(57)【要約】      （修正有）【課題】レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤、特にＨＩＶプロテアーゼの阻害剤として有用な新規化合物とその製造方法および該化合物を含有する医薬組成物の提供。【解決手段】下式で表される化合物とその製造方法及び該化合物を含有する医薬組成物。2007297400.tif 000228（式中、ｎおよびｔは、それぞれ０、１または２を表わし、ＷはＯまたはＳを表わし、Ｒ１は水素、アルキルなどを表わし、Ｒ２はアルキルなどを表わし、Ｒ３はアルキルなどを表わし、Ｒ４は環炭素原子を経て結合されているベンゾ縮合５若しくは６員環ヘテロアリールまたはベンゾ縮合５若しくは６員環ヘテロシクロ基、特に１，３−ベンゾジオキソル−５−イル基が好ましく、Ｒ５は環炭素原子を経て結合されているヘテロアリールまたはヘテロシクロ基あるいは置換されたアルキル基を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007297400.tif 000203
式中、ｎおよびｔは、それぞれ０、１または２を表わし、ＷはＯまたはＳを表わし；
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３または−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３を表わし；
Ｒ２はアルキル、アルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表わし；
Ｒ３はアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表わし；
Ｒ４は環炭素原子を経て結合されている、ベンゾ縮合５若しくは６員環ヘテロアリールまたはベンゾ縮合５若しくは６員環ヘテロシクロ基、或いは式：
【化２】
2007297400.tif 000204
（式中、ＡおよびＢは、それぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表わし；
Ｒ６は重水素、アルキルまたはハロゲン基を表わし；そして
Ｒ７は水素、重水素、アルキルまたはハロゲン基を表わす）の基を表わし；あるいは
Ｒ４は式：
【化３】
2007297400.tif 000205
［式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＨを表わし、Ｒ９は式：
【化４】
2007297400.tif 000206
（式中、ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わし、Ｘは結合、ＯまたはＮＲ２１を表わし；
Ｒ２０は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアルキル、Ｎ−モノ置換またはＮ，Ｎ−二置換アミノアルキルを表わし、前記置換基は、アルキル、アルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキルまたはヒドロキシアルキル基であり；
あるいはＸＲ２０はヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｎ−モノ置換またはＮ，Ｎ−二置換アミノメチルを表わし、前記置換基はアルキル、アルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキルまたはヒドロキシアルキル基であり；
Ｒ２１は水素またはアルキル基を表わすか、または式−ＮＲ２０Ｒ２１の基はヘテロシクロ基を表わし；そして
Ｒ２２はアルキルまたはＲ２０Ｒ２１Ｎ−アルキル基を表わす）の基を表わす］
を有する基を表わし；
Ｒ５は各々環炭素原子を経て結合されている、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ基を表わし、あるいはＲ５はＲ１０で置換されたアルキル基を表わし；
Ｒ１０はヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロシクロカルボニル基を表わし、あるいはＲ１０はＲ１１Ｒ１２Ｎ−Ｃ（Ｏ）基（式中、Ｒ１１はヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロアルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアミノアルキルまたはアルアルキルアミノアルキル基を表わし、そして
Ｒ１２は水素またはアルキル基を表わす）を表わす、
により表わされる化合物あるいはその製薬上容認しうる塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物において、
Ｒ１は水素、１−５炭素原子のアルキル、２−５炭素原子のアルケニル、２−５炭素原子のアルキニル、１−３炭素原子のヒドロキシアルキル、１−３アルキルおよび１−３アルコキシ炭素原子のアルコキシアルキル、１−３アルキル炭素原子のシアノアルキル、
−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３または−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３基を表わし；
Ｒ２は１−５炭素原子のアルキル、１−３アルキル炭素原子のアルアルキル、１−３アルキル炭素原子のアルキルチオアルキル、１−３アルキル炭素原子のアリールチオアルキルあるいは１〜３アルキル炭素原子および３−６環員炭素原子のシクロアルキルアルキルの基を表わし；
Ｒ３は１−５炭素原子のアルキル、５−８環員のシクロアルキルまたは３−６環員のシクロアルキルメチルの基を表わし；
Ｒ４は環炭素原子を経て結合されている、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリールまたはベンゾ縮合５から６環員ヘテロシクロ基、あるいは式：
【化５】
2007297400.tif 000207
（式中、ＡおよびＢは、それぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表わし、Ｒ６は重水素、１−５炭素原子のアルキル、フルオロまたはクロロ基を表わし、そしてＲ７は水素、重水素、１−３炭素原子のアルキル、フルオロまたはクロロ基を表わす）
を有する基を表わし；あるいは
Ｒ４は式：
【化６】
2007297400.tif 000208
［式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＨを表わし、Ｒ９は式：
【化７】
2007297400.tif 000209
（式中、ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わし、Ｘは結合、ＯまたはＮＲ２１を表わし；
Ｒ２０は水素、１から５炭素原子のアルキル、２から５炭素原子のアルケニル、２から５炭素原子のアルキニル、１から５アルキル炭素原子のアルアルキル、５から６環員および１から５アルキル炭素原子のヘテロアルアルキル、５から６環員および１から５アルキル炭素原子のヘテロシクロアルキル、２から５炭素原子のアミノアルキル、２から５アルキル炭素原子のＮ−モノ置換またはＮ、Ｎ−二置換アミノアルキルの基を表わし、前記置換基は、１から３炭素原子のアルキル、１から３アルキル炭素原子のアルアルキル、１から５炭素原子のカルボキシアルキル、１から５アルキル炭素原子のアルコキシカルボニルアルキル、１から５炭素原子のシアノアルキルまたは２から５炭素原子のヒドロキシアルキルであり；あるいはＸＲ２０はヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｎ−モノ置換またはＮ、Ｎ−二置換アミノメチルの基を表わし、前記置換基は１から３炭素原子のアルキル、１から３アルキル炭素原子のアルアルキル、１から５炭素原子のカルボキシアルキル、１から５アルキル炭素原子のアルコキシカルボニルアルキル、１から５炭素原子のシアノアルキルまたは２から５炭素原子のヒドロキシアルキルの基であり；
Ｒ２１は水素または１から３炭素原子のアルキル基を表わし；あるいは式−ＮＲ２０Ｒ２１の基は５から６環員ヘテロシクロ基を表わし；
Ｒ２２はアルキルまたはＲ２０Ｒ２１Ｎ−アルキル基（このアルキルは１から３炭素原子である）を表わす］を有する基を表わし；
Ｒ５は５から６環員ヘテロアリール、５から６環員ヘテロシクロ、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリールあるいはベンゾ縮合５から６環員ヘテロシクロ基（これらの各々は環炭素原子を経て結合される）、あるいはＲ５はＲ１０で置換された１−５炭素原子のアルキル基を表わし；
Ｒ１０はアリールカルボニル、３−６環員シクロアルキルカルボニル、ベンゾ縮合３−６環員シクロアルキルカルボニル、５から６環員ヘテロアリール、５から６環員ヘテロシクロ、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリール、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロシクロ、５から６環員ヘテロアリールカルボニル、５から６環員ヘテロシクロカルボニル、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリールカルボニルまたはベンゾ縮合５から６環員ヘテロシクロカルボニル基を表わし；
あるいはＲ１０はＲ１１Ｒ１２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−基（式中、
Ｒ１１は５から６環員ヘテロアリール、５から６環員ヘテロシクロ、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリールまたはベンゾ縮合５から６環員ヘテロシクロ基を表わし、あるいは次の基、即ち５から６環員ヘテロアリール、５から６環員ヘテロシクロ、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリールまたはベンゾ縮合５から６環員ヘテロシクロ基、３−６環炭素原子のシクロアルキルアミノまたは１−３アルキル炭素原子のアルアルキルアミノの基で置換された１−５炭素原子のアルキル基を表わし；
Ｒ１２は水素または１−３炭素原子のアルキル基を表わす）を表わす、
上記化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩。
【請求項３】
請求項２記載の化合物において、ｎは１を表わし；
ｔは１または２を表わし；ＷはＯを表わし；
Ｒ１は水素、１−３炭素原子のアルキル、２−３炭素原子のアルケニル、２−３炭素原子のアルキニルまたはシアノメチル基を表わし；
Ｒ２は３−５炭素原子のアルキル、アリールメチル、１−３アルキル炭素原子のアルキルチオアルキル、アリールチオメチル、または５−６環員炭素原子のシクロアルキルメチルの基を表わし；
Ｒ４は環炭素原子を経て結合されている、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリールまたはベンゾ縮合５から６環員ヘテロシクロ基を表わし；あるいはＲ４は式：
【化８】
2007297400.tif 000210
式中、各ＡおよびＢはＯを表わし；
Ｒ６は重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはフルオロ基を表わし；
Ｒ７は水素、重水素、メチルまたはフルオロ基を表わす、
を有する基を表わし；あるいは
Ｒ４は式：
【化９】
2007297400.tif 000211
［式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｒ９は式：
【化１０】
2007297400.tif 000212
（式中、ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わし、Ｘは結合、ＯまたはＮＲ２１を表わし；
Ｒ２０は水素、１から５炭素原子のアルキル、１から３アルキル炭素原子のフェニルアルキル、５から６環員および１から３アルキル炭素原子のヘテロシクロアルキル、またはＮ−モノ置換またはＮ、Ｎ−二置換２から３炭素原子のアミノアルキル（前記置換基は、１から３炭素原子のアルキル基である）を表わし；あるいはＸＲ２０はヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｎ−モノ置換またはＮ、Ｎ−二置換アミノメチル（前記置換基は１から３炭素原子のアルキル基である）を表わし；
Ｒ２１は水素またはメチル基を表わし；あるいは式−ＮＲ２０Ｒ２１の基はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−ベンジルピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル基を表わし；
Ｒ２２は１から３炭素原子のアルキル基を表わす）を有する基を表わす］
を有する基を表わし；
Ｒ５は環炭素原子を経て結合されている、５から６環員ヘテロアリール基を表わし、あるいはＲ５はＲ１０で置換された１−５炭素原子のアルキル基を表わし；
Ｒ１０はアリールカルボニル、５から６環員ヘテロアリール、５から６環員ヘテロシクロ、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリール、５から６環員ヘテロアリールカルボニルまたは５から６環員ヘテロシクロカルボニル基を表わし；あるいはＲ１０はＲ１１Ｒ１２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−基（式中、
Ｒ１１は５から６環員ヘテロアリールまたは５から６環員ヘテロシクロ基で置換された１−３炭素原子のアルキル基を表わし、Ｒ１２は水素またはメチル基を表わす）
を表わす、
上記化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩。
【請求項４】
請求項３記載の化合物において、
Ｒ１は水素、メチル、エチルまたはシアノメチル基を表わし；
Ｒ２はイソブチル、ｎ−ブチル、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、ベンジル、フェニルチオメチル、（２−ナフチルチオ）メチル、４−メトキシフェニルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし；
Ｒ３はプロピル、イソアミル、イソブチル、ブチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基を表わし；
Ｒ２０は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、２−（１−ピロリジニル）エチル、２−（１−ピペリジニル）エチル、２−（１−ピペラジニル）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−（４−チオモルホリニル）エチルまたは２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基を表わし；あるいはＸＲ２０はヒドロキシメチルまたはアミノメチル基を表わし；
Ｒ２１は水素基を表わし；
Ｒ１０はベンゾイル、ナフトイル、アミノフェニルカルボニル、アミジノフェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ベンゾイミダゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、ピロリルカルボニル、キノリニルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、１−（ベンジルオキシカルボニル）、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、４−メチルピペラジニルカルボニル、４−ベンジルピペラジニルカルボニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、１，１−ジオキソチオモルホリニルカルボニル、ピロリジニル、１−オキソピロリジン−１−イル、１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジニル、ピペリジニル、１−オキソピペリジン−１−イル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−ベンジルピペラジニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニル、モルホリニル、４−オキソモルホリン−４−イル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、１，１，４−トリオキソチオモルホリン−４−イル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、キノリニル、キノロニル、Ｎ−メチルキノロニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ジヒドロキシテトラヒドロフラン−５−イル、トリヒドロキシテトラヒドロフラン−５−イル、２−メトキシジヒドロキシテトラヒドロフラン−５−イル、トリヒドロキシテトラヒドロフラニル、２−（ヒドロキシメチル）ジヒドロキシテトラヒドロフラン−５−イル、２−メトキシトリヒドロキシテトラヒドロピラン−６−イルまたはテトラヒドロキシテトラヒドロピラン−６−イル基を表わし；あるいはＲ１０はＲ１１Ｒ１２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−基を表わし、式中、
Ｒ１１は２−ピロリジニルメチル、２−（１−ピロリジニル）エチル、２−（１−オキソピロリジン−１−イル）エチル、２−（１−ピペリジニル）エチル、２−（１−オキソピペリジン−１−イル）エチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−（４−オキソモルホリン−４−イル）エチル、２−（４−チオモルホリニル）エチル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）エチルまたは２−（１，１，４−トリオキソチオモルホリン−４−イル）エチル基を表わし；
Ｒ１２は水素基を表わす、
上記化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩。
【請求項５】
請求項４記載の化合物において、
Ｒ１はメチルまたはエチル基を表わし；
Ｒ２はベンジル、４−フルオロフェニルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし；
Ｒ４は環炭素原子を経て結合されている、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、２−アミノ−ベンゾチアゾール−５−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチアゾール−５−イル、２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロベンゾピラン−６−イル、７−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロベンゾピラン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジジューテロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、５−ベンゾイミダゾリル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾイミダゾール−５−イル、６−キノリニル、７−キノリニル、６−イソキノリニルまたは７−イソキノリニル基を表わし；
Ｒ５は２−ピリジル、ベンゾイルメチル、モルホリニルカルボニルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニルカルボニルメチル、ピペラジニルカルボニルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニルカルボニルエチル、ピペラジニルカルボニルエチル、チオモルホリニルカルボニルメチル、１，１−ジオキソチオモルホリニルカルボニルメチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリルカルボニルメチル、ピラゾリルエチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、ベンゾイミダゾリルメチル、ピリジルエチル、ピリジルカルボニルメチル、ピロリジニルメチル、１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジニルメチル、５−メトキシ−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラニルメチル、Ｎ−［２−（４−オキソモルホリン−４−イル）エチル］アミノカルボニルメチル、Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノカルボニルメチル、Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノカルボニルエチルまたはＮ−［２−（１−オキソピロリジン−１−イル）エチル］アミノカルボニルメチル基を表わす。
上記化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩。
【請求項６】
請求項５記載の化合物において、
Ｒ１はメチル基を表わし；
Ｒ２はベンジルを表わし；
Ｒ３はイソブチルまたはシクロペンチルメチル基を表わし；
Ｒ４は環炭素原子を経て結合されている、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジジューテロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチアゾール−５−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルまたは２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾイミダゾール−５−イル基を表わし；
Ｒ５はベンゾイルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニルカルボニルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニルカルボニルエチル、ピペラジニルカルボニルエチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルエチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、ピリジルエチル、ピリジルカルボニルメチル、ピロリジニルメチルまたは１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジニルメチル基を表わす、
上記化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩。
【請求項７】
製薬上容認しうる塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩またはメタンスルホン酸塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
製薬上容認しうる塩は、塩酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩またはメタンスルホン酸塩である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
化合物は、
【化１１】
2007297400.tif 000213
【化１２】
2007297400.tif 000214
【化１３】
2007297400.tif 000215
【化１４】
2007297400.tif 000216
【化１５】
2007297400.tif 000217
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物および製薬上容認しうる担体を含有してなるレトロウイルスプロテアーゼを阻害するための組成物。
【請求項１１】
請求項２記載の化合物において、Ｒ４は環炭素原子を経て結合されている、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリールあるいはベンゾ縮合５から６環員ヘテロシクロを表わし；あるいはＲ４は式：
【化１６】
2007297400.tif 000218
式中、ＡおよびＢはそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表わし；
Ｒ６は重水素、１−５炭素原子のアルキル、フルオロまたはクロロを表わし；
Ｒ７は水素、重水素、メチル、フルオロまたはクロロを表わす；
を有する基を表わし；あるいは
Ｒ４は式：
【化１７】
2007297400.tif 000219
式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｒ９は式：
【化１８】
2007297400.tif 000220
（式中、ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｘは結合、ＯまたはＮＲ２１を表わし；
Ｒ２０は水素、１から５炭素原子のアルキル、２から５炭素原子のアルケニル、２から５炭素原子のアルキニル、１から５アルキル炭素原子のアルアルキル、５から６環員および１から５アルキル炭素原子のヘテロアルアルキル、５から６環員および１から５アルキル炭素原子のヘテロシクロアルキル、２から５炭素原子のアミノアルキル、Ｎ−モノ置換またはＮ，Ｎ−二置換２から５アルキル炭素原子のアミノアルキルを表わし、前記置換基は１から３炭素原子のアルキル、１から３アルキル炭素原子のアルアルキル、１から５炭素原子のカルボキシアルキル、１から５アルキル炭素原子のアルコキシカルボニルアルキル、１から５炭素原子のシアノアルキルおよび２から５炭素原子のヒドロキシアルキルの基から選ばれ；
Ｒ２１は水素または１から３炭素原子のアルキルを表わし；
あるいは式−ＮＲ２０Ｒ２１の基は５から６環員ヘテロシクロ基を表わし；
Ｒ２２は１から３炭素原子のアルキルまたは１から３アルキル炭素原子のＲ２０Ｒ２１Ｎ−アルキルを表わす）を有する基を表わす、
を有する基を表わす、化合物。
【請求項１２】
請求項３記載の化合物において、Ｒ４は環炭素原子を経て結合されている、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリール、またはベンゾ縮合５から６環員ヘテロシクロを表わし；あるいはＲ４は式：
【化１９】
2007297400.tif 000221
式中、ＡおよびＢはそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表わし；
Ｒ６は重水素、１−５炭素原子のアルキル、フルオロまたはクロロを表わし；
Ｒ７は水素、重水素、メチル、フルオロまたはクロロを表わす；
を有する基を表わし；あるいは
Ｒ４は式：
【化２０】
2007297400.tif 000222
式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｒ９は式：
【化２１】
2007297400.tif 000223
（式中、ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｘは結合、ＯまたはＮＲ２１を表わし；
Ｒ２０は水素、１から５炭素原子のアルキル、２から５炭素原子のアルケニル、２から５炭素原子のアルキニル、１から５アルキル炭素原子のアルアルキル、５から６環員および１から５アルキル炭素原子のヘテロアルアルキル、５から６環員および１から５アルキル炭素原子のヘテロシクロアルキル、２から５炭素原子のアミノアルキル、Ｎ−モノ置換またはＮ，Ｎ−二置換２から５アルキル炭素原子のアミノアルキルを表わし、前記置換基は１から３炭素原子のアルキル、１から３アルキル炭素原子のアルアルキル、１から５炭素原子のカルボキシアルキル、１から５アルキル炭素原子のアルコキシカルボニルアルキル、１から５炭素原子のシアノアルキルおよび２から５炭素原子のヒドロキシアルキルの基から選ばれ；
Ｒ２１は水素、１から３炭素原子のアルキルを表わし；あるいは式−ＮＲ２０Ｒ２１の基は５から６環員ヘテロシクロ基を表わし；
Ｒ２２は１から３炭素原子のアルキルまたは１から３アルキル炭素原子のＲ２０Ｒ２１Ｎ−アルキルを表わす）を有する基を表わす、
を有する基を表わす、化合物。
【請求項１３】
請求項４記載の化合物において、Ｒ４は環炭素原子を経て結合されている、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリールまたはベンゾ縮合５から６環員ヘテロシクロを表わし；あるいはＲ４は式：
【化２２】
2007297400.tif 000224
式中、ＡおよびＢはそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表わし；
Ｒ６は重水素、１−５炭素原子のアルキル、フルオロまたはクロロを表わし；
Ｒ７は水素、重水素、メチル、フルオロまたはクロロを表わす；
を有する基を表わし；あるいは
Ｒ４は式：
【化２３】
2007297400.tif 000225
式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｒ９は式：
【化２４】
2007297400.tif 000226
（式中、ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｘは結合、ＯまたはＮＲ２１を表わし；
Ｒ２０は水素、１から５炭素原子のアルキル、２から５炭素原子のアルケニル、２から５炭素原子のアルキニル、１から５アルキル炭素原子のアルアルキル、５から６環員および１から５アルキル炭素原子のヘテロアルアルキル、５から６環員および１から５アルキル炭素原子のヘテロシクロアルキル、２から５炭素原子のアミノアルキル、Ｎ−モノ置換またはＮ，Ｎ−二置換２から５アルキル炭素原子のアミノアルキルを表わし、前記置換基は１から３炭素原子のアルキル、１から３アルキル炭素原子のアルアルキル、１から５炭素原子のカルボキシアルキル、１から５アルキル炭素原子のアルコキシカルボニルアルキル、１から５炭素原子のシアノアルキルおよび２から５炭素原子のヒドロキシアルキルの基から選ばれ；
Ｒ２１は水素または１から３炭素原子のアルキルを表わし；あるいは式
−ＮＲ２０Ｒ２１の基は５から６環員ヘテロシクロ基を表わし；
Ｒ２２は１から３炭素原子のアルキルまたは１から３アルキル炭素原子のＲ２０Ｒ２１Ｎ−アルキルを表わす）を有する基を表わす、
を有する基を表わす、化合物。
【請求項１４】
式：
【化２５】
2007297400.tif 000227
（式中、ＡおよびＢはそれぞれ独立してＯまたはＳを表わし、Ｒ６は水素、デューテリウム、アルキルまたはハロゲンを表わし、そしてＲ７は水素、デューテリウム、アルキルまたはハロゲンを表わす）
を有するベンゾ縮合複素環式化合物を、ジクロロエタン、メチレンクロリド、トリクロロエタン、トルエン、テトラクロロエタン及びそれらの混合物からなる群から選択される水不混和性で非反応性溶媒の存在下に、０℃〜７５℃の温度で、ＳＯ３、又はＤＭＦ（ＳＯ３）、ピリジン（ＳＯ３）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＳＯ３）からなる群から選択されるＳＯ３複合体と反応させ、−２５℃〜６５℃の温度に冷却し、次いでオキサリルハライドを添加することを含む、請求項１〜１３の何れかに記載の化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１５】
ＳＯ３コンプレックスがＳＯ３ＤＭＦである請求項１４の方法。
【請求項１６】
水不混和性溶媒がジクロロエタンである請求項１４の方法。
【請求項１７】
オリサリルハライドがオキサリルクロリドである請求項１４の方法。
【請求項１８】
ベンゾ縮合へテロシクロスルホニルハライドがベンゾ縮合へテロシクロスルホニルクロリドである請求項１４の方法。
【請求項１９】
前記式中、ＡおよびＢがそれぞれＯを表わし、Ｒ６が水素、デューテリウム、炭素原子１−５個のアルキル、フルオロまたはクロロを表わし、そしてＲ７が水素、デューテリウム、炭素原子１−３個のアルキル、フルオロまたはクロロを表わす請求項１４の方法。
【請求項２０】
Ｒ６が水素、デューテリウム、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはフルオロを表わし、そしてＲ７が水素、デューテリウム、メチルまたはフルオロを表わす請求項１９の方法。
【請求項２１】
ＡおよびＢがＯを表わし、そしてＲ６およびＲ７がそれぞれ独立にフルオロまたはクロロを表わす請求項１９の方法。
【請求項２２】
Ｒ６およびＲ７がそれぞれフルオロを表わす請求項２１の方法。
【請求項２３】
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ水素を表わす請求項１９の方法。
【請求項２４】
ＡおよびＢがＯを表わし、そしてＲ６およびＲ７がそれぞれ水素を表わす請求項１９の方法。
【請求項２５】
ベンゾ縮合複素環式化合物がベンゾジオキサン、ベンゾピラン、またはベンゾジヒドロフランである請求項１４の方法。
【請求項２６】
ベンゾ縮合複素環式化合物が１，４−ベンゾジオキサン、２，３−ベンゾジヒドロピラン、または２，３−ベンゾジヒドロフランである請求項２５の方法。
【請求項２７】
シングルポット法からなる請求項１４の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤に関し、更に詳しく言えば、レトロウイルスプロテアーゼ、例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼ、を阻害する新規化合物、組成物および方法に関するものである。特に本発明はレトロウイルスプロテアーゼを阻害するための、レトロウイルス感染症を予防的に阻止するための、あるいはレトロウイルスの蔓延を防止するための、そしてレトロウイルス感染症、例えばＨＩＶ感染症を治療するための、スルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミドプロテアーゼ阻害剤化合物に関する。本発明はまたこのような化合物の製造法ならびにかかる方法に有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
レトロウイルスの複製サイクルの間に、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌ遺伝子転写生成物がタンパク質として翻訳される。これらタンパク質は、その後ウイルスでコード化されたプロテアーゼ（あるいはプロテイナーゼ）によりプロセシングされてウイルス酵素とウイルス  コアーの構造タンパク質を生ずる。最も普通の場合には、ｇａｇ前駆体タンパク質はコアータンパク質にプロセシングされ、ｐｏｌ前駆体タンパク質はプロセシングを受けてウイルス酵素、例えば逆転写酵素およびレトロウイルスプロテアーゼとなる。感染性ビリオンの組み立てのためには、レトロウイルスプロテアーゼによる前駆体タンパク質の正しいプロセシングが必要であることが示された。例えば、ＨＩＶのｐｏｌ遺伝子のプロテアーゼ領域におけるフレームシフト変異はｇａｇ前駆体タンパク質のプロセシングを妨げることが示された。また、ＨＩＶプロテアーゼ活性部位中のアスパラギン酸残基の部位特異的変異誘発により、ｇａｇ前駆体タンパク質のプロセシングが妨げられることも示された。従ってレトロウイルスプロテアーゼの作用を阻害することによって、ウイルスの複製を阻害する試みがなされた。
【０００３】
レトロウイルスプロテアーゼ阻害は、典型的には遷移状態模倣であり、それによるとレトロウイルスプロテアーゼが、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌタンパク質と競合して酵素に結合する（一般に可逆的に）擬態化合物に暴露されることにより、構造タンパク質の特異的プロセシングを阻害し、かつレトロウイルスプロテアーゼそのものの放出を妨げる。この仕方でレトロウイルス複製プロテアーゼを効果的に阻害することができる。
【０００４】
特に、プロテアーゼ、例えばＨＩＶプロテアーゼを阻害する数群の化合物が提唱された。例えば、ＷＯ９２／０８７０１、ＷＯ９３／２３３６８、ＷＯ９３／２３３７９、ＷＯ９４／０４４９３、ＷＯ９４／１０１３６およびＷＯ９４／１４７９３（これらの各々は、全体的に参考としてここに取り入れられている）は、スルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミン、スルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチル尿素、スルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルスルホンアミドおよびスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド等配電子体含有レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤を記載している。他のこのような化合物の例として、ヒドロキシエチルアミン等配電子体および還元アミド等配電子体が挙げられる。例えば、ＥＰ  ０  ３４６  ８４７；ＥＰ  ０  ３４２，５４１；Ｒｏｂｅｒｔｓ等、“ＲａｔｉｏｎａｌＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４８，３５８（１９９０）；およびＥｒｉｃｋｓｏｎ等、“Ｄｅｓｉｇｎ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ  ２，８Å  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ａ  Ｃ２Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ  ｔｏ  ＨＩＶ−１  Ｐｒｏｔｅａｓｅ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９，５２７（１９９０）参照。例えばＵＳ５，１５７，０４１，ＷＯ９４／０４４９１，ＷＯ９４／０４４９２，ＷＯ９４／０５６３９  および米国特許願継続第０８／２９４，４６８号、１９９４年８月２３日提出（これらの各々は、全体的に参考としてここに取り入れている）は、ヒドロキシエチルアミン、ヒドロキシエチル尿素あるいはヒドロキシエチルスルホンアミド等配電子体含有レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤を記載している。
【０００５】
数群の化合物は、タンパク質分解酵素レニンの阻害剤として有用であることが知られている。例えば、ＵＳ  Ｎｏ．４，５９９，１９８；Ｕ．Ｋ．２，１８４，７３０；Ｇ．Ｂ．２，２０９，７５２；ＥＰ  ０  ２６４  ７９５；．Ｇ．Ｂ．２，２００，１１５およびＵ．Ｓ．ＳＩＲ  Ｈ７２５参照。これらのうち、Ｇ．Ｂ．２，２００，１１５、Ｇ．Ｂ．２，２０９，７５２、ＥＰ  ０  ２６４，７９５、Ｕ．Ｓ．ＳＩＲ  Ｈ７２５およびＵ．Ｓ．４，５９９，１９８は尿素含有ヒドロキシエチルアミンレニン阻害剤を開示している。ＥＰ  ４６８  ６４１はレニン阻害剤およびそれら阻害剤の製造中間体を開示しており、それらにはスルホンアミド含有ヒドロキシエチルアミン化合物、例えば３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−シクロヘキシル−１−（フェニルスルホニル）アミノ−２（５）−ブタノールが包含される。またＧ．Ｂ．２，２００，１１５はスルフアモイル−含有ヒドロキシエチルアミンレニン阻害剤を開示し、ＥＰ  ０  ２６４７９５は、ある種のスルホンアミド含有ヒドロキシエチルアミンレニン阻害剤を開示している。しかし、レニンおよびＨＩＶプロテアーゼは両者ともアスパルチルプロテアーゼとして分類されるが、有効なレニン阻害剤である化合物は、一般に効果的なＨＩＶプロテアーゼ阻害の予想はできないことは公知である。
【特許文献１】ＷＯ９２／０８７０１
【特許文献２】ＷＯ９３／２３３６８
【特許文献３】ＷＯ９３／２３３７９
【特許文献４】ＷＯ９４／０４４９３
【特許文献５】ＷＯ９４／１０１３６
【特許文献６】ＷＯ９４／１４７９３
【特許文献７】ＥＰ  ０  ３４６  ８４７
【特許文献８】ＥＰ  ０  ３４２  ５４１
【特許文献９】ＵＳ５，１５７，０４１
【特許文献１０】ＷＯ９４／０４４９１
【特許文献１１】ＷＯ９４／０４４９２
【特許文献１２】ＷＯ９４／０５６３９
【特許文献１３】米国特許願継続第０８／２９４，４６８号
【特許文献１４】ＵＳ  Ｎｏ．４，５９９，１９８
【特許文献１５】Ｕ．Ｋ．２，１８４，７３０
【特許文献１６】Ｇ．Ｂ．２，２０９，７５２
【特許文献１７】ＥＰ  ０  ２６４  ７９５
【特許文献１８】Ｇ．Ｂ．２，２００，１１
【特許文献１９】Ｕ．Ｓ．ＳＩＲ  Ｈ７２５
【特許文献２０】ＥＰ  ４６８  ６４１
【特許文献２１】Ｇ．Ｂ．２，２００，１１５
【特許文献２２】ＥＰ  ０  ２６４７９５
【非特許文献１】Ｒｏｂｅｒｔｓ等、“Ｒａｔｉｏｎａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４８，３５８（１９９０）
【非特許文献２】Ｅｒｉｃｋｓｏｎ等、“Ｄｅｓｉｇｎ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ  ２，８Å  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ａ  Ｃ２Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ  ｔｏ  ＨＩＶ−１  Ｐｒｏｔｅａｓｅ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９，５２７（１９９０）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は選ばれたレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤化合物、類縁体、およびその製薬上容認しうる塩、エステルおよびプロドラッグに関する。本発明化合物はスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド阻害剤化合物として特徴づけられる。本発明化合物はレトロウイルスプロテアーゼ、例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼ、を有利に阻害する。従って、本発明はレトロウイルスプロテアーゼを阻害するための医薬品組成物、方法およびレトロウイルス感染症、例えばＨＩＶ感染症、の治療または予防法をも包含する。本発明はまたこのような化合物の製造法ならびにこのような方法に有用な中間体にも関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、式；
【化１】
2007297400.tif 000002
を有するレトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたはエステルを提供するものであり、式中、ｎおよびｔは各々独立的に０．１または２を表わし、なるべくはｎは１を表わし、そしてｔは１か２を表わすのがよく；
ＷはＯまたはＳを表わすが、なるべくは、ＷはＯを表わすのがよく；
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、
【化２】
2007297400.tif 000003
または−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３基を表わし；なるべくは、Ｒ１は水素、１〜５炭素原子のアルキル、２〜５炭素原子のアルケニル、２〜５炭素原子のアルキニル、１〜３炭素原子のヒドロキシアルキル、１〜３アルキル炭素原子および１〜３のアルコキシ炭素原子のアルコキシアルキル、１〜３アルキル炭素原子のシアノアルキル、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、
【化３】
2007297400.tif 000004
または−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３基を表わすのがよく；更に好ましくは、Ｒ１は水素、１〜３炭素原子のアルキル、２〜３炭素原子のアルケニル、２〜３炭素原子のアルキニルあるいはシアノメチル基を表わし；尚一層好ましくは、Ｒ１は水素、メチル、エチル、またはシアノメチル基を表わし；尚一層好ましくは、Ｒ１はメチルまたはエチル基を表わし；最も好ましくは、Ｒ１はメチル基を表わし；Ｒ２はアルキル、アルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、またはシクロアルキルアルキル基を表わし；なるべくは、Ｒ２は１〜５炭素原子のアルキル、１〜３のアルキル炭素原子のアルアルキル、１〜３アルキル炭素原子のアルキルチオアルキル、１〜３アルキル炭素原子のアリールチオアルキルまたは１〜３アルキル炭素原子および３〜６環員炭素原子シクロアルキルアルキルを表わすのがよく；更に好ましくは、Ｒ２は３〜５炭素原子のアルキル、アリールメチル、１〜３アルキル炭素原子のアルキルチオアルキル、アリールチオメチルまたは５〜６環員炭素原子のシクロアルキルメチル基を表わし；尚一層好ましくは、Ｒ２はイソブチル、ｎ−ブチル、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、ベンジル、フェニルチオメチル、（２−ナフチルチオ）メチル、４−メトキシフェニルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル、またはシクロヘキシルメチル基を表わし；尚一層好ましくは、Ｒ２はベンジル、４−フルオロフェニルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし；最も好ましくは、Ｒ２はベンジル基を表わし；
Ｒ３はアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表わし；なるべくは、Ｒ３は１〜５炭素原子のアルキル基、５〜８環員のシクロアルキルまたは３〜６環員のシクロアルキルメチル基を表わすのがよく；更に好ましくは、Ｒ３はプロピル、イソアミル、イソブチル、ブチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基を表わし；更に好ましくは、Ｒ３はイソブチルまたはシクロペンチルメチル基を表わし；
Ｒ４はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ基を表わし；なるべくは、Ｒ４はアリール、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリールあるいはベンゾ縮合５から６環員ヘテロシクロ基を表わすのがよく；あるいは
Ｒ４は式：
【化４】
2007297400.tif 000005
（式中、各ＡおよびＢはそれぞれＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表わすが、なるべくはＡおよびＢは各々Ｏを表わすのがよく；
Ｒ６は重水素、アルキルまたはハロゲン基を表わし；なるべくは、Ｒ６は重水素、１〜５炭素原子のアルキル、フルオロまたはクロロ基を表わすのがよく；更に好ましくは、Ｒ６は重水素、メチル、エチル、プピロル、イソプロピルまたはフルオロ基を表わし；
Ｒ７は水素、重水素、アルキルまたはハロゲン基を表わし；なるべくはＲ７は水素、重水素、１〜３炭素原子のアルキル、フルオロ、またはクロロ基を表わすのがよく；更に好ましくは、Ｒ７は水素、重水素、メチルまたはフルオロ基を表わし；あるいはＲ６およびＲ７はそれぞれフルオロまたはクロロ基を表わし；そしてなるべくは、Ｒ６とＲ７は各々フルオロ基を表わすのがよい）有する基を表わし；あるいは
Ｒ４は式：
【化５】
2007297400.tif 000006
〔式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｒ９は式：
【化６】
2007297400.tif 000007
（式中、ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｘは結合、ＯはまたはＮＲ２１を表わし；
Ｒ２０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアルキル、Ｎ−モノ−置換またはＮ，Ｎ−二置換アミノアルキル（前記置換基はアルキル、アルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキルまたはヒドロキシアルキルである）の基を表わし；なるべくは、Ｒ２０は水素、１から５炭素原子のアルキル、２から５炭素原子のアルケニル、２から５炭素原子のアルキニル、１から５アルキル炭素原子のアルアルキル、５から６環員および１から５アルキル炭素原子のヘテロアルアルキル、５から６環員および１から５アルキル炭素原子のヘテロシクロアルキル、２から５炭素原子のアミノアルキル、Ｎ−モノ置換またはＮ，Ｎ−二置換２から５アルキル炭素原子のアミノアルキル（前記置換基は、１から３炭素原子のアルキル、１から３アルキル炭素原子のアルアルキル基、１から５炭素原子のカルボキシアルキル、１から５アルキル炭素原子のアルコキシカルボニルアルキル、１から５炭素原子のシアノアルキルまたは２から５炭素原子のヒドロキシアルキル基である）の基を表わすのがよく；更に好ましくは、Ｒ２０は水素、１から５炭素原子のアルキル、１から３アルキル炭素原子のフェニルアルキル、５から６環員そして１から３アルキル炭素原子のヘテロシクロアルキル、あるいはＮ−モノ置換またはＮ，Ｎ−二置換２から３炭素原子のアミノアルキル（前記置換基は１から３炭素原子のアルキル基である）を表わし；そして最も好ましくは、Ｒ２０は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、２−（１−ピロリジニル）エチル、２−（１−ピペリジニル）エチル、２−（１−ピペラジニル）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−（４−チオモルホリニル）エチルまたは２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基を表わし；あるいはＸＲ２０は、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｎ−モノ置換またはＮ，Ｎ−二置換アミノメチル（前記置換基はアルキル、アルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、またはヒドロキシアルキル基である）を表わし；なるべくはＸＲ２０はヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｎ−モノ置換またはＮ，Ｎ−二置換アミノメチル（前記置換基は１から３炭素原子のアルキル、１から３アルキル炭素原子のアルアルキル、１から５炭素原子カルボキシアルキル、１から５アルキル炭素原子のアルコキシカルボニルアルキル、１から５炭素原子のシアノアルキルまたは２から５炭素原子のヒドロキシアルキルの基である）の基を表わし；更に好ましくは、ＸＲ２０はヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｎ−モノ置換またはＮ，Ｎ−二置換アミノメチル（前記置換基は、１から３炭素原子のアルキル基である）の基を表わし；最も好ましくは、ＸＲ２０はヒドロキシメチルまたはアミノメチル基を表わし；
Ｒ２１は水素またはアルキル基を表わし；なるべくは、Ｒ２１は水素基または１から３炭素原子のアルキル基を表わすのがよく；更に好ましくは、Ｒ２１は水素またはメチル基を表わし；最も好ましくは、Ｒ２１は水素基を表わし；あるいは式−ＮＲ２０Ｒ２１の基はヘテロシクロ基を表わし；なるべくは、式−ＮＲ２０Ｒ２１の基は５から６環員ヘテロシクロ基を表わすのがよく；更に好ましくは、式−ＮＲ２０Ｒ２１基はピロリジニル、ピペリジニル、、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−ベンジルピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル基を表わし；そして
Ｒ２２はアルキルまたはＲ２０Ｒ２１Ｎ−アルキル基を表わし；なるべくは、Ｒ２２はアルキルまたはＲ２０Ｒ２１Ｎ−アルキル基（式中、アルキルは１から３炭素原子である）を表わすのがよく；そして更に好ましくは、Ｒ２２は１から３炭素原子のアルキル基を表わす）を有する基を表わす〕を有する基を表わし；またなるべくは、Ｒ４はフェニル、２−ナフチル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、２−アミノ−ベンゾチアゾール−５−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチアゾール−５−イル、２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロベンゾピラン−６−イル、７−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロベンゾピラン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジジューテロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、５−ベンゾイミダゾリル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾイミダゾール−５−イル、６−キノリニル、７−キノリニル、６−イソキノリニルまたは７−イソキノリニル基を表わすのがよく；更に好ましくは、Ｒ４はフェニル、２−ナフテル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジジューテロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチアゾール−５−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルまたは２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾイミダゾール−５−イル基を表わし；最も好ましくは、Ｒ４はフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジジューテロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イル、または２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾイミダゾール−５−イル基を表わし；
Ｒ５は、各々が環炭素原子を経て結合したヘテロアリールまたはヘテロシクロ基を表わすか、あるいはＲ１０、シクロアルキルアミノ、アルアルキルアミノ、アミノアルコキシカルボニル、（アルキルアミノ）アルコキシカルボニル、（ジアルキルアミノ）アルコキシカルボニル、（アミノカルボニル）（アルコキシカルボニル）メチルまたはビス（アミノカルボニル）メチル基、あるいは１個以上のアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、あるいは２個以上のヒドロキシまたはアルコキシ基でで置換されたアルキル基を表わし；
なるべくは、Ｒ５は５から６環員ヘテロアリール、５から６環員ヘテロシクロ、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリールまたはベンゾ縮合５から６環員ヘテロシクロ基（その各々は環炭素原子を経て結合される）；あるいは２から５個のヒドロキシまたはアルコキシ（１〜３炭素原子）または２〜３個のアミノ、１〜３炭素原子のアルキルアミノまたは１〜３アルキル炭素原子のジアルキルアミノで置換された３〜８炭素原子のアルキル基；あるいはＲ１０で置換された１〜５炭素原子のアルキル基；あるいはアミノ、１〜３炭素原子のアルキルアミノ、１〜３アルキル炭素原子のジアルキルアミノ、３−６環炭素原子のシクロアルキルアミノ、１〜３アルキル炭素原子のアルアルキルアミノ、２−５アルコキシ炭素原子のアミノアルコキシカルボニル、１〜３アルキル炭素原子および２〜５アルコキシ炭素原子を有する（アルキルアミノ）アルコキシカルボニル、１−３アルキル炭素原子および２〜５アルコキシ炭素原子の（ジアルキルアミノ）アルコキシカルボニル、１〜３アルコキシ炭素原子の（アミノカルボニル）（アルコキシカルボニル）メチルあるいはビス（アミノカルボニル）メチル基の基で置換された２〜４炭素原子のアルキル基を表わし；
更に好ましくは、Ｒ５は環炭素原子を経て結合した５から６環員ヘテロアリール基、またはＲ１０で置換された１−５炭素原子のアルキル基、または２〜５ヒドロキシ基で置換された３〜８炭素原子のアルキル基を表わし；
Ｒ１０はヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロシクロカルボニル基を表わし；
なるべくは、Ｒ１０は１−５アルコキシ炭素原子のアルコキシカルボニル、アリールカルボニル、３−６環員シクロアルキルカルボニル、ベンゾ縮合３−６環員シクロアルキルカルボニル、５から６環員ヘテロアリール、５から６環員ヘテロシクロ、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリール、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロシクロ、５から６環員ヘテロアリールカルボニル、５から６環員ヘテロシクロカルボニル、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリールカルボニルまたはベンゾ縮合５から６環員ヘテロシクロカルボニル基を表わすのがよく；
更に好ましくは、Ｒ１０は１〜４アルコキシ炭素原子のアルコキシカルボニル、アリールカルボニル、５から６環員ヘテロアリール、５から６環員ヘテロシクロ、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリール、５から６環員ヘテロアリールカルボニルまたは５から６環員ヘテロシクロカルボニル基を表わし；
最も好ましくは、Ｒ１０はエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、ナフトイル、アミノフェニルカルボニル、アミジノフェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ベンゾイミダゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、ピロリルカルボニル、キノリニルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、４−メチルピペラジニルカルボニル、４−ベンジルピペラジニルカルボニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、１，１−ジオキソチオモルホリニルカルボニル、ピロリジニル、１−オキソピロリジン−１−イル、１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジニル、ピペリジニル、１−オキソピペリジン−１−イル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−ベンジルピペラジニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニル、モルホリニル、４−オキソモルホリン−４−イル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、１，１，４−トリオキソチオモルホリン−４−イル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピリミジリル、ピラジリル、ピリジル、キノリニル、キノロニル、Ｎ−メチルキノロニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ジヒドロキシテトラヒドロフラン−５−イル、トリヒドロキシテトラヒドロフラン−５−イル、２−メトキシジヒドロキシテトラヒドロフラン−５−イル、トリヒドロキシテトラヒドロフラニル、２−（ヒドロキシメチル）ジヒドロキシテトラヒドロフラン−５−イル、２−メトキシトリヒドロキシテトラヒドロピラン−６−イルまたはテトラヒドロキシテトラヒドロピラン−６−イル基を表わし；あるいは
Ｒ１０はＲ１１Ｒ１２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−基を表わし、そして式中、
Ｒ１１はヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロアルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルアルキルアミノアルキルまたはジアミノアルキル基を表わし；なるべくはＲ１１は５から６環員ヘテロアリール、５から６環員ヘテロシクロ、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリールまたはベンゾ縮合５から６環員ヘテロシクロ基、または次の基、即ち５から６環員ヘテロアリール、５から６環員ヘテロシクロ、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリールまたはベンゾ縮合５から６環員ヘテロシクロ基で置換された１〜５炭素原子のアルキル基、あるいは次の基、即ちアミノ、１〜３炭素原子のアルキルアミノ、１〜３アルキル炭素原子のジアルキルアミノ、３〜６環炭素原子のシクロアルキルアミノまたは１〜３アルキル炭素原子のアルアルキルアミノ、または３〜５炭素原子のジアミノアルキル基で置換された２〜４炭素原子のアルキル基を表わし；更に好ましくは、Ｒ１１は５から６環員ヘテロアリールまたは５から６環員ヘテロシクロ基で置換された１〜３炭素原子のアルキル基を表わし；尚一層好ましくは、Ｒ１１は次の基、即ちピロリジニル、１−オキソピロリジン−１−イル、ピペリジニル、１−オキソピペリジン−１−イル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−ベンジルピペラジニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニル、モルホリニル、４−オキソモルホリン−４−イル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニルまたは１，１，４−トリオキソチオモルホリン−４−イル基で置換された１〜３炭素原子のアルキル基を表わし；最も好ましくは、Ｒ１１は２−ピロリジニルメチル、２−（１−ピロリジニル）エチル、２−（１−オキソピロリジン−１−イル）エチル、２−（１−ピペリジニル）エチル、２−（１−オキソピペリジン−１−イル）エチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−（４−オキソモルホリン−４−イル）エチル、２−（４−チオモルホリニル）エチル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）エチル、２−（１，１，４−トリオキソチオモルホリニン−４−イル）エチルまたは１，３−ジアミノプロプ−２−イル基を表わし；
Ｒ１２は水素またはアルキル基を表わすが；なるべくは
Ｒ１２は水素または１〜３炭素原子のアルキル基を表わすのがよく；更に好ましくは、Ｒ１２は水素かメチル基を表わし；最も好ましくは、Ｒ１２は水素基を表わし；更に好ましくは、Ｒ５は２−ピリジル、エトキシカルボニルプロピル、ベンゾイルメチル、モルホリニルカルボニルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニルカルボニルメチル、ピペラジニルカルボニルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニルカルボニルエチル、ピペラジニルカルボニルエチル、チオモルホリニルカルボニルメチル、１，１−ジオキソチオモルホリニルカルボニルメチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリルカルボニルメチル、ピラゾリルエチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、ベンゾイミダゾリルメチル、ピリジルエチル、ピリジルカルボニルメチル、ピロリジニルメチル、１−（ベンゾルオキシカルボニル）ピロリジニルメチル、５−メトキシ−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラニルメチル、Ｎ−［２−（４−オキソモルホリン−４−イル）エチル］アミノカルボニルメチル、Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノカルボニルメチル、Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノカルボニルエチル、Ｎ−［２−（１−オキソピロリジン−１−イル）エチル］アミノカルボニルメチル、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）エチル、２，２，２−トリス（ヒドロキシメチル）エチル、２−［（２−アミノエチル）アミノカルボニル］エチルまたは２−［（２−メチルアミノ）エチル）アミノカルボニル］エチル基を表わし；そして最も好ましくは、Ｒ５はベンゾイルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニルカルボニルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニルカルボニルエチル、ピペラジニルカルボニルエチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルエチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、ピリジルエチル、ピリジルカルボニルメチル、ピロリジニルメチルまたは１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジニルメチル基を表わす。
【０００８】
−ＣＨ（ＯＨ）−基の炭素原子の絶対立体化学は（Ｒ）がよく、−ＣＨ（Ｒ１）−および−ＣＨ（Ｒ２）−基の炭素原子の絶対立体化学は（Ｓ）であるのがよい。
【０００９】
式Ｉの範囲内にあって特に興味がもたれる一群の化合物は、
式：
【化７】
2007297400.tif 000008
式中、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上で定義した通りである、
により包含される化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたはエステルである。
【００１０】
式ＩＩの範囲内にあって更に関心をもたれる一群の化合物は、
式：
【化８】
2007297400.tif 000009
式中、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上で定義した通りである、
より包含される化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたエステルである。
【００１１】
関心をもたれている化合物の例として下記のものが挙げられる：
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（３−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（３−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（３−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（３−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（３−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（４−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（４−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（４−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（４−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（４−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（３−ピラゾリルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（３−ピラゾリルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（３−ピラゾリルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（３−ピラゾリルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（３−ピラゾリルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（ベンゾイルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（ベンゾイルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（ベンゾイルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（ベンゾイルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（ベンゾイルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（５−チアゾリルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（５−チアゾリルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（５−チアゾリルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（５−チアゾリルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（５−チアゾリルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−２−イルエチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−２−イルエチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−２−イルエチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−２−イルエチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−２−イルエチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−３−イルエチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−３−イルエチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−３−イルエチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−３−イルエチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−３−イルエチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−３−イルエチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−４−イルエチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−４−イルエチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−４−イルエチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−４−イルエチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２Ｓ−イルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２Ｓ−イルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２Ｓ−イルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２Ｓ−イルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２Ｓ−イルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−（１−ピペラジニルカルボニル）エチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−（１−ピペラジニルカルボニル）エチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−（１−ピペラジニルカルボニル）エチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−（１−ピペラジニルカルボニル）エチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−（１−ピペラジニルカルボニル）エチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−（２−アミノエチルアミノカルボニル）エチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−（２−アミノエチルアミノカルボニル）エチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−（２−アミノエチルアミノカルボニル）エチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−（２−アミノエチルアミノカルボニル）エチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−（２−アミノエチルアミノカルボニル）エチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）スルホニル］プロパンアミド；および
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）スルホニル］プロパンアミド。
【００１２】
本明細書中で用いた用語「アルキル」は、単独あるいは複合語として、なるべくは１から８炭素原子、更に好ましくは１から５炭素原子、最も好ましくは１から３炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。このような基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチルなどが挙げられる。用語「ヒドロキシアルキル」は、単独または複合語として、少なくとも１個の水素基をヒドロキシル基で置換した前記アルキル基を意味する。この場合、なるべくは１−３個の水素基をヒドロキシル基で置換するのがよく、更に好ましくは、１−２個の水素基をヒドロキシル基により置換し、最も好ましくは、１個の水素基をヒドロキシル基により置換する。用語「アルケニル」は、単独または複合語として、１個以上の二重結合を有し、かつなるべくは２から８炭素原子を、更に好ましくは２から５炭素原子、最も好ましくは２から３炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。適当なアルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルなどが挙げられる。用語「アルキニル」は、単独または複合語として、１個以上の三重結合を有し、かつなるべくは２から８炭素原子を、更に好ましくは２から５炭素原子、最も好ましくは２から３炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、ブチニルなどが挙げられる。用語「アルコキシ」は、単独または複合語として、アルキルエーテル基（用語アルキルは前に定義した通り）を意味する。適当なアルキルエーテル基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。用語「シクロアルキル」は、単独または複合語として、飽和または部分的に飽和の単環式、二環式または三環式アルキル基を意味し、この場合各環状部分は、なるべくは３から８炭素原子環員、更に好ましくは３から７炭素原子環員、最も好ましくは５から６炭素原子環員を含み、そして任意にベンゾ縮合環系となることがあり、そしてこれはアリールの定義に関して本明細書中で定義されたように任意に置換される。このようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書中で用いた「二環式」および「三環式」とは、縮合環系、例えばナフチルおよびβ−カルボリニル、および置換環系、例えばビフェニル、フェニルピリジル、ナフチルおよびジフェニルピペラジニル、の両者を含むものとする。用語「シクロアルキルアルキル」は、上で定義したシクロアルキル基によって置換された前記アルキル基を意味する。このようなシクロアルキルアルキル基の例として、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロ���キシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルブチルなどが挙げられる。用語「ベンゾ」は、単独または複合語として、ベンゼンから誘導された２価の基Ｃ６Ｈ４＝を意味する。用語「アリール」は、単独または複合語として、フェニルまたはナフチル基を意味し、そしてこれは任意にアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アルカノイルアミノ、アミド、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−アルキルアミジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、アルアルコキシカルボニルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルなどから選ばれる１個以上の置換基で置換される。アリール基の例として、フェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、３−メチル−４−メトキシフェニル、４−ＣＦ３−フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−アセトアミドフェニル、２−メチル−３−アセトアミドフェニル、２−メチル−３−アミノフェニル、３−メチル−４−アミノフェニル、２−アミノ−３−メチルフェニル、２，４−ジメチル−３−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−アミノ−１−ナフチル、２−メチル−３−アミノ−１−ナフチル、６−アミノ−２−ナフチル、４，６−ジメトキシ−２−ナフチル、ピペラジニルフェニルなどがある。用語「アルアルキル」および「アルアルコキシ」は、単独または複合語として、少なくとも１個の水素原子を上で定義したアリール基により置換した前記アルキルまたはアルコキシ基、例えばベンジル、ベンジルオキシ、２−フェニルエチル、ジベンジルメチル、ヒドロキシフェニルメチル、メチルフェニルメチル、ジフェニルメチル、ジフェニルメトキシ、４−メトキシフェニルメトキシなどを意味する。用語「アルアルコキシカルボニル」は、単独または複合語として、式アルアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、「アルアルキル」の語は前記の意味をもつ）を有する基を意味する。アルアルコキシカルボニル基の例はベンジルオキシカルボニルおよび４−メトキシフェニルメトキシカルボニルである。用語「アリールオキシ」は式アリール−Ｏ−（式中、アリールの語は前記の意味をもつ）を有する基を意味する。用語「アルカノイル」は、単独または複合語として、アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、その例としてアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリルなどが挙げられる。用語「シクロアルキルカルボニル」は式シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−（式中、「シクロアルキル」の語は前記の意味をもつ）を有するアシル基、例えばシクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル、２−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル、１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ���ドロ−６−ナフトイルなど、を意味する。用語「アルアルカノイル」は、アリール置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基、例えば、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル、４−アミノヒドロシンナモイル、４−メトキシヒドロシンナモイル、などを意味する。用語「アロイル」はアリールカルボン酸（「アリール」は前記の意味をもつ）から誘導されるアシル基を意味する。このようなアロイル基の例として置換および非置換ベンゾイルまたはナフトイル、例えばベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、４−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、６−カルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナフトイル、などが挙げられる。用語「ヘテロ原子」は窒素、酸素および硫黄ヘテロ原子を意味する。用語「ヘテロシクロ」は、単独または複合語として、飽和または部分的に不飽和な単環式、二環式または三環式の複素環基を意味し、そして該基は少なくとも１個、なるべくは１から４個、更に好ましくは１から２個の窒素、酸素または硫黄原子環員を含み、各環になるべくは３から８個の環員を、更に好ましくは、各環に３から７個の環員を、最も好ましくは各環に５から６個の環員を有する。「ヘテロシクロ」はスルホン、スルホキシド、第三級窒素環員のＮ−オキシド、および炭素環縮合およびベンゾ縮合環系を含むものとする。このようなヘテロシクロ基は、少なくとも１個、なるべくは１から４個、更に好ましくは１から３個、最も好ましくは１から２個の炭素原子上を、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アリール、アルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルアルキル、アミジノ、Ｎ−アルキルアミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノなどによって、そして（または）第二級窒素原子（即ち、−ＮＨ−）上を、ヒドロキシ、アルキル、アルアルコキシカルボニル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルによって、そして（または）第三級窒素原子（即ち、＝Ｎ−）上をオキシドによって任意に置換されることがある。「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の水素原子を上で定義したヘテロシクロ基により置換した前記のアルキル基、例えばピロリジニルメチル、テトラヒドロチエニルメチル、ピリジルメチル、などを意味する。用語「ヘテロアリール」は、単独または複合語として、前に定義された芳香族ヘテロシクロ基を意味し、そしてこのものはアリールおよびヘテロシクロの定義に関して前に定義したように任意に置換される。このようなヘテロシクロおよびヘテロアリール基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−４−イル、１−ベンジルオキシカルボニルイミダゾール−４−イルなど）、ピラゾリル、ピリジル（例えば、２−（���−ピペリジニル）ピリジルおよび２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル−１−ピリジニル、など）、ピラジニル、ピリミジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、テトラヒドロチエニル、およびそのスルホキシドとスルホン誘導体、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル（例えば、２−インドリルなど）、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、１−オキシド−２−キノリニル、キノリン−２−オニル、など）、イソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、など）、テトラヒドロキノリニル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリル、など）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリニル、など）、キノキサリニル、β−カルボリニル、２−ベンゾフランカルボニル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、メチレンジオキシフェン−４−イル、メチレンジオキシフェン−５−イル、エチレンジオキシフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾオキサゾリルなどである。用語「ヘテロアルアルキル」は、単独または複合語として、少なくとも１個の水素原子を上で定義したヘテロアリール基により置換した前記アルキル基、例えばベンゾフリルメチル、２−フリルプロピル、キノリニルメチル、２−チエニルエチル、ピリジルメチル、２−ピロリルプロピル、１−イミダゾリルエチルなどを意味する。用語「シクロアルキルアルコキシカルボニル」は、式シクロアルキルアルキル−Ｏ−ＣＯＯＨ（式中、シクロアルキルアルキルは前記の意味をもつ）を有するシクロアルキルアルコキシカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。用語「アリールオキシアルカノイル」は、式アリール−Ｏ−アルカノイル（式中、アリールおよびアルカノイルは前記の意味をもつ）を有するアシル基を意味する。用語「ヘテロシクロアルコキシカルボニル」は、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−ＣＯＯＨ（式中、ヘテロシクロアルキルは上で定義した意味をもつ）から誘導されるアシル基を意味する。用語「ヘテロシクロアルカノイル」は、ヘテロシクロアルキルカルボン酸（このヘテロシクロは前記の意味をもつ）から誘導されるアシル基である。用語「ヘテロシクロアルコキシカルボニル」は、ヘテロシクロアルキ
ル−Ｏ−ＣＯＯＨ（式中、ヘテロシクロは前記の意味をもつ）から誘導されるアシル基を意味する。用語「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、ヘテロアリール−Ｏ−ＣＯＯＨ（式中、ヘテロアリールは前記の意味をもつ）により表わされるカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。用語「アミノカルボニル」は、単独または複合語として、アミノ−置換カルボニル（カルバモイル）基を意味し、そしてこのアミノ基は第一級、第二級または第三級アミノ基のいずれでもよく、そしてアルキル、アリール、アルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基などを含有する。用語「アミノアルカノイル」はアミノ−置換アルキルカルボン酸（このアミノ基は第一級、第二級または第三級アミノ基のいずれでもよく、そしてアルキル、アリール、アルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基などから選ばれる置換基を含有する）から誘導されるアシル基を意味する。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。用語「ハロアルキル」は、１個以上の水素をハロゲンで置換した上で定義した意味をもつアルキル基を意味する。このようなハロアルキル基の例として、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチルなどが挙げられる。用語「脱離基」（ＬまたはＷは）一般に求核試薬、例えばアミン、チオールまたはアルコール求核試薬、により容易に置換される基を指す。このような脱離基はこの分野でよく知られている。このような脱離基の例には、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレートなどが含まれるが、これらに限定されない。特に適当な脱離基については必要に応じ本明細書中に示すことにする。
【００１３】
式Ｉの化合物の製造手順を下に述べる。一般手順は、明記された立体化学（例えば、ヒドロキシル基周りの絶対立体化学（Ｒ）と表示）を有する化合物の製造に関するものとして示してあることに注目すべきである。しかし、このような手順は一般に反対の立体配置を有する化合物、例えばヒドロキシル基周りの立体化学が（Ｓ）である化合物にも適用できる。更にまた、（Ｒ）立体化学を有する化合物は（Ｓ）立体化学をもつ化合物の調整に利用できる。例えば、（Ｒ）立体化学を有する化合物を、公知の方法を用いて（Ｓ）立体化学に反転できる。
【００１４】
式Ｉの化合物の製造
前記式により表わされる本発明化合物は、スキームＩおよびスキームＩＩに概略的に示した下記の一般手順を用いることにより製造できる。
スキームＩ
【化９】
2007297400.tif 000010
ａ）脱保護；Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ；
ｂ）ＡｃＳ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ１）ＣＯＯＨカップリング；  ｃ）加水分解、Ｒ５Ｌ置換、酸化。
スキームＩＩ
【化１０】
2007297400.tif 000011
ａ）保護；  ｂ）選択的脱保護；  ｃ）ＡｃＳ（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ１）ＣＯ２Ｈカップリング；  ｄ）加水分解、Ｒ５Ｌ置換、酸化；  ｅ）脱保護、Ｒ４ＳＯ２Ｘカップリング（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）。
式：
【化１１】
2007297400.tif 000012
式中、Ｐはアミノ保護基を表わし、Ｒ２は上で定義した通りである、
を有するアミノ酸のＮ−保護クロロケトン誘導体を、適当な還元剤の使用により対応するアルコールに還元する。適当なアミノ保護基はこの分野で公知であり、カルボベンズオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルなどがある。特に適当なアミノ保護基はカルボベンズオキシである。特に適当なＮ−保護クロロケトンは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトンである。特に適当な還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。還元反応は−１０℃から約２５℃の温度で、なるべくは約０℃で、適当な溶媒系の中で、例えばテトラヒドロフラン、などの中で行なわれる。Ｎ−保護クロロケトンは、例えばＢａｃｈｅｍ、Ｉｎｃ．，トルランス，カリホルニア州から市販されている。他方、クロロケトンはＳ．Ｊ．Ｆｉｔｔｋａｕ，Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，３１５，１０３７（１９７３）に記載の手順により調整でき、その後この分野で公知の手順を用いてＮ−保護する。
【００１５】
ハロアルコールは、後述するように直接使用することができるが、なるべくは、適当な溶媒系の中で、なるべくは室温で適当な塩基と反応させることにより、
式：
【化１２】
2007297400.tif 000013
式中、ＰおよびＲ２は定義に示した通りである、
を有するＮ−保護アミノエポキシドをつくるのがよい。アミノエポキシドの製造に適した溶媒系の例として、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど（これらの混合物を含む）が挙げられる。還元されたクロロケトンがエポキシドをつくる目的に適した塩基の例として、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ＤＢＵなどが挙げられる。特に適当な塩基は水酸化カリウムである。
【００１６】
別法として、保護アミノエポキシドは、共同所有かつ同時出願中のＰＣＴ特許願連続第ＰＣＴ／ＵＳ９３／０４８０４（ＷＤ９３／２３３８８）号およびＰＣＴ／ＵＳ９４／１２２０１、ならびに米国特許願Ａｔｔｏｒｎｅｙ  Ｄｏｃｋｅｔ  Ｎｏ．Ｃ−２８６０（これらは参考として全体的にここに取り入れている）に記載のようにして製造することができる。これら特許文献は、ＤＬ−、Ｄ−またはＬ−アミノ酸から出発して、適当な溶媒中で、適当なアミノ保護基と反応させてアミノ保護アミノ酸エステルをつくることによる、レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤の製造に有用なキラルエポキシド、キラルシアノヒドリン、キラルアミンおよび他のキラル中間体の製造法を開示している。例示を目的として、下記の式を有する保護Ｌ−アミノ酸を用いて本発明に係る阻害剤を調整することにする。
【化１３】
2007297400.tif 000014
【００１７】
式中、Ｐ３はカルボキシル保護基、例えばメチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニル、などを表わし、Ｒ２は前に定義した通りであり；Ｐ１およびＰ２はそれぞれアミン保護基、例えばこれに制限されるものではないが、アルアルキル、置換アルアルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アルアルコキシカルボニルおよびシリルを表わす。アルアルキルの例としてベンジル、オルトメチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリル（これらはハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキレン、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノおよびアシルで、あるいはこれらの塩、例えばホスホニウム塩およびアンモニウム塩で任意に置換されることができる）が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の例としてフェニル、ナフタレニル、インダニル、アントラセニル、ズレニル、９−（９−フェニルフルオレニル）およびフェナントレニル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキル基（Ｃ６−Ｃ１０のシクロアルキル含有）が挙げられる。適当なアシル基にはカルボベンズオキシ、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイルなどがある。Ｐ１およびＰ２はそれぞれアルアルキルおよび置換アルアルキルから選ぶのがよい。Ｐ１およびＰ２の各々がベンジルであるのが一層好ましい。
【００１８】
更にまた、Ｐ１および（または）Ｐ２保護基は、それらが付いている窒素と共に複素環、例えば１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどを形成することができ、そしてこの場合これら複素環基は隣接するアリール環およびシクロアルキル環を更に含むことができる。更にまた、複素環基は一、二または三置換、例えばニトロフタルイミジル、されることがある。用語シリルは、１個以上のアルキル、アリールおよびアルアルキル基により任意に置換されたケイ素原子を指す。
【００１９】
適当なシリル保護基の例として、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルが挙げられるが、これらに限定されない。モノ−またはビス−ジシリルアミンを得るためのアミン官能基のシリル化は、アミノアルコール、アミノ酸、アミノ酸エステルおよびアミノ酸アミドの誘導体を提供できる。アミノ酸、アミノ酸エステルおよびアミノ酸アミドの場合には、カルボニル基の還元は求めるモノ−またはビス−シリルアミノアルコールを与える。アミノアルコールのシリル化は、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリ−シリル誘導体に導くことができる。シリルエーテル官能基からのシリル基の除去は、例えば金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬を用いる処理により、別個の反応工程として、あるいはアミノアルデヒド試薬の調整中にその場で、容易に成し遂げられる。適当なシリル化剤は、例えばトリメチルシリルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド、フェニルジメチルシリルクロリド、ジフェニルメチルシリルクロリド、あるいはそれらとイミダゾールまたはＤＭＦとのコンビネーション生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去の方法は当業者にとって公知である。これらアミン誘導体を、対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルから調整する方法も、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含めて有機化学の当業者にとって公知である。
【００２０】
次に、アミノ保護Ｌ−アミノ酸エステルを還元して対応するアルコールとする。例えば、アミノ保護Ｌ−アミノ酸エステルを、トルエンのような適当な溶媒中−７８℃において、水素化ジイソブチルアルミニウムにより還元できる。特に適当な還元剤の例として、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、ボラン／ＴＨＦ複合体が挙げられる。最も好ましい還元剤はトルエン中水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤｉＢＡＬ−Ｈ）である。次に、生じたアルコールを、例えばＳｗｅｒｎ酸化により、式：
【化１４】
2007297400.tif 000015
式中、Ｐ１、Ｐ２およびＲ２は上で定義した通りである、
を有する対応アルデヒドへ変換する。従って、アルコールのジクロロメタン溶液をジクロロメタン中塩化オキサリルおよびジクロロメタン中ＤＭＳＯの冷却（−７５から−６８℃）溶液へ加え、３５分かきまぜる。
【００２１】
容認しうる酸化剤の例として、例えば三酸化硫黄−ピリジン複合体とＤＭＳＯ、塩化オキサリルとＤＭＳＯ、塩化アセチルまたは無水酢酸とＤＭＳＯ、トリフルオロアセチルクロリドまたは無水物とＤＭＳＯ、メタンスルホニルクロリドとＤＭＳＯ、あるいはテトラヒドロチオフェン−Ｓ−オキシド、トルエンスルホニルブロミドとＤＭＳＯ、トリフルオロメタンスルホニル無水物（トリフリックアンヒドリド）とＤＭＳＯ、五塩化リンとＤＭＳＯ、ジメチルホスホリルクロリドとＤＭＳＯ、およびイソブチルクロロホルメートとＤＭＳＯが挙げられる。Ｒｅｅｔｚ等［Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．，９９，１１８６頁，（１９８７）］Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ  Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２６，１１４１頁，１９８７）により報告された酸化条件は、塩化オキサリルとＤＭＳＯを−７８℃で使用している。
【００２２】
本発明に記述された特に適当な酸化法は、室温において、三酸化硫黄ピリジン複合体、トリエチルアミンおよびＤＭＳＯである。この方法は求めるキラル保護アミノアルデヒドを勝れた収率で与え、そしてこのアルデヒドは精製の必要なく使用可能である、即ちクロマトグラフィーによる中間体数キログラムを精製する必要が無く、大規模操作を安全に行なえる。室温での還元はまた低温反応器の使用の必要性を除き、それにより本法が商業的製造に一層適したものとなる。
【００２３】
反応は不活性雰囲気下、例えば窒素またはアルゴン、あるいは通常のまたは乾燥した空気下で、大気圧下あるいは陽圧下での密封反応器中で実施できる。窒素雰囲気が特に適当である。他のアミン塩基の例として、例えばトリ−ブチルアミン、トリ−イソプロピルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、アザビシクロノナン、ジイソプロピルエチルアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、またはこれら塩基の混合物が挙げられる。トリエチルアミンが特に適当な塩基である。溶媒として純粋なＤＭＳＯに代るものにＤＭＳＯと非プロトン性またはハロゲン化溶媒、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、エキレン、ジクロロメタン、二塩化エチレンなどがある。双極性非プロトン性補助溶媒の例としてアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトアミド、テトラメチル尿素およびその環状類縁体、Ｎ−メチルピロリドン、スルホランなどが挙げられる。アルデヒド前駆物質としてＮ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニノールではなく上記フェニルアラニノール誘導体を使用すると、対応するＮ−モノ置換［Ｐ１またはＰ２のいずれかがＨ］またはＮ，Ｎ−二置換アルデヒドを得ることができる。
【００２４】
更にまた、対応するベンジル（または他の適当な保護基）窒素保護フェニルアラニン、置換フェニルアラニンまたはフェニルアラニン誘導体のアミドまたはエステル誘導体のヒドリド還元を行なってアルデヒドを得ることもできる。水素化物転位はアルデヒド縮合を避ける条件下でのアルデヒド合成のもう一つの方法である、Ｏｐｐｅｎａｕｅｒ酸化参照。
【００２５】
本法に係るアルデヒドは、保護フェニルアラニンおよびフェニルアラニン類縁体またはそれらのアミドまたはエステル誘導体を、例えばエタノール中ＨＣｌと共にナトリウムアマルガムあるいはアンモニア中リチウムまたはナトリウムまたはカリウムまたはカルシウムにより還元する方法によっても調整できる。反応温度は約−２０℃から約４５℃、なるべくは約５℃から約２５℃でよい。窒素保護アルデヒドを得る更に二つの方法は、対応するアルコールを触媒量の２，２，６，６−テトラメチル−１−ピリジルオキシ遊離基の存在下にブリーチで酸化する方法である。第二の方法は、アルコールからアルデヒドへの酸化をＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの存在下に触媒量のテトラプロピルアンモニウムペルルテネートにより成し遂げるものである。
【００２６】
別法として、上に開示したような保護フェニルアラニンまたはフェニルアラニン誘導体の酸塩化物誘導体を、水素と触媒、例えば炭酸バリウムまたは硫酸バリウム上Ｐｄを用いて、また追加の触媒緩和剤、例えば硫黄またはチオールを用いて（Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ還元）あるいは後者無しで還元できる。
【００２７】
次にＳｗｅｒｎ酸化から得られたアルデヒドをハロメチルリチウム試薬と反応させる。この試薬はアルキルリチウムまたはアリールリチウム化合物を、式Ｘ１ＣＨ２Ｘ２（式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれＩ、ＢｒまたはＣｌを表わす）により表わされるジハロメタンと反応させることによりその場で発生させる。例えば、ＴＨＦ中アルデヒドおよびクロロヨードメタンの溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの溶液を加える。この結果得られた生成物は式：
【化１５】
2007297400.tif 000016
を有する対応するアミノ保護エポキシドのジアステレオマーの混合物である。これらジアステレオマーは、例えばクロマトグラフィーにより分けることができるが、別法としていったん後の段階で反応させ、そのジアステレオマー生成物を分離することができる。Ｒ２に結合した炭素のところの（Ｓ）立体化学を有する化合物をつくるためＬ−アミノ酸の代りにＤ−アミノ酸を利用することができる。
【００２８】
キラルなアミノアルデヒドへのクロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムの付加はきわめてジアステレオ選択的である。クロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムは、ジハロメタンとｎ−ブチルリチウムとの反応からその場で発生させるのがよい。容認できるメチレン化用ハロメタンの例として、クロロヨードメタン、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、ジヨードメタン、ブロモフルオロメタンなどが挙げられる。例えば、ホルムアルデヒドへ臭化水素を付加させた生成物のスルホネートエステルもメチレン化剤である。テトラヒドロフランは特に適当な溶媒であるが、別の溶媒、例えばトルエン、ジメトキシエタン、二塩化エチレン、塩化メチレンも純溶媒として、あるいは混合物として使用できる。双極性非プロトン溶媒、例えばアセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドンは、溶媒としてまたは溶媒混合物の一部として有用である。反応は不活性雰囲気、例えば窒素またはアルゴン下で実施できる。ｎ−ブチルリチウムの代りに他の有機金属試薬、例えばメチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウムなど、を使用できる。反応は約−８０℃から０℃の温度で実施できるが、なるべくは約−８０℃から−２０℃がよい。最も好ましい反応温度は−４０℃から−１５℃である。試薬は一度に加えてもよいが、条件によっては多数回に分けて加える方が好ましい。特に適当な反応圧は大気圧であるが、例えば高湿度環境のようなある条件下では陽圧が貴重である。
【００２９】
本発明エポキシドへの他の変換法は、電荷をもつ他のメチレン化前駆物質種を代りに用い、その後塩基で処理して同様な陰イオンを形成させる方法である。これら種の例としてトリメチルスルホオキソニウムトシレートまたはトリフレート、テトラメチルアンモニウムハライド、メチルジフェニルスルホオキソニウムハライド（ハライドはクロリド、ブロミドまたはヨーダイドである）が挙げられる。
【００３０】
本発明に係るアルデヒドをそのエポキシドへ変換する方法も多段階で実施できる。例えば、ブチルまたはアリールリチウム試薬からつくられたチオアニソールの陰イオンを、保護したアミノアルデヒドへ付加し、その結果生じた保護アミノスルフィドアルコールを公知の酸化剤、例えば過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライト、ブリーチまたは過ヨウ素酸ナトリウム、で酸化してスルホキシドを得る。このスルホキシドを、有機塩基または無機塩基の存在下に、例えばヨウ化メチルまたは臭化メチル、メチルトシレート、メチルメシレート、メチルトリフレート、エチルブロミド、イソプロピルブロミド、ベンジルクロリドなどでアルキル化する。別法として、保護アミノスルフィドアルコールを、例えば上記のアルキル化剤でアルキル化してスルホニウム塩を得、その後これをｔｅｒｔ−アミンまたは無機塩基によって主題のエポキシドに変換する。
【００３１】
最も好ましい条件を用いると、望むエポキシドは少なくとも約８５：１５の比（Ｓ：Ｒ）の量でジアステレオ選択的に生ずる。この生成物はクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー的にまた鏡像体的に純粋は生成物を得ることができるが、これを精製せずに直接使用してレトロウィルスプロテアーゼ阻害剤の調整に使用する方が便利である。上記方法は光学異性体の混合物ならびに分割された化合物に対しても適用できる。もし個々の光学異性体を望むならば、それは出発原料、例えばＬ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｌ−フェニルアラニノール、Ｄ−フェニルアラニノール、Ｄ−ヘキサヒドロフェニルアラニノールなど、の選択により選ぶことができ、あるいは中間段階また最終段階で分割を行なうことができる。キラルな補助物質、例えば１当量か２当量のショウノウスルホン酸、クエン酸、ショウノウ酸、２−メトキシフェニル酢酸などを使用して本発明化合物の塩、エステルまたはアミドをつくることができる。これら化合物または誘導体は結晶化させるか、または当業者にとって公知のようにキラルまたはアキラルなカラムを用いてクロマトグラフィー的に分離できる。
【００３２】
次にアミドエポキシドを適当に溶媒系中で、当量の、なるべくは過剰の式Ｒ３ＮＨ２（式中、Ｒ３は水素、あるいは前に定義した通りである）を有する望むアミンと反応させる。反応は広い温度範囲、例えば約１０℃から約１００℃、にわたって進めることができるが、なるべくは、しかし必ずしもそうではないが、溶媒が環流し始める温度で行なうのがよい。適当な溶媒系の例としてプロトン性、非プロトン性、および双極性非プロトン性有機溶媒、例えば溶媒がアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、など、エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなど、およびトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびこれらの混合物であるものが挙げられる。特に適当な溶媒はイソプロパノールである。得られる化合物は３−（Ｎ−保護アミノ）−３−（Ｒ２）−１−（ＮＨＲ３）−プロパン−２−オール誘導体（以後、アミノアルコールと呼ぶ）であり、次式により表わすことができる：
【化１６】
2007297400.tif 000017
式中、Ｐ、Ｐ１、Ｐ２、Ｒ２およびＲ３は前記の通りである、
別法として、アミノエポキシドの代りに、ハロアルコールを用いることもできる。
【００３３】
上で定義したアミノアルコールを次に適当な溶媒中で、なるべくは酸捕捉剤の存在下に、スルホニルクロリドＲ４ＳＯ２Ｃｌ、スルホニルブロミドＲ４ＳＯ２Ｂｒあるいは対応するスルホニル無水物と反応させる。反応を進めるために適した溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどである。適当な酸捕捉剤はトリエチルアミン、ピリジンなどである。得られたスルホンアミド誘導体は用いたエポキシドにより式：
【化１７】
2007297400.tif 000018
式中、Ｐ、Ｐ１、Ｐ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で定義した通りである、
により表わすことができる。これら中間体は本発明に係る阻害剤化合物の製造に役立つ。
【００３４】
式Ｒ４ＳＯ２Ｘを有するスルホニルハライドは、適当なアリール、ヘテロアリールおよびベンゾ縮合ヘテロシクロＧｒｉｇｎａｒｄ試薬またはリチウム試薬を塩化スルフリル、あるいは二酸化硫黄と反応させ、続いてハロゲン、なるべくは塩素で酸化することにより製造できる。アリール、ヘテロアリール、およびベンゾ縮合ヘテロシクロＧｒｉｇｎａｒｄ試薬またはリチウム試薬は、それらの対応するハロゲン化物（例えば、クロロまたはブロモ）化合物から製造でき、そして後者の化合物は市販されているか、またはこの分野で公知の方法を用いて市販原料から容易につくられる。また、チオール類は、慎重に制御された条件下で、水の存在下に塩素を用いて塩化スルホニルに酸化できる。更にまた、スルホン酸、例えばアリールスルホン酸、はＰＣｌ５、ＳＯＣｌ２、ＣｌＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃｌなどといった試薬を用いてスルホニルハライドへ、また適当な脱水剤を用いて無水物へ変換できる。他方、スルホン酸類はこの分野で公知の手順を用いることにより調整できる。若干のスルホン酸は市販されている。スルホニルハライドの代りに、スルフィニルハライド（Ｒ４ＳＯＸ）またはスルフェニルハライド（Ｒ４ＳＸ）を用いて−ＳＯ２−部分をそれぞれ−ＳＯ−または−Ｓ−部分により置き換えた化合物をつくることができる。アリールスルホン酸、ベンゾ縮合ヘテロシクロスルホン酸またはヘテロアリールスルホン酸は、この分野で公知の方法により、例えば硫酸、ＳＯ３、ＳＯ３複合体、例えばＤＭＦ（ＳＯ３）、ピリジン（ＳＯ３）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＳＯ３）などとの反応により、芳香環のスルホン化によって製造できる。アリールスルホニルハライドは、芳香族化合物からＤＭＦ（ＳＯ３）およびＳＯＣｌ２またはＣｌＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃｌとの反応によりつくるのがよい。これら反応は段階的に、または単ポンドで実行できる。
【００３５】
アリールスルホン酸、ベンゾ縮合ヘテロシクロスルホン酸、ヘテロアリールスルホン酸、アリールメルカプタン、ベンゾ縮合ヘテロシクロメルカプタン、ヘテロアリールメルカプタン、アリールハライド、ベンゾ縮合ヘテロシクロハライド、ヘテロアリールハライドなど、は市販されているか、または市販出発原料からこの分野で公知の標準法を用いて容易に製造できる。例えば、式：
【化１８】
2007297400.tif 000019
式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は前に定義した通りである、
により表わされる幾かのスルホン酸（Ｒ４ＳＯ３Ｈ）は、１，２−ベンゼンジチオール、２−メルカプトフェノール、１，２−ベンゼンジオール、２−アミノベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、２−アミノベンゾイミダゾール、など（これらは市販されている）から、Ｃａｒｔｅｒ、米国特許第４，５９５，４０７号、Ｅｈｒｅｎｆｒｅｕｎａ等、米国特許第４，６３４，４６５号、Ｙｏｄｅｒ等、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．４：１６６−１６７（１９６７）、Ｃｏｌｅ等、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．３３：６７５−６８０（１９８０）、Ｃａｂｉｄｄｕ等、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ７９７−７９８（１９７６）、Ｎｃｕｂｅ等、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２３４５−２３４８（１９７８）、Ｎｃｕｂｅ等、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２５５−２５６（１９７７）、Ａｎｓｉｎｋ＆Ｃｅｒｆｏｎｔａｉｎ，Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ１０８：３９５−４０３（１９８９）、およびＫａｊｉｈａｒａ＆Ｔｓｕｃｈｉｙａ，ＥＰ  ６３８５６４Ａ１（これらの各々は全体的に参考としてここに取り入れている）により調整された。例えば、１，２−ベンゼンジチオール、２−メルカプトフェノールまたは１，２−ベンゼンジオールを、塩基、例えば水酸化物の存在下、Ｒ６Ｒ７Ｃ（Ｌ′）２（式中、Ｌ′は後に定義する通りであり、なるべくはＢｎまたはＩがよい）と反応させるか、あるいは酸、例えばトルエンスルホン酸、またはＰ２Ｏ５の存在下、Ｒ６Ｒ７Ｃ＝Ｏと反応させて、式：
【化１９】
2007297400.tif 000020
を有する置換ベンゾ縮合複素環化合物をつくり、次にこれをスルホン化して上記スルホン酸とすることができる。例えば、ＣＦ２Ｂｒ２またはＣＤ２ＢＲ２を塩基存在下１，２−ベンゼンジチオール、２−メルカプトフェノールまたは１，２−ベンゼンジオールと反応させて、それぞれ化合物：
【化２０】
2007297400.tif 000021
式中、ＡおよびＢはＯまたはＳであり、Ｄは重水素原子である、
をつくることができる。またＡおよび（または）ＢがＳを表わす場合には、後述の方法を用いて硫黄を酸化しスルホンまたはスルホキシド誘導体とすることができる。
【００３６】
スルホンアミド誘導体の製造後、アミノ保護基ＰまたはＰ１およびＰ２アミノ保護基を、分子の残りの部分に影響しない条件下で除去する。これらの方法はこの分野で公知であり、酸加水分解、水素化分解などがある。特に適当な方法は、適当な溶媒系、例えばアルコール、酢酸など、またはこれらの混合物、の中で、炭素上パラジウムを使用する水素化分解により、保護基、例えばカルボベンズオキシ基を除去するものである。保護基がｔ−ブトキシカルボニル基である場合には、適当な溶媒系の中で、例えばジオキサンまたは塩化メチレンの中で、無機酸または有機酸、例えばＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を用いて該基を除去できる。得られた生成物はアミン塩誘導体である。
【００３７】
塩の中和後、アミンを式：
【化２１】
2007297400.tif 000022
式中、ｎ、ｔおよびＲ５は前に定義した通りであり、Ｌは脱離基、例えばハロゲン化物、無水物、活性エステルなどである、に相当するスルホン／スルホキシドアルカノイル化合物あるいはその光学異性体（例えば、基−ＣＨ（Ｒ１）−がＲまたはＳである場合）に結合させる。別法として、スルホン／スルホキシドアルカノイル化合物あるいはその光学異性体を保護されたアミン：
【化２２】
2007297400.tif 000023
式中、Ｐ１、Ｒ２、およびＲ３は上記の通りである、
に結合させ、その後脱保護し、Ｒ４ＳＯ２Ｘ（ＸはＣｌまたはＢｒであり、Ｒ４は上記の通りである）にカップリングさせる。
【００３８】
このようなスルホン／スルホキシドアルカノイル化合物（ｎは１）は、式Ｒ５ＳＨのメルカプタンを式：
【化２３】
2007297400.tif 000024
の置換メタクリレートとＭｉｃｈａｅｌ付加を通して反応させることにより調整できる。このような置換メタクリレートは市販されているか、あるいは市販出発原料からこの分野で公知の標準法を用いて容易につくられる。Ｍｉｃｈａｅｌ付加は適当な溶媒中で適当な塩基の存在下に行なわれ、式：
【化２４】
2007297400.tif 000025
式中、Ｐ３、Ｒ１およびＲ５は上で定義した通りである、
により表わされる対応チオエーテル誘導体が得られる。Ｍｉｃｈａｅｌ付加を行なうことのできる適当な溶媒の例として、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ブタノールなど、ならびにエーテル類、例えばＴＨＦ、およびアセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、など、およびこれらの混合物が挙げられる。適当な塩基には、第Ｉ族金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムブトキシドなど、ならびに第Ｉ族金属水素化物、例えば、混合物を含めて水素化ナトリウムがある。チオエーテル誘導体は、それを適当な溶媒中で適当な酸化剤で酸化することにより、式：
【化２５】
2007297400.tif 000026
を有する対応スルホンまたはスルホキシドに変換される。適当な酸化剤の例として、例えば過酸化水素、メタ−過ホウ酸ナトリウム、オキソン（ペルオキシモノ硫酸カリウム）、メタ−クロロ過安息香酸、過ヨウ素酸など（これらの混合物を含めて）が挙げられる。適当な溶媒として酢酸（メタ−過ホウ酸ナトリウムに対して）があり、また他の過酸に対しては、エーテル類、例えばＴＨＦおよびジオキサン、およびアセトニトリル、ＤＭＦなど（それらの混合物を含めて）がある。
【００３９】
次にスルホン／スルホキシドを、適当な塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムなど（その混合物を含めて）を用いることにより、適当な溶媒、例えばＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、塩化メチレンなど（その混合物を含めて）の中で、式：
【化２６】
2007297400.tif 000027
を有する対応する遊離酸に変える。次にこの遊離酸をスルホン／スルホキシドアルカノイル化合物：
【化２７】
2007297400.tif 000028
式中、ｎ、ｔ、およびＲ５は前に定義した通りであり、Ｌは脱離基、例えばハライド、アンヒドリド、活性エステルなどである、
へ変換できる。別法として、この分野でよく知られた方法を用いることにより、例えばジアステレオマー塩またはエステルを形成の結晶化またはクロマトグラフ処理にかけ、次いでスルホン／スルホキシドアルカノイル化合物に変えることにより、遊離酸をその光学異性体（例えば、−ＣＨ（Ｒ１）−がＲまたはＳである場合）に分割できる。
【００４０】
別法として、式：
【化２８】
2007297400.tif 000029
を有するそれぞれチオエーテルまたは対応する保護チオール（式中、ｎ、Ｌ、Ｒ１およびＲ５は上で定義した通りである）を、式：
【化２９】
2007297400.tif 000030
を有するアミン類の一つへカップリングさせ、次いで本発明に係るプロテアーゼ阻害剤に変換することができる。
【００４１】
Ｐ４は硫黄保護基、例えばアセチル、ベンゾイルなど、である。このアセチルおよびベンゾイル基は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエンまたはテトラヒドロフラン、中無機塩基またはアミン、なるべくはアンモニアで処理することにより除去できる。特に適当な溶媒はメタノールである。
【００４２】
例えば、市販の酸：
【化３０】
2007297400.tif 000031
を、アミン：
【化３１】
2007297400.tif 000032
の一つに結合させ、硫黄基を、例えば適当な塩基、例えば水酸化物、またはアミン、例えばアンモニア、で加水分解することにより硫黄基を脱アセチルし、次に得られたチオールをＲ５Ｌ′剤（式中、Ｒ５およびＬ′は上で定義した通りである）と反応させて次の構造：
【化３２】
2007297400.tif 000033
のいずれかを有する化合物あるいはその特別なジアステレオマー異性体を得ることができる。次に硫黄を、前記のような適当な酸化剤を用いて対応するスルホンまたはスルホキシドに酸化して求める中間体を得、次いで更に反応を行なってスルホンアミド阻害剤をつくるか、あるいは直接スルホンアミド阻害剤にする。別法として、酸またはＰ３保護酸を脱アセチルし、Ｒ５Ｌ′剤と反応させ、脱保護し、前記のような適当な酸化剤を用いて対応するスルホンまたはスルホキシドに酸化することにより式：
【化３３】
2007297400.tif 000034
式中、ｔおよびＲ５は前記の通りである、
を有する化合物を得る。このスルホン／スルホキシドカルボン酸を次に前記のアミン中間体へ結合させ、次いで更に反応を行なってスルホンアミド阻害剤をつくるか、あるいはスルホンアミドアミン化合物へ結合させて直接スルホンアミド阻害剤をつくる。Ｒ５Ｌ′剤のＬ′基は脱離基、例えばハライド（クロリド、ブロミド、ヨーダイド）、メシレート、トシレートまたはトリフレートである。メルカプタンとＲ５Ｌ′との反応は、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエテルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）など、の存在下、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレンまたはジメチルアセトアミドの中で行なわれる。特に適当な塩基はＤＢＵであり、特に適当な溶媒はトルエンまたはジメチルアセトアミドである。Ｒ５がメチル基である場合には、Ｒ５Ｌ′は塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、あるいは硫酸ジメチルでよく、なるべくはヨウ化メチルがよい。
【００４３】
別法として、式
【化３４】
2007297400.tif 000035
式中、Ｌ′は前に定義した脱離基を表わし、Ｐ３は前に定義した通りであり、Ｒ８は二重結合を還元したときＲ１基を生ずる基を表わす、
を有する置換メタクリレートを、Ｒ５ＳＭと反応させ、次いで前記のように酸化するか、あるいは適当なスルホン化剤、例えば式Ｒ５ＳＯ２Ｍ（式中、Ｒ５は上で定義した通りであり、Ｍは酸の塩を生成するのに適合する金属、例えばナトリウム、を表わす）と反応させて式：
【化３５】
2007297400.tif 000036
式中、Ｐ３、Ｒ５およびＲ８は上で定義した通りである、
により表わされる対応スルホンをつくる。次にこのスルホンを脱保護して対応するカルボン酸をつくる。例えば、Ｐ３がｔｅｒｔ−ブチル基であるならば、酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸による処理により除去できる。特に適当な方法はジオキサン中４Ｎ塩酸を使用するものである。
【００４４】
得られたカルボン酸を次に不斉水素化触媒、例えばルテニウム−ＢＩＮＡＰ錯体、を用いて不斉水素化を行ない、一層望ましい異性体を実質的に多く含んだ式：
【化３６】
2007297400.tif 000037
式中、Ｒ１およびＲ５は上で定義した通りである、
の一つにより表わされる還元生成物をつくる。より活性な異性体がＲ立体化学をもつ場合には、Ｒｕ（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）不斉水素化触媒を利用できる。反対に、より活性な異性体がＳ−立体化学をもつ場合には、Ｒｕ（Ｓ−ＢＩＮＡＰ）触媒を利用できる。両方の異性体が活性である場合、あるいは二つのジアステレオマーの混合物を手に入れたい場合には、炭素上白金またはパラジウムといった水素化触媒を用いて上記化合物を還元することができる。還元された化合物を、次に上記のようにアミンへ結合する。
【００４５】
上記の化学反応は、一般に本発明化合物の製造に対して最も広く適用できるように開示している。場合によっては、ここに開示された範囲内に包含される各化合物に対して記載通りに適用できないことがある。そのような化合物は当業者により容易に認識されるであろう。このような場合は、すべて当業者にとって公知の通常の修飾によって、例えば妨害する基の適当な保護により、別の通常試薬に変えることにより、反応条件の日常的修飾により、などを行なうことにより反応を順調に実行できるようにするか、あるいはここに開示された他の反応、さもなければ通常の反応を、対応する本発明化合物の製造に適用できるであろう。すべての製造法において、すべての出発原料は公知であり、あるいは公知の出発原料から容易に調製できる。
【００４６】
これ以上工夫を凝らさなくとも、当業者は前記の説明を用いることにより、本発明を最大限に利用できると考えられる。従って、下記の特に適当な特定の具体例は単なる例示と見做すべきであり、如何なることがあっても、本開示の残りの部分の制限と見做すべきでない。
【００４７】
すべての試薬は、受け取ったままで、精製せずに使用した。すべてのプロトンおよび炭素ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ  ＶＸＲ−３００またはＶＸＲ−４００核磁気共鳴分光計のいずれかにより得た。
【００４８】
下記の実施例は、本発明阻害剤化合物、ならびに本発明阻害剤化合物の製造に有用な中間体の製造法を説明するものである。
【実施例１】
【００４９】
【化３７】
2007297400.tif 000038
２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノールの製造
方法１：Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−Ｌ−フェニルアラニンフェニルメチルエステルのＤＩＢＡＬ還元から得られる２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノール
工程１：
水（５００ｍｌ）中Ｌ−フェニルアラニン（５０．０ｇ、０．３０２モル）、水酸化ナトリウム（２４．２ｇ、０．６０５モル）および炭酸カリウム（８３．６ｇ、０．６０５モル）の溶液を、９７℃に加熱した。次に臭化ベンジル（１０８．５ｍｌ、０．６０５モル）を徐々に加えた（添加時間−２５分）。混合物を窒素雰囲気下に９７℃で３０分かきまぜた。溶液を室温まで冷却し、トルエン（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。この生成物の本性は下記のように確認した。分析用ＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）は、Ｒｆ値＝０．３２に主要成分を示し、求めるトリベンジル化化合物、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−Ｌ−フェニルアラニンフェニルメチルエステルであることが判った。この化合物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製できる。通常この生成物は、それ以上精製しなくとも次の工程で直接使用するのに十分純粋である。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは発行された文献値と一致した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ、３．００および３．１４（ＡＢＸ−系、２Ｈ、ＪＡＢ＝１４．１Ｈｚ、ＪＡＸ＝７．３ＨｚおよびＪＢＸ＝５．９Ｈｚ）、３．５４および３．９２（ＡＢ−系、４Ｈ、ＪＡＢ＝１３．９Ｈｚ）、３．７１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．１１および５．２３（ＡＢ−系、２Ｈ、ＪＡＢ＝１２．３Ｈｚ）、および７．１８（ｍ、２０Ｈ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ４３４（Ｍ−１）。
工程２：
前の反応から得たベンジル化フェニルアラニンフェニルメチルエステル（０．３０２モル）をトルエン（７５０ｍｌ）に溶かし、−５５℃に冷却した。トルエン中ＤＩＢＡＬの１．５Ｍ溶液（４４３．９ｍｌ、０．６６６モル）を、温度が−５５から−５０℃に保たれる速さで加えた（添加時間１時間）。混合物を窒素雰囲気下で２０分かきまぜ、次に−５５℃でメタノール（３７ｍｌ）をゆっくり加えることにより失活させた。次にこの冷溶液を冷（５℃）１．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（１．８ｌ）中に注いだ。沈殿した固体（約１３８ｇ）を濾別し、トルエンで洗浄した。固体物質をトルエン（４００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との混合物に懸濁させた。混合物を５℃に冷却し、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（１８６ｍｌ）で処理し、次に固体が溶けるまで室温でかきまぜた。トルエン層を水相から分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、７５ｍｌ（８９ｇ）の体積に濃縮した。この残留物へ酢酸エチル（２５ｍｌ）とヘキサン（２５ｍｌ）を加えると、求めるアルコール生成物が結晶化し始めた。３０分後、更に５０ｍｌのヘキサンを加えて更に結晶化を促進させた。固体を濾別し、５０ｍｌのヘキサンで洗浄して３４．９ｇの第一生成物を得た。母液を再濾過することにより第二生成物（５．６ｇ）が単離された。これら二生成物を合わせ、酢酸エチル（２０ｍｌ）とヘキサン（３０ｍｌ）から再結晶することにより４０ｇ（Ｌ−フェニルアラニンから収率４０％）のβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノールを得た。濃縮した母液の再結晶から更に７ｇ（７％）の生成物を得ることができた。生成物のＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２３（１０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）；１ＨＮＭＲδ２．４４（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．４８と３．９２（ＡＢ系、４Ｈ、ＪＡＢ＝１３．３Ｈｚ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）および７．２３（ｍ、１５Ｈ）；［α］Ｄ２５＋４２．４（ｃ１．４５、ＣＨ２Ｃｌ２；ＤＳＣ  ７７．６７℃；分析：Ｃ２３Ｈ２５ＯＮに対する計算値：Ｃ、８３．３４；Ｈ、７．６０；Ｎ、４．２３。実測値：Ｃ、８３．４３；Ｈ、７．５９；Ｎ、４．２２。キラル固定相上でのＨＰＬＣ：Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ  Ｉ  ＳＰカラム（２５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）、移動相：メタノール／トリエチルアンモニウムアセテート緩衝液ｐＨ４．２（５８：４２，ｖ／ｖ）、流速０．５ｍｌ／分、２３０ｎｍ、温度０℃において検知器により検出。保持時間：１１．２５分、求める生成物の鏡像体の保持時間：１２．５分。
方法２：Ｌ−フェニルアラニノールのＮ，Ｎ−ジベンジル化からのβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン−プロパノールの製造
水７１０ｍｌ中炭酸カリウム（４８４．６ｇ、３．５０６モル）のかきまぜた溶液へ、Ｌ−フェニルアラニノール（１７６．６ｇ、１．１６８モル）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で６５℃に加熱した。３Ａエタノール（３０５ｍｌ）中臭化ベンジル（４００ｇ、２．３３９モル）の溶液を、温度が６６〜６８℃に保たれる速度で加えた。二相溶液を６５℃で５５分かきまぜ、次に激しくかきまぜながら１０℃に冷却した。油状生成物は小さい顆粒に凝固した。生成物を２．０ｌの水道水で希釈し、５分かきまぜて無機副生成物を溶かした。生成物を減圧下で濾別し、ｐＨが７となるまで水洗した。得られた粗製生成物を一晩風乾して半乾きの固体（４０７ｇ）を得、これを酢酸エチル／ヘプタン（体積で１：１０）１．１ｌから再結晶した。生成物を濾別し（−８℃で）、１．６ｌの冷（−１０℃）酢酸エチル／ヘプタン（体積で１：１０）で洗浄し、風乾することにより３３９ｇ（収率８８％）のβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン−プロパノール、Ｍｐ＝７１．５−７３．０℃を得た。必要に応じ、母液から更に生成物を得ることができる。
【００５０】
他の分析的特徴づけは、方法１に記載のように調整された化合物と同一であった。
【実施例２】
【００５１】
【化３８】
2007297400.tif 000039
２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドの製造
方法１：
２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン−プロパノール（２００ｇ、０．６０４モル）をトリエチルアミン（３００ｍｌ、２．１５モル）に溶かした。混合物を１２℃に冷却し、ＤＭＳＯ（１．６ｌ）中三酸化硫黄／ピリジン複合体（３８０ｇ、２．３９モル）の溶液を、８〜１７℃の温度を保つ速度で加えた（添加時間１．０時間）。溶液を窒素雰囲気下に室温で１．５時間かきまぜた。この時間で反応はＴＬＣ分析（３３％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）によると完全であった。反応混合物を氷水で冷却し、４５分にわたり１．６ｌの冷水（１０〜１５℃）で失活させた。得られた溶液を酢酸エチル（２．０ｌ）で抽出し、５％のクエン酸（２．０ｌ）、および食塩水（２．２ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（２８０ｇ）上で乾燥し、濾過した。溶媒を３５−４０℃において回転蒸発器で除去し、次に真空下で乾燥して１９８．８ｇの２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを淡黄色油状物（９９．９％）として得た。得られた粗精製物は、精製しなくとも直接次の工程で使用するのに十分純粋であった。この化合物の分析データは刊行文献と一致した。
【００５２】
［α］Ｄ２５＝−９２．９°（ｃ  １．８７、ＣＨ２Ｃｌ２）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、２．９４および３．１５（ＡＢＸ−系、２Ｈ、ＪＡＢ＝１３．９Ｈｚ、ＪＡＸ＝７．３ＨｚおよびＪＢＸ＝６．２Ｈｚ）、３．５６（ｔ、１Ｈ、７．１Ｈｚ）、３．６９および３．８２（ＡＢ−系、４Ｈ、ＪＡＢ＝１３．７Ｈｚ）、７．２５（ｍ、１５Ｈ）および９．７２（ｓ、１Ｈ）；ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２４ＮＯ（Ｍ＋１）に対する計算値：３３０．４５０、実測値：３３０．１８３６。Ｃ２３Ｈ２３ＯＮに対する分析計算値：Ｃ、８３．８６；Ｈ、７．０４；Ｎ、４．２５。実測値：Ｃ、８３．６４；Ｈ、７．４２；Ｎ、４．１９。キラル固定相上のＨＰＬＣ：（Ｓ，Ｓ）Ｐｉｒｋｌｅ−Ｗｈｅｌｋ−０１カラム（２５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）、移動相：ヘキサン／イソプロパノール（９９．５：０．５、ｖ／ｖ）、流速：１．５ｍｌ／分、ＵＶ検出器による２１０ｎｍで検出。求めるＳ−異性体の保持時間：８．７５分。Ｒ−鏡像体の保持時間：１０．６２分。
方法２：
ジクロロメタン（２４０ｍｌ）中塩化オキサリル（８．４ｍｌ、０．０９６モル）の溶液を−７４℃に冷却した。次に、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中ＤＭＳＯ（１２．０ｍｌ、０．１５５モル）の溶液を、温度を−７４℃に保つ速度でゆっくり加えた（添加時間〜１．２５時間）。混合物を５分でかきまぜ、次いでジクロロメタン１００ｍｌ中βＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン−プロパノール（０．０７４モル）の溶液を加えた（添加時間２０分、温度−７５℃から−６８℃）。溶液を窒素雰囲気下−７８℃で３５分かきまぜた。次にトリエチルアミン（４１．２ｍｌ、０．２９５モル）を１０分にわたり加えた（温度−７８から−６８℃）。このときアンモニウム塩が沈澱した。冷混合物を３０分かきまぜ、次に水（２２５ｍｌ）を加えた。ジクロロメタン層を水相から分離し、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルおよびヘキサンで希釈し、次に濾過して更にアンモニウム塩を除いた。濾液を濃縮してαＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを得た。このアルデヒドは精製せずに次の工程に進めた。
方法３：
βＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノール１．０ｇ（３．０ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン０．５３１ｇ（４．５３ミリモル）、モレキュラーシーブ（４Å）２．２７ｇおよびアセトニトリル９．１ｍｌからなる混合物へ、５３ｍｇ（０．１５ミリモル）のテトラプロピルアンモニウムペルルテネート（ＴＰＡＰ）を加えた。混合物を室温で４０分かきまぜ、減圧下で濃縮した。残留物を１５ｍｌの酢酸エチルに懸濁し、シリカゲルの詰め物に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮しておよそ５０％のαＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを含む生成物を淡黄色油状物として得た。
方法４：
トルエン９．０ｍｌ中βＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノール１．０ｇ（３．０２ミリモル）の溶液へ、４．６９ｍｇ（０．０３ミリモル）の２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、遊離基（ＴＥＭＯ）、０．３２ｇ（３．１１ミリモル）の臭化ナトリウム、酢酸エチル９．０ｍｌおよび１．５ｍｌの水を加えた。混合物を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム０．７３５ｇ（８．７５ミリモル）および水８．５３ｍｌを含む５％家庭用ブリーチ２．８７ｍｌの水溶液を２５分にわたりゆっくり加えた。混合物を０℃で６０分かきまぜた。ブリーチを更に２回追加し（各回１．４４ｍｌ）、次いで１０分かきまぜた。二相混合物を分かれるままとした。水層を２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、ヨウ化カリウム２５ｍｇと水（４．０ｍｌ）を含む溶液４．０ｍｌ、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液２０ｍｌ、次に食塩溶液で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより少量の望む生成物アルデヒド、αＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを含有する粗製油状物１．３４ｇを得た。
方法５：
３当量の三酸化硫黄ピリジン複合体を用いた点を除いて、本例の方法１で述べた方法と同じ手順に従い、αＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを比較しうる収量で単離した。
【実施例３】
【００５３】
【化３９】
2007297400.tif 000040
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンの製造
方法１：
テトラヒドロフラン（１．８ｌ）中αＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒド（１９１．７ｇ、０．５８モル）およびクロロヨードメタン（５６．４ｍｌ、０．７７モル）の溶液を、ステンレス銅反応器中窒素雰囲気下で−３０から−３５℃に冷却した（−７０℃のようなもっと冷たい温度でもよく反応するが、大規模操作においてはより温い温度の方が一層容易に達成される）。次にヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、３６５ｍｌ、０．５８モル）を、温度が−２５℃より低く保たれる速度さで加えた。添加後、混合物を−３０から−３５℃で１０分かきまぜた。更に試薬の添加を次の仕方で行なった、即ち（１）更に追加のクロロヨードメタン（１７ｍｌ）を加え、次いでｎ−ブチルリチウム（１１０ｍｌ）を＜−２５℃で加えた。添加後、混合物を−３０から−３５℃で１０分かきまぜた。これを一回繰り返した。（２）更に追加のクロロヨードメタン（８．５ｍｌ、０．１１モル）を加え、次いでｎ−ブチルリチウム（５５ｍｌ、０．０８８モル）を＜−２５℃で加えた。添加後、混合物を−３０から−３５℃で１０分かきまぜた。これを５回繰り返した。（３）追加のクロロヨードメタン（８．５ｍｌ、０．１１モル）を加え、次いでｎ−ブチルリチウム（３７ｍｌ、０．０５９モル）を＜−２５℃で加えた。添加後、混合物を−３０から−３５℃で１０分かきまぜた。これを一回繰り返した。外部冷却を止め、混合物を４から１６時間にわたり室温まで温めた。このときＴＬＣ（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）は反応が完了したことを示した。反応混合物を１０℃に冷却し、温度を２３℃より低く保ちつつ、１４５２ｇの１６％塩化アンモニウム溶液（塩化アンモニウム２３２ｇを水１２２０ｍｌに溶かして調整）で失活させた。混合物を１０分間かきまぜ、有機層と水層を分けた。水相を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層をテトラヒドロフラン層と合わせた。合わせた溶液を硫酸マグネシウム（２２０ｇ）上で乾燥し、濾過し、回転蒸発器が６５℃において濃縮した。かっ色の油状残留物を真空（０．８バール）で７０℃において１時間乾燥することにより２２２．８ｇの粗製物質を得た。（この粗製品の重量は＞１００％であった。この生成物はシリカゲル上で比較的不安定なため、この粗製品は通常精製せずに直接次の工程で用いた）。粗製混合物のジアステレオマー比をプロトンＮＭＲにより測定した：（２Ｓ）／（２Ｒ）＝８６：１４。エポキシドの少量ジアステレオマーと主要ジアステレオマーとは、この混合物でｔｌｃ分析（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、それぞれＲｆ＝０．２９＆０．３２であると同定された。これらジアステレオマーの各々の分析試料はシリカゲルクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）での精製により得られ、下記のように特徴づけられた：
Ｎ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ２．４９と２．５１（ＡＢ−系、１Ｈ、ＪＡＢ＝２．８２）、２．７６と２．７７（ＡＢ−系、１Ｈ、ＪＡＢ＝４．０３）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．９９＆３．０３（ＡＢ−系、１Ｈ、ＪＡＢ＝１０．１Ｈｚ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７３＆３．８４（ＡＢ−系、４Ｈ、ＪＡＢ＝１４．００）、７．２１（ｍ、１５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３９．５５、１２９．４５、１２８．４２、１２８．１４、１２８．０９、１２６．８４、１２５．９７、６０．３２、５４．２３、５２．１３、４５．９９、３３．７６；ＨＲＭＳ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２６ＮＯ（Ｍ＋１）に対する計算値３４４．４７７、実測値３４４．２００３。
Ｎ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｒ−オキシランメタンアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ＡＢ−系、４Ｈ）、７．２５（ｍ、１５Ｈ）．ＨＰＬＣキラル固定相上：Ｐｉｒｋｌｅ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  １カラム（２５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．）、移動相：ヘキサン／イソプロパノール（９９．５：０．５ｖ／ｖ）、流速：１．５ｍｌ／分、ＵＶデテクターにより２１０ｎｍで検出。（８）の保持時間：９．３８分、（４）の鏡像体の保持時間：１３．７５分。
方法２：
テトラヒドロフラン（２８５ｍｌ）中粗製アルデヒド０．０７４モルとクロロヨードメタン（７．０ｍｌ、０．０９６モル）との溶液を、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（２５ｍｌ、０．０４０モル）を、次に温度を−７５℃に保つ速さで加えた（添加時間１５分）。最初の添加後、再び追加のクロロヨードメタン（１．６ｍｌ、０．０２２モル）を加え、次いで温度を−７５℃に保ちつつｎ−ブチルリチウム（２３ｍｌ、０．０３７モル）を加えた。混合物を１５分かきまぜた。試薬の各々、即ちクロロヨードメタン（０．７０ｍｌ、０．０１０モル）とｎ−ブチルリチウム（５ｍｌ、０．００８モル）を−７５℃で４５分にわたり更に４回加えた。次に冷却浴を除き、溶液を１．５時間にわたり２２℃に温めた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液３００ｍｌ中に注いだ。テトラヒドロフラン層を分離した。水相を酢酸エチル（１×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮してかつ色油状物（２７．４ｇ）を得た。この生成物は精製せずに次の工程で使用できた。求めるジアステレオマーは、後の工程で再結晶により精製することができる。生成物はクロマトグラフィーによっても精製できるであろう。
方法３：
テトラヒドロフラン（１．８ｌ）中αＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒド（１７８．８４ｇ、０．５４モル）およびブロモクロロメタン（４６ｍｌ、０．７１モル）の溶液を、ステンレス鋼反応器中窒素雰囲気下で、−３０から−３５℃に冷却した（もっと冷い温度、例えば−７０℃でもよく反応するが、大規模操作においては温い温度の方が一層容易に成遂げられる）。次に、温度を−２５℃に保つ速さで、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの溶液（１．０Ｍ、３４０ｍｌ、０．５４モル）加えた。添加後混合物を−３０から−３５℃で１０分かきまぜた。更に試薬の追加を次の仕方で行なった、即ち、（１）追加のブロモクロロメタン（１４ｍｌ）を加え、次いでｎ−ブチルリチウム（１０２ｍｌ）を＜−２５℃で加えた。添加後、混合物を−３０から−３５℃で１０分かきまぜた。これを一回繰り返した。（２）更に追加のブロモクロロメタン（７ｍｌ、０．１１モル）を加え、次いでｎ−ブチルリチウム（５１ｍｌ、０．０８２モル）を＜−２５℃で加えた。添加後、混合物を−３０から−３５℃で１０分かきまぜた。これを５回繰り返した。（３）更に追加のブロモクロロメタン（７ｍｌ、０．１１モル）を加え、次いでｎ−ブチルリチウム（５１ｍｌ、０．０８２モル）を＜−２５℃で加えた。添加後混合物を−３０から−３５℃で１０分かきまぜた。これを一回繰り返した。外部冷却を止め、混合物を４から１６時間にわたり室温まで温めた。このときＴＬＣ（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を１０℃に冷却し、温度を２３℃以下に保ちつつ、１４５２ｇの１６％塩化アンモニウム溶液（２３２ｇの塩化アンモニウムを水１２２０ｍｌに溶かすことにより調整）で失活させた。混合物を１０分間かきまぜ、有機層と水層を分けた。水相を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層をテトラヒドロフラン層と合わせた。合わせた溶液を硫酸マグネシウム（２２０ｇ）上で乾燥し、濾過し、回転蒸発器が６５℃において濃縮した。かっ色油状残留物を７０℃において真空で（０．８バール）１時間乾燥することにより２２２．８ｇの粗製物質を得た。
方法４：
反応温度を−２０℃にした点を除き、本例の方法３に記載の方法と同じ手順に従った。得られたＮ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンは、方法３のそれよりも純度の低いジアステレオマー混合物であった。
方法５：
反応温度を−７０〜−７８℃にした点を除き、本例の方法３で述べた方法と同じ手順に従った。得られたＮ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンはジアステレオマー混合物であり、これを精製せずに後の工程で直接用いた。
方法６：
ブロモクロロメタンとｎ−ブチルリチウムとを−３０から−３５℃で連続添加を用いた点を除き、本例の方法３で述べた方法と同じ手順に従った。本例の方法３で述べたように反応と仕上げ処理の手順を行なった後、求めるＮ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンと同等の収量と純度で単離した。
方法７：
クロロヨードメタンの代りにジブロモメタンを用いた点を除き、本例の方法２で述べた方法と同じ手順に従った。本例の方法２に記載のように反応と仕上げ処理の手順を行なった後、求めるＮ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシラン−メタンアミンを単離した。
【実施例４】
【００５４】
【化４０】
2007297400.tif 000041
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミンの製造
イソプロパノール（２．７ｌ）（あるいは酢酸エチル）中粗製Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（３８８．５ｇ、１．１３モル）の溶液へ、イソブチルアミン（１．７ｋｇ、２３．１モル）を２分にわたり加えた。温度は２５℃から３０℃に上昇した。溶液を８２℃に加熱し、この温度で１．５時間かきまぜた。温溶液を６５℃で減圧下に濃縮した。かつ色油状残留物を３ｌフラスコに移し、真空で（０．８ｍｍＨｇ）１６時間乾燥し、４５０ｇの３Ｓ［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールを粗製油として得た。
【００５５】
求める主要なジアステレオマー生成物の分析試料は、粗製生成物の少量試料をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することにより得た。ＴＬＣ分析：シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサン；Ｒｆ＝０．２８；ＨＰＬＣ分析：超球状ＯＤＳカラム、２５％トリエチルアミノ−／ホスフェート緩衝液、ｐＨ３−アセトニトリル、流速１ｍｌ／分、ＵＶデテクター；保持時間７．４９分；ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ２Ｏ（Ｍ＋１）に対する計算値４１７．６１６、実測値４１７．２８８７。少量成分のジアステレオマー生成物、３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｓ−オールの分析試料も、粗製生成物の少量の試料をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することによって得た。
【実施例５】
【００５６】
【化４１】
2007297400.tif 000042
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・シュウ酸塩の製造
メタノール（７６ｍｌ）中シュウ酸（８．０８ｇ、８９．７２ミリモル）の溶液へ、酢酸エチル（９０ｍｌ）中粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニブタン−２（Ｒ）−オール｛３９．６８ｇ、このものは約２５．４４ｇ（６１．０６ミリモル）の３（Ｓ）、２（Ｒ）異性体と約４．４９ｇ（１０．７８ミリモル）の３（Ｓ）、２（Ｓ）異性体を含む｝の溶液を１５分にわたり加えた。混合物を室温で約２時間かきまぜた。固体を濾別し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で洗浄し、真空で約１時間乾燥して９７％ジアステレオマー純度の塩（ＨＰＬＣピーク面積に基づく）２１．８６ｇ（異性体回収率７０．７％）を得た。ＨＰＬＣ分析：Ｖｙｄｅｃ−ペプチド／タンパク質Ｃ１８カラム、ＵＶデテクター２５４ｎｍ、流速２ｍｌ／分、匂配｛Ａ＝水中０．０５％トリフルオロ酢酸、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸、０分、７５％Ａ／２５％Ｂ、３０分１０％Ａ／９０％Ｂ、３５分１０％Ａ／９０％Ｂ、３７分７５％Ａ／２５％Ｂ｝；保持時間１０．６８分、（３（Ｓ）、２（Ｒ）異性体）および９．７３分、（３（Ｓ）、２（Ｓ）異性体）。Ｍｐ＝１７４．９９℃；微量分析：計算値：Ｃ  ７１．０５％、Ｈ  ７．５０％、Ｎ  ５．５３％；実測値：Ｃ  ７１．７１％、Ｈ  ７．７５％、Ｎ  ５．３９％。
【００５７】
別法として、機械かきまぜ機と滴下ロートを具えた５０００ｍｌ丸底フラスコへ、シュウ酸二水和物（１１９ｇ、０．９４モル）を加えた。メタノール（１０００ｍｌ）を加え、混合物を完全に溶解するまでかきまぜた。酢酸エチル中粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オールの溶液（１８００ｍｌ、アミノアルコール異性体０．２１２ｇ／ｍｌ、０．９１６０モル）を２０分にわたり加えた。混合物を１８時間かきまぜ、固体生成物を６回に分けて４００Ｇで遠心することにより単離した。各部分を１２５ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。次に塩を集め、１トルで一晩乾燥して３３６．３ｇの生成物（全アミノアルコールに基づき７１％）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）は望む生成物と一致した（ｍ／ｚ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００５８】
別法として、粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール（５ｇ）をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１０ｍｌ）に溶かし、メタノール（４ｍｌ）中シュウ酸（１ｇ）を加えた。混合物を約２時間かきまぜた。生じた固体を濾過し、冷ＭＴＢＥで洗浄し、乾燥して約９８．９％ジアステレオマー純度（ＨＰＬＣピーク面積に基づく）の白色固体２．１ｇを得た。
【実施例６】
【００５９】
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・酢酸塩の製造
メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オールの溶液（４５ｍｌ、アミノアルコール異性体１．１ｇ／ｍｌ）へ、酢酸（６．９ｍｌ）を滴加した。混合物を室温で約１時間かきまぜた。溶媒を真空で除去することにより約８５％ジアステレオマー純度の生成物（ＨＰＬＣピーク面積に基づく）をかっ色油状物として得た。このかっ色油状物を次のように結晶化させた：油状物０．２ｇを第一の溶媒中に加熱して溶かし透明な溶液を得た。第二の溶媒を溶液が混濁するまで加えた。混合物を再び加熱して透明にし、約９９％ジアステレオマー純度の生成物で接種し、室温まで冷却し、次に冷蔵庫に一晩貯えた。結晶を濾過し、第二の溶媒で洗浄し、乾燥した。結晶のジアステレオマー純度をＨＰＬＣピーク面積から計算した。結果を表１に示す。
［表１］
表１
第一の溶媒      第二の溶媒    溶媒比        回収量      ジアステレオマー
重量（ｇ）    純度（％）

ＭＴＢＥ        ヘプタン      １：１０      ０．１３      ９８．３
ＭＴＢＥ        ヘキサン      １：１０      ０．０３      ９９．６
メタノール      水            １：１．５    ０．０５      ９９．５
トルエン        ヘプタン      １：１０      ０．１４      ９８．７
トルエン        ヘキサン      １：１０      ０．１０      ９９．７
【００６０】
別法として、粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール｛５０．０ｇ、このものは約３０．０６ｇ（７６．９５ミリモル）の３（Ｓ）、２（Ｒ）異性体と約５．６６ｇ（１３．５８ミリモル）の３（Ｓ）、２（Ｓ）異性体を含む｝をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４５．０ｍｌ）に溶かした。この溶液へ酢酸（６．９０ｍｌ、１２０．６ミリモル）を約１０分間にわたり加えた。混合物を室温で約１時間かきまぜ、減圧下で濃縮した。油状残留物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３２ｍｌ）とヘプタン（３２０ｍｌ）からの再結晶により精製した。固体を濾別し、冷ヘプタンで洗浄し、真空で約１時間乾燥して２１．３４ｇ（異性体回収率５８．２％）の９６％ジアステレオマー純度の一酢酸塩（ＨＰＬＣピーク面積に基づく）を得た。Ｍｐ＝１０５〜１０６℃；微量分析：計算値Ｃ、７５．５３％；Ｈ、８．３９％；Ｎ、５．８７％。実測値：Ｃ、７５．０５％；Ｈ  ８．７５％、Ｎ  ５．７１％。
【実施例７】
【００６１】
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・Ｌ・酒石酸塩の製造
粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール［１０．４８ｇ、このものは約６．７２ｇ（１６．１３ミリモル）の３（Ｓ）、２（Ｒ）異性体と約１．１９ｇ（２．８５ミリモル）の３（Ｓ）、２（Ｓ）異性体を含む］をテトラヒドロフラン（１０．０ｍｌ）に溶かした。この溶液へメタノール（５．０ｍｌ）中Ｌ−酒石酸（２．８５ｇ、１９ミリモル）の溶液を約５分にわたり加えた。混合物を室温で約１０分かきまぜ、減圧下で濃縮した。油状残留物ヘメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０．０ｍｌ）を加え、混合物を室温で約１時間かきまぜた。固体を濾別して７．５０ｇの粗製塩を得た。この粗製塩を室温で酢酸エチルとヘプタンからの再結晶により精製し、４．１３ｇ（異性体回収率４５．２％）の９５％ジアステレオマー純度のＬ−酒石酸塩（ＨＰＬＣピーク面積に基づく）を得た。微量分析：計算値：Ｃ  ６７．７６％、Ｈ  ７．４１％、Ｎ  ４．９４％。実測値：Ｃ  ７０．０６％、Ｈ  ７．４７％、Ｎ  ５．０７％。
【実施例８】
【００６２】
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・二塩酸塩の製造
粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール［１０．０ｇ、このものは約６．４１ｇ（１５．３９ミリモル）の３（Ｓ）、２（Ｒ）異性体と約１．１３ｇ（２．７２ミリモル）の３（Ｓ）、２（Ｓ）異性体を含む］をテトラヒドロフラン（２０．０ｍｌ）に溶かした。この溶液へ塩酸（２０ｍｌ、６．０Ｎ）を約５分にわたり加えた。混合物を室温で約１時間かきまぜ、減圧下で濃縮した。残留物を０℃でエタノールから再結晶して３．２０ｇ（異性体回収率４２．７％）の９８％ジアステレオマー純度の二塩酸塩（ＨＰＬＣピーク面積に基づく）を得た。微量分析：計算値：Ｃ  ６８．６４％、Ｈ  ７．７６％、Ｎ  ５．７２％。実測値：Ｃ  ６８．７９％、Ｈ  ８．０７％、Ｎ  ５．５５％。
【実施例９】
【００６３】
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・トルエンスルホン酸塩の製造
粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール［５．０ｇ、このものは約３．１８ｇ（７．６３ミリモル）の３（Ｓ）、２（Ｒ）異性体と約０．５６ｇ（１．３５ミリモル）の３（Ｓ）、２（Ｓ）異性体を含む］をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０．０ｍｌ）に溶かした。この溶液へ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．０ｍｌ）とメタノール（２．０ｍｌ）中トルエンスルホン酸（２．２８ｇ、１２ミリモル）の溶液を約５分にわたり加えた。混合物を室温で約２時間かきまぜ、減圧下で濃縮した。残留物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびヘプタンから０℃で再結晶し、濾過し、冷ヘプタンで洗浄し、真空で乾燥して１．８５ｇ（異性体回収率４０．０％）の９７％ジアステレオマー純度の一トルエンスルホン酸塩（ＨＰＬＣピーク面積に基づく）を得た。
【実施例１０】
【００６４】
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・メタンスルホン酸塩の製造
粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール［１０．６８ｇ、このものは約６．８５ｇ（１６．４４ミリモル）の３（Ｓ）、２（Ｒ）異性体と約１．２１ｇ（２．９０ミリモル）の３（Ｓ）、２（Ｓ）異性体を含む］をテトラヒドロフラン（１０．０ｍｌ）に溶かした。この溶液へメタンスルホン酸（１．２５ｍｌ、１９．２６ミリモル）を加えた。混合物を室温で約２時間かきまぜ、減圧下で濃縮した。油状残留物をメタノールおよび水から０℃で再結晶し、濾過し、冷メタノール／水（１：４）で洗浄し、真空で乾燥して２．４０ｇ（異性体回収率２８．５％）の９８％ジアステレオマー純度の一メタンスルホン酸塩（ＨＰＬＣピーク面積に基づく）を得た。
【実施例１１】
【００６５】
Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノールの製造
方法１：
Ｌ−フェニルアラニノール（８９．５１ｇ、０．５９２モル）を不活性雰囲気下でメタノール３７５ｍｌに溶かし、３５．５２ｇ（０．５９２モル）の氷酢酸および５０ｍｌのメタノールを加え、続いてメタノール１００ｍｌ中ベンズアルデヒド６２．８３ｇ（０．５９２モル）の溶液を加えた。混合物を約１５℃に冷却し、メタノール７００ｍｌ中水素化シアノホウ素ナトリウム１３４．６ｇ（２．１４モル）の溶液を、温度を１５℃から２５℃に保ちつつ約４０分で加えた。混合物を室温で１８時間かきまぜた。混合物を減圧下で濃縮し、２Ｍ水酸化アンモニウム溶液１ｌとエーテル２ｌとの間に分配した。エーテル層を１ｌの１Ｍ水酸化アンモニウム溶液、水５００ｍｌで２回、食塩水５００ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で１時間乾燥した。エーテル層を濾過し、減圧下で濃縮し、粗製固体生成物を１１０ｍｌの酢酸エチルおよび１．３ｌのヘキサンから再結晶して１１５ｇ（収率８１％）のＮ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノールを白色固体として得た。
方法２：
Ｌ−フェニルアラニノール（５ｇ、３３ミリモル）およびベンズアルデヒド３．５９ｇ（３３．８３ミリモル）をＰａｒｒ振盪機中不活性雰囲気下で３Ａエタノール５５ｍｌに溶かし、混合物を６０℃に２．７時間加温した。混合物を約２５℃に冷却し、０．９９ｇの炭素上５％白金を加え、混合物を６０ポンド／平方インチの水素で４０℃において１０時間水素化した。触媒を濾別し、生成物を減圧下に濃縮し、粗製固体生成物を１５０ｍｌのヘプタンから再結晶することにより３．８３ｇ（収率４８％）のＮ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノールを白色固体として得た。
【実施例１２】
【００６６】
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノールの製造
Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール（２．９ｇ、１２ミリモル）をトリエチルアミン３ｍｌおよびメタノール２７ｍｌに溶かし、５．２５ｇ（２４．１ミリモル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートを加えた。混合物を６０℃に３５分加温し、減圧下で濃縮した。残留物を１５０ｍｌの酢酸エチルに溶かし、１０ｍｌの冷（０〜５℃）、希塩酸（ｐＨ２．５から３）、水１５ｍｌ、食塩水１０ｍｌで二回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物の油をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒として、酢酸エチル：ヘキサン１２：３）により精製し、３．９８ｇ（収率９７％）の無色油状物を得た。
【実施例１３】
【００６７】
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナールの製造
方法１：
トルエン２．８ｍｌ中Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール０．３２ｇ（０．９４ミリモル）の溶液へ、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、遊離基（ＴＥＭＰＯ）２．４ｍｇ（０．０１５ミリモル）、臭化ナトリウム０．１ｇ（０．９７ミリモル）、酢酸エチル２．８ｍｌおよび水０．３４ｍｌを加えた。混合物を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム０．２３ｇ（３．０ｍｌ、２．７３８ミリモル）を含む５％家庭用ブリーチ４．２ｍｌ水溶液を３０分にわたりゆっくり加えた。混合物を０℃で１０分かきまぜた。ブリーチを更に３回加え（各回０．４ｍｌ）、各添加後１０分かきまぜて出発原料をすべて消費させた。二相混合物を分かれるままとした。水層を８ｍｌのトリエンで二回抽出した。合わせた有機層を、ヨウ化カリウム０．０７５ｇ、重硫酸ナトリウム（０．１２５ｇ）および水（１．１ｍｌ）を含む溶液１．２５ｍｌ、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液１．２５ｍｌ、ｐＨ７リン酸塩緩衝液１．２５ｍｌおよび食塩溶液１．５ｍｌで洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して０．３２ｇ（収率１００％）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナールを得た。
方法２：
トリエチルアミン３．８ｍｌ（２７．２ミリモル）中Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール２．３８ｇ（６．９８ミリモル）の溶液へ、ジメチルスルホキシド１７ｍｌ中三酸化硫黄複合体４．３３ｇ（２７．２ミリモル）の溶液を１０℃で加えた。混合物を室温まで温め、１時間かきまぜた。水（１６ｍｌ）を加え、混合物を２０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を５％クエン酸２０ｍｌ、水２０ｍｌ、食塩水２０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、２．３７ｇ（収率１００％）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナールを得た。
【実施例１４】
【００６８】
【化４２】
2007297400.tif 000043
３（Ｓ）−［Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジルアミノ］−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンの製造
方法１：
ＴＨＦ３５ｍｌ中Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナール２．５ｇ（７．３７ミリモル）およびクロロヨードメタン０．７２ｍｌの溶液を−７８℃に冷却した。温度を−７０℃以下に保ちながら、ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、７．４２ミリモル）４．６４ｍｌを徐々に加えた。混合物を−７０から−７５℃で１０分かきまぜた。クロルヨードメタン０．２２ｍｌとｎ−ブチルリチウム１．４ｍｌの二つの追加部分を順次に加え、各添加後に混合物を−７０から−７５℃で１０分かきまぜた。クロロヨードメタン０．１１ｍｌとｎ−ブチルリチウム０．７ｍｌを更に４回順次追加し、混合物を各添加後−７０から−７５℃で１０分かきまぜた。混合物を３．５時間室温まで加温した。生成物を氷冷水２４ｍｌで５℃以下で失活させた。二相の層を分け、水層を３０ｍｌの酢酸エチルで二回抽出した。合わせた有機層を水１０ｍｌで、次に食塩水１０ｍｌで三回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して２．８ｇの粗製黄色油状物を得た。この粗製油（収率＞１００％）はジアステレオマーのエポキシドＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンとＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｒ−オキシランメタンアミンの混合物である。この粗製混合物は、精製せずに直接次の工程で使用する。
方法２：
アセトニトリル４５ｍｌ中ヨウ化トリメチルスルホニウム２．９２ｇ（１３．２８ミリモル）の懸濁液へ、カリウムｔ−ブトキシド１．４９ｇ（１３．２８ミリモル）を加えた。アセトニトリル１８ｍｌ中Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナール３．０ｇ（８．８５ミリモル）の溶液を加え、混合物を室温で１時間かきまぜた。混合物を水１５０ｍｌで希釈し、酢酸エチル２００ｍｌで二回抽出した。有機層を合わせ、水１００ｍｌ、食塩水５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色粗製油状物３．０ｇを得た。この粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：１：８、溶離溶媒）により精製し、１．０２ｇ（収率３２．７％）の二ジアステレオマー混合物Ｎ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンおよびＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｒ−オキシランメタンアミンを得た。
方法３：
アセトニトリル１８ｍｌ中ヨウ化トリメチルスルホニウム０．９０ｇ（４．４２ミリモル）の懸濁液へ、カリウムｔ−ブトキシド０．４９５ｇ（４．４２ミリモル）を加えた。アセトニトリル７ｍｌ中Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナール１．０ｇ（２．９５ミリモル）の溶液を加え、混合物を室温で１時間かきまぜた。混合物を水８０ｍｌで希釈し、酢酸エチル８０ｍｌで二回抽出した。有機層を合わせ、水１００ｍｌ、食塩水３０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１．０４ｇの粗製黄色油状物を得た。この粗製品は二つのジアステレオマーの混合物Ｎ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンとＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｒ−オキシランメタンアミンであった。
【実施例１５】
【００６９】
【化４３】
2007297400.tif 000044
３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オール
イソプロパノール０．９８ｍｌ中粗製エポキシド［二ジアステレオマーの混合物、Ｎ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンとＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｒ−オキシランメタンアミン］５００ｍｇ（１．４２ミリモル）の溶液へ、インブチルアミン０．７１ｍｌ（７．１４ミリモル）を加えた。混合物を８５℃から９０℃で還流するまで１．５時間加温した。混合物を減圧下で濃縮し、生成物の油をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒としてクロロホルム：メタノール  １００：６）により精製し、３３０ｍｇの３Ｓ［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールを、無色油状物（収率５４．５％）として得た。３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｓ−オールも単離された。精製Ｎ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンを出発原料として使用した場合には、３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールが、クロマトグラフィーによる精製後、８６％の収率で単離された。
【実施例１６】
【００７０】
【化４４】
2007297400.tif 000045
３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブタン−１，２Ｒ−ジオールの製造
ＴＨＦ５０ｍｌ中２Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１Ｓ−ヒドロキシ−３−フェニルブタン酸（日本化薬、日本から市販）１ｇ（３．３９ミリモル）の溶液（０℃）へ、温度を５℃以下に保ちつつ５０ｍｌのボラン−ＴＨＦ複合体（液体、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１６時間かきまぜた。混合物を０℃に冷却し、２０ｍｌの水をゆっくり加えて過剰のＢＨ３を破壊し、生成物混合物を失活させた（温度を１２℃以下に保つ）。失活混合物を２０分かきまぜ、減圧で濃縮した。生成物混合物を６０ｍｌの酢酸エチルで三回抽出した。有機層を合わせ、水２０ｍｌ、飽和塩化ナトリウム溶液２５ｍｌで洗浄し、減圧下で濃縮して１．１ｇの粗製油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒としてクロロホルム／メタノール、１０：６）により精製して９００ｍｇ（収率９４．４％）の３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブタン−１，２Ｒ−ジオールを白色固体として得た。
【実施例１７】
【００７１】
【化４５】
2007297400.tif 000046
３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−イル  トルエンスルホネートの製造
０℃のピリジン１３ｍｌ中３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブタン−１，２Ｒ−ジオール７４４．８ｍｇ（２．６５ミリモル）の溶液へ、９１４ｍｇのトルエンスルホニルクロリドを一度に加えた。混合物を０℃から５℃で５時間かきまぜた。反応混合物へ酢酸エチル６．５ｍｌと５％重炭酸ナトリウム水溶液１５ｍｌとの混合物を加え、５分かきまぜた。生成物混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで三回抽出した。有機層を合わせ、水１５ｍｌ、飽和塩化ナトリウム溶液１０ｍｌで洗浄し、減圧下で濃縮して約１．１ｇの黄色の固まった固体を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒として酢酸エチル／ヘキサン  １：３）により精製して８５０ｍｇ（収率７４％）の３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−イルトルエンスルホネートを白色固体として得た。
【実施例１８】
【００７２】
【化４６】
2007297400.tif 000047
３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールの製造
イソプロパノール０．１４３ｍｌとトルエン０．５ｍｌ中、３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−イルトルエンスルホネート９０ｍｇ（０．２０７ミリモル）の溶液へ、イソブチルアミン０．１０３ｍｌ（１．０３４ミリモル）を加えた。混合物を８０℃から８５℃に加温し、１．５時間かきまぜた。生成物混合物を減圧下に４０から５０℃で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒としてクロロホルム／メタノール、１０：１）により精製し、５４．９ｍｇ（収率７６．８％）の３Ｓ［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールを白色固体として得た。
【実施例１９】
【００７３】
Ｎ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソアミルアミンの製造
【化４７】
2007297400.tif 000048
Ａの部：
メタノール８０７ｍｌとテトラヒドロフラン８０７ｍｌ中との−２℃における混合物中Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトン７５．０ｇ（０．２２６モル）の溶液へ、固体水素化ホウ素ナトリウム１３．１７ｇ（０．３４８モル、１．５４当量）を１００分にわたり加えた。溶媒を減圧下に４０℃で除き、残留物を酢酸エチル（約１ｌ）に溶かした。溶液を１Ｍ硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、次に飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧下で除いた。得られた油へヘキサン（約１ｌ）を加え、混合物を回しながら６０℃に加温した。室温まで冷却後、固体を集め、ヘキサン２ｌで洗浄した。生じた固体を熱酢酸エチルとヘキサンから再結晶して３２．２ｇ（収率４３％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール、ｍｐ１５０−１５１℃、Ｍ＋Ｌｉ＋＝３４０、を得た。
Ｂの部：
室温で無水エタノール９６８ｍｌ中水酸化カリウム６．５２ｇ（０．１１６モル、１，２当量）の溶液へ、３２．３ｇ（０．０９７モル）のＮ−ＣＢＺ−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−１（Ｓ）−ブタノールを加えた。１５分かきまぜた後、溶媒を真空で除いた。残留物を塩化メチレンに溶かし、水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、ストリッピングして白色固体２７．９ｇを得た。熱酢酸エチルとヘキサンから再結晶し２２．３ｇ（収率７７％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン、ｍｐ１０２−１０３℃、ＭＨ＋２９８を得た。
Ｃの部：
イソプロピルアルコール１０ｍｌ中Ｎ−ベンジルオキシカルボニル３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（１．００ｇ、３．３６ミリモル）およびイソアミルアミン（４．９０ｇ、６７．２ミリモル、２０当量）の溶液を１．５時間加熱環流した。溶液を室温まで冷却し、真空で濃縮し、次にかきまぜているヘキサン１００ｍｌ中に注ぐと生成物が溶液から晶出した。生成物を濾別し、風乾して１．１８ｇ、９５％のＮ−［［３（Ｓ）−フェニルメチルカルバモイル］アミノ−２（Ｒ）−ヒロドキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−［（３−メチルブチル）］アミン、ｍｐ１０８．０−１０９．５℃、ＭＨ＋ｍ／ｚ＝３７１を得た。
【実施例２０】
【００７４】
【化４８】
2007297400.tif 000049
フェニルメチル［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメートの製造
Ｎ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］イソアミルアミン（１．４７ｇ、３．８ミリモル）、トリエチルアミン（５２８μｌ、３．８ミリモル）およびベンゼンスルホニルクロリド（４８３μｌ、３．８ミリモル）の反応から、ベンジル［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメートを得る。エタノール１％を含むクロロホルムで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより純粋な生成物を得た。分析：Ｃ２９Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値：Ｃ、６６．３９；Ｈ、６．９２；Ｎ、５．３４。実測値：Ｃ、６６．３７；Ｈ、６．９３；Ｎ、５．２６。
【実施例２１】
【００７５】
【化４９】
2007297400.tif 000050
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
Ａの部：２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−ニトロフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェニルメチルエステルの製造
無水塩化メチレン５０ｍｌ中Ｎ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン４．０ｇ（１０．８ミリモル）の溶液へ、トリエチルアミン４．５ｍｌ（３．２７ｇ、３２．４ミリモル）を加えた。溶液を０℃に冷却し、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド２．６３ｇ（１１．９ミリモル）を加え、０℃で３０分、次に室温で１時間かきまぜた。酢酸エチルを加え、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して５．９ｇの粗製物質を得た。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより４．７ｇの純粋な［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−ニトロフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェニルメチルエステル、ｍ／ｅ＝５５６（Ｍ＋Ｈ）を得た。
Ｂの部：２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造酢酸エチル２０ｍｌ中２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−ニトロフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェニルメチルエステル３．０ｇ（５．４ミリモル）の溶液を、１０％炭素上パラジウム触媒１．５ｇ上で、３５ポンド／平方インチゲージ圧の水素の下に３．５時間水素化した。触媒を濾別し、溶液を濃縮して２．０５ｇの求める２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン、ｍ／ｅ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【実施例２２】
【００７６】
【化５０】
2007297400.tif 000051
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（３−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
Ａの部：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−ニトロフェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェニルメチルエステルの製造
無水塩化メチレン１５ｍｌ中Ｎ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン１．１ｇ（３．０ミリモル）の溶液へ、トリエチルアミン１．３ｍｌ（０．９４ｇ、９．３ミリモル）を加えた。溶液を０℃に冷却し、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド０．６７ｇ（３．０ミリモル）を加え、０℃で３０分、次いで室温で１時間かきまぜた。酢酸エチルを加え、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して１．７４ｇの粗製物質を得た。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して１．４０ｇの純粋な［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［３−ニトロフェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェニルメチルエステル、ｍ／ｅ＝５６２（Ｍ＋Ｌｉ）を得た。
Ｂの部：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（３−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
１：１メタノール／テトラヒドロフラン４０ｍｌ中１．３３ｇ（２．５ミリモル）の［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−ニトロフェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェニルメチルエステルの溶液を、１０％炭素上パラジウム触媒０．７０ｇ上で４０ポンド／平方インチゲージ圧の水素下に１．５時間水素化した。触媒を濾別し、溶液を濃縮して０．８７ｇの求める［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（３−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンを得た。
【実施例２３】
【００７７】
【化５１】
2007297400.tif 000052
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
Ａの部：５−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）スルホニルクロリドの製造
０℃において窒素下に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．３５ｇの溶液へ６．１８ｇの塩化スルフリルを加えると、固体が生じた。１５分かきまぜた後、４．６９ｇの２，３−ジヒドロベンゾフランを加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製物質を得た。これを酢酸エチルから再結晶して２．４５ｇの５−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）スルホニルクロリドを得た。
Ｂの部：２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェニルメチルエステルの製造
無水塩化メチレン２０ｍｌ中Ｎ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン１．１１ｇ（３．０ミリモル）の溶液へ、１．３ｍｌ（０．９４ｇ、９．３ミリモル）のトリエチルアミンを加えた。溶液を０℃に冷却し、０．６６ｇの５−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）スルホニルクロリドを加え、０℃で１５分、次いで室温で２時間かきまぜた。酢酸エチルを加え、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して１．６２ｇの粗製物質を得た。ジエチルエーテルから再結晶することにより１．１７ｇの純粋な［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェニルメチルエステルを得た。
Ｃの部：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
テトラヒドロフラン３０ｍｌ中、［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェニルメチルエステル２．８６ｇの溶液を、１０％炭素上パラジウム０．９９ｇ上で５０ポンド／平方インチゲージ圧の水素下に１６時間水素化した。触媒を濾別し、溶液を濃縮して１．９９ｇの求める［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンを得た。
【実施例２４】
【００７８】
【化５２】
2007297400.tif 000053
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［２−メチルプロピル］−３Ｓ−［Ｎ１−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミンの製造
無水テトラヒドロフラン６７ｍｌ中Ｎ−［３Ｓ−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−２−メチルプロピルアミン７．５１ｇ（２０．３ミリモル）の溶液へ２．２５ｇ（２２．３ミリモル）のトリエチルアミンを加えた。０℃に冷却後、４．４ｇ（２０．３ミリモル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加え、かきまぜを室温で２１時間続けた。揮発性物質を真空で除き、酢酸エチルを加え、次に５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して９．６ｇの粗製品を得た。３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、８．２ｇの純粋なＮ−［［３Ｓ−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル］−１−［（２−メチルプロピル）アミノ−２−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ブタン、質量スペクトルｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋Ｌｉ）を得た。
【実施例２５】
【００７９】
【化５３】
2007297400.tif 000054
２−メチル−３−［（２−フェニルエチル）スルホニル］プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルの製造
Ａの部：メタノール１００ｍｌ中メタクリル酸メチル（７．２５ｇ、７２．５ミリモル）およびフェネチルメルカプタン（１０．０ｇ、７２．５ミリモル）の溶媒を氷浴で冷却し、ナトリウムメトキシド（１００ｍｇ、１．８５ミリモル）で処理した。溶液を窒素下で３時間かきまぜ、次に真空で濃縮して油状物を得た。これをエーテルにとり、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して１６．８３ｇ（９７．５％）のメチル２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−４−チア−６−フェニルヘキサノエートを油として得た。２０：１  ヘキサン：酢酸エチル（ｖ：ｖ）で溶離するＳ：Ｏ２上のＴＬＣ、Ｒｆ＝０．４１。別法として、メタクリル酸メチルの代りにメチル−３−ブロモ−２−メチルプロピオネートを使用することもできる。Ｂの部：ジクロロメタン１００ｍｌ中メチル（Ｒ，Ｓ）−メチル−４−チア−６−フェニルヘキサノエート（４．００ｇ、１６．８ミリモル）の溶液を室温でかきまぜ、メタ−クロロ過安息香酸（７．３８ｇ、３９．２ミリモル）で約４０分にわたり少しずつ処理した。溶液を室温で１６時間かきまぜ、次に濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して４．５０ｇ、９９％の求めるスルホンを得た。未精製スルホンを１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶かし、水４０ｍｌ中水酸化リチウム（１．０４ｇ、２４．５ミリモル）の溶液で処理した。この溶液を室温で２分かきまぜ、次に真空で濃縮した。次に残留物を１Ｎ硫酸水素カリウムでｐＨ＝１まで酸性にし、次に酢酸エチルで三回抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体を得た。この固体を沸騰酢酸エチル／ヘキサンにとり、静置しておくと白色針状晶が生じた。これを濾別し、風乾して３．３８ｇ、７９％の２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−（β−フェネチルスルホニル）−プロピオン酸、ｍｐ９１〜９３℃を得た。
Ｃの部：無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４ｍｌ中２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−（β−フェネチルスルホニン）プロピオン酸（１６６．１ｍｇ、０．６５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１４６．９ｍｇ、０．９７ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１４５．８ｍｇ、０．７５ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、窒素下に０．５時間かきまぜた。次にこの溶液を求める保護アミノまたはスルホンアミドイソスター中間体で処理し、室温で１６時間かきまぜた。溶液を３０ｍｌの６０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注いだ。次に水溶液を有機残留物からデカンテーションした。有機残留物をジクロロメタンにとり、１０％クエン酸水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。１：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上で、混合物のフラッシュクロマトグラフィーを利用すれば分離されたジアステレオマーが得られるであろう。
【実施例２６】
【００８０】
【化５４】
2007297400.tif 000055
２−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルの製造
Ａの部：メタノール１００ｍｌ中メチル２−（ブロモメチル）−アクリレート（２６．４ｇ、０．１４８モル）の溶液を、メタンスルフィン酸ナトリウム（１５．１ｇ、０．１４８モル）で１０分間にわたり室温において少しずつ処理した。次に溶液を室温で１．２５時間かきまぜ、溶液を真空で濃縮した。次に残留物を水にとり、酢酸エチルで四回抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体を得た。２０．７ｇを煮沸アセトン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルにとり、放置すると純粋なメチル２−（メチルスルホニルメチル）アクリレートの結晶１８．０ｇ、６８％、ｍｐ６５〜６８℃を生じた。
Ｂの部：テトラヒドロフラン１５ｍｌ中メチル２−（メチルスルホニルメチル）アクリレート（９７０ｍｇ、５．４４ミリモル）の溶液を、水７ｍｌ中水酸化リチウム（２７０ｍｇ、６．４ミリモル）の溶液で処理した。溶液を室温で５分処理し、次に１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ＝１まで酸性にし、溶液を酢酸エチルで三回抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して７９３ｍｇ、８９％の２−（メチルスルホニルメチル）アクリル酸、ｍｐ１４７〜１４９℃を得た。
Ｃの部：メタノール２０ｍｌ中２−（メチルスルホニルメチル）アクリル酸（７００ｍｇ、４．２６ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下で炭素上１０％パラジウムと共にＦｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒびんに入れた。反応容器を封じ、窒素で五回掃気し、次に水素で五回掃気した。圧力を５０ポンド／平方インチゲージ圧に１６時間保ち、次に水素を窒素で置換し、セライト詰め物に通して溶液を濾過して触媒を除き、濾液を真空で濃縮して６８２ｍｇ、９６％の２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸を得た。
Ｄの部：無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４ｍｌ中、２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸（２６３．５ｍｇ、１．５８５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（３２２．２ｍｇ、２．１３ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（３３９．１ｍｇ、１．７４ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、窒素下で０．５時間かきまぜた。次にこの溶液を求める保護アミノまたはスルホンアミド等配電子体中間体で処理し、室温で１６時間かきまぜた。溶液を６０ｍｌの６０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注いだ。次に水溶液を有機残留物からデカンテーションした。有機残留物をジクロロメタンにとり、１０％クエン酸水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して求める生成物を得た。
【実施例２７】
【００８１】
Ｌ−（＋）−Ｓ−アセチル−β−メルカプトイソ酪酸からスルホン阻害剤の製造
Ａの部：丸底フラスコに求める保護アミノまたはスルホンアミド等配電子体中間体（２．５７５ミリモル）を入れ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（３３９．１ｍｇ、１．７４ミリモル、ＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍｌ中）の存在下Ｌ−（＋）−Ｓ−アセチル−β−メルカプト酪酸にカップリングさせ、室温で１６時間かきまぜた。溶液を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルにとり、１Ｎ  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得、これを酢酸エチルで溶離するＳｉＯ２上のラジアル  クロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物を得ることができた。
Ｂの部：メタノール１０ｍｌ中Ａの部の生成物（０．８５ミリモル）の溶液を無水アンモニアで０℃において約１分処理した。溶液をこの温度で１６時間かきまぜ、次いで真空で濃縮して望む生成物を得た。このものはそれ以上精製することなく次の工程に直接使用できる。
Ｃの部：乾燥トルエン１０ｍｌ中Ｂの部の生成物（０．８４１ミリモル）の溶液を、窒素下で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（１２８．１ｍｇ、０．８４１ミリモル）およびヨードメタン（１１９．０ｍｇ、０．８４１ミリモル）により迅速に連続して処理した。室温で０．５時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した後求める生成物を得た。このものは次の工程に直接使用できる。
Ｄの部：氷酢酸３０ｍｌ中Ｃの部の生成物（０．７３ミリモル）および過ホウ酸ナトリウム（５００ｍｇ、３．２５ミリモル）の溶液を５５℃に１６時間加温した。溶液を真空で濃縮し、次に残留物を酢酸エチルにとり、水、飽和ＮａＨＣＯ３の水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して求める生成物を得た。
スルホニル化合物をスルホンアミドにカップリングさせる一般手順
スルホニルアルカノイル化合物（約１ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．２ミリモル）の混合物を、ＤＭＦのような適当な溶媒に溶かし、約３０分０℃で反応させた。望む保護アミノまたはスルホンアミド等配電子体中間体（１．０５ミリモル）をＤＭＦに溶かし、上記混合物へ加え、反応を起こす十分な時間にわたり室温でかきまぜた。次の溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、例えば酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。次に、得られた物質を適当な溶媒または溶媒混合物、例えばヘキサン類および酢酸エチル、から結晶化させて生成物を得た。
【実施例２８】
【００８２】
【化５５】
2007297400.tif 000056
２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸の製造
Ａの部：メタノール２０ｍｌ中Ｄ−（−）−Ｓ−ベンゾイル−β−メルカプチオイソ酪酸ｔ−ブチルエステル１０ｇの溶液へ、アンモニアガスを０℃で通じた。次に反応物を室温まで温め、一晩かきまぜ、減圧下で濃縮した。生じた固体（ベンズアミド）と液体との混合物を濾過して５．２１ｇのうすい色をした油状物を得た。このものはそれから凝固した。この物質は２（Ｓ）−メチル−３−メルカプトプロピオン酸ｔ−ブチルエステルであると同定された。
Ｂの部：トルエン７５ｍｌ中２（Ｓ）−メチル−３−メルカプトプロピオン酸ｔ−ブチルエステル５．２１ｇの溶液へ、０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４０］−７−ウンデセン４．５０ｇとヨウ化メチル１．９４ｍｌを加えた。室温で２．５時間かきまぜた後、揮発性物質を除き、酢酸エチルを加え、希塩酸、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して２．８２ｇの淡色油状物を得た。このものは２（Ｓ）−メチル−３−（チオメチル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステルであると同定された。
Ｃの部：酢酸５０ｍｌ中２（Ｓ）−メチル−３−（チオメチル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル２．８２ｇの溶液へ、過ホウ酸ナトリウム５．５８ｇを加え、混合物を５５℃に１７時間加熱した。反応物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル２．６８ｇを白色固体として得た。
Ｄの部：２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル２．６８ｇ、２０ｍｌの４Ｎ−塩酸／ジオキサンを加え、混合物を室温で１９時間かきまぜた。溶媒を減圧下で除いて２．１８ｇの粗製生成物を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより１．４４ｇの２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸を白色結晶として得た。
【実施例２９】
【００８３】
［１Ｓ−［１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊］］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
【化５６】
2007297400.tif 000057
Ａの部：イソプロピルアルコール６５０ｍｌ中Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（５０．０ｇ、０．１６８モル）およびイソブチルアミン（２４６ｇ、３．２４モル、２０当量）の溶液を１．２５時間加熱環流した。溶液を室温まで冷却し、真空で濃縮し、次にかきまぜているヘキサン１ｌ中に注ぐと、溶液から生成物が晶出した。生成物を濾別し、風乾して５７．５６ｇ、９２％のＮ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル］Ｎ−イソブチルアミン、ｍｐ１０８．０〜１０９．５℃、ＭＨ＋ｍ／ｚ＝３７１を得た。
Ｂの部：ジクロロメタン１５ｍｌ中Ｎ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル］Ｎ−イソブチルアミン（１．５３５６ｇ、４．１４ミリモル）およびトリエチルアミン（５２２ｍｇ、５．１７ミリモル）の溶液を、室温において３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．００８７ｇ、４．２６ミリモル）で１４時間処理した。溶媒を真空で除き、残留物を酢酸エチルにとり、次いで１ＮＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して２．１４７ｇ、９０．５％の白色固体、ｍｐ１２４−１２７℃、ＨＲＦＡＢ  ＭＳ；Ｍ＋Ｌｉ；Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｌｉに対する計算値：５７７．２５６０。実測値：５７７．２６０４。
Ｃの部：メタノール３０ｍｌ中カルバミン酸、Ｂの部からの生成物（５１３ｍｇ、０．９０ミリモル）、の溶液を、パラジウム黒触媒２０ｍｇおよびギ酸１０ｍｌと室温で１５時間かきまぜた。ケイソウ土に通して触媒を濾別し、濾液を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルにとった。酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮することにより白色固体、３８６ｍｇ、９８％、融点１２３〜１３０℃、ＦＡＢ  ＭＳ；Ｍ＋Ｌｉ＋＝４４３を得た。このものはそれ以上精製せずに次の段階で直接使用した。
Ｄの部：２（Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸（１２８ｍｇ、０．７７ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７９．９ｍｇ、１．１７ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１７７．３ｍｇ、０．９２ミリモル）からなる混合物を１．５ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かし、０℃で３０分反応させた。Ｃの部からのアミン（３５９ｍｇ、０．８２ミリモル）を１ｍｌのＤＭＦに溶かして上記混合物へ加え、室温で４８時間かきまぜた。次に溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液７５ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を５％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して透明油状物２２０ｍｇを得た。この物質をヘキサンおよび酢酸エチルから結晶化させることにより１７８ｍｇ、４０％の純粋な生成物、融点１３０〜１３３℃を得た。ＨＲＦＡＢ  ＭＳ；Ｍ＋Ｌｉ＋；Ｃ２７Ｈ４０Ｎ２Ｏ８Ｓ２Ｌｉに対する計算値：５９１．２３８６。実測値：５９１．２３９６。
【実施例３０】
【００８４】
【化５７】
2007297400.tif 000058
［１Ｓ−［１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊］］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）（４−アミノフェニルスルホニル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
Ａの部：イソプロピルアルコール９０ｍｌ中Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）エポキシ−４−フェニルブタン（１１．５４ｇ、３８．８１ミリモル）およびイソアミルアミン（６６．９０ｇ、０．７６７モル、１９．９当量）の溶液を３．１時間加熱環流した。溶液を室温まで冷却し、真空で部分的に濃縮し、残留する溶液を２００ｍｌのかきまぜたヘキサン中に注ぐと溶液から生成物が晶出した。生成物を濾別し、風乾して１１．７６ｇ、７９％のＮ−［［３（Ｓ）−フェニルメトキシ）カルボニル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］Ｎ−［（３−メチルブチル）］アミン、ｍｐ  １１８−１２２℃、ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＨ＋＝３８５を得た。
Ｂの部：Ｎ−［［３（Ｓ）−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］Ｎ−［（３−メチルブチル）］アミン（１．１８１２ｇ、３．０７ミリモル）およびトリエチルアミン（３２５．７ｍｇ、３．２２ミリモル）のジクロロメタン２０ｍｌの溶液を、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（７６７ｍｇ、純度９０％、３．１１ミリモル）で室温において１０分処理した。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチルにとり、次に１ＮＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して２．３２３０ｇの黄かっ色固体を得た。これを酢酸エチルと石油エーテルから結晶化させることにより８７０ｍｇ、５０％、ｍｐ１３０−１３２℃の純粋な生成物、ＨＲＦＡＢ  ＭＳ；Ｍ＋Ｌｉ；Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３Ｏ７ＳＬｉに対する計算値：５７６．２３１６。実測値：５７６．２３５０。
Ｃの部：メタノール４０ｍｌ中Ｂの部からの生成物（５７４ｍｇ、１．０１ミリモル）の溶液（この溶液は完全に均一ではなかった）を炭素上１０％パラジウム触媒７０ｍｇで処理し、４２ポンド／平方インチゲージ圧で室温において１５時間水素化した。ケイソウ土に通して触媒を濾別し、濾液を真空で濃縮して白色固体を得、これをクロロホルムから結晶化させた、ｍｐ１２３−１２７℃、ＦＡＢ  ＭＳ；Ｍ＋Ｌｉ＋＝４１２、４００ｍｇ、９１％。このものはそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。
Ｄの部：２（Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸（１１２．３ｍｇ、０．６７５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５９．１ｍｇ、１．０４ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１４７．８ｍｇ、０．７７ミリモル）の混合物を１．０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かし、０℃で３０分反応させた。Ｃの部からのアミン（２６１．９ｍｇ、０．６４６ミリモル）をＤＭＦ０．５ｍｌに溶かして上記混合物へ加え、室温で１６．５時間かきまぜた。次に溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液７５ｍｌ中に注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を５％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色フォーム３２６．３ｍｇを得た。この物質を酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２１３．６ｍｇ、６４％の純粋な生成物を白色フォーム、ＦＡＢ  ＭＳ；ＭＨ＋＝５５４、として得た。
【実施例３１】
【００８５】
【化５８】
2007297400.tif 000059
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェニルメチルエステルの製造
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェニルメチルエステル０．３０ｇ（０．５７１ミリモル）を、無水硫酸銅（１．２０ｇ）とチオシアン酸カリウム（１．５０ｇ）とのよく混合した粉末へ加え、次いで乾燥メタノール（６ｍｌ）を加え、生じた黒かっ色懸濁系を２時間環流加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を水（５ｍｌ）で希釈し、加熱環流した。反応混合物へエタノールを加え、冷却し、濾過した。濾液を濃縮して残留物を得、これをクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン  ８０：２０）にかけて求める化合物０．２６ｇ（７８％）を固体として得た。
【実施例３２】
【００８６】
【化５９】
2007297400.tif 000060
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸フェニルメチルエステルの製造
方法１：
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェニルメチルエステル（０．２５ｇ、０．４２９ミリモル）を、ジオキサン（５ｍｌ）中亜硝酸イソアミル（０．１１６ｍｌ、０．８５８ミリモル）の溶液へ加え、混合物を８５℃で加熱した。窒素放出の停止後、反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ５：３）により精製し、０．１３０ｇ（５３％）の求める生成物を固体として得た。
方法２：
酢酸エチル（１００ｍｌ）中粗製ベンゾチアゾール−６−スルホニルクロリドを、Ｎ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン（１．０３ｇ、２．７８ミリモル）へ加え、次いでＮ−メチルモルホリン（４ｍｌ）を加えた。室温で１８時間かきまぜた後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、クエン酸（５％、１００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（飽和、１００ｍｌ）および食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン  １：１）にかけて０．３４０ｇ（２３％）の求める生成物を得た。
【実施例３３】
【００８７】
【化６０】
2007297400.tif 000061
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェニルメチルエステルおよび２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール−７−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェニルメチルエステルの製造
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（３−アミノフェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェニルメチルエステル０．３６ｇ（０．６８５ミリモル）を、無水硫酸銅（１．４４ｇ）とチオシアン酸カリウム（１．８０ｇ）とのよく混合した粉末へ加え、次いで乾燥メタノール（１０ｍｌ）を加え、生じた黒かっ色懸濁系を２時間環流加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を水（５ｍｌ）で希釈し、環流加熱した。反応混合物へエタノールを加え、冷却し、濾過した。濾液を濃縮したときに生じた残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：１）にかけて０．１８ｇ（４５％）の７−異性体を固体として得た。カラムを（酢酸エチル：ヘキサン３：２）で更に溶離することにより０．８０ｇ（２０％）の５−異性体を固体として得た。
【実施例３４】
【００８８】
【化６１】
2007297400.tif 000062
３Ｓ−アミノ−１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−４−フェニル−２Ｒ−ブタノールの製造
Ａの部：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール
メタノール８００ｍｌとテトラヒドロフラン８００ｍｌとの混合物中Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトン（７５ｇ、０．２モル）の溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム（１３．１７ｇ、０．３４８モル、１．５４当量）を１００分にわたり加えた。溶液を室温で２時間かきまぜてから真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル１０００ｍｌに溶かし、１Ｎ  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して油状物を得た。粗製生成物をヘキサン１０００ｍｌ中に６０℃で溶かし、室温まで放冷すると結晶を生じた。これを濾別し、多量のヘキサンで洗浄した。次にこの固体を熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して３２．３ｇ、４３％、のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール、ｍｐ１５０−１５１℃、ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＬｉ＋＝３４０。
Ｂの部：３（Ｓ）−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン
無水エタノール９７０ｍｌ中水酸化カリウム（６．５２ｇ、０．１１６モル、１，２当量）の溶液を、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール（３２．３ｇ、０．０９７モル）で処理した。この溶液を室温で１５分かきまぜ、次に真空で濃縮して白色固体を得た。この固体をジクロロメタンに溶かし、水洗し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して白色固体を得た。固体をヘキサンおよび酢酸エチルから結晶化させることにより２２．３ｇ、７７％の３（Ｓ）−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン、ｍｐ１０２−１０３℃、ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＨ＋＝２９８。
Ｃの部：Ｎ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル］Ｎ−イソブチルアミン
イソプロピルアルコール６５０ｍｌ中Ｎ−ベンジルカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（５０．０ｇ、０．１６８モル）およびイソブチルアミン（２４６ｇ、３．２４モル、２０当量）の溶液を１．２５時間加熱還元した。溶液を室温まで冷却し、真空で濃縮し、次に１ｌのかきまぜたヘキサン中に注ぐと生成物が溶液から晶出した。生成物を濾過し、風乾して５７．５６ｇ、９２％のＮ［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン、ｍｐ１０８．０−１０９．５℃、ＭＨ＋ｍ／ｚ＝３７１。
Ｄの部：フェニルメチル［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメートＣの部から得たアミン（９３６．５ｍｇ、２．５３ミリモル）とトリエチルアミン（２．８８．５ｍｇ、２．８５ミリモル）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（４６１ｍｇ、２．６１ミリモル）で処理した。溶液を室温で１６時間かきまぜ、次いで真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、この溶液を１Ｎ  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、透明油状物１．２３４ｇを得た。この油状物をエーテルとヘキサンから結晶化させた。７２９．３ｍｇ、５６．５％、ｍｐ９５〜９９℃、ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＨ＋＝５１１。
Ｅの部：３Ｓ−アミノ−１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−４−フェニル−２Ｒ−ブタノール
メタノール１０ｍｌ中Ｄの部から得たフェニルメチル［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバメート（６７１．１ｍｇ、１．３１ミリモル）の溶液を、炭素上１０％パラジウム５０ｍｇを用い、４０ポンド／平方インチゲージ圧において、室温で１５時間水素化した。ケイソウ土に通して触媒を濾別し、濾液を濃縮して白色フォーム、４７４．５ｍｇ、９６％、ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＨ＋＝３７７。
【実施例３５】
【００８９】
【化６２】
2007297400.tif 000063
１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルクロリドの製造
方法１：
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．２５ｇの溶液へ０℃において窒素下に塩化スルフリル７．８４ｇを加えると固体が生成した。１５分かきまぜた後、６．４５ｇの１，３−ベンゾジオキソールを加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、氷水中に溶ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して７．３２ｇの粗製物質を黒色油状物として得た。これを２０％塩化メチレン／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、１．９ｇの（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニルクロリドを得た。
方法２：
機械かきまぜ機、冷却コンデンサー、加熱マントルおよび圧力平衡滴下ロートを取り付けた２２ｌ丸底フラスコへ、三酸化硫黄ＤＭＦ複合体（２７７８ｇ、１８．１モル）を加えた。次にジクロロエタン（４ｌ）を加え、かきまぜを開始した。次に１，３−ベンゾジオキソール（１９０５ｇ、１５．６モル）を滴下ロートから５分にわたり加えた。次に温度を７５℃に上げ２２時間保持した（ＮＭＲは、反応が９時間後に終ったことを示した）。反応物を２６°に冷却し、温度を４０℃以下に保つような速度で塩化オキサリル（２２９０ｇ、１８．１モル）を加えた（１．５時間）。混合物を６７℃に５時間加熱し、次いで氷浴で１６℃に冷却した。反応物を、温度が２０℃以下に保たれる速度で水（５ｌ）で失活させた。水の添加終了後、混合物を１０分かきまぜた。層を分け、有機層を再び水（５ｌ）で二回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム（５００ｇ）で乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。溶媒を真空下で５０℃で除いた。得られた温液体を放冷すると、固体が生じ始めた。１時間後、固体をヘキサン（４００ｍｌ）で洗浄し、濾過し、乾燥して求める塩化スルホニル（２８２３ｇ）を得た。ヘキサン洗液を濃縮し、生じた固体を４００ｍｌのヘキサンで洗浄し、更に塩化スルホニル（４６４ｇ）を得た。合計収量は３２８７ｇ（１，３−ベンゾジオキソールに基づき９５．５％）であった。
方法３：
１，４−ベンゾジオキサン−６−スルホニルクロリドをＥＰ５８３９６０に開示された手順に従って調整した（参考としてここに取り入れた）。
【実施例３６】
【００９０】
【化６３】
2007297400.tif 000064
１−［Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−３（Ｓ）−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−４−フェニル−２（Ｒ）−ブタノールの製造
方法１：
機械かきまぜ機を取り付けた５０００ｍｌ三頚フラスコに、Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・シュウ酸塩（３５４．７ｇ、０．７モル）および１，４−ジオキサン（２０００ｍｌ）を加えた。次の炭酸カリウム（２４１．９ｇ、１．７５モル）の水（２５０ｍｌ）溶液を加えた。得られた不均一混合物を室温で２時間かきまぜ、次いで１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）に溶かした１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルクロリド（１６２．２ｇ、０．７３５モル）を１５分にわたり加えた。反応混合物を室温で１８時間かきまぜた。反応器へ酢酸エチル（１０００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）を入れ、かきまぜを更に１時間続けた。水層を分離し、更に酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を２５％食塩溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し、硫酸マグネシウムを酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した後、濾液中の溶媒を減圧下で除去して求めるスルホンアミドを粘稠な黄色の泡立つ油状物（４４０．２ｇ、収率１０５％）として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）（ｍ／ｚ６０１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【実施例３７】
【００９１】
１−［Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール・メタンスルホン酸塩の製造
【化６４】
2007297400.tif 000065
方法１：
粗製１−［Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−３（Ｓ）−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−４−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール（６．２ｇ、０．０１０モル）をメタノール（４０ｍｌ）に溶かした。次にこの溶液へメタンスルホン酸（０．９６９ｇ、０．０１０モル）と水（５ｍｌ）を加えた。この混合物を、炭素上２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（２５５ｍｇ、含水量５０％）を入れた５００ｍｌのＰａｒｒ水素化ボトルに入れた。ボトルを水素化器に置き、窒素で５回、水素で５回掃気した。反応を３５℃で６３ポンド／平方インチ水素圧で１８時間進行させた。更に触媒（１２５ｍｇ）を追加し、掃気後、更に２０時間水素化を続けた。セライトに通して混合物を濾過し、セライトをメタノール（２×１０ｍｌ）で洗浄した。メタノールの約三分の一を減圧下で除いた。残存するメタノールを８０トルでトルエンとの共沸蒸留により除いた。トルエンを１５、１０、１０そして１０ｍｌずつ加えた。生成物が混合物から晶出した。これを濾過し、１０ｍｌずつのトルエンで二回洗浄した。固体を室温において１トルで６時間乾燥してアミン塩（４．５ｇ、８４％）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）は望む生成物と一致した（ｍ／ｚ４２、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
方法２：
Ａの部：Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・シュウ酸塩（２８００ｇ、５．５３モル）およびＴＨＦ（４ｌ）を、機械かきまぜ機を具えた２２ｌ丸底フラスコに加えた。炭酸カリウム（１９２１ｇ、１３．９モル）を水（２．８ｌ）に溶かしてＴＨＦスラリーへ加えた。次に混合物を１時間かきまぜた。１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルクロリド（１２８１ｇ、５．８モル）をＴＨＦ（１．４ｌ）に溶かし、２５分にわたり反応混合物へ加えた。更に２００ｍｌのＴＨＦを用いて滴下ロートをすすいだ。反応物を１４時間かきまぜ、次に水（４ｌ）を加えた。この混合物を３０分かきまぜ、層を分けた。層を取り出し、水層をＴＨＦ（５００ｍｌ）で二回洗浄した。合わせたＴＨＦ層を硫酸マグネシウム（５００ｇ）で１時間乾燥した。次にこの溶液を濾過して乾燥剤を除き、その後の反応に用いた。
Ｂの部：粗製１−［Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−３（Ｓ）−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−４−フェニル−２（Ｒ）−ブタノールのＴＨＦ溶液へ水（５００ｍｌ）次いでメタンスルホン酸（５３１ｇ、５．５モル）を加えた。溶液をかきまぜて完全に混合し、５ガロンオートクレーブへ加えた。Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（Ｃ上２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／水５０％２００ｇ）をこのオートクレーブへＴＨＦ（５００ｍｌ）の助けを借りて加えた。反応器を窒素で４回また水素で４回掃気した。反応器に６０ポンド／平方インチゲージ圧の水素を入れ、毎分４５０回転のかきまぜを開示した。１６時間後のＨＰＬＣ分析は少量のモノ−ベンジル中間体が依然存在することを示した。更に触媒（５０ｇ）を追加し、反応一晩進めた。次に溶液をセライト（５００ｇ）に通して濾過することにより触媒を除き、五回に分けて真空下で濃縮した。各部分へトルエン（５００ｍｌ）を加え、真空下で除いて残留水を共沸により除去した。残った固体を三部分に分割し、各々をメチルｔ−ブチルエーテル（２ｌ）で洗浄し、濾過した。残存する溶媒は、室温において１トル未満の真空オーブン中で除去することにより２７１４ｇの予期した塩を得た。
【００９２】
必要に応じ、生成物を下記の手順で更に精製できる。計５００ｍｌのメタノールおよび上記方法から得た物質１７０ｇを加熱して環流させすべてを溶解させた。溶液を冷却し、２００ｍｌのイソプロパノールを加え、次に１０００〜１３００ｍｌのヘキサンを加えると白色固体が沈澱した。０℃まで冷却し、この沈澱を集め、ヘキサンで洗浄して求める物質１２３ｇを得た。この手順により、アルコールジアステレオマーの９５：５混合物であった元の物質は、求めるジアステレオマー９９：１より大となった。
【実施例３８】
【００９３】
【化６５】
2007297400.tif 000066
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
Ａの部：２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェニルメチルエステル
無水塩化メチレン４０ｍｌ中Ｎ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン３．１９ｇ（８．６ミリモル）の溶液へ０．８７ｇのトリエチルアミンを加えた。溶液を０℃に冷却し、（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニルクロリド１．９０ｇを加え、０℃で１５分、次に室温で１７時間かきまぜた。酢酸エチルを加え、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製物質を得た。これをジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶することにより４．７７ｇの純粋な２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバン酸フェニルメチルエステルを得た。
Ｂの部：２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
テトラヒドロフラン４５ｍｌおよびメタノール２５ｍｌ中２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェニルメチルエステル４．１１ｇの溶液を、１０％パラジウム／炭素１．１ｇ上で、５０ポンド／平方インチゲージ圧の水素下に１６時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して１．８２ｇの求める２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンを得た。
【実施例３９】
【００９４】
【化６６】
2007297400.tif 000067
ベンゾチアゾール−６−スルホニルクロリドの製造
Ａの部：Ｎ−（４−スルホンアミドフェニル）チオ尿素の製造
スルファニルアミド（８６ｇ、０．５モル）、チオシアン酸アンモニウム（７６．０ｇ、０．５モル）および希塩酸（１．５Ｎ、１ｌ）からなる混合物を機械撹拌し、２時間加熱環流した。約２００ｍｌの水を留去して反応混合物を濃縮し固体を得た。固体を濾過し、冷水で洗浄し、風乾することにより求める生成物６７．５ｇ（５９％）を白色粉末として得た。
Ｂの部：２−アミノ−６−スルホンアミドベンゾチアゾールの製造
クロロホルム（２００ｍｌ）中臭素（４３．２０ｇ、０．２７モル）を、クロロホルム（８００ｍｌ）中Ｎ−（４−スルホンアミドフェニル）チオ尿素（２７．７２ｇ、０．１２０モル）の懸濁液へ１時間にわたり加えた。添加後、反応混合物を４．５時間加熱環流した。クロロホルムを真空で除去し、更にクロロホルムを追加して繰り返し残留物を蒸留した。得られた固体を水（６００ｍｌ）次いで水酸化アンモニウム（塩基性にするまで）で処理し、次に１時間環流加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、水洗し、風乾して２２．０ｇ（８０％）の望む生成物を白色粉末として得た。
Ｃの部：ベンゾチアゾール−６−スルホン酸の製造
ジオキサン（３００ｍｌ）中２−アミノ−６−スルホンアミド−ベンゾチアゾール（１０．０ｇ、４３．６７ミリモル）の懸濁液を加熱環流した。反応混合物へイソアミルナイトライト（２４ｍｌ）を二回に分けて加えた。激しいガス放出が観察され（この反応は予防措置として防御物のうしろで行なった）、そして２時間後、反応容器内に赤い沈澱が析出した。反応混合物を熱時濾過し、固体をジオキサンで洗浄し、乾燥させた。固体をメタノール−水から再結晶した。２日後に少量の沈澱を生じた。この沈澱を濾別し、母液を真空で濃縮して純粋な生成物の淡赤−橙色固体（８．０ｇ、８５％）を得た。
Ｄの部：６−クロロスルホニルベンゾチアゾールの製造
ジクロロエタン（１５ｍｌ）中ベンゾチアゾール−６−スルホン酸（０．６０ｇ、２．７９ミリモル）の懸濁液へ塩化チオニル（４ｍｌ）を加え、反応混合物を加熱環流させ、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を反応混合物へ加えて透明な溶液とした。１．５時間の環流後、溶媒を真空で除き、過剰のＨＣｌと塩化チオニルをジクロロエタンと共に蒸発させることにより追い出した。
【実施例４０】
【００９５】
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルミバン酸フェニルメチルエステルの製造
【化６７】
2007297400.tif 000068
Ｅｔ３Ｎ（０．３５ｍｌ、２．５ミリモル）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍｌ）中Ｎ−［３Ｓ−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミン（０．５ｇ、１．３５ミリモル）の溶液へ、１，４−ベンゾジオキサン−６−スルホニルクロリド（０．３４ｇ、１．４５ミリモル）を加え、０℃で３０分かきまぜた。室温で１時間かきまぜた後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、冷１ＮＨＣｌ（３×２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍｌ）および水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して求める生成物を白色無定形固体として得た。この固体をＭｅＯＨから結晶化させ白色粉末（０．６５ｇ、収率８４％）として得た。ｍｐ８２−８４℃、ＨＲＭＳ−ＦＡＢ：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ７Ｓに対する計算値５６９．２３２１（ＭＨ＋）、実測値５６９．２３２３。
【実施例４１】
【００９６】
［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（ベンゾチアゾール−６−スルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン塩酸塩の製造
【化６８】
2007297400.tif 000069
Ａの部：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（４−アミノフェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【化６９】
2007297400.tif 000070
テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（４−アミノフェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）−アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン３．７ｇ（９．４５ミリモル）とＢＯＣ−ＯＮ（２．３３ｇ、９．４５ミリモル）とトリエチルアミン（０．９５４ｇ、９．４５ミリモル）の混合物を１６時間かきまぜ、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶かし、水酸化ナトリウム（１Ｎ、１００ｍｌ）およびクエン酸（５％、１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して１．１８ｇ（９４％）の求める生成物を白色固体として得た。
Ｂの部：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【化７０】
2007297400.tif 000071
［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（４−アミノフェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ、２．２７９ミリモル）を、無水硫酸銅（４．４８ｇ）とチオシアン酸カリウム（５．６０ｇ）とのよく混合した粉末へ加え、次に乾燥メタノール（３５ｍｌ）へ加え、生じた黒かっ色懸濁系を２時間加熱環流した。得られた混合物は灰色に変った。反応混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍｌ）で希釈し、環流加熱した。反応混合物へエタノールを加え、冷却し、濾過した。濾液を濃縮したとき得られる残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール  ９０：１０）にかけて０．８０ｇ（７８％）の脱保護された化合物を固体として得た。これを下記の手順により直接再保護した：（２．２５ｇ、５．００５ミリモル）ＢＯＣ−ＯＮ（１．２４ｇ）、およびトリエチルアミン（０．５０５ｇ、５．００５ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中室温で１８時間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶かし、水酸化ナトリウム（１Ｎ、１００ｍｌ）およびクエン酸（５％、１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して残留物を得、これをクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン  ３：１）にかけて１．８ｇ（６５％）の求める生成物を固体として得た。
Ｃの部：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【化７１】
2007297400.tif 000072
［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．８０ｇ、３．２７５５ミリモル）を、ジオキサン（２０ｍｌ）中イソアミルナイトライト（０．８８ｍｌ）の溶液へ加え、混合物を８５℃で加熱した。窒素放出が停止した後、反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １：１）により精製することによって１．２５ｇ（７８％）の求める生成物を固体として得た。
Ｄの部：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン・塩酸塩の製造
【化７２】
2007297400.tif 000073
［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ、２．３３８５ミリモル）をジオキサン／ＨＣｌ（４Ｎ、１０ｍｌ）に加え、室温で２時間かきまぜ、濃縮した。過剰のＨＣｌをトルエンで追い出し、１．０ｇ（定量的収量）の求める生成物を得た。
【実施例４２】
【００９７】
【化７３】
2007297400.tif 000074
２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸の製造
Ａの部：メタノール１．０ｌ中Ｄ−（−）−３−アセチル−β−メルカプトイソ酪酸２００ｇ（１．２３モル）の溶液へ、氷浴で冷却しつつ温度を１０℃以下に保ちながら、メタノール５００ｍｌに溶かした水酸化カリウム１６１．０ｇ（２．４７モル）を加えた。更に２０分かきまぜた後、温度を２０℃以下に保ちながら硫酸ジメチル１１７ｍｌ（１５６ｇ、１．２３モル）を加えた。氷浴を除き、混合物を更に６０分かきまぜた。塩を濾別し、溶媒を減圧下で除き、酢酸エチルを加えた。水層を分離後、これを濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して１６４ｇ（９９％）の求める２Ｓ−メチル−３−（メチルチオ）プロピオン酸、ｍ／ｅ＝１３３（Ｍ−Ｈ）を得た。Ｂの部：氷浴で１８℃に冷却したアセトン１５０ｍｌおよび水３０ｍｌ中２Ｓ−メチル−３−（メチルチオ）プロピオン酸１０．０ｇ（７４．６ミリモル）の溶液へ、オキソン１６１．８ｇ（２６３ミリモル）を加えた。物質のおよそ半分が加わった後に温度が２４℃に上昇したので添加を中止した。温度が１８℃に下がってから添加を続けた。１５〜２０℃で１５分かきまぜた後、浴を除き、反応物を室温で１時間かきまぜた。固体を濾過し、アセトンで洗浄し、濾液を約４０ｍｌに濃縮し、残留物を２００ｍｌの酢酸エチルに溶かした。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して１１．４ｇの油状物を得た。これを最少量の酢酸エチルに溶かし、ヘキサンを加えて沈澱を生成させた。この沈澱を集め６．９５ｇの求める生成物、ｍ／ｅ＝１６７（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【実施例４３】
【００９８】
【化７４】
2007297400.tif 000075
１−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−３Ｓ−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールの製造
Ｅｔ３Ｎ（０．３５ｍｌ、２．５ミリモル）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍｌ）中Ｎ−［３Ｓ−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミン（０．５ｇ、１．３５ミリモル）の溶液へ、１，４−ベンゾジオキサン−６−スルホニルクロリド（０．３４ｇ、１．４５ミリモル）（ＥＰ５８３９６０  Ａ２、１９９４の文献手順に従って調製）を加え、０℃で３０分かきまぜた。室温で１時間かきまぜた後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、冷１Ｎ  ＨＣｌ（３×２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍｌ）、水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生じた残留物をヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して求める１，４−ベンゾジオキサン−スルホンアミドを白色無定形固体として得た。これをＭｅＯＨから結晶化させ白色粉末（０．６５ｇ、８４％）として得た：ｍｐ８２−８４℃、ＨＲＭＳ−ＦＡＢ：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ７Ｓに対する計算値５６９．２３２１（ＭＨ＋）、実測値５６９．２３２３
【実施例４４】
【００９９】
【化７５】
2007297400.tif 000076
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（アセチルチオ）プロパンアミドの製造
【化７６】
2007297400.tif 000077
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７９ｇ、１１．６ミリモル）を、乾燥ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中Ｄ−（−）−Ｓ−アセチル−β−メルカプトイソ酪酸（１．２６ｇ、７．８ミリモル）の溶液へ加え、氷浴で冷却した。冷却した溶液へＥＤＣ（１．６４ｇ、８．５ミリモル）を加え、３０分かきまぜた。これへ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンを加え、これを室温まで温めながら１６時間かきまぜた。溶媒を除き、残留物を酢酸エチルと５％硫酸水素カリウム水溶液との間に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して４．４ｇの粗製油、質量スペクトル、ｍ／ｚ＝５７１．８（Ｍ＋Ｌｉ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ７Ｓ２に対する計算値５６５．２０４２、実測値５６５．２０２８。
Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミドの製造
【化７７】
2007297400.tif 000078
Ａの部から得られたＳ−アセチル化合物４．２９ｇ（７．８ミリモル）を乾燥メタノール１００ｍｌに溶かした溶液を氷浴で冷却した。この溶液中に無水アンモニアを１分間通じた。溶液に栓を施し、室温まで５時間にわたりかきまぜた。内容物を回転蒸発器で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。有機溶液を水洗し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して遊離メルカプタン３．９ｇを得、これを精製せずに使用した。質量スペクトル、ｍ／ｚ＝５２９．８（Ｍ＋Ｌｉ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値５２３．１９３７、実測値５２３．１９４２。
Ｃの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルチオ）プロパンアミドの製造
【化７８】
2007297400.tif 000079
テトラヒドロフラン２５ｍｌ中、Ｂの部から得たメルカプタン１．６５ｇ（３．１５ミリモル）の溶液を氷浴で冷却した。この冷却溶液へ０．５２ｇ（３．５２ミリモル）のＤＢＵを加え、次いで０．２２ｍｌ（３．５ミリモル）のヨウ化メチルを加え、５分後氷浴を除いた。室温で数時間の後、内容物を回転蒸発器で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。有機物を硫酸水素カリウム、重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して１．４８ｇの粗製白色フォームを得た。
Ｄの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
上記Ｃの部から得たチオメチルエーテル４４０ｍｌ（０．８ミリモル）をメタノール１０ｍｌに溶かした溶液へ、オキソン１．５２ｇ（２４．０ミリモル）次いで水１０ｍｌを加えた。懸濁液を室温で４時間かきまぜた。混合物を回転蒸発器で濃縮し、水５０ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製スルフォン３９０ｍｇを得た。溶離剤として１：１  酢酸エチル：ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行ない、３３０ｍｇの求める化合物、質量スペクトル、ｍ／ｚ＝５７５．４（Ｍ＋Ｌｉ）を得た。
【実施例４５】
【０１００】
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルフィニル）プロパンアミドの製造
【化７９】
2007297400.tif 000080
氷酢酸１０ｍｌ中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルチオ）プロパンアミド１．０４ｇ（１．９４ミリモル）の溶液へ、３０％の過酸化水素２２０ｍｇ（１．９４ミリモル）をかきまぜながら加えた。１時間後、水で希釈しそして飽和重炭酸ナトリウムを注意深く加えて中和することにより反応を停止させた。得られた水性懸濁液を酢酸エチルで抽出し、有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮してジアステレオマーのスルホキシドの混合物を得た。注意深いフラッシュクロマトグラフィーにより二つのジアステレオマーを分離したところ、２５０ｍｇの速く移動する異性体１と２５０ｍｇの遅く移動する異性体２、および混合物４００ｍｇが得られた。質量スペクトル、ｍ／ｚ＝５５９．３（Ｍ＋Ｌｉ）異性体１、およびｍ／ｚ＝５５９．３異性体２。
【実施例４６】
【０１０１】
５−クロロスルホニル−２−カルボメトキシアミノベンゾイミダゾールの製造
【化８０】
2007297400.tif 000081
クロロスルホン酸（３５．００ｍｌ）中２−カルボメトキシアミノ−ベンゾイミダゾール（５．０ｇ、０．０２６モル）の溶液を０℃で３０分、室温で３時間かきまぜた。この結果生じた黒ずんだ反応混合物を氷−水混合物（２００ｍｌ）中に注ぎ、室温で３０分かきまぜた。生じた沈殿を濾過し、冷水（５００ｍｌ）で洗浄した。固体をデシケータ中ＮａＯＨペレット上で、高真空下に一晩乾燥させ、５−クロロスルホニル−２−カルボメトキシアミノ−ベンゾイミダゾール（５．９ｇ、７８％）を灰色粉末として得た。
【化８１】
2007297400.tif 000082
（独特許ＤＥ３８２６０３６）。
【実施例４７】
【０１０２】
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［Ｎ１−［（２−カルボメトキシアミノベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］−Ｎ１−（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸フェニルメチルエステルの製造
【化８２】
2007297400.tif 000083
ジクロロメタン（７０ｍｌ）中Ｎ−［３Ｓ−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミン（５．０ｇ、１３．５ミリモル）の冷溶液へトリエチルアミン（５．９５ｇ、５４．０ミリモル）を加え、次いで５−クロロスルホニル−２−カルボメトキシアミノベンゾイミダゾール（４．２９ｇ、１４．８５ミリモル）を固体のまま少しずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分、室温で２．５時間かきまぜると、この時間でアミノアルコールの反応は完了した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。生じた残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶かし、冷５％クエン酸（３×５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×５０ｍｌ）および水（３×１００ｍｌ）で順次洗浄し、次に乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、真空で乾燥した。残留物をメタノールとすりまぜ、冷却し、濾過し、ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ）で洗浄し、デシケータ中で乾燥して純粋なＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノ−ベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）−アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸フェニルメチルエステル（６．０２ｇ、７２％）を淡かっ色粉末として得た。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｌｉ）；ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ３８Ｎ５Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：６２４．２４９２、実測値６２４．２４８８。
【実施例４８】
【０１０３】
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン
【化８３】
2007297400.tif 000084
２，５Ｎメタノール性ＫＯＨ（２．００ｍｌ）中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸フェニルメチルエステル（０．３６ｇ、０．５８ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下に７０℃で３時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残留物を１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配を使用し（３０分）、流速７０ｍｌ／分で逆相ＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを合わせ、凍結乾燥して純粋な２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニル−メチル）プロピルアミン（０．２２ｇ、５８％）を白色粉末として得た。ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ＝Ｃ２１Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４３２．２０６９、実測値４３２．２０７１。
【実施例４９】
【０１０４】
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）−アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸フェニルメチルエステル
【化８４】
2007297400.tif 000085
ＴＨＦ（３．００ｍｌ）中２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチル−プロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン（０．２２ｇ、０．３３ミリモル）の溶液へ、トリエチルアミン（０．１１ｇ、１．１ミリモル）とベンジルオキシカルボニルスクシンイミド（０．０９ｇ、０．３６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１６時間かきまぜた。溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残留物を１０−９０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配を使用し（３０分）、流速７０ｍｌ／分で逆相ＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを合わせ、凍結乾燥して純粋なＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニル−メチル）プロピル］カルバミン酸フェニルメチルエステル（０．１２ｇ、６１％）を白色粉末として得た。ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ＝Ｃ２９Ｈ３６Ｎ５Ｏ５Ｓに対する計算値５６６．２４３７（Ｍ＋Ｈ）、実測値５６６．２４３４。
【実施例５０】
【０１０５】
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
【化８５】
2007297400.tif 000086
メタノール（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）−アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸フェニルメチルエステル（２．５ｇ、０．４ミリモル）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）の存在下室温で６０ポンド／平方インチにおいて１６時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をエーテルとすりまぜ、濾過した。このようにして得られた固体物質をエーテルで洗浄し、真空で乾燥して純粋な２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン（１．５ｇ、７７％）を灰色粉末として得た。Ｒｔ＝１２．８分；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ＝Ｃ２３Ｈ３２Ｎ５Ｏ５Ｓに対する計算値：４９０．２１２４（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４９０．２１４２。
【実施例５１】
【０１０６】
【化８６】
2007297400.tif 000087
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
乾燥ジメチルホルムアミド５ｍｌ中２−（Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸（０．２４９ｇ、１．５ミリモル）の溶液へ、１．５当量のＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールを加え、溶液を氷浴で冷却した。この冷却した溶液へＥＤＣ（０．２００ｇ、１．５ミリモル）を加え、溶液を３０分かきまぜた。これへ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチル−プロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン（０．６７３ｇ、１．５ミリモル）を加え、反応物を１６時間かきまぜた。内容物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、５％硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製油を得た。酢酸エチル：ヘキサン：メタノール１：１：０．１の溶離剤を使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチル−スルホニル）プロパンアミド；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８．６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５２】
【０１０７】
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（２−（２−ピリジル）エチルスルホニル）プロパンアミドの製造
【化８７】
2007297400.tif 000088
Ａの部：２−（２−クロロエチル）ピリジン・塩酸塩の製造
２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（５ｇ、４１ミリモル）を１，２−ジクロロエタン１０ｍｌに溶かし、塩化チオニル（９．６７ｇ、８１ミリモル）を室温でゆっくり加えた。反応混合物を室温で１時間かきまぜてから、減圧下で濃縮した。濃縮残留物へ塩化メチレン（２０ｍｌ）を二回加え、次に減圧下で除いた。得られた濃縮残留物を真空で乾燥し、７．１７ｇ（９８．５％）の２−（２−クロロエチル）ピリジン・塩酸塩を黄色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ７Ｈ８Ｎ１Ｃｌ１に対する計算値１４２．０４２４、実測値１４２．０４００。
Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（２−（２−ピリジル）エチルチオ）プロパンアミドの製造
２−（２−クロロエチル）ピリジン・塩酸塩（０．２０ｇ、１．１５ミリモル）、臭化カリウム（０．２８ｇ、２．３９ミリモル）および触媒量の１８クラウン−６を２．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶かし、室温で２時間かきまぜた。Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド（０．５ｇ、０．９６ミリモル）と１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）−７−ウンデセン（ＤＢＵ、０．４４ｇ、２．８７ミリモル）をＤＭＡ２．５ｍｌに溶かし、この溶液へ加えた。反応混合物を室温で２４時間かきまぜ、次いでＤＭＡを真空で除いた。残留物をジクロロメタン１５０ｍｌにとり、有機溶液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製品を５０：５０（ｖ／ｖ）酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．３１ｇ（５１．７％）の求めるスルフィド生成物を黄色ガムとして得た。ＨＲＭＳ：Ｃ３２Ｈ４１Ｎ３Ｏ６Ｓ２に対する計算値：６２８．２５１５、実測値６２８．２５２５。
Ｃの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（２−（２−ピリジル）エチルスルホニル）プロパンアミドの製造
Ｂの部から得たスルフィド生成物（０．２５ｇ、０．４０ミリモル）をメタノール９ｍｌに溶かした。次にこのメタノール溶液へオキソン（０．７４ｇ、１．２０ミリモル）と水１．５ｍｌを加えた。反応混合物を室温で４．５時間かきまぜた。反応混合物を氷浴で冷却し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）を加えた。メタノールを真空で除き、残留物をジクロロメタン１００ｍｌにとった。このジクロロメタン溶液を５％ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍｌ）、食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶液を濃縮し、真空で乾燥して０．１２ｇ（４５．６％）の求めるスルホンを白色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ３２Ｈ４１Ｎ３Ｏ８Ｓ２に対する計算値６６０．２４１３、実測値６６０．２４２１。
【実施例５３】
【０１０８】
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［［Ｎ−（２−（１−オキソピロリジン−１−イル）エチル）アミノカルボニル］メチル］スルホニル］プロパンアミドの製造
【化８８】
2007297400.tif 000089
Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［［Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）エチル）アミノカルボニル］メチル］チオ］プロパンアミドの製造
２５ｍｌ丸底フラスコ中で、１−（２−アミノエチル）ピロリジン（０．１１ｇ、０．９５ミリモル）、クロロ酢酸無水物（０．１６ｇ、０．９５ミリモル）およびトリエチルアミン（９６ｍｇ、０．９５ミリモル）を、塩化メチレン５ｍｌと５℃で合わせる。反応混合物を室温まで温め、次に室温で１時間かきまぜた。次に反応混合物を氷−水浴中で５℃に冷却した。Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド（０．５０ｇ、０．９５ミリモル）およびトリエチルアミン（９６ｍｇ、０．９５ミリモル）を５ｍｌの塩化メチレンに溶かし、上記溶液へ温度が５℃より上に上らないように加えた。反応混合物を室温まで温め、室温で２時間かきまぜた。トリエチルアミン（０．２０ｇ、１．９０ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一晩かきまぜた。反応混合物を１００ｍｌの塩化メチレンで希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍｌ）、食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。生じた残留物を、塩化メチレン中１０％メタノールで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．２８ｇ（４３．５％）の求めるスルフィド生成物を淡黄色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ３３Ｈ４８Ｎ４Ｏ７Ｓ２に対する計算値６７７．３０４３、実測値６７７．３０５１。
Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［［Ｎ−（２−（１−オキソピロリジン−１−イル）エチル）アミノカルボニル］メチル］スルホニル］プロパンアミドの製造
Ｂの部から得たスルフィド生成物（０．２６ｇ、０．３８ミリモル）をメタノール１０ｍｌに溶かした。次にオキソン（０．７１ｇ、１．１５ミリモル）と水２ｍｌをこのメタノール溶液に加えた。反応混合物を室温で２０時間かきまぜ、メタノールを減圧下で除いた。濃縮した残留物を塩化メチレン１００ｍｌにとった。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍｌ）、食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。濃縮した残留物を、塩化メチレン中１５％から２５％メタノール勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して求めるスルホン０．１ｇを淡黄色固体として得た。粗製生成物を調製用逆相ＨＰＬＣ（トリフルオロ酢酸０．１％を含む水中３０〜９０％アセトニトリル）により精製して３５ｍｇ（１２．６％）の求める純粋なスルホン生成物を淡黄色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ３３Ｈ４８Ｎ４Ｏ１０Ｓ２に対する計算値７２５．２８９０、実測値７２５．２９０２。
【実施例５４】
【０１０９】
【化８９】
2007297400.tif 000090
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［２−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル）エチル］スルホニル］プロパンアミドの製造
Ａの部：１−（３−クロロプロピオニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンの製造
４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（３ｇ、１６ミリモル）を塩化メチレン１０ｍｌに懸濁し、氷／水浴で冷却した。３−クロロプロピオニルクロリド（２．０４ｇ、１６ミリモル）を塩化メチレン１０ｍｌに溶かし、内部温度を５℃以下に保ちつつゆっくり加えた。次にこの冷（５℃）溶液へトリエチルアミン（１．６３ｇ、１６ミリモル）を加えた。溶液を室温までゆっくり加温し、次に室温で一晩かきまぜた。反応混合物を塩化メチレン１５０ｍｌで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下に乾燥して３．７１ｇの粗製生成物を得た。粗製物質を酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１．８５ｇ（４１．８％）の１−（３−クロロプロピオニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンを淡黄色固体として得た。
【化９０】
2007297400.tif 000091
質量スペクトル、ｍ／ｚ＝２８３．１（Ｍ＋Ｌｉ）；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ  Ｃ１２Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｃｌ１２７６．１２４０（Ｍ＋）、実測値２７６．１２２７。
Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［２−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル）エチル］チオ］プロパンアミドの製造
１−（３−クロロプロピオニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（０．３８ｇ、１．３８ミリモル）、臭化カリウム（０．２ｇ、１．７２ミリモル）および触媒量の１８−クラウン−６を５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶かし、室温で２．５時間かきまぜた。Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド（０．６ｇ、１．１５ミリモル）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．１９ｇ、１．２６ミリモル）を５ｍｌのＤＭＡに溶かしてから、反応混合物へ加えた。反応混合物を室温で１８時間かきまぜ、次にＤＭＡを真空下で除いた。残留物を１５０ｍｌのジクロロメタンにとり、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質を５０：５０（ｖ／ｖ）酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．３４ｇ（３８．７％）の求めるスルフィドを白色発泡性固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ３７Ｈ５４Ｎ４Ｏ９Ｓ２に対する計算値７６３．３４１０、実測値７６３．３４３７。
Ｃの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［２−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル）エチル］スルホニル］プロパンアミドの製造
Ｂの部から得たスルフィド生成物（０．３ｇ、０．３９ミリモル）を１５ｍｌのメタノールに溶かした。次にこのメタノール溶液へオキソン（０．７２ｇ、１．１８ミリモル）と水３ｍｌを加えた。反応混合物を室温で５時間かきまぜ、メタノールを真空下で除いた。得られた残留物をジクロロメタン１００ｍｌにとった。ジクロロメタン溶液を水（２×５０ｍｌ）、食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して０．２６ｇ（８３．９％）の求めるスルホンを白色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ３７Ｈ５４Ｎ４Ｏ１１Ｓ２に対する計算値７９５．３３０９、実測値７９５．３３１２。
【実施例５５】
【０１１０】
【化９１】
2007297400.tif 000092
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［２−（ピペラジン−１−カルボニル）エチル］スルホニル］プロパンアミド・塩酸塩の製造
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル）エチル］スルホニル］プロパンアミド（０．２ｇ、０．２５ミリモル）を、ジオキサン中４ＮＨＣｌ５ｍｌで窒素下に処理した。反応混合物を室温で３時間かきまぜ、次に混合物を減圧下で濃縮した。濃縮残留物へ塩化メチレン（数ｍｌ）を加え、次に減圧下で除いた。得られた残留物を真空で乾燥することにより０．２１ｇの求める脱保護ピペラジンスルホンを白色固体として得た。この固体を酢酸エチルとエーテルから再結晶して８０ｍｇ（４４．４％）の純粋な生成物を白色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ３２Ｈ４６Ｎ４Ｏ９Ｓ２に対する計算値６９５．２７８４、実測値６９５．２８１２。
【実施例５６】
【０１１１】
【化９２】
2007297400.tif 000093
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［［（２−（４−オキソモルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル］メチル］スルホニル］プロパンアミドの製造
Ａの部：Ｎ−（２−クロロアセチル）−２−（４−モルホリニル）エチルアミンの製造
クロロアセチルクロリド（１．７３ｇ、１５ミリモル）を４ｍｌのジクロロメタンに溶かし、氷−水浴で５℃に冷却した。トリエチルアミン（３．０３ｇ、３０ミリモル）を含むジクロロメタン４ｍｌに、４−（２−アミノエチル）モルホリン（２ｇ、１５ミリモル）を溶かし、次にこの５℃の冷溶液へ加えた。トリエチルアミンの添加後直ちに固体沈殿が生じた。反応混合物を室温で３時間かきまぜた。反応混合物をジクロロメタン１００ｍｌと水２０ｍｌで希釈した。有機溶液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍｌ）、食塩水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残留物を真空で乾燥して２．５７ｇ（８３．７％）のＮ−（２−クロロアセチル）−２−（４−モルホリニル）エチルアミンを黄色固体として得た。
【化９３】
2007297400.tif 000094
質量スペクトル、ｍ／ｚ＝２０７．１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ８Ｈ１５Ｎ２Ｏ２Ｃｌ１に対する計算値２０６．０８２２、実測値２０６．０８１４。
Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［［（２−（４−オキソモルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル］メチル］チオ］プロパンアミドの製造
ジクロロメタン８ｍｌ中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド（０．５ｇ、０．９６ミリモル）の氷冷溶液へ、トリエチルアミン（０．１４ｇ、１．４３ミリモル）を含むジクロロメタン８ｍｌ中Ｎ−（２−クロロアセチル）−２−（４−モルホリニル）エチルアミン（０．２ｇ、０．９６ミリモル）を加えた。反応混合物を５℃で１時間かきまぜてから、室温まで温め、室温で６０時間かきまぜた。反応混合物を１５０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。有機溶液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生じた残留物を、ジクロロメタン中０−６％メタノール勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．３３ｇ（４９．８％）の求めるスルフィド生成物を白色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ３３Ｈ４８Ｎ４Ｏ８Ｓ２に対する計算値６９３．２９９２、実測値６９３．２９９７。
Ｃの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［［（２−（４−オキソモルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル］メチル］スルホニル］プロパンアミド
メタノール（１０ｍｌ）中Ｂの部から得たスルフィド生成物（０．２５ｇ、０．３６ミリモル）の溶液へ、オキソン（０．６６ｇ、１．０８ミリモル）と水（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間かきまぜ、次にメタノールを減圧で除いた。濃縮残留物を１５０ｍｌの酢酸エチルに溶かした。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。濃縮残留物を真空で乾燥して０．１５ｇ（５６．１％）の求めるスルホン生成物を黄色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ３３Ｈ４８Ｎ４Ｏ１１Ｓ２に対する計算値７４１．２８３９（Ｍ＋Ｈ）、実測値７４１．２８０３。
【実施例５７】
【０１１２】
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（４−モルホリニルカルボニル）メチル］スルホニル］プロパンアミドの製造
【化９４】
2007297400.tif 000095
Ａの部：４−（２−クロロアセチル）モルホリンの製造
塩化メチレン１０ｍｌ中クロロアセチルクロリド（１．２９ｇ、１１ミリモル）の氷冷溶液へ、トリエチルアミン（２．３２ｇ、２３ミリモル）を含む塩化メチレン１０ｍｌ中モルホリン（１ｇ、１１ミリモル）を加えた。反応混合物を５℃で３０分かきまぜ、次に室温まで温め、１８時間かきまぜた。５℃で水（２０ｍｌ）により失活後、更に塩化メチレン（１００ｍｌ）を追加した。有機層を分離し、１ＮＨＣｌ（１×５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×５０ｍｌ）、食塩水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。濃縮残留物を真空で乾燥して０．５２ｇ（２８．８％）の４−（２−クロロアセチル）モルホリンをかっ色油状物として得た。
【化９５】
2007297400.tif 000096
Ｃ６Ｈ１０Ｎ１Ｏ２Ｃｌ１に対する計算値１６４．０４７８、実測値１６４．０４９８。
Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（４−モルホリニルカルボニル）メチル］チオ］プロパンアミドの製造
ジクロロメタン１０ｍｌ中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド（１．６０ｇ、３．０７ミリモル）の氷冷溶液へ、トリエチルアミン（０．３１ｇ、３．０７ミリモル）を含むジクロロメタン５ｍｌ中４−（２−クロロアセチル）モルホリニル（０．５０ｇ、３．０７ミリモル）を加えた。氷浴を除き、反応混合物を室温で２４時間かきまぜた。次に反応混合物を２００ｍｌのジクロロメタンで希釈した。有機溶液を１ＮＨＣｌ（２×１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．６１ｇ（８０．８％）の求めるスルフィド生成物を淡黄色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ４３Ｎ３Ｏ８Ｓ２に対する計算値６５０．２５７０、実測値６５０．２５８３。
Ｃの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（４−モルホリニルカルボニル）メチル］スルホニル］プロパンアミドの製造
メタノール（１３ｍｌ）中Ｂの部から得たスルフィド化合物（０．５０ｇ、０．７７ミリモル）の溶液へ、オキソン（１．６６ｇ、２．７ミリモル）と水（１．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間かきまぜ、次に氷水浴中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）を加えた。メタノールを減圧下に除き、残留物を塩化メチレン１５０ｍｌに溶かした。有機溶液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。濃縮残留物を真空で乾燥して０．４７ｇ（８９．５％）の求めるスルホンを白色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ４３Ｎ３Ｏ１０Ｓ２に対する計算値６８２．２４６８。実測値６８２．２４５４。
【実施例５８】
【０１１３】
【化９６】
2007297400.tif 000097
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル］メチル］スルホニル］プロパンアミドの製造
Ａの部：１−（２−クロロアセチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンの製造
塩化メチレン１５ｍｌ中クロロアセチルクロリド（１．２７ｇ、１０ミリモル）の氷冷溶液へ、トリエチルアミン（２．１７ｇ、２０ミリモル）を含む塩化メチレン１０ｍｌ中Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（１．２７ｇ、１１ミリモル）を加えた。反応混合物を５℃で３０分かきまぜ、次に室温まで温め、２４時間かきまぜた。水（２０ｍｌ）を５℃で加え、反応混合物を塩化メチレン（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。濃縮残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２．２０ｇ（８４．０％）の１−（クロロアセチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンを黄色液体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、３．４１−３．６０（ｍ、８Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）。ＨＲＭＳ：Ｃ１１Ｈ１９Ｎ２Ｏ３Ｃｌ１に対する計算値２６２．１０８４、実測値２６２．１０７９。
Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル］メチル］チオ］プロパンアミドの製造
ジクロロメタン１０ｍｌ中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド（０．６０ｇ、０．９６ミリモル）の氷冷溶液へ、トリエチルアミン（０．１７ｇ、１．４３ミリモル）を含むジクロロメタン５ｍｌ中１−（２−クロロアセチル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（０．３０ｇ、０．９６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で７２時間かきまぜた。次に反応混合物を１５０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン中６０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．５７ｇ（７９．７％）の求めるスルフィド白色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ３６Ｈ５２Ｎ４Ｏ９Ｓ２に対する計算値７４９．３２５４、実測値７４９．３２６６。
Ｃの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル］メチル］スルホニル］プロパンアミドの製造
Ｂの部からのスルフィド生成物（０．３０ｇ、０．３８ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）中の溶液へ、オキソン（０．８３ｇ、１．３５ミリモル）と水（１．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間かきまぜた。反応混合物を氷−水浴中で冷却し、水（１０ｍｌ）を加えた。次にメタノールを減圧で除いた。濃縮残留物を塩化メチレン１５０ｍｌに溶かした。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。濃縮残留物を真空で乾燥して０．２４ｇ（７６．７％）の求めるスルホンを生成物を淡黄色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ３６Ｈ５２Ｎ４Ｏ１１Ｓ２に対する計算値７８１．３１５２、実測値７８１．３１４１。
【実施例５９】
【０１１４】
【化９７】
2007297400.tif 000098
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（ピペラジン−１−イルカルボニル）メチル］スルホニル］プロパンアミド・塩酸塩の製造
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニル］メチル］スルホニル］プロパンアミド（０．１５ｇ、０．１９ミリモル）を、ジオキサン中４ＮＨＣｌ５ｍｌで窒素下に処理した。反応混合物を室温で３時間かきまぜ、次に混合物を減圧下で濃縮した。濃縮残留物へトルエン（数ｍｌ）を加え、次いで減圧下で除去した。生じた残留物を真空で乾燥して０．１２ｇ（８７．２％）の求める生成物を淡黄色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ９Ｓ２に対する計算値６８１．２６２８、実測値６８１．２６１４。
【実施例６０】
【０１１５】
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（フェナシルスルホニル）−プロパンアミドの製造
【化９８】
2007297400.tif 000099
Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（フェナシルチオ）−プロパンアミドの製造
無水ＴＨＦ１ｍｌ中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド（０．１ｇ、０．１９ミリモル）およびＤＢＵ（０．０３２ｇ、０．２１ミリモル）の氷冷溶液へ、フェナシルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０４ｇ、０．２１ミリモル）を無水ＴＨＦ１ｍｌに溶かして加えた。次に氷浴を除き、反応混合物を室温で２０分かきまぜた。ＴＨＦを減圧で除去し、濃縮残留物を酢酸エチル１０ｍｌで希釈した。有機溶液を３％ＫＨＳＯ４水溶液（２×５０ｍｌ）、食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を真空で乾燥して０．１２ｇ（９８．２％）の求めるスルフィド生成物を固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ３３Ｈ４０Ｎ２Ｏ７Ｓ２に対する計算値６４１．２３５５、実測値６４１．２３４０。
Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（フェナシルスルホニル）プロパンアミドの製造
メタノール（２ｍｌ）中Ａの部から得たスルフィド生成物（０．０５ｇ、０．０８ミリモル）の溶液へ、オキソン（０．１７ｇ、０．２７ミリモル）と水（０．２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間かきまぜた。メタノールを減圧で除去し、残留物を酢酸エチル３０ｍｌに溶かした。有機溶液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２０ｍｌ）、水（１×２０ｍｌ）、食塩水（１×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。濃縮残留物をヘキサン中５０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して０．０６ｇ（２８．５％）の求めるスルホンを白色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ３３Ｈ４０Ｎ２Ｏ９Ｓ２に対する計算値６７３．２２５４、実測値６７３．２２５９。
【実施例６１】
【０１１６】
【化９９】
2007297400.tif 000100
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（１，１−ジオキソチオモルホリン−１−イルカルボニル）メチル］スルホニル］プロパンアミドの製造
Ａの部：４−（２−クロロアセチル）チオモルホリンの製造
塩化メチレン１５ｍｌ中クロロアセチルクロリド（２．８７ｇ、２５ミリモル）の氷冷溶液へ、チオモルホリン（２．５０ｇ、２４ミリモル）およびトリエチルアミン（４．９ｇ、４８ミリモル）をゆっくり加えた。反応混合物を５℃で３０分かきまぜてから、室温まで温め、１８時間かきまぜた。水（２０ｍｌ）で失活後、更に塩化メチレン（２００ｍｌ）を加えた。有機層を分け、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。濃縮残留物を真空で乾燥して１．８３ｇ（４２．０％）の４−（２−クロロアセチル）チオモルホリンをかっ色の液体として得た。
【化１００】
2007297400.tif 000101
Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（１．１−ジオキソチオモルホリン−１−イルカルボニル）メチル］チオ］プロパンアミドの製造
ジクロロメタン５ｍｌ中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド（０．３ｇ、０．５７ミリモル）の氷冷溶液へ、トリエチルアミン（０．０９ｇ、０．８６ミリモル）を含むジクロロメタン５ｍｌ中４−（２−クロロアセチル）チオモルホリン（０．１０ｇ、０．５７ミリモル）を加えた。添加後、氷浴を除き、反応混合物を室温で１８時間かきまぜた。次に反応混合物を１５０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。有機溶液を１ＮＨＣｌ（１×１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、真空で乾燥した。生じた残留物を、ヘキサン中酢酸エチルの４０−６０％勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．４ｇ（９９％）の求めるスルフィド生成物を淡黄色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ４３Ｎ３Ｏ７Ｓ３に対する計算値６６６．２３４１、実測値６６６．２３７０。
Ｃの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（１．１−ジオキソチオモルホリン−１−イルカルボニル）メチル］スルホニル］プロパンアミドの製造
メタノール（１０ｍｌ）中Ｂの部から得たスルフィド化合物（０．２８ｇ、０．４２ミリモル）の溶液へ、オキソン（１．５５ｇ、２．５２ミリモル）と水（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間かきまぜ、メタノールを減圧で除いた。濃縮残留物を酢酸エチル１５０ｍｌに溶かした。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。濃縮残留物を真空で乾燥して０．０４ｇ（１３．０％）の求める生成物を白色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ４３Ｎ３Ｏ１１Ｓ３に対する計算値７３０．２１３８、実測値７３０．２１５１。
【実施例６２】
【０１１７】
【化１０１】
2007297400.tif 000102
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［３−（エトキシカルボニル）プロピルチオ］プロパンアミドの製造
Ａの部：エチル４−ブロモブチレートの製造
エタノール（３０ｍｌ）中４−ブロモ酪酸（３ｇ、１８ミリモル）の溶液へ、ジオキサン中４ＮＨＣｌ５ｍｌを加えた。反応混合物を室温で１６時間かきまぜてから、揮発性化合物を真空下で除いた。濃縮残留物を塩化メチレン１５０ｍｌに溶かした。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１５０ｍｌ）、食塩水（１×１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。濃縮残留物を真空で乾燥して３ｇ（８５．５％）の公知生成物を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、２．１３（重なり合ったｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ）、２．４５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、３．４３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ）、４．１０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２５Ｈｚ）。
Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［３−エトキシカルボニル）プロピルチオ］プロパンアミドの製造
ＴＨＦ５ｍｌ中４−ブロモ酪酸エチル（０．１１ｇ、０．５７４ミリモル）とＤＢＵ（０．０８７ｇ、０．５７４ミリモル）の氷冷溶液へ、ＴＨＦ５ｍｌ中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド（０．３ｇ、０．５７４ミリモル）を加えた。冷反応混合物を室温まで温め、２時間かきまぜた。次にＴＨＦを真空下で除き、残留物を塩化メチレン１５０ｍｌに溶かした。有機溶液を１ＮＨＣｌ（１×１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１００ｍｌ）、食塩水（１×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮した。粗製残留物を、ジエチルエーテルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．１６ｇ（４３．８％）の求める生成物を白色ガム様固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ４４Ｎ２Ｏ８Ｓ２に対する計算値６３７．２６１７、実測値６３７．２６３２。
【実施例６３】
【０１１８】
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）スルホニル］プロパンアミドの製造
【化１０２】
2007297400.tif 000103
Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）チオ］プロパンアミドの製造
乾燥ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド（０．２５ｇ、０．４８ミリモル）の溶液へＤＢＵ（０．１６３ｇ、１．０７ミリモル）を加え、反応混合物をアルゴン下でかきまぜた。１５分後、４−クロロメチルイミダゾール塩酸塩（０．０８ｇ、０．５２ミリモル）（Ｔｓｕｎｇ−Ｙｉｎｇ  Ｓｈｅｎ、米国特許第３，４３８，９９２号に従って調整）を加え、混合物を室温で４時間かきまぜた。ＤＭＦを真空で除き、残留物を酢酸エチル（２５ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍｌ）、食塩水（３×１０ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を除去後、残留物をエーテルで洗浄し、濾過して求めるスルフィドを白色粉末（０．１９ｇ）として得た、ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）。
Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）スルホニル］プロパンアミドの製造
Ａの部で得たスルフィドをメタノール（４．０ｍｌ）と水（１．０ｍｌ）との混合物に溶かし、オキソン（０．１８ｇ、０．２９ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１時間かきまぜた。水（１０ｍｌ）を加え、反応物を冷却し、ＮａＨＣＯ３５％水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（３×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた物質を、流速７０ｍｌ／分で１０−９０％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（３０分勾配）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して求めるイミダゾールスルホンを白色粉末（０．０７８ｇ、２２％）として得た。Ｒｔ１４．８分（１ｍｌ／分で１０−９０％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ＝Ｃ２９Ｈ３９Ｎ４Ｏ８Ｓ２に対する計算値６３５．２２０９、実測値６３５．２１９６。
【実施例６４】
【０１１９】
【化１０３】
2007297400.tif 000104
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）スルホニル］プロパンアミドの製造
Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）チオ］プロパンアミドの製造
乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中３−クロロメチルピラゾール塩酸塩（０．１ｇ、０．６５ミリモル）（Ｔｓｕｎｇ−Ｙｉｎｇ  Ｓｈｅｎ、米国特許第３，４３８，９９２号に従い調整）、臭化カリウム（０．１ｇ、０．８４ミリモル）および１８−クラウン−６（０．０２５ｇ）からなる混合物を窒素雰囲気下に７０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いでＤＢＵ（０．２ｇ、１．３ミリモル）を含むＤＭＦ（２ｍｌ）中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド（０．２５ｇ、０．４８ミリモル）の溶液を加え、室温で４時間かきまぜた。ＤＭＦを真空で留去し、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間に分配した。有機相を食塩水（２×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた物質を、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して求めるピラゾールスルフィドを白色無定形物質（０．０７５ｇ、２６％）として得た。ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ  Ｃ２９Ｈ３９Ｎ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値６０３．２３１１、実測値６０３．２３２１。
Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）スルホニル］プロパンアミドの製造
Ａの部で得たスルフィド生成物を、水（０．５ｍｌ）を含むＭｅＯＨ（２．０
ｍｌ）に溶かした。オキソン（０．１８ｇ、０．３ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で３０分、次に室温で３０分かきまぜた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。得られた物質を、流速７０ｍｌ／分で５−７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（３０分）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを集め、凍結乾燥して求めるスルホン生成物（０．０５ｇ、５７％）を白色粉末として得た。Ｒｔ＝１６．７分；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ２９Ｈ３９Ｎ４Ｏ８Ｓ２に対する計算値６３５．２２０９、実測値６３５．２２０１。
【実施例６５】
【０１２０】
【化１０４】
2007297400.tif 000105
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）スルホニル］プロパンアミドの製造
Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）チオ］プロパンアミドの製造
ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中、４−クロロメチルピラゾール塩酸塩（０．１７ｇ、１．１ミリモル）（Ｔｓｕｎｇ−Ｙｉｎｇ  Ｓｈｅｎ、米国特許第３，４３８，９９２号に従い調整）、ＫＢｒ（０．２８ｇ、２．４ミリモル）および１８−クラウン−６（０．０３ｇ、０．１１ミリモル）の混合物を室温で４時間かきまぜてから、ＤＢＵ（０．２３５ｇ、１．５ミリモル）を含むジメチルアセトアミド中、Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド（０．３８ｇ、０．７３ミリモル）の溶液を加えた。反応物を室温で一晩かきまぜ、ジメチルアセトアミドを真空で留去し、残留物を５％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）との間に分配した。酢酸エチル抽出液を水洗し（３×１５ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた物質を、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して求めるスルフィドを無定形白色物質（０．２ｇ）として得た。ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ２９Ｈ３９Ｎ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値：６０３．２３１１、実測値：６０３．２３１７。
Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）スルホニル］プロパンアミドの製造
Ａの部で調整したスルフィドをＭｅＯＨ（６．０ｍｌ）と水（２．０ｍｌ）に溶かし、オキソン（０．５ｇ、０．８ミリモル）を加えた。室温で３０分かきまぜた後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）と酢酸エチル（４０ｍｌ）との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。得られた固体を７０ｍｌ／分の流速で１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（３０分）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して求めるスルホンを白色粉末として得た。Ｒｔ＝１７．４分、高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ２９Ｈ２９Ｎ４Ｏ８Ｓ２に対する計算値６３５．２２０９、実測値６３５．２２０９。
【実施例６６】
【０１２１】
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）スルホニル］プロパンアミドの製造
【化１０５】
2007297400.tif 000106
Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）チオ］プロパンアミドの製造
ジメチルアセトアミド（２．５ｍｌ）中２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾル（０．２４ｇ、１．４４ミリモル）ＫＢｒ（０．３ｇ、２．５ミリモル）および１８−クラウン−６（０．０５ｇ、０．１９ミリモル）からなる混合物を、室温で２時間かきまぜ、次にＤＢＵ（０．２６ｇ、１．７ミリモル）を含むジメチルアセトアミド（２．５ｍｌ）中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド（０．５ｇ、１ミリモル）の溶液を加えた。反応物を室温で２時間かきまぜた後、真空で濃縮し、残留物を５％クエン酸水溶液（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）との間に分配した。酢酸エチル抽出液を５％クエン酸（２×１０ｍｌ）、水（３×１５ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、求めるスルフィドを淡黄色無定形物質として得た。Ｒｔ＝１８．８分、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋Ｈ）、高分解能ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ３３Ｈ４１Ｎ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値６５３．２４６８、実測値６５３．２４５９。
Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）スルホニル］プロパンアミドの製造
ＭｅＯＨ（６．０ｍｌ）および水（２．００ｍｌ）中Ａの部で得られたスルフィド（０．２２ｇ、０．３４ミリモル）の溶液へ、オキソン（０．５ｇ、０．８ミリモル）を加えた。反応混合物を１０℃で１時間かきまぜた後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３５ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）との間に分配した。酢酸エチル抽出液を水洗し（２×１５ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固した。得られた物質を酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを合わせ、蒸発させて白色無定形固体を得た。この物質をエーテル中５％酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥して求めるスルホンを白色粉末（０．１５ｇ、６５％）として得た。Ｒｔ＝１８．１分；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ３３Ｈ４１Ｎ４Ｏ８Ｓ２に対する計算値６８５．２３６６、実測値６８５．２３７６。
【実施例６７】
【０１２２】
【化１０６】
2007297400.tif 000107
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（チアゾール−５−イルメチル）スルホニル］プロパンアミドの製造
Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（チアゾール−５−イルメチル）チオ］プロパンアミドの製造
ジメチルアセトアミド（２．５ｍｌ）中、５−クロロメチルチアゾール塩酸塩（０．２２ｇ、１．２９ミリモル）（Ｂｒｕｎｅａｕ，Ｐ．Ａ．Ｒ．等，ＥＰ２８４１７４；ＣＡ１１０：１９２８１１に従い調整）、ＫＢｒ（０．３４ｇ、２．８５ミリモル）、１８−クラウン−６（０．０５ｇ、０．１９ミリモル）からなる混合物を室温で２時間かきまぜた。次にジメチルアセトアミド（２．５ｍｌ）中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド（０．５２ｇ、１ミリモル）およびＤＢＵ（０．３６ｇ、２．３７ミリモル）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で更に２時間かきまぜ、次に真空で濃縮した。生じた残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と５％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）との間に分配した。有機相を水洗し（３×１０ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固し、残留物をヘキサン中５０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して求めるチアゾールスルフィドを淡黄色無定形物質（０．４３ｇ、７２％）として得た。Ｒｔ＝１８．６分、高分解能ＦＡＢ−ＭＳ  Ｃ２９Ｈ３８Ｎ３Ｏ６Ｓ３に対する計算値６２０．１９２３、実測値６２０．１９１３。
Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（チアゾール−５−イルメチル）スルホニル］プロパンアミドの製造
Ａの部でつくられたスルフィド（０．１５ｇ、０．２４ミリモル）、ＭｅＯＨ（４．００ｍｌ）中オキソン（０．３３ｇ、０．５４ミリモル）および水（１．００ｍｌ）からなる混合物を、１０℃で４５分かきまぜ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）との間に分配した。有機相を水洗し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮乾固した。得られた固体を酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。主生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、真空下で乾燥して求めるスルホン生成物を無定形物質として得た（０．１２ｇ、７６％）。Ｒｔ＝１６．５分；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ２９Ｈ３８Ｎ３Ｏ８Ｓ３に対する計算値６５２．１８２１、実測値６５２．１８２２。
【実施例６８】
【０１２３】
【化１０７】
2007297400.tif 000108
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ピロリジン−２Ｓ−イルメチル）スルホニル］プロパンアミドの製造
Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２Ｓ−イルメチル］チオ］プロパンアミドの製造
ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中Ｌ−Ｎ−Ｃｅｚ−２−ブロモメチルピロリジン（０．３２ｇ、１．０７ミリモル）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８（２２）、４０５８−６７、１９８３に従い調整）およびＤＢＵ（０．２ｇ、１．３ミリモル）の溶液へ、ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド（０．５ｇ、０．９６ミリモル）の溶液を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で２時間かきまぜた。ジメチルアセトアミドを真空で留去し、残留物を酢酸エチル（２５ｍｌ）と５％クエン酸水溶液（１５ｍｌ）との間に分配した。有機相を水洗し（２×１５ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた物質を、ヘキサン中酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、求めるピロリジン−置換スルフィド（０．４ｇ、５７％）を白色無定形物質として得た。ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４６（Ｍ＋Ｌｉ）；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ  Ｃ３８Ｈ５０Ｎ３Ｏ８Ｓ２に対する計算値７４０．３０３９（Ｍ＋Ｈ）、実測値：７４０．３０２２。
Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２Ｓ−イルメチル］スルホニル］プロパンアミドの製造
メタノール（８．００ｍｌ）および水（２．００ｍｌ）中、Ａの部で述べたようにしてつくられたスルフィド（０．３３ｇ、０．４５ミリモル）とオキソン（０．６９ｇ、１．１ミリモル）の混合物を１０℃で３０分かきまぜた。室温で１．５時間かきまぜた後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。生じた残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）と酢酸エチル（３５ｍｌ）との間に分配した。有機相を水洗し（２×２５ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残留物をヘキサン中６０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、求めるＮ−カルボベンジルオキシピロリジン−置換スルホン（０．２５ｇ、７４％）を無定形白色固体として得た。Ｒｔ＝２４．７分；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ３８Ｈ５０Ｎ３Ｏ１０Ｓ２に対する計算値７７２．２９３８、実測値７７２．２９３１。
Ｃの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ピロリジン−２Ｓ−イルメチル）スルホニル］プロパンアミドの製造
メタノール中Ｂの部から得られたスルホン生成物（０．１２ｇ、０．１６ミリモル）の溶液を１０％Ｐａ／Ｃ（０．１５ｇ）の存在下室温において５０ポンド／平方インチで４時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で蒸発乾固した。生じた残留物を、流速７０ｍｌ／分で１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（３０分）を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して求める脱保護ピロリジン−置換スルホン（０．０７ｇ、６０％）を、白色粉末として得た。Ｒｔ＝１７．２分；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ３０Ｈ４４Ｎ３Ｏ８Ｓ２に対する計算値６３８．２５７０、実測値６３８．２５７３。
【実施例６９】
【０１２４】
【化１０８】
2007297400.tif 000109
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）スルホニル］プロパンアミドの製造
Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２Ｒ−イルメチル］チオ］プロパンアミドの製造
例６８、Ａの部に記載の手順に従い、Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）チオ］プロパンアミドを（Ｄ）−Ｎ−Ｃｂｚ−２−ブロモメチル−ピロリジン［Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．５５（１）、３７−４３（１９９１）により調整］から収率７０％でつくった：Ｒｔ＝２７．２分；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ，Ｃ３８Ｈ５０Ｎ３Ｏ８Ｓ２に対する計算値７４０．３０３９、実測値７４０．３０３８。
Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）スルホニル］プロパンアミドの製造
例６８、Ｂの部に記載の手順に従い、Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）スルホニル］プロパンアミドを、上記Ａの部の（Ｄ）−Ｎ−Ｃｂｚ−２−ピロリジンスルフィドから収率７２％で調整した。Ｒｔ＝２４．９分；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝７７８（Ｍ＋Ｌｉ）；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ３８Ｈ５０Ｎ３Ｏ１０Ｓ２に対する計算値７７２．２９３８（Ｍ＋Ｈ）、実測値７７２．２９４０。
Ｃの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）スルホニル］プロパンアミドの製造
例６８、Ｃの部記載の手順に従い、Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）スルホニル］プロパンアミドを、上記Ｂの部の（Ｄ）−Ｎ−Ｃｂｚ−２−ピロリジンスルホンから収率８５％で調整した：Ｒｔ＝１７．４分；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ３０Ｈ４４Ｎ３Ｏ８Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６３８．２５７０、実測値６３８．２５８４。
【実施例７０】
【０１２５】
【化１０９】
2007297400.tif 000110
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（２−ピリジニルスルホニル］プロパンアミドの製造
Ａの部：メチル３−（２−ピリジルチオ）−２Ｓ−メチルプロピオネートの製造乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中２−メルカプトピリジン（１．４ｇ、１２．６ミリモル）の溶液へＤＢＵ（１．９４ｇ、１２．７５ミリモル）を加え、反応混合物を０℃でかきまぜた。１５分後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中メチル３−ブロモ−２Ｓ−メチルプロピオネート（２．０ｇ、１１．０５ミリモル）の溶液を滴加し、混合物をアルゴン雰囲気下に０℃で３時間かきまぜた。次の溶液を減圧下で濃縮した。生じた残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶かし、食塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。生じた物質を、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル３−（２−ピリジルチオ）−２Ｓ−メチルプロピオネート（０．７５ｇ、３２％）を無色液体として得た。
【化１１０】
2007297400.tif 000111
高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ１０Ｈ１４ＮＯ２Ｓに対する計算値２１２．０７４５（Ｍ＋Ｈ）、実測値２１２．０７３１。
Ｂの部：３−（２−ピリジルチオ）−２Ｓ−メチルプロピオン酸の製造
メタノール（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）中メチル３−（２−（ピリジルチオ）−２Ｓ−メチルプロピオネート（０．６ｇ、２．８ミリモル）およびＬｉＯＨ（０．２１ｇ、５ミリモル）の混合物を、室温で２．５時間かきまぜた。溶媒を減圧下で除いた後、水（２０ｍｌ）を加えた。次に混合物を冷却し、５％クエン酸水溶液で酸性にし、生成物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して酸（０．４８ｇ、８６％）を淡黄色粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ：８．３６（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．７８（セクステット、１Ｈ）、１．２６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １９８（Ｍ＋Ｈ）；
高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ９Ｈ１２Ｏ２ＮＳに対する計算値１９８．０５８９、実測値１９８．０５７３。
Ｃの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（２−ピリジニルチオ）プロパンアミドの製造
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中３−（２−ピリジルチオ）−２Ｓ−メチルプロピオン酸（０．５ｇ、２．５４ミリモル）およびＨＯＢｔ（０．６ｇ、４ミリモル）の溶液へ、ＥＤＣ（０．５ｇ、３．１ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で１時間かきまぜた。次にＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中１−［Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール（０．９７ｇ、２．３ミリモル）の溶液を加え、混合物を室温で４時間かきまぜた。溶媒を真空で留去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）と酢酸エチル（４５ｍｌ）との間に分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍｌ）および水で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残留物を、ヘキサン中酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して求めるスルフィド（１．２ｇ、８７％）を無定形１：４ジアステレオマー混合物として得た。高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ３０Ｈ３８Ｎ３Ｏ６Ｓ２に対する計算値６００．２２０２、実測値６００．２２００。
Ｄの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（２−ピリジニルスルホニル）プロパンアミドの製造
メタノール（８ｍｌ）および水（２．０ｍｌ）中、Ｃの部のスルフィド（０．５ｇ、０．８３ミリモル）の溶液へ、オキソン（１．３ｇ、２．１ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１６時間かきまぜた。反応混合物を濾過し、濾液を冷重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で処理し、次に酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水洗し（２×２０ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。生じた残留物を、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して求めるスルホン（０．３８ｇ、７２％）を白色無定形生成物として得た。Ｒｔ＝２０．４分；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ３０Ｈ３８Ｎ３Ｏ８Ｓ２に対する計算値６３２．２１００、実測値６３２．２１２７。
【実施例７１】
【０１２６】
【化１１１】
2007297400.tif 000112
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）メチル］スルホニル］プロパンアミドの製造
Ａの部：１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−（ヒロドキシメチル）プロパンの製造
ＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍｌ）中２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（０．５ｇ、４．７ミリモル）およびベンズアルデヒド（１．０４ｇ、９．８ミリモル）溶液へ、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を加え、反応混合物を室温で３時間かきまぜた。反応混合物を濾過し、濾液へＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）を加えた。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮乾固した。生じた残留物を、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、求める１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−（ヒロドキシメチル）プロパンを白色固体として得た。
【化１１２】
2007297400.tif 000113
高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ１１Ｈ１５Ｏ３に対する計算値１９５．１０２１（Ｍ＋Ｈ）、実測値１９５．１０２７。
Ｂの部：１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−（ヨードメチル）プロパンの製造
アセトニトリン（４ｍｌ）中１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−（ヒロドキシメチル）プロパン（０．４５ｇ、２．３２ミリモル）の冷溶液（０℃）へ、メチルトリフェノルホスホニウムヨージド（１．２ｇ、２．６５ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を０℃でかきまぜた。３０分後、反応混合物を室温で３時間かきまぜてから、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、冷０．２５Ｎ  ＮａＯＨ（２×２０ｍｌ）、水（３×２０ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固した。生じた物質をヘキサン中酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して求めるヨード誘導体を淡黄色液体として得た。
【化１１３】
2007297400.tif 000114
高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ１１Ｈ１４ＩＯ２に対する計算値３０５．００３８（Ｍ＋Ｈ）、実測値３０５．００４３。
Ｃの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−プロピル）メチル］チオ］プロパンアミドの製造
ジメチルアセトアミド（５．０ｍｌ）中、Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド（０．６４ｇ、１．２ミリモル）の溶液へ、ＤＢＵ（０．２ｇ、１．３ミリモル）を加え、続いてＢの部から得たヨード誘導体（０．４５ｇ、１．４８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３時間かきまぜ、真空で濃縮した。生じた残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）と５％クエン酸水溶液（２０ｍｌ）との間に分配した。有機相を分離し、水洗し（２×２０ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残留物を、ヘキサン中酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、求めるスルフィド（０．５３ｇ、６２％）を白色無定形固体として得た。高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ３６Ｈ４７Ｎ２Ｏ８Ｓ２に対する計算値６９９．２７４４、実測値６９９．２８００。
Ｄの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−プロピル）メチル］スルホニル］プロパンアミドの製造
メタノール（８．００ｍｌ）および水（２．００ｍｌ）中、Ｃの部から得たスルフィド（０．５ｇ、０．７２ミリモル）およびオキソン（１．１ｇ、１．７８ミリモル）の混合物を１０℃で１時間かきまぜ、濾過した。濾液を濃縮し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残留物を酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して求めるスルホン（０．２５ｇ、４８％）を白色粉末として得た。Ｒｔ＝２０．７分、高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ３６Ｈ４７Ｎ２Ｏ１０Ｓ２に対する計算値７３１．２６７２、実測値７３１．２６８７。
Ｅの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）メチル］スルホニル］プロパンアミドの製造
ｐ−トルエンスルホン酸（０．０６ｇ、０．３ミリモル）を含むエタノール（５．０ｍｌ）中、Ｄの部から得たスルホン（０．２ｇ、０．２７ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下で加熱環流した。１．５時間後、溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（２５ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）との間に分配した。有機相を水洗し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固した。生じた物質を、移動相として７０ｍｌ／分の速度で流れる１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３０分勾配）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを合わせ、凍結乾燥して白色粉末を得た。この物質を０．２５Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍｌ）とメタノール（３ｍｌ）に溶かし、次いで室温で４５分かきまぜ、濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物を真空で乾燥して求める生成物（０．０６ｇ、３４％）を白色粉末として得た。Ｒｔ＝１７．８５分；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ２９Ｈ４３Ｎ２Ｏ１０Ｓ２に対する計算値６４３．２３５９、実測値６４３．２３８６。
【実施例７２】
【０１２７】
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノシル−５−イル）スルホニル］プロパンアミドの製造
【化１１４】
2007297400.tif 000115
Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１−メチル−２．３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノシル−５−イル）チオ］プロパンアミドの製造
ジメチルアセトアミド（３．００ｍｌ）中、Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド（１．００ｇ、１．９ミリモル）の溶液へ、ＤＢＵ（０．３５ｇ、２．３ミリモル）およびメチル−２，３−Ｏ−イソ−プロピリデン−５−Ｏ−（ｐ−トリルスルホニル）−Ｄ−リボシド（０．７５ｇ、２．１ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２時間かきまぜた。ＤＭＡを真空で留去し、残留物を５％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）と酢酸エチル（６０ｍｌ）との間に分配した。
有機相を水洗し（２×２５ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残留物を、ヘキサン中３５％酢酸エチル（ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、求めるスルフィド（０．９ｇ、６６％）を白色無定形固体として得た。Ｒｔ＝２４．４分；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ３４Ｈ４９Ｎ２Ｏ１０Ｓ２に対する計算値７０９．２８２９、実測値７０９．２８１３。
Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１−メチル−２．３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノシル−５−イル）スルホニル］プロパンアミドの製造
メタノール（８．００ｍｌ）および水（２．００ｍｌ）中、Ａの部から得たスルフィド（０．４５ｇ、０．６４ミリモル）とオキソン（０．９ｇ、１．４６ミリモル）との混合物を１０℃で１．５時間かきまぜ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２５ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）との間に分配した。有機相を分け、水洗し（２×２５ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残留物を、ヘキサン中酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して求めるスルホン（０．３ｇ、６４％）を白色無定形粉末として得た。Ｒｔ＝２３．３分；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ３４Ｈ４９Ｎ２Ｏ１２Ｓ２に対する計算値７４１．２７２７、実測値７４１．２７２３。
Ｃの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノシル−５−イル）スルホニル］プロパンアミドの製造
メタノール（４．００ｍｌ）および水（１．００ｍｌ）中、Ｂの部から得たスルホン（０．２ｇ、０．２７ミリモル）の溶液へ、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０２５ｇ、０．１３ミリモル）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で４時間加熱環流した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）との間に分配した。有機相を分け、水洗し（２×１０ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。生じた残留物を酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、求める生成物（０．１２ｇ、６３％）を無定形粉末として得た。Ｒｔ＝１６．６分；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ３１Ｈ４５Ｎ２Ｏ１２Ｓ２に対する計算値７０１．２４１４、実測値７０１．２４１０。
【実施例７３】
【０１２８】
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（２−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）メチル］スルホニル］プロパンアミドの製造
【化１１５】
2007297400.tif 000116
Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（２−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）メチル］チオ］プロパンアミドの製造
ジメチルアセトアミド（３．００ｍｌ）中、Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド（０．４ｇ、０．７７ミリモル）の溶液へ、ＤＢＵ（０．２０４ｇ、１．３ミリモル）および２−（ブロモメチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（０．１９ｇ、０．９５ミリモル）を加えた。生じた反応混合物を室温で１．５時間、７０℃で３０分かきまぜた。ＤＭＡを真空で留去し、残留物を５％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）との間に分配した。有機相を水洗し（２×２５ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残留物を、酢酸エチル中４％メタノールで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、求めるスルフィド（０．２２ｇ、４５％）を白色無定形固体として得た。ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝６４１（Ｍ＋Ｈ）、高分解能ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ４５Ｎ２Ｏ９Ｓ２に対する計算値６４１．２５６７（Ｍ＋Ｈ）、実測値６４１．２５６８。
Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（２−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）メチル］スルホニル］プロパンアミドの製造
メタノール（４．００ｍｌ）および水（１．００ｍｌ）中、Ａの部から得たスルフィド（０．２０ｇ、０．３１ミリモル）およびオキソン（０．４５ｇ、０．７３ミリモル）との混合物を１０℃で１．５時間かきまぜ、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）との間に分配した。有機相を水洗し（２×２５ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残留物を、酢酸エチル中４％メタノールで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、求めるスルホン生成物（０．１２ｇ、５７％）を白色無定形粉末として得た。Ｒｔ＝１８．４分；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝６７３（Ｍ＋Ｈ）、高分解能ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ４５Ｎ２Ｏ１１Ｓ２に対する計算値６７３．２４６５、実測値６７３．２４８１。
【実施例７４】
【０１２９】
上記諸例の手順に従い、表２から表１３に述べる化合物を調整することができる。
【表２】
2007297400.tif 000117
【表３Ａ】
2007297400.tif 000118
【表３Ｂ】
2007297400.tif 000119
【表３Ｃ】
2007297400.tif 000120
【表３Ｄ】
2007297400.tif 000121
【表３Ｅ】
2007297400.tif 000122
【表３Ｆ】
2007297400.tif 000123
【表３Ｇ】
2007297400.tif 000124
【表３Ｈ】
2007297400.tif 000125
【表４Ａ】
2007297400.tif 000126
【表４Ｂ】
2007297400.tif 000127
【表４Ｃ】
2007297400.tif 000128
【表４Ｄ】
2007297400.tif 000129
【表４Ｅ】
2007297400.tif 000130
【表４Ｆ】
2007297400.tif 000131
【表４Ｇ】
2007297400.tif 000132
【表４Ｈ】
2007297400.tif 000133
【表５Ａ】
2007297400.tif 000134
【表５Ｂ】
2007297400.tif 000135
【表５Ｃ】
2007297400.tif 000136
【表５Ｄ】
2007297400.tif 000137
【表５Ｅ】
2007297400.tif 000138
【表５Ｆ】
2007297400.tif 000139
【表５Ｇ】
2007297400.tif 000140
【表５Ｈ】
2007297400.tif 000141
【表６Ａ】
2007297400.tif 000142
【表６Ｂ】
2007297400.tif 000143
【表６Ｃ】
2007297400.tif 000144
【表６Ｄ】
2007297400.tif 000145
【表６Ｅ】
2007297400.tif 000146
【表６Ｆ】
2007297400.tif 000147
【表６Ｇ】
2007297400.tif 000148
【表６Ｈ】
2007297400.tif 000149
【表７Ａ】
2007297400.tif 000150
【表７Ｂ】
2007297400.tif 000151
【表７Ｃ】
2007297400.tif 000152
【表７Ｄ】
2007297400.tif 000153
【表７Ｅ】
2007297400.tif 000154
【表７Ｆ】
2007297400.tif 000155
【表７Ｇ】
2007297400.tif 000156
【表７Ｈ】
2007297400.tif 000157
【表８Ａ】
2007297400.tif 000158
【表８Ｂ】
2007297400.tif 000159
【表８Ｃ】
2007297400.tif 000160
【表８Ｄ】
2007297400.tif 000161
【表８Ｅ】
2007297400.tif 000162
【表８Ｆ】
2007297400.tif 000163
【表８Ｇ】
2007297400.tif 000164
【表８Ｈ】
2007297400.tif 000165
【表９Ａ】
2007297400.tif 000166
【表９Ｂ】
2007297400.tif 000167
【表９Ｃ】
2007297400.tif 000168
【表９Ｄ】
2007297400.tif 000169
【表９Ｅ】
2007297400.tif 000170
【表９Ｆ】
2007297400.tif 000171
【表９Ｇ】
2007297400.tif 000172
【表９Ｈ】
2007297400.tif 000173
【表１０Ａ】
2007297400.tif 000174
【表１０Ｂ】
2007297400.tif 000175
【表１０Ｃ】
2007297400.tif 000176
【表１０Ｄ】
2007297400.tif 000177
【表１０Ｅ】
2007297400.tif 000178
【表１０Ｆ】
2007297400.tif 000179
【表１０Ｇ】
2007297400.tif 000180
【表１１Ａ】
2007297400.tif 000181
【表１１Ｂ】
2007297400.tif 000182
【表１１Ｃ】
2007297400.tif 000183
【表１１Ｄ】
2007297400.tif 000184
【表１１Ｅ】
2007297400.tif 000185
【表１１Ｆ】
2007297400.tif 000186
【表１１Ｇ】
2007297400.tif 000187
【表１２Ａ】
2007297400.tif 000188
【表１２Ｂ】
2007297400.tif 000189
【表１２Ｃ】
2007297400.tif 000190
【表１２Ｄ】
2007297400.tif 000191
【表１２Ｅ】
2007297400.tif 000192
【表１２Ｆ】
2007297400.tif 000193
【表１３Ａ】
2007297400.tif 000194
【表１３Ｂ】
2007297400.tif 000195
【実施例７５】
【０１３０】
本発明化合物は、効果的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。後述の酵素検定法を用いたとき、本明細書中に開示された実施例中に述べられた化合物はＨＩＶ酵素を阻害した。本発明に係る特に適当な化合物およびこれらの計算されたＩＣ５０（５０％阻害濃度、即ち阻害剤化合物が酵素活性を５０％だけ減少させる濃度）の値を表１４に示す。酵素法を下に説明する。基質は２−Ｉｌｅ−Ｎｌｅ−Ｐｈｅ（ｐ−ＮＯ２）−Ｇｌｎ−ＡｒｇＮＨ２であり、正の対照はＭＶＴ−１０１［Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍ．等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４６，１１４９（１９８９）］である。検定条件は次の通りである：
検定用緩衝液：２０ｍＭリン酸ナトリウム，ｐＨ６．４
２０％グリセリン
１ｍＭ  ＥＤＴＡ
１ｍＭ  ＤＴＴ
０．１％  ＣＨＡＰＳ
上記基質をＤＭＳＯに溶かし、次に検定用緩衝液で１０倍に希釈する。検定における最終基質濃度は８０μＭである。ＨＩＶプロテアーゼは、分子量１０，７８０に基づいて、１２．３ナノモルの最終酵素濃度まで検定緩衝液中に希釈した。
【０１３１】
ＤＭＳＯの最終濃度は１４％であり、グリセリンの最終濃度は１８％である。試験化合物をＤＭＳＯに溶かし、ＤＭＳＯで試験濃度の１０×に希釈した。酵素調整剤１０μｌを加え、材料を混合し、次に混合物を室温で１５分インキュベートする。基質４０μｌの添加により酵素反応を開始させる。蛍光の増加を室温において四つの時間点（０、８、１６および２４分）でモニターする。各検定は二重のウェルで行なう。
【０１３２】
前述の例に用いた条件の代りに、包括的にあるいは特定的に記述した本発明反応体および（または）操作条件を用いることにより前記の例を繰り返し同様な成功を収めることができた。
【実施例７６】
【０１３３】
種々な化合物の有効性を上記酵素検定法でまたＣＥＭ細胞検定法で決定した。
急激に感染させた細胞のＨＩＶ阻害検定法は、Ｐａｗｗｌｅｓ等、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、２０、３０９−３２１（１９８８）により本質的に報告された自動化したテトラゾリウム基本比色検定法である。検定は９６−ウェル組織培養プレートで行なった。ＣＥＭ細胞、ＣＤ４＋細胞系、を１０％ウシ胎児血清で補ったＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ）で増殖させ、ポリブレン（２μｇ／ｍｌ）で処理した。１×１０４個の細胞を含む培地８０μｌ容を組織培養プレートの各ウェルに分配した。各ウェルへ組織培養培地（あるいは対照として試験化合物を含まない培地）に溶かした試験化合物１００μｌ容を加えて望む最終濃度とし、細胞を３７℃で１時間インキュベートした。ＨＩＶ−１の冷凍培地を培養液で５×１０４ＴＣＩＤ５０／ｍｌ（ＴＣＩＤ５０＝組織培養において細胞の５０％に感染するウイルス用量）の濃度に希釈し、２０μｌ容のウイルス試料（１０００ＴＣＩＤ５０のウイルスを含む）を、試験化合物を含むウェルへ、また培地だけを含むウェル（感染対照細胞）へ加えた。幾つかのウェルにはウイルスを含まない培地（非感染対照細胞）を入れた。同様にして、試験化合物を含む幾つかのウェルへウイルスを含まない培地を加えることにより試験化合物の固有の毒性を決定した。要約すると、組織培養プレートは次の実験を含んでいる：
【表１４】
2007297400.tif 000196
実験２と４においては、試験化合物の最終濃度は１、１０、１００および５００μｇ／ｍｌであった。正の薬物対照としてアジドチミジン（ＡＺＴ）あるいはジデオキシイノシン（ｄｄＩ）のいずれかを含めた。試験化合物をＤＭＳＯに溶かし、組織培養液中に希釈して最終ＤＭＳＯ濃度がいずれの場合にも１．５％を越えないようにした。ＤＭＳＯは全ウェルへ適切な濃度で加えた。
【０１３４】
ウイルスの添加後、加湿した５％ＣＯ２雰囲気中３７℃において、細胞を７日間インキュベートした。試験化合物は必要に応じ０日目、２日目および５日目に加えることができる。感染後７日目に、各ウェルの細胞を再浮遊させ、各細胞浮遊液の１００μｌ試料を検定のため移した。３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の５ｍｇ／ｍｌ溶液の２０μｌ容を各１００μｌ細胞浮遊液へ加え、細胞を５％ＣＯ２環境中２７℃において４時間インキュベートした。このインキュベーション中に、ＭＴＴは生存する細胞により代謝的に還元されて細胞中に有色ホルマザン生成物の産生を起こした。各試料へ０．０１ＮＨＣｌ中１０％ドデシル硫酸ナトリウム１００μｌを加えて細胞を溶解し、試料を一晩インキュベートした。
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓマイクロプレートリーダーを用いて各試料に対し５９０ｎｍにおける吸光度を測定した。ウェルの各組に対する吸光度値を比較してウイルス対照感染、非感染対照細胞応答ならびに細胞毒性および抗ウイルス効力からみた試験化合物を評価する。
【表１５Ａ】
2007297400.tif 000197
【表１５Ｂ】
2007297400.tif 000198
【表１５Ｃ】
2007297400.tif 000199
【表１５Ｄ】
2007297400.tif 000200
【表１５Ｅ】
2007297400.tif 000201
【表１５Ｆ】
2007297400.tif 000202
【０１３５】
本発明化合物は、効果的な抗ウイルス化合物であり、とりわけ上記のように効果的なレトロウイルス抑制剤である。従って、本発明化合物は効果的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。本発明化合物はまた他のレトロウイルス類、例えば他のレンチウイルス（ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ）、とりわけ他のＨＩＶ株、例えばＨＩＶ−２、ヒトＴ−細胞白血病ウイルス、呼吸器シンシチウムウイルス、サル免疫不全ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ヘパドナウイルス（ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ）、サイトメガロウイルスおよびピコルナウイルスも抑制することが企図されている。従って、本発明化合物は、レトロウイルス感染症の治療、予防および（または）レトロウイルス感染症の拡散の防止に有効である。
【０１３６】
本発明化合物は、溶液中のレトロウイルスの増殖の防止にも有効である。ヒトおよび動物両方の細胞培養、例えばＴ−リンパ球培養、が種々な公知の目的のために、例えばキャリブレーターや対照を含めて研究および診断手順に利用されている。細胞培養の増殖および貯蔵に先立ち、また貯蔵の間に、細胞培養の中に不注意に、あるいは知らずに、あるいは故意に存在するかもしれないレトロウイルスの予想外の、または望まない複製を防止するために、本発明化合物を有効な濃度で細胞の培地へ添加することができる。ウイルスは細胞培養の中に最初から存在することがある。例えば、ＨＩＶは血液中にそれが検出されるずっと前からヒトのＴ−リンパ球中に存在することが知られており、あるいはウイルスに対する暴露によって入ることもある。本発明化合物のこの使用法は、研究者または臨床医にとって潜在的に致命的なレトロウイルスに対して知らないうちに、あるいは不注意に暴露されることを防止する。
【０１３７】
本発明化合物は１個以上の不斉炭素原子を有することができるので、光学異性体の形で、またラセミ混合物または非ラセミ混合物の形で存在することができる。光学異性体は、従来からの方法に従って、例えば光学活性な酸または塩基による処理によってジアステレオマー塩を形成させることにより、ラセミ混合物の分割で得ることができる。適当な酸の例は酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸であり、次にジアステレオ異性体の混合物を結晶化により分離し、次いでこれら塩から光学活性塩基を遊離させる。光学異性体を分離するための一つの異なる方法は、鏡像体の分離を最大限にするよう最適に選ばれたキラルクロマトグラフィーカラムの使用である。更にもう一つの有効な方法は、式Ｉの化合物を活性化された形の光学的に純粋な酸と反応させるか、光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによって、共有結合したジアステレオ異性体分子を合成するものである。合成されたジアステレオ異性体は、通常の手段により、例えばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華により分離でき、次に加水分解して鏡像体的に純粋な化合物を得ることができる。同様に式Ｉの光学活性化合物は、光学活性出発原料を利用することにより得ることができる。これら異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩のいずれの形もとることができる。
【０１３８】
本発明化合物は、無機酸または有機酸から誘導された塩の形で使用できる。これら塩の例として次のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクレート、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トシレート、メシレートおよびウンデカン酸塩。または塩基性窒素を含む基は、例えば低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミド、およびヨーダイド；ジアルキルサルフェート、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルサルフェート、長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミド、およびヨーダイド、アルアルキルハライド、例えばベンジルおよびフェネチルブロミド、などといった試剤で第四級化できる。これによって水溶性または油溶性、あるいは分散性の生成物が得られる。
【０１３９】
製薬上容認しうる酸付加塩をつくるために使用できる酸の例には、無機酸、例えば塩酸、硫酸およびリン酸ならびに有機酸、例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸がある。他の例としてアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムとの塩、あるいは有機塩基との塩が挙げられる。
【０１４０】
単一用量または分割用量として患者に投与される１日分全量は、例えば１日体重１ｋｇ当り０．００１から１０ｍｇの量でよく、更に普通には０．０１から１ｍｇである。投与単位組成物は一日分量を構成するこのような約量の量を含む。
担体材料と合わせて単一剤形をつくることのできる活性成分の量は治療を受ける患者により、また個々の投与様式により変化するであろう。
【０１４１】
本発明化合物および（または）組成物を用いて病気の状態を治療するための投与計画は、種々な因子、例えば患者のタイプ、年令、体重、性別、食餌、および医学的状態、病気の重さ、投与経路、薬理学的に考慮すべき事項、例えば用いる個々の化合物の活性、効力、薬物動態学的および毒物学的プロフィール、薬物投与システムを利用するかどうか、また化合物を薬物コンビネーションの一部として投与するのかどうかに従って選ばれる。従って、実際に用いられる投与計画は広く変わることがあり、前述した特に適当な投与計画からはずれることがある。
本発明化合物は、希望に応じて通常の無毒性、製薬上容認しうる担体、補助剤およびビヒクルを含有する投与単位製剤として、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、直腸内に、または局所的に投与できる。局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入装置といった経皮投与法を使用することもできる。本明細書中で用いた非経口的という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または点滴技術を包含する。
【０１４２】
注射用製剤、例えば無菌の注射用水性または油性懸濁系は、適当な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を用いて、公知の技術により処方できる。無菌注射用製剤も、非経口的に容認しうる無毒性希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁系、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液でよい。使用することのある容認しうるビヒクルおよび溶媒には水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。更にまた、無菌固定油は溶媒としてあるいは懸濁媒質として従来から使われている。この目的に対し、合成モノ−またはジグリセリドを含めて無刺激の固定油が使われる。更に、脂肪酸、例えばオレイン酸は注射剤の製造に使用される。
【０１４３】
薬剤の直腸内投与に向けられる坐剤は、薬剤を適当な無刺激性付形薬、例えばカカオ脂およびポリエチレングリコールと混合することにより調製できる。この付形薬は常温で固形であるが、直腸温度では液体であり、それ故に直腸内で融けて薬物を放出する。
【０１４４】
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を含みうる。このような固体剤形においては、活性化合物を少なくとも一種の不活性稀釈剤、例えばショ糖、ラクトースまたはデンプンと混合する。このような剤形は通常の実施法として、不活性希釈剤の外の追加的物質、例えば滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、を含むことができる。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、これら剤形は緩衝剤も含むことがある。錠剤と丸剤は、更に腸溶性被覆物を用いて調製できる。
【０１４５】
経口投与用の液体剤形は、この分野で常用される不活性希釈剤、例えば水、を含む製薬上容認しうるエマルジョン、溶液、懸濁系、シロップ、およびエリキシル剤を包含しうる。このような組成物はまた補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、および甘味剤、フレーバ剤、および着香剤も含むことができる。
【０１４６】
本発明化合物は、唯一の活性医薬剤として投与することができるが、これらは一種以上の免疫調節剤、抗ウイルス剤、または他の感染防止剤とのコンビネーションとしても使用できる。例えば、本発明化合物は、エイズの予防および（または）治療のため、ＡＺＴ、ＤＤＩ、ＤＤＣと、あるいはグルコシダーゼ阻害剤、例えばＮ−ブチル−１−デオキシノジリマイシンあるいはそのプロドラッグとのコンビネーションとして投与できる。コンビネーションとして投与するとき、本療法剤は同時にあるいは異なる時間に与える別々の組成物として処方できるが、またはこの療法剤を単一組成物として与えることもできる。
【０１４７】
上記の説明は、本発明の単なる例示に過ぎないのであって、本発明を開示された化合物に制限する意図はない。当業者にとって明白な変更および変化は、請求の範囲に定義された本発明の範囲と本質内に含まれるものとする。
【０１４８】
上記の説明から当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確かめることができ、そして本発明の主旨と範囲から離れることなく本発明を種々な使用法および条件に適合させるように、本発明の種々な変化および修飾を行なうことができる。