(57)【要約】【課題】Ｎ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フタルイミドの効率的な製造法を提供する。【解決手段】２−メチル−エピハロヒドリンをアルコール類、エーテル類等の有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、または特定の第４級アンモニウム塩の存在下、反応させてＮ−（３−ハロゲノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フタルイミドを得、次いで、アルカリ金属アルコキシドにより閉環反応させることを特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フタルイミドと下記式（１）
【化１】
2007297305.tif 000006
（式中、Ｘ はハロゲン原子を表す。）
で表わされる２−メチルエピハロヒドリンを有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、または下記式（２）
【化２】
2007297305.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は互いに異なっていてもよい炭素数１〜１６のアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、そしてＸ−は塩素イオン、臭素イオン、よう素イオン、硫酸水素イオンまたは水酸化物イオンを表す。）
で表される第４級アンモニウム塩の存在下、反応させて下記式（３）
【化３】
2007297305.tif 000008
（式中、Ｘ は前掲と同じ。）
で表されるＮ−（３−ハロゲノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フタルイミドを得、次いで、アルカリ金属アルコキシドにより閉環反応させることを特徴とする下記式（４）
【化４】
2007297305.tif 000009
で表わされるＮ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フタルイミドの製造法。
【請求項２】
２−メチルエピハロヒドリンのハロゲン原子が塩素である請求項１記載の製造法。
【請求項３】
有機溶媒がアルコール系またはエーテル系溶媒である請求項１または２記載の製造法。
【請求項４】
アルコール系溶媒がメタノール、イソプロパノールまたはｔｅｒｔ-ブタノールであり、エーテル系溶媒がテトラヒドロフランまたは１ ，４-ジオキサンである請求項３記載の製造法。
【請求項５】
アルカリ金属アルコキシドがカリウムｔｅｒｔ-ブトキシドである請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
【請求項６】
２−メチルエピハロヒドリンが光学活性体である請求項１〜５のいずれかに記載のＮ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フタルイミドの光学活性体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品や農薬、生理活性物質の合成中間体として重要なＮ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フタルイミド、殊にその光学活性体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまでに、Ｎ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フタルイミドの製造については、（Ｓ）−２，３−エポキシ−３−（３−ニトロベンゼンスルホニル）−２−メチルプロパンにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、カリウムフタルイミドを反応させる方法（特許文献１）等が知られている。
【特許文献１】国際公開０３／０６８７４３号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、上記の製造法では、収率が５６．８％と低く、工業的な実用化の観点からは満足のゆくものとは言えない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは上記問題点を解決すべく種々検討した結果、収率がよく、また光学活性体については高光学純度でＮ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フタルイミドを製造する方法を見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、フタルイミドと下記式（１）
【化１】
2007297305.tif 000002
（式中、Ｘ はハロゲン原子を表す。）
で表わされる２−メチルエピハロヒドリンを有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、または下記式（２）
【化２】
2007297305.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は互いに異なっていてもよい炭素数１〜１６のアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、そしてＸ−は塩素イオン、臭素イオン、よう素イオン、硫酸水素イオンまたは水酸化物イオンを表す。）で表される第４級アンモニウム塩の存在下、反応させて下記式（３）
【化３】
2007297305.tif 000004
（式中、Ｘ は前掲と同じ。）
で表されるＮ−（３−ハロゲノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フタルイミドを得、次いで、アルカリ金属アルコキシドにより閉環反応させることを特徴とする下記式（４）
【化４】
2007297305.tif 000005
で表わされるＮ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フタルイミドの製造法に関するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、Ｎ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フタルイミド、殊にその光学活性体を高収率、高光学純度で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
原料であるフタルイミドは試薬として広く市販されており、容易に入手が可能である。
また、原料である２−メチルエピハロヒドリン、とりわけ２−メチルエピクロロヒドリンのラセミ体は容易に市販品を入手することができる。一方、キラル体の２−メチルエピクロヒドリン）は、特願２００６−１２０３５２記載の方法により入手することができる。即ち、特開昭６３−１５０２３４または特願２００５−０００１１６に記載の方法に従って製造した光学活性な３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオールの一級水酸基を有機塩基の存在下、ベンゼンスルホニルクロリド等のスルホニルハライドを用いてスルホニル化し、次いで水酸化ナトリウム等の無機塩基で処理することにより、２−メチルエピクロロヒドリンを得ることができる。
２−メチルエピハロヒドリンのハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、好ましくは塩素である。使用量は、フタルイミドに対して好ましくは１〜４当量である。
【０００８】
本発明の第一ステップで使用されるアルカリ金属炭酸塩としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムなどが挙げられ、アルカリ炭酸水素塩としては、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、および炭酸水素セシウムなどが挙げられる。アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属炭酸水素塩は、含水物または無水物のどちらを用いてもよいが、無水物が好ましい。アルカリ金属炭酸塩の無水物が最も好ましい。
【０００９】
第４級アンモニウム塩（２）の具体例としては、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ジアリルジメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ｎ−オクチルトリメチルアンモニウム、臭化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化セチルジメチルエチルアンモニウム、よう化テトラｎ−ブチルアンモニウム、よう化β−メチルコリン、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよびフェニルトリメチルアンモニウムヒドロキシドなどが挙げられる。塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ジアリルジメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウムが好ましい。
【００１０】
アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、または第４級アンモニウム塩（２）は、それぞれを単独または併用して使用しても良い。第４級アンモニウム塩（２）とアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属炭酸水素塩とを併用することにより、反応がより促進される。使用量はフタルイミドに対して、好ましくは０．００５〜１当量である。
【００１１】
有機溶媒としては、フタルイミドや２−メチルエピハロヒドリン（３）と反応するもの（アミン類、カルボン酸類、グリシジル基）以外であれば特に限定されないが、アルコール類、エーテル類またはこれらの混合溶媒が好ましい。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノールなどの１級アルコール類、イソプロパノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−ヘキサノール、シクロヘキサノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノールなどの２級アルコール類や、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ペンタノールなどの３級アルコール類などが挙げられるが、好ましくはメタノール、イソプロパノール、およびｔｅｒｔ−ブタノールである。一方、エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどが挙げられるが、好ましくは１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランである。
溶媒の混合比については特に限定されない。溶媒の量は、フタルイミドに対して２〜２０倍（ｗ／ｗ）が好ましい。
【００１２】
第一ステップの反応温度は０℃から溶媒の還流温度までであってよいが、反応速度、副反応を考慮すれば、好ましくは１０〜６０℃である。また、反応圧力は通常は常圧であるが、加圧下で反応を行うことも可能である。なお、反応時間は、温度、圧力等の関係で適宜決められる。
【００１３】
本発明の第二ステップで使用されるアルカリ金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、カリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、ナトリウムｎ−ブトキシド、カリウムｎ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−アミラート、カリウムｔｅｒｔ−アミラート、ナトリウムｎ−ヘキシラート、およびカリウムｎ−ヘキシラートなどが好ましく挙げられる。特に好ましいのはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。使用量はフタルイミドに対して１〜２当量であり、好ましくは１〜１．２当量である。
【００１４】
第二ステップ反応温度は−１０℃から溶媒の還流温度までであてよいが、反応速度、副反応を考慮すれば、好ましくは−１０〜６０℃である。また、反応圧力は通常は常圧であるが、加圧下で反応を行うことも可能である。なお、反応時間は、温度、圧力等の関係で適宜決められる。
【００１５】
本発明は以上のように２つのステップからなるが、第一ステップの反応で得られるＮ−（３−ハロゲノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フタルイミド（３）は単離精製を行うことなく、アルカリ金属アルコキシドを添加することでそのまま第二ステップを行うこと、即ちワンポットによる操作が可能である。
【００１６】
反応終了後は、反応液中の溶媒を減圧下に留去後、残渣を有機溶媒にて抽出、有機層中の蒸留溶媒を減圧下に留去し、残渣を再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理をすることにより、簡便に目的とするＮ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フタルイミドが得られる。
【００１７】
原料として光学活性な２−メチルエピハロヒドリンを用いた場合には、顕著なラセミ化は起こらず、目的とする光学活性なＮ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フタルイミドが得られる。
【実施例】
【００１８】
以下の実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００１９】
[製造例１]
（Ｒ）−２−メチルエピクロロヒドリンの製造
（Ｒ）−３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオール７．０ｇ（５６．２ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）、２，６−ルチジン７．２ｇ（５６．２ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジクロロエタン３５ｍＬの混合物に、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロリド１０．７ｇ（５６．２ｍｍｏｌ）を加え、全体を２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、水を加えて有機層を抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、１，２−ジクロロエタン層を減圧下濃縮した。残った粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物である（Ｒ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノール１３．３ｇ（４７．９ｍｍｏｌ、収率８５．２％、光学純度９９％ｅｅ）を無色透明油状物質として得た。
次いで、得られた（Ｒ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノール６．８０ｇ（２４．４ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）とジクロロメタン１３．６ｍＬの混合物に、２４％水酸化ナトリウム水溶液４．４７ｇ（２６．８ｍｍｏｌ）を滴下し、全体を２５℃で５時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン層を抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、ジクロロメタン層を減圧下濃縮した。残った粗生成物を減圧蒸留にて精製して目的物である（Ｒ）−２−メチルエピクロロヒドリン（８）２．１４ｇ（２０．１ｍｍｏｌ、収率８２．３％、光学純度９９％ｅｅ）を無色透明油状物質として得た。
【００２０】
[実施例１]
反応槽にフタルイミド２０．０ｇ（０．１３６ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルエピクロロヒドリン２７．５ｇ（０．２５８ｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）、無水炭酸ナトリウム１．４４ｇ（０．０１３６ｍｏｌ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム２．５２ｇ（０．０１３６ｍｏｌ）、およびイソプロパノール１２０ｍＬを入れて２５℃で、２４時間反応させることによってＮ−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フタルイミドの粗体溶液を得た。温度を１５℃まで冷却した後、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド１６．８ｇ（０．１５０ｍｏｌ）とイソプロパノール８０ｍＬの混合溶液を２時間かけて滴下し、そのままの温度で更に２時間攪拌した。溶媒の留去後、濃縮残渣に酢酸エチル１３０ｍＬを加え、水７０ｍＬで洗浄した。酢酸エチルの留去後、得られた粗体を酢酸エチル−ヘキサンより晶析することによって目的の（Ｒ）−Ｎ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フタルイミド２３．７ｇ（収率８０％、光学純度９９％ｅｅ）を白色結晶として得た。
【００２１】
[実施例２]
反応槽にフタルイミド２０．０ｇ（０．１３６ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルエピクロロヒドリン２７．５ｇ（０．２５８ｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム０．６３ｇ（３．４０ｍｍｏｌ）、およびイソプロパノール１２０ｍＬを入れて４０℃で、２４時間反応させることによってＮ−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フタルイミドの粗体溶液を得た。温度を１５℃まで冷却した後、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド１６．８ｇ（０．１５０ｍｏｌ）とイソプロパノール８０ｍＬの混合溶液を２時間かけて滴下し、そのままの温度で更に２時間攪拌した。溶媒の留去後、濃縮残渣に酢酸エチル１３０ｍＬを加え、水７０ｍＬで洗浄した。酢酸エチルの留去後、得られた粗体を酢酸エチル−ヘキサンより晶析することによって目的の（Ｓ）−Ｎ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フタルイミド２４．０ｇ（収率８１％、光学純度９９％ｅｅ）を白色結晶として得た。
【産業上の利用可能性】
【００２２】
本発明により得られるＮ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フタルイミド、特にその光学活性体は、医薬品や農薬、生理活性物質の合成中間体の原料として用いられる。