(57)【要約】【課題】医薬中間体として有用な光学純度の高い（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、安価かつ効率的に製造する。【解決手段】  入手容易な光学純度の低い（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと酢酸やｐ−トルエンスルホン酸などの安価な酸から塩を形成させて晶析することにより、光学純度の高い（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを製造することができる。【選択図】図１
2012036093.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを不純物として含む下記式（１）：
【化１】
2012036093.tif 000012
で表される（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと、所定の非光学活性な酸から塩を形成させて、晶析することにより、下記式（２）：
【化２】
2012036093.tif 000013
（式中、Ａ−は非光学活性なカルボキシレートアニオン、非光学活性なスルホネートアニオン、非光学活性なホスホネートアニオン、クロロアニオン、ブロモアニオン、ナイトレートアニオン、ハイドロジェンサルフェートアニオン、又はパークロレートアニオンを表す。）で表される（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩結晶を製造し、続いて該塩結晶を塩基で処理することを特徴とする、光学純度の向上した（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造法。
【請求項２】
前記非光学活性な酸が酢酸、又はｐ−トルエンスルホン酸である、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
下記式（３）：
【化３】
2012036093.tif 000014
で表されるラセミの１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンとＬ−酒石酸から塩を形成させ、（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン／Ｌ−酒石酸塩を結晶として析出させて分離した後、得られた母液を塩基で処理することを特徴とする、下記式（１）：
【化４】
2012036093.tif 000015
で表される（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造法。
【請求項４】
請求項３で製造した（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを原料に用いることを特徴とする、請求項１に記載の製造法。
【請求項５】
下記式（２’）：
【化５】
2012036093.tif 000016
（式中、Ａ’−は非光学活性なカルボキシレートアニオン、または、非光学活性なスルホネートアニオンを表す。）で表される（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩。
【請求項６】
前記Ａ’−がアセテートアニオン、又はｐ−トルエンスルホネートアニオンである、請求項５に記載の（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩。
【請求項７】
前記Ａ’−がアセテートアニオンであり、２θ＝８．９゜、１１．０゜、１３．０゜、１３．７゜、１５．８゜、１７．９゜、１９．１゜、２０．０゜、２１．５゜、２３．４゜、及び２６．７゜において特異的ピークを示すＸ線粉末解析パターンを有する、請求項５に記載の（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬中間体として有用な（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの光学純度を向上させる方法としては、以下が知られている。
１）  エタノール中、５１％ｅ．ｅ．の（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−メチルブチル酸から塩を形成させて晶析することにより、１００％ｅ．ｅ．の（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン／（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−メチルブチル酸塩を製造する方法（特許文献１）。
２）  エタノールと水の混合溶媒中、ラセミの１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンとＤ−酒石酸から塩を形成させて晶析することにより、１００％ｅ．ｅ．の（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン／Ｄ−酒石酸塩を製造する方法（非特許文献１）。
【特許文献１】特開２００１−２８８１７１
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, ２００５，４８, ６５９７−６６０６．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、特許文献１や非特許文献１に記載の（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−メチルブチル酸やＤ−酒石酸は非常に高価な酸であり、必ずしも工業的実施に有利な方法とはいえない。
【０００４】
本発明の目的は、光学純度の高い（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを安価かつ効率的に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは鋭意研究の結果、光学純度の低い（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、安価で入手容易な非光学活性な酸と塩を形成させて晶析することにより、光学純度を向上させることに成功し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本願発明は、（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを不純物として含む下記式（１）：
【０００７】
【化６】
2012036093.tif 000003
で表される（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、と、所定の非光学活性な酸から塩を形成させて、晶析することにより、下記式（２）：
【０００８】
【化７】
2012036093.tif 000004
（式中、Ａ−は非光学活性なカルボキシレートアニオン、非光学活性なスルホネートアニオン、非光学活性なホスホネートアニオン、クロロアニオン、ブロモアニオン、ナイトレートアニオン、ハイドロジェンサルフェートアニオン、又はパークロレートアニオンを表す。）で表される（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩結晶を製造し、続いて該塩結晶を塩基で処理することを特徴とする、光学純度の向上した前記式（１）で表される（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造法に関する。
【０００９】
また、本願発明は、下記式（３）；
【００１０】
【化８】
2012036093.tif 000005
で表されるラセミの１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンとＬ−酒石酸から塩を形成させ、（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン／Ｌ−酒石酸塩を結晶として析出させて分離した後、得られた母液を塩基で処理することを特徴とする、下記式（１）：
【００１１】
【化９】
2012036093.tif 000006
で表される（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造法に関する。
【００１２】
更に、本願発明は、下記式（２’）：
【００１３】
【化１０】
2012036093.tif 000007
（式中、Ａ’−は非光学活性なカルボキシレートアニオン、又は非光学活性なスルホネートアニオンを表す。）で表される（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩にも関する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明にかかる方法によれば、入手容易な光学純度の低い（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと安価な酸から塩を形成させて晶析することにより、医薬中間体として利用可能な光学純度の高い（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００１６】
まず、本発明の出発原料である（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを不純物として含む（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンについて説明する。
【００１７】
（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンは、下記式（１）：
【００１８】
【化１１】
2012036093.tif 000008
で表される（以下、「化合物（１）」とする場合がある）。
【００１９】
ここで、出発原料である（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを不純物として含む（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造法としては、例えば、特開２００５−２８１１４４に記載の、１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリンを光学活性なルテニウム触媒の存在下に水素化する方法が挙げられる。本法によれば、約６０〜９０％ｅ．ｅ．の（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが取得できる。
【００２０】
そのほかの方法として、下記式（３）：
【００２１】
【化１２】
2012036093.tif 000009
で表されるラセミの１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（以下、「化合物（３）」とする場合がある）とＬ−酒石酸から塩を形成させ、（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン／Ｌ−酒石酸塩を結晶として析出させて分離した後、得られた母液を塩基で処理することにより製造する方法が挙げられ、本方法が好ましく用いられる。
【００２２】
具体的には例えば、化合物（３）に対して好ましくは１〜５０倍重量、更に好ましくは５〜２０倍重量のメタノール、エタノール、水、又はこれらの混合溶媒中に、化合物（３）に対して好ましくは０．５〜１．５倍モル量、更に好ましくは０．８〜１．２倍モル量のＬ−酒石酸を溶解させる。ここに、化合物（３）を添加すると結晶が析出する。これを、好ましくは−１０〜３０℃で、好ましくは１時間以上攪拌した後、（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン／Ｌ−酒石酸塩の結晶を分離する。
【００２３】
このとき得られた母液に、化合物（３）に対して好ましくは０．５〜１０倍モル量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウムを添加すると、前記式（１）で表される（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが遊離する。析出した固体をそのまま濾別してもよく、又はトルエン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等の有機溶剤を加えて抽出回収してもよい。
【００２４】
このようにして得られた（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの光学純度は、約７０〜９０％ｅ．ｅ．である。
【００２５】
次に、生成物である（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩について説明する。
【００２６】
（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩は下記式（２）：
【００２７】
【化１３】
2012036093.tif 000010
で表される（以下、「化合物（２）」とする場合がある）。ここで、式中、Ａ−は非光学活性なカルボキシレートアニオン、非光学活性なスルホネートアニオン、非光学活性なホスホネートアニオン、クロロアニオン、ブロモアニオン、ナイトレートアニオン、ハイドロジェンサルフェートアニオン、又はパークロレートアニオンを表す。非光学活性なカルボキシレートアニオンとしては、具体的には例えば、ホルメートアニオン、アセテートアニオン、シアノアセテートアニオン、ジクロロアセテートアニオン、トリフルオロアセテートアニオン、プロピオネートアニオン、ブタノエートアニオン、イソブタノエートアニオン、ピバレートアニオン、フェニルアセテートアニオン、ベンゾエートアニオン、アクリレートアニオン、シンナメートアニオン、オキサレートアニオン、マロネートアニオン等が挙げられる。非光学活性なスルホネートアニオンとしては、具体的には、メタンスルホネートアニオン、トリフルオロメタンスルホネートアニオン、エタンスルホネートアニオン、ベンゼンスルホネートアニオン、ｐ−トルエンスルホネートアニオン、ｐ−クロロベンゼンスルホネートアニオン、ｐ−ニトロベンゼンスルホネートアニオン等が挙げられる。好ましくはアセテートアニオン、ｐ−トルエンスルホネートアニオンであり、更に好ましくはアセテートアニオンである。なお、Ａ−が非光学活性なカルボキシレートアニオン、または、非光学活性なスルホネートアニオンである式（２’）：
【００２８】
【化１４】
2012036093.tif 000011
で表わされる化合物は文献未記載の新規化合物である。
【００２９】
続いて、本発明の製造法について説明する。
【００３０】
まずは、光学純度の低い、（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを不純物として含む前記式（１）で表される（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと非光学活性な酸から塩を形成させて、晶析することにより、前記式（２）で表される（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩結晶を製造する工程について説明する。
【００３１】
前記非光学活性な酸としては、非光学活性なカルボキシレートアニオン、非光学活性なスルホネートアニオン、非光学活性なホスホネートアニオン、クロロアニオン、ブロモアニオン、ナイトレートアニオン、ハイドロジェンサルフェートアニオン、又はパークロレートアニオンを生じさせるものであれば特に限定するものではない。このような酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸等の無機酸；蟻酸、酢酸、シアノ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、フェニル酢酸、安息香酸、アクリル酸、桂皮酸、シュウ酸、マロン酸等のカルボン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸等のスルホン酸が挙げられる。高い光学純度の化合物を得るという点から、好ましくは酢酸、又はｐ−トルエンスルホン酸であり、更に好ましくは酢酸である。
【００３２】
前記非光学活性な酸の使用量としては、前記化合物（１）に対して好ましくは０．５〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜５倍モル量である。
【００３３】
上記酸と前記化合物（１）を混合する際は、通常溶媒を用いて実施する。溶媒としては、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒が挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上の溶媒を併用する際の混合比率は特に制限されない。好ましくは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、トルエン、ヘキサンが挙げられる。
【００３４】
前記溶媒の使用量に特に制限はないが、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（１）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。
【００３５】
本工程の晶析方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）前記化合物（１）を溶媒中で、非光学活性な酸と混合することにより結晶化させる方法。
（ｂ）前記化合物（１）と非光学活性な酸を溶媒中で混合後、冷却して結晶化させる方法。
（ｃ）前記化合物（１）と非光学活性な酸を溶媒中で混合後、例えばヘキサン等の貧溶媒を添加することにより結晶化させる方法。
（ｄ）前記化合物（１）と非光学活性な酸を溶媒中で混合後、減圧濃縮することにより結晶化させる方法。
（ｅ）前記化合物（１）と非光学活性な酸を溶媒中で混合後、例えばヘキサン等の貧溶媒に濃縮置換することにより結晶化させる方法。
【００３６】
また、これら（ａ）〜（ｅ）の方法を適宜組み合わせて結晶化させることもできる。結晶化の際には種晶を加えてもよい。更に１回の晶析で目標の品質に到達しなかった場合は、前記化合物（１）の塩を溶媒に加熱溶解させて冷却晶析するなどの再結晶を行うことにより、光学純度を高めることができる。
【００３７】
前記（ａ）〜（ｅ）の結晶化方法における実施温度は、特に限定されないが、塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよく、好ましくは使用する溶媒種又は混合溶媒種に、前記化合物（１）の塩が溶解する温度未満で、目標とする析出量と結晶の品質に応じて設定するのがよい。
【００３８】
前記（ａ）〜（ｅ）の結晶化方法により析出した前記化合物（１）の塩は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得結晶中に母液が残存して結晶の純度が低下する場合は必要に応じて、更に溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。
【００３９】
上記のようにして得られた結晶は、通常乾燥を行う。結晶の乾燥方法としては特に制限はないが、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。
【００４０】
このようにして得られた前記化合物（１）の塩、即ち前記化合物（２）の光学純度は通常９５％ｅ．ｅ．以上であり、晶析条件を最適化することにより９９％ｅ．ｅ．以上で取得することも可能である。
【００４１】
次に、前記式（２）で表される（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩結晶を塩基で処理することにより、光学純度の向上した前記式（１）で表される（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを製造する工程について説明する。
【００４２】
本工程では、まず、前記化合物（２）を水に溶解し、その後、前記塩基を添加する。
【００４３】
前記水の使用量は、前記化合物（２）が溶解する量あればよく、好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
【００４４】
前記塩基として好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等の金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム等の金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩；アンモニア、トリエチルアミン等のアミン類であり、経済的な観点から更に好ましくは水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムである。
【００４５】
前記塩基の使用量としては、前記化合物（２）に対して好ましくは、０．５〜２０倍モル量であり、更に好ましくは１〜５倍モル量である。若しくは水のｐＨに応じて使用量を設定してもよい。いずれの場合も、ｐＨとして好ましくは７以上であり、更に好ましくは１０〜１３である。なお、前記塩基は水に溶解したものを用いてもよい。
【００４６】
このようにして得られた前記化合物（１）の回収方法としては例えば、酢酸エチル、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等の有機溶媒を添加して抽出し、減圧加熱等の操作により溶媒を留去する方法が挙げられる。または、反応液から前記化合物（１）の結晶を析出させ、分離取得する方法がより好ましく挙げられる。
【００４７】
結晶を析出させる方法としては、前記化合物（２）の水溶液に塩基をゆっくりと添加する方法が挙げられる。品質を高める目的で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル等の水と相溶性のある有機溶媒を更に添加してもよい。
【００４８】
結晶の分離方法としては、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等が挙げられる。また、取得結晶中に母液が残存して結晶の純度が低下する場合は必要に応じて、更に溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。
【００４９】
上記のようにして得られた結晶は、通常乾燥を行う。結晶の乾燥方法としては特に制限はないが、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。
【実施例】
【００５０】
以下、実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は本発明を何ら限定するものではない。
【００５１】
[光学純度分析法（イソクラテック法）]
１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの光学純度は以下の方法にて測定した。
【００５２】
カラム  ダイセル化学社製  ｛ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ｝、移動相：ヘキサン／イソプロピルアルコール＝３／７（容量比）、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ、カラム温度：３０℃
保持時間：（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン＝９．３分、（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン＝１１．７分
【００５３】
実施例１  （Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Ｌ−酒石酸１７２６ｍｇ（１当量）、メタノール１０ｍＬからなる溶液に、ラセミの１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２７５０ｍｇ（８７．４重量％、１１．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）を滴下して５℃に冷却すると結晶が析出した。１時間攪拌後、析出している（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン／Ｌ−酒石酸の塩結晶を減圧濾別した。得られた母液中の（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの光学純度を測定すると８３％ｅ．ｅ．であった。ここに水２０ｍＬを加え、減圧下にメタノールを留去した。得られた溶液（１９．６５ｇ）に３０重量％水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ１２になるまで添加すると結晶が析出した。５℃に冷却して３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、水２０ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た（１０９２ｍｇ、収率４２％、光学純度８２％ｅ．ｅ．）。
【００５４】
実施例２  （Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン／酢酸塩の製造
実施例１にて製造した８２％ｅ．ｅ．の（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン７８０ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（６ｍL）に、酢酸２００ｍｇ（１当量）を加えて６０℃に加温した。ヘキサン（８ｍｌ）を添加して２５℃まで冷却すると結晶が析出した。結晶を減圧濾過し、真空乾燥することにより、標題化合物を白色結晶として得た（６７０ｍｇ、収率６８％、光学純度９９％ｅ．ｅ．）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．８４（ｓ，３Ｈ）、２．８９−２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．０４−３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．２６−３．３２（ｍ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、７．０５−７．３５（ｍ，８Ｈ）、８．１２（ｂｒｓ，２Ｈ）
【００５５】
実施例３  （Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
実施例２にて製造した（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン／酢酸塩６４０ｍｇと水（８ｍｌ）を混合し、５℃に冷却した。３０％水酸化ナトリウム水溶液６４０ｍｇ（２当量）を添加し、５℃から２５℃に昇温しながら、４時間攪拌した。析出した結晶を減圧濾過し、真空乾燥することにより、標題化合物を白色結晶として得た（４８０ｍｇ、収率９７％、光学純度９９％ｅ．ｅ．）。
【００５６】
実施例４  （Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン／酢酸塩の製造
Ｌ−酒石酸７５１ｍｇ（１当量）、水１ｍＬからなる溶液に、ラセミの１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１１９７ｍｇ（８７．４重量％、５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（９ｍＬ）を滴下して５℃に冷却すると結晶が析出した。１時間攪拌後、析出している（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン／Ｌ−酒石酸の塩結晶を減圧濾別し、エタノール３ｍＬで洗浄した。得られた母液中の（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの光学純度を測定すると８４％ｅ．ｅ．であった。ここに水１０ｍＬを加え、減圧下にエタノールを留去した。得られた溶液にトルエン１０ｍＬを加えて、更に３０重量％水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ１３になるまで添加した。水層を分離後、有機層を飽和食塩水５ｍＬで洗浄し、減圧濃縮することにより無色油状物を得た。これをトルエン５ｍＬに溶解し、続いて酢酸１８０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を加えると結晶が析出した。更にヘキサン５ｍＬを加えて５℃に冷却し、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別した。結晶をヘキサンで洗浄後、４０℃で真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た（５３５ｍｇ、収率４０％、光学純度９３％ｅ．ｅ．）。
【００５７】
実施例５  （Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン／酢酸塩の製造
Ｌ−酒石酸７５１ｍｇ（１当量）、水１ｍＬからなる溶液に、ラセミの１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１１９７ｍｇ（８７．４重量％、５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（９ｍＬ）を滴下して５℃に冷却すると結晶が析出した。１時間攪拌後、析出している（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン／Ｌ−酒石酸の塩結晶を減圧濾別し、エタノール３ｍＬで洗浄した。得られた母液中の（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの光学純度を測定すると８４％ｅ．ｅ．であった。ここに水１０ｍＬを加え、減圧下にエタノールを留去した。得られた溶液に酢酸エチル１０ｍＬを加えて、更に３０重量％水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ１３になるまで添加した。水層を分離後、有機層を飽和食塩水５ｍＬで洗浄し、減圧濃縮することにより無色油状物を得た。これを酢酸エチル５ｍＬに溶解し、続いて酢酸１８０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を加えると結晶が析出した。更にヘキサン５ｍＬを加えて５℃に冷却し、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別した。結晶をヘキサンで洗浄後、４０℃で真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た（５６４ｍｇ、収率４２％、光学純度９８％ｅ．ｅ．）。
【００５８】
実施例６  （Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン／ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
６７％ｅ．ｅ．の（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１７３ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（５ｍL）にｐ−トルエンスルホン酸１水和物１５８ｍｇ（１当量）を加え、２５℃で１６時間攪拌すると結晶が析出した。結晶を減圧濾過し、真空乾燥することにより、標題化合物を白色結晶として得た（２８０ｍｇ、収率８９％、光学純度７６％ｅ．ｅ．）。
【００５９】
この結晶２５０ｍｇに酢酸エチル５ｍＬを加えて６０℃に加温した。３０分攪拌後、２５℃まで冷却し、３０分攪拌した。結晶を減圧濾別し、真空乾燥することにより、標題化合物を白色結晶として得た（２０９ｍｇ、収率８４％、光学純度８５％ｅ．ｅ．）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，８Ｈ）、９．１−９．６（ｂｒｓ，２Ｈ）
【００６０】
比較例１  （Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
７３％ｅ．ｅ．の（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン５４２ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）にヘキサン１０ｍＬを加えて５０℃で加熱溶解させた。２５℃に冷却すると結晶が析出し、これを５℃に冷却して３０分攪拌した。結晶を減圧濾別し、真空乾燥することにより、標題化合物を白色結晶として得た（３６２ｍｇ、収率６５％、光学純度６７％ｅ．ｅ．）。
【００６１】
比較例２  （Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
７３％ｅ．ｅ．の（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン５４２ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）に酢酸エチル３ｍＬを加えて溶解させた。ここにヘキサン９ｍＬを加えると結晶が析出し、これを５℃に冷却して３０分攪拌した。結晶を減圧濾別し、真空乾燥することにより、標題化合物を白色結晶として得た（１６８ｍｇ、収率３１％、光学純度３０％ｅ．ｅ．）。
【００６２】
実施例７
実施例２にて製造した（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン／酢酸塩のＸ線結晶解析スペクトルを図１に示す。２θが約８．９゜、１１．０゜、１３．０゜、１３．７゜、１５．８゜、１７．９゜、１９．１゜、２０．０゜、２１．５゜、２３．４゜、及び２６．７゜において、ＸＲＤ中に最も顕著なピークが見られる。
Ｘ線粉末結晶解析装置 ：株式会社リガク製  ＭｉｎｉＦｌｅｘ−ｌｌ
測定条件：  ＣｕＫα１線
管電圧３０ｋＶ
間電流１５ｍＡ
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】実施例７で得られた（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン／酢酸塩のＸ線粉末解析スペクトルである。縦軸はＸ線の強度（ｃｐｓ）を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。
【図１】
2012036093.tif 000017