【事件の表示】
　特願２００９−５５２０３５「ＣＤ４４の表面発現の特徴をなす細胞の細胞傷害性の媒介」拒絶査定不服審判事件〔平成２０年　９月１８日国際公開、ＷＯ２００８／１０９９９２、平成２２年　６月２４日国内公表、特表２０１０−５２１４２６〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１　手続の経緯
 　
　本願は、２００８年３月１０日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２００７年３月９日（ＵＳ）アメリカ合衆国、２００７年４月１１日（ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とする出願であって、平成２４年３月８日付け拒絶理由通知に対して、平成２４年６月１３日付けで意見書及び手続補正書が提出され、平成２４年１１月５日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、平成２５年３月１３日に拒絶査定不服審判の請求がされると同時に手続補正書が提出され、平成２６年２月５日付け審尋に対して、平成２６年５月１６日付けで回答書が提出されたものである。
　 
　 
２　本願発明
　
　本願の請求項１〜１２に係る発明は、平成２５年３月１３日付け手続補正書の特許請求の範囲の請求項１〜１２に記載された事項により特定されるものであるところ、その請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、次のとおりのものである。
　 
「【請求項１】　ヒトの原発肝臓癌性腫瘍部位及び転移肝臓癌性腫瘍部位を治療するための、受入番号PTA-4621としてATCCに寄託されたクローンにより生産される単離されたモノクローナル抗体を含有する医薬組成物であり、前記原発肝臓癌性腫瘍部位及び転移肝臓癌性腫瘍部位が、前記単離されたモノクローナル抗体と特異的に結合する抗原の少なくとも１つのエピトープを発現し、前記ヒトに前記ヒトの全身腫瘍組織量の減少を引き起こすのに効果的な量の前記単離されたモノクローナル抗体を投与する量が投与される、前記医薬組成物。」
　 
　 
３　引用例の記載
　 
　原査定の拒絶の理由に引用された本願の優先権主張日前である２００６年９月２８日に頒布された、米国特許出願公開第２００６／２１６２３３号明細書（以下、「引用例１」という。）には、以下の事項が記載されている（引用例１は英語で記載されているので訳文を示す）。
　 
（１）４４ページ右欄１０−２１行
「２０．  ヒトＣＤ４４抗原を発現するヒト癌性腫瘍を治療する方法であって、 
　前記ヒト癌を患う個人に、ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ−４６２１を有するハイブリドーマ細胞株Ｈ４６０−１６−２及びＩＤＡＣ受入番号２８０１０４−０６を有するハイブリドーマ細胞株ＡＲ３７Ａ３３５．８からなる群より選択されるハイブリドーマにより生産されるモノクローナル抗体によって認識されるものと同じエピトープ又は複数のエピトープを認識する、少なくとも１つのモノクローナル抗体又はリガンドを投与することを含み、 
　前記エピトープ又は複数のエピトープの結合が、全身腫瘍組織量の減少を引き起こすのに効果的な方法。」
　
（２）７ページ右欄１６−３１行
「［００５７］　５つの抗体クラスがあり、それぞれ、その重鎖により付与される機能と関連している。一般に、裸抗体による癌細胞死滅は、抗体依存性細胞障害活性又は補体依存性細胞障害性のいずれかによって仲介されると考えられている。例えば、マウスＩｇＭ及びＩｇＧ２ａ抗体は、補体系のＣ１成分の結合によりヒト補体を活性化することができ、それによって、腫瘍溶解をもたらすことができる、補体活性化の古典的経路を活性化することができる。ヒト抗体では、最も効果的な補体活性化抗体は、一般にＩｇＭ及びＩｇＧ１である。ＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ３アイソタイプのマウス抗体は、単球、マクロファージ、顆粒球及び特定のリンパ球による細胞死滅をもたらすＦｃレセプターを有する細胞障害性細胞を動員するのに有効である。ＩｇＧ１とＩｇＧ３の両方のアイソタイプのヒト抗体はＡＤＣＣを仲介する。」
　
（３）９ページ右欄３０−５０行
 「［００７１］　以前に開示されているように（シリアルNo．１０／６４７，８１８）、追加的な生化学データは、Ｈ４６０−１６−２により認識される抗原がＣＤ４４の形態の１つであることも示した。これは、ＣＤ４４に対して反応性のあるモノクローナル抗体（Ｌ１７８）が、免疫沈降によりＨ４６０−１６−２に結合するタンパク質を同定することを示す研究によって支持された。ウエスタンブロッティング研究も、Ｈ４６０−１６−２により認識されるＣＤ４４のエピトープが、ｖ６又はｖ１０に存在しないことを示唆した。Ｈ４６０−１６−２エピトープは、炭水化物であり、立体構造依存性であることによっても区別され、一方、多くの抗ＣＤ４４抗体は、ＣＤ４４のペプチド部分に対して向けられている。これらのＩＨＣ及び生化学的な結果は、Ｈ４６０−１６−２がＣＤ４４抗原の変種に結合することを実証した。したがって、多数の証拠が、Ｈ４６０−１６−２は、ＣＤ４４の変種に存在する特有の炭水化物依存性立体構造エピトープとの連結を介して、抗癌効果を仲介することを示した。本発明の目的において、前記エピトープは、ハイブリドーマ細胞株Ｈ４６０−１６−２によりコードされるモノクローナル抗体、その抗原結合フラグメント又はその抗体複合体と結合するその能力によって特徴決定される、『ＣＤ４４抗原部分』と定義される。」
　
（４）２２ページ左欄７−３８行
「実施例７
ヒト肝腫瘍組織の染色 
［０２１２］　Ｈ４６０−１６−２のヒト肝腫瘍組織への結合を更に評価するために、抗体を肝腫瘍組織アレイ（ｌｍｇｅｎｅｘ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ）で試験した。次の情報をそれぞれの患者から得た：年齢、性別、臓器及び診断。使用された染色手順は実施例６で開示されたものと同一であった。上に記載したものと同じ陰性対照抗体を使用した。使用した陽性対照抗体は、抗ＡＦＰ（アルファ１フェトプロテイン；クローンＡＦＰ−１１、Ａｂｅａｍ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ）であった。１０マイクログラム／ｍＬの処理濃度で使用した抗ＡＦＰ以外は、全ての抗体は、５マイクログラム／ｍＬの処理濃度で使用した。
［０２１３］  図１３に開示されているように、Ｈ４６０−１６−２抗体は、１１／３７（３０％）の原発性、７／８（８８％）の転移性肝細胞癌、１／２（５０％）の原発性、２／２（１００％）の転移性胆管癌を含む、試験した肝癌の２１／４９（４３％）に結合を示した。抗体は、初期の病期Ｉ及びＩＩと比較して進行した腫瘍の病期ＩＩＩ及びＩＶに有意に高い結合を示した（ｐ＝０．０３）〔病期Ｉ、０／２（０％）；病期ＩＩ、２／１７（１２％）；病期ＩＩＩ、８／１６（５０％）及び病期ＩＶ、６／８（７５％）〕。Ｈ４６０−１６−２は、腫瘍細胞及び浸潤性炎症性細胞に特異的であった。細胞の局在は、主に膜であった。幾つかの腫瘍は、びまん性の細胞質染色パターンも示した。抗体は、９／９の非腫瘍性肝臓組織に結合した（図１４）。しかし、結合は、類洞細胞及び浸潤性リンパ球に限定されていた。Ｈ４６０−１６−２抗原は、進行した肝腫瘍組織に特異的に発現しているようにみえる。したがって、ＡＨ４６０−１６−２は、肝癌の治療における治療薬として潜在能力を有する。」
　
（５）２２ページ右欄下から１１行−下から１０行
「実施例９
Ｈ４６０−１６−２のキメラ化」
　
（６）２４ページ右欄２７−３２行
「２．０  ヒト定常部領域遺伝子を含むＣＭＶプロモーターベクターへのマウスＨ４６０−１６−２遺伝子のクローニング
［０２３８］
 マウス−ヒトＩｇＧ１キメラ抗体作成物を作り出すために、マウスＨ４６０−１６−２可変部領域遺伝子を、ヒト定常部領域遺伝子を含むプラスミドにクローンした。」
　
（７）３０ページ左欄３８行−右欄２１行
「９．０  上清の試験
［０２９０］  キメラＩｇＧ１及びＩｇＧ２クローンのそれぞれの上清を、マウス抗体Ｈ４６０−１６−２の標的抗原（ＣＤ４４）を検出することができるＩｇＧが存在するかを決定するための、ウエスタンブロットプローブとして使用した。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌細胞の全膜画分の３００マイクログラムを含む試料を、沸騰させ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（調整用のゲル、１０％アクリルアミド）／ウエスタンイムノブロッティングにより分析した。ウエスタンブロットは、ウエスタンブロッティングの標準的手順に従って、細胞培養上清（ＴＢＳＴ中の１０％スキムミルクを有する）の１：２希釈によりプローブされた。
［０２９１］  結果は、（キメラＩｇＧ１及びキメラＩｇＧ２分泌クローンからの）全ての上清が、同様の（計算）濃度（５マイクログラム／ｍＬ；図４６及び４７）で、マウス親ＭＡｂで得られたものと同様のシグナルで、ＣＤ４４を検出できたことを示す。
［０２９２］・・・
クローン６′が今後の全てのキメラＩｇＧ１研究において使用され、（ｃｈ）ＡＲＨ４６０−１６−２−ＩｇＧ１と呼ばれた。
［０２９３］・・・
クローン４０Ｂ７が今後の全てのキメラＩｇＧ２研究において使用され、（ｃｈ）ＡＲＨ４６０−１６−２−ＩｇＧ２と呼ばれた。」
　
（８）３０ページ右欄２２行−末行
「実施例１０
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞によるインビボ腫瘍実験
［０２９４］  図５０及び５１を参照すると、４〜６週齢の雌ＳＣＩＤマウスに、１００マイクロリットルの食塩水中の５百万のヒト乳癌細胞（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）を、頸の首筋の皮下に注射して移植した。腫瘍の増殖をカリパスで毎週測定した。コホートの大部分が移植後３５日目に９１ｍｍ３（５５〜１４３のｍｍ３範囲）の平均腫瘍容量に達したとき、マウスを腫瘍サイズによってブロックに分けた。ブロックのマウスを、それぞれの群における平均腫瘍容量が互いに有意に異ならないように、４つの処置群（１群あたり１０匹）に無作為に割り当てた。Ｈ４６０−１６−２、（ｃｈ）ＡＲＨ４６０−１６−２−ＩｇＧ１、（ｃｈ）ＡＲＨ４６０−１６−２−ＩｇＧ２試験抗体又は緩衝剤対照を、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ及び２０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４を含有する稀釈剤で保存濃縮物から稀釈した後の３００マイクロリットルの容量の１５ｍｇ／ｋｇの抗体を投与することによって、それぞれのコホートに腹腔内投与した。次に抗体を、１週間に３回で合計１０用量を同じ方法により移植後５７日目まで投与した。腫瘍増殖を、約７日毎で移植後６２日目まで又は個々の動物がＣＣＡＣ終点に達するまで、カリパスにより測定した。動物の体重を、この研究の間、１週間に１回記録した。研究の終了時に、全ての動物をＣＣＡＣ指針に従って安楽死させた。
［０２９５］  図５０で示されているように、マウスＨ４６０−１６−２及び（ｃｈ）ＡＲＨ４６０−１６−２−ＩｇＧ１は、両方とも、確立されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１インビボヒト乳癌モデルにおいて腫瘍増殖を減少させた。６２日目、つまり最終用量が投与された５日後、Ｈ４６０−１６−２による処置は、３９％の腫瘍増殖阻害をもたらした（平均Ｔ／Ｃ＝５７％）。腫瘍増殖におけるこの減少は、対照と有意に異なっていた（ｐ＝０．００３７）。キメラ抗体（ｃｈ）ＡＲＨ４６０−１６−２−ＩｇＧ１は、６４％の増強した腫瘍増殖阻害をもたらした（平均Ｔ／Ｃ＝２６．９％；ｐ＜０．０００１）。対照的に、キメラ抗体のＩｇＧ２版の（ｃｈ）ＡＲＨ４６０−１６−２−ＩｇＧ２は、緩衝剤対照と比較したとき、腫瘍増殖に対して阻害を示さなかった（ＴＧＩ＝０％；平均Ｔ／Ｃ＝１２２％；ｐ＝０．７２６４）。」
　
　
４　引用発明
 　記載事項（１）によれば、引用例１には、
「ヒトＣＤ４４抗原を発現するヒト癌性腫瘍を治療する方法であって、 
 前記ヒト癌を患う個人に、ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ−４６２１を有するハイブリドーマ細胞株Ｈ４６０−１６−２により生産されるモノクローナル抗体によって認識されるものと同じエピトープ又は複数のエピトープを認識する、少なくとも１つのモノクローナル抗体を投与することを含み、 
前記エピトープ又は複数のエピトープの結合が、全身腫瘍組織量の減少を引き起こすのに効果的な方法。」
が記載されており、上記の「ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ−４６２１を有するハイブリドーマ細胞株Ｈ４６０−１６−２により生産されるモノクローナル抗体によって認識されるものと同じエピトープ又は複数のエピトープを認識する、少なくとも１つのモノクローナル抗体」には「ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ−４６２１を有するハイブリドーマ細胞株Ｈ４６０−１６−２により生産されるモノクローナル抗体」自体が含まれるのは明らかであり、また、記載事項（５）〜（７）によれば、（ｃｈ）ＡＲＨ４６０−１６−２−ＩｇＧ１、（ｃｈ）ＡＲＨ４６０−１６−２−ＩｇＧ２などの、Ｈ４６０−１６−２の可変部領域とヒト定常部領域とのキメラ抗体も、マウス抗体Ｈ４６０−１６−２の標的抗原（ＣＤ４４）を検出することができることが確認されているので、これらのキメラ抗体は、「ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ−４６２１を有するハイブリドーマ細胞株Ｈ４６０−１６−２により生産されるモノクローナル抗体によって認識されるものと同じエピトープ又は複数のエピトープを認識する、少なくとも１つのモノクローナル抗体」に含まれるといえる。
　そして、記載事項（１）の治療方法を実施するにあたっては、それに対応する医薬組成物は必須であるし、記載事項（８）には、実際にヒト乳癌細胞が移植されたマウスに、Ｈ４６０−１６−２又はＡＲＨ４６０−１６−２−ＩｇＧ１抗体を含む組成物を投与したところ、腫瘍増殖の減少という薬理作用が得られたことが記載されているから、引用例１には、記載事項（１）の治療方法に対応する医薬組成物も開示されているといえる。
　
　したがって、引用例１には、
「ヒトの癌性腫瘍を治療するための、ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ−４６２１を有するハイブリドーマ細胞株Ｈ４６０−１６−２により生産されるモノクローナル抗体又はそのキメラ抗体を含有する医薬組成物であり、前記癌性腫瘍が、ＣＤ４４抗原を発現し、前記ヒトに前記ヒトの全身腫瘍組織量の減少を引き起こすのに効果的な、前記医薬組成物。」
の発明が記載されている（以下、「引用発明」という。）。
　　
　　
５　対比
 　
　本願発明の「受入番号PTA-4621としてATCCに寄託されたクローンにより生産される単離されたモノクローナル抗体」は、平成２５年３月１３日付け手続補正書の請求項８の記載からみて、「受入番号PTA-4621としてATCCに寄託されたハイブリドーマにより生産される単離されたキメラ抗体」を含むものである。ここで、上記ハイブリドーマが生産する抗体はマウスの抗体であって、キメラ抗体ではないことから、「ハイブリドーマにより生産される単離されたキメラ抗体」の意味は明確でないが、本願明細書【０１４２】の記載によれば、「ハイブリドーマにより生産される単離されたキメラ抗体」は、「受入番号PTA-4621としてATCCに寄託されたハイブリドーマにより生産された単離されたモノクローナル抗体のキメラ抗体」の意味で用いられているものと理解でき、本願発明のモノクローナル抗体は、上記キメラ抗体を包含するものと認められる。したがって、引用発明の「ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ−４６２１を有するハイブリドーマ細胞株Ｈ４６０−１６−２により生産されるモノクローナル抗体又はそのキメラ抗体」は、本願発明の「受入番号PTA-4621としてATCCに寄託されたクローンにより生産される単離されたモノクローナル抗体」に相当するものである。
　次に、引用発明の「ＣＤ４４抗原」は、引用例１の記載事項（３）の「前記エピトープは、ハイブリドーマ細胞株Ｈ４６０−１６−２によりコードされるモノクローナル抗体・・・と結合するその能力によって特徴決定される、『ＣＤ４４抗原部分』と定義される。」との記載によれば、ハイブリドーマ細胞株Ｈ４６０−１６−２により生産されるモノクローナル抗体と結合するエピトープであるといえるので、本願発明の「前記単離されたモノクローナル抗体と特異的に結合する抗原の少なくとも１つのエピトープ」に相当する。
　
　したがって、本願発明と引用発明は、
「ヒトの癌性腫瘍を治療するための、受入番号PTA-4621としてATCCに寄託されたクローンにより生産される単離されたモノクローナル抗体を含有する医薬組成物であり、前記癌性腫瘍が、前記単離されたモノクローナル抗体と特異的に結合する抗原の少なくとも１つのエピトープを発現し、前記ヒトに前記ヒトの全身腫瘍組織量の減少を引き起こすのに効果的な、前記医薬組成物。」
の点で一致し、
　・本願発明では、「癌性腫瘍」が、「原発肝臓癌性腫瘍部位及び転移肝臓癌性腫瘍部位」であるのに対し、引用発明では「癌性腫瘍」である点（以下、「相違点１」という。）、
　・本願発明は、モノクローナル抗体の投与量が「前記ヒトの全身腫瘍組織量の減少を引き起こすのに効果的な量」であるのに対し、引用発明では、モノクローナル抗体の投与量が特定されていない点（以下、「相違点２」という。）、
で相違する。
　
　
６　相違点についての検討
（１）相違点１について
　引用例１の記載事項（４）によれば、Ｈ４６０−１６−２を肝腫瘍組織アレイで試験したところ、複数の原発性及び転移性肝細胞癌に結合を示したことが記載されており、「ＡＨ４６０−１６−２は、肝癌の治療における治療薬として潜在能力を有する」との示唆も記載されている。
　したがって、引用発明において、「癌性腫瘍」として、「原発肝臓癌性腫瘍部位及び転移肝臓癌性腫瘍部位」を対象とすることは、当業者が容易になし得ることである。
　
（２）相違点２について
　医薬組成物が効果を奏するためには、適切な投与量が投与される必要があることは、出願時の技術常識であるから、引用発明において「前記ヒトの全身腫瘍組織量の減少を引き起こす」ために、「ヒトの全身腫瘍組織量の減少」を指標として、適切な投与量が投与される医薬組成物とすることは当業者が適宜なし得ることである。
　
　さらに、効果について検討すると、
　引用例１の記載事項（４）には、Ｈ４６０−１６−２が複数の原発性及び転移性肝細胞癌に結合を示したことが記載されている。一方、記載事項（５）〜（７）には、マウスＨ４６０−１６−２可変部領域遺伝子及びヒト定常部領域遺伝子からなるマウス−ヒトＩｇＧ１キメラ抗体（ｃｈ）ＡＲＨ４６０−１６−２−ＩｇＧ１を作成したことが記載されており、記載事項（８）には、マウスＨ４６０−１６−２及び（ｃｈ）ＡＲＨ４６０−１６−２−ＩｇＧ１が確立されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１インビボヒト乳癌モデルにおいて腫瘍増殖を減少させたことが記載されている。ここで、記載事項（２）に、「一般に、裸抗体による癌細胞死滅は、抗体依存性細胞障害活性又は補体依存性細胞障害性のいずれかによって仲介されると考えられている。」、「ヒト抗体では、最も効果的な補体活性化抗体は、一般にＩｇＭ及びＩｇＧ１である。・・・ＩｇＧ１とＩｇＧ３の両方のアイソタイプのヒト抗体はＡＤＣＣを仲介する。」との記載があるように、上記（ｃｈ）ＡＲＨ４６０−１６−２−ＩｇＧ１によりもたらされる腫瘍増殖を減少させる効果の少なくとも一部は、ヒトＩｇＧ１が一般的に備える性質として知られた、補体活性化及びＡＤＣＣ（審決注：抗体依存性細胞仲介細胞障害性のこと）によるものと解される。してみれば、Ｈ４６０−１６−２に認識されることが示された肝臓癌性腫瘍についても、（ｃｈ）ＡＲＨ４６０−１６−２−ＩｇＧ１を投与した場合、ヒトＩｇＧ１の作用としての補体活性化及びＡＤＣＣにより、腫瘍増殖を減少させる効果が得られることは、当業者が予想することである。
　そして、本願明細書の実施例３の結果を考慮しても、当業者の予想の範囲を超える、格別顕著な効果があるとは認められない。
　
　したがって、本願発明は、引用例１に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
 　
　
７　請求人の主張について
　
　審判請求人は、平成２６年５月１６日付け回答書において、「一般に、モノクローナル抗体が特定の腫瘍細胞に選択的に結合するからといって、必ずしもその抗体が当該腫瘍細胞を抑制する効果を有するというものではなく、Ｈ４６０−１６−２の腫瘍抑制効果を実証するためには、本願明細書中実施例３で示すような適切な病理モデルを用いた評価を要するものです。しかしながら、引用文献１及び２（審決注：引用文献２が本審決における引用例１である。）は、上記のように、Ｈ４６０−１６−２が肝臓由来の腫瘍細胞に対して僅かな選択性を有することを示すものに過ぎず、Ｈ４６０−１６−２の肝臓癌抑制効果を評価する実験は何ら示されていません。 
　故に、引用文献１及び２の記載に基づき、これらの文献に記載されていたモノクローナル抗体Ｈ４６０−１６−２が、両文献中で明確に実証されていない肝臓起源の腫瘍及び癌の治療に効果を奏することを、当業者が容易に想到することは出来ません。従って、本願発明は、両引用文献に基づいて当業者が容易に想到可能でないため、進歩性を有します。」と主張している。
　
　しかしながら、上記６　で検討したとおり、（ｃｈ）ＡＲＨ４６０−１６−２−ＩｇＧ１が、乳癌細胞のみならず、ヒトの原発肝臓癌性腫瘍部位及び転移肝臓癌性腫瘍部位においても、治療効果を有することは、当業者が当然予想することである。
　よって、上記請求人の主張を検討しても、本願発明が引用発明に対して、進歩性を有するとすることはできない。
　
　
８　むすび 
　
　以上のとおりであるから、本願発明は、引用例１に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるので、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 
　
　したがって、他の請求項について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
 　
　よって、結論のとおり審決する。