【事件の表示】
　平成　４年特許願第５０２４２３号「血清前立線固有抗源による前立線癌の予検法」拒絶査定に対する審判事件［平成　４年　７月２３日国際公開、ＷＯ９２／１２４３０、平成　６年　８月１１日国内公表、特表平　６−５０７２３６］について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．本願発明
　本願は、平成４年（１９９２年）１月１３日（パリ条約による優先権主張外国庁受理、１９９１年１月１４日、米国）を国際出願日とする国際出願であって、その請求項１ないし１０に係る発明は、平成１３年５月１日付で補正された明細書及び図面の記載からみて、本願の特許請求の範囲の請求項１ないし１０に記載されたとおりのものと認められるところ、その請求項１に記載された発明（以下、「本願発明１」という。）は次のとおりのものである。
「１．男性から血清サンプルを得る工程と、
　前記サンプル中の前立腺特異抗原の濃度が、保存された女性の血清をゼロ標準として使用する２部位単クローン性イムノメトリック（固相）アッセイであるＴＡＮＤＯＭ　Ｒ（商標）アッセイ（ハイブリテックから入手可能）によって測定される時に、所定の閾値を越えるか否かを決定する工程とを備える方法であって、
　前記閾値は、前記サンプル中の血清ｍｌ当たりの前立腺特異抗原が２．０乃至３．９ナノグラムの間にあること、および前記方法は、男性中の前立腺癌の存在または不存在を決定するために、可能性のある前立腺癌の増加した危険性がより精密な診断処理を正当化するか否かを指示するための男性をプレスクリーニングすることに適用されること、さらに前記所定の閾値を超えるサンプルの人は、それから念入りな診断試験を受けることを特徴とする方法。」
　
２．引用刊行物の記載事項
　原査定の拒絶の理由に引用した刊行物は、次のものである。
刊行物１：J．Urology，Vol．142，No．4，P．1011−1017 （1989）
刊行物２：Monographs in Urology，Vol．10，P．50−64 （1989）
　
（１）刊行物１の記載事項
　「前立腺癌患者における前立腺特異的抗原の臨床的使用」と題する論文である刊行物１には、下記の事項が記載されている。
（１ａ）要約（１０１１頁）
「前立腺癌用のスクリーニングテストとして、前立腺癌の段階付けの手術前決定法として、そして、前立腺癌患者における治療に対する応答をモニターするために、前立腺特異抗原の臨床的使用が、良性前立腺肥大の男性１６８名及び前立腺癌の男性２３１名において、評価された。良性前立腺肥大の男性のたったの３％だけが、前立腺特異抗原が１０ｎｇ／ｍｌを越えるレベルであった。これに対して、前立腺癌であることが明きらかな男性では、４４％がそのレベルであった。手術前の前立腺特異抗原レベルは、前立腺癌の臨床段階が高くなると増加したが、各段階の間でオーバーラップが存在した。希望的にフォローされる段階Ａ１の前立腺癌の患者の中には、高い前立腺特異抗原値をもつ、または、１５から２００ヶ月のフォローアップ期間中に転移性疾患になるものは皆無であった。前立腺完全切除後の血清前立腺特異抗原値は、器官局在性疾患患者の８９％において、・・・　あらかじめ処置されていない段階Ｄ２の前立腺癌の患者の平均治療前前立腺特異抗原値は、６３．７ｎｇ／ｍｌであったが、これに対して、ホルモン治療後の平均値は、３１．１ｎｇ／ｍｌであった。ホルモン治療を受けた患者３２名中、１４名は安定した症状であって、このうち１３名は１０ｎｇ／ｍｌ以下のレベルであった。これに対して、１８名は症状が進行し、そのうちの１６名は前立腺特異抗原が１０ｎｇ／ｍｌを超える値であった。我々は以下のように結論した。血清前立腺特異抗原試験は、前立腺癌患者の治療後の応答に対するモニターとして臨床的に最も有用である。」
　
（１ｂ）方法
（１ｂ１）ＰＳＡアッセイ（１０１１頁右欄４行〜１１行）
「ＰＳＡアッセイ。　血清ＰＳＡレベルは、Ｔａｎｄｅｍ−Ｒ　ＰＳＡ／イムノ放射線測定アッセイを用いて測定した。血清ＰＳＡレベルの正常範囲は、製造業者によれば、０〜４ｎｇ／ｍｌで、検出下限値は０．１５と記載されている。
　検出下限値を確定するために、製造業者は、保存された女性の血清をゼロ標準とすることを推奨していた。」
（１ｂ２）段階決定（１０１２頁左欄１５行〜２９行）
「前立腺癌の臨床的な段階決定は、Whitmore−Jewettシステムを修正して定義された。即ち：段階Ａ−・・・・段階Ｄ２−遠隔位転位が臨床的に明白な患者。」
　
（１ｃ）結果
（１ｃ１）ＰＳＡアッセイ（１０１２頁右欄１１行〜２２行）
「我々は、引き続き研究を行ったが、その研究では、保存された女性の血清の平均ＰＳＡ値は、プラスマイナス３標準偏差と測定された。その平均値は、０．１８９±０．３１８であった。・・・この研究の目的では、検出下限値は、０．６ｎｇ／ｍｌであった。」
（１ｃ２）ＰＳＡと臨床段階（図２、１０１２頁右欄下から４行〜１０１３頁左欄６行）
「ＰＳＡと臨床段階。　前立腺癌の臨床段階ＡまたはＢの患者のうち、６２％（１０３名中の６２名）は、４ｎｇ／ｍｌより大きな手術前ＰＳＡ値を有していたが、臨床段階ＣまたはＤの患者では、７２％（４３名中の３１名）であった。前立腺癌のこれら１４６名の男性のうち、４４％が１０ｎｇ／ｍｌより高いＰＳＡレベルを有していた。その中には、臨床段階ＡまたはＢの疾患の患者３６％（１０３名中の３７名）が含まれていた（図２）。
　ＰＳＡレベルは、前立腺癌の臨床段階が高くなると増加する傾向があったが、臨床段階の間に相当のオーバーラップが観察された。」
  図２には、横軸に臨床段階として、ＢＰＨ，Ａ１，Ａ２，Ｂ１，Ｂ２，Ｃ，Ｄ２をとり、縦軸にＰＳＡ濃度（ｎｇ／ｍｌ）をとって、「図２　良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、臨床的に局在化した前立腺癌、または、転移前立腺癌の患者における、手術前ＰＳＡ値。」と説明された図が図示されている。
　
（１ｃ３）ＰＳＡと病理学的段階（図３，１０１３頁左欄７行〜１３行）
「ＰＳＡと病理学的段階。　手術前ＰＳＡ値は、病歴的に器官局在前立腺癌を有すると見られる患者と皮膜外拡大腫瘍の患者との間を区別するために使用することはできなかった（図３）。より高いＰＳＡ値は、常に皮膜外拡大を示さず、より低いレベルは、常に腫瘍が前立腺皮膜内に限定されていることを保証しなかった。」
　図３には、横軸に病理学段階として、「器官局在」と「皮膜外拡大」の２つがとられ、縦軸にＰＳＡ濃度（ｎｇ／ｍｌ）をとって、「図３　腫瘍の病理学的検査において、病理学的に局在化した前立腺癌の患者と、皮膜外拡大腫瘍の患者との手術前のＰＳＡ値の比較。　横線は平均ＰＳＡ値を示す。」と説明された図が図示されている。
　
（１ｄ）考察
（１ｄ１）前立腺癌のスクリーンテストとしてのＰＳＡ（１０１４頁右欄２０行〜１０１５頁左欄２行）
「前立腺癌のスクリーンテストとしてのＰＳＡ。　上昇した前立腺酸性フォスファターゼレベルと転移性前立腺癌との比例関係が示されて以来、血清腫瘍マーカーを使用して前立腺癌を検出することは、臨床的な到達目的であった。しかしながら、前立腺酸性フォスファターゼの上昇は通常転移性疾患の存在を示すもので、局在化した前立腺癌を検出するのに有用でない。ＰＳＡは、進行性疾患の進んだ患者において、前立腺酸性フォスファターゼよりも感度がよいことが示されたので、ＰＳＡは局在化した前立腺癌用のよりよいマーカーであることが立証されるであろう、という期待が出てきた。
  ほとんどの報告においては、ＰＳＡレベルは、ポリクローナル抗体放射線免疫アッセイ（Ｐｒｏｓ−Ｃｈｅｃｋ２）、及び、ダブルモノクローナル抗体アッセイ（Ｔａｎｄｅｍ−Ｒ　ＰＳＡアッセイ）を含む、２つの異なるアッセイの内の１つにより測定されていた。初期の研究において、研究者達は使用されたアッセイ用の正常サンプルのかれら固有の下限値を定義して、自分たちの正常範囲に基づいて、前立腺患者および良性前立腺肥大患者における高いＰＳＡレベルを報告した。・・・
　良性前立腺肥大と推定されている我々の１６８名の患者のうちの２１％は、Ｔａｎｄｅｍ−Ｒアッセイで測定されたとき、ＰＳＡレベルが４．０ｎｇ／ｍｌ以上であった。しかしながら、これらの患者のたった３名だけ（２％）が、１０ｎｇ／ｍｌ以上のＰＳＡ値であった。」
（１ｄ２）ＰＳＡレベル（１０１５頁左欄２６行〜３１行）
「臨床的に器官局在性の前立腺癌を有すると信じられる我々の患者の内、６６％は４．０ｎｇ／ｍｌ以上の手術前ＰＳＡレベルであったが、これに対して、直腸検査で皮膜外拡大腫瘍とされた患者、あるいは、転移性であることが立証されている患者では、７７％がそのレベルであった。生検で前立腺癌であることが立証された１４６名の男性のうち、４４％が、１０ｎｇ／ｍｌ以上のＰＳＡレベルであった（図２）。」
　
（２）刊行物２の記載事項
　「前立腺の悪性腫瘍の診断および治療における前立腺特異的抗原」と題する論文である刊行物２には、下記に事項が記載されている。
（２ａ）ヤングアッセイとハイブリテックアッセイ（５０頁左欄下から９行〜右欄１３行）
「１９８９年、血清ＰＳＡを測定するために、米国において利用可能な３つの異なるアッセイが存在する：ヤングポリクローナルＲＩＡ、ハイブリテックにより市場化された２−部位モノクローナルイムノメトリック（固相）アッセイ、そしてダイアグノスティックプロダクツにより製造されたポリクローナルＲＩＡ法である。・・・　２つの研究8、9、および我々の未発表の仕事10では、ヤングアッセイとハイブリテックアッセイとを比較している。これらの研究では、標準試料において、次のバイアスを有していたと結論した：ヤングアッセイでの読みは、ハイブリテック値の１．６５倍である。」
（２ｂ）ヤングアッセイの使用（５０頁右欄２３行〜２４行）
「我々が以下のデータにおいて使用したアッセイは、ヤングポリクローナルＲＩＡであった。」
（２ｃ）正常ＰＳＡレベル（５２頁左欄１３行〜１９行）
「正常者は、特別健康スクリーニングプログラムにより選ばれた、２１〜７６才の１６２名の男性から構成される。彼らは、触指直腸検査で正常前立腺を有し（検出可能なＢＰＨがない）、尿検査が正常で、尿路症状に履歴がない。彼らの平均ＰＳＡレベルは１．１±０．７ｎｇ／ｍＬ［範囲、平均±２ＳＤ、は０〜２．５ｎｇ／ｍＬであった。」
（２ｄ）ＰＳＡ活性（５２頁左欄２４行〜２５行）
「図２に見られるように、ＰＳＡ活性は、臨床段階の進行に直接的に比例する。」
（２ｅ）有利なＰＳＡレベル（５２頁右欄１４行〜２３行）
「もし、臨床段階ＣプラスＤ１を皮膜外疾患であり、段階Ａ２プラスＢ１、Ｂ２プラスＢ３を増加する”皮膜内”臨床段階であると考えるなら、図３および図４において、ＰＳＡレベルは前立腺酸性フォスファターゼレベルよりもさらに有利であることが分かる。前立腺酸性フォスファターゼレベルは、臨床段階ＣプラスＤ１を段階Ｂ２プラスＢ３から区別することができない。段階ＣプラスＤ１を段階Ａ２プラスＢ１から区別することができるのみであり（ｐ＝．０１５）、しかもＰＳＡほど顕著ではない（ｐ＜．００１）。」
（２ｆ）癌患者のＰＳＡレベル（５３頁右欄２行〜４行）
「表２に示されるように、臨床段階Ｂ１からＤ２癌にあるすべての患者の少なくとも９５％はＰＳＡレベルが２．５ｎｇ／ｍＬ以上であった。」
（２ｇ）最も有用な腫瘍マーカー（６３頁左欄１３行〜１８行）
「前立腺特異抗原は、癌生物学において最も有用な腫瘍マーカーである。前立腺疾患、そして、前立腺に関する治療形態、に対するその顕著な感度によって、我々は、前立腺癌の患者をここに示した４つのグループに分けた。」
　
３．本願発明１と刊行物１記載の発明との対比
　男性の血清サンプル中の前立腺特異抗原の濃度をＴａｎｄｅｍ−Ｒ　ＰＳＡアッセイで測定し評価している刊行物１には、Ｔａｎｄｅｍ−Ｒ　ＰＳＡアッセイが、保存された女性の血清をゼロ標準とすること（前記（１ｂ１）参照）、及び、ダブルモノクローナル抗体試験であること（前記（１ｄ１）参照）が記載されているし、刊行物１記載の研究当時の米国における血清の前立腺特異抗原濃度の定量アッセイについての刊行物２の前記記載（２ａ）からして、刊行物１において使用されている「Ｔａｎｄｅｍ−Ｒ　ＰＳＡアッセイ」は、「２部位単クローン性イムノメトリック（固相）アッセイであるＴＡＮＤＯＭ　Ｒ（商標）アッセイ（ハイブリテックから入手可能）」であると認められる。
　そうすると、本願発明１と刊行物１記載の男性の血清サンプル中の前立腺特異抗原の濃度を測定し評価している方法とを対比すると、両者は、
（一致点）
「男性から血清サンプルを得る工程と、
　前記サンプル中の前立腺特異抗原の濃度が、保存された女性の血清をゼロ標準として使用する２部位単クローン性イムノメトリック（固相）アッセイであるＴＡＮＤＯＭ　Ｒ（商標）アッセイ（ハイブリテックから入手可能）によって測定される時に、所定の閾値を越えるか否かを決定する工程とを備える方法」
である点で一致するが、次の点で相違する。
（相違点１）
　本願発明１では、その方法が、「男性中の前立腺癌の存在または不存在を決定するために、可能性のある前立腺癌の増加した危険性がより精密な診断処理を正当化するか否かを指示するための男性をプレスクリーニングすることに適用されること、さらに前記所定の閾値を超えるサンプルの人は、それから念入りな診断試験を受ける」ようにされるのに対し、刊行物１には、血清の前立腺特異抗原濃度測定結果をそのようなプレスクリーニングに適用することは記載されていない点。
（相違点２）
　本願発明１では、前記プレスクリーニングのための閾値は、「前記サンプル中の血清ｍｌ当たりの前立腺特異抗原が２．０乃至３．９ナノグラムの間にある」のに対し、刊行物１には、４ナノグラムや１０ナノグラムの閾値が記載され、良性肥大であって癌ではない人と前立腺癌である場合との比較、あるいは前立腺癌の段階による比較に使用されているが、男性中の前立腺癌の存在または不存在を決定するためのプレスクリーニング用の閾値については記載されていない点。
　
４．相違点についての検討
　そこで、これらの相違点について以下検討する。
（１）相違点１について
　癌の存在または不存在を決定するために、直ちに生検などの精度の高い決定手段であってもコストや侵襲性の高い診断試験をおこなうのではなく、まず血液や便などのサンプル採取の容易な試料でそのサンプル中に含まれる癌マーカーなどの癌の存在に関係した物質量を測定する１次試験を行い、その測定値が癌の存在の確立が高いと判断される閾値を超えている場合、さらに生検などの高いコストや侵襲性の２次診断試験により、診断を確定することは、普通に行われているスクリーニング方法である。
　そして、刊行物１〜刊行物２によれば、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）は、前立腺癌の優れた血清腫瘍マーカーである。
　また、刊行物１には、前立腺癌のスクリーンテストとして使用することが検討されている（前記（１ｄ）参照）し、癌ではない良性前立腺肥大の男性と各種臨床段階の前立腺癌の男性のＰＳＡ値の相違が記載されている（前記（１ａ）、（１ｃ２）、（１ｃ３）参照）。さらに、刊行物２には、正常前立腺を有するとみられる男性のＰＳＡ値と、前立腺癌患者男性のＰＳＡ値との相違も記載されている（前記（２ｃ）〜（２ｆ）参照）。
　そうすると、男性中の前立腺癌の存在または不存在を決定するために、可能性のある前立腺癌の増加した危険性がより精密な診断処理を正当化するか否かを指示するための男性をプレスクリーニングする方法として、血清サンプル中の前立腺特異抗原の濃度を、保存された女性の血清をゼロ標準として使用する２部位単クローン性イムノメトリック（固相）アッセイであるＴＡＮＤＯＭ　Ｒ（商標）アッセイ（ハイブリテックから入手可能）によって測定して、その測定値が所定の閾値を越えるか否かを決定する方法を採用し、さらに前記所定の閾値を超えるサンプルの人は、それから念入りな診断試験を受けるようにすることは、刊行物１，２の記載に接した当業者であれば、容易に想到できることにすぎない。
　
（２）相違点２について
　疾病に罹患しているか否かのスクリーニングのための検査を行う場合、その検査は、特異度（罹患していないものを陰性と判定すること）と感度（罹患しているものを陽性と判定すること）とが共に高いことが、一般に要請される。
  刊行物１において、１０ｎｇ／ｍｌを閾値とした場合、前立腺癌でない男性（良性前立腺肥大の男性）のたったの２％だけが含まれ（前記（１ｄ１）参照）、前立腺癌の男性の４４％が含まれる（前記（１ｄ２）参照）ことが記載され、１０ｎｇ／ｍｌを閾値とした場合、特異度（９８％）はかなり高く、感度（４４％）は低いことが示されている。
　一方、刊行物１において、４ｎｇ／ｍｌを閾値とした場合には、前立腺癌でない男性（良性前立腺肥大の男性）は２１％であり（前記（１ｄ１）参照）、前立腺癌の男性の６６％〜７２％が含まれる（前記（１ｄ２）参照）と記載され、４ｎｇ／ｍｌを閾値とした場合、１０ｎｇ／ｍｌを閾値とした場合に比べ、特異度（７９％）は低下し、感度（６６％〜７２％）は高くなっている。
　そして、刊行物１には、ＴＡＮＤＯＭ　Ｒ　ＰＳＡアッセイの製造業者によれば「血清ＰＳＡレベルの正常範囲は０〜４ｎｇ／ｍｌ」とも記載されている（前記（１ｃ１）参照）し、刊行物１の図２および図３には、ＰＳＡ値が３．９ｎｇ／ｍｌ以下の場合であっても、前立腺癌である男性がなお存在していることを示している。
  また、刊行物２には、ヤング値２．５ｎｇ／ｍｌ（ハイブリテック値換算値「１．５ｎｇ／ｍｌ」）を閾値とすると、前立腺癌の男性の９５％以上が含まれ（前記（２ｆ）参照）、感度が高いことが記載されている。しかし、この閾値では、特異度が低くなることは明らかである。
　１次試験では感度ができるだけ高いことが望ましいが、２次診断試験が、試験対象者にとっても、費用を負担する者にとっても、負担の大きい診断試験であることを考慮すると、ある程度の特異度が高いことも、通常必要とされることである。
　そうすると、感度と特異度とを勘案して、前立腺癌のプレスクリーニング用の閾値を「血清ｍｌ当たりの前立腺特異抗原が２．０乃至３．９ナノグラムの間に」設定することは、刊行物１および刊行物２の記載事項に基づいて当業者が格別の創意を要するものではない。
　
（３）そして、それらの構成を採用したことによる効果も、当業者であれば予測し得る範囲内のものである。
　
５．なお、審判請求人は、審判の請求理由において、特許請求の範囲の補正案を示し、「キット」の発明にすることにより「人の診断方法」に関する拒絶理由を解消し、さらに閾値を限定し刊行物１〜刊行物２発明との相違点を明りょうにする旨主張しているが、補正案の記載は、「前立腺について・・キットであって、（Ａ）前記男性から血液サンプルを採取する手段と、そして（Ｂ）前記サンプルが所定の閾値を越える前立腺特異抗原の濃度を含むか否かを決定する手段とを備え、この手段は、前記前立腺特異抗原の前記濃度を測定する機能と、測定された濃度を前記閾値と比較する機能と、前記閾値が大きいときには正の結果を、また前記閾値が大きくない時には負の結果を報告する機能とを実行し、前記閾値は、保存された女性の血清をゼロ標準として使用する２部位単クローン性イムノメトリック（固相）アッセイであるＴＡＮＤＯＭ　Ｒ（商標）アッセイ（ハイブリテックから入手可能）によって測定される時に、前記サンプル中の血清ｍｌ当たりの前立腺特異抗原が３．０乃至３．９ナノグラムの間に設定され、さらに前記所定の閾値を超えるサンプルの人は、それから念入りな診断試験を受けることを特徴とするキット。」と、方法の発明で必要な工程を「・・手段」、「・・機能」などの表現を用いて、物の発明である「キット」の発明に補正しようとするだけのものであるから、そのような補正によっても、特許を受けることができる発明ということはできない。
　
６．むすび
　したがって、本願発明１は、刊行物１および刊行物２に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるので、特許法第２９条第２項の規定により、特許を受けることができない。
　よって、結論のとおり審決する。