(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、大豆油不けん化物を用いて、一層効果的なリパーゼ阻害作用を発揮できるリパーゼ阻害剤を提供することである。【解決手段】  (a)大豆油不けん化物と、(b)コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルバゾクロム、及びカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムよりなる群から選択される少なくとも１種を併用してリパーゼ阻害剤を調製する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)大豆油不けん化物、及び
(b)コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルバゾクロム、及びカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムよりなる群から選択される少なくとも１種
を含有することを特徴とする、リパーゼ阻害剤。
【請求項２】
(a)大豆油不けん化物、及び
(b)コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルバゾクロム、及びカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムよりなる群から選択される少なくとも１種
を含有する経口組成物。
【請求項３】
(a)大豆油不けん化物、及び
(b)コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルバゾクロム、及びカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムよりなる群から選択される少なくとも１種
を含有する経皮組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リパーゼ阻害剤に関する。より詳細には、リパーゼ阻害作用が相乗的に増強されて発揮されるリパーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
食事により摂取された脂肪は、腸管内で分解・吸収され、生体内でエネルギーとして蓄積される。しかしながら、脂肪の過剰摂取や消費カロリー不足等により、エネルギーの吸収量が消費量を上回った場合には、生体内の組織や臓器において脂肪の過剰蓄積が起こり、肥満や高脂血症等の症状が生じる。これらの症状は、動脈硬化、糖尿病、高血圧等の生活習慣病の発症にも関与していることが分かっている。そのため、生体内における脂肪の過剰蓄積を抑制することは、肥満や高脂血症等の症状の発症を予防乃至改善するだけでなく、前記生活習慣病の予防乃至治療にも有効であると考えられている。従来、脂肪の蓄積を抑制する方法としては、エネルギー消費量を増やすことが有効であるとされている。しかしながら、これらの方法には、食事制限や強制的な運動量等を伴い、精神的負担を強いるため、継続的な実施が困難であり、その効果も一時的なものでしかないという欠点がある。一方、精神的負担をかけずに、脂肪の蓄積を抑制するには、脂肪の吸収量自体を低減させることが効果的であると考えられている。そして、脂肪の吸収量を低減させるには、以下の理由から、腸管内でリパーゼを阻害する方法が有効であると考えられている。即ち、脂肪は、腸管内に存在するリパーゼにより脂肪酸とグリセリンに分解後、腸管において吸収されるので、腸管内に存在するリパーゼの活性を阻害することによって、腸管における脂肪の分解・吸収を抑制できる。このような理由から、経口摂取可能なリパーゼ阻害剤は、肥満や高脂血症等の予防又は改善剤、或いは前記生活習慣病の予防又は治療剤として有用であると考えられている。
【０００３】
また、リパーゼは、腸管内だけでなく、皮膚常在菌に由来するものが皮膚上にも存在している。この皮膚上のリパーゼは、皮脂に作用することによって脂肪酸を生成させる。脂肪酸はそれ自身が、皮膚刺激となるだけでなく、フリーラジカルを生成したり、脂肪酸が酸化することにより、さらなる強力な皮膚刺激因子を誘発することが分かっており、皮膚上のリパーゼは各種皮膚疾患の一因となっていると考えられている。例えば、ニキビは、皮膚上に遊離した脂肪酸が初期発疹であるコメドの形成を促進させると共に、脂肪酸から発生したフリーラジカルが炎症反応を促進させることによって、発症することが報告されている（例えば、非特許文献１参照）。このような理由から、経皮適用可能なリパーゼ阻害剤は、各種皮膚疾患の予防又は治療剤、特にニキビの予防又は治療剤として有用であると考えられている。
【０００４】
このような技術背景から、経口又は経皮的に適用できるリパーゼ阻害剤について、精力的に研究されており、様々なリパーゼ阻害成分が報告されている。例えば、特許文献１及び２には、各種植物抽出物をリパーゼ阻害剤の有効成分とし得ることが報告されている。
【０００５】
しかしながら、近年、リパーゼが関与する疾患や症状が増加の一途を辿っており、より一層効果的にリパーゼ阻害作用を発現するリパーゼ阻害剤の処方の開発が求められている。
【特許文献１】特開２００５−２０６５８９号公報
【特許文献２】特開２００３−３４２１８５号公報
【非特許文献１】J.Soc.Cosmet.Chem.Japan、Vol.37、No.3、179−185（2003）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、大豆油不けん化物を用いて、一層効果的なリパーゼ阻害作用を発揮できるリパーゼ阻害剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、(a)大豆油不けん化物、及び(b)コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルバゾクロム、及びカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムよりなる群から選択される少なくとも１種を組み合わせて処方したリパーゼ阻害剤は、リパーゼ阻害作用が相乗的に増強されて発現することを見出した。本発明は、このような知見を基礎として完成したものである。
【０００８】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する：
項１．(a)大豆油不けん化物、及び(b)コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルバゾクロム、及びカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムよりなる群から選択される少なくとも１種を含有することを特徴とする、リパーゼ阻害剤。
項２．(a)大豆油不けん化物、及び(b)コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルバゾクロム、及びカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムよりなる群から選択される少なくとも１種を含有する経口組成物。
項３．リパーゼ阻害用である、項２に記載の経口組成物。
項４．(a)大豆油不けん化物、及び(b)コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルバゾクロム、及びカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムよりなる群から選択される少なくとも１種を含有する経皮組成物。
項５．リパーゼ阻害用である、項４に記載の経皮組成物。
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１０】
本発明のリパーゼ阻害剤は、(a)成分として、大豆油不けん化物を含有する。大豆油不けん化物（unsaponifiable matter of soybean oil）は、大豆油を水蒸気蒸留して得られる留出物中の不けん化物のことであり、公知成分である。大豆油不けん化物は、一般的には、褐色で、室温で不透明な半固体状を呈し、約８０℃以上で半透明な液状を呈する成分である。大豆油不けん化物としては、好ましくは、植物ステロール４０〜５０重量％、及び天然トコフェロール１８〜２２重量％を含むものがよい。また、特に好ましくは、大豆油不けん化物中に植物ステロールとして、β−シトステロール、スチグマステロール、及びカンプステロールが含まれており、また、天然トコフェロールとして、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、及びδ−トコフェロールが含まれているものがよい。
【００１１】
上記大豆油不けん化物として、好ましくは、日本薬局方外医薬品規格2002適合品が使用される。また、上記大豆油不けん化物として、特に好適には、ソイステロール（商品名、味の素株式会社製）が使用される。
【００１２】
本発明のリパーゼ阻害剤には、上記(a)成分と共に、(b)成分として、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルバゾクロム、及びカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムよりなる群から選択される１種又は２種以上を含有する。これらの(b)成分を上記(a)成分と併用することにより、リパーゼ阻害作用を相乗的に増強して発現させることが可能になる。
【００１３】
上記(b)成分の内、コンドロイチン硫酸ナトリウムとしては、薬学的、香粧的又は食品衛生上、許容される限り、その由来や分子量等については、特に制限されない。また、上記(b)成分の内、カルバゾクロム及びカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムは、止血作用を有する化合物として公知のものである。これらの(b)成分として、好ましくは、コンドロイチン硫酸ナトリウム、及びカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムが挙げられる。
【００１４】
本発明のリパーゼ阻害剤を食品又は化粧料の分野で使用する場合には、上記(b)成分として、コンドロイチン硫酸ナトリウムを採用することが望ましい。
【００１５】
本発明のリパーゼ阻害剤において、上記(a)成分と(b)成分の配合比については、使用する各成分の種類、該剤の形態や用途等によって異なり一律に規定することはできないが、例えば、一例として、上記(a)成分１００重量部に対して、上記(b)成分が総量で０．００１〜３００重量部となる割合が例示される。より具体的には、(b)成分としてコンドロイチン硫酸ナトリウムを使用する場合には、上記(a)成分１００重量部に対して、コンドロイチン硫酸ナトリウムが、好ましくは０．１〜４５重量部、更に好ましくは１〜３５重量部となる比率が挙げられる。また、(b)成分としてカルバゾクロム及び／又はカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムを使用する場合には、上記(a)成分１００重量部に対して、カルバゾクロム及び／又はカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムが総量で、好ましくは０．００１〜２７０重量部となる比率が挙げられる。このような比率で(a)成分と(b)成分が共存することによって、一層優れたリパーゼ阻害作用を発現させることが可能になる。
【００１６】
また、本発明のリパーゼ阻害剤において、上記(a)成分及び(b)成分の各配合割合については、上記の(a)成分及び(b)成分の配合比、該剤の用途や形態、期待される効果等に基づいて適宜設定することができる。一例として、上記の(a)成分及び(b)成分の配合比を具備する範囲内であり、本発明のリパーゼ阻害剤の総量に対して、上記(a)成分が総量で０．０１〜７０重量％であり、上記(b)成分が総量で０．００１〜７０重量％となる割合が例示される。
【００１７】
本発明のリパーゼ阻害剤は、上記成分の他に、該剤の用途や剤形等に基づいて、必要に応じて、食品、医薬部外品、医薬品、化粧料等に通常使用される成分（基剤、担体又は添加物等）を適宜配合して各種形態に製剤化される。本発明のリパーゼ阻害剤に配合できる成分としては、特に制限されないが、例えば、ビタミン類、アミノ酸類、アルコール類、多価アルコール類、糖類、ガム質・多糖類などの高分子化合物、界面活性剤、防腐・抗菌・殺菌剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、抗酸化剤、酵素成分、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、清涼化剤、矯味・矯臭剤、コーティング剤、ミネラル類、細胞賦活剤、滋養強壮剤、賦形剤、増粘剤、安定化剤、保存剤、等張化剤、分散剤、吸着剤、崩壊補助剤、湿潤剤又は湿潤調節剤、防湿剤、着色料、着香剤又は香料、芳香剤、還元剤、可溶化剤、溶解補助剤、発泡剤、粘稠剤又は粘稠化剤、溶剤、基剤、乳化剤、可塑剤、緩衝剤、光沢化剤、油脂類、保湿剤、紫外線吸収剤、刺激軽減剤等を挙げることができる。
【００１８】
本発明のリパーゼ阻害剤は、経口形態で適用される経口組成物として調製することができる。このような形態のリパーゼ阻害剤は、膵液や腸液中に存在するリパーゼの活性を阻害するのに有用である。当該経口組成物には、内用医薬品及び内用医薬部外品（医薬組成物）の他に、菓子、飲料、健康食品、栄養補助食品（バランス栄養食、サプリメント等を含む）、栄養機能食品、特定保健用食品等の食品が含まれる。
【００１９】
本発明のリパーゼ阻害剤を経口組成物とする場合、(a)成分と(b)成分の各配合割合の好適な例を以下に示す：
(b)成分としてコンドロイチン硫酸ナトリウムを使用する場合には、当該経口組成物の総量に対して、好ましくは、上記(a)成分が総量で０．５〜６５重量％であり、コンドロイチン硫酸ナトリウムが総量で０．５〜６５重量％であり；更に好ましくは、上記(a)成分が総量で１〜５０重量％であり、コンドロイチン硫酸ナトリウムが総量で１〜５０重量％である。
(b)成分としてカルバゾクロム及び／又はカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムを使用する場合には、当該経口組成物の総量に対して、好ましくは、上記(a)成分が総量で０．５〜６５重量％であり、カルバゾクロム及び／又はカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムが総量で０．０１〜２０重量％であり；更に好ましくは、上記(a)成分が総量で１〜５０重量％であり、カルバゾクロム及び／又はカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムが総量で０．０１〜１０重量％である。
【００２０】
当該経口組成物の１日当たりの摂取又は投与量については、摂取又は投与対象者の年齢や性別、使用する(a)成分と(b)成分の種類、該組成物の形態等に応じて適宜設定すればよい。例えば、成人１日当たりの当該経口組成物の摂取又は投与量は、(a)成分の摂取又は投与量として、１〜１５００ｍｇに相当する量が挙げられる。
【００２１】
また、本発明のリパーゼ阻害剤は、皮膚に適用される経皮組成物として調製してもよい。このような形態のリパーゼ阻害剤は、皮膚常在菌が産生するリパーゼの活性を阻害するのに有用である。当該経皮組成物には、外用医薬品及び外用医薬部外品の他に、メーキャップ化粧料（ファンデーション、口紅、マスカラ、アイシャドウ、アイライナー、眉墨及び美爪料等）、基礎化粧料（乳液、クリーム、ローション、化粧水、美容液、ジェル、オイル及びパック等）、洗浄料（皮膚洗浄料等）その他入浴剤、マッサージ剤、メーキャップクレンジング剤、化粧下地等が含まれる。
【００２２】
本発明のリパーゼ阻害剤を経皮組成物とする場合、(a)成分と(b)成分の各配合割合の好適な例を以下に示す：
(b)成分としてコンドロイチン硫酸ナトリウムを使用する場合には、当該経皮組成物の総量に対して、好ましくは、上記(a)成分が総量で０．１〜１０重量％であり、コンドロイチン硫酸ナトリウムが総量で０．１〜１０重量％であり；更に好ましくは、上記(a)成分が総量で０．２〜５重量％であり、コンドロイチン硫酸ナトリウムが総量で０．１〜１重量％である。
(b)成分としてカルバゾクロム及び／又はカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムを使用する場合には、当該経皮組成物の総量に対して、好ましくは、上記(a)成分が総量で０．１〜１０重量％であり、カルバゾクロム及び／又はカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムが総量で０．００１〜１．５重量％であり；更に好ましくは、上記(a)成分が総量で０．２〜５重量％であり、カルバゾクロム及び／又はカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムが総量で０．００５〜０．０７５重量％である。
【００２３】
本発明のリパーゼ阻害剤の形態については、特に制限されず、食品、内用医薬品又は医薬部外品、外用医薬品又は医薬部外品、化粧料等に通常採用される形態をとることができる。例えば、固形状、半固形状又は液状等の何れの形態であってもよい。
【００２４】
例えば、食品、内用医薬品、内用医薬部外品等の経口組成物にする場合であれば、錠剤（口腔内側崩壊錠、咀嚼可能錠、発泡錠、糖衣錠、フィルムコーティング錠、トローチ剤、ゼリー状ドロップ剤などを含む）、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、ドライシロップ剤、液剤（ドリンク剤、懸濁剤、シロップ剤を含む）、ゲル剤、リポソーム剤、エキス剤、チンキ剤、リモナーデ剤、軟膏剤、ゼリー剤、フィルム剤等の形態が例示される。これらの中で、好ましくは、錠剤、顆粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、液剤である。
【００２５】
また、例えば、外用医薬品、外用医薬部外品、化粧料等の経皮組成物にする場合であれば、ペースト状、ムース状、ジェル状、液状、乳液状、クリーム状、軟膏状、シート（基材担持）状、エアゾール状、スプレー状、懸濁状、貼付状等の形態が例示される。
【発明の効果】
【００２６】
本発明のリパーゼ阻害剤は、上記(a)成分と(b)成分を組み合わせて含有することにより、リパーゼ阻害作用を相乗的に増強して発揮できる。
【００２７】
本発明のリパーゼ阻害剤を経口適用することによって、膵液や腸液中に存在するリパーゼを効果的に阻害して、脂肪の吸収を低減させることができる。それ故、本発明のリパーゼ阻害剤は、肥満の予防又は改善剤、或いは高脂血症の予防又は改善剤として有用である。更に、このように経口適用されるリパーゼ阻害剤は、腸管内で脂肪の吸収を低減させる作用に基づいて、動脈硬化、糖尿病、高血圧症、高コレステロール血症等の生活習慣病の予防乃至改善効果をも奏し得るので、これらの疾患の予防又は改善剤としても有用である。
【００２８】
また、本発明のリパーゼ阻害剤を経皮適用することによって、皮膚上に存在するリパーゼ（皮膚常在菌産生リパーゼ）の活性を効果的に阻害できる。従って、本発明のリパーゼ阻害剤は、皮膚上に存在するリパーゼが起因して発症する皮膚疾病や症状の予防又は改善剤としても有用である。より具体的には、経皮適用される本発明のリパーゼ阻害剤は、例えばニキビの予防又は改善剤として有効に使用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
以下に、実施例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。なお、以下の試験では、大豆油不けん化物として、ソイステロール（商品名、味の素株式会社製、日本薬局方外医薬品規格2002適合品）を、コンドロイチン硫酸ナトリウムとして日本薬局方外医薬品規格2002適合品を、並びにカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムとして和光純薬工業社製（生化学用）を使用した。
【００３０】
試験例１  リパーゼ阻害作用の評価試験−１
表１に示す成分の組み合わせについて、リパーゼ阻害活性の評価を行った（実施例１及び比較例１−３）。具体的には、リパーゼ測定用キット（商品名「リパーゼキットS」、大日本製薬社製）を用い、該キットのプロトコールに従って、表１に示す組成の被験試料についてリパーゼ活性を測定した。比較例１のリパーゼ活性値に対して、減少したリパーゼ活性値の割合（％）をリパーゼ活性阻害率として算出した。
【００３１】
【表１】
2007161602.tif 000002
得られた結果を図１に示す。この結果から、ソイステロールとコンドロイチン硫酸ナトリウムを組み合わせて使用することによって、リパーゼ阻害効果が相乗的に増強されて奏されることが明らかとなった。
【００３２】
試験例２  リパーゼ阻害作用の評価試験−２
表２に示す組成の被験試料について、前記試験例１と同様の方法で、リパーゼ阻害活性の評価を行った（実施例２及び比較例１、４、５）。
【００３３】
【表２】
2007161602.tif 000003
得られた結果を図２に示す。この結果から、ソイステロールとカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムを共存させることによっても、リパーゼ阻害作用が相乗的に増強されることが確認された。
【００３４】
実施例３−１９  軟カプセル剤
日本薬局方製剤総則「カプセル剤」に準じて、表３及び４に示す処方の組成物を、１カプセル当たりの内容量が280〜360 mgとなるようカプセルに充填して、軟カプセル剤を得た。
【００３５】
【表３】
2007161602.tif 000004
【００３６】
【表４】
2007161602.tif 000005
実施例２０−２２  錠剤、顆粒剤
日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて、表５の実施例２０及び２１に示す処方の錠剤（１錠あたりの重量：実施例２０の錠剤は400mg、実施例２１の錠剤は300mg）製した。また、日本薬局方製剤総則「顆粒剤」に準じて、表５の実施例22に示す処方の顆粒剤（１包あたりの内容量1000mg）を製した。
【００３７】
【表５】
2007161602.tif 000006
【００３８】
実施例２３  クリーム
以下の組成の外用剤（クリーム）を調製した。
（重量％）
ソイステロール                      0.5
カルバゾクロム                      0.02
イソプロピルメチルフェノール        0.1
ワセリン                            25
ステアリルアルコール                20
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60    5
モノステアリン酸グリセリン           2
精製水                              適量    
合計                               100
【００３９】
実施例２４  ローション
以下の組成の外用剤（ローション）を調製した。
（重量％）
ソイステロール                        0.3
カルバゾクロム                        0.05
コンドロイチン硫酸ナトリウム          0.1
塩化ベンザルコニウム                  適量
ポリソルベート８０                    0.5
香料                                  適量
精製水                                適量    
合計                                  100
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】試験例１の結果、即ち、ソイステロール（大豆油不けん化物）とコンドロイチン硫酸ナトリウムを組み合わせることによって、相乗的にリパーゼ阻害作用が増強されていることを示す図である。
【図２】試験例２の結果、即ち、ソイステロール（大豆油不けん化物）とカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムを組み合わせることによって、相乗的にリパーゼ阻害作用が増強されていることを示す図である。
【図１】
2007161602.tif 000007
【図２】
2007161602.tif 000008