(57)【要約】【課題】顕著な１１β−ＨＳＤ１阻害活性を有する化合物を提供するとともに、副作用が軽減された新たなメカニズムの糖尿病の治療薬及びインスリン抵抗性の改善薬を提供すること。【解決手段】本発明は、下記の一般式で表されるピラゾール誘導体及びその薬学的に許容される塩を提供する。2012158535.tif 000036【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）
【化１】
2012158535.tif 000035
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル（該アルキルは、１〜５個のハロゲン原子又はヒドロキシで置換されていてもよい。）、炭素数３〜１０のシクロアルキル（該シクロアルキルは、１〜５個のハロゲン原子又はヒドロキシで置換されていてもよい。）、炭素数１〜３のアルキルオキシ（該アルキルオキシは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子又は水素原子を示し、ｋは、１〜５の整数を示し、Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル（該アルキルは、１〜５個のハロゲン原子又はヒドロキシで置換されていてもよいが、メチルを除く。）又は炭素数３〜１０のシクロアルキル（該シクロアルキルは、１〜５個のハロゲン原子又はヒドロキシで置換されていてもよい。）を示し、Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル又は水素原子を示し、Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル（該アルキルは、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、炭素数１〜６のアルキルオキシ（該アルキルオキシは、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン原子、水素原子、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ６、−ＳＯ２−ＯＲ６、−ＮＲ６（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８又は−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８を示し、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルキルオキシ（該アルキルオキシは、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ヒドロキシ、−ＮＲ７Ｒ８又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８を示し、Ｒ６は、それぞれ独立して、炭素数１〜３のアルキル（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）又は水素原子を示し、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル若しくは水素原子を示すか、又は、Ｒ７、Ｒ８及び窒素原子が一緒になってピロリジル、ピペリジル、モルホリル、ピペラジル若しくは４−アルキルピペラジン−１−イル（該４−アルキルピペラジン−１−イルを構成するアルキルの炭素数は１〜３である。）を示し、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１〜４の整数を示す。］
で表される、ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記Ｒ３は、水素原子を示す、請求項１記載のピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記Ｒ４は、ヒドロキシ、−ＮＲ６（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８又は−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８を示し、前記ｍは１を示す、請求項１又は２記載のピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記Ｒ４は、ヒドロキシ、−ＮＲ６（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８を示し、前記ｍは１を示す、請求項１〜３のいずれか一項記載のピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル（該アルキルは、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいが、メチルを除く。）又は炭素数３〜６のシクロアルキルを示す、請求項１〜４のいずれか一項記載のピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記Ｒ２は、２−プロピル又は２−メチル−２−プロピルを示す、請求項１〜５のいずれか一項記載のピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキル（該アルキルは、１〜５個のハロゲン原子又はヒドロキシで置換されていてもよい。）、炭素数１〜３のアルキルオキシ（該アルキルオキシは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子又は水素原子を示し、前記ｋは１〜３の整数を示す、請求項１〜６のいずれか一項記載のピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項記載のピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項記載のピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病の治療薬又は予防薬。
【請求項１０】
前記糖尿病は、２型糖尿病である、請求項９記載の糖尿病の治療薬又は予防薬。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項記載のピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、インスリン抵抗性の改善薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾール誘導体及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病とは、インスリン作用不足による慢性の高血糖状態を主徴とする代謝疾患群であり、１型と２型に大別される。１型糖尿病は、インスリンを合成及び分泌する膵ランゲルハンス島β細胞の破壊や消失によるインスリン分泌量の低下を主要な原因として発症するのに対して、２型糖尿病は、インスリン分泌量の低下やインスリン抵抗性をきたす素因を含む複数の遺伝因子に、過食（特に高脂肪食）、運動不足、肥満、ストレスなどの環境因子及び加齢が加わり発症する。
【０００３】
また、糖尿病による長期間の高血糖状態の持続は、糖尿病三大合併症と言われる糖尿病網膜症、糖尿病腎症及び糖尿病神経障害の他にも、失明や心血管障害などにつながる危険性が高いことが知られている。このため、糖尿病の発症時に、血糖値をコントロールして適正値へと導く治療を行い、耐糖能異常、食後高血糖、空腹時高血糖などを改善していくことが、ＱＯＬ（ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ）の観点からも重要であると考えられている（非特許文献１）。
【０００４】
現在使用されている糖尿病治療薬としては、インスリン製剤、グリベンクラミドなどのスルホニルウレア剤、メトホルミンなどのビグアナイド剤、ボグリボースなどのα−グルコシダーゼ阻害剤、ピオグリタゾンなどのチアゾリジンジオン系薬剤が挙げられる（非特許文献１〜５）。
【０００５】
インスリン製剤は、血糖低下作用を有するが、しばしば重篤な低血糖又は体重増加も引き起こすことが知られ、注射による投与が必要であるため、患者への負担が大きいデメリットがある。スルホニルウレア剤は、血糖低下作用を有するが、同様に重篤な低血糖や体重増加を引き起こし、長期間投与の場合には、２次無効と呼ばれる血糖値コントロールの悪化が起こることが知られている。ビクアナイド剤は、血糖低下作用及びインスリン抵抗性改善作用などを有するが、下痢又は膨満などの胃腸管障害を引き起こすことがあり、さらには重篤な乳酸アシドーシスを引き起こすリスクもあるため、腎障害又は肝機能障害のある患者には禁忌とされている。α−グルコシダーゼ阻害剤は、食後の血糖上昇（食後過血糖）を抑制する作用を有するが、腹痛、下痢又は膨満などの胃腸障害を引き起こすことが知られている。チアゾリジンジオン系薬剤は、インスリン抵抗性の改善を介した血糖降下作用を有するが、しばしば体重増加、浮腫、肝障害を引き起こし、心不全患者や心不全の既往者には不適とされ、治療期間中には定期的な肝機能検査が必要であるとされている。
【０００６】
一方、インスリン抵抗性とは、血中のインスリン濃度に見合ったインスリン作用が得られない状態をいい、インスリン抵抗性の症状は、糖尿病を患っていない境界型のヒトにも認められることが知られている。また、インスリン抵抗性は、内臓脂肪型肥満とともに、メタボリックシンドロームの基盤病態であり、動脈硬化、肥満、高血圧及び脂質代謝異常の病態形成に密接に関わることが明らかにされている。ここでメタボリックシンドロームとは、肥満を基盤に、主として脂質代謝異常（高中性脂肪及び低ＨＤＬコレステロール）、高血圧及び耐糖能異常の持続が虚血性の心血管疾患の発症リスクを高めることを想定した概念である。
【０００７】
このため、インスリン抵抗性の改善は、糖代謝異常の改善のみならず、メタボリックシンドローム、心血管障害さらには脳血管障害の治療にも重要であると考えられている（非特許文献１）。
【０００８】
また、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｔｙｐｅ  １；以下、「１１β−ＨＳＤ１」）は、不活性型グルココルチコイド（ヒトではコルチゾン、げっ歯類では１１−デヒドロコルチコステロン）を活性型グルココルチコイド（ヒトではコルチゾール、げっ歯類ではコルチコステロン）に細胞内で変換する酵素であり、肝臓、脂肪組織及び骨格筋において高発現している（非特許文献６）。活性型グルココルチコイドは、肝臓での糖新生亢進及び解糖系抑制又は脂肪組織及び筋肉での糖の取り込み抑制により、高血糖などの代謝異常を惹起することが報告されている（非特許文献７）。１１β−ＨＳＤ１ノックアウトマウスは、ストレス負荷や高脂肪食負荷に対する肝臓の糖新生酵素（ＰＥＰＣＫやＧ６Ｐａｓｅなど）が誘導されず、糖尿病の発症に対して明らかな抵抗性を示し、高脂肪食負荷による内臓脂肪の蓄積が選択的に抑制されるために、メタボリックシンドロームの発症や進展にも抵抗性を示すことが報告されている（非特許文献８）。
【０００９】
特許文献１〜５には１１β−ＨＳＤ１阻害作用を有するピラゾール誘導体が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第０８／０９９１４５号
【特許文献２】国際公開第０９／０６０２３２号
【特許文献３】国際公開第０９／０９８５０１号
【特許文献４】国際公開第１０／０８７７７０号
【特許文献５】国際公開第０９／０１０４１６号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】日本糖尿病学会、「糖尿病治療ガイド２００８−２００９」、２００８年
【非特許文献２】Ｍｏｌｌｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、２００１年、４１４巻、ｐ．８２１−８２７
【非特許文献３】Ｓｋｙｌｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、第４７巻、ｐ．４１１３−４１１７
【非特許文献４】Ｒｏｓｓら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ、２００４年、第１０４巻、ｐ．１２５５−１２８２
【非特許文献５】Ｓｔｕｍｖｏｌｌら、Ｌａｎｃｅｔ、２００５年、第３６５巻、ｐ．１３３３−１３４６
【非特許文献６】Ｓｅｃｋｌら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００１年、第１４２巻、ｐ．１３７１
【非特許文献７】土田ら、日本臨床、２００２年、第６０巻、増刊号７、ｐ．２８０
【非特許文献８】Ｋｏｔｅｌｅｖｔｓｅｖら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ、１９９７年、第９４巻、ｐ．１４９２４−１４９２９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、上記のように、糖尿病治療薬の既存薬は、そのいずれもが薬効は示すが、種々の欠点や副作用を有しているのが現状であるため、より活性が強く、慢性疾患や複合疾患を持つ患者に対する投与や長期的な投与が可能な使い勝手の良い糖尿病治療薬の創出が望まれているのが現状である。
【００１３】
また、１１β−ＨＳＤ１阻害作用を有する化合物は、不活性型グルココルチコイドの変換を阻害し、組織における活性型グルココルチコイドの作用を減弱することが可能であるため、既存の医薬品に比べて新たなメカニズムで高血糖や肝糖新生を抑制し、インスリン抵抗性及びメタボリックシンドロームの改善にも薬効を示し得ることが期待されるが、未だに、１１β−ＨＳＤ１阻害作用を有する糖尿病治療薬やインスリン抵抗性の改善薬は医薬品として承認されていない。
【００１４】
そこで本発明は、顕著な１１β−ＨＳＤ１阻害活性を有する化合物を提供するとともに、副作用が軽減された新たなメカニズムの糖尿病の治療薬及びインスリン抵抗性の改善薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは上記の目的を達成するため鋭意検討した結果、新規なピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩が、強力な１１β−ＨＳＤ１阻害活性を有し、糖尿病及びインスリン抵抗性の改善作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１６】
すなわち、本発明は、以下の一般式（Ｉ）
【化１】
2012158535.tif 000002
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル（該アルキルは、１〜５個のハロゲン原子又はヒドロキシで置換されていてもよい。）、炭素数３〜１０のシクロアルキル（該シクロアルキルは、１〜５個のハロゲン原子又はヒドロキシで置換されていてもよい。）、炭素数１〜３のアルキルオキシ（該アルキルオキシは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子又は水素原子を示し、ｋは、１〜５の整数を示し、Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル（該アルキルは、１〜５個のハロゲン原子又はヒドロキシで置換されていてもよいが、メチルを除く。）又は炭素数３〜１０のシクロアルキル（該シクロアルキルは、１〜５個のハロゲン原子又はヒドロキシで置換されていてもよい。）を示し、Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル又は水素原子を示し、Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル（該アルキルは、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、炭素数１〜６のアルキルオキシ（該アルキルオキシは、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン原子、水素原子、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ６、−ＳＯ２−ＯＲ６、−ＮＲ６（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８又は−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８を示し、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルキルオキシ（該アルキルオキシは、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ヒドロキシ、−ＮＲ７Ｒ８又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８を示し、Ｒ６は、それぞれ独立して、炭素数１〜３のアルキル（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）又は水素原子を示し、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル若しくは水素原子を示すか、又は、Ｒ７、Ｒ８及び窒素原子が一緒になってピロリジル、ピペリジル、モルホリル、ピペラジル若しくは４−アルキルピペラジン−１−イル（該４−アルキルピペラジン−１−イルを構成するアルキルの炭素数は１〜３である。）を示し、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１〜４の整数を示す。］で表されるピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
上記Ｒ３は、水素原子を示すことが好ましく、また、上記Ｒ４は、ヒドロキシ、−ＮＲ６（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８又は−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８を示すことが好ましく、ヒドロキシ、−ＮＲ６（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８を示すことがさらに好ましい。その際、上記ｍは１を示すことが好ましい。
【００１８】
また上記Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル（該アルキルは、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいが、メチルを除く。）又は炭素数３〜６のシクロアルキルを示すことが好ましく、２−プロピル又は２−メチル−２−プロピルを示すことがさらに好ましい。
【００１９】
さらに上記Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキル（該アルキルは、１〜５個のハロゲン原子又はヒドロキシで置換されていてもよい。）、炭素数１〜３のアルキルオキシ（該アルキルオキシは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子又は水素原子を示すことが好ましい。その際、上記ｋは１〜３の整数を示すことが好ましい。
【００２０】
また本発明は、上記のピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤（１１β−ＨＳＤ１阻害剤）を提供する。
【００２１】
また本発明は、上記のピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病の治療薬若しくは予防薬を提供する。上記糖尿病は、２型糖尿病であることがさらに好ましい。
【００２２】
また本発明は、上記のピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性の改善薬を提供する。
【発明の効果】
【００２３】
本発明のピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩は、顕著な１１β−ＨＳＤ１阻害活性を示し、糖尿病疾患からインスリン抵抗性を伴う疾患に対し顕著な治療効果を有している。また本発明の糖尿病の治療薬及びインスリン抵抗性の改善薬は、既存の糖尿病治療薬等で認められる体重増加などの副作用が軽減されており、慢性疾患や複合疾患を持つ患者に対する投与や長期的な投与が可能となることが期待できる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】実施例２の化合物のインスリン抵抗性改善作用を示す図である。
【図２】実施例７の化合物のインスリン抵抗性改善作用を示す図である。
【図３】実施例８の化合物のインスリン抵抗性改善作用を示す図である。
【図４】実施例２３の化合物のインスリン抵抗性改善作用を示す図である。
【図５】実施例２の化合物のインスリン抵抗性改善作用を示す図である。
【図６】実施例２の化合物の肝糖新生抑制作用を示す図である。
【図７】実施例２の化合物の肝糖新生抑制作用を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。
【００２６】
「アルキル」とは、直鎖又は分岐の飽和炭化水素を意味し、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、１，１−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル又は１−ヘキシルが挙げられる。
【００２７】
「シクロアルキル」とは、部分的に不飽和結合を有していてもよく、あるいは架橋環やスピロ環を形成していてもよい、飽和脂環式炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ビシクロ［２，２，１］ヘキサン−１−イル、ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［３，１，１］ヘプタン−３−イル、ビシクロ［２，２，２］オクタン−１−イル、アダマンチル（アダマンタン−１−イル若しくはアダマンタン−２−イル）又はノルボルニルが挙げられる。
【００２８】
「アルキルオキシ」とは、アルキルが酸素原子に結合した官能基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ又は１−ブトキシが挙げられる。
【００２９】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００３０】
「糖尿病」とは、世界保健機構（ＷＨＯ）、日本糖尿病学会、米国糖尿病協会又は欧州糖尿病協会などの診断基準に該当する病態を意味し、例えば、１型糖尿病、２型糖尿病又は妊娠糖尿病が挙げられる。
【００３１】
「インスリン抵抗性」とは、インスリン抵抗性指数（空腹時血糖（ｍｇ／ｄＬ）×空腹時インスリン（μＵ／ｍＬ）÷４０５）、グルコースクランプ法などを診断基準とする、血中のインスリン濃度に見合ったインスリン作用が得られない病態を意味し、シンドロームＸもこれに包含される。
【００３２】
「治療又は予防薬」には、治療又は予防の一方に用いられるもののみならず、治療及び予防の双方を目的として同時に用いられるものも包含される。
【００３３】
本発明のピラゾール誘導体は、以下の一般式（Ｉ）
【化２】
2012158535.tif 000003
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル（該アルキルは、１〜５個のハロゲン原子又はヒドロキシで置換されていてもよい。）、炭素数３〜１０のシクロアルキル（該シクロアルキルは、１〜５個のハロゲン原子又はヒドロキシで置換されていてもよい。）、炭素数１〜３のアルキルオキシ（該アルキルオキシは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子又は水素原子を示し、ｋは、１〜５の整数を示し、Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル（該アルキルは、１〜５個のハロゲン原子又はヒドロキシで置換されていてもよいが、メチルを除く。）又は炭素数３〜１０のシクロアルキル（該シクロアルキルは、１〜５個のハロゲン原子又はヒドロキシで置換されていてもよい。）を示し、Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル又は水素原子を示し、Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル（該アルキルは、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、炭素数１〜６のアルキルオキシ（該アルキルオキシは、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン原子、水素原子、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ６、−ＳＯ２−ＯＲ６、−ＮＲ６（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８又は−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８を示し、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルキルオキシ（該アルキルオキシは、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ヒドロキシ、−ＮＲ７Ｒ８又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８を示し、Ｒ６は、それぞれ独立して、炭素数１〜３のアルキル（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）又は水素原子を示し、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル若しくは水素原子を示すか、又は、Ｒ７、Ｒ８及び窒素原子が一緒になってピロリジル、ピペリジル、モルホリル、ピペラジル若しくは４−アルキルピペラジン−１−イル（該４−アルキルピペラジン−１−イルを構成するアルキルの炭素数は１〜３である。）を示し、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１〜４の整数を示す。］で表されることを特徴としている。
【００３４】
上記Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキル（該アルキルは、１〜５個のハロゲン原子又はヒドロキシで置換されていてもよい。）、炭素数１〜３のアルキルオキシ（該アルキルオキシは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子又は水素原子を示すことが好ましく、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、塩素、フッ素又は水素原子を示すことがより好ましい。その際、ｋは、１〜３の整数が好ましく、１又は２であることがより好ましい。
【００３５】
上記Ｒ２は、メチル以外の炭素数１〜６のアルキル（該アルキルは、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいが、メチルを除く。）又は炭素数３〜６のシクロアルキルを示すことが好ましく、２−プロピル又は２−メチル−２−プロピルを示すことがさらに好ましい。
【００３６】
上記Ｒ３は、炭素数１〜４のアルキル又は水素原子を示すことが好ましく、水素原子を示すことがより好ましい。
【００３７】
上記Ｒ４は、ヒドロキシ、−ＮＲ６（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８又は−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８を示すことが好ましく、ヒドロキシ、−ＮＲ６（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８を示すことがさらに好ましい。その際、ｍは、１又は２が好ましく、１がより好ましい。また、置換位置としては、窒素原子が結合している炭素から数えて４位が好ましく、相対配置としては、アダマンタン環上で互いにトランスであることが好ましい。
【００３８】
上記Ｒ５は、ヒドロキシ、−ＮＲ７Ｒ８又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８を示すことが好ましく、ヒドロキシ又は−ＮＲ７Ｒ８を示すことがより好ましい。
【００３９】
上記Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキルを示すことが好ましく、メチル又は水素原子を示すことがより好ましい。
【００４０】
上記Ｒ７及び上記Ｒ８は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１〜３のアルキルを示すことが好ましく、水素原子を示すことがより好ましい。
【００４１】
なお、一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体は、場合によってはエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマーなどの立体異性体が存在し得るが、本発明のピラゾール誘導体には、全ての立体異性体及びそれぞれの異性体の混合物が包含される。
【００４２】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩の具体例は、一般式（Ｉａ）で表される。一般式（Ｉａ）で表される化合物における好ましい置換基の組合せの例を、表１〜１７に示す。なお、表１〜１７において、構造式中の波線部はその位置で置換されていることを示し、ｉ−Ｐｒは２−プロピルを、ｔ−Ｂｕは２−メチル−２−プロピルを、それぞれ示す。
【化３】
2012158535.tif 000004
【００４３】
【表１】
2012158535.tif 000005
【００４４】
【表２】
2012158535.tif 000006
【００４５】
【表３】
2012158535.tif 000007
【００４６】
【表４】
2012158535.tif 000008
【００４７】
【表５】
2012158535.tif 000009
【００４８】
【表６】
2012158535.tif 000010
【００４９】
【表７】
2012158535.tif 000011
【００５０】
【表８】
2012158535.tif 000012
【００５１】
【表９】
2012158535.tif 000013
【００５２】
【表１０】
2012158535.tif 000014
【００５３】
【表１１】
2012158535.tif 000015
【００５４】
【表１２】
2012158535.tif 000016
【００５５】
【表１３】
2012158535.tif 000017
【００５６】
【表１４】
2012158535.tif 000018
【００５７】
【表１５】
2012158535.tif 000019
【００５８】
【表１６】
2012158535.tif 000020
【００５９】
【表１７】
2012158535.tif 000021
【００６０】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体の「薬学的に許容される塩」としては、該ピラゾール誘導体が塩基性置換基を有する場合には、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩などの有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはカンファースルホン酸塩などの有機スルホン酸塩又はアスパラギン酸塩若しくはグルタミン酸塩などの酸性アミノ酸塩が挙げられるが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸、フマル酸、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましい。
【００６１】
また、該ピラゾール誘導体が酸性置換基を有する場合には、例えば、ナトリウム塩若しくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩若しくはＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基塩又はアルギニン塩、リジン塩若しくはオルニチン塩などの塩基性アミノ酸塩が挙げられるが、ナトリウム塩、カリウム塩又はエタノールアミン塩が好ましい。
【００６２】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩は、文献既知の合成法を適宜組み合わせることによって製造することができる。スキーム１に代表的な製造法を例示する。各反応式中の記号の意味は、特に断りのない限り、上記の定義のとおりである。
【００６３】
下記の製造法により得られた一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。
【００６４】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体が、光学異性体又は立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの異性体を単一化合物として得ることができる。
【化４】
2012158535.tif 000022
【００６５】
スキーム１中、Ｘは、炭素数１〜６のアルキルを示す。
【００６６】
〔第１工程〕
一般式（ＩＩＩ）で表されるピラゾール−４−カルボン酸は、市販の化合物を用いるか、又は、一般式（ＩＩ）で表されるピラゾール−４−カルボン酸エステルを酸性若しくは塩基性条件での加水分解反応によって合成できる。
【００６７】
上記の加水分解反応は、Ｇｒｅｅｎの方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｅｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．、１９９９年）又は実験化学講座（第４版、２２巻、ｐ．２７１−３０９）などに記載の方法に準じて実施可能である。
【００６８】
上記の加水分解反応に用いる酸又は塩基の量は、一般式（ＩＩ）で表されるピラゾール−４−カルボン酸エステルに対して０．５〜１００当量が好ましく、１〜３０当量がより好ましい。
【００６９】
上記の加水分解反応に用いる反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択されるが、例えば、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」）、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」）若しくはジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」）などの非プロトン性極性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリルなどのニトリル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノールなどのプロトン性アルコール溶媒又は水あるいはそれらの混合溶媒が挙げられるが、エーテル系溶媒、非プロトン性極性溶媒、プロトン性アルコール溶媒若しくは水又はそれらの混合溶媒が好ましい。
【００７０】
上記の加水分解反応開始時点における、一般式（ＩＩ）で表されるピラゾール−４−カルボン酸エステルの反応液中の濃度は、通常０．０１ｍＭ〜１Ｍの範囲であることが好ましい。
【００７１】
上記の加水分解反応温度は、−７８〜２００℃が好ましく、−２０〜１００℃がより好ましい。
【００７２】
上記の加水分解反応時間は、反応温度などの条件に応じて適宜選択されるが、通常１〜３０時間程度で満足すべき結果が得られる。
【００７３】
〔第２工程〕
一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＩＩＩ）で表されるピラゾール−４−カルボン酸と一般式（ＩＶ）で表されるアダマンタンアミンとの縮合反応によって合成できる。
【００７４】
上記の縮合反応は、一般的なペプチド合成法（「実験化学講座（第１６巻）有機化合物の合成ＩＶ」、第５版、ｐ．２５８−２７０など）又は一般的なカルボン酸アミド合成法（「実験化学講座（第１６巻）有機化合物の合成ＩＶ」、ｐ．１１８−１３４；Ｂｅｎｚ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１年、第６巻、ｐ．３８１−４１７、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ；田辺ら、有機合成化学協会誌、２００４年、第６２巻、ｐ．１２４９−１２５９；Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００５年、第６１巻、ｐ．１０８２７−１０８５２など）に記載の方法に準じて実施可能である。
【００７５】
上記の縮合反応に用いる試薬（以下、「縮合剤」）としては、シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−カルボジイミダゾール、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート又はオルト−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、「ＨＢＴＵ」）が好ましく、ＨＢＴＵがより好ましい。
【００７６】
上記の縮合剤の量は、一般式（ＩＩＩ）で表されるピラゾール−４−カルボン酸に対して１〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００７７】
上記の縮合反応に適する溶媒は、上記の縮合剤の種類により異なるが、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリルなどのニトリル系溶媒が挙げられ、中でもハロゲン系溶媒若しくは非プロトン性極性溶媒が好ましく、ハロゲン系溶媒がより好ましい。
【００７８】
上記の縮合反応開始時点における、一般式（ＩＩＩ）で表されるピラゾール−４−カルボン酸の反応液中の濃度は、通常０．０１ｍＭ〜１Ｍの範囲であることが好ましい。
【００７９】
上記の縮合反応温度は、−７８〜２００℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【００８０】
上記の縮合反応時間は、反応温度などの条件に応じて適宜選択されるが、通常６〜４８時間程度で満足すべき結果が得られる。
【００８１】
スキーム１に例示された製造法の出発原料である、一般式（ＩＩ）で表されるピラゾール−４−カルボン酸エステルは、例えば、スキーム２に示す方法で合成することができる。各反応式中の記号の意味は、特に断りのない限り、上記の定義のとおりである。
【００８２】
スキーム２における、一般式（ＶＩＩ）で表されるフェニルヒドラジン化合物としては、塩酸塩などの塩を用いても構わない。
【化５】
2012158535.tif 000023
【００８３】
〔第１工程〕
一般式（ＶＩ）で表される化合物は、一般式（Ｖ）で表される市販のアセト酢酸エステルにジメチルホルムアミドジメチルアセタールを作用させるアミノメチル化反応によって合成できる。
【００８４】
上記のアミノメチル化反応に用いるジメチルホルムアミドジメチルアセタールの量は、一般式（Ｖ）で表されるアセト酢酸エステルに対して１〜２０当量が好ましく、３〜１０当量がより好ましい。
【００８５】
上記のアミノメチル化反応は、反応溶媒を用いず、無溶媒で行うことが好ましい。一方で、上記のアミノメチル化反応に反応溶媒を用いる場合にあっては、該反応溶媒は通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択される。そのような溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノールなどのプロトン性アルコール溶媒又は水あるいは混合溶媒が挙げられるが、ハロゲン系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、非プロトン性極性溶媒又はプロトン性アルコール溶媒が好ましい。
【００８６】
上記のアミノメチル化反応開始時点における、一般式（Ｖ）で表されるアセト酢酸エステルの反応液中の濃度は、通常０．１ｍＭ〜１０Ｍの範囲であることが好ましい。
【００８７】
上記のアミノメチル化反応温度は、０〜２００℃が好ましく、２０〜１２０℃がより好ましい。
【００８８】
上記のアミノメチル化反応時間は、反応温度などの条件に応じて適宜選択されるが、通常０．５〜１２時間程度で満足すべき結果が得られる。
【００８９】
〔第２工程〕
一般式（ＩＩ）で表されるピラゾール−４−カルボン酸エステルは、一般式（ＶＩ）で表される化合物に一般式（ＶＩＩ）で表されるフェニルヒドラジン化合物を作用させる環化反応によって合成できる。
【００９０】
上記の環化反応に用いるフェニルヒドラジン化合物の量は、一般式（Ｖ）で表されるアセト酢酸エステルに対して１〜１０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【００９１】
上記の環化反応に用いる反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択されるが、例えば、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノールなどのプロトン性アルコール溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリルなどのニトリル系溶媒、ギ酸、酢酸若しくはプロピオン酸などの有機カルボン酸又は水あるいはそれらの混合溶媒が挙げられ、中でもプロトン性アルコール溶媒又はニトリル系溶媒が好ましく、プロトン性アルコール溶媒がより好ましい。
【００９２】
上記の環化反応開始時点における、一般式（ＶＩ）で表される化合物の濃度は、通常０．０１ｍＭ〜１０Ｍの範囲であることが好ましい。
【００９３】
上記の環化反応温度は、０〜２００℃が好ましく、２０〜１２０℃がより好ましい。
【００９４】
上記の環化反応時間は、反応温度などの条件に応じて適宜選択されるが、通常１〜１２時間程度で満足すべき結果が得られる。
【００９５】
一般式（ＩＶ）
【化６】
2012158535.tif 000024
で表されるアダマンタンアミン化合物は、文献記載の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６年、第４７巻、第４６号、ｐ．８０６３−８０６７；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００７年、第５０巻、第１号、ｐ．１４９−１６４など）により合成できる。
【００９６】
また、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤、糖尿病の治療薬及び予防薬並びにインスリン抵抗性の改善薬は、上記の一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。
【００９７】
上記の１１β−ＨＳＤ１阻害剤、糖尿病の治療薬及び予防薬並びにインスリン抵抗性の改善薬の薬効は、血中グリコヘモグロビン値（ＨｂＡ１ｃ）、空腹時血糖値、経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ；ｏｒａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｔｅｓｔ）における血糖の２時間値、血中ｃ−ペプチド値、血中グリコアルブミン値、１，５−ＡＧ（１，５−アンヒドログルシトール）、血中空腹時インスリン値、ＨＯＭＡ−ＩＲ（ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ｍｏｄｅｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）、グルコースクランプ（ｅｕｇｌｙｃｅｍｉｃ−ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉｃ  ｃｌａｍｐ）試験における糖注入率（ＧＩＲ；  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｒａｔｅ）、糖産生率（ＨＧＰ；Ｈｅｐａｔｉｃ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）、インスリン負荷テスト（ＩＴＴ；ｉｎｓｕｌｉｎ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｔｅｓｔ）又はピルビン酸負荷試験（ＰＴＴ；Ｐｙｒｕｖａｔｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｔｅｓｔ）などで評価できる。
【００９８】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩は、糖尿病、特に２型糖尿病の改善に効果的であり、具体的には、ＨｂＡ１ｃ、グリコアルブミン、フルクトサミン、１，５−ＡＧ、随時高血糖、空腹時高血糖、耐糖能異常、肝糖新生の亢進、ＨＯＭＡ−ＩＲ及びグルコースクランプ試験におけるＧＩＲやＨＧＰの改善が期待できる。さらに、一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩は、インスリン抵抗性の改善に用いることができるため、メタボリックシンドロームの治療又は予防薬として適している。
【００９９】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体を、糖尿病又はインスリン抵抗性の治療若しくは予防薬として臨床で投与する場合にあっては、一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体のフリー体又はその薬学的に許容される塩をそのまま投与もよいし、さらに賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤などの添加剤が適宜混合されたものを投与しても構わない。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤などの経口剤による経口投与、注射剤、坐剤若しくは液剤などによる非経口投与又は軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤などによる局所投与が挙げられる。
【０１００】
上記の各投与形態の製剤は、公知の製法によって作ることができるが、一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を０．００００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０００１〜７０重量％含有することがより好ましい。
【０１０１】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩の投与量は、症状、年齢、体重及び投与方法などに応じて適宜選択されるが、成人に対して経口剤として投与する場合、有効成分量として１日１μｇ〜１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１０２】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬、すなわち糖尿病又はインスリン抵抗性の治療若しくは予防薬は、その他の糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、肥満症治療薬又はメタボリックシンドローム治療薬（以下、「併用薬」）と組み合わせて用いても構わない。
【０１０３】
この際、一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬と、併用薬との投与時期は限定されず、これらを併用又は配合により同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬と、併用薬との併用容量比あるいは配合比は、投与対象、投与形態、症状又は各薬剤の組み合わせなどにより適宜選択することができる。
【０１０４】
上記の併用薬としては、例えば、インスリン製剤（超速効型インスリン製剤、速効型インスリン製剤、混合型インスリン製剤、中間型インスリン製剤、持続型インスリン製剤、持効型溶解インスリン製剤、経肺インスリン製剤、経口インスリン製剤など）、インスリン抵抗性改善薬（ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ネトグリタゾン（ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ファルグリタザール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）、リボグリタゾン（ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、バラグリタゾン（ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）など）、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）など）、ビグアナイド剤（メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）など）、スルホニルウレア剤（トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、アセトヘキサミド（ａｃｅｔｏｈｅｘａｍｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、グリクロピラミド（ｇｌｙｃｌｏｐｙｒａｍｉｄｅ）、グリブゾール（ｇｌｙｂｕｚｏｌｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）など）、速効型インスリン分泌促進薬（ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ミチグリニド（ｍｉｔｉｇｌｉｎｉｄｅ）など）、ＧＬＰ−１作動薬（エクセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）、リラグルチド（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）など）、アミリン作動薬（プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）など）、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬（ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、サクサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、デナグリプチン（ｄｅｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、ジェミグリプチン（Ｇｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ）、ドゥトグリプチン（Ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）など）、β３作動薬（ソラベグロン（ｓｏｌａｂｅｇｒｏｎ）、ミラベグロン（ｍｉｒａｂｅｇｒｏｎ）、ＫＲＰ−２０４など）、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害薬（ＭＢ−６３２２、ＭＢ−０７８０３など）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｒｅｎａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害薬（セルグリフロジン（ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、レモグリフロジン（ｒｅｍｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ＡＶＥ−２２６８、ＴＳ−０３３、ＫＧＡ−２７２７、ＳＡＲ−７２２６など）、１１β−ＨＳＤ１阻害薬（ＢＶＴ−３４９８、ＡＭＧ−２２１、ＩＮＣＢ−１３７３９、ＩＮＣＢ−２０８１７、ＪＴＴ−６５４、ＰＦ−９１５２７５など）、ＰＴＰ−１Ｂ（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ−１Ｂ）阻害薬（ＩＳＩＳ−１１３７１５、ＪＴＴ−５５１など）、ＧＳＫ３β（ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３β）阻害薬（ＳＡＲ−５０２２５０など）、グルカゴン拮抗薬（ＢＡＹ−２７−９９５５、ＮＮ−２５０１など）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（イソファゴミン（Ｉｓｏｆａｇｏｍｉｎｅ）、ＰＳＮ−３５７など）、ＣＰＴ１（カルニチン  Ｏ−パルミトイルトランスフェラーゼ１）阻害薬（テグリカール（ｔｅｇｌｉｃａｒ）など）、グルココルチコイド拮抗薬（ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）、ＫＢ−３３０５など）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）など）、陰イオン交換樹脂（コレスチラミン（ｃｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチミド（ｃｏｌｅｓｔｉｍｉｄｅ）など）、フィブラート系薬（クロフィブラート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、クリノフィブラート（ｃｌｉｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベザフィブラート（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）、フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）など）、ニコチン酸系薬（ニコチン酸トコフェロール（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ  ｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）、ＣＢ１（カンナビノイド１）拮抗薬（リモナバン（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、スリナバン（ｓｕｒｉｎａｂａｎｔ）、タラナバン（ｔａｒａｎａｂａｎｔ）、ドリナバン（ｄｒｉｎａｂａｎｔ）など）、リパーゼ阻害剤（オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）など）又は中枢性食欲抑制剤（マジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）又はシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、フェンターミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）など）が挙げられる。
【実施例】
【０１０５】
以下、実施例を示して本発明を具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１０６】
（実施例１）
１−フェニル−５−トリフルオロメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例１の化合物）の合成：
〔第１工程〕
ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（以下、参考化合物１）の合成：
５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（３．００ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）に溶解し、（−）−１−フェニルエチルアミン（２．４ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）、アルミニウムイソプロポキシド（３．６９ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム（０．２５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下５０℃で攪拌した。１６時間後、反応溶液をセライトろ過し濃縮して油状の粗生成物を得た。得られた組成生物をメタノール（１３０ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（０．１５ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え水素雰囲気下室温で攪拌した。１４時間後、反応溶液をセライトろ過し濃縮し粗生成物（１．７８ｇ，９６％）を白色固体として得た。ヘキサン／酢酸エチルを溶媒として再結晶を行い、表題化合物を０．９８ｇ（５５％）、白色固体として得た。
【０１０７】
〔第２工程〕
実施例１の化合物の合成：
１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液に対し、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（０．０６５ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピエチルアミン（０．３４ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．０９１ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１６時間後、水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９７／３〜８９／１１）で精製し、表題化合物０．１５ｇ（９５％）を白色固体として得た。
【０１０８】
（実施例２）
５−イソプロピル−１−フェニル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例２の化合物）の合成：
〔第１工程〕
エチル  ５−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（以下、参考化合物２）の合成：
エチル  ４−メチル−３−オキソペンタノエート（１５ｇ，９２ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール（６１．０ｍＬ，４６０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で攪拌した。１．５時間後、反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（３２０ｍＬ）に溶解し、フェニルヒドラジン（１３ｇ，６３ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。２時間後、１Ｎ  ＨＣｌ（６３ｍＬ，６３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で撹拌した。２時間後、室温まで冷却し、濃縮後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８７／１３）で精製し、表題化合物１５ｇ（９３％）を黄色液体として得た。
【０１０９】
〔第２工程〕
実施例２の化合物の合成：
エチル  ５−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１５ｇ，５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１８０ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１８０ｍＬ，１８０ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で撹拌した。８時間後、濃縮しクロロホルムで抽出した後、水層に対し１Ｎ  ＨＣｌを加えｐＨ＝４とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８１／１９〜２６／７４）で精製した。得られた精製物をクロロホルム（６５ｍＬ）、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（５．５ｇ，３３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７ｍＬ，９８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（７．７ｇ，３３ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１６時間後、水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物に対し、酢酸エチルによるスラリー洗浄を行い、表題化合物を８．０ｇ（３６％）を白色固体（非結晶）として得た。
【０１１０】
（実施例３）
５−シクロプロピル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例３の化合物）の合成：
５−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１０ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（０．０７３ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１７ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１６時間後、水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、表題化合物０．１３ｇ（７６％）を白色固体として得た。
【０１１１】
（実施例４）
１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例４の化合物）の合成：
〔第１工程〕
エチル  １−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（以下、参考化合物３）の合成：
エチル  ４−メチル−３−オキソペンタノエート（０．３０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール（０．７６ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を加え１００℃で撹拌した。１．５時間後、反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（０．３４ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７９ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。２時間後、室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物０．４０ｇ（７２％）を黄色液体として得た。
【０１１２】
〔第２工程〕
実施例４の化合物の合成：
エチル  １−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（０．４０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２．８ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で撹拌した。２時間後、室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（２．８ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を加えて濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（１５ｍＬ）、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（０．２３ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５２ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。６０時間後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物０．２１ｇ（３７％）を白色固体として得た。
【０１１３】
（実施例５）
１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例５の化合物の合成：
〔第１工程〕
エチル  １−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（以下、参考化合物４）の合成：
エチル  ４−メチル−３−オキソペンタノエート（０．３０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール（０．７６ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を加え１００℃で撹拌した。１．５時間後、反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（０．３１ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７９ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。２時間後、室温まで冷却し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物０．３８ｇ（７３％）を黄色液体として得た。
【０１１４】
〔第２工程〕
１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例５の化合物）の合成：
エチル  １−イソプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（０．３８ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２．８ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で撹拌した。２時間後、室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（２．８ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を加えて濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（１５ｍＬ）、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（０．２３ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５３ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。６０時間後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物０．０６５ｇ（１２％）を白色固体として得た。
【０１１５】
（実施例６）
５−シクロペンチル−１−フェニル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例６の化合物）の合成：
〔第１工程〕
エチル  ５−シクロペンチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（以下、参考化合物５）の合成：
エチル  ３−シクロペンチル−３−オキソプロパノエート（０．３０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール（０．６５ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を加え１００℃で撹拌した。１時間後、反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、フェニルヒドラジン塩酸塩（０．２４ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。２時間後、室温まで冷却し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物０．４３ｇ（９３％）を黄色液体として得た。
【０１１６】
〔第２工程〕
実施例６の化合物の合成：
エチル  ５−シクロペンチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（０．４３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（３．１ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で撹拌した。２時間後、室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（３．１ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）を加えて濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（１５ｍＬ）、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（０．２５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。６０時間後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物０．１７ｇ（２８％）を白色固体として得た。
【０１１７】
（実施例７）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フェニル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例７の化合物）の合成：
〔第１工程〕
メチル  ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（以下、参考化合物６）の合成：
メチル  ４，４−ジメチル−３−オキソペンタノエート（３．０ｇ，１９ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール（７．６ｍＬ，５７ｍｍｏｌ）を加え１００℃で撹拌した。４時間後、反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、フェニルヒドラジン（２．１ｇ，１９ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。５時間後、室温まで冷却し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物１．６ｇ（３２％）を黄色液体として得た。
【０１１８】
〔第２工程〕
実施例７の化合物の合成：
メチル  ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１．６ｇ，６．１ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．７３ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で撹拌した。２時間後、室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを加えｐＨ＝４とし、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（３０ｍＬ）、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（０．６７ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１１時間後、１Ｎ  ＨＣｌを加えてクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物０．８３ｇ（４２％）を白色固体（非結晶）として得た。
【０１１９】
（実施例８）
１−（３−クロロフェニル）−５−イソプロピル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例８の化合物）の合成：
〔第１工程〕
エチル  １−（３−クロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（以下、参考化合物７）の合成：
エチル  ４−メチル−３−オキソペンタノエート（１．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール（４．２ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を加え９０℃で攪拌した。１．５時間後、反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（３２ｍＬ）に溶解し、３−クロロフェニルヒドラジン硫酸塩（１．５ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。２時間後、１Ｎ  ＨＣｌ（６．３ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）を加え、再び８０℃で撹拌した。２時間後、室温まで冷却し、濃縮後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９６／４〜８６／１４）で精製し、表題化合物１．８ｇ（９７％）を黄色液体として得た。
【０１２０】
〔第２工程〕
実施例８の化合物の合成：
エチル  １−（３−クロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１．８ｇ，６．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１８ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１８ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で撹拌した。５時間後、濃縮しクロロホルムで抽出した後、水層に対し１Ｎ  ＨＣｌを加えｐＨ＝４とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（１４ｍＬ）、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（１．０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピエチルアミン（３．２ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．４ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１４時間後、水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９７／３）で精製し、表題化合物０．８１ｇ（３２％）を白色固体（非結晶）として得た。
【０１２１】
（実施例９）
１−（３−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例９の化合物）の合成：
〔第１工程〕
エチル  １−（３−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（以下、参考化合物８）の合成：
エチル  ４−メチル−３−オキソペンタノエート（１．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール（４．２ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を加え９０℃で攪拌した。１．５時間後、反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（３２ｍＬ）に溶解し、３−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。２時間後、１Ｎ  ＨＣｌ（６．３ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）を加え、再び８０℃で撹拌した。２時間後、室温まで冷却し、濃縮後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９６／４〜８６／１４）で精製し、表題化合物１．５ｇ（８８％）を黄色液体として得た。
【０１２２】
〔第２工程〕
実施例９の化合物の合成：
エチル  １−（３−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１．５ｇ，５．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１８ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１８ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で撹拌した。５時間後、濃縮しクロロホルムで抽出した後、水層に対し１Ｎ  ＨＣｌを加えｐＨ＝４とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（１４ｍＬ）、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（１．０ｇ，６．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピエチルアミン（３．２ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．４ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１４時間後、水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９７／３）で精製し、表題化合物０．６０ｇ（２７％）を白色固体として得た。
【０１２３】
（実施例１０）
１−（２−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例１０の化合物）の合成：
〔第１工程〕
エチル  １−（２−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（以下、参考化合物９）の合成：
エチル  ４−メチル−３−オキソペンタノエート（１．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール（４．２ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を加え９０℃で攪拌した。１．５時間後、反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（３２ｍＬ）に溶解し、２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。２時間後、１Ｎ  ＨＣｌ（６．３ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）を加え、再び８０℃で撹拌した。２時間後、室温まで冷却し、濃縮後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９６／４〜８６／１４）で精製し、表題化合物１．５ｇ（８８％）を黄色液体として得た。
【０１２４】
〔第２工程〕
実施例１０の化合物の合成：
エチル  １−（２−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１．５ｇ，５．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１８ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１８ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で撹拌した。５時間後、濃縮しクロロホルムで抽出した後、水層に対し１Ｎ  ＨＣｌを加えｐＨ＝４とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（１４ｍＬ）、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（１．０ｇ，６．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピエチルアミン（３．２ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．５ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１４時間後、水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９７／３）で精製し、表題化合物０．７０ｇ（３２％）を白色固体として得た。
【０１２５】
（実施例１１）
５−イソプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例１１の化合物）の合成：
〔第１工程〕
エチル  ５−イソプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（以下、参考化合物１０）の合成：
エチル  ４−メチル−３−オキソペンタノエート（０．３０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール（０．７６ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を加え１００℃で撹拌した。１．５時間後、反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（０．３３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７９ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。２時間後、室温まで冷却し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物０．４４ｇ（８０％）を黄色固体として得た。
【０１２６】
〔第２工程〕
実施例１１の化合物の合成：
エチル  ５−イソプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（０．４４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（３．１ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で撹拌した。２時間後、ＮａＯＨ（０．２５ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を加えてさらに８０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを加えｐＨ＝４とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（５ｍＬ）、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（０．２６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１２時間後、１Ｎ  ＨＣｌを加えクロロホルムで抽出し、有機層を乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物０．５９ｇ（９４％）を白色固体として得た。
【０１２７】
（実施例１２）
５−イソプロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例１２の化合物）の合成：
〔第１工程〕
エチル  ５−イソプロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（以下、参考化合物１１）の合成：
エチル  ４−メチル−３−オキソペンタノエート（０．３０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール（０．７６ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を加え１００℃で撹拌した。１．５時間後、反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（０．３３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７９ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。２時間後、室温まで冷却し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物０．４６ｇ（７４％）を黄色液体として得た。
【０１２８】
〔第２工程〕
実施例１２の化合物の合成：
エチル  ５−イソプロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（０．４６ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２．８ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で撹拌した。２時間後、ＮａＯＨ（０．２５ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を加えてさらに８０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを加えｐＨ＝４とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（５ｍＬ）、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（０．２４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７４ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５３ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１２時間後、１Ｎ  ＨＣｌを加えクロロホルムで抽出し、有機層を乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物０．５９ｇ（９５％）を白色固体として得た。
【０１２９】
（実施例１３）
５−イソプロピル−１−（メタ−トリル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例１３の化合物）の合成：
〔第１工程〕
エチル  ５−イソプロピル−１−（メタ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（以下、参考化合物１２）の合成：
エチル  ４−メチル−３−オキソペンタノエート（０．３０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール（０．７６ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を加え１００℃で撹拌した。１．５時間後、反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、３−トリルヒドラジン塩酸塩（０．３０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７９ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。２時間後、室温まで冷却し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物０．４０ｇ（７７％）を黄色固体として得た。
【０１３０】
〔第２工程〕
５−イソプロピル−１−（メタ−トリル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例１３の化合物）の合成：
エチル  ５−イソプロピル−１−（メタ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（０．４０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２．９ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で撹拌した。２時間後、ＮａＯＨ（０．２５ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を加えてさらに８０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを加えｐＨ＝４とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（５ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（０．２４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１２時間後、１Ｎ  ＨＣｌを加えクロロホルムで抽出し、有機層を乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物を０．５１ｇ（８８％）を白色固体として得た。
【０１３１】
（実施例１４）
５−イソプロピル−１−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例１４の化合物）の合成：
〔第１工程〕
エチル  ５−イソプロピル−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（以下、参考化合物１３）の合成：
エチル  ４−メチル−３−オキソペンタノエート（０．３０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール（０．７６ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を加え１００℃で撹拌した。１．５時間後、反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（０．３３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７９ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。９時間後、室温まで冷却し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物０．３７ｇ（６８％）を黄色液体として得た。
【０１３２】
〔第２工程〕
実施例１４の化合物の合成：
エチル  ５−イソプロピル−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（０．３７ｇ，１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２．６ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で撹拌した。２時間後、ＮａＯＨ（０．２５ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を加えてさらに８０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを加えｐＨ＝４とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（５ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（０．２２ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４９ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１２時間後、１Ｎ  ＨＣｌを加えクロロホルムで抽出し、有機層を乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物０．５３ｇ（１００％）を白色固体として得た。
【０１３３】
（実施例１５）
５−イソプロピル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例１５の化合物）の合成：
〔第１工程〕
エチル  ５−イソプロピル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（以下、参考化合物１４）の合成：
エチル  ４−メチル−３−オキソペンタノエート（０．３０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール（０．７６ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を加え１００℃で撹拌した。１．５時間後、反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、２−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン塩酸塩（０．４０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７９ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。９時間後、室温まで冷却し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、表題化合物０．４０ｇ（６５％）を黄色固体として得た。
【０１３４】
〔第２工程〕
実施例１５の化合物の合成：
エチル  ５−イソプロピル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（０．４０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２．５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で撹拌した。２時間後、ＮａＯＨ（０．２５ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を加えてさらに８０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを加えｐＨ＝４とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（５ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（０．２１ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４７ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１２時間後、１Ｎ  ＨＣｌを加えクロロホルムで抽出し、有機層を乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８／１）で精製し、表題化合物０．４８ｇ（８７％）を白色固体として得た。
【０１３５】
（実施例１６）
５−イソプロピル−１−（オルト−トリル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例１６の化合物の合成：
〔第１工程〕
エチル  ５−イソプロピル−１−（オルト−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（以下、参考化合物１５）の合成：
エチル  ４−メチル−３−オキソペンタノエート（０．３０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール（０．７６ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を加え１００℃で撹拌した。１．５時間後、反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、オルト−トリルヒドラジン塩酸塩（０．３０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７９ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。９時間後、室温まで冷却し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物０．２７ｇ（５２％）を黄色液体として得た。
【０１３６】
〔第２工程〕
実施例１６の化合物の合成：
エチル  ５−イソプロピル−１−（オルト−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（０．２７ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で撹拌した。２時間後、ＮａＯＨ（０．２５ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を加えてさらに８０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを加えｐＨ＝４とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（５ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（０．１７ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３７ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１２時間後、１Ｎ  ＨＣｌを加えクロロホルムで抽出し、有機層を乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物０．３９ｇ（１００％）を白色固体として得た。
【０１３７】
（実施例１７）
１−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例１７の化合物）の合成：
〔第１工程〕
エチル  １−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（以下、参考化合物１６）の合成：
エチル  ４−メチル−３−オキソペンタノエート（１．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール（４．２ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を加え９０℃で攪拌した。１．５時間後、反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（３２ｍＬ）に溶解し、２−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．１ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。２時間後、１Ｎ  ＨＣｌ（６．３ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）を加え、再び８０℃で撹拌した。２時間後、室温まで冷却し、濃縮後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９６／４〜８６／１４）で精製し、表題化合物１．７ｇ（９５％）を黄色液体として得た。
【０１３８】
〔第２工程〕
実施例１７の化合物の合成：
エチル  １−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１．７ｇ，５．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１８ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１８ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で撹拌した。４時間後、濃縮しクロロホルムで抽出した後、水層に対し１Ｎ  ＨＣｌを加えｐＨ＝４とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（１４ｍＬ）、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（０．９９ｇ，５．９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピエチルアミン（３．１ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．４ｇ，５．９ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１４時間後、水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９７／３）で精製し、表題化合物０．８９ｇ（３６％）を白色固体として得た。
【０１３９】
（実施例１８）
１−フェニル−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例１８の化合物）の合成：
〔第１工程〕
エチル  ４−（ベンジルオキシ）−４−メチル−３−オキソペンタノエート（以下、参考化合物１７）の合成：
エチル  ２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノエート（１．０ｇ，７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．６ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（０．４０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．８６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加え室温で攪拌した。１時間後、反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１６時間後、１Ｎ  ＨＣｌを（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（１．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加えて室温で撹拌した（これをＡ液とする）。マグネシウムクロリド（４．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、マロン酸エチルカリウム塩（２．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を加え室温下で撹拌した（これをＢ液とする）。２時間後、Ａ液をＢ液に加え９０℃で撹拌した。２時間後、室温へと冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを加え、室温において攪拌した。１時間後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９６／４〜８６／１４）で精製し、表題化合物１．３ｇ（６８％）を黄色液体として得た。
【０１４０】
〔第２工程〕
エチル  １−フェニル−５−（２−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（以下、参考化合物１８）の合成：
エチル  ４−（ベンジルオキシ）−４−メチル−３−オキソペンタノエート（１．１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール（２．７ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加え８０℃で攪拌した。６時間後、反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（３４ｍＬ）に溶解し、フェニルヒドラジン（０．３５ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。４時間後、室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（６．３ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６０／４０）で精製し、表題化合物０．７０ｇ（５６％）を黄色液体として得た。
【０１４１】
〔第３工程〕
実施例１８の化合物の合成：
エチル  １−フェニル−５−（２−（ベンジルオキシ）プロピル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（０．２０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をメタノール（１．８ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を加え５０℃で撹拌した。６時間後、１Ｎ  ＨＣｌを（２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮し，得られた粗生成物をクロロホルム（５．５ｍＬ）に溶解し、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（０．１０ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピエチルアミン（０．３５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３１ｇ，８２ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１６時間後、水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（０．０７３ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で攪拌を行った。２時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロフルム／メタノール＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物０．１６ｇ（７６％）を白色固体として得た。
【０１４２】
（実施例１９）
１−フェニル−５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例１９の化合物）の合成：
〔第１工程〕
エチル  １−フェニル−５−（１−（４−メトキシベンジロキシ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（以下、参考化合物１９）の合成：
メチル  ３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノエート（０．９０ｇ，７．６ｍｍｏｌ）  をジクロロメタン（１８ｍＬ）に溶解し、１，１，１−トリクロロ−４−（４−メトキシフェニル）ブタン−２−イミン（２．４ｇ，８．４ｍｍｏｌ）、１０−カンファースルホン酸（０．１８ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を加えて室温で撹拌した。４時間後、濾過し飽和重曹水で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（４７ｍＬ）に溶解し、１．５Ｎ  ＮａＯＨ（７．８ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加えて室温で撹拌した。１６時間後、濃縮し酢酸エチルで抽出した後、水層に対し１Ｎ  ＨＣｌを加えｐＨ＝４とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、乾燥、濃縮し３−（４−メトキシベンジロキシ）−２−メチルプロパノイル酸の粗生成物を得た。得られた３−（４−メトキシベンジロキシ）−２−メチルプロパノイル酸をアセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（１．０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で撹拌した（これをＡ液とする）。マグネシウムクロリド（１．２ｇ，１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解し、マロン酸エチルカリウム塩（２．１ｇ，１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．７ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を加え室温下で撹拌した（これをＢ液とする）。２時間後、Ａ液をＢ液に加え９０℃で撹拌した。４時間後、室温へと冷却し、１Ｎ  ＨＣｌにてｐＨ＝５とし０．５時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物に対しジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．９ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）を加え９０℃で撹拌した。２時間後、室温へと冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（５８ｍＬ）に溶解し、フェニルヒドラジン（１．１ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した後、９０℃で攪拌した。３時間後、１Ｎ  ＨＣｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９４／６〜８６／１４）で精製し、表題化合物１．２ｇ（４０％）を得た。
【０１４３】
〔第２工程〕
１−フェニル−５−（１−（４−メトキシベンジロキシ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（以下、参考化合物２０）の合成：
エチル  １−フェニル−５−（１−（４−メトキシベンジロキシ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（０．２ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２．５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え６０℃で攪拌した。６時間後、濃縮し酢酸エチルで抽出した後、水層に対し１Ｎ  ＨＣｌを加えｐＨ＝４とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９１／９〜７９／２１）で精製し、表題化合物０．１４ｇ（７６％）を得た。
【０１４４】
〔第３工程〕
１−フェニル−５−（１−（４−メトキシベンジロキシ）プロパン−２−イル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、参考化合物２１）の合成：
１−フェニル−５−（１−（４−メトキシベンジロキシ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（０．３８ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（４．０ｍＬ）に対し、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（０．１０ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．０９ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１６時間後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９７／３）で精製し、表題化合物０．１６ｇ（８１％）を白色固体として得た。
【０１４５】
〔第４工程〕
実施例１９の化合物の合成：
１−フェニル−５−（１−（４−メトキシベンジロキシ）プロパン−２−イル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（０．０８ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１．５ｍＬ）に２０％水酸化パラジウム−炭素（０．０２２ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を加え水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した後、５０℃で攪拌した。４時間後、反応溶液をセライトで濾過し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９３／７）で精製し、表題化合物０．０４５ｇ（７３％）を白色固体として得た。
【０１４６】
（実施例２０）
１−フェニル−５−イソプロピル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−アセトアミドアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例２０の化合物）の合成：
１−フェニル−５−イソプロピル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（０．１４ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．７ｍＬ）溶液に、濃硫酸（０．０１９ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で撹拌した。４時間後、室温まで冷却した後、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、表題化合物０．１４ｇ（８８％）を白色固体として得た。
【０１４７】
（実施例２１）
１−フェニル−５−イソプロピル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例２１の化合物）の合成：
１−フェニル−５−イソプロピル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（０．３５ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の発煙硫酸（７．５ｍＬ）溶液に、ギ酸（６．５０ｍＬ，１６８ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で撹拌した。２時間後、室温まで冷却した後、水（１０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（３．１ｍＬ）に溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１５ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１２ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。３時間後、アンモニア飽和クロロホルム溶液（１５ｍＬ）を加え、室温で攪拌した。１６時間後、反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、表題化合物０．３３ｇ（８９％）を白色固体として得た。
【０１４８】
（実施例２２）
ｔｒａｎｓ−４−（５−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）アダマンタン−１−カルバマート（以下、実施例２２の化合物）の合成：
アルゴン雰囲気下、１−フェニル−５−イソプロピル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（０．５０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．５ｍＬ）に溶解し、クロロスルホニルイソシアナート（０．１３ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。４時間後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え中和した後、室温で１時間攪拌した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜８９／１１）で精製し、表題化合物０．０９９ｇ（１８％）を白色固体として得た。
【０１４９】
（実施例２３）
１−（３−クロロフェニル）−５−イソプロピル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−（アミノカルボニル）アミノアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例２３の化合物）の合成：
ｔｒａｎｓ−５−（１−（３−クロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）アダマンタン−２−カルボン酸（０．５０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１９ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．１７ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７９ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。４時間後、飽和アンモニア−クロロホルム溶液（５ｍＬ）を加え、さらに３時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加えた後クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９１／９）で精製し、表題化合物０．３１ｇ（６２％）を白色固体（非結晶）として得た。
【０１５０】
（実施例２４）
ｔｒａｎｓ−４−（１−（３−クロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）アダマンタン−１−カルバマート（以下、実施例２４の化合物）の合成：
アルゴン雰囲気下、１−（３−クロロフェニル）−５−イソプロピル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（０．４０ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、クロロスルホニルイソシアナート（０．１３ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。４時間後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え中和した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９１／９）で精製し、表題化合物０．２９ｇ（６６％）を白色固体として得た。
【０１５１】
（実施例２５）
１−（３−クロロフェニル）−５−イソプロピル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−アセチルアミノアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例２５の化合物）の合成：
アルゴン雰囲気下、１−（３−クロロフェニル）−５−イソプロピル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（０．４０ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（３ｍＬ）を加え、室温で攪拌した。１６時間後、反応溶液に飽和重曹水を加え中和した後水酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９６／４）で精製し、表題化合物０．４０ｇ（９２％）を白色固体として得た。
【０１５２】
（実施例２６）
１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソプロピル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例２６の化合物）の合成：
〔第１工程〕
メチル  １−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（以下、参考化合物２２）の合成：
メチル  ４−メチル−３−オキソペンタノエート（０．０７２ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール（０．３３ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加え９０℃で撹拌した。２時間後、反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン（０．１１ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。３時間後、室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題化合物０．１６ｇ（９２％）を黄色液体として得た。
【０１５３】
〔第２工程〕
実施例２６の化合物の合成：
メチル  １−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（０．１６ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．１５ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で一晩撹拌した。その後、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．１５ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）をさらに加えて５０℃で撹拌した。３時間後、室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（２．３ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加えて濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（５ｍＬ）、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（０．０７７ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１８ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。２０時間後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物０．２０ｇ（８８％）を白色固体として得た。
【０１５４】
（実施例２７）
１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−５−イソプロピル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例２７の化合物）の合成：
〔第１工程〕
メチル  １−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（以下、参考化合物２３）の合成：
メチル  ４−メチル−３−オキソペンタノエート（０．０７２ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール（０．３３ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加え９０℃で撹拌した。２時間後、反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、３，５−ビストリフルオロメチルフェニルヒドラジン（０．１２ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。２．５時間後、室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題化合物０．１７ｇ（８８％）を黄色液体として得た。
【０１５５】
〔第２工程〕
実施例２７の化合物の合成：
メチル  １−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（０．１７ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．１１ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で４時間撹拌した。その後、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．１１ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）をさらに加えて５０℃で撹拌した。４時間後、室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（２．２２ｍＬ，２．２２ｍｍｏｌ）を加えて濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（５ｍＬ）、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（０．０７４ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１７ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。７２時間後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物０．２２ｇ（９４％）を白色固体として得た。
【０１５６】
（実施例２８）
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例２８の化合物）の合成：
〔第１工程〕
メチル  １−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（以下、参考化合物２４）の合成：
メチル  ４−メチル−３−オキソペンタノエート（０．０７２ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール（０．３３ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加え９０℃で撹拌した。２時間後、反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、２−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（０．０９９ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。３時間後、室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題化合物０．１２ｇ（７９％）を黄色液体として得た。
【０１５７】
〔第２工程〕
以下、実施例２８の化合物の合成：
メチル  １−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（０．１２ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．９９ｍＬ，０．９９ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で４時間撹拌した。その後、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．９９ｍＬ，０．９９ｍｍｏｌ）をさらに加えて５０℃で撹拌した。４時間後、室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１．９８ｍＬ，１．９８ｍｍｏｌ）を加えて濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（５ｍＬ）、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（０．０６６ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１５ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。７２時間後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物０．１４ｇ（８４％）を白色固体として得た。
【０１５８】
（実施例２９）
１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、実施例２９の化合物）の合成：
〔第１工程〕
メチル  １−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（以下、参考化合物２５）の合成：
メチル  ４−メチル−３−オキソペンタノエート（０．０７２ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール（０．３３ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加え９０℃で撹拌した。２時間後、反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、３，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（０．１１ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。２．５時間後、室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題化合物０．１４ｇ（９１％）を黄色液体として得た。
【０１５９】
〔第２工程〕
実施例２９の化合物の合成：
メチル  １−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（０．１４ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２．２９ｍＬ，２．２９ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で一晩時間撹拌した。その後、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．１５ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）をさらに加えて５０℃で撹拌した。２４時間後、室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（３．４４ｍＬ，３．４４ｍｍｏｌ）を加えて濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（５ｍＬ）、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（０．０７６ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１７ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。７２時間後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物０．１９ｇ（９３％）を白色固体として得た。
【０１６０】
（比較例１）
１−フェニル−５−メチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、比較例１の化合物）の合成：
１−フェニル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１０ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に対し、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（０．０８３ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１２ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１６時間後、水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９３／７）で精製し、表題化合物０．１１ｇ（６１％）を白色固体として得た。
【０１６１】
（比較例２）
ｔｒａｎｓ−４−（１−フェニル−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）アダマンタン−１−カルボン酸（以下、比較例２の化合物）の合成：
６０℃に加熱した発煙硫酸（８．４ｍＬ）に、１−フェニル−５−イソプロピル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（０．２０ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のギ酸（２ｍＬ）溶液をゆっくり加え、攪拌した。４時間後、反応溶液を０℃に冷却し、水を加えた後、室温で攪拌した。１６時間後、飽和重曹水を加えｐＨ＝３とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９１／９）で精製した後、酢酸エチル、ヘキサンによりスラリー洗浄することで表題化合物０．０１６ｇ（７．０％）を白色固体として得た。
【０１６２】
（比較例３）
ｔｒａｎｓ−４−（１−（３−クロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）アダマンタン−１−カルボン酸（以下、比較例３の化合物）の合成：
６０℃に加熱した発煙硫酸（８．４ｍＬ）に、１−（３−クロロフェニル）−５−イソプロピル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１．０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）のギ酸（８．４ｍＬ）溶液をゆっくり加え、攪拌した。４時間後、反応溶液を０℃に冷却し、水を加えた後、室温で攪拌した。１時間後、飽和重曹水を加えｐＨ＝３とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜７５／２５）で精製し、表題の化合物１．０ｇ（９６％）を白色固体として得た。
【０１６３】
（比較例４）
４−（４−（（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）カルバモイル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸（以下、比較例４の化合物）の合成：
〔第１工程〕
Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−４−メチル−３−オキソペンタンアミド（以下、参考化合物２６）の合成：
メチル  ４−メチル−３−オキソペンタノエート（１．７ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）のトルエン（１８ｍＬ）溶液にｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（２．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で攪拌した。１６時間後、反応溶液を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物０．９０ｇ（３６％）を白色個体として得た。
【０１６４】
〔第２工程〕
メチル  ４−（４−（（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）カルバモイル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエート（以下、参考化合物２７）の合成：
Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−４−メチル−３−オキソペンタンアミド（０．９０ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．２ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を加えて９０℃で撹拌した。５時間後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（１０ｍＬ）、４−ヒドラジノ安息香酸メチルエステル塩酸塩（０．３８ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。３５時間後、反応溶液を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製し、表題化合物０．４８ｇ（５９％）を白色固体として得た。
【０１６５】
〔第３工程〕
比較例４の化合物の合成：
メチル  ４−（４−（（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）カルバモイル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエート（０．４８ｇ，１．１ｍｍｏｌ）にメタノール（１０ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（５．５ｍＬ，５．５５ｍｍｏｌ）加えて８０℃で撹拌した。２時間後、反応溶液を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを加えて濃縮した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物を０．３８ｇ（８１％）、白色固体として得た。
【０１６６】
表１８〜２０に実施例１〜２９の化合物、表２１〜２３に参考化合物１〜２７、表２４に比較例１〜４の化合物の構造式、１Ｈ−ＮＭＲデータ及び質量分析データをそれぞれ示した。
【０１６７】
【表１８】
2012158535.tif 000025
【０１６８】
【表１９】
2012158535.tif 000026
【０１６９】
【表２０】
2012158535.tif 000027
【０１７０】
【表２１】
2012158535.tif 000028
【０１７１】
【表２２】
2012158535.tif 000029
【０１７２】
【表２３】
2012158535.tif 000030
【０１７３】
【表２４】
2012158535.tif 000031
【０１７４】
（実施例３０）  １１β−ＨＳＤ１阻害実験：無細胞評価系
ヒト１１β−ＨＳＤ１遺伝子発現ベクターをＨＥＫ２９３Ｈ細胞（インビトロジェン）に一過性導入して調製した細胞抽出液（以下、「ライセート」）を用いて、本発明のピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩（以下、「実施例の化合物群」）の１１β−ＨＳＤ１阻害作用を評価した。
【０１７５】
１．試験方法
ａ．酵素源
Ｉ．Ｍ．Ａ．Ｇ．Ｅクローン（クローンＩＤ：５１９３８６７、インビトロジェン）より調製したヒト１１β−ＨＳＤ１を含むプラスミドＤＮＡ（ｐＣＭＶ−ＳＰＯＲＴ６ベクターに挿入されている）を鋳型にして、ヒト１１β−ＨＳＤ１を含むＤＮＡ断片をＰＣＲで増幅し、ｐＴＡ２（東洋紡績）にサブクローニングした。塩基配列を解析して変異の無いことを確認したポジティブクローンを制限酵素ＸｈｏＩ，ＸｂａＩで切断し、ヒト１１β−ＨＳＤ１を含むＤＮＡ断片をｐＣＩ−ｎｅｏ（プロメガ）のＸｈｏＩ，ＸｂａＩ開裂部位に挿入し、ヒト１１β−ＨＳＤ１遺伝子発現ベクターｈ１１β−ＨＳＤ１／ｐＣＩ−ｎｅｏを得た。
【０１７６】
細胞ライセートの調製は以下の方法で行った。ＨＥＫ２９３Ｈ細胞の細胞数をカウントし、２×１０６ｃｅｌｌｓ／５ｍＬ／６ｃｍ  ｄｉｓｈとなるように播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで一晩培養した。２日目に培養液を交換（２ｍＬ培養液／ｄｉｓｈ）し、ｈ１１β−ＨＳＤ１／ｐＣＩ−ｎｅｏをＦｕＧＥＮＥ  ＨＤ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（ロシュ・アプライド・サイエンス）を用いて細胞にトランスフェクションした。トランスフェクションは試薬添付の調製方法に従って行った。すなわち、ｄｉｓｈ１枚当たり５．０μｇのｈ１１β−ＨＳＤ１／ｐＣＩ−ｎｅｏを、チューブ内でＯｐｔｉ−ＭＥＭ（インビトロジェン）を用いて５０μＬに調製し、そこへ２０μＬのＦｕＧＥＮＥ  ＨＤ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔを添加し、室温で１５分間静置した後、細胞に混合液を添加し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで一晩培養した。３日目に細胞をＰＢＳで縣濁してチューブに回収し、１，０００ｒｐｍ、５分間、４℃にて遠心した。上清を除き、細胞塊を液体窒素で凍結した。細胞をｄｉｓｈ１枚当たり２００μＬの溶解バッファー（０．２５ｍｏｌ／Ｌ  ｓｕｃｒｏｓｅ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ・２Ｎａ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４、１％  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｃｋｔａｉｌ）に縣濁し、凍結融解を３回繰り返し行った。ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓｓａｙ（バイオ・ラッド）を用いてＢｒａｄｆｏｒｄ法によりタンパク質定量を行い、１０％グリセロールとなるようにグリセロールを添加して、−８０℃にて使用時まで凍結保存した。
【０１７７】
ｂ．酵素阻害実験
反応は３８４ウェルのブラックプレート（コーニング）を用いて行った。被験化合物は、ＤＭＳＯにて最終濃度の１００倍に調製し、アッセイバッファー（２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ６．０），５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ，０．１％ＢＳＡ）にて最終濃度の８倍に希釈した。アッセイバッファーにて最終濃度の２．６７倍に希釈したヒト１１β−ＨＳＤ１発現細胞ライセート（最終タンパク質濃度  １００〜２００μｇ／ｍＬ）１２μＬを９６ウェルＶ底プレートに添加し、そこにアッセイバッファー又は希釈した被験化合物溶液４μＬを添加して、３７℃で１０分間インキュベーションした。補酵素ＮＡＤＰＨ（最終濃度０．２ｍｍｏｌ／Ｌ、シグマ）、コルチゾン（最終濃度２００ｎｍｏｌ／Ｌ、シグマ）をそれぞれアッセイバッファーにて最終濃度の４倍に希釈してそれを等量混合し、その基質混合液５μＬを３８４ウェルブラックプレートに添加した。プレインキュベーションしたライセート５μＬを上記３８４ウェルブラックプレートに添加し、３７℃にて２時間インキュベーションした。生成されたコルチゾールの検出はＣｏｒｔｉｓｏｌ  ｋｉｔ（シスバイオ）を使用し、ａｎｔｉ−ｃｏｒｔｉｓｏｌ  ｃｒｙｐｔａｔｅ及びｃｏｒｔｉｓｏｌ−ＸＬ６６５を各５μＬずつ添加して室温で２時間インキュベーションした後、反応液の蛍光（励起波長３４０ｎｍ，蛍光波長６１５ｎｍ及び６６５ｎｍ）を、マルチラベルリーダー（Ａｒｖｏ  ＳＸ、パーキンエルマー）を用いて測定した。コルチゾール検量線を作成し、サンプル中のコルチゾンから変換されたコルチゾール濃度を算出した。
【０１７８】
測定結果より各被験化合物の各濃度について阻害率（％  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を求めた。以下に阻害率の求め方を示す。
Ｒａｔｉｏ＝（Ａ６６５ｎｍ／Ｂ６１５ｎｍ）×１０４
Ａ６６５ｎｍ：６６５ｎｍにおける測定値、Ｂ６１５ｎｍ：６１５ｎｍにおける測定値
阻害率（％  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）＝（（被験化合物のＲａｔｉｏ−被験化合物非添加のＲａｔｉｏ）／（細胞ライセート非添加かつ被験化合物非添加のＲａｔｉｏ−被験化合物非添加のＲａｔｉｏ））×１００
【０１７９】
２．結果
酵素活性を５０％阻害する化合物濃度をＩＣ５０値として算出した。結果を表２５に示す。表２５に示した実施例の化合物群は、強力な１１β−ＨＳＤ１阻害活性を示した。一方、比較対照化合物として用いた比較例１〜４の化合物は僅かな１１β−ＨＳＤ１阻害活性しか示さなかった。
【０１８０】
【表２５】
2012158535.tif 000032
【０１８１】
（実施例３１）  １１β−ＨＳＤ１阻害実験（細胞評価系）
ヒト１１β−ＨＳＤ１遺伝子安定発現細胞株を用いて、実施例の化合物群の１１β−ＨＳＤ１阻害作用を評価した。
【０１８２】
１．試験方法
ａ．ヒト１１β−ＨＳＤ１遺伝子安定発現細胞株
安定発現細胞株樹立は以下の方法で行った。細胞はラット肝癌由来細胞株Ｈ４−ＩＩ−Ｅ−Ｃ３（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｉｔｏｎ  （ＡＴＣＣ））を用い、１０％  ＦＢＳ、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｎｏｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ及び１ｍｍｏｌ／Ｌピルビン酸ナトリウムを含んだＭＥＭ  ｍｅｄｉｕｍを培地としてＣＯ２インキュベーター内で継代培養した。細胞を３．５ｃｍ  ｄｉｓｈに０．８又は１．０×１０６ｃｅｌｌｓ／２ｍＬ培養液／ｄｉｓｈとなるように播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで一晩培養した。２日目に培養液を交換（２ｍＬ培養液／ｄｉｓｈ）し、ｈ１１β−ＨＳＤ１／ｐＣＩ−ｎｅｏをトランスフェクションした。トランスフェクションは以下の調製方法で行った。ｄｉｓｈ１枚当たり０．５μｇのｈ１１β−ＨＳＤ１／ｐＣＩ−ｎｅｏ及び２．５μＬのＦｕＧＥＮＥ  ＨＤ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔをチューブ内でＯｐｔｉ−ＭＥＭ（インビトロジェン）にて２５μＬに調製し、室温で２０分静置した後、細胞に混合液を添加し、３７℃、５％  ＣＯ２のインキュベーターで２日間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄し、トリプシン／ＥＤＴＡではがした後、１０ｍＬの培地で懸濁し、Ｇ４１８を０．５又は０．６ｍｇ／ｍＬとなるように添加した。数日おきに培養液を交換し、Ｇ４１８耐性になった細胞塊を２０μＬ用のピペットマンを用いて培養プレートからピックアップし、ヒト１１β−ＨＳＤ１遺伝子安定発現細胞を得た。
【０１８３】
ｂ．１１β−ＨＳＤ１活性の測定
１１β−ＨＳＤ１活性の評価は、９６ウェルプレートに播いたヒト１１β−ＨＳＤ１遺伝子安定発現細胞にコルチゾンを添加し、培養上清中に産生されたコルチゾール量を指標にした。まず、初日に細胞を９６ウェルプレートに１．２×１０５細胞／ウェルとなるように播種し、７時間後に培地を無血清培地（ＭＥＭ、１％Ｎｏｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ、１ｍｍｏｌ／Ｌピルビン酸ナトリウム及び０．１％ＢＳＡ）に交換して一晩培養した。２日目に、細胞をＰＢＳで洗浄後、１００ｎｍｏｌ／Ｌコルチゾン及び２０ｍｍｏｌ／Ｌピルビン酸ナトリウムを添加したグルコース不含かつフェノールレッド不含のＤＭＥＭ培地（シグマ；Ｄ−５０３０）に交換し、４時間培養した。被験化合物は事前に前述の培地で最終濃度に希釈（０．１％ＤＭＳＯ）し、処置した。培養上清１０μＬ／ウェルを分取して試料として用いた。生成されたコルチゾールの検出はＣｏｒｔｉｓｏｌ  ｋｉｔ（シスバイオ）を使用し、ａｎｔｉ−ｃｏｒｔｉｓｏｌ  ｃｒｙｐｔａｔｅ及びｃｏｒｔｉｓｏｌ−ＸＬ６６５を各５μＬずつ添加して室温で２時間インキュベーションした後、反応液の蛍光（励起波長３４０ｎｍ，蛍光波長６１５ｎｍ及び６６５ｎｍ）を、マルチラベルリーダー（Ａｒｖｏ  ＳＸ、パーキンエルマー）を用いて測定した。コルチゾール検量線を作成し、サンプル中のコルチゾンから変換されたコルチゾール濃度を算出した。被験化合物の阻害率は、被験化合物非添加かつコルチゾン非添加時を１００％活性、被験化合物非添加かつコルチゾン添加時を０％活性とした阻害率（％  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）で表した。
【０１８４】
２．結果
酵素活性を５０％阻害する化合物濃度をＩＣ５０値として算出した。結果を表２６に示す。表２６に示した実施例の化合物群は、強力な１１β−ＨＳＤ１阻害活性を示した。一方、比較対照化合物として用いた比較例４の化合物は僅かな１１β−ＨＳＤ１阻害活性しか示さなかった。
【０１８５】
【表２６】
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【０１８６】
（実施例３２）  病態モデルでのインスリン抵抗性改善作用及び体重への影響
マウスＤＩＯ（Ｄｉｅｔ  ｉｎｄｕｃｅｄ−ｏｂｅｓｉｔｙ）モデル（以下、「ＤＩＯマウス」）を用いて、実施例の化合物群のインスリン抵抗性改善作用を評価した。
【０１８７】
１．試験方法
Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（雄性、日本チャールス・リバー）を４週齢で入荷し、１週間通常飼料（ＣＲＦ−１）で給餌した後、６０％脂肪を含む固形飼料（Ｄ１２４９２、リサーチダイエット）又は通常飼料で１２〜１３週間飼育した。
【０１８８】
実施例の化合物群及びピオグリタゾンは瑪瑙乳鉢を用いて０．５％メチルセルロース（ＭＣ）にて１又は３ｍｇ／ｍＬとなるよう懸濁した。投与薬液は用時調製し、ディスポーザブルシリンジ（１ｍＬサイズ、テルモ）及び経口投与用ゾンデを用いて投与した。投与薬液は１０又は３０ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回夕方、無麻酔下強制経口投与した。対照の溶媒群には０．５％ＭＣを投与した。投与開始日を０日として１３日目まで投与した。尚、群分けは投与開始前日（−１日目）の時点で各群（ｎ＝８）の体重が均等になるように実施した。６０％脂肪を含む固形飼料で飼育したＤＩＯマウスは、体重が平均値±２ＳＤ（標準偏差）内であった個体を群分け対象とした。通常飼料のマウス群（以下、「正常群」）のマウスは体重を測定し、ランダムに８匹を選択して実験に供した。また、体重は１３日目まで毎日測定した。
【０１８９】
１４日目の午前中に、予め絶食用５連ケージ内で一晩絶食させたマウスから採血を行った。血液は、マウス尾静脈（尾先端より約３ｃｍのところ）をランセット（ＭＥＤＩｐｏｉｎｔ）、注射針又は同等品で傷つけ、ヘパリン処理キャピラリー管を用いて同箇所より採取（５０〜７０μＬ）した。採血時に、簡易型血糖測定装置（メディセンス・プレシジョンエクシード、アボットジャパン）を用いた血糖測定を同時に行った。採取血は、ヘマトクリット遠心機（久保田製作所）にて遠心分離（１００００ｒｐｍ、７ｍｉｎ、低温室内で遠心）し、血漿を回収し、使用時まで冷凍保存した。インスリン測定にはインスリン測定キット（レビス・インスリン−マウスＴ、シバヤギ）を用いた。詳細はキットの説明書に従った。必要に応じてサンプルを希釈し、再度測定した。
【０１９０】
インスリン抵抗性の指標であるＨＯＭＡ−ＩＲ（ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ｍｏｄｅｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）は、空腹時血糖値×血漿インスリン値／２２．５の式にて算出した。
【０１９１】
インスリン負荷試験（ＩＴＴ）は１４日目に２０時間以上の絶食後に実施した。１４日目の午後、再度血糖値を測定した後、インスリン溶液を腹腔内投与（０．３ｕｎｉｔ／ｋｇ）した。インスリン溶液は１００ｕｎｉｔ／ｍＬの溶液（ヒューマリンＲ注、イーライ・リリー）を０．１％ＢＳＡ含有生理食塩水で０．０６ｕｎｉｔ／ｍＬに希釈して調製した。インスリン負荷後３０、６０及び１２０分に血糖値を測定した。血糖値の測定は上述のとおり行った。
【０１９２】
実施例の化合物群及びピオグリタゾンの体重への影響は投与開始後１３日目の時点での体重（ｇ）及び投与開始日（０日目）からの変化量（ｇ）によって評価した。
【０１９３】
ＤＩＯマウスの溶媒投与群（以下、「溶媒群」）と実施例の化合物群投与群との間の統計解析は以下の手法を用いて行った。２群の検定は等分散性の確認（Ｆ検定）後、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ検定又はＷｅｌｃｈ検定を選択して行った。用量反応性は、等分散性の確認（Ｂａｒｔｌｅｔｔ検定）後、パラメトリック又はノンパラメトリックＷｉｌｌｉａｍｓ検定で評価した。Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定ではＰ値が０．０２５未満（下側）、２群の検定ではＰ値が０．０５未満の場合、統計学的に有意であると判断した。
【０１９４】
２．結果
実施例の化合物群を代表する化合物のＨＯＭＡ−ＩＲ値に対する作用を、図１〜４に示す。図中の記号＊は、溶媒群との比較で統計学的に有意であることを示す。実験の結果、実施例２、７、８及び２３の化合物の投与群は、それぞれ溶媒群と比較して有意にＨＯＭＡ−ＩＲ値を低下させた。
【０１９５】
ＩＴＴにおいて、実施例２の化合物とチアゾリジンジオン類の一つであるピオグリタゾンのインスリン感受性の血糖低下作用を評価した。図５に正常群（□）、溶媒群（■）、実施例２の化合物  １０ｍｇ／ｋｇ投与群（○）、実施例２の化合物  ３０ｍｇ／ｋｇ投与群（●）及びピオグリタゾン  ３０ｍｇ／ｋｇ投与群（△）のインスリン負荷後の血糖値推移を示す。図中の記号＊又は＃は、それぞれ、実施例２の化合物投与群又はピオグリタゾン投与群が溶媒群との比較で統計学的に有意であることを示す。また、＊（１０，３０）は実施例２の化合物の用量が１０及び３０ｍｇ／ｋｇの両方の群で統計学的に有意であること、＊（１０）は実施例２の化合物の用量が１０ｍｇ／ｋｇの群で統計学的に有意であることを示す。図５に示すとおり、実施例２の化合物投与群のインスリン負荷３０分後及び６０分後の血糖値は、溶媒群と比較して有意に低値であった。また、実施例２の化合物投与群の血糖値推移はピオグリタゾン投与群と同程度であった。
【０１９６】
これらの結果から、実施例の化合物群はインスリン抵抗性改善作用を有することが示された。
【０１９７】
表２７に投与開始後１３日目時点での体重及び投与開始日（０日目）からの変化量（体重変化量）を示す（いずれも８例の平均値±標準誤差）。溶媒群は正常群に対して肥満状態にあることが示された。実施例２の化合物投与群の体重は溶媒群と比較して低値であり、また体重変化量については有意な変化（減少）を示した。一方、ピオグリタゾン投与により、体重は増加した。以上の結果から、実施例の化合物群は肥満の改善作用を持つこと及び体重増加の副作用がないことが示された。
【０１９８】
【表２７】
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【０１９９】
（実施例３３）  病態モデルでの肝糖新生抑制作用
ＤＩＯマウスを用いて、実施例の化合物群の肝糖新生抑制作用を評価した。
【０２００】
１．試験方法
Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（雄性、日本チャールス・リバー）を４週齢で入荷し、１週間通常飼料（ＣＲＦ−１）で給餌した後、６０％脂肪を含む固形飼料（Ｄ１２４９２、リサーチダイエット）又は通常飼料で１３週間飼育した。なお、６０％脂肪を含む固形飼料のマウスをＤＩＯマウス、通常飼料のマウスを正常群のマウスとした。
【０２０１】
実施例２の化合物及びピオグリタゾンの調製、投与、群分け、採血方法、血糖値の測定並びに統計解析は実施例３２に記載の方法と同様に行った。投与開始日を０日目として１３日目まで投与した。
【０２０２】
肝糖新生抑制作用の評価はピルビン酸負荷試験（ＰＴＴ）により行った。１４日目の午後、２０時間絶食したマウスの血糖値を測定した後、ピルビン酸ナトリウム溶液を直ちに腹腔内投与（２ｇ／ｋｇ）した。ピルビン酸ナトリウム溶液はＰＢＳ（−）で０．２ｇ／ｍＬに希釈して調製した。ピルビン酸負荷後３０、６０、９０、１２０及び１８０分に血糖値を測定した。
【０２０３】
２．結果
図６に正常群（□）、溶媒群（■）、実施例２の化合物  １０ｍｇ／ｋｇ投与群（○）、実施例２の化合物  ３０ｍｇ／ｋｇ投与群（●）及びピオグリタゾン  ３０ｍｇ／ｋｇ投与群（△）のピルビン酸投与後の血糖値推移を示す（ピルビン酸負荷時点を０分とする）。また、図７に、ピルビン酸負荷後０〜１８０分までの血糖値ＡＵＣ（Ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ）を示す。図中の記号＊又は＃は、それぞれ、実施例２の化合物投与群又はピオグリタゾン投与群が溶媒群との比較で統計学的に有意であることを示す。また、＊（１０，３０）は実施例２の化合物の用量が１０及び３０ｍｇ／ｋｇの両方の群で統計学的に有意であること、＊（３０）は実施例２の化合物の用量が３０ｍｇ／ｋｇの群で統計学的に有意であることを示す。図６に示すとおり、溶媒群は正常群と比べて血糖値が高値で推移し、ピルビン酸負荷１８０分後においても血糖値が下がり切らなかった。実施例２の化合物投与群の血糖値は溶媒群と比較してピルビン酸負荷６０分以降有意に低下し、１８０分後においてピルビン酸負荷時点（０分）と同程度まで低下した。また、図７に示すとおり、実施例２の化合物投与群は溶媒群と比較して血糖値ＡＵＣを有意に低下させ、その効力はピオグリタゾン投与群よりも強かった。以上の結果から、実施例の化合物群は肝糖新生抑制作用を有することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０２０４】
本発明のピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩は、顕著な１１β−ＨＳＤ１阻害活性を示すとともに副作用が軽減されているため、医薬の分野において糖尿病の治療薬及び予防薬並びにインスリン抵抗性に対する改善薬として用いることができる。
【図５】
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【図６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図７】
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