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　特願２０１０−５２０００８「レスベラトロール誘導体を含有する化粧用組成物」拒絶査定不服審判事件〔平成２１年２月５日国際公開，ＷＯ２００９／０１７８６６，平成２２年１１月１８日国内公表，特表２０１０−５３５２２１〕について，次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は，成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明
　本願は，２００８年５月１４日（パリ条約に基づく優先権主張　２００７年７月３１日（５件）　何れも米国）を国際出願日とする出願であって，その請求項１〜７に係る発明は，特許請求の範囲に記載された事項により特定されるとおりのものであって，そのうち請求項１の記載は以下のとおりである。
「【請求項１】
　３−フェルレート−５，４’−ジヒドロキシスチルベン，５−フェルレート−３，４’−ジヒドロキシスチルベン，４’−フェルレート−３，５−ジヒドロキシスチルベン，３，５−ジフェルレート−４’−ヒドロキシスチルベン，３，４’−ジフェルレート−５−ヒドロキシスチルベン，４’，５−ジフェルレート−３−ヒドロキシスチルベンおよびレスベラトロール三リン酸三ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種のレスベラトロール誘導体，水相および油相を含む，エマルション化粧用組成物。」（以下，「本願発明」という。）
　
２．刊行物及び刊行物に記載された発明
（１）刊行物に記載の事項
　原審で引用され，本件出願の優先権主張の日前に頒布されたことが明らかな刊行物Ａには，以下の事項が記載されている。
刊行物Ａ：国際公開第２００６／０２９４８４号
（英文なので訳文で記載する。）
（１）刊行物に記載の事項
　原審で引用され，本件出願の優先権主張の日前に頒布されたことが明らかな刊行物Ａには，以下の事項が記載されている。
刊行物Ａ：国際公開第２００６／０２９４８４号
（Ａ−１）第３頁１１〜２５行
「[0008]　本発明の組成物では，有効成分としてポリフェノールのリン酸エステルが使用される。この有効成分は，分子上の１つもしくはそれ以上の水酸基のリン酸化によって安定化されているポリフェノール分子である。分子のリン酸化は結果として劣化に対する感受性の低下をもたらすが，修飾された化合物は，リン酸基の除去と同時に非修飾ポリフェノール分子本来の生理活性を保持する。一つの実施形態では，本発明の組成物は，式ＲＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２，ＲＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２によって表されるポリフェノールのリン酸化エステルおよび／またはこれらのうち１つの金属塩を含む；ここで，Ｒは，１つもしくはそれ以上のリン酸化エステル基を含有するように修飾されうる有機ポリフェノール分子を表す。」
（Ａ−２）１６頁３行〜１７頁２行
「[0040]　リン酸化化合物は，その非リン酸化対応物とほとんど同じように局所的に許容される担体と組合せて組成物に処方されうる。担体は，医薬的または化粧的に許容される，すなわち，皮膚，髪，または爪などの外部体表面への適用を目的とする医薬品または化粧品の用途のビヒクルであり，そのビヒクルは，有効成分を標的に送達し，治療されることを目的とする表面に適用されたときに，平均的なヒトまたは他の受け手の生物に害をもたらすことがない。ここで使用される「医薬品」または「化粧品」は，ヒトおよび動物，好ましくは，哺乳類の医薬品または化粧品であって，有効成分と相性が良いもの，例えば，ゲル，クリーム，ローション，軟膏，ムース，スプレー，固形スティック，粉末，懸濁液，分散液などを包含すると理解される。・・・担体の化学組成は，有効成分の性質および目的とする最終用途に応じて変わる。しかし，局所送達に有用である典型的な組成物，例えば，水分散体，液状，固体または粉末形態の無水組成物，エマルジョン（水中の油またはシリコーン，油またはシリコーン中の水，多重エマルジョン，マイクロエマルジョン，ナノエマルジョン）などのいずれもが，成分が好まれる活性と相性が良いという条件で使用されうる。」
（Ａ−３）２５頁１行〜２７頁２行
「
実施例２
　
レスベラトロールのリン酸化
[0050]　レスベラトロール（３，４，５−トリヒドロキシスチルベン）として知られている化合物の構造は以下の通りである。
[0051]　リン酸化は，例えば，ペティットら，・・・によって開示されている方法によって達成されうる。レスベラトロール（25 mmols, 5.7 g）およびジメチルアミノピリジン（7.5 mmols, 0.93 g）のアセトニトリル溶液100mLを窒素下に-10℃まで冷却する。10分後，ＣＣｌ４（375 mmol, 36.2 mL）およびＤＩＥＡ（159 mmols; 27.7 mL）および混合物を攪拌しながら30分間維持する。亜リン酸ジベンジル（113 mmol, 25.0 mL）を添加し，混合物をさらに12時間，室温下に攪拌する。・・・得られた生成物，トリ(ジベンジルリン酸)レスベラトロールをシリカゲル上で濾過によって精製し，酢酸エチル/n-ヘキサン(80/20 v/v)の混合物でまず洗浄して残存する未反応のレスベラトロールを除去し，次いでメタノールで洗浄して，黄色油を得る。
[0052]　０℃の無水ＤＣＭ200mL中トリ（リン酸ジベンジル）レスベラトロール（12.5mmol）にブロモメチルシラン（79mmols, 10.4 mL）を添加する。２時間後，Ｈ２Ｏ　300mLを添加し，反応混合物を１時間攪拌する。水相を再び酢酸エチルで洗浄し，次いで凍結乾燥させてオレンジ色の油を得る。
[0053]  400mLのエタノールに溶解した，上記で得られた生成物に，ＣＨ３ＯＮａ（37 mmol; 2.03 g）を添加し，反応物を１２時間，室温下に攪拌する。エタノールをロータベーパーで蒸発させ，残留物をＨ２Ｏ中に溶解する。水相を酢酸エチルで洗浄し，凍結乾燥する。それによって得られる白色固体の質量スペクトルはトリリン酸レスベラトロール（PM=468.1）の存在を示し，総収率はレスベラトロールに対して90％超える。
実施例３
　トリリン酸レスベラトロールの可溶性
[0054]　レスベラトロールの水溶性を室温下，1 mMリン酸カリウム緩衝液中pH 7で試験する。レスベラトロール（M.W. 228.24）10 mgを緩衝液10 mL中に懸濁する。1g/lすなわち4.38mMの濃度に対応するこの懸濁液を暗所で25℃下，回転攪拌機中で24時間，攪拌する。試料を5分間14,000rpmで遠心分離し，6.26のＯＤをレスベラトロールのε mMが28.1の値を有する波長305 nmで測定する。レスベラトロールの完全な可溶性を仮定すると，得られるべきＯＤは123.1（4.38 X 28.1）である。測定された6.26のＯＤにより，溶解したレスベラトロールの比率は5.1%（6.26 X100/123.1）すなわち5.1mg/lである。
[0055]　対照的に，トリリン酸レスベラトロールの可溶性および安定性は，同様な条件下，すなわち，4〜9の範囲のさまざまなpHで，水中，室温下に試験する。トリリン酸レスベラトロールの可溶性は30%w/vであることが確認され，非修飾レスベラトロールに比べて可溶性の増大を示す。また，トリリン酸レスベラトロールは，固体および水溶液の両形態で1年間以上安定である。」
（Ａ−４）２７頁４行〜２９頁末行
「
実施例４
　インビトロでのトリリン酸レスベラトロールの脱リン酸化
[0056]　分子を脱リン酸化して活性の脱リン酸化状態に戻すことが可能かどうか判定するために，ここでレスベラトロールＰｉで示されるリン酸化レスベラトロールを評価する。
Ａ．レスベラトロールおよびレスベラトロール
Ｐｉ
のＨＰＬＣ分析
[0057]　レスベラトロールのＨＰＬＣ分析の実験条件は以下の通りである。
　方法：ＨＰＬＣ−ＵＶ
　カラム：オルテク，オルチマC18  5μ（250*4.6mm）
　カラム温度：30℃
　移動相：Ａ：0.085%  ｏ−リン酸溶液
　　　　：Ｂ：アセトニトリル
　注入カラム：10μl
　流量：1ml/分
　λ検出：310nm
　保持時間：レスベラトロール8.2分
　　　　　：レスベラトロールＰｉ40.7分
　勾配：
・・・
Ｂ．レスベラトロール
Ｐｉ
の酵素的脱リン酸化
[0059]　リン酸化レスベラトロールを，0.147M（ＮＨ４）２ＳＯ４／0.81mM  ＭｇＣｌ２ pH5.5中の小麦麦芽（シグマ，P3627ロット081K7071）からの酸性ホスファターゼの存在下にインキュベートした。レスベラトロールＰｉおよび酸性ホスファターゼの濃度は，それぞれ，1.6mg/mｌおよび0.056U/mlであった。一定分量を異なる時間間隔で取り，ＨＰＬＣによって分析した（条件は上記参照）。
[0060]　結果は図2に示されている。酸性ホスファターゼによるレスベラトロールＰｉの処理は，結果としてレスベラトロールの時間依存形成をもたらしたが，トリリン酸化レスベラトロール（完全にリン酸化）は徐々に減少した。ピークの特定は，保持挙動およびＵＶスペクトルによって確認された。ジリン酸レスベラトロールの量は当初，上昇し，酸性ホスファターゼにともに約85分のインキュベーションしたときに最大に達し，その後，徐々に減少する。酵素とともにインキュベーションを開始した時，レスベラトロールの大部分は完全にリン酸化されていて，したがってトリ−からジリン酸化レスベラトロールの変換が優勢である。これはジリン酸化レスベラトロールの純増加をもたらす。長いインキュベーション時間ではトリリン酸レスベラトロールは少なく，したがってジリン酸レスベラトロールへの変換が少なく，ジ−からモノリン酸化レスベラトロールへの変換が優勢となり，これは長いインキュベーション時間（85分）でジリン酸レスベラトロールの全体的な減少をもたらす。モノリン酸レスベラトロールのインキュベーション時間依存濃度プロフィールは，ジリン酸のものと同様である。これは上記の形成／除去機序と一致するが，モノリン酸レスベラトロールの最大濃度には現在，長いインキュベーション時間（〜300分）で達する。
Ｃ．結論
[0060]　処方におけるレスベラトロールの安定性を増大させるために，レスベラトロールの反応性ヒドロキシル基はリン酸基によって置換された（〜レスベラトロールＰｉ）。リン酸化レスベラトロールのＨＰＬＣ分析は，きわめて少量の非リン酸化レスベラトロールしか検出されないため，リン酸化の程度が高いことを示す。この実験は，小麦麦芽からの酸性ホスファターゼが，レスベラトロールＰｉのリン酸基を水酸基によって置換できて，そして，そのようにリン酸化レスベラトロールが最初のヒドロキシル含有レスベラトロールへと変換されることを示している。」
（Ａ−５）３０頁１〜末行
「
実施例５
　等モルレベルのトリリン酸レスベラトロールまたは非修飾レスベラトロールを含有する化粧品処方の視覚（色）安定性
[0062]　レスベラトロールを含有しない対照，一方は0.1%非修飾レスベラトロールを含有し，他方は0.2%リン酸化レスベラトロール（レスベラトロールＰｉ）を含有する以外は対照と同じ他の２つの処方という３つの基準処方を調製する。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」
（Ａ−６）３６頁２行〜３８頁３１行
「１．化粧的または医薬的に許容される担体と組合わせた少なくとも１種のリン酸化ポリフェノールを含む角質組織へ適用するための局所組成物。
・・・
１５．リン酸化レスベラトロールまたはリン酸化レスベラントロール誘導体を含む請求項１に記載の組成物。」
（Ａ−７）図２
（２）刊行物１に記載された発明について
　刊行物Ａの請求の範囲の，
「１．化粧的または医薬的に許容される担体と組合わせた少なくとも１種のリン酸化ポリフェノールを含む角質組織へ適用するための局所組成物。」（摘記（Ａ−６））
及び，
「１５．リン酸化レスベラトロール・・・を含む請求項１に記載の組成物。」（摘記（Ａ−６））
の記載から，刊行物Ａには，請求の範囲１のリン酸化ポリフェノールとして「リン酸化レスベラトロール」を含む組成物が記載されているといえる。
　そして，その実施例２（摘記（Ａ−３））として，「リン酸化レスベラトロール」に含まれるトリリン酸レスベラトロールの製造例が示され，さらに，実施例３（摘記（Ａ−３））をはじめとして，引き続く各実施例は，何れもトリリン酸レスベラトロールに関するものである。
　したがって，刊行物Ａには，以下の発明が記載されているものといえる。
「化粧的に許容される担体と組合わせた，トリリン酸レスベラトロールを含む角質組織へ適用するための局所組成物。」（以下，引用発明，という。）
３．対比
ア　引用発明では，「化粧的に許容される担体」と組み合わせるとされているとともに，刊行物Ａの実施例５（摘記（Ａ−５））において化粧品として処方されることを想定して安定性試験が行われており，引用発明に係る「角質組織に適用するための局所組成物」は，当然に化粧用組成物として使用することが意図されているといえ，その点，本願発明と一致するものである。
イ　引用発明の「トリリン酸レスベラトロール」は，本願明細書でいう「レスベラトロール三リン酸」と同義であって，本願発明に係る「レスベラトロール三リン酸三ナトリウム」とともに，広義の意味での「レスベラトロール三リン酸化合物」という点では共通するものである。
ウ　したがって，引用発明と本願発明の一致点・相違点は以下のとおりとなる。
［一致点］
「レスベラトロール三リン酸化合物を含む，化粧用組成物」
［相違点１］
　レスベラトロール三リン酸化合物が，引用発明では，「レスベラトロール三リン酸」であるのに対して，本願発明では，「レスベラトロール三リン酸三ナトリウム」である点。
［相違点２］
　引用発明では「化粧的に許容される担体と組合わせた」とされているのに対して，本願発明では，「水相および油相を含む，エマルション」とされている点。
４．判断
（１）相違点１について
　刊行物Ａにおいては，レスベラトロール三リン酸化合物を化粧用組成物に配合する際に，酸の形態のまま配合するのか，塩の形態で配合するのかについての記載は見当たらないものである。
　しかしながら，刊行物Ａの実施例２（[0051]〜[0053]；摘記（Ａ−３））においては，レスベラトロールと亜リン酸ジベンジルから製造した「トリ（リン酸ジベンジル）レスベラトロール（12.5mmol）」に「ブロモメチルシラン（79mmols, 10.4 mL）」を反応させて，まず保護基のベンジル基を脱離し，さらに「ＣＨ３ＯＮａ（37 mmol; 2.03 g）」（すなわち，『トリ（リン酸ジベンジル）レスベラトロール（12.5mmol）』に対しては，２．９６倍モル量）という，ちょうど３倍モル量に相当する量を反応させていることから，少なくとも「トリ（リン酸）レスベラトロール三ナトリウム塩」の生成を意図していることが窺われるものであり，そうすると，例えば，実施例５（摘記（Ａ−５））で示されている『化粧品処方』における「リン酸化レスベラトロール」は三ナトリウム塩であると解釈し得るものである。
　また，仮に，そのような解釈が妥当性に欠けるものであるとしても，実施例２おける上記記載に加えて，
（ａ）刊行物Ａの[0008]（摘記（Ａ−１））において，該刊行物Ａにおけるリン酸化ポリフェノールには金属塩を含む旨記載されていること，
（ｂ）ナトリウム塩は代表的な金属塩であって，当業者がまず第一に想到する金属塩といえること，及び，
（ｃ）引用発明に係る組成物は，そもそも皮膚に適用するものであるから，酸性・アルカリ性に関しては，中性前後の性質が好ましいことは技術常識であること，
をも考慮すると，三リン酸化合物を中和して中性に近づけて使用することは，当業者が適宜行う程度のことに過ぎないというべきであるし，また，本願発明において，特に「三ナトリウム塩」とすることにより当業者にとって予期し得ない格別の効果が奏されることが示されているものでもない。
　よって，上記相違点１は，実質的に差異があるとはいえないか，また，仮に，実質的にも差異があるものといえるとしても，引用発明のトリリン酸レスベラトロール（レスベラトロール三リン酸）について，実際の使用に際し，適宜中和することにより，例えば，「三ナトリウム塩」として使用することは，当業者が刊行物Ａの記載及び技術常識に基づいて，容易になし得ることである。
（２）相違点２について
　刊行物Ａには，
「リン酸化化合物は，その非リン酸化対応物とほとんど同じように局所的に許容される担体と組合せて組成物に処方されうる。」（摘記（Ａ−２）），及び，
「担体の化学組成は，有効成分の性質および目的とする最終用途に応じて変わる。しかし，局所送達に有用である典型的な組成物，例えば，水分散体，液状，固体または粉末形態の無水組成物，エマルジョン（水中の油またはシリコーン，油またはシリコーン中の水，多重エマルジョン，マイクロエマルジョン，ナノエマルジョン）などのいずれもが，成分が好まれる活性と相性が良いという条件で使用されうる。」（摘記（Ａ−２））
と記載されていて，例えば，担体とともに水中油型のエマルジョン組成物として使用されることも好ましい態様として挙げられているものである。
　したがって，このような記載に基づいて，引用発明に係る組成物について，レスベラトロール三リン酸化合物に加えて，水相及び油相をも含むエマルジョン組成物とすることは，当業者が適宜行うことに過ぎないものであって，しかも，本願明細書の記載を見ても，水相及び油相を含むエマルジョン組成物とすることにより，当業者が予期し得ない格別の効果が奏されるものでもない。
　よって，引用発明に係る組成物について，水相及び油相をも含むエマルジョン組成物とすることは当業者が容易になし得ることといえる。
　なお，請求人は，審判請求書の請求の理由において，実験成績証明書を添付して，レスベラトロール三リン酸が，酸性ホスファターゼにより効果的に脱リン酸化されその抗酸化活性が回復することは予期し得ない効果である旨主張しているが，このような酸性ホスファターゼによる脱リン酸化は，刊行物Ａにおいても，実施例４（[0059]〜[0060]；摘記（Ａ−４））及び図２（摘記（Ａ−７））において既に示されている効果に過ぎないので，請求人の上記主張は採用し得ない。
　さらに，請求人は，同じく請求の理由において，本願発明におけるレスベラトロール誘導体の選択肢の中から「レスベラトロール三リン酸三ナトリウム」を削除する旨の補正案も提示しているが，それによって残される選択肢を構成する化合物については，何れも，明細書において，【００３５】〜【００３６】で多数羅列された化合物名の中に，その名称が現出するに過ぎず，例えば，実施例において示されたいくつかの配合例の中にも，これら化合物のいずれかが含まれた例すら記載がないものである。
　さらに，該補正案に関して添付の実験成績証明書で示そうとする事項は，「フェルラ酸レスベラトロール」なる化合物が，レスベラトロールよりも効果的な抗酸化剤であることと解せられるが，本願明細書では，専らレスベラトロールのエステル化により安定性が高まる旨の記載に止まり，エステル化により抗酸化剤としての効果が高まるといった記載はなく，ましてや，特にフェルレート化により高まるなどということは明細書の記載を逸脱することとせざるを得ないものである。
　なお付言するならば，実験成績証明書の記載における「フェルラ酸レスベラトロール」なる化合物は，レスベラトロールのモノフェルレート（この場合３種の異性体が存在する），ジフェルレート（この場合も３種の異性体が存在する）又はトリフェルレートの何れを意味するのか特定できず，実験成績証明書として正確性に欠けるものであるし，仮にトリフェルレートを意味するものであるとしたら，上記補正案には含まれていないものであることも指摘しておく。
　このような状況では，請求人が提示する補正案は，直ちに特許すべき発明といえるものではないので，上記請求人の補正案は採用することはできない。
　
５．むすび
　以上のとおり，本願発明は，刊行物Ａに記載された発明に基づいて，当業者が容易に発明することができたものであるので，特許法第２９条第２項の規定により，特許を受けることができない。
　よって，上記結論のとおり審決する。