(57)【要約】【課題】ヒト・ヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）感染に付随する病状の治療（予防を包含する）に使用するための化合物を提供すること。【解決手段】式（Ａ）の化合物または生物先駆体あるいはその前記した化合物のいずれかの医薬上許容される塩、燐酸エステルおよび／またはアシル誘導体の使用により解決される。また、該化合物の有効量を、治療を必要とする哺乳動物に投与することによる、ＨＨＶ−８の治療（予防を包含する）法も提供される。2007297412.tif 000008【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）：
【化１】
2007297412.tif 000005
の化合物またはその生物学的先駆体もしくはそれらの化合物または先駆体の医薬上許容される塩、燐酸エステルおよび／またはアシル誘導体を有効成分とする、ヒトを包含する哺乳動物におけるＨＨＶ−８感染症の治療（予防を包含する）剤。
【請求項２】
ＨＨＶ−８感染症の治療（予防を包含する）にて用いるための医薬の製造における、式（Ａ）：
【化２】
2007297412.tif 000006
の化合物またはその生物学的先駆体もしくはそれらの化合物または先駆体の医薬上許容される塩、燐酸エステルおよび／またはアシル誘導体の使用。
【請求項３】
式（Ａ）：
【化３】
2007297412.tif 000007
の化合物またはその生物学的先駆体もしくはそれらの化合物または先駆体の医薬上許容される塩、燐酸エステルおよび／またはアシル誘導体と、医薬上許容される担体を含有してなる、ＨＨＶ−８感染症の治療（予防を包含する）にて用いるための医薬組成物。
【請求項４】
治療がカポージ肉腫についてである請求項１ないし３のいずれか１つに記載の方法、使用または組成物。
【請求項５】
治療がＡＩＤＳ関連病についてである請求項１ないし３のいずれか１つに記載の方法、使用または組成物。
【請求項６】
化合物がファムシクロビルである請求項１ないし５のいずれか１つに記載の方法、使用または組成物。
【請求項７】
ファムシクロビルを１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇまたは１５００ｍｇの用量にて、一日に１回、２回または３回投与する請求項６記載の方法、使用または組成物。
【請求項８】
式（Ａ）の化合物またはその生物学的先駆体もしくはそれらの化合物または先駆体の医薬上許容される塩、燐酸エステルおよび／またはアシル誘導体を、免疫抑制剤と組み合わせて投与する請求項１ないし７のいずれか１つに記載の方法、使用または組成物。
【請求項９】
免疫抑制剤がインターフェロンである請求項８記載の方法、使用または組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒト・ヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）感染に付随する病状の治療、およびかかる症状の治療にて用いるための医薬の製造における化合物の使用に関する。
本明細書にて用いる場合、「治療」なる語は、適宜、予防を包含する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ−Ａ−１４１９２７（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Beecham Group p.l.c.）は、ペンシクロビル、すなわち、抗ウイルス剤として、式（Ａ）：
【化１】
2007297412.tif 000002
で示される化合物およびその塩、燐酸エステルおよびアシル誘導体を開示する。
【０００３】
ペンシクロビルのナトリウム塩水和物がＥＰ−Ａ−２１６４５９（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー）に開示されている。さらに、ペンシクロビルおよびその抗ウイルス活性が、１９８６年９月７-１３日、イギリス、マンチェスター、「第14回国際微生物学会の要約」のＡbstract Ｐ.Ｖ１１−５ １９３頁（Ｂoydら）に開示されている。
【０００４】
式（Ａ）の化合物の経口的に活性な生物先駆体は、式（Ｂ）：
【化２】
2007297412.tif 000003
［式中、ＸはＣ1-6アルコキシ、ＮＨ2または水素を意味する］
で示される化合物、式（Ａ）で定められるようなその塩および誘導体である。式（Ｂ）の化合物（ＸがＣ1-6アルコキシまたはＮＨ2である）はＥＰ−Ａ−１４１９２７に開示されており、ＥＰ−Ａ−１８２０２４（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー）に開示されている式（Ｂ）の化合物（Ｘが水素である）が好ましいプロドラッグである。式（Ｂ）の化合物のうち特に好ましい例は、ＥＰ−Ａ−１８２０２４の実施例２に記載されている、Ｘが水素であり、２つのＯＨ基がアセチル誘導体の形態である化合物（以下、ファムシクロビルという）である。
【０００５】
式（Ａ）および（Ｂ）の化合物ならびにその誘導体は、単純ヘルペス１型、単純ヘルペス２型、水痘−帯状ヘルペス、エプスタイン−バーウイルスおよびサイトメガロウイルスなどのヘルペスウイルスが原因の感染症の治療において有効であるかもしれないと記載されている。英国および米国において、登録商標「ファムビル（FAMVIR）」で市販されているファムシクロビルは、帯状ヘルペスを治療するのに用いられる。
【０００６】
ヒト・ヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）は、最近になって発見された、ヘルペスウイルス科のメンバーである。該ウイルスは、Ｃhangらが、最初、「サイエンス（Ｓcience）第２６６巻、１９９４年１２月１６日、１８６５頁にて報告し、Ｓchulzらにより、ネイチャー（Ｎature）第３７３巻、１９９５年１月５日、１７頁にてＨＨＶ−８と命名された。このウイルスは、その中で、後天性免疫不全症候群（AIDS）の人に現存する最も一般的な新生物、カポージ肉腫（ＫＳ）に関連していると記載されている。ＫＳの原因であると以前に考えられた物質として、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス、ヒト・ヘルペスウイルス６、ＨＩＶおよびマイコプラズマ・ペネトランス（Ｍycoplasma penetrans）が挙げられる。ＨＨＶ−８が、内皮、上皮、神経、膵臓、筋様細胞型および炎症細胞を包含する種々の細胞型に関連する他の増殖性疾患、自己免疫様および組織変性疾患、例えばリウマチ様関節炎、エリテマトーデスおよび多発性硬化症に関連しているようである。さらに、ＨＨＶ−８はＡＩＤＳ関連病に関与している可能性がある。本明細書にて用いる場合、ＨＨＶ−８の別名、すなわち、「カポージ肉腫−関連のヘルペスウイルス」にも関与するものである。
【発明の開示】
【０００７】
この度、前記した化合物がＨＨＶ−８に対して潜在的活性を有することが見出された。
従って、本発明は、ヒトにおけるＨＨＶ−８感染症の治療法であって、有効量の式（Ａ）：
【化３】
2007297412.tif 000004
の化合物または生物先駆体あるいはその前記した化合物のいずれかの医薬上許容される塩、燐酸エステルおよび／またはアシル誘導体を、かかる治療を必要とするヒトに投与することからなる方法を提供する。
【０００８】
アシル誘導体なる語は、本明細書にて、１またはそれ以上のアシル基が存在する式（Ａ）の化合物のいずれの誘導体をも含むように用いられる。かかる誘導体は、それ自身が生物学的に活性である誘導体に加えて、式（Ａ）の化合物の生物先駆体として包含される。
【０００９】
式（A）の化合物は、ＥＰ−Ａ−２１６４５９（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー）に開示されている形態の１つである。
生物先駆体、医薬上許容される塩および誘導体の例は、その内容が出典明示により本明細書の一部である、前記した欧州特許文献に記載されているとおりである。
関心のある式（Ｂ）の特定の化合物は、ペンシクロビル（ＰＣＶ）のよく吸収される経口形態である、ファムシクロビル（ＦＣＶ）として知られている、９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−１−イル）−２−アミノプリンである。
【００１０】
式（A）の化合物、生物先駆体、塩および誘導体は、前記した欧州特許文献に記載されているかもしれない。
その化合物、特に、ファムシクロビルは、経口経路によりヒトに投与してもよく、シロップ、錠剤またはカプセルの形態にて混ぜ合わせてもよい。錠剤の形態に混合する場合、そのような固体組成物を処方するのに適当ないずれの医薬担体、例えばステアリン酸マグネシウム、スターチ、ラクトース、グルコース、ライス、フラウアーおよびチョークを用いてもよい。該化合物はまた、経口摂取カプセル、例えば、ゼラチンの形態であって、該化合物を含有してもよく、またはシロップ、溶液または懸濁液の形態であってもよい。適当な液体医薬担体は、エチルアルコール、グリセリン、セイラインおよび水を包含し、その中にフレーバー剤または着色剤を加えてシロップを形成させてもよい。
【００１１】
非経口投与の場合、該化合物および滅菌ビヒクルを含有する流体単位投与形を調製する。ビヒクルおよび濃度に応じて化合物を、懸濁させるかまたは溶解させることができる。非経口溶液は、通常、化合物をビヒクルに溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封する前に濾過滅菌することにより調製される。有利には、さらに、局所麻酔剤、保存剤および結合剤などのアジュバントをビヒクルに溶かす。安定性を向上させるために、組成物をバイアルに充填した後、凍結乾燥させ、水を真空下で除去することができる。
【００１２】
非経口懸濁液は、化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させ、滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに照射することで滅菌処理することを除いて実質的に同じ方法にて調製される。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に配合し、本発明の化合物の均一な分配を容易にする。
【００１３】
好ましい非経口処方は、ｐＨが約７.４またはそれ以上の、滅菌水または生理食塩水を用い、特にペンシクロビル・ナトリウム塩・水和物を含有する水性処方を包含する。
【００１４】
慣習として、通常、関連する医療に用いるための書面または印刷された指示書を組成物に添付する。
【００１５】
ウイルス感染を治療するのに有効な量は、感染の性質および重度ならびに哺乳動物の体重に依存する。
【００１６】
適当な単位投与量は、１００ｍｇないし２ｇなどの５０ｍｇないし５ｇ、例えば１００ないし５００または１５００ｍｇの活性成分を含有する。かかる用量を一日に１ないし４回投与してもよく、または一日に２または３回投与するのがさらに一般的である。化合物の有効量は、一般に、一日に体重１ｋｇ当たり０.２ないし４０ｍｇの範囲に、さらに一般的には一日に１０ないし２０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。ファムシクロビルの場合において、単位投与量は、１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇまたは１５００ｍｇであってもよい。
【００１７】
ペンシクロビルはまた、適当な処方にて、例えばクリームとして局所投与してもよい。
本発明はまた、ＨＨＶ−８感染症の治療にて用いるための医薬の製造における、式（Ａ）の化合物または生物先駆体、または医薬上許容される塩、あるいは前記した化合物の燐酸エステルおよび／またはアシル誘導体の使用を提供する。かかる治療は前記した方法にて実施してもよい。
【００１８】
本発明は、さらには、ＨＨＶ−８感染の治療にて用いるための医薬組成物であって、有効量の式（Ａ）の化合物または生物先駆体、または医薬上許容される塩、あるいは前記した化合物の燐酸エステルおよび／またはアシル誘導体と、医薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物を提供する。このような組成物は前記した方法にて調製される。
【００１９】
式（Ａ）の化合物およびそのプロドラッグは、インターフェロンと組み合わせることで相乗的な抗ウイルス効果を示す；したがって、同一または異なる経路によって、連続的または同時に投与するためのこれらの２種の成分を含有してなる組み合わせ製品は、本発明の範囲内にある。このような製品は、ＥＰ−Ａ−２７１２７０（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー）に記載されている。他の免疫調節化合物、例えばサイトカインまたはサイトカイン誘発剤、または免疫応答を刺激または抑制する他の化合物との組み合わせもまた、本発明の範囲内にある。