【事件の表示】
　特願２００９−５２４９４３「抗ＶＥＧＦ抗体による腫瘍治療」拒絶査定不服審判事件〔平成２０年２月２８日国際公開、ＷＯ２００８／０２２７４６、平成２２年１月２１日国内公表、特表２０１０−５０１４９８〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯 
　本願は、２００７年８月１７日（パリ条約による優先権主張外国庁受理２００６年８月２１日、欧州特許庁（ＥＰ））を国際出願日とする出願であって、以降の手続の経緯は以下のとおりのものである。 
 　 
　平成２３年１１月１１日付け　拒絶理由通知書 
　平成２４年　５月２２日　　　意見書・手続補正書
　平成２５年　１月　９日付け　拒絶査定 
　平成２５年　５月１５日　　　審判請求書
　平成２５年　６月２６日　　　手続補正書（請求の理由の補充）
　
第２　本願発明の認定
　本願の請求項１〜８に係る発明は、平成２４年５月２２日付け手続補正書の特許請求の範囲の請求項１〜８に記載されたとおりのものと認められるところ、その請求項１に記載された発明（以下、「本願発明」という。）は、次のとおりである。
　
「【請求項１】
　抗ＨＥＲ２抗体で治療中又は治療後に、再発したＨＥＲ２陽性乳癌に罹患した患者における転移を抑制又は減少させるための医薬品の製造のための、抗ＶＥＧＦ抗体の使用であって、当該再発したＨＥＲ２陽性乳癌は、抗ＨＥＲ２抗体での先の治療に最初に応答した腫瘍患者であって、当該治療応答が抗ＨＥＲ２抗体での治療中に維持されなかった患者における、ＨＥＲ２タンパク質過剰発現によって特徴付けられる異常細胞の無秩序な増殖を意味する、使用。」
　
第３　引用刊行物に記載された事項
１　刊行物１に記載された事項
　原査定の引用文献１である「Breast Cancer Research and Treatment, 2004, Vol.88, No.Supplement1, pp.S124-S125, 項目3039」（以下、「刊行物１」という。）には、以下の事項が記載されている。
　なお、原文は英語であるので当審にて翻訳した訳文を記載する。また、下線は当審にて付与したものである。以下、同様である。
　
（刊１−１）「ＨＥＲ２癌原遺伝子と血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）に対する２つのヒト化モノクローナル抗体を用いた乳癌のフェーズＩ併用生物学的治療」（S124頁右欄の項目3039の表題）
　
（刊１−２）「背景：・・・
異種移植モデルにおいて、抗ＨＥＲ２抗体トラスツズマブが抗ＶＥＧＦ抗体ベバシズマブと共に投与されたときに優れた効果が観察される
　
（刊１−３）「方法：これは、負荷用量４ｍｇ／ｋｇののち毎週２ｍｇ／ｋｇ 静注のトラスツズマブと共に、１４日ごとに３、５又は１０ｍｇ／ｋｇ 静注の用量のベバシズマブを癌の進行まで投与する非盲検フェーズＩ用量漸増試験である。
ＨＥＲ２増幅された再発性または転移性の乳癌を有する３名の被験者が各々の用量群に振り分けられた
　
（刊１−４）「結果：９名の患者に投与された。等級III／IV有害事象はなかった。２またはそれ以上の被験者における抗体併用に関連するのかもしれない等級I／II有害事象は、下痢、疲労、吐き気を含む。・・・
考察：これはヒト被験者に対して２種のヒト化抗体を併用投与した最初の報告である。ベバシズマブ・プラス・トラスツズマブは良好な耐容性を示した。推奨されるフェーズIIの用量は、１４日ごとに１０ｍｇ／ｋｇのベバシズマブ・プラス・負荷用量４ｍｇ／ｋｇののち毎週２ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブである。・・・
臨床応答は、９人中５名の患者で観察され、その中には化学療法・プラス・トラスツズマブで過去に病状進行のあった１名の患者が含まれていた
　
２　刊行物２に記載された事項
　原査定の引用文献２である「Seminars in Oncology, 2002, Vol.29, No.3, Suppl.11, pp.29-37」（以下、「刊行物２」という。）には、以下の事項が記載されている。
　なお、原文は英語であるので当審にて翻訳した訳文を記載する。また、刊行物２は、刊行物１のファースト・オーサーであるMark D. Pegram氏が刊行物１の公表の２年前にファースト・オーサーとして公表した論文である。
　
（刊２−１）「ＨＥＲ２／ｎｅｕ蛋白質および血管内皮細胞増殖因子に対するモノクローナル抗体を用いた乳癌の併用生物学的治療」（２９頁の表題）
　
（刊２−２）「・・・最近、ヒト乳癌異種移植体において微小血管密度とＶＥＧＦの遺伝子工学的発現との相関関係が観察された。
乳癌の進行におけるＶＥＧＦの役割は、浸潤性乳癌における上昇した血清ＶＥＧＦを示した臨床研究から明らかである
　
（刊２−３）「ヒト乳癌における血管内皮細胞増殖因子
　血管内皮細胞増殖因子は、内皮細胞に複数の効果を有する分泌性ヘパリン結合糖タンパク質である。それは血管透過性を高め、イオンの流れの変化を誘導し、細胞の増殖と遊走を高め、癌の浸潤に関与するプロテアーゼの放出を誘導する。
これらの観察は、ヒトの癌における血管新生と引き続く浸潤および転移を制御するたぶん最も重要な分子としてＶＥＧＦを位置付ける
　
（刊２−４）「血管内皮細胞増殖因子の発現と臨床結果
・・・最終的に、診断時および再発時の双方でＶＥＧＦの増加した患者は、無進行および寛解を減少させることが観察された。したがって、
ＶＥＧＦ過剰発現は原発性乳癌の増殖および転移に貢献するかもしれない
　
（刊２−５）「抗ＨＥＲ２および抗血管内皮細胞増殖因子抗体による併用治療
　前述した研究室で実施された前臨床試験に基づく我々の仮定は、ＨＥＲ２過剰発現乳癌における悪性の生物学的表現型がＨＥＲ２介在によるＶＥＧＦ発現の増加の結果である血管新生の増加に部分的に起因しているということである。我々は今、生体内で癌の血管新生に関与するＨＥＲ２とＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲシステムの関係を確立した前臨床モデルに基づく、この仮定を試験する臨床／移行研究の機会を得た。我々の提案した
２種の組換えヒト化モノクローナル抗体（ＨＥＲ２に対するものとＶＥＧＦに対するもの）の新規の併用をテストする臨床試験
臨床プログラムの第２の目的は、
転移性または再発性の乳癌を有する患者に静注投与した場合の臨床活性に関するｒｈｕＭＡｂ ＶＥＧＦ・プラス・トラスツズマブの有効性を評価する
　
３　刊行物３に記載された事項
　原査定の引用文献３である「Clinical Cancer Research, 2006.2.1, Vol.12, No.3, pp.904-916」（以下、「刊行物３」という。）には、以下の事項が記載されている。
　なお、原文は英語であるので当審にて翻訳した訳文を記載する。
　
（刊３−１）「ヒト乳癌異種移植片におけるトラスツズマブに対する生体内獲得耐性を遅延または治療する戦略」（９０４頁の表題）
　
（刊３−２）「トラスツズマブ耐性癌のセカンドライン治療
　化学療法の追加(特に規則正しいシクロホスファミド投与)は、トラスツズマブへの応答を著しく延長したが、さらに、私たちは、
既に薬に対する明らかな抵抗性を獲得した腫瘍を処理するのに有効かもしれない治療法の選択肢を評価したかった
トラスツズマブおよび規則正しいシクロホスファミド投与で処理された
その後、マウスにはこの療法が継続され、ベバシズマブ
を用いた治療が追加された
腫瘍成長のモニタリングは、ベバシズマブ
が更なる進行(図7)の前に約25日間(つまり125日目頃)腫瘍成長を遅らせることで有効であることを例証した
　
（刊３−３）「
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」（９１４頁Fig.７）
　
第４　刊行物１に記載された発明
　刊行物１には、「異種移植モデルにおいて、抗ＨＥＲ２抗体トラスツズマブが抗ＶＥＧＦ抗体ベバシズマブと共に投与されたときに優れた効果が観察され」（刊１−２）たことから、「ＨＥＲ２増幅された再発性または転移性の乳癌を有する」「被験者」（刊１−３）に対して、抗ＨＥＲ２抗体トラスツズマブと抗ＶＥＧＦ抗体ベバシズマブを併用投与する非盲検フェーズＩ用量漸増試験を実施した結果、「臨床応答は、９人中５名の患者で観察され、その中には化学療法・プラス・トラスツズマブで過去に病状進行のあった１名の患者が含まれていた」（刊１−４）ことが記載されている。
　
　ここで、新規抗癌剤のフェーズＩ試験は、健常被験者を対象に行う一般薬のフェーズＩ試験とは異なり、癌患者を対象に実施されることから、単に新規抗癌剤の毒性の種類と程度を評価しフェーズII試験での推奨投与量を決定することを目的とするのみならず、被験者となった癌患者の治療を行うことも主たる目的となっていることは、医療倫理の観点から疑いのないところである。したがって、刊行物１において実施されたＨＥＲ２抗体トラスツズマブと抗ＶＥＧＦ抗体ベバシズマブを併用投与する非盲検フェーズＩ用量漸増試験の目的には、「ＨＥＲ２増幅された再発性または転移性の乳癌」を治療することが含まれていると認められる。
　
　したがって、刊行物１には、「ＨＥＲ２増幅された再発性または転移性の乳癌に罹患した患者における乳癌を治療するための医薬品の製造のための、抗ＨＥＲ２抗体トラスツズマブと抗ＶＥＧＦ抗体ベバシズマブの使用。」に係る発明（以下、これを「引用発明」という。）が記載されている。
　
第５　対比
　本願明細書の段落【００６５】には、「抗ＨＥＲ２抗体で治療中なる語は、抗ＨＥＲ２抗体と投与される抗ＶＥＧＦ抗体の共投与を表す。共投与は、同時か連続的のいずれかで抗ＨＥＲ２抗体に加えて抗ＶＥＧＦ抗体が投与されることを意味する。」と記載されていることから、刊行物１に記載された「ＨＥＲ２抗体トラスツズマブと抗ＶＥＧＦ抗体ベバシズマブを併用投与する」ことは、本願発明の「抗ＨＥＲ２抗体で治療中」に該当する。
　
　したがって、本願発明と引用発明とを対比すると、次の点で一致している。
「抗ＨＥＲ２抗体で治療中に、ＨＥＲ２陽性乳癌に罹患した患者における乳癌を治療するための医薬品の製造のための、抗ＶＥＧＦ抗体の使用。」
　
　そして、次の点で相違している。
（１）本願発明では、「乳癌に罹患した患者における転移を抑制又は減少させるための医薬品」に特定されているのに対して、引用発明では乳癌の治療を目的とした医薬品である点（以下、「相違点１」という。）
　
（２）本願発明では、「抗ＨＥＲ２抗体での先の治療に最初に応答した腫瘍患者であって、当該治療応答が抗ＨＥＲ２抗体での治療中に維持されなかった患者における、ＨＥＲ２タンパク質過剰発現によって特徴付けられる異常細胞の無秩序な増殖を意味する」「再発したＨＥＲ２陽性乳癌」を治療対象としているのに対して、引用発明ではそのことが明確でない点（以下、「相違点２」という。）
　
第６　判断
１　相違点１について
　引用発明では、その治療対象として、「ＨＥＲ２増幅された乳癌」のうち「再発性または転移性の乳癌」に特定している。
　刊行物１の著者であるMark D. Pegram氏等は、刊行物１において抗ＨＥＲ２抗体と抗ＶＥＧＦ抗体を併用投与する臨床試験で臨床応答が確認されたことを公表した２年前に、刊行物２において、「乳癌の進行におけるＶＥＧＦの役割は、浸潤性乳癌における上昇した血清ＶＥＧＦを示した臨床研究から明らかである」（刊２−２）こと、ＶＥＧＦに係る各種の「観察は、
ヒトの癌における血管新生と引き続く浸潤および転移を制御する
原発性乳癌の増殖および転移に貢献する
　してみると、刊行物１および２に記載された抗ＨＥＲ２抗体と抗ＶＥＧＦ抗体を併用投与する臨床試験において、原発性乳癌の治療のみならず、原発性乳癌の「転移を抑制又は減少させる」こともMark D. Pegram氏等が期待していたものと理解できる。
　また、刊行物１および２に記載されているように、「再発性または転移性の乳癌」（刊１−３）（刊２−５）を有する患者に対して、抗ＨＥＲ２抗体と抗ＶＥＧＦ抗体を併用投与する臨床試験が行われていることからもMark D. Pegram氏等の「転移を抑制又は減少させる」課題への対応が読み取れる。
　
　そして、刊行物１には、抗ＨＥＲ２抗体と抗ＶＥＧＦ抗体を併用投与する臨床試験において、「臨床応答は、９人中５名の患者で観察され」（刊１−４）たことが記載されている。ここで、刊行物１には、「転移を抑制又は減少させ」たことを確認した明示的な記載はないものの、「再発性または転移性の乳癌」を患った被験者（癌患者）にとっては、原発巣か転移巣かにかかわらず癌を治療するのが目的であるから、「再発性または転移性の乳癌」の治療効果を評価するに際して、予後の観察により「転移」の有無を確認するのは当然の対応である。
　ただし、「転移」の有無を短期間に決定し刊行物１に記載するためには、被験者（癌患者）に癌治療とは直接関係しない生体材料の摂取等の侵襲的な検査を実施する必要があり、医療倫理上許容されなかったために刊行物１には記載できなかったものと推測される。
　
　したがって、刊行物２に記載された発明を考慮すれば、引用発明における「ＨＥＲ２増幅された再発性または転移性」の「乳癌を治療するため」に「転移を抑制又は減少させる」目的を含めることは当業者であれば容易に想到し得ることである。
　
２　相違点２について
　刊行物１には、「臨床応答は、９人中５名の患者で観察され、その中には
化学療法・プラス・トラスツズマブで過去に病状進行のあった１名の患者
再発性
　
　また仮にそうでなくとも、刊行物２や刊行物３に記載された抗ＨＥＲ２抗体と抗ＶＥＧＦ抗体の併用療法の目的に関しても「転移性または
再発性
　してみれば、周知の課題を理解している当業者が刊行物１の記載に接すれば、抗ＨＥＲ２抗体と抗ＶＥＧＦ抗体の併用療法を「抗ＨＥＲ２抗体での先の治療に最初に応答した腫瘍患者であって、当該治療応答が抗ＨＥＲ２抗体での治療中に維持されなかった患者における、ＨＥＲ２タンパク質過剰発現によって特徴付けられる異常細胞の無秩序な増殖を意味する」「再発したＨＥＲ２陽性乳癌」に適用することは容易になし得ることである。
　
３　本願発明の効果について
　本願明細書の発明の詳細な説明には、
「【０１０５】
  肝転移の治療効果を図２及び表２に示す。トラスツズマブ治療失敗後のトラスツズマブとベバシズマブの組み合わせは、転移の顕著な減少をもたらした。ヒトＡｌｕ配列のレベル（第２組織への腫瘍細胞の侵襲と一致する）は、73日目に犠牲にされた媒体で治療された動物と比較して、61日目から開始した31日間の組み合わせ治療で治療した動物において明らかに低い。トラスツズマブ又はベバシズマブの単剤治療で治療された動物で、それぞれ83日目又は112日目に犠牲にされた動物においても、転移は抑制されていた。」との記載がある。
　一方、刊行物１には、
「ＨＥＲ２増幅された再発性または転移性の乳癌を有する」９名の「被験者」（刊１−３）に対する「臨床応答は、９人中５名の患者で観察され、その中には化学療法・プラス・トラスツズマブで過去に病状進行のあった１名の患者が含まれていた。これらのデータは、ＨＥＲ２変化を伴う乳癌の治療のためにＨＥＲ２およびＶＥＧＦに対する併用治療の使用をサポートする」（刊１−４）と記載されている。
　
　ここで、刊行物１において「転移を抑制又は減少させる」ことを確認した明示的な記載はないものの、「再発性または転移性の乳癌」を患った被験者（癌患者）にとっては、原発巣か転移巣かにかかわらず癌を治療するのが目的であるから、「再発性または転移性の乳癌」の治療効果を評価するに際して、予後の観察により「転移」の有無を確認するのは当然の対応であって、本願発明の効果に照らせば、刊行物１の当該予後の観察から「転移」の「抑制又は減少」が確認されたことは明らかである。
　
　また、上記「１」に記載したように、刊行物１の著者であるMark D. Pegram氏等は、刊行物２において、「乳癌の進行におけるＶＥＧＦの役割は、浸潤性乳癌における上昇した血清ＶＥＧＦを示した臨床研究から明らかである」（刊２−２）こと、ＶＥＧＦに係る各種の「観察は、
ヒトの癌における血管新生と引き続く浸潤および転移を制御する
原発性乳癌の増殖および転移に貢献する
　
　さらに、刊行物１において、原発性乳癌に対する臨床応答のみが確認されたとしても、原発性乳癌がなくなれば、結果として、「転移」のリスクもより小さくなることから、「転移を制御又は減少させる」効果が自ずと生じることになる。
　
　してみると、本願発明の効果は、刊行物１の著者が予測した抗ＨＥＲ２抗体と抗ＶＥＧＦ抗体の併用療法による「転移を制御又は減少させる」効果をヒト胸部異種移植マウスモデルを用いて推定した程度のものであって、ヒト患者に関する臨床研究に基づく刊行物１および２の記載から予測される範囲内のものである。
　よって、本願発明の効果は、刊行物１〜３に記載された事項との対比において格別に優れているとはいえない。
　
４　審判請求人の主張について
　なお、審判請求人は、審判請求書の手続補正書（請求の理由の補充）において、
（１）「原発性腫瘍の沈静が必ずしも抗転移活性を示すものとは言えないことを支持する具体的な証拠を出願人は示していないとする点について、・・・具体的には、Anticancer Res 8 (1998) 1335-40は、ドキソルビシンを原発性腫瘍（前立腺癌）の外科的切除前に投与したところ、肺への転移の顕著な増大を招き、ドキソルビシンの静脈内投与は、抗転移効果を与えないと結論付けています（Abstract）（下線部は本出願人が加筆）。また、Cancer Res. 61 (2001) 2857-61は、「これらの実験は、化学療法剤への腫瘍細胞のインビトロでの曝露がより悪性な細胞を選択するかあるいは生存細胞の転移能力を亢進することを示す」（Abstract）（下線部は本出願人が加筆）、「この結果は、化学療法を受けた患者の再発乳癌が、外科手術後に化学療法を受けなかった患者の再発乳癌よりも悪性であること示唆するものである」（第２８６１頁左欄第３〜６行）と記載しています。すなわち、原発性腫瘍の沈静は必ずしも抗転移活性を示すものとは言えないことは、具体的な証拠をお示しするまでもなく、本願優先日前に当業者には知られていたことであります。」および
（２）「本願発明は、抗ＨＥＲ２抗体で（乳癌を）治療中又は治療後に再発した（乳癌の）転移を抑制等するための抗ＶＥＧＦ抗体の使用であって、既に転移した腫瘍（転移性乳癌）を対象とするものではありません。」と主張している。
　
　しかしながら、主張（１）については、いずれの証拠も本願発明に係る抗ＨＥＲ２抗体と抗ＶＥＧＦ抗体の併用療法に関するものではなく、刊行物１および２の著者であるMark D. Pegram氏等が各種の前臨床試験や臨床研究の結果からの合理的に推論した仮定を否定するほどのものではない。
　主張（２）については、本願明細書においても、肝転移の治療効果は、図２及び表２に示されるように、原発巣の転移を抑制したものなのか、或いは転移した腫瘍（転移性乳癌）の増殖を抑制したものかを区別せず、結果としての転移した腫瘍の存在をAlu DNAで定量しただけのものであるから、本願発明の併用療法が前者の作用機序に基づくものである旨の主張には合理的な根拠がない。
　
　したがって、審判請求人の主張は、いずれも採用できない。
　
第７　むすび
　以上のとおり、本願発明は、刊行物１〜３に記載された発明に基づき当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　したがって、本願に係る他の請求項について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。