【事件の表示】
　特願２００８−６６５「リウマチ疾患の治療のための組合せ医薬製剤の製造のためのエリトロポイエチン製剤と鉄分製剤との使用」拒絶査定不服審判事件〔平成２０年６月１２日出願公開、特開２００８−１３３２９０〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯 
　本願は、平成１０年８月５日（パリ条約による優先権主張　１９９７年８月８日　（ＤＥ）ドイツ連邦共和国）を国際出願日とする特願２０００−５０６９９０の一部を、平成２０年１月７日に新たな特許出願としたものであって、平成２２年１０月２９日付けで拒絶理由が通知され、平成２３年５月２日に意見書とともに手続補正書が提出され、同年５月２６日付けで拒絶査定がされ、同年９月３０日に拒絶査定不服審判が請求され、平成２５年３月１日付けで拒絶理由が通知され、同年９月５日に意見書が提出され、同年１０月８日付け審尋に対して、平成２６年４月１５日に回答書が提出されたものである。
　
第２　本願発明 
　本願発明は、平成２３年５月２日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１ないし９に記載された事項により特定されるものであり、その請求項１に係る発明は、以下のとおりのものである。
「下記の形態：
　ａ）生理学的に有効な量での活性物質の独立投与に適する独立投与形態のエリトロポイエチン製剤；及び
　ｂ）１〜４０ｍｇ当量の鉄イオンに相当する生理学的に適合する鉄分製剤；
　におけるエリトロポイエチン製剤と鉄分製剤との、リウマチ疾患の治療のための組合せ医薬製剤であって、鉄イオンの週当たりの投与量は週５０ｍｇを超えないものとする、組合せ医薬製剤。」（以下、この発明を「本願発明」という。）
　
第３　引用例及び周知例の記載 
１　平成２５年３月１日付けの拒絶理由において引用文献１として引用した、本願の優先権主張日前に頒布された刊行物であるAnnals of the Rheumatic Diseases, 1996, Vol.55, pp.739-744.（以下、「引用例１」という。）は、「Effect of recombinant human erythropoietin on anaemia and disease activity in patients with rheumatoid arthritis and anaemia of chronic disease: a randomised placebo controlled double blind 52 weeks clinical trial」（訳文：関節リウマチ及び慢性疾患に伴う貧血の患者における貧血及び疾患活性に対する組換えヒトエリスロポエチンの作用：５２週間の無作為化プラセボ対照二重盲検臨床試験）という表題の学術論文であり、以下の事項が記載されている。
(１)　Abstract　（要約）
「Objective − To study whether recombinant human erythropoietin (r-hu-Epo) improves anaemia and reduces disease activity in patients with rheumatoid arthritis and anaemia of chronic disease (ACD).
Methods − A 52 week placebo controlled randomised double blind trial with r-hu-Epo was performed in 70 patients with active rheumatoid arthritis and ACD. Thirty four patients were treated with 240 U kg-1 r-hu-Epo subcutaneously, initially three doses weekly, while 36 patients received placebo.
Results − A significant increase of haemoglobin from a median of 112 to 135 g litre-1 occurred in the Epo group within six weeks and could be sustained with reduced doses (median 240 U kg-1 once weekly). Sustained benefit compared to placebo was also apparent by six weeks for disease activity, as indicated by the Paulus 20% response rate. Of patients in the Epo group, 32% eventually showed a Paulus 20% response, compared to 8% of the placebo group (P=0.016). Significant differences in favour of the Epo group were also observed in the secondary disease activity measures Ritchie index, number of swollen joints, pain score, ESR, and patients' global assessment of disease activity. C reactive protein concentrations did not change significantly.
Conclusions - Treatment of ACD in rheumatoid arthritis with r-hu-Epo is effective in restoring normal haemoglobin levels and also exerts a beneficial effect on disease activity.」（７３９頁左欄１〜３９行）
（訳文：目的−組換えヒトエリスロポエチン（r-hu-Ｅｐｏ）が、関節リウマチ及び慢性疾患に伴う貧血（ＡＣＤ）の患者において、貧血を改善し、疾患活性を低下させるか否かを研究すること。
方法−５２週間にわたるr-hu-Ｅｐｏのプラセボ対照無作為化二重盲検試験を、活動性関節リウマチ及びＡＣＤの患者７０人に実施した。３４人の患者が、２４０Ｕ ｋｇ-1のr-hu-Ｅｐｏを皮下に、最初は毎週３回投与され、３６人の患者がプラセボの投与を受けた。
結果−Ｅｐｏ群では、６週間以内に、メジアンで１１２から１３５ｇ ｌｉｔｒｅ-1へのヘモグロビンの有意な増加が生じ、減少した用量（メジアンで毎週１回２４０Ｕ ｋｇ-1）で維持することができた。また、Paulus２０％基準応答率によって示されるように、プラセボと比較した持続効果は、疾患活性に対して６週目までに明白であった。Ｅｐｏ群では３２％の患者が、最終的にPaulus２０％基準を満たしたのに対し、プラセボ群では８％であった（P = 0.016）。さらに、Ｅｐｏ群を優位とする有意差が、二次疾患活性（Ritchie指数、腫脹関節数、疼痛スコア、ＥＳＲ、及び、患者による疾患活性の全般的評価）で認められた。Ｃ反応性タンパク質濃度に有意な変化はなかった。
結論−r-hu-Ｅｐｏによる関節リウマチにおけるＡＣＤの治療は、正常なヘモグロビン濃度を回復するのに有効であり、また、疾患活性にも有益な作用を及ぼす。）
(２)　Methods　（方法）
ア　PATIENTS　（患者）
「Patients aged 18 years or older were eligible if they met the revised American College of Rheumatology (ACR) criteria for rheumatoid arthritis28 and were classified in functional class I, II, or III.29 Active disease was required, defined as a minimum of nine swollen joints and a Ritchie score of 9. Treatment with the following disease modifying antirheumatic drugs was allowed, provided the dose was stable for three months before the start of the trial: oral gold, hydroxychloroquine, D-penicillamine, sulphasalazine, and methotrexate. Parenteral gold salts were allowed if the dose was stable for at least six months. Patients receiving azathioprine, cyclophosphamide, or cyclosporin were excluded. Treatment with corticosteroids, equivalent to an average maximum daily dosage of 10 mg prednisone, was allowed if dosage had not been changed the last month before entry to the trial.
   Anaemia of chronic disease for a minimum duration of three months had to be present in all patients. Haemoglobin concentrations below 117 g litre-1 (for both males and females) were required without signs of vitamin and iron deficiency, blood loss, haemolysis, or other haematological disorder. Body iron stores were assessed preferably by iron staining of bone marrow smears. A semiquantitative scale was used: 0 = no stainable iron; 0 -1 = minimal to very small amount; 2 = slight small and patchy content; 3 or more = increased stainable iron. Patients with a stainable iron content of 2 or more were considered not to be iron deficient.30 When patients did not agree with bone marrow aspiration, serum ferritin levels should be above 50 mg litre-1 and serum transferrin levels below 50 mmol litre-1.3 Further exclusion criteria were: history of thromboembolic events or epileptic fits, uncontrolled hypertension, and clinically relevant impairment of kidney or liver function.」（７３９頁右欄３７行〜７４０頁左欄２６行）
（訳文：１８歳以上の患者であって、関節リウマチについての米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の改正基準28を満たし、機能クラスＩ、ＩＩ又はＩＩＩ29に分類された場合は、対象者とした。活動性の疾患とは、最低で膨張関節数が９、Ritchieスコアが９であることが要求、定義される。以下の疾患修飾抗リウマチ薬による治療は、試験開始前の３ヶ月間にその投与量が不変であれば、供与された：経口金剤、ヒドロキシクロロキン、D-ペニシラミン、スルファサラジン及びメトトレキサート。非経口金剤は、その投与量が少なくとも６ヶ月間不変であれば許容された。アザチオプリン、シクロホスファミド又はシクロスポリンが投与されている患者は除外された。１０ｍｇプレドニソンと平均最大１日投与量が等価なコルチコステロイドによる治療は、その投与量が試験開始前の最後の１ヶ月間に不変であれば許容された。
　全ての患者に対して、最小継続期間が３ヶ月間の慢性疾患に伴う貧血の存在を条件とした。（男性、女性ともに）１１７ｇ ｌｉｔｒｅ-1を下回るヘモグロビン濃度を要件とし、ビタミン及び鉄の欠乏、失血、溶血、並びに他の血液疾患の兆候は伴わないものとした。体内鉄貯蔵は、好ましくは、骨髄の塗抹標本の鉄染色により評価した。半定量的な尺度が使用された：０＝可染鉄なし；０〜１＝極微量から微量；２＝少量かつ斑状量；３以上＝増加した可染鉄。可染鉄量が２以上の患者は鉄欠乏ではないとした30。患者が骨髄穿刺に同意しなかった場合は、血清フェリチン濃度が５０ｍｇ ｌｉｔｒｅ-1を超えて血清トランスフェリン濃度が５０ｍｍｏｌ ｌｉｔｒｅ-1を下回ることを必要とした3。
　さらなる除外基準は、血栓塞栓症若しくはてんかん発作の既往、管理されていない高血圧、並びに腎臓若しくは肝臓の臨床的に関連する障害である。）
イ　TREATMENT　（治療）
　「The study was a 52 week randomised double blinded placebo controlled parallel clinical study. Disease activity measures were assessed by the first observer (RP), who remained blinded for treatment schedules and laboratory results. Randomisation of the patients, control of adverse events and laboratory results, and administration of the study medication was done by a second independent observer (MJ). The treatment group received r-hu-Epo (Recormon, Boehringer Mannheim) at a dose of 240 U kg-1 subcutaneously (sc), initially three times a week. The aim of the treatment was a normal Hb level (female  117 ; male  136 g litre-1) and the dose was adjusted accordingly by changing the frequency of administration. The placebo group received a visually similar placebo. After randomisation, patients in the placebo group were matched with patients in the treatment group and followed their treatment regime with respect to frequency of administration. Oral iron supplementation was given if serum ferritin fell below 50 mg litre-1, and was discontinued upon iron repletion. Adjustment of the dose of disease modifying antirheumatic drugs or prednisone, as well as local measures, particularly intra-articular corticosteroid injections, was not allowed during the study.」（７４０頁左欄３１〜５９行）
（訳文：本研究は、５２週間にわたる無作為化二重盲検プラセボ対照並行臨床研究である。疾患活性は、治療スケジュール及び検査結果について盲検化された観察者（ＲＰ）によって評価された。患者の無作為化、有害事象と検査結果の管理、及び、研究薬物の投与については、ＲＰと独立した観察者（ＭＪ）によって行われた。治療群は、r-hu-Ｅｐｏ（・・・）を、２４０Ｕ ｋｇ-1の投与量で皮下に（sc）、最初は１週間に３回で投与された。この治療の目的は、正常Ｈｂ濃度（女性＞１１７；男性＞１３６ｇ ｌｉｔｒｅ-1）であり、それに基づいて投与頻度の変更により投与量が調整された。プラセボ群は、視覚的に類似する偽薬を投与された。無作為化の後、プラセボ群の患者は、治療群の患者とマッチさせ、投与頻度について彼らの治療計画に追随させた。経口鉄補給は、血清フェリチンが５０ｍｇ ｌｉｔｒｅ-1を下回ったら与えられ、鉄過剰になったら中止した。疾患修飾抗リウマチ薬及びプレドニソンの投与量の変更、並びに、局所処置、特に関節内コルチコステロイド注入は、研究期間中は認められなかった。）
ウ　ASSESSMENTS　（評価）
　「Patients were evaluated every two weeks for three months and monthly afterwards until week 52.」（７４０頁左欄６１〜６３行）
（訳文：患者は、３ヶ月間は２週間毎に、その後は５２週まで１ヶ月毎に評価された。）
(ア)　Primary assessments　（一次評価）
　「Effects of treatment of anaemia were evaluated using haemoglobin (Hb). As primary disease activity measure the clinical response in individual patients was analysed using a modified Paulus index.31 According to this composite index, patients are considered to show a significant clinical response if at least four out of six variables [Ritchie index, number of swollen joints, duration of morning stiffness, both patients' and observers' assessment of disease activity, and erythrocyte sedimentation rate (ESR)] improve. As our secondary disease activity measures did not include an observer's global assessment of disease activity, the Paulus response was evaluated using the other five variables. Patients had to show simultaneous improvement in four of these five variables in order to fulfil the criteria for a 20% Paulus response. Improvement was defined by a 20% decrease in the continuous variables and a 40% decrease in the patients global assessment of disease activity (1-10 scale) (or 20% in case of baseline value below 4.0).」（７４０頁左欄６５行〜右欄２０行）
（訳文：貧血治療の効果はヘモグロビン（Ｈｂ）を用いて評価した。一次疾患活性として、個々の患者の臨床反応を、修正Paulus指数31を用いて分析した。この総合指数によれば、６つの変数［Ritchie指数、膨張関節数、朝のこわばり時間、患者及び医師による疾患活性評価、及び、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）］のうち少なくとも４つが改善すれば、患者は有意な臨床反応を示したとみなされる。我々の疾患活性の測定では、医師による疾患活性の評価を含まなかったので、他の５つの変数を使用して、Paulus指数が評価された。患者がPaulus２０％基準を満たすというためには、これら５つの変数のうち４つが同時に改善されなければならない。連続型変数では２０％減少、患者による疾患活性評価（１−１０の尺度）では４０％（但し、基礎値が４．０を下回る場合は２０％）減少した場合に、改善したと定義した。）
(イ)　Secondary assessments　（二次評価）
　「As secondary evaluation criteria a core set of single measures of disease activity endorsed by the ACR32 was used. Besides the Ritchie index, the number of swollen joints, patients' global assessment, and Westergren ESR, this includes a pain score (1-10) and C reactive protein concentrations. Serum ferritin was assessed on every visit as the primary marker for iron status and as a guideline for iron suppletion.」（７４０右欄２２〜３０行）
（訳文：二次評価の基準として、ＡＣＲによって承認された疾患活性のコアセット32を使用した。これは、Ritchie指数、膨張関節数、患者による全般的評価、及び、ウェスターグレンＥＳＲに加えて、疼痛スコア（１−１０）及びＣ反応性タンパク質濃度を含む。血清フェリチンは、鉄分状態の一次マーカー及び鉄補給の指針として、通院のたびに評価した。）
(３)　Results　（結果）
ア　PATIENTS　（患者）
　「Seventy patients were enrolled in the study, 34 receiving r-hu-Epo (Epo group) and 36 receiving placebo (placebo group). No significant differences in demographic and disease characteristics between the treatment groups were found (table 1). Baseline haemoglobin concentrations were the same in the two groups (table 1). In 51 patients the diagnosis of anaemia of chronic disease was made by iron staining of bone marrow smears, while in the remaining 19 patients iron deficiency was ruled out using serum ferritin and transferrin levels. Fifty eight patients completed the study. Five patients withdrew from the Epo group (after a median period of 24 weeks), in three cases because of high disease activity and in two because of poor compliance. Seven patients withdrew from the placebo group (after a median of 16 weeks), five for reasons of high disease activity and two because of poor compliance. Injections of r-hu-Epo were tolerated well. No local reactions or other serious side effects were observed. None of the patients, including those patients already being treated with antihypertensive drugs before the start of the trial, showed a significant rise in blood pressure. No thromboembolic complications were observed.」（７４０頁右欄６６行〜７４１頁左欄２６行）
（訳文：r-hu-Ｅｐｏによる治療を受けた３４人（Ｅｐｏ群）及びプラセボによる処置を受けた３６人（プラセボ群）の合計７０人がこの試験に登録された。両群の間に人口統計及び疾患特性に有意な差は認められなかった（表１）。両群における治療前のヘモグロビン濃度は同じであった（表１）。患者５１人について、骨髄の塗抹標本の鉄染色により、慢性疾患に伴う貧血の診断を行い、残りの１９人については、血清フェリチン及びトランスフェリン濃度により、鉄の欠乏を除いた。５８人の患者がこの研究を終了した。３人が高い疾患活性のため、及び２人がコンプライアンスの欠如のため、Ｅｐｏ群から計５人が（メジアンで２４週後に）脱落した。５人が高い疾患活性のため、及び２人がコンプライアンスの欠如のため、プラセボ群から計７人が（メジアンで１６週後に）脱落した。r-hu-Ｅｐｏの注射の忍容性は良好であった。局所反応やその他の深刻な副作用はみられなかった。試験開始前に降圧薬による治療を受けていた患者を含め、いずれの患者も血圧の有意な上昇を示さなかった。血栓塞栓症はみられなかった。）
イ　PRIMARY ASSESSMENTS　（一次評価）
(ア)　「The Epo group showed significantly higher haemoglobin concentrations during treatment (figure, panel A). A statistically significant increase in Hb occurred within six weeks and could be sustained during entire follow up period. At the end of follow up the Epo group showed a median Hb of 134 (range 110 to 158 g litre-1), compared to 112 (86-128 g litre-1) in the placebo group. After a median of six weeks (range 2 to 24) the dose of r-hu-Epo could be decreased in 90% of responders to an eventual median of one injection (range 0.5 to 2) of 240 U kg-1 weekly at the end of follow up.」（７４１頁左欄２８〜４０行）
（訳文：Ｅｐｏ群は、治療期間中ヘモグロビン濃度が有意に高かった（図、パネルＡ）。Ｈｂの統計的に有意な増加は６週間以内に起こり、追跡調査の全期間の間、維持された。追跡期間の終了時に、Ｅｐｏ群は１３４（メジアン、範囲は１１０〜１５８ｇ ｌｉｔｒｅ-1）、プラセボ群は１１２（メジアン、範囲は８６〜１２８ｇ ｌｉｔｒｅ-1）となった。６週（メジアン、範囲は２〜２４週）間経過後、r-hu-Ｅｐｏの投与量は、応答者の９０％で、追跡調査の終了時には２４０Ｕ ｋｇ-1の毎週の１回（メジアン、範囲は０．５〜２回）注射にまで低下することができた。）
(イ)　「A Paulus 20% response was observed significantly more often in patients of the Epo group, compared to patients of the placebo group (figure, panel B). This effect occurred within six weeks of treatment and could be sustained throughout follow up. Of all patients treated with rhu-Epo, 32% achieved a Paulus 20% response at the end of their follow up compared to 8% in placebo group. For those patients completing 52 weeks these percentages were respectively 38% and 8%.」（７４１頁右欄７〜１７行）
（訳文：Paulus２０％基準は、プラセボ群の患者に比べ、Ｅｐｏ群の患者により多く観察された（図、パネルＢ）。この効果は治療の６週以内に起こり、追跡調査の間、維持された。rhu-Ｅｐｏで治療された全ての患者の中で３２％が、追跡調査の最後にPaulus２０％基準を達成したのに対し、プラセボ群では８％であった。５２週を完了した患者に対しては、これらの割合は、それぞれ、３８％と８％であった。）
ウ　SECONDARY ASSESSMENTS　（二次評価）
　「Compared to the placebo group, significant improvements were observed in Ritchie articular index, the number of swollen joints, patients' global assessment of disease activity, and pain score in the Epo group (table 2). The changes within time in these variables were similar to those in the primary outcome measures, with sustained improvement in the Epo group reached within six weeks (Ritchie index and swollen joint count) or 12 weeks (patient assessment and pain). ESR showed a rapid decline in the Epo group, reaching its lowest level during weeks 6-12, and then increased again but remained significantly lower than in the placebo group (table 2). C reactive protein concentrations levels did not change significantly in either of the treatment groups (table 2).
   An overall difference in ferritin concentrations between the two treatment groups was observed (table 2). Ferritin showed a fast and steep decline in the Epo group during the first phase of the trial. Iron supplementation proved necessary in 88% of Epo treated patients, predominantly in the first period of r-hu-Epo treatment (after a median of four weeks). In 77% of these patients it was later possible to discontinue iron supplementation. The duration of treatment with iron supplements was a median of eight weeks. During the later stage of the trial, serum ferritin concentrations remained significantly lower in the Epo group compared to baseline or to the placebo group.」（７４１頁右欄１９〜５１行）
（訳文：プラセボ群と比べると、Ｅｐｏ群でのRitchie関節指数、膨張関節数、患者による疾患活性の全般的評価、及び、疼痛スコアに有意な改善が観察された（表２）。これらの変数の期間内の変化は、一次評価のものと類似し、Ｅｐｏ群で６週間以内（Ritchie指数及び膨張関節数）又は１２週間以内（患者による評価及び疼痛）に達成した改善が持続した。ＥＳＲは、Ｅｐｏ群で速やかな減少を示し、６〜１２週の期間、最低レベルに到達し、その後また増加したもののプラセボ群より有意に低いままであった（表２）。Ｃ反応性タンパク質濃度は、何れの群でも有意には変化しなかった（表２）。
　２群間のフェリチン濃度において、全体的な差異が観察された（表２）。フェリチンは、Ｅｐｏ群では、試験の初期に急速な減少を示した。鉄補充は、Ｅｐｏ治療患者の８８％に、主に、r-hu-Ｅｐｏ投与の最初の期間（メジアンで４週後）において、必要であることが判明した。これらの患者の７７％において、後に鉄補充を中止することができた。鉄補充を伴う治療の期間はメジアンで８週であった。試験の後期では、血清フェリチン濃度は、基礎値又はプラセボ群に比べて、Ｅｐｏ群では有意に低いままであった。）
(４)　Discussion　（考察）
ア　「Our results suggest that in patients with active rheumatoid arthritis and well classified ACD, r-hu-Epo is effective in restoring normal Hb concentrations as well as reducing rheumatic disease activity.」（７４１頁右欄５３〜５７行）
（訳文：我々の結果は、活動性の関節リウマチ及び明確に分類されるＡＣＤの患者において、r-hu-Ｅｐｏは、正常Ｈｂ濃度を回復し、また、リウマチ疾患活性を減少させるのに効果的であることを示唆する。）
イ　「Normal levels of Hb could be sustained with reduced dosage of r-hu-Epo in most patients, and concomitant iron suppletion proved only temporarily necessary during the induction of the haematological response.」（７４２頁左欄３〜８行）
（訳文：Ｈｂの正常濃度は、ほとんどの患者で、r-hu-Ｅｐｏの量を減らしても維持され、鉄の補充は、血液学的応答の誘導期においてのみ一時的に必要であることが判明した。）
ウ　「Several mechanisms can explain the beneficial effects of r-hu-Epo. Treatment with r-hu-Epo increases iron turnover, which is mobilised from storage elsewhere in the body and transferred to the bone marrow to fulfil the enhanced requirements of stimulated erythropoiesis.36 Deposition of iron in synovial tissue was found to be increased in rheumatoid arthritis.37,38 This has been associated with persistent joint inflammation in rheumatoid arthritis39 since iron catalyses the generation of toxic oxygen radicals,24 stimulates DNA synthesis in synovial cells, and has an additive effect on the activity of human cytokines for proliferation of synovial cells.40 Iron suppletion has been associated with exacerbation of synovial inflammation in rheumatoid arthritis patients,41 whereas iron chelators caused a rapid decrease in body iron storage and an improvement in clinical disease activity.15,42 In the present study an equally rapid decrease in body iron stores and rheumatic disease activity was observed. Reduction of the iron availability in synovial tissue could account for the observed improvement in disease activity during r-hu-Epo treatment.」（７４３頁右欄５〜３０行）
（訳文：いくつかのメカニズムにより、r-hu-Ｅｐｏの有益な効果を説明することができる。r-hu-Ｅｐｏによる治療は、刺激により高められた赤血球産生の要求を満たすために、体内の他の貯蔵場所から骨髄への移動である鉄の代謝を増加させる36。滑膜組織での鉄の沈着は、関節リウマチで増加することが見出された37,38。鉄は、毒性を有する酸素ラジカルの産生を触媒し24、滑膜細胞でのＤＮＡ合成を刺激し、そして、滑膜細胞の増殖においてヒトサイトカイン活性に相加作用を有する40ので、前記した滑膜組織での鉄の沈着は、関節リウマチにおける持続する関節炎と関連している39。鉄補充法は、関節リウマチ患者における滑膜炎の悪化と関連し41、一方、鉄キレート剤は、体内鉄貯蔵の速やかな減少と臨床疾患活性の改善を引き起こす15,42。本研究では、体内鉄貯蔵とリウマチ疾患活性に同様に速やかな減少が観察された。滑膜組織における鉄の供給力の減少が、r-hu-Ｅｐｏ治療の間にみられた疾患活性の改善の主要因である可能性がある。）
エ　「In summary, our study is the first randomised placebo controlled long term study with r-huEpo in which effects on anaemia as well as on disease activity were studied extensively and adequately in a large number of patients with active rheumatic disease and anaemia of chronic disease. Rapid normalisation of Hb occurred in the majority of patients. Parallel to the response of Hb, a rapid and sustained improvement in disease activity was observed. The results of this trial suggest that r-hu-Epo might serve as a useful addition to the therapeutic armamentarium in rheumatoid arthritis patients with active disease and ACD.」（７４３頁右欄６８行〜７４４頁左欄１２行）
（訳文：要約すると、我々の研究は、r-huＥｐｏによる貧血と疾患活性に対する効果を、活動性のリウマチ疾患及び慢性疾患に伴う貧血を患う多数の患者で大規模かつ十分に調査した、最初の無作為化プラセボ対照長期研究である。Ｈｂの速やかな正常化が大多数の患者で起こった。Ｈｂに対する反応と共に、迅速かつ持続的な疾患活性の改善がみられた。この試験の結果は、r-hu-Ｅｐｏが、活動性疾患及びＡＣＤを伴う関節リウマチ患者において、有用な新たな治療手段として役に立つ可能性があることを示唆する。）
　
２　平成２５年３月１日付けの拒絶理由において引用文献２として引用した、本願の優先権主張日前に頒布された刊行物である臨床医, 1996, Vol.22, 増刊号, pp.1358-1359.（以下、「引用例２」という。）は、「二次性貧血」という表題の治療法の解説であり、以下の事項が記載されている。
(１)　慢性関節リウマチの貧血
「【処方１】　鉄欠乏性貧血を合併している場合
sodium ferrous citrate（フェロミア）：２錠　分２（朝食後、就寝前）経口
【処方２】　鉄欠乏性貧血を合併していない場合　いわゆるＲＡの貧血の場合
prednisolone（プレドニン）：５〜１５ｍｇ　経口
　・・・
【処方３】　prednisoloneのみでは効果がみられない場合・・・
エリスロポエチン（Epo）を投与する。
・・・
この際、必ず鉄剤を経口投与する。方法は鉄欠乏性貧血に準じて投与する。」（１３５８頁２〜１４行）
(２)　治療の基本方針
　「明らかな基礎疾患が存在し、その病態の一部として貧血を呈するものを二次性（続発性）貧血と呼ぶ。・・・本稿では慢性炎症性疾患、特に慢性関節リウマチ（ＲＡ）に随伴する貧血の治療法について述べる。」（１３５８頁左欄２〜１１行）
(３)　薬物療法の実際、使用上の注意
　「最近ＥＰＯ（審決注：エリスロポエチン）がＲＡの貧血に有効であることが明らかにされ、この代表的な二次性貧血の治療に大きな福音となりつつある・・・。ＥＰＯを使用する場合最も重要なことは必ず鉄剤投与を併用することである。ＥＰＯのみ投与しても思うように貧血は改善しない。」（１３５９頁左欄２５〜３２行）
(４)　副作用、禁忌
　「１．鉄剤の副作用
　主として消化器症状である。・・・それでも症状が消失しない場合は鉄剤の静注に切り替える。
　saccharated ferric oxide（フェジン）４０ｍｇを生理食塩水２０〜１００ｍｌに溶解し、週１〜２回静注または点滴静注する。」（１３５９頁右欄７〜１４行）
　
３　本願の優先権主張日前である１９９７年６月１１日に日本語版第５刷が発行されたメルク マニュアル　第１６版の「９３章 貧血」の項の１１０４頁には、「赤血球産生障害による貧血　低色素性−小球性貧血　検査による評価」という見出しの下に、以下の事項が記載されている。
(１)　血清フェリチン
　「フェリチンは鉄貯蔵糖蛋白で、・・・血清中でラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定できる。その測定は貯蔵組織鉄のパラメータを提供する。大半の検査室での正常範囲は３０から３００ｎｇ／ｍＬで、平均は男子で８８、女子で４９である。」（１１０４頁３７〜４０行）
　
４　本願の優先権主張日前である平成元年１１月２０日に第２刷が発行された、大阪府病院薬剤師会編、医薬品要覧 第４版の「無機質製剤」の１表には以下の事項が記載されている。
(１)　項番１６の製剤として、一般名が「クエン酸第一鉄ナトリウム　Sodium ferrous citrate」で商品名「フェロミア」という鉄化合物製剤が記載されており、その剤型・容量の項には「錠　４７０．９ｍｇ（鉄として５０ｍｇ）（胃溶性フィルムコート錠）」と記載されている。（１２７０頁）
(２)　項番１８の製剤として、一般名が「含糖酸化鉄　Saccharated ferric oxide」で商品名「フェジン」という鉄化合物製剤が記載されており、その剤型・容量の項には「注　２ｍｌ（鉄として４０ｍｇ）」と記載されている。（１２７２頁）
　
第４　当審の判断 
１　引用例１に記載された発明 
　前記第３の１に摘記した引用例１の記載によれば、引用例１には、７０名の貧血を伴う関節リウマチの患者を対象とした５２週間のプラセボ対照無作為化二重盲検臨床試験の結果、組換えヒトエリスロポエチンが、貧血を改善し、かつ、関節リウマチの疾患活性を低下させるという結論が得られたことが記載されている。
　また、鉄の投与に関しては、「経口鉄補給は、血清フェリチンが５０ｍｇ ｌｉｔｒｅ-1を下回ったら与えられ、鉄過剰になったら中止した。」（前記第３の１(２)イ）、「患者は、３ヶ月間は２週間毎に、その後は５２週まで１ヶ月毎に評価された。」（前記第３の１(２)ウ）、「血清フェリチンは、鉄分状態の一次マーカー及び鉄補給の指針として、通院のたびに評価した。」（前記第３の１(２)ウ(イ)）と記載されているので、試験開始後３ヶ月間は２週間毎、それ以降は毎月の通院時に血清中のフェリチンの濃度を測定し、この値が５０ｍｇ ｌｉｔｒｅ-1を下回る場合、経口で鉄を投与し、この値が５０ｍｇ ｌｉｔｒｅ-1を上回る場合、鉄の投与を中止したものと理解できる。なお、前記第３の３(１)に示したように、血清フェリチンの正常範囲は３０から３００ｎｇ／ｍＬ、すなわち、３０から３００μｇ ｌｉｔｒｅ-1であることは当業者の技術常識であることから、引用例１の上記摘記事項に記載された血清フェリチンの濃度の単位「ｍｇ ｌｉｔｒｅ-1」は「μｇ ｌｉｔｒｅ-1」の誤りであることは明らかである。そして、引用例１には、「２群間のフェリチン濃度において、全体的な差異が観察された（表２）。フェリチンは、Ｅｐｏ群では、試験の初期に急速な減少を示した。鉄補充は、Ｅｐｏ治療患者の８８％に、主に、r-hu-Ｅｐｏ投与の最初の期間（メジアンで４週後）において、必要であることが判明した。これらの患者の７７％において、後に鉄補充を中止することができた。鉄補充を伴う治療の期間はメジアンで８週であった。」と記載されている（前記第３の１(３)ウ）ので、引用例１に記載された臨床試験では、エリスロポエチン投与群の患者の８８％、すなわち、３４人中３０人は、エリスロポエチンの投与開始の直後に血清中のフェリチン濃度が減少したため、経口での鉄の投与を行い、この鉄の投与はメジアンで８週間継続したものと理解できる。そうしてみると、引用例１に示された臨床試験においては、全試験期間５２週中の、治療開始の初期の８週間（メジアン）は、エリスロポエチン投与群３４人中３０人において、エリスロポエチンと鉄を組み合わせて使用しているということができる。
　そして、試験の結果は、「Ｅｐｏ群は、治療期間中ヘモグロビン濃度が有意に高かった（図、パネルＡ）。Ｈｂの統計的に有意な増加は６週間以内に起こり、追跡調査の全期間の間、維持された。」と記載されている（前記第３の１(３)イ(ア)）ことから、引用例１には、貧血を伴う関節リウマチ患者にエリスロポエチンを投与することにより、鉄剤と組み合わせて使用した期間を含めて、全ての期間で正常なヘモグロビン濃度を回復したことが示されている。一方、慢性リウマチについても、「Paulus２０％基準は、プラセボ群の患者に比べ、Ｅｐｏ群の患者により多く観察された（図、パネルＢ）。この効果は治療の６週以内に起こり、追跡調査の間、維持された。」と記載されている（前記第３の１(３)イ(イ)）ことから、貧血を伴う関節リウマチ患者にエリスロポエチンを投与することにより、鉄剤と組み合わせて使用した期間を含めて、全ての期間でPaulus２０％基準を満たす患者の割合がプラセボ群と比較して有意に高かったことが示されている。すなわち、引用例１には、貧血を伴う関節リウマチ患者の貧血及び関節リウマチの治療に際して、患者の血清中のフェリチンの濃度を測定し、この値が５０μｇ ｌｉｔｒｅ-1を下回る場合、エリスロポエチンと鉄剤を組み合わせて投与し、また、血清フェリチン濃度が５０μｇ ｌｉｔｒｅ-1を上回る場合には、エリスロポエチンのみを投与することにより、エリスロポエチンと鉄剤を組み合わせて使用した期間及びエリスロポエチンのみを使用した期間のいずれにおいても、プラセボ群と比較して、貧血及び関節リウマチの疾患活性が改善することが記載されているということができる。
　したがって、引用例１には、「エリスロポエチン製剤及び鉄分製剤を有効成分とする貧血を伴う関節リウマチ患者の貧血及び関節リウマチの治療のための組合せ医薬製剤であって、鉄分製剤は、患者の血清フェリチン濃度が５０μｇ ｌｉｔｒｅ-1を下回る場合に投与する医薬製剤」についての発明（以下、「引用発明」という。）が記載されているものと認められる。
　
２　本願発明と引用発明の対比 
　本願発明におけるエリトロポイエチンと引用発明におけるエリスロポエチンは同じ物質であることから、本願発明と引用発明は、「エリスロポエチン製剤及び鉄分製剤を有効成分とするリウマチ疾患の治療のための組合せ医薬製剤」である点において一致し、鉄分製剤について、本願発明は、鉄分製剤が１〜４０ｍｇ当量の鉄イオンに相当する生理学的に適合する鉄分製剤であり、また、鉄イオンの週当たりの投与量は週５０ｍｇを超えないものであるのに対し、引用発明では、患者の血清フェリチン濃度が５０μｇ ｌｉｔｒｅ-1を下回る場合に患者に投与するものの、製剤中の鉄イオンの量や週当たりの投与量は特定されていない点において相違する。
　なお、引用発明は、対象とする患者が貧血を伴う関節リウマチ患者であるものの、本願でも、その実施例では、「明白なリウマチ関節炎及び慢性炎症性貧血（Ｈｂは女性の場合＜１２ｇ／ｄｌ、男性の場合＜１３ｇ／ｄｌ）を有する１１人の患者」（段落【００５３】）と、貧血を伴う関節リウマチ患者を対象とするものであることから、両発明が治療の対象とする患者に相違点はない。
　
３　相違点に対する判断
　慢性関節リウマチに随伴する貧血の治療にはエリスロポエチンが有効であるが、この薬剤の使用においては鉄剤の併用が重要であることが引用例２に記載されている（前記第３の２(１)及び(３)）ように、エリスロポエチンによる関節リウマチ患者の貧血の改善には、鉄剤を併用することが求められていたところ、引用例１では、鉄剤は、血清中のフェリチンの濃度が５０μｇ ｌｉｔｒｅ-1を下回る場合に投与し、５０μｇ ｌｉｔｒｅ-1を上回ると中止するという計画で臨床試験が行われ、実際に、エリスロポエチンと鉄を組み合わせて使用した期間では、貧血及び関節リウマチの疾患活性が改善することが引用例１に示されていることは前記１で認定したとおりである。そして、引用例１には、鉄剤の投与はメジアンで８週間であったところ、鉄剤の投与の終了後も含め、「Ｈｂの統計的に有意な増加は・・・追跡調査の全期間の間維持された。」と記載されており（前記第３の１(３)イ(ア)）、この結果を踏まえて、引用例１では、「鉄の補充は、血液学的応答の誘導期においてのみ一時的に必要であることが判明した。」と考察している（前記第３の１(４)イ）。
　一方、引用例１の表２によれば、血清フェリチン濃度は、多くの患者で鉄剤の投与が終了したと考えられる２４週目で７５μｇ ｌ-1であったのが、３６週目で６７μｇ ｌ-1、５２週目で５１μｇ ｌ-1と減少しているところ、この試験結果と、「r-hu-Ｅｐｏによる治療は、刺激により高められた赤血球産生の要求を満たすために、体内の他の貯蔵場所から骨髄への移動である鉄の代謝を増加させる36。滑膜組織での鉄の沈着は、関節リウマチで増加することが見出された37,38。鉄は、毒性を有する酸素ラジカルの産生を触媒し24、滑膜細胞でのＤＮＡ合成を刺激し、そして、滑膜細胞の増殖においてヒトサイトカイン活性に相加作用を有する40ので、前記した滑膜組織での鉄の沈着は、関節リウマチにおける持続する関節炎と関連している39。鉄補充法は、関節リウマチ患者における滑膜炎の悪化と関連し41、一方、鉄キレート剤は、体内鉄貯蔵の速やかな減少と臨床疾患活性の改善を引き起こす15,42。」という従来知られた知見を考慮して、引用例１では、「本研究では、体内鉄貯蔵とリウマチ疾患活性に同様に速やかな減少が観察された。滑膜組織における鉄の供給力の減少が、r-hu-Ｅｐｏ治療の間にみられた疾患活性の改善の主要因である可能性がある。」と考察している（前記第３の１(４)ウ）。
　以上に述べた引用例１に記載の試験方法及び結果とそこから導き出された引用例１の筆者による考察に接した当業者は、貧血を併発する関節リウマチの治療にエリスロポエチンを使用する場合、血液中のヘモグロビン濃度が改善され、貧血が治療されるまでの血液学的応答の誘導期においては、鉄剤を投与することにより生体外から鉄を補充することが必須であるものの、貧血が改善された後は鉄剤の投与は不要で、投与されたエリスロポエチンと生体内に存在する鉄及び通常の食物から摂取される鉄により、貧血が再発することはないと理解し、また、生体外からの鉄の補充は、関節リウマチ患者における滑膜炎を悪化させるので、関節リウマチの症状改善においては、鉄の補充は少ない方がよいと理解する。
　そうしてみると、リウマチの症状改善に着目した場合、体内の鉄の量は少ない方がよいことが引用例１に示されているので、当業者は、貧血の改善において体外から補充する鉄の量も必要最小限が望ましいと考えるものであり、引用発明における鉄分製剤の投与量も貧血の改善においてエリスロポエチンを使用する場合に必要とされる量の最低限の量とするものである。
　一方、引用例２には、貧血の改善においてエリスロポエチンを使用する場合に必要とされる鉄剤として、sodium ferrous citrate（フェロミア）：２錠　分２（朝食後、就寝前）経口、及び、saccharated ferric oxide（フェジン）４０ｍｇを週１〜２回、静注又は点滴静注で使用することが記載されている（前記第３の２(１)及び(４)）ところ、前者のsodium ferrous citrate（フェロミア）錠は１錠中に鉄を５０ｍｇ含む錠剤であり、後者のsaccharated ferric oxide（フェジン）４０ｍｇは、鉄を４０ｍｇ含む液剤であることは前記第３の４に記載されているように周知の事項である。そうしてみると、引用例２には、エリスロポエチンと共に投与する週当たりの鉄剤の投与量として、最も少ないもので４０ｍｇ（静注、週１回）から、最も多いもので７００ｍｇ（＝５０ｍｇ／日×２錠×７日）が示されているが、上述したように、当業者は、引用発明における鉄分製剤の週当たりの投与量として、貧血の改善で必要とされる量の最低限の量である４０ｍｇを選択するものである。
　以上に述べたように、引用例１及び２に記載された発明に接した当業者は、関節リウマチの治療のために引用発明における鉄分製剤として４０ｍｇの鉄を含む製剤を週１回、静注により投与しようとするものであり、この鉄分製剤における鉄イオンの量及び週当たりの投与量は、本願発明の範囲内のものであることから、本願発明は、引用例１及び２に記載された発明並びに周知技術に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
　そして、エリスロポエチン製剤及び鉄分製剤を組み合わせて使用する本願発明における関節リウマチの症状の改善という効果は、引用例１の記載から予測可能なものであり、また、本願発明と引用発明の相違点である鉄分製剤中の鉄イオンの量や週当たりの投与量において、本願発明が引用発明と比較して有利な効果を有するものではないことは、以下の４で述べるとおりである。
　
４　請求人の主張について 
　審判請求人は、本願発明は、リウマチ疾患の治療に、エリスロポエチン製剤及び本願の特許請求の範囲において特定する低用量（すなわち、鉄イオンの週当たり５０ｍｇを超えない投与量）の鉄分製剤を使用するものであり、原審における意見書（平成２３年５月２日付け）に添付の資料を根拠に、このような低用量の鉄分製剤の使用で疾患を緩和できることは予測できない旨を主張するので、以下に請求人の主張について検討する。
　本願の発明の詳細な説明には、実施例として、「明白なリウマチ関節炎及び慢性炎症性貧血（Ｈｂは女性の場合＜１２ｇ／ｄｌ、男性の場合＜１３ｇ／ｄｌ）を有する１１人の患者を、機能性鉄分欠乏症の出現に対し、１２週間１５０ＩＵのＥＰＯ／体重ｋｇで週２回ｓ．ｃ．で、そして更に２００ｍｇ／週の鉄分スクロースｉ．ｖ．投与で、処置した。その後の観察を更に１２週間行った。治療の経過を一次効能基準・・・及び二次効能基準・・・に基づいて調べた。」ことが記載されている（段落【００５３】、【００５４】）。しかし、この実施例において使用された鉄分製剤は、週当たりの投与量が２００ｍｇの鉄分スクロースであるところ、この鉄分スクロースに含まれる鉄イオンの割合は不明であることから、本願の発明の詳細な説明に記載された実施例が、鉄分製剤についての本願発明で特定される要件を満たすものであるか不明である。また、仮に、この実施例が本願発明の要件を満たすものであるとしても、発明の詳細な説明の記載からは、この実施例で投与された鉄イオンの週当たり量の具体的な数値は不明であることから、本願の実施例の記載を根拠として、本願発明において特定された鉄イオンの週当たり投与量の臨界的意義についての評価を行うことはできない。なお、請求人は鉄スクロース２００ｍｇは鉄分２０ｍｇに相当すると主張するが、請求人はその根拠を示さないので、請求人の斯かる主張を採用することはできない。
　また、原審における意見書に添付された資料について、請求人は「Ａ」が本願発明についての試験結果である旨を述べる。しかし、当該資料には、「Ａ−ＥＰＯ及びｉ．ｖ．鉄分による処置（２８人、１２週）」と記載されているのみであるし、当該意見書にも「Ａ」なる結果が得られた試験の詳細な方法は記載されていない。このように、鉄分の週当たりの投与量を含め、当該資料における「Ａ」なる結果が得られた試験の詳細が不明であることから、当該資料を根拠として、本願発明の有利な効果についての判断を行うことはできない。仮に、当該資料における「Ａ」のデータが本願発明についての試験結果であるとしても、「Ａ」のデータと「Ｂ」及び「Ｃ」のデータ（なお、「Ｂ」及び「Ｃ」のデータは、その数値から、それぞれ、引用例１におけるＥＰＯ群（引用発明）及びプラセボ群の１２週までのデータと認められる。）では、例えば、ＳＪＣやＥＳＲの基底値が大きく異なるように治療の対象とした患者の症状には大きな差があり、また、「Ａ」では患者の総合的評価や疼痛について「ＤＡＳ」により評価しているのに対して、「Ｂ」及び「Ｃ」では「ＶＡＳ」で評価しているように、評価方法に違いがある。そうしてみると、資料に示された数値を単に比較するのみでは、本願発明が有利な効果を有しているということはできない。加えて、仮にこれらの点に問題がなく、当該資料における「Ａ」のデータを本願発明の、「Ｂ」のデータを引用発明のデータとして比較することが可能であるとしても、両者の数値に大差はなく、本願発明が引用発明と比較して予想外の顕著な効果を有するということはできない。
　以上に述べたように、本願発明がその鉄分製剤の用量の点において引用発明と比較して有利な効果を有するということはできず、請求人の主張を採用することはできない。
　
第５　むすび
　以上のとおりであるから、本願発明は、引用例１及び２に記載された発明及び周知技術に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるので、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　したがって、他の請求項について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。