(57)【要約】  【課題】      一段階でα−アミノホスホン酸ジエステルを高収率で製造する方法を提供する。  【解決手段】    アルデヒド化合物、亜リン酸トリエステル及び弱酸とアンモニアの塩、又はこれらの混合物を反応させることから成るα−アミノホスホン酸ジエステルの製法である。  【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルデヒド化合物、亜リン酸トリエステル及びアンモニウム化合物を反応させることから成るα−アミノホスホン酸ジエステルの製法。
【請求項２】
前記α−アミノホスホン酸ジエステルが下式
【化１】
2007238514.tif 000007
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい芳香族若しくは脂肪族の炭化水素基又は複素環基を表し、Ｒ２は、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。）
【請求項３】
前記アルデヒド化合物が脂肪族アルデヒド化合物である請求項１又は２に記載の製法。
【請求項４】
前記アンモニウム化合物が弱酸とアンモニアの塩、又はこれらの混合物である請求項１〜３のいずれか一項に記載の製法。
【請求項５】
前記弱酸が、炭酸、酢酸又はｐ−ニトロフェノールのいずれかである請求項４に記載の製法。
【請求項６】
反応溶媒が炭素数１〜４のアルコールである請求項１〜４のいずれか一項に記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、一段階でα−アミノホスホン酸ジエステルを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
α−アミノホスホン酸は、α−アミノ酸の類縁体として生物学的また薬学的に興味深い化合物であり、抗生物質や酵素阻害剤などの用途が期待されている。
その合成は、カルボニル化合物（アルデヒド又はケトン）、窒素求核剤（アンモニア、第１級アミン、アミドなど）及び亜リン酸エステルとの３成分反応、又は対応するイミンと亜リン酸エステルとの２成分反応によって行われることが一般的である。
アミノ基が１級であるα−アミノホスホン酸エステルの直接的合成法に限ると、カルボニル化合物とアンモニア、亜リン酸ジエステルとの反応が古くから知られている（非特許文献１）。
より最近では、アンモニアの代わりに酢酸アンモニウムを用いる手法（非特許文献２、特許文献１）、炭酸水素アンモニウム及びシリカゲルを用いて電子レンジで加熱する方法（非特許文献３）、芳香族アルデヒドとアンモニア又はヘキサメチルジシラザンから得られるビス（ベンジリデン）メタンジアミンに対して亜リン酸ジエステルを作用させる方法（非特許文献４、５）などが報告されている。
しかし、これらは一般に低収率であり、特に脂肪族アルデヒドに関しては検討例が少ない。
【０００３】
一方、本発明者らは、水中で界面活性剤型スカンジウム触媒の存在下、アルデヒド、第１級アミン、亜リン酸トリエステルからＮ−置換−α−アミノホスホン酸エステルを得る手法（非特許文献６）、及びアンモニアを窒素源として用いる効率的なホモアリル第１級アミンの合成法を報告している（非特許文献７）。
【０００４】
【特許文献１】特開平７−５３５７９
【非特許文献１】Dokl. Akad. Nauk. SSSR, ser khim, 83, 689 (1952).
【非特許文献２】Synthesis, 763 (1994).
【非特許文献３】Synthesis, 2705 (2003).
【非特許文献４】Tetrahedron Lett, 46, 2989 (2005).
【非特許文献５】Tetrahedron Lett, 45, 9233 (2004).
【非特許文献６】Chem. Commun. 699 (2000).
【非特許文献７】J. Am. Chem. Soc., 126, 7182 (2004).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、これらの知見を基に、アルデヒドとアンモニア源及び亜リン酸トリエステルの３成分反応を検討した結果、Ｎ−無保護α−アミノホスホン酸エステルの新しい直接的合成法を開発した。
即ち、本発明は、一段階でα−アミノホスホン酸ジエステルを高収率で製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、アルデヒド化合物、亜リン酸トリエステル及びアンモニア又はアンモニウム塩を反応させることから成るα−アミノホスホン酸ジエステルの製法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明のα−アミノホスホン酸ジエステルの製法においては、アルデヒド化合物、亜リン酸トリエステル及びアンモニア源（即ち、アンモニア又はアンモニウム塩）を反応させる。
【０００８】
本発明で用いるアルデヒド化合物は下式で表される。
【化２】
2007238514.tif 000002
ここで、Ｒ１は特に制限は無いが、置換基を有していてもよい芳香族若しくは脂肪族の炭化水素基又は複素環基を表す。本発明の製法は、このアルデヒド化合物が脂肪族のアルデヒド化合物であっても、即ち、Ｒ１が脂肪族の場合であっても、反応が良好に進行することが特徴の一つである。
芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等を挙げることができる。
脂肪族炭化水素基としては、アルキル基や脂環式基を挙げることができる。
複素環基としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール等からなる複素環基が挙げられる。
置換基としては、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル低級アルキル基、アラルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、水酸基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子等を挙げることができる。
【０００９】
本発明で用いる亜リン酸トリエステルは下式で表される。
【化３】
2007238514.tif 000003
ここで、Ｒ２は、アルキル基、アリール基又はアラルキル基、好ましくはアルキル基、より好ましくは炭素数が１〜４のアルキル基を表す。
【００１０】
本発明で用いるアンモニア源は、弱酸とアンモニアの塩、又はこれらの混合物である。
弱酸としては、炭酸、酢酸又はｐ−ニトロフェノール等が挙げられる。
【００１１】
これらを以下の条件で反応させる。
溶媒としては、極性溶媒、好ましくはプロトン性極性溶媒、より好ましくは炭素数が１〜４のアルコールを用いる。
反応物の濃度は、アルデヒドの濃度として０．１〜２．０Ｍ程度である。反応基質のアルデヒドに対するモル比は、亜リン酸トリエチルは１〜５倍モル、アンモニウム源は１〜１０倍モルが好ましい。
アンモニウム源として炭酸水素アンモニウム、及びｐ−ニトロフェノールとアンモニアとの混合物を用いる場合は、酸成分とアンモニアとの比が１：１で良いが、酢酸などｐＫａ値が低い弱酸を用いる場合は、弱酸に対してアンモニアを１．５〜３倍モル使用することにより副反応を抑制できる。
反応温度は、０℃〜６０℃程度、好ましくは１０℃〜４０℃である。
【００１２】
このような反応の結果、主としてα−アミノホスホン酸ジエステルが生成する。このα−アミノホスホン酸ジエステルは下式で表すことができる。
【化１】
2007238514.tif 000004
Ｒ１及びＲ２は上記の定義と同様である。
【００１３】
本手法に於いては、反応系の酸性度が高いと副生成物として下式
【化４】
2007238514.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同様に定義される。）の生成が増加し、塩基性度が高いと目的物の収率が低下することから、適切なｐＫａ値の弱酸とアンモニアの塩、又は混合物が好適である。適切なｐＫａ値は概ね６〜８（水中、２５℃）であるが、ｐＫａがそれよりも低い酢酸（ｐＫａ４．７６）でも、アンモニアを過剰に用いることにより副生成物の増加を抑制できる（実施例２，比較例１）。副反応の抑制効果、収率、溶媒への溶解性およびコストを考慮した場合、好ましい弱酸として、炭酸、酢酸又はｐ−ニトロフェノールが挙げられる。
【００１４】
通常当該化合物が含まれるアミノホスホン酸を合成する際には、アミノ基に除去が可能なアシル基やカルバメート類が結合した形で合成されるが、本発明の製造方法によれば、製造物であるα−アミノホスホン酸ジエステルをアミノ基無保護で得ることができる。従って、アミノ基の保護基を脱保護する必要が無くなり、製造が簡易かつ安価になるという利点がある。
【実施例】
【００１５】
以下、実施例にて本発明を例証するが本発明を限定することを意図するものではない。
実施例１
炭酸水素アンモニウム（和光純薬工業（株）、１９８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）懸濁液に、室温で亜リン酸トリエチル（和光純薬工業（株）、３３２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）及び３−フェニルプロパナール（和光純薬工業（株）、６７．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、１Ｎ塩酸水溶液をゆっくり加えて、ｐＨを約１に調節した。３０分間撹拌後、混合物を分液ロートに移し、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層を、２５％アンモニア水溶液でｐＨを９に調節し、塩化ナトリウムで飽和させた後、塩化メチレン（約１５ｍＬ×５回）で抽出した。塩化メチレン層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（約１５ｍＬ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を、ろ過、濃縮、減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／イソプロピルアミン＝５／１）で精製してDiethyl 1-amino-3-phenylpropylphosphonate (1)を収率70％で得た。この収率は脂肪族アルデヒドを用いた反応としては従来技術と比較して極めて高い。
また、ジエチルエーテル層を同様に処理してビスホスホニル化生成物２を収率６％で得た。
【００１６】
反応式を以下に示す。
【化５】
2007238514.tif 000006
【００１７】
生成物の分析データを以下に記す。
Diethyl 1-amino-3-phenylpropylphosphonate (1)：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.15 (m, 5H), 4.19-4.06 (m, 4H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.74 (ddd, J = 13.8, 9.2, 7.3 Hz, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 1H), 1.75 (drs, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 141.2, 128.48, 128.42, 126.0, 62.17, 62.10, 48.0 (d, J = 146.8 Hz), 32.8, 32.2 (d, J = 13.4 Hz), 16.55, 16.49.
Anal. Calcd for C13H23NO3P: C, 57.55; H, 8.17; N, 5.16. Found: C, 57.50; H, 8.36; N, 5.25.
N,N-Bis(1-diethylphosphono-3-phenylpropyl)amine(2)(7:3 diastereomeric mixture)：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.32-7.11 (m, 10H), 4.20-4.06 (m, 8H), 3.38 (ddd, J = 8.5, 6.9, 4.6 Hz, 1.4H), 3.17 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 0.6H), 2.94 (ddd, J = 14.0, 11.5, 5.4 Hz, 1.4H), 2.87-2.67 (m, 2.6H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.87-1.65 (m, 2H), 1.68 (brs, 1H), 1.36-1.27 (m, 2H).
ESI-HRMS calcd for C26H42NO6P2 (M+H+) 526.2482, found 526.2483.
【００１８】
実施例２
実施例１で使用した炭酸水素アンモニウムの代わりに酢酸（１．２５ｍｍｏｌ）とアンモニア（２．５ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行ったところ、化合物１を５８％、化合物２を８％の収率で得た。
実施例３
実施例１で使用した炭酸水素アンモニウムの代わりにアンモニア（２．５ｍｍｏｌ）とｐ−ニトロフェノール（２．５ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行ったところ、化合物１を６９％、化合物２を９％の収率で得た。
比較例１
実施例１で使用した炭酸水素アンモニウムの代わりに酢酸アンモニウム（２．５ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行ったところ、化合物１を４７％、化合物２を３２％の収率で得た。