(57)【要約】【課題】  簡便で環境にやさしい、光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩の製造方法を提供する。【解決手段】  光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸メチルを無触媒下に含水有機溶媒中で加水分解して光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸を製造し、次いでベンゼンスルホン酸と反応させる光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化１】
2012240982.tif 000006
（＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸メチルを、無触媒下に含水有機溶媒中で加水分解して下記式
【化２】
2012240982.tif 000007
（＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸を製造し、次いでベンゼンスルホン酸と反応させる下記式
【化３】
2012240982.tif 000008
（＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩は抗アレルギー薬として期待される医薬品である。
【０００３】
光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩を製造する方法としては、光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸エステルを、無機塩基を触媒として、含水アルコール中で加水分解して光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸を製造したのちに、ベンゼンスルホン酸と反応させる方法が知られている（特許文献１）。同文献に記載されている方法によれば、加水分解反応後に、添加した無機塩基を中和する工程、生成した無機塩基の塩を濾別して除去する工程、この濾液を濃縮し、その残留物に酢酸メチルを加えて再度濃縮して得た残留物にジクロロメタンを加えて光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸を抽出する工程、抽出液に脱水剤を加えて脱水したのちに不溶物を除去する工程などの複数の工程を経て光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸を取得したのちにベンゼンスルホン酸を反応させて目的物である光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩を製造している。このように公知の方法は操作が繁雑で、環境面で問題があるジクロロメタンを使用するなど、工業的な製造方法としては問題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第４５６２２２９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このように、従来技術は、環境面や操作面で、工業的な製造方法としては問題が多く、簡便で環境にやさしい工業的に有利な製造方法の創出が強く望まれていた。
【０００６】
本発明の目的は、簡便で環境にやさしい、光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸メチルを無触媒下に含水有機溶媒中で加水分解して光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸を製造することによって、工程の大幅な簡略化と環境面でその使用に問題のあるジクロロメタンの使用が回避できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は下記式
【０００９】
【化１】
2012240982.tif 000002
【００１０】
（＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸メチルを、無触媒下に含水有機溶媒中で加水分解して下記式
【００１１】
【化２】
2012240982.tif 000003
【００１２】
（＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸を製造し、次いでベンゼンスルホン酸と反応させる下記式
【００１３】
【化３】
2012240982.tif 000004
【００１４】
（＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩の製造方法である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩が、環境面で問題があるジクロロメタンを使用することなく、環境にやさしい工業的に有利な簡便な方法で製造することができる。かくして得られた光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩は、抗アレルギー薬として期待される医薬品として有用な化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明を具体的に述べる。原料の光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸メチルはいかなる方法で製造したものでも使用できるが、たとえば下記式に従って製造することができる。
【００１７】
【化４】
2012240982.tif 000005
【００１８】
すなわち、光学活性４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジンを炭酸カリウムの存在下に４−ブロモブタン酸メチルと反応させて製造することができる。
【００１９】
光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸メチルを加水分解する際に使用する水の使用量は、光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸メチルに対して等モル以上であればよいが、反応速度や生産性を考慮すると５〜３００倍モルが好ましく、更に好ましくは５０〜２００倍モルである。
【００２０】
加水分解に際しては、水と任意に混合して、系中で安定な有機溶媒を共存させることが好ましい。有機溶媒としては、アルコール類、ニトリル類、エーテル類が使用でき、好ましくは炭素数が１から３のアルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフランであり、更に好ましくは炭素数が１から３のアルコールである。その使用量に制限はないが、好ましくは光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸メチルに対して２〜１０重量倍である。
【００２１】
加水分解させる際の温度は、好ましくは５０〜１２０℃である。使用する溶媒の沸点以上の温度で反応させる場合には耐圧力容器の使用が好ましい。
【００２２】
反応時間は、水の使用量や反応の温度によって変わる。水の使用量が少ない場合や反応温度が低い場合には反応は長時間化し、水の使用量が多い場合や反応温度が高い場合には反応時間を短縮することができる。
【００２３】
得られた４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸を含む反応液は、そのまま次のベンゼンスルホン酸と反応させる工程で使用してもよく、あるいは、残存する水と使用した有機溶媒を濃縮除去して、４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸の濃縮物として次の工程で使用してもよい。
【００２４】
かくして得られた４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸は、ベンゼンスルホン酸と反応させることで目的物である光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩を製造することができる。
【００２５】
光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸とベンゼンスルホン酸を反応させる際に使用するベンゼンスルホン酸の使用量は、光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸に対して０．７〜１．３倍モルが好ましく、更に好ましくは０．９〜１．１倍モルである。
【００２６】
光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸とベンゼンスルホン酸を反応させる際の溶媒は、系中で安定な有機溶媒が使用でき、その際に水が共存していてもよい。この有機溶媒としては、好ましくはエタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランが使用できる。その使用量に制限はないが、好ましくは光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸に対して２〜１０重量倍である。
【００２７】
光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸とベンゼンスルホン酸の塩を含む溶液は、場合によっては濃縮操作で水や有機溶媒を留去したのちにあらためて有機溶媒を添加したのちに晶析処理するか、あるいは溶液をそのまま晶析処理することができる。あらためて添加する有機溶媒としては、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルが使用でき、少量の水が含まれていてもよい。目的とする光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩は、晶析処理で析出した結晶を濾別することで結晶として単離できる。
【００２８】
かくして得られた光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩は、抗アレルギー薬として期待される医薬品として有用な化合物である。
【実施例】
【００２９】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
【００３０】
実施例において、光学活性４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸は下記の条件に調整したＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で分析した。
【００３１】
＜定量分析、化学純度分析（ＨＰＬＣ）＞
カラム：Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ  ＲＰ−１８  ＧＰ  １５０ｍｍ＊４．６ｍｍ
（関東化学（株）製）
移動相：Ａ液；０．０２Ｍ  りん酸二水素カリウム水溶液
（ｐＨ  ５．５、１Ｎ−ＮａＯＨで調整））
Ｂ液；アセトニトリル
Ａ／Ｂ＝７０／３０（２０分）−（１０分）→５０／５０（１５分）
流量  ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ  ２２５ｎｍ
温度  ：４０℃  。
【００３２】
＜光学純度分析（ＨＰＬＣ）＞
カラム：ＵＬＴＲＯＮ  ＥＳ−ＯＶＭ  １５０ｍｍ＊４．６ｍｍ
（信和化工（株）製）
移動相：Ａ液；０．０２Ｍ  りん酸二水素カリウム水溶液
（ｐＨ  ５．５、１Ｎ−ＮａＯＨで調整））
Ｂ液；アセトニトリル
Ａ／Ｂ＝１００／１６
流量  ：０．７ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ  ２２０ｎｍ
温度  ：３０℃
検出位置：Ｒ体  約８分、Ｓ体  約１０分  。
【００３３】
参考例１
（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸メチルの合成
温度計、攪拌機、コンデンサーを装着した容量２００ｍｌの反応容器に、光学純度９９．０％ｅ．ｅ．の（Ｓ）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジン８．８８ｇ（２９．３ミリモル）、４−ブロモブタン酸メチル６．４０ｇ（３５．４ミリモル）、炭酸カリウム４．８８ｇ（３５．３ミリモル）、アセトン７０ｇを仕込み、５０〜５３℃を保って１４時間攪拌した。次いで反応液を濃縮して残留物２２ｇを得た。残留物にトルエン４８ｇと水３４ｇを加えて３０分間攪拌し、分液してトルエン層を得た。そのトルエン層を水１８ｇで洗浄したのち濃縮して濃縮残分１４．４０ｇを得た。濃縮残分に含まれる（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸メチルの含有率は７６．８％であった。収率９３％。
【００３４】
参考例２
（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸エチルの合成
温度計、攪拌機、コンデンサーを装着した容量２００ｍｌの反応容器に、光学純度９９．２％ｅ．ｅ．の（Ｓ）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジン８．６４ｇ（含有率９１．３％、２６．１ミリモル）、４−ブロモブタン酸エチル６．１８ｇ（３１．７ミリモル）、炭酸カリウム４．４１ｇ（３１．９ミリモル）、アセトン６９ｇを仕込み、５０〜５３℃を保って１３時間攪拌した。次いで反応液を濃縮して残留物２５ｇを得た。残留物にトルエン４３ｇと水３０ｇを加えて３０分間攪拌し、分液してトルエン層を得た。そのトルエン層を水１５ｇで洗浄したのち濃縮して濃縮残分１２．８７ｇを得た。濃縮残分に含まれる（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸エチルの含有率は７８．０％であった。収率９２％。
【００３５】
実施例１
（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩
温度計、攪拌機、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌの反応容器に、参考例１で得た（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸メチル５．５３ｇ（１０．５ミリモル）、水２１．４ｇ（１．１９モル）、メタノール４．３ｇ、エタノール４．２ｇを仕込み、８０〜８７℃を保って１８時間攪拌した（反応率９９％）。次いで反応液を減圧下に濃縮して残留物６．６ｇを得た。残留物にアセトニトリル１７．１ｇを加えて減圧下に濃縮する操作を２回おこなって残留物５．０ｇを得た。この残留物にアセトニトリル１５．０ｇを加えて溶解した（水分０．８％）。その溶液にベンゼンスルホン酸の濃度が２９．９％のアセトニトリル溶液５．３９ｇ（１０．２ミリモル）を加えて晶析した。スラリーを１５℃で濾過し、結晶を乾燥して（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩５．０４ｇを得た。光学純度９９．９％ｅ．ｅ．以上。結晶中に含まれる４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸の含有率は７１％。収率８７％。融点１６１〜１６３℃。
【００３６】
実施例２
（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩
温度計、攪拌機、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌの反応容器に、参考例１で得た（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸メチル５．５０ｇ（１０．５ミリモル）、水２１．０ｇ（１．１７モル）、エタノール８．５ｇを仕込み、８０〜８７℃を保って１８時間攪拌した（反応率９８％）。次いで反応液を減圧下に濃縮して残留物６．８ｇを得た。この残留物に１−プロパノール１５．０ｇとベンゼンスルホン酸の濃度が２９．８％の１−プロパノール溶液５．４１ｇ（１０．２ミリモル）を加え、減圧下に濃縮して残留物６．８ｇを得た。その残留物に１−プロパノール１５ｇを加えて再度減圧下に濃縮して残留物６．２ｇを得た。残留物に１−プロパノール２０．０ｇを加えて晶析した。スラリーを１５℃で濾過し、結晶を乾燥して（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩４．４８ｇを得た。光学純度９９．９％ｅ．ｅ．以上。結晶中に含まれる４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸の含有率は７１％。収率７８％。融点１６１〜１６３℃。
【００３７】
比較例１
（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩
温度計、攪拌機、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌの反応容器に、参考例２で得た（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸エチル４．２７ｇ（８．０ミリモル）、エタノール１６ｇ、２０％水酸化ナトリム水溶液３．２０ｇ（１６．０ミリモル）を仕込み２０〜２５℃を保って６時間攪拌した（反応率１００％）。反応液に２０％塩酸水溶液２．９２ｇ（１６．０ミリモル）を加えて中和したのち、析出している結晶を濾別して得た濾液を減圧下に濃縮した。残留物に酢酸メチル１３ｇを加え、再度減圧下に濃縮した。その残留物にジクロロメタン２１ｇと無水硫酸マグネシウム３ｇを加えて１時間攪拌した。スラリーを濾過し、得られた濾液を減圧下に濃縮したのち真空乾燥して、泡状物３．１５ｇを得た。（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸の含有率は９８．０％。
【００３８】
上記の操作で得た泡状物の全量に酢酸メチル１２０ｇを加え、次いでベンゼンスルホン酸一水和物１．２６ｇ（７．１４ミリモル）を加えて濃縮した。濃縮物に酢酸メチル１２０ｇを加え、（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩２０ｍｇを加えてかき混ぜた。析出した結晶を濾別し、その結晶をアセトニトリル２５ｇに溶解して晶析した。スラリーを２５℃で濾過し、結晶を乾燥して（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩３．２０ｇを得た。光学純度９９．９％ｅ．ｅ．以上。収率７３％。
【００３９】
比較例１の方法は、実施例１或いは実施例２に較べて単位操作が多く、更にはハロゲン系の有機溶媒を使用するなど、工業的の方法としては解決すべき問題が多かった。
【００４０】
比較例２
（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩
温度計、攪拌機、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌの反応容器に、参考例２で得た（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸エチル４．２５ｇ（８．０ミリモル）、エタノール１７ｇ、２０％水酸化ナトリム水溶液３．２８ｇ（１６．４ミリモル）を仕込み２０〜２５℃を保って６時間攪拌した（反応率１００％）。反応液に２０％塩酸水溶液２．９９ｇ（１６．４ミリモル）を加えてｐＨを５．９に調整した。そのスラリーを減圧下に濃縮して残留物５．８ｇ得た。残留物にクロロホルム２１ｇと水２ｇを加え、３０分間攪拌したのちに分液した。水層に再度クロロホルム２１ｇを加え、３０分間攪拌したのちに分液した。クロロホルム層を合わせて、減圧下に濃縮して残留物７．０ｇを得た。その残留物に１３．３ｇのアセトニトリルを加えて溶解したのち濾過して（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸を含む濾液１９．０ｇを得た（含有率１６．２％）。その濾液にベンゼンスルホン酸の濃度が２７．５％のアセトニトリル溶液４．５５ｇ（７．９ミリモル）を加えたのちに再度減圧下で濃縮して残留物５．４ｇを得た。残留物にアセトニトリル１６ｇを加えて晶析した。スラリーを２５℃で濾過し、乾燥して（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩２．８６ｇを得た。収率６６％。
【００４１】
比較例２の方法は、実施例１或いは実施例２に較べて単位操作が多く、更にはハロゲン系の有機溶媒を使用するなど、工業的の方法としては解決すべき問題が多かった。
【００４２】
比較例３
（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸
容量１００ｍｌのオートクレーブに、参考例２で得た（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸エチル４．１７ｇ（７．７ミリモル）、水１５．６ｇ（０．８７モル）、エタノール６．３ｇを仕込み、密閉して、８８〜９２℃で２４時間攪拌した。反応液を分析したところ反応率は３８％であった。更に、１２０℃に加熱して２０時間攪拌を続けたのちに反応液を分析したところ、反応率は８１％であった。
【００４３】
実施例１とほぼ同じ条件で反応をおこなったが、（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸エチルを使用すると、加水分解速度は非常に遅かった。更に温度を１２０℃まで上げて反応を続けても、反応は完結しなかった。