【事件の表示】
　特願２００８−５４３８７０「因子Ｈ濃縮物の調製方法及び薬剤の形でのその使用」拒絶査定不服審判事件〔平成１９年６月１４日国際公開、ＷＯ２００７／０６６０１７、平成２１年５月７日国内公表、特表２００９−５１８３６８〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　本願は、平成１８年１２月７日（パリ条約による優先権主張　２００５年１２月７日　（ＦＲ）フランス国）を国際出願日とする出願であって、平成２４年３月２７日付けで拒絶査定がされ、同年７月３０日に手続補正書が提出されると共に拒絶査定不服審判が請求され、平成２５年１０月１０日付け審尋に対して、平成２６年４月１５日に回答書が提出されたものである。
　
第２　本願発明
　本願の請求項に係る発明は、平成２４年７月３０日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１〜８に記載された事項により特定されるものであるところ、その請求項１に係る発明は、以下のとおりである。
「溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）の治療用薬剤の調製のための、ヒト因子Ｈの使用。」（以下、この発明を「本願発明」という。）
　
第３　引用文献及び周知例の記載
１　原査定の拒絶の理由において引用文献１として引用した、本願の優先権主張日前に頒布された刊行物である欧州特許出願公開第１３３６６１８号明細書（２００３年８月２０日発行）には、以下の事項が記載されている。（引用文献１は英語で記載されているので、以下に訳文で示す。）
(１)　発明の分野
　「[0001]　本発明は、ブタ因子Ｈと呼ばれるブタのタンパク質、及びＤＮＡ配列に関する。ブタ因子Ｈタンパク質は、例えばヒト補体成分のようなヒトの分子、及びヘパリンと相互作用でき、また、補因子としてヒトの補体に対し酵素活性を示すことができる。」
(２)　発明の背景
　「[0002]　補体系は、血液に暴露され、宿主生物によって外来と判別された構造及び表面の認識及び破壊のための効率的な方法を提供する。活性化の三つの主要な経路が説明されている１。古典経路（CP）は、・・・。レクチン経路は・・・、代替経路（AP）は、抗体とは無関係に、ヒトの血漿中でのＣ３の自発的な加水分解により常に生じている２。その後のＣ３コンベルターゼの生成は、多くのＣ３ｂの生成及び保護されていない表面へのＣ３ｂの蓄積を可能とするフィードバック増幅ループを形成する。その結果、膜侵襲複合体の形成、有毒な補体産物の放出、及び保護されていない表面の破壊が起こる。ＡＰにおけるこのだらだらと続く活性化は、血漿に暴露された表面の絶え間のない確認メカニズムを確実にする３。活性化表面と非活性化表面の区別は、制御因子により確実に行われる４。重要なヒトの補体制御因子である因子Ｈ（ＦＨ）は、液相中及び表面の両者において、新たに形成されたＣ３ｂの結末を決定し、Ｃ３コンベルターゼの生成と安定性をコントロールする５−７。膜結合型制御因子と比べ、因子Ｈと表面の親和性がその活性化能力を制御する。ヘパリンに対する結合能が、この因子Ｈ／表面相互作用を説明するための試験管内実験モデルとして広く用いられている４。
　ヒトの因子Ｈは・・・。成熟タンパク質はショート コンセンサス リピート（ＳＣＲ）と呼ばれる２０の反復要素からなる８。ヒト因子Ｈの機能的ドメインはいくつかのＳＣＲ上にある。因子Ｈの減少、不存在又は変異は、制御されない補体の活性化につながる。腎臓損傷（様々な種類の糸球体腎炎）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）及び／又は再発性の感染症のような重篤な疾患は、その結果である９。」
(３)　発明の詳細な説明
ア　「[0009]　本発明は、成熟ブタ因子Ｈ、当該成熟ブタ因子Ｈの生物学的及び／又は酵素学的に活性なフラグメント、及び、当該成熟ブタ因子Ｈ又はそのフラグメントの生物学的及び／又は酵素学的に活性な改変体又は変異体、からなる群から選択されるブタ因子Ｈタンパク質の、動物、特に哺乳類、最も好ましくはヒトにおける補体活性化制御剤としての使用に関する。特に、本発明は、ヒト又は動物を予防的又は治療的に処置するための方法で使用するための上記ブタ因子Ｈタンパク質に関する。ヒトを予防的又は治療的に処置する好ましい例は、・・・因子Ｈ欠乏における補体活性化の制御である。・・・
[0010]　本発明は、上述した方法におけるブタ因子Ｈ又はその一部分の応用に関する。調製されたブタ因子Ｈは有害な補体の活性化が生じている臨床の場で使用できる。この臨床の場には、ヒト因子Ｈの先天的な欠損や失活が含まれる。」
イ　ブタ因子Ｈの応用分野
　「[0012]　ブタ因子Ｈ及びそのフラグメントによる補体の調節・相互作用能力は、異なる生理学的、病理学的又は他の状況で使用することができ、その幾つかを以下に例示する。」
(ア)　ブタからヒトへの肝臓異種移植における補体活性化制御のためのブタ因子Ｈの応用
　「[0014]　・・・意外なことに、ブタ因子Ｈはヒトの補体活性化の制御に重要な幾つかの活性を示す：それは、第１にヘパリンに対する親和性、第２にヒトＣ３ｂ及びヒト因子Ｉに対する親和性、第３にヒト因子ＩによるＣ３ｂ分解における補因子活性である。
　・・・ブタ因子Ｈとヘパリンの相互作用は実施例３に示された結合研究で証明されている。（審決注：実施例の記載から、実施例３は実施例５の誤りと認められる。）親和性及び酵素活性は、実施例４及び５に示されたヒトＣ３ｂ及びヒト因子Ｉを用いた補因子分解アッセイで証明されている。（審決注：実施例の記載から、実施例４及び５は実施例６及び７の誤りと認められる。）」
(イ)　ヒトにおける補体活性化制御剤としてのブタ因子Ｈの応用
　「[0015]　ヒトにおける因子Ｈの欠乏又は変異が、いくつかのケースで記述されている２９。因子Ｈ欠乏に関連して、３つの異なる疾患がしばしば報告され、参考文献９にまとめられている：１．溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）の再発、２．II型膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ II）、３．感染症に対する感受性の増大。・・・
　本発明は、ブタの分子であるブタ因子Ｈを使用してヒトの補体系を制御するというコンセプトに基づく。ブタ因子Ｈは、種間の制限を超え、ヒトＣ３ｂの分解におけるヒト因子Ｉの補因子として作用するので、ヒトにおける有害な補体活性化の制御剤として使用できる可能性がある。したがって、ブタ因子Ｈ調製物はヒトにおける補体活性化が有害で防ぐ必要がある場合に投与される。」
(４)　実施例
ア　実施例４：組換えによる４種のブタ因子Ｈフラグメントの発現
　「[0026]　・・・ブタ因子Ｈ ＳＣＲ１−４、ＳＣＲ１−７、ＳＣＲ１５−２０及びＳＣＲ １−２０（全長ブタ因子Ｈ）として表される発現されたフラグメントの構造をＣに示した。・・・発現されたブタ因子Ｈフラグメントの銀染色の結果をＤに示した。多量の４種のフラグメントを、上記精製されたＳＦ９細胞培養物の上清中に見いだすことができた。」
イ　実施例５：ブタ因子Ｈフラグメントのヘパリンへの結合
　「[0027]　・・・結果は図３に示される。ブタ因子Ｈ１−７フラグメントはヘパリンに結合する。ブタ因子Ｈ１５−２０フラグメントはヘパリンへの結合を示す。したがって、ブタ因子Ｈは、ＳＣＲ１５−２０及びＳＣＲ１−７にヘパリン結合部位を有する。ブタ因子Ｈ１−４フラグメントがヘパリンに結合しないことは、ヘパリン結合部位がＳＣＲ５−７に存在することを示す。」
ウ　実施例６：ヒトＣ３ｂ分解におけるブタ因子ＨフラグメントＳＣＲ１−４のヒト因子Ｉに対する補助因子活性
　「[0028]　Ｃ３ｂ分解アッセイを以下のように行った：・・・
[0029]　結果は図４に示される。ネガティブコントロールとして、ヒトＣ３ｂ単独又はヒトＣ３ｂとヒト因子Ｉを使用した。ポジティブコントロールとして、ヒトＣ３ｂとヒト因子Ｉにヒト因子Ｈ又はヒトＦＨＬ-１（審決注：因子Ｈ様タンパク質１）を加えて使用した。ブタ因子Ｈの補酵素活性は、ブタ因子Ｈ ＳＣＲ１−４フラグメントを使用して検討した。本アッセイで使用したすべての３種の補因子において分解産物が検出された。ブタ因子Ｈ ＳＣＲ１−４は、ヒトＣ３ｂの分解において、ヒト因子Ｉの補因子活性を有することが示された。」
２　周知例
(１)　本願の優先権主張日前に公開された特開昭５９−１９９６３１号公報（以下、この文献を周知例１という。）の１頁右下欄５〜８行には、「尿中チオールプロテアーゼインヒビターはタンパク質であるため医薬用途においては抗原性のない人由来原料から製造されることが望ましく、かつ安全性も高いと考えられる。」と記載されている。
(２)　本願の優先権主張日前に公表された特表昭６２−５０１０１０号公報（以下、この文献を周知例２という。）の２頁左下欄８行〜右下欄２行には、「エリトロポエチン（以後ＥＰＯと略す）は高等動物における赤血球の形成を促進する循環性糖タンパク質である。・・・ＥＰＯを治療薬剤として使用するためには、起こりうる抗原性の問題を考慮しなければならないだろう。従って、ＥＰＯはヒト由来の原料から生産されるのが好ましい。」と記載されている。
(３)　本願の優先権主張日前に公開された特開平５−９１８８０号公報（以下、この文献を周知例３という。）の段落【０００６】には、「マウスＭＫポリペプチドはレチノイン酸支配下において、細胞の分化をコントロールする因子として作用することが考えられ、分化促進による癌の治療との関係において更なる研究が望まれている。・・・しかし、当該ポリペプチドは、マウス由来であるため、医薬としてヒトに投与することは抗原性等の問題から好ましくない。従って、ヒト細胞の分化促進因子として利用でき、細胞の分化との関連による癌の治療剤として使用可能なヒトＭＫポリペプチドを調製するためのヒトＭＫ遺伝子が望まれていた。」と記載されている。
(４)　本願の優先権主張日前に公開された特開平６−２４５７６３号公報（以下、この文献を周知例４という。）の段落【０００４】及び【０００６】には、「酸素を呼吸して生活する生物（好気性生物）は、当然取入れた酸素を全身に供給することになり活性酸素も同時に供給されることになるが、こうして体内に入った活性酸素を酵素分解し消去しているのが各種のスーパーオキシドジスムターゼ（以後ＳＯＤと呼称）である。・・・動物由来のＳＯＤをヒトに投与する場合には、抗原抗体反応に由来するような拒絶反応等の問題があるため、医薬として開発するには多くの困難が予想される。これに対して、ヒト由来のＳＯＤはかかる問題がない分だけ、医薬品として開発するに当たっては好ましい。」と記載されている。
(５)　本願の優先権主張日前に公表された特表２００１−５２１３６７号公報（以下、この文献を周知例５という。）の３３頁２４〜２６行には、「ヒトに由来するため、本発明のタンパク質は、Ｔｒａｓｙｌｏｌ（登録商標）（審決注：この文献の６頁１７〜１９行には、この物質がウシに由来するものであることが記載されている。）を同量投与したときに較べると、望ましくない免疫学的反応の危険をかなり減らして、人間の患者に投与することができる。」と記載されている。
　
第４　当審の判断
１　引用文献１に記載された発明
　引用文献１には、ブタ因子Ｈが、ヘパリンに対する親和性、ヒトＣ３ｂ及びヒト因子Ｉに対する親和性、並びにヒト因子ＩによるＣ３ｂ分解における補因子活性というヒトの補体活性化の制御における重要な活性を有することが記載され（前記第３の１(３)イ(ア)並びに第３の１(４)イ及びウ）、このブタ因子Ｈは、ヒトの因子Ｈ欠乏における補体活性化の制御剤として使用できることが記載されている（前記第３の１(３)ア）。そして、ヒトの因子Ｈ欠乏による疾患として溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）が記載されている（前記第３の１(２)及び第３の１(３)イ(イ)）。ここで、ヘパリンとの相互作用を有し、かつ、ヒトＣ３ｂ及びヒト因子Ｉに対する親和性及びヒト因子ＩによるＣ３ｂ分解における補因子活性を有するブタ因子Ｈは、実施例の記載よりＳＣＲ１−７フラグメント又はＳＣＲ１−２０（全長ブタ因子Ｈ）ということができる。
　そうしてみると、引用文献１には、「溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）の治療用薬剤の調製のための、全長ブタ因子Ｈの使用。」についての発明（以下、この発明を「引用発明」という。）が記載されているものと認められる。
２　本願発明と引用発明の対比
　本願発明と引用発明を対比すると、両者は、溶血性尿毒症症候群の治療用薬剤の調製のための、因子Ｈの使用において一致し、因子Ｈとして本願発明ではヒト因子Ｈを使用するのに対して、引用発明では全長ブタ因子Ｈを使用する点において相違する。
３　相違点に対する判断
　引用文献１には、Ｃ３ｂ分解アッセイにおけるポジティブコントロールとしてヒト因子Ｈが記載されており、このヒト因子Ｈは、ブタ因子Ｈの例として使用されたブタ因子ＨのＳＣＲ１−４フラグメントと同様のＣ３ｂ分解活性を有することが記載されている（前記第３の１(４)ウ）。ここで、引用発明が治療の対象とする溶血性尿毒症症候群は、ヒトの因子Ｈ欠乏による疾患であることから、引用発明はヒトを治療の対象とするところ、ヒトに投与する薬剤であれば、ヒトに由来する物質を投与した方がよいことは周知の事項である（前記第３の２に示した周知例１ないし５の記載を参照）。そうしてみると、引用発明のブタに由来する因子Ｈに換えて、ブタ因子ＨのＳＣＲ１−４フラグメントと同様のＣ３ｂ分解活性を有することが引用文献１に記載されたヒト因子Ｈを使用することは、当業者であれば格別の創意を要する事項ではない。
　そして、本願の明細書及び図面を検討しても、本願発明が引用発明と比較して当業者の予測を超える顕著な効果を有するものとは認められない。
４　審判請求人の主張について
(１)　請求人は、引用文献１には、ＨＵＳが因子Ｈの欠乏と関連する可能性と、血漿によって因子Ｈレベルを通常に維持することが患者にとって有益であり得るとの記載があるのみであり、それが科学的に妥当といえる程の開示はないと主張する。請求人の主張の根拠は、原審における意見書を参酌すると、引用文献１にはＨＵＳが疾病機構が異なるII型膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ II）と同列に記載されている点にあるものと考えられる。
　しかし、原査定の拒絶の理由において引用した引用文献２（J. Am. Soc. Nephrol, 2004, Vol.15, No.3, pp.787-795.）には、「因子Ｈの欠乏は・・・非典型的な（下痢に関連しない）溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、II型又はIII型の膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、及び他の腎疾患（参考文献１３にレビューが示されている）と関連づけて考えられた。」と記載されており（７８７頁右欄下から７〜３行）、また、因子Ｈの遺伝子にホモ変異を有し血漿の因子Ｈに対する抗原が通常の１％未満である患者（患者１〜６）は、ＨＵＳ（患者１及び２）又は膜性増殖性糸球体腎炎（患者３〜６）を患っていることが記載され（７９０頁の表２）、かつ、上記ＨＵＳ患者はＦＦＰ（新鮮凍結血漿）の投与を受け、状態が安定していることも示されている（同表）。そうしてみると、ＨＵＳの発症の機序がＭＰＧＮ IIと異なるか否かにかかわらず、ＨＵＳ及びＭＰＧＮ IIが因子Ｈの欠乏に関連する疾患であることは明らかであり、請求人が指摘する引用文献１の記載が、科学的に誤りであるということはできない。
　この点について、請求人は、引用文献２では、患者１４はＨＵＳを発症しているにもかかわらず血漿中の因子Ｈの濃度は通常であったことが記載されているので、ＨＵＳは因子Ｈの欠乏と関連しない旨も主張するが、この文献には、患者１４の因子Ｈの活性は通常の５０％であったことが記載されている（７９１頁右欄３〜７行）ので、引用文献２における患者１４の因子Ｈの血漿中の濃度についての記載が、ＨＵＳが因子Ｈの欠乏と関連しないことの根拠とはならない。
(２)　請求人は、引用文献１の実施例６は、因子Ｈを因子Ｉと併用する場合しか述べておらず、因子ＨそのものにＨＵＳの治療効果があることを示唆しないと主張する。
　しかし、引用文献１には、ブタ因子Ｈがヒト因子ＩによるヒトＣ３ｂの分解の補因子として作用することが示されており（実施例６）、その結果、ブタ因子Ｈはヒトの補体代替経路の活性化を阻止できると理解できる。そうしてみると、引用文献１に因子Ｉの不存在下でも因子Ｈに補体の活性化を制御できることが示されていないとしても、そのことは、前記第４の１で述べた引用発明の認定に影響を与えるものではなく、請求人の主張を採用することはできない。
(３)　請求人は、ブタ因子Ｈとヒト因子Ｈのアミノ酸配列の相同性検索の結果を参考文献１として示し、６３％という相同性ではブタ因子Ｈをヒト因子Ｈに置換することにＨＵＳ治療効果を期待しないのが技術常識である旨を主張する。しかし、引用文献１には、ヒト因子Ｈとブタ因子ＨのＳＣＲ１−４フラグメントが、ヒトＣ３ｂの分解活性において同様であることが示されているので、ブタ因子Ｈとヒト因子Ｈの６３％という相同性の数値がブタ因子Ｈをヒト因子Ｈに置換することによるＨＵＳ治療効果を期待しないことが技術常識であるか否かにかかわらず、本願発明は引用文献１に記載された発明から当業者が容易に想到することができたという判断に誤りはなく、請求人の主張を採用することはできない。
(４)　請求人は、原審における意見書において、本願の発明者はヒト因子ＨがＣ３コンベルターゼを解離することを証明し、その知見と引用文献等に記載される公知事実とに基づき、ヒト因子ＨがＨＵＳ治療に有用であることに初めて想到した旨を主張する。
　しかし、ヒト因子ＨがＣ３コンベルターゼを解離させることは、本願の明細書において実施例２として記載された因子Ｈの活性を測定する方法を説明するために引用された J. Immunol, 2005.05.15, Vol.174, No.10, pp.6250-6256.（段落【００７８】）の図２Ｂに記載され（黒丸のプロットがヒト因子Ｈである）、また、大沢利昭ら編、免疫学辞典、1993年11月15日、株式会社東京化学同人発行、の６７頁左欄「Ｈ因子」の項に、「Ｃ３ｂに結合し、1) ・・・、3) Ｃ３転換酵素（Ｃ３ｂＢｂ）の解離失活を促進する、などのはたらきをする。」と記載されている（１２〜１５行）ように本願の優先日当時周知の事項であり、本願の発明者が初めて見出した事項ではない。そうしてみると、本願の明細書にヒト因子ＨがＣ３コンベルターゼを解離することが実施例として示されていても、この点を根拠として本願発明の進歩性を肯定することはできない。
　
第５　むすび
　以上のとおりであるから、本願発明は、引用文献１に記載された発明及び周知技術に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものなので、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　したがって、他の請求項について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。