【事件の表示】
　特願２００８−５２６９４９「心血管（ＣＶ）事象を促進する医薬の投与に伴うＣＶ有害事象のリスクを低減させる方法」拒絶査定不服審判事件〔平成１９年　２月２２日国際公開、ＷＯ２００７／０２１４６０、平成２１年　２月　５日国内公表、特表２００９−５０４７３３〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯 
　本願は、２００６年　７月２１日（パリ条約による優先権主張　外国庁受理　２００５年　８月１５日、同年１１月１１日、２００６年　３月１４日、同年　５月１９日及び同年　７月２０日　いずれもアメリカ合衆国（ＵＳ））を国際出願日とする出願であって、以降の手続の経緯（提出された書面）は概略以下のとおりである。 
　平成１９年１２月１７日　　　翻訳文提出書 
　平成２３年１１月１７日付け　拒絶理由通知書 
　平成２４年　４月２０日付け　拒絶査定
　平成２４年　８月２３日　　　審判請求書・手続補正書
　平成２４年１０月１１日　　　手続補正書（審判請求書）　
　平成２５年１１月１２日付け　審尋
　平成２６年　４月１８日付け　回答書
　 
第２　平成２４年　８月２３日付けの手続補正の却下の決定 
［補正の却下の決定の結論］ 
　平成２４年　８月２３日付けの手続補正を却下する。 
　 
［理由］ 
１　補正の内容 
　平成２４年　８月２３日付けの手続補正（「本件補正」という。）は、その補正前の特許請求の範囲に対する補正を含むものと認められる。
　本件補正の前後の特許請求の範囲の記載は、以下のとおりである。
　 
（本件補正前）
「【請求項１】
　ＣＶ有害事象のリスクの誘発又は増大を伴う１種又は複数種の第１の医薬で治療される患者において、１種又は複数種のＣＶ有害事象のリスクを低減させる方法であって、
　（ａ）治療有効量の１種又は複数種の第１の医薬と、
　（ｂ）１種又は複数種のＣＶ事象のリスクを低減させるのに有効な量の１種又は複数種の予防医薬と、
を含む組合せ薬剤を投与することを含む方法。
【請求項２】
　ＣＶ有害事象のリスクを誘発又は増大する１種又は複数種の第１の医薬で慢性障害を治療し、同時に患者のＣＶ有害事象のリスクを低減させる方法であって、
　（ａ）治療有効量の１種又は複数種の第１の医薬と、
　（ｂ）１種又は複数種のＣＶ事象のリスクを低減させるのに有効な量の１種又は複数種の予防医薬と、
を少なくとも２日間、繰り返し共投与することを含む方法。
【請求項３】
　（ａ）１種又は複数種の第１の医薬がＮＳＡＩＤ（アスピリンを除く。）を含み、
　（ｂ）１種又は複数種の予防医薬が、スタチン、ＡＲＢ、ＡＣＥ阻害剤、ＰＰＡＲ作動薬、血管拡張剤及びチアジドからなる群より選択される、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
　１種又は複数種の第１の医薬が、ＳＥＲＭ、アセトアミノフェン、ムラグリタザール、及び交感神経刺激剤からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
　交感神経刺激剤が、アスパラギン酸アンフェタミン、硫酸アンフェタミン、デキストロアンフェタミンサッカラート、硫酸デキストロアンフェタミン、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、エフェドリン及びアトモキセチンからなる群より選択される、
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
　ＳＥＲＭがラロキシフェンである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
　患者が健全な生活習慣を実践すべき旨の勧告を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
　１種又は複数種の第１の医薬と１種又は複数種の予防医薬とが、単位剤形として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
　患者が他の点では健康である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
　ＣＯＸ−２阻害剤で治療される患者において、１種又は複数種のＣＶ有害事象のリスクを低減させる方法であって、
　（ａ）治療有効量のＣＯＸ−２阻害剤と、
　（ｂ）１種又は複数種のＣＶ事象のリスクを低減させるのに有効な量の１種又は複数種の予防医薬と、
を含む組合せ薬剤を投与することを含む方法。
【請求項１１】
　ＣＯＸ−２阻害剤が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ及びルマリコキシブからなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
　１種又は複数種の予防医薬が、スタチン、ＡＲＢ、ＡＣＥ阻害剤、ＰＰＡＲ作動薬、血管拡張剤及びチアジドからなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
　予防医薬が、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン及びフルバスタチンからなる群より選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
　ＣＯＸ−２阻害剤で治療される患者において、１種又は複数種のＣＶ有害事象のリスクを低減させる方法であって、
　（ａ）セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ及びルマリコキシブからなる群より選択される、治療有効量のＣＯＸ−２阻害剤と、
　（ｂ）１種又は複数種のＣＶ事象のリスクを低減させるのに有効な量のスタチンと、
を含む組合せ薬剤を投与することを含む方法。
【請求項１５】
　ＣＶ有害事象のリスクの誘発又は増大を伴う１種又は複数種の第１の医薬で治療される患者において、１種又は複数種のＣＶ有害事象のリスクを低減させるための医薬組成物であって、
　（ａ）治療有効量の１種又は複数種の第１の医薬と、
　（ｂ）１種又は複数種のＣＶ事象のリスクを低減させるのに有効な量の１種又は複数種の予防医薬と、
を含む単位剤形を含む医薬組成物。
【請求項１６】
　（ａ）１種又は複数種の第１の医薬がＣＯＸ−２阻害剤を含み、
　（ｂ）１種又は複数種の予防医薬が、スタチン、ＡＲＢ、ＡＣＥ阻害剤、ＰＰＡＲ作動薬、血管拡張剤及びチアジドからなる群より選択される、
請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
　（ａ）ＣＯＸ−２阻害剤が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ及びルマリコキシブからなる群より選択され、
　（ｂ）１種又は複数種の予防医薬が、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン及びフルバスタチンからなる群より選択される、
請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
　（ａ）１種又は複数種の第１の医薬がＳＥＲＭを含み、
　（ｂ）１種又は複数種の予防医薬が、スタチン、ＡＲＢ、ＡＣＥ阻害剤、ＰＰＡＲ作動薬、血管拡張剤及びチアジドからなる群より選択される、
請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
　ＳＥＲＭがラロキシフェンである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
　繰返し共投与が少なくとも１０日間実施される、請求項２に記載の方法。」
　 
（本件補正後） 
「　【請求項１】
　ＣＶ有害事象のリスクの誘発又は増大を伴う１種又は複数種の第１の医薬で骨関節炎又は関節リウマチを治療される患者において、１種又は複数種のＣＶ有害事象のリスクを低減させるための医薬組成物であって、
　（ａ）治療有効量の１種又は複数種の第１の医薬と、
　（ｂ）１種又は複数種のＣＶ事象のリスクを低減させるのに有効な量の１種又は複数種の予防医薬と、
を含む単位剤形を含み、
　（ａ）１種又は複数種の第１の医薬がＣＯＸ−２阻害剤であり、
　（ｂ）１種又は複数種の予防医薬がスタチンである、
医薬組成物。
　　【請求項２】
　（ａ）ＣＯＸ−２阻害剤が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ及びルマリコキシブからなる群より選択され、
　（ｂ）１種又は複数種の予防医薬が、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン及びフルバスタチンからなる群より選択される、
請求項１に記載の医薬組成物。」 
　 
　本件補正は、以下の補正を含むものである。
（補正１）本件補正前の請求項１−１４、１６、１８−２０を削除する補正
（補正２）本件補正前の請求項１５における（ａ）の１種又は複数種の第１の医薬を「ＣＯＸ−２阻害剤」に限定するとともに、（ｂ）の１種又は複数種の予防医薬を「スタチン」に限定して特定し、それに伴い、本件補正前の請求項１５を間接的に引用する本件補正前の請求項１７についても、同様に限定して特定する補正
　上記（補正１）は、平成１８年法律第５５号改正附則第３条第１項によりなお従前の例によるとされる同法による改正前の特許法（以下「平成１８年改正前特許法」という。）第１７条の２第４項第１号に掲げる事項を目的とするものに該当し、上記（補正２）は、同第２号に掲げる事項を目的とするものに該当する。
　 
２　独立特許要件 
　上記（補正２）は平成１８年改正前特許法第１７条の２第４項第２号に掲げる事項を目的とするものに該当するので、同法第１７条の２第５項において準用する同法第１２６条第５項の規定に適合するものであるか、すなわち、本件補正により補正された特許請求の範囲の請求項１に記載される事項により特定される発明（以下「本願補正発明」という。）が特許出願の際独立して特許を受けることができるものであるかをさらに検討する。 
　 
（１）本願補正発明 
　本願補正発明は、平成２４年　８月２３日付けの手続補正により補正された特許請求の範囲の請求項１に記載される事項により特定されるとおりのものと認める。 
　 
（２）刊行物及び刊行物の記載
　以下に示す文献は、出願（優先日）前に国内又は外国において頒布されたことが明らかな刊行物である（以下、それぞれ「刊行物１」などという。）。
　刊行物１：長谷川純一，週刊日本医事新報，２００５年　７月，No.4238，p.23-25
　刊行物２：井上晃男，医学のあゆみ，２００５年　２月，Vol.212, No.9，p.785-790
　
　刊行物１には、以下の記載がある。
(1a)「はじめに
　明治時代から親しまれているアスピリンに代表される非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）については、その明瞭な効果と副作用について多くの人の理解が得られている。すなわち炎症を抑え、解熱、鎮痛効果などが期待できる反面、胃腸障害を起こしやすいことである。
　関節リウマチ等の治療薬として種々のＮＳＡＩＤｓが開発されてきたが、抗炎症効果のみならず脳梗塞や心筋梗塞などの予防にも効果が認められ、さらに近年は大腸癌の予防効果まで期待されている。この最大の副作用である胃腸障害の少ないＮＳＡＩＤｓとして一九九九年に登場し、米国で広く使われ始めたＣＯＸ−２阻害薬といわれる薬の一つが昨年秋突如として発売中止となり、別の薬も今年四月に発売が中断され話題となっている。」（２３頁１段〜２段７行）
　
(1b)「一、ＣＯＸ−２阻害薬とは
　ＮＳＡＩＤｓの作用機序は、細胞膜から遊離したアラキドン酸から炎症に深い関わりを持つプロスタグランディン（ＰＧ）やトロンボキサン（ＴＸ）合成に働く酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害作用で説明されている。すなわち、炎症部位での発赤、腫脹、疼痛、熱感などを引き起こすＰＧやＴＸの合成を阻害することで抗炎症作用をもたらすとともに、血小板でのＴＸ合成阻害作用により血小板凝集抑制作用を発現するものである。さらに消化管の腫瘍増殖抑制作用も想定され、広く有用性が認められてきた。しかし同じ機序から、胃粘膜などにおけるＰＧの保護作用を抑制することも当然予測できるものである。
　転機が訪れたのは一九八七年、ＣＯＸにはＣＯＸ−１とＣＯＸ−２の二つがあることがわかったのである。その後、ＣＯＸ−１は恒常的に正常部位でも発現しており、ＰＧを介して胃粘膜保護作用に関係するが、ＣＯＸ−２は炎症部位や腫瘍組織などで発現し炎症反応や増殖に関与していることが明らかになった（図１）。そこで、胃腸障害のない夢のＮＳＡＩＤｓとして登場したのがセレコキシブとロフェコキシブというＣＯＸ−２阻害薬で、その後も同種薬が開発されている。」（２３頁２段１１行〜４段１３行）
　
(1c)「二、ＣＯＸ−２阻害薬と大規模臨床試験
　ＣＯＸ−２阻害薬を、従来型のＮＳＡＩＤｓと比較するいくつかの大規模臨床試験を経て、胃腸保護効果がやっと認められた一方で、心筋梗塞などの心血管系有害事象の多さが問題点として指摘されてきた。
　この経緯について、Ｄｒａｚｅｎ１）が今年のＮｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ三月一七日号で論評しているが、この問題に終止符を打ち、昨年九月、メルク社によるロフェコキシブの世界市場からの撤退発表の契機となった大規模臨床試験の論文２）も同誌に掲載されている。・・・
　さらに同誌にはセレコキシブ（図２Ｂ）、バレコキシブ、バルデコキシブ（図２Ｃ）を用いた臨床試験結果３）４）を掲載しており、類似の有害事象が認められていることから、注意が喚起された。」（２３頁４段１４行〜２４頁２段終わりから５行）
　
　刊行物２には、以下の記載がある。
(2a)「◎コレステロール低下薬であるスタチンの冠動脈イベント抑制効果がさまざまな大規模臨床試験から明らかとなった．こうした効果は，コレステロール低下作用に加え血管内皮機能・平滑筋機能改善，抗炎症作用，抗酸化作用，プラークの安定化といったスタチンのもつ冠血管に対する多様な抗動脈硬化作用（ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ）を介するものと考えられる．スタチンはこれらの作用から，急性冠症候群，労作性狭心症，冠攣縮性狭心症いずれもその治療への有効性が示唆され，ＰＣＩ後の再狭窄予防にも有用である可能性がある．しかし，もっとも期待したいのは冠動脈硬化症そのものの発症予防であり，高コレステロール血症がなくてもハイリスクの患者に対しては積極的スタチン投与で予防することも考えられる．今後，単にコレステロール低下薬としてのみならず，冠動脈疾患予防薬・治療薬としてのスタチンの地位が確立していくものと思われる．」（７８５頁要約）
　
(2b)「スタチンのｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ
　上記臨床試験では一部の症例でコレステロール値の低下と無関係に，また比較的短期間に冠動脈イベントの抑制効果が得られており，動脈硬化の進展が長期間にわたって緩徐に進行するものであることを考えるとスタチンの有効性の機序としてはコレステロール低下作用だけでは説明できず，血管に対するさまざまなｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ  ｅｆｆｅｃｔの関与が大であろうと考えられる．スタチンのｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ  ｅｆｆｅｃｔは細胞内のＲｈｏ活性の抑制がもたらす作用と考えられているがいまだ不明の点も多い（「サイドメモ」参照）．
　１．血管内皮機能改善効果
　高コレステロール血症は血管内皮細胞における一酸化窒素（ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ：ＮＯ）の産生を抑制し，分解を促進するが，スタチンはこうしたコレステロールによる内皮機能障害を改善する．スタチンは血管内皮細胞においてＮＯ合成酵素（ｅＮＯＳ）の遺伝子発現を増加させ，ＰＡＩ−１やエンドセリンの発現を減少させる１）．スタチンによるｅＮＯＳ発現の増加は，コレステロール低下によるものに加え，Ｒｈｏ阻害によるコレステロールに非依存性の直接作用も明らかとなっている．スタチンの全身血管の内皮機能改善効果は臨床的に立証されている．著者らは，高脂血症患者においてストレインゲージプレティスモグラフィを用いて上腕駆血，解除後の前腕血流量増加率，すなわち反応性充血で内皮依存性血管弛緩反応を検討し，内皮機能を評価した．その結果，フルバスタチン投与後１６週間の観察で改善がみられた２）．一方，冠動脈においてもプラバスタチンが冠動脈の内皮機能を改善し，アセチルコリンによる冠動脈の収縮を抑制することが観察されている３）．
　２．血管平滑筋に対する作用
　スタチンは，前述のような内皮依存性の血管平滑筋弛緩反応の改善に加え，細胞内カルシウム流入を抑えることにより内皮非依存性にも平滑筋弛緩反応をもたらす４）．また，スタチンは培養平滑筋細胞においてアポトーシスを誘導することで増殖・遊走を抑制することがわかっている５）．さらに，インスリンおよびＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−１ｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）−１によるｃ−ｆｏｓ遺伝子の発現を抑えることでも平滑筋細胞の増殖・遊走を阻害する６）．
　３．抗炎症作用
　スタチンの冠動脈疾患の予防効果には抗炎症作用の関与も考えられており，ほとんどすべてのスタチンでＣ反応性蛋白（ＣＲＰ）低下作用が示されている（図１）７）．動脈硬化発症における炎症性機転のひとつとして流血中の白血球，とくに単球の血管内皮細胞への接着，血管壁への浸潤といったプロセスが重要であるが，スタチンの抗炎症作用として血管内皮細胞上の接着分子ＶＣＡＭ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｅｌｌ　ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）−１の発現を抑制することやＩＣＡＭ（ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）−１と白血球上のβ２インテグリンであるＬＦＡ（１ｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｔｉｇｅｎ）−１（ＣＤｌ１ａ／ＣＤ１８）やＭａｃ−１（ＣＤｌｌｂ／ＣＤ１８）との接着を阻害することが知られている８−１０）．また最近では，組織因子（ｔｉｓｓｕｅ  ｆａｃｔｏｒ）およびその誘導物質であり，動脈硬化の発症・進展に重要な役割を果たすと考えられている前炎症性分子ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）のスタチンによる抑制効果も明らかとなったｌｌ）．
　４．抗酸化作用
　スタチンのなかでとくに抗酸化作用を有することを特徴としているのはフルバスタチンであり，ラジカルスカベンジ作用によりフリーラジカルの産生を阻害することが知られている．著者らは高脂血症患者にフルバスタチンを１６週間投与し，ＬＤＬが酸化修飾される際産生される抗酸化ＬＤＬ抗体の抗体価およびＤＮＡの酸化傷害マーカーである８−ＯＨｄＧ（ｈｙｄｒｏｘｙｌ−ｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｉｎｅ）の」血中濃度の低下を観察した．これらはフルバスタチンの抗酸化作用を示唆する臨床成績と考えられる（図２）１２）．また，狭心症患者においてしばしばみられる硝酸薬に対する薬剤耐性に酸化ストレスの関与が考えられており，フルバスタチンが硝酸薬耐性を改善する可能性を示唆する成績も示されている１３）．
　５．プラークの安定化作用
　ＡＣＳにおける不安定プラークは脂質含有量が多く，線維性被膜（ｆｉｂｒｏｕｓ  ｃａｐ）が薄く，マクロファージやＴリンパ球などの炎症性細胞の浸潤が強い．Ｔリンパ球により活性化されたマクロファージがマトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ：ＭＭＰ）などのマトリックス分解酵素を産生し，膠原線維の被膜が菲薄化し破綻する．プラーク破綻が生じると，その後の血栓形成が心筋梗塞発症機転に重要な役割をもつ．プラークの安定化にはプラーク内のコレステロールエステルの相対含量が重要であるが，スタチンは血中ＬＤＬを低下させ，プラークサイズを縮小するのみならず，直接的な抗炎症作用，抗酸化作用によってプラークの安定化を促進する．またある種のスタチンはＭＭＰ発現を抑制し，線維性被膜を安定化させ，さらに血栓形成反応の抑制からプラーク破綻による内腔閉塞を軽減する１４）．高脂血症を有するＡＣＳ患者の不安定プラークを血管内エコーによるエコー輝度で評価した研究では１２カ月のアトルバスタチンによる治療でエコー輝度の増加を認めている１５）．これはスタチンによる直接的なプラーク安定化作用と考えられる．各種大規模試験での冠イベント抑制効果は，動脈硬化の進展抑制よりもこうしたプラークの安定化によるプラーク破裂の予防に負うところが大きいと思われる．
　図３に示した自検例は６５歳の新規発症の不安定狭心症例であり，３度の胸痛発作の後入院した．入院後ヘパリン，アスピリン，硝酸薬に加え，ＬＤＬコレステロールが１５２ｍｇ／ｄ１と高値だったこともあり，アトルバスタチン１０ｍｇ／ｄａｙを投与したところ，症状は安定した．ＬＤＬコレステロール値は１カ月後には１２４ｍｇ／ｄｌまで下降した．経過中ＣＲＰの測定でプラークの状態をモニターした．当初０．５ｍｇ／ｄｌ以上だったＣＲＰは症状の安定化に伴い０．１ｍｇ／ｄｌ以下に低下した．入院７日目に行った冠動脈造影では右冠動脈に狭窄病変を認め，同部では血管内エコー法で脂質コアを有するプラークが観察された（図４）．この症例はその後，運動負荷心電図検査で陰性だったことから，結局はＰＣＩを行わずに経過をみた．アトルバスタチンによるコレステロール低下作用に加え，スタチンのもつ多面的効果，すなわち抗炎症効果，プラーク安定化作用が功を奏した例といえる．」（７８６頁右欄２０行−７８９頁左欄９行）
　
(2c)「冠動脈疾患予防・治療薬としてのスタチンの展望
　これまでの数多くの大規模臨床試験でのコレステロール低下と無関係な冠動脈イベント発症の予防効果，血管に対するｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ  ｅｆｆｅｃｔを考えた場合，スタチンは高コレステロール血症がない場合でも冠動脈疾患治療へ積極的に応用されていく可能性も考えられる．
　プラークの安定化作用はスタチンのもつもっともユニークな作用であり，ＡＣＳにおいては急性効果を期待してできるだけ早期から投与すべきであろう．冠動脈病変の進展抑制を意図して，また硝酸薬耐性の改善を期待して労作性狭心症患者にも使用されるべきかもしれない．内皮機能改善，平滑筋弛緩作用からは冠攣縮性狭心症治療への有効性も示唆される．さらに，スタチンのもつ平滑筋細胞増殖抑制・抗炎症効果はＰＣＩ後の再狭窄予防に有用である可能性があり，現在スタチンをｃｏａｔｉｎｇした薬剤溶出性ステントも検討されている．
　しかし，もっとも期待したいのは冠動脈硬化症そのものの予防である．高コレステロール血症がなくてもハイリスクの患者に対しては積極的に投与して発症を予防することも考えられる．それには，ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ  ｅｆｆｅｃｔのメカニズムの詳細，各スタチン間でのｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ  ｅｆｆｅｃｔの差などさらに明らかにしていかなければならないことがある．そして今後冠動脈疾患治療薬あるいは予防薬としてのスタチンの位置づけを考えた場合，ひとつには内皮機能不全，平滑筋機能不全，あるいは血管壁代謝不全などの個々の病態のうちのいずれかあるいはいくつかをターゲットとして使い分けていくといった方向性が必要と考える．一方，前述のように内皮機能不全，平滑筋機能不全，炎症，酸化ストレス，そしてプラークの不安定化は個々に独立した病態ではなく，たがいに関連しあいながらそれぞれの病態を形成している．したがって，これらを統合した”冠血管不全”といった概念を臨床的に総合的に診断・評価する検査法を早急に確立し，標準化していく必要がある．そして適切なスタチンの選択や効果判定をこれらの検査成績に従って進めていくといった方向性も必要であろう．
　おわりに
　各種大規模臨床試験にみるスタチンによる冠動脈イベントの予防効果，そしてその根底にあるスタチンの血管に対するｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ  ｅｆｆｅｃｔについて現在までの知見を解説した．今後，単にコレステロール低下薬としてのみならず，冠動脈疾患予防薬，治療薬としてのスタチンの地位が確立していくものと思われる．」（７８９頁左欄１０行−右欄１８行）
　
（３）刊行物１に記載された発明
　刊行物１には、関節リウマチ等の治療薬として種々のＮＳＡＩＤｓが開発されてきたところ、胃腸障害の少ないＮＳＡＩＤｓとしてＣＯＸ−２阻害薬が使われ始めていたことが記載されている（摘示(1a)(1b)）。また、刊行物１には、ＣＯＸ−２阻害薬について、心筋梗塞などの心血管系有害事象の多さが問題点として指摘されてきたことが記載されている（摘示(1c)）から、ＣＯＸ−２阻害薬すなわちＣＯＸ−２阻害剤は、ＣＶ有害事象のリスクの誘発又は増大を伴う医薬であるといえる。。
　そうすると、刊行物１には、以下の発明（以下「引用発明」という。）が記載されているといえる。
「治療有効量のＣＯＸ−２阻害剤を含む関節リウマチを治療するための医薬組成物。」
　
（４）対比
　刊行物１の「ＣＯＸ−２阻害薬を、従来型のＮＳＡＩＤｓと比較するいくつかの大規模臨床試験を経て、胃腸保護効果がやっと認められた一方で、心筋梗塞などの心血管系有害事象の多さが問題点として指摘されてきた。」（摘示(１ｃ)）との記載などからみて、引用発明におけるＣＯＸ−２阻害剤は、ＣＶ有害事象のリスクの誘発又は増大を伴う医薬であることが本願優先日前に知られていたものと認められる。
　そうすると、引用発明と本願補正発明とは、以下の点で一致する。
（本願補正発明と引用発明との一致点）
「ＣＶ有害事象のリスクの誘発又は増大を伴う１種の第１の医薬で関節リウマチを治療される患者において、治療に用いられる医薬組成物であって、
（ａ）治療有効量のＣＯＸ−２阻害剤を含む単位剤形を含む
医薬組成物。」
　
　一方、引用発明と本願補正発明とは、以下の点で相違する。
（引用発明と本願補正発明の相違点）
　本願補正発明は、ＣＯＸ−２阻害剤に加えて、その「ＣＶ有害事象のリスクを低減させるのに有効な量の１種又は複数種の予防医薬」として「スタチン」を含む「ＣＶ有害事象のリスクを低減させるための医薬組成物」であるのに対し、本願補正発明は、スタチンを含むものではなく、ＣＶ有害事象のリスクを低減させるための医薬組成物でもない点
　
（５）相違点についての判断
　上記相違点について検討する。
　刊行物２は、冠動脈疾患の治療におけるスタチンの役割について記載された文献である（摘示(2a)）。
　刊行物２には、スタチンの有効性の機序としてはコレステロール低下作用だけでは説明できず、血管に対するさまざまなｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ  ｅｆｆｅｃｔの関与が大であろうと考えられ、スタチンは、血管内皮機能改善効果、血管平滑筋に対する作用、抗炎症作用、抗酸化作用、プラークの安定化作用を示すことが知られている旨が記載されている（摘示(２ｂ)）。そして、刊行物２には、これまでの数多くの大規模臨床試験でのコレステロール低下と無関係な冠動脈イベント発症の予防効果，血管に対するｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ  ｅｆｆｅｃｔを考えた場合、スタチンは高コレステロール血症がない場合でも冠動脈疾患治療へ積極的に応用されていく可能性も考えられ、もっとも期待される態様として、冠動脈硬化症そのものの予防があり、高コレステロール血症がなくてもハイリスクの患者に対しては積極的に投与して発症を予防することも考えられる旨が記載されている（摘示(２ｃ)）。
　引用発明の医薬で治療を受けている患者は、ＣＶ有害事象のリスクが増大している患者であり、そのようなＣＶ有害事象は、心筋梗塞などの冠動脈疾患を含むものである。そうすると、引用発明の医薬で治療を受けている患者の心筋梗塞などの冠動脈疾患を含むＣＶ有害事象のリスクを低減させるために、刊行物２の記載に基づいて、スタチンを併用することは、当業者が容易に想到し得たことである。
　本願の明細書の記載を検討しても、本願補正発明の奏する効果に刊行物１及び２の記載及び技術常識から当業者が予測し得ない格別顕著なものがあるとも認められない。
　したがって、本願補正発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
（６）独立特許要件のむすび　
　以上のとおり、補正後の特許請求の範囲に記載される発明は、特許出願の際独立して特許を受けることができるものであるとはいえないから、本件補正は、平成１８年改正前特許法第１７条の２第５項において準用する同法第１２６条第５項の規定に違反する。
　
３　補正の却下の決定のむすび
　本件補正は、平成１８年改正前特許法第１７条の２第５項において準用する同法第１２６条第５項の規定に違反するので、同法第１５９条第１項において読み替えて準用する同法第５３条第１項の規定により却下すべきものである。
　よって、上記［補正の却下の決定の結論］のとおり、決定する。
　
第３　本願発明
　上記第２に述べたように、本件補正は却下されたので、この出願において、特許を受けようとする発明は、２００６年　７月２１日の国際出願時の特許請求の範囲の翻訳文に記載されたとおりの事項により特定されるものであって、その請求項１５の記載は以下のとおりである（以下、この請求項１５に記載された事項により特定される発明を「本願発明」という。）。
　
「【請求項１５】
　ＣＶ有害事象のリスクの誘発又は増大を伴う１種又は複数種の第１の医薬で治療される患者において、１種又は複数種のＣＶ有害事象のリスクを低減させるための医薬組成物であって、
　（ａ）治療有効量の１種又は複数種の第１の医薬と、
　（ｂ）１種又は複数種のＣＶ事象のリスクを低減させるのに有効な量の１種又は複数種の予防医薬と、
を含む単位剤形を含む医薬組成物。」
　
第４　原査定の理由
　平成２４年　４月２０日付けの拒絶査定は、平成２３年１１月１７日付けの拒絶理由通知書に示した理由によるものであり、当該拒絶理由通知書には、理由の３．として特許法第２９条第２項違反が指摘され、記のＨ．に理由３について、請求項１−３、７−１７、２０について、引用文献７及び８が示されている。したがって、原査定の拒絶の理由は、請求項１５に記載された発明である本願発明について、出願前（優先日前）に国内又は外国において頒布された刊行物である引用文献７及び８に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許を受けることができないという理由を含むものであると認められる。
　
第５　当審の判断
　当審は、本願は、原査定のとおり、本願発明は特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないと判断する。
　
　原査定において、本願発明に対する特許法第２９条２項に基づく拒絶の理由に関して提示された引用文献７及び８は、それぞれ、上記第２　２（２）の刊行物１及び２であって、その記載も上記第２　２（２）に指摘したとおりである。
　上記第２　１で既に述べたとおり、本願補正発明は、本願発明を限定的に減縮した発明である。そして、上記第２　２において検討したとおり、本願発明をより限定して特定した発明に相当する本願補正発明が刊行物１及び２に記載された発明に基づいて当業者が出願（優先日）前に容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであることからみれば、本願発明が同様の理由で特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであることは明らかである。
　
第６　むすび
　以上のとおり、本願発明は、特許法第２９条第２項の規定により、特許を受けることができないものであるから、その余の点について検討するまでもなく、本願は、拒絶すベきものである。
　よって、上記結論のとおり、審決する。