(57)【要約】      （修正有）【課題】  閉経後症候群並びに子宮フィブロイド疾患と関連がある様々な医学的症状、子宮内膜炎、および大動脈平滑筋細胞増殖の治療に有用である新規ベンゾチオフェン化合物の提供。【解決手段】  式（Ｉ）：2007238626.tif 000119で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、これらの化合物を、単独で、または１つまたはそれ以上の医薬的に許容し得る担体、賦形剤、または希釈剤と共に、また場合によりエストロゲンまたはプロゲスチンも含んでなる医薬品製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007238626.tif 000118
の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
塩酸塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１の化合物またはその塩、および少なくとも１つの医薬的に許容し得る担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品および有機化学の分野に関し、また閉経後症候群並びに子宮フィブロイド疾患と関連がある様々な医学的症状、子宮内膜炎、および大動脈平滑筋細胞増殖の治療に有用である新規ベンゾチオフェン化合物を提供する。本発明はさらに、本発明の医薬的に活性な化合物を製造するのに有用な中間化合物、および医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
「閉経後症候群」は、閉経期として知られている生理学的変態に入った、または終えた女性が冒されることの多い様々な病理学的状態を述べるのに使用される用語である。この用語の使用により多くの病状が意図されるが、閉経後症候群の次の３つの主要な作用は、最も大きな長期にわたる医学的問題の原因である：骨粗鬆症、高脂血症のような心臓血管作用、およびエストロゲン依存性癌、特に乳癌並びに子宮癌。
【０００３】
骨粗鬆症は、様々な病因から起こるが、単位体積当たりの正味の骨質量損失を特徴とする一群の疾患を言う。この骨質量損失の影響および結果として生ずる骨折は、身体に適切な構造的な支持を提供する骨格の減退である。骨粗鬆症の最も一般的なタイプの１つは閉経期と関連がある。ほとんどの女性は、月経停止後３〜６年以内に骨の小柱区画で約２０％〜約６０％の骨質量を失う。この急速な損失は、通例、骨吸収および形成の増加と関連がある。しかし、その吸収サイクルはもっと顕著であり、その結果が正味の骨質量損失である。骨粗鬆症は、閉経後の女性の間で一般的かつ重大な疾患である。
【０００４】
この疾患に冒されている女性は、米国だけで２５万人いると概算される。骨粗鬆症の結果は、身体的には有害であり、またその慢性および疾患の後遺症による広範囲かつ長期にわたる支持（入院および自宅介護）の必要性が原因となり、多大なる経済的損失の説明ともなる。このことは、より年老いた患者の場合に特に当てはまる。さらに、骨粗鬆症は、通例、生命を脅かす状態とは思われないが、初老の女性では２０％〜３０％の死亡率が股関節部骨折と関係がある。この死亡率の多大なるパーセンテージは閉経後骨粗鬆症と直接関連があり得る。
【０００５】
閉経後骨粗鬆症の作用に対して、骨で最も易損性の組織は小柱骨である。この組織は、海綿質または海綿骨と呼ばれることが多く、特に、骨の末端近くに（関節近くに）、また脊椎の椎骨に集中する。小柱組織は、互いに相互連絡する小さな類骨構造、さらにはまた、骨の外表面および中心幹を構成する、もっと堅固かつ緻密な皮質組織を特徴とする。この小柱の相互結合網は、外皮質構造に側方支持を与え、また全体構造の生体力学的強度に重要である。閉経後骨粗鬆症では、主として、小柱の正味の吸収および損失が骨の減退および骨折をもたらす。閉経後女性における小柱の損失から見て、最も一般的な骨折が、小柱支持に大きく左右される骨、例えば、椎骨、大腿および前腕といったような重さを支える骨の頚と関連がある骨折であることは驚くべきことではない。事実、股関節部骨折、コリーズ骨折、および椎骨挫傷骨折が閉経後骨粗鬆症の特徴である。
【０００６】
現時点で、唯一の一般的に許容される閉経後骨粗鬆症の治療方法は、エストロゲン代替療法である。その療法は、通例、成功するが、エストロゲン治療は望ましくない副作用を頻繁に引き起こすことから、該治療についての患者のコンプライアンスは本来低い。
【０００７】
閉経前の時期はずっと、ほとんどの女性は、同年代の男性より心臓血管疾患の発生率が少ない。しかし、閉経期後、女性における心臓血管疾患の割合は、徐々に増加して、男性において見られる割合と匹敵する。この防護の損失は、エストロゲンの損失、特に、エストロゲンが血清脂質レベルを調節する能力の損失と関連している。エストロゲンが血清脂質を調節する能力の性質は十分解明されていないが、現在までの証拠は、エストロゲンが肝臓の低比重脂質（ＬＤＬ）レセプターを上方調節して、過剰のコレステロールを取り除くことができることを示している。さらに、エストロゲンは、コレステロールの生合成に関して、ある作用を有し、心臓血管の健康状態に関して有利な作用も有するらしい。
【０００８】
エストロゲン代替療法を施している閉経後の女性は、血清脂質レベルが閉経前状態の濃度まで回復することが文献で報告されている。従って、エストロゲンは、この状態に対する正当な治療であるらしい。しかし、エストロゲン代替療法の副作用は多くの女性に許容され得ないことから、この療法の使用が限定されている。この状態に対する理想的な療法は、エストロゲンのように血清脂質レベルを調節するが、エストロゲン療法と関連がある副作用および危険性のない薬剤であろう。
【０００９】
閉経後症候群と関連がある第３の主要な病状は、エストロゲン依存性乳癌、またより低い程度では、他の臓器、特に子宮のエストロゲン依存性癌である。そのような腫瘍は、閉経後の女性だけに限定されないが、年老いた閉経後の人々に多い。これらの癌に関する現在の化学療法は、例えば、タモキシフェンのような抗エストロゲン化合物の使用に大いに頼っている。そのような混合アゴニスト−アンタゴニストは、これらの癌の治療に有利な作用を有し、またそのエストロゲン様副作用は、生命を脅かす急性の状況では我慢できるが、理想的ではない。例えば、これらの薬剤は、それらのエストロゲン様（アゴニスト）特性により、子宮内のある癌細胞に対して刺激作用を有し得ることから、それらは、場合によっては非増殖性であり得る。これらの癌の治療に関する、もっと良い療法は、生殖組織に対してエストロゲンアゴニスト特性を極僅かにしか、または全く有していない抗エストロゲン化合物である薬剤であろう。
【００１０】
特に閉経後症候群の症状を軽減することができる新規薬剤の明らかな必要性に応じて、本発明は、新規ベンゾチオフェン化合物、その医薬組成物、またそのような化合物を閉経後症候群および以下に挙げるようなエストロゲンと関係がある他の病理学的状態の治療に使用する方法を提供する。
【００１１】
子宮線維症（子宮フィブロイド疾患）は、子宮フィブロイド疾患、子宮肥大、子宮筋腫、子宮筋層肥大、子宮線維症、および線維性子宮筋層炎を含め、様々な名前で通っている、過去から現在まで存在する臨床的問題である。実質的には、子宮線維症は、子宮壁に不適当なフィブロイド組織の沈着がある状態である。
【００１２】
この状態は、女性における月経困難症および不妊症の原因である。この状態の正確な原因は十分解明されていないが、証拠は、エストロゲンに対するフィブロイド組織の不適当な反応であることを示唆している。そのような状態は、エストロゲンをウサギに３カ月間毎日投与することにより引き起こすことができる。モルモットでは、その状態は、エストロゲンを４カ月間毎日投与することにより引き起こすことができる。さらにラットでは、エストロゲンが同様なる肥大の原因となる。
【００１３】
子宮線維症の最も一般的な治療は、費用がかさみ、また時として、腹部癒着形成および感染といったような合併症の原因となる外科的処置が必要となる。患者の中には、最初の手術がただ単に応急の治療であって、フィブロイドが再び増殖する者もある。そういった場合には、フィブロイドだけでなく患者の生殖生命をも終わらせる子宮摘出を行う。また、ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストを投与することもできるが、それらの使用は、それらが骨粗鬆症をもたらし得るという事実により、適度に抑えられる。従って、子宮線維症を治療するための新規方法の必要性が存在し、また本発明の方法はその必要性を満足する。
【００１４】
子宮内膜炎は重篤な月経困難症の状態であり、これは重篤な疼痛を伴い、子宮内膜塊または腹膜腔内へ出血して、不妊症をもたらすことが多い。この状態の症状の原因は、正常なホルモン調節に対して不適当に反応し、また不適当な組織に位置する異所性子宮内膜増殖であるらしい。子宮内膜増殖に不適当な位置であることから、その組織は、マクロファージ湿潤を引き起こす局所炎症様反応、および疼痛反応の開始をもたらす事象のカスケードを開始するらしい。この疾患の正確な病因は十分解明されておらず、またホルモン療法によるその治療は様々で、十分明らかにされておらず、また多くの望ましくない、恐らく危険な副作用を示す。
【００１５】
この疾患の治療の１つは、中枢のゴナドトロピン放出、またその後の卵巣のエストロゲン生成に対する負のフィードバック作用により子宮内膜増殖を抑えるための、低用量のエ
ストロゲンの使用である。しかし、時として、症状を調節するためにエストロゲンを持続的に使用することが必要となる。こういったエストロゲンの使用は、望ましくない副作用、またさらには子宮内膜癌の危険性をもたらし得ることが多い。
【００１６】
もう１つの治療は、無月経を誘発するプロゲスチンの持続的投与からなっており、卵巣のエストロゲン生成を抑えることにより、子宮内膜増殖の退行を引き起こし得る。長期のプロゲスチン療法の使用は、プロゲスチンの不愉快なＣＮＳ副作用を伴うことが多く、また卵巣機能を抑えることにより、不妊症をもたらすことが多い。
【００１７】
第３の治療は、弱いアンドロゲンの投与からなり、これは子宮内膜炎を調節するのに有効である。しかし、それらは重篤な男性化作用を誘発する。これらの子宮内膜炎の治療の幾つかはまた、持続療法で中程度の骨損失を引き起こすことにも掛かり合っている。従って、子宮内膜炎を治療する新規方法が望ましい。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2007238626.tif 000002
［式中、
Ｒ１は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＣ６Ｈ５、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−ＯＳＯ２（Ｃ２−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ２は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＣ６Ｈ５、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ２−Ｃ６アルキル）、またはハロであり；
Ｒ３は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノであり；
ｎは２または３であり；また
Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−である］
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関する。
【００１９】
本発明はさらに、本発明の医薬的に活性な化合物を製造するのに有用である、以下の中間化合物：
【化２】
2007238626.tif 000003
［式中、
Ｒ１ａは−Ｈまたは−ＯＲ７（ここでＲ７はヒドロキシ保護基である）であり；
Ｒ２ａは−Ｈ、ハロ、または−ＯＲ８（ここでＲ８はヒドロキシ保護基である）であり；
Ｒ３は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノであり；
Ｒ６は−Ｈまたは選択的に取り除くことができるヒドロキシ保護基であり；
Ｒ９は離脱基であり；
Ｒ１１は存在しないか、または＝Ｏであり；
ｎは２または３であり；また
Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−である］
またはその医薬的に許容し得る塩を提供し、このうちの幾つかもまた製薬的に活性である。
【００２０】
また、式：
【化３】
2007238626.tif 000004
［式中、
Ｒ１ａは−Ｈまたは−ＯＲ７ａ（ここでＲ７ａは−Ｈまたはヒドロキシ保護基である）であり；
Ｒ２ａは−Ｈ、ハロ、または−ＯＲ８ａ（ここでＲ８ａは−Ｈまたはヒドロキシ保護基である）であり；
Ｒ３は１−ピペリジニル、１−ピロリジノ、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジノ、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノであり；
ｎは２または３であり；また
Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−である］
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を製造するための方法であって、
ａ）式（IV）：
【化４】
2007238626.tif 000005
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ２ａは先に定義した通りであり；また
Ｒ９は離脱基である］
で示される化合物の硫黄原子を酸化して、
ｂ）式（XIV）：
【化５】
2007238626.tif 000006
で示される化合物である、工程ａ）の生成物を、式：
【化６】
2007238626.tif 000007
［式中、Ｒ１２は−ＯＨまたは−ＳＨである］
で示される求核性基と反応させ、
ｃ）式（XVI）：
【化７】
2007238626.tif 000008
で示される化合物である、工程ｂ）の生成物を還元して、式：
【化８】
2007238626.tif 000009
で示される化合物を得、
ｄ）場合により、存在するなら、工程ｃ）の生成物のＲ１ａおよび／またはＲ２ａヒドロキシ保護基を取り除いて、
ｅ）場合により、工程ｃ）または工程ｄ）の生成物の塩を形成する
ことからなる方法も提供する。
【００２１】
本発明はさらに、式（Ｉ）で示される化合物を含む、場合により、エストロゲンもしくはプロゲスチンを含む医薬組成物、および閉経後症候群、特に骨粗鬆症、心臓血管と関係がある病理学的状態、並びにエストロゲン依存性癌の症状を軽減するための、そのような化合物の単独での、またはエストロゲンもしくはプロゲスチンと組み合わせての使用に関する。本明細書で使用する場合、「エストロゲン」という用語には、例えば、１７ｂ−エストラジオール、エストロン、複合エストロゲン（Ｐremarin（商標））、ウマのエストロゲン １７ｂ−エチニルエストラジオール等といったような、エストロゲン様活性を有するステロイド化合物が含まれる。本明細書で使用する場合、「プロゲスチン」という用語には、例えば、プロゲステロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、酢酸メゲストロール、ノルエチンドロン等といたような、プロゲスチン様活性を有する化合物が含まれる。
【００２２】
本発明の化合物はまた、女性における子宮フィブロイド疾患並びに子宮内膜炎、およびヒトにおける大動脈平滑筋細胞増殖、特に再狭窄を抑えるのに有用である。
【００２３】
本発明の一態様には、式（Ｉ）：
【化９】
2007238626.tif 000010
［式中、
Ｒ１は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＣ６Ｈ５、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−ＯＳＯ２（Ｃ２−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ２は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＣ６Ｈ５、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ２−Ｃ６アルキル）、またはハロであり；
Ｒ３は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノであり；
ｎは２または３であり；また
Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−である］
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩が含まれる。
【００２４】
本明細書中に述べる化合物の記述で使用する一般用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、n−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等といったような部分を含め、１〜６個の炭素原子からなる直鎖状または分枝鎖状の脂肪族鎖を示す。同様に、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」という用語は、酸素分子を介して結合したＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ等といったような部分が含まれる。
【００２５】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物、式（III）で示される化合物を製造するための一経路に関する出発原料は、実質的には、Ｃ.Ｄ.Ｊonesにより米国特許第４,４１８,０６８号、および同第４,１３３,８１４号［この米国特許に記載された内容は各々、本発明の一部をなす］で述べられているように製造する。式（III）は、構造：
【化１０】
2007238626.tif 000011
［式中、Ｒ７およびＲ２ａは先に定義した通りである］
を有する。
【００２６】
Ｒ７およびＲ８ヒドロキシ保護基は、通例、式（Ｉ）で示される最終的な治療活性化合物では見い出されないが、化学操作中にさもなければ反応し得る基を保護するために、一部の合成過程の間、意図的に導入した後、その後の合成段階で取り除く部分である。そのような保護基を有する化合物は、（幾つかの誘導体はまた、生物学的活性をも示すが、）化学中間体として主に重要なものであることから、それらの正確な構造は重要ではない。そのような保護基の形成、除去、またあるいは、再形成に関する多くの反応は、例えば、Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry，Ｐlenum Ｐress（ロンドンおよびニューヨーク，１９７３）；Ｇreen,Ｔ.Ｗ.，Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry，Ｗiley（ニューヨーク，１９８１）；およびＴhe Ｐeptides，第１巻，ＳchrooderおよびＬubke，Ａcademic Ｐress（ロンドンおよびニューヨーク，１９６５）を含め、多くの標準的な研究で述べられている。
【００２７】
代表的なヒドロキシ保護基には、例えば、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ４−Ｃ６アルキル）、および−ＣＯ−Ａr（Ａrはベンジルまたは場合により置換されているフェニルである）が含まれる。「置換されているフェニル」という用語は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、およびトリ（クロロもしくはフルオロ）メチルよりなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基を有するフェニル基を示す。「ハロ」という用語は、ブロモ、クロロ、フルオロ、およびヨードを示す。
【００２８】
式（III）で示される化合物に関して、好ましいＲ７およびＲ８（Ｒ２ａ）置換基は、メチル、イソプロピル、ベンジル、およびメトキシメチルである。先に参照したＪonesの特許で述べられている手順により、Ｒ７およびＲ８が各々メチルである化合物を製造する。もう１つの好ましいヒドロキシ保護基はメトキシメチルである。しかし、式（IV）で示される化合物は、以下に示すように、最初、好ましいメチルまたは他のヒドロキシ保護基を有するよう製造する。次いで、これらの保護基を取り除き、フェノール部分を形成した後、メトキシメチル保護基で再び保護する。
【００２９】
式（III）で示される化合物はまた、Ｒ７ヒドロキシ保護基を選択的に取り除き、Ｒ８（Ｒ２ａ）ヒドロキシ保護基は最終生成物の一部としてそのままにしておく。Ｒ８（Ｒ２ａ）ヒドロキシ保護基を選択的に取り除き、Ｒ７ヒドロキシ保護基はその位置でそのままにしておく場合にも同じことが当てはまる。例えば、Ｒ７はイソプロピルまたはベンジルであって、Ｒ８（Ｒ２ａ）はメチルである。標準的な手順により、イソプロピルまたはベンジル部分を選択的に取り除いて、Ｒ８メチル保護基は最終生成物の一部としてそのままにしておく。
【００３０】
式（Ｉ）で示されるある化合物の製造に関する本発明の方法の第１工程には、離脱基を式（III）で示される化合物の３位へ選択的に置き、第１工程の反応生成物を４−（保護化ヒドロキシ）フェノールとカップリングして、フェノールのヒドロキシ保護基を取り除くことが含まれる。この方法を以下の反応式（１）で示す。
【００３１】
【化１１】
2007238626.tif 000012
【００３２】
反応式（１）の第１工程では、標準的な手順により、適当な離脱基を式（III）で示される出発原料の３位へ選択的に置く。適当なＲ９離脱基には、メタンスルホネート、４−ブロモベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、エタンスルホネート、イソプロパンスルホネート、４−メトキシベンゼンスルホネート、４−ニトロベンゼンスルホネート、２−クロロベンゼンスルホネート、トリフラート等といったようなスルホネート、ブロモ、クロロ、並びにヨードといったようなハロゲン、および他の関係がある離脱基が含まれる。しかし、離脱基の適切な配置を保証するためには、先に挙げたハロゲンが好ましく、ブロモが特に好ましい。
【００３３】
本反応は、標準的な手順を用いて行う。例えば、好ましいハロゲン化剤を使用する場合、例えば、クロロホルムまたは酢酸といったような適当な溶媒の存在下、１当量のそのようなハロゲン化剤、好ましくは臭素を１当量の式（III）で示される基質と反応させる。その反応は、約４０℃〜約８０℃の温度で行う。
【００３４】
次いで、先の方法の工程から得られた反応生成物である、式（IV）で示される化合物を４−（保護化ヒドロキシ）フェノールと反応させて、式（IIa）［式中、Ｒ６は選択的に取り除くことができるヒドロキシ保護基である］で示される化合物を形成する。通例、フェノールの４−ヒドロキシ保護部分は、この場合、式（IIa）で示される化合物のＲ７および、存在するなら、Ｒ８部分を取り除くことなく、選択的に取り除くことができる、いずれかの既知の保護基であり得る。好ましいＲ６保護基には、Ｒ７および／Ｒ８がメトキシメチルでない場合、メトキシメチル、およびベンジルが含まれる。これらのうち、ベンジルが特に好ましい。４−（保護化ヒドロキシ）フェノール反応体は市販されており、または標準的な手順により製造することができる。
【００３５】
このカップリング反応は、当業界ではウルマン反応として知られており、標準的な手順により行う［例えば、Ａdvanced Ｏrganic Ｃhemistry：Ｒeactions,Ｍechanism,およびＳtructure，第４版，３−１６，（Ｊ.Ｍarch編，Ｊohn Ｗiley ＆ Ｓons社，１９９２）；Ｊones,Ｃ.Ｄ.，Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.Ｐerk.Ｔrans. Ｉ，４：４０７（１９９２）を参照］。
【００３６】
一般に、不活性雰囲気下、等量の２つのアリール基質を等量以下の酸化銅（Ｉ）触媒および適当な溶媒の存在下に還流温度まで加熱する。好ましくは、１当量の酸化第一銅の存在下、１当量の式（IV）［式中、Ｒ９はブロモである］で示される化合物を等量の４−ベンジルオキシフェノールと反応させる。
【００３７】
この反応に関して適当な溶媒は、反応中ずっと、不活性のままである溶媒または溶媒の混合物である。典型的には、有機塩基、特に、例えば、２,４,６−コリジンのようなヒンダード塩基が好ましい溶媒である。
【００３８】
この工程で利用する温度は、このカップリング反応の完了を遂げるのに十分でなければならないことから、必要とされる時間に影響を及ぼすであろう。窒素のような不活性雰囲気下、反応混合物を還流温度まで加熱する場合、完了までの時間は、通常、約２０〜約６０時間であろう。
【００３９】
式（IIa）で示される化合物が形成されるカップリング後、周知の還元方法により、式（IIa）で示される化合物のＲ６ヒドロキシ保護基を選択的に取り除くことによって、式（IIb）で示される化合物を製造する。選択される方法は、Ｒ７および、存在するなら、Ｒ８ヒドロキシ保護基に影響を与えないことが必要である。
【００４０】
Ｒ６が好ましいベンジル部分であり、またＲ７および、存在するなら、Ｒ８が各々メチルである場合、この方法の工程は、標準的な水素化分解の手順により行う。典型的には、式（IIa）で示される基質を適当な溶媒または溶媒の混合物に添加した後、反応を促進するためのプロトン供与体、および適当な水素化触媒を添加する。
【００４１】
適当な触媒には、炭素または炭酸カルシウムといったような担体上の、パラジウム、白金、および酸化ロジウムといったような貴金属および酸化物が含まれる。これらのうち、パラジウム−炭素、特に１０％ パラジウム−炭素が好ましい。
【００４２】
この反応に関する溶媒は、反応中ずっと、不活性のままである溶媒または溶媒の混合物である。典型的には、酢酸エチルおよびＣ１−Ｃ４脂肪族アルコール、特にエタノールが好ましい。
【００４３】
本反応に関して、塩酸は、適した、また好ましいプロトン供与体として働く。
【００４４】
室温、および約３０psi〜約５０psiの圧力で行う場合、本反応は、相当急速に行われる。この反応の進行は、薄層クロマトグラフィーのような、標準的なクロマトグラフィー法によりモニターすることができる。
【００４５】
式（IIa）および（IIb）で示される化合物は新規であり、式（II）で示される化合物として本明細書中に述べた種類の範囲内に包含され、また式（Ｉ）で示される医薬的に活性な化合物を製造するのに有用である。
【００４６】
式（IIb）で示される化合物を製造したら、これを式（Ｖ）：
【化１２】
2007238626.tif 000013
［式中、
Ｒ３およびｎは先に定義した通りであり；また
Ｑはブロモまたは、好ましくは、クロロ部分である］
で示される化合物と反応させて、式（VI）で示される化合物を形成する。次いで、式（VI）で示される化合物を脱保護して、式（Ｉa）で示される化合物を形成する。この方法のこれらの工程を以下の反応式（２）で示す。
【００４７】
【化１３】
2007238626.tif 000014
［式中、
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ２ａ、およびｎは先に定義した通りであり；また
Ｒ２ｂは−Ｈ、−ＯＨ、またはハロである］
【００４８】
反応式（２）で示す方法の最初の工程では、標準的な方法によりアルキル化を行う。式（Ｖ）で示される化合物は市販されており、または当業者に周知の方法により製造する。好ましくは、式（Ｖ）で示される化合物の塩酸塩、特に２−クロロエチルピペリジン塩酸塩を使用する。
【００４９】
通例、少なくとも約４当量のアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸セシウム、および適当な溶媒の存在下、少なくとも約１当量の式（IIb）で示される基質を２当量の式（Ｖ）で示される化合物と反応させる。
【００５０】
この反応に関する溶媒は、反応中ずっと、不活性のままである溶媒または溶媒の混合物である。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、特にそれらの無水型が好ましい。
【００５１】
この工程で使用する温度は、このアルキル化反応の完了を遂げるのに十分でなければならない。典型的には、室温で十分でかつ好ましい。
【００５２】
本反応は、不活性雰囲気下、特に窒素雰囲気下に行うのが好ましい。
【００５３】
好ましい反応条件下、この反応を行うと、約１６〜約２０時間で完了する。勿論、反応の進行は、標準的なクロマトグラフィー法によりモニターすることができる。
【００５４】
式（VI）で示される化合物を製造するための別の方法としては、アルカリ溶液中、式（IIb）で示される化合物を過剰の式：
【化１４】
2007238626.tif 000015
［式中、ＱおよびＱ'は各々同じまたは異なった離脱基である］
で示されるアルキル化剤と反応させる。適当な離脱基は、式（IV）で示される化合物の製造で使用する前述の離脱基である。
【００５５】
このアルキル化反応に関して好ましいアルカリ溶液は、例えば、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）またはＤＭＦといったような不活性溶媒中に炭酸カリウムを含む。この溶液中では、式（IIb）で示される化合物のベンゾイル部分の４−ヒドロキシ基は、アルキル化剤の離脱基の１つを置換するフェノキシドイオンとして存在する。
【００５６】
反応体および試薬を含むアルカリ溶液を還流させ、完了するまで行わせる場合、この反応は最良である。好ましい溶媒としてＭＥＫを使用する場合、反応時間は約６時間〜約２０時間である。
【００５７】
次いで、標準的な方法により、この工程から得られた反応生成物を１−ピペリジン、１−ピロリジン、メチル−１−ピロリジン、ジメチル−１−ピロリジン、４−モルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、または１−ヘキサメチレンイミンと反応させて、式（VI）で示される化合物を形成する。好ましくは、無水ＤＭＦのような不活性溶媒中、ピペリジンの塩酸塩を式（IIb）で示されるアルキル化化合物と反応させて、約６０℃〜約１１０℃の温度まで加熱する。その混合物を約９０℃の好ましい温度まで加熱する場合、反応には約３０分〜約１時間しかかからない。しかし、反応条件の変化は、この反応が完了まで行われるのに必要とされる時間に影響を及ぼすであろう。勿論、この反応工程の進行は、標準的なクロマトグラフィー法によりモニターすることができる。
【００５８】
式（VI）［式中、Ｒ７および、存在するなら、Ｒ８は各々Ｃ１−Ｃ４アルキル、好ましくはメチルであり、またＲ２ａは−Ｈまたはハロである］で示される化合物は新規であり、また本明細書中で述べる方法に関して医薬的に活性である。従って、そのような化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の本明細書中の定義により包含される。
【００５９】
式（Ｉ）で示される、ある好ましい化合物は、周知の手順により、式（VI）で示される化合物のＲ７および、存在するなら、Ｒ８ヒドロキシ保護基を開裂することによって得られる。そのような保護基の形成および除去に関する多くの反応は、例えば、Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry，Ｐlenum Ｐress（ロンドンおよびニューヨーク，１９７３）；Ｇreen,Ｔ.Ｗ.，Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry，Ｗiley（ニューヨーク，１９８１）；およびＴhe Ｐeptides，第１巻，ＳchrooderおよびＬubke，Ａcademic Ｐress（ロンドンおよびニューヨーク，１９６５）を含め、多くの標準的な研究で述べられている。好ましいＲ７および／またはＲ８ヒドロキシ保護基、特にメチルおよびメトキシメチルを取り除くための方法は、実質的には、以下に実施例で述べる通りである。
【００６０】
式（Ｉa）で示される化合物は新規であり、本明細書中で述べる方法に関して医薬的に活性であり、また本明細書中で定義する式（Ｉ）により包含される。
【００６１】
以下に反応式（３）で示す合成経路により、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は−Ｈである］で示される化合物を製造する。この経路を利用して、３位の離脱基（Ｒ９）を市販されているチアナフテン（式（VII））に置いて、式（VIII）で示される化合物を形成した後、これを４−（保護化ヒドロキシ）フェノールとカップリングして、式（IX）で示される化合物を得る。
【００６２】
【化１５】
2007238626.tif 000016
［式中、
Ｒ６は選択的に取り除くことができるヒドロキシ保護基であり；また
Ｒ９は離脱基である］
【００６３】
式（VII）で示される化合物は市販されている。Ｒ６並びにＲ９置換基の定義、さらにはまた好ましい反応体および反応条件を含め、式（VIII）および（IX）で示される化合物の製造は、本明細書中で特にことわらない限り、先に述べたもの、また上記反応式（１）で示したものと同じである。
【００６４】
次いで、Ｓuzukiのカップリングにより、式（IX）で示される化合物をアリール化する［例えば、Ｓuzuki,Ａ.，Ｐure and Ａppl.Ｃhem.，６（２）：２１３−２２２（１９９４）を参照］。あるＳuzukiのカップリングオプションを利用して、式（IX）で示される化合物を２位で選択的にハロゲン化した後、式（XIa）で示されるアリールホウ酸化合物と結合させる（以下の反応式（４）の経路Ａ）。
【００６５】
しかし、好ましくは、式（IX）で示される化合物から式（Ｘb）で示されるアリールホウ酸を形成した後、式（XIb）で示されるハロ−アレンと反応させて、式（IIc）で示される新規中間体を得る（以下の反応式（４）の経路Ｂ）。そのような新規中間体は、アルキル化および脱保護により、本発明の医薬的に活性な化合物（式（Ｉb）で示される化合物）を製造するのに有用である。
【００６６】
【化１６】
2007238626.tif 000017
【化１７】
2007238626.tif 000018
［式中、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ６、およびｎは先に定義した通りであり；
Ｘは好ましい順にヨード、ブロモ、またはフルオロであり；また
Ｘ'は好ましい順にヨード、ブロモ、もしくはフルオロ、またはトリフラートである］
【００６７】
反応式（４）における経路Ａでの最初の工程は、標準的な手順を用いての式（IX）で示される化合物の２位のヨウ素化または臭素化である。通例、適当な溶媒中、式（IX）で示される化合物を窒素のような不活性雰囲気下にヘキサン中の少し過剰のn−ブチルリチウムと反応させた後、適当な溶媒中の少し過剰の望ましいハロゲン化剤を滴加する。好ましくは、この工程に関するハロゲン化剤は、ヨウ素であり、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミドの使用もまた差し支えない。
【００６８】
適当な溶媒には、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）といったような不活性溶媒または溶媒の混合物が含まれる。これらのうち、テトラヒドロフラン、特に無水ＴＨＦが好ましい。
【００６９】
本発明の選択的な２位のハロゲン化反応は、場合により、約−７５℃〜約８５℃の温度で行う。
【００７０】
次いで、標準的なＳuzukiのカップリング法により、先の反応の生成物である、式（Ｘa）で示されるハロ−アレンを式（XIa）で示されるアリールホウ酸と結合させて、式（IIc）で示される化合物を得る。式（XIa）で示される化合物［式中、Ｒ２ａは−Ｈ、ハロ、または−ＯＲ８（Ｒ８は上記に定義したヒドロキシ保護基である）である］は、当業者に周知の手順により、市販されている化合物から誘導される［例えば、Ｍarch,Ｊ.；およびＳuzuki,Ａ.，上記を参照］。
【００７１】
本発明のカップリング反応では、トルエンのような不活性溶媒中、少し過剰の式（XIa）で示される化合物をパラジウム触媒および適当な塩基の存在下に各々等量の式（Ｘa）で示される化合物と反応させる。
【００７２】
様々なパラジウム触媒がＳuzukiのカップリング反応を進行させるが、通常、選択される触媒は、反応特異性である。従って、本反応におけるテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの使用は非常に好ましい。
【００７３】
同様に、本カップリング反応では、様々な塩基を使用することができる。しかし、アルカリ金属炭酸塩、特に２Ｎ 炭酸ナトリウムを使用するのが好ましい。
【００７４】
この工程で使用する温度は、そのカップリング反応の完了を遂げるのに十分でなければならない。典型的には、その反応混合物を還流温度まで約２〜約４時間加熱することが適切かつ好ましい。
【００７５】
反応式（４）の経路Ｂでは、周知の手順を用いて、式（Ｘb）で示される２位のアリールホウ酸を製造する。通例、適当な溶媒中、式（IX）で示される化合物を窒素のような不活性雰囲気下にヘキサン中の少し過剰のn−ブチルリチウムで処理した後、適当なトリアルキルボレートを滴加する。
【００７６】
適当な溶媒には、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）といったような不活性溶媒または溶媒の混合物が含まれる。ＴＨＦ、特に無水ＴＨＦが好ましい。
【００７７】
本反応で使用する好ましいトリアルキルボレートはホウ酸トリイソプロピルである。
【００７８】
次いで、標準的なＳuzukiのカップリング法により、この反応の生成物である、式（Ｘb）で示される化合物を式（XIb）で示されるハロゲン化アリールまたはアリールトリフラートと反応させて、式（IIc）で示される化合物を得る。本反応に関する好ましい反応条件は、式（IIc）で示される化合物がまた得られる反応式（４）における、式（XIa）および（Ｘa）の化合物の反応に関して述べた通りである。
【００７９】
式（IIc）で示される化合物の式（Ｉa）で示される化合物への変換は、式（IIa）で示される化合物の式（Ｉa）で示される化合物への転換に関して先に述べたように行う。
【００８０】
式（IIc）および（IId）で示される化合物は新規であり、また本発明の医薬的に活性な化合物の製造に有用である。
【００８１】
式（XII）および（Ｉb）で示される化合物もまた新規であり、本明細書中で述べる方法に有用であり、また本明細書中で定義する式（Ｉ）により包含される。
【００８２】
式（Ｉ）［式中、Ｒ１またはＲ２のいずれかは−Ｈであり、また他のＲ１またはＲ２置換基は−ＯＨである］で示される化合物もまた式（Ｉ）［式中、Ｒ１またはＲ２は両方とも−ＯＨである］から製造する。式（Ｉ）で示されるジヒドロキシ化合物を６−および４'−モノトリフラートの混合物に転換して、そのトリフラート部分を水素に還元する［Ｓaa,Ｊ.Ｍ.ら，Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.，５５：９９１（１９９０）を参照］。次いで、標準的な結晶化法により、その結果得られたモノヒドロキシ誘導体の混合物を、遊離塩基または医薬的に許容し得る塩のいずれか、好ましくは塩酸塩として分離することができる。
【００８３】
一般に、非反応性溶媒中、式（Ｉ）で示されるジヒドロキシ化合物を約４〜約６当量のトリエチルアミンのようなアミン塩基で処理した後、１当量の無水トリフルオロメタンスルホン酸を添加する。モノ−およびジトリフラートの統計的混合物を製造して、標準的なクロマトグラフィー法により分離する。この工程に関して好ましい溶媒は無水ジクロロメタンである。
【００８４】
約０℃〜約２５℃の温度で行う場合、本反応は約１〜約５時間以内に完了する。
【００８５】
次いで、非反応性溶媒中、単離したモノトリフラート化化合物の混合物を約３〜約６当量のアミン塩基、好ましくはトリエチルアミン、およびパラジウム−炭素のような水素化触媒の存在下に水素化するのが好ましい。この反応に関して好ましい溶媒には、酢酸エチルおよびエタノール、あるいはまたそれらの混合物が含まれる。本反応のこの工程を約４０psi.の水素ガス下に室温で行う場合、その反応時間は約２時間〜約５時間である。
【００８６】
その結果得られた式（Ｉ）で示されるモノヒドロキシ誘導体の混合物は、酢酸エチル中で様々な溶解度を有し、また６−ヒドロキシ−４'−水素誘導体は、選択的な結晶化により、６−水素−４'−ヒドロキシ誘導体から部分的に分離することができる。式（Ｉ）で示される純粋なモノヒドロキシ化合物を得る、さらなる分離は、濃縮混合物を塩酸塩に転換した後、酢酸エチル−エタノールから結晶化することにより達成することができる。
【００８７】
式（Ｉ）［式中、Ｒ１またはＲ２のいずれかは−Ｈであり、また他のＲ１またはＲ２置換基は−ＯＨである］で示される化合物の、もっと直接的な製造方法、さらにはまた式（Ｉ）［式中、Ｒ１またはＲ２のいずれかは−Ｈであり、また他のＲ１またはＲ２置換基は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である］で示される化合物の、もう１つの製造方法は、式：
【化１８】
2007238626.tif 000019
［式中、
Ｒ３およびｎは先に定義した通りであり；
Ｒ１ｃは−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；また
Ｒ２ｃは−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である］
（ただし、Ｒ１ｃが−ＯＨである場合、Ｒ２ｃは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、またＲ１ｃが−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である場合、Ｒ２ｃは−ＯＨである）
で示される化合物を使用する。
【００８８】
この方法では、無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理することにより、そのような化合物のヒドロキシ部分をトリフラート誘導体に転換する。次いで、標準的な条件下、好ましくは接触水素化により、そのトリフラート部分を還元する。次いで、本明細書中で述べるように、標準的な方法により、ヒドロキシ保護部分を取り除き、Ｒ１またはＲ２のいずれかが−Ｈであり、また他のＲ１またはＲ２置換基が−ＯＨである、式（Ｉ）で示される化合物を得る。
【００８９】
別のもう１つの、また好ましい本発明の化合物の製造方法を反応式（５）で示す。この方法では、式（IV）で示される化合物（以下に）の硫黄原子を酸化して、スルホキシド（式（XIV））を形成した後、これを求核性基と反応させて、式（Ｉ）および式（II）で示される化合物の酸素または硫黄原子リンカーを導入する。次いで、式（XVI）で示される化合物のスルホキシド部分を還元して、本発明のある化合物を得る。
【００９０】
【化１９】
2007238626.tif 000020
［式中、各々の記号はその前に定義した意味を有する］
【００９１】
この方法の最初の工程では、式（IV）で示される化合物を選択的に酸化して、スルホキシドとする。多くの既知の方法をその方法の工程に利用できる［例えば、Ｍadesclaire,Ｍ.，Ｔetrahedron，４２（２０）；５４５９−５４９５（１９８６）；Ｔrost,Ｂ.Ｍ.ら，Ｔetrahedron Ｌetters，２２（１４）；１２８７−１２９０（１９８１）；Ｄrabowicz,Ｊ.ら，Ｓynthetic Ｃommunications，１１（１２）；１０２５−１０３０（１９８１）；Ｋramer,Ｊ.Ｂ.ら，第３４回 Ｎational Ｏrganic Ｓymposium，ウィリアムスバーグ，バージニア，６月１１−１５日，１９９５年を参照］。しかし、多くの酸化剤は、所望の生成物への不十分な転換を単に与え、さらにはまたスルホンへの有意な過度の酸化を与える。しかし、本発明の新規方法は、スルホンを少ししか、または全く形成せずに、式（IV）で示される化合物を式（XIV）で示されるスルホキシドに高収率で転換する。この方法は、塩化メチレン中の約２０％〜約５０％のトリフルオロ酢酸混合物中での、式（IV）で示される化合物の約１〜約１.５当量の過酸化水素との反応を伴う。その反応は、約１０℃〜約５０℃の温度で行い、通常、完了まで行うのに約１〜約２時間必要とする。
【００９２】
次に、３位の離脱基（Ｒ９）を式（XV）で示される所望の求核性誘導体で置換する。そのような求核性誘導体は、標準的な方法により製造する。
【００９３】
該方法のこの工程では、極性非プロトン性溶媒、好ましくはＤＭＦまたはテトラヒドロフラン中、塩基、好ましくは少し過剰の水素化ナトリウムまたはカリウム tert-ブトキシドで処理することにより、求核性基の酸性のプロトンを取り除く。使用することができる他の塩基には、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムが含まれる。さらに、ジオキサンまたはジメチルスルホキシドといったような他の溶媒を使用することができる。脱プロトン化は、通常、約０℃〜約３０℃の温度で行い、通常、完了には約３０分必要とする。次いで、式（XIV）で示される化合物を求核剤の溶液に添加する。置換反応は、約０℃〜約５０℃の温度で行い、通常、約１〜約２時間行う。生成物は、標準的な方法により単離する。
【００９４】
ベンジル部分をヒドロキシ保護基として使用する場合、スルホキシド部分の水素化分解はまた、ベンジル保護基の除去をも与えることから、その方法における後の段階でそのような基を選択的に取り除く必要性が省かれる。
【００９５】
この方法の次の工程では、式（XVIa）、式（XVIb）、式（XVIc）、および式（XVId）（集合的には、式（XVI））で示される新規スルホキシドを還元して、各々、式（IIg）、式（Ｉc）、式（IIe）、および式（Ｉd）で示されるベンゾチオフェン化合物とする。この還元方法より前に、式（IIg）および式（IIe）で示される化合物は、本明細書中で述べたように、最初にアルキル化することができる。スルホキシド化合物の還元は、例えば、水素化物還元（水素化アルミニウムリチウム）、接触水素化、トランスファー水素化分解およびヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｉ）を含め、当業界で既知の多数の方法の１つを利用することにより達成することができる。この還元では、試薬の選択は、分子中の他の官能基の適合性に依存する。本発明で述べる化合物に関して、水素化アルミニウムリチウム（ＬiＡlＨ４）およびトランスファー水素化分解（パラジウム黒／ギ酸アンモニウム）が好ましい試薬である。ＬiＡlＨ４還元に関して、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）といったような溶媒が適当である。これらのうち、ＴＨＦ、特に無水ＴＨＦが好ましい。トランスファー水素化分解に関して、アルコール溶媒、特にエタノールが好ましい。その反応は、約０℃〜約６０℃の温度で行い、完了には約０.５時間〜約２時間必要とする。
【００９６】
所望ならば、反応式（５）で示す方法の生成物のヒドロキシ保護基を取り除き、そして該方法のどの工程の生成物の塩にもすることができる。従って、本発明は、式：
【化２０】
2007238626.tif 000021
［式中、
Ｒ１ａは−Ｈまたは−ＯＲ７ａ（ここでＲ７ａは−Ｈまたはヒドロキシ保護基である）であり；
Ｒ２ａは−Ｈ、ハロ、または−ＯＲ８ａ（ここでＲ８ａは−Ｈまたはヒドロキシ保護基である）であり；
Ｒ３は１−ピペリジニル、１−ピロリジノ、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジノ、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノであり；
ｎは２または３であり；また
Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−である］
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を製造するための方法であって、
ａ）式（IV）：
【化２１】
2007238626.tif 000022
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ２ａは先に定義した通りであり；また
Ｒ９は離脱基である］
で示される化合物の硫黄原子を酸化して、
ｂ）式（XIV）：
【化２２】
2007238626.tif 000023
で示される化合物である、工程ａ）の生成物を、式：
【化２３】
2007238626.tif 000024
［式中、Ｒ１２は−ＯＨまたは−ＳＨである］
で示される求核性基と反応させ、
ｃ）式（XVI）：
【化２４】
2007238626.tif 000025
で示される化合物である、工程ｂ）の生成物を還元して、式：
【化２５】
2007238626.tif 000026
で示される化合物を得、
ｄ）場合により、存在するなら、工程ｃ）の生成物のＲ１ａおよび／またはＲ２ａヒドロキシ保護基を取り除いて、
ｅ）場合により、工程ｃ）または工程ｄ）の生成物の塩を形成する
ことからなる方法を提供する。
【００９７】
この新規方法はまた、式（XIV）、および式（XVIa）、式（XVIb）、式（XVIc）、並びに式（XVId）で示される新規化合物も提供し、これらは各々、本発明の医薬的に活性な化合物を製造するのに有用な中間体である。
【００９８】
式（Ｉ）で示される化合物［式中、ＺはＳである］もまた、以下に反応式（６）で述べる方法を用いて製造し、ここで式（IVa）で示される化合物は金属化される。その結果得られた生成物である、式（XVII）で示される化合物を式（XVIII）で示される４−（保護化ヒドロキシ）フェニルジスルフィドと反応させ、式（IIe）で示される化合物のフェノール保護基を取り除いて、式（IIf）で示される化合物を得る。この方法を用いる際、当業者は、化学的制限からＲ２がハロとはなり得ないことに気付くであろう。
【００９９】
【化２６】
2007238626.tif 000027
［式中、
Ｒ１ａは−Ｈまたは−ＯＲ７（ここでＲ７はヒドロキシ保護基である）であり；
Ｒ２ａは−Ｈまたは−ＯＲ８（ここでＲ８はヒドロキシ保護基である）であり；
Ｒ６は選択的に取り除くことができるヒドロキシ保護基であり；
Ｒ９は離脱基であり；また
Ｍは金属イオンである］
【０１００】
反応式（６）の最初の２工程では、周知の方法により、式（IVa）で示される化合物を金属化する。最も一般に、また好ましくは、適当な溶媒中、式（IVa）で示される化合物をヘキサン中の少し過剰のn−ブチルリチウムで処理した後、適当な溶媒中の式（XVIII）で示されるジスルフィド化合物の溶液を滴加する。
【０１０１】
これらの反応工程は両方とも、窒素のような不活性雰囲気下に行うが、両方の工程に適当な溶媒には、ジエチルエーテル、ジオキサン、およびＴＨＦといったような、１つまたはそれ以上の不活性溶媒が含まれる。これらのうち、ＴＨＦ、特にそれらの無水型が好ましい。さらに、本反応工程は、約−７８℃〜約８５℃の温度で行う。
【０１０２】
本反応の最初の工程では、式（XVII）で示される金属化化合物を得る。そのような式（XVII）で示される化合物と反応させて、式（IIe）で示される化合物を得る４−（保護化ヒドロキシ）フェニルジスルフィド（式（XVIII）で示される化合物）は、当業界で既知の手順により、市販されている４−ヒドロキシフェニルスルフィドのヒドロキシ基を適当な保護基で保護することにより製造する。好ましいＲ６保護基はメトキシメチルであるが、ただし、Ｒ７およびＲ８は、そのいずれか、または両方が存在するならば、メトキシメチル以外のヒドロキシ保護基である。標準的な方法により、Ｒ６基を選択的に取り除いて、式（IIf）で示される化合物を得ることができるよう、Ｒ６ヒドロキシ保護基が、存在するなら、Ｒ７およびＲ８ヒドロキシ保護基により形成されるものとは異なった部分であることは絶対に必要である。
【０１０３】
Ｒ６保護基を取り除くことにより脱保護が遂げられるよう、プロトン性溶媒または溶媒の混合物中の式（IIe）で示される化合物を、少なくとも１当量の酸、好ましくはメタンスルホン酸を含む酸媒体中で反応させて、約２５℃〜約１１０℃まで加熱する。典型的には、その反応時間は、約６〜約２４時間であるが、反応の進行は、標準的なクロマトグラフィー法によりモニターすることができる。
【０１０４】
本反応に適当な溶媒には、例えば、水およびメタノールが含まれる。
【０１０５】
式（IIe）および式（IIf）で示される化合物は新規であり、式（Ｉ）で示される医薬的に活性な化合物を製造するのに有用であり、また本明細書中、先の式（II）の記述の範囲内に包含される。
【０１０６】
式（Ｉd）：
【化２７】
2007238626.tif 000028
［式中、
Ｒ１ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり；
Ｒ２ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり；また
Ｒ３およびｎは先に定義した通りである］
で示される化合物は、反応式（２）および（４）で示した方法の工程に関係して先に述べた手順を用いて製造する。式（Ｉd）で示されるそのような化合物もまた新規であり、本発明の方法に有用であり、また本明細書中、先の式（Ｉ）の記述の範囲内に包含される。
【０１０７】
式（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ２は異なったヒドロキシ保護基であるか、またはＲ１またはＲ２のいずれかはヒドロキシ保護基であり、またもう一方はヒドロキシである］で示される化合物は、先の式（III）で示される修飾された２−アリールベンゾチオフェン出発原料を用いることにより選択的に製造するが、ただし、一方の保護基は取り除かれるが、他方の基は残るよう、Ｒ７およびＲ８で示されるヒドロキシ保護基は十分異なっている。そのような２−アリールベンゾチオフェンは、当業界で周知の手順により製造する。
【０１０８】
先に反応式（４）で述べたＳuzukiのカップリングは、式（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ２は異なったヒドロキシ保護基である］で示される化合物の製造に特に有用である。しかし、６−（保護化ヒドロキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸を先の式（XIb）［式中、Ｒ２ａは−ＯＲ８であり、またＲ７はＲ８に等しくない］で示される化合物と反応させる。この反応により、本発明の化合物が製造されるが、ここで一方の保護基は選択的に取り除くことができ、また他方の基は最終生成物の部分として残るよう、Ｒ７およびＲ８は異なったヒドロキシ保護基である。好ましくは、Ｒ７保護基、特にベンジルまたはイソプロピルを取り除いて、ヒドロキシ部分を形成するが、Ｒ８保護基、特にメチルは残る。
【０１０９】
Ｓuzukiのカップリングは、先に述べた手順を用いることにより成し遂げられるが、また式（XIb）で示される化合物を式（XIX）：
【化２８】
2007238626.tif 000029
［式中、
Ｒ８ａはＣ１−Ｃ６アルキルスルホネート、好ましくはメタンスルホネート、またはＣ４−Ｃ６アリールスルホネートであり；また
Ｒ１０は離脱基、好ましくはブロモまたはトリフラートである］
で示される化合物で置換することによっても成し遂げられる。
【０１１０】
この方法では、先に述べた６−（保護化ヒドロキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸を式（XIX）で示される化合物と反応させて、式（XX）で示される化合物を得、これを塩化メチレン中で三臭化ホウ素と反応させて、モノヒドロキシ化合物を得た後、これを標準的な方法により、例えば、ベンジル部分に転換する（式（XXI））。次いで、例えば、ＴＨＦのような適当な非プロトン性溶媒中、塩基性加水分解により、または好ましくは、ＬiＡlＨ４で処理することにより、４'−スルホネートエステルを選択的に取り除く。この反応は、式（XXII）で示される化合物を与え、これは標準的な方法により、最終的には、例えば、４位をメチル化する（式（IIIa））。勿論、当業者は、様々な方法を利用して、ヒドロキシ保護基が以下の反応式（７）で示すもの以外であるが、選択的に取り除いて、本発明の式（Ｉ）で示されるモノヒドロキシ化合物を得ることができる、式（IIIa）で示される化合物を得ることができることが分かるであろう。
【０１１１】
【化２９】
2007238626.tif 000030
次いで、式（IIIa）で示される化合物を本明細書中で述べる様々な方法にかけて、本発明の式（Ｉ）および式（II）で示される化合物を得る。
【０１１２】
他の好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、周知の手順より、６−および／または４'位のヒドロキシ部分を、存在するなら、式 −Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｏ−ＳＯ２−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）で示される部分で置換することによって製造する［例えば、米国特許第４,３５８,５９３号を参照］。
【０１１３】
例えば、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基が望まれる場合、式（Ｉ）で示されるモノ−またはジヒドロキシ化合物を塩化、臭化、シアン化、もしくはアジ化アシルといったような薬剤と、または適当な無水物もしくは混合無水物と反応させる。その反応は、ピリジン、ルチジン、キノリンもしくはイソキノリンといったような塩基性溶媒中で、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、メチルピペリジン等といったような第三級アミン溶媒中で簡便に行われる。その反応はまた、第三級アミンのような、少なくとも１当量の酸捕獲剤（以下に記すものは除く）を添加した、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン等といったような不活性溶媒中で行うこともできる。所望なら、４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンといったようなアシル化触媒を使用することができる［例えば、Ｈaslamら，Ｔetrahedron，３６：２４０９−２４３３（１９８０）を参照］。
【０１１４】
本反応は、多くの場合、窒素ガスのような不活性雰囲気下、約−２５℃〜約１００℃の中温で行う。しかし、通常、その反応を行うのには室温が適している。
【０１１５】
６位および／または４'位のヒドロキシ基のアシル化はまた、不活性有機溶媒中での、適当なカルボン酸の酸触媒反応により行うこともできる。硫酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸等といったような酸触媒を使用する。
【０１１６】
前述の式（Ｉ）で示される化合物のＲ１および／またはＲ２基はまた、ジシクロヘキシルカルボジイミド、アシルイミダゾール、ニトロフェノール、ペンタクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールといったような既知の試薬により形成されるエステルのような、適当な酸の活性エステルを形成することにより得ることもできる［例えば、Ｂull.Ｃhem.Ｓoc.Ｊapan，３８：１９７９（１９６５）、およびＣhem.Ｂer.，７８８および２０２４（１９７０）を参照］。
【０１１７】
−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）部分を与える先の方法は各々、先に論じた溶媒中で行う。反応中に酸生成物を製造しないそれらの方法は、勿論、反応混合物中で酸捕獲剤の使用を必要としない。
【０１１８】
式（Ｉ）で示される化合物の６−および／または４'位のヒドロキシ基が式 −Ｏ−ＳＯ２−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）基に転換された式（Ｉ）で示される化合物が望まれる場合、ＫingおよびＭonoir，Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.，９７：２５６６−２５６７（１９７５）により教示されているように、モノ−またはジヒドロキシ化合物を、例えば、無水スルホン酸、または塩化、臭化スルホニル、またはスルホニルアンモニウム塩といったような適当なスルホン酸の誘導体と反応させる。ジヒドロキシ化合物はまた、適当な無水スルホン酸または混合無水スルホン酸と反応させることもできる。そのような反応は、先に酸ハリド等との反応についての議論で説明したような条件下に行うことができる。
【０１１９】
式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基型を本発明の方法で使用することができ、医薬的に許容し得る塩の型を製造する、また使用するのが好ましい。従って、本発明の方法で使用する化合物は、主として、広範囲にわたる様々な有機および無機酸と共に医薬的に許容し得る酸付加塩を形成し、また医薬品化学で使用されることの多い生理学的に許容し得る塩が含まれる。そのような塩もまた本発明の一部である。そのような塩を形成するのに使用される代表的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が含まれる。脂肪族モノ並びにジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸並びにヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族並びに芳香族スルホン酸といったような、有機酸から誘導される塩もまた使用することができる。従って、そのような医薬的に許容し得る塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、b−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が含まれる。好ましい塩は、塩酸塩およびシュウ酸塩である。
【０１２０】
医薬的に許容し得る酸付加塩は、一般的に、式（Ｉ）で示される化合物を等量または過剰量の酸と反応させることにより形成する。反応体は、通例、ジエチルエーテルまたは酢酸エチルといったような相互溶媒中で合わせる。塩は、通常、約１時間〜１０日以内に溶液から沈殿析出するので、濾過により単離するか、または溶媒を従来の方法により分離除去することができる。
【０１２１】
医薬的に許容し得る塩は、通例、それらが誘導されたもとの化合物と比べて溶解性を高めることから、液体またはエマルションとしての形成をより受けやすいことが多い。
【０１２２】
本発明の代表的な好ましい化合物には、以下のものが含まれる。
【０１２３】
Ｉ群：
[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）、
[６−イソプロポキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）、
[６−メトキシ−２−（４−イソプロポキシフェニル）−３−ブロモ]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）、
[２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）、
[３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）、
[６−ベンジルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）、
[６−イソプロポキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）、
【０１２４】
[６−メトキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ブロモ]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）、
[６−メトキシ−２−（４−イソプロポキシフェニル）−３−ブロモ]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）、
[６−ベンジルオキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）、
[６−イソプロポキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ベンジルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−イソプロポキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）、
[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシメチレンオキシ）チオフェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ）チオフェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
【０１２５】
II群：
[３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[３−[４−[２−（１−ピロリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[３−[４−[２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（フェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−フルオロフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
【０１２６】
[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−イソプロポキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−２−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピロロジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
【０１２７】
[６−メトキシ−３−[４−[２−（モルホリノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−メトキシ−３−[４−[３−（ピペリジノ）プロポキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−メトキシ−３−[４−[３−（１−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン シュウ酸塩、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピロリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
【０１２８】
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（モルホリノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[３−（１−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[３−（ピペリジノ）プロポキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−ベンジルオキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−ベンジルオキシ−３−[４−[２−（１−ピロリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
【０１２９】
[６−ベンジルオキシ−３−[４−[２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−ベンジルオキシ−３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−ベンジルオキシ−３−[４−[２−（１−モルホリノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−イソプロポキシオキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−イソプロポキシ−３−[４−[２−（１−ピロリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−イソプロポキシ−３−[４−[２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−イソプロポキシ−３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−イソプロポキシ−３−[４−[２−（１−モルホリノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
【０１３０】
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピロリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−モルホリノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピロリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
【０１３１】
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−モルホリノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ベンジルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピロリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ベンジルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ベンジルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ベンジルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−モルホリノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ベンジルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−イソプロポキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
【０１３２】
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピロリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−イソプロポキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−イソプロポキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−イソプロポキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−モルホリノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−イソプロポキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピロリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
【０１３３】
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−モルホリノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピロリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−モルホリノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−ベンゾイルオキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ベンゾイルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−エチルスルホニルオキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−エチルスルホニルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
【０１３４】
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−エチルスルホニルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−エチルスルホニルオキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ベンゾイルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ピバロイルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ブチルスルホニルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピロリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
【０１３５】
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−モルホリノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−ベンジルオキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−ベンジルオキシ−３−[４−[２−（１−ピロリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−ベンジルオキシ−３−[４−[２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−ベンジルオキシ−３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−ベンジルオキシ−３−[４−[２−（１−モルホリノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
【０１３６】
[６−イソプロポキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−イソプロポキシ−３−[４−[２−（１−ピロリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−イソプロポキシ−３−[４−[２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−イソプロポキシ−３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−イソプロポキシ−３−[４−[２−（１−モルホリノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピロリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
【０１３７】
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−モルホリノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピロリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−モルホリノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ベンジルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
【０１３８】
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピロリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ベンジルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ベンジルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ベンジルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−モルホリノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ベンジルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−イソプロポキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピロリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−イソプロポキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−イソプロポキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−イソプロポキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
【０１３９】
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−モルホリノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−イソプロポキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピロリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−モルホリノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピロリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
【０１４０】
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−モルホリノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピロリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
【０１４１】
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−モルホリノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピロリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−モルホリノ）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩、
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−フェニル]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩。
【実施例】
【０１４２】
本発明の化合物の製造をさらに説明するために、以下の実施例を提示する。以下の実施例はいずれも、本発明の範囲を制限しようと意図するものではない。
【０１４３】
以下の実施例に関するＮＭＲデータは、ＧＥ ３００ＭＨz ＮＭＲ測定器を用いて得られ、また特に指示しない限り、無水ｄ−６ ＤＭＳＯを溶媒として使用した。
【０１４４】
製造例 １
[３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェンの製造
[３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化３０】
2007238626.tif 000031
無水コリジン５５ml中の３−ブロモベンゾ[ｂ]チオフェン（６９.６２ｇ，０.３２５mol）の溶液に、Ｎ２下、４−ベンジルオキシフェノール（９７.６ｇ，０.４８８mol）および酸化第一銅（２３.３ｇ，０.１６３mol）を添加した。その混合物を還流温度まで２４時間加熱した。冷却したら、その反応混合物を酢酸エチル（２００ml）で希釈して、粗生成物の混合物をセライト（商標）（Ａldrich、ミルウォーキー，ウィスコンシン）のパッドに通して濾過し、無機塩を取り除いた。濾液を１Ｎ 塩酸（３×１５０ml）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、液体とした。蒸留する（１０mmＨg，１１５−１２０℃）ことにより、チアナフテンを取り除いた。残りの物質をクロマトグラフィーにかけて（二酸化ケイ素，ヘキサン：酢酸エチル ８５：１５）、ベンゾ[ｂ]チオフェン１２.２ｇおよび[３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン１２.９５ｇ（回収された出発原料に対して３５％）をオフホワイト色の固体として得た。
融点 ８４−８６℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３） ｄ ７.９１−７.８３（ｍ,２Ｈ）、７.４７−７.３４（ｍ,７Ｈ）、７.０４（ｑ,ＪＡＢ＝９.０Ｈz,４Ｈ）、６.４７（ｓ,１Ｈ）、５.０７（ｓ,２Ｈ）。
元素分析（Ｃ２１Ｈ１６Ｏ２Ｓとして）
理論値 ： Ｃ ７５.８８，Ｈ ４.８５。
実測値 ： Ｃ ７５.７５，Ｈ ５.００。
【０１４５】
製造例 ２
[２−ヨード−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化３１】
2007238626.tif 000032
無水テトラヒドロフラン（１００ml）中の[３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン（６.００ｇ，１８.１mol）の溶液に、Ｎ２下、注射器を介して、n−ブチルリチウム（１２.４ml，１９.９mmol，ヘキサン中で１.６Ｍ）を−７８℃で滴加した。その溶液は無色から濃いオレンジ色に変化した。−７８℃で２０分間撹拌した後、そのリチオ種（lithio species）をＩ２（５.０３，１９.９mmol）で処理し、カニューレを介して、無水テトラヒドロフラン５０ml中の溶液として滴加した。添加が完了したら、その反応体は色が淡黄色に変化して、徐々に室温まで温めた。０.１Ｎ 亜硫酸ナトリウム溶液（２００ml）を加えることにより、反応を停止させた。相を分離して、水相を酢酸エチル（２×１５０ml）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、油状物質を得、これを放置すると結晶した。ヘキサン／エチルエーテルから再結晶化して、[２−ヨード−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン７.１０ｇ（８６％）を白色の結晶質粉末として得た。
融点 ８７−９２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３） ｄ ７.７２（ｄ,Ｊ＝８.１Ｈz,１Ｈ）、７.４７−７.２０（ｍ,８Ｈ）、６.８９（ｓ,４Ｈ）、５.０１（ｓ,２Ｈ）。
元素分析（Ｃ２１Ｈ１５Ｏ２ＳＩとして）
理論値 ： Ｃ ５５.０３，Ｈ ３.３０。
実測値 ： Ｃ ５５.２９，Ｈ ３.３１。
【０１４６】
製造例 ３
[２−（４−tert-ブチルオキシフェニル）−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化３２】
2007238626.tif 000033
トルエン（２０ml）中の[２−ヨード−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン（４.５０ｇ，９.８２mmol）の溶液に、４−（tert-ブトキシ）フェニルホウ酸（２.２８ｇ，１１.７５mmol）を添加した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０.７６ｇ，０.６６mmol）を添加した。この溶液に、２Ｎ 炭酸ナトリウム溶液１４.５mlを加えた。その結果得られた混合物を還流温度まで３時間加熱した。冷却したら、その反応体を酢酸エチル１５０mlで希釈した。有機相を０.１Ｎ 水酸化ナトリウム（２×１００ml）で洗浄した後、乾燥した（硫酸ナトリウム）。濃縮して半固体を製造し、これをクロロホルムに溶解して、二酸化ケイ素のパッドに通した。濃縮して油状物質を製造し、これをヘキサンからトリチュレートして、[２−（４−tert-ブチルオキシフェニル）−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン４.００ｇ（９１％）を白色の粉末として得た。
融点 １０５−１０８℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３） ｄ ７.７７（ｄ,Ｊ＝７.７Ｈz,１Ｈ）、７.６８（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、７.４３−７.２４（ｍ,８Ｈ）、６.９８（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、６.８９（ｑ,ＪＡＢ＝９.３Ｈz,４Ｈ）、４.９９（ｓ,２Ｈ）、１.３６（ｓ,９Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４８０。
元素分析（Ｃ３１Ｈ２８Ｏ３Ｓとして）
理論値 ： Ｃ ７７.４７，Ｈ ５.８７。
実測値 ： Ｃ ７７.３５，Ｈ ５.９９。
【０１４７】
製造例 ４
４−メトキシフェニルホウ酸を使用し、同様の方法で、[２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェンを製造した。
【化３３】
2007238626.tif 000034
収率＝７３％。
融点 １１５−１１８℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３） ｄ ７.８０−７.９０（ｍ,３Ｈ）、７.３３−７.５３（ｍ,８Ｈ）、６.９３−７.０６（ｍ,６Ｈ）、５.００（ｓ,２Ｈ）、３.８３（ｓ,３Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４３８。
元素分析（Ｃ２８Ｈ２２Ｏ３Ｓとして）
理論値 ： Ｃ ７６.６９，Ｈ ５.０６。
実測値 ： Ｃ ７６.５２，Ｈ ５.０９。
【０１４８】
製造例 ５
[２−（４−tert-ブチルオキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化３４】
2007238626.tif 000035
１％ 濃塩酸を含む無水エタノール３０ml中の[２−（４−tert-ブチルオキシフェニル）−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン（１.５０ｇ，３.３７mmol）の溶液に、１０％ パラジウム−炭素０.５０ｇを添加した。その混合物を４０psiで１時間水素化した後、反応が完了したかどうかを薄層クロマトグラフィーにより判断した。その混合物をセライトのパッドに通して濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を少量の酢酸エチルに溶解し、短い二酸化ケイ素カラムを通過させて（溶離剤として酢酸エチル）、セライトを取り除いた。濃縮して白色の固体を得、これをヘキサン／エチルエーテルからトリチュレートした。濾過して[２−（４−tert-ブチルオキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン８６８mg（７３％）を得た。
融点 ２１０−２１３℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.１３（ｓ,１Ｈ）、７.９４（ｄ,Ｊ＝７.７Ｈz,１Ｈ）、７.６３（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、７.３５−７.２６（ｍ,３Ｈ）、７.０１（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、６.７０（ｑ,ＪＡＢ＝８.９Ｈz,４Ｈ）、１.２８（ｓ,９Ｈ）。
ＦＤ質量分析：３９０。
元素分析（Ｃ２４Ｈ２２Ｏ３Ｓとして）
理論値 ： Ｃ ７３.８２，Ｈ ５.６８。
実測値 ： Ｃ ７３.９８，Ｈ ５.８４。
【０１４９】
製造例 ６
同様の方法で、[２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェンを製造した。
【化３５】
2007238626.tif 000036
収率＝８０％。
融点 １２０−１２５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３） ｄ ７.８０−７.９０（ｍ,３Ｈ）、７.４８（ｍ,１Ｈ）、７.３０−７.４８（ｍ,２Ｈ）、６.９０−７.０３（ｍ,４Ｈ）、６.７６−６.８６（ｍ,２Ｈ）、３.８２（ｓ,３Ｈ）。
ＦＤ質量分析：３４８。
元素分析（Ｃ２１Ｈ１６Ｏ３Ｓとして）
理論値 ： Ｃ ７２.３９，Ｈ ４.６３。
実測値 ： Ｃ ７２.６８，Ｈ ４.８２。
【０１５０】
実施例 １
[３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化３６】
2007238626.tif 000037
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中の[２−（４−tert-ブチルオキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン（１.２５ｇ，３.２０mmol）の溶液に、炭酸セシウム（５.７０ｇ，１７.６mmol）を室温で添加した。２０分間撹拌した後、２−クロロエチルピペリジン 塩酸塩（１.９５ｇ，１０.５６mmol）を少しずつ添加した。その結果得られた不均質混合物を２４時間激しく撹拌した。次いで、反応の内容物を水（２００ml）で希釈した。水相を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。次いで、合わせた有機相を水（２×２００ml）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、油状物質を得た。クロマトグラフィーにかけて（５−１０％ メタノール／クロロホルム）[３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−tert-ブチルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン１.４７ｇ（９１％）を得、これを特性決定することなく次の工程に使用した。
【０１５１】
[３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−tert-ブチルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン（１.３７ｇ，２.７３mmol）をトリフルオロ酢酸（１０ml）に室温で溶解した。１５分間撹拌した後、溶媒を減圧下に取り除いた。残留物を酢酸エチル（２０ml）に溶解して、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×１０ml）で洗浄した。有機相を乾燥して（硫酸ナトリウム）、濃縮すると、白色の固体沈殿が溶液中に形成した。生成物を酢酸エチル−エチルエーテルから再結晶化して、[３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン１.０３ｇ（８５％）を無色の結晶として得た。
融点 １６９−１７２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.８１（ｓ,１Ｈ）、７.９３（ｄ,Ｊ＝７.７Ｈz,１Ｈ）、７.５４（ｄ,Ｊ＝８.５Ｈz,２Ｈ）、７.３６−７.２６（ｍ,３Ｈ）、６.８６（ｓ,４Ｈ）、６.７８（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、４.１０（ｍ,２Ｈ）、３.２９（ｍ,２Ｈ）、２.９５−２.７５（ｍ,４Ｈ）、１.６８−１.４０（ｍ,６Ｈ）。
元素分析（Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ３Ｓ・０.５５ ＣＦ３ＣＯ２Ｈとして）
理論値 ： Ｃ ６６.４０，Ｈ ５.４６，Ｎ ２.７６。
実測値 ： Ｃ ６５.９９，Ｈ ５.４９，Ｎ ２.６１。
【０１５２】
実施例 ２
酢酸エチル中のエチルエーテル・塩酸で処理することにより、[３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェンをその塩酸塩に収率９０％で転換した。
【化３７】
2007238626.tif 000038
実施例２に関するデータ：
融点 ２３３−２４０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ １０.４３（ｍ,１Ｈ）、９.８９（ｓ,１Ｈ）、７.９３−７.９５（ｍ,１Ｈ）、７.６０−７.６４（ｍ,２Ｈ）、７.３５−７.５０（ｍ,３Ｈ）、６.８３−７.０３（ｍ,６Ｈ）、４.２７−４.３０（ｍ,２Ｈ）、３.４０−３.６０（ｍ,４Ｈ）、２.９６−３.１０（ｍ,２Ｈ）、１.７０−１.９５（ｍ,５Ｈ）、１.４０−１.５３（ｍ,１Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４４６。
元素分析（Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ３Ｓ・１.０ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６７.２８，Ｈ ５.８６，Ｎ ２.９１。
実測値 ： Ｃ ６７.０７，Ｈ ５.６６，Ｎ ２.９６。
【０１５３】
実施例 ３
以下の実施例は、同様の方法で製造した。
３−[４−[２−（１−ピロリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化３８】
2007238626.tif 000039
融点 １５０−１５５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.７９（ｓ,１Ｈ）、７.９２（ｄ,Ｊ＝７.８Ｈz,１Ｈ）、７.５４（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、７.３６−７.２６（ｍ,３Ｈ）、６.８４（ｓ,４Ｈ）、６.７８（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、４.００（bt,２Ｈ）、２.９２（ｍ,２Ｈ）、２.８５（ｍ,４Ｈ）、１.７３（ｍ,４Ｈ）。
元素分析（Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ３Ｓ・０.３３ ＣＦ３ＣＯ２Ｈとして）
理論値 ： Ｃ ６８.２５，Ｈ ５.４４，Ｎ ２.９９。
実測値 ： Ｃ ６８.２９，Ｈ ５.４６，Ｎ ３.１９。
【０１５４】
実施例 ４
[３−[４−[２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ]チオフェノキシ]−
２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化３９】
2007238626.tif 000040
融点 １８９−１９１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.９１（ｄ,Ｊ＝７.６Ｈz,１Ｈ）、７.５２（ｄ,Ｊ＝８.５Ｈz,２Ｈ）、７.３４−７.２５（ｍ,３Ｈ）、６.８１（ｓ,４Ｈ）、６.７５（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、３.８９（bt,２Ｈ）、２.７５（bt,２Ｈ）、２.６８（ｍ,４Ｈ）、１.４８（ｍ,８Ｈ）。
元素分析（Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ３Ｓ・１.５０ Ｈ２Ｏとして）
理論値 ： Ｃ ６９.１１，Ｈ ６.７９，Ｎ ２.８８。
実測値 ： Ｃ ６９.２５，Ｈ ６.７９，Ｎ ２.５８。
【０１５５】
実施例 ５
[３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ]フェノキシ]−
２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化４０】
2007238626.tif 000041
融点 ７０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.９１（bs,１Ｈ）、７.９２（ｄ,Ｊ＝７.９Ｈz,１Ｈ）、７.５４（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、７.３５−７.２４（ｍ,３Ｈ）、６.８２（ｓ,４Ｈ）、６.７８（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、３.８８（bt,２Ｈ）、２.７６（bt,２Ｈ）、２.５１（ｍ,４Ｈ）、０.９１（ｍ,６Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４３４。
元素分析（Ｃ２６Ｈ２７ＮＯ３Ｓ・０.５０ Ｈ２Ｏとして）
理論値 ： Ｃ ７０.５６，Ｈ ６.３８，Ｎ ３.１６。
実測値 ： Ｃ ７０.４５，Ｈ ６.２６，Ｎ ３.２０。
【０１５６】
実施例 ６
[３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩
【化４１】
2007238626.tif 000042
融点 ２２８−２３０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.９６（ｄ,Ｊ＝７.５Ｈz,１Ｈ）、７.６６（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ）、７.３５−７.５０（ｍ,３Ｈ）、６.９８（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ）、６.８６−６.９０（ｍ,４Ｈ）、４.２８−４.３１（ｍ,２Ｈ）、３.７４（ｓ,３Ｈ）、３.３７−３.４５（ｍ,４Ｈ）、２.９２−２.９６（ｍ,２Ｈ）、２.４６−２.４８（ｍ,５Ｈ）、１.７４（ｍ,１Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４５９。
元素分析（Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ３Ｓ・１.０ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６７.８０，Ｈ ６.１０，Ｎ ２.８２。
実測値 ： Ｃ ６８.０６，Ｈ ６.３８，Ｎ ２.６０。
【０１５７】
[２−（４−tert-ブチルオキシフェニル）−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェンの別の合成
【０１５８】
製造例 ７
[３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−ホウ酸
【化４２】
2007238626.tif 000043
無水テトラヒドロフラン（２０ml）中の[３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン（５.００ｇ，１５.１mmol）の−７８℃の溶液に、Ｎ２下、注射器を介して、n−ブチルリチウム（９.９０ml，１５.８mmol，ヘキサン中で１.６Ｍ）を滴加した。１５分間撹拌した後、注射器を介して、Ｂ（ＯiＰr）３（３.８３ml，１６.６mmol）を加え、その結果得られた混合物を０℃まで温めた。次いで、酢酸エチルと１.０Ｎ 塩酸（各々１００ml）との間で分配することにより、反応を停止させた。相を分離して、有機相を水（１×１００ml）で抽出した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、固体を得、これをエチルエーテル／ヘキサンからトリチュレートした。濾過して[３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−ホウ酸３.９６ｇ（７０％）を白色の固体として得た。
融点 １１５−１２１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８.１６（ｄ,Ｊ＝８.５Ｈz,１Ｈ）、７.９８（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ）、７.４２−７.２３（ｍ,７Ｈ）、６.９０（ｑ,ＪＡＢ＝９.０Ｈz,４Ｈ）、５.０１（ｓ,２Ｈ）。
元素分析（Ｃ２１Ｈ１７Ｏ４ＳＢとして）
理論値 ： Ｃ ６７.０４，Ｈ ４.５５。
実測値 ： Ｃ ６７.１７，Ｈ ４.７８。
【０１５９】
[２−ヨード−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェンおよび４−（tert-ブトキシ）フェニルホウ酸に関して先に述べた条件により、[３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−ホウ酸を４−（tert-ブトキシ）ブロモベンゼンと反応させて、[２−（４−tert-ブチルオキシフェニル）−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェンを収率８１％で得た。
【０１６０】
この方法を利用することにより製造した実施例は、以下の通りである。
【０１６１】
実施例 ７
[３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（フェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩
【化４３】
2007238626.tif 000044
融点 ２２３−２２６℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.９９（ｄ,Ｊ＝８.２Ｈz,１Ｈ）、７.７１（ｄ,Ｊ＝７.３Ｈz,１Ｈ）、７.４４−７.３０（ｍ,７Ｈ）、６.９０（ｓ,４Ｈ）、４.２７（ｍ,２Ｈ）、３.４３−３.３５（ｍ,４Ｈ）、２.９７−２.８８（ｍ,２Ｈ）、１.７３−１.６１（ｍ,５Ｈ）、１.３４（ｍ,１Ｈ）。
元素分析（Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ２Ｓ・１.０ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６９.５９，Ｈ ６.０６，Ｎ ３.００。
実測値 ： Ｃ ６９.８８，Ｈ ６.１１，Ｎ ３.１９。
【０１６２】
実施例 ８
[３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−フルオロフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩
【化４４】
2007238626.tif 000045
融点 ２１９−２２６℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ １０.２０（bs,１Ｈ）、７.９９（ｄ,Ｊ＝８.２Ｈz,１Ｈ）、７.７７−７.７３（ｍ,４Ｈ）、７.４２−７.２５（ｍ,５Ｈ）、６.９０（ｓ,４Ｈ）、４.２７（ｍ,２Ｈ）、３.４４−３.３１（ｍ,４Ｈ）、２.９６−２.８９（ｍ,２Ｈ）、１.７８−１.６１（ｍ,５Ｈ）、１.３４（ｍ,１Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４４７。
元素分析（Ｃ２７Ｈ２６ＮＯ２ＳＦ・１.０ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６７.００，Ｈ ５.６２，Ｎ ２.８９。
実測値 ： Ｃ ６７.２６，Ｈ ５.６７，Ｎ ３.０３。
【０１６３】
製造例 ８
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−フルオロフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェンの合成
【０１６４】
[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化４５】
2007238626.tif 000046
クロロホルム１.１０Ｌ中の[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン（２７.０ｇ，１００mmol）の溶液に、臭素（１５.９８ｇ，１００mmol）をクロロホルム２００ml中の溶液として６０℃で滴加した。添加が完了した後、その反応体を室温まで冷却し、溶媒を減圧下に取り除いて、[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ]ベンゾ[ｂ]チオフェン３４.２ｇ（１００％）を白色の固体として得た。
融点 ８３−８５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.７０−７.６２（ｍ,４Ｈ）、７.１７（dd,Ｊ＝８.６、２.０Ｈz,１Ｈ）、７.０９（ｄ,Ｊ＝８.４Ｈz,２Ｈ）。
ＦＤ質量分析：３４９、３５０。
元素分析（Ｃ１６Ｈ１３Ｏ２ＳＢrとして）
理論値 ： Ｃ ５５.０３，Ｈ ３.７５。
実測値 ： Ｃ ５４.７９，Ｈ ３.７６。
【０１６５】
実施例 ９
[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化４６】
2007238626.tif 000047
コリジン６０ml中の[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ]ベンゾ[ｂ]チオフェン（３４.００ｇ，９７.４mmol）の溶液に、Ｎ２下、４−ベンジルオキシフェノール（３８.９６ｇ，１９４.８mmol）および酸化第一銅（１４.５ｇ，９７.４mmol）を添加した。その結果得られた混合物を還流温度まで４８時間加熱した。室温まで冷却したら、その混合物をアセトン（２００ml）に溶解して、無機固体を濾過により取り除いた。濾液を減圧下に濃縮して、その残留物を塩化メチレン（５００ml）に溶解した。その塩化メチレン溶液を３Ｎ 塩酸（３×３００ml）で洗浄した後、１Ｎ 水酸化ナトリウム（３×３００ml）で洗浄した。有機相を乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。その残留物を酢酸エチル１００mlに溶かすと、白色の固体が形成し、これを濾過により集めた（[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン（４.６２ｇ，１７.１１mmol）を回収した）。濾液を減圧下に濃縮した後、二酸化ケイ素の短いカラムを通過させて（溶離剤として酢酸エチル）、ベースライン物質を取り除いた。濾液を減圧下に濃縮し、その残留物をヘキサン／酢酸エチルから結晶化して、[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン７.１９ｇをオフホワイト色の結晶質固体として得た。母液を濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン／酢酸エチル ８０：２０）、生成物１.８１ｇをさらに得た。[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェンの全収量は９.００ｇ（回収された出発原料に対して２４％）であった。塩基性抽出物を５Ｎ 塩酸でpＨ＝４まで酸性として、その結果得られた沈殿を濾過により集め、乾燥して、回収された４−ベンジルオキシフェノール１３.３ｇを得た。
融点 １００−１０３℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３） ｄ ７.６０（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ）、７.３９−７.２４（ｍ,７Ｈ）、６.９０−６.８５（ｍ,７Ｈ）、４.９８（ｓ,２Ｈ）、３.８６（ｓ,３Ｈ）、３.８１（ｓ,３Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４６８。
元素分析（Ｃ２９Ｈ２４Ｏ４Ｓとして）
理論値 ： Ｃ ７４.３４，Ｈ ５.１６。
実測値 ： Ｃ ７４.６４，Ｈ ５.２９。
【０１６６】
製造例 ９
[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化４７】
2007238626.tif 000048
酢酸エチル５０mlおよびエタノール中の１％ 濃塩酸１０ml中の[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン（１.５０ｇ，３.２０mmol）の溶液に、１０％ パラジウム−炭素（３００mg）を添加した。その混合物を４０psiで２０分間水素化した後、反応が完了したかどうかを薄層クロマトグラフィーにより判断した。その混合物をセライトに通過させ、触媒を取り除き、濾液を減圧下に濃縮して、白色の固体とした。その粗生成物をシリカゲルのパッドに通過させた（溶離剤として酢酸エチル）。濃縮して[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン１.１０ｇ（９１％）を白色の固体として得た。
融点 １２３−１２６℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.１０（ｓ,１Ｈ）、７.５９（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ）、７.５２（ｄ,Ｊ＝２.１Ｈz,１Ｈ）、７.１４（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,１Ｈ）、６.９５（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ）、６.８９（dd,Ｊ＝８.８、２.１Ｈz,１Ｈ）、６.７２（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ）、６.６３（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ）、３.７８（ｓ,３Ｈ）、３.７２（ｓ,３Ｈ）。
ＦＤ質量分析：３７８。
元素分析（Ｃ２２Ｈ１８Ｏ４Ｓとして）
理論値 ： Ｃ ６９.８２，Ｈ ４.７９。
実測値 ： Ｃ ７０.０６，Ｈ ４.９８。
【０１６７】
実施例 １０
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化４８】
2007238626.tif 000049
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド７ml中の[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン（１.１２ｇ，２.９７mmol）の溶液に、Ｎ２下、炭酸セシウム（３.８６ｇ，１１.８８mmol）を添加した。１０分間撹拌した後、２−クロロエチルピペリジン 塩酸塩（１.１０ｇ，１.４８mmol）を添加した。その結果得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応体をクロロホルム／水（各々１００ml）の間で分配した。相を分離して、水相をクロロホルム（３×５０ml）で抽出した。有機相を合わせて、水（２×１００ml）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して油状物質を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた（２％ メタノール／クロロホルム）。所望の画分を濃縮して、油状物質とし、これを酢酸エチル１０mlに溶解し、シュウ酸（３１１mg，３.４mmol）で処理した。１０分間撹拌した後、白色の沈殿が形成し、濾過により集め、乾燥して、[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン１.１７ｇ（７０％）を全部シュウ酸塩として得た。
融点 １９７−２００℃（分解）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.６０（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ）、７.５５（ｄ,Ｊ＝１.１Ｈz,１Ｈ）、７.１４（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,１Ｈ）、７.０６（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ）、６.９１（dd,Ｊ＝８.８、１.１Ｈz,１Ｈ）、６.８７（ｓ,４Ｈ）、４.１９（ブロード ｔ,２Ｈ）、３.７８（ｓ,３Ｈ）、３.７２（ｓ,３Ｈ）、３.３２（ブロード ｔ,２Ｈ）、３.１２−３.０６（ｍ,４Ｈ）、１.６９−１.４７（ｍ,４Ｈ）、１.４４−１.３８（ｍ,２Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４８９。
元素分析（Ｃ２９Ｈ３１ＮＯ４Ｓ・０.８８ ＨＯ２ＣＣＯ２Ｈとして）
理論値 ： Ｃ ６４.９５，Ｈ ５.８０，Ｎ ２.４６。
実測値 ： Ｃ ６４.９２，Ｈ ５.７７，Ｎ ２.５４。
【０１６８】
実施例 １１
遊離塩基をエチルエーテル・塩酸で処理して、[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩を得た。
【化４９】
2007238626.tif 000050
融点 ２１６−２２０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ １０.２０（bs,１Ｈ）、７.６４（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ）、７.５９（ｄ,Ｊ＝１.５Ｈz,１Ｈ）、７.１８（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ）、７.００（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,１Ｈ）、６.９６（dd,Ｊ＝９.０、１.５Ｈz,１Ｈ）、６.９２（ｑ,ＪＡＢ＝９.０Ｈz,４Ｈ）、４.３１（ｍ,２Ｈ）、３.８３（ｓ,３Ｈ）、３.７７（ｓ,３Ｈ）、３.４３（ｍ,４Ｈ）、２.９２（ｍ,２Ｈ）、１.７７（ｍ,５Ｈ）、１.３７（ｍ,１Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４８９。
元素分析（Ｃ２９Ｈ３１ＮＯ４Ｓ・１.０ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６６.２１，Ｈ ６.１３，Ｎ ２.６６。
実測値 ： Ｃ ６６.４６，Ｈ ６.１６，Ｎ ２.７４。
【０１６９】
以下の実施例は、同様の方法で製造した。
【０１７０】
実施例 １２
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピロロジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化５０】
2007238626.tif 000051
融点 ９５−９８℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.６４（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ）、７.５８（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、７.１８（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ）、７.００（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ）、６.９４（dd,Ｊ＝９.０、２.０Ｈz,１Ｈ）、６.８６（ｓ,４Ｈ）、３.９７（ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz,２Ｈ）、３.８３（ｓ,３Ｈ）、３.７６（ｓ,３Ｈ）、２.７３（ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz,２Ｈ）、２.５１（ｍ,４Ｈ）、１.６６（ｍ,４Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４７７。
元素分析（Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ４Ｓとして）
理論値 ： Ｃ ７０.７１，Ｈ ６.１５，Ｎ ２.９９。
実測値 ： Ｃ ７０.５９，Ｈ ６.１５，Ｎ ３.０１。
【０１７１】
実施例 １３
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩
【化５１】
2007238626.tif 000052
融点 １８９−１９２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ １０.５５（bs,１Ｈ）、７.６４（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ）、７.５８（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、７.１９（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ）、７.００（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ）、６.９５（dd,Ｊ＝９.０、２.０Ｈz,１Ｈ）、６.８６（ｓ,４Ｈ）、３.９４（ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz,２Ｈ）、３.８３（ｓ,３Ｈ）、３.７６（ｓ,３Ｈ）、２.８０（ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz,２Ｈ）、２.６６（ｍ,４Ｈ）、１.５３（ｍ,８Ｈ）。
元素分析（Ｃ３０Ｈ３３ＮＯ４Ｓ・１.０ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６６.７１，Ｈ ６.３５，Ｎ ２.５９。
実測値 ： Ｃ ６６.４３，Ｈ ６.４６，Ｎ ２.８４。
【０１７２】
実施例 １４
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩
【化５２】
2007238626.tif 000053
融点 １９６−１９８℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ １０.４８（bs,１Ｈ）、７.６４（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ）、７.５９（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、７.１９（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ）、７.００（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ）、６.９７（dd,Ｊ＝９.０、２.０Ｈz,１Ｈ）、６.８７（ｑ,ＪＡＢ＝９.０Ｈz,４Ｈ）、４.２５（ｍ,２Ｈ）、３.８３（ｓ,３Ｈ）、３.７７（ｓ,３Ｈ）、３.５４（ｍ,２Ｈ）、３.０９（ｍ,４Ｈ）、２.００（ｍ,３Ｈ）、１.８８（ｍ,３Ｈ）。
元素分析（Ｃ２８Ｈ３１ＮＯ４Ｓ・１.５ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６３.１８，Ｈ ６.１５，Ｎ ２.６３。
実測値 ： Ｃ ６３.４６，Ｈ ５.７９，Ｎ ２.８５。
【０１７３】
実施例 １５
[６−メトキシ−３−[４−[２−（モルホリノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩
【化５３】
2007238626.tif 000054
融点 ２０８−２１１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ １０.６（bs,１Ｈ）、７.６３（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ）、７.６０（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、７.２０（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ）、７.００（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ）、６.９７（dd,Ｊ＝９.０、２.０Ｈz,１Ｈ）、６.９１（ｑ,ＪＡＢ＝９.０Ｈz,４Ｈ）、４.２９（ｍ,２Ｈ）、４.０８−３.９１（ｍ,４Ｈ）、３.８２（ｓ,３Ｈ）、３.７７（ｓ,３Ｈ）、３.５９−３.４２（ｍ,４Ｈ）、３.２１−３.１０（ｍ,２Ｈ）。
元素分析（Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ５Ｓ・１.０ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６３.０９，Ｈ ５.７３，Ｎ ２.６５。
実測値 ： Ｃ ６３.３９，Ｈ ５.８０，Ｎ ２.４０。
【０１７４】
実施例 １６
[６−メトキシ−３−[４−[３−（ピペリジノ）プロポキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩
【化５４】
2007238626.tif 000055
融点 １９５−２００℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.９０（bs,１Ｈ）、７.６４（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ）、７.５９（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、７.１８（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ）、７.００（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ）、６.９５（dd,Ｊ＝９.０、２.０Ｈz,１Ｈ）、６.８８（ｓ,４Ｈ）、３.９７（ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz,２Ｈ）、３.８３（ｓ,３Ｈ）、３.７７（ｓ,３Ｈ）、３.４４（ｍ,２Ｈ）、３.１５（ｍ,２Ｈ）、２.８７（ｍ,２Ｈ）、２.１２（ｍ,２Ｈ）、１.７７（ｍ,５Ｈ）、１.３９（ｍ,１Ｈ）。
元素分析（Ｃ３０Ｈ３３ＮＯ４Ｓ・１.１５ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６６.０１，Ｈ ６.４０，Ｎ ２.７３。
実測値 ： Ｃ ６６.０１，Ｈ ６.４０，Ｎ ２.７３。
【０１７５】
実施例 １７
[６−メトキシ−３−[４−[３−（１−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩
【化５５】
2007238626.tif 000056
融点 １６４−１６６℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.７７（bs,１Ｈ）、７.６４（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ）、７.５９（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、７.１８（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ）、７.００（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ）、６.９５（dd,Ｊ＝９.０、２.０Ｈz,１Ｈ）、６.８９（ｓ,４Ｈ）、３.９９（ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz,２Ｈ）、３.８３（ｓ,３Ｈ）、３.７７（ｓ,３Ｈ）、３.１５（ｍ,６Ｈ）、２.０６（ｍ,２Ｈ）、１.２０（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈz,６Ｈ）。
元素分析（Ｃ２９Ｈ３３ＮＯ４Ｓ・１.０ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６５.９６，Ｈ ６.４９，Ｎ ２.６５。
実測値 ： Ｃ ６６.２５，Ｈ ６.６４，Ｎ ２.８４。
【０１７６】
実施例 １８
６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化５６】
2007238626.tif 000057
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩（１０.００ｇ，１９.０５mmol）を無水塩化メチレン５００mlに溶解して、８℃まで冷却した。この溶液に、三臭化ホウ素（７.２０ml，７６.２０mmol）を加えた。その結果得られた混合物を８℃で２.５時間撹拌した。撹拌した飽和重炭酸ナトリウム溶液（１Ｌ）を注ぎ入れることにより、反応を停止させて、０℃まで冷却した。塩化メチレン相を分離して、残った固体をメタノール／酢酸エチルに溶解した。次いで、水相を５％ メタノール／酢酸エチル（３×５００ml）で抽出した。全ての有機抽出物（酢酸エチルおよび塩化メチレン）を合わせて、乾燥した（硫酸ナトリウム）。減圧下に濃縮して黄褐色の固体を得、これをクロマトグラフィーにかけて（二酸化ケイ素、１−７％ メタノール／クロロホルム）、[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン７.１３ｇ（８１％）を白色の固体として得た。
融点 ９３℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.７３（bs,１Ｈ）、９.６８（bs,１Ｈ）、７.４５（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、７.２１（ｄ,Ｊ＝１.８Ｈz,１Ｈ）、７.０４（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,１Ｈ）、６.８４（dd,Ｊ＝８.６、１.８Ｈz,１Ｈ（マスクした））、６.８１（ｓ,４Ｈ）、６.７５（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、３.９２（ｔ,Ｊ＝５.８Ｈz,２Ｈ）、２.５６（ｔ,Ｊ＝５.８Ｈz,２Ｈ）、２.３６（ｍ,４Ｈ）、１.４３（ｍ,４Ｈ）、１.３２（ｍ,２Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４６２。
元素分析（Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ４Ｓとして）
理論値 ： Ｃ ７０.２０，Ｈ ５.９０，Ｎ ３.０３。
実測値 ： Ｃ ６９.９６，Ｈ ５.９０，Ｎ ３.１４。
【０１７７】
実施例 １９
先に述べた手順により、[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェンをそのシュウ酸塩に収率８０％で転換した。
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン シュウ酸塩に関するデータ。
【化５７】
2007238626.tif 000058
融点 ２４６−２４９℃（分解）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.４５（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、７.２２（ｄ,Ｊ＝１.８Ｈz,１Ｈ）、７.０５（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,１Ｈ）、６.８７（dd,Ｊ＝８.６、１.８Ｈz,１Ｈ（マスクした））、６.８４（ｓ,４Ｈ）、６.７５（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、４.０８（bt,２Ｈ）、３.０１（bt,２Ｈ）、２.７９（ｍ,４Ｈ）、１.５６（ｍ,４Ｈ）、１.４０（ｍ,２Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４６２。
元素分析（Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ４Ｓ・０.７５ ＨＯ２ＣＣＯ２Ｈとして）
理論値 ： Ｃ ６４.６３，Ｈ ５.４２，Ｎ ２.６４。
実測値 ： Ｃ ６４.６１，Ｈ ５.５５，Ｎ ２.６２。
【０１７８】
実施例 ２０
酢酸エチル中の遊離塩基をエチルエーテル・塩酸で処理することにより、[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェンをその塩酸塩に収率９１％で転換した。
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩に関するデータ。
【化５８】
2007238626.tif 000059
融点 １５８−１６５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.７９（ｓ,１Ｈ）、９.７４（ｓ,１Ｈ）、７.４０（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、７.２３（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、７.０４（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,１Ｈ）、６.８６（ｑ,ＪＡＢ＝９.３Ｈz,４Ｈ）、６.７６（dd,Ｊ＝８.６、２.０Ｈz,１Ｈ）、６.７４（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、４.２６（bt,２Ｈ）、３.３７（ｍ,４Ｈ）、２.９１（ｍ,２Ｈ）、１.７２（ｍ,５Ｈ）、１.２５（ｍ,１Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４６１。
元素分析（Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ４Ｓ・１.０ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６５.１１，Ｈ ５.６７，Ｎ ２.８１。
実測値 ： Ｃ ６４.８４，Ｈ ５.６４，Ｎ ２.９１。
【０１７９】
以下の実施例は、同様の方法で製造した。
【０１８０】
実施例 ２１
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピロリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化５９】
2007238626.tif 000060
融点 ９９−１１３℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.７５（ｓ,１Ｈ）、９.７１（ｓ,１Ｈ）、７.５０（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ）、７.２５（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、７.０９（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ）、６.８５（ｓ,１Ｈ）、６.８０（dd,Ｊ＝９.０、２.０Ｈz,１Ｈ）、６.７９（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ）、３.９３（ｍ,２Ｈ）、２.７３（ｍ,２Ｈ）、２.５３（ｍ,４Ｈ）、０.９６（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈz,４Ｈ）。
元素分析（Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ４Ｓ・０.５ Ｈ２Ｏとして）
理論値 ： Ｃ ６８.４０，Ｈ ５.７４，Ｎ ３.０７。
実測値 ： Ｃ ６８.５２，Ｈ ６.００，Ｎ ３.３４。
【０１８１】
実施例 ２２
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化６０】
2007238626.tif 000061
融点 １２５−１３０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.７５（ｓ,１Ｈ）、９.７１（ｓ,１Ｈ）、７.５０（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ）、７.２６（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、７.０９（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ）、６.８５（ｓ,３Ｈ）、６.８０（dd,Ｊ＝９.０、２.０Ｈz,１Ｈ）、６.７９（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz）、３.９４（ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz,２Ｈ）、２.８０（ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz,２Ｈ）、２.６６（ｍ,４Ｈ）、１.５３（ｍ,８Ｈ）。
元素分析（Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ４Ｓとして）
理論値 ： Ｃ ７０.７１，Ｈ ６.１５，Ｎ ２.９４。
実測値 ： Ｃ ７０.６７，Ｈ ６.３１，Ｎ ２.９３。
【０１８２】
実施例 ２３
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化６１】
2007238626.tif 000062
融点 １３７−１４１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.７５（ｓ,１Ｈ）、９.７１（ｓ,１Ｈ）、７.４９（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ）、７.２５（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、７.０９（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ）、６.８５（ｓ,４Ｈ）、６.８０（dd,Ｊ＝９.０、２.０Ｈz,１Ｈ）、６.７９（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ）、３.９５（ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz,２Ｈ）、２.７４（ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz,２Ｈ）、２.５１（ｍ,４Ｈ）、１.６６（ｍ,６Ｈ）。
元素分析（Ｃ２６Ｈ２７ＮＯ４Ｓとして）
理論値 ： Ｃ ６９.４６，Ｈ ６.０５，Ｎ ３.１２。
実測値 ： Ｃ ６９.７６，Ｈ ５.８５，Ｎ ３.４０。
【０１８３】
実施例 ２４
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（モルホリノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩
【化６２】
2007238626.tif 000063
融点 １５７−１６２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ １０.６０（bs,１Ｈ）、９.８０（ｓ,１Ｈ）、９.７５（ｓ,１Ｈ）、７.５０（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ）、７.２８（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、７.１０（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ）、６.９２（ｑ,ＪＡＢ＝９.０Ｈz,４Ｈ）、６.８１（dd,Ｊ＝９.０、２.０Ｈz,１Ｈ）、６.８０（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ）、４.３０（ｍ,２Ｈ）、３.９５（ｍ,２Ｈ）、３.７５（ｍ,２Ｈ）、３.５１（ｍ,４Ｈ）、３.１８（ｍ,２Ｈ）。
元素分析（Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ５Ｓ・ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６２.４６，Ｈ ５.２４，Ｎ ２.８０。
実測値 ： Ｃ ６９.６９，Ｈ ５.４３，Ｎ ２.９２。
【０１８４】
実施例 ２５
[６−ヒドロキシ−３−[４−[３−（１−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ]
フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩
【化６３】
2007238626.tif 000064
融点 １８５−１９１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.９４（bs,１Ｈ）、９.８１（ｓ,１Ｈ）、９.７５（ｓ,１Ｈ）、７.５０（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ）、７.２７（dd,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、７.１０（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ）、６.８７（ｓ,４Ｈ）、６.８０（dd,Ｊ＝９.０、２.０Ｈz,１Ｈ）、６.７９（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ）、３.９９（ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz,２Ｈ）、３.１４（ｍ,６Ｈ）、２.０８（ｍ,２Ｈ）、１.２０（ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz,６Ｈ）。
元素分析（Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ４Ｓ・１.３０ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６３.４６，Ｈ ５.９８，Ｎ ２.７４。
実測値 ： Ｃ ６３.２３，Ｈ ６.０３，Ｎ ３.１４。
【０１８５】
実施例 ２６
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩
【化６４】
2007238626.tif 000065
融点 １２８−１３１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.８１（bs,１Ｈ）、９.７６（ｓ,１Ｈ）、９.０２（ｓ,１Ｈ）、７.４９（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ）、７.２８（ｍ,１Ｈ）、７.０９（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ）、６.９０（ｓ,４Ｈ）、６.７９（ｍ,３Ｈ）、４.１９（ｍ,２Ｈ）、３.６８（ｍ,２Ｈ）、３.５０（ｍ,２Ｈ）、１.３１（ｍ,１２Ｈ）。
元素分析（Ｃ２８Ｈ３１ＮＯ４Ｓ・１.３３ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６３.９２，Ｈ ６.１９，Ｎ ２.６６。
実測値 ： Ｃ ６３.８２，Ｈ ６.５３，Ｎ ２.６１。
【０１８６】
実施例 ２７
[６−ヒドロキシ−３−[４−[３−（ピペリジノ）プロポキシ]フェノキシ]−２−（４−
ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩
【化６５】
2007238626.tif 000066
融点 ２５８−２６２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.８５（bs,１Ｈ）、９.８１（ｓ,１Ｈ）、９.７５（ｓ,１Ｈ）、７.５０（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ）、７.２７（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、７.１０（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ）、６.８７（ｓ,４Ｈ）、６.８０（dd,Ｊ＝９.０、２.０Ｈz,１Ｈ）、６.７９（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ）、３.９７（ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz,２Ｈ）、３.４４（ｍ,２Ｈ）、３.１５（ｍ,２Ｈ）、２.８８（ｍ,２Ｈ）、２.１１（ｍ,２Ｈ）、１.７３（ｍ,５Ｈ）、１.３９（ｍ,１Ｈ）。
元素分析（Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ４Ｓ・０.７５ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６６.８７，Ｈ ５.９６，Ｎ ２.７８。
実測値 ： Ｃ ６７.０４，Ｈ ５.９０，Ｎ ２.６８。
【０１８７】
あるいはまた、上記の反応式（３）で示したように、実施例１９は、メトキシの代わりにメトキシメチル（ＭＯＭ）保護基を用いて製造する。その方法は、ＭＯＭ基を最終工程で酸加水分解により取り除くことを除き、先に述べた方法と全く同じである。
【０１８８】
製造例 １０
[６−メトキシ−２−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化６６】
2007238626.tif 000067
融点 ９４−９６℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.６５（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、７.６４（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、７.４３−７.３２（ｍ,５Ｈ）、７.２３（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,１Ｈ）、７.０８（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、７.０４（dd,Ｊ＝８.８、２.０Ｈz,１Ｈ）、６.９２（ｑ,ＪＡＢ＝９.２Ｈz,４Ｈ）、５.２６（ｓ,２Ｈ）、５.２１（ｓ,２Ｈ）、５.０１（ｓ,３Ｈ）、３.４０（ｓ,３Ｈ）、３.３７（ｓ,３Ｈ）。
ＦＤ質量分析：５２８。
【０１８９】
製造例 １１
[６−メトキシ−２−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化６７】
2007238626.tif 000068
融点 ９０−９１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.１５（ｓ,１Ｈ）、７.６５（ｄ,Ｊ＝８.１Ｈz,２Ｈ）、７.６３（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、７.２２（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,１Ｈ）、７.０５（dd,Ｊ＝８.８、２.０Ｈz,１Ｈ）、６.７２（ｑ,ＪＡＢ＝９.１Ｈz,４Ｈ）、５.２６（ｓ,２Ｈ）、５.２１（ｓ,２Ｈ）、３.４０（ｓ,３Ｈ）、３.３７（ｓ,３Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４３８。
元素分析（Ｃ２４Ｈ２２Ｏ６Ｓとして）
理論値 ： Ｃ ６５.７４，Ｈ ５.０６。
実測値 ： Ｃ ６５.５０，Ｈ ４.９９。
【０１９０】
実施例 ２８
[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）
【化６８】
2007238626.tif 000069
無水塩化メチレン５０ml中の[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ]ベンゾ[ｂ]チオフェン（１０.０ｇ，２８.６mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸５０mlを加えた。５分間撹拌した後、過酸化水素（４.０ml，２８.６mmol，３０％ 水溶液）を加えた。その結果得られた混合物を室温で２時間撹拌した。固体の重亜硫酸ナトリウム（１.２５ｇ）を暗色の溶液に添加した後、水１５mlを加えた。その混合物を１５分間激しく撹拌した後、減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム溶液（各々２００ml）との間で分配した。相を分離して、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。次いで、有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、固体とし、これをエチルエーテル／酢酸エチルからトリチュレートした。濾過して[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）８.２０ｇ（８０％）を黄色の固体として得、これは酢酸エチルから再結晶化することができる。
融点 １７０−１７３℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.２４（ｄ,Ｊ＝２.２Ｈz,１Ｈ）、７.６８（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ）、７.５４（ｄ,Ｊ＝８.５Ｈz,１Ｈ）、７.２６（dd,Ｊ＝８.５、２.２Ｈz,１Ｈ）、７.１０（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ）、３.８６（ｓ,３Ｈ）、３.８０（ｓ,３Ｈ）。
元素分析（Ｃ１６Ｈ１３Ｏ３ＳＢrとして）
理論値 ： Ｃ ５２.６２，Ｈ ３.５９。
実測値 ： Ｃ ５２.４０，Ｈ ３.５５。
【０１９１】
実施例 ２９
同様の方法で、[２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）を製造した。
【化６９】
2007238626.tif 000070
融点 １２０−１２５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８.０６（ｄ,Ｊ＝７.６Ｈz,１Ｈ）、７.７８−７.５９（ｍ,５Ｈ）、７.１３（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ）、３.８１（ｓ,３Ｈ）。
ＦＤ質量分析：３３５。
元素分析（Ｃ１５Ｈ１１Ｏ２ＳＢrとして）
理論値 ： Ｃ ５３.７５，Ｈ ３.３１。
実測値 ： Ｃ ５３.７１，Ｈ ３.４６。
【０１９２】
製造例 １２
４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェノールの製造
【化７０】
2007238626.tif 000071
無水ＤＭＦ３５０ml中の４−ベンジルオキシフェノール（５０.５０ｇ，０.２５mmol）の溶液に、２−クロロエチルピペリジン（４６.３０ｇ，０.２５mol）を添加した。１０分間撹拌した後、炭酸カリウム（５２.０ｇ，０.３７５mmol）および炭酸セシウム（８５.０ｇ，０.２５mmol）を添加した。その結果得られた不均質混合物を室温で４８時間激しく撹拌した。次いで、その反応体を水（５００ml）に注ぎ入れて、塩化メチレンで抽出した。次いで、有機相を１Ｎ 水酸化ナトリウムで数回抽出して、最後にブラインで洗浄した。次いで、有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、油状物質とした。クロマトグラフィーにかけて（ＳiＯ２，１：１ ヘキサン／酢酸エチル）、４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシベンジルエーテル６０.０ｇ（７７％）を無色の油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.４０−７.２７（ｍ,５Ｈ）、６.８４（ｑ,ＪＡＢ＝１１.５Ｈz,４Ｈ）、４.９８（ｓ,２Ｈ）、３.９３（ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz,２Ｈ）、２.５６（ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz,２Ｈ）、２.３５−２.３７（ｍ,４Ｈ）、１.４８−１.３２（ｍ,６Ｈ）。
ＦＤ質量分析：３１１。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ２として）
理論値 ： Ｃ ７７.１４，Ｈ ８.０９，Ｎ ４.５０。
実測値 ： Ｃ ７７.３４，Ｈ ８.１８，Ｎ ４.６４。
【０１９３】
４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシベンジルエーテル（２１.４０ｇ，６８.８１mmol）を１％ 濃ＨＣlを含む１：１ ＥtＯＨ／ＥtＯＡc２００mlに溶解した。その溶液をＰarrのボトルに移して、５％ パラジウム−炭素（３.４ｇ）を添加した。その混合物を４０psiで２時間水素化した。次いで、その混合物をセライトのプラグに通過させて、触媒を取り除いた。濾液を減圧下に濃縮して、固体とし、これをエチルエーテル中でスラリー化し、濾過して、４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェノール１２.１０ｇ（８３％）を得た。
融点 １４８−１５０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８.４０（ｓ,１Ｈ）、６.７０（ｑ,ＪＡＢ＝１１.５Ｈz,４Ｈ）、３.９３（ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz,２Ｈ）、２.５９（ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz,２Ｈ）、２.４２−２.３８（ｍ,４Ｈ）、１.５２−１.３２（ｍ,６Ｈ）。
ＦＤ質量分析：２２１。
元素分析（Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ２として）
理論値 ： Ｃ ７０.５６，Ｈ ８.０９，Ｎ ４.５０。
実測値 ： Ｃ ７０.７５，Ｈ ８.５９，Ｎ ６.５４。
【０１９４】
実施例 ３０
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）
【化７１】
2007238626.tif 000072
無水ＤＭＦ５ml中の４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェノール（０.３２ｇ，１.４３mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（０.５７ｇ，１.４３mol，鉱油中の６０％ 分散液）を室温で加えた。１５分間撹拌した後、
[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）（０.５０ｇ，１.３７mmol）を少しずつ添加した。１時間撹拌した後、反応が完了したかどうかをＴＬＣ分析により判断した。溶媒を減圧下に取り除いて、残留物を水と１０％ エタノール／酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水で数回洗浄した後、乾燥した（硫酸ナトリウム）。減圧下に濃縮して油状物質を得、これを酢酸エチル／ヘキサンからトリチュレートして、[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）０.６２ｇ（８９％）を淡黄色の固体として得た。
融点 ９７−１００℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.６８（ｄ,Ｊ＝２.１Ｈz,１Ｈ）、７.６２（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ）、７.０６−６.９２（ｍ,６Ｈ）、６.８５（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ）、３.９４（ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz,２Ｈ）、３.８１（ｓ,３Ｈ）、３.７２（ｓ,３Ｈ）、２.５６（ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz,２Ｈ）、２.３９−２.３２（ｍ,４Ｈ）、１.４７−１.３２（ｍ,６Ｈ）。
元素分析（Ｃ２９Ｈ３１ＮＯ５Ｓとして）
理論値 ： Ｃ ６８.８９，Ｈ ６.１８，Ｎ ２.７７。
実測値 ： Ｃ ６８.９５，Ｈ ６.０４，Ｎ ２.５７。
【０１９５】
実施例 ３１
同様の方法で、[３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）を製造した。
【化７２】
2007238626.tif 000073
油状物質。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８.０３（ｍ,１Ｈ）、７.６５（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ）、７.５３−７.５０（ｍ,２Ｈ）、７.０９−６.８２（ｍ,７Ｈ）、３.９４（bt,Ｊ＝５.９Ｈz,２Ｈ）、３.７４（ｓ,３Ｈ）、２.５６（bt,Ｊ＝５.９Ｈz,２Ｈ）、２.３６−２.３３（ｍ,４Ｈ）、１.４５−１.３１（ｍ,６Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４７５。
元素分析（Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ４Ｓとして）
理論値 ： Ｃ ７０.７１，Ｈ ６.１５，Ｎ ２.９４。
実測値 ： Ｃ ７０.４４，Ｈ ６.４３，Ｎ ３.２０。
【０１９６】
実施例 ３２
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩
【化７３】
2007238626.tif 000074
無水ＴＨＦ２００ml中の[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）（実施例３０）（３.００ｇ，５.９４mmol）の溶液に、窒素ガス下、水素化アルミニウムリチウム（０.３４ｇ，８.９１mmol）を０℃で少しずつ添加した。３０分間撹拌した後、２.０Ｎ 水酸化ナトリウム５.０mlを注意して加えることにより、反応を停止させた。その混合物を３０分間激しく撹拌し、２.０Ｎ 水酸化ナトリウムをさらに加えて、塩を溶解した。次いで、その混合物を水と１０％ 水酸化ナトリウムとの間で分配した。相を分離して、水相を１０％ エタノール／酢酸エチルで数回抽出した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、油状物質とした。その粗生成物を１：１ 酢酸エチル／エチルエーテル５０mlに溶解して、過剰のエチルエーテル 塩酸塩で処理した。その結果得られた沈殿を集め、乾燥して、[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩２.９８ｇ（９６％）を白色の固体として得た。
【０１９７】
同じ手順により、実施例６もまた実施例３１から製造した。
【０１９８】
製造例 １３
６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン−２−ホウ酸
【化７４】
2007238626.tif 000075
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５０ml中の６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン（１８.１３ｇ，０.１１１mol）の溶液に、注射器を介して、n−ブチルリチウム（７６.２ml，０.１２２mol，ヘキサン中の１.６Ｍ 溶液）を滴加した。３０分間撹拌した後、注射器を介して、ホウ酸トリイソプロピル（２８.２ml，０.１２２mol）を入れた。その結果得られた混合物を０℃まで徐々に温めた後、１Ｎ 塩酸と酢酸エチル（各々３００ml）との間で分配した。相を分離して、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮して白色の固体を生成し、これをエチルエーテル／ヘキサンからトリチュレートした。濾過して６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン−２−ホウ酸１６.４ｇ（７１％）を白色の固体として得た。
融点 ２００℃（分解）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.８３（ｓ,１Ｈ）、７.７８（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,１Ｈ）、７.５１（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、６.９７（dd,Ｊ＝８.６、２.０Ｈz,１Ｈ）、３.８２（ｓ,３Ｈ）。
ＦＤ質量分析：２０８。
【０１９９】
製造例 １４
[６−メトキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）] ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩
【化７５】
2007238626.tif 000076
トルエン１００ml中の６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン−２−ホウ酸（３.００ｇ，１４.４mmol）の溶液に、４−（メタンスルホニルオキシ）フェニルブロミド（３.９８ｇ，１５.８mmol）を添加した後、２.０Ｎ 炭酸ナトリウム溶液１６mlを加えた。１０分間撹拌した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０.６０ｇ，０.５２mmol）を添加して、その結果得られた混合物を還流温度まで５時間加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却すると、生成物が有機相から沈殿した。水相を取り除き、有機相を減圧下に濃縮して、固体とした。エチルエーテルからトリチュレートして固体を得、これを濾過し、減圧下に乾燥して、[６−メトキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン３.７０ｇ（７７％）を黄褐色の固体として得た。
融点 １９７−２０１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.８２−７.７７（ｍ,３Ｈ）、７.７１（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,１Ｈ）、７.５４（ｄ,Ｊ＝２.３Ｈz,１Ｈ）、７.４０（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ）、６.９８（dd,Ｊ＝８.７、１.５Ｈz,１Ｈ）、３.８０（ｓ,３Ｈ）、３.３９（ｓ,３Ｈ）。
ＦＤ質量分析：３３４。
元素分析（Ｃ１６Ｈ１４Ｏ４Ｓ２として）
理論値 ： Ｃ ５７.４６，Ｈ ４.２１。
実測値 ： Ｃ ５７.７６，Ｈ ４.２１。
【０２００】
製造例 １５
製造例１４と同様の方法で、[６−メトキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェンを製造した。
【化７６】
2007238626.tif 000077
収率＝７３％。
融点 ２１７−２２１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.６３−７.６０（ｍ,３Ｈ）、７.５９−７.２６（ｍ,７Ｈ）、７.０２（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ）、６.９６（dd,Ｊ＝８.８、２.２Ｈz,１Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、３.８８（ｓ,３Ｈ）。
ＦＤ質量分析：３４６。
元素分析（Ｃ２２Ｈ１８Ｏ２Ｓとして）
理論値 ： Ｃ ７６.２７，Ｈ ５.２４。
実測値 ： Ｃ ７６.００，Ｈ ５.２５。
【０２０１】
製造例 １６
[６−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化７７】
2007238626.tif 000078
無水塩化メチレン（２００ml）中の[６−メトキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン（９.５０ｇ，２８.４０mmol）の溶液に、窒素ガス下、三臭化ホウ素（１４.２０ｇ，５.３６ml，５６.８mmol）を室温で加えた。その結果得られた混合物を室温で３時間撹拌した。過剰の氷水を徐々に注ぎ入れることにより、反応を停止させた。３０分間激しく撹拌した後、白色の沈殿を濾過により集め、水で数回洗浄した後、減圧下に乾燥して、[６−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン８.９２ｇ（９８％）を白色の固体として得た。
融点 ２３９−２４３℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.７０（ｓ,１Ｈ）、７.７６（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ）、７.７２（ｓ,１Ｈ）、７.６２（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,１Ｈ）、７.３８（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ）、７.２４（ｄ,Ｊ＝１.７Ｈz,１Ｈ）、６.８６（dd,Ｊ＝８.７、１.７Ｈz,１Ｈ）、３.３８（ｓ,３Ｈ）。
ＦＤ質量分析：３２０。
元素分析（Ｃ１５Ｈ１２Ｏ４Ｓ２として）
理論値 ： Ｃ ５６.２３，Ｈ ３.７７。
実測値 ： Ｃ ５６.４９，Ｈ ３.６８。
【０２０２】
製造例 １７
[６−ベンジルオキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化７８】
2007238626.tif 000079
無水ＤＭＦ７５ml中の[６−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン（３.２０ｇ，１０.０mmol）の溶液に、Ｃs２ＣＯ３（５.７５ｇ，１７.７mmol）を添加した後、塩化ベンジル（１.７２ml，１１.０mmol）を加えた。その結果得られた混合物を２４時間激しく撹拌した。溶媒を減圧下に取り除いて、固体の残留物を水２００mlに懸濁させた。白色の沈殿を濾過により集めて、水で数回洗浄した。減圧下に乾燥したら、その粗生成物を１：１ ヘキサン：エチルエーテルに懸濁させた。固体を集めて、[６−ベンジルオキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン３.７２ｇ（９１％）を白色の固体として得た。
融点 １９８−２０２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.８１−７.７８（ｍ,３Ｈ）、７.７２（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,１Ｈ）、７.６４（ｄ,Ｊ＝２.２Ｈz,１Ｈ）、７.４７−７.３０（ｍ,７Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、３.３９（ｓ,３Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４１０。
【０２０３】
製造例 １８
[６−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化７９】
2007238626.tif 000080
無水ＴＨＦ３００ml中の[６−ベンジルオキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン（１２.５０ｇ，３０.５０mmol）の溶液に、窒素ガス下、水素化アルミニウムリチウム（２.３２ｇ，６１.０mmol）を室温で少しずつ添加した。次いで、その混合物を室温で３時間撹拌した後、その混合物を過剰の１.０Ｎ 冷塩酸に注意して注ぎ入れることにより、反応を停止させた。水相を酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相を水で数回洗浄した後、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、固体とした。クロマトグラフィーにかけて（二酸化ケイ素，クロロホルム）、[６−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン８.７５ｇ（８７％）を白色の固体として得た。
融点 ２１２−２１６℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.７０（ｓ,１Ｈ）、７.６３（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,１Ｈ）、７.５６（ｄ,Ｊ＝２.２Ｈz,１Ｈ）、７.５１−７.３０（ｍ,８Ｈ）、７.００（dd,Ｊ＝８.７、２.２Ｈz,１Ｈ）、６.８０（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、５.１３（ｓ,２Ｈ）。
ＦＤ質量分析：３３１。
元素分析（Ｃ２１Ｈ１６Ｏ２Ｓとして）
理論値 ： Ｃ ７５.８８，Ｈ ４.８５。
実測値 ： Ｃ ７５.６４，Ｈ ４.８５。
【０２０４】
製造例 １９
[６−ベンジルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化８０】
2007238626.tif 000081
無水ＤＭＦ２００ml中の[６−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン（８.５０ｇ，２６.４０mmol）の溶液に、窒素ガス下、水素化ナトリウム（１.６６ｇ，４１.５mmol）を室温で少しずつ添加した。ガス発生を停止したら、ヨードメタン（３.２５ml，５２.１８mmol）を滴加した。その反応体を室温で３時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下に取り除いて、残留物を水／酢酸エチルの間で分配した。相を分離して、有機相を水で数回洗浄した。次いで、有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、[６−ベンジルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン９.００ｇ（９８％）を白色の固体として得た。
融点 １８０−１８５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.６７−７.５８（ｍ,５Ｈ）、７.４６−７.２９（ｍ,５Ｈ）、７.０２（dd,Ｊ＝８.８、２.２Ｈz,１Ｈ）、６.９８（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、３.７６（ｓ,３Ｈ）。
ＦＤ質量分析：３４６。
元素分析（Ｃ２２Ｈ１８Ｏ２Ｓとして）
理論値 ： Ｃ ７６.２７，Ｈ ５.２４。
実測値 ： Ｃ ７６.５４，Ｈ ５.４３。
【０２０５】
製造例 ２０
[６−ベンジルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化８１】
2007238626.tif 000082
[６−ベンジルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン（１０.０ｇ，２８.９mmol）を、固体の重炭酸ナトリウム１０.０ｇと共に、クロロホルム２００ml中に室温で入れた。この懸濁液に、臭素（１.５０ml，２９.１mmol）をクロロホルム１００ml中の溶液として３０分間にわたり滴加した。添加が完了したら、水（２００ml）を加えて、相を分離した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、白色の固体とした。塩化メチレン／メタノールから結晶化して、[６−ベンジルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ]ベンゾ[ｂ]チオフェン１０.５ｇ（８５％）を白色の固体として得た。
融点 １４６−１５０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.７０（ｄ,Ｊ＝２.２Ｈz,１Ｈ）、７.６５−７.６０（ｍ,３Ｈ）、７.４７−７.３０（ｍ,５Ｈ）、７.１９（dd,Ｊ＝８.８、２.２Ｈz,１Ｈ）、７.０６（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ）、５.１７（ｓ,２Ｈ）、３.７８（ｓ,３Ｈ）。
ＦＤ質量分析：３４６。
元素分析（Ｃ２２Ｈ１７Ｏ２ＳＢrとして）
理論値 ： Ｃ ６２.１３，Ｈ ４.０３。
実測値 ： Ｃ ６１.８７，Ｈ ４.００。
【０２０６】
製造例 ２１
同様の方法で、[６−メトキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ブロモ]ベンゾ[ｂ]チオフェンを製造した。
【化８２】
2007238626.tif 000083
収率＝９１％。
融点 １２５−１２７℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.６４−７.６１（ｍ,４Ｈ）、７.４６−７.３１（ｍ,５Ｈ）、７.１５−７.０９（ｍ,３Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、３.８２（ｓ,３Ｈ）。
ＦＤ質量分析：３４６。
元素分析（Ｃ２２Ｈ１７Ｏ２ＳＢrとして）
理論値 ： Ｃ ６２.１３，Ｈ ４.０３。
実測値 ： Ｃ ６２.３３，Ｈ ３.９３。
【０２０７】
実施例２８と同様の方法で、実施例３３−３４を製造する。
【０２０８】
実施例 ３３
[６−ベンジルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）
【化８３】
2007238626.tif 000084
酢酸エチルから結晶化することにより、黄色の固体として単離した。
融点 ２０２−２０５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.８０（ｄ,Ｊ＝２.２Ｈz,１Ｈ）、７.６８（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ）、７.５５（ｄ,Ｊ＝８.４Ｈz,１Ｈ）、７.４７−７.３２（ｍ,６Ｈ）、７.１０（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ）、５.２３（ｓ,２Ｈ）、３.８０（ｓ,３Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４４１。
元素分析（Ｃ２２Ｈ１７Ｏ３ＳＢrとして）
理論値 ： Ｃ ５９.８７，Ｈ ３.８８。
実測値 ： Ｃ ５９.５９，Ｈ ３.７８。
【０２０９】
実施例 ３４
[６−メトキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ブロモ]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）
【化８４】
2007238626.tif 000085
クロマトグラフィーにかける（ＳiＯ２，ＣＨＣl３）ことにより、黄色の固体として単離した。
融点 １１９−１２３℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.７３（ｄ,Ｊ＝２.２Ｈz,１Ｈ）、７.６８（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ）、７.５５（ｄ,Ｊ＝８.５Ｈz,１Ｈ）、７.４６−７.３１（ｍ,５Ｈ）、７.２６（dd,Ｊ＝８.５、２.２Ｈz,１Ｈ）、７.１８（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ）、５.１６（ｓ,２Ｈ）、３.８６（ｓ,３Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４４１。
元素分析（Ｃ２２Ｈ１７Ｏ３ＳＢrとして）
理論値 ： Ｃ ５９.８７，Ｈ ３.８８。
実測値 ： Ｃ ６０.１３，Ｈ ４.１０。
【０２１０】
実施例３０と同様の方法で、実施例３５−３６を製造する。
【０２１１】
実施例 ３５
[６−ベンジルオキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）
【化８５】
2007238626.tif 000086
黄色の油状物質。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.７６（ｄ,Ｊ＝２.２Ｈz,１Ｈ）、７.６２（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ）、７.４４−７.３０（ｍ,５Ｈ）、７.１２（dd,Ｊ＝８.６、２.２Ｈz,１Ｈ）、７.０３−６.９３（ｍ,５Ｈ）、６.８５（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ）、５.１８（ｓ,２Ｈ）、３.９４（bt,Ｊ＝５.８Ｈz,２Ｈ）、３.７３（ｓ,３Ｈ）、２.５６（bt,Ｊ＝５.８Ｈz,２Ｈ）、２.３７−２.３４（ｍ,４Ｈ）、１.４５−１.３２（ｍ,６Ｈ）。
ＦＤ質量分析：５９２。
元素分析（Ｃ３５Ｈ３５ＮＯ５Ｓとして）
理論値 ： Ｃ ７２.２６，Ｈ ６.０６，Ｎ ２.４１。
実測値 ： Ｃ ７２.１９，Ｈ ５.９９，Ｎ ２.１１。
【０２１２】
実施例 ３６
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−
２−（４−ベンジルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）
【化８６】
2007238626.tif 000087
黄色の固体。
融点 ８９−９３℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.６８（ｄ,Ｊ＝２.２Ｈz,１Ｈ）、７.６２（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ）、７.４２−７.２８（ｍ,５Ｈ）、７.０８−６.９２（ｍ,６Ｈ）、６.８６（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ）、５.０９（ｓ,２Ｈ）、３.９４（bt,Ｊ＝５.８Ｈz,２Ｈ）、３.８１（ｓ,３Ｈ）、２.５６（bt,Ｊ＝５.８Ｈz,２Ｈ）、２.３７−２.３４（ｍ,４Ｈ）、１.４５−１.３２（ｍ,６Ｈ）。
ＦＤ質量分析：５９２。
元素分析（Ｃ３５Ｈ３５ＮＯ５Ｓ・０.２５ ＥtＯＡcとして）
理論値 ： Ｃ ７１.６２，Ｈ ６.１８，Ｎ ２.３２。
実測値 ： Ｃ ７１.３２，Ｈ ５.９６，Ｎ ２.７１。
【０２１３】
実施例１１と同様の方法で、実施例３７−３８を製造する。
【０２１４】
実施例 ３７
[６−ベンジルオキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化８７】
2007238626.tif 000088
[６−ベンジルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）から出発して、全収率９５％で単離した。クロマトグラフィーにかける（ＳiＯ２，１−５％ メタノール／クロロホルム）ことにより精製して、オフホワイト色の固体を得た。
融点 １０５−１０８℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.６２（ｄ,Ｊ＝２.２Ｈz,１Ｈ）、７.５９（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ）、７.４５−７.３０（ｍ,５Ｈ）、７.１５（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,１Ｈ）、７.００−６.９４（ｍ,３Ｈ）、６.８２（ｓ,４Ｈ）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、３.９２（bt,Ｊ＝５.８Ｈz,２Ｈ）、３.７２（ｓ,３Ｈ）、２.５５（bt,Ｊ＝５.８Ｈz,２Ｈ）、２.３７−２.３４（ｍ,４Ｈ）、１.４４−１.３１（ｍ,４Ｈ）。
ＦＤ質量分析：５６５。
元素分析（Ｃ３５Ｈ３５ＮＯ４Ｓとして）
理論値 ： Ｃ ７４.３１，Ｈ ６.２４，Ｎ ２.４８。
実測値 ： Ｃ ７４.３５，Ｈ ６.０７，Ｎ ２.７６。
【０２１５】
実施例 ３８
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ベンジルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化８８】
2007238626.tif 000089
収率＝９１％。
融点 １０６−１１０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.５９（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ）、７.５４（ｄ,Ｊ＝２.２Ｈz,１Ｈ）、７.４２−７.２８（ｍ,５Ｈ）、７.１３（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,１Ｈ）、７.０３（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ）、６.８２（ｓ,４Ｈ）、５.０８（ｓ,２Ｈ）、３.９２（bt,Ｊ＝５.８Ｈz,２Ｈ）、３.７８（ｓ,３Ｈ）、２.５５（bt,Ｊ＝５.８Ｈz,２Ｈ）、２.３７−２.３３（ｍ,４Ｈ）、１.４４−１.３１（ｍ,４Ｈ）。
ＦＤ質量分析：５６５。
元素分析（Ｃ３５Ｈ３５ＮＯ４Ｓとして）
理論値 ： Ｃ ７４.３１，Ｈ ６.２４，Ｎ ２.４８。
実測値 ： Ｃ ７４.２６，Ｈ ６.１７，Ｎ ２.７３。
【０２１６】
実施例 ３９
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化８９】
2007238626.tif 000090
５：１ エタノール／酢酸エチル３００ml中の[６−ベンジルオキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン（８.５０ｇ，１５.０mmol）の溶液に、パラジウム黒（１.５０ｇ）、ギ酸アンモニウム（３.５０ｇ，５５.６mmol）、および水３０mlを加えた。その結果得られた混合物を還流温度まで加熱して、ＴＬＣによりモニターした。約３時間後、反応が完了したかどうかを判断して、その溶液を室温まで冷却した。その反応体をセライトのパッドに通して濾過し、触媒を取り除いて、濾液を減圧下に濃縮して、固体とした。その濃縮物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と５％ エタノール／酢酸エチルとの間で分配した。相を分離し、有機相を乾燥して（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。その粗生成物をクロマトグラフィーにかけて（二酸化ケイ素，１−５％ メタノール／クロロホルム）、[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン６.５０ｇ（９１％）を泡状物質として得、これをヘキサンでトリチュレートして、固体に転換した。
融点 １７４−１７６℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.７７（ｓ,１Ｈ）、７.５６（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ）、７.２３（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、７.０７（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,１Ｈ）、６.９３（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ）、６.８１（ｓ,４Ｈ）、６.７６（dd,Ｊ＝８.６、２.０Ｈz,１Ｈ）、３.９１（bt,Ｊ＝５.９Ｈz,２Ｈ）、３.７１（ｓ,３Ｈ）、２.５５（bt,Ｊ＝５.９Ｈz,２Ｈ）、２.３８−２.３３（ｍ,４Ｈ）、１.４６−１.２８（ｍ,６Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４７５。
元素分析（Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ４Ｓとして）
理論値 ： Ｃ ７０.７１，Ｈ ６.１５，Ｎ ２.９４。
実測値 ： Ｃ ７０.４６，Ｈ ５.９３，Ｎ ２.７１。
【０２１７】
実施例 ４０
実施例３９と同様の方法で、[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェンを製造した。
【化９０】
2007238626.tif 000091
収率＝８８％。
融点 １４７−１５０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.７２（ｓ,１Ｈ）、７.５１（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、７.４８（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、７.１１（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,１Ｈ）、６.８８（dd,Ｊ＝８.８、２.２Ｈz,１Ｈ）、６.８１（ｓ,４Ｈ）、６.７６（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、３.９１（bt,Ｊ＝５.９Ｈz,２Ｈ）、３.７７（ｓ,３Ｈ）、２.５５（bt,Ｊ＝５.９Ｈz,２Ｈ）、２.３８−２.３３（ｍ,４Ｈ）、１.４６−１.２８（ｍ,６Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４７５。
元素分析（Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ４Ｓとして）
理論値 ： Ｃ ７０.７１，Ｈ ６.１５，Ｎ ２.９４。
実測値 ： Ｃ ７１.００，Ｈ ６.１７，Ｎ ２.９４。
【０２１８】
あるいはまた、トランスファー水素化分解処理により、実施例３９および４０は各々、[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ベンジルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）および[６−ベンジルオキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）から直接的に収率９０％で製造することができる。
【０２１９】
実施例 ４１
酢酸エチル中のエチルエーテル／塩酸で処理した後、エタノール／酢酸エチルから結晶化することにより、[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン（実施例３９）をその塩酸塩に収率８５％で転換した。
【化９１】
2007238626.tif 000092
融点 １５６−１６０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ １０.２６（bs,１Ｈ）、９.８５（ｓ,１Ｈ）、７.５６（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ）、７.２５（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、７.０６（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,１Ｈ）、６.９３（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ）、６.８７（ｑ,ＪＡＢ＝９.３Ｈz,４Ｈ）、４.２７（bt,Ｊ＝５.９Ｈz,２Ｈ）、３.７１（ｓ,３Ｈ）、３.４４−３.３１（ｍ,４Ｈ）、２.９８−２.８８（ｍ,２Ｈ）、１.７４−１.６０（ｍ,５Ｈ）、１.３６−１.２９（ｍ,１Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４７５。
元素分析（Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ４Ｓ・１.０ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６５.６８，Ｈ ５.９０，Ｎ ２.７３。
実測値 ： Ｃ ６５.９８，Ｈ ６.１１，Ｎ ２.６４。
【０２２０】
実施例 ４２
実施例４１と同様の方法で、[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩を製造した。
【化９２】
2007238626.tif 000093
融点 ２１５−２１７℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ １０.２８（bs,１Ｈ）、９.８０（ｓ,１Ｈ）、７.２５（ｄ,Ｊ＝２.２Ｈz,１Ｈ）、７.４７（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、７.１２（ｄ,Ｊ＝８.４Ｈz,１Ｈ）、６.９１−６.８０（ｍ,５Ｈ）、６.７８（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、４.２７（bt,Ｊ＝５.８Ｈz,２Ｈ）、３.７８（ｓ,３Ｈ）、３.４３−３.３４（ｍ,４Ｈ）、２.９７−２.９１（ｍ,２Ｈ）、１.７８−１.６１（ｍ,５Ｈ）、１.３６−１.２９（ｍ,１Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４７５。
元素分析（Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ４Ｓ・１.０ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６５.６８，Ｈ ５.９０，Ｎ ２.７３。
実測値 ： Ｃ ６５.８７，Ｈ ５.７９，Ｎ ２.９９。
【０２２１】
実施例 ４３
[６−ベンゾイルオキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−
２−（４−ベンゾイルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩
【化９３】
2007238626.tif 000094
無水テトラヒドロフラン２０ml中の実施例２０（０.５０ｇ，１.０８mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１.００ml）を０℃で加えた。この混合物に、塩化ベンゾイル（０.２８ml，２.３５mmol）を加えた。０℃で２時間撹拌した後、酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウム溶液（各々１００ml）の間で分配することにより、反応を停止させた。相を分離し、有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、白色の固体とした。その粗生成物を酢酸エチル１０mlに溶解して、エチルエーテル・塩酸で処理した。白色の沈殿が形成し、これを濾過により集めた。乾燥して、[６−ベンゾイルオキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ベンゾイルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩３９０mg（５０％）を白色の固体として得た。
融点 ２００−２０４℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.９５（bs,１Ｈ）、８.１８（ｍ,１Ｈ）、８.１６（ｍ,２Ｈ）、８.１２（dd,Ｊ＝１０.０、２.０Ｈz,２Ｈ）、７.８７（dd,Ｊ＝７.０、２.０Ｈz,２Ｈ）、７.７８（ｍ,２Ｈ）、７.６４（ｍ,２Ｈ）、７.４２（ｄ,Ｊ＝７.０Ｈz,２Ｈ）、７.３４（dd,Ｊ＝８.０、２.０Ｈz,１Ｈ）、７.００（ｓ,４Ｈ）、４.３２（ｍ,２Ｈ）、３.４５（ｍ,４Ｈ）、２.９９（ｍ,２Ｈ）、１.７５（ｍ,５Ｈ）、１.３９（ｍ,１Ｈ）。
元素分析（Ｃ４１Ｈ３５ＮＯ６Ｓ・１.５ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６７.９７，Ｈ ５.０８，Ｎ １.９３。
実測値 ： Ｃ ６８.０５，Ｈ ５.２４，Ｎ ２.０１。
【０２２２】
同じ手順により、以下のものを製造した。
【０２２３】
実施例 ４４
[６−エチルスルホニルオキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−エチルスルホニルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩
【化９４】
2007238626.tif 000095
収率＝７２％。
融点 １１０−１１５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ １０.１５（bs,１Ｈ）、８.１５（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、７.８５（ｄ,Ｊ＝７.０Ｈz,２Ｈ）、７.４３（ｍ,３Ｈ）、７.３４（dd,Ｊ＝９.０、２.０Ｈz,１Ｈ）、６.９７（ｍ,４Ｈ）、４.３１（ｍ,２Ｈ）、３.５７（ｍ,４Ｈ）、３.４４（ｍ,４Ｈ）、２.９７（ｍ,２Ｈ）、１.７６（ｍ,５Ｈ）、１.４０（ｍ,７Ｈ）。
元素分析（Ｃ３１Ｈ３５ＮＯ８Ｓ３・１.５ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ５４.５７，Ｈ ５.３２，Ｎ ２.０５。
実測値 ： Ｃ ５４.３６，Ｈ ５.３７，Ｎ ２.０５。
【０２２４】
無水トリフルオロメタンスルホン酸を使用する同様の方法により、以下のものを製造した。
【０２２５】
実施例 ４５
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−
（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化９５】
2007238626.tif 000096
収率＝８１％。
油状物質。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.８２（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ）、７.６０（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、７.５４（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ）、７.１７（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,１Ｈ）、６.９３（dd,Ｊ＝８.８、２.０Ｈz,１Ｈ）、６.８４（ｓ,４Ｈ）、３.９２（bt,Ｊ＝５.７Ｈz,２Ｈ）、３.７９（ｓ,３Ｈ）、２.５６（bt,Ｊ＝５.７Ｈz,２Ｈ）、２.３６−２.３０（ｍ,４Ｈ）、１.４４−１.３１（ｍ,６Ｈ）。
ＦＤ質量分析：６０７。
元素分析（Ｃ２９Ｈ２８ＮＯ６Ｆ３Ｓ２として）
理論値 ： Ｃ ５７.３２，Ｈ ４.６４，Ｎ ２.３０。
実測値 ： Ｃ ５７.１６，Ｈ ４.５２，Ｎ ２.０１。
【０２２６】
同様の手順により、以下のものを実施例１から製造した。
【０２２７】
実施例 ４６
[３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ベンゾイルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩
【化９６】
2007238626.tif 000097
収率＝８５％。
融点 １９０−１９８℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ １０.４８（br ｓ,１Ｈ）、８.００−８.１０（ｍ,２Ｈ）、７.８０−８.００（ｍ,３Ｈ）、７.６０−７.５３（ｍ,４Ｈ）、７.４０−７.５６（ｍ,６Ｈ）、６.９３（ｓ,２Ｈ）、４.３７−４.４３（ｍ,２Ｈ）、３.００−３.０５（ｍ,２Ｈ）、２.５３−２.６３（ｍ,６Ｈ）、１.７５−１.９５（ｍ,３Ｈ）、１.４０−１.５０（ｍ,１Ｈ）。
ＦＤ質量分析：５５０。
元素分析（Ｃ３４Ｈ３１ＮＯ４Ｓ・１.０ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ７４.２９，Ｈ ５.６８，Ｎ ２.５５。
実測値 ： Ｃ ７４.５２，Ｈ ５.８０，Ｎ ２.５９。
【０２２８】
実施例 ４７
[３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ピバロイルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩
【化９７】
2007238626.tif 000098
収率＝９０％。
融点 １９３−１９７℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ １０.１０（br ｓ,１Ｈ）、８.１２（ｄ,Ｊ＝８.０Ｈz,１Ｈ）、７.８５（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,１Ｈ）、７.４０−７.５３（ｍ,３Ｈ）、７.１５（ｄ,Ｊ＝６.７Ｈz,２Ｈ）、７.００（ｓ,５Ｈ）、４.３３−４.４０（ｍ,２Ｈ）、３.４５−３.６０（ｍ,４Ｈ）、３.００−３.１０（ｍ,２Ｈ）、１.７０−１.９０（ｍ,６Ｈ）、１.４０（ｓ,９Ｈ）。
ＦＤ質量分析：５２９。
元素分析（Ｃ３２Ｈ３５ＮＯ４Ｓ・１.０ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６７.８９，Ｈ ６.４１，Ｎ ２.４７。
実測値 ： Ｃ ６８.９４，Ｈ ６.６１，Ｎ １.７２。
【０２２９】
実施例 ４８
[３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ブチルスルホニルオキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩
【化９８】
2007238626.tif 000099
収率＝８５％。
白色の固体。
融点 ９８−１０４℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ １０.２０（br ｓ,１Ｈ）、８.０２（ｄ,Ｊ＝８.０Ｈz,１Ｈ）、７.８２（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ）、７.４０−７.５５（ｍ,５Ｈ）、７.００（ｓ,４Ｈ）、４.３０−４.４０（ｍ,２Ｈ）、３.４６−３.６６（ｍ,６Ｈ）、３.００−３.１０（ｍ,２Ｈ）、１.７０−１.９５（ｍ,６Ｈ）、１.４０−１.６０（ｍ,４Ｈ）、０.８７（ｔ,Ｊ＝７.３Ｈz,３Ｈ）。
ＦＤ質量分析：５６５。
元素分析（Ｃ３１Ｈ３５ＮＯ５Ｓ２・１.０ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６１.８３，Ｈ ６.０３，Ｎ ２.３３。
実測値 ： Ｃ ６１.５５，Ｈ ６.１５，Ｎ ２.２５。
【０２３０】
製造例 ２１
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化９９】
2007238626.tif 000100
４−（メトキシメチルオキシ）フェニルジスルフィドの製造。
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中の４−ヒドロキシフェニルジスルフィド（６５０mg，２.６０mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（２３０mg，５.７５mmol，鉱油中の６０％ 分散液）を１０℃で加えた。１５分間撹拌した後、注射器を介して、クロロメチルメチルエーテル（０.４４ml，５.７５mmol）を加えた。その反応体を室温まで温めて、０.５時間撹拌した。その混合物をブライン／酢酸エチル（各々２０ml）の間で分配した。相を分離して、水相を酢酸エチル（２×２０ml）で抽出した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、黄色の油状物質（９９３mg，１００％）とした。クロマトグラフィーにかける（二酸化ケイ素，４％ 酢酸エチル／ヘキサン）ことより、４−（メトキシメチルオキシ）フェニルジスルフィドの分析用試料を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.４０（ｄ,Ｊ＝６.９Ｈz,４Ｈ）、７.００（ｄ,Ｊ＝６.９Ｈz,４Ｈ）、５.１５（ｓ,４Ｈ）、３.３２（ｓ,６Ｈ）。
ＦＤ質量分析：３３８。
元素分析（Ｃ１６Ｈ１８Ｏ４Ｓ２として）
理論値 ： Ｃ ５６.７８，Ｈ ５.３６。
実測値 ： Ｃ ５７.０８，Ｈ ５.４４。
【０２３１】
実施例 ４９
[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシメチレンオキシ）チオフェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化１００】
2007238626.tif 000101
無水テトラヒドロフラン１０ml中の[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ]ベンゾ[ｂ]チオフェン（１.８２ｇ，５.２mmol）の溶液に、Ｎ２下、注射器を介して、n−ブチルリチウム（３.１５ml，５.０mmol，ヘキサン中の１.６Ｍ 溶液）を−６０℃で滴加した。その結果得られた混合物を−２０℃まで１０分間温めた後、反対に−６０℃まで冷却した。そのリチオ種に、無水テトラヒドロフラン５ml中の４−（メトキシメチルオキシ）フェニルジスルフィド（８００mg，２.３６mmol）を加えて、その結果得られた混合物を０℃まで徐々に温めた。２０分間撹拌した後、ブライン／酢酸エチル（各々５０ml）の間で分配することにより、反応を停止させた。相を分離して、水相を酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、油状物質とした。クロマトグラフィーにかけて（二酸化ケイ素，５％ 酢酸エチル／ヘキサン）、[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシメチレンオキシ）チオフェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン２８７mg（２７％）を無色の油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.５９（ｄ,Ｊ＝８.４Ｈz,２Ｈ）、７.５８（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、７.５２（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,１Ｈ）、７.０３−６.８５（ｍ,７Ｈ）、５.０６（ｓ,２Ｈ）、３.７９（ｓ,３Ｈ）、３.７６（ｓ,３Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４３８。
元素分析（Ｃ２４Ｈ２２Ｏ４Ｓ２として）
理論値 ： Ｃ ６５.７３，Ｈ ５.０６。
実測値 ： Ｃ ６５.９３，Ｈ ５.１０。
【０２３２】
実施例 ５０
[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ）チオフェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化１０１】
2007238626.tif 000102
メタノール：水：テトラヒドロフランの１：１：２混合物１０ml中の[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシメチレンオキシ）チオフェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン（２３３mg，０.５３mmol）の溶液に、メタンスルホン酸（０.２ml，２.６６mmol）を加えた。その混合物を還流温度まで５時間加熱した。室温まで冷却したら、その反応混合物を水で希釈した。水相を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で数回洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ）チオフェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン２０６mg（９９％）を無色の油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.４３（ｓ,１Ｈ）、７.６３（ｄ,Ｊ＝８.４Ｈz,２Ｈ）、７.６１（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、７.５９（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,１Ｈ）、７.０８（ｄ,Ｊ＝８.４Ｈz,２Ｈ）、７.０２（dd,Ｊ＝８.８、２.０Ｈz,１Ｈ）、６.９０（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、６.６３（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）。
ＦＤ質量分析：３９５。
元素分析（Ｃ２２Ｈ１８Ｏ３Ｓ２として）
理論値 ： Ｃ ６６.９８，Ｈ ４.６０。
実測値 ： Ｃ ６７.２６，Ｈ ４.７８。
【０２３３】
実施例 ５１
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化１０２】
2007238626.tif 000103
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド８.０ml中の[６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ）チオフェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン（２４２mg，０.６１mmol）の溶液に、炭酸セシウム（８２０mg，２.５mmol）を添加した後、２−クロロエチルピペリジン 塩酸塩（１９４mg，１.０５mmol）を添加した。その結果得られた混合物を室温で４８時間撹拌した後、ブライン／酢酸エチルの間で分配した。相を分離して、水相を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、油状物質とした。クロマトグラフィーにかけて（二酸化ケイ素，０−２％ メタノール／クロロホルム）、[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン２４４mg（９２％）を琥珀色の油状物質として得た。
【０２３４】
実施例 ５２
標準的な手順により、[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェンの試料をその塩酸塩に収率７２％で転換した。
【化１０３】
2007238626.tif 000104
融点 １９８−２０１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.６３（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、７.６２（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、７.５８（ｄ,Ｊ＝８.２Ｈz,１Ｈ）、７.０７（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、７.０２（dd,Ｊ＝８.２、２.０Ｈz,１Ｈ）、６.９２（ｑ,ＪＡＢ＝９.０Ｈz,４Ｈ）、４.２４（bt,２Ｈ）、３.８２（ｓ,３Ｈ）、３.８０（ｓ,３Ｈ）、３.４９−３.３９（ｍ,４Ｈ）、２.９３（ｍ,２Ｈ）、１.８２−１.６２（ｍ,５Ｈ）、１.３８（ｍ,１Ｈ）。
元素分析（Ｃ２９Ｈ３２ＮＯ３Ｓ２・１.０ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６４.２８，Ｈ ５.９５，Ｎ ２.５８。
実測値 ： Ｃ ６４.０９，Ｈ ６.０９，Ｎ ２.７８。
【０２３５】
実施例 ５３
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化１０４】
2007238626.tif 000105
無水塩化メチレン１５ml中の[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩（１６０mg，０.２９mmol）の溶液に、Ｎ２下、三臭化ホウ素（０.１５ml）を加えた。その結果得られた暗色の溶液を０℃で１時間撹拌した後すぐ、撹拌した酢酸エチル溶液／飽和重炭酸ナトリウム溶液（各々５０ml）に注ぎ入れた。相を分離して、水相を酢酸エチル（３×３０ml）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、白色の固体とした。クロマトグラフィーにかけて（二酸化ケイ素，０−５％ メタノール／クロロホルム）、[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン９１mg（６０％）を白色の固体として得た。
融点 １２３−１２７℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.７９（ｓ,１Ｈ）、９.７１（ｓ,１Ｈ）、７.４６（ｄ,Ｊ＝８.４Ｈz,２Ｈ）、７.４２（ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,１Ｈ）、７.２６（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、６.９１（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ）、６.８２−６.７６（ｍ,５Ｈ）、３.９１（ｔ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ）、２.５６（ｔ,Ｊ＝５.８Ｈz,２Ｈ）、２.４０（ｍ,４Ｈ）、１.４１−１.２８（ｍ,６Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４７８。
元素分析（Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ３Ｓ２として）
理論値 ： Ｃ ６７.９０，Ｈ ５.７０，Ｎ ２.９３。
実測値 ： Ｃ ６８.１４，Ｈ ５.８４，Ｎ ２.６５。
【０２３６】
実施例 ５４
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩
【化１０５】
2007238626.tif 000106
融点 １８０−１９０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.８６（ｓ,１Ｈ）、９.７９（ｓ,１Ｈ）、７.４６（ｄ,Ｊ＝８.５Ｈz,２Ｈ）、７.４２（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,１Ｈ）、７.２９（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、６.９６（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ）、６.８６−６.８１（ｍ,５Ｈ）、４.２７（ｍ,２Ｈ）、３.４１−３.３７（ｍ,４Ｈ）、２.９６−２.８４８（ｍ,２Ｈ）、１.７７−１.６０（ｍ,５Ｈ）、１.３５−１.２８（ｍ,１Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４７７。
元素分析（Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ３Ｓ２・２.２ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ５８.１３，Ｈ ５.２８，Ｎ ２.５１。
実測値 ： Ｃ ５８.１１，Ｈ ５.１０，Ｎ ２.６１。
【０２３７】
同じ手順により、以下のものを製造した。
【０２３８】
実施例 ５５
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピロロジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−
（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩
【化１０６】
2007238626.tif 000107
融点 ２１５−２１８℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.６１−７.５８（ｍ,３Ｈ）、７.５２（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,１Ｈ）、７.０４−６.９５（ｍ,５Ｈ）、６.８６（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ）、４.２２（bt,２Ｈ）、３.７９（ｓ,３Ｈ）、３.７６（ｓ,３Ｈ）、３.４７−３.４２（ｍ,４Ｈ）、３.０１（ｍ,２Ｈ）、１.９４−１.８０（ｍ,４Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４９１。
元素分析（Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ３Ｓ２・１.０ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６３.６７，Ｈ ５.７３，Ｎ ２.６５。
実測値 ： Ｃ ６３.４７，Ｈ ５.７８，Ｎ ２.６５。
【０２３９】
実施例 ５６
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピロロジニル）エトキシ]チオフェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩
【化１０７】
2007238626.tif 000108
融点 １３７−１４０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.８６（ｓ,１Ｈ）、９.８０（ｓ,１Ｈ）、７.４６（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,１Ｈ）、７.２９（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、６.９６（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ）、６.８７−６.８１（ｍ,５Ｈ）、４.２１（bt,２Ｈ）、３.５３−３.４１（ｍ,４Ｈ）、３.０１（ｍ,２Ｈ）、１.９５−１.８２（ｍ,４Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４６４。
元素分析（Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ３Ｓ２・１.０ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６２.４５，Ｈ ５.２４，Ｎ ２.８０。
実測値 ： Ｃ ６２.３６，Ｈ ５.３７，Ｎ ２.６１。
【０２４０】
実施例 ５７
以下の実施例５８で述べるようにトリフラートを水素化分解することにより、[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（フェニル）]
ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩を実施例４５の生成物から製造した。
【化１０８】
2007238626.tif 000109
融点 １８７−１９５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.６６（ｄ,Ｊ＝２.８Ｈz,２Ｈ）、７.５８（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、７.３９（ｔ,Ｊ＝７.５Ｈz,２Ｈ）、７.２８（ｍ,１Ｈ）、７.１７（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,１Ｈ）、６.９１（dd,Ｊ＝８.８、２.０Ｈz,１Ｈ）、６.８９（ｓ,４Ｈ）、４.２３（bt,Ｊ＝５.７Ｈz,２Ｈ）、３.７９（ｓ,３Ｈ）、３.４５−３.３８（ｍ,４Ｈ）、２.９８（ｍ,２Ｈ）、１.７７−１.６１（ｍ,５Ｈ）、１.３１（ｍ,１Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４６０。
元素分析（Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ３Ｓ・１.０ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６７.８０，Ｈ ６.１０，Ｎ ２.８４。
実測値 ： Ｃ ６７.６２，Ｈ ５.８９，Ｎ ２.６７。
【０２４１】
実施例 ５８
[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（フェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩
【化１０９】
2007238626.tif 000110
無水塩化メチレン１００ml中の[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩（５.００ｇ，１０.０mmol）の溶液に、Ｎ２下、トリエチルアミン（８.３８ml，６０.０mmol）を０℃で加えた後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１.６９ml，１０.０mmol）を０℃で加えた。その結果得られた混合物を室温まで徐々に温めて、１.５時間撹拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液２００mlに注ぎ入れることにより、反応を停止させた。次いで、水相を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、油状物質とした。クロマトグラフィーにかけて（０−３％ メタノール／クロロホルム）、[６−トリフルオロメタンスルホネート−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−トリフルオロメタンスルホネートフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン２.８２ｇ（３９％）、６−トリフルオロメタンスルホネート−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−フェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン並びに３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−トリフルオロメタンスルホネートフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェンの１：１混合物１.８２ｇ（３１％）、および遊離塩基として回収された出発原料１.４８ｇ（３６％）を得た。
【０２４２】
エタノール−酢酸エチル（５：１）６０ml中の先の反応に由来するモノトリフラート誘導体（０.５０ｇ，０.８４mmol）の１：１混合物の溶液に、トリエチルアミン（２.０ml）および５％ パラジウム−炭素（０.５０ｇ）を加えた。その結果得られた混合物を４０psiで２時間水素化した。次いで、その混合物をセライト（商標）に通して濾過し、触媒を取り除いた。濾液を減圧下に濃縮して、油状物質とした。その結果得られたモノヒドロキシ誘導体の混合物を酢酸エチルに溶解し、ここから３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−ヒドロキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェンが沈殿した。濾液は、[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（フェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェンを主成分とする、モノヒドロキシ誘導体の４：１混合物からなっていた。濾液を減圧下に濃縮し、その結果得られた固体を少量の酢酸エチルに溶解して、エチルエーテル・塩酸で処理した。その結果得られた固体をエタノールから再結晶化して、異性体として純粋な[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（フェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩６９mg（１８％）を得た。
融点 ２１７−２１９℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９.８７（ｓ,１Ｈ）、７.６４（ｄ,Ｊ＝７.５Ｈz,２Ｈ）、７.３９−７.２６（ｍ,４Ｈ）、７.１０（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,１Ｈ）、６.８９（ｓ,４Ｈ）、６.７８（dd,Ｊ＝８.６、２.０Ｈz,１Ｈ）、４.２２（bt,２Ｈ）、３.３９−３.３７（ｍ,４Ｈ）、２.９７−２.９０（ｍ,２Ｈ）、１.７４−１.６０（ｍ,５Ｈ）、１.３９（ｍ,１Ｈ）。
ＦＤ質量分析：４４６。
元素分析（Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ３Ｓ・１.０ ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６７.２８，Ｈ ５.８６，Ｎ ２.９１。
実測値 ： Ｃ ６７.００，Ｈ ５.５９，Ｎ ２.８７。
あるいはまた、実施例１８で述べたように実施例５７の生成物を脱メチル化することにより、実施例５８を製造した。
【０２４３】
実施例 ５９
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−
（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）（実施例３０）に関して述べたように、[６−イソプロポキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン−（Ｓ−オキシド）を製造した。
【化１１０】
2007238626.tif 000111
黄色の油状物質。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ７.６９（ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ）、７.６７（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、７.０９−６.９９（ｍ,５Ｈ）、６.９６−６.８７（ｍ,３Ｈ）、４.７６（セプテット,Ｊ＝６.０Ｈz,１Ｈ）、３.９９（bt,Ｊ＝６.０Ｈz,２Ｈ）、３.７８（ｓ,３Ｈ）、２.６１（bt,Ｊ＝６.０Ｈz,２Ｈ）、２.４４−２.３７（ｍ,４Ｈ）、１.５３−１.４３（ｍ,４Ｈ）、１.４０−１.３２（ｍ,２Ｈ）、１.２９（ｄ,Ｊ＝６.０Ｈz,６Ｈ）。
ＦＤ質量分析：５３３。
元素分析（Ｃ３１Ｈ３５ＮＯ５Ｓ・０.６７ Ｈ２Ｏとして）
理論値 ： Ｃ ６８.２３，Ｈ ６.７１，Ｎ ２.５７。
実測値 ： Ｃ ６７.９０，Ｈ ６.３１，Ｎ ２.５３。
【０２４４】
[６−メトキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン（実施例３２）に関して述べたように、[６−イソプロポキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩を製造した。
【化１１１】
2007238626.tif 000112
融点 １６８−１７０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ １０.３７（ｓ,１Ｈ）、７.５８（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、７.５２（ｄ,Ｊ＝１.３Ｈz,１Ｈ）、７.１２（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,１Ｈ）、６.９５（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ）、６.９２−６.８５（ｍ,５Ｈ）、４.６４（セプテット,Ｊ＝６.０Ｈz,１Ｈ）、４.２８（bt,Ｊ＝６.０Ｈz,２Ｈ）、３.７２（ｓ,３Ｈ）、３.４４−３.３７（ｍ,４Ｈ）、２.９５−２.８３（ｍ,２Ｈ）、１.７３−１.６０（ｍ,５Ｈ）、１.３６−１.２８（ｍ,１Ｈ）、１.２５（ｄ,Ｊ＝６.０Ｈz,６Ｈ）。
ＦＤ質量分析：５１７。
元素分析（Ｃ３１Ｈ３５ＮＯ４Ｓ・ＨＣlとして）
理論値 ： Ｃ ６７.１９，Ｈ ６.５５，Ｎ ２.５３。
実測値 ： Ｃ ６７.１５，Ｈ ６.２９，Ｎ ２.６２。
【０２４５】
無水ジクロロメタン中、２.０当量のＢＣl３を用い、０−１０℃で処理することにより、[６−イソプロポキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩を[６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ[ｂ]チオフェンに転換した（これらの条件下、メチルエーテルは開裂しない）。
【０２４６】
試験方法
一般的準備方法
該方法を説明する実施例では、閉経後モデルを使用して、循環脂質に関する様々な処理効果を測定した。
【０２４７】
７５日齢の雌のＳprague Ｄawleyのラット（体重 ２００〜２２５ｇ）をＣharles Ｒiver Ｌaboratories（Ｐortage，ミシガン）から入手した。その動物は、Ｃharles Ｒiver Ｌaboratoriesで左右の卵巣を摘出する（ＯＶＸ）か、またはＳhamの外科的処置を受けた後、１週間後に送られた。到着したら、それらを１ケージにつき３または４匹のグループで金属製の懸垂用ケージに収容し、食物（カルシウム含有量 約０.５％）および水を無制限に一週間与えた。最低相対湿度４０％で、室温を２２.２±１.７℃に維持した。室内の光周期は、１２時間明転し、また１２時間暗転した。
【０２４８】
投与レジメ組織収集
一週間の新環境順応期間後（従って、二週間後−ＯＶＸ）、試験化合物を用いての毎日投与を開始した。特にことわらない限り、１７a−エチニルエストラジオールまたは試験化合物を１％ カルボキシメチルセルロース中の懸濁液として、または２０％ シクロデキストリンに溶解して経口により与えた。動物に４日間毎日投与した。投与レジメの後、動物の体重を測って、ケタミン：キシラジン（２：１，Ｖ：Ｖ）混合物で麻酔し、血液試料を心臓穿刺により集めた。次いで、動物をＣＯ２で窒息させることにより屠殺し、子宮を正中切開により摘出して、子宮の湿重量を測定した。
【０２４９】
コレステロール分析
血液試料を室温で２時間凝固させ、３０００rpmで１０分間遠心分離した後、血清を得た。Ｂoehringer Ｍannheim Ｄiagnosticsの高性能コレステロールアッセイを利用して、血清コレステロールを測定した。簡単に言えば、コレステロールを酸化して、コレステ−４−エン−３−オンおよび過酸化水素とした。次いで、ペルオキシダーゼの存在下、その過酸化水素をフェノールおよび４−アミノフェナゾンと反応させて、p−キノンイミン色素を生成させ、これを分光光度分析により５００nmで読み取った。次いで、標準曲線を対照として、コレステロール濃度を計算した。Ｂiomek Ａutomated Ｗorkstationを利用して、アッセイ全体を自動化した。
【０２５０】
子宮好酸球ペルオキシダーゼ（ＥＰＯ）アッセイ
酵素分析の時まで、子宮を４℃で保持した。次いで、その子宮を、０.００５％ Ｔriton Ｘ−１００を含む５０mＭ トリス緩衝液（pＨ ８.０）５０体積中でホモジネートした。トリス緩衝液中の０.０１％ 過酸化水素および１０mＭ Ｏ−フェニレンジアミン（最終濃度）を加えて、吸光度の増加を４５０nmで１分間モニターした。子宮における好酸球の存在は、化合物のエストロゲン様活性の指標である。反応曲線の最初の直線部分から、１５秒間隔の最高速度を測定した。
【０２５１】
化合物源
１７a−エチニルエストラジオールをＳigma Ｃhemical Ｃo.（セントルイス，ミズーリ）から入手した。
【０２５２】
血清コレステロールに対する式（Ｉ）で示される化合物の影響およびアゴニスト／非アゴニスト活性の測定
以下の表１で提示したデータは、卵巣を摘出したラット、１７a−エチニルエストラジオール（ＥＥ２；エストロゲンの経口により利用可能な型）で処置したラット、および本発明のある化合物で処置したラットの間での比較結果を示す。ＥＥ２は、０.１mg／kg／日の割合で経口により投与した場合、血清コレステロールの減少を引き起こすが、子宮に対する刺激作用もまた示すので、ＥＥ２子宮重量は、実質的には、卵巣を摘出した試験動物の子宮重量よりも大きい。エストロゲンに対するこの子宮反応は、当業界で十分認められている。
【０２５３】
本発明の化合物は、通例、卵巣を摘出した対照動物に比べて、血清コレステロールを一般に減少させるだけでなく、子宮重量を極僅かに増加させ、ないしは該式で示される試験化合物の大部分で僅かに減少させる。当業界で既知のエストロゲン様化合物に比べて、子宮重量に悪影響を及ぼすことのない血清コレステロール減少の利点は、非常に珍しくかつ望ましい。
【０２５４】
以下のデータで示すように、子宮への好酸球湿潤という不利な反応を評価することにより、エストロゲン性もまた評価した。本発明の化合物は、卵巣を摘出したラットの間質層において観察される、好酸球の数の増加を全く引き起こさないが、エストラジオールは、好酸球湿潤の実質的な、予期される増加を引き起こす。
【０２５５】
以下の表１で提示したデータは、１処置につき５または６匹のラットの反応を反映する。
【０２５６】
【表１】
2007238626.tif 000113
【０２５７】
【表２】
2007238626.tif 000114
【０２５８】
特にエストラジオールと比べた場合に、本発明の化合物の実証された利点の他に、先のデータは、式（Ｉ）で示される化合物がエストロゲン模倣物でないことを明らかに実証する。さらに、有害性毒物学的効果（生存）は、いずれの処置でも全く観察されなかった。
【０２５９】
骨粗鬆症試験手順
以下の一般的準備手順では、ラットを３５日間毎日処置して（１処置グループにつき６匹のラット）、３６日目に二酸化炭素で窒息させることにより屠殺した。３５日という期間は骨密度を最大に減少させるのに十分であり、本明細書中で述べたように測定した。屠殺した時点で、子宮を摘出し、付着した組織を切開除去して、完全な卵巣摘出に伴うエストロゲン欠損を確認するため、湿重量を測定する前に、液体含有物を排出した。卵巣摘出により、子宮重量は通例どおり約７５％減少した。次いで、子宮を１０％ 中性緩衝化ホルマリン中に浸漬した後、組織学的分析を行った。
【０２６０】
右大腿を切除し、デジタル化したＸ線を発生させて、遠位の骨幹端でのイメージ分析プログラム（ＮＩＨイメージ）により分析した。これらの動物に由来する脛骨の近位の態様もまた、定量的なコンピューター連動断層撮影により走査した。
【０２６１】
先の手順により、２０％ ヒドロキシプロピル β−シクロデキストリン中の本発明の化合物およびエチニルエストラジオール（ＥＥ２）を試験動物へ経口により投与した。以下の表２および３で提示した遠位の大腿骨幹端のデータは、未処置の、並びに卵巣を摘出した試験動物と比べた、式（Ｉ）で示される化合物の処置に関する結果である。結果は、平均 ± 平均の標準誤差として報告する。
【０２６２】
【表３】
2007238626.tif 000115
【０２６３】
【表４】
2007238626.tif 000116
【０２６４】
要約すると、試験動物の卵巣摘出は、無傷の、ビヒクルで処置した対照動物と比べて、大腿密度の有意な減少を引き起こした。経口により投与されたエチニルエストラジオール（ＥＥ２）はこの損失を防ぐが、この処置での子宮刺激の危険は相変わらず存在する。
【０２６５】
本発明の化合物はまた、一般的な用量依存的な方法で骨損失も防ぐ。従って、本発明の化合物は、閉経後症候群、特に骨粗鬆症の治療に有用である。
【０２６６】
ＭＣＦ−７ 増殖アッセイ
ＭＣＦ−７ 胸部腺癌細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ ２２）を１０％ ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｖ／Ｖ）、Ｌ−グルタミン（２mＭ）、ピルビン酸ナトリウム（１mＭ）、ＨＥＰＥＳ{（Ｎ−[２−ヒドロキシエチル]ピペラジン−Ｎ'−[２−エタンスルホン酸]）１０mＭ}、非必須アミノ酸およびウシインスリン（１ug／ml）（維持培地）を添加したＭＥＭ（最少必須培地，フェノールレッド不含有，Ｓigma，セントルイス，ミズーリ）中で維持した。アッセイの１０日前に、ＭＣＦ−７細胞を、１０％ ＦＢＳの代わりに、１０％ デキストランで被覆した木炭でストリップしたウシ胎児血清（ＤＣＣ−ＦＢＳ）アッセイ培地を添加した維持培地に移し変えて、ステロイドの内部貯蔵を減らした。細胞解離培地（１０mＭ ＨＥＰＥＳおよび２mＭ ＥＤＴＡを添加したＣａ２＋／Ｍg２＋不含有ＨＢＳＳ（フェノールレッド不含有））を利用して、ＭＣＦ−７細胞を維持フラスコから取り除いた。細胞をアッセイ培地で２回洗浄して、８０,０００細胞／mlに調節した。約１００ml（８,０００細胞）を平底微量培養ウエル（Ｃostar ３５９６）に加え、５％ ＣＯ２ 湿潤した（humidified）インキュベーター中、３７℃で４８時間インキュベートし、転移後、細胞を付着させて、平衡とした。アッセイ培地中、薬物の一連の希釈溶液または希釈液対照としてのＤＭＳＯを調製し、最終体積が２００mlとなるよう、５０mlを３つの微量培養に移した後、アッセイ培地５０mlを移した。５％ ＣＯ２ 湿潤したインキュベーター中、３７℃でさらに４８時間インキュベートした後、微量培養にトリチウム化チミジン（１uＣi／ウエル）で４時間パルスした（pulsed）。−７０℃で２４時間凍結した後、解凍し、Ｓkatron Ｓemiautomatic Ｃell Ｈarvesterを用いて微量培養を回収することにより、培養を終えた。Ｗallac ＢetaＰlace b counterを用いる液体シンチレーションにより、試料を計数した。以下の表４における結果は、本発明のある化合物に関するＩＣ５０を示す。
【０２６７】
【表５】
2007238626.tif 000117
【０２６８】
ＤＭＢＡ−誘発性乳房腫瘍阻害
エストロゲン依存性乳房腫瘍をＨarlan Ｉndustries（インディアナポリス，インディアナ）から購入した雌のＳprague Ｄawleyのラットに発生させる。約５５日齢で、そのラットに７,１２−ジメチルベンズ[ａ]アントラセン（ＤＭＢＡ）２０mgの経口栄養を１回与える。ＤＭＢＡを投与してから約６週間後、腫瘍の出現に関して１週間毎に乳腺を触診する。１つまたはそれ以上の腫瘍が出現したら、各々の腫瘍の最長および最短直径を測定用カリパスで測定し、測定値を記録して、その動物を実験用に選択する。平均の大きさの腫瘍が試験グループの間で等しく分布するといったように、処置および対照グループにおいて様々な大きさの腫瘍が均等に分布するよう試みる。各々の実験に関する対照グループおよび試験グループは、５〜９匹の動物を含む。
【０２６９】
式（Ｉ）で示される化合物は、２％ アラビアゴム中での腹腔内注射によるか、または経口により投与する。経口により投与する化合物は、トウモロコシ油０.２mlに溶解するか、または懸濁させる。アラビアゴムおよびトウモロコシ油対照処置を含め、各々の処置は、各々の試験動物に１日１回投与する。最初に腫瘍を測定して、試験動物を選択した後、先に述べた方法により、腫瘍を１週間毎に測定する。動物の処置および測定を３〜５週間続け、この時点で、腫瘍の最終面積を決定する。各々の化合物および対照処置に関して、平均腫瘍面積の変化を測定する。
【０２７０】
子宮線維症試験手順
【０２７１】
試験 １
【０２７２】
子宮線維症を有する３〜２０人の女性達に、本発明の化合物を投与する。投与する化合物の量は０.１〜１０００mg／日であり、投与期間は３ヶ月である。
【０２７３】
子宮線維症に対する効果に関して、投与期間中、および投与中止後３ヶ月までその女性達を観察する。
【０２７４】
試験 ２
投与期間が６ヶ月であることを除き、試験１と同じ手順を用いる。
【０２７５】
試験 ３
投与期間が１年であることを除き、試験１と同じ手順を用いる。
【０２７６】
試験 ４
【０２７７】
Ａ．モルモットにおける類線維腫瘍の誘発
長期にわたるエストロゲン刺激を利用して、性的に成熟した雌のモルモットにおける平滑筋腫を誘発する。動物に、エストラジオールを１週間につき３〜５回、２〜４ヶ月間もしくは腫瘍が現れるまで、注射により投与する。本発明の化合物またはビヒクルからなる処置を毎日３〜１６週間行った後、動物を屠殺し、子宮を摘出して、腫瘍退行に関して分析する。
【０２７８】
Ｂ．ヌードマウスにおけるヒト子宮類線維組織の移植
ヒト平滑筋腫から得られた組織を、性的に成熟し、去勢した、雌のヌードマウスの腹膜腔および／または子宮筋層へ移植する。外因性エストロゲンを与えて、体外移植組織の成長を誘発する。場合によっては、移植する前に、摘出した腫瘍細胞をインビトロにおいて培養する。本発明の化合物またはビヒクルからなる処置は、毎日３〜１６週間を目安として胃洗浄により与え、移植片を取り除いて、成長または退行に関して測定する。屠殺する時点で子宮を摘出して、器官の状態を評価する。
【０２７９】
試験 ５
【０２８０】
Ａ．ヒト子宮類線維腫瘍から得られた組織を摘出し、インビトロにおいて、初代非形質転換培養として保持する。外科的標本を無菌メッシュまたは篩に通過させるか、あるいはまた、周囲の組織から掻き裂いて単一細胞の懸濁液とする。細胞を１０％ 血清および抗生物質を含む培地で保持する。エストロゲンの存在下および非存在下での成長速度を測定する。補体成分 Ｃ３を産生する能力、および成長因子並びに成長ホルモンに対する反応に関して、細胞をアッセイする。プロゲスチン、ＧnＲＨ、本発明の化合物およびビヒクルで処理した後の増殖反応に関して、インビトロにおける培養を評価する。ステロイドホルモン受容体レベルを毎週評価して、重要な細胞特性がインビトロにおいて保持されているかどうかを決定する。５〜２５人の患者から得られた組織を使用する。
【０２８１】
少なくとも１つの先の試験における活性は、本発明の化合物が子宮線維症の治療において効力を有するものであることを示す。
【０２８２】
子宮内膜症試験手順
試験１および２では、体外移植された子宮内膜組織の成長に対する本発明の化合物の１４日および２１日投与の効果を試験することができる。
【０２８３】
試験 １
【０２８４】
１２〜３０匹の成体のＣＤ系の雌のラットを試験動物として使用する。それらを等しい数の３つのグループに分ける。全ての動物の発情周期をモニターする。発情前期の日に、各々の雌に対して手術を行う。各々のグループの雌は、左の子宮角を取り除き、小さな画分に切断して、その画分を腸間膜血流に隣接する様々な部位で緩く縫合する。さらに、第２グループのラットは卵巣を取り除いておく。
【０２８５】
手術の翌日、第１および第２グループの動物には水を１４日間腹腔内注射するが、第３グループの動物には体重１kgにつき本発明の化合物１.０mgを同じ期間腹腔内注射する。処置して１４日後、各々の雌を屠殺し、適用できる子宮内膜体外移植組織、副腎、残存している子宮、および卵巣を取り除いて、組織学的試験のために調製する。卵巣および副腎の重量を測る。
【０２８６】
試験 ２
１２〜３０匹の成体のＣＤ系の雌のラットを試験動物として使用する。それらを等しい数の２つのグループに分ける。全ての動物の発情周期をモニターする。発情前期の日に、各々の雌に対して手術を行う。各々のグループの雌は、左の子宮角を取り除き、小さな画分に切断して、その画分を腸間膜血流に隣接する様々な部位で緩く縫合する。
【０２８７】
手術後約５０日目に、第１グループに属する動物には水を２１日間腹腔内注射するが、第２グループの動物には体重１kgにつき本発明の化合物１.０mgを同じ期間腹腔内注射する。処置して２１日後、各々の雌を屠殺し、子宮内膜体外移植組織および副腎を取り除いて、重量を測る。体外移植組織を成長の指標として測定する。発情周期をモニターする。
【０２８８】
試験 ３
【０２８９】
Ａ．子宮内膜症の外科的誘発
子宮内膜組織の自己移植を利用して、ラットおよび／またはウサギにおいて子宮内膜症を誘発する。生殖が成熟している時点で雌の動物の左右の卵巣を摘出して、エストロゲンを外因的に投与することで、特異的かつ一定のホルモンレベルを与える。自己子宮内膜組織を５〜１５０匹の動物の腹膜に移植し、エストロゲンを与えて、体外移植組織の成長を誘発する。本発明の化合物からなる処置は、毎日３〜１６週間を目安として胃洗浄により与え、移植片を取り除いて、成長または退行に関して測定する。屠殺する時点で完全な子宮角を摘出して、子宮内膜症の状態を評価する。
【０２９０】
Ｂ．ヌードマウスにおけるヒト子宮内膜組織の移植
ヒト子宮内膜病巣から得られた組織を、性的に成熟し、去勢した、雌のヌードマウスの腹膜へ移植する。外因性エストロゲンを与えて、体外移植組織の成長を誘発する。場合によっては、移植する前に、摘出した子宮内膜細胞をインビトロにおいて培養する。本発明の化合物からなる処置は、毎日３〜１６週間を目安として胃洗浄により与え、移植片を取り除いて、成長または退行に関して測定する。屠殺する時点で子宮を摘出して、完全な子宮内膜の状態を評価する。
【０２９１】
試験 ４
【０２９２】
Ａ．ヒト子宮内膜病巣から得られた組織を摘出し、インビトロにおいて初代非形質転換培養として保持する。外科的標本を無菌メッシュまたは篩に通過させるか、あるいはまた、周囲の組織から掻き裂いて単一細胞の懸濁液とする。細胞を１０％ 血清および抗生物質を含む培地で保持する。エストロゲンの存在下および非存在下での成長速度を測定する。補体成分 Ｃ３を産生する能力、および成長因子並びに成長ホルモンに対する反応に関して、細胞をアッセイする。プロゲスチン、ＧnＲＨ、本発明の化合物およびビヒクルで処理した後の増殖反応に関して、インビトロにおける培養を評価する。ステロイドホルモン受容体レベルを毎週評価して、重要な細胞特性がインビトロにおいて保持されているかどうかを決定する。５〜２５人の患者から得られた組織を使用する。
【０２９３】
先の試験のいずれかにおける活性は、本発明の化合物が子宮内膜症の治療において有用であることを示す。
【０２９４】
本発明はまた、女性における閉経後症候群を軽減する方法であって、式（Ｉ）で示される化合物を用いる前述の方法を含んでなり、またさらに有効量のエストロゲンまたはプロゲスチンを女性に投与することを含んでなる方法も提供する。本発明の化合物がエストロゲンまたはプロゲスチンの望ましくない副作用を阻害する一方で、患者は各々の薬剤の利点を得ることから、これらの処置は、骨粗鬆症および血清コレストロールの低下を治療するのに特に有用である。全ての閉経後試験におけるこれらの処置の組み合わせの活性は、該処置の組み合わせが女性における閉経後症候群の症状を軽減するのに有用であることを以下に示す。
【０２９５】
様々な型のエストロゲンおよびプロゲスチンが市販されている。エストロゲンを基剤とする薬剤には、例えば、エチニルエストロゲン（０.０１−０.０３mg／日）、メストラノール（０.０５−０.１５mg／日）、およびプレマリン（商標）（Ｗyeth-Ａyerst；０.３−２.５mg／日）といったような結合型エストロゲン様ホルモンが含まれる。プロゲスチンを基剤とする薬剤には、例えば、プロベラ（商標）（Ｕpjohn；２.５−１０mg／日）のようなメドロキシプロゲステロン、ノルエチルノドレル（１.０−１０.０mg／日）、およびノルエチンドロン（０.５−２.０mg／日）が含まれる。エストロゲンを基剤とする好ましい化合物はプレマリンであり、またノルエチルノドレルおよびノルエチンドロンはプロゲスチンを基剤とする好ましい薬剤である。
【０２９６】
各々のエストロゲンおよびプロゲスチンを基剤とする薬剤の投与の方法は、当業界で知られている方法と一致する。本発明の方法の大部分に関して、式（Ｉ）で示される化合物を毎日１〜３回継続的に投与する。しかし、周期的療法が子宮内膜症の治療に特に有用であり得、または疾患の疼痛発作時に緊急に利用することができる。再狭窄の場合には、療法を血管形成術のような医学的処置後の短い（１〜６ヶ月）間隔に制限することができる。
【０２９７】
本明細書中で使用する「有効量」という用語は、本明細書中で述べる様々な病理学的状態の症状を軽減することができる本発明の化合物の量を意味する。本発明により投与する化合物の具体的な用量は、勿論、例えば、投与する化合物、投与経路、患者の状態、および治療する病理学的状態を含め、その病気を取り巻く個々の状況により決定する。典型的な１日量は、本発明の化合物を非毒性投与量レベルの約５mg〜約６００mg／日含む。好ましい１日量は、通例、約１５mg〜約８０mg／日である。
【０２９８】
本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含め、様々な経路により投与することができる。これらの化合物は投与する前に製剤化するのが好ましく、その選択は担当医により決定される。従って、本発明の別の態様は、場合により、有効量のエストロゲンまたはプロゲスチン、および医薬的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤を含む、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を含んでなる医薬組成物である。
【０２９９】
そのような製剤中の全活性成分は、該製剤を０.１重量％〜９９.９重量％を含んでなる。「医薬的に許容し得る」という用語は、担体、希釈剤、賦形剤および塩が製剤の他の成分と適合し、またそれらのレシピエントに対して有毒であってはならないことを意味する。
【０３００】
本発明の医薬品製剤は、周知かつ容易に入手可能な成分を用いて、当業界で知られている方法により製造することができる。例えば、式（Ｉ）で示される化合物は、エストロゲンまたはプロゲスチン化合物と共に、またはなしで、一般の賦形剤、希釈剤、または担体と共に製剤化して、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、粉末剤等に形成することができる。そのような製剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には、以下のものが含まれる：デンプン、糖類、マンニトール並びにケイ酸誘導体といったような充填剤および増量剤、カルボキシメチルセルロース並びに他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、並びにポリビニルピロリドンといったような結合剤、グリセロールのような湿潤剤、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムといったようなの崩壊剤、パラフィンのような溶解を遅延する薬剤、第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、セチルアルコール、グリセロールモノステアレートといったような界面活性剤、カオリン並びにベントナイトといったような吸着担体、およびタルク、ステアリン酸カルシウム並びにステアリン酸マグネシウム、並びに固体ポリエチルグリコールといったような滑沢剤。
【０３０１】
本発明の化合物はまた、便利な経口投与用のエリキシル剤または溶液剤として、または、例えば、筋肉内、皮下もしくは静脈内経路による非経口投与に適当な溶液剤として製剤化することもできる。さらに、該化合物は、徐放性投与型等の製剤として十分適している。該製剤は、ある特定の生理学的部位においてのみ、または好ましくはある特定の生理学的部位において、出来る限り一定時間にわたり活性成分を放出するよう構築することができる。コーティング、エンベロープ、および保護マトリックスは、例えば、高分子物質またはワックスから製造することができる。
【０３０２】
式（Ｉ）で示される化合物は、通例、単独で、または本発明の薬剤と組み合わせて、便利な製剤で投与される。以下の製剤例は、単に説明するだけのものであって、本発明の範囲を制限しようと意図するものではない。
【０３０３】
製剤例
以下の製剤例において、「活性成分」という用語は、式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物を意味する。
【０３０４】
製剤例 １：ゼラチンカプセル剤
以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。
成    分                          量（mg/カプセル）
活性成分                                         ０.１−１０００
デンプン，ＮＦ                                   ０−     ６５０
デンプン流動性粉末                               ０−     ６５０
シリコーン流体３５０センチストークス             ０−       １５ 
【０３０５】
先の製剤は、与えられた合理的な変化に応じて変更することができる。
【０３０６】
以下の成分を用いて、錠剤を製造する。
【０３０７】
製剤例 ２：錠剤
成    分                                 量（mg／錠剤）  
活性成分                                          ２.５−１０００
セルロース，微晶質                            ２００−     ６５０
二酸化ケイ素，フュームド                        １０−     ６５０
ステアリン酸                                      ５−       １５
各成分を混合し、圧縮して錠剤を成形する。
【０３０８】
あるいはまた、活性成分を各々２.５−１０００mg含む錠剤を以下のようにして製造する。
【０３０９】
製剤例 ３：錠剤
成    分                         量（mg／錠剤）
活性成分                                          ２.５−１０００
デンプン                                              ４５
セルロース，微晶質                                    ３５
ポリビニルピロリドン（１０％ 水溶液として）             ４
カルボキシメチルセルロースナトリウム                    ４.５
ステアリン酸マグネシウム                                ０.５
タルク                                                  １       
活性成分、デンプン、およびセルロースを米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、これを米国Ｎo.１４メッシュの篩にかける。このようにして製造した顆粒を５０−６０℃で乾燥して、米国Ｎo.１８メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国Ｎo.６０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルセルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮して、錠剤を得る。
【０３１０】
５ml用量につき、薬物を０.１−１０００mg含む懸濁剤を以下のようにして製造する。
【０３１１】
製剤 ４：懸濁剤
成    分                                   量（mg／５ml）    
活性成分                                     ０.１−１０００mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム            ５０mg
シロップ                                          １.２５mg
安息香酸溶液                                      ０.１０ml
香料                                                適量
着色料                                              適量
精製水を加えて５mlとする
薬物を米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、および着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、十分水を加え、所望の容量とする。
【０３１２】
以下の成分を含むエアゾール剤を製造する。
【０３１３】
製剤例 ５：エアゾール剤
成    分                           量（重量％）
活性成分                                                ０.２５
エタノール                                            ２５.７５
プロペラント ２２（クロロジフルオロメタン）           ７０.００  
活性成分をエタノールと混合して、その混合物をプロペラント ２２の一部に加え、−３０℃まで冷却して、充填装置へ移す。次いで、必要量をステンレススチール製の容器に入れ、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブ装置を容器に取り付ける。
【０３１４】
坐剤を以下のようにして製造する。
【０３１５】
製剤例 ６：坐剤
成    分                                     量（mg／坐剤）
活性成分                                                 ２５０
飽和脂肪酸グリセリド                                  ２,０００  
活性成分を米国Ｎo.６０メッシュの篩にかけ、必要最小限の熱を用いて、あらかじめ溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次いで、その混合物を呼称２ｇ容量の坐薬型に流し込んで放冷する。
【０３１６】
静脈内注射用製剤を以下のようにして製造する。
【０３１７】
製剤例 ７：静脈内注射用溶液剤
成    分                                                  量    
活性成分                                                   ５０mg
等張食塩水                                            １,０００ml
先の成分の溶液を１分間につき約１mlの割合で静脈内投与する。
【０３１８】
製剤例 ８：配合カプセル Ｉ
成    分                                  量（mg/カプセル）
活性成分                                            ５０
プレマリン                                            １
アビセル  pＨ １０１                                ５０
デンプン １５００                                 １１７.５０
シリコーン油                                          ２
Ｔween ８０                                           ０.５０
Ｃab−Ｏ−Ｓil                                        ０.２５    
【０３１９】
製剤例 ９：配合カプセル II
成    分                                  量（mg/カプセル）
活性成分                                          ５０
ノルエチルノドレル                                  ５
アビセル  pＨ １０１                              ８２.５０
デンプン １５００                                 ９０
シリコーン油                                        ２
Ｔween ８０                                         ０.５０      
【０３２０】
製剤例 １０：配合錠剤
成    分                                    量（mg／錠剤）
活性成分                                              ５０
プレマリン                                              １
コーンスターチ，ＮＦ                                   ５０
ポビドン，Ｋ２９−３２                                  ６
アビセル  pＨ １０１                                 ４１.５０
アビセル  pＨ １０２                                 １３６.５０
クロスポビドン ＸＬ１０                                 ２.５０
ステアリン酸マグネシウム                                ０.５０
Ｃab−Ｏ−Ｓil                                          ０.５０