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　特願２００７−５２２０３４「結合分子」拒絶査定不服審判事件〔平成１８年　１月２６日国際公開、ＷＯ２００６／００８５４８、平成２０年　５月　１日国内公表、特表２００８−５１２９８７〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明 
　本願は、平成１７年７月２２日（パリ条約による優先権主張２００４年７月２２日　英国、２００５年６月１０日　英国）の出願であって、その請求項１〜６に係る発明は、平成２６年１０月８日付手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１〜６に記載されたとおりのものと認める。
　そのうち、請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は次のとおりである。
　「（ａ）異種のＶＨ重鎖遺伝子座を発現するヒトを除くトランスジェニック哺乳類に抗原を注射するステップと、ここで、
　　（ｉ）ＶＨ重鎖遺伝子座は、少なくとも一つの天然のＶＨ遺伝子セグメントと、少なくとも一つのＤ遺伝子セグメントと、少なくとも一つのＪ遺伝子セグメントと、少なくとも一つの重鎖定常領域とを含む可変領域を含み、かつ、前記ＶＨ、Ｄ及びＪ遺伝子セグメントはヒト由来であり、
　　（ｉｉ）各定常領域は機能性ＣＨ１ドメインをコードしておらず、
　　（ｉｉｉ）Ｖ遺伝子セグメント、Ｄ遺伝子セグメント及びＪ遺伝子セグメントは、組み換えられてＶＤＪコーディング配列を生成でき、
　　（ｉｖ）前記組み換えられたＶＨ重鎖遺伝子座は、発現されると、機能性ＣＨ１ドメインを欠いた定常エフェクター領域と抗原特異的可溶性ＶＨドメインとを含む可溶性の重鎖のみ抗体を生成でき、
　（ｂ１）目的とする抗原特異的重鎖のみ抗体を発現する細胞又は組織を単離するステップと、
　（ｃ１）ステップ（ｂ１）の細胞又は組織からハイブリドーマを産生するステップと、
　（ｄ１）ステップ（ｃ１）のハイブリドーマからクローニングされたｍＲＮＡから抗原特異的可溶性ＶＨドメインを同定し単離するステップと、
又は、
　（ｂ２）目的とする抗原特異的重鎖のみ抗体を発現する細胞又は組織を単離するステップと、
　（ｃ２）前記単離された細胞又は組織由来のｍＲＮＡからＶＨドメインをコードする配列をクローニングするステップと、
　（ｄ２）ファージ又は類似のライブラリーを用いてコードされたタンパク質をディスプレイするステップと、
　（ｅ２）抗原特異的可溶性ＶＨドメインを同定するステップと、
　（ｆ２）前記ＶＨドメインを単独又は融合タンパク質として細菌、酵母又は代替の発現系中に発現させるステップと
を含む、溶解状態のまま生理的溶媒中で活性である抗原特異的可溶性ＶＨドメインを製造する方法。」
　
２．引用例
　これに対して、当審において平成２６年７月７日付けで通知した拒絶の理由で、引用文献２として引用した本願の優先日前の２００４年６月１７日に頒布された刊行物である国際公開第２００４／０４９７９４号（以下、「引用例」という。）には、以下の事項が記載されている（英語で記載されているため、日本語訳で摘記する。）。
（１）「実施例６：マウスでラクダ型一本鎖抗体を発現することができるヒト重鎖遺伝子座の設計
Ｖ、Ｄ、Ｊ、Ｃ遺伝子を有するヒトＩｇＨ　ＹＡＣが開示されている（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ．，１９９９，上記、図１０参照）。そのヒトＩｇＨ　ＹＡＣは、Ｃ遺伝子（ＣμとＣδ領域）の切断、除去によって、修飾される。そのために、制限酵素切断やＰＣＲによって得られるＣＨ１エキソンのないヒトＣγ遺伝子（Ｆｌａｎａｇａｎ　ａｎｄ　Ｒａｂｂｉｔｔｓ，　１９８２，　Ｎａｔｕｒｅ　３００：　７０９−７１３；　Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ　ｅｔ　ａｌ，　１９８７，　Ｊ．　Ｅｘｐ．　Ｍｅｄ．　１６６：　１３５１−１３６１）がＹＡＣアームベクター（Ｂｕｒｋｅ　ｅｔ　ａｌ，　１９８７，　Ｓｃｉｅｎｃｅ　２３６：　８０６−８１２）にサブクローニングされる。ホモロガスなインテグレーションとＣ遺伝子切断を起こすために、Ｃμの５’領域がヒトＩｇＨ　ＹＡＣコンストラクトに付加される。これによって、酵母トランスフェクションにおいて、μとδＣ遺伝子を含む領域が置換され、ＩｇＨγΔＹＡＣコンストラクトが形成される（図１１）。」（２２ページ１７行〜２８行）
（２）「実施例７：再構成されていない遺伝子レパートリーのマウスへの導入
　ＩｇＨγΔＹＡＣコンストラクト（実施例６及び図１１参照）のＥＳ細胞へのＹＡＣインテグレーションのためにプロトプラスト融合が使用される。キメラマウスが、胚盤胞移植により産生され、交配により生殖系列移行したマウスが樹立される。さらに、重鎖及び軽鎖ノックアウトマウスと交配することにより、Ｂ細胞の分化と、この修飾されたＩｇＨ　ＹＡＣ由来の（多様化された）一本鎖Ｉｇの発現についての解析が可能となる。
（…途中省略…）
必要であれば、ＩｇＨγΔＹＡＣの発現は強化され得る。このために、このＹＡＣを保有するトランスジェニックマウスが、いかなるイムノグロブリン遺伝子も発現しない動物と交配される（上記実施例４におけるノックアウトマウスを参照）。そうすることで、
ヒト重鎖のみ抗体のレパートリーを樹立し、免疫後、特異的な一本鎖抗体が得られる。
　
　上記記載事項（１）に記載のＩｇＨγΔＹＡＣコンストラクトは、図１１によれば、ＩｇＨ　ＹＡＣのヒトＣμとＣδの領域が、ＣＨ１エキソンのないＣγ遺伝子で置換されているから、Ｃγ重鎖定常領域は、ＣＨ１エキソンをコードしないものである。そうすると、引用例には、以下の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されているものと認められる。
「ヒトのＶＨ重鎖遺伝子座を発現するトランスジェニックマウスを免疫することにより、抗原特異的なヒト重鎖のみ抗体を製造する方法であって、ここで、
　トランスジェニックマウスのＶＨ重鎖遺伝子座は、再構成されていない複数のヒトＶＨ遺伝子セグメントと、Ｄ遺伝子セグメントと、Ｊ遺伝子セグメントと、Ｃγ重鎖定常領域とを含む可変領域を含み、
　定常領域は、ＣＨ１エキソンをコードしていないものである、方法。」
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 
３．対比
　本願発明には、「（ｂ１）〜（ｄ１）」及び「（ｂ２）〜（ｆ２）」のステップが択一的に記載されており、以下「（ｂ１）〜（ｄ１）」を選択した態様の下記の本願発明について検討する。
　「（ａ）異種のＶＨ重鎖遺伝子座を発現するヒトを除くトランスジェニック哺乳類に抗原を注射するステップと、ここで、
　　（ｉ）ＶＨ重鎖遺伝子座は、少なくとも一つの天然のＶＨ遺伝子セグメントと、少なくとも一つのＤ遺伝子セグメントと、少なくとも一つのＪ遺伝子セグメントと、少なくとも一つの重鎖定常領域とを含む可変領域を含み、かつ、前記ＶＨ、Ｄ及びＪ遺伝子セグメントはヒト由来であり、
　　（ｉｉ）各定常領域は機能性ＣＨ１ドメインをコードしておらず、
　　（ｉｉｉ）Ｖ遺伝子セグメント、Ｄ遺伝子セグメント及びＪ遺伝子セグメントは、組み換えられてＶＤＪコーディング配列を生成でき、
　　（ｉｖ）前記組み換えられたＶＨ重鎖遺伝子座は、発現されると、機能性ＣＨ１ドメインを欠いた定常エフェクター領域と抗原特異的可溶性ＶＨドメインとを含む可溶性の重鎖のみ抗体を生成でき、
　（ｂ１）目的とする抗原特異的重鎖のみ抗体を発現する細胞又は組織を単離するステップと、
　（ｃ１）ステップ（ｂ１）の細胞又は組織からハイブリドーマを産生するステップと、
　（ｄ１）ステップ（ｃ１）のハイブリドーマからクローニングされたｍＲＮＡから抗原特異的可溶性ＶＨドメインを同定し単離するステップと、
を含む、溶解状態のまま生理的溶媒中で活性である抗原特異的可溶性ＶＨドメインを製造する方法。」
　そこで、本願発明と引用発明とを対比すると、引用発明におけるヒトＶＨ遺伝子セグメントも天然のものであり、さらに、ヒト抗体を発現するトランスジェニックマウスを免疫する際に、抗原を注射することは通常行うことであるから、両者は、
　「ヒトのＶＨ重鎖遺伝子座を発現するトランスジェニックマウス抗原を注射するステップを含み、ここで、
　ＶＨ重鎖遺伝子座は、少なくとも１つの天然のヒトＶＨ遺伝子セグメントと、少なくとも一つのＤ遺伝子セグメントと、少なくとも一つのＪ遺伝子セグメントと、一つの重鎖定常領域とを含む可変領域を含み、かつ、前記ＶＨ、Ｄ及びＪ遺伝子セグメントはヒト由来であり、 
　定常領域は機能性ＣＨ１ドメインをコードしていないものである、
　抗原特異的重鎖のみ抗体を製造する方法」に関するものである点で一致し、
　以下の３点で相違する。 
（相違点１）本願発明は、さらに「（ｂ１）目的とする抗原特異的重鎖のみ抗体を発現する細胞又は組織を単離するステップと、（ｃ１）ステップ（ｂ１）の細胞又は組織から、ハイブリドーマを産生するステップと、（ｄ１）ステップ（ｃ１）のハイブリドーマからクローニングされたｍＲＮＡから抗原特異的可溶性ＶＨドメインを同定し単離するステップ」とを含む、「抗原特異的ＶＨドメインを製造する方法」であるのに対し、引用発明は、「抗原特異的重鎖のみ抗体を製造する方法」であって、さらに（ｂ１）〜（ｄ１）のステップを付加することは特定されていない点。 
（相違点２）本願発明は、Ｖ遺伝子セグメント、Ｄ遺伝子セグメント及びＪ遺伝子セグメントは、組み換えられてＶＤＪコーディング配列を生成でき、組み換えられたＶＨ重鎖遺伝子座は、発現されると、機能性ＣＨ１ドメインを欠いた定常エフェクター領域と抗原特異的ＶＨドメインとを含む重鎖のみ抗体を生成できるものであるのに対し、引用発明は、その点が明示されていない点。 　 
（相違点３）本願発明は、抗原特異的重鎖のみ抗体、抗原特異的ＶＨドメインが可溶性であり、抗原特異的ＶＨドメインは、溶解状態のまま生理的溶媒中で活性であるのに対し、引用発明は、重鎖のみ抗体またはそれに含まれるＶＨドメインが可溶性であることについて明示されていない点。 
　
４．当審の判断
（相違点１について） 
　動物を特定の抗原で免疫することにより、該抗原に対する抗体を得る方法において、目的の抗体を選別するために、抗体産生細胞からハイブリドーマを作製すること、及び、ハイブリドーマから、目的の抗体をコードする遺伝子を取得することは、本願優先日前既に周知慣用の手段である。
　また、あるタンパク質において、その特定の活性を有する部分を同定し、低分子化されたその部分のみで、当該活性を担うようにすることは、当業者にとって周知の課題であり、抗体においても、抗体の抗原結合活性のみを利用する場合に、抗原結合活性を有する抗体の部分である可変領域を同定し単離することは、当業者に周知の技術である。そうすると、引用発明において、さらに、上記（ｂ１）〜（ｄ１）のような工程を設けることにより、抗原特異的ＶＨドメインを製造することは当業者が必要に応じて随時なし得ることである。  
（相違点２について） 
　引用発明も、ヒト重鎖のみ抗体を製造する方法であるから、導入されたヒトのＶＨ重鎖遺伝子座における、Ｖ遺伝子セグメント、Ｄ遺伝子セグメント及びＪ遺伝子セグメントが、組み換えられてＶＤＪコーディング配列を生成し、発現されると、機能性ＣＨ１ドメインを欠いた定常エフェクター領域と抗原特異的ＶＨドメインとを含む重鎖のみ抗体を生成するものであることは、技術常識からみて明らかである。よって、この点は、実質的な相違点とはいえない。
（相違点３について） 
　引用発明における重鎖のみ抗体も、本願発明における重鎖のみ抗体と同様に、インビボにおいて、正常なＶＤＪ遺伝子再構成と体細胞変異とＢ細胞成熟を経た成熟Ｂ細胞により産生されるものである。そして、可溶性で生理的溶媒中で活性である抗体を提示できないＢ細胞は、成熟過程で淘汰されるため、Ｂ細胞成熟を経て生き残る成熟Ｂ細胞は、可溶性で溶解状態のまま生理的溶媒中で活性である重鎖のみ抗体を産生できるもののみになっているはずであるから、引用発明における重鎖のみ抗体及びその一部であるＶＨドメインも、可溶性であるといえる。よって、この点は、実質的な相違点とはいえない。
（本願発明の効果について）
　本願の明細書においては、二つのラマのＶＨＨ遺伝子セグメント、ヒトのＤセグメントとＪセグメント及びＣＨ１を含まない定常領域からなる重鎖のみ抗体の遺伝子座を含有するトランスジェニックマウスを作製し、該トランスジェニックマウスを、特定の抗原で免疫することにより、該抗原に特異的な重鎖のみ抗体が得られたこと、及び、これらのトランスジェニックマウスでは、さまざまな組み合わせによるＶＤＪ組換え、及び、体細胞変異が起こっており、多様な抗体のレパートリーに寄与していることが具体的に示されているのみであり（【０２２９】〜【０２３９】）、ヒトＶＨ遺伝子セグメントを用いた重鎖のみ抗体の遺伝子座を含むトランスジェニックマウスを作製し、該トランスジェニックマウスを免疫することにより重鎖のみ抗体及びそのＶＨドメインを実際に得たことについては具体的に記載されていないから、本願発明において奏される効果が、引用例の記載から予測できない程の格別なものとはいえない。
　
　よって、本願発明は、引用例の記載に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により、特許を受けることができない。
　
５．審判請求人の主張　
　審判請求人は、平成２６年１０月８日付けの意見書において、以下のとおり主張している。
　「引用文献２の実施例６及び７は、複数のヒトＶＨセグメント、Ｄセグメント、Ｊセグメントと、ＣＨ１エキソンのないＣγ重鎖定常領域を含むヒト重鎖遺伝子座導入したトランスジェニックマウスを免疫することにより、特異的なヒト重鎖のみ抗体が得られるという予見的な仮説を記載しています。
　しかし、上記記載は具体的根拠を伴わない単なる仮説であり、実際の実験データにより裏付けられたものではありません。引用文献２は、実施例６及び７の方法によって実際にヒト重鎖のみ抗体を得ることができるかどうかについて検証していません。」
　「本願出願時、トランスジェニック哺乳動物に導入した異種の重鎖のみの遺伝子座が、抗原刺激に応じて正常な組換えプロセスを経て、重鎖のみ抗体を生成できるとは考えられていませんでした。引用文献２も、ラクダＶＨＨ重鎖のみ抗体を生成するＢ細胞がどのように成熟するかは十分に理解されていなかったことが記載されています（第２頁第２４行参照）。さらに、引用文献２は、ラクダにおいては、独特のリンパ球細胞のサブ集団が重鎖のみ抗体を生成するための免疫応答に関与している可能性もあると記載しており（第２頁第２６〜２７行参照）、この記載からも、トランスジェニック哺乳動物に異種の重鎖のみの遺伝子座を導入しても、重鎖のみ抗体を生成させることはできないと考えられていたことがわかります。」
　「さらに、本願出願時の技術常識では、ラクダＶＨＨ遺伝子セグメントに特有の４つの親水性アミノ酸を含まない、非ラクダ科動物のＶＨ遺伝子セグメントを使用して可溶性のＶＨ重鎖のみ抗体を生成することはできないと考えられていました（本願明細書の段落［００１５］〜［００１６］参照）。天然のヒトＶＨ遺伝子セグメントを含むＶＨ重鎖遺伝子座が、正常なＶＤＪ遺伝子再構成と体細胞変異とＢ細胞成熟を経て、ＶＨ重鎖のみ抗体を発現できることは、本願出願前にはまったく予想されていなかったことです。
　したがって、天然のヒトＶＨ、Ｄ及びＪ遺伝子セグメントを含むＶＨ重鎖遺伝子座が、正常な組換えプロセスを経て重鎖のみ抗体を生成することを特徴とする補正後の請求項１に係る発明は、引用文献２の記載に基づいて当業者が容易になし得たものではなく、当業者の予想し得ない優れた効果を有するものであり、十分な進歩性を有するものです。」
　しかしながら、引用文献２の記載が実際の実験データにより裏付けられたものでなく、トランスジェニック哺乳動物に導入した異種の重鎖のみの遺伝子座が抗原刺激に応じて正常な組換えプロセスを経て重鎖のみ抗体を生成できるか否か不明であり、溶解性の低い非ラクダ科動物のＶＨ遺伝子セグメントを使用して可溶性のＶＨ重鎖のみ抗体を生成できるか否かが不明であったとしても、引用文献２には、ヒトＶＨ遺伝子セグメントを含む重鎖遺伝子座を有するトランスジェニック動物を用いて、重鎖のみ抗体を生成させることについて、一応記載されているのであるから、引用文献２の開示と、周知技術に基づいて、ヒト重鎖のみ抗体及びヒトＶＨドメインが得られるものと予想することは、当業者が容易になし得ることである。
　一方、上記４．（本願発明の効果について）でも述べたとおり、本願明細書にも、ヒトＶＨ遺伝子セグメントを用いた具体的な実験データは存在しないから、本願発明において奏される効果が、引用文献２と比較して格別なものであるとは認められない。
　よって、上記審判請求人の主張は採用できない。
　
６．むすび
　以上のとおりであるから、本願請求項１に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。
　よって、他の請求項に係る発明については検討するまでもなく、本願は拒絶をすべきものである。
　
　よって、結論のとおり審決する。