【事件の表示】
　特願２００９−　７４９９８「トリプルネガティブ乳癌に対する制癌剤」拒絶査定不服審判事件〔平成２２年１０月１４日出願公開、特開２０１０−２２９０３８〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯 
　本願は、平成２１年３月２５日の出願であって、以降の手続の経緯は以下のとおりのものである。
 　 
　平成２５年　８月　６日付け　拒絶理由通知書 
　平成２５年　８月２２日　　　意見書・手続補正書
　平成２５年１１月１１日付け　拒絶査定 
　平成２６年　２月　７日　　　審判請求書
　
第２　本願発明の認定
　本願の請求項１〜２に係る発明は、平成２５年８月２２日付け手続補正書の特許請求の範囲の請求項１〜２に記載されたとおりのものと認められるところ、その請求項１に記載された発明（以下、「本願発明」という。）は、次のとおりである。
　
「【請求項１】
　エストロゲンレセプター発現陰性、プロゲステロンレセプター発現陰性、及びHER２発現陰性を示すトリプルネガティブ乳癌に対する制癌剤であって、CRM197を有効成分として含有し、成人一日当たりの有効成分の投与量が、体重１ｋｇ当たり１μgから50ｍｇであり、一日おきに２〜３週間にわたって投与されるか、１０日〜１４日間毎日投与されることを特徴とする、制癌剤。」
　
第３　引用刊行物に記載された事項
１　刊行物１に記載された事項
　原査定の引用文献１である米国特許出願公開第２００６／２７０６００号明細書（以下、「刊行物１」という。）には、以下の事項が記載されている。
　なお、原文は英語であるので当審にて翻訳した訳文を記載する。また、下線は当審にて付与したものである。以下、同様である。
　
（刊１−１）「1. A anti-cancer agent comprising as an active component a diphtheria toxin mutant protein, wherein said protein inhibits binding of HB-EGF to an EGF receptor and substantially does not have toxicity of diphtheria toxin.
・・・
4. The anti-cancer agent according to  claim 1 wherein the protein is either CRM197 or DT52E148K.
・・・
7. The anti-cancer agent according to  claim 1, wherein the cancer is ovarian cancer, breast cancer or prostate cancer.
・・・」（特許請求の範囲）
（訳文）「１．ジフテリア毒素変異体タンパク質を有効成分として含有する制癌剤であって、当該タンパク質がHB-EGFのEGF受容体への結合を阻害し、実質的にジフテリア毒素の毒性を有さないことを特徴とする、制癌剤。
・・・
４．前記タンパク質が
CRM197
・・・」
７．前記癌が卵巣癌、
乳癌
・・・」
（刊１−２）「[0157] From the results in  FIG. 28, it was shown that HB-EGF was expressed at extremely high levels in the cancer cells such as MDA MB231 (breast cancer), and it was suggested that CRM197 was effective.
 EXAMPLE 13  
 Tumorigenicity Experiments using Nude Mice were Performed
[0158] A human breast cancer cell line, MDA MB231 (available from Human Science Research Resources Bank) cultured in RPMI+10% FBS was washed with EDTA PBS(-), and collected using 0.25% trypsin. The cells were washed twice with RPM11640+10% FBS and twice with serum free RPMI1640, 5x106 cells were added to 250 μl of RPMI1640, and this was inoculated in back of the nude mouse by subcutaneous injection. For the nude mice in one group, from 7 days after the cell inoculation, 50 mg/kg/week of CRM197 was intraperitoneally administered once a week over 8 weeks. The nude mice to which CRM197 had not been administered were the controls. The relationship between the administered time period and the tumor volume is shown in  FIG. 29. Here, a major axis and a minor axis of the growing tumor were measured every one week, and the tumor volume was calculated by the major axis x the minor axis x the minor axis x 1/2.」（10頁右欄の段落[0157]〜[0158]）
（訳文）「[0158] 
図28の結果から、MDA MB231（乳癌）のような癌細胞においてHB-EGFが極めて高レベルで発現されていることが示され、CRM197が効果的であることが示唆された
　実施例１３
　ヌードマウスを用いた腫瘍形成実験が行われた
[0158] 10％ウシ胎児血清を含むRPMI-1640培地を用いて培養された
ヒト乳癌細胞株MDA MB231
これがヌードマウスの背中に皮下注射により播種された。１つの群のヌードマウスには、播種から７日後からCRM197を50 mg/kg/週で週１回８週間にわたって腹腔内投与した
　ここで、刊行物１の図28には、HB-EGFがHB-EGF以外のEGFRリガンドよりも極めて高レベルで発現されていることが記載されている。
（刊１−３）「
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」（図29）
（刊１−４）「[0123] The amount of the anti-cancer agent of the invention to be administered should be optionally increased or decrease depending on conditions such as age, gender, body weight, symptom of a patient and administration route, and as the amount of the active component per adult per day, it is preferable to be in the range of about 1 μg to 30 mg per kg of the body weight. The pharmaceutical composition at the above dosage may be administered once daily or by dividing into several times, or may be administered once several days or several weeks sporadically, or may be administered with the component such as steroid to suppress the side effect.」（7頁左欄段落[0123]）
（訳文）「本発明の制癌剤の投与量については、患者の年齢、性別、体重、症状、投与経路等の条件に応じて適宜増加または減少されるが、
成人１日当たりの有効成分の投与量として、体重１kg当たり１μgから30 mg 程度の範囲であることが望ましい。上記投与量の医薬組成物は、１日１回または数回に分けて投与してもよいし、数日または数週に１回散発的に投与してもよい
（刊１−５）「EXAMPLE 2
 Tumorigenicity Experiments were Performed using Nude Mice  
[0130] An ovarian cancer cell line, SKOV-3 (available from ATCC) cultured in RPMI1640+10% FBS was washed with PBS(-) and collected using 0.25% trypsin. The cells were washed twice with RPMI1640+10% FBS and twice with serum free RPMI1640, 5x106 cells were suspended in 250 μl of RPMI1640 (with serum), and this was inoculated by subcutaneously injecting in back of the nude mouse. 
[0131] For the nude mice in one group, the administration of CRM197 was started from one week after inoculating SKOV-3 cells, and CRM197 was administered intraperitoneally at 200 μg/day five times a week over 4 weeks (FIG. 7). For the nude mice in another group, the administration of CRM197 was started from one week after inoculating the SKOV-3 cells, and CRM197 was administered directly into the inoculated tumor at 100 μg/day five times a week over 4 weeks (FIG. 8). In addition, for the nude mice in another group, the administration of CRM197 was started from 20 days after inoculating the SKOV-3 cells, and CRM197 was administered directly into the inoculated tumor at 100 μg/day five times a week over 3 weeks (FIG. 9). In all cases, the nude mice to which CRM197 had not been administered were controls. Relationships between the administered time period and the tumor volume are shown in FIGS. 7  to 9. A major axis and a minor axis of the growing tumor were measured every 3 to 4 days, and the tumor volume was calculated by the major axis x the minor axis x the minor axis x 1/2.
[0132] From these results, it was found that the growth of the tumor was inhibited by the administration of CRM197 in all cases.」（7頁右欄〜8頁左欄の実施例2）
（訳文）「実施例２
　ヌードマウスを用いた腫瘍形成実験が行われた
[0130] 10％ウシ胎児血清を含むRPMI-1640培地を用いて培養された卵巣癌細胞株SKOV-3(ATCCから入手可能)がPBS(-)で洗浄され、0.25％トリプシンを用いて採取された。細胞は、10％ウシ胎児血清を含むRPMI-1640培地で２回、血清を含まないRPMI-1640培地で２回洗浄され、5x106 個の細胞に250 μl のRPMI1640が加えられ、これがヌードマウスの背中に皮下注射により播種された。
[0131] １つの群のヌードマウスには、SKOV-3細胞播種から１週間後からCRM197を
200μg/日で週５回４週間にわたって腹腔内投与した（図７）
100μg/日で週５回４週間にわたって腹腔内投与した（図８）
100μg/日で週５回３週間にわたって播種された腫瘍に直接投与した（図９）
[0132] これらの結果から、
全ての場合でCRM197の投与により腫瘍の増殖が抑制されることが確認された
（刊１−６）「
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」（図７−９）
　
２　刊行物２に記載された事項
　原査定の引用文献２である「Breast Cancer Research and Treatment, 2009 Jan., Vol.113, No.2, pp.217-230」（以下、「刊行物２」という。）には、以下の事項が記載されている。
　なお、原文は英語であるので当審にて翻訳した訳文を記載する。　
　
（刊２−１）「TRAIL induces apoptosis in triple-negative breast cancer cells with a mesenchymal phenotype」（217頁の表題）
（訳文）「間葉性表現型を有するトリプルネガティブ乳癌細胞におけるTRAILによるアポトーシス誘導」
　
（刊２−２）「Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) induces apoptosis in some but not all breast cancer cell lines. Breast cancers can be divided into those which express the estrogen (ER) and progesterone (PR) receptors, those with HER-2 amplification, and those without expression of ER, PR, or HER-2 amplification (referred to as basal or triple-negative breast cancer).・・・」（217頁の要約）
（訳文）「腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)は、全てではないが幾つかの乳癌細胞株においてアポトーシスを誘導する。乳癌は、エストロゲン（ER）およびプロゲステロン（PR）受容体を発現するもの、HER-2増幅を伴うもの、ER、PRの発現またはHER-2増幅を伴わないもの（基礎的またはトリプルネガティブ乳癌という）に分類できる。・・・」
　
（刊２−３）「
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」（図１）
　
第４　刊行物１に記載された発明
　刊行物１の特許請求の範囲（刊１−１）のクレーム１に記載された発明において、クレーム１の実施態様であるクレーム４記載の「CRM197」およびクレーム７記載の「乳癌」を組み込むと、特許請求の範囲には、「乳癌に対する制癌剤であって、ジフテリア毒素変異体タンパク質であるCRM197を有効成分として含有する制癌剤。」に係る発明が記載されていると認められる。
　そして、刊行物１（刊１−２）には、この特許請求の範囲に記載された「乳癌」に係る発明の唯一の実施例として、乳癌細胞株MDA MB231を用いてCRM197の制癌効果が確認されている。
　してみると、刊行物１には、「乳癌細胞株MDA MB231に対応する乳癌に対する制癌剤であって、ジフテリア毒素変異体タンパク質であるCRM197を有効成分として含有する制癌剤。」に係る発明（以下、これを「引用発明」という。）が記載されている。
　
第５　対比
　本願発明と引用発明とを対比すると、次の点で一致している。
「乳癌に対する制癌剤であって、CRM197を有効成分として含有する制癌剤。」
　
　そして、次の点で相違している。
（１）本願発明では、「乳癌」が「エストロゲンレセプター発現陰性、プロゲステロンレセプター発現陰性、及びHER２発現陰性を示すトリプルネガティブ乳癌」と特定されているのに対して、引用発明では、「乳癌細胞株MDA MB231に対応する乳癌」である点（以下、「相違点１」という。）
　
（２）本願発明では、「成人一日当たりの有効成分の投与量が、体重１ｋｇ当たり１μgから50ｍｇであり、一日おきに２〜３週間にわたって投与されるか、１０日〜１４日間毎日投与される」と特定されているのに対して、引用発明ではそのような特定がない点（以下、「相違点２」という。）
　
第６　判断
１　相違点１について
　引用発明では、「乳癌細胞株MDA MB231に対応する乳癌」をその治療対象としているが、刊行物２（刊２−３）によれば、乳癌細胞株MDA MB231は、「トリプルネガティブ（Triple-negative）」（TN）であって間葉性（Mesenchymal）の乳癌細胞株である。
　ここで、トリプルネガティブ乳癌細胞におけるアポトーシス誘導についての文献（刊２−１）である刊行物２には、「乳癌は、エストロゲン（ER）およびプロゲステロン（PR）受容体を発現するもの、HER-2増幅を伴うもの、ER、PRの発現またはHER-2増幅を伴わないもの（基礎的またはトリプルネガティブ乳癌という）に分類できる。」（刊２−２）と記載されており、「トリプルネガティブ（Triple-negative）」（TN）とは、「エストロゲンレセプター発現陰性、プロゲステロンレセプター発現陰性、及びHER２発現陰性」という特徴を有するトリプルネガティブ乳癌（TNBC）のことであることは明らかである。このことは、本願明細書の段落【０００３】や段落【００４２】等において、TNBCの例示や実施例として、乳癌細胞株MDA MB231が記載されていることとも整合する。
　してみると、引用発明の「乳癌細胞株MDA MB231に対応する乳癌」とは、本願発明の「エストロゲンレセプター発現陰性、プロゲステロンレセプター発現陰性、及びHER２発現陰性を示すトリプルネガティブ乳癌」に相当し、相違点１は実質的な相違点ではない。
　なお、請求人は、審判請求書において、「図４から明らかなように、本発明の制癌剤はBT-549株及びMDA-MB-231株の両方に有効であ」ると主張しており、MDA-MB-231株以外のトリプルネガティブ乳癌（TNBC）に有効であることを指摘しているので念のため以下に検討する。
　本願明細書においては、本発明の制癌剤が専ら「TNBC」に有効であってTNBC以外の乳癌には無効であることを示す実験結果を記載するものではなく、各種のTNBC株においてHB-EGFがHB-EGF以外のEGFRリガンドよりも高発現しており（図２）、そのうちBT-549株及びMDA-MB-231株について高率でアポトーシスを誘導できたこと（図４）を確認するのみである。
　すなわち、本願明細書の記載からは、TNBCに対して特に有効な制癌剤が開示されているというよりは、HB-EGFがHB-EGF以外のEGFRリガンドよりも高発現している乳癌に対して「HB-EGFに結合することによりHB-EGFとEGFレセプターとの結合を阻害できる」CRM197（段落【００１５】）が「制癌剤」として有効であることが推認できるにすぎない。
　一方、刊行物１においても「図28の結果から、MDA MB231（乳癌）のような癌細胞においてHB-EGFが極めて高レベルに発現されていることが示され、CRM197が効果的であることが示唆された」（刊１−２）と記載されていることから、「BT-549株」等のHB-EGFがHB-EGF以外のEGFRリガンドよりも高発現している乳癌（TNBCを含む）に対してCRM197が有効であろうことは、刊行物１の記載から当業者であれば直ちに理解できることである。
　したがって、請求人の主張には理由がない。
　
２　相違点２について
　刊行物１（刊１−２）では、「ヒト乳癌細胞株MDA MB231」「がヌードマウスの背中に皮下注射により播種された。１つの群のヌードマウスには、播種から７日後からCRM197を50 mg/kg/週で週１回８週間にわたって腹腔内投与した。」と記載された実施例１３において、引用発明の「乳癌細胞株MDA MB231に対応する乳癌に対する制癌剤」としての有効性が図２９（刊１−３）により確認されている。
　一方、本願発明では、「成人一日当たりの有効成分の投与量が、体重１ｋｇ当たり１μgから50ｍｇであり、一日おきに２〜３週間にわたって投与されるか、１０日〜１４日間毎日投与される」と特定されている。
　投与量に関しては、引用発明の実施例の「50 mg/kg/週で週１回８週間」とは、「１回当たり50 mg/kg」に相当するから、本願発明の「体重１ｋｇ当たり１μgから50ｍｇ」に包含されている。
　さらに、刊行物１には、「成人１日当たりの有効成分の投与量として、体重１Kg当たり１μgから30 mg 程度の範囲であることが望ましい。」（刊１−４）と記載されており、本願発明の投与量の数値範囲と大部分が重複している。
　したがって、投与量に関しては、実質的な相違は認められない。
　投与方法に関しては、引用発明の実施例の「週１回８週間」は、本願発明の「一日おきに２〜３週間にわたって投与されるか、１０日〜１４日間毎日投与される」と相違している。
　しかしながら、刊行物１には、「成人１日当たりの有効成分の投与量として、体重１kg当たり１μgから30 mg 程度の範囲であることが望ましい。上記投与量の医薬組成物は、
１日１回
数日
に１回
　してみれば、図２９（刊１−３）で確認された制癌剤としての効果をより高めるために「週１回」の投与頻度を高めて、「１日１回」や「数日に１回」（一日おき）とすることは当業者であれば容易になし得ることである。
　
３　本願発明の効果について
　刊行物１（刊１−２）において、「エストロゲンレセプター発現陰性、プロゲステロンレセプター発現陰性、及びHER２発現陰性を示すトリプルネガティブ乳癌」に対応する細胞株であることが公知であった「乳癌細胞株MDA MB231」に対する「CRM197を有効成分として含有する制癌剤」としての効果が図２９（刊１−３）により確認されている。
　一方、本願発明では「成人一日当たりの有効成分の投与量が、体重１ｋｇ当たり１μgから50ｍｇであり、一日おきに２〜３週間にわたって投与されるか、１０日〜１４日間毎日投与される」と特定されているにもかかわらず、本願明細書の実施例２において、「CRM197を50mg/kgで
ヌードマウス
10日間連続で投与し
　すなわち、本願発明は、「成人」に対する用法用量を特定しているにもかかわらず、本願明細書の記載では、ヌードマウスでしか実験が行われておらず、
臨床試験等での検証が一切行われていない
　したがって、本願発明の広範な用法用量について、「制癌剤」としての効果が、本願明細書において確認されておらず、ましてや、本願発明の広範な用法用量において、刊行物１に記載された実施例１３との比較において格別に優れた効果を奏するものであるとも認められない。
　
　なお、請求人は、審判請求書において、「図２９によると、CRM197を投与すると、２週目あたりで腫瘍体積は縮小しているがそれから増加に転じ、８週目ではかなり腫瘍体積は増加している。引用文献１のMDA-MB231株に関する実施例からは、CRM197によりトリプルネガティブ乳癌を消失させることは困難であることを示唆している。当業者はトリプルネガティブ乳癌にたいする治療効果は得られにくいことを十分に認識しており、８週間の投与において効果がえられないにも関わらず、一日おきに２〜３週間にわたって投与されるか、１０日〜１４日間毎日投与で治療効果が得られることを予測できない。」と主張している。
　しかしながら、刊行物１の特許請求の範囲（刊１−１）においては、「乳癌」の唯一の実施例の結果である図２９に基づいて「CRM197を有効成分として含有する制癌剤」に係る発明の特許請求が行われているので、「引用文献１のMDA-MB231株に関する実施例からは、CRM197によりトリプルネガティブ乳癌を消失させることは困難であることを示唆している。」との主張は考慮できない（ここで、刊行物１の特許出願は、本出願の発明者らによって行われていることも付言する。）。
　また、例えば、HER2発現陰性の乳癌がHER2を標的とする抗HER2抗体（ハーセプチン）で治療効果が得られず、結果として、「当業者はトリプルネガティブ乳癌にたいする治療効果は得られにくいことを十分に認識して」いることが請求人の指摘の通りであるとしても、本願発明の「CRM197を有効成分として含有する制癌剤」は、EGFRリガンドであるHB-EGFという新たな分子を標的とすることから、当業者であれば、一定の効果が得られている新規の分子標的に対する医薬品候補について、治療効果を高めるために用法用量について創意工夫を行わないとは考えがたい。
　したがって、請求人の主張には理由がない。
　
第７　むすび
　以上のとおり、本願発明は、刊行物１および２に記載された発明に基づき当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　したがって、本願に係る他の請求項について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。