【事件の表示】
　特願２００９−５５３６２３「Ｋ‐ｒａｓ変異および抗ＥＧＦｒ抗体療法」拒絶査定不服審判事件〔平成２０年　９月１８日国際公開、ＷＯ２００８／１１２２６９、平成２２年　６月２４日国内公表、特表２０１０−５２１１５３〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　本願は，平成２０年３月１１日(パリ条約による優先権主張　平成１９年３月１３日　米国)を国際出願日とする出願であって，平成２５年１月１８日付けで拒絶理由通知書が出されたところ，同年４月１７日付けで手続補正書が提出されたが，同年４月３０日付けで拒絶査定がなされ，これに対して同年９月６日に拒絶査定不服審判の請求がなされたものである。
　
　そして，本願請求項１〜６に係る発明は，平成２５年４月１７日付け手続補正により補正された特許請求の範囲の請求項１〜６に記載の事項により特定される発明であると認められる。
　そのうち，請求項１に係る発明(以下，「本願発明」という。)は，以下のとおりである。
「【請求項１】
　パニツムマブを用いる治療に患者が無反応であるかどうかの予測を支援する方法であって，前記患者由来の腫瘍のサンプルにおいてK-ras変異の有無を決定するステップを含み，前記K-ras変異は，エクソン2のコドン12またはコドン13またはコドン20にあり，かつK-ras変異の存在は，前記患者がパニツムマブを用いる治療に無反応であることを示し，前記K-ras変異が，G12S，G12V，G12D，G12A，G12C，G13A，G13D，およびT20Mのうちの少なくとも１つであり，前記腫瘍のサンプルが結腸直腸腫瘍サンプルである，方法。」
　
第２　引用刊行物記載の事項
　原査定の拒絶理由に引用され，本願優先日前に頒布された刊行物である国際公開第２００７／００１８６８号(以下，「刊行物１」という。)には，以下の事項が記載されている。
　また，本願優先日前の技術常識を示すものとして
文献Ａ：特表２００５−５１８３４０号公報
文献Ｂ：国際公開第２００６／０２８９６７号  
文献Ｃ：特表２００６−１１７号公報
文献Ｄ：「海外癌医療情報リファレンスFDA(米国食品医療品局)キャンサーファイル」，［online］，2006年9月27日.，［検索日2015年1月26日］，インターネット＜URL　
http://www.cancerit.jp/FDAfiles/news_vectibix.html　＞
には，以下の事項が記載されている。
　
　なお，下線は当審にて付記したものである。摘記箇所は，刊行物の頁と行を示し，公表特許公報を翻訳として示す場合は，参考として，該公表特許公報の段落番号を付した。
１　刊行物１記載の事項
　翻訳は，対応日本出願の公表特許公報である特表２００８−５４６４２１号公報によるものである。
(刊１−１)「１．
EGFR阻害剤での治療に対して非反応性である患者を同定するための方法であって，該患者の腫瘍におけるKRAS変異およびEGFRの存在または非存在を決定することを含み，それによって，KRAS変異とEGFRとの両方の存在が，患者が該EGFR阻害剤の治療に対して反応しないことを示す，方法
・・・
５．
前記KRAS変異が活性化変異である請求項１に記載の方法
(刊１−２)「７．前記EGFR阻害剤が，１つまたは複数のセツキシマブ，
パニツムマブ
　
(刊１−３)「
腫瘍試料を
エキソン1において検知された特定の変異は，化学療法およびエルロチニブ療法を含む化学療法に対する予後不良と関連するG12C，G12A，G12D，G12R，G12S，G12V，G13C，G13Dである
　
２　文献Ａ記載の事項 (特表２００５−５１８３４０号公報)
(文献Ａ−１)「【００１１】
  野生型のRASタンパク質の活性化は，可逆的な過程である。RAS自体は，GTPaseでもあり，換言すれば，RASは，GTPを加水分解してGDPとするものである。この変換の率は，GTPase活性化タンパク質(GAP)として知られている他の細胞タンパク質によって大幅に高められるものであり，RASを媒介とするシグナルが細胞中にどれだけの間残存するかを決定する重要な要素である。RASは，活性化されると，シグナルのカスケードを始動させ，シグナルは細胞膜から細胞の核へと運搬される。
RAS経路の簡略版である図を図１に示す
K-RASは，活性化されると，
増殖および細胞生存の増強を含むおびただしい細胞の変化を誘発し得る
　
(文献Ａ−２)「【図１】
 」
　
(文献Ａ−３)「【０１００】
　形質膜に結合した低分子量のGTP結合タンパク質は，形質膜の内側の葉状層(leaflet)から細胞質ゾルへシグナルが伝達される過程で細胞に利用されることが多い。低分子量のGTP結合タンパク質ファミリーの原型が，ras遺伝子ファミリーである(Kolch，2000年，Biochem.J.第351巻：289~305頁)。管様癌細胞を囲む非定型で過形成性の管中にK-ras突然変異が現れるという観察(Lemoineら，1992年，Gastroenterol.第102巻：230~236頁)を根拠に，最近では，K-ras突然変異が，膵臓での発癌における非常に初期の事象を表していると考えられている。
生じたK-ras突然変異は，GTPのGDPへの加水分解を低減することにより，分子のコンホーメーションを変化させ，それに伴ってRAS活性を維持させる
　
３　文献Ｂ記載の事項(国際公開第２００６／０２８９６７号)
　なお，翻訳は対応日本出願の公表特許公報である特表２００８−５１１６７８号公報による。
(文献Ｂ−１)「発明の背景
　・・・
  Rasは，1つのこのようなオンコジーンである。哺乳動物のras遺伝子は，密接に関連する低分子タンパク質(H-ras，K-rasおよびN-ras)をコードする。Rasは，正常細胞中に見出され，ここでRasは，スイッチとして機能することによってシグナルの中継を補助する。
細胞表面上のレセプターが，(例えば，ホルモンによって)刺激される場合，Rasは，細胞に増殖を呼びかけるシグナルにスイッチをいれ，そしてそのシグナルを伝達する。上記細胞表面レセプターが，刺激されない場合，Rasは，活性化されず，その結果，細胞増殖を生じる経路は，イニシエートされない。ヒトの癌の約30％において，Rasは，それが持続的にスイッチがはいった状態であるように変異され，細胞表面上のレセプターが活性化されるか否かにかかわらず，細胞に増殖を呼びかける
　
４　文献Ｃ記載の事項(特表２００６−１１７号公報)
(文献Ｃ−１)「【００８４】
  種々の癌で見られる ras* 遺伝子に発生する突然変異の範囲は極めて限定されている。これらの突然変異は，
正常なオン／オフスイッチを構成性のオンの位置に変換することにより，ras 蛋白のGTPase活性を変化させる
【００８５】
 ras* の癌原性突然変異は，
主に３つのコドンにのみ起きる：12，13そして61。ヒトおよび動物の癌において，コドン12の突然変異が最も多い
【００８６】
  以下の
表１はヒトのras を活性化するインビボの突然変異(
，13および61)，
を要約する
　【００８７】
　　　　　　　　　　　　　　表１
　　　　　　　　　　
ヒトのras蛋白を活性化するアミノ酸置換
アミノ酸　　　Gly　　Gly　Ala　Gln　 Glu　　Asn　　Lys　　Asp
突然変異コドン 12　 13　　59　　61　 63　　 116　　117　　119
インビボ　　　　　　Val 　Asp 　　　 Arg　
　　　　　　　　　　Arg　 Val　　　　His 
　　　　　　　　　　Asp　 Arg　　　　Leu　
　　　　　　　　　　Cys
　　　　　　　　　　Ala
　　　　　　　　　　Ser
　　　　　　　　　　Phe
インビトロ　　　　　Ala　 Ser　Thr　 Val　　Lys　　His　　Glu　 His
　　　　　　　　　　Asn　　　　 　　 Ala　  　　　　Ile　　Arg　 Glu
　　　　　　　　　　Gln　　　　　　　Cys　　　　　　　　　　　　Ala 
　　　　　　　　　　Glu 　 　　 　　 Asn　　　　　　　　　　　　Asn 
　　　　　　　　　　His　　　　　　　Ile　
　　　　　　　　　　Ile　　　　　　　Met　
　　　　　　　　　　Leu　　　　　　　Thr　
　　　　　　　　　　Lys　　　　　　　Tyr　
　　　　　　　　　　Met　　　　 　　 Trp　
　　　　　　　　　　Phe　　　　 　　 Phe　
　　　　　　　　　　Ser　　　　 　　 Gly　
　　　　　　　　　　Thr　　　　　　　　
　　　　　　　　　　Trp　　　　　　　　
　　　　　　　　　　Tyr　　　　　　　　
　上記の変化により，新規なコード配列を含有する蛋白が産生される。これらの配列にコードされる新規蛋白は癌原性細胞のマーカーとして使用され，これらの新規コード領域に対する免疫応答は，変化した配列(ras* ) を含有する癌原性細胞を破壊するのに使用される。」
(当審注：【００８７】の表１は，「表１はヒトのras を活性化するインビボの
突然変異
コドン12
を要約する
「【００８７】
　　　　　　　　　　　　　　表１
　　　　　　　　　　
ヒトのras蛋白を活性化するアミノ酸置換
アミノ酸　　　
Gly
Gly
突然変異コドン 
12
13
インビボ　　　
Val
Asp
　　　　　　　Arg　 Val　　　　　His 
　　　　　　　
Asp
　　　　　　　
Cys
　　　　　　　
Ala
　　　　　　　
Ser
　　　　　　　Phe　
インビトロ　　Ala　　Ser　　Thr　Val　　Lys　　His　　Glu　 His
　　　　　　　Asn　　　　　 　　 Ala　　　　　 Ile　　Arg　 Glu　
　　　　　　　Gln　　　　 　　　 Cys　　　　　　　　　　　　Ala 
　　　　　　　Glu 　 　　　 　　 Asn　　　　　　　　　　　　Asn 
　　　　　　　His　　　　　 　　 Ile　
　　　　　　　Ile　　　 　　　　 Met　
　　　　　　　Leu　　　　 　　　 Thr　
　　　　　　　Lys　　　　　 　　 Tyr　
　　　　　　　Met　　　　 　　　 Trp　
　　　　　　　Phe　　　　　 　　 Phe　
　　　　　　　Ser　　　　　 　　 Gly　
　　　　　　　Thr　　　　　　　　
　　　　　　　Trp　　　　　　　　
　　　　　　　Tyr　　　　　　　　　　　　　　　　」
　
５　文献Ｄ記載の事項
(文献Ｄ−１)「FDAニュース
原文
FOR IMMEDIATE RELEASE
P06-148 
September 27, 2006
Media Inquiries: Megan Moynahan, 301-827-6242
Consumer Inquiries: 888-INFO-FDA
　
　結腸直腸癌の新薬VectibixをFDAが承認
　
米国食品医薬品局（FDA）は本日
結腸直腸癌患者の治療薬として
パニツムマブ
を承認した
　
第３　刊行物１記載の発明
　刊行物１には，(刊１−１)からみて，次の発明(以下，「引用発明」という。)が記載されていると認められる。
　
「EGFR阻害剤での治療に対して非反応性である患者を同定するための方法であって，該患者の腫瘍における活性化KRAS変異およびEGFRの存在または非存在を決定することを含み，それによって，活性化KRAS変異とEGFRとの両方の存在が，患者が該EGFR阻害剤の治療に対して反応しないことを示す，方法。」
　
第４　対比
　本願発明と引用発明を対比する。
１　引用発明の「EGFR阻害剤」と本願発明の「パニツムマブ」とは，「EGFR阻害剤」という点で共通し，そして，引用発明の「EGFR阻害剤での治療に対して非反応性である患者を同定するための方法」は，治療に対して患者が無反応であるかどうかの予測を支援する方法と言い換えることができるから，本願発明の「パニツムマブを用いる治療に患者が無反応であるかどうかの予測を支援する方法」とは，「EGFR阻害剤を用いる治療に患者が無反応であるかどうかの予測を支援する方法」という点で共通する。
　
２　引用発明の「該患者の腫瘍における活性化KRAS変異およびEGFRの存在または非存在を決定することを含」むことは，本願発明の「前記患者由来の腫瘍のサンプルにおいてK-ras変異の有無を決定するステップを含」むことに相当する。
　
３　本願発明の「パニツムマブ」は，EGFRに対する抗体であって，「
EGFrを発現する固形腫瘍の抗体療法
　加えて，実施例において，「37人の患者からCRCサンプルを収集した。各腫瘍サンプルの一部を染色してその
腫瘍のEGFr発現量を同定
　よって，本願発明は，EGFRが存在する腫瘍であることを前提とするものであることは明白である。
　
　そうすると，引用発明の「活性化KRAS変異とEGFRとの両方の存在が，患者が該EGFR阻害剤の治療に対して反応しないことを示す」ことと，EGFRの存在を前提とする本願発明の「K-ras変異の存在は，前記患者がパニツムマブを用いる治療に無反応であることを示」すこととは，「K-ras変異の存在は，前記患者がEGFR阻害剤を用いる治療に無反応であることを示」すという点で共通する。
　
４  引用発明の「患者の腫瘍」は，(刊１−３)からみて，本願発明の「患者由来の腫瘍のサンプル」であり「前記腫瘍のサンプルが結腸直腸腫瘍サンプル」であることとは、「患者由来の腫瘍のサンプル」という点で共通する。
　
　以上のことから，両発明の間には，次の(一致点)及び(相違点)がある。
(一致点)
　EGFR阻害剤を用いる治療に患者が無反応であるかどうかの予測を支援する方法であって，前記患者由来の腫瘍のサンプルにおいて，K-ras変異の有無を決定するステップを含み，K-ras変異の存在は，前記患者がEGFR阻害剤を用いる治療に無反応であることを示す，方法。
　
(相違点)　
 EGFR阻害剤の種類，K-ras変異及び腫瘍のサンプルの腫瘍の種類がそれぞれ，本願発明では「パニツムマブ」，「エクソン2のコドン12またはコドン13またはコドン20」にある「前記K-ras変異が，G12S，G12V，G12D，G12A，G12C，G13A，G13D，およびT20Mのうちの少なくとも１つ」及び「結腸直腸腫瘍サンプル」であるのに対して，引用発明では，EGFR阻害剤の種類は規定されておらず，「活性化KRAS変異」であるとされているが，具体的なアミノ酸残基の変異内容は不明であり，サンプルの腫瘍の種類が特定されていない点。
　
第５　検討
１　相違点について
(１)引用発明の「活性化KRAS変異」について
　例えば上記文献Ａ及びＢに記載のように，引用発明の「活性化KRAS変異」の概要は本願優先日前から技術常識となっていた。
　以下で，その概要を説明する。
　EGFのEGFRへの結合により開始されるK-rasを経由したシグナルの伝達系は上記文献Ａの(文献Ａ−１）及び【図１】(文献Ａ−２)に記載のように本願優先日前から解明され技術常識となっている。
　文献Ｂに「細胞表面上のレセプターが，(例えば，ホルモンによって)刺激される場合，Rasは，細胞に増殖を呼びかけるシグナルにスイッチをいれ，そしてそのシグナルを伝達する。上記細胞表面レセプターが，刺激されない場合，Rasは，活性化されず，その結果，細胞増殖を生じる経路は，イニシエートされない。」(文献Ｂ−１)とあるように，正常な状態におけるK-rasの活性化は，EGFRに，EGFが結合することによって起き，EGFがEGFRに結合しない限り，活性化は起きない。
　
　ところが，腫瘍に生じたK-rasの変異の中には，「生じたK-ras突然変異は，GTPのGDPへの加水分解を低減することにより，分子のコンホーメーションを変化させ，それに伴ってRAS活性を維持させる」(文献Ａ−３)ような変異が生じることがある。この種のK-rasの変異は，K-rasのコンフォーメーションを変化させ，シグナルのスイッチを入りっぱなしの状態，すなわち，K-rasを活性化したままの状態にするから，活性化K-ras変異といわれる。
　その結果，文献Ｂの「発明の背景」の欄に「Rasは，それが持続的にスイッチがはいった状態であるように変異され，細胞表面上のレセプターが活性化されるか否かにかかわらず，細胞に増殖を呼びかける」(文献Ｂ−１)状態になると記載されているように，EGFRの活性化状態がどうあれ，K-rasが活性化されたままとなり，細胞増殖が起き癌化する。
　このように，本願優先日前に癌化の原理が解明され技術常識となっており，該状態をもたらすK-rasの変異が，引用発明の「活性化KRAS変異」である。
　
(２)引用発明の「活性化KRAS変異」の具体的な位置及び変異について
　本願発明は「前記K-ras変異は，エクソン2のコドン12またはコドン13またはコドン20」の位置にあるものとされている。変異の位置は，例えば文献Ｃに「ras* の癌原性突然変異は，主に３つのコドンにのみ起きる：12，13そして61。ヒトおよび動物の癌において，コドン12の突然変異が最も多い。」(文献Ｃ−１)とエクソン番号を示さず変異位置が示されているように，エクソン番号を特に付さなくとも「コドン12」等のコドン番号のみで十分である。
　
　そして，文献Ｃの「表１ヒトのras蛋白を活性化するアミノ酸置換」(文献Ｃ−１)に記載のように，「正常なオン／オフスイッチを構成性のオンの位置に変換する」(文献Ｃ−１)，すなわち活性化ras変異の変異位置と変異アミノ酸が周知の事項として知られていた。
　
　ところで，刊行物１には「エキソン1において検知された特定の変異は，化学療法およびエルロチニブ療法を含む化学療法に対する予後不良と関連するG12C，G12A，G12D，G12R，G12S，G12V，G13C，G13Dである。」(刊１−３)と，コドン12とコドン13の変異についての具体的な変異箇所の開示があり，これらは，上記文献Ｃの表１(文献Ｃ−１)に記載のように，周知の活性化ras変異の一部であるから，刊行物１に接した当業者であれば，前記「G12C，G12A，G12D，G12R，G12S，G12V，G13C，G13Dである。」(刊１−３)の変異は，引用発明の「活性化KRAS変異」であると理解するものといえる。
　そして，刊行物１においては，該コドン12及びコドン13の変異が「エキソン1」の変異であると認識されているが，前記したように，変異位置の特定はコドン番号で十分であって，エクソン番号の認識がどうあれ，コドン12及びコドン13の引用発明の「活性化KRAS変異」である前記刊行物１記載の「エキソン1において検知された・・・G12C，G12A，G12D，G12R，G12S，G12V，G13C，G13D」(刊１−３)は，本願発明の「エクソン2のコドン12またはコドン13」にある「K-ras変異が，G12S，G12V，G12D，G12A，G12C，G13A，G13D，およびT20Mのうちの少なくとも１つ」に包含される変異であることは明白である。
　
(３)引用発明の「EGFR阻害剤」と「活性化KRAS変異」の関係について
　引用発明の「EGFR阻害剤」とは，EGFのEGFRへの結合により開始されるK-rasを経由したシグナルの伝達系におけるK-rasよりも上流側(文献Ａの図１(文献Ａ−２)を参照されたい。)のEGFRをターゲットとするものである。
　本願優先日前に技術常識となっていた上記「(１)」に記した癌化の原理に照らし，引用発明の「活性化KRAS変異」では，K-rasよりも上流側にあるEGFRの活性化のいかんにかかわらず，癌化するのだから，「EGFR阻害剤」によりEGFRを不活性化しても「活性化KRAS変異」による癌化を阻止することはできないことは明らかである。
　そうであるなら，引用発明においては，どのような種類の「EGFR阻害剤」であっても，「患者が該EGFR阻害剤の治療に対して反応しないことを示す」こととなることは該原理からみて自明なことである。
　
　そして，刊行物１においては，そのとおりの現象が起きたことをEGFR阻害剤であるエルロチニブで，次のように確認している。
「腫瘍試料を，KRAS(p21aと称される)における変異についても
分析した
エルロチニブ療法を含む化学療法に対する予後不良と関連するG12C，G12A，G12D，G12R，G12S，G12V，G13C，G13Dである
　
(４)小括
　以上の事項をまとめると，引用発明において，「活性化KRAS変異」とは，上記「(２)」に記したようにコドン12，コドン13にある「G12C，G12A，G12D，G12R，G12S，G12V，G13C，G13Dのうちの少なくとも1つ」(刊１−３)であって，本願発明の「エクソン2のコドン12またはコドン13またはコドン20」にある「前記K-ras変異が，G12S，G12V，G12D，G12A，G12C，G13A，G13D，およびT20Mのうちの少なくとも１つ」であることに相当するから，相違点に記したK-ras変異に関する相違は，実質的に相違点とはいえない。
　
　また，刊行物１には引用発明の「EGFR阻害剤」として，「セツキシマブ，
パニツムマブ
　
　上記「(３)」で述べたように，引用発明においては，どのような種類の「EGFR阻害剤」あっても，「活性化KRAS変異」のある腫瘍を有する患者に対しては，「患者が該EGFR阻害剤の治療に対して反応しないことを示す」ものとなるのだから，引用発明の「EGFR阻害剤」として，具体的に示された「セツキシマブ，
パニツムマブ
　加えて，パニツムマブは，文献Ｄに記載されているように，本願優先日前に米国食品医薬品局(FDA）において認可されている周知の結腸直腸癌の治療薬(文献Ｄ−１)である。
　そうすると，本願発明は，引用発明において，刊行物１の「セツキシマブ，パニツムマブ，エルロチニブ，またはゲフィチニブ」(刊１−２)の中から，直腸結腸癌治療薬であるパニツムマブを「EGFR阻害剤」として選らび、それに伴いサンプルの腫瘍の種類を「直腸結腸癌」とした程度のものであって，当業者が容易に発明できたものである。
　
２　本願発明の効果について
　本願発明の効果は，刊行物１及び技術常識から当業者が予測し得るものであって，格別顕著なものとはいえない。
　
第６　むすび
　以上のとおり，本願発明は，刊行物１に記載された発明及び技術常識に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものであるから，特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであって，他の請求項に係る発明について検討するまでもなく，本願は拒絶すべきものである。
　よって，結論のとおり審決する。