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　特願２０１０−　８８５１５「抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた治療方法」拒絶査定不服審判事件〔平成２２年　９月２４日出願公開、特開２０１０−２０９０８１〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明 
　本願は，１９９８年１２月１０日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　１９９７年１２月１２日，米国）を国際出願日とする特願２０００−５３９０６２号の一部を平成２２年４月７日に新たな特許出願としたものであって，その請求項１〜６に係る発明は、平成２４年１０月４日受付けの手続補正書により補正された明細書の特許請求の範囲の請求項１〜６に記載されたとおりのものと認められるところ、そのうち、請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、次のとおりである。  
　
　「【請求項１】　ＥｒｂＢ２レセプターの過剰発現により特徴付けられるヒト患者における悪性乳癌の治療のための医薬において、ＥｒｂＢ２細胞外ドメイン配列のエピトープ４Ｄ５に結合する抗体とアントラサイクリン誘導体以外の化学療法剤の併用薬であり、前記化学療法剤がタキソイドであり、前記併用が悪性乳癌の無増悪期間の増加によって測定される臨床効果を有し、前記併用が、該抗体とアントラサイクリン誘導体の併用と比較して心筋機能不全を減少させることを特徴とする医薬。」 
　
２．引用刊行物 
　これに対して，原査定の拒絶の理由で引用され，本件の優先権主張の日前に頒布されたことが明らかな以下の刊行物Ａ及びＢには，以下の事項が記載されている。 
　
（１）刊行物Ａ（Oncology, 1997, Vol.11, No.3, Supplement No.2, p.43-48） 
 （原審における引用文献１。英文のため翻訳文で記載する。） 
　
（Ａ−１）標題 
「乳癌におけるHER2過剰発現とパクリタキセル感受性：治療への示唆」  
　
（Ａ−２）要約欄 
「HER2遺伝子による過剰発現は，乳癌の発症機序において重要な役割を果たしており，また，その現象は一般に予後不良の予測因子と見なされている。HER2過剰発現は，ホルモン療法およびCMF（シクロホスファミド，メトトレキサートおよびフルオロウラシル）およびアントラサイクリンを含む化学療法に対する感受性及び／又は耐性に関連づけられてきた。進行した疾病を持った患者に関する研究は，HER2過剰発現と予後不良との関連にもかかわらず，HER2陽性患者がタキサン類に臨床的に反応する見込みがHER2陰性患者の3倍を超えるものであったことを示す。臨床前のモデルにおけるさらなる研究では，HER2を過剰発現する乳癌細胞に対し併用療法を用いたところ，HER2機能を妨げる薬剤にパクリタキセル（タキソール）を加えた使用は，著しい抗腫瘍効果をもたらした。」
　　
（Ａ−３）第４４頁左欄第３１〜４６行 
「p185HER2の細胞外の領域（ECDHER2）に向けられたマウスモノクローナル抗体（MoAb）4D5は，インビトロと，HER2を過剰発現するヒト乳癌細胞異種移植片モデルでの，有力な成長の阻害剤である。[20-22]　しかしながら，マウスMoAbsは，免疫原性であることから，臨床的に制限されている。それゆえ，臨床試験をさらに容易にするために，MoAb 4D5をヒト化した。得られた組み換えヒト化抗p185HER2 MoAb（rhuMoAb HER2）については，先に行われた２つの第I相試験において，安全であって，用量依存的な薬物動態学を有することが分かった。」 
　
（Ａ−４）第４６頁右欄第１２〜４４行 
「パクリタキセル／ドキソルビシン／rhuMoAb HER2療法  
　我々は，乳癌に対して最も活性な２つの化学療法薬である，パクリタキセルおよびドキソルビシンの活性を，rhuMoAb HER2と組み合わせて調査した。4D5との併用療法に関する研究は，軟寒天培地の単層細胞培養と，ヌードマウスでの乳癌ヒト腫瘍異種移植片により実施した。インビボの研究として，高レベルのp185HER2を発現する107個のBT-474細胞を，11日間皮下で200 mm３の平均サイズに成長させた。その後，動物は，MoAb 4D5を単独で3 mg/kgの用量で腹腔内（IP）に週に２回処置されるか，パクリタキセルを単独で20 mg/kg用量の静注で処置されるか，又は，両方の治療が組み合わされて処置されるかした。 
　対照のMoAbで処置された動物と比較すると，MoAb 4D5単独による治療は35%の成長阻害を引き起こし，また，パクリタキセル単独は35%の成長阻害を引き起こした。4D5とパクリタキセルとによる治療は，大きな抗癌活性を引き起こし，93%の成長阻害であった。この結果は，等しい効力を示す用量のドキソルビシン（10 mg/kgのIP）と4D5に比べて（70%阻害），著しく良好であった。さらに、4D5と組み合わされたパクリタキセルは，深く根付いた異種移植片の消失をもたらした。[37]」
　
（Ａ−５）第４７頁左欄第９行〜最下行 
「化学療法と組み合わされたrhuMoAB HER2の第III相試験  
　第II相試験の結果と，ドキソルビシン及びパクリタキセルと併用された時の異種移植片に対するrhuMoAb HER2の活性は，励みになるものであった。これらの肯定的な結果は，HER2を過剰発現する乳房腫瘍の患者であって，転移性の疾病のための事前の化学療法を受けていない患者におけるrhuMoAb HER2併用化学療法の第III相多国間試験の計画につながった（図２）。適格な患者は，免疫組織化学により確認されたHER2過剰発現に加えて，測定可能な疾病を持っていなければならず，また，転移性の疾病のための事前の化学療法を受けていてはならない。  
　この進行中の研究では，患者は２つの治療群のうちの１つに無作為化される：細胞毒性の化学療法と組み合わされるrhuMoAb HER2で構成される実薬群；又は，細胞毒性の化学療法単独で構成される対照群。rhuMoAb HER2群に無作為化された患者は，第II相試験と同様の用量で抗体の投与を受ける。細胞毒性の化学療法の完了の後に，HER2群に割り当てられた患者は，疾患の増悪まで毎週rhuMoAb HER2の投与を続ける。対照群の患者には，疾患増悪が生じた場合にはrhuMoAb HER2を受ける選択肢が与えられている。 
　患者は，２つの化学療法のうちの１つを最低６サイクルの間，投与される：患者が補助療法においてアントラサイクリン治療を受けていない場合，シクロホスファミドとドキソルビシン又はエピルビシンであり；又は，患者が補助療法においてアントラサイクリン治療を受けている場合，パクリタキセルである。アントラサイクリンは補助療法において広く使用されていることから，かなりの数の患者はパクリタキセル±rhuMoAb HER2で治療されるだろう。この研究の主な目標は，抗体単独で治療された患者群と比較して，この抗HER2抗体の追加が，疾患無増悪期間を増加させるかどうか判断することである。」
　
（２）刊行物Ｂ（日野原重明ら監修，今日の治療指針　１９９７年版，株式会社医学書院，p.1275-1276）
（原審における引用文献４。摘記中，「（劇）」は「劇」の字の丸囲み文字を，「［副］」は「副」の字の四角囲み文字を，「［禁］」は「禁」の字の四角囲み文字を，それぞれ意味する。）
　
（Ｂ−１）「アドリアシン」の項目
「アドリアシン Adriacin（劇）（協和）
　　　（塩酸ドキソルビシン doxorubicin，アドリアマイシン ADM）
　　　　……（略）…… 
　　　［副］心，肝，腎，発熱，過敏症，精神神経系，胸痛，嘔
　　　　　　気，嘔吐，膀胱内注入時に刺激症状．総量500mg/
　　　　　　m２を超えると重篤心筋障害をきたすことが多い
　　　［禁］心機能障害者，妊婦，授乳婦」
 　 
３．対比・判断 
（１）刊行物Ａに記載された発明 
　刊行物Ａには，その要約欄において，「臨床前のモデルにおけるさらなる研究では，HER2を過剰発現する乳癌細胞に対し併用療法を用いたところ，HER2機能を妨げる薬剤にパクリタキセル（タキソール）を加えた使用は，著しい抗腫瘍効果をもたらした。」と記載されており（（Ａ−１）），この内容に対応して，具体的には，p185HER2の細胞外の領域に向けられたマウスモノクローナル抗体（MoAb）4D5を用いて（（Ａ−３）），ヌードマウスにおける乳癌ヒト腫瘍異種移植片として，高レベルのp185HER2を発現するBT-474細胞を皮下で成長させた後，MoAb 4D5を3 mg/kgの用量で腹腔内（IP）に週に２回処置し，パクリタキセルを20 mg/kgの用量で静注で処置するという治療の組み合わせを行ったところ，その結果は，大きな抗癌活性を引き起こしたことが記載されている（（Ａ−４））。
　そうしてみると，刊行物Ａには，「乳癌ヒト腫瘍異種移植片としてヌードマウスの皮下で成長したp185HER2を過剰発現するヒト乳癌細胞BT-474に対して抗癌活性を有する医薬であって，p185HER2の細胞外の領域に向けられたマウスモノクローナル抗体4D5とパクリタキセルとの併用薬」（以下，「引用発明」という。）が記載されているといえる。
　　
（２）対比
　本願発明と引用発明とを比較すると，本願明細書においても「表皮成長因子レセプター(ＥＧＦＲ)に関連した１８５ｋｄの膜貫通糖タンパク質レセプター(ｐ１８５ＨＥＲ２)をコードするヒトＥｒｂＢ２遺伝子」（０００２段落）との記載があるように，引用発明における「p185HER2」は，「ＥｒｂＢ２レセプター」又は「ＥｒｂＢ２」に他ならない。また，引用発明における「p185HER2の細胞外の領域に向けられたマウスモノクローナル抗体4D5」及び「パクリタキセル」は，それぞれ，本願発明における「ＥｒｂＢ２細胞外ドメイン配列のエピトープ４Ｄ５に結合する抗体」及び「タキソイド」に相当する。さらに，引用発明における「成長したp185HER2を過剰発現するヒト乳癌細胞BT-474」は，本願発明における「ＥｒｂＢ２レセプターの過剰発現により特徴付けられる」ものである「悪性乳癌」に相当する。
　したがって，本願発明と引用発明は，ともに，
「ＥｒｂＢ２レセプターの過剰発現により特徴付けられる悪性乳癌の治療のための医薬において，ＥｒｂＢ２細胞外ドメイン配列のエピトープ４Ｄ５に結合する抗体とアントラサイクリン誘導体以外の化学療法剤の併用薬であり，前記化学療法剤がタキソイドであることを特徴とする医薬。」
であることで一致し，以下の点で相違している。
　　
［相違点１］本願発明では，悪性乳癌が，「ヒト患者における」ものであるのに対し，引用発明では，「乳癌ヒト腫瘍異種移植片としてヌードマウスの皮下」におけるものである点。
［相違点２］本願発明では，「悪性乳癌の無増悪期間の増加によって測定される臨床効果を有」するのに対して，引用発明では，その点について特定されていない点。
［相違点３］本願発明では，「該抗体とアントラサイクリン誘導体の併用と比較して心機能不全を減少させる」ものであるのに対して，引用発明ではその点について特定されていない点。
　　
（３）検討  
　以下、相違点について検討する。 
 　 
ア．相違点１について
　刊行物Ａには，マウスモノクローナル抗体（MoAb）4D5について，「臨床試験をさらに容易にするために，MoAb 4D5をヒト化した」と記載されており（（Ａ−３）），また，MoAb 4D5をヒト化して得られたrhuMoAb HER2については，それをパクリタキセルと併用することを含む第III相試験が計画されていることについても記載されている（（Ａ−５））。「臨床試験」や「第III相試験」の対象患者がヒトであることは明らかであるから，引用発明を，ヒト患者に対して応用しようとすることは，刊行物Ａの記載から動機付けられていると言える。
　また，引用発明のヌードマウスの異種移植片モデルを用いた試験において，異種移植片としてヒトの細胞を用いていることからみても，引用発明はヒトへの応用が念頭に置かれたものであることが当業者には明らかである。
　したがって，「ヒト患者における」ものと特定することは，当業者が容易になし得たことである。 
　　
イ．相違点２について
　刊行物Ａには，前記rhuMoAb HER2をパクリタキセルと併用することを含む第III相試験の主な目標について，「抗体単独で治療された患者群と比較して，この抗HER2抗体の追加が，疾患無増悪期間を増加させるかどうか判断することである。」（（Ａ−５））と記載されている。そして，当該第III相試験において，パクリタキセルと併用する場合は，「患者が補助療法においてアントラサイクリン治療を受けている場合」（（Ａ−５））に限られてはいるが，「アントラサイクリンは補助療法において広く使用されていることから，かなりの数の患者はパクリタキセル±rhuMoAb HER2で治療されるだろう。」（（Ａ−５））とも記載されていているから，パクリタキセルとの併用についての疾患無増悪期間のデータが容易に取得できることも当業者に明らかである。
　したがって，引用発明のヒト患者への応用にあたって，刊行物Ａの記載に従い，無増悪期間が増加することを，単に確認して，それを発明特定事項とすることは当業者が容易になし得たことである。
　　
ウ．相違点３について 
　本願発明における「前記併用が、該抗体とアントラサイクリン誘導体の併用と比較して心筋機能不全を減少させる」という事項は，本願発明の所定の抗体とタキソイドとの併用薬によりもたらされる効果であると認められるところ，該効果は，本願発明の併用薬に該当する併用薬を使用する引用発明におけるマウスにおいてももたらされていた効果といえる。そうすると，かかる効果を発明特定事項として本願発明に付加することにより，本願発明が引用発明に比較して別異の発明となったものと解する余地はない。
　したがって，相違点３は実質的な相違点ではない。
　　
　仮に，相違点３を実質的な相違点として解したとしても，当該相違点３は，以下に示す理由により当業者が容易になし得たことというべきものである。
　すなわち，アントラサイクリン誘導体であることが当業者に明らかであるドキソルビシン（本願明細書においても「アントラサイクリン系抗生物質」であることが明記される（００５３段落）。）は，刊行物Ｂにおいて「総量500mg/m２を超えると重篤心筋障害をきたすことが多い」と記載されるように，副作用として心筋障害（すなわち，心筋機能不全）をきたす場合があることが本願優先権主張日前に当業者に周知のものである。一方，本願発明の併用薬の一成分であるパクリタキセルは，アントラサイクリン誘導体とは化学構造や作用機序が異なるものであって，主たる副作用は血液毒性であり，心毒性の副作用が僅かであることも，本願優先権主張日前に当業者に周知であった（血液・腫瘍科, 1997年7月, Vol.35, No.Suppl.2, p.1-19（第11頁左欄第2行〜第12頁右欄最下行及び第15頁左欄第22〜39行を参照。），呼吸, 1996, Vol.15, No.8, p.874-879（文献全体，特に，第876頁左欄21〜23行を参照。），乳癌の臨床, 1997年6月, Vol.12, No.2, p.259-267（文献全体を参照。））。そして，刊行物Ａには，rhuMoAb HER2の毒性が最小であったことについて記載されている。
　そうしてみると，毒性が最小である所定の抗体との併用において，心毒性の副作用が僅かであるパクリタキセルは，心筋機能不全の副作用があるドキソルビシン等のアントラサイクリン誘導体と比較して，心筋機能不全の副作用が少ないであろうことは，当業者にとって容易に予測することができるというべきである。
　したがって，本願発明における「前記併用が、該抗体とアントラサイクリン誘導体の併用と比較して心筋機能不全を減少させる」との発明特定事項は，引用発明及び本願優先権主張日前に当業者に周知の知見から予測可能な効果に過ぎないものであるといえ，この観点から，相違点３は当業者が容易になし得たことである。
 　 
エ．効果について 
　効果について検討しても，刊行物Ａには，高レベルのp185HER2を発現するヒト乳癌細胞を異種移植片とするヌードマウスを用いた実験において，「対照のMoAbで処置された動物と比較すると，MoAb 4D5単独による治療は35%の成長阻害を引き起こし，また，パクリタキセル単独は35%の成長阻害を引き起こした。4D5とパクリタキセルとによる治療は，大きな抗癌活性を引き起こし，93%の成長阻害であった。」（（Ａ−４））と記載されるとおり，MoAb 4D5とパクリタキセルとの併用が相乗的な抗癌作用を示すことが記載されているのであるから，「ＥｒｂＢ２レセプターの過剰発現により特徴付けられるヒト患者における悪性乳癌」に対する抗癌作用は，当業者が予測可能な範囲のものである。
　また，刊行物Ａには，第III相試験の「主な目標」が，「疾患無増悪期間を増加させるかどうか判断すること」に設定されていたことが記載されており（（Ａ−５）），この記載からみて，当該臨床試験は，上記の併用が無増悪期間を増加させることを期待して行うものであって，実際に無増悪期間の増加が確認されれば，医薬品としての確立に向けてさらに段階を進めることを前提にしていることが，当業者に明らかであるから，「悪性乳癌の無増悪期間の増加によって測定される臨床効果」についても，当業者が予測可能な範囲のものであるというべきである。
　さらに，「（所定の）抗体とアントラサイクリン誘導体の併用と比較して心筋機能不全を減少させる」ことが当業者に予測可能な範囲なものであることについては，上記ウにおいて論じたとおりである。
　したがって，本願発明の効果は，引用発明と比較して有利なものとすることができない。
　　
オ．小括 
　よって，本願発明は，上記刊行物Ａに記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであって，特許法第２９条第２項の規定により，特許を受けることができないものである。
 　 
（４）請求人の主張について
 　 
（４−１）　請求人は，平成２５年１０月２４日受付けの手続補正書（方式）（審判請求の理由補充書。以下単に理由補充書ということがある。）において，概要以下の(1)〜(3)の主張をするとともに、それら主張をサポートするものとして平成２４年１０月５日付け手続補足書の参考資料１〜８を再度引用している。
　
　(1)　出願時の当業者であれば、タキソイドが、ＥｒｂＢ２細胞外ドメイン配列のエピトープ４Ｄ５に結合する抗体による治療に付加的な効果を提供するとは予想しなかった。
　(2)　腫瘍モデルにおけるインビボでの抗癌剤の活性は、実際のヒトの癌、特に乳癌における活性とは必ずしも相関しないことが知られていた。
　(3)　タモキシフェンとアントラサイクリンの併用投与についての報告に基づくと、ＥｒｂＢ２細胞外ドメイン配列のエピトープ４Ｄ５に結合する抗体とタキソイドとでは拮抗的相互作用があると予測するのが合理的であり、本発明の併用療法で奏する効果、つまり無憎悪期間の増加や他の抗癌剤との併用で見られる副作用がないという効果は、全く予測不可能なことであった。
　
　そこで、これらの主張について検討する。　　
・主張(1)について：
　理由補充書及び参考資料１の宣誓書の内容からみて，上記主張の根拠は参考資料１〜５と認められる。
　しかしながら，当該主張の根拠はいずれも基礎的な知見に関するものであり，本願発明の所定の抗体とパクリタキセルを併用した結果に基づくものではないのに対し，引用発明を記載する刊行物Ａは，実際に該所定の抗体とパクリタキセルとを併用した上で，相乗的な効果が得られたという事実や，さらに当該併用薬を用いた臨床試験の具体的な計画が記載されているものである。したがって，刊行物Ａ等の記載を踏まえれば，抗癌作用の相乗効果，無増悪期間の増加，上記所定の抗体とアントラサイクリン誘導体との併用薬に比較した心筋機能不全の減少のいずれの効果についても，上述したとおりの理由により，当業者が予測可能であったというべきである。
・主張(2)について：
　本願優先権主張日当時の当業者にとっては，異種移植モデルの結果と臨床試験の結果とが必ずしも完全に一致又は相関しないとしても，刊行物Ａに記載されるように（（Ａ−５）），異種移植モデルにおける結果が有効であれば，それを臨床試験等へさらに試験研究を進めていく材料として受け止めることの方が，妥当な見方であるといえ，効果についても，予測可能なものであったというべきである。
・主張(3)について：
　理由補充書及び参考資料１の宣誓書の内容からみて，上記主張の根拠は参考資料１，６及び７と認められる。
　しかしながら，他の薬剤併用の結果がどのようなものであったとしても，引用発明を記載する刊行物Ａには，実際に本願発明の所定の抗体とパクリタキセルとを併用した上で，相乗的な効果が得られたという事実や，さらに当該併用薬を用いた臨床試験として無増悪期間の増加を評価項目とする具体的な計画が記載されているのであるから，このことからすれば，本願発明の各効果は当業者が予測可能なものであったというべきである。
・参考資料８に基づく主張について：
　請求人は、参考資料１の宣誓書での説明に関し、参考資料８に「ｒｈｕＭＡｂＨＥＲ２のみで処理された動物がｒｈｕＭＡｂＨＥＲ２及びタキソイドで併用処理された動物よりも処理後２０日で小さい腫瘍体積を有すること」が報告されているとして，本願発明の特定の併用の「高い程度での予測不可能性」が証明されているとも主張している。
　しかしながら，参考資料８は，本願出願後の１９９９年に刊行されたものであるばかりか，その要約欄には，「付加的な細胞障害効果がｒｈｕＭＡｂ　ＨＥＲ２と……（略）……、パクリタキセル（ＣＩ＝０．９１、Ｐ＝０．２１）、……（略）……との併用において観察された。」及び「インビボでの……（略）……、パクリタキセル、……（略）……とｒｈｕＭＡｂ　ＨＥＲ２との併用により、化学療法剤のみと比較して異種移植片の体積の有意な減少が生じた（Ｐ＜０．０５）。」（いずれも請求人提出の参考資料８の抄訳文から）とも記載されているのであるから，むしろ，本願発明の所定の抗体とパクリタキセルとの併用に効果があったことを言うものである。また，請求人が理由補充書において，参考資料８に対応する論文の本文から摘記した「ｒｈｕＭＡｂＨＥＲ２のみの処理と、ｒｈｕＭＡｂＨＥＲ２及びタキソイドでの併用処理との相違点は統計学的有意には達していなかった。」（第2245頁，第2欄，第2段落）との記載については，当該記載に続けて，「これは，各群におけるサンプルサイズが比較的小さいことや，この特定の分析で用いたrhuMAb HER2の用量（10 mg/kg I.P. 週に2回）が，単剤として用いた場合でさえも異種移植片の成長の著しい減少を生じさせたことによる可能性がある。」と理由を分析する記載もあるのだから，この「統計学的有意には達していなかった」という記載が，本願発明の併用薬の有効性が無いことまでを意味するものではないことは明らかである。
　
（４−２）　さらに、請求人は、併せて理由補充書中で、平成２５年１０月２９日付けで提出された手続補足書の参考資料９〜１３を引用しつつ、「・・・本発明の特徴的な技術的効果は、アントラサイクリン誘導体の非存在下では毒性が減少することを見出したことにあります。このことは・・・先行技術から予測可能なものではありません。」（「さらなるデータ及び証拠について」第４段落）、「本願で提供される臨床データ以前に・・・副作用を考慮して抗ＥｒｂＢ２抗体とアントラサイクリンとの併用を回避することによる有利な効果を、先行技術から認識することはできなかったものと思料します。」（「進歩性について」最終段落）等といった点を縷々主張するが、これらの主張を併せても、上で摘記した（Ａ−１）〜（Ａ−５）（特に、（Ａ−４）〜（Ａ−５）の抗p185HER2 MoAbとパクリタキセルとの実際の併用試験及びその結果、ならびにそれらを踏まえた第III相試験に関する事項）を含む刊行物Ａの記載、刊行物Ｂに示される周知技術、ならびにそれらに基づくこれまでの当審の判断内容は、何ら妨げられるものでもない。
　
（４−３）　以上、（４−１）〜（４−２）で述べたとおりであるから、理由補充書における請求人の主張はいずれも理由がない。
　
４．むすび
　以上のとおり，本願発明は，刊行物Ａに記載の発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから，特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。
　したがって，本願は，その余の請求項について論及するまでもなく拒絶すべきものである。
 　  
　よって，結論のとおり審決する。