(57)【要約】      （修正有）【課題】ABCトランスポーター阻害作用を有する新規化合物を提供する。【解決手段】 一般式（Ｉ）の化合物。【化１】2012111718.tif 000086（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｚは、明細書に定義されるとおりである。）【選択図】図１Ａ−Ｄ
2012111718.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物：
【化１】
2012111718.tif 000083
（式中、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって、酸素原子で介在されていてもよい直鎖又は分枝を有するアルキレン基若しくは結合を示し、Ａｒ１およびＡｒ２は同一または異なって、置換されていてもよいアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは同一または異なって、水素原子、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を示す。Ｚは、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基またはＣＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３，Ｒ４は同一又は異なって置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基を示す。）を示す。）
【請求項２】
下記一般式（Ｉａ）で表される請求項１に記載の化合物：
【化２】
2012111718.tif 000084
（式中、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって、酸素原子で介在されていてもよい直鎖又は分枝を有するアルキレン基若しくは結合を示し、Ａｒ１およびＡｒ２は同一または異なって、置換されていてもよいアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。Ｒ１ａおよびＲ２ａは同一または異なって、水素原子、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を示す。Ｚは、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基またはＣＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３，Ｒ４は同一又は異なって置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基を示す。）を示す。）
【請求項３】
下記一般式（Ｉｂ） で表される請求項１に記載の化合物である。
【化３】
2012111718.tif 000085
(式中、Ｚは、水素原子またはＣＨＲ３ａＲ４ａ（式中、Ｒ３ａ，Ｒ４ａは同一又は異なって水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基を示す。）を示す。Ｒ１ａおよびＲ２ａは同一または異なって、水素原子又はアルキル基を示す。Ｒ１ｃ，Ｒ２ｃは同一又は異なってアリール基の置換基を示す。ｍ１，ｍ２は各々１〜５の整数、好ましくは１〜３の整数を示す。ｎ１，ｎ２は各々０〜５の整数、好ましくは１〜４の整数、より好ましくは２〜３の整数を表す。)
【請求項４】
請求項１、２又は３に記載の化合物からなるＡＢＣトランスポーター阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，新規化合物およびABCトランスポーターの阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ABCトランスポーターは、ヒト染色体に49種類の遺伝子としてコードされる膜貫通型の膜タンパク質で、トランスポーター、チャネル、レギュレーターとして、さまざまな重要な生理機能を果たしている。とりわけ、ガン細胞が抗ガン剤に対して多剤耐性を獲得する上で重要な働きをしているのが、薬剤排出ポンプであるヒトのABCトランスポーター MDR1 (P-glycoprotein) やMRP1で、その選択的な阻害は、ガン細胞の多剤耐性を克服する上で重要な鍵となる。これら薬剤排出ABCトランスポーターは細胞質側にあるATP結合部位でATPをADPとPi（無機リン酸）へと加水分解する際のエネルギ―を使い、濃度勾配に逆らって、細胞内にある生体異物を細胞外へと排出する機能を有し、構造の全く異なる多種多様な化合物（各種の抗ガン剤など）を非選択的に排出するため、こうしたトランスポーターを過剰発現しているガン細胞は、一挙に多剤耐性を獲得する。したがって、MDR1やMRP1の高発現は、ガン化学療法における最大のネックともなっている。そこで、これら薬剤排出トランスポーターの阻害剤を設計することは、ガン細胞の多剤耐性を克服し、ガンの３大治療法の一つである化学療法に大きく貢献することになる。
【０００３】
非特許文献1においてXR9576と命名された化合物は、構造的には、1,2-ジメトキシフェニルアルキルアミン構造を２つ持ち、ABCトランスポーターの輸送基質にはならず、MDR1と強い親和性を示す化合物で、25-80 nMでガン細胞の薬剤耐性を完全に消去する活性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Roe, M., et al. (1999). "Reversal of P-glycoprotein mediated multidrug resistance by novel anthranilamide derivatives." Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 595-600.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従来の多剤耐性ABCトランスポーターの阻害剤は、輸送されることなく、トランスポーターと強い親和性を示して阻害することを目標に分子設計されていた。しかし、健常な細胞とガン細胞の発現するABCトランスポーターは同一であり、従来の阻害剤は、健常な細胞のトランスポーターまで強力に阻害してしまうため、ガン細胞選択的な阻害ができずに、副作用が強く、実用化にはつながらなかった。
【０００６】
本発明の目的は、癌細胞選択的なABCトランスポーターの阻害作用を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
これまでに開発されたABCトランスポーター阻害剤は、輸送基質ではなく、輸送されずにトランスポーターと強い親和性をもつ化合物をめざして設計されていた。そこで、我々は、発想を逆転し、ABCトランスポーターが、実際に基質として輸送しうる化合物をもとに、輸送の「遷移状態」すなわち、輸送過程途上でトランスポーターがコンフォーメーション変化を起こすのに伴って、トランスポーターに強く結合（スタック）し、結果的に阻害剤として働く化合物を見出すことを考えた。そこで、MDR1やMRP1の良好な輸送基質の構造情報を集め、その結果、メトキシフェニルアルキルアミン類が、輸送基質として良好な構造単位であることを見出し、一連のメトキシフェニルアルキルアミン類を合成するに至った。その結果、合成したメトキシフェニルアルキルアミン類に、ABCトランスポーターの阻害剤として作用する活性があることを見出したものである。
【０００８】
本発明は、以下の化合物およびABCトランスポーター阻害剤を提供するものである。
項１．  下記一般式（Ｉ）で表される化合物：
【０００９】
【化１】
2012111718.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって、酸素原子で介在されていてもよい直鎖又は分枝を有するアルキレン基若しくは結合を示し、Ａｒ１およびＡｒ２は同一または異なって、置換されていてもよいアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは同一または異なって、水素原子、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を示す。Ｚは、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基またはＣＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３，Ｒ４は同一又は異なって置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基を示す。）を示す。）
項２．  下記一般式（Ｉａ）で表される項１に記載の化合物：
【００１１】
【化２】
2012111718.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって、酸素原子で介在されていてもよい直鎖又は分枝を有するアルキレン基若しくは結合を示し、Ａｒ１およびＡｒ２は同一または異なって、置換されていてもよいアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。Ｒ１ａおよびＲ２ａは同一または異なって、水素原子、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を示す。Ｚは、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基またはＣＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３，Ｒ４は同一又は異なって置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基を示す。）を示す。）
項３．  下記一般式（Ｉｂ）で表される項１に記載の化合物である。
【００１３】
【化３】
2012111718.tif 000005
【００１４】
(式中、Ｚは、水素原子またはＣＨＲ３ａＲ４ａ（式中、Ｒ３ａ，Ｒ４ａは同一又は異なって水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基を示す。）を示す。Ｒ１ａおよびＲ２ａは同一または異なって、水素原子又はアルキル基を示す。Ｒ１ｃ，Ｒ２ｃは同一又は異なってアリール基の置換基を示す。ｍ１，ｍ２は各々１〜５の整数、好ましくは１〜３の整数を示す。ｎ１，ｎ２は各々０〜５の整数、好ましくは１〜４の整数、より好ましくは２〜３の整数を表す。)
項４．  項１、２又は３に記載の化合物からなるＡＢＣトランスポーター阻害剤。
【発明の効果】
【００１５】
本発明者は、薬剤排出トランスポーターの良好な輸送基質から構造情報を抽出し、メトキシフェニルアルキルアミンが輸送基質の共通構造の一つであることを明らかにした。そこで、メトキシフェニルアルキルアミンの類縁化合物を多数合成したところ、ABCトランスポーター に対して、優れた阻害活性をもつ新規化合物を見出した。
【００１６】
本発明によれば、ガン化学療法の障害となる多剤耐性を回避し、化学療法の有効性を高める薬剤を開発することができる。また、医薬だけでなく、農薬の効果増強も期待でき、農薬の共力剤としても期待できる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ−Ｄ】図1各濃度の化合物（ベラパミルとその類縁体）に対するCMD148CのATPase活性の変化。CMD148Cは、「材料と方法」において述べる方法にて精製した標品を用いた。ATPase活性は、反応開始から30分後に、ATPの加水分解によって生成した無機リン酸を定量し、1分間あたりに生成した無機リン酸濃度（μM/min）とみなした。□がベラパミルを、●がそれぞれの類縁体を示す。A: KI-30a, B: KI-31b, C: KI-34a, D: KI-34b。
【図１Ｅ−Ｈ】図1各濃度の化合物（ベラパミルとその類縁体）に対するCMD148CのATPase活性の変化。CMD148Cは、「材料と方法」において述べる方法にて精製した標品を用いた。ATPase活性は、反応開始から30分後に、ATPの加水分解によって生成した無機リン酸を定量し、1分間あたりに生成した無機リン酸濃度（μM/min）とみなした。□がベラパミルを、●がそれぞれの類縁体を示す。E: KI-35b, F: KI-36, G: KI-37, H: KI-38。
【図１Ｉ−Ｌ】図1各濃度の化合物（ベラパミルとその類縁体）に対するCMD148CのATPase活性の変化。CMD148Cは、「材料と方法」において述べる方法にて精製した標品を用いた。ATPase活性は、反応開始から30分後に、ATPの加水分解によって生成した無機リン酸を定量し、1分間あたりに生成した無機リン酸濃度（μM/min）とみなした。□がベラパミルを、●がそれぞれの類縁体を示す。I: KI-40, J: KI-41, K: KI-42, L: KI-50a。
【図１Ｍ−Ｐ】図1各濃度の化合物（ベラパミルとその類縁体）に対するCMD148CのATPase活性の変化。CMD148Cは、「材料と方法」において述べる方法にて精製した標品を用いた。ATPase活性は、反応開始から30分後に、ATPの加水分解によって生成した無機リン酸を定量し、1分間あたりに生成した無機リン酸濃度（μM/min）とみなした。□がベラパミルを、●がそれぞれの類縁体を示す。M: KI-50b, N: KI-56, O: KI-57, P: KI-58。
【図１Ｑ−Ｔ】図1各濃度の化合物（ベラパミルとその類縁体）に対するCMD148CのATPase活性の変化。CMD148Cは、「材料と方法」において述べる方法にて精製した標品を用いた。ATPase活性は、反応開始から30分後に、ATPの加水分解によって生成した無機リン酸を定量し、1分間あたりに生成した無機リン酸濃度（μM/min）とみなした。□がベラパミルを、●がそれぞれの類縁体を示す。Q: KI-60, R: KI-61, S: KI-62, T: KI-66。
【図１Ｕ−Ｖ】図1各濃度の化合物（ベラパミルとその類縁体）に対するCMD148CのATPase活性の変化。CMD148Cは、「材料と方法」において述べる方法にて精製した標品を用いた。ATPase活性は、反応開始から30分後に、ATPの加水分解によって生成した無機リン酸を定量し、1分間あたりに生成した無機リン酸濃度（μM/min）とみなした。□がベラパミルを、●がそれぞれの類縁体を示す。U: KI-68, V: KI-69。
【図２Ａ】ベラパミル(A)とKI-50a (B)の濃度に対するCMD148CのATPase速度の変化。様々な化合物濃度における精製CMD148CのATPase反応初速度（μM/min）を測定し、化合物濃度[s]に対してプロットした。全ての測定値は独立した三回の測定の平均を示す。標準偏差を示すエラーバーはシンボルより小さい場合は示していない。実線は、高濃度における基質阻害効果を導入して改変したMichaelis-Mentenの式（数式1）に非線形最小二乗フィッティングを行った理論曲線である。この式を用いて算出した速度論的パラメーターを右に示す。
【図２Ｂ】ベラパミル(A)とKI-50a (B)の濃度に対するCMD148CのATPase速度の変化。様々な化合物濃度における精製CMD148CのATPase反応初速度（μM/min）を測定し、化合物濃度[s]に対してプロットした。全ての測定値は独立した三回の測定の平均を示す。標準偏差を示すエラーバーはシンボルより小さい場合は示していない。実線は、高濃度における基質阻害効果を導入して改変したMichaelis-Mentenの式（数式1）に非線形最小二乗フィッティングを行った理論曲線である。この式を用いて算出した速度論的パラメーターを右に示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を提供するものである。
【００１９】
【化４】
2012111718.tif 000006
【００２０】
（式中、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって、酸素原子で介在されていてもよい直鎖又は分枝を有するアルキレン基若しくは結合を示し、Ａｒ１およびＡｒ２は同一または異なって、置換されていてもよいアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。Ｒ１ａおよびＲ２ａは同一または異なって、水素原子、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を示す。Ｚは、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基またはＣＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３，Ｒ４は同一又は異なって置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基を示す。）を示す。）
【００２１】
本明細書において、「酸素原子で介在されていてもよい直鎖又は分枝を有するアルキレン基」としては、−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは１〜６の整数）、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ２Ｈ４Ｏ−、−Ｃ３Ｈ６Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−Ｃ２Ｈ４ＯＣＨ２−、−Ｃ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４−、−Ｃ２Ｈ４ＯＣ３Ｈ６−、−Ｃ３Ｈ６ＯＣ３Ｈ６−、−Ｃ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４−等が挙げられる。
【００２２】
置換されていてもよいアリール基としては、アリール基、置換されたアリール基が挙げられる。アリール基としては、５又は６員の芳香族炭化水素環からなる単環又は多環系の基を意味し、具体例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アントリル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル、クロマニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニル、インダニル、インデニル、及びフェナントリルが挙げられる。
【００２３】
置換されていてもよいヘテロアリール基としては、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基が挙げられる。「ヘテロアリール基」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５又は６員の芳香環からなる単環又は多環系の基を意味し、多環系の場合には少なくとも１つの環が芳香環であればよい。具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾ［ｂ］チエニル及びベンズイミダゾリルが挙げられる。
【００２４】
置換されていてもよいアラルキル基としては、アラルキル基、置換されたアラルキル基が挙げられる。アラルキル基としては、アリール基で置換されたアルキル基が挙げられ、具体的にはベンジル、ナフチルメチル、フルオレニルメチル、アントリルメチル、ビフェニリルメチル、テトラヒドロナフチルメチル、クロマニルメチル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルメチル、インダニルメチル及びフェナントリルメチル、フェネチル、ナフチルエチル、フルオレニルエチル、アントリルエチル、ビフェニリルエチル、テトラヒドロナフチルエチル、クロマニルエチル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルエチル、インダニルエチル及びフェナントリルエチルが挙げられる。
【００２５】
置換されたアリール基、置換されたヘテロアリール基、置換されたアラルキル基の置換基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、水酸基（ＯＨ）、アルコキシ基、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子が挙げられ、アルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ、アラルキルオキシ基、メチレンジオキシ基、トリアルキルシリル基などの電子供与性基が好ましく例示される。アリール基、ヘテロアリール基は、置換基を１〜５個、好ましくは１〜３個有する。
【００２６】
「トリアルキルシリル基」としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピルシリル基、トリブチルシリル基などの炭素数１〜４の直鎖又は分枝を有するアルキル基で置換されたシリル基が挙げられる。
【００２７】
「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味するが、塩素、臭素、ヨウ素が好ましい。
【００２８】
「アルキル基」としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル基が挙げられる。
【００２９】
「シクロアルキル基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキル基が挙げられる。
【００３０】
「アルケニル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、二重結合を少なくとも１個有するものを意味し、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、イソプロペニル、１−、２−若しくは３−ブテニル、２−、３−若しくは４−ペンテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル、１−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、３−メチル−３−ブテニルなどのＣ２−６アルケニル基が挙げられる。
【００３１】
「アルキニル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、三重結合を少なくとも１個有するものを意味し、例えばエチニル、１−若しくは２−プロピニル、１−、２−若しくは３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニルなどのＣ２−６アルキニル基が挙げられる。
【００３２】
モノ若しくはジ置換アミノ基における「モノ置換」とは、アミノ基に結合する水素原子の１個がＣ１−６アルキルで置換されていることを意味し、「ジ置換」とは、アミノ基に結合する水素原子の２個が同一又は異なるＣ１−６アルキルで置換されていることを意味する。
【００３３】
Ｃ１−６アルキルでモノ置換されたアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノなどの直鎖又は分枝を有するモノＣ１−６アルキルアミノ基が挙げられる。
【００３４】
Ｃ１−６アルキルでジ置換されたアミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジtert−ブチルアミノ、ジｎ−ペンチルアミノ、ジイソペンチルアミノ、ジヘキシルアミノなどの直鎖又は分枝を有するジＣ１−６アルキルアミノ基が挙げられる。
【００３５】
アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどの直鎖又は分枝を有するＣ１−６アルコキシが挙げられる。
【００３６】
アリールオキシとしては、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フルオレニルオキシ、アントリルオキシ、ビフェニリルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、クロマニルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルオキシ、インダニルオキシ及びフェナントリルオキシが挙げられる。
【００３７】
アラルキルオキシとしては、ベンジルオキシ、ナフチルメチルオキシ、フルオレニルメチルオキシ、アントリルメチルオキシ、ビフェニリルメチルオキシ、テトラヒドロナフチルメチルオキシ、クロマニルメチルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルメチルオキシ、インダニルメチルオキシ及びフェナントリルメチルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルエチルオキシ、フルオレニルエチルオキシ、アントリルエチルオキシ、ビフェニリルエチルオキシ、テトラヒドロナフチルエチルオキシ、クロマニルエチルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルエチルオキシ、インダニルエチルオキシ及びフェナントリルエチルオキシが挙げられる。
【００３８】
本発明の好ましい化合物は、以下の(Ia)の化合物であり、下記式(Ib)の化合物がさらに好ましい。
【００３９】
【化５】
2012111718.tif 000007
【００４０】
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｚ、ｎ１，ｎ２．ｍ１．ｍ２は、前記に定義されるとおりである。）
【００４１】
本発明の化合物が不斉炭素を１個または２個以上有する光学活性化合物である場合、各不斉炭素に対しＲまたはＳの純粋なエナンチオマーあるいはＲ体とＳ体が任意の比率で混合した化合物(ラセミ混合物を含む)を全て包含する。
【００４２】
本発明の化合物はアミノ基を有し、酸付加塩を形成することができる。酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸などの無機酸が挙げられる。
【００４３】
本発明の化合物はまた、水和物、溶媒和物を含む。
【００４４】
本発明の化合物は、以下のスキーム１、またはスキーム２に従い合成することができる。
スキーム１
【００４５】
【化６】
2012111718.tif 000008
【００４６】
(式中、Ｙ１、Ｙ２、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｚは前記に定義されるとおりである。Ｘは脱離基を示す。）
【００４７】
脱離基としては、ハロゲン原子、トシル基、メシル基などが挙げられる。
【００４８】
反応は、式（１）の化合物１モルに対し、式（２）の化合物を０．７モル〜１．５モル程度、好ましくは０．８モルから１．２モル程度使用し、溶媒の存在下、必要に応じてアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩などの塩基の存在下に０℃〜溶媒の沸騰する温度下に０．５〜２４時間反応させることにより有利に進行する。
【００４９】
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール、酢酸エチルなどのエステル、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン、ＴＨＦ，アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどが使用できる。
スキーム２
【００５０】
【化７】
2012111718.tif 000009
【００５１】
(式中、Ｙ１、Ｙ２、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｚは前記に定義されるとおりである。Ｒ２ｂは水素原子である。）
【００５２】
溶媒の存在下で、アミン化合物(1)およびカルボニル化合物(2a)の還元的アミノ化により、目的とする一般式（Ｉ）の化合物（Ｒ２ｂ＝H）を得ることができる。脱Ｈ２Ｏにより生成した中間体のイミン化合物(Ar1-Y1-CR1aR1b-ZN+=CR2a-Y2-Ar2)は単離することも可能であるが、反応系内で発生させた後、そのまま還元することもできる。
【００５３】
還元剤としては、カルボニル化合物の存在下でイミン化合物を還元できるものであれば特に限定されず、例えばNaBH(OAc)3、Na(CN)BH3、Zn(BH4)2、NaBH4+Ti(OiPr)4などが例示される。還元剤は、1〜10当量程度、例えば1.5当量程度で十分に反応は進行する。還元は、水素とラネーニッケル、Pd/Cなどの触媒を用いる接触還元によっても行うことができる。
【００５４】
アミン化合物(I)とカルボニル化合物(2a)の割合は、どちらかを過剰量用いても良い。コストを考慮すると、1/1のモル比が好ましい。溶媒としては、アセトンや2-ブタノンといったカルボニル系溶媒を除く、あらゆる溶媒が使用可能であり、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、塩化メチレン、クロロホルムなどの塩素化炭化水素、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられる。反応温度は0〜100℃程度であり、室温で十分に進行する。圧力は1〜50気圧程度であり、常圧で十分に進行する。特にカルボニル化合物がケトンの場合、脱水によるイミン形成を促進するために、ルイス酸触媒や脱水剤を用いることもできる。
【００５５】
原料であるアミン化合物(1)およびカルボニル化合物(2a)は、必要であれば第5版実験化学講座14  有機化合物の合成II−アルコール・アミン−．社団法人日本化学会編．丸善株式会社（2005年）、第5版実験化学講座15  有機化合物の合成III−アルデヒド・ケトン・キノン−．社団法人日本化学会編．丸善株式会社（2005年）などの書籍を参考にして、それぞれ一般的な反応により調製することができる。
【００５６】
ABCトランスポーターは広範な生物が有し、例えば藻類を含む植物細胞、哺乳類(特にヒト)を含む動物細胞、酵母などの真核細胞に広く分布する。
【００５７】
本発明では、藻類由来のABCトランスポーターに対する阻害活性を確認した。ABCトランスポーターの作用機構は全ての真核細胞について同様であると考えられるので、藻類由来のABCトランスポーターに対する阻害活性を有する化合物は、藻類以外の真核生物細胞のABCトランスポーターを同様に阻害すると考えられる。
【実施例】
【００５８】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明していくが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５９】
製造例１：アミンの調製
3,4-ジメトキシフェネチルアルコール
【００６０】
【化８】
2012111718.tif 000010
【００６１】
3,4-ジメトキシフェニル酢酸(5.00 g, 25.5 mmol) を無水テトラヒドロフラン(100 mL) に溶解し、水素化リチウムアルミニウム (2.42 g, 63.8 mmol) を氷冷下にて少しずつ加えた後、室温で17時間撹拌した。反応液を再度氷冷し、水 (2.4 mL) および10%水酸化ナトリウム水溶液 (2.4 mL) を少しずつ加えた。さらに、水 (7.2 mL) を少しずつ加えた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧濃縮して、標題化合物 (4.36g, 収率：94%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.50 (1H, t, J = 5.9 Hz), 2.82 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.84 (2H, td, J = 6.5 and 5.9 Hz), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.76-6.84 (3H, m).
【００６２】
臭化3,4-ジメトキシフェネチル
a)三臭化リンを用いる方法
【００６３】
【化９】
2012111718.tif 000011
【００６４】
3,4-ジメトキシフェネチルアルコール(14.0 g, 76.8 mmol) を無水ジエチルエーテル (50 mL) に溶解し、塩浴で冷却した。これに三臭化リン (2.5 mL, 26.6 mmol) を少しずつ加えた後、室温で3時間撹拌した。反応液に氷 (50 g) 加え、ジエチルエーテル (25 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル = 10 / 1) で精製して、標題化合物 (6.77 g, 収率：36 %) を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 3.11 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.55 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.87 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.73-6.84 (3H, m).
b) 四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを用いる方法
【００６５】
【化１０】
2012111718.tif 000012
【００６６】
3,4-ジメトキシフェネチルアルコール (17.5 g, 96.0 mmol) を無水ジクロロメタン (200 ml) に溶解し、四臭化炭素 (31.8 g, 95.9 mmol) を一度に加えた。このものに、トリフェニルホスフィン (26.4 g, 101 mmol) を少しずつ加えた後、室温で12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル = 8 / 1) で精製して、標題化合物 (22.9 g, 収率：97%) を無色固体として得た。
【００６７】
メタンスルホン酸3,4-ジメトキシフェネチル
【００６８】
【化１１】
2012111718.tif 000013
【００６９】
3,4-ジメトキシフェネチルアルコール(16.2 g, 88.9 mmol) をジクロロメタン (150 mL) に溶解し、トリエチルアミン (18.6 mL, 133 mmol) を加えて氷冷した。これにメタンスルホニルクロリド(7.6 mL, 97.7 mmol) を滴下した後、室温で1時間撹拌した。反応液に水 (80 mL) 加え、ジクロロメタン (75 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (75 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して標題化合物 (22.0 g, 収率：95%) を赤色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 2.88 (3H, s) 3.01 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.87 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.40 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.75-6.84 (3H, m).
【００７０】
3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオニトリル
a) 臭化物からの合成 
【００７１】
【化１２】
2012111718.tif 000014
【００７２】
臭化3,4-ジメトキシフェネチル (1.23 g, 5.02 mmol) を無水ジメチルスルホキシド (5.0 mL) に溶解し、粉末状としたシアン化カリウム (650 mg, 9.98 mmol) 加えて60℃で23時間撹拌した。室温に戻した反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL) 加え、トルエン (10 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して標題化合物 (830 mg, 収率：87%) を赤褐色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 2.60 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.87 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.75-6.85 (3H, m).
b) メタンスルホン酸エステルからの合成
【００７３】
【化１３】
2012111718.tif 000015
【００７４】
メタンスルホン酸2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル (26.5 g, 102 mmol) を無水ジメチルスルホキシド (150 mL) に溶解し、粉末状としたシアン化カリウム (13.3 g, 204 mmol) 加えて室温で19時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (150 mL) 加え、トルエン (75 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (75 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた黄色油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル = 3 / 1) で精製して、標題化合物 (15.6 g, 収率：80%) を淡黄色固体として得た。
【００７５】
[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]アミン
【００７６】
【化１４】
2012111718.tif 000016
【００７７】
3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオニトリル (11.7 g, 61.2 mmol) をエタノール (100 mL) に溶解し、濃塩酸 (10 mL) および二酸化白金水和物 (234 mg) 加えた後、水素ガスを吹き込みながら室温で8時間撹拌した。触媒を濾去し、10% 水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、減圧濃縮した。得られた油状物に水 (50 mL) を加え、クロロホルム (50 mL×3) で抽出した。合一した有機層を10% 水酸化ナトリウム水溶液 (50 mL) で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して、標題化合物 (10.2 g, 収率：85%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.45 (2H, br.s), 1.71-1.81 (2H, m), 2.61 (2H, dd, J = 8.1 and 7.5 Hz), 2.74 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.70-6.81 (3H, m).
【００７８】
3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリル酸エチル
【００７９】
【化１５】
2012111718.tif 000017
【００８０】
エタノール (200 mL) にナトリウム (4.42 g, 192 mmol) を少しずつ加えて溶解した後、3,4-ジメトキシベンズアルデヒド (21.3 g, 128 mmol) およびジエチルホスホノ酢酸エチル (34.4 g, 153 mmol) を加えて室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水(50 mL) を加え、酢酸エチルで (100 mL×3) 抽出した。合一した有機層を飽和食塩水 (100 mL) で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して標題化合物(31.2 g, 収率：定量的) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) d 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.91 (6H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.31 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.4 and 2.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 16.1 Hz).
【００８１】
3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸エチル
【００８２】
【化１６】
2012111718.tif 000018
【００８３】
3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリル酸エチル (31.2 g, 純度：97%, 128 mmol) をエタノール (150 mL) に溶解し、パラジウム炭素 (3.12 g) 加えた。この混合物に水素ガスを吹き込みながら室温で1時間撹拌した後、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して標題化合物 (30.9g, 収率：定量的) を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.73-6.81 (3H, m).
【００８４】
3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-オール
a) エステルの還元による合成
【００８５】
【化１７】
2012111718.tif 000019
【００８６】
3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸エチル (6.47 g, 27.2 mmol) を無水テトラヒドロフラン (100 mL) で溶解し、水素化リチウムアルミニウム (2.06 g, 54.3 mmol) を氷冷下にて少しずつ加えた後、室温で13時間撹拌した。反応液を再度氷冷し、水 (2.1 mL) および10%水酸化ナトリウム水溶液 (2.1 mL) を少しずつ加えた。さらに、水(6.3 mL) を少しずつ加えた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧濃縮し、標題化合物 (4.57 g, 収率：86%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.40 (1H, t, J = 5.0 Hz), 1.83-1.93 (2H, m), 2.66 (2H, dd, J = 7.8 and 7.5 Hz), 3.65-3.71 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.73-6.81 (3H, m).
b) カルボン酸の還元による合成
【００８７】
【化１８】
2012111718.tif 000020
【００８８】
3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸 (10.1 g, 48.0 mmol)を無水テトラヒドロフラン (200 mL) に溶解し、水素化リチウムアルミニウム (4.58 g, 121 mmol) を氷冷下にて少しずつ加えた後、室温で19時間撹拌した。反応液を再度氷冷し、水 (4.6 mL) および10%水酸化ナトリウム水溶液 (4.6 mL) を少しずつ加えた。さらに、水(13.8 mL) を少しずつ加えた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧濃縮し、標題化合物(7.42 g, 収率：79%) を無色油状物として得た。
【００８９】
メタンスルホン酸3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル
【００９０】
【化１９】
2012111718.tif 000021
【００９１】
3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-オール (18.9 g, 96.3 mmol)をジクロロメタン (150 mL) に溶解し、トリエチルアミン(20 mL, 144 mmol)を加えて氷冷した。これにメタンスルホニルクロリド(8.3 mL, 107 mmol)を滴下した後、室温で1時間撹拌した。反応液に水 (100 mL) 加え、ジクロロメタン (75 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (75 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して標題化合物(29.8 g, 収率：定量的)を赤色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 2.06 (2H, tt, J = 7.5 and 6.2 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.72-6.82 (3H, m).
【００９２】
4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブチロニトリル
【００９３】
【化２０】
2012111718.tif 000022
【００９４】
メタンスルホン酸3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル (26.8 g, 97.7 mmol) を無水ジメチルスルホキシド (150 mL) に溶解し、粉末状としたシアン化カリウム (12.7 g, 195 mmol) を加えて室温で20時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL) 加え、トルエン (75 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (75 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた黄色油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル = 3 / 1) で精製して、標題化合物 (16.1 g, 収率：80%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.96 (2H, tt, J = 7.2 and 7.2 Hz), 2.32 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.87 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.71-6.83 (3H, m).
【００９５】
[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン
【００９６】
【化２１】
2012111718.tif 000023
【００９７】
4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブチロニトリル (5.00 g, 24.4 mmol)をエタノール (50 mL) に溶解し、濃塩酸 (5.0 mL) および二酸化白金水和物 (50 mg) 加えた後、水素ガスを吹き込みながら室温で4日間撹拌した。触媒を濾去し、10% 水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、減圧濃縮した。得られた油状物に水 (30 mL) を加え、クロロホルム (30 mL×3) で抽出した。合一した有機層を10% 水酸化ナトリウム水溶液 (30 mL) で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して、標題化合物(4.08 g, 収率：80%)を黒色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.43-1.54 (2H, m), 1.49 (2H, br.s), 1.59-1.69 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.71-6.81 (3H, m).
【００９８】
4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-オール
【００９９】
【化２２】
2012111718.tif 000024
【０１００】
4- (3,4-ジメトキシフェニル)ブタナール (2.08 g, 9.99 mmol)を無水テトラヒドロフラン (50 mL) に溶解し、水素化リチウムアルミニウム(760 mg, 20.0 mmol)を氷冷下にて少しずつ加えた後、室温で17時間撹拌した。反応液を再度氷冷し、水 (0.8 mL) および10% 水酸化ナトリウム水溶液 (0.8 mL) を少しずつ加えた。さらに、水 (2.3 mL) を少しずつ加えた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧濃縮して、標題化合物(1.90g, 収率：91%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.28 (1H, br.s), 1.56-1.74 (4H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.66 (2H, br.s), 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.71-6.81 (3H, m).
【０１０１】
メタンスルホン酸4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブチル
【０１０２】
【化２３】
2012111718.tif 000025
【０１０３】
4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-オール (1.90 g, 9.04 mmol)をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、トリエチルアミン(1.90 mL, 13.6 mmol)を加えて氷冷した。これにメタンスルホニルクロリド(0.77 mL, 9.95 mmol)を滴下した後、室温で4時間撹拌した。反応液に水 (20 mL) 加え、ジクロロメタン (10 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して標題化合物 (2.46 g, 収率：94%) を赤色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.67-1.84 (4H, m), 2.61 (2H, t, J= 7.1 Hz), 2.99 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.24 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.70-6.81 (3H, m).
【０１０４】
5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタンニトリル
【０１０５】
【化２４】
2012111718.tif 000026
【０１０６】
メタンスルホン酸4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブチル (12.5g, 43.4mmol) を無水ジメチルスルホキシド (150 mL) に溶解し、粉末状としたシアン化カリウム (5.65 g, 86.8 mmol) を加えて室温で18時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL) 加え、トルエン (75 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (75 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して、標題化合物 (8.91 g, 収率：94%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.63-1.83 (4H, m), 2.35 (2H, t, J= 6.9 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.69-6.81 (3H, m).
【０１０７】
5-[(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル]アミン
【０１０８】
【化２５】
2012111718.tif 000027
【０１０９】
5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタンニトリル (4.40 g, 20.1 mmol) をエタノール (100 mL) に溶解し、濃塩酸 (10 mL) および二酸化白金水和物 (90 mg) 加えた後、水素ガスを吹き込みながら室温で9日間撹拌した。触媒を濾去し、10% 水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、減圧濃縮した。得られた油状物に水 (50 mL) を加え、クロロホルム (50 mL×3) で抽出した。合一した有機層を10% 水酸化ナトリウム水溶液 (50 mL) で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (クロロホルム / メタノール = 20 / 1, トリエチルアミンを1% 含む) で精製して、標題化合物 (1.57 g, 収率：35%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.31-1.53 (4H, m), 1.38 (2H, br.s), 1.62 (2H, tt, J = 7.2 and 7.2 Hz), 2.56 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.69 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.70-6.80 (3H, m).
【０１１０】
製造例２：アルデヒドの調製
3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパナール
a) グリニャール試薬とN,N-ジメチルホルムアミドの反応による合成
【０１１１】
【化２６】
2012111718.tif 000028
【０１１２】
アルゴン雰囲気下、削状マグネシウム (740 mg, 30.4 mmol) および触媒量のヨウ素を無水テトラヒドロフラン (20 mL) に懸濁し、臭化3,4-ジメトキシフェネチル (6.77 g, 27.6 mmol) を無水テトラヒドロフラン (40 mL) で溶解した溶液のうち、およそ1/10量を一度に加えた。次に、フラスコをドライヤーで40℃〜50℃まで加熱したところ、溶液の色が褐色から灰色に変化した。その後、残りの溶液を滴下した後、30分間撹拌した。調整したグリニャール試薬溶液を氷冷し、無水N,N-ジメチルホルムアミド (2.4 mL, 31.0 mmol) を無水テトラヒドロフラン (10 mL) に溶解したものを滴下した後、室温で1時間撹拌した。反応液を氷冷し、2N塩酸 (50 mL) を滴下した後、トルエン (30 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル = 6 / 1 〜 3 / 1) で精製して、標題化合物 (2.77 g, 収率：52%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 2.74-2.79 (2H, m), 2.89-2.94 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.72-6.81 (3H, m), 9.82 (1H, t, J = 1.5 Hz).
b) ニトリルの還元による合成
【０１１３】
【化２７】
2012111718.tif 000029
【０１１４】
3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオニトリル (10.0 g, 52.3 mmol) を無水トルエン (100 mL) に溶解し、アルゴン雰囲気下、-78℃に冷却した。このものに、水素化ジイソブチルアルミニウム / トルエン溶液 (1.0 M, 62.6 mL, 62.6 mmol) を40分かけてゆっくりと滴下した後、さらに1時間撹拌した。メタノール (20 mL) を20分かけて滴下し、反応液を室温に戻した。これにジエチルエーテル (150 mL) および 1N 塩酸 (150 mL) を加えて20分撹拌した後、有機層を回収した。水層をさらにジエチルエーテル (75 mL×3) で抽出し、合一した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (75 mL) で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル = 3 / 1) で精製して、標題化合物 (9.00 g, 収率：89%) を黄色油状物として得た。
【０１１５】
4-(3-ブロモプロピル)-1,2-ジメトキシベンゼン
a) 三臭化リンを用いる方法
【０１１６】
【化２８】
2012111718.tif 000030
【０１１７】
3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-オール (7.42 g, 37.8 mmol) を無水ジエチルエーテル (30 mL) に溶解し、塩浴で冷却した。これに三臭化リン (1.2 mL, 12.8 mmol) を少しずつ加えた後、室温で3時間撹拌した。反応液に氷 (30 g) 加え、ジエチルエーテル (15 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル = 8 / 1) で精製して、(3.00 g, 収率：31%) を褐色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 2.14 (2H, tt, J = 6.9 and 6.9 Hz), 2.73 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.72-6.82 (3H, m).
b) 四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを用いる方法
【０１１８】
【化２９】
2012111718.tif 000031
【０１１９】
3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-オール (18.7 g, 95.3 mmol) を無水ジクロロメタン (200 mL) に溶解し、四臭化炭素 (31.9 g, 96.2 mmol) を一度に加えた。このものに、トリフェニルホスフィン (26.5 g, 101 mmol) を少しずつ加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル = 8 / 1) で精製して、標題化合物 (21.5 g, 収率：87%) を褐色油状物として得た。
【０１２０】
4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタナール
a) グリニャール試薬とN,N-ジメチルホルムアミドの反応による合成
【０１２１】
【化３０】
2012111718.tif 000032
【０１２２】
アルゴン雰囲気下、削状マグネシウム (310 mg, 12.8 mmol) および触媒量のヨウ素を無水テトラヒドロフラン(10 mL) に懸濁し、4-(3-ブロモプロピル)-1,2-ジメトキシベンゼン (3.00 g, 11.6 mmol) を無水テトラヒドロフラン (10 mL) で溶解した溶液のうち、およそ1/10量を一度に加えた。次に、フラスコをドライヤーで40℃〜50℃まで加熱したところ、溶液の色が褐色から灰色に変化した。その後、残りの溶液を滴下した後、30分間撹拌した。調整したグリニャール試薬溶液を氷冷し、無水N,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL, 12.9 mmol) を無水テトラヒドロフラン (10 mL) に溶解したものを滴下した後、室温で30分間撹拌した。反応液を氷冷し、2N塩酸 (20 mL) を滴下した後、トルエン (20 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル = 6 / 1 〜 3 / 1) で精製して、標題化合物 (850 mg, 収率：35%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.95 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.46 (2H, td, J = 7.2 and 1.5 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.70-6.81 (3H, m), 9.76 (1H, t, J = 1.5 Hz).
b) ニトリルの還元による合成
【０１２３】
【化３１】
2012111718.tif 000033
【０１２４】
4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブチロニトリル (17.0 g, 82.8 mmol) を無水トルエン (150 mL) に溶解し、アルゴン雰囲気下、-78℃に冷却した。このものに、水素化ジイソブチルアルミニウム / トルエン溶液 (1.0 M, 99 mL, 99.0 mmol) を40分かけてゆっくりと滴下した後、さらに1時間撹拌した。メタノール (30 mL) を20分かけて滴下し、反応液を室温に戻した。これにジエチルエーテル (150 mL) および 1N 塩酸 (150 mL) を加えて20分撹拌した後、有機層を回収した。水層をさらにジエチルエーテル (75 mL×3) で抽出し、合一した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (75 mL) で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル = 3 / 1) で精製して、標題化合物 (18.4 g, 収率：定量的) を黄色油状物として得た。
【０１２５】
5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタナール
【０１２６】
【化３２】
2012111718.tif 000034
【０１２７】
5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタンニトリル (4.50 g, 20.5 mmol) を無水トルエン (50 mL) に溶解し、アルゴン雰囲気下、-78℃に冷却した。このものに、水素化ジイソブチルアルミニウム / トルエン溶液 (1.0 M, 41 mL, 41.0 mmol) を25分かけてゆっくりと滴下した後、さらに1時間撹拌した。メタノール (15 mL) を10分かけて滴下し、反応液を室温に戻した。これにジエチルエーテル (50 mL) および 1N 塩酸 (50 mL) を加えて20分撹拌した後、有機層を回収した。水層をさらにジエチルエーテル (50 mL×3) で抽出し、合一した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して、標題化合物(4.48 g, 収率：98%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.60-1.73 (4H, m), 2.45 (2H, td, J = 6.9 and 1.8 Hz), 2.59 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.69-6.81 (3H, m), 9.76 (1H, t, J = 1.8 Hz).
【０１２８】
製造例３：還元的アミノ化による基本骨格の構築
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-(3-フェニルプロパン-1-イル)アミンおよびN-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N,N-ビス(3-フェニルプロパン-1-イル)アミン
【０１２９】
【化３３】
2012111718.tif 000035
【０１３０】
3-フェニルプロパナール (5.00 g, 37.3 mmol) を1,2-ジクロロエタン (100 mL) に溶解し、トリエチルアミン(7.6 mL, 54.5 mmol) および3,4-ジメトキシフェネチルアミン (9.06 g, 50.0 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (14.1 g, 66.5 mmol) を加えてさらに1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL) を加え、ジクロロメタン （50 mL×3） で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム / メタノール = 20 / 1, トリエチルアミンを1% 含む) で精製して、N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-(3-フェニルプロパン-1-イル)アミン (5.88 g, 収率：53%) およびN-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N,N-ビス(3-フェニルプロパン-1-イル)アミン (2.46 g, 収率：32%) をそれぞれ黄色油状物として得た。
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-(3-フェニルプロパン-1-イル)アミン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.80 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.72-2.76 (2H, m), 2.83-2.87 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.73-6.82 (3H, m), 7.14-7.29 (5H, m).
HRMS-EI (m/z): M＋ calcd for C19H25NO2, 299.1885; found, 299.1888.
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N,N-ビス(3-フェニルプロパン-1-イル)アミン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.72-1.82 (4H, m), 2.51-2.68 (12H, m), 3.845 (3H, s), 3.852 (3H, s), 6.69-6.80 (3H, m), 7.16-7.30 (10H, m).
HRMS-EI (m/z): M＋ calcd for C28H35NO2, 417.2668; found, 417.2668.
【０１３１】
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-(3-フェニルプロパン-1-イル)アミン
【０１３２】
【化３４】
2012111718.tif 000036
【０１３３】
3-フェニルプロパナール (1.00 g, 7.45 mmol) を無水メタノール (30 mL) に溶解し、3,4-ジメトキシフェネチルアミン (1.51 g, 8.33 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物 (1.58 g, 8.31 mmol)、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム (780 mg, 12.4 mmol) を順次加え、室温で17時間撹拌した。反応液に2N塩酸 (80 mL) 加えてpH1とし、ジエチルエーテル (60 mL×1, 30 mL×1) で洗浄した後、水層に10% 水酸化ナトリウム水溶液 (70 mL) 加えてpH10とした。これをクロロホルム (70 mL×2, 50 mL×1)で抽出し、合一した有機層を飽和食塩水 (80 mL) で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (クロロホルム = メタノール = 20 / 1, トリエチルアミンを1%含む) で精製して、標題化合物 (510 mg, 収率：20%) を黄色油状物として得た。
【０１３４】
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]アミンおよびN-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N,N-ビス-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]アミン 
【０１３５】
【化３５】
2012111718.tif 000037
【０１３６】
3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパナール (3.00 g, 15.4 mmol) を1,2-ジクロロエタン (70 mL) に溶解し、トリエチルアミン (2.8 mL, 20.1 mmol) および3,4-ジメトキシフェネチルアミン(4.20 g, 23.2 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (5.24 g, 24.7 mmol) を加えてさらに1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (70 mL) を加え、ジクロロメタン （30 mL×3） で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム / メタノール = 20 / 1, トリエチルアミンを1% 含む) で精製して、N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]アミンを (2.77 g, 収率：50%) 黄色固体として、N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N,N-ビス-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]アミン (1.80 g, 収率：43%) を黄色油状物としてそれぞれ得た。
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]アミン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.73-1.83 (2H, m), 2.55-2.60 (2H, m), 2.62-2.67 (2H, m), 2.72-2.77 (2H, m), 2.83-2.88 (2H, m), 3.851 (3H, s), 3.855 (3H, s), 3.859 (3H, s), 3.868 (3H, s), 6.67-6.82 (6H, m).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3), d  31.8, 33.2, 35.9, 49.3, 51.2, 55.7, 55.8, 55.9 (×2), 111.1, 111.2, 111.6, 111.9, 120.0, 120.5, 132.5, 134.6, 147.1, 147.4, 148.7, 148.8.
EIMS m/z: M＋359.
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N,N-ビス-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]アミン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.72-1.82 (4H, m), 2.51-2.60 (8H, m), 2.68 (4H, s), 3.85 (18H, s), 6.70-6.80 (9H, m).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) d 29.1 (×2), 33.2, 33.3 (×2), 53.5 (×2), 55.75 (×2), 55.78, 55.87 (×3), 56.2, 111.16 (×2), 111.20, 111.7 (×2), 112.1, 120.1 (×2), 120.5, 133.4, 134.9 (×2), 147.1 (×2), 147.2, 148.7 (×3).
EIMS m/z: M＋537.
【０１３７】
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミンおよびN-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N,N-ビス[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン
【０１３８】
【化３６】
2012111718.tif 000038
【０１３９】
4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタナール (3.00 g, 14.4 mmol) を1,2-ジクロロエタン (70 mL) に溶解し、トリエチルアミン (2.6 mL, 18.7 mmol) および3,4-ジメトキシフェネチルアミン(4.44 g, 24.5 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (4.89 g, 23.1 mmol) を加えてさらに1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (70 mL) を加え、ジクロロメタン （30 mL×3） で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム / メタノール = 20 / 1, トリエチルアミンを1% 含む) で精製して、N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン (2.93 g, 収率：55%) および N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N,N-ビス[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン (1.36 g, 収率：33%) をそれぞれ黄色油状物として得た。
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.46-1.66 (4H, m), 2.56 (2H, t, J= 6.9 Hz), 2.63 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.74 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.85 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.85 (6H, s), 3.86 (6H, s), 6.69-6.81 (6H, m).
EIMS m/z: M＋373.
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N,N-ビス[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.45-1.65 (8H, m), 2.47-2.59 (8H, m), 2.65 (4H, br.s), 3.85 (12H, s), 3.86 (6H, s), 6.70-6.79 (9H, m).
EIMS m/z: M＋565.
【０１４０】
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミンおよびN-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N,N-ビス[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミン
【０１４１】
【化３７】
2012111718.tif 000039
【０１４２】
5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタナール (1.00 g, 4.50 mmol) を1,2-ジクロロエタン (15 mL) に溶解し、トリエチルアミン (0.82 mL, 5.88 mmol) および3,4-ジメトキシフェネチルアミン(1.30 g, 7.17 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.53 g, 7.22 mmol) を加えてさらに1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、ジクロロメタン （10 mL×3） で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム / メタノール = 20 / 1, トリエチルアミンを1% 含む) で精製して、N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミン (1.18 g, 収率：68%) および N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N,N-ビス[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミン (270 mg, 収率：20%) をそれぞれ黄色油状物として得た。
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.26-1.38 (2H, m), 1.51 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 1.60 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.54 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.61 (2H, t, J= 7.5 Hz), 2.73-2.77 (2H, m), 2.83-2.87 (2H, m), 3.85 (6H, s), 3.87 (6H, s), 6.69-6.82 (6H, m).
HRMS-FAB (m/z): [M＋H]＋ calcd for C23H34NO4, 388.2488; found, 387.2410.
N,N-ビス(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.26-1.37 (4H, m), 1.49 (4H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 1.62 (4H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.47 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.56 (4H, t, J= 7.5 Hz), 2.67 (4H, br.s), 3.85 (9H, s), 3.87 (9H, s), 6.70-6.80 (9H, m).
HRMS-FAB (m/z): [M＋H]＋ calcd for C36H52NO6, 594.3795; found, 593.3716.
【０１４３】
N,N-ビス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]アミンおよびN,N,N-トリス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]アミン
【０１４４】
【化３８】
2012111718.tif 000040
【０１４５】
3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパナール(3.12 g, 16.1 mmol) を1,2-ジクロロエタン (70 mL) に溶解し、トリエチルアミン (2.8 mL, 20.1 mmol) および [3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]アミン (3.62 g, 18.5 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (5.23 g, 24.7 mmol) を加えてさらに1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (70 mL) を加え、ジクロロメタン （30 mL×3） で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム / メタノール = 20 / 1, トリエチルアミンを1% 含む) で精製して、N,N-ビス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]アミン (840 mg, 収率：14%) および N,N,N-トリス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]アミン (3.81g, 収率：86%) をそれぞれ黄色油状物として得た。
N,N-ビス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]アミン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.80 (4H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.60 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.64 (4H, t, J = 7.5 Hz), 3.85 (6H, s), 3.86 (6H, s), 6.70-6.80 (6H, m).
EIMS m/z: M＋373.
N,N,N-トリス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]アミン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.74 (6H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.46 (6H, t, J = 7.5 Hz), 2.57 (6H, t, J = 7.5 Hz), 3.85 (18H, br.s), 6.69-6.79 (9H, m).
EIMS m/z: M＋551.
【０１４６】
N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン
【０１４７】
【化３９】
2012111718.tif 000041
【０１４８】
3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパナール(1.36 g, 7.00 mmol) を1,2-ジクロロエタン (30 mL) に溶解し、トリエチルアミン (1.40 mL, 10.0 mmol) および [4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン (2.10 g, 10.0 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (2.61 g, 12.3 mmol) を加えてさらに1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL) を加え、ジクロロメタン （15 mL×3） で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (15 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム / メタノール = 20 / 1, トリエチルアミンを1% 含む) で精製して、標題化合物 (1.05g, 収率：39%) を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.47-1.68 (4H, m), 1.79 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.54-2.65 (8H, m), 3.85 (6H, s), 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.70-6.80 (6H, m).
EIMS m/z: M＋387.
【０１４９】
N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミンおよび N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N,N-ビス[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン
【０１５０】
【化４０】
2012111718.tif 000042
【０１５１】
4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタナール (3.00 g, 14.4 mmol) を1,2-ジクロロエタン (70 mL) に溶解し、トリエチルアミン (2.6 mL, 18.7 mmol) および [3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]アミン (4.50 g, 23.1 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (4.89 g, 23.1 mmol) を加えてさらに1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (70 mL) を加え、ジクロロメタン （30 mL×3） で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム / メタノール = 20 / 1, トリエチルアミンを1% 含む) で精製して、N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン (2.54 g, 収率：46%) を黄色固体として、N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N,N-ビス[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン(1.77 g, 収率：42%) を黄色油状物としてそれぞれ得た。
N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N,N-ビス[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.42-1.51 (4H, m), 1.54-1.62 (4H, m), 1.73 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.42 (6H, t, J =7.5 Hz), 2.56 (6H, t, J =7.5 Hz), 3.84 (6H, s), 3.85 (12H, s), 6.69-6.80 (9H, m).
EIMS m/z: M＋579.
【０１５２】
N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミンおよびN,N-ビス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミン
【０１５３】
【化４１】
2012111718.tif 000043
【０１５４】
3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパナール (175 mg, 0.901 mmol) を1,2-ジクロロエタン (10 mL) に溶解し、トリエチルアミン (0.16 mL, 1.15 mmol) および 5-[(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル]アミン (200 mg, 0.896 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (305 mg, 1.44 mmol) を加えてさらに1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 mL) を加え、ジクロロメタン （10 mL×3） で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム / メタノール = 20 / 1, トリエチルアミンを1% 含む) で精製して、N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミン (99 mg, 収率：27%) および N,N-ビス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミン (102 mg, 収率：39%) をそれぞれ黄色油状物として得た。
N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.32-1.40 (2H, m), 1.51 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 1.61 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 1.79 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.53-2.65 (8H, m), 3.85 (6H, s), 3.87 (6H, s), 6.70-6.80 (9H, m).
EIMS m/z: M＋401.
N,N-ビス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.28-1.36 (2H, m), 1.40-1.50 (2H, m), 1.60 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 1.73 (4H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.38-2.47 (6H, m), 2.53-2.58 (6H, m), 3.850 (9H, s), 3.853 (6H, s), 3.859 (3H, s), 6.69-6.79 (9H, m).
EIMS m/z: M＋579.
【０１５５】
N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミンおよび N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N,N-ビス[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミン
【０１５６】
【化４２】
2012111718.tif 000044
【０１５７】
5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタナール (720 mg, 3.24 mmol) を1,2-ジクロロエタン (15 mL) に溶解し、トリエチルアミン(0.59 mL, 4.23 mmol) および 3-[(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]アミン (950 mg, 4.87 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.10 g, 5.19 mmol) を加えてさらに1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、ジクロロメタン （10 mL×3） で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム / メタノール = 20 / 1, トリエチルアミンを1% 含む) で精製して、N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミン (479 mg, 収率：37%) および N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N,N-ビス[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミン (551 mg, 収率：56%) をそれぞれ黄色油状物として得た。
N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N,N-ビス[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.29-1.36 (4H, m), 1.50 (4H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 1.61 (4H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 1.73 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.39 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.43 (2H, t, J= 7.5 Hz), 2.55 (6H, t, J = 7.5 Hz), 3.842 (6H, s), 3.855 (6H, s), 3.857 (6H, s), 6.70-6.79 (9H, m).
EIMS m/z: M＋607.
【０１５８】
N,N-ビス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミンおよびN,N,N-トリス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン
【０１５９】
【化４３】
2012111718.tif 000045
【０１６０】
4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタナール (3.00 g, 14.4 mmol) を1,2-ジクロロエタン (70 mL) に溶解し、トリエチルアミン (2.6 mL, 18.7 mmol) および [4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン (4.83 g, 23.1 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (4.90 g, 23.1 mmol) を加えてさらに1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (70 mL) を加え、ジクロロメタン （30 mL×3） で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム / メタノール = 20 / 1, トリエチルアミンを1% 含む) で精製して、N,N-ビス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン (2.65 g, 収率：46%) およびN,N,N-トリス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン (1.54 g, 収率：36%) をそれぞれ黄色油状物として得た。
N,N-ビス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.47-1.68 (8H, m), 2.57 (4H, t, J= 6.9 Hz), 2.61 (4H, t, J = 6.9 Hz), 3.85 (6H, s), 3.87 (6H, s), 6.70-6.80 (6H, m).
HRMS-FAB (m/z): [M＋H]＋ calcd for C24H36NO4, 406.2644; found, 401.2566.
N,N,N-トリス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.41-1.64 (12H, m), 2.40 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.56 (6H, t, J = 7.2 Hz), 3.85 (9H, s), 3.86 (9H, s), 6.69-6.79 (9H, m).
HRMS-FAB (m/z): [M＋H]＋ calcd for C36H52NO6, 594.3795; found, 594.3784.
【０１６１】
N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]-N-[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミンおよびN,N-ビス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]-N-[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミン
【０１６２】
【化４４】
2012111718.tif 000046
【０１６３】
4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタナール (346 mg, 1.66 mmol) を1,2-ジクロロエタン (10 mL) に溶解し、トリエチルアミン(0.30 mL, 2.15 mmol) および 5-[(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル]アミン (370 mg, 1.66 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (564 mg, 2.66 mmol) を加えてさらに1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 mL) を加え、ジクロロメタン （10 mL×3） で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム / メタノール = 20 / 1, トリエチルアミンを1% 含む) で精製して、N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]-N-[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミン (62 mg, 収率：9.0%) を褐色固体として、N,N-ビス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]-N-[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミン (236 mg, 収率：47%) を黄色油状物としてそれぞれ得た。
N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]-N-[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.30-1.40 (2H, m), 1.46-1.66 (8H, m), 2.53-2.64 (8H, m), 3.85 (6H, s), 3.87 (6H, s), 6.70-6.80 (6H, m).
HRMS-FAB (m/z): [M＋H]＋ calcd for C25H38NO4, 416.2790; found, 415.2723
N,N-ビス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]-N-[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.26-1.35 (4H, m), 1.40-1.51 (6H, m), 1.54-1.65 (6H, m), 2.34-2.43 (6H, m), 2.52-2.58 (6H, m), 3.846 (6H, s), 3.853 (3H, s), 3.862 (6H, s), 3.869 (3H, s), 6.70-6.80 (9H, m).
EIMS m/z: M＋607.
【０１６４】
N,N-ビス[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミンおよびN,N,N-トリス[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミン
【０１６５】
【化４５】
2012111718.tif 000047
【０１６６】
5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタナール (645 mg, 2.99 mmol) を1,2-ジクロロエタン (15 mL) に溶解し、トリエチルアミン(0.42 mL, 3.01 mmol) および 5-[(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル]アミン (1.00 g, 4.48 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.01 g, 4.48 mmol) を加えてさらに1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、ジクロロメタン （10 mL×3） で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム / メタノール = 20 / 1, トリエチルアミンを1% 含む) で精製して、N,N-ビス[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミン (529 mg, 収率：42%) および N,N,N-トリス[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミン (306 mg, 収率：33%) をそれぞれ黄色油状物として得た。
N,N-ビス[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.30-1.40 (4H, m), 1.52 (4H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 1.61 (4H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.56 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.58 (4H, t, J= 7.5 Hz), 3.850 (3H, s), 3.855 (3H, s), 3.869 (3H, s), 3.872 (3H, s), 6.70-6.80 (6H, m).
EIMS m/z: M＋429.
N,N,N-トリス[(5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル)]アミン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.26-1.35 (6H, m), 1.41-1.50 (6H, m), 1.61 (6H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.38 (6H, t, J = 7.5 Hz), 2.55 (6H, t, J = 7.5 Hz), 3.85 (9H, s), 3.86 (9H, s), 6.70-6.79 (9H, m).
EIMS m/z: M＋635.
【０１６７】
製造例４：還元的アミノ化による誘導体化
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-メチル-N-(3-フェニルプロパン-1-イル)アミン
【０１６８】
【化４６】
2012111718.tif 000048
【０１６９】
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-(3-フェニルプロパン-1-イル)アミン (1.00 g, 3.34 mmol) を1,2-ジクロロエタン (30 mL) に溶解し、トリエチルアミン(0.60 mL, 4.30 mmol) およびホルムアルデヒド水溶液 (37%, 1.3 mL, 17.3 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.13 g, 5.33 mmol) を加えて室温で24時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL) を加え、ジクロロメタン (15 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (15 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム / メタノール = 20 / 1, トリエチルアミンを0.5%含む) で精製して、標題化合物 (870 mg, 収率：83%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.82 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.30 (3H, s), 2.44 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.56 -2.74 (6H, m), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.72-6.81 (3H, m), 7.17-7.30 (5H, m).
EIMS m/z: M＋313.
【０１７０】
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-エチル-N-(3-フェニルプロパン-1-イル)アミン
【０１７１】
【化４７】
2012111718.tif 000049
【０１７２】
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-(3-フェニルプロパン-1-イル)アミン (1.00 g, 3.34 mmol) を1,2-ジクロロエタン (30 mL) に溶解し、トリエチルアミン(0.60 mL, 4.30 mmol) およびアセトアルデヒド (90%, 0.28 mL, 4.46 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.13 g, 5.33 mmol) を加えて室温で21時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL) を加え、ジクロロメタン (15 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (15 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル, トリエチルアミンを0.5%含む) で精製して、標題化合物 (504 mg, 収率：46%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.80 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.51-2.71 (10H, m), 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.71-6.80 (3H, m), 7.17-7.30 (5H, m).
EIMS m/z: M＋327.
【０１７３】
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-イソプロピル-N-(3-フェニルプロパン-1-イル)アミン 
【０１７４】
【化４８】
2012111718.tif 000050
【０１７５】
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-(3-フェニルプロパン-1-イル)アミン (1.00 g, 3.34 mmol) を1,2-ジクロロエタン (30 mL) に溶解し、トリエチルアミン(0.60 mL, 4.30 mmol) およびアセトン (2.5 mL, 34.0 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.13 g, 5.33 mmol) を加えて室温で21時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL) を加え、ジクロロメタン (15 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (15 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル, トリエチルアミンを0.5%含む) で精製して、標題化合物 (819 mg, 収率：72%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.71-1.82 (2H, m), 2.46-2.51 (2H, m), 2.58 -2.68 (6H, m), 2.98 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, m), 6.71-6.80 (3H, m), 7.17-7.30 (5H, m).
EIMS m/z: M＋341.
【０１７６】
N-ベンジル-N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-(3-フェニルプロパン-1-イル)アミン
【０１７７】
【化４９】
2012111718.tif 000051
【０１７８】
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-(3-フェニルプロパン-1-イル)アミン (1.00 g, 3.34 mmol) を1,2-ジクロロエタン (30 mL) に溶解し、トリエチルアミン(0.60 mL, 4.30 mmol) およびベンズアルデヒド(0.68 mL, 6.70 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.13 g, 5.33 mmol) を加えて室温で21時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL) を加え、ジクロロメタン (15 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (15 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン / 酢酸エチル = 10 /1 〜 2 / 1, トリエチルアミンを0.5%含む) で精製して、標題化合物 (993 mg, 収率：76%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.79 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.54 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.58 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.69 (4H, br.s), 3.64 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.63-6.77 (3H, m),7.11-7.30 (10H, m).
EIMS m/z: M＋389.
【０１７９】
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-メチル-N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]アミン
【０１８０】
【化５０】
2012111718.tif 000052
【０１８１】
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]アミン (500 mg, 1.39 mmol)を1,2-ジクロロエタン (15 mL) に溶解し、トリエチルアミン(0.25 mL, 1.79 mmol) およびホルムアルデヒド水溶液 (37%, 0.52 mL, 6.92 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (471 mg, 2.22 mmol) を加えて室温で21時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、ジクロロメタン (10 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル, トリエチルアミンを0.5%含む) で精製して、標題化合物(420mg, 収率：81%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.80 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.31 (3H, s), 2.43 (2H, dd, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.55-2.61 (4H, m), 2.70-2.73 (2H, m), 3.852 (3H, s), 3.857 (3H, s), 3.865 (3H, s), 3.869 (3H, s), 6.70-6.81 (6H, m).
EIMS m/z: M＋373.
【０１８２】
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-エチル-N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]アミン
【０１８３】
【化５１】
2012111718.tif 000053
【０１８４】
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]アミン (500 mg, 1.39 mmol)を1,2-ジクロロエタン (15 mL) に溶解し、トリエチルアミン (0.25 mL, 1.79 mmol) およびアセトアルデヒド (90%, 0.16 mL, 2.55 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (471 mg, 2.22 mmol) を加えて室温で21時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、ジクロロメタン (10 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル, トリエチルアミンを0.5%含む) で精製して、標題化合物 (374 mg, 収率：69%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.05 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.74-1.84 (2H, m), 2.51-2.65 (6H, m), 2.68 (4H, s), 3.851 (3H, s), 3.858 (3H, s), 3.869 (6H, s), 6.72-6.81 (6H, m).
EIMS m/z: M＋387.
【０１８５】
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-イソプロピルアミン
【０１８６】
【化５２】
2012111718.tif 000054
【０１８７】
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]アミン (500 mg, 1.39 mmol) を1,2-ジクロロエタン (15 mL) に溶解し、トリエチルアミン (0.25 mL, 1.79 mmol) およびアセトン (1.02 mL, 13.9 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (471 mg, 2.22 mmol) を加えて室温で21時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、ジクロロメタン (10 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル, トリエチルアミンを0.5%含む) で精製して、標題化合物 (385 mg, 収率：69%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.99 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.71-1.81 (2H, m), 2.46-2.51 (2H, m), 2.55-2.68 (6H, m), 2.99 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.87 (6H, s), 6.71-6.81 (6H, m).
EIMS m/z: M＋401.
【０１８８】
N-ベンジル-N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]アミン
【０１８９】
【化５３】
2012111718.tif 000055
【０１９０】
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]アミン (500 mg, 1.39 mmol) を1,2-ジクロロエタン (15 mL) に溶解し、トリエチルアミン(0.25 mL, 1.79 mmol) およびベンズアルデヒド(0.21 mL, 2.07 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (471 mg, 2.22 mmol) を加えて室温で21時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、ジクロロメタン (10 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン / 酢酸エチル = 10 /1 〜 2 / 1, トリエチルアミンを0.5%含む) で精製して、標題化合物 (537 mg, 収率：86%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.78 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.51-2.57 (4H, m), 2.70 (4H, s), 3.65 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.84 (6H, s), 3.85 (3H, s), 6.63-6.68 (4H, m), 6.75-6.78 (2H, m), 7.20-7.35 (5H, m).
EIMS m/z: M＋449.
【０１９１】
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-メチル-N-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン
【０１９２】
【化５４】
2012111718.tif 000056
【０１９３】
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン (580 mg, 1.55 mmol) を1,2-ジクロロエタン (15 mL) に溶解し、トリエチルアミン(0.28 mL, 2.01 mmol) およびホルムアルデヒド水溶液 (37%, 0.58 mL, 7.72 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (526 mg, 2.48 mmol) を加えて室温で23時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、ジクロロメタン (10 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル, トリエチルアミンを0.5%含む) で精製して、標題化合物 (524 mg, 収率：87%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.48-1.67 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.42 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.55-2.60 (4H, m), 2.69-2.74 (2H, m), 3.85 (6H, s), 3.86 (6H, s), 6.70-6.80 (6H, m).
EIMS m/z: M＋387.
【０１９４】
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-エチル-N-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン
【０１９５】
【化５５】
2012111718.tif 000057
【０１９６】
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン (580 mg, 1.55 mmol) を1,2-ジクロロエタン (15 mL) に溶解し、トリエチルアミン(0.28 mL, 2.01 mmol) およびアセトアルデヒド (90%, 0.17 mL, 2.71 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (526 mg, 2.48 mmol) を加えて室温で20時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、ジクロロメタン (10 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル, トリエチルアミンを0.5%含む) で精製して、標題化合物 (263 mg, 収率：42%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47-1.67 (4H, m), 2.49-2.60 (4H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.67 (4H, br.s), 3.85 (6H, s), 3.87 (6H, s), 6.71-6.80 (6H, m).
HRMS-FAB (m/z): [M＋H]＋ calcd for C24H36NO4, 402.2644; found, 401.2566.
【０１９７】
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-イソプロピル-N-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン
【０１９８】
【化５６】
2012111718.tif 000058
【０１９９】
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン (580 mg, 1.55 mmol) を1,2-ジクロロエタン (15 mL) に溶解し、トリエチルアミン(0.28 mL, 2.01 mmol) およびアセトン (1.15mL, 15.6mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (526 mg, 2.48 mmol) を加えて室温で23時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、ジクロロメタン (10 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル, トリエチルアミンを0.5%含む) で精製して、標題化合物 (455 mg, 収率：71%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43-1.53 (2H, m), 1.56-1.66 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.56-2.69 (4H, m), 2.57 (2H, t,J = 7.5 Hz), 2.97 (1H, septet, J= 6.6 Hz), 3.85 (6H, s), 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.71-6.80 (6H, m).
EIMS m/z: M＋415.
【０２００】
N-ベンジル-N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン
【０２０１】
【化５７】
2012111718.tif 000059
【０２０２】
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン (580 mg, 1.55 mmol) を1,2-ジクロロエタン (15 mL) に溶解し、トリエチルアミン(0.28 mL, 2.01 mmol) およびベンズアルデヒド(0.32 mL, 3.15 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (526 mg, 2.48 mmol) を加えて室温で20時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、ジクロロメタン (10 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン / 酢酸エチル = 10 /1 〜 2 / 1, トリエチルアミンを0.5%含む) で精製して、標題化合物 (609 mg, 収率：85%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.47-1.65 (4H, m), 2.52 (4H, t,J = 6.9 Hz), 2.66-2.71 (4H, m), 3.62 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.85 (6H, s), 6.63-6.77 (6H, m), 7.22-7.30 (5H, m).
HRMS-FAB (m/z): [M＋H]＋ calcd for C29H38NO4, 464.2801; found, 463.2723.
【０２０３】
N-メチル-N,N-ビス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピル]アミン
【０２０４】
【化５８】
2012111718.tif 000060
【０２０５】
N,N-ビス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピル]アミン(500 mg, 1.34 mmol) を1,2-ジクロロエタン (15 mL) に溶解し、トリエチルアミン(0.24 mL, 1.72 mmol) およびホルムアルデヒド水溶液 (37%, 0.50 mL, 6.65 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (454mg, 2.14mmol) を加えて室温で21時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、ジクロロメタン (10 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル, トリエチルアミンを0.5%含む) で精製して、標題化合物 (409 mg, 収率：79%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.77 (4H, tt, J = 7.2 and 7.2 Hz), 2.23 (3H, s), 2.36 (4H, t, J= 7.2 Hz), 2.58 (4H, t, J = 7.2 Hz), 3.86 (12H, br.s), 6.72-6.80 (6H, m).
HRMS-FAB (m/z): [M＋H]＋ calcd for C23H34NO4, 388.2488; found, 387.2410.
【０２０６】
N-エチル-N,N-ビス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピル]アミン
【０２０７】
【化５９】
2012111718.tif 000061
【０２０８】
N,N-ビス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピル]アミン (500 mg, 1.34 mmol) を1,2-ジクロロエタン (15 mL) に溶解し、トリエチルアミン(0.24 mL, 1.72 mmol) およびアセトアルデヒド (90%, 0.75 mL, 12.0 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (454mg, 2.14mmol) を加えて室温で21時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、ジクロロメタン (10 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル, トリエチルアミンを0.5%含む) で精製して、標題化合物 (210 mg, 収率：39%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.75 (4H, tt, J = 7.2 and 7.2 Hz), 2.46 (4H, t, J = 7.2 Hz), 2.53-2.62 (6H, m), 3.86 (12H, br.s), 6.72-6.80 (6H, m).
HRMS-FAB (m/z): [M＋H]＋ calcd for C24H36NO4, 402.2644; found, 401.2566.
【０２０９】
N-イソプロピル-N,N-ビス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピル]アミン
【０２１０】
【化６０】
2012111718.tif 000062
【０２１１】
N,N-ビス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピル]アミン (500 mg, 1.34 mmol) を1,2-ジクロロエタン (15 mL) に溶解し、トリエチルアミン(0.24 mL, 1.72 mmol) およびアセトン (1.00 mL, 13.6 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (454mg, 2.14mmol) を加えて室温で21時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、ジクロロメタン (10 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル, トリエチルアミンを0.5%含む) で精製して、標題化合物 (390 mg, 収率：70%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.73 (4H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.42 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.57 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.94 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 3.85 (12H, br.s), 6.72-6.79 (6H, m).
HRMS-FAB (m/z): [M＋H]＋ calcd for C25H38NO4, 416.2801; found, 415.2723.
【０２１２】
N-ベンジル-N,N-ビス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピル]アミン
【０２１３】
【化６１】
2012111718.tif 000063
【０２１４】
N,N-ビス[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピル]アミン (500 mg, 1.34 mmol) を1,2-ジクロロエタン (15 mL) に溶解し、トリエチルアミン(0.24 mL, 1.72 mmol) およびベンズアルデヒド (0.20 mL, 1.97 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (454mg, 2.14mmol) を加えて室温で20時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、ジクロロメタン (10 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン / 酢酸エチル = 10 /1 〜 2 / 1, トリエチルアミンを0.5%含む) で精製して、標題化合物 (462 mg, 収率：74%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.76 (4H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.48 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.55 (4H, t, J = 7.5 Hz), 3.57 (2H, s), 3.84 (6H, s), 3.85 (6H, s), 6.66-6.78 (6H, m), 7.21-7.38 (5H, m).
HRMS-FAB (m/z): [M＋H]＋ calcd for C29H38NO4, 464.2801; found, 463.2723.
【０２１５】
N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-メチル-N-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]-アミン
【０２１６】
【化６２】
2012111718.tif 000064
【０２１７】
N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン (500 mg, 1.29 mmol) を1,2-ジクロロエタン (15 mL) に溶解し、トリエチルアミン(0.23 mL, 1.65 mmol) およびホルムアルデヒド水溶液 (37%, 0.48 mL, 6.39 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (437 mg, 2.06 mmol) を加えて室温で20時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、ジクロロメタン (10 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル, トリエチルアミンを0.5%含む) で精製して、標題化合物 (396 mg, 収率：76%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.45-1.66 (4H, m), 1.77 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.20 (3H, s), 2.34 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.57 (4H, t, J = 7.5 Hz), 3.849 (3H, s), 3.853 (3H, s), 3.860 (6H, s), 6.70-6.80 (6H, m).
HRMS-FAB (m/z): [M＋H]＋ calcd for C24H36NO4, 402.2644; found; 401.2566.
【０２１８】
N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-エチル-N-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン
【０２１９】
【化６３】
2012111718.tif 000065
【０２２０】
N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン (500 mg, 1.29 mmol) を1,2-ジクロロエタン (15 mL) に溶解し、トリエチルアミン(0.23 mL, 1.65 mmol) およびアセトアルデヒド (90%, 0.72 mL, 11.5 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (437 mg, 2.06 mmol) を加えて室温で20時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、ジクロロメタン (10 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル, トリエチルアミンを0.5%含む) で精製して、標題化合物(227mg, 収率：42%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42-1.52 (2H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 2.42-2.47 (4H, m), 2.51 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.53-2.58 (4H, m), 3.850 (3H, s), 3.854 (3H, s), 3.861 (6H, s), 6.70-6.80 (6H, m).
HRMS-FAB (m/z): [M＋H]＋ calcd for C25H38NO4, 416.2801; found, 415.2723.
【０２２１】
N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-イソプロピル-N-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン
【０２２２】
【化６４】
2012111718.tif 000066
【０２２３】
N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン (500 mg, 1.29 mmol) を1,2-ジクロロエタン (15 mL) に溶解し、トリエチルアミン(0.23 mL, 1.65 mmol) およびアセトン (0.95 mL, 12.9 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (437 mg, 2.06 mmol) を加えて室温で20時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、ジクロロメタン (10 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル, トリエチルアミンを0.5%含む) で精製して、標題化合物 (352 mg, 収率：64%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.45-1.65 (4H, m), 1.76 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.42-2.57 (8H, m), 3.54 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.85 (9H, s), 6.65-6.78 (6H, m), 7.20-7.37 (5H, m).
HRMS-FAB (m/z): [M＋H]＋ calcd for C26H40NO4, 430.2957; found, 429.2879.
【０２２４】
N-ベンジル-N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン
【０２２５】
【化６５】
2012111718.tif 000067
【０２２６】
N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン (500 mg, 1.29 mmol) を1,2-ジクロロエタン (15 mL) に溶解し、トリエチルアミン(0.23 mL, 1.65 mmol) およびベンズアルデヒド(0.20 mL, 1.97 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (437 mg, 2.06 mmol) を加えて室温で20時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、ジクロロメタン (10 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン / 酢酸エチル = 10 / 1 〜2 / 1, トリエチルアミンを0.5%含む) で精製して、標題化合物 (472mg, 収率：77%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.45-1.65 (4H, m), 1.76 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.42-2.57 (8H, m), 3.54 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.85 (9H, s), 6.65-6.78 (6H, m), 7.20-7.37 (5H, m).
HRMS-FAB (m/z): [M＋H]＋ calcd for C30H40NO4, 478.2957; found, 477.2879.
【０２２７】
N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-メチル-N-[5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル]アミン
【０２２８】
【化６６】
2012111718.tif 000068
【０２２９】
N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-[5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル]アミン (200 mg, 0.498 mmol) を1,2-ジクロロエタン (5.0 mL) に溶解し、トリエチルアミン(90μL, 0.646 mmol) およびホルムアルデヒド水溶液 (37%, 0.19 mL, 2.53 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (170 mg, 0.802 mmol) を加えて室温で21時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5 mL) を加え、ジクロロメタン (5 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (5 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル, トリエチルアミンを1%含む) で精製して、標題化合物(160mg, 収率：77%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.30-1.38 (2H, m), 1.49 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 1.62 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 1.77 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.21 (3H, s), 2.31 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.35 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.56 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.57 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.85 (6H, s), 3.87 (6H, s), 6.70-6.80 (6H, m).
EIMS m/z: M＋415.
【０２３０】
N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-エチル-N-[5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル]アミン
【０２３１】
【化６７】
2012111718.tif 000069
【０２３２】
N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-[5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル]アミン (200 mg, 0.498 mmol) を1,2-ジクロロエタン (5.0 mL) に溶解し、トリエチルアミン(90μL, 0.646 mmol) およびアセトアルデヒド (90%, 0.30mL, 4.78mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (170 mg, 0.802 mmol) を加えて室温で21時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5 mL) を加え、ジクロロメタン (5 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (5 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル, トリエチルアミンを1%含む) で精製して、標題化合物 (135 mg, 収率：63%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.99 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26-1.36 (2H, m), 1.46 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 1.61 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 1.75 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.38-2.57 (10H, m), 3.848 (3H, s), 3.852 (3H, s), 3.863 (6H, m), 6.69-6.80 (6H, m).
EIMS m/z: M＋429.
【０２３３】
N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-イソプロピル-N-[5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル]アミン
【０２３４】
【化６８】
2012111718.tif 000070
【０２３５】
N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-[5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル]アミン (200 mg, 0.498 mmol) を1,2-ジクロロエタン (5.0 mL) に溶解し、トリエチルアミン(90μL, 0.646 mmol) およびアセトン (0.37mL, 5.03mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (170 mg, 0.802 mmol) を加えて室温で21時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5 mL) を加え、ジクロロメタン (5 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (5 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル, トリエチルアミンを1%含む) で精製して、標題化合物 (117 mg, 収率：53%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.96 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.26-1.36 (2H, m), 1.39-1.49 (2H, m), 1.61 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 1.72 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.35 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.40 (2H, t, J= 7.5 Hz), 2.55 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.56 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.93 (1H, septet, J = 7.5 Hz), 3.85 (6H, s), 3.86 (6H, s), 6.70-6.80 (6H, m).
EIMS m/z: M＋443.
【０２３６】
N-ベンジル-N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-[5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル]アミン
【０２３７】
【化６９】
2012111718.tif 000071
【０２３８】
N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン-1-イル]-N-[5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル]アミン (200 mg, 0.498 mmol) を1,2-ジクロロエタン (5.0 mL) に溶解し、トリエチルアミン(90μL, 0.646 mmol) およびベンズアルデヒド (76μL, 0.75mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (170 mg, 0.802 mmol) を加えて室温で21時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5 mL) を加え、ジクロロメタン (5 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (5 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン / 酢酸エチル = 10 / 1 〜 2 / 1, トリエチルアミンを1%含む) で精製して、標題化合物 (165 mg, 収率：67%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.26-1.36 (2H, m), 1.49 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 1.57 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 1.76 (2H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.41 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.45 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.53 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.54 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.55 (2H, s), 3.842 (3H, s), 3.847 (6H, s), 3.855 (3H, s), 6.66-6.79 (6H, m), 7.20-7.39 (5H, m).
EIMS m/z: M＋491.
【０２３９】
N-メチル-N,N-ビス[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン
【０２４０】
【化７０】
2012111718.tif 000072
【０２４１】
N,N-ビス[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン (500 mg, 1.25 mmol) を1,2-ジクロロエタン (15 mL) に溶解し、トリエチルアミン (0.23 mL, 1.65 mmol) およびホルムアルデヒド水溶液 (37%, 0.47 mL, 6.25 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (424 mg, 2.00 mmol) を加えて室温で18時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、ジクロロメタン (10 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル, トリエチルアミンを0.5%含む) で精製して、標題化合物 (433 mg, 収率：84%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.44-1.65 (8H, m), 2.18 (3H, s), 2.32 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.57 (4H, t, J= 7.5 Hz), 3.85 (6H, s), 3.86 (6H, s), 6.70-6.79 (6H, m).
HRMS-FAB (m/z): [M＋H]＋ calcd for C25H38NO4, 416.2801; found, 415.2723.
【０２４２】
N-エチル-N,N-ビス[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン
【０２４３】
【化７１】
2012111718.tif 000073
【０２４４】
N,N-ビス[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン (500 mg, 1.25 mmol) を1,2-ジクロロエタン (15 mL) に溶解し、トリエチルアミン (0.23 mL, 1.65 mmol) およびアセトアルデヒド (90%, 0.71 mL, 11.3 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (424 mg, 2.00 mmol) を加えて室温で18時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、ジクロロメタン (10 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル, トリエチルアミンを0.5%含む) で精製して、標題化合物 (267 mg, 収率：50%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43-1.65 (8H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.50 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.57 (4H, t, J = 7.5 Hz), 3.85 (6H, s), 3.86 (6H, s), 6.70-6.79 (6H, m).
HRMS-FAB (m/z): [M＋H]＋ calcd for C26H40NO4, 430.2957; found, 429.2879.
【０２４５】
N-イソプロピル-N,N-ビス[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン
【０２４６】
【化７２】
2012111718.tif 000074
【０２４７】
N,N-ビス[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン(500 mg, 1.25 mmol) を1,2-ジクロロエタン (15 mL) に溶解し、トリエチルアミン (0.23 mL, 1.65 mmol) およびアセトン (0.92 mL, 12.5 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (424 mg, 2.00 mmol) を加えて室温で18時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、ジクロロメタン (10 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル, トリエチルアミンを0.5%含む) で精製して、標題化合物 (330 mg, 収率：60%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39-1.49 (4H, m), 1.54-1.64 (4H, m), 2.37 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.56 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.90 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 3.85 (6H, s), 3.86 (6H, s), 6.70-6.79 (6H, m).
HRMS-FAB (m/z): [M＋H]＋ calcd for C27H42NO4, 444.3114; found, 443.3036.
【０２４８】
N-ベンジル-N,N-ビス[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン
【０２４９】
【化７３】
2012111718.tif 000075
【０２５０】
N,N-ビス[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン (500 mg, 1.25 mmol) を1,2-ジクロロエタン (15 mL) に溶解し、トリエチルアミン (0.23 mL, 1.65 mmol) およびベンズアルデヒド (0.19 mL, 1.87 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (424 mg, 2.00 mmol) を加えて室温で18時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、ジクロロメタン (10 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン / 酢酸エチル = 10 / 1 〜 2 / 1, トリエチルアミンを0.5%含む) で精製して、標題化合物 (472 mg, 収率：77%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.44-1.64 (8H, m), 2.41 (4H, t,J = 7.2 Hz), 2.51 (4H, t, J = 7.2 Hz), 3.51 (2H, s), 3.85 (12H, br.s), 6.67-6.78 (6H, m), 7.22-7.37 (5H, m).
HRMS-FAB (m/z): [M＋H]＋ calcd for C31H42NO4, 492.3114; found, 491.3036.
【０２５１】
4-{N,N-ビス[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミノメチル}フェノール
【０２５２】
【化７４】
2012111718.tif 000076
【０２５３】
N,N-ビス[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン (200 mg, 0.498 mmol) をジクロロメタン (10 mL) に溶解し、トリエチルアミン(90μL, 0.646 mmol) および4-ヒドロキシベンズアルデヒド (67 mg, 0.549 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (170 mg, 0.802 mmol) を加えて室温で19時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、ジクロロメタン (10 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン / 酢酸エチル = 2 / 1 〜 酢酸エチルのみ, トリエチルアミンを1%含む) で精製して、標題化合物 (182 mg, 収率：72%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.44-1.62 (8H, m), 2.42 (4H, t, J= 7.2 Hz), 2.51 (4H, t, J = 7.2 Hz), 3.45 (2H, s), 3.84 (12H, br.s), 6.66-6.78 (8H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz).
【０２５４】
4-ホルミル安息香酸ベンジル
【０２５５】
【化７５】
2012111718.tif 000077
【０２５６】
4-ホルミル安息香酸 (1.00 g, 6.66 mmol) をアルゴン雰囲気下にて無水ジクロロメタン (15 mL) に溶解した。この溶液を氷冷し、ベンジルアルコール(0.76 mL, 7.30 mmol) および4-(ジメチルアミノ)ピリジン (81 mg, 0.663 mmol) をそれぞれ加えた後、10分間撹拌した。このものに、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.50 g, 7.27 g) を無水ジクロロメタン (10 mL) に溶解した溶液をゆっくり加えた後、1.5時間撹拌した。生じた不溶物を濾去した後、濾液に水 (20 mL) 加え、ジクロロメタン(10 mL×3) で抽出した。有機層を合一し、水(10 mL) および1N 塩酸 (10 mL) で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル = 8 / 1) で精製して、標題化合物 (1.45 g, 収率：91 %) を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 5.40 (2H, s), 7.36-7.48 (5H,m), 7.95 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.0 Hz), 10.10 (1H, s).
【０２５７】
4-{N,N-ビス[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミノメチル}安息香酸ベンジル
【０２５８】
【化７６】
2012111718.tif 000078
【０２５９】
N,N-ビス[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミン (500 mg, 1.25 mmol) をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、トリエチルアミン(0.23 mL, 1.63 mmol) および4-ホルミル安息香酸ベンジル (332 mg, 1.38 mmol) を加えて室温で5分撹拌した。この混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (424 mg, 2.00 mmol) を加え、室温で4.5時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、ジクロロメタン (10 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン / 酢酸エチル = 10 / 1 〜 2 / 1, トリエチルアミンを1%含む) で精製して、黄色油状の標題化合物 (461mg, 59%) を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.43-1.63 (8H, m), 2.41 (4H, br.t, J = 7.2 Hz), 2.51 (4H, t, J= 7.2 Hz), 3.55 (2H, br.s), 3.84 (12H, s), 5.36 (2H, s), 6.65-6.78 (6H, m), 7.31-7.46 (7H, m), 8.01 (2H, d, J = 7.8 Hz).
【０２６０】
4-{N,N-ビス[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミノメチル}安息香酸
【０２６１】
【化７７】
2012111718.tif 000079
【０２６２】
4-{N,N-ビス[4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-イル]アミノメチル}安息香酸ベンジル (100 mg, 0.160 mmol) をジオキサン (5.0 mL) に溶解し、5%水酸化ナトリウム水溶液 (5.0 mL) を加えて室温で6時間撹拌した。反応液に2N 塩酸を加えてpH5とした後、酢酸エチル (10 mL×3) で抽出した。合一した有機層を飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム / メタノール = 20 / 1 〜 12 / 1, トリエチルアミンを1%含む) で精製して、標題化合物 (87mg, 収率：定量的) を黄色粘稠性油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.56-1.66 (4H, m), 1.72-1.83 (4H, m), 2.57 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.85 (4H, br.t, J = 7.5 Hz), 3.85 (6H, s), 3.86 (6H, s), 4.07 (2H, br.s), 6.68-6.80 (6H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.10 (2H, d, J= 8.1 Hz), 11.29 (1H, br.s).
HRMS-FAB (m/z): [M＋H]＋ calcd for C32H42NO6, 536.3012; found, 535.2934.
【０２６３】
N-イソプロピル-N,N-ビス[5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル]アミン
【０２６４】
【化７８】
2012111718.tif 000080
【０２６５】
N,N-ビス[5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル]アミン (200 mg, 0.466 mmol)を1,2-ジクロロエタン (5.0 mL) に溶解し、トリエチルアミン (85μL, 0.610 mmol) およびアセトン (0.35 mL, 4.76 mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (159 mg, 0.750 mmol) を加えて室温で18時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5 mL) を加え、ジクロロメタン (5 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (5 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル, トリエチルアミンを1%含む) で精製して、標題化合物 (117 mg, 収率：53%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.25-1.36 (4H, m), 1.44 (4H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 1.61 (4H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.34 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.55 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.91 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 3.85 (6H, s), 3.87 (6H, s), 6.70-6.80 (6H, m).
【０２６６】
N-ベンジル-N,N-ビス[5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル]アミン
【０２６７】
【化７９】
2012111718.tif 000081
【０２６８】
N,N-ビス[5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンタン-1-イル]アミン (200 mg, 0.466 mmol)を1,2-ジクロロエタン (5.0 mL) に溶解し、トリエチルアミン (85μL, 0.610 mmol) およびベンズアルデヒド (72μL, 0.709mmol) を加えて室温で5分間撹拌した。このものにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (159 mg, 0.750 mmol) を加えて室温で18時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5 mL) を加え、ジクロロメタン (5 mL×3) で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水 (5 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン / 酢酸エチル = 10 / 1 〜 1 / 1, トリエチルアミンを1%含む) で精製して、標題化合物 (141mg, 収率：58%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.26-1.33 (4H, m), 1.49 (4H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 1.57 (4H, tt, J = 7.5 and 7.5 Hz), 2.39 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.53 (4H, t, J= 7.5 Hz), 3.53 (2H, s), 3.85 (6H, s), 3.86 (6H, s), 6.68-6.79 (6H, m), 7.20-7.38 (5H, m).
HRMS-FAB (m/z): [M＋H]＋ calcd for C33H46NO4, 520.3427; found, 519.3349.
【０２６９】
試験例１
材料と方法  
材料  
n-Dodecyl-b-D-maltoside（b-DDM）はAnatraceより購入した。ベラパミルは和光純薬より購入した。合成オリゴヌクレオチドは北海道システムサイエンスより購入した。プラスミドPICZA、Zeocin、メタノール資化性酵母Pichia pastorisのKM71株はInvitrogenより購入した。プラスミドベクターpET-19bはNovagenより購入した。Bacto Yeast Extract、Bacto Peptone、Yeast Nitrogen Base w/o Amino AcidsはBD biosciencesより購入した。PhastGel Blue R-350（登録商標）（Coomassie Brilliant Blue R-350）はGE Healthcareより購入した。
【０２７０】
Cyanidioschyzon merolaeからcmd148c遺伝子のクローニング
遺伝子配列からABCトランスポーターと考えられるタンパク質CMD148Cをコードするcmd148c遺伝子は、Cyanidioschyzon merolaeのゲノムDNA[1]（Cyanidioschyzon merolae Genome Project : http://merolae.biol.s.u-tokyo.ac.jp/）から、以下の2組のプライマーを用いてpositional hetero-stagger PCR法によってET-19bプラスミドベクターのNotI-NheIサイトにクローニングした[2]。
プライマー：
組合せ1；forward 5’- GGCCGCAACGCTCACGCAGCGCAAAGCTTTGAAACAG -3’
reverse 5’- CGGCAGCGCTCATGTCACCGCTGG -3’; 
組合せ2；forward 5’- GCAACGCTCACGCAGCGCAAAGCTTTGAAACAG -3’
reverse 5’- CTAGCGGCAGCGCTCATGTCACCGCTGG -3’
cmd148cの cDNAを挿入したET-19bプラスミドベクター（pET-19b-CMD148C）は以下の組換え発現用ベクターの構築の際の鋳型として用いた。
【０２７１】
P. Pastoris組換え発現プラスミドの構築
CMD148CのcDNAは、以下の2組のプライマーと、鋳型としてpET-19b-CMD148Cを用いて、hetero-stagger PCR法によってpPICZAプラスミドベクターに挿入した[2]。
プライマー：
組合せ1；forward 5’- CGATATGAACGCTCACGCAG -3’
reverse 5’- CGGCAGCGCTCATGTCACCGCTGG -3’
組合せ2；forward 5’- ATATGAACGCTCACGCAG -3’
reverse 5’- CTAGCGGCAGCGCTCATGTCACCGCTGG -3’
DNA配列はDNAシーケンサーABI PRISM 3100 sequencer（Applied Biosystems）を用いて確認した。cmd148c のcDNAを挿入したpPICZAプラスミドベクター（pPICZA-CMD148C）は以下のP. pastorisのKM71株の形質転換に用いた。
【０２７２】
P. pastorisによるCMD148Cの組換え発現
プラスミドベクターpPICZA-CMD148Cを用いたP. pastorisのKM71株の形質転換は、Gene Pulser（Bio-Rad Laboratories）を用いてエレクトロポレーション法によって行った。形質転換株は100 μg/mL Zeocinを含むYPDS寒天培地（1% yeast extract, 2% peptone, 2% dextrose, 1 M sorbitol, 2% agar）で選別した。プラスミドが多コピー組み込まれた株は、得られたZeocin耐性コロニーをさらに高濃度のZeocin（500、1000、2000 μg/mL）を含むYPDS寒天培地に播種することによって選別した。
【０２７３】
2000 μg/mL Zeocinに耐性を持つ形質転換体のコロニーを、500 mLバッフル付きフラスコ1個あたり100 mLのMGY培地（1% yeast extract, 2% peptone, 1.34% yeast nitrogen base, 4×10-5% biotin, 1% glycerol）に播種し、4本のフラスコを30℃、240 rpmで一晩、培養した。この種培養を、波長600 nmの吸光度が 0.8-1.0となるように5 Lのバッフル付きフラスコ1個あたり500 mLのMMY培地（1% yeast extract, 2% peptone, 1.34% yeast nitrogen base, 4×10-5 % biotin, 0.5% methanol）に播種し、フラスコ12本をシェーカーInnova 4330（New Brunswick Scientific）を用いて25℃、240 rpmで24時間、培養した。6 L培養の菌体は5,000×gで15分間、4℃で遠心して回収し、液体窒素を用いて凍結して-80℃で保存した。
【０２７４】
CMD148Cの精製
全ての操作は4℃で行った。回収したP. pastorisの菌体（95 g）を500 mLのlysis buffer（50 mM Tris-HCl, pH 7.6, 5 mM EDTA, 10% glycerol）に懸濁し、EmulsiFlex-C3（Avestine）を用いて30,000 psiの条件で破砕した。この懸濁液を5,000×gで15分間、遠心して上清を回収し、さらに100,000×gで1時間、超遠心して沈殿（膜画分）を回収した。Dounceホモジナイザー（Wheaton Scientific Products）を用いて、沈殿を100 mLのsuspension buffer（50 mM Tris-HCl, pH 7.6, 300 mM NaCl, 10% glycerol）に懸濁し、この膜画分懸濁液をタンパク質濃度10 mg/mLで2% (w/v) b-DDMを用いて、氷上で1時間、可溶化した。この試料を100,000×gで1時間、超遠心して上清を回収し、予めオープンカラム（直径25 mm）に詰めて10 mM imidazoleを含むloading buffer（50 mM Tris-HCl, pH 7.6, 300 mM NaCl, 10% glycerol, 0.05% b-DDM）で平衡化した20 mLのNi-NTAレジン（Qiagen）にアプライした。このレジンをベッド容量の10倍量 (200 mL) の50 mM imidazoleを含むloading bufferで洗浄し、溶出を500 mM imidazoleを含むloading bufferで行った。CMD148Cを含む溶出画分を分画分子量50 kDaのAmicon ultra concentrator unit（Millipore）を用いて限外ろ過法によって濃縮し、0.22 μmのフィルターでろ過を行った後、移動相にloading bufferを用い、Hiload Superdex 200 16/60 pg（GE Healthcare）を用いて分画した。精製したCMD148Cは-80℃で保存した。
【０２７５】
ATPase活性測定
化合物（ベラパミルとその類縁体）存在下における精製CMD148CのATPase活性測定では、0.3〜0.4 mg/mlのCMD148C精製標品を用いて、タンパク質濃度が0.03 mg/ml、バッファ組成が50 mM Tris-HCl, pH 7.6, 0.1 mM EGTA, 2 mM dithiothreitol, 10% glycerol, 0.05% b-DDMになるようにタンパク質溶液を調製した。このタンパク質溶液と96ウェルプレートにウェルあたり66 μLずつ分注した、様々な濃度の化合物を含むreaction buffer（50 mM Tris-HCl, pH 7.6, 0.1 mM EGTA, 2 mM dithiothreitol, 7.3 mM ATP, 7.3 mM MgCl2）を別々に37℃で5分間、インキュベーションした後、30 μLのタンパク質溶液をウェル中のreaction bufferに添加してピペッティングによる混合を行い、37℃で反応を開始した。タンパク質の終濃度は9.4 μg/mLであり、ATPとMgCl2の終濃度はともに5 mMである。添加した化合物の終濃度は、0、0.46、1.4、4.1、12、37、111、333、1000 μMとした。反応開始後0分と30分後に、32 μLの反応液を96ウェルプレート中で32 μLの12% (w/v) SDSと混合して反応を停止させた。ATPase反応によって生じた無機リン酸の定量は、リン酸モリブデン法によって行った[3]。即ち、ATPase反応を停止させた試料64 μLに80 μLの溶液（0.4% (w/v) ammonium molybdate、2.4% (w/v) ascorbic acid、0.4 M HCl）を添加することによって呈色させ、60 μLの溶液（2% (w/v) acetic acid、2% (w/v) trisodium citrate、2% (w/v) sodium arsenite）を添加し、37℃で15分間インキュベーションした後、波長850 nmの吸光度を測定した。上記の反応条件において、0.24〜2000 μMのベラパミル存在下で、CMD148CのATP加水分解反応の時間経過が反応開始後40分間、直線的であることを確認し、ベラパミル類縁体でも同様であるとみなした。
【０２７６】
CMD148CのATP加水分解反応における化合物（ベラパミルとKI-50a）の速度論的パラメーターの算出では、上記と同様に調製したタンパク質溶液（0.03 mg/mlタンパク質濃度）と96ウェルプレートにウェルあたり176 μLずつ分注した、様々な濃度の化合物を含むreaction buffer（50 mM Tris-HCl, pH 7.6, 0.1 mM EGTA, 2 mM dithiothreitol, 7.3 mM ATP, 7.3 mM MgCl2）を別々に37℃で5分間、インキュベーションした後、80 μLのタンパク質溶液をウェル中のreaction bufferに添加してピペッティングによる混合を行い、37℃で反応を開始した。タンパク質の終濃度は9.4 μg/mLであり、ATPとMgCl2の終濃度はともに5 mMである。添加したベラパミルの終濃度は0, 0.24, 0.49, 0.98, 2.0, 3.9, 7.8, 16, 31, 130, 250,500,1000,2000 μM、KI-50aの終濃度は0, 0.011, 0.021, 0.043, 0.085, 0.17, 0.34, 0.68, 1.4, 2.7, 5.5, 11, 22, 44 μMとした。反応開始から0、10、15、20、25、30分後にそれぞれ32 μLの反応液を取り、別の96ウェルプレート中で32 μLの12% (w/v) SDSと混合して反応を停止させた。ATPase反応によって生じた無機リン酸の定量は上記と同様に行った。測定した無機リン酸の濃度を時間に対してプロットし、その傾きからATPase反応初速度を求めた。
【０２７７】
CMD148CのATP加水分解反応における速度論的パラメーターは、改変したMichaelis-Mentenの式（数式1）を用いて算出した[4,5]。数式は以下のように表される。
【０２７８】
【数１】
2012111718.tif 000082
【０２７９】
ここで、vはATP加水分解反応の初速度を、[s]は化合物の濃度を、[e]は精製CMD148Cの濃度を、kbasalは化合物非存在下でのATP加水分解反応の速度定数を、ksubは化合物存在下でのATP加水分解反応の速度定数を、Km(D)は化合物依存的なATP加水分解反応の増強における見かけのMichaelis定数を、Kiは化合物依存的なATP加水分解反応の阻害における見かけの阻害定数を示す。データのフィッティングはソフトウェアGRAFIT（バージョン5.04、Erithacus Software）を用いて行った。結果を図1，図2に示す。
【０２８０】
図１において、CMD148CのATPase活性が化合物の濃度の上昇に伴い増強される場合、その化合物はCMD148Cによって輸送される場合と、輸送はされず単に活性化剤として機能する可能性が考えられる。さらに高濃度においてATPase活性の低下が見られる場合、その化合物は高濃度においてCMD148Cの基質輸送あるいは自身による反応の促進を阻害することが考えられる。
【０２８１】
図２において、KI-50aのKiは18.6 ± 2.84 μMと、ベラパミルのKi（1523 ± 263 μM）に比べ82倍低い。このことからKI-50aがベラパミルより強くCMD148Cの活性を阻害すると考えられる。
【０２８２】
その他の方法  
ビシンコニン酸法によるタンパク質の定量はbicinchronic acid protein assay kit（Pierce）を用いて行い[6]、標準タンパク質にはウシ血清アルブミンを用いた。SDS-PAGEはLaemmli [7]の方法に従い、ゲル濃度は10% (w/v)とした。SDS-PAGE試料はsample buffer（10 mM Tris-HCl, pH 8.0, 10% sucrose, 40 mM dithiothreitol, 1 mM EDTA, 2% SDS, 10 μg/mL pyronin Y）に調製し、50℃で10分熱処理した後、ゲルにアプライした。電気泳動後のゲルはCoomassie Brilliant Blue R-350で染色した。
【０２８３】
参考論文
[1]     M. Matsuzaki, O. Misumi, T. Shin-i, S. Maruyama, M. Takahara, S.-y. Miyagishima, T. Mori, K. Nishida, F. Yagisawa, K. Nishida, Y. Yoshida, Y. Nishimura, S. Nakao, T. Kobayashi, Y. Momoyama, T. Higashiyama, A. Minoda, M. Sano, H. Nomoto, K. Oishi, H. Hayashi, F. Ohta, S. Nishizaka, S. Haga, S. Miura, T. Morishita, Y. Kabeya, K. Terasawa, Y. Suzuki, Y. Ishii, S. Asakawa, H. Takano, N. Ohta, H. Kuroiwa, K. Tanaka, N. Shimizu, S. Sugano, N. Sato, H. Nozaki, N. Ogasawara, Y. Kohara, T. Kuroiwa, Genome sequence of the ultrasmall unicellular red alga Cyanidioschyzon merolae 10D. Nature 428 (2004) 653-657.
[2]     F. Felfoldi, Z. Kupihar, S. Bottka, L.G. Puskas, Direct ligation of human CD4 polymerase chain reaction fragment into vectors at specific restriction sites with positional heterostagger cloning. Anal Biochem 253 (1997) 275-277.
[3]     S. Chifflet, A. Torriglia, R. Chiesa, S. Tolosa, A method for the determination of inorganic phosphate in the presence of labile organic phosphate and high concentrations of protein: application to lens ATPases. Anal Biochem 168 (1988) 1-4.
[4]     S.V. Ambudkar, I.H. Lelong, J. Zhang, C.O. Cardarelli, M.M. Gottesman, I. Pastan, Partial purification and reconstitution of the human multidrug-resistance pump: characterization of the drug-stimulatable ATP hydrolysis. Proc Natl Acad Sci USA 89 (1992) 8472-8476.
[5]     T. Sato, A. Kodan, Y. Kimura, K. Ueda, T. Nakatsu, H. Kato, Functional role of the linker region in purified human P-glycoprotein. FEBS J 276 (2009) 3504-3516.
[6]     P. K. Smith, R. I. Krohn, G. T. Hermanson, A. K. Mallia, F. H. Gartner, M. D. Provenzano, E. K. Fujimoto, N. M. Goeke, B. J. Olson, D. C. Klenk, Measurement of protein using bicinchoninic acid. Anal Biochem 150 (1985) 76-85.
[7]     U.K. Laemmli, Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature 227 (1970) 680-685.
【産業上の利用可能性】
【０２８４】
ガン細胞の多剤耐性を克服するためには、ガン細胞の薬剤排出トランスポーターに選択的に作用するような阻害剤を設計する必要がある。そこで、多剤耐性を獲得したガン細胞と健常細胞との違いが、薬剤排出トランスポーターの発現量の違い、すなわち、ガン細胞が健常細胞と比較して、圧倒的に多くの薬剤排出トランスポーターを発現している点に注目した。つまり、トランスポーターを高発現しているガン細胞は、より多くの基質を輸送することになり、基質の輸送過程においてトランスポーターをスタックし阻害する化合物は、輸送過程のより多いガン細胞に対して選択的（相対的）によく効くはずである。すなわち、トランスポーターを高発現しているガン細胞のトランスポーターをすべて阻害してしまうのではなく、健常細胞並みに減らすことができれば、多剤耐性の問題は解決されることになると同時に、健常細胞への副作用を最小限に抑えることができる。言い換えると、薬剤排出トランスポーターの発現量の多いガン細胞（＝多剤耐性能が高い）ほど強く阻害を受け、ガン細胞の発現するトランスポーターは、常に健常細胞と同じ低いレベルに保たれ、多剤耐性の問題は回避できることになる。
【０２８５】
本発明は、細胞の薬剤排出ポンプであるABCトランスポーター（ATP-binding cassette transporter）の良好な基質および阻害剤であるベラパミル（カルシウム拮抗剤として狭心症、心筋梗塞などに用いられている医薬品）の基本骨格であるメトキシ置換フェニルアルキルアミンに注目し、該骨格をもつ新規化合物のメトキシフェニルアルキルアミン誘導体を多数合成し、ABCトランスポーター、CMD148Cに対する阻害活性を測定したところ、ベラパミル（Ki = 1523 μM）を大きく上回る高い阻害活性をもつ新規化合物KI-50a (Ki = 18.6 μM) を見出した。化合物KI-50aの阻害活性は、ベラパミルの82倍であり、薬剤排出ABCトランスポーターの良好な阻害剤として、例えば、抗ガン剤の多剤耐性克服等に有用な物質を創成するためのリード化合物となる。他にも、KI-41, KI-58, KI-61, KI-62, KI-66およびKI-68など、ベラパミルより阻害活性の強い新規化合物を見出し、これらメトキシフェニルアルキルアミン誘導体には、ABCトランスポーターと強い相互作用を持ち、阻害剤となる化合物が多数含まれていることが明らかにされた。また、これらメトキシフェニルアルキルアミン誘導体に光親和性官能基を導入し、ABCトランスポーターに共有結合させることで、薬剤排出ポンプのコンフォーメーションを一定に保ったままその動きを止め、未だ高分解能のX線結晶構造解析が成功していないABCトランスポーターの高分解能構造解析が可能になることが期待でき、in silicoで薬剤排出トランスポーターの阻害剤を設計する際のリード化合物となる。
【図１Ａ−Ｄ】
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【図１Ｅ−Ｈ】
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【図１Ｉ−Ｌ】
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【図１Ｍ−Ｐ】
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【図１Ｑ−Ｔ】
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【図１Ｕ−Ｖ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【配列表】
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