−エチル−１−ブチルスルフィニル、２,２−ジメチル−１−ブチルスルフィニル、または、２,３−ジメチル−１−ブチルスルフィニルであり得る。
【００３２】
「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されたスルホニル（−ＳＯ2−）であり、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、１−プロパンスルホニル、２−プロパンスルホニル、１−ブタンスルホニル、２−ブタンスルホニル、２−メチル−１−プロパンスルホニル、２−メチル−２−プロパンスルホニル、１−ペンタンスルホニル、２−ペンタンスルホニル、３−ペンタンスルホニル、２−メチル−２−ブタンスルホニル、３−メチル−２−ブタンスルホニル、１−ヘキサンスルホニル、２−ヘキサンスルホニル、３−ヘキサンスルホニル、２−メチル−１−ペンタンスルホニル、３−メチル−１−ペンタンスルホニル、２−エチル−１−ブタンスルホニル、２,２−ジメチル−１−ブタンスルホニル、または、２,３−ジメチル−１−ブタンスルホニルであり得る。
【００３３】
「Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されたアミノであり、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、１−プロピルアミノ、２−プロピルアミノ、１−ブチルアミノ、２−ブチルアミノ、２−メチル−１−プロピルアミノ、２−メチル−２−プロピルアミノ、１−ペンチルアミノ、２−ペンチルアミノ、３−ペンチルアミノ、１−ヘキシルアミノ、２−ヘキシルアミノ、または、３−ヘキシルアミノであり得る。
【００３４】
「ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ」は、同一または異なる２個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されたアミノであり、例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ［例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−(１−プロピル)アミノ等］、メチルブチルアミノ［例えば、Ｎ−(１−ブチル)−Ｎ−メチルアミノ等］、メチルペンチルアミノ、メチルヘキシルアミノ、ジエチルアミノ、エチルプロピルアミノ[例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−(１−プロピル)アミノ等]、エチルブチルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルブチルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、または、ジヘキシルアミノであり得る。
【００３５】
「(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ」は、１個の下記(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニルで置換されたアミノであり、例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、１−プロピルカルボニルアミノ、２−プロピルカルボニルアミノ、１−ブチルカルボニルアミノ、２−ブチルカルボニルアミノ、２−メチル−１−プロピルカルボニルアミノ、２−メチル−２−プロピルカルボニルアミノ、１−ペンチルカルボニルアミノ、２−ペンチルカルボニルアミノ、３−ペンチルカルボニルアミノ、２−メチル−２−ブチルカルボニルアミノ、３−メチル−２−ブチルカルボニルアミノ、１−ヘキシルカルボニルアミノ、２−ヘキシルカルボニルアミノ、３−ヘキシルカルボニルアミノ、２−メチル−１−ペンチルカルボニルアミノ、３−メチル−１−ペンチルカルボニルアミノ、２−エチル−１−ブチルカルボニルアミノ、２,２−ジメチル−１−ブチルカルボニルアミノ、または、２,３−ジメチル−１−ブチルカルボニルアミノであり得る。
【００３６】
「(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニル」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されたカルボニル（−ＣＯ−）であり、例えば、メチルカルボニル（アセチル）、エチルカルボニル、１−プロピルカルボニル、２−プロピルカルボニル、１−ブチルカルボニル、２−ブチルカルボニル、２−メチル−１−プロピルカルボニル、２−メチル−２−プロピルカルボニル、１−ペンチルカルボニル、２−ペンチルカルボニル、３−ペンチルカルボニル、２−メチル−２−ブチルカルボニル、３−メチル−２−ブチルカルボニル、１−ヘキシルカルボニル、２−ヘキシルカルボニル、３−ヘキシルカルボニル、２−メチル−１−ペンチルカルボニル、３−メチル−１−ペンチルカルボニル、２−エチル−１−ブチルカルボニル、２,２−ジメチル−１−ブチルカルボニル、または、２,３−ジメチル−１−ブチルカルボニルであり得る。
【００３７】
「(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニル」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルコキシで置換されたカルボニル（−ＣＯ−）であり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１−プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニル、１−ブトキシカルボニル、２−ブトキシカルボニル、２−メチル−１−プロポキシカルボニル、２−メチル−２−プロポキシカルボニル、１−ペンチルオキシカルボニル、２−ペンチルオキシカルボニル、３−ペンチルオキシカルボニル、２−メチル−２−ブトキシカルボニル、３−メチル−２−ブトキシカルボニル、１−ヘキシルオキシカルボニル、２−ヘキシルオキシカルボニル、３−ヘキシルオキシカルボニル、２−メチル−１−ペンチルオキシカルボニル、３−メチル−１−ペンチルオキシカルボニル、２−エチル−１−ブトキシカルボニル、２,２−ジメチル−１−ブトキシカルボニル、または、２,３−ジメチル−１−ブトキシカルボニルであり得る。
【００３８】
「(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノで置換されたカルボニル（−ＣＯ−）であり、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、１−プロピルアミノカルボニル、２−プロピルアミノカルボニル、１−ブチルアミノカルボニル、２−ブチルアミノカルボニル、２−メチル−１−プロピルアミノカルボニル、２−メチル−２−プロピルアミノカルボニル、１−ペンチルアミノカルボニル、２−ペンチルアミノカルボニル、３−ペンチルアミノカルボニル、１−ヘキシルアミノカルボニル、２−ヘキシルアミノカルボニル、または、３−ヘキシルアミノカルボニルであり得る。
【００３９】
「ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノカルボニル」は、１個の上記ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノで置換されたカルボニル（−ＣＯ−）であり、例えば、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル［例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−(１−プロピル)アミノカルボニル等］、メチルブチルアミノカルボニル［例えば、Ｎ−(１−ブチル)−Ｎ−メチルアミノカルボニル等］、メチルペンチルアミノカルボニル、メチルヘキシルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エチルプロピルアミノカルボニル[例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−(１−プロピル)アミノカルボニル等]、エチルブチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、プロピルブチルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル、ジペンチルアミノカルボニル、または、ジヘキシルアミノカルボニルであり得る。
【００４０】
「(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノで置換されたスルホニル（−ＳＯ2−）であり、例えば、(メチルアミノ)スルホニル、(エチルアミノ)スルホニル、(１−プロピルアミノ)スルホニル、(２−プロピルアミノ)スルホニル、(１−ブチルアミノ)スルホニル、(２−ブチルアミノ)スルホニル、(２−メチル−１−プロピルアミノ)スルホニル、(２−メチル−２−プロピルアミノ)スルホニル、(１−ペンチルアミノ)スルホニル、(２−ペンチルアミノ)スルホニル、(３−ペンチルアミノ)スルホニル、(１−ヘキシルアミノ)スルホニル、(２−ヘキシルアミノ)スルホニル、または、（３−ヘキシルアミノ）スルホニルであり得る。
【００４１】
「ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノスルホニル」は、１個の上記ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノで置換されたスルホニル（−ＳＯ2−）であり、例えば、(ジメチルアミノ)スルホニル、(メチルエチルアミノ)スルホニル、(メチルプロピルアミノ)スルホニル［例えば、[Ｎ−メチル−Ｎ−(１−プロピル)アミノ]スルホニル等］、(メチルブチルアミノ)スルホニル［例えば、[Ｎ−(１−ブチル)−Ｎ−メチルアミノ]スルホニル等］、(メチルペンチルアミノ)スルホニル、(メチルヘキシルアミノ)スルホニル、(ジエチルアミノ)スルホニル、(エチルプロピルアミノ)スルホニル[例えば、[Ｎ−エチル−Ｎ−(１−プロピル)アミノ]スルホニル等]、(エチルブチルアミノ)スルホニル、(ジプロピルアミノ)スルホニル、(プロピルブチルアミノ)スルホニル、(ジブチルアミノ)スルホニル、(ジペンチルアミノ)スルホニル、または、(ジヘキシルアミノ)スルホニルであり得る。
【００４２】
「ハロゲノ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードであり得る。
【００４３】
本発明の一般式（I）を有する化合物は、下記式（Ia）から（Id）を有する化合物を包含し、ピペリジン環上の立体配置が（３Ｓ,５Ｒ）である式（Ia）を有する化合物は、好適である。
【００４４】
【化２】
2012153657.tif 000003
【００４５】
本発明の一般式（I）を有する化合物において、実施例に示された化合物は好適である。
【００４６】
本発明の一般式（I）を有する化合物は、酸付加塩を形成することができ、これらの酸付加塩は、本発明に包含される。これらの酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、Ｌ−りんご酸、Ｄ−りんご酸、Ｌ-酒石酸、Ｄ-酒石酸、フタル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２,４−ジメチルベンゼンスルホン酸塩、２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩、４−エチルベンゼンスルホン酸塩、または、ナフタレンスルホン酸塩であり得る。本発明の一般式（I）を有する化合物は、任意の割合の酸と酸付加塩を形成することができ、その各々の酸付加塩（例えば、１酸塩、２酸塩、１／２酸塩）、または、それらの混合物は、本発明に包含される。
【００４７】
本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、水和物または溶媒和物を形成することができ、その各々またはそれらの混合物は、本発明に包含される。
【００４８】
本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩が少なくとも１個の不斉中心、炭素−炭素二重結合、アミジノ基、軸不斉等を有する場合、光学異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）、幾何異性体、互変異性体、および、回転異性体が存在し得、これらの異性体およびそれらの混合物は、式（I）のような単一の式で記載される。本発明は、これらの各異性体および任意の割合のそれらの混合物（ラセミ体を含む）を包含する。
【００４９】
本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、それを構成する１個以上の原子が非天然の比率で同位体原子に置換された同位体化合物を形成することができる。同位体原子は、放射性または非放射性であり得、例えば、重水素（2Ｈ；Ｄ）、トリチウム（3Ｈ；Ｔ）、炭素−１４（14Ｃ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）などである。放射性の同位体原子で標識された化合物は、疾患の治療または予防薬、研究用試薬（例えば、アッセイ用試薬）、診断薬（例えば、画像診断薬）などとして使用され得る。本発明は、放射性または非放射性の同位体化合物を包含する。
【００５０】
本発明において、高血圧症は、通常知られている態様の高血圧症を包含し、例えば、本態性高血圧症、腎性高血圧症、内分泌性高血圧症、神経性高血圧症、あるいは、原発性または二次性肺高血圧症を含む。
【００５１】
本発明の一般式（I）を有する化合物は、以下のＡ法（Ａ法−１およびＡ法−２）またはＢ法にしたがって製造することができる。
【００５２】
【化３】
2012153657.tif 000004
【００５３】
【化４】
2012153657.tif 000005
【００５４】
【化５】
2012153657.tif 000006
【００５５】
上記Ａ法またはＢ法の化合物の構造式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、および、Ａは、式（I）におけるものと同意義を示し、Ｘはクロロ基、ブロモ基、または、ヨード基を示し、Ｙは、低級アルキル基；低級アルケニル基；または、低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲノで置換されてもよい(フェニル−低級アルキル)基を示し、Bocは、tert-ブトキシカルボニルを示し、Nsは、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルを示す。
【００５６】
下記Ａ法またはＢ法の各工程の反応において、出発原料となる化合物が、アミノ基、水酸基、カルボキシ基等の目的の反応を阻害する基を有する場合、必要に応じて適宜、それらの基への保護基の導入および導入した保護基の除去を行なってもよい。そのような保護基は、通常用いられる保護基であれば特に限定はなく、例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.等に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導入および除去のための反応は、上記文献に記載された方法またはそれに準じた方法にしたがって行うことができる。
【００５７】
下記Ａ法またはＢ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を一部溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水；および、これらの混合物からなる。
【００５８】
下記Ａ法またはＢ法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記酸群より選択される。酸群は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、および、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のような有機スルホン酸からなる。
【００５９】
下記Ａ法またはＢ法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなシリルアミド；ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化イソブチルマグネシウムのようなハロゲン化アルキルマグネシウム；および、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン、４−ピロリジノピリジン、２,６−ジ(tert−ブチル)−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、１,５−ジアザビシクロ[４,３,０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１,４−ジアザビシクロ[２,２,２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機アミンからなる。
【００６０】
下記Ａ法またはＢ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
【００６１】
下記Ａ法またはＢ法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離される。目的化合物は、例えば、（i）必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、（ii）反応混合物に水および水と混和しない溶媒（例えば、塩化メチレン、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、（iii）有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（iv）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法（例えば、再結晶、再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等）により、更に精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
【００６２】
各工程において、(R)−または(S)−フェネチルアミンのような光学活性アミンを用いた分別再結晶、または、光学活性カラムを用いた分離により、光学異性体を分離することができる。
以下にＡ法またはＢ法の各工程の反応を説明する。
【００６３】
（Ａ法）
Ａ法は、式（I）を有する化合物を製造する方法である。
（Ａ−１工程）
Ａ−１工程は、化合物（１）を脱水剤で処理する工程である。化合物（１）は、Tetrahedoron Lett., 2003年, 第44巻, p.1611、ＷＯ２００７／０７７００５等に記載された方法にしたがって製造することができる。
使用される脱水剤は、ジカルボン酸の酸無水物への変換反応に使用されるものであれば限定はなく、好適には、酸無水物、酸ハロゲン化物、リンハロゲン化物、または、アルキルカルボジイミド類であり、より好適には、酸無水物であり、最も好適には、無水酢酸である。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、または、エーテル類である。Ａ−１工程は、好適には、無溶媒で行われる。
反応温度は、好適には、−７８乃至１５０℃であり、より好適には、６０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、３０分間乃至２４時間である。
【００６４】
（Ａ−２工程）
Ａ−２工程は、化合物（２）を不斉触媒の存在下にて、メタノールを反応させる工程である。本工程は、Tetrahedoron Lett., 2003年, 第44巻, p.1611、ＷＯ２００７／０７７００５等に記載された方法に準じた方法にしたがって行うこともできる。
使用される不斉触媒は、好適には、Chemical Review, 2007年, 第107巻, p.5683に記載された不斉有機金属触媒類もしくは不斉有機触媒類、または、Angew. Chem. Int. Ed., 2008年, 第47巻, p.7872に記載された不斉有機触媒類であり、より好適には、(DHQ)2AQN、または、Angew. Chem. Int. Ed., 2008年, 第47巻, p.7872に記載された不斉有機触媒Iである。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、または、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類であり、さらに好適には、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランである。
反応温度は、好適には、−７８乃至１００℃であり、より好適には、−４０℃乃至３０℃である。
反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、３０分間乃至４８時間である。
Ａ−２工程を不斉触媒の不存在下にて行うことにより、ラセミ体の化合物（３）を製造することができる。ラセミ体の化合物（３）を用いて、Ａ−３工程からＡ−１３工程を行うことにより、ラセミ体の化合物（I）を製造することができる。
【００６５】
（Ａ−３工程）
Ａ−３工程は、
（Ａ−３ａ工程）：化合物（３）をアジド化試薬で、次いでアルコール化合物または水で処理する工程；および、
（Ａ−３ｂ工程）：Ａ−３ａ工程で得られた化合物におけるアルコキシカルボニル基を除去する工程からなる。
Ａ−３工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる（例えば、Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc, p.867-869）。
【００６６】
（Ａ−３ａ工程）
使用されるアジド化試薬は、例えば、塩化オキザリル、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ三塩化リンのようなハロゲン化剤とアジ化ナトリウムとの組み合わせ、または、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）であり得、好適には、ＤＰＰＡである。
使用されるアルコール化合物は、好適には、tert−ブタノール、アリルアルコール、ベンジルアルコール、２,２,２−トリクロロエタノール、または、２−トリメチルシリルエタノールであり、より好適には、アリルアルコールまたはベンジルアルコールである。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、または、これらの混合物であり、より好適には、芳香族炭化水素類であり、最も好適には、トルエンである。
反応温度は、好適には、−７８乃至１５０℃であり、より好適には、０乃至１１０℃である。
反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には。３０分間乃至２４時間である。
【００６７】
（Ａ−３ｂ工程）
Ａ−３ｂ工程において使用される試薬、溶媒、反応温度は、Ａ−３ａ工程で使用される低級アルコールにより異なる。Ａ−３ｂ工程は、アミノ基に結合するアルコキシカルボニル基を除去する方法として有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる（例えば、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Greene’s Protecive Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.）。
【００６８】
（Ａ−４工程）
Ａ−４工程は、化合物（４）を化合物（５）と反応させる工程である。化合物（５）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
使用される試薬は、アミンとアルデヒドの縮合反応に使用されるものであれば限定はなく、例えば、p−トルエンスルホン酸、D-カンファースルホン酸、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、チタニウムテトライソプロポキシド、強酸性イオン交換樹脂のような酸触媒、または、無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブスのような脱水剤であり得、好適には、無水硫酸マグネシウムである。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、または、これらの混合物であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、さらに好適には、四塩化炭素または塩化メチレンである。
反応温度は、好適には、−７８乃至１５０℃であり、より好適には、０乃至８０℃である。
反応時間は、好適には、５分間乃至２４時間であり、より好適には、１５分間乃至２時間である。
【００６９】
（Ａ−５工程）
Ａ−５工程は、化合物（６）をハロゲン化試薬で処理する工程である。
使用されるハロゲン化試薬は、例えば、塩素、塩化スルフリル、次亜塩素酸tert-ブチル、N-クロロコハク酸イミドのような塩素化試薬；臭素、N-ブロモコハク酸イミド、N,N’-ジブロモ−３，３−ジメチルヒダントインのような臭素化試薬；ヨウ素のようなヨウ化試薬であり得、好適には、塩素化試薬であり、最も好適には、N-クロロコハク酸イミドである。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、または、これらの混合物であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、さらに好適には、四塩化炭素または塩化メチレンである。
反応温度は、好適には、−７８乃至１５０℃であり、より好適には、０乃至４０℃である。
反応時間は、好適には、５分間乃至２４時間であり、より好適には、１５分間乃至４時間である。
【００７０】
（Ａ−６工程）
Ａ−６工程は、化合物（７）を式ＹＯＨ[式中、Ｙは、低級アルキル基；低級アルケニル基；または、低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲノで置換されてもよい(フェニル−低級アルキル)基を示す]を有する化合物で処理する工程である。式ＹＯＨを有する化合物は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
使用される式ＹＯＨを有する化合物は、好適には、メタノール、エタノール、アリルアルコール、または、ベンジルアルコールであり、最も好適には、メタノールである。
使用される溶媒は、好適には脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、または、エーテル類である。Ａ−６工程は、好適には、無溶媒で行われる。
反応温度は、好適には、０乃至１５０℃であり、より好適には、１０乃至８０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至９６時間であり、より好適には、２乃至４８時間である。
【００７１】
（Ａ−７工程）
Ａ−７工程は、
（Ａ−７ａ工程）：化合物（８）におけるtert−ブトキシカルボニル基を除去する工程；および、
（Ａ−７ｂ工程）：Ａ−７ａ工程で得られる化合物を塩基の存在下にて、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させる工程からなる。
【００７２】
（Ａ−７ａ工程）
Ａ−７ａ工程は、アミノ基に結合するtert−ブトキシカルボニル基を除去する方法として有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる（例えば、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Greene’s Protecive Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.）。
使用される試薬は、上記酸群より選択され、好適には、塩酸、硫酸、蟻酸、酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、または、カンファースルホン酸であり、最も好適には、トリフルオロ酢酸である。
使用される溶媒は、好適には、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、塩化メチレンである。
反応温度は、好適には、−７８乃至１５０℃であり、より好適には、０乃至４０℃である。
反応時間は、好適には、２分間乃至２４時間であり、より好適には、５分間乃至４時間である。
【００７３】
（Ａ−７ｂ工程）
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、または、有機アミンであり、より好適には、アルカリ金属炭酸水素塩であり、最も好適には、炭酸水素ナトリウムである。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類および水の混合物であり、最も好適には、１，４−ジオキサンおよび水の混合物である。
反応温度は、好適には、−７８乃至１５０℃であり、より好適には、−３０乃至４０℃である。
反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、５分間乃至２時間である。
【００７４】
（Ａ−８工程）
Ａ−８工程は、化合物（９）におけるアセタール基をホルミル基へ変換する工程である。
使用される試薬、溶媒、反応温度は、Ａ−６工程で使用される式ＹＯＨを有する化合物により異なる。Ａ−８工程は、アセタール基をホルミル基へ変換する方法として有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる（例えばT. W. Greene, P. G. M. Wuts, Greene’s Protecive Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.）。
【００７５】
（Ａ−９工程）
Ａ−９工程は、化合物（１０）を還元試薬の存在下にて、化合物（１１）と反応させる工程である。Ａ−９工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる（例えば、Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc, p.835-846）。
使用される還元試薬は、還元的アミノ化反応に使用されるものであれば限定はなく、例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−ジメチルアミン錯体、ボラン−ピリジン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ化水素化ホウ素ナトリウム、シアノ化水素化ホウ素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素化合物；水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウム、ジイソブチル水素化アルミニウムのような水素化アルミニウム化合物；または、水素であり得、好適には、水素化ホウ素化合物であり、最も好適には、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。Ａ−９工程において、好適には、塩酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸のような酸（好適には、酢酸）が上記還元試薬と組合わせて使用される。
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、または、これらの混合物であり、最も好適には、トルエン、塩化メチレン、または、これらの混合物である。
反応温度は、好適には、−７８乃至１５０℃であり、より好適には、０乃至１１０℃である。
反応時間は、好適には、５分間乃至２４時間であり、より好適には、１５分間乃至２４時間である。
【００７６】
（Ａ−１０工程）
Ａ−１０工程は、化合物（１２）を塩基の存在下にて、ハロゲン化アセチルハライドと反応させる工程である。
使用されるハロゲン化アセチルハライドは、好適には、塩化アセチルクロリド、臭化アセチルクロリド、臭化アセチルブロミドであり、最も好適には、臭化アセチルブロミドである。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、または、有機アミンであり、より好適には、有機アミン類であり、最も好適には、トリエチルアミンである。
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、または、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、塩化メチレンである。
反応温度は、好適には、−７８乃至１５０℃であり、より好適には、０乃至４０℃である。
反応時間は、好適には、５分間乃至２４時間であり、より好適には、３０分間乃至６時間である。
【００７７】
（Ａ−１１工程）
Ａ−１１工程は、化合物（１３）を塩基の存在下にて、加水分解する工程である。Ａ−１１工程は、有機合成化学の分野において周知の方法(加水分解以外の反応を含む)にしたがって行うこともできる（例えば、Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc, p.1959-1968）。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、または、アルカリ土類金属水酸化物であり、より好適には、アルカリ金属水酸化物であり、最も好適には、水酸化ナトリウムである。
使用される溶媒は、好適には、アルコール類および水の混合物、または、アルコール類、エーテル類および水の混合物であり、さらに好適には、メタノールおよび水の混合物、または、メタノール、テトラヒドロフランおよび水の混合物である。
反応温度は、好適には、−７８乃至１５０℃であり、より好適には、０乃至８０℃である。
反応時間は、好適には、５分間乃至２４時間であり、より好適には、３０分間乃至４時間である。
【００７８】
（Ａ−１２工程）
Ａ−１２工程は、化合物（１４）を縮合試薬および塩基の存在下にて、化合物（１５）と反応させる工程である。化合物（１５）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。Ａ−１２工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる（例えば、Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc, p.1941-1949）。
使用される縮合試薬は、好適には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−(３−ジエチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノりん酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ‘−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）であり、より好適には、ＨＢＴＵ、または、ＨＡＴＵである。Ａ−１２工程において、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、２−ヒドロキシコハク酸イミドのような添加剤を上記還元試薬と組み合わせて使用することもできる。
使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、より好適には、トリエチルアミン、または、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、最も好適には、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、好適には、−７８乃至１５０℃であり、より好適には、０乃至４０℃である。
反応時間は、好適には、５分間乃至４８時間であり、より好適には、３０分間乃至１２時間である。
【００７９】
（Ａ−１３工程）
Ａ−１３工程は、化合物（１６）におけるｏ−ニトロベンゼンスルホニル基を塩基の存在下にて、除去する工程である。
使用される試薬は、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ピロール、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、ヒドラジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラジンのような一級もしくは二級アミン；または、メタンチオール、エタンチオール、ｎ−プロパンチオール、ｎ−ブタンチオール、ｎ−ドデカチオール、チオフェノール、チオグリコール酸のようなチオール類であり得、好適には、チオール類であり、最も好適には、チオフェノールである。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、アルキルリチウム、または、有機アミンであり、より好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、最も好適には、炭酸セシウムである。
使用される溶媒は、好適には、ニトリル類またはアミド類であり、より好適には、アセトニトリル、または、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、好適には、−７８乃至１５０℃であり、より好適には、０乃至４０℃である。
反応時間は、好適には、５分間乃至４８時間であり、より好適には、１５分間乃至１２時間である。
【００８０】
（Ｂ法）
Ｂ法は、式（I）を有する化合物を製造する方法である。
（Ｂ−１工程）
Ｂ−１工程は、
（Ｂ−１ａ工程）：Ａ−１０工程で得られた化合物（１３）におけるｏ−ニトロベンゼンスルホニル基を除去する工程；および、
（Ｂ−１ｂ工程）：Ｂ−１ａ工程で得られた化合物を塩基の存在下にて、ジ−tert−ブチル−ジカルボナートと反応させる工程からなる。
【００８１】
（Ｂ−１ａ工程）
Ｂ−１ａ工程は、Ａ−１３工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｂ−１ｂ工程）
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、または、有機アミンであり、より好適には、アルカリ金属炭酸水素塩であり、最も好適には、炭酸水素ナトリウムである。
使用される溶媒は、好適には、エステル類および水の混合物であり、最も好適には、酢酸エチルおよび水の混合物である。
反応温度は、好適には、−７８乃至１５０℃であり、より好適には、０乃至６０℃である。
反応時間は、好適には、５分間乃至４８時間であり、より好適には、１５分間乃至４時間である。
Ｂ−１ｂ工程において使用されるアミノ基の保護基は、有機合成化学の分野において周知のものであればtert−ブトキシカルボニル基に限定されない（例えば、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Greene’s Protecive Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.）。使用されるアミノ基の保護基は、例えば、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基のようなアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル基、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基；メトキシメチル基、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、アリル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基のような置換アルキル基；メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｏ,ｐ−ジニトロベンゼンスルホニル基のようなスルホニル基であり得、最も好適には、tert−ブトキシカルボニル基である。
【００８２】
（Ｂ−２工程）
Ｂ−２工程は、化合物（１７）を塩基の存在下にて、加水分解する工程である。
Ｂ−２工程は、Ａ−１１工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
【００８３】
（Ｂ−３工程）
Ｂ−３工程は、化合物（１８）を縮合試薬および塩基の存在下にて、化合物（１５）と反応させる工程である。化合物（１５）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
Ｂ−３工程は、Ａ−１２工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
【００８４】
（Ｂ−４工程）
Ｂ−４工程は、化合物（１９）におけるtert−ブトキシカルボニル基を除去する工程である。
Ｂ−４工程は、Ａ−７ａ工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、医薬として使用される場合には、それ自体（原末のまま）で投与することができ、あるいは、適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロップ剤等の製剤として経口的に、または、注射剤もしくは坐剤等の製剤として非経口的に（好適には、経口的に）投与することができる。
【００８５】
これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、注射剤用溶剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
【００８６】
賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；または、プルラン等であり得る。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩；または、硫酸カルシウムのような硫酸塩であり得る。
【００８７】
結合剤は、例えば、上記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；または、ポリエチレングリコールであり得る。
【００８８】
崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された、デンプンもしくはセルロース誘導体；または、架橋ポリビニルピロリドンであり得る。
【００８９】
滑沢剤は、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；Ｄ,Ｌ−ロイシン；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；または、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体であり得る。
【００９０】
乳化剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；または、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤であり得る。
【００９１】
安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；または、ソルビン酸であり得る。
【００９２】
矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、または、香料であり得る。
【００９３】
希釈剤は、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、または、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類であり得る。
注射剤用溶剤は、例えば、水、エタノール、または、グリセリンであり得る。
【００９４】
本発明の有効成分である一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当たり下限０.０２mg/kg（好適には、０.１mg/kg）、上限１００mg/kg（好適には、１０mg/kg）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０.００２mg/kg（好適には、０.０１mg/kg）、上限１０mg/kg（好適には、１mg/kg）を、成人に対して、１日当たり１乃至６回、症状に応じて、投与することができる。
【発明の効果】
【００９５】
本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、レニン阻害活性、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー、in vitro活性、in vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性（例えば、心毒性または肝毒性）等の点で優れた性質を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００９６】
以下、実施例、試験例、および、製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。以下の実施例において、記載された化合物名は、当該実施例で得られた化合物を示し、記載された化学構造式は、対応するフリー体化合物の化学構造を示す。例えば、実施例１において得られた化合物は、（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−エチル−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩であり、実施例１に記載された化学構造式は、（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−エチル−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミドの化学構造を示す。
【００９７】
以下の参考例において、記載された化合物名および化学構造式は、当該参考例で得られた化合物を示す。
【実施例】
【００９８】
（実施例１）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−エチル−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【００９９】
【化６】
2012153657.tif 000007
【０１００】
（１ａ）  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］カルバモイル｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
参考例１で得られた（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸１９．３５ｇ（６７．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（３３５ｍｌ）溶液に、室温下にて、トリエチルアミン１１．２６ｍｌ（８０．８２ｍｍｏｌ）およびジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）２０．３８ｇ（７４．０８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて１．５時間攪拌した。１５分間放冷したのち、反応混合物にベンジルアルコール１０．９２ｇ（１０１．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液を加え、９０℃にて３．５時間攪拌した。室温まで冷却したのち、反応混合物に水を加えて、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製して、標記化合物２５．５０ｇ（収率：９６％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.37-7.26 (m, 5H), 5.11 (br s, 3H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.70-3.63 (m, 5H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.60 (br s, 1H), 2.31-2.27 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
【０１０１】
（１ｂ）  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
実施例（１ａ）で得られた１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］カルバモイル｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート２５．５０ｇ（６４．９７ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（５０％含水）２．５０ｇのメタノール（１００ｍｌ）混合物を、水素雰囲気下にて、室温で１．５時間攪拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、パラジウム触媒を濾別した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製して、標記化合物１５．９８ｇ（収率：９５％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 4.34-4.16 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.77-2.50 (m, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35-1.28 (m, 1H), 1.15 (br s, 2H)。
【０１０２】
（１ｃ）  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，２−ジメトキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
実施例（１ｂ）で得られた１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキシラート１５．９８ｇ（６１．８６ｍｍｏｌ）とイソブチルアルデヒド４．４６ｍｌ（６１．８６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２０ｍｌ）溶液に、無水硫酸マグネシウム約８ｇを加え、室温にて３時間攪拌した。不溶物を濾別し、減圧下にて溶媒を留去した。ここで得られた反応混合物に四塩化炭素（２４０ｍｌ）を加えて溶解し、Ｎ−クロロコハク酸イミド８．２６ｇ（６１．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。不溶物を濾別し、減圧下にて溶媒を留去した。ここで得られた反応混合物にメタノール（１２０ｍｌ）を加えて溶解し、６０℃にて２３時間攪拌した。室温まで冷却したのち、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜０／１）により精製して、標記化合物１７．８９ｇ（収率：８８％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 4.33-4.06 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.53 (s, 6H), 2.66-2.54 (m, 3H), 2.28 (br s, 1H), 2.15 (br d, 1H, J = 12.7 Hz), 1.46 (s, 9H), 1.35 (q, 1H, J = 12.2 Hz), 1.06(s, 6H)。
【０１０３】
（１ｄ）  メチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，２−ジメトキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボキシラート
実施例（１ｃ）で得られた１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，２−ジメトキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート１７．８９ｇ（５４．４８ｍｍｏｌ）に、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液２７２ｍｌ（１．０９ｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣にジオキサン（１４０ｍｌ）および水（１４０ｍｌ）を加えて溶解し、氷冷下にて、炭酸水素ナトリウム１３．７２ｇ（１６３．４ｍｍｏｌ）およびｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド１４．４８ｇ（６５．３７ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１０分間攪拌後、炭酸水素ナトリウム４．５７ｇ（５４．５０ｍｍｏｌ）を追加し、同温度にてさらに１時間攪拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２〜０／１）により精製して、標記化合物１７．７１ｇ（収率：７０％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.01-8.00 (m, 1H), 7.72-7.62 (m, 3H), 4.02 (br d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.90 (s, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.22 (br d, 1H, J = 13.2 Hz), 1.30-1.23 (m, 1H), 1.06 (s, 6H)。
【０１０４】
（１ｅ）  メチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボキシラート
実施例（１ｄ）で得られたメチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，２−ジメトキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボキシラート１７．７１ｇ（３８．５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍｌ）溶液に、濃塩酸６０ｍｌを加え、４０℃にて４時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出した。有機層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下にて溶媒を留去した。一方、水層は、逆層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（逆層シリカゲル：ナカライテスク社製コスモシール  ７５Ｃ１８―ＰＲＥＰ、水／アセトニトリル＝１／０〜０／１）により無機物を除去して、粗製の（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボン酸を得た。メタノール（４０ｍｌ）と塩化チオニル１１．０ｍｌ（１５１ｍｍｏｌ）の混合物中に、有機層から得られた反応混合物と水層から得られた粗製の（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボン酸のメタノール（１００ｍｌ）溶液を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２〜０／１）により精製して、標記化合物１３．７０ｇ（収率：８６％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 9.44 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.79-2.64 (m, 3H), 2.38 (dd, 1H, J = 12.7 Hz, 10.7 Hz), 2.28 (br d, 1H, J = 12.7 Hz),  1.32 (q, 1H, J = 12.2 Hz), 1.24 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。
【０１０５】
（１ｆ）  メチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−（｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝アミノ）−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボキシラート
実施例（１ｅ）で得られたメチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボキシラート１７．１０ｇ（４１．３６ｍｍｏｌ）と２−クロロアニリン７．８７ｇ（６１．７ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍｌ）溶液に、酢酸８．６７ｇ（１４４ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下にて、生成する水を除去しながら４時間攪拌した。冷却後、反応混合物に、氷冷下にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１７．５０ｇ（８２．６ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて１６時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜７／３）により精製して、標記化合物１６．００ｇ（収率：７４％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.74 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.65-6.62 (m, 2H), 4.85 (br s, 1H), 4.07 (br d, 1H, J = 9.3 Hz), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.97 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.94 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.81-2.69 (m, 3H), 2.34 (dd, 1H, J = 12.5 Hz, 10.5 Hz), 2.21 (br d, 1H, J = 12.5 Hz), 1.32 (q, 1H, J = 12.2 Hz), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。
【０１０６】
（１ｇ）  メチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボキシラート
実施例（１ｆ）で得られたメチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−（｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝アミノ）−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボキシラート１６．００ｇ（３０．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２４．８ｇ（２４５．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３２０ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド２４．４ｇ（１２０．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８０ｍｌ）溶液を２．５時間要して加え、室温にて４５分間攪拌し、さらに４０℃にて３時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜０／１）により精製して、標記化合物１３．５０ｇ（収率：７９％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.03-8.01 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 4.03 (br d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71-3.22 (m, 5H), 2.76-2.68 (m, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.73-1.66 (m, 1H), 1.41-1.35 (m, 6H)。
【０１０７】
（１ｈ）  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボン酸
実施例（１ｇ）で得られたメチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボキシラート１９５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、１規定水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて２０分間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加えて酸性（ｐＨ２−３）とし、塩化メチレンにて抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、粗製の標記化合物１９０ｍｇ（収率：定量的）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.02-8.01 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H, J = 7.3 Hz, 1.5 Hz), 7.36-7.22 (m, 3H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.72 (br d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.63 (br d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.48-3.41 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 3H), 2.26-2.20 (m, 1H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.41-1.35 (m, 6H)。
【０１０８】
（１ｉ）  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−エチル−３−メチルブチル］−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボキシアミド
実施例（１ｈ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボン酸２００ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、参考例２で得られた（３Ｒ）−５−メチルヘキサン−３−アミン  塩酸塩６６ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１４０ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、室温下にて、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）２０７ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて１２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜０／１）により精製して、標記化合物２１０ｍｇ（収率：８９％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.97-7.96 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.46 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.32-7.22 (m, 3H), 5.27 (br d, 1H, J = 9.3 Hz), 3.96-3.87 (m, 3H), 3.75-3.47 (m, 2H), 3.37-2.99 (m, 3H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 4H), 1.41-1.29 (m, 7H), 0.92-0.83 (m, 9H)。
【０１０９】
（１ｊ）  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−エチル−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
実施例（１ｉ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−エチル−３−メチルブチル］−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボキシアミド２０５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）とチオフェノール４８μｌ（０．４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍｌ）溶液に、室温下にて、炭酸セシウム１２４ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝０／１〜４／１）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝７／３）により精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−エチル−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１２６ｍｇ（収率：８６％）を得た。ここで得られた（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−エチル−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１２６ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、フマル酸３１ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて５分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のジイソルロピルエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物８７ｍｇ（収率：５５％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD，500MHz），δ : 7.85 (br d, 1H, J = 9.8 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 7.3 Hz, 1.5 Hz), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.67-3.44 (m, 4H), 3.38-3.23 (m, 3H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.99 (t, 1H, J = 12.5 Hz), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.41-1.25 (m, 9H), 0.94-0.88 (m, 9H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：463((M+H)＋)。
【０１１０】
（実施例２）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（１−イソブチルシクロペンチル）ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０１１１】
【化７】
2012153657.tif 000008
【０１１２】
実施例（１ｉ）および（１ｊ）と同様に、実施例（１ｈ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボン酸および参考例３で得られた１−イソブチルシクロペンタン−１−アミン  塩酸塩を用いて、標記化合物７７ｍｇ（３工程通算収率：５６％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 500MHz），δ : 7.72 (br s, 1H), 7.53 (dd, 1H, J = 7.3 Hz, 2.0Hz), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 3.67-3.44 (m, 4H), 3.37-3.23 (m, 3H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.94 (t, 1H, J = 12.5 Hz), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 3H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.77-1.53 (m, 9H), 1.40-1.36 (m, 6H), 0.94 (d, 6H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：489((M+H)＋)。
【０１１３】
（実施例３）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１，１−ジメチルプロピル）ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０１１４】
【化８】
2012153657.tif 000009
【０１１５】
実施例（１ｉ）および（１ｊ）と同様に、実施例（１ｈ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボン酸および参考例４で得られた４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−アミン  塩酸塩を用いて、標記化合物１３３ｍｇ（３工程通算収率：５３％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 500MHz），δ : 7.98 (br s, 1H), 7.53 (dd, 1H, J = 7.3 Hz, 2.0 Hz), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 3.67-3.45 (m, 4H), 3.36-3.22 (m, 3H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.93 (t, 1H, J = 12.5 Hz), 2.87-2.72 (m, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.43 (br s, 6H), 1.41-1.36 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：489((M+H)＋)。
【０１１６】
（実施例４）
Ｎ２−（｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−ロイシンアミド  フマル酸塩
【０１１７】
【化９】
2012153657.tif 000010
【０１１８】
実施例（１ｉ）および（１ｊ）と同様に、実施例（１ｈ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボン酸および参考例５で得られたＮ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−ロイシンアミド  塩酸塩を用いて、標記化合物４１ｍｇ（３工程通算収率：４９％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 400MHz），δ : 7.55-7.52 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.87-4.83 (m, 1H), 3.70-3.45 (m, 4H), 3.40-3.22 (m, 3H), 3.15-3.07 (m, 4H), 3.00-2.84 (m, 5H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.51-1.38 (m, 7H), 1.10-0.97 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：506((M+H)＋)。
【０１１９】
（実施例５）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（エトキシメチル）−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０１２０】
【化１０】
2012153657.tif 000011
【０１２１】
（５ａ）  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
実施例（１ｇ）で得られたメチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボキシラート１３．５０ｇ（２３．９ｍｍｏｌ）とチオフェノール３．６４ｍｌ（３５．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４００ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、炭酸セシウム９．３１ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）を加え、その後室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水を加えて希釈し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１／０〜７／３）により精製して、メチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート９．１ｇ（収率：定量的）を得た。ここで得られたメチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート９．１ｇ（２３．９ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム６．２０ｇ（７３．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート６．００ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜１／９）およびＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜１／１）により精製して、標記化合物７．８０ｇ（収率：６８％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.47 (dd, 1H, J = 7.3 Hz, 1.5 Hz), 7.34-7.22 (m, 3H), 4.29 (br s, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.74-3.52 (m, 5H), 3.36-3.29 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.68-2.56 (m, 3H), 2.14 (br s, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.44-1.31 (m, 6H)。
【０１２２】
（５ｂ）  （３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
実施例（５ａ）で得られた１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート７．８０ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）と水（７５ｍｌ）混合物に、氷冷下にて、水酸化リチウム・１水和物１．３７ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加えて酸性（ｐＨ２−３）とし、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物７．７０ｇ（収率：定量的）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.47 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 7.34-7.25 (m, 3H), 4.30 (br s, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.76 (br d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.66 (br d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.38-3.29 (m, 2H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.69-2.56 (m, 3H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.43-1.32 (m, 6H)。
【０１２３】
（５ｃ）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−１−（エトキシメチル）−３−メチルブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例（５ｂ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボン酸１４８ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、参考例６で得られた（２Ｒ）−１−エトキシ−４−メチルペンタン−２−アミン９２ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１６６μｌ（０．９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）１８０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて１８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜０／１）およびＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１〜０／１）により精製して、標記化合物１３７ｍｇ（収率：７３％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.48-7.46 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 3H), 5.64 (br d, 1H, J = 4.9 Hz), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.62-3.31 (m, 8H), 2.98 (br s, 1H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.34 (br s, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.58 (br s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.46-1.31 (m, 8H), 1.20 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.93-0.91 (m, 6H)。
【０１２４】
（５ｄ）  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（エトキシメチル）−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
実施例（５ｃ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−１−（エトキシメチル）−３−メチルブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート１３５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．７ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸０．３５ｍｌ（４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて１５分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１〜７／３）により精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（エトキシメチル）−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド９４ｍｇ（収率：８４％）を得た。ここで得られた（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（エトキシメチル）−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド９４ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、フマル酸２２ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて５分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物９７ｍｇ（収率：８４％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 400MHz），δ : 7.54-7.52 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 6.69 (s, 2H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.69-2.94 (m, 13H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.54-1.32 (m, 8H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.95-0.90 (m, 6H)。  
マススペクトル（FAB＋），m/z：493((M+H)＋)。
【０１２５】
（実施例６）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−メチルエチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０１２６】
【化１１】
2012153657.tif 000012
【０１２７】
実施例（５ｃ）および（５ｄ）と同様に、実施例（５ｂ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボン酸および参考例７で得られた２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパン−２−アミンを用いて標記化合物１０６ｍｇ（３工程通算収率：５３％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 500MHz），δ : 7.62 (br s, 1H), 7.53 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.70-3.44 (m, 4H), 3.38-3.21 (m, 3H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.92 (t, 1H, J = 12.5 Hz), 2.81-2.75 ( m, 1H), 2.22-2.05 (m, 4H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.41-1.29 (m, 14H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：525((M+H)＋)。
【０１２８】
（実施例７）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［１−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０１２９】
【化１２】
2012153657.tif 000013
【０１３０】
実施例（１ｉ）および（１ｊ）と同様に、実施例（１ｈ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボン酸および参考例８で得られた２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−アミンを用いて標記化合物６７ｍｇ（３工程通算収率：３０％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 400MHz），δ : 7.58 (br s, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.70-3.21 (m, 9H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.92 (t, 1H, J = 12.1 Hz), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.31-2.28 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.46-1.28 (m, 15H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：491((M+H)＋)。
【０１３１】
（実施例８）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０１３２】
【化１３】
2012153657.tif 000014
【０１３３】
実施例（１ｉ）および（１ｊ）と同様に、実施例（１ｈ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボン酸および２−フェニルプロパン−２−アミンを用いて、標記化合物１２３ｍｇ（３工程通算収率：５７％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 500MHz），δ : 8.36 (br s, 1H), 7.53 (br d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.42-7.36 (m, 4H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.18 (br t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.71 (s, 2H), 3.66-3.45 (m, 4H), 3.40-3.22 (m, 3H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.66-1.65 (m, 6H), 1.44-1.38 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：483((M+H)＋)。
【０１３４】
（実施例９）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０１３５】
【化１４】
2012153657.tif 000015
【０１３６】
実施例（５ｃ）および（５ｄ）と同様に、実施例（５ｂ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボン酸および参考例９で得られた１−フェニルシクロペンタン−１−アミン  塩酸塩を用いて、標記化合物９７ｍｇ（３工程通算収率：４８％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 500MHz），δ : 8.36 (br s, 1H), 7.53 (br d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.42-7.36 (m, 4H), 7.33-7.27 (m, 3H), 7.18 (br t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.72 (s, 2H), 3.67-3.45 (m, 4H), 3.40-3.21 (m, 3H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 3H), 1.90-1.81 (m, 5H), 1.43-1.37 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：509((M+H)＋)。
【０１３７】
（実施例１０）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０１３８】
【化１５】
2012153657.tif 000016
【０１３９】
（１０ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例（５ｂ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−ジカルボン酸３５７ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−１−フェニルプロパン−１−アミン２０７ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．４０ｍｌ（２．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）４３５ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて２０時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜０／１）および逆層分取高速液体クロマトグラフィー（溶出溶媒：アセトニトリル／０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝７／３）により精製して、標記化合物２４６ｍｇ（収率：５５％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.46 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 7.37-7.22 (m, 8H), 5.80 (br s, 1H), 4.88 (br q, 1H, J = 7.5 Hz), 4.26-4.00 (m, 2H), 3.74-3.50 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 2H), 2.95 (br s, 1H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.34 (br s, 1H), 1.93-1.78 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.39-1.27 (m, 6H), 0.89 (t, 3H, J = 7.6 Hz)。
【０１４０】
（１０ｂ）  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
実施例（１０ａ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート３６２ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸１．０ｍｌ（１３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて３０分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１〜７／３）により精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−カルボキシアミド２１３ｍｇ（収率：７１％）を得た。ここで得られた（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−カルボキシアミド２１３ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、フマル酸５１．２ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて５分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物２５２ｍｇ（収率：９６％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 500MHz），δ : 7.53-7.51 (m, 1H), 7.41-7.21 (m, 8H), 6.70 (s, 2H), 4.73 (br t, 1H, J = 7.3 Hz), 3.63-3.42 (m, 4H), 3.39-3.20 (m, 3H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.96 (br t, 1H, J = 12.2 Hz), 2.90-2.85 (m, 1H),  2.08-2.02 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 3H), 1.39-1.35 (m, 6H), 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：483((M+H)＋)。
【０１４１】
（実施例１１）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０１４２】
【化１６】
2012153657.tif 000017
【０１４３】
（１１ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例（５ｂ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−ジカルボン酸２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、参考例１０で得られた（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエタン−１−アミン  塩酸塩１６９ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン２２１ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）２４４ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜０／１）およびＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜１／１〜０／１）により精製して、標記化合物１５０ｍｇ（収率：５７％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ: 7.45 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 7.36-7.22 (m, 8H), 5.94 (br s, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 4.26-4.00 (m, 2H), 3.73-3.50 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 2H), 2.95 (br s, 1H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.35 (br s, 1H), 1.93-1.60 (m, 4H), 1.48-1.27 (m, 15H), 0.59-0.55 (m, 1H), 0.48-0.38 (m, 2H), 0.16-0.11 (m, 1H), 0.05-0.01 (m, 1H)。
【０１４４】
（１１ｂ）  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
実施例（１１ａ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート１５０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸１．２ｍｌ（１５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて１５分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１／０〜７／３）により精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１０８ｍｇ（収率：８６％）を得た。ここで得られた（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１０８ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、フマル酸２４．７ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて５分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物１０８ｍｇ（収率：８１％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 500MHz），δ : 7.53-7.51 (m, 1H), 7.41-7.23 (m, 8H), 6.71 (s, 2H), 4.94 (br t, 1H, J = 7.6 Hz), 3.63-3.20 (m, 7H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.98 (br t, 1H, J = 12.5 Hz), 2.91-2.86 (m, 1H),  2.10-2.03 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.39-1.35 (m, 6H), 0.69-0.61 (m, 1H), 0.49-0.36 (m, 2H), 0.17-0.13 (m, 1H), 0.05-0.01 (m, 1H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：509((M+H)＋)。
【０１４５】
（実施例１２）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３−メチル−１−フェニルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０１４６】
【化１７】
2012153657.tif 000018
【０１４７】
（１２ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−３−メチル−１−フェニルブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例（５ｂ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−ジカルボン酸１５０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、参考例１１で得られた（１Ｒ）−３−メチル−１−フェニルブタン−１−アミン  塩酸塩１２８ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１６６ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）１８３ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜０／１）により精製して、標記化合物１４６ｍｇ（収率：７４％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ: 7.45 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.35-7.23 (m, 8H), 5.92 (br s, 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 4.20-3.96 (m, 2H), 3.67-3.48 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 2.93-2.66 (m, 3H), 2.34 (br s, 1H), 1.88-1.26 (m, 20H), 0.94-0.90 (m, 6H)。
【０１４８】
（１２ｂ）  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３−メチル−１−フェニルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
実施例（１２ａ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−３−メチル−１−フェニルブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート１４６ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸１．２ｍｌ（１５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて１５分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１／０〜７／３）により精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３−メチル−１−フェニルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド７７ｍｇ（収率：６３％）を得た。ここで得られた（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３−メチル−１−フェニルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド７７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、フマル酸１７．５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて５分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物８２ｍｇ（収率：８７％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 500MHz），δ : 7.52-7.22 (m, 9H), 6.70 (s, 2H), 4.94 (br dd, 1H, J = 9.3 Hz, 5.4 Hz), 3.63-3.22 (m, 7H), 3.05-2.88 (m, 3H),  2.06-2.00 (m, 1H), 1.87-1.69 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.38-1.35 (m, 6H), 0.97-0.91 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：511((M+H)＋)。
【０１４９】
（実施例１３）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）プロピル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０１５０】
【化１８】
2012153657.tif 000019
【０１５１】
実施例（５ｃ）および（５ｄ）と同様に、実施例（５ｂ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−ジカルボン酸および参考例１２で得られた（１Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩を用いて、標記化合物１２６ｍｇ（３工程通算収率：４７％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 500MHz），δ : 7.52 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.41-7.26 (m, 5H), 7.16 (dt, 1H, J = 7.3 Hz, 1.0 Hz), 7.08 (ddd, 1H, J = 10.7 Hz, 8.3 Hz, 1.0 Hz), 6.71 (s, 2H), 5.01 (br t, 1H, J = 7.6 Hz), 3.63-3.43 (m, 4H), 3.39-3.22 (m, 3H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 2H),  2.11-2.04 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 3H), 1.40-1.36 (m, 6H), 0.93 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：501((M+H)＋)。
【０１５２】
（実施例１４）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０１５３】
【化１９】
2012153657.tif 000020
【０１５４】
実施例（５ｃ）および（５ｄ）と同様に、実施例（５ｂ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−ジカルボン酸および参考例１３で得られた（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩を用いて、標記化合物１２０ｍｇ（３工程通算収率：４５％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 500MHz），δ : 7.52-7.51 (m, 1H), 7.40-7.27 (m, 4H), 7.12 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.06-7.04 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.74 (br t, 1H, J = 7.3 Hz), 3.64-3.42 (m, 4H), 3.39-3.22 (m, 3H), 3.07-2.89 (m, 3H),  2.10-2.02 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 3H), 1.39-1.36 (m, 6H), 0.93 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：501((M+H)＋)。
【０１５５】
（実施例１５）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０１５６】
【化２０】
2012153657.tif 000021
【０１５７】
実施例（５ｃ）および（５ｄ）と同様に、実施例（５ｂ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−ジカルボン酸および参考例１４で得られた（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩を用いて、標記化合物１１５ｍｇ（３工程通算収率：４３％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 400MHz），δ : 7.53-7.51 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.70 (s, 2H), 4.73 (br t, 1H, J = 7.4 Hz), 3.64-3.22 (m, 7H), 3.07-2.86 (m, 3H),  2.08-2.00 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 3H), 1.38-1.36 (m, 6H), 0.91 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：501((M+H)＋)。
【０１５８】
（実施例１６）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イルプロピル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０１５９】
【化２１】
2012153657.tif 000022
【０１６０】
（１６ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イルプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例（５ｂ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−ジカルボン酸２５０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、参考例１５で得られた（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イルプロパン−１−アミン  ２塩酸塩２２４ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン３７０μｌ（２．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）３０５ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜０／１）およびＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１〜０／１）により精製して、標記化合物２３３ｍｇ（収率：７４％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.55 (br d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.46 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.32-7.19 (m, 4H), 6.90 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.27-4.00 (m, 2H), 3.73-3.51 (m, 2H), 3.30 (br s, 2H), 2.99 (br s, 1H), 2.75 (br t, 2H, J = 12.0 Hz), 2.45 (br s, 1H), 1.95-1.77 (m, 4H), 1.49 (br s, 9H), 1.40-1.29 (m, 6H), 0.81 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
【０１６１】
（１６ｂ）  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イルプロピル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
実施例（１６ａ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イルプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート２２３ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．８ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸０．８８ｍｌ（１１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて３０分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１〜７／３）により精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イルプロピル］ピペリジン−３−カルボキシアミド８５ｍｇ（収率：４６％）を得た。ここで得られた（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イルプロピル］ピペリジン−３−カルボキシアミド８５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、フマル酸２０．３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて５分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物８８ｍｇ（収率：８４％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 500MHz），δ : 8.52 (br d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.80 (br t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.31-7.29 (m, 2H), 6.71 (s, 2H), 4.85-4.82 (m, 1H), 3.65-3.45 (m, 4H), 3.41-3.21 (m, 3H), 3.08-3.03 (m, 1H), 3.00-2.89 (m, 2H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 3H), 1.42-1.37 (m, 6H), 0.93 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：484((M+H)＋)。
【０１６２】
（実施例１７）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３−メチル−１−ピリジン−２−イルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０１６３】
【化２２】
2012153657.tif 000023
【０１６４】
（１７ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−３−メチル−１−ピリジン−２−イルブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例（５ｂ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−ジカルボン酸３００ｍｇ（０．６４３ｍｍｏｌ）、参考例１６で得られた（１Ｒ）−３−メチル−１−ピリジン−２−イルブタン−１−アミン  ２塩酸塩３０５ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン４４７μｌ（２．５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）３６６ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜０／１）およびＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１〜０／１）により精製して、標記化合物２６７ｍｇ（収率：６７％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.55 (br d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.45 (br t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.32-7.18 (m, 5H), 6.60 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.12 (br q, 1H, J = 7.8 Hz), 4.26-4.00 (m, 2H), 3.71-3.50 (m, 2H), 3.29 (br s, 2H), 2.97 (br s, 1H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.40 (br s, 1H), 1.90 (br s, 2H), 1.70-1.27 (m, 18H), 0.95-0.93 (m, 6H)。
【０１６５】
（１７ｂ）  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３−メチル−１−ピリジン−２−イルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
実施例（１７ａ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−３−メチル−１−ピリジン−２−イルブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート２６７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸１．０ｍｌ（１３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて３０分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１〜７／３）により精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３−メチル−１−ピリジン−２−イルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１７９ｍｇ（収率：８０％）を得た。ここで得られた（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３−メチル−１−ピリジン−２−イルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１７９ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．８ｍｌ）溶液に、フマル酸４０．５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて５分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物１９７ｍｇ（収率：８９％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 500MHz），δ : 8.51 (br d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.79 (br t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.52-7.51 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.70 (s, 2H), 5.03 (dd, 1H, J = 9.3 Hz, 5.9 Hz), 3.64-3.44 (m, 4H), 3.39-3.22 (m, 3H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.76-1.58 (m, 3H), 1.41-1.36 (m, 6H), 0.98 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：512((M+H)＋)。
【０１６６】
（実施例１８）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０１６７】
【化２３】
2012153657.tif 000024
【０１６８】
（１８ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例（５ｂ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−ジカルボン酸３００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）、参考例１７で得られた（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン  ２塩酸塩３２８ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン４４７μｌ（２．５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）３６６ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜０／１）およびＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１〜０／１）により精製して、標記化合物２４６ｍｇ（収率：６０％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.41 (br d, 1H, J = 2.9 Hz), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 4H), 6.41 (br d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.12 (br q, 1H, J = 8.3 Hz), 4.26-4.00 (m, 2H), 3.71-3.50 (m, 2H), 3.29 (br s, 2H), 2.97 (br s, 1H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.39 (br s, 1H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.69-1.27 (m, 18H), 0.95-0.92 (m, 6H)。
【０１６９】
（１８ｂ）  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
実施例（１８ａ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート２４６ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．８ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸０．９ｍｌ（１１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて３０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１〜７／３）により精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１９０ｍｇ（収率：９１％）を得た。ここで得られた（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１９０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．８ｍｌ）溶液に、フマル酸４１．５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて５分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物１９８ｍｇ（収率：８６％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 500MHz），δ : 8.41 (br d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 5.05 (dd, 1H, J = 9.3 Hz, 6.4 Hz), 3.64-3.44 (m, 4H), 3.39-3.21 (m, 3H), 3.04 (br t, 1H, J = 11.7 Hz), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 2H),1.61-1.55 (m, 1H), 1.40-1.36 (m, 6H), 0.97 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：530((M+H)＋)。
【０１７０】
（実施例１９）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−ピリジン−３−イルプロピル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０１７１】
【化２４】
2012153657.tif 000025
【０１７２】
実施例（５ｃ）および（５ｄ）と同様に、実施例（５ｂ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−ジカルボン酸および参考例１８で得られた（１Ｒ）−１−ピリジン−３−イルプロパン−１−アミン  ２塩酸塩を用いて、標記化合物１２５ｍｇ（３工程通算収率：４１％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 400MHz），δ : 8.51 (br s, 1H), 8.45 (dd, 1H, J = 4.7 Hz, 1.6 Hz), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.45-7.27 (m, 4H), 6.71 (s, 2H), 4.79 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 3.64-3.22 (m, 7H), 3.08-2.91 (m, 3H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 3H), 1.39-1.36 (m, 6H), 0.96 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：484((M+H)＋)。
【０１７３】
（実施例２０）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３−メチル−１−ピリジン−３−イルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０１７４】
【化２５】
2012153657.tif 000026
【０１７５】
実施例（５ｃ）および（５ｄ）と同様に、実施例（５ｂ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−ジカルボン酸および参考例１９で得られた（１Ｒ）−３−メチル−１−ピリジン−３−イルブタン−１−アミン  ２塩酸塩を用いて、標記化合物１２１ｍｇ（３工程通算収率：３６％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 500MHz），δ : 8.51 (br s, 1H), 8.45 (br d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.45-7.26 (m, 4H), 6.72 (s, 2H), 4.99 (dd, 1H, J = 9.4 Hz, 5.5 Hz), 3.63-3.22 (m, 7H), 3.09-2.85 (m, 3H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.39-1.36 (m, 6H), 0.99 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：512((M+H)＋)。
【０１７６】
（実施例２１）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０１７７】
【化２６】
2012153657.tif 000027
【０１７８】
実施例（５ｃ）および（５ｄ）と同様に、実施例（５ｂ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−ジカルボン酸および参考例２０で得られた（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルブタン−１−アミン  ２塩酸塩を用いて、標記化合物１３７ｍｇ（３工程通算収率：３４％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 400MHz），δ : 8.39-8.37 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.51 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 5.02 (dd, 1H, J = 9.5 Hz, 5.6 Hz), 3.64-3.42 (m, 4H), 3.39-3.21 (m, 3H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.39-1.36 (m, 6H), 0.99 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.96 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：530((M+H)＋)。
【０１７９】
（実施例２２）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−ピリジン−４−イルプロピル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０１８０】
【化２７】
2012153657.tif 000028
【０１８１】
実施例（５ｃ）および（５ｄ）と同様に、実施例（５ｂ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−ジカルボン酸および参考例２１で得られた（１Ｒ）−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−アミン  ２塩酸塩を用いて標記化合物１４７ｍｇ（３工程通算収率：４３％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 500MHz），δ : 8.50-8.48 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 4H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 4.76 (br t, 1H, J = 7.3 Hz), 3.67-3.24 (m, 7H), 3.08-2.93 (m, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 3H), 1.41-1.37 (m, 6H), 0.97 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：484((M+H)＋)。
【０１８２】
（実施例２３）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（エトキシメチル）−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０１８３】
【化２８】
2012153657.tif 000029
【０１８４】
（２３ａ）  メチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−（｛１，１−ジメチル−２−［（２−メチルフェニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボキシラート
実施例（１ｅ）で得られたメチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）アミノ］−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボキシラート２．５０ｇ（６．１ｍｍｏｌ）と２−メチルアニリン０．９７ｇ（９．１ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍｌ）溶液に、酢酸１．２７ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下にて、生成する水を除去しながら２．５時間攪拌した。冷却後、反応混合物に、氷冷下にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．５６ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／７）により精製して、標記化合物３．００ｇ（収率：９８％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.67 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 1.0 Hz), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.05 (br d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.68-6.65 (m, 1H), 6.58 (br d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 4H), 2.96 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.91 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.81-2.70 (m, 3H), 2.32 (dd, 1H, J = 12.2 Hz, 10.7 Hz), 2.21-2.17 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.31 (q, 1H, J = 12.0 Hz), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。
【０１８５】
（２３ｂ）  メチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボキシラート
実施例（２３ａ）で得られたメチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−（｛１，１−ジメチル−２−［（２−メチルフェニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボキシラート３．００ｇ（６．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４．８１ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド４．７９ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液を１時間要して加え、その後室温にて２０分間攪拌し、さらに４０℃にて３時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜０／１）により精製して、標記化合物２．７３ｇ（収率：８４％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.03-8.01 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.13-7.06 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68-3.15 (m, 5H), 2.79-2.66 (m, 3H), 2.24-2.18 (m, 4H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.37-1.34 (m, 6H)。
【０１８６】
（２３ｃ）  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
実施例（２３ｂ）で得られたメチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボキシラート２．７３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）とチオフェノール０．７７ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、炭酸セシウム１．９６ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１／０〜７／３）により精製して、メチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−ジカルボキシラート１．８ｇ（収率：定量的）を得た。ここで得られたメチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−ジカルボキシラート１．８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム１．２５ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート１．０４ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて１５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜１／９）により精製して、標記化合物１．８２ｇ（収率：７９％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.27-7.21 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.72-3.52 (m, 5H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.21 (br d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.70-2.54 (m, 3H), 2.24-2.23 (m, 3H), 2.12 (br d, 1H, J = 12.7 Hz), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.36-1.32 (m, 6H)。
【０１８７】
（２３ｄ）  （３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
実施例（２３ｃ）で得られた１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート１．８２ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３６ｍｌ）と水（１８ｍｌ）混合物に、氷冷下にて、水酸化リチウム・１水和物３３３ｍｇ（７．９ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３．５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加えて酸性（ｐＨ２−３）とし、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物１．７８ｇ（収率：定量的）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.28-7.23 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.79-3.63 (m, 2H), 3.44-3.18 (m, 2H), 3.00 (br s, 1H), 2.73-2.54 (m, 3H), 2.24-2.17 (m, 4H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.36-1.33 (m, 6H)。
【０１８８】
（２３ｅ）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−１−（エトキシメチル）−３−メチルブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例（２３ｄ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボン酸３００ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）、参考例６で得られた（２Ｒ）−１−エトキシ−４−メチルペンタン−２−アミン１９５ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン３５２μｌ（２．０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）３０６ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液を加え、室温下にて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜０／１）およびＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１〜０／１）により精製して、標記化合物２３６ｍｇ（収率：６１％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.27-7.21 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.23-4.03 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.59-3.35 (m, 7H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.98 (br s, 1H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.34 (br s, 1H), 2.24-2.22 (m, 3H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.46-1.31 (m, 8H), 1.21-1.18 (m, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H)。
【０１８９】
（２３ｆ）  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（エトキシメチル）−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
実施例（２３ｅ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−１−（エトキシメチル）−３−メチルブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート２３５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．３７ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸０．６８６ｍｌ（８．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて２０分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１〜７／３）により精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（エトキシメチル）−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１５４ｍｇ（収率：７３％）を得た。ここで得られた（３Ｓ，５Ｒ）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（エトキシメチル）−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１５４ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、フマル酸３８ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて５分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物１５４ｍｇ（収率：８０％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 400MHz），δ : 7.31-7.25 (m, 3H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.69-2.94 (m, 13H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.42-1.31 (m, 8H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.95-0.90 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：473((M+H)＋)。
【０１９０】
（実施例２４）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０１９１】
【化２９】
2012153657.tif 000030
【０１９２】
（２４ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例（２３ｄ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボン酸２００ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−１−フェニルプロパン−１−アミン１２１ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１７４ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）２５６ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜０／１）およびＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜１／１〜０／１）により精製して、標記化合物２３２ｍｇ（収率：９２％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.35-7.20 (m, 8H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.87 (br q, 1H, J = 7.7 Hz), 4.26-4.00 (m, 2H), 3.71-3.49 (m, 2H), 3.35 (br d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.20-2.70 (m, 4H), 2.38 (br s, 1H), 2.23 (s, 1.5H), 2.20 (s, 1.5H), 1.89-1.77 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.34-1.27 (m, 6H), 0.88 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
【０１９３】
（２４ｂ）  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
実施例（２４ａ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート２３２ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸１．２ｍｌ（１５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて１５分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１〜７／３）により精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１２５ｍｇ（収率：６６％）を得た。ここで得られた（３Ｓ，５Ｒ）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１２５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍｌ）溶液に、フマル酸３１．４ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて５分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物１２８ｍｇ（収率：８２％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 500MHz），δ : 7.35-7.24 (m, 8H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.73 (br t, 1H, J = 7.3 Hz), 3.66-3.46 (m, 4H), 3.40-3.20 (m, 3H), 3.06-2.85 (m, 3H), 2.19 (s, 1.5H), 2.16 (s, 1.5H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 3H), 1.36-1.35 (m, 6H), 0.93-0.90 (m, 3H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：463((M+H)＋)。
【０１９４】
（実施例２５）
（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチル］−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０１９５】
【化３０】
2012153657.tif 000031
【０１９６】
（２５ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチル］カルバモイル｝−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例（２３ｄ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボン酸３００ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）、参考例１０で得られた（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエタン−１−アミン  塩酸塩２６６ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン３４８ｍｇ（２．７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）３０７ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜０／１）およびＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜１／１〜０／１）により精製して、標記化合物２７８ｍｇ（収率：７０％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ: 7.36-7.20 (m, 8H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.03 (br s, 1H), 5.06 (br q, 1H, J = 7.3 Hz), 4.26-4.00 (m, 2H), 3.71-3.50 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.18 (br t, 1H, J = 11.0 Hz), 2.95-2.69 (m, 3H), 2.36 (br s, 1H), 2.23 (s, 1.5H), 2.20 (s, 1.5H), 1.91-1.61 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.34-1.28 (m, 6H), 0.59-0.55 (m, 1H), 0.48-0.38 (m, 2H), 0.16-0.12 (m, 1H), 0.06-0.02 (m, 1H)。
【０１９７】
（２５ｂ）  （３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチル］−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
実施例（２５ａ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチル］カルバモイル｝−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート２７８ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸１．２ｍｌ（１５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて２５分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１／０〜７／３）により精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチル］−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１５１ｍｇ（収率：６５％）を得た。ここで得られた（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチル］−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１５１ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍｌ）溶液に、フマル酸３５．９ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて５分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物１６０ｍｇ（収率：８６％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 500MHz），δ : 7.34-7.22 (m, 8H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.94 (br t, 1H, J = 7.6 Hz), 3.63-3.19 (m, 7H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.97 (br t, 1H, J = 12.5 Hz), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.19 (s, 1.5H), 2.16 (s, 1.5H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.36-1.35 (m, 6H), 0.68-0.63 (m, 1H), 0.49-0.36 (m, 2H), 0.17-0.13 (m, 1H), 0.05-0.01 (m, 1H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：489((M+H)＋)。
【０１９８】
（実施例２６）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３−メチル−１−フェニルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０１９９】
【化３１】
2012153657.tif 000032
【０２００】
（２６ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−３−メチル−１−フェニルブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例（２３ｄ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボン酸２００ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、参考例１１で得られた（１Ｒ）−３−メチル−１−フェニルブタン−１−アミン  塩酸塩１７９ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン２３２ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）２５６ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜０／１）およびＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜０／１）により精製して、標記化合物１８３ｍｇ（収率：６９％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ: 7.35-7.20 (m, 8H), 7.10-7.05 (m, 1H), 5.90-5.60 (m, 1H), 5.04 (br q, 1H, J = 7.8 Hz), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.71-3.49 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.17 (br t, 1H, J = 11.7 Hz), 2.94-2.69 (m, 3H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.23-2.20 (m, 3H), 1.88-1.26 (m, 20H), 0.95-0.92 (m, 6H)。
【０２０１】
（２６ｂ）  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３−メチル−１−フェニルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
実施例（２６ａ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−３−メチル−１−フェニルブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート１８３ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸１．２ｍｌ（１５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて１５分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１／０〜７／３）により精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３−メチル−１−フェニルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド９１ｍｇ（収率：５２％）を得た。ここで得られた（３Ｓ，５Ｒ）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３−メチル−１−フェニルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド９２ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、フマル酸２１．７ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて５分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物９１ｍｇ（収率：８２％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 500MHz），δ : 7.34-7.23 (m, 8H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.94 (br dd, 1H, J = 9.3 Hz, 5.9 Hz), 3.62-3.45 (m, 4H), 3.39-3.19 (m, 3H), 3.04 (br t, 1H, J = 12.0 Hz), 2.96 (t, 1H, J = 12.5 Hz), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.19 (s, 1.5H), 2.16 (s, 1.5H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.87-1.69 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.36 (br s, 6H), 0.97 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 5.9 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：491((M+H)＋)。
【０２０２】
（実施例２７）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０２０３】
【化３２】
2012153657.tif 000033
【０２０４】
（２７ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例（２３ｄ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボン酸２５０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、参考例１７で得られた（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン  ２塩酸塩２８７ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン２８９ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）２５５ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜０／１）およびＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜１／１〜０／１）により精製して、標記化合物２２８ｍｇ（収率：６７％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.40 (br s, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 4H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.49-6.48 (m, 1H), 5.13 (br q, 1H, J = 7.7 Hz), 4.26-4.00 (m, 2H), 3.71-3.49 (m, 2H), 3.35 (br d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.96-2.69 (m, 3H), 2.40 (br s, 1H), 2.23 (s, 1.5H), 2.20 (s, 1.5H), 1.89 (br s, 2H), 1.69-1.28 (m, 18H), 0.95-0.92 (m, 6H)。
【０２０５】
（２７ｂ）  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
実施例（２７ａ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート２２８ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸１．２ｍｌ（１５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて１５分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１／０〜７／３）により精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１７７ｍｇ（収率：９３％）を得た。ここで得られた（３Ｓ，５Ｒ）−５−［２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１７７ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍｌ）溶液に、フマル酸４０．３ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて５分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物１７２ｍｇ（収率：７９％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 500MHz），δ : 8.41 (br s, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 3H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 5.06-5.03 (m, 1H), 3.64-3.46 (m, 4H), 3.41-3.19 (m, 3H), 3.04 (t, 1H, J = 12.2 Hz), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.19 (s, 1.5H), 2.17 (s, 1.5H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.86-1.57 (m, 4H), 1.38-1.36 (m, 6H), 0.98-0.93 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：510((M+H)＋)。
【０２０６】
（実施例２８）
（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（エトキシメチル）−３−メチルブチル］−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０２０７】
【化３３】
2012153657.tif 000034
【０２０８】
（２８ａ）  メチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−（｛２−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝アミノ）−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボキシラート
実施例（１ｅ）で得られたメチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）アミノ］−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボキシラート２．５ｇ（６．１ｍｍｏｌ）と５−フルオロ−２−メチルアニリン１．１３ｇ（９．０ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍｌ）溶液に、酢酸１．２７ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下にて、生成する水を除去しながら２．５時間攪拌した。冷却後、反応混合物に、氷冷下にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．５６ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜７／３）により精製して、標記化合物３．１０ｇ（収率：９８％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.75 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.51 (dt, 1H, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 6.95 (br t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.32 (dt, 1H, J = 8.3 Hz, 2.4 Hz）, 6.23 (dd, 1H, J = 11.2 Hz, 2.4 Hz), 4.26 (br s, 1H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 4H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 3H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.31 (q, 1H, J = 12.0 Hz), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)。
【０２０９】
（２８ｂ）  メチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボキシラート
実施例（２８ａ）で得られたメチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−（｛２−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝アミノ）−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボキシラート３．１０ｇ（５．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４．７９ｇ（４７．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド４．７７ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液を２時間要して加え、その後室温にて１５分間攪拌し、さらに４０℃にて２時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜０／１）により精製して、標記化合物２．８１ｇ（収率：８４％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.03-8.02 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.95 (dq, 1H, J = 8.3 Hz, 2.4 Hz), 6.87-6.81 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68-3.14 (m, 5H), 2.80-2.66 (m, 3H), 2.32-2.17 (m, 4H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.37-1.34 (m, 6H)。
【０２１０】
（２８ｃ）  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
実施例（２８ｂ）で得られたメチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボキシラート２．８１ｇ（５．０ｍｍｏｌ）とチオフェノール０．７７ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、炭酸セシウム１．９６ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１／０〜７／３）により精製して、メチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート１．９ｇ（収率：定量的）を得た。ここで得られたメチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート１．９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム１．２５ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート１．０４ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて１５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜１／９）により精製して、標記化合物１．７２ｇ（収率：７２％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.21 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 6.8 Hz), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.71-3.51 (m, 5H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.19 (br d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.69-2.53 (m, 3H), 2.18-2.10 (m, 4H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.36-1.32 (m, 6H)。
【０２１１】
（２８ｄ）  （３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
実施例（２８ｃ）で得られた１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート１．７２ｇ（３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３６ｍｌ）と水（１８ｍｌ）混合物に、氷冷下にて、水酸化リチウム・１水和物３０２ｍｇ（７．２ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて４時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加えて酸性（ｐＨ２−３）とし、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物１．６８ｇ（収率：定量的）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.22 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 6.3 Hz), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.78-3.61 (m, 2H), 3.42-3.18 (m, 2H), 3.01 (br s, 1H), 2.74-2.54 (m, 3H), 2.32-2.16 (m, 4H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.36-1.34 (m, 6H)。
【０２１２】
（２８ｅ）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（１Ｒ）−１−（エトキシメチル）−３−メチルブチル］カルバモイル｝−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例（２８ｄ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボン酸３５８ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）、参考例６で得られた（２Ｒ）−１−エトキシ−４−メチルペンタン−２−アミン２２４ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン４０４μｌ（２．３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）３５１ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜０／１）およびＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１〜０／１）により精製して、標記化合物２６８ｍｇ（収率：５９％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.23-7.19 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.22-4.05 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.59-3.34 (m, 7H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.98 (br s, 1H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.34 (br s, 1H), 2.19-2.17 (m, 3H), 1.94 (br s, 2H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.45-1.31 (m, 8H), 1.20 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H)。
【０２１３】
（２８ｆ）  （３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（エトキシメチル）−３−メチルブチル］−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
実施例（２８ｅ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（１Ｒ）−１−（エトキシメチル）−３−メチルブチル］カルバモイル｝−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート２６８ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．４ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸６９９μｌ（９．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて２０分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１〜７／３）により精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（エトキシメチル）−３−メチルブチル］−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１８４ｍｇ（収率：８３％）を得た。ここで得られた（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（エトキシメチル）−３−メチルブチル］−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１８４ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に、フマル酸４３．５ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて５分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物１９７ｍｇ（収率：８７％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 500MHz），δ : 7.31-7.29 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.68-3.16 (m, 11H), 3.08-2.94 (m, 2H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 4H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.44-1.32 (m, 8H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.95-0.90 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：491((M+H)＋)。
【０２１４】
（実施例２９）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０２１５】
【化３４】
2012153657.tif 000035
【０２１６】
（２９ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例（２８ｄ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボン酸２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−１−フェニルプロパン−１−アミン１１７ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１６７ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）１９６ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜０／１）およびＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜０／１）により精製して、標記化合物２３６ｍｇ（収率：９４％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.34-7.18 (m, 6H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.29-5.95 (m, 1H), 4.87 (br q, 1H, J = 7.8 Hz), 4.21 (br s, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.70-3.48 (m, 2H), 3.33 (br d, 1H, J = 10.7 Hz), 3.18-2.69 (m, 4H), 2.34 (br s, 1H), 2.18 (s, 1.5H), 2.15 (s, 1.5H), 1.89-1.61 (m, 3H), 1.58-1.45 (m, 10H), 1.33-1.27 (m, 6H), 0.90-0.87 (m, 3H)。
【０２１７】
（２９ｂ）  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
実施例（２９ａ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート２３６ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸１．２ｍｌ（１５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて１５分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１／０〜７／３）により精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１６０ｍｇ（収率：８２％）を得た。ここで得られた（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１６０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍｌ）溶液に、フマル酸３８．７ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて５分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物１６２ｍｇ（収率：８２％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 500MHz），δ : 7.34-7.23 (m, 6H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.73 (br t, 1H, J = 7.6 Hz), 3.63-3.46 (m, 4H), 3.40-3.19 (m, 3H), 3.05 (br t, 1H, J = 12.2 Hz), 2.98 (t, 1H, J = 12.2 Hz), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 3H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 3H), 1.36 (br s, 6H), 0.91 (br t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：481((M+H)＋)。
【０２１８】
（実施例３０）
（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチル］−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０２１９】
【化３５】
2012153657.tif 000036
【０２２０】
（３０ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチル］カルバモイル｝−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例（２８ｄ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボン酸３００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、参考例１０で得られた（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエタン−１−アミン  塩酸塩２５５ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン３３４ｍｇ（２．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）２９４ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜０／１）およびＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜０／１）により精製して、標記化合物２３０ｍｇ（収率：５８％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ: 7.34-7.18 (m, 6H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 5.89 (br s, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 4.26-4.00 (m, 2H), 3.71-3.49 (m, 2H), 3.33 (br d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.16 (br t, 1H, J = 10.0 Hz), 2.95-2.69 (m, 3H), 2.35 (br s, 1H), 2.18 (s, 1.5H), 2.15 (s, 1.5H), 1.90-1.61 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.34-1.28 (m, 6H), 0.60-0.55 (m, 1H), 0.47-0.40 (m, 2H), 0.16-0.11 (m, 1H), 0.06-0.02 (m, 1H)。
【０２２１】
（３０ｂ）  （３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチル］−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
実施例（３０ａ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチル］カルバモイル｝−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート２３０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸１．２ｍｌ（１５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて１５分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１／０〜７／３）により精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチル］−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１３４ｍｇ（収率：７２％）を得た。ここで得られた（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチル］−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１３４ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍｌ）溶液に、フマル酸３０．７ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて５分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物１２８ｍｇ（収率：７７％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 500MHz），δ : 7.34-7.24 (m, 6H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 4.94 (br t, 1H, J = 7.6 Hz), 3.63-3.47 (m, 4H), 3.41-3.19 (m, 3H), 3.04 (br t, 1H, J = 12.2 Hz), 2.97 (t, 1H, J = 12.5 Hz), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 3H), 2.06-2.0 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.36 (br s, 6H), 0.68-0.63 (m, 1H), 0.49-0.36 (m, 2H), 0.17-0.12 (m, 1H), 0.05-0.01 (m, 1H)。  
マススペクトル（FAB＋），m/z：507((M+H)＋)。
【０２２２】
（実施例３１）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３−メチル−１−フェニルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０２２３】
【化３６】
2012153657.tif 000037
【０２２４】
（３１ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−３−メチル−１−フェニルブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例（２８ｄ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボン酸２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、参考例１１で得られた（１Ｒ）−３−メチル−１−フェニルブタン−１−アミン  塩酸塩１７２ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１６７ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）１９６ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜０／１）およびＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜０／１）により精製して、標記化合物１８８ｍｇ（収率：７１％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ: 7.34-7.18 (m, 6H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 5.89 (br s, 1H),  5.04 (br q, 1H, J = 7.8 Hz), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.70-3.48 (m, 2H), 3.33 (br d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.16 (br t, 1H, J = 10.0 Hz), 2.93-2.69 (m, 3H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 3H), 1.87-1.26 (m, 20H), 0.95-0.92 (m, 6H)。
【０２２５】
（３１ｂ）  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３−メチル−１−フェニルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
実施例（３１ａ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−３−メチル−１−フェニルブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート１８８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸１．２ｍｌ（１５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて１５分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１／０〜７／３）により精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３−メチル−１−フェニルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１３２ｍｇ（収率：８４％）を得た。ここで得られた（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３−メチル−１−フェニルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１３２ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍｌ）溶液に、フマル酸３０．１ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて５分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物１２４ｍｇ（収率：７６％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 500MHz），δ : 7.34-7.24 (m, 6H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 4.95-4.93 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 4H), 3.38-3.19 (m, 3H), 3.03 (br t, 1H, J = 12.0 Hz), 2.96 (t, 1H, J = 12.2 Hz), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 3H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.35 (br s, 6H), 0.97-0.93 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：509((M+H)＋)。
【０２２６】
（実施例３２）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
【０２２７】
【化３７】
2012153657.tif 000038
【０２２８】
（３２ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例（２８ｄ）で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］ピペリジン−３−カルボン酸３０１ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、参考例１７で得られた（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン  ２塩酸塩３３２ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン４５３μｌ（２．６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）２９６ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を１規定塩酸、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜０／１）およびＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１〜０／１）により精製して、標記化合物２４７ｍｇ（収率：６１％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.41 (br s, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.46 (br d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.13 (br q, 1H, J = 7.8 Hz), 4.29-4.00 (m, 2H), 3.70-3.48 (m, 2H), 3.35 (br d, 1H, J = 10.5 Hz), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.96-2.69 (m, 3H), 2.39 (br s, 1H), 2.18 (s, 1.5H), 2.14 (s, 1.5H), 1.88 (br s, 2H), 1.70-1.28 (m, 18H), 0.95-0.92 (m, 6H)。
【０２２９】
（３２ｂ）  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド  フマル酸塩
実施例（３２ａ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−５−｛［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート２４７ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸６０６μｌ（７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて３０分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１〜７／３）により精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１６５ｍｇ（収率：８０％）を得た。ここで得られた（３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブチル］ピペリジン−３−カルボキシアミド１６５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、フマル酸３６ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて５分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物１８１ｍｇ（収率：９０％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD, 400MHz），δ : 8.41 (br s, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 5.04 (br dd, 1H, J = 8.4 Hz, 6.5 Hz), 3.64-3.18 (m, 7H), 3.02 (br t, 1H, J = 12.1 Hz), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 4H), 1.89-1.56 (m, 4H), 1.37-1.35 (m, 6H), 0.97 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.7 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：528((M+H)＋)。
【０２３０】
（参考例１）
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸
【０２３１】
【化３８】
2012153657.tif 000039
【０２３２】
（１ａ）  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ３，５−ジメチルピペリジン−１，３，５−トリカルボキシラート
メタノール（５００ｍｌ）に、氷冷下にて、塩化チオニル３２ｍｌ（４４１ｍｍｏｌ）を加え、次いでピリジン−３，５−ジカルボン酸２５．４７ｇ（１５２ｍｍｏｌ）を加えて、加熱還流下にて６時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて溶媒を留去して、粗製のジメチル  ピリジン−３，５−ジカルボキシラート塩酸塩を得た。ここで得られた粗製のジメチル  ピリジン−３，５−ジカルボキシラート塩酸塩と酸化白金（ＩＶ）０．６４gの酢酸（２００ｍｌ）混合物を、水素雰囲気下にて、室温で５日間攪拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、白金触媒を濾別した。濾液を減圧下にて濃縮し、トルエン及びメタノールで共沸した。この残渣に塩化メチレン３００ｍｌを加えて溶解し、氷冷下にて、トリエチルアミン３２．０ｍｌ（２３０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート３６．０１ｇ（１６５ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて３時間攪拌した。反応終了後、不溶物を濾別し、ヘキサンおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗液を合わせて、減圧下にて濃縮した。残渣に、酢酸エチルを加え、再度不溶物を濾別した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜５０／１）により精製して、標記化合物４４．１０ｇ（３工程通算収率：９０％）を得た。
白色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ: 4.58-4.10 (1.4H, m), 3.70 (6H, s), 3.84-3.35 (1H, m), 2.88-2.56 (2H, m), 2.55-2.34 (2H, m), 2.20-1.93 (0.6H, m), 1.76-1.56 (1H, m), 1.46 and 1.45 (total 9H, each s)。
【０２３３】
（１ｂ）  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３，５−ジカルボン酸
参考例（１ａ）で得られた１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３，５−ジメチル  ピペリジン−１，３，５−トリカルボキシラート４５.０ｇ（１４９ｍｍｏｌ）のメタノール（６００ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム６０．３ｇ（４３６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下にて１２時間攪拌した。室温まで冷却したのち、反応混合物を減圧下にて濃縮し、この濃縮混合物に３規定塩酸を加えてｐＨ３に調整し、析出した固体を濾取した。得られた固体を、水及びジイソプロピルエーテルを用いて洗浄後、乾燥して、標記化合物３０．０ｇ（収率：７４％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD，400MHz），δ : 4.32 (2H, br d, J = 9.8 Hz), 2.80-2.64 (br, 2H), 2.49-2.40 (m, 3H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
【０２３４】
（１ｃ）  （３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸
参考例（１ｂ）で得られた１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３，５−ジカルボン酸２２．３９ｇ（８１．９ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（２００ｍｌ）に溶解し、１００℃にて１０時間攪拌した。室温にて冷却したのち、反応混合物を減圧下にて溶媒を留去し、粗製のｔｅｒｔ−ブチル  ２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３，３，１］ノナン−７−カルボキシラート２１．１３ｇを得た。ここで得られた粗製のｔｅｒｔ−ブチル  ２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３，３，１］ノナン−７−カルボキシラート２１．１３ｇのテトラヒドロフラン（８２０ｍｌ）溶液に、−２０℃にて冷却下にて、Ｎ−［（９Ｓ）−６‘−メトキシシンコナン−９−イル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（Angew. Chem. Int. Ed., 2008年, 第47巻, p.7872に記載された不斉有機触媒I）７．４５ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）およびメタノール３３．５ｍｌ（８２７ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて２０時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸（３００ｍｌ）を加えて酸性とし、室温に戻したのち、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜１／１〜０／１）により精製して、標記化合物１９．３５ｇ（２工程通算収率：８１％）を得た。
得られた（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸は、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム[ChiralPak  ＡＤ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／エタノール＝９５／５、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ）]で光学純度を決定した。目的とする（３Ｒ，５Ｓ）体の保持時間は２９．６分であり、対応する異性体である（３Ｓ，５Ｒ）体の保持時間は３３．３分であり、光学純度は９６％ｅｅであった。
得られた（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸は、エタノール中で（Ｒ）−フェネチルアミンと塩を形成させ、得られた（Ｒ）−フェネチルアミン塩をエタノールから再結晶を行うことにより、光学純度が９９％以上の（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸を得ることができた。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 4.37 (br s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.72 (br s, 2H), 2.55-2.45 (m, 3H), 1.72 (q, 1H, J = 12.7 Hz), 1.47 (s, 9H)。
【０２３５】
（参考例２）
（３Ｒ）−５−メチルヘキサン−３−アミン  塩酸塩
【０２３６】
【化３９】
2012153657.tif 000040
【０２３７】
（２ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−３−メチル−１−ビニルブチル］カルバメート
ｔｅｔｒ−ブチル  ［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］カルバメート１．５０ｇ（６．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．８８ｍｌ（２０．７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、三酸化硫黄−ピリジン錯体３．３０ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）溶液を加え、同温度にて１０分間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出後、有機層を１０％クエン酸水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、粗製のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−ホルミル−３−メチルブチル］カルバメートを得た。ここで得られたｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−ホルミル−３−メチルブチル］カルバメートのトルエン溶液（１３ｍｌ）に、氷冷下にて、メチレントリフェニルホスホラン５．７０ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）を加え、その後室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜４／１）により精製して、標記化合物０．８６ｇ（２工程通算収率：５８％）を得た。
無色油状物。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 5.77-5.70 (m, 1H), 5.15 (br d, 1H, J = 17.6 Hz), 5.06 (br d, 1H, J = 10.3 Hz), 4.38 (br s, 1H), 4.14 (br s, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.44 (br s, 9H), 1.36-1.30 (m, 2H), 0.93-0.91 (m, 6H)。
【０２３８】
（２ｂ）  （３Ｒ）−５−メチルヘキサン−３−アミン  塩酸塩
参考例（２ａ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−３−メチル−１−ビニルブチル］カルバメート０．８６ｇ（４．０ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（５０％含水）４３０ｍｇのメタノール（３０ｍｌ）混合物を、水素雰囲気下にて、室温で１．５時間攪拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、パラジウム触媒を濾別した。濾液を減圧下にて濃縮して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ）−１−エチル−３−メチルブチル］カルバメートを得た。
ここで得られた粗製のｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ）−１−エチル−３−メチルブチル］カルバメートの塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸５ｍｌ（６５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンで抽出後、有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣に４規定塩酸−ジオキサン溶液２ｍｌ（８ｍｍｏｌ）を加え、減圧下にて溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて、析出固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後乾燥して、標記化合物３４０ｍｇ（２工程通算収率：５６％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.34 (br s, 3H), 3.22-3.16 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.80-1.64 (m, 3H), 1.50-1.44 (m, 1H), 1.08 (t, 3H, J = 7.8 Hz), 0.95-0.93 (m, 6H)。
【０２３９】
（参考例３）
１−イソブチルシクロペンタン−１−アミン  塩酸塩
【０２４０】
【化４０】
2012153657.tif 000041
【０２４１】
ジイソプロピルアミン５．８ｍｌ（４１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にて、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．６ｍｏｌ／ｌ）２６．４ｍｌ（４２．２ｍｍｏｌ）を１５分間要して加え、同温度にて１５分間攪拌して、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液を調製した。このＬＤＡ溶液をドライアイス−アセトン浴にて冷却し、エチル  シクロペンタンカルボキシラート５．３０ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）を５分間要して加え、同温度にて４０分間攪拌した。次いで、ヨウ化イソブチル７．６０ｇ（４１．３ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）８ｍｌを加え、室温に昇温し、同温度にて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製のエチル  １−イソブチルシクロペンタン−１−カルボキシラート６．５ｇを得た。
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１８．６０ｇ（１６６ｍｍｏｌ）と水０．７４ｍｌ（４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）混合物に、先の反応で得られた粗製のエチル  １−イソブチルシクロペンタン−１−カルボキシラート４．１１ｇ（２０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に、１規定塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の１−イソブチルシクロペンタン−１−カルボン酸４．１ｇを得た。
この反応で得られた粗製の１−イソブチルシクロペンタン−１−カルボン酸（８６％含量）４．０ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３．４ｍｌ（２４．４ｍｍｏｌ）のトルエン（４５ｍｌ）溶液に、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）７．１０ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌し、次いで９０℃で１時間攪拌した。反応混合物に、９０℃でベンジルアルコール４．８ｍｌ（４４ｍｍｏｌ）を加え、さらに９０℃で３時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜４／１）により精製して、ベンジル  （１−イソブチルシクロペンチル）カルバメート４．５ｇ（３工程通算収率：７１％）を得た。
ここで得られたベンジル  （１−イソブチルシクロペンチル）カルバメート４．５ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）と２０％水酸化パラジウム−炭素（５０％含水）１．５ｇのメタノール（６０ｍｌ）混合物を、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、パラジウム触媒を濾別した。濾液に、４規定塩酸−ジオキサン８．２ｍｌ（３２．４ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて、析出固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後乾燥して、標記化合物１．５０ｇ（収率：５２％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD，500MHz），δ : 1.86-1.75 (m, 9H), 1.66(d, 2H, J = 5.9 Hz), 1.02 (d, 6H, J = 6.8 Hz)。
【０２４２】
（参考例４）
４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−アミン  塩酸塩
【０２４３】
【化４１】
2012153657.tif 000042
【０２４４】
４，４，４−トリフルオロ−２，２−ジメチル酪酸エチル５．００ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）−水（２５ｍｌ）溶液に、２規定水酸化カリウム水溶液５０ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４日間攪拌した。反応混合物に、１規定塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の４，４，４−トリフルオロ−２，２−ジメチル酪酸５．００ｇを得た。
この反応で得られた粗製の４，４，４−トリフルオロ−２，２−ジメチル酪酸（８６％含量）５．００ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４．２ｍｌ（３０．２ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍｌ）溶液に、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）８．９０ｇ（３２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌し、次いで９０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物に、９０℃でベンジルアルコール６．０ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）を加え、さらに９０℃で３時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜４／１）により精製して、ベンジル  （３，３，３−トリフルオロ−１，１−ジメチルプロピル）カルバメート６．４０ｇ（２工程通算収率：９２％）を得た。
ここで得られたベンジル  （３，３，３−トリフルオロ−１，１−ジメチルプロピル）カルバメート６．４０ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）と２０％水酸化パラジウム−炭素（５０％含水）２．００ｇのメタノール（８０ｍｌ）混合物を、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、パラジウム触媒を濾別した。濾液に、４規定塩酸−ジオキサン１２ｍｌ（４８ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を留去した。残渣に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄したのち、１規定水酸化ナトリウム水溶液加えて塩基性とし、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液に、４規定塩酸−ジオキサン６ｍｌ（２４ｍｍｏｌ）を加え、析出固体を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄後乾燥して、標記化合物２．１０ｇ（収率：５１％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD，500MHz），δ : 2.71 (q, 2H, J = 11.2 Hz), 2.66 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 1.50 (s, 6H)。
【０２４５】
（参考例５）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−ロイシンアミド  塩酸塩
【０２４６】
【化４２】
2012153657.tif 000043
【０２４７】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン１水和物６００ｍｇ（２．４１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍｌ）溶液に、氷冷下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物３６９ｍｇ（２．４１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩５０９ｍｇ（２．６６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２．０ｍｏｌ／ｌ）２．６０ｍｌ（５．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物に０．５規定塩酸を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１００／１〜５０／１）により精製して、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−ロイシンアミド５３８ｍｇ（収率：８７％）を得た。ここで得られたＮ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−ロイシンアミド５３８ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）溶液に、４規定塩酸−ジオキサン溶液３．０ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して、標記化合物３８５ｍｇ（収率：９５％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（DMSO-d6，500MHz），δ : 8.44-8.02 (m, 3H), 4.34-4.22 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.84-1.68 (m, 1H), 1.64-1.42 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０２４８】
（参考例６）
（２Ｒ）−１−エトキシ−４−メチルペンタン−２−アミン
【０２４９】
【化４３】
2012153657.tif 000044
【０２５０】
（６ａ）  （２Ｒ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−メチルペンタン−１−オール 
（Ｒ）−ロイシノール５ｇ（４２．６７ｍｍｏｌ）とベンジルブロミド１１．１６ｍｌ（９３．８７ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム１４．７４ｇ（１０６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて４日間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）により精製して、標記化合物１０．８１ｇ（収率：８５％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.33-7.21 (m, 10H), 3.81 (d, 2H, J = 13.3 Hz), 3.48 (dd, 1H, J = 10.6 Hz, 5.1 Hz), 3.42 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 3.37 (d, 2H, J = 13.3 Hz), 3.19 (br s, 1H), 2.84 (ddt, 1H, J = 9.8 Hz, 5.1 Hz, 2.4 Hz), 1.55-1.46 (m, 2H), 1.20-1.11 (m, 1H), 0.92 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。
【０２５１】
（６ｂ）  （２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−エトキシ−４−メチルペンタン−２−アミン
参考例（６ａ）で得られた（２Ｒ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−メチルペンタン−１−オール２．００ｇ（６．７２ｍｍｏｌ）とヨウ化エチル０．７ｍｌ（８．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、室温下にて、水素化ナトリウム（６０％含量）３４９ｍｇ（８．７４ｍｍｏｌ）を１０分間要して加え、室温にて１８時間攪拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜５／１）により精製して、標記化合物１．７８ｇ（収率：８１％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.37 (br d, 4H, J = 7.4 Hz), 7.30-7.26 (m, 6H), 7.22-7.17 (m, 4H), 3.75 (d, 2H, J = 13.7 Hz), 3.66-3.61 (m, 3H), 3.45 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.38 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 5.1 Hz), 2.89-2.83 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.46 (ddd, 1H, J = 13.7 Hz, 8.2 Hz, 5.4 Hz), 2.22 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.10 (ddd, 1H, J = 13.7 Hz, 8.2 Hz, 5.4 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.59 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。
【０２５２】
（６ｃ）  （２Ｒ）−１−エトキシ−４−メチルペンタン−２−アミン
参考例（６ｂ）で得られた（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−エトキシ−４−メチルペンタン−２−アミン１．７８ｇ（５．４７ｍｍｏｌ）と２０％水酸化パラジウム炭素（５０％含水）３６０ｍｇのメタノール（２５ｍｌ）混合物を、１ＭＰａの水素雰囲気下にて、室温で６時間攪拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、パラジウム触媒を濾別した。濾液を減圧下にて濃縮して、標記化合物７９９ｍｇ（収率：９８％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 3.55-3.45 (m, 2H), 3.39 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 3.7 Hz), 3.12 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 3.05-3.00 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.22-1.13 (m, 5H), 0.93 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
【０２５３】
（参考例７）
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパン−２−アミン
【０２５４】
【化４４】
2012153657.tif 000045
【０２５５】
（７ａ）  ベンジル  ［１−メチル−１−（４−オキソシクロヘキシル）エチル］カルバメート
ジイソプロピルアミン３．６６ｍｌ（２６．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にて、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．６ｍｏｌ／ｌ）１６．５ｍｌ（２６．３ｍｍｏｌ）を１５分間要して加え、同温度にて１０分間攪拌して、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液を調製した。このＬＤＡ溶液をドライアイス−アセトン浴にて冷却し、エチル  （１，４−ジオキサスピロ［４，５］デシ−８−イル）アセテート５ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を加え、同温度にて１時間攪拌後、ヨウ化メチル１．６３ｍｌ（２６．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分間攪拌した。反応混合物を再びドライアイス−アセトン浴にて冷却し、ジイソプロピルアミン３．６６ｍｌ（２６．３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．６ｍｏｌ／ｌ）１６．５ｍｌ（２６．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）から調製したＬＤＡ溶液を加え、同温度にて１時間攪拌後、ヨウ化メチル１．６３ｍｌ（２６．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜７／３）により精製して、エチル  ２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デシ−８−イル）−２−メチルプロパノエート３．８４ｇ（収率：６８％）を得た。
この反応で得られたエチル  ２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デシ−８−イル）−２−メチルプロパノエート３．８４ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）−メタノール（１５ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム８．４ｇ（１４９．８ｍｍｏｌ）の水（１５ｍｌ）溶液を加え、加熱還流下で２日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。この濃縮混合物に、氷冷下にて５規定塩酸を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デシ−８−イル）−２−メチルプロピオン酸を得た。
この反応で得られた粗製の２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デシ−８−イル）−２−メチルプロピオン酸とトリエチルアミン２．７ｍｌ（１９．５ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍｌ）溶液に、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）４．５３ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌し、次いで９０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物に、９０℃でベンジルアルコール３．１ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）を加え、さらに９０℃で４時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜１／１）により精製して、ベンジル［１−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デシ−８−イル）−１−メチルエチル］カルバメートとベンジル  ［１−メチル−１−（４−オキソシクロヘキシル）エチル］カルバメートの混合物を得た。
この反応で得られたベンジル［１−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デシ−８−イル）−１−メチルエチル］カルバメートとベンジル  ［１−メチル−１−（４−オキソシクロヘキシル）エチル］カルバメートの混合物の８０％酢酸水（１００ｍｌ）溶液を室温で１６時間攪拌し、さらに６０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、濃縮混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜１／１）により精製して、標記化合物１．３５ｇ（３工程通算収率：３１％）を得た。
１H NMRスペクトル（CD3OD，500MHz），δ : 7.38-7.31 (m, 5H), 5.06 (br s, 2H), 4.69 (br s, 1H), 2.56-2.32 (m, 5H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.30 (s, 6H)。
【０２５６】
（７ｂ）  ２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパン−２−アミン
参考例（７ａ）で得られたベンジル  ［１−メチル−１−（４−オキソシクロヘキシル）エチル］カルバメート７３０ｍｇ（２．５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、三フッ化硫黄ジエチルアミン錯体（ＤＡＳＴ）０．６７ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜４／１）により精製して、ベンジル  ［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−メチルエチル］カルバメート４４４ｍｇ（収率：５７％）を得た。
この反応で得られたベンジル  ［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−メチルエチル］カルバメート２３２ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、ヨウ化トリメチルシラン１２７μｌ（０．８９ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３０分間攪拌した。反応混合物に、同温度にて、ヨウ化トリメチルシラン１００μｌ（０．７０ｍｍｏｌ）を追加し、室温で４０分間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで希釈し、２規定塩酸で抽出した。水層を５規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、塩化メチレンで抽出し、この有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物９５ｍｇ（収率：７２％）を得た。
１H NMRスペクトル（CD3OD，500MHz），δ : 2.18-2.10(m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.40-1.21 (m, 3H), 1.08 (s, 6H)。
【０２５７】
（参考例８）
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−アミン
【０２５８】
【化４５】
2012153657.tif 000046
【０２５９】
２−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピオン酸５００ｍｇ（２．９０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．４５ｍｌ（３．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１４ｍｌ）溶液に、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）０．６８ｍｌ（０．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌し、次いで９０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に、９０℃でベンジルアルコール０．６ｍｌ（５．８ｍｍｏｌ）を加え、さらに９０℃で１２時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、粗製のベンジル  ［１−メチル−１−（テトラヒドロー２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］カルバメート５９７ｍｇを得た。
ここで得られた粗製のベンジル  ［１−メチル−１−（テトラヒドロー２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］カルバメート５９７ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）と２０％水酸化パラジウム−炭素（５０％含水）６０ｍｇのメタノール（１０ｍｌ）混合物を、水素雰囲気下、室温で１３時間攪拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、パラジウム触媒を濾別した。濾液を減圧下にて濃縮して、標記化合物２０８ｍｇ（収率：６７％）を得た。
無色油状物。
１H NMRスペクトル（CD3OD，500MHz），δ : 4.05-4.02 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 3H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.07 (s, 6H)。
【０２６０】
（参考例９）
１−フェニルシクロペンタン−１−アミン  塩酸塩
【０２６１】
【化４６】
2012153657.tif 000047
【０２６２】
１−フェニルシクロペンタン−１−カルボン酸５．０ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３．８ｍｌ（２７．３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）７．９０ｇ（２８．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌し、次いで９０℃で１時間攪拌した。反応混合物に、９０℃でベンジルアルコール５．４ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）を加え、さらに９０℃で５時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜４／１）により精製して、ベンジル  （１−フェニルシクロペンチル）カルバメート７．８０ｇ（収率：定量的）を得た。
ここで得られたベンジル  （１−フェニルシクロペンチル）カルバメート７．８０ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）と２０％水酸化パラジウム−炭素（５０％含水）３．００ｇのメタノール（２００ｍｌ）混合物を、水素雰囲気下、室温で２．５時間攪拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、パラジウム触媒を濾別した。濾液に、４規定塩酸−ジオキサン１３ｍｌ（５２ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて、析出固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後乾燥して、標記化合物４．３０ｇ（収率：８３％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD，500MHz），δ : 7.55-7.53 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 4H), 2.02-1.86 (m, 4H)。
【０２６３】
（参考例１０）
（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエタン−１−アミン  塩酸塩
【０２６４】
【化４７】
2012153657.tif 000048
【０２６５】
（１０ａ）  ２−シクロプロピル−１−フェニルエタノン
ジエチル亜鉛のｎ−ヘキサン溶液（１．０ｍｏｌ／ｌ）４６ｍｌ（４６ｍｍｏｌ）とジクロロエタン（９０ｍｌ）の混合物に、氷冷下にて、クロロヨードメタン１６．２０ｇ（９２．６ｍｍｏｌ）を１．５時間要して加え、次いでジクロロエタン（６０ｍｌ）を加え希釈し、同温度にて１時間攪拌した。この反応混合物に、氷冷下で、１−フェニル−３−ブテン−１−オール３．３７ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて２時間攪拌し、さらに室温で１２時間攪拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、塩化メチレンにて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜７／３）により精製して、２−シクロプロピル−１−フェニルエタノール２．５０ｇ（収率：６８％）を得た。
ここで得られた２−シクロプロピル−１−フェニルエタノール２．５０ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍｌ）溶液に、（１，１，１−トリアセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（Dess-Martin 酸化試薬）９．８１ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜４／１）により精製して、標記化合物２．４５ｇ（収率：９９％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.96-7.94 (m, 2H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 2.89 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 1.21-1.13 (m, 1H), 0.62-0.58 (m, 2H), 0.21-0.18 (m, 2H)。
【０２６６】
（１０ｂ）  Ｎ−［（１Ｅ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
参考例（１０ａ）で得られた２−シクロプロピル−１−フェニルエタノン２．４６ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−（−）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド１．６４ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、オルトチタン酸テトラエチル５．５９ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて８時間攪拌した。室温まで冷却したのち、反応混合物に飽和食塩水（３０ｍｌ）を加え、不溶物をセライトを用いて濾別した。濾液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜７／３）により精製して、標記化合物２．４３ｇ（収率：６８％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.89-7.87 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 3.25-3.15 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.02-0.94 (m, 1H), 0.52-0.43 (m, 2H), 0.37 (br s, 2H)。
【０２６７】
（１０ｃ）  Ｎ−［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
参考例（１０ｂ）で得られたＮ−［（１Ｅ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド２．４３ｇ（９．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、Ｌ−セレクトリドのテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｏｌ／ｌ）２７ｍｌ（２７ｍｍｏｌ）を５分間要して加え、同温度にて１０分間攪拌した。反応混合物を室温に戻したのち、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜３／２）により精製して、標記化合物１．００ｇ（収率：４１％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.37-7.25 (m, 5H), 4.52 (dt, 1H, J = 7.0 Hz, 2.2 Hz), 3.76 (br s, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.46 (dt, 1H, J = 13.7 Hz, 7.8 Hz), 1.20 (s, 9H), 0.65-0.57 (m, 1H), 0.54-0.48 (m, 1H), 0.45-0.40 (m, 1H), 0.16-0.11 (m, 1H), 0.05-0.01 (m, 1H)。
【０２６８】
（１０ｄ）  （１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエタン−１−アミン  塩酸塩
参考例（１０ｃ）で得られたＮ−［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド１．００ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍｌ）溶液に、４規定塩酸−ジオキサン溶液２．０ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間攪拌した。反応混合物に、ジエチルエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物０．７０ｇ（収率：９４％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD，500MHz），δ : 7.49-7.40 (m, 5H), 4.34 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 6.4 Hz), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.77-1.71 (m, 1H), 0.63-0.55 (m, 1H), 0.54-0.49 (m, 1H), 0.47-0.41 (m, 1H), 0.21-0.16 (m, 1H), 0.08-0.03 (m, 1H)。
【０２６９】
（参考例１１）
（１Ｒ）−３−メチル−１−フェニルブタン−１−アミン  塩酸塩
【０２７０】
【化４８】
2012153657.tif 000049
【０２７１】
（１１ａ）  ２−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−３−メチル−１−フェニルブチリデン］プロパン−２−スルフィンアミド
３−メチル−１−フェニルブタノン３．００ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−（−）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド２．００ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３６ｍｌ）溶液に、オルトチタン酸テトラエチル６．８２ｇ（２９．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて５．５時間攪拌した。室温まで冷却したのち、反応混合物に飽和食塩水（３５ｍｌ）を加え、不溶物を濾別し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜７／３）により精製して、標記化合物２．３１ｇ（収率：４７％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.82-7.80 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 3H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 0.98-0.96 (m, 6H)。
【０２７２】
（１１ｂ）  ２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−３−メチル−１−フェニルブチル］プロパン−２−スルフィンアミド
参考例（１１ａ）で得られた２−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−３−メチル−１−フェニルブチリデン］プロパン−２−スルフィンアミド２．３１ｇ（８．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、Ｌ−セレクトリドのテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｏｌ／ｌ）２６ｍｌ（２６ｍｍｏｌ）を５分間要して加え、同温度にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜１／１）により精製して、標記化合物１．９３ｇ（収率：８３％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.34-7.25 (m, 5H), 4.47-4.43 (m, 1H), 3.33 (br s, 1H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 0.94 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
【０２７３】
（１１ｃ）  （１Ｒ）−３−メチル−１−フェニルブタン−１−アミン  塩酸塩
参考例（１１ｂ）で得られた２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−３−メチル−１−フェニルブチル］プロパン−２−スルフィンアミド１．９３ｇ（７．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（３．６ｍｌ）溶液に、４規定塩酸−ジオキサン溶液３．６ｍｌ（１４．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４０分間攪拌した。反応混合物に、ジエチルエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物１．３０ｇ（収率：９０％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD，500MHz），δ : 7.49-7.41 (m, 5H), 4.31 (dd, 1H, J = 10.0 Hz, 5.6 Hz), 1.93 (ddd, 1H, J = 15.6 Hz, 10.3 Hz, 5.4 Hz), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.44-1.36 (m, 1H), 0.96 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
【０２７４】
（参考例１２）
（１Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−アミン  塩酸塩
【０２７５】
【化４９】
2012153657.tif 000050
【０２７６】
参考例１１と同様に、２−フルオロプロピオフェノンを用いて、標記化合物１．１０ｇ（３工程通算収率：４４％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD，400MHz），δ : 7.51-7.45 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 4.47 (dd, 1H, J = 9.3 Hz, 5.9 Hz), 2.12-1.94 (m, 2H), 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
【０２７７】
（参考例１３）
（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−アミン  塩酸塩
【０２７８】
【化５０】
2012153657.tif 000051
【０２７９】
参考例１１と同様に、３−フルオロプロピオフェノンを用いて、標記化合物１．２０ｇ（３工程通算収率：４８％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD，500MHz），δ : 7.52-7.47 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 3H), 4.21 (dd, 1H, J = 9.3 Hz, 5.9 Hz), 2.08-1.90 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
【０２８０】
（参考例１４）
（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−アミン  塩酸塩
【０２８１】
【化５１】
2012153657.tif 000052
【０２８２】
参考例１１と同様に、４−フルオロプロピオフェノンを用いて、標記化合物１．２３ｇ（３工程通算収率：４９％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD，400MHz），δ : 7.50-7.44 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 4.19 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 5.7 Hz), 2.09-1.88 (m, 2H), 0.89 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
【０２８３】
（参考例１５）
（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イルプロパン−１−アミン  ２塩酸塩
【０２８４】
【化５２】
2012153657.tif 000053
【０２８５】
参考例１１と同様に、１−ピリジン−２−イルプロパン−１−オンを用いて、標記化合物４．３５ｇ（３工程通算収率：４８％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD，400MHz），δ : 8.83-8.82 (m, 1H), 8.36-8.32 (m, 1H), 7.90 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.82-7.79 (m, 1H), 4.57 (t, 1H, J = 7.2Hz), 2.19-2.03 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
【０２８６】
（参考例１６）
（１Ｒ）−３−メチル−１−ピリジン−２−イルブタン−１−アミン  ２塩酸塩
【０２８７】
【化５３】
2012153657.tif 000054
【０２８８】
参考例１１と同様に、３−メチル−１−ピリジン−２−イルブタン−１−オンを用いて、標記化合物１．７３ｇ（３工程通算収率：５５％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD，500MHz），δ : 8.81-8.79 (m, 1H), 8.28 (dt, 1H, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 7.86 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.75 (ddd, J = 7.8, 5.4, 1 Hz), 4.66 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.57-1.49 (m, 1H), 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
【０２８９】
（参考例１７）
（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン  ２塩酸塩
【０２９０】
【化５４】
2012153657.tif 000055
【０２９１】
（１７ａ）  １−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブタン−１−オン
２−シアノ−５−フルオロピリジン３．０７ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、ドライアイス−アセトン浴の冷却下にて、臭化イソブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｏｌ／ｌ）３２ｍｌ（３２ｍｍｏｌ）を２０分間要して加え、同温度にて１０分間攪拌後、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて、２規定塩酸を加えた。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７〜８として、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜２／１）により精製して、標記化合物２．５０ｇ（収率：５５％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.49 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.10 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz), 7.50 (dt, 1H, J = 8.3 Hz, 2.9 Hz), 3.06 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 2.34-2.26 (m, 1H), 0.99 (d, 6H, J = 6.8 Hz)。
【０２９２】
（１７ｂ）  Ｎ−［（１Ｅ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
参考例（１７ａ）で得られた１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブタン−１−オン２．５０ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−（−）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド１．６７ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６５ｍｌ）溶液に、オルトチタン酸テトラエチル６．２９ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて１７時間攪拌した。室温まで冷却したのち、反応混合物に飽和食塩水（３５ｍｌ）を加え、不溶物を濾別し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜２／１）により精製して、標記化合物２．７４ｇ（収率：７０％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.47 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.11 (br s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 0.96-0.95 (m, 6H)。
【０２９３】
（１７ｃ）  Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
参考例（１７ｂ）で得られたＮ−［（１Ｅ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド２．７４ｇ（９．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３６ｍｌ）溶液に、ドライアイス−アセトン浴の冷却下にて、Ｌ−セレクトリドのテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｏｌ／ｌ）１１ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）を５分間要して加え、同温度にて３０分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、さらに水を加えて希釈後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜２／１）により精製して、標記化合物２．１０ｇ（収率：７６％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.43 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.36 (dt, 1H, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz), 7.29-7.26 (m, 1H), 4.55 (dt, 1H, J = 7.4 Hz, 5.5 Hz), 3.73 (br d, 1H, J = 5.5 Hz), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.15 (s, 9H), 0.95 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.91 (d, 3H, J = 6.7 Hz)。
【０２９４】
（１７ｄ）  （１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン  ２塩酸塩
参考例（１７ｃ）で得られたＮ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルブチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド２．１０ｇ（７．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、４規定塩酸−ジオキサン溶液２０ｍｌ（８０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に、ジエチルエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物１．９２ｇ（収率：定量的）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD，500MHz），δ : 8.56 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 7.67 (dt, 1H, J = 8.6 Hz, 2.9 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz), 4.51-4.48 (m, 1H), 1.86 (ddd, 1H, J = 13.7 Hz, 8.3 Hz, 6.4 Hz), 1.76 (ddd, 1H, J = 13.7 Hz, 7.8 Hz, 6.4 Hz), 1.51-1.43 (m, 1H), 1.00 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
【０２９５】
（参考例１８）
（１Ｒ）−１−ピリジン−３−イルプロパン−１−アミン  ２塩酸塩
【０２９６】
【化５５】
2012153657.tif 000056
【０２９７】
参考例１１と同様に、１−ピリジン−３−イルプロパン−１−オンを用いて、標記化合物１．５１ｇ（３工程通算収率：４４％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD，500MHz），δ : 9.11 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.99-8.98 (m, 1H), 8.82 (dt, 1H, J = 8.3 Hz, 1.7 Hz), 8.24 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 5.9 Hz), 4.62 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 6.6 Hz), 2.24-2.07 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7.6 Hz)。
【０２９８】
（参考例１９）
（１Ｒ）−３−メチル−１−ピリジン−３−イルブタン−１−アミン  ２塩酸塩
【０２９９】
【化５６】
2012153657.tif 000057
【０３００】
参考例１１と同様に、３−メチル−１−ピリジン−３−イルブタン−１−オンを用いて、標記化合物２．２０ｇ（３工程通算収率：３８％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD，500MHz），δ : 9.16-9.15 (m, 1H), 8.99-8.98 (m, 1H), 8.87-8.84 (m, 1H), 8.24 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 5.9 Hz), 4.76 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 6.8 Hz), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.01 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
【０３０１】
（参考例２０）
（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルブタン−１−アミン  ２塩酸塩
【０３０２】
【化５７】
2012153657.tif 000058
【０３０３】
（２０ａ）  １−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルブタン−１−オン
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸クロリド１６．６ｇ（６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩９．９４ｇ（１０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３４０ｍｌ）溶液に、ジイソロロピルエチルアミン３５．６ｍｌ（２０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜０／１）により精製して、２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド１７．３ｇ（収率：９９％）を得た。
この反応で得られた２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド１７．３ｇ（６８．３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０％含水）２．０ｇのエタノール（２００ｍｌ）混合物に、蟻酸アンモニウム２１．５３ｇ（３４１．５ｍｍｏｌ）および蟻酸８ｍｌ（２１２ｍｍｏｌ）を加え、６５℃にて７時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、パラジウム触媒を濾別した。濾液に酢酸エチルを加えて希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜０／１）により精製して、５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド７．２０ｇ（収率：５７％）を得た。
この反応で得られた５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド３．５０ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、ドライアイス−アセトン浴の冷却下にて、臭化イソブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｏｌ／ｌ）２４ｍｌ（２４ｍｍｏｌ）を２０分間要して加え、同温度にて１０分間攪拌後、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物を、−２０℃に冷却し、臭化イソブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｏｌ／ｌ）２１ｍｌ（２１ｍｍｏｌ）を２０分間要して加え、その後、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および適量の水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜０／１）により精製して、標記化合物０．３２ｇ（収率：９％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.98 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 8.65 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 7.91 (ddd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.9 Hz, 2.0 Hz), 2.86 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 2.36-2.28 (m, 1H), 1.02 (d, 6H, J = 6.8 Hz)。
【０３０４】
（２０ｂ）  （１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルブタン−１−アミン  ２塩酸塩
参考例１１と同様に、参考例（２０ａ）で得られた１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルブタン−１−オンを用いて、標記化合物２４２ｍｇ（３工程通算収率：３６％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD，500MHz），δ : 8.18 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.67 (br s, 1H), 8.03 (dt, 1H, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz), 4.58 (dd, 1H, J = 9.3 Hz, 6.4 Hz), 2.00 -1.94 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.49-1.41 (m, 1H), 0.99 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
【０３０５】
（参考例２１）
（１Ｒ）−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−アミン  ２塩酸塩
【０３０６】
【化５８】
2012153657.tif 000059
【０３０７】
参考例１１と同様に、１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オンを用いて、標記化合物３．４６ｇ（３工程通算収率：６６％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD，500MHz），δ : 9.00-8.99 (m, 2H), 8.20-8.19 (m, 2H), 4.64 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.00 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
【０３０８】
（試験例１）レニン活性阻害試験
レニン活性は、ヒトレニンおよび合成レニン基質を加えて37℃で反応した後のアンジオテンシンIが生成した割合として測定した。
ヒトレニンを293T細胞に一過性に発現させ、その培養上清を酵素源として用いた。調製した培養上清をトリプシン処理することによりヒトレニンを活性化した後、試験化合物を溶媒（例えば、DMSO等）に溶解した溶液、または、溶媒の2μlを最終濃度１重量％になるように添加し、さらに、合成レニン基質（NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Glu-COOH）を含む緩衝液（1mM EDTA, 100 mM Tris-HCl, pH7.4）を加え、37℃で1時間インキュベートした。添付文書に従い、生成したアンジオテンシンI濃度をラジオイムノアッセイ［レニン・リアビーズ（登録商標）、ヤマサ醤油］を用いて測定した。レニン阻害活性は、アンジオテンシンIの生成を50％抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。
結果を表１に示す。
【０３０９】
【表１】
2012153657.tif 000060
【０３１０】
本発明の化合物は、優れたレニン阻害活性を示し、高血圧症等の治療または予防のための医薬として有用である。
【０３１１】
（試験例２）血漿レニン活性（PRA）阻害試験
血漿レニン活性は、血漿を37℃でインキュベーションして内因性アンジオテンシノーゲンおよび内因性レニンから単位時間当たりに生成したアンジオテンシンIの生成量として測定した。
プールされたカニクイサル血漿あるいはヒト血漿に、試験化合物または溶媒（例えば、DMSO等）を加え、添付文書に従い、緩衝液を加え、37℃で1時間インキュベートした。単位時間当たりに生成するアンジオテンシンI濃度をラジオイムノアッセイ（試験例１参照）を用いて測定した。血漿レニン阻害活性は、PRAを50％抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。
本発明の化合物は、優れた血漿レニン阻害活性を示し、高血圧症等の治療または予防のための医薬として有用である。
【０３１２】
（試験例３）カニクイサルにおけるex vivo血漿レニン活性（PRA）阻害試験
試験化合物の経口投与2日前より、カニクイサルにフロセミド（5 mg/kg）を筋肉内投与し、レニン−アンジオテンシン系を亢進させた。試験当日、試験化合物の投与前、投与1、2、4、8、および、24時間後にEDTA・2Naを含有するチューブに血漿サンプルを採取した。試験化合物は、1%メチルセルロースに懸濁し、強制経口投与した。得られた血漿を4℃または37℃でインキュベーションし、それぞれの反応液中に存在するアンジオテンシンI濃度をラジオイムノアッセイ（試験例１参照）を用いて測定した。
PRAは、37℃でインキュベーションした反応液中のアンジオテンシンI濃度から、4℃でインキュベーションした反応液中のアンジオテンシンI濃度を差しい引いた値より、単位時間当たりに生成するアンジオテンシンI濃度として算出した。試験化合物のPRA阻害活性は、試験化合物の投与前のPRAに対する、各投与時間後でのPRAの抑制率により評価した。
本発明の化合物は、優れたPRA阻害活性および血漿中アンジオテンシンI濃度の低下作用を示し、高血圧症等の治療または予防のための医薬として有用である。
【０３１３】
（試験例４）カニクイサルにおける血圧降下試験
カニクイサルにテレメトリー送信機の埋め込み手術を行ない、術後1週間以上経過し、安定した血圧波形が得られるようになった動物を試験に使用した。試験化合物の経口投与3日前より、カニクイサルにフロセミド（5 mg/kg）を筋肉内投与し、レニン−アンジオテンシン系を亢進させた。試験当日、試験化合物の投与1時間前から投与25時間後まで、データ取得・実時間解析システム（HEM 3.5, NOTOCORD SYSTEMS，USA）を用いて、テレメトリー方式による血圧信号を連続して測定した。血圧及び心拍数の解析値は、5分おきに30秒間の血圧波形を取得し平均値を求め、更にその値の12個の平均値を算出し、1時間のデータとした。試験化合物は、1％メチルセルロースに懸濁して強制経口投与した。試験化合物の血圧降下は、試験化合物の投与前の平均血圧に対する、各投与時間後での平均血圧との差により評価した。
本発明の化合物は、優れた血圧降下作用を示し、高血圧症等の治療または予防のための医薬として有用である。
【０３１４】
（試験例５）ラットにおける心電図への影響評価
ラットにイナクチン(100 mg/kg)を腹腔内投与して麻酔し、右股静脈に試験化合物投与用のカテーテルを留置した。第II誘導により心電図を測定し、一定速度 (1 mg/kg/min)で試験化合物を静脈内に持続投与した。試験化合物の投与前、および、投与開始1から30分後まで1分ごとに、心電図を感熱記録紙に記録した。試験化合物は、生理食塩液あるいは溶媒（例えば、DMSO等）を含む生理食塩液に溶解して静脈内投与した。試験化合物の心電図への影響は、試験化合物の投与前の心電図に対する、各投与時間後での心電図の変化により評価した。心電図の変化は、例えば、波形の高さ、幅、間隔など（特に、S波の下降度）の点から評価することができる。心電図の変化は、変化の程度に応じて、例えば、大きい、中程度である、小さい、または、ないと分類することができる。心電図の変化が小さいまたはない化合物が好適であり、心電図の変化がない化合物が最も好適である。
本発明の化合物は、心電図の変化が小さいまたはないことが示され、医薬として優れた特性を有する。
【０３１５】
（試験例６）薬物動態試験
薬物動態試験は、薬物動力学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる。
試験化合物を１％メチルセルロース水溶液に溶解し、得られた溶液を一般に薬物動態試験に使用される動物（例えば、マウス、ラット、マーモセット、カニクイサル等）に対し、適当な範囲の用量（例えば、3 mg/kgから100 mg/kg）で経口投与した。また、試験化合物を生理的食塩水に溶解し、得られた溶液を一般に薬物動態試験に使用される動物（例えば、マウス、ラット、マーモセット、カニクイサル等）に対し、適当な範囲の用量（例えば、1 mg/kgから10 mg/kg）で静脈（例えば、尾静脈、橈側皮静脈、伏在静脈等）の内に投与した。投与から一定時間（例えば、0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、または、24時間）の後に、適当な採血部位（例えば、頚静脈、眼窩静脈叢、橈側皮静脈等）より血液を採取した。得られた血液を遠心分離して血漿試料を調製し、液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を用いた定量分析により、血漿試料中に含まれる試験化合物の濃度を測定した。
試験化合物の薬物動態は、最高血漿中試験化合物濃度（Ｃmax）、血漿中試験化合物濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、全身クリアランス（ＣＬ）、および、絶対バイオアベイラビリティにより評価した。Ｃmaxは、経口投与後の測定された血漿中試験化合物濃度の最高値を示す。ＡＵＣは、試験化合物を投与した時点から最後に血液を採取した時点までについて台形公式により算出した。ＣＬは，薬物動態解析ソフトウェアWinNonlin（登録商標）を用いて算出した。絶対バイオアベイラビリティは、下記式
［（経口投与後のＡＵＣ／投与量）／（静脈内投与後のＡＵＣ／投与量）］
により算出した。
本発明の化合物は、優れた薬物動態（Ｃmax、ＡＵＣ、ＣＬ、または、絶対バイオアベイラビリティ）を示し、医薬（特に、高血圧症の治療もしくは予防のための医薬）として有用である。
【０３１６】
（製剤例１）錠剤
実施例の化合物（10mg）、コロイド性二酸化ケイ素（0.2mg）、ステアリン酸マグネシウム（5mg）、微結晶性セルロ−ス（175mg）、デンプン（10mg）およびラクト−ス（98.8mg）を用いて、常法にしたがって、錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じて、コーティングを施すことができる。
【０３１７】
（製剤例２）ハ−ドカプセル剤
標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルに、粉末状の実施例の化合物（10mg）、ラクト−ス（150mg）、セルロ−ス（50mg）、および、ステアリン酸マグネシウム（6mg）を充填して、ハ−ドカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
【０３１８】
（製剤例３）ソフトカプセル剤
大豆油、オリ−ブ油のような消化性油状物、および、実施例の化合物の混合物を、10mgの活性成分を含有するように、ゼラチン中に注入して、ソフトカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
【産業上の利用可能性】
【０３１９】
本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、レニン阻害活性、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー、in vitro活性、in vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性（例えば、心毒性または肝毒性）等の点で優れた性質を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用である。