(57)【要約】      （修正有）【課題】新規のリポペプチド化合物を提供する。【解決手段】抗菌作用を有する新規なリポペプチド化合物。及びこれらの化合物の薬学的組成物およびこれらの化合物を抗菌化合物として使用する方法。また、該リポペプチド化合物を生成する方法およびこれらの化合物を生成する際に使用する中間体。およびグラム陽性細菌などによって引き起こされる細菌感染の処置の必要のある被験体に該リポペプチド化合物を含む組成物投与する工程を包含する、被験体における細菌感染を処置する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物：
【化１】
2012140432.tif 000074
およびその塩、
式中、Ｒは、
【化２】
2012140432.tif 000075
であり、ＸおよびＸ”は、独立してＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝ＮＲＸ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２から選択され；
ｎは、０または１であり；
ＲＸは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、またはカルボアルコキシから選択され；
Ｂは、Ｘ”ＲＹ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；そして
ＲＹは、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヒドロキシルから選択され；
Ａは、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲＡ、ＮＲＡＲＢ、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
ＲＡおよびＲＢは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはカルボアルコキシから選択され；
ｎが０の場合には、Ａがさらに、
【化３】
2012140432.tif 000076
から選択され、式中、各Ｒ５０〜Ｒ５３は独立して（Ｃ１〜Ｃ１５）アルキルから選択される；
ただし、ＢがＨ、且つＸがＣ＝Ｏである場合には、Ａが、
（ａ）１つの置換基ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤで置換されたピリジニル環、または
（ｂ）１つの置換基ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤで置換された（Ｃ５〜Ｃ６）飽和シクロアルキル環であり、ここで、ＲＤは、（Ｃ１〜Ｃ１７）非置換アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ１７）非置換アルケニルである
以外であり；そして
ＢがＨ、且つｎが０である場合、Ａは、Ｈではない；
式中、Ｒ１は、
【化４】
2012140432.tif 000077
であり；
Ｘ’およびＸ’’’がＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝ＮＲＸ’、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２から独立して選択され；
ｍが０または１であり；
ＲＸ’がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシまたはカルボアルコキシから選択され；
Ｂ’が、Ｘ’’’ＲＹ’、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
ＲＹ’が、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヒドロキシルから選択され；
Ａ’が、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲＡ’、ＮＲＡ’ＲＢ’、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
ＲＡ’およびＲＢ’がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはカルボアルコキシから独立して選択され；
ｍが０である場合、Ａ’がさらに、
【化５】
2012140432.tif 000078
から選択され：
各Ｒ５０〜Ｒ５３は独立して（Ｃ１〜Ｃ１５）アルキルから選択されるか；
あるいは、Ｂ’およびＡ’が、一緒に５〜７員の複素環式環またはヘテロアリール環を形成する；
式中、Ｒ２は、
【化６】
2012140432.tif 000079
であり；
ＫおよびＫ’は、一緒に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル環、若しくはヘテロシクリル環またはＣ５〜Ｃ１０アリール環若しくはヘテロアリール環を形成し；
Ｊは、ヒドリド、アミノ、ＮＨＲＪ、ＮＲＪＲＫ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ヒドロキシル、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、スルフィニル、スルホニル、アジド、シアノ、ハロ、
【化７】
2012140432.tif 000080
からなる群より選択され；
Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のそれぞれは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか；またはＲ２４およびＲ２５が一緒に５〜８員のヘテロシクリル環を形成し；
ＲＪおよびＲＫは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから独立して選択されるか；
あるいは、Ｊは、Ｒ１７と一緒に、５〜８員のヘテロシクリル環またはシクロアルキル環を形成するか；
あるいは、Ｊは、Ｒ１７およびＲ１８の両方と一緒に、５〜８員のアリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ１７およびＲ１８がヒドリド、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、アミノ、チオ、スルフィニル、スルホニルおよび
【化８】
2012140432.tif 000081
からなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ１７およびＲ１８は、一緒になって、ケタール、チオケタール、
【化９】
2012140432.tif 000082
各Ｒ２２およびＲ２３がヒドリドおよびアルキルからなる群より独立して選択される、
からなる基を形成し得る。
【請求項２】
式（Ｉ）を有する化合物：
【化１０】
2012140432.tif 000083
およびその塩、
式中、Ｒは、
【化１１】
2012140432.tif 000084
であり、
ＸおよびＸ”は、独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝ＮＲＸ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２から選択され；
ｎは０または１であり；
Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシまたはカルボアルコキシから選択され；
Ｂは、Ｘ”ＲＹ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；そして
ＲＹは、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヒドロキシルから選択され；
Ａは、アリールであり；
但し、ＢがＨであり、且つＸがＣ＝Ｏである場合には、Ａは、以下のいずれかで置換されたフェニル環以外である：
（ａ）−Ｏ−（（Ｃ８〜Ｃ１５）非置換アルキル）であって、前記フェニル環は、ハロ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオから選択される１つの置換基でさらに必要に応じて置換され得るもの；または
（ｂ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであって、前記フェニル環が、アミノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ、メルカプト、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオ、カルバミルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルバミルから独立して選択される１〜２個の置換基でさらに必要に応じて置換され得るもの、ここで、ＲＤは、（Ｃ１〜Ｃ１７）非置換アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ１７）非置換アルケニルである；
式中、Ｒ１は、
【化１２】
2012140432.tif 000085
であり；
Ｘ’およびＸ’’’がＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝ＮＲＸ’、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２から独立して選択され；
ｍが０または１であり；
ＲＸ’がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシまたはカルボアルコキシから選択され；
Ｂ’が、Ｘ’’’ＲＹ’、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
ＲＹ’が、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヒドロキシルから選択され；
Ａ’が、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲＡ’、ＮＲＡ’ＲＢ’、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
ＲＡ’およびＲＢ’がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはカルボアルコキシから独立して選択され；
ｍが０である場合、Ａ’がさらに、
【化１３】
2012140432.tif 000086
から選択され：
各Ｒ５０〜Ｒ５３は独立して（Ｃ１〜Ｃ１５）アルキルから選択されるか；
あるいは、Ｂ’およびＡ’が、一緒に５〜７員の複素環式環またはヘテロアリール環を形成する；
式中、Ｒ２は、
【化１４】
2012140432.tif 000087
であり；
ＫおよびＫ’は、一緒に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル環、若しくはヘテロシクリル環またはＣ５〜Ｃ１０アリール環若しくはヘテロアリール環を形成し；
Ｊは、ヒドリド、アミノ、ＮＨＲＪ、ＮＲＪＲＫ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ヒドロキシル、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、スルフィニル、スルホニル、アジド、シアノ、ハロ、
【化１５】
2012140432.tif 000088
からなる群より選択され；
Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のそれぞれは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか；またはＲ２４およびＲ２５が一緒に５〜８員のヘテロシクリル環を形成し；
ＲＪおよびＲＫは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから独立して選択されるか；
あるいは、Ｊは、Ｒ１７と一緒に、５〜８員のヘテロシクリル環またはシクロアルキル環を形成するか；
あるいは、Ｊは、Ｒ１７およびＲ１８の両方と一緒に、５〜８員のアリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ１７およびＲ１８がヒドリド、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、アミノ、チオ、スルフィニル、スルホニルおよび
【化１６】
2012140432.tif 000089
からなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ１７およびＲ１８は、一緒になって、ケタール、チオケタール、
【化１７】
2012140432.tif 000090
各Ｒ２２およびＲ２３がヒドリドおよびアルキルからなる群より独立して選択される、
からなる基を形成し得る。
【請求項３】
式（Ｉ）を有する化合物：
【化１８】
2012140432.tif 000091
およびその塩、
式中、Ｒは、
【化１９】
2012140432.tif 000092
であり、
ＸおよびＸ”は、独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝ＮＲＸ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２から選択され；
ｎは０または１であり；
Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシまたはカルボアルコキシから選択され；
Ｂは、Ｘ”ＲＹ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；そして
ＲＹは、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヒドロキシルから選択され；
Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアリールオキシであり；
但し、ＢがＨであり、且つＸがＣ＝Ｏである場合には、Ａは、以下：
（ａ）−（Ｃ１〜Ｃ１６非置換アルキル）−ＮＨ２；
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ１０非置換アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、ここで、ＲＤは、（Ｃ１〜Ｃ１７）の非置換アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ１７）の非置換アルケニルである、；
（ｃ）１つまでのヒドロキシル、カルボキシルもしくはＣ１〜Ｃ３アルコキシ、または１〜３個のハロ置換基で必要に応じて置換された、−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル；
（ｄ）−Ｃ４〜Ｃ１８の非置換アルケニル；
【化２０】
2012140432.tif 000093
以外であり、ここで、Ｒ５４は、Ｃ１〜Ｃ１７−非置換アルキルまたはＣ２〜Ｃ１７非置換アルケニルから選択され；Ｒ５５は、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、メルカプトエチル、メチルチオエチル、２−チエニル、３−インドールメチル、フェニル（ハロ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ３−非置換アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３非置換アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３−非置換アルキルチオ、カルバミルもしくはＣ１〜Ｃ３−非置換アルキルカルバミルから選択される基で必要に応じて置換される）であるか；またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ３−非置換アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−非置換アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３−非置換アルキルチオ、カルバミルまたはＣ１〜Ｃ３−非置換アルキルカルバミルから選択される基で必要に応じて置換される、ベンジルから選択され；
ｔは、０または１であり；ｕは、１〜３の整数であり；そして
ＢがＨであり、且つＸがＣ＝Ｏである場合には、Ｘは、Ａと一緒になって、カルバメートアミノ保護基を形成せず；そして
ＢがＨであり、且つｎ＝０である場合には、Ａは、Ｃ４〜Ｃ１４の非置換アルキルでない；
式中、Ｒ１は、
【化２１】
2012140432.tif 000094
であり；
Ｘ’およびＸ’’’がＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝ＮＲＸ’、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２から独立して選択され；
ｍが０または１であり；
ＲＸ’がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシまたはカルボアルコキシから選択され；
Ｂ’が、Ｘ’’’ＲＹ’、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
ＲＹ’が、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヒドロキシルから選択され；
Ａ’が、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲＡ’、ＮＲＡ’ＲＢ’、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
ＲＡ’およびＲＢ’がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはカルボアルコキシから独立して選択され；
ｍが０である場合、Ａ’がさらに、
【化２２】
2012140432.tif 000095
から選択され：
各Ｒ５０〜Ｒ５３は独立して（Ｃ１〜Ｃ１５）アルキルから選択されるか；
あるいは、Ｂ’およびＡ’が、一緒に５〜７員の複素環式環またはヘテロアリール環を形成する；
式中、Ｒ２は、
【化２３】
2012140432.tif 000096
であり；
ＫおよびＫ’は、一緒に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル環、若しくはヘテロシクリル環またはＣ５〜Ｃ１０アリール環若しくはヘテロアリール環を形成し；
Ｊは、ヒドリド、アミノ、ＮＨＲＪ、ＮＲＪＲＫ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ヒドロキシル、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、スルフィニル、スルホニル、アジド、シアノ、ハロ、
【化２４】
2012140432.tif 000097
からなる群より選択され；
Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のそれぞれは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか；またはＲ２４およびＲ２５が一緒に５〜８員のヘテロシクリル環を形成し；
ＲＪおよびＲＫは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから独立して選択されるか；
あるいは、Ｊは、Ｒ１７と一緒に、５〜８員のヘテロシクリル環またはシクロアルキル環を形成するか；
あるいは、Ｊは、Ｒ１７およびＲ１８の両方と一緒に、５〜８員のアリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ１７およびＲ１８がヒドリド、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、アミノ、チオ、スルフィニル、スルホニルおよび
【化２５】
2012140432.tif 000098
からなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ１７およびＲ１８は、一緒になって、ケタール、チオケタール、
【化２６】
2012140432.tif 000099
各Ｒ２２およびＲ２３がヒドリドおよびアルキルからなる群より独立して選択される、
からなる基を形成し得る。
【請求項４】
式（Ｉ）を有する化合物：
【化２７】
2012140432.tif 000100
およびその塩、
式中、Ｒは、
【化２８】
2012140432.tif 000101
であり、
ＸおよびＸ”は、独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝ＮＲＸ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２から選択され；
ｎは０または１であり；
Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシまたはカルボアルコキシから選択され；
Ｂは、Ｘ”ＲＹ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；そして
ＲＹは、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヒドロキシルから選択され；
ＢおよびＡは、一緒に、５〜７員の複素環式環またはヘテロアリール環を形成する；
式中、Ｒ１は、
【化２１】
2012140432.tif 000102
であり；
Ｘ’およびＸ’’’がＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝ＮＲＸ’、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２から独立して選択され；
ｍが０または１であり；
ＲＸ’がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシまたはカルボアルコキシから選択され；
Ｂ’が、Ｘ’’’ＲＹ’、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
ＲＹ’が、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヒドロキシルから選択され；
Ａ’が、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲＡ’、ＮＲＡ’ＲＢ’、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
ＲＡ’およびＲＢ’がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはカルボアルコキシから独立して選択され；
ｍが０である場合、Ａ’がさらに、
【化３０】
2012140432.tif 000103
から選択され：
各Ｒ５０〜Ｒ５３は独立して（Ｃ１〜Ｃ１５）アルキルから選択されるか；
あるいは、Ｂ’およびＡ’が、一緒に５〜７員の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し、
式中、Ｒ２は、
【化３１】
2012140432.tif 000104
であり；
ＫおよびＫ’は、一緒に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル環、若しくはヘテロシクリル環またはＣ５〜Ｃ１０アリール環若しくはヘテロアリール環を形成し；
Ｊは、ヒドリド、アミノ、ＮＨＲＪ、ＮＲＪＲＫ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ヒドロキシル、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、スルフィニル、スルホニル、アジド、シアノ、ハロ、
【化３２】
2012140432.tif 000105
からなる群より選択され；
Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のそれぞれは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか；またはＲ２４およびＲ２５が一緒に５〜８員のヘテロシクリル環を形成し；
ＲＪおよびＲＫは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから独立して選択されるか；
あるいは、Ｊは、Ｒ１７と一緒に、５〜８員のヘテロシクリル環またはシクロアルキル環を形成するか；
あるいは、Ｊは、Ｒ１７およびＲ１８の両方と一緒に、５〜８員のアリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒ１７およびＲ１８がヒドリド、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、アミノ、チオ、スルフィニル、スルホニルおよび
【化３３】
2012140432.tif 000106
からなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ１７およびＲ１８は、一緒になって、ケタール、チオケタール、
【化３３】
2012140432.tif 000107
各Ｒ２２およびＲ２３がヒドリドおよびアルキルからなる群より独立して選択される、
からなる基を形成し得る。
【請求項５】
Ｒが以下：
【化３５】
2012140432.tif 000108
からなる群より選択され、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は、独立して、ヒドリド、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてＲ４４は、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択される、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが以下：
【化３６】
2012140432.tif 000109
からなる群より選択され、ここで、Ｒ４’は、アルキル、アリール−置換アルキル、置換フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、必要に応じて置換される（Ｃ８〜Ｃ１４）−直鎖アルキルおよび
【化３７】
2012140432.tif 000110
からなる群より選択され；ここで、Ｒ７がアルキル基である、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが以下：
【化３８】
2012140432.tif 000111
からなる群より選択され、ここで、Ｘ３は、クロロまたはトリフルオロメチルであり、そして、ｑが０または１である、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、以下：
【化３９】
2012140432.tif 000112
からなる群より選択され、
Ｒ８は、天然のアミノ酸側鎖または天然には存在しないアミノ酸側鎖から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、ヒドリド、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１２は、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、およびアルキルからなる群より選択され、そして
Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）およびアリールからなる群より選択される、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、以下：
【化４０】
2012140432.tif 000113
からなる群より選択され、
Ｒ８は、トリプトファン側鎖およびリジン側鎖からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して、ヒドリドおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、インドリル、キノリニル、ベンジルオキシベンジル、およびベンジルピペリデニルベンジルからなる群より選択され；そして
Ｘは、フルオロ、およびトリフルオロメチルから選択される、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｊが、ヒドリド、アミノ、アジド、および
【化４１】
2012140432.tif 000114
からなる群より選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、一緒になって、ケタール、
【化４２】
2012140432.tif 000115
を形成するか；
またはＲ１８がヒドリドである場合には、Ｒ１７はヒドロキシルであるか；
またはＪは、Ｒ１７と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成する、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、以下：
【化４３】
2012140432.tif 000116
からなる群より選択され、
Ｒ１７およびＲ１８が一緒になって、
【化４４】
2012140432.tif 000117
から選択される基を形成し、
Ｒ２２は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；そして、Ｒ１９は、ヒドリド、アミノ、アジドおよび
【化４５】
2012140432.tif 000118
からなる群より選択される、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が以下：
【化４６】
2012140432.tif 000119
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、以下から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物：
【表１】
2012140432.tif 000120
2012140432.tif 000121
2012140432.tif 000122
2012140432.tif 000123
2012140432.tif 000124
【請求項１４】
以下からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物：
【表２】
2012140432.tif 000125
2012140432.tif 000126
【請求項１５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項１６】
被験体における細菌感染を処置または予防する方法であって、治療有効量の請求項１５に記載の薬学的組成物を、該処置または予防の必要のある被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
前記被験体が、ヒト、動物、細胞培養物および植物からなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記細菌感染が、グラム陽性細菌によって引き起こされる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記細菌が抗生物質耐性細菌である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗生物質耐性細菌が、バンコマイシン、メチシリン、糖ペプチド抗生物質、ペニシリンおよびダプトマイシンからなる群より選択される抗生物質に対して耐性である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
１種よりも多くの式（Ｉ）の化合物を、前記処置または予防を必要とする被験体に同時投与する工程をさらに包含する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物以外の抗菌剤を、前記処置または予防を必要とする被験体に同時投与する工程をさらに包含する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗菌剤が、ペニシリンおよび関連薬物、カルバペネム、セファロスポリンおよび関連薬物、アミノグリコシド、バシトラシン、グラミシジン、ムピロシン、クロラムフェニコール、チアンフェニコール、フシジン酸ナトリウム、リンコマイシン、クリンダマイシン、マクロライド、ノボビオシン、ポリミキシン、リファマイシン、スペクチノマイシン、テトラサイクリン、バンコマイシン、テイコプラニン、ストレプトグラミン；スルホンアミド、トリメトプリムおよびその組み合わせならびにピリメタミンを含む葉酸代謝拮抗薬；ニトロフラン、メテナミン、マンデレートおよび馬尿酸メテナミンを含む合成抗菌剤、ニトロイミダゾール、キノロン、フルオロキノロン、イソニアジド、エタンブトール、ピラジンアミド、パラ−アミノサリチル酸（ＰＡＳ）、シクロセリン、カプレオマイシン、エチオナミド、プロチオンアミド、チアセタゾン、バイオマイシン、エベルニノマイシン、グリコペプチド、グリシルシルクリン、ケトリド、オキサゾリジノン；イミペネム、アミカシン、ネチルマイシン、ホスホマイシン、ゲンタマイシン、セフトリアキソン、Ｚｉｒａｃｉｎ、ＬＹ  ３３３３２８、ＣＬ  ３３１００２、ＨＭＲ  ３６４７、Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ、Ｓｙｎｅｒｃｉｄ、Ａｚｔｒｅｏｎａｍ、およびＭｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ、Ｅｐｉｒｏｐｒｉｍ、ＯＣＡ−９８３、ＧＶ−１４３２５３、Ｓａｎｆｅｔｒｉｎｅｍナトリウム、ＣＳ−８３４、Ｂｉａｐｅｎｅｍ、Ａ−９９０５８．１、Ａ−１６５６００、Ａ−１７９７９６、ＫＡ  １５９、Ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ  Ａ、ＤＸ８７３９、ＤＵ  ６６８１、Ｃｅｆｌｕｐｒｅｎａｍ、ＥＲ  ３５７８６、Ｃｅｆｏｓｅｌｉｓ、Ｓａｎｆｅｔｒｉｎｅｍ  ｃｅｌｅｘｅｔｉｌ、ＨＧＰ−３１、Ｃｅｆｐｉｒｏｍｅ、ＨＭＲ−３６４７、ＲＵ−５９８６３、Ｍｅｒｓａｃｉｄｉｎ、ＫＰ  ７３６、Ｒｉｆａｌａｚｉｌ；Ｋｏｓａｎ、ＡＭ  １７３２、ＭＥＮ  １０７００、Ｌｅｎａｐｅｎｅｍ、ＢＯ  ２５０２Ａ、ＮＥ−１５３０、ＰＲ  ３９、Ｋ１３０、ＯＰＣ  ２００００、ＯＰＣ  ２０４５、Ｖｅｎｅｐｒｉｍ、ＰＤ  １３８３１２、ＰＤ  １４０２４８、ＣＰ  １１１９０５、Ｓｕｌｏｐｅｎｅｍ、リチペナムアコキシル、ＲＯ−６５−５７８８、Ｃｙｃｌｏｔｈｉａｌｉｄｉｎｅ、Ｓｃｈ−４０８３２、ＳＥＰ−１３２６１３、ミカコシジンＡ、ＳＢ−２７５８３３、ＳＲ−１５４０２、ＳＵＮ  Ａ００２６、ＴＯＣ  ３９、ｃａｒｕｍｏｎａｍ、Ｃｅｆｏｚｏｐｒａｎ、Ｃｅｆｅｔａｍｅｔ  ｐｉｖｏｘｉｌ、およびＴ  ３８１１からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗菌剤が、イミペネム、アミカシン、ネチルマイシン、ホスホマイシン、ゲンタマイシン、セフトリアキソン、テイコプラニン、Ｚｉｒａｃｉｎ、ＬＹ３３３３２８、ＣＬ３３１０２２、ＨＭＲ３６４７、Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ、Ｓｙｎｅｒｃｉｄ、ＡｚｔｒｅｏｎａｍおよびＭｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅからなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記被験体が、ヒトおよび動物からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記被験体がヒトである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
式（ＩＩ）を有する化合物：
【化４７】
2012140432.tif 000127
式中、Ｒ１４は、以下：
【化４８】
2012140432.tif 000128
からなる群より選択され、
Ｒ５６は、必要に応じて置換された直鎖Ｃ８−Ｃ１４アルキル基であり、そしてｑ’は、０〜３である。
【請求項２８】
以下から選択される、請求項２７に記載の化合物：
【表３】
2012140432.tif 000129
【請求項２９】
式（Ｉ’）を有する化合物およびその塩：
【化４９】
2012140432.tif 000130
ここで、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２は、以下から選択される。
【表４】
2012140432.tif 000131
【請求項３０】
請求項２７〜２９のいずれか１項に記載される式（ＩＩ）の化合物を使用して、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を作製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のリポペプチド化合物に関連する。本発明はまた、これら化合物の薬学的組成物および抗菌性化合物としてのこれらの化合物の使用方法に関連する。本発明はまた、これらの新規リポペプチド化合物およびこれらの化合物の生成に使用する中間体を生成する方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
グラム陽性感染症の発生率の急速な増加（耐性菌により引き起こされるものを含む）は、新規クラスの抗生物質の開発への興味を新たに起こさせた。Ａ−２１９７８Ｃリポペプチドを含む有用な抗生物質としての能力を示してきた化合物のクラスは、例えば、米国特許ＲＥ３２，２３３号；同ＲＥ３２，４５５号；同ＲＥ３２，３１１号；同ＲＥ３２，３１０号；同４，４８２，４８７号；同４，５３７，７１７号；および同５，９１２，２２６号に記載された。ダプトマイシン（ｄａｐｔｏｍｙｃｉｎ）（このクラスのメンバー）は、重篤な疾患および生命を脅かす疾患を引き起こす臨床的に関連のあるグラム陽性細菌に対してインビトロおよびインビボで抗菌活性能力を有する。これらの細菌として、耐性病原体（例えば、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、グリコペプチド中間体感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＧＩＳＡ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＣＮＳ）、およびペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＰＲＳＡ））が挙げられ、これらに対する治療的代替物はほとんどない（例えば、Ｔａｌｌｙら、１９９９、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ８：１２２３−１２３８を参照のこと）。
【０００３】
ダプトマイシンような抗菌剤が提供する所見にも関わらず、新規抗生物質に対する必要性が存続する。多くの病原体は、一般的に使用される抗生物質に繰り返し曝されてきた。この曝露は、広範なスペクトルの抗生物質に対して耐性の変異体抗菌性種の選択をもたらした。抗生物質の能力および有効性の損失が、抗生物質の無効性を与える耐性メカニズムにより引き起こされ、続いて、実質的に治療不可能な生命を脅かす感染を引き起こし得る。新しい抗生物質が市場に参入すると、病原体はこれらの新しい薬物に対して耐性または中間の耐性を生じ得るので、これらの新生種と戦うための新しい抗菌剤の流れに対する要求を効率的に作り出す。さらに抗菌活性を示す化合物は、現在の静菌性（ｂａｃｔｅｒｉａｓｔａｔｉｃ）化合物を超える利点を提供する。従って、新規の合成抗菌剤は、「野生」病原体だけでなく、中間の薬物耐性病原体および薬物耐性病原体を処置するのにも有用であることが期待される。なぜなら、病原体は、新規の抗菌剤に曝露されていないからである。さらに、新しい抗菌剤は、異なる型の病原体に対して異なる効果を示し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許ＲＥ３２，２３３号
【特許文献２】米国特許ＲＥ３２，４５５号
【特許文献３】米国特許ＲＥ３２，３１１号
【特許文献４】米国特許ＲＥ３２，３１０号
【特許文献５】米国特許第４，４８２，４８７号明細書
【特許文献６】米国特許第４，５３７，７１７号明細書
【特許文献７】米国特許第５，９１２，２２６号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｔａｌｌｙら、１９９９、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ８：１２２３−１２３８
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、薬物耐性細菌を含む広範なスペクトルの細菌に対して抗菌活性を有する新規のリポペプチド化合物によってこの問題に取り組む。さらに、本発明の化合物は，抗菌活性を示す。
【０００７】
本発明は、１つの局面において、式Ｉの抗菌性化合物：
【０００８】
【化１】
2012140432.tif 000002
およびこれらの塩を含み、ここでＲは：
【０００９】
【化２】
2012140432.tif 000003
ここで、ＸおよびＸ”は、独立してＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝ＮＲＸ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２から選択され；
ここで、ｎは、０または１であり；
ここで、ＲＸは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、または、カルボアルコキシから選択され；
ここで、Ｂは、Ｘ”ＲＹ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；そして
ここで、ＲＹは、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヒドロキシルから選択される。
【００１０】
１つの局面において、Ａは、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲＡ、ＮＲＡＲＢ、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはカルボアルコキシから選択され；
ここで、ｎが０の場合には、Ａがさらに、
【００１１】
【化３】
2012140432.tif 000004
から選択され：ここで各Ｒ５０〜Ｒ５３は独立して（Ｃ１〜Ｃ１５）アルキルから選択され；
ただし、ＢがＨ、そしてＸがＣ＝Ｏである場合には、Ａが、
（ａ）１つの置換基ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤで置換されたピリジニル環
（ｂ）１つの置換基ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤで置換された（Ｃ５〜Ｃ６）飽和シクロアルキル環（ここでＲＤが（Ｃ１〜Ｃ１７）非置換アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ１７）非置換アルケニル）以外であり；そして
ＢがＨ、そしてｎが０である場合、Ａは、Ｈではない。
【００１２】
別の局面において、Ａがアリールであり；
ただし、ＢがＨであり、そしてＸがＣ＝Ｏである場合、Ａが以下のいずれかで置換されたフェニル環以外であり：
（ａ）−Ｏ−（（Ｃ８〜Ｃ１５）非置換アルキル）、ここで前記フェニル環が、ハロ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオから選択された１つの置換基と必要に応じてさらに置換され得；または
（ｂ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、ここでフェニル環が、アミノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ、メルカプト、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオ、カルバミルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルバミルから独立して選択された１〜２の置換基で必要に応じてさらに置換され得；ここでＲＤは、前記に規定されたようである。
【００１３】
本発明の第３の局面において、Ａがアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアリールオキシであり；
ただし、ＢがＨであり、そしてＸがＣ＝Ｏである場合に、Ａが以下、
（ａ）−（Ｃ１〜Ｃ１６非置換アルキル）−ＮＨ２
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ１０非置換アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、ここでＲＤが、前記に規定されたようであり；
（ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、必要に応じて最大１つのヒドロキシル、カルボキシル、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ、または１〜３のハロ置換基で置換され；
（ｄ）−（Ｃ４〜Ｃ１８）非置換アルケニル；
【００１４】
【化４】
2012140432.tif 000005
以外であり；
ここで、Ｒ５４は、Ｃ１〜Ｃ１７非置換アルキルまたはＣ２〜Ｃ１７非置換アルケニルから選択され；ここでＲ５５は、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ３非置換アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３非置換アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３非置換アルキルチオ、カルバミル、またはＣ１〜Ｃ３非置換アルキルカルバミルから選択される基で必要に応じて置換されたヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、メルカプトエチル、メチルチオエチル、２−チエニル、３−インドールメチル、フェニルから選択され；またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ３非置換アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３非置換アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３非置換アルキルチオ、カルバミル、またはＣ１〜Ｃ３非置換アルキルカルバミルから選択される基で必要に応じて置換されたベンジルであり；ここでｔが０または１、およびここでｕが１〜３の整数であり；そして
ＢがＨであり、そしてＸがＣ＝Ｏである場合に、Ａと共にＸが、カルバミン酸アミノ保護基を形成せず；そして
ＢがＨであり、そしてｎが０である場合に、ＡがＣ４〜Ｃ１４の置換されたアルキル以外である。
【００１５】
第４の局面において、ＢおよびＡが共に５〜７員のヘテロサイクリックまたはヘテロアリール環を形成する。
【００１６】
ここでＲ１が、
【００１７】
【化５】
2012140432.tif 000006
であり；
ここで、Ｘ’およびＸ’’’がＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝ＮＲＸ’、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２から独立して選択され；
ここでｍが０または１であり；
ここでＲＸ’がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシまたはカルボアルコキシから選択され；
ここでＢ’が、Ｘ’’’ＲＹ’、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
ここで、ＲＹ’が、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヒドロキシルから選択され；
ここで、Ａ’が、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲＡ’、ＮＲＡ’ＲＢ’、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
ここで、ＲＡ’およびＲＢ’がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはカルボアルコキシから独立して選択され；
ここで、ｍが０である場合、Ａ’がさらに、
【００１８】
【化６】
2012140432.tif 000007
から選択され：
ここで各Ｒ５０〜Ｒ５３は独立して（Ｃ１〜Ｃ１５）アルキルから選択され；
あるいは、Ｂ’およびＡ’が、一緒に５〜７員の複素環式環またはヘテロアリール環を形成する。
【００１９】
ここで、Ｒ２は、
【００２０】
【化７】
2012140432.tif 000008
であり；
ここで、ＫおよびＫ’は、一緒に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル環またはヘテロシクリル環あるいはＣ５〜Ｃ１０アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
ここで、Ｊは、ヒドリド、アミノ、ＮＨＲＪ、ＮＲＪＲＫ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ヒドロキシル、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、スルフィニル、スルホニル、アジド、シアノ、ハロ、
【００２１】
【化８】
2012140432.tif 000009
からなる群より選択され；
ここで、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のそれぞれは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか；またはＲ２４およびＲ２５が一緒に５〜８員のヘテロシクリル環を形成し；
ここで、ＲＪおよびＲＫは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから独立して選択されるか；
あるいは、Ｊは、Ｒ１７と一緒に、５〜８員のヘテロシクリル環またはシクロアルキル環を形成するか；
あるいは、Ｊは、Ｒ１７およびＲ１８の両方と一緒に、５〜８員のアリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして  ここで各Ｒ１７およびＲ１８がヒドリド、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、アミノ、チオ、スルフィニル、スルホニルおよび
【００２２】
【化９】
2012140432.tif 000010
からなる群より独立して選択され；または
ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、一緒になって、ケタール、チオケタール、
【００２３】
【化１０】
2012140432.tif 000011
からなる基を形成し得、ここで、各Ｒ２２およびＲ２３がヒドリドおよびアルキルからなる群より独立して選択される。
【００２４】
別の実施形態において、本発明はまた、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物およびその使用方法を提供する。
【００２５】
さらなる実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的組成物を製造する方法を提供する。
【００２６】
なおさらなる実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物調製のための中間体として有用な化合物を提供する。
【００２７】
なおさらなる実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を使用してヒトにおける細菌感染を処置する方法を提供する。
【００２８】
（発明の詳細な説明）
（定義）
分子という用語は、本出願中で使用される場合、他に明記しない限り、それらの一般的な意味を有する。
【００２９】
用語「ヒドリド」は、単一の水素原子（Ｈ）を示す。
【００３０】
用語「アシル」は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、またはヘテロアリール基に結合されたカルボニルラジカルとして規定され、例えば、限定しないが、アセチルおよびベンゾイルのようなラジカルが挙げられる。
【００３１】
用語「アミノ」は、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、カルボアルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、およびスルホニルからなる群より独立して選択される２つの置換基を含む窒素ラジカルを示す。用語アミノのサブセットは、（１）ＮＨ２ラジカルを示す、用語「非置換アミノ」、（２）ヒドリド基およびアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される置換基を含む窒素ラジカルとして規定される、用語「一置換アミノ」、および（３）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される２つの置換基を含む窒素ラジカルとして規定される、用語「二置換アミノ」である。好ましい一置換アミノラジカルは、「低級一置換アミノ」ラジカルであり、置換基は、低級アルキル基である。好ましい二置換アミノラジカルは、「低級二置換アミノ」ラジカルであり、置換基は、低級アルキルである。
【００３２】
用語「アシルオキシ」は、アシル基に隣接した酸素ラジカルを示す。
【００３３】
用語「アシルアミノ」は、アシル基に隣接した窒素ラジカルを示す。
【００３４】
用語「カルボアルコキシ」は、アルコキシ基またはアリールオキシ基に隣接したカルボニルラジカルとして規定される。
【００３５】
用語「カルボキシアミド」は、アミノ基に隣接したカルボニルラジカルを示す。
【００３６】
用語「ハロ」は、ブロモラジカル、クロロラジカル、フルオロラジカル、またはヨードラジカルとして規定される。
【００３７】
用語「チオ」は、二価の硫黄原子に結合したヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される置換基を含むラジカル（例えば、メチルチオおよびフェニルチオ）を示す。
【００３８】
用語「アルキル」は、他に明示しない限り、１個〜約２０個の炭素原子を有する直鎖または分子鎖の飽和ラジカルとして規定される。好ましいアルキルラジカルは、１個〜約５個の炭素原子を有する「低級アルキル」ラジカルである。１つ以上の水素原子はまた、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、オキソ、グアニジノ、ホルミル、およびアミノ酸側鎖から選択される置換基によって置換され得る。アルキル基の例としては、限定しないが、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、およびメトキシメチルが挙げられる。用語アルキルのサブセットは、（１）置換基を有さないアルキル基として定義される「非置換アルキル」、（２）（ａ）１つ以上の水素原子が、アシル、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スルホニルカルボキシアミド、Ｎ−アシルアミノスルホニルから選択される置換基によって置換されるか、または（ｂ）２つ以上の水素原子が、それぞれ、ヒドロキシル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、オキソまたはグアニジノから独立して選択される置換基によって置換されるアルキルラジカルを示す、「置換アルキル」；ならびに（３）（ａ）１つのプロトンがヒドロキシル、カルボキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、非置換アミノ、アシルアミノ、またはアシルアミノフェニルから選択される基によって置換されるか、または（ｂ）１つから３つのプロトンがハロ置換基によって置換されるアルキルラジカルを示す、用語「選択置換アルキル」である。
【００３９】
用語「アルケニル」は、２個〜約２０個の炭素原子、好ましくは、３個〜約１０個の炭素原子を有し、そして少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖のラジカルとして規定される。１つ以上の水素原子がまた、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、ホルミル、オキソおよびグアニジノから選択される置換基によって置換され得る。不飽和炭化水素鎖の二重結合部分は、シスまたはトランスの配置のいずれかであり得る。アルケニル基の例としては、限定しないが、エチレニルまたはフェニルエチレニルが挙げられる。
【００４０】
用語「アルキニル」は、２個〜約１０個の炭素原子を有し、そして少なくとも１つの炭素−炭素３重結合を含む直鎖または分枝鎖のラジカルを示す。１つ以上の水素原子がまた、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、ホルミル、オキソおよびグアニジノから選択される置換基によって置換され得る。アルキニル基の例としては、限定しないが、プロピニルが挙げられる。
【００４１】
用語「アリール」または「アリール環」は、５個〜１４個の環員を有する単一または縮合した炭素環式環系の芳香族ラジカルを示す。好ましい実施形態において、環系は、６個〜１０個の環員を有する。１つ以上の水素原子がまた、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アジド、アルキルチオ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、およびホルミルから選択される置換基によって置換され得る。アリール基の例としては、限定しないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テルフェニルが挙げられる。用語アリールのサブセットは、（１）式：
【００４２】
【化１１】
2012140432.tif 000012
の化合物を示す、用語「フェニル」、
（２）１つ以上のプロトンがアシル、アミノ、アシルオキシ、アジド、アルキルチオ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スルホニルカルボキシアミド、およびＮ−アシルアミノスルホニルから選択される置換基によって置換されるフェニルラジカルとして規定される、用語「置換フェニル」、
（３）１つの水素原子がアシルアミノ基で置換されるフェニルラジカルを示す、用語「アシルアミノフェニル」である。１つ以上のさらなる水素原子がまた、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アジド、アルキルチオ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スルホニルカルボキシアミド、およびＮ−アシルアミノスルホニルから選択される置換基によって置換され得る。
【００４３】
「ヘテロアリール」または「ヘテロアリール環」は、５個〜１５個の環員を有する、単一または縮合した複素環式環系に、Ｏ、Ｎ、Ｓ、
【００４４】
【化１２】
2012140432.tif 000013
から選択される１個〜４個の、ヘテロ原子またはヘテロ基を含む芳香族ラジカルを示す。好ましい実施形態において、ヘテロアリール環系は、６個〜１０個の環員を有する。１つ以上の水素原子がまた、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、チオカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、およびホルミルから選択される置換基によって置換され得る。ヘテロアリール基の例としては、限定しないが、ピリジニル基、チアゾリル基、チアジアゾイル基、イソキノリニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾイル基、トリアゾリル基、およびピロリル基が挙げられる。用語ヘテロアリールのサブセットは、（１）式：
【００４５】
【化１３】
2012140432.tif 000014
の化合物を示す、用語「ピリジニル」、
（２）１つ以上のプロトンが、アシル、アミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スルホニルカルボキシアミド、およびＮ−アシルアミノスルホニルから選択される置換基によって置換されるピリジニルラジカルとして規定される、用語「置換ピリジニル」および
（３）１つの水素原子がアシルアミノ基によって置換されるピリジニルラジカルを示す、用語「アシルアミノピリジニル」であり、さらに、１つ以上のさらなる水素原子が、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、チオカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スルホニルカルボキシアミド、およびＮ−アシルアミノスルホニルから選択される置換基によって置換され得る。
【００４６】
用語「シクロアルキル」または「シクロアルキル環」は、３個〜１２個の環員を有する単一または縮合した炭素環式環系の飽和または部分不飽和炭素環式環として規定される。好ましい実施形態において、シクロアルキルは、３個〜７個の環員を有する環系である。１つ以上の水素原子がまた、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニルおよびホルミルから選択される置換基によって置換され得る。シクロアルキル基の例としては、限定しないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。
【００４７】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環式」または「ヘテロシクリル環」は、３個〜１２個の環員を有する単一または縮合した複素環式環系に、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、
【００４８】
【化１４】
2012140432.tif 000015
（ここで、ＲＺが、ＲＸについて規定された通りであるか、
【００４９】
【化１５】
2012140432.tif 000016
である）から選択される、１個〜４個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、飽和、または部分不飽和環として規定される。好ましい実施形態において、ヘテロシクリルは、３個〜７個の環員を有する環系である。１つ以上の水素原子がまた、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、オキソ、チオカルボニル、イミノ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニルおよびホルミルから選択される置換基によって置換され得る。ヘテロシクリル基の例としては、限定しないが、モルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニルが挙げられる。
【００５０】
用語「アルコキシ」は、アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクリル基で置換された酸素含有ラジカルを示す。例としては、限定しないが、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ベンジルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが挙げられる。
【００５１】
用語「アリールオキシ」は、アリールまたはヘテロアリール基で置換された酸素含有ラジカルを示す。例としては、限定しないが、フェノキシが挙げられる。
【００５２】
用語「アミノ酸側鎖」は、天然または非天然のアミノ酸由来の任意の側鎖（Ｒ基）を示す。
【００５３】
用語「スルフィニル」は、オキソ置換基およびアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、またはヘテロアリール基からなる群より選択される第２置換基で置換された４価の硫黄ラジカルとして規定される。
【００５４】
用語「スルホニル」は、２つのオキソ置換基およびアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、またはヘテロアリール基から選択される第３置換基で置換された６価の硫黄ラジカルとして規定される。
【００５５】
用語「カルバメートアミノ保護基」は、アミノ基に結合した場合、カルバメートを形成する認識されたアミノ保護基として規定される。カルバメートアミノ保護基の例としては、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅによる、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１に見出され得る。カルバメートアミノ保護基の例としては、ベンジルオキカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、クロロベンジルオキシカルボニル、ニトロベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
【００５６】
本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）の塩は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。好ましい実施形態において、塩は、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩である。用語「薬学的に受容可能な塩」は、アルカリ金属塩を形成するためおよび遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために通常使用される塩を包含する。塩の性質は、重要ではないが、ただし、塩は薬学的に受容可能である。本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）の適切な薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。このような無機酸の例としては、限定しないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族（ａｒｙｌａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボキシルおよびスルホンのクラスの有機酸から選択され得、この例としては、限定しないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、メシル（ｍｅｓｙｌｉｃ）酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、β−ヒドロキシ酪酸、マロン酸、ガラクチン（ｇａｌａｃｔｉｃ）酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）の適切な薬学的に受容可能な塩基付加塩としては、限定しないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される金属塩またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジンおよびプロカインから作製される有機塩が挙げられる。これらの塩の全てが、例えば、本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）を適切な酸または塩基で処理することによって、本発明の対応する化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）から従来の手段によって調製され得る。
【００５７】
本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）は、１つ以上の不斉炭素原子を有し得、従って、光学異性体の形態ならびにそのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在し得る。本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）は、単一の異性体としてまたは立体化学異性体形態の混合物として本発明で使用され得る。ジアステレオマー（すなわち、重ね合わせ不可能な立体化学異性体）は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華のような従来の手段によって分離され得る。光学異性体は、例えば、光学活性な酸または塩基での処理によるジアステレオマーの塩の形成によって、従来のプロセスに従ってラセミ混合物の分割により得られ得る。適切な酸の例としては、限定しないが、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸が挙げられる。ジアステレオマーの混合物は、結晶化、続いてこれらの塩からの光学活性塩基の遊離によって分離され得る。光学活性異性体の分離のための代替のプロセスとしては、エナンチオマーの分離を最大化するために最適に選択されたキラルカラムクロマトグラフィーの使用が挙げられる。なお別の利用可能な方法としては、活性化された形態または光学的に純粋なイソシアネート中で、本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）を光学的に純粋な酸と反応させることによる、共有結合ジアステレオマー分子の合成を含む。合成されたジアステレオマーは、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華のような従来の手段によって分離され得、次いで、加水分解されてエナンチオマー的に純粋な化合物が得られ得る。本発明の光学的に活性な化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）は、光学的に活性な開始物質を使用することによって、同様に得られ得る。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であり得る。
【００５８】
本発明はまた、単離された化合物を包含する。単離された化合物とは、混合物中に存在する、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも５０％、そして最も好ましくは少なくとも８０％の化合物を表す化合物をいう。好ましい実施形態において、化合物、その薬学的に受容可能な塩、またはこの化合物を含む薬学的組成物は、本明細書に記載されるような従来の生物学的アッセイで試験した場合、検出可能な（すなわち、統計的に有意な）抗菌活性を示す。
【００５９】
（リポペプチド化合物）
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００６０】
【化１６】
2012140432.tif 000017
およびその塩を提供し、  ここで、Ｒは：
【００６１】
【化１７】
2012140432.tif 000018
であり、ここで、ＸおよびＸ”は、独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝ＮＲＸ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２から選択され；
ここで、ｎは０または１であり；
ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシまたはカルボアルコキシから選択され；
ここで、Ｂは、Ｘ”ＲＹ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；そしてここで、ＲＹは、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヒドロキシルから選択される。
【００６２】
１つの局面において、Ａは、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲＡ、ＮＲＡＲＢ、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはカルボアルコキシから選択され；
ここで、ｎが０である場合には、Ａは、さらに以下：
【００６３】
【化１８】
2012140432.tif 000019
からなる群から選択され、ここで、Ｒ５０〜Ｒ５３の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１５アルキルから選択され；
但し、ＢがＨであり、そしてＸがＣ＝Ｏである場合には、Ａは、以下：
（ａ）１つのＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ置換基で置換されたピリジニル環；
（ｂ）１つのＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ置換基で置換された（Ｃ５〜Ｃ６）の飽和シクロアルキル環であって、ここで、ＲＤは、（Ｃ１〜Ｃ１７）の非置換アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ１７）の非置換アルケニルである、（Ｃ５〜Ｃ６）の飽和シクロアルキル環、以外であり；そして
ＢがＨであり、そしてｎが０である場合、ＡはＨではない。
【００６４】
別の局面において、Ａは、アリールであり；
但し、ＢがＨであり、そしてＸがＣ＝Ｏである場合には、Ａは、以下：
（ａ）−Ｏ−（（Ｃ８〜Ｃ１５）非置換アルキル）であって、ここで、このフェニル環が、ハロ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオから選択される１つの置換基でさらに必要に応じて置換され得る、−Ｏ−（（Ｃ８〜Ｃ１５）非置換アルキル）；または
（ｂ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであって、ここで、このフェニル環が、アミノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ、メルカプト、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオ、カルバミルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルバミルから独立して選択される１〜２個の置換基でさらに必要に応じて置換され得る、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、のいずれかで置換されたフェニル環以外である。
【００６５】
本発明の第３の局面において、Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアリールオキシであり；
但し、ＢがＨであり、そしてＸがＣ＝Ｏである場合には、Ａは、以下：
（ａ）−（Ｃ１〜Ｃ１６非置換アルキル）−ＮＨ２；
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ１０非置換アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、ここで、ＲＤは、先に定義された通りであり；
（ｃ）１つまでのヒドロキシル、カルボキシルもしくはＣ１〜Ｃ３アルコキシ、または１〜３個のハロ置換基で必要に応じて置換された、−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル；
（ｄ）−Ｃ４〜Ｃ１８の非置換アルケニル；
【００６６】
【化１９】
2012140432.tif 000020
以外であり、ここで、Ｒ５４は、Ｃ１〜Ｃ１７−非置換アルキルまたはＣ２〜Ｃ１７非置換アルケニルから選択され；Ｒ５５は、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、メルカプトエチル、メチルチオエチル、２−チエニル、３−インドールメチル、フェニル（ハロ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ３−非置換アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３非置換アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３−非置換アルキルチオ、カルバミルもしくはＣ１〜Ｃ３−非置換アルキルカルバミルから選択される基で必要に応じて置換される）であるか；またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ３−非置換アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−非置換アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３−非置換アルキルチオ、カルバミルまたはＣ１〜Ｃ３−非置換アルキルカルバミルから選択される基で必要に応じて置換される、ベンジルから選択され、；ここで、ｔは、０または１であり；そしてここで、ｕは、１〜３の整数であり；そして
ＢがＨであり、そしてＸがＣ＝Ｏである場合には、Ｘは、Ａと一緒になって、カルバメートアミノ保護基を形成せず；そして
ＢがＨであり、そしてｎ＝０である場合には、Ａは、Ｃ４〜Ｃ１４の非置換アルキルでない。
【００６７】
第４の局面において、ＢおよびＡは、一緒に、５〜７員の複素環式環またはヘテロアリール環を形成する。
【００６８】
ここで、Ｒ１は、
【００６９】
【化２０】
2012140432.tif 000021
であり、ここで、Ｘ’およびＸ”’は、独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝ＮＲＸ’、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２から選択され；
ここで、ｍは０または１であり；
ここで、Ｒｘ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシまたはカルボアルコキシから選択され；
ここで、Ｂ’は、Ｘ”’ＲＹ’、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
ここで、ＲＹ’は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヒドロキシルから選択され；
ここで、Ａ’は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲＡ’、ＮＲＡ’ＲＢ’、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
ここで、ＲＡ’およびＲＢ’は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはカルボアルコキシから選択され；
ここで、ｍが０である場合には、Ａ’は、さらに以下：
【００７０】
【化２１】
2012140432.tif 000022
から選択され、ここで、Ｒ５０〜Ｒ５３の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１５アルキルから選択され；
あるいは、ここで、Ｂ’およびＡ’は、一緒になって、５〜７員の複素環式環またはヘテロアリール環を形成する。
【００７１】
ここで、Ｒ２は、
【００７２】
【化２２】
2012140432.tif 000023
であり、ここで、ＫおよびＫ’は、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル環またはヘテロシクリル環あるいはＣ５〜Ｃ１０アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
ここで、Ｊは、ヒドリド、アミノ、ＮＨＲＪ、ＮＲＪＲＫ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、スルフィニル、スルホニル、アジド、シアノ、ハロ、
【００７３】
【化２３】
2012140432.tif 000024
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６の各々は、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択されるか；またはＲ２４およびＲ２５が一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環を形成し；
ここで、ＲＪおよびＲＫは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択されるか；
あるいは、ここで、Ｊは、Ｒ１７と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはシクロアルキル環を形成するか；
あるいは、ここで、Ｊは、Ｒ１７とＲ１８との両方と一緒になって、５〜８員のアリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして  ここで、Ｒ１７およびＲ１８の各々は、独立して、ヒドリド、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、スルフィニル、スルホニルおよび
【００７４】
【化２４】
2012140432.tif 000025
からなる群より選択されるか；または
ここで、Ｒｌ７およびＲｌ８が一緒になって、ケタール、チオケタール、
【００７５】
【化２５】
2012140432.tif 000026
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２２およびＲ２３の各々は、独立して、ヒドリドおよびアルキルからなる群より選択される。
【００７６】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒは、
【００７７】
【化２６】
2012140432.tif 000027
から選択され、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は、独立して、ヒドリド、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてここで、Ｒ４４は、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択される。
【００７８】
本発明のより好ましい実施形態において、Ｒは、
【００７９】
【化２７】
2012140432.tif 000028
から選択され、ここで、Ｒ４’は、アルキル、アリール置換アルキル、置換フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、必要に応じて置換される（Ｃ８〜Ｃ１４）−直鎖アルキルおよび
【００８０】
【化２８】
2012140432.tif 000029
からなる群より選択され；ここで、Ｒ７がアルキル基である。
【００８１】
本発明のなおさらに好ましい実施形態において、Ｒは、
【００８２】
【化２９】
2012140432.tif 000030
であり、ここで、Ｘ３は、クロロまたはトリフルオロメチルであり、そしてここで、ｑが０または１である。
【００８３】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ１は、
【００８４】
【化３０】
2012140432.tif 000031
の群より選択され、Ｒ８は、アミノ酸側鎖から選択され、ここで、このアミノ酸側鎖は、天然のアミノ酸側鎖または天然には存在しないアミノ酸側鎖であり得；ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、ヒドリド、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１２は、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、およびアルキルからなる群より選択され、そしてここで、Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）およびアリールから選択される。
【００８５】
本発明のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、
【００８６】
【化３１】
2012140432.tif 000032
からなる群より選択され、ここで、ここで、Ｒ８は、トリプトファン側鎖およびリジン側鎖から選択され；ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して、ヒドリドおよびアルキルから選択され；ここで、Ｒ１２は、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、インドリル、キノリニル、ベンジルオキシベンジル、およびベンジルピペリデニルベンジルから選択され；そしてここで、Ｘ４は、フルオロ、およびトリフルオロメチルから選択される。
【００８７】
Ｒ２の好ましい実施形態において、Ｊは、ヒドリド、アミノ、アジド、および
【００８８】
【化３２】
2012140432.tif 000033
からなる群から選択され、ここでＲ１７およびＲ１８は、一緒に、ケタール、
【００８９】
【化３３】
2012140432.tif 000034
からなる群から選択される基を形成し、
あるいは、Ｒ１８がヒドリドの場合、Ｒ１７はヒドロキシルである。あるいは、Ｊは、Ｒ１７と一緒に、ヘテロシクリル環を形成する。
【００９０】
本発明のより好ましい実施形態において、Ｒ２は、以下：
【００９１】
【化３４】
2012140432.tif 000035
から選択され、ここでＲ１７およびＲ１８は、一緒に以下：
【００９２】
【化３５】
2012140432.tif 000036
から選択される基を形成し、ここでＲ２２は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；ここでＲ１９は、ヒドリド、アミノ、アジドおよび
【００９３】
【化３６】
2012140432.tif 000037
からなる群から選択される。
【００９４】
本発明のなおより好ましい実施形態において、Ｒ２は、以下：
【００９５】
【化３７】
2012140432.tif 000038
である。
【００９６】
表Ｉは、式Ｉの例示的な化合物を提供する。
【００９７】
【表１】
2012140432.tif 000039
2012140432.tif 000040
2012140432.tif 000041
2012140432.tif 000042
2012140432.tif 000043
【００９８】
式Ｉの好ましい化合物は、化合物２、化合物３、化合物１８、化合物４８、化合物８９、化合物１１６、化合物１１８および化合物１２０である。
【００９９】
他の好ましい化合物には、式（Ｉ’）の化合物、
【０１００】
【化３８】
2012140432.tif 000044
が含まれ、ここで、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２は、表ＩＩ：
【０１０１】
【表２】
2012140432.tif 000045
2012140432.tif 000046
において定義される。
【０１０２】
好ましい実施形態に従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその塩の、１つ以上の結晶形態を提供する。
【０１０３】
（リポペプチド中間体）
本発明はまた、式Ｉの化合物の調製のための中間体として特に有用な化合物を提供する。これらの化合物はまた、上記のような抗菌特性を有し得る。本発明の１つの局面において、式ＩＩの化合物が提供される：
【０１０４】
【化３９】
2012140432.tif 000047
ここで、Ｒ１４は、以下：
【０１０５】
【化４０】
2012140432.tif 000048
からなる群から選択され、ここでＲ５６は、必要に応じて置換された直鎖Ｃ８〜Ｃ１４アルキル基であり、そしてここで、ｑ’は０〜３である。
【０１０６】
化合物１、２、１８、４８、１１６、１１８および１２０は、抗菌性化合物としてならびに本発明の化合物の合成における中間体としての両方に有用である。
【０１０７】
化合物７２、７３および７４、ならびに表ＩＩＩにおける式（ＩＩ）化合物は、抗菌性化合物としてならびに本発明の化合物の合成における中間体として有用である他の好ましい化合物である。
【０１０８】
【表３】
2012140432.tif 000049
【０１０９】
表ＩＶは、本発明の化合物の合成における中間体として有用である、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【０１１０】
【表４】
2012140432.tif 000050
【０１１１】
本発明の別の局面において、式Ｉの化合物の調製のための有用な中間体として、および／または抗菌性化合物として、式ＩＩＩの化合物が提供される：
【０１１２】
【化４１】
2012140432.tif 000051
ここでＲ１５は、ヒドリドおよびカルバメートアミノ保護基（好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）から選択され；ここでＲ１６は、以下：
【０１１３】
【化４２】
2012140432.tif 000052
からなる群から選択され、ここでＲ５７は、ハロまたはハロ置換アルキル基（好ましくはフルオロまたはトリフルオロメチル基）であり；ここでＲ２０は、アミノ酸側鎖（好ましくは、リジンまたはトリプトファン側鎖）である。
【０１１４】
（リポペプチド化合物薬学的組成物およびその使用方法）
本発明の別の目的は、リポペプチド化合物またはその塩、ならびにリポペプチド化合物またはその塩を含む薬学的組成物または薬学的処方物を提供することである。
【０１１５】
リポペプチド化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、疾患（特に、細菌感染）の治療的または予防的な処置のために、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与または非経口的投与のために処方され得る。経口投与または非経口的投与について、本発明のリポペプチド化合物は、従来の薬学的キャリアおよび賦形剤と混合されて、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハなどの形態で使用され得る。本発明の化合物を含む組成物は、約０．１〜約９９重量％、およびより一般的には約１０〜約３０％の活性化合物を含む。
【０１１６】
本明細書中で開示される薬学的調製物は、標準的な手順に従って調製され、そして感染を減少、予防、または除去するために選択される投薬量で投与される（ヒトの治療のための種々の抗菌剤の投与方法の一般的な記載として、例えば、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡならびにＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎのＴｈｅ  Ｐｈａｒｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（これらの内容は、本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）。本発明の組成物（好ましくは式Ｉの化合物）は、制御された（例えば、カプセル）かまたは徐放性の送達系（例えば、生物腐食性（ｂｉｏｅｒｏｄａｂｌｅ）マトリックス）を使用して送達され得る。本発明の組成物（好ましくは、式Ｉの組成物）の投与に適切な、薬物送達のための例示的な遅延放出送達系は、米国特許第４，４５２，７７５号（Ｋｅｎｔに対して発行）、同第５，２３９，６６０号（Ｌｅｏｎａｒｄに対して発行）、同第３，８５４，４８０号（Ｚａｆｆａｒｏｎｉに対して発行）に記載される。
【０１１７】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上の無毒性の薬学的的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤および／またはアジュバントおよび／または賦形剤（本明細書中では、集合的に「キャリア」材料といわれる）、ならびに所望の場合には他の活性成分と関連して、本発明の１つ以上の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）を含む。この組成物は、通常のキャリアおよび賦形剤（例えば、コーンスターチまたはゼラチン、ラクトース、ショ糖、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸）を含み得る。この組成物は、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム、微結晶性セルロース、コーンスターチ、グリコール酸デンプンナトリウムおよびアルギン酸を含み得る。
【０１１８】
含まれ得る錠剤結合剤は、アカシア、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖、デンプンおよびエチルセルロースである。
【０１１９】
使用され得る滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムまたは他の金属ステアリン酸塩、ステアリン酸、シリコーン流体、滑石、蝋、油およびコロイド状シリカが挙げられる。
【０１２０】
矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、冬緑樹の油、チェリーの味付けなど）もまた、使用され得る。剤形の外観をより美しくするため、または製品の同定を助けるために、着色剤を添加することもまた所望され得る。
【０１２１】
経口使用について、固体処方物（例えば、錠剤およびカプセル剤）は、特に有用である。徐放性または腸溶性の調製物もまた、所望され得る。小児科および老人性の適用について、懸濁液、シロップおよび噛むことができる錠剤が特に適切である。経口投与について、この薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態である。この薬学的組成物は、好ましくは治療有効量の活性成分を含む投薬量単位の形態で作製される。このような投薬量単位の例は、錠剤およびカプセルである。治療目的について、この錠剤およびカプセルは、活性成分に加えて、以下のような従来のキャリアを含み得る：例えば、結合剤（例えば、アカシアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、またはトラガント）；充填剤（例えば、リン酸カルシウム、グリシン、ラクトース、トウモロコシのデンプン、ソルビトール、またはショ糖）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、または滑石）；崩壊剤（例えば、ジャガイモのデンプン）、矯味矯臭剤または着色剤、あるいは受容可能な湿潤剤。一般に水性または油性の溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態である経口液体調製物は、従来の添加剤（例えば、懸濁剤、乳化剤、非水性薬剤（ｎｏｎ−ａｑｕｅｏｕｓ  ａｇｅｎｔ）、保存剤、着色剤および矯味矯臭剤）を含み得る。液体調製物のための添加剤の例としては、アカシア、アーモンド油、エチルアルコール、分画されたやし油、ゼラチン、グルコースシロップ、グリセリン、硬化食用脂、レシチン、メチルセルロース、メチルまたはプロピルｐａｒａ−ヒドロキシベンゾエート、プロピレングリコール、ソルビトール、またはソルビン酸が挙げられる。
【０１２２】
静脈内（ＩＶ）使用について、本発明に従うリポペプチド化合物は、通常使用される静脈内流体のいずれかに溶解または懸濁され得、そして注入によって投与され得る。静脈内流体としては、生理学的な生理食塩水またはリンガー溶液が挙げられるがこれらに限定されない。静脈内投与は、限定しないが、シリンジ、ミニポンプまたは静脈内ラインを使用することによって達成され得る。
【０１２３】
非経口的投与のための処方物は、水性または非水性の等張性滅菌注入溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液または懸濁液は、経口投与のための処方物における使用のために言及したキャリアのうちの１つ以上を有する滅菌された粉末または顆粒から調製され得る。この化合物は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝液中に溶解され得る。
【０１２４】
筋肉内調製物について、リポペプチド化合物の滅菌処方物またはこの化合物の適切な溶解性塩形態（例えば、塩酸塩）は、薬学的希釈剤（例えば、注入のための水（ＷＦＩ）、生理学的生理食塩水または５％グルコース）中に溶解され、そして投与され得る。この化合物の適切な不溶性形態は、水性ベースまたは薬学的に受容可能な油ベースの懸濁液（例えば、オレイン酸エチルのような長鎖脂肪酸のエステル）として調製され、そして投与され得る。
【０１２５】
リポペプチド化合物の静脈内処方物、筋肉内処方物または非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）処方物の用量は、ボーラスとしてかまたはゆっくりとした注入によって投与され得る。ボーラスは、３０分未満で投与される用量である。好ましい実施形態において、ボーラスは、１５分未満または１０分未満で投与される。より好ましい実施形態において、ボーラスは、５分未満で投与される。なおより好ましい実施形態において、ボーラスは１分以下で投与される。注入は、３０分以上の速度で投与される用量である。好ましい実施形態において、この注入は、１時間またはそれ以上である。別の実施形態において、注入は実質的に一定である。
【０１２６】
局所使用について、本発明の化合物はまた、皮膚、または鼻および咽喉の粘膜への適用に適切な形態で調製され得、そして、クリーム、軟膏、液体スプレーまたは吸入剤、ロゼンジ、あるいは咽喉塗布剤の形態を取り得る。このような局所処方物は、この活性成分の表面浸透を促進するために、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような化合物をさらに含み得る。
【０１２７】
眼または耳への適用について、本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ローション、塗布剤または粉末として、疎水性または親水性の基剤中に処方された液体または半液体の形態で存在し得る。
【０１２８】
直腸投与について、本発明の化合物は、カカオ脂、蝋または他のグリセリドのような従来のキャリアと混合された坐剤の形態で投与され得る。
【０１２９】
あるいは、本発明の化合物は、送達の時点で、薬学的に受容可能な適切なキャリア中で再形成するための粉末の形態であり得る。別の実施形態において、この化合物の単位剤形は、滅菌された密封シールされたアンプルまたは滅菌のシリンジ中の、適切な希釈剤中のこの化合物、または好ましくはその塩の溶液であり得る。単位投与量におけるこの化合物の濃度は、使用される化合物およびその溶解性、ならびに医師によって所望される用量に依存して、例えば約１パーセント〜約５０パーセントで変化し得る。この組成物が投薬量単位を含む場合、各投薬量単位は、好ましくは１〜５００ｍｇの活性物質を含む。成体ヒトの処置について、用いられる投薬量は、投与の経路および頻度に依存して、好ましくは１日当たり５ｍｇ〜１０ｇにわたる。
【０１３０】
別の局面において、本発明は、微生物（好ましくは、細菌）の増殖を阻害するための方法を提供し、この方法は、本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）のこの生物への侵入およびこの微生物への侵入を可能にする条件下で、この生物体をこの化合物と接触させる工程を包含する。このような条件は、当業者に公知であり、そして実施例において例示される。この方法は、インビボまたはインビトロで、微生物細胞を治療有効量の本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）と接触させる工程を包含する。
【０１３１】
本発明のこの局面に従って、本明細書中に開示される新規な組成物は、薬学的に受容可能なキャリア中に置かれ、そして薬物送達の公知の方法に従って、レシピエント被験体（好ましくはヒト）に送達される。一般に、インビボで本発明の組成物を送達するための本発明の方法は、当該分野で認識されたプロトコルの薬物を本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）に置換しただけの実質的な手順改変を用いて、薬剤を送達するための当該分野で認識されたプロトコルを利用する。同様に、培養物中の細胞を処置するため（例えば、細胞培養物の細菌混入のレベルを除去または減少させるため）の、特許請求した組成物を使用するための方法は、当該分野で認識されたプロトコルで使用される薬剤を本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）に置換しただけの実質的な手順改変を用いて、抗菌剤で細胞培養物を処置するための当該分野で認識されたプロトコルを用いる。
【０１３２】
１つの実施形態において、本発明は、被験体における感染（特に、グラム陽性細菌によって引き起こされる感染）を、治療有効量の式Ｉに従うリポペプチド化合物で処置するための方法を提供する。抗菌剤を送達するための例示的な手順は、Ｒｏｇｅｒｓに発行された米国特許第５，０４１，５６７号、およびＰＣＴ特許出願ＥＰ９４／０２５５２（公開番号ＷＯ  ９５／０５３８４）に記載される（これらの文書の内容全体は、その全体において本明細書中で参考として援用される）。本明細書中で使用される場合、句「治療有効量」は、発症を予防するか、症状を緩和するか、または細菌感染の進行を停止させる、本発明の化合物の量を意味する。用語「処置」は、感染の発生の予防および感染の制御または除去の両方のために、被験体に、本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）の治療有効量を投与することとして定義される。用語「被験体」は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物、植物、または細胞培養物として定義される。好ましい実施形態において、被験体は、リポペプチド化合物の処置を必要とするヒト患者または他の動物患者である。
【０１３３】
この方法は、被験体に本発明の化合物の有効な用量を投与する工程を包含する。有効な用量は、一般に、式Ｉのリポペプチド化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、約０．１ｍｇ／ｋｇと１００ｍｇ／ｋｇとの間である。好ましい用量は、式Ｉのリポペプチド化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇである。より好ましい用量は、式Ｉのリポペプチド化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、約１〜２５ｍｇ／ｋｇである。細胞培養物についての有効な用量は、通常は０．１μｇ／ｍＬと１０００μｇ／ｍＬとの間、より好ましくは０．１μｇ／ｍＬと２００μｇ／ｍＬとの間である。
【０１３４】
式Ｉの化合物は、１日１回の用量または１日当たり複数の用量で投与され得る。処置レジメンは、長期（例えば、数日または２〜４週間）にわたる投与を必要とし得る。投与される用量当たりの量または投与される総量は、感染の性質および重症度、患者の年齢および全身的健康、この化合物および感染に関与する微生物に対する患者の耐性などの要因に依存する。患者へのダプトマイシン（リポペプチド化合物クラスの別のメンバー）の投与方法は、１９９８年９月２５日出願の米国仮出願番号６０／１０１，８２８および１９９９年３月２４日出願の６０／１２５，７５０に対して利益を主張する、１９９９年９月２４日出願の米国出願番号０９／４０６，５６８に開示される。
【０１３５】
本発明に従うリポペプチド化合物はまた、患者または動物の食餌または飼料において投与され得る。総食事摂取の一部として投与される場合、使用される化合物の量は、食餌の１重量％未満であり得、そして好ましくは０．５重量％以下であり得る。動物のための食餌は、通常の食品であり得、これにこの化合物が添加され得るか、またはこの化合物は、プレミックスに添加され得る。
【０１３６】
本発明の方法は、必要とする被験体に、式Ｉのリポペプチド化合物またはその薬学的組成物を、細菌感染を減少または除去するのに有効な量で投与する工程を包含する。この化合物は、経口的に、非経口的に、吸入によって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、舌下的に、膣内に、あるいは移植されたレザバ、外部ポンプ、またはカテーテルによって投与され得る。この化合物は、眼（ｏｐｔｈａｌｍｉｃ）の使用またはエアロゾル化した使用のために調製され得る。本発明の化合物は、肺炎または他の肺に基づく感染の処置のためのエアロゾルとして投与され得る。好ましいエアロゾル送達ビヒクルは、無水または乾燥した粉末吸入器である。式Ｉのリポペプチド化合物またはその薬学的組成物はまた、膿瘍、室または関節に直接注入または投与され得る。非経口的投与としては、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、槽、鞘内、肝臓内、病変内および頭蓋内の注射または注入が挙げられる。好ましい実施形態において、リポペプチド化合物は、静脈内、皮下的、または経口的に投与される。式Ｉに従うリポペプチド化合物を細胞培養物に投与するための好ましい実施形態において、この化合物は、栄養培地中に投与され得る。
【０１３７】
本発明の方法は、任意の型の細菌（特にグラム陽性細菌）によって引き起こされるかまたは悪化された細菌感染を有する被験体を処置するために使用され得る。１つの実施形態において、リポペプチド化合物またはその薬学的組成物は、本発明の方法に従って患者に投与される。好ましい実施形態において、細菌感染は、グラム陽性細菌によって引き起こされるかまたは悪化され得る。これらのグラム陽性細菌としては、メチシリン感受性およびメチシリン耐性のブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ，Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ，Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ，Ｓ．ｈｏｍｉｎｉｓ，Ｓ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ，コアグラーゼ陰性ブドウ球菌を含む）、グリコペプチド媒介感受性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＧＩＳＡ）、ペニシリン感受性およびペニシリン耐性の連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ，Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ，Ｓ．ａｖｉｕｍ，Ｓ．ｂｏｖｉｓ，Ｓ．ｌａｃｔｉｓ，Ｓ．ｓａｎｇｉｕｓならびにＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ  Ｃ群，Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ  Ｇ群およびｖｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉを含む）、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓおよびＥ．ｆａｅｃｉｕｍのようなバンコマイシン感受性およびバンコマイシン耐性の菌株を含む）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ，Ｃ．ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｉｆｏｒｍｅ，Ｃ．ｉｎｎｏｃｕｕｍ，Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ，Ｃ．ｒａｍｏｓｕｍ，Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ，Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ，Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｊｅｉｋｅｉｕｍ，Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ，Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｅｒｏｆａｃｉｅｎｓ，Ｅ．ｌｅｎｔｕｍ，Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ，  Ｌ．ｃａｓｅｉ，Ｌ．ｐｌａｎｔａｒｕｍ，Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．，Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｓｐｐ．，Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ，Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ，Ｐ．ａｓａｃｃａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ，Ｐ．ｍａｇｎｕｓ，Ｐ．ｍｉｃｒｏｓ，Ｐ．ｐｒｅｖｏｔｉｉ，Ｐ．ｐｒｏｄｕｃｔｕｓ，Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ，Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ．，Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｓｐｐ．（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓを含む）およびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｓｐｐ．（Ｅ．ｃｏｌｉを含む）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３８】
好ましい実施形態において、古典的な「耐性」菌株に対する式Ｉのリポペプチド化合物の抗菌活性は、インビトロ実験において、古典的な「感受性」菌株に対する活性に匹敵する。別の好ましい実施形態において、感受性菌株に対する、本発明に従うリポペプチド化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）値は、代表的にはバンコマイシンの値と同様またはそれよりも低い。従って、好ましい実施形態において、本発明のリポペプチド化合物またはその薬学的組成物は、本発明の方法に従って、他の化合物（バンコマイシンまたはダプトマイシンを含む）に耐性である細菌感染を示す患者に投与される。さらに、グリコペプチド抗生物質とは異なり、リポペプチド化合物は、グラム陽性生物に対して、迅速な濃度依存性殺菌活性を示す。従って、好ましい実施形態において、本発明に従うリポペプチド化合物またはその薬学的組成物は、本発明の方法に従って、迅速に作用する抗生物質治療を必要とする患者に投与される。
【０１３９】
本発明の方法は、身体における任意の器官または組織の任意の細菌感染について使用され得る。好ましい実施形態において、細菌感染は、グラム陽性の細菌によって引き起こされる。これらの器官または組織としては、骨格筋、皮膚、血流、腎臓、心臓、肺および骨が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の方法は、これらに限定されないが、皮膚および軟部組織の感染、菌血症および尿路感染症を処置するために使用され得る。本発明の方法は、地域（ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ）後天性呼吸器感染（中耳炎、静脈洞炎、慢性の気管支炎および肺炎（薬物耐性のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅまたはＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅによって引き起こされる肺炎を含む）が挙げられるがこれらに限定されない）を処置するために使用され得る。本発明の方法はまた、異なる型のグラム陽性細菌を含むか、またはグラム陽性およびグラム陰性の細菌両方を含む、混合感染を処置するために使用され得る。これらの型の感染としては、腹腔内感染および産科／婦人科の感染が挙げられる。本発明の方法はまた、心内膜炎、腎炎、敗血症性関節炎、腹腔内敗血症、骨感染および関節感染、ならびに骨髄炎が挙げられるがこれらに限定されない感染を処置するために使用され得る。好ましい実施形態において、上記の疾患の任意は、本発明に従うリポペプチド化合物またはその薬学的組成物を使用して処置され得る。
【０１４０】
本発明の方法はまた、１つ以上の他の抗菌（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ）剤（例えば、抗菌（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ）剤（抗生物質））または抗真菌剤の投与と同時に実施され得る。１つの局面において、この方法は、本発明に従う１より多くのリポペプチド化合物を投与することによって実施され得る。別の実施形態において、この方法は、本発明に従うリポペプチド化合物を、ダプトマイシンのような別のリポペプチド化合物と共に投与することによって実施され得る。
【０１４１】
本発明の化合物と同時投与され得る抗菌剤およびそれらのクラスとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ペニシリンおよび関連の薬物、カルバペネム（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ）、セファロスポリンおよび関連の薬物、アミノグリコシド、バシトラシン、グラミシジン、ムピロシン、クロラムフェニコール、チアンフェニコール、フシジン酸ナトリウム、リンコマイシン、クリンダマイシン、マクロライド、ノボビシン、ポリミキシン、リファマイシン、スペクチノマイシン、テトラサイクリン、バンコマイシン、テイコプラニン、ストレプトグラミン（ｓｔｒｅｐｔｏｇｒａｍｉｎ）、葉酸代謝拮抗薬（スルホンアミド、トリメトプリムおよびその組み合わせ、およびピリメタミンを含む）、合成抗菌剤（ニトロフラン、メタンアミンマンデル酸塩およびメタンアミン馬尿酸塩を含む）、ニトロイミダゾール、キノロン、フルオロキノロン、イソニアジド、エタンブトール、ピラジナミド、パラ−アミノサリチル酸（ＰＡＳ）、サイクロセリン、カプレオマイシン、エチオナミド、プロチオンアミド、チアセタゾン、バイオマイシン、エベルニノマイシン（ｅｖｅｒｎｉｎｏｍｉｃｉｎ）、グリコペプチド、グリシルサイクリン、ケトリド、オキサゾリジノン、イミペネム、アミカシン、ネチルマイシン、ホスホマイシン、ゲンタマイシン、セフトリアキソン、Ｚｉｒａｃｉｎ、ＬＹ  ３３３３２８、ＣＬ  ３３１００２、ＨＭＲ  ３６４７、Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ、Ｓｙｎｅｒｃｉｄ、ＡｚｔｒｅｏｎａｍおよびＭｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ、Ｅｐｉｒｏｐｒｉｍ、ＯＣＡ−９８３、ＧＶ−１４３２５３、Ｓａｎｆｅｔｒｉｎｅｍナトリウム、ＣＳ−８３４、Ｂｉａｐｅｎｅｍ、Ａ−９９０５８．１、Ａ−１６５６００、Ａ−１７９７９６、ＫＡ  １５９、Ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ  Ａ、ＤＸ８７３９、ＤＵ６６８１；Ｃｅｆｌｕｐｒｅｎａｍ、ＥＲ  ３５７８６、Ｃｅｆｏｓｅｌｉｓ、Ｓａｎｆｅｔｒｉｎｅｍ  ｃｅｌｅｘｅｔｉｌ、ＨＧＰ−３１、Ｃｅｆｐｉｒｏｍｅ、ＨＭＲ−３６４７、ＲＵ−５９８６３、Ｍｅｒｓａｃｉｄｉｎ、ＫＰ  ７３６、Ｒｉｆａｌａｚｉｌ；Ｋｏｓａｎ、ＡＭ  １７３２、ＭＥＮ  １０７００、Ｌｅｎａｐｅｎｅｍ、ＢＯ  ２５０２Ａ、ＮＥ−１５３０、ＰＲ  ３９、Ｋ１３０、ＯＰＣ  ２００００、ＯＰＣ  ２０４５、Ｖｅｎｅｐｒｉｍ、ＰＤ  １３８３１２、ＰＤ  １４０２４８、ＣＰ  １１１９０５、Ｓｕｌｏｐｅｎｅｍ、リチペナムアコキシル（ｒｉｔｉｐｅｎａｍ  ａｃｏｘｙｌ）、ＲＯ−６５−５７８８、Ｃｙｃｌｏｔｈｉａｌｉｄｉｎｅ、Ｓｃｈ−４０８３２、ＳＥＰ−１３２６１３、ミカコシジン（ｍｉｃａｃｏｃｉｄｉｎ）Ａ、ＳＢ−２７５８３３、ＳＲ−１５４０２、ＳＵＮ  Ａ００２６，ＴＯＣ  ３９、カルモナム、Ｃｅｆｏｚｏｐｒａｎ、Ｃｅｆｅｔａｍｅｔ  ＰｉｖｏｘｉｌおよびＴ３８１１。
【０１４２】
好ましい実施形態において、本発明に従う化合物と共に同時投与され得る抗菌剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：イミペネン、アミカシン、ネチルマイシン、ホスホマイシン、ゲンタマイシン、セフトリアキソン、テイコプラニン、Ｚｉｒａｃｉｎ、ＬＹ  ３３３３２８、ＣＬ  ３３１００２、ＨＭＲ  ３６４７、Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ、Ｓｙｎｅｒｃｉｄ、ＡｚｔｒｅｏｎａｍおよびＭｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ。
【０１４３】
本発明に従う化合物と同時投与され得る抗真菌剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：Ｃａｓｐｏｆｕｎｇｅｎ、Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ、Ｓｅｒｔａｃｏｎａｚｏｌｅ、ＩＢ−３６７、ＦＫ−４６３、ＬＹ−３０３３６６、Ｓｃｈ−５６５９２、Ｓｉｔａｆｌｏｘａｃｉｎ、ＤＢ−２８９ポリエン（例えば、Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ、Ｎｙｓｔａｔｉｎ、Ｐｒｉｍａｒｉｃｉｎ）；アゾール（例えば、Ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ、ＩｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅおよびＫｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）；アリルアミン（例えば、ＮａｆｔｉｆｉｎｅおよびＴｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ）；ならびに代謝拮抗剤（例えば、Ｆｌｕｃｙｔｏｓｉｎｅ）。他の抗真菌剤としては、Ｆｏｓｔｅｌら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ５：２５−３２（２０００）（本明細書中で参考として援用される）に開示される抗真菌剤が挙げられるが、これに限定されない。Ｆｏｓｔｅｌらは、Ｃｏｒｙｎｅｃａｎｄｉｎ、Ｍｅｒ−ＷＦ３０１０、Ｆｕｓａｃａｎｄｉｎｓ、Ａｒｔｒｉｃｈｉｔｉｎ／ＬＬ  １５Ｇ２５６γ、Ｓｏｒｄａｒｉｎｓ、Ｃｉｓｐｅｎｔａｃｉｎ、Ａｚｏｘｙｂａｃｉｌｌｉｎ、ＡｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｎおよびＫｈａｆｒｅｆｕｎｇｉｎを含む抗真菌化合物を開示する。
【０１４４】
リポペプチド化合物は、細菌感染が根絶されるかまたは減少されるまで、この方法に従って投与され得る。一実施形態において、リポペプチド化合物は、３日から６ヶ月の期間投与される。好ましい実施形態において、リポペプチド化合物は、７日から５６日間投与される。より好ましい実施形態において、リポペプチド化合物は、７日から２８日間投与される。さらに好ましい実施形態において、リポペプチド化合物は、７日から１４日間投与される。リポペプチド化合物は、このように所望される場合、より長いかまたは短い期間投与され得る。
【０１４５】
（リポペプチド化合物の合成のための一般的な手順）
式Ｉのリポペプチド化合物を、以下のように生成し得る。本発明のリポペプチド化合物は、ダプトマイシンを出発点として使用して半合成的に生成し得るか、または全合成アプローチによって生成し得る。
【０１４６】
本発明に従う半合成アプローチについて、ダプトマイシンは、当該分野で公知の任意の方法によって調製され得る。例えば、米国特許第４，８８５，２４３号および同第４，８７４，８４３号を参照のこと。ダプトマイシンは、そのアシル化状態で使用され得るか、またはダプトマイシンは、本明細書中で記載されるように、その使用の前に脱アシル化され得る。ダプトマイシンは、米国特許第４，４８２，４８７号に記載されるようなＡｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ  ｕｔａｈｅｎｓｉｓを使用して脱アシル化され得る。あるいは、ダプトマイシンは、以下のように脱アシル化され得る。
【０１４７】
ダプトマイシン（５．０ｇ）を水（２５ｍｌ）に溶解し、そして５Ｍ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを９に調整した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．５ｇ）を添加し、そしてこの混合物を、反応が完了するまで（４時間）５Ｍ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ９に維持した。このｐＨを７に調整し、そしてこの混合物をＢｏｎｄｅｓｉｌの４０μ  Ｃ８樹脂カラムに充填した。このカラムを水で洗浄し、そして生成物をこのカラムからエタノールで溶離した。メタノールをエバポレートして、Ｂｏｃ保護ダプトマイシンを黄色の粉末として得た。
【０１４８】
デアシラーゼ酵素の調製は、組換えＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｌｉｖｉｄａｎｓ（これは、Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ  ｕｔａｈｅｎｓｉｓデアシラーゼ酵素を発現する）から生成した。エチレングリコール（４００μｌ）中のこの酵素を、水（１００ｍｌ）中のＢＯＣ−保護ダプトマイシン（１ｇ）（ｐＨ７〜８）に添加した。７２時間インキュベーションした後、この混合物を、Ｂｏｎｄｅｓｉｌの４０μ  Ｃ８樹脂カラムに充填した。このカラムを水で洗浄し、そして生成物をこのカラムから水中１０％アセトニトリルで溶離した。この生成物をエバポレートして、脱アシル化ＢＯＣ保護ダプトマイシンを黄色の粉末として得た。
【０１４９】
（キヌレニン誘導体）
（スキーム１）
【０１５０】
【化４３】
2012140432.tif 000053
【０１５１】
ダプトマイシンは、芳香族アミノ基を、亜硝酸ナトリウム／塩酸またはイソアミルニトリルのような試薬を用いてジアゾニウム塩化合物Ｉに変換することによって、Ｒ２位で修飾を有するアナログに変換され得る。当業者に公知の化学を使用しそして開示の教示に従って、このジアゾニウム基は、次いで、アジ化ナトリウム、エチルキサントゲン酸カリウムまたは塩化銅のような試薬によって置換されて、誘導体の化合物ＩＩ（ここで、Ｒ１９は、上記で定義されたとおりである）を生成する。
（スキーム２）
【０１５２】
【化４４】
2012140432.tif 000054
【０１５３】
さらに、化合物Ｉは、アジド源（典型的には、アジ化ナトリウム）との反応によって、アジド化合物ＩＩＩに変換され得る。次いで、当業者に公知の化学（例えば、還元オキシム形成、脱離基へのケタール化変換、および置換）を使用してケトン基への修飾が行われて、式ＩＶの化合物（ここで、Ｒ１７およびＲ１８は上記で定義された通りである）が得られ得る。
（スキーム３）
【０１５４】
【化４５】
2012140432.tif 000055
【０１５５】
化合物ＩＶはまた、当業者に公知の化学を使用し、そして開示の教示に従って（例えば、トリフェニルホスフィンおよび水、または臭化水素ナトリウムのような還元試薬との反応）、アジド基をアミンに還元することによって、化合物Ｖに変換され得、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は上記で定義された通りである。
（スキーム４）
【０１５６】
【化４６】
2012140432.tif 000056
【０１５７】
さらに、化合物Ｉは、次亜リン酸で還元することによって、化合物ＶＩに変換され得る。次いで、スキーム２で使用される化学と類似の当業者に公知の化学を使用して、ケトン基への修飾が行われ得、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は上記で定義された通りである。
【０１５８】
（オルニチン誘導体）
（スキーム１）
【０１５９】
【化４７】
2012140432.tif 000057
【０１６０】
ダプトマイシンは、試薬（例えば、イソシアネート、イソチオシアネート、活性化エステル、酸クロリド、スルホニルクロリドまたは活性化スルホンアミド、容易に置換可能な基を有する複素環、イミデート、ラクトン）でオルニチンの芳香族アミノ基を処理することによって、またはアルデヒドで還元的に処理することによって、Ｒ１位で修飾を有するアナログに変換されて、化合物ＶＩＩＩ（ここで、Ｒ１は上記で定義された通りである）が得られ得る。
【０１６１】
（トリプトファンアミン誘導体）
（スキーム１）
【０１６２】
【化４８】
2012140432.tif 000058
【０１６３】
ダプトマイシンは、当業者に公知の適切なアミノ保護基（Ｐ）でオルニチンのアミンをまず保護することによって、そして開示の教示に従って、化合物ＩＸに変換され得る。次いで、トリプトファンのデシル側鎖は、ダプトマイシンを脱アシル化し得る酵素（例えば、上記のような酵素）を使用して除去される。
（スキーム２）
【０１６４】
【化４９】
2012140432.tif 000059
【０１６５】
化合物ＩＸは、試薬（例えば、イソシアネート、イソチオシアネート、活性化エステル、酸クロリド、スルホニルクロリドまたは活性化スルホンアミド、容易に置換可能な基を有する複素環、イミデート、ラクトン）を用いて、トリプトファンのアミンにおいて修飾され得るか、またはアルデヒドで還元的に修飾されて、化合物Ｘが得られ得る。化合物Ｘは、本発明の開示に従う当業者に公知の手順に従って、脱保護されて、化合物ＸＩが生成され得、ここで、Ｒは上記で定義された通りである。
【０１６６】
オルニチンアミンＲ１、トリプトファンアミンＲまたはキヌレニン側鎖Ｒ２への上記の修飾は、独立して組み合わされて、３つ全てまでの部位で修飾されたさらなる化合物を生じ得る。これらの修飾を達成するために、この分子中の特定の官能基を保護する必要があり得る。これらの官能基の保護は、本発明の開示に従って、当業者の技能の範囲内であるべきである。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ（前出）を参照のこと。
【０１６７】
（リポペプチド化合物の固体支持体合成）
本発明の代替の実施形態において、式Ｉのリポペプチド化合物は、以下に概説するように固体支持体上で合成され得る。工程１において、適切なＮ−保護βＭｅＧｌｕ（ＯＨ）−Ｏアリルエステルを、適切な樹脂に結合して、化合物ＸＩＩを得る。化合物ＸＩＩのアミノ基を脱保護し、続いてこのアミノ基を適切に保護されたセリル誘導体（Ａ１）と結合して化合物ＸＩＩＩを得、ここで、Ｐは適切な保護基である。このペプチドカップリングプロセス（すなわち、αアミノ基の脱保護）、続く適切に保護されたアミノ酸とのカップリングを、所望の数のアミノ酸が樹脂に結合されるまで繰り返す。以下に示されるスキームにおいて、１１個のアミノ酸を結合して、化合物ＸＩＶを得た。追加の活性化Ｒ基、Ｒ＊を化合物ＸＩＶに付加して、化合物ＸＶを得る。工程４において、化合物ＸＶを環化して、化合物ＸＶＩを得る。続いて、工程５において、化合物ＸＶＩを樹脂から除去して、リポペプチド化合物ＸＶＩＩを得る。
【０１６８】
（リポペプチド化合物の全合成についての合成スキーム）
【０１６９】
【化５０】
2012140432.tif 000060
ここで、Ａ１は、適切に保護されたセリン誘導体であり、Ｒ３１は、下記のような適切な切断可能なヒドロキシル保護基である。
【０１７０】
【化５１】
2012140432.tif 000061
ここで、Ａ２およびＡ７は、下記のような適切に保護されたグリシン誘導体である。
【０１７１】
【化５２】
2012140432.tif 000062
ここで、Ａ３、Ａ５およびＡ９は、下記のような適切に保護されたアスパラギン酸誘導体であり、ここで、２８Ｒ、２９Ｒおよび３０Ｒは、切断可能な保護基、好ましくは、ｔ−ブチル基である。
【０１７２】
【化５３】
2012140432.tif 000063
ここで、Ａ４は、下記のような適切に保護されたアラニン誘導体である。
【０１７３】
【化５４】
2012140432.tif 000064
ここで、Ａ６は、下記のような適切に保護されたオルニチン誘導体、または誘導体化されたオルニチンであり、ここで＊Ｒ１は、前記のＲ１であるか、あるいは続く脱保護の際にＲ１を生成する保護された形態のＲ１である。
【０１７４】
【化５５】
2012140432.tif 000065
ここで、Ａ８は、下記のような適切に保護されたデプシペプチドであり、Ｙは、他の保護基をインタクトなままにする条件下で切断可能な保護基（すなわち、Ａｌｌｏｃ）であり；そしてここで、＊Ｒ２は、前記のようなＲ２であるか、あるいは続く脱保護の際にＲ２を生成する保護された形態のＲ２である。好ましくは、＊Ｒ２は、キヌレニン、または置換キヌレニン側鎖、最も好ましくは
【０１７５】
【化５６】
2012140432.tif 000066
である。
【０１７６】
【化５７】
2012140432.tif 000067
であり、ここで、Ａ１０は、下記のような適切に保護されたアスパラギン誘導体である。
【０１７７】
【化５８】
2012140432.tif 000068
ここで、Ａ１１は、下記のような適切に保護されたトリプトファン誘導体であり、ここで、Ｒ＊３７は、ヒドリドまたは適切な保護基であり、好ましくは、ｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１７８】
アミノ官能基および側鎖官能基の両方を、それらを成長ペプチド鎖に結合する前に適切に保護しなければならないことが当業者に理解される。適切な保護基は、ペプチド合成において有用であることが公知の任意の基であり得る。保護基のこのような組み合わせは周知である。例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｎｏｔｅｓ」、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃａｔａｌｏｇ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（１９９９）、Ｓ１〜Ｓ９３頁、およびその中で引用される参考文献を参照のこと、本願の開示に従って、保護基の選択およびそれらを使用する方法は、当業者に公知である。
【０１７９】
側鎖官能基上の保護基の選択は、ペプチドの樹脂からの最後の除去と同時に切断される保護基を生じるかまたは生じず、これはそれぞれ、天然のアミノ酸官能基またはそれらの保護された誘導体を与える。
【０１８０】
以下の一般的な手順は、式Ｉの化合物の固体支持体合成を例示するために役立つ。
【０１８１】
（工程１：適切なＮ保護βＭｅＧｌｕ（ＯＨ）−Ｏアリルエステルの樹脂へのカップリング）
樹脂に対してそれぞれ５モル当量の、適切なＮ保護βＭｅＧｌｕ（ＯＨ）−Ｏアリルエステル、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；５ｍｌ／ｇ樹脂）中で３０分間撹拌する。適切に官能化された樹脂または固体支持体（Ｗａｎｇ、Ｓａｆｅｔｙ  Ｃａｔｃｈ、Ｒｉｎｋ、Ｋｎｏｒｒ、ＰＡＬまたはＰＡＭ樹脂が挙げられるが、これらに限定されない）を添加し、この得られた懸濁液を１６時間撹拌する。次いで、樹脂−Ｎ保護βＭｅＧｌｕ（ＯＨ）−Ｏアリルエステルを濾過し、乾燥し、そしてカップリングを繰り返す。次いで、Ｎ保護基を、以下のカップリング工程で示される適切な条件を使用して除去する。
【０１８２】
（工程２：（Ａ）アミノ酸とＮ−９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）保護基との一般的なカップリングサイクル）
樹脂−ＡＡ（ここで、樹脂−ＡＡは、成長アミノ酸鎖に結合した樹脂として定義される）に対して、それぞれ５モル当量の、適切に保護されたＦｍｏｃアミノ酸、ＤＩＣおよびＨＯＡｔ（ＤＭＦ中０．５Ｍ溶液）を、樹脂−ＡＡに、十分なＤＭＦと共に添加して、規定容量を得る。この混合物を１時間振盪し、濾過し、そしてカップリングを繰り返す。第２のカップリングの後、樹脂をＤＭＦで２回、メタノールで２回、再びＤＭＦで２回洗浄する。Ｎ−メチルピロリジン中２０％ピペリジンの溶液の１規定容量中で、５分間この樹脂生成物を撹拌し、樹脂を濾過し、そしてこの樹脂を再びＮ−メチルピロリジン中２０％ピペリジン中で２０分間撹拌することによって、新たにカップリングされたアミノ酸Ａ１−１１のＦｍｏｃ基を脱保護する。この樹脂を、ＤＭＦで２回、メタノールで２回、再びＤＭＦで２回洗浄する。
【０１８３】
（工程２（Ｂ）：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル（Ｎ−Ｂｏｃ）保護基とアミノ酸の一般的なカップリングサイクル）
樹脂−ＡＡに対して、それぞれ５モル当量の、適切に保護されたＮ−Ｂｏｃアミノ酸、ＤＩＣおよびＨＯＡｔ（ＤＭＦ中０．５Ｍ溶液）を、樹脂−ＡＡに、十分なＤＭＦと共に添加して、規定容量を得る。この混合物を１時間振盪し、濾過し、そしてカップリングを繰り返す。反復カップリングの後、この樹脂を、ＤＭＦで２回、メタノールで２回、再びＤＭＦで２回洗浄する。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２：トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１：１）の１規定容量中で１５分間樹脂を撹拌し、濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ（１：１）の１規定容量中でさらに１５分間撹拌することによって、新たにカップリングされたアミノ酸Ａ１−１１のＢｏｃ基を脱保護する。この樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２中過剰のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）で洗浄し、次いで、ＤＭＦで２回洗浄し、メタノールで２回洗浄し、再びＤＭＦで２回洗浄することによって中和する。
【０１８４】
（工程３：末端アミンキャップ反応）
１規定容量のＤＭＦ中の、樹脂ＸＶに対して１０モル当量の、Ｒ＊を含む適切な試薬（例えば、活性化エステル、イソシアネート、チオイソシアネート、無水物、酸クロリド、クロロホルメート、またはそれらの反応性塩）を、樹脂ＸＩＶに添加し、そして２５時間撹拌する。この得られた樹脂ＸＶを、ＤＭＦで２回、メタノールで２回、再びＤＭＦで２回洗浄する。
【０１８５】
（工程４：環化）
乾燥樹脂ＸＶを、アルゴン雰囲気下に置き、そして、ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸：Ｎ−メチルモルホリン（４０：２：１）１ｍｌ／０．１ｍｍｏｌペプチド基質中Ｐｄ（ＰＰｈ３）４１２５ｍｇ／０．１ｍｍｏｌペプチド基質の溶液で処理する。この混合物を周囲温度で３時間撹拌し、濾過し、ＤＭＦで２回、メタノールで２回、再びＤＭＦで２回洗浄する。樹脂に対してそれぞれ５モル当量の、ＤＩＣおよびＨＯＡｔ（ＤＭＦ中０．５Ｍ）を、十分なＤＭＦと共にこの樹脂に添加して、規定容量を得る。この反応物を１７時間振盪し、濾過し、そしてＤＭＦで２回、メタノールで２回、再びＤＭＦで２回洗浄して、樹脂ＸＶＩを得る。
【０１８６】
（工程５：リポペプチドの切断および単離）
所望のリポペプチドを、樹脂ＸＶＩから切断し、そして単離して化合物を得、ここで、Ｒ２７はＯＨまたはＮＨ２である。Ｆｍｏｃ化学を使用する場合、乾燥樹脂をＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ：エタンジオール（ＥＤＴ）：トリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）（１６：２２：１：１）の１ｍｌ／０．１ｍｍｏｌペプチド基質中に懸濁し、そして周囲温度で６〜８時間撹拌する。この樹脂を濾過し、１当量の冷却ＴＦＡで洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下でエバポレートする。次いで、ジエチルエーテルを添加することによって、粗生成物ＸＶＩＩを沈殿させ、そして遠心分離によって単離する。この生成物を、分取用逆相ＨＰＬＣによってさらに精製し得る。
【０１８７】
Ｎ−Ｂｏｃ化学を使用する場合、乾燥樹脂を、フッ化水素（ＨＦ）：アニソール：ジメチルスルフィド（ＤＭＳ）（１０：１：１）に懸濁し、そして０℃で２時間撹拌する。揮発物を窒素流下でエバポレートする。次いで、この樹脂をＴＦＡで抽出し、濾過し、そしてＴＦＡで２回洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下でエバポレートする。次いで、ジエチルエーテルを添加することによって、粗生成物を沈殿させ、そして遠心分離によって単離する。この生成物を、分取用逆相ＨＰＬＣによってさらに精製し得る。
【０１８８】
樹脂がＳａｆｅｔｙ  Ｃａｔｃｈ樹脂である場合、Ｒ２７＝ＯＲまたはＮＲＨである。乾燥樹脂ＸＶＩをＮ−メチルプロリジン（ＮＭＰ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（８ｍｌ／ｇ樹脂）に懸濁し、５当量のＤＩＰＥＡ（樹脂置換に対して）および２４当量のヨードアセトニトリルまたはブロモアセトニトリル（樹脂置換に対して）を添加する。この懸濁液を、不活性雰囲気下、周囲温度で２４時間撹拌する。この樹脂を濾過し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびＤＭＳＯで洗浄する。エステルの場合、次いで、この樹脂を、ＴＨＦ中のアルコール、ヒドロキシドまたはアルコキシド（樹脂置換に対して２０当量）で２０時間処理する。この樹脂を濾過し、ＴＨＦおよび水で洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下でエバポレートする。ジエチルエーテルを添加することによって、粗生成物を沈殿させ、そして遠心分離によって単離する。この生成物を、分取用逆相ＨＰＬＣによってさらに精製し得る。アミドについて、次いで、この樹脂を、ＴＨＦ中の第１級アミンまたは第２級アミン（樹脂置換に対して２０当量）で１２〜４０時間、不活性雰囲気下、穏やかに還流しながら処理する。この樹脂を濾過し、ＴＨＦおよび水で洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下でエバポレートする。次いで、ジエチルエーテルを添加することによって粗生成物を沈殿させ、そして遠心分離によって単離する。この生成物を、分取用逆相ＨＰＬＣによってさらに精製し得る。
【実施例】
【０１８９】
本発明をより十分に理解し得るために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、例示のみの目的のためであり、いずれの方法でも本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。
【０１９０】
（実施例１−化合物１、１９、４０〜４４、４９、７２〜７４、１００、１１５〜１１６および１２３〜１２５の調製）
ダプトマイシン（５．０ｇ）を、水（２５ｍｌ）に溶解し、そして５Ｍの水酸化ナトリウムを使用して、ｐＨ９に調整した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５ｇ）を添加し、そしてこの混合物を、５Ｍ水酸化ナトリウムで、反応が完了するまで（４時間）ｐＨ９を維持するように調整した。ｐＨを７に調整し、そしてこの混合物をＢｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μｌ  Ｃ８樹脂カラムに充填した。このカラムを水で洗浄し、そして生成物をこのカラムからメタノールで溶出した。メタノールをエバポレートして、ＢＯＣ保護されたダプトマイシンを黄色粉末として得た（５．０８ｇ）。
【０１９１】
デアシラーゼ酵素の調製物を、組換えＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｌｉｖｉｄａｎｓ（これは、Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ  ｕｔａｈｅｎｓｉｓデアシラーゼ酵素を発現する）から生成した。エチレングリコール（４００μｌ）中のこの酵素を、水（１００ｍｌ）中のＢＯＣ保護ダプトマイシン（１ｇ）（ｐＨ７〜８）に添加した。７２時間インキュベーションした後、この混合物を、Ｂｏｎｄｅｓｉｌの４０μ  Ｃ８樹脂カラムに充填した。このカラムを水で洗浄し、そして生成物をこのカラムから水中１０％アセトニトリルで溶離した。この生成物をエバポレートして、脱アシル化ＢＯＣ保護ダプトマイシン（４４０ｍｇ）を黄色の粉末として得た。
【０１９２】
脱アシル化ＢＯＣ保護ダプトマイシン（１００ｍｇ）およびオクチルイソシアネート（２０μｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中、室温で２４時間撹拌した。溶媒をエバポレートして、黄色粉末の残渣を得、これをトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン／トリイソプロピルシラン／エタンジチオール（１１／８／０．５／０．５）（２ｍｌ）の混合物中で２時間撹拌した。エバポレーションによって黄色残渣を得、これをＩＢＳＩＬ−Ｃ８  ５μ  ２５０×２０．２ｍｍカラムでの分取用ＨＰＬＣで精製した。このカラムを、５ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液中３６％アセトニトリルで、２０ｍｌ／分で溶離した。収集した画分を凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を、水（５ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μ  Ｃ８樹脂カラムに適用した。このカラムを水で洗浄し、そしてメタノールで溶離した。メタノールをエバポレートして、化合物１を淡黄色の固体として得た（３０ｍｇ）。
【０１９３】
類似の様式で、化合物１９、４０〜４４、４９、７２〜７４、１００、１１５〜１１６および１２３〜１２５を、開示の教示に従い、試薬の適切な交換によって、上記の実施例に詳述されるようにして、当業者が調製し得る。
【０１９４】
（実施例１ａ−化合物１８、３７〜３９、４５〜４７の調製）
脱アシル化ＢＯＣ保護ダプトマイシン（１００ｍｇ）および４−クロロ−４−ビフェニル酢酸ペンタフルオロフェニルエステル（３２ｍｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中、室温で２日間にわたって攪拌した。この混合物をＩＢＳＩＬ−Ｃ８  ５μ  ２５０×２０．２ｍｍカラムにローディング充填し、そして５ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液中の３７％アセトニトリルで２０ｍｌ／分で溶出させた。所望の化合物を含む画分を収集し、そして凍結乾燥した。凍結乾燥させた残渣を水（５ｍｌ）に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μ  Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そしてメタノールで溶出させた。メタノールのエバポレーションによって、Ｂｏｃ保護中間体を淡黄色固体（４１ｍｇ）として得た。
【０１９５】
Ｂｏｃ保護中間体（４０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）およびアニソール（０．１ｍｌ）中で室温で２時間にわたって攪拌した。減圧下での溶媒の除去によって残渣を得て、これをＩＢＳＩＬ−Ｃ８  ５μ  ２５０×２０．２ｍｍカラムにローディング充填し、そして５ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液中の３７％アセトニトリルを２０ｍｌ／分で使用して溶出させた。所望の化合物を含む画分を収集し、そして凍結乾燥した。凍結乾燥した残渣を水（５ｍｌ）に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μ  Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そしてメタノールで溶出させた。メタノールのエバポレーションによって、化合物１８を淡黄色固体（１０ｍｇ）として得た。
【０１９６】
類似の様式で、化合物３７〜３９および４５〜４７は、試薬の適切な置換によって、上記の実施例において詳述した開示の教示に従って当業者によって調製され得る。
【０１９７】
（実施例１ｂ−化合物１１０、１１２、１０９および１１１の調製）
Ｂｏｃ保護ダプトマイシンα，β−トリデセノイルアミド（化合物１１０）を、脱アシル化Ｂｏｃ保護ダプトマイシンα，β−トリデセノイルペンタフルオロフェノールエステルから、実施例１および１ａに従って調製した。乾燥ジクロロメタン（８ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（１１ｍｌ）およびエタンジチオール（０．２５ｍｌ）中の化合物１１０（０．２１ｇ）を、室温で３時間にわたって攪拌した。減圧下での濃縮によって淡褐色オイルを得て、これをＩＢＳＩＬ−Ｃ８  ５μ  ２５０×２０．２ｍｍカラムで精製し、そして４０分間かけた５ｍＭリン酸アンモニウム中の３０〜６０％アセトニトリル勾配を用いて２５ｍｌ／分で溶出した。所望の化合物を含む画分を収集し、そして凍結乾燥した。凍結乾燥した残渣を水（５ｍｌ）に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μ  Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そしてメタノールで溶出させた。メタノールのエバポレーションによって、化合物１１２（５３．８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０１９８】
類似の様式で、化合物１０９および１１１は、試薬の適切な置換によって、上記の実施例において詳述した開示の教示に従って当業者によって調製され得る。
【０１９９】
（実施例２−化合物２の調製）
乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中のドデシルイソシアネート（０．５０７ｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の脱アシル化Ｂｏｃ保護ダプトマイシン（３．１４ｇ）に添加した。この混合物を、室温で、窒素下で攪拌した。７時間後、この混合物を、１０％アセトニトリル−水、続いて５０％アセトニトリル−水を用いてＢｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μ  Ｃ８樹脂カラムで精製した。所望の画分を凍結乾燥して、Ｂｏｃ保護ダプトマイシンドデシルウレア（３．３８ｇ）を淡黄色綿毛状固体として得た。
【０２００】
乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（２２ｍｌ）およびエタンジチオール（０．５ｍｌ）中のＢｏｃ保護ダプトマイシンドデシルウレア（２．４２ｇ）を、４時間にわたって室温で攪拌した。この混合物を淡褐色オイルになるまで濃縮し、次いでメタノールおよびジエチルエーテルで粉砕した。混合物を遠心分離した後、黄色の残渣をＩＢＳＩＬ−Ｃ８  ５μ  ２５０×２０．２ｍｍカラムにローディング充填し、そして４０分間かけた５ｍＭリン酸アンモニウム中の３０〜６０％アセトニトリルの勾配で２５ｍｌ／分で溶出した。所望の化合物を含む画分を収集し、そして凍結乾燥した。凍結乾燥した残渣を水（５ｍｌ）に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μ  Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そしてメタノールで溶出させた。メタノールのエバポレーションによって、化合物２（２．５３ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２０１】
（実施例２ａ−化合物４８の調製）
乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中のウンデシルイソシアネート（０．１９７ｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の脱アシル化Ｂｏｃ保護ダプトマイシン（１．６２ｇ）に添加した。この混合物を、室温で、窒素下で７時間にわたって攪拌した。次いで、この混合物を、１０％アセトニトリル−水、続いて５０％アセトニトリル−水を用いてＢｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μ  Ｃ８樹脂カラムで精製した。所望の画分を凍結乾燥して、Ｂｏｃ保護ダプトマイシンウンデシルウレア（１．５８ｇ）を淡黄色綿毛状の固体として得た。
【０２０２】
乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（２２ｍｌ）および５％アニソール中のＢｏｃ保護ダプトマイシンウンデシルウレア（１．５８ｇ）を４時間にわたって攪拌した後、乾燥するまでエバポレートした。残渣をＩＢＳＩＬ−Ｃ８  ５μ  ２５０×２０．２ｍｍカラムにローディング充填し、そして４０分間かけた５ｍＭリン酸アンモニウム中の３０〜６０％アセトニトリル勾配を用いて２５ｍｌ／分で溶出した。所望の化合物を含む画分を収集し、そして凍結乾燥した。凍結乾燥した残渣を水（５ｍｌ）に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μ  Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そしてメタノールで溶出した。メタノールのエバポレーションによって、化合物４８（１３６．５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２０３】
（実施例２ｂ−化合物１１７および１１８の調製）
乾燥ジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）中のノニルイソシアネート（４０．６ｍｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の脱アシル化Ｂｏｃ保護ダプトマイシン（３１３．２ｍｇ）に添加した。この混合物を、室温で窒素下で攪拌した。７時間後、この混合物をＩＢＳＩＬ−Ｃ８  ５μ  ２５０×２０．２ｍｍカラムで精製し、そして４０分間かけた５ｍＭリン酸アンモニウム中の３０〜６０％アセトニトリル勾配を用いて２５ｍｌ／分で溶出させた。所望の化合物を含む画分を２１分に収集し、そして凍結乾燥した。凍結乾燥した残渣を水（５ｍｌ）に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μ  Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そしてメタノールで溶出させた。メタノールのエバポレーションによって、化合物１１７（１５８．８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２０４】
乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）およびエタンジチオール（０．０５ｍｌ）中の化合物１１７（５８．９ｍｇ）。この混合物を２時間にわたって室温で攪拌し、その後、乾燥するまでエバポレートした。残渣をＩＢＳＩＬ  Ｃ８  ５μ  ２５０×２０．２ｍｍカラムにローディング充填し、そして４０分間かけた５ｍＭリン酸アンモニウム中の３０〜６０％アセトニトリル勾配を用いて２５ｍｌ／分で溶出させた。所望の化合物を含む画分を収集し、そして凍結乾燥した。凍結乾燥した残渣を水（５ｍｌ）に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μ  Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そしてメタノールで溶出させた。メタノールのエバポレーションによって、化合物１１８（１１．２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２０５】
（実施例２ｃ−化合物１１９および１２０の調製）
乾燥ジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）中のデシルイソシアネート（０．４４ｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の脱アシル化Ｂｏｃ保護ダプトマイシン（３．１３ｇ）に添加した。この混合物を室温で窒素下で攪拌した。７時間後、この混合物を、１０％アセトニトリル−水、続いて５０％アセトニトリル−水を用いたＢｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μＣ８樹脂カラムで精製した。所望の画分を凍結乾燥して、化合物１１９（１．７３ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２０６】
乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（２２ｍｌ）およびエタンジチオール（０．５ｍｌ）中の化合物１１９（１．７３ｇ）を、４時間にわたって室温で攪拌し、その後、乾燥するまでエバポレートした。残渣をメタノールおよびジエチルエーテルで粉砕し、次いでＩＢＳＩＬ−Ｃ８  ５μ  ２５０×２０．２ｍｍカラムにローディング充填し、そして４０分間かけた５ｍＭリン酸アンモニウム中の３０〜６０％アセトニトリル勾配を用いて２５ｍｌ／分で溶出させた。所望の化合物を含む画分を収集し、そして凍結乾燥させた。凍結乾燥した残渣を水（５ｍｌ）に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ  ４０  μ  Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そしてメタノールで溶出させた。メタノールのエバポレーションによって、化合物１２０（３５９．８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２０７】
（実施例３−化合物３、５〜６、８〜１３、２０〜２４、３４〜３６、５０、７１および７５の調製）
ダプトマイシン（２５０ｍｇ）およびＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−トリプトファン−ｐ−ニトロフェニルエステル（１４４ｍｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中、室温で２日間撹拌した。この混合物をＩＢＳＩＬ−Ｃ８  ５μ  ２５０×２０．２ｍｍカラムに充填し、そして５ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液中３７％アセトニトリルで、２０ｍｌ／分で溶離した。所望の化合物を含む画分を収集し、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を、水（５ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μ  Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そしてメタノールで溶離した。メタノールをエバポレートして、Ｎ−Ｂｏｃトリプトファンダプトマイシンを淡黄色の固体（１３０ｍｇ）として得た。
【０２０８】
デアシラーゼ酵素の調製物を、組換えＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｌｉｖｉｄａｎｓ（これは、Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ  ｕｔａｈｅｎｓｉｓデアシラーゼ酵素を発現する）から生成した。エチレングリコール（４００μｌ）中のこの酵素を、ＨＰＬＣ等級の水（２０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃトリプトファンダプトマイシン（１００ｍｇ）の溶液に添加した。水酸化ナトリウム(１Ｍ)を用いて、この溶液をｐＨ８．５に調整した。この混合物を２４時間撹拌した。この混合物を、Ｃ８樹脂プラグカラムに適用し、水で洗浄し、そしてメタノールで溶離した。メタノールをエバポレートして、残渣を得、この残渣を、ＩＢＳＩＬ−Ｃ８  ５μ  ２５０×２０．２ｍｍカラムに充填し、そして５ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液中３７％アセトニトリルで、２０ｍｌ／分で溶離した。所望の化合物を含む画分を収集し、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を、水（５ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μ  Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そしてメタノールで溶離した。メタノールをエバポレートして、脱アシル化Ｎ−Ｂｏｃトリプトファンダプトマイシンを淡黄色の固体（４２ｍｇ）として得た。
【０２０９】
脱アシル化Ｎ−Ｂｏｃトリプトファンダプトマイシン（２０ｍｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中、室温で撹拌した。ウンデシルイソシアネート(２．２５ｍｇ)を、この溶液に添加した。周囲温度で２４時間撹拌した後に、この混合物を水(１０ｍｌ)で希釈し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μ  Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そしてメタノールで溶離した。メタノールをエバポレートして、Ｎ−Ｂｏｃトリプトファンダプトマイシンのウンデシウルウレアを淡黄色の固体（２１ｍｇ）として得た。
【０２１０】
Ｎ−Ｂｏｃトリプトファンダプトマイシンウンデシルウレア（２１ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）およびアニソール（０．１ｍｌ）中、室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して残渣を得、この残渣をＩＢＳＩＬ−Ｃ８  ５μ  ２５０×２０．２ｍｍカラムに充填し、そして５ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液中３７％アセトニトリルで、２０ｍｌ／分で溶離した。所望の化合物を含む画分を収集し、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を、水（５ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μ  Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そしてメタノールで溶離した。メタノールをエバポレートして、化合物３を淡黄色の固体として得た（０．８ｍｇ）。
【０２１１】
類似の様式で、化合物５〜６、８〜１３、２０〜２４、３４〜３６、５０、７１および７５を、開示の教示に従い、試薬の適切な交換によって、上記の実施例に詳述されるようにして、当業者が調製し得る。
【０２１２】
（実施例３ａ−化合物７の調製）
脱アシル化Ｎ−Ｂｏｃトリプトファンダプトマイシン（５０ｍｇ）およびノンアルデヒド（ｎｏｎａｌｄｅｈｙｄｅ）（４．１ｍｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中、室温で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．６ｍｇ）をこの溶液に添加した。この混合物を２４時間撹拌し、次いでＩＢＳＩＬ−Ｃ８  ５μ  ２５０×２０．２ｍｍカラムに充填し、そして５ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液中３７％アセトニトリルで、２０ｍｌ／分で溶離した。所望の化合物を含む画分を収集し、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を、水（５ｍｌ）に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μ  Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そしてメタノールで溶離した。メタノールをエバポレートして、ノニルアミノＮ−Ｂｏｃトリプトファンダプトマイシンを淡黄色の固体として得た（１４ｍｇ）。
【０２１３】
ノニルアミノＮ−Ｂｏｃトリプトファンダプトマイシン（１４ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）およびアニソール（０．１ｍｌ）中、室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して残渣を得、この残渣をＩＢＳＩＬ−Ｃ８  ５μ  ２５０×２０．２ｍｍカラムに充填し、そして５ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液中３７％アセトニトリルで、２０ｍｌ／分で溶離した。所望の化合物を含む画分を収集し、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を、水（５ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μ  Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そしてメタノールで溶離した。メタノールをエバポレートして、化合物７を淡黄色の固体として得た（５ｍｇ）。
【０２１４】
（実施例３ｂ−化合物１７の調製）
脱アシル化Ｎ−Ｂｏｃトリプトファンダプトマイシン（５０ｍｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中、室温で撹拌した。ドデシルイソシアネート（６．０ｍｇ）をこの溶液に添加した。この混合物を２４時間撹拌した。この混合物をＩＢＳＩＬ−Ｃ８  ５μ  ２５０×２０．２ｍｍカラムに充填し、そして５ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液中３７％アセトニトリルで、２０ｍｌ／分で溶離した。所望の化合物を含む画分を収集し、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を、水（５ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μ  Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そしてメタノールで溶離した。メタノールをエバポレートして、Ｎ−Ｂｏｃトリプトファンダプトマイシンのドデシルウレアを淡黄色の固体として得た（２７ｍｇ）。
【０２１５】
Ｎ−Ｂｏｃトリプトファンダプトマイシンドデシルウレア（２５ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）およびアニソール（０．１ｍｌ）中、室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して残渣を得、この残渣をＩＢＳＩＬ−Ｃ８  ５μ  ２５０×２０．２ｍｍカラムに充填し、そして５ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液中３７％アセトニトリルで、２０ｍｌ／分で溶離した。所望の化合物を含む画分を収集し、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を、水（５ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μ  Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そしてメタノールで溶離した。メタノールをエバポレートして、化合物１７を淡黄色の固体として得た（４．３ｍｇ）。
【０２１６】
（実施例４−化合物６９、２５、５６〜５８、６２〜６４、７０、１０６および１０８の調製）
実施例１および１ａに従いオクチルイソシアネートを使用することによって脱アシル化Ｂｏｃ保護ダプトマイシン（ｄａｐｔｏｍｙｃｉｎ）から合成されたダプトマイシンオクチル尿素（６０ｍｇ）、およびＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−トリプトファン−ｐ−ニトロフェニルエステル（３１ｍｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中で、室温で２日間攪拌した。この混合物を、ＩＢＳＩＬ−Ｃ８  ５μ  ２５０×２０．２ｍｍカラム上にロードし、そして５ｍＭ  リン酸アンモニウム緩衝液中の３７％アセトニトリルを用いて、２０ｍｌ／分で溶出した。所望の化合物を含む分画を収集し、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を、水（５ｍｌ）に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μ  Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そしてメタノールを用いて溶出した。メタノールの蒸発によって、淡黄色の固体（２９ｍｇ）としてアシル化中間体を得た。
【０２１７】
アシル化中間体（２５ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）およびアニソール（０．１ｍｌ）中、室温で２時間攪拌した。減圧下での蒸発によって残渣を得、これを、ＩＢＳＩＬ−Ｃ８  ５μ  ２５０×２０．２ｍｍカラム上にロードし、５ｍＭ  リン酸アンモニウム緩衝液中の３７％アセトニトリルを用いて２０ｍｌ／分で溶出した。所望の化合物を含む分画を収集し、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を、水（５ｍｌ）に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μ  Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そしてメタノールを用いて溶出した。メタノールの蒸発によって、淡黄色の固体（５ｍｇ）として化合物６９を得た。
【０２１８】
類似の様式で、化合物２５、５６〜５８、６２〜６４、７０、１０６および１０８は、適切な試薬の置換によって上記実施例に詳述されるように、当業者によって調製され得る。
【０２１９】
（実施例４ａ−化合物８９、７６〜７８、８７〜８８および１１３の調製）
実施例１および１ａに従いドデシルイソシアネートを使用することによって脱アシル化Ｂｏｃ保護ダプトマイシンから合成されたダプトマイシンドデシル尿素（２００ｍｇ）、および乾燥ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）中の２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（２−ｉｍｉｄａｚｏｌｅｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）（２１ｍｇ）を、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１５２ｍｇ）に添加した。この混合物を、調製ＨＰＬＣによる精製前に、室温で２４時間攪拌した。この混合物を、ＩＢＳＩＬ−Ｃ８  ５μ  ２５０×２０．２ｍｍカラム上にロードし、そして５ｍＭ  リン酸アンモニウム緩衝液中の３０〜６０％アセトニトリル勾配を用いて、２５ｍｌ／分で３０分かけて溶出した。所望の画分を２１分に収集し、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を、水（３ｍｌ）に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μ  Ｃ８樹脂（５００ｍｇ）のプラグに適用した。Ｂｏｎｄｅｓｉｌ樹脂を水（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで、その生成物をメタノール（１０ｍｌ）を用いて溶出した。メタノールの蒸発によって、淡黄色の固体（１５ｍｇ）として化合物８９を得た。
【０２２０】
類似の様式で、化合物７６〜７８、８７〜８８および１１３は、適切な試薬の置換によって上記実施例に詳述されるような開示の教示に従って、当業者によって調製され得る。
【０２２１】
（実施例４ｂ−化合物１１４の調製）
実施例１および１ａに従いウンデシルイソシアネートを使用することによって脱アシル化Ｂｏｃ保護ダプトマイシンから合成されたダプトマイシンウンデシル尿素（１００ｍｇ）、および乾燥ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）中の５−メトキシインドール−３−カルボキシアルデヒド（５−ｍｅｔｈｏｘｙｉｎｄｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）（１１ｍｇ）を、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（７６ｍｇ）に添加した。この混合物を、調製ＨＰＬＣによる精製前に、室温で２４時間攪拌した。この混合物を、ＩＢＳＩＬ−Ｃ８  ５μ  ２５０×２０．２ｍｍカラム上にロードし、そして５ｍＭ  リン酸アンモニウム緩衝液中の３０〜６０％アセトニトリル勾配を用いて、２５ｍｌ／分で３０分かけて溶出した。所望の画分を２１分に収集し、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を、水（２ｍｌ）に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μ  Ｃ８樹脂（５００ｍｇ）のプラグに適用した。Ｂｏｎｄｅｓｉｌ樹脂を水（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで、その生成物をメタノール（１０ｍｌ）を用いて溶出した。メタノールの蒸発によって、淡黄色の固体（１０ｍｇ）として化合物１１４を得た。
【０２２２】
（実施例５）
式Ｉに従う化合物を、全ての試験を３７℃で実施した以外は臨床実験室標準全国委員会（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）（ＮＣＣＬＳ文書、Ｍ７−Ａ５、Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．２、２０００）によって記載された標準的な手順に従って、生物のパネルに対して抗菌性活性に関して試験した。化合物を、１００％ジメチルスルホキシドに溶解し、そして細菌増殖培地中、最終反応濃度（０．１μｇ／ｍＬ〜１００μｇ／ｍＬ）まで希釈した。全ての場合において、細胞と共にインキュベートされたジメチルスルホキシドの終濃度は、１％以下である。最小阻害濃度（ＭＩＣ）計算に関して、２倍希釈の化合物を、１００μＬの培地（５０ｍｇ／Ｌ  Ｃａ２＋補充されたＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ）の最終容積で、５×１０４細菌細胞を含むマイクロタイタープレートのウェルに添加した。細菌細胞の光学濃度（ＯＤ）（これは、細菌細胞の成長および増殖を測定する）を、市販のプレートリーダーを用いて測定した。ＭＩＣ値を、試験生物の増殖を阻害する最も低い化合物濃度として規定する。本発明の代表的な化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）値を、表ＶＩに列挙する。
【０２２３】
（実施例６）
化合物２のインビボ抗菌性活性（表ＩＶを参照のこと）を、１９〜２３ｇの体重の雌ＣＤ−１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂ，ＭＡ）を、メチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）接種原を腹腔内感染することによって確立した。この接種原を、メチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ４３３００）から調製した。ＭＲＳＡ接種原を、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ（ＭＨ）培地中、３７℃で１８時間培養した。６００ｎｍでの光学濃度（ＯＤ６００）を、一晩培養した培養物の１：１０希釈から決定した。細菌（８×１０８ｃｆｕ）を、６％  ブタの胃のムチン（Ｓｉｇｍａ  Ｍ−２３７８）を含む２０ｍｌのリン酸緩衝化生理食塩水（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−０２６１）に添加した。群１〜５の動物を、０．５ｍｌの接種原（２×１０７ｃｆｕ／マウスに等しい）を用いて注射し、これは、処置無しでは約１００％の動物の死を引き起こす用量である。群６の動物は、接種原を受けなかった。
【０２２４】
試験化合物（１０ｍｇ）を、１０．０ｍｌの５０ｍＭ  リン酸緩衝液に溶解し、１ｍｇ／ｍｌ（ｐＨ＝７．０）の溶液を得た。この溶液を、４倍（１．５ｍｌ〜６ｍｌ）でビヒクルを用いて連続希釈し、０．２５、０．０６３、および０．０１６ｍｇ／ｍｌの溶液を得た。全ての溶液を、０．２μｍ  Ｎａｌｇｅｎｅシリンジフィルターを用いてフィルターにかけた。細菌接種のすぐ後、群１の動物は、緩衝液（試験化合物なし）を用いて皮下注射（ｓｃ）され、そして群２〜５は、試験化合物を、それぞれ１０、２．５、０．６３、および０．１６ｍｇ／ｍｌで皮下注射によって与えられた。群６の動物は、化合物２  １０ｍｇ／ｋｇのみを皮下注射された。これらの注射を、それぞれの群に対して、接種後４時間に１回反復した。各回での注射容量は、１０ｍｌ／ｋｇ体重であった。インビボ効果試験の結果を、表ＩＶに要約し、これは、化合物２に関し得られる結果の代表的な例を提供する。５０％  有効用量（ＥＤ５０）を、接種後７日間生存しているマウスの数に基づいて計算する。本発明の他の代表的な化合物のｍｌ／ｋｇでのＥＤ５０を、表Ｖに列挙する。
【０２２５】
【表５】
2012140432.tif 000069
化合物２のＥＤ５０は、０．４３ｍｇ／ｋｇであると計算される。
【０２２６】
ＥＤ５０を、類似の様式で本発明の他の化合物に関して決定した。
【０２２７】
【表６】
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2012140432.tif 000072
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ここで、「＋＋＋」は、化合物が１μｇ／ｍｌ未満のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）または１ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０を有することを示し；
「＋＋」は、化合物が、それぞれ、１μｇ／ｍｌより大きいＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）または１ｍｇ／ｋｇより大きいＥＤ５０（ｍｇ／ｋｇ）を有するが、それぞれ、１０μｇ／ｍｌ未満または１０ｍｇ／ｋｇ未満であることを示し；
「＋」は、化合物が、１０μｇ／ｍｌより大きいＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）または１０ｍｇ／ｋｇより大きいＥＤ５０を有することを示し；そして  ここで、空欄は、ＭＩＣまたはＥＤ５０が決定されなかったことを示す。
【０２２８】
本明細書中に引用される全ての刊行物および特許出願は、各個々の刊行物または特許出願が参考として援用されることが詳細かつ個々に示されるかのように、本明細書中に参考として援用される。上記の本発明は、明確な理解を目的として例示および実施例によっていくらか詳細に記載しているが、特定の変更および改変が添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく本発明に対してなされ得ることは、本発明の教示を考慮して当業者に容易に明らかである。
【外国語明細書】
2012140432000001.pdf