【事件の表示】
　特願２００９−５２１９３５「ワクチン免疫療法」拒絶査定不服審判事件〔平成２０年１月３１日国際公開、ＷＯ２００８／０１４２２０、平成２１年１２月１７日国内公表、特表２００９−５４４７２４〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１　手続きの経緯
　本願は、平成１９年７月２４日（パリ条約による優先権主張　２００６年７月２５日　（ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とする出願であって、平成２４年７月１３日付けで拒絶の理由が通知され、同年１１月２２日に意見書とともに手続補正書が提出され、平成２５年３月１日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、同年７月４日に拒絶査定不服審判が請求されたものである。
　
２　本願発明
　本願に係る発明は、平成２４年１１月２２日に提出された手続補正書の特許請求の範囲の請求項１ないし１７に記載された事項により特定されるものであるところ、その請求項１に係る発明は次のとおりのものである。
　「【請求項１】　癌を患う患者における少なくとも一つの外因性腫瘍抗原に対する免疫応答を誘発することにより進行性前立腺癌を治療するための組成物であって、
サイトカインＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−αを含む有効量のサイトカイン混合物を含有し、
該組成物は、さらに少なくとも一つの該外因性腫瘍抗原を含む投薬計画における投与のためにあり、
該サイトカインは少なくとも一つの該外因性腫瘍抗原のアジュバントとして作用し、および、患者における少なくとも一つの該外因性腫瘍抗原に対する免疫応答を刺激し、そして該免疫応答は、患者における進行性前立腺癌の症状および影響を緩和または解消する、組成物。」（以下、この発明を「本願発明」という。）
　
３　引用文献の記載
(１)　引用文献１
　原査定の拒絶の理由において引用文献１として引用された、本願の優先権主張日前である２００５年３月２４日に国際公開された、「VACCINE IMMUNOTHERAPY FOR IMMUNE SUPPRESSED PATIENTS」（訳文：免疫が抑制された患者に対するワクチン免疫治療）という名称の発明についての国際公開第２００５／０２５４９４号には、以下の事項が記載されている。
ア　CLAIMS（特許請求の範囲）
(ア)　「1. A method of immunotherapy to treat cancer by administering an effective amount of a natural cytokine mixture (NCM) including cytokines selected from the group consisting essentially of IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-δ, TNF-α, GM-CSF, G-CSF, recombinants thereof, and combinations thereof.」（訳文：１　有効量の天然サイトカイン混合物（ＮＣＭ）の投与より癌を治療する免疫治療方法であって、該天然サイトカイン混合物は、本質的にＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−δ、ＴＮＦ−α、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、それらの組換え体、及びそれらの組合せからなる群より選択されるサイトカインを含む、方法。）
(イ)　「30. A composition for eliciting an immune response to endogenous or exogenous tumor antigens comprising an effective amount of an NCM including cytokines selected from the group consisting essentially of IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-δ, TNF-α, GM-CSF, G-CSF, recombinants thereof, and combinations thereof.」（訳文：３０　内因性腫瘍抗原又は外因性腫瘍抗原に対する免疫応答を誘発するための有効量のＮＣＭを含む組成物であって、該ＮＣＭは、本質的にＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−δ、ＴＮＦ−α、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、それらの組換え体、及びそれらの組合せからなる群より選択されるサイトカインを含む、組成物。）
イ　BACKGROUND OF THE INVENTION（発明の背景）
(ア)　1. TECHNICAL FIELD（技術分野）
　「The present invention relates to vaccine therapy for cancer patients. More specifically, the present invention relates to a vaccine immunotherapy, which immunizes cancer patients, having immune suppression, to both endogenous and exogenous tumor peptides or proteins.」（訳文：本発明は、癌患者のワクチン治療に関する。より具体的には、本発明は、内因性及び外因性の腫瘍ペプチド又はタンパク質に対する免疫が抑制された癌患者を免疫するワクチン免疫治療に関する。）（１頁１３〜１６行、審決注：引用文献の摘記箇所は、引用文献の余白に示された頁及び行番号による。以下、同様。）
ウ　DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION（発明の詳細な説明）
(ア)　「Generally, the present invention provides methods for treating patients utilizing vaccine immunotherapy wherein the patients are immune suppressed. By immune suppressed, it is meant that the patient has reduced cellular immunity and thus impaired capacity to respond to new antigens.」（訳文：概して、本発明はワクチン免疫治療により免疫が抑制された患者を治療する方法を提供する。免疫が抑制されたとは、患者の細胞性免疫の低下により新たな抗原に応答する能力が損なわれたことを意味する。）（６頁２５〜２８行）
(イ)　「By adjuvant it is meant a composition with the ability to enhance the immune response to a particular antigen. ・・・Enhancement of cellular immunity can be measured by a positive skin test, ・・・(as described below).」（訳文：「アジュバント」とは、特定の抗原に対する免疫応答を増強する能力を有する組成物を意味する。・・・細胞性免疫の増強は、陽性皮膚試験・・・により測定できる（下記に記載のとおり）。）（７頁１〜８行）
(ウ)　「By NCM, it is meant as a natural cytokine mixture, as defined and set forth in U.S. Pat. Nos. 5,632,983 and 5,698,194. The NCM can include recombinant cytokines. Briefly, NCM is prepared in the continuous presence of a 4-aminoquinolone antibiotic and with the continuous or pulsed presence of a mitogen, which in the preferred embodiment is PHA.」（訳文：「ＮＣＭ」とは、米国特許第５，６３２，９８３号及び第５，６９８，１９４号に定義され示されるように、天然のサイトカイン混合物を意味する。ＮＣＭは組換えサイトカインを含み得る。簡潔には、ＮＣＭは、4-アミノキノロン抗生物質の常在下で、かつ、有糸分裂促進剤（好ましい実施形態はＰＨＡ）の常在下又はパルス存在下で調製される。）（７頁１８〜２２行）
(エ)　「More specifically, the present invention relates to immunization to provide an immune response to antigens, which is either endogenously or exogenously administered.」（訳文：より具体的には、本発明は内因的に又は外因的に投与された抗原に対する免疫応答に関する。）（８頁７〜９行）
(オ)「More specifically, the present invention utilizes a method of enhancing the immune response of cancer patients to a cancer by administering an effective amount of a composition containing therein the NCM and a tumor-associated antigen, wherein the NCM acts as an adjuvant to produce the immune response.」（訳文：より具体的には、本発明は、有効量のＮＣＭ及び腫瘍関連抗原を含む組成物を投与することにより、癌患者の癌に対する免疫応答を増強する方法を利用するものであり、ここで、ＮＣＭは免疫応答を引き起こすアジュバントとして作用する。）（１１頁２０〜２３行）
(カ)　「Specifically relating to the composition, the composition of the present invention involves the natural cytokine mixture plus either endogenous or exogenous tumor associated antigen.」（訳文：特に当該組成物に関して、本発明の組成物は天然サイトカイン混合物及び内因性又は外因性の腫瘍関連抗原を含む。）（１５頁２３〜２５行）
(キ)　「The present invention has numerous embodiments. In one embodiment, the present invention provides a method of immunotherapy to treat cancer by administering an effective amount of an NCM including cytokines including, but not limited to, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-δ, TNF-α, GM-CSF, G-CSF, recombinants thereof, and combinations thereof.」（訳文：本発明は多数の実施形態を有する。一つの実施形態において、本発明は、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−δ、ＴＮＦ−α、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、それらの組換え体、及びそれらの組合せを含むが、これらに限定されない有効量のＮＣＭの投与より癌を治療する免疫治療方法を提供する。）（１６頁１〜５行）
エ　EXAMPLES（実施例）
(ア)　MATERIALS AND METHODS（材料と方法）
ａ　「Preparation of Natural Cytokine Mixture (NCM)
　　 The buffy coat white cells of human blood from multiple HIV-negative hepatitis virus-negative donors is collected. ・・・ The cells from the donors are pooled and layered on ficoll hypaque gradients (Pharmacia) to yield lymphocytes free of neutrophils and erythrocytes. ・・・
　　 The lymphocytes are washed and distributed in X vivo-10 media (Whittaker Bioproducts) to surface activated cell culture flasks for selection of cell subsets MICROCELLECTORTM T-25 Cell Culture Flasks) in which are immobilized stimulants, i.e. mitogens like PHA. In one set of experiments, X vivo-15 and X vivo-20 media were used as indicated. The immobilization process for the stimulants is as described by the manufacturer for immobilizing various substances for panning procedures, i.e. separating cells, in the flasks. Alternatively, the lymphocytes are exposed to stimulants e.g. PHA for 2-4 hours then washed three times.
　　 The cells are incubated for 24-48 hours in X vivo-10 media with 80 μg/ml ciprofloxacin (Miles Lab) at 370 in a CO2/air incubator. ・・・ Following incubation the supernatants are poured off and collected. ・・・ The supernatants are stored at 4℃ to -70℃.
　
Stimulation of lymphocytes:
　　 The objective was to find a way to stimulate lymphocytes to produce high levels of interleukin-2 in the absence of serum and in a way that did not yield significant quantities of PHA in the supernatant. To do this, the PHA was immobilized on surface activated cell culture flasks for selection of cell subsets (AIS MICROCELLECTORTM T-25 plates) as described in the manufacturer's instructions for panning cell separation or pulsed into the cells followed by washing (pulse technique).
　　 Media employed in these experiments was X vivo-10 (Whittaker) and is approved for administration to humans by the U.S. Food and Drug Administration for interleukin-2 lymphokine activated killer (LAK) cell protocols. ・・・
　　 Initial experiments indicated that PHA (HA-16, Murex Diagnostics Ltd., Dartford, UK) could be immobilized by the technique described by the manufacturer and that under appropriate optimal conditions of cell number of 7.5-15x106/ml, time of exposure of 24 hours to 48 hours, and PHA concentration of 25 or 50 μg/ml a high yield of IL-2 in the serum-free supernatant could be obtained. Additional detailed information is set forth in International Publication Number WO 03/035004 A2 to Hadden and International Publication Number WO 02/34119 A2 to Hadden, which are incorporated herein by reference in their entirety.」（訳文：天然サイトカイン混合物（ＮＣＭ）の調製
　複数のＨＩＶ陰性、肝炎ウイルス陰性ドナー由来のヒトの血液のバフィーコート層白血球を回収する。・・・ドナー由来の細胞はプールされ、フィコール・ハイパック勾配（Pharmacia）上に積層して、好中球及び赤血球を含まないリンパ球を得る。・・・
　リンパ球を洗浄し、細胞サブセット選別用の表面活性化細胞培養フラスコ（MICROCELLECTORTM T-25 Cell Culture Flasks）（その中には、刺激薬（すなわち、ＰＨＡのような有糸分裂促進物質）が固定されている）内のＸ　ｖｉｖｏ−１０培地（Whittaker Bioproducts）中に分配する。ある実験系では、Ｘ　ｖｉｖｏ−１５及びＸ　ｖｉｖｏ−２０培地を指示されたように使用した。刺激薬の固定プロセスは、パンニング手順（すなわち、フラスコ中での細胞の分離）として種々の物質の固定に関し製造業者による記述のとおりである。あるいは、リンパ球は刺激薬（例えば、ＰＨＡ）に２〜４時間曝露され、次いで３回洗浄される。
　細胞を、Ｘ　ｖｉｖｏ−１０培地で８０μｇ／ｍｌのシプロフロキサシン（Miles Lab）とともに、２４〜４８時間、３７℃のＣＯ２／空気インキュベーター中でインキュベートする。・・・インキュベーションの後、上清を回収する。・・・上清は−７０℃から４℃で保存する。
　
リンパ球の刺激
　目的は、血清の非存在下で高濃度のインターロイキン−２を産生するようにリンパ球を刺激する方法であって、そしていかなる方法においても、上清中には有意な量のＰＨＡが生じない方法を見いだすことであった。これを行うために、ＰＨＡは、「パンニング」細胞分離について製造業者の説明書に記述されているように、細胞サブセット選別用の表面活性化細胞培養フラスコ（AIS MICROCELLECTORTM T-25プレート）上に固定されたか、又は当該細胞中へパルスされ、続いて洗浄された（パルス技術）。
　これらの実験に使用した培地は、Ｘ　ｖｉｖｏ−１０（Whittaker）であり、そしてこれは、インターロイキン−２　リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞プロトコルで、米国食品医薬品局によりヒトへの投与が認可されている。・・・
　最初の実験は、ＰＨＡ（HA-16, Murex Diagnostics Ltd., Dartford, U.K.）を製造業者によって記述されている技法によって固定することができ、また、７．５〜１５×１０６／ｍｌの細胞数、２４〜４８時間の曝露時間、及び２５又は５０μｇ／ｍｌのＰＨＡ濃度の最適条件下、血清を含まない上清中で高収量のインターロイキン−２を得ることができたことを示した。さらなる詳細な情報は、Haddenの国際公開番号ＷＯ０３／０３５００４　Ａ２、及びHaddenの国際公開番号ＷＯ０２／３４１１９　Ａ２に示され、これらは参照により本明細書にそのまま組み入れられる。）（２３頁２８行〜２５頁１１行）
ｂ　Patients（患者）
　「Forty-two patients with Stage I - IV squamous cell carcinomas of the head and neck entered the trial (・・・).」（訳文：頭頸部のＩ〜ＩＶ期扁平上皮癌を患う４２人の患者が試験に参加した（・・・）。）（２６頁７〜９行）
ｃ　Treatment Regimen（治療計画）
　「Each treatment cycle lasted twenty-one days. Each cycle was initiated with an intravenous infusion of cyclophosphamide (CY) at 300 mg/m2 and indomethacin (INDO) at 25 mg orally three times a day, and zinc (65 mg elemental zinc as the sulfate) orally once a day. ・・・Patients were treated with the NCM at 1.0 mL for ten days or 2.0 mL for twenty days administered intramuscularly ・・・.」（訳文：それぞれの治療周期は２１日続いた。各周期は、３００ｍｇ／ｍ２のシクロホスファミド（ＣＹ）の静脈注射により開始され、２５ｍｇのインドメタシン（ＩＮＤＯ）が一日三回経口で、及び亜鉛（硫酸塩として６５ｍｇの元素亜鉛）が一日一回経口で投与された。・・・患者は、１．０ｍＬのＮＣＭが１０日間、又は２．０ｍＬのＮＣＭが２０日間・・・筋肉内に投与された。）（２７頁６〜１４行）
(イ)　EXAMPLE 1　（実施例１）
　「Local perilymphatic injections in the neck having NCM plus low dose CY, INDO, and zinc have induced clinical regressions in a high percentage of patients with squamous cell head and neck cancer (HNSCC) (・・・) with evidence of improved, recurrence-free survival. Overall, including minor response (25%-50%) tumor shrinkage and reduction of tumor in pathological specimens, over 90% responded and the majority had greater than 50% tumor reduction.
　　 These responses are speculated to be mediated by immune regression since both B and T lymphocytes were observed infiltrating the tumors. The therapy was not associated with significant toxicity. ・・・None of these patients treated with NCM developed metastasis expected in 15% clinically and up to 50% pathologically, indicating systemic immunity rather than merely local immunity had been induced.」（訳文：ＮＣＭ、並びに低用量ＣＹ、ＩＮＤＯ及び亜鉛の頸部局所リンパ周辺への注射は、頭頸部扁平上皮癌（Ｈ＆ＮＳＣＣ）患者に高い割合で臨床的な腫瘍退行を誘起し、これは改善された再発のない生存により証明された（・・・）。病理標本における腫瘍の縮小・減少の目立たない応答（２５％−５０％）を含めると、全体としては、９０％を超える応答があり、大半は５０％を上回る腫瘍の減少があった。
　Ｂリンパ球及びＴリンパ球の両者が腫瘍に浸潤することが観察されたため、これらの応答は、免疫により媒介された腫瘍退行であることが推測される。該治療は有意な毒性を伴わなかった。・・・ＮＣＭで治療された患者は誰も、臨床的に１５％及び病理学的には５０％まで予測される転移が認められず、このことは、単なる局所免疫というよりむしろ全身性免疫が誘発されたことを示す。）（２８頁４行〜２９頁１４行）
(ウ)　EXAMPLE 12　Administration of exogenous tumor antigens using the invention（実施例１２　本発明を用いた外因性腫瘍抗原の投与）
ａ　Mice（マウス）
(ａ)　「The procedure was to immunize mice with Prostate Specific Membrane Antigens (PSMA) as T Cell Peptides (ALF  LLH) (100μg@) conjugated to either OVALBUMIN or Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH). Previous attempts with isolated unconjugated peptides were not successful in mice. NCM (0.1 mL) was given as a single immunization with both conjugated antigens preceded by low dose CY (400 μg/mouse) followed by 9 daily injections of NCM (0.1 mL) without antigens, while CpG, Alum, or Ribi-Corixa adjuvants were a single primary immunization with the OVA conjugate. Two booster immunizations (conjugate plus adjuvant) were given at day 21 and 28 to each group of mice. DTH to the T cell peptides was measured 9 days after the final boost and serum was taken at sacrifice on days 15-21.
　　 Figure 12 shows the DTH results to skin testing with the individual ALF and LLH peptides (10μg@) without conjugate. NCM induces significant DTH responses following immunization with both conjugates and with Alum for the OVA conjugate. Alum, Ribi-Corixa, and CpG showed negligible activity.」（訳文：該手順は、オボアルブミン又はキーホール・リンペット・ヘモシアニン（ＫＬＨ）のいずれかに共役させたＴ細胞ペプチド（ＡＬＦ及びＬＬＨ）（各１００μｇ）としての前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）でマウスを免疫することであった。単離された非共役ペプチドを用いたこれまでの試みはマウスで成功しなかった。低用量のＣＹ（４００μｇ／マウス）投与の後に、ＮＣＭ（０．１ｍＬ）を両方の共役抗原と共に一回投与し、ＮＣＭ（０．１ｍＬ）を抗原を伴わずに９日間連日注射した。一方、ＣｐＧ、ミョウバン、又はＲｉｂｉ−ＣｏｒｉｘａのアジュバントはＯＶＡ（審決注：オボアルブミン）共役体と共に一回投与した。追加免疫（共役体及びアジュバント）が各群のマウスに２１日目及び２８日目に行われた。Ｔ細胞ペプチドに対するＤＴＨ応答を最後の追加免疫の９日後に測定し、血清は１５〜２１日目に屠殺して採取した。
　非共役のＡＬＦ及びＬＬＨのペプチド（各１０μｇ）に対する皮膚ＤＴＨ試験の結果を図１２に示す。ＮＣＭは、両共役体及びミョウバンを併用したＯＶＡ共役体による免疫の後、有意なＤＴＨ応答を誘起する。ミョウバン、Ｒｉｂｉ−Ｃｏｒｉｘａ、及びＣｐＧはごく僅かな活性を示した。）（４３頁１０〜２４行）
(ｂ)　図１２（審決注：図面中の説明を翻訳したもののみを示す）　
(ｃ)　Serum Antibody Results（血清抗体の結果）
　「Serum was diluted as indicated and added to the wells of a microplate coated with either peptide (ALF or LLH) or ovalbumin. Results are expressed as the average OD at 405 for 5 mice groups. Data are presented in Table VII.
　　 Mice immunized with KLH conjugate + NCM were negative for Ovalbumin antibodies, but positive for the peptides. Mice immunized with OVA conjugates + NCM were positive for antibodies for both OVA and the peptides, while those immunized with OVA conjugate + CpG were positive for OVA only. These results indicate that NCM makes conjugated PMSA peptides effective at stimulating both DTH and IgG responses specific for the peptides, while other adjuvants like alum, Ribi-Corixa, and CpG were inactive or poorly active.」（訳文：血清は指示のとおり希釈し、ペプチド（ＡＬＦ若しくはＬＬＨ）又はオボアルブミンのいずれかで被覆したマクロプレートのウェルに添加した。結果は５つのマウスの群について４０５ｎｍのＯＤの平均値として表される。データは表ＶＩＩ（審決注：表ＶＩの誤記と認める。）に示される。
　ＮＣＭを併用したＫＬＨ共役体で免疫されたマウスはオボアルブミン抗体に対して陰性であったが、ペプチドに対して陽性であった。ＮＣＭを併用したＯＶＡ共役体で免疫されたマウスはＯＶＡ及びペプチドの両方の抗体に対して陽性であった。一方、ＣｐＧを併用したＯＶＡ共役体で免疫されたマウスはＯＶＡに対してのみ陽性であった。これらの結果は、ＮＣＭが、共役ＰＭＳＡペプチドによるペプチド特異的ＤＴＨ応答及びペプチド特異的ＩｇＧ応答の両者を効果的に刺激することを示すが、一方、ミョウバン、Ｒｉｂｉ−Ｃｏｒｉｘａ、及びＣｐＧなどの他のアジュバントは不活性であるか、又は活性に乏しかった。）（４３頁２８行〜４４頁３行）
ｂ　Humans（ヒト）
(ａ)　「Three patients with advanced prostate cancer received unconjugated ALF  LLH peptides (100μg@) with NCM (1 ml - 100 units IL-2 equivalence) preceded by low dose CY (300 mg/m2) and daily INDO (25 mg tid) plus 9 additional injections of NCM (1 ml). On day 15, a booster of NCM plus peptides was given. One patient (#4) received OVA conjugated peptides in this regimen. Delayed hypersensitivity reactions (DTH) were measured with NCM (0.1 ml), ALF, LLH (10 μg) by intradermal skin test read at 24 hours in centimeters of erythema and in duration. The results are presented in Table VII.」（訳文：進行性前立腺癌の患者３例は、事前の低用量のＣＹ（３００ｍｇ／ｍ２）に続いて、ＮＣＭ（１ｍｌ、１００単位ＩＬ−２当量）と併用した非共役のＡＬＦ及びＬＬＨペプチド（各１００μｇ）が投与され、ＩＮＤＯ（２５ｍｇ、１日３回）が毎日投与され、ＮＣＭ（１ｍｌ）による追加の注射が９回された。１５日目に、ＮＣＭ及びペプチドによる追加免疫がされた。１人の患者（＃４）にはＯＶＡ共役ペプチドが投与された。ＮＣＭ（０．１ｍｌ）、ＡＬＦ又はＬＬＨ（１０μｇ）に対する遅延型過敏性反応（ＤＴＨ）を、２４時間後の紅斑のサイズ（ｃｍ）及び持続時間を読み取る皮内試験により測定した。結果を表ＶＩＩに示す。）（４４頁６〜１４行）
(ｂ)　Table VII: DTH to PSMA peptides  NCM（表ＶＩＩ：ＰＳＭＡペプチド及びＮＣＭに対するＤＴＨ応答）（審決注：表中の説明を翻訳したもののみを示す）
　　　　　　　　　　　　 　０時間　　　　 １ヶ月後
　ＮＣＭ　　　　　　　　1) ０　　　　　　　０．５
　　　　　　　　　　　　2) １．０　　　　　１．０
　　　　　　　　　　　　3) ０．５　　　　　１．０
　　　　　　　　　　　　4) ０．３　　　　　０．３
　
　ＡＬＦペプチド　　　　1) ０　　　　　　　０．５
　　　　　　　　　　　　2) ０　　　　　　　０．１
　　　　　　　　　　　　3) １．０　　　　　１．０
　　　　　　　　　　　　4) ０　　　　　　　０．４
　
　ＬＨＨ（審決注：　　　1) ０　　　　　　　０．５
　これはＬＬＨの誤　　　2) ０　　　　　　　０．３
　記と認める）ペプ　　　3) １．５　　　　　２．０
　チド　　　　　　　　　4) ０　　　　　　　０．５
　
(ｃ)　「These data indicate that the NCM regimen is effective in inducing DTH reactions to unconjugated and conjugated PMSA peptides in humans with advanced prostate cancer. This result is different from results of most prior attempts that have failed with isolated peptides.」（訳文：これらのデータは、ＮＣＭ投薬計画が進行性前立腺癌のヒトにおいて、非共役及び共役のＰＭＳＡペプチドに対するＤＴＨ反応を誘発するのに有効であることを示す。この結果は、単離ペプチドでは失敗した大半のこれまでの試みの結果とは異なる。）（４４頁３６〜３９行）
　
(２)　引用文献２
　原査定の拒絶の理由に引用文献２として引用された本願の優先権主張日前である２００４年７月２２日に国内公表された、「免疫抑制された患者のためのワクチン免疫治療」という名称の発明についての特表２００４−５２１８６７号公報には、以下の事項が記載されている。なお、引用文献２は、国際公開番号ＷＯ０２／３４１１９の外国語特許出願の国内公表である。（１頁）
ア　実施例１
(ア)　天然のサイトカイン混合物（ＮＣＭ）の調製
　「複数のＨＩＶ陰性肝炎ウイルス陰性ドナー由来のヒト血液の軟膜白血球を回収する。・・・ドナー由来の細胞をプールし、そしてficoll hypaque勾配（Phaemacia）上に重層して、好中球および赤血球を含まないリンパ球を得る。・・・
　リンパ球を洗浄し、そして細胞のサブセットの選択のための表面活性化細胞培養フラスコ（MICROCELLECTORTM T-25 Cell Culture Flasks）（その中には、刺激薬（すなわち、ＰＨＡのような有糸分裂促進物質）が固定されている）に対して、Ｘ　ｖｉｖｏ−１０媒体（Whittaker Bioproducts）中に分配する。１つの実験のセットでは、Ｘ　ｖｉｖｏ−１５およびＸ　ｖｉｖｏ−２０媒体を示すように使用した。刺激薬の固定プロセスは、フラスコ中でのパンニング手順（すなわち、細胞の分離）のための種々の物質の固定について製造業者によって記載されているとおりである。あるいは、リンパ球を、刺激薬（例えば、ＰＨＡ）に対して２〜４時間曝露し、次いで３回洗浄する。
　細胞を、Ｘ　ｖｉｖｏ−１０培地中で２４〜４８時間、８０μｇ／ｍｌのシプロフフロキサシン（Miles Lab）とともに、ＣＯ２／空気インキュベーター中で３７℃でインキュベートする。・・・インキュベーション後、上清を流し出し、そして回収する。・・・上清を４℃から−７０℃で保存する。」（段落【００６３】〜段落【００６５】）
(イ)　結果
ａ　「目的は、血清の非存在下で高レベルのインターロイキン−２を産生するようにリンパ球を刺激する方法であって、そしていかなる方法においても、上清中には有意な量のＰＨＡは生じない方法を見つけることである。これを行うために、ＰＨＡを、『パンニング』細胞分離について製造業者の説明書に記載されているように、細胞のサブセットの選択のための表面活性化細胞培養フラスコ（AIS MICROCELLECTORTM T-25プレート）上に固定したか、または細胞中へパルスし、続いて洗浄した（パルス技術）。
　これらの実験に使用した培地は、Ｘ　ｖｉｖｏ−１０（Whittaker）であり、そしてこれは、インターロイキン−２−リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞プロトコルについて、米国食品医薬品局によりヒトへの投与について是認されている。・・・
　最初の実験は、ＰＨＡ（HA-16, Murex Diagnostics Ltd., Dartford, U.K.）を製造業者によって記載されている技術によって固定することができたこと、および７．５〜１５×１０６／ｍｌの細胞数、２４時間〜４８時間の曝露時間、および２５または５０μｇ／ｍｌのＰＨＡ濃度の最適条件下で、血清を含まない上清中で高収量のインターロイキン−２を得ることができたことを示した。」（段落【００７７】〜段落【００７９】）
ｂ　「ＰＨＡへの曝露後のヒト白血球からのサイトカインの産生を増強するためのシプロフロキサシンおよび２つの他の4-アミノキノロン抗生物質（ノルフロキサシンおよびオフロキサシン）についてのパラメーターを決定するために、予備実験を、フラスコではなくむしろチューブ内で行った。表ＩＩＩ（審決注：これは、前後の文脈から表ＩＩの誤記と認められる。）は、これらの4-アミノキノロン抗生物質のそれぞれの８０μｌ／ｍｌがＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、及びＧ−ＣＳＦの産生を増強したことを示す。ＩＬ−８の産生は最大であった。ＩＬ−３、ＩＬ−４およびＩＬ−７は、全ての上清中でこれらの環境下では検出できなかった。これらの結果は、これらの血清を含まない条件下では、８０μｇ／ｍｌで試験した全ての4-アミノキノロンが、血清を含まない条件下でＰＨＡによって誘導されるサイトカインの産生を増強したことを示す。」（段落【００８２】）
　
(３)　引用文献３
　原査定の拒絶の理由に引用文献３として引用された本願の優先権主張日前である２００５年４月２１日に国内公表された、「免疫抑制を逆転させるための免疫治療」という名称の発明についての特表２００５−５１０４９１号公報には、以下の事項が記載されている。なお、引用文献３は、国際公開番号ＷＯ０３／０３５００４の外国語特許出願の国内公表である。（１頁）
ア　実施例１
(ア)　天然サイトカイン混合物（ＮＣＭ）の調製
　「複数のＨＩＶ陰性、肝炎ウィルス陰性ドナー由来のヒト血液のバフィーコート白血球を採取する。・・・ドナー由来の細胞を貯め、フィコールへパキュー（hypaque）グラジエント（Pharmacia）上に層にし、好中球および赤血球のないリンパ球を得た。・・・
　リンパ球を洗浄し、そして細胞の部分集合の選択のための表面活性化細胞培養フラスコ（固定された刺激物（すなわち、ＰＨＡ様マイトージェン）を含む）（MICROCELLECTORTM T-25 Cell Culture Flasks）に、Ｘ　ｖｉｖｏ−１０（Whittaker Bioproducts）培地中で分配した。実施例の１つのセットにおいて、Ｘ　ｖｉｖｏ−１５およびＸ　ｖｉｖｏ−２０培地を指示されたように使用した。刺激物についての固定化工程は、フラスコにおいて、パニング手順（すなわち、細胞の分離）のための種々の物質を固定化するために、製造業者よって記載されているとおりである。あるいは、リンパ球を刺激物（例えば、ＰＨＡに２〜４時間）に曝露し、次に３回洗浄した。
　細胞をＸ　ｖｉｖｏ−１０培地中で、８０μｇ／ｍｌシプロフラキサチン（Miles Lab）と共に３７℃、ＣＯ２／空気のインキュベーター中で２４〜４８時間インキュベートした。・・・インキュベーションの後、上清を取り出し、そして採取した。・・・上清を４℃〜−７０℃で保存する。」（段落【００８１】〜段落【００８３】）
(イ)　結果
ａ　「この目的は、血清の非存在下および上清中に十分な量のＰＨＡを生じない方法において、高レベルのインターロイキン−２を産生するようにリンパ球を刺激するための方法を見出すことあった。これを行うために、ＰＨＡを、細胞サブセットの選択のために、『パニング』細胞分離についての業者の説明書に記載されるように、表面活性化細胞培養フラスコ（AIS MICROCELLECTORTM T-25プレート）に固定化したか、または細胞にパルスし、その後洗浄した（パルス技術）。
　これらの実験で使用した培地は、Ｘ　ｖｉｖｏ−１０（Whittaker）であり、そして、インターロイキン−２リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞プロトコルのためのヒトに対する投与について、U.S. Food and Drug Adiministrationによって認可された。・・・
　最初の実験は、ＰＨＡ（HA-16, Murex Diagnostics Ltd., Dartford, UK）が、業者によって述べられる技術によって固定化され得ることを示し、７．５〜１５×１０６／ｍｌの細胞数の適切な最適状件（審決注：状件は条件の誤記と認める。）、２４時間〜４８時間の曝露時間、および２５μｇ／ｍｌまたは５０μｇ／ｍｌのＰＨＡ濃度下で、無血清上清中にＩＬ−２の高用量が、得られ得た。」（段落【００８８】〜段落【００９０】）
ｂ　「予備実験を、フラスコではなくチューブにおいて、ＰＨＡに対する曝露の後、ヒト白血球からのサイトカイン産生を増強するための、シプロフラキサチンおよび２つの他の4-アミノキノロン抗生物質（ノルフロキサシンおよびオフロキサシン）についてのパラメーターを決定するために実施した。表ＩＩは、これらの4-アミノキノロン抗生物質の各々が、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦαおよびＧ−ＣＳＦの産生を増強したことを示す。ＩＬ−８産生が、最高であった。ＩＬ−３、ＩＬ−４およびＩＬ−７は、これらの環境下で、全ての上清において検出不可能であった。これらの結果は、これらの無血清条件下で、８０μｇ／ｍｌで試験した全ての4-アミノキノロンが、無血清条件下でＰＨＡ誘導サイトカイン産生を増強することを示す。」（段落【００９３】）
　
４　引用発明
　引用文献１の請求項３０には、「内因性腫瘍抗原又は外因性腫瘍抗原に対する免疫応答を誘発するための有効量のＮＣＭを含む組成物であって、該ＮＣＭは、本質的にＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−δ、ＴＮＦ−α、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、それらの組換え体、及びそれらの組合せからなる群より選択されるサイトカインを含む、組成物。」が記載されており（前記３(１)ア(イ)）、上記請求項における外因性腫瘍抗原が前立腺特異的膜抗原であるＡＬＦ及びＬＬＨで、この外因性腫瘍抗原とＮＣＭを進行性前立腺癌の患者に適用し、その結果、患者のＡＬＦ及びＬＬＨに対するＤＨＴ応答が増加した例が、引用文献１に実施例１２として記載されている（前記３(１)エ(ウ)ｂ）。
　ここで、前記実施例１２において使用するＮＣＭは、前記３(１)エ(ア)に摘示した「MATERIALS AND METHODS（材料と方法）」の項に記載の方法によって調製された天然サイトカイン混合物（ＮＣＭ）であると認められるところ、当該方法は、引用文献１に「さらなる詳細な情報は、Haddenの国際公開番号ＷＯ０３／０３５００４　Ａ２、及びHaddenの国際公開番号ＷＯ０２／３４１１９　Ａ２に示され」と記載されている（前記３(１)エ(ア)ａ）が、ここに示された２件の国際公開の国内公表公報は、前者が引用文献３で、後者が引用文献２であり、また、これら引用文献にも、引用文献１の前記「MATERIALS AND METHODS（材料と方法）」の項に記載の方法と同じ方法が記載されている（前記３(２)ア(ア)及び(イ)ａ、前記３(３)ア(ア)及び(イ)ａ参照）。そして、引用文献２及び引用文献３には、当該天然サイトカイン混合物（ＮＣＭ）が、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びＧ−ＣＳＦを含有することが示されている（前記３(２)ア(イ)ｂ、前記３(３)ア(イ)ｂ参照）ので、引用文献１の各実施例において使用するＮＣＭも、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びＧ−ＣＳＦを含有するものと認められる。
　また、引用文献１に記載のＮＣＭは、「免疫応答を引き起こすアジュバントとして作用する」ものである（前記３(１)イ(オ)）。
　そうしてみると、引用文献１には、
「進行性前立腺癌を患う患者における外因性腫瘍抗原であるＡＬＦ及びＬＬＨに対する免疫応答を誘発する有効量のＮＣＭを含む組成物であって、該ＮＣＭは、サイトカインＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びＧ−ＣＳＦを含むサイトカイン混合物であり、該組成物は上記外因性腫瘍抗原の投薬計画における投与のためにあり、該サイトカインは上記外因性腫瘍抗原のアジュバントとして作用し、患者における上記外因性腫瘍抗原に対する免疫応答を刺激する、組成物。」（以下、この発明を「引用発明」という。）が記載されているということができる。
　
５　対比
　本願発明と引用発明を対比する。
　本願発明のサイトカイン混合物は、「サイトカインＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−αを
含む
　そうしてみると、両者は、「進行性前立腺癌を患う患者における外因性腫瘍抗原であるＡＬＦ及びＬＬＨに対する免疫応答を誘発する組成物であって、
該組成物は、サイトカインＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びＧ−ＣＳＦを含む有効量のサイトカイン混合物を含有し、
該組成物は、上記外因性腫瘍抗原の投薬計画における投与のためにあり、
該サイトカインは上記外因性腫瘍抗原のアジュバントとして作用し、および、患者における上記外因性腫瘍抗原に対する免疫応答を刺激する、組成物。」である点において一致し、
　本願発明が、「進行性前立腺癌を治療する」ための組成物であって、外因性腫瘍抗原であるＡＬＦ及びＬＬＨに対する免疫応答は、「患者における進行性前立腺癌の症状および影響を緩和または解消する」ものであるのに対し、引用発明では、これらの点が不明である点において相違する。
　
６　相違点についての検討
　引用文献１には、内因性及び外因性の腫瘍抗原に対する免疫が抑制された、すなわち、細胞性免疫の低下により新たな抗原に応答する能力が損なわれた癌患者に、免疫応答を引き起こすアジュバントとして作用する天然サイトカイン混合物を投与することにより、内因性及び外因性の腫瘍抗原に対する免疫応答を誘発し癌を治療するという免疫治療方法が記載されており（前記３(１)ウ）、実施例１として、頭頸部扁平上皮癌患者、すなわち内因性の腫瘍抗原を有する患者を天然サイトカイン混合物を含む薬剤で処置することにより、全身性の免疫応答が誘起され、臨床的な腫瘍退行が高い割合で誘起されたことが記載されている（前記３(１)エ(イ)）。また、引用文献１の実施例１２では、マウスによる実験で、「ＮＣＭが、共役ＰＭＳＡペプチドによるペプチド特異的ＤＴＨ応答及びペプチド特異的ＩｇＧ応答の両者を効果的に刺激することを示す」ことが記載されており、天然サイトカイン混合物が、外因性腫瘍抗原であるＡＬＦ及びＬＬＨペプチドに対する細胞性免疫応答のみならず体液性免疫応答も誘発したことが示されている（前記３(１)エ(ウ)ａ）。
　そうしてみると、たとえ、引用発明認定の根拠とした引用文献１の実施例１２の前立腺癌患者による試験では、進行性前立腺癌患者でＤＴＨ反応により外因性腫瘍抗原に対する免疫応答が誘発されたこと、すなわち外因性腫瘍抗原に対する細胞性免疫が誘発されたことを確認するのみであったとしても、引用文献１の上記記載に接した当業者であれば、進行性前立腺癌の患者の場合も、頭頸部扁平上皮癌の患者の場合と同様に免疫応答の誘発により腫瘍退行が誘起されることを想到する点には合理性があり、引用文献１の記載から引用発明により進行性前立腺癌の治療が可能であることを当業者は容易に想起するものである。
　そして、本願の発明の詳細な説明を検討しても、本願発明が当業者の予測を超える有利な効果を有するものとは認められない。
　
７　請求人の主張について
　審判請求人は、資料１〜４を提示し、これら資料には、ＤＴＨデータが臨床的応答と相関せず、当業者は引例文献１のＤＴＨデータに基づいて進行性前立腺癌の安定化を予測できないことが客観的に示されていると主張する。
　しかし、資料１はＤＴＨ応答と癌の治療の関係を直接言及するものではない。請求人は、資料１は、癌ワクチンは、癌ワクチンに対する免疫応答が観察されても一般に臨床的応答を生まないことを教示し、また、資料２はＤＴＨ反応が腫瘍退縮をもたらすようには思われなかったと論じているというが、引用文献１の実施例１には、本願のサイトカイン混合物に包含される天然サイトカイン混合物が頭頸部扁平上皮癌に対して有効であったことが示されているので、請求人の主張は、本願発明及び引用発明のサイトカイン混合物にあてはめることができるものではない。
　請求人は、資料３は、ＤＴＨ反応がペプチドワクチンで処置した前立腺癌患者を含む様々な進行癌患者の臨床的応答と相関しなかったことを示すといい、また、資料４に記載は、臨床的応答したハイリスク前立腺癌患者と応答しなかった患者とを区別するのにＤＴＨ反応を使用できなかったことを意味するという。しかし、資料３は免疫応答を引き起こすアジュバントを使用することを示す文献ではないし、前立腺癌患者と他の進行癌患者を区別しないで統計的解析を行う文献である。また、資料４において請求人が臨床的応答しなかったという患者の３／４は試験開始時からＰＳＡ値が高かった患者で、資料４でワクチン接種が遅すぎると考察されている患者である。さらに、資料３及び４で使用されたペプチドは引用発明の外因性腫瘍抗原とは異なる。そうしてみると、資料３及び４を根拠に請求人が指摘する事項が、引用文献１に示された外因性腫瘍抗原に対する免疫応答誘発についての結果から考えられる前立腺癌患者の治療可能性を否定するものとはならない。
　
８　むすび
　以上のとおり、本願発明は、引用文献１ないし３に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 
　したがって、その他の請求項に係る発明についての判断を示すまでもなく本願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。