(57)【要約】【課題】耐水性のあるキトサン系成形体および効率的かつ連続的に処理可能な製造方法の提供。【解決手段】乾燥法によるキトサン系成形体の製造において、乾燥工程中又は乾燥工程を終了した成形体に連続的に短時間水蒸気処理し、キトサンの溶解に使用した揮発性有機酸の揮発を促進することにより得られる、耐水性が良好なキトサン系成形体およびその製造方法。キトサン系成形体製造工程に、水蒸気処理する工程を組み込むことで、連続的に揮発性有機酸の除去処理を可能とし、効率良くキトサン系成形体に耐水性を付与できる。また成形体を使用する分野に制限を受けず、かつ低コストでもあることから、得られるキトサン系成形体は幅広い機能性材料としての応用が期待できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
揮発性有機酸を含むキトサン水溶液から得たキトサン系成形体に、水蒸気処理を施し有機酸残存率を0.35以下としたキトサン系成形体。
【請求項２】
揮発性有機酸を含むキトサン水溶液から得たキトサン系成形体に、水蒸気処理を施すことを特徴とするキトサン系成形体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製造にかかるコストが低く且つ医薬分野や食品分野を含め使用する分野の制限を受けることのない耐水性を有するキトサン系成形体およびその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
天然高分子であるキトサンやその原料となるキチンは、一般の合成高分子に見られない高い微生物分解性、生体適合性、生体内分解性および吸収性、選択透過性等の特性を有しているため機能性高分子素材として注目され、生分解性フィルム、医用材料、分離膜等への応用研究が活発に行なわれている。
【０００３】
キトサンは、2-アミノ-2-デオキシ-D-グルコースがβ-1,4-グルコシド結合した直鎖状の塩基性多糖であり、自然界では糸状菌細胞壁等に存在する。工業的にはカニやエビの外殻に多量に含有される天然キチンの2-アセトアミド-2-デオキシ-D-グルコースのβ-1,4-重合体を、濃アルカリで処理し完全あるいは部分的に脱アセチル化することによって得ることができる。
【０００４】
このうちキトサンからフィルムや繊維、またはカプセル等の成形体を得ようとした場合、熱可塑性がないため溶液から成形せざるを得ない。キトサンは多くの酸と塩を形成して水に可溶となるため、酢酸や希塩酸等の酸溶液に容易に溶解することができ、バイオマテリアル、ドラッグデリバリー用基材、分離膜、可食性フィルム等の成形用高分子材料としての利用度が高い。特に腸溶性基材との組み合わせにより大腸DDSデバイスとしてキトサン系成形体を用いる場合、腸溶性基材が小腸環境下で溶解した後、小腸内部でキトサン系成形体には十分な耐水性が求められる。
【０００５】
キトサン溶液から成形体を得る方法としては、キトサンの希酸水溶液を乾燥、固化して成形体を得るいわゆる乾燥法が、工程も簡便であり生産性も高く経済性の点で有利であることから多用されている。
【０００６】
しかしながら乾燥法による成形法では、キトサンの溶解に使用した酸は乾燥工程においてその一部は蒸発するものの完全に除去することはできず、多量の酸が成形体中に残存することは避けられない。その結果、成形体は耐水性の低いものとなり、さらに残存する酸がキトサンの経時的加水分解やアセチル化の進行を助長し、長時間の貯蔵や使用において成形体の着色や物性の低下を招くという問題がある。
【０００７】
特許文献１には、こうした問題を解決するため、成形体を水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液中に浸漬し、残存する酸を中和して過剰のアルカリおよび生成した塩を水洗除去する後処理が、記載されている。しかし、こうした後処理はアルカリの処理や水洗による手間や費用が高く、酸を除去した後にはキトサン系成形体を乾燥調湿する工程が必要であり、キトサン系成形体の製造コストを著しく高めるものである。さらに食品や医薬品などの用途には、アルカリの残存が許容されない場合が多く本手法を用いることは困難である。
【０００８】
こうした問題を解決するため、特許文献２には、成形体を水混和性有機溶媒中に浸漬し、残存する酸を抽出して除去する方法が記載されている。しかし、このような後処理はバッチ方式であり、水混和性有機溶媒中の酸濃度が平衡に達した時点で新しい水混和性有機溶媒に取り替える作業が必要となり、酸を抽出するのに多くの時間と有機溶媒を要するため、作業効率および生産性に劣るという問題がある。さらに、先の手法と同様に酸除去処理後にキトサン系成形体を乾燥調湿する工程も必要であり、工程が煩雑になる。この酸除去処理に用いる水混和性有機溶媒には様々な溶媒例が挙げられているが、その中で沸点100℃以下のメチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、アセトン等が主に用いられる。しかし、この処理から得られたキトサン系成形体中にこれらの有機溶媒が微量ながら残存するために臭気等が問題になり、使用する分野が限定される。また、キトサン系成形体に柔軟性を付与する等、機械的物性を改善するために、必要に応じてキトサンの有機酸水溶液に可塑剤を添加、乾燥固化し成形体を得る。しかしながら、この方法ではキトサン中に残存する酸を除去する際に、添加した可塑剤も同時に抽出され、成形体中に保持されない。そのため、可塑剤を含有した柔軟性に富むキトサン系成形体を得ることができない。
【０００９】
一方、特許文献３には、トリエチレングリコールをキトサンの有機酸水溶液に添加して乾燥固化し、添加したトリエチレングリコールが乾燥工程中の酸の蒸発を促進することにより、残存する酸含有量を低下させる方法が記載されている。しかし、この酸除去処理はキトサン有機酸水溶液組成中にトリエチレングリコールを成分とすることが必須であるため、乾燥固化により得られるキトサン系成形体には多量のトリエチレングリコールが含まれる。従って、有機酸残存量が少なくても食品や医薬などの分野では使用できる用途が限定されてしまう。また、酸を除去するためにキトサン系成形体を加熱乾燥する時間が長くなる。
【特許文献１】特公昭52-41797号公報
【特許文献２】特開平6-25433号公報
【特許文献３】特開平7-179623号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明はこのような状況を鑑みなされたものであって、その目的はキトサン系成形体において、連続的に水蒸気を処理することで速やかにキトサン系成形体中の有機酸残存量を低減し、耐水性が良好であるキトサン系成形体を提供することにある。
【００１１】
本発明は、有機溶媒を使うこともないため作業環境への負荷も低く、また酸除去後の乾燥といった煩雑な工程も無く、水蒸気を処理するといった簡便な酸除去処理により短時間で耐水性を有するキトサン系成形体の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、キトサン系成形体に短時間水蒸気処理することにより、キトサン系成形体の物性の低下や外観上に変化を及ぼすことなく、酸含有量が低いキトサン系成形体が得られ、このものは充分な耐水性を有することを見出し本発明を完成するに至った。
【００１３】
本発明のキトサン系成形体とは成形体分中に含有するキトサンの多寡にかかわらず、キトサンを僅かでも含有するものはすべてを包含する。すなわち、キトサン単体のフィルム、繊維、カプセル等のほか、キトサンと多量のフィラーの複合体もキトサン系成形体を意味する。キトサンと複合し得るフィラーとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン等の各種デンプン粒、粉末状あるいは微細繊維状のセルロース、炭酸カルシウム、タルク、シリカ等を例示できる。さらにキトサンとポリビニルアルコール等の他の高分子との混合体であってもよい。また、得られるキトサン系成形体に可塑性を付与する目的で可塑剤を添加しても良く、可塑剤としては例えばグリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられ、これら可塑剤の沸点は通常100℃を越えるものである。
使用されるキトサンの脱アセチル化度や分子量には特に制限はなく、その目的により任意のものが使用できる。
【００１４】
キトサンを溶解する揮発性の有機酸は、常圧において十分な揮発性を有する必要があり、こうした揮発性の有機酸としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸等を例示できる。なかでも経済性や取扱い性の点で酢酸がもっとも好適である。キトサンはこのような有機酸以外にも、塩酸のような無機酸に可溶であるが、無機酸はキトサンとの相互作用が強く適さない。使用する揮発性の有機酸の量には特に制限はないが、キトサンのアミノ基当たり0.8〜3.0モル当量程度が適当である。0.8モル当量以下ではキトサンの溶解性が低く、3.0モル当量以上では酸の除去処理に時間を要することとなり、いずれの場合も好ましくない。
【００１５】
原液からキトサン系成形体を得るには、成形体の形状により種々の方法が採用される。例えばフィルムやシートの場合は、原液をステンレススチールベルトまたはクロム鍍金した回転ドラム等の耐腐食性の表面に流延し、流延面に熱風を吹き付けて乾燥後、形成したフィルムまたはシートを剥離すれば良い。乾燥温度は100℃以上となると水の沸騰により発泡が起こるため、70〜95℃が好適である。同様の方法により3次元の表面を有する型表面に原液を塗布して乾燥することにより、医薬用硬カプセルのような形状を有する成形体を得ることができる。また、原液を微細ノズルより熱風中に紡出させる等の方法によれば繊維の成形も可能である。
【００１６】
揮発性有機酸の除去処理のために使用する水蒸気に特に制限はなく、その目的により任意のものが使用できる。具体的にはボイラーからのスチームをスプレーノズル、スプレーガンなどの処理装置から霧状に細かくして供給されたものを用いることができる。水蒸気の処理方法はここに挙げるものに限定されるものではないが、揮散した有機酸を含む水蒸気は、拡散や吸引手段により速やかに系外に排出される必要がある。オートクレーブのような密閉系での水蒸気処理では、一旦揮散した有機酸を含む水蒸気がキトサン系成形体の表面に付着し、成形体が溶解してしまう。また水蒸気の処理ではなく単に水中をくぐらせるだけでは膨潤が著しく、得られるキトサン系成形体には実用性が見られない。
【００１７】
揮発性有機酸を除去するための水蒸気処理は、高温であることが望ましく、好ましくは60℃から200℃の雰囲気下であれば良く、この雰囲気下で水蒸気処理した時、キトサン系成形体中に残存する酸の量を短時間で確実に低減し、耐水性を示す外観も良好なキトサン系成形体が得られ、かつ極めて実用性の高い製造方法となる。なお、100℃以上の水蒸気は過熱水蒸気と呼ばれる場合もある。
【００１８】
また、水蒸気接触時間は、水蒸気温度や対象となる成形体の組成や形状にもよるが、通常、数分間で有機酸残存率が低下し、さらに処理時間を延ばしてもそれ以上の効果は得られない。水蒸気温度が高いほど有機酸残存率を低下させることができるが、長時間の高温水蒸気との接触はキトサン系成形体の変色を招く可能性が高くなるので、処理時間はより精密に管理する必要がある。
【００１９】
キトサンを溶解するために使用した揮発性有機酸は、キトサンのアミノ基に対してイオン化してキトサン系成形体の内部に存在する。水蒸気処理することでキトサン系成形体中の有機酸イオンが水と接触して、より安定な構造である有機酸分子に形を変えて水中へ抽出される。水中へ抽出された有機酸分子は加熱により揮発し大気中へ速やかに揮発する。所要の耐水性を発揮するためには、少なくともキトサン系成形体中の有機酸残存率は0.35以下にする必要がある。
【発明の効果】
【００２０】
以上のように、本発明によればキトサン系成形体に水蒸気処理を加えるだけで、速やかにキトサン系成形体中の揮発性有機酸の残存量を低減することができる。このような簡単な手法により、有機酸含有量が低く耐水性を維持したキトサン系成形体を得ることができる。また、従来バッチ式でしか有機酸除去処理が行えなかったが、本発明の手法を用いればキトサン系成形体製造の乾燥工程中又は乾燥工程の後に、連続的に有機酸除去処理工程を組み込むことが可能となり、生産効率を向上できる。更に、有機溶媒も使用しないことから環境への負荷も少なくて済み、得られたキトサン系成形体を使用する範囲に制約を受けることもない。また、酸除去に用いた水蒸気から有機酸を分離回収し、キトサンの溶解に再使用できるため、キトサン系成形体を低コストで量産することが可能である。
【００２１】
［実施例］
以下に実施例を示し、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２２】
［水蒸気処理装置例］
水蒸気処理装置の概略図を図１に示す。
ボイラーで水蒸気を発生させ、銅管によって所定の場所まで運び水蒸気雰囲気をつくる。その場所に試料を設置して水蒸気処理を施す。なお、銅管の長さを変えることで水蒸気雰囲気の温度を任意に調節する。また100℃以上の場合は銅管の途中をガスバーナーで熱することにより任意の温度の過熱水蒸気を発生させて調節する。
【００２３】
［試料の評価］
水蒸気処理後の試料はその外観、耐水性、有機酸残存率、残存溶媒によって評価した。外観及び耐水性の評価方法、有機酸残存率の算出方法、残存溶媒の確認方法を以下に示す。
（外観の評価方法）試料の外観を目視で観察しA〜Cの3段階で判定し、それを外観の評価とした。A：着色や変形がなく良好。B：着色や変形が若干認められる。C：著しい着色や変形が認められる。
（耐水性の評価方法）試料を200mLの蒸留水に2時間浸漬した後、取り出し、目視により試料の様子を観察した。その試料状態をA〜Dの4段階で判定しそれを耐水性の評価とした。A：フィルムの形状を保持し、強度も充分ある。B：膨潤が認められるがフィルムの強度は保つもの。C：著しい膨潤が見られ、フィルム強度が弱い、変形が認められる。D：溶解した。
（有機酸残存率の算出方法）試料を完全溶解する量の塩酸で試料を溶解した後、過剰量の水酸化ナトリウムを投入、その後さらに塩酸にて中和滴定(逆滴定)することにより試料中の有機酸のモル数を求める。そして、この有機酸モル数を試料に含まれるキトサンのアミノ基のモル数で除した値を有機酸残存率とする。
（残存溶媒の確認方法）充分な量の試料を200mLの蒸留水に2時間浸漬した後、この蒸留水を高速液体クロマトグラフィーにより分析した。この時、トリエチレングリコール、または沸点100℃以下の有機溶媒に由来するピークが検出された場合、試料中に残存溶媒が存在したと判断する。
【実施例１】
【００２４】
脱アセチル化度が85モル%のキトサン（片倉チッカリン社製）を、キトサンのアミノ基に対して1.0モル当量の酢酸を用いて酢酸水溶液とし9重量%の濃度に溶解する。これをフィルム調製用原液とした。この原液をポリスチレン製シャーレ内に均一な厚みとなるように流延し、それを70℃の熱風乾燥機中で60分間乾燥してから、シャーレより剥離し厚みが約30〜50μmのフィルムを製膜した。このフィルムを水蒸気処理装置にて、60℃〜200℃雰囲気下で60秒間水蒸気処理しフィルム試料1〜6を作製した。これら試料1〜6について外観及び耐水性の評価、有機酸残存率の算出を行った。
【００２５】
［比較例１］
実施例１と同様な方法で製膜したフィルムを加熱乾燥器中にて、80℃、140℃、200℃雰囲気下で60〜600秒間加熱処理したフィルム試料7〜10を作製した。また加熱処理しないものをフィルム試料11とした。試料7〜11について耐水性の評価、有機酸残存率の算出を行った。
【００２６】
実施例１と比較例１の各試料の外観及び耐水性の評価、有機酸残存率の算出結果を表１に示す。
【００２７】
【表１】
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【００２８】
表１に示すように80℃と140℃と200℃雰囲気下で加熱処理した試料7〜10、未処理試料11（比較例１）は、処理時間によらず有機酸残存率があまり低下せず耐水性を示さなかった。なかでも140℃、200℃で処理した試料9、10は着色、変形が著しかった。また加熱処理時間を延長することで有機酸残存率をさらに減少するべく長時間処理した場合、着色は著しく進行するものの有機酸残存率はあまり変わらず、外観が劣ることと耐水性が得られないことから実用性に乏しかった。一方、これに対し60℃〜200℃雰囲気下で60秒間水蒸気処理した試料1〜6（実施例１）は、着色、変形もなく外観は良好であり、有機酸残存率が0.35以下となり耐水性を示した。
【実施例２】
【００２９】
脱アセチル化度が90モル%のキトサン（共和テクノス社製）を、キトサンのアミノ基に対して酢酸が1.0モル当量になるように加え、9重量%の濃度に溶解し、これをフィルム調製用原液とした。この原液を実施例１と同様にして厚みが約60〜80μmのフィルムを製膜した。このフィルムを水蒸気処理装置にて、120℃雰囲気下で1分〜5分間水蒸気処理しフィルム試料12、13を作製し、外観及び耐水性の評価、有機酸残存率の算出、残存溶媒（トリエチレングリコール）の有無の確認を行った。
【００３０】
［比較例２］
キトサンの固形分量に対して50重量%となるようにトリエチレングリコールを添加した以外は、実施例２と同様の手法でフィルムを製膜した。このフィルムを水蒸気処理装置にて、120℃雰囲気下で1分〜5分間水蒸気処理しフィルム試料14、15を作製した。また、このフィルムを加熱乾燥機にて、120℃雰囲気下で1分〜15分加熱処理して作製したフィルムを試料16〜18とした。これら試料14〜18の外観及び耐水性の評価、有機酸残存率の算出、残存溶媒（トリエチレングリコール）の有無の確認を行った。
【００３１】
実施例２と比較例２の各フィルム試料の外観及び耐水性の評価、有機酸残存率の算出、残存溶媒 (トリエチレングリコール)の有無について表２に示す。
【００３２】
【表２】
2007238825.tif 000003
【００３３】
表２より、120℃、1分間という短時間の水蒸気処理によって、着色もなく十分な耐水性を示すキトサン系成形体が得られる（実施例２）。一方、可塑剤としてトリエチレングリコールを含むキトサン系成形体であっても、同様に120℃、1分間という短時間の水蒸気処理によって、着色もなく十分な耐水性を示すキトサン系成形体が得られるが、トリエチレングリコールが残存してしまう。また、トリエチレングリコール添加・加熱処理した場合、酢酸の除去に要する時間は比較して長く、耐水性を有するキトサン系成形体を得るまでに時間がかかる。また、加熱処理によって得られたキトサン系成形体は着色が激しく、その製品の価値を著しく損なうものであった（比較例２）。以上から、水蒸気処理による有機酸の除去は、トリエチレングリコールを全く必要とせず、着色の少ないキトサン系成形体を効率良く得られ、実生産に適した手法である。
【実施例３】
【００３４】
脱アセチル化度が81モル%のキトサン（共和テクノス社製）／シリカ微粒子（日本アエロジル社製）／コメデンプンが２／１／１の重量比からなる水分散液に、キトサンのアミノ基に対して2.0モル当量となる酢酸を加え濃度15%の水溶液とし、硬カプセル調製用原液とした。この原液を、ステンレス製のカプセル金型に塗布後70℃で乾燥し、膜厚およそ100μmのキトサン系硬カプセルを得た。
このカプセルを水蒸気処理装置にて、60℃雰囲気下で1分〜5分間水蒸気処理しカプセル試料1〜3を作製し、外観及び耐水性の評価、有機酸残存率の算出、残存溶媒（メチルアルコール）の有無の確認を行った。
【００３５】
［比較例３］
実施例３と同様にして得たキトサン系カプセルを60℃に加温した10重量％含水メチルアルコール溶液200mLに対して得られたカプセルを約1gずつ、1〜30分間浸漬した後、室温にて30分間送風乾燥しカプセル試料4〜6を作製した。また溶媒をメチルアルコールのみ、蒸留水のみで浸漬処理したものをカプセル試料7、8とした。カプセル試料4〜8について外観及び耐水性の評価、有機酸残存率の算出、残存溶媒（メチルアルコール）の有無の確認を行った。
【００３６】
実施例３と比較例３の各カプセル試料の外観及び耐水性の評価、有機酸残存率の算出、残存溶媒（メチルアルコール）の有無、これらの結果を表３に示す。
【００３７】
【表３】
2007238825.tif 000004
【００３８】
表３よりフィルム形状のみならず、カプセル形状のキトサン系成形体であっても所定の水蒸気処理により耐水性が得られた。またキトサンとシリカやデンプンとの複合体からなるキトサン系成形体であっても、水蒸気処理により短時間に酢酸の残存量が低下し、得られるキトサン系成形体は耐水性を示した（実施例３）。
一方、溶媒浸漬処理では、10重量%含水メチルアルコールで20分間浸漬しても十分な耐水性が得られず、また、メチルアルコール溶媒に浸漬処理した場合は20分間浸漬しても酢酸の残存量は低下しない、また、蒸留水で浸漬処理した場合、浸漬直後に溶解するため、いずれの溶媒も耐水性のあるキトサン系成形体を得られない（比較例３）。従って、水蒸気処理はこれらの溶媒浸漬による酢酸除去方法に対して、格段に製造効率に優れた手法であるといえる。
次に、それぞれの処理方法から得られたキトサン系成形体中のメチルアルコールの有無を調べたところ、水蒸気処理から得られた成形体中からメチルアルコールが全く認められなかった（実施例３）が、水混和性有機溶媒浸漬処理して得られた成形体中から微量のメチルアルコールが検出されたため、使用する分野の制限を受ける可能性がある（比較例３）。
【実施例４】
【００３９】
脱アセチル化度が95モル%のキトサン（甲陽ケミカル社製）を、キトサンのアミノ基に対して酢酸が1.2モル当量になるように加え、9重量%の濃度に溶解した。この時、キトサンの固形分量に対して100重量%となるようにグリセリンを添加し、フィルム調製用原液とした。この原液を実施例１と同様にして厚みが約90〜110μmのフィルムを製膜した。このフィルムを水蒸気処理装置にて、90℃〜120℃雰囲気下で60秒〜180秒間水蒸気処理しフィルム試料19〜21を作製した。また、揮発性有機酸を蟻酸に変更した原液からフィルムを製膜して、同様に水蒸気処理したフィルム試料22〜24を作製した。試料19〜24について外観及び耐水性の評価、有機酸残存率の算出を行った。
【００４０】
［比較例４］
実施例４で用いた酢酸を同じ1.2モル当量の乳酸に変更した原液を調製しフィルムを製膜した。このフィルムを水蒸気処理装置にて、実施例４と同じ90℃〜120℃雰囲気下で60秒〜180秒間水蒸気処理しフィルム試料25〜27を作製し、外観及び耐水性の評価、有機酸残存率の算出を行った。
【００４１】
実施例４と比較例４の各試料の外観及び耐水性の評価、有機酸残存率の算出結果を表４に示す。
【００４２】
【表４】
2007238825.tif 000005
【００４３】
表４よりキトサンの溶解に酢酸と蟻酸を用いた場合、水蒸気処理により効率的に有機酸が除去され、試料は十分な耐水性が得られる（実施例４）が、乳酸を用いた場合、同様な水蒸気処理を施しても乳酸の除去はほとんど行われず耐水性が得られない（比較例４）。以上から、水蒸気処理により効率的に有機酸が除去されるキトサン系成形体は揮発性有機酸を含むキトサン水溶液から得る必要がある。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】水蒸気処理装置の概略図
【図１】
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