【事件の表示】
　平成　９年特許願第２４２５９８号「神経筋遮断剤」拒絶査定に対する審判事件［平成１０年　５月２６日出願公開、特開平１０−１３９７６３］について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明
　本願は、１９９１年７月１２日（パリ条約による優先権主張：１９９０年７月１３日　イギリス）を国際出願日とする特願平３−５１２２２９号の一部を平成９年９月８日に新たな特許出願としたものであって、その請求項１〜３に係る発明は、特許請求の範囲の請求項１〜３に記載された次のとおりのものであると認める。
「【請求項１】　他の幾何異性体および光学異性体を５％ｗ/ｗ未満でしか含まない１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩。
　【請求項２】　生理学的に容認しうる請求項１の１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩。
　【請求項３】　１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウムメシレート塩またはベンゼンスルホネート塩である請求項２の１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩。」
　
２．当審の拒絶理由
　当審において、平成１４年３月１９日付で通知した拒絶の理由の概要は、本願発明は、本願の優先権主張の日前の１９８４年に頒布されたEur. J. Med. Chem. - Chem. Ther., 19(5), (1984), pp.441-450（以下、「引用例」という）に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、というものである。
　
３．引用例
　引用例には、次の旨の記載がある。
（１）一般式（３）でｎ＝５（ｎは、式中央のメチレン部位）の化合物であるアトラキュリウム塩には、２つのテトラヒドロパパベリン部（tetrahydropapaverine unit）にＣ（１）部位とＮ（２）部位の４つの不斉中心があり、本来は異性体の数は１６であるが、化合物分子のシンメトリーにより、１０の異性体が存在すること。それぞれの異性体は、２つのＣ１−Ｎ２結合に関する立体配置（シス、トランス）とともに、Ｃ（１）部位の立体配置により規定することができること。一般式（３）でｎが２および５の化合物に対応する、Ｃ１部位でＲＲ体、ＳＳ体、ＲＳ体の立体配置を持つ立体異性体の四級塩が調製され、それぞれにおいて、Ｓｃｈｅｍｅ１に示されるように、ＲＲ、ＳＳ、ＲＳ／メソ体製品（product）は、それぞれ、３種、３種、４種の異性体の混合物であること。これらの製品は、その成分たる異性体に分離されていないこと（These products have not been separated into their component isomers（第４４２頁左欄第４行〜第５行））。それらの神経筋遮断活性は、ネコを使用して測定され、ＮＭＲおよびＨＰＬＣにより決定された（±）アトラキュリウム塩でのデータを基にした、それぞれの異性体の見積値に相関させたこと。（第４４１頁左欄第１行〜第４４２頁左欄第９行）
　
　
（２）「（±）アトラキュリウムベシレートの２つのＨ−８プロトンシグナルの相対強度は、シス／トランス異性体比が約３．０であることを示す。しかしながら、通常の９０MHz NMRによっては、異性体比を正確に決定できない。・・・他方、斯かる比は、高速液体クロマトグラフィーによって、より正確に決定することができ、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、シス−シス−、シス−トランス−、トランス−トランス−異性体に、それぞれ帰することができる３つのピークを与える（図２）。」（第４４２頁右欄第４０行〜第５０行）
　「アトラキュリウムジベシレート分離の高速クロマトグラム」（第４４４頁、図２標題部）
（３）「高速液体クロマトグラフィーは、ＲＲ−、ＳＳ−、ＲＳ−／メソ−異性体混合物の全異性体量、およびシス−シス、シス−トランス、トランス−トランス異性体比を決定するのにも使用された（表２）。これらは、９０MHz NMRスペクトルにより得られた３．０、３．０、３．２というシス／トランス比によって、確認された。（High pressure liquid chromatography has also been used to determine the total isomer content and cis-cis, cis-trans and trans-trans isomer ratios of the RR-,  SS-, RS-/meso-isomer mixtures (Table II) and these are confirmed by the cis/trans ratios of 3.0, 3.0 and 3.2 obtained from the 90MHz NMR Spectra.）」（第４４３頁左欄第７行〜末行）
（４）アトラキュリウムジベシレートのＲＲ体中で、全異性体量が８８．０であり、１Ｒ−シス １’Ｒ−シス／１Ｒ−シス １’Ｒ−トランス／１Ｒ−トランス １Ｒ’トランス異性体比が、１０．７／６．５／１．０であること。Ｒ−シスの割合が７６．５％で、Ｒ−トランスの割合が２３．５％であること。（第４４７頁、第２表）
（５）「ＣＤＣｌ３中のアトラキュリウムベシレート異性体の400 MHz 1H NMR部分スペクトラム。Ｈ８部位のみ示されている。上部の軌跡（ａ）は、（±）アトラキュリウムベシレートの典型的な産品からのものである。中央の軌跡（ｂ）は、ＲＲ異性体からのものである。・・・」（第４４５頁、図３標題部）
（６）神経筋遮断活性が既知の方法に従って測定されたこと。個々の異性体のヨウ化物、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート塩の活性に、実質的な差異がなかったこと。表１、表２は、一般式（３）でｎが２および５の化合物のＲＲ体は、対応するＳＳ異性体よりも、神経筋遮断活性が高く、アトラキュリウム塩（一般式（３）でｎ＝５）の場合ＲＲ異性体とＳＳ異性体との活性比が２．５であること。（第４４６頁右欄第１６行〜第３５行）
　アトラキュリウムジベシレートのＲＲ体のＰＤ５０値が０．１０３±０．００８であること。ＲＲ体、ＲＳ／メソ体、ＳＳ体（それぞれ１００％として計算）の、ツボクラリンを１００とした活性は、２３１、１３３、８９であること。（第４４７頁、表２）
（７）アトラキュリウム類（series）のＲＲ異性体塩が、ＳＳ異性体よりも高い活性を示すことは、関連するいくつかの事例と一致すること。密接に関連するノルコラリジン　メチオダイド（norcoralydine methiodide）の４種の立体異性体の活性は、（Ｒ）−シス＞（Ｒ）−トランス＞（Ｓ）−トランス＞（Ｓ）−シスの順であること。この活性の強さの順番は、四級中心および分子構造（β面）に対し立体特異的であるアニオン性受容体に結合するイオン対に一致すること。イソツボクラリンはツボクラリンより高い活性を奏するが、イソツボクラリンは（Ｒ）−シス−ノルコラリジン　メチオダイドと同じように受容体への高い適合性を示す立体化学特性を有し、ツボクラリンは（Ｓ）−トランス体に関連づけられること。実験モデルは、一般式（３）の化合物（ｎ＝２および５）の（Ｒ）−シスのみが、（Ｒ）−シス−ノルコラリジン　メチオダイドと同じ立体配置と立体配座を有すること。従って、アトラキュリウム異性体の中で最も活性なものは、分子構造上、（Ｒ）−シス−ノルコラリジン　メチオダイドに密接に対応している（Ｒ）−シス体から主に成り立っていること。ＲＲ体の高活性は、Ｒ−シス部位を高い割合で含有することと一致し、アトラキュリウム塩のＲＲ体、ＲＳ／メソ体、ＳＳ体の活性の相違（表２）は、自明のようであること。（第４４６頁右欄下から第１０行〜第４４８頁左欄第１２行）
　
４．対比・判断
（１）引用例には、一般式（３）でｎが５であるアトラキュリウム塩のＣ（１）部位がＲＲの立体配置を有する異性体が合成され、試験されたこと（３．（１）及び（５）参照）；ＲＲ体はシスーシス、シス−トランス、トランス−トランスの３種の異性体の混合物であること（３．（１）参照）；ＲＲ−アトラキュリウム　ジベシレートの３種の異性体比は、１Ｒ−シス １’Ｒ−シス／１Ｒ−シス １’Ｒ−トランス／１Ｒ−トランス １’Ｒ−トランスが、１０．７／６．５／１．０であること（３．（４）参照）が、記載されている。
（２）そうすると、本願特許請求の範囲第１項に記載の発明（以下、「本願発明」とする）と引用例に記載された発明とを比べると、両者は、１Ｒ−シス １’Ｒ−シスアトラキュリウム塩である点で一致し、本願発明は、「他の幾何異性体および光学異性体を５％ｗ/ｗ未満でしか含まない」ことを特定するのに対して、引用例記載の発明では、このような特定がなく、本願発明の特定割合を超える割合で他の異性体を含有している点で相違する。
（３）上記相違点について検討する。
（４）表２には、ＲＲ−アトラキュリウム　ベシレートをＨＰＬＣで処理することにより、１Ｒ−シス １’Ｒ−シス体を他の異性体（１Ｒ−シス １’Ｒ−トランス及び１Ｒ−トランス １’Ｒ−トランス）から分離しうるピークとして確認したことが明確に示されている（３．（３）及び（４）参照）。
　そして、ＨＰＬＣは成分分析のみならず、成分分離にも慣用されている手段であって、ＨＰＬＣにより分離したピークが観察されたということは、ＨＰＬＣによってそれらピークに含有される化合物を実際に分離することができることを意味することは明らかである。そうしてみると、ＲＲ体をＨＰＬＣによって処理することによりそれぞれ異なるピークとして分離されている、ＲＲ体中の３種の異性体を分離することは当業者が容易に想到し得ることであり、そのよう過程を繰り返すことにより、所望の純度の１Ｒ−シス １’Ｒ−シス−アトラキュリウム　ベシレートを得ることに格別の技術的困難性を認めることはできない。
（５）そして、引用例には、アトラキュリウムの神経遮断活性について、ＲＲ異性体はＳＳ異性体より活性が高いこと（３．（６）参照）；アトラキュリウム類の異性体の中でも最も活性が高いものは（Ｒ）シス体から主に成り立っていること、ＲＲ体がＳＳ体より活性が高いことは（Ｒ）シス部位を高い割合で含有することと一致すること（３．（７）参照）が記載され、１Ｒ−シス １’Ｒ−シス体の活性が高いこと（３．（７）参照）が示唆されているでのあるから、ＲＲ体をＨＰＬＣに付して各異性体を分離し、その結果、「他の幾何異性体および光学異性体を５％ｗ/ｗ未満でしか含まない１Ｒ−シス １’Ｒ−シスアトラキュリウム塩」を得ることに格別の困難性を見出せない。
（６）以上の点に関し、審判請求人は、「しかしながら、（引用例）には、アトラキュリウム塩のＲＲ体、ＳＳ体およびＲＳ／ｍｅｓｏ体のそれぞれのＨＰＬＣの結果を示すプロファイルが全く記載されていない。そして、Ｔａｂｌｅ２のデータは、引用文献２の４４３頁の右欄の１行目から４４４頁の右欄の最下行に記載されているように、あくまでＨＰＬＣのデータおよびＮＭＲのデータから推定したものであっで、実際に１Ｒ−ｃｉｓ，１’Ｒ−ｃｉｓ異性体を分離したわけでもなく、単離したわけでもない。このことは、上記したように、（引用例）の４４２頁の左欄の４〜５行目に、These products have not been separated into their component isomersと記載され、ＲＲ体、ＳＳ体およびＲＳ／ｍｅｓｏ体のそれぞれついては、それらの構成成分である異性体に分離できなかったことが明記されていることから、明らかである。」（審判請求書、手続補正書第６頁第６行〜第１６行、；同趣旨は、審判請求書、手続補正書第５頁第５行〜第１２行、当審拒絶理由通知に対する意見書第３頁第８行〜第１６行でも主張されている）、「このことは、（引用例）の４４７頁の右欄の５行目から６行目の、NMR and HPLC evidence, although not completely unequivocal, now implies that ・・・との記載からも判るように、引用文献２の著者自身も認めているのである。」（審判請求書、手続補正書第５頁第１２行〜第１５行）と主張する。
（７）しかしながら、技術文献に必ずしも全てのデータの開示があるわけではないことは自明のことであるから、ＨＰＬＣのプロファイルがなかったことのみをもって、表２のデータを推測値であるとはすることができない。逆に引用例では、（±）アトラキュリウムベシレートをＨＰＬＣで処理することにより、そのシス−シス−、シス−トランス−、トランス−トランス−異性体に、それぞれ帰することができる３つのピークを確認し、その上で、「高速液体クロマトグラフィーは、ＲＲ−、ＳＳ−、ＲＳ−／メソ−異性体混合物の全異性体量、およびシス−シス、シス−トランス、トランス−トランス異性体比を決定するのにも使用された」とするもの（上記３．（２）〜（４）参照）であるから、審判請求人の斯かる主張は採用することができない。
（８）ここで、審判請求人は引用例第４４２頁左欄の第４行〜第５行、“These products have not been separated into their component isomersの記載を指摘し、異性体は
分離できなかった
（９）そして、審判請求人は、引用例第４４７頁右欄第５行〜第６行の、NMR and HPLC evidence, although not completely unequivocal, now implies that ・・・の記載にも言及するものであるが、当該記載は、異性体の単離を実際に行っていなかったことを示唆するものであるとしても、表２のデータは、化学構造上類似した化合物のＮＭＲデータを参考にして、推測によりとりまとめられたものである、とまですることはできない。
（１０）なお、仮に、表２のデータが、実測値そのものではないとしても、引用例には、（±）アトラキュリウムベシレートをＨＰＬＣで処理することにより、シス−シス−異性体／シス−トランス−異性体／トランス−トランス−異性体に分離できることが示されている（３．（２）参照；なお、審判請求人も、ＨＰＬＣによるシス−シス異性体の分離を認めているところである（審判請求書、手続補正書第５頁第１行〜第２行）。）から、引用例で実際に使用されているＲＲ−アトラキュリウムベシレート（３．（１）及び（５）参照）を、ＨＰＬＣによって、シス−シス−異性体／シス−トランス−異性体／トランス−トランス−異性体に分離し、所望の純度のものを得ることに、格別の困難性を認めることができない。
（１１）さらにまた、審判請求人は、「本願明細書の［表１］には、他の異性体を５％ｗ/ｗ未満しか含まない１Ｒ−ｃｉｓ，１’Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩は、他の異性体を含む従来のアトラキュリウム塩（（±）−アトラキュリウム塩）に比べて、強い神経筋遮断効力を有し、更には副交感（迷走）神経および交感神経の刺激に及ぼす作用が低く副作用が従来のアトラキュリウム塩よりも少ないことが明らかにされています。（引用例）には、Ｒ−ｃiｓ体が他の異性体よりもより高い活性を有することが記載されているとしても、１Ｒ−ｃｉｓ，１’Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩が副交感神経よび交感神経の刺激に及ぼす作用が低く副作用が低いことについては、全く何らの記載も示唆もなされておりません。」（当審拒絶理由に対する意見書第４頁第４行〜第１２行）と主張する。
（１２）しかしながら、引用例には、アトラキュリウム塩のＲＲ−体は、Ｒ−シス部位を高い割合で含有するがために、高い活性を奏することが示されている（３．（６）、（７）参照）から、引用例の記載によれば、高活性を奏する異性体を得ようとする当業者は、アトラキュリウム塩の各種異性体の中から、１Ｒ−シス １’Ｒ−シス体を当然に選択するものである。当該技術分野では、各種異性体の奏する作用、副作用の大きさは、異性体毎に相違していることは自明な事項であるから、高い薬理活性を有するものとして当然に選択される異性体の副作用が、他よりも低いことを見出したことのみをもって、当業者に予想外の格別顕著な効果とすることはできない。
　
５．むすび
　したがって、本願は、引用例に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるので、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　よって結論のとおり審決する。