(57)【要約】【課題】  本発明は、経皮吸収促進効果が優れ、皮膚に対する刺激性が低く、医薬製剤として好適に使用できる経皮吸収医薬組成物を提供する。【解決手段】  （Ａ）医薬的に有効な量のメロキシカム、（Ｂ）一般式（１）で表されるジエチレンオキサイドアルキルエーテル、    ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２Ｒ    ・・・（１）  （式中、Ｒは炭素数１６〜１８のアルキル基を示す。）（Ｃ）溶解補助剤及び（Ｄ）アクリル系粘着剤からなることを特徴とする経皮吸収医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）医薬的に有効な量のメロキシカム、
（Ｂ）一般式（１）で表されるジエチレンオキサイドアルキルエーテル、
ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２Ｒ    ・・・（１）
（式中、Ｒは炭素数１６〜１８のアルキル基を示す。）
（Ｃ）溶解補助剤及び
（Ｄ）アクリル系粘着剤
からなることを特徴とする経皮吸収医薬組成物。
【請求項２】
ジエチレンオキサイドアルキルエーテルが、ジエチレンオキサイドセチルモノエーテルであることを特徴とする請求項１記載の経皮吸収医薬組成物。
【請求項３】
溶解補助剤（Ｃ）が、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ｎ−メチルピロリドン及び水素化ナトリウムからなる群より選ばれた化合物であることを特徴とする請求項２記載の経皮吸収医薬組成物。
【請求項４】
アクリル系粘着剤（Ｄ）がアクリル酸２−エチルヘキシルとｎ−ビニルピロリドン又はアクリル酸との共重合体であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の経皮吸収医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は薬効成分としてメロキシカムを含有する経皮吸収医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】  最近、体の局部に薬物を投与するために、経皮吸収製剤が盛んに利用されている。経皮吸収製剤としては、テープ製剤、バッチ製剤、パップ製剤、軟膏剤、クリーム製剤、口腔剤、点眼剤等が挙げられ、局部に貼付又は塗布することにより、薬物を皮膚や粘膜を透過して投与している。【０００３】  上記経皮吸収製剤の薬効成分として、慢性関節リウマチ、頚肩腕症候群、腰痛症、骨関節症、肩関節周囲炎、腱鞘炎、腱周囲炎、テニス肘を含む上腕骨上顆炎、筋痛症、外傷後腫瘍、疼痛等に効果のある非ステロイド系抗炎症剤、特に、メロキシカムの研究が盛んに行われている。【０００４】  しかし、このような経皮吸収製剤を用いて薬物を投与しても、メロキシカムは皮膚や粘膜を透過しにくく生体利用率が低くなる欠点があった。特に、皮膚表面には角質層が存在し、この角質層は体内へ異物の侵入を抑止するバリアー機能を有しているので、薬理効果を発揮するのに充分な量のメロキシカムの吸収が防止される欠点があった。【０００５】  角質層のバリアー機能を弱めて充分な量のメロキシカムを吸収させるために、種々の提案がなされている。例えば、アミノアルキル（メタ）アクリレートとアルキル（メタ）アクリレートのコポリマーを含有する親水性物質とメロキシカムよりなる組成物（例えば、特許文献１参照。）、メロキシカムと、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ブタノールアミン、ジブタノールアミン、ポリオキシエチレンオレイルアミン、ポリオキシエチレンステアリルアミン、ポリオキシエチレンミリスチルアミン、ポリオキシエチレンラウリルアミン等のアミン及びココナッツ脂肪酸ジエタノールアミド、ラウリン脂肪酸ジエタノールアミド等のアミドからなる群より選ばれた少なくとも１種の皮膚透過促進剤と、少なくとも１種の不活性担体とを含む局所送達用医薬組成物（例えば、特許文献２参照。）が提案されている。
【特許文献１】米国特許第６２０７１８４号公報
【特許文献２】特開２００４−１３１４９５号公報
【０００６】  しかしながら、上記医薬組成物の経皮吸収速度は依然として不充分であり、経皮吸収製剤として使用するためにはより経皮吸収速度の早い経皮吸収医薬組成物の開発が期待されていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】  本発明の目的は、上記欠点に鑑み、経皮吸収促進効果が優れ、皮膚に対する刺激性が低く、医薬製剤として好適に使用できる経皮吸収医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】  本発明の経皮吸収医薬組成物は、（Ａ）医薬的に有効な量のメロキシカム、（Ｂ）一般式（１）で表されるジエチレンオキサイドアルキルエーテル、
ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２Ｒ    ・・・（１）
（式中、Ｒは炭素数１６〜１８のアルキル基を示す。）
（Ｃ）溶解補助剤及び（Ｄ）アクリル系粘着剤からなることを特徴とする。【０００９】  本発明で使用されるジエチレンオキサイドアルキルエーテル（Ｂ）は、ジエチレンオキサイドの一方の水酸基を炭素数１６〜１８の高級アルコールでエーテル化したものであり、エーテル化方法は特に限定されず、例えば、ウイリアムソン合成により容易に得られる。【００１０】  尚、ウイリアムソン合成でエーテル化するには、例えば、ジエチレンオキサイドにその水酸基の０．５当量のナトリウムハイドライドを添加し、片末端水酸基をナトリウム化した後、ジエチレンオキサイドと当量の塩化アルキルを添加し、テトラヒドロフラン等の溶媒中で例えば７０℃に加熱し２４時間反応する。【００１１】  上記ジエチレンオキサイドアルキルエーテルの具体例としては、例えば、ジエチレンオキサイドセチルモノエーテル、ジエチレンオキサイドステアリルモノエーテル、ジエチレンオキサイドオレイルモノエーテル等が挙げられ、特に経皮吸収促進効果の優れたジエチレンオキサイドセチルモノエーテルが好ましい。【００１２】  本発明で使用される溶解補助剤（Ｃ）は、メロキシカムをアクリル系粘着剤に溶解しやすくする性能を有するものであり、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ブタノールアミン、ジブタノールアミン、ポリオキシエチレンオレイルアミン、ポリオキシエチレンステアリルアミン、ポリオキシエチレンミリスチルアミン、ポリオキシエチレンラウリルアミン等のアミン、ココナッツ脂肪酸ジエタノールアミド、ラウリン脂肪酸ジエタノールアミド等のアミド、ｎ−メチルピロリドン、水素化ナトリウム等が挙げられ、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ｎ−メチルピロリドン及び水素化ナトリウムからなる群より選ばれた化合物が好ましい。【００１３】  本発明で使用されるアクリル系粘着剤（Ｄ）は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主体として（共）重合された従来公知の任意の粘着剤が使用可能であり、炭素数４〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸のエステルである（メタ）アクリル酸アルキルエステルの（共）重合体及び（メタ）アクリル酸アルキルエステルと官能性モノマーとの共重合体が好適に使用される。【００１４】  上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸イソデシル、（メタ）アクリル酸ラウリル（メタ）アクリル酸ステアリル等が挙げられる。【００１５】  上記官能性モノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピル、（メタ）アクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、フマル酸、クロトン酸、マレイン酸ブチル、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミド、ブトキシメチルアクリルアミド、エトキシメ���ルアクリルアミド、メチロール（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノアクリレート、ビニルピロリドン等が挙げられる。【００１６】  更に、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能な重合性モノマーが共重合されてもよく、重合性モノマーとしては、例えば、酢酸ビニル、スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブタジエン等が挙げられる。【００１７】  本発明においては、上記アクリル系粘着剤（Ｄ）にメロキシカム（Ａ）、一般式（１）で表されるジエチレンオキサイドアルキルエーテル（Ｂ）及び溶解補助剤（Ｃ）を溶解するのであるから、（メタ）アクリル酸アルキルエステルのみからなる粘着剤は極性が低くすぎのでメロキシカムの溶解性が低く好ましくない。粘着剤の極性を上げるために上記官能性モノマーと（メタ）アクリル酸アルキルエステルとの共重合体が好ましく、アクリル系粘着剤（Ｄ）はアクリル酸２−エチルヘキシルとｎ−ビニルピロリドン又はアクリル酸との共重合体が好ましい。尚、それ以外の単量体として、酢酸ビニル、ジアセトンアクリルアミド等が共重合されていてもよい。【００１８】  上記メロキシカム（Ａ）の添加量は、使用目的により適宜決定されればよいが、医薬的に有効な量が含有されなければならいので、一般に経皮吸収医薬組成物中１〜３０重量％であり、好ましくは３〜２０重量％である。【００１９】  上記ジエチレンオキサイドアルキルエーテル（Ｂ）の添加量は、特に限定されないが、添加量が少なくなると経皮吸収促進効果がすくなくなる傾向があり、多くなるとアクリル系粘着剤（Ｄ）の性能を低下させたり、にじみ出る等の不具合が発生しやすくなるという傾向があるので、一般に経皮吸収医薬組成物中１〜７５重量％であり、好ましくは２〜５０重量％である。【００２０】  又、上記溶解補助剤（Ｃ）の添加量は、特に限定されないが、添加量が少なくなると経皮吸収促進効果がすくなくなる傾向があり、多くなるとアクリル系粘着剤（Ｄ）の性能を低下させたり、にじみ出る等の不具合が発生しやすくなるという傾向があるので、一般に経皮吸収医薬組成物中１〜３０重量％であり、好ましくは３〜２０重量％である。【００２１】  アクリル系粘着剤（Ｄ）の添加量は、経皮吸収医薬組成物中からメロキシカム（Ａ）、ジエチレンオキサイドアルキルエーテル（Ｂ）及び溶解補助剤（Ｃ）を除いた残余である。【００２２】  本発明の経皮吸収医薬組成物には、上記ジエチレンオキサイドアルキルエーテルに加えて更に従来公知の吸収促進剤を添加することも有効である。その例としては、例えば、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノカプレート等が挙げられる。【００２３】  又、経皮吸収医薬組成物には、必要に応じて、ロジン系樹脂、ポリテルペン系樹脂、クマロンーインデン系樹脂、石油系樹脂、テルペンーフェノール系樹脂などの粘着付与剤、液状ポリブテン、液状ポリイソプレン、鉱油ラノリン、液状ポリアクリレートなどの可塑剤、充填剤、老化防止剤、ｐＨ調整剤、湿潤剤、保湿剤、保存剤、乳白剤、芳香剤、着色剤等が添加されてもよい。【００２４】  本発明の経皮吸収医薬組成物は、そのまま軟膏剤、クリーム製剤等と��て使用されてもよいし、支持シートの一面に積層されてテープ製剤、バッチ製剤等として使用されてもよい。【００２５】  上記支持シートとしては、特に限定されず、従来からテープ製剤、バッチ製剤等の支持シートとして一般に使用されているシートが好ましく、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル系樹脂、塩化ビニリデン樹脂、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリアミド系樹脂、ポリエステル樹脂、ＡＢＳ樹脂、ＳＩＳ樹脂、ＳＥＢＳ樹脂、ウレタン樹脂、シリコン樹脂、アルミニウム等のシートが挙げられる。又、これらのシートは、上記材料の繊維の織布又は不織布であってもよいし、これらのシート、織布及び不織布の積層シートであってもよい。
【発明の効果】
【００２６】  本発明の経皮吸収医薬組成物の構成は上述の通りであり、アクリル系粘着剤に、メロキシカムと一般式（１）で表されるジリエチレンオキサイドアルキルエーテルと溶解補助剤が添加されているので、メロキシカムの経皮吸収速度が優れ、皮膚に対する刺激性が低く、医薬製剤として好適に使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】  次に、本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【実施例１】  ５００ｍｌの反応容器に、酢酸エチル２００重量部、アクリル酸２−エチルヘキシル１００重量部、アクリル酸１０重量部及びアゾビスイソブチロニトリル０．５重量部を仕込み、窒素置換した後、攪拌しながら７０℃で１５時間重合してアクリル系粘着剤を得た。【００２８】  得られたアクリル系粘着剤に、アクリル系粘着剤の固形分７２重量部に対しメロキシカム５重量部、エタノールアミン３重量部及び下記一般式（２）で表されるポリエチレンオキサイドアルキルエーテル２０重量部を添加溶解して経皮吸収医薬組成物を得た。得られた経皮吸収医薬組成物をポリエチレンテレフタレートフィルムの一面にナイフコーターにより塗布し、９０℃で１５分間乾燥して厚さ１００μｍの薬物含有層を有するテープ製剤を得た。
ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ    ・・・（２）【００２９】  各実験で使用したポリエチレンオキサイドアルキルエーテルのｎ及びＲは下記の通りである。
実験２−１  ｎ＝２、Ｒ＝１６（セチル基）
実験２−２  ｎ＝２、Ｒ＝１８（ステアリル基）
実験２−３  ｎ＝１、Ｒ＝１２（ラウリル基）
実験２−４  ｎ＝２、Ｒ＝１２（ラウリル基）
実験２−５  ｎ＝３、Ｒ＝１３（トリデシル基）
実験２−６  ｎ＝１、Ｒ＝１８（ステアリル基）
実験２−７  ｎ＝２、Ｒ＝２０（エイコシル基）【００３０】Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  経皮吸収試験
拡散断面積３．１４ｃｍ２のＦｒａｎｚ型拡散セルを用いた。ウイスター系雄性ラット腹部皮膚を剃毛した透過膜の角質側にテープ製剤を貼付し、レセプター液として生理食塩水とポリエチレングリコール６００の混合液（体積比８０：２０）を用いて試験した。２４時間後にレセプター液を採取し、ラット腹部皮膚を拡散し、レセプター液に移行したメロキシカムの濃度（以下、「２４時間透過量」という。）を高速液体クロマトグラフで測定した。【００３１】  高速液体クロマトグラフのカラムはＯＤＳ型逆相分配カラムであり、高速液体クロマトグラフの移動相は燐酸バッファー（ｐＨ２．０）とアセトニトリルの混合液（体積比５０：５０）であり、３５５ｎｍの紫外光で検出した。【００３２】  得られた結果を表１に示した。表１には一般式（２）で表されるポリエチレンオキサイドアルキルエーテルのｎとＲを横軸及び縦軸とし、レセプター液に移行したメロキシカムの２４時間透過量を示した。【００３３】  尚、ポリエチレンオキサイドアルキルエーテルを添加しなかった場合のメロキシカムの２４時間透過量は２０ｕｇ／ｃｍ２であり、ポリエチレンオキサイドアルキルエーテルとエタノールアミンを添加しなかった場合のメロキシカムの２４時間透過量は５ｕｇ／ｃｍ２であった。【００３４】
【表１】
2007297361.tif 000002
【実施例２】
【００３５】  ５００ｍｌの反応容器に、酢酸エチル２００重量部、アクリル酸２−エチルヘキシル５０重量部、アクリル酸ブチル３０重量部、ビニルピロリドン２０重量部及びアゾビスイソブチロニトリル０．５重量部を仕込み、窒素置換した後、攪拌しながら７０℃で１５時間重合してアクリル系粘着剤を得た。【００３６】  得られたアクリル系粘着剤に、アクリル系粘着剤の固形分７８重量部に対しメロキシカム７重量部、前記一般式（２）で表されるポリエチレンオキサイドアルキルエーテル５重量部及びジイソプロパノールアミン１０重量部を添加溶解して経皮吸収医薬組成物を得た。得られた経皮吸収医薬組成物をポリエチレンテレフタレートフィルムの一面にナイフコーターにより塗布し、９０℃で１５分間乾燥して厚さ１００μｍの薬物含有層を有するテープ製剤を得た。【００３７】  各実験で使用したポリエチレンオキサイドアルキルエーテルのｎ及びＲは下記の通りである。
実験４−１  ｎ＝２、Ｒ＝１６（セチル基）
実験４−２  ｎ＝２、Ｒ＝１８（ステアリル基）
実験４−３  ｎ＝１、Ｒ＝１２（ラウリル基）
実験４−４  ｎ＝５、Ｒ＝１２（ラウリル基）
実験４−５  ｎ＝３、Ｒ＝１３（トリデシル基）
実験４−６  ｎ＝２、Ｒ＝２０（エイコシル基）【００３８】  実施例１で行ったと同様にしてＩｎ  ｖｉｔｒｏ  経皮吸収試験を行い、レセプター液に移行したメロキシカムの濃度を高速液体クロマトグラフで測定し、得られた結果を表２に示した。表２には一般式（２）で表されるポリエチレンオキサイドアルキルエーテルのｎとＲを横軸及び縦軸とし、レセプター液に移行したメロキシカムの２４時間透過量を示した。尚、ポリエチレンオキサイドアルキルエーテルを添加しなかった場合のメロキシカムの２４時間透過量は２９ｕｇ／ｃｍ２であり、ポリエチレンオキサイドアルキルエーテルとジイソプロパノールアミンを添加しなかった場合のメロキシカムの２４時間透過量は５ｕｇ／ｃｍ２であった。【００３９】
【表２】
2007297361.tif 000003
【実施例３】
【００４０】  実施例１で得られたアクリル系粘着剤に、アクリル系粘着剤の固形分１００重量部に対しメロキシカム１０重量部、ジエチレンオキサイドセチルモノエーテル５重量部及び表３に示した所定量の溶解補助剤を添加溶解して経皮吸収医薬組成物を得た。尚、水素化ナトリウムはエタノール１０重量部に溶解して添加した。得られた経皮吸収医薬組成物をポリエチレンテレフタレートフィルムの一面にナイフコーターにより塗布し、９０℃で１５分間乾燥して厚さ１００μｍの薬物含有層を有するテープ製剤を得た。【００４１】  実施例１で行ったと同様にしてＩｎ  ｖｉｔｒｏ  経皮吸収試験を行い、レセプター液に移行したメロキシカムの濃度を高速液体クロマトグラフで測定し、得られた結果を表３に示した。表３には、添加した溶解補助剤の添加量とレセプター液に移行したメロキシカムの２４時間透過量を示した。又、得られたテープ製剤中のメロキシカム結晶の有無を観察しその結果も示した。【００４２】
【表３】
2007297361.tif 000004