【事件の表示】
　特願２００９−５３８５１８「エンドキシフェンの方法および組成物」拒絶査定不服審判事件〔平成２０年　６月１２日国際公開、ＷＯ２００８／０７０４６３、平成２２年　４月　２日国内公表、特表２０１０−５１０３２７〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯　 
　本願は，２００７年１１月２１日（パリ条約による優先権主張２００６年１１月２１日（ＵＳ）米国，２００６年１１月２２日（ＵＳ）米国）を国際出願日とする出願であって，平成２４年１１月５日付けの拒絶理由通知に対して，平成２５年５月１３日に意見書，手続補正書が提出されたが，平成２５年８月２９日付けで拒絶査定がなされ，これに対して平成２６年１月６日に拒絶査定不服審判の請求がなされ，同年２月２０日に手続補正書（方式）が提出されたものである。　 
　
第２　本願発明　 
　本願の請求項１〜２６に係る発明は，平成２５年５月１３日提出の手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１〜２６に記載された事項により特定されるものであるところ，その請求項１に係る発明（以下，「本願発明」という）は次のとおりのものである。　
　
「癌の治療又は予防において使用するための医薬の製造における，少なくとも１つの脂質を有するまたは有しない，合成エンドキシフェンを含む治療有効量の複合体を含む組成物の使用であって，前記合成エンドキシフェンは遊離塩基であるかまたは塩の形態であり，合成エンドキシフェンの使用によって，シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｄ６に依存する代謝段階が回避される，前記使用。」　
　
第３　引用刊行物とその記載事項  
　本願優先権主張日前に頒布された刊行物１（原査定の引用文献１）には，以下の事項が記載されている。なお，以下の日本語訳による摘示は，当審によるものであり，訳文中下線は当審が付したものである。以下，同じ。　
 　　  
（１）刊行物１：M.D.Johnson et.al.，Pharmacological characterization of 4-hydroxy-N-desmethyl tamoxifen, a novel active metabolite of tamoxifen，Breast Cancer Research and Treatment，２００４年，Vol.85，p.151-159　
　
（刊１−１）　
「タモキシフェンの新規な活性代謝体である４−ヒドロキシ−Ｎ−デスメチルタモキシフェンの薬理学的特性評価」（１５１頁タイトル）　
　
（刊１−２）　
「要約　
抗エストロゲン剤であるタモキシフェンは，この薬剤の第一の標的であるエストロゲン受容体（ＥＲｓ）親和性の変化を伴う一連の化合物を生成するように，患者において広範囲に代謝される。さらに，これらの代謝物は，直接的にはそれらのエストロゲン受容体への絶対的親和性によるものではないエストロゲン受容体媒介作用の部分アゴニストやアンタゴニスト活性を含む広範な活性を示す。このように，
タモキシフェン治療の臨床反応はこれらの異なる代謝体の，患者における量，受容体に対する親和性，アゴニスト／アンタゴニストプロファイルによって生じる，集合の効果によるものである可能性がある
最近の研究で，タモキシフェン治療を受けている患者における，タモキシフェン代謝物である４−ヒドロキシ−Ｎ−デスメチルタモキシフェン（エンドキシフェン）の血漿中濃度が，患者のシトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）２０６遺伝子型に依存すること，タモキシフェン療法を受けている患者に一般的に処方される医薬品もまた，エンドキシフェンの生成を阻害し得ることが示された
機能的なＣＹＰ２Ｄ６を持つ患者におけるエンドキシフェンの血漿レベルは，しばしば，４−ヒドロキシ−タモキシフェンのレベルを越えているので，エンドキシフェンが，この薬の全体的な活性において４−ヒドロキシ−タモキシフェンと少なくとも同等程度には重要であることは，ありそうに思われ
　
（刊１−３）　
「
エンドキシフェンの合成と精製
この研究で使用するためのエンドキシフェンは，２つの別個の方法を使って合成された
２番目の方法は，図１に要約されるように，生体外と生体内での特性評価のための化合物の大量合成を容易にするように開発された
最終生成物はエンドキシフェンのＥとＺ位置異性体の１：１混合物として確認された（スペクトルは請求次第入手可能である）。いずれの方法で準備されたエンドキシフェンも，以下に記述された分析において，同一の結果をもたらした
図１　エンドキシフェン製造の合成スキーム」（１５２頁左欄２９行〜右欄図１（（ａ）〜（ｃ）の脚注は省略。））　
　
（刊１−４）　
「細胞培養　
ＭＣＦ−７，Ｔ４７Ｄ，およびＢＴ４７４細胞は，Ｌｏｍｂａｘｄｉ総合癌センターで組織培養共用資源（ＴＣＳＲ）から入手され，１０％牛胎仔血清を添加したＩＭＥＭ培養液中で規定通りに培養された（生命科学，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）。　
増殖の分析
細胞は計数され，９６のウェルのいくつかに，それぞれ１００μｌずつの同じ培地に１０００細胞ずつ固定された。細胞が付着することを可能にした後（５時間），１７β−エストラジオ−ル（Ｅ２），エンドキシフェン，あるいは４−ヒドロキシ−タモキシフェン（単独で，あるいはＥ２との組み合わせで），あるいは担体コントロール（エタノール），を含む１００μｌの培地が，各化合物の所定の濃度と，０．１％の最終のエタノール濃度をもたらすように，ウェルに加えられた。
（刊１−５）　
「結果　
エストロゲン受容体結合試験　
エストロゲン受容体に結合するエンドキシフェンの能力を評価するために，方法のセクションで記述されるように，典型的な放射性リガンド受容体競合結合試験がエストロゲン受容体ポジティブな乳癌細胞からの細胞抽出物を使って実施された［７］。図２（Ａ）はＭＣＦ−７細胞を使った代表的な実験のデータを示す。それぞれのデータポイントは２または３のサンプルの平均と標準偏差であり，それぞれの実験は少なくとも２度行なわれた。これらのデータから４−ヒドロキシタモキシフェンと エンドキシフェンの見掛け上の相対的な親和性は用いられた実験条件下でそれぞれエストラジオールの約３５と２５％であると算定された。　
　エンドキシフェンのエストロゲン受容体結合特性をさらに精査するために，蛍光偏光に基づく受容体結合試験が，組換えヒトエストロゲン受容体アルファ（ＥＲ−α）を用いて実施された。組換エストロゲン受容体αに専有的な蛍光性のエストロゲンに取って代わる，４−ヒドロキシタモキシフェンとエンドキシフェンの能力の比較が，２つの化合物がこれらの条件の下で受容体への本質的に同一の親和性を持つことを証明した（図２（Ｂ））。同様の実験が，ベータ受容体（ＥＲ−β）への結合を評価するために実施され（図（２Ｃ）），両方の化合物がこの受容体にもまた，見掛け上同一の親和性を有することを示した。」（１５５頁左欄８〜３４行）　
　
（刊１−６）　
「　
図２。 エンドキシフェンの相対的なエストロゲン受容体結合親和性。種々の濃度のエンドキシフェン，４−ヒドロキシタモキシフェンとエストラジオ−ルの，ＭＣＦ−７核抽出物（Ａ）か，エストロゲン受容体のα（Ｂ）あるいはβ（Ｃ）の組換標本からの，３Ｈ標識エストラジオ−ル（Ａ）あるいは合成の蛍光性エストロゲン（ＢとＣ）に取って代わる能力は，方法の項において説明されたように評価された。少なくとも２（Ａ）あるいは４（ＢとＣ）の独立したサンプルの平均と標準偏差がそれぞれのポイントのために示される。」（１５４頁図２）　
　
（刊１−７）　
「増殖の分析
分析は，いくつかのエストロゲン受容体ポジティブな乳癌細胞株の増殖についてエンドキシフェンのエストロゲン受容体のアゴニストとアンタゴニストの特性を特徴付けるために実施された（ＭＣＦ−７，Ｔ４７Ｄ，およびＢＴ４７４）
乳癌細胞のエストロゲン刺激された増殖を阻害する４−ヒドロキシタモキシフェンとエンドキシフェンの能力が調査され，両方の化合物は，最大阻害の半分の値は約５０ｎＭで見られ（図３（Ｂ）），本質的に等しい効力を持っていることが判明した。４−ヒドロキシタモキシフェンとエンドキシフェンはいずれも，このシステムでエストロゲンアゴニスト活性を本質的に欠いていた（図３（Ｃ））
　
（刊１−８）　
「　
　
　
図３。エストラジオール刺激性乳癌細胞増殖のエンドキシフェンと４−ヒドロキシタモキシフェンによる阻害。ＭＣＦ−７，Ｔ４７Ｄ，およびＢＴ４７４細胞は，エストロゲン刺激から退けられて，７〜９日（Ａ）の間，示された濃度のエストラジオールによって処理された。２００ｐＭエストラジオールにより刺激された増殖の抑制（Ｂ），あるいはエストロゲン非存在下での細胞増殖の刺激（Ｃ）における，エンドキシフェンあるいは４−ヒドロキシ−タモキシフェンの能力は，それから，２００ｐＭエストラジオールの存在下（Ｂ）または非存在下（Ｃ）において，７〜９日間，示された濃度のエンドキシフェンまたは４−ヒドロキシ−タモキシフェン中で細胞を育てることによってテストされた。」（１５５頁右欄〜１５６頁左欄図３）　
　
（刊１−９）　
「議論　
進行した乳癌において，ＥＲ陽性腫瘍を持つ患者の約３５％は，タモキシフェン療法に反応せず，反応するすべての腫瘍も最終的には，典型的には１年〜１８月後に治療に耐性となる。
それゆえ，多くの研究が，タモキシフェンに対する一次抵抗を示す腫瘍における応答の欠如と，腫瘍が抵抗を取得する機構を理解しようとして実施された。この研究の一つの焦点は，代謝の異なるパターンがこれらの効果の一部を説明するかもしれないという可能性であった。タモキシフェンは広範囲に，大部分は肝臓において，代謝され，エストロゲン受容体に対する異なる親和性を示し，種々のアゴニストやアンタゴニストの性質を有する複雑な一連の化合物を生成する［３，９］
もう１つの重要な代謝物質が，それが親化合物よりも際立っていっそう効力があることから，時にタモキシフェンの活性代謝物と称される４−ヒドロキシタモキシフェンである
４−ヒドロキシタモキシフェンの血漿濃度はしかしながら極めて低く，約１〜１２ｎＭであり，したがって，４−ヒドロキシタモキシフェンを活性代謝物と称することは単純化しすぎであり，多くの患者にとって親化合物と代謝物の総合の活性が，見られる応答を決定するというのがありそうである
　
（刊１−１０）　
「　タモキシフェンが，非常によく一般に許容されている薬であり，しかしながら最も一般的に報告された副作用のうちの１つがほてりであり，それは患者に治療を止めさせるに十分なほど厳しいものであり得る[１３]。エストロゲン処置は抗エストロゲン薬療法という背景において論理的な選択肢ではないから，いくつかの他のアプローチが試され，最近の研究で，選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）がこの背景で有用であり得ることを示した［１４，１５］。
　ＳＳＲＩｓがほてりの発生率を減らすことができる機構は知られていないので，ＳＳＲＩであるパロキセチンがタモキシフェンの代謝を変化させ，４−ヒドロキシタモキシフェンの生成減少をもたらし，ほてりの発生率を減らすかも知れないという仮説を調べるために臨床研究が始められた［４］。
この仮説はパロキセチンが，４−ヒドロキシ−タモキシフェンの生成の原因となると信じられる酵素のうちの１つであるＣＹＰ２Ｄ６により代謝され，またその活性を阻害することができるという知見に基づいている
ほてりの発生率と，いずれのタモキシフェン代謝物量の間にも関連は見いだされなかったが，研究により患者血漿のタモキシフェン分析における１つのクロマトグラフのピークのレベルが，パロキセチンの同時投与に非常に敏感であることが示された。このピークは以前に記述されたマイナーなタモキシフェン代謝物：４ヒドロキシＮデスメチルタモキシフェン［４，１６，１７］であると決定された
我々はさらに，エンドキシフェンがほぼ排他的にＣＹＰ２Ｄ６の働きにより生成され，そして，ＣＹＰ２Ｄ６遺伝的多型を持つ患者は，結果として生じる減少した酵素活性により，殆どエンドキシフェンを生成しないことを示した
　
エンドキシフェンの抗エストロゲン特性は知られていなかったため，タモキシフェン療法を受ける患者の全体的な臨床反応のためのこの代謝物の重要性を決定することへの最初のステップとして，この化合物の，エストロゲン受容体結合特性およびエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストプロフィールを特徴付けるために，本研究が始められた
　Ｎデスメチルタモキシフェンはタモキシフェンと非常によく似た特性を持ち，４−ヒドロキシル基グループのタモキシフェンへの付加は，エストロゲン受容体への化合物の親和性を劇的に増大させる。それゆえ，受容体親和性と細胞増殖及び遺伝子発現における効果の観点で，エンドキシフェンが４−ヒドロキシ−タモキシフェンと本質的に一致した特性を有することを我々が発見したことは，驚くに当たらない。エンドキシフェンのエストロゲン受容体結合特性は，エストロゲン刺激された乳癌細胞増殖の抑圧によってそのエストロゲンアンタゴニスト特性が決定されるので，４−ヒドロキシ−タモキシフェンのそれらと見分けがつかない。これらの調査結果は，エストロゲン受容体のリガンド結合領域の結晶構造に基づく，エストロゲン受容体への結合と抗エストロゲン活性のための構造的要件について得られた最近の知見と，完全に一致している [１８]。我々は，エストロゲンがいくらかの効果を及ぼすすべての組織においてそれらの挙動の徹底的な比較は実施しなかったけれども，これらのデータに基づいて，４−ヒドロキシ−タモキシフェンとエンドキシフェンは，本質的に機能上同等であるように思われる。」（１５７頁左欄３７行〜右欄４９行）
（刊１−１１）　
「　我々の以前の研究［４］，より以前の研究［１６，１７］，そして患者サンプルにおけるエンドキシフェン測定の最適化方法について述べた研究，
全ての研究から，エンドキシフェン濃度は４−ヒドロキシ−タモキシフェン濃度よりも顕著に高いという結果が示される
　
４−ヒドロキシ−タモキシフェンは，しばしば文献でタモキシフェンの活性代謝物と称されてきたが，我々の現在の調査結果に基づいて，タモキシフェン療法への応答において，単一の活性代謝物が優勢であるという概念が妥当であるとすれば，その代謝物は４−ヒドロキシータモキシフェンではなく，それはおそらくエンドキシフェンである。
エンドキシフェンがこの全体的な応答において重要な役割を果たしている可能性が高いという事実は，依然として変わりはない
この認識は，患者におけるエンドキシフェンの血漿濃度がＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型に顕著に影響を受けることを示した我々の以前の知見の観点において，特に重要である。
このように，ＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子を欠いている患者ではエンドキシフェン血漿濃度が顕著に低いことから，ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型が，タモキシフェンへの反応に重要な影響を与えるといえるかもしれない
ＣＹＰ２Ｄ６の活性を抑制することが知られているある種の薬は，遺伝子多型が酵素を不活性化する作用を模倣することができ，エンドキシフェンの血漿濃度を減らす［４］。これはこれらの薬剤の同時投与が，タモキシフェン治療に対する患者の反応を同様に変更できるかもしれないことを浮き彫りにする
　
第４　刊行物１記載の発明　 
　刊行物１の「増殖の分析」の試験結果（摘示（刊１−６），（刊１−７））について，エンドキシフェンが「エストロゲンアゴニスト活性を本質的に欠いて」おり，「乳癌細胞のエストロゲン刺激された増殖の阻害」作用を有していたことに着目して，エンドキシフェンの使用方法の発明として整理すると，刊行物１には以下の発明が記載されていると認められる。　
　
「乳癌細胞のエストロゲン刺激された増殖の阻害のための，エンドキシフェンの使用。」（以下，「引用発明」という。）　 
　
第５　対比　 
１　「癌の治療又は予防において使用するための医薬の製造」について　
　引用発明の「乳癌細胞」は，本願発明の「癌」に相当する。　
　引用発明には，「治療又は予防」，あるいは「医薬」についての言及はないが，本願発明の「癌の治療又は予防において使用するための医薬の製造における」使用方法と，引用発明の「乳癌細胞のエストロゲン刺激された増殖の阻害のための」使用方法とは，癌の処置のための使用方法である点で，共通する。　
　
２　エンドキシフェンとその形態について　
　引用発明の「エンドキシフェン」は，合成によって得られた最終生成物のエンドキシフェンを用いたことが記載されていることから（刊１−３），合成されたものであって，名称，及び化学構造式から，遊離塩基であることが理解される。　
　したがって，引用発明の「エンドキシフェン」は，本願発明の「遊離塩基」の形態である「合成エンドキシフェン」に相当する。　
　そして，引用発明の上記「エンドキシフェン」は，引用発明の使用方法において，エタノールと培地を含む組成物として用いられていることから（刊１−４），本願発明の「少なくとも１つの脂質を有するまたは有しない，合成エンドキシフェンを含む治療有効量の複合体を含む組成物」とは，「合成エンドキシフェンを含む組成物」である点で共通する。　
　
３　本願発明と引用発明の対比 
　そうすると，本願発明と引用発明の一致点，相違点は，以下のとおりである。　
　
＜一致点＞　 
「癌細胞の処置における，遊離塩基である合成エンドキシフェンを含む組成物の使用。」　
　
＜相違点１＞　
「癌細胞の処置」が，　
本願発明では，「癌の治療又は予防において使用するための医薬の製造」であるのに対し，　
引用発明では，「乳癌細胞のエストロゲン刺激された増殖の阻害」である点。　
　
＜相違点２＞　
「合成エンドキシフェンを含む組成物」が，　
本願発明では，「少なくとも１つの脂質を有するまたは有しない，合成エンドキシフェンを含む治療有効量の複合体を含む組成物」として使用されるのに対し，　
引用発明では，そのように特定されていない点。　
＜相違点３＞　
「合成エンドキシフェンの使用」が，　
本願発明では，それにより「シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｄ６に依存する代謝段階が回避される」のに対し，　
引用発明では，そのように特定されていない点。　
　
第６　判断　
　上記相違点１〜３について検討する。　
　
１　相違点１について　
　刊行物１には，乳癌の治療に用いられる抗エストロゲン剤であるタモキシフェンの，代謝物であるエンドキシフェンについて，タモキシフェン療法を受ける患者の全体的な臨床反応のためのこの代謝物の重要性を決定するために，エストロゲン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト活性，及び抗腫瘍活性が試験されたことが記載されており，進行した乳癌において，タモキシフェン療法に対して腫瘍が抵抗を取得する機構を，代謝の異なるパターンにより説明するための研究でもあることが記載されている（摘示（刊１−９））。　
　刊行物１には，タモキシフェン治療の臨床反応は種々の異なる代謝体の集合の効果による可能性が示唆されているが（摘示（刊１−１），（刊１−１１）），特に，エンドキシフェンがエストロゲン受容体アゴニスト活性を欠き，アンタゴニスト活性を有すること，エンドキシフェンのヒト乳癌細胞株であるＭＣＦ−７，Ｔ４７Ｄ，およびＢＴ４７４を用いた，「乳癌細胞のエストロゲン刺激された増殖の阻害」作用が開示されており（摘示（刊１−４）〜（刊１−８）），同様に各試験に用いられた，従来タモキシフェンの活性代謝物と称されてきた４−ヒドロキシ−タモキシフェンよりも，エンドキシフェンは血漿濃度が高く，重要な役割を果たしている可能性が高いと説示されている（摘示（刊１−１１））。　
　そうしてみると，当業者であれば，癌の治療のための医薬として用いられるタモキシフェンの代謝物であって，その乳癌細胞の増殖阻害作用が開示され，種々のタモキシフェン代謝物が総合的に作用していると考えられる中でも，重要な役割を果たしていると目されるエンドキシフェンが，癌治療に対する候補物質であることを理解するといえる。　
　したがって，引用発明の「癌細胞の処置」を，「癌の治療又は予防において使用するための医薬の製造」とすることに，格別の創意を要したものとはいえない。　
  　
２　相違点２について　
　本願発明の「少なくとも１つの脂質を有するまたは有しない，合成エンドキシフェンを含む治療有効量の複合体を含む組成物」の意味するところについて，検討する。　
　まず，「少なくとも１つの脂質を有するまたは有しない」とされるその記載のとおり，本願発明の「少なくとも１つの脂質を有するまたは有しない，合成エンドキシフェンを含む治療有効量の複合体を含む組成物」について，脂質の含有は任意であると認められる。　
　次に，本願発明の「複合体」について，本願明細書には特段の定義はされていないので，一般的な意味であるとして解釈すると，「複合体」とは「複合して一体をなしているもの。」であり，「複合」とは「２種以上のものが合わさって一つとなること。」であるから（いずれも[株式会社岩波書店 広辞苑第六版]），「２種以上のものが合わさって一つとなったもの」である。　
　そうしてみると，本願発明の「合成エンドキシフェンを含む」「複合体」は，合成エンドキシフェンと，何らかの物質を含んだものである。　
　そして，本願発明の「治療」について，本願明細書の段落【００５３】には，「本明細書で使用される「治療」という用語または文法的均等物は，疾患（例えば，癌）の症状の改善および／または回復，あるいは疾患の発生の危険性の減少を包含する。本発明のスクリーニング方法で使用される時に，疾患に付随する任意のパラメータに改善をもたらす化合物は，それによって，治療用化合物として特定され得る。「治療」という用語は，治療処置および予防または防止対策の両方を指す。例えば，本発明の組成物および方法での治療から利益を享受し得る人は，疾患および／または障害（例えば，癌，または癌と一致する症状もしくは病状）をすでに有している人，ならびに疾患および／または障害が（例えば，本発明の予防治療を用いて）予防される人を含む。」と定義されている。　
　また，本願発明の「有効量」について，本願明細書の段落【００４９】には，「本明細書において使用される，「有効量」という用語は，有益または所望の結果をもたらすのに十分な，活性組成物（例えば脂質製剤中の成分として提供される医薬化合物または組成物）の量を指す。有効量は，１回以上の投与，塗布，または用量で投与され得，特定の製剤または投与経路に限定されることは意図しない。」と定義されている。　
　したがって，本願発明の「治療有効量」は，「癌の危険性を減少する量」を包含していると認められる。　
　一方，引用発明の「エンドキシフェン」は，上記「第５　２」で検討したとおり，エタノールと培地を含む組成物として用いられており（摘示（刊１−４）），合成エンドキシフェンを含む組成物は，合成エンドキシフェンとエタノールと培地，すなわち，２種以上のものが合わさって一つとなったもの，を含む組成物である。　
　そして，引用発明において，乳癌細胞の増殖を阻害するのに十分な量が使用されているから（摘示（刊１−７），（刊１−８）），癌の危険性を減少する量が使用されている。　
　そうしてみると，相違点２は実質的な相違点とはいえない。　 
 　
３　相違点３について　
　刊行物１には，タモキシフェン治療を受けている患者における，タモキシフェン代謝物である４−ヒドロキシ−Ｎ−デスメチルタモキシフェン（エンドキシフェン）の血漿中濃度が，患者のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型に依存し（摘示（刊１−２）），エンドキシフェンがほぼ排他的にＣＹＰ２Ｄ６の働きにより生成されること，ＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子を欠いている患者は，結果として生じる減少した酵素活性により，殆どエンドキシフェンを生成しないことが記載されている（摘示（刊１−１０），（刊１−１１））。また，タモキシフェン療法を受けている患者に一般的に処方される医薬品であるパロキセチンが，ＣＹＰ２Ｄ６の活性を阻害し，エンドキシフェンの生成を阻害し得ること（摘示（刊１−２），（刊１−１０））も記載されている。　
　したがって，タモキシフェンがＣＹＰ２Ｄ６に依存する代謝段階を経ることにより，エンドキシフェンが生成することは刊行物１に記載されており，合成エンドキシフェンを癌の処置に用いる引用発明は，ＣＹＰ２Ｄ６に依存する代謝段階を回避しているから，相違点３は実質的な相違点とはいえない。　
　仮に，「ＣＹＰ２Ｄ６に依存する代謝段階が回避される」ことが，使用方法における相違点であるとしても，刊行物１に記載された当該代謝段階が，合成エンドキシフェンの使用により必然的に回避されることは，刊行物１の記載から，当業者が当然に認識し得ることであって，この代謝段階に言及することに格別の創意を要したものとはいえない。　
　
　なお，エンドキシフェンがタモキシフェンから，ＣＹＰ２Ｄ６による代謝段階を経て生成されることは，本願明細書段落【０１７９】に「参考文献７．６．」として記載された２００３年の文献である，「Stearns V, Johnson MD, Rae JM, Morocho A, Novielli A, Bhargava P,  Hayes DF, Desta Z, Flockhart DA, Active Tamoxifen Metabolite Plasma Concentrations After Coadministration of Tamoxifen and the Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Paroxetine. Journal of the National Cancer Institute, 2003, Vol. 95, No. 23, p.1758-1764」（以下，刊行物Ａとする。）にも記載されており，本願優先日当時に当業者に周知の事項であった。　
（刊Ａ−１）　
「　
図５。タモキシフェンからのエンドキシフェンおよび他の代謝物への代謝経路。　
４−ヒドロキシ−タモキシフェンの血漿濃度は，親薬剤であるタモキシフェンの主要な代謝経路であるＮ−脱メチル化反応で導かれる，Ｎ−デスメチルタモキシフェンに比較して低い。私達のデータは，タモキシフェンからエンドキシフェンへの主要な代謝経路が，まず，チトクロムＰ４５０ ３ＡによるＮ−デスメチルタモキシフェンへのＮ−脱メチル化であり，チトクロムＰ４５０ ２Ｄ６によるヒドロキシル化が続くことを示す。」（１７６３頁図５）  　
  　
４　効果について　
　本願明細書の段落【０００７】には，「副作用を及ぼさずに」，「特に他の薬物療法との複合作用の影響を減少させる乳癌治療および予防への必要性がある。」と記載されており，【発明が解決しようとする課題】として，段落【０００８】に「本発明は，特に癌の治療または予防と関連する用途における，エンドキシフェンの製剤および使用と関連する方法および組成物に関する。」と記載されているが，本願明細書において実際にエンドキシフェンの作用が開示されているのは，【実施例９】（段落【０１６４】）の毒性試験のみである。　
　当該毒性試験としては，請求人の，平成２５年５月１３日付け意見書，及び平成２６年２月２０日付け手続補正書（方式）における，「本出願の実施例９では，合成エンドキシフェンの単回投与および反復投与のいずれにおいてもｉｎ ｖｉｖｏでの安全性が証明されているのであり」，「発明の詳細な説明に記載された有効性のデータと合わせれば」，「エンドキシフェンで乳癌を治療できるという合理的期待が得られていなかった部分を埋め合わせるもの」である旨の主張にあるとおり，１００ｍｇ／ｋｇの単回投与では２匹中０匹のマウスが生存し，５０ｍｇ／ｋｇの単回投与及び２５ｍｇ／ｋｇの反復投与では安全性が確認されたことが記載されている。　
　しかしながら，「有効性のデータ」については，【実施例１０】〜【実施例１５】（段落【０１６５】〜【０１７８】）に，エンドキシフェンの有効性に関する，ＭＣＦ−７腫瘍断片等を用いる試験方法は記載されているが，どのような結果が得られたかについて一切開示がなく，他の箇所にも「有効性のデータ」が記載されているとは認められない。　
　そして，医薬の候補物質に対して毒性を確認することは当業者が当然行うことであって，本願明細書の実施例９も，エンドキシフェンの，親化合物や他の代謝体に比較した予想外の毒性の低さを示すものでもないから，これを顕著なものとはいえない。　
　また，仮に「ＣＹＰ２Ｄ６に依存する代謝段階が回避される」ことが本願発明の効果であるとしても，エンドキシフェンがＣＹＰ２Ｄ６に依存する代謝段階の結果物であることは刊行物１に記載されているから，当業者が十分に予測し得たものである。　
　
５　審判請求人の主張について　
　審判請求人は，刊行物１は，タモキシフェンの活性にとって，４−ヒドロキシ−タモキシフェンおよびエンドキシフェンの双方が重要であることを教示しており，エンドキシフェンが単独で使用可能であることは示唆されない旨，安全性に関する懸念がある本願優先日の段階で，エンドキシフェンを単独で医薬として使用するための動機付けがなかった旨，主張している。　
　しかしながら，刊行物１には，刊行物１の研究結果に基づいて，乳癌細胞の増殖抑制作用に関して最も重要な代謝体がエンドキシフェンであると考えられる旨，明記されていることは上記「１　相違点１について」のとおりであるから，当業者であれば，合成エンドキシフェンが，癌治療に対する候補物質であることを理解するといえる。　
　なお，請求人が，平成２５年５月１３日付け意見書，及び平成２６年２月２０日付け手続補正書（方式）において，「タモキシフェンおよびその代謝産物の毒性に関する不確実性の問題について議論されている」とする参考資料１，及び「タモキシフェンの作用の毒性メカニズムに関して複雑で不確かな状態を示す」とする参考資料２には，該当する記載がなく，また，平成２６年２月２０日付け手続補正書（方式）において提示する参考資料３は，毒性研究は極めて高価であり，ほとんどの研究施設はそれを行う資金がない（ことによりエンドキシフェンの試験は実施されていなかった）」旨の２００９年のインタビュー記事であって，いずれも上記判断を左右しない。　
　また，審判請求人は，平成２６年２月２０日付け手続補正書（方式）において，「本願発明は，明細書中の発明の詳細な記載に十分に記載されたものである。しかしながら，本出願人は，ご参考のために，以下の実験データを提出する。」として，ＭＣＦ−７乳腺腫瘍異種移植片を有するマウスでのエンドキシフェンの抗腫瘍効果（ＩＩＩ．）と，エンドキシフェンのバイオアベイラビリティに関する３つの試験結果（Ｉ．，ＩＩ．，及びＩＶ．）を示しているが，これらの結果は，本願の出願当初明細書の記載から読み取れるものではない（上記「４　効果について」参照）。　
　仮に，これらの結果を考慮しても，エンドキシフェンのバイオアベイラビリティと，ＭＣＦ−７に対する抗腫瘍効果は刊行物１の記載から予測可能なものであって，上記「４　効果について」の判断を左右しない。　
　
第７　結び　
　以上のとおりであるから，本願発明は，本願優先権主張日前に頒布されたことが明らかな刊行物１に記載された発明に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものであり，特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。　
　それゆえ，他の請求項について論及するまでもなく，本願は拒絶すべきものである。　 
　よって，結論のとおり審決する。