(57)【要約】【課題】酸性薬物を含有する医薬品の製剤化において、酸性薬物の粉末と塩基性物質の粉末粒子を均一に混合する必要があるが、この２種類の粉末を混合するとその物理的、化学的性質上、重い粉末が底に溜まりやすかったり、吸湿性の高いものが混合容器に付着しやすかったりする等の為に、２種の粉末を均一に混合することが難しかった。  このため、均一に混合された酸性薬物を含有する粉末製剤の製剤化が望まれていた。【解決手段】酸性薬物の粉末および塩基性化合物の粉末を含有し、塩基性化合物の平均粒子径が酸性薬物の平均粒子径の０．６〜１．５倍であることを特徴とする注射剤、およびその注射剤を溶解した注射液。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸性薬物の粉末および塩基性化合物の粉末を含有し、塩基性化合物の平均粒子径が酸性セフェム系抗生物質の平均粒子径の０．６〜１．５倍であることを特徴とする注射剤。
【請求項２】
前記酸性薬物が抗生物質である、請求項１記載の注射剤。
【請求項３】
前記抗生物質が、β−ラクタム系抗生物質である、請求項１記載の注射剤。
【請求項４】
前記β−ラクタム系抗生物質が、塩酸セフォチアム、塩酸セフメノキシム、塩酸セフォゾプラン、セフタジジム、硫酸セフピロムまたはイミペネム・シラスタチンナトリウムである、請求項１記載の注射剤。
【請求項５】
塩基性化合物が塩基性アミノ酸である、請求項１記載の注射剤。
【請求項６】
塩基性化合物がアルギニンである、請求項１記載の注射剤。
【請求項７】
前記酸性薬物の粉末の平均粒子径が２０〜３００μｍである、請求項１記載の注射剤。
【請求項８】
前記塩基性化合物の粉末の平均粒子径が２０〜３００μｍである、請求項１記載の注射剤。
【請求項９】
バイアル製剤またはキット製剤である、請求項１記載の注射剤。
【請求項１０】
酸性薬物の粉末および塩基性物質の粉末が封入されている室と、注射用の生理食塩液またはブドウ糖液が封入されている室とを有し、当該２室が用時に開通可能に仕切られたキット製剤である、請求項１記載の注射剤。
【請求項１１】
請求項１記載の注射剤が生理食塩液中またはブドウ糖液中に溶解された注射液。
【請求項１２】
請求項１１記載の注射液を凍結させた注射用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗生物質等の酸性薬物を含有する注射剤に関する。詳細には、酸性薬物の粉末を含有する注射剤、またはその注射剤を溶解した注射液に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療上用いられる抗生物質では、安定性や溶解性、製造面で、塩酸塩等の酸性の薬物が製剤原薬として用いられることがある。たとえば臨床上有用に使用される塩酸セフォチアム、塩酸セフメノキシム、塩酸セフォゾプラン、セフタジジム、硫酸セフピロム、イミペネム・シラスタチンナトリウム等は、全て酸性の薬物である。
【０００３】
これら酸性薬物として用いられる抗生物質は、投与時には刺激性等の問題で酸性の塩または付加物としては投与が困難であり、炭酸ナトリウムやアルギニン等で中和もしくはｐＨ調整してから用いられる。例えば、特許文献１〜３には炭酸塩やアルギニン等を含有する抗生物質製剤が開示されている。中和等の工程に炭酸ナトリウム等を使用した場合、発生する二酸化炭素の攪拌効果により主薬の溶解を促進させる狙いもある。
【０００４】
【特許文献１】特開昭５９−２９９３６号公報
【特許文献２】特開平１−２５０３２２号公報
【特許文献３】特開２００４−１６１７２９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、この場合一般には下記の問題がある。
酸性薬物を含有する医薬品の製剤化において、酸性薬物の粉末と塩基性物質の粉末粒子を均一に混合する必要があるが、この２種類の粉末を混合するとその物理的、化学的性質上、重い粉末が底に溜まりやすかったり、吸湿性の高いものが混合容器に付着しやすかったりする等の為に、２種の粉末を均一に混合することが難しかった。
このため、均一に混合された酸性薬物を含有する粉末製剤の製剤化が望まれていた。
【０００６】
本発明者らは、これらの問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、酸性薬物の粉末粒子径と塩基性化合物の粉末粒子径の比率を同程度に近づけることにより、課題が解決されることを見いだし本発明に到達した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち、本発明は、酸性薬物の粉末および塩基性化合物の粉末を含有し、塩基性化合物の平均粒子径が酸性薬物の平均粒子径の０．６〜１．５倍であることを特徴とする注射剤、およびその注射剤を溶解した注射液である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、成分が均一に混合された注射剤を得ることができ、製造毎の成分のばらつきが少なく、安全性、溶解性の面で優れた注射剤を得ることができる。
また、本発明によれば、溶解時に二酸化炭素が発生する問題も生じない有用な注射剤を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下本発明の内容を詳細に説明する。
本発明において酸性薬物とは、水溶液中において酸性を示す薬剤である。酸性薬物としては、抗生物質などが挙げられる。抗生物質としては、βラクタム系抗生物質が好ましい。βラクタム系抗生物質としては、例えば、塩酸セフォチアム、塩酸セフメノキシム、塩酸セフォゾプラン、セフタジジム、硫酸セフピロム、イミペナム・シラスタチンナトリウム等が挙げられる。
【００１０】
本発明における酸性薬物は、有機酸または無機酸の塩または付加物も含まれる。
有機酸または無機酸とは、薬学上許容されるものであれば特に限定されないが、例えば有機酸としてはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等；無機酸としては塩酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸等を用いることができる。好ましくは塩酸、リン酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等である。
酸の塩または付加物であり、酸と塩を構成してもよいし、酸が単なる付加物となっていてもよい。
【００１１】
本発明の酸性薬物は、さらに溶媒付加物（溶媒和物）または非溶媒付加物（非溶媒和物）、特に水和物または非水和物であってもよい。
また、これら酸性薬物である化合物に光学異性体、立体異性体等が存在する場合には、この異性体が単独の場合及びそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
【００１２】
本発明において使用される塩基性化合物とは、水溶液中で塩基性を示す化合物であり、塩基性有機塩および塩基性無機塩のいずれも含まれる。
塩基性有機塩としては、例えば、塩基性アミノ酸などが挙げられる。塩基性アミノ酸としては、例えばアルギニン、リシン、ヒスチジン、オルニチンが挙げられ、このうち特にアルギニンを用いることが好ましく、さらにアルギニンは、Ｌ−体のアルギニン（Ｌ−アルギニン）用いることが好ましい。
塩基性無機塩としては、１酸塩、複数酸塩のいずれであってもよく、好ましくはアルカリ金属、アルカリ土類等の塩であり、さらに好ましくはナトリウム、カリウム等の塩である。塩基性無機塩を構成する酸は、強酸としては、リン酸、硫酸、塩酸などが挙げられ、弱酸としては、リン酸水素、リン酸二水素、酢酸、ホウ酸などがあげられる。具体的な塩基性無機塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類等のリン酸塩またはリン酸水素塩が挙げられ、この中でも、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二カリウムなどが好ましい。他の具体的な塩基性無機塩としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、乳酸ナトリウム，酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、メグルミン等が挙げられる。この中、特に水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウムを用いることが好ましい。
粉末の状態とは、通常の医薬品における顆粒、細粒等の粉末製剤と呼ばれる製剤に用いることのできる薬物の状態であり、結晶であっても非晶質であってもよい。
【００１３】
本願発明の注射剤が用時溶解用製剤として提供される場合、二つの室からなる容器の１室に酸性物質と塩基性化合物を封入し、他方の質に溶解液（生理食塩液またはブドウ糖液等）を封入し、両部屋の隔壁を用時容易に開通できるよう構成し、用時両者を混合し溶解して用いることのできる製剤とすることが好ましい。更に、容器に３室を構成し、それぞれの室に各々、酸性薬物、塩基性化合物、溶解液を充填し、用時各室を容易に連通させることができるような形態で製剤化することもできる。これらの用時溶解型の注射剤の容器としては、特に限定されないが、好ましくはバイアルまたは点滴用バッグ等が挙げられる。
また、前記塩基性化合物を予め生理食塩液またはブドウ糖液に溶解した形態の製剤とすることもできる。さらには、前記酸性薬物と前記塩基性化合物が溶解された注射液を、冷凍または凍結保存し、用時解凍等して用いる製剤とすることもできる。この場合の保存温度は約−８０℃〜約０℃が好ましく、凍結していることが好ましい。
【００１４】
溶解液としては、生理食塩液やブドウ糖液が好ましい。
主薬に対する溶解液の使用量は特に限定されないが、例えば点滴静注製剤の場合、主薬１ｇ（力価）に対して例えば１００ｍLを用いることができる。
【００１５】
前記塩基性化合物の配合量は、塩を形成もしくは付加した酸の種類や、酸の当量によっても異なるが、酸性薬物１重量部に対し、０．１重量部以上が用いられる。好ましくは０．１〜１．５重量部である。さらに好ましくは０．２〜１重量部である。
【００１６】
前記塩基性化合物の配合当量は、塩を形成もしくは付加した酸の種類や、酸の当量によっても異なるが、通常酸性薬物１当量に対し、０．５〜７当量用いることができる。好ましくは０．８〜６当量、より好ましくは１〜５当量、さらに好ましくは１．３〜４当量であり、さらにより好ましくは１．５〜３当量である。
【００１７】
前記塩基性化合物の粉末の平均粒子径（体積基準粒度分布）は、前記酸性薬物の粉末の平均粒子径に対して、０．６〜１．５倍であることが好ましく、さらに好ましくは０．７〜１．２倍である。
前記酸性薬物の粉末の平均粒子径（体積基準粒度分布）は、通常２０〜３００μｍであり、好ましくは１５０〜２５０μｍである。
前記塩基性化合物の粉末の平均粒子径（体積基準粒度分布）は、通常２０〜３００μｍであり、好ましくは１００〜２５０μｍ、さらに好ましくは１５０〜２００μｍである。
【００１８】
本発明において用いられるセフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプラン、セフタジジム、セフピロム、イミペナム・シラスタチンナトリウム等の酸性薬物の粉末は、種々公知の方法または一般的有機合成法を用いて製造することができる。
前記塩基性化合物の粉末も種々公知の方法を用いて製造することができる。粉末はさらに、その化合物のＥＲＨ（平衡相対湿度）以下の低湿環境下で粉砕されることが好ましい。より好ましくは３０％ＲＨ以下の環境である。
【００１９】
酸性薬物を用時溶解したときの水溶液のｐＨは好ましくは４．５〜９であり、さらに好ましくは５．５〜８．５、さらにより好ましくは６〜８である。
【００２０】
本発明の注射剤の投与量は、セフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプラン、セフタジジム、セフピロム、イミペナム・シラスタチンナトリウム等の各々で公知の投与量を投与することができる。
【００２１】
本発明の注射剤は、炭酸ガス発生による注射液へのガス混入事故を防止するために、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムを含まないことが好ましい。ただし、本発明の注射剤がバイアル入り製剤等であり、少量の水に酸性薬物を溶解させる場合は、溶解時間を短縮させるため、必要に応じて炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムを含有させてもよい。この場合、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの配合量は、前記塩基性化合物との共存下において二酸化炭素が発生しないかほとんど発生しない量が好ましい。
【００２２】
以下に実施例をあげて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例１〜４で使用したＬ−アルギニン等の粉末の平均粒子径の測定は、レーザー回折／散乱式粒子径分布測定装置（ＨＯＲＩＢＡ製）を用いて、以下の方法で行った。本明細書中、平均粒子径（算術平均径）とは、この方法で測定した数値を意味する。
【００２３】
（平均粒子径の測定方法）
測定する粉末（Ｌ−アルギニン等）をそれぞれ適当な分散媒（例、Ｌ−アルギニンの場合、エタノール（９９．５））に分散させ、湿式法（循環式）により粒度分布を測定した。得られた体積基準粒度分布から平均粒子径（算術平均径）を読み取った。
【実施例１】
【００２４】
平均粒子径が約１９１μｍの塩酸セフォチアム６．０ｋｇ力価に対して、４２メッシュ篩で振動篩機をもちいて篩いかけ、篩を通過した平均粒子径が約１８８μｍのＬ−アルギニン４，２８０ｇを添加し、ボーレコンテナミキサーにて６０分間よく混合した。用時連通可能な隔壁で隔てられた２室を有するソフトバッグの一室に生理食塩液１００ｍLを充填し、他の一室に前記混合末の塩酸セフォチアム１ｇ力価相当分を充填しバッグ製品とした。
【実施例２】
【００２５】
実施例１と同様にして塩酸セフォチアムとＬ−アルギニンの混合末を得て、内容積３５ｍＬのガラスバイアルに、前記混合末の塩酸セフォチアム１ｇ力価相当分を充填しバイアル製品とした。
【実施例３】
【００２６】
実施例１で得られたＬ−アルギニン７および塩酸セフォチアムの混合末の１ｇ力価相当分を、１００ｍＬの生理食塩液で溶解し、ソフトバッグに充填した後−２０℃で凍結し、バッグ製品とした。
【００２７】
（実験例１）
実施例１および比較例１のバッグ製剤において、塩酸セフォチアム含量およびＬ−アルギニン含量のＬｏｔ内でのバラツキを、バッグ製剤の薬剤が収容された室に水１０ｍＬを加えて溶かし、ｐＨを測定（検体数：１０）することによって評価した。
その結果、実施例１の製剤においては、平均値６．１２、標準偏差（ＳＤ）０．０７、変動係数（ＣＶ）１．１７％であった。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明の注射剤は、安全な酸性薬物含有医薬品として、医療用の種々の用途に使用することができる。