(57)【要約】【課題】製剤のｐＨを抑えつつ、安定性を担保することができるアトルバスタチン含有製剤を提供する。【解決手段】ｐＨを低下させたアトルバスタチン含有製剤を入れた容器に乾燥剤を同封させることにより、アトルバスタチンの分解を抑え、安定化に寄与することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥剤と共に包装したアトルバスタチン若しくはその塩含有製剤
【請求項２】
アトルバスタチンがカルシウム塩である請求項１の製剤
【請求項３】
乾燥剤がシリカゲル若しくはゼオライトである請求項１ないし２の製剤
【請求項４】
アトルバスタチン含有製剤のｐＨが９以下である請求項１ないし３の製剤
【請求項５】
アトルバスタチン含有製剤のｐＨが８．５以下である請求項１ないし４の製剤
【請求項６】
アトルバスタチン含有製剤に炭酸水素ナトリウムを含有した請求項１ないし５の製剤
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は不安定なアトルバスタチン若しくはその塩を含有した製剤について、製剤のｐHを高めずに、且つ安定化を担保するための製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アトルバスタチン若しくはその塩（以降、アトルバスタチンと言うこともある。）はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として、高コレステロール血症の治療に用いられている。そして、この物質を含有した医薬品製剤は現在多く使用されている。
【０００３】
アトルバスタチンにおいて、特にカルシウム塩は、ｐＨに依存して溶解度が変化することも知られている。また、経時的に分解を起こすことが知られている。特に、経時的に分解を起こすことは、医薬品の保管の関係上、非常に問題になる。
【０００４】
そこで、アトルバスタチンの分解を抑えるために、製剤中に炭酸カルシウムを含有したアトルバスタチン製剤について提案されている（特許文献１）。
【０００５】
炭酸カルシウムは制酸剤としても使用されている。すなわち、炭酸カルシウムは胃の中のｐHを変動させることが可能な物質である。そして、アトルバスタチンの市販品であるリピトール製剤は１００ｍＬの精製水にて懸濁させ、ｐＨを測定すると、９．５程度の数値を示す。すなわち、局所的であれ、消化管内のｐＨを変動させることが考えられる。先に記載したとおり、アトルバスタチンはｐＨに依存して溶解性が異なる。従って、消化管の条件によりアトルバスタチンの溶解度が変動し、結果的にアトルバスタチンの血中濃度に個体差が生じる可能性がある。
【０００６】
胃の中のｐＨは大凡１〜３程度であり、十二指腸は５、小腸は６．５程度である。従って、これらのｐＨに近づけた製剤を設計することにより、個体差のばらつきをより抑える製剤が設計できると考えた。
【特許文献１】特表平８−５０５６４０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、消化管内のｐＨに近づけたアトルバスタチン含有の製剤を設計すると、アトルバスタチンが経時的に分解することが知られている。実際、炭酸カルシウムを除く、もしくは製剤の懸濁液のｐＨが９以下になるような製剤設計をすると、ラクトン体をはじめとする不純物が経時的に増加することが確認された。よって、これらの不純物の増加を抑える新たな製剤設計が必要となった。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明者らは様々な検討を実施した結果、アトルバスタチンを含有した製剤について乾燥剤とともに包装することにより、アトルバスタチンの不純物の増加を抑制することを見出し、本発明を完成した。そして、従来、安定性が担保できないような弱アルカリ物質を含有した製剤でも安定化を担保することができる製剤について発明した。
【０００９】
すなわち、本発明は以下のような発明である。
（１）乾燥剤と共に包装したアトルバスタチン若しくはその塩含有製剤
（２）アトルバスタチンがカルシウム塩である（１）の製剤
（３）乾燥剤がシリカゲル若しくはゼオライトである（１）ないし（２）の製剤
（４）アトルバスタチン含有製剤のｐＨが９以下である（１）ないし（３）の製剤
（５）アトルバスタチン含有製剤のｐＨが８．５以下である（１）ないし（４）の製剤
（６）アトルバスタチン含有製剤に炭酸水素ナトリウムを含有した（１）ないし（５）の製剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明はアトルバスタチン含有製剤の製剤ｐＨを通常の消化管のｐＨに近づけつつ、アトルバスタチンの安定性を担保することができる製剤の設計である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明に使用する乾燥剤は、一般的に使用されているものであれば特段問題ない。具体的には、水蒸気圧１０ｍｍＨｇ、２５℃で水分吸着量が１０ｗｔ％以上のものであればよい。具体的には、その素材として活性アルミナ、シリカゲル、ゼオライト等が挙げられる。好ましくは、シリカゲル若しくはゼオライトであり、更に好ましくは、ゼオライトである。
【００１２】
また、これらの使用量は発明の効果が発揮できれば、量について特段規定はない。好ましくは、アトルバスタチン含有錠剤が１００錠入った容器に１ｇ以上、更に好ましくは、２ｇ以上である。
【００１３】
上記の乾燥剤と共にアトルバスタチン含有の錠剤を入れる容器としては、乾燥剤の効果を損なわないものであれば、どのような材質のものを使用しても特段問題ない。具体的には、ガラス、アルミ、防湿性の高いプラスチック等が挙げられる。
【００１４】
また、アトルバスタチン含有製剤は精製水で懸濁させた際にそのｐＨが９以下になるような製剤であることが好ましい。ｐＨの測定方法としては、アトルバスタチンとして１０ｍｇ相当になるように製剤等を採取し、精製水１００ｍＬに懸濁させた。この懸濁液についてｐＨを測定する方法を採用した。本発明はこの方法により測定したｐＨが９以下であることが好ましく、更に、８．５以下（以下、低アルカリ領域とも言う。）であることがより好ましい。
【００１５】
このように、本発明のアトルバスタチン含有製剤では、低アルカリ領域にできる添加剤を含有することにより、発明の効果を発揮することができる。このような添加剤としては、アルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩が挙げられるが、これらに限定しなくてもよい。好ましくは、ナトリウム塩であり、更に好ましくは、炭酸水素ナトリウムが挙げられる。
【００１６】
また、これらの添加剤以外にも本発明の効果を損なわなければ適宜、従来公知の種々の滑沢剤、可溶化剤、緩衝剤、吸着剤、結合剤、懸濁化剤、抗酸化剤、充填剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、分散剤、崩壊剤、崩壊補助剤、防湿剤、防腐剤、溶剤、溶解補助剤、流動化剤等を使用することができる。
【００１７】
賦形剤としては、例えば結晶セルロース、コーンスターチ、バレイショデンプン、無機塩等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、コーンスターチ、バレイショデンプン等のデンプン類、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、寒天、ハチミツ等が挙げられる。
【００１８】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。また、コーティング剤としては例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアクリルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアクリルメタクリレートコポリマーＲＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ等が挙げられる。更に、矯味成分としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。発泡剤としては、例えば、重曹等が挙げられる。人口甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。マスキング剤としては、例えば、エチルセルロース等の水不溶性高分子、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジエチルアミノエチル・コポリマー等の胃溶性高分子等が挙げられる。
【００１９】
アトルバスタチン含有製剤はこれらの添加剤等を含有すれば特段どのような製造方法で製造しても問題ない。具体的には、顆粒を製造する方法として流動層造粒、攪拌造粒、転動造粒、乾式造粒若しくはこれらを組み合わせた方法が挙げられる。また、これらの顆粒を用い、そのまま製剤として市販することも可能である。しかし、服用性改善をするためにカプセル化や圧縮成形することも可能である。これらの方法は一般的に知られている方法で実施することが可能である。
【実施例】
【００２０】
以下、実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら制約されるものではない。
【００２１】
実施例１
アトルバスタチンカルシウム27.05ｇ、乳糖（乳糖DMV200M  DMV（株）製）81.8ｇ、炭酸水素ナトリウム（炭酸水素ナトリウム  旭硝子（株）製）70ｇ、結晶セルロース（セオラスPH-101  旭化成ケミカルズ（株）製）140ｇとクロスカルメロースナトリウム（アクチゾル  ＦＭＣ （株）製）10.5ｇを攪拌造粒機にて、下記に記載した結合剤を用いて顆粒を製造した。
【００２２】
なお、結合液はヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ  日本曹達（株）製）7ｇ、ブチルヒドロキシアニソール（サステン１−Ｆ  日揮ユニバーサル（株）製）0.07ｇとポリソルベート８０（ＴＯ−１０Ｍ  日光ケミカルズ（株）製）1.4ｇを精製水60ｍLとエタノール  60ｍLに溶解した溶液である。
【００２３】
この顆粒337.82ｇにクロスカルメロースナトリウム（アクチゾル  ＦＭＣ（株）製）  10.5ｇとステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム  太平化学産業（株）製）  1.75ｇを添加し、Ｖ型混合機にて混合した。この顆粒を用いて圧縮成形機にて打錠を行った。
【００２４】
この打錠品を用い、下記の方法で製造したフィルムコーティング液にてコーティングを実施した。なお、コーティングはドリアコーターを用いた。
【００２５】
コーティング液の組成は  ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｒ  信越化学工業（株）製）7ｇ、マクロゴール６０００（マクロゴール６０００  三洋化成工業（株）製）1ｇと酸化チタン（  酸化チタンＡ−１１０  堺化学工業（株）製）2ｇを精製水100ｇに溶解した溶液である。
【００２６】
このように製造した錠剤を用い、下記の条件で安定性試験を実施した。なお、比較として、既に販売されているリピトール錠５ｍｇ（アステラス製薬（株）製）を用いた。
【００２７】
安定性試験は下記の条件で実施した。
温度：７０℃
期間：４日間
包装容器：アルミ袋（１００錠／袋）
ゼオライトの有無：ゼオライト（ＭＳ新越化成工業（株）製）を使用した場合は１袋あたり2.5ｇ使用
評価項目：総類縁物質
試験方法：錠剤５錠を崩壊法で抽出し， ＵＳＰに準じて逆相ＵＰＬＣ法により測定
【００２８】
上記のように行った結果、下記の表１のような結果を得た。
【表１】
2012036129.tif 000002
【００２９】
なお、製剤のｐＨについては下記のように測定を行い、表２のような結果となった。
【００３０】
測定方法
アトルバスタチンとして１０ｍｇ相当（上記実施例１の錠剤を２錠）になるように製剤等を採取し、精製水１００ｍＬに懸濁させた。この懸濁液を用いて日本薬局方ｐＨ測定法に従って、ｐＨを測定した。
【表２】
2012036129.tif 000003
【００３１】
表１及び表２のように製剤のｐＨが低い場合でも、乾燥剤であるゼオライトを包装容器内に入れることによりアトルバスタチンの安定性を担保することができた。
【産業上の利用可能性】
【００３２】
本発明により、消化管のｐＨに近い製剤にもかかわらず、不純物の発生を抑える、すなわち、安定化に寄与することができるため、有用である。