(57)【要約】【課題】種々の有用物質、特に医薬品の中間体原料である高純度ゲラニルゲラニオールを効率的に生産する方法を提供する。【解決手段】アナトー種子若しくはその色素抽出油状残渣より抽出し得られた粗ゲラニルゲラニオールを酸性成分除去後、非極性溶媒中で二塩基酸無水物と反応させてゲラニルゲラニオールのヘミエステル化物とし、これを陰イオン交換樹脂で吸着精製することを特徴とする高純度ゲラニルゲラニオールの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アナトー種子若しくはその色素抽出油状残渣より抽出し得られた粗ゲラニルゲラニオールを酸性成分除去後、非極性溶媒中で二塩基酸無水物と反応させてゲラニルゲラニオールのヘミエステル化物とし、これを陰イオン交換樹脂で吸着精製することを特徴とするゲラニルゲラニオールの製造方法。
【請求項２】
陰イオン交換樹脂に使用する溶媒が非極性溶媒とアルコール系溶媒との混合溶媒であることを特徴とする請求項１記載のゲラニルゲラニオールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高純度のゲラニルゲラニオールの抽出、精製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゲラニルゲラニオールは非環状ジテルペンとして知られ、下記に示される構造である。
【０００３】
【化１】
2007238508.tif 000002
【０００４】
ゲラニルゲラニオールは、ビタミンE、ビタミンK2、胃炎薬プラウノトール、制ガン剤であるゲラニルゲラニルアミン誘導体（特開平9-291030号公報（特許文献1））、抗骨粗鬆症剤（特開平7-215849号公報（特許文献2））、抗動脈硬化治療剤（特開平10-87480号公報（特許文献3））等の原料となる重要な物質である。
【０００５】
ゲラニルゲラニオールは、今日、主に化学合成法により合成されている。化学合成法によると、炭素骨格が同じで1種あるいは2種以上の二重結合がシス体とトランス体であるものとの混合物として得られる。
【０００６】
しかし、工業的に利用価値のあるのは、二重結合が全てトランス体であるゲラニルゲラニオールである。
【０００７】
このため、化学合成法では、多くのステップを踏み合成を行った後、トランス体とシス体の分離を行う必要があり、更に、精密蒸留、カラムクロマトグラフィー若しくは晶析（特開平8-133999号公報（特許文献4））等の煩雑な操作が必要となる。よって、数多くのステップの後、トランス体が得られるが、操作が煩雑であり、コストも高くなる欠点がある。
【０００８】
また、近年、生物学的にトランス体のゲラニルゲラニオール及びその誘導体の生産法が開示されている（特開平9-238692号公報（特許文献5）、特開2005-137287号公報（特許文献6））が、何れの方法も生産量が低く、コストが高く、工業的実施には適さない。
【０００９】
一方、アナトー（ベニノキ科ベニノキ、Bixa orellana）は、中央〜南アメリカに自生する植物であるが、今日では、インド、アフリカ等全世界的に栽培されている。その種子は、赤色を帯び、色素抽出原料として数万トンが収穫されている。その内容成分は、カロチノイドであるビキシン、ノルビキシンが主であり、油溶性、水溶性色素としてチーズ、バター等の乳製品、加工食品、菓子等の食品用着色に使用されている。
【００１０】
ところで、アナトー色素抽出残渣からのゲラニルゲラニオールの蒸留による回収法が開示されている（米国特許第 6,350,453 B1号明細書（特許文献7））。しかし、開示された方法によるとゲラニルゲラニオールが粗製段階より精密蒸留を行うため、他の不純物との分離が不十分であり、更に、熱に曝される時間が長くなることより熱的に不安定なアリルアルコールであるゲラニルゲラニオールの精製には適さず、得られたゲラニルゲラニオールの純度、回収率共に低く、色調も悪く医薬原料としては適さない。
【００１１】
【特許文献１】特開平9−291030号公報
【特許文献２】特開平7−215849号公報
【特許文献３】特開平10−87480号公報
【特許文献４】特開平8−133999号公報
【特許文献５】特開平9−238692号公報
【特許文献６】特開2005−137287号公報
【特許文献７】米国特許第6,350,453  B1号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、種々の有用物質、特に医薬品の中間体原料である高純度のゲラニルゲラニオールを効率的に生産する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者は上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ゲラニルゲラニオールが大量に含有されているアナトー種子若しくはその抽出物から高純度のゲラニルゲラニオールの分離精製法を種々検討し、容易にしかも品質の良い高純度ゲラニルゲラニオールを生産することに成功し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
すなわち、本発明は、アナトー種子若しくはその色素抽出油状残渣より抽出し得られた粗ゲラニルゲラニオールを、酸性成分除去後、非極性溶媒中で二塩基酸無水物と反応させてゲラニルゲラニオールのヘミエステル化物とし、これを陰イオン交換樹脂で吸着精製することを特徴とするゲラニルゲラニオールの製造方法である。更には、陰イオン交換樹脂に使用する溶媒が非極性溶媒とアルコール系溶媒との混合溶媒であることを特徴とするゲラニルゲラニオールの製造方法である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、種々の有用物質、特に医薬品の中間体原料である高純度のゲラニルゲラニオールを効率的に生産することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
アナトー種子からの抽出方法は、ベニノキ科ベニノキの種子の被覆物より、油脂又は有機溶剤で抽出若しくは加水分解を経る。有機溶剤での抽出は、油脂分が抽出される有機溶媒であれば限定されず、好ましくは極性溶媒、更に好ましくはアルコールの使用が良い。
【００１７】
アナトー種子からの抽出にて、ゲラニルゲラニオールの製造は可能であるが、経済的な観点から、アナトー色素の活用が有効であり、好ましくは、アナトー色素抽出油状残渣(図１の「油状物」)を使用することが出来る。
【００１８】
種子抽出物、色素抽出油状残渣にはビキシン、ノルビキシンに代表される酸性成分が多く含有されている。この状態で、蒸留等の加熱操作が加わるとゲラニルゲラニオールのアルコール基とカルボン酸との縮合反応、ゲラニルゲラニオールの熱分解、異性化等が発生する。
【００１９】
また、ヘミエステル化反応、イオン交換樹脂による精製を行う上で、これらの成分は、反応不足、吸着力低下、分割不良、精製不足の原因となる。よって、酸性成分の除去を行うことが好ましい。方法として脱酸、低級アルコールとのエステル化、陰イオン交換樹脂等が挙げられるが、方法は限定されない。
【００２０】
酸性成分が除去されたアナトー抽出物は、トコフェロール類の精製方法として既知のイオン交換樹脂による精製法(抽出油を有機溶剤に溶解し、強塩基性陰イオン交換樹脂に通液し、その後、酸、アルカリ等を用いる。)により、更に微量に存在する酸性成分及びトコトリエノールとの分割を行うことが出来る。この際、アルコールであるゲラニルゲラニオールは、イオン交換樹脂に吸着されない粗ゲラニルゲラニオールとして得ることが出来る。なお、この際得られるトコトリエノールも有用な物質である。
【００２１】
得られた粗ゲラニルゲラニオールを非極性溶媒中で二塩基酸無水物と反応させてゲラニルゲラニオールのヘミエステル化物とし、これを非極性溶媒とアルコール系溶媒との混合溶媒の存在下で陰イオン交換樹脂で吸着精製を行う。ヘミエステル化物は陰イオン交換樹脂に吸着されて不純物から分離され、吸着されたヘミエステル化物は混合溶媒アルカリ溶液で脱着、加水分解することにより容易にゲラニルゲラニオールを回収することが出来る。
【００２２】
以上のゲラニルゲラニオール取得フローを図示すると図１のようになる。
この反応に利用できる二塩基酸無水物としては無水マレイン酸、無水フタル酸、無水コハク酸等が挙げられる。反応溶媒はベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン等の非極性溶媒が好ましい。
本発明に使用できる陰イオン交換樹脂は、中〜弱塩基性交換樹脂を用いるのが好ましい。中〜弱塩基性交換樹脂は市販のダイヤイオン（三菱化成株式会社）、アンバーライト（オルガノ株式会社）、デュオライト（住友化学工業株式会社）、レバチット（バイエル社）等を使用することが出来る。
【００２３】
陰イオン交換樹脂に使用する溶媒は、吸着工程ではヘミエステル化反応に用いた非極性溶媒とアルコール系溶媒との混合溶媒を用いるのが好ましい。
【００２４】
非極性溶媒には、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン等を挙げることができ、アルコール系溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等を挙げることができる。
【００２５】
非極性溶媒単独とした場合には、通液中にヘミエステル化物の一部が加水分解されゲラニルゲラニオールとなって樹脂に吸着されず流出してしまう傾向があり、アルコール系溶媒を単独で使用した場合には、ヘミエステル化物の溶解性が劣るという欠点がある。
【００２６】
これに対して、非極性溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒を使用することにより、各々単独で使用した場合の上記の欠点が解消できると共に、アルカリを溶解させることも出来るため、吸着されたヘミエステル化物のゲラニルゲラニオールへの加水分解と樹脂の再生を同時に行うことが出来る。従って、ヘミエステル化反応で得られた非極性溶媒の溶液にアルコール系溶媒を加えて陰イオン交換樹脂に通液してヘミエステル化物を樹脂に吸着させることが出来、また、これと同種の混合溶媒にアルカリを加えて通液することにより樹脂の再生とヘミエステル化物のゲラニルゲラニオールへの加水分解を同時に行うことが出来る。ヘミエステル化物のアルカリによる加水分解で生成するゲラニルゲラニオールは混合溶媒中の非極性溶媒に良好に溶解され、同時に生成する二塩基酸はアルコール系溶媒に溶解されて流出する。
【００２７】
本発明の方法にて粗ゲラニルゲラニオールを処理すれば、ゲラニルゲラニオールは高回収率でしかも90重量％以上に精製されている。更に得られたゲラニルゲラニオールは不純物が少ないため0.01〜1torr の真空度で70〜130℃の低温で蒸留することが出来、透過率が高く色調の良い、熱分解物、異性化物の含まれない高純度ゲラニルゲラニオールを得ることが出来る。
【実施例】
【００２８】
以下、本発明を具体的に説明するために実施例を示すが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２９】
［実施例1］
乾燥アナトー種子（ペルー産）に含有される油脂分をソックスレー油脂抽出器にてイソプロピルアルコールを用いて抽出し、内容成分を分析した。結果を表1に示す。
【００３０】
【表１】
2007238508.tif 000003
【００３１】
［実施例2］
アナトー色素の主要生産国であるペルー、インドの抽出生産工場よりアナトー色素抽出油状残渣を得、それらのゲラニルゲラニオールの含有量を測定した。結果を表2に示す。何れの原料もゲラニルゲラニオールを16％以上含有していた。
【００３２】
【表２】
2007238508.tif 000004
【００３３】
［実施例3］
ペルー産1の検体100.0gをヘキサン300mlに溶解し、10.0gの水酸化ナトリウムを溶解したアルカリ水溶液100mlを加え、加温しながら激しく混合した。乳化部はアルコールを加え乳化を解消させた。下層を廃棄した後、上層を中性になるまで洗浄した。溶媒を留去した後、得られた脱酸油は82.8gであり、ゲラニルゲラニオール含量（油脂当り重量％）は22.0％であった。ゲラニルゲラニオールの回収率は97.9％であった。
【００３４】
なお、本発明において回収率とは、
(精製油ゲラニルゲラニオール含量×精製油重量)／(粗油ゲラニルゲラニオール含量×粗油重量)×１００=回収率
で、ガスクロマトグラフィーによる検量線分析で算出したものである。
【００３５】
［実施例4］
実施例3で得られた脱酸油に陰イオン交換樹脂を用いたカラム処理を行い、トコトリエノールを分離した。陰イオン交換樹脂に吸着されない処理油は、66.2gであり、ゲラニルゲラニオール含量は27.5％であった。ゲラニルゲラニオールの回収率は99.9％であった。
トコトリエノール類は検出されなかった。
【００３６】
［実施例5］
実施例4で得られた油をトルエン60mlに溶解し、無水コハク酸8.2を加え、2時間攪拌下過熱還流し、冷却後温水で洗浄した。得られたヘミエステル化物トルエン溶液にメタノール240mlを加え、陰イオン交換樹脂通液原料とした。
【００３７】
次に、弱塩基性陰イオン交換樹脂ダイヤイオンWA-10を250ml充填したカラムに通液した。更に500mlのトルエン／メタノール（1：4）混液にてカラムを洗浄した。
【００３８】
次に、樹脂量に対し5重量％の水酸化カリウムを250mlのトルエン／メタノール（1：4）混液に溶解したアルカリ溶液を通液し脱着再生し、更にトルエン／メタノール（1：4）混液を750ml通液し洗浄した。この再生、洗浄で得られた流出液を濃縮した後、得られた油層を温水で洗浄し溶媒を留去した。得られた吸着油は18.2gであり、ゲラニルゲラニオール含量は90.2％であった。ゲラニルゲラニオールの回収率は90.2％であった。
【００３９】
この吸着油を0.1torrの真空度で、130℃にて蒸留するとゲラニルゲラニオール含量92.5％、透過率（415nm）85％の色相の良いゲラニルゲラニオール16gが得られた。
【００４０】
［実施例6］
実施例3〜4の操作を行い、ゲラニルゲラニオール含量27.3％の粗ゲラニルゲラニオール66.8gを得た。この油をトルエンに溶解し、無水コハク酸8.2g、トリエチルアミン3.2gを加え45℃にて2時間攪拌を行いヘミエステル化反応を行ったのち、酢酸3.2g及び温水30mlを加え反応を停止し、温水にて洗浄した。得られたヘミエステル化物トルエン溶液にメタノール240mlを加え、陰イオン交換樹脂通液原料とした。
【００４１】
次に、弱塩基性陰イオン交換樹脂ダイヤイオンWA-10を250ml充填したカラムに通液した。更に500mlのトルエン／メタノール（1：4）混液にてカラムを洗浄した。
【００４２】
次に、樹脂量に対し5重量％の水酸化カリウムを250mlのトルエン／メタノール（1：4）混液に溶解したアルカリ溶液を通液し脱着再生し、更にトルエン／メタノール（1：4）混液を750ml通液し洗浄した。この再生、洗浄で得られた流出液を濃縮した後、得られた油層を温水で洗浄し溶媒を留去した。得られた吸着油は18.6gであり、ゲラニルゲラニオール含量は93.8％であった。ゲラニルゲラニオールの回収率は95.7％であった。
【００４３】
この吸着油を0.1torr、130℃にて蒸留するとゲラニルゲラニオール含量98.2％、透過率（415nm）97％の色相の良いゲラニルゲラニオール16gが得られた。
【００４４】
［実施例7］
インド産1の検体100.0gに実施例3,4,6に示す精製を行った。得られたゲラニルゲラニオールは15.5gであり、含量は97.5％、透過率（415nm）は98%であった。
【００４５】
［比較例1］
実施例3〜4の操作を行い、先に示した米国特許第 6,350,453 B1号明細書に記載された方法により、得られたゲラニルゲラニオール含量27.1％の粗ゲラニルゲラニオールを0.1torr、100〜160℃にて蒸留した。得られたゲラニルゲラニオール濃縮物は最も高いゲラニルゲラニオール含量で58.8％、ゲラニルゲラニオール回収率は42.3％であり、透過率（415nm）76％であった。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】ゲラニルゲラニオール製造フローを示す図。
【図１】
2007238508.tif 000005