【事件の表示】
　上記当事者間の特許第２５２７８６０号発明「チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン誘導体及び該誘導体を含有する抗精神病薬組成物」の特許無効審判事件について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
　審判費用は、請求人の負担とする。
【理　由】
第１　手続の経緯
　本件特許第２５２７８６０号は、平成３年４月２４日（パリ条約による優先権主張１９９０年４月２５日、イギリス）に出願され、平成８年６月１４日に特許権の設定登録がなされたものである。これに対して、平成２６年９月１日にテバ製薬株式会社により本件特許を無効にすることについての審判の請求がなされたところ、その審判における手続の経緯は、以下のとおりである。
　
　平成２６年　９月　１日　審判請求書、甲第１〜５号証提出（請求人）
　　　　同年１１月　５日　上申書（１）提出（被請求人）
　平成２７年　２月１３日　答弁書、乙第１〜１４号証提出（被請求人）
　　　　同年　３月２０日　審理事項通知書
　　　　同年　４月　８日　上申書（１）、甲第６〜１２号証、及び
　　　　　　　　　　　　　参考資料１提出（請求人）
　　　　　　　　　　同日　上申書（２）、乙第５号証（再提出）、及び
　　　　　　　　　　　　　乙第１５〜２１号証提出（被請求人）
　　　　同年　４月１０日　上申書（３）提出（被請求人）
　　　　同年　４月２２日　上申書（２）提出（請求人）
　　　　同年　５月　６日　口頭審理陳述要領書、
　　　　　　　　　　　　　甲第１３〜４６号証提出（請求人）
　　　　同年　５月　７日　口頭審理陳述要領書、
　　　　　　　　　　　　　乙第２２〜２８号証提出（被請求人）
　　　　同年　５月１８日　上申書（３）提出（請求人）
　　　　　　　　　　同日　上申書（４）提出（被請求人）
　　　　同年　５月２０日　上申書（４）、
　　　　　　　　　　　　　参考資料２〜３提出（請求人）
　　　　　　　　　　同日　口頭審理、補正許否の決定
　
　なお、上申書については提出日の順に「上申書（１）」のように括弧数字を付し、甲号証及び乙号証については「甲１」のように略記し、以下、同様に記す場合がある。
　
第２　本件発明
　本件特許第２５２７８６０号の請求項１〜６に係る発明（以下、「本１発明」〜「本６発明」のように表記する場合がある。）は、本件特許明細書の特許請求の範囲に記載された以下のとおりのものである。
　
「【請求項１】２−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ−〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、またはその酸付加塩。
　【請求項２】２−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノー〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン。
　【請求項３】請求項１に記載の化合物またはその製薬上許される酸付加塩を、その製薬上許される希釈剤または担体と一緒に含むことを特徴とする抗精神病薬組成物。
　【請求項４】請求項２に記載の化合物２．５〜５ｍｇを、その製薬上許される希釈剤または担体と一緒に含むことを特徴とするカプセルまたは錠剤の形態の抗精神病薬組成物。
　【請求項５】（ａ）Ｎ−メチルピペラジンを
式【化１】
の化合物と反応させること、または
（ｂ）式【化２】
の化合物を閉環すること
を特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。
　【請求項６】式【化３】
で表わされる化合物及びＱが−ＮＨ２である場合にはその塩。」
　
　なお、化合物の名称である「２−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ−〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン」という用語については、その一般名である「オランザピン」という呼称により表記することがある。
　
第３　請求人の主張の要点
１　本件審判の請求の趣旨
　請求人が主張する本件審判における請求の趣旨は、「特許第２５２７８６０号の特許請求の範囲の請求項１〜６に係る特許は無効とする。審判費用は被請求人の負担とする、との審決を求める。」である。
　
２　請求人が主張する無効理由及び証拠方法の概要 
　請求人は、以下の無効理由１ａ、１ｂ、２、及び３を主張し、証拠方法として甲第１号証〜甲第４６号証を提出した。
　
（１）無効理由１ａ
　本件特許の請求項１〜６に係る発明は、本件優先日前に頒布された甲第１号証（主引用例）に記載された発明又は甲第１号証（主引用例）及び甲第２号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、本件特許は特許法第１２３条第１項第２号の規定により無効とされるべきである。
　
（２）無効理由１ｂ
　本件特許の請求項１〜２に係る発明は、本件優先日前に頒布された甲第２号証（主引用例）に記載された発明又は甲第２号証（主引用例）及び甲第１号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、本件特許は特許法第１２３条第１項第２号の規定により無効とされるべきである。
　
（３）無効理由２
　本件特許の請求項１〜６に係る発明は、本件特許明細書の発明の詳細な説明に、その発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易にその実施をすることができる程度に、その発明の目的、構成及び効果が記載されていないので、平成６年法律第１１６号による改正前の特許法第３６条第４項の規定により特許を受けることができないものであるから、本件特許は特許法第１２３条第１項第４号の規定により無効とされるべきである。
　
（４）無効理由３
　本件特許の請求項１〜６に係る発明は、それら特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載したものであるとはいえないので、平成６年法律第１１６号による改正前の特許法第３６条第５項第１号の規定により特許を受けることができないものであるから、本件特許は特許法第１２３条第１項第４号の規定により無効とされるべきである。
　
（５）証拠方法（甲第１〜４６号証）
　請求人が提出した証拠方法は以下のとおりである。
＜審判請求書添付＞
甲第１号証：特開昭５１−７６２９６号公報
甲第２号証：J. Med. Chem. 1980, 23, pp.884-889
甲第３号証：臨床試験の統計解析に関するガイドライン（案）について　平成２年２月８日付け日薬連発第９８号通知
甲第４号証：臨床試験の統計解析に関するガイドラインについて　平成４年３月４日付け薬新薬第２０号通知
甲第５号証：カナダ連邦裁判所　２００９年１０月９日　判決及び判決の理由書（事件番号：Ｔ−１０４８−０７）
　
＜平成２７年４月８日付け上申書添付＞
甲第６号証：南山堂医学大辞典（６２８〜６３１頁）　１９９６年２月１日発行　株式会社南山堂
甲第７号証：早期審査の事情説明書　平成８年１月１９日　被請求人
甲第８号証：医薬品の開発−合成医薬品研究指針−（２４７〜２８５頁）　昭和４１年１０月２０日　株式会社南江堂
甲第９号証：The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol.262 No.2 pp.545-551 (1992)
甲第１０号証：The Organic Chemistry of Drug Synthesis VOLUME 2 - DANIEL LEDNICER, pp.424-429 (1980)
甲第１１号証：精神医学 Vol.22, No.2, pp.114-124 (1980)
甲第１２号証：聴覚言語障害 Vol.3, No.1, pp.18-27 (1974)
参考資料１：産業構造審議会知的財産政策部会特許制度小委員会第５回審査基準専門委員会議事録　平成２２年９月１０日　特許庁
　
＜平成２７年５月６日付け口頭審理陳述要領書添付＞
甲第１３号証：あっと驚く薬理学（２３〜２４頁）　２０１４年９月１０日発行　中原保裕著　株式会社技術評論社
甲第１４号証：薬剤副作用軽減化の工夫（２１６〜２２１頁）　昭和６１年１１月１日発行　垂井清一郎・高杉益充編　医薬ジャーナル社
甲第１５号証：早期審査の事情説明書　平成８年１月１９日　被請求人
甲第１６号証：進歩性検討会報告書　平成１９年３月　特許庁審判部
甲第１７号証：意見書　平成２７年４月２８日　大和田智彦
甲第１８号証：意見書　平成２７年４月２８日　大和田智彦
甲第１９号証：「INTEROFFICE MEMORANDUM」と題する書面　１９９２年１２月２日　ニコラス　アレン　ムーア
甲第２０号証：宣誓書　１９９２年１２月２日　ニコラス　アレン　ムーア
甲第２１号証：「Study D07290」と題する書面の一部　１９９５年５月　被請求人
甲第２２号証：「PROJECT TEAM STATUS REPORT(91-01)」と題する書面　１９９１年５月２日　被請求人
甲第２３号証：「Study D07290」と題する書面の一部　１９９５年５月　被請求人
甲第２４号証：オランザピン動物実験に関する意見書　平成２７年５月３日　大橋靖雄
甲第２５号証：「A 26-WEEK ORAL COMPARATIVE TOXICITY STUDY IN FEMAALE BEAGLE DOGS」と題する文書の一部　２００２年４月１２日　ＭＰＩリサーチ社
甲第２６号証：The New England Journal of Medicine Vol.353, No.12, pp.1209-1223 (2005)
甲第２７号証：株式会社南江堂のホームページ(http://www.nejm.jp/about/)
甲第２８号証：ＰｕｂＭｅｄの検索結果画面(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16172203)
甲第２９号証：精神医学 Vo.48, No.1, pp.29-35 (2006)
甲第３０号証：精神神経学雑誌 Vol.109, No.1, pp.89-90 (2007)
甲第３１号証：Diabetes Care Vol.27, No.2, pp.596-601 (2004)
甲第３２号証：臨床精神薬理 Vol.9, No.9, pp.1953-1962 (2006)
甲第３３号証：Schizophrenia Research No.107, pp.115-121 (2009)
甲第３４号証：The American Journal of Psychiatry Vol.160, No.2, pp.290-296 (2003)
甲第３５号証：The Journal of Clinical Psychiatry Vol.63, No.5, pp.425-433 (2002)
甲第３６号証：精神神経学雑誌 Vol.106, No.9, pp.1196-1197 (2004)
甲第３７号証：Archives of General Psychiatry Vol.59, pp.1021-1026 (2002)
甲第３８号証：日本臨床栄養学会雑誌 Vol.25, No.3, pp.235-240 (2004)
甲第３９号証：The Journal of Clinical Psychiatry Vol.61, No.10, pp.742-749 (2000)
甲第４０号証：レセプトデータを用いた有害事象発現リスクの評価手法に関する思考調査（３）報告書　平成２６年１０月　独立行政法人医薬品医療機器総合機構
甲第４１号証：臨床精神医学 Vol.44, No.4, pp.593-599 (2015)
甲第４２号証：Psychopharmacology No.229, pp.1-7 (2013)
甲第４３号証：European Neuropsychopharmacology (2015)
甲第４４号証：意見書　平成２７年５月２日　長峰敬彦
甲第４５号証：「Study D07290」と題する書面の一部　１９９５年５月　被請求人
甲第４６号証：意見書　平成２７年５月５日　長峰敬彦
　
＜平成２７年５月２０日付け上申書添付＞
参考資料２：The Organic Chemistry of Drug Synthesis VOLUME 2 - DANIEL LEDNICER, ix-xii (1980)
参考資料３：星薬科大学図書館ＯＰＡＣホームページの検索結果画面
　
第４　被請求人の主張の要点
１　答弁の趣旨
　被請求人が主張する答弁の趣旨は、「本件審判の請求は、成り立たない。審判費用は、請求人の負担とする。との審決を求める。」である。
　
２　証拠方法（乙第１号証〜乙第２８号証）
　被請求人が提出した証拠方法は以下のとおりである。
＜答弁書添付＞
乙第１号証：医薬品インタビューフォーム（２１〜２６、７０〜７４及び１３９〜１４２頁）　２０１４年１月　被請求人
乙第２号証：医薬品産業ビジョン２０１３資料編　厚生労働省
乙第３号証：パテント Vol.62, No.11, pp.19-26 (2009)
乙第４号証：知財管理 Vol.60, No.1, pp.43-57 (2010)
乙第６号証：臨床薬理 Vol.10, No.4, pp613-614 (1979)
乙第７号証：精神衛生研究 No.32, pp.1-15 (1985)
乙第８号証：精神衛生研究 No.31, pp143-152 (1985)
乙第９号証：精神神経学雑誌 Vol.115, No.9, pp953-966 (2013)
乙第１０号証：クロザリル錠添付文書　２０１４年１１月　ノバルティス
乙第１１号証：脳と神経の薬理（６１頁）　１９８９年１２月１日発行　株式会社金芳堂
乙第１２号証：臨床精神薬理学（１６９〜１７７頁）　１９８８年１０月３１日発行　株式会社西村書店
乙第１３号証：特許・実用新案審査基準（２０〜２６頁）　特許庁
乙第１４号証：判例時報 No.2073, pp.105-117 (2010)
　
＜平成２７年４月８日付け上申書添付＞
乙第５号証：J. Med. Chem. 1980, 23, pp.884-889（甲２）及び和訳
乙第１５号証：知財高裁平成２２年８月１９日言渡　平成２１年（行ケ）第１０１８０号判決
乙第１６号証：陳述書の写し　１９９１年４月２３日　ジェフリー　Ｒ．　ミーンズ
乙第１７号証：陳述書の写し　１９９１年４月２３日　ジェームズ　Ｔ．　シマノフスキ
乙第１８号証：陳述書の写し　１９９１年４月２３日　デイヴィッド　Ｊ．　スクラビー
乙第１９号証：米国出願明細書（０７／８９０，３４８）
乙第２０号証：意見書　１９９４年７月２７日　被請求人
乙第２１号証：特許リスト及び公報抜粋（２０１４年特許公報発行分）
　
＜平成２７年５月７日付け口頭審理陳述要領書添付＞
乙第２２号証：特許審決取消訴訟の実務と法理（１７８〜１８３頁）　２００３年１０月２２日発行　社団法人発明協会
乙第２３号証：知財高裁平成２２年１２月８日言渡　平成２２年（行ケ）第１０１２５号判決
乙第２４号証：知財高裁平成２５年１０月３１日言渡　平成２５年（行ケ）第１００７８号判決
乙第２５号証：判例時報 No.2168, pp.124-133 (2013)
乙第２６号証：The Organic Chemistry of Drug Synthesis VOLUME 2 - DANIEL LEDNICER, pp.424-429（甲１０）及び和訳
乙第２７号証：医薬品非臨床試験ガイドライン解説２０１０（１１〜１５頁）　２０１０年６月１８日発行　株式会社薬事日報社
乙第２８号証：進歩性検討会報告書　平成１９年３月　特許庁審判部
　
第５　本件の願書に添付された明細書並びに甲号証及び乙号証について
１　本件の願書に添付された明細書の記載事項
　本件特許第２５２７８６０号の願書に添付された明細書には、次の記載がある。
　
摘記Ａ１：特許請求の範囲
　上記「第２　本件発明」の項に示した請求項１〜６の記載のとおり。
　
摘記Ａ２：段落０００１〜０００２及び０００８〜００１１
「【０００１】【産業上の利用分野】本発明は、新規な有機化合物及び医薬品としてのその用途に関する。
　【０００２】【従来技術及び発明が解決しようとする課題】現在、中枢神経系の患者の治療のために多くの薬剤が利用できる。これらの薬剤の中には、精神分裂症及び分裂病様疾患の如き重度の精神症状を治療するために抗精神病薬として知られるカテゴリーがある。このような症状に利用できる薬剤はしばしば望ましくない副作用と関連があり、その徴候を更に安全且つ有効な方法で防除または排除する一層良好な製品に対する要望がある。更に、多くの患者は現在の薬剤治療に応答しないし、また部分的に応答するにすぎず、そしてこのような部分応答者または非応答者の概算は治療した者の４０％〜８０％の間で変化する。…
　【０００８】フルメザピンを用いる臨床試験に於いて、患者のうちの二人は上記のＡＩＭＳスケールで測定して錐体外路副作用の発生を示した。本発明者らは、フルメザピン及びその他の関連化合物と比較して驚くべき予期しない性質を有する化合物を発見した。
　【０００９】【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、式
　【００１０】【化６】
　【００１１】で表わされる化合物またはその酸付加塩である。式（Ｉ）の遊離塩基は２−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである。本発明の化合物は、中枢神経系に関して活性を試験するための実験スクリーン及び臨床試験で、以下に詳細に記載される驚くべき程優れた結果を示した。これらの結果は中枢神経系の広範囲の疾患の比較的に安全且つ有効な治療に関してその有用性を示す。」
　
摘記Ａ３：段落００１４〜００１７
「【００１４】精神分裂症患者に於ける本発明の化合物の最初の完全開放の（盲検の逆の）研究に於いて、少なくとも２週間の治療を終えた８人の患者のうちの６人は、毎日５〜３０ｍｇの投薬量で、ＢＰＲＳスケールで評価した４週目に６６％〜８７％の改善を示した。更に３回の進行中の臨床試験の予備結果は、最初の研究に使用された投薬量の下限以下の投薬量、例えば毎日２．５〜５ｍｇでこの高レベルの効能を確かめることが現在明らかである。
　【００１５】更に、治療投薬量で治療された患者では肝臓酵素のごく軽度で一過性の増加の少ない発生率があり、しかもクレアチニンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）の血漿レベルはフルメザピンより低く、これは筋組織に関して低副作用を示す。更に、本発明の化合物は、その他の現在使用される神経弛緩薬よりもプロラクチンレベルの低い増加を生じ、これは月経周期の乱れが少ないことを示唆し、女性化乳房及び乳汁漏出の少ないことを示唆する。白血球数の変化は臨床研究中に観察されなかった。
　【００１６】近似する化合物である２−エチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンを８ｍｇ／ｋｇの投薬量で使用する犬毒性研究に於いて、８匹の犬のうち４匹のコレステロール量のかなりの増加を示したが、一方、本発明の化合物はコレステロール量の増加を示さないことが観察された。
　【００１７】それ故、臨床状況に於いて、全体として本発明の化合物は顕著な優れた点を示し、従来の既知の抗精神病薬よりも良好な副作用プロフィールを示し、しかも高度に有益な活性レベルを有する。本発明の化合物は、その遊離塩基形態及び酸付加塩形態の両方で使用し得る。酸付加塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸または有機カルボン酸、例えば、グリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸もしくは乳酸、または有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、もしくはナフタレン−２−スルホン酸の如き有機酸の付加塩のような、好適な酸との製薬上許される無毒性の付加塩であることが好ましい。」
　
摘記Ａ４：段落００４６〜００５０
「【００４６】式（Ｉ）の化合物はそのまま単離されてもよく、あるいは常法を用いて酸付加塩に変換されてもよいことが理解される。上記の如く、本発明の化合物は有益な中枢神経系活性を有する。この活性は、良く確立された操作を用いてモデルで実証された。例えば、その化合物は、抗精神病活性を予測する幾つかの通常の挙動試験で評価された。それは１０ｍｇ／ｋｇ未満の投薬量でマウスに於けるアポモルヒネ誘発クライミング（climbing) 挙動及び低体温に拮抗した（Moore, N.A. ら、Psychopharmacology, ９４巻、２号、２６３〜２６６頁（１９８８年）、及び９６巻、５３９頁（１９８８年））。また、その化合物はラット（ＥＤ５０４．７ｍｇ／ｋｇ）で条件回避反応を抑制したが、標準化合物と違って、それは多量の投薬量（ＥＤ５０３９．４ｍｇ／ｋｇ）でのみカタレプシーを誘発した。条件回避反応を阻止するのに必要とされる投薬量とカタレプシーを誘発するのに要する投薬量との間のこの分離は、その化合物が診察中に錐体外路副作用を殆ど誘発しそうもないことを示す。
　【００４７】また、本発明の化合物は、上記のアポモルヒネ誘発クライミング試験に基く試験で１０ｍｇ／ｋｇ未満の投薬量で活性であり、この試験は、その化合物がドーパミンレセプター失活剤であるＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）による２４時間前処理により生じるクライミング反応の乱れを防止する能力を測定した（Mellerら、Central D1 dopamin receptors, Plenum Press, １９８８）。この試験は、その化合物がＤ−１レセプター及びＤ−２レセプターの両方で活性を有することを示す。
　【００４８】加えて、本発明の化合物は、神経レセプターへの結合の程度を測定するように設計された幾つかの試験管内結合アッセイで活性の好ましいプロフィールを有することがわかった。挙動試験で行なった観察と折り合うように、その化合物は３Ｈ−ＳＣＨ２３３９０（Billard, W. ら、Life Science３５巻１８８５頁（１９８４年））及び３Ｈ−スピペロン（Seeman, P.ら、Nature２６１巻、７１７頁（１９７６年））結合アッセイの夫々で１μＭ未満のＩＣ５０により示されるようにドーパミンＤ−１レセプター及びＤ−２レセプターの両方で活性である。
　【００４９】その化合物は、Proc. Nat. Acad. Sci. USA ７１巻１７２５頁（１９７４年）に於いてYamamura, ＨＩ及びSnyder, ＳＨにより記載された３Ｈ−ＱＮＢ結合アッセイで１μＭ未満のＩＣ５０を有し、それが抗ムスカリン−抗コリン作用性の活性を有することを示す。加えて、その化合物は、それがラット前頭皮質中で低ナノモル濃度でＨ−スピペロンを結合部位から転移させる（Peroutka, ＳＪ及びSnyder, ＳＨ，Mol. Pharmacol. １６巻、６８７頁、（１９７９年））という点で５−ＨＴ−２レセプターでその最大の活性を示す。また、その化合物は５−ＨＴ−ＩＣレセプターで活性である。
　【００５０】挙動試験で観察された活性プロフィールと同様に、試験管内レセプター結合アッセイに於ける活性のこのプロフィールは、その化合物が精神病の症状の治療に有効であるが錐体外路副作用を殆ど誘発しそうもないことを示す。本発明の化合物は広い投薬量範囲で有効であり、投与される実際の薬量は治療される症状に依存する。例えば、成人の治療では、毎日０．０５〜３０ｍｇ、好ましくは０．１〜２０ｍｇの投薬量が使用し得る。毎日１回の投薬が通常充分であるが、分割薬量が投与されてもよい。精神病疾患の治療には、毎日２〜１５ｍｇ、好ましくは２．５〜１０ｍｇの薬量範囲が好適であり、一方、軽い不安状態には０．１〜５ｍｇ、好ましくは０．５〜１ｍｇのような低投薬量範囲が更に適切であり得る。精神病を患う患者に適した養生法を選択するに際して、毎日２〜１５ｍｇの投薬量で開始し、そして病気が制御下にある場合には毎日０．５〜２ｍｇ程度の低い投薬量に減少することがしばしば必要であり得る。本発明の放射能ラベルした化合物を使用する研究に於いて、残留物が唾液中に検出され、こうしてその化合物は潜在的に患者中で監視されてコンプリアンスを評価し得る。」
　
摘記Ａ５：段落００５３〜００６０
「【００５３】以下の実施例により本発明を説明する。
　【００５４】【実施例】
実施例１
１．　
２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルルボニトリル
硫黄（２１７．８ｇ、６．７９モル）、プロピオンアルデヒド（４７２．５ｇ、５８０ｍｌ、８．１３モル）及びジメチルホルムアミド（１３５０ｍｌ）の混合物を、空気攪拌機、空気冷却器、ロング・リーチ温度計及び滴下ロールを取り付けた５リットルのフランジ口フラスコに入れた。トリエチルアミン（５７６ｍｌ、４．１３モル）を、冷却し攪拌した反応混合物に３０分間にわたって滴下して添加し、その間ポット温度を氷浴で５〜１０℃に保った。添加が終了した後、ポットを５０分間にわたって１８℃まで温め、混合物を良く攪拌した。次に、ジメチルホルムアミド（９００ｍｌ）中のマロノニトリル（４５０ｇ、６．８モル）の溶液を、７０分間にわたって滴下して添加し、添加中ポット温度を２０℃付近に保った。添加が終了した後、混合物を更に４５分間１５〜２０℃で攪拌し、ついでＴＬＣ用にサンプリングした。次に、混合物を攪拌しながら氷（４リットル）／水（８リットル）に注ぎ、これは必要とされる生成物を沈殿させた。１０分後、攪拌機を止め、固体を沈降させた。水性液をデカントで除き、固体を濾過により分離した。分離した固体を水（脱イオン水、４リットル）で良く洗浄し、ついで減圧で７０〜７５℃で一夜にわたって乾燥して標題化合物を得た。融点１００℃。
２．　
２−（２−ニトロアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリル
乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１４．４ｇ、油中５０％の分散液、０．３モル）の攪拌スラリーに、乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中の２−フルオロ−ニトロベンゼン（２８．２ｇ、０．２モル）及び２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリル（２７．６ｇ、０．２モル）の溶液を窒素雰囲気下で滴下して添加した。その混合物を２５℃で２４時間攪拌し、砕いた氷に注ぎ、ジクロロメタン（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を２Ｎ塩酸（２×２００ｍｌ）、水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をエタノールで結晶化して標題化合物（３５．２ｇ）を得た。融点９９〜１０２℃。
３．　
４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩
５０℃のエタノール（３５ｍｌ）の２−（２−ニトロアニリノ）−５−メチル−チオフェン−３−カルボニトリル（３ｇ、０．０１１モル）の攪拌スラリーに、塩酸（２６ｍｌ、５Ｍ）中の無水塩化スズ（ＩＩ）（６．９５ｇ、０．０３７モル）の溶液を１０分間で添加した。混合物を還流下で１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、５℃で一夜かけて結晶化した。その塩を濾過し、少量の水で洗浄し、乾燥した。融点＞２５０℃。これを更に精製しないで次の段階で使用した。
４．　
２−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ（２，３−ｂ〕〔１，５〕−ベンゾジアゼピン
粗４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩（４．３ｇ）を、窒素雰囲気下でＮ−メチルピペラジン（１５ｍｌ）、ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）及びトルエン（２０ｍｌ）の混合物中で２０時間還流させた。混合物を約５０℃に冷却し、水（２０ｍｌ）を添加し、生成物を５℃で一夜にわたって結晶化させた。生成物を濾過し、アセトニトリル（３０ｍｌ）で結晶化して標題化合物（１．６５ｇ）を得た。融点１９５℃。
　【００５５】化合物の構造を分光分析で確認した。
　【００５６】【化１７】
　【００５７】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３０（３Ｈ，ｓ，４′−ＣＨ３），２．２８（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３），２．４５（４Ｈ，ｍ，３′−ＣＨ２）　３．４９（４Ｈ，ｍ，２′−ＣＨ２），５．００（Ｈ，ブロードｓ，１０−ＮＨ），６．２３（Ｈ，ブロードｓ，３−ＣＨ），６−３５−７−１０（４Ｈ，ｍ，６，７，８，９−Ｈ）。３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１２８．５（ｓ，Ｃ−２），１２７．８（ｄ，Ｃ−３），１１９．１（ｓ，Ｃ−３ａ），１５７．４（ｓ，Ｃ−４）１４０．８（ｓ，Ｃ−５ａ），１２３．４，１２２．６，１２４．１（ｄ，Ｃ−６，７，８），１１８．８（ｄ，Ｃ−９），１４２．５（ｓ，Ｃ−９ａ），１５１．８（ｓ，Ｃ−１０ａ），４６．５（ｔ，２′−Ｃ），５４．８（ｔ，３′−Ｃ），４５．９（ｑ，−４′−Ｃ），１５．２（ｑ，２−Ｍｅ）。
　【００５８】質量分析は、Ｍ＋３１２及び主要なフラグメントイオンｍ／ｚ２５５，２４２，２２９及び２１３を示す。
　実施例２
１．　
メチル−２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボキシレート
窒素雰囲気下の４５℃の乾燥メチルホルムアミド（１２ｍｌ）中のメチルシアノアセテート（３．９ｇ、０．０４モル）、硫黄（１．２６ｇ、０．０４モル）及びトリエチルアミン（３．３ｍｌ、０．０２モル）の攪拌混合物に、乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の新たに蒸留ししたプロピオンアルデヒド（２．５ｇ、０．０４３モル）の溶液を滴下して添加し、その間温度を４５〜４７℃に保った。混合物を４５℃で１．５時間攪拌し、ついで水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発させた。標題化合物を中性アルミナでクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム−ヘキサンで溶出させた（４．８ｇ）。
２．　
メチル２−（２−ニトロアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボキシレート
窒素雰囲気下の乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２ｇ）の攪拌懸濁液に、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のメチル２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（４．８ｇ、０．０２８モル）及び２−フルオロニトロベンゼン（４．０ｇ、０．０２５モル）の溶液を添加した。その混合物を２５℃で２０時間攪拌し、氷に注ぎ、２Ｎ塩酸と酢酸エチルの間で分配させた。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、標題化合物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製し、トルエンで溶出させ、エタノールで結晶化した（４．１ｇ）。
３．　
２−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕−ベンゾジアゼピン
メチル２−（２−ニトロアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（３．７ｇ、０．００１３モル）を、パラジウム／木炭触媒（１０％、２００ｍｇ）を使用してエタノール−酢酸エチル（２：１、１５０ｍｌ）中でパール（Ｐａｒｒ）　装置中で４．２ｋｇ／ｃｍ２（６０ｐｓｉ）で水素化した。触媒及び溶媒の除去の後、粗ジアミノエステルを、Ｎ−メチルピペラジン（２１ｍｌ）及びアニソール（５５ｍｌ）の混合物に溶解した。この溶液に、アニソール（１５ｍｌ）中の四塩化チタン（３．４５ｍｌ）の溶液を窒素雰囲気下に攪拌しながら添加した。その混合物を１００℃で１時間攪拌し、ついで還流下に４８時間攪拌して１−｛〔２−（２−アミノ−アニリノ）−５−メチルチオフェン−３−イル〕カルボニル｝−４−メチルピペラジンの閉環を行なった。
　【００５９】８０℃に冷却した後、３０％アンモニア溶液（１０ｍｌ）及びイソプロパノール（１０ｍｌ）の混合物を注意して添加し、その後、酢酸エチル（２５ｍｌ）を添加した。無機沈殿を濾過により除去し、濾液を水（３×２５ｍｌ）で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をフロリシル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）でクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶出させ、最後にアセトニトリル（４０ｍｌ）で結晶化して標題化合物（２．３２ｇ）を得た。これは上記の化合物と同じであった。
　
実施例３
　【００６０】
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　カプセル３００ｍｇ当り
　　　　本発明の化合物　　　　　　　　　　　　　　５．０ｍｇ
　　　　シリコーン　　　　　　　　　　　　　　　　２．９ｍｇ
　　　　流動性澱粉　　　　　　　　　　　　　　２９２．１ｍｇ」
　
２　甲号証及びその記載事項（摘示）
（１）甲第１号証：特開昭５１−７６２９６号公報
　本件特許の優先日（１９９０年４月２５日）前の昭和５１年７月１日に頒布された刊行物である甲第１号証には、次の記載がある。
　
摘記１ａ：第３頁左上欄第１４行〜左下欄末行
「本発明は式（Ｉ）：
〔式中Ｒ１およびＲ２はたがいに関係なく水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ２〜４アシルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオまたは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２もしくはＳＯ２Ｒ４であり、このＲ４はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ５は、
（Ａ）式：
（式中Ｒ６は水素、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルカノイル、ベンジル、Ｃ１〜４カルボアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＸまたはハロゲン置換されていてもよいフエニルであり、このｎは２または３を表わし、Ｘは水素またはエステル基を表わす）
を有する基であるか；または、
（Ｂ）式：
　　　−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ
（式中ｎは２または３であり、Ｚは
である）
を有する基であり、式
で表わされる基は上記ジアゼピン核に縮合した、置換されていてもよりチオフエン環である〕
で表わされる新しいチエノ〔１、５〕ベンゾジアゼピンまたはその酸付加塩を提供するものである。」
　
摘記１ｂ：第４頁左下欄第１行〜第５頁左上欄第６行
「上記の式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかで定義される化合物の範囲に含まれる好ましい化合物は、次の特徴のうち一つまたはそれ以上を有するものである；
（Ａ）Ｒ１が６または７−ハロ置換基、例えば塩素またはフツ素である；
（Ｂ）Ｒ２が水素である場合、Ｒ１は７−ハロ置換基、例えば塩素またはフツ素である；
（Ｃ）Ｒ２が水素である場合、Ｒ１は７−フルオロ置換基である；
（Ｄ）Ｒ２が水素である；
（Ｅ）Ｒ１またはＲ２がトリフルオロメチルである；
（Ｆ）Ｒ２が水素である場合、Ｒ１は６−または７−トリフルオロメチル置換基である；
（Ｇ）Ｒ１またはＲ２がメチルチオまたはメトキシである；
（Ｈ）Ｒ１およびＲ２のいずれもがハロゲン原子、例えばフツ素である；
（Ｉ）Ｒ５が式：
〔式中Ｒ６は水素、Ｃ１〜４アルキル、ベンジルまたは（ＣＨ２）ｎＯＸである〕
で表わされる基である；
（Ｊ）Ｒ５が式：
で表わされる基である；
（Ｋ）式（Ｉ）で表わされる化合物が構造式（ＩＩ）を有する；
（Ｌ）チオフエン環がＣ１〜４アルキル基、例えばエチルにより置換されている；
（Ｍ）チオフエン環が置換されていない；
（Ｎ）チオフエン環が電子吸引基、例えばハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたはＣ２〜４アルカノイルにより置換されている。
　現在最も好ましい化合物群は、（Ａ）〜（Ｅ）、（Ｊ）および（Ｌ）の特徴を有するものである。
　この群に含まれる、特に活性度の高い化合物は遊離塩基の形および薬用として受けいれられる塩の形の２−エチル−７−フルオロ−１０−（４′−メチル−１′−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔２、３−ｂ〕−〔１、５〕ベンゾジアゼピンである。
　ここで「Ｃ１〜４アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基、すなわちメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルおよびｎ−ブチルを意味する。」
　
摘記１ｃ：第８頁右上欄第１２行〜右下欄第４行及び第１０頁右上欄の式（ＩＸ）〜左下欄の式（Ｘ）
「本発明はまた、
（ａ）式Ｒ５　で表わされるアミンを式（Ｖ）：
で表わされる化合物と反応させ、Ｒ５が式：
であつてＲ６がＣ１〜４カルボアルコキシである場合には所望によりさらに加水分解を行なつてこれをＲ６が水素であるアミンとするか；または、…
で表わされるアルキル化剤と反応させることから成る、式（Ｉ）の化合物の製法にも関する。…
」
　
摘記１ｄ：第１２頁左下欄第５〜１１行及び第１３頁左上欄第５〜１０行
「特に式（Ｉ）の化合物およびその酸付加塩は、神経弛緩性、鎮静性または弛緩性または制吐性を有する有効な中枢系に作用する化合物である。これらの性質、ならびにこれら化合物の高治療指数により、本発明の化合物は軽度の不安状態およびある種の精神状態、例えば精神分裂症および急性　病に有効である。…
　投与ルートにより、上記の組成物は経口投与用の錠剤、カプセル剤または懸濁液、および非経口投与用の注射溶液とすることができる。好ましくはこれらの組成物を投与量単位の形態とし、各投与量は活性成分１〜２００ｍｇ、より一般的には５〜１００ｍｇとする。」
　
摘記１ｅ：第２７頁左上欄第１１行〜右上欄第１２行
「
例２６
（ａ）２−エチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン
　Ｎ−メチルピペラジン（１０ｍｌ）中に９，１０−ジヒドロ−２−エチル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１０−オン（２．４ｇ、０．０１モル）を懸濁した。乾燥アニソール（５ｍｌ）中の四塩化チタン（１．２ｍｌ、０．０１１モル）を加え、この混合物を２時間１２０℃で攪拌加熱した。反応混合物を氷水上に注ぎ、灰白色の沈でんが生じるまで振盪した。この懸濁液を、抽出液が黄色にならなくなるまでメチレン・クロライドで抽出した。抽出液を合わせて水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させると目的化合物が黄色の固体として得られた。この固体をエーテル中でつき砕き、ろ過し、ヘキサンから再結晶させた。ｍ．ｐ．１９５〜１９７℃
　この遊離塩基を次にマレイン酸塩（ｍ．ｐ．１８６〜１８８℃）（エタノール／エーテル）に変えた。」
　
摘記１ｆ：第３４頁左下欄第７行〜右下欄第１５行
「以下の実施例は、本発明の活性化合物を含有する薬用組成物の処方に関する。使用した活性成分は２−エチル−７−フルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである。しかしこの化合物の代わりに本発明の他の活性固体化合物を使用できることは理解されよう。
　
例３７
　次のようにして１錠中に活性成分１０ｍｇを含有する錠剤を作つた：
　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ　
　　バレイショでんぷん　　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇ　
　　ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　３５ｍｇ　
　　ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として）　　　４ｍｇ　
　　ナトリウムでんぷんグリコレート　　　　　　　４．５ｍｇ　
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　０．５ｍｇ　
　　タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１ｍｇ
　　合　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ　
　活性成分、でんぷんおよびラクトースをＮｏ．４４メツシユＢ．Ｓ．フルイを通し、よく混合した。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と混合し、次にこれをＮｏ．１２メツシユＢ．Ｓ．フルイを通した。こうして得られた粒子を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１６メツシユＢ．Ｓ．フルイに通した。ナトリウムでんぷんグリコレート・ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをあらかじめＮｏ．６０メツシユＢ．Ｓ．フルイを通しておき、次にこれらを上記粒子に加えた。混合後これらの粒子を打錠機上でプレスして、各１００ｍｇの錠剤を得た。」
　
（２）甲第２号証：J. Med. Chem. 1980, 23, 884-889
　本件特許の優先日前に頒布された刊行物である甲第２号証には、和訳にして、次の記載がある。
　
摘記２ａ：第８７８頁第１行（表題）
「抗精神病薬候補としての４−ピペラジニル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン」
　
摘記２ｂ：第８７８頁第５〜１１行（要約）
「これまでに一連の４−置換１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンが合成されている。これらの化合物は、ラットを対象に条件回避反応（ＣＡＲ）の阻害能およびカタレプシーの誘発能について評価検討されており、いくつかの定型および非定型抗精神病薬として比較検討されている。カタレプシーを惹起しない投与量でＣＡＲを阻害する化合物は、臨床で副作用として錐体外路症状をもたらす可能性が低いと考えられている。多数の化合物（９、１２、１７、２９、３４）は強力な抗精神病活性を示しながら、これらの２つのパラメータに対する活性で好ましい分離を維持している。〔１，５〕系列の化合物に類似の３つの５−ピペラジニル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン誘導体（４６〜４８）を調製し比較したところ、不活性であることが明らかにされた。」
　
摘記２ｃ：第８７９頁右欄第３０〜３９行
「フェニル環の７位をハロゲン原子（塩素、フッ素）で置換することで活性が亢進した。…チオフェン環の２位の短鎖アルキル置換（メチル基、エチル基、イソプロピル基）により活性が上昇すると考えられる。」
　
摘記２ｄ：第８８０〜８８２頁（表Ｉ）
「
…表Ｉ（続き）　　　　　　　　マウス　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　マウス　　低体温症　　ラット　　ラット　　　　
　　　　　　　　　　ＬＤ50b,　ＥＤminc，　ＣＡＲd,　カタレプシーc,
　化合物　　…　　　mg/kg po　mg/kg po　　po　　　　po　　　　　　
…
　クロザピン　　　　　１５０　５０　　　　３(30)　　２(80)　　　　
　ハロペリドール　　＞１００　　３．００　３(1.25)　３（1.25）　　
　クロルプロマジン　　４００　　６．２５　３(10)　　１(10)　　　　
…　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ａＣＡＲおよびカタレプシー実験では制限用量反応曲線を用いた。使用した最高投与量は、ラットが回転ロッド上に維持する能力を阻害するＥＤ５０の半量であった。表中に引用した投与量は、可能な場合には、化合物のカタレプシー誘発能とＣＡＲ阻害能の間で比較ができるよう選択した。ｂ数値はマウスの概算ＬＤ５０値（ｍｇ／ｋｇ　ｐｏ）を表している。ＮＴ＝試験せず。ｃ薬理学的方法を参照のこと。ＮＴ＝試験せず。ｄ活性：０＝有意な影響なし（０〜２５％阻害）、１＝２６〜３０％阻害、２＝３１〜５０％阻害、３＝５１〜７５％阻害、４＝７６〜９９％阻害、５＝条件反応および無条件反応の完全阻害。括弧内の数値は、特に言及のない限り投与量、ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ。ｅ活性：０＝有意な影響なし（群スコア０〜３）、１＝群スコア４〜７、２＝群スコア８〜１５、３＝群スコア１６〜３０、４＝群スコア３１〜４０。括弧内の数値は、特に言及のない限り投与量、ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ。ＮＴ＝試験せず。ｆ参考文献１９。」
　
（３）甲第９号証：The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 262 No.2 pp. 545-551 (1992)
　本件特許の出願日後の甲第９号証には、和訳にして、次の記載がある。
　
摘記９ａ：第５４８頁左欄（表１）
「表１　ラットａにおけるＣＡＲ及びＣＡＴ惹起についてのオランザピン及び各種抗精神病薬の効果
　　
　化合物　　　　　ＣＡＲ　　　　　　ＣＡＴ　　　　　比率
　　オランザピン　　　 4.7(3.6-6.1)　　 39.4(24.5-63.2)　8.4　
　　クロルプロマジン 10 　na　　　　　 25.1(18.5-34.0) 2.5　
　　クロザピン　　　　21.3(15.4-29.4) 160　 na　　　　 8　　
　　ハロペリドール　　 0.5(0.4-0.8)　　　1.1(1.0-1.3)　　2.2　
　　ラクロプリド　　　 7.5(5.7-9.9)　　 20.9(15.6-28.0)　2.8　
　　レモキシプリド　　13.5(11.3-16.2)　 67.5(53.6-84.9)　5.0　
　　
リスペリドン　　　 0.9(0.7-1.3)　　　6.3(4.4-9.1)　　7.0
　ａ結果は括弧内に記した９５％信頼区間とともにＥＤ５０値（ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）で示されている。比率はＥＤ５０ＣＡＴ／ＥＤ５０ＣＡＲである。ｎａ＝適用不能。」
　
（４）甲第１３号証：あっと驚く薬理学
　本件特許の出願日後の甲第１３号証には、次の記載がある。
　
摘記１３ａ：第２２頁図２−５〜第２３頁第４行
「
　薬というのは、図２−５のように薬として発揮される正の力と、毒として発揮される負の力とを持ち合わせていて、その差を上手に使って治療をしていかなくてはなりません。その差（幅）が小さい薬ほど、取り扱い方が難しく、劇薬と言われており、その差がさらに小さいものを毒薬と呼んでいるのです。」
　
（５）甲第１９号証：書面（ムーア氏）
　本件特許の出願日後の甲第１９号証には、和訳にして、次の記載がある。
　
摘記１９ａ：第２頁本文第３〜８行
「オランザピンと１７０２２２は、ともにラットの条件回避反応を阻害し（オランザピンのＥＤ５０は３．６〔３．１−４．３〕ｍｇ／ｋｇ、１７０２２２のＥＤ５０は６．１〔５．１−７．０〕ｍｇ／ｋｇである。）、より高い用量で（オランザピンのＥＤ５０は１２．５〔１１−１４．１〕ｍｇ／ｋｇ、１７０２２２のＥＤ５０は２０．３〔１５．８−２６．１〕ｍｇ／ｋｇである。）カタレプシーを誘発する。
　全体としてみると、１７０２２２化合物のほうが若干低いようであるが、オランザピンと１７０２２化合物は、同レベルの活性を有している。」
　
３　乙号証及びその記載事項（摘示）
（１）乙第１号証：医薬品インタビューフォーム（第７０頁）
「
」
（２）乙第１７号証：陳述書の写し（シマノフスキ博士）
「
連邦規則法典第３７編規則１．１３２に基づく宣言書
　私は、本実験の実験デザインについて助言する統計学者として役割を果たし、妥当な対照が本実験に含まれることを保証した。私の統計分析のためのデータは、ビーグル犬における２−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ−〔２，３−ｂ〕〔１，５〕−ベンゾジアゼピン（オランザピン）及び２−エチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ−〔２，３−ｂ〕〔１，５〕−ベンゾジアゼピン（’２２２）の毒性プロファイルに関する長期投与実験過程において収集された。…
　メス及びオスの平均コレステロールレベルのプロファイルプロットを、それぞれ図１及び図２に示す。図１が明確に示すように、８ｍｇ／ｋｇ−’２２２投与群のメスにおけるコレステロールレベルは、投与２５日後に顕著に上昇した。…
　本実験に関する私の統計分析に基づいて、私は、’２２２が投与されたメスイヌにおいて観察されたコレステロールレベルの増加が統計的に有意であり、オランザピンが投与されたイヌ又は対照のイヌにおいては、時間経過とともにコレステロールレベルの有意な増加が生じることはなかったと結論付け、そのように信じる。…
」
　
第６　当審の判断
１　無効理由１ａ（甲第１号証を主引用例とした進歩性）について
（１）甲第１号証に記載された発明
　乙１５の判決の第４３頁では、刊行物に「物の発明」が記載されているというためには「当該刊行物に接した当業者が、思考や試行錯誤等の創作能力を発揮するまでもなく、特許出願時の技術常識に基づいてその技術思想を実施し得る程度に、当該発明の技術的思想が開示されていることを要する」とされている。
　そして、甲１の刊行物の第２７頁には「例２６」として「２−エチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン」という化合物（一般名：エチルオランザピン）、当該「エチルオランザピン」の具体的な合成手順、及び当該「エチルオランザピン」の具体的な物性（融点１９５〜１９７℃）が記載されている（摘記１ｅ）。
　してみると、乙１５の判示に照らして、甲１の刊行物には「エチルオランザピン」についての発明が、当業者にとって特段の創作能力を発揮するまでもなく実施可能な程度に記載されているといえる。
　したがって、甲第１号証の刊行物には、
『２−エチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン。』という化合物（一般名：エチルオランザピン）についての発明（以下「甲１発明の１」という。）が、記載されている。
　
（２）対比
　本１発明（オランザピンまたはその酸付加塩）と甲１発明の１（エチルオランザピン）とを対比する。
　摘記１ｂの『（Ｌ）チオフエン環がＣ１〜４アルキル基、…ここで「Ｃ１〜４アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基、すなわちメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルおよびｎ−ブチルを意味する。』との記載を参酌するに、甲１の刊行物に記載された発明は、チオフェン環の２位がエチル基の上位概念であるＣ１〜４のアルキル基である場合を包含するものであって、本１発明の「２−メチル」と、甲１発明の１の「２−エチル」の両者は「２−アルキル」という点において一致する。
　してみると、両者は『２−アルキル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン』に関するものである点において一致し、次の点において相違する。
　
（相違点ア）チオフェン環の２位のアルキル基が、本１発明はメチル基であるのに対して、甲１発明の１はエチル基である点。
　
（３）判断
ア　相違点アについて
　上記「相違点ア」について検討する。
　先ず、甲１の刊行物には、一般式（Ｉ）で定義される化合物（摘記１ａ）において「最も好ましい化合物群は、（Ａ）〜（Ｅ）、（Ｊ）および（Ｌ）の特徴のうち一つまたはそれ以上を有するものである」との示唆がなされている（摘記１ｂ）。
　次に、甲１発明の１の「エチルオランザピン」と本１発明の「オランザピン」は、両者とも、（Ｄ）のＲ２が水素であるという特徴、（Ｊ）のＲ５が４′−メチル−１′−ピペラジニル基であるという特徴、及び（Ｌ）のチオフェン環がＣ１〜４アルキル基により置換されているという特徴を有するものである。
　そして、甲１の刊行物には、当該「Ｃ１〜４アルキル」が「メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルおよびｎ−ブチル」の７種類を意味することが記載されている（摘記１ｂ）。
　してみると、甲１発明の１の「エチルオランザピン」は、甲１の刊行物１において好ましいとされる（Ｄ）、（Ｊ）及び（Ｌ）の３つの特徴を有する化合物であって、これら３つの特徴のうち選択肢があるのは（Ｌ）の特徴のみである。
　そして、当該（Ｌ）の特徴で好ましいとされる「Ｃ１〜４アルキル」の７つの選択肢のうち、メチル基は最も一般的なアルキル基であるから、甲１発明の１におけるチオフェン環の２位のアルキル基に着目して、そのエチル基をメチル基に置き換えることには、十分な動機付けがあるといえる。
　また、当該エチル基をメチル基に置き換えた化合物を製造することは、甲１の「例２６」の製造例において、その出発原料（９，１０−ジヒドロ−２−エチル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１０−オン）のエチル基をメチル基に置き換えたものを用いればよく、その製造が当業者にとって特段困難であると認めるべき事情は見当たらない。
　したがって、甲１発明の１の「エチルオランザピン」について、そのチオフェン環の２位のアルキル基の種類を、甲１の「（Ｌ）チオフエン環がＣ１〜４アルキル基、例えばエチルにより置換されている；」との記載に基づいて、エチル基からメチル基に置き換えてみることは、当業者が普通に想起できることと認められる。
　
イ　本１発明の効果について
（ア）本件特許明細書に記載された効果
　先ず、本件特許明細書の段落００１６には「近似する化合物である２−エチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンを８ｍｇ／ｋｇの投薬量で使用する犬毒性研究に於いて、８匹の犬のうち４匹のコレステロール量のかなりの増加を示したが、一方、本発明の化合物はコレステロール量の増加を示さないことが観察された。」との記載がある（摘記Ａ３）。
　そして、本件特許明細書においては、当該「犬毒性研究」の実験手順の詳細や実験データの具体的な数値が明らかにされていないが、乙１７の陳述書の写し（宣言書）の図１には、エチルオランザピン（’２２２）が投与されたメスイヌにおいてコレステロールレベルが顕著に上昇し、オランザピンが投与されたイヌ又は対照のイヌにおいてコレステロールレベルの有意な増加が生じなかったという実験結果が示されている。すなわち、本件特許明細書の段落００１６の試験結果には、乙１７の宣言書による裏付けがあるといえる。
　
　次に、本件特許明細書の段落００４６には「その化合物はラット（ＥＤ５０４．７ｍｇ／ｋｇ）で条件回避反応を抑制したが、標準化合物と違って、それは多量の投薬量（ＥＤ５０３９．４ｍｇ／ｋｇ）でのみカタレプシーを誘発した。条件回避反応を阻止するのに必要とされる投薬量とカタレプシーを誘発するのに要する投薬量との間のこの分離は、その化合物が診察中に錐体外路副作用を殆ど誘発しそうもないことを示す。」との記載がある（摘記Ａ４）。
　そして、本件特許明細書に記載された当該『ＥＤ５０ＣＡＲ＝４．７ｍｇ／ｋｇ』及び『ＥＤ５０ＣＡＴ＝３９．４ｍｇ／ｋｇ』という薬理データについては、本件出願後に頒布された甲９の論文の第５４８頁の表１や、乙１の医薬品インタビューフォームの第７０頁の表において、全く同じ数値の薬理データが提示されている。すなわち、本件特許明細書の段落００４６の試験結果には、甲９の論文や乙１の医薬品インタビューフォームの裏付けがあるといえる。
　また、甲９の表１（摘記９ａ）及び乙１の表には、オランザピンを含む各種抗精神病薬のＥＤ５０ＣＡＴ／ＥＤ５０ＣＡＲの比率（レシオ）が示されているところ、本件特許明細書に記載された薬理データから計算されるオランザピンの比率（３９．４／４．７＝８．４）は、クロザピン（＞８）、ハロペリドール（２．２）、クロルプロマジン（＜２．５）よりも大きい。
　してみると、本１発明の「オランザピン」は、条件回避反応（Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ　Ａｖｏｉｄａｎｃｅ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）の阻止という薬理活性に必要な投薬量と、カタレプシー（ＣＡＴａｌｅｐｓｙ）という副作用を誘発する投薬量との間の分離が、他の抗精神病薬に比べて広いので、本件特許明細書に記載された「その化合物が診察中に錐体外路副作用を殆ど誘発しそうもない」という効果には、甲９及び乙１の裏付けがあるといえる。
　
（イ）コレステロール増加の副作用について
　本１発明は、本件特許明細書の段落００１６に記載されるように、甲１発明の１（エチルオランザピン）が８匹のうち４匹のイヌにおいてコレステロール量が顕著に上昇するという副作用を示したのに対して、オランザピンではコレステロール量の増加を示さないという効果を奏するものである。
　これに対して、甲１の刊行物には、その第１２頁左下欄（摘記１ｄ）に「特に式（Ｉ）の化合物およびその酸付加塩は、神経弛緩性、鎮静性または弛緩性または制吐性を有する有効な中枢系に作用する化合物である。これらの性質、ならびにこれら化合物の高治療指数により、本発明の化合物は軽度の不安状態およびある種の精神状態、例えば精神分裂症および急性　病に有効である。」との記載があるものの、その具体的な薬理データについての記載は見当たらず、チオフェン環の２位のアルキル基の種類をエチル基からメチル基に置き換えることでコレステロール増加の副作用が顕著に減少するという本１発明の効果について示唆を含めて記載が見当たらない。
　また、甲２の刊行物にも、チオフェン環の２位のアルキル基の種類をエチル基からメチル基に置き換えることでコレステロール増加の副作用が顕著に減少するという本１発明の効果について示唆を含めて記載が見当たらない。
　してみると、本件特許明細書の段落００１６に記載された『本発明の化合物はコレステロール量の増加を示さないことが観察された』という本１発明の効果（コレステロール増加副作用減少の効果）は、甲１及び甲２の刊行物のいずれにも記載されていない有利な効果であって、甲１の刊行物において上位概念で示された発明が有する効果とは異質な効果であるといえるから、本件特許の優先日当時の技術水準から当業者が予測できたものであるとは認められない。
　
（ウ）条件回避反応阻止とカタレプシー誘発の分離について
　本１発明は、本件特許明細書の段落００４６に記載されるように、その化合物の条件回避反応阻止の半数有効用量（ＥＤ５０ＣＡＲ）が４．７ｍｇ／ｋｇであり、カタレプシー誘発の半数有効用量（ＥＤ５０ＣＡＴ）が３９．４ｍｇ／ｋｇであり、その化合物が錐体外路副作用を殆ど誘発しそうもないという効果を奏するものである。
　これに対して、甲１の刊行物には、その式（Ｉ）の化合物およびその酸付加塩が精神分裂症や急性鬱病に有効であることについての記載がある（摘記１ｄ）ものの、その具体的な薬理データについての記載は見当たらない。また、摘記１ｅの「例２６」で合成されたエチルオランザピン（融点１９５〜１９７℃）及びエチルオランザピンのマレイン酸塩（融点１８６〜１８８℃）、並びに摘記１ｆの「例３７」で処方された２−エチル−７−フルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン（一般名：エチルフルメザピン）が、治療域で錐体外路副作用を誘発するか否かも明らかにされていない。
　このため、甲１の刊行物の記載によっては『条件回避反応阻止の薬効が高く、カタレプシー誘発の副作用が小さく、化合物が錐体外路副作用を殆ど誘発しない』という本１発明の効果を導き出せない。
　
　次に、甲２の刊行物には「抗精神病薬候補としての４−ピペラジニル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン」について、その表Ｉに示されるとおりの薬理データが示されているが、本１発明（オランザピンまたはその酸付加塩）の化合物並びにその薬理データは甲２の刊行物に記載がない。
　そして、甲２の表Ｉの１−４５の基本骨格を有する化合物群において、そのチオフェン環の２位のアルキル基の種類がエチル基又はメチル基である点でのみ相違するもの同士で比較するに、例えば、化合物１４（エチル基）と化合物１０（メチル基）との比較では、薬理活性（ラットＣＡＲ）は、エチル基の４（１２．５）の方がメチル基の３（１０）よりも高く、副作用（ラットカタレプシー）は、エチル基の１（１０）の方がメチル基の２（１０）よりも低くなっている。してみると、甲２の表Ｉの薬理データによっては、チオフェン環の２位のアルキル基の種類をエチル基からメチル基に置き換えることにより有利な効果が得られるという結果を導き出せない。
　このため、甲２の刊行物の記載によっては『条件回避反応阻止の薬効が高く、カタレプシー誘発の副作用が小さく、化合物が錐体外路副作用を殆ど誘発しない』という本１発明の効果を導き出せない。
　
　さらに、甲２の表Ｉ及び甲９の表１に示された薬理データに基づいて、本１発明（オランザピン）と甲１発明の１（エチルオランザピン）の医薬としての有用性（薬理活性と副作用の分離）の優劣について精査する。
　先ず、甲２の表Ｉ（摘記２ｄ）には、甲１の「例２６」で合成されたエチルオランザピンのマレイン酸塩と同じ融点（１８６〜１８８℃）の化学式（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｓ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４）で表される化合物６と、従来例としてのクロルプロマジンについての薬理データが示されているところ、その薬理活性（ラットＣＡＲ）は、化合物６の２（１０）よりもクロルプロマジンの３（１０）の方が高く、副作用（ラットＣＡＴ）は、化合物６の１（１６）とクロルプロマジンの１（１０）とで有意な差が見られない（なお、表Ｉのカタレプシー活性は「１＝群スコア４〜７」とされているため、副作用の優劣を単純に比較できない。）。すなわち、医薬としての有用性は、甲２の薬理データにおいて『クロルプロマジン＞エチルオランザピン』の順になっている。
　次に、甲９の表１（摘記９ａ）には、ラットＣＡＲ（薬理活性）の半数有効用量（ＥＤ５０）が、オランザピンの４．７の方がクロルプロマジンの＞１０より少なく（投薬量が少なくても薬理活性が発揮される）、ＣＡＴ惹起（副作用）の半数有効用量（ＥＤ５０）が、オランザピンの３９．４の方がクロルプロマジンの２５．１より多い（投薬量が多くても副作用が生じない）ことが示されている。すなわち、医薬としての有用性は、甲９の薬理データにおいて『オランザピン＞クロルプロマジン』の順になっている。
　してみると、甲２及び甲９に示された薬理データの結果から、医薬としての有用性は『オランザピン＞クロルプロマジン＞エチルオランザピン』の順になる。このため、本１発明（オランザピンまたはその酸付加塩）は、甲１発明の１（エチルオランザピン）よりも、条件回避反応を阻止するのに必要とされる投薬量とカタレプシーを誘発するのに要する投薬量との間の分離という効果（本件特許明細書の段落００４６に記載された「錐体外路副作用を殆ど誘発しそうもない」という効果）において際立って優れているものと認められる。
　
（エ）請求人の主張について
ａ．乙１７の信用性について
　乙１７の陳述書の写しは、米国法典上の宣誓を行った上で陳述がなされているものであり、これに添付された図１などの試験結果は、本件特許明細書の段落００１６の「犬毒性研究」の試験結果を裏付けるものである。
　これに対して、請求人は、上申書（３）の添付資料第６２頁などで、甲２２の書面を示しつつ、乙１７の実験はもっぱら特許取得のために行われたもので、試験者には有利な結果を得ようとする動機が強く働くため、動機・経緯面で信用性が乏しいと主張し、同６７頁などで、甲２６及び甲２９〜甲４０を示しつつ、乙１７の結論は多数の臨床例と明らかに矛盾するとの主張をしている。
　しかしながら、請求人は追試などの然るべき方法で乙１７の図１の試験結果の信憑性を検証しているものではない。そして、このような動機や経緯であるとしても、乙１７に示された実験の試験結果が信頼できないとする理由は見当たらない。さらに、特許取得のために化合物の適切な薬理データを試験して得ることは普通のことであるから、その動機や経緯に特段の疑義があると認めることはできない。また、ヒトでの臨床例の結果とイヌでの動物試験の結果が必ず同じになるとする技術常識は見当たらないので、乙１７の結果に矛盾があるとはいえない。このため、当該主張は採用できない。
　
　また、請求人は、上申書（３）の添付資料第６３頁などで、甲２４の意見書を引用しつつ、乙１７の生データをばらつきを考慮しない方法で統計解析すると乙１７と同様に有意差が生じるが、乙１７の統計解析の手法はサンプルのばらつきが考慮されていない不適切なものであると主張し、さらに、同６５頁などで、乙１７の統計解析は、死亡したメスイヌというサンプルを除外するという不適切な統計解析であることは明らかであり、到底信用することができないとの主張をしている。
　しかしながら、乙１７の動物試験は特許取得を目的とした非臨床試験であって、新薬申請を目的とした臨床試験ではない。そして、産業上の利用可能性や有用性を裏付けるための実験データに医薬承認で求められるような統計学的な手法が必ずしも必要であるとはいえず、乙１７の試験に本件特許出願後から広く用いられるようになった統計解析の手法を用いることが必要であるとも認められない。また、雄雌４０匹のイヌを用いた１９０日間の非臨床試験において２８日目で肺炎で死亡した１匹を除外することは、実験初期の段階で被検体が死亡してしまった以上、そのデータを収集することが不可能なので、その除外が不適切であると直ちに解することはできず、肺炎という死因とコレステロール増加とに密接な因果関係があるとも認められない。このため、当該主張は採用できない。
　
ｂ．効果の予測性について
　請求人は、上申書（３）の添付資料第４５頁などで「
」という図を示して、当該図示にあるとおりオランザピンの効果は予測可能であるとの主張をしている。
　しかしながら、甲２の表Ｉに示される薬理データは、摘記２ｄの表Ｉの注釈ａ、ｄ及びｅにあるように、投与量（括弧内の数値）を化合物間で比較できるように選択したものであって、なおかつ、例えば、薬理活性を『１＝２６〜３０％阻害』や『３＝５１〜７５％阻害』で配点し、副作用を『１＝群スコア４〜７』や『３＝群スコア１６〜３０』で配点しているものである。すなわち、当該図示において、投与量（括弧内の数値）が異なる場合のものを同一座標上に示すことは妥当性を欠き、元となる数値データが不均等な幅で丸めて配点されている点でも妥当性を欠いている。
　また、甲２の表Ｉに示されるエチルフルメザピン（化合物１２）は、薬理活性（ラットＣＡＲ）が３（６）であり、副作用（ラットＣＡＴ）が２（１２）であるから、本来〔３（６），２（１２）〕の座標に配置されるべきであるが、これと異なる〔２（１０），１（８）〕の座標に配置されているという点においても、当該図示に基づく請求人の主張は的確ではない。
　いずれにせよ、一般に医薬用の化学物質の薬理効果を理論的に予測することは通常困難とされているから、当該図示により医薬としての薬理効果を予測できるとすることに合理性はなく、当該主張は採用できない。
　
　また、請求人は、上申書（３）の添付資料第４７頁などで、エチル基からメチル基に置換することにより活性が向上することは、甲１７の意見書からも明らかであると主張している。
　しかしながら、甲２の化合物１０及び１４をみると、チオフェン環２位にメチル基よりも嵩高いエチル基で置換されている化合物１４〔ラットＣＡＲ＝４（１２．５）〕はメチル基の化合物１０〔ラットＣＡＲ＝３（１０）〕よりも薬理活性が高い。そうすると、チオフェン環２位の炭化水素基が嵩高いほど薬理活性が上昇するというようにも考えられる。
　いずれにせよ、一般に医薬用の化学物質の薬理効果を理論的に予測することは通常困難とされているから、既存の薬理データに基づいて新規化合物の医薬としての薬理効果を予測できるとすることに合理性はなく、当該主張は採用できない。
　
　また、請求人は、上申書（３）の添付資料第５６頁などで、縦軸をラットＣＡＲ又はラットＣＡＴのスコア、横軸を投薬量としたプロット図を複数示して、オランザピンの薬理活性・副作用は平均値程度のものであり、何ら顕著なものではないとの主張をしている。
　しかしながら、ある化合物の薬理活性が高くても副作用が大きければ、その化合物の医薬としての有用性は高いとはいえず、ある化合物の副作用が小さくても薬理活性が低ければ、その化合物の医薬のとしての有用性は高いとはいえない。すなわち、医薬の有用性は、薬理活性に必要な投薬量と副作用を誘発する投薬量との間の分離（甲１３の治療域）の相対的な広さ（ＥＤ５０ＣＡＴ／ＥＤ５０ＣＡＲの比率）によって専ら評価されるべきものであって、薬理活性（ラットＣＡＲ）又は副作用（ラットＣＡＴ）の数値の大小それ自体によって医薬の有用性を直ちに評価できるとはいえないので、当該主張は採用できない。
　
　また、請求人は、上申書（３）の添付資料第５９頁などで、甲１９や甲２０の書面を提示して、オランザピンはエチルオランザピン単独との比較においてすら「活性が優れ、副作用が少ない」といえないと主張している。
　しかしながら、治療域の広さの指標を与えるＥＤ５０ＣＡＴ／ＥＤ５０ＣＡＲの比率（レシオ）を、甲１９及び甲２０の数値データに基づいて計算すると、オランザピンの１２．５／３．６＝３．４７の方がエチルオランザピンの２０．３／６．１＝３．３３（又は２０．３／７．９＝２．５７）よりも高くなっている。すなわち、甲１９や甲２０の結果は、オランザピンがエチルオランザピンよりも医薬としての有用性が高いことを裏付けているといえるから、当該主張は採用できない。
　
ウ　甲１発明の１を主引用例とした場合の進歩性の総括
　以上のとおり、本１発明は、甲１の刊行物及び甲２の刊行物に記載されていないコレステロール増加の副作用減少という異質な効果と、条件回避反応阻止とカタレプシー誘発の顕著な分離という際立って優れた効果を有するものであって、これらの効果が本件特許の優先日当時の技術水準から当業者が予測できたものであるともいえない。
　してみると、本１発明は、甲第１号証に記載された発明又は甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるとすることはできない。
　したがって、請求人の主張及び提出した証拠方法によっては、本１発明に係る特許が特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであるということはできない。
　
（４）本２発明〜本６発明について
ア　本２〜４発明
　本２発明は、本１発明から「またはその酸付加塩」を除いた「オランザピン」に関する発明である。
　本３発明は、本１発明の化合物を「希釈剤または担体」と一緒に含む「抗精神病薬組成物」に関する発明である。
　本４発明は、本２発明の化合物の所定量を「希釈剤または担体」と一緒に含む「カプセルまたは錠剤」の形態の「抗精神病薬組成物」に関する発明である。
　してみると、上述のとおり、本１発明を当業者が容易に想到し得たとはいえないから、本２〜４発明は、甲第１号証に記載された発明又は甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるとすることはできない。
　したがって、請求人の主張及び提出した証拠方法によっては、本２発明〜本４発明に係る特許が特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであるということはできない。
　
イ　本５発明
（ア）甲１発明の３
　甲１の刊行物の第８頁（摘記１ｃ）、及び第３頁（摘記１ａ）の記載からみて、甲１の刊行物には、
『式Ｒ５Ｈで表されるアミンを式（Ｖ）：
〔式中Ｒ１およびＲ２はたがいに関係なく水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ２〜４アシルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオまたは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２もしくはＳＯ２Ｒ４であり、このＲ４はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は、（Ａ）式：
（式中Ｒ６は水素、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルカノイル、ベンジル、Ｃ１〜４カルボアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＸまたはハロゲン置換されていてもよいフエニルであり、このｎは２または３を表わし、Ｘは水素またはエステル基を表わす）を有する基であるか；または、
（Ｂ）式：
　　　−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ
（式中ｎは２または３であり、Ｚは
である）を有する基であり、式
は置換されていてもよい縮合チオフエン環を表わし、ＱはアミンＲ５Ｈの水素で分裂することのできる基を表わす〕
で表わされる化合物と反応させ、Ｒ５が式：
であつて、Ｒ６がＣ１〜４カルボアルコキシである場合には所望によりさらに加水分解を行なつてこれをＲ６が水素であるアミンとする方法。』
についての発明（以下「甲１発明の３」という。）が記載されている。
　
（イ）対比・判断
　本５発明と甲１発明の３とを対比すると、
　甲１発明の３の「式Ｒ５Ｈで表されるアミン」と、本５発明の「Ｎ−メチルピペラジン」とは、両者とも「アミン」である点において共通し、
　甲１発明の３の「式（Ｖ）：…で表わされる化合物」と、本５発明の「式【化１】…の化合物」とは、両者とも「チエノ〔１，５〕ベンゾジアゼピン骨格を有する中間体化合物」である点において共通する。
　してみると、両者は『（ａ）アミンをチエノ〔１，５〕ベンゾジアゼピン骨格を有する中間体化合物と反応させる化合物の製造方法。』に関するものである点において一致し、次の３つの点において相違する。
　
（相違点イ）アミンが、前者は「Ｎ−メチルピペラジン」であるのに対して、後者は「Ｒ５Ｈ」で特定されるもの（Ｒ５は上記と同じ意味を有する。）である点。
　
（相違点ウ）チエノ〔１，５〕ベンゾジアゼピン骨格を有する中間体化合物が、前者は「
」であるのに対して、後者は「
」である点。
　
（相違点エ）製造される化合物が、前者は「請求項１に記載の化合物」であるのに対して、後者は当該化合物に特定されるものではない点。
　
　そこで、上記「相違点イ」〜「相違点エ」について検討する。
　本５発明は「請求項１に記載の化合物」の製造に関するものであって、製造される化合物は本１発明の「２−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、またはその酸付加塩」である。
　そうすると、上述のとおり、本１発明を当業者が容易に想到し得たとはいえないから、上記「相違点エ」の製造される化合物の置換基の種類及び置換位置を対応する特定のものとし、上記「相違点イ」のアミン及び上記「相違点ウ」の中間体化合物の置換基の種類及び置換位置を対応する特定のものとすることが、当業者にとって容易であるとはいえない。
　すなわち、本５発明は、甲第１号証に記載された発明又は甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるとすることはできない。
　
　ここで、請求人は、上申書（１）の第７１頁第８〜１１行において「本件特許発明１のオランザピンは、甲１発明の１のエチルオランザピンに比して選択的効果は有しない。したがって、オランザピンの製造方法の発明である本件特許発明５は、甲１発明の１のエチルオランザピンの製造方法を含む甲１発明の３に比して選択的効果は有しない。」と主張し、口頭陳述要領書の第２１頁第６〜８行において「そもそも本件発明５は甲１発明の３の選択発明であるが、本件発明５には選択的効果はないので、当業者に容易想到である（請求人上申書第６５頁〜第６７頁参照）。」と主張している。
　しかしながら、上述のとおり、本１発明は甲１発明の１に比して選択的効果を有しているものであるから、当該主張は採用できない。
　
　以上のとおりであるから、本５発明は、甲第１号証に記載された発明又は甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるとすることはできない。
　したがって、請求人の主張及び提出した証拠方法によっては、本５発明に係る特許が特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであるということはできない。
　
ウ　本６発明
（ア）甲１発明の４
　甲１の刊行物の第１０頁右上欄の記載（摘記１ｃ）からみて、甲１の刊行物には、
「以下の式（ＩＸ）で表される化合物。
〔式中Ｒ１およびＲ２は上記と同じ意味を有し、
は置換されていてもよい縮合チオフェン環を表わす。〕」
についての発明（以下「甲１発明の４」という。）が記載されている。
　
（イ）対比・判断
　本６発明と甲１発明の４とを対比するとを対比すると、
　甲１発明の４の「式（ＩＸ）で表される化合物」と、本６発明の「式【化３】…で表わされる化合物」とは、両者とも「チエノ〔１，５〕ベンゾジアゼピン骨格を有する化合物」である点において共通する。
　してみると、両者は「チエノ〔１，５〕ベンゾジアゼピン骨格を有する化合物。」に関するものである点において一致し、次の点において相違する。
　
（相違点オ）ベンゼン環の置換基及びその置換位置が、前者は「水素」であるのに対して、後者は式（ＩＸ）の置換基Ｒ１及びＲ２が「たがいに関係なく水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ２〜４アシルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオまたは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２もしくはＳＯ２Ｒ４であり、このＲ４はＣ１〜４アルキル」であって、その置換位置が特定されるものではない点。
　
（相違点カ）チオフェン環の縮合構造並びに置換基及びその置換位置が、前者は〔２，３−ｂ〕の形で縮合したチオフェン環の２位に「メチル基」を有するのに対して、後者は〔２，３−ｂ〕か〔３，２−ｂ〕か〔３，４−ｂ〕の３種類の形での縮合構造が想定されるチオフェン環の特定されない置換位置に特定されない置換基が置換されていてもよいとされている点。
　
　そこで、上記「相違点オ」及び「相違点カ」について検討する。
　本６発明は本１発明の化合物を製造するための中間体化合物に関するものであって、製造される化合物は本１発明の「２−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、またはその酸付加塩」である。
　そうすると、上述のとおり、本１発明を当業者が容易に想到し得たとはいえないから、上記「相違点オ」のベンゼン環の置換基の種類を対応すると特定のものとし、上記「相違点カ」のチオフェン環の置換基の種類を対応する特定のものとすることが、当業者にとって容易であるとはいえない。
　すなわち、本６発明は、甲第１号証に記載された発明又は甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるとすることはできない。
　
　ここで、請求人は、上申書（１）の第７４頁第２〜５行において「本件特許発明１のオランザピンは、甲１発明の１のエチルオランザピンに比して選択的効果は有しない。したがって、オランザピンを構成する中間体化合物である本件特許発明６は、甲１発明の１のエチルオランザピンを構成する中間体化合物を含む甲１発明の４に比して選択的効果は有しない。」と主張し、口頭陳述要領書の第２２頁第７〜９行において「そもそも本件発明６は甲１発明の４の選択発明であるが、本件発明６には選択的効果はないので、当業者に容易想到である（請求人上申書第７１頁〜第７４頁参照）。」と主張している。
　しかしながら、上述のとおり、本１発明は甲１発明の１に比して選択的効果を有しているものであるから、当該主張は採用できない。
　
　以上のとおりであるから、本６発明は、甲第１号証に記載された発明又は甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるとすることはできない。
　したがって、請求人の主張及び提出した証拠方法によっては、本６発明に係る特許が特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであるということはできない。
　
２　無効理由１ｂ（甲第２号証を主引用例とした進歩性）について
（１）甲第２号証に記載された発明
　摘記２ｂの「一連の４−置換１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン」との記載、摘記２ｄの化学式１−４５の記載、並びに化合物６のＲ＝ＣＨ３、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝２−Ｃ２Ｈ５との記載、及び化合物９のＲ＝ＣＨ３、Ｒ１＝７−Ｆ、Ｒ２＝２−ＣＨ３との記載からみて、甲第２号証の刊行物には、
「
　上記の構造式Ｉにおいて、Ｒ１が水素、Ｒ２が２−Ｃ２Ｈ５であるチエノベンゾジアゼピン。」という化合物（一般名：エチルオランザピン）についての発明（以下「甲２発明の１」という。）、及び
「
　上記の構造式Ｉにおいて、Ｒ１が７−Ｆ、Ｒ２が２−ＣＨ３であるチエノベンゾジアゼピン。」という化合物（一般名：フルメザピン）についての発明（以下「甲２発明の３」という。）が記載されている。
　
（２）対比・判断
ア．甲２発明の１を主引用例とした場合の対比・判断
　本１発明と、甲２発明の１（エチルオランザピン）とを対比すると、両者は構造式Ｉの化学構造を有し、フェニル環上のＲ１が両者とも「水素」であり、チオフェン環上のＲ２の置換基が両者とも「２位のアルキル基」である化合物に関するものである点において一致し、次の点において相違する。
　
（相違点キ）本１発明においては、そのＲ２が「メチル基」であるのに対して、甲２発明の１においては、そのＲ２が「エチル基」である点。
　
　そこで、上記「相違点キ」について検討する。
　先ず、甲２の刊行物には、甲２の表Ｉに示されるとおりの個々の化合物が記載されているのみであって、これら個々の化合物の置換基を他の置換基に適宜置き換えてもよいとする記載が見当たらない。すなわち、甲２の刊行物には、甲２発明の１（エチルオランザピン）のエチル基をメチル基に置き換えることの動機付けを与える直接的な記載が存在しない。なお、摘記２ｃには「チオフェン環の２位の短鎖アルキル置換（メチル基、エチル基、イソプロピル基）により活性が上昇すると考えられる。」との記載があるが、これは甲２の表Ｉに示された化合物で得られた結果を総評したものであって、甲２の表Ｉに記載のない化合物について言及したものではない。
　そして、甲２の化合物６及び７をみると、チオフェン環２位にエチル基よりも嵩高いｔ−ブチル基で置換されている化合物７〔ＬＤ５０＝４００，ＥＤｍｉｎ＝１２．５〕は、エチル基の化合物６〔ＬＤ５０＝１５０，ＥＤｍｉｎ＝２５〕よりも、半数致死用量（ＬＤ５０）が大きく、マウスの低体温症の最小有効用量（ＥＤｍｉｎ）が小さい。
　また、甲２の化合物１０及び１４をみると、チオフェン環２位にメチル基よりも嵩高いエチル基で置換されている化合物１４〔ラットＣＡＲ＝４（１２．５），ラットＣＡＴ＝１（１０）〕は、メチル基の化合物１０〔ラットＣＡＲ＝３（１０），ラットＣＡＴ２（１０）〕よりも、薬理活性（ラットＣＡＲ）が高く、副作用（ラットＣＡＴ）が小さい。
　そうすると、チオフェン環２位の炭化水素基が嵩高いほど薬理活性が上昇し、毒性や副作用が減少すると考えられるため、チオフェン環２位にエチル基よりメチル基を有する化合物の方が、逆に薬理活性が低く毒性や副作用が高いと考えられることとなる。
　このため、甲２発明の１（エチルオランザピン）のチオフェン環の２位のエチル基をメチル基に置き換えることの動機付けを与える記載が、甲２の刊行物にあるとは認められない。
　
　次に、甲２の刊行物に記載された発明に、甲１の刊行物に記載された発明を組み合わせることの容易性について検討する。
　そもそも、甲２の刊行物は、甲２の表Ｉに示されるとおりの個々の化合物の活性を比較した結果を記載するものであって、甲２発明の１（エチルオランザピン）の置換基を他の置換基に置き換えることの動機付けを与える記載がないものである。そして、甲２の化合物１０及び１４の結果では、チオフェン環２位のアルキル基をメチル基とした化合物の方が、薬理活性が低く副作用が高いという結果が示されているので、他の刊行物に記載された発明を参酌したとしても、甲２発明の１（エチルオランザピン）のエチル基をメチル基に置き換えることには相当の阻害要因があるといえるものである。
　そして、摘記１ｂの「この群に含まれる、
特に活性度の高い化合物は
２−エチル
である
　すなわち、甲１の刊行物１には、チオフェン環の２位がエチル基である場合の化合物が「特に活性度の高い化合物」として記載されているので、甲２発明の１（エチルオランザピン）のチオフェン環の２位のエチル基をメチル基に置き換えることの動機付けを、甲１の刊行物の記載から当業者が認識できるとは認められない。
　このため、甲２発明の１の「エチルオランザピン」について、そのチオフェン環の２位のエチル基をメチル基に置き換えてみることは、甲１の刊行物の記載を参酌しても、当業者が容易に想起できないものと認められる。
　
　さらに、上記『第６　１（３）イ』の項に示したように、本１発明は、甲１の刊行物及び甲２の刊行物に記載されていないコレステロール増加の副作用減少という異質な効果と、条件回避反応阻止とカタレプシー誘発の分離という際立って優れた効果を有するものであって、これらの効果は本件特許の優先日当時の技術水準から当業者が予測できたものではない。
　
　してみると、甲２発明の１を主引用例とした場合に、本１発明が、甲第２号証に記載された発明又は甲第２号証及び甲第１号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるとすることはできない。
　
イ．甲２発明の３を主引用例とした場合の対比・判断
　本１発明と、甲２発明の３（フルメザピン）とを対比すると、両者は構造式Ｉの化学構造を有し、チオフェン環上のＲ２の置換基が両者とも「２位のメチル基」である化合物に関するものである点において一致し、次の点において相違する。
　
（相違点ク）本１発明においては、そのＲ１が「水素」であるのに対して、甲２発明の３においては、そのＲ１が「７位のフッ素」である点。
　
　そこで、上記「相違点ク」について検討する。
　先ず、甲２の刊行物の第８７９頁第３０〜３２行には「フェニル環の７位をハロゲン原子（塩素、フッ素）で置換することで活性が亢進した。」との記載がなされている。すなわち、甲２の刊行物は、フェニル環の７位をフッ素置換した場合の方が好ましいとしているので、甲２発明の３（フルメザピン）の７位のフッ素を水素に置き換えることについては、阻害要因があるといえるものであり、少なくとも動機付けを与える記載があるとはいえない。
　また、甲２の化合物６（エチルオランザピン）及び化合物１２（エチルフルメザピン）をみると、フェニル環の７位がフッ素で置換されている化合物１２〔ＬＤ５０＝＞２００，ＥＤｍｉｎ＝６．２５，ラットＣＡＲ＝３（６）〕は、水素の化合物６〔ＬＤ５０＝＞１５０，ＥＤｍｉｎ＝２５，ラットＣＡＲ＝２（１０）〕よりも、半数致死用量（ＬＤ５０）が大きく、低体温症の最小有効用量（ＥＤｍｉｎ）が小さく、条件回避反応阻止の薬理活性（ラットＣＡＲ）が高い。そうすると、フェニル環の７位をフッ素置換した方が、薬理活性が上昇し、毒性や副作用が減少すると考えられるため、フェニル環の７位のフッ素を水素に置換した化合物の方が、逆に薬理活性が低く毒性や副作用が高いと考えられることとなる。
　このため、甲２発明の３（フルメザピン）のフェニル環の７位のフッ素を水素に置き換えることの動機付けを与える記載が、甲２の刊行物にあるとは認められない。
　
　次に、甲２の刊行物に記載された発明に、甲１の刊行物に記載された発明を組み合わせることの容易性について検討する。
　そもそも、甲２の刊行物は、甲２の表Ｉに示されるとおりの個々の化合物の活性を比較した結果を記載するものであって、甲２発明の３（フルメザピン）の置換基を他の置換基に置き換えることの動機付けを与える記載がないものである。そして、甲２の化合物６及び１２の結果では、フェニル環の７位のフッ素を水素に置き換えた化合物の方が、薬理活性が低く副作用が高いという結果が示されているので、他の刊行物に記載された発明を参酌したとしても、甲２発明の３（フルメザピン）のフッ素を水素に置き換えることには相当の阻害要因があるといえるものである。
　そして、摘記１ｂの「この群に含まれる、
特に活性度の高い化合物は
７−フルオロ
である
　すなわち、甲１の刊行物１には、フェニル環の７位がフッ素である場合の化合物が「特に活性度の高い化合物」として記載されているので、甲２発明の３（フルメザピン）のフェニル環の７位のフッ素を水素に置き換えることの動機付けを、甲１の刊行物の記載から当業者が認識できるとは認められない。
　このため、甲２発明の３の「フルメザピン」について、そのフェニル環の７位のフッ素を水素に置き換えてみることは、甲１の刊行物の記載を参酌しても、当業者が容易に想起できないものと認められる。
　
　さらに、上記『第６　１（３）イ』の項に示したように、本１発明は、甲１の刊行物及び甲２の刊行物に記載されていないコレステロール増加の副作用減少という異質な効果と、条件回避反応阻止とカタレプシー誘発の分離という際立って優れた効果を有するものであって、これらの効果は本件特許の優先日当時の技術水準から当業者が予測できたものではない。
　
　してみると、甲２発明の３を主引用例とした場合に、本１発明が、甲第２号証に記載された発明又は甲第２号証及び甲第１号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるとすることはできない。
　
（３）まとめ
　以上のとおりであるから、本１発明は、甲第２号証に記載された発明又は甲第２号証及び甲第１号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるとすることはできない。
　したがって、請求人の主張及び提出した証拠方法によっては、本１発明に係る特許が特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであるということはできない。
　
（４）本２発明について
　本２発明は、本１発明から「またはその酸付加塩」を除いた「オランザピン」に関する発明である。
　してみると、上述のとおり、本１発明を当業者が容易に想到し得たとはいえないから、本２発明は、甲第２号証に記載された発明又は甲第２号証及び甲第１号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるとすることはできない。
　したがって、請求人の主張及び提出した証拠方法によっては、本２発明に係る特許が特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであるということはできない。
　
３　無効理由２（実施可能要件）について
（１）本件請求項１及び２に係る発明について
ア　請求人が主張する無効理由２の具体的な内容
　請求人は、上申書（１）の第１５１頁の「（ｃ）小括」の項において「以上から、明細書段落【００１４】ないし段落【００１６】及び明細書段落【００４６】ないし段落【００４９】のいずれもが、請求項１に係る発明の化合物の抗精神病薬としての有用性ないしは効果を裏付けるようなものとはいえない以上、明細書には、技術的に意味のある特定の用途が明細書に記載されておらず、その結果、請求項１に係る化合物を使用することができないといえ、請求項１に係る発明は実施可能要件を満たしていない。」と主張している。
　
イ　判断
　先ず、本件請求項１及び２に係る発明の「２−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ−〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン」という化合物は、所定の命名法にしたがった化合物名で表記されたものであって、その化合物名それ自体（及び本件明細書の段落００５６の構造式の記載）のとおり明確に説明されている。また、当該化合物（一般名：オランザピン）の酸付加塩については、本件明細書の段落００１７に記載のとおり明確に説明されている。
　そして、当該「オランザピン」を作ることができることは、本件明細書の段落００５４の実施例１の合成例のとおり明確に記載されている。
　
　次に、本件特許明細書の段落００１４には、当該「オランザピン」の臨床試験結果を非盲検の状態で８人の患者に対して行ったところ、そのうち６人の患者においてＢＰＲＳスケールが６６％〜８７％改善した旨の記載があり、同段落００１５には、当該「オランザピン」がフルメザピン（甲２発明の３）と比較して、肝臓、筋組織等への影響が低い旨の記載があり、同段落００１６には、当該「オランザピン」がエチルオランザピン（甲２発明の１）と比較して、コレステロール上昇が少ない旨の記載がある。
　また、当該「オランザピン」について、同段落００４６には、ラットにおける条件回避反応阻止の半数有効用量（ＥＤ５０ＣＡＲ）が４．７ｍｇ／ｋｇで、カタレプシー誘発の半数有効用量（ＥＤ５０ＣＡＴ）が３９．４ｍｇ／ｋｇであるという薬理データについての記載があり、同段落００４７には、マウスにおけるアポモルヒネ誘発クライミング試験で１０ｍｇ／ｋｇ未満の投薬量で活性であることの記載があり、同段落００４８〜００４９には、神経レセプターへの結合の程度を測定する複数の結合アッセイで好ましい活性プロフィールを示すことの記載がある。
　そして、一般に『化学物質の発明の成立のために必要な有用性があるというためには，用途発明で必要とされるような用途についての厳密な有用性が証明されることまでは必要としない』とされているところ〔平成２０年（行ケ）第１０４８３号判決〕、本件特許明細書に記載された各種の薬理データ等が、化学物質発明の有用性ないし産業上の利用可能性の裏付けとして十分でないと解すべき事情は見当たらない。
　してみると、当該「オランザピン」が使用できることは、本件特許明細書の発明の詳細な説明に明確に記載されている。
　
　したがって、本件明細書の発明の詳細な説明の記載は、当業者が容易に本件請求項１及び２に係る発明の実施をすることができる程度に、その発明の目的、構成及び効果を記載したものではないとはいえないから、平成６年法律第１１６号改正附則第６条第２項によりなお従前の例によるとされる同法による改正前の特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしていないとはいえない。
　
（２）本件請求項３及び４に係る発明について
ア　請求人が主張する無効理由２の具体的な内容
　請求人は、審判請求書の第４７頁第９行〜第４８頁第２行において「本件特許発明は、人体に投与される医薬品にかかる発明（いわゆる医薬発明）であるが、特許・実用新案審査基準第ＶＩＩ部…には、下記の記載がある。…原則、（ｉ）どの化合物等を、（ｉｉ）どのような薬理試験系において適用し、（ｉｉｉ）どのような結果が得られたのか、そして、（ｉｖ）その薬理試験系が請求項に係る医薬発明の医薬用途とどのような関連性があるのか、のすべてが明らかにされなくてはならない。」とした上で、同第６２頁第２０〜２５行において「これらの記載からは、（ｉ）本件特許発明が、何らかの試験に使用されたことが縷々記載されていることのみが把握し得るのであって、当業者が再現可能な程度に、用いられた（ｉｉ）薬理試験系、（ｉｉｉ）薬理試験結果及び（ｉｖ）薬理試験系と当該医薬発明の医薬用途との関連性が記載されているとはいえない。したがって、かかる記載は、薬理試験の記載に求められる要件を満たしておらず、当業者が、本件特許発明の薬理作用を的確に捉えて、患者や被検者に投与するなどの実施行為を行うことはできない。」と主張している。
　また、請求人は、上申書（１）の第１５５頁第１４〜２２行において「明細書段落【００１４】には、非盲検で行われた医師の観察結果（ＢＰＲＳスケール）の記載がある。しかし、前述のとおり、非盲検の試験は、可及的に意識的・無意識的な偏りを排除できる二重盲検試験（甲３及び甲４）に対比し、薬理効果以外の影響や意識的・無意識的な偏りが結果に混入しやすいため（甲第１１号証…）、客観性が乏しい試験方法である。そのため、このような客観性の乏しい非盲検での試験結果の記載しかない段落【００１４】の記載は、数字データと同視できるほどの客観的な観察結果ではない。」と主張している。
　
イ　判断
　本件特許明細書の段落００１４には「精神分裂症患者に於ける本発明の化合物の最初の完全開放の（盲検の逆の）研究に於いて、少なくとも２週間の治療を終えた８人の患者のうちの６人は、毎日５〜３０ｍｇの投薬量で、ＢＰＲＳスケールで評価した４週目に６６％〜８７％の改善を示した。」との記載がある。
　すなわち、本件特許明細書には（ｉ）本発明の化合物（オランザピン）を、（ｉｉ）毎日５〜３０ｍｇの投薬量で８人の患者に対して完全開放という薬理試験系において適用し、（ｉｉｉ）ＢＰＲＳスケール（簡易精神症状評価尺度）で評価した４週目に６６％〜８７％の改善を示すという結果が得られたことが記載されている。
　そして、本件請求項３及び４に係る特許発明は「抗精神病薬組成物」に関するものであるところ（摘記Ａ１）、（ｉｖ）その薬理試験系（Ｂｒｉｅｆ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ　Ｒａｔｉｎｇ　Ｓｃａｌｅでの評価）と本件請求項３及び４に係る医薬発明の医薬用途（抗精神病薬）とに関連性があることは明らかである。
　してみると、本件特許明細書には、医薬用途発明の有用性ないし産業上の利用可能性を裏付けるに十分な薬理データが示されているといえる。
　なお、例えば、統合失調症薬であるクロザリルの添付文書（乙１０）においては非盲検試験をもって臨床成績が評価されているところ、本件明細書に記載された非盲検試験が医薬用途に使用できることの裏付けとして不適切であると解すべき事情はない。
　したがって、本件明細書の発明の詳細な説明の記載は、当業者が容易に本件請求項３及び４に係る発明の実施をすることができる程度に、その発明の目的、構成及び効果を記載したものではないとはいえないから、平成６年法律第１１６号改正附則第６条第２項によりなお従前の例によるとされる同法による改正前の特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしていないとはいえない。
　
（３）本件請求項５及び６に係る発明について
ア　請求人が主張する無効理由２の具体的な内容
　請求人は、審判請求書の第６３頁第１０〜１５行において「請求項５の発明は、請求項１の化合物の製造方法の発明であり、請求項６の発明は、請求項１の化合物の製造に用いられる化合物の発明であるが、いずれもそれらの発明から導出される目的物である請求項１の発明が、実施可能要件を満たさず、医薬発明としての有用性を備えないものであるから、請求項１〜４の発明と同様に、請求項５及び６に係る発明は、平成６年法律第１１６号による改正前の特許法第３６条第４項の規定により特許を受けることができない。」と主張している。
　
イ　判断
　先ず、本件請求項５に係る発明の（ａ）の反応スキーム（付加反応）の選択肢については、本件特許明細書の段落００５４の実施例１において、（ｉ）一般的な原材料から、（ｉｉ）所定の処理工程を経て、（ｉｉｉ）目的物のオランザピンが得られることが示されている。
　また、本件請求項５に係る発明の（ｂ）の反応スキーム（閉環反応）の選択肢については、同段落００５８〜００５９の実施例２において、（ｉ）一般的な原材料から、（ｉｉ）所定の処理工程を経て、（ｉｉｉ）目的物のオランザピンが得られることが示されている。
　
　次に、本件請求項６に係る発明の中間体化合物については、本件特許明細書の段落００１９に当該中間体化合物の化学構造式が明示され、そのＱについて同段落００２１には「Ｑはアミノ（−ＮＨ２）、ヒドロキシルまたはチオールであることが好ましく」と記載されているから、当該「物の発明」について明確に説明されている。
　そして、当該中間体化合物を作ることができることは、同段落００５４の実施例１の「３．４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕（１，５）ベンゾジアゼピン塩酸塩」の項において明確に記載されている。
　また、当該中間体化合物が「オランザピン」を製造するための中間体として使用できることも、同段落００５４の実施例１において明確に記載されている。
　
　したがって、本件明細書の発明の詳細な説明の記載は、当業者が容易に本件請求項５及び６に係る発明の実施をすることができる程度に、その発明の目的、構成及び効果を記載したものではないとはいえないから、平成６年法律第１１６号改正附則第６条第２項によりなお従前の例によるとされる同法による改正前の特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしていないとはいえない。
　
（４）無効理由２のまとめ
　以上のとおり、本件特許は、平成６年法律第１１６号改正附則第６条第２項によりなお従前の例によるとされる同法による改正前の特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしていないとはいえないから、特許法第１２３条第１項第４号に該当せず、無効理由２は理由がない。
　
４　無効理由３（サポート要件）について
（１）請求人が主張する無効理由３の具体的な内容
　審判請求人は、口頭審理陳述要領書の第７０頁第１６行〜第７１頁第２行において「本件特許発明１及び２の課題は、抗精神病薬として有用な化合物の提供である。しかし、上記６．（４）エ．のとおり、当業者は、本件特許発明１及び２の有用性を理解することができず、その結果、当業者は本件特許発明１及び２を、当該課題を解決できるものとは認識できない。また、本願特許発明２〜５についても、同様に、当業者が課題を解決しうる範囲のものであるとは認識できない。従って、本件特許発明１〜６はサポート要件を充足しない。」と主張し、同第６９頁第１８行〜第７０頁第２行において「本件特許権の明細書に記載された臨床試験では、プラセボ効果による影響が生じやすい抗精神病薬の臨床試験であるにも関わらず、非盲検で行われており、その信用性は乏しい。また、本件特許権の明細書に記載されたインビボ・インビトロの試験も、抗精神病薬の薬理活性という動物試験では評価しにくいことや試験結果の数値が具体性に極めて乏しい。」と主張している。
　
（２）判断
　一般に『特許請求の範囲の記載が，明細書のサポート要件に適合するか否かは，特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し，特許請求の範囲に記載された発明が，発明の詳細な説明に記載された発明で，発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か，また，その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かを検討して判断すべきものであり，明細書のサポート要件の存在は，特許出願人…が証明責任を負うと解するのが相当である。』とされている〔平成１７年（行ケ）１００４２号判決参照。〕。
　ここで、本件特許明細書の段落００１０の「中枢神経系の広範囲の疾患の比較的に安全且つ有効な治療に関してその有用性を示す」との記載からみて、本件請求項１〜６に係る特許発明の「解決しようとする課題」は、当該有用性を示す「化合物（オランザピン、またはその酸付加塩）」の提供、当該有用性を示す「抗精神病薬組成物」の提供、当該有用性を示す「化合物の製造方法」の提供、並びに当該有用性を示す化合物の製造のための中間体となる「化合物」の提供にあるものと認められる。
　そして、本件特許明細書の段落００５４の実施例１には、当該「オランザピン」を製造するための具体的な中間体及び合成方法が記載され、同段落００４６〜００４９には、当該「オランザピン」について得られた各種の薬理データが記載され、同段落００１４には、当該「オランザピン」を投薬された患者に改善が見られたことまでもが記載されている。
　してみると、本件請求項１〜６に係る特許発明は「発明の詳細な説明に記載された発明」で「発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のもの」であることが明らかである。
　したがって、本件特許請求の範囲の請求項１〜６の記載は、特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載したものではないとはいえないから、平成６年法律第１１６号改正附則第６条第２項によりなお従前の例によるとされる同法による改正前の特許法第３６条第５項第１号に適合するものではないとはいえない。
　
（３）無効理由３のまとめ
　以上のとおり、本件特許は、平成６年法律第１１６号改正附則第６条第２項によりなお従前の例によるとされる同法による改正前の特許法第３６条第５項に規定する要件を満たしていないとはいえないから、特許法第１２３条第１項第４号に該当せず、無効理由３は理由がない。
　
第７　むすび
　以上検討したように、請求人の主張する理由及び提出した証拠方法によっては、本件特許を無効とすることはできない。
　審判に関する費用については、特許法第１６９条第２項の規定で準用する民事訴訟法第６１条の規定により請求人が負担すべきものとする。
　よって、結論のとおり審決する。