【事件の表示】
　特願２００７−５３９０３０「プロスタグランジンＥＰ４アゴニストによる処置方法およびデリバリー方法」拒絶査定不服審判事件〔平成１８年５月４日国際公開、ＷＯ２００６／０４７４７６、平成２０年５月２９日国内公表、特表２００８−５１８０１３〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１　手続きの経緯
　本願は、平成１７年１０月２４日（パリ条約による優先権主張　２００４年１０月２６日　（ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とする出願であって、平成２４年１月４日付けで手続補正がなされ、同年７月１７日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、同年１１月２６日に拒絶査定不服審判が請求されたものである。
　
２　本願発明
　本願に係る発明は、平成２４年１月４日付け手続補正書の特許請求の範囲の請求項１ないし１１に記載された事項により特定されるものであるところ、その請求項１に係る発明は次のとおりのものである。
　「【請求項１】　哺乳動物の大腸粘膜バリアの保全のための医薬組成物を製造するための、プロスタグランジンＥＰ４アゴニストの使用であって、
プロスタグランジンＥＰ４アゴニストが、下記式で示される化合物から成る群から選択される化合物または薬学的に許容しうるその塩もしくはプロドラッグである前記使用：
［式中、破線は結合の存在または不存在を表し；
Ａは−（ＣＨ２）６−、シス−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−、または−ＣＨ２Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）３−であり、ここで、１個または２個の炭素原子がＳまたはＯで置き換えられていてもよく；あるいはＡは−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（ＣＨ２）ｏ−であり、ここで、Ａｒはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、ｍとｏの合計は１〜４であり、ここで、１個のＣＨ２がＳまたはＯで置き換えられていてもよく；
ＸはＳまたはＯであり；
ＪはＣ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、またはＣＨ２ＣＨＯＨであり；
ＥはＣ１−１２アルキル、Ｒ２、または−Ｙ−Ｒ２であり、ここで、ＹはＣＨ２、ＳまたはＯであり、Ｒ２はアリールまたはヘテロアリールである］
ただし、化合物から2-[3-[(1R, 2S, 3R)-3-ヒドロキシ-2-[(E, 3S)-3-ヒドロキシ-5-[2-(メトキシメチル)フェニル]ペント-1-エニル]-5-オキソシクロペンチル]スルファニルプロピルスルファニル]酢酸を除く。」（以下、この発明を「本願発明」という。）
　
３　引用文献の記載
(１)　引用文献５
　原査定の拒絶の理由において引用文献５として引用された、本願の優先権主張日前に頒布された刊行物である J. Clin. Investig, 2002, Vol.109, No.7, pp.883-893. は、The prostaglandin receptor EP4 suppresses colitis, mucosal damage and CD4 cell activation in the gut（訳文：プロスタグランジン受容体ＥＰ４は、大腸炎、粘膜損傷及び腸におけるＣＤ４細胞の活性化を抑制する。）という表題の学術論文であり、以下の事項が記載されている。（審決注：下線は当審で付与した。）
ア　Abstract（要約）
　「We used mice deficient in each of the eight types and subtypes of prostanoid receptors and examined the roles of prostanoids in dextran sodium sulfate-induced (DSS-induced) colitis. Among the prostanoid receptor-deficient mice, only EP4-deficient mice and not mice deficient in either DP, EP1, EP2, EP3, FP, IP, or TP developed severe colitis with 3% DSS treatment, which induced only marginal colitis in wild-type mice. This phenotype was mimicked in wild-type mice by administration of an EP4-selective antagonist (AE3-208). The EP4 deficiency impaired mucosal barrier function and induced epithelial loss, crypt damage, and aggregation of neutrophils and lymphocytes in the colon. Conversely, 
administration of an EP4-selective agonist (AE1-734) to wild-type mice ameliorated severe colitis normally induced with 7% DSS,
In vitro
AE1-734 suppressed the proliferation and Th1 cytokine production of lamina propria mononuclear cells from the colon.
We conclude that EP4 maintains intestinal homeostasis by keeping mucosal integrity and downregulating immune response.
（訳文；我々は、８種類のプロスタノイド受容体について、いずれか一つの受容体が欠損したマウスを使用し、デキストラン硫酸ナトリウム誘発性（ＤＳＳ誘発性）大腸炎におけるプロスタノイドの役割を調べた。野生型マウスでは軽度の大腸炎を発症させる３％ＤＳＳ処理によって、ＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＦＰ、ＩＰ又はＴＰ受容体ではなく、ＥＰ４受容体が欠損したマウスのみが、重い大腸炎を発症した。この現象は、ＥＰ４選択的アンタゴニスト（ＡＥ３−２０８）を野生型マウスに投与することによっても生じた。ＥＰ４受容体の欠損は、粘膜バリア機能を損ない、上皮の損失、陰窩の損傷、及び好中球とリンパ球の凝集を誘導した。反対に、
ＥＰ４選択的アゴニスト（ＡＥ１−７３４）の野生型マウスへの投与は、７％ＤＳＳにより誘発された重い大腸炎を改善した。
イン ビトロでは、大腸粘膜固有層単核球の増殖及びＴｈ１サイトカイン産生を、
ＡＥ１−７３４は抑制した。
我々は、ＥＰ４受容体は、粘膜構造を維持し、免疫応答をダウンレギュレートすることによって、腸の恒常性を維持すると結論づける。
イ　Introduction（序論）
(ア)　「Human inflammatory bowel disease (IBD), including Crohn disease and ulcerative colitis, is a chronic, relapsing, and remitting condition of unknown origin that exhibits various features of immunological inflammation and affects at least 1 in 1,000 people in Western countries (1-3). IBD is characterized by inflammation in the large and/or small intestine associated with diarrhea, hemoccult, abdominal pain, weight loss, anemia, and leukocytosis (1, 2).・・・One of the major risk factors triggering and worsening the disease is the administration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)(4-6). Because NSAIDs share inhibition of the enzyme cyclooxygenase (COX) as a common mechanism, it is believed that the COX inhibition has adverse effects on IBD.・・・COX catalyzes production of prostanoids including prostaglandin D2 (PGD2), PGE2, PGF2α, PGI2, and thromboxane (TX), which act on the respective receptors, the PGD receptor (DP), the PGE receptor (EP), the PGF receptor (FP), the PGI receptor (IP), and the TX receptor (TP) to exert their actions (8, 9). EP has four subtypes, EP1, EP2, EP3, and EP4, which are encoded by different genes. The adverse effect of NSAIDs on IBD, therefore, indicates that during the course of IBD some prostanoids are formed and negatively modulate the extension of the disease.・・・However, little is known about how prostanoids modulate IBD and which prostanoid and receptor are responsible for such modulation.」（８８３頁左欄２行〜右欄１６行）
（訳文；クローン病や潰瘍性大腸炎等のヒト炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、慢性で再発と寛解を繰り返す原因不明の疾患であり、免疫反応による炎症の様々な特徴を示し、西洋では少なくとも１０００人に１人が罹患する(1-3)。ＩＢＤは、下痢、血便、腹痛、体重減少、貧血及び白血球増加を伴う小腸及び/又は大腸の炎症によって特徴付けられる(1, 2)。・・・この疾患を誘発し、悪化させる主要な危険因子の一つは非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）の投与である(4-6)。酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害がＮＳＡＩＤｓに共通するメカニズムなので、ＣＯＸの阻害がＩＢＤに悪影響を及ぼすと信じられている。・・・ＣＯＸは、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２），ＰＧＥ２，ＰＧＦ２α，ＰＧＩ２及びトロンボキサン（ＴＸ）などのプロスタノイドの産生を触媒し、これらのプロスタノイドは、その作用を発揮するために、それぞれ、ＰＧＤ受容体（ＤＰ）、ＰＧＥ受容体（ＥＰ）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）及びＴＸ受容体（ＴＰ）に結合する。ＥＰは、それぞれ異なる遺伝子によりコードされるＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４のサブタイプに分かれる。したがって、ＩＢＤにおけるＮＳＡＩＤｓの副作用から、ＩＢＤではある種のプロスタノイドが疾病の延長に対し負に作用することを示唆する。・・・しかし、ＩＢＤにおけるプロスタノイドの作用や、その作用に関与するプロスタノイド及び受容体については、ほとんど知られていない。）
(イ)　「DSS causes acute colitis by damaging epithelial cells and, thereby, stimulating regional inflammation through production of cytokines and other inflammatory mediators (13).」（８８３頁右欄２１〜２４行）
（訳文；ＤＳＳは腸管上皮を損傷し、サイトカイン及び他の炎症性メディエーターを産生させることにより炎症を増大させ、急性大腸炎を誘発する(13)。）
ウ　Methods（方法）
(ア)　Induction of colitis.（大腸炎の誘発）
　「・・・an EP4 agonist, ONO-AE1-734, methyl-7-[(1R, 2R, 3R)-3-hydroxy-2-[(E)-(3S)-3-hydroxy-4-(m-methoxymethylphenyl)-1-butenyl]-5-oxocyclopenthl]-5-thiaheptanoate (AE1-734), were kindly provided by Ono Pharmaceutical Co., Osaka, Japan.」（８８４頁左欄４０〜４４行）
（訳文；・・・ＥＰ４アゴニスト、ＯＮＯ−ＡＥ１−７３４、メチル-7-[(1R, 2R, 3R)-3-ヒドロキシ-2-[(E)-(3S)-3-ヒドロキシ-4-(m-メトキシメチルフェニル)-1-ブテニル]-5-オキソシクロペンチル]-5-チアヘプタノエート（ＡＥ１−７３４）は、小野薬品工業株式会社（大阪、日本）により提供された。）
エ　Results（結果）
(ア)　Downregulation of LPMNC proliferation and Th1 cytokine production by the PGE2-EP4 signaling.（ＰＧＥ２−ＥＰ４シグナルによるＬＰＭＮＣ（審決注：粘膜固有層単核球）の増殖及びＴｈ１サイトカイン産生のダウンレギュレーション）
　「The results above showed that the enhanced proliferation of CD4+ T cells in the lamina propria occurred with prolonged inhibition of the EP4 signaling in colitis. EP4 was reported to be present on CD4+ T cells in the submucosa of the large intestine (27). These findings taken together suggest that EP4 activation may downregulate the proliferation of CD4+ T cells to modulate immunological response in the lamina propria. To examine this issue, we isolated LPMNCs from C57BL/6 mice and examined the effect of the EP4 agonist and antagonist on their proliferative response by measuring [3H] thymidine incorporation. LPMNCs treated with the EP4 antagonist (AE3-208) or indomethacin exerted a significant increase in the proliferative response compared with those treated with vehicle (Figure 6a). There was no additive effect of the EP4 antagonist and indomethacin in combination compared with the EP4 antagonist alone or indomethacin alone. The addition of the EP4 agonist suppressed the increase in the proliferative response by indomethacin (Figure 6a), while it did not suppress the proliferation of LPMNCs without indomethacin treatment (data not shown). Control experiments using LPMNCs from EP4-/- mice showed that the EP4 agonist and antagonist, as well as indomethacin, did not affect the proliferative response (Figure 6b). These results suggest that stimulation of the proliferative response of wild-type LPMNCs by the EP4 antagonist or indomethacin was due to the inhibition of the action of endogenous PGE2 on the EP4 receptor of these cells. This experiment thus clearly corroborates the immunosuppressive action of EP4 on LPMNCs and suggests that the enhanced proliferation of CD4+ T cells seen in the colitis of the animals treated with the EP4 antagonist AE3-208 was caused by prolonged inhibition of the EP4 signaling in T cells. We next examined the effect of the EP4 signaling on cytokine production. We either incubated LPMNCs for 72 hours without stimulation or stimulated them for 72 hours with LPS or LPS and ConA in combination and examined the effects of the EP4 agonist or antagonist on the levels of Th1 cytokines produced under these conditions. In all cases, the levels of IFN-γ significantly increased with the treatment of the EP4 antagonist and decreased with the EP4 agonist (AE1-734) treatment (Figure 6c). Similarly, the levels of IL-2 in the culture medium significantly increased with the EP4 antagonist treatment and decreased with the EP4 agonist treatment (Figure 6d). These results suggest that the PGE2-EP4 signaling regulates the proliferation and Th1 cytokine production of LPMNCs.」（８８９頁右欄２３行〜８９０頁右欄２２行
（訳文；上記の結果は、粘膜固有層におけるＣＤ４陽性Ｔ細胞増殖の増加が、大腸炎においてＥＰ４シグナル伝達を長期間阻害したことを示す。ＥＰ４受容体は、大腸粘膜下層のＣＤ４陽性Ｔ細胞に存在することが報告されている(27)。ＥＰ４受容体の活性化は、粘膜固有層における免疫反応を調節するためにＣＤ４陽性Ｔ細胞の増殖をダウンレギュレートすることを示唆する。この点を検討するため、我々は、Ｃ５７ＢＬ／６マウスからＬＰＭＮＣｓを単離し、［３Ｈ］チミジン取り込みを測定することにより、ＬＰＭＮＣｓの増殖に対するＥＰ４アゴニスト及びＥＰ４アンタゴニストの効果を調べた。ＥＰ４アンタゴニスト（ＡＥ３−２０８）又はインドメタシンで処理たＬＰＭＮＣｓは、溶媒のみで処理したものと比較して、増殖が有意に増加した（図６ａ）。ＥＰ４アンタゴニスト単独又はインドメタシン単独の場合と比較して、ＥＰ４アンタゴニスト及びインドメタシンを組み合わせても、相加効果はなかった。ＥＰ４アゴニスト単独ではＬＰＭＮＣｓの増殖を抑制しなかった（データは示していない）が、インドメタシンとＥＰ４アゴニストを組み合わせると、インドメタシンによる増殖の増加が抑制された（図６ａ）。ＥＰ４受容体欠損マウス由来のＬＰＭＮＣｓを使用した対照実験は、ＥＰ４アゴニスト、ＥＰ４アンタゴニスト及びインドメタシンは、ＬＰＭＮＣｓの増殖に影響を及ぼさないことを示した（図６ｂ）。これらの結果は、ＥＰ４アンタゴニスト又はインドメタシンによる野生型のＬＰＭＮＣｓの増殖の刺激が、これらの細胞のＥＰ４受容体に対する内因性ＰＧＥ２の作用の阻害によるものであったことを示唆する。この実験は、ＬＰＭＮＣｓにおけるＥＰ４受容体の免疫抑制作用を明らかに裏付け、また、ＥＰ４アンタゴニストＡＥ３−２０８で処置した動物の大腸炎におけるＣＤ４陽性Ｔ細胞の増殖の増加が、Ｔ細胞におけるＥＰ４シグナル伝達の長期間の阻害によって引き起こされたことを示唆している。次に、我々は、サイトカイン産生におけるＥＰ４シグナル伝達の効果を調べた。我々は、ＬＰＭＮＣｓを、ＬＰＳ（審決注：リポポリサッカライド）、又はＬＰＳ及びＣｏｎＡ（審決注：コンカナバリンＡ）と共に、又はこれらの不存在下で７２時間培養し、産生されたＴｈ１サイトカインの濃度におけるＥＰ４アゴニスト又はＥＰ４アンタゴニストの効果を調べた。すべての場合において、ＩＦＮ−γの濃度は、ＥＰ４アンタゴニストによる処理により有意に増加し、ＥＰ４アゴニスト（ＡＥ１−７３４）による処理により減少した（図６ｃ）。同様に、培地中のＩＬ−２の濃度は、ＥＰ４アンタゴニストによる処理により有意に増加し、ＥＰ４アゴニスト（ＡＥ１−７３４）による処理により減少した（図６ｄ）。これらの結果は、ＰＧＥ２−ＥＰ４シグナルがＬＰＭＮＣｓの増殖及びＴｈ１サイトカイン産生を調節することを示唆している。）
オ　Discussion（考察）
　「In the present study we have analyzed the roles and functions of prostanoids in modulation of IBD using DSS-induced colitis as a model. Two doses of DSS have been used, low-dose (3%) DSS to evaluate the susceptibility of experimental animals to IBD and high-dose (7%) DSS to evaluate the protective effect of exogenously applied prostanoids and to analyze the functions of endogenous prostanoids in the recovery phase after fulminant colitis. First, we found that indomethacin exacerbated the marginal colitis induced by the low-dose DSS and that this exacerbation was almost completely counteracted by exogenous administration of PGE2. PGE2 was reported previously to attenuate other forms of experimental colitis in rats (28, 29). 
Our study
has strongly suggested that endogenous PGE
2
 is the mediator of mucosal protection.
These results
strongly indicate that the PGE
2
-EP4 system is the major PG system to prevent mucosal intestinal inflammation caused by DSS
These results taken together suggest that the PGE
2
-EP4 signaling plays a protective role in the colon even under physiological conditions and that once the epithelium is exposed to intestinal injury, this system is amplified by upregulation of the EP4 receptor.
　　How then does the PGE2-EP4 signaling attenuate intestinal inflammation? Studies in humans have implicated the impaired mucosal barrier function, pronounced innate immunity, altered production of Th1 and Th2 cytokines, and the activation of CD4+ T cells in the pathogenesis of IBD (1, 2). To examine the function of EP4 in the mucosal barrier integrity, we have used two assays, i.e., the FITC-dextran infiltration assay and the BrdU-incorporation assay. COX-1, COX-2, and EP4 are known to be present in the intestinal epithelium (27, 30, 31). The FITC-dextran assay has revealed that the mucosal integrity is impaired without the EP4 signaling in the induction phase of colitis, 
suggesting that the PGE
2
-EP4 signaling is important in the maintenance of the mucosal barrier against the injurious stimulus of DSS.
 Taken together, these studies have revealed that the PGE
2
-EP4 signaling serves to keep mucosal integrity and suggest that one mechanism to promote the epithelial regeneration by EP4 is the production of the EGF family proteins.
　　Once the mucosal barrier is impaired, the submucosa is exposed to various luminal antigens, including foods and bacteria, and the cells involved in innate immunity are activated. How much then does the PGE2-EP4 signaling affect innate immunity? Both COX-1 and COX-2 are reported to be present in LPMNCs (30-34), and, when mice are treated with DSS, PGE2 is produced in a COX-2-dependent manner (7). Newberry et al. (32, 33) reported that lamina propria stroma cells in the small intestine produce PGE2 spontaneously and continuously at a high level not seen in other immune organs and it was suggested that PGE2 thus produced induces oral tolerance to specific antigen in the small intestine (35). It has also been reported repeatedly that prostanoids, particularly, PGE2 and PGI2, modulate function of cells in innate immunity. For example, PGE2 downregulates the production and release of proinflammatory cytokines such as TNF-α by macrophages and neutrophils in vitro (36, 37). In the present study, we have found that neutrophils and mononuclear cells accumulated in the absence of the EP4 signaling in the colon of mice treated with low DSS for 7 days. The DNA microarray analysis has revealed that the colon of EP4-/- mice subjected to such treatment showed increased expression of genes of chemokine families (38). 
These findings support the idea that the PGE
2
 produced in the submucosa works to suppress innate immune response to luminal antigen through the EP4 signaling.
　　Using DSS-induced colitis, we have further investigated the roles of the PGE2-EP4 signaling in the protracting phase of IBD.・・・Indeed, it was reported recently that DSS treatment induces both Th1 and Th2 cytokines as well as other inflammatory mediators (41). We have found that when we suppressed the EP4 signaling by administration of the EP4 antagonist after 7% DSS treatment, the recovery from the colitis was severely affected and the disease became prolonged. Under these conditions, pronounced accumulation of BrdU-positive mononuclear cells was noted in the submucosa of the colon. The majority of these cells were CD4+ T cells, and most of them were also stained positive with anti-IFN-γ Ab. These results indicate that CD4+ T cells are activated by inhibition of the EP4 signaling in the recovery phase from severe colitis. Our in vitro experiments have demonstrated that activation of the EP4 signaling induces suppression of proliferation and Th1 cytokine production of isolated LPMNCs (Figure 6). These results suggest that the enhanced activation of CD4+ T cells in vivo as discussed above are due to direct inhibition of their PGE2-EP4 signaling. 
Our study thus suggests the possibility that once the PGE
2
-EP4 signaling is blocked, unrestrained activation of CD4
+
 T cells is induced.
　　
In summary, we have clarified the roles of the PGE
2
-EP4 signaling in maintenance of intestinal homeostasis. EP4 works to keep mucosal integrity, to suppress the innate immunity, and to downregulate the proliferation and activation of CD4
+
 T cells. These findings have
indicated the therapeutic potential of EP4-selectve agonists in prevention and treatment of IBD.
（訳文；この研究では、ＤＳＳ誘発性大腸炎モデルにより、ＩＢＤの調節におけるプロスタノイドの役割と機能を検討した。２種の用量のＤＳＳを使用した。一つは低用量（３％）のＤＳＳで、これにより実験動物のＩＢＤに対する感受性を評価し、他方は高用量（７％）のＤＳＳで、これにより、投与したプロスタノイドの保護効果を評価し、また、劇症大腸炎の回復期における内因性プロスタノイドの機能を検討した。第一に、我々はインドメタシンが低用量ＤＳＳにより誘発される大腸炎を悪化させ、この悪化はＰＧＥ２の投与により、ほぼ完全に打ち消されたことを見出した。ＰＧＥ２は、ラットにおいて実験的大腸炎を弱めることが、以前に報告されている(28, 29)。そこで、我々の研究では、マウスでのＤＳＳ誘発大腸炎に対するＰＧＥ２の効果の確認だけでなく、
内因性ＰＧＥ
２
が粘膜保護のメディエーターであることの強い示唆も得た。
これらの結果は、
ＰＧＥ
２
−ＥＰ４システムがＤＳＳによって引き起こされる腸粘膜の炎症を防ぐための主要なシステムであることを強く示している。
これらの結果は、生理的条件では、ＰＧＥ
２
−ＥＰ４シグナルが大腸を保護し、また、腸の上皮が損傷した場合、このシステムはＥＰ４受容体のアップレギュレーションにより増大することを示唆している。
　それでは、どのようにして、ＰＧＥ２−ＥＰ４シグナルは、腸の炎症を軽減するのであろうか。粘膜バリア機能の損傷、著しい自然免疫、Ｔｈ１及びＴｈ２サイトカインの改変された産生、並びにＩＢＤの病因であるＣＤ４陽性Ｔ細胞の活性化についてのヒトにおける研究がある(1, 2)。粘膜バリア構造におけるＥＰ４受容体の機能を検討するため、我々は、ＦＩＴＣ−デキストラン浸潤アッセイ及びＢｒｄＵ取り込みアッセイを行った。ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２及びＥＰ４受容体は、腸の上皮に存在することが知られている(27, 30, 31)。大腸炎の誘導期にＥＰ４シグナル伝達が行われなければ、粘膜構造が損傷することがＦＩＴＣ−デキストランアッセイで判明し、
このことは、ＰＧＥ
２
−ＥＰ４シグナルは、有害なＤＳＳの刺激に対する粘膜バリアの維持において重要であることを示唆する。
これらの研究は、ＰＧＥ
２
−ＥＰ４シグナルが粘膜構造を維持することを示し、ＥＰ４受容体による腸管上皮再生の促進のメカニズムの一つがＥＧＦファミリータンパク質の産生であることを示唆する。
　粘膜バリアが損傷を受けると、粘膜下組織は食物や細菌を含む様々な腸管内の抗原にさらされ、そして、自然免疫に関与する細胞が活性化される。それでは、どのくらいのＰＧＥ２−ＥＰ４シグナル伝達が自然免疫に影響するのであろうか。ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の両者がＬＰＭＮＣｓに存在することが報告されており(30-34)、ＤＳＳ処理マウスでは、ＰＧＥ２はＣＯＸ−２に依存して産生される(7)。ニューベリーらは、小腸の粘膜固有層の間質細胞は、他の免疫器官では見られない程の高濃度のＰＧＥ２を自発的かつ継続的に産生することを報告し(32, 33)、このことは、この様に産生されたＰＧＥ２が小腸内の特定の抗原に対する経口免疫寛容を誘導することを示唆する(35)。プロスタノイド、特にＰＧＥ２及びＰＧＩ２は、自然免疫細胞の機能を調節することは繰り返し報告されている。例えば、ＰＧＥ２は、イン ビトロでマクロファージ及び好中球によるＴＮＦ−αのような前炎症性サイトカインの生産及び放出をダウンレギュレートする(36, 37)。本研究においては、７日間の低用量ＤＳＳで処理したマウスの大腸におけるＥＰ４シグナル伝達の欠如で、好中球及び単核細胞が蓄積されることが見出された。そのような処理を施したＥＰ４受容体欠損マウスの大腸では、ケモカインファミリーの遺伝子の発現が増加することをＤＮＡマイクロアレイ解析は示した(38)。
これらの発見は、粘膜下組織で生産されたＰＧＥ
２
がＥＰ４受容体シグナル伝達を介して腸管内の抗原に対する自然免疫応答を抑制するために作用するという考えを支持する。
　我々は、ＤＳＳ誘発大腸炎の実験により、さらにＩＢＤが長期化する段階でのＰＧＥ２−ＥＰ４シグナルの役割を調査した。・・・実際、最近、ＤＳＳ処理により、他の炎症性メディエーターと共に、Ｔｈ１及びＴｈ２サイトカインを誘導することが報告された(41)。我々は、７％ＤＳＳ処理後にＥＰ４アンタゴニストを投与しＥＰ４シグナル伝達を抑制した場合に、大腸炎からの回復は深刻な影響を受け、病気は長引いたことを見出した。これらの条件の下で、ＢｒｄＵ陽性単核細胞の顕著な蓄積が大腸の粘膜下組織において認められた。これらの細胞の大部分はＣＤ４陽性Ｔ細胞で、そのほとんどが、抗ＩＦＮ−γ抗体で染色された。これらの結果は、重い大腸炎の回復期にＥＰ４シグナル伝達を阻害することにより、ＣＤ４陽性Ｔ細胞が活性化されることを示している。我々のイン ビトロの実験は、ＥＰ４シグナル伝達の活性化が、ＬＰＭＮＣｓの増殖及びＴｈ１サイトカイン産生の抑制を誘導することを実証した（図６）。これらの結果は、イン ビボでのＣＤ４陽性Ｔ細胞の増大した活性がＰＧＥ２−ＥＰ４シグナルを直接阻害することによるものであることを示唆する。したがって、
我々の研究は、ＰＧＥ
２
−ＥＰ４シグナルが遮断されることにより、ＣＤ４陽性Ｔ細胞の抑制されない活性化が誘導されることを示唆する。
　
まとめると、我々は腸の恒常性の維持において、ＰＧＥ
２
−ＥＰ４受容体シグナル伝達の役割を明らかにした。ＥＰ４受容体は、粘膜構造を維持し、自然免疫を抑制し、そして、ＣＤ４陽性Ｔ細胞の増殖及び活性化をダウンレギュレートする働きをする。これらの発見は、
ＩＢＤの予防及び治療におけるＥＰ４選択的アゴニストの可能性を示した。
　
(２)　引用文献２
　原査定の拒絶の理由に引用文献２として引用された本願の優先権主張日前である２００４年８月２６日に国際公開された、「プロスタグランジンアゴニストとしての2-ピペリドン誘導体」という名称の発明についての国際公開第２００４／０６３１５８号には、以下の事項が記載されている。
ア　「[00015] This invention relates to compounds represented by Formula I:
wherein:
m is from 1 to 4;
n is from 0 to 4;
A is alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, arylcycloalkyl, cycloalkylalkyl, or aryloxyalkyl;
E is -CHOH- or -C(O)-;
X is -(CH2)2- or -CH=CH-;
Y is ,-CH2-, arylene, heteroarylene, -CH=CH-, -O-, -S(O)p- where p is from 0 to 2, or -NRa- where Ra is hydrogen or alkyl;
Z is -CH2OH, -CHO, tetrazol-5-yl, or -COORb where Rb is hydrogen or alkyl; and
Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 and R10 each independently are hydrogen or alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt or solvate, prodrug, single isomer or racemic or non-racemic mixture of isomers thereof.
[00016] The subject compounds have high selectivity in their EP4 receptor agonist activity. ・・・
[00018] In another aspect the invention provides a method of treatment of a disease, in particular a bone disease, in a mammal treatable by administration of a prostaglandin EP4 receptor agonist, comprising administration of a therapeutically effective amount of a compound of Formula I or its pharmaceutically acceptable salt.」
（訳文：本発明は、式（Ｉ）：（審決注：化学構造式は省略）
式中、
　ｍは、１〜４であり；
　ｎは、０〜４であり；
　Ａは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はアリールオキシアルキルであり；
　Ｅは、−ＣＨＯＨ−又は−Ｃ(Ｏ)−であり；
　Ｘは、−(ＣＨ２)２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
　Ｙは、−ＣＨ２−、アリーレン、ヘテロアリーレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)ｐ−（ここで、ｐは、０〜２である）、又は−ＮＲａ−（ここで、Ｒａは、水素又はアルキルである）であり；
　Ｚは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、テトラゾール-5-イル又は−ＣＯＯＲｂ（ここで、Ｒｂは、水素又はアルキルである）であり；そして
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、水素又はアルキルである、
で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、プロドラッグ、単一異性体又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物に関する。
　対象化合物は、そのＥＰ４受容体アゴニスト活性において高い選択性を有する。・・・
　別の態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の投与を含む、プロスタグランジンＥＰ４受容体アゴニストの投与により治療可能な哺乳動物における疾患、特に骨疾患の治療方法を提供する。）
イ　「[00064] Representative compounds in accordance with the invention are shown in Table 1. 
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」
（訳文：本発明の代表的化合物は、表１に示される。
表１中の化合物名
１は「4-{2-[2R-(5-シクロプロピル-3S-ヒドロキシ-ペント-1E-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-エチルスルファニル}-酪酸」、３は「7-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-3-メチル-フェニル)-ブト-1E-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ヘプタン酸」、４は「7-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブト-1E-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ヘプタン酸」、５は「7-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピル-フェニル)-ブト-1E-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ヘプタン酸」、９は「4-(2-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブト-1E-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-エチルスルファニル)-酪酸」、１３は「4-{2-[2R-(5-シクロブチル-3S-ヒドロキシ-ペント-1E-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-エチルスルファニル}-酪酸」、１７は「7-[2R-(3-ヒドロキシ-4-フェノキシ-ブト-1E-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ヘプタン酸」、２０は「4-(2-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブト-1E-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-エチル)安息香酸」である。）
　
(３)　引用文献３
　原査定の拒絶の理由に引用文献３として引用された本願の優先権主張日前である２００４年１０月７日に国際公開された、「ＥＰ４受容体作動薬としてのプロスタグランジン類縁体」という名称の発明についての国際公開第２００４／０８５４３０号には、以下の事項が記載されている。
ア　「More particularly, this invention relates to novel EP4 agonist having the structural formula I:　
or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, prodrug or mixture thereof, wherein,
Q is (CH2)m, (CH2)mC6-10aryl, (CH2)mC5-10heterocyclyl, (CH2)mC3-10heterocycloalkyl, (CH2)mC3-8cycloalkyl, C(halo)2 said cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heterocyclyl unsubstituted or substituted with 1-3 groups of Ra;
X and Y independently represent CH2, O, NR9 or S, provided however, that X and Y are not O, NR9 or S at the same time;
U represents H, C1-3alkyl or is not present when W is =O;
W represents OH or =O, provided that U is not present when W is =O;
Rl represents (CH2)phydroxy, (CH2)pCN, (CH2)pCO2R10, (CH2)nSO3R6, -(CH2)pCF2SO2NH2, -(CH2)pSO2NH2, -(CH2)pCONHSO2R2, -(CH2)pSO2NHCOR2, -(CH2)pPO(OH)2, (CH2)pCONHPO2R6, (CH2)pCONHR8, (CH2)pC1-4alkoxy, -(CH2)pcycloalkyl, (CH2)p-hydroxymethylketone or (CH2)nheterocyclyl, said heterocyclyl unsubstituted or substituted with 1 to 3 groups of Ra and optionally containing an acidic hydroxyl group;
R2 independently represents C1-10alkyl, (CH2)mC6-10aryl, (CH2)mC5-10heterocyclyl, (CH2)mC3-10heterocycloalkyl, (CH2)mC3-8cycloalkyl, O-C1-10alkyl, O-C6-10aryl, O-C3-10cycloalkyl, O-C3-10heterocycloalkyl, O-C3-10heterocycloalkyl, provided that when R2 is O-C1-10alkyl, O-C6-10aryl, O-C3-10cycloalkyl, O-C3-10heterocycloalkyl, or O-C3-10heterocycloalkyl, R3 and R4 are not halogen, said alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heterocyclyl unsubstituted or substituted with 1-3 groups of Ra;
R3 and R4 independently represents hydrogen, halogen, or C1-6alkyl, or R3 and R4 may be taken together to form a 3-7 membered carbon ring optionally interrupted with 1-2 heteroatoms chosen from O, S, SO, SO2, and NR9;
R6 and R7 independently represents hydrogen, or C1-4alkyl;
R8 represents hydrogen, acyl, or sulfonyl;
R9 represents hydrogen, Cl-6alkyl, said alkyl optionally substituted with 1-3 halogen, CN, OH, Cl-6alkoxy, Cl-6acyloxy or amino;
Rl0 represents hydrogen, C1-10alkyl, C3-10cyclcoalkyl, (CH2)pC6-10aryl, (CH2)pC5-10heterocyclyl, CR6R7OC(O)OC3-10cycloalkyl or CR6R7OC(O)OC1-10alkyl;
Z represents a triple bond, O, S, (C(Rb)2)n, or CH=CH;
Rb represents hydrogen, Cl-6alkyl or halogen;
Ra represents Cl-6alkoxy, Cl-6alkyl, CF3, nitro, amino, cyano, Cl-6alkylamino, halogen, or Ra further represents for aryls and heterocyclyl, SCl-6alkyl, SC6-10aryl, SC5-10heterocyclyl, CO2R6, OC6-10aryl, OC5-10heterocyclyl, CH2OCl-6alkyl, CH2SCl-6alkyl, CH2Oaryl, CH2Saryl;
---
p represents 0-3;
n represents 0-4; and
m represents 0-8.」（２頁１１行〜４頁１０行、審決注：引用文献３の頁及び行は、公報に付されたものによる。）
（訳文：より具体的には、本発明は、構造式Ｉを有する新規ＥＰ４アゴニスト
（審決注：化学構造式は省略）
又は薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくはそれらの混合物に関する。
式中、
　Ｑは、(ＣＨ２)ｍ、(ＣＨ２)ｍＣ６〜１０アリール、(ＣＨ２)ｍＣ５〜１０ヘテロシクリル、(ＣＨ２)ｍＣ３〜１０ヘテロシクロアルキル、(ＣＨ２)ｍＣ３〜８シクロアルキル又はＣ(ハロ)２であり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは非置換であるか、又は１〜３個のＲａで置換されており、
　Ｘ及びＹは独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ９又はＳであるが、但し、Ｘ及びＹは同時にＯ、ＮＲ９又はＳではなく、
　Ｕは、Ｈ又はＣ１〜３アルキルであるか、Ｗが＝Ｏのときは存在せず、
　Ｗは、ＯＨ又は＝Ｏであり、但し、Ｗが＝ＯのときＵは存在せず、
　Ｒ１は、−(ＣＨ２)ｐヒドロキシ、−(ＣＨ２)ｐＣＮ、−(ＣＨ２)ｐＣＯ２Ｒ１０、−(ＣＨ２)ｎＳＯ３Ｒ６、−(ＣＨ２)ｐＣＦ２ＳＯ２ＮＨ２、−(ＣＨ２)ｐＳＯ２ＮＨ２、−(ＣＨ２)ｐＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２（審決注：これは−(ＣＨ２)ｐＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２の誤記と認められる。）、−(ＣＨ２)ｐＳＯ２ＮＨＣＯＲ２、−(ＣＨ２)ｐＰＯ(ＯＨ)２、−(ＣＨ２)ｐＣＯＮＨＰＯ２Ｒ６、−(ＣＨ２)ｐＣＯＮＨＲ８、−(ＣＨ２)ｐＣ１〜４アルコキシ、−(ＣＨ２)ｐシクロアルキル、−(ＣＨ２)ｐ−ヒドロキシメチルケトン又は−(ＣＨ２)ｎヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは非置換であるか、又は１〜３個のＲａ基によって置換されており、場合によって酸性水酸基を含有し、
　Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、(ＣＨ２)ｍＣ６〜１０アリール、(ＣＨ２)ｍＣ５〜１０ヘテロシクリル、(ＣＨ２)ｍＣ３〜１０ヘテロシクロアルキル、(ＣＨ２)ｍＣ３〜８シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、Ｏ−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル又はＯ−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、但し、Ｒ２がＯ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、Ｏ−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル又はＯ−Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキルのとき、Ｒ３及びＲ４はハロゲンではなく、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは非置換であるか、又は１〜３個のＲａ基で置換されており、
　Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、ハロゲン若しくはＣ１〜６アルキルであり、又はＲ３及びＲ４は一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＮＲ９から選択された１〜２個のヘテロ原子が場合によって割り込んだ３〜７員炭素環を形成し、
　Ｒ６及びＲ７は独立して水素又はＣ１〜４アルキルであり、
　Ｒ８は、水素、アシル又はスルホニルであり、
　Ｒ９は、水素又はＣ１〜６アルキルであり、前記アルキルは、場合によって１〜３個のハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ又はアミノで置換されており、
　Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、(ＣＨ２)ｐＣ６〜１０アリール、(ＣＨ２)ｐＣ５〜１０ヘテロシクリル、ＣＲ６Ｒ７ＯＣ(Ｏ)ＯＣ３〜１０シクロアルキル又はＣＲ６Ｒ７ＯＣ(Ｏ)ＯＣ１〜１０アルキルであり、
　Ｚは、三重結合、Ｏ、Ｓ、(Ｃ(Ｒｂ)２)ｎ又はＣＨ＝ＣＨであり、
　Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル又はハロゲンであり、
　Ｒａは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ若しくはハロゲンであり、又は、Ｒａはさらにアリール及びヘテロシクリル、ＳＣ１〜６アルキル、ＳＣ６〜１０アリール、ＳＣ５〜１０ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣ６〜１０アリール、ＯＣ５〜１０ヘテロシクリル、ＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル、ＣＨ２ＳＣ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｏアリール、ＣＨ２Ｓアリールであり、
　
−−−
　ｐは、０〜３であり、
　ｎは、０〜４であり、
　ｍは、０〜８である。」）
イ　「The claimed compounds bind strongly and act on PGE2 receptor, particularly on the EP4 subtype receptor ・・・.」（１４頁２３〜２４行）
（訳文；請求された化合物は、ＰＧＥ２受容体、特にＥＰ４サブタイプ受容体に強く結合して作用し、・・・）
ウ　「Example 5
7-{[(2R)-2-(3R)-3-hydroxy-4-phenyl-butyl]-6-oxo-piperdin-1-yl}heptanoic acid
・・・
　
　　　　　　　　　　　　　　　」（３７頁４〜９行）
（訳文：実施例５
7-{[(2R)-2-(3R)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}ヘプタン酸（審決注：これは、その化学構造式から7-{(2R)-2-[(3R)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}ヘプタン酸）の誤記と認められる。化学構造式は省略。）・・・）
エ　「Example 7
5-{3-[(2R)-2-((lE)-(3S) 3-hydroxy-4-phenyl-but-l-enyl)-6-oxo-piperidin-l-yl]-propyl}-thiophene-2-carboxylic acid
・・・
　　　　　　　　　　　　　　　」（３８頁２〜９行）
（訳文：実施例７
5-{3-[(2R)-2-((1E)-(3S) 3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブト-1-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]プロピル}チオフェン-2-カルボン酸）
オ　「Example 8
5-{3-[(2R)-2-((3S) 3-hydroxy-4-phenyl-butyl)-6-oxo-piperidin-l-yl]-propyl}-thiophene-2-carboxylic acid
・・・
　　　　　　　　　　　　　　　」（３８頁１０〜１７行）
（訳文：実施例８
5-{3-[(2R)-2-((3S) 3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]プロピル}チオフェン-2-カルボン酸）
　
４　引用発明
　引用文献５には、ＤＳＳ誘発性大腸炎モデルマウス及び各種プロスタノイド受容体欠損マウスや、ＥＰ４受容体選択的アゴニスト及びＥＰ４受容体選択的アンタゴニストを使用する実験の結果より、プロスタグランジンＥＰ４受容体からのシグナル伝達は、大腸における粘膜バリア構造を維持し、自然免疫を抑制し、大腸粘膜におけるＣＤ４陽性Ｔ細胞の増殖と活性化をダウンレギュレートする働きを有し、プロスタグランジンＥＰ４受容体の選択的アゴニストがクローン病や潰瘍性大腸炎からなる炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防及び治療に利用可能であることが記載されている（特に、前記３(１)の下線部を参照）。そうしてみると、引用文献５には、「クローン病又は潰瘍性大腸炎を治療又は予防するための医薬組成物を製造するための、プロスタグランジンＥＰ４受容体選択的アゴニストの使用。」についての発明が記載されている。（以下、この発明を「引用発明」という。）
　
５　対比
　本願発明と引用発明を対比する。
　本願の発明の詳細な説明には、「プロスタグランジンＥＰ４アゴニストによるこのような大腸粘膜バリアの改善および保全は、・・・クローン病および潰瘍性大腸炎の予防および治療となるはずである。」（段落【０１２０】）と記載され、また、平成２４年１月４日付け手続補正書の特許請求の範囲の請求項７ないし９には「【請求項７】　該医薬組成物が、・・・クローン病および潰瘍性大腸炎から成る群から選択する一つまたはそれ以上の疾患または状態を治療または予防するのに有効な組成物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】　前記疾患または状態がクローン病である請求項７に記載の使用。
【請求項９】　前記疾患または状態が潰瘍性大腸炎である請求項７に記載の使用。」と記載されていることから、本願発明における「哺乳動物の大腸粘膜バリアの保全のための医薬組成物」は、クローン病又は潰瘍性大腸炎を治療又は予防するための医薬組成物を包含する。また、本願の発明の詳細な説明には、「一態様において、本発明のプロスタグランジンＥＰ４アゴニストは、他のプロスタグランジン受容体サブタイプと比較してプロスタグランジンＥＰ４受容体に選択的である。」（段落【００２０】）と記載されていることから、本願発明の「プロスタグランジンＥＰ４アゴニスト」は、引用発明における「プロスタグランジンＥＰ４受容体選択的アゴニスト」を包含する。
　そうしてみると、本願発明と引用発明は、「クローン病又は潰瘍性大腸炎を治療又は予防するための医薬組成物を製造するための、プロスタグランジンＥＰ４受容体選択的アゴニストの使用。」である点において一致し、本願発明では、医薬組成物の有効成分が、【化１】ないし【化１１】の化学構造式で示される化合物から成る群から選択される化合物又は薬学的に許容しうるその塩若しくはプロドラッグであるプロスタグランジンＥＰ４アゴニストであるのに対し、引用発明では、上記プロスタグランジンＥＰ４アゴニストは具体的に示されていない点において相違する。
　
６　相違点についての検討
　引用文献２には、式（Ｉ）で示される化合物（審決注：式（Ｉ）の化学構造は省略）が、ＥＰ４受容体に対して高い選択性を有するＥＰ４アゴニストであることが記載されており（前記３(２)ア）、また、4-{2-[2R-(5-シクロプロピル-3S-ヒドロキシ-ペント-1E-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-エチルスルファニル}-酪酸、7-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-3-メチル-フェニル)-ブト-1E-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ヘプタン酸、7-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブト-1E-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ヘプタン酸、7-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピル-フェニル)-ブト-1E-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ヘプタン酸、4-(2-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブト-1E-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-エチルスルファニル)-酪酸、4-{2-[2R-(5-シクロブチル-3S-ヒドロキシ-ペント-1E-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-エチルスルファニル}-酪酸、7-[2R-(3-ヒドロキシ-4-フェノキシ-ブト-1E-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ヘプタン酸、及び、4-(2-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブト-1E-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-エチル)安息香酸（以下、これらの化合物をまとめて「化合物２」という。）が、式（Ｉ）で示される化合物の代表的化合物であることが記載されている（前記３(２)イ）。また、引用文献３には、構造式Ｉで示されるＥＰ４アゴニスト（審決注：構造式Ｉの化学構造は省略）が、ＰＧＥ２受容体の特にＥＰ４サブタイプ受容体に強く結合することが記載されており（前記３(３)ア及びイ）、また、この構造式Ｉで示される化合物の実施例として、7-{(2R)-2-[(3R)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}ヘプタン酸、5-{3-[(2R)-2-((1E)-(3S) 3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブト-1-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]プロピル}チオフェン-2-カルボン酸、及び5-{3-[(2R)-2-((3S) 3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]プロピル}チオフェン-2-カルボン酸（以下、これらの化合物をまとめて「化合物３」という。）が示されている（前記３(３)ウないしオ）。
　このように、プロスタグランジンＥＰ４受容体に対して選択性を有するＥＰ４アゴニストは、引用文献５において具体的に示された化学物質（前記３(１)ウ(ア)）の他にも、いくつかの物質が本願の優先権主張日前に知られていたところ、プロスタグランジンＥＰ４受容体選択的アゴニストがクローン病又は潰瘍性大腸炎の予防・治療に対して有効であることを開示する引用発明に接した当業者であれば、引用文献２に記載された上記化合物２、又は引用文献３に記載された上記化合物３についても、クローン病又は潰瘍性大腸炎の予防・治療に対して有効であることを想到するのに格別の困難性はない。
　そして、本願発明における化学構造式中の各記号の定義、並びに、本願の発明の詳細な説明における「一態様においては、Ａｒは・・・不置換の・・・インターチエニレン・・・である。」（段落【００３５】）、「Ｃ１−１２アルキルは炭素原子数１〜１２のアルキルで、次のものを包含する：直鎖アルキル、例えばメチル、エチル・・・など；・・・環状アルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル・・・など；これは、置換シクロアルキル、例えばメチルシクロヘキシル、エチルシクロプロピル・・・などを包含し、ＣＨ２−シクロヘキシルのような、分子の残部への結合位置が環状基にはない成分を包含する；並びに上記の異なる種類のアルキル基の組み合わせ。」（段落【００４３】）、「アリールは芳香環または芳香環系、および１個もしくはそれ以上の置換基が水素の代わりに置換したその置換誘導体として定義する。」（段落【００４６】）、及び「アリール・・・の置換基は、それぞれ１２個までの非水素原子および必要数の水素を有しうる」（段落【００４８】）との記載より、引用文献２にＥＰ４受容体に対して高い選択性を有するＥＰ４アゴニストとして記載された上記化合物２、及び引用文献３にＥＰ４受容体に強く結合するＥＰ４アゴニストとして記載された上記化合物３は、いずれも、本願発明において【化６】で示される化合物に包含されるものである。
　そうしてみると、本願発明は当業者が容易に想到可能な発明を包含するものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
７　請求人の主張について
　審判請求人は、引用文献２及び３には各種プロスタグランジンＥＰ４アゴニストが哺乳動物の大腸粘膜バリアの保全効果を有するかどうかは開示されておらず、また、引用文献５には本願発明の特定の化合物について、哺乳動物の大腸粘膜バリアの保全効果を有するかどうかは開示されていないところ、医薬品の分野において、ある化合物が実際に特定の医薬用途に使用し得るかどうかについては予測不可能であり、実際に薬理効果を実験により検討する必要があるので、当業者はこれら引用文献に基づき本願発明に想到することはできない旨を主張する。
　しかし、プロスタグランジンＥＰ４受容体選択的アゴニストがクローン病又は潰瘍性大腸炎の予防及び治療に利用可能であることが、引用文献５にその実験的な裏付けをもって示されている点は前記３(１)の引用文献５の摘示から十分に理解可能であり、そして、本願発明が当業者が容易に想到可能な発明を包含するものである点は前記６のとおりである。これに対して、本願発明が引用発明と比較して有利な効果を有することを示す実験結果は提示されていないし、そもそも、本願の発明の詳細な説明には、請求人が医薬発明の開示において必要があるとする、プロスタグランジンＥＰ４アゴニストが哺乳動物の大腸粘膜バリアの保全効果を有することを示す薬理実験の結果が記載されていない。このように、請求人の主張は、自らの明細書における発明の開示に反するものであり、これを採用することはできない。
　
８　むすび
　以上のとおり、本願発明は、引用文献２、３及び５に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項 の規定により特許を受けることができない。 
　したがって、その他の請求項に係る発明についての判断を示すまでもなく本願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。