【事件の表示】
　特願２００７−　５４１６９「選択的エストロゲン受容体モジュレーターと性ステロイド前駆体の組合せの医学的使用」拒絶査定不服審判事件〔平成１９年　８月　２日出願公開、特開２００７−１９１４８４〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯、本願発明 
　本願は、平成１１年（１９９９年）６月１０日（パリ条約による優先権主張 平成１０年(１９９８年)６月１１日 米国）を国際出願日とする出願である特願２０００−５５３０４３号の一部を、平成１９年３月５日に新たな出願としたものであって、平成２４年７月３日付けで拒絶査定がなされ、これに対し同年１１月１２日に拒絶査定不服審判が請求されるとともに、平成２５年１月４日に手続補正書（方式）が提出された。
　
２．本願発明
　本願の特許請求の範囲に記載された発明は、平成２３年１２月７日付けの手続補正書の特許請求の範囲の請求項１〜１９に記載された事項により特定されたとおりのものであると認められるところ、その請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、次のとおりである。 
 　 
 「【請求項１】 
　骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、および乳癌からなる群から選択される症状の治療または該症状に罹患する危険性を減ずるための、  
　ａ）薬学上許容される賦形剤、希釈剤または担体、および、  　
　ｂ)デヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、アンドロスト−５−エン−３β,１７β−ジオール、４−アンドロステン−３,１７−ジオン、およびインビボでこれら性ステロイド前駆体のいずれかへと変換される化合物からなる群から選択される少なくとも１の性ステロイド前駆体の治療有効量を含有し、少なくとも一つの選択的エストロゲン受容体モジュレーターの治療有効量と組み合わせて投与されるものである医薬組成物であって、　
該「インビボでこれら性ステロイド前駆体のいずれかへと変換される化合物」が、以下の式：  　
　
　
(式中、ＸはＨ−、ＲＯＣ−、ＲＣＯ２ＣＨＲａ−およびＲｂＳＯ２−(Ｒは水素、直鎖または分岐鎖(Ｃ１−Ｃ１８)アルキル、直鎖または分岐鎖−(Ｃ２−Ｃ１８)アルケニル、直鎖または分岐鎖(Ｃ２−Ｃ１８)アルキニル、アリール、フリル、直鎖または分岐鎖−(Ｃ１−Ｃ１８)アルコキシ、直鎖または分岐鎖−(Ｃ２−Ｃ１８)アルケニルオキシ、直鎖または分岐鎖−(Ｃ２−Ｃ１８)アルキニルオキシ、アリールオキシ、フリルオキシ、およびこれらのハロゲン化物またはカルボキシル化類縁体からなる群から選択される；Ｒａは水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；およびＲｂはヒドロキシル(またはその塩)、メチル、フェニルおよびｐ−トルイルからなる群から選択される)からなる群から選択される；       　
　Ｙはカルボニル酸素であるかまたはＹはβ−ＯＸ(Ｘは上記と同意)およびα−Ｈを示す)   　
を有する化合物であり、　
該選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、以下の式：  　
　　  　
を有するＥＭ−１５３８である、　
医薬組成物。  」
   　
３．引用例　 
（１）引用例の記載事項　  
　原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物であるＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　，ｖｏｌ．１３８，Ｎｏ．１０，ｐ４４３５−４４４４，（１９９７）（平成２３年６月３日付けの拒絶理由通知における引用文献１である。以下、「引用例Ａ」という。）及び国際公開第９６／２６２０１号 （同引用文献３である。以下、「引用例Ｂ」という。）には、次の技術事項が記載されている。 
　なお、いずれも、英文で記載されているので、訳文で示す。引用例Ｂについては、対応する公表公報（特表平１１−５００１３３号公報）の記載を参考にして訳した。また、下線は当審で付した。 
  　
 (１−１) 引用例Ａの記載事項 
　ａ１　（４４３５頁、タイトル）
　「ラットにおける骨量、血清脂質、及び
ジメチルベンズ（Ａ）アントラセン誘発乳癌に対するデヒドロエピアンドロステロン及びＥＭ−８００の組み合わせ効果
　
　ａ２　（４４３５頁、要約）
　「
デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）と抗エストロゲンであるＥＭ８００単独での治療は、ＤＭＢＡ投与の約９カ月後のジメチルベンズ（Ａ）アントラセン（ＤＭＢＡ）誘発乳癌の発生率を、それぞれ９５％から５７％、３８％にするが、ＤＨＥＡとＥＭ−８００の併用を受けた動物群では、腫瘍は２つだけ成長し、実験終了前には消えた（Ｐ＜０．０１、対ＤＨＥＡあるいはＥＭ−８００単独）。腫瘍を有する動物１匹あたりの平均腫瘍数は、平均腫瘍面積と同様、単独投与の場合と比較して、組み合わせ療法動物ではさらに減少した（Ｐ＜０．０１）
ＤＨＥＡは、全骨格、腰椎及び大腿骨の骨ミネラル密度を、それぞれ、６．９％（Ｐ＜０．０１）、１０．６％（Ｐ＜０．０５）、８．２％（Ｐ＜０．０１）増加させた。ＤＨＥＡへのＥＭ−８００の付加はＤＨＥＡの骨量増強効果に影響を与えなかった。２つの薬の併用は、尿のヒドロキシプロリン／クレアチニン比と同様、カルシウムとリンの尿中排泄に対する有意な阻害作用を有した。血清総アルカリホスファターゼ量はＤＨＥＡによって促進された。
ＥＭ−８００による治療は
血清
コレステロール値の
減少
　　　・・・　
　このデータは、ラットにおける
ＤＭＢＡ誘発乳癌の成長に対するＤＨＥＡとＥＭ−８００の付加的な抑制効果
　
　ａ３　（４４３６頁左欄１８〜４２行）
　「処置　
　動物は、対照群に４０匹の動物をあてる以外は、無作為に、それぞれにラット２０匹を含む群に分けた。動物は次のとおり２８２日間処置された。：　１）ＤＨＥＡ及びＥＭ−８００の両方のための対照ビヒクル；　２）
ＥＭ−８００［（＋）−７−ピバロイルオキシ−３−（４’−ピバロイルオキシフェニル）−４−メチル−２−（４”−（２’”−ピペリジノエトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン］
経口
３）０．５ｍｌの、５０％のエタノール及び５０％のプロピレングリコール中のＤＨＥＡ
経皮
４）ＥＭ−８００及びＤＨＥＡの両方
　対照動物の多く及びＥＭ−８００またはＤＨＥＡ処置動物の数匹は、腫瘍が大きすぎるためにＤＭＢＡ投与の６ヵ月後にイソフルランによる麻酔下で頚部脱臼により屠殺された。屠殺時のこれらのラットの腫瘍の大きさおよび数を、生存している動物からの測定値と一緒にして、その後に行った腫瘍をもつラット１匹あたりの平均腫瘍数および平均腫瘍サイズの分析に用いた。ＤＨＥＡおよびＥＭ−８００の単独または組合せの長期予防の可能性を決定するために残存動物（対照群からラット９匹および他の各群からラット１３〜１９匹）をさらに３ヶ月間処置し続けた。ＤＭＢＡ投与の２７９日後にラットは屠殺された。」 
　
　ａ４　（４４３６頁右欄下から１０行〜４４３７頁右欄１５行）
　「結果
ＤＭＢＡにより誘発された乳癌の発生に対する影響
　　図２に示すように、ＤＭＢＡ投与から２７９日後に
対照動物の９５％
ＨＥＡまたはＥＭ−８００での治療はＤＭＢＡにより誘発される乳癌の発生を部分的に防止し、その発生率はそれぞれ５７％（ｐ＜０．０１）および３８％（ｐ＜０．０１）であった
２種の化合物の組合せは、各化合物単独の場合よりも有意に高い抑制効果を導いた
　
ＤＨＥＡ
での治療は、対照動物において、腫瘍保有動物１匹あたり平均腫瘍数を４．７±０．５個からそれぞれ３．４±０．７個（ＮＳ）および１．４±０．３個（ｐ＜０．０１）に減少させたが、両方の薬剤を投与された動物では、実験終了時に腫瘍は発見されなかった
ＤＨＥＡ
単独では、実験終了時の腫瘍保有動物１匹あたりの平均腫瘍面積は１２．８±１．３ｃｍ
２
からそれぞれ１０．２±２．１３ｃｍ
２
（ＮＳ）および７．７±１．８ｃｍ
２
（ＮＳ）に減少したが、組合せ治療ではゼロにまで減少した（他の３群に対してｐ＜０．０１）
　図２．　２７９日間の観察期間を通じてのＤＨＥＡ（毎日、経皮的、１０ミリグラム）あるいはＥＭ−８００（毎日、経口、７５μｇ）単独或いは併用での９カ月間の処理の、ラットでＤＭＢＡ誘発乳癌の発生頻度に及ぼす効果。データは、各群の動物の合計の数に対する百分率として表す。
　
　図３．　２７９日間の観察期間を通じての、ＤＨＥＡ（毎日、経皮的、１０ミリグラムの）あるいはＥＭ−８００（毎日、経口、７５μｇ）単独或いは併用での９カ月間の処理の、腫瘍保有動物数当たりの（Ａ）平均腫瘍数及び（Ｂ）平均腫瘍サイズに及ぼす効果。」
  
ａ５　（４４４２頁左欄下から７行〜下から１行）
　「ＤＨＥＡとＥＭ−８００の併用が骨形成に対するＤＨＥＡの刺激性効果を維持し、尿中のヒドロキシプロリンとカルシウムの排泄のさらなる減少によって示されるように、骨のターンオーバーと再吸収についてのＥＭ−８００単独での抑制効果を増強したことは興味深い。」
  　
（１−２）引用例Ｂの記載事項
　ｂ１　（特許請求の範囲の請求項１−３，１１，１２）  
　「 １．（希釈剤または担体を有するまたは有しない）化合物またはその製薬的に許容される塩であって、前記化合物は以下の分子構造を有し：
 　式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してヒドロキシルおよびインビボでヒドロキシルに変換できる部分からなるグループから選択され、
  Ｒ３は−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、かつ　
  前記化合物または塩は、ＥＭ−６５２の番号２のキラル炭素でのＥＭ−６５２の絶対配置と同一の絶対配置を、番号２のキラル炭素で有する立体異性体を５０％（すべての立体異性体に対する重量比）より多く含む、化合物およびその製薬的に許容される塩。
２．　
　
  からなるグループから選択された請求項１に記載の光学活性化合物、
  または上記のいずれかの製薬的に許容される塩。　
３．以下の分子構造：  　
  を有する請求項１に記載の光学活性化合物、
  またはその製薬的に許容される塩。
　　　　・・・
１１．エストロゲン感受性疾患を治療するための方法であって、このような治療を必要とする患者に、担体希釈剤を用いてまたは用いずに、請求項１から１０のいずれかの化合物または塩を治療上有効量投与することからなる、方法。
１２．前記エストロゲン感受性疾患は乳癌または子宮内膜癌である、請求項１１に記載の方法。」
　　
　ｂ２　（明細書の１０頁１〜１９行）  
  「「インビボでヒドロキシルに変換される部分」とは、身体の化学的または酵素的プロセスによって開裂されかつヒドロキシル基または対応するアニオンに置換えられる部分である。多くのこのような基が当業者には公知である・・。このような基の限定的ではない例としては、（この発明の化合物において示しているように位置づけられたとき）ヒドロキシルに変換される、・・・アルキルカルボキシル・・・がある。
  ＥＭ−３４３（（±）−７−ヒドロキシ−３−（４′−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４″−（２″′−ピペリジノエトキシ）フェニル−２Ｈ−ベンゾピラン）のラセミ体および、特に、ここでは「ＥＭ−６５２」として示されるＥＭ−３４３の右旋性鏡像異性体（（＋）−７−ヒドロキシ−３−（４′−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４″−（２″′−ピペリジノエトキシ）フェニル−２Ｈ−ベンゾピラン）のプロドラッグが好ましいが、この発明はこれらに限定されるものではない。
  この発明は、ここに述べた化合物のプロドラッグ形および（錯塩を含む）塩を意図している。」
　
　ｂ３　（明細書の１２頁２行〜１３頁１７行）  
  「 図１は、
ＺＲ−７５−１ヒト乳癌細胞のエストラジオール誘発型細胞増殖における
ＥＭ−６５２の濃度増加に対する比較阻害活性
ＩＣ
50
値は
ＥＭ−６５２に対しては１．１×１０
-10
Ｍ
  　　・・・　
  図３は、ＺＲ−７５−１ヒト乳癌細胞のエストラジオール誘導型細胞増殖において、（光学活性であり、ＥＭ−７６２の右旋性鏡像異性体が濃縮された）ＥＭ−８００および（光学活性であり、ＥＭ−７６２の左旋性鏡像異性体が濃縮された）ＥＭ−７７６に対して、以下の構造を有するＥＭ−３４３のジピバレート（当審注；構造式の記載は省略する。）である、ＥＭ−７６２のラセミ体の増加濃度における比較阻害活性を示す。
それぞれの
ＩＣ
50
値は
ＥＭ−８００に対しては４．３７×１０
-10
Ｍ
　
　ｂ４　（明細書の４１〜４２頁）  
  「例１３
  好ましい抗エストロゲン化合物の塩の合成の例。
  以下に説明する方法により下記の構造を有する化合物が合成された。
  下記のチャートを参照して、表示の溶媒中遊離アミン（１当量）と酸（１当量）の溶液を一晩室温で撹拌した。この反応混合物を蒸発させ再結晶化させて所望の塩を得た。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」
　ｂ５　（明細書の４９頁１行〜５０頁２２行）  
  「好ましい阻害剤の効能　
  好ましい化合物の抗エストロゲン活性は、以下においてより詳細に説明されるように、
ＺＲ−７５−１ヒト乳癌細胞系を用いて測定された
　
保存細胞培養物の維持
  　　　・・・　　
細胞増殖の測定
  ・・・細胞は・・・培養された。７２時間後、培地は、Ｘ軸において示されるように、
増大する濃度の阻害剤を含む（たとえば、図１において（ラセミ混合物として）ＥＭ−３４３およびＥＭ−６５２；・・・ならびに図３においてＥＭ−７６２、ＥＭ−８００、およびＥＭ−７７６）こと以外は、同じ組成である新鮮な培地によって置き換えられた。対照培養物はエタノール溶媒のみが与えられた
  ・・・
エストラジオール刺激細胞成長増強を５０％減らすのに必要な抗エストロゲンの濃度であるＩＣ
50
の値
  図２からわかるように、右旋性鏡像異性体のＥＭ−６６１はヒトＺＲ−７５−１乳癌細胞の成長に対してラセミＥＭ−６１２より高い有効性を持つ。左旋性鏡像異性体ＥＭ−６５８の有効性は低く、ＥＭ−６５８のＩＣ50は６９倍より高い。図３において、右旋性鏡像異性体ＥＭ−８００はラセミＥＭ−７６２より活性が高く、左旋性鏡像異性体ＥＭ−７７６は低い有効性しか持たない。」
                                               
（２）引用例Ａに記載された発明 
　引用例Ａにはラットにおける骨量、血清脂質、及びジメチルベンズ（Ａ）アントラセン（ＤＭＢＡ）誘発乳癌に対するデヒドロエピアンドロステロン（以下、単に「ＤＨＥＡ」とのみ記載する場合がある。）及びＥＭ−８００の組み合わせ効果が記載され（記載事項ａ１）、デヒドロエピアンドロステロンを０．５ｍｌの５０％のエタノール及び５０％のプロピレングリコール中に含んだ組成物（前記ａ３）を単独で投与した場合に、ラットＤＭＢＡ誘発乳癌の発生率が９５％から５７％へ、平均腫瘍数が４．７±０．５個から３．４±０．７個（ＮＳ）に、平均腫瘍面積が１２．８±１．３ｃｍ２から１０．２±２．１３ｃｍ２（ＮＳ）にそれぞれ減少したことが記載されている（同ａ２及びａ４)。
　また、引用例Ａには、抗エストロゲンであるＥＭ８００；（＋）−７−ピバロイルオキシ−３−（４’−ピバロイルオキシフェニル）−４−メチル−２−（４”−（２’”−ピペリジノエトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン）単独でも、ラットにおけるＤＭＢＡ誘発乳癌の発生率は、９５％から３８％に抑制され（ｐ＜０．０１）、平均腫瘍数は、４．７±０．５個から１．４±０．３個（ｐ＜０．０１）に、平均腫瘍面積は１２．８±１．３ｃｍ２からおよび７．７±１．８ｃｍ２（ＮＳ）に減少したが、ＤＨＥＡの投与を、抗エストロゲンであるＥＭ８００の投与と組み合わせた場合には、ラットにおけるＤＭＢＡ誘発乳癌の発生率、平均腫瘍数及び平均腫瘍面積は、ＤＨＥＡあるいはＥＭ−８００単独投与の場合と比較して、有意に減少し、平均腫瘍数及び平均腫瘍面積はゼロとなったこと（同ａ４）、ＤＨＥＡとＥＭ−８００との組み合わせはラットにおけるＤＭＢＡ誘発乳癌の成長に対して付加的な抑制効果を有することも記載されている（同ａ２）。
 　 
　したがって、引用例Ａには、 
　「ラットのＤＭＢＡ誘発乳癌を抑制するための、エタノール及びプロピレングリコール、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）を含有する組成物であって、抗エストロゲンであるＥＭ−８００（（＋）−７−ピバロイルオキシ−３−（４’−ピバロイルオキシフェニル）−４−メチル−２−（４”−（２’”−ピペリジノエトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン）の投与の組み合わせにより単独でのＤＭＢＡ誘発乳癌の成長に対して付加的な抑制効果を有する組成物」 の発明（以下、「引用例Ａ発明」という。）が記載されている。
 
４．対比・判断 
（１）対比
　そこで、本願発明と引用例Ａ発明を対比する。  
　（ｉ）まず、本願発明の「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」については、本願明細書の【００２９】に「本明細書において、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ)は、直接またはその活性な代謝物が、エストロゲン受容体アンタゴニスト（抗エストロゲン)として乳房組織においては機能するが、エストロゲン作用のもしくはエストロゲン様作用を、骨組織および血清コレステロールレベル（即ち血清コレステロールの減少)においては示す化合物である。」と記載され、また、【００３３】に、「エストロゲンは骨の再吸収を減少し」と記載されているとおり、乳房組織においては抗エストロゲンとして機能するが、骨組織での骨の再吸収を減少させ、血清コレステロールも減少させる、エストロゲン或いはエストロゲン様作用を作用を示す化合物であると認められる。
　一方、乳癌抑制作用を有する抗エストロゲンである引用例Ａ発明のＥＭ−８００（（＋）−７−ピバロイルオキシ−３−（４’−ピバロイルオキシフェニル）−４−メチル−２−（４”−（２’”−ピペリジノエトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン）は、コレステロール値の両方を減少させ（前記記載事項ａ２）また、骨の再吸収を抑制する作用を有するもの（同ａ５）であるから、これは、本願発明の「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」に相当するといえる。
　（ｉｉ）引用例Ａ発明の組成物は、デヒドロエピアンドロステロン誘発乳癌の成長の抑制効果を有する組成物であるから、これが本願発明の「乳癌症状の治療または該症状に罹患する危険性を減ずるための医薬組成物」に相当することは当業者に明らかであるし、組成物中のデヒドロエピアンドロステロン及び組み合わせて投与される（＋）−７−ピバロイルオキシ−３−（４’−ピバロイルオキシフェニル）−４−メチル−２−（４”−（２’”−ピペリジノエトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾピランが治療有効量含まれていることは明らかである。 
　（ｉｉｉ）引用例Ａ発明のＤＨＥＡ含有組成物中の「エタノール及びプロピレングリコール」は、本願発明の「薬学上許容される希釈剤又は担体」に相当する。 
　したがって、本願発明と引用例Ａ発明とを対比すると、両者は、以下の点で一致し、以下の点で相違する。
   　
＜一致点＞ 
　骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、および乳癌からなる群から選択される症状の治療または該症状に罹患する危険性を減ずるための、 
 ａ）薬学上許容される賦形剤、希釈剤又は担体、および、 
 ｂ）デヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオール、４−アンドロステン−３，１７−ジオン、およびインビボでこれら性ステロイド前駆体のいずれかへと変換される化合物からなる群から選択される少なくとも１の性ステロイド前駆体の治療有効量を含有し、少なくとも一つの選択的エストロゲン受容体モジュレーターの治療有効量と組み合わせて投与されるものである医薬組成物であって、
　該「インビボでこれら性ステロイド前駆体のいずれかへと変換される化合物」が、以下の式：　　　
　　【化１】（当審注；一般式の記載は省略する。）
　（式中、ＸはＨ−、ＲＯＣ−、ＲＣＯ２ＣＨＲａ−およびＲｂＳＯ２−（Ｒは水素、直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、直鎖または分岐鎖−（Ｃ２−Ｃ１８）アルケニル、直鎖または分岐鎖−（Ｃ２−Ｃ１８）アルキニル、アリール、フリル、直鎖または分岐鎖−（Ｃ１−Ｃ１８）アルコキシ、直鎖または分岐鎖−（Ｃ２−Ｃ１８）アルケニルオキシ、直鎖または分岐鎖−（Ｃ２−Ｃ１８）アルキニルオキシ、アリールオキシ、フリルオキシ、およびこれらのハロゲン化物またはカルボキシル化類縁体からなる群から選択される；Ｒａは水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；およびＲｂはヒドロキシル（またはその塩）、メチル、フェニルおよびｐ−トルイルからなる群から選択される）からなる群から選択される；　　　　　　　　
　Ｙはカルボニル酸素であるかまたはＹはβ−ＯＸ(Ｘは上記と同意)およびα−Ｈを示す)   　
を有する化合物である、
医薬組成物。
　
＜相違点＞
 　デヒドロエピアンドロステロンと組み合わせて投与される少なくとも一つの選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、本願発明では「以下の式：（当審注；一般式の記載は省略する。）を有するＥＭ−１５３８」であるのに対し、引用例Ａ発明では、「ＥＭ−８００（（＋）−７−ピバロイルオキシ−３−（４’−ピバロイルオキシフェニル）−４−メチル−２−（４”−（２’”−ピペリジノエトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン）」である点。 
 　 
（２）相違点についての判断 
　本願発明のＥＭ−１５３８は、本願明細書の【００９６】に「ＥＭ−１５３８（ＥＭ−６５２　ＨＣＬとも称される）は、・・・抗エストロゲンＥＭ−６５２の塩酸塩であり」と記載されるように、抗エストロゲンＥＭ−６５２の塩酸塩に相当する化合物であるところ、引用例Ｂには、エストロゲン感受性疾患である乳癌を治療するために（抗エストロゲンである）請求項１の式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容される塩を使用することが記載されている。また、当該式Ｉに相当する好適なものとしては、ＥＭ−６５２またはその製薬的に許容される塩、及び、ＥＭ−８００またはその製薬的に許容される塩が記載され（記載事項ｂ１及びｂ２）、これらの化合物の乳癌の治療活性に関連して、ヒト乳癌細胞エストラジオール誘発型細胞増殖に対する阻害活性（ＩＣ５０）が、ＥＭ−６５２では１．１×１０−１０Ｍ、ＥＭ−８００では４．３７×１０−１０Ｍであることも具体的に記載されており、乳癌細胞の増殖阻害活性が、ＥＭ−６５２はＥＭ−８００より約４倍強い値となっている（同ｂ３及びｂ５）。
　また、引用例Ｂには、塩の製造に関し、例１３（記載事項ｂ４）に、ＥＭ−６５２の塩であるＣＳ−１４３及びＥＭ−７９６の塩も含めた、各種抗エストロゲン化合物の塩を、溶媒中遊離アミン（１当量）と酸（１当量）の溶液を一晩室温で撹拌し、反応混合物を蒸発再結晶化させることで合成したことが記載されている。　
　さらに、医薬化合物の製薬的に許容される塩として、塩酸塩はもっとも代表的な塩形態である（必要なら、例えば、「経口投与製剤の設計と評価」、平成７年発行、株式会社薬業時報社、ｐ７６−７７の「塩」の項目参照。）。
   　
　してみると、引用例Ａ発明において乳癌を抑制するためにデヒドロエピアンドロステロンと組み合わせて投与されるＥＭ−８００に代えて、ＥＭ−８００から体内で生成される化合物であり、ＥＭ−８００に比べて乳癌細胞に対する増殖抑制効果（ＩＣ50）が、より強い引用例Ｂに記載されたＥＭ−６５２を採用すること、その際に、引用例Ｂに示唆されている製薬的に許容される塩の形態であって、医薬品の塩形態として代表的な塩酸塩の形態としたものを採用することは、当業者が容易になし得ることに過ぎない。
　
　次に、本願発明の効果について検討する。
　本願の明細書（図面の簡単な説明）及び図面には、図９に、ＥＭ−１５３８を単独で経口投与した場合の卵巣嫡出ラットの血清コレステロールレベルに対する減少効果が、図１０に、ＤＨＥＡとＥＭ−１５３８を組み合わせた場合の卵巣嫡出ラットの腰椎ＢＭＤ（骨ミネラル密度）の増強効果が記載されている。また、具体的なデータは示されていないが、図１１に、ＳＥＲＭ（ＥＭ−６５２）およびＤＨＥＡが各種閉経パラメーターに及ぼす影響（効果）について記載されており、ＳＥＲＭ（ＥＭ−６５２）は、乳癌、コレステロール、トリグリセリド、子宮内膜、骨損失を抑制すること、ＤＨＥＡは、乳癌、インスリン、グルコース、脂肪組織を抑制し、膣上皮、骨形成、筋肉量、安寧を増加し、子宮内膜には影響がないことが記載されている。
　上記の効果に関し、まず、本願発明のＤＨＥＡとＥＭ−１５３８の組み合わせが、乳癌の抑制に有用である点は、既に相違点についての判断において指摘した引用例Ａ及びＢの記載から予測されることに過ぎない。
　また、本願発明の乳癌の抑制以外の点の効果に関しては、引用例Ａには、ＥＭ−８００が単独及びＤＨＥＡとの併用で血清コレステロールレベルを減少させたこと（記載事項ａ２及び引用例Ａの図４Ｂ）、ＤＨＥＡは単独で通常の雌ラットの全骨格、腰椎及び大腿骨のＢＭＤを増強し、ＤＨＥＡとＥＭ−８００を組み合わせた場合には、全骨格及び大腿骨のＢＭＤの増強、骨形成の促進、骨のターンオーバーと再吸収の抑制作用を有することが記載されている（記載事項ａ２及びａ５、引用例Ａの表１，２）。
　更に、引用例Ａには、ＥＭ−８００が単独で、血清コレステロール、血清トリグリセリド、骨の再吸収を減少させたことが、引用例Ｂには、ＥＭ−６５２やＥＭ−８００やそれらの塩が抗エストロゲン化合物であることが記載されている（記載事項ｂ４等）。
　そして、引用例Ａに記載のＥＭ−８００は、ＥＭ−１５３８を構成する活性成分であるＥＭ−６５２のプロドラッグに相当する化合物であって、生体内で代謝されてＥＭ−６５２を生ずるものであり、ＥＭ−６５２の塩酸塩であるＥＭ−１５３８には、ＥＭ−８００と同様の薬理効果が期待できるのであるから、本願の図９及び図１１に記載されるＥＭ−１５３８あるいはＥＭ６５２単独での各種パラメータに対する減少作用や、図１０に示されるＤＨＥＡとＥＭ−１５３８を組み合わせた場合の卵巣嫡出ラットの腰椎ＢＭＤの増強効果は、これらＥＭ−８００についての引用例Ａの記載から当業者が予測し得る範囲内のものである。なお、引用例Ａの無傷の雌ラットの実験系でのＢＭＤへの影響を示す表１では、腰椎については、ＤＨＥＡとＥＭ−１５３８の組み合わせ投与でのＢＭＤ増強の有意差までは確認されていないが、表１のデータから、改善傾向であることは理解できるし、全骨格ＢＭＤや大腿骨ＢＭＤ、骨形成や骨吸収に関連したパラメーターでは、骨増強に対する有意差が確認されているのであるから、図１０で卵巣嫡出ラットにおいて腰椎ＢＭＤの有意差が確認されたことが、当業者の予測を超えた程格別の効果であるとまではいえない。さらに、子宮内膜増殖の抑制作用は抗エストロゲン作用として一般に認識されているものに過ぎない。
　図１１に列記されるＤＨＥＡの効果については、引用例Ａには、ＤＨＥＡが骨形成の増強効果を有することが記載されているし（記載事項ａ２及びａ５）、図１１に列記される他の作用も、従来からＤＨＥＡの作用として既に知られているものである（例えば、原査定の拒絶の理由で引用文献２として指摘された特表平８−５０６２９号公報の１５〜１６頁には、ＤＨＥＡが、肥満、糖尿病に対する有益な効果、抗血糖上昇薬としての有用性、体脂質の減少及び筋肉質量の増加作用を有することが記載され、１７頁には、若さをたもち病気の発生を遅らせて寿命を延ばす作用があることが、図６には膣上皮の増殖作用を有することが記載されている。）。
　したがって、本願明細書及び図面に記載の効果は、引用例Ａ，Ｂの知見あるいは、優先日当時の技術常識に照らして、当業者が予測し得る範囲内のものにすぎない。
 　 
　ところで、請求人は、審判請求書の請求の理由についての平成２５年１月４日付け手続補正書（方式）等において、以下の旨主張している。
［主張１］
　本願明細書段落【００９６】には、本願請求項に記載のＥＭ−１５３８が、ＥＭ−８００に比較し、合成、単離、精製が容易で、結晶化可能で良好な固体状態安定性を示したと記載されており、本願明細書実施例６には、本願請求項に記載のＥＭ−１５３８が反応液から直接結晶化されて製造できることが実験結果として記載されているのに対し、引用文献３（審決における引用例Ｂ）では、ＥＭ−８００がカラムクロマトグラフィーにて単離され、再結晶化されて得られており、ＥＭ−１５３８はＥＭ−８００に比べ有利な効果を奏する。（前記手続補正書（方式）の（３））
［主張２］
　ＥＭ−１５３８の活性体であるＥＭ−６５２が立体特異性を有するものの、酸性溶媒中でラセミ化が生じ得ること（前記手続補正書（方式）に添付した参考資料１（ＵＳ６，２６２，２７０）のカラム３１参照）を考慮すれば、ＥＭ−６５２の塩酸塩であるＥＭ−１５３８は尚更容易に想到されない。（同手続補正書（方式）の（３））
［主張３］
　平成２３年１月２０日付けの意見書に添付した参考資料１（ＩＮＶＥＳＴＩＧＡＴＯＲ’Ｓ　ＢＲＯＣＨＵＲＥ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２００１：ｐａｇｅｓ１，６７，９０−９１）によれば、ＥＭ−８００が惹起する血清中のカルニチンの減少という副作用はピバロイル基を有しないＥＭ−１５３８を使用することにより回避され得る。この有利な効果は引用文献から予測され得ないし、本願明細書段落【００４２】等の記載から参酌されるべき効果である。
　（平成２３年１月２０日付けの意見書のＩＩＩ．、同年１２月７日付けの意見書のＩＩＩ．（１）、及び、前記手続補正書（方式）の（３））
 　
　そこで、請求人の主張について検討する。
　まず、主張１については、本願明細書の【００９６】には、「ＥＭ−１５３８は、合成するのがより簡単かつ容易である。単離、精製が容易であり、結晶化可能であり、良好な固体状態安定性を示した。」と記載され、また、実施例６（【０１５８】）には、アルカリで遊離アミンの形態とした(Ｓ）−（＋）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４’’−（２’’’−ピペリジノエトキシ）フェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピランのエタノール溶液を塩酸で処理して得られた懸濁液を濾過、洗浄、乾燥させて、クリーミーな粉末を収率７７％で得たこと、これは、微細なオフホワイトの粉末形態であったことが記載されている。
　しかしながら、引用例Ｂには、ＥＭ−８００の製造例のみならず、ＥＭ−１５３８とは対イオンとなる酸の種類が異なるだけの、ＥＭ−６５２の医薬化合物の製薬的に許容される塩の合成例が具体的に記載されている。そして、該合成法は、溶媒中で遊離アミン（１当量）と酸（１当量）の溶液を室温で混合して塩を生成させた後に溶媒を蒸発させ再結晶させるという方法であり、合成が簡単で単離・精製も容易である。具体例では、ＥＭ−６５２をアセトン溶媒中で（１Ｓ）−（＋）−（１０）−ショウノウスルホン酸と反応させ、得られた塩をエタノールで再結晶して収率６６％でＣＳ−１４３と名付けられた塩を製造した例、及び、ＥＭ−６５２をアセトン溶媒中でＬ−酒石酸と反応させて溶媒蒸発後に収率１００％でＥＭ−７９６と名付けられた塩を製造した例が記載されているが（記載事項ｂ４）、引用例Ｂに記載の塩の合成方法の収率も高い。さらに、結晶自体が固体状態であり非結晶化物と比べて安定であることは周知の事項である。
　してみると、引用例Ｂの示唆に従って、ＥＭ−６５２の塩形態を採用し、その際に医薬の塩として代表的な塩酸塩を合成する場合には、ＥＭ−８００よりも合成が簡単で容易で、単離精製も容易であることは、引用例Ｂから予期し得る効果に過ぎないし、塩酸塩が結晶で得られたことが進歩性を推認し得るほどの格別の効果であるとも解されない。
　したがって、請求人の主張は採用できない。
　なお、本願明細書の実施例６では、エタノール溶媒中で生成した塩が析出して懸濁液となったものを濾過洗浄して最終的に粉末形態の塩を得ているが、生成した塩が溶媒中で析出するかは使用する溶媒の種類等によっても異なる。
　
　主張２については、参考資料１のカラム３１の例１０に、本願発明のＥＭ−１５３８の活性体に相当するＥＭ−６５２とは逆の立体配置構造である（Ｒ）体の（Ｓ）−（１０）−カンファースルホン酸塩ジアステレオマーを含有する母液に、（Ｓ）−（１０）−カンファースルホン酸を追加して、酸性溶媒中でラセミ化させて、（Ｓ）体であるＥＭ−６５２の（Ｓ）−（１０）−カンファースルホン酸塩を得ることが記載されている。しかしながら、当該工程では、ラセミ化を起こさせることを目的として酸性での還流条件を採用している。一方、引用例Ｂにおいては、塩を生成させることを目的としており、遊離アミンと酸は同じ当量で混合され、加熱条件ではなく室温で両成分を混合撹拌して反応させて塩を生成させており、その後反応混合物を蒸発させ、再結晶を行うものである（記載事項ｂ４）。してみると、参考資料１の処理において、ラセミ化がおきているからといって、引用例Ｂに記載されているような一般的な塩の製造条件においてもラセミ化が起きることが示されているとまではいえないから、請求人の主張２は採用できない。
　また、そもそも、参考資料１は、本願の優先日後に頒布された文献であって、加熱酸性溶媒中での処理によるＥＭ−６５２のラセミ化自体が、本願の優先日当時の当業者に認識されていた事項であるとはいえない一方で、引用例Ｂには、ＥＭ−１５３８の活性体であるＥＭ−６５２を酸の塩形態とすることが明確に示唆されているのであるから、その点でも、参考資料１に基づいて、ＥＭ−６５２を塩酸塩の形態とする動機付けが妨げられるとする請求人の主張２は、到底採用できるものではない。
    　
　主張３については、そもそも、請求人が主張するＥＭ−１５３８によるカルニチン減少の効果について、本願明細書及び図面には何ら記載されていない。そして、請求人が、この効果は明細書の【００４２】等の記載から参酌されるべきであると主張する【００４２】には、単に、「ある好ましい態様において、ＤＨＥＡはＥＭ−１５３８と組み合わせて用いられる。」と記載されるのみで、この記載からカルニチン減少の効果を推認することはできないし、他にそのような効果を推認させる記載は見当たらない。しかも、参考資料１は、本願の優先日後のものであって、ＥＭ−８００から生成されるピバル酸によるカルニチン減少の副作用を回避するという課題自体、本願優先日当時に存在したということはできない。 
　よって、請求人の主張３は、本願の明細書及び図面の記載に基づかないものであって採用することはできない。
 　 
　以上述べたとおり、本願発明は、本願優先日前に頒布された刊行物である引用例Ａ及び引用例Ｂに記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 
  　
 ５．むすび 
 　本願請求項１に係る発明は、以上述べたとおりの理由によって、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 
 　したがって、その余の請求項に係る発明について論及するまでもなく、本願は拒絶すべきである。 
 　よって、結論のとおり審決する。