(57)【要約】      （修正有）【課題】ＳＭＤシミュレーションで実現される非平衡過程おいて、状態変化に沿った構造揺らぎの変化を解析することを可能とする方法、装置、プログラムを提供する。【解決手段】反応座標上の一の地点の複数の構造の各々を、基準構造に重ね合わせる構造重ね合わせ部２１と、前記基準構造への重ね合わせが行われた、前記反応座標上の一の地点における複数の構造から、着目する原子の揺らぎを計算する揺らぎ計算部２２と、を備え、前記反応座標上の複数の地点について、前記構造重ね合わせ部による構造の重ね合わせと、前記揺らぎ計算部による前記揺らぎの計算を行い、前記揺らぎ計算部による前記反応座標上の複数の地点での前記揺らぎを記憶する揺らぎ記憶部３１と、前記揺らぎ記憶部に記憶された、前記反応座標の前記複数の地点の前記揺らぎから、前記反応座標に沿った揺らぎの推移を作成する揺らぎ推移作成部２３と、を含む。【選択図】図１
2012220982.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子系をある状態から別の状態に変化させるＳｔｅｅｒｅｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｙｎａｍｉｃｓ（ＳＭＤ）シミュレーションの複数回の試行の結果に対応する構造を受け、反応座標上の一の地点の複数の構造の各々を、基準構造に重ね合わせる構造重ね合わせ部と、
前記基準構造への重ね合わせが行われた、前記反応座標上の一の地点における複数の構造から、着目する原子の揺らぎを計算する揺らぎ計算部と、
を備え、
前記反応座標上の複数の地点について、前記構造重ね合わせ部による構造の重ね合わせと、前記揺らぎ計算部による前記揺らぎの計算を行い、
前記揺らぎ計算部による前記反応座標上の複数の地点での前記揺らぎを記憶する揺らぎ記憶部と、
前記揺らぎ記憶部に記憶された、前記反応座標の前記複数の地点の前記揺らぎから、前記反応座標に沿った揺らぎの推移を作成する揺らぎ推移作成部と、
を備えた、ことを特徴とするタンパク質の構造揺らぎ計算装置。
【請求項２】
前記揺らぎ計算部が、前記基準構造に重ね合わせた複数の構造から、前記着目する原子の位置の分散又は標準偏差を計算し、計算した前記分散又は標準偏差を、前記揺らぎとする、ことを特徴とする請求項１記載のタンパク質の構造揺らぎ計算装置。
【請求項３】
前記構造重ね合わせ部は、前記複数のＳＭＤシミュレーションから得られる、前記反応座標上の一の地点の複数の構造の各々について、前記構造と前記基準構造の対応する原子ペア間の距離の２乗を、重ね合わせに使われる分子内の原子の数分相加平均した値又はその平方根を、最小とする重ね合わせを行う、ことを特徴とする請求項１記載のタンパク質の構造揺らぎ計算装置。
【請求項４】
抗原の所定の原子と抗体の所定の原子との間の距離を、結合状態から解離状態を表す反応座標とし、
前記揺らぎ推移作成部は、結合状態から解離状態を表す前記反応座標に沿った複数の地点での揺らぎを出力装置に出力する、ことを特徴とする請求項１記載のタンパク質の構造揺らぎ計算装置。
【請求項５】
コンピュータを用いたタンパク質の構造揺らぎ計算方法であって、
分子系をある状態から別の状態に変化させるＳｔｅｅｒｅｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｙｎａｍｉｃｓ（ＳＭＤ）シミュレーションの複数回の試行の結果に対応する構造について、反応座標上の一の地点の複数の構造の各々を、基準構造に重ね合わせる構造重ね合わせ工程と、
前記基準構造への重ね合わせが行われた、前記反応座標上の一の地点における複数の構造から、着目する原子の揺らぎを計算する揺らぎ計算工程と、
揺らぎ推移作成工程と、
を含み、
前記反応座標上の複数の地点について、前記構造重ね合わせ工程と、前記揺らぎ計算工程とを行い、前記反応座標上の複数の地点で計算した複数の前記揺らぎを、揺らぎ記憶部に記憶し、
前記揺らぎ推移作成工程は、前記揺らぎ記憶部に記憶された前記反応座標の前記複数の地点の前記揺らぎから、前記反応座標に沿った揺らぎの推移を作成する、ことを特徴とするタンパク質の構造揺らぎ計算方法。
【請求項６】
前記基準構造に重ね合わせた各構造から前記着目する原子の位置の分散又は標準偏差を計算し、計算した前記分散又は標準偏差を、前記揺らぎとする、ことを特徴とする請求項５記載のタンパク質の構造揺らぎ計算方法。
【請求項７】
前記構造重ね合わせ部は、前記複数のＳＭＤシミュレーションから得られる、反応座標上の一の地点の複数の構造の各々について、前記構造と前記基準構造の対応する原子ペア間の距離の２乗を、重ね合わせに使われる分子内の原子の数分、相加平均した値又はその平方根を、最小とする重ね合わせを行う、ことを特徴とする請求項５記載のタンパク質の構造揺らぎ計算方法。
【請求項８】
タンパク質の構造揺らぎ計算を行うコンピュータに、
分子系をある状態から別の状態に変化させるＳｔｅｅｒｅｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｙｎａｍｉｃｓ（ＳＭＤ）シミュレーションの複数回の試行の結果得られる構造を受けとり、反応座標上の一の地点の複数の構造の各々を基準構造に重ね合わせ、
前記基準構造への重ね合わせが行われた、前記反応座標上の一の地点における複数の構造から、着目する原子の揺らぎを計算し、
前記反応座標上の複数の地点について前記構造の重ね合わせを行い、前記反応座標上の複数の地点について前記揺らぎを計算し、前記反応座標上の複数の地点での前記揺らぎを揺らぎ記憶部に記憶し、
前記揺らぎ記憶部に記憶された前記反応座標の複数の地点での前記揺らぎから、前記反応座標に沿った揺らぎの推移を作成する、
上記各処理を実行させるプログラム。
【請求項９】
前記基準構造への重ね合わせが行われた各構造から、前記着目する原子の位置の分散又は標準偏差を計算し、計算した前記分散又は標準偏差を前記揺らぎとする請求項８記載のプログラム。
【請求項１０】
前記基準構造への重ね合わせにおいて、複数のＳＭＤシミュレーションから得られる、前記反応座標上の一の地点の複数の構造の各々について、前記構造と前記基準構造の対応する原子ペア間の距離の２乗を、重ね合わせに使われる分子内の原子数分、相加平均した値又はその平方根を、最小とする重ね合わせを行う、請求項８記載のプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質の構造解析技術に関し、特に、タンパク質の構造揺らぎ計算装置、方法、プログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
分子動力学（ＭＤ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ）シミュレーションとして、Ｓｔｅｅｒｅｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｙｎａｍｉｃｓ（ＳＭＤ）シミュレーションが実用化されている。ＳＭＤ法は、例えばタンパク質等の分子を引き伸ばすように外力（時間依存の外力：ｔｉｍｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｆｏｒｃｅ）を掛けて分子構造の変化を追跡するものであり、計算機上で、原子間力顕微鏡実験（ＡＦＭ：Ａｔｏｍｉｃ  Ｆｏｒｃｅ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）の実験を再現する。ＳＭＤシミュレーションにより、タンパク質とリガンドの結合状態から解離状態へ、外力を掛けて変化させ、構造変化（ｃｏｎｆｏｒｍａｌ  ｃｈａｎｇｅ）させ、これにより、変化に沿って物理量を解析することができる。例えば非特許文献１では引っ張り力Ｆ（ｔ）を積分して外部仕事量Ｗを求め、Ｗから自由エネルギーの差分ΔＧを求め、その推移が計算されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｄｅｑｉａｎｇ  Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  ＡＭ．  ＣＨＥＭ．  ＳＯＣ．，  ２００６，  １２８，  ３０１９−３０２６．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
以下に関連技術の分析を与える。
【０００５】
タンパク質とリガンドの結合状態から解離状態の変化に沿って、構造揺らぎがどのように変化するかを知ることは、タンパク質の反応プロセスを解明する上で重要である。構造揺らぎが、リガンドの解離又は結合を促進することがあるからである。
【０００６】
タンパク質の構造揺らぎの解析では、伝統的な分子動力学シミュレーションに基づき、十分に平衡状態（ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  ｓｔａｔｅ）に達したと考えられる時系列から、構造をサンプリングし、構造揺らぎを計算している。すなわち、伝統的な分子動力学シミュレーションでは熱力学的な可逆過程（ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｉｌｉｔｙ：平衡状態の熱力学）を前提としており、平衡状態を想定した構造揺らぎの解析が行われる。
【０００７】
一方、ＳＭＤシミュレーションにおける状態変化は非平衡過程（ｎｏｎ−ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  ｐｒｏｃｅｓｓ）であることから、平衡状態を仮定した構造揺らぎの解析を行うことはできない。
【０００８】
本発明は、ＳＭＤシミュレーション結果を用いて状態変化に沿った構造揺らぎの変化を解析することを可能とする方法、装置、プログラムを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の１つの視点によれば、分子系をある状態から別の状態に変化させるＳｔｅｅｒｅｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｙｎａｍｉｃｓ（ＳＭＤ）シミュレーションの複数回の試行の結果に対応する構造について、反応座標上の一の地点の複数の構造の各々を、基準構造に重ね合わせる構造重ね合わせ部と、前記基準構造への重ね合わせが行われた、前記反応座標上の一の地点における複数の構造から、着目する原子の揺らぎを計算する揺らぎ計算部と、を備え、前記反応座標上の複数の地点について、前記構造重ね合わせ部による構造の重ね合わせと、前記揺らぎ計算部による前記揺らぎの計算を行い、
前記揺らぎ計算部による前記反応座標上の複数の地点での前記揺らぎを記憶する揺らぎ記憶部と、前記揺らぎ記憶部に記憶された、前記反応座標の前記複数の地点の前記揺らぎから、前記反応座標に沿った揺らぎの推移を作成する揺らぎ推移作成部と、を備えたタンパク質の構造揺らぎ計算装置が提供される。
【００１０】
本発明の別の視点によれば、コンピュータを用いたタンパク質の構造揺らぎ計算方法であって、分子系をある状態から別の状態に変化させるＳｔｅｅｒｅｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｙｎａｍｉｃｓ（ＳＭＤ）シミュレーションの複数回の試行の結果に対応する構造について、反応座標上の一の地点の複数の構造の各々を、基準構造に重ね合わせる構造重ね合わせ工程と、
前記基準構造への重ね合わせが行われた、前記反応座標上の一の地点における複数の構造から、着目する原子の揺らぎを計算する揺らぎ計算工程と、
揺らぎ推移作成工程と、
を含み、
前記反応座標上の複数の地点について、前記構造重ね合わせ工程と、前記揺らぎ計算工程とを行い、前記反応座標上の複数の地点で計算した複数の前記揺らぎを揺らぎ記憶部に記憶し、
前記揺らぎ推移作成工程は、前記揺らぎ記憶部に記憶された前記反応座標の前記複数の地点の前記揺らぎから、前記反応座標に沿った揺らぎの推移を作成する、タンパク質の構造揺らぎ計算方法が提供される。
【００１１】
本発明のさらに別の視点によれば、タンパク質の構造揺らぎ計算を行うコンピュータに、分子系をある状態から別の状態に変化させるＳｔｅｅｒｅｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｙｎａｍｉｃｓ（ＳＭＤ）シミュレーションの複数回の試行の結果得られる構造について、反応座標上の一の地点の複数の構造の各々を基準構造に重ね合わせ、
前記基準構造への重ね合わせが行われた、前記反応座標上の一の地点における複数の構造から、着目する原子の揺らぎを計算し、
前記反応座標上の複数の地点について前記構造の重ね合わせを行い、前記反応座標上の複数の地点について前記揺らぎを計算し、前記反応座標上の複数の地点での前記揺らぎを揺らぎ記憶部に記憶し、
前記揺らぎ記憶部に記憶された前記反応座標の複数の地点での前記揺らぎから、前記反応座標に沿った揺らぎの推移を作成する、
上記各処理を実行させるプログラムが提供される。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、ＳＭＤシミュレーション結果を用いて状態変化に沿って構造揺らぎの変化を解析することを可能としている。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の第１の実施形態の構成を示す図である。
【図２】本発明の第１の実施形態の処理手順を示す流れ図である。
【図３】反応座標に沿って揺らぎの推移を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明を実施するための好ましい形態について説明する。いくつかの好ましい形態によれば、分子系をある状態から別の状態に変化させるＳＭＤシミュレーションの複数の試行回数から得られる、反応座標上の１地点の各構造を、基準構造に重ねる構造重ね合わせ部と、前記基準構造に重ね合わせた各構造から着目する原子の揺らぎを計算する揺らぎ計算部と、前記反応座標上の複数の地点について前記揺らぎ計算部で計算された前記揺らぎを記憶する揺らぎ記憶部と、前記揺らぎ記憶部に記憶された前記反応座標の複数の地点の前記揺らぎから前記反応座標に沿った揺らぎの推移を作成する揺らぎ推移作成部と、を含む。
【００１５】
好ましい形態によれば、前記揺らぎ計算部が、前記基準構造に重ね合わせた各構造から前記着目する原子の位置の分散又は標準偏差を計算し、計算した前記分散又は標準偏差を、前記揺らぎとする。
【００１６】
好ましい形態によれば、前記構造重ね合わせ部は、前記複数のＳＭＤシミュレーションから得られる、反応座標上の１地点の複数の構造の各々の構造について、前記構造と前記基準構造の対応する原子ペア間の距離の２乗を、重ね合わせに使われる分子内の原子の数分、相加平均した値、又はその平方根であるＲＭＳＤ（Ｒｏｏｔ  Ｍｅａｎ  Ｓｑｕａｒｅ  Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ（Ｄｉｓｔａｎｃｅ））を、最小とする重ね合わせを行ようにしてもよい。
【００１７】
＜発明の基本概念＞
発明を実施するための好ましい形態について説明する。好ましい形態によれば、タンパク質とリガンドの結合状態から解離状態へ変化させるＳＭＤシミュレーションにおいて、変化に沿ったタンパク質の構造揺らぎの推移を計算する。構造揺らぎを計算するためには、複数の構造サンプルが必要である。複数回のＳＭＤシミュレーションを実行する必要がある（初期速度等のパラメータを変えたシミュレーションが行われる）。複数回のＳＭＤシミュレーションの結果得られる複数の構造サンプルに対して、あらかじめ設定した反応座標のある地点におけるＳＭＤシミュレーション結果である構造サンプルを、基準構造（リファレンス）に重ね合わせる。その際、例えばＲＭＳ（Ｒｏｏｔ  Ｍｅａｎ  Ｓｑｕａｒｅ）−ｆｉｔで重ね合わせを行う。すなわち、ＳＭＤシミュレーション結果（構造）と基準構造の対応する要素間の距離の平均２乗距離（２乗距離の相加平均）の平方根であるＲＭＳＤを最小化するように、ＳＭＤシミュレーションで得られた構造の回転・移動が行われる。反応座標のある地点における基準構造への重ね合わせは、ＳＭＤシミュレーションの試行回数分（反応座標のある地点における試行回数に対応した個数）の構造サンプルに対して行う。
【００１８】
基準構造に対して重ね合わせが行われた複数の構造サンプルの中から、あらかじめ指定した原子座標の分散また標準偏差を計算することにより、ある地点での構造揺らぎを求めることが可能になる。これを、反応座標上の全体に渡って複数地点で行うことにより、反応座標に沿った構造変化の推移を得ることができる。
【００１９】
＜例示的な実施形態１＞
例示的な実施形態１について図面を参照して詳細に説明する。図１を参照すると、例示的な実施形態１は、キーボード等の入力装置１と、ＣＰＵ又はプロセッサ等からなる処理装置２と、半導体メモリ及び／又はＨＤＤ（Ｈａｒｄ  Ｄｉｓｋ  Ｄｒｉｖｅ）等の記憶装置３と、ディスプレイ装置や印刷装置等の出力装置４を有する。
【００２０】
処理装置２は、構造重ね合わせ部２１と、揺らぎ計算部２２と、揺らぎ推移作成部２３を備えている。
【００２１】
記憶装置３は、反応座標上の各地点の揺らぎを記憶する揺らぎ記憶部３１を含む。
【００２２】
構造重ね合わせ部２１は、ＳＭＤシミュレーションで得られる反応座標上のある地点の構造を、ＳＭＤシミュレーションの試行回数分、抽出し、試行回数分抽出した構造の各々を、基準構造に重ね合わせる処理を行う。構造重ね合わせ部２１において、反応座標上のある地点の構造を基準構造へ重ね合わせるために、前記構造と基準構造間の対応する原子対の距離の２乗の総和（所定の原子数に関する総和）が最小となるようにして（例えばＲＭＳ−ｆｉｔ）、基準構造への重ね合わせを行う。
【００２３】
揺らぎ計算部２２は、基準構造への重ね合わせが行われた構造から、着目する原子の揺らぎを計算する。揺らぎ計算部２２は揺らぎを揺らぎ記憶部３１に記憶する。揺らぎ計算部２２では、揺らぎとして、原子位置の分散又は標準偏差を用いることができる。
【００２４】
揺らぎ推移作成部２３は、反応座標上の複数の地点で計算された揺らぎから、反応座標に沿った揺らぎを作成する。
【００２５】
処理装置２における構造重ね合わせ部２１と、揺らぎ計算部２２と、揺らぎ推移作成部２３は、処理装置２で実行されるプログラムにより、各部の処理を実現するようにしてもよい。この場合、記憶装置３は、処理装置２で実行されるプログラムを記憶保持し、処理装置２がプログラムを読み込み、実行することで各部の処理が実現される。
【００２６】
図２は、例示的な実施形態１の処理手順を示す流れ図である。図１と図２を参照して実施形態１の処理手順を説明する。
【００２７】
入力装置１によって実行指示が与えられる。
【００２８】
構造重ね合わせ部２１では、ＳＭＤシミュレーションで得られる反応座標上のある地点の構造をＳＭＤシミュレーションの試行回数分抽出し、それらの構造を、基準構造に重ね合わせる（ステップＡ１）。
【００２９】
揺らぎ計算部２２では、基本構造への重ね合わせが行われた構造（ＳＭＤシミュレーションで得られる反応座標上のある地点の構造であって、構造重ね合わせ部２１にて、重ね合わせが行われた構造）から、着目する原子の揺らぎを計算し、反応座標上の当該ある地点での揺らぎとして、揺らぎ記憶部３１に記憶する（ステップＡ２）。
【００３０】
予め設定した反応座標上の複数の揺らぎ計算地点の全ての地点を計算したか否かを判定し（Ａ３）、全ての地点での揺らぎが計算されていない場合には（ステップＡ３のＮｏ）、ステップＡ１に戻り、全ての地点での揺らぎが計算されるまでステップＡ１とＡ２が繰り返される。
【００３１】
全ての地点で揺らぎが計算された後に（ステップＡ３のＹｅｓ）、揺らぎ推移作成部２３は、揺らぎ記憶部３１に記憶された複数の地点の揺らぎから反応座標に沿った揺らぎの推移を作成して、出力装置４に出力する（ステップＡ４）。
【００３２】
＜実施例＞
次に、上記した例示的な実施形態の具体例を図面を参照して説明する。複数のＳＭＤシミュレーションの結果から、抗体−抗原反応における結合状態と解離状態間の揺らぎの推移を求める。
【００３３】
本実施例における、ＳＭＤシミュレーションの試行回数は２０回とする（初期設定等の条件が異なる）。本実施例では、フルオレセイン抗原（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  ａｎｔｉｇｅｎ）と抗フルオレセイン抗体（ａｎｔｉ-Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）の抗体−抗原反応に対して行った。この抗体は、強い結合親和性によって抗原と結合するが、以下に示すように、本実施例のシステムによって、結合状態と解離状態間で起こる、構造揺らぎの推移と結合親和性との相関を解析することが可能になる。
【００３４】
ＳＭＤシミュレーションで用いられた構造は、プロテインデータバンク（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄａｔａ  Ｂａｎｋ：インターネットＵＲＬ＜ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｄｂ．ｏｒｇ／ｐｄｂ／ｈｏｍｅ／ｈｏｍｅ．ｄｏ＞）に登録されているＰＤＢコード（ＰＤＢ  ＩＤ）＝１ｆｌｒの結晶構造（３次元座標情報）である。
【００３５】
結合状態から解離状態を表す反応座標は、フルオレセイン抗原のＣ１０炭素と、抗フルオレセイン抗体の重鎖に含まれるＶＡＬのＣα炭素との間の距離として設定した。以下、この反応座標を「Ｃ１０−Ｃα」という。
【００３６】
Ｃ１０−Ｃαは、１７Å（Ａｎｇｓｔｒｏｍ）のときに結合状態、３０Åのときに解離状態に対応することは予め分かっている。従って、ＳＭＤシミュレーションでは、時間依存外力により、Ｃ１０−Ｃαを１７Åから３０Åまで移動させる。このＳＭＤシミュレーションは、計算機上で、ＡＦＭ実験を模倣していることに対応する。ＳＭＤシミュレーション結果はＡＦＭ実験結果に対応する。
【００３７】
そして、Ｃ１０−Ｃαを１７Åから３０Åまでの移動に伴う構造揺らぎの推移を求める。本実施例では、反応座標上の１７Å地点からから０．２５Å毎に構造揺らぎの計算を行った。つまり、Ｃ１０−Ｃαとして、以下のようなセット（反応座標の２０セット）が必要である。
【００３８】
地点１，      地点２，      地点３    ・・・
ＳＭＤ１  １７．００，  １７．２５，  １７．５０，・・・・・・・・３０．００Å
ＳＭＤ２  １７．００，  １７．２５，  １７．５０，・・・・・・・・３０．００Å
・
・
ＳＭＤ２０  １７．００，  １７．２５，  １７．５０，・・・・・・・・３０．００Å
【００３９】
地点Ｘ（＝（１７．００＋０．２５×（Ｘ−１））Å）（Ｘ＝１〜５３）では、ＳＭＤシミュレーションで得られた２０個の構造ある。図１の構造重ね合わせ部２１では、これら２０個の構造について、ＲＭＳ−ｆｉｔにより、基準構造である結晶構造（例えば抗フルオレセイン抗体）に重ね合わせた。ＲＭＳ−ｆｉｔは、次式（１）のＲＭＳＤ（Ｒｏｏｔ  ｍｅａｎｓ  Ｓｑｕａｒｅ  Ｄｉｓｔａｎｃｅ  （又はＤｅｖｉａｔｉｏｎ））を、最小にする重ね合わせ方である。
【００４０】
2012220982.tif 000003
・・・（１）
【００４１】
ただし、
Ｎは、重ね合わせに使われる分子内の原子数、
δは、ＳＭＤシミュレーションで得られた構造と、基準構造である結晶構造の２つの構造間の対応する原子ペア間の距離である。
【００４２】
すなわち、図１の構造重ね合わせ部２１では、ＳＭＤシミュレーション結果（構造）と基準構造の２つの構造間の対応する原子ペア間の距離の２乗を、Ｎ個分、相加平均した値の平方根が最小となるように（すなわち、基準構造に最も類似した構造となるように）、ＳＭＤシミュレーション結果（構造）を回転・移動させ、前記基準の結晶構造への重ね合わせを行う。
【００４３】
次に、揺らぎ計算部２２では、基準構造に対してＲＭＳ−ｆｉｔにより重ね合わせが行われた構造に基づいて、分子中に含まれる特定原子についての揺らぎを計算した。
【００４４】
本実施例では、重鎖に含まれるＴＹＲ１０３のＣα炭素の揺らぎを計算した。揺らぎは、ＳＭＤシミュレーションで得られた２０個の構造（いずれも基準構造への重ね合わせが行われている）から得られる原子（ＴＹＲ１０３のＣα炭素）の位置の標準偏差σを指標とした。なお、標準偏差σの代わりに、分散σ２を揺らぎとしてもよい。
【００４５】
2012220982.tif 000004
・・・（２）
【００４６】
ただし、ｒｉは、基準構造への重ね合わせが行われた第ｉ番目の構造の原子（ＴＹＲ１０３のＣα炭素）の３次元座標（ｘｉ、ｙｉ、ｚｉ）の原点からの距離である。
2012220982.tif 000005
・・・（３）
【００４７】
ｒａｖｒはｒｉの平均である。
2012220982.tif 000006
・・・（４）
【００４８】
このようにして、反応座標上のある地点Ｘにおける揺らぎを計算する。同様に、全ての地点で揺らぎを計算することにより、反応座標に沿って揺らぎの推移を作成することが可能になる。
【００４９】
図４は、反応座標に沿って揺らぎの推移が作成された結果である。結合状態から解離状態に向かうに従って、揺らぎは０．７Åから１．１Åに大きくなる傾向が見られる。このように本実施例により、抗フルオレセイン抗体が高い結合親和性を持つ１つ要因として、結合状態から、解離状態に向かうに従って、重鎖に含まれるＴＹＲ１０３のＣα炭素の揺らぎが大きくなる傾向があることが分かる。
【００５０】
なお、上記の非特許文献の各開示を、本書に引用をもって繰り込むものとする。本発明の全開示（請求の範囲を含む）の枠内において、さらにその基本的技術思想に基づいて、実施形態の変更・調整が可能である。また、本発明の請求の範囲の枠内において種々の開示要素の多様な組み合わせないし選択が可能である。すなわち、本発明は、請求の範囲を含む全開示、技術的思想にしたがって当業者であればなし得るであろう各種変形、修正を含むことは勿論である。
【符号の説明】
【００５１】
１  入力装置
２  処理装置
３  記憶装置
４  出力装置
２１  構造重ね合わせ部
２２  揺らぎ計算部
２３  揺らぎ推移作成部
３１  揺らぎ記憶部
【図１】
2012220982.tif 000007
【図２】
2012220982.tif 000008
【図３】
2012220982.tif 000009