【事件の表示】
　特願２００９−５３０４７１「ｅＩＦ４Ｅレギュロン・ベースの診断法」拒絶査定不服審判事件〔平成２０年　５月２２日国際公開、ＷＯ２００８／０６０３６９、平成２２年　２月１８日国内公表、特表２０１０−５０５１２３〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯 
　本願は、平成１９年１０月１日（優先権主張：平成１８年９月２９日，同年１０月２５日、平成１９年６月８日　米国）を国際出願日として特許出願されたものであって、平成２４年２月７日付けで拒絶理由が通知され、同年８月１０日に意見書及び手続補正書が提出されたが、平成２５年４月２６日付けで拒絶査定がなされ，これに対し，同年９月９日に拒絶査定不服審判が請求されるとともに，それと同時に手続補正（以下「本件補正」という）がなされたものである。
　
第２　平成２５年９月９日付けの手続補正についての補正の却下の決定
 ［補正の却下の決定の結論］ 
 　平成２５年９月９日付けの手続補正を却下する。 
 　 
 ［理由］  
 　１　補正後の請求項１に記載された発明
　ア　本件補正により、補正前の特許請求の範囲（平成２４年８月１０日付けの手続補正により補正されたもの。）の請求項１は、次のとおりの：
「　【請求項１】
　4Eレギュロン活性が機能不全である疾患を診断する方法であって：
 （ａ）対象からあらかじめ得た生物学的試料中の、eIF4E；サイクリン D1；NBS/ニブリン；Pim-1；サイクリン B1；サイクリン A2；ODC；VEGF；Skp2；サイクリン E1；c-myc；FGF2；MMP-9；mdm2；カスパーゼ-9；bcl2；Bcl/xL；Fbox1；CGGbp1；P54nrb/NONO.1；セレノタンパク質 S；eIF4E-BP1；Akt1；PI3K；GSK3B；HuR；及び mTOR/FRAP1からなる群から選択される少なくとも二種の4Eレギュロン成分のレベル、リン酸化状態、又は活性を判定するステップと、
　（ｂ）前記少なくとも二種の4Eレギュロン成分のレベル、リン酸化状態、又は活性を、対象において4Eレギュロン活性が機能不全である疾患の程度、重篤度、または段階に関連付けられた少なくとも二種の4Eレギュロン成分のレベル、リン酸化状態、又は活性と比較するステップであって、この場合、前記少なくとも二種の4Eレギュロン成分の同様なレベル、リン酸化状態、又は活性は、前記対象が4Eレギュロン活性が機能不全である疾患の程度、重篤度、または段階を有することの指標である、ステップ
とを含む方法。」
から、次のとおりに補正された。（下線は補正箇所を示す。）
「　　【請求項１】
　4Eレギュロン活性が機能不全である疾患を診断する
ex-vivoの
　（ａ）対象からあらかじめ得た生物学的試料中の、
少なくとも三種の4Eレギュロン成分のレベル、リン酸化状態、又は活性を検出するステップであって、前記4Eレギュロン成分がeIF4E及びHuRであり、そして少なくとも一種の他の4Eレギュロン成分が
、
　（ｂ）前記少なくとも
三種
三種
三種
とを含む方法。」
 　 
　イ　特許請求の範囲の請求項１についての上記の補正は、以下のとおりである。
　（ア）補正前の「4Eレギュロン活性が機能不全である疾患を診断する方法」という記載を、「4Eレギュロン活性が機能不全である疾患を診断するex-vivoの方法」と限定。
　（イ）そのレベル、リン酸化状態、又は活性が対象の4Eレギュロン活性が機能不全である疾患の程度、重篤度、または段階に関連付けられる4Eレギュロン成分について、（ａ）ステップの補正前の「eIF4E；サイクリン D1；NBS/ニブリン；Pim-1；サイクリン B1；サイクリン A2；ODC；VEGF；Skp2；サイクリン E1；c-myc；FGF2；MMP-9；mdm2；カスパーゼ-9；bcl2；Bcl/xL；Fbox1；CGGbp1；P54nrb/NONO.1；セレノタンパク質 S；eIF4E-BP1；Akt1；PI3K；GSK3B；HuR；及び mTOR/FRAP1からなる群から選択される少なくとも二種の4Eレギュロン成分」及び（ｂ）ステップの「少なくとも二種の4Eレギュロン成分」という記載を、（ａ）ステップにおいて「少なくとも三種の4Eレギュロン成分」及び「前記4Eレギュロン成分がeIF4E及びHuRであり、そして少なくとも一種の他の4Eレギュロン成分がサイクリン D1；NBS/ニブリン；Pim-1；サイクリン B1；サイクリン A2；ODC；VEGF；Skp2；サイクリン E1；c-myc；FGF2；MMP-9；mdm2；カスパーゼ-9；bcl2；Bcl/xL；Fbox1；CGGbp1；P54nrb/NONO.1；セレノタンパク質 S；eIF4E-BP1；Akt1；PI3K；GSK3B；及び mTOR/FRAP1からなる群から選択される」と、そして（ｂ）ステップにおいて「少なくとも三種の4Eレギュロン成分」と限定。
　（ウ）（ａ）ステップの補正前の「4Eレギュロン成分のレベル、リン酸化状態、又は活性を判定するステップ」という記載を、「4Eレギュロン成分のレベル、リン酸化状態、又は活性を検出するステップ」と補正するものであるが、この補正は、補正前の（ａ）ステップの「4Eレギュロン成分のレベル、リン酸化状態、又は活性を判定するステップ」という記載では、同（ｂ）ステップの「4Eレギュロン成分のレベル、リン酸化状態、又は活性と比較するステップ」が該判定するステップとどのような関係にあるのか、必ずしも明りょうではない記載を、本願明細書の段落【００６１】の「 １． 生物試料の使用を含む診断法
　いくつかの実施態様では、4Eレギュロン活性が機能不全である疾患を診断する、・・・方法が提供され、本方法は、対象の生物学的試料中の少なくとも一種の4Eレギュロン成分のレベル、リン酸化状態、又は活性を検出するステップを含む。ある例示的な実施態様では、4Eレギュロン成分のレベル又は活性を、対象由来の尿、唾液、血液又は血漿試料中で判定してもよい。」との記載、同【００６２】の「本方法は、対象の生物学的試料中の少なくとも一種の4Eレギュロン成分のレベル、リン酸化状態、又は活性を検出するステップと、そのレベルをコントロールに比較するステップとを含んでもよい。」という記載に基づき、「・・判定する」を「・・検出する」と補正することにより、明りょうでない記載の釈明を目的として補正。
　ウ　そうすると、請求項１についての本件補正は、特許法第１７条の２第５項第２号の特許請求の範囲の減縮を目的とする補正事項を含むものと認められるから、補正後の請求項１に記載された発明（以下、「補正発明」という。）が特許出願の際に独立して特許を受けることができるものであるか（特許法第１７条の２第６項において準用する同法第１２６条第７項の規定に適合するか、以下、「独立特許要件」ともいう。）について以下に検討する。
　
　なお、補正発明の「4Eレギュロン活性が機能不全である疾患を診断するex-vivoの方法」とある「ex-vivo」は、「in-vivo」と対比される記載表現である。そして、審判請求書において、「いくつかの実施態様では、4Eレギュロン活性が機能不全である疾患を診断する、観察する、予後する又はその段階を判定する、又はその結果を予測する、あるいは、4Eレギュロン活性が機能不全である疾患を発症する可能性を予測する、方法が提供され、本方法は、対象の生物学的試料中の少なくとも一種の4Eレギュロン成分のレベル、リン酸化状態、又は活性を検出するステップを含む。ある例示的な実施態様では、4Eレギュロン成分のレベル、又は活性を、対象由来の尿、唾液、血液又は血漿試料中で判定してもよい。」という記載の明細書の段落【００６１】をその補正根拠と主張しているから、4Eレギュロン成分のレベル、リン酸化状態、又は活性を検出するステップが、通常は「in-vtro」と表現される、in-vivoではない「ex-vivoの方法」で行われ、その結果を利用して「4Eレギュロン活性が機能不全である疾患を診断する方法」を「4Eレギュロン活性が機能不全である疾患を診断するex-vivoの方法」と記載しているものと認められるから、以下、補正発明をそのように解釈して判断する。
  　 
　２　補正発明の独立特許要件についての検討
（１）特許法第２９条第１項柱書き違反について
　補正発明は、「4Eレギュロン活性が機能不全である疾患を診断するex-vivoの方法」であるところ、「ex-vivo」という記載が存在しても、特定の疾患を診断する方法であることに変わりはない。
　そして、発明の詳細な説明の「【００１２】
4Eは乳房、結腸、頭部及び頚部、甲状腺、肺、非ホジキンリンパ腫、前立腺、子宮頚部、膀胱並びに慢性及び急性の骨髄性白血病を含め、多種の悪性細胞種及び原発ヒト腫瘍で過剰発現している。
ヒト癌の処置にとって治療的に有利に用いることのできる、4E活性の第二世代治療用調節物質を同定するために用いることのできる検定及び／又はスクリーンを提供するものである。
E（絶対的差異又は比）及びここで発見された因子の相対的な核内／細胞質内局在を比較すると、eIF4E阻害剤の使用（直接的／間接的）が治療上の利益をもたらすであろう診断基準が提供される。
ヒト組織試料／生検／組織アレイを直接、又は、スライドに載せられた生検材料からの腫瘍材料のレーザ捕獲顕微鏡切除後に、調和／多重分析することは、4Eタンパク質及び／又は活性の相対的及び絶対的レベルの両方や、4Eレギュロン因子のレベル及び4E、4E−BP1等の絶対的レベル及びリン酸化状態を通じて、4Eが機能不全に調節されるヒト条件を特定する手段となる。血漿ベース又は組織ベースのアプローチのいずれであっても、上記の手法により、関連する4Eレギュロン媒介型疾患を診断することや、eIF4E及びeIF4Eレギュロン活性を調節する治療法に対する個人の治療上の応答を追跡する有用な機序を提供する
しばしば、試料は、患者を由来とする試料である「臨床試料」であろう。
用語「診断する」とは、ある患者のある疾患の存在を判定することを言う。
　してみると、補正発明は、人の疾患を診断する方法であって、産業上利用することができる発明に該当しないから、特許法第２９条第１項柱書きに規定する要件を満たすものではない。
　
　（２）特許法第３６条第６項第１号違反について
　補正発明は、4Eレギュロン活性が機能不全である疾患の程度、重篤度、または段階に関連付けられ、その指標とされる、特定の２７種の4Eレギュロン成分のうちの「少なくとも三種の4Eレギュロン成分」のレベル、リン酸化状態、又は活性を検出する際に、該「少なくとも三種の4Eレギュロン成分」が「前記4Eレギュロン成分がeIF4E及びHuRであり、そして少なくとも一種の他の4Eレギュロン成分がサイクリン D1；NBS/ニブリン；Pim-1；サイクリン B1；サイクリン A2；ODC；VEGF；Skp2；サイクリン E1；c-myc；FGF2；MMP-9；mdm2；カスパーゼ-9；bcl2；Bcl/xL；Fbox1；CGGbp1；P54nrb/NONO.1；セレノタンパク質 S；eIF4E-BP1；Akt1；PI3K；GSK3B；及び mTOR/FRAP1からなる群から選択される」と特定された方法についての発明である。
　しかしながら、明細書の発明の詳細な説明には、 eIF4E (「4E」) が細胞成長の調節に関与していることやin vivo での過剰発現が腫瘍形成を起こすこと（段落【０００３】）、２７種の4Eレギュロン成分に関する記載（段落【００２９】）や、例えば４ＥがAkt活性を促進すること（段落【０３３３】）や、４EとHuRとが相互作用する（段落【０３７７】、【０３８３】）といった4Eレギュロン成分同士の関係性に関する記載が存在するものの、eIF4E及びHuRという特定の二種の4Eレギュロン成分と少なくとも一種の他の4Eレギュロン成分がサイクリン D1；NBS/ニブリン；Pim-1；サイクリン B1；サイクリン A2；ODC；VEGF；Skp2；サイクリン E1；c-myc；FGF2；MMP-9；mdm2；カスパーゼ-9；bcl2；Bcl/xL；Fbox1；CGGbp1；P54nrb/NONO.1；セレノタンパク質 S；eIF4E-BP1；Akt1；PI3K；GSK3B；及び mTOR/FRAP1からなる群から選択されるところの少なくとも三種の4Eレギュロン成分のレベル、リン酸化状態、又は活性を検出して、癌等の4Eレギュロン活性が機能不全である疾患を有する患者群と対照群とにおいて実際に比較した実施例等の具体的な記載は示されていないし、eIF4E及びHuRを必須の4Eレギュロン成分とする上記の少なくとも三種の4Eレギュロン成分の選択が、どのような技術的意義を有するのかについて、何らの記載もない。
　そして、どのようなマーカーが疾患の診断マーカーとなり得るかについては、実際に実験等により検証してみなければ、特定の疾患との関係を予測することは困難であることが優先権主張日時の技術常識である。
　そうすると、優先権主張日時の技術常識に照らしても、補正発明の特定化された三種の4Eレギュロン成分のレベル、リン酸化状態、又は活性を検出するステップを含むという4Eレギュロン活性が機能不全である疾患を診断する方法の発明が、発明の詳細な説明の記載によりサポートされているということはできないから、補正発明は、発明の詳細な説明に記載されたものとはいえない。
　
　３　補正の却下の決定のまとめ
　上記２のとおり、補正発明は、特許法第２９条第１項柱書きの要件を満たしておらず、また、本願特許請求の範囲の請求項１の記載は、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていないため、特許出願の際独立して特許を受けることができない。
　よって、本件補正は同法第１７条の２第６項において準用する同法第１２６条第７項の規定に違反するので、同法第１５９条第１項の規定において読み替えて準用する同法第５３条第１項の規定により却下すべきものである。
　
　
第３　本願発明について 
　１　本願発明 
　平成２５年９月９日付けの手続補正は上記のとおり却下されたので、本願の請求項１ないし４０に係る発明は、平成２４年８月１０日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１ないし４０に記載された事項により特定されるものであって、その請求項１に係る発明は、以下のとおりのものである。（以下、「本願発明」という。） 　 
「　【請求項１】
　4Eレギュロン活性が機能不全である疾患を診断する方法であって：
 （ａ）対象からあらかじめ得た生物学的試料中の、eIF4E；サイクリン D1；NBS/ニブリン；Pim-1；サイクリン B1；サイクリン A2；ODC；VEGF；Skp2；サイクリン E1；c-myc；FGF2；MMP-9；mdm2；カスパーゼ-9；bcl2；Bcl/xL；Fbox1；CGGbp1；P54nrb/NONO.1；セレノタンパク質 S；eIF4E-BP1；Akt1；PI3K；GSK3B；HuR；及び mTOR/FRAP1からなる群から選択される少なくとも二種の4Eレギュロン成分のレベル、リン酸化状態、又は活性を判定するステップと、
　（ｂ）前記少なくとも二種の4Eレギュロン成分のレベル、リン酸化状態、又は活性を、対象において4Eレギュロン活性が機能不全である疾患の程度、重篤度、または段階に関連付けられた少なくとも二種の4Eレギュロン成分のレベル、リン酸化状態、又は活性と比較するステップであって、この場合、前記少なくとも二種の4Eレギュロン成分の同様なレベル、リン酸化状態、又は活性は、前記対象が4Eレギュロン活性が機能不全である疾患の程度、重篤度、または段階を有することの指標である、ステップ
とを含む方法。」
　
　２　特許法第２９条第１項柱書き違反について
　本願発明は、特定の疾患を診断する方法であるところ、上記第２の２（１）において説示したように、ここでの「診断」は、人の疾患をその対象に含むものであると認められるから、本願発明は、人の疾患を診断する方法であって、産業上利用することができる発明に該当しないので、特許法第２９条第１項柱書きに規定する要件を満たしていない。
　
　３　特許法第２９条第２項について
　（１）引用刊行物の記載事項 
　原査定の拒絶の理由に引用され、本願優先日前に頒布された下記の刊行物１は、「eIF-4E expression and its role in malignancies and metastases」（当審訳：悪性腫瘍及び転移におけるｅＩＦ−４Ｅ発現とその役割）と題する報文であって、次の事項が表、図とともに記載されている。
 
　刊行物１：Oncogene（２００４）２３，ｐ3189-3199
　
　ア　「The contribution of the mRNA cap-binding protein , eIF-4E , to malignant transformation and progression has been illuminated over the past decade . eIF-4E overexpression has been demonstrated in human tumors of the breast , head and neck , colon , prostate , bladder , cervix and lung , and has been related to disease progression . Overexpression of eIF-4E in experimental models dramatically alters cellular morphology , enhances proliferation and induces cellular transformation , tumorigenesis and metastasis . Conversely , blocking eIF-4E function by expression of antisense RNA , or overexpression of the inhibitory eIF-4E binding proteins ( 4E-BPs ) , suppresses cellular transformation , tumor growth , tumor invasiveness and metastasis . Although eIF-4E  regulates the recruitment of mRNA to ribosomes , and thereby globally regulates cap-dependent protein synthesis , eIF-4E contributes to malignancy by selectively enabling the translation of limited pool of mRNAs - those that generally encode key proteins involved in cellular growth , angiogenesis , survival and malignancy ( e.g. cyclin D1 , c-myc , vascular endothelial growth factor , matrix metalloprotease 9 ) . A deeper understanding of the role of eIF-4E in regulating the translation of the diverse gene products involved in all aspects of malignancy will improve the capacity to exploit eIF-4E as a therapeutic target and as a marker for human  cancer progression . 」（第３１８９頁左欄１行〜２６行）
（当審訳：　悪性転換及び進行に対するｍＲＮＡキャップ結合タンパク質、ｅＩＦ−４Ｅ、の寄与は、過去十年にわたり光が当てられてきた。ｅＩＦ−４Ｅ過剰発現は、ヒトの乳房、脳、頸部、結腸、前立腺、膀胱、子宮頸部及び肺の癌において証明されてきて、そして疾病進行に関連していた。実験的モデル中のｅＩＦ−４Ｅの過剰発現は、細胞形態学を劇的に変化し、増殖を強化し、そして細胞変質、腫瘍化及び転移を誘導する。反対に、アンチセンスＲＮＡの発現によるｅＩＦ−４Ｅ機能のブロッキング、又は抑制的ｅＩＦ−４Ｅ結合タンパク質（４Ｅ−ＢＰｓ）の過剰発現は、細胞変質、腫瘍成長、腫瘍侵入及び転移を抑える。ｅＩＦ−４Ｅは、リボソームに対するｍＲＮＡの補充を調節し、それによってキャップ−依存タンパク質合成を全体的に調節するけれども、ｅＩＦ−４ＥはｍＲＮＡの限定されたプール−細胞成長、血管新生、生存及び悪性腫瘍に含まれるキータンパク質を一般的にコードするｍＲＮＡ（例えば、サイクリンＤ１、ｃ−ｍｙｃ、血管内皮成長因子、マトリックスメタルプロテアーゼ９）−の翻訳を選択的に可能にすることによって、悪性化に寄与する。悪性腫瘍の全ての面に含まれるさまざまな遺伝子産物の翻訳におけるｅＩＦ−４Ｅの役割のより深い理解は、治療ターゲットとして、そしてヒト癌進行に対するマーカーとして、ｅＩＦ−４Ｅを開発する能力を進歩させるだろう。）
　
　イ　「mRNA translation is hierarchical  
Protein synthesis plays a fundamental role in nearly every aspect of metabolism . It also constitutes a critical step in the control of gene expression ( Rhoads et al. ,1993 ) , as mRNAs must be recruited for translation . The synthesis of each protein ultimately depends on the relative abundance of its mRNA and its intrinsic translatability , that is , the capacity of that paticular mRNA to interact with compornents of the translation initiation machinery . This property of the translation initiation process establishes a hierarchy among the different mRNAs to be translated because the initiation capacity of protein synthesis is limiting . In eucaryotes , the flow of information from genes to proteins is too slow to accommodate rapid changes in environment . Eucaryotes compensate for this problem by maintaining a pool of mRNAs that are not immediately utilized . Exemples may include transcripts that encode growth factors that can be rapidly produced under conditions that require cells to re-enter cell division rapidly .
  In metazoans , mPNAs vary over a 100-fold range in their translational effciencies ( Koch et al. , 1980 ) . Moreover , their translation depends on the particular growth conditions of the cell . A theoretical treatment of mRNA conpetition (Lodish , 1974; Rhoads et al. , 1993 ; Graff and Zimmer , 2003) postulates that the spectrum of translated mRNAs varies with the overall rate of protein synthesis . Weak mRNAs are outcompeted by strong mRNAs when the rate of translation initiation is reduced , as in quiescent cells (Baserga , 1990 ) , whereas weak and strong mRNAs are translated when protein synthesis becomes dysregulated , as is the case in many human and experimental cancers . A disproportionate number of mRNAs that would be characterized as weak ( besed on structural features explained later ) are those encoding oncoproteins and growth/survival factors . Several of these genes also share the property of being cell-cycle regulated and , in turn , their protein products affect cell-cycle progression ( Baserga , 1990 ; Graff and Zimmer , 2003 ) . These translatinally regulated genes are listed in Table 1 .　」（第３１８９頁右欄下から４行〜第３１９０頁左欄３７行）（なお、当審訳においては、文中に括弧書きで記載されている参考文献については省略して翻訳している。以下の箇所に対しても、同様。） 
（当審訳：　ｍＲＮＡ翻訳は階層的である
　タンパク質合成は代謝の殆ど全ての面で基本的な役割を果たす。それはまた、ｍＲＮＡが翻訳のために補充されなければならないので、遺伝子発現の制御における基準のステップを構成する。各タンパク質の合成は、そのｍＲＮＡの相対的豊富さとその固有の翻訳性、すなわち翻訳開始メカニズムの成分と相互作用するその特定のｍＲＮＡの能力に密接に依存する。翻訳開始プロセスの性質は、タンパク質合成の開始能力が限定されているので、翻訳されるべきさまざまなｍＲＮＡの間の階層付けが確立している。真核生物において、遺伝子からタンパク質への情報の流れは、環境における急激な変化に順応するにはあまりに遅すぎる。真核生物は、すぐに利用されないｍＲＮＡのプールを維持することによって、この問題を補填する。例は、再侵入細胞部分に細胞を迅速に要求する条件下で迅速に産生することのできる成長因子をコードする転写を含み得る。
　後世動物においては、ｍＲＮＡｓはそれらの翻訳効率の１００倍の範囲を超えて変化する。さらに、それらの翻訳は、細胞の特定の成長条件に依存する。ｍＲＮＡ競争の理論的処理は、翻訳されたｍＲＮＡsのスペクトルがタンパク質合成の全体的な速度で変化することを前提とする。弱いｍＲＮＡと強いｍＲＮＡは、多くのヒト及び実験的癌におけるケースのように、タンパク質合成が調節不全になったとき、翻訳されるにもかかわらず、弱いｍＲＮＡは、活動していない細胞においてのように、翻訳開始速度が低減している場合、強いｍＲＮＡに負ける。一方、不釣り合いな数の弱い（後に説明される構造的特徴に基づいて）として特徴付けられるだろうｍＲＮＡは、腫瘍性タンパク質と成長／生存因子をコードするｍＲＮＡである。これらの遺伝子のいくつかは、また、細胞サイクル調節される性質を共有し、そして逆に、それらのタンパク質産物は細胞サイクル進行に影響する。これらの翻訳的に調節された遺伝子は、表１に列挙されている。）
　
　ウ　「Table 1 Malignancy-related mRNAs regulated at the level of translation initiation 」（当審訳：表１　翻訳開始のレベルで調節された悪性腫瘍関連ｍＲＮＡ）と題する第３１９０頁右欄の表１には、「ｍＲＮＡ」とそれに対応する「Reference」（当審訳：参考文献）が列挙されており、それらのｍＲＮＡの中にサイクリンD1、Pim-1、ODC、VEGF、c-myc、FGF2、MMP-9、などが記載されている。
　
　エ　「eIF-4E regulates the translation of malignancy-related mRNAs 
As depicted in Figure 2 , altering the levels of free eIF-4E would be expected to influence selectively the translation of weak mRNAs - mRNAs with lengthy , G + C-rich 5'-UTRs . These mRNAs largely encode proto-oncoproteins , angiogenesis factors and other growth and survival factors critical for malignancy . Translation of model mRNAs engineered to have excess secondary structure in their  5'-UTRs ( i.e. model weak mRNAs ) was  specifically stimulated in cells overexpressing eIF-4E ( Koromilas et al. , 1992 ; Kevil et al. , 1995 ). Further work has now revealed that eIF-4E specifically controls the translation of endogenous mRNAs whose protein products are well recognized to contribute to malignancy . These  mRNAs encode proto-oncoproteins such as c-myc , cyclin D1 and ornithine decalboxylase ( ODC ) , angiogenesis factors such as FGF-2 and VEGF and degradative enzymes that enable tumor invasiveness such as MMP-9 .」
（第３１９２頁左欄下から１０行〜右欄１０行）
（当審訳：ｅＩＦ−４Ｅは悪性腫瘍−関連ｍＲＮＡの翻訳を調節する
　図２に示すように、ｅＩＦ−４Ｅのレベルを変化することは、弱いｍＲＮＡｓ−冗長Ｇ＋Ｃ−リッチ５’−ＵＴＲｓを有するｍＲＮＡｓ−の翻訳に選択的に影響することを期待されるだろう。これらのｍＲＮＡｓは、大部分はプロト−癌タンパク質、血管新生因子及び悪性腫瘍に対する基準となる他の成長及び生存因子をコードする。それらの５’−ＵＴＲｓ中に過剰二次構造を有するように操作されたモデルｍＲＮＡｓの翻訳は、ｅＩＦ−４Ｅを過剰発現する細胞において特異的に刺激された。さらなる研究は今や、ｅＩＦ−４Ｅが、そのタンパク質産物が悪性腫瘍に寄与するとよく知られている内因性ｍＲＮＡｓの翻訳を特異的に制御することを証明した。これらのｍＲＮＡｓは、ｃ−ｍｙｃ、サイクリンＤ１及びオルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）のようなプロト−癌タンパク質、ＦＧＦ−２及びＶＥＧＦのような血管新生因子、そしてＭＭＰ−９のような腫瘍を浸潤性にし得る分解酵素をコードする。）
　
 オ　「Concluding remarks 
Numerous studies have now implicated eIF-4E in tumor formation and metastatic progression . eIF-4E is overexpressed in a wide variety of human tumors and its overexpression has routinely been linked to parameters of disease progression ( tumor recurrence , disease state , patient prognosis ) . Indeed , increased eIF-4E expression may be a particularly important tumor marker . In experimental tumor systems , eIF-4E alone has been shown to be sufficient not only to induce transformation and tumorigenesis but also to enable metastases . eIF-4E mediates these profound phenotypic changes by selectively enhancing the translation of a limited pool of mRNAs that code for proteins intimately involved in malignancy . These proteins promote cell survival , tumor formation and growth ( c-myc , cyclin D1) , angiogenesis ( VEGF , FGF-2 ) , invasion and metastasis ( MMP-9 , heparanase ) . As such , enhanced eIF-4E function can contribute to every aspect of malignant progression . 
 Future progress will be driven by a better understanding of the machanism(s) by which free eIF-4E levels are increased in tumor cells and by a more complete identification of the mRNAs specifically stimulated by eIF-4E in tumor cells . For instance , the promorter of eIF-4E is regulated by c-Myc ( Jones et al. , 1996 ) , a cell-cycle regulator that is found elevated in a large proportion of human cancers . However , the regulation of eIF-4E expression is likely to be more complex . The gene encoding eIF-4E was fairly recently cloned in its entirety ( Gao et al. ,1988 ) , and the functional elements are not fully elucidated . Furthermore , the eIF-4E gene resides on 4q21-22 , a region of the chromosome that is frequently amplified in prostate cancer of African-Americans (Cher et al. , 1996) . Interestingly , trisomy of chromosome 4 with double minutes of cromosome 8 , involving the c-myc locus , is one of the most frequent rearrangements found in AML (Reddy and Sulkova , 1997 ) . Examining the shift in the distribution of mRNAs into polysomes in tumor cells where eIF-4E activity is increased will likely reveal novel translationally regulated target genes that contribute to transformation and metastasis. Understanding these processes more fully may illuminate the potential of eIF-4E as tumor marker and will facilitate the development of anticancer strategies targeting eIF-4F .　」（第３１９６頁右欄１７行〜第３１９７頁左欄３行）
（当審訳：　結びの言及
　今や数多くの研究が、ｅＩＦ−４Ｅを腫瘍形成及び転移性進行に関係づけた。ｅＩＦ−４Ｅは、広範囲の種類のヒト腫瘍において過剰発現し、その過剰発現は疾病進行のパラメータ（腫瘍再発、疾病状態、患者予後）に日常的に結び付けられてきた。実際に、増加されたｅＩＦ−４Ｅ発現は、特に重要な腫瘍マーカーであり得る。実験的腫瘍系において、ｅＩＦ−４Ｅ単独が、変形及び腫瘍化を誘導するだけでなく、転移を可能にするために充分であることが示されてきた。ｅＩＦ−４Ｅは、悪性腫瘍中に密接に含まれるタンパク質に対してコードするｍＲＮＡｓの限られたプールの翻訳を選択的に増強することによって、これらの重大な表現型の変化をメディエートする。これらのタンパク質は、細胞生存、腫瘍形成及び成長（ｃ−ｍｙｃ、サイクリンＤ１）、血管新生（ＶＥＧＦ、ＦＧＦ−２）、侵入及び転移（ＭＭＰ−９）、ヘパラナーゼ）を促進する。そのように、増強されたｅＩＦ−４Ｅ機能は、悪性進行の全ての面に寄与する。
　将来的進行は、それによってフリーｅＩＦ−４Ｅレベルが腫瘍細胞中で増加されるメカニズムのより良い理解によって、そして腫瘍細胞中のｅＩＦ−４Ｅによって特異的に刺激されるｍＲＮＡｓのより完全な同定によって決められるだろう。例えば、ｅＩＦ−４Ｅのプロモーターは、ヒト癌の大部分で高められることが発見されている細胞サイクル調節剤である、ｃ−Ｍｙｃによって調節される。しかしながら、ｅＩＦ−４Ｅ発現の調節はより複雑であるようである。ｅＩＦ−４Ｅをコードする遺伝子は、そこそこ最近完全にクローン化された。そして、機能的要素は十分に明確にされていない。さらに、ｅＩＦ−４Ｅ遺伝子は、アフリカ系アメリカ人の前立腺癌にしばしば増幅されている染色体の領域である、４ｑ２１−２２上に位置している。興味深いことには、ｃ−ｍｙｃ遺伝子座を含む、染色体８の二重の控えを伴った染色体４のトリソミーが、ＡＭＬに見出される最も頻度の高い再編成の１つである。ｅＩＦ−４Ｅ活性が増加されている腫瘍細胞中のポリソームへのｍＲＮＡｓの分布のシフトを調べることは、変形と悪性化に寄与する新規な翻訳的に調節されたターゲット遺伝子を恐らく明らかにするだろう。これらのプロセスをより深く理解することは、腫瘍マーカーとしてのｅＩＦ−４Ｅの可能性に光を当てて、ｅＩＦ−４Ｅをターゲットとする抗癌戦略の発展を容易にするだろう。）
　
（２）刊行物１に記載された発明について
　ア　上記（１）アには、ｅＩＦ−４Ｅ過剰発現が、ヒトの乳房、脳、頸部、結腸、前立腺、膀胱、子宮頸部及び肺の癌において証明されてきており、そして、それが疾病の進行に関連することが記載されている。
　また、上記（１）オには、ｅＩＦ−４Ｅが広範囲の種類のヒト腫瘍において過剰発現し、その過剰発現が疾病進行のパラメータになることから、重要な腫瘍マーカーとなり得ることが、記載されている。
　イ　してみると、刊行物１には、「ｅＩＦ−４Ｅをマーカーとして利用し、その過剰発現を測定して、癌の疾病進行を測定する方法」の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されているものと認めることができる。
　
　ウ　また、上記（１）ウには、翻訳開始のレベルで調節されるｍＲＮＡとして、サイクリンＤ１、Ｐｉｍ−１、ＯＤＣ、ＶＥＧＦ，ｃ−ｍｙｃ、ＦＧＦ２，ＭＭＰ−９などが記載され、そして、同エによれば、ｅＩＦ−４Ｅが、そのタンパク質産物が悪性腫瘍に寄与するとしてよく知られている内因性ｍＲＮＡｓであって、サイクリンＤ１、Ｐｉｍ−１、ＯＤＣ、ＶＥＧＦ，ｃ−ｍｙｃ、ＦＧＦ２，ＭＭＰ−９をコードするものの翻訳を制御するものであること、上記（１）オには、ｅＩＦ−４Ｅが悪性腫瘍中に密接に含まれるタンパク質であるサイクリンＤ１、Ｐｉｍ−１、ＯＤＣ、ＶＥＧＦ，ｃ−ｍｙｃ、ＦＧＦ２，ＭＭＰ−９に対してコードするｍＲＮＡの翻訳を選択的に増強することが記載されている。
　してみると、これらの記載に接した当業者は、悪性腫瘍である癌の形成や成長、血管新生、侵入及び転移に関係する、サイクリンＤ１、Ｐｉｍ−１、ＯＤＣ、ＶＥＧＦ，ｃ−ｍｙｃ、ＦＧＦ２，ＭＭＰ−９の発現度も疾病進行に関連するマーカーの一種となり得ることが理解できるから、ｅＩＦ−４Ｅ、だけでなく、サイクリンＤ１、Ｐｉｍ−１、ＯＤＣ、ＶＥＧＦ，ｃ−ｍｙｃ、ＦＧＦ２，ＭＭＰ−９などをマーカーとして、その過剰発現を検出することでも、癌などの疾患の進行を測定することができることが理解できるものというべきである。
　
　（３）本願発明と引用発明との対比
　ア　本願の特許請求の範囲の請求項５や、明細書の段落【００１９】には、癌が「4Eレギュロン活性が機能不全である疾患」の一種であることが記載されているし、ここでの「４Ｅレギュロン活性が機能不全である」とは、明細書の発明の詳細な説明の段落【００６２】に「４Ｅレギュロン活性が機能不全である疾患の程度又は重篤度は、コントロールに比較したときの、ある対象における少なくとも一種の４Ｅレギュロン成分のレベル、リン酸化状態、又は活性の逸脱程度に基づいて判定できよう。例えば、コントロールに比較したときに、少なくとも一種の４Ｅレギュロン成分のレベル、リン酸化状態、又は活性により大きな逸脱を示す対象は、当該対象が、４Ｅレギュロン活性が機能不全である疾患に対してより易罹患性である、又は、より重篤な症例に罹患していることの指標かもしれない。」との記載からみて、４Ｅレギュロン成分のレベルがコントロールと比較して逸脱することであることが読み取れるから、本願発明の「４Ｅレギュロン活性が機能不全」であることは、４Ｅレギュロン成分のレベルが過剰であることを含むものである。
　イ　また、本願明細書の段落【００６１】には、「 １． 生物試料の使用を含む診断法
  いくつかの実施態様では、4Eレギュロン活性が機能不全である疾患を診断する、・・・方法が提供され、本方法は、対象の生物学的試料中の少なくとも一種の4Eレギュロン成分のレベル、リン酸化状態、又は活性を検出するステップを含む。ある例示的な実施態様では、4Eレギュロン成分のレベル又は活性を、対象由来の尿、唾液、血液又は血漿試料中で判定してもよい。」と記載されているし、同【００６２】には、「本方法は、対象の生物学的試料中の少なくとも一種の4Eレギュロン成分のレベル、リン酸化状態、又は活性を検出するステップと、そのレベルをコントロールに比較するステップとを含んでもよい。」と記載されているから、引用発明の「ｅＩＦ−４Ｅ」の「過剰発現を測定する」ことは、本願発明の「レベルを判定するステップ」に相当するものと認められる。
　ウ　以上を前提に、本願発明と引用発明とを対比すると、
　　本願発明と引用発明とは、「4Eレギュロン活性が機能不全である疾患を診断する方法であって：eIF4Eである4Eレギュロンのレベルを判定し、4Eレギュロン活性が機能不全である疾患の程度、重篤度、または段階を判定する方法」である点で一致し、つぎの各相違点で相違する。
　
＜相違点１＞
　本願発明が、「対象からあらかじめ得た生物学的試料中の、eIF4E；サイクリン D1；NBS/ニブリン；Pim-1；サイクリン B1；サイクリン A2；ODC；VEGF；Skp2；サイクリン E1；c-myc；FGF2；MMP-9；mdm2；カスパーゼ-9；bcl2；Bcl/xL；Fbox1；CGGbp1；P54nrb/NONO.1；セレノタンパク質 S；eIF4E-BP1；Akt1；PI3K；GSK3B；HuR；及び mTOR/FRAP1からなる群から選択される少なくとも二種の4Eレギュロン成分のレベル、リン酸化状態、又は活性を判定するステップ」を備えているのに対して、引用発明は、どのような試料中の「ｅＩＦ−４Ｅの過剰発現」を検出するものであるのかが不明であって、「ｅＩＦ−４Ｅ」の「レベルを判定するステップ」を備えるものといえるものの、少なくとも二種の４Ｅレギュロン成分のレベルを判定するものではない点
　
＜相違点２＞
　本願発明が「前記少なくとも二種の4Eレギュロン成分のレベル、リン酸化状態、又は活性を、対象において4Eレギュロン活性が機能不全である疾患の程度、重篤度、または段階に関連付けられた少なくとも二種の4Eレギュロン成分のレベル、リン酸化状態、又は活性と比較するステップであって、この場合、前記少なくとも二種の4Eレギュロン成分の同様なレベル、リン酸化状態、又は活性は、前記対象が4Eレギュロン活性が機能不全である疾患の程度、重篤度、または段階を有することの指標である、ステップ」を含むのに対して、引用発明は、そのようなステップを備えていない点
　
　（４）相違点の検討
　ア　相違点１について検討する。
　本願優先日前において、癌を含む各種の疾病をマーカーを用いて診断する際に、対象から予め得た生物学的試料中から、該疾病のマーカーのレベルを検出することは通常行われていることである。
　また、マーカーを利用して疾病の診断をする際に、一種だけのマーカーの検出結果から判定、診断するよりも、二種以上の複数のマーカーの検出結果を用いる方が診断の精度が向上することは、本願優先日前に周知の技術常識であるし、二種以上の複数のマーカーの検出結果により診断を行うことも通常行われていることである。
　そして、刊行物１の記載に接した当業者であれば、ｅＩＦ−４Ｅ、だけでなく、サイクリンＤ１、Ｐｉｍ−１、ＯＤＣ、ＶＥＧＦ，ｃ−ｍｙｃ、ＦＧＦ２，ＭＭＰ−９などをマーカーとして、その過剰発現を検出することでも、癌などの疾患の進行を測定することができることが理解できることも、上記（２）ウにおいて認定したとおりである。
　してみると、引用発明において、「対象から予め得た生物学的試料中」の「ｅＩＦ−４Ｅ」とともに、「サイクリンＤ１、Ｐｉｍ−１、ＯＤＣ、ＶＥＧＦ，ｃ−ｍｙｃ、ＦＧＦ２，ＭＭＰ−９」のいずれかを選択して少なくとも二種のものの過剰発現を検出するようにすること、すなわち「少なくとも二種の４Ｅレギュロン成分のレベルを判定するステップ」を備えるようにすることで、本願発明の上記相違点１に係るもののようにすることは、これらの上記周知技術を適用して、当業者であれば必要に応じて適宜なし得る程度のことである。
　
　イ　相違点２について検討する。
　マーカーのレベルを用いて、疾患の診断を行う場合において、予め疾患の程度、重篤度、または段階に関連付けられたマーカーのレベルを測定しておき、当該測定しておいた各レベルと測定したマーカーのレベルとの比較を行い、該疾患の程度、重篤度、または段階を判定するようにすることは、本願優先権主張日前において、慣用されている周知の疾病の診断方法にすぎない。
　してみると、引用発明において、慣用されている疾病の診断方法を適用し、「ｅＩＦ−４Ｅ」や「サイクリンＤ１、Ｐｉｍ−１、ＯＤＣ、ＶＥＧＦ，ｃ−ｍｙｃ、ＦＧＦ２，ＭＭＰ−９」の過剰発現を検出して癌の疾病進行を測定するために、これらの過剰発現レベルを対象において、癌の程度、重篤度、または段階に関連付けられたそれぞれの過剰発現レベルと比較して、同様なレベルが癌の程度、重篤度、または段階を有することの指標とするようにすることは、当業者が容易に想到し得る範囲内の事項である。
　
　ウ　そして、本願発明の効果も、引用発明及び周知技術から当業者が予測し得る程度のものであって、格別のものとはいえない。
　
　（５）以上のとおりであるから、本願発明は、引用発明及び周知技術に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。
 　 
　４　むすび 
 　以上のとおり、本願発明は、特許法第２９条第1項柱書きの要件を満たしていないものであり、また、本願発明は、本願優先日前に頒布された上記刊行物１に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
 　よって、その他の請求項に係る発明について論及するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
　したがって、結論のとおり審決する。