【事件の表示】
　特願２００７−５２４９３１「抗糖尿病性経口インスリン−ビグアニドの組み合わせ」拒絶査定不服審判事件〔平成１８年　２月１６日国際公開、ＷＯ２００６／０１７５４１、平成２０年　３月２７日国内公表、特表２００８−５０９１４５〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯  
　本願は、２００５年８月３日（パリ条約による優先権主張　２００４年８月３日（ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とする出願であって、平成２４年２月２２日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、平成２４年６月２７日に拒絶査定不服審判が請求されるとともに同日付で手続補正書が提出され、平成２６年６月６日付けで拒絶理由が通知され、同年１２月９日に手続補正書及び意見書が提出されたものである。
　　
２．本願発明
　本願の請求項１〜４５に係る発明は、平成２６年１２月９日付け手続補正書の特許請求の範囲の請求項１〜４５に記載された事項により特定されるものであるところ、その請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は次のとおりのものである。
　「【請求項１】
　治療有効用量のインスリン、
　メトホルミン及びその薬学的に許容可能な塩から選択されるビグアニド、及び
　胃腸管からのインスリンの吸収を容易にする薬学的に許容可能な送達薬
を単一の投与形態中に含む固形経口投薬形態であって、
　前記送達薬が、４−［（４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン酸またはその薬学的に許容可能な塩である、
投薬形態。」
　
３．引用例に記載された事項
　平成２６年６月６日付け拒絶理由に引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物である国際公開第０３／５７１７０号（以下「引用例１」という。）には、以下の事項が記載されている（引用例１は英語で記載されているので、訳文を示す。）。
（ア）請求項３，４，１９，２４，３１
「【請求項３】 
 ヒト糖尿病患者への経口投与後の血糖において治療上有効な低下を達成する未修飾インスリンの用量を含有し、門脈と末梢血のインスリン濃度の比が約2.5:1から約6:1を提供する、経口投与形態。 
 【請求項４】 
 前記投与形態が固形である、請求項３記載の経口投与形態。 」
「【請求項１９】 
 更に、下記式の又はそれらの医薬として許容できる塩の送達薬の有効量を含有する、先行するいずれか１項記載の経口固形投与形態： 
 【化１】（略） 
 (式中、 
 Xは、水素又はハロゲンであり； 
 Rは、置換又は未置換のC1-C3アルキレン、置換又は未置換のC1-C3アルケニレン、置換又は未置換のC1-C3アルキル(アリーレン)、置換又は未置換のC1-C3アリール(アルキレン)である。)。 」
「【請求項２４】 
 前記送達薬が、4-[(4-クロロ,2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸である、請求項１９記載の経口固形投与形態。 」
「【請求項３１】 
 未修飾インスリン約２〜約23mgを、該インスリンのヒト糖尿病患者の胃腸管からの吸収を促進する、薬学的に許容される送達薬約100〜約600mgと併用すること、及び、治療効果を提供するために該単位用量をヒト糖尿病患者に経口投与することを含む、未修飾インスリンの、治療に有効な経口投与可能な単位用量を提供する方法。」
　
（イ）［０００４５］
「［０００４５］
本発明の目的のために、好ましい送達物質は、化学命名法により、4-[(4-クロロ, 2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸と同定される。ある好ましい態様において、この送達物質はナトリウム塩であり、好ましくは一ナトリウム塩である。あるいは、同じ化合物は、別の命名法により、N-(4-クロロサリチロイル)-4-アミノ酪酸一ナトリウム、又は短縮名「4-CNAB」と同定される。」
（ウ）［００１６９］
「［００１６９］ 
 更なる本発明の態様において、本願明細書に説明された経口投与形態は、糖尿病、耐糖能障害の治療、又は糖恒常性を達成するために、本願明細書に説明されたように追加療法と併用して経口投与され、該追加療法は、例えば、スルホニル尿素、ビグアニド、α-グルコシダーゼ、異なる経路(例えば、非経口インスリン)で送達されるインスリン、及び／又はインスリン増感剤を含む。」 
（エ）［００３０５］−［００３０６］
 「［００３０５］ 
 図9A及び9Bは、非低血糖症対象(第2群)における、150単位/200mg(インスリン/4-CNAB)(n=5)、100単位/600mg(n=7)、10単位SCインスリン(n=8)及び経口プラセボ(n=10)治療の投与後の、平均(+SD)のグルコース濃度/時間プロファイルを示している。図10A及び10Bは、非低血糖症対象(第3群)における、100単位/300mg(インスリン/4-CNAB)(n=7)、100単位/450mg(n=7)、150単位/100mg(n=8)、150単位USP経口インスリン(n=8)及び経口プラセボ(n=10)治療の投与後の、平均(+SD)のグルコース濃度/時間プロファイルを示している。 
 ［００３０６］ 
 平均グルコース濃度は、併用インスリン/4-CNAB治療の投薬後およそ0.2時間で下降し始め、併用インスリン/4-CNAB治療のRmaxは、投薬後0.5〜1.0時間の間に認められた。その後濃度は、投薬のおよそ2時間後には、ベースラインレベルへ戻るように見えた。経口プラセボ及び150単位経口インスリン単独の後、グルコース濃度にはわずかな変化のみが存在し、このことは、インスリンがほとんど吸収されないことを示している。インスリン10単位SC後の平均プロファイルは、低血糖症を経験した対象(8名の対象中8名)のものであり、彼らの血糖値を上昇させるために、食物/飲料が与えられた。」
　同じく、本願の優先日前に頒布された刊行物である、堀田饒，Diabetes Frontier，2001，12(1): 91-96，インスリン療法はどう変わるか（以下「引用例２」という。）には、以下の事項が記載されている。
（オ）９４ページ左欄１７行−中欄３行
「III　他剤との併用療法
　糖尿病の管理治療として，食事と運動療法に加えてインスリン治療を含めた薬物療法による，食前・食後の血糖上昇を抑える手技をまとめれば図3になる。
　インスリン治療が効果を発揮するのは（２），（３），（４）で，速効型と超速効型インスリンは主に（２），（３）に効果的なのに対し，中間型，持続型インスリンは（４）が主となり，（２），（３）にも投与法および時間帯により威力を発揮する。インスリン治療を中心に併用療法を考えれば，（１）低血糖を惹起することなく，（２）余剰カロリーの蓄積を防ぎ，（３）健常者に近い血糖動態を維持し，（４）糖尿病慢性合併症の発症・進展を阻止・遅延する，ことが目標となる。図3で示す効果を期待して，患者ごとの病態に応じてインスリン治療に加えて，経口血糖降下薬を併用することになるが，効果の是非は医療チームの匙加減に負うところが大きい。インスリン治療下では，すべての経口血糖降下薬との併用が可能である（図4）。（審決注：丸１〜丸４は、（１）〜（４）とそれぞれ表記した。）」
（カ）９４ページ右欄１行−９５ページ左欄４行
「一般的には図3に示した効果を期待した上で，付加価値を考慮して，体重増防止にはビグアナイド薬かα−グルコシダーゼ阻害薬を用い，高脂血症の是正にはインスリン抵抗性改善薬かビグアナイド薬を処方し，内因性インスリンを期待してインスリン投与量減には，SU薬か速効型インスリン分泌促進薬を投与する。」
　同じく、本願の優先日前に頒布された刊行物である、堀田饒，Diabetes Frontier，2003，14(3): 281-291，ビグアナイド薬をめぐって−基礎から臨床まで−（以下「引用例３」という。）には、以下の事項が記載されている。
（キ）２８２ページ右欄９−２３行
「2）メトフォルミンの薬理学的動態
　BG薬の中で現在，世界的に最も汎用されているメトフォルミンは，ヒトに経口投与後の吸収は大部分が小腸上部からなされるが，20〜30％は未代謝で糞便中に排泄され，大部分は尿中に排泄される７）１１）。経口摂取された本薬（500mg）の50〜60％に生物学的活性がみられる。血中最高濃度到達時間は1.9〜3.0時間で，血中半減期は2.0〜4.0時間である。留意すべきは，本薬の吸収は食物摂取により35〜40分遅れるばかりか，服薬後の血中濃度曲線面積が25％減少し，最高血中濃度が40％も減少することである12）。処方に際し，注意したい。
　服薬後の血漿濃度の安定化は24〜48時間後に達成されるが，血糖降下の発揮には1〜2週を要する。本薬の効果発揮は，肝・骨格筋・脂肪組織の代謝調節に関与する律速酵素のgene　expressionを変えることに基づく。」
（ク）２８７ページ左欄下から２行−２８８ページ左欄４行
「また，インスリン治療との併用ともなれば，1型糖尿病もメトフォルミン投薬の対象となり，二重盲検プラセボ対照の３ヵ月間の検討で，良好な血糖コントロールがメトフォルミン併用で得られ，インスリン必要量の減を伴い，体重には影響がみられなかったとしている46）。」
（ケ）２８８ページ左欄１５行−右欄４行
「先にも述べたが，BG薬は単独使用のほかに，あらゆる種類の市販薬（インスリン製剤，SU薬，速効型インスリン分泌促進薬，α−グルコシダーゼ阻害薬，インスリン抵抗性改善薬）との併用が可能で6)-8) 47)，多くの成果が報告されている。2型糖尿病患者でインスリン治療との併用により，体重を増すことなく，インスリン必要量を減じた素晴らしい1年間の成績をFINFAT　study 48）にみることができる。また，期間は4ヵ月と短いが2型糖尿病患者353名と対象の多いWulffeleらの成績49）を表3に示したが，インスリン単独群に比べてメトフォルミン併用群では，血漿脂質，血糖コントロール，体重で有意に是正がみられ，1日のインスリン必要量も有意に減っていて興味深い。」
　同じく、本願の優先日前に頒布された刊行物である、LEWIN et al.，DIABETES，２００１年，Vol.50, Suppl.2，p.A44 178-OR（以下「引用例４」という。）には、以下の事項が記載されている。（引用例４は英語で記載されているので、訳文を示す。） 
（コ）Ａ４４、右上欄４−５行
「経口インスリンは、メトホルミンと組み合わせて、食事に関連したグルコースレベルをコントロールするために安全に使うことができる。」
　同じく、本願の優先日前に頒布された刊行物である、LEWIN et al.，DIABETOLOGIA，２０００年，Vol.43,Suppl.1，p.A203 778（以下「引用例５」という。）には、以下の事項が記載されている。（引用例５は英語で記載されているので、訳文を示す。） 
（サ）下から２行−末行
「オーラリンは、メトホルミンと組み合わせて安全に用いることができ、おそらく、より高い生理学的な効力を有する。」
　同じく、本願の優先日前に頒布された刊行物である、MODI et al.，DIABETES/METABOLISM RESEARCH AND REVIEWS，２００２年，Vol.18，Suppl.1，p.S38-S42（以下「引用例６」という。）には、以下の事項が記載されている。（引用例６は英語で記載されているので、訳文を示す。） 
（シ）要約１８行
「オーラリン（登録商標）（経口インスリンスプレー）」
（ス）Ｓ３９ページ右欄下から１４行−Ｓ４０ページ左欄末行
「経口薬治療に失敗した患者におけるメトホルミンと組み合わせたオーラリンの使用
　研究は、２型糖尿病患者における、経口インスリン形態＋メトホルミン８５０ｍｇおよびプラセボ形態＋メトホルミン８５０ｍｇの、オーラリンの食前使用の間での比較調査を含む。１６人の被験体の試験について、ランダム化、４方向、単盲験、クロスオーバーデザインが用いられた。それぞれの被験体は、４日間隔で４回試験された（プラセボ処理２回、オーラリン処理２回）。夜間の１０−１２時間の断食の後、被験体は、時間０分にプラセボ形態＋メトホルミン８５０ｍｇ又はオーラリン（７０Ｕ）＋メトホルミン８５０ｍｇのどちらかの投与を受けた。被験体はインスリン又はプラセボ形態の投与の１５分後に標準サスタカル食(Sustacal meal)（３６０cal）を負荷された。血液は、試験前と、２４０分の試験時間全体に１５−３０分おきに採取された。結果は、食後グルコースレベルは、経口インスリンとメトホルミン錠の処置アームにおいて、患者がプラセボパフとメトホルミン錠を服用したプラセボ処置アームに比べ、有意に低いことを示す。差は、血清グルコースのピーク及び４時間の試験期間中の血清グルコース曲線下面積のどちらにおいても観察された。
　このように、メトホルミンと組み合わせたオーラリンは、経口薬で失敗した糖尿病の処置に有用である。図４にこの研究の概要を示す。」
　記載事項（ア）の請求項３，４，１９，２４によれば、引用例１には、
「ヒト糖尿病患者への経口投与後の血糖において治療上有効な低下を達成する用量の未修飾インスリン、及び、有効量の送達薬、を含む固形経口投薬形態であって、前記送達薬が、4-[(4-クロロ,2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸である、投薬形態。」
が記載されている（以下、「引用発明」という）。
　　
４．対比  
　本願発明と引用発明とを対比する。
　引用発明における「ヒト糖尿病患者への経口投与後の血糖において治療上有効な低下を達成する用量」は、本願発明における「治療有効用量」に相当し、引用発明における「有効量の送達薬」とは、インスリンのヒト糖尿病患者の胃腸管からの吸収を促進する、薬学的に許容される送達薬であるといえるので（記載事項（ア）の請求項３１参照）、本願発明における「胃腸管からのインスリンの吸収を容易にする薬学的に許容可能な送達薬」に相当する。
 　したがって、本願発明と引用発明は、 
 「治療有効用量のインスリン、及び、胃腸管からのインスリンの吸収を容易にする薬学的に許容可能な送達薬を含む固形経口投薬形態であって、 
 　前記送達薬が、４−［（４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン酸またはその薬学的に許容可能な塩である、 
 投薬形態。」である点で一致し、 以下の点で相違する。
　
・本願発明は「メトホルミン及びその薬学的に許容可能な塩から選択されるビグアニド」を含むのに対し、引用発明には、そのような特定はない点（以下「相違点１」という）。
・本願発明は「単一の投与形態中に含む固形経口投薬形態」であるのに対し、引用発明には、そのような特定はない点（以下「相違点２」という）。
　
５．判断  
　上記相違点について検討する。
１）相違点１について
　引用例１の記載事項（ウ）［００１６９］には、ビグアニドを併用しても良い旨が記載されている。 
 　ここで、引用例２の記載事項（オ）には、インスリン注射製剤を用いた治療において、患者毎の病態に応じてインスリン治療に加えて経口血糖降下薬を併用することが、記載事項（カ）には、体重増防止、高脂血症の是正を目的として、ビグアナイド（注：ビグアニドのこと）を併用することが記載されている。 
 　また、引用例３の記載事項（ク）（ケ）には、メトフォルミンとインスリンとの併用において、良好な血糖コントロールが得られ、インスリンの必要量が低下することが記載されている。 
 　さらに記載事項（コ）〜（ス）によれば、引用例４乃至引用例６には、経口インスリンスプレー製剤とメトホルミンの併用により、良好な血糖コントロールが得られることが記載されている。 
 　ここで、引用例２，３は、いわば総説といえる文献であるから、インスリン注射製剤とビグアニドを併用することは、当業者において、広く知られていたことであるといえ、また、引用例４−６の記載によれば、インスリン注射製剤のみならず、経口スプレー形態のインスリン製剤についても、ビグアニドと組み合わせることで、優れた効果が得られたことを理解できる。 
 　してみれば、インスリンを含む経口投与形態である引用発明においても、引用例１の示唆に従い、引用例２−６に記載されたビグアナイドを併用することは、当業者が容易になし得ることであるし、その際、ビグアナイドとして、引用例３の記載事項（キ）に、世界的に最も汎用されていることが記載されており、また引用例３−６に実際にインスリンとの併用についての記載のあるメトホルミンを用いることは、当業者が容易になし得ることである。 
 　そして、その効果についても、引用例２−６の記載から，インスリンの投与経路にかかわらず、インスリンとビグアニドを併用することにより、優れた効果が得られることは当業者が予測し得ることであるから、格別顕著な効果があるとは言えない。
２）相違点２について
　同じ疾患に用いる、同じ投与ルートの複数の薬を、服用しやすさ、コンプライアンスの向上などを目的として、１つの製剤とすることは、当業者が適宜なし得ることである。
　一方、本願明細書をみても、「単一の投与形態」としたことにより、当業者の予想し得ない格別顕著な効果があるとは認められない。
　
　さらに、審判請求人は、平成２６年１２月９日付け意見書において、「本発明の製剤は、単一の投薬形態中にインスリンとメトホルミンと４−ＣＮＡＢとを含んでいます。これらの三成分を単一の投薬形態中に含み、各成分が密接に接触している本発明の製剤は、当該三成分を含まない製剤と比較して優れた生物学的利用能、すなわち、血糖降下作用の早期発現及び持続という優れた薬効プロファイルを発揮することができます。かかる薬効プロファイルは、糖尿病患者の治療において極めて有用です。」と主張している。
　しかしながら、引用例１の記載事項（エ）には、インスリンと４−ＣＮＡＢを含む経口投与形態を投与すると、投与後０．２時間、すなわち１２分で、血糖値が下降し始めることが記載されており、引用例３の記載事項（キ）には、メトホルミンの血中最高濃度到達時間は１．９〜３．０時間で、血中半減期は２．０〜４．０時間であることが記載されている。したがって、両者を組み合わせた際に、経口インスリンにより、速いタイミングでの効果の発現が期待でき、メトホルミンにより、効果の持続性が期待できることは、当業者には容易に理解できることであり、本願発明の効果は、いわば相加的なものであり、当業者が予測し得るものといえる。
　また、三成分を単一の投薬形態中に含む場合と、三成分を別々に含む場合を比較して、単一の投与形態中に含むことにより優れた生物学的利用能が得られることが示されているわけでもなく、「各成分が密接に接触している」ことによる、格別顕著な効果があることが示されている、とも認められない。
　
　したがって、審判請求人の上記各主張によっても、先に説示した本願発明の進歩性に対する判断は左右されない。
　　
６．むすび  
　以上のとおり、本願発明は、引用例１−６に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
　よって、結論のとおり審決する。