【事件の表示】
　特願２００８−５２１６３９「毒性の低下した免疫抑制モノクローナル抗体を使用する自己免疫疾患の治療法」拒絶査定不服審判事件〔平成１９年１月１８日国際公開、ＷＯ２００７／００９０６４、平成２１年１月８日国内公表、特表２００９−５００４５７〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１　手続の経緯
　本願は、平成１８年（２００６年）７月１１日（パリ条約による優先権主張外国庁受理２００５年７月１１日、米国）を国際出願日とする出願であって、以降の手続の経緯は以下のとおりのものである。  
 　 
 　平成２１年　７月１０日　　　手続補正書
 　平成２３年１２月２２日付け　拒絶理由通知書
 　平成２４年　７月１０日　　　意見書・手続補正書
 　平成２５年　１月３０日付け　拒絶査定
 　平成２５年　６月　５日　　　審判請求書・手続補正書
 　平成２５年　７月１８日　　　手続補正書（請求の理由の補充）
 　平成２６年　３月　６日付け　審尋  
 　 
 　そして、平成２６年３月６日付け審尋に対する回答書が提出されなかったものである。
 　 
２　平成２５年６月５日付け手続補正についての補正却下の決定
［補正却下の決定の結論］  
　平成２５年６月５日付け手続補正を却下する。
　
［理由］ 
（１）補正後の請求項１に記載された発明
　本件補正は、補正前の特許請求の範囲の請求項１の
「【請求項１】
　治療の必要な患者の自己免疫疾患を治療するか又はその症状を改善するための医薬の製造における、野生型Fcドメインを有する抗体と比較して、少なくとも1つのFcγRに対する結合が少なくとも50％低下している、予防的又は治療的有効量の抗CD3抗体の使用であって、
該抗体が、OKT3、Leu-4、500A2、CLB-T3/3、M291、YTH12.5、又はBMA030或いはそれらのヒト化体又はキメラ体であり、
該治療が、該抗体の予防的又は治療的最大一日有効量が達成されるまで、投与処方の少なくとも最初の4日間は該抗体の投与量が増加する投与処方を含み、
該投与処方が、予防的又は治療的最大一日有効量である35μg/kg又はそれ以下の該抗体の投与を含み、
該自己免疫疾患が1型糖尿病であり、並びに
該患者はβ細胞の80％以下が破壊されており、疾患の早期段階にある、上記使用。」
を、 
「【請求項１】
　治療の必要な患者の自己免疫疾患を治療するか又はその症状を改善するための医薬の製造における、野生型Fcドメインを有する抗体と比較して、少なくとも1つのFcγRに対する結合が少なくとも50％低下している、予防的又は治療的有効量の抗CD3抗体の使用であって、
該抗体が、
OKT3γ1 ala-ala
該治療が、該抗体の予防的又は治療的最大一日有効量が達成されるまで、投与処方の少なくとも最初の4日間は該抗体の投与量が増加する投与処方を含み、
該投与処方が、予防的又は治療的最大一日有効量である35μg/kg又はそれ以下の該抗体の投与を含み、
該自己免疫疾患が1型糖尿病であり、並びに
該患者はβ細胞の80％以下が破壊されており、疾患の早期段階にある、上記使用。」 （下線は補正箇所を示す。）とする補正を含むものである。
　
　上記補正は、補正前の請求項１に記載された発明を特定するために必要な事項である「抗体」を「OKT3γ1 ala-ala」に限定するものであって、その補正の前後において、発明の産業上の利用分野及び解決しようとする課題が同一であると認められるから、特許法第１７条の２第４項第２号の特許請求の範囲の減縮を目的とするものに該当する。 
　そこで、本件補正後の請求項１に記載した発明（以下、「本願補正発明」という。）が特許出願の際独立して特許を受けることができるものであるか（平成１８年法律第５５号改正附則第３条第１項によりなお従前の例によるとされる同法による改正前の特許法第１７条の２第５項において準用する特許法第１２６条第５項の規定に適合するか）について、以下に検討する。 
 　 
（２）引用例の記載事項 
ア　引用例Ａ
　原査定の拒絶の理由に引用文献８として引用され、本願の優先日前に頒布された刊行物である「The New England Journal of Medicine，２００２年，Vol.346, No.22，pp.1692-1698」（以下、「引用例Ａ」という。）には、次の事項が記載されている。なお、訳文および下線は当審による。
　
（ａ−１）「ANTI-CD3 MONOCLONAL ANTIBODY IN NEW-ONSET TYPE 1 DIABETES MELLITUS
・・・
ABSTRACT
Background  Type 1 diabetes mellitus is a chronic autoimmune disease caused by the pathogenic action of T lymphocytes on insulin-producing beta cells. Previous clinical studies have shown that continuous immune suppression temporarily slows the loss of insulin production. Preclinical studies suggested that a monoclonal antibody against CD3 could reverse hyperglycemia at presentation and induce tolerance to recurrent disease.
Methods  We studied the effects of a nonactivating humanized monoclonal antibody against CD3 − hOKT3γ1(Ala-Ala) − on the loss of insulin production in patients with type 1 diabetes mellitus. Within 6 weeks after diagnosis, 24 patients were randomly assigned to receive either a single 14-day course of treatment with the monoclonal antibody or no antibody and were studied during the first year of disease.
Results  Treatment with the monoclonal antibody maintained or improved insulin production after one year in 9 of the 12 patients in the treatment group, whereas only 2 of the 12 controls had a sustained response (P=0.01). The treatment effect on insulin responses lasted for at least 12 months after diagnosis. Glycosylated hemoglobin levels and insulin doses were also reduced in the monoclonal-antibody group. No severe side effects occurred, and the most common side effects were fever, rash, and anemia. Clinical responses were associated with a change in the ratio of CD4+ T cells to CD8+ T cells 30 and 90 days after treatment.
Conclusions  Treatment with hOKT3γ1(Ala-Ala) mitigates the deterioration in insulin production and improves metabolic control during the first year of type 1 diabetes mellitus in the majority of patients. The mechanism of action of the anti-CD3 monoclonal antibody may involve direct effects on pathogenic T cells, the induction of populations of regulatory cells, or both.」（表題及び要約）
（訳文）「初発の１型糖尿病における抗ＣＤ３モノクローナル抗体
・・・
要約
背景　１型糖尿病は、インスリンを産生するβ細胞へのＴリンパ球の病原性の作用による慢性の自己免疫疾患である。以前の臨床研究により、連続的に免疫を抑制すると、一時的にインスリン産生の損失を減速することが示された。前臨床研究は、ＣＤ３に対するモノクローナル抗体が診察時の高血糖を逆転し、再発する病気に対する耐性を誘発できることを示唆した。
方法　我々は、ＣＤ３に対する、活性化しない、ヒト化抗体であるｈＯＫＴ３γ１（Ａｌａ−Ａｌａ）の、１型糖尿病患者におけるインスリン産生の損失についての効果を研究した。
診断後６週間以内
結果　
処置群の１２人の患者のうち、９人において、１年後、インスリン産生が維持または改善された。
結論　ｈＯＫＴ３γ１（Ａｌａ−Ａｌａ）による処置により、インスリン産生の低下が緩和され、多くの患者において１型糖尿病の最初の１年間、代謝コントロールが改善される。抗ＣＤ３モノクローナル抗体の作用機構は、病原性のＴ細胞に対する直接の効果、制限細胞の誘導、またはその両方を包含する可能性がある。」
　
（ａ−２）「Nine patients in the monoclonal-antibody group were hospitalized, and the other three received monoclonal antibody on an outpatient basis. All 12 patients received a 14-day course of the anti-CD3 monoclonal antibody hOKT3γ1(Ala-Ala) administered intravenously (1.42 μg per kilogram of body weight on day 1; 5.67 μg per kilogram on day 2; 11.3 μg per kilogram on day 3; 22.6 μg per kilogram on day 4; and 45.4 μg per kilogram on days 5 through 14); the doses were based on those previously used for treatment of transplant rejection.15 The dosing resulted in median peak and trough serum monoclonal-antibody levels of 133 ng per milliliter (range, 68 to 275) and 51 ng per milliliter (range, 23 to 255), respectively. Flow cytometry was used for the enumeration of CD4+ T cells, CD8+ T cells, and non?T cells and for coating and modulation of the CD3 molecule.15 Coating of CD3+ cells was maximal (mean [±SD] percentage reduction in fluorescence, 69.2±2.9) by day 12 of monoclonal-antibody treatment. Modulation of the CD3 molecule reached a peak level of 54.0±3.1 percent by day 14.」（１６９３頁左欄２４〜４１行）
（訳文）「モノクローナル抗体群の９人の患者らは入院し、他の３人は外来患者であった。１２人の患者すべてに、
１４日コースで、抗ＣＤ３モノクローナル抗体（ｈＯＫＴ３γ１（Ａｌａ−Ａｌａ））を静注で投与した（１日目は体重ｋｇあたり１．４２μｇ；２日目は５．６７μｇ／ｋｇ；３日目は１１．３μｇ／ｋｇ；４日目は２２．６μｇ／ｋｇ；５−１４日目は４５．４μｇ／ｋｇ）
　
（３）対比
ア　引用例Ａに記載された発明
　摘示(ａ−１)および（ａ−２）の記載からみて、引用例Ａには、「診断後６週間以内の１型糖尿病患者を治療するために、抗ＣＤ３モノクローナル抗体であるｈＯＫＴ３γ１（Ａｌａ−Ａｌａ）を投与する方法であって、１回の１４日コースの投与スケジュールにおいて、１日目は体重ｋｇあたり１．４２μｇ；２日目は５．６７μｇ／ｋｇ；３日目は１１．３μｇ／ｋｇ；４日目は２２．６μｇ／ｋｇ；５−１４日目は４５．４μｇ／ｋｇの用量で投与を行う方法」の発明が記載されていると認められ、「１型糖尿病は、インスリンを産生するβ細胞へのＴリンパ球の病原性の作用による慢性の自己免疫疾患である」（摘示（ａ−１））ことを考慮して、本願補正発明の記載に倣って書き換えると、「治療の必要な患者の自己免疫疾患を治療するか又はその症状を改善するための医薬の製造における、予防的又は治療的有効量の抗ＣＤ３抗体の使用であって、該抗体が、OKT3γ1 ala-alaであり、該治療が、該抗体の予防的又は治療的最大一日有効量が達成されるまで、投与処方の少なくとも最初の４日間は該抗体の投与量が増加する投与処方を含み、該自己免疫疾患が１型糖尿病である、上記使用。」の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されているものと認められる。
　
　なお、引用例Ａに記載のｈＯＫＴ３γ１（Ａｌａ−Ａｌａ）が本願補正発明におけるOKT3γ1 ala-alaに相当することは技術常識から明らかなところであり、請求人も平成２５年７月１８日付けで提出した審判請求の理由を補充する補正書の３．（１）の項において、「請求項１において抗体をOKT3γ1(ala-ala)に特定した。上記引用文献５−８（審決注：引用文献８が引用例Ａに相当する。）において使用される抗ＣＤ３抗体はOKT3γ1(ala-ala)である。」と記載しているところからも明らかであるので、以下、両者を区別せずに本願請求項１の記載に合わせて「OKT3γ1 ala-ala」という。
　
イ　本願補正発明と引用発明の対比
　ここで、本願請求項１における「野生型Fcドメインを有する抗体と比較して、少なくとも1つのFcγRに対する結合が少なくとも50％低下している」抗ＣＤ３抗体という限定は、直近の補正により抗ＣＤ３抗体を「OKT3γ1 ala-ala」と限定した結果、「OKT3γ1 ala-ala」抗体の有する性質を単に重ねて記載したものとなったので、
本願補正発明と引用発明とは、 
「治療の必要な患者の自己免疫疾患を治療するか又はその症状を改善するための医薬の製造における、野生型Fcドメインを有する抗体と比較して、少なくとも1つのFcγRに対する結合が少なくとも50％低下している、予防的又は治療的有効量の抗CD3抗体の使用であって、
該抗体が、OKT3γ1 ala-alaであり、
該治療が、該抗体の予防的又は治療的最大一日有効量が達成されるまで、投与処方の少なくとも最初の4日間は該抗体の投与量が増加する投与処方を含み、該自己免疫疾患が１型糖尿病である、上記使用。」 
である点で一致し、一方、以下の二点で相違する。 
　
（相違点１） 
　前者においては、「該投与処方が予防的又は治療的最大一日有効量である３５μg/kg又はそれ以下の該抗体の投与を含」むのに対して、後者においては対応する最大一日有効量が４５．４μｇ／ｋｇである点。 
　
（相違点２） 
　前者においては、患者が「β細胞の８０％以下が破壊されており、疾患の早期段階にある」患者であるのに対して、後者においては、診断後６週間以内の患者である点。
　
（４）判断  
　そこでまず、上記相違点１および２について以下に検討する。  
　
ア　相違点１について
　医薬の開発において、治療効果や副作用を考慮して、用量・用法を最適化することは通常行われることであるから、引用例Ａに記載の用量・用法、すなわち、「１回の１４日コースの投与スケジュールにおいて、１日目は体重ｋｇあたり１．４２μｇ；２日目は５．６７μｇ／ｋｇ；3日目は１１．３μｇ／ｋｇ；４日目は２２．６μｇ／ｋｇ；５−１４日目は４５．４μｇ／ｋｇの用量」を実際に患者に投与していることを参考にしつつ、最初の４日間は該抗体の投与量が増加するようにし、その後の最大一日有効量を、引用例Ａに記載の４５．４μｇを中心として検討することにより最適化することで３５μｇ／ｋｇ又はそれ以下とすることに格別の困難性は認められない。
　
（請求人の主張について）
　なお、請求人は、４５．４μｇ／ｋｇよりも用量を低くすることは、本願優先日当時の技術常識に反するとして、参考資料１として「Chatenoud L et al., “Questioning four preconceived ideas on immunotherapy of clinical type 1 diabetes: lessons from recent CD3 antibody trials.”, Rev Diabet Stud. 2005 Fall;2(3):116-120」を提示し、その中の「an infra-optimal schedule of CD3-specific antibody treatment, whose advantage over optimal schedules still remains to be proven」(119頁左欄15-17行)という記載を根拠にして、「参考資料１は抗CD3抗体を低用量で使用することについて懐疑的であり、より高い用量（より高い最大一日用量を含む）で使用する傾向があったことを示している。」と主張している（上記審判請求理由を補充する補正書の３．（２））が、当該箇所を正確に引用すると、上記文の前に「Synergy with β-cell antigens has been reported in the mouse,but then one has to use」という文章が存在しており、本来は「マウスにおいては、β細胞抗原との相乗効果が報告されているが、
次にしなければならないのは、CD3抗体治療の、最適用量よりも低いスケジュールを用いることである
　
イ　相違点２について
　本願補正発明における「β細胞の80％以下が破壊されており、疾患の早期段階にある」患者をどのようにして確認するかについては、本願明細書には、β細胞の破壊の度合いを示すパラメータとして、ＨＡ１ｃレベル（段落【００２１】、Ｃ−ペプチド応答（段落【００２１】）、インスリンの必要量（段落【００２１】）などを記載するものの、具体的にどのような数値であれば「β細胞の80％以下が破壊」されていると判断されるのかについて記載がなく、「早期段階」については、本願明細書の段落【００５４】に「用語「早期段階」は、本明細書で定義されたか又は当該分野で公知の該障害の明確な診断について少なくとも最小の基準を満足する臨床状態を意味する。さらに早期段階の自己免疫疾患又は炎症性障害は、典型的には自己免疫反応に起因する最小又は軽い組織傷害を示し、疾患を管理するのにほんのわずかの医療介入（例えば、低用量の標準的治療）が必要なだけである。」と記載するに留まるので、具体的にどのような患者がこの要件を満足するのかについて、本願補正発明の効果を示すものとして請求人が提出した参考資料２及び３に記載の試験で選ばれた患者をみてみると、「発症診断後１２週以内」の１型糖尿病患者（例えば、参考資料３の１１頁「ＤＥＳＩＧＮ」の項）が対象患者とされているところからみて、このような患者が「β細胞の80％以下が破壊されており、疾患の早期段階にある」患者に含まれるものと認めれる。
　一方、引用例Ａに記載の投与試験において対象とされる１型糖尿病患者は、「診断後６週間以内」（上記（ａ−１））であるから、対象となる患者において、両者には実質的な差異は存在しない。
　
ウ　本願補正発明の効果について
　そして、本願補正発明の奏する効果についても、本願明細書には、何ら具体的な実施例が記載されておらず、格別顕著な効果を奏するとはいえないものである。
　
（請求人の主張について）
　なお、請求人は、本願補正発明の奏する効果について、本願の優先日後に刊行された、平成24年7月10日付け意見書に添付した参考資料２（Sherry, N. et al., “Teplizumab for treatment of type 1 diabetes (Proteugeu study): 1-year results from a randomised, placebo-controlled trial”, The Lancet, Vol. 378 pages 487-497 (2011)）を引用し、本願補正発明にて特定するところの抗ＣＤ３抗体を低用量で使用した臨床試験の１年間の結果を示し、参考資料２は本願補正発明にて特定するところの低用量にて抗ＣＤ３抗体であるOKT3γ1 ala-alaを使用するレジメンの効果を示すものである、と主張しているが、参考資料２は、その「序論」において、参照文献１２（＝引用例Ａ）に言及し、上記（ａ−１）の内容とともに、１２カ月後に、混合食に対するＣ−ペプチド応答が処置群では、その６０％で維持されていたのに対し、対照群では８％であったことを紹介し、この結果を踏まえて、そこに記載の、１回の投与サイクル（１４日）に代えて、６カ月後に２回目の投与サイクルを行うフェーズ３の研究を行ったことが記載されている。
　その具体的投与方法を示す参考資料３のArm＃１をみると、１４日の投与コースが記載され、そのコースを２６週後（＝６カ月後）に繰り返すレジメンで、その１回の内容は、１日目が５１μｇ／ｍ２；２日目が１０３μｇ／ｍ２；３日目が２０７μｇ／ｍ２；４日目が４１３μｇ／ｍ２で、その後の５−１４日目は８２６μｇ／ｍ２を投与するというものである。
　ここで、当審が独自に調査した参考資料３の後続頁の２０頁（http://www.macrogenics.com/content/file/protocol_v9.pdf）の表１によると、この用量は、MacroGenics社のOKT3γ1 ala-alaについてのものであり、BluestoneのOKT3γ1 ala-alaでいうと、それぞれ５７μｇ／ｍ２、１１５μｇ／ｍ２、２３０μｇ／ｍ２、４６０μｇ／ｍ２、９１９μｇ／ｍ２に対応するものであることが推測される。そのような仮定の下では、上記BluestoneのOKT3γ1 ala-alaの用量は、本願明細書の段落【００３３】に記載されている用量である「例えば１日目に被検体は約５７μｇ／ｍ２／日、２日目に約１１５μｇ／ｍ２／日（対応する国際公開公報を参酌すると「４６０」という数字は「１１５」μｇ／ｍ２／日の誤記であると推測される。）、３日目に約２３０μｇ／ｍ２／日、４日目に約４６０μｇ／ｍ２／日、そして以後は９１９μｇ／ｍ２／日の用量」という記載と一致する。
　そこで、参考資料３にArm#１として記載のレジメンの内容は本願明細書に記載されたものに相当すると推測されるので、参考資料２及び参考資料３に記載の内容も一応参酌してみることとする。
　
　これらの用量をさらにμg/kg単位に換算すると、それぞれ１．３４μg/kg、２．７１μg/kg、５．４５μg/kg、１０．９μg/kg、および２１．７μg/kg（請求人が平成２４年７月１０日付け意見書に記載。）となるが、この総量及び最大量は、それぞれ、引用例Ａに記載の上記用量のほぼ半分の量であることが認められる。
　そうすると、請求人が、本願補正発明の効果を示すものとして提示した参考資料２及び参考資料３に記載の投与方法は、引用例Ａに記載された投与方法における１４日１回のコースでOKT3γ1 ala-alaを投与する投与方法と比較して、１回当たりの用量をほぼ半分に減量したうえで、２６週（=６カ月後）にもう１回、同一の投与コースを繰り返す、というものであり、その結果をみても、いずれも１年後の時点で、両者の間にこのような用量を採用することから予想される効果（たとえば、後者においては副作用がより少ないという効果）を超える顕著な効果を奏するものとは認められない。
　
エ　まとめ  
　よって、本願補正発明は、引用例Ａに記載された発明および周知の事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により、特許出願の際独立して特許を受けることができない。
 　  
（５）むすび 
　以上のとおり、本件補正は、平成１８年法律第５５号改正附則第３条第１項によりなお従前の例によるとされる同法による改正前の特許法第１７条の２第５項において準用する同法１２６条第５項の規定に違反するので、同法第１５９条第１項において読み替えて準用する同法第５３条第１項の規定により却下すべきものである。
　
３　本願発明について
（１）本願発明
　平成２５年６月５日付け手続補正は上記のとおり却下されたので、本願の請求項１に係る発明は、平成２４年７月１０日付け手続補正書の特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される、次のとおりのものと認める。（以下、請求項１に係る発明を「本願発明」という。）  
「【請求項１】
　治療の必要な患者の自己免疫疾患を治療するか又はその症状を改善するための医薬の製造における、野生型Fcドメインを有する抗体と比較して、少なくとも1つのFcγRに対する結合が少なくとも50％低下している、予防的又は治療的有効量の抗CD3抗体の使用であって、
該抗体が、OKT3、Leu-4、500A2、CLB-T3/3、M291、YTH12.5、又はBMA030或いはそれらのヒト化体又はキメラ体であり、
該治療が、該抗体の予防的又は治療的最大一日有効量が達成されるまで、投与処方の少なくとも最初の4日間は該抗体の投与量が増加する投与処方を含み、
該投与処方が、予防的又は治療的最大一日有効量である35μg/kg又はそれ以下の該抗体の投与を含み、
該自己免疫疾患が1型糖尿病であり、並びに
該患者はβ細胞の80％以下が破壊されており、疾患の早期段階にある、上記使用。」
　
（２）引用例の記載事項 
　原査定の拒絶の理由に引用された引用例Ａの記載事項は、上記「２（２）」に記載したとおりである。  
　
（３）対比・判断 
 　本願発明は、上記「２」で検討した本願補正発明における「OKT3γ1 ala-ala」を「OKT3、Leu-4、500A2、CLB-T3/3、M291、YTH12.5、又はBMA030或いはそれらのヒト化体又はキメラ体」としており、抗体をOKT3γ1 ala-alaに限定していないものであるから、本願補正発明を包含するものである。
　そうすると、本願発明に含まれる本願補正発明が、前記「２（４）」に記載したとおり、引用例Ａに記載された発明および周知の事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、本願発明も、同様にして、引用例Ａに記載された発明および周知の事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。 
　したがって、本願発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 
　
（４）むすび
　以上のとおりであるから、本願の請求項１に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 
　したがって、その余の請求項に係る発明について論及するまでもなく、本願は拒絶されるべきである。
　よって、結論のとおり審決する。