【事件の表示】
　上記当事者間の特許第２７６６９８６号発明「動脈の血栓症的閉塞または塞栓症を阻止するための医薬組成物」の特許無効審判事件について、次のとおり審決する。
【結　論】
　特許第２７６６９８６号の請求項１〜１６に係る発明についての特許を無効とする。
　審判費用は、被請求人の負担とする。
【理　由】
１．手続の経緯
　本件特許２７６６９８６号の請求項１〜１６に係る発明についての出願は優先権主張を伴う昭和６３年１１月１７日（優先日　１９８７年１１月１７日　米国）の出願であって、平成１０年４月１０日に、その発明についての特許権の設定の登録がされたものである。
　　　　　　　　　　　　　　
２．本件特許発明
　本件特許発明は、本件特許明細書の記載からみて、その特許請求の範囲の請求項１〜１６に記載された次のとおりのものと認める。（以下、順次「本件第１発明」「本件第２発明」・・・といい、これら全発明を一括して本件発明ということがある。また、「蛋白質Ｃ」を「プロテインＣ」または「ＰＣ」といい、「活性化された蛋白質Ｃ」を「ＡＰＣ」ということがある。）
　　　　　　　　　　　　　
【請求項１】
　急性の動脈の血栓症的閉塞、塞栓症、または冠状動脈、大脳または末梢動脈における狭窄症、または導管移植における狭窄症の阻止、または動脈血小板沈降の阻止のための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、少なくとも９５％の純度を有する活性化された蛋白質Ｃを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
　製薬学的に受容可能なキャリヤ一を含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
　一種の血栓溶解剤または複数の血栓溶解剤の組み合わせを含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
　０．１〜１．６μｇ／ｍ１の範囲の活性化蛋白質Ｃ血漿レベルを提供するのに充分な活性化された蛋白質Ｃを含むことを特徴とする請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
　前記の活性化された蛋白質Ｃが、血漿誘導されたものであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
　前記の活性化された蛋白質Ｃが、組み換え技術によって製造されたものであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
　組織プラスミノ一ゲン活性化剤、ウロキナ一ゼ、プロウロキナ一ゼ、ストレプトキナ一ゼ、プラスミノ一ゲンのアシル化型、プラスミン、及びアシル化ストレプトキナーゼ−プラスミノ一ゲン複合体からなる群より選ばれた一種または複数の血栓溶解剤を含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
　前記の血栓溶解剤が組織プラスミノ一ゲン活性化剤で、前記組織プラスミノ一ゲン活性化剤が０．１〜０．４ｍｇ／ｋｇ−ｈｒの投与量をもたらす量で含まれていることを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
　前記の活性化された蛋白質Ｃが、
（ａ）免疫親和性カラムを用いて、蛋白質Ｃが含有する源泉から蛋白質Ｃを精製すること、及び
（ｂ）固定トロンビンを用いて、精製された蛋白質Ｃを活性化することによって得られた１ものであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
　前記の蛋白質Ｃが、血漿から誘導されたもの、あるいは組み換え技術によって製造されたものであることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
　前記の蛋白質Ｃの源泉が、人間の血漿フラクションであることを特徴とする請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
　前記の蛋白質Ｃの源泉が、血漿プロトロンビン複合体濃縮物であることを特徴とする請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
　前記の免疫親和性力ラムが、これに結合した抗体を含み、前記抗体が蛋白質ＣのＬ鎖に結合していることを特徴とすることを特徴とする請求項９〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
　バイオレックス７０での吸着または急速蛋白質液体クロマトグラフィーを用いて、前記の活性化された蛋白質Ｃから残存しているトロンビンが除去されることを特徴とする請求項９〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
　一種の血栓溶解剤または複数の血栓溶解剤の組み合わせが、前記の活性化された蛋白質Ｃおよび前記キャリヤ一と混合されることを特徴とする請求項９〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
　前記の血栓溶解剤が、組織プラスミノ一ゲン活性化剤、ウロキナ一ゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナ−ゼ、プラスミノーゲンのアシル化型、プラスミン、及びアシル化ストレプトキナ一ゼ−プラスミノーゲン複合体からなる群より選ばれたものであることを特徴とする請求項１５に記載の医薬組成物。 
　　　
３．請求人の主張の概要
　審判請求人は、「特許第２７６６９８６号の請求項１〜１６に係る発明についての特許を無効とする。審判費用は被請求人の負担とする。」との審決を求め、下記の証拠方法を提出して、以下のア〜エの理由により、本件特許は、特許法第１２３条第１項第２号、第４号及び６号の規定により無効とされるべきであると主張している。　　
　　　　　　　　　　　　
ア、請求項１は甲第１号証又は甲第２号証に記載された発明及び甲第３号証又は甲第５号証に記載の発明に基づいて容易に発明できたものである。その他の請求項に記載の発明も、いずれも請求項１に記載の発明に周知又は公知の技術を単に組み合わせたものにすぎない。
　したがって、本件特許の請求項１〜１６に記載された発明は、いずれも本件出願優先日前に頒布された刊行物に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明できたものであるから、特許法第２９条第２項に違反して特許されたものである。
　　　　　　
イ、平成７年１１月１６日に提出された手続補正書は明細書の要旨を変更するものであり、本件特許出願日は平成７年１１月１６日とみなされるから、本件特許の全請求項に記載の発明は、本件特許の出願公開公報（甲第２７号証）に記載された発明及び下記甲第各号証に記載の発明に基づいて容易に発明できたものである。
　なお、請求項１、請求項４及び請求項８に記載の発明は、ウ、に記載のとおり、特許法第３６条第５項にも違反して特許されたものであり、特許法第１２３条第１項４号により無効であるが、仮に、本件特許の請求項１，請求項４及び請求項８のうちの一つ、例えば、請求項１に記載の発明が出願当初の明細書及び図面に開示されていたとすると、本件特許の請求項１ないし３，５ないし７、９ないし１６項に記載の発明は、本件特許の出願公開公報（甲第２７号証）に記載された発明であり、特許法第２９条第２項（２９条１項３号の誤記と認められる。）に違反して特許されたものである。
　　　　　　　　　　　
ウ、本件特許は、請求項１，４，８の記載は当業者が容易に実施できる程度に発明の目的、構成及び効果が記載されていなく、かつ、本件特許の範囲の請求項１、請求項４及び請求項８は明細書の発明の詳細な説明に記載された発明ではないので特許法第３６条第３項及び第４項に違反して特許されたものである。
  　　　　　　　　　　　
エ、９５％の純度を有するＡＰＣを達成することが当業者に容易でないならば、本件特許の全請求項に記載の発明、もしくは、少なくとも請求項１に記載した発明は、他人が発明したもの或いは共同発明に係るものであり、本件特許は、その他人或いは共同発明者のうちの他の発明者からその発明について特許を受ける権利を承継しない者の特許出願に対してなされたものでもある。
　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　記
甲第１号証； EP公開 0191606A2 
甲第２号証； S.C. Emerick, et. al., The Pharmacology and Toxicology of Proteins, 351-367, 1987.11.12
甲第３号証； K. Suzuki, et al., The Journal of Biological Chemistry, 258(3), 1914-1920, February 10, 1983
甲第４号証； J.W. Suttie, Thrombosis Research, 44, 129-134, 1986
甲第５号証； B.W. Grinnell, et al., Bio/Technology, 5, 1189-1192, 1987.11.12 
甲第６号証；　生駒英信　他　血液と脈管, 13(1), 72-77, 1982
甲第７号証；M. Friedman, The Coronary Thrombus: Its Origin and Fate, Human Pathology-Volume 2, Number 1, Harold Brumn Institute of Mount Zion Hospital and Medical Center, 1600 Divisadero Street, San Francisco, CA 94115, March 1971
甲第８号証； E.N. Santander, et al., Role of Activated Protein C on Platelet Aggregation  Induced by Thrombin. Acta. Physiol.Latinoam., 33,161-164, 1983 
甲第９号証；R.P. Zolton, et al., Autoprothrombin II-A: Thrombin Removal and Mechanism of  Induction of Fibrinolysis, Thrombosis Research, Vol.3, pp. 23-33, 1973
甲第１０号証： C.T. Emson, et al., Identification of an endothelial cell cofactor for  thrombin-catalyzed activation of protein C, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 78, No. 4, pp. 2249-2252, April 1981
甲第１１号証； M. Verstraete, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 7(Suppl. 3), S191-205, 1985 
甲第１２号証； S.R. Hanson, et al., Thrombosis and Haemostasis, 53, 423- 427,1985 
甲第１３号証； B.S. Coller, et al., Arteriosclerosis, 7(5), 456-462, September/October, 1987
甲第１４号証； M.H. Horellou, et al., British Medical Journal, 289, November 10, 1984 
甲第１５号証；医療薬日本医薬品集　第10版　日本医薬情報センター,1986年版　薬業時報社 　 
甲第１６号証； B. Kaiser, et al., Thrombosis and Haemostasis, 55(2), 194- 196, 1986
甲第１７号証；田辺達三　他、臨床医薬, 2, 1645-1655, (12月) 1986
甲第１８号証；F. Markwardt, et al., Thromb. Haemostas, 47(3), 226-229, 1982
甲第１９号証；Richard A. Marlar, et al., Blood, 59, 1067-1072, 1982 
甲第２０号証；特開昭 60-34916号公報　 
甲第２１号証；特開昭 61-134399号公報　 
甲第２２号証；特開昭62-111690号公報　
甲第２３号証；V.W.M. van Hinsbergh, et al., Blood, 65(2), 444-451, 1985
甲第２４号証；松尾　理, t-PAとPro-UK, 学際企画, 1986年11月15日71-75頁
甲第２５号証；W.Kisiel, Human Plasma Protein C, J. Clin. Invest. Volume 64, pp 761-769, September 1979 
甲第２６号証；W.Kisiel, [26] Protein C, Method in Enzymology, pp. 320-332,80, 1981
甲第２７号証；特開平 1-238536号公報　 
甲第２８号証； Eli Lilly and Company (本件請求人)の Senior Biochemistである S. Betty Yan, Ph.D.から Scripp Clinic  Research　Foundation（本件被請求人）のDr.John H.Griffin（本件発明者）及びDr.Laurence A.Harkerへ宛てた１９８７年１月９日付けの手紙
甲第２９号証；Scripps（本件被請求人）のDr.John.H.Griffin（発明者）から、Eli Lilly（本件）請求人のDr.Betty Yanに宛てた１９８７年１０月２９日付けの手紙
甲第３０号証；The British Libraryから英国特許事務所のJ A Kemp  Coに宛てた甲第２号証刊行物の受け入れ日かつ公知日を知らせた手紙
甲第３１号証；アメリカ合衆国ペンシルバニア州HaverfordにあるHaverford Collegeの図書館の蔵書である甲第５号証刊行物の目次の頁の写し
甲第３２号証の１；本件特許出願手続における平成９年４月１０日付拒絶理由通知書
甲第３２号証の２；本件特許出願手続における平成９年１１月６日付意見書
甲第３３号証；Dr.Betty Yanの１９９９年６月９日付宣誓供述書
甲第３４号証；特開昭６１‐２０５４８７号公報（甲第１号証の対応日本出願の公開公報）　　　
Betty Yanを 証人とする証人尋問申請
　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
４．被請求人の主張の概要
　被請求人は、上記請求人の主張する無効の理由ア〜エは、いずれも理由がない旨主張し、これを立証する証拠方法として、下記の書証を提出している。なお、無効理由についての被請求人の具体的な主張は、下記の「当審の判断」において取り上げる。
                      　　　　　　　記
乙第１号証；Harker and SIichter,Throm.Diath.Haemorrh.,(1974),31:188‐203
乙第２号証；Eisenberg and Ghigliotti,lnt.J.Cardlology 68(Suppll)(1999):S3‐SIO
乙第３号証；Hladovec,Thrombosis Research 43:545‐551,1986
乙第４号証；Conard and Samama,Seminars in Thrombosis and Hemostasis,(1986),12:87‐90
乙第５号証；Bick,1985,Chapter12,Hypercoagulability and Thrombosis  Disorders of  Hemostasis and Thrombosis:Principles of Clinical Practice,pages294‐321
乙第６号証；Bick,1985,Chapterl,Basic Physiology of Hemostasis and Thrombosis“ Disorders of Hemostasis and Thrombosis:Principles of Clinical Practice,pages l-35
乙第７号証；Schafer,1997,Chapterl,The Primary and Secondary Hypercoagulable States Molecular Mechanisms of Hypercoaguable States,pages l-34
乙第８号証；Gruber A;Hanson SR;Kelly AB;Yan BS;Bang N;Griffin JH;Harker LA,1990;Circulation 82(2):578‐85
乙第９号証；D' Angelo,et al.,1986,J.Clin.Invest.77:416-425
乙第１０号証；Kisiel,et al.,1977,Biochemistry16:5824‐5831
乙第１１号証；MSDS sheet(material data safety sheet)for MOPS
乙第１２号証；Comp,et al.,1981,J.CIin.Invest.68:1221‐1228
乙第１３号証；MSDS sheet(material data safety sheet)for benzamidine
乙第１４号証；Friedman,1971,The Coronary Thrombus:Its origin and Fate,Human Pathology‐Volume 2,Numberl,Harold Brumn Institute of Mount Zion Hospital and Medical Center,1600 Divisadero Street,San Francisco,CA 94115
乙第１５号証；Dr.John Griffinの２０００年１０月３日付宣誓供述書
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５．当審の判断
　　　　　　　　　　　　　　　
５−１　無効理由アについて
　　　　　　
（１）本件第１発明について
 　請求人が提示した甲第３０号証により本件特許の優先日前の１９８７年１１月１２日に頒布されたと認められる甲第２号証には、概略以下の事項が記載されている。
　　　　　
「活性化された蛋白質Ｃ（ＡＰＣ）は特殊な活性（Va、VIIIa因子の不活性化）をもつので魅力的な抗血栓塞栓剤となる可能性があることはインビトロの研究で予測されていたが、ＡＰＣの大血管の血栓症における抗血栓性はインビボでは示されていない。この研究では、サルとアカゲザルに前もって形成した頸静脈血栓に対する放射性ラベルされたフィブリノーゲン（Ｆ）の付着を阻止するＡＰＣの能力を調査した。高度に精製された血漿由来のヒト蛋白質Ｃをウサギのトロンボモジュリン‐ウシトロンビン（Ｔ）で活性化させた。・・・・・フィブリン溶解を阻止するためイヌには、はじめに、２００ｍｇ/ｋｇ、実験期間中は２００ｍｇ/ｋｇ/ｈのAMICARが投与された。・・・イヌの実験では、当初８４、１２６、１６８μｇＡＰＣ／ｋｇの一時静注、続いて２１、３１．５、４２μｇ／ｋｇ／ｈの２時間連続注入で投与された。・・ＡＰＣ注入により、ＡＰＴＴの延長は３一６秒であり、プロトロンビンタイムに変化はなく、血栓へのフィブリンの付着は対照に比べ大きく減少した。・・手術の傷からの出血は少なく、対照のイヌよりＡＰＣ処理されたものが多くはなかった。ヒトＰＣ抗原ＬがＥＬＩＳＡによる測定で、０．７一３．４μｇ／ｍ１であった。・・・サルの実験では、組換えヒトＡＰＣは当初６０μｇ／ｋｇの一時投与、続いて１５μｇ／ｋｇ／ｈの２時間連続注入で投与されＡＭＩＣＡＲは投与されなかった。・・イヌと同様サルの実験でも、ＡＰＴＴの延長はわずかで、プロトロンビンタイムの変化も過度の出血もＡＰＣ処理された動物には見られなかった。このように，ＡＰＣはイヌやサルにおいて魅力的な抗血栓塞栓剤であり、手術中の出血増加を起こさないようである。」（要約部分参照）
　　　　　　　　　
　したがって、甲第２号証においては、ＡＰＣが頸静脈に形成された血栓へのフィブリンの付着を阻止することを確認した実験により、ＡＰＣの静脈血栓症治療薬としての用途の具体的裏付けがなされているものである。
　　　　　　　　　　　　
　本件第１発明と、甲第２号証に記載された発明を対比すると、両者は活性化された蛋白質Ｃ（ＡＰＣ）を含む血栓治療に用いる医薬組成物である点で一致し、
　　　　　　　　　　　　　
　ａ．前者では、医薬品の用途発明の構成要件としての用途が、急性の動脈の血栓症的閉塞、塞栓症、または冠状動脈、大脳または末梢動脈における狭窄症、または導管移植における狭窄症の阻止、または動脈血小板沈降の阻止（以下、動脈血栓症等の治療という。）であるのに対し、後者は具体的実験データにより裏付けられているのは静脈血栓症の治療の用途である点、
　　　　　　　　　　　　　　　
　ｂ．前者では活性化された蛋白質Ｃ（ＡＰＣ）の純度が少なくとも９５％であるのに対し、後者ではそのような限定がない点
　　　　　　　　　
で相違する。以下、各相違点につき検討する。
　　　　　　　　
（相違点ａについて）
　甲第２号証には、ＡＰＣの生理的意義及び抗血栓剤としての作用機作を概略、以下のように記述している
　　　　　　　　　　　　　
「最近数年間にわたり、いわゆる蛋白質Ｃー蛋白質Ｓートロンボモジュリンシステムは血液凝固の主要なダウンレギュレイテイングフォースであることがインビトロ実験で確立された。・・このシステムの鍵となるものはビタミンーＫ依存血漿チモーゲン（酵素前駆体）である蛋白質Ｃであり、活性状態のセリンプロテアーゼになったときに、血液凝固の主要な補助因子である凝固因子を不活化することによってトロンビン生成に大きく影響を与える。・・・
　この報文において我々は、ＡＰＣが有効な抗血栓剤であることを示唆する前臨床的薬学的データを示している。デイスカッションのセクションで我々は簡単に、なぜ活性化された蛋白質Ｃがある種のハイリスク患者におけるヘパリンの魅力的な代替物になる可能性があるのかその理論的理由をまとめた。」  （イントロダクション参照）
　　　　　　　　　　　　
 「ここで示された実験における抗血栓剤としてのＡＰＣの有効性を理解するために、トロンビンの生成、フィブリンへのフィブリノーゲンの変換を起こす複雑な凝集反応における２つの重要なステップを理解することが必要である。第４図に示す２つの反応は、凝固因子XのXaへの変換、プロトロンビンのトロンビンへの変換である。２つの反応はいくつかの点で類似している。これらは液相では起こらず、血小板、白血球・・などの細胞表面で起こるインターフェイス現象である。・・・
　ＡＰＣが細胞表面で利用できるときに、凝固因子Ｘａとトロンビンの生成を効果的にシャツトダウンする。ＡＰＣは必要時に生ずる抗凝固剤であり得る。トロンビンにはV及びVIII因子のVa及びVIIIa因子への変換が不可欠であり、Va、VIIIa因子はＡＰＣにとって好ましい基質であるから、ＡＰＣはトロンビンが生成される時、及びその場所に限りその作用を及ぼすであろう。このことは、すべての活性化されたセリンプロテアーゼを阻害するヘパリンとは対照的である。・・・
　ＡＰＣは血栓が生じている患者に対し少なくともへパリンと同様の効果を奏するばかりでなく、ヘパリンや経口抗凝固剤がもつ重篤な出血合併症を引き起こす可能性が少ないことを期待できるだろう。我々の考え及び医薬として蛋白質Ｃを発展させる戦略を理解するためには生理的にどのように蛋白質Ｃが活性化されるかを理解することが重要である。内皮細胞表面のレセプターであるトロンボモジュリンが重要である。・・・・・
　トロンボモジュリン−トロンビンによる蛋白質Ｃの活性化の速度定数はトロンビンのみの場合の２００００倍高い。…単純な解剖学的観察によれば、チモ一ゲンである蛋白質Ｃは、大血管の血栓症では無効な抗血栓剤ではないかと強く示唆されている。血管系の表面領域あるいはむしろ血漿量に対する表皮細胞表面の比を考慮すると、大血管の細胞表面、従ってトロンビンと複合体を作り蛋白質Ｃを活性化するトロンボモジュリンを利用する可能性は相対的に小さく、一方、マイクロ循環における表面領域、すなわち、体内の毛細血管の総和は、マクロ循環系の表面領域より少なくとも１００，０００倍以上大きい。従って、播種性血管内凝固のようなマイクロ循環系の血栓症では、蛋白質Ｃを活性化するのに十分な機会が理論的には存在する筈であり、チモ一ゲンは恐らくマイクロ循環系血栓症の治療に有用だと思われる。これに対し、大血管において進行性の血栓部位で利用可能なトロンボモジュリンは、十中八九蛋白質Ｃを活性化するには十分ではない。
　これらの理由により、我々は、インビトロで予め活性化された蛋白質Ｃは、静脈血栓塞栓症や冠動脈閉塞、血栓性発作のような大血管の血栓症治療に好ましい処方であると結論づけた。」  （デイスカッション参照）
 　　　　　　　　　　　　　
　このように甲第２号証では、あらかじめ蛋白質Ｃが活性化されていれば接触する血管内皮表面の大きさに左右されることなくその作用を発揮することが期待でき、冠状動脈閉塞等の大血管にも適用可能との結論を導いている。したがって、すでにＡＰＣの動脈血栓への適用は蛋白質Ｃ活性化の機序の点から理論的に説明されている。
　　　　　　　　　　　　　　　
　更に、請求人が提示した甲第１号証は、遺伝子組換え法により血漿中の生理活性蛋白である蛋白質Ｃを製造する技術に関する文献であるが、ＡＰＣの有用性に関連し以下の事項が記載されている。
　　　　　　　　　　　　　　　　　
「プロテインＣは他のタンパク質と一緒になって、血栓症の誘因である、血液凝固（凝血）に対する最も重要なダウンレギュレーター（降下調整剤、down　regulater）として作用すると思われる。換言すると、プロテインＣ酵素系は、抗凝血作用に関する主要な生理学的機構に係っている。プロテインＣの生理学的重要性及び潜在的な治療上の重要性は、臨床上の所見から推察される。・・・先天性のホモ接合体プロテインＣ欠損症の場合には罹患した家族において、幼児期早期における急奔性紫斑病・・・による死亡がみられる。ヘテロ接合体性のプロテインＣ欠損症の場合には、罹患した人々は重篤な、再発性の血栓塞栓症に苦しむことになる。Ｂ型血友病又は第ＩＸ因子欠損症治療のための血漿濃縮物であって、不純物としてプロテインＣを含んでいるものは、ヘテロ接合体性プロテインＣ欠損症に有効であると同時に、ホモ接合体性の血管内凝血を阻止し、治療するのにも有効であるということが臨床上、十分に確立されている。また、血栓塞栓症、あるいは、血栓塞栓症に至る前置的な病的状態・・・播種性血管内凝固、大けが、大手術を受けた状態・・・・・・にもプロテインＣレベルが低くなるということがわかっている。」（甲第１号証に対応する日本出願の公開公報である甲第３４号証の第４頁左上欄〜右上欄）
　　　　
　「組換えにより生産されたプロテインＣは深部静脈血栓症、肺動脈塞栓症、末梢動脈血栓症、心臓または末梢動脈で生じた塞栓、急性心筋梗塞症、・・・・の疾患状態を予防、並びに治療するのにも有用であろう。・・・・活性化されたプロテインＣはヘパリンよりも選択性が高く、トロンビンが生成し、繊維素トロンビンが形成された時、およびその位置でしか活性を示さない。それ故、プロテインＣは、深部静脈血栓症を防止するために予防的に用いたとき、ヘパリンよりも有効であり、しかも出血性合併症を引き起こし難いと思われる。・・・末梢動脈の塞栓の場合にも・・・ヘパリンの代わりに活性プロテインＣを用いることができる。・・・・・確立された深部静脈トロンビンー肺動脈塞栓の治療に匹敵しうる用量の活性プロテインＣを携帯用のポンプで連続注入する方法は、心臓性の塞栓の予防に、実質上有効である。・・・・・組換えにより生産された活性プロテインＣは、インビボでの繊維素（フィブリン）溶解の促進能力を有しているので、急性心筋梗塞の治療に有効である。・・・組織プラスミノーゲン活性化剤による治療の開始時に、プロテインＣを負荷容量として１〜１０ｍｇ与え、以後・・・プロテインＣを連続注入する。 」 （甲第３４号証第１８頁左上欄〜第１９頁右上欄）
　　　　　
　上記甲第１号証によれば、蛋白質Ｃの抗凝血作用、及び蛋白質Ｃを含有する血漿濃縮物がヘテロ接合体性蛋白質Ｃ欠損症に有効であると同時に、ホモ接合体性の血管内凝血を阻止するという臨床上の知見により、蛋白質Ｃ並びにＡＰＣが従来の血栓症治療薬であるヘパリンの代替薬として、静脈並びに動脈の血栓や塞栓の治療、予防に有用であるという理解が甲第２号証の頒布前の１９８６年に当業界にすでに存在していたことが窺われる。
　　　　　　　　　　
　甲第１号証及び甲第２号証において蛋白質ＣやＡＰＣと対比されているヘパリンは、アンチトロンビンIIIの存在下でプロトロンビンからトロンビンへの変換やトロンビンの作用を阻害するのをはじめ、血液凝固機構の各種因子に作用して血液凝固の阻止、血小板凝集の抑制作用もあるとされ、静脈、動脈を含む血栓塞栓症に適用されることが周知（甲第１５号証［適用］［作用］の項参照）であるから、同様にトロンビン生成を阻止し血液凝固阻止作用を持つＡＰＣについてもヘパリンと同じ、静脈、動脈の両方に対する適用の可能性を期待するのはきわめて自然であり、さらにＡＰＣはヘパリンに比べ出血合併症の危険が少ないという利点は臨床上注目に値し、実用化への意欲を誘うものである。
　　　　　　　　　
　甲第２号証は、冒頭で「活性化された蛋白質Ｃ（ＡＰＣ）は特殊な活性（Va、VIIIa因子の不活性化）をもつので魅力的な抗血栓塞栓剤となる可能性があることはインビトロの研究で予測されていた・・・」と述べているように、すでに当業界において予測されていたＡＰＣの医薬用途の可能性につき、具体的に頸静脈血栓モデルの実験で確認したものとして位置づけることができ、動脈モデルでの確認は単にその延長線上にあるものということができる。　
               
  このように、甲第１，２号証には、ＡＰＣにつき、当業者が動脈血栓症等の治療での有効性を理論的に予測し、具体的に動脈血栓モデルによりその作用を確認する強い動機付けが存在するが、甲第１２号証によれば、本件出願の優先日当時にはヒヒを用いた動脈血栓のモデルもすでに確立されていたのであるから、これを利用して動脈における抗凝固活性や血小板凝集阻止などの抗血栓作用を確認することは当業者にとって、ことさら困難を伴うものではない。
　　　　　　　　　　　　
　被請求人は、甲第２号証について、静脈血栓症しか検討されていないので、動脈ではＡＰＣのどんな循環水準があり、或る特定のＡＰＣの血漿水準がイヌまたはサルまたは他の動物の動脈血栓症の治療に十分であるのかは示されないし、線維素分解の強力な阻害剤であるアミカ−が共投与されているので、このイヌの実験を被請求人のヒヒの実験と比較することはできないとし、さらに、甲第４号証の１３１頁に「外科手術の過程で、活性化された蛋白質Ｃ（ＡＰＣ）が、低用量へパリン療法に代わることができるかもしれないこと、および、手術後の時期に予防的に有用であるかもしれないことが示唆された。この理論的には魅力的な示唆を利用可能であることを実証するデ−タはほとんどないが、Lilly Research LaboratoriesのDr.N.Bangは、犬をモデルに用いた前臨床デ一タをいくつか提示している。」と記載されていることを挙げ、先行技術においては、Bang（甲第２号証および甲第１号証の著者）の静脈動物モデルのみを根拠に、静脈血栓症の治療においてＡＰＣを臨床使用することに懐疑的であったことは明らかであると主張している。
  しかしながら、イヌの静脈実験で使用されたアミカーはイヌでは線維素分解活性が高く、そのままではＡＰＣの作用を確認できないため使用されているものであり、このように実験に用いた動物種特有の事情で共投与された薬剤があるからといって、他の動物での作用が予測不可能となるものではないし、実際アミカ−を共投与していないサルでもＡＰＣはイヌで観察されたと同様の作用があることが確認されている。そして、ＡＰＣの血栓に対する作用は上述したように、動物の静脈血栓の実験結果からも、理論上からも強く肯定されるものであるから、静脈実験におけるＡＰＣの有効投与量、有効血漿水準などが直ち動脈における有効投与量、有効血漿水準になるかどうか示されていないとしても、当業者が、それらを実際に動脈実験で確認するのに十分な動機付けを与えるものである。
　また、甲第４号証には、上記摘記部分に続いて「彼は手術の傷からの出血を起こすことなく頸静脈の停滞により生じた血栓へのフィブリノーゲンの付着防止にＡＰＣが効果的であることを報告した。」との記載があるように、Dr.N.Bangのイヌモデルの実験がＡＰＣの血栓症への臨床使用の実証データであることをむしろ肯定するものであって、臨床使用に懐疑的であったと解することはできない。
　
　さらに被請求人は、動脈血栓と静脈血栓は別のものであり、ある形の血栓症の治療に有用である治療が、他の形態の血栓症の治療にも有用であろうと予想することはないとも主張する。
　しかしながら、トロンビンの生成の阻止あるいはトロンビン自体を不活性化する作用（以下、抗トロンビン作用という。）のある薬剤については以下の理由から静脈血栓にも動脈血栓にも有効であることが予測可能であるといえる。
　すなわち、静脈血栓形成には血流の遅滞化と凝固能の亢進が主として作用するのに対し、動脈においては血管内皮の損傷に始まる血小板の粘着、凝集反応が血栓形成の最も初期の過程であること、動脈血栓の本体が血小板とフィブリンであることはよく知られている（甲第６号証第７３頁左欄、甲第７号証）。したがって、血液凝固（血液凝固の最終段階はフィブリノーゲンからフィブリンへの変換であるがこの反応にはトロンビンが必須である。）はいずれの血栓においても必要である。
　また、動脈血栓における血小板凝集物の成長にはトロンビンが関与すること、トロンビンは血小板の活性化に必要であり、ヘパリンや他の合成インヒビターはフィブリン形成のみならず血小板凝集も妨げるであろうとされている（甲第１１号証１９２頁）。そうすると、トロンビン生成が阻害されるとトロンビンによるフィブリノーゲンからフィブリンの生成すなわち血液凝固が阻止され、トロンビンによる血小板凝集物の成長も阻止されることとなり、結果的に静脈血栓及び動脈血栓の発生や成長が阻害されることは当業者には容易に理解されることであって、抗トロンビン作用のある薬剤は静脈血栓及び動脈血栓の両者に適用可能と考えるのが自然である。実際、抗トロンビン作用のあるヘパリンが両者に有効な薬剤として臨床使用されている（甲第１５号証）ことは前述のとおりである。
　被請求人は、ヘパリンについては、動脈血栓症にではなく、うっ滞型静脈血栓症に対して治療上有効であること（乙第１号証）又、動脈血栓症におけるへパリンの治療効果については論争があること（乙第２号証）、ヘパリンのごく少量の投与量が静脈モデルで有効であったが、動脈血栓症モデルで何らかの抑制を示すためには、標準的な臨床投与量より高い投与量が必要であったこと（乙第３号証）、凝固因子の調節因子はまだ全部知られていないし、解明もされていない（乙第６号証）とし、静脈血栓症モデルの結果から動脈血栓症モデルの結果は予測できないとも主張するが、これらにより甲第６号証によるヘパリンの動脈血栓への臨床適用の事実が否定されるものではない。むしろ乙第６号証（図１−３）には、蛋白質ＣがトロンビンによりオートプロトロンビンIIA（F-Xaのインヒビター）に変化することや、血小板の活性化にトロンビンが関与すること、アンチトロンビンIII（ヘパリンコファクター）がF-Xaを不活性化することなど、上記の従来からの知見と合致する内容が明記されており、ヘパリンの作用やヘパリン代替物としてのＡＰＣの可能性を疑わせる根拠とはなり得ない。
　また、被請求人は、乙第４、５号証、甲第１３、１４号証は、圧倒的多数の蛋白質Ｃ欠乏患者において、蛋白質Ｃ欠乏は、動脈血栓症ではなく、静脈血栓症に付随していることを教示するとも主張するが、上記証拠は、あくまでも蛋白質Ｃ欠損と静脈血栓症との臨床上の相関を示すにすぎず、蛋白質Ｃと動脈血栓症との関連を否定するに至っていないし、蛋白質Ｃとは異なり血管内皮細胞表面での活性化を要しないＡＰＣの動脈血栓に対する有効性を否定するものでもない。
　　　　　　　　　　　
　なお、被請求人は、請求人が被請求人のヒヒ動脈血栓症モデルに、ｒＡＰＣ（組み換え技術により製造されたＡＰＣ）材料と資金を提供しており（乙第１５号証の宣誓供述書）、請求人自身の従業員が、本件特許の発明者と共著で、この試験結果は重要で、しかも画期的であったとする論文を刊行した（乙第８号証参照）ことから、請求人の主張は信頼性がないとも主張するが、本件発明の進歩性の有無については出願当時の公知技術、技術水準を参酌して当業者が容易に発明することができたか否かが客観的に判断されるものであり、ヒヒ動脈モデル実験の実施に至る当事者間での事情や、実験結果に対する私的な評価に左右されるものではない。
 　　　　　　　　　　　　　　
　そして、他のいずれの証拠を見ても、甲第１，２号証のＡＰＣの動脈血栓塞栓治療への適用可能性の教示に反して、動脈モデルでの実験を躊躇させるべき阻害要因は何ら見あたらない。
　　　　　　　　　　
（相違点ｂについて）
　生体成分を最終的にヒトに投与する薬剤とする場合、当業者としてはできるだけ純度の高いものを使用しようと考えるのは当然であり、甲第２号証でも精製の重要なステップはAffigel 10ビーズに固定されたＣａ＋＋−依存性モノクローナル抗ＰＣ抗体を利用した免疫親和性クロマトグラフィーである（MATERIALS AND METHODSの項参照）とされ、その精製法により得られた蛋白質Ｃを活性化してＡＰＣとし実験に用いている。
　蛋白質を高度に精製するのに、甲第２号証のようにその蛋白質に特異的なモノクロ一ナル抗体を固定した免疫親和性カラムを用いることは、本件特許出願当時、既に技術常識であるところ（例えば甲第４，５、２０，２１号証）、甲第４号証には９５％以上の純度の蛋白質Ｃが得られたことが記載され、甲第５号証においては、蛋白質Ｃの純度についての数値は記載されていないが、ウエスタンブロット分析で第４図のＳＤＳ−ＰＡＧＥで現れたバンドはいずれも不純物ではないことが確認されている。また、甲第２０号証（第３頁左下欄）には蛋白質ＣなどのビタミンＫ依存蛋白質をモノクロ一ナル抗体を用いた免疫親和性カラムで高純度に、すなわち不純物はほとんどなく、治療に用いることも更に精製することもできると記載されている。また、甲第３号証には免疫親和性カラム法によらない純度９５％蛋白質Ｃの精製法も報告されている。
　したがって、医薬に使用しうる程度の純度の蛋白質Ｃ、少なくとも９５％以上の純度の蛋白質Ｃはすでに従来の精製方法で得られることが広く知られていたのであり、さらに、蛋白質Ｃの活性化を、処理後の分離が可能な固定化されたトロンボモジュリン−トロンビン（甲第５号証第１１９２頁）やトロンビンセファロースビーズ（甲第１９号証、本件明細書で蛋白質Ｃの活性化方法として引用されている）で行うことも知られている点を考慮すれば、少なくとも９５％純度の蛋白質Ｃをこのような活性化剤で処理し、さらに必要に応じて適宜の精製工程を追加することにより、「少なくとも９５％の純度のＡＰＣ」を得るのは当業者にとって容易になしうる範囲ということができる。
　　　　　　　　　
 被請求人は、甲第３〜５号証には「少なくとも９５％の純度を有するＡＰＣ」を含有する医薬組成物が如何にして調製されるかは実質的に記載されていないとし、甲第３号証のＡＰＣ調製物は有害なベンズアミジンが、甲第５号証のＡＰＣ調製物には有害なＭＯＰＳが含まれ、医薬組成物とは見なされないと主張する。
　しかしながら「少なくとも９５％純度を有するＡＰＣ」は、本件明細書の記載においては、ヒト血漿プロトロンビン複合態の濃縮液を蛋白質Ｃの源泉とし、これをベンズアミジンを含む緩衝液で希釈し、ＰＣのＬ鎖に対して向けられたモノクローナル抗体を結合させた免疫親和性カラムに加え、ＰＣをを分離し、トリスで緩衝した塩水で透析後、プロトロンビンーセファロースビーズで活性化したものであり（本件特許公報第３頁右欄参照）、免疫親和性カラム処理によって得た精製度の高い蛋白質Ｃをトロンビンセファロースビーズで活性化して「少なくとも９５％純度を有するＡＰＣ」を得たのであって、「少なくとも９５％ＡＰＣ」を得るために特殊な精製処理が採用されているわけではない。
　また、本件明細書に記載の蛋白質Ｃ精製方法においても、ベンズアミジンは当初の希釈緩衝液中に含まれているが、精製工程で有害成分を含む緩衝液を使用することが直ちに精製物の医薬用途を阻害するものではなく、医薬組成物として好ましくない低分子成分が途中の段階で存在しても最終的に透析などの処理により除去することは当業者が通常行う範囲のことである。
　したがって、「少なくとも９５％の純度のＡＰＣ」について直接的な記載がないとしても、従来法で得られる高純度の蛋白質Ｃを十分に活性化処理し、必要に応じ適宜な精製処理を付加することにより少なくとも９５％以上の純度の医薬用途に使用可能なＡＰＣが得られることは当業者が容易に理解しうることである。
　　　　　　　　　　　　
 上記のとおり、ａ，ｂの相違点にはいずれも格別の困難性はなく、本件特許明細書の記載から見て、本件第１発明の効果にしても当業者の予測する範囲を越えるものではない。
　したがって、本件第１発明は、本件の優先日当時の技術水準を参酌すれば甲第１，２号証に記載された発明及び甲第３、５号証に記載された蛋白質Ｃの精製技術に基づいて当業者が容易に発明できたものである。
　　　　　　　
　本件第２〜１６発明は、いずれも請求項１を直接的、間接的に引用しており、甲第２号証との相違点ａ、ｂ及びそれについての判断は上記の本件第１発明と重複するため、以下に記載する本件第２発明以下の判断においてはａ、ｂ以外の相違点に対する判断を追加的に記載するに留める。
　　　　　　　　　　　　　　
（２）本件第２発明について
　本件第２発明は、本件第１発明に製薬学的に受容可能なキャリヤ一を含むものであるが、医薬組成物において、かかる成分を含ませることは常套の手段であるから、本件第１発明と同様、甲第１，２号証の発明及び甲第３、５号証に記載されたＰＣ精製技術に基づいて当業者が容易に発明できたものである。
　　　　　　　　　　　
（３）本件第３発明について
　本件第３発明は、本件第１発明の医薬組成物に一種の血栓溶解剤または複数の血栓溶解剤の組み合わせを含むものである。
　当業界において、異なる作用機作で同種効果を奏する２つ以上の薬剤を併用し、単用による副作用等の緩和を図ることは当業者が一般的に試みることであるが、甲第２４号証によれば組織プラスミノ一ゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）はフィブリンを可溶化する作用があり、急性心筋梗塞などの治療に有用であることが、甲第２２，２３号証にはＡＰＣがｔ−ＰＡインヒビタの産生を抑制することが記載されていることから、心筋梗塞においてＡＰＣはｔ−ＰＡの作用を高めることが理論的に期待され、甲第１号証においても「組み換えにより生産された活性プロテインＣは、インビボでの繊維素（フィブリン）溶解の促進能力を有しているので、急性心筋梗塞の治療に有効である。活性プロテインＣを組織プラスミノーゲン賦活剤と一緒に、心筋梗塞の急性期に投与するとよい。」と併用を示唆している。
　被請求人は、出願当時の技術水準では、血栓溶解剤が重大な血液学的副作用をもたらすことが知られており、この点を考慮すれば、当業者であれば、ＡＰＣと、ｔ−ＰＡなどの血栓溶解剤の両方を組み合わせれば、血栓溶解剤の副作用を軽減するよりは一層悪化させることになると結論付けられ、両者の組み合わせの処方は到底想到し得ないとするが、ＡＰＣは出血性合併症の危険が少ないことは甲第１，２号証にすでに開示されており、当業者は、むしろＡＰＣの併用により、ｔ−ＰＡの用量を減じることができ、副作用の緩和が図れると考えるのが自然である。
　そうすると、本件第３発明にしても、甲第１，２号証、甲第３、５号証，甲第２２〜２４号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたものである。
　　　　　　　　
（４）本件第４発明について
　本件第４発明は、本件第２または第３発明において特定範囲の活性化蛋白質Ｃ血漿レベルを提供するのに充分な活性化された蛋白質Ｃを含む医薬組成物であるが、医薬組成物中の有効成分の含有量を実験的に決定することは、当業者の通常行う範囲のことにすぎない。
　よって、本件第４発明は、上記５−１（１）または（３）で引用した証拠に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたものである。
　　　　　　　　　　　　　　　
（５）本件第５発明について
　本件第５発明は、蛋白質Ｃが血漿誘導されたものであることを特定するものであるが、甲第２号証、甲第３号証、甲第１９号証に見られるように、ヒト血漿由来の蛋白質Ｃは周知であるから、蛋白質Ｃの源泉として血漿を選択することに何ら困難はない。よって、上記５−１（１）または（３）で引用した証拠に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたものである。
　　　　　　　　　　　　　
（６）本件第６発明について
　本件第６発明は、蛋白質Ｃが組み換え技術によって製造されたものであるが、甲第１、２号証、甲第４、５号証にもあるように、組み換え技術によって製造された蛋白質Ｃは当業者にとってすでに周知であり、蛋白質Ｃの源泉としてこれを選択することに何ら困難はない。
　よって、上記５−１（１）または（３）で引用した証拠に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたものである。　　　　　　　　　　　　　
（７）本件第７発明について
　本件第７発明は、組織プラスミノ一ゲン活性化剤、ウロキナ一ゼ、プロウロキナ一ゼ、ストレプトキナ一ゼ、プラスミノ一ゲンのアシル化型、プラスミン、及びアシル化ストレプトキナ一ゼ−プラスミノ一ゲン複合体からなる群より選ばれた一種または複数の血栓溶解剤を含むものである。
　しかしながら、組織プラスミノ一ゲン活性化剤（ｔ−ＰＡ）のほかウロキナーゼ、プロウロキナーゼ等の血栓溶解酵素も当業者のよく知るところであるから（甲第２４号証）、これらとＡＰＣとを併用することは上記５−１（３）で引用した証拠に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたものである。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
（８）本件第８発明について
　本件第８発明は、血栓溶解剤が組織プラスミノ一ゲン活性化剤であり、それが０．１〜０．４ｍｇ／ｋｇ−ｈｒの投与量をもたらす量で含まれているものである。
　しかしながら、動脈血栓症等の治療に用いる組織プラスミノーゲン活性化剤の投与量を検討し、適切な量を設定することは、当業者が普通に行う範囲のことであるから、本件第８発明は、５−１（３）で引用した証拠に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたものである。
　　　　　　　　　　　　　　　
（９）本件第９発明について
　本件第９発明は、活性化された蛋白質Ｃが（ａ）免疫親和性カラムを用いて、蛋白質Ｃを含有する源泉から蛋白質Ｃを精製すること、及び（ｂ）固定トロンビンを用いて、精製された蛋白質Ｃを活性化することによって得られたものである。
　しかしながら、すでに５−１（１）の相違点ｂの項に述べたとおり、甲第４号証、甲第５号証、甲第２０号証、甲第２１号証には、免疫親和性力ラムを用いて蛋白質Ｃを含有する源泉から蛋白質Ｃを精製すること、甲第１９号証には精製された蛋白質Ｃを固定トロンビンで活性化することが開示されており、活性化ＡＰＣを上記手段の組み合わせにより得ることは当業者が容易に行いうることである。
　よって、５−１（１）または（３）で引用した証拠及び上記証拠に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたものである。
　　　　　
（１０）本件第１０発明について
　本件第１０発明は、本件第９発明における蛋白質Ｃが血漿から誘導されたもの、あるいは組み換え技術によって製造されたものである。しかしながら、いずれも本願出願時において蛋白質Ｃの源泉として広く知られていたものであるから、５−１（９）で引用した証拠に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたものである。
　　　　　　　　　　　
（１１）本件第１１発明について
　本件第１１発明は、本件第９または第１０発明において蛋白質Ｃの源泉が、人間の血漿フラクションであるものであるが、ヒトの血漿フラクション中に蛋白質Ｃが存在することは周知であるから、蛋白質Ｃの源泉として、人間の血漿フラクシヨンを用いることに何ら創意を要しない。
　よって、５−１（９）で引用した証拠に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたものである。
　　　　　　　　　　　　　　　
（１２）本件第１２発明について
　本件第１２発明は、蛋白質Ｃの源泉が、血漿プロトロンビン複合体濃縮物であるものであるが、ＰＣが血漿プロトロンビン複合体濃縮物中に含まれることは周知であり、甲第１９号証（第１０６８頁左欄）においてもＰＣの源泉として商業用IX因子濃縮物Ｐｒｏｐｌｅｘ（これはヒト血漿由来のプロトロンビン複合体製剤である）が使用されている。
　よって、本件第１２発明も、５−１（９）で引用した証拠に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたものである。
　　　
（１３）本件第１３発明について
　本件第１３発明は、免疫親和性カラムが、これに結合した抗体を含み、この抗体が蛋白質ＣのＬ鎖に結合していることを特徴とするものである。
　しかし、甲第２１号証（第６〜７頁参照）には、蛋白質ＣのＬ鎖を認識するカルシウム依存性の抗体を不溶性担体と結合させた吸着体を使用して蛋白質Ｃを分離することも記載されている。。
　被請求人は、甲第２１号証は、カルシウム存在下でのみヒト蛋白質Ｃを特異的に認識するモノクロ−ナル抗体に関するものであって、本件特許で用いられた抗体は、先行技術における抗体とは異なり、カルシウム依存的な抗体ではない旨主張するが、請求項１３はカルシウム依存的な抗体を排除するものではないから、かかる主張は本件第１３発明の構成に基づくものではない。
　よって、本件第１３発明にしても５−１（９）で引用した証拠に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたものである。
　　　　　　　　　　
（１４）本件第１４発明について
　本件第１４発明は、バイオレックス７０での吸着または急速蛋白質液体クロマトグラフィ一を用いて、活性化された蛋白質Ｃから残存しているトロンビンが除去されるものである。
　しかしながら、トロンビンは凝固系の中心をなす酵素であって、抗凝固蛋白のＡＰＣとは逆方向に作用するものであり、ＡＰＣを医薬とする場合はそれを十分に除いておく必要性があることは当業者にとって自明のことであり、甲第９号証（第２４頁）、甲第１９号証（第１０６８左欄第３４〜３７頁）に見られるように蛋白質Ｃ中のトロンビンをバイオレックス７０レジンにより除去することも周知である。したがって、必要に応じかかる精製処理を付加することは当業者が容易に行いうることである。　　　　　　　　　　　　被請求人は、甲第１９号証（第１０６９頁の第１欄第１段落）には「活性化された蛋白質Ｃ産物では、トロンビン活性が検出されなかった。」との記述がある旨主張するが、この方法でえられたＡＰＣがどのような場合でもさらなるトロンビン除去を要しないことを意味するものではない。トロンビンーセファロースビーズを使用した場合は活性化後の分離が可能であり、遊離トロンビンを使用した場合に比べ、トロンビンによる汚染はかなり少ないと考えられるが、ＡＰＣを医薬として用いようとする場合にはわずかなトロンビン汚染も問題となるのであるから、求められる精製度に応じ、バイオレックス７０レジンでのトロンビン除去を付加することは当業者が適宜行うことである。
　よって、５−１（９）で引用した証拠及び上記証拠に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたものである。
　　　　　　　　　　　　　　　
（１５）本件第１５発明について
　本件第１５発明は、一種の血栓溶解剤または複数の血栓溶解剤の組み合わせが、前記の活性化された蛋白質Ｃおよび前記キャリヤ一と混合されたものである。しかしながら、５−１（３）で記載したように、ｔ−ＰＡ、その他の血栓溶解剤と一定純度のＡＰＣとを併用する発明は当業者が容易になしうるものにすぎず、これに、さらに特定のキャリヤ−を加えることも常套の手段の付加にすぎない。
　よって、５−１（９）で引用した証拠に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたものである。
　　　　　　　　　　　　　　　　
（１６）本件第１６発明について
　本件第１６発明は、本件第１５発明の医薬組成物に含まれる血栓溶解剤が組織プラスミノ−ゲン活性化剤、ウロキナ一ゼ等からなる群より選ばれたものであるが、組織プラスミノ−ゲン活性化剤を選択することも容易であることはすでに５−１（３）で述べた。
　よって、本件第１６発明にしても５−１（９）で引用した証拠に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたものである。
　　　　　　　　　　　　　　
（４）結び
　以上のとおり本件発明は、本件出願の優先日前に頒布された刊行物に記載された発明並びに当業界における周知の技術に基づいて、当業者が容易に発明できたものであり、その特許は同法第２９条第２項の規定に違反してされたものである。
　よって、イ〜エの無効理由についてさらに検討するまでもなく、これらの特許は特許法第１２３条第１項第２号規定により無効とすべきものである。
　また、審判に関する費用については、特許法１６９条第２項の規定で準用する民事訴訟法第６１条の規定により被請求人の負担とすべきものとする。
　　　　　　　　　　　　　
　よって結論のとおり審決する。