(57)【要約】      （修正有）【課題】うつ病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧症、胃腸疾患、薬物依存、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、てんかん、皮膚炎、統合失調症、疼痛などのＣＲＦが関与すると考えられる疾患のための治療薬又は予防薬として有効な、ＣＲＦ受容体に対するアンタゴニストの提供。【解決手段】次の式［Ｉ］で表される、環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン又はピロロピリジン誘導体は、ＣＲＦ受容体に対して高い親和性を有し、ＣＲＦが関与すると考えられる疾患に対して有効である。2007161585.tif 000029【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式［Ｉ］
【化１】
2007161585.tif 000027
［式中、
環状アミノ基は、次の式［ＩＩ］で表され：
【化２】
2007161585.tif 000028
（式中、
環状アミノ基は、３から８員までの飽和環状アミン、又は環状アミンの異なる２個の炭素原子の間をＣ１〜Ｃ５アルキレン又はＣ１〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキレンで架橋している３から８員までの飽和環状アミンであり、この環状アミンは独立して、−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｘで表される基、Ｒ４及びＲ５で、環状アミンの同一又は異なる炭素原子上で置換されている）；
Ｘは、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１２）Ｒ１３又は−Ｓ（＝Ｏ）ｋＲ１４であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ１５であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、４及び５から選択される整数であり；
ｎは、０又は１であり；
但し、Ｘが−ＣＯ２Ｒ９又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、ｎが０である場合には、ｍは、１、２、３、４及び５から選択される整数であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり；
Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＣＯ２Ｒ２０、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルチオ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであるか；Ｒ７及びＲ８は一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、同一又は異なって、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、独立して、−ＯＲ２１又は−ＮＲ２２Ｒ２３であり；
Ｒ１４は、−ＯＲ２１又は−ＮＲ２２Ｒ２３であり；
ｋは、１又は２であり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ２Ｒ２４であり；
Ｒ１６及びＲ１７は、同一又は異なって、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ１８及びＲ１９は、同一又は異なって、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２０は、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、同一又は異なって、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２４は、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、このアリール又はヘテロアリールは、無置換であるか、同一又は異なる、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ３２Ｒ３３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及び−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されており；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２６は、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２７及びＲ２８は、同一又は異なって、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２９は、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ３０は、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ３１は、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ３２及びＲ３３は、同一又は異なって、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
ｒは、１又は２であり；
Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なって、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキルである］で示される環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン又はピロロピリジン誘導体、その個々の異性体、その異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩及び水和物。
【請求項２】
式中、ＹがＮであり；Ｘ、環状アミノ基、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＡｒが請求項１と同様に定義される式［Ｉ］で表される、請求項１に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン誘導体；その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物。
【請求項３】
式中、ＹがＮであり；ｍが１、２、３、４及び５から選択される整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｘ、環状アミノ基、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＡｒが請求項１と同様に定義される式［Ｉ］で表される、請求項１に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン誘導体；その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物。
【請求項４】
式中、Ｘが請求項１と同様に定義され；ＹがＮであり；環状アミノ基が４員から７員までの飽和環状アミンであり；ｍが１、２及び３から選択される整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がＣ１〜Ｃ５アルキルであり；Ｒ７及びＲ８が同一又は異なって、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５（ここで、Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なって、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである）からなる群から選択される同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている式［Ｉ］で表される、請求項１に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン誘導体；その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物。
【請求項５】
式中、Ｘが−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）であり；ＹがＮであり；環状アミノ基が６員の飽和環状アミンであり；ｍが１、２及び３から選択される整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がメチルであり；Ｒ７及びＲ８が同一又は異なって、独立して、水素又はメチルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノからなる群から選択される同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている式［Ｉ］で表される、請求項１に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン誘導体；その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物。
【請求項６】
式中、ＹがＣＲ１５であり；Ｘ、環状アミノ基、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５及びＡｒが請求項１と同様に定義される式［Ｉ］で表される、請求項１に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリジン誘導体；その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物。
【請求項７】
式中、ＹがＣＲ１５であり；ｍが１、２、３、４及び５から選択される整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ１５が水素又はハロゲンであり；Ｘ、環状アミノ基、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＡｒが請求項１と同様に定義される式［Ｉ］で表される、請求項１に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリジン誘導体；その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物。
【請求項８】
式中、Ｘが請求項１と同様に定義され；ＹがＣＨであり；環状アミノ基が４員から７員までの飽和環状アミンであり；ｍが１、２及び３から選択される整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がＣ１〜Ｃ５アルキルであり；Ｒ７及びＲ８が同一又は異なって、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５（ここで、Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なって、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである）からなる群から選択される同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている式［Ｉ］で表される、請求項１に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリジン誘導体；その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物。
【請求項９】
式中、Ｘが−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）であり；ＹがＣＨであり；環状アミノ基が６員の飽和環状アミンであり；ｍが１、２及び３から選択される整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がメチルであり；Ｒ７及びＲ８が同一又は異なって、独立して、水素又はメチルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノからなる群から選択される同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている式［Ｉ］で表される、請求項１に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリジン誘導体；その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物。
【請求項１０】
活性成分として、請求項１から９までのいずれか一項に記載の、環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン又はピロロピリジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はその水和物を含有する、ＣＲＦ受容体に対するアンタゴニスト。
【請求項１１】
ＣＲＦ受容体に対するアンタゴニストを製造するための、請求項１から９までのいずれか一項に記載の、環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン又はピロロピリジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はその水和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、うつ病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧症、胃腸疾患、薬物依存、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症免疫関連疾患、脱毛症（ａｌｐｅｃｉａ）、過敏性腸症候群、睡眠障害、てんかん、皮膚炎、統合失調症、疼痛などの副腎皮質刺激放出ホルモン放出因子（ＣＲＦ）が関与すると考えられる疾患のための治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＲＦは、４１個のアミノ酸を有するホルモンであり（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２１３、１３９４−１３９７、１９８１年；及びＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、７、８８−１００、１９８７年）、ＣＲＦは、ストレスに対する生体反応で核となる役割を果たしていると示唆されている（Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１４、５７９−５８８、１９９４年；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１３２、７２３−７２８、１９９４年；及びＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．６１、４４５−４５２、１９９５年）。ＣＲＦに関して、次の２種の経路が存在する：ＣＲＦが、視床下部−下垂体−副腎系を介して末梢免疫系又は交感神経系に対して作用する経路及びＣＲＦが、中枢神経系で神経伝達物質として機能する経路（Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ  Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｆａｃｔｏｒ：Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ、ｐｐ．２９−５２、１９９０年）。下垂体を切除されたラットと正常なラットにＣＲＦを脳室内投与すると、両方のタイプのラットで不安様症状が誘発される（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、４３、４２５−４７３、１９９１年；及びＢｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、１５、７１−１００、１９９０年）。即ち、ＣＲＦが、視床下部−下垂体−副腎系及び、中枢神経系で神経伝達物質として機能する経路にＣＲＦが関与していることが示唆されている。
【０００３】
１９９１年のＯｗｅｎ及びＮｅｍｅｒｏｆｆによる概観は、ＣＲＦが関与している疾患をまとめている（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、４３、４２５−４７４、１９９１年）。即ち、ＣＲＦは、うつ病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧症、胃腸疾患、薬物依存、炎症、免疫関連疾患などに関与している。最近になって、ＣＲＦは、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫及び頭部外傷にも関与することが報告された（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．５４５、３３９−３４２、１９９１年；Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３１、４８−４９８、１９９２年；Ｄｅｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．９１、２４５−２５１、１９９６年；及びＢｒａｉｎ  Ｒｅｓ．７４４、１６６−１７０、１９９７年）。したがって、ＣＲＦ受容体に対するアンタゴニストは、前記の疾患のための治療薬として有用である。
【０００４】
ＷＯ０２／００２５４９号及びＷＯ００／０５３６０４号は、それぞれＣＲＦ受容体アンタゴニストとしてのピロロピリジン及びピロロピリミジン誘導体を開示している。しかしながら、いずれも、本発明で提供される化合物は開示していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、うつ病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧症、胃腸疾患、薬物依存、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、てんかん、皮膚炎、統合失調症、疼痛などのＣＲＦが関与すると考えられる疾患のための治療薬又は予防薬として有効であるＣＲＦ受容体に対するアンタゴニストを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ＣＲＦ受容体に対して高い親和性を有する、環状アミノ基で置換されているピロリピリミジン及びピロロピリジン誘導体を鋭意研究して、本発明を達成した。
【０００７】
本発明は、下記で説明される、環状アミノ基で置換されているピロリピリミジン及びピロロピリジン誘導体である。
【０００８】
式［Ｉ］
【化１】
2007161585.tif 000002
［式中、
環状アミノ基は、次の式［ＩＩ］で表され：
【化２】
2007161585.tif 000003
（式中、
環状アミノ基は、３から８員までの飽和環状アミン、又は環状アミンの異なる２個の炭素原子の間をＣ１〜Ｃ５アルキレン又はＣ１〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキレンで架橋している３から８員までの飽和環状アミンであり、この環状アミンは独立して、−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｘで表される基、Ｒ４及びＲ５で、環状アミンの同一又は異なる炭素原子上で置換されている）；
Ｘは、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１２）Ｒ１３又は−Ｓ（＝Ｏ）ｋＲ１４であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ１５であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、４及び５から選択される整数であり；
ｎは、０又は１であり；
但し、Ｘが−ＣＯ２Ｒ９又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、ｎが０である場合には、ｍは、１、２、３、４及び５から選択される整数であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり；
Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＣＯ２Ｒ２０、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルチオ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであるか；Ｒ７及びＲ８は一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、同一又は異なって、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、独立して、−ＯＲ２１又は−ＮＲ２２Ｒ２３であり；
Ｒ１４は、−ＯＲ２１又は−ＮＲ２２Ｒ２３であり；
ｋは、１又は２であり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ２Ｒ２４であり；
Ｒ１６及びＲ１７は、同一又は異なって、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ１８及びＲ１９は、同一又は異なって、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２０は、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、同一又は異なって、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２４は、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、このアリール又はヘテロアリールは、無置換であるか、同一又は異なる、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ３２Ｒ３３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及び−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されており；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２６は、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２７及びＲ２８は、同一又は異なって、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２９は、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ３０は、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ３１は、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ３２及びＲ３３は、同一又は異なって、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
ｒは、１又は２であり；
Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なって、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキルである］で示される環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン又はピロロピリジン誘導体、その個々の異性体、その異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩及び水和物。
【０００９】
本願明細書で使用される用語は、次の意味を有する。
【００１０】
「３員から８員の飽和環状アミン」との用語は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン又はアゾカンを意味する。
【００１１】
「Ｃ１〜Ｃ５アルキレン」との用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンなどの１から５個までの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキレンを意味する。
【００１２】
「環状アミンの異なる２個の炭素原子の間でＣ１〜Ｃ５アルキレン又はＣ１〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキレンと架橋している３から８員までの飽和環状アミン」との用語には例えば、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］へプチ−７−イル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−イル及び３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イルが含まれる。
【００１３】
「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」との用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチルなどの１から５個までの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【００１４】
「Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ」との用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシなどの１から５個までの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味する。
【００１５】
「Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル」との用語は、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルなどの、置換基として前記のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基を有する置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル基を意味する。
【００１６】
「ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル」との用語は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチルなどの、ヒドロキシ基を有する置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル基を意味する。
【００１７】
「シアノ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル」との用語は、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、４−シアノブチル、５−シアノペンチルなどの、シアノ基を有する置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル基を意味する。
【００１８】
「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」との用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの、３から８個までの炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。
【００１９】
「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキル」との用語は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチルなどの、置換基として前記のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを有する置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル基を意味する。
【００２０】
「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ」との用語は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシなどの３から８個の炭素原子を有する環状アルコキシ基を意味する。
【００２１】
「ハロゲン」との用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
【００２２】
「アリール」との用語は、フェニル、ナフチルなどの、少なくとも１個の芳香環を有する６から１２個の環炭素原子を有する単環状又は二環状基を意味する。
【００２３】
「ヘテロアリール」との用語は、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、キノリル、インドリル、ベンゾフラニル、キノキサリニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルなどの、窒素、酸素及びイオウから選択される同じか、異なる１から４個までの原子を環中に有する少なくとも１個の芳香環を有する５から１２個の環原子からなる単環状又は二環状基を意味する。
【００２４】
「Ｃ２〜Ｃ５アルケニル」との用語は、ビニル、イソプロペニル、アリルなどの、２から５個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖アルケニル基を意味する。
【００２５】
「Ｃ２〜Ｃ５アルキニル」との用語は、エチニル、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニルなどの、２から５個までの炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖アルキニル基を意味する。
【００２６】
「Ｃ１〜Ｃ５アルキルチオ」との用語は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどの、１から５個までの炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基を意味する。
【００２７】
「Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルフィニル」との用語は、メタンスルフィニル、エタンスルフィニルなどの、１から５個までの炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖アルキルスルフィニル基を意味する。
【００２８】
「Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル」との用語は、メタンスルホニル、エタンスルホニルなどの、１から５個までの炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基を意味する。
【００２９】
「アリール又はへテロアリールは、無置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ３２Ｒ３３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及び−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５からなる群から選択される同じか、異なる１個又は複数の置換基で置換されている」との用語には、例えば、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、４−イソプロピル−２−メチルチオフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル、４−ブロモ−２，６−ジエチルフェニル、４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，４，５−トリブロモフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル、６−クロロ−２，４−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモ−６−フルオロフェニル、２，４−ジブロモ−６−メチルフェニル、２，４−ジブロモ−６−メトキシフェニル、２，４−ジブロモ−６−メチルチオフェニル、２，６−ジブロモ−４−イソプロピルフェニル、２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、２−ブロモ−４−クロロフェニル、４−ブロモ−２−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメチル−４−メトキシフェニル、４−クロロ−２，６−ジブロモフェニル、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル、２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピル−６−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、６−ジメチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル、２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−クロロ−６−トリフルオロメトキシピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−クロロ−６−ジフルオロメチルピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシピリジン−３−イル、４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノ−６−メチルピリジン−３−イル、６−ジメチルアミノ−２−メチルピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１．４］ジオキシン−５−イル及びベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、５，７−ジメチルベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、５，７−ジメチルベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル、２，６−ジメチルピリジン−３−イル、２−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル、２−クロロ−６−ジメチルアミノピリジン−３−イル、２，６−ジクロロピリジン−３−イル、２，４−ジメチル−６−ジメチルアミノピリジン−３−イル、２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル、２，４，６−トリメチルピリミジン−５−イル、４，６−ジメチル−２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル、５−ヨード−３−メチルピリジン−２−イル、３−メチル−５−メチルアミノピリジン−２−イル、３−ジメチルアミノ−５−メチルピリジン−２−イル、５−メチル−３−メチルアミノピリジン−２−イル、３−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル、３−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル、５−メチル−３−ニトロピリジン−２−イル、５−ジエチルアミノ−３−メチルピリジン−２−イル、５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル、５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−３−メチルピリジン−２−イル、５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル、３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル、３−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル、４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル、４，５−ジメチル−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−２，４−ジメチルフェニル、２，４−ジメトキシ−５−メチルフェニル、２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル、２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルフェニル、２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル、２−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル、２，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル、２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル、４，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル、５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル、４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル、４，６−ジメチルピリジン−３−イル、２−クロロ−４−イソプロピルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、４−アミノ−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−ジメチルカルバモイルフェニル、２−クロロ−４−メチルカルバモイルフェニル、４−カルバモイル−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−メチルスルホニルフェニル、４−カルボキシ−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−ヨードフェニル、２−ブロモ−４−メチルチオフェニル、２−ブロモ−４−メチルスルフィニルフェニル、２−ブロモ−４−ジメチルアミノフェニル、２−ブロモ−４−メチルスルホニルフェニル、２−ブロモ−４−シクロペンチルフェニル、２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−ブロモ−４−プロピルフェニル、２−ブロモ−４−メチルフェニル、２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−ブロモ−４−メトキシフェニル、２−ブロモ−４−エトキシフェニル、４−イソプロピル−２−メチルスルホニルフェニル、４−シクロペンチル−２−メチルチオフェニル、４−ブチル−２−メチルチオフェニル、４−メトキシ−２−メチルチオフェニル、２−メチルチオ−４−プロピルフェニル、２−ジメチルアミノ−４−イソプロピルフェニル、２−ヨード−４−イソプロピルフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、４−シアノ−２−メトキシフェニル、４−ブロモ−２−メトキシフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、４−シアノ−２−メトキシフェニル、２−クロロ−４−メチルチオフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−イソプロピル−２−メトキシフェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、２−クロロ−４−エトキシカルボニルフェニル、２−クロロ−４−メチルアミノフェニル、４−シアノ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−カルボキシアミノ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシ−２−メトキシカルボニルフェニル、２−エチル−４−メトキシフェニル、２−ホルミル−４−メトキシフェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−ジメチルアミノ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニル、２−シアノ−４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−イソプロピル−２−トリフルオロメチルフェニル、４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−プロポキシ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−ジメチルアミノ−２−メチルチオフェニル、４−イソプロピル−２−イソプロピルチオフェニル、２−エチルチオ−４−イソプロピルフェニル、４−メチルアミノ−２−メチルチオフェニル、２−メチルチオ−４−プロピオニルフェニル、４−アセチル−２−メチルチオフェニル、４−シアノ−２−メチルチオフェニル、４−メトキシ−２−メチルチオフェニル、４−エチル−２−メチルチオフェニル、４−ブロモ−２−メチルチオフェニル、４−イソプロピル−２−メチルスルフィニルフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、４，６−ジメチル−２−イソプロピルフェニル、４，６−ジメチル−２−イソプロペニルフェニル、２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル、２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジメチル−４−イソプロペニルフェニル、４−アセチル−２，６−ジメチルフェニル、２，４，６−トリエチルフェニル、４，６−ジメチル−２−メチルチオフェニル、４，６−ジメチル−２−ヨードフェニル、２−フルオロメトキシ−４，６−ジメチルフェニル、４，６−ジメチル−２−イソプロポキシフェニル、４，６−ジメチル−２−エトキシフェニル、２，６−ジクロロ−４−エトキシフェニル、２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル、２−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、２，６−ジブロモ−４−エトキシフェニル、４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル、２，６−ジブロモ−４−メトキシフェニル、４，６−ジブロモ−２−トリフルオロメトキシフェニル、２，４−ジブロモ−６−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル、４−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル、２，４−ジクロロ−６−メトキシフェニル、４，６−ジクロロ−２−メチルチオフェニル、４，６−ジクロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジメトキシ−４−エチルフェニル、４，６−ジメチル−２−メトキシフェニル、２，６−ジメトキシ−４−メチルフェニル、２−クロロ−６−メトキシ−４−メチルフェニル、４，６−ジメチル−２−エトキシフェニル、６−ヒドロキシ−２，４−ジメチルフェニル、４−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル、６−フルオロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル、４−アセチル−２−メトキシ−６−メチルフェニル、２−クロロ−４，６−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシ−４−エトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、４，６−ジブロモ−２−トリフルオロメトキシフェニル、２−ブロモ−４−ジメチルアミノ−６−メトキシフェニル、４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル、４，６−ジメトキシ−２−プロポキシフェニル、４，６−ジクロロ−２−プロポキシフェニル、２−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、２，４，
６−トリフルオロフェニル、２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルフェニル、４−ジフルオロメトキシ−２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジメチル−４−エトキシフェニル、２，６−ジメチル−４−イソプロポキシフェニル、２，６−ジメチル−４−メチルチオフェニル、２，６−ジメチル−４−メチルスルホニロフェニル、２，６−ジメチル−４−メチルスルフィニロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル、２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル、４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル及び４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニルが含まれる。
【００３０】
本発明での「薬学的に許容される塩」には、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸との塩；酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸との塩；リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオンなどの１種又は複数の金属イオンとの塩；アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチンなどのアミンとの塩が含まれる。
【００３１】
本発明の化合物には、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、幾何異性体及び互変異性形などの異性体が含まれる。式［Ｉ］で示される化合物中、環状アミノ基が、１個又は複数のキラル炭素を有するか、かつ／又は、Ａｒ及びピロロピリミジン（又はピロロピリジン）環との間に軸性キラリティーがある場合には、複数の立体異性体（ジアステレオ異性体又は鏡像異性体）が存在しうる。本発明の化合物には、個々の異性体並びにこれらの異性体のラセミ及び非ラセミ混合物すべてが含まれる。
【００３２】
本発明の化合物の好ましい例は、次のものである。
【００３３】
即ち、好ましいものは、ＹがＮである式［Ｉ］で表される化合物である。より好ましいものは、ＹがＮであり；ｍが１、２、３、４及び５から選択される整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素である式［Ｉ］で表される化合物である。より好ましいものは、ＹがＮであり；環状アミノ基が４員から７員までの飽和環状アミンであり；ｍが１、２及び３から選択される整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がＣ１〜Ｃ５アルキルであり；Ｒ７及びＲ８が同一又は異なって、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５（ここで、Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なって、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである）からなる群から選択される同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている式［Ｉ］で表される化合物である。より好ましいものは、Ｘが−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）であり；ＹがＮであり；環状アミノ基が６員の飽和環状アミンであり；ｍが１、２及び３から選択される整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がメチルであり；Ｒ７及びＲ８が同一又は異なって、独立して、水素又はメチルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノからなる群から選択される同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている式［Ｉ］で表される化合物である。
【００３４】
他の好ましいものは、ＹがＣＲ１５である式［Ｉ］で表される化合物である。より好ましいものは、ＹがＣＲ１５であり；ｍが１、２、３、４及び５から選択される整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ１５が水素又はハロゲンである式［Ｉ］で表される化合物である。より好ましいものは、ＹがＣＨであり；環状アミノ基が４員から７員までの飽和環状アミンであり；ｍが１、２及び３から選択される整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がＣ１〜Ｃ５アルキルであり；Ｒ７及びＲ８が同一又は異なって、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５（ここで、Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なって、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである）からなる群から選択される同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている式［Ｉ］で表される化合物である。より好ましいものは、Ｘが−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）であり；ＹがＣＨであり；環状アミノ基が６員の飽和環状アミンであり；ｍが１、２及び３から選択される整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がメチルであり；Ｒ７及びＲ８が同一又は異なって、独立して、水素又はメチルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノからなる群から選択される同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている式［Ｉ］で表される化合物である。
【００３５】
例えば、次の反応スキーム１〜４に示されているプロセスにより、式［Ｉ］で表される化合物を製造することができる［次の反応スキーム中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、Ｙ及びＡｒは、上記と同様に定義され；Ｌ１及びＬ２は、同一又は異なって、独立して、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり；Ｘａは、−ＣＮ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３であり；Ｘｂは、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）であり；Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ又は−ＮＲ１０Ｒ１１である］。
【００３６】
【化３】
2007161585.tif 000004
工程１：
塩基の存在下又は不在下に、不活性溶媒中、又は溶媒なしに、化合物（１）と化合物（２）とを反応させることにより、化合物（３）である本発明の化合物を得ることができる。ここで、塩基には、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコラート；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド；及び臭化メチルマグネシウムなどのグルニャール試薬が含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；クロロホルム；ジクロロメタン；水；及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合液が含まれる。
【００３７】
工程２：
Ｘａがシアノ基の場合、不活性溶媒中、又は溶媒なしに、酸又は塩基を用いて、シアノ基をカルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基に変換することができる。ここで、酸には、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸；硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、ポリリン酸、硝酸などの無機酸が含まれる。塩基には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコラートが含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；クロロホルム；ジクロロメタン；水；及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合液が含まれる。
【００３８】
【化４】
2007161585.tif 000005
工程３：
塩基の存在下又は不在下に、不活性溶媒中、又は溶媒なしに、ハロゲン化試薬又はスルホン化試薬を用いることにより、工程１に記載のものと同様の方法で調製できる化合物（５）の水酸基をＬ２に変えることができる。ここで、ハロゲン化試薬には、例えば、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、五塩化リン、三塩化リン、五臭化リン、三臭化リン、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オキサリル、臭化オキサリル、ＰＰｈ３−ＣＣｌ４、ＰＰｈ３−ＣＢｒ４などが含まれる。スルホン化試薬には、例えば、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などが含まれる。塩基には、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのアミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコラート；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド、及び臭化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬が含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；クロロホルム；ジクロロメタン；水；及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合液が含まれる。
【００３９】
Ｌ２がヨウ素原子でない場合、不活性溶媒中でヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムを用いることにより、Ｌ２をヨウ素原子に変換してから次の工程を行うことができる。
【００４０】
工程４
不活性溶媒中、相間移動触媒又はクラウンエーテルの存在下又は不在下に、化合物（６）をシアニドと反応させることにより、化合物（６）のＬ２をシアノ基に変換することができる。ここで、シアニドには、例えば、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムなどが含まれる。相間移動触媒には、例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリエチルアンモニウムなどが含まれる。クラウンエーテルには、例えば、１５−クラウン−５，１８−クラウン−６などが含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；クロロホルム；ジクロロメタン；水；及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合液が含まれる。
【００４１】
工程５
工程２に記載と同じ方法で、化合物（７）のシアノ基をカルボキシ基又はカルバモイル基に変換することができる。
【化５】
2007161585.tif 000006
【００４２】
工程６
化合物（６）を亜リン酸トリアルキルと反応させることにより、化合物（６）を化合物（９）に変換することができる。ここで、亜リン酸トリアルキルには、例えば、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリイソプロピルなどが含まれる。
【００４３】
工程７
不活性溶媒中で酸又は塩基を用いることにより、化合物（９）のリン酸エステル基を加水分解することができる。ここで、酸には、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸；硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、ポリリン酸、硝酸などの無機酸が含まれる。塩基には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコラートが含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；水；及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合液が含まれる。
【００４４】
工程８
不活性溶媒中、相間移動触媒又はクラウンエーテルの存在下又は不在下に、化合物（６）を亜硫酸塩と反応させることにより、化合物（１１）を得ることができる。ここで、亜硫酸塩には、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウムなどが含まれる。相間移動触媒には、例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリエチルアンモニウムなどが含まれる。クラウンエーテルには、例えば、１５−クラウン−５，１８−クラウン−６などが含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；水；及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合液が含まれる。
【００４５】
【化６】
2007161585.tif 000007
工程９
不活性溶媒中、塩基の存在下又は不在下に、カルボキシル基のアミド化又はカルボキシル基のエステル化のための一般的な方法により、本発明の化合物である化合物（１３）を化合物（１２）から合成することができる。カルボキシル基のアミド化又はカルボキシル基のエステル化のための従来の方法は、例えば、化合物（１２）をハロギ酸エステル（例えば、クロロギ酸エチル又はクロロギ酸イソブチル）又は酸塩化物（例えば、塩化ベンゾイル又は塩化ピバロイル）と反応させることにより得られる混酸無水物を経由する反応；Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノリン酸ジエチルなどの縮合剤、任意選択的に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、４−ジメチルアミノピリジンなどの添加剤の存在下での反応；又は化合物（１２）を塩化チオニル、塩化オキサリルなどのハロゲン化試薬と反応させることにより得られる酸ハロゲン化物を経由する反応である。塩基には、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基が含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；クロロホルム；ジクロロメタン；水；及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合液が含まれる。
【００４６】
本発明の化合物は、不活性溶媒中で、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸を用いて、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸を用いて、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、水酸化アルミニウムなどの無機塩基を用いて、又はアンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチンなどの有機塩基を用いて、塩に変えることができる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、などのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジクロロメタン；クロロホルム；ジメチルスルホキシド；ピリジン；水；及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合液が含まれる。
【００４７】
本発明の化合物は、ＣＲＦが関与していると考えられる疾患のための治療薬又は予防薬として有用である。このために、一般的な充填剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調節剤、溶媒などを加えることによる一般的な調製技術により、本発明の化合物を、錠剤、丸薬、カプセル、顆粒、粉末、溶液、エマルジョン、懸濁液、注射液などに処方することができる。
【００４８】
本発明の化合物は、経口又は非経口で、１回又は複数回で１日当り０．１から５００ｍｇの用量で成人患者に投与することができる。用量は、疾患の種類、患者の年齢、体重及び症状に応じて適切に増加又は低減しうる。
【実施例】
【００４９】
本発明を、次の実施例及び試験例に基づき具体的に説明するが、これらによって本発明は制限されるものではない。
【００５０】
実施例１
｛１−［１−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸（化合物１−０１３）の合成
【化７】
2007161585.tif 000008
（１）Ｎ２雰囲気下で、ＣＨＣｌ３（９ｍＬ）中の１−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（１．５ｇ）、トリエチルアミン（１．０ｇ）からなる混合物に、氷浴中で冷却しながらトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。反応を水で終結させ、混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下に濃縮すると、粗製のトリフルオロメタンスルホン酸１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルエステル（２．１９ｇ）が得られた。この物質をさらに精製しないで次の工程で使用した。
【００５１】
【化８】
2007161585.tif 000009
（２）粗製のトリフルオロメタンスルホン酸１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルエステル（１．１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｇ）及びピペリジン−４−イル−アセトニトリル（１．６ｇ）からなる混合物を封管中１５０℃で７時間加熱した。室温まで冷却した後に、酢酸エチル及び水を混合物中に注ぎ、分液させた。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ  ｇｅｌ  Ｃ２００、溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝３／１）により精製すると、｛１−［１−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトニトリル（０．５８ｇ）が淡黄色の結晶として得られた。
【００５２】
【化９】
2007161585.tif 000010
（３）｛１−［１−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトニトリル（０．４０ｇ）及び濃ＨＣｌ（４ｍＬ）からなる混合物を還流下に５時間加熱した。室温まで冷却した後に、減圧下に濃ＨＣｌを除去した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＣＨＣｌ３を残渣に加え、分液させた。水相をＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を５％ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ  ｇｅｌ  Ｃ２００、溶出液：ＣＨＣｌ３：メタノール＝４０／１）により精製し、得られた固体をメタノールで洗浄すると、表題の化合物（０．２１ｇ）が得られた。
【００５３】
実施例２
３−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオンアミド（化合物１−０４０）の合成
【化１０】
2007161585.tif 000011
（１）７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−クロロ−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ）、３−（ピペリジン−４−イル）プロピオニトリル（１．４ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｇ）からなるＥｔＯＨ（４ｍＬ）懸濁液を封管中１００℃で１１時間加熱した。室温まで冷却した後に、減圧下に溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ  ｇｅｌ  Ｃ２００、溶出液：ヘキサン：酢酸エチル：ＣＨＣｌ３＝８／２／１）により精製すると、３−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオニトリル（２．０ｇ）が白色の結晶として得られた。
【００５４】
【化１１】
2007161585.tif 000012
（２）３−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオニトリル（０．４０ｇ）にＨ２ＳＯ４（４ｍＬ）を加え、この混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を氷中に注ぎ、次いで４ＭのＮａＯＨ水溶液を加えることによりアルカリ性にした。酢酸エチルで混合物を抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過により乾燥剤を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ  ｇｅｌ  Ｃ２００、溶出液：ＣＨＣｌ３：メタノール＝６０／１）により精製すると、油状物が得られた。その油状物をジエチルエーテルから結晶化させると、表題の化合物（０．３３ｇ）が白色の結晶として得られた。
【００５５】
実施例３
（２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エチル）−リン酸塩酸塩（化合物１−０４６）の合成
【化１２】
2007161585.tif 000013
（１）実施例１と同様の方法で調製した２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール（０．９３ｇ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．４７ｇ）及びピリジン（０．６４ｇ）を加え、この混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下に濃縮すると、茶色の油状物が得られた。その油状物をジイソプロピルエーテルから結晶化させると、メタンスルホン酸２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エチルエステル（１．０ｇ）が得られた。
【００５６】
【化１３】
2007161585.tif 000014
（２）アセトン（１４ｍＬ）中のメタンスルホン酸２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エチルエステル（０．７０ｇ）及びＮａＩ（０．５９ｇ）からなる混合物を還流下に３時間加熱した。室温まで冷却した後に、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ  ｇｅｌ  Ｃ２００、溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝１０／１）により精製すると、１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−［４−（２−ヨード−エチル）−ピペリジン−１−イル］−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６５ｇ）が白色の結晶として得られた。
【００５７】
【化１４】
2007161585.tif 000015
（３）Ｎ２雰囲気下で、１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−［４−（２−ヨード−エチル）−ピペリジン−１−イル］−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２５ｇ）及び亜リン酸トリエチル（１０ｍＬ）からなる混合物を１６０℃で４．５時間加熱した。反応が完了した後に、過剰のリン酸トリエチルを減圧下に除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ  ｇｅｌ  Ｃ２００、溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝１／１）により精製すると、無色の油状物が得られた。その油状物をジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）から結晶化させると、（２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル ］−ピペリジン−４−イル｝−エチル）−リン酸ジエチルエステル（０．１６ｇ）が白色の結晶として得られた。
【００５８】
【化１５】
2007161585.tif 000016
（４）（２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エチル）−リン酸ジエチルエステル（６７ｍｇ）及び６ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）からなる混合物を還流下に１０時間加熱した。次いで、１２ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を還流下に１０時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮すると、表題の化合物がアモルファス（１３ｍｇ）として得られた。
【００５９】
実施例４
２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタンスルホン酸（化合物１−０４８）の合成
【化１６】
2007161585.tif 000017
１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−［４−（２−ヨード−エチル）−ピペリジン−１−イル］−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２５ｇ）、Ｎａ２ＳＯ３（０．２８ｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１６ｍｇ）、エタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）からなる混合物を還流下に１０時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ  ｇｅｌ  Ｃ２００、溶出液：酢酸エチル：メタノール＝５／１）により精製すると、表題の化合物（５６ｍｇ）が黄色のアモルファスとして得られた。
【００６０】
実施例５
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝酢酸エチルエステル塩酸塩（化合物１−０５０）の合成
【化１７】
2007161585.tif 000018
氷冷浴中の｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸（１００ｍｇ）のＣＨＣｌ３（４ｍＬ）溶液にエタノール（２０ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６１ｍｇ）、及びジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に注ぎ、分液させた。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ  ｇｅｌ  Ｃ２００、溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝４／１）により精製すると、｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝酢酸エチルエステル（９９ｍｇ）が得られた。｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝酢酸エチルエステルをエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で冷却しながらこの溶液に４ＭのＨＣｌの酢酸エチル溶液（６０μＬ）を加えた。室温で攪拌した後に、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル（１ｍＬ）から結晶化させた。濾過により結晶を集めると、表題の化合物（９５ｍｇ）が得られた。
【００６１】
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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＊１：Ｃｏｍ．Ｎｏ．＝化合物番号、Ｅｘ．Ｎｏ．＝実施例番号、結晶化溶媒：ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＩＰＥ＝ジイソプロピルエーテル、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
非結晶化合物の分析データを下記に記載する。
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＊２：１ＨＣｌ塩
＊３：カラムクロマトグラフィーにより精製した化合物を放置した後に結晶が得られた。
【００６２】
試験例［ＣＲＦ受容体結合試験］
サル扁桃体膜を、受容体標品として使用した。
【００６３】
１２５Ｉ−ＣＲＦを、１２５Ｉ−標識リガンドとして使用した。
【００６４】
１２５Ｉ−標識リガンドを使用する結合反応を、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、７、８８（１９８７年）に記載の次の方法により実施した。
【００６５】
受容体膜の調製：
サル扁桃体を、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．０）中で均質化し、４８０００×ｇで２０分間遠心分液し、沈殿物をトリス−ＨＣｌ緩衝液で一回洗浄した。洗浄した沈殿物を、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のウシ血清アルブミン及び１００カリクレインユニット／ｍｌアプロチニンを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．０）に懸濁させて、膜製標品を得た。
【００６６】
ＣＲＦ受容体結合試験：
膜製標品（タンパク質０．３ｍｇ／ｍｌ）、１２５Ｉ−ＣＲＦ（０．２ｎＭ）及び試験薬物を、２５℃で２時間反応させた。反応が完了した後に、反応混合物を、０．３％ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ）を介して吸引濾過し、ガラスフィルターを、０．０１％のトリトンＸ−１００を含有するリン酸緩衝食塩水で３回洗浄した。洗浄した後に、濾紙の放射能をガンマカウンタで測定した。
【００６７】
１μＭのＣＲＦの存在下に反応を実施した場合の１２５Ｉ−ＣＲＦ結合量を１２５Ｉ−ＣＲＦの非特異的結合量とし、１２５Ｉ−ＣＲＦ結合の全ての量と非特異的１２５Ｉ−ＣＲＦ結合量との差を、特異的１２５Ｉ−ＣＲＦ結合の量とした。一定の濃度（０．２ｎＭ）の１２５Ｉ−ＣＲＦと様々な濃度の各試験薬物とを前記の条件下に反応させることにより、阻害曲線を得た。１２５Ｉ−ＣＲＦの結合が５０％阻害される試験薬物の濃度（ＩＣ５０）を阻害曲線から決定した。
【００６８】
結果として、化合物１−００１、１−００２、１−００３、１−００４、１−００５、１−００６、１−００７、１−００８、１−００９、１−０１０、１−０１１、１−０１２、１−０１４、１−０１５、１−０１６、１−０１７、１−０１８、１−０１９、１−０２０、１−０２１、１−０２２、１−０２３、１−０２４、１−０２５、１−０２６、１−０２７、１−０２８、１−０２９、１−０３０、１−０３１、１−０３２、１−０３３、１−０３４、１−０３５、１−０３９、１−０４２、１−０４５、１−０４７、１−０４８、１−０４９を、１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有する代表的な化合物として例示することができることが判明した。
【００６９】
本発明により、ＣＲＦ受容体に対して高い親和性を有する化合物が提供された。これらの化合物は、うつ病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧症、胃腸疾患、薬物依存、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、てんかん、皮膚炎、統合失調症、疼痛などのＣＲＦが関与すると考えられる疾患に対して有効である。
【外国語明細書】
2007161585000001.pdf