(57)【要約】【課題】脳卒中の発症および／または再発の予防に有用で、特に、高脂血症患者でＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩによる治療を行なったにもかかわらず発症および／または再発する脳卒中、あるいは特に脳卒中発症後６ヶ月以降の患者における脳卒中再発の予防効果が期待される脳卒中の発症および／または再発予防用組成物の提供。【解決手段】イコサペント酸エチルエステルを有効成分として含有する、脳卒中の発症および／または再発予防用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イコサペント酸エチルエステルを有効成分として含有する、脳卒中既往患者の脳卒中再発予防用組成物。
【請求項２】
イコサペント酸エチルエステルを有効成分として含有する、脳卒中発症後６ヶ月を経過した後の患者の脳卒中再発予防用組成物。
【請求項３】
全脂肪酸およびその誘導体中のイコサペント酸エチルエステル含量比が９６．５質量％以上である請求項１または２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
イコサペント酸エチルエステル１．８ｇ／日〜２．７ｇ／日で経口投与することを特徴とする請求項１ないし３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤と併用することを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
投与開始から３年経過以降の脳卒中再発予防効果に優れる請求項１ないし５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者を対象とする請求項１ないし６のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくともイコサペント酸エチルエステル（以下ＥＰＡ−Ｅと略記する）を含有することを特徴とする脳卒中の発症および／または再発を予防する為の組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳卒中は、脳出血、脳梗塞などに代表される脳血管障害により、急激に意識障害、神経症状が出現する病態と定義され、厚生労働省発表による平成１６年の日本人の死因順位別死亡数では第３位に位置している。幸いにして死亡に至らなかった場合においても、その後遺症は、患者の日常生活の質（ＱＯＬ）に重大な影響を与えることが多く、また、一度発症すると再発し易いということもあり、社会問題の一つになっている。
脳卒中は、高血圧との関連が古くから知られており、発症または再発を予防するために、種々の降圧薬による血圧管理が提唱、実践され、その結果として、脳出血型の脳卒中による死亡数は確かに減少した。
しかしながら、食生活の欧米化により糖尿病、高脂血症や高血圧症などのいわゆる生活習慣病患者が増加するにつれ、日本人における脳卒中の病型も変化し、現在では、日本の脳卒中病型の内訳は、脳梗塞約８０％、脳出血約１５％、くも膜下出血約５％となっている。
食生活の欧米化に伴って、脳梗塞が増加するようになってからは、生活習慣病の中でも、特に高脂血症が注目され、コレステロール、とりわけ、悪玉コレステロールとも呼ばれる低比重リポ蛋白−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を改善することにより、動脈硬化性疾患、すなわち、心筋梗塞や脳梗塞などを予防することが提唱されてきた。
【０００３】
このような背景の中で、強力な血中コレステロール低下作用を有する３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤（ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ）、いわゆるスタチン製剤による各種の臨床試験（例えば、ＫＬＩＳ、ＰＡＴＥ、Ｊ−ＬＩＴ、等）が本邦においても実施され、脳梗塞発症予防におけるスタチンの一応の有効性が示唆された。しかしながら、脳卒中の二次予防、すなわち、再発予防に関しては、今なお満足な結果が得られていないのが現状である。
【０００４】
高脂血症の改善作用を有する別の化合物の一例として、多価不飽和脂肪酸が知られている。多価不飽和脂肪酸は、分子内に複数の炭素−炭素二重結合を有する脂肪酸と定義され、二重結合の位置により、ω−３系、ω−６系などに分類される。ω−３系の多価不飽和脂肪酸としてはα−リノレン酸、イコサペント酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）などが、ω−６系の多価不飽和脂肪酸としてはリノール酸、γ−リノレン酸、アラキドン酸などが知られている。多価不飽和脂肪酸は、天然物由来の成分であり、抗動脈硬化作用、血小板凝集抑制作用、血中脂質低下作用、抗炎症作用、抗癌作用、中枢作用など、多彩な作用を示し、安全性も高いことから各種食品に配合されたり、健康食品あるいは医薬品として市販されている。
【０００５】
ω−３系多価不飽和脂肪酸であるＥＰＡのエチルエステル（ＥＰＡ−Ｅ）およびＤＨＡのエチルエステル（ＤＨＡ−Ｅ）の混合物を３．５年間服用することにより、心筋梗塞既往患者の死亡率が減少したとの報告がある（特許文献１参照）。しかしながら、当該文献には、ＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅが、脳卒中の発症および／または再発を予防することを開示または示唆する記載はない。
【０００６】
また、ＥＰＡおよびＤＨＡを含有する魚油を服用することにより、脳に血液を供給する動脈のアテローム性動脈硬化の症状を示す患者の脳損傷を予防することに関する示唆がある（特許文献２参照）。しかしながら、当該文献は、頚動脈血管内膜切除術施行患者の頚動脈プラークについて組織学的に検討したものであり、脳損傷および／または脳卒中の予防効果について具体的に示したものではない。
【０００７】
近年、動物実験の結果や、小規模の臨床所見から、生活習慣病の改善効果を有する各種薬剤が、ヒトにおける動脈硬化性疾患を予防し得るものか確認することを目的として、多くの大規模臨床試験が計画され、実践されている。しかしながら、必ずしも期待通りの結果が得られていないのが現状であり、とりわけ、脳卒中の二次予防については、暗中模索状態が続いている。
【０００８】
高純度ＥＰＡ−ＥはエパデールおよびエパデールＳ（持田製薬社製）の商品名で高脂血症治療薬として日本で市販されており、１回６００ｍｇ、１日３回食直後、（ただし、トリグリセリド（ＴＧ）の異常を呈する場合には、その程度により、１回９００ｍｇ、１日３回まで増量して）経口投与することにより、血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度を３〜６％、血清ＴＧを１４〜２０％減少させる（非特許文献１参照）こと、およびこれら作用から高脂血症患者の心血管イベントに対する効果が期待され、大規模臨床試験を実施した結果、スタチンとの併用により心イベント抑制効果を有することが２００５年のアメリカ心臓病学会年会において発表された（非特許文献２および３参照）。しかしながら、当該文献には、ＥＰＡ−Ｅが、脳卒中の発症および／または再発を予防することを開示または示唆する記載はない。
【０００９】
【特許文献１】国際公開第００／４８５９２号パンフレット（特表２００２−５３７２５２号公報）
【特許文献２】国際公開第０３／９２６７３号パンフレット（特表２００５−５２９９０３号公報）
【非特許文献１】医薬品インタビューフォーム  ＥＰＡ製剤エパデールカプセル３００、２００２年７月および２００４年２月改訂、２００４年１２月発行第２１版、ｐ２１−２２
【非特許文献２】Medical Tribune、２００５年１１月１７日発行、特別企画第３部、ｐ７５−７６
【非特許文献３】Circulation、１１２巻、２１号、ｐ３３６２−３３６３（２００５）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、脳卒中は依然として主要な死亡原因であり、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩによる治療を行なっても予防できない脳卒中が多数存在し問題となっている状況において、脳卒中の発症および／または再発を予防するための組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行ったところ、ＥＰＡ−Ｅが脳卒中の発症および／または再発の予防、特に脳卒中発症後６ヶ月を経過した後の患者における脳卒中再発の予防作用を有することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、
（１）少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、脳卒中の発症および／または再発を予防するための組成物である。
具体的に、
（２）少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、高脂血症患者の脳卒中の発症および／または再発を予防するための組成物である。
（３）少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、脳卒中既往患者の脳卒中再発を予防するための組成物である。
（４）少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、脳卒中発症後６ヶ月を経過した後の患者の脳卒中再発を予防するための組成物である。
（５）全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ−Ｅ含量比が９６．５質量％以上である上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の組成物である。
（６）ＥＰＡ−Ｅ１．８ｇ／日〜２．７ｇ／日で経口投与することを特徴とする上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の組成物である。
（７）ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩと併用することを特徴とする（１）ないし（６）のいずれかに記載の組成物である。
（８）投与開始から３年経過以降の脳卒中再発予防効果に優れる（１）ないし（７）のいずれかに記載の組成物である。
（９）血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者を対象とする（１）ないし（８）のいずれかに記載の組成物である。
（１０）上記（１）ないし（９）のいずれかに記載の組成物を投与する、脳卒中の発症および／または再発を予防する方法である。
（１１）上記（１）ないし（９）のいずれかに記載の組成物を製造するためのＥＰＡ−Ｅの使用である。
【発明の効果】
【００１２】
上記のような少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、本発明の組成物は、脳卒中の発症および／または再発の予防に有用である。特に、高脂血症患者でＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩによる治療を行なったにもかかわらず発症および／または再発する脳卒中、あるいは特に脳卒中発症後６ヶ月を経過した後の患者における脳卒中の再発の予防効果が期待される。
また、本発明の組成物はＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩと併用することによりその効果は相乗的に増強され、脳卒中の発症および／または再発、特に脳卒中発症後６ヶ月を経過した後の患者における脳卒中の再発の予防効果をさらに高めることが期待でき、臨床上有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の第一の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、脳卒中の発症および／または再発を予防するための組成物である。あるいは、本発明の第一の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する、脳卒中の発症および／または再発を予防するための組成物である。
【００１４】
脳卒中、すなわち、脳血管障害により急激に意識障害、神経症状が出現する病態の発症および／または再発予防であればすべて含まれるが、特に脳出血（高血圧性脳内出血、等）、脳梗塞、一過性脳虚血発作、くも膜下出血、脳血栓（アテローム血栓性脳梗塞、等）、脳塞栓（心原性脳塞栓症、等）、ラクナ梗塞などの発症および／または再発予防が例示される。投与対象は、脳卒中の発症の予防が必要なヒトはすべて含まれるが、特に高脂血症患者が例示される。
【００１５】
本発明の効果が得られれば全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ含量比および投与量は特に問わないが、ＥＰＡ−Ｅは高純度のもの、例えば、全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ−Ｅ含量比が４０質量％以上のものが好ましく、９０質量％以上のものが更に好ましく、９６．５質量％以上のものが更に好ましい。１日投与量はＥＰＡ−Ｅとして、０．３〜６ｇ／日、好ましくは０．９〜３．６ｇ／日、更に好ましくは１．８〜２．７ｇ／日が例示される。他に含有されるに好ましい脂肪酸としてはω−３系長鎖不飽和脂肪酸、特に、ＤＨＡ−Ｅが挙げられる。本発明の効果が得られればＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅの組成比、全脂肪酸中のＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅ（以下、ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ）の含量比およびＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅの投与量は特に問わないが、好ましい組成比として、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅは、０．８以上であることが好ましく、更に好ましくは、１．０以上、より好ましくは、１．２以上である。ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅは高純度のもの、例えば、全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ含量比が４０質量％以上のものが好ましく、８０質量％以上のものが更に好ましく、９０質量％以上のものが更に好ましい。１日投与量はＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅとして、０．３〜１０ｇ／日、好ましくは０．５〜６ｇ／日、更に好ましくは１〜４ｇ／日が例示される。他の長鎖飽和脂肪酸含量は少ないことが好ましく、長鎖不飽和脂肪酸でもω−６系、特にアラキドン酸含量は少ないことが望まれ、２質量％未満が好ましく、１質量％未満が更に好ましい。
【００１６】
本発明の第二の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを含有することを特徴とする高脂血症患者の脳卒中の発症および／または再発予防の為の組成物である。あるいは、本発明の第二の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを含有することを特徴とする高脂血症患者の脳卒中の発症および／または再発予防の為の組成物である。
【００１７】
本発明の第三の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、脳卒中既往患者の脳卒中再発を予防するための組成物である。あるいは、本発明の第三の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する、脳卒中既往患者の脳卒中再発を予防するための組成物である。
本発明の第二および第三の態様、また、後述する第四〜第十四の態様における、脳卒中の種類、全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ含量比、全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ含量比、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅ組成比、１日投与量、および他の長鎖脂肪酸含有比、等の好ましい態様は上記の第一の態様と同様である。
【００１８】
本発明の第四の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、脳卒中発症後６ヶ月を経過した後の患者の脳卒中再発を予防するための組成物である。あるいは、本発明の第四の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する、脳卒中発症後６ヶ月を経過した後の患者の脳卒中再発を予防するための組成物である。本態様における脳卒中の種類、全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ含量比、全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ含量比、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅ組成比、１日投与量、および他の長鎖脂肪酸含有比、等の好ましい態様は、上記の第一の態様と同様である。投与対象は直近の脳卒中発症後６ヶ月以上経過した患者であり、脳卒中急性期を過ぎた患者が対象である。
【００１９】
本発明の第五の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、投与開始から３年経過以降の脳卒中の再発予防効果に優れる組成物である。具体的には、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有し、脳卒中の発症および／または再発を予防するための組成物を、３年以上継続して投与することにより、ＥＰＡ−Ｅ非投与の対照群に比し、投与開始から３年経過時で１５％以上、同４年および５年経過時で３０％以上、脳卒中の発症率が低下する。特に、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者を対象とする場合には、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有し、脳卒中の発症および／または再発を予防するための組成物を、３年以上継続して投与することにより、ＥＰＡ−Ｅ非投与の対照群に比し、投与開始から３年経過時で２０％以上、同４年および５年経過時で４０％以上、脳卒中の発症率が低下する。あるいは、本発明の第五の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する、投与開始から３年経過以降の脳卒中の再発予防効果に優れる組成物である。具体的には、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有し、脳卒中の発症および／または再発を予防するための組成物を、３年以上継続して投与することにより、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅ非投与の対照群に比し、投与開始から３年経過時で１５％以上、同４年および５年経過時で３０％以上、脳卒中の発症率が低下する。特に、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者を対象とする場合には、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有し、脳卒中の発症および／または再発を予防するための組成物を、３年以上継続して投与することにより、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅ非投与の対照群に比し、投与開始から３年経過時で２０％以上、同４年および５年経過時で４０％以上、脳卒中の発症率が低下する。
【００２０】
本発明の第六の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有し、脳卒中の発症および／または再発を予防するための組成物を、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとの併用により、３年以上継続して投与することにより、ＥＰＡ−Ｅ非投与の対照群に比し、投与開始から３年経過時で１５％以上、同４年および５年経過時で３０％以上、脳卒中の発症率が低下する効果を有する組成物である。特に、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者を対象とする場合には、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有し、脳卒中の発症および／または再発を予防するための組成物を、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとの併用により、３年以上継続して投与することにより、ＥＰＡ−Ｅ非投与の対照群に比し、投与開始から３年経過時で２０％以上、同４年および５年経過時で４０％以上、脳卒中の発症率が低下する効果を有する組成物である。あるいは、本発明の第六の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有し、脳卒中の発症および／または再発を予防するための組成物を、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとの併用により、３年以上継続して投与することにより、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅ非投与の対照群に比し、投与開始から３年経過時で１５％以上、同４年および５年経過時で３０％以上、脳卒中の発症率が低下する効果を有する組成物である。特に、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者を対象とする場合には、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有し、脳卒中の発症および／または再発を予防するための組成物を、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとの併用により、３年以上継続して投与することにより、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅ非投与の対照群に比し、投与開始から３年経過時で２０％以上、同４年および５年経過時で４０％以上、脳卒中の発症率が低下する効果を有する組成物である。
【００２１】
本発明の第七の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する組成物を、３年以上継続して投与することを特徴とする、脳卒中の発症および／または再発を予防する方法である。あるいは、本発明の第七の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する組成物を、３年以上継続して投与することを特徴とする、脳卒中の発症および／または再発を予防する方法である。
【００２２】
本発明の第八の態様は、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が１以上、好ましくは２以上、より好ましくは３．７５以上の患者を対象とする、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、脳卒中の発症および／または再発を予防するための組成物である。あるいは、本発明の第八の態様は、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が１以上、好ましくは２以上、より好ましくは３．７５以上の患者を対象とする、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する、脳卒中の発症および／または再発を予防するための組成物である。
【００２３】
本発明の第九の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有することを特徴とする、高脂血症患者の脳卒中の再発予防の為の組成物である。あるいは、本発明の第九の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有することを特徴とする、高脂血症患者の脳卒中の再発予防の為の組成物である。本発明の第九の態様における、脳卒中の種類、全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ含量比、全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ含量比、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅ組成比、１日投与量、および他の長鎖脂肪酸含有比、等の好ましい態様は上記の第一の態様と同様である。
【００２４】
本発明の第十の態様は、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩと併用することを特徴とする、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する脳卒中の再発予防の為の組成物であり、別の言い方をすると、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが必要とされている患者における、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩと併用するための、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する脳卒中の再発予防の為の組成物である。あるいは、本発明の第十の態様は、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩと併用することを特徴とする、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する脳卒中の再発予防の為の組成物であり、別の言い方をすると、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが必要とされている患者における、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩと併用するための、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する脳卒中の再発予防の為の組成物である。
【００２５】
ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害作用を有する物はすべて含まれるが、医薬投与可能なものが好ましい。具体的には、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンおよびこれらの塩、誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つであることが好ましく、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンあるいはロスバスタチンが更に好ましく、プラバスタチンあるいはシンバスタチンが更に好ましい。塩としては、医薬投与可能なものであればすべて含まれるが、特にナトリウム塩あるいはカルシウム塩、例えば、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ピタバスタチンカルシウムおよびロスバスタチンカルシウムが好ましい。本明細書においては、特に断らない限り、例えば「プラバスタチン」にはプラバスタチンの塩の態様も含まれる。
【００２６】
本発明の第十一の態様は、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者を対象とし、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩと併用するための、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する脳卒中の発症および／または再発を予防するための組成物であり、別の言い方をすると、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが必要とされている患者のうち、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者を対象とし、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩと併用するための、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する脳卒中の再発予防の為の組成物である。あるいは、本発明の第十一の態様は、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者を対象とし、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩと併用するための、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する脳卒中の発症および／または再発を予防するための組成物であり、別の言い方をすると、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが必要とされている患者のうち、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者を対象とし、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩと併用するための、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する脳卒中の再発予防の為の組成物である。ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが必要とされている患者は、多くの場合、高脂血症に罹患している。
本発明の第七〜第十一の態様の組成物は、好ましくは、脳卒中既往のある患者のための組成物であり、特に好ましくは、脳卒中発症後６ケ月を経過した後の患者、すなわち、脳卒中急性期を経過した後の患者のための組成物である。
【００２７】
本発明の第十二の態様は、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者に対し、当該血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５未満、より好ましくは、１未満になるまで、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する組成物を投与することによる、脳卒中の発症および／または再発を予防する方法である。あるいは、本発明の第十二の態様は、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者に対し、当該血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５未満、より好ましくは、１未満になるまで、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する組成物を投与することによる、脳卒中の発症および／または再発を予防する方法である。
【００２８】
本発明の第十三の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する組成物を投与することを特徴とする、脳卒中の発症および／または再発を予防する方法である。あるいは、本発明の第十三の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する組成物を投与することを特徴とする、脳卒中の発症および／または再発を予防する方法である。
【００２９】
本発明の第十四の態様は、脳卒中の発症および／または再発を予防するための組成物を製造するためのＥＰＡ−Ｅの使用である。あるいは、本発明の第十四の態様は、脳卒中の発症および／または再発を予防するための組成物を製造するためのＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅの使用である。
【００３０】
本発明の効果が得られれば全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ含量比および投与量は特に問わないが、ＥＰＡ−Ｅは高純度のもの、例えば、全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ−Ｅ含量比が４０質量％以上のものが好ましく、９０質量％以上のものが更に好ましく、９６．５質量％以上のものが更に好ましい。１日投与量はＥＰＡ−Ｅとして、０．３〜６ｇ／日、好ましくは０．９〜３．６ｇ／日、更に好ましくは１．８〜２．７ｇ／日が例示される。他に含有されるに好ましい脂肪酸としてはω−３系長鎖不飽和脂肪酸、特に、ＤＨＡ−Ｅが挙げられる。本発明の効果が得られればＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅの組成比、全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅの含量比およびＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅの投与量は特に問わないが、好ましい組成比として、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅは、０．８以上であることが好ましく、更に好ましくは、１．０以上、より好ましくは、１．２以上である。ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅは高純度のもの、例えば、全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ含量比が４０質量％以上のものが好ましく、８０質量％以上のものが更に好ましく、９０質量％以上のものが更に好ましい。１日投与量はＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅとして、０．３〜１０ｇ／日、好ましくは０．５〜６ｇ／日、更に好ましくは１〜４ｇ／日が例示される。他の長鎖飽和脂肪酸含量は少ないことが好ましく、長鎖不飽和脂肪酸でもω−６系、特にアラキドン酸含量は少ないことが望まれ、２質量％未満が好ましく、１質量％未満が更に好ましい。
【００３１】
本発明の組成物は、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを含有し、健常人あるいは高脂血症、糖尿病、高血圧等の脳卒中の危険因子を有するヒトに対して経口投与することにより脳卒中の発症および／または再発を予防する効果を有している。特に、高脂血症患者でＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩによる治療を行なったにもかかわらず発症および／または再発する脳卒中の予防効果を有している。また、本発明の組成物はＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとの併用効果を有し、併用することでさらに脳卒中の発症および／または再発を予防することが可能である。
【００３２】
本発明の組成物は、脳卒中の発症および／または再発を予防する為に通常用いられる薬剤、例えば、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル（clopidogrel）、シロスタゾールなどの抗血小板薬；ワルファリン、ヘパリン、キシメラガトラン（ximelagatran）などの抗凝固薬；アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（カンデサルタン、ロサルタン、等）、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウムチャネル拮抗薬（アムロジピン、シルニジピン、等）、α１遮断薬などの高血圧治療薬；αグルコシダーゼ阻害薬（ボグリボース、アカルボース、等）、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジンジオン系薬剤（ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、等）、速効型インスリン分泌促進剤（ミチグリニド、ナテグリニド、等）などの糖尿病用薬または耐糖能異常改善薬；上述のＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ、フィブラート系薬剤、スクアレン合成酵素阻害剤（ＴＡＫ−４７５等）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブ等）などの抗高脂血症薬、などから選ばれる少なくとも１つと適宜組み合わせて用いることができる。なお、本発明の組成物は、利便性を高めるために、上記ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩおよび／またはその他の少なくとも１種の薬剤とともに１つの包装体に包装されて使用することもできる。
【００３３】
本発明の組成物は魚油あるいは魚油の濃縮物に比べ、飽和脂肪酸やアラキドン酸等の脳卒中に対して好ましくない不純物が少なく、栄養過多やビタミンＡ過剰摂取の問題もなく作用効果を発揮することが可能である。また、エステル体のため主にトリグリセリド体である魚油等に比べて酸化安定性が高く、通常の酸化防止剤添加により十分安定な組成物を得ることが可能である。従って、ＥＰＡ−Ｅを用いることで、初めて臨床上実用可能な脳卒中の発症および／または再発の予防用の組成物が得られた。
【００３４】
本明細書において、「イコサペント酸」の語は、全−シス−５，８，１１，１４，１７−イコサペント酸（all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid）である。
【００３５】
本明細書において、「脳卒中」の語は、脳血管障害により急激に意識障害、神経症状が出現する病態と定義され、脳出血（高血圧性脳内出血、等）、脳梗塞、一過性脳虚血発作、くも膜下出血、脳血栓（アテローム血栓性脳梗塞、等）、脳塞栓（心原性脳塞栓症、等）、ラクナ梗塞などを含む。
【００３６】
本明細書において、「高脂血症患者」の語は、血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度増加、血清ＬＤＬ−Ｃｈｏ濃度増加、血清ＨＤＬ−Ｃｈｏ濃度低下あるいは血清ＴＧが増加した患者である。狭義には、高コレステロール血症（血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度が約２２０ｍｇ／ｄＬ以上、更に狭義には２５０ｍｇ／ｄＬ以上）、高ＬＤＬ−Ｃｈｏ血症（血清ＬＤＬ−Ｃｈｏ濃度が１４０ｍｇ／ｄＬ以上）、低ＨＤＬ−Ｃｈｏ血症（血清ＨＤＬ−Ｃｈｏ濃度が４０ｍｇ／ｄＬ未満）あるいは高ＴＧ血症（血清ＴＧが１５０ｍｇ／ｄＬ以上）のいずれか１つを満たす患者を指す。各脂質の血清中濃度は、通常、空腹時に採血された検体を用いて、公知の方法により測定、算出することができる。血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比は、血清トリグリセリド（ＴＧ）濃度を血清ＨＤＬ−コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）で除した値である。
【００３７】
ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比は、健常人を対象としたMaruyamaらの報告（J. Atheroscler. Thromb.，１０，１８６−１９１（２００３））において、ＬＤＬの粒子径と逆相関することが知られており、ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が１の時、ＬＤＬの粒径が２５．５ｎｍとなる相関関係が確認されている。ＬＤＬの中で、粒径２５．５ｎｍ以下のものは、別名、超悪玉コレステロールと呼ばれるｓｄＬＤＬ（small, dense ＬＤＬ）であり、強力な動脈硬化促進性を有することから、近年、ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比は、動脈硬化性疾患の予後を判断する指標の一つとして注目されている。上述の相関関係から、ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が１以上でｓｄＬＤＬが出現し、動脈硬化性疾患のリスクが高まると考えられるが、本願においては、ＴＧの基準値である１５０ｍｇ／ｄＬと、ＨＤＬ−Ｃの基準値である４０ｍｇ／ｄＬから、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比のカットオフ値を３．７５に設定した。血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者群は、血中ｓｄＬＤＬ濃度が高く、脳卒中の発症リスクが高いと想定される。ＴＧ高値、ＨＤＬ−Ｃ低値とも、それぞれ、動脈硬化性疾患のリスクファクターと考えられている。また、ＴＧが４００ｍｇ／ｄＬ以上の場合、高カイロミクロン血症が疑われるが、高カイロミクロン血症は、動脈硬化促進性ではないと考えられている。この観点から、実施例における、登録時のＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比の値に基づく解析結果については、登録時のＴＧが４００以上の症例を解析対象から除外している。
【００３８】
本明細書において、「ＥＰＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとの併用」の語は、ＥＰＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとを同時に投与する態様と、別々に投与する態様が含まれる。同時に投与される場合、配合剤とすることも２剤とすることもできる。別々に投与される場合、ＥＰＡ−ＥをＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩより先に投与することも後に投与することもできる。また、ＥＰＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩの投与量および投与比率は任意に設定することができる。
【００３９】
本明細書において、「ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとの併用」の語は、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとを同時に投与する態様と、別々に投与する態様が含まれる。同時に投与される場合、配合剤とすることも２剤とすることもできる。別々に投与される場合、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−ＥをＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩより先に投与することも後に投与することもできる。また、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩの投与量および投与比率は任意に設定することができる。
【００４０】
本発明の組成物は、単独投与で脳卒中の発症および／または再発予防作用を有し、特にＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ単独投与では予防できない脳卒中の発症および／または再発の予防効果が期待される。また、ＥＰＡ−Ｅは、血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度および血清ＴＧ低下作用のほかに、アラキドン酸カスケード阻害に基づく血小板凝集抑制作用等のＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとは異なる薬理作用を有しており、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとの併用投与で上記効果を発揮させることもできる。
【００４１】
ＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅは高度に不飽和であるため、抗酸化剤たとえばブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸、医薬として許容されうるキノンおよびα−トコフェロールを有効量含有させることが望ましい。
【００４２】
製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、経口用液体製剤、シロップ剤、ゼリー剤の形で、経口で患者に投与されるが、とりわけカプセルたとえば、軟質カプセルやマイクロカプセルに封入しての経口投与が好ましい。
なお、高純度ＥＰＡ−Ｅ含有軟カプセル剤であるエパデールおよびエパデールＳは副作用の発現が少ない安全な閉塞性動脈硬化症および高脂血症治療薬として既に日本で市販されており、全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ含量比は９６．５質量％以上である。また、ＥＰＡ−Ｅを約４６質量％およびＤＨＡ−Ｅを約３８質量％含有する軟質カプセル剤（オマコール、Omacor（ロスプロダクツ、Ross Products））が高ＴＧ血症治療薬として既にアメリカ等で市販されている。これらを入手して使用することもできる。
【００４３】
本発明の脳卒中の発症および／または再発を予防するための組成物の投与量および投与期間は対象となる作用を現すのに十分な量および期間とされるが、その剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。経口投与する場合はＥＰＡ−Ｅとして０．３〜６ｇ／日、好ましくは０．９〜３．６ｇ／日、更に好ましくは１．８〜２．７ｇ／日を３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。投与時間は食中ないし食後が好ましく、食直後（３０分以内）投与が更に好ましい。上記投与量を経口投与する場合、投与期間は１年以上、好ましくは２年以上、更に好ましくは３年以上、とりわけ好ましくは５年以上であるが、脳卒中の発症および／または再発の危険度が高い状態が続いている間は投与を継続することが望ましい。場合により１日〜３ヵ月程度、好ましくは１週間〜１ヵ月程度の休薬期間を設けることもできる。
【００４４】
ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩの投与量はその薬剤の用法・用量の範囲内が好ましいが、その種類、剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、性別、年齢等によって適宜増減することができる。経口投与する場合は０．０５〜２００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日を２〜３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。また、ＥＰＡ−Ｅの投与量に応じて減量することも可能である。
【００４５】
なお、プラバスタチンナトリウム（メバロチンTM錠・細粒（三共））、シンバスタチン（リポバスTM錠（萬有製薬））、フルバスタチンナトリウム（ローコールTM錠（ノバルティスファーマおよび田辺製薬））、アトルバスタチンカルシウム水和物（リピトールTM錠（アステラス製薬およびファイザー製薬））、ピタバスタチンカルシウム（リバロTM錠（興和および三共））、およびロスバスタチンカルシウム（クレストールTM錠（アストラゼネカおよび塩野義製薬））は高脂血症治療薬として既に日本で市販されており、また、ロバスタチン（メバコールTM錠（メルク））は高脂血症治療薬として既にアメリカで市販されており、これらの薬剤から少なくとも１つを入手してそれぞれの用法に従って適宜組み合わせて投与することができる。
【００４６】
それぞれの、好ましい一日用量は、プラバスタチンナトリウムでは５〜６０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇ、シンバスタチンでは２．５〜６０ｍｇ、好ましくは５〜２０ｍｇ、フルバスタチンナトリウムでは１０〜１８０ｍｇ、好ましくは２０〜６０ｍｇ、アトルバスタチンカルシウム水和物では５〜１２０ｍｇ、好ましくは１０〜４０ｍｇ、ピタバスタチンカルシウムでは０．５〜１２ｍｇ、好ましくは１〜４ｍｇ、ロスバスタチンカルシウムでは１．２５〜６０ｍｇ、好ましくは２．５〜２０ｍｇ、ロバスタチンでは５〜１６０ｍｇ、好ましくは１０〜８０ｍｇ、セリバスタチンナトリウムでは０．０７５〜０．９ｍｇ、好ましくは０．１５〜０．３ｍｇがそれぞれ例示されるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００４７】
以下に、本発明組成物の効果を実施例をもって示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１（ＥＰＡ−Ｅの長期脳卒中発症予防作用）
試験方法
本試験は、２００５年のアメリカ心臓病学会年会において発表された高純度ＥＰＡ製剤に関する大規模臨床試験であるＪＥＬＩＳ（Japan ＥＰＡ Lipid Intervention Study）で得られた結果の一部を解析して得られたものである。なお、当該学会ではＥＰＡが冠動脈イベントの抑制効果を有することについて発表されたが、ＥＰＡの脳卒中に対する効果については開示も示唆もされていない（ＪＥＬＩＳの概要についてはMedical Tribune、２００５年１１月１７日発行、特別企画第３部、ｐ７５−７６、および、Circulation、１１２巻、２１号、ｐ３３６２−３３６３（２００５）参照）。
すなわち、ＪＥＬＩＳ試験の対象患者（血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度が２５０ｍｇ／ｄＬ以上である男性は４０〜７５歳、女性は閉経後〜７５歳の高脂血症患者；脳卒中発症後急性期の患者を対象外とするために脳卒中発症後６ケ月以内の患者は試験対象から除外）１８，６４５例（ＥＰＡ−Ｅ群（９，３２６例）と対照群（９，３１９例））のうち、脳卒中（脳血栓、脳塞栓、脳出血、くも膜下出血、一過性脳虚血発作）既往を有するＥＰＡ−Ｅ群４８５名、対照群４５７名、について、投与開始から５年間の脳卒中再発の有無を観察し、解析した。さらに、登録時の血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が確認できた症例（ただし、ＴＧ値が４００ｍｇ／ｄＬ以上の症例を除く）について、登録時の血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比の値で３群に分けた結果についても同様に解析した。ＥＰＡ−Ｅ群は、エパデール（持田製薬）を、通常、成人１回６００ｍｇを１日３回毎食直後に経口投与した。ただし、血清ＴＧの異常を呈する場合は、その程度により１回９００ｍｇ、１日３回まで増量できることとした。また、両群ともベース薬（基礎治療）として、プラバスタチンナトリウム（メバロチンTM錠・細粒（三共））、シンバスタチン（リポバスTM錠（萬有製薬））あるいはアトルバスタチンカルシウム水和物（リピトールTM錠（アステラス製薬およびファイザー製薬））を使用し、それぞれ定められた用法・用量の範囲で経口投与した。
【００４８】
結果
観察期間５年における脳卒中発症（再発）例数、発症率（％）およびＥＰＡ−Ｅ群の対照群に対するオッズ比の集計結果を表１に示す。オッズ比はＥＰＡ−Ｅ群の発症率／対照群の発症率の計算式で、脳卒中の発症率の抑制率は{（対照群の脳卒中の発症率−ＥＰＡ−Ｅ群の脳卒中の発症率）／対照群の脳卒中の発症率}×１００の計算式でそれぞれ算出した。
【００４９】
【表１】
2007238594.tif 000002
【００５０】
ＥＰＡ−Ｅ投与により、脳卒中既往を有する患者の５年間に渡る脳卒中発症率は６．８％と対照群の脳卒中の発症率の１０．５％に比べて低値を示した。オッズ比は０．６４８であり、脳卒中の発症率はＥＰＡ−Ｅ投与により対照群に比べて約３５％減少した。すなわち、ＥＰＡ−Ｅ投与による脳卒中の発症および／または再発予防効果が確認された。
【００５１】
また、群間での背景（喫煙、糖尿病、等）の偏りを考慮して統計解析した上記データについて、脳卒中の発症率を縦軸に、試験開始後の時間経過を横軸にとり作成したグラフを図１に、投与開始から１〜５年経過時の脳卒中の発症率およびＥＰＡ−Ｅ投与群における抑制率を表２に示す。
【００５２】
【表２】
2007238594.tif 000003
【００５３】
ＥＰＡ−Ｅ投与により、脳卒中発症率が減少していることが認められるが、特に、投与開始から３年経過以降において、脳卒中発症率の減少が著しいことが確認された。
【００５４】
また、発症した脳卒中の種類別に、対照群とＥＰＡ−Ｅ投与群の発症例数を確認したところ、脳血栓および梗塞系の合計について、表３に示す結果となった。また、出血系の合計についても、ＥＰＡ−Ｅ投与群で、発症例、発症率とも低値であった。
【００５５】
【表３】
2007238594.tif 000004
【００５６】
同様に、登録時の血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が確認できた症例（ただし、ＴＧ値が４００ｍｇ／ｄＬ以上の症例を除く）について、登録時の血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比の値で３群に分けたそれぞれの群について、観察期間５年における脳卒中発症（再発）例数、発症率（％）およびＥＰＡ−Ｅ群の対照群に対するオッズ比の集計結果を表４に示す。
オッズ比はＥＰＡ−Ｅ群の発症率／対照群の発症率の計算式で、脳卒中の発症率の抑制率は{（対照群の脳卒中の発症率−ＥＰＡ−Ｅ群の脳卒中の発症率）／対照群の脳卒中の発症率}×１００の計算式でそれぞれ算出した。
【００５７】
【表４】
2007238594.tif 000005
【００５８】
表４の結果から、登録時の血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が高いほど、脳卒中の発症率が高い傾向にあることが確認された。ＥＰＡ−Ｅ投与により、脳卒中の既往を有する５年間に渡る脳卒中発症率は対照群の発症率に比べて低値を示した。すなわち、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が１未満の群では、対照群、ＥＰＡ−Ｅ群とも脳卒中の発症は認められなかったが、登録時の血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が１以上３．７５未満の群では、ＥＰＡ−Ｅ群の脳卒中発症率は５．７４％と対照群の脳卒中の発症率の９．０％に比べて低く、登録時の血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の群においても、ＥＰＡ−Ｅ群の脳卒中発症率は７．４％と対照群の脳卒中の発症率の１４．３％に比べて低値を示した。オッズ比は、それぞれ０．６４０および０．５１９であり、脳卒中の発症率はＥＰＡ−Ｅ投与により対照群に比べてそれぞれ約３６％、約４８％減少した。すなわち、ＥＰＡ−Ｅ投与による脳卒中の発症および／または再発予防効果が確認され、よりリスクの高いと想定される群において、ＥＰＡ−Ｅの効果がより高いという結果となった。
【００５９】
また、登録時の血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者の脳卒中の発症率を縦軸に、試験開始後の時間経過を横軸にとり作成したグラフを図２に、投与開始から１〜５年経過時の脳卒中の発症率およびＥＰＡ−Ｅ投与群における抑制率を表５に示す。
【００６０】
【表５】
2007238594.tif 000006
【００６１】
ＥＰＡ−Ｅ投与により、脳卒中発症率が減少していることが認められるが、特に、投与開始から３年経過以降において、脳卒中発症率の減少が著しいことが確認された。また、表２に示した、全症例での経時的な結果と比較して、ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者については、超悪玉コレステロールと呼ばれるｓｄＬＤＬ濃度がより高いと想定され、その結果として、脳卒中の発症リスクがより高いと想定される群に関する解析にも関わらず、１〜５年後のすべての計測点において、より高い抑制率が観察された。
以上より、脳卒中既往患者においてＥＰＡ−Ｅ投与による著明な脳卒中発症予防効果が確認された。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】図１は、ＥＰＡ−Ｅ群と対照群について、脳卒中の発症率を縦軸に、試験開始後の時間経過を横軸にとり作成したグラフである。
【図２】図２は、登録時の血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上、かつ、登録時の血清ＴＧ値が４００ｍｇ／ｄＬ未満の患者を対象として、ＥＰＡ−Ｅ群と対照群について、脳卒中の発症率を縦軸に、試験開始後の時間経過を横軸にとり作成したグラフである。
【図１】
2007238594.tif 000007
【図２】
2007238594.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月13日(2006.11.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤との併用に供するための、イコサペント酸エチルエステルを有効成分として含有する脳卒中既往患者の脳卒中再発予防用組成物。
【請求項２】
脳卒中発症後６ヶ月を経過した後の患者を対象とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
全脂肪酸およびその誘導体中のイコサペント酸エチルエステル含量比が９６．５質量％以上である請求項１または２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
イコサペント酸エチルエステル１．８ｇ／日〜２．７ｇ／日で経口投与することを特徴とする請求項１ないし３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
３年以上継続して投与するための請求項１ないし４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者を対象とする請求項１ないし５のいずれかに記載の組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月2日(2007.2.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イコサペント酸エチルエステルを有効成分として含有する脳卒中既往患者の脳卒中再発予防用組成物であって、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤と併用することを特徴とする、脳卒中既往患者の脳卒中再発予防用組成物。
【請求項２】
脳卒中発症後６ヶ月を経過した後の患者を対象とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
全脂肪酸およびその誘導体中のイコサペント酸エチルエステル含量比が９６．５質量％以上である請求項１または２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
イコサペント酸エチルエステルがイコサペント酸エチルエステル１．８ｇ／日〜２．７ｇ／日であり、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤がプラバスタチンナトリウム１０mｇ／日〜２０mｇ／日、シンバスタチン５mｇ／日〜２０mｇ／日またはアトルバスタチンカルシウム水和物１０mｇ／日〜４０mｇ／日である、経口投与することを特徴とする請求項１ないし３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
３年以上継続して投与するための請求項１ないし４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者を対象とする請求項１ないし５のいずれかに記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明者は、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行ったところ、ＥＰＡ−Ｅが脳卒中の発症および／または再発の予防、特に脳卒中発症後６ヶ月を経過した後の患者における脳卒中再発の予防作用を有することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、
（１）イコサペント酸エチルエステルを有効成分として含有する脳卒中既往患者の脳卒中再発予防用組成物であって、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤と併用することを特徴とする、脳卒中既往患者の脳卒中再発予防用組成物。
（２）脳卒中発症後６ヶ月を経過した後の患者を対象とする上記（１）に記載の組成物。
（３）全脂肪酸およびその誘導体中のイコサペント酸エチルエステル含量比が９６．５質量％以上である上記（１）または（２）のいずれかに記載の組成物。
（４）イコサペント酸エチルエステルがイコサペント酸エチルエステル１．８ｇ／日〜２．７ｇ／日であり、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤がプラバスタチンナトリウム１０mｇ／日〜２０mｇ／日、シンバスタチン５mｇ／日〜２０mｇ／日またはアトルバスタチンカルシウム水和物１０mｇ／日〜４０mｇ／日である、経口投与することを特徴とする上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の組成物。
（５）３年以上継続して投与するための上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の組成物。
（６）血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者を対象とする上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
以下に、本発明組成物の効果を実施例をもって示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１（ＥＰＡ−Ｅの長期脳卒中発症予防作用）
試験方法
本試験は、２００５年のアメリカ心臓病学会年会において発表された高純度ＥＰＡ製剤に関する大規模臨床試験であるＪＥＬＩＳ（Japan ＥＰＡ Lipid Intervention Study）で得られた結果の一部を解析して得られたものである。なお、当該学会ではＥＰＡが冠動脈イベントの抑制効果を有することについて発表されたが、ＥＰＡの脳卒中に対する効果については開示も示唆もされていない（ＪＥＬＩＳの概要についてはMedical Tribune、２００５年１１月１７日発行、特別企画第３部、ｐ７５−７６、および、Circulation、１１２巻、２１号、ｐ３３６２−３３６３（２００５）参照）。
すなわち、ＪＥＬＩＳ試験の対象患者（血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度が２５０ｍｇ／ｄＬ以上である男性は４０〜７５歳、女性は閉経後〜７５歳の高脂血症患者；脳卒中発症後急性期の患者を対象外とするために脳卒中発症後６ケ月以内の患者は試験対象から除外）１８，６４５例（ＥＰＡ−Ｅ群（９，３２６例）と対照群（９，３１９例））のうち、脳卒中（脳血栓、脳塞栓、脳出血、くも膜下出血、一過性脳虚血発作）既往を有するＥＰＡ−Ｅ群４８５名、対照群４５７名、について、投与開始から５年間の脳卒中再発の有無を観察し、解析した。さらに、登録時の血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が確認できた症例（ただし、ＴＧ値が４００ｍｇ／ｄＬ以上の症例を除く）について、登録時の血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比の値で３群に分けた結果についても同様に解析した。ＥＰＡ−Ｅ群は、エパデール（持田製薬）を、通常、成人１回６００ｍｇを１日３回毎食直後に経口投与した。ただし、血清ＴＧの異常を呈する場合は、その程度により１回９００ｍｇ、１日３回まで増量できることとした。また、両群ともベース薬（基礎治療）として、プラバスタチンナトリウム（メバロチンTM錠・細粒（三共））、シンバスタチン（リポバスTM錠（萬有製薬））あるいはアトルバスタチンカルシウム水和物（リピトールTM錠（アステラス製薬およびファイザー製薬））を使用し、それぞれ定められた用法・用量の範囲、すなわち、プラバスタチンナトリウム１０mｇ／日〜２０mｇ／日、シンバスタチン５mｇ／日〜２０mｇ／日またはアトルバスタチンカルシウム水和物１０mｇ／日〜４０mｇ／日で経口投与した。
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月14日(2007.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イコサペント酸エチルエステルを有効成分として含有する脳卒中既往患者の脳卒中再発予防用組成物であって、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤を投与される脳卒中既往患者の脳卒中再発予防用組成物。
【請求項２】
脳卒中発症後６ヶ月を経過した後の患者を対象とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
全脂肪酸およびその誘導体中のイコサペント酸エチルエステル含量比が９６．５質量％以上である請求項１または２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
イコサペント酸エチルエステル１．８ｇ／日〜２．７ｇ／日で経口投与することを特徴とする請求項１ないし３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
３年以上継続して投与するための請求項１ないし４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者を対象とする請求項１ないし５のいずれかに記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくともイコサペント酸エチルエステル（以下ＥＰＡ−Ｅと略記する）を含有することを特徴とする脳卒中の再発を予防する為の組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳卒中は、脳出血、脳梗塞などに代表される脳血管障害により、急激に意識障害、神経症状が出現する病態と定義され、厚生労働省発表による平成１６年の日本人の死因順位別死亡数では第３位に位置している。幸いにして死亡に至らなかった場合においても、その後遺症は、患者の日常生活の質（ＱＯＬ）に重大な影響を与えることが多く、また、一度発症すると再発し易いということもあり、社会問題の一つになっている。
脳卒中は、高血圧との関連が古くから知られており、発症または再発を予防するために、種々の降圧薬による血圧管理が提唱、実践され、その結果として、脳出血型の脳卒中による死亡数は確かに減少した。
しかしながら、食生活の欧米化により糖尿病、高脂血症や高血圧症などのいわゆる生活習慣病患者が増加するにつれ、日本人における脳卒中の病型も変化し、現在では、日本の脳卒中病型の内訳は、脳梗塞約８０％、脳出血約１５％、くも膜下出血約５％となっている。
食生活の欧米化に伴って、脳梗塞が増加するようになってからは、生活習慣病の中でも、特に高脂血症が注目され、コレステロール、とりわけ、悪玉コレステロールとも呼ばれる低比重リポ蛋白−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を改善することにより、動脈硬化性疾患、すなわち、心筋梗塞や脳梗塞などを予防することが提唱されてきた。
【０００３】
このような背景の中で、強力な血中コレステロール低下作用を有する３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤（ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ）、いわゆるスタチン製剤による各種の臨床試験（例えば、ＫＬＩＳ、ＰＡＴＥ、Ｊ−ＬＩＴ、等）が本邦においても実施され、脳梗塞発症予防におけるスタチンの一応の有効性が示唆された。しかしながら、脳卒中の二次予防、すなわち、再発予防に関しては、今なお満足な結果が得られていないのが現状である。
【０００４】
高脂血症の改善作用を有する別の化合物の一例として、多価不飽和脂肪酸が知られている。多価不飽和脂肪酸は、分子内に複数の炭素−炭素二重結合を有する脂肪酸と定義され、二重結合の位置により、ω−３系、ω−６系などに分類される。ω−３系の多価不飽和脂肪酸としてはα−リノレン酸、イコサペント酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）などが、ω−６系の多価不飽和脂肪酸としてはリノール酸、γ−リノレン酸、アラキドン酸などが知られている。多価不飽和脂肪酸は、天然物由来の成分であり、抗動脈硬化作用、血小板凝集抑制作用、血中脂質低下作用、抗炎症作用、抗癌作用、中枢作用など、多彩な作用を示し、安全性も高いことから各種食品に配合されたり、健康食品あるいは医薬品として市販されている。
【０００５】
ω−３系多価不飽和脂肪酸であるＥＰＡのエチルエステル（ＥＰＡ−Ｅ）およびＤＨＡのエチルエステル（ＤＨＡ−Ｅ）の混合物を３．５年間服用することにより、心筋梗塞既往患者の死亡率が減少したとの報告がある（特許文献１参照）。しかしながら、当該文献には、ＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅが、脳卒中の再発を予防することを開示または示唆する記載はない。
【０００６】
また、ＥＰＡおよびＤＨＡを含有する魚油を服用することにより、脳に血液を供給する動脈のアテローム性動脈硬化の症状を示す患者の脳損傷を予防することに関する示唆がある（特許文献２参照）。しかしながら、当該文献は、頚動脈血管内膜切除術施行患者の頚動脈プラークについて組織学的に検討したものであり、脳損傷および／または脳卒中の予防効果について具体的に示したものではない。
【０００７】
近年、動物実験の結果や、小規模の臨床所見から、生活習慣病の改善効果を有する各種薬剤が、ヒトにおける動脈硬化性疾患を予防し得るものか確認することを目的として、多くの大規模臨床試験が計画され、実践されている。しかしながら、必ずしも期待通りの結果が得られていないのが現状であり、とりわけ、脳卒中の二次予防については、暗中模索状態が続いている。
【０００８】
高純度ＥＰＡ−ＥはエパデールおよびエパデールＳ（持田製薬社製）の商品名で高脂血症治療薬として日本で市販されており、１回６００ｍｇ、１日３回食直後、（ただし、トリグリセリド（ＴＧ）の異常を呈する場合には、その程度により、１回９００ｍｇ、１日３回まで増量して）経口投与することにより、血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度を３〜６％、血清ＴＧを１４〜２０％減少させる（非特許文献１参照）こと、およびこれら作用から高脂血症患者の心血管イベントに対する効果が期待され、大規模臨床試験を実施した結果、スタチンとの併用により心イベント抑制効果を有することが２００５年のアメリカ心臓病学会年会において発表された（非特許文献２および３参照）。しかしながら、当該文献には、ＥＰＡ−Ｅが、脳卒中の再発を予防することを開示または示唆する記載はない。
【０００９】
【特許文献１】国際公開第００／４８５９２号パンフレット（特表２００２−５３７２５２号公報）
【特許文献２】国際公開第０３／９２６７３号パンフレット（特表２００５−５２９９０３号公報）
【非特許文献１】医薬品インタビューフォーム  ＥＰＡ製剤エパデールカプセル３００、２００２年７月および２００４年２月改訂、２００４年１２月発行第２１版、ｐ２１−２２
【非特許文献２】Medical Tribune、２００５年１１月１７日発行、特別企画第３部、ｐ７５−７６
【非特許文献３】Circulation、１１２巻、２１号、ｐ３３６２−３３６３（２００５）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、脳卒中は依然として主要な死亡原因であり、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩによる治療を行なっても予防できない脳卒中が多数存在し問題となっている状況において、脳卒中の再発を予防するための組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行ったところ、ＥＰＡ−ＥがＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往患者の脳卒中の再発の予防、特に脳卒中発症後６ヶ月を経過した後の患者における脳卒中再発の予防作用を有することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、
（１）イコサペント酸エチルエステルを有効成分として含有する脳卒中既往患者の脳卒中再発予防用組成物であって、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤を投与される脳卒中既往患者の脳卒中再発予防用組成物。
（２）脳卒中発症後６ヶ月を経過した後の患者を対象とする上記（１）に記載の組成物。
（３）全脂肪酸およびその誘導体中のイコサペント酸エチルエステル含量比が９６．５質量％以上である上記（１）または（２）のいずれかに記載の組成物。
（４）イコサペント酸エチルエステル１．８ｇ／日〜２．７ｇ／日で経口投与することを特徴とする上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の組成物。
（５）３年以上継続して投与するための上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の組成物。
（６）血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者を対象とする上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の組成物。
【発明の効果】
【００１２】
上記のような少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、本発明の組成物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往患者の脳卒中の再発の予防に有用である。特に、高脂血症患者でＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩによる治療を行なったにもかかわらず再発する脳卒中、あるいは特に脳卒中発症後６ヶ月を経過した後の患者における脳卒中の再発の予防効果が期待される。
また、本発明の組成物はＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩと併用することによりその効果は相乗的に増強され、脳卒中の再発、特に脳卒中発症後６ヶ月を経過した後の患者における脳卒中の再発の予防効果をさらに高めることが期待でき、臨床上有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の第一の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往患者の脳卒中の再発を予防するための組成物である。あるいは、本発明の第一の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往患者の脳卒中の再発を予防するための組成物である。
【００１４】
脳卒中、すなわち、脳血管障害により急激に意識障害、神経症状が出現する病態の再発予防であればすべて含まれるが、特に脳出血（高血圧性脳内出血、等）、脳梗塞、一過性脳虚血発作、くも膜下出血、脳血栓（アテローム血栓性脳梗塞、等）、脳塞栓（心原性脳塞栓症、等）、ラクナ梗塞などの再発予防が例示される。投与対象は、脳卒中の発症の予防が必要なヒトはすべて含まれるが、特に高脂血症患者が例示される。
【００１５】
本発明の効果が得られれば全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ含量比および投与量は特に問わないが、ＥＰＡ−Ｅは高純度のもの、例えば、全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ−Ｅ含量比が４０質量％以上のものが好ましく、９０質量％以上のものが更に好ましく、９６．５質量％以上のものが更に好ましい。１日投与量はＥＰＡ−Ｅとして、０．３〜６ｇ／日、好ましくは０．９〜３．６ｇ／日、更に好ましくは１．８〜２．７ｇ／日が例示される。他に含有されるに好ましい脂肪酸としてはω−３系長鎖不飽和脂肪酸、特に、ＤＨＡ−Ｅが挙げられる。本発明の効果が得られればＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅの組成比、全脂肪酸中のＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅ（以下、ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ）の含量比およびＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅの投与量は特に問わないが、好ましい組成比として、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅは、０．８以上であることが好ましく、更に好ましくは、１．０以上、より好ましくは、１．２以上である。ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅは高純度のもの、例えば、全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ含量比が４０質量％以上のものが好ましく、８０質量％以上のものが更に好ましく、９０質量％以上のものが更に好ましい。１日投与量はＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅとして、０．３〜１０ｇ／日、好ましくは０．５〜６ｇ／日、更に好ましくは１〜４ｇ／日が例示される。他の長鎖飽和脂肪酸含量は少ないことが好ましく、長鎖不飽和脂肪酸でもω−６系、特にアラキドン酸含量は少ないことが望まれ、２質量％未満が好ましく、１質量％未満が更に好ましい。
【００１６】
本発明の第二の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを含有することを特徴とするＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往の高脂血症患者の脳卒中の再発予防の為の組成物である。あるいは、本発明の第二の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを含有することを特徴とするＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往の高脂血症患者の脳卒中の再発予防の為の組成物である。
【００１７】
本発明の第三の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往患者の脳卒中再発を予防するための組成物である。あるいは、本発明の第三の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往患者の脳卒中再発を予防するための組成物である。
本発明の第二および第三の態様、また、後述する第四〜第十四の態様における、脳卒中の種類、全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ含量比、全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ含量比、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅ組成比、１日投与量、および他の長鎖脂肪酸含有比、等の好ましい態様は上記の第一の態様と同様である。
【００１８】
本発明の第四の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、脳卒中発症後６ヶ月を経過した後のＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される患者の脳卒中再発を予防するための組成物である。あるいは、本発明の第四の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する、脳卒中発症後６ヶ月を経過した後のＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される患者の脳卒中再発を予防するための組成物である。本態様における脳卒中の種類、全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ含量比、全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ含量比、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅ組成比、１日投与量、および他の長鎖脂肪酸含有比、等の好ましい態様は、上記の第一の態様と同様である。投与対象は直近の脳卒中発症後６ヶ月以上経過した患者であり、脳卒中急性期を過ぎた患者が対象である。
【００１９】
本発明の第五の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往患者の投与開始から３年経過以降の脳卒中の再発予防効果に優れる組成物である。具体的には、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有し、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往患者の脳卒中の再発を予防するための組成物を、３年以上継続して投与することにより、ＥＰＡ−Ｅ非投与の対照群に比し、投与開始から３年経過時で１５％以上、同４年および５年経過時で３０％以上、脳卒中の発症率が低下する。特に、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者を対象とする場合には、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有し、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往患者の脳卒中の再発を予防するための組成物を、３年以上継続して投与することにより、ＥＰＡ−Ｅ非投与の対照群に比し、投与開始から３年経過時で２０％以上、同４年および５年経過時で４０％以上、脳卒中の発症率が低下する。あるいは、本発明の第五の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往患者の投与開始から３年経過以降の脳卒中の再発予防効果に優れる組成物である。具体的には、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有し、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往患者の脳卒中の再発を予防するための組成物を、３年以上継続して投与することにより、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅ非投与の対照群に比し、投与開始から３年経過時で１５％以上、同４年および５年経過時で３０％以上、脳卒中の発症率が低下する。特に、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者を対象とする場合には、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有し、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往患者の脳卒中の再発を予防するための組成物を、３年以上継続して投与することにより、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅ非投与の対照群に比し、投与開始から３年経過時で２０％以上、同４年および５年経過時で４０％以上、脳卒中の発症率が低下する。
【００２０】
本発明の第六の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有し、脳卒中の再発を予防するための組成物を、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとの併用により、３年以上継続して投与することにより、ＥＰＡ−Ｅ非投与の対照群に比し、投与開始から３年経過時で１５％以上、同４年および５年経過時で３０％以上、脳卒中の発症率が低下する効果を有する組成物である。特に、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者を対象とする場合には、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有し、脳卒中の再発を予防するための組成物を、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとの併用により、３年以上継続して投与することにより、ＥＰＡ−Ｅ非投与の対照群に比し、投与開始から３年経過時で２０％以上、同４年および５年経過時で４０％以上、脳卒中の発症率が低下する効果を有する組成物である。あるいは、本発明の第六の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有し、脳卒中の再発を予防するための組成物を、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとの併用により、３年以上継続して投与することにより、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅ非投与の対照群に比し、投与開始から３年経過時で１５％以上、同４年および５年経過時で３０％以上、脳卒中の発症率が低下する効果を有する組成物である。特に、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者を対象とする場合には、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有し、脳卒中の再発を予防するための組成物を、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとの併用により、３年以上継続して投与することにより、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅ非投与の対照群に比し、投与開始から３年経過時で２０％以上、同４年および５年経過時で４０％以上、脳卒中の発症率が低下する効果を有する組成物である。
【００２１】
本発明の第七の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する組成物を、３年以上継続して投与することを特徴とする、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往患者の脳卒中の再発を予防する方法である。あるいは、本発明の第七の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する組成物を、３年以上継続して投与することを特徴とする、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往患者の脳卒中の再発を予防する方法である。
【００２２】
本発明の第八の態様は、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が１以上、好ましくは２以上、より好ましくは３．７５以上の患者を対象とする、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往患者の脳卒中の再発を予防するための組成物である。あるいは、本発明の第八の態様は、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が１以上、好ましくは２以上、より好ましくは３．７５以上の患者を対象とする、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往患者の脳卒中の再発を予防するための組成物である。
【００２３】
本発明の第九の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有することを特徴とする、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往の高脂血症患者の脳卒中の再発予防の為の組成物である。あるいは、本発明の第九の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有することを特徴とする、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往の高脂血症患者の脳卒中の再発予防の為の組成物である。本発明の第九の態様における、脳卒中の種類、全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ含量比、全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ含量比、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅ組成比、１日投与量、および他の長鎖脂肪酸含有比、等の好ましい態様は上記の第一の態様と同様である。
【００２４】
本発明の第十の態様は、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩと併用することを特徴とする、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する脳卒中の再発予防の為の組成物であり、別の言い方をすると、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが必要とされている患者における、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩと併用するための、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する脳卒中の再発予防の為の組成物である。あるいは、本発明の第十の態様は、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩと併用することを特徴とする、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する脳卒中の再発予防の為の組成物であり、別の言い方をすると、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが必要とされている患者における、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩと併用するための、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する脳卒中の再発予防の為の組成物である。
【００２５】
ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害作用を有する物はすべて含まれるが、医薬投与可能なものが好ましい。具体的には、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンおよびこれらの塩、誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つであることが好ましく、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンあるいはロスバスタチンが更に好ましく、プラバスタチンあるいはシンバスタチンが更に好ましい。塩としては、医薬投与可能なものであればすべて含まれるが、特にナトリウム塩あるいはカルシウム塩、例えば、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ピタバスタチンカルシウムおよびロスバスタチンカルシウムが好ましい。本明細書においては、特に断らない限り、例えば「プラバスタチン」にはプラバスタチンの塩の態様も含まれる。
【００２６】
本発明の第十一の態様は、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者を対象とし、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩと併用するための、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する脳卒中の再発を予防するための組成物であり、別の言い方をすると、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが必要とされている患者のうち、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者を対象とし、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩと併用するための、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する脳卒中の再発予防の為の組成物である。あるいは、本発明の第十一の態様は、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者を対象とし、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩと併用するための、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する脳卒中の再発を予防するための組成物であり、別の言い方をすると、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが必要とされている患者のうち、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者を対象とし、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩと併用するための、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する脳卒中の再発予防の為の組成物である。ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが必要とされている患者は、多くの場合、高脂血症に罹患している。
本発明の第七〜第十一の態様の組成物は、好ましくは、脳卒中既往のある患者のための組成物であり、特に好ましくは、脳卒中発症後６ケ月を経過した後の患者、すなわち、脳卒中急性期を経過した後の患者のための組成物である。
【００２７】
本発明の第十二の態様は、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者に対し、当該血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５未満、より好ましくは、１未満になるまで、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する組成物を投与することによる、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往患者の脳卒中の再発を予防する方法である。あるいは、本発明の第十二の態様は、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者に対し、当該血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５未満、より好ましくは、１未満になるまで、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する組成物を投与することによる、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往患者の脳卒中の再発を予防する方法である。
【００２８】
本発明の第十三の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する組成物を投与することを特徴とする、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往患者の脳卒中の再発を予防する方法である。あるいは、本発明の第十三の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する組成物を投与することを特徴とする、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往患者の脳卒中の再発を予防する方法である。
【００２９】
本発明の第十四の態様は、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往患者の脳卒中の再発を予防するための組成物を製造するためのＥＰＡ−Ｅの使用である。あるいは、本発明の第十四の態様は、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往患者の脳卒中の再発を予防するための組成物を製造するためのＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅの使用である。
【００３０】
本発明の効果が得られれば全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ含量比および投与量は特に問わないが、ＥＰＡ−Ｅは高純度のもの、例えば、全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ−Ｅ含量比が４０質量％以上のものが好ましく、９０質量％以上のものが更に好ましく、９６．５質量％以上のものが更に好ましい。１日投与量はＥＰＡ−Ｅとして、０．３〜６ｇ／日、好ましくは０．９〜３．６ｇ／日、更に好ましくは１．８〜２．７ｇ／日が例示される。他に含有されるに好ましい脂肪酸としてはω−３系長鎖不飽和脂肪酸、特に、ＤＨＡ−Ｅが挙げられる。本発明の効果が得られればＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅの組成比、全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅの含量比およびＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅの投与量は特に問わないが、好ましい組成比として、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅは、０．８以上であることが好ましく、更に好ましくは、１．０以上、より好ましくは、１．２以上である。ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅは高純度のもの、例えば、全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ含量比が４０質量％以上のものが好ましく、８０質量％以上のものが更に好ましく、９０質量％以上のものが更に好ましい。１日投与量はＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅとして、０．３〜１０ｇ／日、好ましくは０．５〜６ｇ／日、更に好ましくは１〜４ｇ／日が例示される。他の長鎖飽和脂肪酸含量は少ないことが好ましく、長鎖不飽和脂肪酸でもω−６系、特にアラキドン酸含量は少ないことが望まれ、２質量％未満が好ましく、１質量％未満が更に好ましい。
【００３１】
本発明の組成物は、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを含有し、健常人あるいは高脂血症、糖尿病、高血圧等の脳卒中の危険因子を有するヒトに対して経口投与することによりＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩが投与される脳卒中既往患者の脳卒中の再発を予防する効果を有している。特に、高脂血症患者でＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩによる治療を行なったにもかかわらず再発する脳卒中の予防効果を有している。また、本発明の組成物はＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとの併用効果を有し、併用することでさらに脳卒中の再発を予防することが可能である。
【００３２】
本発明の組成物は、脳卒中の発症および／または再発を予防する為に通常用いられる薬剤、例えば、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル（clopidogrel）、シロスタゾールなどの抗血小板薬；ワルファリン、ヘパリン、キシメラガトラン（ximelagatran）などの抗凝固薬；アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（カンデサルタン、ロサルタン、等）、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウムチャネル拮抗薬（アムロジピン、シルニジピン、等）、α１遮断薬などの高血圧治療薬；αグルコシダーゼ阻害薬（ボグリボース、アカルボース、等）、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジンジオン系薬剤（ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、等）、速効型インスリン分泌促進剤（ミチグリニド、ナテグリニド、等）などの糖尿病用薬または耐糖能異常改善薬；上述のＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ、フィブラート系薬剤、スクアレン合成酵素阻害剤（ＴＡＫ−４７５等）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブ等）などの抗高脂血症薬、などから選ばれる少なくとも１つと適宜組み合わせて用いることができる。なお、本発明の組成物は、利便性を高めるために、上記ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩおよび／またはその他の少なくとも１種の薬剤とともに１つの包装体に包装されて使用することもできる。
【００３３】
本発明の組成物は魚油あるいは魚油の濃縮物に比べ、飽和脂肪酸やアラキドン酸等の脳卒中に対して好ましくない不純物が少なく、栄養過多やビタミンＡ過剰摂取の問題もなく作用効果を発揮することが可能である。また、エステル体のため主にトリグリセリド体である魚油等に比べて酸化安定性が高く、通常の酸化防止剤添加により十分安定な組成物を得ることが可能である。従って、ＥＰＡ−Ｅを用いることで、初めて臨床上実用可能な脳卒中の再発の予防用の組成物が得られた。
【００３４】
本明細書において、「イコサペント酸」の語は、全−シス−５，８，１１，１４，１７−イコサペント酸（all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid）である。
【００３５】
本明細書において、「脳卒中」の語は、脳血管障害により急激に意識障害、神経症状が出現する病態と定義され、脳出血（高血圧性脳内出血、等）、脳梗塞、一過性脳虚血発作、くも膜下出血、脳血栓（アテローム血栓性脳梗塞、等）、脳塞栓（心原性脳塞栓症、等）、ラクナ梗塞などを含む。
【００３６】
本明細書において、「高脂血症患者」の語は、血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度増加、血清ＬＤＬ−Ｃｈｏ濃度増加、血清ＨＤＬ−Ｃｈｏ濃度低下あるいは血清ＴＧが増加した患者である。狭義には、高コレステロール血症（血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度が約２２０ｍｇ／ｄＬ以上、更に狭義には２５０ｍｇ／ｄＬ以上）、高ＬＤＬ−Ｃｈｏ血症（血清ＬＤＬ−Ｃｈｏ濃度が１４０ｍｇ／ｄＬ以上）、低ＨＤＬ−Ｃｈｏ血症（血清ＨＤＬ−Ｃｈｏ濃度が４０ｍｇ／ｄＬ未満）あるいは高ＴＧ血症（血清ＴＧが１５０ｍｇ／ｄＬ以上）のいずれか１つを満たす患者を指す。各脂質の血清中濃度は、通常、空腹時に採血された検体を用いて、公知の方法により測定、算出することができる。血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比は、血清トリグリセリド（ＴＧ）濃度を血清ＨＤＬ−コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）で除した値である。
【００３７】
ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比は、健常人を対象としたMaruyamaらの報告（J. Atheroscler. Thromb.，１０，１８６−１９１（２００３））において、ＬＤＬの粒子径と逆相関することが知られており、ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が１の時、ＬＤＬの粒径が２５．５ｎｍとなる相関関係が確認されている。ＬＤＬの中で、粒径２５．５ｎｍ以下のものは、別名、超悪玉コレステロールと呼ばれるｓｄＬＤＬ（small, dense ＬＤＬ）であり、強力な動脈硬化促進性を有することから、近年、ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比は、動脈硬化性疾患の予後を判断する指標の一つとして注目されている。上述の相関関係から、ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が１以上でｓｄＬＤＬが出現し、動脈硬化性疾患のリスクが高まると考えられるが、本願においては、ＴＧの基準値である１５０ｍｇ／ｄＬと、ＨＤＬ−Ｃの基準値である４０ｍｇ／ｄＬから、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比のカットオフ値を３．７５に設定した。血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者群は、血中ｓｄＬＤＬ濃度が高く、脳卒中の発症リスクが高いと想定される。ＴＧ高値、ＨＤＬ−Ｃ低値とも、それぞれ、動脈硬化性疾患のリスクファクターと考えられている。また、ＴＧが４００ｍｇ／ｄＬ以上の場合、高カイロミクロン血症が疑われるが、高カイロミクロン血症は、動脈硬化促進性ではないと考えられている。この観点から、実施例における、登録時のＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比の値に基づく解析結果については、登録時のＴＧが４００以上の症例を解析対象から除外している。
【００３８】
本明細書において、「ＥＰＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとの併用」の語は、ＥＰＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとを同時に投与する態様と、別々に投与する態様が含まれる。同時に投与される場合、配合剤とすることも２剤とすることもできる。別々に投与される場合、ＥＰＡ−ＥをＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩより先に投与することも後に投与することもできる。また、ＥＰＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩの投与量および投与比率は任意に設定することができる。
【００３９】
本明細書において、「ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとの併用」の語は、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとを同時に投与する態様と、別々に投与する態様が含まれる。同時に投与される場合、配合剤とすることも２剤とすることもできる。別々に投与される場合、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−ＥをＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩより先に投与することも後に投与することもできる。また、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩの投与量および投与比率は任意に設定することができる。
【００４０】
本発明の組成物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ単独投与では予防できない脳卒中の再発の予防効果が期待される。また、ＥＰＡ−Ｅは、血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度および血清ＴＧ低下作用のほかに、アラキドン酸カスケード阻害に基づく血小板凝集抑制作用等のＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとは異なる薬理作用を有しており、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとの併用投与で上記効果を発揮させることもできる。
【００４１】
ＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅは高度に不飽和であるため、抗酸化剤たとえばブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸、医薬として許容されうるキノンおよびα−トコフェロールを有効量含有させることが望ましい。
【００４２】
製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、経口用液体製剤、シロップ剤、ゼリー剤の形で、経口で患者に投与されるが、とりわけカプセルたとえば、軟質カプセルやマイクロカプセルに封入しての経口投与が好ましい。
なお、高純度ＥＰＡ−Ｅ含有軟カプセル剤であるエパデールおよびエパデールＳは副作用の発現が少ない安全な閉塞性動脈硬化症および高脂血症治療薬として既に日本で市販されており、全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ含量比は９６．５質量％以上である。また、ＥＰＡ−Ｅを約４６質量％およびＤＨＡ−Ｅを約３８質量％含有する軟質カプセル剤（オマコール、Omacor（ロスプロダクツ、Ross Products））が高ＴＧ血症治療薬として既にアメリカ等で市販されている。これらを入手して使用することもできる。
【００４３】
本発明の脳卒中の再発を予防するための組成物の投与量および投与期間は対象となる作用を現すのに十分な量および期間とされるが、その剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。経口投与する場合はＥＰＡ−Ｅとして０．３〜６ｇ／日、好ましくは０．９〜３．６ｇ／日、更に好ましくは１．８〜２．７ｇ／日を３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。投与時間は食中ないし食後が好ましく、食直後（３０分以内）投与が更に好ましい。上記投与量を経口投与する場合、投与期間は１年以上、好ましくは２年以上、更に好ましくは３年以上、とりわけ好ましくは５年以上であるが、脳卒中の再発の危険度が高い状態が続いている間は投与を継続することが望ましい。場合により１日〜３ヵ月程度、好ましくは１週間〜１ヵ月程度の休薬期間を設けることもできる。
【００４４】
ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩの投与量はその薬剤の用法・用量の範囲内が好ましいが、その種類、剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、性別、年齢等によって適宜増減することができる。経口投与する場合は０．０５〜２００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日を２〜３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。また、ＥＰＡ−Ｅの投与量に応じて減量することも可能である。
【００４５】
なお、プラバスタチンナトリウム（メバロチンTM錠・細粒（三共））、シンバスタチン（リポバスTM錠（萬有製薬））、フルバスタチンナトリウム（ローコールTM錠（ノバルティスファーマおよび田辺製薬））、アトルバスタチンカルシウム水和物（リピトールTM錠（アステラス製薬およびファイザー製薬））、ピタバスタチンカルシウム（リバロTM錠（興和および三共））、およびロスバスタチンカルシウム（クレストールTM錠（アストラゼネカおよび塩野義製薬））は高脂血症治療薬として既に日本で市販されており、また、ロバスタチン（メバコールTM錠（メルク））は高脂血症治療薬として既にアメリカで市販されており、これらの薬剤から少なくとも１つを入手してそれぞれの用法に従って適宜組み合わせて投与することができる。
【００４６】
それぞれの、好ましい一日用量は、プラバスタチンナトリウムでは５〜６０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇ、シンバスタチンでは２．５〜６０ｍｇ、好ましくは５〜２０ｍｇ、フルバスタチンナトリウムでは１０〜１８０ｍｇ、好ましくは２０〜６０ｍｇ、アトルバスタチンカルシウム水和物では５〜１２０ｍｇ、好ましくは１０〜４０ｍｇ、ピタバスタチンカルシウムでは０．５〜１２ｍｇ、好ましくは１〜４ｍｇ、ロスバスタチンカルシウムでは１．２５〜６０ｍｇ、好ましくは２．５〜２０ｍｇ、ロバスタチンでは５〜１６０ｍｇ、好ましくは１０〜８０ｍｇ、セリバスタチンナトリウムでは０．０７５〜０．９ｍｇ、好ましくは０．１５〜０．３ｍｇがそれぞれ例示されるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００４７】
以下に、本発明組成物の効果を実施例をもって示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１（ＥＰＡ−Ｅの長期脳卒中発症予防作用）
試験方法
本試験は、２００５年のアメリカ心臓病学会年会において発表された高純度ＥＰＡ製剤に関する大規模臨床試験であるＪＥＬＩＳ（Japan ＥＰＡ Lipid Intervention Study）で得られた結果の一部を解析して得られたものである。なお、当該学会ではＥＰＡが冠動脈イベントの抑制効果を有することについて発表されたが、ＥＰＡの脳卒中に対する効果については開示も示唆もされていない（ＪＥＬＩＳの概要についてはMedical Tribune、２００５年１１月１７日発行、特別企画第３部、ｐ７５−７６、および、Circulation、１１２巻、２１号、ｐ３３６２−３３６３（２００５）参照）。
すなわち、ＪＥＬＩＳ試験の対象患者（血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度が２５０ｍｇ／ｄＬ以上である男性は４０〜７５歳、女性は閉経後〜７５歳の高脂血症患者；脳卒中発症後急性期の患者を対象外とするために脳卒中発症後６ケ月以内の患者は試験対象から除外）１８，６４５例（ＥＰＡ−Ｅ群（９，３２６例）と対照群（９，３１９例））のうち、脳卒中（脳血栓、脳塞栓、脳出血、くも膜下出血、一過性脳虚血発作）既往を有するＥＰＡ−Ｅ群４８５名、対照群４５７名、について、投与開始から５年間の脳卒中再発の有無を観察し、解析した。さらに、登録時の血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が確認できた症例（ただし、ＴＧ値が４００ｍｇ／ｄＬ以上の症例を除く）について、登録時の血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比の値で３群に分けた結果についても同様に解析した。ＥＰＡ−Ｅ群は、エパデール（持田製薬）を、通常、成人１回６００ｍｇを１日３回毎食直後に経口投与した。ただし、血清ＴＧの異常を呈する場合は、その程度により１回９００ｍｇ、１日３回まで増量できることとした。また、両群ともベース薬（基礎治療）として、プラバスタチンナトリウム（メバロチンTM錠・細粒（三共））、シンバスタチン（リポバスTM錠（萬有製薬））あるいはアトルバスタチンカルシウム水和物（リピトールTM錠（アステラス製薬およびファイザー製薬））を使用し、それぞれ定められた用法・用量の範囲で経口投与した。
【００４８】
結果
観察期間５年における脳卒中発症（再発）例数、発症率（％）およびＥＰＡ−Ｅ群の対照群に対するオッズ比の集計結果を表１に示す。オッズ比はＥＰＡ−Ｅ群の発症率／対照群の発症率の計算式で、脳卒中の発症率の抑制率は{（対照群の脳卒中の発症率−ＥＰＡ−Ｅ群の脳卒中の発症率）／対照群の脳卒中の発症率}×１００の計算式でそれぞれ算出した。
【００４９】
【表１】
2007238594.tif 000009
【００５０】
ＥＰＡ−Ｅ投与により、脳卒中既往を有する患者の５年間に渡る脳卒中発症率は６．８％と対照群の脳卒中の発症率の１０．５％に比べて低値を示した。オッズ比は０．６４８であり、脳卒中の発症率はＥＰＡ−Ｅ投与により対照群に比べて約３５％減少した。すなわち、ＥＰＡ−Ｅ投与による脳卒中の再発予防効果が確認された。
【００５１】
また、群間での背景（喫煙、糖尿病、等）の偏りを考慮して統計解析した上記データについて、脳卒中の発症率を縦軸に、試験開始後の時間経過を横軸にとり作成したグラフを図１に、投与開始から１〜５年経過時の脳卒中の発症率およびＥＰＡ−Ｅ投与群における抑制率を表２に示す。
【００５２】
【表２】
2007238594.tif 000010
【００５３】
ＥＰＡ−Ｅ投与により、脳卒中発症率が減少していることが認められるが、特に、投与開始から３年経過以降において、脳卒中発症率の減少が著しいことが確認された。
【００５４】
また、発症した脳卒中の種類別に、対照群とＥＰＡ−Ｅ投与群の発症例数を確認したところ、脳血栓および梗塞系の合計について、表３に示す結果となった。また、出血系の合計についても、ＥＰＡ−Ｅ投与群で、発症例、発症率とも低値であった。
【００５５】
【表３】
2007238594.tif 000011
【００５６】
同様に、登録時の血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が確認できた症例（ただし、ＴＧ値が４００ｍｇ／ｄＬ以上の症例を除く）について、登録時の血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比の値で３群に分けたそれぞれの群について、観察期間５年における脳卒中発症（再発）例数、発症率（％）およびＥＰＡ−Ｅ群の対照群に対するオッズ比の集計結果を表４に示す。
オッズ比はＥＰＡ−Ｅ群の発症率／対照群の発症率の計算式で、脳卒中の発症率の抑制率は{（対照群の脳卒中の発症率−ＥＰＡ−Ｅ群の脳卒中の発症率）／対照群の脳卒中の発症率}×１００の計算式でそれぞれ算出した。
【００５７】
【表４】
2007238594.tif 000012
【００５８】
表４の結果から、登録時の血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が高いほど、脳卒中の発症率が高い傾向にあることが確認された。ＥＰＡ−Ｅ投与により、脳卒中の既往を有する５年間に渡る脳卒中発症率は対照群の発症率に比べて低値を示した。すなわち、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が１未満の群では、対照群、ＥＰＡ−Ｅ群とも脳卒中の発症は認められなかったが、登録時の血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が１以上３．７５未満の群では、ＥＰＡ−Ｅ群の脳卒中発症率は５．７４％と対照群の脳卒中の発症率の９．０％に比べて低く、登録時の血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の群においても、ＥＰＡ−Ｅ群の脳卒中発症率は７．４％と対照群の脳卒中の発症率の１４．３％に比べて低値を示した。オッズ比は、それぞれ０．６４０および０．５１９であり、脳卒中の発症率はＥＰＡ−Ｅ投与により対照群に比べてそれぞれ約３６％、約４８％減少した。すなわち、ＥＰＡ−Ｅ投与による脳卒中の再発予防効果が確認され、よりリスクの高いと想定される群において、ＥＰＡ−Ｅの効果がより高いという結果となった。
【００５９】
また、登録時の血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者の脳卒中の発症率を縦軸に、試験開始後の時間経過を横軸にとり作成したグラフを図２に、投与開始から１〜５年経過時の脳卒中の発症率およびＥＰＡ−Ｅ投与群における抑制率を表５に示す。
【００６０】
【表５】
2007238594.tif 000013
【００６１】
ＥＰＡ−Ｅ投与により、脳卒中発症率が減少していることが認められるが、特に、投与開始から３年経過以降において、脳卒中発症率の減少が著しいことが確認された。また、表２に示した、全症例での経時的な結果と比較して、ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者については、超悪玉コレステロールと呼ばれるｓｄＬＤＬ濃度がより高いと想定され、その結果として、脳卒中の発症リスクがより高いと想定される群に関する解析にも関わらず、１〜５年後のすべての計測点において、より高い抑制率が観察された。
以上より、脳卒中既往患者においてＥＰＡ−Ｅ投与による著明な脳卒中発症予防効果が確認された。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】図１は、ＥＰＡ−Ｅ群と対照群について、脳卒中の発症率を縦軸に、試験開始後の時間経過を横軸にとり作成したグラフである。
【図２】図２は、登録時の血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上、かつ、登録時の血清ＴＧ値が４００ｍｇ／ｄＬ未満の患者を対象として、ＥＰＡ−Ｅ群と対照群について、脳卒中の発症率を縦軸に、試験開始後の時間経過を横軸にとり作成したグラフである。