(57)【要約】【課題】ミプロキシフェンリン酸エステルを含有する外用剤であって、皮膚透過性が良好で、皮膚刺激性の緩和な外用剤を提供することにある。【解決手段】（Ａ）ミプロキシフェンリン酸エステル及び（Ｂ）無機塩を含有し、成分（Ａ）と成分（Ｂ）のモル比（Ａ：Ｂ）が１：０．１〜１：０．５であることを特徴とするゲル状外用剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ミプロキシフェンリン酸エステル及び（Ｂ）無機塩を含有し、成分（Ａ）と成分（Ｂ）のモル比（Ａ：Ｂ）が１：０．１〜１：０．５であることを特徴とするゲル状外用剤。
【請求項２】
（Ｂ）無機塩が、ハロゲン化塩である請求項１記載のゲル状外用剤。
【請求項３】
（Ｂ）無機塩が、ハロゲン化アルカリ金属である請求項１記載のゲル状外用剤。
【請求項４】
さらに、ゲル基剤、アルコール及び水を含有するものである請求項１〜３のいずれか１項記載のゲル状外用剤。
【請求項５】
成分（Ａ）の含有量が０．０１〜１０質量％、成分（Ｂ）の濃度が０．５０〜６．００ｍＭである請求項１〜４のいずれか１項記載のゲル状外用剤。
【請求項６】
乳癌治療用イオントフォレシス製剤に適用するものである請求項１〜５のいずれか１項に記載のゲル状外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚透過性が良好で、皮膚刺激性が緩和されたゲル状外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
タモキシフェンは、強力な抗エストロゲン作用を有し、ホルモン依存性の乳癌治療薬として有用である。そのタモキシフェンよりも強い乳癌治療作用を有し、かつ安全性の高い１，１，２−トリアリール−１−ブテン誘導体として、ミプロキシフェンリン酸エステル（４−〔１−〔４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル〕−２−（４−イソプロピルフェニル）−１−ブテニル〕−フェノールホスフェート）が知られている（特許文献１）。
【０００３】
ミプロキシフェンリン酸エステル含有製剤としては、錠剤、カプセル剤等の経口投与用製剤や注射用剤が知られているが（特許文献１実施例）、これらはすべて全身投与のため副作用の問題が生じてくる。一方、乳癌は、乳管及び乳腺組織に発生する癌であるから、薬剤は乳管及び乳腺組織に到達すればよく、経口投与や注射等の全身投与をする必要はないと考えられる。かかる観点から、乳癌治療を外用、すなわち、経皮による局所投与を行う試みがなされている。
【０００４】
このような乳癌治療薬の局所投与療法としては、経皮投与の他、乳頭部にドナーを貼付し、通電により乳頭部から乳管及び乳腺組織内へ薬剤を局所投与するイオントフォレシス製剤も報告されている（特許文献２、３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特公平０５−５７２７７号公報
【特許文献２】国際公開２００７／０４３５８０号公報
【特許文献３】国際公開２００９／１２８２７３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、ミプロキシフェンリン酸エステルを外用剤にする試みは全くなされておらず、外用剤基剤に配合した場合の皮膚透過性や皮膚刺激性については一切知られていない。
従って、本発明の課題は、ミプロキシフェンリン酸エステルを含有する外用剤であって、皮膚透過性が良好で、皮膚刺激性が緩和された外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで本発明者は、ミプロキシフェンリン酸エステルをゲル状外用剤にすべく種々検討したところ、ミプロキシフェンリン酸エステルの皮膚透過性と皮膚刺激性のバランスは、無機塩の配合量によって調節可能であり、ミプロキシフェンリン酸エステルと無機塩とを一定のモル比で配合すれば、皮膚透過性が良好で、かつ皮膚刺激性が緩和されたゲル状外用剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、（Ａ）ミプロキシフェンリン酸エステル及び（Ｂ）無機塩を含有し、成分（Ａ）と成分（Ｂ）のモル比（Ａ：Ｂ）が１：０．１〜１：０．５であることを特徴とするゲル状外用剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のゲル状外用剤は、ミプロキシフェンリン酸エステルの皮膚透過性が良好で、かつ皮膚刺激性が緩和であるから、乳頭や乳房から患部に速やかにミプロキシフェンリン酸エステルが移行し、かつ刺激に敏感な乳房等への影響も少ない。さらに、本発明のゲル状外用剤は、経時的な粘度変化がなく、安定性及び使用性も良好である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明のゲル状外用剤に用いられる（Ａ）ミプロキシフェンリン酸エステルは、優れた抗エストロゲン作用及び抗腫瘍作用を有し、タモキシフェンよりも安全性が高いため乳癌治療薬として有用である。本発明の医薬の有効成分であるミプロキシフェンリン酸エステルは、例えば、特許文献１記載の方法により製造することができる。
【００１１】
本発明のゲル状外用剤中のミプロキシフェンリン酸エステルの含有量は、特に制限されないが、皮膚刺激性、ゲル基剤への溶解性、安定性の点から、０．０１〜１０質量％が好ましく、０．０５〜５質量％がより好ましい。
【００１２】
本発明のゲル状外用剤に用いられる（Ｂ）無機塩は、ミプロキシフェンリン酸エステルの皮膚透過性及び皮膚刺激性のバランスの点で重要であるが、本発明のゲル状外用剤を乳癌治療用イオントフォレシス製剤におけるドナー部用剤又は乳頭部用剤として用いる場合には、ミプロキシフェンリン酸エステルの乳頭部から乳管及び乳腺組織内へ移行させる際の電気抵抗を低減させたり、移行性を向上させる促進剤としても作用する。当該無機塩としては、ハロゲン化塩が好ましく、ハロゲン化アルカリ金属、ハロゲン化アルカリ土類金属がより好ましく、ハロゲン化アルカリ金属が特に好ましい。具体例としては、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム等が挙げられ、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウムがより好ましく、特に塩化ナトリウムが安全性、取り扱い性の点で好ましい。
【００１３】
本発明においては、前記の成分（Ａ）と成分（Ｂ）の含有モル比（Ａ：Ｂ）は１：０．１〜１：０．５であり、より好ましくは１：０．１５〜１：０．５であり、さらに好ましくは１：０．１５〜１：０．４である。この含有モル比がこの範囲にある場合には、ミプロキシフェンリン酸エステルの皮膚透過性が良好であるとともに、皮膚刺激性が少ない。また含有モル比がこの範囲の場合、ゲルの粘度が長期間変化せず、製剤安定性が良好であるとともに使用性も良好である。
【００１４】
また、本発明のゲル状外用剤中の（Ｂ）無機塩の濃度は、特に制限されないが、皮膚透過性、皮膚刺激性及び安定性の点から、０．５０〜６．００ｍＭが好ましく、さらに０．７５〜５．００ｍＭがより好ましく、特に１．００〜４．００ｍＭが好ましい。
【００１５】
本発明のゲル状外用剤においては、成分（Ａ）の含有量が０．０１〜１０質量％、成分（Ｂ）の濃度が０．５０〜６．００ｍＭである場合が好ましく、成分（Ａ）の含有量が０．０５〜５質量％、成分（Ｂ）の濃度が０．７５〜５．００ｍＭである場合がより好ましく、成分（Ａ）の含有量が０．０５〜５質量％、成分（Ｂ）の濃度が１．００〜４．００ｍＭである場合がさらに好ましい。
【００１６】
本発明のゲル状外用剤は、乳頭部や乳房への塗布性が良好であり、使用性に優れている。また、前記のイオントフォレシス製剤のドナー部用剤に使用する場合には、予めドナー部に適用しておいてもよいし、治療時に乳頭部に塗布してもよい。このような良好な塗布性を得るうえで、本発明のゲル状外用剤の粘度（２５℃）は、回転円筒式粘度計による測定で２３０〜２８０ｄＰａ・ｓであるのが好ましく、２３０〜２６０ｄＰａ・ｓであるのがより好ましい。
【００１７】
本発明のゲル状外用剤は、前記成分の他、ゲル基剤、アルコール及び水を含有するのが好ましく、さらにｐＨ調整剤、多価アルコール、保存剤、安定化剤等が含まれていてもよい。ここでゲル基剤としては、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カラギーナン、カルメロースナトリウム、カンテン、キサンタンガム、ゼラチン、カオリン、ベントナイト、モンモリナイト、酸化亜鉛、酸化チタン、無水ケイ酸、Ｄ−ソルビトール、タルク、テルベン樹脂、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、尿素、ポリビニルアルコール、メタリン酸ナトリウム等が挙げられる。
アルコールとしては、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコールが挙げられる。多価アルコールとしては、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコールポリエチレングリコール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、ポリプロピレングリコール２０００、ポリプロピレングリコール、（濃）グリセリン、ブチルアルコール、ペンタエリトリトール、Ｄ−ソルビトール液等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン等のアルカノールアミン、トリエチルアミン等のアルキルアミンが挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、フェノール、クレゾール等のフェノール性物質、クロロブタノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール等の中性物質、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の逆性石鹸、安息香酸、ソルビン酸、デヒドロ酸、サリチル酸等の酸性物質が挙げられる。安定化剤としては、ビタミンＥ、ブチルヒドロキシアニソール等の抗酸化剤、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等の還元剤、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、レシチン、ＥＤＴＡ等の相乗化剤等が挙げられる。
【００１８】
本発明のゲル状外用剤は、水性ゲルであるのが使用性、皮膚刺激性、皮膚透過性の点で好ましく、水の含有量は、７５〜９８質量％が好ましく、８０〜９５質量％がより好ましい。また本発明のゲル状外用剤のｐＨの範囲は、ｐＨ７．０〜１０．５が好ましく、さらにｐＨ７．５〜１０．０がより好ましく、ｐＨ８．０〜９．５が特に好ましい。
【００１９】
本発明のゲル状外用剤は、前記成分を混合し、ｐＨを調整することにより製造することができる。
【００２０】
本発明のゲル状外用剤は、有効成分が乳癌治療薬であるミプロキシフェンリン酸エステルであることから、乳頭部又は乳房部に適用し、乳頭部又は乳房部から吸収させ患部に移行させるのが好ましい。さらに、特許文献２及び３のような乳頭部にドナーを貼付し、通電により乳頭部から乳管及び乳腺組織内へ有効成分を局所投与する乳癌治療用イオントフォレシス製剤のドナー部用剤又は乳頭部用剤に適用することもできる。より好ましくは、乳頭部に電極を有するドナーを、乳房部にレセプターを貼付し、通電により乳頭部から乳管及び乳腺組織内へ有効成分を局所投与する乳癌治療用イオントフォレシス製剤において、ドナー部又は乳頭部に本発明ゲル状外用剤を適用することができる。
【実施例】
【００２１】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
【００２２】
実施例１
予め加温した精製水（６０℃）５０ｇにエタノール（無水）１０ｇに分散させたヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ６０ＳＨ−４０００）を攪拌しながら添加し、均一に分散させた（水相１）。水相１を室温まで冷却後、塩化ナトリウム０．０１ｇ及びカルボキシビニルポリマー（ウルトレッツ１０）０．３ｇを精製水２０ｇに添加した分散液（水相２）を加え、Ｔ．Ｋ．ハイビスミックス攪拌機（型式；２Ｐ−１型、プライミクス(株)）を用い、減圧下（−０．０８ＭＰａ）で４０ｒｐｍの回転速度で１０分間攪拌した。別に、精製水１５ｇにジイソプロパノールアミン０．９ｇ及びミプロキシフェンリン酸エステル０．５ｇを溶解させた溶液（水相３）を、水相１及び水相２の混合物に投入して、Ｔ．Ｋ．ハイビスミックス攪拌機を用い、減圧下（−０．０８ＭＰａ）で４０ｒｐｍの回転速度で１５分間攪拌した。攪拌終了後、全量１００ｇとなるように精製水を加えてゲル製剤（ｐＨは９．０）を調製した。
【００２３】
実施例２
実施例１の塩化ナトリウムの配合量を０．０１ｇから０．０２ｇに変えたほかは、実施例１と同様にしてゲル製剤（ｐＨは９．０）を調製した。
【００２４】
実施例３
実施例１の塩化ナトリウムを臭化ナトリウム、配合量を０．０１ｇから０．０３３ｇに変えたほかは、実施例１と同様にしてゲル製剤（ｐＨは９．０）を調製した。
【００２５】
実施例４
実施例１の塩化ナトリウムをヨウ化ナトリウム、配合量を０．０１ｇから０．０４９ｇに変えたほかは、実施例１と同様にしてゲル製剤（ｐＨは９．０）を調製した。
【００２６】
比較例１
実施例１の塩化ナトリウムを除いたほかは、実施例１と同様にしてゲル製剤（ｐＨは９．０）を調製した。
【００２７】
比較例２
実施例１の塩化ナトリウムの配合量を０．０１ｇから０．０４ｇに変えたほかは、実施例１と同様にしてゲル製剤（ｐＨは９．０）を調製した。
【００２８】
比較例３
実施例１の塩化ナトリウムの配合量を０．０１ｇから０．０８ｇに変えたほかは、実施例１と同様にしてゲル製剤（ｐＨは９．０）を調製した。
【００２９】
比較例４
実施例１の塩化ナトリウムの配合量を０．０１ｇから０．１６ｇに変えたほかは、実施例１と同様にしてゲル製剤（ｐＨは９．０）を調製した。
【００３０】
比較例５
実施例１の塩化ナトリウムの配合量を０．０１ｇから０．３２ｇに変えたほかは、実施例１と同様にしてゲル製剤（ｐＨは９．０）を調製した。
【００３１】
比較例６
実施例１の塩化ナトリウムを臭化ナトリウム、配合量を０．０１ｇから０．０７ｇに変えたほかは、実施例１と同様にしてゲル製剤（ｐＨは９．０）を調製した。
【００３２】
比較例７
実施例１の塩化ナトリウムをヨウ化ナトリウム、配合量を０．０１ｇから０．１ｇに変えたほかは、実施例１と同様にしてゲル製剤（ｐＨは８．９）を調製した。
【００３３】
実験例１（皮膚透過性測定）
実施例１〜４及び比較例１〜７で調製したゲル製剤を用い、縦型フランツセルを用いたラット摘出皮膚を介した透過実験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）を行った。
ラット摘出皮膚はラット（Ｓｌｃ：Ｗｉｓｔａｒ、雄、８週齢）の腹部を脱毛処理した後、皮膚を摘出して用いた。ドナー（ドナー適用面積；３．１４ｃｍ2）は、実施例１〜４及び比較例１〜７で調製したゲル製剤を用い、レセプター溶液は１％ジイソプロパノールアミンを溶解した生理食塩水を用いた。縦型フランツセルに摘出皮膚の表面をドナー側にして装着し、ドナーにゲル剤３ｍＬ及びレセプターにレセプター溶液３０ｍＬを満たした。ドナー及びレセプターの両側に銀/炭素コーティング電極（信越ポリマー(株)；２５μｍ ＰＥＴ炭素コーティング電極ＴＲＩＡＬ−６）を十分接触するように挿入し、プログラマブル直流電圧電流発生器（(株)エーディーシー、型番；６１４４）により、１．５７ｍＡ（０．５ｍＡ/ｃｍ2）の定電流を１２０分間通電した。通電開始後、１２０分経過時にレセプター側のサンプリング口からレセプター液１ｍＬを採取し、新しいレセプター液１ｍＬを補充した。採取したレセプター液中のミプロキシフェンリン酸エステル濃度をＨＰＬＣ法（参照文献；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ． １４１（４） ７２０−７２４（１９９３））にて測定して、単位面積あたりの累積透過量を算出した。
【００３４】
実験例２（皮膚抵抗値測定）
実験例１の皮膚透過性の実験の際に、ドナー及びレセプター電極と並列にデジタル電圧計（ＨＩＯＫＩ；メモリーハイコーダ８８０７）を挿入し、通電直後の電圧値を測定した。なお、ラット摘出皮膚を用いた実験系で負荷される電圧は、４．５Ｖ以下であれば皮膚刺激（発赤や紅斑など）が少ないと判断できる。
【００３５】
実験例３（物性評価（たれ））
実施例１〜４及び比較例１〜７で調製したゲル製剤１ｇをシリコン板上にのせ、約４５度傾けてたれを目視で評価した。
評価は、下記の判定基準で行った。
○：ほとんどたれない
△：若干たれる
×：たれる
【００３６】
実験例４（粘度測定）
回転円筒式粘度計（リオン(株)、Ｖｉｓｃｏｔｅｓｔｅｒ ＶＴ−０４Ｆ）を使用し、５０ｍＬビーカーに実施例１〜４及び比較例１〜７で調製したゲル製剤４０ｇを入れ、２５℃恒温室（１時間静置）にて表面を平面にした後、粘度を測定した。また、ローターはＮｏ．２（測定許容範囲；１００〜４０００ｄ Ｐａ・ｓ）を使用した。
【００３７】
実験例１〜４の測定結果を表１に示した。
皮膚透過性は、通電開始後１２０分経過時の累積透過量が４．５μｇ/ｃｍ2以上の実施例１〜４、比較例１及び比較例７が良好であった。皮膚抵抗値は、比較例１以外は４．３Ｖ以下で刺激性が少ないと予測された。物性評価（たれ）は、実施例１〜４及び比較例１が良好であった。粘度は、実施例１〜４及び比較例１が２３０ｄＰａ・ｓ以上で良好であり、物性評価（たれ）と相関した。
また、実施例１〜４及び比較例１〜７で調製したゲル製剤中のミプロキシフェンリン酸エステルは、いずれも安定であった。
以上の結果より、実施例１〜４のゲル製剤が、たれを抑制し、皮膚透過性が高く、皮膚刺激性も低減されることがわかった。
【００３８】
【表１】
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