(57)【要約】      （修正有）【課題】ガバペンチン［１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸］を工業的に有利に製造する方法を提供する。【解決手段】水酸化カリウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウムを用いて１−シアノシクロヘキサン酢酸エチルエステルを加水分解して、１−シアノシクロヘキサン酢酸塩を形成する工程と；触媒存在下で、１−シアノシクロヘキサン酢酸塩をｉｎ−ｓｉｔｕで水素付加して、１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸を形成する工程と；１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸を単離する工程と；を含むワンポット合成法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸または医薬的に許容可能なその塩をワンポットで製造するための方法であって、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウムを用いて１−シアノシクロヘキサン酢酸エチルエステルを加水分解して、１−シアノシクロヘキサン酢酸塩を形成する工程と；
触媒存在下で、１−シアノシクロヘキサン酢酸塩をｉｎ−ｓｉｔｕで水素付加して、１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸を形成する工程と；
１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸を単離する工程と；
を含んでなる上記方法。
【請求項２】
該方法を水溶性環境において行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
加水分解後に、水と非混和性の溶媒で溶液を洗浄する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
水と非混和性の溶媒が、トルエンまたはＭＴＢＥである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
加水分解を、約８０℃の温度にておよそ３時間行う、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
加水分解を、室温にて行う、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
水素付加を、およそ３０℃にて２０時間まで行う、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
水素付加を、およそ１４時間行う、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
触媒がラネーニッケルである、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
溶液をろ過して、触媒を除去する、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
ろ過された触媒を再使用する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
弱酸を加えること；及び、
１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸を単離すること；
によって生成物を単離する、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
弱酸が酢酸である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
酸を加えた後に、溶液にガバペンチンを種として入れる、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
生成物を０℃にておよそ４時間攪拌する工程を含む、請求項１２〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
単離された１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸を、アルコールで洗浄する、請求項１２〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
アルコールが、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸を、再結晶化する、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸を、メタノール及び水に溶解する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸を、メタノール及び水に溶解し、イソプロピルアルコールを加え、そして当該溶液を真空下で蒸留する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
生成物をイソプロピルアルコールで洗浄し、そして真空下で乾燥させる、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
実施例に関連して以上に実質的に記載されるような、方法。
【請求項２３】
１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸のカリウム塩
【請求項２４】
酢酸カリウムを０．０１重量％未満含有する、１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、ガバペンチンを製造するための改善された方法に関する。
米国特許第4,024,175及び第4,087,544には、化学式Ａを有する新規な環状アミノ酸：
【０００２】
【化１】
2007297386.tif 000002
【０００３】
[式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基であり、そして、ｎは４、５または６である]
、及び、薬理学的に適合性のその塩が、開示されている。
【０００４】
上記の米国特許に開示されている化合物は、特定の大脳疾患の療法に有用であって、例えば、これらは、ある種のてんかん、めまい発作、運動機能低下及び頭蓋外傷を治療するために用いることが可能である。加えて、これらは、大脳機能の改善をもたらすので、高齢患者の治療において有用である。特に有益なのは、１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸（ガバペンチン）である。
【０００５】
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）に見いだされる抑制性アミノ酸である。ＣＮＳにおけるＧＡＢＡ神経伝達の機能障害は、てんかん、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びジスキネジアなどの精神疾患及び神経疾患の一因となる可能性があり、あるいは、これらを引き起こす可能性さえある、と報告されている（Saletu B.ら、International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology. 1986;24:362-373）。ガバペンチンは、血液脳関門を通過するであろうＧＡＢＡアナログとして設計された。ガバペンチンは、抗けいれん作用及び鎮痙作用を有し、ヒトにおいてきわめて低毒性であることが、見いだされた。
【０００６】
米国特許第5,132,451、第5,319,135、第5,362,833、第5,091,567、第5,068,413、第4,956,473、第4,958,044、第5,130,455、第5,095,148、第5,136,091、第5,149,870及び第5,693,845は、ガバペンチンを製造するためのさらなる方法及び中間体を開示している。これらの方法は、多くの工程を必要とし、場合によっては、非経済的な大量の試薬及び有害な溶媒を利用することもある。
【０００７】
ガバペンチンをより効率的に大規模で製造するための方法を、改善する必要性がある。
発明の記載
本発明によると、１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸または医薬的に許容可能なその塩をワンポットで製造するための方法であって、
水酸化カリウム、ナトリウムもしくはリチウムを用いて１−シアノシクロヘキサン酢酸エチルエステルを加水分解して、１−シアノシクロヘキサン酢酸塩を形成する工程と；
触媒存在下で、１−シアノシクロヘキサン酢酸塩をｉｎ−ｓｉｔｕで水素付加して、１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸を形成する工程と；
１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸を単離する工程と；
を含んでなる上記方法が、提供される。
【０００８】
本発明の一実施態様では、該方法を、水溶性環境において行う。
本発明の一実施態様では、加水分解後に、溶液を水と非混和性の溶媒で洗浄する。好ましくは、水と非混和性の溶媒は、トルエンまたはＭＴＢＥである。
【０００９】
本発明の一実施態様では、加水分解を、約８０℃の温度にておよそ３時間行う。
加水分解を、室温にて行ってもよい。
本発明の一実施態様では、水素付加を、およそ３０℃にて２０時間まで行う。好ましくは、水素付加を、およそ１４時間行う。
【００１０】
本発明の一実施態様では、触媒はラネーニッケルである。
本発明の別の実施態様では、溶液をろ過して、触媒を除去する。
本発明の別の実施態様では、ろ過された触媒を再使用する。
【００１１】
本発明の一実施態様では、
弱酸を加えること；及び、
１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸を単離すること；
によって生成物を単離する。
【００１２】
好ましくは、弱酸は酢酸である。
本発明の一実施態様では、酸を加えた後に、溶液にガバペンチンを種として入れる。
好ましくは、該方法は、生成物を０、１０℃にておよそ４時間攪拌する工程を含む。
【００１３】
本発明の一実施態様では、単離された１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸を、アルコールで洗浄する。好ましくは、アルコールは、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）である。
【００１４】
本発明の一実施態様では、１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸を、再結晶化する。
本発明の一実施態様では、１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸を、メタノール及び水に溶解する。
【００１５】
本発明の別の実施態様では、１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸を、メタノール及び水に溶解し、イソプロピルアルコールを加え、そして該溶液を真空下で蒸留する。
本発明のさらなる実施態様では、生成物をイソプロピルアルコールで洗浄し、そして真空下で乾燥させる。
【００１６】
本発明はまた、１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸のカリウム塩を提供する。
本発明は、さらに、酢酸カリウムを０．０１重量％未満含有する１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸を、提供する。
【００１７】
詳細な説明
我々は、ガバペンチンを製造するための改善された方法を開発した。この方法は、従来の製造方法より単位操作が少ないワンポット反応を含んでなる。この反応は水中で行われるため、生成物の収率が高く、環境に優しい方法となる。この方法を、以下のスキーム１に示す。
【００１８】
【化２】
2007297386.tif 000003
【００１９】
本発明の方法は、以下のように、ガバペンチンを製造するための公知の方法に対して多くの利点を有する。
中間体であるシアノ酸（１−シアノシクロヘキサン酢酸）の単離を必要としない。この材料は不安定で冷蔵保管を必要とするため、このことは、既存の経路を超える大きな利点を供する。水素付加工程が純粋な水性溶媒中で行われるため、溶媒のコストが削減され、環境負荷が軽減される。加えて、ラネーニッケル触媒を、本方法の最後に除去してもよく、さらに、それに続く方法において直接的に再使用してもよい。
【００２０】
本発明の方法によれば、ガバペンチンを製造するための現在公知の方法と比較して、処理量が倍になる。
１−シアノシクロヘキサン酢酸エチルエステルを、加水分解工程の間、水酸化カリウムとともに高温（約８０℃）に加熱する（およそ３時間）。これは、非常に再現性のある水素付加をもたらすことが見いだされており、そして、全体的に非常に効率的な方法をもたらす。再現性は、ガバペンチンを大きなプラント規模で製造する際に、非常に重要な要因である。ただし、本発明の方法は、室温でも行うことが可能である。
【００２１】
（他の方法において用いられるような遊離シアノ酸と比較して）シアノ酸カリウム塩が水素付加されているため、他のガバペンチンの製造方法と比較して、使用するラネーニッケルが少なくとも５０％少ない。場合によっては、他の方法と比較して使用するラネーニッケルがおよそ６０％少ない。これにより、より環境に優しく、より安全な方法となる。
【００２２】
ガバペンチンを製造するための現在の方法において直面する主な問題は、二級アミンの形態の不純物の生成である。典型的には、アンモニアを加えて、これらの不純物を抑制する。本発明の方法におけるように、カリウム塩の使用は二級アミン不純物の形成を阻害するようであり、したがって、このような不純物を抑制するためにアンモニアを加える必要がなく、これは、重要な環境的利点である。
【００２３】
アンモニアが存在しないため、アンモニアとの錯体形成によるニッケルの浸出も防がれるようである。結果として、水素付加後に、イオン交換樹脂により可溶化ニッケルを除去する必要がなくなり、著しく合理化されたバッチ方法となる。
【００２４】
本発明の方法は、塩化物イオンを実質的に含まないガバペンチンを生産するための改善された方法を提供する。塩化物イオンは、ガバペンチン原薬の安定性に影響を及ぼし、ラクタム形成しやすくさせる。
【００２５】
全体的には、本発明の方法は、すべての反応が水中で行われるため、より環境に優しい方法である。反応濃度が高いため、エネルギー消費が最大限になり、不要な処理が最小になる。炭化水素（トルエン）を一つだけ、不純物抽出において用いる。用いられるトルエンは、完全に再生利用可能である。
【００２６】
本発明は、以下の実施例により、より明確に理解されるであろう。
【実施例】
【００２７】
（実施例１：１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸の製造）
１−シアノシクロヘキサン酢酸エチルエステル（１）を、US5693845に記載のように製造する。US5693845の全内容は、参照により本明細書に記載されているものとする。
【００２８】
エチル  １−シアノシクロヘキサン酢酸（１）（または１−シアノシクロヘキサン酢酸エチルエステル）の製造
１Ｌの圧フラスコに、１４８ｇ（１ｍｏｌ）の１−シアノシクロヘキサンアセトニトリル、２０６ｍＬのエタノール及び１００ｍＬのトルエンを入れる。混合物を５℃に冷却し、そして真空にする。無水塩酸（１４８ｇ、４．０５ｍｏｌ）を、真空にしたフラスコに加え、圧を１０ポンド／平方インチゲージ（ｐｓｉｇ）まで上昇させ、同時に、温度を３５℃まで上昇させる。この温度を、７時間維持し、その間に、塩酸（２５ｇ、０．６８ｍｏｌ）を時間とともに加えて、５ポンド／平方インチゲージ（ｐｓｉｇ）の圧を維持する。７時間の期間の終わりに、過剰の塩酸及びエタノールを真空蒸留によって除去し、混合物を２５℃未満に維持する。生じたスラリーに２００ｍＬのトルエンを加え、次いで、これを真空蒸留によって除去する。この手順を、１５０ｍＬのトルエンを用いて、さらに２回繰り返す。最終の蒸留後に、１５０ｍＬのトルエン及び５００ｍＬの氷水を加え、そして、ｐＨを、水酸化ナトリウム水溶液を用いて４に調整する。１８時間攪拌した後、混合物をろ過し、ろ過層を分離し、水層を１００ｍＬのトルエンで洗浄し、次いで、１００Ｍｌの１Ｎ水溶性水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて、それぞれ５０ｍＬの水で二回洗浄する。次いで、トルエン溶液を、共沸蒸留、これに続く真空蒸留によって乾燥させ、トルエンを除去する。残余の黄色油（１６６ｇ）は、９１％のエチル  １−シアノシクロヘキサン酢酸である。さらなる精製を、真空蒸留によって行い、８５℃〜９５℃、０．２〜０．３ｍｍＨｇにて留出物を収集することが可能である。
【００２９】
１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸の製造
１−シアノシクロヘキサン酢酸エチルエステル（１）を、３４％ｗ／ｗのＫＯＨ（１．０５ｋｇ／ｋｇ  １）と１時間にわたり混合する。完全に加えたら、該バッチを約８０℃に加熱し、そして３時間攪拌する。溶液を２０〜２５℃に冷却し、次いで、トルエン（０．７０ｋｇ／ｋｇ  １）で洗浄する。層を分離した後、１−シアノシクロヘキサン酢酸カリウム塩（２）を含んでなる、生成物に富む水性ストリームを、水素付加反応へと進めて処理する。
【００３０】
１−シアノシクロヘキサン酢酸カリウム塩（２）に、スポンジニッケル触媒（対して、１２％活性ニッケルを含む  １）上で、３．５ｂａｒｇ及び３０℃にて１４〜１６時間、水素付加する。該バッチを、大気温度に冷却し、そして、ろ過して触媒を除去する。触媒床を、水（０．４ｋｇ／ｋｇ  １）で洗浄し、そして、該溶液を０〜５℃にて保管する。次いで、再使用のための製造に際して、触媒床を、水酸化カリウム溶液で洗浄する。この洗浄を処理し、そして、ラネーニッケルを、苛性溶液下で保管する。
【００３１】
１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸カリウム塩（３）（ｐＨ１３〜１４）を、約４０℃に加熱した後、８０％酢酸−（対して、約０．５３ｋｇ／ｋｇ  １）の添加によってｐＨを７．１（等電点）に調整する。８０％酢酸を、温度を＜５５℃に維持するような速度で加える。該バッチを４０℃に冷却し、そして該バッチにガバペンチンを添加することにより種を入れる。次いで、該バッチを０℃に冷却し、そして最低４時間、攪拌する。該バッチを単離し、そして、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（１．５６ｋｇ／ｋｇ  １）で洗浄する。ＩＰＡで湿っている１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸（４）を、実施例２または３に記載される結晶化工程のいずれかを用いて、再結晶化してもよい。活性１−シアノシクロヘキサン酢酸エチルエステルからの収率＝６８〜７３％。
【００３２】
（実施例２：１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸（４）の再結晶化）
実施例１において調整されるような１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸（４）を、メタノール（２．５容量）及び水（約０．６容量）中に溶解する（約６５〜６７℃）。水を、溶液となるまで、少量ずつ加える。予め加熱しておいたＩＰＡ（５．０容量）を溶液に加え、そして、該バッチを、単離のために０℃に冷却する。該バッチを、ＩＰＡ（１．０容量）で洗浄し、そして、５０℃にて真空下で乾燥させる。収率：８８〜９２％。
【００３３】
（実施例３：１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸（４）の再結晶化）
実施例１において調整されるような１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸（４）を、メタノール（２．５容量）及び水（約０．６容量）中に溶解する（約６５〜６７℃）。溶液を、あらかじめ加熱しておいたＩＰＡ（５．０容量）に加える。次いで、溶液を蒸留して、該バッチの容量の７０％まで除去する。該バッチを、単離のために０℃に冷却する。該バッチを、ＩＰＡ（１．０容量）で洗浄し、そして、５０℃にて真空下で乾燥させる。収率：８８〜９５％。
【００３４】
（実施例４：再生ニッケル触媒を用いた、１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸（４）の製造）
１−シアノシクロヘキサン酢酸エチルエステル（１）を、３４％ｗ／ｗのＫＯＨ（１．０５ｋｇ／ｋｇ  １）と１時間にわたり混合する。完全に加えたら、該バッチを約８０℃に加熱し、そして３時間攪拌する。溶液を２０〜２５℃に冷却し、次いで、トルエン（０．７０ｋｇ／ｋｇ  １）で洗浄する。層を分離した後、１−シアノシクロヘキサン酢酸カリウム塩（２）を含んでなる、生成物に富む水性ストリームを、水素付加反応へと進めて処理する。
【００３５】
１−シアノシクロヘキサン酢酸カリウム塩（２）に、実施例１からの再生スポンジニッケル触媒（対して、１２％活性ニッケルを含む  １）上で、３．５ｂａｒｇ及び３０℃にて１４〜１６時間、水素付加する。該バッチを、大気温度に冷却し、そして、ろ過して触媒を除去する。触媒床を、水（０．４ｋｇ／ｋｇ  １）で洗浄し、そして、該溶液を０〜５℃にて保管する。
【００３６】
１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸カリウム塩（３）（ｐＨ１３〜１４）を、約４０℃に加熱した後、８０％酢酸（対して、約０．５３ｋｇ／ｋｇ  １）の添加によってｐＨを７．１（等電点）に調整する。８０％酢酸を、温度を＜５５℃に維持するような速度で加える。該バッチを４０℃に冷却し、そして該バッチにガバペンチンを添加することにより種を入れる。次いで、該バッチを０℃に冷却し、そして最低４時間、攪拌する。該バッチを単離し、そして、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（１．５６ｋｇ／ｋｇ  １）で洗浄する。ＩＰＡで湿っている１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸（４）を、実施例２または３に記載される結晶化工程のいずれかを用いて、再結晶化することが可能である。活性１−シアノシクロヘキサン酢酸エチルエステルからの収率は６８〜７３％である。
【００３７】
本発明は、上記の実施態様に限定されるものではなく、詳細は異なっていてよい。