(57)【要約】      （修正有）【課題】治療的に有用である置換グアニジン類、ならびにそのようなグアニジン類１種以上を利用するか含む治療方法および医薬組成物の提供。【解決手段】４−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−Ｎ−ベンジルグアニジン等で例示される式Ｉで示される化合物。2007161725.tif 000188【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007161725.tif 000181
（式中、ＲおよびＲ1 は、それぞれ独立して、１〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルコキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアミノアルキル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキルスルフィニル、少なくとも約５個の環原子を有する置換または非置換の炭素環式アリール、少なくとも約５個の環原子を有する置換または非置換のアラルキルまたは１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の環員を有し、１〜３個のヘテロ原子を有し、ＲおよびＲ1 の少なくとも一方が、炭素環式アリール、アラルキル、ヘテロ芳香族基もしくは複素環式基である置換または非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂環式基であり；
Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ独立して、水素、置換および非置換のアルキル、置換および非置換のアルコキシ、置換および非置換のアルキルチオ、ならびに置換および非置換のアミノアルキルからなる群より選択される）；
であり、かつグルタミン酸放出の高い阻害性を示す化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
式ＩＡ：
【化２】
2007161725.tif 000182
（式中、ＲおよびＲ1 は、それぞれ独立して、１〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルコキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアミノアルキル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキルスルフィニル、少なくとも約５個の環原子を有する置換または非置換の炭素環式アリール、少なくとも約５個の環原子を有する置換または非置換のアラルキルまたは１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の環員を有し、１〜３個のヘテロ原子を有する）
を有する化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
ＲおよびＲ1 の少なくとも１つが、置換もしくは非置換の炭素環式アリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−ベンジルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−ベンジルグアニジン；
Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−ベンジルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（２−フルオレニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（シンナミルメチレン）グアニジン；
Ｎ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−ビフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（５−インダニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−クロロ−１−ナフチル）−Ｎ−（４−tert−ベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（３−フェノキシベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（シンナミル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）グアニジン；
およびこれらの薬理学的に許容される塩
からなる群より選ばれる、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
式II：
【化３】
2007161725.tif 000183
（式中、Ｒは、フルオレニル、フェナントラセニル、アントラセニルおよびフルオランテニルの基から選択され；
Ｒ1 は、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルコキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアミノアルキル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、少なくとも約５個の環原子を有する置換もしくは非置換の炭素環式アリール、少なくとも約５個の環原子を有する置換もしくは非置換のアラルキルまたは１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の環員を有し、１〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂環式基であり；
Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ独立して、水素または上記Ｒ1 に対してさきに定義した基である）
の化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ1 が、置換もしくは非置換の炭素環式アリールである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ，Ｎ′−ジ（２−フルオレニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ジ（２−フルオレニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ジ（２−フルオレニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ジ（アントラセニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ジ（アントラセニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ジ（アントラセニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ジ（フェナントラセニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ジ（フェナントラセニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ジ（フェナントラセニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ジ（フルオランテニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ジ（フルオランテニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ジ（フルオランテニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）グアニジン；
Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）グアニジン；
Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）グアニジン；
Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）グアニジン；
Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）グアニジン；
Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）グアニジン；
Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
およびこれらの薬理学的に許容される塩
からなる群より選ばれる、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
式III：
【化４】
2007161725.tif 000184
（式中、ＲおよびＲ1 は、それぞれ独立して、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルコキシ、６〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアリールオキシ、６〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアラルコキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアミノアルキル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、少なくとも約５個の環原子を有する置換もしくは非置換の炭素環式アリール、少なくとも約５個の環原子を有する置換もしくは非置換のアラルキルまたは１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の環員を有し、１〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂環式基であり；
Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ独立して、水素または上記ＲおよびＲ1 に関して定義した基であり；またはＲ1 とＲ3 とが一緒になって５個以上の環員を有する環を形成し；
ｎおよびｎ′は、それぞれ独立して、１、２または３に等しく；
ＸおよびＸ′は、それぞれ独立して、化学結合（すなわちグアニジン窒素とＲもしくはＲ1 との結合）、１〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキレン、２〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニレンまたは２〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニレン、１〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、２〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のヘテロアルケニレンおよび２〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のヘテロアルキニレンであり、ＸおよびＸ′の少なくとも一方が化学結合以外である）
であり、かつグルタミン酸放出の高い阻害性を示す化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
式IIIＡ：
【化５】
2007161725.tif 000185
（式中、ＲおよびＲ1 は、それぞれ独立して、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルコキシ、６〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアリールオキシ、６〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアラルコキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアミノアルキル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、少なくとも５個の環原子を有する置換もしくは非置換の炭素環式アリール、少なくとも５個の環原子を有する置換もしくは非置換のアラルキル、または１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の環員を有し、１〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂環式基であり；
Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ独立して、水素または、Ｒ及びＲ1 について上記で定義した基であり；またはＲ1 およびＲ3 は一緒になって５以上の環員を有する環を形成し；
ｎは１、２または３であり；
Ｘは、１〜約６個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキレンである）
で示される、請求項８記載の化合物、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリル−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリル−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリルグアニジン；
Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリル−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリル−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−［（１−ナフチル）メチル］グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−［（１−ナフチル）メチル］−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−［（１−ナフチル）メチル］−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−［（１−ナフチル）メチル］−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−フェノキシエチル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−フェノキシエチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−フェノキシエチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−フェノキシエチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−（４−クロロフェニル）エチル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−（４−クロロフェニル）エチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−（４−クロロフェニル）エチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−（４−クロロフェニル）エチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２−ジフェニルエチル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２−ジフェニルエチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２−ジフェニルエチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２−ジフェニルエチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（３−フェニルプロピル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（２−メチル−２−フェニルエチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２−フェノキシエチル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２−フェノキシエチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２−フェノキシエチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２−フェノキシエチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（（４−tert−ブチルフェニル）（４−sec−ブチルフェニル）メチル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（（４−tert−ブチルフェニル）（４−sec−ブチルフェニル）メチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（（４−tert−ブチルフェニル）（４−sec−ブチルフェニル）メチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（（４−tert−ブチルフェニル）（４−sec−ブチルフェニル）メチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
およびこれらの薬理学的に許容される塩
からなる群より選ばれる、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
式IV：
【化６】
2007161725.tif 000186
（式中、各Ｒは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、３〜約１０個、好ましくは４〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアラルコキシ、置換もしくは非置換のアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、３〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の炭素環式アルケニルまたは３〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニルであり；
ｎは１〜５の整数であり；
Ｒ1 は、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルコキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアミノアルキル、６〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアリールオキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、少なくとも５個の環原子を有する置換もしくは非置換の炭素環式アリール、少なくとも５個の環原子を有する置換もしくは非置換のアラルキルまたは１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の環員を有し、１〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂環式基であり；
Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ独立して、水素または上記Ｒ1 に対して定義した基であるか；Ｒ2 とＲ3 とが一緒になって、２〜約６個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキレン結合を形成する）
を有し、かつグルタミン酸放出の高い阻害性を示す化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（４−イソプロピルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２，３，４−トリクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２，３，４−トリクロロフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２，３，４−トリクロロフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２，３，４−トリクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ′−（２，３，４−トクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ′−（２，３，４−トクロロフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ′−（２，３，４−トクロロフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ′−（２，３，４−トクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−２−イミノピリミダゾリジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ビフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ビフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ビフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ビフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−tert−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−tert−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−メトキシ−１−ナフチル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−sec−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−sec−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（ｎ−ペンチル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ベンジルオキシフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ベンジルオキシフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
およびこれらの化合物の薬理学的に許容される塩
からなる群より選ばれる、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｖ：
【化７】
2007161725.tif 000187
（式中、Ｒは、置換もしくは非置換のテトラヒドロキノリニル、インドリニルまたはピペロニルであり；
Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ独立して、水素、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルコキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアミノアルキル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、少なくとも５個の環原子を有する置換もしくは非置換の炭素環式アリール、少なくとも５個の環原子を有する置換もしくは非置換のアラルキルまたは１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の環員を有し、１〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂環式基である）
の化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−インドリニルグアニジン；
Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−インドリニル−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−インドリニル−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−インドリニル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ピペロニルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ピペロニル−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ピペロニル−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ピペロニル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
およびこれらの化合物の薬理学的に許容される塩
からなる群より選ばれる、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｎ−（３−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−ペントキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−ヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ヘキシルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−ピロリジニルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−チオモルホリニル）グアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−ピペリジニルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−モルホリニル）グアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−プロピルピペリジニル）グアニジン；
Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−ピペリジニル）グアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−ベンジルピペリジニル）グアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−モルホリニル）グアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−モルホリニル）グアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（３，５−ジメチル−４−モルホリニル）グアニジン；
Ｎ−（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−フェニルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−クロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−フェニルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−フェニル−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（３，４−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（４−ヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ヘキシルベンジル）−Ｎ′−フェニルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−（１′−メチル−２′−フェニル）エチル）グアニジン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ヘキシルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−（１−（４′−エトキシ）ベンジル）フェネチル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−（４−tert−ブチルベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−（１′−ベンジルブチル）フェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（３−ナフチルメチレンオキシフェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブチルフェニル）−Ｎ−ブチルグアニジン；
Ｎ−３−（ベンジルオキシメチル）フェニル−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３，４−ジブトキシフェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ブトキシ−４−メトキシ）フェニルグアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（４−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ジ（６−テトラリニル）グアニジン；
Ｎ−（６−テトラリニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（６−ベンゾチオゾリル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（６−Ｎ−ベンジルインドリニル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ベンゾ−２，１，３−チアジアゾール）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−［４−（６−メチルベンゾチアゾール）フェニル］グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−ベンズ［ｃｄ］インドリニル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（６−ベンズ［ｃｄ］インド−２［１Ｈ］−オン）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（６−ベンズ［ｃｄ］インドリニル−２［１Ｈ］−オン）グアニジン；
Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ′−（４−クロロフェニルエチル）グアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジフェニルグアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−ベンジル−Ｎ′−フェニルグアニジン；
Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−チオベンジルフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−（フェニルチオ）フェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−（フェニルチオ）フェニル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（２−フェニルエチル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（３−ブトキシプロピル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（２，２−ジフェニルエチル）グアニジン；
Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ′−（４−クロロベンズヒドリル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（フェネチル）−Ｎ′−ベンジルグアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−クロロベンジル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−クロロベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−フェニルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ′−フェニルグアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−フェニルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−オクチルオキシフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブトキシフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−フェノキシフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−フェノキシフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−フェニルアゾフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ′−（４−イソプロポキシフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−（１−ヒドロキシブチル）フェニル）グアニジン；
Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−フェニルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−フェニル−Ｎ′−（４−（２−イソプロポキシ）フェニル）グアニジン；
Ｎ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−Ｎ′−（２−（４−クロロフェニル）エチル）グアニジン；
およびこれらの化合物の薬理学的に許容される塩
からなる群より選ばれる化合物。
【請求項１６】
障害の病態生理が、ニューロン細胞からの神経伝達物質の過剰な放出もしくは不適切な放出を伴う神経系の障害を治療する方法であって、前記障害の症状を示すか、前記障害を受けやすい哺乳動物に対し、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与する方法。
【請求項１７】
神経細胞死を治療する方法であって、神経細胞死の症状を示すか、神経細胞死を受けやすい哺乳動物に対し、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与する方法。
【請求項１８】
卒中発作を起こしたか、もしくは起こしている人、または卒中発作を起こしやすい人を治療する方法であって、上記の人に対し、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与する方法。
【請求項１９】
心臓血管系の疾病を治療する方法であって、心臓血管の疾病に罹患しているか、もしくは罹患しやすい哺乳動物に対し、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与する方法。
【請求項２０】
対象からの過剰な内因性神経伝達物質の放出を変調する方法であって、対象に対し、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与する方法。
【請求項２１】
疾病の病態生理が不適切な細胞分泌を伴う疾病を治療する方法であって、前記疾病に罹患しているか、もしくは罹患しやすい哺乳動物に対し、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与する方法。
【請求項２２】
（１）哺乳動物のニューロン細胞の電圧感知性カルシウムチャネルを遮断する；（２）哺乳動物のニューロン細胞の電圧感知性ナトリウムチャネルを遮断する；（３）哺乳動物の心臓細胞の電圧感知性カルシウムチャネルを遮断する；（４）哺乳動物の心臓細胞の電圧感知性ナトリウムチャネルを遮断する；（５）哺乳動物の平滑もしくは骨筋細胞の電圧感知性カルシウムチャネルを遮断する；または（６）哺乳動物の平滑もしくは骨筋細胞の電圧感知性ナトリウムチャネルを遮断する方法であって、該細胞に対し、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与する方法。
【請求項２３】
選択された疾病の病態生理がイオンチャネルの励起もしくは活性を伴う疾病を診断する方法であって、上記疾病に罹患している哺乳動物に対し、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の標識化合物の検知有効量を投与する方法。
【請求項２４】
治療的に有効な量の、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物１種以上と、薬理学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本出願は、本明細書に引用例として含める同時係属中の米国特許出願第０８／１９１，７９３号の一部継続出願である。
【０００２】
１．発明の分野
本発明は、特定の置換グアニジン類、ならびにそのようなグアニジン類１種以上を用いる治療方法、およびそのようなグアニジン類１種以上を含む医薬組成物に関する。
【０００３】
２．背景
成熟した中枢神経系（「ＣＮＳ」）のニューロンは特異性が高く、一般にそれ自体を補充しない。したがって、神経系における細胞の死または変性は、他の器官における細胞の死または変性よりもはるかに深刻な結果をもたらしかねない。ニューロンの異常な死は、外傷性の脳傷害の場合のように急速かつ広範囲に及ぶこともあるし、慢性的な神経変性性疾患の場合のように、非常に特異的なニューロンの集団の中で、多くの年数をかけて起こることもある。
【０００４】
今や、相当に多くの証拠が、病的なニューロン変性の多くの場合における寄与機構として、正常な神経伝達系の悪性の機能亢進を指摘している。特に、脳のもっとも優勢な興奮性アミノ酸（「ＥＡＡ」）神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸塩のニューロン受容体の過剰な刺激が、いくつかの急性神経障害における誘発要因または悪化要因と認められ、また、多数の慢性神経変性疾病の根源でもあると提されている。Choi, D.W., Neuron., 1:623（1988）; Choi, D.W., Cerebrov. and Brain Metab. Rev., 2:105（1990）; Albers, G.W.ら, Ann. Neurol., 25:398 (1989) 。実際には、発作、低酸素症、低血糖症および外傷の際に見られるような、神経系に対する急性傷害ならびに慢性変性疾患、たとえばハンチントン病、グルタミン酸デヒドロゲナーゼの欠乏およびグルタミン酸塩異化作用の低下に関連するオリーブ橋小脳萎縮症、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソニウム痴呆、パーキンソン病およびアルツハイマー病にはグルタミン酸塩の神経毒性が関与していると考えられる。Choi, D.W., Neuron, 1:623-634（1988）; Choi, D.W., Cereb. Brain Met., Rev. 2:105-147 (1990); Courtierら, Lancet, 341:265-268 (1993); Appel, S.H., Trends Neurosci., 16:3-5 (1993) 。
【０００５】
哺乳動物の脳においては、グルタミン酸塩が、受容体の３種の主要な分類、すなわちＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（「ＮＭＤＡ」）受容体、非ＮＭＤＡ受容体および代謝親和性受容体と相互作用する（Watkins, J.D. ら, Trends Neurosci., 10:265 (1987) およびSeeburg, TIPS, 141:297 (1993))。これら３分類すべてのグルタミン酸塩受容体は、独特のシナプス後反応を誘発しながらも、神経細胞中の遊離Ｃａ2+の細胞内濃度を高めるように作用することができる（A.B. MacDermott, Nature 321:519 (1986))。このように、ＮＭＤＡ受容体へのグルタミン酸塩の結合が、Ｃａ2+に対して顕著に透過性であるカチオン選択性チャネルを開いて、細胞内Ｃａ2+の大幅かつ急速な増加をもたらす。非ＮＭＤＡ受容体は、たいてい、カルシウムをおよそ除外するカチオンチャネルに結合されているが、細胞膜を脱分極することにより、それが逆に電圧活性化Ｃａ2+チャネルを開き、ニューロンへのＣａ2+の進入を間接的に促進することができる。他方、いわゆる「代謝親和性受容体」は、イオンチャネルとは関連がないが、第二メッセンジャであるイノシトール三リン酸を介する細胞内貯蔵からのＣａ2+の放出を促進することができる。
【０００６】
誘発機構にかかわらず、シトソール性Ｃａ2+の長期的増加が、ニューロン破壊の始まりにおける要因であると考えられる。細胞内Ｃａ2+の増加の悪影響には、ミトコンドリア呼吸の障害、Ｃａ2+依存性のプロテアーゼ、リパーゼおよびエンドヌクレアーゼの活性化、遊離基形成ならびに細胞膜脂質の過酸化がある［Choi, D.W., Neuron, 1:623-624 (1988)］。
【０００７】
興奮性アミノ酸受容体のＮＭＤＡサブタイプは、脳または脊髄の虚血に続いて起こる神経細胞死に強く関与している。虚血性脳傷害、たとえば発作、心臓発作または外傷性の脳傷害が発生すると、内因性グルタミン酸塩の過剰な放出が起こり、ＮＭＤＡ受容体の過剰な刺激をもたらす。ＮＭＤＡ受容体にはイオンチャネルが関係している。認識部位、すなわちＮＭＤＡ受容体は、このイオンチャネルに対して外側にある。グルタミン酸塩は、ＮＭＤＡ受容体と相互作用すると、イオンチャネルを開かせ、それにより、細胞膜を透過するカチオン、たとえばＣａ2+およびＮａ+ の細胞への流入を許し、Ｋ+ の細胞からの流出を許す。このイオンの流動、特にグルタミン酸塩とＮＭＤＡ受容体との相互作用によって生じるＣａ2+イオンの流入が、神経細胞死に重要な役割を演じると考えられる。たとえば、Rothman, S.M. およびOlney, J.M., Trends in Neurosci., 10(7) :299-302 (1987) を参照されたい。さらに、てんかん発作においてニューロンの過剰な興奮が起こり、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化が、てんかんの病態生理に寄与することが証明されている（Porter, R.J., Epilepsia, 30 (Suppl. 1):S29-S34 (1989)およびRogawski, M.A., ら, Pharmacol. Rev., 42:224-286 (1990))。
【０００８】
非ＮＭＤＡ受容体は、ＮＭＤＡ受容体の場合のように、イオンチャネルに直接的に結合しているポストシナプス性受容体部位の広い範疇を構成する。具体的には、受容体部位は特定のイオンチャネルタンパク質の物理的な一部である。非ＮＭＤＡ受容体は、それらに対して選択的な化合物に基づいて、大まかに、二つの主要なサブクラス、すなわちカイニン酸塩受容体およびＡＭＰＡ／キスカル酸塩受容体に特性決定されている。J.C. Watkinsら, Trends Neurosci., 10:265 （1987） を参照されたい。ＡＭＰＡは、α−アミノ−３−ヒドロキシル−５−メチル−イソアゾールプロピオン酸の省略である。これらのサブクラスは、「非ＮＭＤＡ」受容体と分類することができる［J.C. Watkinsら, Trends Neurosci., 10:265 (1987) を参照されたい］。ＡＭＰＡは、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソアゾールの略号である。これらのサブクラスは、「非ＮＭＤＡ」受容体として分類してよい。
【０００９】
ＮＭＤＡ受容体に比較して、非ＮＭＤＡ受容体は、薬理的精査をそれほど受けておらず（既存の拮抗物質はすべての競合性である）、この分野のin vivo 研究は、血液脳関門を透過する薬物の欠如によって妨げられてきた。それにもかかわらず、in vivo 研究は、非ＮＭＤＡ受容体アゴニストが、より長い暴露が必要になるが、ＮＭＤＡアゴニストと同じくらい興奮毒性となりうることを明確に実証した。加えて、動物実験およびヒトの疫学的実験による証拠が、非ＮＭＤＡ受容体によって媒介される興奮毒性が特定の病状において臨床的に重要であることを示唆している。M.D. Ginsberg ら, Stroke, 20:1627 (1989)を参照されたい。
【００１０】
そのような障害の一つは、心臓発作、水溺および一酸化炭素中毒に続いて起こるような全体性大脳虚血である。実験動物における大脳血液供給の一過性の激しい遮断は、選択的ニューロン壊死の症候群を引き起こし、その際、抵抗力のないニューロンの特殊な集団（新皮質層３、５および６、海馬区域ＣＡ１およびＣＡ３における錐体細胞ならびに小型および中型の線条体ニューロン）の中で変性が起こる。この変性の時間的経過もまた区域的に可変性であり、数時間（線条体）から数日（海馬）に及ぶこともある。
【００１１】
ＮＭＤＡ拮抗物質は一般に全体性虚血の動物モデルにおいて高い有効性を証明していない。実際に、ＮＭＤＡ拮抗物質を用いて得られる肯定的な結果は主に人為的であるおそれがあると示唆されている。対照的に、競合性の非ＮＭＤＡ受容体拮抗物質である２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル−ベンゾ（Ｆ）キノキサリン（「ＮＢＱＸ」）は、ジャービルおよびラットのいずれにおいても一過性の前脳虚血に続く遅延性のニューロン変性を防止するのに劇的な有効性を示す。M.J. Sheardownら, Science, 247:571-574 (1990) を参照されたい。
【００１２】
現在、発作または外傷性脳傷害に続く神経細胞死の程度を抑制する効果的な治療に対する切迫した必要性がある。この神経細胞死の元になる機構の解明における最近の進歩が、薬物治療を開発しうるという希望につながった。この分野における研究および開発の努力は、ＮＭＤＡ受容体−チャネル錯体によって媒介されるグルタミン酸塩の作用の遮断に焦点を合わせてきた。二つの方法が開発されている。競争的ＮＭＤＡ受容体拮抗物質（Choi D.W., Cerebrov. Brain Metab., Rev. 1:165-211 （1990）; Watkins, J.C. およびOlverman, H.J., Trends Neurosci., 10:265-272 (1987))およびＮＭＤＡ受容体のイオンチャンネル複合体のイオンチャンネルの遮断薬（Meldrum, B., Cerebrovascular Brain Metab., Rev. 2: 27-57 （1987）; Choi, D.W., Cerebrovascular Brain Metab., Rev. 2:105-147 (1987);およびKemp, J.A.ら, Trends Neurosci., 10:265-272 (1987))。しかしながら、前述の薬剤のいくつかについて、若干の毒性が報告された（Olney, J.W. ら, Science, 244:1360-1362 （1989）; Koek, W. およびColpaert, J., J. Pharmacol. Exp. Ther., 252:349-357 (1990)）。
【００１３】
神経伝達物質放出の遮断物質、特にグルタミン酸塩放出の遮断物質が、潜在的な神経保護剤として、いくらか注目されている。Meldrum, B., Cerebrovascular and Brain Metab., Rev. 2:27-57 （1990）; Dolphin, A.C. Nature, 316:148-150 (1985)); Evans, M.C.ら, Neurosci. Lett., 83:287-292 （1987）; Ault, B.およびWang, C.M., Br.J. Pharmacol., 87:695-703 （1986）; Kaneko, T. ら, Arzneim-Forsch./Drug Res., 39:445-450 （1989）; Malgouris, C. ら, J. Neurosci., 9:3720-3727（1989）; Jimonet, P. ら, Bio Organ. and Med. Chem. Lett., 983-988 (1993); Wahl, F. ら, Eur.J. Pharmacol., 230:209-214 (1993); Koek, J.W. およびColpaert, F.C., J. Pharmacol. Exp. Ther., 252:349-357 (1990); Kaneko, T.ら, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 39:445-450 (1989)を参照されたい。グルタミン酸塩の放出を阻害する前記のある種の化合物もまた、抗けいれん活性を示すことが報告された。Malgouris, C. ら, J. Neurosci., 9:3720-3727 （1989）; Millerら, New Anticonvulsant Drugs, Meldrum, B.S. およびPorter R.J. (eds), London:John Libbey, 165-177 (1986) 。
【００１４】
ニモジピンのようなカルシウム拮抗物質が、大脳血管拡張薬としても作用するし（Wong, M.C.W.およびHaley, E.C. Jr., Stroke, 24:31-36（1989））、また、ニューロンへのカルシウム進入を遮断するようにも作用する（Scriabine, A., Adv. Neurosurg.（1990））ことが報告されている。発作の結果におけるいくらかの改善が臨床試験で観察されている。Gelmers, H. J.ら, N. Eng. J. Med., 318:208-207 (1988）。心臓血管に対する有意な副作用があるが、ニモジピンは、特定のＮＭＤＡ拮抗物質よりも毒性が低いと思われる。
【００１５】
電圧ゲート式Ｎａチャネルの拮抗物質が神経保護性を示すことができる。Graham, S.H., J. Chen, F.H. Sharp およびR.P. Simon, J. Cereb. Blood Flow and Metab., 13:88-97 (1993)、Meldrum, B.S. ら, Brain Res., 593:1-6 ならびにStys, P.K.、S.G. Waxman およびB.R. Ransom, J. Neurosci., 12:430-439 (1992)。脳卒中の際には、凝塊による血液供給の閉塞から「コア領域」に持続性の低酸素症が発生する。低酸素症が発症すると、ＡＴＰの枯渇が、Ｎａ、Ｋ−ＡＴＰａｓｅがイオン勾配を維持できなくなることを招き、それが、安静中の神経細胞の正常な膜電位を発生させる。細胞が脱分極し、作用電位点弧のしきい値に達すると、Ｎａチャネルが活性化される。Stysら（Stys, P.K.、S.G. WaxmanおよびB.R. Ransom, J. Neurosci., 12:430-439 （1992））は、最近、中央白質の無酸素症におけるＮａチャネル機能亢進の発現を報告し、Ｎａチャネル遮断物質であるテトロドトキシン（ＴＴＸ）およびサキシトキシン（ＳＴＸ）の神経保護効果をin vitroで実証している。
【００１６】
発明の概要
本発明は、グルタミン酸塩のような神経伝達物質の放出を変調し、特に阻害する化合物を包含する、治療に有用である置換グアニジン化合物およびそのような化合物を含む治療方法を提供する。本発明の好ましい化合物は、虚血性ニューロン細胞、特にヒトニューロン細胞のような哺乳動物細胞からの神経伝達物質（たとえばグルタミン酸塩）の放出を変調し、特に阻害する。本発明の化合物は、特定の神経伝達系の変調から起こり、同じ分類または別の分類の神経伝達物質に対して作用する本発明の１種以上の置換グアニジン類によって対処することができる疾病の治療、ならびに神経系、心臓血管系および内分泌機能の多様な障害の治療をはじめとする多数の治療用途に有用である。
【００１７】
第一の態様において、本発明は、式Ｉ
【００１８】
【化８】
2007161725.tif 000002
【００１９】
（式中、ＲおよびＲ1 は、それぞれ独立して、１〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルコキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアミノアルキル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキルスルフィニル、少なくとも約５個の環原子を有する置換または非置換の炭素環式アリール、少なくとも約５個の環原子を有する置換または非置換のアラルキル、または１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の環員を有し、１〜３個のヘテロ原子を有し、ＲおよびＲ1 の少なくとも一方が、炭素環式アリール、アラルキル、ヘテロ芳香族基もしくは複素環式基である置換または非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂環式基であり；
Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ独立して、水素、１〜約２０個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換および非置換のアルコキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキルスルフィニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキルスルホニルならびに置換および非置換のアミノアルキルからなる群より選択される）
のＮ，Ｎ′−二置換グアニジン類、およびそれらの薬理学的に許容される塩を提供する。
【００２０】
式Ｉの化合物の好ましい群は、以下の式ＩＡ
【００２１】
【化９】
2007161725.tif 000003
【００２２】
（式中、ＲおよびＲ1 は、式Ｉに対してさきに定義したとおりである）
のＮ，Ｎ′−二置換化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩である。
【００２３】
式Ｉの化合物の他の好ましい群は、以下の式ＩＢ
【化１０】
2007161725.tif 000004
【００２４】
（式中、ＲおよびＲ1 は、式Ｉに対してさきに定義したとおりであり、Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ独立して、水素、１〜約２０個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換および非置換のアルコキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキルスルフィニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキルスルホニルならびに置換および非置換のアミノアルキルからなる群より選択され、このとき、Ｒ2 およびＲ3 の少なくとも一方が水素以外である）
の化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩である。
【００２５】
式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの好ましい化合物は、ＲおよびＲ1 の少なくとも一方、より好ましくは両方が、置換もしくは非置換の炭素環式アリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアルカリールである化合物を包含する。式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの好ましい化合物は、１〜約６個の炭素原子をもつ置換基、特に１〜６個の炭素原子を有するＲ2 および／またはＲ3 基を有するものである。式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物の特に好ましいＲ2 およびＲ3 置換基は、非置換のアルキル、およびアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルおよびアミノアルキルのような、ヘテロアルキルを含む。好ましいＲおよびＲ1 基は、置換および非置換のアセナフチル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フルオレニルおよびベンジル、特にアルキル置換およびアルコキシ置換のフェニルおよびベンジルを含む。特に好ましいＲおよびＲ1 基は、tert−ブチルフェニル、tert−ブチルベンジル、sec−ブチルフェニル、sec−ブチルベンジル、ｎ−ブチルフェニル、ｎ−ブチルベンジル、イソブチルフェニル、イソブチルベンジル、ペンチルフェニル、ペンチルベンジル、ヘキシルフェニル、ヘキシルベンジルなどのような、直鎖状および分岐鎖状のＣ1-8 アルキル置換フェニルおよびベンジル；ブトキシフェニル、ブトキシベンジル、ペントキシフェニル、ペントキシベンジル、ヘキソキシフェニル、ヘキソキシベンジル、トリフルオロメトキシフェニル、トリフルオロベンジル、フルオロなどのような、直鎖状および分岐鎖状のＣ1-18アルコキシ（ハロアルコキシ、すなわちＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩによって置換されたアルコキシを含む）置換フェニルおよびベンジル；アルカリール（アルコキシアリールを含む）置換フェニルおよびベンジル、特に置換および非置換のベンジルおよびベンジルオキシ（特に−ＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5）を含む。また、シクロアルキルおよびアリール（特に炭素環アリール）、たとえば置換フェニル、ベンジルおよびナフチル、たとえばビフェニル、フェニルベンジル（すなわち−ＣＨ2 Ｃ6 Ｈ4 Ｃ6 Ｈ5)、シクロヘキシルフェニル、シクロヘキシルベンジルなどが好ましいＲおよびＲ1 基である。また、ハロ置換フェニル、ナフチルおよびベンジルを包含するハロ（すなわちＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩ）置換ＲおよびＲ1 基が好ましい。
【００２６】
もう一つ態様において、本発明は、以下の式II
【００２７】
【化１１】
2007161725.tif 000005
【００２８】
（式中、Ｒは、フルオレニル、フェナントラセニル、アントラセニルおよびフルオランテニルの基から選択され；
Ｒ1 は、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルコキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアミノアルキル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、少なくとも約５個の環原子を有する置換もしくは非置換の炭素環式アリール、少なくとも約５個の環原子を有する置換もしくは非置換のアラルキルまたは１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の環員を有し、１〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂環式基であり；
Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ独立して、水素または上記Ｒ1 に対してさきに定義した基である）
の化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩を提供する。
【００２９】
式IIの好ましい化合物は、Ｎ，Ｎ′−二置換化合物、すなわちＲ2 およびＲ3 がそれぞれ水素であるもの、ならびにＲ2 およびＲ3 の一方または両方が水素以外である三および四置換化合物を含む。好ましいＲ1 基は、シクロアルキル、特にアダマンチルおよび炭素環式アリール、特に置換もしくは非置換のフェニル、ナフチルまたはアセナフチル、より好ましくはアルキルもしくはアルコキシで置換されたフェニルまたはナフチルのような、置換もしくは非置換のフェニルまたはナフチルを含む。メチル、エチルまたはプロピルのようなアルキルが、好ましいＲ2 およびＲ3 基である。
【００３０】
さらに他の態様においては、本発明は、以下の式III
【００３１】
【化１２】
2007161725.tif 000006
【００３２】
（式中、ＲおよびＲ1 は、それぞれ独立して、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルコキシ、６〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアリールオキシ、６〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアラルコキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアミノアルキル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、少なくとも約５個の環原子を有する置換もしくは非置換の炭素環式アリール、少なくとも約５個の環原子を有する置換もしくは非置換のアラルキルまたは１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の環員を有し、１〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂環式基であり；
Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ独立して、水素または上記ＲおよびＲ1 に関して定義した基、好ましくは、それぞれ置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルチオまたはアルキルスルフィニルであり；またはＲ1 とＲ3 とが一緒になって５個以上の環員を有する環を形成し；
ｎおよびｎ′は、それぞれ独立して、１、２または３に等しく；
ＸおよびＸ′は、それぞれ独立して、化学結合（すなわちグアニジン窒素とＲもしくはＲ1 との結合）、１〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキレン、２〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニレンまたは２〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニレン、１〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、２〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のヘテロアルケニレンおよび２〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のヘテロアルキニレンであり、ＸおよびＸ′の少なくとも一方が結合以外である）
の化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩を提供する。
【００３３】
式IIIの好ましい化合物は、以下の式IIIＡ
【００３４】
【化１３】
2007161725.tif 000007
【００３５】
（式中、基Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、式IIIに対してさきに定義したとおり、値ｎは１、２または３に等しい）
によって特定されるような、Ｘが、１〜約３個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキレンまたはアルケニレンであるもの、特にＸが、１〜約６個の炭素原子、より好ましくは１〜約４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキレンであるもの；ならびにそれらの薬理学的に許容される塩を含む。
【００３６】
式IIIの好ましい化合物は、ＲとＲ1 とが一緒になって５個以上の環原子を有する環を形成し、唯一のヘテロ原子としてのグアニジン窒素を有するか、グアニジンＮに加えて１個以上の他のＮ、ＯもしくはＳ原子、通常は１個だけのＮ、ＯもしくはＳ環原子を環員として有するものを含む。一般に好ましいものは、ＲとＲ1 とが一緒になって５〜７個の環原子を有する環、たとえば以下の置換もしくは非置換の環：モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロキノリニルを形成するものである。このような環の好ましい置換基は、たとえばＣ1-8 アルキル、Ｃ1-8 アルコキシならびに置換および非置換のアルカリール、特に置換および非置換のベンジルを含む。
【００３７】
特に好ましいそのような式IIIの化合物は、以下の式IIIＢ
【００３８】
【化１４】
2007161725.tif 000008
【００３９】
（式中、ＲおよびＲ2 は、それぞれ独立して、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルコキシ、６〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアリールオキシ、６〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアラルコキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアミノアルキル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、少なくとも５個の環原子を有する置換もしくは非置換の炭素環式アリール、少なくとも５個の環原子を有する置換もしくは非置換のアラルキルまたは１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の環員を有し、１〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂環式基であり；
ｎは１、２または３、好ましくは１または２、より好ましくは１であり；Ｗは炭素原子またはＮ、ＯもしくはＳであり；ｍは０〜５の整数、好ましくは１、２または３、より好ましくは０、１または２であり、
Ｘは、１〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキレン、２〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニレンまたは２〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニレン、１〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、２〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のヘテロアルケニレンおよび２〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のヘテロアルキニレンであり、好ましくは置換もしくは非置換のアルキレン、特に１〜２個の炭素原子を有するアルキレンであり；
各Ｙ置換基は、独立して、ハロゲン、１〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル、２〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル、２〜約１０個の炭素原子を有する非置換のアルキニル、１〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルコキシ、１〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルチオ、１〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアミノアルキルまたは約６個以上の環員を有する置換もしくは非置換の炭素環式アリールである）
の化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩である。
【００４０】
式IIIＢの特に好ましい化合物は、ＲおよびＲ2 がそれぞれ独立してアリール、特に、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のナフチルまたは置換もしくは非置換のアセナフチルのような、置換もしくは非置換の炭素環式アリールであるものである。
【００４１】
式IIIＢの特に好ましい化合物は、ＲおよびＲ2 が、それぞれ、sec−ブチルフェニルまたはtert−ブチルフェニル、特にｐ−sec−ブチルフェニルまたはｐ−tert−ブチルフェニルのような、置換または非置換のフェニルであり、ｎが１であり、Ｘが１または２個の炭素をもつアルキレンであるものである。特に好ましいものは、以下の式IIIＢＢ
【００４２】
【化１５】
2007161725.tif 000009
【００４３】
（式中、Ｗは、炭素原子またはＮ、ＯもしくはＳであり；
各Ｙ、各Ｙ′および各Ｙ″は、それぞれ独立して、ハロゲン、１〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル、２〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル、２〜約１０個の炭素原子を有する非置換のアルキニル、１〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルコキシ、１〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルチオ、１〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアミノアルキルまたは約６個以上の環員を有する置換もしくは非置換の炭素環式アリールであり；ｎは１または２であり、各ｍ、ｍ′およびｍ″は、独立して、０〜５の整数、好ましくは０、１、２または３、より好ましくは０、１または２である）
の化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩である。式IIIＢおよびIIIＢＢの一般に好ましい化合物は、Ｙ基がＷ環員に結合しているもの、特にＷとＹとが一緒になって、Ｃ1-8 アルキルまたはＣ1-8 アルコキシ置換の炭素または窒素環原子のような置換された炭素原子またはＮ原子を形成しているものである。当業者であれば当然に理解できるように、ｍ、ｍ′またはｍ″が０である場合、相当する環は「完全に」水素で置換されるであろう。具体的には、式IIIＢＢの好ましい化合物は、Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−ピペリジニル）グアニジン；Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−ベンジルピペリジニル）グアニジン；Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−モルホリニル）グアニジンおよびＮ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（３，５−ジメチル−４−モルホリニル）グアニジンを包含する。
【００４４】
式IIIの好ましい化合物のさらに他の群は、上記式IIIＢおよびIIIＢＢに定義したものと同じであるが、ただし、２個のＹ置換基が一緒になってアリールまたは脂環式縮合環を形成するものである。一般に好ましいものは、縮合環が複素環式アリールまたは炭素環式アリール、特にフェニル、ナフチル、１，２，３，６−テトラヒドロキノリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルなど、またはシクロヘキシルのようなシクロアルキルであるものである。具体的に好ましい化合物は、Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）グアニジンである。
【００４５】
式III、IIIＡおよびIIIＢの好ましい化合物は、Ｒおよび／またはＲ1 が、置換もしくは非置換の炭素環式アリール、特に、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のナフチルまたは置換もしくは非置換のアセナフチルであるものを含む。特に好ましいものは、Ｒ、Ｒ1 およびＲ2 がそれぞれ、置換もしくは非置換の炭素環式アリール、特に置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のナフチルまたは置換もしくは非置換のアセナフチルである式IIIおよびIIIＡの化合物である。特に好ましいものは、Ｒ、Ｒ1 およびＲ2 がそれぞれ、置換もしくは非置換の炭素環式アリールであり、Ｒ3 が水素、またはメチルもしくはエチルのようなＣ1-4 アルキルであり、Ｎが１または２であるIIIＡの化合物である。これらのうち、特に好ましい化合物は、Ｒ、Ｒ1 およびＲ2 の一つ以上が、好ましくは、置換もしくは非置換のフェニル、たとえばsec−ブチルフェニル、tert−ブチルフェニルなどのようなＣ1-8 アルキル置換フェニル、ハロ置換フェニル、ブトキシフェニルもしくはペントキシフェニルのようなＣ1-8 アルコキシ置換フェニル、またはベンジルオキシフェニルのような炭素環式アルカリールオキシ置換フェニルであるものである。
【００４６】
また、式IIIおよびIIIＡの好ましい化合物は、Ｎ，Ｎ′−二置換化合物、すなわちＲ2 およびＲ3 がそれぞれ水素であるもの、ならびにＲ2 およびＲ3 の一方または両方が水素以外である三および四置換化合物を含む。好ましいＲ2 およびＲ3 基は、メチル、エチルまたはプロピルのようなアルキル、および置換アルキル、特に１個以上のＦ、ＣｌもしくはＢｒによって置換されているＣ1 〜Ｃ6 もしくはＣ1 〜Ｃ4 アルキルのようなハロアルキルである。アルキレンおよびヘテロアルキレンが好ましいＸまたはＸ′基であり、１または２個のＮ、ＯまたはＳ原子を鎖員として含むヘテロアルキレン基を含む。式III、IIIＡおよびIIIＢの化合物の特に好ましいＸおよびＸ′基は、−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ（ＣＨ3)ＣＨ2 −および−ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)−を含む。式IIIおよびIIIＡの好ましい化合物は、化合物の各ＲおよびＲ1 基がＸまたはＸ′鎖の同じ炭素原子に結合しているものを包含する。
【００４７】
さらに他の態様において、以下の式IV
【００４８】
【化１６】
2007161725.tif 000010
【００４９】
（式中、各Ｒは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、３〜約１０個、好ましくは４〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアラルコキシ、置換もしくは非置換のアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、３〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の炭素環式アルケニルまたは３〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニルであり；
ｎは１〜５、好ましくは１〜３の整数であり；
Ｒ1 は、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルコキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアミノアルキル、６〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアリールオキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、少なくとも５個の環原子を有する置換もしくは非置換の炭素環式アリール、少なくとも５個の環原子を有する置換もしくは非置換のアラルキルまたは１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の環員を有し、１〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂環式基であり；
Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ独立して、水素または上記Ｒ1 に対して定義した基であるか；Ｒ2 とＲ3 とが一緒になって、２〜約６個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキレン結合を形成する）
の化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。
【００５０】
式IVの好ましい化合物は、１個以上のＲ置換基が、sec−ブチルまたはtert−ブチルのような分岐した基であるか、１個以上のＲ置換基が、置換もしくは非置換のアラルコキシ、特に置換もしくは非置換のベンジルオキシであるものを含む。値ｎは好ましくは１、２または３である。Ｒ置換基によるフェニル基のｐ−置換およびｍ−置換が好ましい。式IVの好ましい化合物は、Ｎ，Ｎ′−二置換化合物、すなわちＲ2 およびＲ3 がそれぞれ水素であるもの、ならびにＲ2 およびＲ3 の一方または両方が水素以外である三および四置換化合物を含む。メチル、エチルまたはプロピルのようなアルキルが、好ましいＲ2 またはＲ3 基である。置換もしくは非置換のフェニルまたはベンジルのような、置換もしくは非置換のアリールが、好ましいＲ1 基である。
【００５１】
式IVの化合物の特に好ましい群は、以下の式IV（Ａ）
【００５２】
【化１７】
2007161725.tif 000011
【００５３】
（式中、各Ｒ′およびＲ″は、それぞれ独立して、上記式IVのＲに対して定義したものと同じ群より選ばれ；Ｒ2 およびＲ3 は、上記式IVと同じ定義であり；ｎ′およびｎ″はそれぞれ１〜５の整数であり、好ましくはそれぞれ１または２である）
の化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩である。ｎ′およびｎ″がそれぞれ１であり、Ｒ′およびＲ″がそれぞれメタまたはパラ置換基であることが好ましく、それぞれがパラ置換基であることがより好ましい。Ｒ′およびＲ″がそれぞれtert−ブチル、sec−ブチル、イソペンチルなどのような分岐した置換基であることがさらに好ましい。好ましくは、Ｒ2 およびＲ3 は水素またはメチルもしくはエチルのようなＣ1-4アルキルである。具体的に、式IV（Ａ）の好ましい化合物は、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−sec−ブチルフェニル）グアニジンおよびＮ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）グアニジンを包含する。
【００５４】
また、特に本発明の治療方法に使用するのに好ましい式IVの好ましい化合物は、Ｒ2 とＲ3 とが一緒になって、３〜約６個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキレン結合を形成する化合物、特に、以下の式IV（Ｂ）
【００５５】
【化１８】
2007161725.tif 000012
【００５６】
（式中、Ｒ、Ｒ1 およびｎは、それぞれ、式IVに対してさきに定義したものと同じ意味である）
で示される、３個の炭素原子のアルキレン結合をもつ化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩を含む。式IV（Ｂ）の化合物の好ましいＲ1 基は、置換および非置換のアルカリール、特に置換および非置換のベンジルならびに置換および非置換の炭素環式アリール、特に置換および非置換のフェニル、置換および非置換のナフチルならびに置換および非置換のアセナフチルを含む。このような置換フェニル、ナフチルまたはアセナフチルＲ1 基の好ましい置換基は、Ｃ1-8 アルキル、Ｃ1-8 アルコキシ、Ｃ1-8（モノ−もしくはジアルキル）アミン、アルコキシアリールならびに炭素環式アリールオキシ、たとえばsec−ブチル、tert−ブチル、ヘキシル、ブチルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシなどを包含する。
【００５７】
具体的には、本発明の治療方法に使用するのに特に好ましいものは、以下の式IV（ＢＢ）によって示される、Ｒ1 が置換もしくは非置換フェニルである上記式IV（Ｂ）の化合物である。
【００５８】
【化１９】
2007161725.tif 000013
【００５９】
（式中、ＲおよびＲ′は、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、３〜約１０個、好ましくは４〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアラルコキシ、置換もしくは非置換のアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、３〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニルまたは３〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニルであり；
各ｎおよびｎ′は、独立して、０〜５、好ましくは１〜５、より好ましくは１、２または３の整数である。）特に好ましいものは、各ｎおよびｎ′が１であるものである。式IV（ＢＢ）の好ましい化合物は、１個以上のＲまたはＲ′置換基が分岐した基、たとえばsec−ブチルもしくはtert−ブチルのような分岐状アルキル基、または１個以上のＲ置換基が置換もしくは非置換のアラルコキシ、特に置換もしくは非置換のベンジルオキシであるものを包含する。ＲおよびＲ′置換基によるフェニル基のパラ置換およびメタ置換が通常は好ましい。ｎおよびｎ′がそれぞれ１であり、ＲおよびＲ′がそれぞれパラ置換基であるものが、特に好ましい。好ましいＲおよびＲ′置換基は、アルコキシおよびアルコキシアリール、たとえばブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、置換および非置換のベンジルオキシなどを包含する。具体的に、式IV（ＢＢ）の好ましい化合物は、Ｎ，Ｎ′−ビス−（ブチルフェニル）−２−イミノピリミダゾリジン、Ｎ，Ｎ′−ビス−（ペンチルフェニル）−２−イミノピリミダゾリジンおよびＮ，Ｎ′−ビス−（ヘキシルフェニル）−２−イミノピリミダゾリジンを含むＮ，Ｎ′−ビス−（アルキルフェニル）−２−イミノピリミダゾリジンを包含する。
【００６０】
本発明はまた、２個のＲ置換基または２個のＲ′置換基が一緒になってフェニル環への縮合環を形成している式IV（Ｂ）またはIV（ＢＢ）の化合物を包含する。好ましい縮合環は、５〜約７または８個の環員を有し、炭素環式アリールまたは飽和炭素環であることもできるし、１または２個のＮ、ＯもしくはＳ原子を有するヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂環式環であることもできる。縮合環の例は、たとえばテトラリニル、インダニルまたはテトラリニル縮合環を形成するための飽和した炭素６個の環を包含する。
【００６１】
別の態様においては、以下の式Ｖ
【００６２】
【化２０】
2007161725.tif 000014
【００６３】
（式中、Ｒは、１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の環員を有し、１〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族であり；
Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ独立して、水素、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルコキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアミノアルキル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、少なくとも５個の環原子を有する置換もしくは非置換の炭素環式アリール、少なくとも５個の環原子を有する置換もしくは非置換のアラルキルまたは１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の環員を有し、１〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂環式基である）
のアセナフチル置換グアニジン類、およびそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。
【００６４】
式Ｖの好ましいＲ基は、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ピペロニル、ベンズ［ｃｄ］インドリニルおよび［ベンズ［ｃｄ］インド−２［１Ｈ］−オンを包含する。上記のアセナフチル基は、グアニジン窒素によって３−位置または５−位置が置換されていることが好ましい。式Ｖの好ましい化合物は、Ｎ，Ｎ′−二置換化合物、すなわちＲ1 およびＲ2 がそれぞれ水素であるもの、ならびにＲ1 およびＲ2 の一方または両方が水素以外である三および四置換化合物を包含する。メチル、エチルまたはプロピルのようなアルキルが、式Ｖの化合物の好ましいＲ1 およびＲ2 基である。
【００６５】
本発明の化合物の少なくともいくつかは、多数の互変異形態のいずれかとして存在することができる。そのような互変異形態は、本明細書に特定する式によって定義されるものを含め、いずれも本発明の範囲内である。
【００６６】
本発明は、てんかん、神経退化性症状および／または低酸素症、低血糖症、脳もしくは脊髄の虚血症、脳もしくは脊髄の傷害、発作、心臓発作、水溺もしくは一酸化炭素中毒から生じる神経細胞壊死のような神経性症状の、治療および／または予防の方法を含む。これに関して、本発明の化合物はまた、発作または心臓発作を起こしやすいまたは被りやすい哺乳動物、特にヒトに対して投与するのに特に有用である。本発明の化合物はまた、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ダウン症候群、コルサコフ病、オリーブ橋小脳萎縮症、ＨＩＶ誘発性痴呆および失明もしくは多重梗塞性痴呆のような種々の神経退化性疾病を、治療および／または予防するのに有用である。本発明の化合物はまた、たとえば、全身性不安障害を受けやすい被検者への投与により、不安を治療するのに使用してもよい。本発明の化合物は、心臓発作、水溺および一酸化炭素中毒に続いて起こりうるような全体性大脳虚血症の治療に特に用途がある。本発明の化合物はまた、神経系統の他の障害、心臓血管系の障害、たとえば高血圧、心臓不整脈もしくは狭心症、内分泌障害、たとえば先端巨大症および尿崩症の治療ならびに慢性の痛みの治療に使用することもでき、局所麻酔として使用することもできる。本発明の化合物は、障害の病態生理が、過剰な、そうでなければ不適当な（たとえば分泌過多の）細胞分泌、たとえばカテコールアミン、ホルモンまたは成長因子のような内因性物質の分泌を伴う疾病の治療に、さらなる用途を有している。疾病の例は、以下に具体的に論じる。本発明の治療方法（予防的治療を含む）は、一般に、本発明の化合物１種以上の治療的に有効な量を、哺乳動物を包含する動物、特にヒトに投与することを含む。
【００６７】
さらに提供されるものは、本発明の化合物の使用を含む診断方法である。より具体的には、本発明の化合物は、125Ｉ、トリチウム、32Ｐ、99Ｔｃなど、好ましくは 125Ｉによって化合物を放射線標識するようなことにより、適当に標識することができる。標識した化合物を、ヒトのような被検者に投与し、その被検者を、イオンチャネル活性を伴う発作のような疾病または障害に関して画像処理することができる。
【００６８】
本発明はまた、本発明の化合物１種以上と、適当な担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００６９】
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、神経伝達物質の放出を変調する、すなわち阻害または増強する能力、またはニューロン組織からの神経伝達物質の放出の経過時間を、短縮または延長する能力を有することが見出された。したがって、該化合物は、神経伝達物質の過剰または不十分な放出から生じる病態生理的症状を、治療または防止するのに有用性があることが見出された。本発明の置換グアニジン類は、シナプス前カルシウムチャネルおよび／またはナトリウムチャネルを遮断することにより、神経伝達物質放出の阻害を媒介する。したがって、本発明は、ニューロン細胞、特にヒトニューロン細胞のような、哺乳動物細胞の電圧活性化性カルシウムチャネルおよびナトリウムチャネルを遮断する方法であって、本発明の化合物の有効量を細胞に投与すること、特にそのような治療が必要である哺乳動物に対して投与することを含む方法を提供する。ニューロン細胞のカルシウムチャネルおよび／またはナトリウムチャネルのそのような遮断により、内因性神経伝達物質の過剰な放出に関連する症状を治療することができる。
【００７０】
より特定的には、グルタミン酸塩のような興奮性アミノ酸類の放出を阻害することにより、発作におけるニューロン損傷のような障害を軽減することができる。うつ病のような障害は、γ−アミノ酪酸のような阻害性神経伝達物質の放出を阻害することによって、軽減することができる。理論によって束縛されることを望まないが、本発明の化合物の投与によってグルタミン酸塩のような興奮性神経伝達物質の放出を阻害すると、γ−アミノ酪酸のような阻害性伝達物質の放出、またはその後の作用を間接的に増強することができる。したがって、本発明の化合物は、阻害性神経伝達のより直接的な増強によって軽減されることが知られる障害、たとえば不安または不眠を治療することができる。
【００７１】
本発明の化合物は、以下の実施例１４６に開示するプロトコルによって、約１００μM の濃度で、グルタミン酸塩の放出のような神経伝達物質の放出を少なくとも約５０％阻害するならば、神経伝達物質放出の効果的な阻害物質であるとみなすことができる。より好ましくは、該化合物は、以下の実施例１４６に開示するプロトコルによって、約３０μM の濃度で、グルタミン酸塩のような神経伝達物質を、少なくとも約５０％阻害する。本明細書に使用する「グルタミン酸塩放出の高い阻害」とは、特定された化合物が、以下の実施例１４６に開示するプロトコルによって、約１００μM の濃度で、グルタミン酸塩放出を少なくとも５０％阻害することをいう。
【００７２】
本発明の化合物は、グルタミン酸塩、ドパミン、ＧＡＢＡ（δ−アミノ酪酸）、ノルエピネフリン、グリシン、アスパラギン酸塩、セロトニン、アセチルコリン、アデノシン三リン酸およびエピネプリン、特にグルタミン酸塩を含む神経伝達物質の放出を変調することができる。本発明の化合物はまた、Ｐ物質およびｋ物質を包含するタキキニン、エンケファリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）またはその誘導体（Harrington's Principles of Internal Medicine, 1705 (McGraw Hill 1987）を参照されたい）、ボンベシン、コレシストキニン、ニューロペプチドＹ、ダイノルフィン、ガストリン放出ホルモン（ＧＲＨ）、ニューロテンシン、ソマトスタチンおよび血管作動性腸内ペプチド（ＶＩＰ）のようなペプチド類の放出を変調することができる。
【００７３】
具体的には、本発明の化合物は、以下の実施例１４６に記載する高速超融合法によって試験されると、脳シナプトソームからの脱分極刺激されたカルシウム依存性のグルタミン酸塩放出を遮断する有意な能力を示す。該方法は、神経末端中の電圧活性化シナプス前Ｃａチャネルを遮断するように作用する化合物を同定するが、Ｃａ依存性グルタミン酸塩放出の制御に関与する他のプロセスを妨げることによってグルタミン酸塩放出を遮断する化合物をも同定する。本発明の化合物は、１０μM 以下の濃度でグルタミン酸塩放出の有意な（≧５０％）の減衰を実証し、多くが、３μM以下の濃度で有効である。たとえば、以下の実施例１４６の表Ｉを参照されたい。そのうえ、本発明のこれらの化合物は、グルタミン酸塩受容体のＮＭＤＡサブクラスのイオンチャネルおよびシグマ受容体に関連するジトリルグアニジン（ＤＴＧ）結合サイトに対して、比較的低い結合親和性を示す。これは、本発明の化合物が、グルタミン酸塩受容体のＮＭＤＡサブクラスのイオンチャネルおよび／またはシグマ受容体のＤＴＧ結合サイトに対して高い親和性を示す公知の化合物と比べて、明らかに異なる治療の作用機構を有することを示す。
【００７４】
より特定的には、本発明の多数の好ましい化合物は、式IVおよびIV（Ａ）の化合物を含め、グルタミン酸塩放出の高い阻害（この語句は上記に定義される）を示すが、ＰＣＰ受容体に対して比較的低い親和性、具体的には米国特許第４，９０６，７７９号明細書（１０〜１１欄を参照）に記載の典型的なＰＣＰ受容体検定において、５〜１００μM 以上のＩＣ50を示す。本発明の多数の好ましい化合物は、グルタミン酸塩放出の高い阻害を示すが、典型的なシグマ受容体結合検定、Weber らのProc. Natl. Acad. Sci. (USA) 83:8784-8788 (1986)に開示された検定では、シグマ受容体に対して比較的低い親和性、具体的には、Weber らのProc. Natl. Acad. Sci. (USA) 83:8784-8788 (1986)に開示されたＤＴＧシグマ結合検定において、１０〜２００μM 以上のＩＣ50を示す。本明細書に使用する「ＮＭＤＡ受容体に対する低い親和性」とは、特定された化合物が、米国特許第４，９０６，７７９号明細書に記載の前記ＰＣＰ受容体検定において、５〜１００μM 以上のＩＣ50を示すことをいう。「シグマ受容体に対する低い親和性」とは、特定された化合物が、Weber らのProc. Natl. Acad. Sci. (USA) 83:8784-8788 (1986)に開示されたＤＴＧシグマ結合検定において、１０〜２００μM 以上のＩＣ50を示すことをいう。
【００７５】
本発明の化合物が神経伝達物質の放出をin vivo で遮断する能力の元になる好ましい機構は、神経伝達物質放出を規制する電圧活性化Ｎａチャネルおよび／またはＣａチャネルの遮断である［McBurneyら, J. Neurotrauma, 9, suppl. 2:S531-S543（1992）; Kattragadda, S. ら, Abs. Soc. for NeuroSci. Abs., 18:436（1992）］。以下の実施例１４６〜１４８は、本発明の化合物が前記電圧活性化ＮａおよびＣａチャネルを遮断する能力を説明して、本発明の化合物が、ヒトを包含する哺乳動物に投与されると、多様な神経伝達物質の放出を効果的に遮断することをさらに示す。
【００７６】
非ニューロン分泌細胞からの多様な物質の分泌は、Ｃａ依存性神経伝達物質放出の機構に近似するＣａ依存性エキソサイトーシスのプロセスによって起こる［Rubin, R.P., Pharmacol. Rev., 22:389-428（1970）］。この例としては、副腎クロム親和性細胞からのノルエピネフリンの放出［Landsberg, L. ら, Harrington's Principles of Internal Medicine, 11th Ed., eds., New York, McGraw-Hill, pp. 358-370（1987); Neher, E.ら, Neuron, 10:21-30 （1993）］、下垂体からのペプチドホルモンの分泌［Tse ら, Science, 260:82-84 （1993）; Chang, J.P.ら, Endocrinology, 123:87-94 (1988）］、膵臓腺房細胞からの消化酵素の分泌［Muallem, S., Ann. Rev. Physiol., 51:83-105 (1989）］および膵臓ベータ細胞からのインスリンの分泌［Larner, J., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th Ed., eds., New York, MacMillan, pp. 1490-1503 (1985）］がある。前記プロセスを支配するのに大きな役割を演じる電圧活性化Ｃａチャネルは、構造、薬理性および機構の点で、神経伝達物質の放出を支配するものに類似している［Bean, B.P., Ann. Rev. Physiol. 51:367-384 （1989）; Hess, P., Ann. Rev. Neurosci. 13:337-56（1989）; Cohen, C.J. ら, J. Physiol., 387:195-225（1987）］。したがって、以下の実施例１４６に記載するような本発明の化合物が神経伝達物質の放出を遮断する能力、ならびに以下の実施例１４７および１４８に記載するような前記化合物が電圧活性化Ｃａチャネルの活性を遮断する能力は、本発明の化合物が、多様な非ニューロン細胞からの多様な物質のエキソサイトーシス性分泌の効果的な阻害剤であることの強力な証拠を構成する。特に、実施例１４８は、ＧＨ４Ｃ１クローン性下垂体細胞におけるＣａチャネルを遮断する本発明の化合物の能力を実証する。前記下垂体細胞は、プロラクチンおよび成長ホルモンを分泌する［Tashjian, A.H. Meth. Enyzmol., 58:527-535, Acad. Press, N.Y.（1979）］。下垂体ＧＨ４Ｃ１細胞の電圧活性化Ｃａチャネルの遮断は、前記ペプチドの分泌を阻害する［Tan, K.N. ら, J. Biol. Chem., 259:418-426 (1984)］。したがって、実施例１４８に開示される結果は、本発明の化合物が効果的な抗分泌剤として機能しうることを示す。
【００７７】
以下の実施例１４７は、哺乳動物脳シナプトソームからの神経伝達物質の放出を規制するシナプス前電圧活性化Ｃａチャネルを遮断する本発明の化合物のサブセットの能力を説明する。前記のシナプス前Ｃａチャネルは、脳、中枢神経系のどこか、および末梢神経系におけるニューロンの細胞本体中に見出されるＣａチャネルと構造的かつ機能的に関連し、場合によっては同一である［Zhang, J.F. ら, Neuropharmacol., 32:1075-1088 （1993）; Snutch, T.P.ら, Curr. Opin. Neurobiol., 2:247-253（1992）］。したがって、実施例１４７に開示される結果は、ニューロンＣａチャネルを遮断する本発明の化合物の一般的能力を示す。
【００７８】
以下の実施例１４９は、哺乳動物脳シナプトソームからの神経伝達物質の放出を支配するシナプス前および軸索の電圧活性化Ｎａチャネルと同一であるか、それと密接に関連しているタイプII（alias ＲII）電圧活性化Ｎａチャネルを遮断する本発明の化合物のサブセットの能力を説明する［Westenbrook ら, Neuron, 3:695-704 （1989）; Catterall, W.A., Physiolog. Rev., 72:S15-S48（1992）］。前記シナプス前および軸索のタイプIIＮａチャネルは、脳、中枢神経系のどこか、末梢神経系、Purkinje細胞ネットワークおよび心房束枝を含む心臓伝導系、ならびに心臓、骨格筋細胞および平滑筋細胞のニューロンの細胞本体中に見出されるＮａチャネルと構造的かつ機能的に類似し、場合によっては同一である［Catterall, W.A.，上記; Trimmer, J.S. ら, Ann. Rev. Physiol., 51:401-418 (1989）］。
【００７９】
以下の実施例１４８は、Ｌタイプ電圧活性化Ｃａチャネルを遮断する本発明の化合物のサブセットの能力を説明する。ＬタイプＣａチャネルは、哺乳動物脳神経末端からの特定のペプチド神経伝達物質の放出を規制し［Raneら, Pflugers Arch., 409:361-366]、また、下垂体のペプチドホルモンのような多様な物質の分泌を規制する［DeRiemer, S.A.ら, Exp. Brain Res. Suppl. 14:139-154 (1986)］。前記のＬタイプＣａチャネルは、脳、中枢神経系のどこか、末梢神経系、Purkinje細胞ネットワークおよび心房束枝を含む心臓伝導系、ならびに心臓、骨格筋細胞および平滑筋細胞のニューロンの細胞本体中に見出されるＬタイプＣａチャネルと構造的かつ機能的に関連し、場合によっては同一である［Bean, B.P., Ann. Rev. Physiol., 51:367-384（1989）; Snutch, T.P. ら, Curr. Opin. Neurobiol., 2:247-253 (1992)］。したがって、実施例１４８に開示される結果は、前記組織中の前記チャネルを遮断する本発明の化合物の能力を示す。
【００８０】
本発明の化合物は、以下の実施例１４６〜１４８に開示するプロトコルによって、約１００μM の濃度で、前記電圧活性化ＮａおよびＣａチャネルを通過するカチオンの流れを少なくとも５０％減らすならば、前記電圧活性化ＮａおよびＣａチャネルの効果的な遮断剤とみなすことができる。より好ましくは、本化合物は、以下の実施例１４６〜１４８のプロトコルによって、約１０μM の濃度で、前記チャネルを通過するカチオンの流れを少なくとも５０％阻害する。
【００８１】
本発明の化合物はまた、以下の実施例１５０に開示するように、抗痙攣活性をin vivo で実証した。
【００８２】
本発明の化合物（上記に特定した式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、II、III、IIIＡ、IIIＢ、IIIＢＢ、IV、IV（Ａ）、IV（Ｂ）、IV（ＢＢ）またはＶの化合物を含む）の適当なハロゲン基は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩである。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどのような、１〜約１２個、より好ましくは１〜約１０個の炭素原子を有するものを包含する。好ましいアルケニルおよびアルキニル基は、１個以上の不飽和結合、好ましくは１または２個の不飽和結合と、２〜約１２個、より好ましくは２〜約８個の炭素原子とを有する基を包含する。本明細書に使用する「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、それぞれ、環式および非環式のいずれの基をもさす。ただし、通常は直鎖状または分岐鎖状の非環式基が一般により好ましい。本発明の化合物の好ましいアルコキシ基は、１個以上の酸素結合と、１〜約１２個、より好ましくは１〜約８個、さらに好ましくは１〜約６個の炭素原子とを有する基を包含する。直鎖状または分岐鎖状のブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシが特に好ましい。好ましいアリールオキシ基は、６〜約２０個の炭素原子または６〜約１２個の炭素原子を有し、酸素原子を含む。置換または非置換のフェノキシおよびナフトキシが好ましいアリールオキシ基である。好ましいアラルコキシ基は、６〜約２０個の炭素原子を有し、上記に特定したように、１個以上のアリール置換基、特に１個以上の炭素環式アリール置換基を有するアルコキシ基を包含する。通常は酸素が置換基の末端基である。置換または非置換のベンジルオキシ（すなわちＣ6 Ｈ5 ＣＨ2 Ｏ−）が好ましいアラルコキシ基である。好ましいアルキルチオ基は、１個以上のチオエーテル結合と、１〜約１２個、より好ましくは１〜約８個、さらに好ましくは１〜約６個の炭素原子とを有する基を包含する。好ましいアミノアルキル基は、１個以上の第一級、第二級および／または第三級アミノ基と、１〜約１２個、より好ましくは１〜約８個、さらに好ましくは１〜約６個の炭素とを有する基を包含する。一般に、第二級および第三級のアミノ基が、第一級アミン成分よりも好ましい。好ましいアルキルスルフィニル基は、１個以上、より典型的には１個のスルフィニル（ＳＯ）基と、１〜約１２個、より好ましくは１〜約６個、さらに好ましくは１〜３個の炭素原子とを有する。好ましいアルキルスルホニル基は、１個以上、より典型的には１個のスルホノ（ＳＯ2)基と、１〜約１２個、より好ましくは１〜約６個、さらに好ましくは１〜３個の炭素原子とを有する。式IIIおよびIIIＡの化合物の好ましいアルケニレンおよびアルキニレンＸおよびＸ′基は、１個または２個の炭素間多重結合を有する。式IIIおよびIIIＡの化合物の好ましいヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンおよびヘテロアルキニレンＸおよびＸ′基は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳ原子からなる１〜約３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子の１個以上がＸまたはＸ′基の鎖員であり、より好ましくは、前記ヘテロ原子に加えて約１〜３個の炭素原子を含有する。本発明の化合物の適当なヘテロ芳香族およびヘテロ脂環式基は、１個以上のＮ、��またはＳ原子を含有し、たとえば、８−キノリニルをはじめとするキノリニル、５−インドリニルをはじめとするインドリニル、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびフタルイミド基（場合によっては、これらはすべて、独立して、１個以上の可能な位置で置換されていたり、ベンゼン環に縮合されていたりしてもよい）ならびに置換もしくは非置換のテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、ピロリジニル基、ピラジニル、クマリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリルおよびベンズイミダゾリルを包含する。好ましい炭素環式アリール基は、フェニル、ナフチル、アセナフチル、フェナントリル、アントラシルおよびフルオレニル基のような、約６〜約２０個の炭素、より好ましくは約１〜３個の別個の環または縮合環と、６〜約１８個の炭素原子とを有するものを包含する。
【００８３】
本発明の化合物の前記置換成分は、１個以上の可能な位置が、１個以上の適当な基、たとえばＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩのようなハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；カルボキシ；炭素環式アリール；１〜約１２個または１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルキル基；１個以上の不飽和結合と、２〜約１２個または２〜約６個の炭素原子とを有する基を含むアルケニルおよびアルキニル基；１個以上の酸素結合と、１〜約１２個または１〜約６個の炭素原子とを有する基のようなアルコキシ基；１個以上のチオエーテル結合と、１〜約１２個または１〜６個の炭素原子とを有する基のようなアルキルチオ基；１個以上のＮ原子と、１〜約１２個または１〜約６個の炭素原子とを有する基のようなアミノアルキル基；１個以上のスルフィニル基と、１〜約１２個または１〜約６個の炭素原子とを有する基のようなアルキルスルフィニル；１個以上のスルホノ基と、１〜約１２個または１〜約６個の炭素原子とを有する基のようなアルキルスルホニルによって置換されていてもよい。
【００８４】
具体的には、好ましい置換された基は、好ましくはアセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、sec−ブタノイル、ペンタノイルおよびヘキサノイル基のような、１〜約１２個または１〜約６個の炭素原子を有するカルボキシルアシル基を含む。同様に好ましい置換された成分は、単環化合物ならびに別個および／または縮合アリール基を含む多環化合物をはじめとする多環化合物を含むアラルキル基、たとえば、１個以上のＣ3 〜Ｃ10アルキル基によって置換されている上記のアリール基、たとえばフェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチルおよびフェニルヘキシル基ならびにそれらの分岐鎖異性体、たとえばtert−ブチルフェニル、sec−ブチルフェニルなどである。また、ハロアルキルおよびハロアルコキシ、特にフルオロアルキルおよびフルオロアルコキシ、たとえばトリフルオロメチルおよびトリフルオロアルコキシが好ましい。また、アロイル基、たとえばフェニル、ナフチル、アセナフチル、フェナントリルおよびアントラシル基によって置換されたカルボニル、ならびに１個以上のアリール基によって置換されたカルボキシルアシル基、たとえばジフェニルアセトキシおよびフルオレンカルボキシ基が、好ましい置換された基である。また、アラルカノイル基が好ましく、上記のアラルキル基によって置換されたカルボニルを含む。また、アラルコキシ基が好ましい置換された基であり、フェニル、ナフチル、アセナフチル、フェナンチルおよびアントラシル基によって置換されたアルコキシ基を包含する。好ましい置換アリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルチオなどによって置換された上記のアリール基を含む。
【００８５】
上述した式Ｉの化合物の特に好ましいＲおよびＲ1 置換基は、置換および非置換の炭素環式アリール、たとえばフェニル、tert−ブチルフェニルをはじめとするブチルフェニル、シクロヘキシルフェニル、ブトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ハロフェニル、メチルチオフェニル、アセナフチル、置換されたナフチル、たとえばメトキシ−１−ナフチルなどを含むナフチル；ならびに置換および非置換のベンジル基、たとえばtert−ブチルベンジル、イソプロピルベンジル、ハロベンジル、トリフルオロメトキシベンジル、シンナミルメチル、ナフチルメチル、ベンジルオキシなどを包含する。
【００８６】
式Ｉの特に好ましい化合物は、次の化合物を包含する。
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−ベンジルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−ベンジルグアニジン；
Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−ベンジルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（２−フルオレニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（シンナミルメチレン）グアニジン；
Ｎ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−ビフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（５−インダニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−クロロ−１−ナフチル）−Ｎ−（４−tert−ベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（３−フェノキシベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−シンナミルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）グアニジン；
およびこれらの薬理学的に許容される塩。
【００８７】
式IIの特に好ましい化合物は、次の化合物を包含する。
Ｎ，Ｎ′−ジ（２−フルオレニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ジ（２−フルオレニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ジ（２−フルオレニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ジ（アントラセニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ジ（アントラセニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ジ（アントラセニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ジ（フェナントラセニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ジ（フェナントラセニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ジ（フェナントラセニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ジ（フルオランテニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ジ（フルオランテニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ジ（フルオランテニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）グアニジン；
Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）グアニジン；
Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）グアニジン；
Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）グアニジン；
Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）グアニジン；
Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）グアニジン；
Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（メトキシナフチル）グアニジン；
Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（メトキシナフチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（メトキシナフチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（メトキシナフチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
およびこれらの化合物の薬理学的に許容される塩。
【００８８】
上記で定義した式のような式IIIおよびIIIＡの化合物の、特に好ましいＲ置換基は、フェニルおよびナフチルを包含する。式IIIおよびIIIＡの化合物のｎ、ｎ′およびｍの好ましい値は、１および２である。ｎが１よりも大きい場合、Ｒ基は同じであることが適切である。式IIIおよびIIIＡの化合物の炭素環式アリールは、特に置換および非置換のフェニル、ナフチルおよびアセナフチルが好ましいＲ1 基である。式IIIおよびIIIＡの化合物の好ましいＸ基は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのハロゲン；置換および非置換のフェノキシのようなアリールオキシ；またはＣ1 〜Ｃ6 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩのようなハロゲンによって置換されたフェニルをはじめとする置換および非置換フェニルのようなアリールで置換されたアルケニレン基を包含する。
【００８９】
式IIIおよび式IIIＡの特に好ましい化合物は、次の化合物を包含する。
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリル−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリル−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリルグアニジン；
Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリル−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリル−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−［（１−ナフチル）メチル］グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−［（１−ナフチル）メチル］−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−［（１−ナフチル）メチル］−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−［（１−ナフチル）メチル］−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−フェノキシエチル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−フェノキシエチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−フェノキシエチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−フェノキシエチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−（４−クロロフェニル）エチル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−（４−クロロフェニル）エチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−（４−クロロフェニル）エチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−（４−クロロフェニル）エチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２−ジフェニルエチル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２−ジフェニルエチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２−ジフェニルエチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２−ジフェニルエチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（３−フェニルプロピル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（２−メチル−２−フェニルエチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２−フェノキシエチル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２−フェノキシエチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２−フェノキシエチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２−フェノキシエチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（（４−tert−ブチルフェニル）（４−sec−ブチルフェニル）メチル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（（４−tert−ブチルフェニル）（４−sec−ブチルフェニル）メチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（（４−tert−ブチルフェニル）（４−sec−ブチルフェニル）メチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（（４−tert−ブチルフェニル）（４−sec−ブチルフェニル）メチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
およびこれらの化合物の薬理学的に許容される塩。
【００９０】
上記で定義した式のような式IVの化合物の、特に好ましいＲ置換基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホノ、アルケニルおよびアルキニルを包含する。さらに好ましいものは、Ｒ1 が炭素環式アリール、特に置換もしくは非置換のフェニル、ナフチルまたはアセナフチルである場合である。メチル、エチルおよびプロピルを含むアルキルが、好ましいＲ2 またはＲ3 基である。
【００９１】
式IVの特に好ましい化合物は、次の化合物を包含する。
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（４−イソプロピルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２，３，４−トリクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２，３，４−トリクロロフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２，３，４−トリクロロフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２，３，４−トリクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ′−（２，３，４−トクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ′−（２，３，４−トクロロフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ′−（２，３，４−トクロロフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ′−（２，３，４−トクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−２−イミノピリミダゾリジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ビフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ビフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ビフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ビフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−tert−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−tert−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−メトキシ−１−ナフチル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−sec−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−sec−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ｎ−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（ｎ−ペンチル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ベンジルオキシフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ベンジルオキシフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−２−イミノピリミダゾリジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ペンチルフェニル）−２−イミノピリミダゾリジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ヘキシルフェニル）−２−イミノピリミダゾリジン；
Ｎ，Ｎ′−ジナフチル−２−イミノピリミダゾリジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（５−アセナフチル）−２−イミノピリミダゾリジン；
Ｎ，Ｎ′−ジテトラリニル−２−イミノピリミダゾリジン；
およびこれらの化合物の薬理学的に許容される塩。
【００９２】
さきに定義された式Ｖの特に好ましい化合物は、次の化合物を包含する。
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−インドリニルグアニジン；
Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−インドリニル−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−インドリニル−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−インドリニル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ピペロニルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ピペロニル−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ピペロニル−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ピペロニル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
およびこれらの化合物の薬理学的に許容される塩。
【００９３】
本発明はまた、特にここに開示される治療法に用いるために、次の化合物を包含する。
Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（２−アダマンチル）グアニジン；
Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ジ（５−インダニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（６−ベンズ［ｃｄ］インドリニル−２［１Ｈ］−オン）グアニジン；
およびこれらの化合物の薬理学的に許容される塩。
【００９４】
上記の式Ｉ〜Ｖに含まれる、本発明の特に好ましい他の化合物は、次の化合物を包含し、ここに記載された治療法に用いるのに特に好ましい。
Ｎ−（３−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−ペントキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−ヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ヘキシルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−ピロリジニルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−チオモルホリニル）グアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−ピペリジニルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−モルホリニル）グアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−プロピルピペリジニル）グアニジン；
Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−ピペリジニル）グアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−ベンジルピペリジニル）グアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−モルホリニル）グアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−モルホリニル）グアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（３，５−ジメチル−４−モルホリニル）グアニジン；
Ｎ−（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−フェニルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−クロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−フェニルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−フェニル−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（３，４−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（４−ヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ヘキシルベンジル）−Ｎ′−フェニルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−（１′−メチル−２′−フェニル）エチル）グアニジン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ヘキシルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−（１−（４′−エトキシ）ベンジル）フェネチル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−（４−tert−ブチルベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−（１′−ベンジルブチル）フェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；
Ｎ−（３−ナフチルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブチルフェニル）−Ｎ−ブチルグアニジン；
Ｎ−３−（ベンジルオキシメチル）フェニル−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３，４−ジブトキシフェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ブトキシ−４−メトキシ）フェニルグアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（４−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（４−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ジ（６−テトラリニル）グアニジン；
Ｎ−（６−テトラリニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（６−ベンゾチオゾリル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（６−Ｎ−ベンジルインドリニル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ベンゾ−２，１，３−チアジアゾール）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−［４−（６−メチルベンゾチアゾール）フェニル］グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−ベンズ［ｃｄ］インドリニル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（６−ベンズ［ｃｄ］インド−２［１Ｈ］−オン）グアニジン；
Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ′−（４−クロロフェニルエチル）グアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジフェニルグアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−ベンジル−Ｎ′−フェニルグアニジン；
Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−チオベンジルフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−（フェニルチオ）フェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−（フェニルチオ）フェニル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（２−フェニルエチル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（３−ブトキシプロピル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（２，２−ジフェニルエチル）グアニジン；
Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンズヒドリル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（フェネチル）−Ｎ′−ベンジルグアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−クロロベンジル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−クロロベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−フェニルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ′−フェニルグアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−フェニルグアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−オクチルオキシフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブトキシフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−フェノキシフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−フェノキシフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−フェニルアゾフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ′−（４−イソプロポキシフェニル）グアニジン；
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−（１−ヒドロキシブチル）フェニル）グアニジン；
Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−フェニルグアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−フェニル−Ｎ′−（４−（２−イソプロポキシ）フェニル）グアニジン；
Ｎ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−Ｎ′−（２−（４−クロロフェニル）エチル）グアニジン；
およびこれらの化合物の薬理学的に許容される塩。
【００９５】
本発明の化合物は、アミン、典型的にはアミン塩酸塩のようなアミン塩を、あらかじめ形成されたアルキルまたはアリールシアナミド（S.R. Saferら, J. Org. Chem., 13:924 (1948)を参照されたい）、または対応するＮ−置換アルキルまたはアリールシアナミドと反応させることによって製造することができる。G.J. Durant ら, J. Med. Chem., 28:1414（1985）; C.A. Maryanoff ら, J.Org. Chem., 51:1882（1986）; M.P. Kavanaughら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:2844-2848（1988）; E. Weber ら, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 83:8784-8788（1986）; H.W.J. Cressman, Org. Syn. Coll.，3:608-609（1955）;国際出願ＷＯ  ９１／１２７９７およびＰＣＴ／ＵＳ９２／０１０５０を参照されたい。
【００９６】
より具体的には、式ＩのＮ，Ｎ−二置換化合物の合成は、二置換アミンとシアナミドとの縮合によって達成することができる。たとえば、式Ｒ−ＮＨ2 の第一級アミンを式Ｒ1 化合物と縮合させることにより、所望の置換基ＲおよびＲ1（上記式Ｉに定義された置換基）を有する二置換アミンを合成する（Ｌは脱離基であり、ＲおよびＲ1 は式Ｉに上記したとおりである）。適切な反応条件は、用いる構成成分に基づいて容易に決定することができる。たとえば、適切には、ハロゲン化ベンジルを、低温で、トリエチルアミンのような第三級アミンの存在においてアリールアミンに加え、添加が完了した後、混合物を室温で約１５時間攪拌する。クロマトグラフィーのような従来の手段により、得られた第二級アミンを精製した後、メタンスルホン酸のような適切な酸と反応させて、アミン塩を形成することができる。このアミン塩を、メタノールのような適切な溶媒中で、Ｎ，Ｎ−二置換グアニジンを形成するのに十分な時間および温度において、大過剰モルのシアナミドと反応させる。
【００９７】
本発明の対称なＮ，Ｎ′−二置換グアニジン類の合成は、以下の反応式Ｉの「方法Ａ」に記すように、通常、エタノールのような適切な溶媒中で、２当量のアミンを１当量の臭化シアンと直接反応させることによって達成することができる。非対称Ｎ，Ｎ′−二置換グアニジン類は、以下の反応式Ｉの「方法Ｂ」に記すように、還流しているクロロベンゼンもしくはトルエンのような適切な溶媒中で、アリールシアナミド類のような置換シアナミドを、適切なアミンハロゲン化水素塩と反応させることによって、合成することができる。必要なシアナミド類は、相当するアミン類から、エーテルのような適切な溶媒中で、臭化シアンにより処理することによって合成することができる。
【００９８】
【化２１】
2007161725.tif 000015
【００９９】
本発明のＮ，Ｎ，Ｎ′−三置換またはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四置換グアニジン類は、還流しているクロロベンゼンもしくはトルエンのような適切な溶媒中で、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールシアナミド類のような置換シアナミドを、適切なアミンハロゲン化水素塩と反応させることによって合成することができる（以下の反応式II、それぞれ方法ＣおよびＤ）。出発シアナミド類は、たとえば、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、水素化ナトリウム／ハロゲン化アルキルによるアリールシアナミドのアルキル化によって合成することができる。
【０１００】
【化２２】
2007161725.tif 000016
【０１０１】
適切な置換アミンおよびシアナミド試薬は、市販されているか、認められた手法によって合成することができる。１個以上のさらなる環置換基を有するニトロアセナフチル誘導体は、M.D. Varney，ら, J. Med. Chem., 35:671 (1992)によって記載されたように合成することができる。このような置換ニトロアセナフチル誘導体を、水素化により相当するアミンに還元して、上記に論じたようにアミンをＢｒＣＮと反応させる。アミンもしくはアミン先駆物質基および１個以上のさらなる環置換基を有する他のアセナフチル誘導体の合成のためには、以下を参照されたい。
【０１０２】
V.N. Komissarov, Zh. Org. Khim., 26 （5）:1106-10 （1990）; L. Skulskiら, Pol. J. Chem., 55 (9):1809-24 (1981); A.F. Pozharskii, Isobret. Prom. Obraztsy, Tovarnye Znaki, （3）, 96-7 （1982）; J.P. Li ら, US 78890736 （1978）; N.S. Vorozhtsov, Zh. Org. Khim., 8 （2）:353-7 （1972）; J. Wolinskiら, Rocz. Chem., 44（9）:1721-31 （1970）; A.P. Karishin ら, Zh. Obshch. Khim., 39（9）:2098-101 （1969）;およびV.V. Mezheritskii ら, Zh. Org. Khim., 27 (10):2198-204 (1991) を参照されたい。
【０１０３】
Ｒ2 とＲ3 とが一緒になって炭素原子２〜約６個の置換または非置換のアルキレン結合を形成する式IVの化合物は、以下の実施例８に開示する手法によって例示するように調製することができる。したがって、合成技術の当業者であれば明確に理解されるように、アルコールのような適切な溶媒中で、適切なＮ−置換ジアミンアルキレンを臭化シアンと好適に反応させ、反応を実行するのに十分な温度および時間で反応を実施する。環式反応生成物は、望むならば、クロマトグラフィーのような従来の技術によって、適切に精製することができる。
【０１０４】
これまでに述べたように、本発明のグアニジン類は、特有の神経伝達物質系の変性に起因する疾病の治療を含む多くの療法への適用に有用であり、この疾病は、本発明の１種以上の置換グアナジンで対応することができる。上述のように、神経伝達物質放出の変性は、神経伝達物質放出の阻害、神経伝達物質放出の強化、またはニューロン組織から神経伝達物質放出の経時的増加もしくは低減のいずれかを包含する。本発明の化合物によって変性されうる神経伝達物質は、前述のように特定された神経伝達物質を包含するが、これらに限定されない。当業者は、本明細書またはＰＣＴ／ＵＳ９２／０１０５０に開示されている方法を単に定常的な実験方法とともに用いて、神経伝達物質の有効な、または特に有効な調整物であるこれらの化合物を選択することができる。たとえば、脳の虚血中のニューロン死の防止のための化合物は、ラットの中大脳動脈閉塞モデルの１種以上の変化において、生体内で評価することができる。このようなモデルは、通常、脳卒中において、特に神経保護的効果の前兆になるとみなされる。［Ginsburgら, Stroke, 20:1627-1642 (1989）］。本発明の化合物の効能についても、全般虚血の４管閉塞モデルで評価を行うことができる［Pulsinelliら、Stro :19:913-941 (1988)］。
【０１０５】
特に、本発明は、てんかんのような神経学的状態、神経変性症状および／またはたとえば低酸素症、低血糖症、脳もしくは脊髄の虚血、脳もしくは脊髄の損傷、脳卒中、心臓発作、水溺、もしくは一酸化炭素中毒に起因する神経細胞死の治療および／または予防のための方法を提供する。治療の典型的な候補としては、心臓発作、脳卒中、脳もしくは脊髄損傷の患者、脳虚血が潜在的合併症である重篤な外科手術を受けた患者、および血流中のガス塞栓による減圧病にかかっているダイバーのような患者が挙げられる。
【０１０６】
本発明は、また本発明の１種以上の化合物の治療的に有効量を投与することによって、動物、特にヒトのような対象の種々の神経変性症を治療および／または予防する方法を提供する。治療および／または予防することができる典型的な神経変性症は、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性外側硬化症、アルツハイマー病、ダウン症候群、コルサコフ病、オリーブ橋小脳萎縮症、ＨＩＶ−誘発性痴呆および失明、または多梗塞性痴呆を包含する。Dreyerら, Science, 248:364-367（1990）に開示されているように、ｇｐ１２０神経毒性は、ＮＭＤＡ受容体部位で結合する興奮性アミノ酸によって明白に媒介されるＣａ2+の増加したレベルに関連づけられる。再び理論によって拘束されることを望むつもりはないが、本発明の化合物は、過剰のグルタミン酸塩の放出を予防することによってＨＩＶ誘発性痴呆および失明を治療することに利用性がある。
【０１０７】
上述したように、本発明は、コルサコフ病や慢性アルコール中毒誘発症状の治療において、本発明の１種以上の化合物の有効量を、哺乳動物、特にヒトを含む対象に投与することを特徴とする、このような疾病を治療する方法を提供する。ＮＭＤＡ拮抗物質ＭＫ−８０１（Merck Index, 専攻論文３３９２、１１版、１９８９）を使用して動物に前処置を施すと、コルサコフ病のラットのモデルでは、細胞損失、出血およびアミノ酸変化の程度が顕著に減衰する。P.J. Langlais ら, Soc. Neurosci. Abstr., 14:774 (1988)を参照されたい。したがって、本発明の化合物は、コルサコフ病に関連づけられる細胞損失、出血およびアミノ酸変化に有用である。
【０１０８】
本発明の少なくとも数種の化合物は、電圧活性ナトリウムイオンチャネルの封鎖によって処置可能な症状を治療または予防することに有用であろう。したがって、本発明は、本発明の有効量の化合物、ニューロン細胞、特にヒトのニューロン細胞のような哺乳動物の細胞の電圧感受性ナトリウムチャネルを封鎖する方法において、細胞への有効量の化合物の投与、特にこのような治療を必要とする哺乳類への投与を含む方法を提供する。
【０１０９】
本発明はまた、哺乳動物の平滑筋または骨格筋肉細胞のナトリウムチャネルを遮断する方法であって、本発明の１種以上の化合物の有効量を、そのような細胞に投与することを含む方法を提供する。このような方法は、たとえば筋緊張症または高カリウム血性の定期的麻痺を起こす、または起こしやすいヒトのような哺乳動物の治療にも有用である［Cannon, S.C.ら, Neuron, 10:317-326 (1993）を参照］。
【０１１０】
そのうえ、本発明のいくつかの化合物は、ナトリウムチャネルおよびシナプス前カルシウムチャネルの両方を遮断する。この二重の作用は、神経保護治療に特に望ましい［Kucharczyk, J.ら, Radiology, 179:221-227 (1991）］。
【０１１１】
血液／脳関門を交差しないＮＭＤＡ拮抗物質は、ガンの化学療法のある種の望ましくない副作用、たとえば悪心および嘔吐を緩和するために使用してもよいと報告されている（A. Fink-Jensenら, Neurosci. Lett., 137 （2）:173（1992））。同様に、Price, M.T. ら, Soc. Neurosci. Abstr., 16:377, abstr. 161.16 (1990）も参照されたい。ＮＭＤＡアンタゴニストのこれらの作用は、おそらくは、末梢神経系のニューロンから放出されるグルタミン酸塩のシナプス後活性の遮断によって媒介される。また、論理によって束縛されることを望まないが、これは、グルタミン酸塩の放出を遮断する化合物が、この治療の指示に有用であることを示す。本発明の化合物、特に、たとえば薬理学的に許容できる塩の形態で充填される化合物、およびそうでなければ、１種以上の極性官能性（たとえば、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシなど）を含む化合物のような親水性である化合物は、血液／脳関門を交差する比較的限定された能力を有することができる。したがって、本発明の化合物、特に本発明の充填された、またはそうでなければ、制限された血液脳関門浸透性を有する、本発明の親水性化合物は、化学療法を受ける哺乳動物、特にヒトが経験する可能性がある化学療法、特にガンの化学療法に関連づけられる副作用を改善するのに臨床的に有用であるだろう。本発明の化合物は、典型的には化学療法養生法と組み合わせて対象に投与されるであろう。
【０１１２】
本発明の化合物は、他の薬剤とともに治療において使用してもよい。たとえば、脳卒中の犠牲者の治療には、１種以上の本発明の化合物を、ストレプトキナーゼ、ＴＰＡおよびウロキナーゼのような血液凝固において相互作用を目的とする医薬品と一緒に、好適に投与してもよい。VonKummer, R. ら, Stroke, 23:646-652（1992）; Sereghy, T.ら, Stroke, 24:1702-1708 (1993）を参照されたい。
【０１１３】
本発明の化合物は、特に、分泌を規制するものと同一または密接に関連するＣａチャネルを遮断する本化合物の実証された能力の観点から、分泌障害の治療に有用である。したがって、本発明は、哺乳動物分泌細胞の電圧活性化カルシウムチャネルを遮断する方法であって、本発明の化合物の遮断有効量をそのような細胞に投与することを含む方法を包含する。本発明はさらに、障害の病態生理が、カテコールアミン、成長因子もしくはその先駆物質（上記に具体的に論じた成長因子を含む）、ホルモンもしくはその先駆物質（上記に具体的に論じたホルモンを含む）またはグリア成長因子、heregulinsおよびneu 区別因子を含むタンパク質のneuregulinファミリーのメンバーの、不適切または過剰の細胞分泌を伴う疾病の治療方法を提供する。このような方法は、以下に論じる分泌過多障害を起こしている、または起こしやすいヒトのような哺乳動物を治療するのに、特に有用である。
【０１１４】
より具体的には、本発明の化合物は、副腎髄質におけるクロム親和性細胞の腫瘍の存在から起こる障害である褐色細胞腫のような、分泌過多障害の治療に使用することができる［Bravo, E.L. およびGifford, R.W. (1984) New Eng. J. Med. 311:1298-1300]。この障害は、カテコールアミン類の分泌過多を特徴として、発作性であり、動悸、頭痛、吐き気、呼吸困難および不安の発作を伴うことがある高血圧をもたらす。本発明の化合物はまた、膵臓の腺房細胞からのホルモンおよび酵素、とりわけ血管作動性腸内ペプチド（ＶＩＰ）およびインスリン、消化酵素およびそれらの不活性先駆物質、とりわけリパーゼおよびプロテアーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ、リボヌクレアーゼおよびアミラーゼの分泌過多に至らせる膵臓の炎症である膵臓炎の治療に使用することもできる［Greenberger, N.J. ら, Harrison's Principles of Internal Medicine, 11th Ed., New York, McGraw-Hill, pp. 1372-1380 (1987）］。膵臓炎のいくつかの症例では、前記消化酵素の分泌過多およびそれに続く活性化による膵臓の自己消化が致命的にもなりうる［Greenberger, N.J. ら, 上記］。これらおよび中枢神経系外の分泌過多活性によって媒介される他の症状の場合、本発明の化合物、特に電荷をもっていたり、親水性であったり、そうでなければ限られた血液／脳障壁透過性を有するものは、全身および／または局所的に投与されると、臨床的に有用である。
【０１１５】
ある種の分泌過多障害が、中枢神経系の細胞、とりわけ脳の底部に位置する、下垂体とも呼ばれる下垂体の細胞の異常活性から生じるおそれがある。腺下垂体の細胞からのホルモンおよび関連物質の分泌は、放出因子、主として、視床下部によって分泌されるものによって規制される［Cooper, P.E.ら, Diseases of the Nervous System: Clinical Neurobiology, eds, Saunders, Philadelphia, pp. 567-583 (1992)］。腺下垂体によって分泌される物質は、成長ホルモン、プロラクチン、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）および副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）を包含する。下垂体からのこれらの物質の分泌過多は、多様な成長障害（たとえば成長ホルモンの分泌過多による先端巨大症）および代謝障害（たとえば、ＴＳＨの分泌過多によって誘発される二次的な甲状腺機能亢進およびＡＣＴＨを含有する先駆物質ペプチドの下垂体による過剰な分泌から起こるCushing 病）につながるおそれがある［Cooper, P.E.ら, 上記を参照］。これらの障害はしばしば下垂体分泌細胞の良性腫瘍によるものである。本発明の化合物、特に、比較的疎水性であったり、何らかの手段によって血液／脳障壁を透過するものは、被検者、特にヒトに適切に投与されることにより、このような障害の治療に用途を示す。場合によっては、本発明の化合物を用いる薬物治療は、そのような良性腫瘍を除去するために実施される神経手術の必要性、およびそれに伴う危険性を未然に防ぐことができる。上記に参照したように、本発明の疎水性化合物は、カルボキシなどのような極性の高い成分を含まない化合物を包含するであろう。
【０１１６】
本発明の化合物はまた、ＡＶＰに対する過敏性、またはＡＶＰの過剰放出によって生じることのある尿崩症のような、視床下部によって生産される物質の分泌過多を伴う障害の治療に使用することもできる。ＡＶＰは、視床下部の視索上核および室傍核のニューロンにおいて合成され、そこから放出されるペプチドである［Cooper, P.E.ら, Diseases ofthe Nervous System: Clinical Neurobiology, eds, Saunders, Philadelphia, pp. 567-583 (1992)を参照］。尿崩症を治療するための現在の手段は、視索上核中の細胞の大部分の外科的破壊である。本発明の化合物を用いる薬物治療は、そのような神経外科の必要性を、少なくとも場合によっては避けることができる。
【０１１７】
下垂体は成長因子を分泌することが証明されている。証拠は、グリア成長因子（「ＧＧＦ」）と呼ばれるタンパク質のファミリーが、下垂体によって分泌されるそのような成長因子の群であることを示す。ＧＧＦは、ミエリン形成性Schwann 細胞に関して分裂誘発性であり、そのようなものとして、神経系の発達および再生に重要な役割を演じることができる［Marchionniら, Nature, 362:312-318 (1993)］。ウシ下垂体がＧＧＦに富む源として識別されており、Ｍr ３１，０００のＧＧＦがウシ下垂体から精製されている［Lemke, G.E. ら, J. Neurosci., 4:75:83 (1984)］。ＧＧＦの多数の分子形態が、活性形または先駆物質のいずれかとして下垂体から分泌されることができる。ウシ下垂体抽出物からのＧＧＦは、異なる分子質量をもつ少なくとも３種の活性、すなわちＧＧＦ−Ｉ（３４，０００）、ＧＧＦII（５９，０００）およびＧＧＦIII（４５，０００）に分解することができる［Goodearlら, J. Biol Chem., 268:18095-18102 (1993）］。ＧＧＦは、heregulins［Holmes, W.E.ら, Science, 256:1205-1210（1992）］およびneu 区別因子［Wen, D. ら, Cell, 69:559-572 (1992）］をはじめとする、ｐ１８５erB2受容体キナーゼを活性化することが知られるタンパク質のファミリーのメンバーに、構造的に関連している。
【０１１８】
神経系および筋肉の発達、維持および／または修復におけるＧＧＦおよび前記の関連タンパク質の正確な役割はまだ解明されておらず、ＧＧＦおよび関連分子の分泌の機構はまだ確定されていないが、既存の証拠は、下垂体および／または他の分泌部位からのＧＧＦおよび関連のタンパク質の分泌を規制することが望ましい、病態生理的環境が生じうることを示す。そのような環境の一つは、神経の衰退を伴う疾病、たとえば糖尿病性神経障害［Duchen, L.W.（1983）in Autonomic Failure: A Textbook ofClinical Disorder of the Nervous System, Bannister, R.編, N.Y., Oxford Univ. Press; Foster, D.W. （1987）in Harrison's Principles of Internal Medicine, 11th Ed., New York, McGraw-Hill, pp. 1788-1795]または筋肉の衰退を伴う疾病、とりわけ筋ジストロフィー［Brooke, M.H. (1985) A Clinician's View of Neuromuscular Disease, 2nd ed., Baltimore, Williams およびWilkins; Huges, S.M.およびBlau, H.M.（1990）Nature 345:350-352] であることもある。本発明の化合物は、神経または筋肉の衰退を伴うような疾病を治療するのに、治療的有用性を有するに違いない。論理によって束縛されることを望まないが、本発明の化合物は、それらがＧＧＦ、neuregulinファミリーの他のメンバーおよび血液中に分泌される、神経および／または筋肉の発達、維持もしくは修復に関与する他の因子から合成される、細胞からのエキソサイトーシスを変調することによって、そのような障害を治療するのに有用性を有すると考えられる。
【０１１９】
以下の実施例に実証するような、心臓血管機能を規制するものと同一であるか、それと密接に関連しているＣａチャネルを遮断する本発明の化合物の前記の能力は、本発明の化合物が心臓血管の障害の治療に用途を見出すことを示す。ベラパミル、ジルチアゼムおよびニフェジピンのようなＬタイプＣａチャネルの阻害剤によって治療できることが現在知られる障害には、高血圧、狭心症、心臓不整脈がある。実施例１４８に示すように、本発明の化合物のサブセットは、同じ検定プロトコルを使用して、ＬタイプＣａチャネルを遮断するベラパミルまたはジルチアゼムの能力と比較した場合、そのチャネルの遮断に関して同等以上の力を示す。
【０１２０】
以下の実施例１４９に示すような、心臓血管機能を規制するものと同一であるか、それと密接に関連しているＮａチャネルを遮断する本発明の化合物の前記の能力は、本発明の化合物が、Ｎａチャネルの遮断剤によって治療できる心臓血管障害の治療に用途を見出すことを示す。したがって、本発明は、哺乳動物心臓細胞の電圧活性化ナトリウムチャネルを遮断する方法であって、１種以上の本発明の化合物の遮断有効量を、そのような細胞に投与することを含む方法を包含する。そのようなＮａチャネル遮断剤のための主要な症状は、現在、Ｎａチャネルの遮断剤、とりわけキニジン、プロカインアミド、リドカインおよびジフェニルヒダントイン（フェニトイン）によって治療されている心臓不整脈である。前記Ｎａチャネル遮断剤によって正しく治療することができる心臓不整脈には、心室性頻拍、心室期外脱分極、ジギタリス誘発性心房性頻拍ならびに心房および心室性頻拍、発作性上室性頻拍、心房細動、ならびに上室不整脈の発症に対する予防がある（Bigger, J.T.ら, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th Ed., eds., New York, MacMillan, pp. 748-783 (1985）を参照）。したがって、本発明の化合物は、心臓Ｎａチャネルの遮断剤によって治療することができる心臓不整脈の治療に、有用性を見出すに違いない。本発明の化合物は、心臓Ｎａチャネルの遮断剤によって治療できる高血圧および／または狭心症の治療に、有用性を見出すに違いない。これらの症状および心臓Ｎａチャネル活性を遮断することによって治療できる他の症状に関して、本発明の化合物、特に、電荷を帯びていたり、親水性であったり、そうでなければ、血液／脳の障壁を越えないものが、全身および／または局所投与されたときに、臨床的に有用であると考えられる。
【０１２１】
ある種の心臓不整脈、とりわけ、発作性の上室性頻拍および他の上室性不整脈は、心臓血管Ｌタイプチャネルの遮断剤と、心臓Ｎａチャネルの遮断剤の、両方によって治療することができる。したがって、ＮａチャネルおよびＣａチャネルに対して二重の作用をもつ本発明の化合物（たとえばＮ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）グアニジンおよびＮ−（４−メトキシナフチル）−Ｎ′−（２，３，４−トリクロロフェニル）グアニジン）は、前記不整脈の治療に特に用途を有しているべきである。
【０１２２】
上記に論じたように、本発明の化合物はまた、慢性の痛みの治療に有用であり、局所麻酔薬としても有用である。
【０１２３】
本発明の化合物は、鼻腔内、経口または注入、たとえば筋肉内、腹腔内、皮下もしくは静脈内注入、または経皮、眼内もしくは腸内投与を行うことができる。最適な服用量は、後述の実施例に記載されている検定を包含する従来の方法で決定できる。本発明のグアニジン類は、後述の実施例に記載の方法で製造した、たとえば有機酸もしくは無機酸の薬理学的に許容される塩、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、半硫酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、グルコン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩などとして、プロトン化および水溶性の形態で、対象に、好適に投与される。
【０１２４】
本発明の化合物は、単独で、または上記の１種以上の治療薬剤と組合せて、通常の賦形剤、すなわち活性化合物と有害に反応せず、かつその受容体に有害でない、非経口、腸内または鼻腔内適用に好適な、製薬的に許容可能な有機もしくは無機担体物質と混合して、医薬組成物として使用することができる。好適な製薬的に許容可能な担体は、塩の溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール類、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘着性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、石油エーテル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンであるが、これらに限定されない。医薬品は滅菌することができ、そして所望ならば、活性化合物と有害に反応しない補助剤、たとえば滑剤、保存剤、安定剤、保湿剤、乳剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色剤、調味料および／または芳香物質などと混合することができる。
【０１２５】
非経口適用には、溶液、好ましくは油性もしくは水性の溶液が、懸濁液、乳液、もしくは坐剤を含む埋没物と同様に特に好適である。アンプルは、好都合な単位投薬である。
【０１２６】
腸内投与には、タルクおよび／または炭水化物担体結合剤などを有する錠剤、糖剤またはカプセルが特に好適であり、この担体は、好ましくはラクトースおよび／もしくはトウモロコシデンプンおよび／もしくは馬鈴薯デンプンが好ましい。シロップ、エリキシル剤などは、甘味賦形剤を用いる場合に使用することができる。徐放組成物は、活性成分が、差別的に崩壊しうるコーティング、たとえばマイクロカプセル化、多重コーティングなどで保護されているように処方することができる。
【０１２７】
静脈内または非経口投与、たとえば皮下、腹腔内もしくは筋肉内投与が、一般に好ましい。
【０１２８】
部位特異的な薬物送達方法が、治療を要する組織に本発明の化合物を送達する好ましい方法を構成する場合が生じることがある［Tomlinson, E., Advanced Drug Delivery Reviews, 1:87-198 (1987)を参照されたい］。たとえば、骨格筋のＮａチャネルの病態生理的状態、とりわけ高カリウム血性の定期的麻痺から生じる筋機能障害の場合、本発明の化合物を、リポソームのような送達担体のマイクロカプセルに詰めることが望ましいかもしれず［Yagi, K., Medical Applications of Liposomes, Japan Soc. Press, Tokyo（1986）; Gregoriadis, G., ed. Liposome Technology, Vol. I-III, CRC press, Inc., Cleveland (1984)］、その場合、そのようなリポソームは、罹患した筋肉細胞の表面上またはその近くにある特定の抗原を標的にしたモノクロナール抗体を含有する。前記の薬物送達方法は、結果的に、標的組織に対するリポソームの選択的結合および異常に機能する骨格筋Ｎａチャネルの近くで本発明の化合物の放出を与え、そこで、前記化合物が、疾患の元である分子異常を構成する筋Ｎａチャネルの持続的な活性化を阻害する。
【０１２９】
本発明の１種以上の化合物の標的への送達はまた、クロム親和性細胞腫または血液中へのカテコールアミン類の分泌過多をもたらす他の異常の治療に対して好ましいことがある。クロム親和性細胞のＣａチャネルは、神経、心臓細胞および筋肉のそれらの密接に関連しているため（Neher, E. ら, Neuron, 10:21-30（1993）; Bean, B.P. Ann. Rev. Physiol., 51:367-384（1989）; Hess, P., Ann, Rev. Neurosci., 13:337-56（1990))、クロム親和性細胞からのカテコールアミン類の放出を遮断するのに十分な濃度での本発明の化合物の全身的投与は、たとえば、ニューロンおよび心臓血管Ｃａチャネルの遮断から生じるある種の副作用を起こすおそれがある。したがって、分泌過多の副腎髄質のクロム親和性細胞の、表面またはその近くの特定の抗原を標的にしたモノクロナール抗体を含有するリポソームに、本発明の化合物を組み込むことにより、本発明の化合物のクロム親和性細胞への送達を高め、前記の副作用を減らすことができる。
【０１３０】
このリポソームを媒介とする薬物標的方法は、がんのような症状の化学療法および腫瘍の破壊に使用される多様な薬剤の送達に関して報告されている［たとえば、Bassett, J.B. ら, J. Urol., 135:612-615 (1986)］。本発明の化合物の被検者への投与の場合、この方法の適切な改良、および新たな部位特定的な薬物送達方法が有用であろう。特に、本発明の化合物の部位特定的な送達に適切な方法は、部位特異的な徐放を許すポリマービーズへの前記化合物の組み入れ［Mathiowitz, E.ら, J. ControlledRelease, 5:13-18 (1987）］、および外科的に埋設されたポンプによる標的組織への送達を包含することができる。
【０１３１】
所与の治療に使用される活性化合物の実際の好ましい量は、使用する特定の化合物、配合される特定の組成物、適用形態、投与の具体的な部位などによって異なることが察知されよう。所与の投与プロトコルについて最適な投与率は、当業者であれば、前記の指針に関して実施される従来の用量決定試験を使用して容易に確定することができる。一般に、本発明の化合物１種以上の適切な有効量は、特に、本発明のより強力な化合物を使用する場合、１日あたり被投与者の体重１kgあたり０．１〜５００mgの範囲であり、好ましくは、１日あたり被投与者の体重１kgあたり１〜１００mgの範囲である。所望の用量を１日一回投与するか、いくつかのサブ用量、たとえば２〜４のサブ用量を、１日の適切な間隔または他の適切なスケジュールで投与する。このようなサブ用量は、たとえば、単位用量あたり本発明の化合物を０．２５〜２５mg、好ましくは０．５〜５mgを含有する単位用量形態で投与することができる。
【０１３２】
あるいはまた、本発明の化合物は、たとえば静脈注入によって、または本発明の化合物を組み入れ、放出する適切に配置された経皮パッチにより、一定期間にわたって連続的に投与してもよい。
【０１３３】
上記に開示したように、適切に標識された本発明の化合物を使用して、イオンチャネル（たとえばＣａまたはＮａ）の活性を検出することができ、それが、本明細書に論じるような特定の人間の疾患を診断するのに役立つ。本発明の化合物は、適切に、たとえば125Ｉを用いて、たとえば化合物のアリール環で放射線標識することができ、標識した化合物を被検者に投与し、その被検者を、化合物のイオンチャネルへの結合に関して、適切な走査ツールを用いて走査することができる。たとえば、単一光子放出コンピュータトポグラフィー（「ＳＰＥＣＴ」）を適切に用いて、そのような結合を検出してもよい。本発明の適切な放射線標識した化合物は、公知の手法によって合成することができる。たとえば、ブロモもしくはクロロ環置換基を有するフェニルのような芳香族基を有する本発明の化合物を交換標識反応に用いて、125Ｉ環置換基を有する相当する化合物を得ることができる。
【０１３４】
米国特許第１，４１１，７１３号に記載されているような従来のグアニジン類と同様に、本発明のグアニジン類は、加硫促進剤として利用可能であろう。
【０１３５】
本明細書に記載されているすべての文書は、本明細書にその全体が参照として包含される。
【０１３６】
本発明は、下記の実施例によってさらに説明されるが、これらの実施例は本発明の理解を援助するものであって、それらを限定するものと解釈されるべきではない。
【０１３７】
一般的説明
後述の実施例において示されている百分率は、特に指示のない限り、すべて重量％である。温度はすべて摂氏で示されている。
【０１３８】
融点は、トーマス−フーバー（Thomas-Hoover）装置上の開放細管で測定を行い、修正を行わなかった。薄層クロマトグラフィーは、Merck シリカゲル６０Ｆ254（０．２mm）またはBaker-flex１Ｂ２−Ｆシリカゲル板上で行った。グアニジン類は、２５４nM紫外線を用い、またはブロモクレゾール噴霧試薬（Sigma Chemical Co.）を用いて、青色の斑点としてＴＬＣ上で可視化された。分取用ＴＬＣは、あらかじめAnaltech GF で処理されたシリカゲル（１，０００μm)のガラス裏打ち板（２０×２０cm）上で行った。全化合物のＩＲ、 1Ｈおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、それらの定められた構造と一致した。ＮＭＲスペクトルは、GeneralElectric  ＱＥ−３００またはVarian Gemini ３００で記録され、化学的移動は、重水素化溶媒（ＣＨＣｌ3 、δ７．２６；ＣＨＤ2 ＯＤ、δ３．３０）の残留信号に対してppm（δ）で示した。赤外線スペクトルは、Nicolet ５ＤＸＢ  ＦＴ−ＩＲまたはPerkin-Elmerモデル１４２０上で、（特に指示がなければ）ＣＨＣｌ3 中で記録をした。新規化合物のすべてについて、Ｃ、ＨおよびＮの元素分析または正確な質量分析のいずれかで分析を行った。正確な質量分析が行われた化合物は、さらにＨＰＬＣおよび／または３００MHz ＮＭＲ分光計（1Ｈ）で純度を分析した。元素分析は、Galbraith Laboratories（テネシー州、Knoxville）またはMHW Analytics（アリゾナ州、Tucson）で行った。高分解質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、Finnegan  ＭＡＴ９０に記録した。ＨＰＬＣは、移動相として０．１％ＴＦＡを使用して、水／アセトニトリル（５０：５０）を用いたＣ１８逆層カラムで行った。ＢｒＣＮはAldrich ChemicalCo. から入手し、そのまま使用した。出発アミンはすべて、商業的供給源から入手し、使用前に標準的操作で精製するか、または指示されている場合には、公表されている操作で調製した。クロロベンゼンは、ＣａＨ2 から新たに蒸留するか、Aldrich から供給された無水の高級溶媒(Sure Seal) を使用した。エーテル（Ｅｔ2 Ｏ）およびテトラヒドロフランは、使用の前に、ナトリウム／ベンゾフェノンケチル上で還流し、窒素下で新たに蒸留するか、Aldrich から供給された無水の高級溶媒(Sure Seal) を使用した。他のすべての溶媒は試薬級であった。アルキルおよびアリールシアナミドは、上述のようにして、そしてエーテル中のＢｒＣＮとアミンとの反応による、公開された方法（たとえば、ＰＣＴ／ＵＳ９２／０１０５０）によって調製した。
【０１３９】
実施例１：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン・ＨＣｌの合成
第１部：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−４−tert−ブチルベンジルアミンの合成
トルエン（１００ml）中の４−sec−ブチルアニリン（２．８９ｇ、２０mmol）とトリエチルアミン（２．５ｇ、２５mmol）との混合物を、４℃で１５時間攪拌し、沈殿物を形成させた。この沈殿物（トリエチルアミン・ＨＢｒ）をろ別し、ろ液を乾燥状態まで濃縮した。次に、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ2 、ヘキサン／ＣＨ2 Ｃｌ2 ＝５／１）。Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−４−tert−ブチルベンジルアミン（４．５ｇ、油状物）を得た。
【０１４０】
第２部：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−４−tert−ブチルベンジルアミン・ＨＣｌの合成
ジエチルエーテル（１０ml）中のＮ−（４−sec−ブチルフェニル）−４−tert−ブチルベンジルアミン（４．５ｇ）の溶液に、ＨＣｌのエーテル溶液を４℃で加え、ついで反応混合物を、２５℃で１０分間攪拌した。得られた溶液を蒸発させ、減圧下に乾燥させて、Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−４−tert−ブチルベンジルアミン・ＨＣｌ  ４．７ｇを得た。
【０１４１】
第３部：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン・ＨＣｌの合成
メタノール中のＮ−（４−sec−ブチルフェニル）−４−tert−ブチルベンジルアミン・ＨＣｌ（０．８ｇ、２．７mmol）とシアナミド（２ｇ）との混合物を、７０℃で４０時間加熱した。その４０時間の間、シアナミドを別に２部（それぞれ０．５ｇ）加えた。反応は完結せず、Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−４−tert−ブチルベンジルアミン・ＨＣｌのわずかな割合が混合物中に残った。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ2 、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ＝９／１）。次に、水（２０ml）に溶解した精製した化合物（グアニジンといくらかのシアナミドとの混合物）を、pH１４に塩基性化した。グアニジンを含まない塩基をＣＨ2 Ｃｌ2（２０ml、２回）で抽出し、合わせた抽出物を濃縮した。最後に、純粋なＮ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジンを、メタノール性ＨＣｌによる処理によって、そのＨＣｌ塩に転換した。減圧下に１５時間乾燥させた後、純粋な生成物（０．６ｇ）を白色固体として得た。
【０１４２】
【表１】
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【０１４３】
実施例２：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジンの合成
第１部：５−アセナフチルアミンの合成
５−および３−ニトロアセナフテンの混合物を、酢酸エチル中で、水素下に４０psi の圧力においてＰｄ／Ｃによって還元し、得られたアミンをシクロヘキサン／酢酸エチルからの再結晶によって分離した。
【０１４４】
第２部：Ｎ−（５−アセナフチル）−４−tert−ブチルベンジルアミンの合成
トルエン（５０ml）中の５−アセナフチルアミン（１．０ｇ、６mmol）とトリエチルアミン（０．７６ｇ、７．５mmol）との混合物を、４℃で攪拌し、４−tert−ブチルベンジルブロミド（１．３６ｇ、６mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を２３℃で１５時間攪拌して、沈殿物を形成させた。この沈殿物（トリエチルアミン・ＨＢｒ）をろ別した、ろ液を乾燥状態まで濃縮した。次に、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ2 、ヘキサン／ＣＨ2 Ｃｌ2 ＝５／１）、Ｎ−（５−アセナフチル）−４−tert−ブチルベンジルアミン（１．６７ｇ、油状物）を得た。
【０１４５】
第３部：Ｎ−（５−アセナフチル）−４−tert−ブチルベンジルアミンメタンスルホン酸塩の合成
ジエチルエーテル（１０ml）中のＮ−（５−アセナフチル）−４−tert−ブチルベンジルアミン（１．１ｇ）の溶液に、メタンスルホン酸（０．８ｇ）を４℃で加え、反応混合物を２５℃で１０分間攪拌した。次に、得られた溶液を蒸発させ、減圧下に乾燥させて、Ｎ−（５−アセナフチル）−４−tert−ブチルベンジルアミンメタンスルホン酸塩を得た。
【０１４６】
第４部：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジンの合成
メタノール中のＮ−（５−アセナフチル）−４−tert−ブチルベンジルアミンメタンスルホン酸塩（３．５mmol）とシアナミド（０．４ｇ）との混合物を、７０℃で４０時間加熱した。その４０時間の間に、別のシアナミドを２回（それぞれ０．５ｇ）加えた。反応は完結せず、Ｎ−（５−アセナフチル）−４−tert−ブチルベンジルアミン・ＨＣｌのわずかな割合が混合物中に残った。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ2 、ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ＝０〜１０％）。水（２０ml）に溶解した精製した化合物（グアニジンといくらかのシアナミドとの混合物）を、pH１４に塩基性化した。次に、グアニジンを含まない塩基をＣＨ2 Ｃｌ2（２０ml、２回）で抽出し、合わせた抽出物を濃縮した。最後に、純粋なＮ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジンを、減圧下に１５時間乾燥させて、純粋な生成物（０．６ｇ）を白色固体として得た。
【０１４７】
【表２】
2007161725.tif 000018
【０１４８】
実施例３：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドロリルグアニジン・ＨＣｌの合成
段階１．５−アセナフチルシアナミド
５−アミノアセナフテン（７．０ｇ、４１．４mmol）を、エーテル（１００ml）と酢酸エチル（２５ml）との混合物に溶解した。この溶液に対し、アセトニトリル中の臭化シアンの５M 溶液（臭化シアン２５．６mmol）５．２mlを加えた。この溶液を一夜攪拌すると、灰色の沈殿物が徐々に現れた。固形物をろ過によって除去し（５−アミノアセナフテン臭化水素酸塩）、得られたろ液を減圧中に濃縮して半固形の残渣を得た。エーテル（６０ml）を残渣に加え、混合物を一夜攪拌した。固体を除去し（さらなる５−アミノアセナフテン臭化水素酸塩）、ろ液を約２０mlに濃縮した後、暖かいシクロヘキサン（１５ml）で希釈した。室温で放置すると、帯黄白色の結晶が沈着した。これらを捕集し、シクロヘキサン−エーテル（１：１）で洗浄し、減圧中で乾燥させて、純粋な生成物１．５ｇを得た。融点１６３〜６５℃
【０１４９】
段階２．Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリルグアニジン・ＨＣｌの合成
５−アセナフチルシアナミド（０．１９４ｇ、１mmol）と、ベンズヒドリルアミン塩酸塩（０．２０９ｇ、０．９５mmol、ベンズヒドリルアミンと１．０N ＨＣｌ−エーテルから合成）との混合物を、クロロベンゼン１０ml中、還流状態で加熱した。６時間還流させた後、混合物は明澄な溶液になり、還流をさらに１２時間継続した。この混合物を２０℃に冷却し、ロータベーパ上で濃縮して、褐色のシロップを得た。このシロップを、沸騰エタノール中でNorite−Ａで２０分間処理して、無色のガラス状物を得た。このガラス状物を、無水エーテル中で室温で１０時間攪拌して、明るい白色の固体を得た。固体をろ過によって捕集し、過剰のエーテルで洗浄し、減圧中、４０℃で乾燥させて、生成物（０．３２６ｇ、７９％）を白色固体として得た。
【０１５０】
【表３】
2007161725.tif 000019
【０１５１】
実施例４：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）グアニジン・ＨＣｌの合成
臭化シアン（０．３９０ｇ、３．７mmol）を一部づつ、攪拌中の４−sec−ブチルアニリン（０．７４６ｇ、５mmol）に室温で加えた。エタノール（無水）を加え（４ml）、得られた明澄な反応混合物を、アルゴン下に約３０時間、油槽（槽温度８０〜８５℃）上で還流させながら加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、エタノール（１５ml）で希釈し、Norite−Ａ（木炭）で処理した後、１０％ＮａＯＨ溶液（４〜５ml）を加えた（pH＞１０）。得られた白色固体をろ過し、エタノール−水から結晶化させて、表題の化合物（０．２０４ｇ、１３％）を、明るい白色の固体として得た。
【０１５２】
【表４】
2007161725.tif 000020
【０１５３】
実施例５：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン・ＨＣｌの合成
段階１．Ｎ−メチル−Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）シアナミドの合成
ＴＨＦ（３３ml）中の４−sec−ブチルフェニルシアナミド（２．３ｇ、１３．５６mmol）の溶液を、室温で、ＴＨＦ（１２ml）中の水素化ナトリウム（１．０８ｇ、２７mmol）の攪拌中の懸濁液にゆっくりと加えた。２時間還流させた後、反応混合物を２０℃に冷却し、ヨウ化メチル（７．０４ｇ、４９．６mmol）を加え、混合物を２０℃で攪拌した。１９時間後、メタノール（４５ml）、次に水（１００ml）を注意して加えることによって、反応を急冷した。水性混合物を塩化メチレン（３×９０ml）で抽出し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物（２．０ｇ、７９％）を橙色のシロップとして得た。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ3：ＣＨ3 ＯＨ；１０：１）；Ｒf ＝０．７６
【０１５４】
段階２．Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン・ＨＣｌの合成
塩化アルミニウム（０．４２ｇ、３．１mmol）を、１４５℃で、クロロベンゼン（１５ml）中のＮ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルシアナミド（０．５３４ｇ、２．８４mmol）の攪拌中の溶液に加えた。１０分後、４−sec−ブチルフェニルアミン塩酸塩（０．４７４ｇ、２．５６mmol、４−sec−ブチルアニリンと１．０M ＨＣｌ−エーテルから合成）を加え、還流を続けた。２時間後、反応混合物を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（０．４５ｇ、６５％）をシロップとして得た。
【０１５５】
【表５】
2007161725.tif 000021
【０１５６】
実施例６：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン・ＨＣｌの合成
段階１．Ｎ−メチル−Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）シアナミドの合成
上記の実施例５の段階１と同様にして合成した。
【０１５７】
段階２．Ｎ−メチル−Ｎ−（４−sec−ブチル）アニリンの合成
４−sec−ブチルアニリン（４．２８ｇ、２８．７mmol）をギ酸（９７％、１．８５ｇ、４０．２mmol）に溶解させ、アルゴン下に１００〜１０５℃で磁気的に攪拌した。６時間後、反応混合物を２５℃に冷却し、ジクロロメタン（４０ml）で希釈した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（３×３０ml）およびブライン（３×３０ml）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、蒸発させてホルムアミド（３．８５ｇ、７６％）をこはく色のシロップとして得た。これをさらに精製することなく、次の段階に使用した。
【０１５８】
氷槽温度のＴＨＦ（２３ml）中のＬｉＡＩＨ4 −ＴＨＦ溶液（１．０M 、１．０ｇ、２６mmol）を調製した。内容物を２５℃で２０時間攪拌した後、反応混合物を硫酸ナトリウム飽和溶液（１５０ml）と合わせ、ろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチル（８：２）を溶離剤として使用して、クロマトグラフィーに付して、表題化合物（１．７６ｇ、５０％）を液体として得た。
【０１５９】
段階３．Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン・ＨＣｌの合成
塩化アルミニウム（０．３９ｇ、２．９３mmol）を、１４５℃で、クロロベンゼン（１４ml）中の４−sec−ブチルフェニル−Ｎ−メチルシアナミド（０．５ｇ、２．６６mmol）の攪拌した溶液に加えた。１０分後、４−sec−ブチルフェニル−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（０．４６６ｇ、２．３４mmol、４−sec−ブチルフェニル−Ｎ−メチルアミンと１．０M ＨＣｌ−エーテルから合成）を加え、還流を続けた。５時間後、反応混合物をロータベーパ上で蒸発させ、クロロホルム／メタノール（１０：１）を使用して生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（０．３４ｇ、３８％）を、極めて吸湿性の固体として得た。
【０１６０】
【表６】
2007161725.tif 000022
【０１６１】
実施例７：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）グアニジンメタンスルホン酸塩の合成
第１部：５−アセナフチルシアナミドの合成
５−および３−ニトロアセナフテンの混合物を、酢酸エチル中で、水素下に４０psi の圧力においてＰｄ／Ｃによって還元し、得られたアミンをシクロヘキサン／酢酸エチルからの再結晶によって分離した。５−アセナフチルアミンを臭化シアンとさらに反応させて、５−アセナフチルシアナミドを得た。
【０１６２】
第２部：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）グアニジンメタンスルホン酸塩の合成
５−アセナフチルシアナミド（５８２mg、３mmol）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルメタンスルホン酸塩（６８８mg、３mmol）およびクロロベンゼン（２ml）の混合物を、丸底フラスコ中、１５０〜１６０℃で１時間加熱し、沈殿物を形成させた。沈殿物をろ過によって捕集し、エーテルで洗浄し、減圧下に乾燥させて、純粋な生成物（１．２５ｇ）を白色固体として得た。
【０１６３】
【表７】
2007161725.tif 000023
【０１６４】
実施例８：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−２−イミノピリミダゾリジン・ＨＢｒの合成
第１部：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）マロニルジアミドの合成
塩化メチレン（１０ml）中のマロニルジクロリド（１０mmol）を、１０分かけて４℃で、塩化メチレン（３０ml）中の４−sec−ブチルアニリン（５２mmol）の溶液に滴下した。発熱が治まった後、溶液を氷槽から取り出し、２５℃で２時間攪拌した。塩化メチレン溶液を乾燥状態まで濃縮した。粗生反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ2 、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）、純粋なＮ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）マロニルジアミドを得た（収率７５％）。
【０１６５】
第２部：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−１，３−ジアミノプロパンの合成
ＴＨＦ中のジボラン（３８．２４mmol、３８．２４ml、１M）を、４℃で、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）マロニルジアミド（９．５６mmol）の乾燥ＴＨＦ溶液に、１０分間かけて滴下した。１５分後、反応混合物を還流温度で１６時間加熱した。次に、反応混合物を０℃で水性ＨＣｌ（１M)によって急冷した。次に、ＴＨＦを蒸発させ、溶液をpH１４に塩基性化し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、純粋なＮ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−１，３−ジアミノプロパンを黄色の液体として得た（収率７８％）。
【０１６６】
第３部：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル−２−イミノピリジダゾリジン・ＨＢｒの合成
ＥｔＯＨ（１５ml）中のＮ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−１，３−ジアミノプロパン（１．６９ｇ、５mmol）を臭化シアンに加えた後、溶液を１６時間還流させた。反応後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ2 、ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ＝０〜１０％）。純粋なＮ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−２−イミノピリジダゾリジン・ＨＢｒを、白色固体として得た（収率７５％）。
【０１６７】
【表８】
2007161725.tif 000024
【０１６８】
実施例９：Ｎ，Ｎ′−ジ（３−フルオランテニル）グアニジン臭化水素酸の合成
エタノール（１００．０ml）中の３−アミノフルオランテン（１．９５ｇ、８．９８mmol）の溶液に、フラスコを氷槽によって囲みながら、Ａｒ下に、臭化シアン（０．９２２ｇ、８．７mmol）をゆっくりと加えた。この溶液を９．５時間還流させた後、室温で１８時間攪拌した。黄色の混合物を吸引ろ過し、黄色固体を、エーテルおよび少量の酢酸エチルで洗浄して、表題化合物を黄色固体として得た。１．５３ｇ、収率６３．０％
【０１６９】
【表９】
2007161725.tif 000025
【０１７０】
実施例１０〜１４５
上記に示した方法により、適切に置換された試薬を用いて、指定された物理的特徴を有する以下の化合物を合成した。
実施例１０：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−［（１−ナフチル）メチル］グアニジン・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈ
【０１７１】
【表１０】
2007161725.tif 000026
【０１７２】
実施例１１：Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（４−イソプロピルフェニル）グアニジン・ＨＣｌ
【０１７３】
【表１１】
2007161725.tif 000027
【０１７４】
実施例１２：Ｎ，Ｎ′−ジ（２−フルオレニル）グアニジン・ＨＢｒ
【０１７５】
【表１２】
2007161725.tif 000028
【０１７６】
実施例１３：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン
【０１７７】
【表１３】
2007161725.tif 000029
【０１７８】
実施例１４：Ｎ−（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２，３，４−トリクロロフェニル）グアニジン・ＨＣｌ
【０１７９】
【表１４】
2007161725.tif 000030
【０１８０】
実施例１５：Ｎ−（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ′−（２，３，４−トリクロロフェニル）グアニジン・ＨＣｌ
【０１８１】
【表１５】
2007161725.tif 000031
【０１８２】
実施例１６：Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（２−アダマンチル）グアニジン・ＨＣｌ
【０１８３】
【表１６】
2007161725.tif 000032
【０１８４】
実施例１７：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−ベンジルグアニジン
【０１８５】
【表１７】
2007161725.tif 000033
【０１８６】
実施例１８：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−ベンジルグアニジン
【０１８７】
【表１８】
2007161725.tif 000034
【０１８８】
実施例１９：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）グアニジン
【０１８９】
【表１９】
2007161725.tif 000035
【０１９０】
実施例２０：Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０１９１】
【表２０】
2007161725.tif 000036
【０１９２】
実施例２１：Ｎ−（４−シクロロヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０１９３】
【表２１】
2007161725.tif 000037
【０１９４】
実施例２２：Ｎ−（２−フルオレニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０１９５】
【表２２】
2007161725.tif 000038
【０１９６】
実施例２３：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（trans −シンナミル）グアニジン・ＨＣｌ
【０１９７】
【表２３】
2007161725.tif 000039
【０１９８】
実施例２４：Ｎ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０１９９】
【表２４】
2007161725.tif 000040
【０２００】
実施例２５：Ｎ−（３−ビフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２０１】
【表２５】
2007161725.tif 000041
【０２０２】
実施例２６：Ｎ−（５−インダニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２０３】
【表２６】
2007161725.tif 000042
【０２０４】
実施例２７：Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２０５】
【表２７】
2007161725.tif 000043
【０２０６】
実施例２８：Ｎ−（メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２０７】
【表２８】
2007161725.tif 000044
【０２０８】
実施例２９：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（インドリニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩
【０２０９】
【表２９】
2007161725.tif 000045
【０２１０】
実施例３０：Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ビフェニル）グアニジン・ＨＢｒ
【０２１１】
【表３０】
2007161725.tif 000046
【０２１２】
実施例３１：Ｎ，Ｎ′−ビス（３−tert−ブチルフェニル）グアニジン・ＨＢｒ
【０２１３】
【表３１】
2007161725.tif 000047
【０２１４】
実施例３２：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−メトキシ−１−ナフチル）グアニジン・ＨＢｒ
【０２１５】
【表３２】
2007161725.tif 000048
【０２１６】
実施例３３：Ｎ，Ｎ′−ビス（５−インダニル）グアニジン・ＨＢｒ
【０２１７】
【表３３】
2007161725.tif 000049
【０２１８】
実施例３４：Ｎ，Ｎ′−ビス（３−sec−ブチルフェニル）グアニジン・ＨＢｒ
【０２１９】
【表３４】
2007161725.tif 000050
【０２２０】
実施例３５：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン・ＨＢｒ
【０２２１】
【表３５】
2007161725.tif 000051
【０２２２】
実施例３６：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン・ＨＢｒ
【０２２３】
【表３６】
2007161725.tif 000052
【０２２４】
実施例３７：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ｎ−ブチルフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩
【０２２５】
【表３７】
2007161725.tif 000053
【０２２６】
実施例３８：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−フェノキシエチル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２２７】
【表３８】
2007161725.tif 000054
【０２２８】
実施例３９：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（ピペロニル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２２９】
【表３９】
2007161725.tif 000055
【０２３０】
実施例４０：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−（４−クロロフェニル）エチル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２３１】
【表４０】
2007161725.tif 000056
【０２３２】
実施例４１：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２−ジフェニルエチル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２３３】
【表４１】
2007161725.tif 000057
【０２３４】
実施例４２：Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２３５】
【表４２】
2007161725.tif 000058
【０２３６】
実施例４３：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（３−フェニルプロピル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２３７】
【表４３】
2007161725.tif 000059
【０２３８】
実施例４４：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（２−メチル−２−フェニルエチル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２３９】
【表４４】
2007161725.tif 000060
【０２４０】
実施例４５：Ｎ，Ｎ′−（sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２−フェノキシエチル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２４１】
【表４５】
2007161725.tif 000061
【０２４２】
実施例４６：Ｎ，Ｎ′−（sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（ｎ−ペンチル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２４３】
【表４６】
2007161725.tif 000062
【０２４４】
実施例４７：Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２４５】
【表４７】
2007161725.tif 000063
【０２４６】
実施例４８：Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２４７】
【表４８】
2007161725.tif 000064
【０２４８】
実施例４９：Ｎ−（４−クロロ−１−ナフチル）−Ｎ−（４−tert−ベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２４９】
【表４９】
2007161725.tif 000065
【０２５０】
実施例５０：Ｎ−（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２５１】
【表５０】
2007161725.tif 000066
【０２５２】
実施例５１：Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２５３】
【表５１】
2007161725.tif 000067
【０２５４】
実施例５２：Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２５５】
【表５２】
2007161725.tif 000068
【０２５６】
実施例５３：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（３−フェノキシベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２５７】
【表５３】
2007161725.tif 000069
【０２５８】
実施例５４：Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２５９】
【表５４】
2007161725.tif 000070
【０２６０】
実施例５５：Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２６１】
【表５５】
2007161725.tif 000071
【０２６２】
実施例５６：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２６３】
【表５６】
2007161725.tif 000072
【０２６４】
実施例５７：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−シンナミルグアニジン・ＨＣｌ
【０２６５】
【表５７】
2007161725.tif 000073
【０２６６】
実施例５８：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２６７】
【表５８】
2007161725.tif 000074
【０２６８】
実施例５９：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２６９】
【表５９】
2007161725.tif 000075
【０２７０】
実施例６０：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（（４−tert−ブチルフェニル）−（４−sec−ブチルフェニル）メチル）−Ｎ′−メチルグアニジン・ＨＣｌ
【０２７１】
【表６０】
2007161725.tif 000076
【０２７２】
実施例６１：Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２７３】
【表６１】
2007161725.tif 000077
【０２７４】
実施例６２：Ｎ−（３−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２７５】
【表６２】
2007161725.tif 000078
【０２７６】
実施例６３：Ｎ−（３−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２７７】
【表６３】
2007161725.tif 000079
【０２７８】
実施例６４：Ｎ−（３−ペントキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２７９】
【表６４】
2007161725.tif 000080
【０２８０】
実施例６５：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２８１】
【表６５】
2007161725.tif 000081
【０２８２】
実施例６６：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２８３】
【表６６】
2007161725.tif 000082
【０２８４】
実施例６７：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２８５】
【表６７】
2007161725.tif 000083
【０２８６】
実施例６８：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２８７】
【表６８】
2007161725.tif 000084
【０２８８】
実施例６９：Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２８９】
【表６９】
2007161725.tif 000085
【０２９０】
実施例７０：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２９１】
【表７０】
2007161725.tif 000086
【０２９２】
実施例７１：Ｎ−（４−ヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−ヘキシルベンジル）グアニジン・メタンスルホン酸塩
【０２９３】
【表７１】
2007161725.tif 000087
【０２９４】
実施例７２：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−ピロリジニルグアニジン・ＨＣｌ
【０２９５】
【表７２】
2007161725.tif 000088
【０２９６】
実施例７３：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−チオモルホリニル）グアニジン・ＨＣｌ
【０２９７】
【表７３】
2007161725.tif 000089
【０２９８】
実施例７４：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−ピペリジニルグアニジン・ＨＣｌ
【０２９９】
【表７４】
2007161725.tif 000090
【０３００】
実施例７５：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−モルホリニル）グアニジン・ＨＣｌ
【０３０１】
【表７５】
2007161725.tif 000091
【０３０２】
実施例７６：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−プロピルピペリジニル）グアニジン・ＨＣｌ
【０３０３】
【表７６】
2007161725.tif 000092
【０３０４】
実施例７７：Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−ピペリジニル）グアニジン・ＨＣｌ
【０３０５】
【表７７】
2007161725.tif 000093
【０３０６】
実施例７８：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−ベンジルピペリジニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩
【０３０７】
【表７８】
2007161725.tif 000094
【０３０８】
実施例７９：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−モルホリニル）グアニジン・ＨＣｌ
【０３０９】
【表７９】
2007161725.tif 000095
【０３１０】
実施例８０：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）グアニジン・ＨＣｌ
【０３１１】
【表８０】
2007161725.tif 000096
【０３１２】
実施例８１：Ｎ−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−モルホリニル）グアニジン・ＨＣｌ
【０３１３】
【表８１】
2007161725.tif 000097
【０３１４】
実施例８２：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（３，５−ジメチル−４−モルホリニル）グアニジン・ＨＣｌ
【０３１５】
【表８２】
2007161725.tif 000098
【０３１６】
実施例８３：Ｎ−（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン・ＨＣｌ
【０３１７】
【表８３】
2007161725.tif 000099
【０３１８】
実施例８４：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン・ＨＣｌ
【０３１９】
【表８４】
2007161725.tif 000100
【０３２０】
実施例８５：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−フェニルグアニジン・ＨＣｌ
【０３２１】
【表８５】
2007161725.tif 000101
【０３２２】
実施例８６：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−クロロフェニル）グアニジン・ＨＣｌ
【０３２３】
【表８６】
2007161725.tif 000102
【０３２４】
実施例８７：Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−フェニルグアニジン・ＨＣｌ
【０３２５】
【表８７】
2007161725.tif 000103
【０３２６】
実施例８８：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−フェニル−Ｎ′−メチルグアニジン・ＨＣｌ
【０３２７】
【表８８】
2007161725.tif 000104
【０３２８】
実施例８９：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（３，４−ジクロロフェニル）グアニジン・ＨＣｌ
【０３２９】
【表８９】
2007161725.tif 000105
【０３３０】
実施例９０：Ｎ−（４−ヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ヘキシルベンジル）−Ｎ′−フェニルグアニジン・ＨＣｌ
【０３３１】
【表９０】
2007161725.tif 000106
【０３３２】
実施例９１：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩
【０３３３】
【表９１】
2007161725.tif 000107
【０３３４】
実施例９２：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン・ＨＢｒ
【０３３５】
【表９２】
2007161725.tif 000108
【０３３６】
実施例９３：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン・ＨＣｌ
【０３３７】
【表９３】
2007161725.tif 000109
【０３３８】
実施例９４：Ｎ，Ｎ′−ビス（３−（１′−メチル−２′−フェニル）エチル）グアニジン・ＨＣｌ
【０３３９】
【表９４】
2007161725.tif 000110
【０３４０】
実施例９５：Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩
【０３４１】
【表９５】
2007161725.tif 000111
【０３４２】
実施例９６：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ヘキシルフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩
【０３４３】
【表９６】
2007161725.tif 000112
【０３４４】
実施例９７：Ｎ−（３−（１−（４′−エトキシ）ベンジル）フェネチル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩
【０３４５】
【表９７】
2007161725.tif 000113
【０３４６】
実施例９８：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩
【０３４７】
【表９８】
2007161725.tif 000114
【０３４８】
実施例９９：Ｎ−（３−（４−tert−ブチルベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩
【０３４９】
【表９９】
2007161725.tif 000115
【０３５０】
実施例１００：Ｎ−（３−（１′−ベンジルブチル）フェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩
【０３５１】
【表１００】
2007161725.tif 000116
【０３５２】
実施例１０１：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン・ＨＣｌ
【０３５３】
【表１０１】
2007161725.tif 000117
【０３５４】
実施例１０２：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン・ＨＣｌ
【０３５５】
【表１０２】
2007161725.tif 000118
【０３５６】
実施例１０３：Ｎ−（３−ナフチルメトキシフェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩
【０３５７】
【表１０３】
2007161725.tif 000119
【０３５８】
実施例１０４：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ブチルフェニル）グアニジン・ＨＣｌ
【０３５９】
【表１０４】
2007161725.tif 000120
【０３６０】
実施例１０５：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブチルフェニル）−Ｎ−ブチルグアニジン・ＨＣｌ
【０３６１】
【表１０５】
2007161725.tif 000121
【０３６２】
実施例１０６：Ｎ−（３−ベンジルオキシメチル）フェニル−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩
【０３６３】
【表１０６】
2007161725.tif 000122
【０３６４】
実施例１０７：Ｎ−（３，４−ジブトキシフェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン・シュウ酸塩
【０３６５】
【表１０７】
2007161725.tif 000123
【０３６６】
実施例１０８：Ｎ−（３−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩
【０３６７】
【表１０８】
2007161725.tif 000124
【０３６８】
実施例１０９：Ｎ，Ｎ′−ビス（（３−ブトキシ−４−メトキシ）フェニル）グアニジン・ＨＢｒ
【０３６９】
【表１０９】
2007161725.tif 000125
【０３７０】
実施例１１０：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（４−ブチルフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩
【０３７１】
【表１１０】
2007161725.tif 000126
【０３７２】
実施例１１１：Ｎ，Ｎ′−ジ（６−テトラリニル）グアニジン・ＨＢｒ
【０３７３】
【表１１１】
2007161725.tif 000127
【０３７４】
実施例１１２：Ｎ−（６−テトラリニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩
【０３７５】
【表１１２】
2007161725.tif 000128
【０３７６】
実施例１１３：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（６−ベンゾチオゾリル）グアニジン・ＨＣｌ
【０３７７】
【表１１３】
2007161725.tif 000129
【０３７８】
実施例１１４：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（６−Ｎ−ベンジルインドリニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩
【０３７９】
【表１１４】
2007161725.tif 000130
【０３８０】
実施例１１５：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ベンゾ−２，１，３−チアジアゾール）グアニジン・ＨＣｌ
【０３８１】
【表１１５】
2007161725.tif 000131
【０３８２】
実施例１１６：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−［４−（６−メチル−ベンゾチアゾール）フェニルグアニジン］・ＨＣｌ
【０３８３】
【表１１６】
2007161725.tif 000132
【０３８４】
実施例１１７：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−ベンズ［ｃｄ］インドリニル）グアニジン・ＨＣｌ
【０３８５】
【表１１７】
2007161725.tif 000133
【０３８６】
実施例１１８：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（６−ベンズ［ｃｄ］インド−２［１Ｈ］−オン）グアニジン・ＨＣｌ
【０３８７】
【表１１８】
2007161725.tif 000134
【０３８８】
実施例１１９：Ｎ，Ｎ′−ビス（６−ベンズ［ｃｄ］インドリニル−２［１Ｈ］−オン）グアニジン・ＨＢｒ
【０３８９】
【表１１９】
2007161725.tif 000135
【０３９０】
実施例１２０：Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ′−（４−クロロフェニルエチル）グアニジン・ＨＣｌ
【０３９１】
【表１２０】
2007161725.tif 000136
【０３９２】
実施例１２１：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジフェニルグアニジン・シュウ酸塩
【０３９３】
【表１２１】
2007161725.tif 000137
【０３９４】
実施例１２２：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−ベンジル−Ｎ′−フェニルグアニジン・シュウ酸塩
【０３９５】
【表１２２】
2007161725.tif 000138
【０３９６】
実施例１２３：Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルチオフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩
【０３９７】
【表１２３】
2007161725.tif 000139
【０３９８】
実施例１２４：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−（ペンチルチオ）フェニル）グアニジン・ＨＢｒ
【０３９９】
【表１２４】
2007161725.tif 000140
【０４００】
実施例１２５：Ｎ，Ｎ′−ビス（３−（フェニルチオ）フェニル）グアニジン・シュウ酸塩
【０４０１】
【表１２５】
2007161725.tif 000141
【０４０２】
実施例１２６：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（２−フェニルエチル）グアニジン・ＨＣｌ
【０４０３】
【表１２６】
2007161725.tif 000142
【０４０４】
実施例１２７：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（３−ブトキシプロピル）グアニジン・ＨＣｌ
【０４０５】
【表１２７】
2007161725.tif 000143
【０４０６】
実施例１２８：Ｎ，Ｎ′−ビス（２，２−ジフェニルエチル）グアニジン・ＨＢｒ
【０４０７】
【表１２８】
2007161725.tif 000144
【０４０８】
実施例１２９：Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンズヒドリル）グアニジン・ＨＣｌ
【０４０９】
【表１２９】
2007161725.tif 000145
【０４１０】
実施例１３０：（５−アセナフチル）−Ｎ′−（フェネチル）−Ｎ′−ベンジルグアニジン・マレアート
【０４１１】
【表１３０】
2007161725.tif 000146
【０４１２】
実施例１３１：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−クロロベンジル）グアニジン・メタンスルホン酸塩
【０４１３】
【表１３１】
2007161725.tif 000147
【０４１４】
実施例１３２：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン・メタンスルホン酸塩
【０４１５】
【表１３２】
2007161725.tif 000148
【０４１６】
実施例１３３：Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−フェニルグアニジン・ＨＣｌ
【０４１７】
【表１３３】
2007161725.tif 000149
【０４１８】
実施例１３４：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ′−フェニルグアニジン・ＨＣｌ
【０４１９】
【表１３４】
2007161725.tif 000150
【０４２０】
実施例１３５：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−フェニルグアニジン・メタンスルホン酸塩
【０４２１】
【表１３５】
2007161725.tif 000151
【０４２２】
実施例１３６：Ｎ，Ｎ′−ビス（３−オクチルオキシフェニル）グアニジン・ＨＣｌ
【０４２３】
【表１３６】
2007161725.tif 000152
【０４２４】
実施例１３７：Ｎ，Ｎ−ビス（４−ブトキシフェニル）グアニジン・ＨＢｒ
【０４２５】
【表１３７】
2007161725.tif 000153
【０４２６】
実施例１３８：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−フェノキシフェニル）グアニジン・ＨＢｒ
【０４２７】
【表１３８】
2007161725.tif 000154
【０４２８】
実施例１３９：Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−フェノキシフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩
【０４２９】
【表１３９】
2007161725.tif 000155
【０４３０】
実施例１４０：Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−フェニルアゾフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩
【０４３１】
【表１４０】
2007161725.tif 000156
【０４３２】
実施例１４１：Ｎ，Ｎ−ビス（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン・ＨＣｌ
【０４３３】
【表１４１】
2007161725.tif 000157
【０４３４】
実施例１４２：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン・メタンスルホン酸塩
【０４３５】
【表１４２】
2007161725.tif 000158
【０４３６】
実施例１４３：Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ′−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ′−フェニルグアニジン・ＨＣｌ
【０４３７】
【表１４３】
2007161725.tif 000159
【０４３８】
実施例１４４：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−（４−ヒドロキシブチル）フェニル）グアニジン・ＨＢｒ
【０４３９】
【表１４４】
2007161725.tif 000160
【０４４０】
実施例１４５：Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−フェニルグアニジン・ＨＣｌ
【０４４１】
【表１４５】
2007161725.tif 000161
【０４４２】
実施例１４６：グルタミン酸塩放出の阻害
グルタミン酸塩放出の阻害に関して化合物を試験した。以下のデータが示すように、本発明の化合物は、グルタミン酸塩放出に対して効果的な遮断剤である。この検定は、脳神経末端からの脱分極誘発 3Ｈ−グルタミン酸塩放出を測定するための高速超融合システム（このシステムは、S. Goldin の米国特許第４，８９１，１８５号明細書（1990）; Turner, T.J. ら, Anal. Biochem., 178:8-16 (1989）に開示されている）の適用を包含する。脱分極性の刺激が、グルタミン酸塩作動性シナプス小嚢のＣａ依存性エキソサイトーシスを開始するのに要する主要段階として、シナプス前電圧活性化イオンチャネルを開く。この方法は、Ｎａ依存性グルタミン酸塩取込み系を介してラット脳シナプトソームに 3Ｈ−グルタミン酸塩を前添加することを包含する。前添加された神経末端は、高速ソレノイド駆動弁によってアクセスされる超融合チェンバに保持される。マイクロコンピュータ作動回路が弁動作のタイミングを制御し、弁が、窒素圧のもと、脱分極緩衝剤、Ｃａおよび／または薬物のパルスのシナプトソームへの送達を制御する。3Ｈ−グルタミン酸塩含有流出液を、３０ミリ秒の短さのサブ秒時間スケールで、高速画分収集装置に連続的に捕集する（ここでは３００ミリ秒の画分を使用する）。高い溶液流量および最小限の死空間が、急激な溶液変化および神経末端合成物の化学的ミクロ環境の正確な制御をもたらす。
【０４４３】
さらに具体的には、用いた検定方法は、GoldinらのＰＣＴ／ＵＳ９２／０１０５０に記載され、以下の変更が加えられている。高い［Ｋ+ ］を含有する緩衝剤の導入は、脱分極を作り出すのに用いられる手段であった。この形態の脱分極は、シナプス前電圧活性化Ｃａチャネルを開いて、グルタミン酸塩放出を誘発する好ましい方法である。また、さらなる脱分極方法、すなわちベラトリジンの導入を用い、そのようなベラトリジンに基づく並行実験を実施した。ベラトリジンは、電圧活性化Ｎａチャネルを開き、それが神経末端血漿膜の脱分極をもたらし、それが逆に二次的にシナプス前Ｃａチャネルを開いて、Ｃａ依存性エキソサイトーシスを介して3Ｈ−グルタミン酸塩の放出を直接誘発することにより、神経伝達物質の放出を刺激することが知られている。ベラトリジン誘発性のグルタミン酸塩放出を使用して、電圧活性化シナプス前Ｎａチャネルを遮断することによって神経伝達物質の放出を遮断する、本発明の化合物を検出することができる。タイプＩおよびタイプIIニューロンＮａチャネルの特異性の高い遮断剤であるテトロドトキシンが、ベラトリジン誘発 3Ｈ−グルタミン酸塩の放出を遮断し、高［Ｋ+ ］誘発 3Ｈ−グルタミン酸塩の放出に影響を加えないことが、すでに報告されている（Katragaddaら, Abs. Soc. for Neurosci. 19:1750 (1993)）。ベラトリジン誘発酸塩の放出を測定する実験では、「ベース」緩衝剤中の５０μM ベラトリジンを、ＰＣＴ／ＵＳ９２／０１０５０に記載のようにして用いられる「高Ｋ緩衝剤」に代えて用いた。それ以外、プロトコルは前記特許に記載されたものと同一であった。試験される化合物を含有する超融合溶液において、化合物をメタノール中の保存溶液として製造し、メタノールの最終濃度が０．３容量％を絶対に超えないように希釈した。化合物を含まない対照溶液を包含するすべての溶液は、同じ溶媒［メタノール］を含有するものであった。結果を、全体を、ともに表１として特定する以下の表（１ａ〜１ｆ）に示す。この表および以下の他の実施例の表において、「ＦＢ」は、特定された化合物の遊離塩基形態を示す。
【０４４４】
【表１４６】
2007161725.tif 000162
【０４４５】
【表１４７】
2007161725.tif 000163
【０４４６】
【表１４８】
2007161725.tif 000164
【０４４７】
【表１４９】
2007161725.tif 000165
【０４４８】
【表１５０】
2007161725.tif 000166
【０４４９】
【表１５１−１】
2007161725.tif 000167
【０４５０】
【表１５１−２】
2007161725.tif 000168
【０４５１】
【表１５１−３】
2007161725.tif 000169
【０４５２】
実施例１４７：シナプス前Ｃａチャネルを介する45Ｃａ取込みの阻害
本発明の化合物を試験して、哺乳動物脳の神経末端における電圧活性化カルシウムチャネルを阻害するそれらの能力を決定した。前記電圧活性化カルシウムチャネルは、神経伝達物質の放出を直接制御する（Nachsen, D.A. ら, J. Gen Physiol., 79:1065-1087 (1982)を参照されたい）。前記［GoldinらのＰＣＴ／ＵＳ９２／０１０５０］のように、Nachsen およびBlaustein の方法（J. Physiol., 361:251-258 (1985))の適用により、脳シナプトソームへの45Ｃａの取込みを実施した。方法の原理は、シナプトソーム調製物の高Ｋ+ 誘発脱分極によって、シナプトソームカルシウムチャネルを通過するイオン透過を開くことを含む。この方法によって測定される45Ｃａ取込みの急速な成分は、シナプス前カルシウムチャネルによって媒介される。
【０４５３】
簡単に述べると、シナプトソームは、Hajos (Brain Res., 93:485-489（1975））の方法によって調製される。調製したばかりのシナプトソーム（８μl)を、低カリウム「ＬＫ」緩衝剤（３ml  ＫＣｌを含有する）に懸濁した。最終濃度が０．３μM 〜１００μM の範囲になるまで、８μlＬＫ中の化合物をシナプトソームに加え、混合物を室温で５分、プレインキュベートした。そして、アイソトープをＬＫまたは高い［カリウム］（１５０mM  ＫＣｌ）を含有する緩衝剤（「ＨＫ」）のいずれかに加えることにより、45Ｃａ取込みを開始した。５秒後、急冷緩衝剤（ＬＫ＋１０mM  ＥＧＴＡ）０．９mlを加えることによって45Ｃａ取込みを中止した。そして、この溶液を減圧下にろ過し、フィルタを急冷緩衝剤１５mlで洗浄した。
【０４５４】
洗浄したフィルタをシンチレーション分光光度測定にかけて、45Ｃａ取込みの程度を測定した。試験した各化合物の濃度ごとに正味の脱分極誘発45Ｃａ取込みを、ＨＫ緩衝剤中の45Ｃａ取込みとＬＫ緩衝剤中の45Ｃａ取込みとの差として測定した。結果を、試験した各化合物の［化合物］に対する脱分極誘発45Ｃａ取込みの阻害率としてプロットした。脱分極誘発45Ｃａ取込みの阻害率の代表的なＩＣ50を、全体を表２として特定する以下の表（２ａ〜２ｃ）に示す。
【０４５５】
【表１５２】
2007161725.tif 000170
【０４５６】
【表１５３】
2007161725.tif 000171
【０４５７】
【表１５４】
2007161725.tif 000172
【０４５８】
実施例１４８：Ｌタイプ（ジヒドロピリジン感知性）カルシウムチャネルを介する45Ｃａ取込みの阻害
本明細書に特許請求する薬剤の大きな分類それぞれを表す本発明の化合物を試験して、クローン性ＧＨ４Ｃ１下垂体細胞における電圧活性化ジヒドロピリジン感知性Ｌタイプカルシウムチャネルを阻害する能力を測定した。前記電圧活性化Ｌタイプカルシウムチャネルは、心臓の筋肉、血管の平滑筋および心臓Purkije 細胞伝導系に見出される。これらは、高血圧、アンギナ、心臓不整脈および関連の障害を治療するのに用いられる主要な分類のＣａアンタゴニストの作用部位である。ＬタイプＣａチャネルはまた、ニモジピンのような特定の神経保護ジヒドロピリジンＣａアンタゴニストの作用部位である。
【０４５９】
ＧＨ４Ｃ１細胞への45Ｃａの取込みは、Tan, K. らの方法（J. Biol. Chem., 259:418-426 (1984)）の適用によって実施した。方法の原理は、シナプトソーム調製物の高Ｋ+ 誘発脱分極によって、シナプトソームカルシウムチャネルを通過するイオン透過を活性化することを含む。この方法によって測定される45Ｃａの取込みは、シナプス前Ｌタイプカルシウムチャネルによって媒介され、治療的に該当する濃度で、ジヒドロピリジン、フェニルアルキルアミンおよびベンゾチオアジピンＣａアンタゴニストに対して感受性である［Tashjianら, 前出］。前記方法の適用は、９６ウェルの培養皿でＧＨ４Ｃ１細胞を増殖させることを包含し、種々の化合物がＬタイプカルシウムチャネルを介する45Ｃａ取込みを阻害する能力の、速やかな定量的な測定を提供するように設計されている。
【０４６０】
方法の詳細
液体窒素中に貯蔵したＧＨ４細胞を、増殖培地（Ham のＦ−１０培地プラス１５％熱不活性化ウマ血清および２．５％熱不活性化ウシ胎児血清）１５ml中に懸濁させる。細胞を遠心分離し、再び懸濁させ、増殖培地１２〜１５mlを含有するＴ−７５フラスコに加え、３７℃で約１週間インキュベートする。その後、Viocase １mg/ml で３７℃で５分間処理することによって細胞をフラスコの壁から解離させた後、細胞をＴ−７５フラスコから取り出す。Viocase をデカントし、細胞を増殖培地〜２００ml中に再懸濁させる。次に、細胞をいくつかの９６ウェル培養皿のそれぞれの中に等分する（２００μl/ウェル）。そして、前記条件下、増殖培地を週２回交換しながら細胞を３〜４週間増殖させる。45Ｃａ取込み測定に使用する２４時間前に、細胞に増殖培地を与える。
【０４６１】
検定時に、５０μl の液体を各ウェルに残すように設計されたマニホルドを使用して、各９６ウェル培養皿から培地を吸引する。各培養皿を洗浄し、低Ｋ+ 溶液「ＬＫＨＢＢＳ」（ＫＣｌ  ５mM、ＮａＣｌ  １４５mM、Ｈｅｐｅｓ  １０mM、ＭｇＣｌ2 １mM、ＭｇＣｌ2 ０．５mM、グルコース１０mM、pH７．４）２００μl/ウェルで２回吸引する。各培養皿を３７℃で１０分間インキュベートし、上記のように吸引する。各培養皿の各ウェルに対し、試験される薬物を最終濃度の２倍で含有するＨＢＢＳ  ５０μl を加える。培養皿を室温で１０分間インキュベートする。各培養皿の各ウェルに対し、二つの溶液のいずれか５０μl を加える。
（ａ）担体を含まない45Ｃａ１μCiを含有するＬＫＨＢＢＳ、または
（ｂ）ＨＫＨＢＢＳ（１５０mM  ＫＣｌを含有し、ＮａＣｌを含有せず、それ以外はＬＫＨＢＢＳと同一である高Ｋ+ 緩衝剤）
【０４６２】
次に、各培養皿を室温で５分間インキュベートし、上記のように吸引し、急冷緩衝剤（１０mM  トリス−ＥＧＴＡを含有するＣａを含まないＬＫＨＢＢＳ）２００μl/ウェルで急冷する。各培養皿を吸引し、急冷緩衝剤で再びすすぎ、注意深く乾燥状態まで吸引する。各培養皿の各ウェルに対し、High Safe IIシンチレーション流体１００μl を加える。培養皿をシールし、振り、Microbeta ９６ウェルシンチレーションカウンタ（Wallac, Gaithersburg, MD, USA)上でシンチレーション分光光度測定にかける。
【０４６３】
試験した各化合物の濃度ごとに、正味の脱分極誘発45Ｃａ取込みを、ＨＫＢＢＳ緩衝剤中の45Ｃａ取込みとＬＫ緩衝剤中の45Ｃａ取込みとの差として測定した。結果を、試験した各化合物の［化合物］に対する脱分極誘発45Ｃａ取込みの阻害率としてプロットした。脱分極誘発45Ｃａ取込みの阻害率の代表的なＩＣ50を、全体を表３として特定する以下の表（３ａ〜３ｃ）に示す。また、上記に指定した同じプロトコルによって、ベラパミルおよびジルチアゼムの既知の化合物を試験し、ＬタイプＣａチャネルに対する以下の活性を観察した。ベラパミル：ＩＣ50（45Ｃａ取込みの遮断、μM）８．０＋／−４（ｎ＝３）；ジルチアゼム：ＩＣ50（45Ｃａ取込みの遮断、μM)１９．７＋／−６（ｎ＝３）
【０４６４】
【表１５５】
2007161725.tif 000173
【０４６５】
【表１５６】
2007161725.tif 000174
【０４６６】
【表１５７】
2007161725.tif 000175
【０４６７】
実施例１４９：タイプIIニューロン電圧活性化ナトリウムチャネルを介する14Ｃグアニジン取込みの阻害
電圧ゲートされるＮａチャネルのニューロン特異的タイプIIサブクラスのアンタゴニストは、神経保護性である（Stys, P.K.ら, J. Neurosci., 12:430-439 (1992))。本発明の化合物が電圧活性化タイプIIＮａチャネルを遮断する能力を、ラット脳から誘導されるクローンタイプIIＮａチャネルを発現するChinese Hamster Ovary（「ＣＨＯ」）セルラインを用いる機能検定において測定した（West, J.W.ら, Neuron 8:59-70 (1992))。この検定は、アルカロイド神経毒であるベラトリジンが、ナトリウムチャネルの持続性活性化を引き起こし、ふぐから誘導される複素環式化合物であるテトロドトキシンが、前記タイプIIサブクラスを含む電圧感知性ナトリウムチャネルのいくつかの主要なサブクラスの強力で特異性の高い遮断剤であるという考察に基づく。さらに、それは、テトロドトキシン感知性Ｎａチャネルが開くと、グアニジニウムカチオンが、膜脱分極（Hille, B., Ionic Channels of Excitable Membranes 2nd Edition, SinauerAssociates, Sunderland, MA, pp. 349-353 (1992)）またはベラトリジンへの露出（Reith, M. E. A., Eur. J. Pharmacol., 188:33-41 (1990))のいずれかにより、テトロドトキシン感知性Ｎａチャネルを透過するという発見を利用している。したがって、検定は、ＣＨＯ細胞中で発現したクローンタイプIIＮａチャネルを通過する［14Ｃ］グアニジニウムイオンの、ベラトリジン刺激されたテトロドトキシン感知性流入を測定することを要する。検定のプロトコルは次のとおりである。
【０４６８】
検定プロトコル
前述のＣＨＯセルラインを、５％ウシ胎児血清（Hyclone）、２００μg /ml Ｇ４１８（Sigma)および５．７５mg/ml プロライン（Sigma）で補足したＲＰＭＩ１６４０培地（Media Tech）中、標準細胞培養技術によって増殖させる。細胞を、通常の方法で、in vitroで３〜４日間増殖させる。
【０４６９】
培養物を「プレインキュベーション緩衝剤」（ＫＣｌ  ５．４mM、ＭｇＳＯ4  ０．８mM、Ｈｅｐｅｓ  ５０mM、塩化コリン  １３０mM、ＢＳＡ  ０．１mg/ml 、グアニジンＨＣｌ  １mM、Ｄ−グルコース  ５．５mM、pH７．４）２００μl で３回すすぎ、プレインキュベーション緩衝剤２００μl で３７℃で１０分間インキュベートする。９６チャネルのマニホルドコネクタを使用して、すすぎの合間に、ウェルから緩衝剤を減圧吸引する。
【０４７０】
ベラトリジン（１００μM)を含有する「取込み緩衝剤」（プレインキュベーション緩衝剤プラス〜２．５mCi/ml［14Ｃ］−グアニジニウムＨＣｌ、〜４０mCi/mmol）中に希釈することにより、異なる濃度の被験化合物を調製する。これらの作業ストックのアリコート（５０μl）を９６ウェル培養皿に加え、室温で１時間インキュベートする。ベラトリジン誘導［14Ｃ］−グアニジニウム取込みは時間と正比例的であり、１時間のインキュベーション後に、良好な信号（ベース取込みの４〜８倍）が得られた。また、各９６ウェル培養皿中で、以下の対照を実施する。すなわち、ベース取込み（ＣＮＳ化合物およびベラトリジンの非存在において得られる）、ベラトリジンだけで誘発される取込み、および１０μM テトロドトキシンの存在におけるベラトリジン誘発取込み（後者は、Ｎａチャネル活性化から独立した非特異的取込みの測定である）である。
【０４７１】
インキュベーション期間の終了時に、氷冷「洗浄緩衝剤」（塩化コリン  １６３mM、ＭｇＳＯ4  ０．８mM、ＣａＣｌ2  １．８mM、Ｈｅｐｅｓ  ５mM、ＢＳＡ  １mg/ml）２００μl/ウェルを用いて、９６ウェル培養皿を３回すすぐことにより、流入検定を終了させる。ウェル中の洗浄緩衝剤の残り５０μl （すすぎの後）は、８チャネルのDrummond吸引装置を用いる減圧吸引によって除去する。High Safe IIシンチレーション流体１００μl を各ウェルに加える。培養皿をシールした後、１５分間振とうする。そして、培養皿を４５分間放置した後、９６ウェルシンチレーションカウンタ中でカウントする。
【０４７２】
試験した各化合物の濃度ごとに、正味のベラトリジン誘発［14Ｃ］グアニジニウム取込みを、テトロドトキシンの存在における［14Ｃ］グアニジニウム取込みと、テトロドトキシンの非存在における［14Ｃ］グアニジニウム取込みとの差として測定した。結果を、試験した各化合物の［化合物］に対するベラトリジン誘発［14Ｃ］グアニジニウム取込みの阻害率としてプロットした。ベラトリジン誘発［14Ｃ］グアニジニウム取込みの阻害率の代表的なＩＣ50を、全体を表４として特定する以下の表（４ａ〜４ｄ）に示す。
【０４７３】
【表１５８】
2007161725.tif 000176
【０４７４】
【表１５９】
2007161725.tif 000177
【０４７５】
【表１６０】
2007161725.tif 000178
【０４７６】
【表１６１】
2007161725.tif 000179
【０４７７】
実施例１５０：ＤＢＡ／２マウスモデルにおけるin vivo 抗痙攣活性
以下の表５にまとめる、以下のプロトコルによって得られたデータにより、本発明の化合物のin vivo 能力を例示する。
【０４７８】
聴性刺激に対して独特な感度を有するＤＢＡ／２マウスにおいて、発作を防止する有効性に関して化合物を試験した。大きな高周波音声に対する暴露が、これらの動物において発作活性を誘発することができる。この感度は、生後１２日目から発達し、２１日目あたりでピークを迎え、成熟するにつれ徐々に減退する。この系統のマウスにおける聴性刺激に対する異常な応答は、早期の髄鞘形成（異常に低い刺激しきい値をもたらす）と、阻害機構の発達の遅れとの組合せによると考えられる。支配的な刺激神経伝達物質であるグルタミン酸塩が、この応答に関与している。ＮＭＤＡおよびＡＭＰＡサブタイプのグルタミン酸塩受容体の遮断が、これらのマウスにおける聴原性発作を防ぐ。グルタミン酸塩の放出を遮断する化合物は、発作活性を防ぐように、同様に作用するはずであり、グルタミン酸塩に媒介された損傷を包含する、発作のような他の神経障害においても、治療効果をもつかもしれない。
【０４７９】
マウスに、以下の表５に指定する化合物または担体対照を腹腔内注射し、その３０分後、ガラス鐘に配置し、聴性刺激をオンにした（１１０〜１２０dbの１２KHz 正弦波）。投与量は、マウスの体重１キログラムあたりの化合物のミリグラムとして表５に示す。聴性刺激は、６０秒間オンのままにしておき、マウスの反応を計時し、記録した。
【０４８０】
担体対照を参照しながら、阻害率を測定した。結果を以下の表５に示す。
【０４８１】
【表１６２】
2007161725.tif 000180
【０４８２】
好ましい実施態様を参照しながら、本発明を詳細に説明した。しかし、当業者であれば、この開示を考察することにより、本発明の真髄および範囲内で変更および改良を加えるうることが察知されよう。
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月31日(2007.1.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡ：
【化２】
2007161725.tif 000189
（式中、ＲおよびＲ1 は、それぞれ独立して、少なくとも５個の環原子を有する置換もしくは非置換の炭素環式アリール、少なくとも５個の環原子を有する置換もしくは非置換のアラルキル、または１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の環員を有し、１〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂環式基である）
を有する化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
ＲおよびＲ1 の少なくとも１つが、置換もしくは非置換の炭素環式アリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−ベンジルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−ベンジルグアニジン；
Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−ベンジルグアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（２−フルオレニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（シンナミルメチレン）グアニジン；
Ｎ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−ビフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（５−インダニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−クロロ−１−ナフチル）−Ｎ−（４−tert−ベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（３−フェノキシベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（シンナミル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）グアニジン；
Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）グアニジン；
およびこれらの薬理学的に許容される塩
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
治療的に有効な量の、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物１種以上と、薬理学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項５】
障害の病態生理が、ニューロン細胞からの神経伝達物質の過剰な放出もしくは不適切な放出を伴う神経系の障害を治療するための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
神経細胞死を治療するための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
卒中発作を起こしたか、もしくは起こしている人、または卒中発作を起こしやすい人を治療するための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
心臓血管系の疾病を治療するための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項９】
対象からの過剰な内因性神経伝達物質の放出を変調するための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
疾病の病態生理が不適切な細胞分泌を伴う疾病を治療するための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
（１）哺乳動物のニューロン細胞の電圧感知性カルシウムチャネルを遮断する；（２）哺乳動物のニューロン細胞の電圧感知性ナトリウムチャネルを遮断する；（３）哺乳動物の心臓細胞の電圧感知性カルシウムチャネルを遮断する；（４）哺乳動物の心臓細胞の電圧感知性ナトリウムチャネルを遮断する；（５）哺乳動物の平滑もしくは骨筋細胞の電圧感知性カルシウムチャネルを遮断する；または（６）哺乳動物の平滑もしくは骨筋細胞の電圧感知性ナトリウムチャネルを遮断するための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
選択された疾病の病態生理がイオンチャネルの励起もしくは活性を伴う疾病を診断するための、請求項４に記載の医薬組成物。