(57)【要約】【課題】本発明は、ミプロキシフェンリン酸エステルを含有する安定性及び皮膚透過性が良好な水性液状外用剤及び水性ゲル状外用剤並びにそれを含有するイオントフォレシス製剤を提供することにある。【解決手段】（Ａ）ミプロキシフェンリン酸エステル、並びに（Ｂ）アルキルアミン、アルカノールアミン、アルコキシアルキルアミン及びアルキレンジアミンから選ばれるアミン化合物を含有し、成分（Ａ）と成分（Ｂ）のモル比（Ａ：Ｂ）が１：０．５〜１：５０である水性液状外用剤又は水性ゲル状外用剤並びにそれを含有するイオントフォレシス製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ミプロキシフェンリン酸エステル、並びに（Ｂ）アルキルアミン、アルカノールアミン、アルコキシアルキルアミン及びアルキレンジアミンから選ばれるアミン化合物を含有し、成分（Ａ）と成分（Ｂ）のモル比（Ａ：Ｂ）が１：０．５〜１：５０である水性液状外用剤又は水性ゲル状外用剤。
【請求項２】
成分（Ｂ）が、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を有する第１級〜３級アミン、炭素数１〜３のアルコキシアルキルアミン及び炭素数１〜３のアルキレンジアミンから選ばれるアミン化合物である請求項１記載の水性液状外用剤又は水性ゲル状外用剤。
【請求項３】
成分（Ｂ）が、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン又はジイソプロパノールアミンである請求項１又は２に記載の水性液状外用剤又は水性ゲル状外用剤。
【請求項４】
成分（Ｂ）が、ジイソプロパノールアミンである請求項１〜３のいずれか１項記載の水性液状外用剤及び水性ゲル状外用剤。
【請求項５】
成分（Ａ）と成分（Ｂ）のモル比（Ａ：Ｂ）が１：１．５〜１：５０である請求項１〜４のいずれか１項記載の水性液状外用剤及び水性ゲル状外用剤。
【請求項６】
ｐＨ７．０〜１０．５である請求項１〜５のいずれか１項に記載の水性液状外用剤及び水性ゲル状外用剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の水性液状外用剤及び水性ゲル状外用剤を含有するイオントフォレシス製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定性及び皮膚透過性が良好な水性液状外用剤又は水性ゲル状外用剤及びそれを含有するイオントフォレシス製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
タモキシフェンは、強力な抗エストロゲン作用を有し、ホルモン依存性の乳癌治療薬として有用である。そのタモキシフェンよりも強い乳癌治療作用を有し、かつ安全性の高い１，１，２−トリアリール−１−ブテン誘導体として、ミプロキシフェンリン酸エステル（４−〔１−〔４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル〕−２−（４−イソプロピルフェニル）−１−ブテニル〕−フェノールホスフェート）が知られている（特許文献１）。
【０００３】
ミプロキシフェンリン酸エステル含有製剤としては、錠剤、カプセル剤等の経口投与用製剤や注射用剤が知られているが（特許文献１実施例）、これらはすべて全身投与のため副作用の問題が生じてくる。一方、乳癌は、乳管及び乳腺組織に発生する癌であるから、薬剤は乳管及び乳腺組織に到達すればよく、経口投与や注射等の全身投与をする必要はないと考えられる。かかる観点から、乳癌治療を外用、すなわち、経皮による局所投与を行う試みがなされている。
【０００４】
このような乳癌治療薬の局所投与療法としては、経皮投与の他、乳頭部にドナーを貼付し、通電により乳頭部から乳管及び乳腺組織内へ薬剤を局所投与するイオントフォレシス療法も報告されている（特許文献２、３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特公平０５−５７２７７号公報
【特許文献２】国際公開２００７／０４３５８０号公報
【特許文献３】国際公開２００９／１２８２７３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、ミプロキシフェンリン酸エステルを外用剤にする試みは全くなされておらず、外用剤基剤に配合した場合の安定性や皮膚透過性については一切知られていない。
従って、本発明の課題は、ミプロキシフェンリン酸エステルを含有する、安定性及び皮膚透過性が良好な水性液状外用剤及び水性ゲル状外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで本発明者は、ミプロキシフェンリン酸エステルを液状又はゲル状の外用剤にすべく種々検討したところ、ミプロキシフェンリン酸エステルに特定のアミン化合物を特定量配合すれば、経時安定性に優れ、かつ皮膚透過性が良好な水性液状外用剤及び水性ゲル状外用剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、（Ａ）ミプロキシフェンリン酸エステル、並びに（Ｂ）アルキルアミン、アルカノールアミン、アルコキシアルキルアミン及びアルキレンジアミンから選ばれるアミン化合物を含有し、成分（Ａ）と成分（Ｂ）のモル比（Ａ：Ｂ）が１：０．５〜１：５０である水性液状外用剤又は水性ゲル状外用剤を提供するものである
【発明の効果】
【０００９】
本発明の水性液状外用剤及び水性ゲル状外用剤は、ミプロキシフェンリン酸エステルの安定性及び皮膚透過性が良好であるから、乳頭や乳房から患部に速やかにミプロキシフェンリン酸エステルが移行する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の製剤に用いられる（Ａ）ミプロキシフェンリン酸エステルは、優れた抗エストロゲン作用及び抗腫瘍作用を有し、タモキシフェンよりも安全性が高いため乳癌治療薬として有用である。本発明の医薬の有効成分であるミプロキシフェンリン酸エステルは、例えば、特許文献１記載の方法により製造することができる。
【００１１】
本発明の製剤中のミプロキシフェンリン酸エステルの含有量は、特に制限されないが、水やゲル基剤への溶解性、安定性の点から、０．０１〜１０質量％が好ましく、０．０５〜５質量％がより好ましい。
【００１２】
本発明の製剤に用いられる（Ｂ）アミン化合物は、アルキルアミン、アルカノールアミン、アルコキシアルキルアミン及びアルキレンジアミンから選ばれるものである。アルキルアミンとしては、炭素数１〜４のアルキル基を有する第１級から３級アミンが挙げられ、炭素数１〜３のアルキル基を有する第１級〜３級アミンが好ましく、炭素数１〜３のアルキル基を有する第１級〜２級アミンがさらに好ましい。具体的には、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。
アルカノールアミンとしては、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基を有する第１級〜３級アミンが挙げられ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を有する第１級〜３級アミンが好ましく、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を有する第１級〜２級アミンがさらに好ましい。具体的にはモノエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン等が挙げられる。
アルコキシアルキルアミンとしては、炭素数２〜５のアルコキシアルキル基を有する第１級〜３級アミンが挙げられ、具体的には２−メトキシエチルアミン、２−エトキシエチルアミン等が挙げられる。
アルキレンジアミンとしては、炭素数２〜５のアルキレンジアミンが挙げられ、具体的にはエチレンジアミン、プロピレンジアミンが挙げられる。
【００１３】
これらの（Ｂ）アミン化合物のうち、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を有する第１級〜３級アミンが好ましく、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を有する第１級〜２級アミンがより好ましい。具体的には、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン又はジイソプロパノールアミンがより好ましく、ジイソプロパノールアミンが特に好ましい。
【００１４】
本発明においては、成分（Ａ）と成分（Ｂ）のモル比（Ａ：Ｂ）は、製剤のｐＨ、安定性、皮膚透過性の点から、１：０．５〜１：５０が好ましく、１：０．７５〜１：５０がより好ましく、１：１．０〜１：５０がより好ましく、１：１．５〜１：５０がさらに好ましく、１：２．０〜１：５０が特に好ましい。
【００１５】
本発明の製剤中の（Ｂ）アミン化合物の濃度は、特に制限されないが、製剤のｐＨ、安定性、皮膚透過性の点から、０．１〜７．０質量％が好ましく、０．１２〜７．０質量％がより好ましく、０．１８〜７．０質量％がさらに好ましく、０．２５〜７．０質量％が特に好ましい。
【００１６】
本発明の製剤のｐＨは、安定性だけでなく、皮膚刺激性の点から７．０〜１０．５が好ましく、さらに７．５〜１０．５がより好ましく、８．０〜１０．５が特に好ましい。
【００１７】
本発明の水性液状外用剤及び水性ゲル状外用剤は、乳頭部や乳房への塗布性が良好であり、使用性に優れている。また、イオントフォレシス製剤のドナー部用剤に使用する場合には、予めドナー部に適用しておいてもよいし、治療時に乳頭部に塗布してもよい。
【００１８】
本発明の水性液剤又は水性ゲル状外用剤には、前記成分の他、水、ゲル基剤、アルコール、多価アルコール、保存剤、安定化剤等が含まれていてもよい。ここでゲル基剤としては、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カラギーナン、カルメロースナトリウム、カンテン、キサンタンガム、ゼラチン、カオリン、ベントナイト、モンモリナイト、酸化亜鉛、酸化チタン、無水ケイ酸、Ｄ−ソルビトール、タルク、テルベン樹脂、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、尿素、ポリビニルアルコール、メタリン酸ナトリウム等が挙げられる。
アルコールとしては、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコールが挙げられる。
多価アルコールとしては、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコールポリエチレングリコール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、ポリプロピレングリコール２０００、ポリプロピレングリコール、（濃）グリセリン、ブチルアルコール、ペンタエリトリトール、Ｄ−ソルビトール液等が挙げられる。
保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、フェノール、クレゾール等のフェノール性物質、クロロブタノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール等の中性物質、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の逆性石鹸、安息香酸、ソルビン酸、デヒドロ酸、サリチル酸等の酸性物質が挙げられる。
安定化剤としては、ビタミンＥ、ブチルヒドロキシアニソール等の抗酸化剤、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等の還元剤、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、レシチン、ＥＤＴＡ等の相乗化剤等が挙げられる。
【００１９】
本発明の製剤中の水の含有量は、７５〜９８質量％が好ましく、８０〜９５質量％がより好ましい。
【００２０】
本発明の製剤は、前記成分を混合し、ｐＨを調整することにより製造することができる。
【００２１】
本発明の製剤は、有効成分が乳癌治療薬であるミプロキシフェンリン酸エステルであることから、乳頭部又は乳房部に適用し、乳頭部又は乳房部から吸収させ患部に移行させるのが好ましい。さらに、特許文献２及び３のような乳頭部にドナーを貼付し、通電により乳頭部から乳管及び乳腺組織内へ有効成分を局所投与する乳癌治療用イオントフォレシス製剤のドナー部用剤又は乳頭部用剤に適用することもできる。より好ましくは、乳頭部に電極を有するドナーを、乳房部にレセプターを貼付し、通電により乳頭部から乳管及び乳腺組織内へ有効成分を局所投与する乳癌治療用イオントフォレシス製剤において、ドナー部又は乳頭部に本発明製剤を適用することができる。
【実施例】
【００２２】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
【００２３】
実施例１
ミプロキシフェンリン酸エステル５０９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、種々の塩基成分を含んだ精製水溶液を用い、ミプロキシフェンリン酸エステルの０．５質量％水溶液を製造した。得られた水溶液を２５℃、４０℃又は６０℃で保存し、水溶液中のミプロキシフェンリン酸エステル含有量をＨＰＬＣ法により定量した。その結果を表１及び表２に示す。
【００２４】
【表１】
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【００２５】
【表２】
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【００２６】
実施例２
表３記載の処方の水性ゲル状外用剤を製造した。得られた製剤を６０℃、４週間保存し、ミプロキシフェンリン酸エステルの含量をＨＰＬＣ法により定量した。その結果を表３に示す。
【００２７】
【表３】
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【００２８】
表１〜表３から明らかなように、ミプロキシフェンリン酸エステルは、水性液状外用剤及び水性ゲル状外用剤中ではアミン化合物を一定量併用することにより保存安定性が向上することがわかる。また、アミン化合物を用いて得られた本発明の水性液状外用剤及び水性ゲル状外用剤は、ｐＨが７．０〜１０．５の範囲内であり、皮膚に対する刺激性が低いことが判明した。
【００２９】
実施例３
表３の処方例１及び３のゲルを用い、イオントフォレシスによる摘出皮膚を介した透過実験（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）を行った。
摘出皮膚はＳｌｃ：Ｗｉｓｔａｒ、雄性、７週齢ラットの腹部を脱毛処理した後、皮膚を摘出して用いた。ドナー溶液は、処方例のそれぞれのゲルをそのまま用いた。レセプター溶液は、ジイソプロパノールアミンと生理食塩水の混合溶媒（混合比；ジイソプロパノールアミン／生理食塩水＝１：９９）を用いた。フランツセルに摘出皮膚の表面をドナー側にして装着し、ドナー溶液１ｍｌ及びレセプター溶液２９ｍｌを満たした。ドナー（カソード）側及びレセプター（アノード）側に銀／炭素電極を液に十分接触するように挿入し、直流電圧電流発生器により１．５７ｍＡ（＝０．５ｍＡ／ｃｍ2）を１２０分間通電した。通電開始後、３０、６０、９０及び１２０分経過時にレセプター側のサンプリング口からレセプター液１ｍｌを採取し、新しいレセプター液１ｍｌを補充した。採取したレセプター液中のミプロキシフェンリン酸エステル濃度をＨＰＬＣ法で測定した。
結果を表４に示す。
【００３０】
【表４】
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【００３１】
表４より、本発明の水性ゲル状外用剤は、イオントフォレシスによる皮膚透過率が優れていることが判明した。