(57)【要約】      （修正有）【課題】安全で簡便な２−アルコキシ置換ベンゾオキサチイン化合物の製造方法の提供。【解決手段】酸の存在下に一般式（Ｂ）で表されるチオサリチル酸化合物とオルトギ酸エステル化合物を反応させて一般式（Ａ）で表される２−アルコキシ置換ベンゾオキサチイン化合物を製造する。2012140380.tif 0000162012140380.tif 000017【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ａ）で表される２−アルコキシ置換ベンゾオキサチイン化合物。
【化１】
2012140380.tif 000012
（式中、置換基Ｒ１は、炭素数１〜８の鎖状あるいは炭素数３〜８の環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは、０または１〜４の整数である。Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
【請求項２】
一般式（Ｂ）で表されるチオサリチル酸化合物と一般式（Ｃ）で表されるオルト酸エステル化合物を反応させることを特徴とする、一般式（Ａ）で示される２−アルコキシ置換ベンゾオキサチイン化合物の製造方法。
【化２】
2012140380.tif 000013
（式中、置換基Ｒ１は、炭素数１〜８の鎖状あるいは炭素数３〜８の環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは、０または１〜４の整数である。Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
【化３】
2012140380.tif 000014
（式中、置換基Ｒ１は、炭素数１〜８の鎖状あるいは炭素数３〜８の環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基、フェニル基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは、０または１〜４の整数である。）
【化４】
2012140380.tif 000015
（Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
【請求項３】
一般式（Ｂ）で表されるチオサリチル酸化合物と一般式（Ｃ）で表されるオルト酸エステル化合物との反応を酸の存在下で行うことを特徴とする、請求項２に記載の一般式（Ａ）で示される２−アルコキシ置換ベンゾオキサチイン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾオキサチイン化合物の効率的な製造方法に関するものであり、特に、ベンゾオキサチイン環の２位にアルコキシ基が置換したベンゾオキサチイン化合物（以下、２−アルコキシ置換ベンゾオキサチイン化合物という。）の製造方法、並びに、当該方法により新たに提供される、２−アルコキシ置換ベンゾオキサチイン化合物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ベンゾオキサチインの誘導体は、殺虫剤の原料として有用である（特許文献１）だけでなく、抗菌・抗バクテリア作用を有するもの（非特許文献１）として知られている重要な化合物である。また、抗菌剤として使われている1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の出発原料としても重要な化合物である（特許文献２）。
【０００３】
このようなベンゾオキサチイン化合物を製造する方法として、これまでに、チオサリチル酸を、硫酸、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の酸の存在下でアルデヒドあるいはアセタールと反応させる方法（非特許文献１、非特許文献２）、チオサリチル酸と酢酸ビニルを酢酸水銀と硫酸の存在下で反応させる方法（特許文献１、非特許文献２）、チオサリチル酸とアリルアルコール誘導体を酸存在下反応させる方法（特許文献３）などが知られている。
しかし、これらいずれの方法も、ベンゾオキサチイン環における２位の置換基は水素あるいは炭素に限られ、他の元素が置換された誘導体の合成はなされていなかった。
また、これらの方法のうち、特に酢酸水銀を用いる方法においては、有毒な水銀廃液の処理を行わなければならないといった難点があった。
【０００４】
以上のことから、チオサリチル酸を出発原料とし、ベンゾオキサチイン化合物を製造する場合に、簡便な合成操作で有毒な廃棄処理工程も採ることなく安全に、ベンゾオキサチイン環の２位に所望の様々な置換基を有する２−置換ベンゾオキサチイン化合物を製造する方法の確立が切望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第２４９６７４１号明細書
【特許文献２】特願２００９−０１２４９７号公報
【特許文献３】特願２００７−３０８１６２号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】A.Senning  and  S.-O.Lawesson，Acta  Chem.Scand.,16,1175(1962).
【非特許文献２】R.Siedlecka  and  J.Skarzewski,Polish  J.Chem.,74,1369  (2000).
【非特許文献３】D.T.Mowry,W.H.Yanko,and  E.L.Ringwald,J.Amer.Chem.Soc.,69,2358(1947).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、チオサリチル酸を出発原料とし、ベンゾオキサチイン化合物を製造する場合に、簡便な合成操作で有毒な廃棄処理工程も採ることなく安全に、２−アルコキシ置換ベンゾオキサチイン化合物を製造できる方法を提供することを目的とし、また、そのような方法によって、２−アルコキシ置換ベンゾオキサチイン化合物を新たに提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、チオサリチル酸化合物を出発原料とするベンゾオキサチイン化合物の製法について鋭意研究を重ねた結果、チオサリチル酸に対してオルトギ酸エステル化合物を、好ましくは酸の存在下で反応させると、２−アルコキシ置換ベンゾオキサチイン化合物が簡便かつ安全に得られることを知見し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、この出願は、下記の発明を提供するものである。
（１）一般式（Ａ）で示される２−アルコキシ置換ベンゾオキサチイン化合物。
【化１】
2012140380.tif 000002
（式中、置換基Ｒ１は、炭素数１〜８の鎖状あるいは炭素数３〜８の環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは、０または１〜４の整数である。Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
【００１０】
（２）一般式（Ｂ）で表されるチオサリチル酸化合物と一般式（Ｃ）で表されるオルトギ酸エステル化合物を反応させることを特徴とする、一般式（Ａ）で示される２−アルコキシ置換ベンゾオキサチイン化合物の製造方法。
【化２】
2012140380.tif 000003
（式中、置換基Ｒ１は、炭素数１〜８の鎖状あるいは炭素数３〜８の環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは、０または１〜４の整数である。Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
【化３】
2012140380.tif 000004
（式中、置換基Ｒ１は、炭素数１〜８の鎖状あるいは炭素数３〜８の環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは、０または１〜４の整数である。）
【化４】
2012140380.tif 000005
（Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
【００１１】
（３）一般式（Ｂ）で表されるチオサリチル酸化合物と一般式（Ｃ）で表されるオルト酸エステル化合物との反応を酸の存在下で行うことを特徴とする、（２）に記載の一般式（Ａ）で示される２−アルコキシ置換ベンゾオキサチイン化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の方法により、２−アルコキシ置換ベンゾオキサチイン化合物を簡便に合成することができる。本発明の方法は、従来の酢酸水銀を用いる方法のように、有毒な水銀廃液の処理を行う必要がないので、操作が安全かつ簡便であり、２−アルコキシ置換ベンゾオキサチイン化合物を効率よく製造することができる。
また、本発明により得られる２−アルコキシ置換ベンゾオキサチイン化合物は、従来公知のベンゾオキサチイン化合物と同様に殺虫剤や抗菌剤の原料物質として利用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の目的化合物は、以下の一般式（Ａ）により示される２−アルコキシ置換ベンゾオキサチイン化合物である。
【化５】
2012140380.tif 000006
前記式中、置換基Ｒ１は、炭素数１〜８の鎖状あるいは炭素数３〜８の環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは、０または１〜４の整数である。
Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。
【００１４】
前記Ｒ１のアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等が挙げられる。
前記Ｒ１のアルコキシル基の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、t−ブトキシ、ペンチロキシ、ヘキシロキシ、シクロヘキシロキシル基等が挙げられる。
前記Ｒ１のハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
前記Ｒ２のアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００１５】
前記一般式（Ａ）で表される２−アルコキシ置換ベンゾオキサチイン化合物を製造する方法は、以下の通りである。
下記一般式（Ｂ）で表されるチオサリチル酸化合物に対し、下記一般式（Ｃ）で表されるオルトギ酸エステル化合物を酸存在下反応させる。
【化６】
2012140380.tif 000007
式中、置換基Ｒ１は、炭素数１〜８の鎖状あるいは炭素数３〜８の環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは、０または１〜４の整数である。
前記式中、Ｒ１は、前記一般式（Ａ）により示される２−アルコキシ置換ベンゾオキサチイン化合物のＲ１の場合と同じである。
【化７】
2012140380.tif 000008
Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。
前記Ｒ２のアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル基等が挙げられる。
【００１６】
本発明の、原料物質としてオルトギ酸エステル化合物を用いる、２−アルコキシ置換ベンゾオキサチイン化合物の新規な合成反応の反応スキームは以下の通りである。
【化８】
2012140380.tif 000009
【００１７】
この新規な合成反応は、酸の存在下で行うことが好ましい。
酸としては、無機酸、有機酸のいずれもが使用できる。無機酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、などが挙げられる。また、有機酸としては、カンファースルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸が挙げられる。酸の使用量は、基質のチオサリチル酸に対して、５〜１００モル％であることが好ましい。
【００１８】
本発明のこの新規な合成反応は、オルト蟻酸エステル化合物を反応試薬兼反応溶媒として用いるが、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等の有機溶媒との混合溶媒の形で使用してもかまわない。
【００１９】
反応温度は、５０℃〜１５０℃の範囲の温度で行うことができる。この温度範囲以下の低温の場合には反応時間が遅くなり、この範囲を超えて高すぎる場合には、異常な分解反応や副反応が多い結果となる。このようなことから、前記温度範囲は、７０℃〜１２０℃の範囲であることが好ましい。
反応時間は、反応温度、オルトギ酸エステル化合物の種類により左右され、一概に定めることはできないが、通常は１〜１０時間である。
【００２０】
前記反応の原料物質である（Ｂ）、（Ｃ）は公知物質である。
（Ｂ）の製法の一例を挙げれば、塩化２−カルボキシベンゼンジアゾニウム化合物と硫化ナトリウムから得られるジスルフィド化合物を還元する製造方法を挙げることができる。
（Ｃ）は市販されている化合物を用いることができる。
【００２１】
本発明で得られる２−アルコキシ置換ベンゾオキサチイン化合物の代表例について例示すると以下の化学式（１）〜（６）で示される化合物である。しかしながら、これらの化合物に限定されるものではない。
【化９】
2012140380.tif 000010
【００２２】
本発明の方法で得られる２−アルコキシ置換ベンゾオキサチイン化合物は、従来公知のベンゾオキサチイン化合物と同様に、殺虫剤、抗菌剤の原料として用いられる。
たとえば、２−アルコキシ置換ベンゾオキサチイン化合物は、従来公知のベンゾオキサチイン化合物と同様な反応が進行して、抗菌剤として使われている1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物への出発原料となる。
【化１０】
2012140380.tif 000011
【実施例】
【００２３】
次に、本発明を実施例により詳細に説明する。
以下に述べる実施例は本発明の理解を容易にするために代表的な化合物の一例をあげたものであり、本発明はこれに限定されるものではない。下記実施例に記載されている２−アルコキシ置換ベンゾオキサチイン化合物は、構造決定に際しては、各種スペクトルと元素分析の結果により同定した。
また、製造された化合物（１）〜（６）は、前記で示した化合物（１）〜（６）に対応するもので、その物性値としては、沸点、核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ，１３Ｃ−ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、元素分析値の順にそれぞれ記した。
【００２４】
実施例１
内容積２５ｍＬのガラス製容器にチオサリチル酸（５００ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）、カンファースルホン酸（３７ｍｇ,０．１６ｍｍｏｌ）、オルトギ酸メチル（２ｍＬ）を混合し、１００℃で４時間加熱した。反応終了後、反応試薬兼溶媒のオルトギ酸メチルを減圧下留去させ、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒、塩化メチレン）で分離精製し、目的化合物である化合物（１）の２−メトキシ−１，３−ベンゾオキサチイン−４−オンを得た（収率：４２％）。
沸点：bp  182℃(2.3×102Pa).
1H  NMR(CDCl3,400MHz)δ  3.60(3H,s),6.35(1H,s),7.30-7.34(2H,m),7.51(1H,td,J=8.2,1.8Hz),8.19(1H,dd,J=8.2,1.4Hz).
13C  NMR(CDCl3,100MHz)δ  56.7,103.9,123.4,126.6,128.0,132.0,134.1,134.3,161.7.
IR(neat)νmax2939,1731,1442,1104,1073,741cm-1.
元素分析：Calcd  for  C9H8O3S:C,55.09;H,4.11.Found:C,55.25;H,4.53.
【００２５】
実施例２
内容積２５ｍＬのガラス製容器にチオサリチル酸（５００ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）、カンファースルホン酸（３７ｍｇ,０．１６ｍｍｏｌ）、オルトギ酸エチル（２ｍＬ）を混合し、１００℃で２時間加熱した。反応終了後、常温まで冷却して水、炭酸ナトリウム溶液を加えて塩化メチレンで生成物を抽出した。有機相を水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去させ、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒、塩化メチレン）で分離精製し、目的化合物である化合物（２）の２−エトキシ−１，３−ベンゾオキサチイン−４−オンを得た（収率：３６％）。
沸点：bp  185℃(1.9×102Pa).
1H  NMR(CDCl3,400MHz)δ  1.26(3H,t,J=7.3Hz),3.84(1H,dq,J=9.6,7.3Hz),3.95(dq,J=9.6,7.3Hz),6.43(1H,s),7.30-7.33(2H,m),7.51(1H,td,J=7.7,1.8Hz),8.19(1H,dd,J=8.2,1.8Hz).
13C  NMR(CDCl3,100MHz)δ  14.7,65.8,102.9,123.4,126.5,128.0,132.1,134.1,134.7,162.1.
IR(neat)νmax2981,1730,1442,1103,1070,742cm-1.
元素分析：Calcd  for  C10H10O3S:C,57.13;H,4.79.Found:C,57.16;H,5.16.
【００２６】
実施例３
実施例２においてオルトギ酸エチルの代わりにオルトギ酸プロピルを用いて同様な反応を行い、目的化合物である化合物（３）の２−プロポキシ−１，３−ベンゾオキサチイン−４−オンを得た（収率：３８％）。
1H  NMR(CDCl3,400MHz)δ  0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.63(2H,sext,J=7.3Hz),3.73(1H,dt,J=9.1,7.3Hz),3.84(1H,dt,J=9.1,7.3Hz),6.42(1H,s),7.29-7.33(2H,m),7.50(1H,td,J=7.8,1.4Hz),8.18(1H,dd,J=8.2,1.4Hz).
13C  NMR(CDCl3,100MHz)δ  10.3,22.4,71.6,103.1,123.5,126.5,128.0,132.0,134.0,134.7,162.2.
IR(neat)νmax2967,1731,1442,1104,1072,743cm-1.
【００２７】
実施例４
実施例２においてオルトギ酸エチルの代わりにオルトギ酸イソプロピルを用いて同様な反応を行い、目的化合物である化合物（４）の２−イソプロポキシ−１，３−ベンゾオキサチイン−４−オンを得た（収率：３１％）。
沸点：bp  185℃(1.3×102Pa).
1H  NMR(CDCl3,400MHz)δ  1.24(3H,d,J=6.4Hz),1.26(3H,d,J=6.4Hz),4.22(1H,sept,J=6.4Hz),6.48(1H,s),7.28-7.36(2H,m),7.50(1H,td,J=7.5,1.4Hz),8.18(1H,dd,J=8.2,1.4Hz).
13C  NMR(CDCl3,100MHz)δ  21.8,22.7,73.5,101.8,123.5,126.5,128.0,132.0,134.0,135.0,162.4.
IR(neat)νmax2978,1729,1442,1298,1097,1066,1017,742cm-1.
【００２８】
実施例５
実施例１においてチオサリチル酸の代わりに５−メチルチオサリチル酸を用いて同様な反応を行い、目的化合物である化合物（５）の２−メトキシ−６−メチル−１，３−ベンゾオキサチイン−４−オンを得た（収率：４０％）。
融点：mp  66.7-67.6℃(再結晶溶媒：ヘキサン).
1H  NMR(CDCl3,400MHz)δ  2.37(3H,s),3.59(3H,s),6.32(1H,s),7.20(1H,d,J=7.8Hz),7.33(1H,dd,J=7.8,1.6Hz),8.00(1H,d,J=1.6Hz).
13C  NMR(CDCl3,100MHz)δ  20.9,56.7,104.0,123.2,127.9,130.7,132.3,135.2,136.8,162.0.
IR(KBr)νmax2944,1730,1478,1307,1118,967,771cm-1.
【００２９】
実施例６
実施例１においてチオサリチル酸の代わりに５−フルオロサリチル酸を用いて同様な反応を行い、目的化合物である化合物（６）の２−メトキシ−６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサチイン−４−オンを得た（収率：３５％）。
融点：mp  78.0-79.5℃ (再結晶溶媒：ヘキサン).
1H  NMR(CDCl3,400MHz)δ  3.59(3H,s),6.34(1H,s),7.24-7.32(2H,m),7.89(1H,dd,J=8.7,2.7Hz).
13C  NMR(CDCl3,100MHz)δ  56.9,104.1,118.6(d,J=22Hz),122.0(d,J=2Hz),125.0(d,J=7.7Hz),129.4(d,J=2.9Hz),129.7(d,J=7.7Hz),160.3(d,J=110Hz),162.2.
IR(KBr)νmax2953,1735,1469,1308,1225,1138,948,825,768cm-1.