【事件の表示】
　特願２００９−５０３５９１「白血病の処置のためのピリミジルアミノベンズアミド化合物との組合せでのｃ−Ｓｒｃ阻害剤の使用」拒絶査定不服審判事件〔平成１９年１０月１８日国際公開、ＷＯ２００７／１１６０２５、平成２１年９月１０日国内公表、特表２００９−５３２４３８〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　本願は、２００７年４月５日（パリ条約による優先権主張、２００６年４月７日　（ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とする出願であって、平成２４年５月２８日付け拒絶理由通知に対して、平成２４年９月４日付けで意見書及び手続補正書が提出され、平成２４年９月２４日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、平成２５年１月３１日に拒絶査定不服審判の請求がされたものである。
　
第２　本願発明の認定 
　本願の請求項１ないし６に係る発明は、平成２４年９月４日付け手続補正書の特許請求の範囲の請求項１ないし６に記載された事項により特定されるものであるところ、その請求項４に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、次のとおりのものである。
「(a) ダサチニブおよび(b) 4-メチル-3-[[4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドを含む、白血病の処置のための医薬。」
　
第３　引用文献の記載
１　原査定の拒絶の理由において引用文献１として引用した、本願の優先権主張日前に頒布された刊行物である Cancer Res, 2005, Vol.65, No.11, pp.4500-4505. は、「In vitro Activity of Bcr-Abl Inhibitors AMN107 and BMS-354825 against Clinically Relevant Imatinib-Resistant Abl Kinase Domain Mutants」（訳文：臨床的に関連するイマチニブ耐性Ablキナーゼドメインの変異に対するBcr-Abl阻害剤AMN107及びBMS-354825のin vitro活性）という表題の学術論文であり、以下の事項が記載されている。（引用文献１は英語で記載されているので、以下に訳文で示す。）
(１)　Abstract　（要約）
　「Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブによる治療は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の非常に効果的な方法である。ほとんどの慢性期の患者は薬剤に持続的に応答するにもかかわらず、再発が見られ、病気が進行した患者では、再発が非常に一般的である。イマチニブに対する耐性獲得の最も共通するメカニズムは、Bcr-Ablキナーゼドメインの変異によるイマチニブに対する感受性の減少である。したがって、イマチニブ耐性変異に対して活性を有する別のBcr-Ablキナーゼ阻害剤は、イマチニブによる治療で再発した患者に有用であろう。選択的Abl阻害剤AMN107、及び非常に強力なSrc／Ablデュアル阻害剤BMS-354825という改善された効力を有する２つのBcr-Abl阻害剤の臨床試験が、現在進行中である。この論文では、臨床分離株の９０％より多くにみられる１６のキナーゼドメイン変異についての細胞及び生化学的アッセイにより、イマチニブ、AMN107及びBMS-354825を比較した。野生型Bcr-Ablでは、AMN107はイマチニブの２０倍、BMS-354825は３２５倍の活性を有し、T315I変異を除く試験を行ったすべてのイマチニブ耐性変異で、同様の結果であったことを我々は報告する。したがって、両阻害剤はイマチニブ耐性ＣＭＬの治療のために見込みがあると考える。」（４５００頁左欄２〜２３行）　
(２)　Introduction　（序論）
　「Ablキナーゼ阻害剤であるイマチニブ（STI571、グリベック）は、現在、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ；参考文献１）に対する第一選択の治療剤である。その効果は、制御されていない発癌性のチロシンキナーゼであって、ＣＭＬの病因において重要な役割を果たすBcr-Ablの効率的な阻害に基づく(2、3)。」（４５００頁左欄２５〜２９行）
(３)　Results and Discussion　（結果と考察）
ア　「本研究では、イマチニブ、並びにAMN107及びBMS-354825という２つの有望なBcr-Abl阻害剤の、野生型Bcr-Abl及びイマチニブ耐性Bcr-Abl変異に対する活性を比較した。精製され、脱リン酸化された野生型GST-Ablキナーゼの生化学的アッセイでは、AMN107は、Ablが触媒するペプチドのリン酸化について、イマチニブの２０倍以上の阻害活性（ＩＣ５０は、AMN107が１５nmol/Lであるのに対し,イマチニブは２８０nmol/L。）を有し、また、BMS-354825は、イマチニブと比較して２ログ増加した（３２５倍以上）阻害活性（ＩＣ５０は、BMS-354825が０．６nmol/Lであるのに対し,イマチニブは２８０nmol/L。）を有した。Ablキナーゼドメインの変異についての実験では、イマチニブ耐性変異について、AMN107はイマチニブと比較して２０倍以上の改善された活性を有した（表１）。」（４５０２頁右欄１４〜２５行）
イ　「単離されたキナーゼドメインの結果を細胞環境に拡張するために、我々は、野生型又はBcr-Ablキナーゼドメインに変異を有するBa/F3細胞を用い、細胞増殖アッセイを行った。単離されたキナーゼドメインにおけるデータと同様に、AMN107は野生型Bcr-Ablの細胞の成長に対し、イマチニブの２０倍の阻害活性（ＩＣ５０は、AMN107が１３nmol/Lであるのに対し,イマチニブは２６０nmol/L。）を有し、BMS-354825は３２５倍（ＩＣ５０は０．８nmol/L）であった（図１、表２）。」（４５０３頁右欄１〜９行）
ウ　「要約すると、AMN107及びBMS-354825とイマチニブを直接比較する、細胞を使用し又は生化学的手法による実験は、両阻害剤が、T315Iを除く全ての細胞及び精製Ablキナーゼの変異体において、イマチニブよりも強力な阻害剤であることを示す。・・・
　ＣＭＬがBcr-Abl遺伝子のT315I変異で生じる場合を除き、AMN107及びBMS-354825の両阻害剤は、イマチニブ抵抗性の患者の治療のために見込みがあると考える。両阻害剤はBcr-Ablチロシンキナーゼの活性を効率的にブロックするが、それらのAblキナーゼドメインにおける結合部位は異なるか、部分的に重複し、また、必要なコンフォメーションも異なる。臨床試験及び薬物動態試験の結果、AMN107及びBMS-354825が、安全かつ有効であることが示されれば、これらの薬剤の組み合わせのフィージビリティを評価すべきである。・・・特に魅力的な治療の選択肢は、これらの阻害剤や、未だ発見されていないT315I変異に対する阻害剤を含むBcr-Abl阻害剤のカクテルを使用することである。組合せ療法の利点は、Bcr-Abl阻害剤の一つに耐性を有するクローンが、カクテルの他の成分に対して感受性を有する可能性があること(22)、治療的介入を脅かす変異を含むより広い変異を排除する可能性があること(23)、そして、生き残った白血病細胞をより多く根絶すること(8)である。したがって、新たに診断された慢性期のＣＭＬ患者の治療に対するBcr-Abl阻害剤の組合せは、薬剤耐性を予防し、また、薬剤耐性の発症を明確に遅らせるための最良の戦略である可能性を有する。加えて、これらBcr-Ablキナーゼ阻害剤は、それらの増大した効力により、薬剤に対する反応率と反応期間を増加させることもできる。」（４５０４頁右欄４１行〜４５０５頁右欄７行）
(４)　図１Ａの左側の化学構造式
　
第４　当審の判断
１　引用文献１に記載された発明
　引用文献１には、AMN107の野生型Bcr-Ablキナーゼに対する阻害活性が、生化学アッセイではイマチニブの２０倍以上、及び、BMS-354825の阻害活性がイマチニブの３２５倍以上であり（前記第３の１(３)ア）、また、AMN107の野生型Bcr-Ablキナーゼに対する阻害活性が、Ba/F3細胞を使用する細胞増殖アッセイではイマチニブの２０倍、及び、BMS-354825の阻害活性がイマチニブの３２５倍であった（前記第３の１(３)イ）という実験結果が記載されている。ここで、Bcr-Abl阻害作用を有するイマチニブは慢性骨髄性白血病に対する第一選択の治療薬であった（前記第３の１(２)）ということから、イマチニブよりも強力なBcr-Abl阻害作用を有するAMN107及びBMS-354825は、両者とも、慢性骨髄性白血病を治療するために有用な物質であるということができる。
　そうしてみると、引用文献１には、BMS-354825を有効成分とする慢性骨髄性白血病の治療薬についての発明、及び、AMN107を有効成分とする慢性骨髄性白血病の治療薬についての発明（以下、両者の発明をまとめて「引用発明」という。）が記載されているものと認められる。
　
２　本願発明と引用発明の対比
　本願発明の有効成分である「ダサチニブ」と引用発明の有効成分である「BMS-354825」が同一の物質であることは、例えば、医学のあゆみ、２００５年、２１５巻、５号、３９５〜３９９頁の３９８頁右欄２５〜２６行に「BMS-354825（ダサチニブ）」と記載されており、また、国際公開第２００６／０１８６２７号（２００６年２月２３日発行）の２１頁１９〜２１行に「N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-｛6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-ylamino｝thiazole-5-carboxamide (dasatinib, BMS-354825；・・・)」（訳文：N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-｛6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イル アミノ｝チアゾール-5-カルボキサミド（ダサチニブ、BMS-354825；・・・)）と記載されていることからも理解できるように、本願の優先権主張日において当業者に周知の事項である。また、引用発明の有効成分である「AMN107」は引用文献１に示された化学構造式（前記第３の１(４)）より、本願発明の有効成分である「4-メチル-3-[[4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド」と同一の物質である。そして、本願発明の白血病に慢性骨髄性白血病が含まれることは、本願の発明の詳細な説明に「本明細書で使用する白血病なる用語は、非限定的に、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)・・・を含む。」（段落【０００５】）と記載されていることから明らかである。
　そうしてみると、両者は、ダサチニブ、又は4-メチル-3-[[4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1−イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドを有効成分とする慢性骨髄性白血病の処置のための医薬である点において一致し、本願発明は、ダサチニブ及び4-メチル-3-[[4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1−イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドの組合せを有効成分とするものであるのに対して、引用発明は、ダサチニブ、又は4-メチル-3-[[4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1−イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドのいずれか一方を有効成分とするものである点において相違する。
　
３　相違点に対する判断
　引用文献１には、慢性骨髄性白血病の治療において、Bcr-Abl阻害剤の組合せには「Bcr-Abl阻害剤の一つに耐性を有するクローンが、カクテルの他の成分に対して感受性を有する可能性がある」、「治療的介入を脅かす変異を含むより広い変異を排除する可能性がある」、及び「生き残った白血病細胞をより多く根絶する」という利点があることから、Bcr-Abl阻害剤のカクテルを使用することが魅力的な治療の選択肢であり、また、薬剤耐性を予防し、薬剤耐性の発症を明確に遅らせるための最良の戦略である可能性を有する旨が記載されている（前記第３の１(３)ウ）。そうしてみると、引用文献１において、Bcr-Abl阻害剤として記載された引用発明の有効成分であるダサチニブ、及び4-メチル-3-[[4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1−イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドについて、これらの物質を組み合わせてカクテルとして慢性骨髄性白血病の治療の使用することは、当業者が容易に想到する事項である。
　そして、本願の発明の詳細な説明には、慢性骨髄性白血病の治療において、ダサチニブと4-メチル-3-[[4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1−イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドを組み合わせた場合に、これらの物質を単独で使用した場合（引用発明）と比較して有利な効果を有する点が具体的に記載されていないので、本願発明が引用発明と比較した有利な効果を有するものとして、進歩性の存在を肯定的に推認することはできない。
　
４　請求人の主張について
(１)　審判請求人は、引用文献１における「特に魅力的な治療の選択肢は、これらの阻害剤や、未だ発見されていないT315I変異に対する阻害剤を含むBcr-Abl阻害剤のカクテルを使用することである。」との文章における「これらの阻害薬」とはダサチニブとイマチニブを意味し、引用文献１には、ダサチニブと4-メチル-3-[[4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドを組み合わせることを示唆する記載はなく、また、それらの化合物を組み合わせることを動機付ける記載もない旨を主張する。
　しかし、前記３で述べたように、引用文献１では、Bcr-Abl阻害剤を組み合わせてカクテルとして慢性骨髄性白血病の治療に使用することの利点として、「Bcr-Abl阻害剤の一つに耐性を有するクローンが、カクテルの他の成分に対して感受性を有する可能性がある」点を記載しているところ、引用文献１には、Bcr-Ablキナーゼドメインのイマチニブ耐性の変異に対する感受性が、イマチニブ、BMS-354825及びAMN107の３つの阻害剤で異なることが示されている（表２）ことから、上記文章における「これらの阻害薬」がダサチニブ（BMS-354825）とイマチニブを意味するという請求人の主張には理由がない。そして、引用文献１における上記文章を含め、引用文献１にダサチニブと4-メチル-3-[[4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドを組み合わせることを示唆する記載が存在する点は、前記３で述べたとおりである。したがって、請求人の主張を採用することはできない。
(２)　審判請求人は、引用文献１には、「BMS-354825は、５０nmol/Lのトラフ濃度で野生型Bcr-Abl及びT315Iを除く試験されたすべての変異に対して有効な単独の治療剤であると予測されている。」（４５０４頁右欄３４〜３７行）と記載されているので、引用文献１は白血病の治療のためにBMS-354825を単独で使用すべきであるということを教示する旨も主張するが、引用文献１における上記記述が、前記３で判断の根拠としたBcr-Abl阻害剤のカクテルの使用が魅力的な選択肢である旨の記述を否定するものではなく、請求人の主張を採用することはできない。
(３)　審判請求人は、本願発明の組合せ剤は単剤と比較して相乗的な治療効果を奏するものであり、このことは、本願の発明の詳細な説明の段落【００５０】に、「より驚くべきことは、本発明の組合せ剤の投与が、本発明の組合せ剤で使用する薬学的に有効な成分のうち１個のみを適用する単剤療法と比較して、有益な効果、とりわけ、相乗的な治療効果、例えば、白血病の進行の遅延、停止もしくは拮抗または薬剤耐性のより長い持続性を生じるだけでなく、さらなる驚くべき有益な効果、例えば、より減少した副作用、改善された生活の質ならびに減少した死亡率および罹患率を生じるという実験結果である。」との記載から明確かつ客観的に理解でき、また、本願発明の組合せ剤が相乗効果を奏することは参考資料１ないし３から明らかである旨も主張する。
　請求人がいう本願発明組合せ剤の有する相乗効果とは、参考資料１によれば、4-メチル-3-[[4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド（ニロチニブ）によるＡＢＣトランスポータータンパク質Ｂ１の阻害が、白血病細胞におけるダサチニブの濃度を上昇させるというものであり、また、参考資料２及び３によれば、イマチニブ耐性の白血病細胞やT351I変異を有する細胞の成長は、ダサチニブや4-メチル-3-[[4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド（ニロチニブ）単独では阻止できなかったものの、これらの物質を併用することにより阻止できたというものである。すなわち、請求人が参考資料を根拠に主張する本願発明の効果は、併用により薬剤の細胞内の濃度が上昇する点、及び併用により変異が生じた酵素に対しても阻害作用を有する点であるところ、このような薬剤の併用による具体的な効果は、請求人が指摘する本願の発明の詳細な説明の段落【００５０】には記載されていないし、その余の発明の詳細な説明にも記載されていない。また、そもそも、本願の発明の詳細な説明には、c-Src活性タンパク質チロシンキナーゼを減少させる化合物とピリミジルアミノベンズアミド化合物を組み合わせて使用するという技術思想は記載されているが、c-Src活性タンパク質チロシンキナーゼを減少させる化合物の中からダサチニブを選択し、かつ、ピリミジルアミノベンズアミド化合物の中から4-メチル-3-[[4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドを選択して、この両者の化合物を組み合わせて使用する具体例は記載されていない。さらに、参考資料１ないし３は、本願の出願後に公知となった文献であって、これらの文献に記載された事項は本願の優先権主張日において本件特許の発明者が見出した事項ということもできない。
　そうしてみると、請求人の主張する本願発明の相乗的な治療効果は、本願の優先権主張日に発明の詳細な説明に記載された効果ということができないものであり、このような効果を根拠に、本願発明が、引用発明と比較して有利な効果を有するということはできない。
　
第５　むすび 
　以上のとおりであるから、本願発明は、引用文献１に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものなので、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 
　したがって、他の請求項について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。